Breckinridge huyó detrás de las líneas confederadas. Fue comisionado general de brigada y luego expulsado del Senado. Después de la Batalla de Shiloh en 1862, fue ascendido a general mayor, y en octubre fue asignado al Ejército de Misisipi bajo Braxton Bragg. Después de que Bragg acusó que la embriaguez de Breckinridge había contribuido a las derrotas en las batallas de Stone River y Missionary Ridge, y después de que Breckinridge se uniera a muchos otros oficiales de alto rango para criticar a Bragg, fue transferido a otro ejército confederado, el Departamento Trans-Allegheny. Allí fue donde obtuvo su victoria más significativa en el Batalla de New Market de 1864. Después de participar en las campañas del general Jubal Early en el Valle de Shenandoah, Breckinridge fue encargado de defender suministros en Tennessee y Virginia. En febrero de 1865, el presidente Confederado Jefferson Davis lo nombró Secretario de Guerra. Concluyendo que la guerra era inútil, instó a Davis a organizar una rendición nacional. Después de la caída de Richmond, Breckinridge aseguró la preservación de los registros confederados. Luego escapó del país y vivió en el extranjero por más de tres años. Cuando el presidente Andrew Johnson extendió la amnistía a todos los ex confederados en 1868, Breckinridge regresó a Kentucky, pero se resistió a todo intento para reanudar su carrera política. Las heridas de guerra le quitaron la vida y murió en 1875. Breckinridge es considerado como un efectivo comandante militar. Aunque popular en Kentucky, muchos en el Norte lo tildaban de traidor.