Во время Отечественной войны 1812 года он состоял при начальнике главного штаба армии А. П. Ермолове в чине полковника и без его участия не обошлось почти ни одного сражения: Витебск, Смоленск, Заболотье, Бородино, Тарутино, Малый Ярославец, Вязьма и Красный были свидетелями отваги, храбрости и разумной распорядительности князя. А. П. Ермолов находил в нём «смелость, добрую волю, хорошие способности, дающие надежду». Некоторое время Лопухин командовал казачьим Дячкина полком.