Pierwszym, który dotarł do doliny, był podróżnik Diego de Guzmán w 1536 roku, natomiast trzy lata później eksploracja rejonu została zapoczątkowana przez hiszpańskiego konkwistadora Álvar Núñez Cabeza de Vaca. Pierwsza misja została założona przez jezuitę Pedro Méndeza w 1614 roku. W roku 1662 wieś wokół misji “Santa Maria de Navojoa” liczyła 250 mieszkańców, a do roku 1900 wzrosła do 8500. Niedaleko miasta w hacjendzie Siquisiva w 1880 roku urodził się Álvaro Obregón, meksykański rewolucjonista i późniejszy prezydent, który w latach 20. XX wieku w Dolinie Mayo zapoczątkował zieloną rewolucję.