A Shiloh-i csata után vezérőrnaggyá léptették elő és 1862 októberében a Mississippi hadsereg kötelékébe került, Braxton Bragg parancsnoksága alá. Bragg azzal vádolta, hogy iszákosságával hozzájárult a Stone River-i csata 1862. december végi és a Missionary Ridge-i ütközet 1863. november végi elvesztéséhez. Breckinridge csatlakozott a parancsnokot kritizáló magas rangú tisztek csoportjához és a konfliktus eredményeképpen átvezényelték a Kelet-Tennessee-i és Nyugat-Virginiai Hivatalhoz. 1864. május 15-én Franz Sigel hadseregét a Második New Market-i ütközetben legyőzve legfényesebb katonai sikerét aratva visszaűzte a Shenandoah-völgyre támadó uniós erőket. Ezt követően részt vett Jubal Anderson Early altábornagy 1864-es shenandoah-völgyi hadjáratában. 1865 februárjában Jefferson Davis elnök kinevezte hadügyminiszternek. Ráébredve, hogy a háború elveszett, Breckinridge hiábavalóan sürgette Davist, hogy tegye le a fegyvert. A Harmadik Petersburgi csata elvesztését és Richmond elestét követően sikeresen megmentette a Konföderáció iratanyagát a pusztulástól.