Podobne ako ostatné východné oblasti i Edessa sa v priebehu 4. a 5. storočia priklonila k východným verziám kresťanstva a z toho dôvodu bola edesská teologická škola pre jej nestoriánsku orientáciu v 5. storočí uzavretá. Nová éra mesta sa začala za vlády Justiniána, ktorý mesto prestaval a premenoval na Justinianopolis. Okrem časti Justiniánových hradieb však zo starovekého mesta zostalo len málo. V roku 540 v meste vzniklo anonymné dielo "Chronicon Edessenum" (Edesská kronika). V roku 602 bolo mesto vrámci byzantsko-perzskej vojny obsadené Peržanmi, ktorí z mesta odviezli veľké množstvo cenností. Cisár Herakleios mesto v roku 628 od Peržanov znovu získal, avšak krátko na to bolo mesto po byzantskej porážke v bitke pri Jarmúku (636) v roku 639 obsadené Arabmi. Pod ich vládou mesto strácalo na význame až pokým nebolo za vlády Romana I. v roku 944 znovu dočasne obsadené generálom Jánom Kurkuom, ktorý z mesta do Konštantínopolu priniesol slávny mandylion. Byzantská vláda nad mestom sa však dlhodobo neudržala. Na krátko sa do byzantských rúk opäť dostala v roku 1032, keď bola dobytá generálom Jurajom Maniakom. Ten do Konštantínopolu priniesol ďalšiu kresťanskú relikviu – list údajne napísaný samotným Kristom adresovaný legendárnemu kráľovi Abgarovi. Byzancia Edessu však dlho udržať nedokázala a mesto v 11. storočí padlo do rúk Seldžuckým Turkom (resp. ich vazalom).