Învățământul umanist predat aici și-a pierdut imadiat caracterul laic, la doar 10 ani de la moartea fondatorului Academei, cînd instituția a fost preluată de episcopul din of Chełm. Lupta dintre episcopatul din Chełm și oficialii laici ai orașului Zamość pentru controlul Academiei va continua însă mulți ani de aici încolo, devenind din ce în ce mai greu pentru facultate să atragă profesori cu renume. Academia a avut mult de suferit de pe urma incendiului din 1627 și a invaziei suedeze de la sfârșitul anilor 1640 și începutul anilor 1650. În deceniile următoare au fost inițiate câteva încercări de a reforma instituția pentru a-i reda prestigiul, însă fără prea mult succes.