במהלך המלחמות הנפוליאוניות פרוסיה לא הצטרפה לקואליציה שלישית, אך הלחץ של לואיזה ודיפלומטים זרים דחפו את פרידריך וילהלם למלחמה באוקטובר 1806. פרידריך כרת ברית עם רוסיה ומדינות נוספות המכונה הקואליציה האנטי-צרפתית הרביעית ב-14 באוקטובר 1806 הובסו הכוחות הפרוסיים בקרב ינה וקרב אאורשטט וצבאו של פרידריך וילהלם רוסק לחלוטין. פרידריך וילהלם ולואיזה ומשפחת המלוכה גלו לממל שבפרוסיה המזרחית, ברחמיו של אלכסנדר הראשון קיסר רוסיה.