标题：维拉佐酮
基本信息
  维拉佐酮 详细信息[1]
英文名称 Vilazodone
英文别名 Vilazodone [INN]; 5-(4-(4-(5-Cyanoindol-3-yl)butyl)-1-piperazinyl)-2-benzofurancarboxamide; UNII-S239O2OOV3; Vilazodone[2]
CAS NO. 163521-12-8
EINECS 
分子式 C26H27N5O2
分子结构图 
分子结构图3D模型 
分子量 441.52
2011年1月21日批准盐酸维拉佐酮（商品名Viibryd）片剂用于治疗成人重度抑郁症。
严重抑郁障碍又称重度抑郁症， 重度抑郁症的症状包括：情绪低落、对日常活动的兴趣降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步（精神运动性激动）、疲劳感加重、负罪感或自我贬低、自杀念头。发病后会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动。
不良反应：最常见的是：腹泻、恶心、呕吐和失眠
适用症和用途：适用于治疗重度抑郁症（MDD）
剂型和规格
可得到VIIBRYD片是10 mg，20 mg和40 mg立即释放，薄膜包衣片。
10 mg粉红色，椭圆形片，一侧凹有10
20 mg橙色，椭圆形片，一侧凹有20
40 mg蓝色，椭圆形片，一侧凹有40
临床药理学
12.1 作用机制
维拉佐酮抗抑郁作用的机制未完全了解但被认为与它在CNS中通过选择性抑制5-羟色胺再摄取的5-羟色胺能活性增加有关。维拉佐酮也是5-羟色胺能5-HT1A受体的部分激动剂，然而，不知道对5-羟色胺传递的净结果和它在维拉佐酮抗抑郁中的作用。
12.2药效动力学
维拉佐酮与5-羟色胺再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与去甲肾上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37 nM)再摄取位点没有高亲和力。维拉佐酮强和选择性地抑制5-羟色胺再摄取(IC50= 1.6 nM)。维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)和是5-HT1A受体部分激动剂。
彻底QT研究：用VIIBRYD治疗不延长QTc间期。在一项随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)，平行组，彻底QTc研究在157例健康受试者中评价维拉佐酮(20，40，60，和80 mg)对QTc间期的影响。研究证实检测小影响能力。对安慰剂-调整，基线校正QTc间期90%可信区间最大上限是低于10 msec，根据个体校正方法(QTcI)。这是低于临床担忧阈值。但是，不知道80 mg是否适于代表高临床暴露情况。
12.3 药代动力学
维拉佐酮活性主要是由于母药。维拉佐酮(5 mg – 80 mg)的药代动力学是呈剂量正比例。从单剂量数据可预测维拉佐酮的蓄积，不随剂量变化，和约3天达到稳态。维拉佐酮的消除主要通过肝代谢末端半衰期接近25小时。在稳态时，在进食条件下每天给予VIIBRYD 40 mg，平均Cmax值为156 ng/mL，和平均AUC(0-24小时)值为1645 ng·h/mL。
吸收
给药后维拉佐酮浓度峰在中位4-5小时(Tmax)和以末端半衰期接近25小时下降。与食物维拉佐酮的绝对生物利用度是72%。与食物(高脂或便餐)给予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。
VIIBRYD与乙醇或与质子泵抑制剂(泮托拉唑[pantoprazole])共同给药不影响维拉佐酮吸收速率和程度[见药物相互作用(7.3，图1)]。此外，维拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被与泮托拉唑或乙醇共同给药改变。如摄取7小时内发生呕吐吸收减低接近25%；无需补充剂量。
分布
维拉佐酮被广泛分布和接近96-99%蛋白结合。
代谢和消除
VIIBRYD是通过CYP和非-CYP途径(可能被羧酸酯酶)被广泛代谢，只有1%剂量在尿中被回收和2%剂量在粪中以未变化维拉佐酮回收。在CYP途径代谢中主要由CYP3A4负责，次要来自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒体和人肝细胞体外研究表明维拉佐酮不会抑制或诱导其它CYP(除了CYP2C8)底物的代谢；和用对CYP2C19，2D6和3A4探针底物体内研究显示维拉佐酮不改变探针底物的药代动力学。但是，一项用对CYP2C19探针底物体内研究显示CYP2C19的次要诱导作用。CYP3A4的强抑制剂(如，酮康唑)可减低维拉佐酮的体内代谢和增加暴露。相反，CYP3A4的诱导剂可降低维拉佐酮暴露。存在轻度或中度肾受损，或轻度或中度肝受损不影响维拉佐酮的表观清除率。
非临床毒理学
癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在B6C3F1小鼠和Wistar大鼠进行致癌性研究分别口服给予维拉佐酮剂量直至135和150 mg/kg/day共2年。这些剂量按mg/平方米基础上分别接近推荐人用最大剂量(MRHD)40 mg的16.5和36倍。
小鼠雄性中在MRHD的16.5倍时肝细胞癌发生率增加；在MRHD的5.5倍时未观察到此发现。在雌性在推荐人用剂量MRHD的5.5和16.5倍恶性乳腺肿瘤发生率数字上增加，在MRHD的16.5倍有统计意义。在1.8倍时未观察到此发现。维拉佐酮在MRHD的5.5和33倍2-周研究中观察到催乳激素水平升高。已知在啮齿类中催乳激素水平增加引起乳腺肿瘤。
在大鼠研究中，任何性别在剂量达MRHD的36倍时维拉佐酮无致癌性。
突变发生
在体外细菌回复突变试验(Ames试验)中维拉佐酮无致突变性。在体外V79/HGRPT哺乳动物细胞正向突变试验维拉佐酮是阴性。在两项体外哺乳动物细胞染色体畸变分析维拉佐酮是致染色体断裂的。但是，维拉佐酮在体内大鼠骨髓染色体畸变分析和微核试验两项对致染色体断裂都是阴性。维拉佐酮在大鼠中体内/体外程序外DNA合成试验也是阴性。
生育力受损
大鼠用维拉佐酮处理在剂量125 mg/kg，是推荐人用最大剂量(MRHD)mg/平方米基础40 mg的30倍引起雄性生育力损伤对雌性生育力无影响。未观察MRHD的6倍时雄性生育力损伤。
14 临床研究
在重抑郁症MDD符合美国精神疾病诊断与统计手册[Diagnostic和Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV-TR]标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定VIIBRYD作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40 mg VIIBRYD (n=436)或安慰剂(n = 433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑郁症状中优于安慰剂。基于年龄(有少数患者超过65岁)，性别，和种族各子组人群检查未揭示任何明确反应性差别的证据。
剂量和给药方法
2.1重度抑郁症初始治疗
对VIIBRYD推荐剂量是40 mg每天1次。VIIBRYD剂量应被递增，开始用初始剂量10 mg每天1次共7天，接着20 mg每天1次另外7天，然后增加至40 mg每天1次。VIIBRYD应与食物服用。在空腹状态时VIIBRYD血浓度(AUC)可能进食状态减低接近50%，和在某些患者可能导致疗效减低[见药代动力学(12.3)]。
2.2 维持/继续/延伸治疗
尚未研究超过8周时VIIBRYD的疗效。一般同意重度抑郁症急性的发作需要几个月或更长持续药理学治疗。应定期再评估患者确定对维持治疗的需求和治疗的适当剂量。
2.3 特殊人群中给药
妊娠妇女：妊娠末三个月晚期新生儿暴露于5-羟色胺活性抗抑郁药曾发生并发症需要延长住院，呼吸支持，和灌食。当正在用VIIBRYD治疗妊娠妇女，应考虑治疗的潜在获益大于潜在风险[见妊娠(8.1)]。
哺乳母亲：VIIBRYD对哺乳和护理影响的临床资料[见哺乳母亲(8.3)]。只有如潜在获益大于潜在风险才应开率在VIIBRYD治疗妇女中母乳喂养。
患儿：尚未在患儿中研究VIIBRYD的安全性和有效性[见儿童使用(8.4)]。
老年患者：建议无需根据年龄调整剂量[见老年人使用(8.5)]。
肝受损：建议无需在有轻度或中度肝受损患者中调整剂量。尚未在严重肝受损中研究VIIBRYD[见肝受损(8.6)]。
肾受损：有轻度，中度或严重肾受损患者中建议无需调整剂量[见肾受损(8.7)]。
性别：建议无需根据性别调整剂量