Miasto założono po trzęsieniu ziemi w Lizbonie w 1755, a znacznie rozbudowano w 1774, używając tych samych technik architektonicznych i konstrukcyjnych co przy odbudowie Lizbony po katastrofie. Vila Real de Santo António leży nad brzegiem stanowiącej granicę z Hiszpanią rzeki Gwadiana, czynne jest połączenie promowe z leżącym po stronie hiszpańskiej miastem Ayamonte. Jest to najdalej wysunięte na południowy wschód miasto Portugalii.