После непродолжительного ремонта в Пёрл-Харборе «Лексингтон» вернулся в Коралловое море, где японские авианосцы обеспечивали прикрытие десанта на Порт-Морсби (Новая Гвинея) (Сражение в Коралловом море). Утром 7 мая 1942 года пикировщики «Лексингтона» беспрепятственно потопили японский легкий авианосец «Сехо». 8 мая американские самолёты атаковали японские авианосцы «Сёкаку» и «Дзуйкаку». Атака торпедоносцев TBD-1 была безуспешной, пикирующие бомбардировщики SBD «Донтлесс» с «Йорктауна» добились 2-х, а с «Лексингтона» одного попадания в «Сёкаку», выведя его из строя. Пока шла эта атака, японцы нанесли ответный удар, пробив двумя торпедами левый борт «Лексингтона». Кроме того, корабль получил повреждения от попаданий двух бомб и нескольких близких взрывов. В результате деформации корпуса произошла разгерметизация ёмкостей с авиационным топливом, и когда очаги пожаров были потушены, взрывоопасные пары продолжали распространяться по кораблю. Через час после атаки они сдетонировали от случайной искры, и на авианосце произошло несколько взрывов. Через 6 часов после первого попадания был отдан приказ покинуть корабль. После эвакуации членов экипажа на эсминцы сопровождения «Лексингтон» был торпедирован. Всего на нём погибли 216 из 2951 члена экипажа. За свой короткий боевой путь «Лексингтон» не смог нанести серьёзного урона противнику, по большей части по причине неопытности своих лётных экипажей и несовершенной тактики ВМС США. Потеря столь крупного авианосца оказалась высокой платой за победу в Коралловом море.