Toen de Tweede Boerenoorlog uitbrak diende De la Rey onder generaal Piet Cronjé. Hij verkreeg al snel bekendheid in het eerste gewapende conflict van de Boerenoorlog, de Slag bij Kraaipan, waarin hij met succes een Britse pantsertrein wist aan te vallen. Ook de Slag bij Magersfontein was een succes, maar De la Rey en Cronjé waren het oneens over hun militaire strategieën en hun samenwerking werd gekenmerkt door conflicten. Cronjé werd in februari 1900 door de Britten gevangengenomen na de verloren Slag bij Paardeberg.