El nombramiento de su hermano menor como arzobispo de Siena le aseguró una influyente posición en el mundo diplomático. El talento diplomático era casi un derecho de nacimiento para un miembro de una familia que había visto a dos de sus miembros ocupar el trono de San Pedro, y supo aprovecharse de la capacidad de su subordinado para la negociación y la intriga. Durante la Guerra de Sucesión de Mantua, Piccolomini tuvo un importante papel tanto como diplomático sutil como soldado de fortuna.