Kardinal Azzolini war vom 25. Juni 1667 bis zum 9. Dezember 1669 Kardinalstaatssekretär. Am 12. März 1668 wechselte er zur Titeldiakonie "Sant’Eustachio". Am Konklave 1669–1670 mit der Wahl von Papst Clemens X. nahm er wiederum teil, ebenso wie am Konklave 1676, das in der Papstwahl von Innozenz XI. mündete. Am 22. Dezember 1681 wurde er zum Kardinalpriester erhoben und ihm wurde die Titelkirche "Santa Croce in Gerusalemme" zugewiesen. Am 15. Februar 1683 wechselte er zur Titelkirche "Santa Maria in Trastevere" und am 13. November 1684 zur Titelkirche "Santa Prassede". Decio Azzolini führte die Kardinalsvereinigung "Squadrone Volante" an, die von den Monarchen unabhängig war und bei den Konklaven von 1655 und 1667 jeweils ihre Kandidaten durchsetzen konnten.