Il est le frère cadet du duc Henri de Guise. Capitaine de guerre durant les guerres de Religion, il participe à plusieurs campagnes militaires sous le règne d'. Gouverneur de Bourgogne, il possède à la cour de France la charge honorifique de grand chambellan. Après l'assassinat de ses frères en 1588, il prend la tête de la Ligue mais, à la suite de plusieurs défaites (Arques, Ivry, Fontaine-Française), il fait sa soumission au roi en 1595.