Im Rahmen des NHL Entry Draft 2015 wurde O’Reilly samt Jamie McGinn an die Buffalo Sabres abgegeben. Colorado erhielt im Gegenzug Buffalos Zweitrunden-Wahlrecht für diesen Draft sowie Michail Grigorenko, Nikita Sadorow und J. T. Compher. Für die Sabres war der Angreifer in der Folge drei Jahre aktiv, bevor er im Juli 2018 an die St. Louis Blues abgegeben wurde. Im Gegenzug wechselten Tage Thompson, Vladimír Sobotka, Patrik Berglund, ein Erstrunden-Wahlrecht für den NHL Entry Draft 2019 sowie ein Zweitrunden-Wahlrecht für den NHL Entry Draft 2021 nach Buffalo. In seinem ersten Jahr in St. Louis erreichte er mit den Blues das Endspiel der Stanley-Cup-Playoffs 2019 und gewann dort mit dem Team durch einen 4:3-Sieg gegen die Boston Bruins den ersten Stanley Cup der Franchise-Geschichte. Als Topscorer der Playoffs (gemeinsam mit Brad Marchand) wurde er zudem mit der Conn Smythe Trophy als wertvollster Spieler geehrt. Wenig später wurde ihm außerdem die Frank J. Selke Trophy zuteil, die den besten defensiven Stürmer der Liga auszeichnet.