1826 ernannte ihn Papst Leo XII. zum Bischof von Imola (persönlicher Titel Erzbischof). Im Konsistorium vom 2. Oktober 1826 nahm er ihn als Kardinalpriester ins Kardinalskollegium auf. Kardinal Giustiniani wurde die Titelkirche "Santi Pietro e Marcellino" zugewiesen. Er nahm nach dem Tod Leos XII. am Konklave von 1829 teil. Im nächsten Konklave erhob Ferdinand VII. von Spanien wegen früheren diplomatischen Spannungen Einspruch gegen eine mögliche Wahl Giustinianis zum Papst. Der dann gewählte Gregor XVI. ernannte ihn zum Kommendatarabt von Farfa, was er bis 1833 blieb. 1834 wurde Kardinal Giustiniani dann Präfekt der Indexkongregation. 1837 ernannte ihn Gregor XVI. zum Camerlengo, im selben Jahr wurde Kardinal Giustiniani Erzpriester des Petersdoms, was er bis zu seinem Tod blieb. 1839 nahm ihn Gregor XVI. in die Klasse der Kardinalbischöfe auf und wies ihm das suburbikarische Bistum Albano zu.