Wiek XVII to okres wielkich klęsk, w wyniku których miasto podupadło. W latach 1653–1656 w Śremie i ziemiach okolicznych szalała epidemia dżumy, podczas której zginęło ponad tysiąc osób (a więc blisko 70% ówczesnych mieszkańców miasta). Zniszczeń dopełniło splądrowanie miasta w okresie Potopu Szwedzkiego (1655–60) oraz spalenie wielu zabudowań przez najeźdźców w 1657. W pierwszym dziesięcioleciu XVIII wieku do miasta dotarło z Poznania kolejna epidemia dżumy, w wyniku której z ponad 1300 mieszkańców przy życiu pozostało ok. 300 osób. W następnych latach miasta pojawiały się klęski żywiołowe (m.in. wielka powódź z 1736). W 1762 pożar wzniecony przez ciągnące przez miasto wojska rosyjskie strawił 105 budynków.