Le 10 mai, l'avion mène sa première action de combat, le mitraillage d'un aérodrome et d'un train de ravitaillement allemand sur la côte française par le Flying Officer G. N. Dawson du escadron. Un premier appareil est perdu en juillet lors de ces missions. Le , lors des opérations liées au débarquement de Dieppe, marque la première victoire aérienne de l'avion (un Focke-Wulf Fw 190). Curieusement, ce fait d'armes est l'œuvre d'un pilote américain engagé volontaire au escadron canadien. De nouvelles missions sont alors confiées aux paires de "Mustang", les "Rhubarbs", qui visent des objectifs ponctuels en France, Belgique et Hollande occupées, et les "Rangers" dont les objectifs sont simplement d'opportunité. Ces objectifs sont assez limités, pour éviter les pertes au sein des populations civiles des pays occupés par l'ennemi. D'autres avions sont affectés au Costal Command pour intercepter les raids de chasseurs bombardiers Fw 190 contre les ports de la Manche. En , au cours d'une mission sur Dortmund, le Mustang devient le premier chasseur monomoteur à survoler et à attaquer l'Allemagne, au-dessus de laquelle les restrictions d'objectifs sont nettement assouplies.