Drugą misją, podczas której „Essexem” dowodził komandor William Bainbridge, był rejs na Morze Śródziemne w składzie eskadry komodora Richarda Dale'a. Eskadra, której zadaniem była obrona amerykańskich statków handlowych i ich załóg przed napaściami piratów berberyjskich, zawinęła 1 lipca 1801 roku do Gibraltaru i spędziła cały rok konwojując amerykańskie statki i blokując piratów w portach Trypolitanii. W roku 1802, po remoncie w Washington Navy Yard, „Essex” powrócił na Morze Śródziemne, gdzie do sierpnia 1804 roku służył pod dowództwem komandora Jamesa Barrona. 27 kwietnia 1805 roku uczestniczył w bitwie o Darnę i pozostawał na tych wodach aż do zawarcia traktatu pokojowego w roku 1806.