Die Ausbreitung ins Landesinnere ging einher mit zahlreichen gewaltsamen Auseinandersetzungen mit den Ureinwohnern. In Virginia waren dies der Erste und Zweite Powhatan-Krieg. Brachte der erste (1610–1622) die Ansiedlungen um Jamestown zeitweilig an den Rand der Zerstörung, drängte der zweite (1644–1646) die dortigen Ostküstenstämme endgültig ins Hinterland ab. Der Pequot War (1636–1637) und der King Philip’s War (1676–1678) brachten in Neuengland ähnliche Ergebnisse. Zug um Zug bildete sich entlang der Ostküste ein geschlossenes Siedlungsgebiet heraus, von dem aus Siedler weiter in bislang unerschlossene Gebiete vorstießen. Neben der vergleichsweise großflächigen, zwischen Atlantik und Ontariosee liegenden Kolonie New York etablierte sich als Brücke ins Hinterland die 1682 erfolgte Neugründung Pennsylvania. Diese war nicht nur eine überdurchschnittlich prosperierende Kolonie. Die 1682 gegründete Koloniehauptstadt Philadelphia avancierte bald zur bedeutendsten Stadt der 13 Kolonien.