标题：伊曲康唑分散片
伊曲康唑分散片
【通 用 名】：伊曲康唑分散片
【商 品 名】：康芝
【英 文 名】：Itraconazole Dispersible Tablets
【汉语拼音】：Yiqukangzuo Fensanpian
【剂 型】：片剂（分散）
【成 分】伊曲康唑。
【化学名称】：(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。化学结构式：分子式：C35H38Cl2N8O4分子量：705.64
【规格】0.1g
【贮藏】遮光、密封，在阴凉干燥处保存。
【包装】铝塑包装，4片/盒，7片/盒，14片/盒
【有效期】暂定24个月
【批准文号】国药准字H20080494
适应症：
伊曲康唑分散片适用于治疗以下疾病：
1.妇科：外阴阴道念珠菌病。
2.皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。
3.由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。
4.系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)，组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。药理毒理：
药代动力学：
文献资料报道，餐后立即服用本品，生物利用度最高，口服后3～4小时，血药浓度达峰值。本品血浆清除相呈双相性，终末半衰期为l～1.5天。连续服用1～2周，本品血药浓度可达稳态状态。口服本品100mg每日1次、200mg每日1次和200mg每日2次时，伊曲康唑稳态血药浓度分别为0.4μg/ml，1.1μg/ml和2.0μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%。全血浓度为血浆浓度的60%。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除是与表皮再生过程有关。
连续用药4周后停药，7天后已不能测到药物的血药浓度。但皮肤中药物仍可保持治疗浓度以上达2～4周。开始治疗l周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月的时间。它同样也存在于皮肤中，在汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中地分布在易于受到真菌感染的部位。在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在阴道组织中治疗浓度持续时间是：200mg每日1次治疗3天，可维持2天；200mg每日2次治疗1天则维持3天。
本品主要在肝中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是烃基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高效液相色谱分析本品水平的3倍。经粪排泄的原形药约为所用剂量的3%～18%，经肾排泄的原形药则低于所用剂量的0.03%，大约35%是作为代谢物在一周内经尿排泄。
用法用量：
为达到最佳吸收，应餐后立即给药，可加水分散均匀后口服，也可含于口中吮服或吞服。1.念珠菌性阴道炎：每次200mg，每天二次，疗程为1天或每次200mg，每天一次，疗程为3天；2.花斑癣：每次200mg，每天一次，疗程为7天；3.皮肤真菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天；高度角化区(如足底部癣、手掌部癣)需：延长治疗15日，每次100mg，每天一次，疗程为15天；4.口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天；5.真菌性角膜炎：每次200mg，每天一次，疗程为21天；6.对于一些免疫缺陷病人，如白血病、艾滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑分散片治疗真菌感染时，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，剂量可加倍。7.甲真菌病：1)冲击治疗：每次200mg，每天二次，连用一周为一个冲击疗程。对于指甲感染，推荐采用两个冲击疗程，每个疗程间隔3周；对于趾甲感染，推荐采用三个冲击疗程。每个疗程间隔3周。2)或者采用连续治疗：每次200mg，每天一次，连用三个月。本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2-4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6-9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。
不良反应：
在已报告的伊曲康唑的不良反应中常见胃肠道不适，如厌食、恶心，腹痛和便秘；少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱，头晕和过敏反应(如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿)。有个例报告出现了外周神经病变和Stevens-Johnson综合症(重症多形红斑)，但后者的原因不明。已有重要的潜在病理改变并同时接受多种药物治疗的大多数患者，在接受伊曲康唑分散片长疗程疗程(约一个月以上)治疗时，可见低血钾症、水肿、肝炎和脱发等症状。
禁忌：
1.、对本品过敏者禁用。
2.孕妇禁用。除非用于系统性真菌病治疗，但仍应权衡对胎儿有无潜在性伤害作用。
注意事项：
1.对持续用药超过1个月的患者，以及治疗过程中出现厌食、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深的患者，建议检查肝功能。如果出现异常，应停止用药。2.伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢，因而肝功能异常者慎用(除非治疗的必要性超过肝损伤的危险性)。3.当发生神经系统症状时应终止治疗。4.对肾功能不全的病人，本品的排泄减慢，建议监测本品的血浆浓度以确定适宜的剂量。5.育龄妇女使用本品时应采取适当的避孕措施。6.胃酸降低时，会影响本品吸收。需接受酸中和药物治疗者，应在服用伊曲康分散片至少2小时后，再服用这些药物。
孕妇及哺乳期妇女用药：
孕妇禁用。除非用于系统性真菌病治疗，但仍应权衡对胎儿有无潜在性伤害作用。哺乳期妇女不宜使用。
儿童用药：
因伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此建议不要把伊曲康唑用于儿童患者，除非潜在利益优于可能出现的危害。
老年患者用药：
因伊曲康唑用于儿童的临床资料有限，因此建议不要把伊曲康唑用于儿童患者，除非潜在利益优于可能出现的危害。
药物相互作用：
1.诱酶药物：如利福平和苯妥英可明显降低本品的口服生物利用度，因此，当与诱酶药物共同服用时应监测本品的血浆浓度。2.体外研究表明，在血浆蛋白结合方面，本品与丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖宁和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。3.伊曲康唑能抑制由细胞色素3A酶催化的药物代谢，导致包括副作用在内的药物作用的增加和/或延长。因此：①在使用伊曲康唑治疗期间不应使用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、三唑仑和口服咪达唑仑。若静脉注射咪达唑仑则更应格外谨慎，因为其镇静作用会延长；②若需与伊曲康唑同时服用口服抗凝剂、地高辛、环孢菌素A、全身应用的甲泼尼龙(methylprednisolone)、长春生物碱和他可林(tacrolimus)等，则应减少这些药物的剂量；③对服用二氢吡啶钙离子通道阻断剂和奎尼丁的病人应监测其副反应，如水肿和耳鸣/听力下降。必要时可减少这些药物的剂量；④有报道罕见在做移植手术病人中同时接受伊曲康唑、环孢菌素和羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂如洛伐他丁的治疗时，有横纹肌溶解发生，但伊曲康唑与横纹肌溶解的因果关系尚未建立。4.已报道本品与华法令和地高辛有相互作用。因此这些药物若与本品同服时，应减少剂量。5.尚未观察到本品与AZT(齐多夫定)间的相互作用。6.尚未观察到本品对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。
《伊曲康唑分散片人体药动学及生物等效性研究》《伊曲康唑分散片人体药动学及生物等效性研究》
作者：何周康，阳利龙，祝文兵，张毕奎，朱运贵，徐萍 
作者单位：湖南省儿童医院，湖南长沙 
【摘要】 目的: 研究伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊在正常人体的药动学与生物等效性。方法:18名健康男性志愿受试者随机交叉口服0.2 g单剂量伊曲康唑分散片受试制剂和伊曲康唑胶囊参比制剂后，采用高效液相色谱法测定伊曲康唑的血浆药物浓度，采用方差分析及双单侧t检验判定其生物等效性。结果:两种制剂均符合一级吸收开放性一室模型，伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊主要药代动力学参数AUC0→72分别为（2 221.9±762.9）和（2 311.9±844.4）ng/(h·mL)，AUC0→∞分别为（2 374.2±790.8 ）和（2 473.3±878.9）ng/(h·mL)，Cmax分别为（179.8±56.8）和（174.1±64.1）ng/mL，Tmax分别为（3.6±1.0）和（4.1±1.3）h，t1/2分别为（16.5±4.2）和（17.5±3.1）h。伊曲康唑分散片的相对生物利用度为（97.8±14.0）%。结论:伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊为生物等效制剂。 
【关键词】 伊曲康唑；药物代谢动力学；生物等效性
伊曲康唑为抗真菌药物，主要用于念珠菌性阴道炎、花斑癣、皮肤癣菌病如足底部癣、手掌部癣、口腔念珠菌病、真菌性角膜炎、甲真菌病以及系统性真菌病等。由于伊曲康唑是一种高亲脂性化合物，患者服用伊曲康唑后生物利用度波动较大[1]。临床上一般采取餐后立即给药的方式，但食物成分又会影响其生物利用度[2?3]。本文对两厂家生产的伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊的人体药动学和相对生物利用度进行研究，并对两制剂进行生物等效性评价，为临床用药提供参考。
1 材料与方法
1.1 试验材料
1.1.1 药品与试剂 受试制剂（T）：伊曲康唑分散片（0.1 g/片）；参比制剂（R）：伊曲康唑胶囊（斯皮仁诺，0.1 g/粒）。伊曲康唑对照品（含量99.8%，）。乙腈（色谱纯，CALEDON LABORATORIES LTD，加拿大），甲基叔丁基醚（色谱纯，TEDIA Company INC，美国），其它试剂为国产分析纯，水为重蒸馏水。
1.1.2 仪器 Agilent 1100 高效液相色谱仪，配Agilent 1100 FLD检测器及Chemstations 色谱工作站（Agilent公司，美国）。AB135?S电子分析天平（梅特勒?托利多，瑞士），TDZ4A?WS低速台式离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）。
1.2 血药浓度测定方法[1]
1.2.1 色谱条件 采用Hypersil ODS2（4.6 mm×200 mm，5 μm）色谱柱，柱温30 ℃；流动相：（1 000 mL水+1 mL三乙胺+750 μL 磷酸）∶乙腈（66∶34，V/V），流速：1.0 mL/min；检测波长：Ex 260 nm，Em 365 nm；进样量：20 μL。
1.2.2 溶液的配制 精密称取伊曲康唑对照品6.8 mg置100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至刻度，得68.0 μg/mL的伊曲康唑对照品储备溶液，用甲醇逐步稀释成5 440.0、1 088.0、217.6 ng/mL的对照品工作溶液，置冰箱中冷藏备用。
1.2.3 血样处理 精密量取样品血浆0.5 mL于10 mL离心管中，加1 mol/L的氢氧化钠溶液200 μL，旋涡振荡5 min，再加入3.0 mL甲基叔丁基醚，旋涡振荡2 min，3 000 r/min离心5 min，吸取上清液置于5 mL玻璃离心管中，45 ℃水浴氮气吹干，残渣加100 μL流动相溶解，20 μL进样。外标法以峰面积进行定量分析。
1.2.4 标准曲线制备 用空白血浆将伊曲康唑标准储备液稀释成4.4、10.9、21.8、54.4、108.8、217.6、435.2 ng/mL的系列标准血浆样品，按样品处理方法处理并测定，以伊曲康唑峰面积对伊曲康唑浓度进行线性回归，得标准曲线方程。
1.2.5 回收率及精密度测定 在空白血浆中加入标准溶液，分别配制成低、中、高浓度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）标准系列血样各5份，按“样品处理”方法处理并测定，另用甲醇配制含伊曲康唑浓度分别10.9、108.8、435.2 ng/mL的甲醇溶液各1 mL，进样20 μL，记录伊曲康唑峰面积，以此为标准，将两组峰面积进行比较计算伊曲康唑的萃取回收率。取空白血浆及对照品溶液，按“标准曲线制备”项下方法制备伊曲康唑低、中、高三个浓度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）的质量控制（QC）样品，每一浓度平行操作5份，代入线性方程计算浓度，以测得值与加入值的比值计算回收率，并计算日内精密度。连续3d配制并测定上述浓度样品，考察方法的日间精密度。
1.2.6 样品稳定性 用空白血浆配制3个不同浓度（10.9、108.8、435.2 ng/mL）的样品，分别进行冻融实验，?20 ℃冻存条件下稳定性及样品室温稳定性试验。结果样品反复冻融4次、?20 ℃冻存条件下120 d、室温放置10 h均稳定。
1.3 生物利用度试验方法
18名健康志愿受试者，均为男性，年龄（22.8±1.3）岁，身高（169.5±4.9）cm，体重（60.1±6.3）kg，无烟酒嗜好，实验前经询问病史、体格检查和实验室检查未发现异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无慢性病史，两周内未服用任何药物。受试期间统一清淡饮食，不使用除受试（参比）制剂以外的任何药物，不接受烟、酒及含咖啡因饮料。受试者试验前签署知情同意书。试验方案经中南大学湘雅二医院医学伦理委员会批准。
采用两制剂双周期交叉试验设计，将受试者随机等分成两组，每组9人。受试者禁食12 h后，于早上8：00分别口服受试制剂或参比制剂0.2 g，统一用温开水200 mL送服。服药前1 h及服药后2 h禁止饮水，服药后4 h及10 h统一进食标准餐。受试者服药前及服药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、48.0、72.0 h 取静脉血4 mL。间隔2周后，交叉单剂量服用参比制剂或受试制剂，并于相同时间点采集血样。血样置肝素管中，立即离心，分离出血浆，于?20 ℃冰箱中贮藏。
1.4 药动学分析及数据统计方法
18名受试者血药浓度?时间数据经DAS药动学程序[4]处理，符合一室模型。拟合求得消除速率常数λz，t1/2，梯形面积法求得AUC0→72，AUC0→∞=AUC0→72+C72/λZ，Tmax及Cmax均用实测值，相对生物利用度 F=AUC0→72（T）/AUC0→72(R)×100 %。
数据统计方法：AUC0→72和Cmax经对数转换后进行药物间、周期间、个体间的三因素方差分析，再以双单侧t检验进行等效性判断。若受试制剂AUC0→72对数值的90 %可信限落在参比制剂80%～125 %范围内，Cmax对数值的90%可信限落在参比制剂70%～143 %范围内，则认定受试制剂与参比制剂生物等效[2?3]。Tmax采用非参数检验方法，判断试验制剂与参比制剂之间有无差别。
2 结果
2.1 色谱图
图1分别为空白血浆、标准品、空白血浆中加入标准品和受试者服药后血样的色谱图。伊曲康唑的保留时间约为6.5 min，血浆内源性物质及其它杂质不干扰样品的分离测定。
2.2 标准曲线线性范围和最小可定量浓度
回归方程为A=0.6380C+3.2756，相关系数r=0.9997。伊曲康唑血浆浓度在4.4～435.2 ng/mL 范围内线性关系良好，最低定量限为4.4 ng/mL（S/N>10）。
2.3 回收率及精密度试验结果
萃取回收率：伊曲康唑低、中、高浓度的萃取回收率分别为（89.1±2.8）%、（88.3±3.4）%、（90.5±2.2）%。
方法回收率及精密度：伊曲康唑低、中、高三个浓度的方法回收率、日内精密度、日间精密度测定结果见表1。方法回收率均在85%～115%之内，日内、日间RSD均小于15%。符合生物等效性研究的方法学要求。
图1 伊曲康唑HPLC色谱图（1?伊曲康唑）（略）
表1 回收率和精密度试验结果（略）
2.4 血药浓度测定结果
18例受试者口服伊曲康唑分散片和伊曲康唑胶囊0.2 g后各时间的平均血浆药物浓度?时间曲线见图2。
图2 平均血药浓度?时间曲线（略）
2.5 药动学参数
单剂量口服伊曲康唑T和R制剂0.2 g后的主要药代动力学参数见表2。
2.6 生物等效性分析结果
AUC0→12、Tmax、Cmax分别经三因素方差分析，仅个体间差异有统计学意义（P<0.01），药物间、周期间差异无统计学意义。经双向单侧t检验，logAUC0→72TL=5.79，TH=7.89，均大于T0.05（1.729），P<0.05；logCmaxTL=8.62，TH=7.32，均大于t0.05（1.729），P<0.05。等效性检验合格，说明试验制剂与参比制剂均在规定的80%～120%范围内，90%置信区间AUC0→72为91.30%～102.3%，Cmax为95.3%～111.4%。受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为（97.8±14.0）%。Tmax采用非参数检验方法检验符合要求。因此判定两制剂具有生物等效性。
表2 主要药代动力学参数（略）
3 讨论
本研究建立的HPLC法测定伊曲康唑的血浆药物浓度，色谱条件稳定。方法简便，特异性高，无内源性物质及其他杂质干扰，回收率、精密度等符合药动学和生物利用度研究的要求。
AUC0→72、Tmax、Cmax分别经三因素方差分析，周期间差异无统计学意义（P>0.05），说明实验设计合理，无周期间影响。受试制剂和参比制剂的各主要药动学参数之间差异无统计学意义（P>0.05）。双单侧t检验结果表明，试验制剂与参比制剂为生物等效制剂。
试验结果中，健康受试者口服伊曲康唑0.2 g分散片后，达峰浓度时间Tmax为3.6 h左右，口服伊曲康唑0.2 g胶囊后，达峰浓度时间Tmax为4.1 h左右，受试制剂Tmax较参比制剂小，符合分散片口服吸收快的特点。
【参考文献】
[1] 缪海均, 刘皋林, 恽芸蕾, 等. 盐酸伊曲康唑胶囊的人体生物等效性研究 [J]. 中国药房, 2006, 17(1): 42?43.
[2] Barone JA, Koh JG, Bierman RH, et al. Food interaction and steadystate pharmacokinetics of itraconazole capsules in healthy male voluneteers [J]. Antimicrob Agents Chemother, 1993, 37(4): 778.
[3] Feola D, Rapp RP. Effect of food intake on the bioavailability of itraconazole [J]. Clin Infect Dis, 1997, 25(2): 344
[4] 孙瑞元. Drug And Statistics软件, 2.0.1版.