La campagne du Midlothian (près d'Édimbourg) de 1879-1880 doit beaucoup à Gladstone. Elle est considérée parfois comme l'acte de naissance des techniques de campagnes politiques modernes. Bien qu'il ne fût pas le dirigeant officiel du parti libéral lorsque celui-ci gagna les élections générales de 1880, il fut néanmoins nommé à nouveau premier ministre. Lors de son second ministère, son cabinet dut faire face à des crises en Égypte (qui placèrent le pays sous la domination britannique après la guerre de 1882, et qui culminèrent avec la mort du général Charles Gordon en 1885) en Irlande, où le gouvernement fit passer des mesures répressives et à la naissance d'un syndicalisme combatif. Ce gouvernement fut à l'origine de la troisième réforme du droit de vote en 1884. À cette occasion des parlementaires proposèrent d'ajouter un amendement accordant le droit de vote aux femmes. En effet, depuis 1866 et la présentation par Stuart Mill d'une importante pétition pour le droit de vote des femmes, ce sujet était un point important du débat politique. Gladstone refusa cependant l'addition de cet amendement et pour expliquer sa décision usa d'une métaphore : .