Biggie oli uransa alusta asti ollut hyvä ystävä Tupac Shakurin kanssa, mutta kaikki muuttui, kun Tupac syytti Biggietä ja tämän ystäviä Sean Combsia ja Andre Harrellia vuoden 1995 loppupuolella siitä, että nämä olisivat häneen kohdistuneen ryöstön ja ammuskelun takana, joka tapahtui marraskuussa 1994. Ampumisen aikaan käynnissä olleessa oikeudenkäynnissä Tupac tuomittiin vankeuteen, jonka aikana hän sai kuulla sellitovereiltaan, että Biggie olisi tietänyt ampumisesta etukäteen, mutta ei varoittanut Tupacia. Tästä sai alkunsa Tupacin julistama välirikko. Tupac julkaisi 1996 kesällä dissauskappaleen ”Hit 'Em Up”, joka avoimesti haukkuu Biggietä ja Bad Boy Recordsia. 7. syyskuuta 1996 Las Vegasissa Tupacia ammuttiin, ja hän kuoli muutamaa päivää myöhemmin sairaalassa. Pian tapauksen jälkeen media pani syylliseksi Biggien, mutta hän puolustautui sanomalla olleensa New Yorkissa nauhoittamassa toista albumiaan.