Byzance a soutenu Rome contre les Vandales par des opérations contre les Vandales en 441, 458 et 468. Le nouvel empereur byzantin Justinien, couronné en 527, s'engage dans une opération de reconquête de l'Italie. Menée par le général Bélisaire qui débarque à Catane en juin 535 après avoir commandé l'expédition victorieuse contre les Vandales en Afrique du Nord, l'expédition sicilienne, justifiée par l'assassinat de la reine ostrogothique Amalasonte, débute par l'occupation de la Sicile et la prise de Palerme par le port, seule place à montrer quelque résistance. L'île devient une base arrière des opérations militaires contre l'Italie péninsulaire. Le roi ostrogoth Totila tente de reprendre l'île et la saccage en mai 550. Ses hommes en sont définitivement chassés par le général Artabanès en 551.