Foi criado cardeal pelo Papa João XXIII, com o título cardinalício de São Clemente, sendo-lhe imposto o barrete cardinalício em 18 de dezembro de 1958. Em 1961, foi nomeado para vários cargos, acumulando a de secretário de Estado do Vaticano, presidente da Administração do Patrimônio da Sé Apostólica, presidente da Pontifícia Comissão para o Estado da Cidade do Vaticano e cardeal-protetor da Pontifícia Academia Eclesiástica. Participou do Concílio Vaticano II, entre 1962 e 1965. Em 23 de maio de 1962, foi nomeado cardeal-bispo de Frascati. Participou do Conclave de 1963, que elegeu Giovanni Battista Montini como Papa Paulo VI. Retirou-se dos vários cargos em 1969. Em 1972, foi confirmado como deão do colégio dos cardeais, acumulando o título de cardeal-bispo de Óstia.