Tijdens het consistorie van 5 maart 1973 creëerde Paulus VI hem kardinaal. Hij kreeg de "Santa Maria in Vallicella" als titelkerk. In 1974 werd hij benoemd tot prefect van de Congregatie van de Sacramenten, waaraan één jaar later ook de zorg voor de Goddelijke Eredienst werd toevertrouwd. In 1980 nam Knox in die hoedanigheid deel aan de Bijzondere Synode van de Bisschoppen van Nederland. Knox nam ook deel aan zowel het eerste conclaaf als het tweede conclaaf van 1978, welke leidden tot verkiezing van respectievelijk paus Johannes Paulus I en Johannes Paulus II. In 1981 kreeg hij ontslag als prefect van de Sacramentscongregatie en werd hij benoemd tot voorzitter van de Pauselijke Raad voor het Gezin. Dit zou hij blijven tot zijn dood in 1983. Hij werd bijgezet in de kathedraal van Melbourne.