Débutant le football dans sa région natale, Pirlo rejoint le grand club local, le Brescia Calcio, à l'adolescence avant d'y percer en professionnel. Passé à l'Inter Milan, il ne s'y impose pas et se révèle en prêt à la Reggina Calcio puis de retour à Brescia. L'AC Milan achète ses services en 2001. Pendant dix ans, Andrea organise le jeu milanais. Avec le Milan, il remporte ses premiers trophées en 2003 avec la Ligue des champions et Supercoupe de l'UEFA et la Coupe d'Italie, et surtout en 2007 en gagnant de nouveau la C1 et la Supercoupe d'Europe ainsi que la Coupe du monde des clubs. À ceux-ci se rajoutent deux championnats d'Italie en 2004 et 2011. Ce dernier est son ultime trophée remporté avec les "Rossoneri". Durant la saison 2010-2011, il est mis de côté par le nouvel entraîneur. En fin de contrat, Pirlo rejoint la Juventus Turin. Durant quatre saisons, les Turinois survolent le "Calcio". En 2015, Pirlo quitte les "Bianconeri" sur un doublé coupe-championnat après s'être hissé en finale de la Ligue des champions.