En , lors des rébellions huguenotes, Lesdiguières, nouvellement converti au catholicisme, répond de la soumission du Dauphiné, dont il est gouverneur, et reçoit en remerciement le collier du Saint-Esprit et l'épée de connétable de France. Il participe aux sièges de Montauban et de Montpellier et est chargé par Louis XIII de négocier la paix avec Henri de Rohan.