כאשר מהומות האביב הערבי העסיקו את העולם בראשית 2011, קרא מקיין לנשיא מצרים חוסני מובארכ לפרוש מתפקידו, ובאותה נשימה לארצות הברית לקדם את הרפורמות הדמוקרטיות המתבקשות באזור על אף הסיכונים הכרוכים בכך מפני פנאטים דתיים: "ההזדמנות הטובה ביותר עבור ממשלה פרו-דמוקרטית ולא לממשלה אסלאמית-קיצונית היא תהליך פתוח ושקוף". מקיין אמר כי "רוחות השינוי עדיין נושבות", והן עשויות להגיע אף לרוסיה ולרפובליקה העממית של סין. עם פרוץ מלחמת האזרחים בלוב, היה מקיין אחד מהתומכים החזקים ביותר מהקונגרס בהתקיפה הצבאית הבינלאומית על לוב. באפריל 2011 הוא ערך ביקור אצל המיליציות שנלחמו בעריץ מועמר קדאפי ובמועצת המעבר הלאומית בבנגאזי. ביקור זה היווה את ביקורה של אישיות אמריקאית בכירה לראשונה אצל הכוחות המורדים במשטר קדאפי. במהלך הביקור כינה את המורדים כ"גיבורים" שלו, וקרא להם לקבל כלי נשק, הדרכה מקצועית ותמיכה קרקעית, אם כי לא בהכרח דווקא מארצות הברית. בעקבות מבצע חנית נפטון המוצלח, בו חיסל צוות 6 של אריות הים את רב-המרצחים אוסאמה בן לאדן, בירך מקיין את אובמה ואת הכוחות המזוינים של ארצות הברית ושיבח אותם על סגירת המעגל לה ייחלו אמריקאים רבים.