Marquis évolue trois saisons chez les Cards de Saint-Louis. En 2004, il connaît sa meilleure saison en carrière avec 15 victoires, 7 défaites et une moyenne de points mérités de 3,71 en 201 manches et un tiers lancées. Il éprouve des difficultés à ses deux premières sorties en éliminatoires et est malmené, d'abord par les Dodgers de Los Angeles en Série de divisions puis par les Astros de Houston en Série de championnat de la Ligue nationale. Il quitte ces deux premières rencontres en après 3 manches et un tiers et 4 manches lancées, respectivement, mais n'est jamais impliqué dans une décision perdante. En Série mondiale 2004, il est envoyé en relève dans le deuxième match opposant les Cards aux Red Sox de Boston, puis dans la quatrième rencontre disputée à Saint-Louis, il tient tête au lanceur partant adverse Derek Lowe pendant sept manches. Les Cardinals perdent cependant le match 3-0, dans une défaite qui est portée à la fiche de Marquis, et Boston savoure le titre mondial.