Reagan tornou-se a primeira-dama dos Estados Unidos em janeiro de 1981, após a vitória de seu marido nas eleições presidenciais de 1980. No início de seu primeiro mandato, ela foi criticada em grande parte por sua decisão de substituir a porcelana da Casa Branca, que havia sido paga por doações privadas. Ela defendeu causas voltadas à prevenção do uso recreativo de drogas quando fundou a campanha de conscientização sobre drogas "Just Say No", considerada sua principal iniciativa como primeira-dama. Mais discussões sobre seu papel se seguiram à revelação de 1988 de que ela havia consultado um astrólogo para ajudar no planejamento da agenda do presidente após a tentativa de assassinato de seu marido em 1981. Geralmente exercia uma forte influência sobre o marido e participava de algumas de suas decisões diplomáticas e de pessoais.