Os quatro cruzadores tiveram grande atuação na Segunda Guerra Mundial, tendo participado de várias surtidas para interceptar comboios da Marinha Real Britânica. Torpedeiros do porta-aviões atacaram os navios da Classe "Zara" em julho de 1940 na Batalha da Calábria, porém não acertaram o alvo. As embarcações navegaram na frente da linha de batalha italiana e juntaram-se em um ataque contra o couraçado , porém também não acertaram. Os cruzadores britânicos atacaram enquanto os italianos recuavam, porém disparos italianos os afastaram. Todos os quatro não foram danificados na Batalha de Tarento, em novembro. O "Pola" foi torpedeado e imobilizado por um torpedeiro do porta-aviões em março de 1941, na Batalha do Cabo Matapão; o "Zara" e o "Fiume" foram destacados para protegerem o "Pola", porém os três, mais dois contratorpedeiros, foram afundados em um confronto noturno contra os couraçados "Warspite", e . As baixas italianas foram altas, com 783 mortos a bordo do "Zara", 328 no "Pola" e 812 no "Fiume". Os sobreviventes foram resgatados por contratorpedeiros britânicos, porém contratorpedeiros gregos e um navio hospital italiano também resgataram sobreviventes nos dias seguintes.