Einen zunehmenden Hass empfand Villa auch für die "Yanquis", einerseits aufgrund ihrer Anerkennung der Regierung Carranza im Oktober 1915, andererseits, weil er sie für seine Niederlage bei Agua Prieta während des verunglückten Sonora-Feldzugs verantwortlich machte. Indem er US-amerikanische Bürger gezielt angriff und ermordete sowie sie und amerikanische Unternehmen ihres Eigentums beraubte, machte Villa nicht nur seiner Wut Luft, sondern begann auch der Regierung Carranza zunehmend außenpolitische Probleme zu bereiten. Ein erster Höhepunkt seiner ständig zunehmenden Ressentiments gegenüber den USA war mit dem so genannten „Santa Isabel-Massaker“ erreicht. Im Januar 1916 stoppte ein von Pablo López, einem seiner loyalsten Unterführer, kommandiertes Detachement bei Santa Isabel einen Zug und tötete 17 oder 18 seiner Passagiere, fast alle von ihnen US-amerikanische Bergbauingenieure. Als Villa zudem in den frühen Morgenstunden des 9. März 1916 mit seiner aus rund 500 Mann bestehenden Guerillatruppe das Militärcamp der 13. US-Kavallerie in der Kleinstadt Columbus in New Mexico überfiel, wobei weniger als 20 US-Amerikaner, die meisten von ihnen Zivilisten, ums Leben kamen, aber über 100 "Villistas" getötet, verwundet oder gefangen wurden, war für die USA das Maß voll: Nur eine knappe Woche später, am 14. März 1916, startete die US-Armee eine Strafexpedition, die von General John „Black Jack“ Pershing geleitet wurde und deren Auftrag es war, Villa und die Männer, die für den Überfall verantwortlich waren, zur Rechenschaft zu ziehen.