Setelah pecah Perang Dunia II, Mayski banyak menangani sejumlah krisis termasuk di antaranya perselisihan Inggris yang intens terhadap Uni Soviet yang disebabkan oleh Perang Musim Dingin dengan Finlandia. Pada tahun 1941, setelah invasi Jerman ke Uni Soviet, Mayski bertanggung jawab atas normalisasi hubungan dengan negara-negara Sekutu. Kemudian diantara Pakta dan Perjanjian, ia menanda tangani Perjanjian Sikorski-Mayski tahun 1941 yang menyatakan Pakta Molotov–Ribbentrop batal demi hukum. Perjanjian tersebut juga menormalisasi hubungan kedua negara antara Uni Soviet dengan Pemerintahan Polandia dalam pengasingan dan membebaskan ratusan ribu warga Polandia yang ditahan di kamp-kamp perang Uni Soviet. Dalam tahun-tahun ini, ia menyakinkan Josef Stalin di London bahwa Inggris tidak berminat untuk menanda tangani perdamaian terpisah dengan Jerman.