Sort en 2012 "De rouille et d'os", un mélodrame social adapté de nouvelles de l'auteur canadien Craig Davidson avec Marion Cotillard et Matthias Schoenaerts dans les rôles principaux. Le film, qui narre la rencontre d'un jeune père de famille en perte de repères et d'une dresseuse d'orques amputée des deux jambes, est présenté en compétition lors du Festival de Cannes. "De rouille et d'os" est le succès public le plus important d'Audiard. La critique, quasi-unanime, en fait l'un des grands favoris à la Palme d'or. Mais il repart bredouille de la Croisette ce que regrettent plusieurs journaux. Nonobstant son absence du palmarès cannois, le film remporte quatre Césars lors de la  dont ceux de la meilleure adaptation et du meilleur espoir masculin pour Matthias Schoenaerts. Contrairement aux quatre précédents longs métrages du cinéaste, "De rouille et d'os" est toutefois écarté des catégories reines de la soirée (film, réalisateur, acteur et actrice) dans lesquelles triomphe "Amour" de Michael Haneke, déjà lauréat de la Palme d'or à Cannes. À titre personnel, Audiard reste la personnalité la plus récompensée aux Césars avec dix trophées obtenus (deux pour le meilleur film, trois pour le meilleur réalisateur, quatre pour le meilleur scénario et un de la meilleure première œuvre).