Piccolomini gilt als eines der besten Beispiele für den Aufstieg eines Feldherren im Dreißigjährigen Krieg, den er als einer von wenigen vom Anfang bis zum Ende mitmachte und mitgestaltete. Er trat als Siebzehnjähriger in der Lombardei in die Spanische Armee des habsburgischen Königs Philipp IV. ein. Im Jahr 1619 schützte er im Gefolge des „Florentiner Regiments“ die Stadt Wien vor den böhmischen Aufständischen unter Heinrich Matthias von Thurn und kämpfte 1620 am Weißen Berg als Rittmeister unter Bucquoy, der sein erster Lehrmeister wurde. Nach dem Tod Bucquoys 1621 trat Piccolomini in das Kürassierregiment des Grafen Pappenheim ein und stieg zum Obristleutnant auf. Mit Pappenheim zog er 1625 in den Veltlinkrieg. Während Pappenheim 1626 nach Deutschland zurückkehrte, um in Oberösterreich den Bauernaufstand unter Stefan Fadinger zu bekämpfen, blieb Piccolomini mit seiner Garnison in Mailand.