Depardon je převážně samouk, ve svých dvanácti letech začal fotografovat na farmě své rodiny. Učil se u fotografa-optika ve Villefranche-sur-Saône, než se v roce 1958 přestěhoval do Paříže. Svou kariéru zahájil na počátku 60. let jako fotoreportér. Cestoval do konfliktních zón včetně Alžírska, Vietnamu, Biafry a Čadu. V roce 1966 Depardon spoluzaložil fotožurnalistickou agenturu Gamma. V roce 1973 se stal ředitelem agentury. Od roku 1975 do roku 1977 cestoval Depardon do Čadu a v roce 1977 získal Pulitzerovu cenu. Následující rok společnost Gamma opustil, aby se stal spolupracovníkem společnosti Magnum Photos, poté v roce 1979 řádným členem. V 90. letech se Depardon vrátil na farmu svých rodičů, aby barevně fotografoval venkovské krajiny, a v roce 1996 vydal černobílý cestopisný deník "In Africa".