Во время американо-мексиканской войны (1846—1848) он руководит южной армией. Высадившись у города Веракрус, он 27 марта 1847 года берёт город и идёт походом по тропе Кортеса на Мехико. 18 апреля 1847 года в битве у Серро-Гордо Скотт разбивает мексиканскую армию под командованием генерала и президента Мексики Антонио Лопес де Санта-Анна. 19 и 20 августа того же года он вновь разгромил мексиканцев в двух сражениях — в битве при Контрерас и в битве при Чурубуско, после чего дорога на столицу Мексики для американцев была открыта. После безрезультатных переговоров с мексиканцами войска Скотта 8 сентября, после кровопролитного сражения при Молино-дель-Рей заняли вражеские позиции, прикрывавшие Мехико. 13 сентября, после двухдневных боёв, была взята мексиканская крепость Чапультепек; при этом были повешены Скоттом 10 бывших военнослужащих США — ирландцев, служивших в мексиканском батальоне Святого Патрика и захваченных в плен американцами (что вызвало бурную полемику среди американской общественности). После ряда кровопролитных схваток 15 сентября американские войска вступили в Мехико, откуда Санта-Анна вывел свои части. Будучи военным комендантом мексиканской столицы, генерал Скотт не допускал никаких грабежей и бесчинств со стороны американских солдат, поэтому оставил о себе среди мексиканцев добрую память. Однако вследствие политических обстоятельств в США (того, что Уинфилд Скотт был членом оппозиционной Партии вигов) он был снят с поста коменданта. Против генерала также начали судебный процесс о превышении им власти, окончившийся ничем. В результате Уинфилд Скотт за успешные и решительные военные действия и умелое руководство войсками был награждён золотой медалью Конгресса.