Portland diende bij vele gevechten, waaronder de Slag in de Koraalzee, Slag bij Midway en de Slag om Guadalcanal, waar ze zwaar beschadigd raakte, maar toch in staat was terug te keren naar de dienst. Ze vocht later in de Slag in de Golf van Leyte en de Slag om Okinawa. Indianapolis diende als vlaggenschip van de vloot gedurende een groot deel van de oorlog en vocht in de Slag bij de Filipijnse Zee en de Landing op Iwo Jima. Op 30 juli 1945 werd ze na het transport van onderdelen voor de kernwapens Little Boy en Fat Man uit de Verenigde Staten getorpedeerd door de Japanse onderzeeër I-58. Door een reeks fouten en miscommunicatie werd haar verlies enkele dagen niet ontdekt en slechts 316 van haar 1195 bemanningsleden overleefden - het grootste verlies aan levens op zee, van een enkel schip, in de geschiedenis van de Amerikaanse marine.