Il 3 maggio 1241, col supporto delle flotte pisana e siciliana, Enzo catturò nei pressi dell'isola del Giglio (vedi Battaglia dell'Isola del Giglio) i cardinali francesi e inglesi che erano stati invitati a Roma da papa Gregorio IX per il Concilio che avrebbe dovuto deporre l'imperatore. Nel 1242 fu impegnato in una serie di scorrerie nel milanese e nel piacentino; ferito ad una coscia, si ritirò a Cremona e da qui proseguì le sue campagne in Lombardia: nel 1243 si recò a Vercelli, poi in soccorso di Savona assediata dai genovesi, quindi avanzò verso Milano e infine, col fratellastro Manfredi, in direzione di Piacenza.