Als der Bürgerkrieg 1861 ausbrach, wurde die Bahnlinie strategisch bedeutsam, da sie die einzige durchgehende Ost-West-Verbindung der Könföderierten bis zum Mississippi war. Sie war besonders während der Schlacht von Shiloh von Bedeutung. Am Morgen des 11. April 1862 eroberten Unionstruppen unter General Mitchel Huntsville, wodurch die Bahn für die Konföderierten unbrauchbar wurde.