Dalam tahun 1836, Osceola memimpin satu kumpulan kecil pejuang dalam penentangan Seminole sewaktu Perang Seminole Kedua, yang tercetus apabila Amerika Syarikat mencuba untuk mengusir puaknya dari tanha-tanah mereka di Florida. Beliau menjadi penasihat Micanopy, ketua utama Seminole dari tahun 1825 sehingga 1849. Osceola memimpin gerakan penentang Seminole sehinggalah beliau ditawan dalam tahun 1838, dan dibawa ke sebuah kubu AS untuk perbincangan perdamaian. Oleh sebab beliau seorang yang ternama, Osceola menjadi tarikan para pelawat dan juga pelukis potret terkemuka. Beliau meninggal dunia beberpa bulan kemudian di Fort Moultrie di Charleston, South Carolina, akibat penyakit berjangkit dalaman atupun malaria.