Após o fim da guerra com a Pérsia, Heráclio goza de um breve período de paz, dedicando-se à restauração da autoridade bizantina no Oriente e tentando, sem sucesso, reconciliar os diferentes ramos do cristianismo que tinham coexistido durante três séculos dentro do seu Império. Contudo, em 633-634, surgiu uma nova ameaça. Os exércitos dos árabes, liderados pelos herdeiros e companheiros de Maomé, e apoiados por uma nova religião, o Islão, propuseram-se atacar o Próximo e Médio Oriente. Ainda exausto pela guerra contra os persas, que o tinha deixado sem recursos, o Império rapidamente cedeu. A derrota do exército romano na Batalha de Jarmuque em 636 forçou Heráclio a abandonar mais uma vez as províncias da Síria, Palestina e em breve o Egito, territórios-chave para a economia e agricultura do Império. Sem recursos militares e financeiros, só poderia testemunhar o colapso do trabalho do seu reinado e o abandono dos territórios orientais fora da Anatólia.