Nach dem Eintritt der Vereinigten Staaten in den Zweiten Weltkrieg im Dezember 1941 wurde Eisenhower zum Generalstab in Washington berufen, wo er unter anderem als Chef der "War Plans Division" (Abteilung für strategische Planung) und als Assistant Chief of Staff tätig war, seit März 1942 als Generalmajor. Er arbeitete dort unter Generalstabschef General George C. Marshall. Im Juni 1942 wurde er dann Leiter des amerikanischen Hauptquartiers in Europa (ETOUSA) und Generalleutnant, im August zusätzlich des Allied Forces Headquarters und somit Oberbefehlshaber bei der amerikanischen Landung in Nordafrika (Operation Torch). Im Februar 1943, während des Tunesienfeldzugs, wurde er zum Vier-Sterne-General befördert und ihm wurde zusätzlich die britische 8. Armee unterstellt. Diese Operation geriet durch die hohen Verluste unter den amerikanischen Truppen in die Kritik. Eisenhower war anschließend ebenso Oberbefehlshaber der alliierten Truppen bei der Landung auf Sizilien und dem italienischen Festland.