Ende des 16. Jahrhunderts verlagerte sich zunehmend der Handel vom Mittelmeer in den Atlantik, wozu auch die Kriege in Italien beitrugen. Dort kollidierten die kaiserlichen und die französischen Interessen zunächst im Erbfolgekrieg von Mantua (1628–1631). In dessen Folge schädigte der spanische Fiskalismus, aber auch die Pestepidemien von 1630 bis 1632 und 1656 bis 1657 (Neapel, Rom, Ligurien, Venetien) die wirtschaftliche Entwicklung; so sperrte die Toskana jeden Verkehr mit dem Süden, setzte Quarantäne nach venezianischem Vorbild durch, informierte die benachbarten Mächte. Mit diesen Maßnahmen gelang es Italien lange vor den modernen medizinischen Behandlungsmöglichkeiten, die Epidemien, wenn auch unvollständig, einzudämmen. Plünderungen, Hunger, Epidemien förderten in ihrer Wechselwirkung den Prozess des ökonomischen und politischen Niedergangs, der allerdings scharf mit der kulturellen Entwicklung kontrastierte. Italien blieb sowohl im künstlerischen als auch im wissenschaftlichen Bereich noch lange führend.