Il 13 settembre 1959 l'Olympiakos fece il suo debutto nelle coppe europee, nel primo turno della Coppa dei Campioni 1959-1960 contro il , divenendo il primo club greco a disputare una coppa europea. La partita di andata si tenne allo Stadio Karaiskakis del Pireo e vide l'Olympiakos passare in vantaggio con un gol di Kostas Papazoglou, primo gol segnato da un greco e da una squadra greca nelle coppe europee. Il prolifico attaccante del Milan José Altafini pareggiò i conti con un colpo di testa al 33º minuto di gioco, su cross di Giancarlo Danova. Ilias Yfantis riportò i greci in vantaggio al 45º minuto, controllando la palla tra Cesare Maldini e Vincenzo Occhetta e battendo il portiere con un tiro al volo per il 2-1. Al 72º minuto Altafini pareggiò con un altro colpo di testa, dopo un calcio di punizione di Nils Liedholm. La partita finì con un risultato storico per i greci, che fermarono il Milan campione d'Italia pur non schierando alcuno straniero, mentre il Milan annoverava quattro giocatori stranieri di classe mondiale: Altafini, Liedholm, Juan Alberto Schiaffino ed Ernesto Grillo. Nella partita di ritorno il Milan si impose con il punteggio di 3-1 (marcatori: Giancarlo Danova 12', 26', 85'; Psychos 68') e si qualificò per il turno successivo, anche se nel secondo tempo l'Olympiakos non sfigurò.