De Tenderloin werd kort na de Californische goldrush van 1848 een residentiële buurt. Aan het einde van de 19e eeuw werd de wijk gekenmerkt door een levendig nachtleven. Het eerste bordeel opende zijn deuren in 1898. Nadat de aardbeving en branden van 1906 nagenoeg de hele wijk vernield hadden, werd de Tenderloin meteen heropgebouwd. Tegen de jaren 20 was de wijk een beruchte uitgaansbuurt, met zijn goktenten, speakeasy's, theaters en restaurants. In het midden van de 20e eeuw oefende de Tenderloin een grote aantrekking uit op muzikanten. Nadat delen van de wijk kwamen leeg te staan door stadsvlucht, trokken er na de Vietnamoorlog vooral veel vluchtelingen uit Zuidoost-Azië in. Bovendien was de Tenderloin, voor de Castrowijk opkwam als homobuurt, een eerste homobuurten van de stad.