Das Gebäude wurde 1910 im Auftrag des Fabrikanten Rudolph Werth als Bürogebäude im Scheunenviertel erbaut. Am 26. Juli 1926 erwarb es die Kommunistische Partei Deutschlands (KPD) von einer "Berliner Likörfabrik AG in Liquidation". Um den Kaufpreis von 450.000 Mark (kaufkraftbereinigt in heutiger Währung: rund  Millionen Euro) aufzubringen, hatte sie das Gebäude des unweit gelegenen Zentralkomitees (ZK) der KPD in der Rosenthaler Straße verkauft und bei der Preußischen Staatsbank eine Hypothek von 650.000 Mark für das neue Gebäude aufgenommen. Das Immobiliengeschäft brachte der Parteikasse durch Abschreibungen 20.000 Mark Gewinn ein. Während der erheblichen Umbauten von 1926 bis 1928 begann die Nutzung durch bisher an verschiedenen Standorten untergebrachte Parteistellen. Das ZK der KPD zog im Spätsommer 1927 ins Haus ein. Ab wann genau es den Namen Karl Liebknechts – des im Zuge der Novemberrevolution im Januar 1919 ermordeten Mitbegründers der KPD – trug, ist nicht genau bekannt. Zunächst waren neben dem ZK die KPD-Bezirksleitung Berlin-Brandenburg-Lausitz-Grenzmark, die Redaktion der KPD-Zeitung "Die Rote Fahne", eine Buchhandlung, das Zentralkomitee des Kommunistischen Jugendverbandes Deutschlands, ein Laden für Uniformen des Roten Frontkämpferbundes und eine Druckerei dort untergebracht. In diesen Jahren war es Arbeitsplatz der Parteiführung um Ernst Thälmann, darunter Wilhelm Pieck, Walter Ulbricht und Herbert Wehner. Unter dem Dach des Karl-Liebknecht-Hauses hatten Künstler wie John Heartfield und Max Gebhard ihre Ateliers. Am 9. August 1931 ermordeten KPD-Angehörige in unmittelbarer Nähe des Hauses zwei Polizeioffiziere. Die Morde auf dem Bülowplatz hatten die mehrtägige Besetzung und eine erfolglose Durchsuchung der Parteizentrale durch die Polizei zur Folge.