一進一退の状況が続いた東部戦線とは異なり、西部戦線では終始北軍が優勢に戦いを進めた。ケンタッキー州が合衆国残留を決めたため、防御に適したオハイオ川を防衛線とすることができず、そのはるか南に戦線を置かざるを得なかった。西部戦線での最初の戦闘は、1861年8月10日にミズーリ州スプリングフィールド近くで北軍と南軍側のミズーリ州兵との間で起こったウィルソンズ・クリークの戦いである。この戦いで南軍は勝利したもののミズーリ州を制圧することはできず、ミズーリ・ケンタッキー両州は動揺はあったものの北部側にとどまり続けることとなった。西部戦線での大きな転機となったのは、1862年2月に起きたドネルソン砦の戦いである。この戦いで北軍のユリシーズ・グラントは南軍の大部隊を降伏させ、北軍はナッシュヴィルをはじめとするテネシー州全域へと侵攻した。4月のシャイローの戦いで北軍は再び勝利し、ミシシッピ川の要衝であるメンフィスを占領した。一方、合衆国海軍は制海権を握っているメキシコ湾からの侵攻を試み、1862年4月29日にはニューオーリンズの戦いにおいて南部最大の都市であるニューオーリンズを陥落させた。こうした北軍の攻勢に対し、南軍はいまだ支配下にあるテネシー州東部のノックスビルから北方のケンタッキー州への侵攻を試みたが、この侵攻作戦はペリービルの戦い（10月8日）とストーンズリバーの戦い（12月31日 - 1863年1月2日）によって失敗した。グラントは1862年10月にはテネシー軍を率いるようになり、以後この戦線においてさらに重要な役割を果たすようになる。