Paus Johannes XXIII creëerde hem kardinaal tijdens het consistorie van 15 december 1958. De "Sant'Eustachio" werd zijn titelkerk. Tijdens het Tweede Vaticaans Concilie was Cento voorzitter van de voorbereidingscommissie die zich met het "apostolaat van de leken" bezighield. Cento nam deel aan het Conclaaf van 1963 dat leidde tot de verkiezing Giovanni Battista kardinaal Montini tot paus Paulus VI. Deze verhief Cento in 1965 tot kardinaal-bisschop van het suburbicair bisdom Velletri. In 1972 was hij de drijvende kracht achter de oprichting van een verzorgingstehuis in zijn geboortedorp Pollenza.