Desailly zadebiutował w reprezentacji Francji w 1993 roku, jednak dopiero w 1996 wywalczył sobie miejsce w podstawowym składzie. Był jednym z filarów drużyny, która zdobyła Mistrzostwo Świata 1998 oraz Mistrzostwo Europy 2000. Po odejściu Didiera Deschampsa został kapitanem drużyny. Zdobył również dwa razy Puchar Konfederacji (2001 i 2003), występował na Mistrzostwach Świata 2002 oraz Mistrzostwach Europy 2004, po których zakończył reprezentacyjną karierę. Desailly był liderem, jeżeli chodzi o liczbę rozegranych w reprezentacji Francji meczów, których ma na swoim koncie 116 (3 bramki), ale został wyprzedzony przez Thurama.