Im 16. Jahrhundert erlebte der Mittelmeerraum eine Verlagerung des politischen und wirtschaftlichen Schwerpunkts nach Westen und mit der Vereinigung von Kastilien und Aragonesien die Geburt und den rasanten Aufstieg Spaniens zur Weltmacht. Insbesondere Karl V., der als erster Habsburger sowohl über Spanien als auch das Heilige Römische Reich sowie die neuen amerikanischen Kolonien herrschte, verkörperte ungeahnte Machtfülle in einem Reich, "in dem die Sonne nicht untergeht". Dies zeigte sich in dem von Karl V. unternommenen Tunisfeldzug von 1535. Auch wenn die Personalunion bald darauf aufgelöst wurde, blieb Spanien über 200 Jahre lang ein enormer Machtfaktor im Mittelmeerraum. Karls Sohn Philipp II. regierte sogar in Personalunion Portugal mit. Zugleich erstarkte nach dem Ende des Hundertjährigen Krieges Frankreich. Italien blieb zersplittert und die einzelnen Fürstentümer und Republiken verloren an politischer Macht, blieben jedoch wirtschaftlich stabil. Venedig hielt sich noch lange entlang der Adriaküsten und die oberitalienischen Fürstentümer wehrten in einer Reihe von Italienkriegen französische Expansionsbestrebungen mehrfach ab, wobei sie dem französischen Ritterheer schwere Niederlagen zufügten. Das Osmanische Reich dehnte seinen Aktionsradius immer weiter aus, bis es 1529 zur ersten Belagerung von Wien kam. Zu diesem Zeitpunkt hatte Süleyman der Prächtige das Reich auf den Höhepunkt seiner Macht geführt; weite Teile Nordafrikas standen bereits unter der Herrschaft der Osmanen. Die zweite Belagerung von Wien 1683 markierte den Beginn des osmanischen Niedergangs und die habsburgisch-österreichischen Lande begannen sich in den Mittelmeerraum auszudehnen.