La saison 2007 de Lester ne commence qu'en juillet puisqu'il reçoit avec succès en début d'année des traitements pour un lymphome non-hodgkinien. Lester reçoit en 2007 le prix Tony Conigliaro, remis à une personnalité du baseball ayant surmonté un important obstacle. À son retour sur les terrains, il remporte quatre victoires sans aucune défaite et effectue trois sorties en séries éliminatoires. Les Red Sox l'utilisent comme lanceur de relève en deux occasions dans la Série de championnat de la Ligue américaine contre les Indians de Cleveland. Puis il est choisi lanceur partant du et dernier match de la Série mondiale 2007. Lanceur gagnant de cette rencontre, la victoire sur les Rockies du Colorado font des Red Sox les nouveaux champions du monde.