Après s'être initialement opposés à Mahomet, à l'exception notable de ʿUtṯmān ibn ʿAffān, ils finissent par embrasser l'islam et à rester proches du pouvoir. ʿUṯmān devient le troisième calife bien guidé en 644, tandis que différents membres du clan sont nommés à des postes plus ou moins importants. À la suite de l'assassinat de ʿUṯmān et de la Grande discorde qui s'ensuit, Muʿāwiyah ibn ʾAbī Sufyān, de la branche soufyanide des Omeyyades et gouverneur de Syrie, s'oppose à ʿAlī ibn ʾAbī Ṭalib, quatrième calife bien guidé. Ce dernier est assassiné après quatre ans de règne et Muʿāwiyah s'empare du pouvoir et fonde le Califat omeyyade en 661, avec pour capitale Damas. Le centre du monde musulman bascule alors vers la Syrie.