Jednakże druga połowa XVI wieku to polityczno-religijno walka pomiędzy protestantami z północy i katolicką Hiszpanią. Mamy wtedy do czynienia z ikonoklazmem (1566), Hiszpańską Furią (1576) i ostatecznie upadkiem Antwerpii (1585). Po upadku miasta, znalazło się ono ponownie pod rządami Filipa II i północne Niderlandy zamknęły rzekę Skaldę. Z ekonomicznego punktu widzenia była to klęska. Co więcej nie tylko protestanci opuścili miasto, ale także handlarze i elita intelektualna. Miasto, które w 1570 liczyło 100 tys. mieszkańców, w 1590 miało ich tylko 40 tys.