Parma had de provincies Luxemburg, Limburg, Namen, Henegouwen, Artesië en West-Vlaanderen in zijn macht. Zijn volgende doelwit waren de provincies Brabant en Vlaanderen. Een rechtstreekse aanval op de grote steden in die provincies zou een te grote last zijn voor zijn leger. Daarom besloot hij de grote steden te isoleren door omliggende steden, platteland en land- en waterwegen eerst te bezetten. Daarna zou het eenvoudiger zijn om de grote steden te bemachtigen. Eerst werden de Vlaamse kuststeden Duinkerke, Nieuwpoort, Menen, Veurne, Diksmuide en Sint-Winoksbergen in juli en augustus 1583 in sneltempo ingenomen. In oktober volgden de steden langs de Schelde als Sas van Gent, Axel, Hulst, Eeklo en Rupelmonde. Parma's plan werkte want grote Vlaamse steden Gent, Ieper en Brugge konden het jaar erop worden ingenomen. Vlaanderen was hiermee bijna volledig in Spaanse handen. Datzelfde jaar 1584 sloeg Parma ook het beleg rond Brussel en Antwerpen. Antwerpen werd met de bouw van een enorme schipbrug volledig afgesloten van de buitenwereld. Na een beleg van een jaar moest de stad op 17 augustus 1585 capituleren. Brussel was daarvoor al ingenomen. De val van Antwerpen, zeventien jaar na het begin van de opstand, had grote economische en sociale consequenties en de gebeurtenis wordt ook gezien als de definitieve scheuring tussen de noordelijke en Zuidelijke Nederlanden.