Capitaine de la sélection, il permet aux siens à l'occasion du premier tour de la Coupe du monde 2018 de remporter le premier match face à l'Australie (2-1). Le , lors du deuxième match remporté 1-0 contre le Pérou, il honore sa centième sélection. L'équipe de France étant déjà qualifié pour les huitièmes de finale, le sélectionneur Didier Deschamps laisse Steve Mandanda disputer le troisième match face aux Danois (0-0). En quarts de finale face à l'Uruguay, il réalise une magnifique horizontale en extension pour dégager d'une main ferme une tête de Martín Cáceres à la minute. Il réitère sa performance lors de la demi-finale contre la Belgique en claquant un tir en pivot de son coéquipier à Tottenham, Toby Alderweireld lors de la première période et en boxant une frappe lointaine de Axel Witsel en fin de match. Ses arrêts permettent aux "Bleus" de se qualifier pour la finale contre la Croatie. Lors de la finale, il s'illustre en claquant une frappe croisée d'Ante Rebić à la minute alors que la France ne mène que 2-1 mais commet une erreur en fin de match en essayant de crocheter Mario Mandžukić qui conduit au deuxième but croate (4-2). Mais le score n'évolue plus et la France l'emporte. Hugo Lloris devient le deuxième capitaine de l'équipe de France, après Didier Deschamps en 1998 (ainsi que le quatrième gardien-capitaine au monde après Gianpiero Combi en 1934, Dino Zoff en 1982 et Iker Casillas en 2010), à soulever le trophée de la Coupe du monde de football.