Получил назначение во 2-й пехотный полк США, принимал участие в Семинольских войнах и Американо-мексиканской войне 1846—1848. После войны получил чин первого лейтенанта за «отменную храбрость при захвате вражеской артиллерии» во время сражения за Мехико и был отмечен временным повышением в звании до капитана за сражения при Контрерасе и Чурубуско. Затем служил в приграничных частях, принимал участие в 1850 в резне индейцев в Клир Лейк в Калифорнии, так называемая резня Кровавого острова (Bloody Island Massacre). После перевода в Форт Райли, штат Канзас, Лайон стал верным приверженцем аболиционистов и республиканцев (имел связи с известными радикальными республиканцами) во время пограничных войн известных как "Blooddy Kansas". В январе 1861 года он написал о сецессионном кризисе "«Больше нет необходимости обращаться к здравому смыслу, пришло время взяться за меч»".