McCook blev forfremmet til brigadegeneral i den frivillige hær i september 1861 og til generalmajor i juli 1862. Han blev udnævnt til midlertidig oberstløjtnant i den regulære hær efter erobringen af Nashville, til oberst efter Slaget ved Shiloh og til brigadegeneral efter Slaget ved Perryville. I marts 1865 blev han udnævnt til midlertidig generalmajor for sin tjeneste gennem krigen. Fra februar til maj 1865 havde han kommandoen over det østlige Arkansas.