Plzeň si affaccia alla storia per la prima volta nel 976, come teatro di una battaglia nella guerra tra il principe Boleslao II e l'imperatore Ottone II; diventò una città nel 1295, fondata da Venceslao II. Durante le guerre hussite fu il centro della resistenza cattolica agli hussiti. Fu assediata senza successo per tre volte dagli hussiti e prese parte alla lega cattolica contro il re Giorgio di Podebrady (Jiří z Poděbrad). La prima tipografia ceca aprì a Plzeň nel 1468.