Liga Negara-Negara akan dihubungkan sebahagiannya dengan kelayakan Eropah untuk Piala Dunia FIFA 2022 di Qatar, dengan format yang disahkan oleh Jawatankuasa Eksekutif UEFA semasa pertemuan mereka di Nyon, Switzerland pada 4 Disember 2019. Struktur kelayakan akan bergantung pada keputusan Liga Negara-Negara, walaupun pada tahap yang lebih rendah daripada Kelayakan Play-off UEFA Euro 2020. Sepuluh pemenang kumpulan selepas pusingan pertama (peringkat kumpulan) akan layak terus ke Piala Dunia. Kemudian, pusingan kedua (play-off) akan dipertandingkan oleh sepuluh naib juara kumpulan, bersama dengan dua pemenang kumpulan terbaik Liga Negara-Negara, berdasarkan pada kedudukan keseluruhan Liga Negara-Negara, yang berada di luar dua teratas kumpulan kelayakan mereka. Play-off akan dibahagikan kepada tiga laluan play-off, yang dimainkan dalam dua pusingan kalah mati satu perlawanan (separuh akhir dan perlawanan akhir, dengan pasukan tuan rumah akan dipilih melalui undi), di mana tiga pasukan tambahan juga akan layak.