标题：迪沙盐酸安非他酮缓释片
不良反应
不良反应据国外的临床研究和国内临床研究结果表明，安非他酮缓释片的不良反应有：食欲减退或厌食、口干、面部潮红、出汗、耳鸣、震颤、腹痛、激越、焦虑、眩晕、失眠、肌痛、心悸、咽炎和尿频、恶心呕吐、便秘、视力模糊、头疼。常见导致停药的不良反应有：面部潮红、恶心、激越和偏头痛。较少发生的不良反应有：腹泻、口苦、胃部不适、胃痛、唾液增多、皮肤症状、体重增加。
其它在临床研究中观察到的，与安非他酮的相关程度不清的不良事件还有：
全身：常见为衰弱、发热、头痛；偶见背痛、寒战、腹股沟疝、疼痛、光敏感。罕见为乏力不适。同时也观察到关节痛、肌痛、发热伴皮疹以及其他迟发性过敏反应。这些症状可能与血清疾病表现相似。
心血管系统：偶见面部潮红、偏头痛、体位性低血压、中风、心动过速、血管舒张，罕见昏厥，还可观察到心血管功能紊乱、完全性房－室传导阻滞、期前收缩、低血压、高血压、心肌梗塞、静脉炎和肺栓塞。
消化系统：常见消化不良、胃胀气和呕吐。偶见肝功能异常、夜间磨牙、吞咽困难、胃返流、齿龈炎、舌炎、黄疸和口腔炎。罕见舌浮肿。也可观察到结肠炎、食道炎、胃肠道出血、牙龈出血、肝炎、流涎症、肠穿孔、肝功能损害、胰腺炎、胃溃疡和大便异常。
内分泌系统：可观察到高血糖症、低血糖症和抗利尿激素异常分泌综合症。
血液淋巴系统：偶见瘀斑。可观察到贫血、白细胞增多症、白细胞减少症、淋巴结病变、全血细胞减少症和血小板减少症。
代谢和营养：偶见水肿、体重增加、外周性水肿。也可观察到糖尿。
肌肉骨骼：偶见腿部痉挛，也可观察到关节炎、肌肉僵硬/发热/横纹肌溶解和肌肉萎缩。
神经系统：常见激越、抑郁、易激惹。偶见协调异常、中枢神经系统刺激症状、意识模糊、性欲降低、记忆力下降、人格丧失、情绪不稳、敌对情绪、运动机能亢进、肌张力亢进、感觉减退、感觉异常、自杀倾向和眩晕。罕见健忘症、共济失调、现实感丧失、轻度躁狂。也可观察到心电图异常、运动功能丧失、失语症、昏迷、神经错乱、错觉、发音困难、张力失常、陶醉感、锥体外系症状、运动功能减退、性欲增强、反应躁狂、神经痛、神经病、偏执狂反应和迟发性运动障碍。
呼吸系统：罕见支气管痉挛，也可观察到肺炎。
皮肤系统：常见出汗。偶见为痤疮和皮肤干燥。罕见斑丘疹。也可观察到脱发、血管性水肿、剥脱性皮炎和多毛症。
特殊感觉：常见弱视。偶见调节异常、干眼症。也可观察到耳聋、复视和瞳孔散大。
泌尿生殖器：常见尿频。偶见性无能、多尿、尿急，也可观察到射精异常、膀胱炎、性交困难、排尿困难、男子乳腺发育、闭经、射精痛、前列腺疾病、输卵管炎、尿失禁、尿潴留、尿道疾病和阴道炎。禁忌以下患者禁用
1、癫痫发作患者；
2、使用其他含有安非他酮成分药物的患者；
3、现在或者既往诊断为贪食症或厌食症的患者，因为可能诱发癫痫发作；
4、不能与单胺氧化酶（MAO)抑制剂合并应用。停用单胺氧化酶抑制剂而服用本品时，间隔至少应该为14天；
5、对安非他酮或本品成分过敏者；
6、突然戒酒或停用镇静剂的患者。
注意事项
注意事项1、临床症状的恶化和自杀风险
患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。长期以来一直关注抗抑郁药物有诱导某些患者抑郁症状恶化，以及自杀的可能。在患有抑郁症和其他精神障碍的儿童和青少年患者的短期临床试验中，发现抗抑郁药物能够增加自杀意念和自杀行为发生的风险。
针对患有抑郁症、强迫症（OCD）或其他精神障碍的儿童和青少年患者进行的9种抗抑郁药物（5-羟色胺再摄取抑制剂或其它的抗抑郁药物）的短期安慰剂对照的临床试验（共24项临床试验，包括4400多例患者）进行的综合统计分析显示，接受抗抑郁药物治疗的患者，在治疗最初的几个月里，发生自杀意念和行为的不良事件的风险性增加。接受抗抑郁药物的患者该类事件的平均风险率为4％，是安慰剂组患者（风险率为2％）的2倍。各种药品的风险率有明显差异，但几乎所有的试验研究中都呈现上升趋势。在抑郁症的试验中观察到的风险率是很一致的，有关其它精神疾病（强迫症和社交焦虑障碍）的一些试验中也出现了类似的风险。这些试验中未发生任何一例自杀。尚不明确这种儿童患者的自杀风险在长期用药时（几个月以后）是否相似，也不知道这种自杀风险在成年患者中是否也出现相同趋势。
无论治疗哪种适应症，对接受抗抑郁药物治疗的所有儿童患者，都应当密切观察其临床症状恶化、自杀倾向以及行为变化异常情况。尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。这些观察一般应当包括在最初治疗的4周内，每周与患者、患者家属或其看护人当面沟通至少一次，在随后的4周内，每隔一周随访一次，这样随访至第12周，然后在12周后每当出现相应症状时随访。另外，在各次当面随访之间应当用电话进行沟通。
当成年患者使用抗抑郁药物治疗抑郁症、其它抑郁障碍和其它精神疾病时，尤其是在开始治疗的数月内，或者在调整剂量时（无论是增加或减少剂量），同样也需要观察患者是否有临床症状恶化以及自杀倾向。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可能出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻症躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和/或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。
当患者的抑郁症状持续恶化，出现自杀倾向，或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时，应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。
用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其他精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时，应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激动、易怒、行为异常变化、其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况，一旦出现，立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。家属以及看护者应当每日对患者进行以上监察。使用安非他酮缓释片时，处方应当从最小量开始，并配合良好的患者管理，以减少过量用药的危险。也应当向治疗抑郁症的成年患者的家属和看护者提出以上建议。
2、双相情感障碍患者的筛查：
抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。一般认为（虽然未通过对照试验明确），单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。然而，在用抗抑郁药物开始治疗之前，应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。应当注意安非他酮缓释胶囊未经批准用于治疗双相情感障碍。
3、癫痫。安非他酮与癫痫发生存在着关联性。癫痫的发生有明显的剂量相关性。突然给药或增大剂量均会增加癫痫的发生，可在治疗过程中发生，也可在获得稳定剂量后的几周后出现。此外，许多因素均可导致癫痫发作的可能性增加，因此应用安非他酮时还应考虑到个体因素、临床情况以及协同用药等情况。
个体因素：由于个体差异，对安非他酮代谢和消除的能力也不同，这些都会增加癫痫的发生率。脑外伤、间歇性癫痫、中枢神经系统肿瘤、重度肝硬化等可降低癫痫阈值而诱发癫痫。
临床情况：周围环境可导致癫痫发生：滥用酒精，应用酒精和镇痛药的过程中突然停用鸦片、可卡因或者其他成瘾性药物，过多使用刺激性药物或安眠药，口服降糖药或胰岛素治疗高血压。
协同用药：目前一些药物和治疗方法可降低阈值增加癫痫的发病率，如：其他抗抑郁药，镇静药，茶碱类药，以及类固醇系列药物等或者在治疗中对苯并二氮卓类药物突然停药。
降低癫痫发病率的建议根据安非他酮的研究进展，回顾临床应用情况，以下措施可以降低癫痫的发生：
每日安非他酮总量≤400mg/day；
分二次服用，每次剂量≤200mg/day，避免安非他酮和/或代谢产物血药浓度达到高峰；用药量逐步增加。
安非他酮应慎用于有癫痫病史、脑外伤患者以及其他一些癫痫易发体质的患者；在与其他药物（如安定、抗抑郁药、茶碱类、类固醇类药物等）配伍使用时应慎重；在某些治疗方式下（如突然停用苯并二氮卓类药物）应慎用，这些都会减低癫痫发作的阈值。
4、易怒和失眠。服用安非他酮的部分患者会出现躁动不安、易怒、焦虑和失眠，特别是开始治疗后不久。临床研究中，这些症状有时需要镇定药/催眠药治疗。1－2.6％的患者症状严重到需要停用安非他酮。
5、精神病、精神错乱和其他神经精神症状：据报道服用安非他酮的患者引发的精神现象比较普遍，如幻觉、错觉、精神注意力难以集中、偏执和精神混乱等。减少药量或停药，以上现象就会减轻，甚至消失。
6、食欲和体重改变：临床研究中观察到安非他酮可能具有潜在的降低体重的作用，因此对于主要症状表现为体重下降的抑郁症患者使用本品应当慎重考虑。
7、本品有导致过敏反应的可能性。安非他酮临床试验过程中有报道出现需要治疗的类过敏/过敏反应，如皮肤瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难。另外，在售后监测期有安非他酮所致的红斑狼疮、Stevens-Johnson综合症和过敏性休克发生的报道。有过敏史，或者出现类过敏/过敏反应症状（如皮疹、瘙痒、荨麻疹、胸痛、水肿、呼吸短促）的患者应停用安非他酮，并咨询医生。
有报道安非他酮所致的迟发性过敏反应（关节痛、肌痛、发热伴皮疹和其他症状）。这些症状与血清病极为相似。
8、心血管效应：目前没有安非他酮对心肌损伤或心脏疾病的患者安全用量的临床经验，因此，这群患者应慎用。有体位性低血压病史，正在接受三环类抗抑郁药治疗的抑郁症患者能很好的耐受安非他酮。36例充血性心衰的住院病人也是如此。但是，安非他酮会导致充血性心衰患者仰卧位血压升高，2例患者因远高于基线血压而停药。
9、肝损害的患者慎用。重度肝硬化的患者应用安非他酮时应极其谨慎，要减少药量和用药次数，这部分患者服用本品时，每日最大剂量不超过100mg或隔日总药量不应超过150mg。轻中度肝硬化的患者也需减少用药次数和/或药量。
对所有肝脏损伤的患者密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。
10、肾功能障碍患者慎用。目前尚无肾损伤的报道。安非他酮代谢广泛，在肝脏转换成其活性代谢产物，再在肾脏进一步代谢并排出体外。肾损伤的患者应慎用安非他酮，要减少用药次数和/或药量，因此这类患者的安非他酮及其代谢物较健康患者更易蓄积。应密切监测反映安非他酮及其代谢物水平的不良反应。孕妇及哺乳期妇女用药目前尚无妊娠妇女应用的充分的对照研究资料来证明本品的安全性，因此，孕妇不宜使用，如必须使用时，应充分权衡利弊。安非他酮及其代谢物可以通过乳汁分泌，考虑到本品对婴儿的潜在影响，在哺乳期妇女不宜使用，如必须使用时，应当充分评估本品对母亲的必要性，以确定是否停止哺乳使用该药物。儿童用药本品的临床研究不包括18岁以下的人群。因此，该药对儿童的有效性安全性尚未明确。老年用药安非他酮缓释片临床研究（抗抑郁以及戒烟研究）中大约有6000名患者的年龄在65岁以上，其中47位在75岁以上。此外，还有几百名65岁以上的老年患者参加安非他酮普通片的研究（抗抑郁）。老年患者和年轻患者应用本品的安全性和有效性没有显著差异。但某些老年患者可能对本品的敏感性较强。
单次给药的药代动力学研究显示安非他酮及其代谢物在老年人和年轻人体内的分布相似。而其它药代动力学研究显示，老年患者用药后，安非他酮及其代谢物在体内蓄积的风险在增加。
安非他酮在肝脏中大量代谢为活性代谢物，这些代谢物最终通过肾脏代谢消除。肾功能受损者体内代谢物的毒性反应则会高一些。因此老年患者应慎重选用合适剂量，并同时监测肾功能。
药物作用
【药物相互作用】
细胞色素P450ⅡB6代谢的药物：体外试验表明安非他酮主要是由细胞色素P450ⅡB6同功酶所代谢，因此与其他影响细胞色素P450ⅡB6同功酶药物存在潜在的交互作用。
安非他酮可以被广泛代谢，因此合用其他药物将影响其临床疗效。如有些药物可以促进安非他酮的代谢（如卡马西平、镇静安眠剂、苯妥英），有些药物可以抑制安非他酮的代谢（如西米替丁）。24个健康志愿者参与的临床试验证明伴用西米替丁可以影响安非他酮及其活性代谢物的药代动力学。口服300mg本品后，是否合用800mg的西米替丁对原形和氢化代谢产物的药代动力学没有影响，然而苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的AUC和Cmax分别增长了16％和32％。
细胞色素P450ⅡD6代谢的药物：许多药物（包括抗抑郁药、β-阻滞剂，抗心律失常药和抗精神失常药物）可被CYPⅡD6所代谢。体外试验表明安非他酮和羟安非他酮是此酶的抑制剂。一项研究有15个男性受试者参与，这些受试者均为CYPⅡD6酶的广泛代谢者，结果显示，每天服用安非他酮150mg，共两次后，再服用地昔帕明50mg一次，会使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分别增加大约2、5、2.5倍。因此安非他酮与其他由CYPⅡD6酶代谢的药物合用时应当慎重。这些药物包括某些抗抑郁药（如：去甲替林、米帕明、地昔帕明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林），抗精神病药（如：氟哌啶醇、利培酮、甲硫达嗪），β-阻断剂（如：美托洛尔），Ⅰc类抗心律失常药物（如：普罗帕酮、哌氟酰胺），同时在合并治疗开始时应当使用最小剂量。正在使用CYPⅡD6酶代谢药物治疗的患者服用安非他酮时，应当考虑减少原来药物的剂量，特别是那些治疗指数窄的药物。
MAO抑制剂：动物研究显示单胺氧化酶抑制剂（MAOI)苯乙肼可以增加安非他酮的急性毒性。
左旋多巴：临床资料表明同时使用安非他酮和左旋多巴后，不良反应发生率可能升高。服用左旋多巴的患者同时服用本品时应谨慎，从最小剂量开始使用，然后逐渐加量。
降低癫痫发作阈值的药物：本品与降低癫痫发作阈值的药物（如：抗精神病药物，抗抑郁药物，茶碱，全身应用类固醇等）或者疗法（比如突然中断苯并二氮卓类药物）合用时应极其小心。
尼古丁透皮贴剂：临床研究提示安非他酮缓释片和尼古丁透皮贴剂合用具有较高的紧急治疗性高血压发生率，对此二者的联合应用应严密监测血压情况。
【药物过量】
成人过量服用3000mg安非他酮缓释片后可立刻出现呕吐、视力模糊、头晕、思维混乱、昏睡、神经过敏等症状，服用9000mg安非他酮普通片和300mg反苯环丙胺可出现癫痫发作而无任何后遗症。
建议在过量服药后头48小时内进行密切心电监护，保持气道通畅、给氧和通气功能，同时提供一般支持疗法和症状监测，不推荐诱导呕吐。必要时可在服药后或出现某些症状时在保持气道通畅的前提下给予洗胃。另外还应该准备活性炭。目前没有在过量使用过程中进行强迫性利尿、透析、换血的报道。目前尚无特异性解毒剂。在治疗过程中还应采取各种对症处理，如癫痫发作时给予苯并二氮卓类治疗。
【药理毒理】
药理作用
安非他酮对去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺摄取有较弱的抑制作用，对单胺氧化酶无此作用。
毒理研究
遗传毒性：安非他酮Ames试验中5个菌株中的2个出现阳性结果（突变率为对照组的2－3倍）。在3个体内大鼠骨髓细胞遗传学试验中，有1个试验出现染色体畸变率增加。
生殖毒性：大鼠经口给予安非他酮高达300mg/kg，未见对生育力的损伤。妊娠大鼠和家兔给予安非他酮剂量分别高达450mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7～11倍和7倍），未见与药物相关的胎仔毒性。
致癌作用：长期给药研究中大鼠和小鼠灌胃给予安非他酮剂量高达300mg/kg和150mg/kg（按体表面积计算，分别相当于最大推荐人用剂量的7倍和2倍），连续104周和96周，其中剂量为100mg/kg～300mg/kg时可引起大鼠肝脏结节性增生，该增生是否为肿瘤前病变（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未见相似的病变。两试验中均未见肝脏和其他器官恶性肿瘤发生率增加。
【药代动力学】
安非他酮是一种消旋混合物。尚未研究单个对映体的药理活性和药代动力学。安非他酮的药代动力学曲线呈二室模型。终末相平均半衰期为21小时（±20％),分布相平均半衰期为3－4小时。
吸收：由于安非他酮不能用于人体静脉注射，所以没有研究盐酸安非他酮缓释片的绝对生物利用度。健康志愿者口服盐酸安非他酮缓释片后，3小时内可达到血药峰浓度。两项药代动力学研究均单次给予150mg药物，结果表明平均血浆峰浓度Cmax分别为91ng/ml和143ng/ml。每12小时给予150mg安非他酮后，达稳态血药浓度时的Cmax为136ng/ml。单剂量研究显示食物可导致安非他酮的Cmax和AUC增加约11%和17％，Tmax延长约1小时，但未显示有临床意义。
分布：体外试验表明，血药浓度为200μg/ml时的血浆蛋白结合率为84％。代谢物羟安非他酮的蛋白结合率与安非他酮相似，而另一代谢物苏氨酸氢化安非他酮的蛋白结合率只有安非他酮的一半。17名受试者单次服用150mg显示安非他酮的分布容积为1950L(20%CV)。
代谢：安非他酮在人体内被广泛代谢，通过叔丁基羟基化和/或羧基的还原反应而产生三种有活性的代谢产物：羟安非他酮、苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮。安非他酮侧链氧化形成甘氨酸－间氯过氧苯甲酸共聚物，后者为尿中的最主要的代谢物。体外实验显示，细胞色素P450ⅡB6（CYP2B6）是参与羟安非他酮形成的主要同功酶，而细胞色素P450同功酶并不参与苏氨酸氢化安非他酮的形成。
由于安非他酮可以被广泛的代谢，所以可能存在潜在的药物间相互作用，尤其是和同样需要细胞色素P450ⅡB6同功酶代谢的药物。虽然细胞色素P450ⅡD6未参与安非他酮的代谢，但是当同时服用安非他酮和通过细胞色素P450ⅡD6代谢的药物时存在潜在的相互影响（详见药物的相互作用）。人单次口服安非他酮后6小时代谢物羟安非他酮达到血浆峰浓度，为稳态时原形药物血浆峰浓度的10倍，稳态时的AUC约为原形药物的17倍。其它代谢物苏氨酸氢化安非他酮和赤藓糖氢化安非他酮的达峰时间与羟安非他酮相似，稳态AUC分别为安非他酮的1.5倍和7倍。研究显示在推荐剂量范围内安非他酮及其代谢产物的药代特征呈线性。
排泄：两项单次口服（150mg）的药代动力学研究显示，平均清除率分别为135L/hr（±20％）和209L/hr（±21％)。长期用药研究为34例患者口服药物，每次150mg，每日2次，共14天，其稳态时的平均清除率为160L/hr（±23％）。一系列研究结果表明，安非他酮的平均半衰期为21小时左右。多剂量研究表明，代谢物羟安非他酮的平均半衰期为20小时（±25％），苏型氢化安非他酮的平均半衰期为37小时（±35％），赤型氢化安非他酮的平均半衰期为33小时（±30％）。安非他酮及其代谢物分别在5和8天内达到稳态血药浓度。
口服200mg的C－安非他酮后，尿液和粪便中分别可检测到87％和10％的放射活性。以原形排出的药物仅占0.5％。34例健康志愿者中进行了一项试验研究，其中17例为长期吸烟者，17例为非吸烟者。结果显示，单次口服150mg药物后，安非他酮及其代谢物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率无显著性差异。
生产企业
【贮    藏】遮光、密封保存。
【包    装】铝塑包装，12片/板、14片/板、15片/板、20片/板，每盒分别装1、2、3板。
【有效期】24个月
【执行标准】国家药品标准YBH06852008
【批准文号】国药准字H20080398
【生产企业】
企业名称：迪沙药业集团有限公司
生产地址：威海经济技术开发区齐鲁大道55号
邮政编码：264205