A la llegada de los españoles, se señala que la ciudad tenía una población aproximada de 40 000 habitantes siendo que los pueblos circundantes elevaban dicha suma hasta casi 200 000. Este número disminuyó sensiblemente durante la colonia. No obstante, hasta mediados del siglo XVIII era una de las ciudades más pobladas del continente y la segunda urbe más poblada del Perú. La rebelión de Túpac Amaru II en 1780 así como la rebelión de Túpac Katari en la zona de Puno en los años siguientes ocasionó que la población criolla cusqueña migre hacia Lima y Arequipa buscando estar a salvo de un posible nuevo levantamiento o posible guerra. Durante las últimas décadas del siglo XVIII, la participación de cusqueños en ambos bandos de la guerras por la independencia inició un declive en la población que se fue haciendo más notorio en el siglo XIX y luego de la proclamación de la República. Así, en 1825, cuando Simón Bolívar llegó al Cusco este tenía una población aproximada de 40 000 habitantes y veinte años después, este número se redujo hasta la mitad. El virtual aislamiento de la ciudad, ante la falta de vías de comunicación, mantuvo casi despoblada la ciudad siendo que, en los años 1910 se registraron solo 13 500 habitantes siendo la mayoría de estos habitantes población mestiza e indígena.