Ohios zentrale Position spielte im Bürgerkrieg eine bedeutende Rolle. In der Schlacht von Shiloh starben 2000 Bürger aus Ohio Als Stonewall Jackson Washington, D.C. bedrohte, stellte der Gouverneur Ohios David Tod 5000 Freiwillige für die Unionsarmee auf. Der Historiker Andrew R. L. Cayton geht davon aus, dass insgesamt 35.000 Bürger aus Ohio im Krieg starben. Die wichtigsten Generäle der Union Ulysses S. Grant, William Tecumseh Sherman und Philip Sheridan stammten alle aus Ohio.