Piliso-Seroke war nationale Generalsekretärin der YWCA, 1975 wurde sie in das geschäftsführende Komitee nach Genf berufen. Während des Aufstands in Soweto reiste sie mit dem Komitee nach Johannesburg, wo sie für mehrere Tage im Frauengefängnis "Old Fort" in Haft war. 1983 wurde sie zur Vizepräsident der YWCA gewählt, sie übte das Amt bis 1995 aus. 1992/1993 war sie im "Nationalen Rat für Rückkehrer" tätig, 1996 in der Wahrheits- und Versöhnungskommission. 1999 ernannte sie Nelson Mandela zur Vorsitzenden der Kommission für die Gleichstellung der Geschlechter, der sie bis 2007 vorsaß. Im Jahr 2005 zog die Kommission in das Gefängnis "Old Fort". Thabo Mbeki zeichnete Piliso-Seroke 2007 als "Grand Counsellor of the Order of the Baobab" aus.