Am 22. September 1503 wurde er durch das Konklave zum neuen Papst gewählt. Den Namen Pius III. wählte er im Andenken an seinen Onkel, Papst Pius II. Papst Pius III. stand über den streitenden Parteien und kann als bewusst gewählter Übergangskandidat angesehen werden; zudem litt er an Gicht, und seine labile Gesundheit ließ ein kurzes Pontifikat erwarten – womit die Kardinäle recht behalten sollten. Der französische Hof hatte viel dafür unternommen, dass der französische Kardinal Georges d’Amboise zum Nachfolger von Alexander VI. gewählt wurde. Hintertrieben wurde diese Wahl jedoch durch den Kardinal Ascanio Sforza, der im Interesse der italienischen Herrscherfamilie der Sforza weder einen Papst französischer Abstammung wünschte noch ein Interesse daran hatte, dass der Italiener Giuliano della Rovere als neuer Papst aus dem Konklave hervorging.