Gokarttal világbajnoki címet szerzett. A Marlboro céggel ápolt jó kapcsolatának köszönhetően könnyen került be a Formula–1-be. Egy Alfa Romeo volánja mögött kezdte pályafutását, 1980-ban. A következő évben egy McLarennel versenyzett. Kiszámíthatatlan vezetésével megfélemlítette a többieket. 1982-ben és 1983-ban ismét Alfa Romeóval versenyzett, az 1982-es monacói nagydíjon harmadik lett. 1984-ben a Ligier-hez igazolt. A csapatnál eltöltött két év alatt nem sok sikerélményben volt része, ezért megjárta a Minardit, a Brabhamet, a Rialt, a Dallarát, a Jordant és a Tyrrellt. Ezek után 1994-ben ismét a Jordan következett, majd végül a Sauber. A Jordannél 2 futam elejéig Eddie Irvine-t helyettesítette, akit az 1994-es brazil nagydíjon elkövetett balesete miatt eltiltottak, így Aguri Suzuki után Andrea de Cesaris került a képbe. 1994-ben Karl Wendlinger a monacói csütörtöki szabadedzésen lesérült, így került De Cesaris a Sauberhez, ahol Jerezben futotta utolsó versenyét és adta át helyét JJ Lehtónak.