Gennem arv og ægteskab indtog Warwick i 1450'erne den politiske scene i England. I begyndelsen støttede han Henrik 6., men en strid om jord med Edmund Beaufort, 1. hertug af Somerset førte ham over på Richard af Yorks side, mod kongen. Fra denne konflikt havde han den strategisk vigtige stilling som kaptajn i Calais, som gavnede ham i de næste år. Den politiske konflikt brød senere ud i et åbent oprør, hvor York blev dræbt i Slaget ved Wakefield sammen med Warwicks far. Senere sejrede Yorks søn med Warwicks hjælp og lod sig krone som kong Edvard 4.. Edvard regerede i begyndelsen med Warwicks støtte, men de to blev uvenner over udenrigspolitikken og kongens valg af Elizabeth Woodville som sin dronning. Efter et mislykkedes forsøg på at sætte Edvards bror Georg, hertug af Clarence på tronen, lykkedes det Warwick at genindsætte Henrik 6. Sejren blev dog kort. Den 14. april 1471 blev Warwick besejret af Edvard i Slaget ved Barnet og dræbt.