Dua belas tim yang lolos dari babak kedua (tujuh juara grup tidak termasuk Qatar dan lima runner-up grup terbaik) dibagi menjadi dua grup yang terdiri dari enam tim untuk bermain di kandang dan tandang dalam pertandingan round-robin. Dua tim teratas dari setiap grup akan lolos ke Piala Dunia FIFA 2022, dan dua tim peringkat ketiga akan maju ke babak keempat. Tuan rumah Piala Dunia Qatar memenangkan Grup E di babak kedua (yang berarti mereka maju ke putaran final Piala Asia AFC 2023) tetapi tidak diharuskan lolos ke Piala Dunia.