Début 2006, Vanessa Williams tourne dans la série télévisée "South Beach", pour la chaîne UPN avant d'obtenir l'un des rôles principaux de la série "Ugly Betty", elle y tient le rôle de Wilhelmina Slater, antagoniste du personnage principal. Ce rôle lui assure un retour sur la scène médiatique. Notamment produite par l'actrice Salma Hayek, la série suit le parcours d'une fille au physique peu conventionnel dans un prestigieux magazine de mode. C'est un véritable succès d'audiences, la série reçoit d'excellentes critiques et décroche plusieurs nominations et récompenses à de prestigieuses cérémonies. L'ensemble du casting est par exemple, nommé lors de la quatorzième cérémonie des Screen Actors Guild Awards. Vanessa est saluée, à titre personnelle, par la profession, elle remporte le Satellite Awards de la meilleure actrice de série télé dans un second rôle ainsi que le NAACP Image Awards et elle est élue Meilleure méchant lors des Teen Choice Awards.