南太平洋の任務部隊の補強、及び海兵隊第212戦闘航空団をニューヘブリデス諸島エフェテへ輸送するため、4月30日真珠湾を出港した。エンタープライズは全速で珊瑚海に向かったが、珊瑚海海戦で日本海軍との戦闘には間に合わなかった。この珊瑚海海戦でアメリカ海軍は空母レキシントンが沈没し、ヨークタウンが中破した。真珠湾攻撃以降、レキシントン級空母はアメリカ海軍で最大の艦艇であり、レキシントンの沈没はエンタープライズの乗組員にも大きな動揺を与えた。また、サラトガの修理が完了していない状況でレキシントン、ヨークタウン両艦が被害を受けた事は、太平洋における米海軍の稼働空母が更に減少することを意味していた。ヨークタウンの損害状況の如何では、エンタープライズは新兵同様のホーネットと2隻のみで、大型空母3隻、中型空母3隻、小型空母3隻を稼働可能な日本海軍に対抗しなければいけなくなった。珊瑚海海戦には間に合わなかったがエンタープライズには輸送任務があった。エンタープライズは海兵隊をヌメア（エフェテには十分な飛行場が無かったため）に送り届けた後、11日から16日までニューヘブリデス諸島やサンタクルーズ諸島方面を捜索したが収穫は無かった。16日にハワイへの帰還命令を受け、捜索を中止してハワイへ向かった。翌日には帰還の催促が届き、乗組員は「何か」が起こることを予感し始めた。エンタープライズは5月25日に真珠湾に帰港、急ピッチで補給作業が行われた。アメリカ軍では既にミッドウェー諸島への日本海軍の来攻が察知され、エンタープライズはホーネットとスプルーアンス少将の指揮下に入り、「強力な戦術的妨害によって日本軍に最大の損害を課す」ため、5月28日、真珠湾を出撃した。また、30日にはフランク・フレッチャー少将指揮するヨークタウンも修理未完であったが出撃した。エンタープライズ及びホーネットの第16任務部隊はミッドウェー北東560kmで配置についた。6月2日にヨークタウン以下の第17任務部隊と合流した。この3隻の空母から成る艦隊は開戦以来、最大の戦力を有した艦隊だった。ヨークタウンのある兵曹はこの艦隊が「日本艦隊がどれだけ強力だろうと、くそ食らえと思える程、頼もしい大兵力に見えた」と回想している。