Khởi đầu sự nghiệp, Andrea Pirlo chơi ở vị trí Tiền vệ công cho đội bóng quê hương Brescia và đã giúp đội bóng này đoạt chức vô địch Serie B, giành quyền lên chơi tại Serie A vào năm 1997. Màn trình diễn tiềm năng đã giúp anh cập bến Internazionale vào năm 1998, đội bóng yêu thích thuở nhỏ của cá nhân Pirlo. Tuy nhiên tại đây, thiếu hụt về tốc độ và sự cạnh tranh gắt gao đã không đem tới cho Pirlo nhiều cơ hội ra sân, và kết quả anh bị đem cho mượn vào năm 1999. Dẫu cho màn trình diễn ấn tượng trong khoảng thời gian ngắn tại Reggina và Brescia (một lần nữa) khi bị đem cho mượn, Pirlo vẫn không thể có được vị trí chính thức trong đội hình chính của Inter sau khi trở lại, và bị đem bán cho Đại kình địch A.C. Milan vào năm 2001. Tại Milan, Huấn luyện viên Carlo Ancelotti đã đẩy Pirlo xuống thi đấu ngay trước hàng hậu vệ, như một tiền vệ kiến thiết- lùi sâu, nhằm giúp anh có đủ khoảng trống về thời gian để tổ chức lối chơi của đội bóng. Pirlo tỏa sáng tại vị trí mới và dần phát triển thành một tiền vệ hàng đầu thế giới, giữ vai trò then chốt trong những thành công liên tiếp sau đó của Milan. Cùng Milan, Anh giành được hai danh hiệu UEFA Champions League (2003 và 2007), hai Siêu cúp châu Âu (2003 và 2007), hai danh hiệu Serie A (2004 và 2011), FIFA Club World Cup (2007), Supercoppa Italiana (2004) và Coppa Italia (2003). Pirlo sau đó chuyển tới thi đấu cho Juventus, một ông lớn khác của bóng đá Ý, theo dạng chuyển nhượng tự do vào năm 2011. Ngay lập tức, anh giúp đội bóng giải tỏa cơn khát danh hiệu từ năm 2003 và trở lại với vị thế hàng đầu quốc nội bằng bốn chức vô địch Serie A liên tiếp (2012, 2013, 2014 và 2015), hai Supercoppa Italiana (2012 và 2013) và Coppa Italia (2015). Sau hơn 20 mùa bóng thi đấu trong nước, Pirlo gia nhập New York City vào năm 2015, trước khi thông báo giải nghệ vào tháng 11 năm 2017.