Tolomeo dichiarò guerra all'appena incoronato figlio di Laodice, Seleuco II Callinico, nel 246 a.C., e portò avanti con successo la campagna (le sue forze erano probabilmente sotto il comando di Santippo, il generale mercenario che aveva sconfitto un'armata romana nella battaglia di Tunisi del 255 a.C.). Tolomeo guadagnò numerose vittorie su Seleuco in Siria e Anatolia, occupò per breve tempo Antiochia e, come indicato da una stele cuneiforme, raggiunse anche Babilonia. Queste vittorie erano però rovinate dalla perdita della Calcide a favore di Antigono Gonata nella battaglia di Andros (246 a.C.). Anche Seleuco ebbe difficoltà: la sua influente madre gli chiese di associare al trono come co-reggente il fratello minore Antioco Ierace, e di nominarlo signore dei possedimenti seleucidi in Anatolia. Antioco si dichiarò prontamente indipendente, minando gli sforzi di Seleuco di difendersi contro Tolomeo.