En 1947 regresó a Alemania, integrándose en 1949 en el Partido Socialista Unificado de Alemania (SED), y poco después paso a ocupar varios puestos en el gobierno de Sajonia-Anhalt. De 1949 a 1954 fue miembro de la "Volkskammer" (cámara del [poder legislativo en la RDA). En 1950 fue elegido para formar parte del Politburó y el Comité Central del SED. Nombrado primero Director de la Stasi (oficialmente, "Ministerio para la Seguridad del Estado") ese mismo año, alcanzó el cénit de su carrera política. Debido a sus diferencias con Walter Ulbricht, destacado político comunista, fue entonces cuando comenzó su periodo de decadencia dentro del organigrama político de la RDA. Zaisser pertenecía el sector del SED que se oponía a la línea dura estalinista de Ulbricht. Fue separado de todos sus cargos al ser acusado de hostilidad hacia el partido y de no usar el poder de la Stasi para reprimir las revueltas del 17 de junio de 1953, por lo que llegaron a acusarle de "Enemigo del pueblo". Los últimos años de su vida los pasó trabajando como traductor, muriendo en Berlín Este a comienzos de 1958. Después de la desaparición de la RDA, en 1993 su figura fue rehabilitada por el Partido del Socialismo Democrático, heredero del antiguo Partido Socialista Unificado de Alemania tras la caída del Muro de Berlín.