ב-1901 מונה נוקס על ידי ידידו הנשיא ויליאם מקינלי כתובע הכללי של ארצות הברית. לאחר רצח מקינלי הוא המשיך לכהן בתפקיד תחת הנשיא החדש תאודור רוזוולט עד 1904. בעת כהונתו בתפקיד תחת הנשיא רוזוולט, פעל נוקס במרץ ליישם את "דיפלומטית הדולר" . אמירתו לנשיא רוזוולט "אני סבור שיהיה זה טוב יותר עבורך לפעול ללא שום כתם של חוקיות" נאמרה בהקשר לבנייתה של תעלת פנמה.