Han grundade Bank of Italy den 17 oktober 1904 som en bank för arbetare och immigranter, de som brukade bli avfärdade att låna av de andra bankerna. Banken blev snabbt framgångsrik och tillgångarna växte med hela 7 872% första året. Direkt efter den stora jordbävningen 1906 var han snabb att flytta bankens tillgångar medan de andra bankerna reagerade för sent och var tvungna att hålla stängt i flera veckor efter katastrofen på grund av skade- och brandriskerna, medan Giannini och Bank of Italy kunde fortsätta att låna ut till efterarbetet efter jordbävningen. Mellan 1909 och 1923 fusionerades ett antal Los Angeles-baserade banker med varandra och 1923 etablerades Bank of America, Los Angeles av advokaten och affärsmannen Orra E. Monnette och fem år senare blev han kontaktad av Giannini om ett förslag att slå ihop "Bank of America, Los Angeles" med "Bank of Italy". De båda två var överens om att banken borde heta enbart "Bank of America", för att representera kunder i samtliga amerikanska delstater. Monnette hade något som Giannini ville åt och det var det lyckade arbetet med att centralisera bankverksamheten och den lukrativa marknaden i Los Angeles County. Han valde samtidigt starta holdingbolaget Transamerica Corporation för att placera sina affärsintressen där, under en tidpunkt var Transamerica den kontrollerade aktieägaren av "Bank of America". Det fick sitt slut 1956 när röstade genom lagen "Bank Holding Company Act" där de förbjöd bankernas holdingbolag att ha intressen i andra bolag i andra branscher. Han utsågs till styrelseordförande för "Bank of America" och var på den positionen fram till 1945, när han valde gå i pension.