בשנת 636 התחולל הקרב המכריע של המערכה - קרב הירמוך שהיסטוריונים רבים רואים בו את אחד הקרבות המשמעותיים ביותר בהיסטוריה האנושית. הקרב מסמל את תחילת גל הכיבושים המוסלמי מחוץ לחצי האי ערב ואת תחילת התקדמות האסלאם לתוך ארץ ישראל, סוריה וארם נהריים. בקרב זה ניגף הצבא הביזנטי בפני הצבא המוסלמי והשליטה על אזור הסהר הפורה עברה לידי האימפריה החדשה - האימפריה המוסלמית. מסופר כי כשהגיעו החדשות על האסון לאוזניו של הרקליוס באנטיוכיה הוא נפרד מסוריה לשלום במילים:ויצא לכיוון קונסטנטינופול.