No início da Segunda Guerra Mundial, ele se tornou o mais jovem general francês. Ele liderou sua divisão durante a Batalha da França, nas batalhas de , Champagne-Ardenne e Loire, e até o armistício de 22 de junho de 1940. Durante o regime de Vichy, ele permaneceu no Exército do Armistício, primeiro em postos de comando regionais, depois como comandante-em-chefe de tropas na Tunísia. Após o desembarque das forças aliadas no norte da África, em 11 de novembro de 1942, os alemães invadiram a Zona Livre. De Lattre, então comandante da 16ª Divisão Militar em Montpellier, recusou as ordens de não lutar contra os alemães e foi o único general a ordenar suas tropas a se oporem aos invasores. Ele foi preso, mas no final de 1943 escapou e depois desertou para a França Livre, de Charles de Gaulle. De 1943 a 1945, ele foi um dos principais líderes do Exército de Libertação, comandando as forças que desembarcaram no sul da França em 15 de agosto de 1944, e que depois lutaram até o rio Reno e o Danúbio. Ele foi o único general francês da Segunda Guerra Mundial a comandar um grande número de tropas americanas, quando o XXI Corps foi anexado ao seu Primeiro Exército, durante a batalha do Bolsão de Colmar. Ele também foi o representante francês em Berlim, durante a capitulação alemã em 8 de maio de 1945.