Mithridates V. setzte den romfreundlichen Kurs seines Vorgängers Mithridates IV. fort und half der Weltmacht 149–146 v. Chr. im Dritten Punischen Krieg mit Hilfskontingenten und Schiffen gegen Karthago sowie 133–129 v. Chr. bei der Unterdrückung der Rebellion des Aristonikos in Pergamon. Als es um die Verteilung der gewonnenen Gebiete ging, wollten sowohl Mithridates V. als auch der König Nikomedes II. von Bithynien das Land Phrygien ihrem Reich einverleiben. Mithridates V. konnte dabei auf die Mitgift hinweisen, die Seleukos II. einst seiner Schwester für ihre Ehe mit Mithridates II. mitgegeben hatte. Außerdem machte der pontische König das höchste Angebot. Deshalb erhielt er das Land durch den Konsul Manius Aquillius zugeteilt, doch kam dieses Geschäft letztlich doch nicht zustande, da sich in Rom dagegen Widerstand regte und von Gaius Sempronius Gracchus verhindert wurde. Dafür gelang es Mithridates V., von Pylaimenes von Paphlagonien zum Erben von dessen Königreich ernannt zu werden. Dann startete der pontische König eine Offensive gegen das von Unruhen erschütterte Kappadokien und band den König Ariarathes VI. an sich, indem er ihm seine Tochter Laodike zur Gemahlin gab.