Nach Ende des Griechisch-Italienischen Kriegs begann am 9. Mai 1941 die Besetzung durch Truppen der italienischen Streitkräfte und der deutschen Wehrmacht; als erste Maßnahme wurde das Auslaufen der Boote verboten. Somit konnten die Inseln weder Fisch nach Athen liefern, noch von dort andere Lebensmittel beziehen. Die wenigen Versuche zum Fischfang wurden mit der Versenkung der Boote geahndet. Die jährliche Sterblichkeitsrate stieg beispielsweise auf Syros von 435 im Jahr 1939 auf 2290 im Jahr 1942 an. Anders als auf dem Festland ermöglichte die isolierte Lage kaum einen Widerstand. Alliierte Truppen befreiten 1944 gemeinsam mit der „Heiligen Schar“ die Kykladen-Inseln, nur die Garnison der Wehrmacht auf Milos hielt sich bis zur deutschen Kapitulation Anfang Mai 1945. Im 20. Jahrhundert wurden abgeschiedene Inseln auch als Verbannungsort genutzt, politisch missliebige Personen wurden verpflichtet, auf kleinen Inseln zu leben. In der Zeit der griechischen Militärdiktatur (1967 bis Juli 1974) ging die Junta sogar so weit, zuvor unbewohnte Inseln zu KZ-Inseln umzufunktionieren.