Im Gegensatz zu vielen seiner Schauspielerkollegen der Stummfilmzeit schaffte Barthelmess den Übergang zum Tonfilm, ohne an Popularität zu verlieren. Auf der Oscarverleihung 1929 wurde für seine Auftritte in "Die Nacht ohne Hoffnung" und "Die Welt in Flammen" für den Oscar als bester Darsteller nominiert. 1930 spielte er in Howard Hawks Kriegsdrama "Start in die Dämmerung", doch in den folgenden Jahren begann seine Popularität langsam zu sinken. Jüngere Schauspieler wurden nun in dem jungenhaften Rollentypus von Barthelmess besetzt. Barthelmess hatte einen großzügigen Vertrag bei Warner Brothers, der ihm Wahlfreiheit bei seinen Projekten gestattete, und oft wählte er kontroverse oder politische Stoffe wie "Heroes for Sale" von 1933, das einen harten Blick auf die Great Depression wirft. Zu seinen besseren Tonfilm-Rollen gehören außerdem Auftritte als Soldat, der nach dem Ende des Ersten Weltkriegs Probleme mit der Rückkehr ins zivile Leben hat, 1931 in "The Last Flight" sowie 1932 als armer Südstaatler in "Die Hütte im Baumwollfeld" an der Seite von Bette Davis. Barthelmess’ Vertrag mit Warner Brothers wurde 1935 nicht mehr verlängert. 1939 gelang dem Schauspieler ein Comeback als Charakterdarsteller in "S.O.S. Feuer an Bord" unter der Regie von Howard Hawks. Diese Rückkehr zum Film war aber nur von kurzer Dauer, schon 1942 zog er sich ganz aus dem Geschäft zurück.