Na de val van Tenochtitlan in 1521 verplaatste het virus zich zuidwaarts, naar het Incarijk. Eerst de kroonprins Ninan Cuyochi en daarna de Incakeizer Huayna Capac raakten besmet en overleden aan de ziekte, waardoor een burgeroorlog tussen zijn zonen Atahualpa en Huascar uitbrak. Intussen verspreidden de pokken zich in een recordtempo via het geavanceerde wegennet. Door de pokken en de burgeroorlog werden de Inca's verder verzwakt, zodat Francisco Pizarro de stunt van Cortés kon herhalen; hij veroverde in 1533 met een piepklein legertje het Incarijk.