Papst Benedikt XIV. ernannte ihn schließlich zum Erzbischof von Mailand. Die Bischofsweihe spendete ihm der Papst am 21. Juli 1743 persönlich. Nur zwei Monate später, am 12. September, nahm er ihn ins Kardinalskollegium auf. Als Kardinalpriester wurde ihm die Titelkirche "Santa Maria in Via" zugewiesen. Nach Benedikts Tod 1758 nahm Kardinal Pozzobonelli am Konklave zur Wahl des Nachfolgers teil. Der neue Papst Klemens XIII. wies ihm im selben Jahr die Titelkirche "Santa Maria sopra Minerva" zu. 1769 versuchte der mittlerweile 73-jährige Erzbischof, von seinem Amt zurückzutreten, doch Klemens XIII. verweigerte Pozzobonellis Rücktrittsgesuch. Nach Klemens’ Tod nahm er am Konklave von 1769 teil. 1770 wurde Pozzobonelli Kardinalprotopriester und Kardinalpriester von "San Lorenzo in Lucina". Er bat erneut, von seinen Ämtern entpflichtet zu werden, und wandte sich diesmal an die österreichische Kaiserin Maria Theresia. Als seinen Nachfolger schlug er den Präfekten des Apostolischen Palastes und späteren Kardinal Giovanni Archinto vor. Doch auch die Kaiserin nahm das Gesuch nicht an. Aus Altersgründen nahm er 1774–1775 auch nicht an der Wahl Pius’ VI. teil. Kardinal Pozzobonelli starb acht Jahre später mit 86 Jahren und wurde im Mailänder Dom beigesetzt.