Politika expanzie Süleymana I. po celom Stredomorí však bola na Malte v roku 1565 zastavená. Počas letného obliehania, ktoré malo byť neskôr známe ako obliehanie Malty, bojovali osmanské vojská v počte okolo 50 000 mužov s rytiermi svätého Jána a maltskou posádkou 6000 mužov. Tvrdohlavý odpor Malťanov viedol v septembri k ukončeniu obliehania. Neúspešné obliehanie (Turkom sa podarilo dobyť ostrov Gozo spolu s pevnosťou Sv. Elmo na hlavnom ostrove Malta, ale inde neuspeli a ustúpili) bola druhou a poslednou porážkou, ktorú zažil Süleyman I. po rovnako nepresvedčivom prvom osmanskom obliehaní Viedne v roku 1529. Süleyman I. zomrel prirodzenou smrťou vo svojom stane počas obliehania Szigetváru v roku 1566. Bitka pri Lepante v roku 1571 (ktorá bola vyvolaná osmanským dobytím Benátkami ovládaného Cypru v roku 1570) bola ďalším veľkým neúspechom nadvlády osmanského námorníctva v Stredozemnom mori napriek tomu, že v krátkom čase bola vybudovaná rovnako veľká osmanská flotila. V roku 1574 znovu získali Tunisko od Španielska.