Bıyıklı Mehmed Paşa komutasındaki Osmanlı ordusu, Mayıs 1516'da giriştiği Koçhisar Muharebesi'nde Safevi ordusunu imha etti. Akabinde de Mardin'i kuşattı. Büyük Mısır Seferi'ne çıkan Yavuz Sultan Selim, Bıyıklı Mehmed Paşa'yı da sefere çağırdı. Hüsrev Paşa'yı kuşatmada bırakan Bıyıklı Mehmed Paşa, 3 Ağustos'ta padişahın ordusuna katıldı. 24 Ağustos 1516'da yapılan Mercidâbık Muharebesi'nde sol kanat kumandanı olan Bıyıklı Mehmed Paşa, Osmanlı ordusunun Halep'e girmesinden sonra Mardin'deki kuşatmaya katılmak için padişahın ordusundan ayrıldı.