Focas, um líder impopular invariavelmente descrito como "tirano", foi alvo de conspirações lideradas pelo senado. Foi deposto em 610 por Heráclio, que rumou para Constantinopla de Cartago com um ícone posto na proa de seu navio. Em sua ascensão, os sassânidas avançaram profundamente na Ásia Menor, ocupando importantes cidades do Oriente como Damasco e Jerusalém e levando a Vera Cruz para sua capital, Ctesifonte. A contra-ofensiva de Heráclio assumiu caráter de guerra santa, e uma imagem "acheiropoieta" de Cristo foi usada como estandarte. De mesmo modo, quando Constantinopla foi salva do cerco avar em 626, a vitória foi atribuída ao ícone da Virgem, que foi levado em procissão pelo patriarca sobre os muros. A principal força persa foi destruída em Nínive em 627 e Heráclio restaurou a Vera Cruz em cerimônia majestosa em 629. A guerra esgotou os Impérios Bizantino e Sassânida, e deixou-os vulneráveis aos árabes muçulmanas que surgiram nos anos seguintes. Os romanos sofreram uma esmagadora derrota para os árabes na Batalha de Jarmuque, em 636, e Ctesifonte caiu em 637.