Al mismo tiempo, una inesperada invasión parta de Siria condujo a la derrota de los soldados romanos asignados allí. Confiados, Vologases IV rechazó una oferta de paz por los romanos en 162. Aunque la Guerra Romano-Partia de 161-166 comenzó auspiciosamente para los partos, después de que los romanos se recuperaron del primer choque y retrocesos, contraatacaron, restauraron a Sohaemus en el trono armenio en 163. Casi al mismo tiempo, los partos capturaron a Edesa e instalaron a Wa'el como rey títere. Ma'nu VIII, el rey legítimo, se vio obligado a huir al Imperio Romano. Las fuerzas partas fueron expulsadas de Siria, en 164, y también perdieron Dura-Europos, lo que llevó a muchos gobernantes vasallos partos a desertar de Vologases IV. Los romanos sitiaron a Edesa en 165; Durante el asedio, los ciudadanos de la ciudad masacraron la guarnición parta y abrieron sus puertas a los romanos. Los romanos entraron a la ciudad y restauraron a Ma'nu VIII como gobernante de Edesa / Osroene; también recibió el epíteto "Philorhomaios" ("Amigo de los romanos").