Quando ebbe inizio la guerra di secessione americana offrì i suoi servizi alla Confederazione e fu nominato capo di stato maggiore del generale P. G. T. Beauregard, con il grado di tenente colonnello di fanteria. Combatté a Shiloh ed a Corinth e fu poi promosso brigadier generale. Il maggior contributo di Polignac allo sforzo confederato fu la vittoria nella campagna del Red River nella primavera del 1864. Il 13 giugno 1864 fu promosso maggior generale. Polignac si recò in Francia nel marzo 1865 per chiedere all'imperatore Napoleone III aiuto per la Confederazione. Prima che si fosse addentrato nel negoziato apprese la resa del generale Lee e decise di ritirarsi nella sua proprietà in Francia. Lì scrisse articoli sulla guerra di secessione e sopravvisse a tutti gli altri maggior generali confederati.