Papst Benedikt XIV. kreierte ihn im Konsistorium vom 5. April 1756 zum Kardinal und ernannte ihm am 2. August 1758 zum Kardinalpriester der Titelkirche "San Tommaso in Parione". Von 1756 bis 1761 widmete er sich seinen Aufgaben als Hofgeistlicher und übergeordneten kirchlichen wie staatlichen Aufgaben, die aufgrund des Siebenjährigen Krieges dringlich wurden, die Führung der Diözese überließ er seinen Generalvikaren. Er war Teilnehmer am Konklave 1758, aus dem Clemens XIII. als Papst hervorging. Ab 1761 widmete er sich fast ausschließlich seinen bischöflichen Aufgaben und nahm insbesondere wieder Pastoralbesuche in den Gemeinden wahr. 1761 fand eine Versammlung der französischen Bischöfe im erzbischöflichen Palais in Sens statt, von der eine Petition an den Papst zugunsten der Jesuiten erging; der entsprechende Brief an den Papst mit Fürsprache für die Jesuiten und den Erzbischof von Paris wird Kardinal de Luynes zugeschrieben. Eine Versammlung des französischen Klerus von 1765, an der er teilnahm, widersprach deutlich der Aufhebung des Jesuitenordens. Am 20. Dezember 1765 begleitete er seinen Freund, den Dauphin Louis Ferdinand, in dessen letzten Stunden und leitete auch die Beisetzung des Dauphin in der Kathedrale von Sens. Am 13. März 1767 stand er auch der Dauphine Maria Josepha von Sachsen in deren Todesstunde zur Seite. Nach dem Tod seiner Freunde zog er sich in seine Erzdiözese zurück und widmete ihr seine Schaffenskraft. Er nahm am Konklave 1769 teil, bei dem Papst Clemens XIV. gewählt wurde. 1774 war er bei der Salbung König Ludwigs XVI. anwesend und hielt namens der eingeladenen Kleriker eine Ansprache an den König. Er war unter den Kardinälen des Konklave 1774–1775, das Papst Pius VI. wählte.