Οι Οθωμανοί επιτέθηκαν για πρώτη φορά με τον Γαζή Αχμέτ Εβρενός στην Θεσσαλία και κατέλαβαν την Λάρισα (1386) περιορίζοντας τους Άγγελους Φιλανθρωπηνούς στην δυτική Θεσσαλία γύρω από τα Τρίκαλα. Σε δεύτερη επίθεση του Εβρενός (1393) οι Οθωμανοί νίκησαν τον Μανουήλ Άγγελο Φιλανθρωπηνό και ανακατέλαβαν την Λάρισα. Η κατάκτηση της Θεσσαλίας ολοκληρώθηκε τα επόμενα χρόνια με επίθεση του ίδιου του σουλτάνου Βαγιαζήτ Α΄, την διετία 1395 - 1396 έπεσαν ο Βόλος, τα Φάρσαλα, ο Δομοκός, η Υπάτη και τελικά τα Τρίκαλα. Μετά την καταστροφική Μάχη της Άγκυρας (1402) οι Οθωμανοί επέστρεψαν τις ανατολικές ακτές της Θεσσαλίας και το Ζητούνι στους Βυζαντινούς. Οι Οθωμανοί σε νέα επίθεση (1423) ανάγκασαν τον Βυζαντινό κυβερνήτη να παραδώσει το κάστρο της Στυλίδας και το Αυλάκι στους Βενετούς. Οι Οθωμανοί κατέκτησαν σταδιακά από το 1444 ολόκληρη την Θεσσαλία, μόνο ο Πτελεός παρέμεινε στους Βενετούς μέχρι το 1470.