וילסון השתתף בשתי משלחות בריטיות לאנטארקטיקה: "המשלחת הבריטית הלאומית לאנטארקטיקה" (משלחת דיסקברי) ומשלחת טרה נובה, שתיהן בפיקודו של סקוט. במשלחת הראשונה, מ-1901 עד 1904, פעל וילסון כרופא-מנתח זוטר, זואולוג וצייר המשלחת, שעמה יצא לדרך ב-6 באוגוסט 1901. המשלחת הגיעה לאנטארקטיקה בינואר 1902. ב-2 בנובמבר 1902 יצאו וילסון, סקוט ושקלטון למסע שהיה, אז, הנתיב הדרומי ביותר שאיזה שהוא חוקר הגיע אליו מאז ומעולם. למשלחת היו כלבים אך הם לא היו מנוסים בשימוש בהם והמזון שהובא בשביל הכלבים התקלקל. לאחר שרבים מן הכלבים מתו, פנו חברי המשלחת אחור ב-31 בדצמבר 1902, לאחר שהגיעו לקו הרוחב '82°17 דרום. הם הרחיקו כדי 480 ק"מ דרומה מכל נוסע שקדם להם והיו במרחק 768 ק"מ בלבד מן הקוטב. מצבו של שקלטון הלך והתדרדר במהירות, הוא גנח דם, לקה בהתקפי עילפון ולא יכול היה לעזור בגרירת המזחלת. סקוט ווילסון, שגם מצבם לא היה טוב, נאבקו להחזיר את המשלחת לבסיס. הצלחת חילוצם הייתה מוטלת בספק, אבל 93 ימים אחרי היציאה לדרך, לאחר שגמאו 1536 ק"מ הגיעו בפברואר 1903 אל ה"דיסקברי" ואל הביטחון. כעבור חודש נשלח שקלטון, שנפגע יותר מחבריו מצפדינה ומתשישות, הביתה לפני המועד, בספינת האספקה, "מורנינג". עם שובו של וילסון, הציע לו שקלטון להצטרף אל משלחת נמרוד שלו אל אנארטקטיקה בשנת 1907, אך וילסון, גם מתוך נאמנות לסקוט, דחה את בקשתו.