Blackburn efterträdde 1875 James B. Beck som kongressledamot. Han efterträdde sedan 1885 John Stuart Williams i USA:s senat. Blackburn kandiderade till omval efter två mandatperioder i senaten men besegrades av republikanen William Joseph Deboe. Blackburn efterträdde sedan 1901 William Lindsay som senator i klass 2. Han efterträddes 1907 av Thomas H. Paynter. Blackburn var sedan guvernör i Panamakanalzonen 1907–1909.