Zu Beginn des Sezessionskriegs lebte Safford bei ihrem Bruder Alfred in Cairo, Illinois. Aufgrund seiner Lage wurde Cairo schnell ein bedeutendes militärisches Versorgungslager und Ausbildungszentrum. Hier breiteten sich Krankheiten schnell aus. Safford arbeitete in den Lagern als Krankenschwester. Mit den Aufgaben einer Krankenschwester wurde sie von Mary Ann Bickerdyke vertraut gemacht, die auch als "Mother Bickerdyke" bekannt war. Mit Unterstützung ihres Bruders Alfred versorgte sie ihre Patienten mit Essen, Spielen, Büchern und Schreibmaterial und kümmerte sich neben den physischen Bedürfnissen auch um die psychischen. Sie arbeitete unermüdlich und versorgte auch die Verwundeten nach der Schlacht von Shiloh. Dadurch erwarb sie sich ihren Namen "Cairo Angel", Engel von Cairo. Später arbeitete sie auf den Hospital-Schiffen auf dem Mississippi River, der "City of Memphis" und der "Hazel Dell".