Er wurde mit Wirkung vom 15. Februar 1838 zum Bischof von Montefiascone ernannt, wo er den persönlichen Titel eines Erzbischofs führte. Am 13. September 1838 nahm ihn Papst Gregor XVI. als Kardinal "in pectore" in das Kardinalskollegium auf, dies wurde im Konsistorium vom 8. Juli 1839 öffentlich verkündet. Am 11. Juli desselben Jahres erfolgte die Übergabe des Kardinalshutes sowie seine Ernennung zum Kardinalpriester von "San Bernardo alle Terme". De Angelis war seit dem 27. Januar 1842 Erzbischof von Fermo und nahm am Konklave 1846 teil, das Pius IX. zum Papst wählte. De Angelis begrüßte die zunächst liberale Politik des neuen Papstes, den konservativen Gesinnungswandel Pius’ IX. betrachtete er mit Sorge. Nach Ausrufung der Römischen Republik 1849 wurde er in Ancona verhaftet, obwohl er die Republik nicht grundsätzlich ablehnte. Nachdem er wieder nach Fermo zurückgekehrt war, wurden Vorwürfe laut, der Vatikan habe sich nicht genügend um seine Freilassung bemüht.