Antonio Nariño, opposé au centralisme espagnol, lança un mouvement d'opposition contre le vice-royaume, ce qui conduisit à des revendications d'une autonomie lors de soulèvements survenus dans les grandes villes de la Nouvelle-Grenade en 1810. Après l'indépendance de Carthagène en novembre 1811 furent formés deux gouvernements indépendants qui s'affrontèrent et disparurent dans une guerre civile, au cours d'une période connue comme la "Patria Boba" (« patrie idiote »). L'année suivante furent proclamées les Provinces-Unies de Nouvelle-Grenade, menées par Camilo Torres Tenorio. Malgré les triomphes de la rébellion, l'apparition de deux courants idéologiques opposés parmi les partisans de l'émancipation, fédéralistes et centralistes, donna lieu à un affrontement interne qui favorisa la reconquête du territoire par les Espagnols et la restauration de la vice-royauté dirigée par Juan de Sámano, dont le régime mena une répression à l'encontre des participants aux soulèvements. En conséquence, les espoirs d'indépendance grandirent au sein de la population et, ajoutés aux difficultés économiques et militaires connues en Espagne, favorisèrent le triomphe de la campagne libératrice de la Nouvelle-Grenade menée par Simón Bolívar, qui proclama l'indépendance définitive du pays en 1819. La résistance royaliste fut finalement vaincue en 1822 dans l'actuel territoire colombien, et en 1823 dans le reste du vice-royaume d'alors.