Santiago Luis Kardinal Copello vertrat den Papst bei zahlreichen Feierlichkeiten als päpstlicher Legat. Als sich im Jahre 1955 die Spannungen zwischen dem Peronistischen Regime und der Kirche verschärften, verließ Santiago Luis Kardinal Copello Argentinien und wurde Kurienkardinal. Er nahm 1958 und 1963 am Konklave teil. Papst Johannes XXIII. nahm am 25. März 1959 seinen Verzicht auf das Erzbistum Buenos Aires an und ernannte ihn zum Kanzler der Heiligen Römischen Kirche; am 14. Dezember desselben Jahres wurde er zum Kardinalpriester mit der Titelkirche "San Lorenzo in Damaso" ernannt.