Am 19. Juni 1899 wurde er zum Erzbischof von Florenz ernannt und arbeitete gleichzeitig von 1900 bis 1904 als oberster General der Piaristen. Papst Benedikt XV. nahm ihn am 6. Dezember 1915 als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santa Maria degli Angeli" in das Kardinalskollegium auf. Kardinal Mistrangelo nahm am Konklave 1922 teil, das Papst Pius XI. erwählte. 1930 starb er 78-jährig nach einer Magenvergiftung. Sein Grab ist auf dem Friedhof von Soffiano zu finden.