Sein Ruf als Finanzexperte brachte Tosti einen Aufstieg an der Kurie ein. 1834 wurde er päpstlicher Generalschatzmeister, am 12. Februar 1838 wurde er von Papst Gregor XVI. "in pectore" ins Kardinalskollegium aufgenommen. Am 18. Februar 1839 wurde Tostis Kreierung bekanntgegeben und er zum Kardinalpriester von "San Pietro in Montorio" ernannt. Trotz seiner Erfahrung als Finanzverwalter konnte er nicht verhindern, dass die Ausgaben des Papstes immer mehr stiegen, da Gregor XVI. mehrmals europäische Staaten um Waffenhilfe ersuchte. Er nahm nach Gregors Tod am Konklave von 1846 teil, in dem Pius IX. gewählt wurde. Als dienstältester Kardinalpriester war er ab 1863 Kardinalprotopriester. 1859 wurde Kardinal Tosti auch Kämmerer des Kardinalskollegiums, was er ein Jahr blieb. Von 1860 bis zu seinem Tod 1866 war er päpstlicher Bibliothekar.