Forlán debuterade i det uruguayanska landslaget den 27 mars 2002 i en träningslandskamp mot Saudiarabien och har sedan dess spelat över 100 landskamper och gjort fler än 30 landslagsmål. Han har deltagit i tre VM-turneringar (VM 2002, VM 2010 och VM 2014) och tre Copa América (2004, 2007 och 2011). Forláns spel och fem mål var en av de viktigaste faktorerna bakom Uruguays framgångar i VM 2010 med en semifinalplats. Efter mästerskapet belönades Forlán med guldbollen efter att ha utsetts till turneringens bästa spelare. I finalen i Copa América 2011 gjorde Forlán två mål och bidrog till att Uruguay vann mästerskapet.