Papst Johannes XXIII. nahm ihn am 15. Dezember 1958 als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Sant’Agnese fuori le mura" in das Kardinalskollegium auf. Ab dem 14. März 1961 war er Sekretär der "Congregatio consistorialis" (Konsistorialkongregation), deren Pro-Präfekt er 1966 wurde. Kardinal Confalonieri nahm nach dem Tod Johannes’ XXIII. am Konklave 1963 teil.