A moszkvai uralkodóknak mindig sok gondot okoztak a tatár csapatok betörései; Iván is tudatában volt ennek a veszélynek, ezért úgy határozott, hogy támadásba lendül. Két eredménytelen hadjárat (1547, 1549) után csapatai végül 1552-ben bevették Kazany városát, így a Volga menti Kazanyi Kánság Oroszország része lett. 1556-ban az Asztraháni Kánság ellenállás nélkül elfogadta Moszkva fennhatóságát. A hadjáratokban a cár személyesen részt vett, az államügyek intézését Makarij metropolitára bízta. A belső hatalmi harcok folytatódtak, s a helyzetet csak tovább nehezítették az orosz örökösödési törvények, amelyek oly bonyolultak voltak, hogy óhatatlanul vitához vezettek; a nemesség eközben mind számát, mind hatalmát tekintve megerősödött. 1553 márciusában Iván súlyosan megbetegedett, ezért magához hívatta bojárjait, hogy esküdjenek hűséget örökösének, a kiskorú Dmitrij hercegnek. A "titkos tanács"ban és a "bojárdumá"ban megoszlottak a vélemények, sokan attól tartottak, hogy a gyermek trónra kerülése esetén kiújul az Iván kiskorúsága idején tomboló erőszakhullám.