1941년 12월 7일 일본이 진주만을 기습하자 미국은 제2차 세계 대전에 참전하게 되었다. 그로부터 10일 후인 12월 17일에 니미츠는 미국 태평양함대 최고사령관에 임명되었다. 임명 당시 계급은 해군소장이었으나 12월 31일에 해군 대장으로 고속진급했다. 니미츠는 진주만 기습에서 손상된 미국 태평양함대의 전력과 일본해군과의 차이를 극복하고 효율적으로 태평양 함대를 지휘했다. 1942년 3월 24일에 창설된 미국-영국 합동참모본부의 주요 이슈중 하나는 태평양전쟁에서 미국의 전술적 역할 이었다. 6일후에 미국 합동참모본부에서는 태평양지역 전선 미군을 3개로 분할하여 편성하였는데 태평양 지역(POA), 남서태평양방면지역 (SWPA, 더글러스 맥아더가 사령관으로 있었다.), 남동태평양방면지역 으로 나누었다. 합동참모본부에서는 니미츠를 태평양방면 최고사령관으로 임명하였다. 이 직책은 그 지역에서의 모든 연합군 (지상군, 해군, 공군)을 지휘할 수 있었다. 그러나 남서태평양방면 지역의 군지휘권은 제외되었는데 맥아더가 이 지역을 맡고 있었기 때문이다. 그는 산호해 해전, 미드웨이 해전, 솔로몬섬 전투에서 작전을 입안했었으며 일본군을 패퇴시켰다. 1944년 12월 19일에 프랭클린 루즈벨트 대통령은 그를 미국 해군원수로 진급시켰다.