Il 9 marzo 2009 subentra a Mario Beretta sulla panchina del Lecce, sempre con Pavese come vice, ma non riesce a evitare la retrocessione del club salentino in Serie B, terminando il campionato all'ultimo posto in classifica con soli 7 punti raccolti nelle restanti 11 gare. Al termine del campionato è riconfermato dalla società per la stagione successiva, nonostante alcune sue dichiarazioni rilasciate alla stampa nelle quali esprimeva la volontà di rimanere ad allenare in Serie A. Il contratto quadriennale lo vede nelle vesti di allenatore-manager, figura inglese sino ad allora sconosciuta al campionato italiano. Il Lecce di De Canio si aggiudica la Coppa Ali della Vittoria e la promozione diretta in Serie A, dopo essere stato in testa al campionato da novembre a maggio. Nel campionato 2010-2011, sempre sulla panchina della squadra salentina, ottiene la salvezza in massima divisione con una giornata d'anticipo. A salvezza ottenuta con un totale di 41 punti ottenuti, rassegna le proprie dimissioni, nonostante altri due anni di contratto.