梅西在国际足联世界杯预选赛中一共打入了23粒进球，同时位居南美洲世界杯预选赛历史最佳射手榜第二，仅次于路易斯·苏亚雷斯。梅西参与过10届国际足球赛事，包括于2007年、2011年、2015年、2016年、2019年与2021年举办的美洲杯；以及于2006年、2010年、2014年和2018年举办的国际足联世界杯。其中，梅西在美洲杯一共打进了13球，并曾带领球队进入2007年美洲杯，2015年美洲杯、2016年百年美洲杯及2021年美洲杯的决赛。梅西也成功地带领阿根廷队夺得2021年美洲杯冠军；2007年美洲杯，2015年美洲杯、2016年百年美洲杯则均屈居亚军。据称，在2015年美洲杯决赛结束后，由于对输掉决赛的失望，梅西拒绝领取当届赛事的“最佳球员”奖，因此主办方也撤销了这一奖项，奖项也在颁奖仪式中被省略了。另外，梅西也在国际足联世界杯中打进6球，分别是于2006年世界杯打进一球，2014年世界杯打进四球以及于2018年世界杯打进一球。在2014年国际足联世界杯期间，梅西以队长的身份带领阿根廷杀入决赛并夺得亚军，梅西也以4进球1助攻的表现在决赛赛后获颁2014年国际足联世界杯金球奖。梅西其余的34粒国际比赛进球则于热身赛期间攻入。