לקראת ויתורו על הנשיאות בשנת 1835 הצליח סנטה אנה להשיב שקט יחסי לאחר המרידות הממושכות ולא הייתה ציפייה למרידה נוספת מצד תושבי טחאס. לאחר התפטרותו ממשרת הנשיאות, יצא סנטה אנה למלחמה על קואווילה וטחאס. טקסס של 1835 הייתה אז מחוז מקסיקני השואף לעצמאות בדרך להצטרפות לארצות הברית, אימפריה בהתהוות שהלכה והתפשטה אט-אט מערבה. מקסיקו התירה לבעלי עבדים מארצות הברית להתיישב בטקסס, אולם כאשר ביטלה מקסיקו את העבדות בתחומיה, סירבו האמריקאים להסכים עם החוק והתקוממו בסוף 1835 תוך הכרזתם על עצמאות טקסס, אירוע שזכה לשם המהפכה הטקסנית. הדבר לא מצא חן בעיני סנטה אנה, והאחרון יצא ב-23 בפברואר 1836 לקרב אלמו לשחרור טקסס. הקרב הסתיים בניצחון פירוס לצבאו של סנטה אנה, מפני שהמצביא האמריקני סם יוסטון הביס אותו בקרב סן חסינטו שהתרחש באפריל 1836.