Uruguay tavoitteli Tabárezin johdolla menestystä myös Copa América Centenariossa 2016, mutta menestys oli heikkoa. Avausottelussa Meksiko kukisti Uruguayn 3–1. Ottelun alussa Uruguaylle soitettiin vahingossa Chilen kansallislaulu. Toinen ottelu päättyi 0–1 tappioon Venezuelalle, mikä tarkoitti Uruguayn putoamista turnauksen pudotuspeleistä. Viimeisessä paineettomassa ottelussa kaatui Jamaika 3–0. Uruguay jäi pudotuspelien ulkopuolelle ensimmäisen kerran 19 vuoteen ja sijoitus oli maajoukkueen historian heikoin.