Cách mạng tháng 8 năm 1945 thành công, Chủ tịch Hồ Chí Minh mời ông ra tham gia Chính phủ Liên hiệp lâm thời nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa với chức vụ Bộ trưởng Bộ Nội vụ. Theo sử gia Trần Trọng Kim thì trong thời gian này, khi được hỏi về công việc, Huỳnh Thúc Kháng đã nói: "Bây giờ việc gì cũng do địa phương tự trị cả, thành ra không có việc gì mấy, và khi có việc gì, thì họ làm sẵn xong cả rồi, tôi chỉ có vài chữ ký mà thôi".