2010년 7월 11일, 카시야스는 스페인의 주장을 맡아 네덜란드와의 결승전 1-0 승리로 조국의 사상 첫 FIFA 월드컵 우승으로 이끌었다. 그리함에 따라 그는 (1934년의 잔피에로 콤비와 1982년의 디노 초프에 이어) FIFA 월드컵을 우승한 3번째 골키퍼로 기록되었다. 그는 최우수 골키퍼로도 선정되어 골든 글러브도 받았다. 남아프리카 공화국에서 열린 본선에서 정상에 오르는 과정에 그는 5경기를 무실점으로 마쳤고, 2골만 허용했으며, 파라과이와의 8강전에서는 페널티킥을 막아냈다. 결승전에서는 네덜란드의 공격을 두 차례 만들어냈는데, 아르연 로번이 수비를 모두 돌파하자 막아내어 0-0 상태를 유지시켰다.