W latach 60. XIX wieku Paragwaj był jednym z lepiej rozwiniętych gospodarczo państw w Ameryce Południowej. Stan zmieniła dopiero wojna paragwajska tocząca się z koalicją Brazylii, Argentyny i Urugwaju w latach 1864–1870. Urugwaj, wyniszczony przez wojnę domową, był zagrożony ze strony Brazylii. We wrześniu 1864 Francisco Solano López, zbyt wysoko oceniając możliwości militarne swoich wojsk, opowiadając się po stronie Urugwaju, postanowił zaatakować Brazylię. W listopadzie tego samego roku nakazał przejęcie brazylijskiego parowca i wysłał swoje jednostki do Mato Grosso (wtedy jeszcze prowincji). Kiedy władze argentyńskie nie wyraziły zgody na tranzyt wojsk paragwajskich do Brazylii przez teren Argentyny, López w marcu 1865 wypowiedział wojnę również temu państwu. W maju 1865 został podpisany traktat o trójprzymierzu pomiędzy Brazylia, Argentyną i Urugwajem (w którym ponownie doszło do zmiany władzy). Wojska paragwajskie idące na południe zostały rozgromione pod Uruguaiana (Brazylia) i próba ataku na północno-wschodnią Argentynę zakończyła się zwycięstwem sił trójprzymierza w 1865. Wojna paragwajska dalej toczyła się głównie w południowo-zachodnim Paragwaju w okolicy Humaitá. W maju 1866 López wysłał swoje wojska w okolice fortu Tuyutí (Bitwa pod Tuyuti), starcie także zakończyło się klęską. Dalsze konflikty w latach 1866–1868 wraz z epidemią cholery przetrzebiły populację Paragwaju, prowadząc do śmierci blisko 2/3 populacji. López poległ w bitwie pod Cerro Cora 1 marca 1870.