标题：接合菌病
病因
(一)发病原因
接合菌纲属接合菌门，是一类较为原始、生长迅速、分布广泛的陆生真菌，大部分存在于植物腐败物和土壤中。许多是环境中常见的污染菌，可引起食物变质。少数是植物和昆虫的致病菌，极少数可引起人类疾病。此纲真菌有性繁殖产生接合孢子，无性繁殖形成孢子囊孢子。菌丝为多核体，绝大多数无隔膜，使其易于与其他丝状菌相鉴别。接合菌纲作为一纲，被认为是相当自然的(而非人工硬性划分的)一个群体。这一分类被细胞壁中壳聚糖——几丁质的成分以及最近的分子生物学方法所证实。接合菌纲包括7个目和30个科。但只有毛霉目和虫霉目具有医学重要性。
毛霉目病原菌包括毛霉科的根霉属、犁头霉属、根毛霉属、毛霉属和囊托霉属以及小克银汉霉科、被孢霉科、瓶霉科、共头霉科和枝霉科中的多种真菌。虫霉目病原菌包括蛙粪霉科中的林蛙粪霉以及虫生链壳科的冠状耳霉和异孢耳霉。其中米根霉(异名：少根根霉)是最常见病原菌，约占培养阳性病例的60%和鼻脑感染病例的90%。米根霉为世界性分布，多见于热带和亚热带地区。可自土壤、腐败的蔬菜、食品、动物和鸟粪中分离。在印度尼西亚、中国和日本，米根霉常用于腌制食物和酒精饮料，可产生一种麦角生物碱——田麦角碱，对人体和动物有毒性。
毛霉在自然界无处不存在，并且是有机物质重要的腐败菌。一般情况下本菌无毒力，感染多发生在患有严重基础疾患患者。毛霉目病原菌最适生长温度为28～30℃，分离时37℃亦可生长。毛霉的特点为菌丝较粗大，不分隔或极少分隔;菌丝壁较厚，侧枝与母枝成直角;好侵犯血管，易在腔内形成血栓，引起局部组织坏死。虫霉目病原菌普遍存在于腐烂植物及许多爬行和两栖动物胃肠道，但对动物无致病性，昆虫体内尚未分离出本菌，但孢子有时可附于昆虫体表，成为传播媒介。本菌不耐寒，寒冷环境很快死亡。热带及亚热带地区的环境中皆可分离出本菌。本菌在25～37℃生长良好，但室温却生长不良。
(二)发病机制
毛霉在自然界无处不存在，并且是有机物质重要的腐败菌。一般情况下本菌无毒力，感染多发生在患有严重基础疾患患者。毛霉目病原菌最适生长温度为28～30℃，分离时37℃亦可生长。毛霉的特点为菌丝较粗大，不分隔或极少分隔;菌丝壁较厚，侧枝与母枝成直角;好侵犯血管，易在腔内形成血栓，引起局部组织坏死。
诊断及表现
1.毛霉目感染 毛霉目感染发病急、进展快、死亡率高。临床特点是很快出现发热、组织坏死。不同的临床类型常与患者的基础疾病有关。该病的预后与基础疾病、感染类型及是否得到早期诊断和治疗有关。多见于糖尿病、饥饿、重度烧伤、静脉注射毒品和其他疾病如白血病、淋巴瘤、使用细胞毒药物或皮质类固醇激素等免疫抑制性治疗、使用去铁胺(一种铁螯合剂用于治疗铁过多)治疗和严重外伤。HIV阳性患者合并感染的发病率逐渐上升。
(1)鼻脑接合菌病：病原菌包括米根霉(最常见)、伞枝犁头霉、巴西果小克银汉霉、脉管状瓶霉、雅致节壶霉和拉曼毛霉。早期与慢性鼻炎相似，如鼻塞、头痛等。而后，鼻腔可流出暗红血性分泌物，鼻腔、鼻窦内可形成坏死性肉芽肿。侵犯眼部可引起眼睑水肿、眼肌麻痹、眼球突出、瞳孔固定、视力下降以至失明。一旦侵入颅内可迅速出现脑膜炎、脑炎等相应症状，脑神经往往受累，特别是Ⅴ、Ⅶ颅神经功能障碍。可出现面部疼痛、瘫痪等症状，随着病情进展，病原菌侵入较大的脑血管，引起栓塞和坏死，晚期患者可出现颅内高压及脑疝，多数导致死亡。
(2)肺接合菌病：病原菌包括米根霉(最常见)、伞枝犁头霉、巴西果小克银汉霉、微小毛霉、希伯来根霉(R.schipperae)、指示毛霉。因病原菌经呼吸道侵入肺所致，少数因吸入鼻脑接合菌分泌物继发。常见持续发热和迅速进行性肺部浸润。大多表现为非特异性支气管肺炎。当侵入肺动脉产生血栓和坏死时，出现胸痛、咳血痰和大咯血。肺部X线征象形态不一，可呈结节状、空洞、多数小斑片，也可为一般肺炎样改变，伴胸膜反应、胸腔积液等。本型多同时合并其他脏器毛霉感染，故其病程短，发展快，死亡率高达80%～90%。
(3)消化道接合菌病：病原菌包括伞枝犁头霉(最常见)、米根霉、无接合孢子根霉(R.azygosporus)、小孢根霉足根变种、指示毛霉。病变以胃、十二指肠为最多，约占该型的95%以上，慢性消化道溃疡是重要基础疾病。男女比例为10∶1，年龄21～70岁，病程4个月至30年，最常见症状是上腹疼痛，可伴恶心、呕吐等症状。继发于溃疡者，其腹痛规律、程度、频率均发生改变，按溃疡治疗效果不佳。胃镜检查可见巨大溃疡直径在3～5cm之间，表面覆以厚层污苔。钡餐显示巨大溃疡龛影，胃蠕动差，与胃癌鉴别十分困难，故胃毛霉病术前确诊率很低。
(4)皮肤接合菌病：病原菌包括小孢根霉足根变种、米根霉、微小根毛霉(最常见)、伞枝犁头霉、巴西果小克银汉霉、雅致节壶霉、脉管状瓶霉、小孢根霉小孢变种、小孢根霉少孢变种、卷枝毛霉、冻土毛霉、拉曼毛霉和总状共头霉。原发感染常由外伤、手术等引起，损害形态多样，有红斑、丘疹、斑块、脓疱、溃疡、坏死等。病程2个月～24年，一般不经血播散，预后较好。继发性感染多来自鼻、脑、肺或其他部位毛霉的播散，开始皮损为痛或不痛红斑、结节，逐渐扩大，以后中央出现溃疡、焦痂和干性坏死，周边呈灰白色，最外围是水肿性红斑，并逐渐向外扩展。病程短，预后差。
(5)新生儿接合菌病：视感染部位而不同，侵犯肠道可有呕吐、腹胀、血便等。若脑、肺、肝等受侵则出现反应差、呼吸困难、黄疸等相应部位非特异症状。由脐部创面而致肝坏死是新生儿感染的特点。因其常多个脏器受累，临床无特异症状，难与其他严重感染性疾病区别，病死率极高。
(6)其他：毛霉还可侵犯肾和子宫。
2.虫霉目所致感染 多为慢性炎症性或肉芽肿性疾病。
林蛙粪霉感染通常局限于下肢、胸、背或臀的皮下组织，主要见于男性儿童。开始损害表现为皮下结节，继而扩大、变硬、硬结化、无痛性肿胀，可在受累肌肉上自由移动但附着于皮肤，无溃疡但有色素沉着。系统性损害罕见，包括溃疡致患者硬腭穿透、胃肠道和肌肉感染。
耳霉感染主要局限于鼻黏膜下层，特征为息肉或明显可触及的局限性肉芽肿。多见于成年男性(80%病例)。感染通常始于鼻黏膜单侧，症状包括鼻塞、分泌物多和鼻窦区痛。在鼻或鼻周围区形成皮下结节，可导致广泛的面部肿胀。已描述的临床亚型包括肺部和系统感染。
感染早期诊断是成功治疗的关键。仅鼻脑感染临床特征较显著，故诊断主要依据真菌学检查及组织病理检查。该类菌为常见腐生菌，若从坏死组织、痰或支气管肺泡灌洗液中培养分离出毛霉应慎重考虑。但如果患者为糖尿病或免疫抑制患者，则培养阳性对诊断十分重要。
检查
真菌学检查。 　1.直接镜检 在临床标本中可见宽大的、10～15μm宽，绝大多数无隔膜、薄壁的菌丝，常呈灶性球根部膨胀和不规则的分支。刮片、痰和分染色(calcofluor)观察。从坏死组织，痰或支气管肺泡冲洗液的临床标本中直接镜检发现毛霉较培养分离更有意义。镜下本菌与其他真菌，如曲霉属很容易区别。
2.真菌培养 毛霉目对营养没有特别要求，可在不含放线菌酮的常规真菌培养基上生长。原代分离培养基中应含有氯霉素或庆大霉素。推荐以葡萄糖作为碳源，以铵或蛋白胨作为氮源。一般以含抗生素的沙堡琼脂作为原代分离培养基，以马铃薯琼脂作为菌种保存和鉴别之用。硫胺是一些菌种唯一需要的生长因子，如伞枝犁头霉。大多数毛霉目产孢丰富，生长迅速，在几天内可将整个培养基充满，并推开盖子。然而，有些菌种如雅致节壶霉和脉管状瓶霉鉴别相对困难，因为原代分离中多不能产孢而需传代至马铃薯葡萄糖琼脂。产孢可以在营养缺陷的培养基中刺激，如玉米粉葡萄糖蔗糖酵母提取物琼脂等。
虫霉目在沙堡琼脂上菌落呈黄色至灰色，边缘受限，外观薄，蜡样光泽，上有放射状沟纹。接合孢子在培养10天左右典型，壁光滑，并可见由接合孢子生成的菌丝构成的龟嘴样结构。培养日久时可见较多的20～40μm大小的厚壁孢子。次生孢子由在分生孢子梗上的分子孢子直接生成。
组织病理：毛霉目感染的组织病理无明显特异性，常有水肿和中性粒细胞浸润，罕见强炎症反应，这是因为患者免疫力低下。可见宽的，缎带样的菌丝，直径7～15&micro;m，直角分叉，有诊断价值。菌丝无隔或分隔极少。有时因为壁薄，菌丝可扭曲和折叠，似有许多隔。有时菌丝并不宽大，但仍有直角分支。偶可见到厚壁孢子。血管常受菌丝侵犯，导致邻近组织坏死。其他组织病理改变还包括伴急性和慢性浸润的坏死，并累及血管。血管浸润常导致血栓、阻塞和血管坏死。有时，通气良好的鼻部和肺部组织中可以见到孢子囊中轮廓清楚的小柱的孢子囊孢子。
近年来才将CT、磁共振、细针吸取等技术应用于诊断系统性或鼻脑型毛霉目感染，并用间接酶联吸附试验作病原学检测，但尚需积累经验。
护理
1.一级预防 　(1)用过滤空气或层流空气隔离易感病人，防止医院内交叉感染。
(2)控制糖尿病、淋巴瘤和白血病患者，严格掌握免疫抑制剂、细胞毒药物、抗癌剂等的应用，皆有一定预防作用。
(3)加强食品管理，严防真菌污染。
2.二级预防 由于本病非常急且严重，早期诊断极为重要。由于毛霉菌在分泌物中常不易检到，且难以鉴别，故早期诊断主要靠临床证据：即发病急，病情凶恶。发病部位第一是鼻脑，继以胸腔、腹腔、骨盆、胃和皮肤。致病因素有糖尿病的酸中毒，肺部感染的白血病和淋巴瘤，肠感染的营养不良，如小儿蛋白质缺乏症等，再结合临床表现、实验室(包括真菌培养)和病理检查(分泌物、抽出物、刮取物等)，可能达到迅速诊断。一旦确诊，应立即使用两性霉素B，隔日静注1.2mg/kg。如有糖尿病应立即控制，鼻腔部位作外科清创术。也有主张联合疗法，除两性霉素B外，加用5-Fc、伊曲康唑或氟康唑等。
3.三级预防 及时使用两性霉素B，可使本病病死率从80%～90%下降至50%左右，控制糖尿病、鼻腔坏死组织作外科清创术，均可改善本病的预后。
治疗
(一)治疗
1.毛霉目感染治疗原则 包括控制基本疾患，清除感染坏死组织，并及时静滴两性霉素B。在不危及患者安全的前提下应减量或停用免疫抑制药物。
(1)系统治疗：两性霉素B至少1.0mg/(kg·d)，疗程8～10个月。合并粒细胞缺乏和其他免疫缺陷时，两性霉素B剂量为1.0～1.5mg/(kg·d)，不能增量。如感染不能控制，应考虑换用两性霉素B脂质体，剂量为3～5mg/kg或更高，连续用至患者恢复正常，或至少先用2周，然后换用普通剂型两性霉素B。最近有用氟康唑、伊曲康唑治疗毛霉感染获成功的报道，但由于例数极少，其确切的临床疗效尚难确定。
(2)局部治疗：如果感染局限在肺的某一区域且在48～72h内对两性霉素B治疗无效时应考虑做手术切除治疗。有时做楔形切除即可达到目的，但常需做整个肺叶或肺段的切除。但不适于较广泛的感染。对于皮肤毛霉目所致感染患者，切除坏死的皮损及周边感染组织是最重要且有效的治疗手段，手术切除后需植皮。
2.蛙粪霉感染治疗 用饱和碘化钾溶液有效，30mg/kg，也可口服酮康酮400mg/d。很少用两性霉素B。外科切除术并不能根治。耳霉感染主要以手术切除为主。有时可能对碘制剂和口服唑类药有治疗反应。制霉菌素及灰黄霉素无效。
(二)预后
该病的预后与基础疾病、感染类型及是否得到早期诊断和治疗有关。毛霉目感染病程短，发展快，死亡率高达80%～90%。