Alourdi mais doté de moteurs plus puissants, le P-38 F est la première version du P-38 Lightning à être considérée comme apte au combat. Il reçoit également des attaches pour installer des bombes de ou des réservoirs largables, et ses volets sont modifiés. Le P-38 F connaît son baptême du feu en août 1942 dans les Aléoutiennes, mais ses premières utilisations massives datent du Débarquement allié en Afrique du Nord en et des opérations en Nouvelle-Guinée durant l'automne.