Zagunis’ Eltern Robert Zagunis und Catherine Menges nahmen an den Olympischen Spielen 1976 im Rudern teil. Sie war in den Jahren 2002, 2003 und 2004 Junioren-Weltmeisterin. Bei Weltmeisterschaften im Elitebereich erreichte sie ebenfalls seit 2000 Erfolge. 2000 gewann sie in Budapest Gold mit der Mannschaft, 2004 Silber in New York City. 2005 gewann sie in Leipzig erneut den Titel mit der Mannschaft. Bei der Fechtweltmeisterschaft 2006 wurde Zagunis Vizeweltmeisterin im Einzel- wie auch im Mannschaftswettbewerb. Bei den Weltmeisterschaften 2007 in St. Petersburg kam sie auf Rang fünf im Einzel und Rang sieben mit der Mannschaft. Die Panamerikanischen Meisterschaften in Montreal beendete Zagunis als Dritte, ebenfalls ein Jahr später in Querétaro. Zwischen 2004 und 2007 gewann sie sieben Weltcups und wurde je fünfmal Zweite und Dritte. Im Jahr 2009 gewann Zagunis bei den Weltmeisterschaften in Antalya eine Goldmedaille im Einzel und wurde Panamerika-Meisterin in San Salvador, 2010 holte sie erneut beide Titel in Paris und San José. 2011 war Muriel Zagunis' bisher erfolgreichstes Jahr: sie wurde in Reno (Nevada) Panamerika-Meisterin im Einzel und mit der Mannschaft, gewann bei den Panamerikanischen Spielen in Guadalajara (Mexiko) sowohl Gold im Einzel als auch mit der Mannschaft und erreichte bei den Weltmeisterschaften in Catania eine Silbermedaille im Einzel, nur geschlagen durch Sofja Welikaja, und eine Bronzemedaille mit der Mannschaft. 2012 wurde sie erneut Panamerika-Meisterin in Cancún im Einzel und mit der Mannschaft und erfocht bei den Weltmeisterschaften in Kiew eine Bronzemedaille mit der Mannschaft.