Die politischen Verhältnisse nach der gescheiterten Revolution von 1848 zwangen Séguin, der sich in der Zeit des revolutionären Vormärz aktiv an politischen Aufrufen zur Verteidigung der Republik beteiligt hatte, im Jahr 1850 von Frankreich aus in die USA zu emigrieren. Dort ließ er sich zunächst in Cleveland (Ohio) als Arzt nieder. 1852 machte er Bekanntschaft mit Hervey B. Wilbur, der unterstützt durch Séguin 1854 die erste Schule für Geistigbehinderte in New York gründete. Ebenfalls 1854 übernahm Séguin die Leitung der „Pennsylvania Training School for Idiots“, die er jedoch – vermutlich aufgrund der schweren Erkrankung seiner Frau – bald wieder abgab. 1860 ließ er sich als Arzt in Mount Vernon, Bundesstaat Washington nieder. 1861 promovierte er zum Dr. med. 1862 wurde Séguin Mitglied der angesehenen American Medical Association. 1863 zog er nach New York um und organisierte dort den Aufbau der „School for Defectives“ auf Randall's Island.