Im Jahr 1615 zerstörte ein Großbrand sämtliche Häuser innerhalb der Stadtmauern. Während des Dreißigjährigen Kriegs wurde die wiederaufgebaute Stadt erneut zu großen Teilen zerstört, darunter auch das Piastenschloss. 1655 hielt sich der polnische König Johann II. Kasimir in der Stadt auf, er war vor der „Schwedenflut“, schwedischen Truppen, die im Zweiten Nordischen Krieg fast ganz Polen besetzt hatten, in das habsburgische Schlesien geflohen; seine Mutter stammte aus dem Hause Habsburg. In Oppeln verfasste er einen Appell an sein Volk, in dem er seine polnischen Untertanen zum Kampf gegen die Schweden aufforderte. Die Stadt war zwischen 1645 und 1666 an die polnischen Wasa-Könige verpfändet worden, da die Habsburger auch bei ihnen Schulden hatten. Der häufige Wechsel der Obrigkeit hemmte die Entwicklung der Stadt und des Herzogtums. Im Jahr 1679 grassierte die Pest in Oppeln und forderte mehr als 900 Todesopfer. 1739 wütete ein Großbrand in der Stadt und zerstörte knapp zwei Drittel der Stadt. Von knapp 210 Häusern fielen 135 den Flammen zum Opfer.