Serrano sloot zich in 1910 aan bij de Mexicaanse Revolutie aan de zijde van Francisco I. Madero. Na de omverwerping en moord op Madero door Victoriano Huerta koos hij de zijde van de constitutionalisten van Venustiano Carranza en Álvaro Obregón. Serrano werd chef-staf van Obregón en dient naaste vertrouweling. Hij sloot zich in 1920 aan bij het plan van Agua Prieta die leidde tot de val van Carranza en het aantreden van Obregón als president, die Serrano vervolgens tot minister van oorlog benoemde. In 1926 werd hij door de nieuwe president Plutarco Elías Calles benoemd tot gouverneur van het Federaal District.