Záhy po získání nezávislosti Mexika se Zacatecas stal hlavním městem stejnojmenného státu. V polovině 20. let 19. století zde bylo otevřeno operní divadlo, pedagogická kolej, státní pokladna, Vrchní soud státu a další úřady a instituce. První železniční trať, spojující Zacatecas s Guadalupe byla dokončena roku 1880, spojení se Ciudad de México a El Pasem bylo navázáno roku 1884. Za mexické revoluce (1910–1917) byla v roce 1914 v městě svedena bitva mezi silami povstalců vedenými Franciscem Villou a vládními vojsky Victoriana Huerty; počet obětí této války byl vyčíslen na 8000.