Le , après neuf mois sans jouer à cause de pandémie de Covid-19, l'équipe de France s'impose 1-0 face à la Suède au Friends Arena de Solna, dans une rencontre comptant pour la Ligue des nations 2020-2021. Mbappé inscrit l'unique but du match à la , à la suite d'un slalom dans la surface de réparation suédoise. Le , il est testé positif au Covid-19, ce qui le contraint à déclarer forfait pour le second match contre à la Croatie. Lors des trois premiers matches éliminatoires de la Coupe du monde 2022 dans le groupe D, en mars 2021, face à l'Ukraine (match nul 1-1), au Kazakhstan (victoire 2-0) et en Bosnie-Herzégovine (victoire 1-0), il délivre des prestations décevantes, ne pesant pas sur le jeu de l'équipe de France, et se montrant « peu en jambes », « manquant de fraîcheur », et « trop prévisible ».