Membro del comitato bolognese della Società nazionale italiana, nel 1856 scrisse per Cavour un "memorandum" sullo stato delle province pontificie da presentare al Congresso di Parigi, per meglio mettere in evidenza l'arretratezza del governo pontificio. Frattanto proseguiva il suo impegno civile e letterario: nel 1857 fu tra i fondatori della Banca delle quattro legazioni, mentre l'anno dopo diede alle stampe il suo lavoro più famoso, "Dell'economia pubblica e delle sue attinenze con la morale e con il diritto", che ebbe largo successo in Italia e in Europa. All'inizio del 1859, dopo aver ottenuto la cittadinanza sarda, Minghetti fu nominato da Cavour segretario generale del ministero degli Esteri, con il compito di aggiornare il primo ministro sulle faccende interne italiane. Dopo le dimissioni di Cavour l'11 luglio 1859, in seguito all'armistizio di Villafranca che pose fine alla seconda guerra d'indipendenza, divenne il 3 settembre presidente dell'Assemblea delle Romagne, convocata per preparare l'annessione delle nuove province al Regno di Sardegna. Il 22 aprile 1860, in seguito alle elezioni parlamentari indette per far entrare i deputati dell'Italia centrale nel nuovo Parlamento subalpino, Minghetti risultò eletto nel suo collegio, venendo sempre riconfermato fino alla XVI legislatura.