Macpherson succède à Sir Gus O'Donnell comme secrétaire permanent du Trésor, lorsque ce dernier est nommé secrétaire du cabinet et chef de la fonction publique en 2005. Macpherson prend de l'importance lors du référendum sur l'indépendance écossaise de 2014 lorsqu'il conseille à George Osborne de ne pas conclure une union monétaire avec un État indépendant écossais, ce qui est contraire aux plans initiaux du Scottish National Party. Il démissionne du Trésor le 31 mars 2016 .