Na primavera de 2007, Carey começou a trabalhar em seu 10º lançamento de inéditas, em uma vila particular em Anguilla. "E=MC²" foi lançado em 15 de abril de 2008, atraindo boas avaliações da critíca, com alguns deles sentindo um excesso de semelhança à fórmula usada em "The Emancipation of Mimi". Duas semanas antes do produto chegar às lojas, "Touch My Body" foi lançado como primeiro "single", alcançando a posição máxima da "Billboard" Hot 100, tornando-se o 18º número um da cantora e fazendo dela a artista solo com o maior quantidade de "singles" em 1º lugar na história dos Estados Unidos, ultrapassando Elvis Presley, de acordo com a metodologia revisada da revista. Carey passaria a perder somente para os Beatles, que têm 20 "singles" nessa posição. Além disso, deu a americana sua 79ª semana no topo, empatando-a com Presley como a artista com mais semanas no número um na história das paradas da "Billboard". "E= MC²" estreou na liderança da "Billboard" 200, com 460 mil cópias vendidas, a melhor semana de estreia de toda sua carreira. Em 2008, Carey também interpretou uma aspirante a cantora chamada Krystal no filme "Tennessee" e teve uma aparição em "You Don't Mess with the Zohan", interpretando a si mesma. Desde o lançamento do álbum, Carey planejava embarcar em uma extensa turnê para promovê-lo. No entanto, os planos foram subitamente cancelados no início de dezembro de 2008. Mais tarde, ela afirmou que estava grávida durante esse período e sofreu um aborto espontâneo, por isso cancelou a turnê. Em 20 de janeiro de 2009, a musicista apresentou "Hero" na cerimônia de posse de Barack Obama depois que ele foi eleito o primeiro presidente afro-americano dos Estados Unidos. Em 7 de julho, a cantora – ao lado de Trey Lorenz – apresentou sua versão da música "I'll Be There" no funeral do cantor Michael Jackson.