Carol a luptat incontinuu cu Imperiul Otoman și cu sultanul acestuia, Suleiman Magnificul. Marea înfrângere maghiară de la 1526, Bătălia de la Mohács, "a trimis un val de teroare asupra Europei". Totuși, avantajul musulman în Europa Centrală a fost Asediul Vienei din 1529.