Proveniente de una rica familia palestina. Se graduó de la escuela de medicina en la Universidad Americana de Beirut en 1915. En el año de su graduación, se alistó en el ejército otomano y resultó gravemente herido, luego desertó para unirse al ejército del Emir Fáysal I. Luchó en el levantamiento árabe y en la captura de Damasco en 1918. Después de la caída de la Gran Siria gobernada por Fáysal, se mudó al Mandato británico de Palestina y allí trabajó en el departamento de salud del gobierno. En 1934 renunció al cargo para poder presentarse a las elecciones locales y obtuvo el mandato de un concejal de Jerusalén, y en 1935 se convirtió en alcalde de la ciudad. Permaneció en esta oficina durante dos años. En 1937, las autoridades británicas lo sacaron de su cargo y lo deportaron a Seychelles por actividades en el Alto Comité Árabe. Después de un año, Hussein al-Khalidi obtuvo el permiso de abandonar las Islas Seychelles. Se instaló en Beirut, donde permaneció hasta 1943. Aún activo en el movimiento pan-árabe, en 1948, se fue al Río Jordan de Cisjordania, y como la Guerra árabe-israelí estaba dentro de las fronteras de Jordania; obtuvo la ciudadanía de ese país.