Iivanan aikana muodostettiin tuliasein varustetut jalkaväkiosastot eli streltsit, joiden myötä Moskova saavutti sotamenestystä idän kaanikuntia vastaan. Kazanin kaanikuntaa vastaan suunnattiin sotaretki vuonna 1552 ja tataarien pääkaupunki Kazan vallattiin pitkän piirityksen jälkeen. Kazanin kukistumisen jälkeen Moskovan valtaa laajennettiin Volgajoen alajuoksulle, missä sijainnut Astrahanin kaanikunta kukistettiin vuonna 1556. Volgan varrella sijanneiden kaanikuntien valloituksen jälkeen Moskovassa suunniteltiin jo seuraavana vuorossa olevaa Krimin kaanikunnan valloitusta, mutta tälle tielle Iivana ei lähtenyt, vaan suuntasi katseensa Baltiaan.