Sans aucune expérience de manager, ni dans les majeures, ni même en ligues mineures, Mike Matheny, 41 ans, est nommé le gérant des Cardinals pour la saison de baseball 2012, succédant à Tony La Russa. Il mène les Cardinals aux séries éliminatoires dès sa première saison aux commandes. L'équipe se classe seconde dans la division Centrale de la Ligue nationale avec 88 victoires et 74 défaites, se qualifiant comme meilleure deuxième. Forcés de disputer le premier match de meilleur deuxième de l'histoire, les Cardinals remportent sur le terrain des Braves d'Atlanta ce match ajouté au nouveau format de séries éliminatoires. Saint-Louis effectue ensuite un spectaculaire revirement pour éliminer la meilleure équipe des majeures, les Nationals de Washington, en Série de divisions. Malgré une avance de 3-1 dans la Série de championnat de la Ligue nationale, les efforts du club de remporter un d'affilée se termine lorsqu'il perd les 3 derniers matchs contre les Giants de San Francisco pour subir l'élimination.