Pada level internasional, Pirlo bermain dalam 116 pertandingan untuk tim nasional sepak bola Italia, merupakan penampilan kelima terbanyak sepanjang masa. Ia membuat debut seniornya pada tahun 2002, dan menjadi kapten bagi negaranya saat meraih medali perunggu di Olimpiade 2004. Pirlo berperan penting dalam kemenangan Italia pada Piala Dunia FIFA 2006, ia meraih Bola Perunggu dan terpilih masuk ke dalam Tim Terbaik Turnamen. Ia mengulangi kesuksesan yang sama saat ia memimpin Italia ke final Kejuaraan Eropa UEFA 2012. Pirlo juga mewakili negaranya pada Kejuaraan Eropa UEFA 2004 dan 2008, Piala Dunia FIFA 2010 dan 2014, serta Piala Konfederasi FIFA 2009 dan 2013.