Nachdem die Hauptlinie der Familie Gonzaga 1627 ausgestorben war, hat Kaiser Ferdinand II. versucht das Herzogtümer Mantua und Montferrat als erledigtes Lehen einzuziehen. Dies führte zum Mantuanischen Erbfolgekrieg von 1630/31 mit Frankreich. Für Frankreich war die Kontrolle Mantuas und Montferrats von erheblicher Bedeutung, weil es dadurch eine bedeutende Machtposition in Oberitalien gewinnen konnte. Der Konflikt an dem unter anderem auch Savoyen und andere Staaten beteiligt waren, wurde ohne Rücksicht auf die zivile Bevölkerung geführt. Im Jahr 1630 wurde Mantua von den Kaiserlichen erobert, doch durch die Anforderungen des Dreißigjährigen Krieges in Deutschland musste der Kaiser 1631 weitgehend nachgeben. Als Ergebnis kam das Land an eine Nebenlinie der Gonzaga unter dem Duc de Nevers. Dieser musste einen Teil des Herzogtums Montferrat an Savoyen abgeben. Das Herzogtum Mantua verlor im Verlauf des Erbfolgekrieges drei Viertel der Einwohner und die Auseinandersetzung hinterließ völlig zerrüttete Staatsfinanzen. Bereits in den 1680er Jahren musste das Herzogtum das strategisch wichtige Casale an Frankreich verkaufen.