Sau khi Nhật Bản bất ngờ Tấn công Trân Châu Cảng vào ngày 7 tháng 12 năm 1941, tàu chiến được khẩn cấp gửi sang Thái Bình Dương, và "Hughes" đã khởi hành từ Norfolk, Virginia vào ngày 18 tháng 12, đi đến San Diego, California cùng với tàu sân bay vào ngày 30 tháng 12. Nó rời San Diego vào ngày 12 tháng 1 năm 1942 như một tàu hộ tống cho đoàn tàu đưa lực lượng tăng viện đến Samoa. Sau đó nó lên đường từ Samoa trong thành phần một lực lượng tấn công thành lập chung quanh "Yorktown", và đã hộ tống chiếc tàu sân bay trong các cuộc không kích xuống các đảo Jaluit, Makin, Mili và Canton; rồi hỗ trợ cho lực lượng kết hợp –"Yorktown", Lực lượng Đặc nhiệm 17, khi họ tấn công các căn cứ của quân Nhật tại Lae và Salamaua vào ngày 10 tháng 3 năm 1942. Bị lỡ mất Trận chiến biển Coral do đang hộ tống một tàu chở dầu đi Nouméa, "Hughes" về đến Trân Châu Cảng kịp lúc để tham gia Trận Midway.