Ende 2009 wurde Button von McLaren für die Saison 2010 als Teamkollege von Lewis Hamilton verpflichtet und erhielt einen Vertrag bis Ende 2011. Nachdem er bei seinem Debütrennen für McLaren den siebten Platz belegt hatte, holte Button beim turbulenten Großen Preis von Australien bereits im zweiten Rennen für McLaren den ersten Sieg. Nach einem weiteren Sieg beim Regenrennen in China, das er vor seinem Teamkollegen Hamilton gewann, übernahm er die Führung in der Weltmeisterschaft, die er für ein weiteres Rennen behielt. Im weiteren Verlauf der Saison entschied Button kein weiteres Rennen für sich. Bei den Rennen in der Türkei und in Kanada kam er auf dem zweiten Platz hinter Hamilton ins Ziel und trug so zu zwei weiteren McLaren-Doppelsiegen bei. Beim letzten europäischen Grand Prix in Italien lag Button über die Hälfte des Rennens in Führung. Er unterlag jedoch Ferrari-Pilot Alonso, der mit einem früheren Boxenstopp den ersten Platz übernahm. Button kam auf dem zweiten Platz ins Ziel. Ein Rennen vor Saisonende stand schließlich endgültig fest, dass Button seinen Weltmeistertitel nicht verteidigen konnte. Mit insgesamt sieben Podest-Platzierungen beendete er die Saison eine Position hinter Hamilton auf dem fünften Platz in der Gesamtwertung.