El fusil Enfield 1853 también fue empleado por ambos bandos en la Guerra de Secesión, siendo el segundo fusil más empleado en la guerra, solo superado por el Springfield Modelo 1861. Los confederados importaron más fusiles Enfield que cualquier otra arma durante la guerra, comprándolos a contratistas privados y traficantes de armas. Se ha estimado que más de 900.000 fusiles Enfield P53 fueron importados a Norteamérica y fueron empleados en cada batalla importante desde la Batalla de Shiloh (abril de 1862) y el Sitio de Vicksburg (mayo de 1863), hasta las batallas finales de 1865. El fusil era muy solicitado entre las tropas confederadas. Según una encuesta efectuada por oficiales británicos durante las primeras etapas de la guerra sobre las armas de las fuerzas confederadas occidentales, casi el 70% estaban armadas con armas de ánima lisa, como el Springfield Modelo 1842, entre otras. Más tarde se volvió a efectuar la misma encuesta, hallando que más del 75% tenían un fusil y la mayoría eran el Enfield Modelo 1853.