Mao Zedong vide il suo ruolo ridimensionato e iniziò a temere la perdita del proprio controllo sul PCC e la Cina. Nell'agosto 1966, Mao annunciò quindi la Grande rivoluzione culturale proletaria "contro i borghesi infiltrati nel partito e nello Stato" all'XI Plenum dell'VIII Comitato centrale e iniziò a sostituire i quadri del PCC con persone più vicine al suo pensiero. I giovani maoisti di tutto il paese formarono le Guardie rosse e si mobilitarono contro le vecchie idee, i vecchi costumi, le vecchie abitudini e la vecchia cultura. Il Libretto Rosso con le principali citazioni di Mao Zedong divenne uno dei simboli della rivoluzione culturale e numerosi accademici furono uccisi. Gli stessi quadri e dirigenti del PCC mutarono, mentre tutto il partito si lanciava nella critica del revisionismo interno e dell'Unione Sovietica. Nel 1967, Liu Shaoqi e Deng Xiaoping furono rimossi dal Politburo mentre i comitati locali di partito vennero disciolti e restaurati più volte. Nel 1968, Mao riunì il Comitato centrale per rifondare il PCC e ottenere un maggiore controllo sul partito. Intanto, la situazione interna divenne sempre più instabile e sanguinosa e nel 1969 il IX Congresso nazionale del partito cercò di ristabilire l'ordine. Nel 1976, Mao morì e fu sostituito da Hua Guofeng come premier della Repubblica Popolare Cinese e presidente del Partito Comunista Cinese.