Christopher var viseutenriksminister under utenriksminister Cyrus Vance i perioden 1977-1981. Som viseutenriksminister ledet de vanskelige forhandlinger for å få løslatt de 52 amerikanske gisler som satt som gisler i den amerikanske ambassade i den iranske hovedstad Teheran. Han ledet også USAs arbeid for å normalisere forholdene til Folkerepublikken Kina, hjalp president Carter med å få ratifisert avtalen av tilbakeføringen av Panamakanalsonen til Panama og ledet den første interministerielle menneskrettsgruppen. Jimmy Carter tildelte ham i 1981 utmerkelsen Presidential Medal of Freedom.