Hernández de Córdoba et Juan de Grijalva explorèrent les côtes méridionales du Mexique, respectivement en 1517 et 1518. Le conquistador Hernán Cortés envahit la région sous bannière espagnole en 1519, à partir de l'actuelle Veracruz. L'Empire aztèque s'effondra de façon rapide à cause de la supériorité technologique espagnole, des faiblesses internes (nombreux ennemis aux frontières ou dans des poches à l'intérieur de l'Empire, rébellions de peuples soumis allant jusqu'à l'alliance avec les Espagnols, superstitions sur le retour de Quetzalcoatl) et des épidémies de variole, rougeole, typhus et grippe provoquées par l'arrivée des Européens et l'échange colombien. La capitale Tenochtitlan tombe après un siège de 75 jours en 1521.