El Papa Benet XVI el creà Cardenal diaca de "San Salvatore in Lauro" al consistori del 24 de novembre de 2007. A més de les seves tasques, també serveix com a vicepresident de l'Acadèmia Pontifícia de la "Immacolata" i com a membre de la Congregació per a les Causes dels Sants. Comastri participà en el conclave que elegí el Papa Francesc el 2013. Segueix sent elegible en qualsevol conclave que se celebri abans del seu 80è aniversari, el 17 de setembre del 2023.