Древнее поселение на месте современного Сантарена существовало уже в VIII веке до н. э. В 138 году до н. э. территория была захвачена римлянами, и город получил название "Scalabis". В период римского господства Scalabis был одним из важнейших административных центров провинции Лузитания. После завоевания аланами и вандалами название города было изменено на "Santa Iria" или "Santa Irene" (святая Ирина), от которого и происходит современное португальское название. В 715 году город был захвачен маврами. Возвращен под юрисдикцию португальского короля Дона Афонсу Энрикеша в 1147 году. Город играл важную роль в средневековой Португалии. Здесь проходили кортесы. Король Фернанду I (1345—1383) был похоронен здесь в францисканском монастыре. Город серьёзно пострадал в результате землетрясения в 1755 году. Современный Сантарен получил статус города () в 1868 году. В начале XIX века был захвачен и разграблен войсками Наполеона.