标题：肿瘤免疫
简介
机体对肿瘤的非特异性免疫和特异性免疫的总和。肿瘤是机体正常细胞恶变的产物，其特点是不断增殖  肿瘤免疫治疗并在体内转移。因此肿瘤细胞在免疫学上的突出特点是出现某些在同类正常细胞中看不到的新的抗原标志。现已陆续发现的肿瘤抗原包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。前者为肿瘤细胞所独有；后者大多指胚胎性抗原，为胚胎组织与肿瘤组织所共有。这些抗原在胚胎期曾经产生，出生后渐趋消失，但在细胞恶变时又被重新合成，因而胚胎抗原实际上是一种“返祖抗原”。较为典型的是肝癌的胚胎性抗原——甲胎蛋白（AFP），为卵黄囊及肝、肾、胎盘等胚胎组织与肝癌以及生殖腺肿瘤所共有。由于肿瘤抗原的存在，势必被机体免疫系统所识别，并由此激发特异性免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫。在细胞免疫方面，T淋巴细胞、K细胞（抗体依赖性细胞毒细胞）、NK细胞（自然杀伤细胞）和巨噬细胞对肿瘤细胞均具杀伤作用。肿瘤的体液免疫主要是抗肿瘤抗体对肿瘤细胞的破坏效应。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。肿瘤抗原的存在也有助于肿瘤的免疫学诊断，其中已获最佳实用价值的是检测AFP以诊断肝癌。中国1970年即开始AFP的研究，1971年起在临床推广应用。目前AFP诊断原发性肝癌的阳性率高达90%以上，成为癌症早期诊断的范例。肿瘤的免疫治疗依然处于探索之中，较有希望的是干扰素和单克隆抗体。中国医学科学院近来研制成一种具有定向性、选择性杀伤肿瘤细胞的“单抗－药物”联结物，即以单克隆抗体为“载体”，携带药物精确地和肿瘤细胞结合，能在原位杀死癌细胞，而对其他正常细胞无损伤。这种综合性药物好比是专攻癌症的“生物导弹”，人们把这种治疗方法形象地比喻为导弹疗法。
检测
肿瘤的免疫学检测的主要目的是对肿瘤进行免疫学诊断和评估宿 主的免疫功能状态。
一、肿瘤的免疫学诊断（一）检测肿瘤抗原
这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值，CFA的检测有助于诊断直肠癌、胰腺癌等。但对于人类肿瘤特异性抗原的检测进展不大。
（二）检测肿瘤抗体
例如在黑色素瘤患者血清中可查到抗自身黑色素瘤抗体，在鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤患者的血清中检测出EB病毒的抗体，且抗体水平的变化与病情的发展和恢复有关。
（三）肿瘤的放射免疫显像诊断
将放射性核素如131Ⅰ与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，用γ照相机可以显示清晰的肿瘤影像，已用于临床诊断，是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术。
二、肿瘤患者免疫功能状态评估一般肿瘤病人的免疫功能变化不大，晚期肿瘤病人免疫功能可受抑制，在治疗后免疫功能状态改善，表明治疗方法得当，患者生存期可延长。
治疗
简介肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。  肿瘤免疫治疗免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤治疗的效果。已经建立了多种免疫方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时受到的影响因素很多，其临床治疗的效果尚需进一步提高。 
肿瘤免疫治疗的方法有以下几种：
一、非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。例如：卡介苗，短小棒状杆菌，酵母多糖，香菇多糖，OK432以及一些细胞因子如IL-2等均属于此类。
二、主动免疫治疗肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。此种方法对地手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。
治疗用瘤苗有以下几类：
（一）活瘤苗
由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。
（二）减毒或灭活的瘤苗
自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，丝裂霉素C，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的疗效。
（三）异构的瘤苗
自体或同种肿瘤细胞经过碘乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗应用。
（四）基因修饰的瘤苗
将某些细胞因子的基因或MHCⅠ类抗原分子的基因，粘附分子如B7基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。
（五）抗独特型抗体
抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫。已用于治疗B淋巴细胞瘤。
三、被动免疫治疗肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。主要有以下两大类：
（一）抗肿瘤导向治疗
利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞。目前根据所用的杀伤分子的性质不同，肿瘤的导向治疗可分为：①放射免疫治疗（radioimmunotherapy），将高能放射性核素与单克隆抗体连接，可将放射性核素带至瘤灶杀死肿瘤细胞；②抗体导向化学疗法（antibody-mediated chemotherapy），抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的史疫偶联物，可以将药物导向肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，常用的有氨甲蝶呤（MTX）、阿霉素等；③免疫毒素疗法（immunotoxintherapy），将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。常用的毒素有两类：一类是植物毒素，包括篦麻籽毒素（RT）、相思子毒素（abrin）、苦瓜毒素（MD）等。另一类是细胞毒素，包括白喉毒素（DT）、绿脓杆菌外毒素（PE）。经过临床应用，单克隆抗体导向疗法取得了一定的治疗效果，但其存在的某些问题限制其临床应用和疗效提高。如目前所用的单克隆抗体多为鼠源单克隆抗体，应用人体后会产生抗鼠源单克隆抗体的抗体，使其不能反复应用影响了其疗效。用基因工程的方法，使鼠源抗体人源化可减少这个问题。目前认为用导向药物治疗实体瘤的效果有限。在腔内肿瘤如膀癌的治疗方面，可能有较好的效果。导向药物在清除转的小肿瘤灶可能具有较好的治疗效果。
（二）过继免疫疗法
过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥肿瘤作用。过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如CTL、NK细胞、巨噬细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine-activatedkillercells,LAK)和肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltrating lympbocytesTIL)等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。LAK细胞是外周血淋巴细胞在体外经过IL-2培养后诱导产生的一类新型杀伤细胞，其杀伤肿瘤细胞不需抗原致敏且无MHC限制性，有人认为LAK细胞主要成分是NK细胞。TIL是从实体肿瘤组织中分离得到的，经体外IL-2培养后可获得比LAK细胞更强的杀伤活性。CTL是TIL细胞的主要成分。已将LAK细胞，TIL与IL-2合用对临床治疗晚期肿瘤患者，对于某些类型肿瘤患者如黑色素瘤、肾细胞癌确有一定治疗效果。
肿瘤抗原
肿瘤抗原是指细胞恶性变过程中出现的新抗原（neoantigen）物质的总称。 细胞恶性变过程中由于基因突  抗肿瘤免疫的细胞变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与MHCⅠ类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被CD8 CTL识别和杀伤的肿瘤特异抗原。此外，某些细胞在恶性变后，可使正常情况下处于隐敝状态的抗原决定簇暴露出来，成为肿瘤相关抗原，可被B细胞识别产生抗肿瘤抗体。 
已在动物自发性肿瘤和人类肿瘤细胞表面都发现了肿瘤抗原。为了叙述方便，一般将肿瘤抗原进行分类，下面介绍两种对抗肿瘤抗原分类方法。
一、根据肿瘤抗原特异性的分类法（一）肿瘤特异抗原
肿瘤特异抗原（tumorspecificantigen TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。这类抗原是通过近交系小鼠间进行肿瘤移植的方法证明的实验过程，先用化学致癌剂甲基胆蒽（methyl-cholanthrene,MCA）诱发小鼠皮肤发生内瘤，当肉瘤生长至一定大小时，予以手术切除。将此切除的肿瘤移植给正常同系小鼠后可生长出肿瘤。但是，将此肿瘤植回原来经手术切除肿瘤的小鼠，则不发生肿瘤，表明该肿瘤具有可诱导机体产生免疫排斥反应的抗原。鉴于此类抗原一般是通过动物肿瘤移植排斥实验所证实，故又称为肿瘤特异移植抗原（tymor spicific transplantationantigen,STA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigenTRA）。
以往曾对人肿瘤细胞是否有特异抗原（tumor specific antigenTSA）存在争议，但最近已在人黑色素瘤等肿瘤细胞表面证实了存在这类TSA。它是一个静止基因活化的产物，以9个氨基酸的短肽或与HLA-A1分子共表达于某些黑色素瘤细胞表面，称为MAGE-1，它是第一个证实并清楚其结构的人肿瘤特异抗原。TSA只能被CD8 CTL所识别，而不能被B细胞识别，因此是诱发T细胞免疫应答的主要肿瘤抗原。
（二）肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen,TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高。此类抗原一般可被B细胞识别并产生相应的抗体。
二、根据肿瘤发生的分类法（一）化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
实验动物的研究证明，某些化学致癌剂或物理因素可诱发肿瘤，这些肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性较弱，常表现出明显的个体独特性。即用同一化学致癌剂或同一物理方法如紫外线、X-射线等诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部位诱发肿瘤都具有互不相同的抗原性。由于人类很少暴露于这种强烈化学、物理的诱发环境中，因此大多数人肿瘤抗原不是这种抗原。
（二）病毒诱发的肿瘤抗原
实验动物及人肿瘤的研究证明，肿瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）与B淋巴细胞瘤和鼻咽癌的发生有关；有乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关。EBV和HPV均属于NDA病毒，而属于RNA病毒的人嗜T细胞病毒（HTLV-1）可导致成人T细胞白血病（ATL）。同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且具有较强的抗原性。动物实验研究已发现了几种病毒基因编码的抗原，例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原和人腺病毒诱发肿瘤表达的ELA抗原。
（三）自发肿瘤抗原
自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤。大多数人类肿瘤属于这一类。自发肿瘤的抗原有二种：一种是TAA；另一种是TST。TAA被B细胞识别诱发体液免疫应答，TsA被CD8 CTL识别，诱发细胞免疫应答。已证明小鼠自发肿瘤和人肿瘤细胞表面具有肿瘤特异性抗原。
（四）胚胎抗原
胚胎抗原是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。当细胞恶性变时，此类抗原可重新合成。胚胎抗原可分为两种，一种是分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如肝细胞癌变时产生的甲胎蛋(alphafetoprotein，AFP)另一种是与肿瘤细胞膜有关的抗原，疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如结肠癌细胞产生癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。AFP和CEA是人类肿瘤中研究得最为深入的两种胚胎抗原，它们抗原性均很弱，因为曾在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受性，因此不能引起宿主免疫系统对这种抗原的免疫应答。但作为一种肿瘤标志，通过检测肿瘤患者血清中AFP和CEA的水平，分别有助于肝癌和结肠癌的诊断。
肿瘤免疫的临床意义
失控的进行性生长和向他处转移是恶性肿瘤的基本特征。及早手术切除原发肿瘤迄今仍是最有效的治疗方法。但外科手术是一种局部疗法，采用所谓的根治术或超根治术也不可能消灭全部瘤细胞。即使没有转移临床表现的相当早期的恶性肿瘤病人，术后经过或长或短的时间，有些也出现了转移，这说明术后必然残留下来的瘤细胞还需认真对待。有的研究发现，在麻醉和手术过程中，病人血流内即可找到瘤细胞，所幸这与术后转移的发生频率无必然联系。瘤细胞在迁徙过程中大部分可能被机体的免疫系统消灭。 
放射治疗和化学治疗是沿用已久的肿瘤常规治疗方法。放射治疗也是一种局部治疗。术后放疗可以消灭未切除干净的原发瘤，但不能对付已经扩散的瘤细胞。化学治疗是一种全身治疗，可以对付蔓延全身各处的瘤细胞，化疗遵循一级动力学原理，每剂化疗消灭一定百分比的瘤细胞，因此在理论上，化疗不能将最后剩下的少数瘤细胞完全消灭。那些最后幸存的瘤细胞，大概也要靠机体的免疫系统去处理。这便是用免疫治疗配合常规疗法以减少转移、复发的依据。多数人类肿瘤的抗原性弱，不易刺激特异性免疫反应的产生。肿瘤通过产生免疫抑制因子和其他途径又对免疫系统产生压抑作用，使肿瘤免疫反应，不论是特异的还是非特异的，难以启动和发挥作用。面对这种形势，所谓过继性免疫疗法应运而生，这就是将现成的有杀伤威力的免疫细胞成分输给病人。最成功的尝试是用 LAK细胞。动物实验和临床初步应用结果都证实，向体内输入大量LAK细胞，甚至可以使业已形成的肿瘤转移灶消失。具体步骤是用细胞分离机将病人（或其他正常人）外周血中的白细胞分离出来，在IL-2存在条件下体外培养3～5天。这种处理不但可以诱导出具有广谱杀瘤作用的LAK细胞，而且使细胞大量繁殖。因此，输血病人体内的LAK细胞在质和量上都足以克服肿瘤的干扰和抵抗，收到满意的效果。为了保持LAK细胞在体内的活性，在回输LAK细胞的同时，还需注射大剂量IL-2。大剂量IL-2可引起严重的毒副反应，是这种疗法的重要缺点。是一种尝试是从肿瘤组织中分离出浸润的淋巴细胞(TIL)，在体外作类似的处理。实验证明，经IL-2活化的TIL的杀伤活性比LAK细胞强；初步临床应用，疗效比用 LAK细胞有所提高。但在一部分病例中疗效不明显，其原因正在探索中。 
肿瘤的免疫监视
免疫监视的概念由伯内特首先提出，认为机体的免疫系统对肿瘤的发生具有监视职能，可随时清除刚萌芽的恶性转化细胞，防止肿瘤形成。有许多事实支持伯内特的学说。有先天性或获得性免疫缺陷的动物和人，肿瘤发病率明显增加。例如，先天性共济失调毛细血管扩张症和维斯科特－奥尔德里奇二氏综合征（表现为湿疹、出血、反复感染，尤其是中耳炎，血便，易外伤）的患儿伴有明显的免疫缺陷，恶性肿瘤的发生率达 2～10%其中多为网状淋巴系统的恶性肿瘤。又如获得性免疫缺陷综合征的患者，由于免疫系统功能的破坏，不但易并发条件致病菌的感染，卡波济氏肉瘤的发病率高达20%。卡波济氏肉瘤本是一种比较罕见的病程较长的低恶度肿瘤，但在获得性免疫缺陷综合征患者中发病年龄提前，进程大为缩短。这些事例从反面证实免疫监视作用的存在和重要性。免疫监视学说是否也适用于人类常见恶性肿瘤，还缺乏充分证据。已经确知，许多致癌物质具有使正常细胞癌变和抑制免疫的双重作用。后一种作用可破坏免疫系统的监视职能，为癌变的细胞进一步发展成肿瘤创造有利条件。参与免疫监视的主要是NK细胞、巨噬细胞等这些执行肿瘤非特异性免疫反应的细胞成分。免疫监视学说的确立，将是对人类恶性肿瘤进行免疫预防的依据。[1]