Em 29 de agosto de 2008, McCain revelou que ele escolhera a governadora do Alaska Sarah Palin para ser sua "running mate" (candidata a vice). A escolha foi altamente controversa, devido a inexperiência de Palin e alguns pontos obscuros de sua vida pessoal. McCain foi apenas o segundo presidenciável a escolher uma mulher para sua chapa (Walter Mondale o fez em 1984) e o primeiro republicano. Em 3 de setembro de 2008, McCain e Palin foram oficialmente nomeados, na Convenção Nacional Republicana, para serem candidatos do Partido Republicano para o cargo de presidente e vice, respectivamente, nas eleições gerais. O impacto inicial da escolha de Palin como vice na chapa deu um novo impulso a campanha de McCain e em algumas pesquisas ele apareceu à frente de Obama. Sarah Palin, uma conservadora convicta, energizou a base do partido e trouxe mais apoiadores a McCain. Contudo, além do eleitorado de base dos republicanos, Palin não teve grande impacto no cenário geral, algo que a própria campanha admitiu. A visão de Sarah Palin com o povo também foi piorando, especialmente entre os eleitores sem filiação partidária, preocupados com as poucas qualificações dela e seu aparente despreparo.