标题：真菌性脑膜炎
疾病概述
真菌性脑膜炎是由真菌侵犯脑膜所引起的炎症，常与脑实质感染同时存在，属于深部真菌病。随着抗生素、激素、免疫抑制药特别是器官移植后的大剂量和长期应用，艾滋病发病增加以及家庭饲养动物的增多等因素的影响，中枢神经系统真菌感染的发病率有增加趋势。引起中枢神经系统真菌感染的有致病性真菌和条件致病菌。前者有新型隐球菌、坏孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌等；后者有念珠菌、曲霉菌、接合菌、毛孢子菌属等。[1]
简介
真菌性(霉菌性)疾病是由真菌引起皮肤、粘膜、皮下组织和内脏的各种疾病。多由真菌直接侵犯组织或内脏致病,但偶可由真菌引起皮肤或内脏的过敏反应。真菌性疾病近年来有逐渐增加的趋势,可能与下述原因有关:①由于种种原因,长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂、皮质激素和抗癌药物的病人增多了,这些医源性因素易于诱发全身性真菌感染;②由于医疗技术的进步,一些疾病,如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、免疫机能障碍和自身免疫性疾病等患者的寿命有所延长,这些基础疾病的存在,为真菌性疾病提供了发病的条件;③临床医师对真菌性疾病的警惕性提高了;④对真菌培养的实验室诊断技术有了很大的改进。由于真菌性疾病在临床上日渐多见,而对真菌病的诊断和治疗也有新的进展,为了促使临床医生对真菌性疾病提高警惕,不断提高诊断私治疗水平,我们约请了有关大夫,就与内科紧密相关的真菌性疾病,告抒己见,作一经验交流,以飨读者。[2]
症状
真菌性脑膜炎是由致病菌侵入中枢神经系统后引起的脑膜炎症，起病缓慢，主要症状为低热、头痛、呕吐、情绪淡漠、肌肉反射性痉挛等，如不及时救治，可致患者死亡或永久性脑损伤。马萨诸塞州新英格兰化合中心生产的部分批次的类固醇是目前在多州肆虐的真菌性脑膜炎疫情的致病源之一。[3]
病因
引起中枢神经系统真菌感染的有致病性真菌和条件致病菌。前者有新型隐球菌、坏孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌等;后者有念珠菌、曲霉菌、接合菌、毛孢子菌属等。真菌是本病的病原，根据不同的真菌类型，临床上有些差异。各主要真菌的特征为：
隐球菌(cryptococcus)
隐球菌目前已知有17个种和7个变异种，其中仅新型隐球菌及其变异型具有致病性。该菌存在于土壤及鸽粪中，鸽子是最重要的传染源。鸽粪进入土壤，干燥后引起尘土飞扬，含有新型隐球菌的泥土颗粒及干燥的真菌颗粒(直径约为1mm的隐球菌)，除呼吸进入肺泡，并在体内迅速形成荚膜，具有荚膜的新型隐球菌具有致病性和免疫原性，并与机体发生免疫反应。当机体抵抗力降低，免疫功能受抑制或头部外伤等条件时，将发生中枢神经系统感染。
念珠菌(candida)
属小园酵母菌，依赖于出芽生殖。它广泛存在于自然界，特别是奶制品，水果，蔬菜中，属人类正常菌群之一。白色念珠菌是中枢神经系统感染中最常见的菌种，约占念珠菌中枢神经系统感染的90%左右。
曲霉菌(asporgilillosis)
属曲霉属，它广泛分布于自然界、土壤、植物、空气，正常人的面颊，趾间和外耳道。属于条件致病菌。曲霉有200多种，其中约有9种可引起中枢神经系统感染，它们是烟曲霉、白色曲霉、黄曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、杂色曲霉、土曲霉、萨氏曲霉等。其中烟曲霉和黄曲霉是引起了类曲霉感染的主要病原体。
球孢子菌(coccidioidomyces immitis)
是具有高度传染性双相型真菌，它可以原发感染，亦可继发感染。原发感染以肺部感染为最多见，其次为皮肤。该病症状一般均较轻，病程短，而且自愈。少数病者由于抵抗力降低，或因吸入大量球孢子菌，则出现较重的肺部症状，而且可以播散到脑膜，皮肤及骨骼。脑膜感染约占球孢子菌病的30%强。
荚膜组织胞浆菌(histoplasma capsulatum)
该菌种分布于全世界，但以北美洲较多，且为该地区的一种流行病。中国于1955年首先在广州发现。该菌存在于土壤中，人体由吸入含有该真菌的尘土而致病。因此，原发病变为肺部感染，仅10～25%的病者出现中枢神经系统疾病。
皮炎芽生菌(blastomyces dermatitidis)
属双相型真菌，可能存在于土壤或腐木之中，经呼吸道吸入肺部或皮肤而致病。主要流行于北美洲，非洲，中国亦有报道。
副球孢子菌(paracoccidioides brasilliensis)
属双相型真菌，存在于土壤和植物中，经呼吸道传播。主要流行于南美洲，以巴西和阿根廷为多见。
新型隐球菌分布广泛，在组织中呈圆形或卵圆形，外被有较厚的夹膜。主要存在于土壤、鸽粪以及水果和牛奶之中，也可从正常人体中分离出来。对中枢神经系统具有特殊的较大亲和力，鸽子饲养者的感染率较高。真菌多先从呼吸道侵入人体形成肺部病灶，再经血行扩散至脑乃至全身，也可经消化道、皮肤侵入，或经头部血管直接侵入脑部，个别病例还可经腰椎穿刺将感染带入中枢神经系统。半数以上的感染发生于健康人群，亦好伴发于恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、化疗、放疗、长期服用免疫抑制剂或抗菌素药物、获得性免疫缺陷病、严重营养不良以及恶病质等免疫功能低下等方面的病人，近年来的发病率有明显上升趋势。 
隐球菌主要侵犯脑及脑膜，软脑膜显弥漫性浑浊，血管充血、扩张；脑蛛网膜下腔可见胶冻样的炎性渗出物，内有淋巴细胞、浆细胞、多核巨细胞浸润以及大量隐球菌。脑实质内可有多发性充满隐球菌的囊肿或肉芽肿形成。肉芽肿由组织细胞、淋巴样细胞、巨细胞和纤维母细胞组成。除肺及中枢神经系统外，隐球菌还可侵及皮肤、粘膜和骨髓。隐球菌常易成为重症结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎等病人的二重或多重感染性致病菌，值得临诊中注意。[4]
临床表现
多为亚急性病程，少数为慢性起病。
一、一般全身症状
1、早期出现轻至中度发热等感染现象，晚期表现为高热；
2、颈项强直、克氏征阳性等脑膜刺激征；
3、头痛、恶心、呕吐、视神经乳头水肿等颅内压力增高表现。晚期头痛剧烈，甚至出现抽搐、去大脑性强直发作和脑疝等。
二、神经系统症状
1、多颅神经受损症状 视神经受损时出现视力低下甚至失明，其它动眼、外展、面及听神经也常易受累而出现相应的神经受损症状和体征。
2、脑受损症状 当病变波及脑实质或/和形成脑内肉芽肿时，临床上可出现嗜睡、烦躁不安、谵妄等精神症状和瘫痪等局灶性定位体征，并可伴有智能障碍和意识障碍，严重者进入昏迷状态。
三、双重或多重感染症状 此类病人多因体质较弱、营养较差和免疫功能下降，常可同时伴发其他菌种的新感染或体内既往潜在的菌种感染复发，常见的有结核和/或弓形虫病等的伴发，促使病情更趋严重复杂和临床表现上的多样化，甚至可成为病人的死亡重要原因，值得注意和及时加以确定。[4]
检查
真菌性脑膜炎多呈脑脊液单个核细胞增多，一般为(20~500)×106/L。多核白细胞比例往往不固定，但多在50%以下，而某些真菌性脑膜炎可表现为脑脊液呈多核白细胞增多为主，这大多见于曲霉菌、接合菌纲、芽生菌属感染。嗜酸性细胞增多性脑膜炎则提示球孢子菌感染的可能。
在长期应用大剂量糖皮质激素的患者以及艾滋病患者等严重免疫缺损者中，即使是在隐球菌脑膜炎活动期也可呈脑脊液细胞数极低甚至正常。这种表现与大剂量应用可的松的小鼠隐球菌脑膜炎模型相似。虽然绝大多数真菌性脑膜炎呈单个核细胞增多性脑膜炎，但在慢性脑膜炎中可出现中性粒细胞增多性脑脊液表现。
辅助检查
一、脑脊液 压力增高，外观透明或微诨浊。白细胞计数呈轻至中度增高（20～700）×10/L），偶可达5000×10/L，且以淋巴细胞增多为主。蛋白含量增高（0.4g～1g/L），偶可很高。糖及氯化物含量降低。
脑脊液涂片墨汁染色或/和脑脊液细胞玻片离心沉淀法的姬姆萨、瑞氏复合染色片上，多可查到成堆的球形隐球菌，部分隐球菌还可见芽孢生长。前法的菌体荚膜（不着色）呈亮光状，后者的菌体深蓝色和荚膜呈毛刺状（见下图）；脑脊液隐球菌培养多呈阳性，可为临床病因确诊提供依据。 
二、免疫学检查 血及脑脊液乳酸凝集试验和酶联免疫吸咐试验的隐球菌抗原阳性率较高，可为本病的病因确诊提供帮助。
三、影象学检查 颅脑CT或MRI等影像学检查提示脑水肿、脑积水和脑的局灶性异常。脑实质内肉芽肿在MRI检查中可表现为T1等或略低信号和T2明显高信号改变。[4]
治疗
一、抗真菌治疗可酌情选用或合并应用下述药物：
1、二性霉素-B及其脂类制剂
（1）、二性霉素-B 现仍为当前临床上首选常用药物。每次剂量为0.1mg～0.25mg/kg， 经注射用水或5%葡萄糖液稀释（不用生理盐水稀释，以免引起沉淀）至每毫升含药0.1mg后，一日或隔日静脉缓慢滴注一次，并可据情逐渐加量至每次1mg/kg。同时隔日鞘内注药（用脑脊液稀释并加适量地塞米松1mg）一次，首次为0.1 mg，以后可据情逐渐加量至0.5mg/次。一般持续用药6周，如病情需要和许可时还可适当延长疗程，直至临床症状基本消失和脑脊液检查正常为宜，以确保疗效和预防复发。需要时还可加服5-氟脲嘧啶（600 mg ~1.2g/日，分次服用）以增强疗效，其疗程可长于单用二性霉素-B。
对重症病人还可间隙地加用脊髓腰大池穿刺和脑脊液体外持续引流、冲洗及注药治疗，一般不宜超过两周，并要加强预防医源性感染为要。
（2）、二性霉素-B脂质体 如二性霉素-B疗效欠佳或病人难以耐受时，可改用二性霉素-B脂质体，首次1mg(kg/d)静脉滴注（至少一小时以上），次日可考虑增至3mg(kg/d)，如病情需要切能耐受者6mg(kg/d)继续应用。 因其毒副反应较二性霉素-B轻且易通过血脑屏障而具有一定临床应用优势，但药液需通过输液管内过滤膜后方可给予。
（3）、二性霉素-B胆固醇复合体 成人和儿童剂量均为一日3~4mg/kg，一日一次静脉滴注。应用时先用灭菌注射用水溶解，再加5%的葡萄糖液稀释至0.6mg/ml，以每小时1mg/kg速度静脉滴注。首次给药前先以本品小剂量5mg/10ml静脉滴注15~30分钟以上，滴完后观察30分钟，如患者适应则可正式给药，滴注时间需持续两小时；如表现不可耐受则应延长给药时间，每次则需持续2小时以上。以保安全。
2、三唑类抗真菌药物  常用的第一代的三唑类抗真菌药物有氟康唑、咪康唑和伊曲康唑。第二代三唑类抗真菌药物有伏立康唑、泊沙康唑和拉夫康唑等药物，,克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及药物相互作用和耐药性等问题,为临床治疗提供更多的选择。先分述如下：
（1）、 氟康唑（大扶康） 日剂量为200 mg～400mg，一次口服或溶于生理盐水中静脉滴注，直至脑脊液检查连续3次呈阴性时为止，但根据临床体验一般疗程不得少于7周-8周。此药能通过血脑屏障，故一般无需进行鞘内注药；如病情需要，亦可同时每3天经腰椎穿刺鞘内缓慢注入用脑脊液稀释的氟康唑20mg，以提高疗效。
（2）、咪康唑 日剂量为15mg/kg，加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注持续4周～6周。因此药通过血脑屏障较差，故同时须加用咪康唑20mg（用脑脊液多次反复稀释）隔日鞘内缓慢注射1次。由于其毒性作用较大，现已被临床医生弃用。
（3）伊曲康唑 200mg日服2次，持续2月至一年。因其单独应用疗效欠理想，而现多作为辅助药或疗效巩固药应用。
（4）、伏立康唑 （Voriconazole） 其治疗机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，抑制麦角甾醇的生物合成，从而具有较好的广谱抗真菌作用。本品可经静脉缓慢滴注（须维持在1 至2 小时以上）或口服给药，静脉滴注和口服两种给药途径可以互换，但不宜静脉推注。药物可在静脉滴注或口服后96 小时内经尿排出。
成人第1 个24 小时内 每12 小时静脉滴注药1 次，每次6mg/kg；维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次4mg/kg，用药疗程不宜超过6 个月。患者体重≥40kg的成人第1 个24 小时）每12 小时口服给药1 次，每次400mg ；维持剂量（开始用药24小时后） 每日给药2 次，每次200mg。患者体重≤40kg时，每次剂量应减半。 老年人应用本品时无需调整剂量。在治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物应用方案和剂量。 
（5）、拉夫康唑（voriconazole)和泊沙康唑 据文献介绍其抗真菌谱较广，疗效较高，不良毒副反应较少较轻，将成为临床上乐用的新抗真菌药。但二药尚未在我国上市，其价格甚贵（1450元人民币/支），一日需用1~2支，国内广泛开展应用目前暂时还可能存在一定困难。
（6）醋酸卡泊芬净（Caspofungin Acetate ） 为新一类抗真菌药物，可单独或合用于对上述药物疗效欠佳的重症病人。第一天给予单次70mg缓慢静脉滴注（需要1小时以上）， 随后每天给予50mg。疗程取决于病人疾病的严重程度、治疗效果、免疫功能恢复的情况而定。虽然尚无临床证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但对治疗无临床反应且对本品耐受性良好的病人可考虑将每日剂量加大到70mg。对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量，但需根据性别、种族或肝肾功能受损情况调整剂量。 
上述诸药均有一定的毒、副不良反应，且以二性霉素-B较大。主要有高热、剧烈头痛、恶心、呕吐、肝肾功能障碍、贫血和静脉炎等，治疗中需严加注意和防治。伏立康唑常可引起一过性的、可逆性的视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光等视觉障碍，故此时不宜从事驾驶或操作机器等危险工作。 
二、对症治疗1、降颅压 可及时给予甘露醇、速尿等脱水利尿剂，梗阻性脑积水者可作脑室穿刺、冲洗、引流和给药，但应与鞘内给药相间进行。
2、防治伴发病和并发症 在加强呼吸道、口腔和泌尿道感染等的防治同时，还应注意早期发现和早期治疗易与本病伴发的结核病和弓形虫病等二重或三重感染性疾病。
3、支持疗法 给予高蛋白、高热能、多维生素饮食，有关微量元素和营养代谢药（如阿达美、辅酶A、辅酶Q-10、万爽力和ATP等），保持水、电解质平衡，以增强体质和抗病能力。
4、神经保护剂治疗 可选用胞二磷胆碱、脑多肽、施捷因（GM-1）、神经生长因子、都可喜等药物，以减轻和减缓神经细胞的死亡和凋亡。
5、免疫增强剂治疗 此类病人的细胞和体液免疫功能往往低下，久病后还可出现继发性补体缺陷，因此应据情给予日达仙、康力龙和/或新鲜血浆治疗，以利增强免疫功能。
三、手术治疗对较大脑脓肿或肉芽肿者可予手术治疗。 
四、康复治疗对瘫痪、失语者，应早期给予功能锻炼，以减免因废用和误用所带来的残疾或更多的神经后遗症。[4]
案例
2012年10月5日，美国暴发真菌性脑膜炎，病例不具传染性，可能由注射受真菌污染药物所致。截至26日，感染真菌性脑膜炎的患者超过300人，死亡病例为25个，疫情最严重的是田纳西州。
调查人员把重点放在田纳西州弗雷明汉制药企业新英格兰化合中心生产的一种类固醇药，因为在近期所有病例中，患者都曾因背部疼痛注射这种药物。在这家药企所产的至少一个密封药瓶中检测出真菌，需进一步检验，以确定这一受污染药物是否是致病源头。
相关事件
美国疾病控制和预防中心18日表示，该机构与美国食品和药物管理局已经确认，马萨诸塞州新英格兰化合中心生产的部分批次的类固醇是目前在多州肆虐的真菌性脑膜炎疫情的致病源之一。
疾控中心表示，美国目前的真菌性脑膜炎疫情主要由嘴突脐孢菌引起，而实验室测试证实，新英格兰化合中心生产的一个批次的类固醇已经受到这类真菌的污染。
新英格兰化合中心共有3个批次的产品涉及此次疫情，另两批产品目前仍在接受实验室检测。据疾控中心介绍，截至17日，美国已有47人经实验室检测确诊感染真菌性脑膜炎，其中45人感染的是不具传染性的嘴突脐孢菌，另两人分别感染的是两种比较常见但很少引发脑膜炎的真菌。
疾控中心表示，美国目前已有20人死于真菌性脑膜炎，另有分布在23个州的约1．4万人注射过新英格兰化合中心生产的受污染类固醇。[5]