Als im Dezember 1633 Benedetto Monaldi Baldeschi zum Kardinal befordert wurde, schlug wiederum der Papst Machiavelli zum Auditor der Römischen Rota vor. Er behielt dieses Amt bis 1638. Am 11. Oktober 1638 erhielt er mit Dispens die Diözese von Ferrara, da er die Priesterweihe noch nicht erhalten hatte. Am 26. März 1640 erfolgte seine Weihe zum Patriarchen von Konstantinopel, wobei er seine Diözese behalten durfte. Papst Urban VIII. ernannte ihn am 16. Dezember 1641 zum Kardinal im Konsistorium. Machiavelli erhielt die Titelkirche von Santi Giovanni e Paolo. 1644 nahm er am Konklave teil, welches Papst Innozenz X. wählte.