Με το ξέσπασμα του ελληνοϊταλικού πολέμου πολλοί παίκτες του Ολυμπιακού έφυγαν για την πρώτη γραμμή του μετώπου. Ο Χριστόφορος Ράγγος δέχθηκε ιταλική σφαίρα στο αριστερό του πόδι τον Ιανουάριο του 1941 και δεν αγωνίστηκε ποτέ ξανά. Ο Νίκος Γρηγοράτος τραυματίστηκε στο πόδι στην Κλεισούρα, ενώ ο Λεωνίδας Ανδριανόπουλος κινδύνεψε να πεθάνει από κρυοπαγήματα στα βουνά της Αλβανίας. Κατά την περίοδο της Κατοχής που ακολούθησε, πολλοί αθλητές του Ολυμπιακού είχαν πλούσια αντιστασιακή δράση κατά των Γερμανών κατακτητών, ενώ η δράση τους συνεχίστηκε και κατά την περίοδο των Δεκεμβριανών και ορισμένοι από αυτούς έχασαν τη ζωή τους. Το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα ήταν ο αγωνιστής της Εθνικής Αντίστασης Νίκος Γόδας που είχε πολεμήσει τους Γερμανούς στη μάχη της Ηλεκτρικής, στο Κερατσίνι, στην Κοκκινιά και στο Πέραμα. Τον Δεκέμβρη του 1943 στον τελικό του Κυπέλλου Χριστουγέννων που βρήκε τον Ολυμπιακό θριαμβευτή με 5–2 απέναντι στον Παναθηναϊκό, ο Νίκος Γόδας ήταν από τους κορυφαίους του γηπέδου. Στις 19 Νοεμβρίου του 1948 εκτελέστηκε στο Λαζαρέτο της Κέρκυρας φορώντας την ερυθρόλευκη φανέλα και το λευκό σορτσάκι, όπως ήταν η τελευταία του επιθυμία. Τα τελευταία λόγια του ήταν: "Να μου ρίξετε και να με δολοφονήσετε με τη φανέλα του Ολυμπιακού, και να μη μου δέσετε τα μάτια, για να βλέπω τα χρώματα της ομάδας μου πριν από τη χαριστική βολή." Προηγουμένως, το 1944, ο Μιχάλης Αναματερός που είχε προσχωρήσει στις τάξεις της Εθνικής Αντίστασης στη διάρκεια της Κατοχής, σκοτώθηκε στη μάχη των Εξαρχείων.