En 2000, Clinton fue elegida como la primera mujer senadora de Nueva York. Fue reelegida en 2006 y presidió el Comité de Dirección y Alcance Demócrata del Senado de 2003 a 2007. Durante su mandato en el Senado, Clinton abogó por beneficios médicos para aquellos socorristas cuya salud se viera afectada tras los ataques del 11 de septiembre de 2001. En 2008, Clinton postuló a la presidencia, pero fue derrotada por el eventual ganador Barack Obama en las primarias demócratas. Clinton fue secretaria de Estado de Estados Unidos en la administración Obama de 2009 a 2013. Durante su periodo, Clinton estableció la Revisión Cuatrienal de Diplomacia y Desarrollo. Ella respondió a la Primavera Árabe respaldando la intervención militar en Libia, pero los republicanos la criticaron duramente por no prevenir o responder adecuadamente al ataque de Bengasi de 2012. Clinton ayudó a organizar un aislamiento diplomático y un régimen de sanciones internacionales contra Irán, en un esfuerzo por forzar la reducción de su programa nuclear, hecho que condujo finalmente al acuerdo multinacional para el Plan de Acción Integral Conjunto en 2015. Su uso de un servidor de correo electrónico privado durante su mandato como Secretaria de Estado fue objeto de un intenso escrutinio; si bien no se presentaron cargos contra Clinton, la controversia por correo electrónico fue el tema más cubierto durante las elecciones presidenciales de 2016.