Alus osallistui 4.–8. toukokuuta Korallimeren taisteluun, jossa se sai pahoja vaurioita pommin räjähdettyä aluksen lentokonehangaarissa. Alus palasi 27. toukokuuta Pearl Harboriin Havaijille, jossa se korjattiin pikavauhtia. Alus kyettiin palauttamaan palvelukseen kolmessa vuorokaudessa. Se osallistui 4.–7. kesäkuuta Midwayn taisteluun, jossa sen syöksypommittajat upottivat keisarillisen Japanin laivaston lentotukialus "Sōryūn". Taistelun lopulla kolme japanilaista syöksypommittajaa pommitti "Yorktownia". Pommit sytyttivät lentokannella tulipalon, tuhoten osan konehuoneista. Seuraavassa hyökkäyksessä alukseen osui kaksi torpedoa, jotka pysäyttivät aluksen sekä aiheuttivat suuren vuodon. Alus määrättiin jätettäväksi ja miehistö siirtyi osaston muihin aluksiin. Amiraali Fletcher oli siirtänyt lippunsa risteilijä "USS Astorialle" jo ensimmäisten pommien osuttua. Japanin laivaston sukellusvene "I-158" upotti torpedoimalla vaurioituneen aluksen.