Sewaktu tempoh beliau sebagai Setiausaha Negara Amerika Syarikat di bawah pentadbiran Obama dari tahun 2009 hingga 2013, Clinton melakkukan tindak balas terhadap Kebangkitan Arab, di mana beliau menyokong campur tangan tentera A.S. di Libya. Beliau membantu menganjurkan pengasingan diplomatik serta rejim sekatan antarabangsa terhadap Iran, dalam usaha memaksa pengurangan tahap program nuklear negara itu; ini lalu membawa kepada perjanjian multinasional Pelan Tindakan Komprehensif Bersama pada tahun 2015. Setelah meninggalkan jawatan selepas terma pertama Obama, beliau menulis buku kelimanya dan mengadakan perjumpaan-perjumpaan bercakap.