Clemenceau otti ensimmäistä kertaa vastaan aseman hallituksessa tullessaan maaliskuussa 1906 Ferdinand Sarrienin hallituksen sisäministeriksi. Häntä pidettiin Sarrienin hallituksen vahvana miehenä, mutta hän menetti sosialistien sympatiat määrätessään sotilaat tukahduttamaan kaivostyöläisten lakkolevottomuuksia Pas-de-Calais’ssa. Clemenceau nimitettiin Sarrienin seuraajana pääministeriksi 23. lokakuuta 1906. Hän joutui kokoamaan hallituksensa pelkästään keskustan ja radikaalien yhteistyön varaan, koska sosialistien uusi puolue SFIO kieltäytyi tukemasta porvarillisia hallituksia. Kapean pohjansa vuoksi Clemenceaun ensimmäisellä hallituksella oli vaikeuksia saada sosiaalinen uudistusohjelmansa läpi parlamentissa. Hallitus kääntyi työväenliikettä vastaan kukistamalla ankarin keinoin syndikalistisen ammattijärjestö CGT:n johtamat työlevottomuudet. Ranskan työministeriö kuitenkin perustettiin Clemenceaun ensimmäisen hallituksen aikana. Hallitusta haittasivat myös kirkon ja valtion eron toimeenpanosta seuranneet kiistat katolisen kirkon kanssa. Ulkopolitiikassa eniten huomiota saivat Ranskan ja Saksan kiistat intresseistään Marokossa, joita koitettiin sovitella helmikuussa 1909 solmitulla sopimuksella. Myös Ranskan ja Ison-Britannian entente cordiale -liitto tiivistyi noina vuosina. Vuoden 1908 Bosnian kriisin aikana Clemenceau ilmoitti Ranskan pysyvän puolueettomana. Clemenceau erosi yllättäen pääministerin tehtävistä 20. heinäkuuta 1909 käytyään katkeran sananvaihdon Théophile Delcassén kanssa edustajainkamarin istunnossa laivastokysymyksen käsittelyn aikana. Clemenceaun pääministerikausi oli vieroittanut hänet osin omasta puolueestaankin ja uudeksi pääministeriksi tuli vasemmistolaisempi Aristide Briand.