В начавшейся в 1450-е годы войне Алой и Белой розы отец, братья, а также муж со своими родственниками держали сторону Ланкастеров. Однако 22 мая 1455 года в Первой битве при Сент-Олбансе ланкастерская армия, которую возглавлял отец Маргарет, была разгромлена Йорками, а сам он погиб. Муж Маргарет, Хамфри, также участвовавший в этой битве, получил серьёзную рану. Он умер через несколько лет. 10 июля 1460 года в битве при Нортгемптоне погиб и отец её мужа, герцог Бекингем. А после разгрома 29 марта 1461 года в битве при Таутоне ланкастерской армии братья Маргарет бежали из Англии, из-за чего она осталась без поддержки. Её единственный выживший сын Генри Стаффорд, унаследовавший владения Стаффордов, был ещё мал и в итоге оказался под опекой Елизаветы Вудвиль, жены короля Эдуарда IV.