米墨戦争の時、スコットは2つのアメリカ軍のうち南部軍を指揮した（北部軍はザカリー・テイラーが指揮した）。このときの作戦で、以後のあらゆる戦争でも使われることになるアメリカ軍の原則、すなわち海軍力を使って敵の側面を衝くことを示した。スコットは、ロバート・E・リー工兵大佐の支援を受けてベラクルスに上陸し、おそらくウィリアム・H・プレスコットの「メキシコ征服の歴史」にヒントを得て、エルナン・コルテスが1519年に辿った経路を進みメキシコシティを攻撃した。この時の好敵手はメキシコの大統領で将軍のアントニオ・ロペス・デ・サンタ・アナであった。高温、雨、難しい地形といった困難さのなかで、セルロ・ゴード、コントレラス、チュルブスコおよびモリノ・デル・レイの戦いで勝利し、1847年9月13日のチャプルテペク砦を落した後にメキシコシティを降伏させた。チュルブスコの戦いでメキシコ軍聖パトリック大隊の多くの兵士を捕虜にしたスコットは、チャプルテペクの戦いの時に捕虜を一斉に絞首刑に処した。処刑の瞬間はメキシコの砦にアメリカの国旗が掲揚された直後と指定された。このことは多くの戦争法を破った戦争犯罪であり、スコットの経歴の汚点になっている。