Quando scoppiò la Guerra ispano-americana nel 1898, Otis chiese al presidente William McKinley di nominarlo vicesegretario alla Guerra. Ma il segretario alla Guerra Russell A. Alger non voleva che il conservatore Otis prestasse servizio sotto di lui. Otis allora si offrì di nuovo volontario per l'Esercito e fu nominato brigadier generale dei volontari. Prestò servizio nelle Filippine. Non vide nessuna azione contro gli Spagnoli, ma comandò la 1ª Brigata, 2ª Divisione, VIII Corpo durante la Guerra filippino-americana.