Dans le même temps, Velázquez lance une nouvelle expédition menée par Pánfilo de Narváez pour punir Cortés. Ce dernier laisse 200 hommes à Tenochtitlan et quitte la ville avec le reste de son armée pour affronter Narváez. Il sort victorieux de la bataille et convainc les vaincus de se joindre à lui. Cependant, craignant une révolte, l'un des lieutenants de Cortés à Tenochtitlan profite d'une fête aztèque pour massacrer l'aristocratie ce qui déclenche un soulèvement de la population. Cortès revient rapidement dans la ville et tente d'obtenir le soutien de Moctezuma II mais l'empereur est mort, probablement tué par ses sujets en colère contre sa trahison. Lors de la "Noche Triste", les Espagnols parviennent à quitter la ville au prix de lourdes pertes. Après leur victoire inespérée lors de la bataille d'Otumba, les Espagnols arrivent à Tlaxcala. Profitant du soutien indéfectible des Tlaxcaltèques, Cortès peut repartir à l'assaut de Tenochtitlan qui tombe le . Le dernier empereur Cuauhtémoc est capturé, torturé et exécuté en mettant fin à l'Empire aztèque. La ville de Tenochtitlan devint Mexico, la capitale de la Vice-Royauté de Nouvelle-Espagne.