לקראת סוף שנות ה-80 החל חוסייני להתעניין באפיקים של משא ומתן עם ישראל כדרך להשגת היעדים הלאומיים של העם הפלסטיני, כאלטרנטיבה למאבק המזוין. באוגוסט 1987 קיים סדרת פגישות עם משה עמירב, אז חבר מרכז הליכוד, במה שהתפרסם מאוחר יותר כפרשת עמירב. במהלך הפגישות גובש מזכר שהובא לידיעת ראש אש"ף יאסר ערפאת וראש ממשלת ישראל יצחק שמיר ומיד לאחר מכן נעצר חוסייני במעצר מינהלי והיוזמה קרסה. כמה חודשים מאוחר יותר העניק חוסייני בצורה מופגנת גיבוי ותמיכה לאינתיפאדה הראשונה. הוא קיים גם מגעים עם אישים ישראלים מחוגי השמאל, שמצאו בו פרטנר ראוי, משכיל ורהוט שניחן בתכונות של מנהיג ושאיתו ניתן להידבר על הסכם שלום. באותה עת עוד נחשבו מגעים עם נציגי אש"ף כבלתי חוקיים בישראל, אך מגעיו של חוסייני עם ישראלים הלכו וגברו. הוא למד עברית, והחל מתראיין בכלי התקשורת הישראליים תוך הצגה מתונה של העמדה הפלסטינית וקריאה להגעה לפשרה ולדו-קיום בשלום.