קמניץ-פודולסקי מוזכרת בכתובים לראשונה בשנת 1062 כחלק מרוס של קייב. ב-1352 נהרסה במהלך הכיבוש המונגולי. ב-1362 (אולי ב-1363), בעקבות ניצחון אלגירדאס שליט הדוכסות הגדולה של ליטא על הטטרים בקרב המים הכחולים, העיר עברה לשליטת הדוכסות הליטאית, ונקבעה להיות בירת מחוז פודוליה. מעמד שנשאר לה כ-600 שנה, בכל חילופי השליטים, עד הכיבוש הגרמני ב-1941. ב-1430 העיר עברה לשליטת האיחוד הפולני-ליטאי בשנים 1672 עד 1699 נשלטה על ידי העות'מאנים, ושימשה כבירת האיילט של פודוליה. בסוף השלטון העות'מאני חזרה העיר לשליטת האיחוד הפולני-ליטאי. ב-1793, בעקבות החלוקה השנייה של פולין, סופחה העיר לאימפריה הרוסית. ב-1922 נכללה העיר בתחומי אוקראינה הסובייטית.