Dopo aver studiato filosofia, la Depardieu si dedica al cinema; nel 1994 recita accanto al padre ne "Il colonnello Chabert", inaugurando una carriera che la porta a vincere due Premi César nell'edizione 2004 (migliore attrice non protagonista e migliore promessa femminile per l'interpretazione in "La petite Lili") e uno nell'edizione 2008 (migliore attrice non protagonista per "Un secret").