Nachdem Hülkenberg auch 2009 als Testfahrer für Williams aktiv war, erhielt er 2010 ein Stammcockpit im Williams, wo er Teamkollege von Rubens Barrichello wurde. Bereits bei seinem dritten Grand Prix in Malaysia holte er als Zehnter seinen ersten Weltmeisterschaftspunkt. Beim Großen Preis von Ungarn erzielte er als Sechster seine beste Saisonplatzierung. Beim Großen Preis von Brasilien erzielte Hülkenberg in seinem 18. Qualifying seine erste Pole-Position in der Formel 1. Er kam am besten mit der abtrocknenden Strecke zurecht und hatte über eine Sekunde Vorsprung auf den zweitplatzierten Sebastian Vettel. Im Rennen gelang es ihm nicht die Führungsposition zu verteidigen. Schon beim Start musste er die erste Position an Vettel abgeben. Hülkenberg kam auf dem achten Platz ins Ziel. In der zweiten Saisonhälfte kam er mehrfach in die Punkteränge und beendete die Saison auf dem 14. Platz in der Fahrerweltmeisterschaft. Zwar lag er in der Gesamtwertung hinter seinem Teamkollegen, in der zweiten Saisonhälfte setzte er sich aber mehrmals gegen Barrichello durch.