1398 року османський султан Баязид I провів своє військо уздовж узбережжя Чорного моря до кордону Трапезундської імперії. Втім Трапезунд врятувало втручання чагатайського аміра Тамерлана, який у серпні 1400 року вдерся до Малої Азії, захопивши важливе місто Сівас. Мануїлу III вдалося ухилитися від вимоги Тамерлана надати тому своє військо. Протя 1402 року після перемоги останнього над османами в Ангорській битві імператор надав Тамерлану, що переслідував синів Баязида I, 20 галер. У 1403 році Тамерлан залишив Малу Азію, призначивши онука Мірзу Халіла доглядати за справами на Кавказі, зокрема й над Трапезундською імперією. 1405 року після смерті Тамерлана той відправився до Самарканду боротися за трон, завдяки чому імператор досяг незалежності.