Prowadził niezwykle agresywną politykę wobec swoich sąsiadów. W 1552 zaatakował i zaanektował Chanat Kazański. W 1554 roku upokorzył inflancką gałąź zakonu krzyżackiego, zmuszając ją do płacenia trybutu z Dorpatu. W tym samym roku pokonał Chanat Astrachański. Uderzył w 1558 roku na państwo krzyżackie w Inflantach, zdobywając Dorpat i Narwę, rozpoczynając wojnę litewsko-rosyjską i tym samym wojny inflanckie. W 1559 roku uderzył na Rygę. Kontynuował ekspansję Rosji na wschodnie ziemie Wielkiego Księstwa Litewskiego. W czasie wojny litewsko-rosyjskiej 1558–1570 został pokonany przez wojska polskie pod Newlem, jednak zdobył w 1563 roku Połock i rozkazał utopić w Dźwinie wszystkich tamtejszych Żydów. W 1564 roku jego wojska zostały pokonane przez hetmana Grzegorza Chodkiewicza w bitwie pod Czaśnikami, a następnie pod Orszą. W 1570 roku jego pełnomocnicy podpisali pokój w Szczecinie, który dał Iwanowi pole do dalszej ekspansji kosztem Wielkiego Księstwa Litewskiego. Zagrożenie ze strony Iwana IV i porażki ponoszone w starciach z nim uświadomiły Litwinom konieczność bliższego związku z Polską, w wyniku czego została w 1569 roku zawarta unia lubelska. Od jesieni 1575 na jedenaście miesięcy uczynił formalnym carem Symieona Biekbułatowicza, chana kasymskiego.