カール5世に対抗するため、コニャック同盟で教皇、イングランド王ヘンリー8世らと結び、ドイツのプロテスタント諸侯（ルター派）を支援したり、異教徒であるオスマン帝国のスレイマン1世と秘かに結びつき、第一次ウィーン包囲をけしかけたりもしている。フランソワ1世自身はカトリックであり、檄文事件をきっかけに国内のプロテスタントを弾圧している。しかし、ローマ略奪で教皇はカール5世と和睦、他のイタリア諸国もカール5世に従属し、1529年にフランスがイタリア放棄を約束したカンブレーの和約を締結した。