Shayne Gostisbehere został wybrany przez Philadelphia Flyers z 78. numerem w trzeciej rundzie NHL Entry Draft 2012. W kwietniu 2014 zawodnik podpisał entry-level contract z Flyers. W listopadzie 2014 zerwał więzadło krzyżowe przednie, co wykluczyło go z gry do końca sezonu 2014–2015. W debiutanckim pełnym sezonie 2015–2016 wybrano go do NHL All-Rookie Team i zajął drugie miejsce w głosowaniu na najlepszego debiutanta. W czerwcu 2017 zawodnik porozumiał się z drużyną z Filadelfii w sprawie 6-letniego kontraktu o wartości 27 mln dolarów.