Bis 1622 versuchten beide Seiten, die Kontrolle über die andere zu bekommen. Mit kleineren Gefechten wurde die indianische Bevölkerung aus großen Teilen der Virginia Halbinsel verdrängt. Als die Indianer sahen, dass die Zeit gegen sie arbeitete, gelang es ihren Priester leicht, ihre Gefühle gegen die Eindringlinge aufstacheln. Am 22. März 1622 führte die Powhatan-Konföderation, unterstützt durch Chickahominy und einige Stämme vom Potomac River, den ersten konzentrierten Angriff gegen die Kolonisten. Es kam zum so genannten Jamestown-Massaker, bei dem 347 Siedler getötet wurden. Es folgte ein Jahrzehnt unterbrochener Kriege, bei denen die Indianer hohe Verluste erlitten.