De tank werd het eerst ingezet door het Britse achtste leger tijdens de Slag bij Gazala in Noord-Afrika in mei 1942. Op dat moment had hij van alle geallieerde tanks de grootste vuurkracht. Toen bleek echter op pijnlijke wijze dat de plaatsing van het kanon in de romp het onmogelijk maakte een veilige gedekte verdedigingspositie in te nemen. Ongeveer de helft van de ingezette M3 tanks werd uitgeschakeld, met name door het Duitse 88 mm-luchtafweerkanon. De Amerikanen hebben de M3 ook gebruikt bij Operatie Torch. De M3 werd al in Noord-Afrika geleidelijk vervangen door zijn opvolger, de M4 Sherman, en zelfs die was in een 1 op 1 confrontatie niet opgewassen tegen de toen gangbare Duitse tanks. De laatste inzet van de M3 in het westen was in Italië: in Normandië werden al geen M3's meer gebruikt.