לאחר ששב מאפריקה, התערער מצבו הכלכלי, והוא הידרדר עד כדי כך שהיה לסוחר בפרדות. על מנת לשפר את מצבו הצטרף לפמליית הקיסר נירון ביוון, אך עורר עליו את חמת זעמו של הקיסר המטורף, שהחשיב את עצמו כבעל כישרון יוצא דופן בתחום השירה, כאשר נרדם במהלך קונצרט שביצע הקיסר. אספסיאנוס נמלט על חייו, אך אז החל ביהודה המרד הגדול, וצבאו של נציב סוריה קסטיוס גאלוס הובס בידי היהודים. אספסיאנוס נבחר להישלח לדכא את המרד, וניתנה לו הסמכות על הפרובינקיה, וכן כוחות צבא. על פי סווטוניוס נבחר אספסיאנוס לתפקיד בשל מוצאו הנחות, שכן "בכל המזרח נפוצה אז האמונה העתיקה שהייתה מקובלת על הכל, כי ברצון הגורל ישתלטו על העולם אנשים, שיבואו מארץ-יהודה", ואספסיאנוס, בשל מוצאו הנחות, לא נראה כמי שעלול לסכן את כסאו של הקיסר נירון.