Pompée met fin au royaume séleucide en réduisant la Syrie en province romaine en L'autonomie est accordée à la ville en Plongée au cœur de la guerre civile après l'assassinat de César, Laodicée est le théâtre de l'affrontement entre Cassius et Dolabella qui y est enfermé. Plusieurs légions romaines stationnent en Syrie, sous le Haut-Empire, donnant au gouverneur de cette riche province un pouvoir susceptible d'inquiéter l'empereur. L'usurpateur Pescennius Niger se déclare en effet empereur et entre en conflit avec Septime Sévère. Laodicée, qui a reçu le statut de colonie sans doute en 198, reçoit à cette occasion le bénéfice du "ius italicum". Elle prend parti pour Septime Sévère, mais paie cher ce soutien : elle est détruite par les troupes maures de Pescennius Niger. Aussi, après l'élimination de l'usurpateur, en 194, Septime Sévère partage-t-il le pays en deux provinces, la Cœlé-Syrie au nord avec Laodicée pour capitale jusqu'en 200 ap. J.-C., et la Syrie phénicienne au sud, avec Tyr pour capitale. Jusqu'au milieu du ap. J.-C., la ville connaît un important développement monumental : Hérode le Grand y fait construire un aqueduc, et l'on édifie un arc tétrapyle et un hippodrome dont Jean Malalas attribue la construction à Septime Sévère.