Il 31 maggio 2016 viene convocato per la Coppa America Centenario negli Stati Uniti. Dopo aver subito un infortunio pochi giorni prima l'inizio del torneo, che ne mettono in dubbio la partecipazione al torneo, il giocatore esordisce nella manifestazione il 15 giugno 2016, in occasione della terza partita della fase a gironi vinta, per 3-0, contro la Bolivia, subentrando al compagno di squadra Éver Banega all'inizio del secondo tempo. Il 27 giugno successivo perde per la terza volta in tre anni una finale: il vince, ai tiri di rigore, la partita conclusiva del torneo, aggiudicandosi il titolo sudamericano; Biglia, uno dei calciatori argentini designati per calciare dagli undici metri, fallisce il proprio tiro dal dischetto.