În 1447, la vârsta de opt ani, Anne a fost căsătorită cu Henry Holland, al 3-lea Duce de Exeter (1430-1475). În timpul Războiului celor Două Roze, Exeter s-a aliat cu Casa de Lancaster împotriva familiei soției sale, Casa de York. Exeter a fost comandant la marile victorii lancastriene la Bătălia de la Wakefield și la a doua Bătălie de la St. Albans. De asemenea, el a fost comandant la înfrângerea lancastrienilor la bătălia de la Towton. A fugit în Regatul Scoției după luptă, apoi s-a alăturat Margaretei de Anjou în exilul ei în Franța, regina consoartă a regelui lancastrian Henric al VI-lea. La 4 martie 1461, fratele mai mic al Annei, Eduard, Duce de York, a fost declarat la Londra regele Eduard al IV-lea. Exeter a fost condamnat la moarte, dar noul rege i-a dat moșiile lui Anne și dreptul la moștenire fiicei lor, Anne Holland. Anne și Exeter s-au separat în 1464 și au divorțat în 1472. În timpul restaurării lui Henric al VI-lea, Anne a rămas loială fratelui său Edward și, în ceea ce pare a fi fost singura ei intervenție în politică, a lucrat din greu pentru a-l convinge pe fratele ei, George, Duce de Clarence, să abandoneze cauza lancastriană. Dacă nu chiar hotărâtoare, argumentele ei au avut cu siguranță un anumit efect și astfel ea a jucat un rol în restaurarea lui Eduard.