Miután Virginiában politikailag terhessé vált az adminisztráció számára, Beauregard-t átvezényelték Tennessee-be, ahol 1862. március 14-én Albert Sidney Johnston tábornagy helyettese lett a Mississippi hadsereg kötelékében. A két tábornok nagyarányú konföderációs csapatkoncentrációt tervelt ki Ulysses S. Grant vezérőrnagy előrenyomulásának megállítása céljából, mielőtt az egyesülhetett volna Don Carlos Buell vezérőrnagy csapataival és a Tennessee mentén fekvő Corinth ostromára vonulhattak volna. A Shiloh-i csatában 1862. április 6-án a konföderációs katonák meglepetésszerű támadást intéztek a Grant által vezetett Tennessee hadsereg ellen, és kis híján legyőzték. Ezúttal egy másik rangidős tábornok, Johnston tábornagy engedte át a tervezést az alacsonyabb katonai rangú Beauregard-nak. Azonban a lendületes frontális támadást gátolta, hogy Beauregard rosszul szervezte meg a csapatokat – kb. 5 km hosszú vonalakban, egymás után támadtak a hadosztályok ahelyett, hogy minden hadosztálynak egymás mellett jelölte volna ki a helyét a vonalban, és vállt vállnak vetve támadhattak volna. Ez a csapatok összekeveredését és a parancstovábbítás káoszát okozta, továbbá nem lehetett a vonal adott részén súlypontot képezni, ami által elérhető lett volna a támadás általános célja. Délután Johnston a front közelében halálos sebet kapott. Beauregard ekkor a hadsereg hátsó vonalaiból küldte előre az erősítést, és átvette a parancsnokságot a hadsereg és Johnston egész katonai hivatala fölött, melyet Department No. 2 (Második minisztérium, vagy hivatal) neveztek. A sötétség leszálltával leállította a támadást Grant utolsó, tömött félkörbe szorult védelmi vonala ellen, melynek hátában már csak Pittsburgh Landing városa volt a Tennessee folyó mentén.