洪武十四年（1381年）秋，傅友德担任总兵官，挂征南将军印，率左副将军蓝玉、右副将军沐英，统领步兵骑兵三十万征讨云南。至湖广，傅友德分派都督胡海等率军五万由永宁直趋乌撒，而自己则率大军由辰、沅直趋贵州。攻克普定、普安，降服诸苗蛮。进攻曲靖，大战白石江，擒获元平章达里麻。然后进攻乌撒，沿格孤山向南，与永宁驻军打通联系，派遣两将军直趋云南。元梁王把匝剌瓦尔密在逃跑途中自杀。傅友德在乌撒筑城，少数民族进攻，其军奋力击败少数民族，攻取七星关，以通达毕节。又攻克可渡河，降服东川、乌蒙、芒部诸蛮。乌撒诸蛮复叛，傅友德率军征讨，斩首三万余人，缴获牛马十余万，水西诸部全部投降。十七年，论功时，傅友德进封为颍国公，年禄三千石，并被授予世券。