Nach der Schlacht an der Mariza im Jahr 1371 stand Drama unter osmanischer Herrschaft. Das Osmanische Reich war ein Vielvölkerstaat, das spiegelte auch die Zusammensetzung der Stadtbevölkerung wider. Im Jahr 1530 gab es 143 christliche und 96 muslimische Haushalte. Im Jahr 1900 hatte die Stadt nach Vasil Kanchov etwa 9040 Einwohner, davon waren 6300 Türken, 1500 Griechen, 350 Bulgaren, 300 Aromunen, 240 Zigeuner, 150 Juden, 50 Tscherkessen und 150 andere. 1905 bestand laut Dimitar Mishev, dem damaligen Sekretär des Bulgarischen Exarchats die christliche Bevölkerung von Drama aus 320 Bulgaren, 80 unierten Bulgaren, 32 protestantischen Bulgaren, 700 Griechen und 1500 Walachen. In der Stadt gab es zu dieser Zeit eine Grundschule und zwei griechische Hauptschulen mit sechs Lehrern und 250 Schülern.