Il fut exilé lors de la dictature de Ioánnis Metaxás à Andros puis Cythère, et emprisonné lors de l'occupation nazie. Il s'évada et gagna l'Égypte où il devint Premier ministre du gouvernement en exil, puis du gouvernement d'union nationale qui revint diriger la Grèce, à la libération, en . Ce gouvernement fut très critiqué en décembre 1944 lors de l'insurrection communiste, annonciatrice de la Guerre civile grecque. Papandréou fut rapidement remplacé par Nikolaos Plastiras, sous la pression britannique.