Nel 1355, in seguito alla presa ottomana di Gallipoli nell'anno precedente, Paolo entrò in trattative con l'imperatore bizantino Giovanni V Paleologo per un riavvicinamento tra Bisanzio e la Chiesa cattolica, in cambio dell'aiuto militare occidentale. Paolo ottenne notevoli concessioni dall'imperatore in difficoltà, tra cui l'attiva promozione della Chiesa latina e persino della lingua latina, l'invio di suo figlio Manuele come ostaggio alla corte papale e l'istituzione di una rappresentanza papale permanente a Costantinopoli. Durante il suo soggiorno a Costantinopoli, Paolo prese parte anche a una disputa teologica tra Gregorio Palamas e Niceforo Gregorio. All'inizio del 1356, Paolo, accompagnato dall'ambasciatore bizantino, il "megas hetaireiarches" Nicholas Sideros, salpò per la corte papale di Avignone, dove arrivarono all'inizio di giugno. Papa Innocenzo VI rispose alle offerte dell'imperatore in modo vago, ed evitò di impegnarsi nell'invio di aiuti militari, ma inviò Pietro Tommaso e Guglielmo Conti come legati papali a Costantinopoli. Le diverse priorità e concezioni dei bizantini e dei latini contribuirono alla fine e al fallimento dei negoziati; una lettera del 1357 di Giovanni V rimase senza risposta da parte di Innocenzo VI fino alla sua morte nel 1362.