В 1561 году Жигимонт II Август потребовал от Иоанна IV очистить занятую им часть Ливонии; Иоанн ответил отказом, и началась война. Воевода князь Пётр Серебряный разбил литовцев близ Мстиславля; Курбский выжег предместье Витебска; вообще дело ограничивалось опустошительными набегами с той и другой стороны. В 1563 году сам царь, с 80-тысячным войском и артиллерией, двинулся к Полоцку и осадил его; поспешивший на выручку города князь Радзивилл был совершенно разбит русскими воеводами Репниным и Палецким и бежал к Минску, после чего город сдался. Вместо дальнейшего движения на Литву, Иоанн начал переговоры о мире; этим бездействием царя воспользовался Жигимонт Август. Когда военные действия возобновились, князь Николай Радзивил разбил близ Орши воеводу князя П. Шуйского; князь Токмаков должен был отступить, а Курбский был разбит под Невелем, после чего бежал в Литву. В скором времени Курбский с 70 000 литовского и польского войска, находившегося под начальством Радзивила, вторгся в Полоцкую землю и опустошал селения, доходя до Великих Лук. Вскоре, однако, Радзивил отступил, не доверяя Курбскому. В то же время князь Прозоровский отразил литовцев от Чернигова, а боярин Морозов из Смоленска и князь Ногтев из Полоцка рассылали лёгкие отряды против литовцев, и разбивали их. В конце 1564 года русские потерпели сильное поражение на Уле, затем одержали победу при крепости Копье, убили воеводу князя Палецкого, князя Серебряного заставили бежать в Полоцк, взяли Изборск, из которого были вскоре выгнаны, и сожгли большую часть Витебска.