De Grote Synagoge werd in de nacht naar 11 augustus 1929 door het opschrift "Jud verrecke" en een opgekalkt hakenkruis onteerd. In de nacht van 9 op 10 november 1938 vonden er in Düsseldorf pogroms plaats, waarbij zeven mensen werden gedood en talrijke mishandeld. De in 1933 benoemde en met een jodin getrouwde regeringspresident Carl Christian Schmid (1886-1955) werd toen gedwongen af te treden. Leden van de SA verwoestten eerst het interieur van de Grote Synagoge en staken aansluitend het gebouw in brand. De ruïne werd op 29 november 1938 afgebroken. Ook de andere synagogen in de stad werden verwoest. Op de plaats van de Grote Synagoge staat nu het gebouw van de uitgeversgroep "Handelsblatt".