L'elezione a pontefice del cardinale Gian Pietro Carafa, suo protettore, nel Conclave del maggio 1555, segnò un punto di svolta nel "cursus honorum" del Ghislieri. Paolo IV lo nominò presidente della commissione incaricata di redigere l'Indice dei libri proibiti e il 4 settembre 1556 lo nominò vescovo di Sutri e Nepi e inquisitore generale a Milano e in Lombardia. Fra' Michele ricevette l'ordinazione episcopale il 14 settembre dal cardinale Giovanni Michele Saraceni e l'anno successivo fu creato cardinale con il titolo di Santa Maria sopra Minerva, chiesa domenicana appositamente elevata a titolo cardinalizio.