标题：肾淀粉样变性
疾病简介
淀粉样变性是一种细胞外淀粉样物质沉积于血管壁及组织中的可累及多系统的一组疾病。淀粉样蛋白代表一类具有β片层结构的蛋白。系统性淀粉样变性中，淀粉样物质可在体内各器官和组织的血管壁内沉积，产生多器官病变。局限性淀粉样变性中，淀粉样蛋白沉积在特定的组织或器官。淀粉样蛋白在组织或器官的几句，导致了相应组织的结构破坏和器官功能紊乱，肾脏是系统性淀粉样变性的常见的受累器官。这种由淀粉样物质沉积在肾脏引起的肾脏病变。称为肾淀粉样变性。
疾病分类
淀粉样物质包括多种类型，其沉积部位和受累组织也各不相同。尽管淀粉样蛋白的生化成分和来源不同，但有许多共同特性：①刚果红染色呈砖红色，偏光显微镜下为苹果绿色双折光；②苏木精染色呈浅粉色均质物，而甲基紫染色变成红色反应；③x线衍射呈β片层结构；④ 电镜下为直径8～10nm不分支的纤维样结构，无规则排列，有时呈束状。
一般将淀粉样变性分为原发性、继发性及遗传性。原发性淀粉样变性( Primary systemic amyloidosis)是由于单克隆免疫球蛋白的轻链或轻链片段以异常淀粉样纤维结构的形式沉积在组织导致全身性疾病,其淀粉样蛋白由淀粉样轻链蛋白(amyloid protein light chain ,AL) 组成,也称AL型淀粉样变性；继发性淀粉样变性多继发于慢性感染、自身免疫病、肿瘤及代谢异常,其淀粉样蛋白由淀粉样蛋白A(amyloid A,AA) 组成;遗传性者主要由AA组成。其中AL型淀粉样变性最为常见。占我国肾淀粉样变性的90%以上。各种淀粉样变性根据不同的前体蛋白类型可分为如下种类。
表1：系统性淀粉样变性的类型
疾病种类

发病原因
AL型淀粉样变性患者存在潜在的恶性浆细胞克隆(94%)或B淋巴/淋巴浆细胞样细胞。AL淀粉样变克隆细胞负荷通常是小量的,浆细胞增殖分数类似意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS) 。大约10 %～20 %诊断AL 淀粉样变患者符合多发性骨髓瘤(multiple myeloma ,MM) 的标准。相反,高达31 %的MM 患者有少量淀粉样沉积,常无临床意义。在系统性AL 淀粉样变罕见由潜在单克隆免疫球蛋白血症进展为显性的MM。AL淀粉样变性的发生原因常常是由于潜在的恶性浆细胞疾病。
AA 型淀粉样变性常见于慢性炎性疾病,如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、家族性地中海热;慢性感染,如结核、麻风以及恶性肿瘤。
发病机制
蛋白质的特定折叠是它正确行使其功能的基础。如果折叠过程发生异常,形
成错误的空间结构,蛋白质不仅丧失其生物学功能,甚至可能导致疾病。影响蛋白质折叠方式的因素有: ①蛋白质的氨基酸组成,它不仅决定了蛋白质的三级结构,还决定了该蛋白与其他蛋白质相互作用形成复合物的形式。②环境因素,环境因素可以影响蛋白质特定构象的形成。③纠错程序。正常情况下,因各种应激导致未折叠蛋白质发生积聚或错构、变性时 ,机体可以启动特殊程序将错构的蛋白质由内质网运输至胞浆中,通过泛素标记,被特异性识别和降解,从而保证内质网内蛋白质的正确折叠和聚集。一旦该过程发生障碍,将导致异常蛋白质的聚集。在淀粉样变性中蛋白质发生错误折叠、形成淀粉样物质的确切机制至今尚不清楚。现介绍几种可能参与的机制。
其淀粉样物质形成机制可能包括：1）蛋白质稳定性的改变：当某蛋白质序列能够快速完成正确折叠并保持其高度稳定性时,蛋白质局部聚集的危险性最小,否则就易发生错构,产生局部聚集。即蛋白质的去稳定是淀粉样变性发生的首要条件。2）遗传学因素：虽然蛋白质分子发生自我联结和聚集不一定与遗传缺陷直接相关,但特定遗传背景可以破坏蛋白质结构的稳定,增加构象变异的危险性,使蛋白质更易发生解链和局部积聚。即具有致病潜力的蛋白质本身往往具有形成病态构象的内在倾向。3）年龄因素：年龄因素和淀粉样变性亦密切相关。典型如老年性淀粉样变性,淀粉样物质沉积的发生率及严重性和年龄增长导致的生理学改变呈正相关。4）环境因素：环境因素在淀粉样前体蛋白的去稳定中也发挥了重要作用。
AA 型淀粉样变性,也是一种较常见的淀粉样变性类型。因其淀粉样物质的主要成分为血清淀粉样A 物质( SAA )而得名。SAA既是一种急性期反应蛋白,也是一种高密度脂蛋白相关的载脂蛋白, 主要在肝脏合成。人类共有四种SAA基因,其中SAA1和SAA2具有高度同源性,炎症过程中,在促炎因子,尤其是白介素1(IL-1) 、肿瘤坏死因子( TNF-α) 、IL-6 等的作用下, SAA1 和SAA2可大量表达,SAA 的持续升高是发生淀粉样变性的先决条件。
病理生理
光镜下淀粉样物质可沉积于肾脏各部分，以肾小球病变为主。初期系膜区无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，大量无结构的淀粉样物质沉积，呈嗜伊红均质状。肾小管基膜、肾间质、肾小血管均可受累。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿双折光现象。电镜下可见细纤维状结构(直径8～10 nm，长度30～100 nm)，无分支，僵硬，排列紊乱。
临床表现
AL型占淀粉样变性的80%以上，是临床预后最差的一种类型，临床治疗困难，患者存活时间较短。其发病率与Hodgkin淋巴瘤及慢性粒细胞白血病相近，国外统计发病率约5-12例/百万人口/年,而尸检研究提示AL的发病率比上述更高。性别分布上男性多于女性，多发于老年患者，平均诊断年龄分别为65、62岁，随着我国人口老龄化进展，AL的发病率呈现增加趋势。
AL型淀粉样变性为一种系统性疾病,可以累及多种器官、组织,因受累器官的多寡和程度不等,故其临床表现复杂多样。乏力、消瘦往往是最早出现的症状,心脏、肾脏是最常累及的器官。约有3/4的患者可以表现为大量蛋白尿,也可以发生进行性肾功能衰竭。心脏累及时常表现为限制性心脏病,可表现为进行性充血性心力衰竭。常发生不明原因的心肌梗塞,可导致临床误诊,尤其是表现为典型心绞痛的心肌淀粉样变性。另外,自主神经和外周神经损害症状也较常见。可表现为症状性体位性低血压,胃肠道动力异常、腕管综合征、肢体麻木、手套袜套样改变等。消化系统症状,肝脏肿大在AL 型淀粉样变性患者中也较常见。
淀粉样变性肾脏受累者的临床表现分4期。
①临床前期(Ⅰ期)：无任何自觉症状及体征，化验亦无异常，仅肾活检方可作出诊断。此期可长达5～6年之久。②蛋白尿期(Ⅱ期)：见于76%患者。蛋白尿为最早表现，半数以上者主要为大分子量、低选择性蛋白尿，程度不等。蛋白尿的程度与淀粉样蛋白在肾小球的沉积部位及程度有关，可表现为无症状性蛋白尿，持续数年之久。镜下血尿和细胞管型少见。伴高血压者占20%～50%，直立性低血压是自主神经病变的特征表现。③肾病综合征期(Ⅲ期)：大量蛋白尿、低白蛋白血症及水肿，高脂血症较少见，少数仅有长期少量蛋白尿。肾静脉血栓是肾病综合征之最常见并发症，大多起病隐匿，表现为难治性肾病综合征，少数病例为急性起病，有腹痛、血尿加重、蛋白尿增多及肾功能恶化，腹平片或B超检查发现肾脏较前明显增大。肾病综合征由AA蛋白所致者占30%～40%，AL蛋白所致者占35%。一旦肾病综合征出现，病情进展迅速，预后差，存活3年者不超过10%。④尿毒症期(Ⅳ期)：继肾病综合征之后，出现进行性肾功能减退，多达半数者有氮质血症，重症死于尿毒症。肾小管及肾间质偶可受累，后者表现为多尿，甚至呈尿崩症表现，少数病例有肾性糖尿、肾小管酸中毒及低钾血症等电解质紊乱。由肾病综合征发展到尿毒症需1～3年不等。肾小球的淀粉样沉积的程度与肾功能的相关性很差。
AL淀粉样变性患者：常见体重减轻、虚弱和疲乏无力，常见多脏器受累。肾脏最常见，胃占50%；心脏(40%)受侵犯，引起心肌病变、心脏扩大、心律失常及传导阻滞，严重者可猝死，50%死于充血性心力衰竭及心律失常，为原发性AL蛋白型者的最常见死因；胃肠道黏膜受累可引起便秘、腹泻、吸收不良及肠梗阻等症状，黏膜下血管受累可伴发消化道出血，甚至大出血致死。舌受累出现巨舌，患者言语不清，吞咽困难，仰卧时巨舌后垂而发出响亮的鼾声。胃受累时症状如胃癌，反复呕吐难以进食；自主或周围神经受累(19%)表现为多发性周围神经炎、肢端感觉异常(手套或袜子样分布的感觉减退麻木)及肌张力低下和腱反射低下；尺神经损害及周围肌腱因淀粉样物沉积表现为腕管综合征；可导致自主神经功能失调，表现为直立性低血压、胃肠功能紊乱、膀胱功能失调或阳痿。老年患者中枢神经系统受累表现为痴呆；骨髓受累可引起代偿性红细胞增多症。平滑肌及骨骼肌受累表现为肌无力；关节受累表现为多发关节肿、痛，或由于骨受累表现为骨囊性变；肝损害为16%，皮肤紫癜为5%～15%。[1]
诊断和鉴别诊断
诊断淀粉样变肾病的诊断主要依据肾脏病理。光镜下淀粉样物质可沉积于肾脏各部分，以肾小球病变为主。初期系膜区无细胞性增宽，晚期毛细血管基底膜增厚，大量无结构的淀粉样物质沉积，呈嗜伊红均质状。肾小管基膜、肾间质、肾小血管均可受累。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿双折光现象。电镜下可见细纤维状结构(直径8～10 nm，长度30～100 nm)，无分支，僵硬，排列紊乱。高锰酸钾预处理试验：AL及其他部分类型淀粉样变刚果红染色仍阳性，AA转为阴性，该法简便易行，但有一定误差。如高锰酸钾预处理试验刚果红染色转阴，免疫组化AA蛋白抗体阳性，结合临床可诊断为AA。高锰酸钾预处理试验刚果红染色仍阳性，且AA蛋白阴性者，需加做单克隆κ和λ抗体免疫组化检查，如检测阳性，诊断为AL，如检测阴性，需进一步检查以确定是否遗传型淀粉样变，加做TTR、溶菌酶、AFib、ApoA Ⅰ和ApoA Ⅱ的免疫组化检查，如有必要，可进一步行DNA测序确定突变的方式。也有指南建议所有患者行遗传性淀粉样变性的排查，特别是需要进行化疗的AL患者。
临床需考虑AL淀粉样变性的情况：非糖尿病的肾病综合征，并有如下特点：(1)中老年患者；(2)大量非选择性蛋白尿；(3)多无镜下血尿；(4)多无高血压，且易出现低血压尤其是直立性低血压；(5)严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；(6)肾脏体积增大，即使慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小；(7)伴肾静脉血栓。非缺血性心肌病变：超声提示左室肥厚，慢性炎症性脱髓鞘性多神经病，不典型的骨髓瘤：血、尿轻链阳性，骨髓浆细胞<10%。辅助检查受累系统
检查项目
系统性淀粉样变性的临床评价：
体位性低血压症状
病史和体征
遗传性淀粉样蛋白鉴别（有外周神经病变的患者）
血液检查：
血常规
凝血功能
骨髓穿刺
骨髓活检：免疫荧光κ和λ链染色、刚果红染色
血、尿蛋白免疫固定电泳
血、尿游离轻链测定
肾脏：
BUN/Cr
24小时尿蛋白定量
肌酐清除率
肾活检病理学
刚果红染色
高锰酸钾抵抗试验
免疫荧光κ和λ链染色
考虑家族性肾脏淀粉样变性的患者行相关蛋白免疫荧光染色
心脏：
ECG
超声心动图
胸片
肌钙蛋白
BNP
肝脏和胃肠道：
肝酶、AKP、胆红素
大便潜血试验
肝脏超声
TSH、皮质醇测定
外周神经系统：
神经肌电图（临床提示外周神经病变）
肺部
胸部CT
肺功能测定（必要时）

疾病治疗
淀粉样变性有三种治疗途径：最常见也最有效的就是通过干扰前体蛋白产生,从而阻止纤维进一步形成,去除淀粉样蛋白生成源,则现有的淀粉样蛋白会随着时间逐渐溶解。第二条治疗淀粉样变性病的途径是稳定前体蛋白的天然结构,从而阻止其转变成错折叠的蛋白。第三条途径则直接以淀粉样沉积物为靶标,通过破坏淀粉样蛋白纤维的结构稳定性使其不能继续维持β折叠构象。
对于AL型淀粉样变性病，治疗的基本原则在于利用化疗控制潜在的浆细胞紊乱，从而抑制免疫球蛋白轻链合成。而对于继发性淀粉样变性病(AA)，淀粉样蛋白纤维是血清淀粉样蛋白A(SAA)的裂解产物,若AA由慢性感染引起,则抗生素治疗可以逆转器官功能障碍，若是由炎症性关节炎和脊柱关节病引起,则主要应用苯丁酸氮芥( chlorambucil)、肿瘤坏死因子α抑制剂进行治疗，它们均通过抑制炎症反应减少前体蛋白的生成,同时诱导淀粉样沉积物退化而提高活存率。
迄今为止，自体造血干细胞移植仍是AL型淀粉样变性最有效的治疗方案。尽管造血干细胞治疗不能治愈AL型淀粉样变性，但与化疗相比，首先，其完全缓解率高，而是否获得完全缓解，是决定患者长期预后的主要因素之一；其次，复发率低，维持疾病稳定时间长；再次，干细胞移植后患者生活质量提高，并且可以获得长期存活。资料显示干细胞移植治疗AL型淀粉样变性患者的5年生存率达60%，而移植后获得CR的患者，10年存活率达50%以上。
不适合行干细胞移植治疗的患者可予含烷化剂的方案治疗。既往常用的方案主要为马法兰+强的松/地塞米松（MP或MD）方案。MP方案虽然能提高AL型淀粉样变性患者生存率，但血液学反应率较低且时间较长，中位反应时间为7个月；而MD方案的血液学反应率相对较高，为62%~67%，其中完全缓解率为25%~33%，35%~48%的患者获得器官反应。近年来，沙利度胺（Thalidomide）、雷那度胺（Lenalidomide）及硼替佐米（Bortezomib）等新药的临床研究显示了更高的疗效及安全性。沙利度胺单药治疗的耐受性差，疗效不理想，副作用主要有乏力、嗜睡、液体潴留、便秘、体位性低血压、外周神经病变及肾功能损害等。而联合地塞米松或马法兰、环磷酰胺等药物后可有较好的疗效。硼替佐米（商品名为万珂，Velcade）为可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，可逆性抑制蛋白酶体26S 亚单位的糜蛋白酶/ 胰蛋白酶活性，从而抑制蛋白质降解（主要为与泛素结合的蛋白质），影响细胞内多个信号通路，引起细胞死亡。浆细胞合成异常折叠的轻链后，胞内泛素蛋白酶体系统超负荷，对蛋白酶体抑制剂尤为敏感。BD方案治疗AL型淀粉样变性，血液学及器官反应率高，且反应时间短。对于初治或其他治疗方案治疗后复发的患者仍有较好的疗效。
在干细胞移植或其他方案治疗疾病仍进展或复发的患者，需考虑更换治疗方案。而近年来一些新药，如沙利度胺、雷那度胺、硼替佐米等，多作为二线及三线治疗方案，对于一部分复发难治性AL型淀粉样变性，仍能获得血液学及器官反应，但其长期疗效有待进一步观察。
支持治疗是改善患者症状，提高生活质量的重要手段。利尿剂则是双刃剑，在减轻水肿，改善心脏前负荷的同时，可能引起血管内容量减少，而引起低血压。而一部分顽固性浮肿患者，利尿效果差。反复晕厥的患者安装永久性的心脏起搏器；地高辛治疗对此类患者无益；钙通道阻滞剂可以加重充血性心力衰竭，应避免使用；严重体位性低血压患者可给予米多君治疗，起始剂量2.5mg，3/日，日间给药，避免卧位高血压，逐步增加剂量，2.5mg/天，最大剂量40mg每天，肾功能不全者需减量，主要的副作用有心动过速、烦躁不安和卧位高血压。
肾脏淀粉样变发展到尿毒症阶段时，透析疗法和肾移植术是延长患者生命最有效的措施。经维持性血液透析治疗者平均存活期远高于未作透析者，但存活率各家报道相去甚远。对于具有心脏淀粉样变的患者，血液透析应特别注意心脏合并症如心力衰竭、心律失常、低血压等，选择透析方案时要注意血流动力学的平稳。肾移植可显著改善淀粉样变的临床症状，但患者远期存活率提高并不明显。积极治疗原发病以及化疗减少淀粉样蛋白的产生是改善预后的关键。[2-5]
疾病预后
AL型淀粉样变性的预后较差 ,主要取决于脏器受累的程度 ,尤其心脏 ,是影响预后的最主要因素。患者一般在确诊后 1～2年内死亡。若出现明显的心脏受累表现 ,平均生存期约为 6 个月。如果同时累及多个脏器 ,尤其是心脏和胃肠道时 ,预后极差。AA 型淀粉样变性虽然可累及多种脏器 ,临床多表现为肾脏病变 ,肾病综合征、甚至肾功能不全 ,是该病的主要死因。AA 型淀粉样变性患者的预后主要取决于原有的慢性疾病及受累脏器的病变程度 ,平均生存期为4～8年。
AL型淀粉样变性患者的预后与年龄、体力状态、心脏受累的程度、游离轻链的水平、血尿酸及受累器官数目及浆细胞负荷等密切相关。其中心脏受累严重程度是决定患者预后的最关键因素，心室壁增厚、舒张功能异常、射血分数下降及心肌劳损等均提示预后不良。心脏分子标记物肌钙蛋白I或T（TnI或TnT）及脑钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）或N端前脑钠肽（N-terminal prohormone of BNP，NT-proBNP）是评价心功能的重要指标，是决定AL型淀粉样变性患者的预后的独立危险因素。根据TnT及BNP是否高于正常，将新诊断的AL型淀粉样变性患者分为3期，心脏分期为3期的患者的生存率明显低于前二者。
疾病预防
1.适当休息，避免剧烈运动。 
2.增加抗病能力，避免受凉，减少感染的机会，一旦出现各种感染，应及时应用强有力的抗生素以及早控制感染。 
3.饮食以清淡为主，宜多吃水果、蔬菜及优质高蛋白食物，禁辛辣、肥甘厚味，以及霉制品、腌制食品，忌酒。
4.慎用利尿剂，防止血容量不足引起的体位性低血压。
疾病护理
1.心理护理:解释各种疑问，恰当解释病情, 用成功的病例鼓励患者,为患者创造安静、整洁、 舒适的治疗环境； 
2.生活护理: 保证充足的睡眠,每天应在 8 小时以上,卧床休息至肉眼血尿消失,给予低盐、低脂、低磷、高钙、优质低蛋白饮食,如牛奶、 鱼。少食动物内脏和易过敏的食物等； 
3.加强皮肤护理,保持皮肤完整。嘱患者常洗澡勤换内衣，修剪指(趾) 甲；帮助患者选择无刺激或刺激性小的洗护用品； 
4.严密观察血压变化,维持水电解质平衡。早晚测血压 1次, 观察记录 24小时尿量、 呕吐量及出液量,根据总出量计算补液量及合理使用利尿剂； 
6.积极预防感染；
7.药物治疗要在医生的指导下进行, 避免应用对肾脏有损害的药物,如庆大霉素、丁胺卡那等；
8.接受化疗及干细胞移植后的患者因避免到人员较多的公共场所活动，保持室内空气流通，每日通风30分钟，早晚各一次，通风时避开人流高峰时段。房间内每日打扫一次，可用84消毒液擦拭地面和桌面及物体表面，病人所穿衣服洗后置于阳光下曝晒，被子经常置于阳光下曝晒。预防相关感染发生。