År 1950 blev Willi Stoph ledamot av SED:s centralkommitté (ZK) och ledamot av "Volkskammer" (det östtyska parlamentet). Han behöll båda dessa poster ända till den kommunistiska regimens sammanbrott 1989. 1952-1955 var Stoph inrikesminister, och som sådan hade han officiellt förfogande over alla väpnade styrkor i landet. Efter att Folkupproret i Östtyskland 17 juni 1953 hade slagits ned, blev Stoph ledamot av SED:s politbyrå. 1956-1960 var han försvarsminister, vilket innebar att han också var ställföreträdande i Warszawapaktens överkommando. 1962-1964 var han förste ställföreträdande ordförande för ministerrådet (regeringen) och tillhörde från 1963 också statsrådet (det kollektiva organ vars ordförande var Östtysklands statschef), innan han 1964 vid Otto Grotewohls död efterträdde denne som ministerpresident och ställföreträdande ordförande för statsrådet. 1970 hade han ett par möten med den västtyske förbundskanslern Willy Brandt som var starten för de tysk-tyska relationerna.