En 1627, la línea directa de los Gonzaga se extinguió con Vicente II Gonzaga, con lo que la ciudad caminó hacia su declive bajo los nuevos gobernantes, los Gonzaga-Nevers, una brazo francés de la familia. La Guerra de Sucesión de Mantua estalló, y en 1630 un ejército imperial de 36.000 lansquenetes mercenarios asedió Mantua saqueándola el 17 y 18 de julio, trayendo la peste con ellos. Mantua nunca se recuperó de este desastre. Al final se llegó a un acuerdo, el Tratado de Cherasco.