文化大革命开始後，汪东兴逐步受到重用。1961年5月，再次担任任中共中央办公厅警卫局局长。1965年11月10日，汪东兴接替杨尚昆担任中共中央办公厅主任，并继续兼任中央警卫局党委第一书记、总参谋部警卫局局长。在1969年4月召开的中共九届一中全会上，被选为中央政治局候补委员。1970年8月下旬，中共中央在庐山召开第九届中央委员会第二次全体会议，陈伯达在会上提出“天才论”、并与林彪提议重设国家主席问题相互呼应，攻击张春桥和姚文元一派；毛泽东对陈伯达、林彪互相抱团取暖的态度表示反感，然而当时包括周恩来、陈毅、汪东兴等都人均正面支持陈伯达、林彪的立场。为此8月31日，毛泽东亲书批判陈伯达的《我的一点意见》，在全会印发。会议结束后，毛泽东发言指会议有人搞事，并再次强调不当国家主席，否定了天才的说法，将“设国家主席”定性为“反革命纲领”。至此毛泽东与林彪的矛盾公开化，而汪东兴为此连续两次写信检讨。