Цезарини је рођен 1398. године у Риму као један од петорице браће познате римске породице. Његов брат Ђакомо био је папски подеста Орвиета и Фолиња, високи судски и војни функционер. Школовао се у Перуђи где је учио римско право. Када је западна шизма окончана прихватањем папе Мартина за јединог папу, Цезарини се вратио у Рим где је био у служби кардинала Бранда од Кастиљона. Са кардиналом Брандом је 1419. године у Чешкој и Немачкој где су избиле отворене побуне Хусита. Као папски изасланик, Цезарини је путовао у Енглеску. Мартин га је 1426. године поставио за кардинала и убрзо га послао у Немачку да проповеда крсташки рат против Хусита. Након пропасти крсташког рата, Цезарини је преседавао сабором у Базелу. Као председавајући, Цезарини се успешно опирао покушајима новог папе Евгенија IV да распусти сабор. Повукао се 1437. године због сукова са већином делегата који су више желели да понизе новог папу него да спроведу реформе цркве. Када је Евгеније сазвао сабор у Ферари, Цезарини је на челу делегације која преговара са Византијом. Преговори су завршени склапањем краткотрајне Фирентинске уније.