Für 2010 wurde de la Rosa trotz seines Alters von mittlerweile 39 Jahren erneut als Stammpilot für ein Formel-1-Cockpit gehandelt. Diesmal allerdings bekam er es auch und sicherte sich das zweite Cockpit bei Sauber neben dem Japaner Kamui Kobayashi. Beim zweiten Rennen erreichte er erstmals das Ziel. Der Spanier lag dabei lange Zeit auf Punktekurs, wurde aber schließlich, nachdem ihn einige Fahrer überholt hatten, Zwölfter. Zum Großen Preis von Malaysia konnte er nicht starten, da sein Rennwagen schon auf dem Weg in die Startaufstellung liegen geblieben war. Beim Großen Preis von Ungarn holte er als Siebter seine ersten Punkte für Sauber. Mit seinem Teamkollegen Kobayashi konnte er überwiegend nicht mithalten. Nach dem Großen Preis von Italien wurde de la Rosa durch Nick Heidfeld ersetzt. Am Saisonende belegte er den 17. Gesamtrang.