Die ursprüngliche Kirche ließ der Patriarch Callixtus erbauen, als er im 8. Jahrhundert den Bischofssitz des Patriarchats von Aquileia von Grado nach Cividale verlegte. Diese Kathedrale behielt ihre Funktion bis zur erneuten Übersiedlung des Patriarchats nach Udine 1248, die Bezeichnung als "Duomo" wird auch für die heutige Kirche verwendet. Die ehemalige Kathedrale wurde durch das Erdbeben im Friaul 1348 schwer beschädigt und erlitt weitere Schäden durch das Erdbeben von 1364. In der Mitte des 15. Jahrhunderts wurde Bartolomeo delle Cisterne der Wiederaufbau anvertraut, der im venezianischen gotischen Stil erfolgen sollte. Die Arbeiten dauerten lange, der Architekt starb 1480, der Bau blieb unvollendet. 1502 gab eine Säule nach, wodurch ein Großteil des Kirchenbaus einstürzte. Nach kurzer Zeit wurde der Wiederaufbau Pietro Lombardo anvertraut, der die heutige Kathedrale im gemischten Stil von Gotik und Renaissance errichtete. Ende des 18. Jahrhunderts führten die Architekten Giorgio Massari und Bernardino Maccaruzzi eine umfangreiche Innenrenovierung durch.