Issoufou kandidierte bei den Präsidentschaftswahlen von 1993 erstmals für das Amt des Staatspräsidenten, unterlag aber bereits im ersten Wahlgang Mamadou Tandja sowie dem späteren Wahlsieger Mahamane Ousmane. Als dieser am 27. März 1993 zum Präsidenten gewählt wurde, wurde er selbst von Ousmane am 17. April 1993 zum Premierminister ernannt. Dieses Amt bekleidete er bis zu seiner Ablösung durch Souley Abdoulaye am 28. September 1994. Während der Präsidentschaft Ousmanes war er zuletzt von 1995 bis 1996 Präsident der Nationalversammlung.