Kerabat dan penasihat Motecuzoma yang bernama Cuitláhuac menggantikannya sebagai tlatoani dan ia berusaha mempertahankan Tenochtitlan dari gempuran Spanyol dan penduduk asli yang bersekutu dengan mereka. Ia hanya berkuasa selama 80 hari; kemungkinan ia meninggal akibat wabah variola, meskipun sumber-sumber sejarah awal tidak menyebutkan penyebabnya. Ia digantikan oleh Cuauhtémoc, tlatoani Mexica terakhir. Ia tetap gigih dalam mempertahankan Tenochtitlan. Namun, kota Tenochtitlan pada akhirnya jatuh ke tangan Spanyol, dan ia ditangkap pada tanggal 13 Agustus 1521. Maka dimulailah penjajahan Spanyol di wilayah Meksiko tengah. Cuauhtémoc menjadi tawanan hingga ia disiksa dan dihukum mati atas perintah Cortés (konon akibat pengkhianatan) selama ekspedisi ke Honduras yang mengalami kegagalan pada tahun 1525.