Ремонтные подразделения смогли вернуть «Йорктаун» в строй за 4 дня до сражения у атолла Мидуэй. В критический период сражения его самолёты атаковали и потопили японский авианосец «Сорю» и организовали поиск уцелевшего японского авианосца «Хирю» (уничтожен после обнаружения самолётами авианосца «Энтерпрайз» вместе с командиром 2-й эскадры авианосцев контр-адмиралом Ямагути). После атаки пикирующими бомбардировщиками с «Хирю» на «Йорктауне» начался пожар, и он лишился хода. Пожар был потушен, и авианосец начал двигаться со скоростью 18 узлов. Лишь после двух торпедных попаданий с японских самолетов авианосца «Хирю» корабль окончательно вышел из строя. Авианосец был сильно повреждён (потерял ход и накренился на 27°), оставлен командой, но оставался на плаву. К рассвету 6 июня аварийные группы ликвидировали пожары и приступили к откачке воды из затопленных отсеков. Корабль шел на буксире в Пёрл-Харбор в охранении семи эсминцев, но ордер был атакован японской подводной лодкой I-168, которая выпустила четыре торпеды. Одна из них попала в середину эсминца «Хэмманн», в результате чего он разломился и почти мгновенно затонул, а две другие попали в «Йорктаун». На следующее утро «Йорктаун» затонул. Всего погиб 141 человек.