Paysandú est créé par les Espagnols dès le début de la colonisation pour avoir un poste avancé proche du Brésil, alors colonie portugaise. Paysandú est élevée au rang de ville ("ciudad") le et en 1865, elle est surnommée « Paysandú l'Héroïque » ("« Heroica Paysandú »") parce que sept cents habitants (les personnes qui ne pouvaient combattre avaient été évacuées auparavant), dirigés par le général Leandro Gómez, ont résisté pendant deux mois aux assauts du général – et futur dictateur – Venancio Flores et de ses alliés brésiliens, avant de céder le , reddition qui se solda par la mort ou l'emprisonnement des survivants.