Während des Pogroms am 10. November 1938 wurde die Inneneinrichtung der Synagoge von SA-Männern und anderen Personen verwüstet. 1939 kaufte die Stadt Wittlich das Gebäude, das während des Zweiten Weltkriegs als Kriegsgefangenenlager diente. Die rund 250 Wittlicher Juden wurden aus der Stadt vertrieben, die letzte Deportation fand 1942 statt. Ein Drittel der Mitglieder der Jüdischen Gemeinde wurde in Konzentrationslagern ermordet. Nach dem Krieg kehrte keiner der Überlebenden zurück, womit die Synagoge ihre Funktion verloren hatte.