بسم الله الرحمن الرحيم نلتقي اليوم في محاضرة جديدة
بعنوان tolerance و سنتطرق في هذه المحاضرة إلى عدة
نقاط ان شاء الله but بداية نتعرف على definition of
toleranceTolerance is a type of specific
unresponsiveness to an antigen بيخش انتجن وما
بيصير فيه immune response له Induced by the
exposure of specific lymphocyte to that antigen
it's induced يعني it's an active process but
response to other antigen normally يعني أنا بدخل
انتجن معين بعمل بوجه ال immune response forهذا
الانتيجين فقط لهذا الانتيجين فقط تلرجين هو
الانتيجين اللي يدفع للتلرنس تلرجين هو الانتيجين
اللي يدفع للتلرنس تلرجين هو الانتيجين اللي يدفع
للتلرنس تلرجين هو الانتيجين اللي يدفع للتلرنس
تلرجين هو الانتيجين اللي يدفع للتلرنس تلرجين هو
الانتيجين اللي يدفع للتلرنس تلرجين هو الانتيجين
اللي يدفع للتلرنس تلرجين هو الانتيجين اللي يدفع
للتلرنس تلرجين هو الانتيجين اللي يدفع للتلرلكن لا
تتعامل معاها Normal individuals are tolerant to
their own antigen بيسموه self-tolerance انه our
own antigen are tolerized
Foreign antigen may be administered in a way that
preferentially inhibit immune response by inducing
tolerance in specific lymphocytes او بيسموها
antigen inductionدخل الانتجين او في نفس الوجه اللي
بعمله is tolerance immunological feature قالوا ال
process is an antigen induced and it's an active
process و زي ال immunological memory it's an
antigen specific و أيضا it can exist in B cell and
T cell or bothوهي أسهل تدخل و تستمر أكتر في T-cell
من B-cell وبالتالي هذه النقاط مقارنة ما بين الـ
immunological memory و ما بين ال tolerance
differences of immunological tolerance و
immunodeficiency و immunosuppression شو الفرق؟إن
احنا بنحكي على tolerance يعني على انه دخل انتجين
وما اشتغلنا او ما اشتغل ال immune response فبنتوا
شو الفرق بينها و بين ال immunodeficiency او ال
immunosuppression يعني في ال immunodeficiency ال
production of humor or self-mediated immunity is
not thereوبالتالي ليس محدود لأي انتجين لأن هناك
غياب لواحد أو أكتر من واحد من عناصر الـ immune
response يبقى مافي immune response لكن ال immune
response اللي غايب غايب لجميع الانتجين فبالتالي
ليس محدود لأي انتجيندراج معين او اي اداة من ادوات
اللي هو ال suppression which include physical or
chemical و بعمل suppression by using this tool و
برضه هي عبارة عن non specific to an antigen طيب
induction of immunological telomersIn fetal period
and neonate قالوا أول من حكى في هذا الموضوع هو
الاهنس في 1945 لما وجد انه في tolerance ما بين ال
antigen of two او of two dizygotic twins
monozygotic twins sorry monozygotic twins during
fetal life هذا اهنسوهي الاتنين had the same
vascular system بيسموهم
die zygotic twin by experiment Medwar إيجى بعده هو
وجماعته واشتغلوا على string إيش جال جال إذا كان
فيه فرق من string A أخد graph من string B it was
rejectedلكن إذا أخدنا cells من الـString B وحقنها
في
فارafter birth على طول في أسطرين A لما يكبر لو
أخدنا String Engraft من B و أحققناها ل A ما بيصيرش
Engraft rejection لكن لو أخدناها من C و أعطينا
إياها زي ما انتوا شايفين C will Engraft و B will
be rejected بيسموا هذه نينيتل
tolerance كايها خلايا من الـ Stream A وهو
الـ unit يعني after birth أخدناها
و أحققناها في Stream B و أحققناها في Stream Aو لما
كبر اخدنا graph من
بي بعد 14 يوم صار له graph rejection
أنا بدون حقن هذي strain A لحاله خدنا من skin خدنا
skin graft من strain B وحقلناها ل B وحطناها على A
بعد أسبوعين بده cellular rejection لكن لو حقلنا
خلايا من strain B في strain A بعد الولادة مباشرة
ماشي بعد حوالي لما يكون طبعا بعد after six weeks
لو أخدنا اللي هو skin graft من بي و حطناها على ايه
مش راح يصير له rejection لكن لو عدنا الحكاية من
strain C ماشي و في نفس الوقت كنا حقنين خلايا من
strain Bفبالتالي برضه بيصير فيه ash rejection
مانعه specific for ash for the cell that
injectedantigen and immunological tolerance
في الـ adult كانت بتعتمد على ال concentration of
antigen وفينا two types of antigen monomer or
aggregate ال pathway of antigen is also كي مخش
الجسم وfeature of determinant يعني الصفات الابتوب
هو هل هو teleogenic ابتوب ولا لأفي اختلاف الانتيجن
في اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف
الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في
اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف
الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في
اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف
الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في
اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف
الانتيجن في اختلاف الانتيجن في اختلاف الانتيجن في
اختلاف الانتيجن في اختلا
response بس متى يكبر ال dose بتلاقي ال dose ايه اش
بتلاقي ال immune response زاد ماشي لكن زي
ما انتوا شايفين انا منطقة اللي هو dose وانا منطقة
اللي هي high dose صار في tolerance وانا من المنطقة
اللي هوالانتيجن اللي احنا بنعمله ميرو اسبونس ده هو
secondary ميرو اسبونس faster and bigger نعمل نفس
اللون يعني نفس الانتيجن قالوا ال tolerance for T
cell ايا is easier اكتر واحدة and even it needs
low amount of antigenit lasts more دا يه اكتر من
خمس .. مية و خمسين يوم و ضايلة لسه عالية بينما ال
beesel ال ..survival time تبعتها او ال tolerance
ممكن يصل لخمسين يوم و ال bomber b cell ده هي ممكن
تكون اقل حتى من خمسين يوم العوامل
اللي تؤثر على ال tolerance جال ال physical form of
antigenالـ Large و Aggregate Complex Molecule
بيصير لها Probably Processed وبالتالي بيتقدم للـ
Antigen إذا كان Soluble أو Aggregate Free اللي هو
Simple Small Molecule وبيكون Not Processed Root of
Injectionإذا دخل subcutaneous او Intramuscular
بيصير فيه resistance او tolerance لكن إذا كان صار
في اللي هو إذا
كان subcutaneous او Intramuscular بيصير فيه immune
response لكن إذا كان oral او sometimes intravenous
بيكون مافيش او immune response كمان ال dose of
antigen تلعب دور كبير ال optimal dose هناممكن
اشتغل في الفار لكن very large or very small dose
ممكن
اشتغل في الفار لكن very large or very small dose
ممكن اشتغل في الفار لكن very large or very small
dose ممكن اشتغل في الفار لكن very large or very
small dose ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار
ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل
في الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار
ممكن
اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في
الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن
اشتغل في الفار ممكن اشتغل في الفار ممكن اشتغل في
الفار ممكن اشتغطبعا fully differentiated بيكوّن
اللي هو tolerance immune response و بيعمل memory
and effector cell لكن ال newborn غالبا بيصير فيه
او immunologically immature بيكون فيه لسه بيكون
فيه tolerance افضل لإن الجهاز المناعها لسه ماختمل
Differentiation state of cells الخلايا الكبيرة
only immunological in their nature بيصير فيها
immunoresponse لكن ال tolerance بيصير relative
undifferentiated بcell with only IgM أو T cell in
the thymic cortex
هي الـ hostage هي الـ newborn وهي الـ adult اندونز
of tolerance تخيلوا في كمية قليلة جدا صار في ايش
في tolerance عند ال newborn وهو برضه لسه قليلا لكن
بياش مقروقة mechanism
of toleranceهنا يوجد نوعين، يوجد الـ Central
Tolerance و يوجد الـ Peripheral Tolerance الـ
Central Tolerance اللى بيحصل في ال primary
lymphoid organs و بيحصل في يوم يكون في self
-reactive lymphocyte في ال primary lymphoid organs
و ان كانت بمر و ارثايمس بصير فيه إيش اللي هو الـ
central tolerance الـ peripheral tolerance الخلايا
اللي بتهرب اللي بتطلع خطأ من ال primary lymphoid
organs اللي هو بولمارو أو الثايمس بتطلع ال
periphery هناك برضه بصير اللي هي tolerance by
different means اللي هنتفرق إليها إن شاء الله في
المحاضرة
وهذه الصورة بتوضح تماما انها الانفوليبرالكاروسلسلب
تدين الانفوسايتز طبعا ان الانفوسايتز خاصة لمن؟ لـ
self energy تتفاعل معها لكنها ايه ايه ايه ايه ايه
ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه ايه
ايه ايه ايه ايه
اللي هي non specific for self-antigen هذا يطلع
تيومة صادف antigen اللي هو ال specific لها بسبب
clonal proliferation بينما لو هربت خلية من primary
lymphoid orgasm وطلعت which is auto reactive cell
يعني reactive for self-antigen ماشي هتاتفعل معاها
و بعد فترة هتموتاللي هي داخلة عشان تدافع طبعا كانت
ميكانيزم of Tolerance deletion or energy or
lymphocyte that recognize self-antigen in the
periphery Central tolerance جالو اللي هو during
maturation of lymphocyte in the thymus
التليمفocyte تتعرض لself-antigen وطبعا
في هذا الحالةأي خلية تتمسك في هذا الـ self-antigen
it was deleted by negative selection أيضا
ال negative selection تحدث في الـ thymus ال
negative selection اللي حصل في ال thymus يؤدي إلى
أن الخلية إذا كانت auto-reactive ستحصل على
negative selection
Central Tolerance كما تشاهدون هذا يحدث في الانتجين
المرتبط بالخلايا الهيودنتراتيكسل وهو متقدم للخلايا
الاحتمال ارتباط
cell to cell contact في الولمارو يؤدي الى الاتي
اما يحدث في ابوبتوسيزماشي لإنه في lack of
costimulation او بيصير في apoptosis لإنه مرتبط
بالفاز بالفاز legend او بيصير في clonal
proliferation لإنه اصلا خلية هادى على سطحها كل لإن
هو الان تقل ال receptors ويبقى during اكتسبتهم
during maturation وبالتاليالخلايا هذه ممكن سيلها
surviving تطلع من ال bon marrow ك mature cell او
من ال thymus هذه خلية كما انها ينطبق على ال T
انطبق على ال B في ال B في ال bon marrow ده هو ال
ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال ال
ال ال ال ال ال ال ال اليكون على سطحه ابتوب
multivalent self-antigen ماشي بسلها ابوبتوسز يعني
إذا اتعرفت ال IGM على self-antigen في داخل الخلية
أو في داخل الجسم بيعمل allograft وبعمل ابوبتوسز
من الـ Preferral Tolerance اللي بيصير فيه Clonal
Deletion و Clonal Ignorance Clonal Deletion إنه
للخلايا بتخش و تتعرف على الانتجن و تعمل دليشن إما
بي فاز فاز لجنت interaction أو إنه بيصير
يعني هذا بيسموه Clonal Deletion أو بيصير Clonal
Ignorance الانتجن انه يخش الانتجن و ما يسلقه
responseلسببين إما أن الانتيجن كميته قليلة وإما أن
ال antibody اللي على سطح ال B lymphocyte هو has
low affinity to to this antigen طبعا
فهذا الحالة
زي ما قلنا هذه الحلقة تحدث في الـ Peripheral لما
Viable Functional Lymphocyte تهرب من الـ Bone
marrow لثة لـ Peripheral Blood Clonal
Energy انه يحصل في Inactivation Due to a lack of
co-stimulatory signalالإنهارجي هو ان يحصل في فشلة
الخلية لانهارجي انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي
انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي
انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي انهارجي انهارج
نقطة تانية طبعا هذا في الوضع
الطبيعي هيك مصير لكن لما يدخل ال antigen ماشي
مرتبط بالبيلم for science اللي الاحتمال انه انه
خليك موت اللي تصدت لهذا ال antigen لأنه طلع ال
antigen immunogenicأو انه يكون هناك انرجي يعني
functional unresponsiveness أو أبلتوسز لنفس الخلية
يعني إيه الخلية؟ بتنوض يا إما بتعمل induction
للأبلتوسز وبالتالي بتنوض غيرها يا إما بده يسلها
inactivation by energy طبعا these ال ignorance زي
ما قلنا بتدخل الانتجن لكن we ignore itليش؟ ده لأما
لإنه في له affinity to that antigen أو لإنه تركيزه
قليل جدا فبصير فيش response لكن ممكن يصير response
لو اتعرضت ل immunogenic antigen فهي
بتبين انها اللي هو ال normal response هي
الأرتباطات وهي CD28 مع B7وهي الـ MHC مرتبط بالـ
Class II MHC وهو لما اتعرض لـ Antigen صار فيه
Clonal Proliferation وصار فيه Death ال energy هي
نفس الحكاية لكن ناقص صار بس ال first signal اللي
هو ال MHC مقدم ال Antigen ل ال PCRماشي وبالتالي ال
TCR sorry وبالتالي antigen is recognized لكن ما
اتكونت costimulatory reaction اللى تدعم عملية
التفاعل او
CD8786 بيرتبط مباشرة بالأمينoglobulin على سطح
الخلايا في هذه الحالة الارتباط يتم من خلال
الانهيبوتوري سايتوكاينوالـ CTLA4 ارتبط في CD28
اللي موجود على سطح الـ B-Lymphocyte فصار فيه
Energy يعني ال Energy ممكن تصير By Inactivation
يعني Inhibition ماشي من خلال CTLA4 او By Deletion
أي قلولة الانرجيا أيضا صارت لتي الانفوسايت قدملها
يعني عرضت لها اللي هي ال first signal لكن ال
second signal ما حصلها والسبب في ذلك انه في
inappropriate اللي هو antigen presentation ايش ال
antigen من الشجرة
هو يقلن الانيرجي نفس الحكاية للـ B-Lymphocytes يوم
يكون فيه صليب الانتجين بكميات كبيرة الخلية الـ B
-Lymphocyte ايضا بيصير فيها انيرجي او يوم
اي خلية ترتبط الفاز بالفاز لجند it will induce
apoptosis
طريقة أخرى من طرق الـ suppression in the
peripheral blood وهي باستخدام TS T suppressor cell
طبعا هذه بتعمل suppression لك و it's not specific
أكيد شغلها is not specific لكل T lymphocytes or by
action of cytokine بعد الخلايا بتفرز تتعامل بـ
growth factor beta and IL-10 and these are
inhibitory cytokine بيعملوا inhibition للميو
ريسبونسor hold back in signal transduction ماوصلتش
ال signal لنكليز عشان يكون فيه اللي هو gene
transcription وبالتالي
translation وبالتالي ماصارش فيه function
immunologically privileged sites في بعض الأماكن لا
يحدث فيها immune response وبالتالي لا بيحدث لها
self antigen ولا لأ foreign antigen ولا لأ حاجة
وهذه الأماكن الأشهرها اللي هي ال cornea of the
heart of the eye و ال brain و testis
و اللهم صلى الله عليه وسلم و عظمك placenta كل هذه
أماكن ما يصير فيها immune responseهذه صورة تظهر لي
ملخص التولرانس
الأولاني هو عبارة عن normal immune response ده هو
ارتبط واخدت two signal وصار فيه proliferation
differentiation ونشطت اللي هو T lymphocytes
فالتاني شو اللي صار كان صار energy كيه بيصير ال
energy قالوا اما بيصير في lack of costimulation هي
without costimulation يعني without the second
signal كنا بنعرف ان هو الخلية عشان تتمشط تحتاج الى
two signalوبالتالي الأولى صارت لكن التانية ما ..
اللي هو الـ Cost-Military-Reaction ما صارت
وبالتالي صارت خشت في عنيري أو إنه صارت بس من خلال
ارتباط بـInhibitory Receptor هي الـB7 ارتبط
بـCTLA4 طبعا هذا عامل إيهش برضه Unresponsible او
By Deletion ده هو الفاز ارتبط بالفاز Legendأدى إلى
apoptosis أو ان الـ cytokine mediated suppression
قلنا بعض الخلايا بتفرز inhibitory cytokine اللي
بتعمل inhibition ل IL-2 وبالتالي لا يحدث نشاط
وبالتالي inhibition of proliferation and effector
action زي ما انتوا عارفين هي الخلية تحتاج إلى two
signalبتبعت الأولاني ثم بي سيفر مع CD 28 بتبعت
الأولاني وبالتالي ده هو إشارة ثم Signal 2 بدها
تكون برضه تحصل وبتدينا إشارة محصلة هذا الكلام
Activated تيهي البصرهذه عبارة عن اللي هو الـ
Tolerance في غياب الـ Co-Stimulatory Reaction اللي
هو Signal واحد بتصير لكن Signal اتنين is absent
فبصير Tolerance او Energy او Apoptosis from lack
of Signal لك
of Co-Stimulation can lead to Tolerance او Energy
طبعا هي هذا ال normal immune responseهنا مافيش co
-stimulation صار فيه energy هان فيه ارتباط ب
inhibitory receptor اللي هو CTLA4 او cytotoxic
lymphocyte antigen رقم 4 وبالتالي صار في ان ايش
unresponsiveness
او energyregulatory by cytokine هاي آيالتين الـ
Transforming Growth Factor Beta عملت عن
responsiveness to the activation of T lymphocyte
وهذه عبارة عن ال pathways ملخصة ماشية for
peripheral tolerance هذا ال normal وهذه الأولاني
عبارة عن anatomical barriers او immunological
tolerance دخل الانتجين بس ما صار فيه لهأو يكون
الانتجين مرتبط بالفاس بالفاس ليجنت أو يكون
الانتجين مرتبط بالفاس ليجنت أو يكون الانتجين مرتبط
بالفاس ليجنت أو يكون الانتجين مرتبط بالفاس ليجنت
أو يكون الانتجين مرتبط بالفاس ليجنت أو يكون
الانتجين مرتبط بالفاس
فريقة أخرى من الأرض Induction of Tolerance by
Antibody Inhibition by Antibody Feedback شو بتعمل؟
قالوا بيقعدوا Antibody شو بيعمل؟ بيمسك الـ Antigen
وبالتالي الخلية
اللي ناشطة أو specific for that Antigen will not
encounter that Antigen مش ساعة تقابله يعني وكأننا
بنعمل Neutralization لمين؟للـ Antigen وانا
أشهر هذه او الأمثلة على ذلك اللي هو الـ NTD اللي
بنعطيه في حالات الارترو بلاستوسيز في تانيس او في
حالات المولادة اذا كان في تعارض للانتيجن شو بعمل
بعمل neutralization لمن؟ للانتيجن وبالتالي بيبطل
يواجه الخلية وينشطها مجرد انهيبتري ريسبتور قال ان
الانهيبتري ريسبتور على ال B-cell في FC Gamma
receptor 2 وعلى ال T-cell في cytotoxic lymphocyte
antigen number 4 وعلى ال NK cell في KIR killer
inhibitory receptor اللي هو عبارة عن
immunoglobulin likes receptor
Anti-Idiotypes and Immune Regulation جعلوا الـ
Anti-Idiotypes وقبل عن Antibody ضد الـFabregion of
Antibody وبالتالي بيعمل Plocking لمين؟
للـFabregionوبالتالي بيصير فيه unresponsiveness
بيصير فيه unresponsiveness أي واحد بيمسك فيه في
الفعب هاي ال antibody وهي ال antibody ال antibody
هذا ماسك في الفعب هذه كمان هنا ماسك في الفعب تاني
و هكذاأورالد توليراس يعني الورالد توليراس طبعا زي
ما احنا عارفين الأكل بت .. بيخش جوا و الأكل مليان
انتيجينات شو اللي بيصير يعني فى خانيتين بتلعب دور
كبير في توليرات الورالد توليراس الـ TR3 و TR1 الـ
TR1 بتلعب دور كبير باي أيش؟ باياللي هو inducing
inhibitory cytokine او secreting inhibitory
cytokine T البرتلاتة بتعتمد على كمية ال antigen
فإذا كان في low antigen dose بيصير في T البرتلاتة
suppress ماشي by
طبعا ال low dose خلاص بيصير في ارتباط و inhibition
الـ high dose جزء منه يصبح absorption مباشرة
وبتصير فيه energy لإنه ما بيصير فيه co-stimulatory
reaction formation ال horror tolerance horror
tolerance اللي هو حكيتهم بالتلاتة ال immune
privileged ساعد قلتلكوا في بعض الأماكن هذه الأماكن
بيسموها immune privileged يعنيمحصنة مناعيا لأنه ما
بيصير فيها immune response اما هذه الأماكن هي ال
eye و ال testis و ال brain و ال ovary و ال
placenta ايش اللي بيصير جاله في هذه الأماكن ممكن
فاز فاز legend بلعب دور كبير في ال immune
privileged sites biological tolerance و clinical
in clinical medicine عشان نعمل immunological
trials نعملوه عشان الحقق الأداف القاتية نمرة واحد
to prevent the rejection of organ allograft and
xenograft نمرة اتنين to treat autoimmune نمرة
تلاتة to treat allergy ايضا
to treatاللي هو tumor induction of tolerance طبعا
by enhancement of طبعا هذا العكس ماشي عشان اعمل
termination لل tolerance زي
في حالات اللي هو tumor cell او في حالات infectious
Infection Disease بعمل Termination للترانس عشان
يكون فيه Good Immune Response وهذه بتحكي على
Clinical Phase زي ما انتوا شايفين هذا المريض صار
عنده Hematoma في هذه المنطقة سموها Hep Hematoma او
Line Hematoma
وش اللي صار تفاصيل هذه الحالة جاله six years old
male طفل عمره ست سنوات اجى على ال emergency room
with unexplained bruising في إندونازيف due to
minor trauma لما دوروا على ال coordination factor
لجوا factor تمانية level is less than one percent
of normal قال ال patient اعطوه factor تمانية
concentrateو سابون كانوا حرروه و طلعوه من المستشفى
لكن بعد two weeks ارجع ماشي ا release
بطلتين in two weeks اه و the same problem مش
الدعوة اعطوه factor تمانية مرة تانية لكن factor
تمانية مش شغالليش؟ قالوا فيه Anti-Factor 8
Activity ماهو الدعوة؟ قالوا صار في Lack of
Tolerance Lack of Tolerance الحالة
هذه بتصير ال prevalence فيها من عشرين لثلاثين في
المية من حالات Factor 8 وأقل في Factor 9 شو
بيقعدوا في هذه الحالة؟ قالوا بيقعدوا في Factor 8
Concentrated or Recombined Factor 8 بكميات كبيرةثم
انهيبتورات تتطور لتنهيز الفاكتور تمانية ثيرابي
اهم علاجات ممكن تعمل انهيبشين لفاكتور تمانية
انتيبادي قالوا انك تعطي Porcine فاكتور تمانية
Porcine اللي هو جاي من الخنازير وهذا طبعا لسه
cross reactivity
والـ Immunogenicity تبعته أقل من العادى التوليرانس
فيه high تحقق التوليرانس بعطاء اللى هو factor
تمانية بكميات كبيرة أو انك تعمل gene therapy ايش
ال inhibitors اللى ممكن يكون IGG وله اربعة sub
classes من واحد لاربعةالـ Conditional Factor
Deficiency يمكن أن يكون الـ Autoimmune والذي قبل
ذلك اثر على واحد لم يحدث له قبل ذلك يكون الـ
Autoimmune.
It's usually associated with pregnancy,
autoimmunity, malignancy, multi-transfusion.
advanced age وهكذا
انهينا المحاضرة ارجو ان تكونوا قد استفدتم وشكرا