Zamek był siedzibą Piastów opolskich do śmierci ostatniego przedstawiciela rodu (Jana II Dobrego) w 1532 roku. W 1552 r. w zamku planowała zamieszkać księżna Izabela Jagiellonka, siostra króla polski Zygmunta II Augusta, która otrzymała księstwo opolsko-raciborskie jako zastaw, ale zamek nie nadawał się do zamieszkania. Pod koniec XVI w. zamek został wzbogacony o fortyfikacje, które uczyniły go twierdzą w trakcie wojny 30-letniej. Wskutek oblążeń i późniejszych pożarów stan budynków zamkowych uległ pogorszeniu. Wedle legendy w 1655 r. schronić miał się w nim przed potopem szwedzkim polski król Jan II Kazimierz Waza, jednak w rzeczywistości w związku z tym, że zamek już wtedy popadł w częściową ruinę, monarcha zdecydował się przyjąć zaproszenie grafa Franciszka von Oppersdorffa i zatrzymał się w kamienicy „Pod Lwem”, skąd przeniósł się następnie do zamku Oppersdorffów w Głogówku, gdzie wydał uniwersał wzywający do walki ze Szwedami.