Depay oli suuressa roolissa Alankomaiden yltäessä jalkapallon EM-kisoihin 2020, (jotka UEFA siirsi maaliskuussa 2020 vuoteen 2021 maailmanlaajuisen koronaviruspandemian vuoksi) viimeistellen EM-karsinnoissa kuudessa ottelussa kuusi maalia ja antaen kahdeksan maalisyöttöä, eli hän oli Alankomaiden 24 karsintamaalista mukana 14 maalissa. EM-lopputurnauksen alkulohkossa hän teki maalin toisessa ottelussa Itävaltaa ja kolmannessa ottelussa Pohjois-Makedoniaa vastaan.