Van Nistelrooij maakt zijn debuut voor het Nederlands voetbalelftal op 18 november 1998 in de uitwedstrijd tegen Duitsland. Samen met Patrick Kluivert maakt hij grote indruk en een nieuw koningskoppel lijkt geboren, maar (zo zal later blijken) zal zelden nog voor echt succes zorgen. Het eerste doelpunt van Van Nistelrooij volgt op 28 april 1999 tegen Marokko. De interland tegen Duitsland (23 februari 2000) is de laatste interland voor zijn blessure, die hem ook het EK in eigen land kost. Daarna keert hij terug bij het Nederlands voetbalelftal en blijft daar meestal vaste waarde. Na het missen van het WK in 2002 komt in 2004 zijn eerste grote toernooi: het EK in Portugal, waar hij 4 doelpunten maakt. Ook in de kwalificatiewedstrijden voor het WK in 2006 is Van Nistelrooij vaste keus.