Thiago Silva commence sa saison par un but face à l'Unione Sportiva Lecce, lors du premier match de championnat. Le , lors d'une victoire 3 buts à 1 contre le Chievo Verone, Silva doit quitter le terrain à cause d'une entorse à la cheville gauche. Cette blessure empêche Thiago Silva de participer au match de phases de groupe de Ligue des champions face au Real Madrid. Le président directeur général de l'AC Milan, Adriano Galliani, déclare d'ailleurs sur le ton de l'humour qu'il donnerait son propre pied en bonne santé pour le voir jouer ce match au stade Santiago-Bernabéu. Thiago Silva, absent lors des quatre matchs suivant sa blessure, revient pour jouer le derby de la Madonnina contre l'Inter Milan. Opposé au meilleur joueur de la Ligue des champions 2009-2010, Diego Milito, Silva anéanti toutes les occasions de l'attaquant argentin et joue un rôle majeur dans la victoire 1 but à 0 de son club. Lors d'une défaite 2-0 contre l'Ajax Amsterdam en Ligue des Champions, Silva est blessé au genou droit et doit subir une chirurgie arthroscopique. Alors qu'il devait être écarté des terrains pendant plusieurs mois, Thiago Silva revient après un mois de convalescence. À la mi-saison, Thiago Silva est considéré comme le meilleur défenseur de Serie A et le meilleur défenseur d'Europe.