Toen de Filipijns-Amerikaanse Oorlog uitbrak op 4 februari 1899 haastte Luna zich naar het front bij Caloocan om de militaire operaties tegen de Amerikanen te leiden. In tegenstelling tot veel van de generaals vocht hij daadwerkelijk mee aan het front. Hij bevocht de Amerikanen in gevechten in La Loma, Caloocan, Polo, Guiguinto (het tegenwoordige Plaridel), Malolos, Calumpit, Santo Toams en San Fernando. Ondanks de soms forse verliezen aan de zijde van de Amerikanen was het Filipijnse leger geen partij en werden ze steeds verder teruggedrongen. Diverse Filipijnse leiders, zoals Pedro Paterno en Felipe Buencamino sr. wilden daarop vrede sluiten met de Amerikanen. Luna was hier echter fel op tegen. Hij wilde doorvechten tot het eind.