Farnese hatte im Hennegau und Artois eine sichere Operationsbasis gewonnen und ging nun daran, Brabant und Flandern zurückzuerobern. Stadt auf Stadt fiel in seine Hand, Tournai, Maastricht, Breda, Brügge und Gent öffneten ihm ihre Tore, und schließlich ging er zur Belagerung von Antwerpen über. Die Stadt war zur breiten Schelde hin offen, ansonsten stark befestigt, und sie wurde mit Entschiedenheit und Mut von den Bürgern verteidigt. Ihr Anführer war der berühmte Philips van Marnix, der von einem einfallsreichen italienischen Techniker namens Federigo Giambelli unterstützt wurde. Die Belagerung von Antwerpen begann 1584 und forderte das ganze militärische Genie Farneses heraus. Er schnitt Antwerpens Zugang von der Seeseite her ab, indem er eine Bootsbrücke über die Schelde von Calloo bis Oordam bauen ließ, was die Belagerten mit verzweifeltem Bemühen zu verhindern suchten. Am 15. August 1585 musste Antwerpen aufgeben. Zwar wurden günstige Bedingungen ausgehandelt, aber auch, dass alle Protestanten die Stadt binnen zwei Jahren zu verlassen hatten. Mit dem Fall Antwerpens (Mechelen und Brüssel waren schon in der Hand Farneses) waren die gesamten südlichen Niederlande wieder unter spanische Herrschaft gebracht. Später eroberte er Geldern und Groningen. Holland und Zeeland hingegen, deren geographische Lage einen Zugang nur über Wasser ermöglichte, waren durch den Mut und die Erfahrung ihrer seefahrenden Bevölkerung und die Hilfe von Königin Elisabeth I. geschickter englischer Truppen in der Lage, dem weiteren Vormarsch zu widerstehen.