Pada tahun 1627, tidak ada lagi keturunan langsung keluarga Gonzaga, dan kota ini mengalami kemunduran pada masa kekuasaan penguasa-penguasa barunya dari keluarga Gonzaga Nevers yang merupakan cabang keluarga Gonzaga di Prancis. Perang Penerus Mantova meletus dan pada tahun 1630 pasukan Kekaisaran Romawi Suci yang terdiri dari 36.000 tentara bayaran Landsknecht mengepung Mantova dan membawa wabah pes pada saat yang sama. Mantova tidak dapat pulih dari bencana ini.