Die 2. US-Infanteriedivision wurde am 26. Oktober 1917, während des Ersten Weltkrieges, im französischen "Bourmont" in der Champagne aufgestellt, um das amerikanische Expeditionskorps in Frankreich zeitnah zu verstärken. Als solche ist sie eine der wenigen amerikanischen Divisionen, die nicht auf heimischem Boden aufgestellt wurden, und seitdem ununterbrochen im Dienst. Zur Zeit der Aktivierung setzte sie sich aus einer Infanteriebrigade, einer Brigade Marineinfanteristen und einer Artilleriebrigade sowie verschiedenen Unterstützungseinheiten zusammen. Zweimal befehligten Kommandeure der Marineinfanterie, nämlich Charles A. Doyen und John A. Lejeune, die Heeresdivision einer anderen Teilstreitkraft, was bis heute einzigartig in der Militärgeschichte der Vereinigten Staaten ist. Während des Winters 1917/18 schulten französische Veteranen die Soldaten der Division in Taktik und Gefechtsführung des französischen Heeres, um im Frühjahr als Teil des amerikanischen Expeditionskorps die entschlossenen deutschen Vorstöße in Richtung Paris aufzuhalten. In der Schlacht im Wald von Belleau und bei Château-Thierry 1918 erlitt der Verband seine ersten spürbaren Verluste. Nach zwei Siegen in den Schlachten bei Soissons und Reims erhielt die Division ihre erste Verbandsauszeichnung, als Frankreich ihr das Fourragère in den Farben des Croix de guerre („Kriegskreuz“) verlieh. Gegen Ende des Krieges nahm die "Indianhead Division" an der Schlacht von St. Mihiel und der Meuse-Argonne-Offensive teil, die nach Auffassung amerikanischer Historiker kriegsentscheidend war, während deutsche Militärhistoriker die Bedeutung dieser Schlacht als gering einstufen. Als am 11. November 1918 der Waffenstillstand erklärt wurde, marschierte die 2. US-Infanteriedivision in Deutschland ein, um für die Dauer der Friedensverhandlungen bis 1919 als De-facto-Besatzungsverband zu fungieren.