מקיין נולד באזור תעלת פנמה, אשר היה תחת ריבונות אמריקאית. אילו היה נבחר לנשיאות, היה הופך לנשיא ארצות הברית הראשון שנולד מחוץ לארבעים ושמונה המדינות היבשתיות (כלל המדינות פרט לאלסקה והוואי). הנושא הפך למחלוקת משפטית ציבורית, שכן חוקת ארצות הברית מחייבת את הנשיא להיות אזרח ארצות הברית בלידתו (natural born citizen). אחרי שהעניין היה נתון לביקורת משפטית משתי המפלגות, החלטה לא מחייבת של הסנאט של ארצות הברית, קבעה פה אחד כי מקיין עונה להגדרת "יליד ארצות הברית בלידתו" כבחוקה. לו היה נבחר, היה מקיין נכנס לתפקידו בגיל 72 שנים ו-144 ימים, כנשיא המבוגר ביותר שנכנס אל הבית הלבן.