Ferdinand sloot zich ook aan bij de Derde Coalitieoorlog. Na de Franse overwinning bij Austerlitz op 2 december 1805, kon Napoleon een leger naar Zuid-Italië zenden. Ferdinand vluchtte op 23 januari 1806 overhaast naar Palermo. Napoleon verklaarde de Napolitaanse kroon van het huis van Bourbon vervallen en maakte zijn broer Jozef Bonaparte koning van Napels en Sicilië. Ferdinand bleef echter onder Britse bescherming regeren over Sicilië. In 1808 werd Jozef Bonaparte vorst van Spanje en werd vervangen door de zwager van Napoleon, Joachim Murat (1808-1815).