Simonetti startete seine kirchliche Karriere als Substitut des Staatssekretariats. Papst Gregor XVI. ernannte ihn im Juli 1844 "in pectore" zum Kardinal, die Ernennung wurde im April des folgenden Jahres publiziert. Simonetti nahm am Konklave von 1846 teil, das Papst Pius IX. erwählte. An seiner Totenmesse nahm Pius IX. höchstpersönlich teil.