"Portland" znajdował się w grupie atakującej kontradm. Thomasa C. Kinkaida pomiędzy 4 a 8 maja, kiedy japońskie siły inwazyjne zostały powstrzymane przed lądowaniem w Port Moresby na Nowej Gwinei w dwudniowej bitwie na Morzu Koralowym. Kiedy lotniskowiec USS "Lexington" został zatopiony, "Portland" uratował 722 rozbitków. "Portland" należał także do Task Force 17 (TF 17) po dowództwem kontradm. Franka J. Fletchera podczas bitwy o Midway pomiędzy 2 a 6 czerwca, kiedy Japończycy stracili cztery lotniskowce. "Portland" ochraniał oraz wspierał desanty Marines na Tulagi i Guadalcanal między 7 a 9 sierpnia. W późniejszym czasie "Portland" wspierał operacje na Guadalcanal i bronił alianckich linii komunikacyjnych.