Im Laufe des Monats November wurde der Zerstörer dann zur Mittelmeerflotte mit dem Hauptstützpunkt Alexandria transferiert. Dort wurde er der 14. Zerstörerflottille zugeordnet. Bei der Seeschlacht bei Kap Teulada deckte "HMS Hotspur" Kreuzer und Schlachtschiffe der Royal Navy. Anfang 1941 nahm der Zerstörer als Eskorte an einem der Malta-Geleitzüge teil, Ende März 1941 dann an der Schlacht bei Kap Matapan.