Ve Třicetileté válce bojoval Vilém na straně protestantů. Po úspěch císařských a španělských vojsk proti Švédsku v roce 1634 v bitvě u Nördlingenu, ztratil svého nejmocnějšího spojence. Stále byl jedním ze tří vládců, kteří odmítli Pražský mír (1635) a spojil se s Francouzi. V dalším průběhu války osvobodil 13. června 1636 město Hanau z obléhání císařských jednotek. Později byl však poražen císařskými jednotkami a musel se vzdal svých majetků ve Frísku. Vilém a Amálie Alžběta museli své dcery Amálii, Šarlotu a Alžbětu zanechat v Kasselu. Znovu Amálie Alžběta spatřila své dcery o tři roky později. Vilém V. 21. září 1637 v Leeru ve Frísku zemřel. Jeho žena se stala regentkou za jejich nezletilého syna, Viléma VI. Nejdůležitějším nástrojem moci, který zanechal své manželce, byla dobře vedená armáda.