Tijdens de vierde Franse Republiek was Debré van 1948 tot 1958 senator van het departement Indre-et-Loire. Als minister van Justitie (grootzegelbewaarder) in de regering van Charles de Gaulle was Debré in 1958 nauw betrokken bij het opstellen van de grondwet van de vijfde Franse Republiek. Hij was van 1959 tot 1962 de eerste premier van deze vijfde republiek. Hij werd in 1962 - na het referendum over het beëindigen van de Algerijnse oorlog - opgevolgd door Georges Pompidou. In 1963 werd Debré gekozen als volksvertegenwoordiger voor Réunion; hij organiseerde de omstreden emigratie van meer dan 1000 kinderen van het eiland naar Frankrijk.