Mehmed nimitettiin diplomaattisen ja sotilaallisen menestyksensä ansiosta valtakunnan korkeimpaan virkaan, suurvisiiriksi Suleiman Suuren aikana 28. heinäkuuta 1565. Hän oli valtakunnan todellinen hallitsija Suleimanin pojan Selim II:n aikana. Selimin aikana Osmanien valtakunta ja Venäjä sotivat keskenään ensimmäisen kerran, kun Venäjä oli vallannut Astrahanin kaanikunnan. Mehmed pašša kehitti uskaliaan suunnitelman, joka onnistuessaan olisi ratkaissut monta ongelmaa. Hänen ajatuksenaan oli järjestää sotaretki Don- ja Volga-jokien alajuoksuille, ja rakentaa niiden väliin kanava. Kanava olisi luonut osmaneille yhteyden Mustaltamereltä Kaspianmerelle ja siirtänyt Astrahanin ja jokien eteläpuolisen Kaukasian joko Krimin kaani Devlet I Girayn tai osmanien hallintaan. Samalla Osmanit olisivat saaneet jalansijan Kaspianmerelle Persiaa vastaan. Vuonna 1569 tehty Astrahanin sotaretki päättyi kuitenkin turkkilais-tataariarmeijan karvaaseen tappioon, joskin seuranneissa rauhanneuvotteluissa Mehmed pašša sai ajettua läpi joitakin sodalle asetettuja tavoitteita.