1907年逃回莫斯科躲避三年。1910年逃往普鲁士，后被驱逐出境至法国巴黎。一战后，安东诺夫-奥夫谢延科与孟什维克决裂，加入托洛茨基，与其一同编辑报纸《我们的话》。1917年11月十月革命领导了占领冬宫的行动。1928年在谢尔盖·米哈依洛维奇·爱森斯坦的电影《十月：震撼世界的十天》中出演自己。革命后加入陆军人民委员部，担任乌克兰红军总司令，领导与德军、白军作战，与图哈切夫斯基运用化学武器镇压坦波夫起义。1922年反对新经济政策，领导红军总政治部。1923年末前往中国任职。1924年因支持托洛茨基遭斯大林开除出中央委员会。1925年前往捷克斯洛伐克。1927年被开除出党，1928年重新入党，后前往波兰任职。1934年担任公诉人员，参与第一次莫斯科审判。西班牙内战期间担任驻巴塞罗那总领事，参与援助西班牙共和政府和镇压马克思主义统一工人党的行动。1937年8月回国，短暂出任苏俄司法部长后被捕。