1939年9月1日にナチス・ドイツがポーランドに侵攻し、ヨーロッパで第二次世界大戦が勃発すると、中立政策は維持していたものの、1941年にはレンドリース法の施行により、イギリス・ソビエト連邦・自由フランス・中華民国に大規模な軍需物資の支援を実施し、日本のアジア進出に対してABCD包囲網を形成した。1941年12月7日（日本時間：12月8日）には、日本による真珠湾攻撃が展開され、イギリスやソ連などが中心となって構成された連合国の一員として参戦した。開戦後まもなく、日系アメリカ人や南米諸国の日系人のみを強制収容所に連行した（日系人の強制収容）。日系人男性はアメリカ兵として忠誠を示すために戦闘に参加した。日本海軍機によるアメリカ本土空襲などの、数回にわたる西海岸への攻撃はあったものの、本土への被害はほとんどなく、事実上の連合諸国への軍事物資の供給工場として機能し、あわせて日本やナチス・ドイツ、イタリア王国などの枢軸国との戦闘でも大きな役割を果たした。1943年ごろからはヨーロッパ戦線や南太平洋戦線において本格的な反攻作戦を開始し、ドイツや日本に対する戦略爆撃・無差別爆撃を実施した。日本本土空襲の中でも、1945年3月10日の東京大空襲では推定約14万人が死傷した。