Η υψηλή φορολογία στα Βαλκάνιαγια να πληρώσει τους μισθοφόρους του, προκάλεσε στα τέλη του 1185 την Βουλγαρική Εξέγερση των Ασέν και Πέτρου. Η επανάσταση δημιούργησε την Δεύτερη Βουλγαρική Αυτοκρατορία με τον Οίκο των Ασέν. Ο Ισαάκιος Β΄ αρχικά οδήγησε ο ίδιος τα στρατεύματα, κατατρόπωσε τους επαναστάτες, που υποχώρησαν στα εδάφη των Βλάχων στα σύνορα του Δούναβη, αλλά δεν εκμεταλλεύτηκε την νίκη του και γύρισε στην Κωνσταντινούπολη βιαστικά. Οι Βούλγαροι ανασυντάχθηκαν εξασφαλίζοντας τη συμμαχία των Κουμάνων. Οι Κουμάνοι διέθεταν έναν αμέτρητο αριθμό πολεμιστών και η συμμαχία τους ουσιαστικά έσωσε τη βουλγαρική επανάσταση. Ο Αυτοκράτορας αντέδρασε: στην αρχή ανέλαβε ο θείος του Σεβαστοκράτωρ Ιωάννης Δούκας που τον είχε βοηθήσει, αλλά αντικαταστάθηκε λόγω υποψίας για συνωμοσία και ανέλαβε ο Ιωάννης Καντακουζηνός, τον οποίο είχε επιχειρήσει ανεπιτυχώς να τυφλώσει ο Ανδρόνικος Α΄. Ο μεγάλος νικητής των Νορμανδών Αλέξιος Βρανάς απεστάλη τελικά από τον Αυτοκράτορα εναντίον των Βουλγάρων (1187), εκεί ο στρατηγός Βρανάς κατάφερε σημαντικά πλήγματα στους Βουλγάρους, στην επιστροφή του επιχείρησε να ανατρέψει τον Ισαάκιο Β΄, αλλά σκοτώθηκε από τον γαμπρό εκείνου Κορράδο του Μομφερράτου και τους στρατιώτες του που τον περικύκλωσαν.