Er begann mit 14 Jahren mit dem Radsport. Seine täglichen Touren für den väterlichen Metzgerladen mit dem Fahrrad dienten ihm dabei auch als Trainingsfahrten. Van Looy – auch „Rik II“ genannt zur Unterscheidung von dem älteren belgischen Radprofi Rik Van Steenbergen – konnte in seiner Karriere als Berufsfahrer von 1953 bis 1970 jedes einzelne der fünf „Monumente des Radsports“, der wichtigsten klassischen Eintagesrennen, gewinnen, was außer ihm nur Eddy Merckx und Roger De Vlaeminck gelang. Dreimal gewann er Paris–Roubaix, je zweimal die Flandern-Rundfahrt und Paris–Tours, sowie je einmal Mailand–Sanremo, Lüttich–Bastogne–Lüttich und die Lombardei-Rundfahrt. 1960 und 1961 entschied er die Straßen-Weltmeisterschaft für sich. Er erzielte sieben Tagessiege bei der Tour de France, zwölf beim Giro d’Italia und 18 bei der Vuelta a España. Insgesamt errang er im Laufe seiner Radsportkarriere 493 Siege. Diese Erfolge trugen ihm den Beinamen "L’Empereur de Herentals" ("Keizer van Herentals") ein; Herentals ist sein Wohnort.