Papst Paul VI. berief ihn am 20. September 1975 als Pro-Präfekt der Kongregation für die Orden und Säkularinstitute nach Rom. Am 24. Mai 1976 nahm ihn der Papst als Kardinaldiakon mit der Titeldiakonie "Santi Cosma e Damiano" in das Kardinalskollegium auf und ernannte ihn zum Präfekten der Kongregation für die Orden und Säkularinstitute, die er bis 1984 leitete. Kardinal Pironio nahm am August-Konklave sowie am Oktober-Konklave 1978 teil. Er galt währenddessen und auch danach als "papabile". Kardinal Pironio sprach sich 1982 gegen die Erhebung des Opus Dei zur Personalprälatur aus. Am 8. April 1984 ernannte ihn Papst Johannes Paul II. zum Präsidenten des "Päpstlichen Rates für die Laien", 1985 zum Präsidenten der "Päpstlichen Kommission für die Seelsorge an den Menschen im Gesundheitswesen". 1987 wurde Pironio unter Beibehaltung seiner Titeldiakonie zum Kardinalpriester "pro hac vice" erhoben und 1995 zum Kardinalbischof von Sabina-Poggio Mirteto ernannt.