Botha nimitettiin helmikuussa 1900 ylipäällikön apulaiseksi ja Joubertin kuoltua maaliskuussa Bothasta tuli Transvaalin ylipäällikkö tilapäisellä komendantin arvolla. Transvaalin armeija oli Paardebergin tappion jäljiltä heikossa tilassa, mutta Botha onnistui värväämään ja kouluttamaan uusia joukkoja. Hän pyysi kesäkuun alussa briteiltä aselepoa, mutta koska nämä hyväksyivät vain ehdottoman antautumisen, hän päätti jatkaa epätoivoista taistelua. Pääkaupunki Pretorian kukistumisen ja tappiollisen Bergendalin taistelun jälkeen Botha jatkoi vastarintaa sissisotana, mihin britit vastasivat armottomalla poltetun maan taktiikalla. Botha neuvotteli brittijoukkojen komentajan Herbert Kitchenerin kanssa rauhasta maaliskuussa 1901 Middelburgissa, mutta yhteisymmärrystä ei syntynyt ja sissisota jatkui. Botha saavutti viimeisen kuuluisan voittonsa Bakenlaagten taistelussa lokakuussa 1901, mutta joutui lopulta antautumaan. Hän osallistui toukokuussa 1902 käytyihin Vereenigingin rauhanneuvotteluihin ja allekirjoitti rauhansopimuksen. Pian sen jälkeen hän matkusti kenraali Christiaan de Wetin ja kenraali Koos de la Reyn kanssa Eurooppaan keräämään rahaa buurien maiden jälleenrakentamiseen. He yrittivät myös neuvotella Ison-Britannian hallituksen kanssa lievennyksistä rauhanehtoihin.