Wilson valittiin 1775 toiseen mannermaakongressiin, jossa hän esiintyi vakuuttavasti siirtokuntien täyden itsenäisyyden puolesta. Hän vaati kuitenkin itsenäisyysjulistuksen lykkäämistä, kunnes hän saisi pennsylvanialaisilta valitsijoiltaan valtuudet sen hyväksymiseen. Lopulta hän allekirjoitti itsenäisyysjulistuksen. Wilson jäi pois mannermaakongressin toiminnasta vuonna 1777, ja palasi asianajajan ammattiinsa. Hän ryhtyi myös keinottelijaksi, mikä herätti arvostelua sodan ollessa käynnissä.