O império atingiu sua extensão máxima em 1519, pouco antes da chegada de um pequeno grupo de conquistadores espanhóis liderados por Hernán Cortés, que se aliou a cidades-Estados inimigas dos mexicas, particularmente Tlaxcalteca, bem como a outras organizações políticas mexicas, incluindo Texcoco, sua antiga aliada na Tríplice Aliança. Após a queda de Tenochtitlán em 13 de agosto de 1521 e a captura do imperador Cuauhtemoc, os espanhóis fundaram a Cidade do México sobre as ruínas da antiga capital asteca. De lá, eles prosseguiram com o processo de conquista e incorporação dos povos mesoamericanos ao Império Espanhol. Com a destruição da superestrutura do Império Asteca em 1521, os espanhóis utilizaram as cidades-Estados sobre as quais o Império Asteca foi construído para governar as populações indígenas por meio de seus nobres locais. Esses nobres prometeram lealdade à coroa espanhola e converteram-se, ao menos nominalmente, ao cristianismo, em troca de serem reconhecidos como nobres pelos espanhóis. Os nobres atuaram como intermediários para transmitir tributos e mobilizar o trabalho para seus novos senhores, facilitando o estabelecimento do domínio colonial espanhol.