Sur le plan extérieur, Héraclius dut mener deux séries de guerres, la première contre les Perses, la seconde contre les Arabes, tout en faisant face aux invasions des Avars et des Slaves qui menaçaient Constantinople. Commencée en 613, la guerre contre les Perses se poursuivit jusqu'en 628 lorsque le roi Khosro II fut renversé. Son fils, Kovrad-Schiroé, conclut alors un traité de paix qui restituait à Constantinople l'Arménie, la Mésopotamie romaine, la Syrie, la Palestine et l'Égypte. Mais ces reconquêtes devaient être perdues à nouveau quelques années plus tard au profit cette fois des Arabes. Affaiblie, la Perse céda rapidement aux premiers assauts de l'Hégire. Et avec la défaite de Yarmouk en 636, alors aux mains des Arabes, Héraclius voyait détruite l'œuvre de sa vie. En dix ans, la Syrie, la Palestine, l'Égypte et la Mésopotamie romaine tombèrent aux mains des Arabes. Cette invasion aussi rapide s'explique par diverses raisons. Si l'armée byzantine était souvent plus nombreuse et mieux équipée, elle était avant tout composée de mercenaires dont la motivation était faible par rapport à celle des soldats arabes motivés par le principe de la « "guerre sainte" ». De plus, les provinces conquises avaient été profondément fragilisées par les guerres entre empires perse et byzantin. Enfin, elles furent souvent le lieu de contestations du pouvoir impérial car les populations étaient des disciples du monophysisme et non de la doctrine chrétienne classique de Constantinople. Cette loyauté douteuse explique le fait que de nombreuses villes ouvrirent leurs portes aux Arabes en échange d'un traité relativement indulgent.