Tras la Primera Guerra Mundial, Pilsen se expandió notablemente, y en los años 20 ya tenía más de cien mil habitantes. Al desarrollo de entreguerras contribuyó mucho el alcalde Luděk Pik. Debido a los Acuerdos de Múnich de 1938, Pilsen se convirtió en una ciudad fronteriza, puesto que la frontera del Tercer Reich se trasladó hasta el límite exterior de la ciudad. Durante la ocupación naxi (1939-1945), las fábricas de Škoda en Pilsen se vieron forzadas a proporcionar armamento para la Wehrmacht. También más de dos mil habitantes judíos, la mayoría de la población judía de Pilsen, fueron deportados al gueto de Teresienstadt. Pilsen fue bombardeada varias veces durante la Segunda Guerra Mundial, lo que ocasionó más de mil víctimas. La ciudad de Pilsen (y todo el oeste de Bohemia) fue liberada por las tropas del general americano George Patton, el 6 de mayo de 1945. Según el acuerdo soviético-americano, Patton no tuvo derecho a continuar avanzando y el resto de Checoslovaquia fue liberado por el Ejército Rojo. Al tomar el poder en 1948, los comunistas aplicaron una campaña sistemática para suprimir cualquier reconocimiento del papel del ejército estadounidense en la liberación de Pilsen y Bohemia Occidental. Esto continuó hasta 1989, cuando los comunistas fueron echados del poder. Hoy la liberación por los americanos se conmemora con el "Patton Memorial Pilsen" —un monumento al ejército estadounidense—; asimismo, desde el año 1990 se organiza anualmente el «Homenaje a la Liberación» ("Oslavy osvobození"). Después de la guerra, todos los habitantes germanohablantes de la ciudad —y realmente de toda Checoslovaquia— fueron expulsados del país conforme a las disposiciones del Acuerdo de Potsdam. La propiedad de estos desterrados fue confiscada.