Fino al febbraio del 1941 il "Pigafetta" svolse la propria attività prevalentemente come cacciatorpediniere di scorta alla Squadra Navale. Infatti in questa fase iniziale del conflitto molte delle attività "minori", come la scorta ai convogli e la posa degli sbarramenti minati difensivi e offensivi, vedevano la partecipazione anche delle unità maggiori (Navi da Battaglia e Incrociatori) a protezione dell'attività operativa. In questo periodo il "Pigafetta" partecipò a 13 missioni di scorta, 2 di caccia a sommergibili, 2 di bombardamento navale in appoggio alla campagna di Grecia e 2 di posa mine (sbarramento 7AN nel Canale di Sicilia e sbarramento VO nel Canale d'Otranto). Dal 16 febbraio al 5 aprile 1941 fu fermo a Trieste per riparazioni. Rientrato in Squadra, da aprile alla fine di agosto fu impegnato prevalentemente in missioni di scorta ad unità maggiori e posa sbarramenti mine (S1, S2, S3, S41, S42, S43 e S44 nel Canale di Sicilia e T presso Tripoli). In questo periodo prese il comando il C.V. Enrico Mirti della Valle che lo mantenne fino all'ottobre del 1942.