Действие игры происходит в Америке в 1911 году. Протагонист игры, Джон Марстон (), бывший головорез, оставивший кровавый промысел, вынужден работать на государственных агентов, чтобы убить или захватить живыми его бывших сообщников, включая его «старого друга» — Билла Уильямсона (). Если Марстон этого не сделает, то пострадает его семья. Герою суждено преодолеть огромное расстояние от западных границ США, где царит хаос и властвуют беспринципные коррумпированные чиновники, а простые поселенцы ведут бесконечную борьбу за выживание, посетить Мексику, пребывающую на грани гражданской войны, и добраться до цивилизованных городов американского севера.