Pada tahun 1903, AS membantu pemisahan Panama dari Republik Kolombia. Pemisahan ini direncanakan oleh sebuah faksi Panama yang dibeking Panama Canal Company, perusahaan Prancis–AS yang ingin membangun jalur perairan melintasi Tanah Genting Panama sehingga menghubungkan Samudra Atlantik dan Pasifik. Pada tahun 1903, AS menandatangani Perjanjian Hay-Herrán dengan Kolombia. Perjanjian ini mengizinkan Amerika Serikat menggunakan Tanah Genting Panama dengan kompensasi dalam bentuk uang. Perjanjian tersebut ditandatangani di tengah Perang Seribu Hari. Terusan Panama saat itu sedang dibangun dan Zona Terusan Panama dibangun, kemudian menjadi wilayah berdaulat Amerika Serikat. AS mengembalikan zona ini ke Panama pada tahun 2000.