После смерти в 1627 году бездетного Винченцо II , между представителями боковых ветвей рода — герцогом Карлом I Неверским (ставленником Франции, пришел к власти 27 декабря 1627 года) и герцогом Фердинандом II, князем Гвасталлы (ставленником Габсбургов), а также Карлом-Эммануилом I, герцогом Савойи (с которым Испания заключила договор о разделе Монферрата), началась Война за мантуанское наследство (1628—1631). В ходе неё, в 1630 году императорская армия с 36 тысячами ландскнехтов осадила город, где начались голод и чума, от какового бедствия Мантуя не оправилась долгие годы, а герцог потерял значительное состояние. В результате, согласно Регенсбургскому договору 1630 года и договорам, заключенным в Кераско, в 1631 году, Мантуя досталась Карлу Гонзага-Неверскому, представителю младшей ветви Гонзага, давно обосновавшейся во Франции.