Konkrétním plánům na výstavbu průplavu předcházela stavba dopravní cesty, a to železnice, dokončené Spojenými státy roku 1855 na základě smlouvy z roku 1846, kdy byla mezi Kolumbií a USA uzavřena Mallarinova–Bidlackova smlouva, jíž si USA zajistily výsadní postavení při eventuální stavbě komunikací. Po bankrotu francouzské Compagnie Universelle, vedené stavitelem suezského průplavu Ferdinandem Lessepsem, v roce 1889 založili její majitelé společnost Compagnie Nouvelle du Canal de Panama, na kterou převedli aktiva Compagnie Universelle a 50 000 akcií podstoupili bezúplatně vládě Kolumbie, aby se vyhnuli právnímu postihu za krach Compagnie Universelle. Na tomto základě získala francouzská společnost koncesi na výstavbu průplavu. Společnost však byla v roce 1902 koupena Spojenými státy, které poté zrušily své plány na výstavbu Nikaragujského průplavu a započaly práce na dokončení průplavu přes Panamu. Koupě společnosti Spojenými státy následovala po krachu Hay-Herránovy smlouvy z roku 1901, která byla podepsána, ale nebyla kolumbijským parlamentem ratifikována. V roce 1904 byla uzavřena Hay-Bunau-Varillova smlouva, která spolu s ustanoveními ústavy nového státu Panama zakotvila výlučné postavení USA v oblasti budovaného průplavu (šestimílový pás území na obou jeho březích). Bylo zřízeno Panamské průplavové pásmo jako výsostné území Spojených států a umožněna výstavba dvou amerických vojenských základen v zájmu zajištění bezpečnosti proplouvajících lodí, k čemuž se USA zavázaly. Spojené státy vyplatily Panamě jednorázový poplatek 10 miliónů dolarů a poskytly příslib placení každoročního poplatku za používání průplavu ve výši 250 000 dolarů. V roce 1977 americký prezident James Carter a panamský prezident generál Omar Torrijos podepsali dohodu, která stanovila 31. prosinec 1999 jako den předání Panamského průplavového pásma státu Panama jako neutrální území pod panamskou správou. USA nadále garantují vnější obranu tohoto pásma a celého průplavu.