23 марта 1492 года, в возрасте 16 лет, он был официально принят в Священную Коллегию кардиналов и поселился в Риме. Отец Джованни потратил целое состояние на то, чтобы это произошло. Смерть Лоренцо Медичи в следующем году 8 апреля заставила Джованни вернуться во Флоренцию. Он участвовал в Конклаве 1492 года и решительно выступал против избрания кардинала Родриго Борджиа, который был избран Папой Александром VI.