En compétition européenne, le parcours de Higuaín est moins étincelant. Buteur contre le Dinamo Zagreb, l'Olympique lyonnais ou encore l'AS Monaco, il se montre moins à son aise contre les clubs espagnols (Séville et FC Barcelone), contre lesquels il restera muet en 4 rencontres. C'est d'ailleurs face à une autre formation espagnole que le rêve européen de la Juventus viendra se fracasser : en finale, les "Bianconeri" s'inclinent lourdement contre l'ancien club de Higuaín, le Real Madrid. Pour l'Argentin il s'agit de la quatrième finale perdue en autant d'années après celles du Mondial 2014 et des Copa America 2015 et 2016 avec son pays. Il fait d'ailleurs l'objet de fortes critiques à l'issue du match, pour son incapacité à peser dans les matchs les plus importants.