6 czerwca 1939 Andrew Cunningham objął dowodzenie Flotą Śródziemnomorską, którą dowodził w pierwszej połowie II wojny światowej, do marca 1942. Flota ta operowała na obszarze wschodniego i środkowego Morza Śródziemnego. Pod jego dowództwem flota ta zaangażowana była w ciężkie walki lotniczo-morskie i przeprowadziła m.in. ataku na Tarent w 1940 i pokonała siły włoskie w bitwie koło przylądka Matapan. W 1940 z powodzeniem wynegocjował zasady internowania francuskiej floty przebywającej w Aleksandrii.