Nachdem im Konflikt zwischen Kaiser und Papst pisanische und kaiserlich sizilianische Schiffe 1241 bei Giglio die papsttreuen Genuesen geschlagen hatten, besetzte Pisa die korsische Stadt Aleria und belagerte 1243 Genua, jedoch ohne Erfolg. In einem weiteren Konflikt mit Genua wurde die pisanische Flotte 1284 in der Seeschlacht bei Meloria vernichtend geschlagen. Es war die größte Seeschlacht des Mittelalters. Da Pisa das folgende Friedensabkommen nicht einhielt, zerstörten die Genuesen bis 1290 Porto Pisano. Teile der pisanischen Hafenkette hingen Jahrhunderte in genuesischen Kirchen, bis sie 1860 im Zug der Einigung Italiens wieder zurückgegeben wurden. 1324 verlor Pisa auch seine Stützpunkte auf Sardinien, als die Aragonier ihr vom Papst gegebenes Recht auf die Insel mit Waffengewalt durchsetzten. 1406 fiel Pisa schließlich an Florenz.