Annibale della Genga entstammte einer italienischen Grafenfamilie. Von 1783 bis 1790 studierte er an der Accademia dei Nobili Ecclesiastici. Ab 1793 war der Kirchenjurist Titularerzbischof von Tyrus. 1794 wurde er zum Nuntius der päpstlichen Kurie in Köln berufen. Er konnte aber wegen der Besetzung des Rheinlands durch französische Truppen seine Amtsgeschäfte dort nicht aufnehmen und residierte deshalb in München, wo er formal von 1795 bis 1796 Internuntius war. 1814 wurde er Nuntius in Paris, 1816 Bischof von Senigallia und Kardinal (Titelkirche: Santa Maria in Trastevere). Im Jahr 1820 wurde er Generalvikar der Diözese Rom. Das Konklave wählte ihn am 28. September 1823 zum Papst.