Po I wojnie światowej na pierwszego prezydenta Republiki Weimarskiej wybrano Friedricha Eberta pochodzącego z Heidelbergu. Począwszy od wielkiego kryzysu w mieście popularność zdobyło NSDAP. W okresie kryształowej nocy zniszczono wszystkie synagogi w mieście, a 150 Żydów deportowano do Dachau. Kolejnych 280 deportowano 22 października 1940 roku, najpierw do Gurs, następnie do Auschwitz. W czasie wojny Heidelberg, jako jedno z nielicznych większych miast Niemiec nie został zbombardowany przez Aliantów.