Sassari wurde im Mittelalter von den Einwohnern der antiken Stadt "Turris Libysonis" (heute Porto Torres) gegründet, die so den häufigen Angriffen der Sarazenen entfliehen wollten. Die erste schriftliche Erwähnung datiert aus dem Jahre 1131. Später wurde Sassari, das im Hochmittelalter zum Judikat von Torres gehörte, Besitztum der Seemacht Pisa, das 1288 nach der Seeschlacht bei Meloria an Genua fiel. 1294 wurde der Ort zur ersten freien Stadt der Insel, mit eigener Verfassung, den Statuti Sassaresi, die bis 1771 in Kraft waren. Mit der Eroberung Sardiniens durch König Jakob II. von Aragon 1325 kam die Stadt unter die Herrschaft der Krone von Aragon, die aber erst 1410 endgültig den Besitz festigen konnte. Seit 1479 zum neuen Königreich Spanien gehörend, wurde Sardinien im Jahre 1718 als Königreich mit dem Herzogtum Savoyen vereinigt. Dessen Herrscher wurden 1861 Könige des neuen Nationalstaates Italien, in den seitdem auch Sassari eingegliedert ist. Im Zweiten Weltkrieg kamen bei einem Luftangriff durch englische Flugzeuge am 17. Mai 1943 in Sassari 12 Menschen ums Leben.