Sin werd tijdens het consistorie van 24 mei 1976 door paus Paulus VI tot kardinaal gecreëerd, met de rang van kardinaal-priester. Hij was op dat moment het jongste lid van het kardinalencollege en bovendien, na Rufino Santos en Julio Rosales, de derde kardinaal van Filipijnse afkomst ooit. Zijn titelkerk werd de Santa Maria ai Monti. Als kardinaal nam Sin deel aan het conclaaf van augustus 1978, dat leidde tot de verkiezing van paus Johannes Paulus I en het conclaaf van oktober 1978 dat leidde tot de verkiezing van paus Johannes Paulus II. Hij was te ziek om deel te nemen aan het conclaaf van 2005 waar Paus Benedictus XVI gekozen zou worden tot de nieuwe paus. Na zijn toetreding tot het College van Kardinalen vervulde Sin in de decennia erna zoals gebruikelijk diverse functies binnen de Romeinse Curie. In oktober 1977 werd Sin benoemd tot permanent lid van de bisschoppensynode. Hij nam deel aan de synodes van 1977, 1978, 1980, 1983, 1985, 1987 en 1998.