במהלך המלחמות הנפוליאוניות פרוסיה לא הצטרפה לקואליציה השלישית, אך הלחץ של רעייתו ודיפלומטים זרים דחפו את פרידריך למלחמה באוקטובר 1806. פרידריך כרת ברית עם רוסיה ומדינות נוספות המכונה הקואליציה האנטי-צרפתית הרביעית. ב-14 באוקטובר 1806 הובסו כוחותיו של פרידריך בקרב ינה וקרב אאורשטדט וצבאו רוסק לחלוטין. פרידריך ומשפחת המלוכה גלו לממל שבפרוסיה המזרחית, ברחמיו של אלכסנדר הראשון קיסר רוסיה.