I klubbens første år spillede man i de regionale divisioner, men fra begyndelsen af 1920'erne, efter Første Verdenskrigs ødelæggelser, indfandt man sig i toppen af italiensk fodbold. I mellemkrigstiden var Bologna en af de dominerende klubber. Det blev i årene frem til afbrydelsen pga. Anden Verdenskrig i 1944 til seks mesterskaber. Da Italien vandt verdensmesterskaberne i 1934 og 1938 var det også med flere Bolognaspillere på holdet. Det var bl.a. Eraldo Monzeglio og Angelo Schiavio.