W dniach 22–25 października 1944 „Yamato” brał udział w bitwie o Leyte – największej bitwie powietrzno-morskiej w historii. Wraz z bliźniaczym „Musashi” stanowił w niej rdzeń dowodzonego przez wiceadmirała Takeo Kuritę Zespołu Centralnego, którego zadaniem było przeszkodzenie amerykańskiemu lądowaniu na Filipinach. 18 października, w celu przygotowania nocnego przejścia przez Cieśninę San Bernardino, „Yamato” otrzymał czarny kamuflaż, którego głównym składnikiem była sadza z komina okrętu. W drodze na Leyte, 23 października, siły Kurity zostały zaatakowane w Przesmyku Palawan przez okręty podwodne „Darter” oraz „Dace”, które uszkodziły jeden ciężki krążownik typu "Takao" i zatopiły dwa inne – w tym okręt flagowy Kurity – „Atago”. Kurita przeżył zatonięcie „Atago” i przeniósł swoją flagę na „Yamato”. Następnego dnia, 24 października, Zespół Centralny został przechwycony przez samolot z lotniskowca należącego do Zespołu Zadaniowego 38 (Task Force 38 – TF-38), przydzielonego do Trzeciej Floty i składającego się z 9 ciężkich i 8 lekkich lotniskowców, na pokładach których stacjonowało między innymi 229 samolotów torpedowych "Avenger" (TBF i TBN). Podczas bitwy na Morzu Sibuyan, zapoczątkowanej wykryciem japońskiego zespołu okrętów, amerykańskie lotnictwo pokładowe wykonało przeciw siłom Kurity łącznie 259 lotów bojowych. Samoloty z lotniskowca „Essex” uzyskały na „Yamato” dwa trafienia bombami przeciwpancernymi, trzecia eksplodowała w pobliżu okrętu, który nie odniósł poważnych uszkodzeń, jednak nabrał 3320 ton wody. W wyniku ataku zniszczony został jednak bliźniaczy „Musashi”, który zatonął po trafieniach co najmniej 13 torped Mark XIII i 19 bomb. W wyniku nalotów uszkodzony został też kolejny ciężki krążownik, „Myōkō”.