Rossi menetti asemansa ranskalaisena diplomaattina vuonna 1848 puhjenneen helmikuun vallankumouksen seurauksena, mutta paavi Pius IX kutsui hänet ministeriksi Kirkkovaltion hallitukseen. Syyskuussa 1848 hänestä tuli pääministeri. Hän yritti toteuttaa perustuslaillisia uudistuksia ja kannatti paavin johtamaa Italian valtioliittoa, mutta kohtasi kansalaisten tiukan vastarinnan. Hänet murhattiin 15. marraskuuta parlamentin istuntosalin portailla. Rossin murha käynnisti tapahtumasarjan, jonka seurauksena Roomassa puhkesi kansannousu, paavi Pius IX pakeni kaupungista ja kansalliskokous julisti Rooman helmikuussa 1849 lyhytikäiseksi tasavallaksi.