Pierwszy wyścig odbył się w 1906 roku. Wystartowało tylko 10 samochodów ponieważ z powodu strajku we Francji i opóźnienia w dokach Genui pozostałe samochody nie dotarły na Sycylię. Trasa miała wtedy 446 km i prowadziła przez niebezpieczne zakręty i serpentyny w sycylijskich górach. Oprócz tego szybkie i częste zmiany pogody w regionie sprawiały, że wyścig był trudny. Wyścig inauguracyjny w 1906 roku wygrał Alessandro Cagno pokonując trasę w 9 godzin (średnia prędkość 50 km/h). Kolejny wyścig odbył się 22 kwietnia 1907 roku. Udział zgłosiło 50 samochodów. Wystartowało 45, a zwyciężył Felice Nazzaro. W kolejnym trzecim wyścigu 18 maja 1908 roku wzięło udział tylko 13 samochodów. Wygrał Vinzenzo Trucco. Kolejny zaplanowany na 2 maja 1909 roku został prawie odwołany po trzęsieniu ziemi o sile 7,2, które nawiedziło miasto Messina w grudniu 1908 roku. W Sycylię po trzęsieniu uderzyły falę tsunami. Florio podjął decyzję o skróceniu wyścigu do jednego okrążenia na długości 92 mil (148 km). Z jedenastu startujących wygrał samochód barona Francesco Ciuppa, pierwszego sycylijczyka, który został zwycięzcą Targa Florio.