Ristiretkeläiset hyökkäsivät kaupunkia vastaan vuonna 1129 ja he palasivat piirittämään sitä toisen ristiretken aikaan vuonna 1148. Kaupunki ei kukistunut kummallakaan kerralla. Saladin saapui kaupunkiin vuonna 1174 ja aloitti Aijubidien valtakauden. Aijubidihallitsijoille kaupungin omistus oli tärkeä heidän oman valtansa legitimiteetin ja jatkuvien sisäisten kahakoiden takia. Dynastian hallitsijat halusivat tavallisesti tulla haudatuiksi nimenomaan Damaskokseen ja niinpä kaupunkiin on haudattu esimerkiksi Saladin ja al-Kamil Muhammad. Kaupungista tuli myös sunnalaisen teologian keskus. Mongolihallitsija Hülegü valloitti kaupungin vuonna 1260, mutta Mamelukit voittivat mongolit Ain Jalutin taistelussa asettuen itse kaupungin hallitsijoiksi. 1300-luvulla Damaskoksesta oli tullut tähtitieteen keskus ja kaupungissa vaikutti esimerkiksi Ibn ash-Shatir.