标题：克兰费尔特综合征
疾病简介
Klinefelter综合征临床特征表现为睾丸小而硬、不育或生精障碍、男性乳房发育、身材过高和骨骼比例失常（类无睾症体型）、高促性腺激素血症及多X染色体核型。但由于该综合征临床表现的变化较大，临床医生缺乏足够和非常专业的知识，许多患者未被诊断，或者诊断得很晚[1]。而早期诊断和雄激素补充治疗，能改善患者生活质量、预防严重后果。通过现代辅助生殖技术（ART），结合睾丸活检，有望使部分患者生育健康后代，但为了防止染色体异常疾病下传给患者后代，必须加强种植前和出生前的遗传学诊断。
发病机制
本病染色体核型特征是出现两条或两条以上的X染色体，最常见的核型是47，XXY。本病的发病机理推测是卵子或精子发生减数分裂时不分离，或者早期胚胎细胞或受精卵在有丝分裂时染色体不分离，从而导致胎儿多出一条X染色体，前者占多数[2]。母源性者XYY主要是由于M I、MⅡ期或有丝分裂早期的错误所致，其中主要是由于M I期的差错所致。卵子在减数分裂时不分离，形成一个异常的XX卵子，与一个正常的Y精子结合，故出现XXY核型的受精卵；父源性仅仅是由于M I期错误所致（MⅡ期或卵裂早期的错误只会导致47,XXX或47,XYY），精子在减数分裂时不分裂，形成一个异常的XY精子，与一个正常的X卵子结合，也出现XXY核型的受精卵；若一个XY受精卵在有丝分裂时不分离，则出现XXY和Y两种子细胞，XXY细胞存活并继续分裂，而Y细胞不能存活而死亡。关于决定卵子子或受精卵不分离的起动因素尚不清楚。目前的研究认为，本病的发生和父方的年龄没有明显相关性[3]，母方高龄是重要的危险因素，并且风险随母亲年龄的增高而增加。母亲年龄较大，其卵子发生过程中双线期过长、卵细胞纺锤丝功能下降，染色体不分离几率增加[4]。因此，高龄孕妇有针对性的产前诊断可以减少其发病率。另外，环境和农药污染、化学药物等致突变因素也是细胞分裂过程中产生染色体不分离现象的重要诱发因素。
核型分型
迄今发现的本病染色体核型大约有30余种。国内的数据显示[5]，自1994-2008年全国共报道Klinefelter综合  典型的Klinefelter综合征47XXY核型征病例937例，其中有染色体核型分析者803例。最常见的核型异常为47,XXY者670例（83.4%）（图1），其中16例合并Y染色体或常染色体的部分缺失。46,XY/47,XXY者 69例（8.6%），其它少见的染色体核型还包括46,XX/47,XXY、47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY、46,XY/47,XXY/48,XXXY/48,XXYY、48,XXXY、48,XXYY和49,XXXXY等。通常X染色体增加的数目愈多临床症状越严重。
临床表现
Klinefelter综合征患者在胚胎期睾丸分化正常，出生时外生殖器表现为正常男婴。青春期之前可无任何症状，或仅有不典型的男性化临床表现，如睾丸较其他儿童略小、下肢显得略长一点，隐睾病史的比例较正常人群高，其他方面与正常男孩没有差别。病理性的性腺功能减低在此时还没有显现出来。所以绝大多数患者在青春期后才得到诊断。青春期后本征患者表现①睾丸小而硬；②雄激素缺乏：类无睾症体型，身材正常或偏高，下肢较长，阴茎正常或短小、性功能低下，约97%的患者为不育症，骨质疏松和肌肉力量降低。③女性化症状：由于雄激素缺乏，促卵泡生成素（FSH）分泌增高，血中雌激素雄激素比例失调,导致产生各种女性化症状，包括：男性乳房发育，皮肤较细嫩，阴毛呈女性分布，无喉结胡须，腋毛稀少或缺如；骨质疏松和肌肉力量降低。④约1 /4的病人胆怯、生活不主动、感情不稳定、情绪多变、轻度到重度智力低下或精神异常。几乎所有的Klinefelter综合征患者都有心理的和社会的问题[6]。Klinefelter综合征约10%～34%伴有精神障碍；⑤Klinfeher综合征可伴发肥胖、糖耐量减低（IGT）及糖尿病。Klinefeher综合征患者19%有IGT，8%有显性糖尿病。成年患者因为糖尿病、心血管病、呼吸系统和胃肠道疾病等死亡的相对危险性高于一般人群。高达13%的患者合并静脉曲张、血栓、慢性腿部溃疡，可能是由于雄激素缺乏导致的纤维蛋白溶解降低，而非血管解剖学改变。雄激素补充治疗有助于症状改善。另外，本征也常合并自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、干燥综合征和风湿性疾病；有报道认为男性低性腺激素可能有T细胞活性缺陷的倾向，因此导致自身免疫病的发生。
表1 Klinefelter综合征的临床特征
不育（精子缺乏或精子减少）
睾丸小而硬
高促性腺性性腺功能减退
乳房发育
身体细长、下肢长，躯干短
骨质疏松（年轻或者中年男性）
运动迟缓或运动障碍
言语表达困难
注意力缺乏
学习能力差
阅读障碍或诵读困难
社会、心理或者行为问题
1.  47,XXY型:青春期前因异常征象不明显而很少引起注意。但实际上在青春期前与同龄正常儿童已有所不同。儿童患者与正常儿童相比，其辜丸较小、身材较高、智力较差、并可伴有先天性畸形（如指趾弯曲） ，青春期发育启动一般不延迟，但发育过程较为缓慢。青春期年龄患者可见辜丸小、男性乳房发育、身材过高等异常体征。睾丸测量长径一般小于2cm，很少超过3.5cm，辜丸容积在2-12ml之间。辜丸质地一般较硬。男性乳房发育常见，并可能是最先发现的体征。身材过高，主要为下肢过长，上部量明显短于下部量。上肢一般不会出现过长，故指距通常不大于身高。身材过高或下肢过长并不完全取决于雄激素缺乏，因为下肢过长实际上在青春期之前已经存在，只是在青春期后因骨债延迟闭合而更加明显。因此，下肢过长可能与染色体异常有关。阴茎、阴毛发育一般比正常人差，但相对于辜丸其发育较好。性欲减低，性功能减退。生育能力丧失。智力轻度至中度下降。本病出现隐睾、糖耐量低减或糖尿病、甲状腺疾病、骨质疏松等的比率较正常人群高。
2.  46,XY/47,XXY嵌合型：由于有46,XY细胞系，故对47,XXY细胞系的异常表达有修饰作用。本型患者与47,XXY型相比，病情相对较轻，少数病例具有生育能力。据统计本型的异常表现明显少于47,XXY型（表2）
表2  46XY/47XXY嵌合型与47XXY型异常表现的比较
表现
46XY/47XXY(%)
47XXY
性功能减退
40-68
66-73
胡须生长缓慢
57-46
77-81
腋毛生长缓慢
30-46
49
阴毛生长缓慢
46
49
男性发育不全
13-21
21-41
男性乳房发育
33-36
50-55
小睾丸
65-73
98-99
3.  46,XX型：本型亦称男性XX综合征。染色体核型为XX，但生殖器及第二性征均为男性型，睾丸决定基因阳性。临床表现与47， XXY 型基本相似，但身高和骨骼比例一般正常，少数病例有尿道下裂和分叉阴囊。发病机理尚不明确，有以下几种可能性: ①胚胎早期有Y染色体，但以后丢失; ②某些组织存在Y细胞系；③Y染色体或辜丸决定基因易位到X染色体或常染色体上。
4.  48,XXYY型：1960年Mular和Ockey首先报道了48,XXYY染色体患者的存在，并认定为“双重男性”。这种类型的临床表现与47,XXY型不同点有：身材过高或下肢过长更为突出，有犯罪心理和行为，智力障碍明显。前两种表现可能与多一条Y染色体有密切关系。其他方面的表现与47,XXY型大致相似。
5.  48,XXXY型和49,XXXYY型：这两种类型的病情通常比47,XXY型重，这可能与有较多的X染色体有关。辜丸小，常有隐睾。外生殖器发育不全，常有尿道下裂。第二性征发育缺乏，往往伴有其它先天性畸形，如内毗赘皮、短颈、指(趾)弯曲和桡尺骨融合等。
6.  49,XXXXY型:这种类型X染色体更多，故病情往往更重。除性腺及第二性征发育障碍更为明显外，还有更多的先天性畸形，如头小、眼距增宽、近视及斜视、腭裂、下颌突出及短颈等。常有尿道下裂及分叉阴囊。
实验室检查
Klinefelter综合征典型的内分泌特征是低睾酮（T）和高促性腺激素（FSH、LH），主要是Leydig细胞和Sertoli细胞功能失调。睾丸病理活检见曲细精管壁膜增厚，玻璃样变和硬化。生殖细胞病理改变有较大个体差异，可以是生殖细胞完全缺如或部分小管存在活跃的精子发生，其差异主要与染色体的核型有关。Sertoli细胞与生殖细胞类似，血Inhibin B水平非常低，提示Sertoli细胞有明显功能障碍。Leydig细胞相对聚集成堆，个别甚至呈“腺瘤样增长”；但这些Leydig细胞存在功能缺陷，不能合成足够的雄激素。
我院[15]截止2007年共诊治Klinefelter综合征患者24例，其中21例染色体为47，XXY， 1例为48，XXYY，2例为46，XY/47，XXY。血睾酮平均为4.01nmol/L (正常值8.4～28.7 nmol/L)，明显低于正常；促性腺激素明显升高，黄体生成素（LH）平均为45.09U/L（正常值1.5～9.7 U/L），促卵泡激素（FSH）平均为 45.36 U/L（正常值1.4～18.1 U/L）。10例行精液检查，其中2例不能射精，1例有精液中精子量少，其余均为无活动精子。
1. 血清睾酮（T）测定：多数病例降低。据统计，47，XXY型患者79%降低，46,XY/47,XXY型患者33%降低，48,XXXY型、49,XXXYY型及49,XXXXY型患者中几乎全部降低。血清T水平降低的程度一般为轻度降低，严重降低者少见。血清性激素结合球蛋白（SHBG）水平升高，使具有生物活性的游离T更低。
2. 血清促卵泡激素（FSH）和黄体生成紊（LH）测定：因为缺乏T对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用，下丘脑和垂体功能活跃，垂体促性腺细胞分泌大量的FSH和LH。血清FSH水平均增高，与正常人无重叠。FSH的显著增高间接提示曲精小管结构损坏和生精功能障碍。  血清LH水平，47,XXY型患者75%增高，46,XY/47,XXY型患者33%增高，48,XXXY型、49,XXXXYY型及49,XXXXY 型患者中绝大多数增高。
3. 血清雌二醇（E2）测定：多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。
4. 血清性激素结合蛋白（SHBG）测定：多数有不同程度的增高。
5. 人绒毛膜促性腺激素（hCG）试验：血清T对hCG-剌激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。
6. 促性腺激素释放激素（GnRH）试验：血清LH及FSH对GnRH剌激的反应往往呈过强反应。
7. 性染色质检查：口腔粘膜刮片检查：凡具有两条或两条以上X染色体染色质（Barr小体)为阳性。
8. 精液检查：典型病例表现为无精子，一些嵌合体如46,XY/47,XXY型患者可能表现为少精子症，其减数分裂存在不同程度障碍，停留在从初级精母细胞到精子细胞的各阶段，而一些曲精小管内甚至可能有正常的精子发生[5]，即精液检查可基本正常。
9. 性染色质检查和染色体检查：一般取外周血淋巴细胞做染色体G分带，方法简单。Barr氏小体检查快速可靠，其敏感性为82%，特异性95%。Klinefeher综合征染色体核型的基本特征：至少有2个及2个以上X染色体和1个Y染色体。上述方法也可能得到正常的染色体核型，但不能排除组织特异的Klinefelter综合征嵌合型。某些嵌合型患者的异常染色体（染色体嵌合型）仅仅出现在睾丸中，外周血白细胞的核型可能是正常的，需要用培养皮肤成纤维细胞、或者睾丸活检样品来做染色体分析。
10. 睾丸活检：典型组织学征象为曲细精管透明变性，生精细胞和Sertoli细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生，写呈假腺瘤或结节性增生。实际上，XXY男性胎儿期原始生精细胞是正常的、完整的，但在儿童期快速退化。这种现象是核型异常导致生精细胞本身的缺陷还是功能障碍的Sertoli细胞不能支持生精细胞的发育，抑或两者同时存在缺陷尚需进一步研究[7]。
诊断与鉴别诊断
本病的主要特征有:①辜丸小而硬；②外生殖器及第二性征发育不全；③男性乳房发育常见；④身材过高和骨路比例异常；⑤高促性腺激素血症；⑥血清T轻度降低或正常；⑦无精子或少精子；⑧曲细精管透明变性；⑨染色体核型异常（如47,XXY）。根据以上临床特征诊断一般不困难。本病常需与低促性腺激素性性腺功能（IHH）相鉴别。后者辜丸小而软，外生殖器及第二性征发育较差，男性乳房发育较少见，身材亦较高，上下肢均过长，血浆促性腺激素减低，血清T明显较低，曲细精管和莱迪细胞均有明显异常，染色体核型正常。根据这些不同的特点可与Klinefelter综合征相鉴别。
Klinefelter综合征在青春期之前无任何症状，往往青春期后才就诊，这就延误了最佳的治疗期（11～12岁）。国外学者提出，可以对11~15岁男童进行睾丸大小测量，睾丸直径<2.0cm，则应该做性染色体检查筛查本征。
疾病治疗
对不育或无精子症尚缺乏有效治疗方法。长期乃至终身的雄激素替代治疗是治疗该病的主要措施，主要目的是促进患者的第二性征发育和提高性功能，使患者具有男性化提醒，增加社会适应能力，改善精神状态，提高生活质量并预防并发症[8]。另外，辅助生殖技术（ART）为Klinefelter综合征患者的生育提供机会。
1. 激素替代治疗：一般采用长效睾酮制剂进行替代治疗。常用的剂型有：①庚酸睾酮:每支200mg，每次肌肉注射200mg ，每2-4周注射一次；②十一酸睾酮:每支250mg，每次肌肉注射250mg，每2-4周注射一次。
治疗过程中需要注意：①不能以FSH和LH降低到正常水平作为雄激素剂量和疗效判断的指标：雄激素补充治疗可以显著抑制患者的血清FSH、LH水平，这是由于T对垂体的反馈抑制作用；但由于Klinefelter综合征患者长期高水平合成和分泌促性腺激素，垂体功能有部分自主，甚至可能有促性腺激素细胞肥大，对血清T的负反馈反应降低。因此，替代治疗后短时间内血清LH、FSH水平仍然高于正常水平。治疗期间应定期检测血清T、LH及FSH水平。通常血T水平升至正常的时间较快，但血LH水平降至正常需要较长的时间（数月之后），FSH水平一般不能降至正常。②治疗初期有可能加重男性乳房发育，这是由于睾酮在外周转变成雌激素增多所致。有文献报道，对轻度乳腺增生患者可在雄激素替代的同时口服它莫西芬（tamoxifen）10 mg每天3次，可使乳腺明显缩小。它莫西芬是雌激素受体拮抗剂，其作用机制被认为主要是竞争性抑制雌激素的作用。男性乳房发育严重者可行手术切除。③雄激素补充治疗应尽早开始，以避免雄激素缺乏症状和体征的出现。雄激素治疗还可以增强体力、增加骨矿密度，纠正其合并的轻度贫血，对情绪和行为也有良好作用，有益于改进患者的思考和认知能力，提高其自信；④雄激素补充治疗必须长期乃至终身，采用的剂量、剂型可以根据需要调整；⑤雄激素补充治疗不能解决其生育问题，而实际上雄激素阻断患者可能残留的精子发生。这类患者为先天性曲精小管褪变所致的不育，所以应放弃生精治疗，避免造成时间上和经济上的浪费。⑥并发隐睾者可试用HCG，用法为每周用HCG 1500 IU，共3周，HCG可刺激Ledig细胞，使血浆睾酮增高，以促进睾丸下移，必要时手术治疗。
2. 辅助生殖技术