波特兰号参加了大量的战役，包括珊瑚海海战、中途岛战役和瓜达尔卡纳尔战役，在这些战役中它曾遭到严重破坏，但仍然能够重回现役。后来它参加了莱特湾海战和冲绳战役。印第安纳波利斯号在战时曾担任过舰队旗舰，在菲律宾海海战和硫磺岛战役中作战。1945年7月30日，在运送美国核武器小男孩和胖子的部件之后，它被日本潜艇I－58袭击。由于一系列的错误与沟通的不顺畅，受损的印第安纳波利斯号在受袭击后几天都没被海军救援，它的1116名船员中只有317名幸存下来，这也是美国海军史上最大的一次单一舰艇人员损失。