Η Σοφονίσμπα Ανγκουίσσολα γεννήθηκε στην Κρεμόνα της Λομβαρδίας το 1532, μεγαλύτερο από τα επτά παιδιά, έξι από τα οποία ήταν κορίτσια. Ο πατέρας της, Αμιλκάρε Ανγκουίσσολα, ήταν μέλος της ευγενούς τάξεως της Κρεμόνα και η μητέρα της, Μπιάνκα Ποντσόνι (Bianca Ponzoni), ήταν επίσης ευγενής. Η οικογένεια ζούσε κοντά στη θέση μιας διάσημης μάχης του ποταμού Τρεβία του 2ου π.Χ. αιώνα μεταξύ Ρωμαίων και Καρχηδονίων, και ορισμένα μέλη της οικογένειας Ανγκουίσσολα ονομάστηκαν από αρχαία ιστορικά ονόματα Καρχηδονίων: Ο Αμίλκας (Amilcare) δίνει στην πρώτη θυγατέρα του το όνομα του τραγικού Καρχηδονιακό προσώπου Sophonisba, και ο μοναδικός γιος του Ασντρουμπάλε (Asdrubale) ονομάζεται από τον πολέμαρχο Ασντρουμπάλ Μπάρκα (Hasdrubal Barca) . O Amilcare Anguissola, εμπνευσμένος από το βιβλίο του Μπαλντασσάρε Καστιλιόνε "Il Cortigiano", ενθάρρυνε όλες τις κόρες του (Sofonisba, Elena, Lucia, Europa, Minerva και Anna Maria) να καλλιεργήσουν και να τελειοποιήσουν τα ταλέντα τους. Τέσσερις από τις αδελφές (Έλενα, Λουκία, Ευρώπη και Άννα Μαρία) έγιναν ζωγράφοι, αλλά η Σοφονίσμπα ήταν μακράν η πλέον επιφανής και διάσημη και δίδαξε τα μικρότερα αδέλφια της. Η Έλενα Ανγκουίσσολα (περ. 1532 - 1584) εγκατέλειψε τη ζωγραφική για να γίνει καλόγρια. Τόσο η Άννα Μαρία και η Ευρώπη εγκατέλειψαν την τέχνη με το γάμο τους, ενώ η Λουκία Ανγκουίσσολα (1536 ή 1538 - 1565-1568), η καλύτερος ζωγράφος από τις αδελφές της Σοφονίσμπα, πέθανε νέα. Η άλλη αδελφή, Μινέρβα, έγινε συγγραφέας και μελετήτρια της λατινικής. Ο Asdrubale, αδελφός της Σοφονίσμπα, σπούδασε μουσική και λατινικά, αλλά όχι ζωγραφική.