На посаді державного секретаря при адміністрації Обами протягом 2009—2013 років Клінтон не лишилась осторонь Арабської весни та військову операцію США в Лівії. Вона допомогла організувати дипломатичну ізоляцію та режим міжнародних санкцій щодо Ірану, аби посприяти згортанню його ядерної програми, що відтак 2015 року ознаменувалось угодою Спільного всеосяжного плану дій. Покидаючи посаду державної секретарки після завершення першої каденції Обами, Клінтон написала та зайнялась публічними виступами.