Beliau berkhidmat sebagai seorang Pengawal Grenadier ("Grenadier Guard") semasa Perang Dunia Pertama di mana beliau cedera sebanyak tiga kali, yang paling teruknya pada bulan September tahun 1916 semasa Pertempuran Somme. Dia menghabiskan sisa perang di hospital tentera tidak dapat berjalan, dan mengalami kesakitan dan sebahagian imobilitas untuk sisa hidupnya. Selepas perang, Macmillan menyambung perniagaan keluarganya, kemudian masuk ke Parlimen melalui kemenangannya dalam pilihan raya umum tahun 1924 Raya, untuk kawasan perindustrian Stockton-on-Tees. Beliau kehilangan kerusinya pada tahun 1929, namun kembali bertanding dan merampas kembali kerusi tersebut pada tahun 1931 segera setelah membuat berbicara terhadap kadar pengangguran yang tinggi di kawasan tersebut, dan terhadap memujuk. Beliau dilantik ke pejabat tinggi semasa Perang Dunia Kedua sebagai anak didik Winston Churchill, dan beliau kemudiannya memegang jawatan sebagai Setiausaha Luar Negara dan Canselor Perbendaharaan di bawah pengganti Churchill iaitu Anthony Eden. Macmillan mengantikan Eden sebagai Perdana Menteri berikutan Krisis Suez pada tahun 1957.