Il 18 dicembre 2020 viene annunciato il suo ingaggio da parte della Red Bull Racing per la stagione 2021 al posto di Alexander Albon (spostato al ruolo di terzo pilota) al fianco di Max Verstappen. Per il pilota messicano le prime quattro gare con il nuovo team si dimostrano abbastanza difficili, con un quarto posto quale miglior risultato. Si qualifica nono per il Gran Premio di Monaco, ed in gara grazie ad un ottimo passo ed una strategia vincente riesce a risalire fino alla quarta posizione. Grazie al suo risultato e alla vittoria di Verstappen la Red Bull sale al primo posto nella classifica costruttori. Nel Gran Premio d'Azerbaigian parte in sesta posizione ma già da i primi giri riesce a risalire la terza posizione dietro a Lewis Hamilton e Verstappen, supera il britannico con la stategia al pit stop e conquista la vetta quando il suo compagno della Red Bull è costretto al ritiro riuscendo così a conquistare il secondo trionfo in Formula 1. Pérez conquista il suo dodicesimo podio nel Gran Premio di Francia dove arriva terzo superando negli ultimi giri il pilota della Mercedes Valtteri Bottas. Dopo il podio, ottiene altri due piazzamenti a punti in Austria, mentre in Gran Bretagna, dopo un ritiro nella qualifica sprint, conclude la gara in sedicesima posizione conquistando il giro veloce. Nel weekend del Gran Premio del Belgio arriva ufficialità del rinnovo con il team Red Bull per un altro anno.