Nel marzo 2010 Yepes ha firmato un contratto con il Milan a partire dalla stagione 2010-2011. Ha esordito in maglia rossonera il 7 novembre 2010, a 34 anni, in -Milan (2-3), partita valida per la 10ª giornata della Serie A 2010-2011. Il 7 maggio 2011 ha vinto il suo primo scudetto con i rossoneri a due giornate dal termine del campionato grazie allo 0-0 contro la Roma.