1944 kehrte Ethel Barrymore mit Triumph auf die Leinwand zurück und gewann für ihre Darstellung der sterbenden Mutter von Cary Grant in "None But the Lonely Heart" auf der Oscarverleihung 1945 den Oscar als beste Nebendarstellerin. Die Schauspielerin entschied sich für eine dauerhafte Karriere beim Film und siedelte nach Hollywood um. Unter Vertrag bei David O. Selznick spezialisierte sich Barrymore auf die Darstellung verschrobener alter Frauen und boshafter Damen der besseren Gesellschaft. In "Die Wendeltreppe" mimte sie die dominante Mutter des Mörders, in "Pinky" spielte sie eine bigotte Rassistin, die erst durch die Bekanntschaft mit dem Mischlingsmädchen Pinkie einen charakterlichen Wandel durchlebt. In der Komödie "Die Farmerstochter", für die Loretta Young den Oscar als Hauptdarstellerin gewann, war Barrymore die treibende Kraft hinter der Karriere ihres Filmsohns Joseph Cotten. Zu ihren sympathischen Auftritten gehört ihr Auftritt in William Dieterles Fantasyfilm "Jenny", in dem sie die mütterliche Freundin eines Künstlers, gespielt von Joseph Cotten, darstellte.