Mit der ihm eigenen Energie und Begeisterung wandte er sich nun der Untersuchung der zahlreichen Manuskripte zu, die ihm anvertraut waren, und war im Verlauf der nächsten sechs Jahre in der Lage, der Welt eine beträchtliche Anzahl von lange verloren geglaubten Werken zurückzugeben. Nach seinem Austritt aus der seit 1814 wieder zugelassenen Societas Jesu wurde er 1819 als Präfekt der Bibliotheca Apostolica Vaticana nach Rom gerufen. 1833 wurde er ins Sekretariat der "Congregatio de propaganda fide" versetzt und am 2. Februar 1838 zum Kardinal mit der Titelkirche "Sant’Anastasia" erhoben. Angelo Mai nahm am Konklave von 1846 teil, das Pius IX. zum Papst wählte. 1851–1853 hatte Kardinal Mai das Amt des Präfekten der Konzilskongregation inne.