Nel 2018 giunge secondo in Qatar. Nel Gran Premio d'Argentina viene inizialmente penalizzato a causa di un'inversione di marcia fatta sulla griglia di partenza a causa della moto che si spense. Questa mossa venne ritenuta scorretta dalla direzione gara, che spiegò che, come da regolamento, Marc sarebbe dovuto partire dalla pit lane. Successivamente in gara avrà un contatto sia con Thomas Luthi, sia con Aleix Espargaro, che però non vengono ritenuti troppo aggressivi. Invece, a pochi giri dal termine, effettua un sorpasso che verrà ritenuto eccessivamente violento su Valentino Rossi che cadrà proprio a causa di questo contatto: la direzione gara lo punirà come da regolamento dandogli 30 secondi di penalità a fine gara, che lo faranno arrivare diciottesimo. Vince nel Gran Premio delle Americhe dopo aver ottenuto la pole position (partito 4º per una penalità). Vince anche a Jerez, conquistando la leadership del campionato e strappandola così ad Andrea Dovizioso, caduto a seguito di un incidente con Jorge Lorenzo e Daniel Pedrosa. Vince anche in Francia, ottenendo la sua terza vittoria di fila e riuscendo così a superare le due vittorie consecutive dal 2014. Nel Gran Premio d'Italia cade mentre si trovava nel gruppo di testa. Riesce comunque a continuare la gara, chiudendola in sedicesima posizione, appena fuori dalla zona punti. In Catalogna giunge secondo. Vince in Olanda e Germania dopo essere partito dalla pole position. In Repubblica Ceca giunge terzo. In Austria giunge secondo dopo essere partito dalla pole position. Nel Gran Premio di San Marino conclude secondo, mentre vince in Aragona e in Thailandia. Vince in Giappone e si laurea campione del mondo con 3 gare d'anticipo (come nel 2014 e nel 2016). Ottiene la pole position in Australia. Vince in Malesia. Conclude la stagione con 321 punti iridati.