Den 22. februar 2006 kunngjorde pave Benedikt XVI hans utnevnelse til kardinal. Selve kreeringen fant sted i konsistoriet den 24. mars. Han deltak på konklavet i 2013 som etter pave benedikts overraskende fratreden valgte den argentinske kardinal Bergoglio tin ny pave. I september 2015 utnevnte pave Frans ham til medlem av Kongregasjonen for salig- og helligkåringer i Vatikanet. Den 27. oktober 2015 innvilget han kardinal Caffarras aldersbetingede søknad om fratreden fra sitt verv i Bologna.