Op 3 juni 2000 maakte hij tegen Zweden zijn debuut in het nationaal elftal van Spanje. Sindsdien speelde Casillas 157 interlands (stand: 21 september 2014). Hiermee heeft hij Spaanse voetballer Zubizarreta van de troon gestoten (126 interlands). Hij behoorde tot de Spaanse selecties voor de Europees kampioenschappen van 2000, 2004 2008 en 2012 en de Wereldkampioenschappen van 2002, 2006, 2010 en 2014. In 2000 was Casillas nog derde doelman achter Santiago Cañizares en José Francisco Molina, op de andere toernooien was hij eerste keus. In de aanloop naar het WK 2010 werd Casillas aanvoerder van "La Furía Roja".