Bush orientierte sich als Vizepräsident an der Amtszeit Richard Nixons, welcher von 1953 bis 1961 Dwight D. Eisenhowers Stellvertreter gewesen war. Das bedeutete, er wollte dem Präsidenten loyal und beratend zur Seite stehen und sich nicht auf dessen Kosten profilieren. Nach dem Attentat auf Ronald Reagan im März 1981, wenige Monate nach der Amtsübernahme, vertrat er den Präsidenten für einige Wochen informell. Allerdings lehnte Bush es ab, formale Befugnisse des Präsidenten wie die Ernennung von Beamten oder das Unterzeichnen von Gesetzen zu übernehmen. Seine Weigerung, Reagan vorübergehend für amtsunfähig erklären zu lassen, machte großen Eindruck auf den Präsidenten. Infolgedessen entwickelten beide Männer eine engere persönliche Beziehung, nachdem sie zuvor einen eher formalen Umgang gepflegt hatten. Fortan machte es sich Reagan zur Regel, einmal pro Woche mit seinem Vizepräsidenten im Oval Office zu Mittag zu essen. Im Februar 1984 nahm Bush im Kreml als Vertretung für Präsident Reagan an der Trauerfeier des verstorbenen sowjetischen KPdSU-Generalsekretärs Juri Andropow teil.