Su primer matrimonio fue con el sebastocrátor Isaac Comneno, un sobrino nieto del emperador Manuel I Comneno. Tuvieron una hija, Teodora Ángelo. Poco después el padre de Ana se convirtió en emperador, en 1195, Isaac Comneno fue enviado a combatir la rebelión valaco-búlgara. Fue capturado, convirtiéndose en rehén de la facción rival búlgara y valaca, y murió en prisión.