Otamendi pelasi viisi ottelua, myös finaalin Chileä vastaan, Argentiinan saavuttaessa hopeaa Copa Américassa 2015. Seuraavan vuoden Copa América Centenario -turnauksessa hän pelasi Argentiinan kaikki kuusi ottelua joukkueen sijoituttua jälleen Chilen jälkeen toiseksi. MM-kilpailuissa 2018 hän pelasi täydet minuutit Argentiinan kaikissa neljässä ottelussa.