Za sedmileté války byl znovu jmenován vrchním velitelem rakouské armády. Na jaře 1757 byl poražen Fridrichem II. v bitvě u Štěrbohol, reputaci rakouské armády o měsíc později napravilo Daunovo vítězství u Kolína. Spolu s Daunem se Karel Alexandr stal jedním z prvních nositelů velkokříže nově založeného Řádu Marie Terezie (1758). V závěru roku 1757 pronásledoval pruskou armádu do Lužice a Slezska, zvítězil u Vratislavi, ale 5. prosince 1757 byl znovu poražen ve velké bitvě u Leuthenu. Se značnými ztrátami se stáhl do Čech a krátce nato padla do zajetí i celá posádka ve Vratislavi. V podstatě od počátku války poukazovali generálové, ministři i zahraniční diplomaté na nepříliš vysoké kvality Karla Alexandra jako vojevůdce. Dlouhou dobu měl však důvěru své švagrové Marie Terezie a o jeho odvolání bylo rozhodnuto po bitvě u Leuthenu.