האימפריה הפכה גדולה עוד יותר בזמנו של פליפה השני, מלך ספרד, בנם של קארל החמישי ואיזבלה מפורטוגל, בתו של מנואל ה-1. ב-1578 נערך במרוקו קרב אל-קסר אל-כביר, בו מצא סבשטיאו, מלך פורטוגל, את מותו. כיוון שיורשו אנריקה היה כומר קתולי ועל כן ללא ילדים, נתגלו קשיים במציאתו של יורש צעיר לכתר הפורטוגזי, ובסופו של דבר, אחרי מות אנריקה בשנת 1580, הוכרז פליפה כמלך על פורטוגל, בנוסף לספרד, במסגרת שנקראה האיחוד האיברי. פליפה שלט על האימפריה של אביו (מלבד האימפריה הרומית הקדושה) ועל כל האימפריה הפורטוגזית (ברזיל, ציילון, הודו הפורטוגזית, אפריקה הפורטוגזית, טימור, מקאו, מדיירה, האיים האזוריים ועוד). גם הפיליפינים נכבשו בזמן כהונתו. האיחוד הגדול בין שני הכתרים שרד רק עד שנת 1640, בזמנו של פליפה הרביעי מלך ספרד, כאשר פורטוגל חזרה לשושלתה המלכותית, בית ברגנסה.