Papst Benedikt XIV. erhob ihn im Konsistorium vom 26. November 1753 zum Kardinalpriester. Das rote Birett übersandte ihm der Papst mit einer Bulle vom 1. Dezember 1753, den Kardinalshut nahm Carlo Francesco Durini am 5. Dezember desselben Jahres in Empfang, und am 16. Dezember 1753 wurde ihm die Titelkirche "Santi Quattro Coronati" zugewiesen. Er war Mitglied folgender Kongregationen: der Kongregation für das Tridentinische Konzil, der Kongregation für die Bischöfe, der Kongregation "Propaganda fide" und der Kongregation für die kirchliche Immunität. Im Bistum Pavia widmete er sich der Reform des Klerus und der Volksfrömmigkeit, er ließ zahlreiche Kirchen instand setzen, namentlich die Kathedrale von Pavia, die ihres hohen Alters wegen in Ruinen stand und von Durinis Vorgänger bereits aufgegeben worden war. Ebenso ordnete er Meliorationsarbeiten an einem etwa zehn Kilometer breiten Uferstreifen an, um den Po in seinem Bett zu halten. Als Kardinal nahm Carlo Francesco Durini am Konklave 1758 teil, bei dem Clemens XIII. zum Papst gewählt wurde. Zum Konklave 1769, das Clemens XIV. zur Papstwürde erhob, konnte er wegen seiner schweren Krankheit nicht mehr nach Rom reisen, allerdings erhielt er bis zum 14. Mai einige Stimmen aus den Reihen der Papstwähler.