San Siro byggdes 1925/1926 och invigdes den 19 september 1926, då 35 000 åskådare såg Inter besegra Milan med 6–3. På den här tiden spelade endast AC Milan sina hemmamatcher på arenan. 1935 köptes den dock av staden Milano, och 1947 började även Inter spela på arenan. Efter det har den renoverats flera gånger, bland annat inför VM 1990. Även under VM 1934 spelades det matcher på San Siro-stadion. 1939 blev den ombyggd så den klarade av 55 000 åskådare och år 1990 klarade den 85 000. År 2008 var kapaciteten 80 018.