标题：产后甲状腺炎
疾病简介
PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。一般在产后1年内发病，也可发生在自然流产或人工流产后，整个病程持续6—12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为一过性甲状腺毒症或者一过性甲减。实验室检查TPOAb或(和)TgAb阳性。TT4、FT4先升高后降低，131碘摄取率先降低后升高。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病鉴别。PPT的甲状腺毒症是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺功能亢进(甲亢)所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征。促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性[1]。
PPT的患病率8.1%(1.1%-16.7%)。患有其他免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病发生PPT的概率为25%，慢性病毒性肝炎为25%，系统性红斑狼疮为14%。44%PPT有Graves病病史。70%PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险[1]。
发病原因及发病机制
1、自身免疫因素目前认为，PPT是一种自身免疫性淋巴细胞性甲状腺炎，研究发现妇女亚临床甲状腺炎的发病率(8.5%)与PPT的发病率相似，尸检发现抗甲状腺抗体与甲状腺细胞浸润有关，因此认为PPT是患者原已存在的亚临床甲状腺炎在产后免疫反应再度活跃所致[2]。
妊娠期间，为了使具有不同抗原性的胚胎能够在母体内植入并成活，母体细胞免疫和体液免疫均受抑制，抗体浓度下降甚至消失，母体对胎儿存在免疫耐受。分娩后，机体对于细胞免疫及体液免疫的抑制作用消失，从而出现免疫反应增强，自身抗体水平升高，从而诱使了PPT的发生。包括体液免疫和细胞免疫。
体液免疫：甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)是自身免疫性甲状腺疾病的一种特异性标志，与PPT的发生有密切的关系。妊娠早期TPOAb阳性的女性PPT的发病率高达50%，明显高于TPOAb阴性者，如果TPOAb在孕晚期仍为阳性，则患PPT的可能性>80%。另一方面，90%PPT患者血清TPOAb阳性。因此，TPOAb对于PPT的诊断有很大的价值，为特征性的诊断指标。此外，TPOAb水平不仅
可决定PPT的发病率，高滴度TPOAb的患者之后发生持续性甲减的可能性也越高。
细胞免疫：对PPT患者行甲状腺细针穿刺活检可在甲状腺内发现弥漫性和局灶性淋巴细胞浸润，其中辅助性T细胞中的Thl占优势。PPT的发生与产后Thl/Th2细胞免疫平衡偏向于Thl细胞应答有密切关系，在多种Thl型细胞因子的作用下，细胞毒作用引起了靶细胞的破坏。2、内分泌因素糖皮质激素不仅是机体应激时必要的内分泌激素，而且具有重要的抗炎和免疫抑制作用。它的分泌受到下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控。有研究发现在妊娠期间胎盘来源的促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin—releasing hormone，CRH)分泌增加，使妊娠后期循环CRH结合蛋白水平相对不足，血浆CRH水平升高，导致促肾上腺皮质激素增加，从而使妊娠期间肾上腺逐渐肥大，出现暂时性相对高皮质醇状态，并且导致母体下丘脑分泌CRH的功能在妊娠期间以及产后短时间内受到负反馈抑制，丘脑CRH分泌大约要在产后12周下才能正常化。这种暂时性的产后母体下丘脑CRH抑制和随分娩出现的皮质醇撤退现象，造成免疫反弹，可能与PPT的发生有关。
另外，妊娠时雌激素的高水平状态可间接起到免疫抑制作用，在分娩后雌激素水平的降低也可引起免疫反应增加。3、遗传因素在免疫反应过程中，人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)起着重要的作用。HLA—DR抗原编码基因异常在PPT发病中起了重要作用，DR3、DR4和DR5都曾被报道与PPT具有相关性，可能与这些基因编码的分子具有较强的甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗原递呈能力有关，也可能和PPT易感位点与HLA位点连锁不平衡有关。4、微嵌合体微嵌合体广义上是指机体内含有少量其他个体的细胞或DNA成分，包括造血干细胞移植后、血流灌注后以及人类妊娠期间产生的微嵌合体现象。胎儿微嵌合即在妊娠期间胎儿细胞进入母体内与母体组织共存的一种现象。由于妊娠期间母体处于一种免疫抑制状态，使进入母体的胎儿细胞不被破坏，构成微嵌合。通常母体中的胎儿细胞最早出现在妊娠后4-5周，在正常情况下，分娩后母体循环中的大多数胎儿细胞被破坏，但亦可存在20年以上，妊娠期间进入母体的胎儿细胞在产后持续存在可能与PPT有关。分娩后妊娠期间启动的免疫耐受机制丧失，母体对残留的胎儿细胞无法继续产生耐受，从而活化了甲状腺内胎儿免疫细胞。这些活化的胎儿细胞通过分泌细胞因子或表达免疫调节分子启动移植物抗宿主样排斥反应造成宿主(母体)组织的直接损伤，这一反应活化了母体甲状腺内自身反应性T细胞，参与PPT的发生。5、环境因素5．1 碘是导致自身免疫性甲状腺炎发病的主要环境因素之一，长期高碘摄人可能是PPT的危险因素之一。有不少高碘摄入增加PPT发病率的报道，而低碘摄人并不一定影响PPT的发生率。
碘诱导甲状腺自身免疫的机制可能是：
①高碘直接引起甲状腺损伤，释放大量自身抗原，吸引抗原递呈细胞，导致细胞破坏。
②碘增加了甲状腺球蛋白的免疫原性。
③碘及碘化物对T、B细胞、巨噬细胞及DC细胞的直接刺激，易诱发永久性甲减。
④碘诱发MHC II类抗原的异常表达，增加免疫细胞的攻击性。
⑤碘可增强甲状腺内细胞因子对甲状腺的作用。
5．2 硒有报道显示，补充硒(se)可明显降低TPOAb阳性人群发生产后甲状腺功能紊乱的可能性。Se缺乏可能对甲状腺有潜在的危害，补充
硒可降低PPT的发生，还可使PPT永久性甲减的发病率显著下降。
5．3 吸烟烟草中的硫氰酸盐作为甲状腺过氧化物酶的竞争性底物，可抑制碘的转运并干扰甲状腺功能，吸烟本身也可能影响免疫系统。
有研究显示产后妇女吸烟增加了PPT的危险。
病理生理
目前认为PPT是一种自身免疫性淋巴细胞性甲状腺炎，由于自身免疫炎症反应导致甲状腺滤泡上皮细胞的破坏及滤泡完整性的丧失是本病病理生理的主要结局。已经生成的甲状腺激素从滤泡释放入血中，促使血清中的T4及T3升高，临床上产生甲状腺毒症，抑制TSH的分泌。由于滤泡上皮细胞的破坏，TSH不能增加对放射性碘的摄取，致使放射性碘摄取率减低。在疾病的后期，滤泡内贮存的以前生成的激素已排尽，血中的T4及T3浓度下降，有时降至甲状腺功能减退水平，而TSH上升，常可高于正常。最终随着激素分泌的恢复，血中T3、T4升高，TSH浓度下降至正常范围。如激素水平不能恢复即出现永久性甲减。
临床表现
PPT的患病率8.1%(1.1%-16.7%)。患有其他免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病发生PPT的概率为25%，慢性病毒性肝炎为25%，系统性红斑狼疮为14%。44%PPT有Graves病病史。70%PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险[1]。PPT患者表现无痛性甲状腺肿大，甲状腺功能亢进或减低，持续时间可短暂或持久，少数患者仅表现甲状腺肿。据其发生甲状腺功能异常的类型，可分为甲状腺毒症甲减双相型、甲状腺毒症单相型、甲减单相型3个亚型，其中双相型是PPT的典型临床过程。
PPT典型病程分为3个阶段：
①甲状腺毒症期：常发生在产后l-6个月，产后第3个月最常见，持续1-2个月。表现心悸、乏力、怕热、体重下降、大便次数增多、情绪激动和神经质等症状。甲亢症状多在6个月内消失或转为甲减，部分单相型患者可直接恢复正常。
②甲减期：通常发生在产后3-8个月，产后第6个月最常见。持续4-6个月。表现肌肉关节疼痛、乏力、注意力不集中、记忆力下降、嗜睡、水肿、体重增加、便秘和抑郁等症状。
③恢复期：通常在产后6-12个月甲状腺功能逐渐恢复正常。
一年之内10%-20%甲状腺功能已经恢复正常的妇女发展为永久性甲减。在5-8年期间，约有50%的妇女发展为永久性甲减。
中国PPT人群的一项24个月随访研究显示15．6%的临床PPT患者和28．6%的亚临床PPT患者发生了持续性甲减，显著高于健康产妇[3]。
诊断和鉴别诊断
产后甲状腺炎时可进行以下实验室检查：
1、甲状腺功能和I摄取率：甲状腺毒症期呈现血清T4、T3浓度升高，甲状腺I摄取率降低的双向分离现象。甲减期T4、T3浓度降低，促甲状腺素(TSH)水平升高。恢复期甲状腺激素水平和I摄取率逐渐恢复正常。（产后哺乳妇女建议不做I摄取率，可动态监测甲功变化）
2、甲状腺自身抗体：血清TPOAb和TGAb均可阳性，90%PPT患者血清TPOAb阳性，其滴度与病情的严重程度相关。随着病情恢复，抗体的滴度可逐渐下降或转阴，持续阳性的患者易发生永久性甲减。甲状腺受体抗体（TRAb）多为阴性，有助于与产后Graves病的鉴别。
3、甲状腺超声：表现为低回声或低回声结节，持续低回声的患者易发生永久性甲减。
4、甲状腺细针穿刺和细胞学(FNAC)检查：局限性或广泛性淋巴细胞及浆细胞浸润，无生发中心。FNAC操作方便，损伤小，特异性仅次于病理检查，有经验的医生诊断准确率可达95%。对于不能明确诊断的病例，可行细针穿刺活检。
PPT在产后1年内发病。持续6～12个月。典型病例临床经历3期。即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠初期TPOAb阳性妇女30%-50%发生PPT[1]。
对分娩或流产后1年之内发生的甲状腺功能异常，产前无甲状腺功能异常病史，甲状腺触诊无明显压痛；排除其他引起甲状腺功能异常的疾病即可临床诊断为PPT，确诊需行甲状腺病理学检查。
鉴别诊断
1、产后Graves病：Graves病在产点后易加重或复发，需与PPT鉴别。
主要有三个鉴别点：
①产后Graves病常有产前的Graves病史或伴有Graves病特征性表现，如浸润性突眼等，通常甲亢症状较重；
②I摄取率：甲亢期PPT减低，产后Graves病增高，但受哺乳限制患者不能做I摄取率；
③甲状腺受体抗体（TRAb）：产后Graves病阳性，PPT则为阴性。
2、亚急性甲状腺炎：PPT发病前无上呼吸道感染病史，无甲状腺疼痛和压痛，血沉不快，甲状腺自身抗体阳性，病理显示淋巴细胞浸润，无肉芽肿形成。
3、桥本甲状腺炎：两者较难鉴别，但多数桥本病在产前已有症状或被诊断，不具有PPT自然病程变化，详细了解病史和长期随访有助于鉴别[4]。 
疾病治疗
产后甲状腺炎的甲状腺毒症期产后甲状腺炎甲状腺毒症期的症状往往比较温和，不主张给予抗甲状腺药物(ATD)治疗。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量，需要用药数月。
指南推荐：甲状腺毒症期不给予AID治疗。β受体阻断剂(例如普萘洛尔)可以减轻症状。β受体阻断剂尽量使用最小剂量。疗程尽量缩短。产后甲状腺炎的甲减期产后甲状腺炎甲减期症状严重者可以给予L-T4治疗。
随访频度：每4-8周一次。在治疗6—12个月后，可以尝试逐渐减小剂量。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女不应减小L-T4的治疗剂量。
指南推荐：甲状腺毒症期之后．每1-2个月复查一次血清TSH。目的是及时发现甲减期。甲减期给予L-T4治疗。每4-8周复查一次血清TSH。
甲减期持续治疗6-12个月后，L-T4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳。暂不减少L-T4的剂量[1]。
疾病预后
一年之内10%-20%甲状腺功能已经恢复正常的妇女发展为永久性甲减。在5-8年期间，约有50%的妇女发展为永久性甲减。发生永久性甲减的危险因素包括：甲减程度，TPOAb滴度，产妇年龄及流产史等。所以PPT患者在发病后8年内．应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。
指南推荐：20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后8年内每年检查血清TSH。早期发现永久性甲减并给予治疗。使用L-T4不能预防TPOAb阳性孕妇产后发生PPT[1]。
疾病预防
1、加强高危人群筛查：孕期及产后血清TPOAb阳性者是PPT最主要的高危人群，1型糖尿病患者、有自身免疫性甲状腺疾病史及家族性自身免疫性甲状腺疾病史(包括有PPT病史及家族史)者，也是PPT的易感
人群。对高危人群应行甲状腺功能及TPOAb检测：在生育妇女中开展甲状腺自身抗体筛查。对筛查出的TPOAb阳性及其他PPT高危人群，孕期及产后尤其是产后3～6个月监测甲状腺功能及TPOAb，便于早期筛检和干预。有复发性流产、早产及死产不良妊娠史者常规行TPOAb检测[5]。
2、规范碘、硒摄人量：避免给有本病病史妇女使用含碘药物，以免诱发甲状腺功能减退症。鉴于高碘的副作用，应严密监测人群中的补碘效果，对于高危易患者维持孕期及产后轻度缺碘状态可能利大于弊。有报道显示，补充硒(se)可明显降低TPOAb阳性人群发生产后甲状腺功能紊乱的可能性。有试验显示对高危人群在妊娠期间及产后给予200ug/d的硒蛋氨酸可以降低PPT及永久性甲减的发病率[2]，推荐对高危人群可富硒饮食。
3、鉴于烟草对PPT的影响，建议戒烟。
4、重视PPT随访管理：提高临床医生PPT的诊治水平，注意鉴别诊断，避免误诊误治。及时合理治疗，禁止给有PPT史者使用抗甲状腺药物、含碘药物及细胞因子类药物，避免药物性甲减及药物性甲亢。罹患PPT的妇女产后5-10年发展成为永久性甲减的危险陆明显增加，且复发率高，建议PPT患者每年检测TSH，及时随访，一旦发生甲减，应及时治疗。如计划再次妊娠，首先应确认甲状腺功能是否正常，再次妊娠期间也应定期监测甲状腺功能，降低永久性甲减发生率及减少甲减对胎儿的危害[5]。
疾病护理
1、健康教育管理：医护人员应通过各种宣传方式讲解PPT有关知识，使育龄妇女了解PPT的病因及危害，养成良好的生活习惯，包括孕期注意休息，避免受凉感冒，禁吸烟，保持心情舒畅，避免情绪焦虑、急躁等，消除PPT诱因[5]。
2、合理膳食：少食多餐，避免暴饮暴食，营养均衡，低碘富硒饮食。
甲亢期饮食以富含高热量、高维生素、蛋白质和糖类丰富为主。忌烟酒；忌刺激性、辛辣、兴奋食物，如葱、姜、蒜、花椒、咖啡、可可等；忌油煎、烧烤等燥热性及油腻食物。补充充足水分。禁食海带、紫菜等含碘高的食物。减少肠道刺激，限制纤维饮食。
甲减期饮食以低热量、低脂、高维生素、蛋白质丰富为主。多进食新鲜的蔬菜和水果，多饮水，避免便秘。
3、有效休息：需保证充足的睡眠，注意休息，避免劳累，减少不良刺激，急性期要卧床休息，减少能量消耗，运动要适度。
4、按时复诊：明确了疾病的分期和转归，需遵医嘱，按时复诊检查、指导用药。早期发现，及早治疗，避免PPT亚临床甲减引起的流产、早产及后代智力障碍，避免发生永久性甲减。合理应用L-T4不会给妊娠结果和新生儿健康带来不良影响。