En la temporada 2004-05, el Milan le ganó la Supercopa de Italia a la Lazio por 3-0. En la liga quedó segundo en la tabla de posiciones y solo fue superado por la Juventus, mientras que en la Copa Italia fue eliminado por el Udinese Calcio, que remontó la serie tras perder 3-2 en la ida y ganar 4-1 en la vuelta. En la Liga de Campeones, Pirlo dio cuatro pases de gol y acabó segundo en la tabla de máximos asistidores. Su equipo llegó a la final del campeonato, la cual se realizó el 25 de mayo en Estambul y enfrentó al Milan y al F. C. Liverpool. En el primer tiempo, los italianos iban arriba en el marcador por 3-0, pero en el complemento el Liverpool empató y llevó el encuentro a tanda de penales. Pirlo falló su disparo y los ingleses se proclamaron campeones. Tiempo después, el jugador escribiría en su autobiografía "Pienso, luego juego" que luego de esa derrota se planteó dejar el fútbol: