El 1380 la ciutat fou ocupada pels otomans (aquests la van anomenar Selanik) i saquejada, i el 1387 els otomans la van tornar a ocupar i s'hi van establir. La van abandonar més tard i va retornar als bizantins, però altre cop fou ocupada per Baiazet el 1394 fins a la Batalla d'Ankara el 1402, en què, mort Baiazet I, el seu fill Suleyman I la va retornar als bizantins el 1403. Andrònic Paleòleg, governador de la ciutat (que llavors tenia 40.000 habitants), la va vendre als venecians (1423), cessió reconeguda pels otomans el 1428, però finalment els otomans la van ocupar el 1429 o 1430 i s'hi van establir definitivament: els fets són explicats per Joannes Anagnostes, que diu que set mil persones foren fetes presoneres pels turcs (entre les quals ell mateix). Sota els turcs la ciutat va decaure encara més i la població fou substituïda progressivament per turcs i jueus (encara hi resta una important colònia sefardita). El 1487 tenia uns 10.000 habitants i posteriorment fluctuava entre 18.000 i 30.000. Al potser va arribar a 60.000 o 70.000, encara que Evliya Çelebi considera que un segle abans (quan la va visitar) eren més de 150.000 (però no té el suport d'altres fonts). Al uns 30.000 dels seus habitants eren turcs. Els jueus n'eren un nombre considerable i al hi va haver un moviment messiànic dirigit per Sabbatai Sevi (1626-1676) que pretenia ser el Messies, i va tenir suport en diverses comunitats jueves de la Mediterrània oriental i Europa oriental; Sabbatai fou enviat pels otomans en residència forçada a Gal·lípoli el 1666, però després de diverses pressions se'l va portar a la cort d'Edirne, on se li va donar l'opció de convertir-se a l'islam o ser executat; s'hi va convertir i una part dels seus seguidors van fer el mateix.