En 1937, Irène part avec Pierre pour un long voyage en Asie. Le prince effectue en effet des études d'anthropologie et il désire entrer en contact avec des populations indigènes. Le couple profite par ailleurs de cette expédition pour se marier civilement à Madras, en , ce qui déclenche l'ire de la famille royale de Grèce. Le déclenchement de la Seconde Guerre mondiale ramène le couple en Europe, où Pierre ne tarde pas à rallier l'armée grecque. Rejeté par sa belle-famille, qui voit en elle une intrigante, Irène doit, quant à elle, s'installer en Turquie après l'invasion de la France par l'Allemagne nazie. Le couple se retrouve, malgré tout, en 1941, date à laquelle il se marie religieusement en Palestine. Il s'installe ensuite en Égypte, où Pierre représente le gouvernement en exil tandis qu'Irène s'investit auprès de la Croix Rouge. Après la guerre, le couple reste "persona non grata" en Grèce et il reprend ses occupations anthropologiques. De 1950 à 1957, les deux époux s'installent dans l'Himalaya, où ils étudient les réfugiés tibétains qui fuient l'invasion de leur pays par l'armée chinoise. Irène aide alors son époux à établir les notices biographiques de femmes tibétaines et fonde, par ailleurs, plusieurs orphelinats dans la région du Bengale. En 1956, Irène contracte la tuberculose, ce qui l'oblige à rester plusieurs semaines alitée. Dans les mêmes moments, le couple subit les pressions des autorités indiennes, qui soupçonnent Pierre d'être un espion.