Ruotsin ja Venäjän väliset valtapoliittiset erimielisyydet kärjistyivät 1550-luvulla ja uudelleen vuosisadan lopussa väkivaltaisuuksiksi, joista varsinkin Kainuun uudisasutus joutui kärsimään (ks. artik. Suuri Venäjän sota ja Pohjoismainen viisikolmattavuotinen sota). Molemminpuoliset hävitysretket autioittivat väliaikaisesti koko Kainuun ja asutustoiminta jouduttiin osittain aloittamaan alusta. Savolaisten lisäksi väkeä saapui nyt myös Pohjois-Karjalasta. Vuoden 1595 Täyssinän rauhassa Venäjä joutui tunnustamaan alueen kuulumisen Ruotsi-Suomeen.