O navio serviu durante os primeiros anos da Segunda Guerra Mundial. Ele participou de várias operações de escoltas de comboio de tropas e suprimentos para a Campanha Norte-Africana e de estabelecimento de campos minados. Também esteve presente na Batalha da Calábria em julho de 1940 e na Batalha de Tarento em novembro, sendo levemente danificado nesta última. O "Emanuele Pessagno" acabou afundado na madrugada de 28 para 29 de maio de 1942 durante uma missão de escolta de comboios, depois deser torpedeado pelo submarino britânico HMS "Turbulent"