Henry toimi keskeisenä henkilönä vuonna 1773 perustetussa Virginian kirjeenvaihtokomiteassa ja osallistui Virginian edustajana ensimmäiseen ja toiseen mannermaakongressiin. Kuuluisimman puheensa hän piti toisessa Virginian konventissa Richmondissa 23. maaliskuuta 1775 vaatiessaan Virginian miliisijoukkojen aseistamista odotettavissa olevaa vapaustaistelua varten. Tässä puheessa hän lausui kuuluisat sanat ”Antakaa minulle vapaus tai antakaa minulle kuolema!” (). Henryn toivoma päätös hyväksyttiin ja hänet nimitettiin Virginian joukkojen komentajaksi. Turvallisuuskomitea kuitenkin rajoitti hänen toimintavapauksiaan, joten hän erosi protestiksi helmikuussa 1776.