Tras dar por concluida su etapa en el filial azulgrana, fichó por el A. S. Roma italiano en junio de 2011. En su debut como técnico en la Liga Europa, el conjunto romano fue eliminado en la ronda de "play-off" de la competición por el Slovan Bratislava eslovaco, tras perder por 1-0 en el primer partido y empatar 1-1 en el encuentro de vuelta disputado en el Estadio Olímpico de Roma. En la Liga, consiguió dejar al equipo en la séptima posición de la tabla. A falta de una jornada para que concluyera la temporada, el director deportivo del club, Franco Baldini, confirmó que Luis Enrique no continuaría en el cargo al término de la misma a pesar de tener un año más de contrato.