Σε ηλικία 22 ετών περίπου, ο Ορέστης Τσακαλώτος ξεκίνησε μια επιχείρηση βυρσοδεψίας στην Πρέβεζα, αλλά λόγω των συνεχών στρατεύσεών του αναγκάστηκε να την εγκαταλείψει. Από το 1920 περίπου και μέχρι το 1976 σταδιοδρόμησε ως έμπορος (κυρίως αλεύρων) και εκτελωνιστής. Διετέλεσε επί σειρά ετών πρόεδρος του Εμπορικού Συλλόγου Πρέβεζας και Εκκλησιαστικός Επίτροπος του Μητροπολιτικού Ναού του Αγίου Χαραλάμπους Πρεβέζης. Στη διάρκεια του Ελληνοϊταλικού Πολέμου του 1940-1941 και παρά τους συνεχείς και πολυάριθμους ιταλικούς βομβαρδισμούς, παρέμεινε στο λιμάνι της Πρέβεζας, όπου είχε το εκτελωνιστικό του γραφείο, εκτελώντας τα καθήκοντά του για την απρόσκοπτη τροφοδοσία του Μετώπου του Πολέμου και της Ηπείρου γενικότερα. Κατά την Κατοχή διετέλεσε μέλος της Κεντρικής Επιτροπής της Πρέβεζας του Διεθνούς Ερυθρού Σταυρού για την κατανομή και προώθηση των εφοδίων του. Τον Νοέμβριο του 1976 και σε ηλικία 83 ετών σταμάτησε την εμπορική του δραστηριότητα, λόγω γήρατος. Απέστειλε, τότε, σχετικές ενημερωτικές και ευχαριστήριες επιστολές στα σωματεία με τα οποία επί μία πεντηκονταετία και πλέον συνεργάστηκε άψογα και αμοιβαία επωφελώς. Σώζονται επιστολές του προς τα Σωματεία Αρτοποιών, Εργατών Λιμένος, Εργατών Ξηράς, Εμπορικό Σύλλογο, Σύλλογο Παντοπωλών, κ.ά.