Podczas II wojny światowej LeO 451 brały udział w kampanii francuskiej w 1940 roku, ponosząc jednak ciężkie straty w walce z myśliwcami Luftwaffe i od ognia artylerii przeciwlotniczej. Straty te były jednak na bieżąco uzupełniane. Po kapitulacji Francji samoloty służyły w lotnictwie Francji Vichy, walcząc m.in. z wojskami alianckimi w Syrii i Libanie podczas alianckiej operacji Exporter. Podczas tej kampanii LeO 451 wykonały 855 misji, a stracono 29 samolotów tego typu. Podczas operacji Torch w walce z aliantami lotnictwo Vichy straciło 11 samolotów LeO 451, z czego 9 zestrzeliły brytyjskie myśliwce Martlet. Po zajęciu Francji Vichy przez Niemców Luftwaffe przejęła 94 LeO 451. Nie będąc jednak nimi zainteresowana przekazała 66 z nich lotnictwu włoskiemu. 12 z nich weszło w skład jednostki szturmowej, jednak nie wzięły one udziału w walkach. Samoloty w służbie niemieckiej służyły jako samoloty transportowe. Wojnę przetrwało 67 samolotów, z których 14 wyremontowano i wykorzystano do różnych testów. Maszyny przeznaczone do prób uzbrojenia otrzymały oznaczenie LeO 451E, a do prób silników LeO 455. 40 egzemplarzy przebudowano na sześciomiejscowe samoloty pasażerskie LeO 453. Ostatni z nich został wycofany we wrześniu 1957 roku. LeO 451 był jedynym nowoczesnym francuskim bombowcem produkowanym w większej serii. Odznaczał się dużą prędkością i zasięgiem oraz znacznym udźwigiem bomb.