Papst Paul III. kreierte ihn im Konsistorium vom 19. Dezember 1544 zum Kardinalpriester. Den roten Hut und die Titelkirche "San Pancrazio" empfing Federico Cesi am 9. Januar 1545. Am 11. März 1545 verzichtete er auf das Bischofsamt in Todi und war 1549–1552 Administrator von Caserta. Kardinal Cesi war Teilnehmer des Konklave 1549–1550, das Papst Julius III. wählte. Er optierte am 28. Februar 1550 zur Titelkirche "Santa Prisca". Ferner war er Administrator von Vulturara e Montecorvino (1550–1551) sowie von Cremona (1551–1560). Vom 7. Januar 1555 bis zum 10. Januar 1556 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Er war Teilnehmer des ersten Konklave von 1555, das mit der Wahl von Papst Marcellus II. endete. Ferner nahm er am zweiten Konklave desselben Jahres teil, aus dem Paul IV. als Papst hervorging.