然而就在亞歷山大忙於北方戰事時，傳來雅典人和底比斯人再度叛變的消息，原來亞歷山大出征很久沒消息傳回希臘，謠傳亞歷山大戰死了，於是來雅典人和底比斯人再度反抗馬其頓。亞歷山大接到消息，立刻停止繼續討伐伊利里亞人，急行軍南下趕到底比斯城下 ，底比斯人大吃一驚不敢相信亞歷山大還活著且進軍如此神速，儘管醒悟過來但這次底比斯人鐵了心打算死戰到底。很快地，在馬其頓軍猛攻下底比斯淪陷，且被馬其頓軍血洗。為了殺雞儆猴，亞歷山大下令把底比斯城夷平，領土由附近的波奧蒂亞盟邦瓜分，倖存的底比斯人被貶為奴隸。底比斯的慘況嚇得雅典和其他反叛的希臘城邦瞬間投降亞歷山大大帝。平定了希臘亂事，暫時恢復安寧。接著，亞歷山大把目標轉移到東方的波斯帝國，他委任安提帕特作為馬其頓攝政和希臘統帥，留下一支軍隊共12,000名步兵和1,500名骑兵留守國內及維持希臘秩序。自己則親自率領馬其頓和希臘聯軍踏上征途。