Lady Margaret nacque nel Castello di Farleigh Hungerford nel Somerset, figlia maggiore del Giorgio Plantageneto, duca di Clarence e di Isabella Neville, la figlia maggiore di Richard Neville, conte di Warwick e Salisbury ("Warwick the Kingmaker") e di Anne de Beauchamp, sua moglie, che ereditò la Contea di Warwick. Suo nonno era stato ucciso in combattimento contro suo zio, Edoardo IV d'Inghilterra nella Battaglia di Barnet; suo padre era stato creato in seguito Conte di Warwick e Salisbury; egli era già Duca di Clarence. Edoardo IV aveva dichiarato che il fratello minore di Margaret, Edward, fosse conosciuto come Conte di Warwik per titolo di cortesia, ma nessun dignità di pari era mai stata creata per lui.