1568 übernahm Sebastian als 15-Jähriger persönlich die Regierung. Sein Ziel war es, für Portugal ein großes nordafrikanisches Reich zu erobern. Ein Thronnachfolgestreit im Sultanat von Fès schien eine günstige Gelegenheit zu bieten. Sebastian versammelte eine Armee von 18.000 Mann und marschierte 1578 in Marokko ein. Die Schlacht von Alcácer-Quibir ("al-Qasr al-Kabir") in Marokko wurde zur Katastrophe für die Portugiesen.