Bald darauf brachen jedoch die muslimischen Araber sowohl in das oströmische als auch in das sassanidische Reich ein (siehe Islamische Expansion). Die Abgesandten des ersten Kalifen forderten die Sassaniden zur Unterwerfung oder zur Annahme der neuen Religion auf, was der junge Perserkönig freilich ablehnte. Einen ersten Angriff konnten die persischen Truppen in der so genannten Schlacht an der Brücke 634 tatsächlich noch erfolgreich abwehren und die Araber zunächst aus Mesopotamien vertreiben; doch da es im Anschluss erneut zu inneren Wirren kam, konnten die Sassaniden den Sieg nicht ausnutzen. Wohl 638 (wahrscheinlicher als 636 oder 637) kam es dann zur Schlacht von Kadesia im heutigen Irak: Der persische General Rostam Farrochzād, der 634 noch gesiegt hatte, fiel diesmal nach hartem Kampf, und seine Armee wurde von den Arabern vernichtend geschlagen. Mit der Niederlage stand den Siegern zunächst kein sassanidisches Heer mehr im Weg, weshalb sie auch fast mühelos Mesopotamien mit der Hauptresidenz Ktesiphon eroberten und den persischen Staatsschatz erbeuteten. Die persische Nordwestarmee, die in Persarmenien und Aserbaidschan stationiert war, griff nicht in die Kämpfe ein – man vermutet, dass sich ihr adliger Befehlshaber hochverräterisch mit den Arabern verständigt hatte. Mit der Niederlage der Römer in der Schlacht am Jarmuk 636 stand den Angreifern zudem auch Syrien offen; da mit einem oströmischen Gegenangriff vorerst nicht zu rechnen war, konnten sie sich weitgehend auf den Krieg gegen Persien konzentrieren. Nach einigen Diskussionen entschieden sich die Muslime dazu, sich nicht mit der Eroberung Mesopotamiens zufriedenzugeben, sondern weiter in die iranische Hochebene vorzustoßen.