הקריירה הפוליטית של מקיין, עת היותו חבר בבית הנבחרים, עלתה בקנה אחד עם זו של הנשיא רונלד רייגן, ומקיין מאוחר יותר תיאר את רייגן כמי שהשפיע רבות על חייו הפוליטיים. מקיין תמך במדיניות הכלכלית שהנהיג רייגן, מדיניות שזכתה לכינוי "רייגנומיקס". מקיין צידד בהתרת קיום תפילות בבית הספר והתנגד להפלות מלאכותיות. מקיין הזדהה עם מרבית ההיבטים של מדיניות החוץ של ממשל רייגן, כולל עמדת הממשל הקיצונית נגד ברית המועצות. הוא תמך במדיניותו של ממשל רייגן כלפי סכסוכים לאומיים במרכז אפריקה, צידד במבצע זעם דחוף ובתמיכת ארצות הברית בארגוני הקונטראס בניקרגואה. בראשית שנות ה-80 של המאה ה-20 הוא כיהן במועצת המנהלים של "המועצה האמריקאית לחירות עולמית", גוף של "הליגה האנטי-קומוניסטית העולמית", שהייתה קבוצה בינלאומית אשר סייעה, בין היתר, למורדים בניקרגואה; מקיין עזב את מועצת המנהלים ב-1984 לאחר שחשד שהמועצה מגבה פעילות בלתי-חוקית.