生于意大利阿布鲁齐地区的佩希纳，早年入罗马的耶稣会士学校，后入馬德里康普頓斯大學（當時仍位於埃納雷斯堡）学习法律。1624年進入宗座瑞士近衛隊擔任上尉，此后进入聖座外交部门任职。1630年1月28日，作为教宗乌尔巴诺八世的使节为调解法国、西班牙冲突而去法国，在出色的達成任務之後，他因此谒见法国首席大臣黎塞留，受到器重，1639年入籍法国。1641年黎塞留提名马萨林任樞機，并在临终前将他推荐给路易十三。1642年马萨林进入枢密院。一年後，擔任幼王路易十四的首席大臣、教父，并得到太后奧地利的安妮的宠信。