In 2016 bleef Miller in de MotoGP rijden op een Honda en stapte hij over naar het Marc VDS Racing Team. De start van het seizoen was teleurstellend met veel uitvalbeurten. Tijdens de TT Assen, waarin veel regen viel, wist hij een verrassende overwinning te behalen nadat achtereenvolgens Yonny Hernández, Andrea Dovizioso en Valentino Rossi vanuit de leiding crashten en vervolgens Marc Márquez in te halen. Hij was hiermee de eerste voormalig Moto3-coureur die een MotoGP-race won, de eerste Australiër sinds Casey Stoner in de Grand Prix van Australië 2012 die een Grand Prix won en de eerste niet-fabrieksrijder sinds Toni Elías in de Grand Prix van Portugal 2006 die won.