Ved krigens avslutning ble det meste av bebyggelsen lags gaten ødelagt, og ny bebyggelse ble etter hvert reist. Gaten var imidlertid preget av nærheten til Berlinmuren som kuttet gaten ved Niederkirchnerstrasse, tidligere Prinz-Albrecht-Straße og den nordlige delen ble en del av den sovjetiske okkupasjonssonen, og det tidligere regjerings- og ambassadeområdet ble liggende i Øst-Berlin. Den oppnådde derfor ikke sin tidligere status etter krigen. Lite ble gjort i dette området, annet enn å rydde bygningsrestene før DDR ble opprettet i 1949 med Øst-Berlin som hovedstad. Imidlertid oppfattet DDR-styret det tidligere regjeringskvartalet som rester av den tidligere prøyssiske og nasjonalsosialistiske militarismen, og rev ruinene av de tidligere regjeringsbygningene tidlig på 1950-tallet, og det var fra slutten av 1950-tallet ingen bebyggelse langs Wilhelmstrasse fra Unter den Linden og til Leipziger Strasse, bortsett fra den store bygningen i nr 81-85 som hadde huset det tidligere Reichsluftfahrtministerium, bygget i 1935/36 i utpreget nasjonalsosialistisk arkitektur. Denne ble tatt i bruk som kontorer for den sovjetiske okkupasjonsmakten og for "Deutsche Wirtschaftskommission", den øverste administrative ledelsen av den sovjetiske okkupasjonssonen av Tyskland, og deretter av Øst-Tysklands ministerråd og Folkekammeret og flere andre østtyske departementer. Som "Haus der Ministerien" ble det et sentrum for arbeideroppstanden 17. juni 1953.