В составе молодёжной сборной Аргентины Месси стал чемпионом мира 2005 года и в том же году дебютировал за основную сборную Аргентины. В 2007 году на Кубке Америки стал серебряным призёром турнира, а также был признан его лучшим молодым игроком. В составе сборной до 23 лет стал олимпийским чемпионом 2008 года. С 2011 года, уже в качестве капитана сборной, Месси принял участие в трёх финалах крупных турниров подряд: чемпионата мира 2014 года и Кубках Америки 2015 и 2016 годов, однако во всех случаях вместе со своей командой потерпел поражение. В 2016 году объявил о завершении международной карьеры, однако позже вернулся в сборную и принял участие в чемпионате мира 2018 года, а также Кубке Америки 2019, где занял со своей сборной третье место. Затем Месси одержал со своей сборной победу на Кубке Америки 2021, став лучшим бомбардиром, лучшим ассистентом, а также лучшим игроком этого турнира.