Il 12 giugno 2018 viene ufficializzato il suo ingaggio come tecnico del , prendendo le redini della squadra che il dimissionario Zinédine Zidane ha portato nel triennio precedente ad altrettanti trionfi in UEFA Champions League. Tuttavia un avvio di stagione al di sotto delle aspettative, iniziato con la sconfitta nel derby di Supercoppa UEFA contro l' e proseguito con alcune inaspettate "débâcle" dinanzi ad avversari di minore rango, portano Lopetegui presto in rotta con l'ambiente "Blancos". Dopo soli quattro mesi sulla panchina madrilena, all'indomani della cocente "manita" subìta il 28 ottobre nel "Clásico" del Camp Nou contro il , e con la squadra relegata a uno scialbo nono posto in campionato, viene sollevato dall'incarico e sostituito da Santiago Solari.