In 1940 probeerde Dewey tevergeefs de Republikeinse nominatie voor het presidentschap te verwerven. Hij verloor echter van Wendell Willkie, die op zijn beurt werd verslagen door de zittende en immens populaire president Franklin D. Roosevelt. Waar Dewey in 1940 nog een isolationistisch standpunt innam, bepleitte hij later een actieve rol van de VS in de wereld. Hij steunde het Marshallplan, de Trumandoctrine, Israël als onafhankelijke staat en de hulp aan Berlijn door een luchtbrug tijdens de blokkade. Op het terrein van de buitenlandse politiek stond hij dichter bij de Democraten dan bij de rechtervleugel van zijn eigen partij, geleid door Robert Taft.