17 января 2021 года в матче за Суперкубок Испании против «Атлетика» из Бильбао Месси получил первую красную карточку на клубном уровне за удар Асьера Вильялибре по голове. В первом матче 1/8 финала &lt;a href="%D0%9B%D0%B8%D0%B3%D0%B0%20%D1%87%D0%B5%D0%BC%D0%BF%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D0%B2%20%D0%A3%D0%95%D0%A4%D0%90%202020/2021"&gt;Лиги чемпионов 2020/21&lt;/a&gt; против «Пари Сен-Жермен» «Барселона» потерпела поражение со счётом 1:4, во втором сыграла вничью 1:1, и с общим счётом 2:5 выбыла из турнира на этом этапе впервые за 14 лет. Во второй игре против французского клуба Месси сравнял счёт, однако впоследствии впервые с 2015 года не реализовал удар с пенальти в игре Лиги чемпионов. 21 марта 2021 года Месси провёл свой 768-й матч за «Барселону» и побил рекорд Хави по играм за эту команду. Свой последний официальный матч за «Барселону» Лео провёл 16 мая — дома против «Сельты» (1:2) в чемпионате Испании. В первом тайме аргентинец открыл счёт, головой направив мяч в дальний угол после навеса Серхио Бускетса из центральной зоны.