Le 24 juin 2013, il signe un contrat de cinq ans au SSC Naples. Le transfert est estimé à environ 9 millions d'euros. Il inscrit son premier but en Serie A le 30 octobre 2013 contre la Fiorentina (victoire 1-2). Il marque son deuxième but le 15 décembre suivant contre l'Inter de Milan, son premier but au Stade San Paolo de Naples, et son équipe s'impose (4-2 score final). La deuxième partie de saison commence de la meilleure des manières pour Dries. En effet, il marque son premier doublé avec Naples contre la Sampdoria Gênes (victoire 2-0), le 6 janvier. La semaine suivante, sur le terrain du Hellas Vérone, il marque le premier but de son équipe (victoire 0-3). Il marque plusieurs buts et délivre plusieurs passes décisives importantes jusqu'à la fin de la saison. Le 3 mai 2014, Naples gagne la Coupe d'Italie, et Mertens marque un but dans le temps additionnel (victoire 3-1 contre la Fiorentina). Le 18 mai 2014, il inscrit un doublé et délivre deux passes décisives face au Hellas Vérone dans le compte de la dernière journée de championnat. Il terminera la saison avec 11 buts et 5 passes décisives en championnat. Naples termine à la troisième place de la Serie A. Le 19 avril 2016, il inscrit son premier triplé en Serie A face au Bologna en marquant 3 buts en seulement 30 minutes. Le 18 décembre 2016, il réalise son premier quadruplé en Série A, dont 3 buts en à peine 9 minutes, face au Torino. Il terminera la saison 2016-2017 avec 34 buts inscrits, dont 28 en championnat terminant second meilleur buteur de Serie A derrière Edin Džeko, auteur d'un but de plus. Il s'agit à ce jour de la meilleure saison de sa carrière tant il se sera montré décisif. Toujours considéré par son entraineur et la direction de son club italien, il arrive en fin de contrat à la fin de la saison 2019-2020 : au-delà d'une possible prolongation avec le Napoli Mertens se trouve annoncé dans plusieurs clubs, dont Dortmund ou l'Inter de Milan ou encore en avril 2020 l'AS Monaco.