Selama Perang Saudara Islam I, ia adalah pendukung temannya Muawiyah bin Abu Sufyan melawan khalifah Ali bin Abi Thalib (memerintah 656–661). Muawiyah menjadi khalifah pada tahun 661 dan mengangkat Uqbah sebagai wali negeri (gubernur) Mesir, menggantikan saudara khalifah yang sudah meninggal, Utbah bin Abi Sufyan, pada tahun 664. Menurut sejarawan abad ke-9 Ibnu Jarir ath-Thabari, pada 668/69, Uqbah memimpin pasukan Arab di Mesir bersama pasukan Madinah dalam pertempuran laut terhadap wilayah Bizantium. Ia digantikan sebagai wali negeri oleh Maslamah bin Mukhallad al-Anshari pada tahun 669. Ia meninggal di Mesir pada tahun 677/78. Sebuah makam dibangun di atas kuburannya di pemakaman Qarafa al-Kubra dekat Fustat. Selama periode Mamluk pada abad ke-14, itu adalah salah satu dari beberapa kawasan yang menjadi tempat ziarah oleh Muslim dari Mesir.