El primer partit de Lopetegui amb el Madrid fou el 15 d'agost de 2018, una derrota per 2–4 en el temps afegit contra l'Atlético de Madrid en disputa de la Supercopa d'Europa de la UEFA. Després d'una sèrie de mals resultats, i finalment, una derrota per 5–1 contra el Barça el 28 d'octubre, fou cessat un dia després i substituït interinament per Santiago Solari.