Im Spanisch-Amerikanischen-Krieg von 1898 und im folgenden Philippinisch-Amerikanischen Krieg bis 1902 war das Presidio die mit Abstand wichtigste Basis der US-Streitkräfte. Tausende Soldaten warteten auf ihre Einschiffung auf die Philippinen. Für die Verwundeten der Kriege wurde mit dem "Presidio Army General Hospital" (später in "Letterman General Hospital" umbenannt) das erste feste Militärhospital mit umfassender Versorgung errichtet. Nach dem Krieg im Pazifik blieb das 9. Kavallerie-Regiment, das aus schwarzen Amerikanern zusammengesetzt war und als "Buffalo Soldiers" bezeichnet wurde, im Presidio und übernahm die Patrouillen in den Nationalparks. Beim großen Erdbeben in San Francisco von 1906 leistete die US Army Hilfe für Tausende Verletzte und Obdachlose und richtete Zeltlager auf dem Gelände des 1895 angelegten Golfplatzes ein. Außerdem übernahm sie die Funktionen von Feuerwehr und Polizei und baute Kommunikationsleitungen, bis die zivilen Dienste wieder funktionierten.