Au début de la guerre américano-mexicaine, Matamoros est aux avant-postes. Face à elle, le Général U.S. Zachary Taylor fait construire fort Texas (aujourd'hui Brownsville). C'est dans les environs immédiats de Matamoros qu'ont lieu le facteur déclenchant (l'affaire Thornton le ) et les premières batailles de la guerre, celles de Palo Alto () et du Resaca de la Palma (). La ville est ensuite occupée par l'armée U.S. dès le .