Am 16. Dezember 1641 wurde er von Papst Urban VIII. zum Kardinal ernannt. Am 10. Februar des folgenden Jahres erhielt er die Titelkirche "San Girolamo dei Croati", mit der auch sein Onkel Alessandro Peretti 1585 seine kirchliche Karriere begonnen hatte. Am 30. Mai 1650 wurde er zum Erzbischof von Monreale erwählt. Die Bischofsweihe spendete ihm am 7. Juni desselben Jahres in der päpstlichen Kapelle im Quirinalpalast Papst Innozenz X.; Mitkonsekratoren waren der Kardinalbischof von Ostia Marcello Lante della Rovere und Giulio Roma, Kardinalbischof von Porto e Santa Rufina. Vom 8. Januar 1653 bis zum 12. Januar 1654 war Francesco Peretti di Montalto Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Er nahm an den Konklaven von 1644 und 1655 teil, die Innozenz X. und Alexander VII. wählten.