标题：获得性血管性血友病
概述
获得性血管性血友病(acquiredvonWillebranddisease，AvWD)是指无自幼出血和家族性出血病史，但由于各种获得性因素如产生vWF自身抗体或vWF清除过多等，导致血浆vWF量减少或活性降低所引起的获得性出血性疾患。多与淋巴细胞增生性疾病（LPD），骨髓增生性疾病（MPD），恶性肿瘤或自身免疫病等有关。AvWD临床罕见，主要发生于成人，多表现为皮肤黏膜或消化道出血。自从1968年Simone等报道首例与系统性红斑狼疮相关的AvWD以来，目前文献报道已超过300余例。近年来，对引起该病的发病机制，相关疾病谱，实验室诊断方法以及临床治疗方案等有了进一步认识。  
发病机制
发生的主要机制1  自身抗体的产生 外周循环中产生的vWF自身抗体包括两种类型，即特异性自身抗体和非特异性自身抗体。特异性自身抗体能够与vWF的功能部位和非功能部位结合，从而导致vWF失活或寿命缩短。这些特异性自身抗体能够识别血小板GPIb与vWF的结合部位，从而影响血小板的聚集。曾有报道仅影响瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：Rco)，但对血小板聚集无明显影响的高度特异自身抗体。van Genderen等发现1例仅影响胶原结合活性（vWF：CBA）的vWF特异自身抗体，但临床发生严重出血的病例。非特异性自身抗体与vWF或FⅧ：vWF复合物结合，形成免疫复合物，通过与Fc受体结合，在单核?吞噬细胞系统清除。大多数自身抗体属于Ig G型，少数为Ig M型和Ig A型。在自身抗体存在的条件下，vWF高分子多聚体的聚合障碍亦可能是AvWD的发病机制之一。此种机制主要与LPD和某些自身免疫性疾病有关。
2  肿瘤细胞或激活的血小板对vWF的选择性吸附  免疫荧光实验研究表明，恶性肿瘤细胞表面往往异位表达血小板GPIb样受体，能与vWF结合，起到清除外周循环中vWF的目的。这些疾病包括多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、肾上腺皮质癌等。此种机制同样能够解释MPD与AvWD之间的关系，尤其是原发性血小板增多症（ET）的患者。MPD患者血小板数量增多且过度激活，高表达GPIb，大量吸附vWF，导致血浆中vWF的量减少。某些心血管疾病如主动脉瓣狭窄所产生的血流高应切力，同样会引起血小板的激活，导致大量的vWF高分子多聚体被吸附于血小板表面，引起出血倾向。一种大分子血浆扩容剂羟乙基淀粉，具有吸附vWF高分子多聚体的能力，同样会引起AvWD的发生
3  vWF的蛋白水解增加  在MPD并发AvWD的患者中采用DDAVP治疗，发现血浆vWF的清除增快，间接提示vWF的降解增加。试验表明血小板源的钙离子能够激活中性蛋白水解酶和弹性蛋白酶，引起vWF的降解。直接的证据来源于ET患者血浆中存在大量的vWF蛋白水解片断。纤溶酶对vWF的蛋白水解作用增加，亦可能是心脏瓣膜疾病发生AvWD的重要机制之一。此种机制同样见于尿毒症患者和使用抗菌药物环丙沙星而发生AvWD的患者。
其他机制甲状腺功能低下的患者发生AvWD，是由于vWF的合成减少所致，其血浆中vWF：Ag II的含量明显低下。瓣膜性心脏病如主动脉瓣狭窄等所产生的血流高应切力亦可能会导致vWF高分子多聚体的机械性破坏。此外，尚可能存在其他未能明确的机制。
与AvWD相关的基础疾病
与AvWD相关的基础疾病主要包括LPD、MPD、恶性肿瘤、心血管疾病和自身免疫性疾病等。接近50%的AvWD与LPD有关，近年来资料提示心血管疾病发生AvWD比例呈增加趋势。AvWD国际登记处于2000年报道266例患者，186例AvWD存在基础疾病，其中LPD占48%，心血管疾病占21%，MPD占15%，恶性肿瘤占5%，自身免疫性疾病占2%，其他疾病占9%。
1  LPD     
      与AvWD相关的LPD主要包括意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等。主要见于成人，男性多于女性，临床上可发生症状轻微或危及生命的出血。研究表明发生AvWD的恶性淋巴瘤大多数属于低度恶性淋巴瘤。
自身抗体的形成是LPD发生AvWD的主要原因，其滴度高低与出血严重程度密切相关。但有报道脾边缘区淋巴瘤细胞表面异位表达GPIb，起到吸附vWF的作用。用患者血浆与正常血浆混合，正常血浆vWF：Rco受抑制，可证实患者血浆中抗体的存在，但仅25%～33%的患者检出自身抗体，酶联免疫吸附试验(ELlSA)由于敏感性高可能会增加检出率。
实验室检查出血时间延长，激活的部分凝血活酶时间（aPTT）轻度延长； vWF抗原（vWF：Ag）和FⅧ：C降低，作为vWF 活性的指标vWF：Rco和/ 或 vWF：CBA 则明显降低，vWF：Ag II水平正常或稍增加（提示vWF合成正常，但从血浆清除增加）；vWF多聚物分析发现中、高分子量多聚物减少，类似2A型先天性血管性血友病。
2  MPD   
       MPD是仅次于LPD引起AvWD的主要疾病之一，好发于中年女性。其中ET最常见，其他尚包括真性红细胞增多症、慢性粒细胞白血病等[9]。过度激活的血小板大量吸附vWF，血浆vWF的含量与血小板数目成反比，当血小板超过1 000×109／L，可能会因vWF含量的减少而发生严重的出血。采用去血小板治疗或化疗后原发病得到缓解，则 vWF含量和活性会逐渐恢复正常。由于出血症状轻微，在MPD患者中诊断AvWD较为困难，多数病例诊断属于偶然。
实验室检查发现血小板计数异常增高，出血时间轻度延长，aPTT一般正常。FⅧ：C轻度降低，vWF：Ag正常或稍低；vWF多聚物分析可见大分子多聚物减少或缺乏；如果vWF：Rco/ vWF：Ag和vWF：CBA/ vWF：Ag比值低于0.7，间接提示血浆中缺乏vWF大分子多聚物及vWF蛋白降解增加。此类患者中未发现存在自身抗体。
3  心血管疾病  
文献报道，先天性或后天获得性心脏病均可以引起AvWD。近期研究表明，AvWD在成人心血管疾病中具有较高的发病率，且呈增加趋势。随着年龄的增长，主动脉系统趋于狭窄所带来的高应切力，会导致血小板的激活和vWF的吸附；同时瓣膜性心脏病患者由于纤溶酶的激活，导致vWF蛋白降解增加。尽管AvWD多发生于成年患者，但亦有见于婴幼儿的报道。Rauch等。报道12例动脉导管未闭（PDA）婴幼儿，其中4例发生AvWD，明显低下的vWF：Ag，vWF：CBA，及vWF：CBA/ vWF：Ag比值在动脉导管手术闭合后均恢复正常，进一步表明动脉导管内的高应切力导致血小板的激活和vWF的过多吸附是发生AvWD的重要机制。约15%～25%的主动脉瓣狭窄存在胃肠道血管发育不良，尽管主动脉瓣狭窄是发生AvWD的重要疾病之一，但尚未证实AvWD与胃肠道血管发育不良之间存在任何联系，主动脉瓣狭窄发生AvWD可能会加重胃肠道血管发育不良患者的出血倾向。
4  恶性肿瘤  
引起AvWD的肿瘤包括Wilms瘤、肾上腺皮质癌、肺癌、胃癌、外周神经鞘瘤、急性白血病等。这些肿瘤细胞能够吸附外周血中vWF，肿瘤去除后AvWD会得到自发缓解。尽管Wilms瘤是最易并发AvWD的实体瘤之一，但未能证实Wilms瘤细胞对vWF具有选择性吸附的能力或体内有自身抗体产生，机制尚不明确。同样，在Wilms瘤治疗后AvWD症状改善或治愈。
5  自身免疫性疾病  
与AvWD相关的自身免疫性疾病主要包括：SLE、硬皮病、混合性结缔组织病、Felty综合征、自身免疫性溶血性贫血等。
6  其他疾病  
如内分泌疾病甲状腺功能减退、糖尿病等。某些药物如环丙沙星、丙戊酸、羟乙基淀粉、灰黄霉素等。某些病毒如EB 病毒感染等。此外尚见于血红蛋白病、尿毒症等疾病。
诊断
上述疾病临床上存在出血倾向时，应该考虑AvWD的可能。根据既往有无类似出血史和有无家族性出血性疾病史排除先天性AvWD。初筛试验主要有血小板计数、 出血时间和APTT等。vWD确诊试验主要有vWF：Ag、vWF：Ag Ⅱ、vWF：Rco和vWF：CBA 等，其中vWF：Rco和vWF：CBA是诊断AvWD的重要功能试验。vWF多聚物分析，瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)等是重要的辅助试验。如部分心血管疾病和尿毒症患者vWF：Rco和vWF：CBA基本正常，应进一步行vWF多聚物分析了解是否存在vWF中大分子多聚物的缺乏。通过以上检测可以了解vWF合成情况，血浆中vWF的量及活性，是否存在vWF的聚合障碍等。此外，尚需要通过血浆混合试验或ELlSA方法检测vWF的自身抗体。
治疗现状
首先应该治疗基础疾病，如采用细胞毒药物治疗LPD或MPD，糖皮质激素治疗自身免疫性疾病，主动脉狭窄的瓣膜置换手术，甲状腺素片治疗甲状腺功能低下等，AvWD的出血症状会随着基础疾病的缓解而得到控制。有出血症状AvWD的治疗措施主要包括DDAVP，FⅧ/vWF浓缩物，大剂量丙种球蛋白（丙球）静脉冲击等。DDAVP是初诊AvWD治疗的首选药物，能够迅速恢复血浆中vWF的活性，在没有产生自身抗体的大多数患者中治疗有效。FⅧ/vWF浓缩物（50～100u/kg）主要用于DDAVP治疗无效的患者，在治疗之后或治疗的间歇期需要监测血vWF的活性，单药治疗多数病人只能获得部分缓解，同DDAVP相比，FⅧ/vWF浓缩物价格相对较贵且有传播血源性病毒的危险。与免疫相关的AvWD采用大剂量丙球（0.4～1.0g/kg·d-1，2～4d）冲击治疗疗效明显，例如DDAVP和FⅧ/vWF浓缩物治疗无效的LPD或MGUS患者中，大剂量丙球治疗后数小时血浆中vWF活性即能恢复到足够水平，临床出血症状迅速改善；此疗效可维持2～3周。IVIG的作用机制可能与封闭单核吞噬细胞系统Fc受体有关，从而减少vWF在单核吞噬细胞系统内的破坏。此外，可采用血浆置换或体外免疫吸附等方法去除血浆vWF自身抗体。AvWD发生危及生命的出血，在DDAVP和FⅧ/vWF浓缩物治疗的基础上，早期加用大剂量丙球冲击治疗，可明显改善预后。 
预后
AvWD临床罕见，出血症状相对较轻，少数患者可发生严重危及生命的出血。大多数患者存在基础疾病，其中LPD最为常见。vWF：Rco和vWF：CBA是重要功能诊断试验。在LPD或自身免疫性疾病患者中，应进一步检测vWF自身抗体。基础疾病的治疗有助于AvWD症状的改善。DDAVP，FⅧ/ vWF浓缩物，大剂量丙种球蛋白（丙球）静脉冲击治疗等是最主要的治疗方法，大多数患者会获得良好预后