Como secretária de Estado, esteve na vanguarda da resposta do país à Primavera Árabe, defendeu a intervenção militar na Líbia, lidou com o rescaldo do ataque à embaixada em Bengazi em 2012 e organizou um isolamento diplomático e um regime de sanções internacionais contra o Irã, num esforço para forçar a redução do programa nuclear daquele país. Após deixar o cargo em 2013, publicou o seu quinto livro e fez várias palestras antes de anunciar sua segunda candidatura à presidência na eleição de 2016. Hillary conseguiu mais votos e delegados nas primárias democratas e recebeu a indicação do partido, tornando-se a primeira mulher a ser nomeada candidata à presidência por um grande partido político norte-americano. Apesar de ganhar mais votos populares, acabou sendo derrotada pelo republicano Donald Trump no Colégio Eleitoral. Nos anos seguintes, publicou seu terceiro livro de memórias, fundou uma organização de ação política e foi designada chanceler da Queen's University de Belfast.