Nach Abschluss des Spring Trainings wurde Hughes für die Saison 2010 als fünfter Starting Pitcher der Yankees nominiert. Mit fünf Siegen in Folge legte er einen starken Start hin und hielt einen No-Hitter gegen die Oakland Athletics bis ins achte Inning. In diesem Spiel gelang ihm mit 10 Strikeouts eine Karrierebestleistung. Nachdem er ein Spiel gegen die New York Mets verloren hatte, startete er eine zweite Serie von fünf gewonnenen Spielen in Folge. Anfang Juli wurde er in das All-Star-Team der American League berufen. Mit 18 Wins in der regulären Saison lag er auf Platz vier der American League. In der Postseason kam er sowohl in der ALDS als auch der ALCS als Starting Pitcher zum Einsatz.