Ende 1799 trat unter österreichischem Schutz das Konklave in Venedig zusammen, das Papst Pius VII. wählte. Dieser konnte zunächst nach Rom zurückkehren, geriet jedoch zwischen 1806 und 1814 in Kaiser Napoleons Gefangenschaft. De Gregorio wurde erst Pro-Nuntius im neuen Königreich Etrurien am Hof zu Florenz, 1808 Sekretär der Kongregation des "Hl. Konzils von Trient" in Rom und schließlich dort auch Apostolischer Delegat des in Frankreich gefangenen Papstes. Die Besatzungsmacht nahm den Prälaten als römischen Vertreter des Papstes ebenfalls in Gewahrsam und hielt ihn von 2. Januar 1811 bis zum 1. April 1814 fest. An diesem Tage wurde er von den antinapoleonischen Alliierten befreit. Zusammen mit Etienne-Antoine Boulogne, dem Bischof von Troyes sowie Ferdinand von Geramb, österreichischer Freikorpsführer und späterer Generalprokurator der Trappisten, hatte er im Pariser Gefängnis „La Force“ als politischer Staatsgefangener eingesessen. Mit Letzterem verband ihn seither eine Freundschaft, die besonders auflebte, als dieser später nach Rom übersiedelte. Nach der Haftentlassung blieb de Gregorio noch einige Zeit in Paris, um das französische Raubgut aus dem Vatikan zu reklamieren und möglichst wieder zurückzuerhalten.