מה-5 במרץ 1913 ועד ה-10 בפברואר 1916 שימש גאריסון כמזכיר המלחמה של ארצות הברית בממשלו של הנשיא וילסון. השניים מעולם לא ראו את הדברים עין בעין. גאריסון יותר דחף למעורבות צבאית של ארצות הברית מעבר לגבולותיה בהשוואה לנשיא. הדבר ניכר במיוחד כשנגעו הדברים למקסיקו. גאריסון דחף להתערבות אמריקאית במהפכה המקסיקנית כדי להשיב את הסדר על כנו במדינה השכנה. במהלך מצב הכוננות של 1916, כאשר הנשיא וילסון ניסה לשכנע את הקונגרס להגדיל את ההוצאה הצבאית, גאריסון תמך בתוכנית להרחבת צבא ארצות הברית במה שהוא כינה "תוכנית הצבא הקונטיננטלי". הצעתו של גאריסון הייתה אמורה להוביל להקמת צבא סדיר של 140,000 איש ולכוח מתנדבים מילואים לאומי של 400,000 איש. בתחילה העניק הנשיא וילסון תמיכה פושרת לתוכנית, אך גאריסון נאבק במתנגדים לתוכנית שכללו הן את אלו שחשו שהיא מרחיקת לכת יתר על המידה ביצירת צבא סדיר והן אלו שחשו שהיא לא עונה על הדרישות הנחוצות. הנשיא שוכנע על ידי בעלי בריתו בקונגרס לגבות תוכנית חלופית ששמה את הדגש לא על כוח המילואים של גאריסון, אלא על המשך פעולתו של המשמר הלאומי של המדינות. על רקע מחלוקת זו התפטר גאריסון בפברואר 1916.