Sisällissodassa (1918) Mikkeli oli yksi paikkakunnista, joilta hallituksen, Suomen tasavallan joukkojen eli valkoisten toimintaa johdettiin. Toisen maailmansodan aikana talvi-, jatko- ja Lapin sodassa (1939–1940, 1941–1944 ja 1944–1945) Suomen armeijan päämaja oli sijoitettu Mikkeliin ja sodanjohto istui vuonna 1902 valmistuneessa Mikkelin keskuskansakoulussa, nykyinen Päämajakoulu (vuodesta 1992), jonka tiloista erotettu Päämajamuseo avattiin 1989. Päämajan sijainnin vuoksi Mikkeli oli yksi lentopommitetuimmista Suomen kaupungeista sodan aikana. Jatkosodan aikana Mikkelissä toimi myös natsi-Saksan armeijan joukkojen yhteysesikunta Nord. Sodan jälkeen Mikkeliin sijoitettiin siirtoväkeä Raudusta.