Elle participe à sa première course en Coupe du monde dans le géant de Špindlerův Mlýn le alors qu'elle a encore 15 ans, s'adjuge son premier titre mondial du slalom à 17 ans, à Schladming en 2013, puis devient en 2014 à Sotchi à 18 ans et 345 jours la plus jeune championne olympique dans la discipline. Elle remporte une deuxième médaille d'or quatre ans plus tard à Pyeongchang en s'imposant dans le slalom géant. Mikaela Shiffrin est en 2018 la première skieuse à signer quinze victoires dans une année civile, et à avoir gagné plus de 50 courses à 23 ans.