Muchos de los nombres de los municipios y poblados de Guatemala constan de dos partes: el nombre del santo católico que se venera el día en que fueron fundados y una descripción con raíz náhuatl; esto se debe a que las tropas que invadieron la región en la década de 1520 al mando de Pedro de Alvarado estaban compuestas por soldados españoles y por indígenas tlaxcaltecas y cholultecas. Así pues, tras la conquista española el poblado pasó a llamarse «Santa Ana de Malacatán», en donde el topónimo «Malacatán» proviene de los vocablos náhuatl «malacate» (español: «Hueso para hilar») y «tlan» (español: «lugar»), que quieren decir «Lugar junto a los huesos de hilar».