Am 10. März 1823 nahm Pius VII. den 38-jährigen Odescalchi selbst ins Kardinalskollegium auf, ihm wurde die Titelkirche "Santi XII Apostoli" zugewiesen. Zwei Monate später spendete ihm Kardinaldekan Giulio Maria della Somaglia die Bischofsweihe, Mitkonsekratoren waren Giuseppe Della Porta Rodiani, Patriarch von Konstantinopel, und Lorenzo Girolamo Matte, Patriarch von Antiochien. Damit war Odescalchi offiziell Erzbischof von Ferrara. Er nahm am Konklave 1823 teil. Für den neuen Papst Leo XII. organisierte Kardinal Odescalchi die Vorbereitungen zum Heiligen Jahr 1825. Im Februar 1828 wurde er Präfekt der Kongregation für die Bischöfe. Danach nahm er an den Konklaven von 1829 und 1830–1831 teil.