Mentre in Francia il concilio di Tours affermava come illegittima la partecipazione del papa a una guerra per motivi temporali, la corte di Giulio II giunse il 20 settembre a Bologna per portare la guerra contro Ferrara, costringendo i francesi alla ritirata verso la Lombardia. Il 17 dicembre 1510 l'esercito veneziano assedia la fortezza di Concordia sulla Secchia nella Signoria di Mirandola conquistandola. Il 20 gennaio 1511 il papa creò una Lega Santa anti-francese in cui confluirono anche la Spagna, l'Impero, l'Inghilterra e i mercenari svizzeri. Ma tra marzo e maggio Giulio II venne battuto dai francesi, abbandonando Bologna. Il 1º settembre il concilio di Pisa tentò di deporre il papa, ma una sollevazione di pisani mise in fuga i prelati. Nell 'autunno del 1511 i franco-imperiali assediano Treviso senza successo. Frattanto il 5 febbraio 1512 i veneziani riconquistarono per breve tempo Brescia, provocando la sollevazione della Lombardia, che tentò di riconsegnarglisi, provocando di rimando la vendetta francese sulle terre bresciane. Il 3 maggio il concilio lateranense convocato da Giulio II minacciò la scomunica al re di Francia. Il 5 giugno Venezia riprese Cremona, mentre il papa avanzava da sud attraverso l'Emilia. Milano si ribellò dunque ai francesi consegnandosi agli svizzeri, seguita da Genova che acclamò doge Giano Fregoso. Nuovo duca milanese venne nominato Massimiliano Sforza, mentre i papalini reinsediavano i Medici in Toscana.