Lufthansa obdržela nejméně pět kusů Si-204. První prototyp s imatrikulaci "D-AEFR" byl zkoušen od března do května 1941 pražskou pobočkou Lufthansy. Od jara 1942 do jara 1943 byl druhý prototyp s imatrikulaci "D-ASGU" používaný na pravidelných linkách jako nákladní letadlo. Stroj Siebel Si- 204 byl pravděpodobně posledním německým letadlem sestřeleným na západní frontě. Tento sestřel se odehrál večer ve 20:00 dne 8. května 1945. Sestřelil ho poručík KL Smith ze 474. stíhací skupiny letící na stroji P-38 Lightning přibližně 5 km od městečka Rodach v Bavorsku.