Karesi, Osmanlı'ya ilhak olduktan sonra müstakil bir sancak yapılıp yönetimi Süleyman Gazi'ye verilmiştir. Yıldırım Bayezid, Saruhanoğulları Beyliği'ni 1390'da ele geçirdikten sonra Saruhan ve Karesi'yi birleştirerek oğlu Ertuğrul'a vermiş, daha sonra buranın yönetimine Bayezid'in oğullarından bir diğeri olan İsa Bey getirilmiştir. Bir süre sonra Saruhan ve Karesi tekrar ayrılmıştır. 1393 yılında Karesi Sancağı, aynı yıl kurulan Anadolu Eyaleti'ne bağlanmıştır. 1402 tarihli Ankara Muharebesi'nde Karesi kuvvetleri, Osmanlı büyük ordusunun sağ kolunda bulunmuştur. Yenilginin ardından Balıkesir'in bulunduğu bölge Timur ordusunun saldırılarına maruz kalmıştır. Timur'un kendilerine bağımsızlık verdiği öteki beylikler gibi Karesi Beyliği, yeniden bir canlanma dönemi yaşamamıştır.