1940 und 1941 diente die "Tuscaloosa" dem damaligen US-Präsidenten Franklin D. Roosevelt mehrfach als Reiseschiff zu verschiedenen Konferenzen. Im Mai 1942 diente sie zusammen mit anderen US-Kriegsschiffen dem Nordmeergeleitzug PQ 16 als Fernsicherung. Zuletzt begleitete das Schiff den auf der USS "Augusta" reisenden Präsidenten im August 1941 zum Treffen mit dem britischen Premierminister Winston Churchill zur Verhandlung der Atlantik-Charta. Im Gegensatz zu ihren Schwesterschiffen, die während des Zweiten Weltkrieges mit schweren Verlusten im Pazifikkrieg eingesetzt wurden, blieb die "Tuscaloosa" bis 1944 im Bereich Atlantik und Europa. Dort nahm sie zwar an verschiedenen Operationen teil, war aber niemals in ernsthafte Auseinandersetzungen mit deutschen beziehungsweise anderen feindlichen Streitkräften verwickelt. Einziger relevanter Waffeneinsatz waren Beschießungen während der alliierten Landungen in Nordafrika im November 1942. Erst 1945 verlegte die "Tuscaloosa" in den Pazifik und nahm noch an den Landungsoperationen der Japan vorgelagerten Inseln teil (Iwo Jima im Februar 1945 und Okinawa im April 1945), die jedoch für den Kreuzer unspektakulär verliefen.