ugyanebben az évben bemutatkozott a Formula–1-ben is, a belga nagydíjon állt rajthoz egy Ferrarival, majd még két versenyen indult. Debütáló futamán, az 1960-as spái futamon a 12. helyre kvalifikálta magát, majd a futamon Chris Bristow-val csatázott, aminek végeredményeként a brit kicsúszott a pályáról és életét veszítette, majd ő is kiesett váltó hiba miatt. A francia nagydíj időmérő edzésén az 5. helyet szerezte meg, de kiesett váltóhiba miatt. Az olasz nagydíjon a 3. rajthelyet szerezte meg, és körhátrányban ugyanebben a pozícióban fejezte be a versenyt a hármas győzelmet arató Ferrari utolsó tagjaként. A következő évben szintén 3 versenyen indult, de egyet sem tudott befejezni. 1962-ben már 4 versenyre nevezett, de a negyediken végül nem állt rajthoz. Belgiumban ő maga is nagyot bukott, miután a második helyért küzdve összeütközött Trevor Taylorral. Autója a Blanchimont-ban kicsúszva egy árokba borult és kigyulladt, Mairesse szerencséje pedig az volt, hogy még ez előtt kirepült a Ferrariból, és így komoly sérülések nélkül vészelte át a történteket. Ebben az évben karrierje során utoljára tudott célba érni, Olaszországban lett negyedik. A Le Mans-i 24 órás autóversenyen második helyezést ért el, és megnyerte a Targa Floriót. 1963-ban ismét 3 versenyen állt rajthoz, de mindegyiken kiesett, egy hét különbséggel megnyerte a Spa-Francorchampsi és a Nürburgringi sportautó-versenyt. Ebben az évben került a legközelebb a Le Mans-i győzelemhez. Vezető helyen állt, ám egyik tankolásánál üzemanyag fröccsent az autóra, ami lángra is kapott, miután visszatért vele a pályára újabb nagy baleset lett az eredménye, amelyen a belga égési sérüléseket szerzett. Ez sem akadályozta meg abban, hogy pár hónappal később ott legyen az F1-es Német Nagydíjon, ám a Nürburgringen már a verseny elején újabb nagy bukás részese volt, ami ezúttal egy mentős életét követelte, míg ő maga súlyos kartöréssel került kórházba.