Agagianian nahm unter anderem als päpstlicher Legat am Marianischen Kongress am 31. Januar 1959 in Saigon und am Kongress zu Ehren des 1500. Todestags des Heiligen Patrick, Schutzpatron von Irland, vom 15. bis 23. Juni 1961 in Dublin teil. Beim Zweiten Vatikanischen Konzil (1962–1965) wirkte er als einer der vier Konzils-Moderatoren und hatte beim Missionsschema einen beachtlichen Anteil. Er trat am 25. August 1962 von seinem Amt als armenisch-katholischer Patriarch von Kilikien zurück und nahm am Konklave 1963 teil. 1967 und 1969 nahm er an den Bischofssynoden im Vatikan teil. Sein Amt als Präfekt der Kongregation für die Evangelisierung der Völker legte er am 19. Oktober 1970 nieder. Papst Paul VI. erhob ihn am 22. Oktober 1970 zum Kardinalbischof von Albano.