Papst Gregor XVI. kreierte Piccolomini im Konsistorium vom am 22. Juli 1844 "in pectore" zum Kardinal, wobei die Ernennung am 24. November des folgenden Jahres publiziert wurde. Er bekam die Titelkirche "Santa Balbina" zugewiesen. Piccolomini nahm am Konklave 1846 teil, das Papst Pius IX. wählte. Am 4. Oktober 1847 wechselte er zur Titelkirche "San Marco".