À la Renaissance, Lyon se développe considérablement et devient une grande ville commerçante européenne. Mais ce second âge d'or est fauché par les guerres de religion, qui font fuir définitivement une partie des marchands-banquiers étrangers. Durant la monarchie absolue, Lyon reste une cité moyenne en France, dont la principale richesse est le travail de la soie. La Révolution dévaste la ville, qui s'oppose en 1793 à la Convention. Prise militairement, elle est sévèrement réprimée et sort de la tourmente révolutionnaire très affaiblie.