Zemětřesení v roce 1906, spolu se souvisejícím požárem, zničilo 80% města, včetně historického jádra. Zemřelo přes 3 000 lidí. Po roce 1906 bylo město rychle obnoveno. Otevření mostů San Francisco – Oakland Bay Bridge a Golden Gate Bridge v roce 1936 a 1937 způsobilo, že město bylo dostupnější a počet obyvatel prudce vzrostl. Během druhé světové války pak bylo hlavním přístavem, kde se naloďovala vojska pro válku v Tichomoří. Po válce vedly přílivy vracejících se vojáků, masívní přistěhovalectví a další faktory k tomu, že se San Francisco stalo hlavním centrem liberalizačních snah ve Spojených státech. V druhé polovině 20. století se San Francisco stalo magnetem pro malíře, spisovatele a rockové muzikanty. V roce 1967 zde během "Léta lásky" došlo k masovému rozvoji hnutí hippies. Město se také stalo centrem osvobození homosexuálů. V roce 1989 zasáhlo město další zemětřesení. Bylo zničeno velké množství cest a silnic.