Nella primavera nel 1578 decise di rafforzare l'influenza portoghese sul Marocco. Il re s'imbarcò a Belém con una flotta di 800 navi e circa 20.000 uomini. Il 4 agosto schierò le proprie truppe nei pressi di Alcácer-Quibir incurante della grande supremazia di uomini su cui poteva contare il suo rivale Mulay Abd al-Malik, che aveva radunato all'incirca 40.000 cavalieri. La battaglia durò circa 5 ore e nonostante il comportamento eroico dei soldati portoghesi si concluse in una carneficina. Soltanto alcune centinaia di cavalieri portoghesi riuscirono a riparare nelle piazzeforti costiere. Il corpo di re Sebastiano I non fu mai trovato. Alla sua morte gli succedette il prozio Enrico I. La scomparsa del giovane re precipitò il suo paese in una profonda crisi dinastica che si concluderà con l'unione della corona portoghese con quella spagnola.