Marzio Ginetti uczestniczył w konklawe po śmierci Urbana VIII. Krótko po jego zakończeniu przyjął święcenia kapłańskie i został awansowany do rangi kardynała prezbitera, a w 1653 przeszedł do rangi kardynała biskupa, otrzymując kolejno diecezje suburbikarne Albano (1653), Sabina (1663) i na końcu Porto e S. Rufina (1666). Postrzegany jako bliski i wierny stronnik rodu Barberinich, był traktowany z rezerwą, a nawet wrogością przez nowego papieża Inocentego X oraz jego następcę Aleksandra VII i nie odgrywał za ich pontyfikatów większej roli w Kurii Rzymskiej. Uczestniczył w konklawe 1655 i konklawe 1667, ale nie był uważany za poważnego kandydata na papieża. Od 1651 jako kardynał inkwizytor zajmował się problemem herezji jansenistycznej, ale jego umiarkowane i koncyliacyjne podejście nie zyskało aprobaty większości pozostałych członków Inkwizycji ani papieża Innocentego X i później Aleksandra VII, którzy preferowali twarde stanowisko wobec jansenistów. Dopiero za pontyfikatu Klemensa IX (1667–1669) rola Ginettiego zwiększyła się i wywarł on znaczny wpływ na treść wypracowanej wówczas, łagodnej dla jansenistów formuły „pokoju klementyńskiego”. Na Konklawe 1669–1670 był rozważany jako kandydat na papieża „przejściowego”, ale z powodu choroby musiał opuścić obrady i ostatecznie papieżem został kardynał Emilio Altieri, który przybrał imię Klemens X.