Avec la guerre américano-mexicaine déjà en cours, Wilcox rejoint le 4th Infantry dans la ville mexicaine de Monterrey en 1847. Il est nommé aide auprès du major général, John A. Quitman, agissant à titre d'adjudant lors de la bataille de Veracruz et de la bataille de Cerro Gordo. Pour bravoure à la bataille de Chapultepec, en action à la porte de Belén, et à la bataille de Mexico, Wilcox reçoit brevet de premier lieutenant le .