Die Priesterweihe empfing er am 19. Januar 1560, am selben Tag stieg er in die Kardinalsklasse der Kardinalpriester auf. Von 1560 bis 1574 war er Administrator des Erzbistums Benevent. Zudem war er von 1560 bis zu seinem Tod Kardinalvikar der Diözese Rom. Giacomo Savelli war auch beim Konklave 1565–1566 zugegen, das in der Wahl von Papst Pius V. mündete. Vom 14. Januar 1568 bis zum 14. Januar 1569 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Er war beteiligt am Konklave von 1572, durch das Gregor XIII. auf den Stuhl Petri gelangte. Am 8. April 1573 entschied er sich für "Santa Maria in Trastevere" als Titelkirche.