La Sicile étant en première ligne de la Crise migratoire en Europe, Orlando prend parti pour un accueil des migrants. En 2015, il lance la «charte de Palerme» qui réclame la liberté de circulation pour tous et la fin des autorisations de séjour. Le , il reçoit au Teatro Massimo Vittorio Emanuele le 14e dalaï-lama qui y donne une conférence au cours de laquelle il remercie la Sicile pour son engagement à accueillir les migrants. En juin 2018, il s'oppose à la fermeture des ports italiens au navire de sauvetage des migrants Aquarius, voulu par le ministre italien de l’Intérieur Matteo Salvini et déclare que le port de Palerme lui restera ouvert.