Reformasjonen gjorde seg tidlig gjeldene i Kurpfalz. Kurfyrst Fredrik V av Pfalz, som i 1619 også ble konge i Böhmen, mistet sine besittelser og kurfyrsteembete etter å ha tapt Slaget på Det hvite berg. Han fikk dem imidlertid tilbake ved Freden i Westfalen i 1648. Hans herskerlinje i Pfalz-Simmern døde ut i 1685, og kurfyrsteembetet ble gitt til herskeren i Pfalz-Neuburg, en undergren av tidligere nevnte Pfalz-Zweibrücken. I den forbindelse ble det hevdet arverett til kurfyrstedømmet fra fransk side, hvilket resulterte i Niårskrigen, også kalt den pfalziske arvefølgekrig.