Οι δυνάμεις της συριακής επαρχίας συμμετείχαν άμεσα στον Πρώτο Ιουδαϊκό Πόλεμο εναντίον των Ρωμαίων το 66-70 μ.Χ. Το 66 μ.Χ., ο Κέστιος Γάλλος, λεγάτος της Συρίας, έφερε τον συριακό στρατό, με βάση τη Δωδέκατη Λεγεώνα, ενισχυμένο από βοηθητικά στρατεύματα, για να αποκαταστήσει την τάξη στην Ιουδαία και να καταστείλει την εξέγερση. Η λεγεώνα, ωστόσο, έπεσε σε ενέδρα και καταστράφηκε από Εβραίους αντάρτες στη Μάχη της Βεθώρα, αποτέλεσμα που συγκλόνισε τη ρωμαϊκή ηγεσία. Ο μελλοντικός αυτοκράτορας Βεσπασιανός ανέλαβε τότε να ανατρέψει την εξέγερση. Το καλοκαίρι του 69 μ.Χ., ο Βεσπασιανός, με τις συριακές μονάδες να τον υποστηρίζουν, ξεκίνησε την προσπάθειά του να γίνει Ρωμαίος αυτοκράτορας. Νίκησε τον αντίπαλό του, Βιτέλλιο, και κυβέρνησε ως αυτοκράτορας για δέκα χρόνια, οπότε και τον διαδέχθηκε ο γιος του, Τίτος.