La década de 1640 fue desastrosa para el gobierno de Olivares, y amenazó con colapsar la misma unidad de toda la Monarquía Española. Los portugueses instauraron la dinastía de Braganza, nombrando rey a Juan IV, hartos de sufrir en sus colonias las consecuencias de los conflictos europeos (1640). Se produjo igualmente un levantamiento en Cataluña (1640-1652) que a punto estuvo también de separar este territorio de la Monarquía Española e incorporarlo a Francia, que sí logró anexionarse los condados transpirenaicos del Rosellón y la Cerdaña. También estallaron conspiraciones y levantamientos secesionistas en Andalucía (1641), Sicilia (1646-1652) y Nápoles (1647-1648). Mientras, en el escenario bélico europeo, la batalla de Nördlingen (1634) representó una de las últimas victorias de los ejércitos españoles. A partir de ese momento, la suerte se volvió adversa para la coalición Habsburgo en la guerra de los Treinta Años, complicada por la entrada oficial de Francia en el conflicto en 1635. El año 1643, con la derrota ante los franceses en Rocroi y la caída en desgracia de Olivares, marcó el punto de inflexión, a partir del cual todo iría de mal en peor: la economía acusaba de nuevo los esfuerzos bélicos, complicados con las malas cosechas, las continuas devaluaciones de la moneda y la enajenación de cargos; por otra parte, el problema demográfico causado por la muerte o ausencia de tantos hombres jóvenes se agudizaba. Se declararon cuatro bancarrotas (1627, 1647, 1656 y 1662), mientras las posesiones y el comercio con América sufrían el acoso de ingleses y holandeses, y Francia se expandía a costa de absorber las posesiones españolas en sus fronteras. El tratado de Münster (1648) y el de los Pirineos (1659) ratificaron el fin de la hegemonía española en Europa, que pasaba el relevo a la pujante Francia de Luis XIV.