Itoje gab sein Nationalmannschaftsdebüt bei den Six Nations 2016 gegen Italien. Das Team gewann bei diesem Turnier den Grand Slam. Im folgenden Jahr wurde er für die British and Irish Lions nominiert und kam in allen drei Spielen der Testserie gegen Neuseeland zum Einsatz. Seinen ersten Versuch für die englische Nationalmannschaft legte er im Juni 2018 gegen Südafrika. 2019 wurde er für die Weltmeisterschaft nominiert.