Lohse connaît la meilleure saison de sa carrière en 2012. Il affiche sa meilleure moyenne de points mérités : 2,86 en 211 manches lancées, son plus haut total en une saison. En 33 départs pour Saint-Louis, il mène le baseball majeur avec le meilleur ratio victoires-défaites grâce à ses 16 gains contre seulement 3 revers et se classe cinquième dans la Ligue nationale pour la moyenne de points mérités. Il reçoit pour la première fois des votes au scrutin désignant le vainqueur du trophée Cy Young du meilleur lanceur, prenant le septième rang. En séries éliminatoires, les Cardinals lui confient la balle pour le match de meilleur deuxième qu'ils remportent 6-3 sur les Braves d'Atlanta et pour lequel Lohse reçoit la victoire. En Série de divisions contre Washington, il est le lanceur partant dans le quatrième match et n'accorde qu'un point, quittant le match, éventuellement perdu par Saint-Louis, sur une égalité de 1-1. En Série de championnat, il remporte la victoire dans le troisième match contre les Giants de San Francisco. Partant du septième et ultime match à San Francisco, Lohse est cependant chassé du match dès la troisième manche et encaisse la défaite dans la partie qui voit les Cardinals être éliminés.