标题：原发性乳腺恶性淋巴瘤
简介
原发性乳腺恶性淋巴瘤是一种临床罕见的结外淋巴瘤，以非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL ）为主。病理形态与乳腺其他恶性肿瘤相比，原发性乳腺恶性淋巴瘤的病理改变有如下特点。
(1)大体形态：肿瘤多为结节状，质地稍硬，无包膜或有假包膜。切面为灰白色，实质性组织细腻呈鱼肉状，可见有出血和坏死。 
(2)组织形态：乳腺恶性淋巴瘤绝大部分为非霍奇金恶性淋巴瘤。镜下见乳腺恶性淋巴瘤具有其他部位恶性淋巴瘤的共同点。乳腺恶性淋巴瘤的特点是：瘤细胞弥漫分布，细胞成分单一，多为弥漫性大粒细胞型(图1) 弥漫性大无粒细胞型和弥漫性小粒细胞型，其他类型少见，无聚集成巢的倾向， 可见丰富的新生薄壁血管，瘤细胞在小叶和导管间弥漫浸润，而导管不被破坏，腔内无瘤细胞及炎性渗出物。病因目前尚不十分清楚，可能与以下因素有关： 
1.病毒学说  有人从非洲儿童的淋巴瘤中分离出一种特殊的类疱疹病毒(EB病毒)，约8%淋巴瘤病人体内可发现有高滴定度的EB病毒抗体。故设想， 恶性淋巴瘤的产生可能与EB病毒有直接的关系。
2.电离辐射损伤  长期接受放射性物质和放射线 如放射治疗及放射工作者， 其淋巴瘤的发生率较正常人群高， 故认为电离辐射损伤可能与发病有关。
3.免疫抑制和缺陷  在临床工作中常见接受大剂量的激素治疗和使用环磷酰胺等药物，后期导致恶性淋巴瘤的发生。这可能由于免疫调节功能的受损而导致T或B淋巴细胞失去控制而发生异常性增生。
4.遗传因素  在淋巴瘤病人的染色体检查中，常可见到染色体14、17、18和X的异常。设想染色体异常可能由于先天性染色体畸变，或是由于DNA受到损伤使其修复功能异常有关。偶尔见有家族类病的报道。
对本病的组织起源问题有较一致意见：Janea Lamovec MD等报道8例本病，其中6例导管上皮或小叶上皮有淋巴细胞浸润，这种上皮淋巴侵犯现象显示了与胃肠道和呼吸道等各种黏膜相关淋巴组织相似的一个重要特征。Pattil Cohen (1991)等认为绝大部分该病是由B细胞起源，认为本病是一种淋巴组织相关淋巴肿瘤， 在拥有黏膜相关淋巴组织中发生，而且组织细胞学起源绝大多数是B细胞起源。发病机制关于乳腺恶性淋巴瘤的来源 多数学者认为乳腺是一种黏膜相关淋巴组织的潜在部位，乳腺原发恶性淋巴瘤是一种黏膜相关淋巴组织肿瘤(MALT)，与乳腺导管周围和乳腺小叶内淋巴组织恶变呈瘤样增生有关 也有人认为来源于血管外皮幼稚未分化的间叶细胞。发生部位与病程Membo报道， 本病发病时间最短6周，最长达12个月 多在2～4个月， 肿瘤多位于乳腺的外上象限内，单侧多见， 偶有双侧。左、右两侧乳腺发生机会相当，无明显差异。Rye会议分型1996年Rye会议将乳腺恶性淋巴瘤分为4型：①淋巴细胞为主型；②结节硬化型；③混合细胞型；④淋巴细胞消减型。转移途径腺恶性淋巴瘤大多见血行及临近淋巴结侵犯两种形式播散。案例分析原发性乳腺恶性淋巴瘤是一种临床罕见的结外淋巴瘤，以非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL ）为主。文献报道BPML占NHL的0.38%～0.70%；占结外淋巴瘤的2.2%；占乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.53%。本组4例均为NHL，平均年龄45岁，与中国报道相似。
Wiscman和Liao为原发性乳腺恶性淋巴瘤制定了诊断标准：(1)乳腺肿块病理（或细胞学）证实为恶性淋巴瘤浸润；(2)无同时存在的广泛播散；(3)无其他部位淋巴瘤病史；(4)乳腺是其首发部位，同时或以后可有同侧腋窝淋巴结转移；(5)患者无纵隔淋巴结肿大，肝、脾及腹腔淋巴结正常，骨髓穿刺结果正常。认为BPML来源于乳腺黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）。黏膜相关淋巴瘤是一类黏膜相关淋巴组织中，B细胞来源、恶性程度较低的淋巴瘤，主要发生在胃肠道和呼吸道，也可见于甲状腺、唾液腺、乳腺等器官。该类淋巴瘤特征之一是瘤细胞浸润并破坏腺体，形成所谓“淋巴上皮损害”。正常乳腺组织小叶间有淋巴小结存在，小叶内有淋巴细胞浸润，BPML即在此基础上发生。     
原性乳腺恶性淋巴瘤术后必须追加化疗，依病理类型可选用CHOP、COMP、CAF等方案化疗，一般6～8周期。如果细针穿刺细胞学能确定诊断，亦可采用术前化疗。
总之，原发性乳腺恶性淋巴瘤临床表现不典型，术前易误诊为良性肿瘤，FNAC、术前冰冻对鉴别诊断有一定帮助，经石蜡病理及免疫组化方可确诊。Ⅰ、Ⅱ期病例选择保乳或改良根治术，术后追加化疗、放疗；Ⅲ、Ⅳ期以化疗为主，可取得较好疗效。
流行病学
该病临床上罕见，多数学者报道，本病发生率占乳腺恶性肿瘤的0.09%～0.53%。张晓燕(1985)报道乳腺恶性淋巴瘤6例， 占同期恶性肿瘤的0.71%。山东省肿瘤研究所报道本病占全部乳腺恶性肿瘤的10%，占结外型恶性淋巴瘤的2.2%。本病与全身性恶性淋巴瘤的乳腺局部表现不同，无全身其他部位淋巴瘤，仅有乳房局部的结节病变。本病可多发生于18～52岁(国外为17～75岁)的女性，平均发病年龄38.8岁，男性十分罕见，较乳腺癌发病年龄为轻
临床表现
本病的临床特征与乳癌相似， 表现为生长迅速的乳腺肿块，常伴有不同程度的发热。肿块多为单侧，少见双侧 多位于外上象限内。查体可见肿块呈结节状或分叶状，质地硬韧，早期边界清楚，可活动，与皮肤及胸壁无粘连，无乳头凹陷及溢液。肿块巨大时可占据整个乳房，表面皮肤菲薄 血管扩张，甚至破溃， 多数病变局限在乳腺内，以后则播散致全身， 招致死亡。早期症状原发性乳腺恶性淋巴瘤早期症状有哪些？[1]本病的临床特征与乳癌相似，表现为生长迅速的乳腺肿块，常伴有不同程度的发热。肿块多为单侧，少见双侧，多位于外上象限内。查体可见肿块呈结节状或分叶状，质地硬韧，早期边界清楚，可活动，与皮肤及胸壁无粘连，无乳头凹陷及溢液。肿块巨大时可占据整个乳房，表面皮肤菲薄，血管扩张，甚至破溃。多数病变局限在乳腺内，以后则播散致全身，招致死亡。
若发现病人乳房内有多个散在活动性结节，似癌瘤时宜考虑本病。详细检查体表淋巴结、肝脾等有无肿大，以排除全身淋巴瘤和白血病浸润。有人指出：原发性乳腺恶性淋巴瘤必须符合下列条件：
①要求病理材料符合严格的技术要求;
②乳腺内的淋巴瘤必须与乳腺组织紧密相连;
③在乳腺肿物出现之前无其他部位的恶性淋巴瘤存在
④乳腺淋巴瘤是临床上最初的或惟一的原发病变，对于其他难以确诊的病变需行病理做出诊断。鉴别相类似病种与髓样癌的临床表现及组织学所见均很相似，特别是髓样癌间质内有大量淋巴细胞浸润时可掩盖癌肿，使两者更为相似。须借助病理切片和特殊染色加以区分。髓样癌多边界清楚，瘤细胞不与周围组织交织，癌细胞可见聚集倾向。嗜银染色可见网状纤维围绕细胞团外周，癌肿结构被显示出来，癌肿内无网状纤维。浸润的淋巴细胞分化成熟多集中于癌肿边缘另外，癌细胞异形明显。近年来，免疫酶标技术的应用，使本病与乳腺癌在鉴别方面有重大突破，王书伦报道8例中，7例经酶标技术鉴定为B淋巴细胞型，只有1例为未分化型。
乳腺假性淋巴瘤 多见于年轻女性，临床上有外伤史。乳腺内钝痛的境界不清结节，体积较小其直径多不超过3cm，不累及同侧腋下淋巴结。组织学可见以小叶为单位的成熟淋巴瘤细胞浸润鶒，淋巴滤泡形成并可见浆细胞等其他炎细胞。间质内可见厚壁血管。实性腺管癌 组织学鉴别困难时，可借助于白细胞共同抗原等免疫组织化学染色。[2]并发症：该病腋窝淋巴结转移率较高，少数有颈部和纵隔淋巴结肿大。
诊断
若发现病人乳房内有多个散在活动性结节， 似癌瘤时宜考虑本  病。详细检查体表淋巴结、肝脾等有无肿大，以排除全身淋巴瘤和白血病浸润。有人指出：原发性乳腺恶性淋巴瘤必须符合下列条件：①要求病理材料符合严格的技术要求；②乳腺内的淋巴瘤必须与乳腺组织紧密相连；③在乳腺肿物出现之前无其他部位的恶性淋巴瘤存在；④乳腺淋巴瘤是临床上最初的或惟一的原发病变，对于其他难以确诊的病变需行病理做出诊断。本病需要与髓样癌和乳腺假性淋巴瘤等相鉴别，因两者在临床表现与组织学所见均与恶性淋巴瘤相似。如下：髓样癌两者的临床表现及组织学所见均很相似，特别是髓样癌间质内有大量淋巴细胞浸润时可掩盖癌肿，使两者更为相似。须借助病理切片和特殊染色加以区分。髓样癌多边界清楚，瘤细胞不与周围组织交织，癌细胞可见聚集倾向。嗜银染色可见网状纤维围绕细胞团外周，癌肿结构被显示出来，癌肿内无网状纤维。浸润的淋巴细胞分化成熟多集中于癌肿边缘(图2) 另外，癌细胞异形明显。 
免疫酶标技术的应用，使本病与乳腺癌在鉴别方面有重大突破，王书伦报道8例中，7例经酶标技术鉴定为B淋巴细胞型，只有1例为未分化型。乳腺假性淋巴瘤多见于年轻女性，临床上有外伤史。乳腺内钝痛的境界不清结节，体积较小， 其直径多不超过3cm，不累及同侧腋下淋巴结。组织学可见以小叶为单位的成熟淋巴瘤细胞浸润，淋巴滤泡形成， 并可见浆细胞等其他炎细胞。间质内可见厚壁血管。实性腺管癌组织学鉴别困难时，可借助于白细胞共同抗原等免疫组织化学染色(图3)。实验室检查组织病理学检查是本病的诊断依据。可见瘤细胞在乳腺小叶和导管间弥漫浸润，乳腺管无破坏，腔内无瘤细胞及炎性渗出物。镜下示，多数为非霍奇金恶性淋巴细胞。细胞成分单一，弥漫分布，无集聚成巢的倾向，富含新生薄壁血管。其它辅助检查1.钼靶X线检查 见肿块呈结节型及弥漫型；前者呈乳腺内边缘清楚的结节、无毛刺；后者乳腺普遍密度增高 皮肤增厚，整个乳腺受侵。皮下脂肪层因淋巴管扩张呈粗网状 无论结节型或弥漫型X线表现均无特异性，与乳腺炎或炎性乳腺癌相仿。
2.B超检查  病变显示为低回声，境界清楚病灶后有不连续的声影增强。
治疗及预后
有学者认为根治术加术后放疗是本病的最好治疗方法。但近来大多数作者认为对本病采取合理的综合治疗措施可以延长患者的生存期。综合治疗要全面细致地了解病情， 充分考虑各种治疗方法的利弊，制定出一套包括手术、化疗、放疗及免疫治疗等方法在内的科学合理的治疗方案。1.手术治疗在综合治疗中具有重要意义。因为手术虽不能彻底治愈，但却可去除肿瘤负荷，为其他治疗方法创造有利条件。术中应注意无瘤技术操作，并干净彻底地将肿瘤和乳腺所属淋巴结一并去除。2.化疗本病主要播散途径是经血行和临近淋巴结侵犯。因此，化疗的作用是不可忽视的。可采用标准的CHOP方案和MOPP、COPP、CVPP等方案进行化疗。3.放疗对早期病人很敏感，甚至有人提出单独放疗可取得长期生存。但从大量文献报道看，手术加放疗对控制原发灶一般是成功的， 对Ⅱa期病人给予放疗加化疗的综合治疗，治愈率可达90%以上。有人统计1500例Ⅰ～Ⅱa期病人的放疗加化疗的资料，5年生存率可达88%～98%。预后：本病预后较差，组织学类型是影响预后的主要因素 结节型比弥漫型预后好；分化好的小细胞型比分化差的大细胞型预后好；分化差的曲核细胞型预后更差， 它好发于年轻病人，常伴纵隔肿块，易侵犯骨髓并转为白血病。
分期亦是影响预后的关键因素，分期越晚预后则越差。