Im Dezember 1841 legte Kardinal Orioli die Leitung des Bistums Orvieto nieder und nahm fünf Jahre später am Konklave 1846 teil. Der neue Papst Pius IX. ernannte ihn am 2. Mai 1847 zum Präfekten der Kongregation für die Bischöfe und Regulare. Vom 5. Mai bis 4. Juni 1848 war er zudem Kardinalstaatssekretär "ad interim". 1850 wies ihm Pius IX. die Titelkirche "Santi XII Apostoli" zu.