Liderados por Solimão, o Magnífico, os otomanos conseguiram entrar em Belgrado, a 28 de agosto de 1521. A cidade foi saqueada e queimada, permitindo avanço em direção à Europa Ocidental e ameaçando o Sacro Império Romano, o que resultou no primeiro Cerco de Viena. Belgrado tornou-se a capital do sanjaco, a circunscrição administrativa do Império Otomano para a Sérvia, e por mais de 150 anos gozou de um período de calmaria que permitiu o florescimento do comércio, particularmente com as cidades-estado de Ragusa (atual Dubrovnique) e Veneza, bem como com a Grécia e a Áustria. Com muitos artesãos de diferentes grupos étnicos, como os armênios, os turcos e os ciganos, e renovada com uma nova aparência elogiada pela arquitetura oriental, Belgrado tornou-se um ponto de conexão das rotas comerciais entre o oriente e o ocidente atingiu o seu pico no . Nessa época, Belgrado contava já com uma população de pessoas. No final do , surgiram os primeiros sinais de recrudescimento de tensões na região, como o episódio da Insurreição do Banato em 1594, a maior revolta dos sérvios frente à ocupação otomana. A repressão das autoridades otomanas, após a neutralização dos rebeldes, se voltou contra a população cristã e os seus símbolos, queimando igrejas e as relíquias de São Sava em Vrátchar, onde mais tarde foi edificado um grande templo ortodoxo, o Templo de São Sava, em sua memória.