בשנת 2014 מונה לשר הפנים הצרפתי וכיהן במשרה זו בממשלות מנואל ואלס הראשונה והשנייה. בעת כהונתו כשר פנים התרחשו מספר אירועי טרור חמורים בצרפת, בהם הפיגוע במשרדי "שרלי הבדו", פיגועי נובמבר 2015 בפריז ופיגוע הדריסה בניס. מתוקף תפקידו כשר הפנים וכאחראי על המשטרה עמד קזנב למעשה בראש המאבק בטרור בצרפת. על תפקידיו המסורתיים של שר הפנים נוספו והתרבו מטלות הקשורות לביטחון פנים, הכוללות היערכות ומניעת אירועי טרור ומצוד אחר טרוריסטים, וכתוצאה מהמצב הביטחוני הורחבו הסמכויות ואפשרויות הפעולה של משרד הפנים. בין הצעדים שננקטו: חיזוק שיתוף הפעולה עם מדינות אחרות באיחוד האירופי במאבק בטרור, וכן הרחבה משמעותית של פעילות איסוף המודיעין והמעקב. בעקבות הפיגועים נקשר שמו גם במחדלים שהיו כרוכים בטיפול המשטרתי בפיגועים.