Am 16. Oktober 2002 debütierte Mexès mit 20 Jahren für Frankreichs A-Nationalmannschaft. Der Gegner in diesem Qualifikationsspiel zur Euro 2004 war Malta. Mexès wurde in der 85. Minute für Lilian Thuram eingewechselt und Frankreich gewann mit 4:0. 2003 gehörte Mexès zur französischen Mannschaft, die mit einem Finalsieg gegen Kamerun den Confederations Cup gewann, er spielte mehrmals von Anfang an. Doch bei der ein Jahr später stattfindenden Europameisterschaft wurde er von Trainer Jacques Santini nicht nominiert. Um einiges überraschender fiel die Nicht-Ernennung für das nächste Großturnier aus. Trotz einer optimalen Saison auf Vereinsebene mit kontinuierlich guten Leistungen blieb ihm die Teilnahme an der WM 2006 verwehrt.