Friedrich V. von der Pfalz nahm – trotz vieler Bedenken – die Königswürde von Böhmen an und löste damit eine Katastrophe aus. Nach der Schlacht am Weißen Berge war er als Geächteter auf der Flucht und hatte voreilig seine Truppen entlassen, so dass General Tilly, der Oberbefehlshaber der katholischen Liga-Truppen im Dienst des Kurfürsten von Bayern, eine unverteidigte Pfalz vor sich hatte. Am 26. August 1622 eröffnete er die Beschießung Heidelbergs und nahm am 16. September die Stadt und wenige Tage darauf das Schloss ein. Nachdem die Schweden am 5. Mai 1633 die Stadt Heidelberg eingenommen und vom Königstuhl aus das Feuer auf das Schloss eröffnet hatten, übergab der kaiserliche Kommandant am 26. Mai 1633 die Festung an die Schweden. Nach der schweren Niederlage der Schweden in der Schlacht bei Nördlingen im September 1634 besetzten Truppen des Kaisers erneut die Stadt. In der Absicht, das Schloss zu sprengen wurden innerhalb von 14 Tagen 24 Tonnen Pulver in Stollen unter den Mauern des Schlosses deponiert. Das überraschende Erscheinen einer französischen Armee mit 30.000 Mann verhinderte die geplante Sprengung. Erst im Juli 1635 kam die Stadt erneut in die Gewalt der kaiserlichen Truppen, in der es dann bis zum Friedensschluss blieb. Erst am 7. Oktober 1649 zog der neue Herrscher wieder in das zerstörte Stammschloss seiner Familie ein.