标题：登革热病毒
简介
  登革热的蚊子登革病毒（Dengue virus, DEN）是登革热、登革出血热/登革休克综合征（DHF/DSS）的病原体，以埃及伊蚊和白纹伊蚊为传播媒介，广泛流行于全球热带及亚热带的60多个国家和地区，每年超过一亿人受感染，25亿以上的人受到威胁，登革病毒的传播现已经成为热带、亚热带地区  登革热病毒致病机理图解严重的公共卫生问题。　
登革热是热带地区的一种地方病。是登革热病毒引起的一种急性传染病，通过蚊子叮咬传播，会出现内脏大出血。这是热带地区的一种地方病。通过蚊子叮咬传播，会出现内脏大出血。高达50%的感染者会死亡。
登革热病毒
登革热病毒为大小约50nm的有包膜病毒。在4℃冰箱中可保存数星期，用冰冻干燥法可以保存数年。对紫外线比较敏感，数分钟就可灭活。
登革热（dengue fever）是登革热病毒引起的一种急性传染病。通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白纹伊蚊传播。这种疾病最初发生在热带地区，通常大多是发生在这些地区的雨季，这种环境下极易滋生大量携带病毒的蚊子。传染病的爆发规模越来越大，情况越来越严重，其中登革热出血热的比例也越来越大。世界卫生组织每年都收到大约500 000份登革热病例的报告，全球每年发生5,000万到1亿例登革热，更有24.5亿人受到感染的威胁。感染登革热轻则突然发热、剧烈肌肉疼痛、骨关节痛，重则广泛出血、迅速休克，在大多数国家登革热的死亡率大约为5%，大多发生在儿童和青壮年中。
本病于1779年在埃及开罗、印度尼西亚雅加达及美国费城发现，并据症状命名为关节热和骨折热。1869年由英国伦敦皇家内科学会命名为登革热。登革热属于黄热病毒属，自然就姓黄了。登革（Dengue）意思是得了这种病的人，由于肌肉关节疼痛，走起路来就像穿夹脚高跟鞋的女人。登革热病毒由兄弟四人分化成四大家族，被病毒学家称为DF－1、DF－2、DF－3、DF－4病毒型。因为四个家族成员都可能发生基因变异，所以引发的病也就不只是刻板的一种临床类型，除典型登革热外，还有更厉害的登革出血热、登革休克综合征。
现在，这种疾病还没有引起人们的注意。由于在发达国家难觅踪影，也难以研究，很少有人注意到登革热。仅有的少数研究也要借用于人们熟悉的热带病的研究经费。“它是疟疾的穷亲戚”。[1]​
三维结构
登革热病毒的三维结构
Purdue大学的病毒学家Richard Kuhn、结构生物学家Michael Rossman以及他们的同事破译了登革热病毒  登革热病毒结构的机构，以期找到防止细胞感染病毒的方法。研究小组在蚊子细胞培养物中培养了一组弱化的登革热病毒株系。将样品冷冻，然后在电子显微镜下观察病毒颗粒。记录下526个病毒颗粒各方位的图像后，研究人员重建出单个病毒颗粒的模糊图像。利用其它研究人员有关登革热近缘病毒蛋白外壳的三维结构的数据，他们编写出锐化模糊图像的计算机程序。
这是第一个黄病毒家族成员的完整结构图，图像显示登革热病毒是一个多层次、足球状的结构，缺少许多人类病毒独有的长尖凸出。有关结果发表在3月8日期的《细胞》杂志上。与其它病毒一样，登革热病毒的基因组包被在蛋白质外壳中，周围环绕着一层脂膜。但异常的是，登革热病毒的基因组依次被90张盔甲状的蛋白质外壳紧紧包被。这些盔甲如此“贴身”，科学家们不禁感到吃惊，显然，重重包被的外壳使得登革热病毒更难感染细胞。但Rossman说，病毒可以跨越这个屏障：细胞吞噬病毒并将病毒“诱骗”到脂囊泡中后，病毒膨胀，挣裂其蛋白盔甲，这样病毒的脂膜就可与细胞的脂囊泡结合，释放出病毒，病毒得以在细胞内增殖。最重要的一点是蛋白质外壳究竟是如何装配形成登革热病毒的贴身盔甲的，法国国家科学研究中心的结构病毒学家Félix Rey认为。“这是一大贡献。”这项发现与Rey早期的研究结合起来，向人们展示了阻止病毒入侵细胞的新方法。[1]​
致病机理
初次感染登革病毒的人，临床上表现为典型登革热，不发生出血和休克；再次感染异型登革病毒时，病毒在血液中与原有的抗体结合，形成免疫复合物，激活补体，引起组织免疫病理损伤，临床上呈现出血和休克。
经动物猴实验，以登革病毒作初次感染，发现病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴组织，以后迅速扩展至全身淋巴组织，病毒血症消失后，病毒仍可在白细胞等组织细胞中复制，并再次进入血循环中，与抗体结合形成免疫复合物。第二次感染时，组织细胞中的病毒量比初次感染时明显增多，如将登革病毒抗体注入猴体内后，再以登革病毒攻击，其病毒量比对照组猴（注射无登革病毒抗体的猴）高51倍。同时也发现有登革病毒抗体者的白细胞培养病毒，其白细胞内病毒复制的阳性率比无抗体者的白细胞明显增高，以上实验证明病毒繁殖明显增加的原因与抗体存在有关。
血清学研究证实，登革病毒表面存在原封不动种不同的抗源决定簇，即群特异性决定簇和型特异性决定簇，群特异性决定簇为黄病毒（包括登革病毒在内）所共有，其产生的抗体对登革病毒感染有较强的增强作用，称增强性抗体，型特异性决定簇产生的抗体具有较强的中和作用，称中和抗体，能中和同一型登革病毒的再感染，对异型病毒也有一定中和能力。二次感染时，如血清中增强性抗体活性弱，而中和抗体活性强，足以中和入侵病毒，则病毒血症迅速被消除，患者可不发病，反之，体内增强性抗体活性强，后者与病毒结合为免疫复合物，通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体，促进病毒在这些细胞中复制。称抗体信赖性感染增强现象（Antibody-dependent enhancement,ADE），导致登革出血热发生。有人发现Ⅱ型登革病毒株有多个与抗体依赖性感染增强现象有关的抗源决定簇，而其他型病毒株则无这种增强性抗原决定簇，故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血热。
含有登革病毒的单核细胞，在登革病毒抗体的存在下大量繁殖并转运到全身，成为免疫反应的靶细胞，由活性T细胞激活单核细胞，释放各种化学介质，激活的T细胞本身亦可释放一系列淋巴因子。这些生物活性物质激活补体系统与凝血系统，使血管通透性增加，DIC形成，导致出血和休克。患者血中组胺增高，组胺可扩张血管，增加血管通透性，Ⅰ型变态反应参与存在。登革病毒抗原与有Fc受体和病毒受体的血小板相结合，登革病毒抗体与血小板上的病毒抗原结合，产生血小板聚集、破坏，导致血小板减少，患者骨髓呈抑制，血小板生成减少。血小板减少可导致出血，还可影响血管内皮细胞的功能。免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，引起血管壁的免疫病理损伤，Ⅲ型变态反应也参与发病。
疫苗研究
登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的历史，虽然有几种登革病毒候选疫苗进入不同的研究阶段，但至2006年尚无安全有效的疫苗被批准使用。由于登革病毒有四个血清型，DHF/DSS的发病机制可能与ADE有关，即初次感染产生的型特异性抗体不仅对其他型别的登革病毒没有交叉免疫保护作用，甚至在异型病毒二次感染时还可能增强病毒的感染，导致更为严重的DHF/DSS。因此，唯一安全有效的登革疫苗的研究战略应该是：研制四个血清型的登革病毒疫苗，即由四种血清型登革病毒有效免疫原构成的、可以同时刺激人体产生相应抗体，并抑制四个型病毒中任何一种型别病毒的四联多价疫苗。
登革病毒可以在蚊传代细胞和一些动物的传代细胞上繁殖，但病毒的产量很低，且病毒的繁殖特性不稳定，不适合于直接研制成弱毒或灭活疫苗。而比较高产的鼠脑源性病毒，也因为异源性和毒力不稳定，而难于开发成有效的用于人类的疫苗。
2012年9月11日，法国疫苗生产商赛诺菲—巴斯德公司研发的“CYD-TDV”活性减毒登革热疫苗通过二期临床试验，相关研究报告发表在英国医学刊物《柳叶刀》上。临床试验结果显示该疫苗对3种登革热病毒株都有预防效果，是一种安全有效的登革热疫苗。报告还说，该公司正在对10个亚洲和拉美国家的3.1万名儿童和青少年进行大规模的三期临床试验，以更好地了解该疫苗在不同流行病学环境下和在更广泛人群中的效力。[2]
研究主攻方向
减毒活疫苗的研制国外已筛选出登革病毒1、2、3、4型的减毒活疫苗候选株，并对这些疫苗株进行了安全性和免疫效果评价。此外，一种包括4个型别登革病毒的联合减毒活疫苗的试验也在进行中，接种者可同时对4个型病毒产生抗体，从而可避免单一型疫苗免疫后再受另一型病毒感染时可能发生的ADE现象。基因工程疫苗的研制利用各种工程菌株，在体外高效表达和生产上述四个血清型的登革病毒的免疫原，以研发登革热亚单位疫苗。研究较多的有DEN重组NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、单价或多价的DNA疫苗、多种型别的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。[1]​