Aquilani karrierjét a Romaban kezdte, és egy rövid triestinai kölcsönjáték után visszatért a Serie A-csapatba, ahol stabil kezdő lett a 2005–06-os szezonban. A következő szezonban combsérülést szenvedett, és emiatt több hónapig nem játszhatott. A 2009–2010-es szezon előtt szerződtette a Liverpool, de 2010 augusztusában kölcsönbe került a Juventushoz a 2010–11-es szezon végéig, mert kevés játéklehetőséget kapott az Anfielden. Mivel a Juventus nem élt vételi opciójával, Aquilani a szezon végén visszatért a Liverpoolhoz. A 2011–12-es szezonra kölcsönadták az AC Milannak. Érdekesség, hogy az utóbbi csapat akkor lett bajnok, amikor Aquilani éppen a másikban (Juventus) játszott, és fordítva.