Hazırlıklarını tamamlayan iki ordu da bölgenin kaderini belirleyecek nihai savaş için Mayıs 1516'da Mardin yakınlarındaki Koçhisar'da karşılaştı. Osmanlı ordusunun merkezinde 2.000 tüfekli Yeniçeri ve çok sayıda muharebe topu ile Bıyıklı Mehmet Paşa bulunuyordu. Sağ kanatta ise Karaman ordusu ve başında da Hüsrev Paşa bulunmaktaydı. Sağ kanatta ise Karaçinoğlu Ahmed Bey, Pir Hüseyin Bey ve İdris-i Bitlisi gibi kumandanlarla birlikte Kürt aşiretleri, beyleriyle birlikte bulunuyordu. Ustaclu Kara Han ise ordusunu ikiye ayırıp sol kanadına kendisini, sağ kanadına da Bağdat Valisi Kangırıl Sultanı verdi. Muharebe, kuşluk vaktindeki Safevi taarruzu ile başladı. Çaldıran'da olanları unutmayan Karahan ateş gücü ile karşılaşmadan kanatlara taarruz etti. Karman ordusunun zorlanması üzerine Bıyıklı Mehmet Paşa Yeniçeri ortaları ile taarruza kalktı. Topçu desteğine sahip olan tüfekli Yeniçeriler kendilerinden kalabalık süvari hücumlarını rahatlıkla püskürtüyordu. ilerleyen saatlerde Osmanlı sol kanadındaki düzensiz aşiret birliklerinde bozulmalar başladı. Tam o sıralarda Kara Han'ın boynuna bir tüfek mermisi isabet etti ve cansız bedeni atından düştü. Kafasını kesip mızrağına takan Nasuh adlı bir Yeniçeri ise bu hareketiyle Safevi sol kanadının dağılmasına yol açtı. Akabinde de Safevi sağ kanadı kıskaca alındı ve çoğu katledildi. Bu sonuçtan sonra civarda hiç Safevi kuvvetli kalmadı. Maktul Ustacalı Kara Han'ın kardeşi Süleyman Bey ise Mardin kalesine kapandı. Mardin kuşatması yeni başlamıştı ki, Bıyıklı Mehmet Paşa'nın Büyük Mısır Seferi'ne katılması emredildi. Zagros dağlarının batısında başka düşman ordusu kalmadığı için ablukada biraz asker bıraktı ve yola çıkıldı.