Pada tahun 1911, dua agen federal Edgar Ross dan Archer Fordham memerintahkan John untuk bertindak sebagai pemburu bayaran dan menangkap bekas-bekas anggota geng lamanya. Untuk memotivasi dan memastikan bahwa John akan mematuhi mereka, para agen menahan Jack dan Abigail, menjanjikan pembebasan mereka setelah John menyelesaikan tugas yang mereka berikan. Dia bekerja sama dengan banyak orang di seluruh negara bagian New Austin, yang membantunya menyerang benteng mantan anggota geng Bill Williamson. Ketika Bill melarikan diri ke Meksiko untuk mencari bantuan dari sesama mantan anggota geng Javier Escuella, John mengejar mereka. Di sana, John terlibat dalam perang saudara antara kelompok pemberontak dan para tentara. Dia terpaksa bekerja untuk kedua belah pihak, hanya agar mendapat informasi tentang Bill dan Javier, tetapi dia meninggalkan pihak tentara ketika mereka mengkhianatinya. Dia akhirnya menemukan Javier, dan pemain dapat memutuskan apakah akan membunuhnya atau menyerahkannya kepada para agen. Bill juga dilacak dan terbunuh, entah oleh John atau pemimpin pemberontak Abraham Reyes.