W Mezopotamii dowodził Arabami Sad ibn Abi Wakkas, jeden z towarzyszy Proroka. W czerwcu 637 rozbił Persów pod wodzą Rustama w bitwie pod al-Kadisijją i wkroczył do stolicy Sasanidów w Ktezyfonie (Al-Madain). Zdobywcy prowadzili operacje wojskowe przeciw Persom ze świeżo założonych obozów wojskowych, Al-Basry i Al-Kufy (ta ostatnia powstała koło stolicy Lachmidów w Al-Hirze), które w przyszłości staną się ważnymi ośrodkami miejskimi. Al-Kufa będzie za Alego i pierwszych Abbasydów stolicą kalifatu. Pod koniec 637 Arabowie rozbijają Persów pod Dżalula, a w 641 zdobywają Mosul. W 642 dobijają resztki wojsk perskich w bitwie pod Nihawandem (koło starożytnej Ekbatany), w której dowodził bratanek Sada ibn Abi Wakkasa. W 640 podbijają Al-Ahwaz (zwany również Chuzistanem lub Arabistanem), w 649–650 zdobywają Istachr (starożytne Persepolis) stolicę Farsu i miejsce pochówku starożytnych królów perskich z dynastii Achemenidów, dalej Chorasan, Beludżystan, i około 643 docierają do granic Indii. W latach 640–652 muzułmanie podbijali bizantyńską Armenię. W 651 Jazdagird III zostaje zgładzony w czasie ucieczki koło Merwu przez jednego z własnych ludzi – skończył podobnie, jak Dariusz III uciekający przed Aleksandrem Macedońskim.