Narodila se jako starší ze dvou dcer Richarda Nevilla a Anny, dcery Richarda Beauchampa, 13. hraběte z Warwicku. 11. července 1469 se v kostele Panny Marie v Calais provdala za Jiřího Plantageneta, mladšího ctižádostivého bratra krále Eduarda IV. Sňatek měl zpečetit spojenectví Richarda Nevilla a Jiřího Plantageneta proti králi. Spiknutí selhalo a při útěku na kontinent porodila Isabela 16. dubna 1470 na lodi u Calais. Dítě při porodu zemřelo. Richard Neville se v úsilí o získání anglického trůnu spojil s Markétou z Anjou, chotí zavřeného krále Jindřicha VI., což by Isabelinu manželovi nástup na trůn neurychlilo. Neville se s francouzskými posilami vrátil do Anglie, v jejich čele vyrazil proti králi a zahynul v bitvě u Barnetu. Jiří se usmířil s bratrem králem Eduardem a vrátil se na londýnský dvůr.