Amerika Syarikat yang kekal berkecuali pada awal Perang Dunia Kedua apabila Jerman Nazi menyerang Poland pada September 1939, mula membekalkan bahan mentah kepada Pihak Berikat mulai Mac 1941 menerusi rancangan Lend-Lease. Pada 7 Disember 1941, Empayar Jepun melancarkan serangan mengejut terhadap Pearl Harbor, sehingga mendorong AS untuk menyertai Pihak Berikat untuk menentang kuasa Paksi sambil menahan ribuan orang keturunan Jepun dalam negara. Penglibatan AS dalam peperangan mendorong pelaburan modal sambil memperbesar kapasiti industri. Amerika Syarikat menjadi satu-satunya negara penempur utama yang menjadi lebih kaya ekoran perang ini, berbanding negara-negara lain yang kemiskinan. Persidangan Pihak Berikat di Bretton Woods dan Yalta menggariskan sistem pertubuhan antarabangsa baru yang meletakkan AS dan Kesatuan Soviet sebagai tumpuan utama hal ehwal dunia. Selepas kejayaan perang di Eropah, sebuah persidangan antarabangsa diadakan di San Francisco pada tahun 1945, untuk menerbitkan Piagam Bangsa-Bangsa Bersatu yang berkuatkuasa selepas perang. AS yang membangunkan senjata nuklear pertama di dunia, menggunakannya untuk meledak bandaraya-bandaraya Hiroshima dan Nagasaki pada bulan Ogos. Jepun menyerah kalah pada 2 September, maka berakhirnya peperangan.