Nach der italienischen Invasion in Albanien im April 1939 bezogen italienische Truppen in Gjirokastra Quartier. Die Italiener verfolgten das Ziel, Griechenland zu überfallen. Nach Beginn des Zweiten Weltkriegs starten sie im Oktober 1940 den Griechisch-Italienischen Krieg, der für sie jedoch zum Desaster wurde. Nach anfänglichen Erfolgen traten die Griechen zur Gegenoffensive an und nahmen Anfang Dezember 1940 Gjirokastra ein. Im April 1941 wendete sich das Blatt, nachdem die Wehrmacht im Balkanfeldzug Griechenland besetzte. Gjirokastra blieb bis 1943 in italienischer Hand und wurde nach der Kapitulation Italiens im September 1943 von der Deutschen Wehrmacht besetzt. Im Verlauf des Zweiten Weltkriegs wurde die Stadt auch aus der Luft angegriffen, wobei durch die Bomben viele Menschen ihr Leben verloren. Nach der Machtergreifung der Kommunisten rief der in Gjirokastra geborenen Anführer Enver Hoxha (1908–1985) zu Kriegsende die Sozialistische Volksrepublik Albanien aus.