З липня 1941 року Серо Ханзадян воював на Західному фронті. У 1941 році був тяжко поранений і відправлений до госпіталю. З квітня 1942 року він командир мінометного взводу та командир мінометної роти 261-го стрілецького полку 2-ї стрілецької дивізії. Воював на Волховському, Ленінградському, 2-му Прибалтійському, 2-му і 3-му Білоруських фронтах. Брав участь у Синявінській, Мгінській, Ленінградсько-Новгородській, Новгородсько-Лужській, Псковсько-Островській, Прибалтійській та Ризькій операціях, боях з Курляндським угрупованням противника.