Anche nel 2010 Vettel e Webber formano la coppia della scuderia Red Bull, che, seppur a volte poco affidabile, si confermerà anche quest'anno la macchina più competitiva. Nella prima gara della stagione, il Gran Premio del Bahrein, il tedesco parte dalla pole position e rimane in testa per buona parte della corsa, fino a quando un problema agli scarichi della vettura lo costringe a rallentare e a retrocedere, cedendo le posizioni agli avversari, e giungendo quarto. Analoga situazione si verifica in Australia, la gara successiva, ma con esiti peggiori: dopo esser partito dalla pole position, e aver dominato per 26 giri, viene costretto al ritiro. Inizialmente si pensa a un problema all'impianto frenante, ma poi si scopre che la causa del guasto era un dado che fissava la ruota anteriore sinistra. Nel terzo gran premio della stagione, disputato in Malesia, Vettel, partendo dalla terza posizione nella griglia di partenza, guadagna la leadership della gara, bruciando all'avvio sia Nico Rosberg che il compagno di squadra Mark Webber. In questo gran premio la sua monoposto prosegue senza guasti, giungendo al traguardo davanti allo stesso Webber. Grazie a questo risultato, nella classifica piloti, riesce a agganciare la terza posizione, a pari punti con il ferrarista Fernando Alonso. Dopo un sesto posto ottenuto nel Gran Premio di Cina, quarta gara del campionato, al rientro in Europa, nel Gran Premio di Spagna accusa problemi con le gomme che lo costringono a un pit stop imprevisto, chiudendo la gara in 3ª posizione, dietro al compagno vittorioso. Nel prestigioso Gran Premio di Monaco, parte dalla terza piazza, dietro la Renault di Robert Kubica, ma riesce a sorpassarlo al via, piazzandosi 2º, di nuovo alle spalle del compagno di team Mark Webber, vincitore della gara.