Когда началась война с Мексикой, Твиггс возглавил бригаду Оккупационной Армии и участвовал в сражениях при Пало-Альто и при Ресаке-де-ла-Пальма. В 1846 году ему присвоили звание бригадного генерала и он командовал дивизией во время сражения при Монтеррей. Когда началась подготовка к высадке Скотта у Веракруса, Твиггса перевели в армию Скотта, где он возглавил 2-ю дивизию регулярной армии (бригады Персифора Смита и Беннета Рили). Его адъютантом стал .