Pochodził z wpływowego rodu Borgiów z Velletri. Jego wczesna edukacja była nadzorowana przez stryja Alessandra Borgię, arcybiskupa Fermo. W 1770 roku Stefano Borgia został sekretarzem Kongregacji Rozkrzewiania Wiary. W 1789 otrzymał kapelusz kardynalski, w 1801 został rektorem (prefektem ds. studiów) Collegium Romanum. Uczestniczył w konklawe, na którym wybrano papieżem Piusa VII.