Semasa Gradín berumur 18 tahun, beliau membuat penampilan sulung bersama pasukan Uruguay pada bulan Julai 1915, menentang pasukan Argentina di Montevideo. Dalam Kejohanan Bola Sepak Amerika Selatan 1916, pasukan Uruguay memenangi trofi antarabangsa mereka yang pertama, di mana Gradín menunjukkan prestasi cemerlang, merupakan penjaring gol terbanyak dengan 3 gol. Pada ketika ini, beliau hanya berumur 19 tahun. Latar belakang Gradín menjadi isu yang ditimbulkan oleh pasukan Chile, kerana mereka mengatakan bahawa pasukan Uruguay memilih pemain Afrika. Dalam perlawanan menentang pasukan Chile, Gradín menjaringkan 2 dari 4 gol yang berkesudahan pasukan Uruguay menang 4-0. Beliau kemudiannya menjaringkan gol ketiga kejohanan ketika menentang pasukan Brazil, di mana pasukan Uruguay menang dalam perlawanan tersebut sekaligus menjadi johan keseluruhan.