Im Konsistorium vom 9. März 1489, dem einzigen dieses Papstes, nahm Innozenz VIII. ihn als Kardinaldiakon in das Kardinalskollegium auf, dies wurde jedoch nicht publiziert, da Federico Sanseverino noch zu jung war. Als der Papst drei Jahre später starb, war diese Ernennung immer noch nicht öffentlich bekannt gemacht wurden. Auf Betreiben von Kardinal Ascanio Sforza wurde dies während der Sedisvakanz am 26. Juli 1492 nachgeholt, Federico Sanseverino erhielt nun "San Teodoro" als Titeldiakonie. Er nahm am Konklave 1492 teil, aus dem Alexander VI. als Papst hervorging. Im November 1494 wurde er in Siena Legat zu König Karl VIII. von Frankreich, kehrte jedoch sehr bald nach Rom zurück. Dies erweckte das Misstrauen des Papstes, der ihn am 9. Dezember 1494 in den Vatikan einbestellte. Kardinal Federico Sanseverino nahm am Konsistorium des folgenden Tages teil und wurde zusammen mit Kardinal Bernardino Lunati verhaftet, um die Rebellen von Ostia abzuschrecken. Sein Gefängnis war im Obergeschoss des Apostolischen Palastes. Am 19. Dezember wurde er freigelassen und ging wieder als Legat zu König Karl von Frankreich, den er am 31. Dezember desselben Jahres nach Rom begleitete. Am 27. Mai 1495 durfte er den Papst nach Orvieto begleiten und kehrte mit ihm am 27. Juni desselben Jahres nach Rom zurück.