После битвы за Аламо мексиканская армия двинулась на восток, в более густонаселённые области Техаса. Кастрильон не участвовал в дальнейших битвах вплоть до 21 апреля 1836 года, когда техасский генерал Сэм Хьюстон предпринял внезапную атаку на мексиканские силы. У отряда Санта-Анны не оказалось простора для манёвра или путей отступления, поскольку с мексиканского тыла и флангов была заболоченная местность. Несмотря на всеобщее замешательство Кастрильон командовал расчётом орудия «Золотой стандарт» и безуспешно пытался сплотить свои войска под градом техасских пуль. Техасский генерал и военный министр Томас Дж. Раск пытался спасти жизнь этому храброму и заслуженному генералу, умоляя своих людей не стрелять в него, однако Кастрильон всё же был подстрелен и скончался на поле боя. Через несколько дней после битвы старый друг Кастрильона Лоренцо де Савала отыскал тело генерала и похоронил его в ближайшем поместье. Санта-Анна позднее заявлял, что генерал Кастрильон не был героем, и что его некомпетентность внесла свой вклад в поражение мексиканцев при Сан-Хасинто.