标题：乳腺癌
疾病介绍
乳腺癌发病的年龄分布在东西方国家有所不同，在高发区如北欧、北美等国家，乳腺癌从20岁左右开始出现，在绝经期即45-50岁之前保持快速上升势头，大约年龄每增长10-20岁发病率上升1倍，绝经期后上升相对缓慢，75-85岁达到最高。而在亚洲等低发地区，乳腺癌的发病率在绝经后会略下降，一般乳腺癌的发病高峰在45-55岁之间，亚洲人移居西方国家后仍保持这种年龄分布特征。
但是，无论国内还是国外，尽管乳腺癌的发病率居高不下,死亡率却不断下降{Siegel, 2011 #7},其原因不仅得益于女性乳腺癌筛查和早诊制度的建立，更得益于近年来不断发展的分子生物学技术和综合诊疗规范化水平的提高。
发病原因
病因尚未完全阐明，但许多研究资料表明，乳腺癌的发生除去出生地的因素外，还与下列因素有关：
1. 内源性或外源性雌激素的长期刺激：雌激素的活性对乳癌的发生有重要作用。月经过早来潮（小于12岁）或绝经晚（迟于55岁），未生育，晚育（第一胎在35岁以后）或生育后不哺乳，乳癌的发生率较高。
2. 病毒：致癌性RNA病毒可能与乳腺癌相关。
3. 乳腺非典型增生：有乳腺导管和小叶非典型增生者发生乳腺癌的危险性增加。（注意：这里说的是非典型增生，不是通常口语中的乳腺增生）
4. 遗传和家族史：乳癌在家族中的多发性也在统计中获得证实。具有乳腺癌家族史（一级直系亲属患乳腺癌）的女性，发生乳腺癌的危险性是一般人群的2-3倍。
5. 营养因素：高脂物质摄入过多与乳腺癌的发生有一定的相关性。
6. 放射线：接受高水平电离辐射，尤其是因其他疾病使胸部接受过多放射线照射的妇女，发生乳腺癌的危险性增加。
疾病普查
乳腺癌的疗效更多的取决于病期。提高早诊率是提高治愈率的关键，在早期乳腺癌中导管原位癌的治愈率可达到95%以上，并获得更多保留乳房的机会{Burstein, 2004 #1}。乳腺癌普查是发达国家提高治愈率行之有效的办法，20 世纪 60 年代初美国著名的纽约区健康保险计划（Health Insurance Plan of Greaster New York, HIP）应用乳腺临床检查和乳腺X线摄片对健康人群开展乳腺普查，随访18年后，40岁以上、50岁以上、60－64岁各年龄组的乳腺癌死亡率分别下降了25%、23%和17%。1973－1980年，美国肿瘤协会（the American Cancer Society, ACS)和国家肿瘤研究所（the National Cancer Institute, NCI）进一步实施了乳腺癌普查方案（the Breast Cancer Detection Demonstration Project, BCDDP）,涉及29个地区、280,000女性参加。其结论肯定了乳腺癌普查的价值：定期乳腺癌普查（乳腺X线摄片）能降低乳腺癌死亡率。今天，美国几乎所有州政府均已立法，乳腺X线摄片所需费用由健康保险基金支出。此项立法的意义不仅在于确定了乳腺癌普查的价值，更重要的是以国家名义将普查纳入法制化。此后，日本、欧美等多数国家也纷纷将40岁以上妇女的乳腺癌普查列入到医保计划。目前，由于普查带来了早期病例检出率的提高，这些国家乳癌在发病率仍然上升的同时，死亡率获得持续的下降。
1997年ACS建议乳腺癌普查原则：18－39岁每月1次乳房自我检查，3年一次临床体检。40－49岁每年1次临床体检和乳腺X线检查。50岁以上每年1次临床体检和乳腺X线检查，每月1次乳房自我检查。对于普查终止年龄并无限制。此后，美国放射协会（Amer ican College of Radiology, ACR）、ACS以及NCI分别就妇女乳腺癌普查发表建议，一致认为40-49岁开始乳腺癌普查比较合适。对于有乳腺癌高危险因素的妇女，经医生指导可在40 岁之前开始参加乳腺癌普查，这些高危险因素包括：曾患乳腺癌；病理证实非典型性增生；乳腺活检≥2次诊断为良性病；携带有遗传性突变的乳腺癌易感基因；一级亲属中（母亲、姐妹、女儿）任何一方患乳腺癌。
临床表现
1. 乳房肿块：是乳腺癌最常见的表现。
2. 乳头改变：乳头溢液多为良性改变，但对50岁以上，有单侧乳头溢液者应警惕发生乳癌的可能性；乳头凹陷；乳头瘙痒、脱屑、糜烂、溃疡、结痂等湿疹样改变常为乳腺佩吉特病（Paget病）的临床表现。
3. 乳房皮肤及轮廓改变：肿瘤侵犯皮肤的Cooper韧带，可形成“酒窝征”；肿瘤细胞堵塞皮下毛细淋巴管，造成皮肤水肿，而毛囊处凹陷形成“橘皮征”；当皮肤广泛受侵时，可在表皮形成多数坚硬小结节或小条索，甚至融合成片，如病变延伸至背部和对侧胸壁可限制呼吸，形成铠甲状癌；炎性乳腺癌会出现乳房明显增大，皮肤充血红肿、局部皮温增高；另外，晚期乳腺癌会出现皮肤破溃形成癌性溃疡。
4. 淋巴结肿大：同侧腋窝淋巴结可肿大，晚期乳腺癌可向对侧腋窝淋巴结转移引起肿大；另外有些情况下还可触到同侧和或对侧锁骨上肿大淋巴结。
诊断鉴别
辅助检查1. 乳腺钼靶：是一种经典的检查手段，是通过专门的钼靶X线机摄片进行实现的。乳腺癌在X线片中病灶表现形式常见有较规则或类圆形肿块、不规则或模糊肿块、毛刺肿块、透亮环肿块四类。另外乳腺钼靶对于细小的钙化敏感度较高，能够早期发现一些特征性钙化（如簇状沙粒样钙化等）。
2. 乳腺B超：B超扫描能够鉴别乳腺的囊性与实性病变。乳腺癌B超扫描多表现为形态不规则、内部回声不均匀的低回声肿块，彩色超声可显示肿块内部及周边的血流信号。目前，国际公认乳腺钼靶X线摄像是最有效的乳腺普查手段。但是钼靶X线摄像诊断乳腺疾病的准确性会受乳腺致密程度影响。年轻女性因为腺体致密、纤维组织丰富，常表现为整个乳房呈致密性阴影，缺乏层次对比。因此35岁以下的年轻女性，可将乳房B超当成首选的普查方法。另外，B超扫描对观察腋窝淋巴结方面具有优势。
3. 动态增强核磁共振：核磁检查是软组织分辨率最高的影像检查手段，较X线和B超有很多优势，如：对多中心性病灶的诊断可靠；敏感性、特异性均达90%以上；致密型乳腺、深方及高位将影响钼靶评价，而MRI则不受这些因素的影响；图像可以旋转或进行任意平面的切割，可以清晰显示微小肿瘤；肿瘤微血管分布数据可以提供更多肿瘤功能参数和治疗反应；新辅助化疗后的肿瘤坏死、纤维组织增生等情况，触诊和B超难以真实反映残留肿瘤范围，而核磁在这方面具有其他检查方式无可比拟的优势。但对于带有心脏起搏器和体内金属的患者不适用。
鉴别诊断乳腺癌诊断时应与下列疾病鉴别：
1. 乳腺纤维腺瘤：常见于青年妇女，肿瘤大多为圆形或椭圆形，边界清楚，活动度大，发展缓慢。对于40岁以上的女性不要轻易诊断为纤维腺瘤，必须排除恶性肿瘤的可能。
2. 乳腺囊性增生病：多见于中青年女性，特点是乳房胀痛、肿块可呈周期性，与月经周期有关。
3. 浆细胞性乳腺炎：是乳腺组织的无菌性炎症。临床上60%以上呈急性炎症表现，肿块大时皮肤可呈橘皮样改变。40%的病人开始即为慢性炎症，表现为乳晕旁肿块，边界不清，可有皮肤粘连和乳头凹陷。
4. 乳腺结核：是由结核杆菌所致乳腺组织的慢性炎症。好发于中青年女性。病程较长，发展缓慢。局部表现为乳房内肿块，肿块质硬偏韧，部分区域可有囊性感。肿块边界有时不清楚，活动度可受限，可有疼痛，但无周期性。
组织病理学分类
乳腺癌有多种分类系统和标准，2003年新版《WHO乳腺肿瘤病理及遗传学分类》是目前对乳腺肿瘤最新诠释的蓝皮书，对乳腺肿瘤从流行病学、临床、病理、治疗、预后及遗传学等多个方面进行了解释。乳腺癌属于上皮来源的肿瘤，分为非浸润性癌（导管原位癌和小叶原位癌）和浸润性癌，浸润性癌又分为浸润性导管癌非特殊型和浸润性小叶癌、小管癌、浸润性筛状癌、髓样癌等等。
国内常用分类是全国乳腺癌病理分类协作组对4396例乳腺癌根治术标本进行了全面分析并根据乳腺癌的不同生物学行为，在WHO乳腺癌国际组织学分类（第二版）和中国常见恶性肿瘤诊治规范的基础上提出的新的分类方法，将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌，并进一步将浸润性癌分为浸润性特殊型癌、浸润性非特殊型癌和其他罕见癌。
疾病治疗
乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳腺癌的治疗趋势包括保留乳房和腋窝的微创手术、更为精确的立体定向放疗和选择性更好的靶向药物治疗。现代医学需要脱离传统的经验医学模式而遵照循证医学证据。基于国际上大规模的临床研究和荟萃分析结果，目前在乳腺癌治疗领域国际上有影响力并被临床普遍接受的有欧洲的St. Gallen早期乳癌治疗专家共识和美国国家癌症网（NCCN）治疗指南。
手术治疗手术切除一直是乳腺癌主要的治疗手段。目前的手术方式正在朝着缩小切除范围的方向发展。包括保乳术和前哨淋巴结活检术。
1）保乳术：可手术的早期乳腺癌患者，具有安全切缘的保乳术加术后放疗，疗效与全乳切除相当，但患者形体良好，患者本人和家人的生活质量大不一样，治疗指南并不强调一定要保乳，但医生应该提供患者和家人选择保留乳房的机会。针对局部肿瘤较大的患者还可以进行新辅助化疗后使肿瘤降期保乳。
2）前哨淋巴结活检术：以往乳腺癌手术，在切除乳房的同时或即使保留乳房，都要进行腋窝淋巴结清扫。现在越来越多的研究表明，如果前哨淋巴结没有转移，就可以不进行腋窝淋巴结清扫。前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结阳性的准确率可达90-98%，而假阴性率可以控制在5-10%，同时由于手术创伤小，术后上肢水肿的发生率<1%，目前在美国已经成为常规的处理。
放疗乳腺癌术后的辅助放疗的适应证及治疗原则如下：
1）乳腺癌改良根治术后的辅助放疗
  
照射部位：胸壁和锁骨上下淋巴结区域：所有患者；腋窝：腋窝淋巴结未清扫或清扫不彻底的患者；内乳：不做常规放疗。
2）乳腺癌保乳术后的辅助放疗：所有保乳手术患者，包括浸润性癌、原位癌早期浸润和原位癌的患者，均应予术后放疗。但对于年龄≥70岁，T1N0M0且ER阳性的患者可考虑术后单纯内分泌治疗，不做术后放疗。
照射部位：全乳腺：所有患者；锁骨上下区：T3、T4患者或腋窝淋巴结转移数≥4个的患者；腋窝：腋窝淋巴结未清扫或前哨淋巴结活检阳性未做腋窝清扫的患者；内乳：不做常规放疗。[1]
化疗乳腺癌的化疗药物从20世纪70年代的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶，到80年代的蒽环类药物阿霉素、表阿霉素，再到90年代的紫杉类药物紫杉醇、多西紫杉醇的问世，已经成为乳腺癌治疗中重要的治疗方式，无论在乳腺癌的术前新辅助、术后的辅助治疗还是复发转移患者的解救治疗中都占有非常重要的位置。目前蒽环类和紫杉类仍然是乳腺癌治疗中非常重要的两大类药。其他常用乳腺癌化疗药物还有：长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、铂类、烷化剂、氨甲喋呤等。
内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究历史最久、最成熟，也是最有成效的。最主要的包括雌激素拮抗剂（如三苯氧胺）和芳香化酶抑制剂（现在常用的为第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）。三苯氧胺既可以应用在绝经前女性也可以应用在绝经后的女性，但对于绝经后的女性，芳香化酶抑制剂的疗效更好。另外还有可以代替手术和放疗的药物去势药物（如诺雷德），在绝经前（包括围绝经期）的患者应用或与三苯氧胺、芳香化酶抑制剂联用。
分子靶向治疗人类的基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上设计针对不同靶点的新型药物。针对乳腺癌的靶向药物主要包括以HER受体家族为靶点的药物（如曲妥珠单抗/赫赛汀、拉帕替尼等）和血管生成抑制剂（贝伐单抗/阿瓦斯汀）已在临床应用，其他一些靶点的药物如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素-蛋白酶通路等的药物还在临床研究阶段。2002年就在我国上市的赫赛汀（曲妥珠单抗）是乳腺癌治疗领域的第一个分子靶向药物，也是目前在中国乳腺癌治疗中应用最广的一个靶向药物，其应用适应证是HER2阳性的患者（应用免疫组化的方法HER2表达被评为+++，或FISH检查阳性者）。[2-3]
乳腺癌的分子分型
1999年美国国立癌症研究所提出“肿瘤分子分型”，旨在建立一种新的肿瘤分类系统，即从传统的依赖于形态学的诊断到以分子特征为基础的肿瘤学分类。按照基因芯片的结果，乳腺癌并不是一个单一的疾病，按照固有的基因类型，至少可以分为4个亚型。临床早已观察到乳腺癌的分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关，但基因芯片检测费用较高，应用不方便。2011年3月召开的第12届瑞士St. Gallen估计乳腺癌大会上，专家组对乳腺癌诊疗领域的热点问题进行了深入探讨，并随后在《Annals of Oncology》杂志上公布了最新版的《St. Gallen共识》，在《共识》中用免疫组化检测的ER、PR、HER2和Ki67的结果将乳腺癌划分为4个类型，作为基因分型的近似替代，方便临床应用。
乳腺癌的四种分子亚型分别为：1）Luminal A型：ER和/或PR阳性，且Ki67 <14%，且HER2阴性。这种类型对内分泌治疗敏感，对化疗不敏感，不需要进行靶向治疗。2）Luminal B型：ER和/或PR阳性，且Ki67>14%或HER2阳性。这种类型对内分泌治疗的敏感度较Luminal A型的差，但对化疗的反应性较Luminal A型的好；其中HER2阳性的患者还应该考虑抗HER2的靶向治疗。3）H型：ER和PR均为阴性，同时HER2表达为阳性。这类患者需要考虑化疗和靶向治疗。4）三阴性：即ER、PR及HER2表达均为阴性，此类患者只有化疗是有效的全身治疗手段。