A los 42 años, Manuel se casó con Helena Dragasés, hija del príncipe serbio de Serres, Constantino Dragas, también sometido al vasallaje del sultán. Manuel decidió entonces viajar a Occidente personalmente en busca de ayuda, y con este fin visitó Italia, Francia, Alemania e Inglaterra, sin éxito real. La victoria de Tamerlán sobre los turcos en la Batalla de Angora en 1402, y la muerte de Bayaceto en 1403 le permitieron un respiro ante la constante presión otomana. Mantuvo buenas relaciones con Mehmed I, pero volvió a ser asediado en su capital por Murad II en 1422. Poco antes de su muerte, se vio obligado a firmar un acuerdo por el cual el Imperio bizantino se comprometía a pagar tributo al sultán.