Po povstání maloasijských Řeků (tzv. iónské povstání mezi léty 500 až 494 př. n. l.) podnikli Peršané trestnou výpravu proti Řecku. V roce 490 př. n. l. ale utrpěli drtivou porážku od Athéňanů v bitvě u Marathónu. Tím začaly řecko-perské války mezi řeckými městskými státy na jedné straně a mocnou perskou říší na straně druhé. V roce 480 př. n. l. provedl perský král Xerxes I. s ohromnou armádou další pokus o dobytí Řecka. Peršané sice nejprve dosáhli vítězství v bitvě u Thermopyl a vypálili Athény, avšak brzy na to podlehli Řekům v námořní bitvě u Salamíny. V následujícím roce pak utrpěli definitivní porážku od spojeného řeckého vojska v bitvě u Platají. Boje poté pokračovaly s menší intenzitou až do roku 449 př. n. l., kdy byl uzavřen tzv. Kalliův mír, jenž potvrdil stávající status quo. Peršané v něm uznali nezávislost řeckých maloasijských obcí, za což se Řekové zavázali vzdát se jakýchkoliv válečných akcí proti Persii.