Von Papst Alexander VII. im Konsistorium vom 14. Januar 1664 zum Kardinal kreiert, wurde Carafa della Spina im selben Jahr zum Legaten von Bologna ernannt. Er nahm am Konklave von 1667 teil, aus dem Clemens IX. als Papst hervorging. Ebenso nahm er 1669–1670 an der Wahl von Clemens X. teil. Auch am Konklave von 1676, auf dem Innozenz XI. gewählt wurde, nahm er teil. Er war von 1676 bis 1678 Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums.