На Олимпийских играх 2012 года в Лондоне Мисси стала одной из главных героинь, выиграв 5 медалей, включая 4 золота. Франклин стала первой на обеих дистанциях на спине — 100 и 200 метров, а также выступала в победном составе сборной США в комбинированной эстафете 4 по 100 метров и в эстафете 4 по 200 метров вольным стилем. В эстафете 4 по 100 метров вольным стилем американки при участии Мисси выиграли бронзу. На дистанции 100 метров на спине в финале Франклин установила рекорд Америки (58,33), а на дистанции 200 метров на спине победила с новым мировым рекордом (2.04,06). Выступала Франклин в Лондоне и на дистанциях 100 и 200 метров вольным стильным: на первой из них она стала пятой (0,20 сек до третьего места), а на 200-метровке — четвёртой (лишь 0,01 сек отставания от третьего места).