Sau khi lãnh đạo Israel trong cuộc Chiến tranh Ả Rập-Israel năm 1948, Ben-Gurion được bầu làm Thủ tướng Israel khi đảng Mapai (Công đảng) của ông giành số ghế lớn nhất trong cuộc tổng tuyển cử quốc gia đầu tiên, được tổ chức ngày 14 tháng 2 năm 1949. Ông tiếp tục giữ chức vụ này cho tới năm 1963, ngoại trừ một giai đoạn gần hai năm từ 1954 tới 1955. Với tư cách Thủ tướng, ông giám sát việc thành lập các định chế nhà nước. Ông làm chủ tịch nhiều dự án quốc gia với mục tiêu thúc đầy đất nước và dân số phát triển nhanh chóng: Chiến dịch Thảm Thần, cuộc không vận người Do Thái từ các quốc gia Ả Rập, việc xây dựng Kênh Nước Quốc gia, các dự án phát triển địa phương và việc thành lập các thành phố và thị trấn mới. Đặc biệt ông đã kêu gọi tiến hành định cư tại các khu vực bên ngoài, đặc biệt là Negev.