Lanceur perdant du second match de la Série de divisions 2012 contre les Reds de Cincinnati, Cain accorde 3 points en 5 manches et deux tiers dans le et dernier match de la série, mais est quand même déclaré lanceur gagnant dans le succès de 6-4 des Giants qui leur permet d'accéder à la ronde éliminatoire suivante. Il effectue deux départs en Série de championnat 2012 contre ceux qui sont alors champions en titre, les Cardinals de Saint-Louis. Partant de son club dans le , il accorde 3 points dont deux sur un circuit de Carlos Beltrán en 6 manches et deux tiers, et est le lanceur perdant dans un revers de 3-1. Par contre, on lui confie encore une fois la balle pour un match ultime, la série se rendant à la limite de 7 parties : il blanchit les Cardinals en 5 manches et deux tiers pour remporter la victoire et produit un point dans le gain de 9-0. Lanceur partant du et dernier match de la Série mondiale face aux Tigers de Détroit, Cain alloue 3 points sur 5 coups sûrs en 7 manches lancées et quitte cette rencontre sur une égalité, les Giants l'emportant en manches supplémentaires pour disposer de leurs adversaires 4 matchs à zéro dans cette finale.