Als Nachfolger von Pierre-Henri Teitgen wurde Pflimlim 1956 zum Parteivorsitzenden des MRP gewählt. Seine Regierungstätigkeit setzte er für anderthalb Jahre aus, im November 1957 wurde er wieder Finanzminister, diesmal unter dem Radikalsozialisten Félix Gaillard. Nachdem die Regierung Gaillard wegen des zugespitzten Algerienkonflikts stürzte, wurde Pflimlin am 13. Mai 1958 zum Premierminister ernannt. Da aber die Militärführung nicht ihn, sondern General de Gaulle als Regierungschef haben wollte, gab es am selben Tag den ersten "Algerienputsch" der Generäle. Am 28. Mai trat Pflimlin wieder zurück, weil seine Kompromisse keine Seite zufriedenstellen konnten. Eine Zusammenarbeit mit den Kommunisten kam für ihn nicht in Frage. Das bedeutete auch das Ende der Vierten Republik, da de Gaulle seine Rückkehr an die Macht mit einer Verfassungsänderung besiegelte.