Im Anschluss an seine Ernennung zum Chef des Rasse- und Siedlungshauptamts der SS am 9. Juli 1940 stand er dieser Institution bis zum 20. April 1943 vor. In dieser Funktion war er in führender Stellung an der Durchsetzung der Germanisierungspolitik auf dem Territorium Polens und der Sowjetunion beteiligt: So war er verantwortlich für die Organisierung von „Rasseprüfungen“, in deren Folge Einwohner der besetzten Gebiete von ihrem Land vertrieben und Deutsche dort angesiedelt wurden, für die Verschleppung polnischer Kinder nach Deutschland und für die „SS-Sippenpflege“. Als Teilnehmer der Wannseekonferenz vom 20. Januar 1942, an der die sogenannte Endlösung der Judenfrage, d. h. die Regelung der Deportation und Tötung aller Juden im Herrschaftsbereich der Nationalsozialisten im Detail organisiert und koordiniert wurde, trat Hofmann darüber hinaus mit der Forderung nach der Sterilisierung von „Mischlingen“ mit „jüdischem Blutanteil“ auf.