明朝初年，为防範漠北的鞑靼和瓦剌势力，於哈密等地區設置衛所；而以西则为蒙古人统治。16世紀中葉，吐魯番部強大，1472年，哈密等衛所一度被吐魯番攻破，諸衛內遷，之後收復；1514年再度被併。15世紀後半期後，西北諸衛全部喪失，明军退守嘉峪關。明末清初，蒙古的一支准噶尔部以伊犁为中心建立准噶尔汗国。经过激烈的战争，1697年，清军击败了准噶尔，控制了今新疆东部，哈密、吐鲁番首先归附清朝。1755年，清军最終攻占伊犁，准噶尔於是亡國，是為準噶爾之役。1757年又平定了准噶尔辉特部阿睦尔撒纳之乱。1759年，清军平定回部宗教首领波罗尼都、霍集占发动的大小和卓之亂，最终控制新疆全境。周边的哈萨克、布鲁特、浩罕、巴达克山等国也附屬于清朝。