Papst Pius VIII. kreierte ihn im Konsistorium vom 15. März 1830 zum Kardinaldiakon von "Sant’Angelo in Pescheria" und ordnete ihn der Kongregation für Ablässe und die heiligen Reliquien, der Kongregation für die Güterverwaltung, der Kongregation für die Ökonomie sowie der Kongregation für den Wiederaufbau von Sankt Paul vor den Mauern zu. Domenico De Simone wurde am 24. Juli 1830 zum Apostolischen Legaten von Ferrara ernannt. Am 18. Dezember 1830 empfing er die Diakonenweihe. Er nahm am Konklave 1830–1831 teil, das Gregor XVI. zum Papst wählte. Vom 24. Februar 1832 bis 1833 war er Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums.