Để chuẩn bị cho cuộc đổ bộ lên Leyte, "Twiggs" khởi hành từ Trân Châu Cảng vào ngày 15 tháng 9 trong thành phần Hải đội Khu trục 49 để hộ tống cho Đội đặc nhiệm 79.2, Đội Vận chuyển Tấn công "Baker", đi ngang qua Eniwetok để đến Manus thuộc quần đảo Admiralty. Sau khi hoàn tất những chuẩn bị sau cùng, nó rời cảng Seeadler vào ngày 14 tháng 10 và đi đến ngoài khơi Leyte vào ngày 20 tháng 10. Chiếc tàu khu trục đã giúp bảo vệ phòng không cho các tàu vận chuyển trong cuộc đổ bộ; và trong những ngày tiếp theo giữa các cuộc không kích phản công ác liệt của đối phương, nó tiếp tục hỗ trợ cho cuộc tấn công, cứu vớt một phi công bị bắn rơi từ tàu sân bay hộ tống . Nó rời Leyte vào ngày 25 tháng 10, đi ngang qua đảo Mios Woendi để hướng đến Manus, và đi đến cảng Seeadler vào ngày 1 tháng 11.