In 1962 benoemde paus Johannes XXIII hem tot bisschop van Münster. Hij koos als wapenspreuk "Iustitia et Caritas" ("Gerechtigheid en Naastenliefde"). Höffner nam deel aan het Tweede Vaticaans Concilie. Paus Paulus VI benoemde hem in 1969 tot titulair bisschop van "Aquileia" en tot bisschop-coadjutor van Keulen. Niet veel later volgde hij Joseph kardinaal Frings op als aartsbisschop van Keulen. Tijdens het consistorie van 28 april van dat jaar werd hij kardinaal gecreëerd. De "Sant'Andrea della Valle" werd zijn titelkerk. Kardinaal Höffner nam deel aan de conclaven van augustus 1978 en van oktober 1978 die leidden tot de verkiezing van respectievelijk paus Johannes Paulus I en Johannes Paulus II. Vanaf 1976 was hij voorzitter van de Duitse bisschoppenconferentie.