Unklar ist, ob Manuel Asanes im Bürgerkrieg nach der Absetzung Johannes’ VI. im Dezember 1354 dessen Sohn Matthaios Asanes Kantakuzenos unterstützte oder wie sein Bruder Johannes Asanes ins Lager von Kaiser Johannes V. überlief. Den Despotentitel trug er mindestens bis 1355. Sein Todeszeitpunkt ist unbekannt, jedoch vor 1358 anzusetzen.