Vastauksena vuosien 2007–2008 käsikirjoittajien lakolle, Whedon ohjasi, käsikirjoitti ja tuotti musikaalin "Dr. Horrible’s Sing-Along Blog" (2008). Whedon käsikirjoitti musikaalin velipuoltensa Zack ja Jed Whedonin sekä kälynsä Maurissa Tancharoenin kanssa. Hän investoi projektiin hieman yli 200 000 dollaria ja julkaisi sen internetissä. Musikaali oli hitti sekä yleisön että kriitikoiden keskuudessa. Se pääsi "Timen" listalle vuoden 2008 parhaista keksinnöistä sijalle 15. Se sai Hugo-palkinnon parhaasta lyhyen muodon draamaattisesta esityksestä voittaen kilpailijansa "Doctor Whon", "Lostin" ja "Taisteluplaneetta Galactican". Syyskuussa 2009 "Dr. Horrible" toi Whedonille hänelle ensimmäisen Emmy-palkintonsa.