14 августа 1814 года Морильо был назначен главнокомандующим испанских войск, посланных в Южную Америку для подавления вспыхнувшего там восстания. Изначально предполагалось, что экспедиционный корпус деблокирует порт Монтевидео, осаждаемый войсками Артигаса. Но затем планы изменились, и когда 15 февраля 1815 года экспедиция покинула Кадис, она направилась не в Ла-Плату, а в Венесуэлу. 9 апреля войска Морильо высадились в Помпатаре на острове Маргарита, где повстанцы сдались без боя ввиду огромного численного превосходства правительственных сил, после чего Морильо отправился в Каракас, где в мае объявил о полной амнистии. Затем началось наступление на Новую Гранаду. В течение года Морильо полностью подавил восстание в Новой Гранаде, и установил там режим террора, казнив 600 человек. Затем он вернулся в Венесуэлу, но там во главе повстанцев встал Симон Боливар, с которым Морильо пришлось 26 ноября 1820 года подписать перемирие. После этого Морильо сдал дела Мигелю де ла Торре и вернулся в Испанию.