Lamsdorff kuului alkujaan westfalenilaiseen aatelissukuun, joka oli asettunut 1400-luvulla Kuurinmaalle ja saanut 1817 kreivin arvon Venäjän aatelissa. Lamsdorff aloitti uransa Venäjän ulkoministeriössä 1866 ja yleni vuoteen 1892 mennessä ulkoministerin apulaiseksi. Hänet nimitettiin elokuussa 1900 virkaatekeväksi ja seuraavan vuoden tammikuussa varsinaiseksi ulkoministeriksi. Lamsdorffin ulkoministerikaudella Venäjä ja Itävalta-Unkari saivat lokakuussa 1903 sovittua yhteisestä politiikasta Makedoniassa syntyneen kansannousun suhteen niin sanotun Mürzstegin ohjelman muodossa. Hän pyrki myös säilyttämään Venäjän suhteet Japaniin rauhanomaisina, mutta ei kyennyt estämään Venäjän–Japanin sodan puhkeamista helmikuussa 1904. Sodan aikana Venäjän ja Ison-Britannian välille uhkasi syntyä konflikti niin sanotun Doggermatalikon välikohtauksen seurauksena, mutta Lamsdorffin ponnistelujen ansiosta asiaan saatiin rauhanomainen ratkaisu. Tavatessaan toisensa heinäkuussa 1905 Venäjän tsaari Nikolai II ja Saksan keisari Vilhelm II päättivät solmia Koiviston sopimuksena tunnetun puolustusliiton maidensa välillä. Heti kuultuaan sopimuksesta Lamsdorff taivutteli Nikolain hautaamaan sen, sillä Ranska oli Venäjän pääliittolainen.