לאחר מכן, ברקינרידג' הצטרף לקונפדרציה ומונה לבריגדיר גנרל. לאחר מכן הושעה מהסנאט. לאחר קרב שילה באפריל 1862, קודם לדרגת מייג'ור גנרל, ובאוקטובר פיקד על צבא מיסיסיפי. רבים טענו ששכרותו הובילה לתבוסת הקונפדרציה בקרב סטונז ריבר ובקרב מישינרי רידג', והוא הועבר לחזית המזרחית והופקד על כוחות הקונפדרציה בעמק שיננדואה. לאחר מכן ניצח בקרב ניו מרקט. על ברקינרידג' הוטל להגן על האספקה בטנסי ובווירג'יניה. בפברואר 1865 מונה לשר המלחמה בממשל הקונפדרציה ושימש בתפקיד עד לתום המלחמה. במסגרת התפקיד, בראייתו את הפסד הקונפדרציה בלחימה, ביקש להביא להסכם כניעה שיכבד את עמדת הממשל, אך עסק בכך אל מול התנגדות נשיא הקונפדרציה ג'פרסון דייוויס.