Les tensions entre les États-Unis et le Mexique concernant le Texas s'accrurent en 1845 et l'unité de Grant fut redéployée en Louisiane au sein de l'armée d'Observation du major-général Zachary Taylor. Lorsque la guerre américano-mexicaine éclata en 1846, l'armée américaine envahit le Mexique. Mécontent de ses responsabilités de quartier-maître, Grant rejoignit le front et participa à la bataille du Resaca de la Palma. En , il démontra ses talents de cavalier à la bataille de Monterrey en portant une dépêche à travers la ville sous les tirs ennemis. Le président américain James K. Polk, inquiet de la popularité grandissante de Taylor, divisa l'armée et affecta quelques unités dont celles de Grant à une nouvelle armée commandée par le major-général Winfield Scott. Cette armée débarqua à Veracruz au printemps 1847 et avança vers la capitale Mexico. À Chapultepec, Grant déploya un obusier dans le clocher d'une église pour bombarder les troupes mexicaines. L'armée américaine entra dans Mexico quelques jours plus tard en et les Mexicains demandèrent une trêve peu après.