En 2001, Mozeliak est fait directeur des opérations baseball par les Cardinals et en 2003 il est promu assistant au directeur-gérant. Il succède à Jocketty lorsque celui-ci est remercié par le club de Saint-Louis en . Mozeliak est la à occuper ce poste dans l'histoire de la franchise. Il prend les commandes d'un club qui s'inscrit constamment parmi les forces de la Ligue nationale et des majeures depuis le début du siècle. Depuis 2000, Saint-Louis s'est en effet qualifié 6 fois en 8 saisons pour les séries éliminatoires, a remporté le titre de la Ligue nationale en 2004 et a savouré la conquête de la Série mondiale 2006 pour son premier championnat depuis 1982. Les succès continuent d'ailleurs sous Mozeliak avec de nouvelles qualifications 5 fois en 6 ans entre 2009 et 2014 et au passage deux nouvelles participations à la Série mondiale : l'une gagnée en 2011 et l'autre perdue en 2013. Les Cardinals, qui continuent à la fois de se distinguer tant par leurs performances que par le développement de talents futurs, sont nommés meilleure organisation de l'année par "Baseball America" en 2011 et 2013.