O casamento de Ana e Guilherme foi problemático, uma vez que ele teve relações extra-conjugais com homens e mulheres. Em 1829, o casal atravessou uma crise profunda quando algumas jóias de Ana desapareceram e ela acusou o marido de as ter roubado para pagar as dividas que tinha contraído devido ao facto de ser constantemente chantageado pelos seus amantes masculinos. A partir desse momento, os dois passaram a viver separados até 1843, mas Ana manteve-se leal ao marido ao longo dos anos turbulentos da Revolução Belga e da eventual separação do país. Ana tornou-se rainha-consorte dos Países Baixos quando o seu sogro abdicou do trono a 7 de Outubro de 1840 para se casar com uma dama-de-companhia da sua falecida esposa. Apesar de ser conhecida como uma rainha fria e arrogante, envolveu-se bastante no governo do país e falava holandês ainda melhor do que o marido.