Im Zweiten Weltkrieg kamen etwa 250 Kriegsteilnehmer aus Honnef um, die Stadt hatte zudem drei zivile Tote zu beklagen. Während des Krieges blieb Honnef von Luftangriffen im alliierten Luftkrieg weitgehend verschont. Zu den wenigen Zerstörungen gehörte die der Penaten-Fabrik. Aus diesem Grund verlegten auswärtige Behörden ihren Sitz in die Stadt, unter anderem Teile des Oberpräsidiums der Rheinprovinz aus Koblenz, die NSKOV an die Linzer Straße 108, das in Köln am 29. Juni 1943 zerbombte Erzbischöfliche Generalvikariat mit der Diözesanverwaltung und dem Offizialamt in das St. Antonius-Heim und der Gauschulungsleiter in die Gauschulungsburg im Feuerschlößchen. Zur Abhilfe des personellen Notstandes arbeiteten zahlreiche Kriegsgefangene und später Zwangsarbeiter, vor allem Frauen aus der Sowjetunion, in Honnef. Ab Juli 1941 wurden in Honnef mehrfach Fliegergeschädigte aus Köln und anderen Großstädten untergebracht, zunächst etwa 150 vorwiegend in geschlossenen Hotels und Fremdenheimen und im April 1943 erneut rund 120 Personen. Ein Luftangriff auf Honnef mit Bombenabwürfen auf die Lohfelder Straße erfolgte im November 1944. Nach dem Übergang amerikanischer Truppen über die Remagener Ludendorff-Brücke kam es zwischen dem 9. und 10. März 1945 zu Kämpfen um Honnef, da hier ein deutscher Panzervorstoß gegen den Brückenkopf geführt wurde. Am Abend des 10. hatte das 331. US-Infanterieregiment der 78. US-Infanteriedivision Honnef besetzt. Am 13. März erreichten die amerikanischen Kampftruppen Hohenhonnef und die Rheinhöhen bei Rhöndorf, am Tag darauf folgte die Besetzung von Rhöndorf und der Löwenburg. Der Beschuss durch die deutsche Artillerie dauerte in Honnef noch bis zum 22. März an.