ג'ון סידני מקיין השלישי נולד ב-29 באוגוסט 1936 בבית החולים של בסיס הצוללות האמריקאי "קוקו סולו" (Coco Solo) שבאזור תעלת פנמה, לאדמירל ג'ון "ג'ק" סידני מקיין הבן ורעייתו רוברטה (לבית רייט) מקיין. למקיין היו אחות גדולה בשם סנדי (ילידת 1934) ואח צעיר בשם ג'ו (יליד 1942). באותה העת הייתה תעלת פנמה תחת ריבונותה של ארצות הברית. סבו וסבתו של ג'ון מקיין היו ילידי ארקנסו, מיסיסיפי וטקסס, והוא נצר למשפחות מדרום ארצות הברית הן מצד אמו והן מצד אביו. ביתו של האב הקדמון מצד אביו של מקיין נמצא במחוז קארול שבמיסיסיפי; ושם היה בבעלותם מטע בן כ-2,000 דונם ביישוב טאוק מ-1848 עד 1952. במטעים הוחזקו עבדים לפני מלחמת האזרחים האמריקנית. חלק מצאצאי עבדים אלו חולקים את אותו שם המשפחה ומכנים עצמם "מקיינס השחורים". אחד מצאצאי העבדים שהוחזקו במטע של משפחת מקיין הוא מיסיסיפי ג'ון הארט.