Tijdens een bezoek aan Europa, werd Barton in 1869 lid van het Internationale Rode Kruis, zij werkte gedurende de jaren 1870 en 1871 samen met die organisatie in de Frans-Duitse Oorlog. Na thuiskomst begon zij samen met vrienden, waaronder Frederick Douglass, te lobbyen om een Amerikaanse tak op te richten. Ook probeerde zij de Verenigde Staten de Geneefse Conventies te laten tekenen. Het Amerikaanse Rode Kruis werd uiteindelijk in 1880-1881 opgericht en kreeg Barton als eerste voorzitter. Barton zorgde er voor dat het Amerikaanse Rode Kruis bij wet ook in vredestijd voor burgers in nood, bijvoorbeeld naar aanleiding van overstromingen of tornado's, moet kunnen zorgen. Als voorzitter was zij betrokken bij meerdere acties, waaronder bij het hulp bieden ten tijden van de Spaans-Amerikaanse Oorlog in Cuba en na de Galvestonorkaan. In 1904 vond er een interne machtsstrijd plaats en waren er claims van financieel wanbeheer. Naar aanleiding van deze zaken nam Barton ontslag. Na haar werk voor het Rode Kruis bleef Barton voordrachten houden en zij schreef tevens een boek dat in 1907 werd uitgegeven.