Gunnin esikoisohjaus oli hänen itse käsikirjoittamansa kauhukomedia "Slither" (2006), joka sai kriitikoilta suopean vastaanoton mutta tuotti teatterilevityksessä reilusti alle budjettinsa verran lipputuloja. Käsikirjoittajien lakon aikana 2007–2008 Gunn teki muun muassa Spike TV:lle internetiin sarjan "James Gunn’s PG Porn" ja toimi tuomarina VH-1:n tositelevisiokilpailussa "Scream Queens".