Cassano debuteerde op 16-jarige leeftijd in de A-selectie van Bari. Na twee seizoenen vertrok hij voor 32 miljoen euro naar AS Roma. Cassano werd beschouwd als een van de grotere voetbaltalenten van Europa. Zo maakte hij op het Europees kampioenschap voetbal 2004 twee van de drie Italiaanse doelpunten. Cassano werd gezien als een 'enfant terrible'. Bij AS Roma en Real Madrid botste hij meerdere malen met de toenmalige trainers. Omdat zijn contract bijna afliep en er geen nieuwe overeenkomst bereikt werd, verkocht AS Roma Cassano in de winter van 2006 voor vijf miljoen euro aan Real Madrid. In zijn eerste seizoen bij de Koninklijke speelde Cassano zeventien wedstrijden en was hij goed voor twee doelpunten. In de zomer van 2006 werd Fabio Capello aangesteld als trainer. Na een ruzie met de Italiaanse oefenmeester ging het de verkeerde kant op voor Cassano. Hij werd hierdoor uit de selectie gezet. Hierna vertrok hij in 2007 naar UC Sampdoria.