Fill de Pedro Fernández de Velasco i Mencía de Mendoza. En agraïment al suport dels Fernández de Velasco durant la Guerra de Successió Castellana i la conquesta de Granada, els Reis Catòlics el van afavorir de forma notable amb títols i oficis. Entre ells, el ducat de Frías el 20 de març de 1492. Conscients del seu poder militar i econòmic dintre del regne, el 1497 el van nomenar capità general, amb plens poders civils i militars, de la frontera de Navarra, de la província de Guipúscoa i del comtat de Biscaia, durant la treva signada amb el rei de França l'any anterior per l'assumpte de Nàpols. També va participar en diverses batalles a Àfrica, a Mers-el-Kebir (1505), Vélez de la Gomera (1508), Orà (1509) i Trípoli (1510). A nivell intern dels seus dominis, va tenir problemes amb la senyoria d'Haro a causa de l'expulsió dels jueus el 1492, que va necessitar de forma immediata el repoblament per cobrir el buit.