Ihmisasutusta on ollut nykyisen Luxorin alueella jo neoliittiselta kivikaudelta lähtien 5000 vuotta eaa. Alueen varhaiset asukkaat olivat Niilin tulvia hyödyntäneitä maanviljelijöitä. Merkittävä asutuskeskus kaupungista tuli muinaisen Egyptin aikana ensimmäisen välikaudenaikana noin 2080 eaa., jolloin siitä tehtiin Ylä-Egyptin hallinnollinen pääkaupunki. Muinaiset egyptiläiset tunsivat kaupungin nimillä "Waset" ja "Nu Amon" (), jälkimmäisen nimen tullessa kaupungin jumala Amunista. Kaupungin asema hallinnollisena keskuksena kasvatti sen uskonnollista merkitystä ajan myötä ja se oli myös tärkeä kauppapaikka. Se oli lähellä Nubian luonnonvaroja ja kauppareittejä, sekä sijaitsi reitillä Punaisellemerelle Qusairiin. Kaupungin merkitys jatkoi kasvuaan toisella välikaudella hyksojen vallatessa Pohjois-Egyptin, Kušin vaikutusvallan kasvaessa etelässä ja Egyptin huvetessa käsittämään vain Luxorin lähialueet. Dynastioiden 18–19 välillä egyptiläiset valtasivat takaisin menetetyt alueensa Luxorista käsin ja kaupungista tuli maan hallinnollinen ja uskonnollinen pääkaupunki. Luxorin ja Karnakin temppelit kasvoivat maan vauraimmiksi ja Niilin vastarannalle kehittyi Kuninkaiden laakso, hallitsijoiden ja tärkeiden virkamiesten hauta-alue.