בשנת 1792 במהלך המהפכה הצרפתית, הכיר פרדיננד באופן רשמי ברפובליקה הצרפתית הראשונה, ובכך היה לבית המלוכה הראשון שהכיר בה. משהחלו מלחמות המהפכה הצרפתית, שוכנע פרדיננד על ידי שליטי בריטניה ורוסיה להצטרף לקואליציה האנטי-צרפתית הראשונה, ואכן, פרדיננד כרת עימם ברית, אך נתן רק תמיכה פסיבית ועשה זאת ללא שום התלהבות. כעבור שנה משראה פרדיננד את הניצחונות המהדהדים של הצרפתים, פרש מהקואליציה, וב-1 במרץ 1795 הכריז על נייטרליותה של טוסקנה במלחמה. במסגרת הסכם קמפו פורמיו (1797) הועברה הדוכסות הגדולה לאימפריה האוסטרית. בשנת 1799 הוקמה רפובליקה בפירנצה, בעידוד הצרפתים ופרדיננד נאלץ לברוח לווינה. בשנת 1801 נחתם חוזה ארנחואס בספרד, ובו צורפו שטחי הדוכסות הגדולה של טוסקנה ודוכסות פארמה ליצירת ממלכת אטרוריה, ולאחר מכן אושר החוזה בשלום לינוויל. ממלכת אטרוריה התקיימה בשטחי טוסקנה בין 1801 ל-1807 בשליטת בני אצולה הקשורים לכתר הספרדי. הממלכה בוטלה בדצמבר 1807 וצורפה לקיסרות הצרפתית הראשונה. בראשות ממשלת טוסקנה הציב נפוליאון את אחותו אליזה בונפרטה.