Andrea de Cesaris debütierte beim Großen Preis von Kanada für das Alfa-Romeo-Werksteam in der Formel 1. Er wurde als Ersatz für Vittorio Brambilla verpflichtet. Hier erreichte er den achten und beim folgenden Rennen in den USA den zehnten Startplatz, bei beiden Rennen kam er jedoch nicht ins Ziel. 1981 kehrte er zu Ron Dennis zurück, der inzwischen die Leitung des Formel-1-Teams McLaren übernommen hatte. De Cesaris erfüllte die in ihn gesetzten Erwartungen nicht; denn er kam nur einmal in die Punkteränge, als er beim Großen Preis von San Marino Sechster wurde. Mit einem Punkt beendete er die Saison als 18. der Fahrerwertung. In seiner ersten kompletten Formel-1-Saison fiel er bei vierzehn Starts achtmal aus; in sechs Fällen beschädigte er dabei sein Auto. Trainingsveranstaltungen mit eingerechnet hatte er 1981 insgesamt 18 Unfälle. Aufgrund der hohen Unfallquote verlängerte McLaren den Vertrag mit dem Italiener nicht.