По време на Втората световна война от 1939 до 1941 г. е началник на Бюрото за навигация, а след нападението над Пърл Харбър през декември 1941 г. до края на войната командва Тихоокеанския флот на САЩ. Адмирал Нимиц провежда редица успешни морски операции срещу Японската империя в хода на Тихоокеанската кампания. През май-юни 1942 г. гордо обявява решителни победи в битката в Коралово море и в битката при Мидуей, където японските загуби многократно надхвърлят американските при Пърл Харбър. През следващите години, известните битки при Соломоновите (1942 – 43), Гилбъртовите и Маршаловите (1943 – 1944) и Марианските острови (1944), както и завземането на Палау, Филипините (1944), Иво Джима и Окинава (1945) се водят под негово ръководство. В началото на 1945 г. премества щаб-квартирата на Тихоокеанския флот от Пърл Харбър в Гуам за остатъка от войната.