Na przełomie II i I tysiąclecia p.n.e. stolica niezależnego państwa aramejskiego. W 732 p.n.e. Damaszek został zdobyty przez Asyryjczyków, potem krótko należał do Babilonii, a następnie dostał się we władanie perskie (był stolicą satrapii). Jak całe imperium perskie znalazł się w państwie Aleksandra Wielkiego, a w okresie hellenistycznym na zmianę należał do państwa egipskich Ptolemeuszy lub państwa Seleukidów. W 64 p.n.e. wszedł do rzymskiej prowincji Syrii. Po podziale imperium w 395 stał się częścią Bizancjum. W 635 Damaszek zajęli Arabowie. Do 750 był stolicą kalifatu umajjadzkiego, a po przeniesieniu stolicy pozostał jednym z najważniejszych miast świata arabskiego.