Das Ende des durch diese Wirren geschwächten Sassanidenreiches wurde in der Regierungszeit Yazdegerds III. (632–651) besiegelt, als die Heere der muslimischen Araber sowohl in die oströmischen Orientprovinzen als auch in das Sassanidenreich eindrangen. Dabei erwies sich auch die Beseitigung des Pufferstaates der Lachmiden durch Chosrau II. um 602 als strategischer Fehler. Die Perser leisteten jedoch durchaus entschlossen Widerstand, und zunächst waren sie der Herausforderung auch gewachsen: Ende 634 konnten die Angreifer in der sogenannten Schlacht an der Brücke bei Kufa zurückgeschlagen und aus Mesopotamien verdrängt werden; doch konnte man diesen Sieg nicht ausnutzen, da es erneut zu inneren Wirren kam. Die Araber nutzten diese aus, um sich wieder zu sammeln. 636 besiegten sie zunächst in der Schlacht am Jarmuk die Oströmer, bevor sie sich mit aller Macht gegen die Sassaniden wandten und diese in zwei blutigen Entscheidungsschlachten schlugen: zunächst 638 (Sebeos gibt den 6. Januar 638 an) in der Schlacht von Kadesia, was den Verlust Ktesiphons und Mesopotamiens zur Folge hatte, und dann 642 bei Nihawand im iranischen Herzland (siehe dazu "Islamische Expansion"). Bereits 639 war den Arabern nach hartem Kampf die Eroberung der wichtigen Provinz Chuzestan gelungen. Yazdegerd musste fliehen und das sassanidische Königtum verlor rapide an Ansehen, während sich einige persische Adlige bald mit den Invasoren verständigten; andere, die isoliert Widerstand leisteten, wurden militärisch besiegt. Einige Einheiten der sassanidischen Reiterei liefen später sogar zu den Arabern über; als "Asāwira" spielten sie militärisch eine nicht unwichtige Rolle im Kalifat und wurden auch nicht zum Übertritt in den Islam verpflichtet.