Після японської атаки на Перл-Гарбор 7 грудня 1941 р. його було призначено головнокомандувачем Тихоокеанського флоту США та підвищено в ранзі до звання адмірала. На новій посаді Німіцу вдалося організувати ефективний захист проти нападів японського флоту. В березні 1942 р. Німіца було призначено на посаду головнокомандувача усіма силами союзних військ США і Великої Британії на тихоокеанському театрі воєнних дій. З посиленням флоту Честер Німіц поступово перейшов від захисту від японських атак до контрнаступу і завдав першої поразки японському флотові в битві у Кораловому морі, а потім у битві за Мідвей та на Соломонових островах.