ในวันที่ 8 มิถุนายน 2016 ในรอบก่อนรองชนะเลิศกับเวเนซุเอลา เมสซิโชว์ฟอร์มได้อย่างยอดเยี่ยม ยิง 1 จ่าย 2 ทำให้เขาทาบสถิติดาวซัลโวตลอดกาลของทีมชาติอาร์เจนตินา ของ กาบริเอล บาติสตูตา ที่ 54 ประตู ในเกมการแข่งขันเป็นทางการ และทำลายสถิติได้ในอีก 3 วันถัดมา ด้วยประตูฟรีคิกเข้ามุมสามเหลี่ยมสุดสวยในเกมรอบ 4 ทีมสุดท้าย เมสซิยิง 1 จ่าย 2 ช่วยให้อาร์เจนตินาเอาชนะเจ้าภาพ สหรัฐอเมริกา ไปได้ 4-0 ประตู ผ่านเข้ารอบชิงชนะเลิศโกปาอาเมริกาเป็นปีที่ 2 ติดต่อกัน