اضطراب اكتئابي  اضطراب الاكتئاب الشديد (اختصارًا MDD) هو اضطراب نفسي يتَّصف بِأسبوعين على الأقل من الحالة المزاجية المكتئبة المستمرة معظم الوقت. غالبًا ما يكون مصحوبًا بتدني تقدير الذات، وفقدان الاهتمام بالأنشطة الممتعة عادة، انخفاض الطاقة، والمشاكل الجسدية بدون سبب واضح. قد يعاني الاشخاص المصابون بالاضطراب الاكتئابي من التّوهم أو الهلوسة حيث يرون أو يسمعون أشياء لا يستطيع رؤيتها أو سماعها الآخرون. يعاني بعض الأشخاص من نوبات اكتئاب مفصولة بسنوات يكونون فيها طبيعيين، بينما يعاني آخرون من أعراض دائمة. يمكن أن تؤثر الاضطرابات الاكتئابية الرئيسية سلبًا على حياة الشخص الشخصية أو حياته العملية أو الدراسية، فضلاً عن النوم وعادات الأكل والصحة عامة. ما بين 2 إلى 8% من البالغين المصابين بالاكتئاب الشديد يموتون بالانتحار، ومن المقدر أن نحو 50% من الناس الذين يموتون بالانتحار كانوا قد عانوا من الاكتئاب أو اضطراب مزاجي آخر.  يعتقد أن السبب هو مزيج من العوامل البيئية والوراثية والنفسية. تتضمن عوامل الخطر وجود تاريخ عائلي للحالة والقابلية الوراثية 40% تقريبا)، وكذلك وجود تغيرات كبيرة في الحياة، وبعض الأدوية، والمشاكل الصحية المزمنة، وتعاطي المخدرات. ويستند تشخيص اضطراب الاكتئاب الشديد على تجارب الشخص المذكورة للطبيب وفحص الحالة العقلية. لا يوجد اختبار معملي للاكتئاب الشديد. ومع ذلك، يمكن إجراء الاختبار لاستبعاد الحالات البدنية التي يمكن أن تسبب أعراضًا مماثلة. الاكتئاب الشديد أكثر حدة ويستمر لفترة أطول من الحزن، والذي يعد جزءا طبيعيا من الحياة. توصي فرقة الخدمات الوقائية بالولايات المتحدة (USPSTF) بالكشف عن الاكتئاب بين الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 12 عامًا، بينما وجدت مراجعة سابقة من مؤسسة كوكرين أن الاستخدام الروتيني لاستبيانات الفحص ليس له تأثير يذكر على اكتشاف الاكتئاب الشديد أو علاجه.  عادة، يتم معالجة الأشخاص عن طريق المشورة والأدوية المضادة للاكتئاب. يبدو أن الأدوية عادة ما تكون فعالة، لكن التأثير قد يكون ملحوظا فقط في حالات الاكتئاب الشديد. ليس من المعروف ما إذا كانت الأدوية تؤثر على خطر الانتحار. وتشمل أنواع المشورة المستخدمة العلاج السلوكي المعرفي والعلاج الشخصي (interpersonal therapy). إذا لم تكن التدابير الأخرى فعالة، يمكن النظر في العلاج بالتخليج الكهربي (ECT). قد يكون إدخال المريض للمستشفى ضروريا في الحالات التي تنطوي على خطر إلحاق الأذى بالنفس وقد تحدث أحيانًا ضد رغبة الشخص.  تم تقدير أن اضطراب الاكتئاب الشديد يصيب حوالي 216 مليون شخص (3% من سكان العالم) في عام 2015. تتراوح نسبة الأشخاص المتأثرين في مرحلة ما من حياتهم من 7% في اليابان إلى 21% في فرنسا. معدلات الإصابة أعلى في العالم المتقدم (15٪) مقارنة بالعالم النامي (11٪). يسبب الاضطراب الاكتئابي ثاني أعلى عدد سنوات مع إعاقة، بعد ألم أسفل الظهر. الوقت الأكثر شيوعًا لظهور الاضطراب الاكتئابي هو العشرينات والثلاثينيات من عمر الشخص. تتأثر الإناث بحوالي ضعف معدل إصابة الذكور. أضافت جمعية الطب النفسي الأمريكية «اضطراب الاكتئاب الشديد» إلى "الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية" (DSM-III) في عام 1980. وقد تم فصله عن العصاب الاكتئابي السابق في DSM-II، والذي كان يشمل أيضًا الحالات المعروفة الآن باسم الاكتئاب الجزئي واضطراب التكيف مع المزاج المكتئب. يمكن أن يحدث وصم اجتماعي للأشخاص المتأثرين حاليًا أو عانوا سابقًا من الاكتئاب.  يؤثر الاكتئاب الشديد بشكل كبير على العلاقات الأسرية والشخصية للشخص، والعمل أو الحياة المدرسية، وعادات النوم والأكل، والصحة العامة. تم مقارنة تأثيره على الأداء الوظيفي والرفاهية مع تأثير الحالات الطبية المزمنة الأخرى مثل مرض السكري.  عادة ما يكون لدى الشخص الذي يعاني من نوبة اكتئاب عظمى مزاج سيئ للغاية، والذي يكون في جميع جوانب حياته، وعدم القدرة على الشعور بالتلذذ في الأنشطة التي استمتع بها سابقًا. قد يكون الشخص الذي يعاني من الاكتئاب مشغولا بمشاعر وأفكار عن عدم القيمة، والشعور بالذنب أو الندم بصورة غير مناسبة، والعجز، واليأس، وكراهية الذات. في الحالات الشديدة، قد يعاني الأشخاص المصابون بالاكتئاب من أعراض الذهان. تتضمن هذه الأعراض أوهامًا، أو بصورة أقل شيوعًا، هلاوس، وعادة ما تكون غير سارة. تشمل الأعراض الأخرى للاكتئاب ضعف التركيز والذاكرة (خاصة لدى المصابين بأعراض حزينة أو ذهانية)، أيضا الانسحاب من المواقف والأنشطة الاجتماعية، انخفاض الرغبة الجنسية، والتهيج، وأفكار عن الموت أو الانتحار ويعتبر الأرق جد شائع بين المصابين بالاكتئاب. في النموذج المعتاد، يستيقظ الشخص مبكرًا جدًا ولا يمكنه العودة إلى النوم. فرط النوم، أو النوم الزائد، يمكن أن يحدث أيضًا. بعض مضادات الاكتئاب قد تسبب أيضًا الأرق بسبب تأثيرها المحفّز.  الشخص المصاب بالاكتئاب قد يذكر معاناته من أعراض جسدية متعددة مثل التعب أو الصداع أو مشاكل في الجهاز الهضمي؛ الشكاوى الجسدية هي الشكوى الرئيسية الأكثر شيوعًا في البلدان النامية، وفقًا لمعايير منظمة الصحة العالمية للاكتئاب. تقل الشهية في كثير من الأحيان، مما يؤدي إلى فقدان الوزن، على الرغم من ذلك فزيادة الشهية وزيادة الوزن تحدث في بعض الأحيان. قد تلاحظ العائلة والأصدقاء أن سلوك الشخص مهيج أو خامل. قد يعاني كبار السن المصابين بالاكتئاب من أعراض معرفية، مثل النسيان، وبطء ملحوظ في الحركة. غالبًا ما يصاحب الاكتئاب بعض الاضطرابات الجسدية الشائعة بين كبار السن، مثل السكتة وأمراض القلب والأوعية الدموية الأخرى ومرض باركنسون ومرض الانسداد الرئوي المزمن.  قد يظهر لدى الأطفال المصابين بالاكتئاب في الغالب مزاج سريع الانفعال بدلاً من مزاج مكتئب، وتظهر عليهم أعراض متباينة حسب العمر والوضع. معظمهم يفقدون الاهتمام بالمدرسة ويظهرون انخفاضًا في الأداء الأكاديمي. قد يتأخر التشخيص أو لا يحدث على الإطلاق عندما يتم تفسير الأعراض على أنها «مزاج طبيعي».  في كثير من الأحيان تكون هناك مراضة مشتركة بين الاكتئاب الشديد ومشاكل نفسية أخرى. يشير "المسح الوطني للاعتلال المشترك بين عامي" 1990 و1992 إلى أن نصف المصابين بالاكتئاب الشديد يعانون من القلق الزائد المستمر مدى الحياة والاضطرابات المرتبطة به مثل اضطراب القلق العام. يمكن أن يكون لأعراض القلق تأثير كبير على مرض الاكتئاب، مع تأخر الشفاء وزيادة خطر الانتكاس وزيادة العجز وزيادة محاولات الانتحار. يكون هناك زيادة في معدلات تعاطي الكحول والمخدرات وخاصة الاعتماد، وحوالي ثلث الأفراد المصابين باضطراب فرط النشاط مع نقص الانتباه يصابون بالاكتئاب أيضا. أيضا تكون هناك مراضة مشتركة بين اضطراب ما بعد الصدمة والاكتئاب في كثير من الأحيان. قد يتزامن الاكتئاب أيضًا مع اضطراب فرط النشاط ونقص الانتباه (ADHD)، مما يعقد التشخيص والعلاج لكليهما. الاكتئاب هو أيضا في كثير من الأحيان مصاحب للإدمان على الكحول واضطرابات الشخصية. يمكن أيضًا أن يتفاقم الاكتئاب خلال أشهر معينة (الشتاء عادةً) لذوي الاضطراب العاطفي الموسمي. في حين أن الاستخدام المفرط للوسائط الرقمية تم ربطه بأعراض الاكتئاب، فقد يتم أيضًا استخدام الوسائط الرقمية في بعض الحالات لتحسين الحالة المزاجية.  الاكتئاب والألم غالبا ما يتزامنان. يوجد واحد أو أكثر من أعراض الألم في 65% من المرضى الذين يعانون من الاكتئاب، وبين 5 إلى 85% من المرضى الذين يعانون من الألم يعانون من الاكتئاب، وهذا يتوقف على السياق؛ حيث هناك معدل انتشار أقل في الممارسة العامة، وأعلى في العيادات المتخصصة. غالبًا ما يتم تأخير تشخيص الإصابة بالاكتئاب أو تفويته، وقد تتفاقم العواقب إذا تمت ملاحظة الاكتئاب ولكن مع إساءة فهمه تمامًا.  يرتبط الاكتئاب أيضًا بزيادة خطر الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية بمقدار 1.5 إلى 2 أضعاف، بغض النظر عن عوامل الخطر المعروفة الأخرى، ويرتبط بحد ذاته بشكل مباشر أو غير مباشر بعوامل الخطر مثل التدخين والسمنة. من غير المرجح أن يتبع الأشخاص المصابون بالاكتئاب الشديد التوصيات الطبية لعلاج الاضطرابات القلبية الوعائية والوقاية منها، مما يزيد من خطر حدوث مضاعفات طبية. بالإضافة إلى ذلك، قد لا يكتشف أطباء القلب وجود اكتئاب كامن، والذي يعقد مشكلة قلبية وعائية تحت رعايتهم.  الجهود الوقائية قد تؤدي إلى انخفاض في معدلات الحالة بين 22 و38%. تناول كميات كبيرة من الأسماك قد يقلل أيضا من خطر الإصابة.  التدخلات السلوكية، مثل العلاج الشخصي والعلاج المعرفي السلوكي، فعالة في الوقاية من ظهور جديد للاكتئاب. نظرًا لأن هذه التدخلات تبدو أكثر فاعلية عند تقديمها إلى أفراد أو مجموعات صغيرة، فقد قيل أنها قد تكون قادرة على الوصول إلى جمهورها المستهدف الكبير بأكبر قدر من الكفاءة عبر الإنترنت.  ومع ذلك، وجد تحليل تلوي سابق أن البرامج الوقائية ذات العنصر المعزز للكفاءة تفوق البرامج الموجهة للسلوك بشكل عام، ووجدت أن البرامج السلوكية غير مفيدة بشكل خاص لكبار السن، والذين كانت برامج الدعم الاجتماعي مفيدة لهم بشكل فريد. بالإضافة إلى ذلك، كانت البرامج التي تمنع الاكتئاب على أفضل وجه تتألف عادة من أكثر من ثماني جلسات، مدة كل منها ما بين 60 و90 دقيقة، وتم توفيرها من قبل مجموعة من العاملين المحترفين، وكان لها تصميم بحثي عالي الجودة، وكان لديها قدر محدد جيدا من التدخل.  يوفر نظام الرعاية الصحية النفسية في هولندا تدخلات وقائية، مثل دورة «التعامل مع الاكتئاب» (CWD) للأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب غير الشديد. يُزعم أن هذه الدورة هي أنجح التدخلات النفسية-الاجتماعية لعلاج الاكتئاب والوقاية منه (سواء بالنسبة لقدرتها على التكيف مع مختلف الفئات السكانية ونتائجها)، مع تقليل المخاطر بنسبة 38% في الاكتئاب الشديد وفعالة كعلاج مقارنة بالعلاجات النفسية الأخرى.  غالبًا ما تنحسر نوبات الاكتئاب الرئيسية بمرور الوقت سواء تم علاجها أم لا. قدرت المدة الوسيطة للنوبة بحوالي 23 أسبوعًا، ويكون أعلى معدل للتعافي في الأشهر الثلاثة الأولى.  أظهرت الدراسات أن 80% من الذين عانوا من أول نوبة اكتئابية كبيرة سوف يعانون من واحدة أخرى على الأقل خلال حياتهم، بمتوسط يبلغ 4 نوبات طوال العمر. تشير الدراسات السكانية العامة الأخرى إلى أن ما يقرب من نصف أولئك الذين عانوا من نوبة يتعافون (سواء عولجوا أم لا) ويبقوا على ما يرام، في حين أن النصف الآخر سيعاني من نوبة أخرى على الأقل، وحوالي 15% من هؤلاء سيعانون من تكرار مزمن. تشير الدراسات التي تعتمد على مصادر مرتبطة بالنزلاء المقيمين في المستشفيات إلى انخفاض التعافي وارتفاع الإزمان، في حين تشير الدراسات التي أجريت على المرضى الخارجيين (غير المقيمين بالمستشفى) إلى أن جميعهم يتعافون تقريبًا، مع مدة متوسطة للنوبة تبلغ 11 شهرًا. يعاني حوالي 90% من المصابين بالاكتئاب الشديد أو الذهاني، والذين يستوفي معظمهم أيضًا معايير اضطرابات عقلية أخرى، من تكرار الإصابة.  نسبة عالية من الأشخاص الذين يعانون من اختفاء الأعراض سوف يتبقى لديهم واحد على الأقل من الأعراض بعد العلاج. التكرار أو الإزمان يكونان أكثر احتمالًا إذا لم تختفي الأعراض تمامًا مع العلاج. توصي الإرشادات الحالية بمضادات الاكتئاب المستمرة لمدة تتراوح من أربعة إلى ستة أشهر بعد اختفاء الأعراض لمنع الانتكاس. تشير الدلائل من العديد من التجارب المنضبطة المعشاة إلى أن الأدوية المضادة للاكتئاب المستمرة بعد الشفاء يمكن أن تقلل من فرصة الانتكاس بنسبة 70 ٪. على الأرجح يستمر التأثير الوقائي لأول 36 أشهر من الاستخدام على الأقل.  يحتاج الأشخاص الذين يعانون من نوبات متكررة من الاكتئاب إلى علاج مستمر من أجل منع الاكتئاب الشديد على المدى الطويل. في بعض الحالات، يجب على الأشخاص تناول الأدوية لبقية حياتهم.  ترتبط الحالات التي تكون فيها النتيجة سيئة بالعلاج غير المناسب، والأعراض الأولية الشديدة بما في ذلك الذهان، والسن المبكرة للظهور، وتواجد نوبات سابقة، والشفاء غير الكامل بعد عام واحد من العلاج، ووجود اضطراب نفسي أو طبي شديد مسبقًا، والخلل الوظيفي الأسري.  الأفراد المصابون بالاكتئاب لديهم متوسط عمر متوقع أقصر من أولئك الذين لا يعانون من الاكتئاب، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن المرضى المصابين بالاكتئاب معرضون لخطر الموت نتيجة الانتحار. ومع ذلك، لديهم أيضًا معدل أعلى للوفاة لأسباب أخرى، كونهم أكثر عرضة للحالات الطبية مثل أمراض القلب. يعاني ما يصل إلى 60% من الأشخاص الذين يموتون بالانتحار من اضطراب مزاجي مثل الاكتئاب الشديد، ويكون الخطر مرتفعًا بشكل خاص إذا كان لدى الشخص شعور واضح باليأس أو كان يعاني من كل من الاكتئاب واضطراب الشخصية الحدي معا. يقدر خطر الانتحار مدى الحياة المرتبط بتشخيص الاكتئاب الشديد في الولايات المتحدة الأمريكية بنسبة 3.4٪، وهي النسبة التي تتوسط معدلين متباينين للغاية يبلغان حوالي 7% للرجال و1% للنساء (على الرغم من أن محاولات الانتحار أكثر عند النساء). التقدير أقل بكثير من النسبة المقبولة سابقًا والتي كانت 15٪، والتي تم استخلاصها من الدراسات القديمة للمرضى في المستشفيات.  وغالبا ما يرتبط الاكتئاب بالبطالة والفقر. يمثل اضطراب الاكتئاب حاليًا السبب الرئيسي لعبء المرض في أمريكا الشمالية والبلدان الأخرى ذات الدخل المرتفع، والسبب الرئيسي الرابع في جميع أنحاء العالم. في عام 2030، من المتوقع أن يكون السبب الرئيسي الثاني لعبء المرض في جميع أنحاء العالم بعد فيروس نقص المناعة البشرية، وفقا لمنظمة الصحة العالمية. التأخير أو الفشل في طلب العلاج بعد الانتكاس وفشل المهنيين الصحيين في توفير العلاج يعتبران عائقان أمام الحد من الإعاقة.  اضطراب الاكتئاب الشديد يصيب حوالي 216 مليون شخص في عام 2015 (3% من سكان العالم). تتراوح نسبة الأشخاص المتأثرين في مرحلة ما من حياتهم من 7% في اليابان إلى 21% في فرنسا. في معظم البلدان، تقع نسبة الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب أثناء حياتهم في نطاق يتراوح من 8 إلى 18٪. في أمريكا الشمالية، يكون احتمال حدوث نوبة اكتئابية كبيرة خلال فترة عام 3-5% للذكور و8-10% للإناث. الاكتئاب الشديد شائع عند النساء بمعدل ضعف ما هو عليه عند الرجال، رغم أنه من غير الواضح سبب ذلك، وما إذا كانت عوامل لم يتم التعرف عليها تساهم في ذلك. ترتبط الزيادة النسبية في الحدوث بتطور البلوغ أكثر من العمر الزمني، وتصل إلى نسب البالغين بين سن 15 و18 عامًا، ويبدو أنها مرتبطة بالعوامل النفسية أكثر من العوامل الهرمونية. الاكتئاب هو سبب رئيسي للإعاقة في جميع أنحاء العالم.  من المرجح أن يصاب الأشخاص بأول نوبة اكتئابية عندما يكون عمرهم بين 30 و40 عامًا، وهناك ذروة ثانية أصغر من الإصابة بين ذوي 50 و60 عامًا يزداد خطر الإصابة بالاكتئاب الشديد بسبب الحالات العصبية مثل السكتة أو مرض باركنسون أو التصلب المتعدد، وخلال السنة الأولى بعد الولادة. كما أنه أكثر شيوعًا بعد المعاناة من أمراض القلب والأوعية الدموية، وهو مرتبط أكثر بأولئك الذين يعانون من مآل قلبي سيئ أكثر من هؤلاء الذين حظوا بمآل أفضل للمرض. تتعارض الدراسات حول انتشار الاكتئاب لدى كبار السن، لكن معظم البيانات تشير إلى وجود انخفاض في هذه الفئة العمرية. تعد الاضطرابات الاكتئابية أكثر شيوعًا بين سكان المناطق الحضرية عنها في المناطق الريفية ويزيد معدل انتشارها بين المجموعات ذات العوامل الاجتماعية والاقتصادية الأكثر فقراً، مثل التشرد.  أسباب الاضطراب الاكتئاب غير معروفة حتى الآن. يقترح النموذج البيولوجي النفسي الاجتماعي أن العوامل البيولوجية والنفسية والاجتماعية جميعها تلعب دورًا في التسبب بمرض الاكتئاب. يُحدد نموذج الاستعداد والضغط أن الاكتئاب ينتج عندما يتفاعل الضعف أو التهيؤ السابقة من أحداث الحياة المجهدة. يمكن أن يكون الضعف الموجود مسبقًا إما وراثيًا، مما يدل على التفاعل بين الطبيعة والتربية، أو التخطيطي، الناتج عن آراء العالم المكتسبة في مرحلة الطفولة.  إِنَّ إساءَة معاملة الأطفال، سواءً الجسدية أو الجنسية أو النفسية، كلها عوامل خطر قد تسبب الاكتئاب، من بين المشكلات النفسية الأخرى التي تحدث مثل القلق وتعاطي المخدرات. ترتبط صدمة الطفولة بشدة الاكتئاب وعدم الاستجابة للعلاج وطول مدة المرض. ومع ذلك، فإن البعض أكثر عرضة للإصابة بأمراض عقلية مثل الاكتئاب بعد الصدمة، وقد تم اقتراح جينات مختلفة للسيطرة على القابلية للإصابة. وجدت الدراسات الأسرية والتوأم أن ما يقرب من 40% من الفروق الفردية معرضة لخطر الإصابة باضطراب اكتئابي يمكن تفسيره بالعوامل الوراثية. مثل معظم الاضطرابات النفسية، من المحتمل أن تتأثر اضطرابات الاكتئاب الرئيسية بالعديد من التغيرات الجينية الفردية. في عام 2018، اكتشفت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم 44 متغيرًا في الجينوم مرتبطة بخطر الإصابة بالاكتئاب الشديد. تبع ذلك دراسة أجريت عام 2019 وجدت 102 تنوعًا في الجينوم مرتبط بالاكتئاب.  وقد ارتبطت 5-HTTLPR، أو السيروتونين ناقل الجينات قصيرة أليل بزيادة خطر الاكتئاب. ومع ذلك، فمنذ التسعينات، كانت النتائج غير متسقة، حيث وجدت ثلاثة مراجعات حديثة تأثيرًا بينما لم تجد مراجعتين أي أثر. وتشمل الجينات الأخرى التي تم ربطها بتفاعل بين الجينات والبيئة CRHR1 وFKBP5 وعامل التغذية العصبية المستمد من الدماغ، وترتبط أول اثنتين منها برد فعل الإجهاد لمحور وطائي-نخامي-كظري، والأخير يشارك في تكوين الخلايا العصبية. لا توجد آثار قاطعة للجين لمسبب للاكتئاب، سواءً بمفرده أو مُشتركًا بِضغوط الحياة. وقد انتقدت البحوث التي تركز على جينات مرشحة محددة لميلها إلى توليد نتائج إيجابية خاطئة. وهناك أيضًا جهود أخرى لدراسة التفاعلات بين ضغوط الحياة وخطر الإصابة بالاكتئاب. قد يأتي الاكتئاب أيضًا ثانويًا لحالة طبية مزمنة أو المرحلة نهائية للمرض، مثل فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز أو الربو، ويمكن تسميته «الاكتئاب الثانوي». قد يكون الاكتئاب أيضًا علاجي المنشأ (نتيجة الرعاية الصحية)، مثل الاكتئاب الناجم عن المخدرات. تشملُ العلاجات المرتبطة بالاكتئاب الإنترفيرون، وحاصرات بيتا، والآيزوتريتينوين، وموانع الحمل، عوامل القلب، ومضادات الاختلاج، والأدوية المضادة للصداع النصفي، ومضادات الذهان، والعوامل الهرمونية مثل ناهض إفراز هرمون الغدد التناسلية. يرتبط تعاطي المخدرات في سن مبكرة أيضًا بزيادة خطر الإصابة بالاكتئاب في وقت لاحق من الحياة. ويسمى الاكتئاب الذي يحدث نتيجة للحمل الاكتئاب ما بعد الولادة، ويعتقد أن يكون نتيجة للتغيرات الهرمونية المرتبطة بالحمل. بالإضافة أن الاضطراب العاطفي الموسمي، وهو نوع من الاكتئاب المرتبط بالتغيرات الموسمية بسبب ضوء الشمس، نتيجة انخفاض ضوء الشمس.  الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب حتى الآن غير مفهومة، ولكن النظريات الحالية تتمحور حول الأنظمة ذُو مفعُولٍ أُحاديِّ الأمِين، ونظم يوماوي، والخلل المناعي، وخلل محور وطائي-نخامي-كظري (HPA)، والتشوهات الهيكلية أو الوظيفية للدوائر العاطفية.  نظرية ذُو مفعولٍ أُحادي الأمِين، المستمدة من فعالية الأدوية ذو مفعولٍ أحادي الأمين في علاج الاكتئاب، كانت النظرية السائدة حتى وقت قريب. تفترض النظرية أن النشاط غير الكافي للناقلات العصبية أحادية الأمين هو السبب الرئيسي للاكتئاب. الأدلة على نظرية أحادية الأمين تأتي من مناطق متعددة. أولاً، الاستنفاد الحاد للتربتوفان، وهو من السلائف الضرورية للسيروتونين، الناقلات العصبية أحادية الأمين، يمكن أن يسبب الاكتئاب في أولئك الذين هم في فترة تخفيف أو أقارب المرضى للاكتئاب؛ وهذا يشير إلى أن نقص الانتقال العصابة السيروتونيني خطير عند الاكتئاب. ثانيًا، يشير الارتباط بين خطر الاكتئاب وتعدد الأشكال في جين ، الذي يرمز لمستقبلات السيروتونين، إلى وجود صلة. ثالثًا، انخفاض كَميّة الموضع الأزرق، وانخفاض نشاط هيدروكسيلاز التيروسين، وزيادة كثافة مستقبلات الأدرينالية ألفا-2، والأدلة من نماذج الفئران التي تُشير إلى انخفاض النقل العصبي عند الاكتئاب. علاوة على ذلك، انخفاض مستويات حمض الهوموفانيليك، والاستجابة المتغيرة لديكستروامفيتامين، واستجابات الأعراض الاكتئابية لمنبهات مستقبلات الدوبامين، انخفاض مستقبلات الدوبامين D1 ملزمة في جسم مخطط، وتعدد أشكال جينات مستقبلات الدوبامين مشتركة الدوبامين، ذو مفعول أحاديِ الأمين الآخر، في الاكتئاب. وأخيرًا، ارتبط نشاط زيادة أوكسيديز أحادي الأمين، الذي يحلل أحادي الأمينات، بالاكتئاب. أحد التفسيرات المقترحة للتأخر العلاجي، والمزيد من الدعم لنقص أحادي الأمين، هو إزالة الحساسية من تثبيط الذات في عن طريق زيادة السيروتونين بوساطة مضادات الاكتئاب. ومع ذلك، قد اقترح تثبيط نتيجة لانخفاض النشاط السيروتونين في تقلبل التربتوفان، مما أدى إلى حالة الاكتئاب بوساطة زيادة السيروتونين. بالمزيد من التصدي لفرضية أحادية الأمين هو حقيقة أن الفئران المصابة بآفات نواة رافيد الظهرية ليست أكثر اكتئابًا من الضوابط، وإيجاد زيادة الوِدَاجِيّ 5-هيدروكسي إندول حمض الأسيتيك عند مرضى الاكتئاب التي تطبيع باستخدام علاج مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، وتفضيل الكربوهيدرات لمرضى الاكتئاب. وقد تم تبسيط فرضية أحادية الأمين عندما عرضت على عامة الناس.  وقد لوحظ تشوهات في الجهاز المناعي، بما في ذلك زيادة مستويات السيتوكينات المشاركة في توليد السلوك المرضي (الذي يتداخل مع الاكتئاب). إن فعالية الأدوية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب اللاستيرويدية) ومثبطات السيتوكين في علاج الاكتئاب.  هناك بعض العلامات التي يستدل بها الأطباء النفسيون على أن بعض مرضى الاكتئاب لديهم دافع قوي للإقدام على الانتحار ومن هذه العلامات إحساس المريض بالضيق الشديد، وبأن صبره قد نفد، ولم يعد لديه القدرة على الاحتمال، وهو في هذه الحالة يبدو مستسلماً ولا يرحب بمناقشة مشكلاته أو البحث عن حلول لها، لأن الحل بالتخلص من الحياة يبدو أمامه وكأنه الخيار الوحيد والأمثل في حين يغلق المرض أمامه أبواب أية حلول أخرى، وقد يتساءل المريض عن أهمية الحياة وقيمتها ويذكر أنه لا سند لهُ في هذه الدنيا وأن الحياة مظلمة ولا أمل في المستقبل، ويفسر علماء النفس الانتحار أنه نوع من العدوان الداخلي الذي يرتد إلى النفس بدلاً من الخروج إلى المحيطين لدى الشخص. ورغم أن بعض الأشخاص يقدمون على الانتحار دون أن يُعرف عنهم الإصابة بالاكتئاب قبل ذلك إلا أن الفحص ومرتجعة حالات الانتحار تؤكد أن نسبة كبيرة منهم يعانون من حالات الاكتئاب النفسي الشديد في الوقت الذي أقدموا على ارتكاب فعل الانتحار، وعلى العكس من الفكرة السائدة حول ارتباط الانتحار بحالات مصحوبة بالبطء الحركي الشديد وهبوط الإرادة قد تسبب عجز المريض عن الإقدام على تنفيذ الانتحار رغم أن الفكرة تدور في رأسه، وقد لاحظ الأطباء النفسيون أن الإقدام على الانتحار يحدث في هؤلاء المرضى بعد أن يتلقوا العلاج حيث يبدأ المريض في التحسن الحركي قبل أن تزول أعراض الاكتئاب في بداية الشفاء وهنا يمكن تنفيذ عملية الانتحار. وفي الحالات المبكرة من الاكتئاب قد يقوم المريض بإيذاء نفسه حين يلاحظ أن هناك تغير هائلاً قد أصابه ولم يعد يستطيع التحكم في حالته النفسية، ويقوم مرضى الاكتئاب بتنفيذ محاولات الانتحار عادة في ساعات الصباح الأولى وهو الوقت الذي تكون مشاعر الاكتئاب في قمتها، وقد لاحظت دوائر الشرطة في بعض الدول الأوروبية أن حالات الانتحار تقع دائما في عطلة نهاية الأسبوع وفي أيام الأعياد وتفسير ذلك هو أن إحساس الاكتئاب يزداد عمقاً لدى الكثير من الأشخاص في مثل هذه المناسبات التي يفترض أن تكون فرصة للبهجة والاستمتاع بالحياة، ولوحظ أيضاً أن نسبة الانتحار تزداد في المدن مقارنة بالمناطق الريفية والسبب هو انعدام الروابط الإنسانية في المدن المزدحمة مما يزيد من شعور الفرد بالعزلة رغم أنه وسط زحام من الناس.  من الإختبارات النفسية التي تساعد في تشخيص الاكتئاب:  1- بيك للاكتئاب: هو وسيلة لتقدير الاكتئاب وتحديد نوعه وشدته، ويمثل مقياس بيك محاولة مبكرة وناجحة لقياس درجة الاكتئاب في الشخصية ونوعية هذا الاكتئاب.  2- MMPI: اختبار مينوستا للشخصية المتعدد الأوجه.  العلاجات الثلاثة الأكثر شيوعًا للاكتئاب هي العلاج النفسي والأدوية والعلاج بالصدمات الكهربائية. العلاج النفسي هو العلاج المفضل (أكثر من الدواء) للأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا. تشير إرشادات المعهد الوطني البريطاني للصحة ورعاية (NICE) لعام 2004 إلى أنه لا ينبغي استخدام مضادات الاكتئاب في العلاج الأولي للاكتئاب الخفيف لأن نسبة المخاطر عالية مُقرنةً بالفوائد ضعيفة. بضرورة النظر في العلاج بمضادات الاكتئاب بالمقارنة مع التدخلات النفسية والاجتماعية من أجل: تشير الإرشادات التوجيهية أيضًا إلى أن العلاج بمضادات الاكتئاب يجب أن يستمر لمدة ستة أشهر على الأقل لتقليل خطر الانتكاس، وأن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أكثر تحملاً من مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات.  توصي الإرشادات التوجيهية للعلاج من الجمعية الأمريكية للأطباء النفسيين بضرورة أن يكون العلاج الأولي مصممًا بشكل فردي بناءً على عوامل تشمل شدة الأعراض والاضطرابات الموجودة معًا وتجربة العلاج السابقة وتخيير المريض. قد تشمل الخيارات العلاج الدوائي أو العلاج النفسي أو التمرين أو العلاج بالصدمات الكهربائية (ECT) أو التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة (TMS) أو العلاج بالضوء. يوصى باستخدام الأدوية المضادة للاكتئاب كخيار علاج أولي للأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب الخفيف أو المتوسط أو الشديد، ويجب إعطاؤه لجميع المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الشديد ما لم يتم التخطيط للعلاج بالصدمات الكهربائية. هناك أدلة على أن الرعاية التعاونية من قبل فريق من ممارسي الرعاية الصحية تنتج نتائج أفضل من الرعاية الروتينية للممارس الواحد.  خيارات العلاج محدودة أكثر بكثير في البلدان الغير النامية، حيث يصعب في كثير من الأحيان الوصول إلى موظفي الصحة العقلية والأدوية والعلاج النفسي. تطوير خدمات الصحة النفسية ضئيل للغاية في العديد من البلدان. يُنظر إلى الاكتئاب على أنه ظاهرة في العالم المتقدم على الرغم من وجود أدلة تثبت عكس ذلك، وليس على أنه حالة تهدد الحياة بطبيعتها. وجدت مراجعة كوكرين لعام 2014 أدلة غير كافية لتحديد فعالية العلاج النفسي مقابل العلاج الطبي لدى الأطفال.  يوصى بالتمارين الرياضية لعلاج الاكتئاب الخفيف، ولها تأثير معتدل على الأعراض. وجد أن التمارين الرياضية فعالة أيضًا في حالات الاكتئاب الشديد (أحادي القطب). وهو يعادل استخدام الأدوية أو العلاجات النفسية لدى معظم الناس. وحتى كبار السن يبدو أنه يقلل الاكتئاب. قد يوصى بممارسة الرياضة للأشخاص الذين هم على استعداد ودوافع وبصحة جيدة بما يكفي للمشاركة في برنامج ممارسة الرياضة كعلاج. هناك أدلة قليلة جدًا على أن الاستغناء عن النوم ليلاً قد يعالج أعراض الاكتئاب، مع الآثار التي تظهر عادةً في غضون يوم واحد.عادة ما يكون هذا التأثير مؤقتًا. إلى جانب النعاس، يمكن أن تسبب هذه الطريقة تأثيرًا جانبيًا للهوس أو هوس خفيف. في دراسات الرصدية،أن الإقلاع عن التدخين له فوائد في الوقاية من الاكتئاب أكثر بكثير من الأدوية.  إلى جانب التمرين، قد يلعب النوم والنظام الغذائي الصحي دورًا في علاج الاكتئاب. وقد تكون التدخلات في هذه المجالات إضافة فعالة إلى الأساليب التقليدية.  يمكن تقديم العلاج بالكلام (العلاج النفسي) للأفراد أو المجموعات أو العائلات من قبل مُتَخصِّصي الصحة العقلية. وجدت مراجعة عام 2017 أن العلاج السلوكي المعرفي مشابهًا للأدوية المضادة للاكتئاب من حيث التأثير. وجدت مراجعة لعام 2012 أن العلاج النفسي أفضل من عدم العلاج ولكن ليس حتى العلاجات الأخرى. لأشكال الاكتئاب الأكثر تعقيدًا والمزمنة منها، يمكن استخدام مجموعة من الأدوية والعلاجات النفسية. وجدت مراجعة كوكرين لعام 2014 أن التدخلات الموجّهة للعمل إلى جانب التدخلات السريرية ساعدت على تقليل أيام المرض التي يأخذها الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب. هناك أدلة متوسطة الجودة على أن العلاجات النفسية هي إضافة مفيدة إلى المقاوم للعلاج على المدى القصير.  أُثبت أن العلاج النفسي فعال لكبار السن. يبدو أن العلاج النفسي الناجح يقلل من تكرار الإصابة بالاكتئاب حتى بعد إيقافه أو استبداله بجلسات تقوية عرضية.  نشأت نتائج متضاربة للدراسات التي أُجريت عن فعالية مضادات الاكتئاب لدى الأشخاص الذين يعانون من الاكتئاب الحاد والخفيف إلى المتوسط. تدعم الأدلة الأقوى فائدة مضادات الاكتئاب في علاج الاكتئاب المزمن (اكتئاب جزئي) أو الشديد.  هناك عدد من المشاهير الذين إما كان لديهم اضطراب اكتئابي لفترة من الزمن أو استمر معهم الاضطراب طوال حياتهم، فمن هؤلاء المشاهير الذين كانوا قد عايشوا الحقبة المعاصرة من تحدث وناقش اكتئابه على وسائل الإعلام، ومنهم ممن عاش قديماً فقد افترض إصابتهُ بالاكتئاب اعتماداً على عمليات دراسة وتوثيق وتحليل المراسلات والكتابات والمذكرات والأعمال الفنية وما إلى ذلك من نتاجات ذاتية. ومن المشاهير الذين أصيبوا بالاضطراب الاكتئابي الروائية الإنجليزية فرجينيا وولف ورئيس وزراء المملكة المتحدة السابق ونستون تشرشل والكاتب الألماني يوهان فولفغانغ فون غوته ورئيس الولايات المتحدة السابق أبراهام لينكون وعالم الفيزياء والرياضيات إسحق نيوتن والملحن الموسيقي فولفغانغ أماديوس موزارت ورئيس أفغانستان السابق حامد كرزاي والرسام الهولندي فان غوخ وميكيلانجيلو والكاتب الأمريكي إرنست همنغواي والمغنية بيونسي والكاتب الإنجليزي تشارلز ديكنز والفيلسوف فريدريك نيتشه والممثلة مارلين مونرو والمبرمج الأسترالي جوليان أسانج مؤسس موقع ويكيليكس ومقدمة البرامج الأمريكية أوبرا وينفري.