Guterres toimi vuosina 1995–2002 Portugalin pääministerinä. Guterres on myös kansainvälisesti merkittävä vaikuttaja: hän oli Sosialistisen internationaalin presidentti 1999–2005. Hän oli 2005–2015 YK:n pakolaisavun (UNHCR) pääsihteeri. Guterresin toimiessa UNHCR:n pääsihteerinä sen Geneven päämajan henkilöstön määrää leikattiin ja henkilöstöä sijoitettiin lähemmäs maailman konfliktialueita. Maailmalla hänet tunnetaan erityisesti toiminnastaan Euroopan pakolaiskriisin aikana, jolloin hän pyrki saamaan maailman rikkaat maat tekemään enemmän konflikteja ja onnettomuuksia pakenevien ihmisten hyväksi. YK:n pakolaisavun pääsihteerinä ollessaan Guterres vieraili 2015 Suomessa.