พ.ศ. 2481 ได้มีการเปลี่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์เป็นจังหวัดศรีสะเกษ "สาธารณสุขจังหวัดขุขันธ์" จึงเปลี่ยนชื่อเป็น "สาธารณสุขจังหวัดศรีสะเกษ" และ "สุขศาลาจังหวัดขุขันธ์" ก็ได้เปลี่ยนชื่อเป็น "สุขศาลาจังหวัดศรีสะเกษ" หลังจากนั้นระหว่าง พ.ศ. 2484 - พ.ศ. 2485 เกิดสงครามอินโดจีนและสงครามมหาเอเชียบูรพาขึ้น จังหวัดศรีสะเกษได้รับการกำหนดให้เป็นเป้าหมายทางยุทธศาสตร์ที่สำคัญแห่งหนึ่ง จึงได้มีการก่อสร้างฐานบินและสนามบินทหารขึ้น (บริเวณที่ตั้งโรงเรียนศรีสะเกษวิทยาลัย ในปัจจุบันและพื้นที่โดยรอบ) บริเวณสุขศาลาจังหวัดศรีสะเกษได้เป็นสถานที่เก็บน้ำมันเชื้อเพลิงของกองทัพอากาศและที่พักของหน่วยทหาร สุขศาลาจังหวัดศรีสะเกษจึงมีบทบาทมากขึ้นเป็นลำดับในการรักษาผู้เจ็บป่วยทั้งทางทหารและพลเรือนตลอดช่วงภาวะสงคราม