Die Einnahme von Paducah schuf die Voraussetzung für die spätere Eroberung von Fort Henry am Tennessee (6. Februar 1862) und von Fort Donelson am Cumberland (16. Februar 1862). Diese Siege verschafften der Union erste Erfolgserlebnisse nach der Niederlage in der Ersten Schlacht am Bull Run. Grant wurde daraufhin zum Generalmajor befördert. Berühmt wurde seine Forderung nach "unconditional surrender" (bedingungslose Kapitulation) gegenüber dem Kommandanten von Fort Donelson; die beiden Wörter wurden bald sein Spitzname. In der Schlacht von Shiloh ließ sich Grant am 6. April 1862 zwar von den Truppen des Südstaaten-Generals Albert S. Johnston bei Shiloh (oder Pittsburgh-Landing) überraschen (wofür er scharf kritisiert wurde); hartnäckig verteidigte er jedoch seine Stellung und konnte die Schlacht schließlich zu seinen Gunsten entscheiden, nachdem General Don Carlos Buell Entsatz geleistet hatte. Auch wurde ihm wiederholt sein Alkoholkonsum vorgeworfen. Präsident Abraham Lincoln stärkte Grant jedoch den Rücken: „Ich kann nicht auf diesen General verzichten. Er kämpft.“ Grant blieb Oberbefehlshaber der "Tennessee-Armee".