Mardam Bey dirige la Syrie avec le président al-Quwatli pendant la guerre israélo-arabe de 1948. La défaite de la guerre nuit à sa crédibilité auprès des conservateurs qui l'accusent d'être mauvais sur le front de guerre. Des accusations sont portées contre lui par plusieurs partis d'opposition, dont le parti Baas de Michel Aflaq, qui affirme que Mardam a profité de l'armée pour ses propres intérêts. Mardam est également accusé, avec l'ancien ministre de la Défense Ahmad Al-Sharabati et le ministre des Finances Wehbe al-Harriri, d'avoir acheté des armes à des prix plus élevés que le marché et d'avoir ensuite encaissé la différence. Mardam doit faire face également à des officiers, accusant son chef d'état-major Husni al-Za'im d'inefficacité dans la bataille et appelant à sa révocation. Lorsque les émeutes contre Mardam Bey se répandent en Syrie, le Premier ministre y répond avec force, déclarant la loi martiale, s'autoproclamant gouverneur militaire et faisant arrêter des opposants de premier plan comme Michel Aflaq. Il ordonne ensuite à l'armée de maintenir l'ordre dans les rues et fait arrêter de nombreux manifestants à Damas et à Alep. Cependant, sur les conseils d'Al-Quwatli, Mardam finit par démissionner de ses fonctions le 22 août 1948. Il annonce ensuite son retrait de la vie politique mais professe que gouverner la Syrie reste difficile : il faut faire face à la division entre l'armée et les civils à l'intérieur et une menace israélienne à la frontière syrienne.