A crise que definiu seu reinado inicial foi a Guerra da Confederação de Bar (1768-1772), que levou à Primeira Partição da Polônia (1772). Na parte posterior de seu reinado ocorreram as reformas do Grande Sejm (1788-1792) e a promulgação Constituição de 3 de maio de 1791. Essas reformas foram derrubadas pela Confederação Targowica de 1792 e pela Guerra Polaco-Russa de 1792, levando diretamente à Segunda Partição da Polônia (1793), à Revolta de Kościuszko (1794) e à Final e Terceira Partição da Polônia (1795), marcando o fim da República das Duas Nações. Sem poder significativo, Poniatowski abdicou em novembro de 1795 e passou os últimos anos de sua vida como prisioneiro em São Petersburgo.