1926 wurde die Schule zur Vollanstalt des Typs Deutsche Oberschule für Mädchen (OfM). Bis 1937 bestanden in der Schule die beiden Schulformen Realschule und Deutsche OfM. Die schweren Bombenangriffen auf Hamburg 1943 überstand das Schulgebäude ohne größere Schäden, sie wurde allerdings zur Unterbringung von ausgebombten Hamburgern geräumt. Der Schulbetrieb ging in reduzierter Form in der Schule Bogenstraße 32 (heute Helene-Lange-Gymnasium) weiter. Nach Kriegsende 1945 war das Gebäude der Emilie-Wüstenfeld-Schule weiter belegt, unter anderem durch das Bezirksamt Eimsbüttel. Erst 1953 konnte der Schulbetrieb im eigenen Gebäude wieder aufgenommen werden.