Homsin eli tuolloisen Emesan perusti ehkäpä jo Seleukos I Nikator, mutta se ilmaantui historiallisiin lähteisiin vasta ensimmäisellä vuosisadalla eaa. Tuolloin Strabon puhui emesani-nimisestä heimosta, joiden pääkaupunki oli Arethusa eli nykyinen Rastan. Emesanit liittoutuivat Rooman valtakunnan kanssa ja hallitsivat jonkin aikaa omaa kuningaskuntaansa, kunnes heidät liitettiin suoraan Rooman alaisuuteen 70-luvun paikkeilla jaa. Itse kaupungin varhaisen kehityksen vaiheista tiedetään vain vähän, mutta heimon nimi liitettiin lopulta kaupunkiin ja se sai tyypilliset kreikkalaisen kaupunkivaltion piirteet. Antoninus Piuksen valtakaudella kaupunki alkoi lyödä omia kolikoitaan. Septimius Severus nai paikalliseen yläluokkaan kuuluneen suvun tyttären ja kaupunki sai arvostetun colonian statuksen. Kaksi viimeistä Severuksen suvun keisari kasvoivat Emesassa. Emesa oli pakanallisuuden keskus ja kaupungissa oli auringolle omistettu temppeli. Kristinusko levisi sinne hitaasti 400-luvun aikana. Johannes Kastajan pään sanottiin löytyneen kaupungista vuonna 452, jonka jälkeen paikasta tehtiin metropoliitan keskus. Arabiheimot alkoivat muuttaa kaupunkiin jo ennen alueen muslimivalloitusta. Keisari Herakleios hylkäsi kaupungin muslimeille vuonna 637 Jarmukin taistelun jälkeen ja se valloitettiin ilman yhteenottoa.