ב-2 בנובמבר 2004 נבחר מקיין לכהונה רביעית בת שש שנים עד ל-2010. לאחר שהפסיד לאובמה בבחירות הנשיאותיות, שב מקיין להשלים את כהונתו הרביעית בסנאט. באמצע נובמבר 2008 הוא נועד עם הנשיא הנבחר אובמה, והשניים שוחחו על נושאים משותפים להם. באותם הימים הודיע מקיין כי הוא יתמודד מחדש לסנאט לכהונה חמישית במהלך הבחירות לסנאט ב-2010. עם התקרבו של מועד השבעתו של אובמה לנשיאות, התייעץ אובמה במקיין במגוון נושאים, ומערכת היחסים בין השניים, נשיא נבחר ויריבו המובס, הייתה נדירה. מספר מקורות מציינים כי נאום ההשבעה של אובמה, אשר היה בסימן מציאת מטרה גדולה יותר מהפרט, נכתב לאחר התייעצויות רבות של אובמה עם מקיין.