Teòricament recuperada de les lesions, novament havia de començar la temporada disputant la Copa Hopman fent parella amb Jack Sock, però just abans d'iniciar el torneig va renunciar al primer partit per dolors al turmell. Va disputar el segon dia de torneig però també es retirà abans de finalitzar el partit, i ja directament renuncià al tercer dia, en la qual fou substituïda per Vicky Duval. Retornà a la competició per disputar l'Open d'Austràlia per defensar la corona. Va avançar rondes molt sòlidament sense cedir un sol set fins a la final superant Xaràpova i Radwańska pel camí. En la final s'enfrontà a Kerber, que debutava en una final de Grand Slam però que la va derrotar en tres sets sent la primera derrota de Williams ens una final de Grand Slam des de 2011. Descansà durant un mes per tornar a disputar el torneig d'Indian Wells, on avançà fins a la final sense gaires problemes, però novament fou derrotada en una final, aquest cop enfront a la ressorgint Azàrenka, que esdevenia la primera tennista que li guanyava quatre finals a Williams. Per contra, a Miami fou sorpresa per Kuznetsova en quarta ronda. Novament es prengué unes setmanes de descans abans de començar els torneigs sobre terra batuda, sent el primer el de Roma. Amb força superioritat es plantà a la final i derrotà a la seva compatriota Keys per aconseguir el primer títol de l'any i el número 70 individual de la seva carrera. A continuació disputà el Roland Garros i superà totes les rondes amb relativa claredat fins a la final, ja que només cedí un set a quarts de final. Allà s'enfrontà a Muguruza, amb qui ja havia coincidit en la final de Wimbledon 2015. En aquesta ocasió, la tennista espanyola fou molt més agressiva i jugà amb més confiança, actitud que li va permetre guanyar el seu primer títol de Grand Slam.