Cette période est surtout marquée par la lutte de Charles Quint contre Soliman et son vassal Barberousse. Charles Quint réussit à prendre Tunis mais échoua à Alger à plusieurs reprises, dont l'attaque d'Alger en 1541. Pendant cette période, les trois règnes de Hassan Pacha ou « Hassan Barberousse », fils du fondateur de la régence, furent marqués par des interventions armées au Maroc et des tentatives de reprises d'Oran, avec comme épisode célèbre, la victoire sur le comte d'Alcaudete devant Mostaganem ainsi que l'aide décisive de l'artillerie de l'État d'Alger aux Saadiens lors de la bataille de Oued El Makhazine. Quant à Euldj Ali (dit Ali el-Fartas, c'est-à-dire Ali le Teigneux), il reprit Tunis aux Espagnols en 1574, après avoir participé au siège de Malte en 1565 et avoir sauvé l'honneur de la flotte ottomane en 1571 à la bataille de Lépante, où il commandait l'aile gauche constituée autour de la flotte d'Alger ; en outre, dans son intérêt pour l'argent, autant que par ferveur religieuse, il fournit une aide humaine et matérielle aux Morisques d'Espagne, au moment de leur insurrection en Andalousie. Ces deux Beylerbeys finirent grands amiraux de la flotte ottomane.