Divenuto insegnante di diritto alla fine degli anni cinquanta ed in seguito avvocato, nel 1964 entrò a far parte dell'entourage del noto politico ed aspirante presidente Ferdinand Marcos. Dopo l'elezione di Marcos nel dicembre 1965, divenne uno dei più stretti collaboratori del Presidente. Al termine degli anni sessanta fu nominato Segretario delle Finanze ed in seguito Segretario della Giustizia. La carica con cui divenne più noto nel corso dell'amministrazione di Marcos fu quella di Ministro della Difesa, che ricoprì ininterrottamente dal 1972 al 1986. Nel corso degli anni si contraddistinse come uno dei tre uomini più fidati del Presidente, assieme a Fidel Valdez Ramos e Fabián Ver. In seguito all'assassinio del leader dell'opposizione Benigno Aquino Jr., la popolarità del Presidente iniziò a diminuire e sia Enrile che Ramos iniziarono lentamente a distanziarsi da lui. La morte di Aquino provocò il declino del governo Marcos, con una sempre più crescente insoddisfazione popolare nei confronti del Presidente, che culminò con le elezioni anticipate del febbraio 1986 in cui il Capo di Stato si vide opposto alla vedova di Aquino, Corazón. Marcos fu dichiarato vincitore ma Enrile e Ramos ritirarono formalmente il proprio supporto nei confronti dell'amministrazione e si allearono con l'opposizione, contribuendo enormemente alla rivoluzione del Rosario che risultò nell'esilio forzato di Marcos per le Hawaii e nell'instaurazione del governo della Aquino.