Её отец, тогда ещё великий доместик Иоанн Кантакузин, и будущий муж, малолетний император Иоанн V Палеолог, были соперниками во время гражданской войны в Византии (1341—1347). В 1347 году Иоанн Кантакузин вошёл в Константинополь и стороны заключили мировое соглашение, согласно которому Иоанн Кантакузин был признан как старший соимператор Иоанна V Палеолога, пока тот не достигнет совершеннолетия. С целью скрепления договора Елена Кантакузина была выдана замуж за Иоанна V Палеолога. Бракосочетание состоялось 28-29 мая 1347 года. На тот момент Елене было тринадцать лет, а её жениху только через месяц исполнялось пятнадцать. Мир между её мужем и отцом продолжался до 1352 года, когда Иоанн V Палеолог возобновил войну против своего соправителя. В апреле 1353 года Иоанн VI Кантакузин провозгласил её брата Матфея своим и Иоанна V Палеолога соправителем. Патриарх Каллист I отказался короновать сына Кантакузина и был смещён императором с патриаршего престола. Коронация Матфея состоялась лишь в феврале 1354 года при новом патриархе Филофее. 4 декабря 1354 года Иоанн V Палеолог вынудил Иоанна VI Кантакузина отречься от престола и постричься в монахи. Матфей в течение ещё трёх лет отражал натиск Иоанна V и его союзников — сербов, болгар и турок. В 1357 году сербскому полководцу Воихне удалось взять Матфея в плен. Иоанн V Палеолог потребовал отречения Матфея от престола в Адрианополе. Палеолог оставил соперника в живых, удовлетворившись его отречением от престола.