Pada awal Perang Dunia II, dari Mei sehingga Jun 1940, beliau merupakan jeneral Perancis yang paling muda. Beliau memimpin divisyennya semasa Pertempuran Perancis, di pertempuran Rethel, Champagne-Ardenne, dan Loire dan sehingga Peletakan Senjata 22 Jun 1940. Sewaktu pemerintahan Vichy, beliau kekal didalam Tentera Darat Vichy, mula-mula di jawatan pemerintah wilayah, kemudian sebagai Panglima pasukan tentera di Tunisia. Selepas pendaratan tentera Bersekutu di Afrika Utara, pada 11 November 1942, pihak Jerman menceroboh zon bebas; de Lattre, Panglima Divisyen Ke-16 di Montpellier, menolak arahan untuk tidak memerangi tentera Jerman dan merupakan satu-satunya jeneral yang aktif untuk memerintahkan pasukannya menentang penceroboh. Beliau telah ditangkap tetapi melarikan diri dan berpaling tadah kepada Perancis Bebas Charles de Gaulle pada akhir tahun 1943. Dari tahun 1943 hingga 1945 beliau merupakan salah seorang pemimpin kanan Tentera Pembebasan, memerintah angkatan perang yang mendarat di Selatan Perancis pada 15 Ogos 1944, kemudian bertempur hingga Sungai Rhine dan Sungai Danube. Beliau adalah satu-satunya jeneral Perancis Perang Dunia II yang memerintah sejumlah besar tentera Amerika, apabila Kor XXI AS diserapkan ke Tentera Darat Pertamanya semasa pertempuran Kelompok Colmar. Beliau juga merupakan wakil Perancis di Berlin pada 8 Mei 1945, bersama-sama Eisenhower, Zhukov dan Montgomery.