Klose firmó un contrato de tres años con la Lazio de la Serie A italiana el 9 de junio de 2011. Convirtió 13 goles en la Serie A en su primera temporada, 15 en 2012/13, convirtiéndose en el primer jugador capaz de marcar 5 goles en el mismo partido (Lazio 6-0 Bologna) en la Serie A después de 27 años, y 7 en 2013/14. En tanto, marcó 5 goles en 14 partidos de copas europeas. En la temporada 2014/15 marcó 13 goles en la liga con 37 encuentros y 3 en copa Italia. El 15 de mayo, Klose marcó su último gol con la Lazio de penalti en su última aparición con el club, en la última jornada de la temporada 2015-16 de la Serie A, en una derrota en casa por 4-2 ante la Fiorentina. Con su gol número 64 con el Lazio, igualó a Goran Pandev como máximo goleador no italiano de todos los tiempos del club, y terminó su carrera en el Lazio como séptimo goleador histórico del club.