221-ша піхотна дивізія була сформована 26 серпня 1939 року у VIII військовому окрузі в Бреслау під час 3-ї хвилі мобілізації Вермахту. Перебувала в резерві 10-ї армії та 8-ї армій під час Польської кампанії у вересні 1939 року. Під час нападу на Польщу 221-ша піхотна дивізія через Каліш дійшла до Бзури, де з 9 вересня 1939 року розпочалася вирішальна битва на Бзурі, що завершилася поразкою польської армії. Після цього дивізія брала участь у битві за Модлинську фортецю, по закінчення боїв з'єднання виконувало завдання щодо безпеки та охорони важливих об'єктів на території окупованій Польщі. У грудні 1939 року дивізія здійснила перехід на нові штати шляхом перетворення 4-ї роти кожного піхотного полку в кулеметну. У квітні 1940 року дивізія була призначена до резерву ОКГ і переведена на Верхній Рейн, де готувалася до операції «Гельб». У червні 1940 року вона перетнула Рейн поблизу Маркольсайма і зайняла Кольмар в Ельзасі. З серпня 1940 року по березень 1941 року дивізія займалася повсякденною діяльністю та бойовою підготовкою підрозділів. У березні 1941 року її розформували та на основі цих підрозділів створили три дивізії охорони: 221-шу, 444-ту та 454-ту.