Po przystąpieniu USA do wojny w 1941 roku ze względu na zły stan zdrowia (oprócz problemów z sercem cierpiał na artretyzm stawu kolanowego) początkowo nie został przywrócony do aktywnej służby. Nastąpiło to dopiero w czerwcu 1942 roku. Dzięki wstawiennictwu Marka Clarka i George'a Marshalla, który miał stwierdzić: "wolę mieć w armii człowieka z artretyzmem kolana, niż ludzi z artretyzmem głowy", w październiku został awansowany na dwugwiazdkowego generała i objął dowodzenie nad 45 Dywizją Piechoty. Odegrała ona kluczową rolę w operacji Husky i desancie pod Salerno. W trakcie walk we Włoszech, wiosną 1944 roku Middleton odniósł kontuzję zdrowego kolana. Groziło mu odwołanie ze stanowiska i odesłanie do Stanów, jednak sprzeciwił się temu Eisenhower, który uważał go za jednego ze swoich najlepszych generałów. "Jeśli będzie trzeba, zaniosę go na pole bitwy na noszach" − powiedział o Middletonie.