Rand Paul meddelade den 5 augusti 2009 att han skulle ställa upp i senatsvalet 2010. I republikanernas primärval i maj 2010 vann han med klar marginal. Genast efter att ha vunnit partiets nominering framträdde Paul med kontroversiella synpunkter gällande medborgarrättslagstiftningen. Han tog tydligt avstånd från rassegregeringen och sade sig avsky allt sådant men var misstänksam mot den federala regeringens mandat att begränsa privata företag från att idka sin verksamhet även i sådana fall då de diskriminerar på basis av ras. Följande kontrovers gällde Pauls uttalanden om oljeläckan i Mexikanska golfen. Enligt Paul var det oamerikanskt av Regeringen Obama att kritisera BP, ett privat företag, på det sättet som hade gjorts. I sin kampanj tog Paul ställning mot all vapenkontroll som enligt honom strider mot . Paul besegrade demokraten Jack Conway i senatsvalet den 2 november 2010.