中华民国成立后，1913年郑州直隶州改为郑县。1920年，北洋政府河南省议会通过了在郑州设立商埠的议案。1923年2月，由中国共产党领导的京汉铁路工人二七大罢工在这里发起，但很快得到平息。同年3月，北洋政府国务会议正式下文将郑州开辟为商埠，在郑州设立商埠督办公署。1927年创刊于上海的《旅行杂志》已把郑州称为华北大都会。1928年，冯玉祥改郑县为郑州市。1931年，蒋介石、阎锡山、冯玉祥爆發中原大战之后，又将郑州撤市改为县。1938年6月9日，国民政府为了阻止日军沿陇海铁路西进，选择将花园口黄河南岸的堤防炸毀以造成決堤，史称花园口决堤事件。共計390萬人流離失所，1200萬人受災。1946年1月，国民政府在郑州吕祖庙设立郑州绥靖公署，1948年10月22日，中国人民解放军攻占郑州，郑州绥靖公署被中国人民解放军接管，国民党在郑州的统治就此结束。此后实行市县分设，在郑县城区设郑州市，四郊仍为郑县。