Toen in 66 na Chr. de Joodse Opstand uitbrak, was Agrippa in Alexandrië. Hij haastte zich echter naar Jeruzalem, waar hij probeerde de Joodse vrijheidsstrijders op andere gedachten te brengen. Hij hield hen voor dat zij tegen het machtige Romeinse leger geen kans maakten en dat als zij zich alsnog aan de Romeinen onderwierpen, hij het bij de keizer voor hen zou opnemen. Zijn verzoeningspogingen waren echter tevergeefs en leidden ertoe dat Agrippa zelf Jeruzalem moest ontvluchten om zich het vege lijf te redden. Toen de Romeinse legioenen onder aanvoering van (aanvankelijk) Vespasianus en (later) Titus arriveerden, onderhield Agrippa nauwe contacten met de Romeinse legeraanvoerders en ondersteunde hij hen met diplomatie.