1953 ernannte ihn Papst Pius XII. zum Titularerzbischof von "Achrida" und zum Koadjutorerzbischof von Mérida. Die Bischofsweihe spendete ihm am 6. Dezember 1953 in Rom Kardinal Adeodato Giovanni Piazza, Bischof von Sabina e Poggio Mirteto, Mitkonsekratoren waren Erzbischof Luigi Centoz, früherer Nuntius in Venezuela, und Erzbischof Giuseppe Misuraca, ebenfalls vormaliger Nuntius in Venezuela. 1960 beauftragte ihn Papst Johannes XXIII. mit der Leitung des Erzbistums Caracas und nahm ihn am 16. Januar 1961 als Kardinalpriester mit der Titelkirche "Santi Andrea e Gregorio al Monte Celio" in das Kardinalskollegium auf. Er nahm in den Jahren 1962 bis 1965 an allen Sitzungsperioden des Zweiten Vatikanischen Konzils teil und leitete von 1958 bis 1961 die Bischofskonferenz seines Heimatlandes. Er nahm an den Konklaven von 1963, vom August 1978 und vom Oktober 1978 teil.