Von 2003 bis 2005 war Wilkie in der Bush-Administration Sonderassistent des Präsidenten für nationale Sicherheitsangelegenheiten und leitender Direktor des Nationalen Sicherheitsrates, wo er als politischer Berater der damaligen Nationalen Sicherheitsberaterin Condoleezza Rice sowie ihres Nachfolgers Stephen Hadley fungierte. Wilkie entwickelte eine strategische Planung für die Umsetzung des Sort-Abkommens, des Millennium Challenge Account, des irakischen Wiederaufbaus und der NATO-Erweiterung. Im Jahr 2009 verlieh ihm Verteidigungsminister Robert Gates die Defense Distinguished Public Service Medal, die höchste zivile Auszeichnung des Ministeriums.