Durante la sua esperienza in nerazzurro si impone come uno dei migliori centrocampisti a livello mondiale, risultando tra i massimi artefici della vittoria di cinque campionati italiani consecutivi (2005-2006, 2006-2007, 2007-2008, 2008-2009 e 2009-2010), quattro Coppe Italia (2004-2005, 2005-2006, 2009-2010 e 2010-2011) e quattro Supercoppe italiane (2005, 2006, 2008 e 2010) ma soprattutto della UEFA Champions League (2010). Il 18 dicembre 2010, vincendo la Coppa del mondo per club, supera Di Stéfano nella classifica dei calciatori argentini più titolati di sempre raggiungendo quota ventidue titoli. L'8 maggio 2011, nella vittoria per 3-1 contro la Fiorentina, raggiunge la trecentesima presenza e segna la trentesima rete con l'Inter. Nella stagione 2013-2014 supera i traguardi delle 50 reti in nerazzurro e delle 300 partite in Serie A, rispettivamente contro il Verona e il Milan. Lascia i nerazzurri al termine dell'annata insieme ai connazionali Javier Zanetti, Walter Samuel e Diego Milito: la sua ultima partita è contro il Chievo al Bentegodi, lo stesso stadio in cui aveva esordito quasi dieci anni prima. Complessivamente con l'Inter ha messo insieme 431 presenze e 51 gol vincendo 15 trofei.