Papst Pius VII. ernannte ihn im Konsistorium vom 8. März 1816 zum Kardinalpriester und verlieh ihm am 11. März desselben Jahres den Kardinalshut sowie am 29. April 1816 die Titelkirche "San Pietro in Vincoli". Am 6. September 1816 wurde Tommaso Arezzo zum Apostolischen Legaten in Provinz und Stadt Ferrara ernannt, dies wurde im April 1829 bestätigt. Am 29. Mai 1820 wurde er Kardinalbischof des suburbikarischen Bistums Sabina. Er nahm am Konklave 1823 teil, das Annibale della Genga als Papst Leo XII. wählte. Er gehörte dabei zur Gruppe der "moderati", die Della Gengas Wahl zu blockieren suchte. Ebenso war er Teilnehmer am Konklave 1829, aus dem Pius VIII. als Papst hervorging. Vom 5. Juli 1830 bis zu seinem Tode war Tommaso Arezzo Vizekanzler der Heiligen Römischen Kirche. Am 5. Juli 1830 erhielt er "in commendam" die Titelkirche "San Lorenzo in Damaso". Wiederum war er unter den Papstwählern beim Konklave 1830–1831, das Gregor XVI. auf den Stuhl Petri erhob.