В 1834 году был избран мэром Торонто. В 1837 году возглавил Восстание в Верхней Канаде против лейтенант-губернатора сэра Френсиса Бонда Хеда и Семейного пакта, которое потерпело поражение. Макензи бежал в США, где провозгласил образование Республики Канада на острове на реке Ниагара, откуда его сторонники совершали вылазки на территорию Канады. Позднее был приговорён к краткому тюремному заключению американскими властями за нарушение нейтралитета в результате громкого скандала, известного как .