Ο Μέξης ήταν μέλος της "Φιλικής Εταιρείας", μυστική κοινωνία με σκοπό την ανατροπή της οθωμανικής κυριαρχίας στα Βαλκάνια και την ίδρυση ενός ανεξάρτητου ελληνικού κράτους. Όταν ξέσπασε ο Ελληνικός Πόλεμος της Ανεξαρτησίας το 1821, μετά την ολοκλήρωση της μετάφρασής του, ο Μέξης ένωσε τους Έλληνες στην Πολιορκία της Τριπολίτσας. Παρά το ότι υπέφερε από μία σοβαρή περίπτωση πνευμονίας, συνέχισε να εργάζεται ως γιατρός κατά τη διάρκεια του πολέμου. Λέγεται, επίσης, ότι συμμετείχε στις διαπραγματεύσεις που οδήγησαν στη συμφωνία που πρότεινε ο Θεόδωρος Κολοκοτρώνης που επέτρεψε στους Αλβανούς, που υπερασπίζονταν την Τριπολίτσα, να αποχωρήσουν με ασφάλεια, μία συμφωνία που βοήθησε τους Έλληνες να καταλάβουν την πόλη από τους Τούρκους.