À peine les festivités en l’honneur de son arrivée étaient-elles terminées à Lima, que Jáuregui eut à affronter l’insurrection indienne dirigée par José Gabriel Condorcanqui, alias Túpac Amaru II. Ce dernier se disait le descendant direct du dernier empereur inca de Vilcabamba, Túpac Amaru, qui avait été décapité en 1572 sur ordre du vice-roi Francisco de Toledo. Túpac Amaru II, chef traditionnel (cacique) jouissant de propriétés, d’un commerce et de prestige dans la région de Cuzco, avait 40 ans lorsque, las de subir les prévarications des "corrégidors" et de leurs auxiliaires et les réformes du "visitador" (inspecteur d’administration) José Antonio de Areche, réformes tendant à augmenter les impôts et les tributs infligés à la population indigène, déclencha le , après avoir secrètement conspiré depuis 1778, sa "Grande Rébellion", ainsi qu’elle vint à être appelée. Ce jour-là, Túpac Amaru emprisonna et condamna à la potence le "corrégidor" de Tinta, Antonio de Arriaga, puis, haranguant des milliers de ses partisans à Tungasuca, annonça l’abolition de la "mita" (corvée minière indienne), de l’"obraje" (autre forme de travaux forcés), de l’esclavage des noirs et des taxes sur le commerce, et proclama la mise à pied des "corrégidors".