Az uruguayi válogatott első mérkőzését 1901. május 16-án játszotta Argentína ellen. Ez a két ország tartja az egymás ellen játszott válogatott mérkőzések számának rekordját. 1916-ot megelőzően több mint 30 mérkőzésen léptek pályára és egyetlen kivétellel, mindig Argentína volt az ellenfél. A legelső 1916-os Dél-amerikai bajnokságon Chilét és Brazíliát legyőzték, Argentínával pedig döntetlent játszottak, ezzel megnyerték a tornát. Egy évvel később Uruguay rendezte a sorozatot és minden mérkőzését megnyerve megvédte címét. Az Dél-amerikai bajnokság volt az uruk első vesztes tornája, miután hosszabbításban 1–0-s vereséget szenvedtek Brazíliától. Ezt követően 1920-ban, 1923-ban, 1924-ben és 1926-ban is megnyerték a kontinentális sorozatot.