Sau sự kiện 30 tháng 04 năm 1975, Trần Thanh Mẫn bắt đầu tham gia sinh hoạt công tác tại Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh của địa phương. Từ năm 1979, sau khi tốt nghiệp phổ thông, ông bắt đầu sự nghiệp của mình, vừa tham gia công tác tại Đoàn thanh niên, vừa theo học. Tháng 07 năm 1979, ông là cán bộ Huyện đoàn với chức vụ Ủy viên Ban chấp hành Huyện đoàn, Chánh Văn phòng Huyện đoàn Châu Thành, ở quê nhà tỉnh Hậu Giang. Đến tháng 12 năm 1981, ông được bầu làm Ủy viên Ban Thường vụ, Phó Bí thư thường trực Huyện đoàn Châu Thành.