Depuis le , Francfort fut membre de la ligue Hanséatique appartenant au "Hansetag". Les hussites ont assiégé la ville en 1432. En 1506, l'Université brandebourgeoise de Francfort, fondée par l'électeur Joachim Ier Nestor de Brandebourg et son frère Albert, a ouvert ses portes; parmi les étudiants Ulrich von Hutten. Pendant la Réforme protestante de nombreux élèves quittent Francfort pour poursuivre ses études à l'Université de Wittemberg. En 1518, la ville a mis fin à la collaboration avec la Hanse à la demande de l'électeur Joachim Nestor.