Nach Misserfolgen in der verlustreichen Schlacht von Shiloh, in der er den Angriff mit plante, Stellvertreter von Albert S. Johnston war und von ihm das Kommando übernahm, nachdem Johnston in Folge einer Verwundung in der Schlacht starb, dem anschließenden Rückzug vor der Übermacht der Unionsarmee und der Niederlage in der ersten Schlacht um Corinth 1862 wurde er von Jefferson Davis als Befehlshaber des westlichen Kriegsschauplatzes abgelöst. Zuvor war er, zermürbt durch die hohen Verluste seiner Truppen, erkrankt, und als er sich ohne Erlaubnis zur Behandlung einer Halserkrankung nach Mobile begab und das Kommando vorübergehend General Braxton Bragg übergab, enthob ihn Davis seines Kommandos. Der Vorfall bestärkte beide in ihrer gegenseitigen Abneigung. Vom September 1862 bis zum April 1864 war er für die Küstenverteidigung in Georgia und den beiden Carolinas zuständig und verteidigte Charleston gegen die Blockade der Union. Aus seiner Sicht war dies eine Degradierung, Davis verweigerte ihm weiter ein eigenes Feldkommando und Angebote anderer Südstaatengenerale unter ihnen zu dienen lehnte er ab. Im April 1864 wurde er zur Verteidigung des unmittelbar bedrohten Petersburgs und des benachbarten Richmond entsandt. Er erzielte noch einmal einen großen Erfolg, als er die überlegene James-Armee General Benjamin Franklin Butlers während des Bermuda-Hundred-Feldzuges abwehren und auf der Halbinsel abriegeln konnte. Danach unterstützte er Lee in der Verteidigung von Petersburg, wurde aber im Oktober 1864 wieder auf einen Posten (Kommandeur einer neu geschaffenen "Military Division of the West") abgeschoben. Zuletzt versuchte er Ende 1864 vergeblich lokalen Widerstand gegen den "Marsch zur See" von William Tecumseh Sherman zu organisieren. Der Krieg endete für Beauregard unter dem Kommando von Joseph E. Johnston in North Carolina.