1901年京汉铁路全线通车。周口以西数十公里的漯河因地处铁路沿线而吸引了大量商民，周口也彻底告别了明清時期“万家灯火侔江浦，千帆云集似汉皋”的繁华（此詩句出自明万历二十六年[1598年]湖北江夏縣人熊廷弼赴京趕科考路過周家渡口的詩作《过周家口》，他同年，詩中「汉皋」指他家鄉江夏縣的漢口鎮，漢口鎮與周家口鎮均為明代興起的水運樞紐）。1938年抗日戰爭時，國民革命軍在黄河花园口戰略性决堤，正值汛期的黄河改道，顺贾鲁河、颍河而下。周口一带成为黄泛重灾区，受灾长达九年之久。同年8月，多个县被日军攻占。中华人民共和国成立后，周口镇曾先后隶属于商水，淮阳。1965年设立周口专区（后改为周口地区）。2000年，周口地区改为地级周口市。2011年6月30日轄縣鹿邑縣成為省直管縣。