Défendant les couleurs de l'Uruguay depuis 2008, Cavani est le deuxième meilleur buteur de l'histoire de la sélection, devant Diego Forlán et derrière Luis Suárez. Il participe à son premier tournoi majeur lors de la Coupe du monde 2010 où il se révèle. L'année suivante, Cavani remporte la Copa América 2011 et permet à l'Uruguay d'obtenir un titre dans la compétition. Il est ensuite sélectionné lors de la Coupe des confédérations 2013, pour les Coupes du monde 2014 et 2018, ainsi que les Copa América 2015, 2016, 2019 et 2021.