Die Funktionsperiode endet entweder durch die Abberufung durch den Papst, die Annahme des Rücktritts oder automatisch mit dem Eintritt einer Sedisvakanz. Nach deren Ende steht es dem neugewählten Papst frei, den ehemaligen Kardinalstaatssekretär in seinem Amt neuerlich zu bestätigen. In bislang drei Fällen (1655, 1667 und 1939) wurde ein Kardinalstaatssekretär zum Papst gewählt.