Setelah Maurice dibunuh oleh Phocas, Khosrau mencoba menaklukkan provinsi Mesopotamia Romawi. Phocas, seorang pemimpin tak populer yang dideskripsikan sebagai "tiran" dalam sumber-sumber Romawi Timur, merupakan target konspirasi-konspirasi senat. Ia dijatuhkan pada tahun 610 oleh Heraklius. Setelah Heraklius berkuasa, tentara Persia terus mendesak hingga memasuki Asia Kecil. Mereka menduduki Damaskus dan Yerusalem, serta memindahkan Salib Sejati ke Ctesiphon. Heraklius melancarkan serangan balasan dengan ciri perang suci. Tentara Romawi Timur berperang dengan membawa citra acheiropoietos Kristus sebagai panji militer. Tentara Persia berhasil dihancurkan dalam pertempuran di Ninewe tahun 627. Pada tahun 629, Heraklius mengembalikan Salib Sejati ke Yerusalem dalam upacara yang penuh keagungan. Perang ini melemahkan Romawi Timur dan Sassaniyah Persia, serta membuat keduanya rentan terhadap serangan Muslim Arab yang sedang bangkit pada masa itu. Tentara Arab berhasil menghancurkan tentara Romawi Timur dalam Pertempuran Yarmuk tahun 636, dan Ctesiphon jatuh pada tahun 634.