Kiedy Eli Lilly zmarł w 1898 roku, jego syn formalnie odziedziczył całą spółkę. Josiah K. Lilly Sr. przejął od ojca wzór firmy społecznie zaangażowanej, m.in. wysyłając potrzebne leki w ramach pomocy ofiarom trzęsienia ziemi w San Francisco z 1906 roku. Josiah przewidział dalszy rozwój branży i postulował wprowadzenie rządowych regulacji nad obrotem środkami leczniczymi, co miało wpływ na powstanie ustawy o czystości żywności i leków (Pure Food and Drug Act) z 1906. W 1923, dzięki negocjacjom prowadzonym przez szefa oddziału badań biochemicznych George’a H.A. Clowesa z naukowcami z Uniwersytetu w Toronto, uruchomiono pierwszą na świecie produkcję insuliny na masową skalę. To osiągnięcie spowodowało dalszy napływ cenionych badaczy i możliwość kolejnych postępów naukowych. Podobnie jak ojciec, Josiah przechodząc na emeryturę powierzył kontrolę nad przedsięwzięciem najstarszemu synowi, aby samemu zająć się działalnością charytatywną.