Im August 1470 wurde er zum Erzpriester der Vatikanbasilika ernannt. Er nahm am Konklave 1471 teil, aus dem Sixtus IV. als Papst hervorging. Am 9. Juni 1477 ernannte der Papst ihn zum "legatus a latere" in Venedig. Er wurde am 8. Oktober 1479 zum Kardinalbischof mit dem suburbikarischen Bistum Frascati erhoben. Am 7. Januar des folgenden Jahres wurde er zum Camerlengo des Heiligen Kardinalskollegiums gewählt, diese Position behielt er bis zum 8. Januar 1481. Danach diente er während des Pontifikates von Sixtus IV. als Legat in Perugia und Umbrien. Wiederum war er Teilnehmer am Konklave 1484, durch das Innozenz VIII. zum Papst gewählt wurde. Beim Konklave 1492, das Rodrigo Borgia (Alexander VI.) zum Papst wählte, gehörte Zeno selbst zu den Papabili, unterstützt von König Ferdinand I. von Neapel. Im Januar 1493 zog Kardinal Zeno sich auf seinen Bischofssitz in Padua zurück.