Przed startem sezonu 2016 Vettel przetestował bolid Ferrari F14 T z sezonu 2014 na torze Fiorano. Tak jak w poprzednim sezonie pierwszą rundę, Grand Prix Australii, ukończył na trzeciej pozycji. Podczas okrążenia rozgrywkowego Grand Prix Bahrajnu w jego bolidzie doszło do pęknięcia zaworu, co spowodowało awarię silnika uniemożliwiającą mu wystartowanie do wyścigu. W Grand Prix Chin zajął drugie miejsce. Po starcie wyścigu Grand Prix Rosji tył bolidu Vettela został uderzony przez Daniiła Kwiata z zespołu Red Bull. Vettel kontynuował jazdę z rozerwaną oponą, jednak ponownie został on uderzony przez Kwiata, a jego bolid trafił w bandę uszkadzającym tym samym przednie zawieszenie. Na Kwiata w trakcie wyścigu została nałożona kara stop &amp; go, otrzymał on też trzy punkty karne. W wyniku zaistniałej sytuacji Kwiat został zastąpiony przez Maksa Verstappena, a sam powrócił do zespołu Toro Rosso na jego miejsce. W Grand Prix Hiszpanii Vettel zajął trzecie miejsce, a w Grand Prix Monako był czwarty. Grand Prix Kanady i Grand Prix Europy ponownie ukończył na podium, w obu wyścigach zajął drugie miejsce. Podczas Grand Prix Austrii doszło do rozerwania jednej z opon bolidu Vettela po czym uderzył on w barierę i musiał wycofać się z wyścigu. Zdobywał punkty w kolejnych czterech Grand Prix, a w Grand Prix Włoch zajął trzecie miejsce. W Grand Prix Singapuru był piąty. Przejeżdżając przez pierwszy zakręt Grand Prix Malezji zderzył się z bolidem Nico Rosberga co spowodowało uszkodzenie lewego przedniego zawieszenia bolidu Vettela i konieczność wycofania się z wyścigu. Na Vettela została nałożona kara przesunięcia o trzy miejsca na starcie Grand Prix Japonii, które ukończył na czwartym miejscu. Wynik ten powtórzył w Grand Prix Stanów Zjednoczonych, a w Grand Prix Meksyku i Brazylii zajął piątą pozycję. W ostatnim wyścigu sezonu Grand Prix Abu Zabi zajął trzecie miejsce. Uzyskał 212 punktów i zajął czwartą pozycję w klasyfikacji generalnej.