במאה ה-15 אקסטרמדורה הייתה זירה של קרבות עזים בין ממלכת קסטיליה לפורטוגל שניסתה להשתלט על שטחים ממנה. קרבות אלה הגיעו לשיאם במלחמת הירושה הקסטיליאנית על ירושת הנרי הרביעי מלך קסטיליה שמת בדצמבר 1474, בין חואנה בתו ואיזבל אחותו. אצילי אקסטרמדורה ומלך פורטוגל תמכו בנסיכת קסטיליה חואנה שהייתה נשואה למלך פורטוגל אך יריבתה איזבל נצחה. קרבות נוספים נערכו באזור כשפורטוגל הכריזה עצמאות מממלכת ספרד ב-1640, ומאוחר יותר גם במלחמת הירושה הספרדית. במלחמה זו הפורטוגלים כבשו חלקים מאקסטרמדורה, אך אלה הושבו לספרד בשלום אוטרכט תמורת שטחים באזור אורוגוואי של היום.