A l'oest de Yunnan hi ha un reservori natural o nidus per a la pesta i avui dia té un risc per a la salut. La tercera pandèmia de la pesta es va originar en aquesta zona després d'una ràpida afluència de xinesos han per explotar la demanda de minerals, principalment coure, a la darrera meitat del . Cap al 1850, la població havia explotat a més de 7 milions de persones. L'augment del transport a tota la regió va posar en contacte les persones amb les puces infectades per la pesta, el vector primari entre la rata de pit groc ("Rattus flavipectus") i els humans. La gent va tornar a portar les puces i les rates a zones urbanes en creixement, on a vegades els petits brots arribaven a proporcions epidèmiques. La pesta es va estendre encara més després que les disputes entre els miners musulmans han i xinesos Hui a principis dels anys 1850 van esclatar en una revolta violenta coneguda com la rebel·lió Panthay, que va provocar desplaçaments posteriors (moviments de tropes i migracions de refugiats). L'esclat de la pesta va ajudar a reclutar persones a la Rebel·lió Taiping . A la darrera meitat del , la plaga va començar a aparèixer a les províncies de Guangxi i Guangdong, a l'illa de Hainan i, més tard, al delta del riu Perla, incloent Canton i Hong Kong . Mentre que William McNeil i altres pensaven que la plaga era portada des de l'interior a les regions costaneres per les tropes que tornaven de les batalles contra els rebels musulmans, Benedict suggereix que l'evidència afavoreix el creixent i lucratiu comerç d'opi que va començar després de 1840.