На Светском првенству 2010. поново је предводио своју репрезентацију као капитен. У три утакмице групне фазе примио је два гола, док је у нокаут фази поновио успех са претходног Европског првенства. У овој фази такмичења је остао несавладан. У осмини финала Шпанија је елиминисала Португал (1—0) па потом у четвртфиналу Парагвај истим резултатом. Резултат 1:0 је био и у полуфиналу против Немачке, а истим резултатом је Шпанија у финалу добила и Холандију, само овога пута након продужетка јер је након 90 минута било 0:0. Шпанија је тада освојила своје прво Светско првенство, а Икер Касиљас је постао трећи голман, након Ђанпјера Комбија 1934. и Дина Зофа 1982. који је као капитен подигао пехар намењен победнику Светског првенства.