Als Kardinal hatte er oft die Gelegenheit sein Wissen in den Dienst der Kirche zu stellen, insbesondere in den Beratungen der römischen Kongregation für die Glaubenslehre und des Konzils. Nach dem Tod von Papst Urban nahm de Lugo am Konklave von 1644 teil. Als Angehöriger der Barberini-Familie war die Mehrheit der Kardinäle der Meinung, dass er für ihren Kandidaten Giulio Cesare Sacchetti stimmen würde, welcher der französischen Fraktion angehörte. De Lugo hingegen überraschte das Kardinalskollegium und sprach sich für den spanischen Kandidaten Giovanni Battista Pamphili aus, der schließlich gewählt wurde und den Namen Papst Innozenz X. annahm.