Steven Soderbergh obsadził go w roli Linusa Caldwella w komedii kryminalnej ' (2001) i jego kontynuacjach – ' (2004) i "Ocean’s Thirteen" (2007) z gwiazdorską obsadą (George Clooney, Brad Pitt, Andy García i Julia Roberts). W 2002 wystąpił na West Endzie w londyńskim Garrick Theatre w roli dilera narkotyków Dennisa w sztuce Kennetha Lonergana "To nasza młodość" ("This Is Our Youth") z Caseyem Affleckiem i Summer Phoenix. W ekranizacjach powieści Roberta Ludluma – "Tożsamość Bourne’a" (2002), "Krucjata Bourne’a" (2004), "Ultimatum Bourne’a" (2007) i "Jason Bourne" (2016) wcielił się w postać Jason Bourne’a. Filmy te nie tylko odniosły sukces komercyjny, ale także zdobyły uznanie krytyków. Jako południowoafrykański zawodnik rugby Francois Pienaar w dramacie biograficznym "Invictus – Niepokonany" (2009) w reż. Clinta Eastwooda zdobył nominację do Oscara i Złotego Globu i Nagroda Gildii Aktorów Filmowych jako najlepszy aktor drugoplanowy. Za rolę astronauty Marka Watneya w dramacie fantastycznonaukowym Ridleya Scotta "Marsjanin" (2015) otrzymał Złoty Glob dla najlepszego aktora w filmie komediowym lub musicalu oraz był nominowany do Oscara, Nagrody Brytyjskiej Akademii Filmowej i Nagrody Saturna w kategorii najlepszy aktor. Jako jeden z producentów dramatu Kennetha Lonergana "Manchester by the Sea" (2016) zdobył nominację do Oscara za najlepszy film.