Dopo che Leopoli fu occupata dai Sovietici nel settembre 1939, l'Università di Leopoli fu ribattezzata in onore di Ivan Franko, un'importante figura letteraria ucraina vissuta a Leopoli, e la lingua d'istruzione fu cambiata dal polacco all'ucraino. Leopoli fu poi catturata dalle forze tedesche il 30 giugno 1941 dopo l'invasione tedesca dell'Unione Sovietica. Insieme alle unità tedesche della Wehrmacht, numerose formazioni dell'"Abwehr" e delle SS entrarono in città. Durante l'occupazione nazista, quasi tutti i 120.000 abitanti ebraici della città furono uccisi, dentro il ghetto della città o nel campo di sterminio di Bełżec. Alla fine della guerra, solo 200–800 Ebrei sopravvissero.