В 2003 году кардинал Стэффорд был назначен Великим пенитенциарием, на данном посту он наблюдает за вопросами, которые имеют отношение к индульгенциям и внутреннему суду Церкви. Он один из членов Римской курии высшего ранга из Соединенных Штатов Америки и второй американец, который служит великим пенитенциарием, другим являлся Уильям Уэйкфилд Баум. Его пост — один из немногих, деятельность которого автоматически не приостанавливается после смерти римского папы, и единственный официал Римской курии, которому позволено соприкоснуться с любым вне Конклава. Стэффорд был одним из кардиналов-выборщиков, которые участвовали в Папском Конклаве 2005, который избрал папу римского Бенедикта XVI.