Er gewann im Alter von 21 Jahren die Profi-Straßenweltmeisterschaft 1993 in Oslo und ist damit der bisher jüngste Profi-Straßenweltmeister. Er erkrankte 1996 an Hodenkrebs, kehrte nach seiner Heilung 1998 in den Profiradsport zurück und gewann in den Jahren 1999 bis 2005 sieben Mal die Tour de France. Diese Siege wurden ihm später wegen Dopings wieder aberkannt. Nach seinem siebten Tour-de-France-Sieg erklärte er seinen Rücktritt vom Radsport, nahm seine Karriere jedoch im Jahr 2009 wieder auf, ohne an seine alten Erfolge anknüpfen zu können. Seine Radsportlaufbahn endete im Jahr 2011 endgültig. Er beteiligte sich anschließend bis in das Jahr 2012 erfolgreich an Triathlon-Wettbewerben. Zeitweise war der prominente Sportler und Volksheld in den USA auch für eine politische Karriere im Gespräch. Seine Biographie und seine sportlichen Erfolge verwertete er auch erfolgreich in einer Stiftung und politischen Initiativen, so für ein zentrales Krebsforschungszentrum in seinem Heimatstaat Texas.