Em 1851, como tenente-coronel, Manuel Osório é enviado mais uma vez a Montevidéu em virtude de nova instabilidade na região do escoadouro do Prata, intervindo com seu regimento contra o presidente argentino Rosas e uruguaio Oribe (Guerra contra Oribe e Rosas, 1851 - 1852). Evidenciou-se na Batalha de Monte Caseros, ocorrida nos subúrbios de Buenos Aires em 3 de fevereiro de 1852, quando, à frente do 2º Regimento de Cavalaria, na vanguarda das tropas brasileiras, inflige ao ditador Rosas o rompimento do seu dispositivo de defesa e comanda decisivas operações de aproveitamento do êxito e perseguição. Promovido a Coronel no campo de batalha, por merecimento, em 3 de março de 1852, esteve a servir, durante alguns anos, no Rio Grande do Sul.