W 1574 odbył pierwszą wyprawę do Afryki (Maroka), która trwała trzy miesiące i zakończyła się niepowodzeniem. W czerwcu 1578 podjął drugą próbę krucjaty i podboju Maroka. Dysponował licznym (ok. 17 tys.), ale niezdyscyplinowanym wojskiem. 4 sierpnia 1578 zginął w bitwie pod Alcácer-Quibir. Była to najtragiczniejsza bitwa w dziejach Portugalii. Wojska Mulaja Abd al-Malika były dwukrotnie liczniejsze, więc Portugalczycy byli bez szans. Wojna pochłonęła połowę rocznych dochodów państwa.