A audiência de confirmação na Comissão de Relações Exteriores do Senado começou em 13 de janeiro de 2009, uma semana antes da posse de Obama; dois dias mais tarde, a comissão aprovou a indicação por 16-1. Nesta época, sua aprovação pessoal atingiu 65%, a mais alta desde o escândalo Lewinsky. Em 21 de janeiro de 2009, foi confirmada no plenário do Senado por uma votação de 94–2. Hillary tomou posse como secretária de Estado em 21 de janeiro e renunciou ao Senado no mesmo dia. Ela tornou-se a primeira primeira-dama a servir no Gabinete dos Estados Unidos.