Pierwszą akcją bojową lotniskowca był udział w ochronie konwoju przewożącego oddziały amerykańskie na wyspy Samoa. W dniu 1 lutego 1942 roku, wspólnie z siłami Task Force 8, w skład którego wchodził bliźniaczy lotniskowiec USS "Enterprise", lotnictwo pokładowe z lotniskowca wzięło udział w ataku na opanowane przez Japończyków wyspy w archipelagu Marshalla i Gilberta. 16 lutego 1942 roku brał w operacji ataku na wyspę Wake, która jednak nie doszła do skutku. 10 marca 1942 roku Yorktown oraz USS "Lexington" wzięły udział w ataku na japońską flotę inwazyjną w rejonie Nowej Gwinei. Przez następne dwa miesiące wspólnie patrolowały Morze Koralowe w celu niedopuszczenia do lądowania sił japońskich na Nowej Gwinei. W dniu 7 maja 1942 roku Japończycy wykryli zespół amerykańskich lotniskowców i zaatakowali, atak jednak był nieskuteczny. W dniu 8 maja 1942 roku doszło ponownie do ataku japońskiego lotnictwa pokładowego na amerykańskie lotniskowce. W wyniku tego ataku USS "Lexington" zatonął, natomiast USS "Yorktown" został uszkodzony i wycofał się do Pearl Harbor.