На посту руководителя NASA Гриффин столкнулся с проблемами финансирования космических проектов и сокращением кадрового состава агентства. Он был против продления миссий шаттлов, несмотря на охлаждение отношений между США и Россией после войны в Южной Осетии в августе 2008 года, которая поставила под вопрос возможность доставки американских астронавтов на МКС при помощи российских «Союзов» в период между выводом из строя шаттлов и первыми пилотируемыми запусками космического корабля «Орион», который разрабатывался в рамках проекта «Созвездие». Глава NASA призвал сократить финансирование американской части программы МКС, заявив, что она лишала денежных средств остальные космические программы США, и это дало ему повод «как никогда пессимистично» относиться к их перспективам. По мнению Гриффина, из-за МКС и шаттлов «американцы продолжают летать вокруг Земли, вместо того чтобы отправиться к звездам». Однако ранее, в 2007 году, он называл МКС «величайшим инженерным чудом» и настаивал на том, чтобы США продолжали сооружение станции. Между тем учёные были недовольны тем, что Гриффин перераспределил деньги с космических исследований (в том числе в области астробиологии) на пилотируемые полеты. Также руководителя NASA критиковали за высказывания о всемирном потеплении, проблему которого он считал незначительной.