In 2016 kwam Sainz opnieuw uit voor Toro Rosso, dat als enige team op de grid met een Ferrari-motor uit het vorige seizoen deelnam. Na vier races werd zijn teamgenoot Verstappen overgeplaatst naar het zusterteam Red Bull Racing en kreeg hij Daniël Kvyat, die op zijn beurt overkwam van Red Bull, als teamgenoot. Sainz behaalde dit seizoen betere resultaten met twee zesde plaatsen in de Verenigde Staten en Brazilië als hoogtepunten. Hij verbeterde zichzelf naar de twaalfde plaats in de eindstand met 46 punten.