Sewaktu Perang Dunia II beliau memerintah armada udara dalam Pencerobohan Poland, Pertempuran Perancis, Pertempuran Britain, dan Operasi Barbarossa. Selaku Panglima Tertinggi Selatan ("Oberbefehlshaber Sud"), beliau adalah pemimpin keseluruhan tentera Jerman dan Itali di kancah Mediterranean, termasuk sekali operasi-operasi di Afrika Utara. Kesselring mengendalikan satu kempen pertahanan yang tiada kompromi terhadap tentera Bersekutu di Itali sehinggalah beliau tercedera dalam satu kemalangan pada Oktober 1944. Dalam kempen peperangan yang terakhir, beliau selaku "Oberbefehlshaber West" memerintah angkatan bersenjata Jerman di Barisan Barat. Beliau sangat dihormati oleh lawannya dari pihak Bersekutu kerana kejayaan-kejayaan militarinya, tetapi rekod beliau telah dicemari oleh pembunuhan beramai-ramai yang dilakukan oleh tentera bawahannya di Itali.