A második világháború idején ezredesként a 3. hadsereg vezérkari főnöke lett Washingtonban, a háborús tervezési osztály főparancsnoka. Előbb dandártábornoki, majd vezérőrnagyi rangot kapott. A hadügyminisztérium hadműveleti osztályának vezetője, emellett az USA Európában harcoló csapatainak parancsnoka. 1942-ben nevezték ki altábornaggyá. Észak-Afrikában a szövetséges Torch hadművelet parancsnoka volt. A szicíliai seregek tábornokaként 1944-ben bevette Rómát. Az expedíciós haderők parancsnokaként részt vett a normandiai partraszállás (Overlord-hadművelet) előkészítésében. 1944 decemberében ötcsillagos tábornokká nevezték ki. A háború után a hadsereg vezérkari főnöke, és a csapatok leszerelésével foglalkozik. 1948-ban szerelt le, és a Columbia Egyetem rektoraként dolgozott tovább. A "Keresztes hadjárat Európában" című műve gazdaggá tette, majd 1950-ben Párizsban elfogadta a NATO főparancsnoki posztját. Már 1943-ban szóba került a neve az elnökválasztás kapcsán. Mindkét párt meg akarta nyerni magának, de Eisenhower a republikánusok mellett döntött. 1952-ben vonult vissza a katonai pályáról, és innentől koncentrált politikai karrierjére.