Verstappen aloitti kauden 2021 vahvasti ollen lähellä voittaa kauden avauskilpailun Bahrainissa ohittaen loppukierroksilla kilpailua johtaneen Lewis Hamiltonin, mutta joutui päästämään tämän edelleen ohitettuaan tämän sääntöjenvastaisesti radan ulkopuolelta sijoittuen kilpailun toiseksi. Seuraavassa Emilia-Romagnan GP:ssä Verstappen ajoi voittoon. Verstappen nousi ensimmäistä kertaa urallaan MM-sarjan johtoon voittamalla Monacon GP:n. Azerbaidžanin GP:ssä Verstappen keskeytti viisi kierrosta ennen maalia johtopaikalta rengasrikkoon. Ranskan GP:ssä Verstappen ajoi uransa ensimmäisen hattutempun nousemalla onnistuneen varikkotaktiikan ansiosta kilpailun voittoon. Itävallan GP:ssä Verstappen ajoi edellisen kilpailun tavoin voittoon johtaen joka kierroksen ja samalla uransa ensimmäisen Grand Slamin. Verstappenista tuli samalla F1-historian nuorin Grand Slamin ajanut kuljettaja. Britannian GP:ssä Verstappen lähti sunnuntain kilpailuun paalupaikalta onnistuen ohittamaan Hamiltonin lauantain sprinttikilpailussa. Kilpailussa Verstappen kolaroi Hamiltonin kanssa ajautuen ulos radalta kovassa vauhdissa joutuen keskeyttämään. Unkarin GP:ssä Verstappen kärsi Bottaksen aiheuttamasta lähtökolarista Lando Norrisin ajauduttua hänen autoaan päin. Verstappen sijoittui kilpailussa vaurioituneella autollaan lopulta kymmenenneksi menettäen MM-johtonsa Hamiltonille. Myöhemmin Verstappen nostettiin yhdeksänneksi Vettelin hylkäyksen myötä.