Das moderne Thakhek wurde in der französischen Kolonialzeit als Verwaltungszentrum errichtet. Es war überwiegend von Vietnamesen bewohnt, Lao machten um 1940 nur 15 % der Bevölkerung aus. Während des Laotischen Bürgerkriegs wurde Thakhek 1953 von Pathet Lao und Việt Minh eingenommen. Anschließend ging die vietnamesische Bevölkerung zurück und Thakhek wurde eine überwiegend laotische Stadt. Die Einwohnerzahl betrug Anfang der 1990er-Jahre nur 20.000, bis 2005 hatte sie sich bereits mehr als verdoppelt. Durch die Fertigstellung der Dritten Thailändisch-Laotischen Freundschaftsbrücke 2011 im Rahmen des von der Asiatischen Entwicklungsbank koordinierten Entwicklungsprojekts "Greater Mekong Subregion" hat es seither weiter an Bedeutung gewonnen.