Trotz der nicht zu überschätzenden Wirkung der Epidemien – schon Hernando de Soto schleppte verheerende Krankheiten in das Gebiet zwischen Mississippi und Florida ein, 1775 verheerte eine Pockenepidemie die Pazifikküste – sollten die Auswirkungen der Kriege nicht unterschätzt werden. Die verlustreichsten Kriege im Osten dürften der Tarrantiner-Krieg (1607–1615), die beiden Powhatankriege (1608–1614 und 1644–1646), der Pequot- (1637), der König-Philips-Krieg (1675–1676), die Franzosen- und Indianerkriege (1689–1697, 1702–1713, 1744–1748, 1754–1763) sowie die drei Seminolenkriege (1817–1818, 1835–1842 und 1855–1858) gewesen sein. Dazu kamen die stammesübergreifenden Aufstände, die von den Häuptlingen Pontiac (1763–1766) und des Tecumseh (ca. 1810–1813) geführt wurden. Die Franzosen standen von etwa 1640 bis 1701 in den Biberkriegen, dann in vier Kriegen mit den Natchez (1716–1729), die Niederländer im Wappinger-Krieg und in den Esopuskriegen (1659–1660 und 1663–1664), die Spanier 1680 gegen die Pueblos im Südwesten und in zahlreichen weiteren Kämpfen. Im Westen der Vereinigten Staaten waren es vor allem die Kämpfe unter Cochise (1861–1874), der Sioux- (1862) und der Lakotakrieg (1866–1867), oder der der Apachen unter Geronimo (bis 1886), die bekannt wurden. Ebenso bekannt wurden einzelne Schlachten, wie die am Little Bighorn oder das Massaker von Wounded Knee (1890).