La identidad cultural inca en el Cuzco se vio absorbida en una fusión de culturas con la llegada de los españoles, el 15 de noviembre de 1533 en el contexto de las guerras civiles entre Huáscar, el sucesor de Huayna Cápac, y su medio hermano Atahualpa, que terminó por ejecutar a Huáscar en 1533. Los españoles conquistaron Cuzco con el apoyo de varias panacas huascaristas y cañaris, chachapoyas y de otras etnias que habían sido vasallas de los incas. En 1536 Manco Inca empezó una guerra contra los españoles y las etnias indígenas que los apoyaban que tuvo su continuación en las rebeliones de Túpac Amaru I. En el siglo XVIII Túpac Amaru II iniciaría la denominada Gran rebelión, que sería sofocada por tropas virreinales organizadas en Lima con el apoyo de caciques indígenas de Chinchero y regiones colindantes. Entre 1814 y 1815 Mateo Pumacahua inició otra revuelta indígena, tras haber combatido previamente a Túpac Amaru II. En la época virreinal la región de Cuzco vivió un prolongado periodo de paz y potenciación, recibiendo el apoyo y la inversión directa de las autoridades para el desarrollo urbanístico, arquitectónico, agrícola, sanitario, cultural y de infraestructuras que acompañaba a la gestión de estos territorios por parte de las autoridades virreinales del Perú.