Cicero asui Thessalonikessa maanpakonsa aikana vuonna 58 eaa. ja kulki sen kautta usein matkalla Kilikian provinssiinsa. Julius Caesarin kansalaissodassa 49–45 eaa. Thessalonike oli Pompeiuksen puolueen ja Rooman senaatin tukikohtana. Toisen triumviraatin sodassa Caesarin murhaajia vastaan vuonna 42 eaa. se oli voittaneiden Antoniuksen ja Octavianuksen puolella. Tämän johdosta kaupunki sai vapaakaupungin ("civitas libera") oikeudet, mistä alkoi sen kukoistuskausi. Kukoistukseen vaikutti myös kaupungin edullinen sijainti Rooman ja valtakunnan itäosien välisellä pääreitillä.