Er folgte König Ferdinand IV. von Neapel in sein Exil nach Palermo auf Sizilien, als die "République Parthénopéenne" ausgerufen wurde, und wurde von diesem im Januar 1799 zum Generalvikar des Königreichs berufen. Er kehrte einen Monat später heimlich auf das italienische Festland zurück, um die Opposition gegen das französische Regime zu stärken, und rief die reaktionäre Bewegung "Sanfediste" ins Leben. Ruffo organisierte die Aufstände von Apulien und Kalabrien. Kardinal Giuseppe Maria Capece Zurlo, (OTheat), der zu dieser Zeit Erzbischof von Neapel war, versuchte hingegen, einen allgemeinen Aufstand zu verhindern. Kardinal Ruffo nahm am Konklave 1799–1800 teil, wobei er eine Schlüsselrolle bei der Wahl Papst Pius’ VII. gespielt haben soll. Im Jahre 1800 übernahm er auch die Titeldiakonie Santa Maria in Cosmedin. Im Jahre 1801 akzeptierte er die napoleonische Herrschaft über Neapel und war kurze Zeit Minister. Er wohnte 1810 der Heirat von Napoléon Bonaparte und Marie-Louise von Österreich bei. 1814 kehrte er nach Neapel zurück und restaurierte seine dortige Residenz. Von 1821 bis zu seinem Tod war er Kardinalprotodiakon. Ebenfalls 1821 übernahm er die Titeldiakonie "Santa Maria in Via Lata".