"St. Lo" rời cảng Seeadler vào ngày 12 tháng 10 để tham gia Trận Leyte, làm nhiệm vụ bảo vệ trên không và hỗ trợ gần mặt đất trong giai đoạn bắn phá chuẩn bị và trong chính cuộc đổ bộ. Đi đến ngoài khơi Leyte vào ngày 18 tháng 10, nó tung ra các cuộc không kích hỗ trợ cho các chiến dịch tại Tacloban, về phía bờ biển Tây Bắc của Leyte. Hoạt động cùng Đơn vị Đặc nhiệm 77.4.3 dưới quyền Chuẩn đô đốc Clifton Sprague, "Taffy 3" bao gồm sáu tàu sân bay hộ tống và một lực lượng bảo vệ gồm ba tàu khu trục và bốn tàu khu trục hộ tống, nó di chuyển tại vùng bờ biển phía Đông Leyte và Samar khi máy bay của nó xuất kích từ ngày 18 đến ngày 24 tháng 10, tiêu diệt các căn cứ và sân bay đối phương trên các đảo Leyte và Samar.