Nach dem Tode Mohammeds 632 und dem Sieg Abū Bakrs in den Ridda-Kriegen begann die eigentliche islamische Expansion. Die Angreifer brachen erfolgreich in Syrien ein und vernichteten im September 634 bei Marj Rahit eine christlich-arabische Armee des Kaisers; kurz danach wurden auch die lokalen oströmischen Truppen in zwei Gefechten geschlagen. 635 fiel Damaskus an die Angreifer; eine oft angenommene Belagerung ist fraglich, es kam aber in diesem Zusammenhang zu einer vertraglichen Übergaberegelung. Im Spätsommer oder Herbst 636 kam es dann zur entscheidenden Schlacht am Jarmuk: Herakleios, der die Attacken zunächst nicht recht ernst genommen hatte, waren doch Grenzgefechte nicht ungewöhnlich, schickte nun eine zahlenmäßig stärkere reguläre Armee. Doch die römischen Generäle arbeiteten aus Eifersucht schlecht zusammen, die Armee war inhomogen, und die arabischen Hilfstruppen des Kaisers gingen vielleicht teilweise zum Feind über. Die Schlacht endete mit einer katastrophalen Niederlage für die Oströmer; ein zweites verlorenes Gefecht nahe Damaskus, bei dem der Feldherr Vahan fiel, besiegelte wenig später den Verlust Syriens. Herakleios war sich der Tragweite wohl bewusst, denn er war angeblich mit den Worten „Lebe wohl, Syrien“ aus Antiochia am Orontes abgereist. Nachdem der römische Orient fast zwei Jahrzehnte lang sassanidisch gewesen war, hätte es eine Weile gedauert, bis sich die kaiserliche Herrschaft dort wieder fest etabliert hätte, doch dazu war es nicht mehr gekommen. Stattdessen rückten die Araber weiter vor, und manche Oströmer sahen das Weltende nahen. Ein zeitgenössischer Text fasst die damalige Stimmung eindrucksvoll zusammen: