Τα τελευταία χρόνια του δέκατου τέταρτου αιώνα χαρακτηρίστηκαν από την αυξανόμενη τουρκική απειλή. Αυτή η απειλή δεν προερχόταν από τους μικρούς Τουρκομάνους εμίρηδες, που συνόρευαν με την Αυτοκρατορία, αλλά από τη δυναστεία των Οσμανλήδων, μια νέα τουρκική δύναμη, που αναδύθηκε από τη δυτική Μικρά Ασία και σύντομα θα γινόταν γνωστή ως Οθωμανική Αυτοκρατορία. Αν και ο νέος αυτός αντίπαλος, αφού νίκησε τους Έλληνες της Κωνσταντινούπολης και τις άλλες Χριστιανικές δυνάμεις των Βαλκανίων, υπέστη καταστροφή στη Μάχη της Άγκυρας το 1402 από τον Ταμερλάνο, οι Οθωμανοί ανέκαμψαν με εκπληκτική ταχύτητα, κατακτώντας τελικά τη Θεσσαλονίκη το 1430 και πάνω απ' όλα την Κωνσταντινούπολη στις 29 Μαΐου 1453. Ο Μανουήλ Γ΄ (1390-1417), ο δεύτερος γιος και διάδοχος του Αλεξίου Γ΄, είχε συμμαχήσει με τον Ταμερλάνο, αλλά ο ισχυρός κατακτητής εγκατέλειψε σύντομα τη Μικρά Ασία και η αυτοκρατορία που είχε δημιουργήσει κατέρρευσε με το θάνατό του. Ο γιος του Αλέξιος Δ΄ (1417-1429) συνέχισε την παράδοση των γάμων πολιτικής σκοπιμότητας, παντρεύοντας δύο από τις κόρες του με τους ηγεμόνες δύο γειτονικών Μουσουλμανικών αυτοκρατοριών: του Τζαχάν Σαχ, χαν των Καρά Κογιουνλού και τον Αλή Μπέη, χαν των Ακ Κογιουνλού. Η μεγαλύτερη κόρη του Μαρία έγινε η τρίτη σύζυγος του Βυζαντινού Αυτοκράτορα Ιωάννη Η΄ Παλαιολόγου. Ένας Ισπανός ταξιδιώτης της εποχής (ο Πέτρος Ταφούρ), που επισκέφτηκε την Τραπεζούντα το 1437 ανέφερε ότι η άμυνα της πόλης αποτελείται από λιγότερο από 4.000 στρατιώτες.