Am 31. März 1921 ernannte ihn Papst Benedikt XV. zum Titularerzbischof von "Naupactus" und zum Apostolischen Nuntius in Spanien. Die Bischofsweihe spendete ihm der Papst am 5. Mai desselben Jahres; Mitkonsekratoren waren Giovanni Battista Nasalli Rocca di Corneliano, Almosenier Seiner Heiligkeit, und Agostino Zampini, Sakristan Seiner Heiligkeit. Papst Pius XI. ernannte ihn 1933 zum Kardinal "in pectore", die Publikation als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santa Maria della Vittoria" erfolgte am 16. Dezember 1935. Am 25. Februar ernannte ihn Pius XI. zum Kardinaldatar. Federico Tedeschini nahm am Konklave des Jahres 1939, in dem Papst Pius XII. gewählt wurde, teil und vertrat in der Folgezeit den Papst als päpstlicher Legat bei mehreren Gelegenheiten in Europa und Südamerika. Papst Pius XII. ernannte ihn am 28. April 1951 zum Kardinalbischof von Frascati. Federico Tedeschini war ebenfalls Teilnehmer des Konklaves im Jahre 1958, in dem Papst Johannes XXIII. gewählt wurde.