En Formule 1, il est titularisé par Ken Tyrrell pour remplacer François Cevert. Le , il signe la pole position du Grand Prix de Suède et entre dans l'histoire : c'est en effet la première fois qu'un pilote français signe une pole position en F1. Il passe cinq saisons (de 1974 à 1978) au sein de l'équipe, compétitive mais qui amorce un lent déclin car l'écurie perd beaucoup de temps à développer une monoplace à 6 roues, la Tyrrell P34 pour les saisons 1976 et 1977. À son volant, Depailler obtient son meilleur classement en championnat du monde en terminant quatrième en 1976. S'il a cumulé à cette occasion de nombreuses secondes places, il doit attendre 1978 pour obtenir sa première victoire en Formule 1 au Grand Prix de Monaco 1978 au volant de la Tyrrell 008.