Som utrikesminister förespråkade Dulles en aggressiv utrikespolitik och att uppdämningspolitiken, som president Harry S. Truman förordat, skulle ersättas med ett aktivt befriande ("rollback"). Han är även känd för att ha myntat begreppet massiv vedergällning. Han stödde 1953 störtandet av Irans premiärminister Mohammad Mosaddeq i en CIA-ledd kupp (som då leddes av hans bror Allen Dulles), "Operation Ajax". Året därpå gav han sitt stöd till CIA:s Operation PBSUCCESS där Guatemalas demokratiskt valda president Jacobo Arbenz Guzmán störtades. 1954 var han också tongivande i grundandet av den sydostasiatiska och antikommunistiska militäralliansen SEATO där även USA ingick. Under Suezkrisen 1956 opponerade han sig kraftfullt mot Storbritanniens, Frankrikes och Israels angrepp på Gamal Abdel Nassers Egypten, vilket tvingade fram ett tillbakadragande. Han tvingades att avgå av hälsoskäl (cancer) i april 1959, dog en månad senare och är begraven på Arlingtonkyrkogården.