Bysantin ja sassanidien heikennyttyä merkittävästi eri syistä molempiin alkoi kohdistua uusi uhka. Arabit olivat vuosisatoja olleet hajanaisia ja poliittisesti järjestäytymättömiä. Heidät kuitenkin yhdisti 660-luvulle tultaessa arabihallitsija Muawija keskuksenaan Syyrian Damaskos. Yleisen näkemyksen mukaan arabivaltakunnan synty lähti liikkeelle Medinan keitaalta profeetta Muhammedin johdolla. Toisen teorian mukaan se syntyi vanhan järjestelmän romahduksesta ja sitä seuranneesta arabiheimojen sisällissodasta. Arabit valloittivat Bysantilta Syyrian ja Palestiinan ja sassanideilta Mesopotamian. Bysantin hallitsija Herakleios kykeni järjestämään armeijansa uudelleen ja torjumaan arabien pääsyn valtakunnan sydänalueille. Sassanidit eivät kyenneet samaan, sillä valtakunta oli ajautunut Khosrau II:n jälkeen kaaokseen ja heikompien hallitsijoiden aikakauteen. Islamilainen perimätieto kertoo, että arabiarmeija kukisti sassanidit vuonna 636 Qadisiyyan taistelussa ja vuonna 642 Nahavandin taistelussa. Viimeinen sassanidikuningas Yazdegerd III joutui pakenemaan itään, ja hänet murhattiin Mervissä vuonna 651. Toisten näkemysten mukaan näitä suurtaisteluita ei koskaan ollut, ja todelliset tapahtumat ovat jääneet historian hämäriin.