Papst Pius VII. ernannte ihn im Konsistorium vom 24. August 1807 "in pectore" zum Kardinal. Wie es in der Natur einer solchen „geheimen“ Ernennung liegt, erfuhr niemand – auch nicht Guidobono Cavalchini selbst – hiervon, seine Kardinalserhebung wurde erst nach mehr als einem Jahrzehnt am 6. April 1818 bekannt gemacht. Die offizielle Ernennung Francesco Guidobono Cavalchinis zum Kardinaldiakon der Titeldiakonie "Santa Maria in Aquiro" erfolgte am 25. Mai 1818. Von 1822 bis 1823 war er Camerlengo des Kardinalskollegiums. Er nahm am Konklave 1823 teil, aus dem Leo XII. als Papst hervorging.