Mit dem Ausbruch des Ersten Weltkriegs wurde Mišić erneut die „rechte Hand“ Putniks, der den Oberbefehl über die serbischen Streitkräfte übernommen hatte. Während der Schlacht an der Kolubara Ende 1914 erhielt er nach der Verwundung Petar Bojovićs den Befehl über die 1. Armee, mit der er entscheidend zum Sieg über die österreichisch-ungarischen Invasionstruppen beitrug. Für seine Verdienste wurde er anschließend zum Vojvoda ernannt. Während des Rückzugs der serbischen Armee nach dem Serbienfeldzug der Mittelmächte 1915 sprach sich Mišić für eine Fortsetzung des Kampfes aus, wurde aber bei einer Versammlung in Peć von seinen Kollegen und König Peter I. überstimmt. Die serbische Armee wurde zunächst nach Korfu evakuiert, um später an der Salonikifront wieder eingesetzt zu werden. Nach einem längeren Erholungsaufenthalt in Westeuropa übernahm Mišić wieder den Befehl über die 1. Armee und schlug die Bulgaren in Mazedonien zurück. Gegen Ende des Krieges wurde er zum Oberbefehlshaber der serbischen Armee ernannt und nahm als solcher an den erfolgreichen Schlussoffensive, die zum Ausscheiden Bulgariens aus dem Krieg führte, teil.