Pendant la Seconde Guerre mondiale, quelques D.338 furent d'abord employés sur Paris-Londres (). L'armistice de juin 1940 mit un terme à l'exploitation régulière des Dewoitine D.338 qui continuèrent cependant à voler en zone libre et sur le réseau d'Afrique. Ils furent utilisés par les Lignes aériennes militaires (LAM) entre Beyrouth et Brazzaville. Les forces allemandes capturèrent sept avions qui furent utilisés par la Lufthansa.