Nachdem es der brasilianischen Marine im Zusammenwirken mit Heerestruppen gelungen war, das Fort Itapirú einzunehmen, das die Mündung des Río Paraguay in den Rio Paraná beherrschte, setzte das Gros der alliierten Truppen – rund 47.000 Mann unter Mitres Oberkommando – am 26. April 1866 über den Rio Paraná und begann damit den Einmarsch in Paraguay. Den von ihnen gebildeten Brückenkopf versuchte die paraguayische Armee in der Schlacht am Estero Bellaco zu beseitigen, was allerdings unter großen Verlusten misslang. Daraufhin zogen sich die Paraguayer in neu errichtete Verteidigungslinien entlang des Rio Estero Bellaco del Norte zurück. Der von hier aus unternommene Versuch der paraguayischen Truppen, den nur langsamen Vormarsch der Alliierten durch einen Angriff auf ihr Hauptlager (34.700 Mann) zu stoppen, endete am 24. Mai 1866 mit einer schweren Niederlage in der Ersten Schlacht bei Tuyutí. Die Armee Paraguays büßte dabei bis zu 13.000 – die Angaben schwanken stark und liegen, wie jene zur Gesamtstärke des paraguayischen Armee, zum Teil sogar noch darüber – der insgesamt 18.000–24.000 eingesetzten Soldaten durch Tod und Gefangenschaft ein, darunter ihre besten Soldaten. Allerdings versäumten es die Alliierten anschließend, die Initiative zu ergreifen, was es den Paraguayern ermöglichte, sich neu zu gruppieren und Ersatzkräfte zu mobilisieren. Sie zogen sich nun abermals zurück, und zwar in Richtung des Festungskomplexes Curupaiti–Humaitá am Río Paraguay.