La première affectation de McClellan lui fait intégrer une société d'ingénieurs formés à West Point ; mais il reçoit rapidement l'ordre de prendre la mer pour participer à la guerre américano-mexicaine qui vient de débuter. Il arrive près de l'embouchure du Río Grande en , bien préparé à l'action, armé d'un fusil de chasse à deux coups, de deux pistolets, d'un sabre, d'un sabre d'honneur, et d'un couteau Bowie. Il se plaint d'être arrivé trop tard pour prendre part à la victoire américaine de Monterrey en . Au cours d'un armistice temporaire forçant les troupes du général Zachary Taylor à l'inaction, McClellan est frappé de la dysenterie et du paludisme, ce qui l'oblige à rester à l'hôpital pendant près d'un mois. Le paludisme réapparaissant dans les années suivantes, il l’appelle sa . Il sert avec bravoure comme officier du génie pendant la guerre, exposé aux tirs ennemis, et obtient le brevet de premier-lieutenant pour les batailles de Contreras et Churubusco et de capitaine pour la bataille de Chapultepec. Il effectue des missions de reconnaissance pour le lieutenant général Winfield Scott, un ami intime de son père.