Im Konsistorium vom 30. November 1838 nahm ihn Gregor XVI. "in pectore" ins Kardinalskollegium auf, die Ernennung zum Kardinalpriester und die Zuweisung der Titelkirche "Santi Quirico e Giulitta" wurde erst 1839 bekanntgegeben. Am 12. Januar 1842 legte Kardinal Ferretti, der als einer der entschiedensten Befürworter der Politik Gregors XVI. galt, die Leitung des Erzbistums Fermo nieder. Da er sich durch seine Amtsführung unbeliebt gemacht hat, musste er Fermo heimlich verlassen. Am 14. März 1843 wurde er Präfekt der Kongregation für Reliquien und Ablässe, was er bis 1847 blieb. Nach dem Tod Gregors XVI. nahm er am Konklave 1846 teil, das Pius IX. wählte.