DePaolo je v letih 1925 in 1927 osvojil naslov prvaka Ameriške avtomobilistične zveze (AAA). Sedemkrat je nastopil na dirki Indianapolis 500, v letih 1922, 1924, 1925, 1926, 1927, 1929 in 1930. Z zmago na dirki leta 1925 je dosegel uspeh kariere. V drugem delu svoje kariere je nastopal tudi v na evropskih dirkah za Veliko nagrado, v je bil na dirki za v tovarniškem moštvu Alfa Corse z dirkalnikom Alfa Romeo P2 peti, nato pa ponovno v , ko je z moštvom Ecurie Braillard podpisal celoletno pogodbo, toda že na prvi dirki za se je poškodoval, ko se je izogibal skupini otrok. Poškodba je bila tako huda, da je moral končati kariero. Umrl je leta 1980.