Su segunda temporada en el banquillo del Estadio Olímpico de Roma no empezó de la mejor forma, ya que la Lazio fue eliminada en la ronda previa de la Liga de Campeones y perdió la Supercopa de Italia frente a la Juventus. En la Serie A, el equipo romano comenzó alternando victorias con derrotas en la primera parte del campeonato, finalizando la primera vuelta en un discreto 9º puesto en la tabla. Posteriormente, cayó en cuartos de final de la Copa Italia ante la Juventus de Turín, mientras que fue eliminado en octavos de final de la Liga Europa por el Sparta de Praga. El 3 de abril de 2016, Pioli fue despedido después de que la Lazio cayera goleada por 1-4 ante su rival ciudadano, la Roma, el mismo día. El equipo "laziale" sólo había ganado 2 de sus 10 últimos partidos y ocupaba el 8º lugar de la tabla tras 31 jornadas de la Serie A, a 13 puntos del primer puesto que da acceso a jugar una competición europea.