Em 27 de setembro de 2020, pelo primeiro jogo da temporada, Messi marcou um gol de pênalti na vitória por 4–0, em casa, contra o Villarreal, pela estreia da La Liga. Dois dias antes da partida, havia novamente criticado o clube, desta vez pela forma como Luis Suárez saiu, afirmando: "a esta altura nada mais me surpreende". Em 20 de outubro, Messi marcou um pênalti e deu uma assistência para o quinto gol na vitória por 5–1, em casa, contra o Ferencváros, pela estreia da Liga dos Campeões, tornando-se o primeiro jogador na história a marcar em 16 temporadas consecutivas pela Liga dos Campeões. Em 25 de novembro, Leo foi um dos 11 indicados para o prêmio de Melhor Jogador do Mundo no The Best FIFA Football Awards 2020, mais tarde sendo selecionado como um dos três finalistas. Em 29 de novembro, Messi marcou o quarto gol de seu clube, na vitória por 4–0, em casa, sobre o Osasuna. Após marcar, prestou homenagem ao compatriota Diego Maradona, que havia falecido quatro dias antes, ao revelar um camisa de um de seus clubes Newell's Old Boys, e erguer as duas mãos para o céu. A camisa tinha o número 10 e era uma réplica da mesma que Maradona usou durante sua passagem pelo clube em 1993. Em 17 de dezembro, Messi ficou na terceira posição no prêmio de Melhor Jogador do Mundo da FIFA, atrás de Cristiano Ronaldo e Robert Lewandowski, com o último ganhando o prêmio, e foi incluído na Seleção da FIFA, chamada de World XI, pelo 14º ano consecutivo.