Papst Pius VII. kreierte Spina im Konsistorium vom 23. Februar 1801 zum Kardinal "in pectore". Die öffentliche Bekanntmachung erfolgte im Konsistorium vom 29. März 1802. Ihm wurde als Titelkirche "Sant’Agnese fuori le mura" zugewiesen. Am 24. März 1802 wurde Giuseppe Kardinal Spina zum Erzbischof des Erzbistums Genua ernannt, das er bis zum 13. Dezember 1816 leitete. Am 21. Februar 1820 wurde er zum Kardinalbischof des suburbikarischen Bistums Palestrina erhoben. In den folgenden Jahren vertrat er als päpstlicher Legat den heiligen Stuhl bei mehreren Anlässen, so 1822 beim Kongress in Laibach und 1823 beim Kongress in Verona. Spina nahm am Konklave des Jahres 1823 teil und wurde ein Jahr darauf von Papst Leo XII. zum Präfekten des obersten Gerichtshofs der Apostolischen Signatur ernannt. Giuseppe Kardinal Spina starb am 13. November 1828 in Rom und wurde in der Kathedrale von Palestrina bestattet.