Ще коли Кеннеді був головою підкомітету Африки у Комітеті з міжнародних зв'язків Сенату, він особливо зацікавився справами Африки. Під час своєї виборчої кампанії Кеннеді згадав про Африку майже 500 разів, часто нападаючи на адміністрацію Айзенгавера за те, що вона втратила позиції на цьому континенті. Кеннеді вважав кризу в Конго одним із найважливіших зовнішньополітичних викликів свого президентства, і він підтримав операцію ООН, яка запобігла відділенню від Конго держави Катанга. Кеннеді також прагнув тісніших відносин з прем'єр-міністром Індії Джавахарлалом Неру через посилення економічної ситуації та деякого віддалення від Пакистану, але не досяг великого прогресу у наближенні Індії до Сполучених Штатів. Кеннеді сподівався мінімізувати радянський вплив у Єгипті, підтримуючи добрі стосунки з президентом Ґамалем Абделем Насером, але ворожість Насера щодо Саудівської Аравії та Йорданії перекрила можливість тісніших відносин. У Південно-Східній Азії Кеннеді став посередником у суперечках щодо Західної Нової Гвінеї, переконуючи Індонезію та Нідерланди погодитися на плебісцит щодо визначення статусу Голландської Нової Гвінеї.