Im Jahr 2002 gab Simone Perrotta sein Debüt in der italienischen Nationalelf. Er vertrat Italien bei den Olympischen Sommerspielen 2000 in Sydney, bei der EURO 2004, der EURO 2008 und der WM 2006. Bei diesem Turnier entwickelte er sich unter Trainer Marcello Lippi zum Stammspieler des italienischen Nationalteams und wurde Fußballweltmeister.