考古学調査によれば、この地には少なくとも11世紀から13世紀には小さな集落があったと考えられる。もとはウラル語族の民族が多く、6世紀にはその中でもフィン・ウゴル系の民族メリャ人が多く住むようになったが、11世紀に東スラヴ人が進出し、メリャ人は同化されていった。ユホチ川の河口の対面に位置する、ヴォルガ川沿いの急な斜面の上は、集落を作るには絶好の位置であった。12世紀にはこの地方は北のノヴゴロド公国と東のウラジーミル・スーズダリ公国の戦いが激しかったが、1238年のモンゴル帝国のルーシ侵入で荒廃した。ムィシュキンは17世紀頃まで小さな町であり、15世紀から17世紀まで様々な公（クニャージ）や修道院の領地となってきた。ムィシュキンの住民は、近くにあったヴォルガ川の難所を船が通る際の水先案内人として活躍し、ムィシュキンを交易の拠点にさせることに成功した。