Under andra världskriget förde han befälet över andra australiska imperiestyrkan och I-kåren i Mellanöstern. I den senare rollen förde han befälet över australiska och samväldets trupper i den katastrofala slaget om Grekland. I den tidigare rollen försökte han att skydda australiska intressen mot brittiska befälhavare som försökte skingra hans styrkor på alla typer av uppdrag. Han utsågs till vice befälhavare i Mellanöstern och befordrades till general 1941. År 1942 återvände han till Australien som befälhavare för de australiska militära styrkorna och befälhavare för de allierade marktrupperna i sydvästra Stillahavsområdet under ledning av general Douglas MacArthur. På order av MacArthur och premiärminister John Curtin tog han personligen befälet över trupperna i Nya Guinea under Kokoda Track-fälttåget och avlöste generallöjtnant Sydney Rowell och generalmajor Arthur Allen under kontroversiella omständigheter. Under Salamaua–Lae-fälttåget planerade och genomförde Blamey ett stort och segerrikt fälttåg. Under krigets sista fälttåg stod han dock inför högljudd kritik för arméns prestationer. Han undertecknade Japans ceremoniella kapitulation på uppdrag av Australien i Tokyobukten den 2 september 1945 och accepterade senare själv den japanska kapitulationen på Morotai. Han befordrades till fältmarskalk i juni 1950.