Tidlig under borgerkrigen bidro Casado i å utvikle en militær strategi for republikkens krigføring i det sentrale Spania. Han deltok i forsvaret av Madrid og i slaget ved Jarama. I 1938 ble han utnevnt til oberst og kjempet i slaget ved Brunete. Året etter ble han kommandant for de republikanske styrkene i sentrumsområdet. 4. mars 1939, da han var overbevist om at statsminister Juan Negrín var i ferd med å ta makten sammen med Partido Comunista de España, foretok han et statskupp med støtte fra den vestlig orienterte delen av sosialistpartiet PSOE, blant andre Julián Besteiro og desillusjonerte anarkister og etablerte den anti-Negrín "Junta de Defensa Nacional".