באותה שנה מינה טיילר את קאשינג כשגריר ארצות הברית בסין, תפקיד בו הוא כיהן עד תום נשיאותו של טיילר במרץ 1845. מתוך מטרה להרשים את חצר הקיסרות הסינית, הגיעה המשלחת שבראשה עמד קאשינג על גבי ארבע אוניות מלחמה, עמוסות במתנות שנועדו להפגין את הישגי המדע, כולל אקדחים, טלסקופ ואנציקלופדיה. הגעתו של קאשינג למקאו בפברואר 1844 היוותה סנסציה מקומית, אך ממשלת סין לא הייתה מעוניינת לקבל נציגות של מעצמה נוספת. קאשינג עשה שימוש מושכל בשיטת המקל והגזר. על רקע נוכחות הספינות, הוא הזהיר שאי קבלתו תהווה עלבון לאומי. הוא איים שהוא יגיע ישירות לקיסר, הליך שהיה חסר תקדים. הקיסר ניסה לעכבו, אך לבסוף הוא שלח נציג לנהל משא ומתן עם קאשינג, שהוביל לחתימת ההסכם בכפר וָאנְגְשְׂיָה הסמוך ב-3 ביולי. בנוסף להיותה של ארצות הברית מעצמה מועדפת, דאג קאשינג שלאמריקאים יוקצה שטח אקסטריטוריאלי. בשנים הבאות התפתח הסחר האמריקאי עם סין במהירות, הודות לספינות הקליפר המהירות שנשאו כמויות קטנות של מטען יקר ערך, כמו ג'ינסנג ומשי. מיסיונרים פרוטסטנטים אמריקאים החלו גם הם להגיע לסין. תגובת הציבור הסיני הייתה עוינת רוב הזמן, אך גם היו גורמים שסיפקו בסיס לתמיכה עבור המיסיונרים ואנשי העסקים האמריקאים. בשנים 1850–1864 הייתה סין שקועה במרד טאיפינג, שהייתה מלחמת אזרחים שגרמה למיליוני מתים וסחר החוץ נכנס לקיפאון.