Κατά τη διάρκεια της εισβολής στην Πολωνία, η οποία σηματοδότησε την έναρξη του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου, το Σεπτέμβριο του 1939, οι Γερμανοί επιτέθηκαν στην πόλη, βομβαρδίζοντας το σιδηροδρομικό σταθμό, καθώς και σπίτια, το νοσοκομείο και μια εκκλησία κατά τη διάρκεια μιας εκκλησιαστικής λειτουργίας. Περίπου 150 άνθρωποι σκοτώθηκαν και άλλοι 200 τραυματίστηκαν και 100 κτίρια καταστράφηκαν. Κατελήφθη από τη Βέρμαχτ στις 10 Σεπτεμβρίου 1939 και την επόμενη μέρα τα γερμανικά στρατεύματα πραγματοποίησαν μια εκτέλεση 60 Πολωνών στην πόλη. Στις 11-12 Σεπτεμβρίου, ο Αδόλφος Χίτλερ επισκέφθηκε την πόλη. Κατά τη διάρκεια της κατοχής, οι Γερμανοί δημιούργησαν στρατόπεδο διέλευσης για Πολωνούς κρατούμενους πολέμου, οι οποίοι αργότερα απελάθηκαν στη ναζιστική Γερμανία και ένα γκέτο για τους Εβραίους, οι οποίοι αργότερα απελάθηκαν στο Γκέτο της Βαρσοβίας και σε ναζιστικά στρατόπεδα συγκέντρωσης. Οι Γερμανοί εκτέλεσαν πάνω από 200 άτομα στην πόλη, ωστόσο, το πολωνικό υπόγειο κίνημα αντίστασης εξακολουθούσε να είναι ενεργό εκεί. Η παραγωγή των υπαρχόντων εργοστασίων μετατράπηκε σε κατασκευή προϊόντων για τη Γερμανία και προσαρμόστηκε στις ανάγκες των Γερμανών. Στις 17 Ιανουαρίου 1945, το Σκιερνιεβίτσε κατελήφθη από τις σοβιετικές δυνάμεις.