復帰戦となったスペインGPでは4位フィニッシュ（ただし青旗無視のペナルティーにより最終順位は5位に降格）を果たした。その後も入賞圏内で完走し続け、第9戦では暫定のランキングの関係でストロールのほうにアップグレードの投入が優先されるという状況でありながら5位入賞。また、第10戦ロシアGPでも結果的にアップグレードを得られなかったにもかかわらず(第9戦でストロールのクラッシュによってそのパーツが失われたこと、ストロールの方が第9戦終了時点でもランキングでペレスより上に位置していたため、増産が間に合わなかったこともあるが、ロシアGPでペレス用に投入する分をストロール用に割り当てる決断をしたという背景もある）、4位入賞を記録した。第14戦トルコGPでは11月の低温と雨の中で優勝したハミルトンと同じ1ストップ作戦を成功させ、2位表彰台を獲得。その次の第15戦バーレーンGPでは最終的にマシントラブルでリタイア（記録上は18位完走）を喫するが、レースの終盤まで3位を走行。そして第16戦サヒールGPでは5番手からスタートし、オープニングラップでルクレールに当てられるアクシデントにより最後尾に転落するもリタイヤを免れ、ここから怒涛の追い上げを見せ3位へ浮上、前を走っていたメルセデス勢2台がタイヤ交換ミスで順位を落としたことで首位へ躍り出ることとなり、そのまま逃げ切りF1参戦190戦目にして初優勝を成し遂げた。メキシコ人ドライバーの優勝は、1970年ベルギーグランプリのペドロ・ロドリゲス以来50年ぶりとなった。最終戦アブダビGPはマシントラブルでリタイアに終わったが、自己最高となるドライバーズランキング4位を獲得した。