Da krigen startede rejste Armistead tilbage østpå og modtog en bestalling som major, men blev snart forfremmet til oberst for 57th Virginia Infantry regiment. Han gjorde tjeneste i det vestlige Virginia, men kom snart tilbage østpå til general Robert E. Lee's Army of Northern Virginia. Han kæmpede som brigadechef under Lee i Slaget ved Seven Pines, Syvdagesslaget (hvor han blev udvalgt til at føre det blodige og meningsløse angreb på Malvern Hill), og Andet slag ved Bull Run. I Antietam, gjorde han tjeneste som leder af militærpolitiet, et frustrerende job på grund af det store antal deserteringer som plagede hæren i den kampagne. Dernæst var han under generalmajor George E. Pickett i Slaget ved Fredericksburg. Han var med James Longstreets korps i foråret 1863, så han deltog ikke i slaget ved Chancellorsville.