Som 16-åring hade Espargaró säsongen 2007 överraskande stora framgångar i 125GP med en tredjeplats i Portugals GP och en fjärdeplats på Jerez och slutade säsongen på en niondeplats i VM. Roadracing-VM 2008 körde han vidare i 125GP, men nu för Derbis fabriksteam. Espargaró blev fyra i VM 2009 och trea 2010. Från 2011 körde han i Moto2-klassen. Säsongen 2012 tog Espargaró fyra GP-segrar och blev tvåa i VM efter Marc Márquez. Säsongen 2013 drog Scott Redding tidigt ifrån i VM-tabellen, men Espargaró började ta in försprånget under andra halvan av säsongen. När Redding bröt handleden på träningen inför Australiens GP och Espargaró vann racet var han i VM-ledning med två Grand Prix kvar och han säkrade VM-titeln med segern i Japan. Roadracing-VM 2014 gick Espargaró upp i MotoGP där han körde en Yamaha YZR M1 för "Tech 3". Han blev sexa i VM och "Rookie of the Year" (årets nykomling). 2015 stannade utvecklingen upp och han blev nia i VM. Tillsammans med Katsuyuki Nakasuga och stallkamraten Bradley Smith vann Espargaró Suzuka 8-timmars för Yamaha 2015. Espargaró fortsatte hos "Tech 3" säsongen 2016. Resultaten förbättrades igen, men han nådde inte någon pallplats. Espargaró kom på 8:e plats i VM sin sista säsong för "Tech 3". Han försvarade också sin seger i Suzuka 8-timmars. 2016 med Nakasuga och Alex Lowes. Säsongen 2017 körde Espargaró KTM:s nya MotoGP-motorcykel. Det blev mest utvecklingsarbetet med den nya motorcykeln med en nionde plats i Australiens GP som bästa placering och en total 17:e plats i VM-tabellen. Espargaró fortsatte hos KTM Roadracing-VM 2018. Resultaten förbättrades inte jämfört med 2017, men i säsongens sista Grand Prix, i Valencia, blev han trea. Det var både Espargarós och KTM:s första pallplats i MotoGP. Totalt blev det en 14:e plats i VM. Espargaró fortsätter hos KTM Roadracing-VM 2019 med Johann Zarco som ny stallkamrat.