Ketika baru berusia 20 tahun, Guillermo Ochoa telah dipanggil oleh bekas pengurus Mexico, Ricardo La Volpe untuk Piala Dunia FIFA 2006 sebagai pilihan ketiga penjaga gol. Ochoa kemudian mengambil bahagian dalam Piala Emas CONCACAF 2007 dan Copa América 2007. Beliau membuat penampilan pertama di kelayakan Piala Dunia FIFA 2010 pada 28 Mac 2009 menentang Costa Rica. Ochoa termasuk dalam senarai akhir 23 pemain yang ke Piala Dunia FIFA 2010.