Kaudeksi 2021 Pérez sai sopimuksen Red Bullilta. Imolan radalla ajetussa Emilia-Romagnan GP:ssä Pérez starttasi ensimmäistä kertaa urallaan eturivistä hänen hävittyä paalupaikan Hamiltonille vain kolmella sadasosalla. Azerbaidžanin GP:ssä Pérez otti F1-uransa toisen voiton, kun hänen tallikaverinsa Max Verstappen joutui keskeyttämään rengasrikkoon kilpailun lopussa ja Hamiltonin ajettua mutkan pitkäksi hänen yrittäessä ohittaa Pérezin kilpailun uusintastartissa. Voitto oli myös Pérezin ensimmäinen Red Bullilla ja ensimmäinen muun kuljettajan kuin Verstappenin ajama voitto Red Bullilla sitten Daniel Ricciardon ja Monacon GP:n 2018. Elokuussa 2021 Perez teki Red Bullin kanssa jatkosopimuksen kaudesta 2022.