In Oost-Europa verscheen een andere dreiging. Sinds 1520 was de nieuwe sultan van Ottomaanse Rijk, Süleyman I. In 1521 veroverde hij Belgrado. De reactie van de zwakke Lodewijk II van Hongarije was traag. Gestaag veroverden de Ottomanen terrein, richting Boedapest. Beiden partijen troffen elkaar in de Slag bij Mohács (1526), waarbij Lodewijk het leven liet en de Ottomanen, Boedapest veroverden. Johan Zápolya, vojvoda van Zevenburgen, nam de vrijgekomen plaats in. Aartshertog Ferdinand van Habsburg heroverde Boedapest en verdreef Johan Zápolya, die vluchtte naar het Ottomaanse kamp. De tegenreactie zal niet lang op zich laten wachten, wat volgde is het Beleg van Wenen (1529), wat mislukte en een tweede maal in 1532.