Kariera bojowa A6M rozpoczęła się 19 sierpnia 1940 w Chinach; debiut był udany, gdyż zestrzelono 8 z 9 chińskich samolotów napotkanych w trakcie walki. Potem walki na Pacyfiku: od ataku na Pearl Harbor przez bitwy na Morzu Koralowym, o Midway, krwawe zmagania na Guadalcanalu, klęski na Morzu Filipińskim aż do walk o Okinawę i kapitulację Japonii. Myśliwce te brały udział we wszystkich bitwach toczonych przez lotnictwo marynarki. Pod koniec wojny wiele z tych samolotów było używanych przez formacje kamikaze. Podstawowym myśliwcem US Navy w tamtym okresie był Grumman F4F Wildcat, który ustępowł wieloma parametrami Mitsubishi. Ale miał i swoje zalety, był mocniej uzbrojony, opancerzony, wyposażony w samouszczelniające się zbiorniki. Poważną wadą myśliwca Zero było stopniowe sztywnienie Lotki lotek, a po przekroczeniu 465 km/h robiły się zupełnie sztywne. Wildcat był o wiele bardziej sterowny i nawet powyżej prędkości 400 km/h mógł wykonać obrót wokół osi podłużnej i z łatwością wykonać skręt unikając ognia przeciwnika.