Tshombe gikk i misjonsskole, og var deretter forretningsmann i Élisabethville, som da lå i Belgias koloni Kongo. Da landet ble erklært selvstendig i 1960, utbrøt det anarki og mytteri, og belgierne, som stod for den statlige forvaltningen, flyktet landet på grunn av urolighetene. I denne situasjonen erklærte Tshombe provinsen Katanga som en selvstendig stat. Han ble valgt til Katangas president. Dette var opptakten til det som er kjent som Kongokrisen. I 1963 ble de kongolesiske styrkene nedkjempet av FN. Kongo ble deretter samlet med og Tshombe gikk i eksil.