פעילותה הביקורתית נגד השלטון ברוסיה בכלל ובצ'צ'ניה בפרט העמידה אותה בסיכון. במהלך דיווחיה מצ'צ'ניה נעצרה על ידי כוחות צבא, אשר ביצעו עליה הוצאה להורג מבוימת, ובנוסף היא הורעלה בדרכה לבסלאן. פוליטקובסקיה שרדה גם את העינויים וגם את ההרעלה. ב-7 באוקטובר 2006 נרצחה מירי בראשה. התאריך הוא יום הולדתו של ולדימיר פוטין והרצח נתפס כמתנת יום הולדת. אלכסנדר ליטוויננקו, ממתנגדי פוטין (אשר זמן קצר לאחר מכן נרצח גם הוא), טען כי משטר פוטין ומשרד הפנים שלו היו מעורבים ברצח פוליטקובסקיה.