Bei der ersten Osmanenbelagerung 1529 wurde ein großer Teil der Stadt zerstört. Aus der folgenden Zeit, dem 16. (aber auch teilweise dem 15.) Jahrhundert, stammt der Renaissance-Teil, nach den mittelalterlichen Kirchen der älteste prägende Teil des heutigen historischen Häuser- und Fassadenensembles des Orts, so etwa die zahlreichen repräsentativen Häuser des aufkommenden Bürgertums oder die Erweiterung des heutigen Alten Rathauses mit einem Turm (1548). Im Jahr 1580 war die Mödlinger Bevölkerung zu 90 % protestantisch, etwas mehr als in ganz Niederösterreich. 1597 wehrten sich die Weinbergknechte im "Haueraufstand" gegen schlechte Entlohnung. Ab Anfang des 17. Jahrhunderts löste sich Mödling von der Herrschaft Burg Mödling und besaß damit de facto und ab 1607 de iure ein eigenes Landgericht (Hochgericht). Zur Rekatholisierung des Ortes bestand seit 1631 bis zur josephinischen Auflösung 1785 ein Kapuzinerkloster an der Stelle des heutigen Bezirksmuseums vor dem Alten Kornmarkt, dem heutigen Josef Deutsch-Platz. Bei der Pest in Wien 1679 starben auch in Mödling viele Einwohner. Bei der zweiten Osmanenbelagerung 1683 wurde ein großer Teil der Bewohner getötet. Es gelang jedoch eine Wiederbelebung durch Neusiedler aus der Steiermark. Nach der zweiten Pestepidemie 1713, bei der nur ca. 90 Bewohner starben, wurde als Dank die barocke Dreifaltigkeitssäule oder Pestsäule, wie sie heute genannt wird, am neuen Kornmarkt, dem heutigen Freiheitsplatz, erbaut. Das 18. Jh. brachte auch wirtschaftliche Veränderungen durch Abgehen vom Weinbau. So entstanden erste frühindustrielle „Fabriken“, beginnend 1773 mit einer Manufaktur der Seidenzeugindustrie in der noch heute bestehenden Eisentorgasse 1, an Stelle eines Herrenhaus des Melker Zehnthofes. (Im Kern aus dem 13. Jh. stammend, besteht dieser Komplex baulich noch heute als Freihof an der Adresse Franz-Keim-Gasse 5 und als „Mölkerhof“ an der Hauptstraße 41, der bis 1783 als Herrenhaus diente.)