Nach Patrouillenfahrten in der Umgebung von Samoa fuhr die Pensacola Schutzgeleit für die USS "Enterprise" und die USS "Yorktown" bis zur Schlacht um Midway im Juni 1942. Anschließend war sie in den Salomonen stationiert, wo sie bei der Schlacht bei Tassafaronga einen schweren Torpedotreffer erhielt, der 120 Seeleuten das Leben kostete.