I B-17 vennero impiegati nelle prime battaglie del Pacifico con scarsi risultati, in particolare nella battaglia del Mar dei Coralli e nella Battaglia delle Midway. La 5th "Air Force" venne impiegata per interrompere le linee marittime giapponesi. La dottrina dell'Air Corps prevedeva bombardamenti da elevate altezze, ma in questo modo solo l'1% delle bombe colpiva i bersagli. Tuttavia, i B-17 operavano ad altezze tali che la maggior parte degli A6M "Zero" non poteva raggiungere e l'equipaggiamento di mitragliatrici pesanti era efficace contro gli aerei giapponesi che possedevano corazze leggere.