В 1932 году Каннингем был назначен командиром флотилии эскадренных миноносцев на Средиземном море, в 1937 — исполняющим обязанности командующего британским флотом на Средиземном море (утверждён 6 июня 1939 года). Командуя Средиземноморским флотом, почти три года Каннингем успешно боролся с итальянским флотом, демонстрируя военные и дипломатические способности. Был организатором атаки самолётов авианосца «Илластриес» на главную базу итальянского флота Таранто 11 ноября 1940 года, в результате которой затонул в гавани линкор «Конте ди Кавур», а линкоры «Кайо Дуилио» и новейший «Литторио» получили сильные повреждения. Таким образом Италия потеряла половину своего линейного флота за один вечер. Навязав итальянскому флоту бой при мысе Матапан в марте 1941 года, Каннингем потопил итальянские тяжёлые крейсера «Пола», «Зара» и «Фиуме», а также повредил недавно вступивший в строй линейный корабль «Витторио Венето». Во время операции германских войск по захвату Крита Каннингем предпринял попытку остановить германский конвой с подкреплениями. В ходе боёв за Крит потерял три крейсера и шесть эсминцев.