Im Konsistorium vom 11. Juni 1725 wurde Niccolò del Giudice von Papst Benedikt XIII. zum Kardinaldiakon erhoben, unter Dispens von dem Hinderungsgrund, dass sein Onkel und sein Cousin bereits Kardinäle waren. Am 23. Juli 1725 erhielt er die neu errichtete Titeldiakonie "Santa Maria ad Martyres", diese Kirche – das antike "Pantheon" – ist auch als "La Rotonda" bekannt. Als Kardinal nahm Niccolò del Giudice an den Konklaven von 1730 und 1740 teil.