标题：异福酰胺胶囊
基本信息
【药品名称】
通用名称：异福酰胺胶囊
汉语拼音：Yifuxian'an Jiaonang 
【成    份】本品为复方制剂，其组分为：利福平75mg、异烟肼50mg和吡嗪酰胺250mg。
【性    状】本品为胶囊剂，内含红色粉末。
【药理毒理】药理作用本品为抗结核药，是由利福平、异烟肼和吡嗪酰胺组成的复方制剂。已有研究证实，利福平、异烟肼和吡嗪酰胺在治疗水平上，对细胞内和细胞外的结核分枝杆菌均有抗菌活性。作用机理：利福平通过抑制敏感结核分枝杆菌的RNA聚合酶，尤其是与细菌的RNA聚合酶的相互作用达到抗菌作用，但是对哺乳类动物无抑制作用。异烟肼通过抑制结核杆菌的结核环脂酸的生物合成，从而影响结核分枝杆菌细胞壁的合成。吡嗪酰胺抑制结核分枝杆菌生长的确切作用机理尚不清楚，但是体内、外的研究表明，吡嗪酰胺仅在微酸（pH5。5）环境中有活性。毒理研究异福酰胺：遗传毒性：取自使用本复方病人的淋巴细胞进行体外观察，可见染色体畸变率增加。其它有关资料可参考各单药的相关资料。目前尚无本复方的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究资料，各单药的毒理研究可参考以下相关资料。利福平：遗传毒性：在细菌、果蝇或鼠的研究中，未发现本品有致突变作用；人淋巴细胞的染色体畸变试验结果阴性，但在进行本品的全血细胞培养时，发现染色体断裂增多。生殖毒性：啮齿类动物试验发现，本品在大剂量时有致畸胎作用。致癌性：目前尚无有关本品人长期应用具有潜在致癌性的报道，临床报道有几例患者服用本品后肺癌生长加快，但是其与药物的相关性尚未确定。以人日用平均2-10倍的剂量给予小鼠60周，可观察到雌性动物肝癌发生率增加，但在雄性小鼠和其它品系的小鼠或兔中未发现致癌作用。其它：多项研究提示，本品对家兔、大鼠、小鼠、豚鼠和人体有潜在免疫抑制作用。异烟肼：遗传毒性：尚未见研究报道。生殖毒性：在妊娠大鼠和兔的试验中发现，本品可引起胚胎死亡。致癌性：已有报道，异烟肼可诱发多种小鼠肺部肿瘤。吡嗪酰胺：遗传毒性：本品的Ames试验结果阴性，但是体外试验表明，本品可诱发人淋巴细胞的染色体畸变。生殖毒性：尚未见有关本品的生殖毒性试验报道。致癌性：大鼠和雄性小鼠的终生试验结果提示，本品无致癌性，但是对雌性小鼠的致癌性尚无结论。
【药代动力学】利福平：利福平容易从胃肠道吸收。成人和儿童之间的高峰血浓度差异较大，按10毫克/公斤体重空腹服后，2-4小时高峰血浓度约为10微克/毫升。如与食物同服，利福平的吸收减少。正常人服600毫克利福平，血液生物学半衰期平均为3小时；服900毫克后平均半衰期为5。1小时。反复服用，半衰期降低，平均为2-3小时。在每日服用600毫克时，肾衰竭病人半衰期无差异，故无需调整剂量，同时与异烟肼服用，利福平半衰期降低。利福平吸收后，迅速在胆汁内清除，进行肝肠循环。此时利福平脱乙酰化，故胆汁中所有物以此种形式存在约6小时。代谢物仍保留抗菌作用。脱乙酰化作用减少肠道对药物的再吸收，促进药物清除。约30%药物（其中一半以原形）从尿中排出。利福平广泛分布至全身各处，在许多器官和体液包括脑脊液呈有效浓度。利福平约80%与蛋白结合，大部分未结合的部分不呈电离子化，因此随意在组织中弥散。异烟肼异烟肼作用于活性生长的结核菌，口服后1～2小时达到血浓度高峰，6小时内减少至50%以下。易弥散至各种体液（脑脊液、胸和腹腔液）、组织、器官和排泄物（唾液、痰和粪便）。异烟肼同样可通过胎盘，进入乳汁中，其浓度与血浆相似。约50%-70%异烟肼于24小时内从尿液中排出。异烟肼代谢以乙酰化和脱肼为主，乙酰化速率与遗传有关，大约50%黑人和欧洲人为“缓慢不活化者”，大多数亚洲人为“快速不活化者”。服大剂量异烟肼时可出现维生素B6缺乏，可能由于与磷酸吡哆醇竞争脱色氨酸酶的结果。吡嗪酰胺易于从胃肠道吸收，并迅速分布于全身，2小时达血浓度高峰。水解为吡嗪酸，继而代谢为5-羟吡嗪酸，从肾小球滤过后排出。在酸性环境中以及对细胞内结核菌有杀菌作用。在正常志愿人员药物动力学研究显示，异福酰胺胶囊三种成份的生物利用度与三药同时以单剂联合使用相似。国内研究结果与国外研究结果基本一致。
【适 应 症】主要用于结核病短程化疗的强化期。
【用法用量】口服。体重33～55kg的患者每日6粒，饭前1小时或饭后2小时顿服。体重超过55kg患者，遵医嘱。本品应用于抗结核短程疗法的强化治疗阶段，即疗程的起初2个月。据WHO建议，在疗程的起初阶段，要用乙胺丁醇或链霉素作为第4种治疗药物，该阶段之后用利福平和异烟肼继续治疗至少4个月。
【不良反应】国外临床研究资料表明：利福平易耐受，很少发生严重的反应，每日或间歇方案出现的副反应如下：皮肤反应较轻并能自愈，典型的包括皮肤潮红、可伴有丘疹或不伴丘疹，较严重过敏反应极为罕见。胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹部不适和腹泻。伪膜性结肠炎曾有报告。可引起肝炎，应定期检查肝功能（见注意事项）。血小板减少伴或不伴紫癜，常发生于间歇方案，紫癜出现后立即停药常可恢复，紫癜出现后继续服用可发生脑出血致死已有报告。少数病人可出现嗜酸性粒细胞增多、嗜中性粒细胞减少、水肿、肌肉无力和肌病。下列不良反应多发生于间歇方案，多与免疫方面有关。—流感样综合症，包括发热、寒颤、头痛、眩晕和骨痛，多发生于治疗的第3至6个月。发生频率差异很大，应用利福平25毫克/公斤或以上，每周给药一次，50%的病人可发生该反应。一气短和气喘。—血压降低和休克。一急性溶血性贫血。—由于急性肾小管坏死或急性间质性肾炎所致急性肾功能衰竭。长期接受含利福平方案治疗的妇女，可出现月经不调。应事先告诉病人利福平使尿、大便、痰和泪液变成红色，隐形眼镜片可被着色。异烟肼异烟肼治疗时可出现严重的有时为致死性的肝炎。异烟肼所致多发性神经炎，表现为麻木、肌肉无力、腱反射消失等。使用异福酰胺胶囊推荐剂量不出现多发性细胞缺乏症、血小板减少或贫血。胃肠系统反应包括恶心、呕吐和上腹不适。大剂量异烟肼可致惊厥，常规剂量不引起其它神经毒性反应如中毒性脑病、视神经炎和视神经萎缩、记忆力丧失和毒物性神经病。异烟肼可使癫痫病人增加癫痫发生次数。吡嗪酰胺吡嗪酰胺引起的副反应（除肝反应外）有活动性痛风（吡嗪酰胺可减少尿酸的排泄）、铁粒幼红细胞性贫血、关节痛、厌食。肝反应是最常见的副反应。可无症状只有肝功能异常或表现为轻度发热、乏力和肝区压痛，临床也可出现严重黄疸，罕见的个别病例发生急性黄疸性肝萎缩和死亡。
【禁    忌】对利福平、异烟肼、吡嗪酰胺有过敏史者。
【注意事项】
1.本品任一组份可致肝功能损害，用药期间应注意检查肝功能。利福平有肝功能损害的病人，只有必要时和在医务人员严密监督下使用，这些病人应在治疗前和治疗期每2-4周细致地检查肝功能、特别是SGPT和SGOT，当发现有任何肝细胞损害倾向应立即停药。在一些病例，由于利福平和胆红素在肝细胞竞争排出，治疗早期可出现胆红素血症。个别报告胆红素可中度升高，此时转氨酶不能做为中断治疗的指征，应多次检查，注意其趋势，并结合临床表现考虑。由于间歇治疗有发生免疫反应的可能性，应密切观察，并告诉病人不要中断治疗，因中断治疗可发生该反应。利福平具有诱导酶的作用，包括诱一氨基乙酰内酸合成酶。个案报告使用利福平可使卟啉症恶化。异烟肼慢性肝病和肾功能异常的病人应慎用异烟肼。严重的甚至致死性肝炎可发生在开始异烟肼治疗的病人，也可发生于治疗数月后。发生肝炎与年龄有关。凡有肝炎的前期症状如疲劳、无力、乏力、食欲不振、恶心和呕吐的病人均应细致检查随访，凡出现以上症状或有肝损害体征，异烟肼应立即停止使用。如继续使用可致严重后果。吡嗪酰胺有痛风病人本品要慎用，如出现尿酸过多伴有急性痛风关节炎时，病人应使用不含吡嗪酰胺的治疗方案。
2.有精神病或癫痫病史者慎用。
3.致癌作用、诱变、生育力的损害利福平迄今尚无关于对人的长期潜在致癌作用、诱变、生育力损害的资料，只有几例加速肺癌生长的病例报告，但并不能确定其因果关系。利福平以人日平均剂量2-10倍给予小白鼠60周，在其后4-6周观察中发现雌性小白鼠肝细胞癌发生增多。在同样实验条件下，未在雄性小白鼠或其它品种的小白鼠或兔中发现有致癌作用。利福平具有免疫抑制作用，在兔、鼠、豚鼠试验和人体均有报告，同样，利福平也有抗癌作用。未发现利福平在细菌、果蝇或鼠有诱变作用，也未发现利福平致试管内人淋巴细胞的染色体畸变。用利福平处理的全血细胞培养时发现染色体断裂增多。异烟肼异烟肼可诱发许多株的小白鼠肺部肿瘤已有报告。
【孕妇及哺乳期妇女用药】利福平大剂量使用时，可致啮齿动物畸形，对妊娠妇女未有对照研究报告。妊娠末期几周使用利福平，可引起产后母亲和婴儿出血。给予维生素K即可纠正。异烟肼妊娠的小白鼠使用异烟肼可致胚胎死亡已有报告。但未见异烟肼所致产生异常的报告。吡嗪酰胺未见对妊娠妇女的对照研究报告。在权衡受益大于对胎儿的潜在危险后可对妊娠妇女使用。由于利福平和异烟肼均能通过胎盘进入乳汁，故不应哺乳，除非医生认为受益大于对婴儿的潜在危险。
【儿童用药】目前尚缺乏详细的研究资料。
【老年患者用药】目前尚缺乏详细的研究资料。
【药物相互作用】利福平利福平具有诱导肝脏酶的特性，可以减少许多药物的作用，如抗凝药、肾上腺皮质激素、环胞霉素、洋地黄制剂、奎尼丁、口服避孕药、口服降糖药、氨苯砜、麻醉和止痛药。据报道利福平与美沙酮、巴比妥酸盐、安定、戊脉定、肾上腺阻断剂、祛脂乙脂、孕激素、双异丙吡胺、慢心律、茶碱、氯霉素和抗惊厥药同时服用，可减少其作用。如须同时服用应注意提高剂量，在应用利福平时，病人应改用非激素方法避孕。制酸药物可影响利福平的吸收。当利福平与氟烷同时使用时，增加对肝脏毒性作用；与酮康唑同时使用可减少两药血清浓度，故可按病人临床情况调整剂量。利福平可抑制标准微生物法对血清叶酸和维生素B12的检测，可使磺胺钛钠（BSP）和血清胆红素暂时升高，因此上述试验应在早晨服利福平前进行。异烟肼可减少苯妥英钠的排泄从而增强其作用。应适当调整抗惊厥药的剂量，每日饮酒可使异烟肼肝炎发生增高，老年人和营养不良病人治疗时，异烟肼可与维生素B6共服。
【药物过量】本品若过量服用，应立即停用药物，洗胃、注入活性炭并采用对症处理措施（包括血液透析等）。
【贮    藏】密封。 
异福酰胺胶囊 
拼音名：Yifuxian'an Jiaonang 
英文名：Rifampin Isoniazid and Pyrazinamide Capsules
书页号：2005年版二部-221
鉴别
】（1）取本品内容物适量（约相当于利福平5mg），加0.1mol/L盐酸溶液2ml溶解后，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液2滴，溶液即由橙色变成暗红色。 (2)取本品内容物适量（约相当于异烟肼0.1g）置试管中，加水10ml，振摇，滤过，滤液加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。 （3）取本品内容物适量（约相当于吡嗪酰胺0.2g），加氢氧化钠试液5ml，缓缓煮沸，即发生氨臭，能使湿润的红色石蕊度纸变蓝色。 （4）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液三个主峰的保留时间应与对照品溶液中相应的三个主峰的保留时间一致。
检查
】 干燥失重 取本品的内容物，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得地3.0% （附录Ⅷ L）。 溶出度 取本品，照溶出度测定法(附录Ⅹ C第一法)，以盐酸溶液（9→ 1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.02g与磷酸氢二钾6.2g，加水溶解成1000ml，pH值为7.0）稀释成每1ml中约含利福平 30μg的溶液作为供试品溶液；另取利福平对照品适量，精密称定，用上述磷酸盐溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含利福平30μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（附录Ⅳ A），在474nm的波长处测定吸光度，计算每片中利福平的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。 其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ E）。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。 色谱条件与系统适用性试验 用氰基键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液（稀磷酸调pH值至2.2）-乙腈（44：56）为流动相；检测波长为254nm。分别取利福平对照品、醌式利福平对照品、异烟肼对照品、吡嗪酰对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含利福平与醌比式利福平各60μg，异烟肼30μg，吡嗪酰胺125μg的溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。吡嗪酰胺、异烟肼、醌式利福平、利福平依次流出，理论板数按吡嗪酰胺峰计算不小于1500，各峰之间的分离度均应符合要求。 测定法 取装量差异项下的内容物，混匀，研细，精密称取细粉适量（约相当于利福平60mg），置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利福平对照品、异烟肼对照品和吡嗪酰胺对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。 
【类别】抗结核病药。 
【规格】(1)0.225g（C43H58N4O{12}0.06g与C6H7N3O0.04g与C5H5N3O0.125g） (2)0.45g（C43H58N4O{12}0.12g与C6H7N3O0.08g与C5H5N3O0.25g） 
【贮藏】遮光，密封，在干燥处保存。
药物分析
方法名称： 异福酰胺胶囊－利福平、异烟肼与吡嗪酰胺－高效液相色谱法 
应用范围： 本方法采用高效液相色谱法测定异福酰胺胶囊中利福平、异烟肼与吡嗪酰胺的含量。
本方法适用于异福酰胺胶囊。
方法原理： 供试品加流动相溶解并稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长254nm处检测利福平、异烟肼与吡嗪酰胺的峰面积，计算出其含量。
试剂： 1. 庚烷磺酸钠溶液（0.01mol/L）
2. 乙腈
3. 稀磷酸
仪器设备： 1. 仪器
1.1 高效液相色谱仪
1.2 色谱柱
氰基键合硅胶为填充剂
1.3 紫外吸收检测器
2. 色谱条件
2.1 流动相：0.01mol/L庚烷磺酸钠溶液（稀磷酸调节pH值至.2） 乙腈=44 56
2.2 检测波长：254nm
2.3 柱温：室
试样制备： 1. 对照品溶液的制备
精密称取利福平对照品、异烟肼对照品和吡嗪酰胺对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成与供试液浓度相同的溶液，即为对照品溶液。
2. 供试品溶液的制备
取装量差异项下内容物，混匀，研细，精密称取细粉适量（约相当于利福平60mg），置100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。  
操作步骤： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长254nm处测定利福平（C43H58N4O12）、异烟肼（C6H7N3O）、吡嗪酰胺（C5H5N3O）的峰面积，计算出其含量。 
参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005版，二部，p.221。