În Conclavul din august 1492, după ce nu a reușit să obțină tiara papală pentru sine, Ascanio a promis votul său lui Rodrigo Borgia, în schimbul titlului de vice-cancelar al Curiei Romane. Acesta din urmă a fost ales la tronul papal, parțial din cauza lui Sforza, devenind Alexandru al VI-lea, și l-a numit pe Ascanio vice-cancelar, făcându-l prim-ministru „virtual” al Sfântului Scaun. Ascanio a demisionat la diaconia sa de la S. Vito e Modesto pe 26 august 1492 și a optat pentru ea din nou pe 31 ianuarie 1495 și a ocupat-o până la moartea sa. El a fost numit administrator al Mitropoliei Eger la 31 august 1492, rămânând în această poziție până în iunie 1497. În scopul de a consolida relația dintre familia lui și a casei papale, Ascanio a aranjat căsătoria lui Giovanni Sforza, vărul său și guvernator de Pesaro, cu Lucrezia Borgia, fiica nelegitimă a Papei, în 1493. Căsătoria a fost anulată în 1497, pe motiv că aceasta nu a fost consumată.