В 1311 году власть в городе заполучил сторонник императора, кондотьер Франческо Пико. Семья Пико владела городом вплоть до 1708 года. В 1511 году Мирандола подверглась осаде войск, которыми командовал сам папа Юлий II. В 1533 году город получил статус графства, в 1596 — статус княжества, а в 1619 — статус герцогства.