Cnidus was door Doriërs gesticht. Het lokale dialect was het Dorisch. Cnidus was lid van de Dorische hexapolis. Rond 580 v.Chr. nam de stad deel aan de kolonisatie van Sicilië en Naukratis in Egypte om in 565/564 v.Chr. zelf onder Perzische heerschappij te komen. Bij de Slag bij Salamis vocht Cnidus mee aan Perzische zijde. Na de Slag bij Mycale in 479 v.Chr. werd Cnidus lid van de Delisch-Attische Zeebond om na de Slag bij de Eurymedon geheel door de Atheners onderworpen te worden. Tijdens de Peloponnesische Oorlog liep Cnidus in 412 v.Chr. over naar Spartaanse zijde. Daarna volgde opnieuw Perzische heerschappij. In de wateren rond Cnidus bracht Conon aan het hoofd van de Perzische vloot (en met versterking van Griekse huurlingen) in 394 v.Chr. een zware nederlaag toe aan de Spartaanse vloot. In de derde eeuw v.Chr. was Cnidus veelal Ptolemaïsch en stond het onder invloed van Rodos.