Il participe au Match des étoiles de la Ligue majeure de baseball en 2005 et remporte la même année la Série mondiale avec les White Sox. Il gagne 18 parties contre 10 défaites en saison régulière, maintient une moyenne de points mérités de 3,50 en 32 départs et mène tous les lanceurs de la Ligue américaine avec 3 blanchissages. Dans la route des White Sox vers le titre mondial, Garland débute deux parties comme lanceur partant. Il lance un match complet, n'accordant que deux points sur quatre coups sûrs aux Angels de Los Angeles dans une victoire de 5-2 de Chicago lors du de la Série de championnat de la Ligue américaine. Il est envoyé au monticule face à Roy Oswalt des Astros de Houston dans la de la Série mondiale 2005 mais ne reçoit pas de décision dans la victoire des Sox en manches supplémentaires. Garland termine en 2005 au vote désignant le vainqueur du trophée Cy Young du meilleur lanceur de la Ligue américaine.