יוספוס פלביוס תיאר את לוד, ערב המרד הגדול, כ- "כפר שאינו נופל בגודלו מעיר". בימי המרד הגדול, עת הגיע קסטיוס גאלוס ללוד לאחר השתלטו על הגליל, מצא אותה ריקה מתושבים - היות שכולם, פרט לחמישים איש - עלו לרגל לירושלים. גאלוס הורה להרוג את הנשארים והעלה את העיר באש. תושבי לוד הצטרפו למורדים לאחר כישלונו של גאלוס בדיכוי המרד, והעיר לוד הוכפפה לפיקודו של יוחנן האיסיי. אספסיינוס כבש את לוד במהלך מסעות המלחמה שלו ביהודה, אולם מועד כיבושה אינו ברור, וייתכן שנכנעה ללא קרב. על כל פנים, באביב שנת 68 הייתה לוד מחוץ לאזורי הלחימה של המרד הגדול, ונראה שפליטים רבים נהרו אליה מאזורי הלחימה המתמשכת.