Das Gebiet von Huehuetenango war bereits vor der Ankunft der Spanier Schauplatz wilder Kämpfe zwischen den aus Chiapas stammenden Mam und den Quiché, die sich zusammen mit den Cakchiquel schließlich durchsetzen konnten. Die Mam wichen nach San Marcos und in das Gebiet um die heutige Stadt Huehuetenango aus, wo sie bei Zaculeu ihre Festung und ihr Zeremonialzentrum anlegten. 1525 stießen die Spanier unter Gonzalo de Alvarado bis nach Zaculeu vor, nachdem sie von Süden kommend bei Malacatancito 5.000 Mam geschlagen hatten. Die Festung von Zaculeu widerstand den Angriffen der spanischen Truppen vier Monate lang, dann musste der Mam-König "Kaibil Balam" und seine ausgehungerte und dezimierte Festungsbesatzung aufgeben und in die umliegenden Berge fliehen. Jahrhunderte später benannten die Streitkräfte Guatemalas ihre Sondereinheiten, die Kaibiles, nach dem Verteidiger von Zaculeu. Unter dem Guatemaltekischen Bürgerkrieg hatte in den 1970er und 1980er Jahren besonders indigene Bevölkerung in den Departamentos Huehuetenango und Quiché zu leiden. Kaibiles verübten hier mehrere Kriegsverbrechen.