Papst Pius VII. erhob Emmanuele de Gregorio im Konsistorium vom 8. März 1816 zum Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santi Bonifacio e Alessio". Er bekleidete Ämter in der römischen Kurie u. a. als Präfekt der Kongregation für die kirchliche Immunität und der Konzilskongregation. Als Kardinal nahm er an den Konklaven von 1823 und 1829 mit den Wahlen Leos XII. und Pius’ VIII. teil.