Im Oktober 1826 wurde er von Papst Leo XII. zum Kardinal erhoben und ihm im Mai 1827 die Titelkirche "San Cesareo in Palatio" übertragen, obwohl er nur die niederen Weihen empfangen hatte und nicht vor 1839 die Priesterweihe erhielt. 1828 folgte seine Ernennung zum Kardinalstaatssekretär. Er hatte dieses Amt zunächst bis 1829 und dann erneut von 1831 bis 1836 inne. Kardinal Bernetti nahm dreimal an einer Papstwahl teil: Am Konklave von 1829, das Papst Pius VIII. wählte, am Konklave von &lt;a href="Konklave%201830%E2%80%931831"&gt;1830/31&lt;/a&gt;, welches Papst Gregor XVI. erwählte und am Konklave 1846, aus dem Pius IX. als neuer Summus Pontifex hervorging. Nach seiner Priesterweihe 1839 erhielt Bernetti 1844 von Papst Gregor XVI. die Titelkirche "San Lorenzo in Damaso".