Ở cấp độ quốc tế, Andrea Pirlo đứng thứ 5 về số lần khoác áo trong lịch sử Đội tuyển Ý, với 116 lần xuyên suốt từ năm 2002 tới 2015. Anh từng góp mặt trong đội hình của Đội tuyển trẻ lứa U15, U18 và U21, là đội trưởng của tập thể vô địch UEFA Euro U21 2000 cũng như là cầu thủ xuất sắc nhất và ghi nhiều bàn thắng nhất giải đấu. Anh có trận đầu tiên cho đội tuyển quốc gia vào tháng 11 năm 2002, và cùng đó dẫn dắt đội tuyển Olympic Bóng đá Ý đoạt huy chương đồng ở Olympics 2004. Hai năm sau, Pirlo đóng vai trò quan trọng trong chức vô địch của Đội tuyển Ý ở FIFA World Cup 2006; anh 3 lần trở thành "Man of the Match (cầu thủ của trận đấu)", trong đó có cả trận Chung kết, nhiều hơn bất kì cầu thủ nào, cùng với đó về thứ ba trong danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất giải đấu. Pirlo cũng góp mặt trong đội hình tiêu biểu của UEFA Euro 2012, giải đấu mà anh đã dẫn dắt Đội tuyển Ý vào tới trận Chung kết, và ba lần giành "Man of the Match" (nhiều nhất, ngang bằng với Andrés Iniesta). Ngoài ra, Pirlo còn cùng đội tuyển tham dự UEFA Euro 2004, 2008, FIFA World Cup 2010, 2014, FIFA Confederations Cup 2009 và 2013.