La questione della successione nel Ducato di Mantova rimette in discussione i rapporti fra Spagna e Francia e la guerra riprende. Luigi XIII è giunto al potere e riprende la politica del padre. La sorella, Maria Cristina di Francia, va sposa al futuro Duca di Savoia Vittorio Amedeo (1619). Alla morte di Vincenzo II Gonzaga, ultimo Duca di Mantova in linea diretta (dicembre 1627), la Francia sostiene il diritto di Carlo I di Nevers e Rethel, discendente di un ramo dei Gonzaga stabilitosi già da tempo in Francia a Nevers, alla sovranità sul Ducato di Mantova, occupa Mantova e rafforza le difese di Casale, che viene assediata dagli spagnoli. Carlo Emanuele si allea alla Spagna. Il cardinale Richelieu tenta senza successo di riportare verso la Francia il Duca di Savoia. Nella primavera del 1629 un esercito francese scende in Piemonte, attacca e conquista Susa. Con il trattato di Susa (11 marzo 1629) Carlo Emanuele lascia l'alleanza con la Spagna e diviene nuovamente alleato dei francesi che manterranno un presidio militare in Susa e si impegnano a difendere il Ducato di Savoia, che otterrà Alba e Moncalvo a spese degli spagnoli, da ritorsioni spagnole.