标题：炎症肠病性关节炎
疾病简介
炎症肠病性关节炎(Inflammatory Bowel Disease Arthritis, IBDA)是指溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病（Crohn disease，CD）引起关节炎的统称。主要表现为外周关节炎和中轴关节病变，不明原因的肠道非感染性炎症，并可伴发关节外或肠道外其他全身症状如皮肤粘膜病变及炎症性眼病等表现。本病可发生在任何年龄，以20~40 岁年轻人和儿童最多见，男、女均可发病，起病缓急不一，病情轻重与病变范围及程度相关[1]。
疾病分类
关节炎及关节痛是炎症性肠病最常见的肠外表现，发生率为10%~35%，分为外周型和中央型。外周型发生率为11%~20%，又可分两型：一种常以膝、踝、肩和腕关节受累为主，关节受累数目少，呈不对称性，与炎症性肠病活动有关；另一种以对称性小关节受累为主，侵犯多个关节，与炎症性肠病活动关系不密切，仅反映其慢性病程。中央型指强直性脊柱炎和骶髂关节炎，其中骶髂关节炎的发生率为14%~20%，强直性脊柱炎的发生率为0.8%~3.0%。欧洲抗风湿联盟最新指南明确指出，炎症肠病性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎均属于血清阴性脊柱关节炎(seronegative spondyloarthritis, SpA)[2]。
发病原因
炎症肠病性关节炎的发病率近年呈上升趋势，尤其在城市中经济生活条件较好的群体，迄今尚未明确本病的特异性致病因素，环境因素、饮食因素、吸烟、口服避孕药、免疫因素、遗传因素等可能是本病的诱发或继发因素。
发病机制
尚未完全阐明，现研究认为与以下因素有关[3]：（一）遗传研究显示炎症肠病性关节炎具有高度遗传倾向，遗传因素在发病过程中起主导作用。涉及的遗传因素包括HLA-B27基因和HLA-B27以外的相关基因。而以HLA-B27基因与疾病的相关性最为显著。遗传易感性导致抗原递呈异常、自我识别异常、产生针对结肠和结肠外组织的自身抗体等，最终使肠道通透性增加，分泌许多炎症因子，导致肠道和滑膜炎症。研究显示，在炎症肠病性关节炎患者中，HLA-B27基因出现频率显著高于不伴有骨关节病变的患者，与炎症性肠病伴骨关节病变具有相关性，提示HLA-B27是炎症性肠病伴骨关节病变的遗传易感基因，迄今证实与炎症肠病性关节炎相关的基因位点包括：HLA-B27、肿瘤坏死因子超家族15 (Tumor necrosis factor superfamily 15，TNFSFl5)、自噬体基因ATGl6Ll(2q37)和IL-23等。（二）感染传统观点认为，HLA-B27的存在限制了CD8T淋巴细胞的功能，胃肠道的炎症使致病菌激活淋巴细胞，产生针对关节软骨的抗体，导致关节破坏。有研究证实，CD163作为先天免疫传感器诱导关节炎症和炎症性肠病的产生。在血清阴性脊柱关节炎患者中存在炎细胞从肠道到滑膜迁徙的增加，即使无肠道炎症的患者也存在黏膜血管的增生和白细胞黏附分子的增多。这同样证明感染诱发炎性肠病关节炎的可能。（三）免疫因素炎症肠病性关节炎发病时，关节滑膜会出现微小血管增生，大量免疫细胞浸润，包括CD4及CD8淋巴细胞和巨噬细胞等细胞，近些年随着对CD4细胞诱导分化的Th17细胞和调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)的深入研究，发现它们所介导的免疫反应是炎症肠病性关节炎重要的发病机制。
病理生理
炎症肠病性关节炎的主要病理表现为滑膜炎、附着点炎，表现淋巴细胞、浆细胞及少量多核白细胞浸润。溃疡性结肠炎黏膜病理学检查：活动期慢性炎细胞和中性粒细胞浸润、隐窝炎或脓肿形成、黏膜糜烂溃疡和杯状细胞减少等；缓解期中性粒细胞消失、隐窝排列紊乱、上皮与黏膜肌层间隙增大及潘氏细胞化生等；克罗恩病活检可见裂隙状溃疡、非干酪性肉芽肿等改变。
临床表现
（一）关节表现1. 外周关节病变：多于炎性肠病后出现，有的患者关节病变先于肠道病变几年出现。表现为少数非对称性、一过性、游走性周围关节炎，以膝、踝和足等下肢大关节受累为主，其次是肘、腕或指关节等。任何外周关节均可受累。关节炎严重程度与肠道病变严重程度相关，并伴炎性肠病治疗而消退。多数不遗留关节畸形，偶有小关节和髋关节破坏。可见大关节积液、腊肠指(趾)、肌腱末端病、跟腱和跖底筋膜炎。克罗恩病关节炎可出现杵状指和骨膜炎[4]。
2. 中轴关节受累：约4%～7%炎性肠病患者在肠道病变前出现明显的脊柱炎或骶髂关节炎，与肠道病变程度不一定关联。临床表现为腰背部、胸、颈或臀部疼痛，腰和颈部运动受限，扩胸度降低。炎性肠病性伴发的脊柱炎在症状、体征及X线片表现上难与特发性强直性脊柱炎鉴别。（二）消化系统表现患者病程持续时间一般为4~ 6 周以上。
1.腹痛：约80%～90%患者有腹痛，早期与轻型者有腹部不适与胀痛，可由粗糙食物诱发，伴肠鸣音增多。肠腔狭窄引起不全肠梗阻时，有肠绞痛、肠胀气与肠型。病变累及幽门、十二指肠及胃部者，腹痛酷似消化性溃疡。回结肠炎的腹痛可经排便和排气获得缓解。后期有腹腔内脓肿与瘘管形成，腹痛呈持续性，多局限在右下腹或病变所在处，伴明显压痛。
2.腹泻：85%～90%的患者可有腹泻，开始为糊样便，2～3次/日，可自行缓解。每因饮食不当而诱发。重症或晚期加重，便次增多，可见少量黏液，伴腹部阵痛，顽固难愈。病变累及结肠者出现黏液便或脓血便，肛门直肠受累者常有里急后重。小肠病变广泛者因吸收不良而有泡沫状恶臭的脂肪泻。
3.腹部包块：约1/3的患者可扪及肿块，多位于左下腹，可在脐周和下腹，有时经直肠、阴道检查时发现。腹块由增厚的肠襻、腹腔内粘连、肿大的淋巴结与瘘管、脓肿等引起，肿块质地中等、较固定，伴压痛。（三）粘膜表现1. 口腔黏膜病变：克罗恩病常伴牙质、口腔及胃黏膜损害。口腔黏膜损害表现为颊部黏膜及舌侧表面和口腔底部有肿胀、结节、疼痛感及溃疡，特点为分布在黏膜皱褶间凹陷处，呈线形或阿弗他样溃疡，边缘增厚，稍隆起，表面覆盖白色纤维薄膜，典型的溃疡称为“鹅口疮”样溃疡。溃疡和增生互相交替，形成“铺路石”样改变。口腔病变是诊断克罗恩病的重要临床依据。
2.皮肤粘膜表现：克罗恩病最常见的皮肤病变为结节性红斑，表现为疼痛、红斑样或紫色结节，最常见于腿部，病变呈多发性，可发生于四肢。坏疽性脓皮病较严重，可出现坏死性溃疡，有时病程与肠道炎症不相一致。典型病变发生于下肢，但也可见于身体任何部位，偶见于手术切口。溃疡性结肠炎则表现为不常见的较严重坏疽性脓皮病。黏膜表现以深在性口腔溃疡多见。（四）眼部表现患者可伴前色素膜炎，多为单侧及一过性，易复发。（五）其他表现发热、贫血、营养不良及血管炎(可表现为网状青斑、血栓性静脉炎和小腿溃疡)等均可出现。
诊断和鉴别诊断
（一）辅助检查1．血液检查：
（1）血常规：贫血、急性期白细胞升高。
（2）便常规：可见红、白细胞，潜血阳性。
（3）血沉增快，C-反应蛋白升高，血浆球蛋白升高，类风湿因子阴性，抗核抗体阴性。
（4）溃疡性结肠炎患者有半数以上出现抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)，常为核周型ANCA。
（5）伴强直性脊柱炎患者出现HLA-B27阳性占50%～70%。溃疡性结肠炎脊柱炎患者的HLA-Bw62频率明显增高。
2．滑液检查：细胞数多为(5～7)×10/L，以中性粒细胞为主，滑液细菌培养为阴性。
3．放射学检查：
（1）关节：可见软组织肿胀、近关节面轻度骨质疏松，偶有骨膜反应和骨侵蚀。骶髂关节炎表现同强直性脊柱炎。
（2）钡餐检测：炎症性肠病患者行钡餐检查的表现为：黏膜粗乱或颗粒样改变；肠管短缩，袋囊消失呈铅管样；肠管边缘呈现毛刺样或锯齿状，肠壁有多发性小充盈缺损。
4．CT检查：分辨力高，可以排除骶髂关节结构复杂和盆腔内结构的干扰．有利于发现骶髂关节轻微的病变，适于早期诊断。炎症肠病性关节炎的脊柱受累者多呈节段性融合，非对称性，常见边缘骨桥形成。
5．磁共振成像(MRI)检查：对软组织病变(尤其是软骨)的分辨力更高，所以能比CT更早发现骶髂关节炎及关节周围软组织肿胀、硬化和脂肪沉积。骶髂关节周围软组织肿胀信号，不仅是诊断骶髂关节炎的重要征象，且可作为判断病变是否活动期的影像学指标。
6．结肠镜检查：炎症肠病性关节炎患者的肠道病变多发生于直肠部位，且呈现出连续性、弥漫性分布。具体表现为：
（1）黏膜血管纹理模糊和紊乱，肠粘膜消失、水肿、充血、出血、易脆及伴脓性分泌物附着，并常见黏膜粗糙，呈细颗粒状；
（2）缓解期患者可见结肠袋囊变浅、变钝甚至消失，或出现假息肉及桥型黏膜等；
（3）明显病变处可见弥漫性多发性溃疡或糜烂。
7．小肠镜：可同时取活检做病理，以早期诊断。（二）诊断炎症肠病性关节炎的诊断不难，临床上，当溃疡性结肠炎和克罗恩病诊断明确，并出现外周关节炎和中轴关节病变，排除其他疾病即可诊断。（三）鉴别诊断炎症肠病性关节炎需与类风湿关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等相鉴别。
1．类风湿关节炎：本病以青中年女性多见，好发于四肢小关节，表现为对称性多关节炎，关节呈梭形肿胀，常伴晨僵，可引起关节畸形，类风湿因子多阳性，X线片可见关节面粗糙和关节间隙狭窄，晚期可有关节面融合，一般不累及肠道。炎症肠病性关节炎多于炎性肠病后出现，表现为少数非对称性、一过性、游走性周围关节炎，以膝、踝和足等下肢大关节受累为主，无晨僵，类风湿因子为阴性，X线片极少见关节破坏。
2.银屑病关节炎：本病可累及脊柱和骶髂关节，也可表现为非对称性关节炎，应与炎症肠病性关节炎相鉴别。银屑病关节炎常累及远端指（趾）间关节、掌指关节和跖趾关节，伴银屑病皮肤或指甲病变，去除皮疹鳞屑后为发亮的薄膜，除去薄膜可见点状出血(Auspitz征)，多无消化道症状。
3．强直性脊柱炎：强直性脊柱炎临床特点为腰背部不适、疼痛和晨僵，主要累及双侧骶髂关节及脊柱，呈对称性，90%~95%患者HLA-B27阳性，无炎性肠病的消化道表现。炎性肠病性伴发的脊柱炎在症状、体征及X线片表现上难与特发性强直性脊柱炎鉴别，只是前者HLA-B27频率（大约50%）比后者低，及溃疡性结肠炎脊柱炎患者的HLA-Bw62频率明显增加。
值得注意的是，诊断炎性肠病时需与其他疾病包括缺血性结肠炎、显微镜下结肠炎、放射性肠炎、扭转性肠炎、非甾类抗炎药诱发性肠病、过敏性紫癜、恶性淋巴瘤和其他肿瘤相鉴别，其中，溃疡性结肠炎与感染性、缺血性或药物性结肠炎，克罗恩病与肠结核的鉴别尤为重要。一些难以与炎性肠病鉴别的疾病，甚至需3~6个月的随访观察来明确诊断。
克罗恩病与肠结核的相互误诊率达50%以上。对克罗恩病的诊断应首先排除肠结核。有鉴别意义的临床特征包括克罗恩病易累及肛周和形成肠瘘，肠结核患者可有肠外结核史。内镜检查克罗恩病多呈纵行溃疡，而肠结核为横行溃疡。组织病理学方面，肠道和肠系膜淋巴结内小的、分散的和松散的非干酪性肉芽肿是克罗恩病特征；大的、致密的和融合的干酪样肉芽肿和抗酸杆菌染色阳性是肠结核特征。亦可用特异性引物行聚合酶链反应(PCR)检测组织肠结核DNA，肠结核阳性率达73.4%，不能除外肠结核时可试行抗结核治疗4~8周。
疾病治疗
治疗原则是积极治疗原发病，控制发作，维持缓解，减少复发，防治并发症。在疾病控制发作之后，均应长期维持治疗，一般以水杨酸类药为主维持治疗，部分患者使用免疫抑制药。维持时间应不少于3～5年，甚至终生维持，其间部分病例可酌情隔日或间隙给药以减少用药量和药物副作用[5]。（一）药物治疗1.非甾类抗炎药：这一类药物可迅速减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，非甾类抗炎药种类繁多，但对炎症肠病性关节炎的疗效大致相当。可选用的药物有：吲哚美辛栓剂50 mg或100 mg，塞入肛门内，每日1～2次;阿西美辛90 mg，每日1次;双氯芬酸钠通常每日总剂量为75~150mg; 塞来昔布200 mg，每日2次;洛索洛芬钠60mg 每日3次;美洛昔康15 mg，每日1次等。但此类药物的不良反应中最常见的是胃肠不适，少数可引起溃疡，而栓剂是通过直肠吸收，可以减少胃肠副作用，塞来昔布对胃肠的副作用亦较小;抗炎药物常需用2个月左右，待症状完全控制后减少剂量，以最小有效量巩固一段时间，再考虑停药，过快停药易引起症状反复，如一种药物治疗2~4周疗效不明显，应改用其他不同类别的抗炎药，在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整。
2.免疫抑制剂：该类药物较非甾类抗炎发挥作用慢，大约需1～6个月。
（1）柳氮磺吡啶：为治疗轻中度炎症肠病性关节炎的主药，也是维持缓解最为有效的一类药物。该药可改善炎症肠病性关节炎的关节疼痛、肿胀和发僵，通常推荐用量为每日2.0g，分2~3次口服。本品起效较慢，通常在用药后4~6周。为了增加患者耐受性，一般以0.25g，每日3次开始，以后每周递增0.25g，直至1.0g，每日2次，或根据病情，或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，维持1~3年。为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的非甾类抗炎药与其并用。
（2）甲氨蝶呤：活动性炎症肠病性关节炎患者经柳氮磺吡啶和非甾类抗炎药治疗无效时，可采用甲氨蝶呤。本品对外周关节炎、腰背痛、发僵及虹膜炎及肠道等表现有效，而对中轴关节的放射线病变无改善证据。通常以甲氨蝶呤7.5~15mg（个别重症者可酌情增加剂量）口服或注射，每周1次，疗程0.5~3年不等。同时，可并用1种非甾类抗炎药。尽管小剂量甲氨蝶呤有不良反应较少的优点，但其不良反应仍是治疗中必须注意的问题。这些包括胃肠不适、肝损伤、肺间质炎症和纤维化，血细胞减少、脱发、头痛及头晕等，故在用药前后应定期复查血常规、肝功能及其他有关项目。
（3）对于炎性肠病活动明显者还可采用硫唑嘌呤(Azothioprine，Am)：一般硫唑嘌呤1.5mg/(kg·d)，分2～3次口服，疗程一年，由于一般用药3~6月才显效，限制了其应用范围，主要用于重症顽固病例和维持缓解困难者。环孢霉素A静脉滴注用于激素治疗无效的重症、暴发型病例，约80%可收到及时缓解效果、约50%可避免外科手术。但毒性作用大，肾脏毒性最为明显。需密切监测血药浓度以策安全。
3.糖皮质激素：口服或关节腔局部应用可减轻外周关节的滑膜炎，但对骶髂关节炎和脊柱炎无效。是治疗炎症肠病性关节炎原发病的主药，泼尼松40～60mg/d，分2～3次口服。病情缓解后，逐渐递减至10～15mg/d，可维持月余或数月。适用于暴发型或重型患者，控制、减轻毒血症。间苯磺酸强的松龙(prednisolone metasulphobenzoate)及丁地去炎松(布地奈德，budesonide)在欧洲早已投放市场。后者与激素受体结合能力较泼尼松龙强15倍，抗炎作用强，口服后90%首经肝脏迅速而完全代谢，因此全身性作用极小，其pH控释制剂口服可以达到有的放矢治疗末回及近段结肠病变的目的。结肠给药局部活性较全身为高，特别适用于溃疡性结肠炎。
4.抗生素：在克罗恩病处理中占有重要的地位，甲硝唑和喹诺酮的作用与5-氨基水杨酸相当。
5.生物制剂：为炎症肠病性关节炎的治疗开辟了一条新途径，迄今为止，针对TNF-α的生物学制剂已被证明是治疗炎症肠病性关节炎中最有效的药物。自1998年英夫利昔(infliximab，IFX)面世后，许多新的以肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为靶向的改良制剂及其他新的靶向制剂不断问世，带给炎症肠病性关节炎患者更多崭新而有效的治疗选择。目前临床上有3种抗TNF-α单抗治疗炎性肠病，包括英夫利昔(infliximab，IFX)、阿达木单抗(adalimumab，或Humira)和赛妥珠单抗(certolizumab，或CDP-870)。上述三种抗TNF-α生物制剂均有起效快（几小时到24小时）和疗效好的特点。大多数患者的病情可迅速获得显著改善，包括重度或激素及免疫抑制剂无效或不能耐受的溃疡性结肠炎患者。除上述3种单抗外，还有CDP571(humicade)、奥那西普(onercept)、依那西普(etanercept)、MAPK抑制剂CNI-1493，均取得一定的临床疗效。（二）局部灌肠治疗主要适合病变局限于直肠、乙状结肠的病例。灌肠液主要由普鲁卡因、甲硝唑、地塞米松等组成。可先以每日3mg灌肠1周，再以6mg剂量灌肠3周。柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸均有栓剂，对溃疡性结肠炎有一定疗效。（三）手术治疗紧急手术指征：大出血、肠穿孔、重型患者特别是合并中毒性结肠扩张经积极内科治疗无效且伴严重毒血症者。择期手术指征包括并发癌变、腹腔内脓肿、瘘管形成，顽固性全结肠炎内科治疗效果不理想且严重影响生活质量，或虽然激素可控制病情但副作用太大不能耐受者。
疾病预后
炎症肠病性关节炎的发作多为自限性，只有不到20%的患者持续时间超过1年，多数不遗留关节畸形。
疾病护理
1.避免身处湿寒环境及戒烟，并注意适当运动。
2.饮食及生活方式饮食结构的调整有助于减轻症状，病情活动期可减少纤维摄入。若可耐受乳制品，可维持摄入。低渣饮食减少大便次数(但溃疡性直肠炎可进食高渣饮食以改善便秘)。流质、配方饮食及禁食可减轻梗阻症状，全肠内营养可减轻炎症性病变。常规补充多种维生素及铁剂。
3.减压和良好的压力缓解方式可改善患者的症状，有利于患者的治疗。
4.加强外周关节和脊柱的功能锻炼。