Recibió su título de doctor por la Universidad de Virginia en 1902 y enseguida fue contratado por el Observatorio Lick, donde pasaría los siguientes 18 años. Curtis trabajó en diversos campos como el estudio de cometas y estrellas binarias. Sin embargo, se haría famoso por sus estudios sobre nebulosas espirales y por defender la idea de los "universos isla". Hasta entonces se pensaba que el universo lo constituía una única galaxia, es decir, la Vía Láctea. Uno de los defensores de dicha idea fue Harlow Shapley junto con el que protagonizaría el conocido Gran Debate en la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos en 1920, en el que ambos defendieron sus puntos de vista sobre la estructura del universo (aunque en realidad no existiría un debate como tal, sino una simple exposición de sus trabajos). Las observaciones de Edwin Hubble de estrellas cefeidas en algunas de las nebulosas espirales demostrarían que Curtis tenía razón.