Oktavianus, Markus Antonius, dan Markus Emilius Lepidus membentuk persekutuan triwira yang kedua pada tahun 43 SM. Masing-masing triwira terpilih untuk menjalani masa jabatan selama lima tahun dengan tugas memulihkan ketertiban dalam negeri dan menyeret komplotan pembunuh Yulius Kaisar ke hadapan mahkamah. Kleopatra menerima surat permohonan bala bantuan, baik dari Gayus Kasius Lonjinus, salah seorang anggota komplotan pembunuh Yulius Kaisar, maupun dari Publius Kornelius Dolabela, Prokonsul Suriah sekaligus salah seorang pendukung setia Yulius Kaisar. Kleopatra memutuskan untuk mengirim surat penolakan kepada Gayus Kasius Lonjinus dengan dalih kerajaannya sedang berkutat dengan seabrek permasalahan dalam negeri. Pada saat yang sama, ia mengerahkan empat legiun yang ditinggalkan Yulius Kaisar di Mesir untuk membantu Publius Kornelius Dolabela, tetapi Gayus Kasius Lonjinus merebut kendali empat legiun ini di Palestina sebelum sempat bergabung dengan Yulius Kaisar. Manakala Serapion, Wali Negeri Siprus bawahan Kleopatra, membelot ke kubu Gayus Kasius Lonjinus dan menyediakan kapal-kapal bagi kepentingannya, Kleopatra memutuskan untuk memimpin pelayaran armada miliknya menuju Yunani guna membantu Oktavianus dan Markus Antonius secara pribadi, tetapi kapal-kapal armada Kleopatra mengalami kerusakan parah akibat diamuk badai Laut Tengah sehingga terlambat datang untuk membantu memenangkan pertempuran. Pada musim gugur tahun 42 SM, Markus Antonius akhirnya berjaya mengalahkan bala tentara komplotan pembunuh Yulius Kaisar dalam Pertempuran Filipi di Yunani. Kekalahan ini membuat para pemimpin komplotan pembunuh Yulius Kaisar, yakni Gayus Kasius Lonjinus dan Markus Yunius Brutus, bunuh diri.