Mascherano začal svou kariéru v CA River Plate. Svůj první seniorský titul vyhrál v sezóně 2003/04, vyhrál Primera División (Argentina). Vyhrál také zlatou olympijskou medaili s Argentinou na LOH 2004 v Athénách a stříbrnou medaili na Copa América 2004. V roce 2005 přestoupil do brazilského Corinthians, hned první sezónu vyhrál brazilskou Serii A. Mascherano se přesunul do Evropy přestupen do anglického týmu West Ham United FC. Každopádně neobvyklé smluvní podmínky s Media Sports Investments zmařily jeho krátký pobyt v klubu a na začátku roku 2007 šel do Liverpoolu na hostování.