Az egyesülés után Palermót választották Szicília adminisztratív székhelyévé. A város gazdasági életének fellendítésében nagy szerepe volt a Florio családnak, mely több vállalkozást is birtokolt. A 20. század elején a város túllépte a középkori városfalakat. Elsősorban északi irányban terjeszkedett, az új Via della Libertà sugárút mentén. Itt épültek fel a város legszebb szecessziós "(Arte Nuova)" stílusú villái. Ezek legtöbbjét Ernesto Basile tervezte. A legreprezentatívabb épület a Grand Hotel Villa Igeia, valamint a Teatro Massimo, amely 1897-ben nyitotta meg kapuit. A második világháború elején elkerülték a bombázások, viszont 1943-ban, Szicília lerohanása során a város kikötőjét gyakorlatilag használhatatlanná bombázták a szövetségesek. A háborús károkat a mai napig nem heverte ki a város. 1947-ben, amikor Szicíliát autonóm régióvá kiáltották ki Olaszországon belül, a regionális parlament székhelye a palermói Palazzo dei Normanni lett. Az autonómiával járó pénzügyi forrásokat a város vezetése a szerteágazó korrupció, valamint a maffia erőteljes jelenléte miatt nem tudta megfelelő mértékben hasznosítani, ez is késleltette a város újjáépítését. A huszadik század második felében a város legégetőbb problémája a maffia (olaszul: mafia) jelenléte lett.