Tras la fundación de la República Democrática Alemana en 1949, Nuschke se convirtió en uno de los Vicepresidentes del Consejo de Ministros. En la década de 1950, Otto Nuschke sentó las bases para la normalización de las relaciones Iglesia-Estado en la RDA y dio lugar a intensas negociaciones entre ambas partes. De hecho, en 1951 Nuschke estuvo presente junto con al presidente Wilhelm Pieck en el "Kirchentag" de Berlín, que se celebró bajo el lema "Somos hermanos", y durante el acto se expresó sobre cuestiones de la Iglesia. En 1952, bajo la dirección de Nuschke, la CDU germano-oriental aceptó formalmente la adopción del estatus de «Estado socialista» por el gobierno de la RDA. Durante la Sublevación del 17 de junio de 1953, Nuschke y su conductor fueron secuestrados por manifestantes y llevados hasta el sector norteamericano de Berlín Oeste, donde quedaron bajo custodia policial por varios días antes de ser devueltos al territorio de la RDA.