标题：脑垂体腺瘤
发病原因
垂体腺瘤的发病原因不清。其遗传倾向仅限于单一的不常见情况，即多发性内分泌瘤-1型（MEN-1），占所有垂体腺瘤的3%。常染色体显性遗传的MEN-1综合征特点是甲状旁腺、胰岛细胞和垂体等腺体发生肿瘤。由于这种疾病的外显率不同，所涉及的患者仅有25%发生垂体腺瘤，并且大部分是分泌生长激素或泌乳素的腺瘤，或同时分泌两种激素的大腺瘤。[1]
发病机制
垂体腺瘤的发生及发展过程目前仍不清楚，研究表明肿瘤细胞的发生为单克隆过程。1、垂体基因突变理论。研究表明某些癌基因高表达、突变等与肿瘤发生相关，抑癌基因的失活等等。2、下丘脑学说，垂体细胞增殖理论。研究发现下丘脑激素的异常分泌可诱导正常垂体细胞增殖。其中慢性增殖即为垂体增生，快速增殖的异质细胞可能形成垂体腺瘤。[2]
病理生理
垂体腺可分为前叶（腺垂体）与后叶（神经垂体）两部分，前叶由外胚叶Rathke囊分化而来，分为漏斗不和远侧部，是机体最重要内分泌腺，现已知其分泌的激素有生长激素、泌乳素、甲状腺刺激素、促肾上腺皮质激素、促卵泡激素、黄体生成素和黑色素刺激素7种，其分泌活动主要由下丘脑神经核分泌的多种促进或抑制激素支配。这些垂体功能调节激素由正中隆起的神经内分泌细胞分泌，释放到该区的微血管内，汇入垂体的门脉系统，进入腺垂体组织内调节其分泌活动，这些神经体液物质，称神经激素，组成垂体柄的许多神经纤维，起源于下丘脑灰白色结节的正中隆起、漏斗柄和突起的室旁核、视上核等，向下止于神经垂体，合称神经垂体，分泌抗利尿激素，内含加压素和催产素。这些激素都在下丘脑内合成，经垂体柄输送并储存于神经垂体中，后释放到血液内，其功能为控制体内水和电解质平衡，一旦垂体柄或视上核垂体束纤维的起源细胞受到损伤，将会引起尿崩症。
临床表现
多发群体垂体腺瘤占所有原发脑肿瘤的10-15%。流行病学上的评估显示没10万人中的年发病率8.2-14.7%，占原发颅内肿瘤的第三位，但是这些数据低估了垂体腺瘤的发病率，对一般人群无选择性的尸检研究显示：垂体微腺瘤的发病率约20-25%，并被常规的MRI扫描中，10%或更多的垂体具有轻微信号改变，提示有临床隐性的微腺瘤。因此可以得出，垂体腺瘤出现临床症状并需要干预的只占其中很少的一部分。发病率最高的年龄段是在30-60岁，一般的规律是，有功能性垂体腺瘤在年青成人中更常见；而无功能性垂体腺瘤随着年龄的增长变得更突出。垂体腺瘤在小儿中不常见，仅占原发小儿脑肿瘤的2%。[3]疾病症状主要表现为三个临床症状中的一个或多个。
第一：垂体激素高分泌的某些特点表现出垂体功能亢进。
1、泌乳素腺瘤 是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种，占40-60%，多见于20-30岁的青年，女性病人显著多于男性。泌乳素腺瘤是导致高泌乳血症的诸多因素中最重要者。女性高泌乳素血症的病人中35.7%为垂体泌乳素腺瘤。而男性泌乳素腺瘤病人在男性高泌乳素血症病人中所占比例高达58.4%。女性典型临床表现主要以泌乳素增高、雌激素减少所导致的闭经、溢乳、不育为临床特征。又称Forbes-Albright综合征；重者乏力、嗜睡、头痛、性功能减退、精神异常、骨密度增加、肥胖，有统计1/3的不孕病人为高泌乳素血症所致。男性病人少见，表现为性欲减退、阳痿、乳房发育、溢乳、胡须稀少，重者生殖器萎缩、精子少、活性低、不育。
2、生长激素腺瘤 其在激素分泌性垂体腺瘤中占20-30%，就诊年龄多在30-50岁，由于肿瘤分泌生长激素过多，导致肢端肥大征，在青春期骨骺未融合前起病者表现为巨人症，少数病人于青春期起病，到成年后仍继续发展，表现为肢端肥大和巨人症。垂体生长激素腺瘤的特点是生长缓慢，早期微腺瘤，病人形体变化很小或不明显。常被忽视，随着肿瘤的增大，生长激素分泌增加，典型的临床表现才逐渐明显。肢端肥大表现为头颅面容宽大，眉弓凸起、颧骨高、下颌突起延长、鼻肥大、唇增厚、内脏肥大、甲状腺增大等，高血压、心脏肥大也是常见表现。呼吸道改变如舌咽喉及呼吸道管壁增生，导致睡眠呼吸暂停综合征、气道狭窄、肺功能受损伤、病人言语不清、声音低沉，发生呼吸道感染时病残率及病死率也明显增加。代谢改变，生长激素对胰岛素有对抗作用，并影响胰岛素对葡萄糖的反应，故可导致糖耐量异常、糖尿病。因其可使甘油三酯酶和脂蛋白酶的活性减低，而出现高甘油三脂血症，，生长激素增高使肠道对钙的重吸收增加，使肾小球对磷的重新收增加，导致血钙、磷高、尿钙增高等，晚期病人由于正常垂体受压出现垂体功能低下，性腺功能受损最早最明显。生长激素垂体腺瘤病人死亡较早，50%病人死于50岁以前，89%的病人死于60岁以前。死因以心、脑血管和呼吸道并发症及垂体功能衰竭多见。
3、垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤。表现为库欣综合征，属于垂体源性库欣综合征。在分泌性垂体腺瘤中占5-10%，是一种耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时治疗，病死率高。多为青壮年，女性多于男性。病人主要表现：代谢异常，脂肪代谢紊乱和分布异常引起的向心性肥胖、满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫；蛋白质分解代谢高于合成代谢导致皮肤菲薄、结缔组织减少、毛细血管扩张，骨质疏松，导致病理性骨折。糖代谢异常产生胰岛素拮抗，可导致糖耐量降低和糖尿病。水电解质紊乱，表现为低钾血症、低氯血症、高钠血症，水钠潴留导致高血压。性功能异常，过多皮质醇抑制垂体促性腺激素，导致相应的功能障碍，少数病人出现精神异常。青春期前发病者由于过量皮质醇抑制生长激素，会严重影响发育。皮质醇增多可导致血管粥样硬化，血管平滑肌及内皮细胞增殖，故晚期患者多并发心血管、脑血管疾病，晚期患者多因心脑血管疾病、呼吸系统疾病及感染性疾病死亡。[2]
4、甲状腺刺激素细胞腺瘤 罕见。由于TSH分泌过多，T3T4增高，临床表现甲亢症状，另有继发甲低负反馈引起TSH腺瘤。
5、促性腺激素细胞腺瘤，罕见，由于FSH、LH分泌过多，早期可无症状，晚期有性功能减低、闭经、不育。[4]
第二：垂体功能不足，那些体积较大，压迫周围垂体、垂体柄或压迫下丘脑促垂体区的肿瘤的典型表现。不同的垂体内分泌轴对慢性压迫表现出的耐受性不同，促性腺细胞最敏感，首先受累。此后为促甲状腺细胞、促生长激素细胞，最终是促肾上腺皮质细胞相继受累，垂体后叶功能障碍很少发生。因此垂体功能低下通常表现为慢性病程。在垂体瘤卒中的情况下，可以成为急性的、不可预料的危及生命的状态。[5]
第三：表现为与肿瘤相关的症状。头痛是最常见的早期症状，主要是因为肿瘤生长对鞍膈的牵拉所致，鞍膈的支配神经是三叉神经的第一支，是否存在头痛及头痛的严重程度都与肿瘤的体积无明显关系。（早期约有2/3病人出现头痛症状，主要位于眶后、前额和双颞侧。当鞍膈突破鞍膈，鞍内压降低，疼痛可减轻或消失。[2]垂体腺瘤最常见的体征是视力视野障碍。这是肿瘤向蝶鞍上生长对前视觉通路压迫引起。尽管视觉障碍的表现形式多样，但双颞叶偏盲是最常见的症状。颞侧上象限最长受累，其次是颞侧下象限。肿瘤向上生长可能影响下丘脑，导致一系列自主神经功能紊乱症状：失眠、易激性、饮食、行为、情感方面的障碍。肿瘤向上三脑室方向生长，压迫室间孔导致脑积水。向侧方生长侵袭海绵窦出现上睑下垂、面部疼痛、复视等症状。肿瘤向颅内侧方可压迫刺激颞叶，导致癫痫发作等。[5]
诊断鉴别
检查诊断一、内分泌检查：垂体激素的测定对垂体腺瘤的早期诊断、治疗前后的变化、疗效评价、随诊观察及预后判断均具有重要意义。垂体激素分泌呈脉冲式释放，具有节律变化，受机体内环境影响，因此单次基础值测定不可靠，应多次、多时间点测定激素水平。
1、催乳素（PRL）正常最大值女性30ug/l，男性为20ug/l。催乳素大于100ug/l多为垂体腺瘤所致，如催乳素大于300ug/l则较肯定催乳素腺瘤较肯定。血清催乳素水平易受药物性、病理性等因素影响，故单次测定往往不可靠，应多次检查。
2、生长激素（GH）正常值为3-5ug/l。疑为垂体生长激素腺瘤时，应监测生长激素基础值及葡萄糖抑制试验。GH易受情绪、睡眠、体力活动等因素影响，在禁食12小时后，休息情况下正常值2-4ug/l，约有90%的生长激素腺瘤病人GH基础值高于10ug/l，GH水平在5-10ug/l可见于生长激素腺瘤病人，也可见于少数正常人。
3、促肾上腺皮质激素（ACTH）血浆ACTH正常值为<10.1pmol/l(46pg/ml),上午8-10时ACTH平均值为4.8pmol/l(22pg/ml)，晚10-11时为2.1poml/l(9.6pg/ml)。小剂量、大剂量的地塞米松抑制试验是最重要的鉴别方法。4、促甲状腺激素（TSH）血浆TSH正常值为5-10mU/l。
5、促性腺激素释放激素（GnRH）腺垂体FSH和LH细胞分泌FSH和LH，FSH正常值：120ug/l,LH为40ug/l。垂体FSH/LH腺瘤时，FSH/LH增高，垂体功能低下时，FSH/LH低。
6、促黑（素细胞）激素，正常人血浆MSH水平为20-110ng/l，MSH增高可见于垂体功能减低病人，增生型皮质醇增多症，肾上腺皮质腺瘤致皮质醇增多症中MSH减低。
7、靶腺细胞分泌功能，垂体腺瘤长期压迫垂体组织、或垂体卒中、手术创伤致垂体功能不足，甲状腺、肾上腺、性腺的靶腺发生功能减退。
二、影像学检查
1、颅骨X线片 对诊断垂体腺瘤意义非常重要，微腺瘤蝶鞍可正常，大腺瘤蝶鞍多呈球形扩大，鞍底下移、变薄，有的倾斜呈双底征，后床突、鞍背骨质吸收变薄、竖起、后移或破坏，甚至后床突片状游离，晚期可累计鞍结节。前床突上抬。生长激素腺瘤有的鞍底骨质增厚，蝶鞍呈方凹形。蝶窦气化呈全鞍型者（86%）鞍前型者（11%）和甲壳形（3%）；
2、蝶鞍区CT扫描，一般垂体腺瘤平扫时，多为低密度影，少数为等密度或高密度影，注入造影剂后呈均一或周边强化。肿瘤增大突破鞍膈，可见垂体柄偏移，增强扫描可见肿瘤中心坏死或囊性变。周边强化强化瘤壁厚薄不一。间接征象可见蝶鞍增大，鞍底倾斜，周边骨质吸收变薄和破坏。肿瘤压迫海绵窦，增强后肿瘤与海绵窦密度相等，不易分辨，不能误认为侵入海绵窦。
3、核磁共振影像（MRI），可以清晰地显示垂体腺瘤及其周围结构。微腺瘤多在T1加权像上呈低信号，质子密度加权像呈等信号，在T2加权像多为高信号。在增强扫描时，正常组织增强较肿瘤早。较大垂体腺瘤在T1加权像呈低或等信号，T2加权像呈等信号或较高信号，注入增强剂后明显增强。疾病鉴别1、颅咽管瘤。多位于鞍内，常向三脑室内、鞍后、或鞍旁发展。典型的颅咽管瘤多发生在儿童或青春前期，表现为垂体内分泌功能低下、发育迟滞，50%呈侏儒型或矮小症，约1/3病人患有尿崩症。蝶鞍可正常或扩大，有时后床突破坏，附近骨质侵蚀，70%的病人鞍上或（和）鞍内呈现钙化斑块，肿瘤多呈囊性，有时囊壁钙化呈特有的蛋壳形。CT扫描为鞍上低密度囊性区，边界清楚、圆形、卵圆形或分叶状，实体肿瘤CT扫描表现为均匀的高密度区。囊壁呈壳样钙化是颅咽管瘤的特点。注射造影剂，实体肿瘤呈均匀增强；囊性肿瘤为环形囊壁增强。MRI显示鞍上、鞍内的囊性肿瘤，可为长T1、T2，也可为短T1、T2信号。手术时见肿瘤内绿色液体，有时囊液呈机油样，内含胆固醇结晶。在成人，颅咽管瘤多为实质性，可有视力视野障碍，内分泌功能减退等，难与垂体腺瘤鉴别，有时需要病理检查明确诊断。
2、脑膜瘤，可发生在鞍结节、鞍旁、海绵窦，多见于成人，可有双眼或单眼颞侧偏盲，视神经乳头原发性萎缩，肿瘤多呈不规则形状，也可有其他颅神经的损害。蝶鞍一般正常。内分泌症状多不明显。病程长者常致一眼或双眼失明，CT扫描多为实性均匀高密度影像，很少囊性。MRI显示T1加权像呈较均匀的信号，稍低于脑组织。注入增强剂可见脑膜尾征。[6]
疾病治疗
垂体腺瘤的治疗以手术治疗为主，辅以放射治疗和药物治疗，在制定治疗方案时要综合考虑肿瘤的大小、性质、生长方向、侵袭与否及与周围组织的关系、具备的手术条件及术者的经验，并强调个体化综合治疗。手术治疗手术治疗垂体腺瘤的目的是切除肿瘤、视通路减压、恢复和保持垂体功能及其他神经功能。垂体腺瘤的手术方式主要有经颅入路和经蝶入路，随着经蝶显微外科切除垂体腺瘤术式的普及，它已成为国内外神经外科医师所采用，也符合微创理念。而那些向鞍旁发展、或累及颅中窝的垂体腺瘤依然需要开颅手术。1、经颅垂体腺瘤切除术 包括经额底、颞叶和经蝶骨嵴前外侧入路及纵裂入路。是根据肿瘤与周围组织的解剖关系决定。2、经蝶垂体腺瘤切除术。目前大多采用Hardy改良经口鼻蝶窦入路和经单鼻孔入路的手术方法。内镜的应用弥补了手术显微镜不能侧视的不足，可窥视鞍内及鞍上不同方位的肿瘤及结构，以利于更好切除肿瘤，保护重要组织结构。[2][7]其它疗法1、放射治疗。
（1）普通放射治疗适用于那些不宜手术或手术后可能复发的垂体腺瘤，尤其是复发率高的侵袭性垂体腺瘤及原发腺癌或转移瘤病例。一般来说放射治疗有一定的疗效，以实质性较囊变者敏感，可以控制肿瘤的发展，有时使肿瘤缩小，使视力视野有所改善，但很难根治。年老体弱者不适于手术者、或手术切除不彻底者可以采用普通放射治疗，主要为直线加速器。多少学者主张剂量40-50Gy，总剂量>50Gy、每次剂量>2Gy，既不能提高疗效，还会增加放射治疗并发症。放射治疗效果各家报道不一，其肿瘤控制率约75%，5年治愈率在50%左右。
（2）立体定向放射治疗，目前主要有γ刀和X刀，多应用肿瘤术后残留（尤其是侵袭性、位于海绵窦的病例）、复发的肿瘤、肿瘤距离视神经和视交叉3-5mm而无视功能障碍者。目前立体定向放射治疗对垂体腺瘤规范化治疗后长期随访报道不多。国内外报道垂体腺瘤生长控制率93-98%，但内分泌治愈率差的多，约50%，鉴于放射外科治疗时大剂量射线过于聚集照射，无论是作为垂体腺瘤手术后的辅助治疗，或是首选治疗，都要高度重视，尤其作为首选治疗，更应十分慎重，必须严格掌握适应症，规范治疗计划，选择有效的治疗剂量。密切观察疗效和并发症。
2、药物治疗。药物治疗多为抑制相关垂体激素的分泌或靶腺激素的分泌，对缓解症状有一定的疗效，但是不能消除肿瘤，停药后易复发。[2][8]
（1）垂体泌乳素腺瘤的药物治疗，溴隐亭 其为半合成麦角胺生物碱，能刺激垂体细胞的多巴胺受体，降低血中泌乳素。其能使大部分病人学PRL水平降至正常或接近正常。服药后60-70%肿瘤可缩小，在较大的PRL腺瘤，术前可口服溴隐亭，待瘤体缩小时有利于手术切除。但有视力、视野障碍者应经蝶手术。少数个别病人，在服药期间发生肿瘤出血，应停止服药，立即手术，挽救视力。患有PRL腺瘤，微腺瘤1.4%可增大，大腺瘤16%明显增大且压迫视神经、视交叉，可使视力、视野障碍症状突然加重，手术可能导致流产，等到妊娠足月，病人可能全盲，可选择服用溴隐亭使肿瘤缩小，视力视野好转，胎儿足月分娩。但溴隐亭不能根治疗PRL腺瘤，停药后可继续增大，血中PRL又升高，闭经泌乳等症状又复现。对部分有生育要求，又不愿意接受手术者可服用溴隐亭做姑息性治疗。其不增加流产、异位妊娠、绒癌及先天性畸形。应用溴隐亭可使肿瘤所限，但纤维组织增生，可影响肿瘤全切，使治愈率降低。CV205-502为非麦角胺类长效多巴胺促效剂，每天口服一次应用对溴隐亭和麦角胺生物耐药的病人。
（2）垂体生长激素腺瘤，溴隐亭对GH腺瘤也可减轻症状，药量要比PRL腺瘤所用的大数倍，且疗效要差很多，一旦停药，肿瘤可迅速增大。生长抑素激动剂SMS，其作用同GHIH，同时连同GHRH调节GH释放，静脉应用SMS促使GH降至正常，但停药后GH又快速上升，甚至反跳，其半衰期短，限制了其应用。SMS201-995可口服，半衰期可达90分钟，抑制GH释放可达8小时。其可出现高血糖血症，已应用于临床，剂量100ug,Q8小时。
（3）促肾上腺皮质激素腺瘤 药物治疗尚不理想，可分作用于肾上腺和中枢两大类药物。作用于肾上腺的药物，通过抑制皮质醇合成降低血浆皮质醇，如氨基导眠能剂量1-2g/天，甲吡酮0.5-1g/天，对氯苯二氯乙烷，密妥坦3-6g/天和酮康唑800-1200mg/天。作用于中枢下丘脑的药物以减少ACTH分泌，如5-羟色胺拮抗剂赛庚啶，剂量为24mg/天，溴隐亭5-10mg/天和麦角碱半合成的衍生物如二甲麦角新碱，麦角腈等。以上药物可暂时缓解症状，并非每人都有效，不能根治，还有一定的副作用，多不能长期使用，且一旦停药可迅速复发，所以一般用于手术后和放疗疗效不佳者和衰弱病人的手术前准备与放疗延迟期的辅助治疗。[9]
疾病预后
垂体腺瘤的疗效评价包括3个方面，（1）视力视野恢复情况；（2）CT或MRI所见瘤体变化；（3）临床症状与激素化验所确定的内分泌功能。
20世纪70年代以来，微腺瘤的早期手术疗效可达60-90%，其中PRL微腺瘤为57-90%，ACTH腺瘤74-90%，大腺瘤30-70%，侵袭性大腺瘤不能彻底切除，只能改善症状，难以根治。随诊与复发，垂体腺瘤手术后复发率颇高，国外报告在7%-35%不等，单纯肿瘤切除为50%，复发后如能及时诊断、手术或放疗，有效率仍在80%以上，一般认为影响复发的因素（1）手术切除不彻底；（2）肿瘤侵袭累及硬膜，海绵窦，或骨组织，难以全切；（3）多发微腺瘤未全部切除，（4）垂体结节性或弥漫性增生、或有腺细胞在瘤周增生。所以手术后均需定期随访。[10]
并发症
经鼻蝶窦手术后并发症：1、脑脊液鼻漏；多因术中撕破鞍上池蛛网膜囊，脑脊液流入瘤床，且鞍底修补欠佳，填塞物不够严密或脱落，而形成脑脊液鼻漏。2、脑膜炎；一般多由于鞍上池蛛网膜撕破或脑脊液漏继发颅内感染所致，除应用抗生素之外，脑脊液漏应及时修补。3、尿崩，术中损伤神经垂体或垂体柄所致。垂体功能低下等等；开颅手术后并发症:手术损伤垂体柄及下丘脑，可于术后出现垂体功能低下、尿崩、高热、昏迷、水电解质紊乱。
疗法沿革
多数人认为垂体手术的历史开始于1个世纪前（1892年），当时一名英国医生对一位肢端肥大症患者实施了手术治疗，患者有头痛面部疼痛及视力下降，术中虽然发现难以到达肿瘤部位，未能肿瘤全切，但患者颅内压高症状缓解。下一个重要的技术理论进展来自于维也纳。许多医生实施了经颅外入路到达蝶鞍并切除肿瘤。Scholffer第一个实施了切除鼻中隔及鼻甲的扩大外侧鼻切开入路到达蝶鞍。此后多位著名的学者对手术入路进行改进。20世纪20年代，大家对经颅入路表现出极大热情，经蝶窦入路几乎抛弃。Hardy将显微镜技术融合到经蝶窦入路的手术方法中，，第一次阐述了显微外科操作技术并首次提出微腺瘤的概念和保留正常垂体组织和功能的选择性肿瘤切除术的可行性。经蝶入路逐渐被人接受并广泛应用。该技术仍在继续发展，包括蝶窦内镜的应用，无框立体定向经蝶窦技术和鞍内超声波检查。对于超过95%的垂体腺瘤和其他鞍内肿瘤患者，经蝶窦显微外科手术是其首选的治疗方法。[3]