Cassano var tidigt en stor talang och utmärkte sig genom sin teknik och spelförståelse som anfallare och offensiv mittfältare. Han plockades upp av AS Baris ungdomsled som elvaåring och gjorde debut för klubben i Serie A som 17-åring 1999. Han värvades 2001 av AS Roma för 28,5 miljoner euro. 2003 togs han för första gången ut i A-landslaget. Förbundskaptenen Giovanni Trapattoni såg Cassano som italiensk fotbolls framtid och tog sedan ut Cassano till EM-slutspelet 2004. I EM gjorde Cassano två mål men Italien åkte ut redan i gruppspelet.