Tolomeo andò quindi in esilio e probabilmente raggiunse Alessandro e sua madre, Olimpiade, nell'Epiro, dopo che anche loro vennero cacciati dal re. Nel 336 a.C. Filippo II venne assassinato e Alessandro diventò re; il nuovo monarca richiamò a corte i suoi compagni e Tolomeo prese parte alla campagna balcanica del 335 a.C. Durante la spedizione, però, arrivò la notizia di rivolte in Beozia e Alessandro marciò a sud e pose l'assedio a Tebe, al quale prese parte anche Tolomeo. Dopo la distruzione di Tebe, Alessandro tornò a Pella, nominò Antipatro guardiano (επίτροπος, "epítropos") della Grecia e iniziò i preparativi per la spedizione in Asia; nella primavera del 334 a.C. arrivò sull'Ellesponto e salpò per l'Asia Minore. Durante la guerra in Asia e in Egitto, Tolomeo partecipò alle spedizioni macedoni, non assumendo tuttavia nessun ruolo di comando. Nel 330 a.C. il sovrano di Persia, Dario III, venne ucciso dal satrapo Besso e Alessandro assoggettò definitivamente i territori dell'impero achemenide; nello stesso anno, però, ci fu una congiura di alcuni comandanti macedoni contro Alessandro e Tolomeo, che si era mostrato fedele, fu ricompensato con il ruolo di guardia del corpo reale (σωματοφύλαξ, "somatophýlax") al posto di Demetrio, giustiziato per cospirazione.