Situația s-a schimbat, în mod dramatic, în timpul domniei slabului rege Venceslau al IV-lea, fiul lui Carol al IV-lea. Preotul Jan Hus, care era și rectorul Universității din Praga, își ținea predicile în Capela Bethleem în limba cehă pentru a asigura difuzarea cât mai largă a ideilor reformării bisericii. Execuția lui Hus pentru erezie (1415) a dus în anii care au urmat la declanșarea Războaielor Husite (cu episodul declanșator al primei defenestrații, când populația revoltată a Pragăi a aruncat pe geamurile primăriei consilierii orășenești). După moartea regelui Venceslau, fratele său vitreg, Sigismund, era moștenitorul legal al tronului. Husiții se opuneau suirii pe tron a unui catolic fervent, care îl chemase pe Jan Hus la Conciliul de la Constance, asigurându-i imunitatea și care nu se ținuse de cuvânt. Sigismund a venit la Praga în fruntea unei armate de 30.000 de cruciați, dorind să obțină capitularea orașului și coroana. În 1420, țăranii răsculați și soldații husiți, în frunte cu faimosul general Jan Žižka, l-au înfrânt pe Sigismund ("Zikmund") în Bătălia de la Muntele Vítkov. Au urmat mai multe încercări cruciate de înfrângere a husiților, toate încheiate cu eșecuri. După moartea lui Žižka, unitatea husiților s-a năruit. Facțiunea husiților radicali a fost învinsă, în cele din urmă, în bătălia de la Lipany (1434), de o coaliție a husiților moderați și a catolicilor cehi, astfel că Sigismund a fost încoronat ca rege al Boemiei.