Das 4 km westlich von Santa Cruz gelegene Utatlán (eigentlich "K'umarkaaj") war vor der Ankunft der Spanier das Zentrum der Quiché-Indianer. Diese wurden 1524 von Pedro de Alvarado unterworfen, der Utatlán und seine Festung dem Erdboden gleichmachte. Der Legende nach entstand die Laguna de Lemoa aus den Tränen der Quiché-Frauen, die um ihre ermordeten Männer trauerten. Die verbliebenen Familien wurden ins 1539 gegründete Santa Cruz del Quiché umgesiedelt. In der Kolonialzeit war der Ort ein Zentrum der Dominikaner, die das Umland christianisierten. Nach der Unabhängigkeit von Spanien kam Santa Cruz zum Departamento Sololá, im Jahr 1872 wurde es Verwaltungssitz des neu gegründeten Departamentos El Quiché. Die vollen Stadtrechte erhielt Santa Cruz erst am 26. November 1924. Im Jahr 1967 wurde die Stadt auch Bischofssitz. Die Stadt und ihr Umland hatten in den Jahren danach schwer unter dem Bürgerkrieg zu leiden.