标题：噻肟唑头孢
名称
【别名】头孢甲肟、倍司特克、头孢塞肟四唑、氨噻肟唑头孢菌素、头孢氨噻肟唑、氨噻肟唑、噻肟唑头孢、 盐酸氨噻肟唑头孢菌素
【英文名称】Cefmenoxime,Bestcall,Hemihydroichlride,CMX,SCE1365
【英文别名】(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(methyloxy)imino]acetyl}amino)-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)glyoxylamido]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic Acid 72-(Z)-(O-Methyloxime); (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid; [6R-[6a,7b(Z)]]-7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic Acid; 278-299-4; Bestcall; Cemix; (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-Amino-1,3-thiazol-5-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-{[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid[1]
【CAS NO.】65085-01-0
【分子式】 C16H17N9O5S3
【分子量】511.55
【药物相互作用】 与其它头孢类抗菌素或利尿药如速尿合用可使肾功能障碍加重。
【药品规格】 注射剂：每瓶0．5g、1g。
作用与用途
该品为半合成的第三代头孢霉素。抗菌谱与其它第三代头孢菌素类似，对革兰阴性菌有高效，对各种阴性菌产生的β- 内酰胺酶特别稳定，具有杀菌作用。对大肠杆菌、克雷白杆菌属、沙雷菌属、流感杆菌、肠杆菌属及枸橼酸杆菌属等均有效。对绿脓杆菌的抗菌活性比头孢哌酮及头孢唑肟强，但对链球菌属的抗菌效力不如第一、二代。临床上主要用于各种敏感菌所致的败血症、烧伤感染、上呼吸道感染、肺炎、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎、盆腔炎、附件炎及手术后感染等。其主要副作用为过敏性皮疹，无特异性不良反应发生。胃肠道反应主要为恶心、呕吐腹泻。少数有血清丙氨酸氨基转移酶上升和血尿素氮升高。
适应症
主要用于各种敏感菌所致的呼吸系统、肝胆系统、泌尿生殖系统、腹膜等部位的感染，并可用于败血症和烧伤、手术后感染。
副作用
①对该品过敏者禁用。②忌用于孕妇、早产儿、新生儿。③慎用于对青霉素头孢菌素类有关敏史者。
剂量与用法
1.该品可供肌注、静注或静滴。常用量1g～2g/日，分2～4次给药。儿童每日40mg～80mg/kg，分次给予。2.成人1-2g/日，分2次静注。对难治性或严重感染，可根据症状增至4g,分2-4次静注，儿童40-80mg/kg体重/日分3－4次静注。对难治性或严重感染，可增至160mg/kg体重/日，分3-4次静注。对骨髓膜炎可增至200mg/kg体重/日。
注意事项
1.偶致过敏性休克及其它过敏症状。2.其他不良反应有肾脏损害、血象改变、肝功能受损、菌群失调和出血倾向等。3.肌注可致局部刺激症状，可用0．5%盐酸卡波卡因注射液（或其他局麻药）为溶剂以减轻刺激，但不要把此溶剂误作静脉应用。4.为了防止过敏反应的发生，用前应了解病人的药物过敏史，必要时需用每毫升300ug浓度的药液作皮试，阴性后方可应用。
不良反应
过敏反应。偶有急性肾功能不全或休克。粒细胞减少，嗜酸性细胞及血小板减少。肝功能损害。偶见伪膜性结肠炎。腹泻。偶有恶心，呕吐，食欲不振，腹痛。咳嗽，呼吸困难，胸部X线异常。肾功能不全的患者大量用药时可能引起痉挛。偶见口腔炎及鹅口疮。偶可引起维生素K缺乏症及维生素B缺乏症。倦怠感，头痛，发热。
颗粒制剂
药理作用该品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产头孢酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。2.9～8mg/L的该品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌株。卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对该品很敏感。吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌均对该品耐药。该品的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。该品为加矫味剂的颗粒。动力学该品口服后迅速从肠道吸收，分布于全身组织中。口服该品500mg的血药峰浓度（Cmax）约为13.44mg/L，达峰时间（tmax）约0.56小时，血消除半衰期（t1/2β）为0.57小时。该品在中耳脓液中可达到足够的浓度；在唾液和泪液中浓度高。该品的血清蛋白结合率约为25%。给药量的约15%在体内代谢。该品主要自肾排泄，8小时内给药量的约77%以原形自尿中排出，尿药浓度高；约0.05%自胆汁排泄，胆汁中药物浓度较血药浓度低。血液透析能清除部分该品。适应症该品主要适用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。用法用量口服。成人一次0.25g，一日3次。严重感染患者剂量可加倍，但一日总量不超过4g。或遵医嘱。小儿按体重一日20～40mg/kg，分3次给予，但一日总量不超过1g。不良反应1、多见胃肠道反应：软便、腹泻、胃部不适、食欲不振、恶心、呕吐、暖气等。
2、血清病样反应较其他抗生素多见，小儿尤其常见，典型症状包括皮肤反应和关节痛。
3、过敏反应：皮疹、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多、外阴部瘙痒等。
4、其他：血清氨基转移酶、尿素氮及肌酐轻度升高、蛋白尿、管型尿等。禁忌对该品及其他头孢菌素类过敏者禁用。注意事项1、该品与头孢类或头霉素（cephamycin）有交叉过敏反应，因此对头孢类、头孢衍生物、青霉胺及头霉素过敏者慎用。
2、肾功能减退及肝功能损害者慎用。
3、有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者慎用。
4、长期服用该品可致菌群失调，引发继发性感染。
5、对实验室检查指标的干扰：抗球蛋白（Coombs）试验可出现阳性；硫酸铜尿糖试验可呈假阳性，但葡萄糖酶试验法不受影响；血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和血尿素氮可升高；采用Jaffe反应进行血清和尿肌酐值测定时可有假性增高。
6、该品宜空腹口服，因食物可延迟其吸收。牛奶不影响该品吸收。新生儿的用药安全尚未确定。
1、孕妇慎用。2、该品可经乳汁排出，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。老年患者应在医师指导下根据肾功能情况调整用药剂量或用药间期。相互作用1、呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药，卡氮芥、链佐星等抗肿瘤药及氨基糖苷类抗生素等肾毒性药物与该品合用有增加肾毒性的可能。
2、克拉维酸可增强该品对某些因产生β内酰胺酶而对该品耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。3、口服丙磺舒可延迟该品的排泄。
针剂制品
药理作用头孢甲肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，该品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对该品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对该品也甚敏感。该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对该品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对该品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对该品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。该品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末；无臭。动力学肌内注射该品500mg后，血药峰浓度（Cmax)经1～2小时达38mg/L（32～42mg/L），6小时血药浓度尚可测得7mg/L。20分钟内静脉滴注该品0.5g，血药峰浓度为118mg/L，有效浓度维持8小时。该品难以透过血-脑脊液屏障，脑脊液中不能测出药物浓度。头孢唑林在胸水、腹水、心包液和滑囊液中可达较高浓度。炎症渗出液中的药物浓度基本与血清浓度相等；胆汁中浓度等于或略超过同期血药浓度。胎儿血药浓度为母体血药浓度的70%～90%，乳汁中含量低。该品蛋白结合率为74%～86%。正常成人的血消除半衰期（T1/2a)为1.5～2小时，老年人中可延长至2.5小时。肾衰竭患者的T1/2a可延长，内生肌酐清除率为12～17ml/min和低于5ml/min时分别为12小时和57小时。出生1周内新生儿的T1/2a为4.5～5小时。该品在体内不代谢；原形药通过肾小球滤过，部分通过肾小管分泌自尿中排出。24小时内可排出给药量的80%～90%。丙磺舒可使血药浓度约提高30%，有效血药浓度时间延长。血液透析6小时后血药浓度减少40%～50%；腹膜透析一般不能清除该品。适应症适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。该品也可作为外科手术前的预防用药。该品不宜用于中枢神经系统感染。对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差。该品不宜用于治疗淋病和梅毒。用法用量成人常用剂量：静脉缓慢推注、静脉滴注或肌内注射，一次0.5～1g，一日2～4次，严重感染可增加至一日6g，分2～4次静脉给予。儿童常用剂量：一日50～100mg/kg，分2～3次静脉缓慢推注，静脉滴注或肌内注射。肾功能减退者的肌酐清除率大于50ml/分时，仍可按正常剂量给药。肌酐清除率为20～50ml/分时，每8小时0.5g；肌酐清除率为11～34ml/分时，每12小时0.25g；肌酐清除率小于10ml/分时，每18～24小时0.25g。所有不同程度肾功能减退者的首次剂量为0.5g。小儿肾功能减退者应用头孢唑林时，先给予12.5mg/kg，继以维持量，肌酐清除率在70ml/分以上时，仍可按正常剂量给予；肌酐清除率为40～70ml/分时，每12小时按体重12.5～30mg/kg；肌酐清除率为20～40ml/分时，每12小时按体重3.1～12.5mg/kg；肌酐清除率为5～20ml/分时，每24小时按体重2.5～10mg/kg。该品用于预防外科手术后感染时，一般为术前0.5～1小时肌注或静脉给药1g，手术时间超过6小时者术中加用0.5～1g，术后每6～8小时0.5～1g，至手术后24小时止。不良反应该品的不良反应发生率低。1、静脉注射发生的血栓性静脉炎和肌内注射区疼痛均较头孢噻吩少而轻。2、药疹发生率为1.1%，嗜酸粒细胞增高的发生率为1.7%，偶有药物热。3、个别病人可出现暂时性血清氨基转移酶、碱性磷酸酶升高。4、肾功能减退病人应用高剂量（每日12g）的该品时可出现脑病反应。5、白念珠菌二重感染偶见。禁忌对头孢菌素过敏者及有头孢过敏性休克或即刻反应史者禁用该品。注意事项1、对头孢过敏或过敏体质者慎用。
2、约1%的用药患者可出现直接和间接Coombs试验阳性及尿糖假阳性反应（硫酸铜法）。早产儿及1个月以下的新生儿不推荐应用该品。该品乳汁中含量低，但哺乳期妇女用药时仍宜暂停哺乳。该品在老年人中T1/2较年轻人明显延长，应按肾功能适当减量或延长给药间期。过量处理该品无特效拮抗药，药物过量时主要给予对症治疗和大量饮水及补液等。相互作用1、该品与下列药物有配伍禁忌，不可同瓶滴注：硫酸阿米卡星、硫酸卡那霉素、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、葡萄糖酸红霉素、硫酸多粘菌素B、粘菌素甲磺酸钠，戊巴比妥、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸钙。
2、该品与庆大霉素或阿米卡星联合应用，在体外能增强抗菌作用。
3、该品与强利尿药合用有增加肾毒性的可能，与氨基糖苷抗生素合用可能增加后者的肾毒性。
4、丙磺舒可使该品血药浓度提高，血半衰期延长。
细菌性感染药效
摘要：目的评价头孢甲肟（抗生素）治疗轻、中度急性下呼吸道细菌性感染的疗效与安全性。方法多中心单盲随机对照试验设计，随机分为3组：头孢甲肟34例，头孢甲肟33例，头孢曲松钠36例，3组的用量、用法、疗程相同，每次静脉滴注2.0g，每日2次，疗程7-14天。结果疗程结束时，头孢甲肟与头孢甲肟、头孢曲松钠痊愈率和有效率分别为76.47%，66.66%，30.56%与97.06%，87.88%，52.78%；药物不良反应发生率分别为2.86%，2.94%，5.56%。结论头孢甲肟治疗轻、中度急性下呼吸道细菌性感染、疗效确切，安全性较好。
关键词：头孢甲肟；头孢甲肟；头孢曲松钠；急性下呼吸道细菌性感染
头孢甲肟（cefazolin）为第1代头孢菌素，于1971年在日本首次上市，临床应用广泛；但是，头孢甲肟的结构中的含硫基团，在剧烈震动下，易发生断裂，导致高聚物等相关杂质增加。由于含硫基团与胶塞促进剂成分类似，可与胶塞起化学反应产生有害物质，肉眼看其药粉颜色变黄，溶于注射用水后溶液变浑浊，澄清度不合格，有害物质进入人体增多，最终引起副反应比例明显增加。
1997年7月，α型头孢甲肟（α-clcefazolinsodiumhydrate）在日本上市。2001年，三九企业集团深圳九新药业有限公司与中国药品生物制品检定所共同研究，在α型头孢甲肟的基础上，发现了其更为精细的结构，即在微观结构中，2分子头孢唑林、10分子水和1个钠离子能形成单晶螯合结构。晶态下头孢唑林（cefazolin）分子排成1个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之中，与头孢唑林一起形成螯合大分子结构，呈稳定的螯合晶体，经国家食品药品监督管理局的批准，将其命名为“注射用头孢甲肟”。本文观察了药品生产出厂1年时的注射用头孢甲肟与普通头孢甲肟、头孢曲松钠在治疗革兰阳性菌为主引起的社区获得性下呼吸道急性细菌性感染疾病的疗效与安全性，旨在观察药品稳定性与临床疗效以及药物不良反应发生率等关系。材料、对象与方法病例选择 
纳入标准年龄18-70岁的门诊或住院患者，男女不限；有明显感染症状、体征和实验室检测异常的急性细菌性呼吸道感染，包括急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、支气管扩张感染炎等；依从性好。签署知情同意书。
排除标准有青霉素类药物过敏史；严重心、肝、肾功能不全或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾病患者；有中枢神经疾患；妊娠及哺乳期妇女；晚期肿瘤、免疫功能缺陷者；有吸毒、酗酒史者；依从性差或病情严重，不能完成疗程者以及非细菌性感染者。
药品
试验药：注射用头孢甲肟，规格：每瓶1.0g，批号：0508013。
对照药：头孢甲肟，规格：每瓶2.0g，批号：0507312；
头孢曲松钠，规格：每瓶2.0g，批号：0502171。
上述药品由深圳九新药业有限公司研制生产。
剂量和疗程
病人分为3组：试验组用头孢甲肟；对照组分别用头孢甲肟与头孢曲松钠。3组均每次静脉滴注2.0g，每日2次，疗程7-14天。
观察指标
治疗期间，逐日观察并记录患者的症状、体征的变化；给药前和疗程结束时，查血、尿常规，肝、肾功能及血电解质；疗程前后，细菌培养和X线胸片各1次；治疗后，实验室检查异常者，须随访至恢复治疗前水平。
试验菌种
葡萄球菌属，肠杆菌，肺炎链球菌等革兰阳性菌引起的感染。
疗效判断标准
临床疗效按卫生部颁发标准分为痊愈、显效、进步和无效4级，痊愈与显效2组合为有效率。细菌学疗效按病原菌消除、部分消除、不变、替换和再感染5级评定。
药物不良反应评价
按与药物有关，很可能与药物有关，可能与药物有关，可能与药物无关，与药物无关五级评定临床反应及化验异常与试验药物之间的关系，前3者计为药物不良反应，统计药物不良反应发生率。资料处理与统计分析全部病例资料审核无误后，证实资料具有可比性后，3组临床疗效、细菌学疗效及药物不良反应发生率进行卡方（率）的显著性检验。结果一般资料
进入临床试验病例111例，淘汰及脱落病例8例。其中：不符合试验方案5例，因患者不合作淘汰1例，细菌培养阴性淘汰2例。故临床疗效评价103例，药物不良评价105例。
3组年龄、体质量、感染程度等比较均无显著性差异（P>0.05，表1），有可比性。
2临床疗效分析
头孢甲肟、头孢甲肟、头孢曲松钠均每次2.0g；每日2次，治疗7-10天，3组痊愈率分别为76.47%、66.66%、30.56%，总有效率分别为97.06%、87.88%、52.78%。结果见表2。
细菌学疗效
实验组34例患者中，26例细菌培养阳性，分离G+致病菌26株，阳性率为76%；头孢唑啉钠组33例患者中，24例细菌培养阳性，分离G+致病菌24株，阳性率为73%；头孢曲松钠组36例患者中，29例细菌培养阳性，分离G+致病菌29株，阳性率为81%。3组治疗后均细菌阴转，头孢甲肟与头孢甲肟比差异无统计学意义（P>0.05）。头孢甲肟与头孢曲松钠比较，有显著性差异（P<0.05）。
安全性评价
实验组可纳入安全性评价者35例，与试验药有关的药物不良反应有1例，为头晕；B组可纳入安全性评价者34例，与对照药有关的药物不良反应有1例，为皮疹；C组可纳入安全性评价者36例，与对照药有关的药物不良反应为2例，头晕和胃部不适各1例。3组药物不良反应发生率分别为2.86%，2.94%，5.56%。3组药物不良反应发生率比较差异无统计学意义。讨论药品的质量与稳定性随着临床药物不良反应的监测系统制度的健全和临床医生的对药品的不断深度的了解，越来越受到重视。头孢甲肟的临床疗效肯定，但其稳定性较差，有效期仅为18个月，在存储、运输过程中，易与胶塞相互作用，从而引起澄清度不合格；结构中的含硫基因易发生降解，使有关物质升高，对临床疗效产生一定影响。头孢唑林经结构改进，形成稳定的螯合晶体，有效期增至24个月。
本试验选择了出厂一年左右的头孢甲肟与头孢甲肟和头孢曲松钠，从药物稳定性与临床疗效相互关系和药物不良反应相比较，结果表明头孢甲肟较头孢甲肟总有效率高（97.06%/87.88%，34例/33例）。头孢唑林的临床疗效优于头孢曲松钠（97.06%/52.78%，34例/36例）。在治疗中，可能由于病例选择以革兰阳性球菌感染为主之缘故；而头孢曲松钠为三代头孢，对革兰阴性菌的抗菌活性较强，而对革兰阳性球菌较弱。结果表明在治疗革兰阳性菌感染为主的社区获得性下呼吸道急性细菌感染方面，头孢甲肟有更好的临床应用价值。
副反应案例
头孢甲肟致过敏性休克死亡
患者，女性，23岁。因上呼吸道感染，于2004年3月25日上午10:00在个体诊所静滴头孢甲肟治疗。2h后自觉心慌，全身逐渐出现皮疹、无痒，全身乏力、不适，皮疹由少到多，颜色由红变紫，下午前往医院就诊，按紫癜，上呼吸道感染给予抗过敏、补液等治疗。因疗效不佳，于17：35转我院急诊抢救。该患者既往有青霉素过敏史。查体：神清，急性病容，全身皮肤黏膜有大量出血点、瘀斑，T37.1℃，BP80/50mmHg（1mmHg=0.133kPa），双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心界不大，HR130次/min，律齐，未闻及病理性杂音，肝脾肋下未及，双肾部压痛（－），脊柱四肢活动自如，神经系统无明显异常。诊断：过敏性休克，紫癜，上呼吸道感染。立即给予多巴胺20mg静滴，地塞米松10mg、氢化考的松琥珀酸钠100mg入莫非氏管。17:45～18:10，给予多巴胺4次，剂量分别为20、40、10、10mg。18:00时患者主诉心慌，心率130次/min，双下肢疼痛，全身不适，BP60/40mmHg。18：45～19:06，给予肾上腺素10次，剂量分别为1mg、1mg、3mg、5mg、3mg、5mg、8mg、3mg、5mg、8mg。18:50患者突然呼吸停止，继而心脏停搏，瞳孔散大固定，血压测不到。行气管插管，于19:08再次给予地塞米松20mg，肾上腺素5mg；19:20给予垂体后叶素12U；19：25抢救无效死亡。
头孢甲肟适用于治疗敏感菌所致的各种感染。主要不良反应为胃肠道反应、血液学反应、一过性肝功异常及皮疹等。对青霉素过敏者，使用头孢菌素类药物时应作皮试。此患者既往有青霉素过敏史，但治疗时未进行皮试，导致严重后果，故应引以为诫。
参考文献
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