Seguín was van jongs af aan politiek betrokken en werd in 1833 burgemeester van zijn geboorteplaats. Seguín was een verklaard tegenstander van de Mexicaanse president Antonio López de Santa Anna. Bij het uitbreken van de Texaanse Revolutie sloot Seguín zich aan bij de Texaanse rebellen. Seguín vocht mee tijdens de belegering van de Alamo. Omdat hij de enige was die Spaans sprak, werd hij er door de verdedigers als boodschapper op uitgestuurd om de situatie door te geven aan Sam Houston. Toen Seguín terugkeerde bij de Alamo waren de verdedigers uitgemoord door het Mexicaanse leger. Seguín leidde een bataljon Tejano's tijdens de slag bij San Jacinto en was een van de ondertekenaars van het Verdrag van Velasco, waarin de onafhankelijkheid van de Republiek Texas werd bekrachtigd.