Вернувшись в южные воды Тихого океана, «Лексингтон» вместе с «Йорктауном» принял участие в сражении в Коралловом море 7—8 мая 1942 года. 7 мая самолёты с «Лексингтона» провели скоординированную атаку пикировщиков и торпедоносцев и повредили японский авианосец «Сёхо». Но в ответ 8 мая самолёты с японских ударных авианосцев «Сёкаку» и «Дзуйкаку», атаковав американское соединение, повредили «Лексингтон». В левый борт попало 2 торпеды. Кроме них, в корабль попало ещё две 60-килограммовые бомбы, не причинившие особых повреждений. Пожары были потушены, но из-за сотрясений от торпедных попаданий произошла утечка авиационного бензина, хранившегося в системе ПТЗ. Пары бензина смещались с воздухом, что в результате привело к серии внутренних взрывов. После шести часов борьбы за живучесть команда покинула «Лексингтон», и он был добит торпедами эсминцем «Фелпс». Потери экипажа составили 26 офицеров и 190 матросов.