سرطانة الرئة صغيرة الخلايا المختلطة  سرطانة الرئة صغيرة الخلايا المختلطة (يُطلق عليها نادرًا اسم سرطانة الرئة صغيرة الخلايا) هي نوع من سرطان الرئة متعدد الأطوار، والذي يشخّصه اختصاصي علم الأمراض عندما يكون الورم الخبيث الناتج من خلية متحولة في نسيج الرئة حاويًا على مكوّن من سرطانة الرئة صغيرة الخلايا (إس سي إل سي) مع مكون أو أكثر من سرطانة الرئة غير صغيرة الخلايا (إن إس سي إل سي).  يندرج سرطان الرئة تحت عائلة الأورام الخبيثة عالية التجانس والتغاير. ميّزت مراجعة عام 2004 لنظام التصنيف الخاص بمنظمة الصحة العالمية 2004 («دبليو إتش أو-2004») أكثر من 50 نوعًا مختلفًا نسيجيًا، وهو نظام التصنيف الأوسع استخدامًا. إن العديد من هذه الأنواع نادر، وحديث الوصف، وغير مفهوم بشكل جيد. ولكن بما أن الأنواع المختلفة من الأورام الخبيثة تتمتع بخواص سريرية وبيولوجية وجينية متنوعة، فإن التصنيف الدقيق لحالات سرطان الرئة أمر ضروري للتأكد من أن مرضى سرطان الرئة يتلقون العناية المثلى.  إن نحو 99% من سرطانات الرئة هي سرطانة (كارسينوما)، وهو مصطلح يعني أن الورم الخبيث يتكون من خلايا من الأرومة الظهارية أو ينحدر منها (أي أنها مشتقة من الأديم الجنيني الباطن، كما في حالة سرطانة الرئة، أو من الأديم الظاهر)، و/أو أن الخلايا الخبيثة تمتلك مزايا تركيبية أو نسيجية أو جزيئية خاصة بالخلايا الظهارية. طبقًا لنظام التصنيف الخاص بمنظمة الصحة العالمية 2004، يمكن تقسيم سرطان الرئة إلى ثمانية تصانيف:   تُعتبر سرطانة الرئة صغيرة الخلايا المختلطة أشد الأنواع الرئيسية من سرطان الرئة فتكًا، مع أسوأ إنذار على المدى البعيد وأسوأ معدل بقيا. كنتيجة لذلك، يُنصح بتصنيف أي ورم خبيث متعدد الأطوار في الرئة (أي الأورام التي لها أكثر من نمط نسيجي واحد) يحتوي على أي نسبة من خلايا سرطانة الرئة صغيرة الخلايا المختلطة، على أنه سرطانة رئة صغيرة الخلايا مختلطة، لا كنوع مختلط من أي صورة نسيجية أخرى موجودة في الورم. حاليًا، الاستثناء الوحيد لهذه التوصية هي الحالات التي يكون المكون النسيجي الثاني فيها هو سرطانة الرئة كبيرة الخلايا الكشمية. في هذه الحالات، لا بد من التعرف على 10% على الأقل من الخلايا الخبيثة الحية على أنها خلايا سرطانة الرئة كبيرة الخلايا الكشمية قبل أن يُصنف الورم على أنه سرطانة رئة صغيرة الخلايا مختلط. في نظام تصنيف منظمة الصحة العالمية لعام 2004، سرطانة الرئة صغيرة الخلايا المختلطة هي النوع الوحيد المذكور من سرطانات الرئة صغيرة الخلايا.  تعد الآليات الدقيقة وتكوين الأنسجة لسرطان الرئة من الموضوعات ذات الاهتمام والبحث المكثف. يُعتقد حاليًا أن معظم حالات سرطان الرئة ربما تحدث بعد أن يتسبب تلف الحمض النووي الجيني في تحول خبيث لخلية واحدة متعددة القدرات. هذا الكيان الذي شكل حديثًا، والذي يشار إليه أحيانًا باسم الخلية الجذعية السرطانية، يبدأ بعد ذلك في الانقسام بشكل لا يمكن السيطرة عليه، ما يؤدي إلى ظهور خلايا سرطانية بنت جديدة بطريقة أسية (أو شبه أسية). ما لم يتم التحقق من عملية الانقسام الخلوي الجامح هذا، فإن الورم الظاهر سريريًا سيتشكل في النهاية عندما تصل الكتلة إلى الحجم الكافي لاكتشافها سريريًا، أو تبدأ في التسبب في علامات أو أعراض. تشخص ما يقرب من 98٪ من سرطانات الرئة في النهاية على أنها نوع من أنواع السرطانات النسيجية، وهو مصطلح يشير إلى أن الورم مشتق من الخلايا الظهارية المتحولة، أو الخلايا التي اكتسبت خصائص طلائية نتيجة تمايز الخلايا.  يبدو أن تكوين الأنسجة لـ C-SCLC وأشكال أخرى متعددة الأطوار من سرطان الرئة هي ظاهرة معقدة ومتنوعة. في معظم حالات SCLC، تشير الدراسات الجينومية والكيميائية المناعية إلى أن الاختلاف المورفولوجي للمكونات المنفصلة يحدث عندما يتم تحويل خلية تشبه SCLC إلى خلية لديها القدرة على تطوير خصائص متغيرة لـ NSCLC، وليس العكس. ثم تنقسم الخلايا الابنة لهذه الخلية الشبيهة بـ SCLC بشكل متكرر وتكتسب، تحت التأثيرات البيئية الجينية والخارجية، طفرات إضافية (عملية تعرف باسم تطور الورم). والنتيجة النهائية هي أن الورم يكتسب سمات خلوية ومعمارية محددة تشير إلى مزيج من SCLC و NSCLC.  تشير تحليلات أخرى إلى أنه -في بعض الحالات على الأقل- يمكن للمتغيرات الأكثر تمايزًا من NSCLC (أي السرطانة الغدية) أن تتقدم لتؤدي إلى ظهور مناطق داخل الورم الأولي (الأصلي) (أو النقائل) التي تطور خصائص نسيجية وجزيئية لـ SCLC.  ومع ذلك، تشير دراسات جزيئية أخرى إلى أنه -في عدد قليل على الأقل من الحالات- يحدث التطور المستقل للمكونات في C-SCLC عن طريق الطفرة والتحول في خليتين مختلفتين على مقربة مكانية قريبة من بعضهما البعض، بسبب سرطان المجال. في هذه الحالات ، يؤدي الانقسام المتكرر والتطور الطفري في كل من الخلايا الجذعية السرطانية إلى حدوث ورم ثنائي النسيلة.  بغض النظر عن أي من هذه الآليات تؤدي إلى ظهور الورم، تشير الدراسات الحديثة إلى أنه في المراحل اللاحقة من تكوين الورم c-SCLC، ينتج عن التطور الطفري المستمر داخل كل مكون من مكونات الورم أن خلايا الورم المشترك تطور ملامح جزيئية تشبه إلى حد كبير كل منها بخلاف خلايا الأشكال النقية للمتغيرات المورفولوجية الفردية. من المحتمل أن يكون لهذا التقارب الجزيئي الوراثي آثار مهمة في علاج هذه الآفات، نظرًا للاختلافات بين الأنظمة العلاجية القياسية لـ SCLC وNSCLC.  يحدث C-SCLC أيضًا بشكل شائع بعد علاج SCLC النقي مع العلاج الكيميائي و/أو الإشعاع، ربما نتيجة لمجموعة من الطفرات التقدمية الخاصة بجينوم الورم، والظواهر الجينية العشوائية، والطفرات الإضافية التي يسببها العلاج السام للخلايا .  الأشكال الأكثر شيوعًا لـ NSCLC التي تم تحديدها كمكونات داخل C-SCLC هي سرطان الخلايا الكبيرة، والسرطان الغدي، وسرطان الخلايا الحرشفية. تعد الأنواع النادرة من NSCLC أقل شيوعًا، مثل التوليفات مع الكارسينويد، سرطان خلايا المغزل، وسرطان الخلايا العملاقة. تظهر مكونات سرطان الخلايا العملاقة بشكل أكثر شيوعًا في المرضى الذين خضعوا للإشعاع. مع الموافقة على واستخدام عوامل مستهدفة جزيئيًا أحدث تكشف عن الكفاءات التفاضلية في أنواع فرعية ومتغيرات محددة من NSCLC، أصبح من المهم أكثر لعلماء الأمراض أن يصنفوا بشكل صحيح عناصر NSCLC ككيانات ورم مميزة، أو كمكونات لـ c-SCLC's.