Im Konsistorium vom 14. Dezember 1588 wurde er von Papst Sixtus V. zum Kardinalat erhoben und im Januar 1589 als Kardinaldiakon von "Santa Maria in Domnica" installiert. Die Priesterweihe empfing Del Monte am 10. April 1589 in der Kirche "Santa Maria in Vallicella" in Rom durch Kardinal Scipione Gonzaga. Er nahm an den beiden Konklaven im Jahre 1590, am Konklave 1591 und am Konklave 1592 teil. 1591 Kardinalpriester von "Santi Quirico e Giulia" geworden, erlangte Kardinal Del Monte in der Folge die Titelkirchen "Santa Maria in Aracoeli" (1592), "Santa Maria in Trastevere" (1611) und "San Lorenzo in Lucina" (1612). Als Kardinal vertrat er an der Kurie die Interessen des Medici-Großherzogs von Toskana Ferdinando de’ Medici. Im Widerstreit der Interessen von Spaniern und Franzosen am päpstlichen Hof stellte er sich diskret auf die Seite des französischen Königshofes. Von 1606 bis 1616 war er Präfekt der Konzilskongregation, wobei ihn Papst Paul V. 1615 zum Kardinalbischof des suburbikarischen Bistums Palestrina erhob und ihm am 7. Dezember desselben Jahres persönlich die Bischofsweihe spendete; Mitkonsekratoren waren die Kardinäle Giovanni Evangelista Pallotta, Kardinalbischof von Frascati, und Benedetto Giustiniani, Kardinalbischof von Sabina. Beim Konklave von 1621 galt er als "papabile", seine Wahl wurde jedoch aufgrund seiner Sympathien für Frankreich durch ein Veto der Kardinäle der spanischen Seite verhindert. Unter Papst Gregor XV. wurde er 1621 Kardinalbischof von Porto und Santa Rufina und Subdekan des Kardinalskollegiums, unter Urban VIII., dem folgenden Pontifex, 1623 Kardinalbischof von Ostia und Kardinaldekan.