Als 1899 der Philippinisch-Amerikanische Krieg ausbrach, beteiligte sich Luna von Anfang an den Kämpfen. Er zeigte sich als sehr fähiger General und wurde von Emilio Aguinaldo öffentlich belobigt und später zum General und zum Chef der operativen Kriegsführung befördert. Als solcher gründete er die "Militärische Akademie" in Malolos. Als Ausbilder und Instruktoren gewann er viele Revolutionsoffiziere. In mehreren Kämpfen gegen die weitaus besser gerüsteten Amerikaner konnte er seine Kompetenz weiter unter Beweis stellen, hatte jedoch unter anderem Schwierigkeiten aufgrund der Disziplinlosigkeit einiger philippinischer Soldaten. Durch sein hitzköpfiges Temperament und seine Strenge machte er sich einige Feinde. Er nahm sogar einige Kabinettsmitglieder fest, nachdem sie geplant hatten, mit den Amerikanern zu verhandeln. Einmal verweigerte er sogar Aguinaldo seine Truppen, da er sie für die Front brauchte, was ihn vermutlich für Aguinaldo zum potenziellen Rivalen machte.