Após o Sismo de 1755, muitos bens da instituição foram destruídos, sendo a Igreja de São Roque (que até então não era regida pela Misericórdia de Lisboa) uma das poucas construções de Lisboa que sobreviveram à catástrofe. Já 13 anos após o terramoto, em 1768, toda a infraestrutura de São Roque (incluindo a Igreja, Casa Professa de S. Roque e todos os seus bens) foi cedidas, através de um alvará régio de D. José I, à Santa Casa da Misericórdia de Lisboa, sendo retirada da Companhia de Jesus, o seu antigo proprietário, por desavenças entre a ordem Jesuíta e o rei de Portugal José I e Marquês de Pombal, que acabaram por dar origem ao episódio conhecido como "expulsão dos jesuítas", e decretada, em 1759, a sentença de expulsão dos jesuítas. Foi indicada como Monumento Nacional em 1910. Atualmente, na sua sede, funciona o Museu de São Roque.