Tras el comienzo de la Segunda Guerra Mundial, inicialmente la compañía tuvo que limitar sus operaciones. Una parte de los comedores y de los coches-cama fueron destinados a servicios militares. Después de la ocupación de gran parte de Europa central por la Wehrmacht, Mitropa se hizo cargo de los servicios de la CIWL, por lo que ahora sus coches-cama llegaban hasta Burdeos o Sofia. En última instancia, esta expansión fue sólo de forma temporal. Los nuevos servicios de coches-restantes fueron creados en junio de 1942 por Albert Ganzenmüller, Secretario de Estado del Ministerio de Transportes del Reich, que también reguló estrictamente el funcionamiento de los coches-cama. Con el recrudecimiento de la guerra, la compañía se hizo cargo de los servicios de hospitalización que se organizaban en los transportes militares, especialmente en las estaciones de ferrocarril. Durante la ocupación alemana de Polonia, en la Estación central de Varsovia fue abierto un Restaurante-Mitropa con acceso limitado solo a los alemanes.