Năm 1954, Mendès France được Tổng thống René Coty đề bạt là Chủ tịch Hội đồng bộ trưởng kiêm bộ trưởng Bộ Ngoại giao. Ông trực tiếp là người thương thảo chấm dứt Chiến tranh Đông Dương, vẽ nên lộ trình hòa bình cho Tunisia và tham mưu phát triển cho Maroc. Tuy nhiên, thái độ cứng rắn của ông đối với Algérie đã khơi mào nên Chiến tranh Algérie đẫm máu cũng như sự ra đi của chính phủ của ông vào năm 1955, góp phần thổi bùng lên làn sóng phản đối chế độ thuộc địa và sự sụp đổ của chế độ này trên toàn thế giới. Sau đó, Mendès France trở thành Quốc vụ khanh trong chính phủ của Guy Mollet vào năm 1956, nhưng từ chức không lâu sau vì những bất đồng trong vấn đề Algérie.