Pada tahun 1941, MacArthur dipanggil lagi untuk bertugas sebagai panglima Pasukan Angkatan Darat Amerika Serikat di Timur Jauh. Kemudian terjadi sejumlah bencana militer, yakni kehancuran Angkatan Udara Timur Jauh Amerika Serikat pada 8 Desember 1941 serta serangan Jepang ke Filipina. Pasukan MacArthur kemudian terpaksa mundur ke Bataan, dan mereka bertahan di tempat tersebut hingga Mei 1942. Pada Maret 1942, MacArthur, keluarganya, dan anggota stafnya pergi ke Pulau Corregidor yang terletak tidak jauh dari Bataan dengan menumpangi perahu-perahu torpedo patroli, dan kemudian mereka melarikan diri ke Australia. Di sana, MacArthur menjadi Panglima Tertinggi Kawasan Pasifik Barat Daya. Setibanya di Australia, MacArthur menyampaikan sebuah pidato dan berjanji bahwa ia akan kembali ke Filipina. Setelah pertempuran yang berkecamuk selama lebih dari dua tahun di teater Pasifik, ia berhasil memenuhi janjinya. Berkat upayanya untuk mempertahankan Filipina, MacArthur dianugerahi Medal of Honor. Ia secara resmi menerima pernyataan menyerah tanpa syarat Jepang pada 2 September 1945 di atas yang berlabuh di Teluk Tokyo. Ia lalu menjadi penanggungjawab pendudukan Jepang dari tahun 1945 hingga 1951. Sebagai penguasa "de facto" Jepang, ia mengawasi proses perombakan sistem ekonomi, politik, dan sosial negara tersebut. Ia lalu memimpin Komando Perserikatan Bangsa-Bangsa selama Perang Korea dan awalnya ia cukup berhasil; namun, serangan terhadap Korea Utara telah memicu campur tangan dari Republik Rakyat Tiongkok. Setelah mengalami kekalahan dalam berbagai pertempuran yang genting, ia diberhentikan oleh Presiden Harry S. Truman pada 11 April 1951. Ia kemudian menjadi "chairman of the board" di Remington Rand.