Во время эпидемии чумы 1771 года дворец использовался как лазарет и карантин, чему способствовала замкнутая планировка комплекса. После ликвидации болезни Екатерина II распорядилась провести полную опись Лефортовского дворца, а также уточняла у врачей о безопасности использования бывшего лепрозория. Сохранилась переписка, в которой особые опасения у императрицы вызывали уборные, располагавшиеся в толще наружных несущих стен. Под руководством императрицы архитектор Василий Баженов составил план полной перепланировки имения. Задумка оказалась слишком дорогостоящей, поэтому в здании провели только капитальный ремонт, после чего строение заняли театральные актёры.