1795 wurde das Kloster im 1. Koalitionskrieg schwer beschädigt, die Kirche gemäß zwei erhaltenen Zeichnungen (davor und danach) offenbar auch etwas umgebaut. Ab 1799 erfolgten starke Einschränkungen des Ordenslebens aufgrund der Gesetze des bayerischen Ministers Maximilian von Montgelas. 1802 fiel Mannheim an das Großherzogtum Baden, wo ebenfalls eine den Kapuzinern feindlich gesinnte Einstellung vorherrschte. Man schlug sofort die Auflösung des Klosters vor, was lediglich unterblieb, da die dann fällige Pension für die Ordensleute und die Stiftung einer zweiten katholischen Pfarrei in Mannheim erheblich teurer gewesen wären. Neue Konventuale durften nicht mehr aufgenommen werden. 1816 übten die Kapuziner neben der Tätigkeit in ihrer eigenen Kirche nur noch die Mannheimer Zuchthausseelsorge aus. 1828 lebte lediglich noch ein Pater im Kloster, der letzte Guardian und langjährige Feldpater Carl Anton Wagner. Er verließ 1838 unter staatlichem Druck das Mannheimer Kapuzinerkloster, dessen Kirche man sogleich profanierte und 1839 abriss. Bereits 1836 war eine Straße durch den ehemaligen Klostergarten (zwischen N 4 und N 5) angelegt worden.