Indicador del deterioro progresivo de estas relaciones fue la relación particular que unió a Bizancio con Venecia, su antigua provincia, que se independizó en varias ocasiones y había brindado apoyo militar con su poderosa flota contra ella hasta que se ganó, con la bula de oro de Alejo I Comneno de 1082, importantes privilegios comerciales que la hicieron subir al rango de entidad mercantil principal en el Imperio: fue el premio por defender a Grecia del asalto de los normandos por Roberto Guiscardo. Posteriormente, los sucesivos emperadores confirmaron y ampliaron las concesiones iniciales, con nuevos monopolios, privilegios y exenciones cada vez más amplias, lo que hizo que el mercado griego dependiera cada vez más de Venecia y al final se volvió tan insoportable como para provocar la reacción violenta de Manuel I Comneno, que en 1171 hiciera arrestar a los 10 000 venecianos de la colonia de Constantinopla y a todos los demás residentes del Imperio, confiscando sus bienes y desencadenando un conflicto que se resolvió a favor del Imperio y obligó a Venecia a llegar a un acuerdo. En mayo de 1182 el emperador Andrónico I Comneno permitió la Masacre de los Latinos, en la cual unos 60 000 occidentales que vivían en Constantinopla fueron afectados, vendiéndose a muchos sobrevivientes como esclavos a los musulmanes. El legado papal fue decapitado. La masacre deterioró aún más las relaciones entre las Iglesias de Oriente y Occidente. El 8 de noviembre de 1202 zarpó de Venecia la flota de la Cuarta Cruzada a pesar del desagrado del papa, que desautorizó esta expedición. Dos días después los cruzados atacaban Zadar, que fue conquistada el día 15 del mismo mes. El papa optó por excomulgar a todos los expedicionarios, aunque en febrero de 1203 rectificó y perdonó a los cruzados, manteniendo la excomunión solo para los venecianos.