标题：秋水仙碱
简介
秋水仙(5张)【英文名称】 colchicine[1]
【英文别名】 Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)-; Benzo(a)heptalen-9(5H)-one, 7-acetamido-6,7-dihydro-1,2,3,10-tetramethoxy-; N-(1,2,3,10-Tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N-(5,6,7,9-Tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo(a)heptalen-7-yl)acetamide; N-(5,6,7,9-Tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N1-(1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]acetamide
【化学名称】（S）-N（5，6，7，9-四氧-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧苯并[α]-庚搭烯-7-基）乙酰胺。　
【CAS No.】64-86-8
【EINECS号】200-598-5
【分子式】：C22H25NO6
【分子量】399.437
【来源】百合科植物丽江山慈菇Iphigenia indica Kunth et Benth的球茎。
【熔点及溶解性】148－153°C，易溶于冷水、乙醇和氯仿，在乙醚中极微溶解，在热水中难溶。
【性状】一种生物碱，淡黄色结晶性粉末；无臭；遇光色变深。
储存条件：库房低温, 通风, 干燥。[2]
熔点157℃
药理作用
  秋水仙碱片1.抑制纺锤体的形成 秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。
2.抗炎作用 秋水仙碱通过干扰溶酶体脱颗粒降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，抑制粒细胞向炎症区域的游走，从而发挥抗炎作用。另外，它干扰细胞间黏附分子及选择素的表达，从而阻碍T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附，抑制炎症反应。秋水仙碱还可通过减少E-选择素、L-选择素及内皮素的表达，发挥其抗炎作用。
3.抑制纤维组织形成的作用 动物实验发现秋水仙碱能降低中毒性肝坏死的雄鼠死亡率，组织四氯化碳引起的大鼠肝纤维化并改善其肝功能，国内实验也证实秋水仙碱可减少肝脏胶原纤维的形成，减轻肝纤维化。临床试验证明秋水仙碱确具有改善症状，缩小肝脾，使肝内纤维组织减少，肝血流量有所增加。总之，体内外实验表明，秋水仙碱能够明显抑制成纤维细胞增生，抑制胶原（Ⅰ、Ⅲ型）mRNA表达及蛋白合成分泌，促进胶原酶活性，促进基质金蛋白酶（MMP）-1，MMP-9活性增强，从而减少胶原的产生和沉积，促进胶原分解，起到抗纤维化的作用。
4.抑制肥大细胞释放组胺颗粒、抑制胰岛β细胞释放胰岛素，并抑制黑色素细胞内黑色素颗粒的移动。
5.其他作用 秋水仙碱可以降低体温，抑制呼吸中枢、增强拟交感药物的作用，收缩血管、升高血压。秋水仙碱还可通过神经元刺激增强胃肠道功能以及改变神经肌接头的功能。由于秋水仙碱有抑制细胞分裂，同时还可以干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢，抑制RNA多聚酶活力以及细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运，从而诱导多种实体肿瘤细胞凋亡。最近研究发现秋水仙碱在体外对胶质瘤细胞生长有明显的抑制和诱导凋亡作用，但体内的效果尚待临床研究。
染色体的作用
  秋水仙碱来源秋水仙素能抑制有丝分裂，破坏纺锤体，使染色体停滞在分裂中期。这种由秋水仙素引起的不正常分裂，称为秋水仙素有丝分裂（C-mitosis）。在这样的有丝分裂中，染色体虽然纵裂，但细胞不分裂，不能形成两个子细胞，因而使染色体加倍。自1937年美国学者布莱克斯利（A.F.Blakeslee）等，用秋水仙素加倍曼陀罗等植物的染色体数获得成功以后，秋水仙素就被广泛应用于细胞学、遗传学的研究和植物育种的工作中。例如，小麦与黑麦杂交，杂种是不育的，用秋水仙素处理，使染色体加倍，就能变成可育的异源八倍体小黑麦，在云贵高寒地区种植，产量和品质都比小麦和黑麦好。50年代日本用秋水仙素处理一般甜菜得到了四倍体，后者与二倍体品种相间种植，从四倍体植株上收获到三倍体种子。推广种植三倍体甜菜，获得了很大的经济效益。1951年，日本学者木原均，用同样方法培育成功三倍体无籽西瓜，秋水仙素也起了重要作用。秋水仙素有剧毒，使用时要小心。秋水仙素是诱变多倍体效果最好的药剂之一。它的作用机理是：当细胞进行分裂时，一方面能使染色体的着丝点延迟分裂，于是已复制的染色体两条单体分离，而着丝点仍连在一起，形成“X”形染色体图象（称为C-有丝分裂，即秋水仙效应有丝分裂）；另一方面是引起分裂中期的纺锤丝断裂，或抑制纺锤体的形成，结果到分裂后期染色体不能移向两极，而重组成一个双倍性的细胞核。这时候，细胞加大而不分裂，或者分裂成一个无细胞核的子细胞和一个有双倍性细胞核的子细胞。经过一个时期以后，这种染色体数目加倍了的细胞再分裂增长时，就构成了双倍性的细胞和组织。
秋水仙素不论是破坏还是抑制纺锤体的形成，作用都是一时的。秋水仙素可以抑制纺锤体的形成，导致细胞不分裂，——然后过一段时间秋水仙素代谢掉，不再起作用，细胞继续分裂，——然后才是“染色体数目加倍”（着丝点的分裂）。着丝点的分离与纺锤体无关，因为在用秋水仙素处理，破坏微管的情况下，两条单体也可以分开。这是由于Ca离子的诱导，使着丝点分开后，再由纺锤体牵引移向两极，也就是说纺锤体只起牵引染色体的作用。
秋水仙素之所以造成两个方面的应用，是在于他们在利用时，秋水仙浓度的不同。用于中期核型分析的浓度较高而用于产生双倍体或多倍体时浓度较低，并且当秋水仙素浓度很低时，还能加快染色体运动，使染色体更快的到达两极！
那么如何确定作用时期呢？现在我们已经确定秋水仙素的作用是抑制或破坏纺锤体微管的形成。在分裂前期，“胞质微管网络中的微管去装配，游离的微管蛋白亚单位组装为纺锤体。”《细胞生物学》（翟中和主编，1995年1月第1版）可见，秋水仙素的作用时期应该为细胞有丝分裂的前期。
可用于诱发基因突变。
最新研究发现
美国哈佛大学医学院研究发现“饮用多酚咖啡可以防止痛风复发”这一研究成果在世界著名的《关节炎预防与治疗》杂志上发表，引起医学界的高度关注和重视。被誉为探索出一条痛风防治的新途径。可安全无副作用的代替秋水仙碱对于痛风的疗效。
毒性
中毒症状与砷中毒类似：中毒后2至5小时出现症状，包括口渴和喉咙有烧灼感，发热，呕吐，腹泻，腹疼和肾衰竭。随后伴有呼吸衰竭并引起死亡。虽然存在各种各样的治疗方法，但现阶段还没有能够应用于临床的解毒剂。在2007年的三月和四月，不当标记秋水仙碱素导致了3位西北太平洋病人死亡。
不良反应
  秋水仙碱有剧毒，常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应是严重中毒的前驱症状，症状出现时即行停药，肾脏损害可见血尿、少尿、对骨髓有直接抑制作用、引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。
(1) 消化道反应：是最常见的副作用。许多痛风病人在服用秋水仙碱后出现恶心、食欲减退、呕吐、腹部不舒适感以及腹泻。有的病人因恶心呕吐或者腹泻较为严重而无法坚持用药。
(2) 骨髓毒性反应：主要是对骨髓的造血功能有抑制作用，导致白细胞减少、再生障碍性贫血等。
(3) 肝脏损害：可引起肝功能异常，严重者可发生黄疸。
(4) 肾脏损害：可出现蛋白尿现象，一般不会引起肾功能衰竭。
(5) 其它副作用：包括脱发、皮肤过敏、精神抑郁等。
为减轻秋水仙碱的副作用，也可以在急性期使用芬必得、双氯芬酸钠等止痛片，如果有肝肾功能损害就只能使用天然的消炎药物如天然虾青素（asta）、二甲基砜（DSM）等。
适应症
痛风本品可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效抗肿瘤可抑制细胞的有丝分裂，有抗肿瘤作用，但毒性大，现已少用。
对乳腺癌疗效显著，对子宫颈癌、食管癌、肺癌可能也有一定疗效。部分病人的肿瘤缩小，有利于手术切除。
用法用量
  痛风① 治疗急性痛风：口服首剂1mg，以后1~2小时0.5mg，直至症状缓解或出现不良反应。用于治疗急性痛风性关节炎发作时24小时内不可超过6mg。并在症状缓解后48小时内不需服用，72小时后每日0.5-1mg服用，服用7天。
② 预防痛风急性发作：每日或隔日0.5~1mg。
③ 在应用别嘌醇或促尿酸排泄药物治疗慢性痛风时，亦可同时给予本品以预防发作。（注意：在使用秋水仙碱治疗急性痛风性关节炎时，应避免与别嘌醇同用，因为在急性发作期，别嘌醇促使尿酸结晶溶解会加重疼痛症状，应在平稳期服用别嘌醇等药物控制尿酸水平。）
用药须知
①使中枢神经抑制药和拟交感神经药的作用增强。
②可引起可逆性维生素B12吸收不良。
③胃肠道反应通常是对本品不能耐受或中毒的前驱症状，应及时减量或停药。
④与高血压药合用，可降低后者的抗高血压疗效。
⑤噻嗪类利尿药与秋水仙碱同时应用，会影响其抗痛风疗效。
⑥有文献报道，本品通过免疫抑制作用，治疗慢性、活动性肝炎有效。
⑦孕妇可致畸胎，老年人易发生积蓄中毒，应慎用。
⑧干扰尿17-羟皮质酮测定值，使血清ALT及AST增高，尿血红蛋白试验出现假阳性。
骨髓抑制，胃肠反应，并可有麻痹性肠梗阻，漏于血管外可引起局部坏死(静脉注射时用)。
退出美国市场
秋水仙碱或将退出美国市场
2010年10月3日，美国食品药物管理局(FDA)宣布，在美国境内停止对单一成分口服秋水仙碱药品的营销。FDA称，该药物未通过FDA的审核验证，要么升级通过验证，要么退出市场。
FDA表示，秋水仙碱作为一种处方药，必须通过FDA的审核。而很多单一成分的秋水仙碱药物已经在未经审核的情况下流通使用。“没有准确的药物标签，旧标准可能会继续沿用，从而对患者造成更大的伤害。”FDA药物评价研究中心主任珍妮特?伍德科克这样说道。
剂型规格
片剂： 0.5mg×20s/盒。
[3]复方秋水仙碱针剂（争光81）：每支2ml，含秋水仙碱1mg，肌甘酸钠150mg，蕈糖50mg.
植物学应用
从1937年开始，秋水仙碱成为诱变植物多倍体的最佳药剂。秋水仙碱对大多数植物以及对它的许多部位发生作用。常用于处理种子、茎生长点、幼芽、花芽、花粉粒和卵细胞等。处理的对象不同，所用秋水仙碱的浓度和处理时间也不同，一般以0.2%浓度的水溶液应用较多。　
物质毒性
文献、期刊报道的毒性作用试验数据编号
毒性类型
测试方法
测试对象
使用剂量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年女性
3 mg/kg
1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响2.心脏毒性——其他变化3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困难
2
急性毒性
口服
成年女性
510 ug/kg
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻2.胃肠道毒性——恶心、呕吐3.血液毒性——再生障碍性贫血
3
急性毒性
口服
成年女性
600 ug/kg
1.心脏毒性——其他变化2.血液毒性——再生障碍性贫血3.营养和代谢系统毒性——代谢性酸中毒
4
急性毒性
口服
成年男性
400 ug/kg
1.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 （包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）2.血液毒性——血清成分发生变化 （如TP、胆红素、胆固醇）3.营养和代谢系统毒性——代谢性酸中毒
5
急性毒性
口服
成年女性
8360 ug/kg
1.心脏毒性——其他变化2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他变化3.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 （包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）
6
急性毒性
口服
成年女性
960 ug/kg
1.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
7
急性毒性
口服
成年女性
1 mg/kg
1.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲2.心脏毒性——心率增加，血压没有下降3.血液毒性——白细胞减少
8
急性毒性
口服
成年女性
320 ug/kg
1.周围神经毒性——弛缓性麻痹，但无麻醉（通常是神经肌肉阻断）2.行为毒性——肌肉无力3.行为毒性——肌肉收缩或痉挛
9
急性毒性
口服
人类
86 ug/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困难2.胃肠道毒性——其他变化3.营养和代谢系统毒性——体温下降
10
急性毒性
口服
成年男性
12514 ug/kg/2Y-I
1.行为毒性——肌肉无力
11
急性毒性
口服
成年男性
11 mg/kg
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道2.肾、输尿管和膀胱毒性——肾小管发生变化 （包括急性肾功能衰竭，急性肾小管坏死）3.营养和代谢系统毒性——体温升高
12
急性毒性
口服
成年女性
4368 ug/kg/26W-I
1.行为毒性——肌肉无力2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.营养和代谢系统毒性——体温升高
13
急性毒性
静脉注射
成年女性
360 ug/kg/6D
1.肾、输尿管和膀胱毒性——其他变化2.血液毒性——出血
14
急性毒性
静脉注射
成年男性
143 ug/kg/5D-I
1.血液毒性——再生障碍性贫血2.骨骼肌毒性——其他变化
15
急性毒性
静脉注射
人类
129 ug/kg
1.血管毒性——血压调节能力下降2.血管毒性——休克3.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
16
急性毒性
肠外
儿童
2400 ug/kg
1.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲2.胃肠道毒性——恶心、呕吐3.血液毒性——骨髓发生变化
17
急性毒性
肠外
人类
710 ug/kg
1.行为毒性——嗜睡 2.血管毒性——血压调节能力下降3.胃肠道毒性——恶心、呕吐
18
急性毒性
腹腔注射
大鼠
1400 ug/kg
1.行为毒性——肌肉无力2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.骨骼肌毒性——其他变化
19
急性毒性
皮下注射
大鼠
4 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
20
急性毒性
静脉注射
大鼠
1600 ug/kg
1.行为毒性——嗜睡 2.行为毒性——影响食物摄入量 （动物）3.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
21
急性毒性
脑注射
大鼠
1 mg/kg
1.行为毒性——震颤2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响3.行为毒性——兴奋
22
急性毒性
肠外
大鼠
1000 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
23
急性毒性
未报告
大鼠
1 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
24
急性毒性
口服
小鼠
5886 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
25
急性毒性
腹腔注射
小鼠
1600 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
26
急性毒性
皮下注射
小鼠
1200 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
27
急性毒性
静脉注射
小鼠
1700 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
28
急性毒性
肌肉注射
小鼠
1197 ug/kg
1.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
29
急性毒性
口服
狗
125 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
30
急性毒性
皮下注射
狗
571 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
31
急性毒性
未报告
狗
5 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
32
急性毒性
口服
猫
125 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
33
急性毒性
皮下注射
猫
500 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
34
急性毒性
静脉注射
猫
250 ug/kg
1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响2.胃肠道毒性——恶心、呕吐3.营养和代谢系统毒性——体温下降
35
急性毒性
口服
兔
50 mg/kg
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
36
急性毒性
皮下注射
兔
5 mg/kg
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
37
急性毒性
静脉注射
兔
3 mg/kg
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻
38
急性毒性
口服
豚鼠
12500 ug/kg
1.肝毒性——其他变化2.血液毒性——脾发生变化3.血液毒性——其他变化
39
急性毒性
腹腔注射
豚鼠
500 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
40
急性毒性
腹腔注射
仓鼠
7300 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
41
急性毒性
未报告
Bird - pigeon
30 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
42
急性毒性
口服
鹌鹑
42 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
43
急性毒性
腹腔注射
Rodent - gerbil
90 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
44
急性毒性
口服
野生鸟类
31600 ug/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
45
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
15500 ug/kg/5W-I
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻2.胃肠道毒性——其他变化3.慢性病相关毒性——死亡
46
慢性毒性
腹腔注射
猫
1875 ug/kg/4W-I
1.胃肠道毒性——其他变化2.骨骼肌毒性——其他变化3.慢性病相关毒性——死亡
47
眼部毒性
入眼
兔
1%/3D
作用严重
48
突变毒性
大肠杆菌
10 mg/L/3H
49
突变毒性
微生物
15000 ppm
50
突变毒性
黑腹果蝇 Cells - not other
100 mg/L
51
突变毒性
吸入
黑腹果蝇
5 ppm/3D
52
突变毒性
口服
黑腹果蝇
5 ppm/3D （持续）
53
突变毒性
非哺乳动物 细胞se specif
500 ug/L
54
突变毒性
非哺乳动物 细胞se specif
50 umol/L
55
突变毒性
人类淋巴细胞
50 nmol/L
56
突变毒性
皮肤表面
人类
20 ug/L
57
突变毒性
人类成纤维细胞
1 mg/L
58
突变毒性
人类 细胞
100 umol/L
59
突变毒性
人类淋巴细胞
1 mg/L
60
突变毒性
海拉细胞
230 nmol/L
61
突变毒性
人类淋巴细胞
10 ug/L
62
突变毒性
海拉细胞
50 nmol/L
63
突变毒性
仓鼠白细胞
100 nmol/L
64
突变毒性
人类成纤维细胞
10 ug/L
65
突变毒性
腹腔注射
大鼠
200 ug/kg
66
突变毒性
腹腔注射
小鼠
1250 ug/kg/24H
67
突变毒性
吸入
小鼠
200 mg/m3
68
突变毒性
口服
小鼠
8 mg/kg
69
突变毒性
小鼠 细胞
12500 ng/L
70
突变毒性
小鼠 细胞
500 ug/L
71
突变毒性
腹腔注射
小鼠
350 ug/kg
72
突变毒性
小鼠淋巴细胞
500 nmol/L
73
突变毒性
肠外
小鼠
3500 ug/kg
74
突变毒性
小鼠腹水瘤细胞
10 umol/L
75
突变毒性
小鼠腹水瘤细胞
3330 ug/kg
76
突变毒性
腹腔注射
小鼠
40 mg/kg
77
突变毒性
小鼠腹水瘤细胞
4 umol/L
78
突变毒性
腹腔注射
小鼠
200 ug/kg
79
突变毒性
小鼠胎儿
666 ppm
80
突变毒性
腹腔注射
小鼠
3 mg/kg/5D
81
突变毒性
肠外
小鼠
3500 ug/kg
82
突变毒性
仓鼠胎儿
100 umol/L
83
突变毒性
腹腔注射
仓鼠
2500 ug/kg
84
突变毒性
仓鼠肺
10 ug/L
85
突变毒性
仓鼠卵巢
1600 mg/L
86
突变毒性
仓鼠成纤维细胞
1 mg/L/10M
87
突变毒性
腹腔注射
仓鼠
3 ug/kg
88
突变毒性
仓鼠胎儿
6250 ug/L
89
突变毒性
仓鼠卵巢
62500 ug/L
90
突变毒性
皮肤表面
猫tle
20 ug/L
91
突变毒性
猫tle 细胞
20 ug/L
92
突变毒性
兔肾
30 umol/L
93
生殖毒性
腹腔注射
大鼠
250 ug/kg，雄性配种 1 天前
1.生殖毒性——雄性生精功能异常 （包括遗传物质，精子形态，精子活力和计数）
94
生殖毒性
皮下注射
大鼠
1200 ug/kg，雌性受孕 18-20 天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常2.生殖毒性——新生儿体重增加量减少3.生殖毒性——影响新生儿的行为
95
生殖毒性
皮下注射
大鼠
1200 ug/kg，雌性受孕 18-20 天后
1.生殖毒性——影响胎儿或胚胎细胞遗传物质
96
生殖毒性
皮下注射
大鼠
5 mg/kg，雌性受孕 8 天后
1.生殖毒性——植入后死亡率增加
97
生殖毒性
口服
小鼠
80 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后
1.生殖毒性——影响新生儿活产指数2.生殖毒性——影响新生儿活力指数（如在出生第4天还活着）
98
生殖毒性
腹腔注射
小鼠
2500 ug/kg，雄性配种 1 天前
1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
99
生殖毒性
腹腔注射
小鼠
500 ug/kg，雌性受孕 7 天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常2.生殖毒性——耳/眼发育异常3.生殖毒性——对新生儿有影响
100
生殖毒性
腹腔注射
小鼠
500 ug/kg，雌性受孕 7 天后
1.生殖毒性——泌尿系统发育异常
101
生殖毒性
腹腔注射
小鼠
1 mg/kg，雌性受孕 8 天后
1.生殖毒性——影响胎儿或胚胎细胞遗传物质
102
生殖毒性
腹腔注射
小鼠
500 ug/kg，雌性受孕 8 天后
1.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常2.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡
103
生殖毒性
皮下注射
小鼠
2 mg/kg，雌性受孕 7-10 天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常2.生殖毒性——对新生儿有影响3.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常
104
生殖毒性
皮下注射
小鼠
1250 ug/kg，雌性受孕 9 天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常2.生殖毒性——耳/眼发育异常3.生殖毒性——颅骨和面部发育异常 （包括鼻/舌）
105
生殖毒性
皮下注射
小鼠
3750 ug/kg，雌性受孕 4-6 天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡2.生殖毒性——耳/眼发育异常
106
生殖毒性
皮下注射
小鼠
1 mg/kg，雌性受孕 9 天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡
107
生殖毒性
睾丸注射
小鼠
320 mg/kg，雄性配种 2 天前
1.生殖毒性——雄性生精功能异常 （包括遗传物质，精子形态，精子活力和计数）
108
生殖毒性
皮下注射
兔
22500 ug/kg，雄性配种 30 天前
1.生殖毒性——睾丸，附睾，输精管发生变化
109
生殖毒性
静脉注射
兔
4 mg/kg，雌性受孕 1 天前
1.生殖毒性——影响生育能力
110
生殖毒性
静脉注射
仓鼠
10 mg/kg，雌性受孕 8 天后
1.生殖毒性——中枢神经系统发育异常2.生殖毒性——耳/眼发育异常3.生殖毒性——对新生儿有影响
111
生殖毒性
静脉注射
仓鼠
10 mg/kg，雌性受孕 8 天后
1.生殖毒性——胚胎或胎儿死亡2.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常
112
生殖毒性
静脉注射
家养哺乳动物
1 mg/kg，雌性受孕 1 天前
1.生殖毒性——影响母体
113
生殖毒性
Intrauterine
猫tle
2 ug/kg，雌性受孕 42 天后
1.生殖毒性——影响母体2.生殖毒性——植入后死亡率增加
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