"Ayanami" juga termasuk dalam armada utama Admiral Isoroku Yamamoto dalam Pertempuran Midway, dan kemudian juga masuk dalam operasi Serangan Samudra Hindia yang kemudian dibatalkan dan membuatnya dikirim untuk memasuki fase Kampanye Guadalkanal dan Kampanye militer Kepulauan Solomon sebagai bagian dari operasi Tokyo Ekspres. Pertempuran terakhirnya terjadi pada 14-15 November 1942 yaitu pada Pertempuran Guadalkanal bagian kedua dimana Ia dikirim sendirian untuk menghadapi armada Satuan Tugas 64 milik Amerika Serikat; sementara kapal lainnya di armada yang dipimpin oleh bertugas memutari pulau untuk mengurung armada Amerika dari dua arah.