Er wurde von Papst Paul III. im Konsistorium vom 9. Dezember 1539 zum Kardinal erhoben, nachdem dieser ihm bereits zu seinem Ehren-Kammerherren und zum Apostolischen Protonotar ernannt hatte. Den Kardinalshut und die Ernennung zum Kardinaldiakon von "Santa Lucia in Selci" erhielt er am 16. April 1540. Giacomo Savelli war Teilnehmer des Konklave 1549–1550, an dem Papst Julius III. gewählt wurde. Von 1552 bis 1558 war er Kardinaldiakon von "San Nicola in Carcere". Er nahm teil am ersten Konklave von 1555, das Papst Marcellus II. wählte, sowie am zweiten Konklave desselben Jahres, aus dem Paul IV. als Papst hervorging. Von 1558 bis 1573 war er Kardinaldiakon von "Santa Maria in Cosmedin". Beim Konklave 1559 war er unter den Kardinälen, von denen Pius IV. zum Papst erwählt wurde.