במהלך מלחמת העולם הראשונה, מקסיקו נותרה נייטרלית מכיוון שהייתה מעורבת במהפכה שלה באותה תקופה וסגרה את משרדה הדיפלומטי ברומא. היא פתחה מחדש את לשכתה הדיפלומטית בשנת 1922. בשנות ה-30 של המאה ה-20, היחסים הדיפלומטיים בין שתי המדינות החלו להתדרדר כאשר ראש ממשלת איטליה בניטו מוסוליני פלש וסיפח את אביסיניה (כיום אתיופיה) במהלך מלחמת איטליה-אתיופיה השנייה בשנים 1935–1936. מקסיקו הייתה אחת המדינות הבודדות שהתנגדו נחרצות לכיבוש אביסיניה על ידי כוחות איטלקיים. במהלך מלחמת העולם השנייה, ב-22 במאי 1942, הכריזה מקסיקו מלחמה על מדינות הציר (שכללה את איטליה) בגלל התקפות של צוללות גרמניות על שני מכליות נפט מקסיקניות במפרץ מקסיקו באותה השנה. יחסים דיפלומטיים כוננו מחדש ב-1 ביוני 1946 ואיטליה ומקסיקו חתמו על חוזה שלום ב-10 בפברואר 1947.