Als Oberbefehlshaber in Indien stand Duff auf einem höchst bedeutenden Posten, als sein Land im August 1914 in den Ersten Weltkrieg eintrat. Er sorgte 1914 für die Aufstellung der für den Einsatz an der Westfront bestimmten "Indian Expeditionary Force A", ebenso für die der "Indian Expeditionary Force B" und "C", die in Deutsch-Ostafrika und Britisch-Ostafrika eingesetzt wurden. Als im Herbst 1914 das Osmanische Reich in den Krieg eintrat, befand sich bereits eine Brigade der späteren "Indian Expeditionary Force D" im Persischen Golf, um mit der Landung bei Fao einen Brückenkopf im osmanischen Mesopotamien zu schaffen. Der damit eröffnete Mesopotamienfeldzug sollte jedoch auch das Ende von Duffs Amtszeit in Indien bedeuten, da die britisch-indischen Truppen nach anfänglichen Erfolgen wie der Einnahme von Basra beim von Duff autorisierten Vorstoß auf Bagdad in der Schlacht von Ktesiphon im November 1915 eine Niederlage erlitten und nach der Belagerung von Kut Ende April 1916 eine ganze Division unter Charles Townshend in osmanische Gefangenschaft geriet.