האימפריה הספווית אשר נוסדה בתחילת המאה ה-16 בידי שאה אסמאעיל הראשון שלטה בנתח מרכזי מהמזרח התיכון והייתה יריבה מרכזית של האימפריה העות'מאנית ובעלת ברית של מלוכת הבסבורג. תחת שלטונו של עבאס שאה הראשון "הגדול" הגיעה האימפריה לשיא התפתחותה בעוד התרבות הפרסית הייתה רבת השפעה על אזורים כגון מרכז אסיה, תת-היבשת ההודית, בלוצ'יסטן והקווקז. בתוך הקווקז היו לאימפריה הספווית מדינות חסות כגון צ'רקסיה וממלכת כארתלי, אשר חצצו בינה לבין הממלכות של מזרח אירופה על גדות נהר הוולגה. מצפון לשם, רוסיה הצארית החלה מסדירה את מעמדה העולמי בתור מעצמה. במהלך המאה ה-15 המאוחרת תחת שלטונו של איוואן השלישי "הגדול" הפכה נסיכות מוסקבה לגדולה בנסיכויות הרוסיות והשיגה ריבונות מלאה מידי הממלכות המונגוליות. בהמשך, תחת שלטונו של איוואן הרביעי "האיום", הפכה רוסיה לצארות והחלה במדיניות של התפשטות. לאחר המלחמה העות'מאנית-רוסית (1568–1570), סובסד מעמדה של רוסיה בצפון הקווקז. יחסי איראן–רוסיה נוצרו רשמית בשנת 1521, בתקופת שלטונו של וסילי השלישי ברוסיה הצארית ושאה אסמאעיל הראשון בממלכת פרס.