Oroligheterna eskalerade till vad som blev Kongokrisen vilket fick ännu en aspekt genom kalla kriget, där västmakterna tog ställning för presidenten och de mäktiga storföretagens intressen medan Sovjetunionen med allierade tog ställning för den progressive premiärministern Lumumba. Både Lumumba och Kasavubu bad Förenta nationerna om hjälp för att motstå den plötsliga belgiska invasionen. Medan Dag Hammarskjöld förvisso sände en fredsbevarande styrka, ONUC, vägrade han hjälpa Kongo-Léopoldvilles regering att slå ner de av Belgien stödda separatisterna då han ansåg att detta var en intern kongolesisk angelägenhet. I detta läge försökte Lumumba att erhålla stöd av USA, och när han inte fick hjälp från Washington vände han sig slutligen till Moskva som godkände omedelbart bistånd. Lumumba, som av amerikanerna hade stämplats som kommunist, avsattes den 12 september 1960 av sin arméchef Joseph-Désiré Mobutu med stöd av CIA och skickades i januari 1961 till Katanga vars separatistledare med belgisk rådgivning lät skjuta honom. En sovjetvänlig provisorisk regering upprättades efter kuppen i landets östra delar och inbördeskriget eskalerade. 1962 besegrades den provisoriska regeringen av armén och då varken USA eller Belgien därefter såg något fortsatt "kommunistiskt hot" i Kongo-Léopoldville drog man tillbaka stödet till separatisterna i Katanga. 1963 gick provinsens ledare Moïse Tshombe i exil. 1964 bröt simbaupproret ut och stridigheterna fortsatte i landet till 1965 då general Mobutu genomförde ännu en militärkupp med stöd av CIA, denna gången avsatte han den maktlöse president Kasavubu och upptog själv presidentämbetet.