De plaats werd gesticht in 1934 als tussenstation aan de Congolese smalspoorverbinding (Vicicongo). Het reeds bestaande dorpje Isiro ter plaatse werd hernoemd tot Paulis, naar de Belgische kolonel Albert Paulis. De bouw van de spoorlijn werd pas voltooid in 1957, drie jaar voor de onafhankelijkheid. In 1964, tijdens de Congocrisis, vormde de stad het onderwerp van Operatie Zwarte Draak door Belgische paracommando's, die honderden mensen uit handen van de Simba's bevrijdden. In 1965 werd de stad hernoemd naar het nabijgelegen dorp Isiro. Sinds 1998 bevindt de Uele-universiteit zich in de stad.