Grants angrep på Fortene Henry og Donelson var de mest betydelige som Nordstatene hadde gjennomført inn i Konføderasjonen så langt i krigen. Hans styrker, kjent som Army of the Tennessee, hadde økt til 48 894 menn og hadde leir på den vestre siden av Tennessee River. Grant møtte med brigadegeneral William T. Sherman, og de planla et angrep på sørstatstroppenes høyborg med omtrent like store styrker ved Corinth i Mississippi. Sørstatstroppene forberedte seg på et tilsvarende angrep og startet sin fremrykking ved soloppgang den 6. april 1862, med et fullt ut angrep på Union Army ved Shiloh. Målet var å utrydde den vestre offensiven til Unionen i et massivt angrep. Over 44 000 tropper ledet av generalene Albert Sidney Johnston og P.G.T. Beauregard angrep de fem divisjonene til Grants armé som hadde slått opp en teltleir 9 engelske mil (14,4 km) sør for Pittsburg Landing. Unionsstyrkene var klar over det nærtstående angrepet fra Konføderasjonens styrker og slo alarm og klargjorde seg for kamp. Sørstatenes styrker slo til hardt og presset Nordstatenes styrket tilbake mot Tennessee River. Mot slutten av dagen var Union Army sårbare og kunne ha blitt tilintetgjort hadde Beauregards tropper ikke vært for utmattet til å fortsette kampene. Grant og Sherman klare å unngå panikk og samlet sine tropper for et motangrep den neste morgenen. Forsterket med tropper fra generalmajor Don Carlos Buell og generalmajor Lew Wallaces savnede divisjon, klarte Grant å tvinge Konføderasjonen tilbake til veien fra Corinth. Selv om han avbrøt før han tok Beauregards styrker til fange, klarte Grant å stabilisere Army of the Tennessee.