La stagione 2014-2015 si apre con la conquista della Supercoppa europea, vinta il 12 agosto 2014 battendo 2-0 il Siviglia, vincitore dell'Europa League. Isco ha ottenuto la sua prima presenza da titolare in stagione in Liga nella partita giocata contro la Real Sociedad, segnando invece il suo primo gol in campionato contro l'Almería il 12 dicembre. Convocato per il Mondiale per club, disputa da titolare tutte le partite, segnando il gol del 4-0 nella partita giocata contro il Cruz Azul e vincendo in finale contro il San Lorenzo 2-0. Le ottime prestazioni nel corso la stagione lo mettono ancora più in luce, tanto che Zinédine Zidane lo paragona a se stesso. Tuttavia, in Coppa del Re si ferma ai quarti di finale, mentre in Champions League verrà eliminato dalla Juventus in semifinale. Conclude la sua seconda stagione con i "Blancos" con 53 presenze e 6 gol.