Se convirtió en la primera dama de Estados Unidos en enero de 1981 después de la elección de su marido. Fue criticada al principio debido a su decisión de reemplazar la vajilla de porcelana de la Casa Blanca, a pesar de ser sufragada por donaciones privadas. Por otra parte, su interés por la alta costura llamó la atención y originó, a su vez, críticas. Abanderó la lucha contra el uso recreativo de drogas y lanzó la campaña de concienciación llamada «Just Say No» (en español, «Simplemente di que no»), considerada su mayor iniciativa como primera dama. Siempre protectora de su marido, se generó una mayor controversia cuando se reveló en 1988 que había consultado a una astróloga para que ayudara en la planificación de la agenda del presidente después del atentado frustrado contra su esposo en 1981. Ejerció una fuerte influencia sobre su marido y jugó un papel importante en sus decisiones sobre la elección de personal, así como en cuestiones diplomáticas.