Grant 1843-ban végzett az Egyesült Államok hadiakadémiáján, a West Pointon és a mexikói–amerikai háborúban való részvétel után leszerelt. A polgárháború 1861-es kitörésekor újra belépett a hadseregbe. 1862-ben Grant fontos erődök elfoglalásával ellenőrzése alá vonta Kentuckyt és Tennessee nagy részét, majd nehezen és a közvéleményt sokkolóan súlyos veszteségek árán kivívott győzelmet aratott a shiloh-i ütközetben. A kétes teljesítmény miatt rövid időre leváltották, de mivel rámenős és kezdeményezőképes parancsnok hírében állt, újra vezető beosztást kapott. 1863 júliusában hosszas és terméketlen erőfeszítések után kivívta Vicksburg erődjének bevételét. Munkáját és megélhetését vesztett néger rabszolgákat emelt a hadserege tagjai közé, hogy a háborús erőfeszítéseket elősegítse. Vicksburg bevételével kiterjesztette az Unió fennhatóságát a Mississippi völgyének teljes hosszára és kettészelte a Konföderáció területét. A chattanoogai hadjárat sikere után Lincoln előléptette altábornaggyá és kinevezte az uniós seregek vezénylő tábornokává. Grant a közvéleményt sokkolóan véres hadjáratot vezetett Robert E. Lee déli hadserege ellen 1864-ben. Szerencséjére azonban meglehetősen kevés látható eredményt hozó hadjáratával egy időben a vele szorosan együttműködő Sherman döntő győzelmeket aratott és megtörte a Konföderáció ellenállását a nyugati hadszíntéren. Grant irányítása alatt a veszteségekre tekintettel nem levő hadvezetés letaglózó pusztítást végzett a Konföderáció hátországában, mely végül kikényszerítette Lee fegyverletételét az appomattoxi csatát követően, mely véget vetett a háborúnak. Történészek gyakran dicsérik Grant katonai hozzáértését, stratégiáit pedig katonai tankönyvek oktatják, ugyanakkor azonban történészek kisebb csoportja rámutat, hogy a Grant rendelkezésére álló túlerővel való győzelmekhez nem szükséges katonai géniusznak lenni, s hogy győzelmeit nem kimagasló stratégiájának köszönhette, hanem a mindent lehengerlő túlerejének.