Macmillan oli kansanedustajana Stocktonin vaalipiirissä 1924–29 ja 1931–45, ja Bromleyn vaalipiirissä 1945–64. Asuntoministerinä ollessaan 1951–54 hän rakennutti 300 000 uutta asuntoa vuodessa. Tämän jälkeen puolustusministerinä, ulkoministerinä ja valtiovarainministerinä toimineesta Macmillanista tuli pääministeri 1957, kun Anthony Eden erosi Suezin kriisin takia.