Dareios I. zanechal svojmu synovi úlohu potrestať Aténčanov za ich miešanie sa do iónskeho povstania a víťazstvo v bitke pri Maratóne. Xerxes svoju výpravu dôkladne pripravoval už od roku 483 pred Kr. Bol vykopaný kanál cez hrdlo polostrova Athos. Pozdĺž cesty v Trákii dal vybudovať sieť staníc so zásobami, cez Helespont nechal postaviť dva mosty. Uzavrel tiež alianciu s Kartágom a pripravil Grécko o podporu mocných vládcov Syrakúz a Agrigenta. Navyše sa veľa malých gréckych štátikov pridalo na stranu Peržanov – najmä Tesália, Téby a Argos. Bola zhromaždená rozsiahla flotila a početná pozemná armáda (Herodotos tvrdí, že tam bolo viac ako dva milióny vojakov, skutočný počet však dosahoval maximálne dvestopäťdesiattisíc). Na jar roku 480 pred Kr. vyrazil Xerxes so svojimi silami zo Sárd, hlavného mesta Lýdie. Spočiatku sa mu vojensky pomerne darilo. Grécka flotila bola porazená v bitke pri Artemisione, Peržania zvíťazili v bitke pri Termopylách, dobyli Atény a zatlačili Atéňanov a Sparťanov na ich poslednú líniu odporu pri korintskom Istme a Saronskom zálive. Xerxes sa ale dal zlákať Themistoklovou pascou (napriek radám Artemisie z Halikarnasu) a zaútočil na grécku flotilu v nevýhodných podmienkach, namiesto toho, aby poslal časť svojho loďstva na Peloponéz a počkal na rozklad gréckej armády. V bitke pri Salamíne (28. september 480 pred Kr.) zvíťazili Aténčania, hoci vojnu ako celok vyhral Xerxes. Strata námorného spojenia s Áziou ho hneď nato prinútila k návratu do Sárd. Jeho armáda bola ponechaná v Grécku pod velením Mardonia a bola porazená roku 479 pred Kr. v bitke pri Platajách. Porážka Peržanov v bitke pri Mykalé povzbudila k odporu grécke mestá v Ázii.