Im Juli 2018 übernahm Luis Enrique die spanische Nationalmannschaft als Nachfolger von Fernando Hierro. Er unterschrieb einen Vertrag mit einer Laufzeit bis nach der Europameisterschaft 2020 (im März 2020 auf 2021 verschoben). Nachdem Luis Enrique die Nationalmannschaft bereits bei den Länderspielen im März 2019 aus privaten Gründen nicht betreuen konnte, gab der Präsident des spanischen Fußballverbandes, Luis Rubiales, am 19. Juni 2019 bekannt, dass Luis Enrique sein Amt zur Verfügung gestellt habe. Zu seinem Nachfolger wurde der bisherige Assistenztrainer Robert Moreno ernannt, mit dem er zuvor bereits beim FC Barcelona B, AS Rom, Celta Vigo und FC Barcelona zusammengearbeitet hatte. Ende August 2019 starb seine Tochter im Alter von 9 Jahren an Knochenkrebs.