Останні роки XIV століття пройшли під знаком посилення турецької загрози. Ця загроза виходила не від маленьких турецьких бейликів, які межували з Трапезундом, а від османів, нової турецької сили, котра пізніше створить Османську імперію. Хоча їх експансія була призупинена Тимуром в битві під Анкарою в 1402 році, до 1430-х років вони відновили свою потужність, завоювавши великі території в Греції, та, насамкінець, Константинополь 29 травня 1453 року. Мануїл III (1390—1417), другий син та наступник Олексія III, уклав союз із Тимуром, але великий завойовник незабаром покинув Анатолію, а його імперія, яку він же і збудував, почала розпадатись з його смертю. Син Мануїла II Олексій IV (1417—1429) продовжив традицію політичних шлюбів, видавши двох своїх дочок за правителів сусідніх мусульманських держав: Джаханшаха, хана Кара-Коюнлу, та Алі-бека, хана Ак-Коюнлу. Його старша дочка Марія стала третьою дружиною візантійського імператора Іоанна VIII.