W chwili ataku Niemiec na ZSRR korpus znajdował się w składzie wojsk 5 Armii Frontu Południowo-Zachodniego. W czerwcu 1941 roku 22 Korpus Zmechanizowany walczył w okolicach Dubna (Bitwa w rejonie Dubno – Łuck – Brody) z wojskami 1 Grupy Pancernej z Grupy Armii Południe. W trakcie walk w czerwcu – sierpniu 1941 roku korpus uległ całkowitej zagładzie. Straty: