La stagione 2020-2021 vede Messi tagliare altri traguardi: il 20 ottobre 2020, segnando contro il , l'argentino diviene il primo calciatore ad andare in rete in sedici edizioni consecutive della UEFA Champions League; il 22 dicembre 2020 segna il gol numero 644 con la maglia del Barcellona, divenendo il calciatore più prolifico con un solo club nella storia del calcio, superando il precedente primato di Pelé (643 con il Santos). Il 17 gennaio 2021, in occasione della finale della Supercoppa di Spagna persa dal Barcellona contro l' per 3-2, viene espulso sul finale dei tempi supplementari, rimediando il primo cartellino rosso con la maglia del club catalano dopo 753 partite. Il 21 marzo supera Xavi, divenendo il primatista di presenze (768) con il Barcellona. Il 17 aprile, realizzando una doppietta nella finale di Coppa di Spagna vinta per 4-0 contro l', diviene il quarto migliore marcatore di tutti i tempi della competizione e si aggiudica per la sesta volta la Coppa del Re, nonché il trentacinquesimo trofeo in totale con i "blaugrana" (eguagliando il record di Ryan Giggs, che vinse altrettanti trofei con il ).