У 1947 році Мендес-Франс був знову обраний до Національних зборів. Він вперше спробував сформувати уряд у червні 1953 року, але не зміг отримати підтримки у парламенті. З 1950 року він був послідовним противником французького колоніалізму, і до 1954 року Франція стає безнадійно втягнутою у великі колоніальні конфлікти: Першу В'єтнамську війну і Алжирську війну за незалежність. Коли французькі війська зазнали поразки від в'єтнамських комуністів у Дьен-Б'єн-Фу в червні 1954 року, уряд Жозефа Ланьеля пішов у відставку, а Мендес-Франс сформував новий уряд. Серед його міністрів був молодий Франсуа Міттеран.