W czerwcu 1958, gdy Charles de Gaulle stanął na czele rządu, Michel Debré objął urząd ministra sprawiedliwości. Odpowiadał za przygotowanie nowej konstytucji, której przyjęcie ustanowiło V Republikę, a także za reformy wymiaru sprawiedliwości. W styczniu 1959 przeszedł na stanowisko premiera, które zajmował do kwietnia 1962. W okresie tym doszło m.in. do zakończenia wojny algierskiej i utworzenia "Centre National d’Études Spatiales".