Meksikon poliittinen epävakaus 1800-luvun alkupuolella heikensi hopeantuotantoa, joka kasvoi entiselleen vasta Porfirio Díazin aikana. Meksikon vallankumouksen aikana 1914 kaupungissa käytiin merkittävä taistelu. Kaupungissa oli noin 12 000 hallituksen sotilasta, kun Pancho Villan joukot hyökkäsivät kaupunkiin 23. heinäkuuta 1914. Pancho Villa onnistui valtaamaan kaupungin taistelussa, jossa kuoli noin 6 000 hallituksen sotilasta, 1 500 kapinallista ja melkein 2 000 siviiliä. Kaupunki pysyi rauhallisena vallankumouksen lopun ja koki taloudellisen nousukauden 1920-luvulla, kun El Boten kaivos alkoi toimia jälleen. Kaivos ajautui kuitenkin konkurssiin 1940, mikä aiheutti noin vuosikymmenen kestäneen syvän laman. Liittovaltio panosti Zacatecasin alueen liikenneinfrastruktuuriin 1960-luvulla, mikä auttoi kaupungin kaivosteollisuutta kehittymään. Tuolloin kaupungin historiallisen keskustan siirtomaa-arkkitehtuuria kunnostettiin.