Allo scoppio della Guerra civile libica del 2011 si è schierato con il padre, diventando insieme a Musa Ibrahim, portavoce ufficiale del governo, l'interlocutore privilegiato tra l'ex-governo e la stampa internazionale. Con il radicalizzarsi della guerra civile Saif al-Islam Gheddafi ha acquisito sempre più importanza come riferimento della resistenza ad oltranza contro le milizie del CNT e contro la NATO.