Für die Formel-1-Saison 1980 erhielt Prost einen Vertrag beim Formel-1-Team McLaren, das zu dieser Zeit noch von Teddy Mayer betrieben wurde. Sein Teamkollege wurde der Brite John Watson, der im Vorjahr zu McLaren gewechselt war. Bereits in seinem Debütrennen, dem Großen Preis von Argentinien auf dem Autódromo Municipal Ciudad de Buenos Aires, erzielte er als Sechster seinen ersten Weltmeisterschaftspunkt. Zuletzt gelang dies 1973 dem US-Amerikaner George Follmer bei seinem Debüt. Ein Rennen später in Brasilien erzielte er als Fünfter weitere Punkte. Dieses Ergebnis wurde sein bestes Resultat in seiner Debütsaison, in der er bei zwei weiteren Rennen als Sechster punktete. Prost erste Saison war jedoch auch von einigen technischen Problemen und Unfällen geprägt. So zog sich Prost bei einem Unfall beim Großen Preis von Südafrika in Kyalami eine Handgelenkverletzung zu. Infolgedessen konnte er bei einem Rennen nicht starten und wurde durch Stephen South, der sich nicht qualifizieren konnte, vertreten. Beim Saisonfinale in den USA musste Prost nach einem Trainingsunfall abermals pausieren. Am Ende der Saison belegte er mit fünf Punkten den 16. Platz in der Fahrerweltmeisterschaft und hatte nur einen Punkt weniger als sein Teamkollege Watson. Obwohl er noch einen Vertrag für zwei weitere Jahre hatte, verließ Prost nach der Saison McLaren. Er begründete den Abgang unter anderem mit der Vielzahl von technischen Defekten an seinem Auto.