Am 16. November 1940 erhielt er die Ernennung zum Titularbischof von "Cyrene" und zum Weihbischof im Erzbistum New York. Die Bischofsweihe spendete ihm am 8. Januar 1941 Erzbischof Francis Kardinal Spellman; Mitkonsekratoren waren der Weihbischof in New York, Stephen Joseph Donahue, und der Militärbischof der USA, John Francis O’Hara CSC. 1945 wurde er Generalvikar des Erzbistums. Ein Jahr darauf ernannte ihn Papst Pius XII. zum Titularerzbischof von "Paltus" und zum Koadjutorerzbischof des Erzbistums New York. Am 7. Februar 1948 erhielt James Francis McIntyre die Ernennung zum Erzbischof von Los Angeles. Im Konsistorium vom 12. Januar 1953 nahm ihn Papst Pius XII. als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Sant’Anastasia" in das Kardinalskollegium auf. Er nahm sowohl am Konklave 1958 teil, das Johannes XXIII. wählte, als auch am Konklave 1963, das Paul VI. zum Papst wählte.