Cleópatra e seu irmão mais novo, Ptolomeu XIII, subiram ao trono como governantes conjuntos, mas um conflito entre eles culminou em uma guerra civil. Cleópatra fugiu brevemente para a Síria Romana em 48 a.C., mas voltou mais tarde naquele ano com um exército para enfrentar Ptolomeu XIII. Como um Estado cliente romano, o estadista romano Pompeu, o Grande, viu o Egito ptolomaico como um lugar de refúgio após perder a Batalha de Farsalo em 48 a.C. na Grécia contra seu rival Júlio César na Guerra Civil de César. No entanto, Ptolomeu XIII mandou matar Pompeu em Pelúsio e enviou sua cabeça decepada para César, enquanto o último ocupou Alexandria em busca de Pompeu. Com sua autoridade como cônsul da República Romana, César tentou reconciliar Ptolomeu XIII com Cleópatra. No entanto, Potino, principal conselheiro de Ptolomeu XIII, considerou os termos de César favoráveis a Cleópatra. Portanto, suas forças, lideradas primeiro por Áquila e depois por Ganimedes sob o comando de Arsínoe IV (a irmã mais nova de Cleópatra), sitiaram César e Cleópatra no palácio. Os reforços suspenderam o cerco no início de 47 a.C. e Ptolomeu XIII morreu pouco depois na Batalha do Nilo. Arsinoe IV acabou sendo exilado em Éfeso e César, agora um ditador eleito, declarou Cleópatra e seu irmão mais novo Ptolomeu XIV como governantes conjuntos do Egito. No entanto, César manteve um caso particular com Cleópatra que gerou um filho, Cesário (mais tarde Ptolomeu XV), antes de partir de Alexandria para Roma.