Urodził się 31 stycznia 1512 roku w Lizbonie, jako piąty syn Manuela I. Henryk nie liczył na sukcesję tronu. Oddał się więc duchowieństwu, postanowił w ten sposób reprezentować interesy portugalskie, w czasach, gdy na półwyspie Iberyjskim Kościołowi katolickiemu przewodziła Hiszpania. Szybko wspinał się po szczeblach hierarchii kościelnej. Był arcybiskupem Bragi, pierwszym arcybiskupem Evory, aż w końcu arcybiskupem Lizbony. 16 grudnia 1545 roku został kreowany kardynałem prezbiterem i otrzymał kościół tytularny Santi Quattro Coronati. Od 1539 do 1579 był zwierzchnikiem inkwizycji portugalskiej. Choć nie uczestniczył w żadnym, został uznany za jednego z faworytów do sukcesji na tronie watykańskim na konklawe 1549–1550, oraz Konklawe 1559 (brat Henryka, król Portugalii – Jan III poprosił swojego kuzyna, cesarza Karola V, żeby poparł jego kandydaturę, kupując głosy kardynałów).