Im Konsistorium vom 12. Dezember 1583 nahm Gregor XIII. Francesco Sforza als Kardinaldiakon in das Kardinalskollegium auf und verlieh ihm am 6. Januar 1584 den Kardinalshut und die Titeldiakonie "San Giorgio in Velabro". Als Kardinal nahm er am Konklave 1585 teil, aus dem Sixtus V. als Papst hervorging. Er wechselte am 29. Juli 1585 zur Titeldiakonie "San Nicola in Carcere" und nochmals am 5. Dezember 1588 zu "Santa Maria in Via Lata". Als Kardinalprotodiakon nahm er am ersten Konklave von 1590 teil, das Papst Urban VII. wählte, ebenso am zweiten Konklave des Jahres 1590, bei dem Gregor XIV. als Papst gewählt wurde. Ferner war er Teilnehmer am Konklave 1591, das Papst Innozenz IX. wählte, und am Konklave 1592, das Kardinal Ippolito Aldobrandini zum Papst Clemens VIII. erhob. Vom 20. Juli 1591 bis 1597 war Francesco Sforza Legat in der Romagna; seine Hauptaufgabe bestand darin, die Gegend von Wegelagerern zu befreien, und es gelang ihm, wieder Ruhe und Frieden in die Provinz zu bringen, wobei in einem Monat etwa 800 Wegelagerer den Tod fanden. Er vertrat Papst Clemens VIII. 1590 bei der Taufe von Cosimo de’ Medici, Erbgroßherzog der Toskana, und begleitete Clemens VIII. 1598 nach Ferrara. Francesco Sforza nahm am zweiten Konklave 1605 teil, bei dem Paul V. gewählt wurde, und krönte am 29. Mai 1605 den neugewählten Papst.