È confermato come titolare anche nella stagione 2010-2011. Alla sesta giornata di campionato, nella gara vinta dal Palermo per 2-1 in casa della Fiorentina, al 65' para un calcio di rigore per la prima volta in massima serie, ad Adem Ljajić, salvando il risultato. A livello di prestazioni, è stato il portiere con la media-voto più alta del 2010 e del girone di andata del campionato 2010-11. Il 27 febbraio 2011 subisce però sette reti - per la prima volta nella sua carriera - nella gara di ritorno Palermo-Udinese (0-7). La vittoria per 1-0 sul Milan alla 30ª giornata ferma la serie negativa di violabilità della porta di Sirigu che durava da nove partite. Chiude la stagione con 45 presenze e 74 gol complessivi subiti fra campionato, Coppa Italia (ha giocato tutte le 5 partite che hanno visto coinvolti i rosanero nella coppa nazionale persa in finale contro l'Inter per 3-1) ed Europa League; in particolare, le 62 reti subite in campionato lo rendono il portiere della seconda difesa più perforata del torneo.