Початок Тридцятилітньої війни і коронація Фрідріха V 4 листопада 1619 як короля Чехії стали для Пфальца катастрофою. Військо Фрідріха V було рогромлене під Білою Горою, а його самого позбавили титулу і володінь. 14 вересня 1622 року військо Католицької Ліги під командою фельдмаршала графа Тіллі взяло Гайдельберґ. У місті було вчинено різанину протестантів і зруйновано розенкрейцерські сади. Пфальцграфом став у 1623 році лідер Католицької Ліги герцог Максиміліан І Баварський. Він наказав перевести Палатинську біліотеку до Ватикану. Внаслідок цих подій Гайдельберґ частково повернувся у католицтво.