En diciembre de 2010, Leonardo firmó como nuevo técnico del Inter de Milán hasta el 30 de junio de 2012 reemplazando a Rafa Benítez, que fue despedido tras una mal inicio de temporada en la Serie A. Leonardo condujo al Inter al segundo lugar en la Serie A tras los malos resultados conseguidos en mitad de temporada. En la Liga de Campeones, el equipo lombardo no pudo defender el título, siendo eliminado en cuartos de final por el FC Schalke 04, perdiendo los partidos de ida y vuelta, 2-5 como locales en el Giuseppe Meazza y 2-1 en Alemania, respectivamente. En cambio, de la mano de Leonardo el equipo "nerazzurro" salvó la temporada al proclamarse campeón de la Copa de Italia tras vencer 3-1 en la final al Palermo.