ב-12 בפברואר 1942 הייתה היאמטו לאוניית הדגל של הצי היפני המשולב של האדמירל איסורוקו יממוטו. יממוטו תכנן עימות מכריע עם הצי האמריקאי באטול מידוויי. ב-27 במאי הפליגו היאמטו ומלוותיה ממפרץ הירושימה לעבר מידוויי. מפצחי הצפנים של צבא ארצות הברית היו מודעים לתוכניתו של יממוטו ואיפשרו לצי האמריקאי להיערך בהתאם. הצי הקיסרי ספג מכה קשה בקרב מידוויי, שבמהלכו טובעו ארבע נושאות מטוסים יפניות, והושמדו 332 מטוסים. יממוטו ניהל את הקרב מן היאמטו, אך כוחותיו התפרשו בשטח באופן נרחב על מנת לפתות את הכוחות האמריקאיים להיכנס למלכודת, וקבוצת אוניות המערכה הייתה רחוקה מדי מכדי לקחת חלק בעימות. ב-5 ביוני הסיג יממוטו את כוח אוניות המערכה להשירג'ימה.