标题：大疱性表皮松解症
简介
大疱性表皮松解是由Koebner在19世纪晚期首次提出，用以描绘一种不留瘢痕的水疱性皮肤病。随后用于  大疱性表皮松解描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病，为一组典型的侵及皮肤基底膜区的疾病内脏器官也可累及。临床上病情表现出极大的变异性。同时，基因杂合性也很明显，有常染色体显性和隐性遗传。异常的伤口修复可导致慢性损害和结痂，转移性癌也常见对大疱性表皮松解的研究取得显著进展其研究手段主要是通过分子克隆编码一些维持皮肤层次结构完整的关键蛋白基网。大疱性表皮松解亦属于中医的“天疱疮”范畴。
类型
单纯型、营养不良型和交界型。这些类型的区别在于水疱在皮肤中的深度。  大疱性表皮松解
单纯型系显性遗传。皮损为大小不等的大疱和水疱，无棘层松解征，愈后不留瘢痕，可留有暂时性色素沉着。受累患儿生长发育正常。毛发、甲、齿、粘膜很少受累。至青春期可获改善。
显性发育不良型损害为松弛的大疱，棘层松解征阳性，愈后留下萎缩性瘢痕，常伴发粟粒疹，有色素障碍。身体和智力发育正常。毛发、牙齿常不累及。有时有鱼鳞病、毛周围角化症、多汗或厚甲等。
隐性发育不良型损害除松弛的大水疱外，常有血疱，棘层松解征阳性，愈后留下萎缩性瘢痕和色素障碍，粘膜易受累。随侵犯部位不同，可有失音、吞咽困难、唇龈挛缩等表现。并有甲和牙齿发育不良，毛发脱落及侏儒、爪手、假性并指等畸形。有癌变倾向。
4．根据出生后发病，水疱特点等可以诊断。应与儿童类天疱疮、寻常型天疱疮、脓疱疮等鉴别。
先天性大疱性表皮松解症是一组以皮肤上出现水疱大疱为特点的遗传性皮肤病。
病因
由于皮肤结构蛋白的先天性缺陷， 使皮肤容易发生松解出现大疱。如单纯性大疱性表皮松解症是由于表皮  大疱性表皮松解基底细胞的结构蛋白--角蛋白5 或角蛋白14的缺陷所致；交界性大疱性表皮松解症是由于BPAG2 或板素（Laminin)5 的缺陷所致；营养不良型大疱性表皮松解症则是由于基底膜带中Ⅶ型胶原蛋白的缺陷所致。现已弄清缺陷的发生是因为这些编码蛋白的基因出现了突变，导致蛋白质的结构异常，使皮肤松解。
大疱性表皮松解症依其透射电镜下水疱形成的水平可分为3大类。真皮-表皮交界区内编码蛋白的不同基因突变提供了临床上不同亚型间表现不同的分子基础。单纯型大疱性表皮松解症的表皮松解水平在基底细胞层，是基底细胞角质蛋白基因KRT5和KRTl4突变的结果交界型大疱性表皮松解症的组织松解发生在真皮表皮基底膜的透明带水平，超微结构显示半桥粒锚细丝复合体异常，其编码锚细丝蛋白层粘连蛋白5（1aminin)的3个多肽α3、β3和γ2的基因发生特异突变。另外，在交界型大疱性表皮松解症的亚型中发现编码半桥粒组成成分的基因突变，包括编码α6β4整合素β4亚单位基因的突变和编码18OkDa的大疱性类天疱疮抗原BPAG2，也称Ⅶ型胶原基因的突变营养不良型大疱性表皮松解症的组织松解发生在致密带下锚原纤维水平，只发现Ⅶ型胶原基因(COL7A1）突变。
发病机制
疾病的分子病理生理学 ；角蛋白多肽的突变位点与单纯性大疱性表皮松解症的严重性之间有密切关系。D-  大疱性表皮松解M型角蛋白突变位于多肽中央螺旋杆区的氨基（1A）或羟基（2B）端，K型突变的位置较倾向于杆区的中央部分w-c型突变位置经常或者位于杆区的非螺旋连接（L12）区，或位K5的前端。
⒈单纯型大疱性表皮松解症(Epidermolysis bullosa simplexEBS）遗传学基础 单纯型大疱性表皮松解症患者角蛋白K5及K14基因的分析，发现了角蛋白三种主要亚型的突变。功能研究显示这些突变导致了，疾病。此病基因定位于染色体12qll～q13或17q12～q21角蛋白K5和K14分别位于两个位点。因此，单纯型大疱性表皮松解症是因特异性基本角蛋白基因缺陷引起。已报道的大多数病例存在这两角蛋白基因编码区的点突变。然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外。
⒉营养不良型大疱性表皮松解症（dystrophic）遗传学基础 在正常皮肤，Ⅶ型胶原分了形成反向二聚体通过重叠的羧基末端连接起来。这种联结通过链内的二硫键加强。这种稳固的Ⅶ型胶原分子侧向聚集形成锚原纤维。这样Ⅶ型胶原合成后，进一步装配成锚原纤维因此在转录或翻译水平影响Ⅶ型胶原合成或干扰其超分子装配成锚原纤维的突变都可表现为营养不良型大疱性表皮松解症。
⒊交界型大疱性表皮松解症（JEB）遗传学基础 与前两型大疱性表皮松解症中观察到的基因纯合性不同，交界型大疱性表皮松解症显示很高程度的基因杂合性认为至少六个不同的基因与其发病有关。在交界型大疱性表皮松解症（JEB），水疱发生在真皮表皮交界的基底膜内，即透明带或重叠的半桥粒水平。电镜下，观察到半桥粒锚丝复合体区有异常。对大量致死性和非致性交界型大疱性表皮松解症患者的研究发现，编码锚细丝蛋白-层粘连蛋白5的3个组成多肽α3、β3和β2的3个基因发生特异突变。
临床表现
⒈单纯型大疱性表皮松解症（EBS) 是以表皮内水疱为特征，主要由角蛋白突变所引起的一组遗传性皮肤病，侵袭1/4万人群。根据临床的严重性进一步分成不同亚型单纯型大疱性表皮松解症家族的外显率高，且它最严重的亚型，疾病在出生时就表现明显。
⒉营养不良型大疱性表皮松解症 在水疱形成后愈合常伴有瘢痕和粟粒疹形成。因锚丝Ⅶ型胶原突变而致表皮下水疱。主要包括4种亚型，即Cockayne Touraine显性遗传型Pasini白色丘疹样显性遗传型、局限型隐性遗传型和泛发性隐性遗传型。此外，还有一些罕见亚型。如Bart综合征，新生儿暂时性大疱性表皮松解症等。
⒊交界型大疱性表皮松解症（JEB) 至少存在6种临床、亚型，最常见的有3型，Herlitz型、mitis型和泛发性良性营养不良型（GABEB）。
并发症
⒈营养不良型大疱性表皮松解症的隐性遗传型，严重型（ITS-RDEB）最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移。
⒉交界型大疱性表皮松解症（JEB）的Herlitz型，常合并有气管水疱、狭窄或阻塞声音嘶哑是早期婴儿恶化的征兆。显著的生长迟缓和顽固性混合性贫血使治疗更加困难患儿常死于败血症、多器官衰竭和营养不良。
诊断
⒈为了正确诊断单纯型大疱性表皮松解症，需做皮肤活检。皮肤活检的超微结构分析可以明确皮肤中裂隙的位置，因此将单纯型大疱性表皮松解症同其他类型的EB区别开来。它也可进一步区别其他水疱性皮肤病，例如表皮松解性角化过度（EH），它在病理上与单纯型大疱性表皮松解症相似但侵犯表皮基底细胞上层而不是基底细胞层。在少数病例中，此方法也被用做产前诊断。现在对单纯型大疱性表皮松解症遗传学基础的理解使产前遗传学咨询成为可能，它可在孕早期进行，对胎儿的危险比皮肤活检小。
⒉突变分析在大疱性表皮松解症产前诊断中的应用 就遗传咨询、依据DNA的产前诊断和基因治疗而言，准确了解不同亚型营养不良型大疱表皮松解症的致病突变基因可用来解释一些问题。
鉴别诊断
⒈新生儿脓疱疮 极易传染可呈流行性。
水疱易破裂内容迅速变为脓性，可查见葡萄球菌或链球菌，炎症显著，易于治愈。
⒉皮肤卟啉病 水疱多见于于背、面部、耳等曝光部位对光敏感。可见多毛，常伴发肝损害尿及粪中尿卟啉及粪卟啉增高。
⒊儿童线状IgA大疱性皮病 发病不限于摩擦部位无遗传史，愈后不留萎缩性瘢痕。直接免疫荧光检查可见IgA沿基底膜带呈线状沉积。
⒋新生儿天疱疮 往往泛发全身，疱壁松弛，用抗生素可迅速控制。
⒌大疱性丘疹性荨麻疹 常伴有明显的瘙痒，且有水肿性丘疹存在。
⒍获得性大疱性表皮松解症 可由药物、感染、卟啉病，淀粉样变等引起，常伴有相关疾病的其他表现。
此外，在青春期，足部的水疱应与足癣、卟啉病等相鉴别。
治疗
尽管遗传学基础已被阐明，但仍无有效的治疗最有效的方法是咨询和预防。大疱性表皮松解的治疗主要针对其继发感染，原则为精心护理，保护局部，避免外伤、摩擦受热防止继发感染。生活在凉快的环境中并避免高温对一些患者是有益的。因为在出生时或婴儿早期发病，大多由创伤引起，对患儿的护理是困难的例如避免引起创伤的活动。
⒈西医治疗 可选用维生素E100mg，3次/d和枸橼酸钠2g，3次/d。严重患者特别足致死型患者，可应用皮质类固醇激素，新生儿开始剂量为140mg/d，分数次服用苯妥英钠是治疗营养不良性大疱性表皮松解症有希望的药物，该药能抑制皮肤的胶原酶，初用5mg/(kg?d），分数次服，逐渐加量到8mg/(kg?d），半年后减为6mg/(kg?d），1年后改为1天量隔天服。
抗生素可用于预防或控制继发感染。严重患者特别是致死型，贫血严重者，常需输血或其他支持疗法。
⒉基因治疗 单纯型大疱性表皮松解症多为常染色体显性遗传使基因治疗更加困难，因为突变体等位基因的表达必须是隐性的的方法是通过同源重组技术去除患者的缺陷等位基因。尽管用患者的活检皮肤做基底角质形成细胞培养是可行的但同源重组频率极低。
准确地了解致病突变基因和在mRNA、蛋白水平这些突变引起的功能改变是开发用基因治疗营养不良型大疱性表皮松解症的必要前提可以相信数型大疱性表皮松解症是基因治疗的可行性对象，包括RDEB。然而由于Ⅶ型胶原的mRNA分子大（～9.2kb），常规的通过病毒转导把野生型cDNA导入患者的角质形成细胞很不易成功。因此，已经寻求其他办法，包括通过生物溶解颗粒导弹方法（biolistic particle bombardment）直接把遗传物质导入皮肤细胞；通过口标性转拼使用核酶介导的突变mDNA修复和应用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸进行靶基因校正这样，阐明不同型大疱性表皮松解症的基因基础为将来用基因治疗方法治疗这些致残性皮肤病奠定了必要的基础。数种较轻亚型的交界型大疱性表皮松解症也是基因治疗的可行性对象，包括非致死型交界型大疱性表皮松解症如GABEB。将来，向患者角质形成细胞内用体外和体内方法导入相对小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB）很可能要比大一点的mRNA易成功。
预后
⒈单纯型大疱性表皮松解症（EBS），尽管一些患者水疱非常严重，但很少危及生命。因为局限性皮肤屏障功能丧失，易于继发感染疱疹样大疱性表皮松解症是最严重的一型，因为水疱裂隙位于表皮内，愈后不留瘢痕。指（趾）甲可能脱失，但通常可再生。
⒉营养不良型大疱性表皮松解症的隐性遗传型临床表现多样。严重型损害具致残性，称为Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB）型ITS-RDEB最严重的合并症是在慢性糜烂区域发展为鳞状细胞癌高于50%的TTS-RDEB患者在30岁左右时发展为此癌，许多死于癌转移Bart综合征为DDEB的临床亚型预后较好。
⒊交界型大疱性表皮松解症（JEB）的Herlitz型，又称为致死型和gravis型，常不能存活过婴儿期，40%多在出生后l年内夭折。是所有大疱性表皮松解症中最严重的一型。
临床表现
各型大疱性表皮松解症的共同特点是皮肤在受到轻微摩擦后就出现水疱及大疱。在肢端及四肢关节的伸侧尤其容易发生。严重者水疱及大疱可发生在皮肤粘膜的任何部位。皮损愈合后可形成疤痕，出现粟丘疹，肢端反复的皮损可使指趾甲脱落。
单纯型的皮损最轻。由于水疱发生在表皮基底细胞层，最为表浅，愈后一般不留疤痕。皮损仅见于肢端及四肢关节伸侧，不侵及粘膜（图1）。家属常在患者生后数月能够爬行时，注意到摩擦部位易出疱。
营养不良型的皮损重。这是因为水疱发生在基底膜的致密板下带，是表皮下疱，愈后遗留明显的疤痕。损害可出现在体表的任何部位，包括粘膜，以肢端最为严重。肢端反复发生的水疱及疤痕可使指趾间的皮肤粘连、指骨萎缩、成爪形手（图2）；口咽部粘膜的反复溃破，结疤可使患者张口困难、吞咽困难等。患者生后即出现皮损，预后不好。
交界型罕见。生后就有大面积的水疱、大疱及糜烂，大多数患儿在2岁内死亡。
病例
据英国《每日邮报》网站10月7日报道，达妮埃拉·布里内和丈夫居住在英国牛津郡比斯特，育有两个孩子，大儿子肖恩5岁，小儿子安东尼刚出生18周。这原本应该幸福美满的四口之家，却因为小安东尼患上罕见皮肤病而蒙上阴影。
  英国大疱性表皮松解症患者
小安东尼患的是一种遗传性疾病，名为大疱性表皮松解症，只要遭到轻微的碰撞或摩擦，皮肤和身体内部就会出现水疱，形成开放性的伤口。安东尼的爸爸妈妈因此无法随意拥抱自己的宝贝儿子，这让他们伤心不已。妈妈达妮埃拉说：“我不能给漂亮可爱的宝宝一个拥抱，这太让人心碎了”。
安东尼的手和脚是受疾病影响最严重的部位，他必须戴上连指手套，防止自己伤到自己。如今，他的喉咙和眼球里都长了水疱，吃东西都疼，摩擦或压力都会导致新水疱的出现。一旦发现水疱，夫妇俩必须用针头将其挑破，并适当包扎以防感染。然而，小安东尼的水疱经常长在父母接触不到的地方。达妮埃拉说，儿子不停地长水疱，甚至连给他戴的连指手套也起不了作用。
水疱使得小安东尼难受不已，爸爸妈妈每隔六个小时要给他喂食扑热息痛和可待因以缓解痛感。哥哥肖恩也已经学会了如何照顾弟弟，虽然无法像正常的哥哥那样与弟弟一起玩耍，但肖恩知道，如果安东尼在哭，爸爸和妈妈就要花更多的时间陪他。
医生称安东尼只能活到30岁左右，患皮肤癌的风险非常高，并且没有任何已知的有效治疗方法。如今，家人和朋友开始给一家名为黛布拉(Debra)的慈善机构筹款，这一机构正在寻找治愈大疱性表皮松解症的办法。
尽管遭受着难言的痛苦，小安东尼总是展露微笑，这也成了支撑一家人前进的动力。达妮埃拉计划产假结束后辞掉宠物店店员的工作，全职照顾小儿子，理查德目前也正在接受气体工程师课程培训，以提高今后的收入。[1]