Im Zweiten Weltkrieg gelang es Papagos, am 28. Oktober 1940 zum Oberbefehlshaber der griechischen Streitkräfte ernannt, den am gleichen Tag von Albanien aus gestarteten italienischen Großangriff mit Hilfe des Einsatzes von flexiblen Bergtruppen und geringer britischer Luftunterstützung abzuwehren und eine erfolgreiche Gegenoffensive zu starten, die sich auf fast ein Drittel Albaniens ausdehnte. Als Griechenland im März 1941 erstmals auch gegen deutsche Truppen kämpfte, unterstützte Papagos diese strategische Entscheidung, obwohl er zugleich die militärischen Chancen gegen Deutschland äußerst gering einschätzte.