标题：隐孢子虫病
病原学
隐孢子虫生活史简单，无需转换宿主就可以完成生活史全过程，其生活史包括无性生殖、有性生殖和孢子生殖三个阶段，均在同一宿主体内进行，称为内生阶段，随宿主粪便排出的卵囊具有感染性。
隐孢子虫的卵囊呈圆形或椭圆形，直径约4～6um，成熟卵囊内包含4个裸露的子孢子和有颗粒状物质组成的残留体，子孢子呈月牙形。粪便中的卵囊若不经染色，难以辨认。通过改良抗酸染色方法处理的粪便标本中，卵囊为玫瑰红色，背景为蓝绿色，对比性很强。由于观察角度不同，囊内子孢子排列不规则，呈多态性，残留体为棕黑色颗粒状。
人、牛和其他易感动物通过饮食和饮水吞入成熟卵囊后，子孢子在消化液的作用下自囊内 逸出，先附着于肠上皮细胞，再进入细胞，在胞膜下胞质外形成纳虫空泡，虫体即在泡内进行无性繁殖，先发育成为滋养体，经三次核分裂后发育为工型裂殖体，成熟的工型裂殖体含有8个裂殖子。裂殖子被释放出后侵入其他肠上皮细胞，发育成为第二代滋养体；第二代滋养体经二次核分裂发育为Ⅱ型裂殖体。成熟的Ⅱ型裂殖体包含4个裂殖子，这种裂殖子释放出后发育成为雌配子体或雄配子体，然后进入有性生殖阶段。雌配子体进一步发育成为雌配子，雄配子体产生16个雄配子，雌、雄配子结合形成合子，即进入孢子生殖阶段。合子发育为卵囊，成熟卵囊含有4个裸露的子孢子。卵囊按其囊壁的厚薄可分为薄壁卵囊和厚壁卵囊两种类型。其中薄壁卵囊约占20%，仅有一层单位膜，其子孢子逸出后直接侵入其宿主的肠上皮细胞，继续无性繁殖，使宿主体内发生重复感染；厚壁卵囊约占80%，在宿主细胞和肠腔内孢子化(形成子孢子)，孢子化的卵囊随宿主粪便排出体外，即具有感染性。整个生活史约需5～11天完成。[1]
流行病学
(一)流行情况
隐孢子虫感染呈世界分布，从热带至温带迄今已有6大洲74个国家，至少300个地区都发现了隐孢子虫病。很多报道认为隐孢子虫病的发病率与当地的空肠弯曲菌、沙门氏菌、志贺氏菌、致病性大肠杆菌和蓝氏贾第鞭毛虫的感染率相近。发达地区的感染率一般较低，占感染性腹泻的2．8%～4．1%，发展中国家的感染率较高，约占感染性腹泻的4%～11%。
(二)人群分布
一般认为隐孢子虫病多发生在2岁或5岁以下的婴幼儿，男女间无明显差异。有学者曾在河北省邯郸市进行的对7岁以下儿童的调查结果表明隐孢子虫检出率为2.17%，男女性之间无显著性差异；在1月～6岁的各年龄组均有感染，以3和6岁组检出率最高，分别为3.09%、3.26%。 Glavel等在西班牙进行的连续六年的观察发现14岁以下儿童隐孢子虫感染率为1.93%，其中1—3岁儿童感染率最高达6.20%[2]。
艾滋病、器官移植患者等免疫缺陷或免疫抑制病人的发病率显著高于正常人群。
(三)地区分布    
农村较城市多，沿海港口城市较内地多，经济落后、卫生状况差的地区较发达地区多，畜牧地区较非畜牧地区多。
(四)传染源
1．病人与无症状感染者隐孢子虫病患者的粪便和呕吐物中含大量卵囊，多数患者在症
状消退后仍有卵囊排出，可持续几天甚至数周，这是主要的传染源。健康人群的带虫率很低，
多见于与病人密切接触者和各种原因引起的隐孢子虫病暴发流行的人群中。有研究报道在免
疫功能正常而无腹泻症状的胃肠道患者的十二指肠引流物中发现了隐孢子虫卵囊，但仅在不
到一半的患者的粪便中查到卵囊，说明无症状的带虫者是存在的。健康带虫者和症状消失后恢复期带虫者也是重要的传染源。
2．动物宿主交叉试验证实，牛、羊、猫、犬和兔等动物的隐孢子虫亦可感染人。有研究表明牛、猪、犬等动物是畜牧地区和农村地区的重要动物源性传染源。
(五)传播途径
1．接触传播  人际的相互接触是重要的传播途径，感染可在家庭内，学校、幼儿园等社区内，以及城市内传播，无论是散发或暴发流行，流行病学调查常常能发现可证实的原发病例和继发病例间的联系，或在病例周围人群中发现有腹泻史者。隐孢子虫病现症病人是该病的重要传染源，而其症状轻微者或无症状携带者则可能是人群感染的隐性贮主。其在流行病学上可能具有更重要的意义。
2．经水传播  水源传播也是隐孢子虫病的一种重要传播途径。由于隐孢子虫的卵囊在外界具有较强的抵抗力，自然条件下在很长时间内仍有感染活性，因此被隐孢子虫卵囊污染的水源可能引起该病的局部或大面积暴发流行。国外有关隐孢子虫污染水源而引起该病暴发流行的报道较多。Kelly等在赞比亚的流行病学调查也证实隐孢子虫卵囊对水源的污染是影响该病流行程度的一个主要因素。
3．食物传播  人或动物粪便污染的食物可传播隐孢子虫病。但由于检测食物隐孢子虫的技术存在困难，因而不易取得直接证据。但1993年美国缅因州某地举行农贸集会，发生了食物污染引起隐孢子虫病暴发流行，病例160余人，事后经流行病学调查确认为系饮用受污染的鲜苹果汁引起。[2]
4．呼吸道传播  鸟类的贝利隐孢子虫病是经呼吸道感染。有报道从AIDS患者的呼吸道分泌物和痰液中检出囊合子，因而推测可由飞沫经呼吸道传播，但尚未得到证实。
5．动物源性传播  动物源性传播在农村或畜牧地区可能是较重要的传播途径。目前已从近40种动物宿主体内分离出隐孢子虫，在农村及畜牧地区的调查也表明牛、猪、犬等动物的隐孢子虫感染率较高，可能直接或间接传播给人群。在动物中有症状感染主要限于幼龄动物，面成年动物则可排出卵囊，成为本种动物或人的重要传染源，具有更重要的流行病学意义：城市中的宠物如猫、狗等也可以感染隐孢子虫，并可能交叉传播给人群。
(六)易感人群
人对隐孢子虫普遍易感。婴幼儿、艾滋病患者、接收免疫抑制剂治疗的病人，以及先天或后天的免疫功能低下者则更易感染隐孢子虫。大量应用多种抗生素、患水痘、麻疹和经常感冒者等也易感染本虫。
(七)潜伏期和排卵囊期
在自然感染及实验室感染的动物体内观察证实的潜伏期约为2～5天，排卵囊期约8～24天。部分实验室意外感染及其他详细病史等提示人体潜伏期约为3天至1周，合并其他感染者，潜伏期可能缩短。对安徽省芜湖市某小学所发生的一次小型暴发流行资料的粗略计算，潜伏期约为9～18天。
(八)感染性和抵抗力
Dupo等通过对29名自愿者的研究发现，给予300个以上卵囊时，88%的自愿者感染该虫：给予30个卵囊，20%的自愿者发生感染；给予1 000个以上卵囊，100%的病人发生感染．经线性回归计算感染剂量的中值为132个卵囊。这表明对正常人群，即使是很小剂量的隐孢子虫卵囊也足以引起感染。
隐孢子虫卵囊在外界具有较强的存活力。只要卵囊的双层厚壁保持完整，隐孢子虫卵囊就对一般的消毒剂有抵抗力，而且能在阴冷潮湿环境中生存数月。饮用水的常规氧化消毒对卵囊仅有很小甚至根本没有作用。
发病机理
隐孢子虫主要寄生于小肠肠上皮细胞的刷状缘，由宿主细胞形成的纳虫空泡内。空肠近端是胃肠道感染该虫最多的部位，严重者可扩散到整个消化道，肺、扁桃体、胰腺和胆囊等器官也发现有虫体寄生。
对隐孢子虫病患者胃肠道组织标本的研究发现，隐孢子虫内生阶段直径约2～6um，可特异地粘附在大肠、小肠壁细胞的绒毛缘。组织切片用高倍电镜观察可发现病原体表面与肠上皮细胞表面融合，从而使寄生虫得以从宿主细胞转换营养。
由于本虫寄生于肠粘膜，使之表面出现凹陷，或呈现火山口状，肠绒毛萎缩，变短变粗，或融合、移位和脱落，上皮细胞出现老化和脱落速度加快现象，但感染轻者肠粘膜的变化不明显，由于虫体的寄生，破坏了肠绒毛的正常功能，影响消化吸收而发生腹泻，但致病机制可能是多因素的，如肠粘膜受损，粘膜表面积缩小，局部营养吸收障碍，对食物的耐受性降低，分泌性颗粒增加，从而引起腹泻；多种粘膜酶的减少，导致小肠吸收功能降低；病原体侵入肠上皮细胞，破坏肠粘膜并引起炎症，前列腺素在小肠粘膜的环磷酸腺昔的作用下，促进水分反渗向小肠肠腔等可能也引起重要作用。细胞免疫和体液免疫对消除本虫的感染是必不可少的，不论免疫功能是否正常，感染本虫后血中均可检出特异抗体，但因该虫寄生于肠粘膜表面，体液中的抗体可能不起保护作用，但能降低再感染的严重性。因此免疫系统缺陷患者感染本虫后症状非常严重。
病理表现
活组织标本用苏木素一伊红染色，可见隐孢子虫呈浓密的卵圆形或圆球形嗜碱体，显示了其内生阶段的各种形态即滋养体、裂殖体、小配子细胞和大配子细胞等，病原体大部分排列在胃肠道上皮细胞的游离缘，附着于微绒毛的刷状缘及隐窝中。附着部位肠粘膜充血，微绒毛呈中度至重度萎缩、融合，有基底板(basicplat)形成，立方形细胞代替柱状细胞，伴中性细胞浸润。Gimmsa染色隐孢子虫呈阴性，固有层中组织细胞增多，邻近组织无明显病理变化。无症状排卵囊者组织学上无或呈中度微绒毛萎缩，可有单核细胞浸润。活组织检查随访发现上述病变呈可逆变性。但长期或严重感染者，即使病原体消除后，粘膜损害仍然存在。由于微绒毛丧失，损伤了细胞顶杆(apical pole)运输作用，临床上表现为无病原存在的持续腹泻和吸收不良、脂肪泻、D-木糖和维生素B12吸收不良，以及粪中a1一抗胰蛋白酶清除率增加。Goodgame等对患有隐孢子虫病的AIDs患者的研究发现，维生素B12和D一木糖吸收障碍与感染密度有相关关系；绒毛萎缩情况仅见于24小时卵囊排泄量>10。的患者；尿中乳糖/甘露醇比与感染密度也有相关关系。
临床表现
本病临床表现和严重程度取决于宿主的免疫功能与营养状况。
(一)具有免疫力的病人的临床表现
免疫功能正常者感染隐孢子虫后，潜伏期一般在4～15天之间，平均10天左右。临床表现主要为急性腹泻，似霍乱样的胃肠症状，可见大量的水样便，粪便中可含粘液或泡沫，但极少有红、白细胞。其他症状有痉挛性腹痛、腹胀、恶心、呕吐和流感样头痛。发热一般在37．5℃～39℃之间，40℃者少见。偶尔伴有非特异性症状，如肌痛、体弱、不适、食欲减退或厌食等。严重者伴随体重减轻。
病程的持续时间长短取决于病人的自身免疫和营养状况。大多数人感染隐孢子虫后所引起的腹泻一般持续3～12天，偶尔需要输液治疗。也有腹泻超过2周以上甚至超过1～2个月，并有急性腹泻转为慢性腹泻的可能。部分感染者可不表现出腹泻症状，只有腹痛、纳差等，这类带虫者一般只在粪检或内脏手术时才被发现。
(二)免疫功能缺陷者的临床表现
在免疫功能遭受损害的艾滋病人、低丙球蛋白血症、白血病人及种种恶性疾患或因器官移植而接受免疫抑制剂治疗的免疫功能缺陷或免疫功能抑制者均对隐孢子虫易感。免疫功能受损害的病人感染隐孢子虫后腹泻的出现机会较免疫功能正常者更多，症状及病情更严重，感染后的病程更长且直接威胁生命。
这类病人最常见的症状仍是霍乱样水状腹泻．但每日腹泻次数多达10次以上，失水量多达3～6升/天，体液丢失非常严重，死亡率较高。死亡并非疾病本身听引起，而是长期腹泻引起的极度脱水和电解质紊乱及营养不良，特别是对木糖和维生素B12吸收不良。由于持续的极度腹泻，输液治疗也难以维持病人生命而导致死亡。
除腹泻外其他的临床表现还有如厌食、腹痛、呕吐、乏力、低烧、吸收障碍和体重减轻等。免疫缺陷病人中隐孢子虫感染已不局限于胃肠道，有的同时并发肠外寄生，如胆囊、胰腺、呼吸道等。Clavel等曾报道5例艾滋病合并隐孢子虫感染的病人，隐孢子虫均寄生于肺部，且为支气管内唯一的致病微生物。这些病人均首先出现肺部症状．经抗酸染色法发现隐孢子虫。检出隐孢子虫后1月出现腹泻等胃肠道症状。clavel等检索了1980～1997年报道的57例呼吸道隐孢子虫感染病例，其中17例呼吸道仅有隐孢子虫感染。所有病例均表现为腹泻(77%)，咳嗽(77%)，呼吸困难(58%)，痰阻(54%)，发烧(45%)以及胸痛(33%)。艾滋病患者中急性、坏死性胆道炎也认为是隐孢子虫感染所致。[2]
诊断鉴别
疾病诊断本病临床表现缺乏特异性。有感染动物接触史(特别是受染的牛)、护理腹泻患者史以及去过流行地区者，发生腹泻时应警惕本病的可能性，须作必要的检查。
早期对隐孢子虫病的诊断主要以在活检切片中发现隐孢子虫的感染阶段而确定的，所取的活检部位通常是小肠，偶尔也取直肠。活检有许多缺点，如有创伤，取材部位有限，需要快速检查以避免标本发生自溶或虫体自表面脱落。
近年来则主要从粪便中查出卵囊确诊，检查方法多用粪便直接涂片染色。水样便的临床症状可作参考。鉴别诊断隐孢子虫如出现肠道症状时应注意和其他常见的肠道腹泻病原体相鉴别，包括痢疾杆菌、致病性沙门杆菌、弯曲杆菌等。
疾病治疗
对于感染隐孢子虫病的患者给予口服或静脉补液是最主要的治疗措施。免疫功能正常者，由于感染后有自限性，腹泻时间很短，一般不超过20天，因此这些病人一般不需要特别的化学治疗。
对于免疫缺陷患者在感染隐孢子虫后常有长期、致命的腹泻及肠外寄生，因此对这些病人采取有效的化学治疗是必须的。如果免疫抑制的原因是外源性的，去除该因素是治疗的先决条件，而且在去除抑制因素后病人可很快痊愈。而对大多数免疫缺陷病人如艾滋病人发生免疫缺陷的原因是内在的，其针对隐孢子虫的特异治疗尤其重要，但目前尚无有效的抗病原或抗腹泻的药物。
（一）化学治疗
国外有用螺旋霉素治疗者，曾有研究用螺旋霉素1g，每日三次治疗本病患者．获得显著疗效。该药优点为疗程可长达数周至数月，用药开始24小时后症状即改善．随后渐趋痊愈．最终粪便中卵囊消失。螺旋霉素副作用小，可以长期服用。如Pettoello—Mantovani等用螺旋霉素100mg/kg/日，连续服用14天治疗隐孢子虫病取得良好疗效。[2]
国内有用大蒜素胶囊治疗[3]，均有一定疗效。大蒜素口服治疗隐孢子虫性腹泻的剂量为：成人40mg/次，一日3次，7天为一个疗程；儿童10—20mg/次，一日3次，7天为一个疗程。
（二）支持疗法  病人因严重腹泻可引起脱水和电解质平衡紊乱，必须注意纠正。如病人出现发热、腹痛、恶心、呕吐时给与相应的对症治疗。
(三)生物制剂
1．高效价免疫牛初乳(HBC)  Tzipori等的研究报道口服HBC能缓解隐孢子虫病人的临床症状，并可使病人产生一定的抵抗力。动物实验也证实用HBC喂养小牛，可使小牛产生不完全保护性免疫力。
2．牛转移因子(Bovine Transfer Factor，BTF)  有研究报道用BTF治疗8例AIDS合并隐孢子虫病的患者，每周口服1单位BTF，至少持续1.5个月。其中5例腹泻次数减少，粪便成形，4例粪便卵囊检查阴性。由于BTF可以口服，对人体无毒副作用，并且能介导抗隐孢子虫的细胞免疫，因此在治疗隐孢子虫方面具有一定优势。
3．透析白细胞提取液(Dialyzable Leukocyte Extract，DLE)  有研究报道给7例AIDS合并隐孢子虫腹泻的病人每周口服5IU的特异性免疫牛DLE，连续8周，另7例口服非特异性免疫牛DLE做对照，治疗组患者临床症状明显改善，6例粪便成形，5例卵囊检查阴性。
尽管临床应用表明，一些生物制剂如HBC、BTF、DLE等在缓解隐孢子虫病人的临床症状方面显示出一定疗效，但动物实验显示其仅能抑制部分隐孢子虫在宿主体内的发育繁殖，而不能将其完全清除，同时其直接或间接治疗作用受肠道内消化液和肠粘膜屏障作用的影响。[3]
疾病预后
1.具有免疫力的人在低密度感染时，该病症状轻或无症状，而且呈自限性。
2.具有可恢复性免疫缺陷的病人，随着免疫抑制因素的解除，隐孢子虫病可以得到痊愈。
疾病预防
隐孢子虫病为人畜共患寄生虫病，传播途径广泛，可通过污染水源、食物、接触动物等途径而受到感染。因此应防止病人、病畜粪便污染食物和饮水，控制传染源并注意个人卫生。医疗卫生单位应注意医源性传播。
隐孢子虫病像其他肠道传染病一样，预防应抓好3个环节。
①病人及携带者粪便管理：
②保护环境，以防止污染。
③把好病从口入关。
隐孢子虫卵囊在外界有一定的抵抗力，在外界可存活9～12 个月，且对多数消毒剂有抵抗力。但干燥l～4天可失去活力，0℃以下或65摄氏度以上灭活30分钟也可将其杀死。10%福尔马林和5%氨水或工业用漂白粉也可使用。5%氨水加热65℃30分钟就可有效杀死卵囊。 
外出旅游者应避免接触未经处理的水，不吃生凉食物。
专家观点
应该注意到在该病的流行病学史中提及的传播途径，尤其在外出旅行时。