Non potendo esercitare la professione medica, in quanto, stando alla legge della Repubblica di Genova, aveva conseguito la laurea in un altro Stato, Giacomo Mazzini divenne il medico personale del marchese Di Negro, di cui divenne anche un intimo amico, non modificando però le sue concezioni sull'oligarchia cittadina genovese, da lui considerata troppo conservatrice e causa del declino delle istituzioni cittadine. Appassionato alle vicende della Francia rivoluzionaria, Giacomo non fece nulla però per abbattere il regime oligarchico, caduto nel maggio del 1797 nel corso della Campagna d'Italia del generale Napoleone Bonaparte: dalle ceneri della vecchia Repubblica di Genova sarebbe nata, il 14 giugno, la Repubblica Ligure, improntata sul modello francese. Tuttavia Mazzini fece parte della Guardia Nazionale che, il 3 settembre, represse la ribellione popolare scoppiata ad Albaro e Val Polcevera, la quale, al grido di "Viva Maria", voleva la restaurazione del precedente regime; in questa occasione si guadagnò una menzione d'onore.