2 июля 2015 года перешёл в итальянский «Милан» за 8 миллионов евро, контракт рассчитан на 5 лет. Свой первый гол забил в кубковой встрече в ворота «Перуджи», обеспечив победу «россонери» со счётом 2:0. В чемпионате Италии забил свой первый мяч 29 августа в ворота «Эмполи», принеся победу миланцам 2:1. В первом тайме также отдал результативный пас на Карлоса Бакку. В целом первый сезон провёл неудачно, в чемпионате забил всего 4 мяча (1 — с пенальти) в 26 матчах. Лидером нападения «дьяволов» был Карлос Бакка, забивший 18 мячей в 38 играх. В следующем сезоне Адриано окончательно лишился места в стартовом составе, лишь изредка выходя на замены. 14 января 2016 года в СМИ появилась информация, что Луис Адриано переходит в китайский «Цзянсу Сунин» за 14 миллионов евро, но трансфер сорвался.