标题：Wegener肉芽肿
疾病名称
Wegener肉芽肿
疾病别名
韦格纳肉芽肿病
疾病概述
Wegener肉芽肿病因不明，发病率每年为0.4/10万人，见于各年龄组，30-50岁为高峰，男性略多。组织学改变为小动脉、小静脉及毛细血管的肉芽肿性炎症及坏死。常有发热、关节肌痛等。同时有以下特点：鼻炎，鼻旁窦炎常是首发症状；继之出现咳嗽、咯血、肺炎或胸膜炎，X线示肺内结节，薄壁  Wegener肉芽肿空洞，多发性较单发性更常见，肺浸润可为弥散性或分叶性；局灶性坏死性肾小球炎常较晚些出现。以上特点被称为Wegener肉芽肿三联征。如无局灶性坏死性肾小球肾炎，则称二联征。血管炎是造成本病多系统损害的基础，病变波及鼻软骨，造成马鞍鼻。有表现为巩膜炎、皮疹、皮肤溃疡、神经炎、关节痛、关节炎、甚至心肌缺血者。血C—ANCA阳性是一特征。早期病例阳性率为50%，三联征活动期病例可达100%，静止期常为阴性，大多病例的滴度与病情活动程度呈平行关系。 过去死亡率很高，自从联合使用肾上腺糖皮质激素和环磷酰胺，缓解率在90%以上，4年存活率为88%。病变局限在呼吸道者，有人主张用复方新诺明(磺胺甲基异恶唑加甲氧苄氨嘧啶)治疗。
疾病分类
风湿免疫科
疾病描述
Wegener肉芽忠病因不明，发病率每年为0.4/10万人，见于各年龄组，30－50岁为高峰，男性略多。组织学改变为小动脉、小静脉及毛细血管的肉芽肿性炎症及坏死。
流行病学
Wegner肉芽肿属于非常见病，且易误诊，其流行病学还不十分清楚据估计美国Wegner肉芽肿的发病率接近3×10-5。来自英国的四项研究显示该病的年发病率为0.5×10-6～8.5×10-6。Wegner肉芽肿的累计发病率有增高趋势，但另一方面也表明人们对此病的认识有所提高以及诊断试验方法有所进展。Wegner肉芽肿多呈散发性，无任何固定的时间聚集性或遗传模式。Raynauld等发现症状的出现有季节性变化，高峰在春季，低谷在夏季。支持Wegener肉芽肿有遗传倾向性的资料很少美国国立卫生研究院(NIH)对158例Wegner肉芽肿患者的研究显示其平均年龄在41岁(范围9～78岁)，包括儿童和成年Wegner肉芽肿患者，其中15%的患者在20岁前发病高发年龄40～50岁，男∶女比例为2∶1。儿童的发病情况与成人相似，但儿童的软骨结构更易受到损伤。儿童的鼻畸形发生率是成人的2倍，声门下狭窄是成人的5倍。Cotch等进行的回顾性研究发现3%的Wegner肉芽肿住院患者小于20岁，74%超过45岁，估计每10年死于Wegner肉芽肿的人数大约为2240人。
症状体征
常有发热、关节肌痛等。同时有以下特点：鼻炎，鼻旁窦炎常是首发症状；继之出现咳嗽、咯血、肺炎或胸膜，X线示肺内结节，薄壁空洞，多发性较单发性更有常见，肺浸润可为弥散性或分叶性；局灶性坏死性肾小球炎常较晚些出现。以上特点被称为Wegener肉芽肿三连症。如无局灶性坏死性肾小球炎，则称二联症。血管炎是造成本病多系统损害的基础，病变波及鼻软骨，造成马鞍鼻，有表现为巩膜烟、皮疹、皮肤溃疡、神经炎、关节痛、关节炎、甚至心肌缺血者，血C－ANCA阳性是一特征。早期病例阳性率为50%，三连症活动期病例可达100%，静止期常为阴性，大多病例的滴度与病情活动程度呈平行关系。
疾病病因
虽然关于Wegner肉芽肿的病因学和免疫学已有大量的研究资料，但许多详细环节还不清楚。长期以来人们怀疑感染因素是引起Wegner肉芽肿的病因。在寻找病因时人们使用了多种有效的新技术，但前景并不乐观有人推测此病的病因可能与病毒感染有关。然而分子生物学和血清学方面并未发现有病毒感染的证据。有证据表明普通的感染也可使Wegner肉芽肿复发，但这一效应属非特异性，与疾病的原发病因无关。
自从发现抗中性粒细胞胞浆自身抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)与Weg  T细胞ner肉芽肿之间有相关性后，人们对Wegner肉芽肿发病机制的研究兴趣明显增加。虽然没有直接证据表明ANCA可引起Wegner肉芽肿，但间接的证据越来越多。缺乏切实可行的Wegner肉芽肿动物模型已成为研究其发病机制的主要障碍。
病理生理
组织学改变为小动脉、小静脉及毛系血管的肉芽肿性炎症及坏死。
发病机制
研究表明Wegner肉芽肿可能是一种由T细胞介导的异常的超敏反应，涉及1种或多种不同的免疫病理过程。其发病机制主要包括：①免疫复合物介导的损伤；②抗内皮细胞抗体介导的损伤；③细胞介导的损伤；④抗溶酶体抗体介导的损伤这4种机制在某种程度上都可能发生在Wegner肉芽肿中。血管壁上具有免疫球蛋白和补体，这为免疫复合物在原发性血管炎的发病过程中起一定作用提供了间接的证据免疫复合物形成并结合于内皮细胞可以启动补体级联反应，释放炎症介质。血管壁坏死是免疫复合物损伤常见的组织学改变，这可通过核碎片(如白细胞破碎)和外渗的红细胞加以识别然而伴随这种血管损伤的白细胞破碎形式并不是免疫复合物介导的疾病所特有的。
抗内皮细胞抗体抗胶原和基质蛋白抗体可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用损伤血管。因为低于20%的Wegner肉芽肿患者具有抗内皮细胞抗体，所以这种损伤类型可能并不是引起原发性疾病过程的关键环节。
细胞介导的损伤可导致形成富含T细胞和巨噬细胞的肉芽肿，这可能是原发性血管炎不常见的机制细胞介导的损伤通常发生于血管移植的同种异体排斥反应、巨细胞动脉炎和Takayasu动脉炎中。在Wegner肉芽肿中，细胞介导的发病过程在软组织损伤中的作用可能比在血管损伤中的作用大。
继发性血管炎是指由其他疾病引起的血管炎感染性疾病是继发性血管炎最常见的病因。多种感染因素可损伤血管组织，包括人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、疱疹病毒家族、螺旋体立克次体、支原体和乙肝病毒。继发性血管炎的发病机制根据不同的病因而与原发性血管炎有所不同例如感染性血管炎的组织损伤，通常是由微生物侵袭内皮细胞所引起的继而启动中性粒细胞的趋化反应产生免疫复合物。
临床表现
眼科表现 8%～16% Wegner肉芽肿患者以眼部表现为首发症状28%～87%的患者最终均累及眼部。Wegner肉芽肿的眼部及附属器的临床表现多由局部血管炎血管血栓形成、出血肉芽肿性炎症、慢性炎症或缺血所造成。眼前段或眼后段的任何组织都可受累，泪腺系统、眼周和眼眶组织也可被累及这些组织可单独受累，也可以任何组合方式受累。眼眶可以是炎症的原发靶器官，也可以继发于鼻旁窦和鼻咽疾病。眼部表现包括严重的眼眶假瘤、眼眶脓肿、蜂窝织炎或者鼻泪管阻塞，其中眼眶炎症伴眼球突出是Wegner肉芽肿最常见的眼部表现。结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎和角膜炎比较常见也可见缺血性视神经病变、视网膜动脉阻塞、葡萄膜炎、视网膜缺血等病变。
坏死性巩膜炎和周边溃疡性角膜炎是Wegner肉芽肿的恶性程度最高的临床表现，两者可导致眼穿孔而致盲，甚至丧失眼球，患者数占Wegner肉芽肿的12%～13%。在早期的体格检查中，Wegner肉芽肿患者均可出现巩膜炎巩膜炎常与全身症状相平行，可能是全身性疾病恶化的早期表现周边溃疡性角膜炎较常见，常为双侧性的。多由角巩膜缘的浸润开始，进而导致上皮和基质的坏死和溃疡。溃疡可向中央和周围发展。Wegner肉芽肿的巩膜外层炎比巩膜炎少见。巩膜外层炎可分为单纯型或结节型，常易复发。可以是患者就诊的首发症状。
眼眶假瘤或眼眶炎症伴眼球突出者较常见。22%的Wegner肉芽肿患者具有该种临床表现，有眼部症状的Wegner肉芽肿患者中45%具有此种症状。此类患者中50%的眼眶活检显示典型的肉芽肿炎症组织坏死和血管炎。
大约8%的Wegner肉芽肿患者视力丧失。视力丧失通常是双侧性的，这是由Wegner肉芽肿的全身性病变所决定，但双眼的受累情况常不对称。视力下降的机制很多，包括血管闭塞、黄斑水肿、眼神经感觉组织的炎症性破坏和结构性组织的破坏。Wegner肉芽肿的常见眼部表现。
诊断检查
诊断Wegner肉芽肿是系统性血管炎的一组症候群还没有一种满意的诊断和分类方法1990年美国风湿病学会根据一项分析研究结果制定了一套诊断标准。该研究共收集了85例Wegner肉芽肿及722例其他形式的血管炎作为对照组。该标准主要有4项，诊断Wegner肉芽肿的敏感性为88%特异性为92%如果血管炎患者具有下述4项标准中的2项或2项以上就可诊断为Wegner肉芽肿：①鼻或口腔炎症；②胸部X线片异常；③尿  视网膜沉淀异常；④活检结果为肉芽肿性炎症鉴别Wegner肉芽肿和其他血管炎病的最佳指标是活检呈现肉芽肿性炎症改变。然而这一诊断标准在应用中也存在一定的缺陷，因为在实验组中有近12%的Wegner肉芽肿患者并未被诊断出此病(即假阴性)该项研究的最大缺点是在其诊断标准中没有设立抗中性粒细胞胞浆自身抗体的相关内容，因为当时检测此抗体的技术还未得到广泛应用。
需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病比较多，包括感染炎症性改变、肿瘤、结缔组织疾病以及其他形式的血管炎。Wegner肉芽肿的多数眼科表现都具有非特异性。诊断明确的患者通常有周边性角膜溃疡、坏死性巩膜炎或炎症性眼眶疾病。需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病随着受累组织的不同而有所变化。鉴别诊断也要根据不同情况而有异。
诊断标准根据二联或三联症加活检阳性即可诊断。从肺部取活检阳性率最高。
美国1990年Wegener肉芽肿分类诊断标准如下：
1、鼻或口腔炎、痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物。
2、胸片示结节、固定性浸润或空洞。
3、尿沉渣示显微镜血尿（>5红细胞/HP），或红细胞管型。
4、活检见动脉壁、动脉周围、或血管外部位有肉芽肿性炎症。
有两项阳性，即可诊断为Wegener肉芽肿。
检查对于诊断Wegner肉芽肿所起的作用不大。多数实验的目的是为了排除其他疾病。Wegner肉芽肿的红细胞沉降率和C-反应蛋白水平的提高是炎症的非特异性反应，可用于监测疾病的进展和对治疗的反应。肌酐清除率、定性尿化学检查、尿中红细胞和管形的沉降试验对于诊断和随访肾小球肾炎患者是必不可少的。Wegner肉芽肿中约3/4最终会累及肾脏。pANCA对于诊断Wegner肉芽肿不是可靠的指标因为pANCA在某些需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病中阳性率更高。抗髓过氧化物酶是显微镜下多动脉炎中最常见的自身抗体，它在结缔组织疾病Churg-Strauss综合征(与哮喘和嗜酸性粒细胞增多有关的一种坏死性血管炎)、药物引起的狼疮和炎症性肠道疾病(尤其是溃疡性结肠炎)中也可有规律地出现另一种“pANCA”，即抗乳铁蛋白，可在20%的类风湿性血管炎患者和50% Felty综合征患者中出现阳性。
间接免疫荧光试验是进行ANCA筛查的标准试验。该技术利用正常外周血粒细胞或人白血病细胞作为底物并使用几种常见动物来源之一的抗人荧光标记耦联的抗体。该试验的可靠性依赖于所用底物的类型、细胞的来源固定的方法、孵育和冲洗等技术国际研究小组“ANCA试验标准基金会”提供了试验参数和其与临床确切关系的标准其他一系列检测ANCA和特殊抗体亚型的试验也得到发展包括酶联免疫试验(ELISA)、放射免疫试验Western印迹试验及免疫沉淀法。
这些技术主要是用于鉴别与cANCA，pANCN和非典型免疫荧光模式有关的特殊自身抗体。cANCA模式通常与单一抗原、蛋白酶-3有关，而pANCA与某些抗原如髓过氧化物酶、乳铁蛋白、人白细胞弹性蛋白酶、溶酶体酶和细胞自溶酵素-G等有关。
治疗方案
过去死亡率很高。自从联合使用肾上腺糖皮质激素或环磷酰胺，缓解率在90%以上，4年存活率为88%。病变局限在呼吸道者，有人主张用复方新诺明（磺胺甲基异 唑加甲氧 氨嘧啶）治疗。
Wegner肉芽肿的病程长短取决于疾病的严重程度和治疗情况初始，Wegner肉芽肿被视为一种进展迅速的致死性疾病。引起死亡的原因通常为肾功能衰竭或继发性感染。糖皮质激素和细胞毒药物能改善Wegner肉芽肿的预后，但同时也会引起严重的毒性和免疫抑制性副作用。糖皮质激素对Wegner肉芽肿的自然病程具有显著影响但对生存率的影响却不大，病变已累及全身的患者多数无法完全恢复。单纯口服糖皮质激素并不能完全控制Wegner肉芽肿的严重眼部炎症。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率，提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。
安全提示
Wegener肉芽肿（韦格纳肉芽肿病，Wegener Granulomatosis，WG）是一种病因不明的血管性、系统性、炎症性疾病，临床表现以呼吸道坏死性肉芽肿性炎症，局灶性坏死性肾小球肾炎和累及其它周身器官的血管炎为主要特征。
本病发病率较低，属于非常见病，易误诊和漏诊。Wegener肉芽肿年发病率为百万分之0.5到8.5。另外8%～16%的Wegener肉芽肿患者以眼部为首发症状，28%～87%的患者最终累及眼部。眼部表现可为邻接型和灶型两种。眼部表现包括严重眼眶假瘤，眼眶脓肿、蜂窝组织炎或者鼻泪管阻塞，其中眼眶炎症伴眼球突出是Wegener肉芽肿最常见的眼部表现。
预后
直到20世纪70年代早期，此病的平均生存时间仅为5个月，1年内的死亡率为82%。在NIH研究中的158例Wegner肉芽肿患者通过每天环磷酰胺和糖皮质激素标准方案治疗，75%得到缓解，90%以上显著改善。许多患者在3个月内得到缓解，而另外一些患者则需要经过1～5年时间的治疗此病易复发，发生率可高达50%