Nel 1500, Luigi, avendo raggiunto un accordo con Ferdinando II di Aragona per dividere Napoli, marciò verso sud da Milano. Nel 1502, le armate francesi e aragonesi alleate presero controllo del regno meridionale, ma l'accordo durò poco e si arrivò a una nuova guerra tra Luigi e Ferdinando. Nel 1503, Luigi, essendo stato sconfitto nella Battaglia di Cerignola e nella Battaglia del Garigliano, fu obbligato ad abbandonare Napoli, che venne lasciato al controllo del viceré spagnolo Ramon de Cardona. Le armate francesi sotto il comando di Gaston de Foix inflissero agli spagnoli una travolgente sconfitta nella battaglia di Ravenna nel 1512, ma Foix venne ucciso durante la battaglia e i francesi furono costretti a lasciare l'Italia; intanto gli svizzeri invasero Milano, i quali rimisero sul trono Massimiliano Sforza. La Lega Santa fu vittoriosa, ma si divise ben presto; nel 1513 Venezia si alleò con la Francia, accordandosi tra loro sulla spartizione della Lombardia.