Nach dem wiederholten Erfolg übernahm er kleinere Rollen im internationalen Kino, darunter die des zwielichtigen Informanten Louis in Steven Spielbergs Oscar-nominiertem Drama "München" (2005). Mehrere Darstellerpreise brachte ihm die Hauptrolle in Nicolas Klotz' Wirtschaftsthriller "La question humaine", in der er als Psychologe Simon Kessler den Geisteszustand des Generaldirektors (gespielt von Michael Lonsdale) eines deutschen petrochemischen Konzerns prüfen soll. Schnell stößt Kessler aber auf Verbindungslinien und Parallelen zwischen nationalsozialistischen Verbrechen und neoliberaler Gegenwart. Klotz lobte seinen Hauptdarsteller für dessen „chimäre Sensibilität“. „Ich denke, er ist obsessiv, aber auch sehr klar, sehr präzise und erlaubt auch, dass er angeleitet wird. In dieser Hinsicht ist er kindlich: er hat das Vertrauen, sich selbst einfach gehen zu lassen.“ Ebenfalls zu einem Erfolg bei der Kritik wurde 2007 die Hauptrolle in Julian Schnabels "Schmetterling und Taucherglocke," die eigentlich der US-Amerikaner Johnny Depp hätte übernehmen sollen. In dem Drama, eine Verfilmung der Memoiren von Jean-Dominique Bauby, war Amalric als erfolgreicher Chefredakteur einer französischen Modezeitschrift zu sehen, der einen Schlaganfall erleidet. Unter dem Locked-in-Syndrom leidend, flüchtet er sich in seine Fantasie und seine Erinnerungen. Sein Porträt in dem hochgelobten, Oscar-nominierten Experimentalfilm, den "Der Spiegel" als „bewegend zart“ und „leidensfähig“ bewertete, brachte ihm in Frankreich erneut die wichtigsten Filmpreise ein, darunter 2008 den zweiten César als bester Hauptdarsteller. Im selben Jahr agierte er erneut unter Desplechins Regie in dem Familiendrama "Ein Weihnachtsmärchen" neben Catherine Deneuve und Anne Consigny, während er in dem James-Bond-Film "" als Gegenspieler von Daniel Craig, Dominic Greene, zu sehen war.