Am 24. November 2007 nahm ihn Benedikt XVI. als Kardinaldiakon mit der Titeldiakonie "San Salvatore in Lauro" in das Kardinalskollegium auf. Angelo Kardinal Comastri ist Mitglied der Kongregation für die Selig- und Heiligsprechungsprozesse (seit 2005, bestätigt 2008 und 2013) und der Päpstlichen Akademie der Unbefleckten Empfängnis. Kardinal Comastri nahm am Konklave 2013 teil, das Papst Franziskus wählte.