Papst Paul VI. nahm ihn am 30. März 1973 als Kardinaldiakon mit der Titeldiakonie "San Giorgio in Velabro" in das Kardinalskollegium auf und übertrug ihm im gleichen Jahr die Leitung des Sekretariats für die Nichtchristen. Er nahm sowohl am Konklave im August als auch an dem im Oktober 1978 teil, bei dem Johannes Paul I. bzw. Johannes Paul II. zum Papst gewählt wurde. Vor ersterem Konklave galt Kardinal Pignedoli als "papabile". Von 1979 bis zu seinem Tode war er dienstältester unter den Kardinaldiakonen und somit Kardinalprotodiakon.