Itoje recibió su primera convocatoria para la alta Inglaterra escuadra por el nuevo entrenador Eddie Jones el 13 de enero de 2016 a la Campeonato 2016 de las Seis Naciones .Más tarde se pasó a hacer su debut en el primer equipo contra Italia y fue nombrado mejor jugador del partido por su actuación en la victoria ante Gales el 12 de marzo de 2016. Ese mismo año logran ganar el Torneo de las Seis Naciones 2016 completando además el Grand Slam.En 2016 tras la llegada del seleccionador Eddy Jones se proclamaron campeones del seis naciones incluyendo el Gran Slam. En 2017 mantuvieron la racha de victorias que les hizo llevar hasta el récord de los All Black con 18 consecutivas, dando lugar a la consecución del Torneo de las Seis Naciones 2017, pero en la última jornada perdieron ante Irlanda perdiendo la posibilidad de alzarse con el Gran Slam