En 1939, alors qu'il était encore lycéen, Manólis Glézos participa à la création d'un groupe anti-fasciste luttant contre l'occupation du Dodécanèse par l'Italie et contre la dictature de Ioánnis Metaxás. Lors de l'invasion de la Grèce par l'Italie, il décida de s'engager dans l'armée pour être envoyé sur le front albanais, mais sa demande fut rejetée en raison de son âge. Pendant l'occupation de la Grèce par l'Allemagne nazie, il travailla pour la Croix Rouge et la municipalité d'Athènes, et s'engagea dans la résistance.