"Sweers" operował głównie na Morzu Śródziemnym, biorąc udział w osłonie operacji konwojowych na Maltę od września 1941. 12 grudnia 1941 wziął udział z niszczycielami HMS "Sikh", "Maori" i "Legion" w starciu z włoskimi krążownikami koło przylądka Bon, w którym "Sikh" i "Legion" zatopiły torpedami krążowniki "Alberico da Barbiano" i "Alberto di Giussano". 17 grudnia brał udział w pierwszej bitwie w Zatoce Syrta, z flotą włoską. W lutym 1942 został przeniesiony do brytyjskiej Floty Wschodniej, bazującej w Kolombo, po czym po remoncie powrócił na Morze Śródziemne we wrześniu 1942. 13 listopada 1942 "Isaac Sweers" został zatopiony przez niemiecki okręt podwodny U-431 w rejonie Algieru.