Во время войны возглавил Литературный отдел Совинформбюро. Предполагалось, что Афиногенов вместе с женой-американкой поедет в США агитировать за открытие второго фронта. Однако накануне этой командировки он погиб в здании ЦК ВКП(б) на Старой площади во время бомбёжки 29 октября 1941 года от случайного осколка.