Wobec prospektu oblężenia Antwerpii przez wojska hiszpańskie, Plantin przeniósł się w 1583 roku do Lejdy, gdzie pracował jako drukarz tamtejszego uniwersytetu. Prowadzenie przedsiebiorstwa w Antwerpii powierzył zięciom Janowi Moretusowi i Francisowi Raphelengiusowi. W 1585 roku, po kapitulacji miasta powrócił do Antwerpii, sprzedając drukarnie w Lejdzie zięciowi Raphelengiusowi. W Antwerpii stał się głównym drukarzem kontrreformacji.