南部では、初めバージニア州軍の司令官となり、1861年8月には南部連合国軍大将（原文：Full General）に任命された。ほぼ同時に任命された5名の内、先任順位は3位であった。リーは当初、バージニア州西部の部隊司令官、カロライナ州沿岸の防衛司令官、ジェファーソン・デービス連合国大統領の軍事問題顧問を歴任したが、北バージニア軍の司令官ジョセフ・ジョンストン大将が1862年6月1日に南部の首都リッチモンド付近まで侵攻した連邦（北軍）のジョージ・マクレラン率いるポトマック軍を迎撃したセブンパインズの戦いで重傷を負うと、その後任として起用された。リーは6月25日から7月1日まで連日ポトマック軍へ攻撃を加え、優勢な敵にリッチモンド侵攻を断念させるに至った（七日間の戦い）。この戦いによって名声を確立したリーは、南部の降伏直前に南部陸軍総司令官に任命されるまで、北バージニア軍司令官として東部戦域の指揮を執った。