Im Konsistorium vom 1. September 1681 nahm Papst Innozenz XI. ihn in das Kardinalskollegium auf, er war die "prima creatura" dieses Papstes. Den Kardinalshut und die Titelkirche "Santa Cecilia" erhielt Spinola am 22. September desselben Jahres. Er nahm am Konklave 1689 teil, das Papst Alexander VIII. wählte. Vom 8. Januar 1691 bis zum 9. Januar des folgenden Jahres war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Er war Teilnehmer des Konklave 1691, bei dem Innozenz XII. zum Papst gewählt wurde. Am 20. Februar 1696 wechselte Giambattista Spinola zur Titelkirche "Sant’Agnese fuori le mura" und am 7. April 1698 zu der von "Santa Maria in Trastevere". Am Konklave 1700, aus dem Clemens XI. als Papst hervorging, nahm er ebenfalls teil.