2017年4月6日、トランプ大統領は、政権発足後初の米中首脳会談の最中、シリアのアサド政権が一般市民に対し、化学兵器を使用したとみなし、地中海に展開していた、アメリカ海軍の駆逐艦2隻より巡航ミサイルトマホーク59発を発射し（シャイラト空軍基地攻撃）、化学兵器使用に関わったとされる空軍基地などを攻撃したと発表した。関係国や国際連合とは連携しない単独行動主義（ユニラテラリズム）に基づく軍事作戦であり、シリア内戦開戦以来アメリカがアサド政権を直接攻撃したのはこれが初であった。この攻撃の際にトランプは「彼をぶち殺そう！やろう。奴らをどんどんぶち殺そう（）」とシリアのバッシャール・アサド大統領の暗殺も指示していたのに対して当時国防長官だったジェームズ・マティスが「我々はそんなことはやらない。もっと慎重にやる」と無視したことがボブ・ウッドワードによって暴露されており、2020年9月にトランプはこの暴露が事実であったことを認めた。また、この時トランプ政権は北朝鮮に対するメッセージでもあることを明言した。同年4月13日、アフガニスタンのISILの拠点に核兵器に次ぐ最大級の破壊力を持つとされる大規模爆風爆弾兵器（MOAB）を初めて実戦投入したことも地下要塞を複数持つ北朝鮮への牽制とされた。