Papst Benedikt XIV. nahm ihn im Konsistorium vom 22. April 1754 als Kardinalpriester in das Kardinalskollegium auf. Den roten Hut erhielt Antonino Sersale am 25. April desselben Jahres, ihm wurde am 20. Mai 1754 "Santa Pudenziana" als Titelkirche zuerkannt. Er nahm am Konklave 1758 teil, an dem Papst Clemens XIII. gewählt wurde. Ferner war er Teilnehmer des Konklave 1769, das Clemens XIV. als Papst erwählte. Auch am Konklave 1774–1775, aus dem Pius VI. als Papst hervorging, war er beteiligt. Nach seiner Rückkehr davon litt Antonino Sersale unter Atemschwierigkeiten und Wassersucht.