אנריקה הרביעי, אחיה למחצה של איזבלה, ראה בנישואיה לפרנדדו כהפרה של "חוזה השוורים של גיסאנדו" על פיו איזבלה הייתה אמורה לרשת את הכס הקסטיליאני רק אם היא תתחתן לבעל על פי בחירתו של אנריקה. אנריקה רצה שקסטיליה תהיה בעלת ברית של צרפת או פורטוגל ולא עם אראגון. לכן הוא החליט להפוך את חואנה ליורשתו במקום איזבלה. כאשר הוא מת בשנת 1474, פרצה מלחמת הירושה הקסטיליאנית בשל הסכסוך על ירושת הכס. המלחמה נמשכה עד 1479 כאשר איזבלה ותומכיה יצאו כמנצחים.