Sesongen 2006–07 var en de beste for klubben, da laget lå lenge jevnt med Inter i toppen. Laget klarte imidlertid ikke å følge opp gjennom hele sesongen og endte til slutt på 6.-plass. Etter opprykket i 2004, hadde klubben sin svakeste sesong i Serie A 2011–2012 med en 16 plass. Laget ble videre sterkt svekket da stjernespilleren Javier Pastore ble solgt til Paris Saint-Germain for 42 millioner euro. Palermo mistet også midtbanekjempen Antonio Nocerino til AC Milan til en verdi av euro, avtalen forutsatte at AC Milan skulle avgi en spiller til Palermo, men denne nektet, slik Palermo har en fordring på Milan på en spiller til en tilsvarende verdi. Palermo møtte også problemer i oppkjøringen til 2011-2012 sesongen da trener Stefano Pioli ble sparket i løpet av de siste ukene før starten av Serie A. Juniortreneren Devis Mangia overtok som trener av laget.