Le , le Roi Georges le nomme Premier ministre, après la mort de Ioánnis Metaxás, alors que la Grèce est en guerre avec l'Italie fasciste depuis le Jour du Non, le . Il devient également Ministre des Affaires étrangères et de la Guerre. Le , il rejette la demande allemande de reddition sans condition, alors que commence la Bataille de grèce. Lors de l’arrivée des forces d’occupation nazies, il se suicide. Sa mort est toutefois annoncée comme crise cardiaque dans un premier temps, afin de ne pas créer de panique. Son successeur désigné, Emmanuel Tsoudéros, ne passera que trois jours à Athènes avant de fuir le , d'abord pour la Crète, puis pour l'Égypte, accompagné du Roi et de ce qui devient le gouvernement grec en exil.