Duke bewarb sich erstmals 1975 für die Demokraten um einen Sitz im Senat von Louisiana. Dies blieb ebenso erfolglos wie seine Teilnahme an den Vorwahlen (Primaries) um das Amt des Präsidenten der Vereinigten Staaten 1988. Nach seinem Wechsel von den Demokraten zur Republikanischen Partei war er von 1989 bis 1992 Abgeordneter im Repräsentantenhaus von Louisiana. In dieser Zeit präsentierte er sich als geläuterter Konservativer und wiedergeborener Christ und schwor öffentlich rassistischen und antisemitischen Ideen ab. Obwohl er bis dahin in kein öffentliches Amt gewählt worden war, erreichte er bei Wahlen, z. B. 1991 als Kandidat für das Senatorenamt in Louisiana, 40 Prozent der Stimmen. Aufgrund des beachtlichen Zuspruches erhielt er Unterstützung von dem Journalisten und Politiker Pat Buchanan. Seine erneute Teilnahme an den Vorwahlen der Republikaner zur Präsidentschaftswahl 1992 blieb aber ebenso erfolglos. David Duke gab bekannt, eine Kandidatur zur Präsidentschaftswahl in den Vereinigten Staaten 2012 zu prüfen, nachdem er von zahlreichen Anhängern der Tea-Party-Bewegung dazu aufgefordert worden sei. Nachdem er sich zuletzt 1999 um ein politisches Mandat beworben hatte, erklärte er einen Tag nach der Republican National Convention 2016, bei der Donald Trump zum US-Präsidentschaftskandidaten der Republikaner gewählt worden war, er trete bei der Wahl im November 2016 für die Nachfolge David Vitters im US-Senat an. Bei der Vorwahl für dieses Amt erreichte er aber lediglich 3 % der Stimmen und schied als Sechstplatzierter aus. Duke hatte im März Trump seine Unterstützung zugesagt, wovon Trump sich anfänglich nur zurückhaltend distanziert hatte. Als Duke daraufhin erklärte, Trump werde ihn dabei möglicherweise unterstützen, geriet dieser unter Druck.