Vuoksi kuului aluksi karjalaisille, jotka joutuivat keskiajalla noin 1260 jälkeen Novgorodin tasavallan vaikutuspiiriin. Ruotsalaisten vaikutus alueella kuitenkin kasvoi ja Pähkinäsaaren rauhassa vuonna 1323 Karjala jaettiin ruotsalaisten ja novgorodilaisten etupiireihin. Rajalinja ylitti Vuoksen Äyräpään kohdalta niin, että yläjuoksu jäi Ruotsille ja alajuoksu Novgorodille. Novgorod vaihtui kannaksella Moskovan ruhtinaskunnaksi vuonna 1478, mutta rajat säilyivät täällä ennallaan. Stolbovan rauhassa vuonna 1617 suoritettiin uusi aluejako, jossa Vuoksi siirtyi kokonaan Ruotsille. Uudenkaupungin rauhassa vuonna 1721 Ruotsi luovutti Karjalankannaksen Venäjälle ja Vuoksesta jäi vain lyhyt yläjuoksun osuus Ruotsille, joka sekin menetettiin Venäjälle Turun rauhassa vuonna 1743. Vuoksi säilyikin Venäjällä vuoteen 1812 saakka, jolloin niin sanottu Vanha Suomi, joka sisälsi Vuoksen alaosan, yhdistettiin Suomen suuriruhtinaskuntaan. Suuruhtinaskunta oli suoraan tsaarin alainen itsehallintoalue, joka itsenäistyi sellaisenaan Suomen tasavallaksi vuonna 1917. Toiseen maailmansotaan liittyvä talvisota päättyi kuitenkin vuonna 1940 Moskovan rauhaan, jossa Vuoksi jäi suureksi osaksi Neuvostoliittoon. Alue valloitettiin vielä jatkosodassa takaisin, mutta sen menetettiin uudestaan Neuvostoliiton suurhyökkäyksessä. Alueluovutuksesta sovittiin Moskovan rauhassa vuonna 1944 ja vahvistettiin Pariisin rauhansopimuksessa vuonna 1947.