Papst Paul VI. nahm ihn am 28. April 1969 als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Gesù Divino Maestro alla Pineta Sacchetti" in das Kardinalskollegium auf und ernannte ihn gleichzeitig zum Präfekten der Kongregation für den Klerus. Er war einer der vier Kardinäle, die 1972 Auschwitz in Erinnerung Maximilian Kolbes bereisten; neben John Joseph Krol war er der einzige andere amerikanische Kardinal zu Besuch in Polen. Er nahm nicht am Konklave im August 1978 teil, weil er sich von einem chirurgischen Eingriff erholte, aber am Konklave im Oktober desselben Jahres. Im Alter von 70 Jahren starb er an Polymyositis und wurde auf dem Holyhood Friedhof in Brookline beigesetzt.