Après l'échange qui envoie Joel Hanrahan aux Red Sox de Boston après la saison 2012, Grilli lui succède comme stoppeur des Pirates, avec succès puisque ses performances lui valent à 36 ans une première invitation au match d'étoiles. Moins de deux semaines après la classique de mi-saison, Grilli se retrouve sur la liste des joueurs blessés pour une blessure à l'avant-bras droit qui le tient hors du jeu jusqu'au début septembre.