标题：残留溶剂
概述
药品中的残留溶剂系指，在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解速率等。因此有机溶剂在药物合成反应中是必不可少和非常关键的物质。当药品所含的残留溶剂水平高于安全值时，就会对人体或环境产生危害，因此对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。
常用检测方法
早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重测定法。也就是通过加热过程中，样品的质量减失来测定残留溶剂的含量。这种方法的最大缺点就是非专属性。只能对其总量分析而无法对定性鉴别，而且水分也会干扰残留溶剂的测定。
分光光度法也通常利用特定溶剂和特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，虽然专属性尚可，但灵敏度较低。
目前，残留溶剂方法被气相色谱法所取代。气相色谱法不但具有良好的分离能力和高灵敏度，特别是和药品中残留溶剂的复杂样品的分析。推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：
1、确定被测的有机溶剂
根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
残留溶剂的限度要求同ICH的规定。
2、选择合适的色谱柱
按照相似相溶的原理选择色谱柱。毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。
测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。
3、供试品和对照品的制备
顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。水是首选溶剂，特别是顶空进样系统。因为水中不含有机溶剂，故干扰较少，且在FID检测器上，以水为溶剂时，各残留溶剂的灵敏度最高。当药物不溶于水时，可加入适当的酸或碱以增加药物的溶解度，最好选用不挥发的酸或碱。以DMSO等为溶剂时，可加入一定量的水以增加检测的灵敏度，或用盐析的方法增加灵敏度。测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应后不易汽化。
对照品的制备方法应与供试品的制备方法相同。在申报资料中发现对照品（溶液）为直接进样，供试品则为固体直接顶空进样，供试品和对照品不但制备方法不同，而且进样方法和进样量也不同，无法进行比较。提请申报单位注意。
4、供试品溶液和对照品溶液浓度的确定
配制供试品溶液的浓度应满足定量测定的需要，一般供试品取样量在0.1～1g之间。限度检查时对照品溶液的浓度可按规定的限度配制，定量测定时按实际残留量配制，浓度相差最好以不超过2倍为宜。
5、检测器的选择
一般选用FID检测器，对含卤素的有机溶剂如氯仿等，采用ECD检测器可得到更高的灵敏度。
通常可根据药物溶剂的残留情况选择合适的检查方法。当需要检查的有机溶剂数量不多，且极性差异较小时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-等温法。当需要检查的有机溶剂数量较多，且极性、沸点差异较大时，可选择毛细管色谱柱-顶空进样-程序升温法；也可选择填充柱或适宜极性的毛细管柱直接进样法。
常见的气相色谱法有：
直接进样法测定：采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管色谱柱。
毛细管柱顶空进样等温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量不多，并且极性差异较小的情况。
毛细管柱顶空进样程序升温法：本法适用于被检查的有机溶剂数量较多，并且极性差异较大的情况。
基本可以分成三类：直接进样气相色谱法，顶空气相色谱法和固相微萃取气相色谱法。
其中静态顶空气相色谱法为最常用的残留溶剂测定方法。
常见残留溶剂及其限度
药品的残留溶剂基本可分为四类：
第一类溶剂应避免使用。
该类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 
如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 
第二类溶剂应限制使用
该类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。
第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用
该类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 
第四类溶剂是尚无足够毒性资料的溶剂 
这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 
随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。
溶剂名称 
PDE值 
(mg/天） 
限度 
（%）
溶剂名称 
PDE值（mg/天） 
限度（%）
第一类溶剂
（应避免使用） 
第三类溶剂(GMP或
其他质量要求限制使用) 
苯 
0.02 
0.0002 
乙酸 
50.0 
0.5 
四氯化碳 
0.04 
0.0004 
丙酮 
50.0 
0.5 
1,2-二氯乙烷 
0.05 
0.0005 
甲氧基苯 
50.0 
0.5 
1,1-二氯乙烯 
0.08 
0.0008 
正丁醇 
50.0 
0.5 
1,1,1-三氯乙烷 
15.0 
0.15 
仲丁醇 
50.0 
0.5 
第二类溶剂
（应该限制使用） 
乙酸丁酯      50.0
0.5 
乙腈 
4.1 
0.041 
叔丁基甲基醚 
50.0 
0.5 
氯苯 
3.6 
0.036 
异丙基苯 
50.0 
0.5 
氯仿 
0.6 
0.006 
二甲亚砜 
50.0 
0.5 
环己烷 
38.8 
0.388 
乙醇 
50.0 
0.5 
1,2-二氯乙烯 
18.7 
0.187 
乙酸乙酯 
50.0 
0.5 
二氯甲烷 
6.0 
0.06 
乙醚 
50.0 
0.5 
1,2-二甲氧基乙烷 
1.0 
0.01 
甲酸乙酯 
50.0 
0.5 
N,N-二甲氧基乙酰胺
10.9 
0.109 
甲酸 
50.0 
0.5 
N,N-二甲氧基甲酰胺
8.8 
0.088 
正庚烷 
50.0 
0.5 
1,4-二氧六环 
3.8 
0.038 
乙酸异丁酯 
50.0 
0.5 
2-乙氧基乙醇 
1.6 
0.016 
乙酸异丙酯 
50.0 
0.5 
乙二醇 
6.2 
0.062 
乙酸甲酯 
50.0 
0.5 
甲酰胺 
2.2 
0.022 
3-甲基-1-丁醇 
50.0 
0.5 
正己烷 
2.9 
0.029 
丁酮 
50.0 
0.5 
甲醇 
30.0 
0.3 
甲基异丁基酮 
50.0 
0.5 
2-甲氧基乙醇 
0.5 
0.005 
异丁醇 
50.0 
0.5 
甲基丁基酮 
0.5 
0.005 
正戊烷 
50.0 
0.5 
甲基环己烷 
11.8 
0.118 
正戊醇 
50.0 
0.5 
N-甲基吡咯烷酮 
5.3 
0.053 
正丙醇 
50.0 
0.5 
硝基甲烷 
0.5 
0.005 
异丙醇 
50.0 
0.5 
吡啶 
2.0 
0.02 
乙酸丙酯 
50.0 
0.5 
四氢噻吩 
1.6 
0.016 
尚无足够毒性资料的溶剂 
四氢化萘 
1.0 
0.01 
1,1-二乙氧基丙烷 
四氢呋喃 
7.2 
0.072 
1,1-二甲氧基甲烷 
甲苯 
8.9 
0.089 
2,2-二甲氧基丙烷 
1,1,2-三氯乙烯 
0.8 
0.008 
异辛烷 
二甲苯①
21.7 
0.217 
异丙醚 
甲基异丙基酮 
甲基四氢呋喃 
石油醚 
三氯乙酸 
三氟乙酸 

残留溶剂方法学验证
残留溶剂检查属于样品纯度检查的范围，无论采用何种检测方法，均需要通过方法学研究验证方法的合理可行。方法学验证主要包括以下几方面：
1、专属性
为了考察在其他成分（如检测所用的有机溶剂、可能残留的其他有机溶剂，主成分、其他杂质等）存在的条件下，采用的方法是否具有准确测定出待检测的残留溶剂的能力，需要进行此项研究。
2、检测限
通常残留溶剂量较低，而每种溶剂的检测灵敏度又各不相同，为了考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出，需要进行此项研究。
3、 定量限
通常残留溶剂量较低，为保证测定方法的准确度和精密度，需要进行定量限的研究。
4、线性
在配制对照品溶液时，对照品溶液浓度很难和规定的限度达到完全一致，当不一致时，需要通过标准曲线进行换算，残留溶剂量也需要通过标准曲线进行换算。这种换算的前提是残留溶剂的浓度（或量）与色谱峰面积直接成正比关系，所以需要进行线性研究。
5、准确度 
残留溶剂量一般较低，为了保证检测结果能够代表产品的实际情况，建议进行方法的准确度考察，一般采用标准加入法来验证定量方法的准确性。
6、耐用性
为考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠，建议进行耐用性考察。
以上六个方面方法学研究的具体问题建议参见《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》。