Ma fu proprio il passaggio delle armate spagnole – seguite da quelle francesi e austriache – dal Passo del Sempione durante la seconda metà del XVIII secolo che conferisce al passo una rinnovata dimensione strategica. Dimensione che non sfugge a Napoleone Bonaparte, il quale prende rapidamente coscienza dell'importanza degli accessi transalpini per le sue mire espansionistiche. Giunto con la sua armata in Italia attraverso il Colle del Gran San Bernardo nel maggio 1800 (per la seconda campagna d'Italia contro gli austriaci, vinti a Marengo), mentre il suo generale Béthencourt passa dal Sempione alla testa di mille uomini per un'operazione secondaria, Bonaparte già il 17 settembre 1800 promulga un decreto relativo alla costruzione di una nuova strada con lo scopo di rendere praticabile per i cannoni il percorso da Briga a Domodossola. All'epoca il percorso partiva da Glis anziché da Briga, più a est della mulattiera, nel punto in cui la Saltina, affluente del fiume Rodano, poteva essere superata con maggior facilità. L'apertura ufficiale della strada avvenne il 9 ottobre 1805: in seguito divenne la strada del Sempione.