La défaite des Séfévides contre les Ottomans à Tchaldiran, qui mène à l'occupation de la capitale séfévide, Tabriz, marque un tournant dans l'histoire des Safavides : le Shah ne peut plus être considéré comme une figure semi-divine, et son influence décroît sur un certain nombre des chefs Qizilbash. Après le siège de Vienne en 1529 et la paix conclue avec le Saint-Empire germanique, les Ottomans se tournent vers l'est, et se battent contre les Séfévides sur la frontière occidentale de l'Iran, prenant Bagdad et le Sud de l'Irak en 1533. Deux autres grandes offensives sont lancées par Soliman le Magnifique, fils de Selim , en 1537 et 1548. Néanmoins, la politique de la terre brûlée pratiquée par le shah force les Ottomans à se retirer, même lorsqu'ils sont victorieux.