McCain sinh ngày 29 tháng 8 năm 1936 tại Căn cứ Không quân Coco Solo trong Vùng Kênh đào Panama do Mỹ kiểm soát. Cha ông là Đô đốc John S. "Jack" McCain, Jr. (1911–1981) và mẹ là Roberta (Wright) McCain (s. năm 1912). Cha và ông nội của McCain đều đô đốc của Hải quân Hoa Kỳ, và họ thực sự là cặp cha con đầu tiên cùng đạt đến cấp bậc đô đốc bốn sao. Ông nội ông, John S. "Slew" McCain, Sr. là một nhà tiên phong chiến lược hàng không mẫu hạm nắm quyền chỉ huy tất cả các lực lượng hàng không mẫu hạm tại mặt trận Thái Bình Dương trong Chiến tranh thế giới thứ hai, chỉ huy các lực lượng Hoa Kỳ trong các hành động hùng tráng như Trận Vịnh Leyte, và đã qua đời bốn ngày sau khi chiến tranh kết thúc. Cha của ông là một tư lệnh tàu ngầm, được tặng thưởng Huân chương sao bạc và Huân chương sao đồng. McCain là người Mỹ có nguồn gốc Ireland và Scotland.