Cuitláhuac, um parente e conselheiro de Motecuzoma, o sucedeu como "tlatoani" e montou a defesa de Tenochtitlan contra os invasores espanhóis e seus aliados indígenas. Ele governou apenas 80 dias, talvez morrendo na epidemia de varíola, embora fontes antigas não tenham dado uma causa para a sua morte. Ele foi sucedido por Cuauhtémoc, o último "tlatoani" mexica independente, que continuou a defesa feroz de Tenochtitlan. Após o cerco e destruição completa da capital asteca, ele foi capturado em 13 de agosto de 1521, o que marcou o início da hegemonia espanhola no centro do México. Os espanhóis mantiveram Cuauhtémoc em cativeiro até que ele foi torturado e executado sob as ordens de Cortés, supostamente por traição, durante uma fracassada expedição a Honduras em 1525. Sua morte marcou o fim de uma época tumultuada na história política asteca.