В Тридцатилетней войне Вильгельм встал на сторону протестантов. После победы имперских и испанских войск над Швецией в битве при Нёрдлингене в 1634 году он лишился своего самого могущественного союзника. Вильгельм был одним из трёх правителей, отказавшихся подписать Пражский мир 1635 года. Вильгельм V объединился с Францией. Участвуя в войне, 13 июня 1636 года он осадил и освободил от имперских войск город Ганау, но впоследствии потерпел поражение от имперских войск и был вынужден удалиться в свои владения в Восточной Фризии. Амалия Елизавета и Вильгельм были вынуждены оставить в Касселе трёх своих маленьких дочерей Амелию, Шарлотту и Елизавету, с которыми Амалия Елизавета увиделась лишь спустя три года. Вильгельм V умер в изгнании в Лере в 36 лет. В своём завещании регентом при несовершеннолетнем сыне Вильгельме VI он назначил свою супругу Амалию Елизавету, в распоряжении которой находилась хорошая армия, которую удалось сохранить во Фризии. До совершеннолетия сына Вильгельма в 1650 году регент Гессен-Касселя Амалия Елизавета проявила себя умелой и энергичной правительницей. Несмотря на сложное положение, сложившееся к 1637 году, ей удалось не только сохранить ландграфство для своего сына, но и консолидировать его. Так, она заставила присягнуть новому ландграфу размещавшиеся в Восточной Фризии войска, добилась признания своего регентства от остававшегося в Касселе правительства вопреки претензиям ландграфа Гессен-Дармштадта Георга II.