Zahraničněpoliticky představoval pro říši největší problém dlouholetý konflikt s řeckými městskými státy, pro nějž vžil název řecko-perské války. Peršané v jeho průběhu utrpěli řadu porážek (bitvy u Marathónu, Salamíny a Platají), nakonec však těžili z řecké nejednotnosti a dokázali situaci na svých západních hranicích stabilizovat. Také periodicky se opakující vzpoury v Egyptě a Babylonii vyžadovaly po králích stálé intervence, a Egypt se dokonce na jistou dobu zcela osamostatnil. Navzdory těmto faktorům neměla perská říše až do vzniku makedonské velmoci vážnějšího konkurenta.