Avec sa victoire de Mohács sur la Hongrie, l’Empire ottoman ne cache plus son ambition de s’étendre en Europe centrale. La Hongrie, en proie aux troubles intérieurs dus à la rivalité qui oppose Ferdinand et Jean Zápolyia, se révèle une proie tentante pour le Grand Turc. L'armée ottomane, appuyée par le prétendant Jean , s'abat sur Presbourg, puis se dirige sur Vienne. Le siège de Vienne, au début du mois d', est un échec mais n'entame pas l'ambition du sultan. Désormais la menace d'invasion est permanente et Charles Quint déploie tout au long de son règne une stratégie de défense active sur la frontière de Hongrie : en 1530, il affronte les Turcs à plusieurs reprises dans cette région. Il ne s'agit pas seulement pour lui de vaincre des Infidèles, mais aussi d'obtenir la couronne de Hongrie. Il conclut en 1532 la paix de Nuremberg avec les princes protestants d'Allemagne, obligeant Soliman, qui campe aux frontières du Saint-Empire avec son armée, à se replier sans combattre. Le , l'empereur conclut un traité de paix avec les Ottomans, et un armistice avec Jean Zápolyia. Les Turcs reprennent les hostilités dès 1537 et défont l'armée du roi Ferdinand aux frontières de la Slovénie. L'année suivante, Jean Zápolyia signe avec l'empereur un nouvel armistice. En 1541, les Turcs s'emparent de Buda et occupent militairement toute la Hongrie et une partie de la Croatie. En 1544, ils prennent la ville de Kraljeva Velika, base arrière pour leurs attaques contre Zagreb. Soliman, alors âgé de plus de 71 ans, tente encore en 1566 une campagne en Hongrie, mais meurt au siège de Szigetvár le .