Como governador de Entre Ríos ajudou a sustentar no poder Juan Manuel de Rosas, porém logo ressentido pela dominação política e econômica da Província de Buenos Aires sobre as demais, se sublevou contra este por meio do chamado "Pronunciamiento de Urquiza", a 1º de maio de 1851). Com a ajuda do Brasil e dos liberais uruguaios, obrigou Manuel Oribe a capitular, após longo cerco a Montevidéu em outubro de 1851, e derrotou Rosas na Batalha de Monte Caseros, em 3 de fevereiro de 1852.