Roosevelt oli ainoa Yhdysvaltojen presidentti, joka oli valittu kolmeksi kertaa presidentiksi. Roosevelt päätti olla ehdokkaana vielä neljännen kerran Yhdysvaltain presidentinvaaleissa 1944. Demokraattien puoluekokouksessa kesällä 1944 Roosevelt joutui myöntymään puolueen jäsenten vaatimuksiin uudesta varapresidentistä, koska puolue katsoi, että tuleva varapresidentti edustaisi demokraattipuoluetta sodan jälkeen ja monet pitivät istuvaa varapresidenttiä Henry Wallacea radikaalina, koska hän tuki vahvasti ammattiliittoja. Varapresidentti Henry A. Wallace oli kuitenkin vielä ehdolla, koska Roosevelt itse halusi Henry Wallacen jatkavan varapresidenttinä. Puolueen sisäinen painostuksen jälkeen Roosevelt kuitenkin myöntyi ja puoluekokous päätyi lopulta Missourin osavaltion senaattori Harry S. Trumaniin. Vaalien kampanjoinnissa kesä-syksyllä 1944 Rooseveltia ja demokraatteja auttoi Yhdysvaltojen ja Liittoutuneiden tärkeät sotilaalliset voitot mm. Rooman valtaus kesällä 1944, Operaatio Overlord ja Normandian maihinnousua seurannut menestys, Operaatio Dragoon ja Leytenlahden taistelu.