Ferdinand II., König beider Sizilien, schlug ihn am 6. September 1845 für den Erzbischofssitz von Neapel vor. Der Papst erhob ihn am 24. November 1845 zum Erzbischof von Neapel und übersandte ihm noch am gleichen Tag das Pallium. Sisto Riario Sforza leitete bis zu seinem Tod das Erzbistum Neapel. Am 19. Januar 1846 nahm ihn Papst Gregor XVI. mit einer Dispens, weil auch sein Onkel Kardinal war, als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santa Sabina" in das Kardinalskollegium auf. Er nahm am Konklave 1846, aus dem als Papst Pius IX. hervorging, teil.