标题：聚醚类毒素
概述
聚醚类毒素的主要化学结构及其生物源关系聚醚类毒素是一类化学结构独特、毒性强烈并具有广泛药理作用的天然毒素，已发现的聚醚类毒素按其化学特征可归纳为3类：脂链聚醚毒素类、大环内酯聚醚毒素、梯形稠聚醚毒素，它对神经系统、消化系统、心血管系统等具有较高的选择作用。其中脂链聚醚毒素类的代表为西加毒素、大环内酯聚醚毒素的代表为岩沙海葵毒素、梯形稠聚醚毒素的代表为刺尾鱼毒素，由于海洋条件复杂，毒素提取困难，对海洋毒素中各类的研究仍然按照其代表物种进行研究及推导。[1]聚醚类毒素包括种类如图所示。  聚醚类毒素生物分类[2]
西加毒素西加毒素（Ciguatoxin，GTX），又名雪卡毒素。名字来源于西加鱼类，是20 世纪60 年代由夏威夷大学教授Scgeuer首次从毒鱼中发现的。该毒素曾从400多种鱼中分离得到过，但其真正来源是由一种双鞭藻岗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）产生。为最早开展研究的聚醚毒素，分子量为2678.6、分子式C129H223N3O54，1982年发现了其全部立体结构，证明此类毒素是一些不饱和脂肪链和若干环醚单元构成的含有64个不对称手性中心的复杂有机分子，故其属于脂链聚醚毒素类。是已知最大的天然毒素之一，为一种高极性化合物，可溶于水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜，不溶于三氯甲烷、丙酮和乙氰。[3]该毒素曾从400 多种鱼中分离得到过，但其真正来源是由一种双鞭藻岗比毒甲藻( Gambierdiscus toxicus) 产生的。是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河豚毒素强100倍。目前已发现3类GTX，即太平洋GTX（Pacific ciguatoxin）、加勒比海GTX（Caribbean ciguatoxin）和印度GTX（Indian ciguatoxin）。[4]
岩沙海葵毒素岩沙海葵毒素（Palytoxin，PTX）分子式为C129H223N3O54，相对分子质量为2680，它是从岩沙海葵属的不同种海葵中分离得到的，对神经系统、心血管系统或细胞系统有极强的活性。皮摩尔级浓度的PTX 分子即可损伤细胞，而且PTX的作用速度极快，动物从中毒到死亡的时间仅有3～5min，PTX是已知结构的非蛋白类海洋生物毒素中毒性最强和结构最复杂的化学物质之一，并已从多种岩沙海葵中得到。[5]
刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素（matiotxin，MTX）其化学结构极为特殊，其分子骨架全部由一系列含氧5~9元醚环邻接稠合构成，整个骨架具有反式/顺式的立体化学特征.在各环的顶部和底部之间有交替变化的氧原子，每个醚氧原子组成，毗邻环之间的原子形成一种陡坡式梯形线状分子。分子式为C60H80O19，分子量为1112，分子中有6个羟基，5个甲基和5个双键。该毒素是一种高毒素性化合物，属于梯形稠聚醚毒素并为此类中结构最复杂，毒性最强的一类化合物。[6]
分析方法
常用的DSP分析方法主要分为生物检测和化学检测法及其它特殊检测方法，主要包括小白鼠分析法、气相色谱法、液相色谱法、液相色谱-质谱联用法、酶活性抑制检测技术、酶联免疫法、细胞毒性检测技术等。生物检测技术难于对毒素进行分离检测。而气相色谱和液相色谱法技术需要繁琐的衍生步骤，缺乏准确的定性能力易造成假阳性。随着LC-MS 联用技术的发展，其在环境分析领域的应用越来越广。液相色谱优越的分离能力与质谱强大的定性定量功能相结合，可以克服其它方法定性不准确的缺点。Draisci和Vale等利用液相色谱质谱联用检测了贝类中的腹泻性贝毒，液液萃取净化，采用一级质谱SIM模式（选择离子监测）进行定性与定量分析。液液萃取技术试剂用量大，并且操作过程中容易产生乳化现象，采用一级质谱SIM 模式定性能力较弱容易产生假阳性。[7]
毒理
西加毒素西加毒素（ciguatoxin，CTX）是电压依赖性Na+通道的新型激动剂，与Na2+通道受体靶部位VI结合，刺激过量的钠离子进入细胞，使细胞的兴奋性增加[5]。CTX大量聚集使细胞内Na2+的浓度逐渐增高，从而导致传导的受阻。对小鼠腹腔给药的最小致死量为0. 35μg/kg，为河豚毒素的30倍[6-8]。CTX是电压依赖性Na+通道的新型激动剂，增加可兴奋细胞膜对Na+的通透性，产生强去极化，致使神经肌肉兴奋性传导发生改变，引起一系列药理学和毒理学作用。[8]大剂量CTX能引起心肌收缩力增加；另外CTX还可以作为研究可兴奋细胞膜结构与功能及局部麻醉药物作用收缩机制等分子机理的探讨途径。[9]　近几年有研究者提出，由于GTX 是一种神经性毒素，它可以与躯体神经、自主神经的钠通道受体结合而产生作用，症状的慢性化和某些高敏感的患者在恢复期偶然的再发暗示着钠通道被永久的灭活。另外，GTX 还可以作为研究可兴奋细胞膜结构与功能及局部麻醉药物作用收缩机制等分子机理的探讨途径。[10]
岩沙海葵霉素岩沙海葵毒素为最早开展研究的聚醚毒素，此类毒素既有神经毒性，又有细胞毒性。PTX 能作用于心肌细胞的Na+-K+-ATP 酶，能增加细胞对Na+、Ca2+的摄入量及K+的外流量，可将钠泵变成离子通道小孔，进而引发一系列的药理学和毒理学作用，如导致平滑肌、心肌及骨骼肌收缩，其作用强度比血管紧张素强100倍。研究证明，PTX具有显著的抗肿瘤活性，当注射0.84ng/kg的剂量时，它能抑制艾氏腹水瘤细胞的生长，若增加剂量，则瘤体消失，从而使动物存活下来。聚醚类毒素在研制新型心血管药物和抗肿瘤药物中有着重要的作用。国外有报道，4－羟苯基乙酰胺－PTX 被提议作为前体药，而PTX被作为癌症治疗的药物。 除此之外，PTX还是一种新型的溶细胞素，它可在红细胞膜上形成小通道，从而导致细胞渗透性溶解。[11]
刺尾鱼毒素刺尾鱼毒素（matiotxin，MTX）是电压依赖性Ca2+通道的新型激动剂，增加可兴奋细胞对Ca2+的通透性，引起所谓“钙离子超负荷”效应，触发神经递质释放，导致骨骼肌、平滑肌和心肌Ca2+依赖性收缩，是研究Ca2+通道药理作用特异性的重要工具药。研究表明MTX在体内及体外对某种肿瘤细胞有明显抑制作用，毒性极为强烈，小鼠腹腔注射剂量为0. 13μg/kg，比PTX高9倍，是毒性最强的细菌毒素肉毒素的1/25。[12]
临床学特征
目前对聚醚类毒素中毒研究最多的应属于西加毒素，由CTX导致的海洋鱼类污染是最严重的海产品污染之一。全世界每年因食被CTX污染的鱼类而中毒者高达1-5万人。[13]
临床特征CTX由栖息于热带、亚热带海域、浮生于珊瑚礁周围的岗比毒甲藻（gamberdiscus toxicus）产生的一种无嗅、无味的半抗原类毒素，是耐热、耐酸的脂溶性结晶体，溶于极性有机溶剂：如甲醇，乙醇，丙酮和2-丙醇中，但不溶于苯和水中。该毒素成分最初是由Scheuer等从有毒的鳃环裸胸鳝（Gymnothorax，javanicus）肝脏中提取的。[14]
症状及治疗西加毒素引起人体中毒的临床症状主要有消化系统症状、心血管系统症状和神经系统症状。消化系统症状包括：恶心、呕吐、腹部痉挛、腹泻等。心血管系统症状包括有：心律低（40~50次/min）、心率不齐或过快（100~200次/min）、血压降低等，严重者会导致呼吸困难甚至瘫痪。神经系统包括手指和脚趾尖的麻木，局部皮肤瘙痒和出汗。感觉紊乱或对寒冷刺激的温度感觉“倒转”（即触摸到凉物体感觉热，触摸到热物体感觉凉）头疼、肌肉痒痛、感觉异常、关节痛、肌肉麻痹和痉挛。其他症状包括有寒冷，盗汗，眩晕，头痛，刺痛感，灼热感，干冰感，点击感。根据进食远洋海鱼史，特异的感觉障碍和胃肠道症状，即可诊断西加毒素中毒。西加毒素中毒与急性胃肠炎、细菌性食物中毒的主要区别为神经症状较突出，尤以肢端温度感觉倒置、肢端麻木，口腔、咽喉烧灼感及肌肉刺痛为甚，在胃肠症状消失及其它中毒症状改善后，神经症状仍可持续数天至数周，甚至数月才消失，难以用水电解质及酸碱平衡失调解释。治疗可按急性中毒常规，误服时间短者可给予洗胃、催吐和导泻或给予活性炭，以减少毒素吸收。宜采取对症及支持疗法，纠正水电解质及酸碱平衡失调，疼痛明显的病人可给予镇静药和解热镇痛药，并补充维生素。[15]