בשנת 1750 מת אביו ז'ואאו החמישי, מלך פורטוגל, וז'וזה עלה במקומו לשלטון. ב-1 בנובמבר 1755 בשעה 9:40 בבוקר התחוללה בליסבון רעידת אדמה קשה. הרעידה הייתה אחת הרעידות ההרסניות בהיסטוריה, וכתוצאה ממנה נהרגו בין 60 ל-100 אלף איש (המספר המדויק אינו ידוע). בנוסף, יצרה רעידת האדמה גל צונאמי ושריפות רבות, שגרמו להרס כמעט מוחלט של ליסבון. בעקבות הרעידה הקצינו המתחים הפוליטיים בפורטוגל וחוסלו לחלוטין שאיפותיה הקולוניאליות של המדינה. במזל רב יצאה המשפחה המלכותית ללא פגע. לאחר שהגיעו למיסה בבוקר האירוע, ביקשה אחת מבנותיו לנפוש הרחק מליסבון, וכבקשתה עזבו המלך ואנשי חצרו את העיר. לאחר האסון פיתח ז'וזה פחד משהייה בין קירות, ואנשי חצר המלך שוכנו בקומפלקס ענק של אוהלים וביתנים בגבעות אז'ודה, בפרבריה של ליסבון. הקלאוסטרופוביה של המלך לא דעכה, ורק יום לאחר מותו החלה בתו, מריה הראשונה, מלכת פורטוגל, בבניית ארמון אז'ודה, באותו מקום בו עמד מחנה האוהלים. בנוסף למלך, שרד גם ראש הממשלה סבשטיאאו דה מלו, המרקיז מפומבל, את הרעידה. דווח כי לאחר הרעש אמר דה מלו "כעת? קברו את המתים והאכילו את החיים", ומיד החל בשיקום והבראת העיר. הוא שלח לעיר כבאים לכיבוי השריפות, והורה על פינוי אלפי הגופות טרם יופצו מחלות. בניגוד לנוהג המקובל ולרצונותיהם של נציגי הכנסייה, גופות רבות הועלו על דוברות ונקברו בים. גרדומים הוקמו במספר נקודות בליסבון כדי למנוע אנדרלמוסיה בעיר ההרוסה, ובעיקר במטרה למנוע מעשי ביזה ברחבי העיר. לפחות 34 אנשים הוצאו להורג. הצבא הפורטוגזי כיתר את העיר לשם עצירת אנשים שיוצאים מהעיר ויכולים לעזור בפינוי ההריסות.