标题：肺囊腺瘤
一． 概述
胎儿肺脏发育是出生后是否能够存活的决定性因素之一，产前准确诊断及评估对影响胎儿肺发育的疾病非常重要。最常见影响胎儿肺发育的疾病有CCAM、肺隔离症（Bronchopulmonary Sequestration，BPS）、先天性膈疝及胸腔积液等。胎儿CCAM的发病率约占先天性肺部病变的25%【1.2.3】。[1]
二．病因
CCAM是由于胎儿末端支气管的过度生长，在肺实质内形成有明显界限的病变,常累及肺叶一部分或整个肺叶【3.4】,可累及单侧或两侧肺实质，90%可发生纵隔移位。
CCAM的确切病因目前尚不完全清楚，目前最普遍的观点认为CCAM是一种错构瘤样病变，[2]即伴有一种或多种组织成分的过度发育异常。CCAM可能是由于胎儿肺芽发育过程中受未知因素影响，局部肺发育受阻继而导致已发育的肺组织过度生长所致【5】。Chen HW 【6】总结16例产前诊断胎儿肺部疾病，其中8例（8/16）为CCAM，5例（5/16）为BPS和3例（3/16）CCAM合并BPS的混合型病变，出现混合型病变提示CCAM和BPS可能有同一原始的胚基发育。Moerman等【7】从4例CCAM的尸检发现，每例均有节段性的支气管缺如或闭锁，为支气管闭锁是CCAM发生的原发缺陷这一假说提供了更进一步的证据，并提出原发缺陷是在支气管肺发芽和分支过程中一种发育的受限、停止或缺损引起支气管闭锁，因闭锁而致支气管缺失。研究推测，这种缺陷可发生在胚胎发育的24天，或晚至妊娠19周。Cass等【8】检测发现，CCAM病变与相应孕周正常胎儿肺相比较，细胞增殖指数增加2倍，凋亡体仅为1/5，由此假设，CCAM是肺发育过程中细胞增殖和凋亡失衡的结果。Fromont-Hankard等【9】提出，神经胶质细胞衍生神经营养因子（GDNF）的异常表达导致了肺的发育停滞。也有研究表明【10】，Hoxb-5基因的表达增强与CCAM的发生有关。Kulwa【11】报道1例胎儿CCAM，其母亲妊娠期间有明确的酗酒史，提示酒精可能作为一种致畸原通过P450的介导及乙醇脱氢酶的抑制减少了维甲酸(RA)的生成而导致CCAM的发生。以上的文献报道为更深入地阐明CCAM的发生机制提供了依据。
三．病理与分型
CCAM的病理形态与其他类型的肺囊肿截然不同，其特征的病理改变包括：囊肿壁缺乏软骨组织和支气管腺体；囊壁被覆单层、假复层、复层立方或柱状纤毛上皮及黏液上皮；过度产生的终末细支气管结构、无肺泡分化等。Stocker等【12】通过分析38例CCAM，按照大体和组织学形态将其分为三型：Ⅰ型占65%，病变由单个或复杂的大囊腔组成，囊腔直径多>2 cm，囊腔内衬覆假复层纤毛柱状上皮，部分上皮内含黏液细胞，囊壁较厚，包含薄层平滑肌和弹力组织，囊腔之间可见相对正常的肺泡。Ⅱ型占25%，病变由复杂的小囊腔组成，囊腔直径多<1 cm，内衬纤毛柱状或立方上皮，囊壁内无软骨及黏液腺体，囊肿之间见类似呼吸细支气管与扩张的肺泡结构，常伴发其他畸形。Ⅲ型占10%，病变为巨大的非囊性的实性病变，其内为肉眼难以辨认的微囊，镜下为细支气管样结构，衬以立方或柱状上皮，部分含有纤毛。
依照病理改变，超声产前诊断CCAM也分为三型：Ⅰ型为大囊肿型，胸腔内见囊性肿物，囊腔直径>2 cm，无分隔，囊性肿物周边可见肺组织回声。Ⅱ型为微囊型，胸腔内见囊性肿物，表现为多个小囊肿,囊腔直径<2cm。Ⅲ型为混合型，又称多囊肺，是由较微小的囊肿与肺组织融合而成，表现为患侧胸腔内肺叶增大，回声增强、均匀,纵隔移向对侧。单纯的CCAMⅠ型、Ⅱ型预后较好，但Ⅲ型常易出现胎儿水肿，预后不良。CCAM 是由肺循环系统供血的，其病理生理学过程主要是：肿物的压迫致纵隔的移位，进而出现静脉的回流障碍，导致胎儿水肿；又因肿物的占位致肺部受压，导致肺发育不良。
Davenport M等【14】总结1995年-2001年共67例产前诊断胎儿胸部肿块，平均胎龄为21周（19-28周），其中右侧占43%，左侧占54%，双侧占3%。大囊型占40%，微囊型占52%，混合型占8%。而Adzick NS【15】 等在22例产前诊断胎儿CCAM病例回顾中提示微小病变（小于5mm）合并胎儿水肿提示预后不良；巨大病变（单一或多个，大于或等于5mm），无合并胎儿水肿预后良好；4例为巨大病变，并在随后的超声随访中完全消失（18%）。
四．胎儿期的诊断和评估
（一）产前诊断产前超声检查，由于其技术的成熟、使用广泛及监测的便利，成为CCAM首选的检查方式。系列超声研究胎儿胸腔病变有助于明确这些病变的具体类型，确定其病理生理特征，预测临床结局，并基于预后形成处理意见。由于超声波对胎儿肺部肿块的敏感性，产前确诊并不困难，但需要与BPS作鉴别，应用多普勒对肿块的血液供应来源可作为主要的鉴别要点，即CCAM血液供应为肺循环，而BPS的血液供应为体循环。1983年, Smith等【17】首次报道了胎儿的核磁共振影像（MRI）检查。虽然超声仍然是胎儿检查的首选影像学方法，但随着MRI技术的发展，以及其无放射性损伤、多切面成像、广阔的视野及良好的软组织对比分辨率等优点,日益成为超声诊断的重要补充【18】。已有报道提出【19】，产前MRI对肺弛豫时间的分析评价及肺容积的测量，提供更多关于正常与异常肺发育的信息，更好地预测出生后胎儿的结果。MRI的射频波长为数米，能量仅为10-7ev，为CT的1/1010，对胎儿较安全。MRI能提示胎儿先天性结构畸形的更多细节，MRI在诊断胎儿胸部畸形，尤其是对不典型病变，或者合并多种复杂的畸形可以弥补超声诊断的不足【20】，有助于产前对胎儿的全面评估以及娩出后治疗计划的制定。（二）胎儿的评估CCAM最常发现在18-26周，肿块的体积、肿块大小变化的速度以及是否引致胎儿水肿是胎儿预后评价的重要指标。文献报道16周至36周胎儿三维超声测量肺体积的正常值范围，了解各孕周胎儿肺的发育情况，为评估胎儿肺部肿块体积及肺发育不良提供了有价值的参考标准【21】。最常用的一种方法是超声测量算出头肺比值（CVR），CVR指的是肺部肿块的体积（体积为宽*高*长*0.523）/胎儿头围，当CVR大于或小于1.6，其临床意义截然不同。Mark等【22】统计总共101例在产前17-38周发现的CCAM病例。其中76例没有出现水肿，其结局均是良好的（其中66例生后行肿块切除，10例仅仅是需要随访即可）；25例出现水肿的，均死亡，时间为25-36周。CVR小于或等于1.6者，86%没有出现水肿；大于1.6者，75%出现水肿。而没有出现水肿的病例中，大概在25-28周之后，其肿块呈现逐渐缩小的趋势。而出现水肿者，死亡率高。Lllanes S等【16】总结了产前超声提示胎儿胸部肿块共48例，90%为CCAM，10%为BPS，追踪其转归：22例（22/48）肿块逐渐消失，17例（17/48）肿块无改变，6例（6/48）病情加重。Lerullo AM等【23】对4年的病例进行回顾，34例产前诊断胎儿CCAM的转归总结发现，肺部肿块自然消失或缩小者占76%，总的胎儿存活率为88%。Monni G 等【24】报道26例产前诊断胎儿CCAM，3例（3/26）病变完全消失。5例（5/26）未行手术治疗。提示如胎儿无出现水肿或羊水过多，保守治疗仍是合适的选择。
胎儿的胸腔占位性病变易压迫心脏，影响循环而导致胎儿水肿、胸腔或腹腔积液。Grethel等【25】总结了15年294例胸腔占位性病变及合并胎儿水肿的宫内干预经验，不合并胎儿水肿者术后存活率>95%，认为虽然合并胎儿水肿的原因尚不完全清楚，但胎儿水肿的发生确与占位性病变的体积有关，故超声的定期监测胎儿非常必要。（三）胎儿分娩的建议产前发现胎儿CCAM，如果无合并胎儿水肿，结局良好，继续妊娠是一个合理的选择 。分娩一般是在32周之后。没有症状的均采用常规的自然分娩方式；如果出现纵隔移位、微囊型、可疑呼吸道梗阻者，则建议可采用剖腹产。妊娠32周后出现胎儿水肿或占位性病变过大、经阴道分娩困难时应紧急行剖宫产术,并在生后急诊手术治疗。Antsaklis【26】也认为妊娠>32周,应提前分娩,并在生后手术,而<32周者宜在胎儿期干预。
治疗
（一）激素治疗CCAM激素治疗的适应症：1.CCAM病例中属于高风险的微囊型；2.出现胎儿水肿；3.CVR>1.6。激素治疗的可能机理在于解决CCAM病例中肺部不成熟的问题：在CCAM病例的研究中，发现Hox b5 基因的表达类似于早期的肺部组织【27】 ；肺组织的CD34染色检查同样类似于早期的肺部组织【28】 ；提示CCAM肺部发育存在先天不足。CurranPF 等【29】对16例微囊型CCAM产前应用激素治疗。其中13例成活出生，11/13（84.6%）成活直至出院。在用药治疗期间，所有病例的CVR均大于1.6，9例（69.2%）还有非免疫性水肿，在激素治疗病例中，CVR有8例（61.5%）下降，水肿有7例（77.8%）解除，有2例水肿未能解除。总结提示在高危的微囊型CCAM病例中，激素治疗是一种有效的方法。（二）分流穿刺术囊肿的引流（分流穿刺术）首先是需要有可视系统，可以随时了解肿块以及穿刺的具体情况。应用胎儿镜在可视系统引导下将引流管置入胸腔囊肿与羊膜腔之间，达到治疗目的。分流情况的评估：利用可视系统了解肺部术后的复张情况，以及可能发现原先无法诊断的肺隔离症情况，阻止水肿的继续进展。引流液可以进行相关的实验室检查：1.细胞学检查，了解是否存在淋巴液的渗出；2.感染指标；3.胎儿的核型检查。Wilson等【30】产前诊断CCAM的平均孕龄是20周，平均置管孕龄是23+1周。CCAM术前肿块的平均体积为50.5—25.7cm3；术后平均体积减少了51%。CCAM病例接受该治疗后平均出生孕龄为33+3周，平均置管时间为10+2周。出生后生存率为70%。治疗的指征包括胎儿出现水肿以及出现肺发育不良的表现。成功的置管术使得患儿的出生孕龄明显得以延长。Schott S 等【31】临床总结提示对巨大肺泡型的病例进行胸腔分流术，则有70%的成活率。Mark等[22]于98-09年共进行40例CCAM的分流穿刺术治疗，其中75%（30例）存活。
（三） EXIT手术（产时子宫外胎儿手术 ex-utero intrapartum therapy ，EXIT）　　EXIT手术是在胎儿出生时，剖宫产胎儿娩出但未断脐，先行CCAM瘤体切除，再断脐让新生儿开始呼吸，以减轻肿块对胸腔的压迫，缓解呼吸窘迫。EXIT手术的原则：1.出现严重的纵隔移位；2. 持续增高的CVR值（>1.6）合并正常肺组织受到明显压迫；3.合并胎儿水肿。EXIT手术讲求的是周密的计划以及完整的团队合作，其中包括：麻醉、心脏循环专科、新生儿科、护理、产科、小儿外科以及体外膜肺（ECMO）的支持治疗。EXIT手术治疗肺部肿块的切除存活率为86-90%，手术时间为27-100分钟，平均为64分钟。出生后可能出现的风险包括：复发，气道瘘，出血，乳糜胸，败血症，胃食管返流等。EXIT手术成功的必要因素是保证子宫胎盘的气体交换以及胎儿血液动力学的稳定。另外，须同家属交代潜在的风险，包括母亲的出血、需要出生后进一步的肺组织切除、较长时间的NICU监护治疗以及相应需要增加的费用等。母亲存在的风险包括：羊水过多，早产，绒（毛）膜羊膜炎，出血。EXIT手术使得婴儿出生后得以迅速切除肺部肿块，消除了因为纵隔移位、空气潴留以及正常肺组织的受压引起的急性呼吸衰竭【32】。（四）开放性胎儿手术胎儿手术的原则或目标：1.恢复正常的解剖结构；2.恢复正常的生理；3.让肺能在出生之前得以生长发育。在胎儿期行开放性胎儿手术并没有明确的手术适应症，对于无症状或无水肿的CCAM，CVR1.6，且有明显压迫或明显的纵隔移位，有水肿倾向或已有水肿，以及羊水过多等，则多需要在胎儿期干预，包括行开放性胎儿手术。
Mark【22】统计胎儿手术的结局 13例，胎龄为21-29周，其中8例存活（62%）；5例死亡。存活的病例得到的结局总结是：在1-2周内解决水肿问题；3周内恢复纵隔位置；加快肺部生长速度；平均于8周后分娩。（五） 出生后的手术选择CCAM合并的其他先天性畸形较少，大多数病例可得以顺产出生而在出生后手术治疗，早期外科切除已经成为一个普遍接受的观点【6】。 但也有观点认为出生后并不需要进一步治疗（占产前诊断总数的18%）【14】。Lllanes S等【16】总结超声产前发现CCAM肿块，追踪检查至分娩前消失的病例中，产后行CT检查发现仍有64%的异常，有67%与术后的病理组织学诊断是一致的；这提示仅仅依靠超声影像诊断并进行手术治疗计划显然是不足够的。因此，在产前胎儿诊断出CCAM者，出生后均需要再次CT检查以明确诊断。出生后有明确症状者则需要急诊手术治疗；无症状者何时手术尚无明确标准。Adzick NS【33】指出，出生后至少应选择在1个月之后手术，因为，麻醉风险在婴儿4周时开始逐步降低。需要手术切除的相关因素有：出现明显的呼吸道症状，反复感染和肿块恶变的风险等；其他临床表现如：咳血、血胸等。但有观点认为，最好是不要等到有症状再手术，那样对整体肺的发育有所影响【34】。而在没有出现合并症之前手术，手术后的远期效果同手术的时机选择并无明显相关性【35】。
小结
先天性肺部病变，最常见的是CCAM，对严重受累的胎儿（如水肿）进行干预可显著改变围产成活率。然而，对短期或长期的肺部发育和神经系统的发育的结果并没有更多的了解，少量的病例显示先天性的肺部病变会增加新生儿期发病率，主要是早产和出生时呼吸窘迫。CCAM无合并水肿时，预后较好，而有水肿的预后则较差。事实上，需要进行胎儿期干预治疗的还是少数。在胎儿期行开放性胎儿手术并没有明确的手术适应症，对于CVR>1.6，有明确的纵隔移位，胎儿有水肿倾向或已经有水肿，则需要早期干预甚至于行胎儿开放性手术。