תחילת דרכו של מרדם בזמן המנדט הצרפתי התאפיינה בשיתוף הדוק עם עבד-אלרחמן שהבנדר, מראשוני הלאומיות הסורית, אשר דגלה בהקמת מדינה עצמאית מלוכנית והייתה בקשר הדוק עם ההאשמים. יחד עם שהבנדר הוא היה ממקימי מפלגת העם, אשר עתידה הייתה להיות חלק מהגוש הלאומי. לפרקים הוא נרדף על ידי שלטונות המנדט, ולפרקים הם איפשרו לו לפעול. בזמן המרד הדרוזי (1925-1927), שהבדנר ומרדם ניסו להקנות למרד אופי לאומי סורי, כאשר שהבנדר מטיל על מרדם מטלות כגון הברחת נשק וגיוס לוחמים. כאשר המרד נכשל מרדם ברח ליפו, אך הוסגר על ידי הבריטים וישב בכלא הצרפתי בסוריה 'אי ארואד' במשך שנה. ב-1927 השתחרר ועזר בהקמת הגוש הלאומי, ושירת בוועדת המנהלת שלה תחת האשם אל-אתאסי אשר נהיה נשיא סוריה. ב-1936 השתתף בהנהגת מרד כנגד המנדט, ונסע לפריז יחד עם אל-אתאסי על מנת לשאת ולתת עם הצרפתים. המשא ומתן הניב את חוזה 1936, אשר הכיר בשאיפת הסורים לעצמאות תחת מגבלות קשות, חוזה אשר אושרר על ידי הפרלמנט הסורי אך לא על ידי הצרפתי. עם זאת, השניים חזרו מפריז כמנצחים ומרדם נהיה ראש הממשלה. מרדם המשיך להיות במרכז הפוליטיקה הסורית בשנים הבאות, וכיהן כשר ההגנה, החוץ והבריאות.