Durant el seu segon període de govern (1838-1842), com a conseqüència dels constants enfrontaments entre els seus seguidors i els d'Oribe va esclatar la Guerra Gran, anomenada d'aquesta manera a causa de les aliances internacionals d'ambdues faccions, entre les quals destaquen els Federals de Juan Manuel de Rosas i Justo José de Urquiza per una part, aliats a Oribe, i els brasilers i Unitaris de l'Argentina per l'altra, aliats a Rivera.