Partisan d'une monarchie très modérée qui aurait laissé une large place aux Grands, le duc de Guise fait preuve d'une fidélité moindre après la prise du pouvoir par et l'assassinat de Concini (). Il cautionne ainsi l'évasion de Marie de Médicis alors exilée à Blois (1618), mais participe aux guerres contre les huguenots à Saint-Jean-d'Angély et Montauban en 1621 puis en commandant une armée royale en Provence en 1622, commandant par la suite un temps la flotte lors du siège de La Rochelle (1627-1628). Il en abandonne cependant le commandement, ne lui trouvant pas assez d'importance.