Francesco Barberini wurde am 3. März 1721 zum Kardinalbischof erhoben und erhielt das suburbikarische Bistum Palestrina. Die Bischofsweihe spendete ihm am 16. März desselben Jahres in der Kirche der Unbeschuhten Karmeliten in Rom Kardinal Fabrizio Paolucci, Kardinalbischof von Albano und Kardinalstaatssekretär; Mitkonsekratoren waren Kurienerzbischof Vincenzo Petra und Bernardo Maria Conti OSB, resignierter Bischof von Terracina. Kardinal Barberini nahm am Konklave 1721 teil, das in die Wahl von Papst Innozenz XIII. mündete. Ferner war er unter den Papstwählern, als das Konklave 1721 Benedikt XIII. auf den Stuhl Petri brachte. Am 22. Juni 1726 wurde Barberini zum Präfekten der Kongregation für die Bischöfe und Regularen ernannt. Am 1. Juli 1726 wechselte er zum suburbikarischen Bistum Ostia e Velletri und wurde Dekan des Kardinalskollegiums. Als solcher leitete er das Konklave 1730 mit der Wahl von Clemens XII.