Gli Unitarios formarono a Montevideo un governo in esilio e Rivera, con il segreto consenso dei francesi, nel 1839 dichiarò guerra a Rosas. Il conflitto sarebbe durato tredici anni e avrebbe assunto il nome di "Guerra Grande". Un esercito di Unitarios nel 1840 provò a invadere l'Argentina settentrionale partendo dall'Uruguay, ma vi riuscirono solo in parte. Nel 1842 le truppe argentine, per conto di Oribe, sopraffecero l'Uruguay e occuparono una grande parte del Paese, non riuscendo però a prendere la capitale. A questo punto cominciò l'assedio di Montevideo, che durò dal 1843 al 1851: gli assediati uruguaiani chiesero aiuto agli stranieri residenti, e furono formate una legione francese e una italiana, capitanata da Giuseppe Garibaldi, che quando scoppiò la guerra insegnava matematica nella capitale; egli fu anche messo a capo dell'Armada Nacional, la marina militare uruguaiana. Notevole fu l'opera dell'eroe dei due mondi, coinvolto in molte azioni di rilievo, specie nella battaglia di San Antonio, che gli procurò internazionalmente la fama di grande stratega di guerriglia.