Como missão crucial, assumiu, em 1630 as negociações de paz com o cardeal de Richelieu durante a Guerra da Sucessão de Mântua, e evitou que os exércitos da França e da Espanha se confrontassem em Casale Monferrato. Foi nomeado, pela Santa Sé, vice-legado do Papa Urbano VII em Avinhão. Foi, por algum tempo, núncio extraordinário em Paris até que o cardeal Richelieu o convocou para o serviço junto ao rei Luís XIII. Gozando então de grande prestígio por parte de Richelieu e Luís XIII, ganhou, em 1639, a nacionalidade francesa e foi nomeado cardeal em 1641, sem nunca ter sido ordenado padre. Foi nomeado sucessor do cardeal Richelieu, após a morte desse e, após a morte de Luís XIII em 1643, tornou-se primeiro-ministro pela regente da França, Ana de Áustria.