标题：先天肌强直
简介
先天性肌强直(congenital myotonia)首先由Charles Bell(1832)及Leyden(1874)报道，丹麦医生Thomsen(1876)详细描述他本人及其家族中4代20个成员罹患此病，表现为“随意运动肌强直性痛性痉挛，伴遗传性精神障碍”，精神异常可能只是偶然现象。
概述
至1948年该家族成员共达315人，每代均有本病患者，共57人。其后有人追溯此家族8代共68例患者，男女均受累，为常染色体显性遗传，外显率高少数患者可为常染色体隐性遗传，男女均可患病。成年起病患者可由母系或父系遗传而来，说明先天型患儿除遗传强直性肌营养不良的致病基因，亦接受了母系的某些遗传因素。另一种晚发的常染色体隐性遗传型全身性肌强直(generalized myotonia)，伴远端轻度肌无力和肌萎缩，也定位于7q35染色体。前者称为Thomsen病，后者称为Becker病。本病是特殊的潜在致死性强直性肌营养不良。1881年Strumpell将该病命名为先天性肌强直1883年Westphal将其称为Thomsen病(Thomsen’s disease)。Erb对该病作了最初的病理学描述，并发现肌肉兴奋性增高和肌肥大两个独特表现。在先天型患儿双亲中受累的总是母亲，但病情不严重叩击肌肉引发的肌强直不明显，电生理学检查可确诊。Harper(1975)本人观察到70例，并从医学文献上收集了56例该病患者。表明本病并不罕见。
流行病学
目前国内尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。一般于婴幼儿期发病，AD遗传型多在婴儿期出现症状，如哭泣后眼不易睁开，学步时腿僵硬；AR遗传型发病年龄较迟，多在儿童期出现症状。男性较女性多见。
病因
目前认为本病是一种骨骼肌离子通道病系因位于染色体7q32部位编码该离子通道的基因突变所致。
发病机制
本病缺乏形态学改变，个别肌纤维的肌强直现象非常明显，推测肌纤维膜可能存在生理学改变或肌纤维传导结构异常。应用箭毒后肌强直仍持续肌电图显示收缩肌纤维张力缓慢下降，是微小电位持续存在所致。刺激单一肌纤维发现，只有连续刺激才能得到肌强直性后放电，强直性肌纤颤电位逐渐减小。 
先天性肌强直的动物模型肌强直性山羊肌肉体外研究发现肌强直过度兴奋性(反复点火和后放电)是横管系统氯离子电导减低所致，人类肌强直肌肉也证实氯离子电导减低强直性肌纤维膜高兴奋状态与异常钠通道再开放有关。 
致病基因位于7q32编码骨骼肌氯通道主要部分的CLCN1基因，包括23个外显子，已发现30余个点突变和3个基因缺失(Plassart-Schies etal1998；Fred etal，1999)，氯通道基因突变表现型包括隐性和显性。肌强直药物试验发现阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动，可解释隐性突变(可完全破坏蛋白功能) 杂合携带者尽管氯电流下降50%，但临床不出现肌强直。显性肌强直氯电流常见激活曲线向正性膜电位漂移，使整个氯电导下降，有时漂移程度与临床严重性不一致如Gin-552-Arg引起大的电位漂移，临床表现却很轻(Kubisch etal1998)。Levior肌强直(Levior’s myotonia)是显性遗传性先天性肌强直，由DeJong命名。与Thomsen病相比，症状轻微，发作较晚。Lehmann-Horn等发现2例Levior肌强直家系患者具有与Thomsen病同样的遗传缺陷氯离子通道(CLCN1)突变，因此，Levior肌强直似乎是轻型Thomsen病。
临床表现
1.通常自出生就存在全身性肌强直，不伴肌无力和肌萎缩，至儿童早期症状才进展，成年期趋于稳定肌肉用力收缩产生强直，严重病例肌强直累及全身骨骼肌下肢明显，行走或奔跑受限病人步态蹒跚或跌倒上肢肌、面肌和躯干肌受累，如用力握拳或握手后不能立即松手，发笑后表情肌不能立即收住，常引起他人诧异不解，咀嚼后张口不能，用力闭眼如打喷嚏时可产生痉挛，以至数秒内不能完全睁眼，部分病例出现眼外肌痉挛产生斜视。久坐后不能立即站起，登楼困难静立后不能起步，夜间起床时起步困难严重者跌倒时不能用手支撑状如门板样倾倒，偶因突然响声或惊吓引起全身强直及跌倒。隐性遗传型少见，我国患者的发病年龄通常较国外晚。 
2.肌肉假肥大是突出征象帐篷形上唇状如“挑剔嘴”(carping mouth)，可有不同程度的吮吸吞咽困难腭肌无力可发生支气管误吸，下颌张开，构成特征性面容新生儿或儿童可一望而认定本病。不能坐起，开始学走路时腿部僵硬，哭过或打喷嚏后睁眼缓慢；膈肌、肋间肌无力和肺发育不成熟可引起呼吸困难，可导致新生儿死亡，在Harper研究的该病患者同胞中有24例这类死亡者。可有轻中度智力发育障碍，常见畸形足或全身关节扭曲，成年期趋于稳定。 
3.患者全身肌肉肥大貌似运动员，但肌肉僵硬、动作笨拙、起动困难，反复运动可使症状减轻，寒冷不加重肌强直，是氯离子通道病的特点可出现叩击性肌强直局部呈肌球状或凹陷。尿道括约肌受累出现排尿困难，有时出现精神症状，如易激动、情绪低落、孤僻、抑郁及强迫观念等。肌肉重复运动后肌强直不见减轻反而加重者称为反常性肌强直，本病患者连续运动很少诱发。肌强直发作时伴肌肉疼痛者称Ⅱ型肌强直。平滑肌和心肌不受累，智力正常。 
4.常显遗传病人在病程中通常无明显加重。常隐遗传者可缓慢加重，且其症状常起自下肢，尔后才波及上肢肌和面肌等并可伴有一过性肌无力。
并发症： 
病人尿道括约肌受累可出现排尿困难有时出现精神症状，如易激动、情绪低落、孤僻、抑郁及强迫观念等。步态蹒跚可能跌伤。
诊断
根据家族史，且临床表现为婴儿期或儿童期开始出现肌收缩后强直性痉挛，全身骨骼肌均受累，反复运动后症状可减轻，伴肌肥大，但肌萎缩、肌无力可不明显，动作笨拙起动困难，寒冷不加重肌强直，叩击肌腹出现叩击性肌强直等，以及肌电图发现，可进行诊断。 
鉴别诊断： 
1.强直性肌营养不良(myotonic dystrophy) 患儿早期出现肌无力、肌萎缩和肌强直，前两者较突出，并有窄面秃顶、白内障和内分泌功能障碍等。肌电图呈典型肌强直电位婴儿期出现明显肌强直倾向于先天性肌强直，很少是本病。 
2.先天性副肌强直 自幼年起病肌强直较轻，无肌萎缩肌肥大不明显。无寒冷刺激也可出现肌强直。 
3.萎缩性肌强直 青春期后发病，有明显肌萎缩、肌无力，伴内分泌及营养障碍。 
4.本病须与肌纤维颤搐、持续性肌活动综合征、痛性痉挛-肌束震颤综合征、高钾型周期性瘫痪Schwartz-Jampel综合征、病理性痛性痉挛综合征、僵人综合征及磷酸化酶或磷酸果糖激酶缺乏性收缩等鉴别，这些疾病患者无叩击性肌强直及典型肌电图异常惟一的例外是Schwartz-Jampel综合征，为遗传性，表现僵硬，伴身材矮小和肌肥大，可能是肌强直的一种类型应与肌纤维颤搐及持续性肌活动综合征区别。另一种晚发的常染色体隐性遗传型全身性肌强直(generalized myotonia)或Becker病(Becker’s disease)伴远端轻度肌无力和肌萎缩，定位于7q35染色体。 
5.也应与某些药物诱导的肌强直鉴别，如去极化剂、肌松剂、麻醉剂和治疗高胆固醇血症的药物，较少见的β-阻滞药或利尿药(尤其妊娠期)效应通常较短。 
6.先天性肌强直的肌肥大须与家族性发育过度、甲状腺功能减退性多发性肌病、肥大性多发性肌病和Bruck-DeaLange综合征(先天性肌肥大精神发育迟滞和锥体外系运动障碍)等鉴别。甲状腺功能减退症肌电图呈奇异的高频放电(假性肌强直)，肌水肿明显，伴甲状腺功能低下的其他体征如腱反射缓慢。
检查
实验室检查： 
1.血清肌酶检查，有助于鉴别诊断。 
2.血清电解质检查，有助于鉴别诊断。 
其它辅助检查： 
1.肌电图呈典型的肌强直电位，婴儿早期肌电图可见肌强直放电。约1/3的本病患者有心电图改变。 
2.肌活检可见肌纤维肥大，受累肌易发生中央成核作用增大的肌纤维含较多正常结构的肌原纤维电镜观察未发现显著形态学改变。
治疗
先天性肌强直与强直性肌营养不良的治疗原则相同，对局麻药、抗心律失常药反应较好，这类药物主要对钠通道起抑制作用，对氯通道的作用不清美西律是首选药物，100～300mg，3次/d；奎尼丁硫酸盐0.3～0.6g，普鲁卡因胺(普鲁卡因酰胺)250～500mg，1次/d，均有明确疗效。抗心律失常药妥卡尼1200mg/d有效，因可引起粒细胞缺乏症而不推荐；苯妥英100mg，3次/d对某些病例有效。 
服药过程中应注意药物的副反应，需定期检查血象、心电图等。乙酰唑胺(醋氮酰胺)、卡马西平、氯硝西泮也有一定疗效，中等剂量皮质激素可减轻肌强直。也可试用芍药甘草汤。
预后预防
预后： 
本病尚无根治疗法。一些先天性肌强直患者可不用药物治疗，常显遗传病人在病程中通常无明显加重常隐遗传者可缓慢加重，并可伴有一过性肌无力。 
预防： 
本病产前诊断可行羊水或绒毛膜绒毛组织活检，检测CTG重复序列但不能预见伴扩增突变的胎儿是先天型或其他类型的强直性肌营养不良。