הצלחתו העיקרית בתחום החוץ הייתה כיבושן מחדש של הערים הקדושות מכה ב-1812 ומדינה ב-1813 מידי המורדים הוהבים, פעולה שבוצעה על ידי שליטו במצרים מחמוד עלי. אולם ביתר החזיתות נחל מהמוט השני כישלונות צורבים. מלחמת העצמאות היוונית נפתחה כאשר הארכיהגמון האורתודוקסי של פטרס הניף את נס המרד ב-25 במרץ 1821. התקוממויות מתואמות תוכננו ברחבי יוון, כולל במקדוניה, כרתים, ובקפריסין, ותחת יתרון ההפתעה ובסיוע חוסר היעילות העות'מאני, הצליחו היוונים לשחרר את הפלופונסוס ואזורים נוספים. העות'מאנים התאוששו במהירות והגיבו באלימות, בין היתר בטבח כיוס במהלכו נרצחו 42,000 מתושבי האי כיוס, אולם מעשיהם גררו תמיכה אירופית ביוונים. שוב בא מוחמד עלי לעזרתו של הסולטאן וכנגד זכויות שהובטחו לו בסוריה הצליח הכוח המצרי בפיקודו של אבראהים פאשא, בנו של עלי, להשיג שליטה באיים האגאיים במהירות. עם זאת באוקטובר 1827 נערך קרב נאווארינו בין ציי המלחמה של בריטניה, צרפת ורוסיה, לבין הצי העות'מאני. הקרב שבו הובסו העות'מאנים נחשב לאחד המהלכים המכריעים במלחמה, ולבסוף נחתמה אמנת קונסטנטינופול ביולי 1832 אשר בה נאלצו העות'מאנים להכיר בעצמאות יוון.