Từ ngày 22 đến ngày 25 tháng 10 năm 1944, "Yamato" gia nhập lực lượng trung tâm của Đô đốc Takeo Kurita trong trận chiến vịnh Leyte, trận hải chiến lớn nhất trong lịch sử. Trên đường đi, lực lượng bị tấn công tại eo biển Palawan bởi các tàu ngầm Mỹ "Darter" và "Dace". Chỉ với ngư lôi, chúng đã đánh chìm các tàu tuần dương "Maya" và "Atago" (soái hạm của Kurita), và gây hư hại cho chiếc "Takao". Việc này đã buộc Kurita phải chuyển cờ hiệu của mình sang chiếc "Yamato". Trong trận chiến biển Sibuyan, "Yamato" trúng phải ba quả bom xuyên thép từ máy bay của tàu sân bay "Essex". Chiếc "Musashi" chị em với nó bị đánh chìm sau khi trúng mười bảy ngư lôi và chín quả bom. Chiều tối ngày 24 tháng 10, lực lượng trung tâm của Kurita băng qua eo biển San Bernardino, và đã tấn công lực lượng yểm hộ nhỏ bé gồm các tàu sân bay hộ tống và các khu trục hạm lúc trời vừa sáng. Lúc mở đầu trận chiến ngoài khơi Samar, "Yamato" giáp chiến cùng lực lượng tàu nổi đối phương lần đầu tiên và cũng là lần duy nhất trong quãng đời hoạt động của nó, bắn trúng đích một tàu sân bay hộ tống, một tàu khu trục và một tàu khu trục hộ tống. Sau khi pháo kích trúng đích chiếc tàu sân bay hộ tống "Gambier Bay", "Yamato" phát hiện một loạt các ngư lôi Mỹ đang nhắm vào nó, và chiếc thiết giáp hạm buộc phải quay lui và không thể quay trở lại trận chiến. Sau đó, lực lượng đặc nhiệm ngưng chiến sau khi ba tàu tuần dương hạng nặng bị đánh chìm, trong khi cả lực lượng đặc nhiệm chỉ có thể đánh chìm một tàu sân bay hộ tống và ba tàu khu trục.