Tuhoutunut Beit She'an asutettiin uudelleen 200-luvulla eaa. Seleukidihallitsija Antiokhos IV teki Beit She'anista kaupungin ("polis"). Hellenistisellä kaudella kaupunki oli saanut uuden nimen "Skythopolis", joka oli mahdollisesti viittaus skyytteihin, joita on palvellut palkkasotilaina hellenististen hallitsijoiden armeijoissa. Myöhemmin sen valtasi Johannes Hyrkanos ja vuonna 63 eaa. roomalainen kenraali Pompeius. Josephuksen mukaan Skythopolis oli Dekapolis-kaupungeista suurin. Dekapolis mainitaan puolestaan useita kertoja Uudessa testamentissa. Roomalaiset rakennuttivat etenkin 100-luvulta lähtien kukoistamaan alkaneeseen kaupunkiin teattereita, amfiteattereita, nymfaioneja, sekä vuonna 749 maanjäristyksessä tuhoutuneen Nysan temppelin. Kaupunki oli suurimmillaan Bysantin valtakunnan aikana, jolloin sen asukasluku oli arviolta 30 000–40 000. Sen asukkaisiin kuului pakanoita, kristittyjä, juutalaisia ja samarialaisia. Skythopolis oli Palaestina Secundan pääkaupunki. Muslimit valtasivat kaupungin vuonna 636 Bysantin armeijan kärsittyä tappion Jarmukin taistelussa. Kaupunki kadotti aikaisemman nimensä Skythopolis ja sitä alettiin kutsua alkuperäisestä nimestä johdetulla nimellä "Beisan". Kaupunkia asutettiin vielä umaijadien kaudella, mutta se raunioitui suuressa maanjäristyksessä vuonna 749. Kaupunkia jälleenrakennettiin abbasidien kaudella, mutta se ei enää koskaan kasvanut aikaisempiin mittoihinsa. Ristiretkeläiset rakensivat paikalle linnoituksia.