Avioliiton kautta ja perintönä saadun vaurauden ansiosta Warwick nousi 1450-luvulla Englannin politiikan keskiöön, sillä hänellä oli varaa ylläpitää kohtalaista sotajoukkoa. Alun perin hän oli kuningas Henrik VI:n kannattaja. Aluekiista Somersetin herttuan kanssa johti hänet tekemään yhteistyötä Yorkin herttua Rikhard Plantagenetin kanssa, joka oli kuninkaan vastustaja. Poliittinen konflikti myöhemmin muuttui täysimittaiseksi kapinaksi, jonka taisteluissa York sai surmansa, kuten myös Warwickin isä, Salisburyn jaarli. Yorkin poika menestyi myöhemmin Warwickin avulla, ja hänestä kruunattiin kuningas Edvard IV. Edvard hallitsi aluksi Warwickin tuella, mutta myöhemmin he riitautuivat ulkopolitiikan takia ja koska kuninkaan valinta vaimoksi, Elisabet Woodville, ei miellyttänyt Warwickia. Kun juoni, jolla olisi kruunattu Edvardin veli, Clarencen herttua George, epäonnistui, Warwick sen sijaan palautti Henrik VI:n valtaistuimelle. Voitto oli kuitenkin lyhytikäinen: 14. huhtikuuta 1471 Warwick hävisi Edvardille Barnetin taistelussa ja sai surmansa. Samassa taistelussa kuoli Richard Nevillen veli John Neville.