Po siedmých rokov u tímu Force India/Racing Point bol Sergio Pérez v sezóne 2021 nahradený Sebastianom Vettelom. Od roku 2021 jazdí mexický závodník za tím Red Bull Racing, kde sa stal tímovým kolegom Maxa Verstappena. Na prvej Veľkej cene za svoj nový tím (Veľká cena Bahrajnu 2021) obsadil piate miesto potom ako musel štartovať z boxovej uličky kvôli technickým problémom v zavádzacom kole. Na Veľkú cenu Emilia Romagna sa kvalifikoval na druhom mieste, čo je do teraz jeho najlepšia štartovna pozícia. V závode skončil na 11. mieste. Na Veľkej cene Azerbajdžanu sa Pérez po štarte zo šiesteho miesta prepracoval v priebehu závodu až na druhé miesto a po havárií vedúceho jazdca pretekov Maxa Verstappena získal svoje druhé víťazstvo vo Formule 1 a svoje prvé za svoj nový tím. Vo Francúzsku sa umiestnil na treťom mieste a tým pádom dosiahol na druhé pódiové umiestnenie v rade. Na Veľkej cene Rakúska sa súčasťnil 200. pretekov vo Formule 1; skončil na šiestom mieste. Na Veľkej cene Veľkej Británie zajazdil prvý krát od Veľkej ceny Monaka 2017 najrýchlejšie kolo pretekov, avšak skončil na 16 mieste a tým pádom nezaznamenal žiadne body. Ani v Maďarsku nebodoval potom ako vypadol z pretekov v dôsledku kolízie, ktorú spôsobil Valtteri Bottas a na ktorú doplatili aj Max Verstappen a Lando Norris.