Il suo ambito di attività prediletto fu senza dubbio la politica estera, che dominerà per decenni. In questo campo la politica inglese dell'Ottocento aveva già dato illustri personaggi, da John Russell, che sostenne il Risorgimento italiano, a Lord Clarendon, protagonista della Conferenza di Parigi accanto a Camillo Benso, conte di Cavour e Napoleone III, a Lord Granville (nipote di Georgiana Devonshire) che aggiunse all'Impero il Protettorato egiziano. Erano tutti questi però esponenti liberali, tra i conservatori non c'erano mai stati grandi figure a capo del Foreign Office; Salisbury seppe colmare questa lacuna. Il suo primo grosso incarico fu quello di ministro per l'India, e fu per la prima volta ministro degli Esteri nel 1878, sotto Benjamin Disraeli con il quale si era riappacificato.