Khi chiến tranh Philippines-Mỹ bắt đầu, Pershing báo cáo tình hình Manila vào ngày 17 tháng 8 năm 1899, và giao cho Bộ phận quản lý Mindanao và Jolo, ông chỉ huy các nỗ lực để ngăn chặn cuộc nổi dậy Philippines. Ông được vinh danh vì hành động dũng cảm trên sông Cagayan trong khi cố gắng phá hủy một thành trì của Philippines tại Macajambo.