Paus Gregorius XVI creëerde hem in 1839 - "in pectore" - kardinaal. In 1842 werd zijn creatie publiek gemaakt. Hij kreeg de "San Callisto" als titelkerk. Hij bleef zich onderwijl inzetten voor het bestuur van de Kerkelijke Staat. Hij oefende het bestuur uit over achtereenvolgens Forlì en Bologna. Kardinaal Vanicelli nam deel aan het Conclaaf van 1846 dat leidde tot de verkiezing van paus Pius IX. Hij opteerde niet veel later voor de rang der kardinaal-priesters en kreeg - bij die gelegenheid - de "Santa Prassede" als titelkerk. Tussen 1849 en 1850 vormde hij samen met de kardinalen Gabriele della Genga Sermattei en Lodovico Altieri een zogenaamde "Commissione governata di Stato", die het bestuur van de Staat waarnam, terwijl de paus zelf als banneling verbleef in Gaeta. Deze commissie, door tijdgenoten het Rode Triumviraat genoemd, ondernam direct die maatregelen die door Pius IX gewenst waren: elke vorm van liberalisering binnen de politiek van de Kerkelijke Staat werd teruggedraaid en bepaalde vrijheden waaronder die van de persvrijheid werd danig beperkt. Ook de rechtspraak werd verscherpt en de inquisitie werd opnieuw ingevoerd.