Papst Gregor XIV., sein Onkel, kreierte ihn im Konsistorium vom 19. Dezember 1590 zum Kardinalpriester, den Kardinalshut und die Titelkirche "Santa Cecilia" erhielt Paolo Emilio Sfondrati am 14. Januar 1591 und war damit Kardinalnepot. Am 27. Januar 1591 Gouverneur von Fermo, war er vom 30. Januar 1591 bis 1592 "Legatus a latere" in Bologna und der Romagna. Ebenfalls 1591 wurde er Gouverneur von Spoleto. Er war auch Präfekt der Gerichtshöfe der Apostolischen Signatur. Paolo Emilio Sfondrati nahm am Konklave 1591 teil, bei dem Papst Innozenz IX. gewählt wurde, ebenso war er Teilnehmer des Konklave 1592, aus dem Clemens VIII. als Papst hervorging. Ferner war er unter den Kardinälen, als im ersten Konklave von 1605 Papst Leo XI. gewählt wurde. Auch am zweiten Konklave desselben Jahres, das Paul V. zum Papst wählte, nahm er teil. Vom 7. Januar 1607 bis zum 7. Januar 1608 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums.