Ансамбль продолжал действовать при Екатерине II. Осенью 1762 года Екатерина приехала в Москву для церемонии коронации и остановилась в Головинском дворце. В 1770-м архитектор Семён Яковлев построил новый каменный мост через Яузу, соединивший две части ансамбля. Во время эпидемии чумы 1771—1772 годов в Москве во дворце также останавливался граф Григорий Орлов. В 1773-м на фундаментах снесённого Летнего Анненгофа началось строительство каменного дворца для Екатерины II по проекту князя Петра Макулова и архитектора Антонио Ринальди. Новый дворец, получивший название Екатерининского, был самым крупным в Москве в XVIII веке. В 1774 году к дворцу был пристроен придворный театр. На месте сгоревшего Головинского дворца возведели два ряда корпусов с мастерскими и хозяйственными помещениями. Во время правления Екатерины дворец несколько раз перестраивался, его облик менялся. В 1778 году обнаружилось, что при возведении Екатерининского дворца использовался кирпич плохого качества. Строительство продолжили под руководством архитектора Карла Бланка, но фундамент здания оставался непрочным. Летом 1779-го стены и фундамент каменного дворца были разобраны, а в 1782—1783 годах здание отстроили заново. Отделкой фасадов и внутренних интерьеров занимался архитектор Джакомо Кваренги, лепниной — Франческо Кампорези. Строительство Екатерининского дворца продолжалось до 1796 и стоило казне 3,6 млн рублей.