Manor palkkasi Wehrleinin kilpakuljettajakseen kaudelle 2016. Wehrlein ajoi kymmenenneksi Itävallassa saaden yhden pisteen. Belgiaan Wehrlein sai uudeksi tallikaverikseen Esteban Oconin, joka korvasi Rio Haryanton Manorilla maksuvaikeuksien vuoksi. Belgian kilpailun avauskierroksella Wehrlein törmäsi Jenson Buttoniin, minkä myötä molempien kilpailu jäi kesken. Meksikon GP:n lähtökolarissa Wehrlein joutui keskeyttämään. Brasilian sadekilpailussa Wehrlein ajoi pistesijoista, mutta tippui lopulta 15:nneksi.