בשנת 1475, בהיות אנריקה הרביעי, מלך קסטיליה על ערש דווי, ביקש אפונסו לרשת אותו. אנריקה הרביעי היה נשוי לז'ואנה, נסיכת פורטוגל, אחותו של אפונסו אשר בתה, חואנה, נסיכת קסטיליה, הייתה הצאצא היחיד לנשותיו של אנריקה הרביעי. הטענה הרווחת בקסטיליה הייתה שחואנה אינה בתו של אנריקה הרביעי ועל כן איזבלה הראשונה מקסטיליה נקבעה כיורשתו. אפונסו לא קיבל זאת, נשא את חואנה נסיכת קסטיליה לאישה וביקש לרשת את ממלכת קסטיליה, בסיוע אצילי אקסטרמדורה. במלחמת הירושה הקסטיליאנית הובס אפונסו על ידי צבא פרננדו השני מאראגון, בעלה של איזבלה מקסטיליה. ניסיונותיו להשיג עזרה בצרפת עלו בתוהו והוא חזר לארצו במצב רוח ירוד ושקע במלנכוליה.