W styczniu 2007 roku Cavani został powołany do młodzieżowej reprezentacji Urugwaju U-20 na Młodzieżowe Mistrzostwa Ameryki Południowej. Z Urugwajem zajął 3. miejsce, co dało awans na Młodzieżowe Mistrzostwa Świata, a z 7 golami został królem strzelców turnieju. W seniorskiej reprezentacji Cavani zadebiutował 6 lutego 2008 roku w zremisowanym 2:2 meczu z Kolumbią. W debiucie strzelił bramkę. W 2010 roku zdobył z reprezentacją Urugwaju czwarte miejsce na mistrzostwach świata. Z reprezentacją wygrał Copa América 2011, w turnieju zagrał w trzech spotkaniach przez łącznie 149 minut. W 2013 Cavani wraz z reprezentacją Urugwaju wystąpił w Pucharze Konfederacji, w którym reprezentacja Urugwaju doszła do 1/2 rozgrywek. Cavani w 4 meczach strzelił 3 bramki, z czego dwie w półfinale rozgrywek. W eliminacjach do Mistrzostw Świata w 2014 strzelił 5 bramek. Skromny dorobek bramkowy Cavaniego nie przełożył się na bezpośredni awans na mundial, więc reprezentacja Urugwaju musiała zagrać dwumecz z reprezentacją Jordanii. Urugwaj wygrał baraż interkontynentalny, w którym Cavani strzelił jedną bramkę. W 2015 roku Cavani został powołany na turniej Copa America, podczas którego zagrał we wszystkich 4 meczach Urugwaju, w których nie strzelił ani jednej bramki. Urugwaj zakończył turniej na 1/4 rozgrywek. W 2016 roku Cavani zagrał we wszystkich 3 meczach Urugwaju na Copa America 2016, w których nie strzelił ani jednej bramki. Urugwaj zakończył udział w tym turnieju na fazie grupowej.