Ranska pyrki jo 1800-luvun lopulla rakentamaan kanavan Panaman halki. Yhdysvallat otti vuonna 1903 projektin hallintaansa, ja kanava valmistui 1914. Sen valmistuminen kasvatti selvästi Yhdysvaltain kiinnostusta strategisesti tärkeään merialueeseen. Yhdysvallat perustikin useille saarille toisen maailmansodan aikana tukikohtia suojellakseen Panaman kanavaa. Yhdysvaltain vanhin tukikohta alueella on Kuubassa sijaitseva Guantanamo Bay. Yhdysvallat on vuoden 1823 Monroen opin perusteella pyrkinyt pitämään muut suurvallat pois Karibianmeren alueelta, ja on useita kertoja vaikuttanut alueen valtioiden asioihin: Dominikaanisen tasavallan valtaus vuonna 1965, Grenadan miehitys 1983 ja Panaman miehitys 1989.