Na de moord op Mauricius door Phocas maakte Khusro gebruik van de situatie om de Romeinse provincie Mesopotamia te heroveren. Phokas, een zeer impopulaire heerser, die door Byzantijnse bronnen zonder uitzondering omschreven wordt als tiran, kreeg te maken met complotten die waren opgezet door de senaat. In 610 werd hij afgezet door Herakleios, die vanaf Carthago met een icoon voor op zijn schip naar Constantinopel voer. Nadat Herakleios de troon had bestegen, wisten de Sassaniden diep tot in Klein-Azië door te dringen en bezetten eveneens Damascus en Jeruzalem waarna ze het Ware Kruis wegvoerden naar Ctesiphon. De tegenaanval van Herakleios nam de vorm aan van een heilige oorlog waarin een afbeelding van Christus werd gebruikt als militaire standaard. Iets vergelijkbaars vond plaats toen Constantinopel werd ontzet tijdens het beleg door de Avaren in 626 en de overwinning werd opgedragen aan de iconen van de Maagd die door Patriarch Sergius I van Constantinopel in een processie over de stadsmuren werden geleid. Het leger van de Sassaniden werd in de Slag bij Ninive in 627 beslissend verslagen en in 629 werd het Ware Kruis door Herakleios in ere hersteld tijdens een ceremonie in Jeruzalem. De oorlog had zowel van de Byzantijnen als de Sassaniden veel geëist en beide volken waren dan ook kwetsbaar voor de aanvallen van de Arabieren het daaropvolgende jaar. De Byzantijnen werden verpletterend verslagen in de Slag bij de Jarmuk in 636 en Ctesiphon viel in 634.