Al cap de poc més d'un any de retir voluntari, el 21 de febrer de 1955 Ben-Gurion va decidir tornar a Jerusalem, reprenent el càrrec de ministre de Defensa sota el govern de Moshe Sharett, i ja el juliol del mateix any, fou novament elegit Primer ministre. D'aquesta nova incursió en la vida política del país, es recorda principalment la seva campanya militar del Sinaí del 29 d'octubre al 5 de novembre de 1956, amb la Gran Bretanya i França com aliats; i en general, l'estrenyiment dels vincles entre aquest últim país i Israel, fins al punt d'una gran amistat entre Ben-Gurion i el president francès, el general Charles de Gaulle. En aquesta època, el seu govern va començar el desenvolupament secret del Centre d'Investigació Nuclear del Nègueb, projecte encaminat i desenvolupat pel jove secretari de Defensa i mà dreta de Ben-Gurion per aquells anys, Ximon Peres.