Podolien tillhørte fyrstedømmet Kiev og Volhynien. I 1200-tallet plyndrede mongolerne Podolien, Algirdas, storfyrste af Litauen, befriede området fra deres kontrol, efter hans sejr over Den Gyldne Horde i et slag i 1362 og annektere det under navnet Podolien, der ligesom Ponizie betyder "lavlande". Den litauiske kolonisering indledtes i 1300-talet. Efter storfyrste Vytautas Didysis' død i 1430 blev Podolien en del af det polske kongerige, med undtagelse af den østlige del, provinsen Bratslav, som forblev en del af storfyrstendømmet indtil Lublinunionen i 1569. I 1672 erobrede det Osmanniske Rige området. På grund af det osmanniske nederlag i slaget ved Zenta 1697 mod det Habsburgske rige blev osmannerne tvunget til fred, der blev afsluttet i Karlowitz i 1699. Da realunionen havde spillet en afgørende rolle under krigen mod det Osmanniske Rige blev Podolien igen en del af den polsk-litauiske realunion ved fredsslutningen. Ved Polens første deling i 1772 tilfaldt en mindre del i vest De Habsburgske Arvelande (Østrig), ved de senere delinger (1793 og 1795) overtog det Russiske Kejserrige de øvrige dele, som 1796 sammen med Bratslav blev et særskilt guvernement.