Er war außerdem ein wichtiges Mitglied der antiimperialistischen Bewegung der USA, die als Reaktion auf die Annektierung Puerto Ricos, der Marianen und der Philippinen nach dem Spanisch-Amerikanischen Krieg gegründet wurde. So war er von 1901 bis 1910 Vizepräsident der American Anti-Imperialist League. Mark Twain schrieb während des Philippinisch-Amerikanischen Krieges, der von 1899 bis 1902 andauerte, mehrere Zeitungsartikel, die die Kriegführung der Vereinigten Staaten auf den Philippinen anprangerten.