כאשר פרצה מלחמת העצמאות של ארצות הברית עם קרבות לקסינגטון וקונקורד ב-19 באפריל 1775, חמקו נוקס ורעייתו לוסי מבוסטון והוא הצטרף למליצית הצבא שצרה על העיר. חנות הספרים הנטושה של נוקס נבזזה וכל המלאי שלה הושמד או נגנב. הוא שירת תחת גנרל ארטמס וורד ותרם מכישוריו ההנדסיים לבניית הביצורים סביב לבוסטון. בקרב גבעת בנקר הוא פיקד על כוח ארטילרי. כאשר הגיע הגנרל ג'ורג' וושינגטון ביולי לקחת את הפיקוד על הצבא, הוא התרשם מהעבודה של נוקס. עד מהרה פיתחו השניים יחסי חיבה ונוקס קיים קשר סדיר עם וושינגטון ועם הגנרלים האחרים של הצבא הקונטיננטלי המתהווה. לנוקס לא היה מינוי רשמי בצבא, אך בזכות פועלו של ג'ון אדמס בקונגרס הקונטיננטלי השני, הוא קיבל מינוי של קולונל ברגימנט הארטילרי של הצבא. נוקס הועיל לקידומו כאשר כתב לאדמס שריצ'רד גרידלי, מפקד הארטילריה הזקן שפעל תחת פיקודו של וורד, לא היה חביב על אנשיו ובריאותו הייתה לקויה.