Pada tahin 1921, Mistral mencapai posisi tertinggi dalam sistem pendidikan di Chili saat ia menjabat sebagai kepala sekolah di "Liceo de Niñas", sekolah paling bagus no.6 di Santiago. Pada tahun 1922, Mistral merilis buku pertamanya, "Desolación" ("Desolation") dengan bantuan Direktorat Institut Hispanic New York, Federico de Onis, sebagai koleksi puisi yang menunjukkan sisi keibuan, agama, sifat, moralitas, kesedihan, dan kecintaannya pada anak-anak. Sejak itu, reputasi internasionalnya pun terbentuk dan karyanya adalah titik balik dari modernisme Amerika Latin yang ditandai oleh kritik langsung namun sederhana. Setahun kemudian, ia mempublikasikan "Lecturas para Mujeres" ("Readings for Women"), sebuah teks puisi yang melihat perkembangan masyarakat Amerika Latin pasca Revolusi Meksiko. Pada tahun 1924, ia merilis buku keduanya, "Ternura (Tenderness)" puisi yang bertemakan anak-anak dan kedewasaan, serta memiliki peran penting dalam karya selanjutnya, "Tala", puisi yang dipublikasikan pada tahun 1938 dan kumpulan puisi lengkapnya pada tahun 1958.