Le , il prend part à la bataille du Golfe de Leyte avec la Force Nordique Mobile (« Decoy ») du Vice-Amiral Jisaburō Ozawa. Lors de la bataille au large du cap Engano les 25 et , la Force d'Ozawa est attaquée par des TBM-1C du "TG 38.4" des porte-avions et . Il tente de remorquer le "Chitose" gravement endommagé puis secourt 480 survivants avant qu'il ne coule. Plus tard le même jour, l"Isuzu" tente de protéger le "Chiyoda", endommagé par une deuxième attaque des avions du "Lexington" et du . Alors qu'il sauve des survivants du "Chiyoda" qui venait d'être coulé, l"'Isuzu" se retrouve lui-même sous le feu des unités américaines, au cours duquel il perd 13 membres d'équipage.