Малко известен факт е, че на Източния фронт Не 111 е използва и като нощен изтребител. За целта на около 30 самолета допълнително са монтирани по 4 20-mm оръдия под кабината. Тези машини са използвани за борба срещу съветските нощни бомбардировачи – най-често остарели биплани от типовете По-2, Р-5 и Р-Z, – тормозещи предните линии и близкия фронтови тил. Най-интензивно като изтребител Не 111 е използван по време на Курската битка; твърди се, че до края на юли 1943 г. тези самолети унищожават около 30 По-2. От началото на 1942 г. в три бомбардировъчни ескадри са сформирани ескадрили, въоръжени с оборудвани с оръдия Не 111, които са използвани като щурмови самолети, като тази практика се запазва до края на войната.