ซีนาได้เปิดศึกกับเจ้าของแชมป์ยูเอส และผู้ที่ยังไม่เคยแพ้ใครอย่างรูเซฟ โดยซีนาท้าชิงแชมป์กับรูเซฟในฟาสต์เลน (2015) โดยซีนาเป็นฝ่ายแพ้ด้วยท่าซับมิสชั่น The Accolade จนสลบไป ทำให้ซีนาไม่สามารถคว้าแชมป์มาได้ หลังจากนั้น ซีนาได้ขอรีแมตช์เจอกับรูเซฟอีกครั้งแต่รูเซฟไม่ยอมรับคำท้า ในรอว์ 9 มีนาคม รูเซฟ ได้มีแมตช์กับเคอร์ติส แอ็กเซล และรูเซฟเอาชนะไปได้ หลังแมตช์ซีนาได้มาเล่นงานรูเซฟและจับล็อกด้วยท่า STF เพื่อหวังจะให้รูเซฟตอบรับคำท้าของซีนาในเรสเซิลเมเนีย ครั้งที่ 31 ทำให้ลานาต้องยอมให้ซีนาได้เจอกับรูเซฟในเรสเซิลเมเนีย และเป็นแมตช์ชิงแชมป์ยูเอส สุดท้ายซีนาก็เป็นฝ่ายชนะและคว้าแชมป์ยูเอส สมัยที่4 มาครองได้สำเร็จ และเป็นคนแรกที่ชนะรูเซฟ จากนั้นซีนาต้องป้องกันแชมป์รูเซฟทั้งในเอ็กซ์ตรีมรูลส์ (2015) และเพย์แบ็ก (2015) แต่ซีนาก็สามารถเอาชนะรูเซฟไปได้ถึง 2 ศึกใหญ่ติดต่อกัน ต่อมาซีนาได้เปิดศึกกับเควิน โอเวนส์ และได้ท้าเจอกันในอิลิมิเนชั่น แชมเบอร์ (2015) โดยโอเวนส์เป็นฝ่ายเอาชนะไปได้ ก่อนจะรีแมตช์กันอีกครั้งในมันนีอินเดอะแบงก์ (2015) สุดท้ายซีนาเป็นฝ่ายเอาชนะไปได้ หลังแมตช์โอเวนส์เล่นงานซีนาด้วยท่า Pop-up powerbomb กับขอบเวที ในรอว์ 22 มิถุนายน ซีนาได้รับคำท้าของโอเวนส์ในการชิงแชมป์ยูเอสในแบทเทิลกราวด์ (2015) สุดท้ายซีนาสามารถป้องกันแชมป์เอาไว้ได้สำเร็จ ในรอว์ 20 กรกฎาคม ซีนาได้ขอท้าชิงแชมป์โลกกับเซท โรลลินส์ ซึ่งโรลลินส์ได้ปฏิเสธ ในรอว์สัปดาห์ต่อมา 27 กรกฎาคม ซีนาต้องป้องกันแชมป์ยูเอสกับโรลลินส์ สุดท้ายซีนาก็สามารถป้องกันแชมป์ไว้ได้ ระหว่างแมตช์ ซีนาได้ถูกโรลลินส์เข่าใส่จนดั้งจมูกหัก ในรอว์ 3 สิงหาคม โรลลินส์ได้ออกมาท้าซีนาในการรวมแชมป์โลกและแชมป์ยูเอส ผู้ชนะจะได้ครองแชมป์ทั้งสองเส้นในซัมเมอร์สแลม (2015) สุดท้ายซีนาเป็นฝ่ายแพ้และเสียแชมป์ยูเอสให้กับโรลลินส์ จากการก่อกวนของจอน สจ๊วต ทำให้ซีนาพลาดโอกาสการเป็นแชมป์โลกสมัยที่16