Su generosidad ganó popularidad en la calle Faubourg St. Antoine . Cuándo la Revolución francesa irrumpe en 1789, estuvo al mando de un batallón del Guardia Nacional parisiense y participó en la Toma de la Bastilla. Después de la Masacre del Campo de Marte el 17 de julio de 1791, se emitió una orden de arresto contra él y Santerre pasó a la clandestinidad.Regresó a combate al año siguiente para dirigir a los combatientes del barrio Faubourg St. Antoine, las unidades orientales, en el asalto al palacio de la Tullerías de París. Terminó refugiándose en la Asamblea Legislativa. Luis XVI fue oficialmente destronado como rey poco después.