U.S. Air Force, herunder også Air Force Reserve og Air National Guard, fløj F-16 i kamp under Operation Desert Storm i 1991 og i Balkan-området senere i 1990erne. F-16 blev benyttet til at patruljere flyveforbudszonerne i Iraq under operationerne Northern Watch og Southern Watch og tjente i krigene i Afghanistan (Operation Enduring Freedom) og Iraq (Operation Iraqi Freedom) henholdsvis fra 2001 og 2003. I 2011 deltog Air Force F-16 i interventionen i Libyen.