V roce 1774 byl jmenován plukovníkem regimentu milice zvané Minutemen, kteří se přihlásili v Pepperellu a jeho okolí. Poté, co do Pepperellu onoho památného 19. dubna 1775 kolem 10. dopoledne dorazily zprávy o britském útoku na Lexington a Concord, kdy došlo k prvnímu vojenskému střetu Americké války za nezávislost, vydal Prescott okamžitě rozkaz kompaniím v Pepperellu a v Hollisu, aby pochodovaly na Groton a odtamtud k bojišti. Avšak když milice dorazily do Grotonu, nebyla grotonská domobrana ještě připravená. Po krátké přestávce tedy pokračovaly na místo určení před grotonskými kompaniemi. Plukovník Prescott spěchal ke Concordu a poté do Cambridge s pokud možno co největším počtem mužů svého regimentu, ale nesnažil se předehnat ustupující jednotky britské pravidelné armády. Kompanie domobrany dorazily příliš pozdě na to, aby mohly zasáhnout do bojů u Lexingtonu a Concordu, ale staly se součástí malé armády, která v době od 19. dubna 1775 do 17. března 1776 oblehla Boston. Prescott a většina jeho mužů vstoupili na 8 měsíců (délka prvních dobrovolných závazků) do Druhým kontinentálním kongresem nově zformované Kontinentální armády.