Después participó en la Segunda Coalición. Bajo las órdenes del mariscal ruso Alexander Suvorov, comandó las fuerzas austriacas en las victorias de Cassano, Trebia, Novi (1799) y en el asedio de Génova (1800). Estuvo a punto de vencer a Napoleón en Marengo. Tras un éxito inicial, abandonó el campo de batalla por una herida, dejando el mando al general Anton von Zach. La llegada de Louis Desaix con refuerzos franceses cambió la suerte de la batalla. Al día siguiente, Melas firmaba el Convenio de Alejandría, en el que Italia cedía a Francia sus territorios hasta el río Mincio, hasta cuya ribera tuvieron que retroceder las fuerzas austriacas. A pesar de su derrota, su desempeño impresionó a Napoleón, quien le obsequió un sable turco que había traído de Egipto.