Im Zweiten Weltkrieg, während des Winterkriegs von 1939 bis 1940 und des Fortsetzungskriegs von 1941 bis 1944, war Mikkeli Standort des Hauptquartiers des finnischen Marschalls Carl Gustaf Emil Mannerheim. Im Winterkrieg war die Stadt insgesamt sechsmal Ziel von sowjetischen Bombenangriffen und wurde verhältnismäßig schwer getroffen. Nach Kriegsende wurde Mikkeli zum Sitz des Bistums Mikkeli, als der Bischofssitz des ehemaligen Bistums Viipuri aus dem an die Sowjetunion abgetretenen Viipuri (Wyborg) nach Mikkeli verlegt wurde.