Nach seiner Rückkehr in die USA arbeitete er in der Diözese Brooklyn und diente Bischof McDonnell bis 1897 als Sekretär. Danach war er bis 1909 Kanzler der Diözese. Am 30. Juni 1909 ernannte ihn Papst Pius X. zum Titularbischof von "Loryma" und zum Weihbischof in Brooklyn. Die Bischofsweihe spendete ihm der Bischof von Brooklyn, Charles Edward McDonnell, am 21. September desselben Jahres; Mitkonsekratoren waren der Bischof von Buffalo, Charles Henry Colton und der Bischof von Newark, John Joseph O’Connor. Am 9. Dezember 1915 wurde er zum dritten Erzbischof von Chicago, Illinois ernannt. Im Konsistorium von 1924 kreierte ihn Papst Pius XI. zum Kardinal mit der römischen Titelkirche "Santa Maria del Popolo". Mundelein war der erste Kardinal westlich der Allegheny Mountains. Er nahm an der Papstwahl im Jahre 1939 in Rom teil und starb im gleichen Jahr im Alter von 67 Jahren.