Papst Paul III. ernannte ihn im Konsistorium vom 19. Dezember 1544 zum Kardinaldiakon und verlieh ihm am 9. Januar des folgenden Jahres den Kardinalshut und die Titeldiakonie "Sant’Agata alla Suburra". Er war Teilnehmer am Konklave 1549–1550, bei dem Julius III. zum Papst gewählt wurde. Am 20. November 1551 wurde er zum Kardinalpriester erhoben, seine Diakonie wurde "pro hac vice" zur Titelkirche. Tiberio Crispo nahm sowohl am ersten als auch am zweiten Konklave des Jahres 1555 teil, bei dem Marcellus II. bzw. Paul IV. zum Papst gewählt wurde. Vom 27. Januar 1559 bis zum 15. Januar 1561 war er Camerlengo des Kardinalskollegiums. Wiederum war er unter den Kardinälen, die zum Konklave 1559 zusammentraten, aus welchem Pius IV. als Papst hervorging. Am 18. Mai 1562 wechselte er zur Titelkirche "Santa Maria in Trastevere". Vom 19. Januar 1565 bis zu seinem Tode war er Administrator der Bistümer Nepi und Sutri. Schließlich wurde er am 7. November 1565 Kardinalbischof des suburbikarischen Bistums Sabina. Als solcher nahm er am Konklave 1565–1566 teil, das Papst Pius V. wählte.