En , il participe pour la première fois aux éliminatoires de la Coupe du monde 2010 contre le Pérou. Depuis sa participation au Mondial 2010, Isla est titulaire indiscutable au sein de la sélection chilienne. Il participe notamment de nouveau à la Coupe du monde 2014 et aux éditions 2011 et 2015 de la Copa América. Il remporte d’ailleurs cette dernière en battant en finale l'Argentine. L'année suivante, lors d'une édition spéciale pour le centenaire de la Copa América, il remporte de nouveau la compétition contre la même Argentine lors de la séance de tirs au but.