Dans les Amériques, McKinley et Hay entamèrent des négociations avec la Grande-Bretagne sur la possible construction d'un canal à travers l'Amérique centrale. Le traité Clayton–Bulwer, signé par les deux nations en 1850, interdisait un contrôle exclusif de l'un des deux pays sur un canal dans cette région. La guerre contre l'Espagne avait exposé la difficulté de maintenir une flotte dans les deux océans sans une connexion plus proche que le cap Horn. Les intérêts financiers et militaires américains étant de plus en plus présents en Asie, un canal sembla un développement essentiel et McKinley fit pression pour une renégociation du traité. Hay et l'ambassadeur britannique, Julian Pauncefote, acceptèrent l'idée que les États-Unis contrôlent un futur canal à la condition que ce dernier ne soit pas fortifié et que le passage de tous les navires soit autorisé. McKinley était satisfait par ces termes mais le Sénat les rejeta en demandant à ce que les États-Unis soient autorisés à fortifier le canal. Hay fut embarrassé par le refus et il présenta sa démission ; McKinley la refusa et lui demanda de poursuivre les négociations jusqu'à obtenir l'accord du Sénat. Ses efforts furent couronnés de succès mais le nouveau traité ne fut rédigé et approuvé qu'après l'assassinat de McKinley en 1901.