Am 17. Oktober 2015 erzielte De Rossi beim 3:1-Heimsieg gegen den FC Empoli in seinem wettbewerbsübergreifend 500. Einsatz für den AS Rom ein Tor. Drei Tage später traf er beim 4:4-Unentschieden in der Gruppenphase der &lt;a href="UEFA%20Champions%20League%202015/16"&gt;UEFA Champions League 2015/16&lt;/a&gt; gegen Bayer 04 Leverkusen doppelt. Nachdem man dort die Gruppenphase als Zweiter überstand, schied man bereits im Achtelfinale am späteren Gewinner Real Madrid aus. In der Liga platzierte man sich auf dem 3. Tabellenrang. De Rossi kam in dieser Spielzeit auch aufgrund von Wadenproblemen nur zu 31 Einsätzen, in denen er drei Tore erzielte.