W rozpoczynającym sezon 2010 Grand Prix Bahrajnu zajął czwartą pozycję. Podczas Grand Prix Australii w jego bolidzie doszło do awarii mocowania koła, przez co nie ukończył wyścigu. Wraz z Felipe Massą został także szefem kierowców w Grand Prix Drivers’ Association. W Grand Prix Malezji odniósł pierwsze zwycięstwo w sezonie. Grand Prix Chin ukończył na punktowanej pozycji. W Grand Prix Hiszpanii zajął trzecią, a w Grand Prix Monako drugą pozycję. Podczas Grand Prix Turcji doszło do kolizji Vettela z prowadzącym Markiem Webberem – drugim kierowcą Red Bulla, przez co nie ukończył wyścigu. Grand Prix Kanady ukończył poza podium, a w Grand Prix Europy odniósł zwycięstwo. Podczas Grand Prix Wielkiej Brytanii, na pierwszym zakręcie w jego bolidzie pękła opona, co było wynikiem z kontaktu z Lewisem Hamiltonem. Zajął punktowaną pozycję. W Grand Prix Niemiec i Grand Prix Węgier był trzeci. Podczas Grand Prix Belgii zderzył się z Jensonem Buttonem przez co musiał zjechać do alei serwisowej na wymianę przedniego skrzydła, a następnie otrzymał karę przejazdu przez aleję serwisową. Po kolejnych okrążeniach, zderzył się z Vitantonio Liuzzim w wyniku czego została przebita opona w jego bolidzie. Wyścig ukończył poza pierwszą punktowaną dziesiątką. Ukończył poza podium Grand Prix Włoch. W Grand Prix Singapuru był drugi, a w Grand Prix Japonii zwyciężył. Nie ukończył Grand Prix Korei Południowej z powodu awarii silnika. Zwyciężył w ostatnich dwóch wyścigach sezonu Grand Prix Brazylii i Grand Prix Abu Zabi. Dzięki ostatniemu zwycięstwu został najmłodszym mistrzem świata Formuły 1.