Cleópatra viajou para Roma como rainha-cliente em 46 e 44 a.C, hospedando-se em sua villa . Após o assassinato de César em 44 a.C., Cleópatra tentou nomear Cesário como seu herdeiro. O sobrinho-neto de César, Otaviano (conhecido como Augusto em 27 a.C, quando se tornou o primeiro imperador romano), frustrou isso. Cleópatra então mandou matar seu irmão Ptolomeu XIV e elevou seu filho Cesário como co-governante. Na guerra civil dos Libertadores de 43-42 a.C., Cleópatra se aliou ao Segundo Triunvirato romano, formado por Otaviano, Marco Antônio e Marco Emílio Lépido Ela desenvolveu um relacionamento pessoal com Marco Antônio que acabaria por produzir três filhos: os gêmeos Alexandre Hélios e Cleópatra Selene II e Ptolomeu Filadelfo. Antônio usou sua autoridade comopara realizar a execução de Arsinoe IV a pedido de Cleópatra. Ele tornou-se cada vez mais dependente de Cleópatra tanto para financiamento quanto para ajuda militar durante as invasões do Império Parta e do Reino da Armênia. Embora sua invasão da Pártia não tenha sido bem-sucedida, ele conseguiu ocupar a Armênia. Ele trouxe o rei Artavasdes II de volta para Alexandria em 34 a.C. como um prisioneiro em seu triunfo romano simulado promovido por Cleópatra. Isso foi seguido pelas Doações de Alexandria, nas quais os filhos de Cleópatra com Antônio receberam vários territórios sob a autoridade triunviral de Antônio. Cleópatra foi nomeada Rainha dos Reis e Cesarion o Rei dos Reis. Este evento, junto com o casamento de Antônio com Cleópatra e o divórcio de Otávia Menor, irmã de Otaviano, marcou uma virada que levou à Guerra Final da República Romana.