Honda zdecydowała się na wprowadzenie zupełnie nowego silnika V12 w sezonie 1991. RA121E został zamontowany w McLarenie MP4/6. Senna, który podobnie jak Berger pozostał w zespole, wygrał cztery pierwsze wyścigi. Później nastąpiło lekkie załamanie formy McLarena i pięć kolejnych wyścigów bez wygranych. Dwukrotnie w samochodzie Senny zabrakło paliwa w trakcie wyścigu, co było spowodowane większym zapotrzebowaniem nowego silnika na paliwo. Brazylijczyk zdołał pod koniec sezonu dołożyć do końcowego dorobku jeszcze trzy wygrane. Berger odniósł tymczasem pierwszą wygraną w barwach McLarena (Grand Prix Japonii). Ostatecznie tytuły pozostały w rękach McLarena i Senny. Coraz silniejszy stawał się jednak Williams-Renault, który nieznacznie przegrał tytuł z McLarenem. W dodatku Nigel Mansell i Riccardo Patrese rozdzielili Sennę i Bergera w klasyfikacji kierowców.