Ende Januar 1915 kam das Regiment an die Ostfront. Während der Winterschlacht in Masuren musste das III. Bataillon aufgrund hoher Verluste am 20. Februar aufgelöst werden und konnte durch zugeführten Ersatz erst am 14. März als Halb-Bataillon wieder aufgestellt werden. Im Gefecht bei Giby wurden am 12. März rund 3600 Gefangene gemacht und drei Geschütze sowie zehn Maschinengewehre erbeutet. Nach Stellungskämpfen bei Kalwaria und Augustów trat das Regiment Mitte August den Vormarsch gegen Olita an, der mit dem Gefecht bei Orany endete. Daran schloss sich die Teilnahme an der Schlacht bei Wilna an. Ab Oktober lag das Regiment wieder im Stellungskrieg. Dieses Mal südlich Postawy und am 8. November 1915 erfolgte letztmals eine Veränderung des Unterstellungsverhältnisses. Das Regiment wurde der 65. Infanterie-Brigade unterstellt und beteiligte sich ab Mitte März 1916 während der Schlacht am Naratsch-See an der Abwehr der russischen Offensive. Während weitere Stellungskämpfe erhielt das Regiment Mitte Juni 1916 eine 2. und 3. MG-Kompanie sowie Anfang April 1917 zwölf leichte Minenwerfer. Mitte Mai zu Ausbildungszwecken aus der Front gezogen, kam das Regiment dann vom 13. Juli bis zum 26. August 1917 in Galizien zum Einsatz. Dann verlegte es wieder in das Baltikum, nahm an der Schlacht um Riga teil und bezog dann nördlich der Bahnlinie Riga–Hinzenberg Stellung an der Melupe. Am 19. September wurde der Verband durch das Reserve-Infanterie-Regiment Nr. 249 abgelöst, sammelte sich bis zum 22. September in Libau und führte dort Übungen von Landungsmanövern durch.