San Antoniosta tuli osa Meksikoa Meksikon itsenäisyyssodan jälkeen. Meksikolaiset pyysivät angloamerikkalaisia uudisasukkaita muuttamaan Texasin alueelle, sillä espanjalaiset eivät suostuneet muuttamaan sinne intiaanien takia. Antonio López de Santa Anna kumosi 1835 Meksikon perustuslain ja julisti itsensä presidentiksi. Texasilaiset eivät tunnustaneet presidentin valtaa, ja kapina huipentui vuoden 1836 Alamon taisteluun, jossa 189 texasilaista pitivät Alamoa hallussaan 13 päivän ajan 4 000 meksikolaista vastaan. Vaikka meksikolaiset onnistuivatkin voittamaan taistelun, se muistetaan edelleen sotahuudosta ”Muistakaa Alamo!”. Taistelu rohkaisi myös muita texasilaisia, ja lopulta San Jacinton taistelussa meksikolaiset kukistuivat ja Texas julistautui itsenäiseksi tasavallaksi, joka liittyi Yhdysvaltoihin kuitenkin jo 1845.