I april 2008 ble Stubb utnevnt til finsk utenriksminister, og trådte ut av Europaparlamentet, der tidligere miljøvernminister Sirpa Pietikäinen tok hans plass. Som utenriksminister etablerte han et tett forhold til blant andre den norske utenriksministeren Jonas Gahr Støre. Stubb skjøttet formannskapet i OSSE fra april til desember 2008. I denne perioden pågikk krigen i Sør-Ossetia. OSSE forhandlet frem en avtale om å sende militære observatører til området. På dette tidspunktet skal Stubb ha uttalt seg positivt om finsk NATO-medlemskap overfor USA, mens statsminister Matti Vanhanen uttalte at krigen måtte medføre et tettere samkvem med Russland.