Nelle nove stagioni alla Fiorentina fu sempre titolare ed ebbe un ruolo fondamentale nel centrocampo viola che nel 1968-1969 conquistò lo scudetto, superando il Cagliari (campione l'anno successivo) e il detentore del titolo: in quella stagione De Sisti marcò due reti in 30 presenze. Dopo aver giocato oltre 250 gare con la squadra toscana tornò alla Roma, fortemente voluto dall'allenatore Nils Liedholm che lo considerava come il giocatore ideale per il suo schema tattico. Nella prima stagione diede il suo contributo al terzo posto finale dei romani (segnando anche il gol vittoria nel derby contro la ): nei giallorossi rimase per altre cinque stagioni sempre come titolare, fino al ritiro dal calcio giocato avvenuto nel 1979. Al termine della carriera contò complessivamente 478 partite e cinquanta reti realizzate in Serie A.