In Heppenheim lebten Juden bereits im Mittelalter. Die Stadt gehörte von 1232 bis 1803 zum Erzstift Mainz. Die Schutzherren der Juden, die Mainzer Kurfürsten und Erzbischöfe, konnten allerdings nicht verhindern, dass es im Mittelalter zu Pogromen kam. Bei der Judenverfolgung während der Pestzeit 1348/49 wurde das jüdische Leben in der Stadt vernichtet. Die Entstehung der neuzeitlichen Gemeinde geht in das 17. Jahrhundert zurück. Um 1900 lebten etwa 40 jüdische Familien mit 200 bis 300 Personen in der Stadt. Danach ging die Zahl durch Aus- und Abwanderung bis auf 113 Personen 1933 zurück. Martin Buber, Zionist und Honorarprofessor für Religionswissenschaft an der Frankfurter Universität, lebte ab 1916 in Heppenheim. Im Februar 1938 sah er sich zur Auswanderung gezwungen und emigrierte mit der Familie nach Jerusalem. Beim Novemberpogrom 1938 wurde sein Haus geplündert und dabei die 3000 Bücher umfassende Bibliothek zerstört. Im Mai 1939 lebten noch 37 jüdische Personen am Ort. Im September 1942 wurden die letzten jüdischen Einwohner Heppenheims in Vernichtungslager deportiert. Von den in Heppenheim geborenen oder längere Zeit hier lebenden Personen kamen 53 durch die NS-Gewaltherrschaft ums Leben.