Para a edição de 1921, o Paraguai participou pela primeira vez depois de sua associação de futebol ter se afiliado à CONMEBOL no início do mesmo ano. A Argentina venceu a competição pela primeira vez graças aos gols de Julio Libonatti. Nos anos seguintes, o Uruguai dominaria o torneio, que na época era o maior torneio de futebol do mundo. A Argentina, no entanto, não ficaria muito atrás e disputava a supremacia com os "charruas". Depois de perder a final de 1928 nos Jogos Olímpicos de Verão de 1928, em Amsterdã, a Argentina se vingaria no Campeonato Sul-Americano de Futebol de 1929 derrotando os uruguaios no último jogo decisivo. Durante este período, a Bolívia e o Peru debutaram no torneio em 1926 e 1927, respectivamente.