En saison 2009-2010, après avoir définitivement guéri ses problèmes musculaires, Nesta revient au meilleur de sa forme et part titulaire en tant que défenseur central de premier choix aux côtés de Thiago Silva. Ce duo très efficace sera l'une des clés de la saison 2010-2011 de l'AC Milan, qui voit le club revenir au premier plan du football italien en remportant le championnat d'Italie pour la première fois depuis 2004.