ב-3 בספטמבר 2010, שנה אחרי המעבר לאיטליה, קיבל קוואדראדו מקום בהרכב נבחרת קולומביה וכבש שער בכורה בנבחרת במשחק ידידות נגד , שהסתיים בניצחון קולומביה 0–2. הוא נמנה עם סגל הנבחרת לקופה אמריקה של שנת 2011, ובמוקדמות מונדיאל 2014 שיחק 11 פעמים ועזר לקולומביה לעלות למונדיאל לראשונה אחרי 16 שנים. במונדיאל עצמו, קוואדראדו פתח בהרכב בכל המשחקים של קולומביה, כבש שער אחד בפנדל בניצחון 1–4 על , ובישל ארבעה שערים שסייעו לנבחרתו להגיע עד לשלב רבע הגמר לראשונה בתולדותיה. קוואדראדו סיים את המונדיאל כמלך הבישולים יחד עם טוני קרוס. הוא שיחק גם בטורניר הקופה אמריקה ב-2015 וב-2016, שם הגיע עם הנבחרת למקום השלישי. הוא היה מהגורמים העיקריים שעזרו לקולומביה לצלוח את מוקדמות מונדיאל 2018 ולהעפיל לטורניר גביע העולם בפעם השנייה ברציפות. זומן על ידי המאמן פקרמן לסגל הסופי של הנבחרת ללמונדיאל והיה מהשחקנים הבולטים שלה בטורניר. כבש את השער השלישי מול ב-24 ביוני בניצחון 0–3 ושיחק בכל ארבעת המשחקים של קולומביה, שהודחה בשלב שמינית הגמר על ידי .