Im Konsistorium vom 17. Mai 1570 erhob Papst Pius V. ihn zum Kardinal. Den roten Hut und die Titelkirche "Santa Barbara" erhielt Pierdonato Cesi am 16. Juni desselben Jahres. Am selben Tag optierte er zur Titelkirche "San Vitale". Er nahm am Konklave 1572 teil, das Papst Gregor XIII. wählte. Von 1580 bis 1584 war er Legat in Bologna. Er optierte am 28. Mai 1584 zur Titelkirche "Sant’Anastasia". Pierdonato Cesi war Teilnehmer des Konklave 1585, aus dem Sixtus V. als Papst hervorging.