Lee udmærkede sig i den Mexicansk-amerikanske krig (1846–1848). Han var en af Winfield Scotts vigtigste hjælpere under fremrykningen fra Veracruz til Mexico City. Han stod bag flere amerikanske sejre ved personligt at rekognoscere terrænet som stabsofficer. Han fandt angrebsruter, som mexicanerne havde valgt ikke at forsvare, fordi de anså terrænet for ufremkommeligt.