La trama se sitúa tras la eliminación de la selección de Japón de la Copa Mundial de Fútbol de 2018, lo que impulsa a la federación del país a iniciar un programa de entrenamientos para preparar a un equipo de estudiantes de preparatoria, que participarán en el Mundial de 2022. El protagonista Isagi Yoichi, un delantero, recibe una invitación para unirse a este programa después del intento fallido de su equipo de llegar a las Nacionales, debido a que pasó el balón a su compañero, que falló el tiro, en lugar de marcar él mismo. El coordinador del entrenamiento, Ego Jinpachi, tiene la intención de acabar con la idea del “Japón débil en fútbol” aplicando un nuevo régimen, que consiste en aislar a 300 jóvenes delanteros en una institución parecida a una prisión llamada “Blue Lock”. Allí son sometidos a un riguroso entrenamiento con el objetivo de incrementar su individualismo y crear al mejor delantero del mundo.