Alla morte nel 1627 del cugino Vincenzo II Gonzaga, ultimo discendente della linea diretta dei Gonzaga, Carlo I, a seguito della Guerra di successione di Mantova e del Monferrato, subentrò come erede nella potestà del Ducato di Mantova. Con i Gonzaga-Nevers proseguì il declino della secolare dinastia, iniziato con Vincenzo I. I primi presagi furono dati dalle continue invasioni da parte dei lanzichenecchi che, con il sacco di Mantova del 1629, ridussero la città, fino allora considerata imprendibile, in miseria. Proseguirono inoltre con il duca Carlo I le vendite della collezione d'arte di famiglia, la famosa "Celeste Galeria". Con la cacciata dell'ultimo duca Ferdinando Carlo di Gonzaga-Nevers, accusato di fellonia per aver concesso l'ingresso alle truppe galloispane nella città virgiliana, nel 1708 il territorio del Monferrato venne annesso al Ducato di Savoia e Mantova passò sotto la dominazione austriaca.