Năm 1564, các nhà thám hiểm Tây Ban Nha dưới quyền Miguel López de Legazpi đi từ Mexico và đến Cebu vào năm 1565, và lập ra một thuộc địa. Người Tây Ban Nha chiến đấu với Quốc vương Rajah Tupas và chiếm lĩnh được lãnh thổ của ông. Người Tây Ban Nha lập ra các khu định cư, và hoạt động mậu dịch trở nên phát đạt. Cebu là khu định cư châu Âu đầu tiên do các nhà chinh phục Tây Ban Nha lập ra tại Philippines. Năm 1595, Đại học San Carlos được thành lập và đến năm 1860, Cebu mở cửa các cảng biển cho ngoại thương. Năm 1898, Philippines được Tây Ban Nha được nhượng cho Hoa Kỳ sau Chiến tranh Tây Ban Nha–Mỹ và Chiến tranh Hoa Kỳ-Philippines. Đến năm 1937, Cebu được các chính trị gia Philippines cai quản một cách độc lập.