Im Konsistorium vom 12. Juni 1673 ernannte Papst Clemens X. ihn zum Kardinaldiakon unter Dispens davon, dass er noch keine Weihe empfangen hatte. Den roten Hut erhielt Girolamo Casanate, nachdem er am 12. Juni desselben Jahres zum Subdiakon geweiht worden war, am 15. Juni 1673 und als Titeldiakonie wurde ihm am 17. Juli desselben Jahres "Santa Maria in Portico Campitelli" übertragen. Er war Mitglied der Kongregation für die Bischöfe und Regularen, der Konzilskongregation, der Religiosenkongregation, der Kongregation für die Apostolischen Visitationen und der Dombauhütte von St. Peter. Am 2. Dezember 1675 optierte er zur Titeldiakonie "San Cesareo in Palatio". Girolamo Casanate nahm am Konklave 1676 teil, das Innozenz XI. zum Papst wählte. Er optierte am 6. April 1682 zur Diakonie Sant’Agata in Suburra und wurde im selben Jahr Pro-Generalvikar von Rom. Am 16. September 1686 optierte er zur Kardinalsklasse der Kardinalpriester und zur Titelkirche "Santi Nereo e Achilleo". Er war Teilnehmer des Konklave 1689, aus dem Alexander VIII. als Papst hervorging. Am 7. November 1689 optierte er zur Titelkirche "San Silvestro in Capite". Schließlich nahm er am Konklave 1691 teil, das Innozenz XII. zum Papst wählte. Vom 2. Dezember 1693 bis zu seinem Tod war er Bibliothekar der Heiligen Römischen Kirche. Ab 1698 war er Präfekt der Indexkongregation. Er begründete die "Biblioteca Casanatense" und stattete diese aus. Während seines Lebens sammelte er mehr als 25.000 Bücher, die er testamentarisch den Dominikanern vermachte.