Во время революционных событий 1810 года вступил в армию, в ходе войны между централистами и федералистами под руководством Антонио Барайа воевал против Антонио Нариньо, в 1812 году получил звание полковника. Когда Новая Гранада была отвоёвана испанцами Сантандер бежал к венесуэльской границе и позднее примкнул к Симону Боливару.