На фронтах німецько-радянської війни підполковник С. С. Мартиросян в тій же посаді з червня 1941 року, воював на Південному фронті, в кінці липня 1941 виконував посаду командира дивізії. З вересня 1941 командував 340-ю стрілецькою дивізією в 50-й, 49-й і 38-й арміях на Брянському, Західному та Воронезькому фронтах. Брав участь в оборонних боях першого періоду війни в Західній Україні, в битві за Москву на Тульському напрямі, в літніх оборонних боях 1942 року. Відзначився в Острогожсько-Россошанській наступальній операції: з 12 по 19 січня 1943 його дивізія пройшла з боями понад 100 кілометрів на захід, звільнила сотні населених пунктів. Потім були знову оборонні бої під Харковом з березні 1943 року, Курська битва та Бєлгород-Харківська наступальна операція. Бійці дивізії звільняли міста Старий Оскол, Бєлгород, Харків, Тростянець, Охтирка, Гадяч. З вересня 1943 командував 50-м стрілецьким корпусом у складі Воронезького (з 20 жовтня перейменованого в 1-й Український фронт). На чолі цього корпусу брав участь у Київській наступальній, Житомирсько-Бердичевській, Корсунь-Шевченківській, Умансько-Ботошанській операціях. Під його командуванням корпус отримав почесні звання «Сумський» і «Київський».