Als Kardinal nahm Giovanni Michiel am Konklave 1484 teil, das Papst Innozenz VIII. wählte. Er wurde am 15. September 1484 für den Rest des Jahres Nachfolger des neugewählten Papstes als Camerlengo des Heiligen Kardinalskollegiums und wurde anschließend für den Zeitraum vom 9. Januar 1485 bis zum 11. Januar 1486 in diese Position gewählt. Der Papst ernannte ihn zum Bischof von Padua, aber die Republik Venedig widersprach einer Ernennung und beschlagnahmte alle Einkünfte des Kardinals aus seinen Liegenschaften auf venezianischem Staatsgebiet. Er verzichtete im März 1487 auf das Amt, noch bevor er das Bistum in Besitz genommen hatte. Am 5. Juni 1486 wurde er zum "legatus a latere" für den Kirchenstaat sowie die Burgen und Festungen des Heiligen Stuhls ernannt. Er wurde Inspekteur der Päpstlichen Armee im Krieg gegen König Ferdinand I. von Neapel; später wurde er mit den Friedensverhandlungen mit dem König beauftragt, die zu einem am 11. August 1487 unterzeichneten Friedensvertrag führten. Am 14. März 1491 wurde er zum Kardinalbischof mit dem suburbikarischen Bistum Albano erhoben, am 10. Oktober desselben Jahres optierte er für das suburbikarische Bistum Palestrina. Er nahm am Konklave 1492 teil, das Rodrigo Borgia zum Papst wählte, welcher den Papstnamen Alexander VI. annahm. Der neugewählte Papst ernannte ihn am 31. August 1492 zum Kardinalbischof von Porto e Santa Rufina, wie er es ihm zuvor im Konklave versprochen hatte. Am 23. Januar 1497 wurde Giovanni Michiel zum titularen Lateinischen Patriarchen von Antiochien ernannt.