La figura histórica más importante asociada con la catedral, fue la del cardenal y rey Enrique I de Portugal, apodado el piadoso, que fue arzobispo y cardenal de Évora. El cardenal Enrique, era hermano del rey Juan III de Portugal y sucedió en la corona de Portugal a su sobrino nieto Sebastián I de Portugal, tras la muerte de éste en la Batalla de Alcazarquivir. Con el fallecimiento del cardenal en 1580, se inició una crisis sucesoria, en la corona portuguesa, que acabó con el nombramiento de Felipe II de España como rey de Portugal.