Ein zweites Mal übernahm der Erzherzog im Mai 1645 den Oberbefehl, nachdem durch den weitestgehenden Verlust des kaiserlichen Heeres unter Matthias Gallas Ende 1644 und der Niederlage von Jankau im März 1645 die Schweden sowohl Wien als auch Prag bedrohten. Leopold Wilhelm organisierte eine erfolgreiche Verteidigung an der Donau und konnte unter anderem Ende Mai 1645 eine Vorhut der Schweden in der Brigittenau aufhalten. Auch bei einem zweiten Versuch im August gelang den Schweden nicht das Überwinden der Donau, sodass sie sich aus Niederösterreich zurückzogen. In Mähren gelang den Kaiserlichen die Verteidigung von Brünn, darüber hinaus sandte der Erzherzog den Bayern nach ihrer Niederlage bei Alerheim Unterstützung gegen die Franzosen. Sein Vorgänger Gallas diente ihm in dieser Zeit als Berater, bis Leopold Wilhelm ihn Ende des Jahres aus dem Amt drängte, als Höflinge und Offiziere begonnen hatten, die Autorität des Erzherzogs zu untergraben und Gallas als Oberbefehlshaber zurückzuwünschen. 1646 führte Leopold Wilhelm einen unglücklichen Feldzug von Böhmen nach Hessen, musste aufgrund von Versorgungsschwierigkeiten den Rückzug antreten und wurde dabei von Schweden und Franzosen ausmanövriert, die das bayrische Schwaben verwüsteten.