Град је под називом "Serrae" био познат у староримско доба, а у доба Византије од овог насеља је изграђена велика тврђава за одбану граница ка северу, али је у неколико наврата падала у руке Бугара (1230—1258). Године 1345. град је постао део Душановог царства и овде је донесен Душанов законик. Град се назива и "Ефаит" (или Ифаит) по српским изворима у 15. веку. Име се везује за истоимени град у Хеленопонту, у којем су били мученици Св. Теодор Стратилат и Св. Теодор Тирин. Култ тих светитеља донео је у Серез и околину владар Т. Ласкар II (1254-1258). У граду је њима у то време посвећена садашња серешка катедрална црква. После смрти цара Душана овим крајем влада Деспот Угљеша до 1371. године, када губитком Маричке битке ово подручје пада прво под Византинце, а од 1383. године је под Османлијском влашћу који владају градом све до 1912. године.