标题：老年人多发性骨髓瘤
发病原因
化学品如杀虫剂苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系吸烟饮酒现认为与MM发病无关
已有双胞胎和家庭MM发病的报道但尚无证据证明MM是一种遗传性疾病现许多研究集中于HLA染色体异常癌基因和与MM有关的环境变化上有研究表明HLA-B5HLA-C点的一些抗原如：HLA-CSC2也可能与MM有关在染色体异常方面较有特异性的14q+的异常约占MM病的32%其他一些染色体异常均为非特异性另外癌基因如N-rasc-myc等的激活以及抑癌基因如RbP53等缺陷或丢失与：MM的发病有一定的关系尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究使对MM的发病有了进一步的了解
免疫系统的慢性抗原刺激如细菌病毒感染等在MM发病中可能起重要作用但各种研究结果不一致需做进一步的流行病学研究在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道但两者的关系不清
发病机制
近年来的研究指出约有80%的患者存在非整倍体骨髓瘤细胞群表达前B普通急性淋巴细胞白血病抗原(CMLLA)Ruiz Angulles报道2例多发性骨髓CALLA阳性细胞表达早期到晚期的B细胞相关抗原如HL-A-DRCD20CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓标本和培养骨髓标本研究发现骨髓瘤患者前B恶性肿瘤细胞群共同表达胞浆&micro;CMLLA末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)和浆细胞抗原(PCA-2PC-1)重链和轻链免疫球蛋白基因重排证实这些细胞的单克隆性经免疫表型及标记指数双标记表明此前B恶性细胞的增殖活性超过骨髓瘤细胞可能代表骨髓瘤的干细胞以上结果提示所有血液系肿瘤起源于一种共同的肿瘤性祖细胞
现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关白细胞介素4(IL-4)刺激休止期B细胞进入DNA合成IL-5促使细胞增殖IL-6诱导B细胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的浆细胞IL-6是骨髓瘤细胞的最重要的生长因子在进展期的患者中IL-6水平升高C反应蛋白的含量受IL-6调节故可间接反映IL-6的量且测定方法简单便于观察
其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞如粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤细胞对IL-6的反应从而提高增殖率IL-1αIL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多的机制刺激骨髓瘤细胞生长能抑制骨髓瘤细胞的因子有γ干扰素
溶骨性损害是本病的重要表现之一目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起而是因瘤细胞分泌破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨细胞激活在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收同时抑制成骨活性OAF的活性为IL-1.淋巴毒素TNF所介导皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成
导致肾脏病变的原因是综合性的有高钙血症瘤细胞直接浸润游离轻链以及其他蛋白成分引起肾淀粉样变尿酸产生增多间质内尿酸结晶沉淀大量轻链和尿酸可阻塞肾小管管腔以致肾单位阻塞性萎缩;轻链还可直接损伤肾小管上皮细胞影响浓缩功能导致氨基酸糖磷钾及其他电解质的丢失增多即成人Fanconi综合征个别病例可伴肾病综合征以上众多的因素中以高钙血症及轻链损伤肾小管最为重要
病状体征
1.骨痛是本病最常见的症状发生率占70%～80%腰背部和肋骨痛为最多可因活动而加剧持续性局部痛或压痛提示可能有病理性骨折溶骨损害多见于椎骨颅骨肋骨锁骨肩胛骨及骨盆X线表现为多发性穿凿样损害骨质稀疏与病理性骨折
本病的骨质破坏很少伴有新骨形成故放射性核素骨扫描的检出率低若有骨痛症状而X线无异常的患者可进行CT或磁共振影像检查有助于提高检出率溶骨损害可能致高钙血症骨髓瘤浸润骨质明显时可能局部隆起形成肿块
2.免疫缺陷 本病的感染发病率明显增高常见的病源菌包括肺炎球菌葡萄球菌大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌免疫缺陷的机制是多方面的如抗体生成减少粒细胞溶酶体减低粒细胞移动低于正常以及补体功能异常此外一些患者的T细胞功能虽然正常但CD4+细胞亚群降低CD4/CD8比值减低感染可伴C反应蛋白升高(IL-6升高)引起肿瘤细胞增生促使疾病进展故感染是本病死亡的主要原因
病毒感染也有所增多常见的有带状疱疹
3.肾脏损害 90%的患者可出现蛋白尿特点为不伴高血压几乎全为轻链仅含少量白蛋白用免疫电泳或免疫固定电泳检测本周蛋白尿的阳性率为80%约有50%患者诊断时有血清肌酐含量升高上海市综合分析130例多发性骨髓瘤其中伴有不同程度的肾脏损害者共86例占66.2%有32例系慢性肾功能不全急性肾功能不全的发生率1%～2%可发生在肾功能正常的情况下促发因素有脱水急性感染静脉肾盂造影高血钙以及应用肾毒性药物
4.单克隆免疫球蛋白(M-蛋白) 血清蛋白电泳显示M峰者约占80%可能是最早发现的异常10%表现为低丙种球蛋白血症10%电泳无异常发现收集国内部分医院近10年共440例多发性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%IgA型占20.5%轻链型(BJ型)占17.5%IgD型占6.6%双克隆型占1%另有3%的患者诊断时未检出M-蛋白其余2.1%的患者未定型免疫电泳及浓缩尿标本检测M-蛋白阳性率80%κ∶λ之比为2∶1IgG与IgA型患者中2/3可出现本周蛋白尿由于M-蛋白的类型不同临床表现也有所不同如IgGIgA型的M-蛋白有较高的黏稠度高浓度时可出现高黏滞综合征;轻链型病程短预后差肾功能不全者多;IgD骨髓瘤的发病年龄较其他类型轻多见于50岁以下尿轻链以λ占优势生存期短以及易合并骨浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤据报道我国IgD骨髓瘤明显高于西方国家(1%～3%)
5.贫血和血小板减少 80%的本病患者可伴贫血一般为正细胞正色素性也可出现血小板减少贫血和血小板减少系由于正常骨髓被增生的瘤细胞所替代但二者不成比例迄今未证实造血抑制物的存在近期研究提示骨髓瘤贫血患者的红细胞生成素水平明显低下导致红细胞生成不良给予重组人红细胞生成素治疗有效粒细胞减少极为少见;凝血障碍可因血小板功能不良或M-蛋白与凝血因子的相互作用所致
6.神经系统症状仅见于少数患者 如脊髓压迫所致的瘫痪神经根疼痛及排便障碍;淀粉样变浸润周围神经引起腕管综合征(carpal tunnel syndrome);高黏滞度导致头痛无力视力障碍及视网膜病变
7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白则可出现雷诺现象循环障碍及坏疽淀粉样变的发生率我国仅占7%左右表现为巨舌心脏扩大心功能不全心律失常肾功能不全淋巴结或肝脾肿大均不多见
8.临床分期 目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法根据治疗前与预后有关的各种因素(血红蛋白钙M-蛋白量以及骨骼受累程度)估计全身肿瘤负荷程度：低度负荷(Ⅰ期)：<0.6×1012细胞/m2;中度负荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012细胞/m2;高度负荷(Ⅲ期)：>1.2×1012细胞/m2每期根据肾功能区分为：“A”血清肌酐<177&micro;mol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177&micro;mol/L(2mg/dl)Ⅰ期的中位生存期>60个月ⅡⅢ期的中位生存期分别为43个月及23个月ⅠA的患者一般不需治疗应密切观察判定是否为进展性骨髓瘤可根据明显的临床症状和渐进性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出现或增多。
检查化验
1.周围血象贫血一般为中度属正常细胞正常色素型可见红细胞大小不一血中可有少量幼粒幼红细胞白细胞及血小板早期多正常淋巴细胞和嗜酸粒细胞稍增多晚期常有全血细胞减少多系骨髓浸润和化疗药物抑制的结果由于血浆球蛋白显著增高涂片上红细胞常排列成缗钱状红细胞沉降率显著增快魏氏法可高达100～150mm/h此在其他疾病少见并为红细胞计数及血型鉴定带来困难2.骨髓检查具有特异诊断的意义在疾病初期骨髓病变可呈局灶性结节性分布因此一次检查阴性不能排除本病宜作多部位穿刺由于胸骨易累及必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤在骨压痛或X线片发现有病变的部位穿刺阳性机会较多骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃当浆细胞在10%以上伴有形态异常应考虑骨髓瘤的可能骨髓瘤细胞虽与浆细胞相类似但细胞大小形态不一成熟度也不同直径一般为15～30&micro;m圆形至椭圆形;核直径为5～7&micro;m大小偏于一旁有1～2个核仁核染色质较细致疏松极少排列成轮轴样核周围淡染环多消失胞质丰富或中等量呈嗜碱性深蓝色不透明的泡沫状有的浆内可有少量嗜苯胺蓝颗粒嗜酸球状包涵体(russell体)大小不等的空泡(如桑葚状细胞morula cell或Mott cell)或棒状大小体如果细胞质内充满大而浅蓝色空泡并具有立体感则称为葡萄状细胞(grape cell)在IgA的骨髓瘤中还可见到火焰状浆细胞和贮积细胞(thesaurismosis)胞质多而呈网状结构并可见到2个核3个核及少数多核的骨髓瘤细胞骨髓瘤细胞在涂片中分布不均匀常成小堆集积
少数患者骨髓穿刺困难因为骨髓组织呈胶冻状黏滞度很大且由于骨髓组织中夹杂有瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域如果穿刺针恰好位于增生不良的地区即不易取得骨髓组织
电镜下发现骨髓瘤细胞的粗糙内质网十分丰富具有多形性;核糖体普遍减少高尔基体发达;线粒体一般较大数目增多嵴高而膨胀骨髓瘤细胞胞质中含有很多形态变异的有界膜的包涵体细胞核内可见有单层膜包围的包涵体或细丝状平行排列的棒束状小体可能系贮藏蛋白的堆积3.异常球蛋白(1)高球蛋白血症和M蛋白出现：约95%患者血清总蛋白超过正常球蛋白增多白蛋白正常或减少白/球蛋白比例倒置在纸上或醋酸纤维薄膜电泳上可见一异常电泳图形即M球蛋白主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带少数有双峰可与正常人多株细胞免疫球蛋白淡染均匀图形相区别在纸上电泳分析中单克隆IgG型M球蛋白移动速度可与γ蛋白相等单克隆IgA型在β区单克隆IgMIgE型在γ与β区之间由于正常IgD和IgE浓度都很低它们的单克隆免疫球蛋白要超正常浓度10倍以上电泳中才出现单株峰移动在γ或β区应用免疫电泳按M成分的不同可分为下列各型：①IgG型占50%～60%;②IgA型占20%～25%;③凝溶蛋白或轻链型占20%;④IgD型占1.5%常伴有λ轻链;⑤IgE型和IgM型则甚为罕见分别仅占0.5%和<0.1%此外尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白称“非分泌型”骨髓瘤少数患者血清中尚存在冷球蛋白后者在4℃低温自行沉淀但在37℃又重新溶解
(2)本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多余轻链所构成分子量小可通过肾小球膜而从尿中排出50%～80%的骨髓瘤患者可阳性当尿液逐渐加温至45～60℃时本周蛋白开始凝固继续加热至沸点时重新溶解;再冷至60℃以下则又出现沉淀蛋白电泳可在β区或介于β与γ区之间出现1～2条本周蛋白区带本周蛋白来自血液由于尿中大量漏出所以在血清蛋白电泳中反而不能测得波峰在本病初期本周蛋白常间歇出现晚期才经常出现故本周蛋白阴性不能排除本病应反复查尿最好查24h尿或将尿液浓缩300倍方可提高本周蛋白检测阳性率此外本周蛋白并非本病所特有如慢性白血病骨骼转移癌多发性肉瘤红细胞增多症老年性骨质软化症以及纤维囊性瘤等亦可呈现阳性反应4.其他由于骨质广泛破坏大量的钙进入血液循环出现高钙血症血磷主要由肾脏排出故肾功能正常时血磷正常但晚期病人尤其是肾功能不全时血磷可显著升高由于骨髓瘤主要是骨质破坏而无新骨形成因此血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高此与骨转移癌有显著区别由于瘤细胞的分解核蛋白破坏可出现高尿酸血症严重时引起尿酸结石约70%患者因本周蛋白与游离钙在肾小管内结合沉淀及肾小球毛细血管中蛋白淤积而引起肾单位的破坏及肾功能减退可出现蛋白尿管型尿及血尿血清尿素氮和血肌酐增高部分患者血胆固醇显著降低治疗后可上升
影像学检查：多发性骨髓瘤好发于脊柱肋骨颅骨胸骨和骨盆等含红骨髓的部分为成年人造血最活跃之处所以脊柱累及的机会最多长骨如股骨和肱骨的近端通常仅在晚期时受累膝和肘以下累及者很罕见约10%患者骨骼可有X线阳性发现
骨骼X线表现可有以下3种类型：
1.弥漫性骨质疏松 早期病人在脊柱肋骨和骨盆等处容易见到弥漫性骨质疏松如用显微X线摄影已可见骨小梁变薄和破坏个别有骨质硬化
2.溶骨破坏 可见多个圆形边缘清楚如钻凿状或鼠咬状骨质缺损阴影常见于颅骨骨盆脊柱股骨肱骨头和肋骨
3.病理性骨折 常位于肋骨和脊柱脊柱可呈压缩性骨折
预防保健
多发性骨髓瘤在老年人发病率较高具体病因不十分清楚但有许多危险因素需要预防以降低发病率
1.电离辐射 是最重要的危险因素例：在日本广岛原子弹爆炸区的幸存者几乎1/3的人以后死于多发性骨髓瘤应对核设施及一些放射性物质严密防护防止泄漏
2.环境因素 大气中的有害气体接触苯及有机溶剂的生活工作环境均为本病的高危因素
3.某些慢性炎性刺激会导致B-淋巴细胞的增殖变异或突变导致发病故应积极控制感染提高机体的免疫能力及时清除外来的抗原。
治疗用药
(一)治疗
1.常规治疗 约90%的患者需采取积极治疗10%表现为病情缓慢历经多年无进展不需立即治疗治疗包括2个方面一是支持疗法二是全身化疗
(1)支持疗法：疾病活动期应多饮水每天2～3L保持尿量>1500ml/d有利于轻链钙尿酸的排泄有高钙血症者应紧急处理可用肾上腺皮质激素及静脉输注生理盐水促进钙的清除有效的化疗也可降低血清钙的水平如以上方法无效可用骨膦降钙素及硝酸镓化疗期间配合用别 嘌醇300mg/d以治疗高尿酸血症
贫血的纠正可酌情输注压积红细胞及合并使用雄性激素根据病情需要补充铁剂叶酸或维生素B12但疗效有限伴有红细胞生成素水平低下者可应用红细胞生成素化疗有效的病例血红蛋白可随之上升
血浆置换用于高黏滞综合征或急性肾功能不全由于M-蛋白的减少致使肾功能改善慢性透析应在取得化疗反应后开始积极控制感染至关重要因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因出现下肢神经系统症状严重背痛排便障碍者应急行脊髓造影及磁共振影像以明确诊断若能在发生瘫痪前及时诊断早期放疗神经系统症状或能恢复
(2)全身化疗：凡属ⅡⅢ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需进行化疗标准的化疗方案是烷化剂氧芬胂(马法兰)加泼尼松(强的松)(MP方案)间歇脉冲式应用服药4～7天间歇4～6周常用剂量如下：氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d);泼尼松(强的松)25mg/(m2·d)剂量应按个体骨髓耐受性调整血清和(或)尿M-蛋白量可作为肿瘤负荷的指标M-蛋白减少50%为有效完全缓解以M-蛋白消失骨髓恢复正常为标准;本方案有效率50%～60%完全缓解占3%治愈极为罕见近年的研究表明采用MP方案治疗生存期与泼尼松(强的松)的剂量有关较大剂量的泼尼松(强的松)明显可延长生存期肿瘤细胞杀伤量的估计是根据血清M-蛋白量的检测血清M-蛋白一般在治疗后3个月下降故3个月以后要全面评价血尿骨髓若无血清或尿M-蛋白减少应考虑采用补救治疗化疗缓解者骨痛高钙血症贫血乏力改善感染减少疗程通常为1年取得肿瘤细胞减少75%者缓解期多数可保持2～3年缓解期的残存瘤细胞增生低下休止在GO/G1期对化疗不敏感故可停止化疗定期监测各项指标复发的患者约80%可取得二次缓解
联合化疗至20世纪70年代初引入M2方案被国内外临床医生广泛采用有效率87%Goldie等提出交替使用不同作用方式组成的联合方案VMCP/VBAP目前认为联合化疗作为诱导缓解优于MP方案提高了缓解率及明显减少耐药细胞数量然而遗憾的是并未观察到生存期的延长
VAD是复发及难治性多发性骨髓瘤最好的治疗方案有效率70%对原发耐药者可能有效
今将文献介绍疗效较好的联合化疗方案列表2.
(3)维持治疗：干扰素α(IFN-α)具有抑制细胞增殖及调节癌基因表达的作用抑制效应主要针对非周期肿瘤细胞(GO-G1)还可增加NK细胞活性减少M蛋白生成减少克隆形成及标记指数目前最有希望的维持治疗方法是用干扰素α(IFN-α)
(4)缓解后行异基因或自身骨髓移植仍有争议因本病患者年龄大不能耐受骨髓移植所致的严重合并症自身骨髓移植比异基因安全但多数患者在诱导缓解后仍残存较多的瘤细胞移植后复发率高总之骨髓移植的疗效还需积累病例长期随访观察
(5)其他药物治疗的研究趋势：IL-6是骨髓瘤细胞重要的生长因子Klein等应用抗IL-6抗体治疗一线药物失败的患者取得病情暂时稳定在抗体治疗期间进入DNA合成的骨髓瘤细胞百分率明显减少虽疗效低微而短暂然而细胞因子的应用可能是今后治疗本病的基础
近年国外的研究证实维A酸(维甲酸)通过对IL-6受体负调控的作用抑制骨髓瘤细胞生长Sloan-Kettering癌症中心在Ⅱ期临床试用中评价了维A酸(维甲酸)单药及联合干扰素α的效应也得到同样结论可能维A酸(维甲酸)适用于血清IL-6含量升高的患者
(6)沙利度胺(反应停)：沙利度胺(反应停)目前作为免疫抑制剂用于难治复发性骨髓瘤的治疗1999年9月larkin报道了国际骨髓瘤工作组公布的Ⅲ期临床试验结果沙利度胺(反应停)的剂量是50～400mg/d疗程至少8周有33%的患者对治疗有反应其作用机理可能有以下机制：
①抑制肿瘤坏死因子TNF-α的生成
②抑制Tb细胞亚群细胞因子的生成
③抑制新生物生成对于沙利度胺(反应停)在发MM患者上的疗效以及与化疗联合使用的结果尚有待进一步的研究
化疗方案选择原则：多数主张属低危的患者不必选用强烈化疗预后差的高危患者应采用强烈联合化疗预后因素对确定治疗方式和强度极为重要
2.择优方案
(1)对初治病人应首先M2方案：(具体见前页治疗)本方案有效率及缓解率相对较高并且副作用较少病人易于接受间隔3～4周开始下1个疗程连续6次如果病情有变化再更换方案
(2)化疗同时加用干扰素α：可抑制骨髓异常浆细胞的增殖延长缓解期及生存时间可用干扰能(进口)或干扰素(国产)每次300万U3次/周皮下注射需治疗1年以上方可评价疗效国外多用NP方案+1FIV(a-2b联合方案
(3)对已发生骨病的患者如溶骨性损害病理性骨折骨质疏松高钙血症等在用有效的化疗同时合用双磷酸盐制剂治疗双磷酸盐可抑制破骨细胞防止破骨形成促进钙的吸收并有直接抗肿瘤作用对于缓解骨痛也有显著的效果
(4)对于难治性复发性骨髓瘤可用沙利度胺(反应停)或异基因造血干细胞移植
(二)预后
不经治疗的进展性多发性骨髓瘤患者的中位生存期为6个月显然化疗可明显延长生存期提高生活质量有关预后因素已进行了大量的研究肯定临床分期免疫分型贫血肾功能不全等与预后有关近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是单一最可靠的预后因素β2微球蛋白>4&micro;g/ml者生存期仅12月<4&micro;g/ml者生存期43个月其他如标记指数>3%LDH>300U/L骨髓细胞形态学为原浆细胞型外周血检出骨髓瘤细胞IL-6水平增高(C反应蛋白升高)均与预后差有关