Les conseils de caciques de la république tlaxcaltèque acceptèrent finalement une alliance avec les Espagnols dans le but de vaincre l'empire aztèque. Leur stratégie politique fut couronnée de succès puisqu'en 1521, guerriers tlaxcaltèques participèrent à la destruction de Tenochtitlan lors du siège mené par Cortès. Une grande partie de la capitale de l'empire rival fut incendiée, et le pouvoir politique de Tenochtitlan fut abattu.