Tháng 9 năm 1961, Tổng thư ký Liên Hợp Quốc Dag Hammarskjöld thiệt mạng trong một tai nạn máy bay trên đường đến Congo. Hội đồng Bảo an gấp rút tìm kiếm một tổng thư ký mới, song lâm vào bế tắc trong vòng vài tuần sau đó, nguyên nhân là Hoa Kỳ và Liên Xô không thể đồng thuận về bất kỳ ứng cử viên nào do các thành viên khác đề xuất. Các siêu cường không còn phản đối khi các đại biểu từ các quốc gia nhỏ và Phong trào Không liên kết đề cử Thant tiếp tục nhiệm kỳ còn lại của Hammarskjöld. Ngày 3 tháng 11 năm 1961, Thant được Đại hội đồng nhất trí bầu làm quyền tổng thư ký, theo tiến cử của Hội đồng Bảo an trong Nghị quyết 168. Ngày 30 tháng 11 năm 1962, Đại hội đồng nhất trí bổ nhiệm ông làm tổng thư ký trong một nhiệm kỳ sẽ kết thúc vào ngày 3 tháng 11 năm 1966. Trong nhiệm kỳ đầu tiên, ông giành được uy tín rộng rãi do vai trò của mình trong tháo ngòi nổ Khủng hoảng tên lửa Cuba và kết thúc Nội chiến Congo. Ông cũng phát biểu rằng mình muốn làm dịu căng thẳng giữa các đại cường trong khi phục vụ tại Liên Hợp Quốc.