I september år 1800 erövrades Turin och fastlandet Savojen från fransmännen av en allians av ryssar och österrikare, och Karl Emmanuel underrättades om att han kanske skulle återfå fastlandet vid ett franskt nederlag. Detta fick paret att genast lämna Sardinien, och de var tillbaka i Florens samma månad. Den franska segern i Slaget vid Marengo släckte dock detta hopp, och de flydde Florens för Rom, där de bodde omväxlande hos Clothildes brevvän Prinsessan Colonna, Catherine av Savojen-Carignano, och i Frascati. Clothilde mötte påven Pius VII, besökte kyrkor och bevisade religiösa ceremonier. I november 1800 flydde paret vidare undan den franska armén till Neapel. De återvände till Rom i mars 1801. Under vistelsen där vårdade Clothilde makens faster prinsessan Felicitas vid hennes dödsbädd och hovdamen Badia under hennes sjukdom, och blev då misstagen av läkaren för att vara en tjänare och utförde utan att protestera hans order, tills han fick veta vem hon var - en incident som blev omtalad. Makarna avreste åter till Neapel i maj. Karl Emmanuel skötte sina affärer i Sardinien via korrespondens med sin släkting och guvernör, greven av Genevois, och Clothilde agerade fortfarande som hans rådgivare: det noteras att hon medlade mellan maken och Genevois i en konflikt och övertalade den senare att inte avgå som guvernör. Förutom sina politiska ärenden, ägnade sig Clothilde främst åt religion och intresserade sig särskilt för ett visst kloster i Neapel, som hon gav sitt beskydd.