Vào ngay khi ông lên ngôi, Đại Thanh đã đối mặt với Thái Bình Thiên Quốc do Hồng Tú Toàn cầm đầu vào giữa thế kỷ 19, lại có thêm Niệp quân hoạt động ở phía bắc Trường Giang chống lại chính quyền. Năm Hàm Phong thứ 3 (1853), khởi nghĩa Thái Bình Thiên Quốc tạm được dẹp loạn do Hàm Phong cử một vài vị tướng quan trọng tham gia cuộc chiến chống quân Thái Bình Thiên Quốc, trong đó có Tăng Quốc Phiên và Tăng Cách Lâm Thấm. Năm thứ 4 (1854), là cuộc bạo loạn do người H'Mông, hay còn gọi là người Miêu khởi xướng tại Vân Nam. Năm thứ 6 (1856), bắt đầu nổi dậy phong trào ly khai của người Hồi (回) theo Hồi giáo (còn gọi là cuộc nổi dậy Panthay) ở Vân Nam, cùng năm đó diễn ra Chiến tranh nha phiến lần thứ hai. Cũng năm thứ 6 ấy, nhân Thái Bình Thiên Quốc nội loạn, Hàm Phong Đế dựa vào dân tộc Hán địa chủ Tăng Quốc Phiên, Tả Tông Đường cùng Lý Hồng Chương hợp lực dập tắt Thái Bình Thiên Quốc vận động.