После начала тайпинского восстания Цзо вновь пошёл на государственную службу. С 1850 года он занял должность помощника "сюньфу" (военного губернатора) провинции Хунань (этот пост в то время занимали Чжан Лянцзи и Ло Бинчжан). В 1856 году он стал чиновником Военного министерства. В 1860 году Цзо Цзунтан получил под командование 5 тысяч добровольцев и с этими силами выбил тайпинов из провинций Хунань и Гуанси в провинцию Чжэцзян.