Ulkoministerikautensa aikana Clinton pyrki painottamaan ihmisoikeuksia ja tasa-arvokysymyksiä Yhdysvaltain ulkopolitiikaan avainasioina. Hän oli myös Libyan sotilasintervention keskushahmoja vuonna 2011. Clintonista tuli yksi Yhdysvaltain eniten matkustaneista ulkoministereistä. Hän myös kannusti sosiaalisen median käyttöön valtion ulkopoliittisten kantojen tiedottamisessa.