Podczas obrony miasta we wrześniu 1939 dzielnica była bombardowana przez Niemców ze szczególną zaciekłością. Dzielnica północna istniała do utworzenia przez Niemców getta warszawskiego w 1940, kiedy to większość jej obszaru (wraz z Grzybowem) została otoczona murem i stała się dzielnicą zamkniętą, w której uwięziono warszawskich Żydów. Prawie wszyscy mieszkańcy warszawskiego getta zginęli w latach 1942–1943, zamordowani w samym getcie lub w obozie zagłady w Treblince. Po wybuchu powstania w getcie w 1943 Niemcy zdecydowali o całkowitym zburzeniu dzielnicy. Wykorzystując więźniów z KL Warschau do wybuchu powstania warszawskiego rozebrano prawie wszystkie domy mieszkalne.