Во время Первой мировой войны (1914—1918) Мексика оставалась нейтральной, так как в стране шла Мексиканская революция, но при этом закрыла своё дипломатическое представительство в Риме. В 1922 году представительство Мексики в Риме возобновило работу. В 1930-х годах дипломатические отношения между странами начали ухудшаться, когда председатель Совета министров Италии Бенито Муссолини принял решение начать Вторую итало-эфиопскую войну (1935—1936), что привел к аннексированию территории Эфиопии. Мексика была одной из немногих стран, которые решительно выступали против оккупации Эфиопии итальянскими войсками. 22 мая 1942 года во время Второй мировой войны (1939—1945) Мексика объявила войну странам «оси» и их союзникам из-за нападений германских подводных лодок на два мексиканских нефтяных танкера в Мексиканском заливе. 1 июня 1946 года итальянско-мексиканские отношения были возобновлены, а 10 февраля 1947 года страны подписали Мирный договор.