У січні 1942, в ранзі контр-адмірала (), прийняв командування американсько-австралійськими морськими силами, оперуючих на півдні Тихого океану. Його флагманським кораблем був авіаносець «Йорктаун». Брав участь в битвах у Кораловому морі, також за Мідвей. В битві за Мідвей отримав значну перемогу, не зважаючи на втрату свого флагманського авіаносця. У серпні того ж року, вже в званні віце-адмірала командував силами вторгнення під час висадки на Гуадалканал і Тулагі, а також провів переможну битву біля східних Соломонових островів. Успіхи в цих трьох битвах (у яких японський флот втратив 6 авіаносців) спричинили, до визнання Флетчера одним з найвидатніших адміралів Другої світової війни, хоч зустрівся також з критикою (головним чином адміралом Честером Німіцом, який вважав, що дії Флетчера мали бути рішучішими). Критика та була ймовірно однією з причин прийняття адміралом Ернестом Кінгом рішення щодо відкликанням Флетчера з функції командувача авіаносця «Саратога» після того як авіаносець був торпедований і пошкоджений японським підводним човном 31 серпня 1942. До завершення війни Флетчер не брав вже безпосередньої участі в бойових діях, лише виконував службу в командуванні морських сил (був в тому числі командувачем Північних сил Тихого океану). Отримав звання адмірала перед виходом на пенсію, в травні 1947 року.