En 2008, Karine Jean-Pierre est la directrice politique régionale pour le sud-est du pays de la campagne présidentielle de John Edwards. Après le retrait de ce dernier, qui soutient finalement Barack Obama, elle occupe le même poste au sein de sa campagne. Il est élu. Pendant le premier mandat d'Obama, elle est directrice politique régionale du Bureau des affaires politiques de la Maison Blanche.