เมื่อพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองแห่งพม่ายกทัพมาประชิดเมืองพิษณุโลกในพ.ศ. 2106 พระมหาธรรมราชายอมจำนนต่อพระเจ้าบุเรงนองทำให้พิษณุโลกและหัวเมืองเหนือทั้งหมดกลายเป็นประเทศราชของพม่า สมเด็จพระมหินทราธิราชแห่งอยุธยาทรงร่วมมือกับสมเด็จพระไชยเชษฐาธิราชแห่งล้านช้างร่วมกันยกทัพเข้าล้อมเมืองพิษณุโลกในแต่ไม่สำเร็จ จนกระทั่งการเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่งพระเจ้าบุเรงนองตั้งให้พระมหาธรรมราชาครองอยุธยา