У Тридцятилітній війні Вільгельм став на бік протестантів. Після перемоги імперських і іспанських військ над Швецією в битві при Нердлінгені в 1634 році він позбувся свого наймогутнішого союзника. Вільгельм був одним з трьох правителів, які відмовилися підписати Празький мир 1635 року. Вільгельм V об'єднався з Францією. Беручи участь у війні, 13 червня 1636 року він взяв в облогу місто Ганау і звільнив його від імперських військ. Втім, згодом зазнав поразки від імперських військ і був змушений піти у свої володіння до Східної Фризії. Амалія Єлизавета і Вільгельм були змушені залишити в Касселі трьох своїх маленьких дочок Амелію, Шарлотту і Єлизавету, з якими Амалія Єлизавета побачилася лише через три роки.