När s-regeringen ombildades av statsminister Göran Persson efter valet 1998 blev Sahlin biträdande näringsminister i Näringsdepartementet med ansvar för arbetsrättsfrågor, småföretagande och regional näringspolitik. Hon blev även ansvarig minister för Estoniafrågor. År 2000 blev hon integrationsminister, och 2002 fick hon ansvar för demokrati- och integrationsfrågor, samt 2003 även för jämställdhet. I november 2004 blev hon samhällsbyggnadsminister (ansvarig för bostads- och energifrågor) och därigenom chef för Miljö- och samhällsbyggnadsdepartementet; samma år lämnade hon över rollen som integrationsminister till Jens Orback. I samband med regeringsskiftet efter den socialdemokratiska valförlusten i september 2006 fick hon lämna sitt ämbete. Sahlin utsågs då till vice ordförande i riksdagens socialutskott.