A 2009-es év végén Simona lehetőséget kapott, hogy tesztelhessen egy IndyCar autót a Sebring International Raceway-en Atlanticos csapat, Team Stargate Worlds és az IndyCarban részt vevő HVM Racing segítségével. A teszt olyan jól sikerült, hogy a svájci hölgyet leszerződtette a HVM Racing a 2010-es szezonra. A 2010-es indianapolisi 500 mérföldes viadalon a 22. helyre kvalifikálta magát, a versenyt a 14 helyen fejezte be, s ő lett az év újonca is. A Firestone 550-en, a Texas Motor Speedway-en megtapasztalhatta a versenyzés sötétebb oldalát is, ugyanis egy baleset következtében kigyulladt az autója, az ő lába pedig beszorult a cockpitbe. A biztonsági csapat a pályán hihetetlen lassan ért a helyszínre, s csak a szerencsének köszönhető, hogy de Silvestro megúszta egy megégett jobb kézzel. Az eset után a HVM Racing erősen kritizálta az IndyCar biztonságért felelős embereit, amivel a többi csapat is egyetértett.