Il 30 dicembre 2020 siede per la 500ª volta sulla panchina "Atleti", in occasione della vittoria per 1-0 in campionato col . Il 28 febbraio 2021 raggiunge quota 308 vittorie come allenatore dell'Atlético Madrid, eguagliando il record di Luis Aragonés. Il 22 maggio vince la sua seconda Liga con 86 punti contro gli 84 del Real. In Copa del Rey invece viene eliminato già al secondo turno dal , club di Segunda División B, mentre in Champions viene eliminato dal agli ottavi. L’8 luglio dello stesso anno prolunga di altri due anni il proprio contratto che sarebbe scaduto nel 2022.