Neuvostokaudella oli huomattava vaikutus Tbilisiin sekä hyvässä että pahassa. Kaupunki kasvoi voimakkaasti: sen alue laajeni yhdeksänkertaiseksi ja väkiluku kasvoi yli miljoonaan. Tbilisi jaettiin kymmeneen hallinnolliseen piirikuntaan vuonna 1985. Suhteellisesta vauraudesta ja kasvusta huolimatta kaupunki pysyi jokseenkin syrjäisenä. Vuosisadan jälkipuoliskolla siitä tuli neuvostovastaisen toiminnan keskus: suurmielenosoitukset kukistettiin väkivalloin vuonna 1956 Tbilisin joukkomurhassa, kaupunki toimi georgian kielen asemaa puolustaneiden mielenosoitusten näyttämönä vuonna 1978 ja viimein huhtikuun 9. päivän tragediassa vuonna 1989 neuvostoarmeija surmasi mielenosoittajia Georgian parlamentin edustalla. Georgia julistautui itsenäiseksi päivälleen kaksi vuotta myöhemmin.