Heydrich va ser un dels principals arquitectes de l'Holocaust durant els primers anys de la Segona Guerra Mundial. Havia guanyat algun control sobre la política jueva, quan al novembre de 1938, Göring el nomenà cap de l'Oficina Central per a l'Emigració Jueva, després de la Kristallnacht. Des d'aquesta posició treballà intensament per coordinar diverses iniciatives per a la Solució Final, i per assegurar el control de la SS sobre la política jueva. El 20 de gener de 1942, presidí la Conferència de Wannsee, on es discutiren els plans per a la deportació dels jueus a camps d'extermini, i on va actuar de secretari de la conferència Adolf Eichmann.