Während der Sueskrise zunächst einer derjenigen, die Eden zu einem entschlossenen Kurs gegenüber Nasser ermutigten, war Macmillan direkt in die Planung der anglo-französischen Intervention eingebunden und gab sich als Hardliner. Nach seinen Gesprächen mit Präsident Dwight D. Eisenhower, US-Außenminister John Foster Dulles und US-Finanzminister George M. Humphrey (anlässlich eines Treffens des Internationalen Währungsfonds in den USA) berichtete er dem britischen Kabinett von der geäußerten Unterstützung seitens der US-Regierung. Allerdings unterließ er es, Eden über Äußerungen von Außenminister Dulles zu informieren, in denen dieser vor einer Aktion vor dem 6. November (dem Tag der US-Präsidentschaftswahlen) gewarnt hatte, und vertraute dafür ganz auf sein gutes persönliches Verhältnis zu US-Präsident Eisenhower. Macmillan bestärkte Eden in der optimistischen Haltung, dass die Amerikaner Großbritannien letztlich unterstützen und ein fait accompli akzeptieren würden. Sobald die US-Administration als Reaktion auf den anglo-französischen Angriff begann, politischen und vor allem auch ökonomischen Druck auf Großbritannien auszuüben, schwenkte Macmillan jedoch um und forderte innerhalb des Kabinetts ein schnelles Ende der Aktion. Diese völlige Kehrtwende charakterisierte der Labour-Politiker Harold Wilson später in seinem sarkastischen Bonmot „first in, first out“. Macmillan vernichtete später seine Tagebücher, die die Zeitperiode der Sueskrise abdeckten.