En 1868 encabezó, junto con Prim y el almirante Topete, una revolución (La Gloriosa) que derrocó a la reina, gracias a la decisiva victoria militar en la batalla de Alcolea del 28 de septiembre.La "Junta Provisional Revolucionaria de Madrid" le encargó el 3 de octubre la formación de un Gobierno Provisional, que aceptó al día siguiente y que quedó constituido el 8 de octubre. El 25 de febrero de 1869 se le nombró presidente del Poder Ejecutivo. y tras la promulgación de la Constitución de 1869 las Cortes Constituyentes le invistieron con el cargo de regente del Reino. Tras la jura de Amadeo I, volvería a ocupar en dos ocasiones la Presidencia del Consejo de Ministros en 1871 y 1872. Implicado después en diversas maniobras políticas —suscribió el convenio de Amorebieta con los líderes carlistas de Vizcaya, que fue mal recibido por las Cortes Generales, por lo que solicitó a Amadeo I que suspendiese las garantías constitucionales, a lo que se negó el rey—, tras la proclamación de la Primera República pasó a Francia, tras fracasar en su intento de sublevar la Milicia Nacional.