Cortés começou um Cerco de Tenochtitlan em maio de 1521. Durante três meses, a cidade sofreu com a falta de comida e água, bem como a propagação da varíola trazida pelos europeus. Cortés e seus aliados desembarcaram suas forças na parte sul da ilha e lentamente abriram caminho através da cidade. Cuauhtémoc rendeu-se em agosto de 1521. Os espanhóis praticamente arrasaram a cidade de Tenochtitlán durante o cerco final da conquista.