Papst Urban VIII. kreierte ihn im Konsistorium vom 16. Dezember 1641 zum Kardinalpriester. Den roten Hut und "San Marcello" als Titelkirche empfing Pierdonato Cesi am 10. Februar 1642. 1643 war er "legatus a latere" in Perugia und erhielt die päpstliche Erlaubnis, die durch den spanischen König ausgesprochene Ernennung zum Kanoniker der Kathedrale von Toledo anzunehmen. Pierdonato Cesi war Teilnehmer des Konklave 1644, das Papst Innozenz X. wählte. Vom 9. Januar 1651 bis zum 8. Januar 1652 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Er war Teilnehmer des Konklave 1655, aus dem Alexander VII. als Papst hervorging.