Papst Pius X. nahm ihn am 11. Dezember 1905 als Kardinaldiakon mit der Titeldiakonie "Santi Cosma e Damiano" in das Kardinalskollegium auf und ernannte ihn 1913 zuerst zum Pro-Präfekten, dann zum Kardinalpräfekten der Religiosenkongregation. Er nahm am Konklave 1914 teil, das Papst Benedikt XV. wählte. Letzterer ernannte ihn am 6. Dezember 1915 zum Kanzler der Heiligen Römischen Kirche und erhob ihn am selben Tag zum Kardinalpriester mit der Titelkirche "San Lorenzo in Damaso". Kardinal Cagiano de Azevedo war Teilnehmer am Konklave 1922, aus dem Pius XI. als Papst hervorging.