Nella stagione 2020-2021, alla 5ª giornata, il 25 ottobre, gioca contro il fratello Roberto nel "derby" vinto per 2-1 contro il allo stadio Vigorito; in questa partita entrambi i fratelli marcano un gol: per la seconda volta nella storia due fratelli che giocano in due squadre avversarie segnano nella stessa partita di Serie A (uguagliato quanto accaduto in Inter-Lazio della stagione 1949-1950, partita vinta dai padroni di casa per 2-1 e caratterizzata da due segnature dei fratelli Nyers, István per l'Inter e Ferenc per la Lazio). Il 20 gennaio 2021 Insigne disputa la finale di Supercoppa italiana, persa per 2-0 contro la Juventus, match nel quale fallisce un calcio di rigore. Il successivo 13 febbraio, nella gara di campionato contro la Juventus allo stadio Maradona, realizza su calcio di rigore il gol decisivo per la vittoria (1-0); è la sua centesima marcatura con la maglia del Napoli. L'eccellente stagione del capitano azzurro è suggellata dall'elezione a migliore giocatore della Serie A del mese di marzo e, il 16 maggio, dal gol del momentaneo 0-1 nella sfida contro la Fiorentina, marcatura che gli consente di superare il personale record di gol in campionato, chiuso con 19 reti in 35 partite disputate.