Jego następca, Hormizd IV (579–589), został obalony przez Bahrama Czobina (590–591), wodza sławnego ze swoich zwycięstw nad Turkami. Jednak wkrótce syn Hormizda, Chosrow II Parwiz (591–628), prowadząc ze sobą bizantyjską armię pokonał Bahrama i zabił go. Wnuk wielkiego Chosrowa I po zdobyciu władzy oddał się głównie swojemu zamiłowaniu do luksusu i zmysłowych uciech. Po śmierci cesarza Maurycjusza, któremu zawdzięczał tron, Chosrow ogłosił się jego mścicielem, i rozpoczął długotrwała wojnę z Bizancjum. Sasanidzki władca zdobył Syrię, Palestynę i Egipt, a jego wojska dotarły aż pod Konstantynopol. Jednak od roku 622 pod wodzą cesarza Herakliusza wojska bizantyjskie po kolei rozbijały wyczerpane długoletnią wojną irańskie armie, wykorzystując możliwość transportu morzem, nad którym cały czas panowała bizantyjska flota, oraz sojusz z Chazarami. Ostatecznie Chosrow był zmuszony do sformowania armii z niewolników i kucharzy, którą w 627 roku Herakliusz doszczętnie rozbił pod dawną stolicą Asyrii Niniwą. Wkrótce potem Chosrow został obalony i stracony. Imperium ogarnęła wojna domowa, po której ostatecznie władcą został ośmioletni wnuk Chosrowa II, Jezdegerd III (632–651). Kraj był kompletnie zdezorganizowany, liczni możnowładcy stali się właściwie na wpół niezależnymi władcami – zaniedbano nawet sieć irygacyjną, tak że niektóre pola uprawne stały się bagnami. Na tak wyniszczone państwo uderzyli niedawno zjednoczeni przez Mahometa Arabowie i wkrótce zadali irańskiej armii szereg klęsk, w tym dwie najważniejsze: pod Al-Kadisijją w roku 637 oraz Nihawandem w roku 642. Ostatecznie Jezdegerd zginął w roku 651 w Merwie, a wraz z nim „era perskiej suwerenności tak samo jak odrębnej kultury dobiegła końca, a ślady po ostatnim reprezentancie starożytnej cywilizacji Bliskiego Wschodu zaginęły”.