Pengundian untuk babak kualifikasi Piala Dunia FIFA 2010 berlangsung di Durban pada tanggal 25 November 2007. Selaku tuan rumah penyelenggara, Afrika Selatan melaju ke putaran final secara otomatis. Namun, Afrika Selatan juga mengikuti babak kualifikasi CAF karena kualifikasi ini juga merupakan babak kualifikasi untuk Piala Afrika 2010. Hal itu membuat mereka menjadi tim tuan rumah pertama yang berpartisipasi dalam kualifikasi sejak Piala Dunia FIFA 1934. Seperti pada turnamen sebelumnya, juara bertahan Italia tidak mendapatkan tempat secara otomatis dan wajib mengikuti babak kualifikasi.