Im Kleomeneskrieg scheiterte um 222 v. Chr. ein letzter Versuch der Ptolemäer, eine Hegemonie über Südgriechenland zu errichten. Bald darauf trat wieder der Konflikt mit den Seleukiden in den Vordergrund: In der siegreichen Schlacht von Raphia wurden 217 v. Chr. neben den makedonischen, griechischen, keltischen und jüdischen Söldnern erstmals Ägypter eingesetzt. Doch die militärische Ausbildung erwies sich laut Polybios später als Bumerang, da die Ägypter ihr Wissen genutzt hätten, um gegen die makedonische Oberherrschaft zu rebellieren. Diese Behauptung wird in der neueren Forschung zwar bezweifelt; gewiss ist aber, dass es in Ägypten zu Aufständen kam, die wohl ökonomische Ursachen hatten. Seit Ptolemaios V. kam es immer öfter zu Thronstreitigkeiten, und im 2. Jahrhundert verlor das Reich die meisten seiner Außenbesitzungen in Syrien und im Ägäisraum. 168 v. Chr. unterlag man den Seleukiden, und nur eine römische Intervention hinderte Antiochos IV. daran, das Ptolemäerreich zu annektieren. Die Niederlagen verschärften wirtschaftliche Probleme. Um die Mitte des 2. Jahrhunderts v. Chr. wuchs die Unzufriedenheit. 165/64 und 132/31 v. Chr. kam es zu schweren Revolten. Ptolemaios VIII. soll innenpolitisch derart bedrängt gewesen sein, dass er 155 testamentarisch bestimmt haben soll, im Falle seines gewaltsamen Todes solle sein Reich an die Römer fallen. Landflucht und Reduzierung der Anbauflächen führten zu einem Rückgang des Steueraufkommens. Eine zunehmende Geldentwertung und Teuerung führte zu wachsender Unzufriedenheit. Gegen Ende des 2. Jahrhunderts v. Chr. brach das System der königlichen Wirtschaft, wie es von den ersten Ptolemäern erschaffen wurde, offenbar weitgehend zusammen.