Im November 1861 wurde Breckinridge zum General im konföderierten Heer ernannt und diente im Sezessionskrieg unter General Albert S. Johnston. Er zeichnete sich in den Schlachten von Bowling Green und Shiloh aus. Im Juni 1862 wurde er während der Schlacht um Vicksburg zum Divisionskommandeur ernannt und nahm am gescheiterten Sturmangriff auf Baton Rouge, Louisiana teil. Unter General Joseph E. Johnston kämpfte er in der Schlacht bei Jackson und nahm unter General Braxton Bragg Ende 1862 an der Schlacht am Stones River (mit hohen Verlusten seiner so genannten Orphan Brigade) und im September 1863 an der Schlacht am Chickamauga teil. Im Mai 1864 schlug er Generalmajor Sigel bei New Market und rückte mit Generalleutnant Early im Juli auf Washington, D.C. vor, wobei er im September dessen Niederlage bei Winchester, Virginia teilte. 1864 wurde er zum Befehlshaber des Wehrbezirks westliches Virginia ernannt. Präsident Jefferson Davis ernannte ihn am 6. Februar 1865 zum Kriegsminister. Es war zu diesem Zeitpunkt allerdings zu spät, größere Veränderungen zu bewirken. Im April verließ er mit dem Kabinett Richmond, Virginia und entkam nach Kuba.