En el plano exterior, Heraclio debió enfrentar dos series de guerras: la primera contra los persas y la segunda contra los árabes; mientras que, simultáneamente, debió hacer frente a las invasiones de los ávaros y de los eslavos. Iniciada en 613, la guerra contra los persas prosiguió hasta 628, cuando el rey Cosroes II fue derrocado y su hijo Kavad II firmó un tratado de paz que restituyó Armenia, la Mesopotamia romana, Siria, Palestina y Egipto a Constantinopla; no obstante, estas reconquistas fueron perdidas nuevamente años más tarde, esta vez, en favor de los árabes. Debilitada, Persia cedió rápidamente a los primeros asaltos de la Hégira. Con la derrota de Yarmuk en 636, entonces en manos de los árabes, Heraclio veía destruida la obra de su vida. En diez años, Siria, Palestina, Egipto y Mesopotamia romana cayeron en manos de los árabes. Esta invasión tan rápida se explica por diversas razones. Si el ejército bizantino era, a menudo, más numeroso y estaba mejor equipado, ante todo estaba compuesto de mercenarios, cuya motivación era débil en comparación con la de los soldados árabes motivados por el principio de la «guerra santa». Además, las provincias conquistadas habían sido profundamente debilitadas por las guerras entre los imperios persa y bizantino. Finalmente, a menudo, estas provincias fueron el lugar de oposición al poder imperial, dado que las poblaciones eran seguidoras del monofisismo y no de la doctrina cristiana clásica de Constantinopla. Esta lealtad dudosa explica el hecho de que varias ciudades abrieran sus puertas a los árabes a cambio de un tratado relativamente indulgente.