Quittant le camp le , le régiment prend part au siège de Yorktown et aux batailles de Williamsburg et de Fair Oaks. Dans ce dernier engagement, les troupes se battent comme des vétérans, tenant leur position sans soutien jusqu'à ce qu'il soit presque encerclé. Trois compagnies sont en service spécial au début l'action et, étant incapable de rejoindre le régiment sur sa position exposée, se battent avec le "57th Pennsylvania Infantry". Après un mois passé en service de piquet, le "105th Pennsylvania" prend part de nouveau aux combats à Glendale et Malvern Hill, et, au moment où il atteint Harrison's Landing, les rangs ont tellement diminué par les blessures et la maladie, moins de sont aptes au service actif.