חיל האוויר ה-12 הוקם במטרה לסייע לכוחות בעלות הברית לקראת "מבצע לפיד", הפלישה לצפון-מערב אפריקה. מפקדת החיל התמקמה בבאולינג פילד שבוושינגטון די. סי. ושלוחה קדמית הוקמה באנגליה. מפקדו הראשון היה בריגדיר גנרל ג'יימס דוליטל ועד להעברת חיל האוויר לאנגליה הוא כפוף לחיל האוויר השמיני בפיקודו של מייג'ור גנרל קרל ספאץ. בספטמבר 1942 עבר חיל האוויר לאנגליה והפך לעצמאי. החיל השתתף במערכה בצפון אפריקה ובזירה האיטלקית ובדרום צרפת. במהלך המלחמה ערך החיל 430,681 גיחות, הטיל 217,156 טון פצצות והשמיד 2,857 מטוסי אויב. בתום המערכה באירופה, פורק החיל ב-31 באוגוסט 1945.