В 1845 году Перри назначили вице-командиром корабля «Миссисипи». На этой должности он принял участие в Американо-мексиканской войне 1846—1848 годов. Команда Перри захватила мексиканский город Фронтера, участвовала в разрушении Табаско и битве за Тамаулипас. Впоследствии коммодор добился перевода на должность командующего внутренней эскадры военно-морских сил США и в 1847 году его флот поддержал осаду мексиканского города Веракрус. После падения города Перри сформировал так называемый «Москитный флот» и захватил порт Туспан. В июле 1847 года он лично водил в бой тысячу американских солдат, с которыми с суши захватил город Табаско. За свою серьёзность, строгость, неприветливость, а иногда и грубость, подчинённые Перри называли его «старым медведем».