Manin est un avocat, aux idées républicaines et anti-autrichiennes. En 1847, il participe au Congrès républicain et y rédige une pétition rassemblant tous les griefs de la population vénitienne contre l'occupant autrichien et l'adresse à Vienne. Il est alors emprisonné en janvier 1848. La révolution vénitienne de mars, qui chasse les Autrichiens de la ville - qui devient "République de Saint-Marc", le libère et Manin devient l’un des dirigeants du nouvel état vénitien jusqu’en juillet 1848 aux côtés de Niccolò Tommaseo. En désaccord avec le vote du rattachement de Venise au Royaume de Piémont-Sardaigne, il se retire.Toutefois, après les défaites de Charles-Albert et l'armistice de Salasco signé en août 1848 avec l'Autriche, il revient au premier plan, et défend la ville assiégée par les Autrichiens. La défaite de Novare, le , met fin à tout espoir d'aide piémontaise (Charles-Albert avait repris le combat au début du mois) et Manin est investi le des pleins pouvoirs, à charge pour lui de défendre la République de Saint-Marc. Pour cela, il recevra après la chute de la république romaine en juin, qui faisait de Venise le dernier bastion de la Révolution en Italie, l'aide de Giuseppe Garibaldi et Guglielmo Pepe.Après 18 mois de siège, la disette, une épidémie de choléra qui fait rage depuis près d'un mois et l'échec définitif de la révolution hongroise contraignent la ville à capituler le 22 août 1849. En quittant Venise, son exil étant l'une des conditions de la capitulation vénitienne, Manin s'écria à la foule en pleurs : .