Κατά τη διάρκεια της παραμονής του στην Ουντινέζε ξεδιπλώθηκαν οι ικανότητες του Ντι Νατάλε τόσο στο σκοράρισμα όσο και στην ηγεσία και είχε ρόλο κλειδί όταν η Ουντινέζε κατέκτησε την τρίτη και την τέταρτη θέση στη Σέριε Α, παίρνοντας το εισιτήριο για το Τσάμπιονς Λιγκ. Το 2007 ορίστηκε αρχηγός της ομάδας. Ο Ντι Νατάλε ήταν πολύ παραγωγικός κατά την παραμονή του στην Ουντινέζε, φτάνοντας διψήφια νούμερα τερμάτων για εννέα συνεχόμενες χρονιές στη Σέριε Α. Ήταν ο πρώτος σκόρερ τη Σέριε Α το 2010 και το 2011, με 29 και 28 γκολ, και πήρε το βραβείο ποδοσφαιριστή της χρονιάς για τη Σέριε Α το 2010. Σε αντίθεση με τους περισσότερους επιθετικούς, ο ντι Νατάλε ήταν πιο παραγωγικός σε ηλικία άνω των 30 και ανάμεσα στο 2009 και το 2011, μόνο ο Λιονέλ Μέσι (82) και ο Κριστιάνο Ρονάλντο (86) είχαν σκοράρει περισσότερα γκολ πρωταθλήματος από τον ντι Νατάλε (67). Το 2015 το France Football τον χαρακτήρισε ένα από τους δέκα καλύτερους ποδοσφαιριστές άνω των 36.