В средата на XIX век французите, нахлуват в региона и превземат Сайгон през 1861 г. и установяват протекторат над Камбоджа през 1863 г. След като установили контрол над териториите французите предприемат първото систематично проучване от европейци на река Меконг. Експедицията е проведена между 1866 – 1868 г. и е водена от френския изследовател Ернест Марк Луи Дудар дьо Лагре. Целта на експедицията е да се направи научно документиране, картографиране и оценка на плаваемостта на реката, за да свържат региона около делтата с пристанището в Сайгон, богатствата на южен Китай и горен Сиам. Амбициите са Сайгон да се превърне в голям търговски център като Шанхай. Доста бързо обаче французите откриват, че по поречието на Мегонг има твърде много водопади и бързеи, за да бъде удобна за плаване. До края на първото десетилетие на XX век французите разширили контрола си над реката, достигайки Лаос, създавайки Френски Индокитай. По това време през 1900 г. изворът на реката бил открит от руския изследовател Пьотр Кузмич Козлов. Френският контрол над региона бил прекратен след Първата и Втората Индокитайски войни. По време на Индокитайските войни през 70-те години на XX век в реката са потънали големи количества експлозиви. Тези експлозиви представляват голяма опасност за рибарите и създават много проблеми при строенето на мостове и напоителни системи. От 2013 г. с подкрепата на американското „Бюро за унищожаване и обезопасяване на оръжия“ се обучават камбоджански доброволци, които да премахват подводните експлозиви.