Ocon commence la saison 2021 au sein de l'écurie désormais rebaptisée Alpine F1 Team, aux côtés d'un nouveau coéquipier, Fernando Alonso qui fait son retour en Formule 1. Lors du Grand Prix inaugural à Bahreïn, alors qu'il se bat pour conserver sa position, il est percuté par Vettel en fin d'épreuve et finit treizième. Dixième sous le drapeau à damier du Grand Prix d'Émilie-Romagne, au terme d'une course mouvementée et animée par la pluie, il bénéfice d'une pénalité infligée à Räikkönen pour obtenir les points de la neuvième place. Cinquième sur la grille du Grand Prix d'Espagne, il termine à nouveau neuvième puis marque encore deux points à Monaco avant d'abandonner au bout de trois tours à Bakou sur une casse de turbocompresseur, totalisant douze points après six manches. En amont du Grand Prix de France, l'écurie Alpine annonce la prolongation de son contrat jusqu'à la saison 2024. Après quatre épreuves hors des points, neuvième du Grand Prix de Grande-Bretagne, il remonte à la treizième place du championnat.