1800-luvun aikana kaupungin väestö kaksinkertaistui. Kaupunkikuva muuttui uusien katujen rakennusten myötä. Ranska rakennutti päällystetyn tien Damaskoksen ja Beirutin välille vuonna 1863 ja rahoitti Hauranin-Damaskoksen-Beirutin rautatien, joka avattiin vuonna 1895. Kaupungissa alkoi nyt myös vaikuttaa arabinationalismi. Vuonna 1906 Damaskoksessa perustettu Jamiyyat an-Nahda al-Arabiyya oli ensimmäisiä nationalistisia puolueita Syyriassa. Ensimmäisen maailmansodan sytyttyä arabit ottivat haltuunsa Damaskoksen 1. lokakuuta 1918. Maaliskuussa 1920 Syyria julistettiin itsenäiseksi perustuslailliseksi kuningaskunnaksi Faisal I:n johdolla. Britit olivat kuitenkin solmineet Ranskan kanssa salaa Sykes–Picot-sopimuksen, jonka mukaan Syyria annettaisiin Ranskalle sodan jälkeen. Ranskalaisjoukot valloittivat kaupungin 25. heinäkuuta 1920. Vuonna 1925 Ranskan hallintoa vastaan syttyi kapina, joka levisi ensin sen alkualueilta Jabal al-Duruzista Damaskokseen. Ranskalaiset vastasivat ilmaiskuin ja tykistöllä, jotka tekivät suurta vahinkoa esimerkiksi vanhassa kaupungissa. Kapina tuli loppuunsa vuonna 1927. Kaupungissa toimivat nationalistit keskittyivät nyt enemmän politiikkaan. Kaupungin ensimmäiset nykyaikaiset tehtaat perustettiin vuoden 1928 jälkeen. Toisen maailmansodan aikana Ranska lupasi tunnustaa Syyrian itsenäisyyden vuonna 1941, mutta sodan jälkeen se ei pitänytkään lupaustaan. Tilanne johti uuteen kapinaan ja Damaskosta pommitettiin jälleen toukokuussa 1945. Kansainvälinen painostus sai ranskalaisjoukot lähtemään kaupungista 17. huhtikuuta 1946.