Никополидис је за сениорску репрезентацију Грчке дебитовао 18. августа 1999. против Ел Салвадора. Био је први голман репрезентације на Европском првенству 2004., и један од најбољих играча у репрезентацији која је сензационално освојила злато. У елиминационој фази такмичења није примио гол у све три утакмице. Био је проглашен за најбољег голмана првенства, а такође је био међу најбољих 11 играча на првенству.