Zamordowanie Maurycjusza przez Fokasa zostało przez Chosrowa potraktowane jako pretekst do obwołania się mścicielem tego pierwszego i odbicia rzymskiej prowincji Mezopotamia. Fokas, niepopularny władca, który jest w bizantyńskich źródłach nieodmiennie opisywany jako „tyran”, był celem licznych przedsiębranych przez Senat spisków. Ostatecznie został on obalony w roku 610 przez Herakliusza, który przypłynął do Konstantynopola z Kartaginy wraz z ikoną przytwierdzoną do dziobu jego okrętu. Po zdobyciu władzy przez Herakliusza Persowie wkroczyli w głąb Azji Mniejszej, okupując także Damaszek i Jerozolimę oraz zabierając Krzyż Święty do Ktezyfonu. Kontrofensywa Herakliusza przybrała charakter świętej wojny, a nie uczyniony ludzką ręką obraz Chrystusa był używany jako wojskowy sztandar. Jednocześnie kiedy Konstantynopol został uwolniony od oblężenia Awarów w 626 zwycięstwo zostało przypisane ikonie Matki Bożej z Blachern niesionej w procesji wzdłuż murów miasta przez patriarchę Sergiusza. Główne siły Persów zostały zniszczone w bitwie pod Niniwą w 627 i w 630 Herakliusz przywrócił Krzyż Święty Jerozolimie podczas uroczystej ceremonii. Wojna była wyczerpująca zarówno dla Bizancjum jak i Persji, oraz uczyniła je niezwykle wrażliwymi na atak Arabów, którzy pojawili się w nadchodzących latach. Bizantyńczycy ponieśli druzgocącą klęskę w bitwie nad rzeką Jarmuk w 636, a Ktezyfon padł w 634.