I Medina blev Muhammeds verksamhet uttalat politisk och de medinska uppenbarelserna återspeglar detta. För att hantera det militära hotet från Mecka sände han ut razzior för att blockera och sabotera deras kommers, och lät i ett fall lönnmörda en diktare som hade skrivit nidverser om honom och vad de ansåg var hans politiska ambitioner. Muhammed var tvungen, för att överleva, att gå i allians med judar och icke-muslimska stammar och ställde inte krav på att de skulle omvända sig förrän hans egen grupp hade blivit stark nog att klara sig utan dem. De fientligt inställda ledarna i Mecka försökte vid flera tillfällen anfalla och krossa den muslimska gruppen i Medina, men misslyckades. De mest kända striderna utkämpades år 624 vid Badr, 625 vid Uhud och 627 vid Medina. Staden Khaybar som beboddes av judar intogs av Muhammed år 628.