标题：神经型食物中毒
疾病分类
人类肉毒中毒根据传播途径不同主要分为4种类型:
1.食入性肉毒中毒, 主要由进食了被肉毒梭菌及毒素污染的食品引起, 是人类肉毒中毒最普遍的一种形式。
2.婴儿肉毒中毒, 婴儿或成人胃肠道定植了产毒的肉毒梭状芽孢杆菌。1岁以下, 特别是6个月以内的婴儿, 因其肠道的特殊环境及缺乏能拮抗肉毒梭菌的正常菌群, 食入被肉毒梭菌污染的食品后肉毒梭菌发芽、繁殖, 产生毒素被吸收而致病, 其症状与食物中毒类似。成人胃肠手术后改变了胃肠道环境, 肉毒梭菌在胃肠道定植而致病。
3.创伤性肉毒中毒: 伤口形成了适于肉毒梭菌定植的厌氧环境。
4. 吸入性肉毒中毒，国外报道认为系吸入含有肉毒毒素的气溶胶而引起[1]。
流行病学
传染源动物是主要传染源。肉毒梭菌主要寄生于食草动物的肠道，排出于土壤中能以芽孢保持相当长时间，亦可附着蔬菜、水果和谷物上。若上述食物或瓶装食品等受到污染时，在缺氧条件下大量繁殖，而且产生毒素。人食含有外毒素污染的食物后即可致病。但患者对周围人群无传染性。传播途径食物传播为主要传播途径，国外60%的暴发系食入被污染的蔬菜引起的；25%来源于贮藏的鱼类和水果。国内报告多为肉毒梭菌污染的肉类、罐头食品经口而入人体。亦可由肉毒梭菌污染面酱、臭豆腐、豆瓣酱、豆豉等所致。偶由肉毒梭菌芽孢污染创伤伤口，在人体内繁殖产生毒素而致病。吸入性肉毒中毒，国外报道认为系吸入含有肉毒毒素的气溶胶而引起。被肉毒梭菌污染的食品，被婴儿摄入胃肠后引起致病，称婴儿肉毒中毒。易感人群肉毒中毒为单纯中毒性疾病，外毒素对人及动物均有高度致病性，男女老幼对本病均有易感性，病后无持久免疫力。
发病机制
肉毒梭菌(Clostridium botulinum)于1897 年在比利时一次食物中毒事件中由van Ermengen首先分离出。肉毒杆菌是严格厌氧的革兰阳性梭状芽孢杆菌，菌体长2～4μm、宽0.5～2μm，菌体有4～8根鞭毛，能运动，无荚膜，在厌氧环境中生长，容易形成芽孢。幼龄菌体革兰染色阳性，形成芽孢后的老龄菌体为阴性。本菌广泛存在自然界中，以芽孢形式存在土壤、蔬菜、水果、谷物中，亦可存在于动物粪便中。芽孢耐热性强，煮沸6h 仍具有活性，高压灭菌120℃需20min 才被杀死，干热180℃ 5～15min 才能被杀死。对常用消毒剂不敏感，5%苯酚或20%甲醛溶液24h，10%盐酸溶液中1h才能杀灭。
肉毒梭菌毒素为肉毒梭菌分泌的外毒素，其本质为多肽。根据外毒素的抗原性不同，目前分成A，B，C(Ca，Cb)，D，E，F，G 八个型。引起人患病的主要为A，B，E 三型，F 型，G 型偶有报告。C 型、D 型主要引起野生水鸟、牛、马、鸭、鸡和水貂发病。在已知的化学毒物和生物毒物中，肉毒梭菌毒素的毒性极强，对人的致死量约为0.1～1μg，是一种嗜神经毒。对神经组织亲和力A 型最强，E 型次之，B 型较弱。毒素对胃酸有抵抗力，但对热较敏感，80℃ 30min 或100℃ 10min 可破坏。在干燥、密封、阴暗常温的条件下，毒素可保存多年。故被肉毒梭菌污染的罐头食品中的毒素，可在相当长的时间内保持其毒性。毒素及其经甲醛处理的类毒素具有抗原性，接种动物可产生抗毒血清，能中和同型毒素。
肉毒毒素是一种嗜神经毒素，主要由上消化道吸收，毒素进入小肠和结肠后，则吸收缓慢，胃酸及消化酶均不能将其破坏，故多数患者起病缓慢，病程较长。肉毒毒素吸收后主要作用于颅神经核，外交神经、肌肉接头处及植物神经末梢，阻断胆硷的释放，使肌肉收缩运动障碍，发生软瘫，但肌肉仍能保持乙酰胆碱的反应性，静脉注射乙酰胆碱能使瘫痪的肌肉恢复功能。 病理变化主要是颅神经核及脊髓前角产生退行性变，使其所支配的应肌群发生瘫痪。脑及脑膜显著充血、水肿，并也广泛的点状出血和血栓形成。
人摄入被肉毒梭菌外毒素污染的食物，不能被胃酸和消化酶破坏。由于肉毒梭菌毒素在菌体内是以无毒性前体存在，受自身产生的激活酶作用变成有活性毒素，肠道胰蛋白酶有激活作用。肉毒梭菌外毒素在胃和小肠内被蛋白溶解酶分解成小分子后，吸收进入血液循环，到达运动神经突触和胆碱能神经末梢。其作用可分为两个阶段。第一阶段，毒素与神经末梢表面部分可逆性结合，可被相应的抗毒素中和。第二阶段，毒素处于乙酰胆碱释放部位，邻近的受体发生不可逆结合，从而抑制神经传导递质-乙酰胆碱的释放，使肌肉不能收缩，导致眼肌、咽肌以及全身骨骼肌处于持续瘫痪状态。肉毒中毒病理变化呈非特异性，病理改变不一定能反映出中毒程度。因为中毒越重，死亡越快，组织病变反而较轻。尸检偶见脑神经核、脊髓前角退行变，脑膜充血、水肿，肝、脾、肾及其他器官可见充血和小血栓形成。婴儿肉毒中毒的发病年龄均小于6 个月，其发病原理与上述不同。主要是婴儿食用的食品中测不出毒素，但患儿粪便可查到肉毒梭菌及其毒素。故提示可能由于食入肉毒梭菌芽孢或繁殖体，虽不含外毒素，但菌体在肠道繁殖产生外毒素，经肠黏膜吸收后出现症状[2-3]。
临床表现
潜伏期长短与进入毒素量有关，潜伏期12～36h，最短为2～6h，长者可达8～10天，潜伏期愈短，病情愈重。但潜伏期长者也可呈重型，或者轻型起病，后发展成重型。
临床表现轻重不一，轻者仅轻微不适，无需治疗，重者可于24h 内致死。起病急骤，以中枢神经系统症状为主，早期有恶心、呕吐等症状，一般B 型和E 型比A型常见，继之出现头昏、头痛、全身乏力、视力模糊、复视。当胆碱能神经的传递作用受损，可见便秘、尿潴留及唾液和泪液分泌减少。
体检发现：精神紧张、上眼睑下垂、眼外肌运动无力、眼球调节功能减退或消失。有些患者瞳孔两侧不等大、光反应迟钝。重症者腭、舌、咽、呼吸肌呈对称性弛缓性轻瘫，出现咀嚼困难、吞咽困难、语言困难、呼吸困难等脑神经损害。四肢肌肉弛缓性轻瘫表现深腱反射可减弱和消失。但不出现病理反射，肢体瘫痪则较少见，感觉正常，意识清楚。无继发感染者体温正常。肉毒中毒一旦出现症状，病情进展迅速，变化明显，重症可有呼吸衰竭、心力衰竭，或继发肺部感染，若抢救不及时可于2～3 天而死亡。经过稳定期后，逐渐进入恢复期，大多于6～10 天内恢复，长者达1 个月以上。一般呼吸、吞咽及语言困难先行缓解，随后瘫痪肢体的肌肉渐复原，视觉恢复较慢，有时需数月之久。婴儿肉毒中毒：年龄为4～26 周，大多为混合喂养，也有单纯母乳喂养，初发症状为便秘、不吃奶、全身弛软、哭声低沉、颈软不能抬头，继而出现脑神经麻痹。病情进展迅猛，可因呼吸麻痹死亡。也有较轻者，仅有腹胀，或难以觉察的便秘、乏力。故应警惕漏诊或误诊。创伤性肉毒中毒：由伤口感染到出现中毒症状的潜伏期约10～14 天，表现与食物中毒型相同，但无恶心、呕吐等胃肠道症状。可以有发热、毒血症表现。
诊断鉴别
根据特殊饮食史及同餐者发病情况，结合临床表现咽干、便秘、视力模糊和中枢神经系统损害等症状和体征，一般不难作出诊断，检出细菌仅能作为辅助依据，其目的在于通过培养检出毒素而获确诊。婴儿肉毒中毒的确诊主要依据检测患儿粪便中肉毒梭菌或肉毒梭菌毒素，因血中毒素可能已被结合而不易检出。创伤性肉毒中毒，主要检测伤口肉毒梭菌或血清中毒素。
1、流行病学资料 有进食可疑食物，特别是腊肉、罐头等腌制食品或发酵的豆、面制品史，同餐者集体发病。 
2、临床表现 有特殊的神经系统症状与体征，如眼肌瘫痪，吞咽、咀嚼、发音困难，呼吸困难等。 
3、实验室检查 
⑴ 经典的检测方法———小鼠致死及中和实验　食物性肉毒中毒者可取其粪便、剩余食物分离细菌, 同时检测粪便、食物和病人血清中毒素的毒力活性。将检查标本浸出液接种于小鼠等的腹腔内，如实验动物发生肢体麻痹死亡则诊断成立。
⑵ 聚合酶链式反应(PCR) 用PCR方法检测编码神经外毒素的肉毒梭菌基因快捷、可靠。目前国内外广泛采用这种方法。
⑶ 免疫学方法　可直接从病人的食物、粪便、呕吐物、血清等标本中检测出肉毒毒素, 主要方法有放射性免疫技术(RIA)、反向间接血凝法( RPHA)、反向乳胶凝集实验(RPLA)、酶联免疫吸附实验(ELISA)、胶体金免疫层析法(ICA)等。
早期由于咽干、红、痛，应与咽炎鉴别；呕吐、腹痛、便秘，应与肠梗阻、肠麻痹相鉴别；黏膜干燥、瞳孔扩大应与阿托品或曼陀罗中毒相鉴别；还需与河豚或草蕈所致的食物中毒鉴别，这两种生物性食物中毒亦可产生神经麻痹症状，但河豚中毒轻者为指端麻木，重者则为四肢瘫痪。明显无力及瘫痪须与多发性神经炎、重症肌无力、白喉后神经麻痹、脊髓灰质炎、流行性脑炎等相鉴别。
疾病治疗
目前, 对于肉毒中毒还无特异的治疗药物, 主要采用抗毒素被动免疫治疗。关键是尽早、足量应用特异性肉毒抗毒素治疗, 只要临床诊断明确, 应立即使用, 不能等待实验室检查结果。根据当地流行种类采用多价抗毒素血清治疗, 待检查结果出来后再进行调整, 必须在脑神经损害征象、肌力均恢复正常后才能停药, 对中晚期病人使用抗毒素仍然有效, 但需加大剂量。若分类未定可用ABE型混合多价肉毒抗毒素血清, 若已定型别, 则用同型抗毒素。我国应用的是马源抗毒素, 其主要副作用为血清病, 应用时予以重视。人单抗或几种单抗的混合物可能成为下一代抗体治疗产品。一般治疗(1) 清除肠内毒：胃由于肉毒梭菌外毒素在碱性液中易破坏，在氧化剂作用下毒性减弱，故确诊或疑似肉毒中毒时，可用5%碳酸氢钠或1∶4000 高锰酸钾溶液洗胃，清除摄入的毒素。对没有肠麻痹者，可应用导泻剂和灌肠排除肠内未吸收的毒素，但不宜使用枸橼酸镁和硫酸镁。因镁可加强肉毒梭菌毒素引起神经肌肉阻滞作用。
(2) 对症治疗：加强护理，密切观察病情变化，呼吸道有分泌物不能自行排出者，应予以定期吸痰，必要时选择气管切开。一旦发生呼吸衰竭，应尽早使用人工呼吸器辅助呼吸，对较轻的病例可作气管插管。对严重肠梗阻患者应用鼻胃管胃肠减压。有尿潴留者应给予持续导尿。
(3) 补充液体及营养：有吞咽困难者应予鼻饲饮食或者静脉滴注每天必需的液体、电解质及其他营养。抗毒素治疗小分子抑制剂与抗毒素联合应用是救治肉毒中毒的较好方法。精制肉毒抗毒血清可中和体液中的毒素。一般主张早期、足量使用。在毒型未能鉴定之前应给予多价抗毒素(A，B，E 混合三联抗毒素)5 万～10 万U，一次肌内注射或静脉注射，6h 后重复给药。重症病例，减量或停药均不宜过早。当毒素型别明确时，应采用同型抗毒素血清注射。抗毒素血清注射前，应作皮内过敏试验，如为阳性，必须由小剂量开始、逐步加量脱敏注射，直到病情缓解为止。婴儿肉毒中毒的治疗，由于患儿血中很少有毒素，故一般不建议使用抗毒素，主要采取对症治疗。近来有人主张大剂量青霉素，可减少肠道内肉毒梭菌外毒素的产生和吸收。其他治疗盐酸胍啶有促进周围神经释放乙酰胆碱作用，故认为对神经瘫痪和呼吸功能有改进作用，剂量为15～50mg/(kg·d)，可经鼻饲给予，不良反应有胃肠反应、麻木感、肌痉挛、心律不齐等。抗生素仅适用于有并发感染者。 
监护与改善呼吸功能及加强支持治疗是降低病死率的关键　呼吸道的管理是决定治疗成败的重要因素, 应常规持续、及时清理呼吸道分泌物, 防止窒息及吸入性肺炎。在无抗毒素的情况下及时对症支持, 大量补充液体和维生素, 应用抗生素防治感染仍有一定效果。肉毒中毒时呼吸肌麻痹既可以缓慢发生也可以迅速发生, 监测病人的呼吸功能十分重要, 因为在出现呼吸肌麻痹的临床表现前, 病人的血气分析结果已发生异常改变, 故发现病人存在CO2 潴留和(或) 呼吸性酸中毒时应立即气管插管或气管切开, 实施机械通气以保证病人足够的通气量, 使用机械通气的时机越早, 预后越好, 机械通气时间要随病情是否好转而定, 以早用晚撤、渐减缓撤为原则[4]。
疾病预后
患者可于数日（4-10日）后逐渐恢复健康，呼吸、吞咽及言语困难先行缓解，随后其他肌肉瘫痪也渐复原，视觉恢复较慢，有时需数月之久。重症患者可于发病后3-10日内，因呼吸衰竭、心内衰竭或继发肺炎等而死亡。本病病死率高，A 型为60%～70%，B 型10%～30%，E 型30%～50%。E 型死亡较快。近年来由于早期使用抗毒血清，A 型病死率已降至10%～25%，B 型为1.5%左右[5]。
疾病预防
1. 进行广泛宣传教育, 加强饮食卫生管理, 避免肉毒梭菌污染食物, 改变不良的饮食习惯, 以降低肉毒中毒的发病率; 另外, 临床医师要对此病有充分认识, 做到早诊断、早治疗, 避免误诊, 从而降低病死率。
2.严格执行食品管理法，对罐头食品、火腿、腌腊食品的制作和保存应进行卫生检查，对腌鱼、咸肉、腊肠必须蒸透、煮透、炒透才能进食。罐头食品顶部膨出现象或有变质者均应禁止出售。
3. 禁止食用腐败变质的食物。
4. 同食者发生肉毒中毒，未发病者可考虑给以多价血清1000～2000U 作预防，并进行观察，生活中必须经常食用罐头食品者，可用肉毒梭菌类毒素预防注射，1ml/次，皮下注射，1 次/周，共注射3 次。
5. 战时，敌人可能散布肉毒毒素气溶胶，或肉毒毒素结晶污染水源，必要时对有关人员，应进行自动免疫。
并发症
重症患者抢救不及时多数死亡，死亡原因多为延髓麻痹所致呼吸衰竭，心功能不全及误吸肺炎所致继发性感染。
专家观点
1.提高对本病发病特点的认识：肉毒中毒是常见病, 尤其好发于冬春少蔬菜季节。 
2.详细询问病史,了解发病前有无进食家庭自制的臭豆腐及豆瓣酱等可疑食物, 对确诊有重要提示, 同食者中有一人确诊肉毒中毒, 其他就诊者应想到本病的可能, 即使无临床症状, 仍应预防性接受多价肉毒抗毒血清治疗
3.熟悉本病临床表现：本病以神经系统症状为主, 初起表现为全身无力、头晕、头痛, 继而出现眼睑下垂、复视、眼肌麻痹, 严重者可出现抬头无力、言语吃力、吞咽困难、呼吸困难等, 但意识始终清楚, 知觉存在, 脑脊液检查正常。
4.对病史中提供的可疑食品应及时行细菌学检查, 以进一步确定诊断。早期发现可疑病例,给予特异性抗毒血清是首要治疗措施, 因在起病48小时后应用抗毒血清, 疗效差或无效, 故早期确诊对本病的预后至关重要。