Во время гражданской войны Цезаря (49—45 до н. э.) парфяне не предприняли никаких шагов, но поддерживали отношения с Помпеем. Юлий Цезарь разработал план похода против Парфии, но его убийство предотвратило войну. В ходе последовавшей гражданской войны (44—42 до н. э.) парфяне активно поддерживали Брута и , отправляя им солдат. В 40 году до н. э. парфяне вторглись на римскую территорию вместе с Квинтом Лабиеном, сыном противника Цезаря Тита Лабиена и сторонником Брута, захватив Сирию. Первосвященник и правитель Иудеи Гиркан II был свергнут, подвергнут пыткам и отправлен в плен в Селевкию, а на первосвященнический престол вступил пропарфянски настроенный Антигон II. В Анатолии парфяне в союзе с Квинтом Лабиеном разгромили римское войско и глубоко проникли в провинции Республики. Тем временем Марк Антоний уже направил Вентидия Басса противостоять Лабиену. Вскоре Лабиен был оттеснен в Сирию римскими войсками, и хотя парфяне пришли ему на помощь, он был разбит, взят в плен и затем казнён. Сирия была возвращена и Марк Антоний отправился в поход на Парфию, который окончился провалом. В 33 году до н. э. он отправился походом в Армению, пленив армянского царя Артавазда II и планировал повторный поход против Парфии, но этому не было суждено сбыться.