Salazar maakte deel uit van het eerste kabinet-Obama en bekleedde daarin de functie van minister van Binnenlandse Zaken. Milieuactivisten waren vooraf enigszins bezorgd vanwege Salazars stellingname als het ging op het boren naar olie in natuurgebieden. Die vrees kwam echter niet uit. Zo bracht Salazar december 2010 namens de Amerikaanse regering naar buiten dat een eerder besluit om olie te in de Atlantische Ocean en het oostelijke deel van de Golf van Mexico teruggedraaid werd. Dit besluit werd mede ingegeven door de olieramp in de Golf van Mexico eerder dan jaar. Direct na deze ramp had hij al een moratorium ingesteld van zes maanden naar het boren van olie op zee. In maart 2013 kondigde hij zijn vertrek aan. Salazars opvolgster was Sally Jewell.