Papst Leo XII. starb am 10. Februar 1829, und Castiglioni wurde am 31. März im Konklave zum Papst gewählt und am 5. April 1829 gekrönt. Pius VIII., wie er sich nun nannte, gab am 24. Mai 1829 in der Enzyklika "Traditi humilitati nostrae" das Programm seines Pontifikates bekannt. Sein Gesundheitszustand war bereits zu diesem Zeitpunkt sehr schlecht, und er starb am 30. November 1830 an den Folgen von Asthma.