Nachdem ihn der König im Mai 1805 mit dem Auftrag zur Sondierung einer Teilnahme Preußens an der Koalition gegen Frankreich nach Sankt Petersburg entsandt hatte, übernahm Zastrow anschließend wieder sein Regiment und wurde im April 1806 zusätzlich zum Generalinspekteur der Südpreußischen Inspektion von der Infanterie ernannt. Mit Beginn des Vierten Koalitionskriegs wurde er in das Hauptquartier des Königs berufen, nahm an dessen Stelle an der Schlacht bei Jena und Auerstedt teil. Anschließend wurde er gemeinsam mit Staatsminister Girolamo Lucchesini beauftragt, mit Napoleon über den Frieden zu unterhandeln. Im Dezember übernahm Zastrow die Stelle des zurückgetretenen Graf von Haugwitz im Ministerium der auswärtigen Angelegenheiten, 1807 wurde er zum Geheimen Staats- und Kabinettsminister sowie zum Chef des auswärtigen Departements ernannt. Selben Jahres erfolgte die Beförderung zum Generalleutnant bei gleichzeitiger Verleihung des Kommandos der Infanterie beim Korps des Generals von L’Estocq. Diese Verwendung lehnte Zastrow jedoch ab und er bat um Entlassung, die ihm am 1. Juni 1807 gewährt wurde.