เจ้าพระยาธรรมาธิกรณ์ (เสือ) ปรากฏครั้งแรกดำรงตำแหน่งเป็น"พระยาราชนิกูล" ปลัดทูลฉลองกรมมหาดไทยในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว ในสงครามอานัมสยามยุทธพ.ศ. 2374 เจ้าพระยาบดินทรเดชา (สิงห์ สิงหเสนี) ยกทัพไปตีเมืองไซ่ง่อน พระยาราชนิกูล (เสือ) เป็นแม่ทัพติดตามเจ้าพระยาบดินทรเดชา (สิงห์) ไปกับการศึกในครั้งนี้ เมื่อยกทัพถึงเมืองพนมเปญ เจ้าพระยาบดินทรเดชามอบหมายให้เจ้าพระยานครราชสีมา (ทองอิน) และพระยาราชนิกูล (เสือ) ยกทัพบกจำนวน 7,000 คน ไปทางตะวันออกทางเมืองบาพนมตัดตรงสู่เมืองไซ่ง่อน ในขณะที่เจ้าพระยาบดินทรเดชาและเจ้าพระยาพระคลัง (ดิศ บุนนาค) ยกทัพเรือไปทางแม่น้ำบาสักไปเมืองไซ่ง่อน ปรากฏว่าทัพเรือญวนสามารถเอาชนะทัพเรือสยามได้ในการรบที่คลองหวั่มนาว (Vàm Nao) เจ้าพระยาบดินทรเดชาและเจ้าพระยาพระคลังถอยทัพกลับ ชาวกัมพูชาจึงลุกฮือขึ้นต่อต้านกองทัพสยาม ฝ่ายเจ้าพระยานครราชสีมาและพระยาราชนิกูลถูกชาวกัมพูชาโจมตีจึงทราบว่าทัพหลักของสยามพ่ายแพ้และถอยกลับไปแล้ว จึงยกทัพกลับปรากฏว่าพอถึงแม่น้ำโขงเรือที่ใช้ข้ามแม่น้ำถูกชาวกัมพูชาเก็บหายไปสิ้น พระยาพิไชยสงคราม (เพชร) ผูกแพเป็นทุ่นข้ามแม่น้ำโขง ทัพของพระยาราชนิกูล (เสือ) จึงสามารถข้ามแม่น้ำโขงกลับมาได้ พระยาราชนิกูลและพระยาจ่าแสนยบดี ไปตั้งหลักที่บ้านอินกุมารแขวงเมืองกำพงสวาย เจ้าพระยาบดินทรเดชาจึงมีคำสั่งให้พระยาราชนิกูลถอยทัพกลับนครราชสีมา