במהלך מרד החשמונאים, שימשה אנטיוכיה בסיס לכוחות הסלאוקים שנשלחו לארץ ישראל, כגון כוחותיו של דמטריוס השני אשר נלחם עם יונתן החשמונאי. תפקיד זה בדיכוי המרידה ביהודה חזר על עצמו בימי המרד הגדול.