Seinen ersten Sieg in der Formel 1 feierte Clark 1962 beim Großen Preis von Belgien in Spa-Francorchamps, wo zwei Jahre vorher sein damaliger Teamkollege Alan Stacey tödlich verunglückt war. Im selben Jahr wurde er auf einem Lotus 25 Vize-Weltmeister. 1963 und 1965 wurde er Weltmeister. Dazwischen, im Jahr 1964, gewann er zwar drei der ersten fünf Rennen, fiel aber in den restlichen fünf Rennen durch technische Defekte aus und wurde WM-Dritter. 1965 gewann er das Indianapolis 500. Im darauffolgenden Jahr wurde er dort Zweiter hinter Graham Hill.