L'ADX Florence può contenere fino a 490 detenuti, tutti in isolamento totale, e racchiude molti dei più pericolosi criminali incarcerati negli Stati Uniti, tra cui Theodore Kaczynski (Unabomber), Terry Nichols (uno degli attentatori della strage di Oklahoma City), Muhammad Ali Hasan al-Mu'ayyad (incriminato come finanziatore di al-Qāʿida), Robert Hanssen, gli attentatori alle ambasciate statunitensi del 1998 e altri terroristi (tra cui Zakariyya Musawi), serial killer e membri della mafia. Come stabilito dalle leggi federali, l'obiettivo del carcere non è affatto la riabilitazione dei detenuti, bensì "la protezione della società" dalla loro presenza. L'11 settembre 2013 un detenuto ha attaccato con un'arma fatta in cella tre guardie che sono state trasportate in un ospedale locale nonostante la sicurezza del carcere.