À la fin de 1798, il fut envoyé à la tête du quartier général du prince Guillaume Georges Frédéric d'Orange-Nassau, commandant de l'armée d'Italie, en vue de la campagne annoncée pour l'année suivante. La mort subite du prince, décédé d'une infection le à Padoue, força l'archiduc Charles, commandant en chef des armées impériales, à passer son commandement à Melas. Celui-ci débuta victorieusement en battant, sous le commandement du généralissime russe Souvorov, les troupes françaises de Moreau à Cassano (), Macdonald sur la Trebbia () et Joubert (qui mourut au combat) à Novi (). Après le départ de Souvorov pour la Suisse, où il devait affronter Masséna, Melas, avec soldats impériaux sous ses ordres, vainquit à Genola le général Championnet le et prit possession de Coni avant d'enfermer Masséna dans Gênes.