Cleopatra y su hermano menor Ptolomeo XIII accedieron al trono como corregentes, pero una disputa entre ellos condujo a una guerra civil abierta. Cleopatra huyó por un corto período a la Siria romana en el año 48 a. C., pero regresó ese mismo año con un ejército para enfrentarse a su hermano. Considerado como un estado cliente de Roma, el estadista romano Pompeyo el Grande proyectaba el Egipto ptolemaico como un lugar para refugiarse después de perder la batalla de Farsalia del año 48 a. C. en Grecia contra su rival Julio César durante la segunda guerra civil de la República romana. Sin embargo, Ptolomeo XIII hizo matar a Pompeyo en Pelusio y envió su cabeza cortada a César, cuando que este último ocupó Alejandría durante su persecución de Pompeyo. Con su autoridad como cónsul de la República romana, César intentó reconciliar a Ptolomeo con su hermana Cleopatra; sin embargo, el consejero principal de Ptolomeo, Potino el Eunuco, consideraba que los términos de César favorecían a Cleopatra, por lo que sus fuerzas, lideradas primero por Aquilas y luego por Ganímedes a las órdenes de Arsínoe IV (la hermana menor de Cleopatra), asediaron a César y Cleopatra en el palacio. Los refuerzos de César levantaron el asedio a principios de 47 a. C. y Ptolomeo XIII murió poco después en la batalla del Nilo. Arsínoe IV fue finalmente exiliada a Éfeso y César, ahora un dictador electo, declaró a Cleopatra y a su hermano menor Ptolomeo XIV como gobernantes conjuntos de Egipto. Sin embargo, César mantuvo un romance privado con Cleopatra del que nació un hijo, Cesarión, antes de partir hacia Roma.