Efter Italiens landslags misslyckade EM-slutspel 2004 i Portugal, blev Lippi i juli 2004 ny förbundskapten för Italien. Under hans ledning vann Italien VM-guld 2006 i Tyskland, landets fjärde VM-guld totalt (första sedan 1982). Några dagar efter VM-segern meddelade Lippi sin avgång. Efter Italiens misslyckade EM-slutspel 2008 i Schweiz och Österrike återkom Lippi den 26 juni 2008 som förbundskapten för Italien. Efter ett totalt misslyckat VM 2010 i Sydafrika (1–1 mot både Paraguay och Nya Zeeland, förlust med 3–2 mot Slovakien och därmed sistaplats i gruppen) avgick Lippi och ersattes av Cesare Prandelli.