Займав посаду губернатора провінції Ентре-Ріос за часів врядування Хуана Мануеля де Росаса, який був губернатором Буенос-Айреса з повноваженнями, делегованими іншими провінціями. Росас неодноразово просив відставки у інших губернаторів, але це було лише політичним кроком: він розумів, що ці прохання відхилятимуться. Проте, у 1851 році Уркіса, занепокоєний економічними й політичними утисками з боку Буенос-Айреса, відкликав повноваження Росаса щодо провінції Ентре Ріос. Після цього Уркіса відновив торгівлю, оминаючи порт Буенос-Айреса. Потім він звернувся до Росаса з пропозицією розробки конституції, ідею якої останній неодноразово відкидав, відкинув і цього разу. За підтримки бразильських та уругвайських лібералів Уркіса створив «Велику Армію», за допомогою якої змусив Мануеля Орібе зняти тривалу облогу з Монтевідео у жовтні 1851 року. 3 лютого 1852 року у битві під Касеросом був змушений здатись і Росас. Провінції, які до цього продовжували підтримувати останнього, перейшли на бік Уркіса й підтримали проект створення Національної конституції.