Narodil se jako druhé ze tří dětí. Když mu byly čtyři roky, zemřela matka a děti byly poslány na výchovu k prarodičům. Pod vlivem své starší sestry se oprostil od náboženské výchovy svého otce a sympatizoval s revolučním hnutím v Mexiku započatým v roce 1910. Chtěl studovat umění a přestoupil z francouzsko-anglické koleje na Akademii San Carlos. Už v patnácti letech (1911) se zapojil do studentské stávky, která protestovala proti tradičním vyučovacím metodám. V šestnácti vstoupil do odboje proti mexickému prezidentovi Victorianovi Huertovi, nakonec vstoupil do revoluční armády, brzy se stal poručíkem a členem štábu. Současně jako mnozí umělci podporoval ve své tvorbě revoluční změny v Mexiku a nového prezidenta Carranza. V roce 1919 odjel jako vojenský atašé do Evropy, aby zde studoval nové směry umění. V Paříži se seznámil s další mexickým malířem Diego Riverou, který tam v té době žil. V roce 1922 po návratu do Mexika oba začali pracovat na vytváření nástěnných maleb v Ciudad de México a Guadalajaře. Siqueiros se zároveň intenzivně věnoval veřejné činnosti. Založil Syndikát malířů a sochařů a začal vydávat ilustrovaný časopis El Machete, pozdější orgán komunistické strany Mexika. Působil mezi horníky a zemědělci, vydával dělnický časopis Kladivo, angažoval se v odborech. V roce 1927 se jako vedoucí mexické delegace zúčastnil mezinárodního kongresu horníků v Moskvě, o dva roky později v Argentině. V roce 1930 byl zatčen pro účast na 1. máji a odsouzen. V té době vytvořil řadu obrazů a grafik s bojovnými náměty.