Битката в Коралово море се състои на 6 – 8 май 1942 г. В нея "Лексингтън" участва отново заедно с "Йорктаун". На 7 май самолети от двата кораба потапят лекия самолетоносач "Шохо". На 8 май е решителното сражение. Американците атакуват и повреждат тежкия самолетоносач "Шокаку", но в същото време американските самолетоносачи попадат под удара на японската палубна авиация. Атаката започва в 11:18 ч. Два торпедоносеца B5N Кейт са свалени преди да хвърлят торпедата си, но 6 други атакуват "Лексингтън" от две страни. Първият заход е безрезултатен – три торпеда минават зад кърмата, две покрай десния борд и едно паралелно с тях край десния, но следващите ги три торпедоносеца хвърлят торпедата си от дистанция по-малко от 650 м. Две от тях попадат в левия борд – в носовата част и под надстойката. В същото време корабът е поразен и от две 60-кг авиобомби, други бомби падат близо до кораба, като деформират и разрушават обшивката в подводната му част. В 12:47 избухва взрив в хангарната палуба, започват да се взривяват боеприпасите, на кораба избухват пожари.