De eerste Indianapolis 500 werd gehouden in 1911 en werd gewonnen door Ray Harroun. Vanwege de Eerste Wereldoorlog werd de race van 1916 ingekort tot 300 mijl en werd er in 1917 en 1918 geen race gehouden. Tommy Milton won de race in 1921 en 1923 en werd daarmee de eerste coureur die op de Indianapolis Motor Speedway twee keer kon winnen. Louis Meyer won in 1928, 1933 en 1936 en werd daarmee de eerste drievoudige winnaar. Ook de Tweede Wereldoorlog zorgde ervoor dat er niet geracet kon worden. A.J. Foyt won in 1961, 1964, 1967 en 1977 en werd zo de eerste viervoudige winnaar, een record dat later geëvenaard werd door Al Unser, Rick Mears en Hélio Castroneves. Emerson Fittipaldi was de eerste niet-Amerikaan die de race twee keer kon winnen. De Braziliaan won de race in 1989 en 1993. Nederlands coureur Arie Luyendyk won de race eveneens twee keer, in 1990 en 1997 en is recordhouder van de gereden snelste ronde tijdens vrije trainingen en kwalificaties, alsook de snelste gemiddelde snelheid tijdens een volledige race. Braziliaan Hélio Castroneves won de race vier keer, in 2001, 2002, 2009 en 2021.