Durante el Trienio Liberal no obtuvo ningún cargo público a pesar de su estrecha relación con Rafael del Riego y, aunque no abandonó la actividad política, se dedicó a los negocios por cuenta propia o para la compañía de los Bertrán de Lis, de la que era socio, y entre los que siguieron estando las contratas de suministro al ejército. Hubo quien le acusó de que su enriquecimiento durante esos años se debió a sus contactos con la clase política para realizar grandes negocios. Cuando se produjo la invasión de los Cien Mil Hijos de San Luis enviados por la Santa Alianza para restaurar el poder absoluto del rey Fernando VII, Mendizábal y la casa Bertrán de Lis financiaron el traslado de la corte y de las Cortes de Madrid a Cádiz y al ejército que resistió el sitio de las tropas francesas. También participó en la organización de sus defensas. Cuando la plaza finalmente se rindió Mendizábal marchó al exilio para escapar de una condena a muerte dictada contra él. El 30 de septiembre de 1823 escapó a Gibraltar y desde allí se dirigió a Londres.