Im Konsistorium vom 9. März 1489 erhob sein Onkel ihn zum Kardinal. Den Kardinalshut erhielt Lorenzo Cibo de’ Mari am 14. März desselben Jahres, und am 23. März 1489 wurde er Kardinalpriester mit "Santa Susanna" als Titelkirche. Am 29. August 1490 zum Administrator von Vannes ernannt, behielt er iese Position bis zu seinem Tode bei. Am 14. März 1491 optierte er zur Titelkirche "San Marco" und nahm seine Wohnung in dem Palast, der an diese Kirche angrenzt. Von Januar 1492 bis 1493 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Lorenzo Cibo de’ Mari war Teilnehmer des Konklave 1492, bei dem Papst Alexander VI. gewählt wurde und sprach sich offen gegen die Intrigen aus, die zur Wahl des Kardinals Borgia führten. Daher bedrohte ihn der neugewählte Pontifex mit der Amtsenthebung als Kardinal. Auf Anregung seines Onkels hin hatte Lorenzo Cibo de’ Mari in der Vatikanbasilika von Antonio Pollaiuolo eine Kapelle mit einem bronzenen Grabmal für Innozenz VIII. errichten lassen. Dort wurde auch die „Longinuslanze“ aufbewahrt, die Sultan Bayezid II. aus Konstantinopel jenem Papst als Geschenk gesandt hatte. Die Kapelle wurde 1606 beim Umbau des Petersdoms abgebrochen und das Ziborium mit der „Longinuslanze“ wurde in die Krypta der Papstbasilika verbracht.