Après avoir évolué en équipe de jeunes au VfB Stuttgart de 1995 à 2004, Sami Khedira est promu en équipe première lors de la saison 2006-2007. C'est lors de cette même année qu'il remporte son premier titre, le championnat d'Allemagne, après avoir disputé 22 matchs pour 4 buts. Transféré au Real Madrid à la fin de la Coupe du monde de football de 2010 pour treize millions d'euros, Khedira remporte la Coupe d'Espagne en 2011, à l'issue de sa première saison au sein du club madrilène. La saison 2011-2012 lui permet d'ajouter une ligne à son palmarès, le real terminant premier du championnat d'Espagne avec un total de 100 points, devant le FC Barcelone. Il remporte ensuite la Supercoupe d'Espagne en 2012. L'année 2014 est une année faste, engrangeant la Ligue des champions après une victoire en finale 4-1 contre l'Atlético Madrid, ainsi qu'une Coupe du monde des clubs de la FIFA disputée au Maroc. Enfin, Le Real Madrid remporte la Coupe d'Espagne en 2014 (victoire 2-1 en finale face au grand rival du FC Barcelone). Khedira, blessé pour la finale, n'a pas participé à la rencontre gagnée par son équipe.