Enrique nahm in den Jahren 1962 bis 1965 am Zweiten Vatikanischen Konzil teil. Am 12. April 1964 ernannte ihn Papst Paul VI. zum Erzbischof von Oviedo, am 30. Januar 1969 zum Erzbischof von Toledo. Im Konsistorium am 28. April desselben Jahres nahm er ihn als Kardinalpriester mit der Titelkirche "San Giovanni Crisostomo" in das Kardinalskollegium auf. Am 3. Dezember 1971 wurde Kardinal Enrique dann Erzbischof von Madrid. 1978 nahm er als wahlberechtigter Kardinal am August-Konklave, das Johannes Paul I. wählte, teil, sowie zwei Monate später am Oktober-Konklave, das Johannes Paul II. wählte, teil. Er war von 1971 bis 1981 Vorsitzender der Spanischen Bischofskonferenz, zuvor war er ab 1969 deren Vizepräsident. Vicente Enrique y Tarancón galt als Gegner des spanischen Diktators Francisco Franco. Als dieser 1975 den Bischof von Bilbao Antonio Añoveros Ataún verhaften ließ, drohte Kardinal Enrique ihm mit Exkommunikation.