Nach Beginn des Sezessionskriegs trat Bragg als Brigadegeneral in das konföderierte Heer ein und bekam Mitte 1861 das Kommando über die konföderierten Streitkräfte in Pensacola, Florida. Am 12. September 1861 wurde er zum Generalmajor befördert. Ab Januar 1862 kommandierte Bragg den Wehrbezirk Alabama und Westflorida. In der Schlacht von Shiloh kommandierte er das II. Korps. Nach dem Tod von General Albert Sidney Johnston bei Shiloh wurde er zum General befördert. Nach der Schlacht um Corinth löste er General P.G.T. Beauregard als Oberbefehlshaber der Tennessee-Armee ab. Bragg plante Mitte 1862 die Invasion von Kentucky. Nach einem anfänglichen Erfolg bei Munfordville schlug seine Absicht, die Initiative zu übernehmen, fehl. Nach der Schlacht bei Perryville am 8. Oktober 1862 wich er nach Knoxville, Tennessee aus.