Im Konsistorium vom 20. Dezember 1724 kreierte Benedikt XIII. ihn zum Kardinalpriester. Den roten Hut und die Titelkirche "San Crisogono" empfing Marefoschi am 29. Januar 1725. Bereits am 19. November desselben Jahres optierte er für die Titelkirche "San Callisto". Prospero Marefoschi wurde am 13. Juni 1726 zum Generalvikar von Rom ernannt. Am 20. September 1728 optierte er zur Titelkirche "San Silvestro in Capite". Er war Teilnehmer am Konklave 1730, aus dem Clemens XII. als Papst hervorging.