Nach der Unabhängigkeit des Kongo erklärte Tschombé mit Unterstützung westlicher Geheimdienste, belgischer Beamter und der "Union Minière" am 11. Juli 1960 – nur elf Tage nach der Unabhängigkeit des Kongo – die Sezession des an Bodenschätzen sehr reichen Katangas (Kupfer-, Kobalt- und Uranvorkommen). Katanga bildete in der Folge mit der ebenfalls von der Zentralregierung abgefallenen Provinz Süd-Kasai eine Föderation. 1961 lieferte der von Kasavubu unterstützte Generalstabschef Mobutu den abgesetzten Premier Lumumba an Tschombé nach Katanga aus, wo er kurz darauf ermordet wurde. Tschombé behauptete, Lumumba sei bei einem Fluchtversuch erschossen worden, jedoch wurde dieser Version wenig Glauben geschenkt. Erst 2002 wurden die Todesumstände Lumumbas aufgeklärt: Er war gefoltert und vor seiner Ermordung unter Mitwissen der Belgier und US-Amerikaner von Tschombé beschimpft und bespuckt worden. Die „Unabhängigkeit“ Katangas verteidigte Tschombé in dieser Zeit mit Hilfe weißer Söldner gegen UN-Truppen und die Truppen der Zentralregierung. Erst 1963 musste er sich geschlagen geben. Nach dem Ende der Sezession Katangas ging Tschombé ins Exil.