1937年七七事變導致抗日戰爭全面爆發，7月平、津陷，國民政府軍事委員會委員長蔣中正號召抵抗到底，中共參戰並撤蘇維埃共和國。中日激戰於華北、華東，11月太原、上海陷，政府遷重慶，12月南京陷，日軍大肆屠殺，韓復榘棄守濟南。次年，中華民國於台兒莊勝，並決黃河堤禦鄭州，致水災，日軍連陷徐州、武漢、廣州，至年底，戰線已達河南、湖北中部。日本於南京、張家口建立政權，汪兆銘附之。此後五年，戰勢稍緩，日軍陷南昌、南寧、宜昌，政府成功防守長沙。1940年，国民政府第89軍發動黃橋戰役，為中共新四軍殲滅，1941年，顧祝同擊敗新四軍，扣押葉挺，是為皖南事變。日軍轟炸重慶造成慘案。蘇聯簽訂日蘇中立條約，承認滿洲國換取日本承認外蒙獨立，中共認可，国民政府激烈反對。1942年，日侵緬甸意圖切斷英援補給，中國遠征軍赴緬。1943年，政府與英美廢除不平等條約，歐洲各國和加拿大陸續取消在華特權。1944年，日軍發動豫湘桂戰役，一度佔領三省大部。蘇聯策劃伊寧事變，最高蘇維埃決定納入唐努烏梁海。1945年1月，蘇聯支持的東突厥斯坦宣佈獨立，中蘇就蒙疆及東北問題談判，史達林威脅以外蒙獨立換取餘下主權，8月15日，日本因美、蘇進攻投降。