Als Außenminister in der Carter-Regierung erreichte Vance Verhandlungen und Wirtschaftsabkommen mit der Sowjetunion. Häufig geriet er in Konflikt mit Zbigniew Brzeziński, dem nationalen Sicherheitsberater, der den ideologischen Gegensatz der Systeme stärker betonte und die Chance einer Destabilisierung des Ostblocks aufgrund ideologischer Schwächen des Sowjetsystems und nationalistischer Tendenzen in den Sowjetrepubliken für geboten hielt. Vance versuchte, durch das SALT-II-Abkommen mit der UdSSR Abrüstungsmaßnahmen in Gang zu setzen. Zudem trug er maßgeblich dazu bei, dass Präsident Carter sich für die Rückgabe der Kanalzone an Panama entschied und das Camp-David-Abkommen zwischen Israel und Ägypten geschlossen werden konnte.