Justamente entonces, en el Cónclave de abril de 1555, fue elegido Papa. Los cardenales habían entrado en el cónclave el día 5, él les habló el 9 por la tarde e inmediatamente después se produjo la elección de Cervini. Los cardenales vieron que si no elegían a Santa Cruz (Cervini), salía Papa, «con sus prácticas», el cardenal de Ferrara, Hipólito II de Este, enemigo declarado de Carlos V. El otro candidato, el cardenal Farnesio, era proclive al Rey de Francia y enemigo declarado del emperador. Elegido Papa tras cuatro días de deliberación del cónclave, mantuvo su nombre de nacimiento. Fue elegido el 9 de abril de 1555 y consagrado al día siguiente por el cardenal Juan Pedro Carafa (futuro Paulo IV). Su elección fue saludada como un triunfo del grupo reformista de la Curia romana, suscitando por ello grandes esperanzas. Entre otros, en san Ignacio de Loyola, con quien, ya Papa, se entrevistó y a quien dijo estas prometedoras palabras: «Tú, prepárame soldados y yo los emplearé». El día 10 de abril era coronado Papa, sin ningún género de pompa. Este Papa era de origen humilde.