Anfang 1943 war Anderson im Stab von General Ira C. Eaker an der Ausarbeitung des Plans für die Combined Bomber Offensive beteiligt, bevor er im April dieses Jahres den Befehl über den "4th Bombardment Wing" der Eighth Air Force erhielt. Bereits im Juli wurde ihm als Nachfolger von Newton Longfellow der Befehl über das VIII Bomber Command übertragen. Als Kommandierender General plante er die „Blitz Week“ Ende Juli, während der unter anderem Hamburg als Teil der Operation Gomorrha angegriffen wurde, sowie die berühmten Angriffe auf Schweinfurt und Regensburg (Operation Double Strike) im August. Im November 1943 wurde er als jüngster amerikanischer Offizier während des Krieges zum (temporären) Major General befördert. Als im Januar 1944 die "United States Strategic Air Forces in Europe" unter General Carl A. Spaatz gebildet wurden, wurde Anderson zu dessen "Deputy Commander for Operations" (A-3) ernannt.