Chigi war das dritte von vier Kindern des Augusto Chigi, Fürst von Farnese, und der Fürstin Maria Eleonora Rospigliosi; er entstammte damit der adligen Familie Chigi und war u. a. mit Fabio Chigi verwandt, dem späteren Papst Alexander VII. Zunächst arbeitete er für die Apostolische Kammer. Er wurde von Papst Benedikt XIV. am 26. November 1753 zum Kardinal kreiert und 10. Dezember 1753 zum Kardinaldiakon der Titeldiakonie "Sant’Angelo in Pescheria" ernannt. Die Diakonenweihe empfing er am 2. Juni 1754. Chigi nahm am Konklave von 1758 teil, das Clemens XIII. zum Papst wählte. Am 12. Februar 1759 wählte er "Santa Maria in Portico Campitelli" als seine Titeldiakonie. 1768 wurde er zum Präfekten der Heiligen Ritenkongregation ernannt. Im Jahr 1769 gehörte er dem Konklave an, aus dem Clemens XIV. als Papst hervorging.