标题：大环内酯
发展历史
最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以「月桂酰（Ilosone®）」的商标出售。  大环内酯　　大环内酯（Macrolides）是指分子结构中包括一个由十几个原子组成的内酯环、主要抗革兰阳性（G+）菌的抗生素。按其大环结构含碳母核的不同，可分为14，15和16元环三种。通常包括红霉素（14元）、麦白霉素（16元）、麦迪霉素（16元）、螺旋霉素（16元）、交沙霉素（16元）、竹桃霉素（14元）、氮红霉素（15元）等几类。
目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素；大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等，它们对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强。
大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的「大环」的药物（一般都是抗生素），这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖（多是红霉糖及脱氧糖胺）的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。[1]﻿
药理作用
运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻碍肽酰tRNA的转移，从而阻止细菌的蛋白质生物合成。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其它同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。
另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌的种类数目、最低抑菌浓度（MIC）等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内酯时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂（即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间性）。不过，阿奇霉素及酮内酯在这点上则与普遍的大环内酯有所不同。用途大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染之类的细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍大，因此大环内酯可代替青霉素用于对后者过敏的病者身上。β型溶血性链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌及肠道球菌通常受大环内酯影响。与青霉素不同，大环内酯也对支原体、分支杆菌、部份立克次氏体及衣原体有效。
相较青霉素，大环内酯能针对没有细胞壁或低肽聚糖细胞壁的细菌。而且因它对人体细胞的高渗透性，亦较低渗透性的青霉素或氨基糖苷类抗生素优胜。虽然四环素同样有着高渗透性，但因对骨骼及牙齿的影响，在孕妇或婴儿多会使用大环内酯。所以，一些由细菌感染引起的病症，如支原体引起的肺炎、鹦鹉热、衣原体引起的性器感染症及肺炎等，大环内酯都是第一选择的药物。
相反大环内酯却对由病毒引起的感染没有效用，如伤风。但例外的是由支原体及衣原体，或是未确定是由病毒引起的病症，如支气管炎等，都可以使用大环内酯来治疗。
在日本发现14元环大环内酯亦可能有非抗生素性的抗炎能力，尤其在改善对弥漫性泛细支气管炎的控制上特别有效。相关的抗炎性研究仍然在进行中。
副作用
大环内酯的副作用比较少，是一种较为安全的药物。与青霉素比较，大环内酯的过敏性较少。主要的副作用有腹泻、恶心及呕吐等消化系统征状。红霉素是大环内酯中最多出现副作用的药物，而较新的克拉霉素已有相当的改善。另外，亦有一些较少有的副作用，如心电图出现异常情况或长QT症。
药物间的相互作用
内容只供参考，并不能视作医疗意见。任何健康问题应咨询专业的医护人员。  大环内酯　　使用过多的大环内酯会氧化肝脏内的特定代谢酶细胞色素P450-3A4（简称CYP3A4）。所以在使用大环内酯时，都会同时使用相同的酶。若同时使用其它药物则会出现代谢的问题。就如一种称为茶碱，用作治疗哮喘的药物，由于并用的问题，使得茶碱未能完全代谢。当在血液中的浓度上血，很容易会导致痉挛等副作用。
另外，因大环内酯亦有引起长QT症的副作用，若在用药时同时使用令QT间期延长的药物时，会令情况更加恶化，可能会造成心率不正常死而死亡。这种药物有第二代抗组织胺的特非那定，它同时会影响代谢率，是不能与大环内酯同时使用。其它的则有丙戊酸（帝拔癫®）及卡马西平（癫通®）等药物。
抗药性
对大环内酯的抗药性基本是从细菌的核糖体23S次体的后转录甲基化中形成。这样得来的抗药性可以是由质粒作为媒介或是染色体的，亦即是突变，可以形成对大环内酯、林可胺及链阳菌素的抗药性。
其它两种较少出现的抗药性包括分泌令药物钝化的酶（如酯酶或激酶）及分泌活性的三磷酸腺苷敏感流出蛋白质，将药物运离细胞。
其它问题
大环内酯除了上述的临床使用及抗药性问题外，它的昂贵价钱及味道亦是一些其它的缺点。味道往往是被忽略的问题。由于大环内酯是给予婴儿或孩童服用的药物，它不好的味道使对医生处方服用的符合率降低。不规则服用抗生素亦会助长细菌产生抗药性，所以要特别留意按照医生的处方服用。另外，除了口服的大环内酯，其实亦可考虑使用注射剂，或改用四环素。
不良反应
（1）肝毒性　在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。其他药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。
（2）耳鸣和听觉障碍　静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。
（3）过敏　主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。
（4）局部刺激　注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌注。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀（＜0.1％），滴入速度不宜过快。
（5）本类药物可抑制茶碱的正常代谢。两者联合应用，可致茶碱血浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用时应进行监测茶碱的血浓度，以防意外。
大环内酯类抗生素行业现状
大环内酯类抗生素是一类毒性低微、口服方便且价格较廉的药，按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素，在治疗学上的重要性仅略次于β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类等）和氨基糖甙类。自1952年美国礼来公司推出第一代大环内酯类抗生素产品--红霉素后，该大类药物不断扩充，迅速成为全球抗感染用药中一个十分重要的类别。 
  大环内酯北京大学第一医院国家药品临床研究基地专门从事抗生素研究的张惠琳教授告诉记者，大环内酯类药物主要作用于阳性菌、支原体和医原体等病毒，对一般呼吸道感染治疗效果较好，以口服为主。尤其值得注意的是，相较于多数抗生素对细菌膜无力的不足，大环内酯类抗生素能够作用细菌膜的特点使其优势尤为突出。但是，张教授也特别提醒，临床使用要特别留意由于其抗菌谱相对较窄，所以只能作用阴性菌，而对阳性菌效果不明显。
近年来，随着对红霉素研究开发的深入，一些高效、长效、生物利用度好、各具特色的新红霉素半合成衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素等市场潜力日显，使得大环内酯类抗生素在抗感染药物中所拥有的市场份额进一步扩大。有一些专家甚至大胆预言：这一个世纪是大环内酯类抗生素的时代--其市场潜力和发展机会之大由此可见一斑。市场份额不断扩大近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场14.5%的市场份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也牢牢地占据了稳定地位，2004年其各类产品在样本医院的用药市场销售占有率排在第三位，占据抗感染药物临床应用的15.15%。 
而由于新一代大环内酯类药物不断推出，临床应用仍日益扩大，有上升的趋势。目前，在我国大环内酯类抗生素市场上，一系列红霉素衍生物如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于较好地解决了毒副作用问题，在临床上使用日益广泛，抢占了部分红霉素的市场份额，使得红霉素的应用量不断减少。中国协和医科大学博士生导师、北京协和医院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告诉记者，现阶段在临床上这三类药物"用得都不错"，用量很大，属于一线用药。他指出，特别是阿奇霉素，由于给药次数少、疗程相对较短，在儿科应用较受欢迎。 
但同时，由于市场行情看好，目前国内许多企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。罗红霉素销售下滑罗红霉素制剂产品集中度较高，许多持有生产批文的厂商产量较小。在本土企业中，哈药六厂、江苏爱普森药业、扬子江药业、丽珠医药集团、浙江震元制药等五大厂家的产量占了总量的85％，其他20多家的产销量仅占15％左右。
近两年，在β－内酰胺类抗生素更新换代的直接影响下，罗红霉素制剂市场下滑，2004年前3季度的全国统计数据表明：罗红霉素片剂、胶囊总产量为5.7亿粒，与上一年同期相比下降了14％；颗粒剂仅为0.16亿包，同比减少了28％。其上游产品罗红霉素原料药也颇受影响，在化学原材料、工业能源及人工费用上调形势下，罗红霉素原料药产量增长较为缓慢，而且红霉素、琥乙红霉素的原料药及制剂产销也遭受较大的挫折，仅2004前3季度，琥乙红霉素产量同比下降了37％，而红霉素呈缓慢增长形势，其前3季度产量比上年同期增长率为20％左右。
罗红霉素在我国上市初的几年里，正处在市场的培育期，在大腕企业全方位营销推广下，市场扶摇直上。但随着开发热度的提高和医药政策的不断完善，国内罗红霉素市场也由潮起转向潮落。近两年，抗生素价格连续下调，用药金额下降，用药量虽然上升，罗红霉素在2003年16城市样本医院用药中排名已后移到92位，用药金额为4205万元。其中江苏扬子江药业集团的产品占据了总金额的47.8％，占该集团销售收入的8.67％。进入2004年上半年，罗红霉素仍是扬子江药业的主打品种之一，占该类用药总金额的55.28％，但是在企业销售收入的比重下降到6.38％。 
对于罗红霉素而言，2004年7月1日SFDA抗生素限售令是一道分水岭，此前以哈药六厂严迪为标志，在零售市场占据相当的份额；但一段时间之后，限售令的影响逐渐显现，罗红霉素往日风韵也逐渐消失。“当家花旦”也受阻目前，市场上大环内酯类药物中的强势品种为阿奇霉素。由国家统计口径获得的数据表明，近几年阿奇霉素在全国主要城市重点医院的用药金额排序中持续上升，在京、沪、穗等16市均已进入畅销用药品种百位之内，在300家样本医院销售额为1.86亿元，分析推测，阿奇霉素在全国市场已达20亿元左右。2004年样本医院涉及到的阿奇霉素的国内生产企业有102家，其中北京太洋药业有限公司、辽宁大连辉瑞制药有限公司、海南斯达制药有限公司、四川科伦大药厂、江苏南京圣和药业有限公司等是排名前五位的企业。 
阿奇霉素是近年开发生产的大环内酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫SourPliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司获得全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为Zithromax（希舒美），该品于2005年10月专利期满。阿奇霉素在上市后的十几年里，全球销售额稳步上升，进入"重磅炸弹"药品行列，其中美国和欧洲是阿奇霉素最大的消费国，美国年销售额为9.61亿美元，列为本国畅销药物第20位。 
近几年，虽然世界抗生素市场不断变化，但阿奇霉素始终呈现出逐年增长的势头，2003年希舒美已达到历史上的顶峰，高达20.10亿美元，同比增长率为32.6%。尽管随着药品专利期的结束，2004年阿奇霉素已进入"慢车道"，但是希舒美全年销售额仍然达到了18.51亿美元。 
抗生素限售后，医院处方药市场份额增加，阿奇霉素的市场地位得到进一步巩固。统计表明：抗生素限售令后，名列前茅的3个阿奇霉素品牌药金额已增长了近20%。近两年，阿奇霉素已是大环内酯抗生素舞台上的当红品种。  大环内酯在向记者分析阿奇霉素特点时，张惠琳教授也充分肯定了其近年来在临床使用上的强势地位。她指出，由于阿奇霉素半衰期长，给药次数少，疗程较短，临床上很受欢迎。而同类中走势也不错的罗红霉素，由于其疗程相对较长，且体内活性明显不如阿奇霉素，在使用中必然居于次选。与此同时，与大类中用量紧随其后的克拉霉素相比，阿奇霉素可以通过静脉给药的用药方式，无疑又"抢夺"了重症患者这一块的"市场"。 
分析人士认为，阿奇霉素在我国的行政保护到期后，市场将发生一定的变化，但是表现不会太过强烈，而主要表现在招标采购中价格与质量的竞争。2005年阿奇霉素市场品牌间的竞相角逐愈演愈烈。 
作为国内拿到首张阿奇霉素生产许可的企业，北京太洋制药在这一市场已经打拼了十年。其市场总监余伟告诉记者，阿奇霉素是我国自主开发的一个产品。1995年8月，国家卫生部批准北京太洋药业生产阿奇霉素。至今，有关部门已下达了25个原料药生产文号，194个制剂生产文号，有150多个不同规格、剂型的品牌。作为临床应用成熟的品种，阿奇霉素原料药、片剂、胶囊已载入2000、2005版中国药典，片剂、胶囊剂、颗粒剂已载入《国家基本医疗保险药品目录》。目前批准生产的剂型还有分散片、注射剂、输液、干混悬剂和干糖浆剂等，在医院的市场占有率逐步上升，并有少量出口，内外销市场形势都很好。 
然而，他进一步指出，尽管阿奇霉素近年来不断走高，行强看涨，但是近一两年来也面临着一系列的问题--"药品降价和招标对我们的影响都很大，医院每次都只拿一点点的量，这直接影响到我们的销量"。余伟告诉记者，今年受上述因素影响，太洋药业的销量充其量只有往年的70%--"事实上，这还是乐观的估计，很可能连这个数字都达不到"，余伟向记者强调。亟待走上创新路大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。 
尽管近年来大环内酯类抗生素在抗感染药物市场中保持着较高的增长率，但不得不承认的是，目前国内大环内酯类抗生素的发展与国外相比仍保持着较大的差距。与此同时，大量生产能力集中于有限资源的低水平重复生产问题依然严重--2005年第一季度相关统计数字显示，我国红霉素的需求量仅为现有生产能力的60%，这就意味着有40%的生产能力过剩或闲置。而我国红霉素受制于生产技术水平低、生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素制约，出现了精制或深加工后的高端原料药产品返销进口的现象。而与此同时，国外已将研发重点转移到开发酮基大环内酯类抗生素上。 
因此，有专家建议指出，国内企业在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗生素的同时，更应该重视对红霉素类衍生物与半合成抗生素的研究开发。如引进国外优良菌种：目前国内水平较高的台山药厂、大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万国际单位/毫升。国外其他国家也有8万～9万国际单位/毫升，可见菌种的差异很大。 
业内资深人士普遍认为，开发大环内酯类抗生素应尽量避开国外专利，开发国内尚缺、技术含量高、附加值高的新品种。也可与科研院所进行协作或引进先进技术，研制开发更新换代的大环内酯类抗生素产品，如地红霉素、泰利霉素、红霉素A环式11，12碳酸天门冬氨酸盐类等衍生物和复方新剂型产品。另一方面，国内药品用量增长缓慢是制约产品发展的关键，加大红霉素衍生物及半合成药物的开发，采用新的释药技术已势在必行，而利用现代微丸包衣、脂质体制剂技术是加快缓释制剂、儿童制剂、肌肉注射剂开发的重要环节。此外还应重视红霉素衍生物气雾剂、糖浆、混悬剂的研制，以推进红霉素系列药物市场的繁荣发展。
种类
常用类
红霉素 
欧霉素 
史霉素 
替米考星 
泰乐霉素 
阿奇霉素（希舒美®） 
克拉霉素（Biaxin®） 
地红霉素（Dirithromycin[1]、Dynabac®） 
罗红霉素（Roxithromycin[1]、罗力得®、Surlid®） 
发展中类
碳霉素A 
交沙霉素（Josamycin） 
北里霉素 
竹桃霉素 
螺旋霉素 
醋竹桃霉素 
泰乐菌素（泰农®) 
酮内酯类
酮内酯是一组新类别的抗生素，在化学结构上与大环内酯类相关，用于治疗对大环内酯类抗生素有抗药性的细菌引致的呼吸道感染。
泰利霉素（肯立克®） 
喹红霉素 
其它的包括螺旋霉素（用以治疗住血原虫病）、安莎霉素、竹桃霉素、碳霉素及泰乐菌素。
非抗生素类
他克莫司是一种用大环内酯类药物以作为免疫抑制的药物。它与环孢菌素有相似的反应作用。
有毒类
细菌内脂