בנובמבר 2012, לאחר חיסולו של אחמד ג'עברי במסגרת מבצע "עמוד ענן", מונה עיסא לתפקיד ראש הזרוע הצבאית של החמאס. המינוי נחשב כמפתיע, משום שהציפייה הייתה שימונה ראאד אל-עטאר. עם זאת, על פי גורמים שונים, מצרים התנגדה למינויו של אל-עטאר, בטענה שהיה מעורב במתקפת הטרור בגבול ישראל-מצרים סינ ביולי 2012, ומינויו היה גורם לפגיעה ביחסים בין החמאס לשלטון האחים המוסלמים במצרים. בעקבות כך, יש שראו בעיסא מנהיג כלפי חוץ בלבד, בעוד המנהיג בפועל היה אל-עטאר, שחוסל לבסוף במבצע צוק איתן.