Pierwszymi mieszkańcami terenów nad Wełtawą były osiedlające się tu od ok. 500 roku p.n.e. plemiona celtyckie. Zostały one stopniowo wyparte pomiędzy IX a VI wiekiem p.n.e. przez napływający germański lud Markomanów. Pierwsze plemiona słowiańskie przybyły na te tereny ok. 500 roku. Walki o dominację doprowadziły ok. 800 roku do władzy dynastię Przemyślidów, którzy założyli tu miasto. Wznieśli oni dwie warowne osady: Zamek Praski i Wyszehrad. Od 973 roku Praga była siedzibą pierwszego biskupstwa na tych terenach, podległego metropolii mogunckiej. Szczególny rozkwit miasto osiągnęło za rządów Karola IV. Założył on tu pierwszy w środkowej Europie uniwersytet – Carolinum, a Praga po założeniu Nowego Miasta w 1348 r. stała się największym miastem Europy na północ od Alp. W roku 1344 praskie biskupstwo zostało podniesione w hierarchii kościelnej do rangi arcybiskupstwa. W 1419 w mieście doszło do słynnej defenestracji katolików (wojny husyckie), zaś w 1618 roku podobne wydarzenie (wyrzucenie przez okno namiestników cesarza) stało się bezpośrednią przyczyną wojny trzydziestoletniej. W wyniku klęski czeskich protestantów na Białej Górze w 1620 Praga jako stolica Królestwa Czech i całej Korony Czeskiej utraciła swoje znaczenie i przez długie lata pozostawała w cieniu Wiednia. W tym też okresie społeczność niemieckojęzyczna odgrywała w mieście (niem. "Prag") rolę dominującą, zaczęło się to zmieniać dopiero w XIX wieku, podczas czeskiego odrodzenia narodowego.