Η πόλη ιδρύθηκε το 72 μ.Χ. ως Φλάβια Νεάπολη από τον αυτοκράτορα Βεσπασιανό κοντά στη βιβλική πόλη Συχέμ η οποία καταστράφηκε από τους Ρωμαίους κατά τον Πρώτο Ιουδαϊκό Πόλεμο. Η πόλη υπήρξε σημαντικό κέντρο διάδοσης του χριστιανισμού. Τον 5ο και 6ο αιώνα μ.Χ. έριδες ανάμεσα στους Χριστιανούς και τους Σαμαρείτες κλιμακώθηκαν με εξεγέρσεις έναντι στη Βυζαντινή διοίκηση με αποτέλεσμα τη καταστολή τους και τη συρρίκνωση της κοινότητας των Σαμαρειτών. Το 636 η πόλη κατακτήθηκε από τους Άραβες τον Ουμάρ ιμπν αλ-Χαττάμπ και το όνομά της εξαραβίστηκε σε Ναμπλούς. Το 1099 η πόλη κατακτήθηκε από τους Σταυροφόρους και οι Άραβες την ανακατέλαβαν το 1187 με τον Σαλαντίν. Η πόλη το 1517 πέρασε στην κατοχή των Οθωμανών, το 1917 των Βρετανών και παρέμεινε σε βρετανική κατοχή μέχρι το 1948, όταν και τη Δυτική Όχθη κατέλαβαν οι Ιορδανοί. Το Ισραήλ κατέλαβε τη περιοχή μετά τον πόλεμο των έξι ημερών. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης ιντίφαντα, η Ναμπλούς υπήρξε θέατρο αιματηρών επεισοδίων. Η πόλη σήμερα έχει κυρίως μουσουλμανικό πληθυσμό και βρίσκεται στο Κράτος της Παλαιστίνης. Αποτελεί σημαντικό εμπορικό και αγροτικό κέντρο.