Op 5 maart 2009 benoemde minister Janet Napolitano van Binnenlandse Veiligheid Juliette N. Kayyem tot onderminister voor intergouvernementele aangelegenheden. Als onderminister was Kayyem verantwoordelijk voor gecoördineerde en consistente planning tussen het departement en al zijn partners op staats-, lokaal, tribaal, en territoriaal niveau inzake immigratie, delen van inlichtingen, militaire aangelegenheden, grensbewaking en het reageren op gebeurtenissen zoals de uitbraak van het H1N1 griepvirus, de aardbeving in Haïti en de BP-olieramp in de Golf van Mexico. In deze hoedanigheid functioneerde zij ook als door het Congres gemandateerde co-voorzitter van de Operationele Task Force, als lid van president Obama's Task Force voor Puerto Rico en van de Raad van Gouverneurs van het ministerie van Defensie. Ook leidde zij de beveiliging rond grote sportevenementen, waaronder het olympisch bid van Chicago, de Olympische Spelen in Vancouver, de Caribbean Games, en de World Equestrian Games. Ze was het meest vooraanstaande Arabisch-Amerikaanse vrouwelijke lid van het kabinet-Obama. Zij verliet het Departement van Binnenlandse Veiligheid 2010.