Trump ordenou duas ações militares contra a Síria, uma em 2017 e outra em 2018. Apesar disso, em dezembro de 2018, Trump anunciou que as forças americanas estariam se retirando da Síria pois a guerra contra o Estado Islâmico teria acabado e os americanos, segundo ele, "venceram". A decisão foi criticada por analistas políticos como prematura e contradisse o que oficiais do Departamento de Defesa falavam. O Secretário de Defesa Jim Mattis também protestou contra essa ordem e afirmou que os Estados Unidos estavam abandonando seus aliados, como os curdos. Pouco depois, Matis renunciou ao cargo. Em outro ponto da política no Oriente Médio, Trump retirou o seu país do Plano de Ação Conjunto Global e adotou uma política belicosa e antagonista contra o Irã. Em 3 de janeiro de 2020, Trump ordenou um ataque aéreo no Iraque que matou o general iraniano Qasem Soleimani, chefe da Exército dos Guardiães da Revolução Islâmica. Este incidente quase levou a uma guerra entre os Estados Unidos e o Irã, especialmente após os iranianos lançarem um ataque retaliatório com mísseis. No final, Trump foi aconselhado a não escalar a situação militar, mas impôs novas sanções econômicas contra o Irã.