W 1940 roku został na własną prośbę przeniesiony na okręty podwodne. W okresie 20 października 1940 roku – 1 stycznia 1941 roku był oficerem nawigacyjnym podwodnego stawiacza min ORP „Wilk”, po czym został oficerem broni podwodnej ORP „Sokół” w pierwszej załodze. Od 19 stycznia do 3 września pełnił obowiązki zastępcy dowódcy okrętu, a 3 maja otrzymał awans na porucznika marynarki. 28 marca „Sokół” rozpoczął służbę bojową, jednak pierwszy udany atak torpedowy miał miejsce dopiero siedem miesięcy później na Morzu Tyrreńskim. 31 marca 1942 roku por. mar. Andrzej Kłopotowski został lekko ranny w wyniku nalotu. Do momentu poważnego uszkodzenia przez lotnictwo w marcu 1942 na Malcie, „Sokół” zatopił na Morzu Śródziemnym dwie włoskie jednostki pływające. W trakcie remontu okrętu w Wielkiej Brytanii por. Kłopotowskiego skierowano 24 sierpnia na kurs dowódców okrętów podwodnych. Z dniem 12 grudnia 1942 roku objął funkcję zastępcy dowódcy okrętu w pierwszej załodze ORP „Dzik”. Na pokładzie „Dzika” uczestniczył w konwojach i patrolach śródziemnomorskich, Operacji "Husky" oraz blokadzie Zatoki Genueńskiej, operując z Gibraltaru, Algieru, Malty i Bejrutu. W listopadzie 1943 roku dowodził okrętem w trakcie patrolu na Morzu Egejskim.