Ján II. pokračoval v politike svojho otca Alexia a značnú časť svojej vlády vyplnil bojom s Turkami v Anatólii (Rumský sultanát a Danišmendovci). Vplyv Byzancie opätovne rozšíril aj do Antiochijska a do Edessy. Jánov syn Manuel I. bol vo viere pomerne vlažný a nábožensky tolerantný ako ku Západnej cirkvi, tak i k moslimom. Vďaka spojenectvu s Jeruzalemom docielil, že v Chráme Božieho hrobu okrem latinského kléru pôsobil aj klér grécky. V roku 1144 však Edessu dobyl mosulský vládca Zengí, čo viedlo k novej križiackej výprave. K neľubosti byzantského cisára sa jej mal zúčastniť aj rímskonemecký cisár Konrád III. Výprava sa však skončila neúspechom a za jeho dôvod európski historici označili Byzanciu. Z výpravy ale profitovali sicílski Normani, ktorí vyplienili byzantské územia. V Európe zatiaľ mocnel vplyv nemeckých Štaufovcov, ktorí sa snažili ovládnuť Itáliu. Spojencov proti nim Manuel hľadal v pápežoch a snažil sa preto zahľadiť náboženské rozdiely medzi cirkvami. Na synode v roku 1166 dokonca prinútil byzantský klér schváliť západné stanovisko v spore o filioque. Manuel I. obnovil byzantskú moc v Európe, no v Anatólii medzitým zosilnela moc Rúmu, ktorý Byzancii uštedril značnú porážku pri Myriokefalone (1176). V tom istom roku došlo k zmiereniu Štaufovcov a Pápežského štátu, čo viedlo k pádu pápežsko-byzantského spojenectva.