Poco più tardi, la morte senza eredi (dicembre 1627) di Vincenzo II Gonzaga e la possibile successione di Carlo Gonzaga, duca di Nevers, contro gli interessi dell'Impero, portò allo scontro (Guerra di successione di Mantova e del Monferrato), che, nonostante l'atteggiamento neutrale di Alessandro I, interessò anche le terre dei Pico, esposte alle devastazioni da parte delle truppe imperiali, mentre gli abitanti del contado si rifugiavano in città, provocando situazioni igienico-sanitarie di notevole gravità, che provocarono o accelerarono il diffondersi della peste. Il morbo si propagò velocemente, portando alla morte più di 5000 persone su una popolazione complessiva di circa 14.000 abitanti. Fra le vittime vi fu anche Laura d'Este, che morì il 14 novembre 1630.