Esta é a primeira temporada a ser produzida pela ABC Studios sob seu nome atual, após a transição da Touchstone Television em maio de 2007. Também foi produzido pela produtora ShondaLand e The Mark Gordon Company, enquanto a Buena Vista International, Inc. o distribuiu. Os produtores executivos e a "showrunner" foram Shonda Rhimes, Betsy Beers, Mark Gordon, Krista Vernoff, Rob Corn, Mark Wilding, Joan Rater e James D. Parriott, todos parte da equipe de produção desde o início da série. Os diretores regulares eram Rob Corn e Jessica Yu. A produtora Shonda Rhimes escreveu cinco dos dezessete episódios, dois dos quais foram ao lado da produtora Krista Vernoff. Ao contrário das outras temporadas, exceto a primeira, que foi ao ar no meio da temporada, a quarta temporada de "Grey's Anatomy" teve um número reduzido de episódios, devido à greve da dos roteiristas dos Estados Unidos entre 2007 a 2008, que causou a cessação da produção a partir de fevereiro a abril, deixando o programa sem escritores durante esse tempo. Como o programa só produziu dez episódios antes do hiato de férias de inverno e transmitiu outro após o intervalo, o programa decidiu completar a temporada com seis novos episódios e retornou em 24 de abril de 2008. Apenas dezessete episódios foram produzidos dos vinte e três originalmente concebidos para a temporada.