Tot op heden(juni 2021) wist Mattek geen WTA-enkelspeltoernooi te winnen; in het vrouwendubbel­spel daarentegen bezit zij 27 titels, waarvan vijf op grandslamtoernooien: Australian Open 2015, Roland Garros 2015, US Open 2016, Australian Open 2017 en Roland Garros 2017, alle vijf samen met de Tsjechische Lucie Šafářová. Begin 2011 won zij samen met de Amerikaan John Isner de Hopman Cup door België in de finale met 2–1 te verslaan. Begin 2012 won zij samen met de Roemeen Horia Tecău het gemengd­dubbel­spel­toernooi van het Australian Open. In 2015 won zij samen met landgenoot Mike Bryan het gemengd dubbelspel van Roland Garros. In 2016 won zij samen met Jack Sock de gouden medaille in het gemengd dubbelspel op de Olympische Spelen in Rio de Janeiro. Met de Schot Jamie Murray won zij tweemaal op rij het gemengd dubbelspel van het US Open, in 2018 en 2019.