Am 12. Juni 1478 starb der Vater und Gianfrancesco konnte mit seinem Bruder Rodolfo je ein eigenständiges Territorium von Mantua abspalten. In Nachverhandlungen konnte Markgraf Federico I. zwar noch das strategisch wichtige Zentrum Viadana für Mantua retten, doch nur im Austausch gegen Rodigo. Die Gebiete, die er seinen Brüdern abtrat, gingen Mantua für immer verloren. Die Hauptlinie erlosch mit Vincenzo II. Gonzaga bereits im Jahr 1627 und dies mündete in einen Erbfolgekrieg der die Eigenständigkeit des Herzogtums selbst bedrohte.