1803年にプレブルは代将として地中海戦隊の指揮を命じられ、2年前から継続中の第一次バーバリ戦争に従軍した。プレブルは旗艦のフリゲート「コンスティチューション」以下7隻の増援部隊を率いて地中海に向かい、リチャード・デイルに代わって戦隊司令官となった。プレブルは、トリポリを海上封鎖して一連のトリポリ港の戦いを指揮し、火船攻撃などの積極策を試みたが決定的な勝利は得られなかった。しかし、プレブルは、長引く封鎖作戦で緩んだ軍紀を粛正し、多くの士官を養成する成果を残した。当時のアメリカ海軍は予算削減の影響で艦長を含む士官のほとんどが20歳代の未熟な若手だったが、プレブルのチームワークを重んじた教育が浸透し、プロフェッショナルとして成長できた。このときの若手士官たちは「プレブルの弟子」（Preble's boy）と呼ばれ、米英戦争時に有能な艦長として活躍することになった。