1949 trat Serres in die Französische Marineschule in Brest ein, anschließend 1952 in die École normale supérieure (Paris), an der er 1955 die Agrégation für Philosophie erreichte. Von 1956 bis 1958 leistete er seinen Militärdienst in der Französischen Marine, mit der er auch am Sinaikrieg teilnahm. In den Folgejahren nahm er einen Lehrauftrag an der Universität Blaise Pascal Clermont-Ferrand II an, an der er mit Michel Foucault und dessen Lehrer Jules Vuillemin zusammentraf. 1968 erwarb er sein Doctorat d’État en Lettres. Nach einem kurzen Aufenthalt an der Johns Hopkins University mit Unterstützung des dort lehrenden René Girard bekam er 1969 eine Professur für Wissenschaftsgeschichte an der Universität Paris 1 Panthéon-Sorbonne. 1984 folgte eine parallele Ernennung zum Professor an der Stanford University. Am 29. März 1990 wurde er auf Fauteuil 18 der Académie française gewählt, den vor ihm Philippe Pétain, André François-Poncet und Edgar Faure innehatten.