Важнейшим эпизодом в жизни Гемиста стала поездка в Италию для участия в Ферраро-Флорентийском соборе, состоявшегося в 1438—1439 годах. К этому времени отрицательное отношение философа к христианству ещё не стало широко известно, поскольку работа над «Законами» велась в тайне, и о существовании произведения знали только ближайшие ученики. Как известный учёный, Гемист принимал деятельное участие в обсуждении православно-католической унии, призванной положить конец расколу христианской церкви. Итогом длившегося несколько столетий поиска компромисса должен был стать Вселенский собор, возможность проведения которого открылась после поражения османов при Анкаре в 1402 году. Предполагалось также, что заключение унии сделает возможным оказание Византии военной помощи против османов со стороны государств Запада.