V době japonského útoku na Pearl Harbor byl na moři na palubě své vlajkové lodě USS "Enterprise". Pro velmi bolestivou kožní chorobu byl na konci května 1942 upoután na lůžko, nemohl tak velet svému svazu lodí v bitvě u Midway, což později označil za největší zklamání své kariéry. V polovině října 1942 převzal velení nad guadalcanalskou kampaní. Následně velel řadě operací v oblasti Pacifiku, včetně dobytí Šalomounových ostrovů a Filipín. Byl přítomen podepsání japonské kapitulace na palubě bitevní lodě USS "Missouri".