בתקופה הרומית היוו היהודים כ-40 אחוזים מתושביה של אלכסנדריה, והם חיו ברבעים מיוחדים משלהם (2 מתוך 5 רבעים). התושבים האחרים היו בעיקר יוונים. בשנת 38 לספירה פרעו תושבי העיר היוונים ביהודים, בסיועו של הנציב הרומאי, אאולוס אוויליוס פלאקוס. בשנת 66, בפרוץ מרד היהודים ברומאים בארץ ישראל, התמרדו גם יהודי אלכסנדריה. המרד דוכא ביד קשה, ורבבות יהודים נהרגו. מרד נוסף, מרד התפוצות, פרץ ב-115. בתלמוד הירושלמי מוזכר המרד ונאמר שהדם הגיע בים עד קפריסין. בשנת 414 גורשו כל היהודים מאלכסנדריה בידי שליטיה הביזנטיים.