През първите месеци от Втората световна война в Тихия океан Спрюънс командва дивизия от крайцери. Той ръководи оперативно съединение 16, включващо два самолетоносача, по време на битката при Мидуей през юни 1942 г. Решенията му по това време са изключително важни за изхода от битката, за която се счита, че променя хода на войната срещу Япония. След битката е повишен на началник-щаб, отговарящ пред главнокомандващия Тихоокеанския флот. През 1943 г. му е поверено командването на Централната тихоокеанска сила, която е превърната в 5-и флот през април 1944 г. Командвайки от флагманския си кораб „Индианаполис“, Спръюнс ръководи кампаниите, които завземат Гилбъртовите, Маршаловите и Марианските острови, а по-късно и Сайпан, Иво Джима и Окинава. През юни 1944 г. участва в решителното унищожаване на японския флот в битката за Филипинско море.