V lednu 1799 obsadili Francouzi i Neapol. Když o několik týdnů později byli Napoleonovi vojáci odvoláni do severní Itálie, král Ferdinand využil situace, narychlo sestavil armádu a pod vedením kardinála Ruffa ji vyslal dobýt zpět pevninskou část království. S podporou britského dělostřelectva se v květnu 1800 podařilo dosáhnout Neapole. Král se vrátil do města brzy poté a vypořádal se s lidmi, kteří spolupracovali s Francouzi. Když začala válka mezi Francií a Rakouskem, Ferdinand sice v roce 1805 podepsal smlouvu o neutralitě, nicméně krátce poté se spojil s Rakouskem a umožnil anglicko-ruským vojskům vstoupit do Neapole. Po bitvě u Slavkova vyslal Napoleon armádu do jižní Itálie a Ferdinand byl nucen znovu uprchnout do Palerma (23. ledna 1806), kam byl brzy následován manželkou a dětmi.