Vendo a sua posição deteriorar-se rapidamente, foge para Itália em 1540, escapando por uma questão de horas a uma ordem régia de prisão. Em Roma recebeu-o calorosamente o Papa Paulo III. O seu cardinalato foi oficializado em 1541 (pois em 1539 tinha sido concedido "in pectore"). Enquanto cardeal o seu "titulus" mudou várias vezes até se estabelecer no de "Santa Maria Trastevere" em 1553. Paulo III fá-lo-ia ainda Bispo e administrador da cidade de Massa Marittima, na Toscana, em 1539. Foi legado papal em Veneza, na Marca de Ancona e em Bolonha. Participou nos conclaves de 1549-1550, de Abril de 1555 e de Maio de 1555. D. João III nunca lhe perdoou a fuga, tendo-o desnaturalizado e condenado por traição em 1542. Moveu influências para que D. Miguel fosse extraditado e ultimamente planeou assassiná-lo. Mal-grado a fúria régia, D. Miguel da Silva viveu os últimos 15 anos da sua vida em Roma cumulado de riquezas e mercês. Faleceu na sua amada "Cidade Eterna" a 5 de Junho de 1556.