Toisen buurisodan puhjettua lokakuussa 1899 kenraali Cronjé nimitettiin Transvaalin läntisen armeijan komentajaksi. Hän ryhtyi piirittämään ensin Mafekingia ja liittyi pian myös Kimberleyn piiritykseen. Modderjoen taistelussa 28. marraskuuta 1899 hän kärsi nimellisesti tappion, mutta tuotti lordi Methuenin komentamille brittijoukoille suuret tappiot. Magersfonteinin taistelussa 11. joulukuuta Cronjé torjui Methuenin hyökkäyksen. Helmikuussa 1900 Cronjé torjui samalla paikalla myös Frederick Robertsin joukot. Brittien saatua kuitenkin Kimberleyn vapautettua piirityksestä Cronjé joutui perääntymään Bloemfonteinia kohti, kunnes kenraali John Frenchin joukot katkaisivat hänen tiensä. Jouduttuaan saarroksiin Cronjé puolustautui 18. helmikuuta alkaneessa Paardebergin taistelussa, jossa hän aluksi onnistui lyömään takaisin Herbert Kitchenerin hyökkäyksen ja tuottamaan briteille suuret tappiot, kunnes joutui lopulta 27. helmikuuta antautumaan 4 000:n miehensä kanssa. Britit pitivät Cronjéa sodan loppuun asti vankina Saint Helenan saarella.