En dépit de son mariage, Humphrey Stafford demeure loyal à la couronne et combat pour la maison de Lancastre pendant la guerre des Deux-Roses, tandis que la famille de son épouse se range du côté de la maison d'York. Ainsi, il reçoit la garde de sa belle-sœur Cécile Neville après la défaite yorkiste de Ludford Bridge en 1459 et semble l'avoir traitée avec dureté pendant son séjour. Finalement, Humphrey est vaincu et tué le 10 juillet 1460 par le neveu de son épouse, Richard Neville, comte de Warwick, lors de la bataille de Northampton.