Durante la guerra de la independencia de Texas, Fernández Castrillón fue ayudante de campo de Santa Anna. Se unió a la campaña en 1836 en San Antonio de Béjar participando en el sitio de El Álamo. Castrillón declaró estar en contra de la decisión de Santa Anna de llevar a cabo el asalto al fuerte abogando por esperar a la artillería pesada para así reducir las paredes del Álamo a escombros. El 6 de marzo de 1836, durante el asalto final al fuerte, una vez que el coronel Francisco Duque fue herido, Castrillón tomó el mando del Batallón Toluca, cuya columna atacó la pared norte de la guarnición. De acuerdo al diario de José Enrique de la Peña, una vez conseguida la victoria mexicana en la batalla de El Álamo, Castrillón llevó frente a Santa Anna a seis o siete texanos que se habían hecho prisioneros durante los últimos momentos del asalto al fuerte —el historiador Edmonson especula que dichos hombres podrían haber estado enfermos e incapaces de participar en la batalla— pidiendo que se respetaran sus vidas, pero Santa Anna había declarado que no se tomarían prisioneros e indignado ordenó que fueran ejecutados de inmediato. Semanas más tarde, durante la masacre de Goliad, Castrillón también protestó en vano por la ejecución de 400 prisioneros texanos, incluido su líder James Fannin.