V 5. století se v Sýrii rozšířil křesťanský názor zvaný monofyzitismus, což vedlo k prohloubení již tak existujícího odcizení zdejšího obyvatelstva vůči východořímské (byzantské) vládě v Konstantinopoli. Region si zachoval svoji důležitost, třebaže v 6. století byl několikrát zle zasažen opětovnými vpády perských Sásánovců. V roce 540 sásánovský velkokrál Husrav I. dobyl a vyplenil Antiochii, jejíž obyvatelé byli následně odvedeni do Mezopotámie. Byzantská vláda v Sýrii ovšem zanikla až na počátku 7. století, kdy provincii nejprve v roce 613 dočasně obsadili Peršané a po porážce Byzantinců v bitvě u Jarmúku v roce 636 se jí zmocnili Arabové.