真珠湾攻撃による参戦後、リトルは新編成の第12輸送群旗艦となり、修理と改装をサンディエゴで受けるため1942年2月14日にノーフォークを出発した。4月に水陸両用戦の上陸演習を終えたあとは真珠湾に進出し、6月下旬にミッドウェー島への輸送任務に就く。任務終了後、リトルはソロモン諸島の戦いに備えるため7月7日にニューカレドニアに向けて真珠湾を出港した。8月7日、アメリカ軍はガダルカナル島に上陸して反攻の第一歩を示したが、間もない8月9日に日本海軍が第一次ソロモン海戦を仕掛けたため補給活動は萎縮しがちとなった。リトルをはじめとする高速輸送艦は輸送力の不足を補うためにめまぐるしく活動を行った。8月29日、リトルは僚艦グレゴリー (') 、コルホーン (') および兵員輸送艦 (') とともにガダルカナル島沖に到着して揚陸作業を開始し、この様子を発見した在ガダルカナル島の日本軍部隊は日本海軍に通報し、第八艦隊は「東京急行」を行っていた駆逐艦に攻撃を指令したが、当の駆逐艦は目標を見過ごして戦闘は起こらなかった。しかし、翌8月30日にリトルがをガダルカナル島に上陸させている間に日本軍機の空襲があり、コルホーンが沈没。リトルはその一部始終を目の当たりにした。コルホーンを失った輸送群は、残されたリトル、グレゴリーとマッキーン (') がガダルカナル島の海兵隊に対する輸送任務を継続することとなった。