Weldra na de Japanse aanval op Pearl Harbor op 7 december 1941, werd de USS Hughes overgeplaatst naar de Stille Oceaan, waar ze aankwam in de tweede helft van december 1941. Voor haar eerste actieve deelname in oorlog in het gebied van de Grote Oceaan, diende de USS Hughes als escorteschip voor het vliegdekschip USS Yorktown (CV-5). Ze was echter afwezig tijdens de Slag in de Koraalzee begin mei. Ze vergezelde wel de carrier USS Yorktown in de Slag bij Midway een maand later, en stond de zwaar beschadigde USS Yorktown bij, nadat ze was getroffen en nadien werd verlaten. Haar bemanningsleden waren op de carrier, toen ze meenden dat het vliegdekschip misschien nog gered kon worden. Mede dankzij de bemanningen van de USS Hughes, kwamen de herstellingsploegen terug op de gehavende USS Yorktown, om haar zo goed mogelijk te herstellen, en om haar naar Hawaï terug te brengen. Dat was althans de bedoeling.