El 1 de mayo de 1555, tras apenas veintiún días de pontificado, moría en Roma el papa Marcelo II. El 15 de mayo siguiente, los cincuentaiséis cardenales miembros del Colegio Cardenalicio se reunieron nuevamente para elegir al sucesor. En el cónclave, Carafa, de casi 80 años de edad, fue elegido sumo pontífice, escogiendo el nombre de «Paulo IV» (Paulus, en latín y Paolo, en italiano).