Um die Wirtschaft anzukurbeln, wollte Callaghan den Anstieg der Löhne drosseln. Vier Jahre lang konnte er seine Vorstellungen durchsetzen, doch ein fünftes Mal wollten die Gewerkschaften diese Maßnahme nicht akzeptieren. Nach einer langen Reihe von Streiks im Winter 1978/79 (bekannt als "Winter of Discontent") wurde die Regelung rückgängig gemacht. Die Folgen des Dauerstreiks machten Callaghan und seine Regierung zunehmend unpopulär. Um den regionalistischen Bestrebungen in Schottland und Wales den Wind aus den Segeln zu nehmen, ließ die Labour-Regierung Referenden in Schottland und Wales anberaumen, ob eigene gewählte regionale Versammlungen in diesen Landesteilen eingerichtet werden sollten. Bei der Umsetzung dieses Vorhabens hatte sie auch Widerstände in der eigenen Partei zu überwinden. Beide Referenden fanden am 1. März 1979 statt. In Schottland stimmte eine knappe Mehrheit von 51,6 % für die Dezentralisierung, während in Wales die große Mehrheit der Abstimmenden den Regierungsplan ablehnte. Wegen zu geringer Wahlbeteiligung in Schottland war jedoch auch dieses Referendum nicht gültig. Daraufhin verlor die Regierung die Unterstützung der Abgeordneten der Scottish National Party im Unterhaus. Am 28. März 1979 verlor Callaghan ein Misstrauensvotum mit nur einer Stimme Mehrheit (310 zu 311). Aus den anschließenden Neuwahlen am 3. Mai 1979 ging die Konservative Partei als Sieger hervor. Die Tories-Parteichefin Margaret Thatcher wurde Premierministerin. 1980 trat Callaghan als Labour-Parteichef zurück.