Vettel ajoi Toro Rossoa myös kaudella 2008. Hänen alkukauttaan vaivasivat keskeytykset, mutta sen jälkeen hän kykeni ajamaan pisteille tasaisesti. Sateisessa Italian GP:ssä Toro Rosso ja Vettel onnistuivat aika-ajoissa erinomaisesti, kun Vettel ajoi paalupaikalle ja hänen tallikaverinsa Sébastien Bourdais ajoi neljänteen ruutuun. Kyseessä oli Toro Rosson historian ensimmäinen paalupaikka. Itse kilpailussa Vettel ajoi kärjessä koko kilpailun ajan ja voitti osakilpailun. Vettel otti itselleen ja tallilleen ensimmäisen voiton siihen astisen Formula 1 -historian nuorimpana kuljettajana.