Området var først befolket av indianere som kalte området Yanaguana, «forfriskende vann». Da spanjolene kom til området i 1691, var det festdagen til helgenen Antonius fra Padova, derav navnet San Antonio. «Mission San Antonio de Valero» ble etablert i 1718. Slaget ved Alamo fant sted i nærheten av byen i 1836, og byen har siden vokst rundt slagstedet. Alamo misjonsstasjon er i dag en av de mest kjente severdighetene i byen.