1620年，新任神圣罗马帝国皇帝斐迪南二世大举起兵攻打波西米亚，并在1620年11月8日在布拉格附近的白山战役中击溃腓特烈五世的军队，腓特烈五世及其家人被迫逃亡（战后先逃往西里西亚首府布列斯劳，次年逃往荷兰海牙），遭世人嘲讽为“在位仅一个冬天的国王”。1621年1月21日，斐迪南二世宣布没收腓特烈五世在神圣罗马帝国境内的贵族头衔和世袭领地，并派兵攻打普法尔茨。1622年5-6月间，腓特烈五世的军队接连失利；7月23日，帝国和西班牙联军开始围困海德堡，9月16日城市陷落，三天后海德堡城堡被占领，曼海姆也于同年11月5日失守。海德堡的新教教堂和海德堡大学都被迫关停，举世闻名的普法尔茨图书馆（Bibliotheca Palatina）连同馆藏的3500本珍贵手抄典籍则被运往罗马送给时任教皇额我略十五世以回报其资助天主教诸侯62万吉尔德金币（一说100万达克特金币）的军费。1623年2月23日，斐迪南二世将腓特烈五世被褫夺的选帝候资格授予巴伐利亚公爵马克西米利安一世，普法尔茨则被马克西米利安一世和诺伊堡的普法尔茨伯爵沃尔夫冈-威廉所瓜分。瑞典于1630年7月加入三十年战争后，瑞典军队势如破竹地攻入普法尔茨，于1633年5月5日攻占海德堡并随即在海德堡城堡背后的王座山上架炮轰击城堡，迫使天主教联军交出了城堡。1634年底斐迪南二世的军队反攻海德堡并再次占领该城，但次年三万法军再次解放了海德堡。直到该年7月帝国军队才重新占领城堡。