O budowie kanału żeglownego poprzez Przesmyk Panamski dla skrócenia drogi z Peru do Hiszpanii marzył już w XVI wieku król Karol V Habsburg. Jednak budowę kanału zainicjował dopiero w 1879 roku Francuz Ferdinand Marie de Lesseps (budowniczy Kanału Sueskiego). Kierował on francuskim przedsiębiorstwem "Compagnie Universelle du Canal Interocéanique", które w latach 1881–1889 prowadziło tu pracę, przerwaną bankructwem firmy (tzw. "afera panamska"). W roku 1903 teren pod kanał (późniejszą Strefę Kanałową) wydzierżawili od nowo powstałego państwa Panamy Amerykanie i w latach 1904–1914 – inspirowani przez prezydenta Theodore’a Roosevelta – ukończyli budowę kanału. Przez ponad 75 lat Strefa Kanału Panamskiego znajdowała się pod jurysdykcją amerykańską, dopiero traktat w sprawie trwałej neutralności i funkcjonowania kanału podpisany w Panamie 7 września 1977 roku zapewnił Panamie prawa do terenu, którego przekazanie odbyło się w 1999 roku.