ฮอลซีได้เป็นผู้บัญชาการในเขตพื้นที่ทะเลแปซิฟิกใต้ และเป็นผู้นำกองทัพฝ่ายสัมพันธมิตรในช่วงการต่อสู้รบที่กัวดัลคะแนล(ค.ศ. 1942-43) และการต่อสู้รบที่แนวหมู่เกาะโซโลมอน(ค.ศ. 1942-45) ในปี ค.ศ. 1943 เขาได้เป็นผู้บัญชาการแห่งกองเรือที่สาม ซึ่งเป็นตำแหน่งหน้าที่ที่เขาดำรงตลอดในช่วงเวลาที่เหลือของสงคราม เขาได้เข้าร่วมในยุทธนาวีที่อ่าวเลย์เต ยุทธนาวีครั้งใหญ่ที่สุดของสงครามโลกครั้งที่สอง และตามบางบรรทัดฐานแล้วว่า เป็นยุทธนาวีครั้งใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์ เขาได้รับตำแหน่งยศเป็นจอมพลเรือในเดือนธันวาคม ค.ศ. 1945 และปลดเกษียณจากการประจำในปฏิบัติหน้าที่ในปี ค.ศ. 1947