Due mesi dopo le elezioni politiche del febbraio 2013 dove non è stata raggiunta una netta maggioranza in Parlamento, è stato nominato presidente del Consiglio dei ministri e forma un governo di grande coalizione. Il suo governo ha cercato di promuovere la ripresa economica ottenendo un accordo di finanziamento dall'Unione europea per alleviare la disoccupazione giovanile, e abolire anche il finanziamento statale dei partiti politici, qualcosa che è stato visto come un momento di svolta per la politica italiana che per anni era dipesa dai fondi pubblici. Ha anche affrontato le prime fasi della crisi europea dei migranti, compreso il naufragio più mortale nella storia recente del Mar Mediterraneo; in risposta, Letta ha implementato l'operazione Mare nostrum per pattugliare i confini marittimi e salvare i migranti. Nel novembre 2013, il leader del PdL Silvio Berlusconi ha tentato di ritirare l'appoggio del suo partito al governo, al fine di realizzare un cambio di presidente del Consiglio; in risposta, tutti i ministri di centrodestra del Gabinetto hanno scelto di lasciare il PdL e formare un nuovo partito, affermando di voler continuare a sostenere Letta. Si è dimesso un anno dopo, a seguito di un voto di sfiducia da parte della dirigenza del PD, venendo succeduto da Matteo Renzi.