Im Konsistorium vom 10. März 1823 erhob Papst Pius VII. ihn zum Kardinalpriester und verlieh ihm am 13. März desselben Jahres den Kardinalshut sowie am 16. Mai 1823 "Santi Nereo ed Achilleo" als Titelkirche. Ebenfalls am 10. März 1823 wurde Giovanni Francesco Falzacappa Bischof von Ancona mit dem persönlichen Titel eines Erzbischofs. Er nahm am Konklave 1823 teil, das Papst Leo XIII. wählte. Kardinal Ercole Consalvi stand er ablehnend gegenüber. Am 17. November 1823 wechselte er zur Titelkirche "Santa Maria in Trastevere". Er resignierte am 23. Mai 1824 auf den Bischofssitz von Ancona. Ab dem 2. April 1827 war er Prüfer der Bischöfe im Kirchenrecht und ab dem 7. Januar 1829 Präfekt der Apostolischen Signatur, was er bis zu seinem Tode blieb. Giovanni Francesco Falzacappa war Teilnehmer am Konklave 1829, aus dem Pius VIII. als Papst hervorging. Am 5. Januar 1830 wurde er Kardinalbischof des suburbikarischen Bistums Albano. Wiederum nahm er am Konklave 1830–1831 teil, das Gregor XVI. auf den Stuhl Petri erhob. Am 22. November 1839 wechselte er auf den suburbikarischen Bischofssitz von Porto und Santa Rufina mit Civitavecchia und wurde Kardinalsubdekan. Vom 18. Februar 1839 bis zum 27. April 1840 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums.