После поражения Баязида I в 1402 году в битве при Ангоре и его смерти в 1403 году, в Османской империи начался кризис из-за усобиц между его сыновьями. Это открыло возможность активизировать действия не только для Караманидов, но и для всех анатолийских бейликов. Эмир Тимур вернул Мехмеду-бею и Али-бею земли их отца, а также Кайсери, и Cиврихисар. Но Мехмеда-бея это не удовлетворило. Этот энергичный новый правитель Караманидов аннексировал земли Хамидидов, Тарсус, Афьонкарахисар и Кютахью. В некоторых источниках указано, что «сын Карамана» даже захватил Анталию. Мехмет-бей собрал армию, захватил Бурсу и разорил её, но вскоре был разбит Баязидом-пашой и попал в плен. Рамазаноглу Али-бей захватил Тарсус, воспользовавшись тем, что Мехмет-бей был в плену. Мустафа-бей, сын Мехмета-бея, вернул город во время конфликта между эмирами Шама и Египта. На Тарсус претендовали и мамлюки. Шейх аль-Махмуди, новый мамлюкский султан, потребовал, чтобы Караманид вернул Тарсус ему, однако Мехмед-бей не обратил на это внимание. Свою ошибку он понял лишь при подходе к его границам мамлюкской армии в 1419 году. Не желая рисковать, Мехмед-бей скрылся в горах. В 1419 году сын Мехмета-бея Мустафа погиб в битве, а сам Мехмет был схвачен и доставлен в Каир в качестве заключённого. После захвата территорий Караманидов, мамлюки отдали Кайсери Дулкадиридам. В отсутствие Мехмета-бея брату и сопернику Али-бею не удалось даже с помощью мамлюков установить свою власть на всей территории Караманидов. Будучи освобождённым после смерти Шейх аль-Махмуди в 1421 году, Мехмет-бей легко восстановил свою власть в бейлике, опять потеснив брата. Несмотря все неудачи, он остался верен своим амбициям. Воспользовавшись борьбой Мехмеда I с Лже-Мустафой, в 1423 году он осадил Анталию вместе с Текеоглу Османом-беем, но был убит выстрелом из крепости. Его сыновья отвезли его тело к Ларинде и похоронили его там.