Granvelle begab sich nach Besançon und pflegte dort den Kontakt mit Gelehrten und Künstlern. 1565 schickte ihn Philipp nach Rom, um im Kardinalskollegium und in der unmittelbaren Umgebung des Papstes die Interessen Spaniens zu vertreten. Von Rom ging Granvelle 1571 bis 1575 als Vizekönig nach Neapel und wurde, nach erneutem Aufenthalt in Rom, wo er auch am Konklave von 1572 teilnahm (Wahl Gregors XIII.), 1579 mit dem Titel eines Präsidenten des höchsten Rats von Italien und nach Madrid in den Staatsrat berufen.