标题：先天性非溶血性黄疸
简介
先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)，是一组综合的病症,系1092年法国医师Gi  先天性非溶血性黄疸lbert首先报告,为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先天性病人家族中约有25%～50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。从严格的定义讲，其特点为非溶血性，非结合性高胆红素血症，而血清胆酸正常，肝功能正常。但近年来在定义上有些争议的是也包括部分轻度溶血性黄疸，病毒性肝炎后间接胆红素增高病人以及BSP试验异常的病人，将这类病人也归于本综合征。
疾病概述
先天性非溶血性黄疸(Gilbert综合征)，是一组综合的病症,为非溶血性、非结合性胆红素血症所致的黄疸。先  先天性非溶血性黄疸天性病人家族中约有25%～50%的人有此病，为常染色体显性遗传病。患者主要为儿童、青少年，男女比例为2∶1～7∶1。主要表现为清胆红素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，有昼夜或季节性波动,可因疲劳、情绪波动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒、妊娠诱发或加重黄疸。部分病人可伴有易疲劳、肝区不适、消化不良等。黄疸是血清中胆红素含量过高，导致皮肤、巩膜、黏膜等组织黄染的常见临床表现。大多是肝病的结果。有上述症状应立即去看医生。出生一个月之内的婴儿/出生一个月以上，学龄前的婴幼儿/近期开始服用下述药物：扑热息痛、苯妥固钠、氯丙嗪、乙胺碘呋酮、异博定、甲基多巴、氨甲喋呤、异烟肼、利福平、酮康唑、四氯化碳、甲睾酮及衍生物、雌二醇、雌三醇、乙烯雌酚炔诺酮、新生霉素应立即去医院诊治，可能是药物性肝病慢性酒癖或大量饮酒史，伴腹痛及肝脏肿大，压痛比较明显/应去医院诊治，可能是酒精性肝病皮肤粘膜轻度黄染、呈浅柠檬色，面色苍白、乏力或尿呈酱油色；或急起高热、寒战、全身不适、乏力、腹泻、呕吐；无皮肤瘙痒/发热伴黄疸，且当地为疟疾流行区/应去医院检查确诊，警惕可能是疟疾/当地不是疟疾流行区/应去医院检查确诊，警惕可能是其它溶血性黄疸起病急聚，常见高热、畏寒、明显乏力、全身肌痛，尤以腓肠肌明显眼结合膜充血，但无明显畏光及分泌物增多；浅表淋巴结肿大，以腹股沟淋巴结明显，且有轻触痛/应立即去医院诊治，可能是钩端螺旋体病怀孕36～40周，发病突然，发展迅速，伴恶心、呕吐、头痛、腹痛及出血倾向，而无发热/危急！立即送医院抢救，可能是妊娠急性脂肪肝有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血。除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。
症状体征
主要表现主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸，可呈隐性；黄疸可以持续  先天性非溶血性黄疸存在达老年，但是往往随着年龄的增长而逐渐减退。血清胆红素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，有昼夜或季节性波动，约1/3病例在常规检查时正常。可因疲劳、情绪波动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒、妊娠诱发或加重黄疸。黄疸是新生儿时期的一种常见征象，一般认为其发生率在足月儿约为50%一70%，而在早产儿则可能更高一些。黄疸可以是一个生理现象，也可以是多种疾病的一个重要症状，而未结合胆红素的过度升高可以引起胆红素脑病(核黄疸)，可造成婴儿早期死亡或产生严重的后遗症。特点新生儿生理性黄疸具有以下特点：①黄疸出现时间：在生后2—3天出现。②黄疽程度：属轻度到中度黄染，呈浅杏黄色或黄红色带有光泽，进展缓慢。⑧黄疸高峰时间：在生后4—5天。④血清总胆红素值：足月儿一般不超过205．2umol/l早产儿一般不超过256．5umol/L。⑤黄疸消退时间：一般在生后7—10天左右，足月儿最长不超过2周；早产儿不超过4周。⑥伴随症状：除黄疽外，无贫血或肝脾肿大等症状，婴儿一般情况良好。早产儿的黄疸出现时间可能迟一些，程度可重一点，消退时间也可晚一些。新生儿生理性黄疸的胆红素值可因民族、地区、围产期产妇的情况以及新生儿个体情况而不同。生理性黄疸一般不须治疗，只要提早喂养，供给足够的热量及液量，保持室内空气流通及光线充足，即可使黄疸程度减轻及消退加快。诊断标准凡具下列其中之一者，应考虑为病理性黄疸：①黄疸在生后24小时内出现。②总胆红素一般足月儿>205．2u  先天性非溶血性黄疸mol/l，早产儿>256．5umol/L。⑧黄疸进展迅速，总胆红素每24小时升高的速度超过86umol/L。④结合胆红素>26umol/L。⑤黄疸持续时间延长(足月儿超过2周；早产儿超过4周)，或生理性黄疸消退后又复出现，或进行性加重病人一般情况尚可，多无明显自觉症状；部分病人可伴有易疲劳、肝区不适、消化不良等。有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血。除偶见显性黄疸外，无异常体征，肝脾常不肿大。根据血清胆红素的浓度不同，可将本综合征分为轻型和重型。轻型较重型多见，血清胆红素低于85.5μmol/L；重型的血清胆红素大于85.5μmol/L，常在新生儿期即出现黄疸。
发病原因
  先天性非溶血性黄疸
目前多数人认为由于遗传性或获得性的肝细胞中微粒体器中胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力不足影响非结合胆红素在肝细胞内结合反应的正常进行以致使肝细胞对胆红素的摄取也受到障碍因而造成肝细胞对非结合型胆红素的摄取和结合功能的双缺陷
发病机制
介绍在所有病人肝穿刺活体组织标本中证实肝脏的胆红素葡萄糖醛酸转移酶的活力值明显减低提示肝脏从血浆中清除间接胆红素的能力降低但血浆非结合胆红素的浓度与该酶活力降低的程度无明显关系这可能由于部分Gilbert综合征病人也同时存在着缓和的代偿性溶血情况所致;从胆红素转运动力学研究提示非结合高胆红素血症的原因不是由于生成过多而是由于转运缺陷另一方面通过部分病人伴有BSP转运异常也提示本综合征有部分病人具有转运功能缺陷由于游离胆红素进入肝细胞后被肝细胞浆内的两种低分子可溶性“受体蛋白”(YZ蛋白接受)带到滑面内质网在酶的作用下进行结合若YZ蛋白量不足或接受功能差时则造成运输障碍也会影响肝细胞对非结合胆红素的摄取与结合根据血清胆红素的浓度不同可将本综合征分为两型其发病机制可能有所不同分类1.轻型 较重型多见血清胆红素低于85.5&micro;mol/L粪内尿胆原正常其发病机制可能为肝细胞摄取及转运非结合胆红素的过程有缺陷如肝细胞浆内可溶性蛋白受体不足或其接受功能不良造成肝细胞内非结合型胆红素的转运障碍而影响了肝细胞对非结合型胆红素的摄取不良但也可能有一部分轻症病人与重症病人的发病机制相同是属于同一类型的即由于葡萄糖醛酸转移酶活力减低不明显所致但由于缺乏敏感检测技术而与测不出极轻度酶活力的降低有关
2.重型 血清胆红素大于85.5&micro;mol/L(5mg/dl)常在新生儿期即出现黄疸由于同时伴有肝细胞中微粒体内葡萄糖醛酸转移酶活力不足而致肝细胞结合功能不良造成非结合胆红素增高血症的黄疸。　
病症体征
  先天性非溶血性黄疸主要表现为自幼年起的慢性间歇性黄疸可呈隐性;黄疸可以持续存在达老年但是往往随着年龄的增长而逐渐减退血清胆红素低于102.6μmol/L一般小于51.3μmol/L有昼夜或季节性波动约1/3病例在常规检查时正常可因疲劳情绪波动饥饿感染发热手术酗酒妊娠诱发或加重黄疸
病人一般情况尚可多无明显自觉症状;部分病人可伴有易疲劳肝区不适消化不良等有时Gilbert综合征患者也可伴有轻度溶血性贫血
除偶见显性黄疸外无异常体征肝脾常不肿大
根据血清胆红素的浓度不同可将本综合征分为轻型和重型轻型较重型多见血清胆红素低于85.5μmol/L;重型的血清胆红素大于85.5μmol/L常在新生儿期即出现黄疸
由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆而导致处理错误因而临床确诊较为重要下列几点高度提示Gilbert综合征：
1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸有发作诱因可有家族史一般状况良好无明显症状
2.体格检查除轻度黄疸外无其他异常体征肝脾多不大
3.一般肝功能(ALTASTAKP胆汁酸)正常仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高
4.无溶血性肝细胞性阻塞性黄疸证据
5.肝组织病理学检查正常
如在12～18个月内经2～3次随访无其他实验室异常发现即可诊断为Gilbert综合征检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断
检查化验
大多数病例的黄疸轻微血清总胆红素在22.1～51.3μmol/L,少数至85～102μmol/L或更高主要为血中非结合胆红素升高血清胆酸正常其他肝功能试验正常(如ALTAST和γ-GT)无溶血证据红细胞脆性试验正常尿胆红素阴性粪中尿胆原量正常尿中尿胆原量不增加
1.胆囊显影良好胆囊造影可无异常
2.苯巴比妥试验 苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合降低血浆非结合胆红素的浓度口服苯巴比妥2周3次/d每次60mg;服完药物后测定血浆胆红素的浓度多数病人黄疸改善血清间接胆红素明显下降甚至可达正常;如系UGT1的完全缺如所引起的黄疸则无效
3.低热量饮食试验 2～3天内每天给予1674kJ(400kcal)饮食若血浆间接胆红素值增加大于100%或增加25.65μmol/L有诊断意义恢复正常饮食后12～24h降至基础水平低热量饮食试验对本病的敏感性约80%特异性几达100%饥饿引起Gilbert综合征患者血清胆红素升高机制可能是多因素的与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低;血红素分解代谢增加;脂肪组织内脂解游离脂肪酸增加引起胆红素游离和释放入循环;肠蠕动减弱胆红素肠肝循环增加
4.给Gilbert综合征病人示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素并测定24h后在血浆中存留的百分数Gilbert综合征病人的数值比正常人增高
5.肝活检查无明显改变偶可见少量脂肪性变偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定其活力较正常人明显减低电子显微镜检查可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少滑面内质网则增加肥大
鉴别诊断
需要与脂肪肝酒精中毒慢性胆囊炎肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非结合性高胆红素血症相鉴别;还需要与慢性溶血性黄疸鉴别后者除间接胆红素增高外尚有贫血网织红细胞增高尿中尿胆原亦有所增高部分血清病原学阴性病毒性肝炎被误诊为Gilbert综合征的原因有：病史不详片面重视治疗试验及饥饿试验对肝穿刺活组织检查缺乏重视
诊断检查
诊断由于本病可与一些具有临床后果的疾病相混淆，而导致处理错误，因而临床确诊较为重要。下列几点高度提示Gilbert综合征：
1.慢性间歇性或波动性轻度黄疸，有发作诱因，可有家族史，一般状况良好，无明显症状。
2.体格检查除轻度黄疸外，无其他异常体征，肝脾多不大。
3.一般肝功能(ALT、AST、AKP、胆汁酸)正常，仅有血浆非结合胆红素增高水平的波动性升高。
4.无溶血性、肝细胞性、阻塞性黄疸证据。
5.肝组织病理学检查正常。
如在12～18个月内经2～3次随访，无其他实验室异常发现，即可诊断为Gilbert综合征。检测UGT1启动子内TATAA序列或基因有无突变有助于诊断。
实验室检查：大多数病例的黄疸轻微，血清总胆红素在22.1～51.3μmol/L,少数至85～102μmol/L或更高，主要为血中非结合胆红素升高。血清胆酸正常，其他肝功能试验正常(如ALT、AST和γ-GT)。无溶血证据，红细胞脆性试验正常。尿胆红素阴性，粪中尿胆原量正常，尿中尿胆原量不增加。其他辅助检查1.胆囊显影良好，胆囊造影可无异常。
2.苯巴比妥试验苯巴比妥能够诱导肝脏微粒体葡萄糖醛酸转移酶的活性，促进非结合胆红素与葡萄糖醛酸结合，降低血浆非结合胆红素的浓度。口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg；服完药物后测定血浆胆红素的浓度，多数病人黄疸改善，血清间接胆红素明显下降，甚至可达正常；如系UGT1的完全缺如所引起的黄疸则无效。
3.低热量饮食试验2～3天内每天给予1674kJ(400kcal)饮食，若血浆间接胆红素值增加大于100%，或增加25.65μmol/L，有诊断意义。恢复正常饮食后12～24h，降至基础水平。低热量饮食试验对本病的敏感性约80%，特异性几达100%。饥饿引起Gilbert综合征患者血清胆红素升高机制可能是多因素的，与饥饿引起的下列改变有关：肝内胆红素配体和Z蛋白含量降低；血红素分解代谢增加；脂肪组织内脂解，游离脂肪酸增加，引起胆红素游离和释放入循环；肠蠕动减弱，胆红素肠肝循环增加。
4.给Gilbert综合征病人示踪剂量的放射性核素标记的间接胆红素，并测定24h后在血浆中存留的百分数，Gilbert综合征病人的数值比正常人增高。
5.肝活检查无明显改变，偶可见少量脂肪性变，偶在终末性肝血管周围有脂褐素样色素沉着。肝穿刺取活体组织做胆红素葡萄糖醛酸转移酶活力测定，其活力较正常人明显减低。电子显微镜检查，可见到肝细胞内的粗面内质网及其上的蛋白微粒均显著减少，滑面内质网则增加肥大。鉴别诊断需要与脂肪肝、酒精中毒、慢性胆囊炎、肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非结合性高胆红素血症相鉴别；还需要与慢性溶血性黄疸鉴别，后者除间接胆红素增高外，尚有贫血、网织红细胞增高，尿中尿胆原亦有所增高。部分血清病原学阴性病毒性肝炎被误诊为Gilbert综合征的原因有：病史不详、片面重视治疗试验及饥饿试验、对肝穿刺活组织检查缺乏重视。
并发症
可有轻度溶血性贫血
治疗用药
(一)治疗
一般不需要特殊治疗但是应注意避免导致黄疸加重的诱因
苯巴比妥和其他能诱导UGT1活性药物：给本病患者口服苯巴比妥格鲁米特(导眠能)氯贝丁酯(祛脂乙酯)1周后血清间接胆红素会降至正常其机制可能为胆红素廓清加速(由于酶诱导)和胆红素转换率减低但仅有暂时性效果苯巴比妥30mg3次/d可以增加Y蛋白的合成可增加葡萄糖醛酸转移酶的活力而促进肝细胞的结合功能以降低高非结合胆红素血症
原卟啉锡(Tin-protoporphyrin)能竞争性抑制血红素加氧酶减少胆红素生成但其对本病的价值尚待证明
(二)预后
Gilbert综合征系一良性疾病良性经过预后良好