Nel 1805 Jefferson attuò il primo intervento militare statunitense al di fuori del territorio nazionale, con il bombardamento di Tripoli nel corso della guerra barbaresca contro la pirateria che minacciava i traffici commerciali americani nel Mar Mediterraneo. I corsari barbareschi controllavano il quadrante meridionale e centrale del Mediterraneo e pretendevano pedaggi per le navi che transitavano per le acque da loro controllate. Fino a quando gli Stati Uniti erano rimasti una colonia britannica, le navi mercantili americane godevano della protezione della Royal Navy, ma con la dichiarazione di indipendenza esse erano ormai prive di protezione, e gli assalti ai mercantili americani andarono rapidamente aumentando. La situazione raggiunse il culmine con la richiesta del Pascià di Tripoli di 225.000 dollari di tributo per liberare alcune navi americane aggredite, che si erano rifiutate di pagare il pedaggio. Jefferson rifiutò la richiesta e dichiarò guerra ai corsari. Dopo diverse battaglie si giunse infine a un accordo, che prevedeva lo scambio di trecento prigionieri americani in cambio di cento prigionieri tripolini e 60.000 dollari di risarcimento.