二式複戦は日本本土の防空部隊にも配備され、1942年（昭和17年）4月のドーリットル空襲の際には出撃したものの、会敵できずに終わった。B-29による本土空襲が1944年（昭和19年）6月に開始されると（八幡空襲）、二式複戦を装備する飛行第4戦隊や飛行第5戦隊、飛行第53戦隊といった部隊が戦果を挙げた。特に山口県下関市小月飛行場に駐屯する第12飛行師団隷下の第4戦隊は、日本の鉄鋼生産業の心臓部でもある北九州の八幡製鉄所を防空地区としていたこともあり、西部軍管区司令部直轄の来襲機情報の早期伝達、完全に整備された無線電話の積極的な活用、地上の戦隊長による戦隊指揮所から無線電話を利用しての部隊指揮、地上部隊（高射砲・照空灯）との緊密な協同戦、特に錬度の高い操縦者で構成されるなど、対B-29の本土防空部隊としては日本一の精鋭部隊とも称された。それらの準備は実戦においても生かされ、B-29の日本本土初爆撃となった1944年6月15日から迎撃戦に参加し、最多B-29撃墜王となった樫出勇大尉（B-29の26機撃墜を報告）を筆頭に多くのエース・パイロットを輩出し、以降終戦に至るまで連日出撃した。