Après avoir été laissé de côté par l'équipe durant les séries éliminatoires qui mènent à la conquête de la Série mondiale 2010, Zito fait oublier ses performances inégales depuis son arrivée à San Francisco en remportant des matchs cruciaux dans les éliminatoires de 2012. Le 19 octobre, il est à Saint-Louis le lanceur partant des Giants, qui tirent de l'arrière 1-3 dans la Série de championnat de la Ligue nationale et font face à l'élimination. Lançant son meilleur match jusque-là comme porte-couleurs des Giants, il blanchit les Cardinals de Saint-Louis en 7 manches et deux tiers lancées, enregistrant six retraits sur des prises et aidant sa cause à l'attaque avec un point produit dans une victoire de 5-0. Les Giants renversent les Cardinals en 7 parties pour accéder à la Série mondiale 2012. Après une exténuante finale de la Ligue nationale s'étant rendue à sa limite, les Giants n'ont d'autre choix que d'envoyer Zito au monticule pour commencer la Série mondiale, les as Matt Cain et Madison Bumgarner n'étant pas disponibles et Tim Lincecum lançant dans l'enclos de relève. Opposé à Justin Verlander le 24 octobre pour amorcer la Série mondiale, Zito limite les Tigers de Détroit à un point, remporte le match et frappe de nouveau un coup sûr. Le gaucher célèbre quelques jours plus tard un deuxième titre de champion du monde, dans une conquête où il aura cette fois eu la chance de jouer un rôle de premier plan.