1745年準噶爾汗噶爾丹策零去世，國內諸子爭位。乾隆帝乘機於1755年派降將阿睦爾撒納為引導，以定北将军班第率軍平定準噶爾，攻下伊犁。而後阿睦爾撒納想要成為新一代準噶爾之主，由於沒有獲得乾隆帝支持而叛變。乾隆帝派兆惠西征，最後於1757年平定天山北路，準噶爾亡，其族慘遭滅絕。然而在天山南路，脫離準噶爾統治的回部領袖大小和卓兄弟起兵反清，史稱大小和卓之亂。其領袖布拉尼敦與霍集占佔據喀什噶爾與葉爾羌，意圖自立。1758年乾隆帝再命兆惠西征，兆惠率輕軍渡沙漠圍攻葉爾羌（今新疆莎車），反被包圍於黑水營。隔年清將富德率軍解圍，兆惠與富德最終攻滅大小和卓，並讓帕米爾高原以西的中亞各國成為藩屬國。