Keizer Karel V zorgde voor stabilisatie in de Nederlanden, zodat de handel en de scheepvaart al snel op het oude niveau lag. Antwerpen bloeide op en werd de grootste stapelplaats van Europa. Vanaf circa 1550 was er sprake van achteruitgang door religieuze intolerantie, verslechterend handelsklimaat en opkomst van andere handelscentra. De Tachtigjarige Oorlog betekende het einde van de bloei. De stad werd in 1576 op 4 november helemaal leeggeplunderd door de Spanjaarden tijdens de Spaanse Furie. De Republiek der Zeven Verenigde Provinciën sloot in 1587 na de Val van Antwerpen (1585) de Westerschelde af voor de doorgaande zeevaart naar Antwerpen en Gent. Voortaan moest daar de zeegaande of van zee komende lading worden overgeslagen (verbodemd) op lichters. De rede van Walcheren fungeerde daarvoor als voorhaven. Door tariefmaatregelen van de Zuid-Nederlandse regering week veel van de handelsvaart uit naar de Vlaamse kusthavens Duinkerke en Oostende. Daarvoor werden de Vlaamse kanalen tussen de Schelde en de kust verbeterd. Door de religieuze onderdrukking en de ongunstige economische omstandigheden trokken echter veel buitenlandse, Vlaamse en Brabantse kooplieden en geleerden uit Antwerpen naar Duitsland, Engeland en Frankrijk, en later ook naar Holland en Zeeland. Ze namen hun kapitaal, handelsrelaties en kennis mee.