Η ευημερία της πόλης δέχθηκε ανεπανόρθωτο πλήγμα κατά τη δεκαετία του '40, με τη γερμανική κατοχή και τον εμφύλιο που ακολούθησε, Αν και η Έδεσσα δεν βομβαρδίστηκε στη διάρκεια του Ελληνοϊταλικού Πολέμου, υπέστη τεράστια καταστροφή ακριβώς λίγες ημέρες πριν από τη λήξη της κατοχής. Το Σεπτέμβριο του 1944, οι Γερμανοί, σε αντίποινα για το φόνο ενός στρατιώτη τους, πυρπόλησαν τη μισή πόλη αφήνοντας χιλιάδες άστεγους. Μεταξύ των κτιρίων που καταστράφηκαν περιλαμβανόταν το Αρρεναγωγείο (κτίσμα του 1862) και ο μητροπολιτικός ναός των Αγίων Ανάργυρων.