Entró en las filas del clero sobre la recepción de la tonsura de Andrea Carlo Ferrari, el 14 de junio de 1912. Confalonieri fue ordenado al sacerdocio el 18 de marzo de 1916 por el Cardenal Ferrari. Después de trabajar en el ejército italiano y en Milán, donde fue nombrado secretario privado de Achille Ratti, en 1921. Confalonieri viajó con Ratti a Roma como su asistente para el cónclave papal de 1922, en la que el cardenal fue elegido al papado como Pío XI. Él continuó desempeñándose como secretario del Papa Ratti hasta la muerte de este en 1939, y durante ese período, fue elevado al rango de Monseñor (7 de febrero de 1922), protonotario apostólico (24 de diciembre de 1935), y canónigo de la Basílica de San Pedro (1935). Confalonieri estaba destinado a ser nombrado sustituto para Secretario de Estado en 1937, pero la posición vez quedó en Giovanni Battista Montini. Por otra parte, cuando el Papa Pío XII invita a Confalonieri a convertirse en arzobispo de Módena y abad de Nonantola a finales de 1939, se negó.