标题：生长激素缺乏性侏儒症
身高增长的一般规律和影响因素
生长是指小儿各器官系统和整个身体大小的增长，可以用测量方法表示其量的变化。发育是指细胞组织分化的完善和功能上的成熟。生长和发育是机体在量和质两方面的动态变化,两者不能分割。因为小儿生长发育受多种因素影响，每个人的生长“轨道”不会完全相同，因此正常值不是绝对的，生长发育水平有一定范围。  (a)平均生长速率比较(b)第50百分位生长曲线身高代表了头、脊柱和下肢长度的总和。我国目前城市正常新生儿出生身长为49.7～50.4 cm（平均50 cm），1岁身长75cm，2岁身长可达85 cm，之后以5～7 cm/年速度增高，青春期开始于10～12岁，男孩身高线性生长突增峰速度（PHV）9～11 cm/年，平均28～30 cm；女孩PHV 7～8 cm/年，平均25 cm左右。婴儿期（和新生儿期）是人一生中生长最快速阶段，并是生后第一个生长高峰期；青春期是生长的第二个高峰期（图1）。儿童期生长的主要调控因素为生长激素和甲状腺素，性激素和生长激素的协同作用是青春期生长突增的基础。
身高是否正常的判断方法有多种，常用的方法有标准差法、百分位法和生长速度法。有时需要结合几种方法。以标准差法进行矮小判断的标准是指低于同年龄同性别儿童身高的2个SD。身高曲线图是根据对各年龄组正常男、女孩体格检查所得身高数据，经统计学处理，计算出每一年龄组的百分位数后绘制的曲线图，身高正常范围处于第3~97百分位数之间，身高小于第3百分位数时考虑为矮小（图2，图3）。生长速度在3岁以下低于7cm/年，3岁至青春期小于4~5cm/年，青春期期间小于5.5~6.0cm/年，低于上述指标提示可能异常。正常体重身高曲线图(2张)
靶身高（Target height)：即遗传身高，临床粗略预测法：男孩身高=(父亲身高+母亲身高+13)/2±5 cm；女孩身高=(父亲身高+母亲身高－13)/2±5 cm。预测身高(predicted adult height, PAH) 结合年龄、骨龄和测定的身高数据，对被检测者的最终成人身高进行预测。身高的标准差计/积分(HtSDS) =(测得的身高-同年龄、同性别的正常平均身高参考值）/同年龄、同性别的正常平均身高参考值的标准差；SDS的正常值为±2 SDS。
长骨由骨骺和中间的管道样骨干连接起来；骨骺和骨干间是发育带，称为干骺端。生长期间，骨骺和干骺端被骨骺软骨（生长板）分隔。骨骺和干骨骺端起源于不同的钙化中心。骨的生长板分3个带，静止细胞带：是细胞库，静止期软骨细胞不断分化成增殖期软骨细胞；增殖带：增殖期软骨细胞变为扁平状，沿纵向不断分裂、增殖，呈柱状排列，增殖期软骨细胞在增殖过程中产生大量骨基质；肥大软骨细胞带：增殖期软骨细胞增殖到一定程度，转化为肥大软骨细胞，其细胞体积进一步增大，细胞内钙含量增多并产生含钙质的基质小囊，小囊分泌钙盐及基质金属酶类使小囊内和周围基质钙化，同时肥大细胞凋亡形成新骨架，小血管长入，成骨细胞与破骨细胞交替成骨与破骨。
骨矿化是指无机盐在骨基质中有秩序地沉积过程。骺板/生长板和骨骺闭合定义：在骨骺与干骺端交界处保留的软骨层为骺板/生长板，它的存在显示软骨细胞仍有增殖能力，长骨能继续生长，如骺板/生长板完全被骨组织所代替，骨骺与干骺端完全融合即“骨骺闭合”，骨不再增长。长骨生长：是基于骺板软骨细胞不断分化、 增殖、成熟、凋亡及骨化。男性不同骨龄图片(2张)
骨龄（bone age)与生长潜力和预测身高关系密切（图4，图5）。骨龄就是骨的年龄，代表了骨成熟度，临床根据每个骨化中心的出现时间、大小、形态、钙化密度等与标准图谱加以较，其骨骼成熟度相当于某一年龄标准图谱时，该年龄即为其骨龄。一般摄左手X线片，了解其腕骨、掌骨、指骨的发育。临床常用骨龄判断方法：G-P法和TW3法。骨龄正常值：与实际年龄相比较-1岁~+1岁之间。10岁时腕骨骨化中心出全（顺序：头状、钩状、三角、月、舟、大小多角、豆状骨），共10枚（桡尺骨骺骨化中心）。
影响个体的身高的因素很多，归纳起来有以下几种，1. 遗传因素：小儿生长发育的特征、潜力和趋向等都受父母双方遗传因素的影响，种族和家族的遗传信息影响深远；2. 性别：男孩、女孩生长发育各有其规律与特点，故在评价小儿生长发育时分别按男、女孩标准进行；3. 营养因素及母孕情况：充足而合理的营养可以使生长潜力得到最好发挥，体重过轻或过重都可能影响青春期发育；胎儿在宫内的发育受孕母的生活环境、营养、情绪和疾病等各种因素的影响；4. 生活环境：良好的居住环境及健康的生活习惯和科学的护理、正确的教养和体育锻炼、完善的医疗保健服务等都是保证儿童生长发育达到最佳状况的重要因素；5. 疾病状态：疾病对生长发育具有明显的干扰作用，包括全身急性和慢性疾病，如感染、白血病、肿瘤、肝肾功能衰竭等，长期慢性疾病影响体重和身高的发育；6. 内分泌疾病：凡能引起内分泌激素异常的疾病对身高均有明显的影响，因为机体的生长受到内分泌激素的调控。因此，父母身材较高，营养较充足和体力活动较多者的身材较高，但这些因素的作用均需以生理量的GH为基础。
儿童身高的增长与人体分泌的激素有密切的关系，刺激激素有生长激素、甲状腺素、性激素、维生素D、甲旁腺激素，抑制激素为糖皮质激素。其中在促进生长的激素中，生长激素是促进骨骼线性增长的唯一激素，也是最重要的激素，也就是说，生长激素在长高的过程中有着决定性的、至关重要的作用。性激素能促进骨的生长，同时加速骨骺融合。青春期身高的骤增，男性是雄激素而女性是肾上腺皮质和卵巢雄激素作用的结果，雌激素也起一定作用。雄激素和雌激素都加速骨的成熟。经过青春期的身高骤增后，身高停止增长。最终达到的身高取决于骨骺纵向生长的速度和骨骺融合的时间。生长得愈慢或骨骺融合得愈早，身材愈矮小。
人生长激素（ human growth hormone，hGH）是腺垂体生长激素细胞(嗜酸细胞)分泌的由191个氨基酸组成的非糖化多肽，是腺垂体中含量最多的激素，约占腺垂体激素的50%。GH基因位于第17号染色体长臂，含5个外显子和4个内含子，外显子中有两个为GH基因（GH-N，GH-V），3个为绒毛膜生长PRL基因（cs-A, cs-B, cs-L）。人体生长激素每天的分泌量在儿童期约为16~20ug/kg.d，青春期激增到20~38ug/kg.d，在运动、饥饿、食物等影响下分泌量可增加3mg/日，成人以后分泌量虽然减少，但一直维持至老年。hGH是非糖基化蛋白质激素，由两对二硫键连接，形成了特定的空间构象，从而具备其生物活性。在垂体和循环中hGH 的分子是非均一，包括单体、单体聚合体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。22KD hGH约占垂体内hGH的70~75%，是循环中主要的hGH。
生长激素的分泌呈脉冲式，间隔约3～5小时，睡后1小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。分泌量与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多。人体生长激素的分泌主要受下丘脑所分泌的两个神经激素的调控，即生长激素释放激素（GHRH）和生长激素释放抑制激素（SRIF）。中枢神经系统通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素的分泌。
生长激素分泌的刺激因素有许多，生理性因素为深睡眠、运动、应激状态、低血糖等，药物为胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸、吡啶斯的明等；生长激素分泌的抑制因素包括：快眼运动睡眠、心理因素、中枢神经系统肿瘤、分娩损伤、糖皮质激素等药物、甲状腺功能低下等。
生长激素生理作用主要为促进生长，刺激成骨细胞代谢，调节骨代谢，对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用，刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨纵向生长，使骨长度增加，而对骨的成熟无明显作用。因此GH缺乏性矮小症病人用GH治疗时，骨的长度增加，而骨骼的成熟并不加速。青春发育期，GH与促性腺激素有明显的协同作用。
GH促进长骨生长的作用主要是通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）实现的。GH过多时血IGF-1升高，而GH不足时则降低。GH刺激软骨细胞在局部产生IGF-1，促进软骨细胞增殖，同时GH刺激肝脏合成IGF-1，IGF-1作用于生长板使软骨细胞增殖，所以GH通过直接和间接作用促进骨生长，使骨长度增加。[1-3]
病因与发病机制
生长激素缺乏性侏儒症的病因复杂（见表1），任何先天性或后天性因素导致的垂体生长激素的分泌和作用障碍都可以影响到生长发育。包括原发性生长激素缺乏性矮小、继发性生长激素缺乏性矮小和暂时性生长激素缺乏性矮小，其中原发性生长激素缺乏性矮小最为常见，占50-70%。
垂体性矮小的常见病因
原发性
遗传性    GH-I基因缺陷，Pit-1转录因子缺陷，GH不敏感综合征（Laron矮小，Pygmy矮小）
特发性    下丘脑-垂体功能障碍，下丘脑-垂体发育不良，垂体柄中断综合征，空泡蝶鞍综合征
继发性
垂体和或下丘脑区肿瘤（颅咽管瘤、颅内生殖细胞瘤、垂体腺瘤、神经纤维瘤、错构瘤、神经胶质瘤等）
损伤（放射、手术、颅脑外伤）
颅内感染（细菌、寄生虫、病毒等）
全身和浸润性病变（白血病、含铁血黄素沉着症、组织细胞增生症、韩雪科综合症等）
暂时性
环境因素，精神与心理创伤、体质性生长发育延迟、营养缺乏性生长迟缓
(一) 遗传性GHD  多数家族性GHD为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性或伴性遗传，可表现为单一性GH缺乏，或为多发性垂体激素缺乏症（CPHD）及GH的作用障碍。临床上根据遗传方式和基因缺陷的种类分为多种类型。遗传性生长激素缺乏IA型，为常染色体隐性遗传，是由于GH-1或GH-N基因纯合子突变或缺失造成生长激素分泌合成障碍，此类最为严重，基础生长激素缺乏或极低，刺激后无反应。常在出生后就出现生长缺陷，生长激素治疗后易产生生长激素抗体。遗传性生长激素缺乏IB型也是常染色体隐性遗传，GH-N基因正常，但内源性生长激素减少，刺激后有反应，但生长激素峰值多数小于7ug/L，外源生长激素治疗有效，推测机理为GHRH缺乏或生物活性下降。遗传性生长激素缺乏II型为常染色体显性遗传，GH-N基因和GHRH均正常。遗传性生长激素缺乏III型为X性连锁遗传，同时伴有低γ-球蛋白血症。多种垂体激素缺乏症以生长激素缺乏伴有一种或多种腺垂体激素缺乏为特征。腺垂体特异性转录因子（pit）-1及其祖先蛋白（prop）-1异常是其重要原因。Pit-1是垂体细胞生长发育和功能成熟的重要转录因子，与胚胎期垂体的发育和相关基因表达密切相关。Pit-1基因突变表现为生长激素完全缺乏。GH抵抗综合征    主要见于下列几种情况：①对GH不敏感：GH受体病（Laron矮小症）、GH受体数目减少（Pygmics矮小症）或GH受体后缺陷。患者有严重 GH 缺乏的临床表现，血GH水平不降低而是很高且有活性，血IGF-1水平降低，外源GH无促生长作用，但用重组人血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）治疗有效；②GH结合蛋白或GH抗体致循环GH作用抑制；③GH结构异常；④IGF合成缺陷（如IGF基因缺陷、肝脏疾病）；⑤抗IGF抗体干扰IGF的作用；⑥IGF抵抗（包括IGF受体缺陷、IGF受体后缺陷、靶组织缺乏等）。
(二) 特发性生长激素缺乏性侏儒症（idiopathic growth hormone deficiency, IGHD）  此类在垂体性侏儒症中最为常见，约占80%，常见于男性，病因不明，多数存在围产期异常，包括早产、难产、小胎龄儿，胎位不正（臀位和足先露多见）、产后窒息等。特发性生长激素缺乏性侏儒症病因多数是由于下丘脑生长激素释放激素（GHRH）合成和分泌缺陷，病变在垂体之上的下丘脑部位，而不在垂体，有70%的患者对GHRH有反应，提示在IGHD中大约2/3病变部位在垂体水平之上，因而可用GHRH兴奋试验来鉴别IGHD患者颅内损伤的部位。随着核磁共振技术的应用，发现有些患者存在结构上的异常，如垂体前叶发育不良，垂体柄断裂和垂体后叶消失或异位，即垂体柄中断综合征（pituitary stalk interruption syndrome, PSIS），常伴有垂体前叶多种激素的缺乏，垂体柄中断综合征（PSIS）是近几年来随着MRI的广泛应用才逐渐被认识的。2008年10月解放军总医院内分泌和上海复旦大学附属华山医院内分泌在中华内分泌代谢杂志上同时分别报道各5例PSIS患者，此后我们目前已收集PSIS患者35余例。国外曾报道在特发性生长激素缺乏患者中有50%以上存在垂体后叶异位，近10年我院大约80例生长激素缺乏中发现35例PSIS，接近44%，与国外报道类似，有研究认为围产期损伤与垂体柄中断综合征有关。患者出生时臀位的比例较高，难产发生率和新生儿窒息多，国外文献调查报告提示臀位造成的难产70-80%都可造成垂体受损，但有研究发现54%PSIS为正常分娩。患者出生前基因突变导致下丘脑－垂体发育异常，与下丘脑发育有关的基因有Pit-1, PROP1, LHX3, LHX4和HESX1等，有文献报道PSIS 中没有发现POU1F1(Pit-1)、 PROP1、 LHX3、 HESX1基因的突变，而另有文献报道家族性PSIS 中存在LHX4的显性内含子突变。下丘脑－垂体区域胚胎发育的复杂性以及本病表型的异质性提示可能多种潜在的基因突变导致了此综合症。
(三) 继发性GHD  继发性生长激素缺乏性侏儒症可继发于下丘脑-垂体区域的病变，包括：①垂体和/或下丘脑区肿瘤，较常见的为颅咽管瘤、颅内生殖细胞瘤、垂体腺瘤、神经纤维瘤、错构瘤、神经胶质瘤等）中颅窝肿瘤压迫下丘脑垂体而发生GHD；②头颅创伤和手术治疗，鞍区放射性治疗等；③颅内感染性病变，如脑炎、脑膜炎等颅内感染，病毒感染多侵犯下丘脑，很少累及垂体，结核、梅毒、酵母样菌感染常侵犯鞍区；④全身和浸润性病变也可累及垂体及下丘脑区域，如白血病、含铁血黄素沉着症、组织细胞增多症、Hand-Schüller-Christian综合征等。
(四) 暂时性生长激素缺乏性侏儒症  环境因素、精神与心理创伤可造成心理社会性矮小症。此类患儿一般遗传的体格生长和精神发育的能力正常，环境因素使精神、心理、情感受到创伤，患儿所受的心理社会应激，影响大脑皮质向下丘脑的神经冲动传递，抑制GHRH的分泌，而改变环境因素后可获得恢复。体质性生长发育延迟造成的矮小也呈一过性。营养缺乏或不良时血IGF-1水平及其作用的降低是患者生长缓慢的直接原因。[4-6]
临床表现
躯体生长迟缓生长速度缓慢是GHD的重要临床特征，大多数患儿出生时身高、体重正常，出生后1~2年被发现生长减慢，与同年龄正常儿童的差别逐渐显著，2~3岁时与同龄儿童的身长差异已较明显。身材矮小为相对性的，其身高比同地区、同性别及同年龄儿童明显降低。有时身高尚在正常范围内，生长速度缓慢，生长并不完全停止，一般生长速度在3岁以下低于7cm/年，3岁至青春期小于4~5cm/年，青春期小于5.5~6.0cm/年，至8~10岁时，病人的身高较正常平均值低三个标准差，到16~20岁时，身高多不超过125~130cm。患者身材矮小，体态相对匀称协调，保持儿童外貌和矮小体型，皮肤较细腻而干燥，有皱纹，皮下脂肪丰满，面颊较丰满，营养状态一般良好。至成年期，皮肤弹性减退而起皱，显得见老，但面容仍不成熟呈“老小孩”样面容。[7]性器官不发育或第二性征缺乏往往伴第二性征发育延迟或不发育。单一性GH缺乏者往往20岁之前第二性征尚未发育，男性表现为睾丸和外生殖器均小，与幼儿相似，有时伴隐睾症，无阴毛和腋毛，女性则表现为乳腺发育差、原发性闭经、子宫和附件均小。如果伴有促性腺激素和促甲状腺激素不足，则第二性征发育更差。智力与年龄相称智力发育一般正常，学习成绩与同年龄者无差别，但年长后常因身材矮小而抑郁寡
欢、不合群和自卑。继发性矮小症，除GH不足症状外，尚有下丘脑-垂体肿瘤所致的原发病表现。骨龄落后长骨骨骺融合较晚，骨龄延迟2年以上，部分病人牙齿成熟较迟。X线摄片可见长骨均短小，骨龄幼稚，骨化中心发育迟缓，骨骺久不融合。14岁之前尤其7岁前儿童拍摄手腕片，根据骨化中心出现的时间判断骨龄。如长骨骨骺完全愈合，则无生长激素促生长的指征。垂体柄中断综合征（PSIS）PSIS的标志是垂体后叶异位、垂体柄中断和前叶发育不良。临床上出现GH缺乏合并至少一种垂体前叶激素缺乏，而垂体后叶功能正常。根据就诊年龄不同，临床表现各异。患者出生时臀位的比例较高，难产发生率和新生儿窒息多。PSIS常伴中线发育缺陷，如膈缺如、视神经发育不良、脑膨隆、唇裂等畸形。Laron侏儒症患者有严重GH缺乏的临床表现，如身材矮小、肥胖、头相对较大、鞍鼻、前额凸出、外生殖器和睾丸细小和性发育延迟。但血浆GH水平不降低而是升高，IGF-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP3)和生长激素结合蛋白(GHPB)降低。该类患者对外源性GH治疗无反应，而使用重组人IGF-1进行治疗有效。继发性生长激素缺乏性侏儒症鞍区肿瘤所致者可有局部受压及颅内压增高的表现，如头痛、视力减退与视野缺损等。[8-9]
实验室检查
一般常规检查主要包括血常规、尿常规及相关生化、电解质检查以了解全身基本情况。测血糖，必要时行口服糖耐量试验。垂体前叶功能检查基础GH测定，并根据需要和重点怀疑的病因选择必要的检查，如T3、T4、FT3、FT4、TSH、ACTH、皮质醇、LH、FSH、PRL、睾酮、雌二醇等，必要时行垂体前叶功能的动态兴奋试验，评价储备功能。由于GH分泌呈脉冲式，峰值与谷值相差较大，故不能仅靠基础GH值来诊断本病。[10-12]GH兴奋试验对垂体性矮小症的诊断，常需作GH兴奋试验，如胰岛素低血糖试验、精氨酸兴奋试验、左旋多巴试验、可乐定试验、胰高糖素试验、吡啶斯的明试验等，一般选择其中两项。
1．胰岛素低血糖-GH刺激试验   低血糖刺激脑内葡萄糖受体，激活单胺类神经元通过α2受体促进GHRH分泌，同时抑制生长抑素分泌。方法：普通胰岛素0.1U/kg体重加入2ml生理盐水中一次静脉注射。试验前及试验后30、60、90min采血测GH、血糖，血糖低于2.78mmol/L或比注射前血糖值降低50%以上为有效刺激。刺激后GH峰值10μg/L以上时为正常反应，小于5μg/L为反应低下。
2．左旋多巴-GH刺激试验   左旋多巴通过刺激GHRH促进GH的分泌。患者餐后服左旋多巴制剂500mg，体重15~30kg者服250mg。服药前及服药后30、60、90、120min分别采血测GH值。正常人60~120min时GH≥7μg/L，垂体性矮小者无反应。于口服左旋多巴前20min内上下楼梯20次左右可提高试验的反应性（运动-左旋多巴试验）。冠状动脉硬化者慎用左旋多巴，实验时病人应静卧，以减少反应。
3. 精氨酸-GH刺激试验  于半小时内由静脉滴入（维持至少30分钟以上）精氨酸0.5g/kg(最多不超过30g)，于0、30、60、90、120分钟分别采血测GH，正常人的高峰在90分钟出现。严重肝肾疾病者慎用精氨酸。有人提倡精氨酸和GHRH静注联合试验比胰岛素或精氨酸或GHRH更有效。具体方法为：精氨酸如上述方法静滴，完成后即予静脉推注GHRH1ug/kg。
上述兴奋试验GH峰值见于注射胰岛素后40-90分钟出现，一般认为刺激后GH峰值10μg/L以上时为正常反应，5-10μg/L为GH部分缺乏，小于5μg/L为完全性生长激素缺乏。诊断GH缺乏性矮小需要2种以上的GH兴奋试验。如临床怀疑矮身材与“体质性青春期延迟”有关，可予性激素口服，如为体质性青春期延迟经性激素处理后GH反应即可表现为正常，而重症GH缺乏则无效。血浆IGF-1和IGFBP-3测定血清IGF-1和IGFBP-3水平不像GH具有明显的脉冲分泌，其水平相对稳定，是生长激素缺乏诊断和鉴别诊断的重要参考指标。但血清IGF-1和IGFBP-3水平受到年龄和肥胖等因素的影响。放射影像学检查骨龄的测定和判断，一般检测非优势手掌和手腕。中枢神经系统的MRI和CT检查，尤其注意下丘脑和垂体区域的结构变化。垂体柄中断患者MRI有特殊的影像学变化，即垂体后叶异位、垂体柄中断和前叶发育不良。其他检查如怀疑为先天性GH缺乏或代谢酶缺陷所致，尚需作染色体检查、GH基因、GH受体等特殊检查。[13-14]
诊断与鉴别诊断
确定身材矮小的诊断首先正确测量儿童实际身高，测量从头顶至足底的长度。参照同年龄、同性别和同一地区正常儿童正常身高值，低于2SD或在第3百分位数以下时考虑为身材矮小。同时要测量身体各部分比例，测量患儿的上部量与下部量。头顶至耻骨联合上缘为上部量，代表头颈部及脊椎部骨骼的生长；自耻骨联合上缘至足底为下部量，代表下肢长骨的生长。至12岁时，上、下部量的比例应为1:1，可根据上部量与下部量的结果，确定为均称性矮小、短肢性矮小或躯干缩短性矮小：①均称性矮小以体质性矮小和体质性生长延迟为多见，其次为各种重症慢性疾病及营养缺乏性疾病；②肢短性矮小者的下部量明显缩短，且不随年龄而增长，以甲减为多见；③躯干短缩性矮小多提示为粘多糖病；④性功能减退者的下部量超过上部量。身长增长速度动态观察绘制成曲线并与正常同龄儿比较，判断生长速度有无加快或落后。[15]垂体性矮小的诊断国际生长激素协会垂体性矮小的诊断要点是：①身高低于同年龄、同性别正常儿童身高的2个标准差（SD）并排除Turner综合征、甲减、慢性系统性疾病等其他影响生长发育疾病。②基因诊断（如Prop-1突变）。③骨龄检查、中枢神经系统MRI和CT检查。④生长激素激发试验血GH峰值<10μg/L，伴或不伴血IGF-1及IGFBP-3降低（低于同年龄、同性别正常儿童2SD）。
国内常用垂体性矮小的诊断要点
①身高低于同年龄、同性别正常人-2SD或第3百分位。②生长速率<4cm/年。③典型临床表现，面容体态幼稚，第二性征发育延迟或缺乏。④X线骨龄落后于同年龄、同性别正常均值2年以上（根据Greulich-pyle图谱评价）。⑤两种GH激发试验血GH峰值均<10μg/L。⑥排除其他造成生长迟滞的因素（肝、肾功能异常、染色体及内分泌疾病等）。垂体性矮小的病因诊断临床特征结合基因分析有助于生长激素缺乏性矮小的病因诊断。特殊临床类型和非典型性矮小症的鉴别有时较困难。垂体柄中断综合征（PSIS）的标志是垂体后叶异位、垂体柄中断和前叶发育不良。临床上出现GH缺乏合并至少一种垂体前叶激素缺乏，而垂体后叶功能正常。因此临床表现结合MRI结果即可诊断，但临床有不典型病例，异位的后叶不能清楚显示。测定GH的生物活性和IGF-1水平、活性或IGF-1受体等有助于Laron矮小症和Pygmics矮小症的诊断。Laron矮小症患者的血清GH免疫活性测定正常或升高，但IGF-1低下（由于GH受体缺陷）。GH抵抗综合征病人血清GH正常或增高，受体结合活性明显降低，血清IGF-1水平低于正常，但应用外源性GH治疗后生长加速。先天性IGF-1抵抗病人的血清GH基础值及兴奋试验均为正常反应，血清IGF-1水平升高，IGF-1的活性正常，但存在IGF-1受体或受体后缺陷。Pygmics矮小症血清GH正常（或增高），IGF-1降低，IGF-2正常，外源性GH不能改善生长状况。与其他矮小性疾病的鉴别诊断对确诊为身材矮小的患儿需进行，并与临床上其他可以造成矮小的疾病相鉴别。  身材矮小的诊断流程1. 全身性疾病所致的矮小症  患者在儿童时期患有心、肝、肾、胃、肠等慢性疾病或各种慢性感染，如结核病、血吸虫病、钩虫病等都可因生长发育障碍而致身材矮小。
2. 呆小症（克汀病）  甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，体重常大于4公斤，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现如面部虚肿、腹胀、便秘、面容丑陋、鼻梁塌陷、四肢短小和智力常迟钝低下等。
3. 先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征)  此综合征是由于缺失一个X性染色体而引起的先天性性分化异常疾病，常见的性染色体核型常为45，XO，患者表型为女性，除身材矮小外，伴有生殖器官发育不全，常有原发性闭经，同时有颈蹼、肘外翻、盾形胸等先天性肢体发育畸形。血清GH水平正常。
4. 特发性矮小（ISS）包括家族性矮身材(FSS)和体质性青春发育延迟(CDGP)，身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上，生长速率正常或偏慢，一般生长速率<5cm/年，GH 激发试验提示GH峰值>10 μg/L，骨龄正常或稍落后，出生时身长、体重正常，身材匀称，无慢性器质性疾病 (肝、肾、心、肺和骨骼畸形)，无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常。
5. 小于胎龄儿 (SGA)  又称为宫内生长发育迟缓 (IUGR)或小样儿，出生体重低于同胎龄婴儿平均体重的第10百分位以下或低于平均体重2SD以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第3-10百分位，出生后2年内没有实现生长追赶，身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上，GH 激发试验提示GH 峰浓度>10&micro;g/L，染色体检查排除Turner 综合征等。[16-17]
疾病治疗
治疗目的和原则GH缺乏性身材矮小的治疗目的是使患儿尽量达到正常身高，减少心理自卑，树立信心。GHD的理想治疗手段是使用GH替代治疗。对于合并有其他垂体前叶功能减退的患者需要纠正相应的垂体前叶功能。继发性垂体性矮小需要进行病因治疗。GH治疗生长激素的治疗历史：对GHD的治疗最初使用动物垂体组织提取生长激素治疗，但后来发现能引起致命性的慢性脑部海绵样变性(Creutzfeldt-Jaakob)，故被禁止使用。1985年，美国FDA首先批准rhGH在GHD患者中的应用。第一代rhGH由大肠杆菌合成蛋氨酸GH，它是在人的GH的氨基末端附有一额外的蛋氨酸残基，在一定程度上影响了GH三级结构，且有抗原性。第二代rhGH无蛋氨酸的GH单体，其一级和二级结构均与天然22kD GH相同，与蛋氨酸GH相比抗原性降低，但提纯步骤复杂，价格昂贵。第三代rhGH采用分泌型技术，产生的rhGH结构与天然GH完全相同。
治疗剂量和使用方法： rhGH治疗剂量为每周0.5-0.7IU/kg体重分6～7次或0.1IU/kg.d于睡前30～60分钟皮下注射。增加剂量会提高生长反应，但二者不呈线性关系，剂量增倍，生长反应只增加1/3。多数认为每日给药比每周注射2~3次的疗效高25%。间歇治疗（治疗6个月停药3~6个月）治疗效果不如连续治疗好。正常人睡后1小时生长激素出现分泌高峰，临睡前注射rhGH可模拟生理状态，因而采用夜晚睡前注射效果更佳。肌肉注射和皮下注射的效果相同。
疗效观察指标：① 身高和生长速度是监测治疗效果的直接指标。用rhGH治疗GHD患儿，第1年生长速度可达8~15cm，第二年仍稍高于正常生长速度，但第3~4年则降到正常的生长速度。有人总结4个多中心临床验证的194例GHD患者用genotropin治疗1年的效果，青春前期患儿的生长速度由3.3±1.4cm/年升至9.3±2.6cm/年，18例青春期患者则由4.0±1.2cm/年升至8.4±1.4cm/年。解放军总医院用rhGH治疗38例特发性GH缺乏性矮小症患儿1年，生长速度由3.1±1.8cm/年增至11.2±2.7cm/年，骨龄无明显增加，rhGH用量为平均每天每公斤体重0.11 IU。② 血循环中IGF-1，IGFBP-3及瘦素（leptin）被认为是评价生长反应的重要指标。IGFBP-3水平优于IGF-1，因无年龄因素的影响而更适合于年幼儿童。治疗前后的血清leptin水平变化时反映长期生长反应的较好指标。
疗效的影响因素：① 治疗前生长速度。相同年龄或骨龄的GHD患儿在治疗第1年中，对rhGH的促生长反应特点是治疗前身材越矮小及生长速度越慢者，生长反应越好；② rhGH治疗开始时患儿的年龄和骨龄；③ GHD患儿青春期发育的时间和青春期发育获得的身高增加幅度；④ rhGH的剂量和注射频率；⑤ rhGH治疗持续的时间；⑥ 治疗第一年身高的增幅；⑦ 遗传靶身高的影响；⑧ 合并垂体多种激素缺乏时对治疗反应的影响；⑨ rhGH抗体产生。
不良反应：注射rhGH的局部及全身不良反应较少，常见的不良反应为：① 注射局部出现红肿和皮疹，一般数日可消失；② rhGH治疗有潜在使已有糖尿病倾向的患者的糖耐量减低或演变为2型糖尿病；③ 使部分亚临床甲减变的患儿出现临床甲减，及时监测和替代治疗；④ 用rhGH治疗后骨骺迅速生长，偶可引起股骨头滑脱而致跛行或髋部及膝部疼痛； ⑤ 良性颅内压增高，可出现头痛、恶心、呕吐等。⑥ 其他：外源使用rhGH 促进细胞的有丝分裂，应警惕肿瘤复发、肿瘤诱发和白血病患病率增加的潜在风险，但Slyper等对24名GHD患儿rhGH治疗前后6月的细胞分裂中期染色体研究，他们没发现染色体畸形和染色体脆性发生。1985年由Genentech公司启动了一项开放式,多种心的售后调查, “全国生长协作研究（NCGS）”，对54996例患者GH使用20年进行了调查，在没有危险因素的儿童中,没有发现肿瘤发生，但对既往患过肿瘤的存活者或接受过放疗者在接受GH治疗可使再次发生肿瘤的风险增加，加拿大Uchino对1366例GHD接受rhGH治疗患儿进行了为期25年观察，其中死亡37例，最常见死因为肿瘤复发。
在下列情况下生长激素慎用或禁用：骨骺已闭合的矮小患者、进展或复发的颅内肿瘤患者、白血病、肥胖患儿、糖代谢紊乱或糖尿病等。GHRH治疗GHRH适用于下丘脑异常所导致的生长激素缺乏性矮小，此类患者垂体具有GH分泌潜能。GHRH治疗仅应用于GH分泌障碍较轻的下丘脑性GHD患儿，但其剂量、用药途径，包括鼻吸用药及注射频率尚未确定，严重的GHD儿童仍用rhGH治疗。有人采用微量泵每3小时皮内注射，共4次，夜间9:30开始，头3月每次1ug/kg, 后3月加量为每次2ug/kg, 生长速度由3.7cm/年增为7.2cm/年。IGF-1治疗IGF-1对GH不敏感综合征的患者有效。目前，IGF-1仅限于IA型单纯生长激素缺乏伴有生长激素抗体和对生长激素不敏感的患儿。IGF-1有类胰岛素作用，有发生的低血糖的可能。GHD的神经递质治疗目前试用于临床治疗GHD身材矮小的神经递质有多巴胺及可乐定。可乐定是中枢性α2-受体激动剂，其主要作用是促进GHRH的释放，适用于垂体具有GH分泌潜能的下丘脑异常所导致的生长激素缺乏性矮小。Pintor等用可乐定治疗22例体质性生长迟缓的儿童，14例生长加速在头6个月治疗作用最大，随着服药时间的延长，生长速度减慢；有些患者停药后仍有生长加速；另一些患者停药后再次用药的生长速度减慢。其他下丘脑垂体激素的治疗部分GHD患者可伴有多发性垂体激素缺乏，单纯应用GH治疗不仅可使潜在的下丘脑性甲减病情加重，而且患儿对GH的治疗反应不理想。因此，垂体前叶有肾上腺皮质功能减退者应长期补充可的松，有甲状腺功能减退的患者需加用甲状腺激素，性腺功能减退者青春期后必要时可给小剂量的促性腺激素或性激素以诱发青春发育，但年龄较小、以增加身高为主要目的或骨骺接近闭合时使用性激素药谨慎，因为有增快骨骺闭合和风险。[18]