Die Stadt wurde 1221 von Juri II. Wsewolodowitsch, dem Großfürsten von Wladimir-Susdal, am Zusammenfluss der beiden wichtigsten Flüsse seines Herrschaftsgebiets, der Wolga und der Oka, gegründet. Die wörtliche Übersetzung von Nischni Nowgorod lautet „Untere Neustadt“. Möglicherweise gab man ihr diesen Namen zur Unterscheidung vom älteren Nowgorod. Wie auch Moskau und Twer gehörte Nischni Nowgorod zu jenen neugegründeten Städten, die aufgrund ihrer damaligen Bedeutungslosigkeit der Verwüstung durch die Mongolen entgingen, sich dann aber in der Zeit des „Tatarenjochs“ (Herrschaft der Goldenen Horde vom 13.–15. Jahrhundert) zu wichtigen politischen Zentren entwickelten. Die Bedeutung Nischni Nowgorods stieg weiter, nachdem es 1341 zur Hauptstadt des gleichnamigen Fürstentums erklärt worden war, das sich von Wladimir-Susdal trennte. Der Großfürst Dimitri Konstantinowitsch (1328–1383) war bemüht, die Hauptstadt seines Reiches zu einem ebenbürtigen Rivalen Moskaus zu machen. Er begann den Kreml, die steinerne Festung, als Schutz vor den Tataren zu erbauen. Er machte sich, gemäß der Geschichtsschreibung, auch um den Bau mehrerer Kirchen verdient. In seinem Auftrag wurde 1377 durch den Mönch Lawrenti die älteste erhaltene Abschrift der berühmten Nestorchronik erstellt.