Agagianian diangkat menjadi Kardinal pada 1946 oleh Paus Pius XII. Aghajanian menjadi Prefek Kongregasi Peneguhan Iman untuk Kuria Roman dari 1958 sampai 1970. Sebagai seorang sarjana, linguis dan otoritas di Uni Soviet, Agagianian dua kali dijadikan papabile, saat konklaf 1958 dan 1963.