标题：氧化应激干扰
氧化应激窗口期理论的提出
假设美国科研人员基于大量的研究进展提出一种新假设——氧化应激窗口期理论假设。这种理论认为：氧化应激是机体内不可避免的一种状态，不对机体产生病变性伤害的最长时间区间为氧化应激窗口期。在此时间段进行介入干扰，如果能够迅速降低机体的氧化应激，就能有效地预防各种疾病的发生。原理简介机体处于健康状态时，利用氧化应激来清理老化的细胞、清理和/或控制变异的细胞（如肿瘤细胞），使机体内部处于和谐有序的状态，此时氧化应激的作用是正面的、内源性的。可以说，氧化应激是生物机体经过长期发展、进化所取得的实现自我更新和自我保护的最根本手段。 
如果因某种或多种原因干扰了机体内的这种秩序，比如，当有外源物侵入机体时，机体的第一反应就是启动异源物代谢过程，机体产生大量的自由基，升高体内的氧化应激用来杀灭清除外源物。此过程一般都会使机体产生过量的自由基及其副产物，而控制氧化应激的时间不宜长于其窗口期。因为过量的自由基首先会通过变异的蛋白质、脂质造成机体内进一步的无序，从而诱导代谢、循环异常，或通过直接参与改变基因表达的方式造成主体机制的反常，或者通过某些被自由基氧化的物质间接参与改变基因表达而造成主体机制反常。由此造成机体内强氧化剂和抗氧化剂的不平衡，使氧化应激水平大幅升高。在氧化应激窗口期内，机体内的这种变化还处于量变阶段，即“亚健康”，无器质性的病变状态，超过氧化应激窗口期则会出现器质性病变。换句话说，无法在氧化应激窗口期内被复原的氧化应激最终会造成机体病变。 
需要提醒的是，氧化应激窗口期和疾病的潜伏期是不同的。后者是氧化应激升高到疾病出现临床表现这个时间区间，一般都长于氧化应激窗口期。
氧化应激干扰法的应用
1、糖尿病有时候，用药物对一些疾病进行治疗，疗效并不明显。对其进一步的研究显示，使用这些药物时，患者体内的氧化应激水平不仅没有降低，反而会上升。例如，在多数降糖药物的作用下，糖尿病患者的血糖水平虽然被降低，但是氧化应激水平往往升高，使患者身体受到了进一步的损伤，最终发展为糖尿病慢性并发症。即使是胰岛素，也不能改善患者体内的氧化应激状态。从这方面看，有效的治疗方法应当是在直接消除疾病表象的同时根除产生疾病的基础原因，即在小分子甚至于原子的水平上解除造成疾病的高氧化应激状态。 
研究人员在糖尿病研究中发现，当使用链脲菌素注射法制备糖尿病鼠时，如果在注射链脲菌素前，或者在第一次注射链脲菌素、Wistar大鼠的氧化应激升高的40小时以内，给予大鼠足够的硫辛酸，一个星期后仅有平均35%的大鼠成为糖尿病鼠；而在第一次注射链脲菌素、大鼠的氧化应激升高的40小时以后，给予大鼠无论再多的硫辛酸，结果和不给硫辛酸一样，一个星期后平均85%的大鼠成为糖尿病鼠。
此结果显示因氧化应激升高所造成的疾病是可以预防的，但是这个可预防的时段是有限度的。也就是说，过了窗口期，就进入治疗和延缓病程的阶段了，而不是预防。 
氧化应激干扰法首先要确定升高的氧化应激是正面的还是毒副作用的、氧化应激升高的部位、产生氧化应激人体的特殊性、氧化应激窗口期等等，然后再确定适当方法对特定区域、物质或者器官进行干扰。在氧化应激窗口期内迅速降低它们的氧化应激，特定制剂和特定区域的匹配性决定氧化应激干扰法的效果。 
氧化应激干扰法所用制剂的特性和所需要作用的区域应遵循相似性原理，包括物质结构、电性、酸碱性、配位性等等，最近的研究成果不断地证明了这一点。例如微量元素铜对某些特定的群体它不再起到协助捕集自由基的作用，相反却刺激糖尿病患者产生过量的自由基，特别是已经出现糖尿病慢性并发症的患者，其体内的铜、铁微量元素含量明显升高，而铜微量元素产生过量的自由基是造成糖尿病心脏病变的重要原因；同样的问题也出现在微量元素镍，它也已经被确认会造成糖尿病患者的高血糖；并且对于糖尿病患者来说，由于他们易患肾结石，所以过多的矿物质钙也刺激糖尿病患者产生过量的自由基；还有，糖尿病患者体内并不缺少磷元素，而当体内磷元素含量偏高时，刺激糖尿病患者产生过量的自由基，增大糖尿病患者产生冠状动脉疾病的风险。对高血脂患者来说，低密度蛋白质的氧化是造成心脑和血管疾病的主因，理论上维生素E应当能够有效地预防低密度蛋白质的氧化，但实际并非如此。2、干扰法与相关疾病人类衰老
氧化依靠氧气，我们的身体才焕发出勃勃生机。我们吸入氧气，用它来燃烧燃料（消耗食物）并制造能量。但是，细胞使用氧气时会产生副产品——以高能氧气分子形式存在的废物。这些反应性氧气分子有一个名字，叫自由基。自由基会对人体组织和细胞结构造成损害，我们把这种损害称为氧化应激——人体在利用氧气过程中加诸自身的压力。　　
大部分与老化有关的健康问题，如皱纹、心脏病和阿尔兹海默症（也称老年呆痴症），都与体内氧化应激过大有关。正如美国加州大学伯克利分校的邓汉姆·哈尔蒙博士指出的那样：“很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病，其中很大一部分是自由基引发的。”尽管哈尔蒙博士的研究成果已经是半个世纪以前的事了，人们却直到最近才对他的理念有所了解。
相关疾病　　
事实上，人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病。　　
而令人吃惊的是，引起氧化应激的一个主要因素，正是人体对食物的处理结果。正如前文所述，人体处理食物时，先是消化食物，将其转变为燃料，然后在线粒体内燃烧（内燃的过程）以制造能量，与此同时也就产生了自由基。这是正常现象。也正因为如此，人体每天都在自动地制造出抗氧化剂来消除这些自由基。控制老鼠热量摄入（不控制营养物质）的研究表明，这些动物的存活寿命比通常饮食的老鼠增长了40%，而且它们的生活质量也更好，它们没有患上“老化病”，如关节炎、糖尿病、痴呆症和癌症。它们看上去也相当不错，毛发浓密，两眼发亮。更重要的是，它们通过迷宫的速度，能和年岁较小的老鼠一样快。　　
人类也有类似的证据。8名男女在亚利桑那州沙漠与世隔绝的环境中，自给自足地生活了两年。他们种粮食和喂养家畜供自己食用，自制氧气，自制水，并处理自己产生的废物。　　
两年过去后，男性体重减轻了大约18%，女性减轻了10%。而且，各项可以检测的身体指标（脂肪、血压、运动能力、氧气消耗量、血糖水平、胆固醇水平、皮质醇水平、白血球数量等）都表明，这些人在各个方面都比他们刚来这个环境的时候要健康得多。出现这种情况的原因是，他们能够生产出的食物数量有限，饮食中的热量摄入很少，消耗了较少的能量，因此所要承受的氧化应激水平也低得多。　　
氧化应激的产生既有内部也有外部的。外因包括接触环境污染、石化制品或重金属；内因包括慢性或急性感染，还有血糖调节方面存在的问题。　　
氧化应激的出现还与生活方式有关，如吸烟、喝酒、运动过度、服用药物，还有进食过量。特别要注意的是，日晒（紫外线辐射）过多也会引起氧化应激。　　
此外，营养物质的缺乏也会导致氧化应激。如果我们缺硒，或者体内的维生素E、维生素A或其他关键性抗氧化剂含量不足，那么就无法给自身提供维护抗氧化系统正常工作的必要因素。体重超重也有危害，脂肪组织制造发炎分子，从而导致氧化应激。　　
我们还发现，氧化应激和炎症是紧密相连的。全身无论何处，只要出现其中一种现象，就一定会有另一种现象相伴而生。以存在大量氧化应激的区域——吸烟者的肺为例。烟是一种氧化剂，具有极高的氧化能力。当吸入这种氧化过的烟草时，肺部组织就会出现损伤，很快引发炎症。因此，烟民大多患有支气管炎。　　
在坎伦医院，对于那些不经过检查根本就看不出有病的就诊者，我们会检测他们的氧化应激水平。假如发现某人的氧化应激水平确实很高，就说明必须采取措施预防未来可能出现的疾病了。我们会建议他改变饮食结构，调整生活方式，补充营养物质及接受其他进补治疗。比如，多吃水果和蔬菜，因为它们含有多种抗氧化物质，如维生素C、维生素E和β-胡萝卜素、虾青素，以及类黄酮和其他高效化学物质。　　
我们认为，饮食中营养物质与热量的比率即NCR，应该保持较高的水平。我们希望患者吃富含多种营养物质的食物，而不是富含热量的食物。如果你饮食中的大部分是高热量食物，而营养物质的比重却很低，那么氧化应激水平就会升高。这些高热量食物包括人们常常谈论的“白色威胁”：白糖、白面包和白米等。非精制食品所含的重要营养物质则往往比较高，因此你的最佳选择是水果和蔬菜进行氧化应激干扰。
氧化应激干扰的代表产品
1、维生素E以体外（in vitro）研究为主的许多报告认为，作为脂溶性维生素的维生素E具有抑制氧化LDL生成等抗氧化作用，故对其预防心脑血管疾病寄予厚望。借助于抗氧化作用，目前就“维生素E是否就可抑制人类的动脉硬化和冠心病发病？”问题，试验的结果尚不一致。有效者如剑桥心脏抗氧化研究（CHAOS），无效者像意大利急性心梗静脉溶栓治疗临床试验（GISSI）和心脏后果预防评估（HOPE）。所以对目前研究这些临床试验及动物实验的评价，可说是“毁誉参半”，无法做出最后结论。有研究者指出，除维生素E制剂实际上可能无效以外，必须考虑给药期间的问题以及有可能组合了其他具有抗氧化作用的食品等因素，这些均已作为目前维生素E未被认同的理由。 　　
再一则是作为癌症化学预防的若干个临床干预试验的报告。比如，芬兰进行的以吸烟男性为对象的预防肺癌效果研究，虽然未见维生素E对肺癌具有抑制效果，但前列腺癌发生率下降了32%。当然，不否定这是一个意想不到的结果，有偶然性的成分在里头。所以，目前开始关注2001年美国着手实施的“以预防前列腺癌作为终点指标的临床实验（硒和维生素E组合）”开始受到重视。但另一方面，尚有动物实验中维生素E引发癌症的报道，因而希望今后慎重行事。 　　
更进一步，最近以预防心血管疾病和癌症为目的随机化对照等试验指出，较之使用安慰剂组，当维生素E用量超过400IU（267mg）/日时，其总死亡率的相对风险度呈有意义增高，为1.04（95%CI；1.01-1.07，P=0.035）。另一方面，日本第6次修订的国人营养需求中，维生素E的推荐摄取量虽然为“男性10mg(约15IU),女性8mg（约12IU）”，但允许摄取量的上限却达600mg（约90IU）。因为此数字要高于前面谈到的具有危害的400IU（约267mg），故于今后，各国必须结合本国具体情况，深入探讨在健康人群中应用维生素E所具有的风险和益处。2、&szlig;-胡萝卜素近年只要一提起“癌的化学预防”，人们立刻就会联想到“黄绿色蔬菜”；想到“黄绿色蔬菜”，则又会浮现出“&szlig;-胡萝卜素”来。&szlig;-胡萝卜素系作为具有防癌效果的“营养补助剂”而被一般人所认识的。除此之外，因其存在抗氧化作用，人们还期待其能够抑制癌症发生。事实上已经有体外（in vitro）和动物实验的研究报道，支持&szlig;-胡萝卜素防癌的结论，故期待在人体内同样能够实现癌的化学预防，进而于世界各地进行了各种各样的临床干预实验。然而，其结果尚不能尽人意：除中国林县的研究外，在美国和冰岛所进行的一系列研究中，不仅均未显示出&szlig;-胡萝卜素的防癌作用，反而得出了“使吸烟者肺癌罹患率上升”的出人意料结果。对此，目前存在着各种解释，包括：1）一般饮食情况下只可增补5~10倍的&szlig;-胡萝卜素，过量反而有害。2）比之中国居民，芬兰和美国的人群营养状态相对良好，只从食物中摄取&szlig;-胡萝卜素就已经足够。3）具有防癌效果的并非&szlig;-胡萝卜素，而是存在于黄绿色蔬菜中的其它物质。4）在研究过程中诊断为肺癌的病人，大都于开始使用&szlig;—胡萝卜素时已产生癌细胞，故&szlig;-胡萝卜素反而促进了癌细胞生长。综合以上，并对这些临床研究以外的试验做判断，其结果应当是；“在经普通饮食摄取&szlig;-胡萝卜素低水平（2~3mg/day）范围内，食用较多的人群便癌症发生率低，但如果在某种程度上已经从食物中摄取了足够数量，那么即使再怎么超量增补也不会使癌症发生率下降。 　　
更进一步，最近的Meta-分析报告并不认为“摄取&szlig;-胡萝卜素等抗氧化营养补助剂，消化道癌（食道癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌和肝癌）的发生率便会下降”。相反，由于&szlig;-胡萝卜素和维生素A，或者&szlig;-胡萝卜素和维生素E的组合应用，出现了使其死亡率增加的结果。因此，尽管至今尚未见单独应用&szlig;-胡萝卜素导致死亡率上升的情况，但今后于摄取&szlig;-胡萝卜素之际，恐怕需要比以往更加慎重。3、多酚多酚之所以会引起关注，大概首先起于法国的流行病学研究。比之其他欧洲人，法国人的特点在于，尽管摄取的几乎是同样的动物脂肪，但心血管疾病的死亡率却极低。究其理由，说法尽管有许多，但最后都会说到葡萄酒，特别是红葡萄酒。也就是说，红葡萄酒中含有的多酚具有抗氧化作用，能够抑制LDL的氧化，有希望预防以动脉硬化为主的心血管疾病。并且明确，除红葡萄酒外，蔬菜、茶叶、豆制品以及可可豆、巧克力这一类食品中也含有较多的多酚。因此，曾对各种物质中的多酚进行过研究。目前基于“通过抗氧化作用来抑制动脉硬化”的出发点，虽然已经注意到多酚有无预防功能的问题，但尚不能达到“这就是动脉硬化预防药物”的程度。纵然是对像癌症一类的其它疾病，同样也缺乏那些可供临床参考的有力证据。4、biopyrrin在stocker于1987年报道红细胞代谢产物胆红素的抗氧化作用之后，胆红素的功能开始被大大渲染，认为其中有可能存在一种消除活性氧的机体防御物质。此后的1988年，shimizu等发现了胆红素的氧化代谢产物biopyrrin。现已经明确，于氧化应激之际，胆红素转化为biopyrrin，并随尿液排出体外。有鉴于此，近年开始关注起如何将其尿中排出量作为生活状态下氧化应激指标的问题。目前已得知，手术、情绪应激、给予内毒素以及缺血再灌注等可导致biopyrrin的增加。 　　
高效液相色谱及ELISA方法均可检测出尿中biopyrrin，但迄今相关的研究尚不够充分。今后有必要深入探讨其经尿排泄动态变化。5、超氧化物歧化酶（SOD）在氢离子与超氧化物发生反应生成过氧化氢和氧的过程中，SOD充当催化酶作用。人类线粒体中存在着含锰（Mu）的SOD（MuSOD），细胞浆则为含铜（Cu）、含锌（Zn）的SOD。目前还认为，SOD尚有存在于细胞外的其它3种类型。线粒体虽可代谢掉细胞中氧的95%以上，但因该处缺少组蛋白，故超氧化物等引起的氧化应激比较弱，而MuSOD将在此类防御机制中发挥重要作用。更有报道帕金森病患者，其MuSOD基因呈现多样性，而MuSOD活性降低则可见于先天性肌营养不良等许多遗传病，特别是对于神经变性疾病具有的重要意义更是受到研究者们的极大重视。目前发现，在同样是属于变性疾病的糖尿病患者，其白细胞亦出现了MuSOD活性低下。 　　
MuSOD与CuSOD、 ZuSODn不同，前者在面对应激时将表达增强。只是，在人类随着年龄的增加此作用消失，故认为MuSOD亦与老化有关。可见，MuSOD的意义正不断得到阐明，不过遗留下来的和老化、疾病相关的问题也不少。那么，都有哪些疾病与SOD表达/功能不全有着直接及间接的关系？这是今后应当积极研究的课题。6、超级维生素E即虾青素虾青素（英文名Astaxanthin，英文简称ASTA）是1938年从龙虾中首次被分离出来的一种超强的天然胞外抗氧化剂。也是唯一能达到延缓器官和组织衰老功能的抗氧化剂。　　
2008年荷兰莱顿大学的科学家弗朗西斯科·布达（Francesco Buda）教授和他的实验小组成员，通过精确的量子计算手段发现熟透的虾、蟹等呈现出诱人的鲜红色的原因，是因为虾、蟹等都是富含虾青素的食物，熟透的虾、蟹等的天然红色物质就是虾青素。由于虾青素对生物养殖（特别是虾、蟹、三文鱼等人工养殖）中存活率和产卵率是生育酚维生素E的550-1000倍原因，其清除自由基等、抗氧化活性等的能力是维生素E的1000倍，所以又称为超级维生素E。　　
因为虾青素的横空出世，加上日本的富士化学集团Bioreal、雅马哈生命科技公司等公司对虾青素规模化、产业化生产，所以 日本几次修订维生素E允许摄取量的上限达600mg后，用虾青素取代了维生素E，作为最强和有效的抗氧化剂。　　
中国对于虾青素的研究落后日美达13年之久，从2003年至今，有无数的大学实验室和企业因技术壁垒过高和研发资金缺乏等原因相继停止研发和生产，中国现在仅存荆州市天然虾青素有限公司等2-3家的虾青素公司挺过严冬焕发强劲的生命力。相信不久的将来，国产虾青素将广泛应用于2型糖尿病、高血压、高血脂、乙肝、癌症肿瘤、痛风等氧化应激类疾病的治疗，为治疗氧化应激类疾病提供一个主要手段
与抗氧化含义不同
氧化应激干扰法和现在人们常说的抗氧化是不一样的。后者仅仅为机体提供抗氧化剂来捕捉自由基，但是抗氧化剂不一定能够降低氧化应激，有时反而升高氧化应激而造成机体的进一步损伤。 
最新的研究表明，一种物质的抗氧化性能和它所处的环境密切相关，如硫辛酸，对于处于患病状态和高氧化应激状态的动物机体，它是很强的抗氧化剂，而对健康的机体而言，它又是促氧化剂，可造成肾功能损伤；黄酮槲皮素在短期内使用其作用为抗氧化剂，长期使用则变为促氧化剂；对机体内的微量元素而言，它们一般在缺少或过量时为促氧化剂，适量情况下为抗氧化剂，并且对很多疾病患者而言，机体会富集某种微量元素；槲皮素等常被人认为是抗氧化剂的黄酮类物质需要有维生素C或谷胱甘肽存在时才具抗氧化功能，这也可能是槲皮素短期和长期使用效果不同的原因；维生素C、维生素E和褪黑素是最被大家接受的抗氧化剂，但是在过氧化氢出现时，或者浓度较低时，维生素C成为促氧化剂，过量也是促氧化剂，褪黑素在某些条件下起促氧化剂作用，造成白细胞的死亡。这些现象是近几年研究中陆续被发现的，其具体的作用机制，乃至抗氧化剂/促氧化剂的转变点的确定还有待于进一步研究。 
更令人惊奇的是，氧化剂也可能是降低氧化应激的手段之一，因为氧化剂在特定情况下也具备降低氧化应激的能力，如二价的铁络合物是传送分子氧的主要物质，当需要断绝氧的供应以降低特定区域的氧化应激时，将二价的铁氧化为三价铁的氧化剂就是用来降低氧化应激的物质。降低氧化应激还可采取其他一些手段，如迅速排出自由基、防止或减少产生自由基的手段和制剂、促进自由基自我双聚合而消活的催化剂制剂、提供氧化剂改变一些金属离子的氧化态使其不具催化自由基生成的能力，或者提供氧化剂改变某些物质的输氧能力等等。
良好的应用前景
对氧化应激窗口期进行有效调控，可以预防疾病的发生。降低氧化应激不仅能够通过减少甚至避免自由基对特定遗传物质DNA/RNA、蛋白质分子、质脂体等组织动物生命重要物质的结构修饰，防止这些物质的破坏而达到预防和有效治疗疾病的目的，还可以对已变异的遗传物质DNA/RNA造成的组织病变（如肿瘤细胞）起到很好的控制作用。因为这些变异的组织细胞与正常细胞不同，理论上，机体的免疫系统可以自动发现它们并进行有效隔离。如果可以找到有效方法将该处的免疫系统进行适度控制，使之始终将肿瘤细胞处于有效隔离状态，则根本不会有肿瘤的发病，从而达到免除这些物质发生变异而造成的机体病变。这样肿瘤就仅仅是一种慢性病而已。而刺激免疫系统对肿瘤细胞进行杀灭的方法常常会造成肿瘤细胞的生长和扩散。 
氧化应激窗口期理论和氧化应激干扰法，以及用于降低氧化应激的物质和所需作用区域应遵循相似性原理这个要求，可能会为中药走向世界提供一个坚实的理论基础。因为经过几千年发展的中药所含成分的作用十分符合这一要求。