1772年，在他的倡導下，波蘭被第一次瓜分。當時奧地利和1764年新近與普魯士結盟的俄羅斯處於武裝衝突邊緣。爲了自身利益，腓特烈二世用波蘭的土地去滿足兩國對土地的欲望。普魯士武力兼併了所謂的波蘭-普魯士，即是西普魯士。從此他自稱爲腓特烈二世，普魯士之國王（König von Preußen），而不是像其兩屆前任，稱自己爲普魯士裏的國王（König in Preußen）。在腓特烈晚年，他曾發動過巴伐利亞王位繼承戰爭，使得了奧地利皇帝約瑟夫一世的企圖沒有得到成功，就是以比利時去換取巴伐利亞的大部分。奧地利的這個計劃導致了普魯士組成君主聯盟（1785年）。