Al momento de la Conquista de Guatemala en la década de 1520, el poblado donde se asienta Santiago Chimaltenango ya existía. Los invasores españoles, tlaxcaltecas y cholultecas atacaron a Zaculeu en 1525, la cual fue defendida por un ejército proveniente de los poblados de los alrededores, que estaban donde se asientan los modernos municipios de Santiago Chimaltenango, Todos Santos Cuchumatán y San Juan Atitán.