In 1810 diende Macdonald in Spanje en in 1812 had hij het bevel over de linkervleugel van de "Grande Armée" tijdens Napoleons invasie van Rusland. Macdonald nam deel aan de Slag bij Lützen en Slag bij Bautzen in 1813 en werd op 26 augustus van dat jaar verslagen door de Pruisische veldmaarschalk Blücher in de Slag bij Katzbach. Na de nederlaag in de Slag bij Leipzig dekte hij samen met de Poolse generaal Poniatowski de aftocht van de Fransen. Na het opblazen van de brug staken Macdonald en Poniatowski de Weiße Elster te paard over, waarbij Poniatowski verdronk.