En junio de 1941, con el lanzamiento de la Operación Barbarroja, Kleist lideró el 1er Grupo Panzer como parte del Grupo de Ejércitos Sur, encargado de la captura de Moldavia y Ucrania, y vio el éxito en la fase inicial de la invasión, avanzando profundamente en Ucrania. El 1er Grupo Panzer rompió la Línea Stalin y luego derrotó a los cinco cuerpos mecanizados del 5º y 6º Ejército soviéticos en la Batalla de Brody (del 23 al 30 de junio de 1941). En julio de 1941 durante la Batalla de Uman, el 1er Grupo Panzer rompió las líneas del Frente Sur soviético, lo que provocó el cerco y la aniquilación de los ejércitos 6.º y 12,º soviéticos al sureste de la ciudad de Uman (en la actual Óblast de Cherkasy). Durante la Primera Batalla de Kiev de agosto a septiembre de 1941, el giro hacia el norte del 1.er Grupo Panzer desde el centro de Ucrania junto con el avance hacia el sur del 2.º Grupo Panzer desde Smolensk condujo al cerco y a la posterior destrucción de todo el Frente Sudoeste soviético al este de Kiev, lo que infligió más de 600.000 pérdidas al Ejército Rojo. Sin embargo, la campaña había sido muy costosa para la Wehrmacht, para entonces las fuerzas alemanas tenían solo la mitad de los tanques que tenían tres meses antes.