Eišiškėsin asema heikkeni entisestään Puolan jaoissa, etenkin sen vaurioiduttua pahoin Isänmaallisessa sodassa. Kaupungin väkiluku kasvoi nopeasti Tammikuun kansannousussa ja maaorjuuden lakkauttamisen jälkeen. Tiilitalojen rakentaminen yleistyi kaupungissa lukuisten tulipalojen jälkeen. Eišiškės oli osa Puolan toisen tasavallan Nowogródekin voivodikuntaa vuosina 1918–1939. Toisen maailmansodan aikana kaupunki kärsi jonkin verran Armia Krajowan, Wehrmachtin ja Puna-armeijan välillä käydyissä taisteluissa.