1796 wurde Spinucci Erzbischof und erhielt das Erzbistum Benevent. Papst Pius VII. erhob den 77-jährigen im Konsistorium von 8. März 1816 zum Kardinal und ernannte ihn zum Kardinalpriester von "San Callisto". Am Konklave von 1823 nahm Domenico Spinucci (wohl aus Altersgründen) nicht teil.