Thomas Macdonough wurde auf dem Gebiet des heutigen Ortes MacDonough als Sohn des Arztes, Richters und Großgrundbesitzers Thomas MacDonough Sr. geboren. Sein älterer Bruder diente in der US Navy, musste aber um die Jahreswende 1799/1800 aus dem aktiven Dienst ausscheiden, nachdem er in einem Seegefecht des Quasi-Krieges mit Frankreich ein Bein verloren hatte. Thomas folgte dem Vorbild seines Bruders und trat am 5. Februar 1800 als Midshipman in die US Navy ein. Er diente zunächst an Bord einer Korvette mit 24 Kanonen, die in der Karibik französische Freibeuter und Handelsschiffe jagte und zwischen Mai und September 1800 drei gegnerische Schiffe aufbrachte. Nach dem Ende der Feindseligkeiten zwischen den USA und Frankreich wurde er auf die Fregatte "Constellation" (38 Kanonen) versetzt. An Bord dieses Schiffs nahm Macdonough am Ersten Barbareskenkrieg mit Tripolis teil und wurde 1803 zunächst auf die Fregatte "Philadelphia" (38 Kanonen) versetzt und kam – kurz bevor diese bei einem misslungenen Angriff auf den Hafen von Tripolis die Flagge streichen musste – am 31. Oktober auf die Sloop "Enterprise" unter dem Kommando von Leutnant Stephen Decatur. Unter dessen Führung beteiligte sich Macdonough am 6. Februar 1804 an einem kühnen Bootsangriff im Hafen von Tripolis, bei dem es gelang, das vom Gegner erbeutete Schiff in Brand zu stecken und zu vernichten.