Gedurende de Tweede Boerenoorlog was Cronjé meestal aanwezig op het westelijke front. Hij was de leider tijdens de belegering van Kimberley en Mafikeng. Bij Mafikeng belegerde hij een legermacht van 6000 Britse militairen onder bevel van kolonel Robert Baden-Powell. Bij de Slag bij Magersfontein in december 1899 sloeg hij een aanval van het Britse leger succesvol af, waarmee de Britse opmars naar het noorden voor twee maanden werd gestuit. In februari 1900 werd hij gevangen tijdens de Slag bij Paardeberg, waar hij zich met 4000 strijders na een hardnekkige strijd moest overgeven. Als krijgsgevangene werd hij naar Sint Helena gestuurd waar hij tot het einde van de oorlog, in 1902 verbleef. Met de overgave van Cronjé bij Paardeberg viel bijna een kwart van het Boerenleger in Britse handen. Dit was een van de doorslaggevende factoren in deze oorlog.