בשלהי המאה ה-15 החלו המלחמות האיטלקיות - מאבק בין צרפת וספרד על השליטה באיטליה. בתקופה זו נערכו קרבות רבים ברחבי איטליה ועמק הפו עבר מיד ליד. ונציה שמרה על נטרליות, אולם אפילו שווייץ פלשה לצפון העמק וכבשה את אזור קנטון טיצ'ינו המהווה עד היום חלק משווייץ. עם ניצחונו של קרל החמישי, קיסר האימפריה הרומית הקדושה על פרנסואה הראשון, מלך צרפת בקרב פאביה בשנת 1525, תמו המאבקים בין שתי המעצמות, והעמק נשלט על ידי ספרד אשר הנהיגה קונטרה-רפורמציה ואסרה על הפרוטסטנטיות בעמק. במהלך מלחמת הירושה הספרדית עברה השליטה במילאנו מספרד לאוסטריה. נפוליאון בונפרטה כבש את העמק בשנת 1796, ושוב ב-1800 בקרב מרנגו, והפך את העמק לחלק מממלכת איטליה הנפוליאונית. לאחר תבוסת נפוליאון שבו האוסטרים לשלוט בעמק, אולם הפעם התנגדו תושבי העמק לשליטה זו, בעיקר בהנהגתה של שושלת סבויה מפיימונטה. בשנת 1848 החל המאבק לאיחוד איטליה ו-1858 נכבשה לומברדיה על ידי הצבא הפיידמונטזי. בשנת 1866 הצטרפה ונטו לאיטליה בעקבות תבוסת אוסטריה בידי הפרוסים. בתחילת שלטונה של איטליה בעמק סבלו תושביו מעוני רב אשר הביא להגירה המונית לארצות הברית, אולם בשלהי המאה ה-19 החל תיעוש גובר של העמק בשל שפע המים שבו וכוח האדם הזול.