In der Saison 2019 konnte er zum vierten Mal in Folge Weltmeister in der MotoGP-Klasse werden, es war der sechste Titel in der "Königsklasse" und der achte WM-Titel insgesamt. Er begann die Saison mit einem zweiten Platz in Katar und gewann das nächste Rennen in Argentinien. Beim anschließenden Grand Prix of The Americas in Austin stürzte er, nach zuvor sechs Siegen in Serie auf dieser Strecke. Es sollte bis zum Saisonende das einzige Mal bleiben, dass Márquez ein Rennen nicht auf den ersten beiden Plätzen beendet. Nach seinem Sieg in Spanien übernahm er bis zum Saisonende die Führung in der Weltmeisterschaft. Beim Großen Preis von Deutschland siegte er seit 2010 bereits zum zehnten Mal in Serie. In Brünn holte er in seinem 118. Rennen in der MotoGP-Klasse bereits seinen 50. Sieg. Vom Großen Preis von San Marino bis zum Rennen in Australien gewann er fünf Rennen hintereinander. Die Weltmeisterschaft gewann er nach einem knappen Sieg in der letzten Runde gegen Fabio Quartararo beim Großen Preis von Thailand. Seinen insgesamt 80. Erfolg der Karriere holte er beim Rennen in Japan. Er stand in 19 Rennen 18 Mal auf dem Podium und stellte damit einen neuen Rekord auf, er erreichte in den letzten 16 Rennen der Saison immer das Podium. Ebenfalls Rekord waren die 420 erzielten Punkte am Ende des Jahres. Er kam in der Saison auf insgesamt zwölf Siege, zehn Pole-Positions und zwölf schnellste Rennrunden und hatte 163 Punkte Vorsprung auf Andrea Dovizioso.