Hardenberg oli Preussin ulkoministerinä 1804–1806 ja kannatti puolueettomuutta Ranskan suuntaan. Hän halusi laajentaa Preussin aluetta liittämällä siihen Englannin omistuksiin kuuluneen Hannoverin ja neuvotteli asiasta vuoden 1805 alussa Napoleonin kanssa. Ennen sopimuksen syntymistä kuningas Fredrik Vilhelm kuitenkin luokkaantuneena Ranskan joukkojen Ansbachissa suorittamasta Preussin alueen loukkauksesta solmi marraskuussa 1805 Napoleonin-vastaisen liiton Venäjän kanssa. Austerlitzin taistelun jälkeen Preussi joutui solmimaan 15. joulukuuta Schönnbrunnin sopimuksella liiton Ranskan kanssa ja luopumaan useista alueistaan vastineena Hannoverista. Napoleonin vaatimuksesta Hardenbergin oli jätettävä ministerinpaikkansa huhtikuussa 1806. Hardenberg osallistui tämän jälkeen Venäjän kanssa käytyihin neuvotteluihin, jotka johtivat neljännen liittokunnan syntyyn ja uuden sodan syttymiseen Ranskaa vastaan. Hänet nimitettiin Preussin hallituksen johtoon 10. huhtikuuta 1807, mutta Preussin sotilaallisen tappion myötä hän joutui eroamaan jo saman vuoden heinäkuussa, sillä Napoleon asetti sen ehdoksi rauhanneuvotteluissa.