Trong giai đoạn đầu sự nghiệp, Materazzi thi đấu cho nhiều câu lạc bộ ở Serie B và Serie C và cho Everton F.C. ở Ngoại hạng Anh. Năm 2001 Materazzi chuyển từ Perugia sang Inter Milan với giá 10 triệu euro. Cũng trong năm này anh có trận đầu tiên khoác áo đội tuyển Ý, tổng cộng Materazzi thi đấu 42 trận cho đội tuyển quốc gia, ghi 2 bàn (đều ở World Cup 2006), dự 2 vòng chung kết World Cup (2002,2006) và 2 vòng chung kết Euro (2004, 2008) trước khi từ giã đội tuyển năm 2008. Materazzi là người ghi bàn gỡ hoà 1-1 cho Italia trước đội tuyển Pháp trong trận chung kết World Cup 2006 và sau đó sút thành công cú đá penalty trong lượt sút thứ 2, qua đó giúp Italia dành thắng lợi 5-3 trong lượt đấu luân lưu và lên ngôi vô địch thế giới lần thứ 4.