Apartheid førte til massiv motstand innad i landet fra alle grupper. Særlig kjent også internasjonalt, er motstanden fra partiet African National Congress (ANC) hvor Nelson Mandela var en av de sentrale lederne. En sentral hendelse fra kampen mot apartheid er Soweto-opprøret i 1976, hvor skoleungdom gjorde opprør mot bruken av afrikaans som undervisningsspråk og hvor hundrevis ble drept av politiet. Internasjonalt utviklet det seg etter hvert en sterk antiapartheid-bevegelse. I Norge inkluderte denne motstanden både kirkesamfunn, fagbevegelse, bistands og solidaritetsorganisasjoner, samt den norske regjeringen gjennom utenriksdepartementet.