Ya camarlengo del Sagrado Colegio Cardenalicio (1783-1784), su carrera culminó con su nombramiento por el Papa Pío VI como Cardenal Secretario de Estado, 1789-1796, cargo en el que se le encomendó difíciles negociaciones con el Estado revolucionario francés, que incluyó la paz en 1793. Con la ocupación francesa de Roma, el cardenal Zelada se retiró a la Toscana. Tras la muerte de Pío, Zelada participó en el cónclave papal de 1800 que eligió al Papa Pío VII.