מ-2009 עד 2013 כיהנה כמזכירת המדינה של ארצות הברית בממשלו של אובמה. במהלך כהונתה הובילה את התקיפה הצבאית הבינלאומית בלוב כתגובה לאביב הערבי. היא סייעה לארגן את הבידוד הדיפלומטי ואת הטלת הסנקציות הבינלאומיות על איראן במאמץ לכפות עליה את צמצום תוכנית הגרעין שלה, שבסופו של דבר הביאו להסכם המעצמות על תוכנית הגרעין האיראנית ב-2015. היא כיהנה כמזכירת המדינה בתקופה בה נרשמה התדרדרות משמעותית ביחסי ארצות הברית–ישראל, בין היתר בעקבות היחסים העכורים בין ראש הממשלה בנימין נתניהו והנשיא אובמה, וכן בגין היותה מי שהניחה את היסודות להסכם הגרעין, שממשלת ישראל התנגדה לו.