Od sezóny &lt;a href="Divisione%20Nazionale%201926/1927"&gt;1926/27&lt;/a&gt; sa Pro Vercelli stalo súčasťou novovzniknutej najvyššej súťaže Divisione Nazionale, kam sa mu podarilo rok pred tým kvalifikovať. Tu sa umiestňovalo v strede ligovej tabuľky. V roku 1929 sa Pro Vercelli kvalifikovalo do prvého ročníka nového formátu najvyššej talianskej futbalovej súťaže Serie A, kde už liga nebola rozdelená na viac súťaží, ale skladala sa iba z jednej celotalianskej ligy. V roku 1929 sa do hlavného tímu pripojili dvaja najslávnejší odchovanci klubu a zároveň neskorší majstri sveta Silvio Piola a Pietro Ferraris. V prvých dvoch sezónach sa klub umiestnil bez problémov v strede tabuľky, no sezóna &lt;a href="Serie%20A%201931/1932"&gt;1931/32&lt;/a&gt; naznačila budúcnosť klubu, keď obsadil pätnáste miesto, čo bolo tesne nad barážovými pozíciami znamenajúcimi boj o udržanie sa. Pro Vercelli sa dokázalo spamätať a nasledujúce dve sezóny hralo oveľa lepšie, dokonca v sezóne &lt;a href="Serie%20A%201933/1934"&gt;1933/34&lt;/a&gt; obsadilo siedme miesto. Hneď v ďalšom ročníku však skončilo Pro Vercelli posledné a zostúpilo do Serie B. Do najvyššej talianskej súťaže sa už nikdy nevrátilo. V tomto období sa už naplno prejavila ekonomická sila klubov z veľkých miest a naopak nedostatok peňazí klubov z menších miest, ako bolo a je aj do súčasnoti Vercelli. Hneď v druhej sezóne v Serie B muselo Pro Vercelli hrať baráž o udržanie sa. Vačšinou sa však klub pohyboval iba v strede ligovej tabuľky. V sezóne &lt;a href="Serie%20B%201940/1941"&gt;1940/41&lt;/a&gt; zostúpilo Pro Vercelli aj z druhej najvyššej súťaže, keď skončilo úplne posledné.