Cena fez um retorno de surpresa como o 30° participante a entrar no "Royal Rumble", e foi o vencedor, ao eliminar por último Triple H. Como estipulado nas regras, ele ganhou o direito de participar da disputa de um título na "WrestleMania". Ao invés de esperar até o evento de abril, Cena descontou sua oportunidade contra Randy Orton pelo Campeonato da WWE no pay-per-view "No Way Out", de fevereiro, onde venceu por desqualificação, resultando em não conquistar o campeonato. Na noite seguinte ao No Way Out, Cena foi recolocado no combate pelo Campeonato da WWE na "WrestleMania XXIV", onde participou de uma Triple Threat match que também envolveu Triple H, mas acabou perdendo para Orton. No "Backlash", Cena não conseguiu reconquistar o título em uma luta Fatal Four-Way Elimination, onde sofreu o "pin" de Orton. Triple H sagrou-se vencedor no combate. Cena eliminou John "Bradshaw" Layfield (JBL), renovando a rivalidade de ambos de 2005. Cena derrotou JBL no "Judgment Day", e em seguida no "One Night Stand", em um combate First Blood. JBL, porém, venceu a Parking Lot Brawl no "The Great American Bash" em julho.