У першій половині XVI століття весь Близький Схід потрапив під контроль Османської імперії. Сирія та Єгипет були завойовані під час Османсько-мамелюцької війни (1516–17), а орієнтальні православні громади регіону зіткнулися з новою політичною реальністю, яка визначала їх історію до початку 20 століття. Османський уряд запровадив систему Мілле, яка надавала певний ступінь автономії неісламським релігійним громадам, включаючи орієнтальних православних християн.