W grudniu 1835 roku Santa Anna zebrał 6-tysięczna armię i na początku 1836 roku wyruszył do Teksasu. W tym czasie Teksańczycy ogłosili swoją niepodległość i 2 marca 1836 roku proklamowali Republikę Teksasu. Meksykanie pokonali powstańców w Alamo i pod Goliad, a wszyscy jeńcy zostali straceni z rozkazu Santa Anny. Następnie armia Santa Anny udała się na wschód w kierunku rzeki San Jacinto, gdzie 21 kwietnia 1836 roku została pokonana przez wojska Sama Houstona (1793–1863). Santa Anna w ciągu 20 minut miał stracić 500 żołnierzy, podczas gdy straty Houstona wyniosły 6 żołnierzy. Santa Anna został pojmany i doprowadzony do Houstona, który wbrew głosom wymierzenia Santa Annie najwyższej kary przez powieszenie, zmusił go do podpisania traktatu pokojowego uznającego niepodległość Teksasu. Następnie Santa Anna został odesłany do Waszyngtonu, gdzie spotkał się z prezydentem Andrew Jacksonem (1767–1845) i został puszczony wolno.