Nel secondo mondiale di Formula 1 del 1951, per contrastare una Ferrari sempre più competitiva, l'Alfa Corse schiera la 159, l'ultima evoluzione dell'Alfetta con motore potenziato a 425 CV e ponte posteriore De Dion, per una squadra formata da Nino Farina e Juan Manuel Fangio con cui partecipa a sette prove mondiali su otto, escludendo ancora la 500 Miglia di Indianapolis. La 159 si aggiudica i primi tre Gran Premi del mondiale 1951 di Formula 1, cioè il Gran Premio della Svizzera, con Juan Manuel Fangio, il Gran Premio del Belgio, con Nino Farina, ed il Gran Premio di Francia, ancora con Fangio e anche l'ultimo, il Gran Premio di Spagna, con Juan Manuel Fangio che così vince anche il primo dei suoi cinque campionati mondiali. Proprio in quest'ultimo gran premio l'Alfa Corse fa la differenza perché monta pneumatici Pirelli da 18" sulla vettura di Fangio anziché da 16", permettendogli di evitare le continue soste ai box cui è costretta la Ferrari di Ascari, arrivato a pari punti all'ultima prova mondiale, e vincere gara e campionato. Inoltre la 159 si aggiudica il giro più veloce in gara in tutti e 7 i Gran Premi di quell'anno (5 volte con Fangio e 2 volte con Farina) ed anche altri tre Gran Premi non validi per il mondiale, il V Ulster Trophy, con Farina, il V Gran Premio di Bari, con Fangio, ed il IV Goodwood Trophy, ancora con Farina.