A vida de Maria Isabel foi profundamente marcada pelas ações de Napoleão. Temendo por sua coroa, o rei Fernando ingressou na Terceira Coalizão contra Bonaparte. As tropas de Napoleão derrotaram os exércitos aliados na Batalha de Austerlitz, em dezembro de 1805, e o corpo napolitano em Campo Tenese. Após essas vitórias, as forças de Napoleão ocuparam Nápoles em 1806. O imperador entregou a coroa de Nápoles a seu irmão José Bonaparte e, quatro anos depois, a seu cunhado Joaquim Murat.