Po Dareiovi zdědil Xerxés konflikt s evropskými Řeky, konkrétně úkol potrestat Athéňany za jejich vměšování do iónského povstání a vítězství v bitvě u Marathónu. Výpravu proti nim začal chystat již roku 483 př. n. l. Byl prokopán kanál skrze šíji poloostrova Athos. Podél cesty v Thrákii vyrostla síť stanic se zásobami, přes Hellespont nechal král postavit dva mosty. Uzavřel také alianci s Kartágem a připravil Řecko o podporu mocných vládců Syrakus a Agrigenta. Navíc se řada malých řeckých státečků přidala na stranu Peršanů – zejména Thesálie, Théby a Argos. Byla shromážděna rozsáhlá flotila a početná pozemní armáda (Hérodotos tvrdí, že zde bylo téměř dva milióny vojáků, skutečný počet však dosahoval asi kolem dvou set tisíc). Na jaře roku 480 př. n. l. vyrazil Xerxés se svými silami ze Sard, hlavního města Lýdie. Zpočátku se mu vojensky poměrně dařilo. Řecká flotila byla poražena v bitvě u Artemisia, Peršané zvítězili v bitvě u Thermopyl, dobyli Athény a zatlačili Athéňany a Sparťany na jejich poslední linii odporu při korintském Isthmu a Saronském zálivu. Xerxés se ale nechal zlákat Themistoklovou léčkou (navzdory radám Artemisie z Halikarnassu) a zaútočil na řeckou flotilu v nevýhodných podmínkách, místo aby poslal část svého loďstva na Peloponnés a vyčkal rozkladu řecké armády. V bitvě u Salamíny (28. září 480 př. n. l.) zvítězili Athéňané, nicméně válka jako celek rozhodnuta nebyla. Ztráta námořního spojení s Malou Asií však Xerxa přinutila k návratu do Sard. Velká část jeho armády zůstala pod velením Mardonia v Řecku a byla poražena roku 479 př. n. l. ve velké pozemní bitvě u Platají. Stejně nepříznivě skončila i bitva u mysu Mykalé v témže roce, kdy bylo opět zahnáno na ústup královské loďstvo.