Il 20 gennaio 2009 ha giurato ufficialmente, divenendo il 47º vicepresidente degli Stati Uniti, primo cattolico a ricoprire questa carica. Nell'amministrazione Obama ha avuto un ruolo molto attivo come stretto consigliere del Presidente, per questo ebbe l'incarico di supervisionare la spesa per le infrastrutture del piano straordinario voluto da Obama per contrastare la grande recessione e di seguire tutta la politica estera degli Stati Uniti verso l'Iraq, fino al ritiro delle truppe USA nel 2011. Nello stesso anno si è opposto alla possibilità di proseguire la missione militare che aveva portato all'uccisione di Osama bin Laden.