Anlässlich der Weltausstellung in Mailand im Jahr 1906 schlug der Ingenieur und Industrielle Guido Ucelli die Einrichtung eines Technikmuseums vor. Erst 1930 bildete die Stadt Mailand auf Anregung der Regierung und des Nationalen Forschungsrates CNR in Rom eine Kommission für die Schaffung eines "Museo delle arti e delle industrie". Der Vorsitzende Guido Ucelli war hinsichtlich der Museumskonzeption nicht immer einer Meinung mit den faschistischen Machthabern; im folgenden Jahr billigte CNR-Präsident Guglielmo Marconi die Pläne der Kommission, sie wurden jedoch zunächst nicht realisiert. Nachdem 1942 die Stiftung "Fondazione Museo nazionale della tecnica e dell’industria" gegründet worden war, gelang es Guido Ucelli 1947, das von alliierten Bomben verwüstete ehemalige Kloster "San Vittore al Corpo" für das Museum zu erhalten. Noch im selben Jahr wurde die Stiftung in eine Anstalt des öffentlichen Rechts namens "Museo nazionale della scienza e della tecnica" umgewandelt und 1952 nach Leonardo da Vinci benannt. Nach umfassenden Restaurierungen und Umbauten konnte das Museum am 15. Februar 1953 mit einer Leonardo-Ausstellung eröffnet werden; unter den Ehrengästen befand sich Ministerpräsident Alcide De Gasperi. In den folgenden 15 Jahren wurde das Museum in südöstlicher Richtung (zur "Via Olona" hin) erweitert: an der Stelle der ersten Halle der Luftfahrtabteilung entstand eine neue Eisenbahnausstellung, südöstlich davon eine neue Halle für die Abteilung Luft- und Seefahrt, bei deren Einweihung im Jahr 1964 auch Staatspräsident Antonio Segni zugegen war. Letztere erhielt für ihre Raumfahrtausstellung im Jahr 1973 von US-Präsident Richard Nixon ein Mondgesteinsfragment aus dem Taurus-Littrow-Tal.