Am 20. März 1591 optierte Michele Bonelli zur Kardinalsklasse der Kardinalbischöfe und für das suburbikarische Bistum Albano. Die Bischofsweihe spendete ihm am 2. April 1591 in Rom Kardinal Girolamo Bernerio OP, Bischof von Ascoli Piceno; Mitkonsekratoren waren Vincenzo Casali, früherer Bischof von Massa Marittima, und Vincenzo Bonardo OP, Bischof von Gerace. Michele Bonelli nahm am Konklave 1591 teil, das Innozenz IX. als Papst wählte, unter dessen Pontifikat wurde er Präfekt der Kongregation für die Bischöfe und Regularen. Weiterhin war er Teilnehmer des Konklave 1592, aus dem Kardinal Aldobrandini als Papst Clemens VIII. hervorging. Michele Bonelli wurde Präfekt der neugegründeten Kongregation für die Examinierung der Bischöfe. Er unterstützte die Versöhnung zwischen dem Papst und König Heinrich IV. von Frankreich.