标题：上皮内瘤变
简介
1960年Richard首次将上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia, IN）这一名词用于子宫颈黏膜鳞状上皮的癌前变化，它的正确涵义是强调这种癌前病变的本质是上皮内肿瘤的形成。而这种上皮内肿瘤的形成包含了二重意义。一不是癌，二是肿瘤形成还是一个过程，故称为“ 瘤变”（neoplasia）而不是肿瘤（neoplasma）。
研究历程
1960年Richard首次将上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia, IN）这一名词用于子宫颈黏膜鳞状上皮的癌前变化，它的正确涵义是强调这种癌前病变的本质是上皮内肿瘤的形成。而这种上皮内肿瘤的形成包含了二重意义。一不是癌，二是肿瘤形成还是一个过程，故称为“ 瘤变”（neoplasia）而不是肿瘤（neoplasma）。1970年Morson在结直肠癌前病变中采用上皮内瘤变的观点，因为结直肠在解剖上黏膜层包括黏膜肌层是没有淋巴管的。因此任何在形态上具有恶性细胞特征的改变，以往称为局灶癌、原位癌或黏膜内癌的病变并不具有浸润和侵袭的能力，这类肿瘤不会转移。只要肿瘤完整切除，就没有复发的顾虑。而当肿瘤穿透黏膜肌层侵入黏膜下层时，因为黏膜下层内具有淋巴管网，可以发生转移，这时才是名符其实的浸润性癌。因此上皮内瘤变这一名词应用于结直肠腺瘤细胞出现恶性细胞特征改变所带来新概念的重大临床意义有二：一是解除了那些还没有真正步入浸润性癌病人冠以患“癌”的恐惧和思想负担。二是告诫外科医师不要为那些还不是真正患有浸润性癌的病人施行肿瘤根治性切除手术。特别对肿瘤位于直肠的病人，绝对不应施行腹会阴切除永久性结肠造口术。2000年WHO在出版的国际肿瘤组织学分类中明确对包括结直肠在内，还有子宫颈、阴道、胃、泌尿道、前列腺、乳腺等器官中肿瘤统一采用“上皮内瘤变”取代原来所用“异型增生”的名词。这意味着“上皮内瘤变”与“异型增生”是同义词，涵义是相同的。在结直肠肿瘤中主要分为二级，即低级别上皮内瘤变 (low intraepithelial neoplasia,LIN）和高级别上皮内瘤变 (high intraepithelial neoplasia,HIN）。原来的轻度和中度异型增生归属低级别上皮内瘤变，重度异型增生则属高级别上皮内瘤变。高级别上皮内瘤变与重度异型增生、 原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 还有其他癌疑、 癌变趋势等等都是一回事，应该只有一个名词，就是高级别上皮内瘤变。名词创立的意义采用上皮内瘤变的名词是要强调更准确地反映癌前病变在发展为浸润性癌之前上皮细胞形态学改变的本质及其科学的概念，从而更正过去长期由于沿用重度异型增生、癌疑、 原位癌、 局灶癌、 黏膜内癌、 癌变趋势等名词所引起的治疗过度及其带来的不良影响。
简而言之，对于直肠腺瘤上皮内瘤变，不论是低级别或高级别，只须经内镜完整摘除或局部切除就已足够。
病变
结肠癌的癌前病变 
过去十年对结肠癌的广泛研究表明结肠癌的发生与基因突变累积有关。灶性迷离腺体上皮性肿瘤最早出现的形态学变化是出现灶性迷离腺体组织学显示灶性迷离腺体的腺上皮增生变大，常有灶性异型增生，主要分成两型：一型是ACFs具有增生性息肉的特征与高频率的ras原癌基因突变相关，另一型是与APC基因突变相关的ACFs不典型增生。从ACF到腺瘤到癌的进展，体现了ACF在结直肠癌中的致癌作用。腺瘤腺瘤是指出现上皮内瘤变。右半结肠腺瘤占40%，左半结肠占40%，直肠占20%。尸检发现30%~35%的个体有腺瘤存在。大体上多数息肉直径小于一厘米，可分为隆起型，平坦型和凹陷型。隆起型可以是带蒂的和不带蒂的，带蒂的有一长而不含增生性黏膜的茎与肠腔黏膜相连。平坦型不带蒂的和凹陷型腺瘤肉眼观局部肠黏膜呈红色，结构也略有不同，但不论有蒂或无蒂，腺瘤的表面均呈球样隆起。与正常黏膜相比，腺瘤在组织学上表现出细胞数目增多，体积增大，黏蛋白生成减少，细胞核染色质增粗，核层次增加并且失去极性，细胞核可呈梭形，增大或卵圆形，核分裂象增加，异型的细胞从腺体表面开始发生，在高度异型区域CEA呈局灶阳性。流式细胞仪检查发现有1/3的腺瘤为非整倍体。管状腺瘤常是隆起型，球型，带蒂或不带蒂，不典型增生的腺体至少占肠腔黏膜面的80%。绒毛状腺瘤通常无蒂，具有毛发样的外观，增生的腺体呈分叶状结构，不典型增生的腺上皮超过肠腔黏膜面的80%，绒毛状腺瘤的发生率与腺瘤的大小有关，腺瘤直径大于一厘米时，有76%为绒毛状腺瘤。区别绒毛状结构与狭长分离的管状结构有时是有点困难。绒毛状结构的诊断是腺体的长度超过正常肠黏膜厚度的两倍。绒毛-管状腺瘤呈混合性绒毛状和管状结构，两者比率在80%/20%和20%/80%之间。锯齿状腺瘤是指低倍镜下增生的息肉呈锯齿状，但在上隐窝部腺体和肠黏膜面上皮出现不典型增生。锯齿状腺瘤可以是管状和绒毛状，低度微卫星不稳定性和黏蛋白的改变是它的特征。一些绒毛状腺瘤的绒毛分支中可小的紧密的腺体，这些腺瘤可诊断为绒毛-微腺体腺瘤。有时在腺瘤中会发现有少量异型增生的腺体出现于黏膜肌层下方，常会误诊为恶变，需要加以鉴别，异型的腺体与腺瘤表面的腺体相似，异型腺体周围间质疏松，有炎细胞浸润，并可见黏膜肌包饶，周围有多量的含铁血黄素分布，总体形态与深在性囊性结肠炎的腺体相似等特征可资鉴别。APC/-catenin基因失活能够引发这个过程，从而导致肠陷窝基底部上皮异常增生的广泛上皮增生，并向肠腔内突出。息肉可能是由于ACP基因突变引起的肠腺窝融合积累的结果。上皮内瘤变可以是低度的也可以是高度的，取决于腺体或绒毛增生的复杂程度，细胞的层次和核的异型性，少数病例p53过度表达，而绝大部分病例bcl-2免疫组化染色强阳性。潘氏细胞，内分泌细胞和鳞状细胞增生在腺瘤中常可见到，可以作为上皮细胞的组成成分，有时在腺瘤间质中会出现骨化现象。增生性息肉过去常被误认为是正常黏膜或腺瘤性息肉，表现为无蒂，体积小，直径很少超过五毫米，组织学表现出特征性的伸长，锯齿状隐窝的腺上皮，基底部被覆增生的上皮，顶部由内折的上皮丛和增大的杯状细胞覆盖，在肠腔面形成锯齿状边缘。 
在锯齿状区域，细胞核小，规则，圆形，靠近基底膜，细胞浆富含黏液，细胞体积大于正常的杯状细胞。上皮增生带的细胞增殖有丝分裂活动增多，这常常会误诊为腺瘤。传统上认为增生性息肉不是真性息肉，但是ras基因突变却经常发生，而且已证实存在克隆性增生，同时发现与结肠腺瘤及结肠癌相关的生物化学异常和流行病学，这些均提示增生性息肉可能是肿瘤性的。幼年性息肉偶发性幼年性息肉通常表现出典型的球形，分叶状和带蒂的外观，常具有错构瘤样改变。儿童常见，表面呈侵蚀性，易碎，切面常可见潴留性小囊。组织学表现为腺体扩张富含黏液，腺上皮呈立方形或柱状，间质由炎性肉芽组织构成。幼年性息肉综合征的息肉与偶发性息肉表现相似，但分叶状结构更明显，间质和扩张的腺体更少而小的增生性腺体更多。上皮内瘤变在偶发性腺瘤少见，若出现则可能存在与腺瘤相似的APC/β-catenin抑制基因突变。Peutz-Jeghers息肉（P-J息肉）P-J综合征包括在部分：胃肠道P-J息肉，常染色体显性遗传和皮肤黏膜黑色素沉着。男女发病率相等，多见于儿童和青少年，息肉最多见于小肠，其次为胃和大肠，息肉常为多发性，大小可从数毫米到五厘米，外形如腺瘤。组织学表现为由黏膜肌层和肌纤维增生形成树枝样结构，其上被覆消化道正常上皮，腺体和固有膜。黏膜与平滑肌保持正常的关系，一般认为P-J息肉为错构疚国。但有报道P-J息肉发生癌变并转移到淋巴结。同时P-J息肉可合并消化道其他部位癌，卵巢癌和子宫颈癌等，研究发现其与19号染色体上的LKB1（STK11）基因突变有关。炎性息肉这类息肉包括各种反应性上皮成分，炎性肉芽组织和纤维组织，形态学上与幼年性息肉相似。炎性息肉在各种慢性结肠炎中常见，包括慢性结肠炎和结肠憩室。淋巴间质性息肉淋巴间质性息肉含有反应性的黏膜相关淋巴组织，有淋巴滤泡形成一般位于黏膜或黏膜下层。黏膜脱垂偶尔黏膜脱垂可出现上皮内瘤变，表现出息肉状，团块状和溃疡形成，组织学表现为伸长，紊乱和再生的腺体，周围的黏膜肌增生呈束状伴有浅表糜烂，同时伴有炎性肉芽组织和纤维组织增生。常见肠黏膜表面的腺体扩张，这种现象包括炎症性泄殖腔源性息肉，实性直肠溃疡和帽状息肉，可出现于整个结肠段。溃疡性结肠炎慢性结肠炎中，结肠癌进展与上皮内瘤变（低度和高度）的进展是不同步的。癌变的部位可以是平坦的，或出现发育不良相关性损害和团块，后者常与在异型增生的上皮下同时发生癌变相关。DALM从结构上即可认为是高度病变。任何级别异型增生的DALM和高级主别的平坦型增生两者均与大约40%病人的浸润性癌有关，所以一旦确诊DALM和平坦型高度上皮内瘤变均需行全结肠切除术。在溃疡性结肠炎的病人，区别偶发性结肠腺瘤和DALM是困难的。 
TOPO和Ki-67阳性表达UC相关性上皮内瘤变显著增加。Ki-67阳性细胞位于腺上皮的顶部和基底部，提示大部分的细胞增殖功能降低。与偶发性腺瘤相比，Tp53基因突变经常出现在UC相关性上皮内瘤变的病变中，并且是一个早期事件，但是在没有上皮内瘤变的愣是性炎症结肠上皮内也会出现Tp53基因突变。研究发现p16基因突变出现在早期UC病人中，而在腺瘤很少发生。对结肠癌和多个结肠肿瘤细胞系研究发一央9pl上存在LOH缺失。 
微卫星不稳定和p16及p53基因突变可能是上皮内瘤变和腺癌形成过程的早期事件，这些改变能导致其他等位基因如APC和DCC缺失的易感性。研究发现LOH基因定位于3p接近VHL区域，在DALM损害中较常发生，而在平坦型上皮内瘤变损害中不常见。上述这些改变不常出现于偶发性腺瘤，提示UC相关性上皮内瘤变与偶发性腺瘤存在不同的基因突变途径。克隆病在克隆病相关性结肠癌中上皮内瘤变（包括低度和高度病变）占很大的比例，这种损害既可出现在浸润性病灶旁，又可出现在远隔肠黏膜上。与UC相似。克隆病息肉样上皮内瘤变亦诊断为DALM。克隆病发生黏液腺癌比偶发性结肠癌常见，并且肛周瘘管黏膜腺癌和肛管黏膜鳞状细胞癌的发病率也在不断增加。 
与UC相似，p53和c-Kras基因突变在克隆病相关性上皮内瘤变比偶发性结肠癌的腺瘤-腺癌中更早检测到。