Tammikuussa 1847 O’Brien ja nuorirlantilaiset perustivat omaksi järjestökseen Irlannin konfederaation ("Irish Confederation"). Ranskassa seuraavana vuonna puhjennut helmikuun vallankumous radikalisoi Nuoren Irlannin johdon, joka ryhtyi lietsomaan myös Irlannissa kumouksellista mielialaa. O’Brien johti toukokuussa 1848 Nuoren Irlannin johdon valtuuskuntaa, joka vieraili Pariisissa tapaamassa vallankumouksen johtajia. Kotimaassaan häntä syytettiin kansankiihotuksesta, mutta oikeudenkäynti päättyi ratkaisemattomana. Kapinaa Irlannissa pelännyt Ison-Britannian hallitus määräsi lopulta Nuoren Irlannin johdon pidätettäväksi, jolloin O’Brien päätti valita mieluummin väkivaltaisen vastarinnan kuin antautumisen. Hän suunnitteli yhdessä Thomas Francis Meagherin kanssa kapinan, josta kuitenkin toteutui vain 29. heinäkuuta alkanut talonpoikien tuhoontuomittu kansannousu Tipperaryn Ballingarryssa paikallista poliisia vastaan. Kapinalliset joutuivat pian antautumaan ja O’Brien vangittiin. Hänet tuomittiin valtiopetoksesta kuolemaan, mutta rangaistus lievennettiin armahduksella elinikäiseksi karkotukseksi Van Diemenin maahan eli nykyiseen Tasmaniaan.