A korszak a forradalom és szabadságharc eseményeivel zárul. A pesti márciusi eseményekre a debreceni ifjúság nagyon gyorsan reagált, Révész Bálint professzor 1848. március 22-én tartott beszédében Kossuth Lajost éltette, és az ifjúságot a nemzetőrséghez való csatlakozásra biztatta. Ennek és Péczely József professzor március 26-i beszédének hatására a diákok egy része nemzetőr lett, mások a fegyveres harcokban is részt vállaltak a nevezetes veressipkások debreceni zászlóaljában. Műveltségüknek köszönhetően, a diákok a katonadalok betanításában is szerepet kaptak. A híres Kossuth-nóta szerzője Balkányi Szabó Lajos maga is debreceni diák volt (a dal eredete vitatott). A professzorok is kivették a részüket a szabadságharcból: volt aki nemzetőrként (Lugossy József), volt aki nemzetőrparancsnokként (Szűcs István és Révész Bálint), és volt aki katonaorvosként (Török József) szolgálta a nemzeti ügyet.