Pada 1776, Spanyol mendirikan sebuah benteng di Golden Gate dan sebuah misi yang dinamai dari Fransiskus dari Assisi di tempat ini. Demam Emas California tahun 1848 membawa pertumbuhan cepat di kota ini, meningkatkan populasi dari 1.000 jiwa menjadi 25.000 dalam satu tahun, dan mengubahnya menjadi kota terbesar di Pantai Barat pada waktu itu. Setelah tiga perempat kota hancur akibat gempa bumi dan kebakaran 1906, San Francisco langsung dibangun kembali dan menjadi tempat penyelenggaraan Panama-Pacific International Exposition sembilan tahun kemudian. Selama Perang Dunia II, San Francisco adalah pelabuhan keberangkatan untuk anggota tentara yang akan berperang di Teater Pasifik. Setelah perang, arus pulang tentara, imigrasi massal, tingkah laku yang semakin bebas, dan faktor lain mendorong munculnya gerakan Summer of Love dan hak asasi gay sehingga mencap San Francisco sebagai pusat aktivisme liberal di Amerika Serikat.