Sein erstes politisches Amt bekam Poindexter 1981. Er wurde als Vertreter seiner Waffengattung Mitglied im Nationalen Sicherheitsrat der USA (NSC). Zwischen 1981 und 1983 diente er dort in verschiedenen Funktionen als militärischer Berater. Am 17. Oktober 1983 ernannte ihn Präsident Ronald Reagan zum Stellvertreter des damaligen Nationalen Sicherheitsberaters Robert McFarlane. Hauptaufgabe Poindexters war in dieser Funktion die Bekämpfung von Terroristen. So war er aktiv beteiligt am erfolgreichen Abfangen der Maschine der Egypt Air, mit der die Entführer des italienischen Kreuzfahrtschiffes Achille Lauro nach Tunis fliehen wollten. Er spielte auch eine entscheidende Rolle bei der Operation Urgent Fury, der Besetzung Grenadas 1983. Nach Aussage Reagans leistete er außerdem im Sicherheitsrat „einen wichtigen Beitrag zur Formulierung und Ausführung der außenpolitischen Ziele“.