Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde ihr vom Regisseur Frank Capra ihre erste Hauptrolle in "Ist das Leben nicht schön?" (1946) angeboten. Die Tragikomödie, in der sie neben James Stewart spielte, war im Jahr ihrer Premiere zwar ein Flop, brachte Reed aber dennoch einen Karriereschub. In den nächsten Jahren bekam Reed bedeutende Haupt- und Nebenrollen, war aber meist auf die Rolle des freundlichen "Girl Next Door" festgelegt. Sie gewann 1953 den Oscar für die beste weibliche Nebenrolle für ihre Darstellung der Hostess Lorene im Kriegsdrama "Verdammt in alle Ewigkeit".