A principios del siglo XX, los molinos locales fueron de los primeros en beneficiarse de la energía hidroeléctrica generada por el río Niágara. La ciudad recibió el apodo de La Ciudad de la Luz en este momento debido a la iluminación eléctrica generalizada. También fue parte de la revolución del automóvil, al albergar a los constructores de automóviles de la Época de Latón Pierce Arrow y los Seven Little Buffaloes a principios de siglo. Al mismo tiempo, la salida de empresarios locales y titanes industriales provocó una etapa incipiente que vería a la ciudad perder su competitividad frente a Pittsburgh, Cleveland y Detroit.El presidente William McKinley fue baleado y herido de muerte por un anarquista en la Exposición Panamericana en Búfalo el 6 de septiembre de 1901. McKinley murió ocho días después y Theodore Roosevelt prestó juramento en la Mansión Wilcox. La Gran Depresión de 1929-1939 vio un severo desempleo, especialmente entre los hombres de la clase trabajadora. Los programas de ayuda del New Deal funcionaron con toda su fuerza. La ciudad se convirtió en un bastión de los sindicatos y del Partido Demócrata.