Als erster Farnese-Herzog suchte sich der ehrgeizige Odoardo von der spanischen Oberherrschaft in Norditalien zu lösen, auch das päpstliche Vasallenverhältnis abzuschütteln und möglichst unabhängig zu regieren. Im Mantuanischen Erbfolgekrieg (1628–1631) vertrat er noch den Kurs einer bewaffneten Neutralität und bewahrte so sein Land vor der Stationierung spanischer Besatzungstruppen, etwa in Piacenza. Aber später fühlte er sich durch den Herzog von Feria, Gouverneur von Mailand, und noch mehr durch dessen Nachfolger, den Marqués de Leganés, gereizt. Bereits 1633 trat er auf die Seite Frankreichs, das sich mit italienischen Fürsten gegen Spanien verbünden wollte.