标题：早产
简介
早产儿是围产儿死亡率和病率的首要原因，约70%的围产儿死亡是由于早产。此外早产儿容易发生各种近期和远期并发症，近期并发症症如呼吸窘迫综合症、缺血缺氧性脑病、坏死性小肠结肠炎、各种感染等，远期并发症如脑瘫、慢性肺疾病、视网膜病变导致的失明、听神经异常、智力障碍等。早产儿的治疗和护理费用高昂，产妇及家庭都要付出巨大的经济和精神代价。防治早产一直是围产领域的重要课题，早产的病因复杂，多数都非单一因素。近20年来早产领域的科技进步主要体现在早产的预测、早产分娩前应用肾上腺皮质激素促胎肺成熟，减少早产儿的呼吸窘迫综合症等疾病的发生、宫缩抑制剂的治疗、孕激素对早产高危孕妇的预防作用及儿科早产重症监护技术的进步等。尽管如此，早产发生率仍然呈现上升趋势，并且已经成为发达社会的公共卫生问题，在中国随着国民经济水平和生活水平的提高，早产及早产儿相关问题越来越凸显出来并且也越来越受到重视。
分类
早产分为自发性早产、未足月胎膜早破导致的早产和治疗性早产三种。治疗性早产是因妊娠合并症或并发症不得不在37周前终止妊娠者。各类早产约占1∕3，依据早产的分娩孕周，又将早产分为极早早产、早期早产、中度早产和晚期早产。22-27+6周为极早早产（Extreme preterm birth），约占5%， 28-31+6周为早期早产（Early preterm birth) ，约占15%；32~33+6周为中度早产（Moderate preterm birth) 约占20%；34~36+6周为晚期早产（late preterm birth) 约占60%~70%。不同孕周的早产对早产儿的危害不同，脑瘫、新生儿呼吸窘迫综合症等早产儿疾患随着孕周的增加显著下降。本文主要讨论和阐述自然早产和未足月胎膜早破导致的早产。
高危因素
1． 前次早产史和或晚期流产史者：有早产史的孕妇早产再发风险是没有早产史孕妇的孕妇6~8倍。
2． 宫颈手术史及宫颈机能不全：宫颈锥切、LEEP术后、反复人工流产扩张宫颈、子宫畸形等病史者早产风险增加。孕妇有宫颈机能不全，或妊娠期14-28周，宫颈长度<30mm者，早产和晚期流产率增加。
3． 多胎妊娠，一般双胎妊娠早产率为50%，三胎为75%。
4． 生殖道炎症，如细菌性阴道病、滴虫性阴道炎、衣原体感染、淋病、梅毒等。
5． 泌尿系统感染、无症状菌尿。
6． 全身感染性疾病。
7． 阴道出血。
8． 羊水过多/过少者。
9． 接受辅助生殖技术后妊娠者。
10． 孕妇有合并症，如高血压病、糖尿病、甲状腺疾患、哮喘等。
11． 有不良嗜好者如吸烟酗酒或吸毒者。
12． 孕妇<18岁或 >35岁。
13． 体重指数< 19，营养状况差，每周站立时间>40h/周。
14． 反复出现规则宫缩，如宫缩≥4次/h。
15． 妊娠22-34周，阴道后穹窿分泌物中胎儿纤维连接蛋白（fFN）阳性者。
16． 其他因素：如未常规孕期保健、流动人口等。
病因及发病机制
病因早产原因主要有四个方面：（1）炎症，多发生于32周前（40%）（2）底蜕膜出血（胎盘早剥）（40%）：可以发生在任何孕周；（3）子宫过度膨胀、宫颈机能不全（10%）（双胎，羊水过多，子宫畸形等）；（4）内分泌变化导致分娩过早发动：多发生在32周后（25%），提前激活了胎儿下丘脑-垂体-肾上腺系统。
发病机制临床研究证实24~28周的早产90%以上与感染有关，30周前的早产80%的是由于感染所致，而34~36周的早产因感染所致者只占到15%。宫内感染主要有四条途径:①由下生殖道上行性感染;②通过血行传播途径经胎盘扩散;③由腹腔经输卵管逆向播散;④侵入性操作,如羊膜腔穿刺、经皮胎儿血取样、绒毛取样、脐血穿刺等。其中经阴道、宫颈的上行感染为主要途径。病原菌主要是细菌，多数病原菌来源于阴道，主要病原菌为：B族链球菌、大肠杆菌、尿素原体、类杆菌属、阴道加德纳氏菌、梭形杆菌、和人型支原体等，多数是毒力相对较低的条件致病菌，病毒感染少见。
细菌何时从阴道上行到宫腔目前还不十分清楚，但通过妊娠15~18周行羊水穿刺的培养结果发现那些发生早产者在早产前7周左右已感染。目前关于感染发生的确切时间还不肯定，但目前较为公认的假说是那些患有细菌性阴道病或其他阴道炎和生殖道炎症的孕妇，在受孕时细菌已经存在于子宫内膜或在妊娠早中期胎膜还没有完全与子宫壁融合时上行到子宫腔，孕妇如果免疫力低下，不能清除细菌，之后就会发生羊膜腔感染而出现早产症状或胎膜早破。有研究发现孕16周前细菌性阴道病（BV）患者早产发生率增加了7倍，妊娠16周~20周患BV者早产增加4倍，而妊娠晚期感染BV早产增加2倍。妊娠晚期这种上行的机会明显减少，因而34周后因感染所致早产明显减少。
动物实验、体外及人体研究均证实了下述的感染导致早产的机制：细菌入侵到绒毛膜蜕膜间隙，其释放的内毒素和外毒素激活蜕膜细胞产生各种细胞因子(cytokines，CK)，如白介素1(interleukine-1，IL-1)，白介素6 (interleukin-6，IL-6)，白介素8 (interleukin-8，IL-8)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor; TNF)等。进而激活前列腺素合成系统(prostaglandins，PGs)，合成和释放前列腺素引起子宫收缩。PG致子宫收缩、宫颈软化、宫口扩张，反射性促进垂体缩宫素的释放，维持并促进产程进展。同时可以产生金属蛋白水解酶，水解宫颈附近胎膜的细胞外物质，使组织的张力强度降低，胶原纤维减少，胎膜的脆性增加使胎膜破裂。
另一方面绒毛膜感染使前列腺素降解酶活性降低，从而使前列腺素增多。另一机制是与胎儿相关。胎儿感染激活胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴，胎儿胎盘释放肾上腺皮质激素释放激素，导致皮质激素释放进而增加前列腺素，诱发分娩发动。
预测和早期诊断
诊断早产的临床表现主要为37周前出现规律宫缩及或少量见红。在妊娠37周前出现腹痛、腰酸、腹部下坠、阴道流液和少量出血者应高度警惕早产可能。同足月临产一样，早产临产诊断标准为：子宫阵发性收缩伴随着宫颈管缩短与扩张。具体标准为（1）规律宫缩，宫缩≥6次/h；（2）宫颈扩张≥3cm, 宫颈缩短≥80%; (3)阴道流血；（4）宫颈进行性改变。对于早产临产者即规律宫缩伴有宫口开大3cm以上的早产临产者，早产是不可避免的。
先兆早产对于有规律宫缩但宫颈尚未扩张者，诊断为先兆早产。真正意义的先兆早产是在出现规律宫缩的同时伴随着宫颈的改变。而对于临床诊断的先兆早产，只有20%的孕妇会真正发生早产，如何鉴别“真正的”的早产和 “假的”早产即早产预测和早期诊断问题，是这20年来的早产领域的主要研究进展之一。准确预测早产的意义在于对真正会发生早产的孕妇积极处理（包括宫内转诊、应用肾上腺皮质激素促胎肺成熟、和宫缩抑制剂的积极应用等），而对于“伪早产”减少不必要的干预和过渡治疗。
早产的预测方法早产的预测方法很多，有高危因素的识别、子宫活动度的监测（HUAM）、阴道炎的诊治、孕妇体液中针对炎症的各种细胞因子的检测、阴道后穹隆分泌物胎儿纤连蛋白（fetal fibronectin，fFN）检测和超声测量的宫颈长度（Cervical length by Ultrasonography）等。从循证研究的结果来看子宫活动度的监测对早产的预测无明确的意义，但是监测子宫收缩情况可以筛查出早产高危孕妇，再进一步检查。各种细胞因子的测定中其中较有意义的是羊水中、母血清中或后穹隆分泌物中白介素-6测定，其异常升高对早产有预测意义但是目前尚不能广泛应用于临床实践，还有其他很多研究如唾液中的雌激素水平等但都处于研究阶段。当前从循证医学的证据分析肯定有预测意义并且广泛用于临床的只有经阴道超声所测量的宫颈长度和阴道后穹窿分泌物中胎儿纤维连接蛋白的检测。
（1） 经阴道超声测量宫颈长度（cervical length CL）预测早产经阴道超声检测宫颈长度的研究始于上世纪80年代末期，20余年来进行了大量的研究，国内的相关研究始于上世纪90年代。研究显示正常孕妇的宫颈长度整个孕期均>30mm，经产妇稍长于初产妇。宫颈长度的检测对于无先兆早产症状孕妇和有先兆早产症状孕妇均有预测价值。并且有合理的成本效益比。当前孕期经阴道测量宫颈长度预测早产和发现早产高危孕妇成为一些国家的常规。
北大医院时春艳等通过对5000多例孕妇的研究发现无症状孕妇中宫颈长度对早产的预测意义及动态测量宫颈长度对早产预测意义。宫颈长度均值在20-24周为38mm, 28-32周为34mm,有轻度的缩短，但是均大于30mm。在20-24周，宫颈长度≥30mm者占所有孕妇的99.39%，<30mm、<25mm、<15mm者的比例分别是0.61%、0.19%、0.07%，而在28-32周，宫颈长度≥30mm者占所有孕妇的93.37%，<30mm、<25mm、<15mm者的比例分别为6.63%、2.69%及0.52%。这一结果可以使我们了解我国正常孕妇宫颈长度的变化规律。关于对早产的预测，与其他的研究结果近似，阳性预测值和敏感性并不高，但是有非常高的阴性预测值和特异性。在宫颈缩短时，早产的风险显著增加，越短风险越高，结果显示在宫颈长度≤15mm 时早产的风险为宫颈长度正常孕妇的11倍。我们又进一步研究了28~32周宫颈长度对早产的预测价值，发现28~32周时的宫颈长度对早产预测的敏感性和阳性预测值显著提高，敏感性从2~3%提高到20~30%。[1]
本研究同时发现宫颈长度与早产胎膜早破(premature rupture of fetal membrane, PPROM)的关系，发现20~24周孕妇宫颈长度与PPROM无明显的相关性，但28~32周宫颈长度缩短者孕妇发生PPROM 的风险显著增加。
对于有宫缩的临床诊断为先兆早产的孕妇，宫颈长度的检测的意义在于识别出真正意义的早产孕妇，我们研究发现对有症状的先兆早产孕妇如果宫颈长度≥26mm，则发生早产的风险极小，宫颈长度在25-30mm之间的孕妇，其早产的风险较≥30mm的孕妇并没有明显的增加，而宫颈长度<25mm的孕妇早产的风险则明显增加，提示我们25mm作为预测早产的界值是可行的。同样很多其他研究也得出类似结果。
总之宫颈长度的测量对早产有一定的预测意义，可以用于无症状孕妇的筛查，妊娠中期宫颈长度<30mm，则早产风险增加，应密切监测宫缩情况和有无感染，并联合其他的早产预测手段，如fFN等；对于有症状者宫颈长度的缩短（<25mm）客观的提示宫颈的改变，早产风险显著增加，应该积极处理。此外妊娠中期宫颈长度的检测有助于诊断宫颈机能不全。妊娠24周前无宫缩症状宫颈长度<25mm或宫颈内外口均开大，则提示宫颈机能不全。
（2） 胎儿纤维连接蛋白（fetal fibronectin，fFN）预测早产
胎儿纤连蛋白(fFN)是由蜕膜和绒毛膜之间细胞外基质产生的蛋白复合物，位于绒毛膜和蜕膜之间，起到黏附作用。正常情况下，妊娠20周后，阴道后穹隆分泌物中fFN应为阴性。在感染时，绒毛膜和蜕膜之间发生错位，fFN漏入到阴道后穹隆分泌物中，检测呈阳性（>50ng/ml）。由于胎膜与蜕膜没有完全贴合，fFN 在22周前的阴道宫颈分泌物中含量较高，22周后胎膜与蜕膜贴合紧密，则正常情况下22-35周间阴道后穹窿分泌物中含量很低，难以检测到，妊娠35周后子宫生理活动增多，胎膜与蜕膜发生分离则阴道分泌物中含量增加。1991年第一篇关于应用fFN预测早产的研究，发现在22~34周间如果 fFN≥50ng/ml, 对早产有预测意义，如果先兆早产孕妇中fFN阴性，则两周内不发生早产率即阴性预测值高达99%。
20余年来关于fFN预测早产的研究达200余篇，其对先兆早产孕妇发生早产的预测意义肯定，循证医学证据为I级，其更重要的意义是其阴性预测值。国内以北大医院妇产科为首也进行了一些相关的研究，研究结果同样是肯定的，目前在临床实践中常规使用。22-35周先兆早产孕妇如果宫缩使得胎膜与蜕膜发生分离则可使fFN排除到宫颈阴道分泌物中，而呈检测（+）。一般认为是由于炎症所致。应当注意的是：fFN检测取样前避免阴道指检、避免作阴道超声、24小时内不能有性交史、避免血污染、羊膜囊必须完整。
如果fFN检测结果是阴性，基本排除10天内早产分娩的可能性，建议孕妇在2周后，再次进行fFN检测。如果fFN检测结果是阳性，发生早产分娩的可能性增加，建议根据情况进行临床处理。对于无症状者fFN的检测可以发现早产高危孕妇，但目前无足够证据支持对无症状的孕妇常规用fFN预测早产。
（3） 经阴道超声测量宫颈长度联合胎儿纤维连接蛋白检测预测早产
相较于宫颈长度，fFN是预测短期内早产的标志物，二者联合应用，可以增加预测早产的敏感性和特异性。CL ≤ 25mm 结合 fFN 阳性，预测早产的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为42%，97%，75%，91%，而如果单纯宫颈缩短而fFN阴性，则保胎时间和成功率较高，如果fFN（+），宫颈长度正常则近期早产的风险仍然很高，如果病因不去除，宫颈长度可以很快缩短。宫颈长度对于无症状者则优于fFN。宫颈长度的缩短可以是早产宫缩所致，也可以是由于子宫过度膨胀，宫颈机能不全、宫颈锥切术等所致；fFN（+）则多数是由于亚临床感染所致，由于早产宫缩所致，而不是生理性宫缩所致。
研究显示宫颈长度缩短与感染标记物如细胞因子和fFN阳性是相关的，说明对于一部分病例感染也是导致宫颈缩短的原因。另一方面，缩短的宫颈也容易使感染上行到宫腔。因此对于宫颈缩短的有早产症状而其他原因不能解释的孕妇应考虑到感染的可能。并可结合fFN的测定来协助诊断。[2]
治疗
早产的处理主要包括识别早产病因、除外明确的羊绒炎、监测母胎情况，具体治疗手段包括休息、宫缩抑制剂、肾上腺皮质激素促胎肺成熟，有感染者进行相应的抗生素的处理。
病因鉴别根据患者的临床表现和体征及相应的辅助检查，主要在四个方面鉴别：胎盘早剥（底蜕膜出血）、羊绒炎、自然早产、其他妊娠合并症或并发症所致的早产宫缩、宫颈机能不全、早产胎膜早破等。
生殖道和泌尿道炎症的排除阴道炎排除、宫颈分泌物培养、中断尿培养等。
宫缩抑制剂应用一定程度上抑制宫缩，延长孕周，但是不能从根本上减少早产，目前认为宫缩抑制剂使用目的是短期内延长孕周，防止即刻早产，使得促胎肺成熟治疗完成、以及必要的宫内转运等。常用的宫缩抑制剂有五大类，有不同的适应症、禁忌症和副作用。无明确的一线药物，依据患者的具体情况选择用药。
（1）β2肾上腺素能受体兴奋剂（Betamimetics）
研究显示，β2肾上腺素能受体兴奋剂可减少约1∕3的48小时内的早产和7天内的早产，其抑制宫缩作用明确。β2肾上腺素能受体兴奋剂母体副作用相对较多，常见的有恶心、头痛、低钾、心动过速、胸痛、长时间应用可导致高血糖，偶有发生肺水肿、心肌缺血等，长期应用也可能会出现胎儿及新生儿的副作用如：心动过速、低血糖、低血钾、低血压、高胆红素、偶有脑室周围出血等。禁忌症：明确的心脏病、心率不齐、糖尿病、甲状腺功能亢进、羊绒炎等。应用期间需监测呼吸、心率、氧饱和度、电解质、定期监测空腹血糖等。
（2）硫酸镁（Magnesium sulfate）
硫酸镁作为宫缩抑制剂应用的时间很长，但Cochrane database 荟萃分析表明，同其他宫缩抑制剂一样硫酸镁不能减少早产的发生。建议在完成促胎儿肺成熟后应该及时停用。近几年的研究显示硫酸镁对于32周前的早产的应用可以一定程度上减少新生儿的大运动脑瘫的发生。硫酸镁副作用有恶心、潮热、头痛、视力模糊，中毒者可以引起呼吸、心跳抑制。应用期间监测膝腱反射、呼吸、尿量和心率，重症肌无力、肾功能不全者禁用。关于硫酸镁的用法无统一的结论，一般4-6g iv/30’ 冲击量，以后1-2g iv/12h~24h,或至宫缩停止后再用12~24小时。 
（3）钙通道阻断剂(Calcium channel blockers)
最常用的治疗早产的钙通道阻断剂是硝苯地平（nifedipine）。作用机制是抑制钙通过平滑肌细胞膜上钙通道重吸收。Cochrane database 综述显示钙通道阻断剂抑制宫缩的作用与β2肾上腺素能受体兴奋剂类似，能一定程度减少早产和延长孕周。相比于β2肾上腺素能受体兴奋剂硝苯地平的副作用少，对胎儿无明显副作用，对母体副作用相对轻微，主要有低血压、头晕、心动过速、潮热。禁忌症：左心功能不全、充血性心衰。常用剂量：10mg口服，20分钟重复，达30mg或至宫缩抑制后，予10mg口服，q6h至48小时。应用期间监测血压、心率等。[3]
（4）前列腺素抑制剂（prostaglandin inhibitor）
用于治疗早产的前列腺素抑制剂是吲哚美辛，非选择性环氧化酶抑制剂。抑制宫缩的作用机制是抑制环氧化酶，减少前列腺素的产生。研究显示吲哚美辛与安慰剂相比，明显减少48小时与7天内的早产。吲哚美辛长期应用可以导致羊水减少和动脉导管提前闭合，一般应用不超过72小时，32周后不建议使用。母体副作用：恶心、胃酸返流、胃炎等。 禁忌症：血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃溃疡、哮喘。常用剂量：50-100mg 经阴道/直肠给药或口服，然后25mg/4h-6h。
（5）缩宫素受体拮抗剂（oxytocin-receptor antagonist）
阿托西班是一种选择性缩宫素受体拮抗剂，在欧洲应用较广泛。作用机制是竞争性结合子宫平滑肌/蜕膜的缩宫素受体抑制缩宫素作用。研究结果显示阿托西班抑制宫缩的作用与β2肾上腺素能受体兴奋剂相似，能减少48小时内和7天内的早产。该药对母儿的副作用轻微，但价格昂贵。[4]
肾上腺皮质激素对于早产高危孕妇确有早产可能者应用糖皮质激素促胎肺成熟是早产处理的规范之一，其对早产胎儿不仅能促胎肺成熟、还能减少脑室周围出血和坏死性小肠结肠炎的发生。常用药物是倍他米松和地塞米松，两者效果相当，应用指征：满34周前的先兆早产孕妇或早产胎膜早破孕妇。具体应用方法：倍他米松12mg　肌内注射，24小时重复一次，共2次；地塞米松5~6mg　肌肉注射，Q12h，共4次。如果应用时间超过两周而孕周小于34周再次发生早产症状和危险可以再用一个疗程，但避免三个疗程。
孕激素近几年的研究发现孕激素可以降低早产史孕妇再次妊娠时的早产率，也可以减少宫颈缩短（<15mm)34周前的早产率。应用药物有17α—羟孕酮或阴道用黄体酮。其作用机制可能是孕激素能维持子宫静止状态，减少子宫活动度，部分抑制炎症作用和维持宫颈粘液栓的作用。目前北大医院也已经开始应用孕激素防治早产，其有一定的作用。
抗生素对于胎膜完整的早产，预防性抗生素给药不能预防早产，但对于明确感染的孕妇应该积极应用有效的抗生素，如无症状菌尿患者或GBS携带确有先兆早产宫缩者，对于早产胎膜早破孕妇应常规应用抗生素。选用敏感的抗生素，常用的有青霉素和或红霉素联合应用。
产时处理与分娩方式对于无条件救治早产儿的医院应及时施行宫内转运，将孕妇转诊到有NICU的医院，难以避免的的早产提前做好分娩的准备，同时请新生儿科医生到场，产程中加强胎心监护，阴道分 娩者根据情况实施会阴侧切术，尽量避免应用产钳，对臀位特别是足先露者可以考虑行剖宫产娩出胎儿。[5]
预防
孕前保健提前补充含有叶酸的微量元素，合理营养，尽量避免低龄或高龄妊娠（如< 18 岁或>35岁）；戒掉不良嗜好，如吸烟等；完成疫苗接种如风疹、乙肝疫苗；防治生殖道感染，如有内科疾病进行相关的咨询和处理。避免服用可能致畸的药物。
孕期保健精确核对孕周，可以通过早孕期超声检查确定胎龄，了解早产高危因素，避免长时间站立和工作时间过长,在保健中及时发现新出现的早产高危因素并及时处理，如监测宫缩鉴别生理性和病理性宫缩、监测宫颈长度、诊治生殖道炎症等。
宫颈机能不全和宫颈环扎术
宫颈机能不全又称宫颈内口松弛，由于先天发育异常或后天宫颈裂伤所致，主要表现为妊娠中期无痛性的妊娠物的排除，是晚期流产的主要原因和早产的原因之一。诊断方法有：依靠病史诊断（3次以上的晚期流产史）、非孕期7号宫颈扩张棒无阻力通过和孕中期经阴道超声检测宫颈长度<25mm（多次检测）。诊断明确可以行宫颈环扎术，研究显示对于预防早产有一定的价值，但是一定注意围手术期的处理，预防感染。