Nach dem Tod Gregors XVI. nahm Brignole am Konklave 1846 teil. Der neue Papst Pius IX. nahm ihn im Juni 1847 in die Klasse der Kardinalbischöfe auf und wies ihm das Bistum Sabina zu. 1849 wurde er Präfekt der Indexkongregation. 1851 ernannte ihn Pius IX. zum Kämmerer des Heiligen Kardinalskollegiums. Dieses Amt behielt Kardinal Brignole ein Jahr lang und starb im Juni 1853. Beigesetzt wurde er in seiner früheren Titelkirche Santa Cecilia.