Huehuetenango wurde 1525 von den spanischen Kolonisatoren nach der Eroberung von Zaculeu, der Hauptstadt der Mam, in unmittelbarer Nähe gegründet. Der Name der Stadt geht wohl auf Gonzalo de Alvarados mexikanische Söldner zurück, die die Maya-Bezeichnung Xinabajul („Zwischen den Schluchten“) zu Ahuehuetlenango („Ort der Alten“) verballhornten. Die Ruinen von Zaculeu sind heute eine touristische Sehenswürdigkeit. Viele Nachfahren der Mam-Maya leben heute noch in und um Huehuetenango. Von dem zwischen 1960 und 1996 tobenden Bürgerkrieg waren sie stark betroffen, insbesondere während der kurzen, grausamen Amtszeit des aus Huehuetenango stammenden Präsidenten Efraín Ríos Montt.