Kráľ Ján I. Uhorský v snahe dostať Uhorské kráľovstvo späť do svojej moci, získal významného spojenca. Zo svojho poľského azylu vyslal posolstvo k tureckému sultánovi Sulejmanovi I. a ponúkol mu vazalskú podriadenosť. Sultán ponuku prijal. V júli 1529 na mieste tragickej porážky uhorského vojska v roku 1526, na Moháčskom poli, Zápoľský zložil Sulejmanovi vazalský hold. Sultán sa vzápätí osobne vydal na čele obrovského vojska urobiť poriadky v Uhorsku. Plieniace osmanské vojská dobyli pre kráľa Jána I. Uhorského centrálne oblasti Uhorska a ohrozovali dokonca Viedeň. Zápoľský získal opäť značnú časť územia Slovenska. Keď v nasledujúcom roku Ferdinand obľahol Budín, prišli Jánovi I. Uhorskému na pomoc vojská belehradského bega Mehmeda. Po potlačení cisárskych vojsk vyplienili turecké hordy v dvoch výpravách – septembri a decembri – Považie až k Trnave a Piešťanom, Ponitrie až k Bojniciam a pozdĺž Hrona prenikli až k Hronskému Beňadiku. Okrem bohatej koristi odvliekli do zajatia vyše 40-tisíc ľudí a za sebou zanechali spustošenú krajinu. K jej skaze prispeli i hordy lúpežných rytierov, priživujúcich sa na vzniknutej situácii. Ferdinandovo panstvo sa zúžilo viac-menej na Zadunajsko a slovenské stolice.