Fjendtlighederne startede den 12. april 1861, da konfødererede styrker angreb Unionens Fort Sumter i South Carolina. Lincoln svarede igen med at opfordre frivillige til at melde sig til en hær, som skulle bestå af soldater fra alle stater. Det fik yderligere fire slavestater til at træde ud af Unionen. I løbet af krigens første år sikrede Unionen sig kontrollen over grænsestaterne og etablerede en flådeblokade af alle Sydstaternes havne, mens begge parter opbyggede hære og samlede forsyninger. I 1862 resulterede en række slag som Slaget ved Shiloh og Slaget ved Antietam i store tab – langt større end tidligere i USA's historie. I september 1862 gjorde Lincolns Emancipationserklæring slaveriets afskaffelse i Syden til et krigsmål. Det forstærkede Sydstaternes mangel på mandskab.