Mascherano kuului Argentiinan maajoukkueen tärkeimpiin pelaajiin. Jo vuoden 2006 MM-kilpailuissa hän pelasi täyden ajan jokaisessa Argentiinan ottelussa. Hän pelasi myös vuosien 2010, 2014 ja 2018 MM-kilpailuissa sekä vuosien 2004, 2007, 2011, 2015 ja 2016 Copa Américassa. Mascherano oli pelipaikallaan maailman parhaita.