La città ha ospitato l'Esposizione Universale del 1904 e le Olimpiadi del 1904, attirando milioni di visitatori. Parte dell'infrastruttura per la fiera è stata la base per le principali istituzioni cittadine in Forest Park. Nella prima parte del secolo, molti afroamericani migrarono dal sud in cerca lavori industriali, come parte della Grande Migrazione. St. Louis non sfuggì alla Grande Depressione e alla sua elevata disoccupazione. Durante la seconda guerra mondiale la città ha ospitato industrie belliche che impiegavano migliaia di lavoratori.