En 1834, il devint le premier maire de Toronto. En 1837, il conduisit la Rébellion du Haut-Canada contre Sir et la "Family Compact", mais ce fut rapidement un échec. Mackenzie s'échappa aux États-Unis, où il déclara la République du Canada provisoire sur l'île Navy sur la rivière Niagara. Il fut, par la suite, emprisonné aux États-Unis pour sa participation à l'affaire Caroline. Une amnistie lui permit de rentrer au Canada en 1849, il devint membre de l'Assemblée législative de la Province du Canada de 1851 à 1858.