En la Copa Libertadores el club ocupó el grupo 4 junto con Peñarol, Sporting Cristal y Huracán, en esta instancia el club fue el mejor, terminando con 16 puntos de 18 posibles, cinco partidos ganados, uno empatado y cero goles en contra, su mejor fase de grupos en la historia. Nacional fue el mejor primero de la competición y en derrotó a Huracán 4-2, en a Rosario Central 3-2 y en a São Paulo 4-1, (resultados globales), para así llegar a la final de Copa Libertadores, después de 21 años, contra Independiente del Valle de Ecuador. El 20 de julio se jugó el partido de ida en el Estadio Atahualpa, con un gran número de hinchas de Nacional, el partido terminó 1-1, anotando Orlando Berrío para los "Verdolagas" y Arturo Mina para Independiente del Valle. El 27 de julio el equipo se jugó el partido de vuelta en el Estadio Atanasio Girardot. Nacional derrotó a Independiente del Valle por 1-0 con gol de Miguel Borja al minuto 9 coronándose campeón de América por segunda vez en su historia luego de 27 años. De esta forma el equipo quedó clasificado para la Copa Mundial de Clubes 2016 y la Recopa Sudamericana 2017. Su último campeonato lo logró el 17 de noviembre de 2016 frente a Junior en la ciudad de Barranquilla, tras ganarle ambos compromisos, estos por Copa Colombia y quedar un global de 3-1 completando así 26 títulos.