Au Grand Prix inaugural 2016 à Melbourne, il est victime d'un accident avant le freinage du troisième virage, un des endroits les plus rapides du circuit, alors qu'il tente de dépasser la Haas VF-16 d'Esteban Gutiérrez qui le précède. Il touche la roue arrière du Mexicain, tape le mur sur sa gauche, décolle et effectue une série de tonneaux pour terminer sur le toit. Malgré l'extrême violence du choc (la McLaren MP4-31 est complètement détruite), l'Espagnol s'extrait seul de sa monoplace. Les médecins de la FIA ne l'autorisent pas à disputer le Grand Prix suivant, à Bahreïn ; il y est remplacé par le pilote de réserve belge Stoffel Vandoorne qui débute ainsi en Formule 1. Au Grand Prix de Russie, il inscrit ses premiers points de la saison grâce à une sixième place. À Monaco, il obtient son meilleur résultat de la saison en se classant cinquième. Après dix courses, il est quatorzième du championnat avec 18 points. Alonso connaît une seconde partie de saison plus encourageante où il termine dans les points à sept reprises ; il se classe dixième du championnat avec 54 points.