Nel corso della guerra dei trent'anni, Guglielmo aderì al fronte protestante. Dopo la vittoria riportata delle forze imperiali e spagnole nel 1634 su quelle svedesi nella battaglia di Nördlingen, perse il suo più potente alleato. Tuttavia, il langravio fu uno dei tre principi che rifiutarono la pace di Praga del 1635, decidendo invece d'allearsi con la Francia e di conseguenza il 13 giugno 1636 la città di Hanau dovette subire un assedio da parte delle truppe imperiali. Sconfitto dagli imperiali, dovette abbandonare i suoi possedimenti e rifugiarsi in Frisia con la moglie, abbandonando a Kassel le loro tre giovani figlie Emilia, Carlotta ed Elisabetta: solo tre anni dopo la langravia poté nuovamente rivederle.