Le , Castillo épouse Isabel de Blasco. Quelques jours plus tard, Pablo Morillo arrive à Santa Marta pour restaurer la monarchie en Nouvelle-Grenade. Celle-ci commence par le Siège de Carthagène des Indes entre le et le . Manuel del Castillo mène la défense de la ville. En octobre, à la suite une conspiration, Manuel del Castillo est démis du commandement militaire et mis aux arrêts dans les cachots du château de San Felipe de Barajas.