Nach dem Tod des Papstes erhielt Carafa wieder die Rechte eines Kardinals zurück. Er nahm am Konklave von 1559 teil, in dem er als maßgeblicher Kopf einer Partei eine wichtige Rolle spielte. Nach der Wahl von Pius IV. waren Carafas Handeln und seine verhasste Herrschaft in der Zeit seines Onkels nicht vergessen. Im Jahr 1560 wurde er verhaftet und zusammen mit seinem Bruder und anderen Angehörigen seines Hauses inhaftiert. Auf Betreiben des Papstes wurde er wegen zahlreicher Punkte, die von Mord, Homosexualität bis zur Häresie reichten, angeklagt. Davon reichten einige Anklagepunkte bis in seine Zeit als Soldat zurück. Dies gilt etwa für den Vorfall bei einer Prozession, während der er ketzerische Reden geführt haben soll. Er wurde zum Tode verurteilt und vom Henker erdrosselt. Kurze Zeit später wurde der Fall erneut aufgerollt, und Carafa wurde rehabilitiert.