Tuż po wybuchu II wojny światowej podczas kampanii wrześniowej 1939 i zbliżaniu się frontu do Sanoka, wyjechał z żoną i synem do Lwowa, zaś po jego kapitulacji powrócił przez Lesko do Sanoka pod koniec 1941. W okresie okupacji niemieckiej nadal prowadził praktykę lekarską. Trafił do sanockiego getta. Po jego likwidacji w 1942 podjęto decyzję o przewiezieniu Herzigów do pobliskiego niemieckiego obozu Zwangsarbeitslager Zaslaw. Podczas transportu furmanką w miejscowości Zahutyń Samuel i Otylia Herzigowie popełnili samobójstwo poprzez zażycie trucizny 10 września 1942. Według innej wersji oboje zostali zgładzeni w egzekucji, na którą jechali w wyżej opisanym transporcie. Instytut Jad Waszem, na podstawie relacji brata Samuela Herziga – Józefa, podał, iż Samuel Herzig został zamordowany w ramach Holocaustu.