Después de grandes pérdidas en la Batalla de Maritza en 1371, y luego en la Batalla de Kosovo en 1389, el Imperio Serbio comenzó a derrumbarse, siendo el sur de Imperio conquistado por los otomanos. Sin embargo, el norte resistió en la forma de Despotado de Serbia, con Belgrado como la capital. La ciudad floreció durante el gobierno de déspotas Esteban Lazarević, el hijo del famoso gobernador serbio que perdió la vida en la Batalla de Kosovo, el knez Lazar Hrebeljanović. Sus murallas antiguas, castillos, puertos e iglesias fueron refortificados, lo que ayudó a evitar rendición a los turcos durante casi 70 años más. Por aquel tiempo, Belgrado fue una especie de refugio para los pueblos balcánicos que huían del control otomano. Se cree que por aquel tiempo, en la ciudad vivían unas 40-50.000 personas. Durante el reino de Đurađ Branković la mayor parte de territorio del Despotado cayó en manos de los otomanos, pero Belgrado en sí pidió ayuda del Reino de Hungría. Los otomanos, sin embargo tenían que conquistar Belgrado porque representaba el obstáculo en su avance hacia Europa Central. Atacaron a Belgrado en 1456, lo que llevó al famoso cerco de Belgrado, donde el ejército cristiano bajo el comando de Juan Hunyadi defendió con éxito la ciudad del ataque otomano.