Am 18. März 1916 empfing Carlo Confalonieri im Alter von 22 Jahren in Mailand durch Andrea Carlo Kardinal Ferrari das Sakrament der Priesterweihe. 1921 wurde der junge Priester vom damals soeben zum Erzbischof von Mailand ernannten Achille Kardinal Ratti (dem späteren Papst Pius XI.) zu seinem Sekretär gemacht und begleitete diesen 1922 zum Konklave nach dem Tod Benedikts XV., aus welchem der Erzbischof von Mailand als neuer Papst hervorging. Pius XI. ernannte Confalonieri am Tag seiner Wahl zu seinem Privatsekretär und dieser verblieb bis zum Tod Pius XI. in dieser verantwortungsvollen Funktion und veröffentlichte später seine Erinnerungen an Pius XI. unter dem Titel "Pio XI visto da vicino".