Перед битвой за Мидуэй из-за болезни Холси заменил Рэймонд Спрюэнс. Когда Холси выздоровел, ему было поручено руководство группой ВМС в районе Соломоновых островов. С 18 октября 1942 года он стал командующим группировкой ВМС США в южной части Тихого океана. В октябре 1942 года он руководил боем у островов Санта-Крус, а 12—13 ноября 1942 года провёл успешное для американцев морское сражение при Гуадалканале. В июне 1944 года Холси был назначен командующим 3-м флотом.