In der ersten Hälfte des 16. Jahrhunderts zählten die russischen Chroniken 43 Angriffe durch die Tataren, wobei hier vermutlich auch Angriffe von anderen Nachfolgestaaten der Goldenen Horde (Khanat Kasan, Khanat Astrachan) mitgezählt wurden. Wie schon während der Moskau-Kasan-Kriege mussten die russischen Großfürsten bei Eroberungszügen der Krimtataren immer wieder aus ihrer Hauptstadt fliehen. Im Juli 1521 führte ein Feldzug gegen das Moskowiter Reich; er endete 15 Kilometer vor den Mauern Moskaus, im Gegenzug stießen russische Kosaken nach der Eroberung von Kasan (1552) und Astrachan (1556) auch bis auf die Krim vor (1559). Ein tatarisch-osmanischer Versuch, Astrachan im ersten Russisch-Türkischen Krieg 1569 zurückzuerobern, scheiterte zwar, im Russisch-Krimtatarischen Krieg von 1570 bis 1574 fielen die Krimtataren aber neuerlich in Russland ein: Nach Angriffen im Gebiet von Rjasan durchbrach ihr Heer die russischen Stellungen an der Oka. Vom 24. bis zum 26. Mai 1571 brannten sie Moskau fast vollständig nieder. Im Juli 1571 überquerten krimtatarische Truppen bei Kaschira neuerlich die Oka und zogen, diesmal mit Unterstützung von osmanischen Janitscharen, gegen Moskau. Bei Molodi, 40 Kilometer südlich von Moskau, trafen sie auf ein russisches Heer. Die daraus resultierende Schlacht bei Molodi am 2. August 1572 endete mit einer entscheidenden Niederlage für die Krimtataren; dies wird als der Beginn ihres Niederganges angesehen.