Мануэль Кесон родился в семье испаноговорящих метисов (его отец был сержантом) и получил первоначальное образование дома. Он участвовал в Филиппино-американской войне сперва как ординарец Эмилио Агинальдо, а затем был произведён в майоры. После войны, окончив Университет Санто-Томас в Маниле, он в 1903 получил право юридической практики, но поступил в налоговую службу, работая сперва в Миндоро, а затем в родном Тайябасе, где он был в 1905 избран советником, а в 1906 губернатором на год как независимый кандидат. В 1907 Кесон стал депутатом Ассамблеи Филиппин, где стал лидером большинства и членом комитета по ассигнованиям, а в 1909 был избран одним из двух представителей Филиппин в Палате представителей США, где выступал за большую автономию островов. В 1916 после учреждения двухпалатного парламента Кесон стал сенатором и был избран председателем Сената. В декабре 1918 он женился на своей двоюродной сестре Авроре Арагон.