En su periodo como secretario de Estado afrontó la situación creada por las consagraciones episcopales ilegítimas del arzobispo Milingo. También hubo de movilizar la diplomacia de la Santa Sede con motivo de unas declaraciones del papa en Ratisbona, mal entendidas en algunos ambientes musulmanes. El viaje a Turquía del Papa en noviembre de 2006 puso a prueba las dotes diplomáticas del cardenal Bertone, tanto hacia las autoridades turcas como -desde el punto de vista ecuménico- hacia el Patriarca de Constantinopla.