Um 580 v. Chr. war die Stadt an der sizilischen Kolonisation und am Hellenion in Naukratis beteiligt; Um 550 ließ die Stadt ein Schatzhaus in Delphi errichten. 540 eroberte der persische Feldherr Harpagos Knidos, die Stadt blieb unter persischer Herrschaft bis zum griechischen Sieg in den Schlachten von Mykale 479 und am Eurymedon 465. 477 war sie Mitglied im Attisch-Delischen Seebund, 412 erfolgte der Abfall zu Sparta, dann erneute Perserherrschaft. Um 394 besiegte der Athener Konon als persischer Admiral in der Seeschlacht von Knidos die spartanische Flotte. Im 3. Jh. v. Chr. meist ptolemäisch, kam sie 190 unter rhodischen Einfluss, 167 wurde sie frei.