Elle contribue ensuite à la défaite des pirates barbaresques lors de la Guerre de Tripoli. Devenue navire-amiral d’une escadre chargée de défendre les intérêts américains face aux barbaresques, la Constitution quitte Boston le . Au mois d', la Constitution participe à la bataille du port de Tripoli. Elle appuie le blocus de Tripoli puis de Tunis jusqu'en et la signature des accords de paix. Elle continue ses patrouilles en Méditerranée jusqu'en et rentre à Boston le .