Prospero joue un rôle important dans la victoire espagnole de Cerignola en 1503. La même année meurt Alexandre VI, ce qui lui permet de récupérer ses terres dans le Latium. Il commande ensuite la cavalerie à la bataille du Garigliano. Il ajoute Itri, Sperlonga, Ceccano et Sonnino à son domaine, devenant un des plus puissants seigneurs du sud de l'Italie, et épouse Covella di Sanseverino, qui lui donne un héritier, Vespasiano.