W przeciwieństwie do reszty Palatynatu, który wniósł ponadprzeciętny wkład w powstanie NSDAP, mieszkańcy Deidesheim wybrali Partię Centrum bezwzględną większością głosów w wyborach do Reichstagu w 1933 r.; 17 mieszkańców przystąpiło do partii przed Machtergreifung w 1933 r., a najpóźniej od kwietnia 1931 r. w mieście istniała lokalna grupa NSDAP, do której należały także Forst an der Weinstraße, Ruppertsberg i Niederkirchen. Kryształowa noc nie spowodowała żadnych zniszczeń w Deidesheim, ale domy dwóch rodzin żydowskich i cmentarz żydowski zostały zniszczone dzień później. Synagoga w Deidesheim została już sprzedana przez gminę żydowską w 1936 r., w związku z czym uniknęła zniszczenia. Podczas II wojny światowej miasto zostało początkowo oszczędzone na zniszczeniach wojennych. Ale 9 marca 1945 roku, tuż przed końcem wojny, szpital w Deidesheim został uderzony bombą, osiem osób straciło życie. 21 marca 1945 r. oddziały amerykańskie wkroczyły bez walki, chociaż już jesienią 1944 r. przygotowano barierę czołgową, której zamknięciu zapobiegli niektórzy mieszkańcy Deidesheim.