Kluber il 7 luglio 2016 fu convocato per il suo primo al posto dell'infortunato Marco Estrada. La sua stagione regolare si chiuse con un record di 18–9 e 3.14 di media PGL. Fu nominato finalista del Cy Young Award, chiudendo al terzo posto dietro a Rick Porcello e Justin Verlander. Quell'anno con gli Indians raggiunse le World Series 2016, dove la sua squadra fu sconfitta dai Chicago Cubs per 4 gare a 3, malgrado si fosse trovata in vantaggio per tre gare a una. In tre partenze nella serie per il titolo ottenne due vittorie in gara 1 e gara 3, mentre nella decisiva settima gara la sconfitta fu accreditata a un suo compagno.