Po založení Izraele 14. května 1948 se stal jeho prozatímním předsedou vlády. V lednových volbách v roce 1949 jeho Mapaj zvítězila a Ben Gurion byl zvolen řádným premiérem. V úřadu premiéra se mimo jiné zasazoval za Třístrannou deklaraci, která zaručovala zachování hranic v té podobě, v jaké byly po ukončení války za nezávislost. V roce 1954 opustil úřad premiéra a vrátil se do svého kibucu Sde Boker. Do politiky se vrátil v roce 1955 nejprve jako ministr obrany a po několika měsících nastoupil na Šaretem uvolněné místo ministerského předsedy. V roce 1956 dal příkaz k útoku na Egypt (konflikt později známý jako Suezská krize), při kterém se Izrael zmocnil větší části Sinajského poloostrova. V roce 1956 měl v soukromém rozhovoru s Nachumem Goldmanem, prezidentem Světového sionistického kongresu, nastínit své vysvětlení arabského postoje vůči Izraeli: