Billy Twelvetrees fait partie de l'académie des Tigres et quitte le club pour rejoindre les Bedford Blues à l'échelon inférieur en "Division One", c’est-à-dire la deuxième division anglaise pour avoir du temps de jeu. Il revient en 2009 chez les Leicester Tigers. Lors de la saison 2009-2010, il est titulaire lors des deux premiers matchs de Coupe d'Europe, il inscrit même un essai contre les Ospreys. En 2012, il change de nouveau de club et rejoint le Gloucester RFC. En 2013, il est sélectionné dans le groupe anglais pour le Tournoi des Six Nations et honore sa première sélection le contre l'équipe d'Écosse le 2 février. Au mois de juin, il prend part à la tournée de la sélection anglaise en Argentine. Il dispute le premier test match et marque un des quatre essais anglais. Puis le 12 juin, il rejoint les Lions britanniques et irlandais pour pallier les éventuelles blessures de Jonathan Sexton, Manu Tuilagi et Owen Farrell.