L'inizio del gioco prevede una ricreazione antropomorfa della Battaglia dello stretto di Danimarca, dove la personificazione del famoso incrociatore da battaglia britannico HMS "Hood" viene affondata da personaggi che rappresentano le forze tedesche. Il gioco presenta un'omonima alleanza militare, "Azur Lane", formata da nazioni della Eagle Union ( Stati Uniti ), della Royal Navy (Regno Unito), della Sakura Empire (Impero giapponese) e dell'Iron Blood (Germania nazista). L'alleanza si divise in due a causa di un intervento alieno (Sirens) con Iron Blood e Sakura Empire formando una fazione opposta, "Crimson Axis", usando la tecnologia fornita dagli alieni (Sirens) per invadere le nazioni che fanno parte dell'alleanza "Azur Lane". Il resto della trama principale del gioco segue in parte gli impegni navali degli Stati Uniti nella Guerra del Pacifico. I capitoli rappresentano diverse battaglie decisive della guerra tra cui la Battaglia delle Midway, la battaglia navale di Guadalcanal e la campagna delle isole Marianne e Palau.