Papst Pius IV. kreierte ihn im Konsistorium vom 12. März 1565 zum Kardinalpriester. den roten Hut und "Santa Maria in Via" als Titelkirche empfing Alessandro Sforza am 15. Mai 1565. Er nahm am Konklave 1565–1566 teil, das Pius V. als Papst wählte. Gemeinsam mit den Kardinälen Giovanni Ricci, Gianfrancesco Commendone und Marcantonio Bobba wurde er von Pius V. zum Inspekteur der Flüsse, Häfen und öffentlichen Straßen Roms ernannt. Ab dem 5. Januar 1570 war er "legatus a latere" in Bologna und der Romagna. Er war Teilnehmer des Konklave 1572, an dem Papst Gregor XIII. gewählt wurde. Während dessen Pontifikat wurde Alessandro Sforza zum Erzpriester der Basilika Santa Maria Maggiore ernannt und öffnete als solcher die Heilige Pforte für das Jubeljahr 1575. Bereits 1573 hatte er auf den Bischofssitz von Parma verzichtet. Am 12. Januar 1575 wurde er zum Präfekten der Apostolischen Signatur ernannt. Ab dem 11. Juli 1580 war er Legat im gesamten Kirchenstaat, um die Räuberei zu unterbinden.