Francescoli speelde 73 interlands voor het Uruguayaans nationaal elftal, waarin hij zeventien doelpunten maakte. Hij debuteerde op 20 februari 1982 in de vriendschappelijke wedstrijd tegen Zuid-Korea (2-2), evenals Jorge da Silva en Amaro Nadal. De Uruguayaan werd driemaal kampioen van Zuid-Amerika op de Copa América: in 1983, 1987 en 1995. Bovendien nam Francescoli met Uruguay deel aan het WK 1986 in Mexico en het WK 1990 in Italië.