Papst Johannes Paul II. ernannte Bergoglio am 21. Februar 2001 zum Kardinal und nahm ihn als Kardinalpriester in das Kardinalskollegium auf (Titelkirche San Roberto Bellarmino). Nach Berichten von 2002 untersagte Bergoglio Spendensammlungen in Buenos Aires für Reisekosten zu seiner Amtseinführung in Rom und forderte die Argentinier auf, zuhause zu bleiben und die bisherigen Spenden unter den Armen zu verteilen. Seitdem wurde er als möglicher Kandidat für das Papstamt betrachtet. Fragen danach wies er stets zurück. In der römischen Kurie war er Mitglied der Kongregation für den Klerus, der Kongregation für den Gottesdienst und die Sakramentenordnung und der päpstlichen Kommission für Lateinamerika. Im Konklave 2005 soll Bergoglio laut Tagebuchaufzeichnungen eines anonymen Kardinals im dritten Wahlgang 40 Stimmen erhalten haben. Danach soll er auf die Kandidatur verzichtet und so die Wahl Joseph Ratzingers zum Papst ermöglicht haben.