Durant la guerre civile libyenne de 2011, Moatassem Kadhafi ne fait aucune apparition publique, au contraire de Saïf al-Islam, très présent sur le front des médias. Actif sur le terrain des opérations militaires, il dirige des troupes gouvernementales durant les combats contre les forces du Conseil national de transition. Il est ensuite chargé notamment d'organiser la résistance autour de Brega, puis à l'intérieur de Syrte. Sa mort ou sa capture sont annoncées plusieurs fois durant le conflit. Durant les combats autour de Syrte, des rumeurs contradictoires circulent sur son compte, l'une affirmant qu’il se serait enfui par bateau le 2 octobre. Le 12 octobre, sa capture est annoncée par des responsables du CNT, puis démentie quelques heures plus tard, alors que les combats continuent à Syrte.