标题：抗球虫药物
概述
药物种类盐霉素
抗球虫、促生长，应用同莫能菌素，对无性生殖的裂殖体有较强的抑制作用，与抗球虫药增效剂乙氧酰胺苯甲酯合用，治疗球虫病效果较好，但毒性比后者强。该药安全范围较窄，若浓度过大或使用时间过长，会出现采食下降、体重减轻、共济失调和腿无力等副作用。毒性稍强，禽每千克饲料60毫克。
拉沙菌素

药物疗法
药物疗法是目前公认的防治球虫病的有效方法，即把抗球虫药当作一种饲料添加剂来使用[1～4]。1.1　抗球虫药作用方式1.1.1　作用于细胞膜的药物
聚醚类抗生素是70年代开始投放市场的一类抗球虫药。我国从1985年开始推广应用，主要有莫能菌素、盐霉素、甲基盐霉素、拉沙里菌素和马杜霉素等。聚醚类抗生素能穿过细胞膜影响离子的运输，这些药物在子孢子或裂殖子穿入宿主细胞之前被吸收，与球虫体内的离子结合并形成络合物，破坏了细胞的正常离子平衡，导致球虫新陈代谢紊乱以致死亡。同时激活Na+-K+-ATP酶，使ATP的消耗增加，乳酸生成增多，支链淀粉消耗也增多[5]。其作用峰期是在球虫入侵期，即对细胞外的子孢子和第1代裂殖子有效。
1.1.2　影响辅酶吸收和合成的药物
作为控制球虫病的预防性药物，磺胺和氨丙啉曾一度被广泛应用。磺胺类药物通过与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶妨碍二氢叶酸的形成从而抑制球虫的正常发育，对所有球虫的第2代裂殖子最为有效。氨丙啉在球虫代谢过程中取代硫胺，使许多有硫胺参与的碳水化合物代谢反应不能进行，从而抑制球虫的发育。它的最高活性在周期的第3天，即对第1代裂殖子最为有效，另外它对有性周期和子孢子也有一定作用。
1.1.3        影响线粒体功能的药物
喹啉类和吡啶类抗球虫药在20世纪70年代用于控制球虫病，由于耐药性来得快，其应用有所下降。它们均通过阻断线粒体电子运输抑制球虫的呼吸作用，使之不能发育，但作用模式不同。这两类化合物的最高活性期是球虫生命周期的第1天，即子孢子期，它们只是抑制子孢子的发育，不能杀灭球虫。氯苯胍和尼卡巴嗪的活性成分具有与蛋白质结合的能力，使线粒体不能偶联，抑制氧化磷酸化过程，但其对球虫的真正作用机制还不清楚。氯苯胍对柔嫩艾美球虫的最高活性期在其生命周期的第2天，尼卡巴嗪的抗球虫活性期为球虫生命周期的第2代裂殖子，其杀灭球虫的作用大于抑制作用。
1.1.4        作用于类质体的药物
三嗪酮是一种新型的广谱抗球虫药，可抑制D1蛋白质的功能，从而影响低氧浓度时的电子运输或球虫对宿主细胞的侵袭。研究表明，三嗪酮在不影响宿主细胞的浓度下可使球虫各发育阶段的内质网、线粒体等膜质结构肿胀而发生严重的空泡变性，其活性周期较长。
1.1.5        其它的抗球虫药物
常山酮又名速丹，具有较高的杀灭球虫活性，对球虫发育的三个阶段都有作用。二硝托胺又名球痢灵，主要抑制球虫生活周期的无性生殖阶段，即周期的第3天。杀球灵是一种高效、广谱、低毒的新型抗球虫药。但有关这些药物作用机制的报道很少。在我国应用青蒿素、青蒿素-TMP合剂、“驱球散”、“地墨汤”等中草药及中草药制剂防治本病也已取得了很大进展，研究表明，用中草药及其制剂防治球虫病安全可靠、疗效高、无药残，而且可调节机体的免疫功能，是一种较有潜力的方法。1.2        问题及对策在应用药物防治球虫病的过程中，不断出现一些耐药虫株。有资料表明[6～8]，几乎所有的抗球虫药都不同程度地受到耐药虫株的威胁，并且表现一定程度的交叉耐药性。耐药虫株的出现往往使球虫病的防治归于失败，重者在用药情况下仍然暴发球虫病，出现血便和死亡，其实更多的情况是在药效下降后引起增重下降和饲料转化率降低，在经济上给养禽者造成相当大的损失。为减少或延迟耐药性的产生，保持抗球虫药的有效性，人们常常采用轮换用药、穿梭用药及配合用药等用药方案。轮换用药(Rotation)就是在一定时期内连续应用某一种药，然后再换用另一种药物，以避免由于药物长时间使用而产生的耐药性。穿梭用药(Shuttle)是指在鸡的各生长阶段分别给以不同的抗球虫药。尼卡巴嗪是这一方案中第1期的常用药物。配合用药(combination of drugs)是指配合使用两种或多种具不同活性的抗球虫药，利用它们之间的协同作用以扩大抗球虫谱，提高疗效。增加药物浓度在一定时期内也许有效，但从经济角度和药物残留等方面考虑不甚理想。
化学疗法中存在的另一个问题是对免疫力产生的抑制。球虫的阶段性发育比较明显，只有在其发育到第2代裂殖生殖阶段时才释放出功能性抗原，诱导免疫力的产生。但大多数抗球虫药的活性峰期在球虫发育的无性生殖阶段，有可能使球虫不能发育到第2代裂殖生殖阶段，从而不能诱导免疫力的产生。为此，必须限制饲料中的用药量，使雏鸡维持一定程度的感染但又不至于发病，并使部分卵囊在药物的包围中发育起来，以诱导免疫力的产生。这种方法对蛋用鸡和种用鸡比较适用。1.3        药物疗法注意事项为延长药物的有效性，应避免长期单一使用某种抗球虫药。对不同的鸡群和不同的饲养条件应采用不同的用药方案。如对于肉鸡，为预防球虫病的发生，连续用药是十分必要的。在对蛋鸡和种鸡，一方面要预防球虫病的暴发，另一方面要使鸡产生抗球虫免疫力，因而一般只在产蛋前用药。而且这些药物最好不影响其免疫力的产生，如球痢灵、尼卡巴嗪等。饲养条件不同用药方法也不一样，从平养到网养时，在平养时用常规量的抗球虫药，到网上时就可不用药了。从平养到平养时，在雏鸡时用适当水平的抗球虫药，以减少卵囊的数量并使鸡获得一定水平的免疫力。移到新舍时，最好用新的垫料，以防止成年鸡垫料中蠕虫的污染，在后期不用药一般也不会发病。
应根据药物的作用峰期合理用药。这包括预防和治疗两个方面，在选择预防用药方案时，应根据药物的作用峰期合理配药，如氨丙啉对E.tenella和E.necatrix有活性，对E.maxima有部分活性；乙氧酰胺苯甲酯对E.acervulina和E.mivati有活性，两者联合使用后，其抗球虫谱大大扩大，治疗效果也明显提高。另一方面，发生球虫病时，则应根据发病时间选用作用峰期相应的药物，以获得最佳的治疗效果。
在采用轮换用药和穿梭用药方案时，必需根据药物的作用方式和特点确定这些药物的使用顺序，应避免变换使用作用方式相同的2种药物。例如，在肉仔鸡的最初几周，先用抑球虫药，再用离子载体类药物是不明智的因为被球虫药抑制的内生性发育期，不受后来使用的离子载体类药物的作用，内生性发育期仍可发育。另外，在一批肉用仔鸡的最后阶段使用抑球虫药也是不合理的。因为被药物抑制的球虫有可能在5～7 d的停药期内发育起来。
应确保在最关键的时刻能控制住球虫病，这就必须保证在此时刻拥有最强的抗球虫作用的药物。因此根据球虫病的流行病学和药物的有效性，及时调整用药方案，使最有效的抗球虫药的使用时间与可能受球虫侵袭的最危险的时期相一致。
应重视药物残留问题。由于抗球虫药使用的时间一般较长，在肉、蛋中出现残留是必然的，这往往会影响产品的质量和人们的健康，因此严格执行抗球虫药的停药期限是十分必要的。
疫苗接种
为了对付球虫的耐药性问题，世界上每1～2年就必需推出一种新药。随着人们对环境与健康要求的不断提高，研制新药的费用越来越高，使许多制药公司已放弃了新药的研制。另一个必须认识的事实是，几乎没有一种药是完美无缺的，很多药物不仅有毒副作用，而且其在肉、蛋内的残留也危及人的健康。为此，规定了一定的停药期限。这使得养禽者和科研人员面临着一个严重的问题，即在停药期间如何避免球虫病的暴发。因此，研制球虫病疫苗是十分必要的[9～17]。2.1　鸡球虫病疫苗2.1.1　强毒虫株虫苗
这是人们最早使用的球虫病疫苗，其所包含的虫株是直接从现场分离的，未经任何致弱处理。如美国的Coccivac、加拿大的Immucox、我国韩谦等所研制的球虫活毒疫苗等。 这些疫苗主要在4～14日龄时通过饮水或拌料给鸡接种，经鸡群繁殖后把子代卵囊播散到垫草上，让鸡群通过反复感染获得免疫力。由于这种球虫苗使用的是强毒力虫株，通过鸡群再繁殖产生的大量卵囊可能引起尚未来得及形成坚强免疫力的鸡群发病。因此在应用时要谨慎控制使用剂量，以免对鸡群造成危害。
2.1.2　弱毒虫株虫苗
这主要包括由理化处理、鸡胚传代、早熟选育、晚熟选育等方法致弱的球虫虫株。如英国的Paracox、捷克的Livacox、我国杨振中等研制的柔嫩艾养耳球虫鸡胚致弱虫苗、段嘉树研制的早熟虫株疫苗、索勋推出的含有早熟株和晚熟株的EIMERICOX PLUS虫苗、樊生超等研制的由经双重致弱后的球虫虫株配制成的球虫混合苗等等。这些球虫苗主要适合于5～10日龄雏鸡，通过饲料或饮水投服，免疫效果和免疫持续期均较理想。
2.1.3　生物工程虫苗
国外对球虫生物工程苗的研究已进行了不少工作，并获得了裂殖子、子孢子、折光体及棒状体的多种抗原，为重组球虫苗和亚单位球虫苗的研制提供了可能性。我国在九五期间也已将球虫基因工程苗列入了攀登项目之中，主要由中国农业大学实施科技攻关。现有的研究表明[18]，用重组抗原免疫鸡只能提供部分保护力，其保护水平还不足以抵抗毒力虫株的侵袭。因此生物工程球虫苗要想达到商业应用，还必须解决许多问题，如保护力的提高，制苗费用的降低等等。2.2　疫苗接种对策球虫病疫苗必须经口接种，如何使所有的鸡只都均匀接种而又要简单易行就成为一个问题。饮水免疫是最为简单易行的方法，但由于球虫卵囊容易沉淀，因而难以做到均匀免疫。所以在使用时需要不断振荡或在水中添加助悬剂，使卵囊在水中均匀分布，以增加雏鸡接触卵囊的时间。经口直接滴服是最为可靠的接种方法，但这种方法需要花费大量的人力和时间，不能适应大规模养鸡发展的需要。混料给苗是使用球虫病疫苗的较好方法，一是料面喷洒，一是将疫苗混入饲料中。这基本可保证使所有雏鸡均等和同时免疫，而且可在一定时间内多次投服，使雏鸡获得不断增强的免疫力。
再感染后的控制是疫苗接种中遇到的另一个问题。研究表明，除E.maxima一次性免疫即可获得坚强的保护力外，其它各种球虫的免疫，没有以后的不断再感染是不能获得坚强的保护力的。但通过鸡群产生的子代卵囊数量是难以控制的，这要受现场的管理条件及技术力量等诸多因素的影响。当卵囊数量大到一定程度时就会变利为害，使鸡群发病。特别是对Coccivac和Immucox等强毒力虫苗，则必须更为小心，必要时可用药物进行控制。致弱虫苗在很大程度上减轻了强毒虫苗所带来的危害，因而得到了广泛应用。2.3        疫苗接种注意事项免疫接种前3 d到免疫接种后3周不要使用抗球虫药物。
免疫鸡最好平养，以保证鸡能直接接触到粪便，产生重复感染，获得最佳的免疫效果。
对于非平养鸡，应进行多次强化免疫，以使鸡获得坚强的免疫力。一般在4～14日龄内间隔2 d共免疫3次即可。
使用虫苗后应注意观察鸡群的反应，一旦发现有发生球虫病的迹象，须立即进行治疗。
为预防免疫期内的其它疾病，可适当使用一些促生长类抗生素，但不要使用磺胺类、呋喃类、四环类和土霉素等具有抗球虫活性的药物。
联合应用
由于各种因素的影响，任何一种疫苗的有效保护力均达不到100%，如鸡场卫生消毒措施不力、传染病并发病及饲养管理欠缺等均可影响疫苗的免疫效果。吴兆敏等提出，在某些饲养管理较差的重疫区，将球虫苗与球虫药配合使用，可进一步提高防治效果，达到全面控制球虫病的目的。试验表明，对那些球虫苗免疫后的鸡群，一旦发病，连用2 d药物即可控制病情。这可能由于使用疫苗后，药物敏感性虫株取代了耐药虫株，从而相对提高了药物的有效性。因此，在生产实践中联合应用抗球虫药与球虫疫苗有可能成为最有效的防治策略。特别是对药物产生耐药性的地区，应大力提倡应用球虫苗，以使疫苗株取代耐药株，而这些疫苗株对药物是敏感的，当忽然暴发球虫病时，就可利用现有药物有效地控制病情。
国内目前使用的抗球虫药按其来源、化学结构和生产过程，大致可分为三类，一类是聚醚类离子载体抗生素，另一类是化学合成药，第三类是中草药制剂。
抗生素类抗球虫药
这一类药物主要有莫能菌素、拉沙里菌素、盐霉素、那拉霉素、马杜拉霉素、海南霉素等。其作用机制是：此类药物的分子结构中有一个有机酸基团和多个醚基团，在溶液中带负电荷，可与在虫体内起重要作用的钠、钾、钙、镁等阳离子结合成脂溶性络合物，提高虫体细胞膜对钾、钠、钙、镁等离子的通透性，协助阳离子进入虫体内，使细胞内外形成较大渗透压差，水分大量进入，虫体细胞膨胀、破裂而死亡，故这类药都是属于杀虫药。这类药物还可通过干扰营养物质穿过细胞膜的运输，限制寄生虫对糖类的吸收，而抑制虫体的生长发育，因此具有很广的抗球虫谱，此类药物之间有交叉抗药性和累加作用，但无协同作用。（1）莫能霉素别名有牧宁霉素、莫能黑、欲可胖等，1971年开始投放市场使用，推荐使用浓度为90~110克/吨，严禁与泰妙霉素和竹桃霉素并用，产蛋鸡禁用。（2）盐霉素别名有优素精、球虫粉、沙利霉素，1983年问世，美国FDA批准盐霉素的推荐使用剂量为44~46克/吨，对堆型艾美耳球虫效果较好，但对柔嫩、巨型和布氏艾美耳球虫效果一般，安全范围较窄，在国外通常与硝酚胂酸联合使用。（3）那拉霉素又称甲基盐霉素、那拉星，1988年问世，与盐霉素和莫能霉素的功效相近，推荐剂量为50~80克/吨。那拉霉素与尼卡巴嗪联合使用具有协同作用，是国际市场上的注册复方抗球虫药。（4）拉沙洛菌素商品名球安，是唯一的一种双价离子载体类药物，1976年问世，推荐剂量为68~113克/吨，对柔嫩艾美耳球虫效果较好。（5）马杜拉霉素商品名为加福，国产名为抗球王，1985年研制成功，推荐剂量为5克/吨，安全范围极窄，剂量超过6克/吨或长期使用会对生长造成影响，鸡群会有啄毛现象，超过7克/吨以上就会引起中毒。抗球虫效果在离子载体抗生素类抗球虫药中最好，也是目前市场占有率较大的一种抗生素类抗球虫药。（6）海南霉素是我国自行研制的第一个具有自主知识产权的防治鸡球虫病专用药物，也是迄今为止我国唯一批准上市的属一类新兽药的抗球虫药，于1994年正式列入我国的饲料添加剂允许使用品种目录。
化学合成类抗球虫药
主要有磺胺类、球痢灵、氯羟吡啶、氯苯胍、氨丙啉、尼卡巴嗪、痢特灵、常山酮、氟嘌呤、地克珠利、百球清、二甲硫胺、喹啉类等。
化学合成药对球虫的作用机制较复杂，有的影响球虫发育过程，如磺胺类药与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢叶酸合成，最终影响核蛋白的合成，如氨丙啉阻断虫体细胞的糖代谢过程，干扰球虫维生素B1的代谢；有的影响虫体的线粒体功能，如喹啉类和吡啶类阻断球虫线粒体内细胞色素体系的电子运输。化学合成药对球虫的作用峰期较广，可从子孢子到配子体，但各种药物的作用峰期有所差异。化学抗球虫药通常有一个较广的活性范围，高效能，但具有较大的产生抗药性的潜能、仅能产生有限的免疫，有时还存在毒性，且通常比离子载体类药物价格昂贵些。化学药物和离子载体类抗球虫药穿梭使用可以延长一些化学药物，如尼卡巴嗪的使用寿命。（1）磺胺类药用于抗球虫作用的此类药包括磺胺喹恶啉（120mg克/吨拌料，66mg克/吨饮水）、磺胺氯吡嗪（2000克/吨饲料，1000克/吨饮水）、磺胺二甲基嘧啶（SM2）（0.5%饲料，0.2%饮水）、磺胺间甲氧嘧啶（SMM）（500~1000mg/kg）、磺胺间二甲氧嘧啶（SDM）（500mg/kg）等。这类药物已使用多年，不少球虫对其产生抗药性或交叉抗药性，因此应与其它抗球虫药，如氨丙啉或抗菌增效剂并用。（2）尼卡巴嗪尼卡巴嗪是国际上最早研制成功的专用抗球虫药,具有广谱、高效和产生抗药性慢等优点，缺点是会导致鸡只厌食，在高温高湿条件下使用，造成鸡只对热应激的敏感，对产蛋母鸡具有毒性，常用于与离子载体类进行穿梭。（3）氯苯胍预防剂量30mg/kg，治疗剂量60mg/kg。20世纪70年代初上市，80年代初在我国上市应用，至今已有20多年的历史，由于广泛使用，在许多地方均已出现严重的抗药性虫株或群体。（4）常山酮商品名速丹，使用剂量3mg/kg，新型广谱抗球虫药，非常高效，毒性小，安全范围大，与其它抗球虫药无交叉抗药性，对产蛋母鸡和火鸡安全，但也能产生抗药性，6mg/kg浓度即影响适口性，使部分鸡采食量减少，9mg/kg则大部分鸡拒食，因此，拌料药充分均匀，否则影响疗效。（5）地克珠利比利时杨森制药厂生产，国产商品名为球佳、扑球等，具有广谱、高效、低毒的特点，饲料中添加量很低，仅仅1mg/kg,一般用于穿梭、轮换用药。（6）氯羟吡啶商品名为可爱丹，另外名称有克球粉、克球多等,使用剂量120~150克/吨，它是我国大量生产，使用最广泛的抗球虫药之一。（7）氨丙啉于 1959年由美国默克公司研制开发，该产品的最显著的特点就是安全性高，是所有抗球虫药中安全性最高的药物之一，可用于产蛋鸡。氨丙啉目前几乎在全世界所有国家都有注册并被广泛使用，美国FDA还批准用于种鸡，无停药期的要求。（8）球痢灵1957年左右问世，由于作用谱窄，使用有限。它与硝酚胂酸（洛克沙胂）混合使用具有增效作用，可用于产蛋鸡和种鸡，预防给药浓度40~125mg/kg，治疗用药浓度150~300mg/kg.（9）洛克沙胂也叫硝酚胂酸，1946年开始使用，目前仍广泛使用，其原因是对鸡生长和生产性能有利,给药浓度为0.11.2%~0.035%。（10）喹啉类抗球此类药物包括苯甲氧喹啉、癸氧喹啉和丁氧喹啉三种药物，甲氧喹啉的药效比癸氧喹啉强2倍，比丁氧喹啉强10倍，主要作用于孢子。此类药品的用药成本较高，极易产生抗药性，应用价值有限。
上述两类抗球虫药中，拉沙里菌素、马杜拉霉素、地克珠利、速丹、尼卡巴嗪、氯苯胍的抗球虫效果较好。百球清是一个非常好的抗球虫药，使用方便，由于其价格较贵，主要作为治疗用药。莫能菌素、那拉霉素、克球粉、盐霉素、球痢灵、氨丙啉、痢特灵效果稍差。一般抗球虫药峰期在感染后1、2天的药物，如喹啉类、克球粉、离子载体类药物，抗球虫效果弱一些，适用于预防用药或早期用药；而作用峰期在感染后3、4天的药物，其抗球虫效果较强，适宜做治疗药物。任何一种药长期使用或不规范用药，都会出现药效下降，甚至完全失效。
中草药制剂
主要有青蒿、驱球净、五草汤等新型中药制剂，这类药物大多是由中药材经提取、浓缩、精制而成，具有驱虫、杀虫、止血、解毒、消炎等功效。目前常用的中药材包括青蒿、常山、白芍、蒲公英、旱莲草、鸭跖草、地锦草、败酱草、翻白草等。
在世界范围内，四种最常用的化学药物是尼卡巴嗪、氯苯胍、常山酮（速丹）和地克珠利，在我国则主要是磺胺类药、地克珠利、马杜拉霉素、氯羟吡啶等