En maig de 1942, el "Zuikaku"va ser assignat a donar suport a l'Operació Mo, juny amb el "Shōkaku", la invasió de Port Moresby, Nova Guinea. Els portaavions USS Yorktown (CV-5) i el USS Lexington (CV-2) van ser alertats per a parar aquesta operació japonesa, gràcies a que els missatges encriptats de la Marina Imperial Japonesa, van ser interceptats i desxifrats per les forces Aliades. En el 8 de maig de 1942, durant la Batalla del Mar del Coral, les forces principals de portaavions Aliades i Japoneses es van trobar, i van començar a llançar atacs aeris els uns als altres, els quals es van trobar en l'aire. Amagat per torbonada, el "Zuikaku" va escapar dels bombardejos ja que no va ser detectat; al contrari, el "Shōkaku" va ser impactat per tres bombes, el que va deixar inutilitzada la pista del portaavions (enlairar-se i aterrar). A la vegada, bombarders en picar i bombarders torpeders, van impactar el portaavions americà "Lexington", el qual va ser enfonsat més tard per un destructor d'escorta, mitjançant torpedes. El "Zuikaku" va sortir sense rebre cap atac, però va rebre grans baixes en les seves forces aèries, tant en avions com en pilots i operadors d'aquests. Això va fer que el "Zuikaku" i el "Shōkaku" tornessin a Japó per a reabastir-se de materials, entrenar nova tripulació i nous avions. Donades les circumstàncies en què es trobaven, cap dels dos portaavions ("Zuikaku" i "Shōkaku") van poder participar en la Batalla de Midway, en juny de 1942.