Vuoden 270 tienoilla, osana 200-luvun kriisiä, Aleksandria oli koko Egyptin tavoin jonkun aikaa osa Palmyran valtakuntaa. Aurelianus rauhoitti kaupungin vuonna 272, minkä yhteydessä osa siitä tuhoutui ja osa väestöstä ajettiin pois. Kahdeksan kuukauden ajan vuonna 297 Diocletianus piiritti Aleksandriaa, joka oli mennyt usurpaattori Achilleuksen puolelle, ja valtasi sen lopulta takaisin. Voitettuaan hän kuitenkin kohteli kaupunkia lempeästi. Vuonna 365 kaupunki kärsi suuria tuhoja Kreetan maanjäristystä seuranneessa tsunamissa.