Las intervenciones estadounidenses en Latinoamérica apenas se discutieron durante la campaña electoral; Harding se había opuesto a las ocupaciones de la república Dominicana y de Haití, decididas por Wilson, y criticó al candidato demócrata a vicepresidente, Franklin Roosevelt, por el papel que este había desempeñado en la de Haití. Tras la investidura, Hughes trató de mejorar las relaciones de los Estados Unidos con Latinoamérica, cuyos países temían la aplicación de la doctrina Monroe para invadir las naciones del sur del continente; en aquellos momentos, además de en la República Dominicana y Haití, los Estados Unidos tenían tropas en Cuba y Nicaragua. Las despachadas a Cuba para proteger los intereses económicos estadounidenses en la isla se retiraron en 1921, pero las desplegadas en las otras tres naciones se mantuvieron durante todo el mandato de Harding. En abril de 1921, Harding logró que se ratificase el Tratado Thomson-Urrutia con Colombia, que le otorgaba a esta veinticinco millones dólares para zanjar la secesión de Panamá, fomentada por los Estados Unidos. El pacto no satisfizo totalmente a las naciones latinoamericanas, ya que los Estados Unidos no renunciaron a intervenir de nuevo en la región, si bien Hughes afirmó que las nuevas operaciones militares se limitarían a las naciones cercanas al canal de Panamá y siempre dejando claro cuáles eran los objetivos estadounidenses que las motivasen.