Hij bracht daarop zijn zonen onder bij zijn zussen in Angeles en meldde zich aan voor de militaire school die Antonio Luna was opgericht in Malolos in Bulacan. Toen de Filipijns-Amerikaanse Oorlog uitbrak op 4 februari 1899 keerde hij terug naar Tarlac. Later leidde hij de rebellentroepen uit Pampanga in een aanval op Caloocan. Toen een aanval op Manulla mislukte werden hij en zijn troepen teruggedrongen via Balintawak en Concepcion naar Tarlac. In Mexico raakte Aquino gewond en werd hij naar een ziekenhuis gebracht. Na zijn herstel werd hij door Aguinaldo bevorderd tot brigadier-generaal. Ook werd hij gekozenals een van de leden van het Malolos Congress, die toen bijeenkwamen in Tarlac. De brigade van Aquino was gelegerd in Magalang en omgeving. Op 5 november 1899 werden de troepen van Aquino verdreven. Een deel van zijn brigade werd opgeheven en met ongeveer 500 man vluchtte hij naar de heuvels bij Mount Sinukan. Uiteindelijk gaf Aquino zich in september 1900 over. Hij werd door een militaire rechtbank tot levenslang veroordeeld en begin 1901 gevangengezet in Bilibid Prison. Op 25 maart 1904 kwam hij echter vrij na een pardon verleent door de Amerikaanse president Theodore Roosevelt.