Les Cardinals prennent en 2012 le deuxième rang de la division Centrale de la Ligue nationale avec 88 victoires et 74 défaites, deux gains de moins que l'année précédente et neuf matchs derrière les champions de division, les Reds de Cincinnati. Cette performance est suffisante pour se qualifier pour les éliminatoires comme club de cinquième place. Ils disputent le le premier match de meilleur deuxième disputé dans le baseball majeur, qu'ils remportent sur les Braves d'Atlanta. À la ronde éliminatoire suivante, une remontée spectaculaire dans le dernier match de Série de divisions leur permet d'éliminer les Nationals de Washington. Leur parcours se termine en Série de championnat de la Ligue nationale alors qu'après avoir pris les devants 3 matchs à un, ils sont incapables d'inscrire la victoire finale et sont éliminés par les Giants de San Francisco, qui leur ravissent le titre de champions du monde remporté en 2011.