1793 wurde Thugut zum Außenminister ernannt und ein Jahr später trotz Anfeindungen durch die adlige Hofpartei zum Nachfolger Kaunitz’. In dieser Position trat er als entschiedener Gegner Preußens auf und sicherte Österreich in der Dritten polnischen Teilung 1795 Gebietsgewinne. Thugut war einer der entscheidenden Motoren für die Bildung der Koalition gegen das revolutionäre Frankreich, doch konnte auch er nicht den Siegeszug Napoleons aufhalten. Gegen den Wunsch von Erzherzog Karl wies er zwei Friedensangebote Napoleons zurück. 1801 übernahm Thugut die persönliche Verantwortung für die fortgesetzten militärischen Niederlagen und erheblichen Gebietsverluste für Österreich und trat zurück.