Luis XII, que había sucedido en el trono francés a Carlos VIII, concibió una resolución diplomática (Tratado de Marcoussis de 1498 y Tratado de Granada de 1500) que suponía el reparto del reino napolitano entre Francia y España. Pero las diferencias de intereses impusieron que la guerra de Nápoles (1501-1504) se convirtiera en un nuevo enfrentamiento entre ambas potencias. El ejército del "Gran Capitán" se impuso en las decisivas batallas de Ceriñola y Garellano (28 de abril y 28 de diciembre de 1503). El dominio de la Monarquía Hispánica sobre el Sur de Italia persistió hasta el siglo XVIII.