1819 wurde Galleffi zum Titularerzbischof von "Damascus" ernannt. Die Bischofsweihe erhielt er am 12. September 1819 von Kardinaldekan Alessandro Mattei. Mitkonsekratoren waren Geraldo Maciotti und Francesco Albertini. 1820 wurde er Erzpriester der Vatikanbasilika. Im selben Jahr wurde er Kardinalbischof von Albano. Nach dem Tod Pius’ VII. nahm er am Konklave 1823 teil und führte den konservativen Flügel an. Papst Leo XII. ernannte ihn im Dezember 1824 zum Camerlengo. Als solcher führte er nach dem Tod Leos XII. die Amtsgeschäfte im Vatikan. Durch seine konservative und rigorose Haltung in religiösen Fragen wurde er einer der wichtigsten Ratgeber Leos XII. und war aktiv daran beteiligt, die administrativen Reformen des früheren Kardinalstaatssekretärs Ercole Consalvi rückgängig zu machen.