Em 1981, foi apontado como prefeito da Congregação para a Doutrina da Fé pelo Papa João Paulo II, cargo que manteve até ao falecimento do seu predecessor. Foi designado cardeal-bispo da Sé Episcopal de Velletri-Segni em 1993, e tornou-se Decano do Colégio dos Cardeais em 2002, tornando-se o bispo titular de Ostia. Participou do Conclave de agosto de 1978 que elegeu o Papa João Paulo I e do conclave de outubro deste mesmo ano que resultou na eleição de João Paulo II.