Après la mort d'Andronic III, l'Empire byzantin est déchiré par une nouvelle guerre civile destructrice entre Jean VI Cantacuzène (1347-1354) et la régence du jeune Jean V Paléologue (1341-1376). Celle-ci dure de 1341 à 1347 et épuise les maigres ressources de l'Empire. Les deux parties font régulièrement appel à des troupes de mercenaires des empires voisins, y compris des Turcs qui font leurs premiers pas en Europe. Si Jean VI en sort vainqueur, il règne sur un empire exsangue, privé des ressources commerciales qui ont fait sa richesse du fait de la concurrence des républiques italiennes de Venise et de Gênes qui installent des comptoirs commerciaux un peu partout dans l'ancien territoire byzantin. Jean VI finit par abdiquer en 1354, date à laquelle les Ottomans s'emparent de Gallipoli et s'installent de manière durable en Europe, au détriment des dernières possessions de l'Empire byzantin. Il ne faut que quelques années pour que les possessions de l'Empire se réduisent à sa capitale, aux environs directs de celle-ci, à Thessalonique (prise en 1387) et au despotat de Morée qui s'étend sur une partie du Péloponnèse. Les empereurs byzantins, désormais vassaux de l'Empire ottoman, tentent de faire appel à l'aide de l'Occident pour susciter une croisade. Finalement, Bayezid met le siège devant Constantinople en 1394 et Manuel II Paléologue (1391-1425) entame un long voyage en Europe pour demander de l'aide. Une armée occidentale est cependant lourdement vaincue à Nicopolis en 1396 et seule la victoire d'Ankara de Tamerlan sur les Ottomans en 1402 sauve l'Empire byzantin.