Za Argentínu vyhral v roku 2005 Majstrovstvá sveta do 20 rokov, kde sa stal najlepším strelcom a hráčom. V roku 2008 vyhral Olympijské hry. V auguste 2005 si odbil seniorský debut, v ktorom hral len jednu minútu kvôli červenej karte. Na Majstrovstvách sveta 2006 strelil gól proti Srbsku a Čiernej Hore pri výhre 6:0. Na Copa América 2007 bol vyhlásený najlepším mladým hráčom turnaja. Na Majstrovstvách sveta 2014 doviedol ako kapitán tím do finále proti Nemecku, kde ale prehral 0:1 po predĺžení. Bol vyhlásený najlepším hráčom turnaja. Na Copa América 2015 a 2016 prehral taktiež vo finálových zápasoch proti Čile. Po tom čo ukončil reprezentačnú kariéru sa opäť vrátil k národnému tímu. Na Majstrovstvách sveta 2018 však vypadol už v osemfinále s Francúzskom, a na Copa América 2019 skončil na treťom mieste. V roku 2021 vyhral Copa América, na ktorej získal aj Zlatú loptu a Zlatú kopačku. Messi je najlepším strelcom histórie Argentíny.