После того как маркиз де Вильена выдал за него свою дочь, Понсе де Леон становится одним из его неизменных сторонников. В войне за кастильское наследство он вслед за Вильеной поддержал Бельтранеху, но после коронации Изабеллы Католички поспешил присягнуть ей на верность.