W styczniu 1942, w randze kontradmirała ("Rear Admiral"), objął dowództwo amerykańsko-australijskich sił morskich operujących na południowym Pacyfiku. Jego flagowym okrętem był wówczas lotniskowiec USS „Yorktown”. Brał udział w bitwach na Morzu Koralowym oraz o Midway, w tej drugiej odnosząc spektakularne zwycięstwo, pomimo straty swojego flagowego okrętu. W sierpniu tego roku, już w stopniu wiceadmirała ("Vice Admiral") dowodził siłami inwazyjnymi podczas lądowania na Guadalcanal i Tulagi oraz stoczył zwycięską bitwę koło wschodnich Salomonów. Sukcesy w tych trzech bitwach (w których flota japońska straciła 6 lotniskowców) spowodowały, iż został uznany za jednego z najwybitniejszych admirałów II wojny światowej.