העובדה שמדובר בסנאטורית מכהנת עורר קושי מסוים: לשם מינויה לתפקיד נדרש הסנאט לעקוף את תת-הסעיף השני של סעיף 2 בחלק השישי בפרק 1 לחוקת ארצות הברית, פעולה שנקראת "", אשר עברה ונחתמה בדצמבר 2008. הדיונים על אישור מינויה לתפקיד בפני ועדת החוץ של הסנאט של ארצות הברית החלו ב-13 בינואר 2009, שבוע טרם ההשבעה הראשונה של ברק אובמה לנשיאות ארצות הברית. יומיים לאחר מכן, הצביעה הוועדה ברוב 1–16 בעד אישור מינויה של קלינטון למזכירת המדינה. ב-21 בינואר 2009 אושר מינויה של קלינטון במליאת סנאט ברוב של 2–94 (שני הסנאטורים שהתנגדו היו דייוויד ויטר מלואיזיאנה וג'ים דמינט מקרוליינה הדרומית). קלינטון נשאה את השבועה של מזכירת המדינה, והתפטרה מן הסנאט מאוחר יותר באותו יום.