Nach Kommandostellen in Indien zum Aufbau der 10th Air Force wurde Brereton im Juni 1942 nach Ägypten transferiert, wo er den Befehl über die U.S. Army Middle East Air Force (USAMEAF, später 9th Air Force) übernahm. Mit dieser unterstützte er die Briten bei der Verteidigung des Sueskanals und im weiteren Verlauf des Afrikafeldzugs sowie bei Angriffen auf Italien. Er war der verantwortliche Offizier für die Operation Tidal Wave am 1. August 1943. Bei der Operation sollten die Erdölraffinerien von Ploiești von 177 B-24 Liberator-Bomber zerstört werden. Im Oktober 1943 wurde Breretons 9th Air Force nach England verlegt, um als „taktische“ Luftflotte an den Vorbereitungen zur und der späteren Operation Overlord teilzunehmen. Im August 1944 übertrug ihm General Eisenhower das Kommando über die 1. Alliierte Luftlandearmee, deren erster Einsatz die Operation Market Garden war. Anfang 1945 führte Breretons Armee auch die Operation Varsity durch. Bis zum Ende des Krieges blieb Brereton in Europa.