La siguiente fase fue determinada principalmente, no por problemas limítrofes, sino por el temor de Argentina y Chile a la Confederación Perú-Boliviana creada en 1836 por Andrés de Santa Cruz, una república que cambiaría el mapa del sur del continente. El nuevo estado fue percibido por el ministro chileno Diego Portales, así como el caudillo argentino Juan Manuel de Rosas como una amenaza para los intereses chilenos y argentinos y el equilibrio de fuerzas en la región y condujo a ambos países a la Guerra contra la Confederación Perú-Boliviana en 1836, en la que numerosos exiliados peruanos acompañaron al ejército chileno hacia el norte para expulsar lo que una parte de Perú consideraba una agresión boliviana. La confederación fue disuelta en 1839 y este fue el punto de inflexión en la historia boliviana para los siguientes casi 60 años, los golpes y las constituciones efímeras dominaron la política boliviana.