Il 21 settembre 2016 contro i Royals, Santana batté il suo 150º fuoricampo. Durante l'American League Championship Series contro i Blue Jays, colpì due home run contribuendo in modo significativo al raggiungimento delle World Series 2016 da parte degli Indians. Dopo la sconfitta subìta a favore dei Cubs, gli Indians applicarono l'opzione di contratto di Santana per la stagione 2017, pari a 12 milioni di dollari. A fine stagione venne premiato con il "Defensive Player of the Year". Divenne free agent poco dopo.