לאחר תבוסתה של קרתגו ליוונים בקרב הימרה בסיציליה בשנת 480 לפנה"ס, קם בה משטר רפובליקני אוליגרכי שהושפע מבעלי הממון. המלכים הנבחרים עדיין שלטו בעיר אך סמכותם וכוחם נשחקו מפני אלה של הסנאט, שמנה 300 חברים שכיהנו בו מיום בחירתם ועד מותם, "מועצת הבכירים" ו"מועצת ה-104", הסמכות השיפוטית הבכירה במדינה. עיקר הכוח הפוליטי הופקד בידיהם של שני "סופטים", מעין מגיסטראטים. בתקופה זו הגיעה העיר לשיאה, ולפי סטראבון מנתה אוכלוסייתה 700,000 איש. עם זאת נראה כי הערכה זו מוגזמת, והמספר האמיתי עמד על 400,000 עד חצי מיליון, כשרק חמישית מהאוכלוסייה הייתה פיניקית. שיגשוגה של העיר נמשך אף על פי שהייתה מעורבת במספר מלחמות, אך היא הוכרעה לבסוף בשלוש המלחמות הפוניות שהתחוללו בין השנים 264 לפנה"ס–146 לפנה"ס. המלחמה הפונית השלישית הסתיימה בחורבנה המוחלט של העיר על ידי פובליוס קורנליוס סקיפיו איימיליאנוס. הרומאים העלו את העיר באש ושרפו אותה עד היסוד. לפי סיפורים, זרעו הרומאים את הקרקע במלח על־מנת להבטיח שהיא תשאר בלתי פורייה ושאיש לא יתיישב בה שוב, אך גרסאות אלה משוללות בסיס היסטורי ומקורן כנראה במאה ה-20.