На почетку своје владавине сукобио се са Анжујцима из Напуљске краљевине који су му оспоравали право на титулу краља Угарске истакавши сина Карла II Драчког Ладислава Напуљског као свог кандидата. У склопу тих борби је планирао рат против кнеза Лазара (1371—1389) и краља Твртка (бан 1353—1377, краљ Срба и Босне 1377—1391) који су подржавали Ладислава, али је од тога одустао посредовањем Лазаревог зета мачванског бана Николе Горјанског Млађег. После Косовског боја Жигмунд је напао кнежевину Србију, али су га њени вазални односи са Османским царством спречили у освајању њених области. Крајем XIV века организовао је крсташки поход против Османлија са циљем њиховог протеривања са Балканског полуострва, али се поход окончао катастрофалним поразом Никопоља 1396. године у коме је једну од пресудних улога на османлијској страни одиграо кнез Стефан Лазаревић са својим оклопницима. После битке код Ангоре 1402. године прихватио је деспота Стефана за свог вазала и предао му на управу разрушену Београдску тврђаву, коју је деспот обновио и проширио. Око 1406. године се оженио по други пут, изабравши за своју супругу Барбару Цељску, ћерку Хермана II Цељског. Споразумом у Тати 1426. прихватио је да српског деспота Стефана наследи његов сестрић, Ђурађ Бранковић.