Con la llegada de la Segunda República el Casino vivió una fuerte crisis en la que llegó a sufrir la incautación de sus bienes y el cierre por el partido de Izquierda Republicana. La acera a la que pertenece el Casino, debido a la afluencia de revolucionarios, es denominada la "acera roja". Durante el periodo de inicio de la Guerra Civil, las tertulias del Casino son disueltas, y esa situación hace suspender las celebraciones del centenario del Casino. Alguno de los socios van cayendo en las checas. El edificio durante la Guerra Civil es incautado para ser reconvertido en un Hospital de Sangre (al igual que lo fueron el palacio de March, el Palace y el Ritz) y atiende heridos del frente madrileño, y en marzo de 1937 pasó a ser la sede de la Caja de Reparaciones. En el periodo que fue empleado como "Hospital de Sangre", se encontró trabajando el botánico José Cuatrecasas Arumí (farmacéutico jefe). Tras el periodo de guerra el Casino va retomando poco a poco sus actividades con conferencias, a pesar de ello no logró recobrar el esplendor de épocas pasadas. En 1940 el edificio es completamente restaurado de las heridas de guerra y se incorpora en uno de los pasillos una lápida conmemorativa de los 150 socios muertos durante la contienda. En 1993 el edificio y su contenido es declarado Bien de Interés Cultural. La sociedad española está cambiando y se produce una transición a la democracia que cambia por completo las ideas de la sociedad. El Casino, junto con otras instituciones similares como puede ser el Círculo de Bellas Artes sufre problemas económicos. A las puertas del siglo XXI se admite, por primera vez, en 1987 la posibilidad de incorporar mujeres como socias casinistas.