1916年のヴェルダンの戦いでドイツ軍を指揮するが、ヴェルダンの攻略に固執して戦力を逐次投入したため多大な損害を出す結果となった。被害の甚大さを痛感したクノーベルスドルフと参謀総長エーリヒ・フォン・ファルケンハインは攻撃の中止を進言するが、ヴィルヘルムは聞き入れず攻撃を承認させ戦闘を続行した。しかし、ロシア軍のブルシーロフ攻勢、イギリス軍のソンム攻勢が開始されると戦力を分散させる必要が出たため戦線は縮小していった。ヴィルヘルムは11月に第5軍司令官を退任したが、その後は司令官として軍務を執り続けた。1917年に参謀次長エーリヒ・ルーデンドルフと帝国宰相テオバルト・フォン・ベートマン・ホルヴェークが対立した際には、ルーデンドルフに与してホルヴェークの失脚に協力した。こうした行為は結果的にヴィルヘルム2世の影響力低下を招くこととなった。