Santarém unterstützte 1580 den portugiesischen Thronanwärter António von Crato. Nach dessen erfolglosen Bemühungen und der folgenden Personalunion Portugals mit Spanien spürte die Stadt daher einige Vernachlässigung, und es kam verschiedentlich zu Aufständen, so 1629, 1636 und 1637. Nach den Schäden durch das Erdbeben von Lissabon 1755 und den Napoleonischen Invasionen Anfang des 19. Jahrhunderts erlebte die Stadt dann einige städtebauliche Aufwertungen. 1868 wurde die bisherige Kleinstadt (Vila) zur Stadt (Cidade) erhoben. 2000 wurde die Brücke Ponte Salgueiro Maia über den Tejo errichtet.