Papst Gregor XVI. erhob ihn im Konsistorium vom 23. Dezember 1839 "in pectore" zum Kardinal, dies wurde am 24. Januar 1842 öffentlich gemacht. Den roten Hut und die Titelkirche "San Callisto" erhielt Luigi Vannicelli Casoni am 27. Januar 1842. Er war Teilnehmer des Konklave 1846, aus dem Pius IX. als Papst hervorging. Am 4. Oktober 1847 optierte er zur Titelkirche "Santa Prassede". Zusammen mit den Kardinälen Gabrielle della Genga Sermattei und Lodovico Altieri bildete er den Triumvirat, der Rom vom 1. Juli 1849 bis zum April 1850 regierte.