Seit Dezember 2005 ist Guardado mexikanischer Nationalspieler und seit 2015 Kapitän dieser. Er nahm an vier Weltmeisterschaften und diversen anderen Wettbewerben teil. Von vier Teilnahmen am Gold Cup konnte er mit der "El Tri" dabei drei – 2011, 2015 und 2019 – gewinnen. Inzwischen ist er mit über 150 Länderspieleinsätzen, hinter Claudio Suárez mit 177 Einsätzen, der am zweithäufigsten eingesetzte Spieler.