1563 kehrte Stanislaus Hosius nach Ermland zurück. Während seiner Abwesenheit hatte sich der Protestantismus weiter verbreitet und so ergriff er Maßnahmen zur Verbesserung der Ausbildung der katholischen Priester und Prediger. Zudem gründete er das Lyceum Hosianum in Braunsberg und übergab die Leitung den Jesuiten. 1566 ernannte der Papst Hosius zum päpstlichen Legaten für Polen. Im Jahr 1569 starb Papst Pius IV. und Pius V. trat seine Nachfolge an. 1569 ernannte Hosius seinen Freund Martin Cromer zum Co-Adjutanten und gab ihm die Administration von Ermland, damit er als Repräsentant Polens nach Rom ziehen konnte, wo er in den folgenden zehn Jahren bis zu seinem Tod die Interessen Polens der Kirche gegenüber vertrat. Auch König Sigismund II. schätzte Hosius. Er war Teilnehmer des Konklave 1572, aus dem Gregor XIII. als Papst hervorging. Noch in demselben Jahr erklärte der neugewählte Papst Hosius zum Mitglied der neuen "Congregatio Germanica". Am 8. Januar 1574 wurde er Kardinalgroßpönitentiar und bekleidete dieses einflussreiche Amt bis zu seinem Tode.