1904 nahm das Unternehmen an der Weltausstellung 1904 in St. Louis teil und gewann dort eine Goldmedaille; ein Erfolg, den das Unternehmen 1905 in Brüssel wiederholen konnte, was zum Popularitätsschub der Marke beitrug. 1910 führte Tennessee die Prohibition ein. Die Destillerie zog nach St. Louis in Alabama, bevor sie 1920 wegen der US-weit eingeführten Prohibition den Betrieb ganz einstellte. Da der Bundesstaat Tennessee deutlich länger an der Prohibition festhielt als die meisten anderen Staaten, nahm Jack Daniel’s erst nach Ende des Zweiten Weltkriegs die Produktion wieder auf. 1947 starb Lem Motlow, und das Unternehmen fiel an seine Kinder. Diese starteten die erste US-weite Anzeigenkampagne für Jack Daniel’s, um aus der ursprünglich lokalen und regionalen Marke ein bundesweit agierendes Unternehmen zu machen. Bis dahin hatte sich das Geschäft vor allem durch Mundpropaganda und gelegentliche regionale Anzeigenkampagnen entwickelt. Mit der sich ausweitenden Marketingarbeit durch die Motlow-Kinder kamen überregional beachtete Zeitungsartikel hinzu, wie etwa 1951 eine lange Story im Fortune Magazine, die Jack Daniel’s als Getränk für Prominente wie William Faulkner, Winston Churchill oder John Huston darstellte. Auch Frank Sinatra wurde als Anhänger des Drinks genannt, der ihn als "„Nektar der Götter“" bezeichnete.