Nach Werbe- und Musikvideos und Kurzfilmen wie "Mis Vacaciones" (1999) und "El Hombre Esponja" (2002) drehte Bayona 2006 seinen ersten Langfilm "Das Waisenhaus" "(El orfanato)", den sein Freund und Förderer Guillermo del Toro produzierte. Der Film wurde 2007 für den Oscar als bester fremdsprachiger Film nominiert. 2010 drehte er mit Naomi Watts und Ewan McGregor in den Hauptrollen in Spanien und Thailand den Kinofilm "The Impossible", der von der Tsunamikatastrophe 2004 handelt und für den er 2013 den Goya als bester Regisseur gewann. Als sein bisher größtes Projekt hat Bayona 2018 den Blockbuster "" inszeniert. Zudem soll er für die für 2021 geplante "Der-Herr-der-Ringe"-Serie von Amazon als Executive Producer tätig sein und bei den ersten zwei Folgen zudem die Regie übernehmen.