После смерти брата (1557 год), будучи ближайшим родственником покойного короля, стал регентом при своём малолетнем внучатом племяннике Себастьяне I. Когда Себастьян I погиб во время военной авантюры в Марокко, Энрике получил престол Португалии и 1 апреля 1579 года созвал , чтобы определить дальнейшую судьбу королевства, так как было очевидно, что по причине преклонного возраста правление Энрике не продлится долго. Он решил отказаться от духовных титулов и жениться для продолжения династии, однако папа римский Григорий XIII, поддерживавший Габсбургов, не освободил его от священнических клятв. Впрочем, эта мера вряд ли была бы эффективна по причине возраста Энрике, которому шёл уже седьмой десяток лет. На этих Кортесах было решено назначить пятнадцать фидалгу, из которых король выбрал пять, которые составят регентский совет в момент его смерти в случае, если не будет наследников. Назначение нового короля возлагалось на совет одиннадцати учёных, если сам Энрике не назначит себе преемника.