Po vypuknutí první světové války se jako velitel prvního armádního sboru zúčastnil bitvy u Charleroi a jako velitel 5. armády i francouzského vítězství v první bitvě na Marně. V roce 1918 byl ze západní fronty převelen na Balkán, kde se stal vrchním velitelem dohodových vojsk na soluňské frontě. Díky společné ofenzívě francouzských, řeckých, britských, srbských a italských divizí došlo k porážce Ústředních mocností a k prolomení fronty. D'Espèrey podepsal 29. září příměří s Bulharskem, načež jeho jednotky postupovaly na Balkán, osvobodily Srbsko, Černou Horu, Albánii a před koncem války stály na hranicích Uher.