Nach dem Tod Papst Pauls IV. wurde Gianangelo Medici im Konklave am 25. Dezember 1559 zum Papst gewählt und am 6. Januar 1560 in das Amt eingeführt. Der Papstname war programmatisch gemeint ("pius" = der Fromme), in Abgrenzung gegen die rigorose Politik seines Vorgängers aus der neapolitanischen Familie Carafa.