Pela Seleção Argentina, Messi é o maior goleador de todos os tempos. No nível Sub-20, ele venceu a Copa do Mundo FIFA Sub-20 de 2005, terminando o torneio com a Bola de Ouro e Chuteira de Ouro, e venceu também uma medalha de ouro olímpica nos Jogos Olímpicos de Verão de 2008. Seu estilo de jogo e seus dribles com o pé esquerdo gera comparações com seu compatriota Diego Maradona, que descreveu Messi como seu sucessor. Após sua estreia na seleção principal em agosto de 2005, Messi tornou-se o mais jovem argentino a jogar e marcar um gol em uma Copa do Mundo FIFA (durante a edição de 2006) e chegou à final da Copa América de 2007, onde foi nomeado o melhor jovem jogador do torneio. Após ser nomeado capitão da seleção em agosto de 2011, ele levou a Argentina a três finais consecutivas: a Copa do Mundo FIFA de 2014, pela qual ganhou o prêmio de melhor jogador, e as Copas América de 2015 e 2016. Após se frustrar na final da Copa América de 2016 ele anunciou sua aposentadoria internacional, mas reverteu sua decisão e qualificou seu país para a Copa do Mundo FIFA de 2018 e conseguiu o terceiro lugar na Copa América de 2019. Em 2021 conquistou seu primeiro título com a seleção principal ao vencer a Copa América de 2021, sendo eleito melhor jogador e artilheiro da competição.