El sucesor de Carlos, Luis XII, primo segundo de Luis XI, aprovechó la circunstancia de ser nieto de Valentina Visconti para reclamar el ducado de Milán. Los franceses pasaron los Alpes en agosto de 1499, y sin poder resistir Ludovico Sforza huyó y Luis XII fue reconocido duque de Milán. En 1500 Luis alcanzó en el Tratado de Granada un acuerdo con Fernando II de Aragón para dividir el reino Nápoles. En la Guerra de Nápoles (1501-1504), las tropas aragonesas y francesas se repartieron el reino, pero las desavenencias en la partición condujeron a una guerra entre Luis y Fernando. Las derrotas francesas en Ceriñola y Batalla del Garellano provocaron la retirada francesa del reino de Nápoles pero aún se mantenían en Milán.