Hamiltons neuer Teamkollege für die Saison 2010 wurde der amtierende Weltmeister Jenson Button. Nachdem Hamilton mit einem dritten Platz in Bahrain gut in die Saison gestartet war, lief es für ihn beim Großen Preis von Australien nicht so gut. Zunächst wurde sein Privatauto am Freitag nach Burnouts auf öffentlichen Straßen von der Polizei beschlagnahmt und Hamilton wegen unsachgemäßer Benutzung eines Fahrzeugs vorgeladen. Auch auf der Rennstrecke lief es nicht gut. Nachdem es ihm auf Platz drei liegend nicht gelungen war, an dem vor ihm platzierten Kubica vorbei zu fahren, entschied sich sein Team für eine Strategieänderung und wechselte abermals die Reifen. Hamilton büßte durch den zusätzlichen Stopp seine Position ein und schaffte es nach einer Aufholjagd auf Platz fünf liegend nicht an seinem ehemaligen Teamkollegen Alonso vorbei. Wenige Runden vor Schluss kollidierte er beim Versuch Alonso zu überholen mit Mark Webber und kam schließlich als Sechster ins Ziel. Beim Großen Preis von Malaysia wurde er, nachdem er als 20. ins Rennen gegangen war, nach einigen Überholmanövern im Rennen Sechster. Mit einem zweiten Platz in China hinter Button erzielte McLaren den ersten Doppelsieg in der Saison. Beim Europaauftakt in Spanien sah es zunächst danach aus, als ob er den zweiten Platz erneut erzielen könnte, jedoch fiel er zwei Runden vor Schluss mit einem Defekt am linken Vorderrad aus.