Za premierno sezono svetovnega prvenstva Formule 1, , se je Fangio pridružil moštvu Alfa Romeo, kjer sta dirkala tudi Giuseppe Farina in Luigi Fagioli. Tudi zaradi manjšega števila konkurenčnih dirkalnikov po drugi svetovni vojni, se je dirkalnik Alfetta izkazal za dominantnega. Fangio je zmagal na vseh treh dirkah, ki jih je končal, Velikih nagradah Belgije, Monaka in Francije, toda odločitev je padla na zadnji dirki za , ker je Fangio po najboljšem štartnem položaju in najhitrejšem krogu odstopil zaradi okvare menjalnika, in skupno ga je premagal Farina s tremi zmagami in četrtim mestom. V sezoni 1950 je Fangio nastopil še na osmih neprvenstvenih dirkah ter dosegel štiri zmage, na dirkah Grand Prix de Pau, Velika nagrada Sanrema, Grand Prix des Nations in Velika nagrada Pescare, ter še dve drugi mesti. Tudi v naslednji sezoni 1951 je Fangio dosegel tri zmage na dirkah za Veliko nagrado Švice, Francije in Španije, odločitev o naslovu je ponovno padla na zadnji dirki, toda tokrat je postal prvak Fangio s prednostjo šestih točk pred Albertom Ascarijem.