Międzynarodową karierę zaczynał w 1999 roku kiedy to został mistrzem świata juniorów młodszych oraz wicemistrzem Europy juniorów w biegu sprinterskim na 100 metrów. Rok później zdobył złoty medal i tytuł mistrza świata juniorów. Sezon 2001 zaczął od brązu halowych mistrzostw globu w biegu na 60 metrów, a latem wygrał bieg na 100 metrów podczas juniorskich mistrzostw Starego Kontynentu. W kolejnym roku został halowym wicemistrzem Europy na 60 metrów oraz zajął siódme miejsce w igrzyskach Wspólnoty Narodów. Na igrzyskach olimpijskich w Atenach (2004) razem z kolegami z reprezentacyjnej sztafety sięgnął po złoto w biegu rozstawnym 4 × 100 metrów. Mark Lewis-Francis zdobył srebrny medal w biegu na 60 m podczas halowych mistrzostw Europy w Madrycie w 2005 roku, jednak testy dopingowe wykazały, iż palił on marihuanę, przez co medal został mu odebrany. Zgodnie z wytycznymi Brytyjskiego Komitetu Olimpijskiego każdy zawodnik, który ma na swoim koncie wpadkę dopingową ma dożywotni zakaz startów na igrzyskach olimpijskich w barwach Wielkiej Brytanii. Dla Lewisa-Francisa zrobiono jednak wyjątek, biorąc pod uwagę fakt, iż palenie marihuany nie pomaga w żaden sposób w osiąganiu lepszych wyników w sprincie. W biegu sztafetowym 4 × 100 metrów zdobył brąz na mistrzostwach świata w 2005 oraz rok później został mistrzem Europy. Ponownie na najniższym stopniu podium brytyjska sztafeta z Lewisem-Francisem w składzie stanęła w 2007 na mistrzostwach świata w Osace. Duże sukcesy odniósł w 2010 kiedy to w biegu na 100 metrów zdobył srebrny medal mistrzostw Europy, był trzeci w zawodach pucharu interkontynentalnego oraz wywalczył srebrny medal na igrzyskach Wspólnoty Narodów.