Juan XXIII lo creó cardenal presbítero de "S. Agnese fuori le mura" en el consistorio del 15 de diciembre de 1958, y Confalonieri más tarde fue nombrado arcipreste de la Basílica Liberiana el 16 de noviembre de 1959. En 1961 fue nombrado Secretario de la Sagrada Congregación Consistorial y presidente de la Pontificia Comisión para América Latina. De 1962 a 1965, Confalonieri asistió al Concilio Vaticano II. También fue uno de los cardenales electores en el cónclave papal de 1963, que eligió a Pablo VI. El cardenal más tarde ascendió a Pro-Prefecto (1966) y poco después, Prefecto (1967) de la Consistorial, que el Papa Pablo cambia su nombre por la Congregación para los Obispos.