Le , Djibril Cissé signe un contrat de quatre ans avec la Lazio Rome. Lors de son premier match officiel dans la capitale italienne, il inscrit un doublé contre le Rabotnički Skopje en match de barrages de la Ligue Europa. Durant la seconde journée de Serie A contre l'AC Milan au stade Giuseppe-Meazza, il inscrit son premier but en championnat à la (score final 2-2). Djibril Cissé ne s'impose cependant pas dans le club romain, Miroslav Klose lui étant souvent préféré. L'attaquant français quitte la Lazio lors du dernier jour du marché des transferts hivernal de janvier 2012, après seulement six mois passés en Italie et 5 buts en 27 matchs toutes compétitions confondues.