En octobre 2010, alors que la Sampdoria se sépare de son attaquant Antonio Cassano, les Génois sont à la recherche d’un attaquant. En manque de temps de jeu à Manchester United, Macheda se voit proposer un prêt pour la seconde partie de la saison 2010-2011 sous les couleurs des "Blucerchiati" et attend le marché des transferts hivernal pour plier les bagages vers son pays natal jusqu'en juin 2011.