En noviembre de 1965, ostentando el rango de Coronel, es nombrado Director General de Seguridad. Por su labor en la represión franquista, pronto se hizo conocido como experto en la lucha antisubversiva. En estos años los Guerrilleros de Cristo Rey, un grupo terrorista de ultraderecha, estuvieron estrechamente relacionados con Eduardo Blanco. A pesar del control que los servicios de seguridad al mando de Eduardo Blanco tenían sobre la oposición antifranquista, la policía y los servicios secretos —SECED— actuaban a espadas uno del otro, sin existir una clara coordinación. Esta grave descoordinación quedó en evidencia cuando en diciembre de 1973 se produjo el Asesinato de Carrero Blanco, que Eduardo Blanco no pudo o no supo impedir. El propio Eduardo Blanco reconoció posteriormente que el magnicidio fue «un golpe maestro». El fracaso de las fuerzas de seguridad tuvo consecuencias: el 1 de febrero de 1974 fue destituido de su cargo y sustituido por el también militar Francisco Dueñas Gavilán.