A la fin du , la ville est reprise par les Bulgares. Pendant la majeure partie du Moyen Âge, Nikopol fait partie du Second Empire bulgare. Après la défaite de la Maritsa en 1371, les Ottomans entament une inexorable conquête de la Bulgarie. Le tsar Jean Chichman utilise la forteresse de Nikopol comme base de la résistance. Avec la chute de Tarnovo en 1393, il se réfugie définitivement à Nikopol qui devient ainsi de façon éphémère la capitale de ce qui reste de la Bulgarie. Mais la ville tombe aux mains des Ottomans et Jean Chichman est exécuté le .