การยึดครองมะละกาของโปรตุเกสในปี 2054 ทำให้กรุงศรีอยุธยาเริ่มติดต่อกับชาติตะวันตก การชิงความเป็นใหญ่ระหว่างอาณาจักรอยุธยาและอาณาจักรพม่าเหนือเชียงใหม่และมอญทำให้ทั้งสองขัดแย้งกัน ขณะเดียวกัน ราชวงศ์ตองอูของพม่าเริ่มมีอำนาจมากขึ้น กระทั่งขยายดินแดนมายังกรุงศรีอยุธยาในรัชกาลพระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้และพระเจ้าบุเรงนอง หลังจากนั้น กรุงศรีอยุธยาตกเป็นประเทศราชของอาณาจักรตองอูในปี 2112 สมเด็จพระนเรศวรมหาราชทรงใช้เวลา 15 ปีสร้างภาวะครอบงำในลุ่มแม่น้ำเจ้าพระยาอีกครั้งหนึ่ง