1525 gelang es Karl, seit 1519 römisch-deutscher Kaiser, in der Schlacht von Pavia Mailand an sein Haus zu bringen und die französische Oberherrschaft in Italien zu beenden. Die Truppen des Kaisers plünderten 1527 Rom (Sacco di Roma). 1529 schloss Karl mit Frankreich und dem Papst im Vertrag von Cambrai Frieden, da die Osmanen auf Wien marschierten. Im Frieden von Crépy 1544 verzichtete Franz I. auch auf seinen Anspruch auf Neapel und erhielt von Karl V. im Gegenzug Burgund zurück. 1559 konnte Philipp II. im Frieden von Cateau-Cambrésis allerdings Neapel gewinnen.