Az argentin válogatottban Simeone 106-szor szerepelt, először 1988-ban. Részt vett a válogatottal három világbajnokságon (1994, 1998, 2002). Középpályásként Simeone 11-szer volt eredményes a nemzeti csapatban. A válogatottal nem tudott olyan sikeres lenni, mint klub szinten, az áhított vb győzelem nem jöhetett össze neki, azonban nyert két Copa América-t (1991 Chile, 1993 Ecuador) és az 1996-os atlantai olimpiáról egy ezüsttel tért haza a válogatottal.