Nell'aprile 1941, nonostante molte perplessità legate alla sua scarsa fiducia nell'ammiraglio Isoroku Yamamoto e nell'aviazione navale (con la quale non aveva alcuna esperienza), accettò il comando della 1ª Flotta aerea; affiancato da un competente stato maggiore, mise a punto il piano per l'attacco di Pearl Harbor che condusse di persona il 7 dicembre 1941, facendo mostra di eccessiva prudenza e forse d'indecisione. Nei primi mesi del 1942 Nagumo solcò l'Oceano Pacifico occidentale e con le sue sei portaerei raccolse numerosi altri successi, quali il bombardamento di Darwin e la potente scorreria nell'Oceano Indiano. A fine maggio condusse le sue forze, prive però di due portaerei, contro l'atollo di Midway, senza sapere che gli Stati Uniti avevano decrittato i codici di sicurezza adoperati dalla marina imperiale; nella successiva battaglia del 4-6 giugno, invischiato nelle conseguenze delle sue stesse decisioni, perse le portaerei , , "Soryu" e "Hiryu", il che decretò la sconfitta giapponese. Profondamente colpito dal disastro, accentuò la sua caratteristica cautela; ciononostante lo stato maggiore generale, in virtù della sua esperienza, gli confermò il comando delle residue portaerei da battaglia inquadrate nella 3ª Flotta.