Während der Novemberpogrome von 1938 wurde die Hauptsynagoge wie auch die 1882 erbaute Börneplatzsynagoge, die 1907 erbaute orthodoxe Synagoge an der Friedberger Anlage und die 1910 erbaute Westendsynagoge in Brand gesetzt. Die ausgebrannte Ruine der Hauptsynagoge wurde im Januar 1939 abgerissen und ihre Steine zum Bau einer Mauer zur Einfriedung des Hauptfriedhofs verwendet. Heute erinnert nur noch eine Gedenktafel an der Kurt-Schumacher-Straße an sie. Als einzige Frankfurter Synagoge überstand die Westendsynagoge die Zeit des Nationalsozialismus und den Zweiten Weltkrieg.