Japanilaisten hyökättyä Pearl Harboriin Eisenhower palveli pääesikunnassa Washingtonissa vuoteen 1942, jolloin hänet nimitettiin liittoutuneiden Euroopan joukkojen ylipäälliköksi Lontooseen. Eisenhower johti Operaatio Soihtua, joka Yhdysvaltojen armeijan ensimmäinen laaja operaatio Välimerellä ja Pohjois-Afrikassa. Eisenhower komensi liittolaisten heinäkuun 1943 Operaatio Husky:n, jossa liittolaiset valtasivat strategisesti merkittävän Sisilian ja lopulta valmisteli Operaatio Avalanchen. Hän neuvotteli Italian hallituksen kanssa loppukesänä 1943, kun Italian väliaikainen presidentti Pietro Badoglio ja kuningas Viktor Emanuel III olivat syrjäyttäneet Benito Mussolinin. Vuoden 1944 alussa hänet nimitettiin SHAEF:in komentajaksi, jolloin hänen vastuulleen tuli muun muassa Normandian maihinnousun ja Operaatio Dragoonin suunnittelu ja toteutus. Eisenhower ystävystyi ja tuli hyvin toimeen Vapaan Ranskan johtajan, Charles de Gaullen kanssa. Tästä syystä Charles de Gaulle ja Eisenhower johtivat Pariisin vapautuksen paraatia.