B-17 blev benyttet med ringe succes under de tidlige slag i Stillehavet, for eksempel Slaget om Koralhavet og Slaget om Midway. Mens de var udstationeret, fik B-17 fra Fifth Air Force til opgave at afbryde de japanske søforbindelser. Air Corps doktrinen foreskrev at der skulle bombes fra stor højde, men det blev hurtigt opdaget at kun omkring en af hundrede bomber ramte målet. Ikke desto mindre viste det sig at B-17 kunne operere i større højde end de fleste A6M Zero jagerfly kunne nå, og den tunge defensive bevæbning på B-17 var mere end et match for de kun let beskyttede japanske fly.