2016 bildeten Alonso und Button erneut das Fahrerduo von McLaren. Beim Auftaktrennen in Australien fiel Alonso nach einer schweren Kollision mit Esteban Gutierrez in Runde 17 aus. Aufgrund seiner Verletzungen ging er beim zweiten Saisonrennen in Bahrain nicht an den Start; an seiner Stelle fuhr Stoffel Vandoorne. Beim Großen Preis von Monaco hielt Alonso den Führenden der Weltmeisterschaft, Nico Rosberg, über weite Strecken hinter sich und wurde Fünfter. Diese Platzierung wiederholte er beim Großen Preis der USA. Mit 54 zu 21 Punkten setzte er sich intern gegen Button durch. In der Weltmeisterschaft verbesserte er sich auf den zehnten Platz.