Im Dreißigjährigen Krieg quartierte sich 1625 Tilly im Schloss ein; seine Truppen lagerten noch bis 1626 in der Stadt. Von 1627 bis 1632 diente das Schloss Moritz dem Gelehrten von Hessen-Kassel als zeitweiliger Wohnsitz, nachdem er als Landgraf abgedankt hatte. 1643 wurde es durch ein Hochwasser der Fulda erheblich beschädigt. 1648 nahm der schwedische General Carl Gustav Wrangel kurzzeitig Quartier im Schloss. 1675 besuchte der spätere "Große Kurfürst" Friedrich Wilhelm von Brandenburg vor der Schlacht bei Fehrbellin seine Schwester, die hessische Landgräfin Hedwig Sophie, in Melsungen. Von 1733 bis 1806 wurden Schloss und Marstall als Garnison für landgräfliche bzw. kurfürstliche Kavallerie genutzt. Zwischen 1807 und 1813 nutzte Napoleons Bruder Jérôme Bonaparte, König von Westphalen, die Anlage in unregelmäßigen Abständen.