У 1929 році клуб потрапив до новоствореної Серії А. Протягом наступних восьми сезонів команда продовжувала грати у вищому дивізіоні, двічі досягши найвищого для себе 6-го місця в сезонах 1929-30 та 1931-32. За підсумками сезону 1936-37 «Алессандрія» вилетіла до Серії В. У 1946 році після Другої світової війни клуб повернувся до вищої ліги на два сезони. Наступне повернення до Серії А сталося у 1957 році — тоді «Алессандрія» протрималась в еліті до 1960 року. У 1958 році в футболці клубних кольорів у матчі проти «Інтернаціонале» дебютував Джанні Рівера, один з найвідоміших футболістів клубу. До 1967 року клуб грав у Серії В, а потім опустився до Серії С.