La segunda operación fue la Fuerza Internacional de Asistencia para la Seguridad (ISAF) y que desde 2006, bajo elecciones, protegió a Afganistán que se vio amenazada la estabilidad debido al incremento de la actividad insurgente liderada por los Talibán, los altos registros de producción ilegal de droga, y un frágil gobierno con poco poder fuera de Kabul. Actualmente la operación es reemplazada por la Operación Apoyo Decidido desde 2015 (Resolute Suport, en inglés) que fue establecida por el Consejo de Seguridad de Naciones Unidas a finales de diciembre de 2001 para asegurar Kabul y las áreas de sus alrededores. La OTAN asumió el control de la ISAF en 2003. En julio de 2009, la ISAF tenía en torno a 64 500 militares de 42 países, proporcionando los miembros de la OTAN el núcleo de la fuerza. Estados Unidos tenía aproximadamente 29 950 soldados en la ISAF.