Nachdem der in Brasilien geborene Pepe im August 2007 die portugiesische Staatsbürgerschaft erhalten hatte, absolvierte er am 21. November 2007 im Spiel gegen Finnland sein Debüt in der Nationalmannschaft. Er nahm in der Folge an den Weltmeisterschaften 2010, 2014 und 2018 sowie an den Europameisterschaften 2008, 2012, 2016 und 2021 teil. Sein größter Erfolg war der Gewinn der EM 2016, nach deren Finale Pepe als Man of the Match ausgezeichnet wurde. Ferner wurde er bei seinen ersten drei Europameisterschaften in die Mannschaft des Turniers gewählt. Am 6. September 2018 bestritt er als sechster Portugiese sein 100. Länderspiel.