Каса-де-Контратасьйон була заснована королевою Кастилії Ізабеллою I у 1503 році, через одинадцять років після відкриття Америки Христофором Колумбом. Каса була іспанським аналогом схожої португальської організації — "Каси-да-Індія" (дослівно — Індійського Дому) у Лісабоні, що була створена ще в 1434 році та функціонувала до землетрусу в Лісабоні в 1755 році.