במאי 1942 הוא מונה לעמוד בראש ה"קומיסריאט הכללי לענייני יהודים" במקומו של קסאבְיֶיה וָלָה שלמרות דעותיו האנטישמיות ניסה לנהל מדיניות עצמאית צרפתית ביחס ליהודים ולכן פוטר מתפקידו על ידי הגרמנים. בניגוד לקודמו שהיה מועמד מטעם ממשל וישי נבחר דה פלפואה שהיה פרו-נאצי ומעריץ של ההיטלריזם על ידי הגרמנים. הוא ואנשי צוותו פעלו בברוטאליות ובתאוות בצע תוך שהם מתעלמים ממשרדי ממשלה אחרים או מעכבות טכניות וחוקתיות. נאמר כי פיליפ פטן בעצמו כינה את דה פלפואה, שהיה ידוע כאיש גס ואכזרי, "מר עינויים". בתקופתו גדלו ההתעמרות והדיכוי של יהודי צרפת והוגבר קצב הגירוש למחנות הריכוז. בין היתר היה דה פלפואה מראשי מבצע גירוש היהודים מפריז, בו גורשו כ-13,000 יהודים למחנות השמדה. בפברואר 1944 פוטר דה פלפואה בהוראת הגרמנים שחששו כי דמותו הגרוטסקית פוגעת באינטרסים שלהם בצרפת.