En 1963 ―a los 30 años de edad― fundó en Santiago de Chile el INAP (Instituto Nacional de Acción Poblacional e Investigaciones), cuyo objetivo fue organizar a los grupos desfavorecidos de las "callampas" (barrios marginales de la periferia de Santiago y de otras ciudades) mediante la acción comunitaria en defensa de los derechos laborales. En 1970, en Nueva York (Estados Unidos), el padre d'Escoto asumió la dirección del Departamento de Comunicaciones Sociales de Maryknoll en su sede neoyorquina, donde fue figura clave en la fundación de la Editorial Orbis. Después del terremoto que asoló la ciudad de Managua ―capital de Nicaragua―, el 23 de diciembre de 1972, el padre D'Escoto recabó ayuda para las víctimas del terremoto. En 1973 estableció la FUNDECI (Fundación Nicaragüense Pro Desarrollo Comunitario Integral), actualmente una de las organizaciones no gubernamentales más antiguas de Nicaragua. Se desempeñó como funcionario del Consejo Mundial de Iglesias.