Ab 1455 in die Rosenkriege zwischen dem Haus Lancaster, dem ihr Gemahl angehörte, und dem Haus York verwickelt, welches ihr vorwarf, dass ihr Sohn Edward untergeschoben sei, entwickelte Margarete eine außergewöhnliche Geisteskraft und beherrschte auf gleiche Weise die Politik wie das Heer. Richard Plantagenet, 3. Duke of York und Führer des Hauses York, verlor am 30. Dezember 1460 gegen ihre Truppen in der Schlacht von Wakefield das Leben. Desgleichen überwand sie am 17. Februar 1461 Richard Neville, 16. Earl of Warwick in der Zweiten Schlacht von St. Albans. Ihre Versuche, den von Warwick auf den Thron erhobenen Sohn Richard Plantagenets, Eduard IV. zu verdrängen und den rechtmäßigen Thronanspruch ihres Sohnes durchzusetzen, blieben jedoch erfolglos. Nach der furchtbaren Niederlage der Lancaster-Partei bei Towton (29. März 1461) floh sie über Schottland nach Frankreich zu Ludwig XI., der ihr unter der Bedingung der Auslieferung von Calais 2.000 Soldaten bewilligte. Mit dieser durch englische Flüchtlinge verstärkten Armee drang sie mit ihrem Sohn Edward von Schottland aus in Northumberland ein, musste nach dem Misserfolg dieses Vorstoßes jedoch 1463 wieder auf das Festland flüchten. Hier söhnte Ludwig XI. sie 1470 mit ihrem Todfeind Warwick aus, der die Seiten gewechselt hatte. Warwick, genannt der Königsmacher, vertrieb daraufhin Eduard IV. und setzte Heinrich VI. wieder auf den Thron.