1942. május 24-én a "Nautilus", William H. Brockman kapitánysága alatt, kihajózott Pearl Harborból első háborús járőrútjára. 1942. június 4-én 7.55-kor, miután fogták egy PBY Catalina felderítőgép rádióadását a japán flottáról, megpillantották a Midway ellen tartó hajókat, de őket is észrevették, és egy japán repülőgép gépágyúval rájuk lőtt. A "Nautilus" harminc méter mélyre süllyedt, majd folytatta a hajóhad követését. Egy cirkálót és három rombolót figyelt meg, de ismét észrevette egy repülő, és megtámadta. Két romboló közel volt a tengeralattjáróhoz, és mélységi bombákkal próbálták meg elpusztítani.