Après avoir renoncé à se présenter à l'élection présidentielle de 2009 pour ne pas contribuer à disséminer les voix de l'électorat modéré, il soutient la candidature de Mir Hossein Mousavi, puis le soulèvement postélectoral qui suit la réélection annoncée d'Ahmadinejad. Khatami est considéré comme le chef de file des « réformateurs » en Iran.