Alla ripresa del torneo dopo la fine del conflitto, nella stagione 1919-20, la squadra allenata da Francesco Mauro e Nino Resegotti centrò il suo secondo titolo nazionale. Nel 1928, per venire incontro alle direttive del regime fascista, la società nerazzurra fu costretta a fondersi con l'Unione Sportiva Milanese e cambiare denominazione in Società Sportiva Ambrosiana per ragioni politiche. Due anni dopo, nella stagione 1929-30, l'Ambrosiana vinse il primo campionato italiano disputato a "girone unico", conquistato sotto la guida dell'ungherese Árpád Weisz, che a 34 anni divenne il tecnico più giovane a laurearsi campione. Intanto nel 1932, su iniziativa del presidente Ferdinando Pozzani, il club cambiò nuovamente denominazione e divenne noto come Ambrosiana-Inter. Il quarto tricolore venne conquistato nella stagione 1937-38 con Armando Castellazzi in panchina, mentre la successiva gestione dell'austriaco Tony Cargnelli portò in bacheca la prima Coppa Italia della storia interista, nell'annata 1938-39, e il quinto scudetto in quella 1939-40. Nel 1942, mentre la seconda guerra mondiale era ancora in corso, fu nominato presidente Carlo Masseroni, il quale nel 1945 annunciò il ritorno all'antica denominazione di Internazionale.