Paleotti erhielt am 12. März 1565 von Papst Pius IV. den Kardinalshut und wurde im Mai zum Kardinaldiakon von "Santi Nereo ed Achilleo", im September 1565 von "Santi Giovanni e Paolo" erhoben. 1566 wurde er ebenda Kardinalpriester, 1572 wechselte er zur Titelkirche "Santi Silvestro e Martino ai Monti", 1587 nach "San Lorenzo in Lucina". 1589 ernannte ihn der Papst zum Kardinalbischof von Albano und 1591 von Sabina. Im zweiten Konklave des Jahres 1590 galt er als Kandidat für den Papstthron und wurde von Kardinal Scipione Gonzaga unterstützt.