Die Situation besserte sich erst, als der Pflanzer John Rolfe eine neue Methode für den Tabakanbau erfand. Das Verhältnis zu den umliegenden Indianerstämmen – vor allem den in der Region vorherrschenden Powhatan – war wechselhaft. Besonders in der Anfangszeit war die Siedlung stark von indianischer Unterstützung abhängig – speziell, was den Anbau der Nutzpflanzen Mais und Tabak anbelangte. Für eine friedliche Koexistenz setzte sich vor allem die Häuptlingstochter Pocahontas ein. Um das friedliche Zusammenleben weiter zu forcieren, heiratete sie 1614 den Virginier John Rolfe. Trotzdem entluden sich die unterschwelligen Konflikte schließlich in zwei Indianerkriegen. Der erste Powhatan-Krieg 1622, ein allgemeiner Indianeraufstand in der Region, kostete 347 Siedler sowie eine unbekannte Anzahl von Indianern das Leben und brachte die Kolonie an den Rand der Zerstörung. Der zweite Powhatan-Krieg 1644 wurde von einer bereits konsolidierten, lebensfähigen Kolonie geführt. Vom Ergebnis her markierte dieser das Ende der Indianer als eigenständiger Kraft im Gebiet der Chesapeake Bay.