José Gervasio Artigas, la figura histórica más celebrada en Uruguay, pasó sus últimos 30 años de vida en el exilio en Paraguay. En la década de 1920, fue inaugurada una escuela en la casa de Artigas en ese país. Durante la Guerra de la Triple Alianza, en la que Uruguay formó parte del bando contra Paraguay los soldados de ambos países se enfrentaron entre sí en las batallas de Yatay, Tuyutí y Curupayty. Ambos países fueron miembros fundadores del Mercosur y a la vez miembros plenos del Grupo de Río, la Unión Latina, la Asociación de Academias de la Lengua Española, la OEA, la OEI, UNASUR, del URUPABOL y del Grupo de Cairns. Ambas naciones son agrupadas porque comparten el sufijo "guay", de origen guaraní.