标题：精确放疗
放疗的目的
现代医学的发展使人类控制和征服癌症逐步变成现实，在肿瘤的临床治疗中，手术、放疗及化疗是三种最主要的治疗方法，放疗因其适应症比较宽泛，选择性较大，70%以上的恶性肿瘤患者在其治疗的某个阶段都需要接受放疗。
放射治疗的目的是最大限度地将放射剂量集中到病变区（靶区）内，杀灭肿瘤细胞，而周围正常组织或器官少受或免受不必要的照射，一些重要器官如脑干、晶体、脊髓、肾、性腺等，则需要特别保护。传统放疗技术（即现在很多医疗单位所进行的两野、四野等常规对穿照射技术）只是实现这一目的的初级阶段，其在根治肿瘤的同时，亦带来了正常组织器官的一次性或永久性伤害，甚至以牺牲一些重要器官为代价，是一种纯粹意义上的治疗。肿瘤放疗的理想境界是只照肿瘤，而不照射肿瘤周围的正常组织。现代放疗技术虽然还没有达到此种境界，但计算机技术的超速发展所带来的现代精确放疗技术朝此理想化目标跨越了一大步。
什么是精确放疗？
所谓精确放疗，即三维适型调强放疗，是指将放疗医学与计算机网络技术、和物理学等相结合所进行的肿瘤治疗方式，整个放疗过程由计算机控制完成。其与传统放疗技术不同之处可概括为“四最”，即靶区（病变区）内受照剂量最大，靶区周围正常组织受量最小，靶区内剂量分布最均匀，靶区定位及照射最准确，优点是“高精度、高剂量、高疗效、低损伤”，主要包括三维适形放疗及调强适形放疗。
精确放疗是在常规放疗基础上通过精确的肿瘤定位，精确的计划设计、剂量计算及在治疗机上精确执行的一种全新的肿瘤放疗技术，它融合了三维图象处理技术、高精度的剂量计算算法、尖端的直线加速器系列技术、先进的肿瘤诊断技术、放射生物学前沿研究成果。在精确放疗的全过程中，每一步都强调精度，这相对于常规放疗是质的飞跃。
三维适形放疗是指使高剂量区剂量分布的形状在立体三维方向上与靶区形状相一致的技术，其结果是高剂量分布区与靶区的三维形状的适合度较传统治疗大大提高，且进一步减少了周围正常组织器官的受照射范围。因肿瘤大多呈浸润性生长，其大体形状都不规则，因此采用此项技术治疗，可进一步提高肿瘤照射剂量减少周围正常组织受量，从而提高肿瘤局控率及生存率，同时减少放射合并症和改进患者的生存质量。
然而有些情况下三维适形放疗不能完全达到治疗肿瘤保护正常组织的目的。如需要照射的肿瘤周围存在较多的重要器官或正常组织；肿瘤与正常组织或重要器官相互交错；肿瘤组织包绕重要器官等，这时的靶区形状或是“中空”状，或是“马蹄”装状，或是“蟹足”状，普通三维适形放疗难以形成这些特殊的照射靶区形状，这时的放疗需要采用调强适形放射治疗技术，即运用放射治疗专用计算机系统，根据肿瘤形状进行精确定位，让高剂量曲面紧紧包裹住肿瘤而避开周围的正常组织，通过调整靶区内的射线束强度，使肿瘤组织内的每一处都得到理想剂量的照射，所采用的是许多细束且强度不等的射线，不同于三维适形所用的单一整束射线，它通过计算机逆向计算而后在立体空间上实施不均匀照射，其结果是在肿瘤受到致死照射的同时最大限度地保护了周围正常组织，从而减轻了放疗反应，提高了治疗效果。
就临床举例论之，如一肺癌患者，肿瘤紧贴着脊柱生长，若用常规的传统技术照射，治疗肯定是姑息性的，亦俗称“治不好”，因为脊髓的放射耐受量远低于肿瘤根治剂量，治好了肿瘤肯定是以患者“瘫痪”为代价，如避开脊髓则姑息了肿瘤，二者矛盾不可调和。此种情况，调强适形放疗正好可发挥既治疗肿瘤又保护脊髓的作用，意义重大。又如上颌窦癌浸润眼眶及眼球后，调强适形放疗可起到保护晶体治疗肿瘤的作用，再如腹膜后肿瘤，周围有肾脏、脊髓、小肠等重要器官，调强适形放疗在治疗肿瘤的同时可保护周围重要组织及器官。因此，国内外许多专家学者称调强适形放疗是放疗治疗史上的一次革命，它适用于前列腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、间皮瘤、中枢神经系统肿瘤等绝大部分肿瘤的放疗，不仅可使患者获得较好的肿瘤治愈率，同时更可使患者得到较高的生存质量，是二十一世纪肿瘤放射治疗的主流。
精确放疗和常规放疗的区别
首先是定位方面，因为肿瘤受体位、呼吸等因素的影响，位置很难固定，普通放疗是通过模拟定位机定位，用皮肤墨水在病人皮肤上标记治疗范围。而精确放疗很好地解决了体位固定问题，其利用三维立体定向体架及体模和真空垫，先让病人平躺在三维适形治疗床上，然后用体模将病人予以固定，在螺旋CT上进行定位，这样不但能够对肿瘤进行充分固定，且能进行精确的三维立体定向定位，从而最大限度地保证将所有的射线都集中在肿瘤上面，减少误差，避免射线对正常组织的损伤。
其次在治疗方面，普通放疗是从单一的一个平面来治疗肿瘤的。一个平面治疗时，放射线的剂量不可能一下子达到肿瘤的致死量，使其彻底死亡。因为，肿瘤为正常组织所包绕着，通过单一平面治疗时，如果剂量达到致死量，势必也杀死了包绕着肿瘤的正常组织。因此普通放疗在治疗肿瘤时必须要相对扩大照光范围，病人的照光反应比较明显。 而三维适形放疗是一种立体治疗，可根据肿瘤的立体形状来设置3~6个点对肿瘤组织进行全方位的“攻击“。一个点的剂量虽然很小，但是多个点剂量累积起来，很容易达到肿瘤的致死量，因而它可以比较轻松地达到肿瘤治疗的目的，而且对正常组织损伤微小，病人的放疗反应明显降低,治疗的效果较普通放疗明显提高。
调强适形放射治疗技术过程极其复杂，不仅要求有精确的定位系统，先进的治疗计划系统及放疗设备，以及严格的质量控制及验证体系，而且更要求有一批高技术素质的放疗医师、物理师和技师队伍的密切配合，目前只有北京、上海、广州等少数大的肿瘤中心可开展此项技术。
精确放疗技术的新进展
由于计算机技术、放射物理学、放射生物学、分子生物学、影象学和功能影象学的有力支持，以及多边缘学科的有机结合，放射治疗技术已经取得了革命性的进步。据WHO1998年底统计，45%的肿瘤患者可以治愈，其中22%靠手术治愈，18%靠放疗治愈，5%靠化疗治愈。而放疗还有保留器官功能和美容的优势。3维立体定向放射治疗技术必将进一步强化这一优势。近十几年来，我国三维立体定向放疗技术发展极其迅速，从普通放疗发展到三维立体高精度定向放疗，采用了三维立体定向糸统，附加限束装置，体位固定装置，使靶区边缘剂量梯度峻陡下降，使肿瘤靶区与边缘正常组织之间形成锐利的“刀”切状，其目的是给予靶区内高剂量照射，保护靶区外周围正常组织和重要敏感器官免受损伤。
三维适形放疗〔Three dimensional conformal RT，3D-CRT〕
肿瘤的生长方式和部位复杂，放射治疗照射野应该包括全部肿瘤组织和淋巴引流区以及一定范围的外周边缘，也称安全边缘。要达到射线体积与靶体积形状一致、同时避免对正常组织的不必要照射的要求，绝大多数照射野的形状是不规则的，在过去的临床放疗实践中，一般采用低溶点铅挡块技术实施不规则照射野的放疗。在上个世纪40年代开始有人在二维放疗计划的指导下，应用半自动的原始多叶光栅(MLC)技术或者低溶点铅挡块，采用多个不规则照射野实施最原始的适形放疗，这一技术在临床一直沿用至今已半个世纪。由于计算机技术的进步，放射物理学家用更先进的多叶光栅代替手工制作的铅挡块以达到对射线的塑形目的，用计算机控制多叶光栅的塑形性，可根据不同视角靶体积的形状，在加速器机架旋转时变换叶片的方位调整照射野形状，使其完全自动化。将适形放疗技术提高到一个新的水平。近年来，影像诊断图像的计算机处理使得人体内的放疗靶区和邻近的重要组织器官可以三维重建，因而实现了临床上以三维放疗计划指导下的三维适形放疗。目前世界范围内被越来越多的医院及肿瘤治疗中心用于放射肿瘤的临床实践，并逐渐被纳入常规应用。
实现对躯干部肿瘤三维适形放疗的定位技术要求比较复杂，与头颈部肿瘤放疗技术比较，由于胸腹部生理运动影响影像的三维重建和放疗计划的精确度，另外，躯干部肿瘤体积较大，治疗体积也大；再者躯干部肿瘤的放疗靶体积形状一般不规则。因此，对躯干部肿瘤的三维适形放疗技术的要求比较高。ICRU50号报告对肿瘤体积、临床靶体积、计划靶体积、治疗处方的规范化作了详细说明。广义上讲，在三维影像重建的基础上、在三维治疗计划指导下实施的射线剂量体积与靶体积形状相一致的放疗都应称为三维适形放疗。但是利用立体定向放射外科〔SRS〕糸统实施头部肿瘤的三维适形放疗与躯干部肿瘤三维适形放疗的设备和附属器具有所不同，操作技术方面也有一些差别，许多文献报告中一般将用SRS系统进行头部肿瘤三维适形放疗称为立体定向放疗〔Stereotactic radiotherapy，SRT〕，而称采用体部固定架、MLC或低溶点铅挡块实施的躯干肿瘤的放疗为三维适形放疗〔3D-CRT〕。实际上SRS、FSRT、SRT、3D-CRT以及立体定向近距离放疗〔Stereotactic brachtherapy，STB〕都应属于立体定向放疗的范畴。三维适形放疗的实施主要靠如下4个方面的技术支持：
〔1〕多叶光栅系统MLC，它的种类有多种，有手动、半自功和全自动。它的叶片大小和数目也不尽相同。MLC糸统的用途是：代替铅挡块；简化不规则照射野的塑形过程，从而可以增加照射野的数目以改善对正常器官结构的屏蔽；应用多叶光栅的静止照射野和单一机架角度可用于调整线束平整度；叶片可在机架旋转时移动以适应对不规肿瘤形状的动态调整。
〔2〕三维放疗计划系统，它的主要特点是在CT影像三维重建基础上的治疗显示。如线束视角显示〔Beameye view，BEV〕功能可以显示在任意射线入射角度时，照射野形状和肿瘤形状的符合程度以及对邻近关键结构的屏蔽情况，是实现“适形照射”的关键功能。治疗方位的显示〔Room-view，RV〕功能，可以显示在治疗室内任何方位所见的治疗情况，这一功能补偿了线束视角显示BEV的不足，尤其是设定射线等中心深度时能同时显示多个线束，可以对治疗技术作适当的几何调整。剂量-体积直方图显示〔Dose-volume histogram，DVH〕功能，可以显示治疗计划的合理性，等剂量曲线包括治疗体积状态以及对整个方案作出评价等。
〔3〕计算机控制的放射治疗机，新一代的直线加速器、部分高挡的钴60治疗机和后装治疗机是由计算机控制的。
〔4〕定位固定和验证糸统，主要有用于增加重复摆位准确性的体部固定框架、头颈固定架、热可塑面膜、真空垫和限制内脏活动的装置；照射野的证实影像和一些验证设备。尽管三维适形放疗技术的临床应用获得了高剂量射线在靶区内均匀分布，同时最大限度的降低对正常组织的照射；从理论上讲可以大大改善肿瘤的局控率，但是在临床实践中遇到的一个重要问题是：如何确定治疗体积的范围？对治疗体积边缘的认识和确定在很大程度上依赖于影像学技术和操作者对影像读片水平，因此在三维适形放疗中，对治疗体积确定的准确程度与对肿瘤范围的认识密切相关。显然，现代的影像诊断技术对三维适形放疗的实施有着致关重要的作用。
调强放疗〔Intensity Modulated RT，IMRT〕
调强放疗〔IMRT〕是三维适形调强放疗的简称，它与常规放疗相比其优势在于：
〔1〕采用了精确的体位固定和立体定位技术；提高了放疗的定位精度、摆位精度和照射精度。 
〔2〕采用了精确的治疗计划：逆向计算〔Inverse Planning〕，即医生首先确定最大优化的计划结果，包括靶区的照射剂量和靶区周围敏感组织的耐受剂量，然后由计算机给出实现该结果的方法和参数，从而实现了治疗计划的自动最佳优化。
〔3〕采用了精确照射：能够优化配置射野内各线束的权重，使高剂量区的分布在三维方向上可在一个计划时实现大野照射及小野的追加剂量照射〔Simultaneously Integrated Boosted，SIB〕。IMRT可以满足放疗科医生的“四个最”的愿望：即靶区的照射剂量最大、靶区外周围正常组织受照射剂量最小、靶区的定位和照射最准、靶区的剂量分布最均匀。其临床结果是：明显提高肿瘤的局控率，并减少正常组织的放射损伤。
IMRT的主要实现方式包括：
〔1〕二维物理补偿器调强、
〔2〕多叶准直器静态调强〔Step & Shoot〕、
〔3〕多叶准直器动态调强〔Sliding Window〕、
〔4〕断层调强放疗、
〔5〕电磁扫描调强放疗等。
当前临床应用较为普遍的是电动多叶光栅调强技术。应用IMRT技术治疗头颈、颅脑、胸、腹、盆腔和乳腺等部位的肿瘤的研究均已得出肯定性结论。Zelefsky等采用IMRT和3D-CRT分别治疗前列腺癌患者，在处方剂量相同〔81Gy〕的情况下靶区剂量分布IMRT明显优于3D-CRT；对直肠癌一早期和晚期放射性损伤发生率IMRT组也明显低于3D-CRT组。利用IMRT治疗头颈部肿瘤，不但可更好地保护腮腺、脑干等量要器官，而且若采用小野追加剂量〔SIB〕技术，可进一步提高疗效。利用IMRT技术进行乳腺癌保乳术后放疗，可改善靶区剂量分布，对肺和心脏的保护更好。国内有多家单位采用IMRT技术放疗鼻咽癌、乳腺癌、食道癌和肺癌等，都有肯定的初步结论。无容置疑，IMRT必将成为今后放射治疗的主流方式。
影像学指导的放疗〔Imaging Guided RT，IGRT〕
提高靶区剂量放疗是提高肿瘤局控率的关键，由于肿瘤及周围正常组织的空间位置在治疗中以及治疗期间是不断变化的，如果对这些变化及误差不给予充分的重视，可能会造成肿瘤脱靶和/或正常组织损伤增加，使疗效降低。放疗过程中位置不确定性的影响因素主要归纳为二个方面：一是照射野位置的糸统误差，这是指由于在象定位、计划和治疗阶段的资料传送错误以及设计、标记或治疗辅助物如补偿物、挡块等的位置误差；二是照射野位置的随机误差：指由于技术员在进行每一次治疗时的摆位状态和分次治疗时病人解剖位置的变化，如呼吸运动、膀胱充盈、小肠蠕动、胸腹水和肿瘤的增大或缩小等引起的位置差异。临床实践和实验研究均证实上述误差将对肿瘤靶区及周围正常组织的剂量分布产生明显的影响，在适形和调强放疗中更为明显。近年来，电子射野影像系统〔EPID〕、CT等设备已可对靶区的不确定性进行更精确的研究，包括位置和剂量的验证，并通过离线和在线两种方式进行校正。新型的EPID安装在加速器上，在进行位置验证的同时，还可以进行剂量分布的计算和验证。目前还有CT-医用加速器、呼吸控制系统如将治疗机与影像设备结合在一起，每天治疗时采集有关的影像学信息，确定治疗靶区，达到每日一靶，即称为影像学指导的放疗〔IGRT〕。 
生物适形放疗〔Biologically Conformal RT，BCRT〕
在传统的观念中，外照射计划中照射野应完整覆盖解剖学影像CT、MRI所标示的肿瘤靶区，并给予均匀剂量照射。例如放疗前列腺癌，由于传统影像学技术的限制，我们不能充分显示癌组织和正常前列腺组织的差异，而将整个前列腺纳入靶区，这与放疗的理论并不一致。而且更重要的是：在肿瘤靶体积内，癌细胞的分布是不均匀的，由于血运和细胞异质性的不同，不同的癌细胞核团的放射敏感性存在很大差异，给整个靶体积区以均匀剂量照射，有部分癌细胞可能因剂量不足而存活下来，成为复发和转移的根源；如果整个靶区剂量过高，会导致周围敏感组织发生严重损伤。另外，靶区内和周围正常组织结构的剂量反应和耐受性不同；即使是同一结构，其亚结构的耐受性也可能不同，势必对放疗的预期目标产生影响。
根据生物学靶区〔BTV〕的理论，生物靶区可初步定义为：由一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域。这些生物学因素包括：
〔1〕乏氧及血供；
〔2〕增殖、凋亡及细胞周期调控；
〔3〕癌基因和抑癌基因改变；
〔4〕浸润及转移特性等。这些因素包括肿瘤靶区内肿瘤细胞敏感性差异和正常组织的敏感性差异，而这些生物靶区均可通过现代先进的综合影像学技术显示，为生物适形放疗夯实了基础，也拓展了广阔空间。如把主要反映器官组织功能，属于功能影像范畴的核磁共振波普〔Magnetic resonance spectroscopy ，MRS〕、正电子发射断层扫描 (positron emission tomography ，PET) 、单光子发射计算机断层扫描(Single photonemission computer tomograpy， SPECT)等影像与主要反映形态解剖结构变化，属于解剖影像范畴的X线、CT等影像进行图像融合技术。这些图像融合技术应用于放射治疗计划系统中成为生物适形治疗计划的基础。近年来，以PET、SPECT、MRS等为代表的功能性影像技术发展迅速。利用FDG-PET可以反映组织的代谢情况；通过乏氧显像剂如氟硝基咪唑〔18-FMISO〕可以对肿瘤乏氧进行体外检测；通过11C-蛋氨酸可检测肿瘤蛋白质代谢；通过18F-胸腺嘧啶核苷可检测肿瘤核酸代谢等。研究表明，PET的应用可改变至少30%肿瘤的放疗方案。而且随着CT-PET的应用，大大提高了图像的性能和质量。功能性核磁共振〔fMRI〕技术的应用也令人振奋，fMRI可以显示脑功能，反映氧供和血管生成状态，从而为脑外科和脑部放疗提供重要信息，可以使脑重要功能区得到最大程度的保护。利用特殊的脉冲回波动态成像技术，可以扫描组织血液灌注、血脑屏障渗透性，不但可以区分正常和肿瘤组织，还可评估肿瘤的类型和分级，预测和评价疗效。
目前，IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理适形达到了相当理想的水平，而生物和功能性影像则开创了一个生物适形的新纪元，有物理适形和生物适形紧密结合的多维适形治疗必将成为新纪世肿瘤放射治疗的发展方向。Chao等采用Cu-ATSM作为PET乏氧示踪剂，在头颈部肿瘤进行了体模及人体研究，结果表明，利用Cu-ATSM PET及逆向计划系统在GTV接受80Gy的同时，给予PET显示的乏氧靶区剂量可达到80Gy，而腮腺剂量大多低于30Gy，这一研究结果证实了生物调强放疗〔Biological Intensity Modulated RT〕的可能性。California大学的研究人员采用质子核磁光谱成像，应用于前列腺癌放射治疗计划和治疗评估。在肿癌区胆碱的相对浓度较高，而正常前列腺组织和良性增生区的柠檬酸浓度较高。基于这一区别，他们正在利用IMRT计划对高胆碱/柠檬酸区域给予更高剂量的照射，同样是源于生物适形调强放疗的治疗模式。
三维立体定向放疗技术，在20世纪最后二十年间发展迅速，尽管还有不少问题有待克服，但它所显示的优点是不容置疑的，它的建立、发展和完善标志着肿瘤放射治疗进入了“精确定位、精确计划、精确治疗”为特征的时代已经到来，三维立体定向放疗也给我们放射肿瘤临床医生、放射物理学家、放射生物学家筑起新的高技术平台，提出了更高的技术要求。