15世紀にはペストの流行をきっかけにカイロの繁栄に陰りが見え始め、マムルーク朝を支えたエジプトの経済も次第に沈降に向かった。16世紀初頭にはインド洋貿易にポルトガル人が参入し、1509年にはマムルーク朝の海軍はインドのディーウ沖でポルトガルのフランシスコ・デ・アルメイダ率いる艦隊に敗れた（ディーウ沖の海戦）。陸上ではオスマン朝との対立が深まり（オスマン・マムルーク戦争）、1516年、北シリアのアレッポ北方で行われたマルジュ・ダービクの戦いでセリム1世率いるオスマン軍に大敗を喫した。翌年、セリム1世はカイロを征服し（リダニヤの戦い）、マムルーク朝は滅亡した。