Seine Frau, die Mutter seiner Kinder, war die Seele seines Hauses, und Diderot tolerierte auch ihre strenge Religiosität. Während seiner Ehe führte er weitere intime Beziehungen: Ab 1745 war er mit Madeleine de Puisieux liiert, einer „aventurière“ („Abenteurerin“), wie emanzipierte und unverheiratet lebende Frauen (meist besserer Herkunft und Bildung) genannt wurden. Im Jahr 1755 lernte Diderot Sophie Volland kennen, die ihm eine lebenslange Gefährtin, Seelen- und Intimfreundin wurde, beide führten einen regen „empfindsamen“ Briefwechsel. Es war das Jahr des Erdbebens von Lissabon, das u. a. die Theodizee-Diskussion neu aufwarf. Vom Frühjahr 1769 bis 1771 hatte Diderot dann eine weitere intime Beziehung mit Jeanne-Catherine Quinault, die er bereits seit 1760 kannte. Im August 1770 traf er sich mit ihr und ihrer Tochter in Bourbonne-les-Bains und kurte dort mit ihnen im Thermalbad. Kurz danach schrieb er "Les Deux Amis de Bourbonne" („Die beiden Freunde aus Bourbonne“).