Emanuel Philiberts Nachfolger betrieben eine gefährliche Expansionspolitik. In wechselnden Allianzen nahmen sie an den Kriegen der europäischen Großmächte teil, um ihren Staat territorial auszudehnen. Karl Emanuel I. kämpfte von 1581 bis 1602 letztlich erfolglos um die Stadt Genf, von 1588 bis 1601 um die Markgrafschaft Saluzzo, zwischen 1612 und 1631 um Montferrat, 1625 und 1631 gegen Genua und Spanien sowie im Mantuanischen Erbfolgekrieg gegen Frankreich. Bis 1648 musste man verhindern, dass das Herzogtum im Dreißigjährigen Krieg zum Austragungsort des französisch-habsburgischen Machtkampfes wurde.