14. yüzyıl ile beraber Türkler, Makedonya’nın kontrolünü ele geçirmeye başlamışlardır. 23 Eylül 1371 tarihinde Osmanlı Türklerinin Çirmen’de Haçlı ordusunu yenilgiye uğratması Doğu Roma’nın korkusunu arttırdı. Osmanlı İmparatorluğu’nun Makedonya’daki fethi devam etti ve 1373’te Makedonya’nın fethi büyük ölçüde rayına oturdu. 1382 tarihinde Manastır, 1385 tarihinde Pirlepe ve Ohri, 1386 tarihinde Niş alındı. II. Kosova Savaşı ile 1448 yılında Makedonya kesin olarak Osmanlı İmparatorluğu sınırları içine girdi.