Tijdens de Dertigjarige Oorlog steunde haar echtgenoot de protestanten. Nadat de keizerlijke en Spaanse troepen in 1634 de Zweden versloegen in de Slag bij Nördlingen, was Willem zijn belangrijkste bondgenoot kwijt. In 1635 was hij een van de drie vorsten die de Vrede van Praag weigerden te erkennen en een alliantie sloten met koning Lodewijk XIII van Frankrijk. Tijdens het verdere verloop van de Dertigjarige Oorlog bevrijdde Willem op 13 juni 1636 Hanau, dat belegerd werd door de keizerlijke troepen. Later werd hij echter verslagen en moesten Willem V en Amalia Elisabeth naar hun bezittingen in Oost-Friesland vluchten. Een jaar later, in september 1637, overleed Willem V. In zijn testament stelde hij Amalia Elisabeth aan als regentes van Hessen-Kassel, in naam van hun minderjarige zoon Willem VI. Ook liet hij Amalia Elisabeth een goed opgeleid leger na, dat erin geslaagd was om naar Oost-Friesland te vluchten.