Die virginischen Kolonisten führten zwei Kriege gegen die Powhatan. Der erste Powhatan-Krieg begann nach Übergriffen der ersten Siedler und zog sich – mit Unterbrechungen – bis in die 1620er. Jamestown wurde in seinem Verlauf zweimal belagert (1610 und 1622). Eine Verbesserung der für die Siedler fragilen Situation ergab sich erst nach dem Eintreffen des neuen Gouverneurs Lord de la Warr sowie weiterer Kolonisten und Soldaten. De la Warr praktizierte gegenüber den Indianern eine Politik der verbrannten Erde. Eine Reaktion darauf war das sogenannte Jamestown-Massaker 1622, in dessen Verlauf die Powhatan in einem koordinierten Angriff zahlreiche englische Siedlungen in der Umgebung Jamestowns zerstörten. Aufgrund der Tatsache, dass die Indianer dabei rund 350 Siedler umbrachten (rund ein Viertel der damaligen Kolonisten), gilt dieser Angriff als das erste große Massaker von Indianern an Weißen in Nordamerika.