Le 14 septembre, Cavani marque son premier but de la saison face à Manchester City (1-1) devenant le premier buteur de l'histoire du Napoli en Ligue des champions. Au match suivant, le 18 septembre, il marque un triplé face au champion en titre l'AC Milan (3-1), son cinquième en moins d'un an. Il est, avec Gabriel Batistuta en septembre 1998, le seul joueur à avoir inscrit un triplé face aux "Rossoneri". Peu après une période de doute où il ne marque qu'un but en deux mois, il marque à nouveau face à Manchester City et signe un doublé (2-1). Cavani confirme en égalisant face à l'Atalanta Bergame en championnat (1-1). Il marque un nouveau doublé face à l'US Lecce (4-2) juste avant d'aller confirmer la qualification napolitaine en huitième de finale de C1 sur le terrain de Villarreal CF (0-2). Il marque un but face à Chelsea lors du match aller à domicile le (3-1). Son équipe se fait éliminer de la compétition lors du match retour au Stamford Bridge (4-1). En mai, alors que Naples termine cinquième du championnat, Cavani et ses coéquipiers Lavezzi et Hamsik sont déterminants lors de la victoire deux buts à zéro du club en finale de coupe d'Italie. Ce premier titre obtenu depuis 22 ans permet également à Naples de se qualifier directement pour la Ligue Europa.