En 1494 Carlos entró en Italia y, en su camino a Nápoles, invadió las tierras papales en violación de su pacto con los Reyes Católicos. Estos ofrecieron ayuda a su primo Alfonso II de Nápoles, pero este rechazó las condiciones exigidas, con lo que el camino quedó libre a los franceses, que ocuparon su reino. Su hijo Fernando II se vio obligado a aceptar las condiciones requeridas para la ayuda y los Reyes Católicos enviaron en 1495 una fuerza al mando de Gonzalo Fernández de Córdoba, un veterano de la guerra de Granada, para luchar contra los franceses. Las fuerzas francesas, que incluían caballería pesada e infantería suiza, eran muy distintas de las fuerzas granadinas y tras unos encuentros iniciales sin éxito, forzaron la modificación de la organización de las fuerzas españolas. Fernández de Córdoba reemplazó ballestas por arcabuces, potenció la caballería pesada y evitó enfrentarse en campo abierto con las tropas francesas, prefiriendo basar su campaña en golpes de mano y guerra de guerrillas. Los cambios introducidos, así como el uso de artillería para batir las fortalezas enemigas, permitió la derrota de los franceses. En la subsecuente guerra de Nápoles los franceses comenzaron con éxitos como la primera batalla de Seminara, pero la llegada de refuerzos españoles y alemanes permitió a los españoles pasar a la ofensiva y derrotar a los franceses en las batallas de Seminara y de Ceriñola. En esta última la combinación de piqueros, arcabuceros, coseletes y ballesteros; caballería ligera y pesada; y artillería, así como el uso de trincheras, permitió la derrota de una fuerza supuestamente superior. Por primera vez una fuerza equipada con arcabuces fue capaz de derrotar a la caballería pesada en campo abierto, marcando el inicio de la preponderancia de la infantería en los campos de batalla por varios siglos.