Durante la prima guerra mondiale, il Messico rimase neutrale perché fu coinvolto nella sua stessa rivoluzione allo stesso tempo e chiuse il suo ufficio diplomatico a Roma. Riaprì il suo ufficio diplomatico nel 1922. Negli anni '30, le relazioni diplomatiche tra le due nazioni iniziarono a deteriorarsi quando il Presidente del Consiglio italiano Benito Mussolini invase e annetté l'Abissinia (oggi Etiopia) durante la seconda guerra italo-etiope tra il 1935 e il 1936. Il Messico è stato uno dei pochi paesi a opporsi con veemenza all'occupazione dell'Abissinia da parte delle forze italiane. Durante la seconda guerra mondiale, il 22 maggio 1942, il Messico dichiarò guerra alle potenze dell'Asse (che includeva l'Italia) a causa di attacchi tedeschi con U-boat a due petroliere messicane nel Golfo del Messico nello stesso anno. Le relazioni diplomatiche furono ristabilite il 1º giugno 1946 e l'Italia e il Messico firmarono un Trattato di pace il 10 febbraio 1947.