Sezon 2011 Isner otworzył od występu razem z Bethanie Mattek-Sands w Pucharze Hopmana. Amerykańska para wygrała ostatecznie całą imprezę. W pojedynkach grupowych Isner pokonał odpowiednio Nicolasa Mahuta i Potito Starace, natomiast przegrał z Andym Murrayem. W finale Amerykanie pokonali zespół Belgii 2:1, a Isner w swoim singlowym pojedynku wygrał nad Rubenem Bemelmansem, natomiast w deblu wraz z Sands nad duetem Justine Henin-Ruben Bemelmans. Tuż przed Australian Open Isner wystartował w Auckland, gdzie grał jako obrońca tytułu. Amerykanin osiągnął w tej edycji ćwierćfinał przegrywając pojedynek o dalszą fazę z Davidem Nalbandianem. Podczas Australian Open Amerykanin doszedł do III rundy, odpadając po pięciosetowym pojedynku z Marinem Čiliciem.