Le , Epstein accepte le poste de président des Cubs de Chicago. Il signe un contrat de 18,5 millions de dollars pour 5 ans. Après avoir en 2004 mené les Red Sox de Boston à leur première conquête de la Série mondiale en 86 ans, il rejoint la franchise la plus malheureuse du sport professionnel nord-américain : les Cubs n'ont en effet pas gagné la Série mondiale depuis 1908 ni même atteint la grande finale depuis 1945. Les Cubs viennent à ce moment de connaître deux saisons perdantes de suite et la franchise fait face à la perspective d'une complète reconstruction, ce qu'elle accomplit en acceptant de croupir dans les bas fonds de la division Centrale de la Ligue nationale de 2012 à 2014, le temps de développer de jeunes talents dans la promesse de meilleurs lendemains. Cette stratégie portera ses fruits puisque les Cubs atteindront la finale de la Ligue nationale en 2015, puis la gagneront l'année suivante et remporteront par la suite la Série mondiale face aux Cleveland Indians.