Στις 12 Φεβρουαρίου του 1942 το "Γιαμάτο" έγινε η ναυαρχίδα του Συνδυασμένου Στόλου του Ναυάρχου Ισορόκου Γιαμαμότο. Ο Ιάπωνας ναύαρχος σχεδίαζε μια αποφασιστική εμπλοκή με τις Ηνωμένες Πολιτείς στο Μίντγουεϊ, έτσι μετά την συμμετοχή του "Γιαμάτο" σε πολεμικά γυμνάσια απέπλευσε από τον Κόλπο της Χιροσίμα στις 27 Μαΐου για να αναλάβει υπηρεσία στην κύρια ομάδα των θωρηκτών του Γιαμαμότο. Οι Αμερικανοί ήταν ενήμεροι, έχοντας υποκλέψει επικοινωνίες, για τις προθέσεις του Γιαμαμότο και η Ναυμαχία του Μίντγουεϊ αποδείχθηκε καταστροφική για την Ιαπωνική δύναμη αεροπλανοφόρων, καθώς καταστράφηκαν τέσσερα από τα αεροπλανοφόρα και 332 αεροσκάφη. Ο Γιαμαμότο κατά την διάρκεια της ναυμαχίας διοικούσε από την γέφυρα του "Γιαμάτο", αλλά το σχέδιο μάχης του είχε διασκορπίσει τις δυνάμεις του προκειμένου να παγιδέψει τους Αμερικανούς, και η ομάδα θωρηκτών του βρίσκονταν αρκετά μακρυά ώστε να λάβει μέρος στην σύρραξη. Στις 5 Ιουνίου, ο Γιαμαμότο διέταξε τα υπόλοιπα πλοία του να επιστρέψουν στην Ιαπωνία, έτσι το "Γιαμάτο" αποσύρθηκε με την κύρια δύναμη θωρηκτών στη Χασιρατζίμα πριν επιστρέψει στο Κούρε.