El 23 de desembre de 2011 fitxa per l'Atlético de Madrid substituint Gregorio Manzano. La mateixa temporada del seu fitxatge, guanya la UEFA Europa League derrotant a la final l'Athletic Club de Bilbao per 3 a 0 amb gols de Radamel Falcao (2) i Diego. Després de guanyar la UEFA Europa League Simeone va entrar a la història del futbol en ser el primer entrenador argentí en guanyar la UEFA Europa League. El 31 d'agost de 2012 dirigí el seu equip en el partit que decidia la Supercopa d'Europa 2012, contra el Chelsea FC a Mònaco, i que l'Atlético de Madrid guanyà per 4 a 1, amb tres gols de Falcao.