ב-30 במרץ 1981, כחודשיים בלבד לאחר תחילת נשיאותו, נעשה ניסיון להתנקש ברייגן. המתנקש ג'ון הינקלי, מעורער בנפשו, ביקש להרשים את השחקנית ג'ודי פוסטר שבה היה מאוהב אהבה חד-צדדית. הוא ירה ברייגן ביציאה ממלון הילטון בוושינגטון. רייגן נפצע קשה מכדור בחזה, סמוך מאוד לאבי העורקים, במרחק של פחות מאינץ' אחד מלבו, דובר הבית הלבן ג'יימס בריידי נפצע קשה בראשו, וכמו כן נפצעו מאבטח ושוטר. רייגן הובהל לבית החולים לניתוח, אך למרות מצבו התעקש להיכנס בהליכה לבית החולים, בלא להיתמך באיש ממלוויו. הוא התעלף רק כשהיה כשישה מטרים בתוך בית החולים. לפני הניתוח שצריך היה לעבור, הוא התלוצץ עם סובביו, ולרופא שעמד לנתח אותו הוא אמר: "אני מקווה שאתה רפובליקאי" (תשובת הרופא: "היום כולנו רפובליקנים, אדוני הנשיא"). לאשתו ננסי אמר "יקירתי, שכחתי להתכופף" – ציטוט של דברי המתאגרף ג'ק דמפסי לאשתו, אחרי שהפסיד את תוארו ב-1926. ניסיון ההתנקשות העלה את רמת הפופולריות של רייגן באותה עת.