Jo 15-vuotiaana Siqueiros oli mukana taideopintojensa ohella poliittisessa toiminnassa. Hän johti opiskelijoiden lakkoa, joka koski opetusmenetelmiä, San Carlosin akatemiassa vuonna 1911. Kaksi vuotta myöhemmin presidentti Francisco I. Maderon murhan jälkeen hän liittyi vallan kaapannutta Victoriano Huertaa vastustaneeseen järjestöön. Siqueiros oli neljä vuotta vallankumoustaistelijana.