بسم الله الرحمن الرحيم والصلاة والسلام على سيد
الخلق أجمعين نلتقي اليوم في محاضرة جديدة بعنوان
Tolerance واكتشاف
هذه العملية بدأت
في 1945 يوم ما Ray Owen بين أن الدايزا يبقى كتل
توينز اللي share the same or common vascular
system يعني اللي هم نفس الاشارالبلاسنتا كانت متعارفة
من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من
بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها
البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض
من بعضها البعض من بعضها البعض من بعضها البعض من
البعض من بعضها البعض من
بعضها البعض من بعضها البعض
من
الـ Peter Medawar و شركاه أيضًا أظهر على أن Adult
mice
على اللي هو الـ Neonatal Mice لأ أنا مدور حكى على
ال Adult Mice من Strain معينة Strain A ولا جاب
بعمل Rejection ل Skin graft from Strain B ليش؟
لأنه both they have different expression of MHC
molecule كل واحد له MHC molecule الخاص بهم بينما
إذا قمنا بإستجابة ميزة من أسطرين A في
أول 24 ساعة من الولادة من أسطرين B، فلن يقوموا
بإستجابة Skin graft من أسطرين B حتى بعد ما يكبر
يعني even when they grow to adulthood بيسموا هذه
الظاهرة Neonatal Tolerance Neonatal Tolerance ال
basis of Neonatal Tolerance بيعتمد على أن ال
Recipient ماعيش or mouse would become Chimeric شو
يعني Chimeric يعني بيحتوي على two pool of two
population of cell cells ال cells تبعته وال cell
اللي أخدناها وعطيناها ليها during اللي هو new
natal life بيحتوي على cells from genetically
different individual موجودة وين في جسمه طبعًا هذه
الخلايا ممكن تكون T-cell Antigen Presenting Cell
Antigen Presenting Cell Antigen Presenting Cell
Antigen Presenting Cell Antigen
Presenting
بسبب تطبيق T-cell في هذه الحيوانات سيكون نقاطًا
نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا نقاطًا
نقاط
نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط نقاط
نقاط نقاط نقاط
نقفي التدريب الثاني يقول بصير في أولاني في
الأولاني Positive Selection في الثاني في Negative
Selection و Negative Selection يعني أن أحنا بنعرض
عليها ال Antigen Self-Antigen لكن لا تتعامل مع أو
do not يعني bind with it Central
Tolerance يعني الـ Tolerance هو مصطلح Antigen بشكل
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين
بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل
للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين
بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل
للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل
مستقل للعين بشكل مستقل للعين بشكل مستقل للع
يقومون بتنشيط الخلية
أو يقومون بتنشيط الخلية
أو أنه يصبح غير نشط بمعنى أنه يصبح غير غير نشط
only cells with Antigen Specific Receptor تبعي جداً
أحنا في هذه الحالة ما بنعمل توليرانس لكل الخلايا
وإنما الخلية التي هي Specific for Self-Antigen أو
الانتجن اللي أحنا دخلناها اللي هي اللي بيصير
Tolerized يبقى Specific Tolerance Induced During
the early stage of Lymphocyte Development بيسموه
Central Tolerance بينما ال Tolerance اللي بيصير in
Mature Lymphocyte بيسموه Peripheral Tolerance يعني
واحدة بيصير هذا هو الـ Central Tolerance يحدث في
الـ Primary Lymphoid Organs والثانية الـ
Peripheral Tolerance تظهر خارج الـ In Vitro الـ
Secondary Over Blood كيف
يحدث التولرانس؟ يوجد أكثر من ميكانيزم نمرا واحد
Anergy نمرا اثنين Receptor Editing نمرا ثلاثة
Deletion نمرا أربعة Clonal Ignorance
ماشي ونشوف واحدة واحدة طبعًا زي ما أنتم شايفين هذا
ال figure بتوضح ذلك يومها بيلمفوسايت
دي على سطحها BCR ماشي تقدملها ال Antigen من خلية
اللي هو Self-Bound Antigen ماشي
يعني خلية دنتريتك سيل أو أي سيل ماسكة Self-Antigen
تقدمها صادفة للبي لينفوسايت على سطح بي سي ار أو
حتى ال Self-Antigen as a soluble Antigen ارتقى
بالبي لينفوسايت ماشي ولجأ خلية على سطح بي سي ار
which is Specific to that Antigen اللي هو مين اللي
هو ال Auto Antigen شو بيحصل في الخلية هذه يعني
بيحصل واحد من ثلاثة احتمالات الاحتمال الأولاني أنه
يحصل فيه Anergy يعني Inactivation للخلية الاحتمال
الثاني أنه يحصل Deletion by Apoptosis لكن قبل ما
يحصل هذا بيحصل فيه احتمال ثالث اللي هو هذا اللي
بيسموه Receptor Editing الآن أحد يعرفش يعني
Receptor Editing بمعنى أن هي بتغير بتعيد طباعة ال
BCR اللي على سطحها ال
Anergy كلنا ال Anergy ببساطة هي عبارة عن Functional
Inactivation of Cells بتبطل الخلية تشتغل بتبطل
الخلية Has Function وهذا بيؤدي إلى Non
Responsiveness Upon Contact with Self Antigen
طبيعي جداً الخلية لا تستجيب ولا تحدث Immune
Response طبعًا في هذه الحالة ال B Lymphocyte Cannot
Differentiate into Antibody Secreting Cell والـ T
Lymphocyte Do Not Proliferate and Unable to
Produce Cytokine خلاص بيحصل فيه Unresponsiveness
ال B Cell Specific لل T Dependent Antigen بيدها
Two Signal عشان تتنشط واحدة بيوفرها ال Antigen
والثانية بتأخذها من ال T Cell في غياب ال Second
Signal ال B Lymphocyte Would Not Response يعني
بيصير Unresponsive
السيجنال الثاني يتم إعطاؤه بواسطة الـ CD4T Ligand
الموجود على الـ T-Lymphocyte خلال ارتباطه بالـ
CD4T الموجود على سطح الـ T-Lymphocyte T-cell أيضًا
يتطلبون اتصالين واثنين لكي يتم إعطاؤها واحدة
بوفرها الـ MHC-Peptide Complex والثانية
من خلال التعامل مع Costimulatory Molecule بسبب
الـ B7 الموجود على الانتجن الذاتية والـ CD28
الموجود على سطح الـ T الميفوسايتس الـ Delivery of
the First Signal ممكن تؤدي إلى Transcriptional
Factor زي اللي
بيرتبط من ال Promoter Region of IL2 طبعًا هذا بيؤدي
إلى Transcription of IL2 إلا إذا كان ال First
Signal اللي هي الأمشي بتاعت ال Complex
الخلية لا تستطيع تكوين الـ IL-2 cytokine وبالتالي لا
يوجد اكتفاش وهذا المظهر يورّجنا ايه هو الـ two
signals هذه الأولانية MHC bind انتيجن مرتبط بالـ TCR
أو الـ BCR والتانية CD40-ligand interaction صار
في بيسل اكتفاش وصار في antibody secretion بينما هنا
صار فيه ارتباط ما بين الانتيجن لكن مافيه second
signal اللي هي CD40-ligand interaction وبالتالي
الخلية صارت لا صار انيرجيك نفس
الحكاية دي هي دنتر تكسل قدمت لـ T lymphocytes من
خلال MSC Class II موليكيول الانتيجن اتصار فيه فرش
Signal وهي CD28 مع B7 قدّمت الـ Second Signal اتنشطت
الـ T lymphocyte وكوّنت IL-2 cytokine وبالتالي
صلّها الـ activation في يوم يكون الـ T-Lymphocytes
يوم ترتبط بالـ Antigen ويحصل فيه الـ First Signal
لكن الـ Second Signal مفقود، معناته تبتسل
Energized الـ
Receptor Editing يقول بأنه الـ T-Lymphocytes تعيد
تصفية
الجينة المسؤولة عن الـ Light Chain Variable Gene
Segment بعد ما اتكونت الـ VG Unit وبتختار
Unarranged Element على سبيل المثال V1G5 بدل اللي
already اترتب سابقًا وبتعمل Secondary Arrangement
وبالتالي الـ diversity بتزيد وبيسموها عملية نسخ
جديدة للريسبتور للريسبتور وبالتالي صار في ريسبتور
specificity جديدة وطبعًا في هذه الحالة ممكن تكون
الريسبتور اللي طلع is not specific like auto
reactivity is not specific to auto antigen
هل يبدأ بإعادة على السريع ولا إذا كان طلع PCR على
سطح الـ B-cell which is specific for autoantigen
على طول الـ B-lymphocyte بتعمل editing، شو يعني؟
بتروح وهي عادة تصفية الجينات المسؤولة عن الـ
variable gene variable segment تبعت الـ light
chain
كذا تجهز تصفيتها وتعمل تصفيتها الجديدة على سبيل
المثال تختار أي نوع تاني V1 V5 V1 V5 V1 V1 V1 V1
V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1 V1
بالعكس من الـ Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα
لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα
لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس
Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα لوكاس Vα
لوكاس Vα لوكاس
يوم ما تتعرض لـ Negative Selection Negative
Selection طبعًا الاحتمال في هذه الحالة أنه يصير
Apoptosis لكن أيضًا الاحتمال أنه يصير Receptor
Editing Deletion
Autoreactive B-cell and T-cell are eliminated
Apoptosis is the basic mechanism وبصير
في الـ negative selection وطبعًا هذا الكلام بيصير
في الـ primary lymphoid organs في الـ thymus للـ T
lymphocyte و الـ bone marrow للـ B lymphocyte في الـ
thymus الـ double positive T lymphocyte اللي بتثبت
بـ high affinity with antigen plus MHC molecule in
the thymus have been undergone Rapid Deletion وطبعًا
ما يحصل في الـ T-Lymphocyte يحصل للـ B-Lymphocytes
لكن بيحصل في الـ Bone marrow الـ B-Lymphocyte في
الـ Bone marrow و T-Lymphocyte في الـ Thymus
Criminal Ignorance انتيجن دخل لكن مافيه استجابة لهذا
الانتيجن شو الدعوة؟ قالوا والله الانتيجن بيكون إما
قليل أو إما الخلية على سطح الـ Receptor لديها أفينيتي
عالية لـ Antigen لذلك لا يحدث ارتباط يعني الـ
Antigen و الخلية الفاعلة يكونوا موجودين وهذا بشكل
خطر كبير في الجسم في أي لحظة ممكن تتنشط هذه الخلية
وتعمل autoimmune disease وبالتالي وجودها خطر وجودها
خطر و .. if the B cell with low affinity for self
antigen undergone undergoes somatic mutation و بدت و
اتحولت لـ high affinity اللي هو affinity تبعتها
صارت high affinity to self antigen ممكن تتمشر
بسهولة ونفس الكلام ينطبق على الـT-lymphocyte which
can also be activated if the concentration of self
-peptide is increased يجاها وجود الـantigen المهمل
اللي ignored antigen وقلنا مهمل لأنه either it has
low concentration orالريسبتور على السلسلة المشغولة
لديها أفينيتي قصيرة لتعامل مع ذلك الانتيجن فبالتالي
بيحصل فيه اكتفاش لهذا الانتيجن لكن قلنا في أي لحظة
من اللحظات ممكن يزيد الـ concentration of انتيجن و
إما يزيد الـ affinity of الريسبتور ويحصل على أوتو
إيميون
الـ Peripheral Tolerance طبعًا الكلام اللي قلناه
هذا طوي كنا بنحكي على الـ Central Tolerance وين
بيصير في الـ primary lymphoid organs وين في الـ bone
marrow and thymus بالنسبة للـ B وT اللينفوسايت
قلنا الـ Peripheral Tolerance بيصير in the
periphery خلايا هربت من الـ primary lymphoid organs
as autoreactive cell ماشي ونزلت على الـ periphery
لكن في الـ periphery This will undergo somatic
mutation in the periphery ومرّات الـ mutation بتؤدي
إلى auto reactive specificity فشو اللي بيصير؟
بيصيرها peripheral tolerance وبالتالي الـ
peripheral tolerance بشكل يعني شبكة
اللي شردت من البريفرال
اللمفاوية الأولي على البريفري عاشر ميكانيزمات اللي
بتعمل البرفلر تجنس جاله إما انرجي وإما deletion
وإما activation induced cell death و Induction of
Regulatory T Cell و T
Cell Energy بيعتبر هو الـ Major Mechanism for
Induction of Unresponsiveness States للـ Self
Antigen في البريفيري
نقطة ثانية كمان خلايا جاية من البنكرياس اسم الـ
kidney من الـ liver و بعض الأعضاء الأخرى do not
express co-stimulatory موليكيول وبالتالي الـ
انتيجن presented by these cell are likely induce
anergy مدى مافيش second signal اللي هو الـ co
-stimulatory signal بلده برضه فيه anergy T-cells
encountered antigen in the periphery لكن يعني مسكت
بالانتيجن في البريفري لكن مافيش T-cell اتزودها بالـ
second signal أيضًا will undergo anergy deletion
also occur in the periphery طبعًا الـ deletion بتتم
من خلال الـ Fas Fas ligand interaction والـ Fas مدينة
أبوبتوسيد من خلال اللي هو الـ ligation of Fas
ligand بعد .. طبعًا مصير فيه removal of the mature
autoreactive B-lymphocytes بعد الارتباط بين الـ Fas
و الـ Fas ligand الـ Fas بحد ذاته عبارة عن monomer
expressed
by activated lymphocytes وهو عبارة عن عضو في الـ human
TNF factor family receptor ارتباط الـ Fas بالـ Fas
ligand بينقل
إشارة اسمها apoptotic signal للخلية اللي على سطح
الـ Fas وطبعًا Fas ligand يتم إدراكه بشكل عام بشكل عام
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل
بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام بشكل عام
بشكل عام
في الـ Fas حيث انتشرت بـ Death Domain of several
cytosolic adaptor proteins أشهرها هو الـ Fas اللي
هو الـ Fas Associated Death Domain وطبعا متى ما
صار الارتباط بيصير فيه تكوين لمجموعة من الـ
cysteine بروتييز بيسموها Caspases Enzyme وهذا بتؤدي
إلى apoptosis of cell الناس اللي ما عندهمش طبعا
Fas ممكن يصير عندهم auto immune proliferative
syndrome والفاز Fas ligand
التي تخلصنا من الـ T-Lymphocytes في الـ periphery. It
also may be involved in mediating negative
selection في الـ Thymus. كمان نفس الحكاية ممكن
تصير، نفس الميكانيزم هذا اللي بيصير في الـ periphery
ممكن تصير في الـ Thymus. Energized B-Lymphocytes هي
مستحيلة أيضًا لـ Fas-mediated apoptosis يعني
الميكانيزم هذا اللي بيصير في الـ T-Lymphocyte ممكن
يصير في الـ B-Lymphocyte وهذا
هو الميكانيزم شايفين الـ Fas اللي هو عبارة عن CD
95
It has death domain يوم ما يرتبط الـ Fas-ligand هذا
هو الـ Fas اللي كان بالـ FAD شو بيصير قالوا الـ Fas الـ
domain will be activated وطبعا هي الـ primary
caspases will be activated و بيكون caspase-8 اللي بنشط
caspase-3 و ال caspase-3 بعمل DNA fragmentation
وبالتالي تخليها بسلحة apoptosis بتعمل عملية تنشيط
Caspase enzyme من خلال ارتباط الـ Fas بالـ Fas ligand أو
بالـ FAD اللي ماسك بالـ Fas ligand وبالتالي بيتكون
Caspase 8 اللي بنشط Caspase 3 أمر عن سلسلة من ال
Caspases اللي بيعمل الـ DNA Fragmentation of Cell
خلّيها باسم Apoptotic Cell
regulatory or suppressor T cell يبدأ شوفنا ال
deletion شوفنا الـ receptor editing و شوفنا الـ
energy كمان بيصير في حال تكوين لـ regulatory T
lymphocytes بسموها suppressor T cell وهي طبعا هذه
عبارة عن CD4 T cell اللي بتعمل عندها القدرة to
down regulate T cell functionبسموها تي ريج تي ريج
express CD 25 وهي عبارة عن IL-2 receptor Alpha
Chain CD4-CD25 T regulatory Cell بتشكل حوالي 10% من
الـ CD4 Positive Cell الميس اللي ما عنده CD4
Positive CD25 Positive T regulatory Cell بيعمل
Autoimmune Disease زي Thyroiditis, Gastritis,
Insulitis, Angiomarynephritis و T suppressor cell
suppress graft versus host disease induced by CD4
positive CD25 negative T lymphocytes هي أيضا T
suppressor cell اللي بتعمل تثبيت لـ graft versus
host disease rejection CD4 positive 25 positive T
suppressor cell قالوا إما Produce
either low or very low level of IL-2 لكن معظمهم
Produce
immunosuppressive drug اللي هو Transforming Growth
Factor Beta
يعني هي ما بتكون IL-2 Receptor وهذا عبارة عن T
cell activator وبالتالي أو بتكونه بكمية قليلة جدا
لكن الـ cytokine الأساسي اللي بيتكون هو transforming
growth factor بيتا وهذا inhibitory cytokine من
الحاجات المهمة كمان إنه They also express chemokine
receptor 4 و دولهم من يؤدوا إلى كيموتاكتك cytokine
أو chemokine بيؤدوا إلى الـ migration of cells to
inflamed organ أو بيروحوا على الـ lymph nodes ساحة
المعركة كيف بيعملوا الـ suppression؟ قالوا they
induce suppression من خلال الـ cell to cell contact
لازم هو يحصل فيه cell to cell contact ومتى ما صار
فيه contact يـ inhibit الـ proliferation and
activation لإما CD4 أو CD8 cell وبالتالي يمنعه
اللي هو الـ transcription of IL-2 في هذه الخلايا
ومتى ما صار مافيش IL-2 مافيش activation في نوعين
تمين من الـ CD4 T-lymphocyte that have suppressive
activity have been identified واحدة بيسموها TR1
و الثانية بيسموها T-Helper 3 لأن TR1 بتطلع
inhibitory cytokine زي IL-10, transforming growth
factor beta و it has no أو قليل من الـ IL-2 و IL-4
و الـ Cytokine يعني اللي بتنتجه هم عبارة عن
Inhibitory Cytokine بيقولوا
إنّه اتفضل إنّ الـ B7-1 و B7-2 على سطح الـ Antigen
presenting cell مع الـ CTLA-4 اللي هو ريسبتور على
الـ Treg بيؤدي إلى Costimulatory Signal لكنها
Inhibitory Signal مش Stimulatory Signal وبالتالي
بيصير فيه Suppressive يوم بيوم ما الـ
Costimulation يصير بس من خلال الارتباط بـ CTLA4
بدل CD28 بيصير فيه إيش Inhibitory Signal وبالتالي
بيصير فيه Suppressive لـ الخلايا ميكانيزم تاني أيضا
بيعمل Suppression وهو الـ Lymphocyte Activation
Gene 3 اللي هو Lag-3 يوم ما يرتبط Lag-3 بالـ
MHC Class II Molecule اللي ماسك الـ Antigen بيصير فيه
activation لـ Treg وبالتالي Inhibition of T cell
activation IL-10, Transforming Growth Factor Beta
مطلوبين for activation of Treg suppression
T Helper 3 أيضا وجدوها لكن وجدوها شغلها الأساسي في
الـ Oral Tolerance ووجدوا أنها بتنتج
Transforming Growth Factor Beta يعني
تمنع الـ Cytokine ومن خلال هذا الـ Cytokine بيصير
فيه Inhibition وهذا الميكانيزم of over suppression هي
Treg كيف اشتغلت Treg ليه CD24 و CD25 هذا هو
الارتباط
الأول MHC مع
TCR MHC ده جاي من Antigen Presenting Cell ماسكة
Antigen قدمته لها الـ T-cell اللي هو Treg أتت
ترتبط تعمل costimulation بس من خلال ايه؟ CD
الارتباط اللي هو CD28 اللي هم بي سبن مع CTLA4
و قلنا هذا بيعمل inhibitory signal وبالتالي there
is no IL-2 cytokine production وبالتالي مافيش
activation أو شو بيعمل هدوء طبعا هدوء صار في اكتئاب
إنه بيشيل للخلية أو إنه Lag-3 gene lymphocyte
activating gene رقم تلاتة بيروح مرتبط بالـ MHC
Molecule وإذا صار فيه ارتباط بالـ MHC Molecule برضه
نفس الحكاية بيصير فيه اللي هو Treg activation
و يتم عملية الـ Treg activation من خلال إفراز
Inhibitory cytokine اللي هي IL-10
و Transforming Growth Factor Beta Oral Tolerance كان الـ
Oral Tolerance يعني الأكل اللي بناكله مليئ
بالأنتيجينات ليش ما بيصير له إيش Immune
response؟ وهذا يحدث في الـ Tolerance و بيسموه الـ
Tolerance هذا Oral Tolerance ماشي and it's defined
as the lack of humoral or cell-mediated immune
responses لمين to the ingested food antigen دي يجب
يكون بهذا العمل يتخيله T cell and the mechanism
for maintaining it بيعتمد على الـ ingested antigen
قالوا إنّ الـ ingested antigen إما بيكون Luminal أو
Mucosal، الـ Luminal Antigen بنشط T Helper 3،
suppressor T cell، بينما الهايدوز انتجن induce T
cell anergy or deletion
التولينات الاجتماعية ايضا هي اولا انشئت عندما
يصل الانتجن للـ gut
-associated lymphoid tissue بيصير فيه oral
tolerance دي بتتكسل بتاخد الانتجين بتعمله
processing و بتقدمه لل T cell زي ما قولنا T cell
اما بتفرس T البرتلاتة او اما بيسلها deletion او
أبوبتوسس
ميكانيزم آخر يوم يكون فيه large dose للانتجين يقول
ان بعض الانتجين المشروع انتجت
ان
is induced locally في المطرح شو بيصير؟ يتكوّن الـ
gut cytokine وين في الـ gut associated lymphoid
tissue و بتكون آية الأربعة، آية التن أو a
transforming growth factor ميتا وهذا بعمل
differentiation
to teleport two و تيلور تلاتة لكن بعمل انهيبش إلى
teleport one التي البرتلاتة زي ما قلنا بديت
suppression من خلال تكوين Transforming Growth
Factor Beta و Triggering T البرتلاتة is antigen
specific بس their suppression is antigen non
specific لما أصير suppression بصير فيهش للكل ال
Immune Privilege كانوا في بعض المناطق في الجسم not
developed immune response اما لـ pathogen او tumour
cell او حتى لتشيو ترانسبلانت
تماشي in the eye مابعملوش matching
tissue matching مش مبلوض ماشي اي حتى مابعته
immunosuppressive therapy immunosuppressive
cytokine والـ Expression of Fas ligand بيلعبوا دور
كبير في ال establishing ال immune privileged sites
ال reaction of Fas ligand مع الفاس على سطح الانتيسل
بيؤدى الابوبتوسيت هنا ال retinal pigment
epithelial cell and corneal epithelial cell ايضا
ما بيعملوا expression لـ have been observed to
express Fas ligand and to induce apoptosis of
inflammatory T cell, أيضًا they express Fas ligand
.وبهيك بنكون أن هنا المحاضرة أرجو أن تكونوا قد
استفدتم منها