Dieses Bataillon führte Witzleben nach Ausbruch des Ersten Weltkriegs in den Grenzschutzkämpfen des XVII. Armee-Korps in Ostpreußen gegen die Russische Armee. Er nahm an den Schlachten bei Gumbinnen, Tannenberg sowie an den Masurischen Seen teil und wurde während des anschließenden Feldzuges in Südpolen am 16. Oktober 1914 zum Kommandeur des Grenadier-Regiments „König Friedrich I.“ (4. Ostpreußisches) Nr. 5 ernannt. Nach der Schlacht um Warschau am 8. November 1914 zum Oberstleutnant befördert, beteiligte Witzleben sich in der Folgezeit an den Kämpfen bei Kutno, Lodz und an der Rawka-Bzura, die schließlich im Stellungskrieg mündeten. Der Jahresbeginn 1915 war geprägt durch die schweren Kämpfe bei Humin und im Januar und Februar sowie bei Stolniki im März. Während des Sommerfeldzuges drang sein Regiment bei der Armeegruppe „Gallwitz“ während der Narew-Offensive bis in die litauischen Sümpfe vor. Hier musste Witzleben den Verband aufgrund einer Erkrankung kurzzeitig abgeben. Während seiner Abwesenheit wurde das Regiment an die Westfront verlegt und bezog hier Stellungen zwischen Somme und Oise. Nach seiner Gesundung übernahm Witzleben wieder das Kommando und kam in der Schlacht an der Somme zum Einsatz. Dabei hatte er an den erfolgreichen Abwehrkämpfen südlich des Flusses trotz schwerer Verluste erheblichen Anteil. Nach Beendigung der Schlacht ging das Regiment Ende November 1916 wieder in den Stellungskrieg über und machte im Frühjahr 1917 den Rückzug in die Siegfriedfront mit. Im Mai folgte die Schlacht bei Arras und anschließende Stellungskämpfe in Flandern und Artois. Während der Dritten Flandernschlacht, in der das Regiment wieder schwere Abwehrkämpfe zu bestehen hatte, wurde Witzleben am 18. August 1917 zum Oberst befördert. Ab Ende Dezember 1917 lag sein Regiment dann für drei Monate vor St. Quentin und er war zeitgleich auch Kommandeur dieser Festung.