Americké námořnictvo použilo střely Tomahawk v první i druhé válce v Zálivu. Během první války v Zálivu bylo úspěšně použito 288 střel Tomahawk. V Evropě byly střely použity v roce 1995 v Bosně a v roce 1999 během Operace Spojenecká síla. V roce 1998 byly použity proti Iráku, Afghánistánu a Súdánu. Střely byly nasazeny i k likvidaci vzdušného obranného systému během občanské války v Libyi. V roce 2017 vypálilo americké námořnictvo 59 střel na leteckou základnu Šajrát v provincii Homs v Sýrii. Dne 14. dubna 2018 použily USA, Británie a Francie 103 střel proti Sýrii jako odvetu za údajné použití chemických zbraní prezidentem Asada proti opozici v syrském městě Dúmá na začátku dubna.