Gaza war in der frühen Antike ein bedeutendes Handelszentrum an der Schnittstelle von Afrika, Asien und Europa. Die antike Handelsstraße Via Maris verlief durch Palästina. Die Philister hatten das Gebiet im 12. Jahrhundert v. Chr. im Zuge des sog. Seevölkersturms von Ägypten übernommen und bauten es zum Kern ihres Siedlungsgebietes aus. Ab dem 8. Jahrhundert v. Chr. wechselte in kurzer Folge die Herrschaft verschiedener Reiche aus Ägypten oder Syrien/Mesopotamien über das Gebiet (Ägypten, Assyrisches Reich, Neubabylonisches Reich). Das Perserreich beherrschte das Gebiet ab dem späten 6. Jahrhundert v. Chr. Alexander der Große eroberte die sich ihm heftig widersetzende Stadt 332 v. Chr. nach dreimonatiger Belagerung. Überlebende Männer sowie Frauen und Kinder wurden in die Sklaverei verkauft. Alexanders Nachfolgedynastien der Ptolemäer (von Ägypten aus) und der Seleukiden (von Syrien aus) beherrschten das Gebiet bis zur Eroberung durch die Römer im 1. Jahrhundert v. Chr. Die Römer bauten die Stadt Gaza wieder auf und verhalfen ihr zu neuer Blüte. Die Araber eroberten das Gebiet nach dem Sieg über die Byzantiner am Jarmuk im Jahr 636.