Twierdza, zgodnie z wcześniejszymi planami Prądzyńskiego, stała się bazą wypadową do ataków na mniejsze oddziały rosyjskie stacjonujące na Zamojszczyźnie. Pełniła także rolę schronienia dla oddziałów powstańczych: najpierw Dwernickiego, a potem Chrzanowskiego i Różyckiego. Przełom w powstaniu, niepomyślny dla Polaków, nastąpił po zwycięstwie Rosjan w bitwie pod Ostrołęką, 26 maja 1831. Wojska carskie przejęły inicjatywę. W lipcu zaczęła się blokada Zamościa przez 12-tysięczny korpus generała Kajsarowa. Blokada trwała do 22 października, kiedy twierdza, jako ostatnia na terenach objętych powstaniem, skapitulowała.