בקופה אמריקה 2021 הציג מסי יכולת מצוינת כשכבש 4 שערים ובישל 5 פעמים בשבעה משחקים בלבד. שניים משעריו הגיעו בכדור חופשי נגד הנבחרות צ'ילה ואקוודור. במשחק הגמר ניצחה ארגנטינה את יריבתה הוותיקה ברזיל בתוצאה 0–1 משער של אנחל די מריה, וזכתה בטורניר הקופה אמריקה לראשונה מאז 1993, כאשר מסי זוכה בתואר הבינלאומי הראשון שלו במדי נבחרת ארגנטינה (אחרי שהפסיד בארבעה גמרים). בנוסף זכה מסי גם בתואר השחקן המבשל המצטיין, והכובש המצטיין של הטורניר. עם משחקו האחרון בטורניר מסי השווה את שיא ההופעות של הקופה אמריקה בכל הזמנים שהיה שייך לסרחיו ליווינגסטון הצ'יליאני, כשלשניהם 34 הופעות בסך הכל.