К тому времени, когда Маргарита, её сын и сноха были готовы последовать за Уориком обратно в Англию, удача снова оказалась на стороне Йорков: Уорик был побежден и убит вернувшимся королём Эдуардом IV в битве при Барнете 14 апреля 1471 года. Маргарита была вынуждена вести в бой свою собственную армию в битве при Тьюксбери 4 мая 1471 года, в которой силы Ланкастеров были разбиты, а её семнадцатилетний сын был убит. Обстоятельства смерти Эдуарда никогда не были ясны: неизвестно, был ли он убит во время боевых действий или же был казнён после сражения герцогом Кларенсом. За последние десять лет Маргарита заработала репутацию агрессивного и жестокого человека, но после поражения в Тьюксбери и смерти единственного сына она была полностью разбита. После того, как её взял в плен Уильям Стэнли в конце боя, Маргарита была заключена в тюрьму по приказу короля Эдуарда. Она была отправлена сначала в Уиолингфордский замок, а затем была переведена в более безопасный Тауэр; в 1472 году Маргарита была помещена под опеку её бывшей фрейлины Алисы Чосер, герцогини Саффолк, где она оставалась до тех пор, пока не была выкуплена Людовиком XI в 1475 году.