El 1789, fou elegit pel clergat de Nancy diputat als Estats Generals, on aviat es va distingir com un dels clergues amb simpaties jansenistes o gal·licanes que donà suport a la Revolució. Grégoire, un dels primers clergues a unir-se al Tercer Estat trencant així amb el sistema estamental dels Estats Generals, presidí la sessió que durà seixanta-dues hores, mentre s'esdevenia la Presa de la Bastilla, en la qual parlà amb vehemència contra els enemics de la Nació. Fou notable la seva participació en la tasca d'abolició dels privilegis dels nobles i de l'Església.