Ngày 23-9-1945, cuộc kháng chiến Nam Bộ bùng nổ, Mai Văn Bộ ra chiến khu miền Đông phụ trách tờ báo Quyết Chiến. Tiếp đó, ông tham gia lực lượng vũ trang và trở thành cán bộ chính trị đại đội.