Die Tätigkeit als Nuntius endete am 27. August 1675. Bereits am 27. Mai 1675 hatte der Papst Fabrizio Spada zum Kardinalpriester mit der Titelkirche "San Crisogono" erhoben. Unter Papst Innozenz XI. geriet die Karriere des neu ernannten Kardinals erneut ins Stocken. Sechs Jahre lang blieb er Legat von Urbino. Er war Teilnehmer der Konklave von 1689, bei dem Papst Alexander VIII. gewählt wurde, und von 1691, aus dem Innozenz XII. als Papst hervorging. Der Letztere ernannte Fabrizio Spada schließlich zum Kardinalstaatssekretär. Papst Clemens XI., bei dessen Wahl im Konklave 1700 Fabrizio Spada ebenfalls zugegen war, beendete seine Karriere. 1708 wechselte er zur Titelkirche "Santa Prassede", und am 19. Februar 1710 wurde er Kardinalbischof des Suburbikarischen Bistums Palestrina. Die letzten beiden Lebensjahrzehnte war er Mitglied zahlreicher Gremien der päpstlichen Verwaltung. Er galt als fleißig und diensteifrig, aber unbeliebt.