BMW Sauberilla F1-uransa aloittanut Vettel voitti uransa ensimmäisen kilpailun Toro Rosso -tallissa, Italian GP:ssä . Kaudeksi Vettel siirtyi Red Bull -talliin ja sijoittui MM-sarjassa toiseksi. Kauden päätteeksi tallipäälliköt äänestivät Vettelin parhaaksi kuljettajaksi Autosport-lehden äänestyksessä. Kaudella hän ajoi kymmenen paalupaikkaa ja voitti sarjan mestaruuden, jonka hän varmisti kauden viimeisessä kilpailussa pahimpien kilpailijoiden tehtyä virheitä kilpailutaktiikoissaan. Kaudella Vettel oli ylivoimainen ja varmisti mestaruutensa jo neljä kilpailua ennen kauden päättymistä. Kaudella Vettel voitti uransa kolmannen maailmanmestaruuden kolmella pisteellä ennen Fernando Alonsoa. Kaudella Vettel varmisti jo neljännen peräkkäisen maailmanmestaruutensa kolme kilpailua ennen kauden päätöstä, kun hän voitti Intian GP:n. Neljään peräkkäiseen mestaruuteen ovat hänen lisäkseen yltäneet vain Juan Manuel Fangio, Lewis Hamilton ja Michael Schumacher.