Pour autant, à la mort de Manuel en 1180, l’Empire byzantin est redevenu une puissance mondiale de premier plan, mais cette apparente solidité repose en grande partie sur la capacité des trois empereurs Comnène à imposer leur autorité. Or, le successeur de Manuel, Alexis II Comnène (1180-1183) est un enfant et l’Empire doit faire face à une régence, une période souvent source d’instabilité politique majeure. Il ne faut que trois ans pour que celle-ci soit renversée par Andronic Comnène (1183-1185), un cousin de Manuel. Lors de sa prise du pouvoir, il fait massacrer les Latins présents à Constantinople, un acte qui envenime gravement les relations entre les deux pôles de la chrétienté. Son règne tyrannique et désastreux ne dure que deux ans avant qu’il ne soit renversé par Isaac II Ange (1185-1195 et 1203-1204) qui fonde une nouvelle dynastie. Lui et son successeur Alexis III Ange (1195-1203) ne parviennent pas à enrayer le délitement de l’Empire. La Bulgarie se rebelle avant de devenir une puissance indépendante tandis que les Turcs regagnent du terrain en Anatolie. En outre, les républiques italiennes concurrencent de plus en plus fortement les Byzantins dans leur contrôle du commerce en mer Égée. Enfin, l'Empire byzantin fait face à des tendances sécessionnistes en Anatolie et sur l'île de Chypre. C'est dans ce contexte troublé qu'intervient l'événement majeur de la quatrième croisade. Cette dernière est soutenue par le futur Alexis IV Ange (1203-1204), fils d'Isaac II, qui veut venger son père renversé par Alexis III. Il compte se servir de la puissante force armée des croisés pour parvenir à ses fins en échange d'un soutien futur et notamment l'envoi d'une puissante armée de renforts en Orient. Soutenus par la République de Venise, les croisés assiègent Constantinople jusqu'à ce qu'Alexis III abdique au profit d'Alexis IV et d'Isaac II.