Em 30 de março de 1981, Reagan sofreu uma tentativa de assassinato e foi levado para o hospital. Bush imediatamente voltou para Washington D.C. Quando seu avião pousou, muitos pediram para ele ir direto para a Casa Branca via helicóptero para mostrar para o povo que o governo ainda estava funcionando. Bush rejeitou a ideia, temendo que uma cena tão dramática iria dar a impressão de que ele estaria tentando usurpar os poderes e prerrogativas de Reagan. Durante o curto período de incapacidade de Reagan, Bush presidiu sobre reuniões de gabinete, reuniu-se com líderes do Congresso e chefes de governo e estado estrangeiros e manteve repórteres atualizados a respeito dos afazeres do governo federal, mas rejeitou sistematicamente a possibilidade de invocar a Vigésima Quinta Emenda à Constituição. A forma como Bush lidou com toda essa situação impressionou Reagan e após ele se recuperar, os dois se reaproximaram e começaram a ter um almoço semanal na Casa Branca para discutirem questões de Estado.