Am 16. Dezember 1641 wurde er von Papst Urban VIII. zum Kardinaldiakon kreiert und erhielt am 10. Februar 1642 die Titeldiakonie von "Santa Maria in Portico Octaviae". Er wechselte am 10. November 1642 auf die Titeldiakonie "Santa Maria Nuova", am 14. März 1644 auf die von "Santa Maria in Cosmedin". Am Konklave 1644, bei dem Papst Innozenz X. gewählt wurde, nahm er nicht teil. Am 21. Juli 1653 wechselte er zur Titeldiakonie "Sant’Eustachio". Kardinal Orsini nahm am Konklave 1655 teil, das Alexander VII. zum Papst wählte. Zur Titeldiakonie "Santa Maria in Via Lata" wechselte er am 6. März 1656 und wurde in der Folge Kardinalprotodiakon. Am 11. Oktober 1666 wurde er Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santa Maria degli Angeli". Er nahm am Konklave 1667 teil, durch das Clemens IX. zum Papst gewählt wurde. Am 14. November 1667 wurde "Santa Prassede" seine Titelkirche, er wechselte am 30. Januar 1668 zur Titelkirche "San Lorenzo in Lucina" und wurde Kardinalprotopresbyter. Als solcher nahm er am Konklave 1669–1670 teil, das Clemens X. zum Papst wählte, dabei blieb er dem Konklave zwischen dem 24. und 27. Januar 1670 fern und verließ es vorzeitig am 27. Februar 1670.