Espanjalaiset perustivat 1718 nykyään Alamona tunnetun lähetysaseman coahuiltecanien pyynnöstä. Sen ympärille kasvoi San Antonion kaupunki, joka on saanut nimensä Antonius Padovalaiselta. Alamo tunnetaan vuoden 1836 taistelusta, joka oli osa kapinaa, jossa Texas irtautui Meksikosta. Texasin liityttyä Yhdysvaltoihin San Antoniosta kehittyi ensin karjatalouden keskus ja sitten merkittävä sotilastukikohta. San Antoniossa on edelleenkin useita Yhdysvaltain asevoimien tukikohtia, jotka vaikuttavat merkittävästi kaupungin talouteen terveydenhuoltolaitosten ja turismin ohella.