Guardado speelde voor Mexico op de CONCACAF Gold Cup van 2007, 2011, 2015 en die van 2019. In de finale van 2007 tegen de Verenigde Staten maakte hij het openingsdoelpunt, maar verloor hij met zijn landgenoten alsnog met 2-1. Tijdens de Gold Cup van 2011 maakte Guardado zowel een doelpunt in een groepswedstrijd tegen Costa Rica als in de finale, opnieuw tegen de Verenigde Staten. Deze keer wonnen de Mexicanen de wedstrijd met 2-4 en daarmee het toernooi. Guardado maakte op de Gold Cup 2015 in de eerste groepswedstrijd tegen Cuba het vierde doelpunt voor zijn ploeg (eindstand 6–0). In de derde groepswedstrijd tegen Trinidad en Tobago scoorde hij de 3-3 (eindstand 4-4). Guardado schoot in de kwartfinale tegen Costa Rica vervolgens het enige doelpunt van de wedstrijd binnen uit een strafschop. In de daaropvolgende halve finale tegen Panama zette hij met zijn vierde en vijfde treffer van het toernooi zowel de 1-1 als de 1-2-eindstand op het bord, beide keren vanuit een strafschop. Guardado stond zodoende voor de derde keer in de eindstrijd van de Gold Cup en werd op 27 juli 2015 de eerste speler ooit die in drie Gold Cup-finales scoorde. Ditmaal deed hij dat tegen Jamaica. Zijn zesde doelpunt van het toernooi was een volley in de linkerbovenhoek waarmee hij zijn ploeg op 1-0 zette. Het werd uiteindelijk 3-1. Daarmee won Mexico voor de zevende en Guardado voor de tweede keer de Gold Cup, ditmaal als aanvoerder. Direct na afloop van de finale werd hij ook verkozen tot speler van het toernooi. Guardado won in 2019 zijn derde Gold Cup met Mexico. Hij speelde opnieuw alle wedstrijden. In een met 3–1 gewonnen groepswedstrijd tegen Canada maakte hij zowel de 2–0 als de 3–1.