Na de Tweede Wereldoorlog verdween de Duitse universiteit en werden alle gebouwen en faciliteiten toegekend aan de Karelsuniversiteit. De universiteit was toen weliswaar onderworpen aan het communistische regime, maar werd toch relatief met rust gelaten. Er gingen in de loop der tijd vanuit de universiteit veel stemmen op voor meer democratie, maar door de opgelegde directieven uit Moskou en invloeden uit de DDR, Polen en Hongarije conformeerde de leiding van het land zich en bleef het staatsbestel "socialistisch". In de zestiger jaren leidde het in Tsjecho-Slowakije gegroeide "socialisme met een menselijker gezicht" tot de Praagse Lente. Na steeds meer waarschuwingen uit Moskou vielen vanaf 20 augustus 1968 legereenheden uit de Sovjet-Unie en alle andere landen van het Warschaupact het land en de hoofdstad binnen en legden geleidelijk opnieuw hun "socialistische ordening" op, ondanks luid protest en bloedige weerstand van de bevolking. Veel hervormingsgezinde studenten moesten daarna de universiteit verlaten. De spanning kwam op 16 januari 1969 tot een nieuw hoogtepunt toen student Jan Palach zich uit protest, naar het voorbeeld van Boeddhistische monniken in Zuid-Vietnam, op het Wenceslausplein in brand stak. Velen zouden hierna nog zijn protest volgen. In 1989, als rechtstreekse aanleiding voor de "fluwelen revolutie", was er weer een grote opstand onder studenten, na het neerslaan van een geweldloze manifestatie ter herdenking van de sluiting van de universiteit in 1939 en de dood van Jan Palach in 1969. Na de val van het communisme ontwikkelde de universiteit zich tot een modern instituut met een internationale reputatie. Tegenwoordig staat de universiteit al jaren stabiel rond de 250e plaats in de lijst van beste universiteiten ter wereld.