Herakleios richtte zich in tegenstelling van Justinianus naar het oosten en leidde het Byzantijnse Rijk in succesvolle maar uitputtende oorlogen tegen de oude rivalen de Perzen. Het zag er zelfs even naar uit dat de Byzantijnen eindelijk het Perzische Rijk definitief konden onderwerpen. Door de vele oorlogen op alle fronten echter werd het steeds moeilijker de grenzen te verdedigen en de Arabieren, die in de decennia ervoor door Mohammed en zijn opvolgers verenigd waren, maakten daar tijdens hun inval in 636 handig gebruik van. Het kwam tot een treffen bij de rivier de Jarmuk waar de Byzantijnen verpletterend werden verslagen. Na slechts enkele weken van strijd moest het Byzantijnse Rijk Egypte, Syrië en Palestina opgeven aan de zegevierende Arabieren, Anatolië kon wel met succes worden verdedigd. De Byzantijnse rivalen, de Perzen, verging het echter nog slechter: de Arabieren vernietigden hun rijk volledig.