Il fait ses débuts dans le baseball majeur avec Cleveland le 11 juillet 2013. À cette occasion, il est lanceur partant face aux Blue Jays de Toronto, à qui il n'accorde aucun coup sûr avant la sixième manche, et remporte sa première victoire. Ses 7 retraits sur des prises, réussis en 6 manches au monticule, sont le plus grand nombre par un lanceur pour son premier match avec les Indians depuis les 11 enregistrés par Luis Tiant le 19 juillet 1964. En 10 départs, Salazar maintient une moyenne de points mérités de 3,12 en 52 manches lancées, au cours desquelles il enregistre 65 retraits au bâton. Sa fiche est de deux victoires et trois défaites. Les Indians le choisissent pour être leur lanceur partant dans le match sans retour qui sonne le coup d'envoi des séries éliminatoires 2013.