El 17 de julio de 1941, después de comenzar la invasión de la Unión Soviética, Lohse fue nombrado "Reichskommissar para Ostland", aunque siguió manteniendo sus funciones en Schleswig-Holstein y llegó a mantener dos sedes entre Riga y Kiel. Después de asumir el cargo, Lohse se encargó de colocar en los puestos importantes del "Reichskommisariat" a muchos de sus viejos amigos de Schleswig-Holstein con ideas afines. Mantuvo su puesto en el "Reichskommisariat Ostland" hasta el otoño de 1944, cuando huyó ante el avance del Ejército Rojo. En los últimos momentos de la contienda, cuando era evidente la derrota de la Alemania nazi, continuó en Schleswig-Holstein ejerciendo su cargo de Comisario de Defensa del Reich con poderes absolutos.