לאחר מכן עבר לחזית הממלוכים (המלחמה הממלוכית-עות'מאנית) והביס אותם בקרב מרג' דאבק ב 24 באוגוסט 1516. בין היתר הוא סיפח לאימפריה העות'מאנית את שטחי סוריה, ארץ ישראל, לבנון ומצרים. גם צמד הערים הקדושות לאסלאם, מכה ואלמדינה, נפלו בידו. הוא דרש מהח'ליף העבאסי להעניק לו את תואר הח'ליף, ומאז ועד ביטול החליפות, נשאו סולטאני האימפריה העות'מאנית בתואר זה. לאחר כיבוש החג'אז זכה גם בתואר משרת המקומות הקדושים. ניצחונותיו הצבאיים אפשרו לו גם להעשיר את אוצר הממלכה.