Im Konsistorium vom 17. Mai 1570 erhielt er von Pius V. den Kardinalshut und wurde noch 1570 zum Kardinalpriester mit der Titelkirche "San Bartolomeo all’Isola" erhoben. Er siedelte an die Kurie nach Rom über und gab in einer 32-jährigen Tätigkeit wirksame Impulse im Sinne der Gegenreformation. Außer an dem von 1572 nahm er an insgesamt fünf Konklaven teil: 1585, September 1590, Oktober 1590, 1591 und 1592. Als "papabile" geltend, wurde seine Wahl zum Papst in den Konklaven von 1585 (wählte Papst Sixtus V.) und 1592 (wählte Papst Clemens VIII.) von den gemäßigteren Kardinälen bekämpft, die seine energischen Reformen fürchteten.