Grant deltog som løjtnant i den mexicansk-amerikanske krig (1846-1848). Selv om han var kvartermester kom han tæt nok på fronten til at komme i kamp. Han deltog således i slagene ved Resaca de la Palma, Palo Alto, Slaget ved Monterrey (hvor han meldte sig som frivillig til på hesteryg at bringe en depeche frem ad en vej med snigskytter) samt Belejringen af Veracruz.