Khi anh trai của Henrique là vua João III băng hà vào năm 1557, cháu nội của ông là Vua Sebastião khi đó mới lên 3 tuổi đã lên nối nôi kế vị. Sau chị dâu mình và cũng chính là bà nội của Sebastião là Thái vương thái hậu Catarina từ chức vào năm 1562, Henrique đã nắm quyền nhiếp chính cho Sebastião cho tới năm 1568 khi vị ấu quân ngày nào đã đến tuổi trưởng thành. Vua Sebastião đã qua đời mà không có người thừa kế trong Trận Alcácer Quibir thảm khốc diễn ra vào năm 1578, và vị hồng y cao tuổi, dưới tư cách là nam nhân cuối cùng trong gia tộc Aviz, đã được quần thần tôn lên làm Quốc vương của Bồ Đào Nha ngay sau đó. Henrique tìm cách hoàn tục để có thể lấy vợ và cứu vãn dòng họ Aviz khỏi tuyệt tự nhưng Giáo hoàng Grêgôriô XIII vì không muốn làm phật ý vua Felipe II của Tây Ban Nha nên đã không cho phép Henrique làm điều này.