Den 14. mai 1936 landet første gang et luftfartøy på den nye "Flug- und Luftschiffhafen Rhein-Main", LZ 127 «Graf Zeppelin». Den offisielle åpningen fant sted 8. mai 1936. I de neste årene var lufthavnen base for de to største tyske luftskip, LZ 127 «Graf Zeppelin» og LZ 129 «Hindenburg». «Hindenburgs» havari i Lakehurst i 1937 innebar en slutt på regelmessig sivil lufttransport ved lufthavnen, som under krigen ble benyttet som en viktig base for Luftwaffe. Etter annen verdenskrig foregikk en voldsom utbyggelse, og amerikanerne etablerte en stor luftbase i tilknytning til lufthavnen. Den ble brukt som en av de vestallierte hovedbaser under luftbroen til Berlin. Amerikanerne har nå avviklet sitt nærvær ved lufthavnen til fordel for Ramstein, for å konsentrere sine styrker i europeiske allierte NATO-land på færre baser. I forbindelse med dette vil den sivile delen av lufthavnen utbygges ytterligere med en ny rullebane og en tredje terminal.