Bereits am 20. Juni 1927 nahm ihn Papst Pius XI. als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santa Maria in Ara Coeli" in das Kardinalskollegium auf. Sowohl 1939 als auch 1958 nahm Jozef-Ernest Van Roey am Konklave teil. Während des Krieges zeigte er sich als starker Gegner der Nazis und half, Juden zu retten. Er tat dies teilweise in Zusammenarbeit mit der damaligen Königin Elisabeth. Nach dem Krieg verbot er Katholiken die Mitgliedschaft in der Flämischen Nationalunion.