Avant toute intervention sur le sol italien, s’assure par prudence de la neutralité de la Russie et de la passivité britannique. Le , à la suite d'un ultimatum adressé au royaume de Piémont-Sardaigne quant au désarmement de ses troupes, l’Autriche lui déclare la guerre. La France, engagée par son alliance défensive avec le Piémont-Sardaigne, honore le traité et entre en campagne contre l'Autriche. Après les batailles de Montebello, de Palestro, de Magenta et de Solférino en mai et juin 1859, décide de suspendre les combats en raison des pertes françaises importantes. Il craint aussi que le conflit ne s'enlise alors que se mobilise la Prusse le . Après une rencontre au sommet entre les empereurs et à Villafranca di Verona, l'Autriche accepte de céder la Lombardie mais obtient de garder la Vénétie. Le traité de paix est signé à Zurich le mais Cavour, insatisfait de l'armistice, active les foyers révolutionnaires italiens par l’entremise de Giuseppe Garibaldi. De juillet 1859 à avril 1860, des duchés italiens se rallient dans un mouvement unitaire, soutenu par l'opinion publique et le roi de Sardaigne, Victor-Emmanuel. L'expédition des Mille menée par Garibaldi, qui débute en mai 1860, permet l'annexion du royaume des Deux-Siciles. Le , le royaume d'Italie est proclamé et Victor-Emmanuel devient roi d'Italie.