Embora não tivesse sido produzido numa grande quantidade (como era comum à época, devido ao esforço de guerra em produzir mais e mais), o P-61 foi pilotado com sucesso como um caça nocturno, pela Força Aérea dos Estados Unidos, nos mais diversos cenários de guerra, como o teatro europeu, o teatro pacífico, o do extremo oriente e no mediterrâneo. Substituiu caças nocturnos britânicos obsoletos, e desempenhou as suas funções com sucesso. Depois da guerra, o P-61, redesignado F-61, serviu como um interceptor, diurno e nocturno, de longo alcance e para qualquer condição meteorológica.