In der französischen Staatskrise (1958) stellte er sich gegen Charles de Gaulle, obwohl er dessen Algerienpolitik guthieß. Nach Gründung der Fünften Republik verlor die UDSR ihre wichtigsten Politiker (mit Ausnahme von Mitterrand selbst) und die Partei verschwand weitgehend in der Bedeutungslosigkeit. 1959 wurde auf Mitterrand auf der Avenue de l’Observatoire in Paris augenscheinlich ein Anschlag verübt, dem er durch einen Sprung hinter eine Hecke entkommen konnte. Dieser Anschlag verschaffte ihm hohe mediale Aufmerksamkeit, jedoch wurden nachfolgend schnell Beschuldigungen laut, dass Mitterrand den Anschlag selbst inszeniert hatte. Dies führte zu einem bleibenden Imageschaden für Mitterrand. Von 1959 bis 1962 war er Senator des Wahlkreises Nièvre und ab 1962 erneut Abgeordneter der französischen Nationalversammlung. Ein Besuch in China 1961, während des Großen Sprungs nach vorn, trug mit zur Anerkennung der Volksrepublik China durch Frankreich im Jahre 1964 bei, die deutlich vor der durch die Bundesrepublik erfolgte.