Octavio, Antonio y Lépido formaron el Segundo Triunvirato en el año 43 a. C., en el que fueron elegidos por un período de cinco años para restaurar el orden en la República y llevar ante la justicia a los asesinos de César (autoproclamados los "liberatores"). Cleopatra recibió mensajes tanto de Cayo Casio Longino, uno de los asesinos, como de Publio Cornelio Dolabela, procónsul de Siria y partidario de César, solicitando ayuda militar. Decidió escribir a Casio con una excusa diciéndole que su reino se enfrentaba a demasiados problemas internos, al tiempo que enviaba a Dolabela las cuatro legiones que César había dejado en Egipto. Sin embargo, estas tropas fueron capturadas por Casio en Palestina. Mientras, Serapion, el "strategos" en Chipre de Cleopatra, desertó y se unió a Casio y le proporcionó barcos, por lo que Cleopatra llevó su propia flota a Grecia para ayudar personalmente a Octavio y Antonio, pero sus barcos resultaron gravemente dañados en una tormenta mediterránea y llegó demasiado tarde para participar en el lucha. En el otoño de 42 a. C., Antonio derrotó a las fuerzas de los asesinos de César en la batalla de Filipos en Grecia, lo que llevó al suicidio de Casio y Bruto.