Инфантино је у Уефи почео да ради у августу 2000. године, да би од јануара 2004. био постављен за директорa Уефиног одсека за правна питања и лиценцирање клубова. Након тога, од 2007. је био заменик генералног секретара Уефе, да би две године касније био постављен за генералног секретара. По његовом доласку на ту позицију, Уефа је увела правила финансијског фер-плеја и унапредила комерцијалну подршку фудбалским асоцијацијама мањих држава. Под његовим вођством Европско првенство 2016. проширено је на 24 репрезентације, а учествовао је и у стварању идеја о Уефа лиги нација и одржавању Европског првенства 2020. године у 13 држава.