In nicht herausragender militärischer Stellung nahm Ptolemaios wohl bereits 335 v. Chr. an Alexanders Balkanfeldzug und Einnahme Thebens teil, über die er dann als Augenzeuge berichtet hätte. Aus der Frühphase des Asienfeldzuges ist nichts über Ptolemaios bekannt, wenngleich er diesen von Beginn an mitgemacht haben dürfte. In dieser Zeit tritt er lediglich einmal inschriftlich in Erscheinung, als er offenbar 334 v. Chr. mit zwei weiteren Personen in Milet dem Apollon eine Statue weihte. Erst im November 333 v. Chr. wird er erwähnt, als er seinem König nach der Schlacht bei Issos bei der Verfolgung des unterlegenen Perserkönigs Dareios III. behilflich war. Im Januar 330 v. Chr. wird er im Kampf um die „persischen Tore“ erstmals in einem eigenständigen militärischen Kommando genannt, wobei diese Angaben auf Ptolemaios’ eigener Überlieferung basieren, deren Wahrheitsgehalt daher schwer nachprüfbar ist. Dem oft märchenhaft ausgeschmückten und von späteren Autoren wiedergegebenen Bericht Kleitarchos’ zufolge war Ptolemaios’ spätere Hetäre Thaïs verantwortlich für die Brandschatzung der persischen Hauptstadt Persepolis.