Inter Milano a început sezonul 2015-2016 cu o victorie, scor 1-0 împotriva echipei Atalanta, cu Handanović neprimind gol. La 27 septembrie 2015, în cel de-al 300-lea meci de Serie A, împotriva lui Fiorentina, Handanović a făcut probabil cel mai slab joc de când este la Inter, faultându-l în careu pe Josip Iličić și neputând apăra penaltiul executat de Nikola Kalinić, meciul terminându-se cu scorul de 1-4. Înfrângerea a încheiat seria de meciuri fără înfrângere ale lui Inter începută în sezonul 2015-2016. După meci, Handanovic a declarat reporterilor că din cauza lui s-a pierdut meciul.