Sezonun yapımı 2007–2008 Writers Guild of America grevi dolayısıyla bölününce, bölüm sayısı önceki planlanandan farklı olarak 24'ten 16'ya düşürüldü. Yönetici yapımcı Katie Jacobs, sekiz bölümün eksilmesiyle sezonun başında başlayan hikâyeleri tamamlamanın yazarlar için zor olduğunu açıkladı. Bu sezon aynı zamanda yedi tane yeni oyuncuyu diziyle tanıştırdı; ana oyuncu kadrosuna katılan Jacobson, Penn ve Wilde'e ek olarak, Travis Brennan tarafından canlandırılan epidemiyolojist Andy Comeau; Jeffrey Cole tarafından canlandırılan genetikçi Edi Gathegi; Carmen Argenziano tarafından canlandırılan emekli tıp fakültesi kabul görevlisi Henry Dobson; ve Anne Dudek tarafından canlandırılan girişimci radyolojist Amber "Cut-throat Bitch" Volakis. Bu dört oyuncu da elemelerden sonra diziden ayrıldı, tek ayrılmayan Volakis'ti, Wilson ile ilişkiye girerek final bölümüne kadar yinelenen karakter olarak dizide kaldı.