Am 9. Oktober 1958 wurde er Camerlengo der Heiligen Römischen Kirche und leitete als solcher die vatikanische Administration während der Sedisvakanzen von 1958 und 1963. Er war Teilnehmer des Konklave von 1958, bei dem Papst Johannes XXIII. gewählt wurde. In den Jahren 1962 bis 1965 war Kardinal Masella Konzilsvater beim Zweiten Vatikanischen Konzil. Er nahm ferner am Konklave 1963 teil, aus dem Paul VI. als Papst hervorging.