Il devient un familier du Duc d'Anjou, qu'il accompagne en Pologne et dans les conflits des guerres de religion. En 1569, il participe aux batailles de Jarnac et de Moncontour. Il est fait chevalier de l'ordre du Saint-Esprit et reçoit en 1578 la charge de Grand maître de l'artillerie. Henri III ayant reconnu Henri de Navarre comme son successeur, Philibert de la Guiche combat aux côtés du futur roi contre les ligueurs. Il réalise de nouveaux coups d'éclat à la bataille d'Arques et surtout d'Ivry.