Sezon czwarty rozpoczął się 27 września 2007 i zakończył się 22 maja 2008 dwuczęściowym odcinkiem zatytułowanym „Freedom”. Po raz pierwszy w historii serialu zachodzą zmiany w obsadzie, po odejściu dwóch głównych postaci. 7 czerwca stacja ABC ogłosiła, że nie przedłuża kontraktu z Isaiahem Washingtonem, zaś 11 czerwca, że Chyler Leigh, była gwiazda serialu "Reunion", zostanie na stałe w obsadzie, a nie jak początkowo planowano tylko w 13 odcinkach. 16 czerwca Shonda Rhimes zaprzeczyła plotkom, jakoby rolę Isaiaha Washingtona miał otrzymać inny aktor, co oznaczało ostateczne wycofanie postaci Burke’a. Ogłoszono również, że trwają poszukiwania aktora do roli postaci, która miałaby rywalizować z Derekiem Sheperdem. W oficjalnym blogu, twórczyni serialu zasugerowała, że Mark Sloan w czwartym sezonie stanie się ważniejszą postacią. Brooke Smith również dołącza do obsady głównej jako dr Erica Hahn. Sezon został przerwany przez strajk scenarzystów, w wyniku którego wyprodukowano tylko 17 odcinków, zamiast 23 planowanych.