标题：免疫增生病
免疫增生病
正常情况下，淋巴细胞接受特异性抗原刺激后增殖分化，扩增的淋巴细胞克隆受机体一系列反馈机制的控制。免疫增生病包括良性增生和恶性增生两类，以恶性增生性疾病多见。    恶性免疫增生病的发生与病毒感染、辐射、化学致癌物质等外界因素的影响，以及遗传、激素、免疫功能等个体内在因素关系密切。恶性免疫增生病发生后，恶性淋巴细胞异常增生，细胞绝对数量和分泌产物增多，但缺乏正常的免疫功能，并抑制或干扰正常造血功能，因此患者有肝、脾、淋巴结肿大，出血、贫血、常伴有不同程度的继发性免疫缺陷，易发生各种机会感染。目前人类对免疫系统的大量知识来源于对恶性免疫增生病的研究，而恶性免疫增生病的准确诊断乃至治疗亦有赖于免疫学技术的发展，有赖于对恶性免疫增生细胞及相应正常细胞特征及生物学功能的认识。
单核细胞增多综合症
单核细胞增多综合症（mononuclesis syndrome）是一类自限性急性传染病。许多病毒和细菌、寄生虫感染均可导致单核细胞增多综合症，其中以EB病毒引起的传染性单核细胞增多综合症（infactious mononuclesis,IM）为代表。单核细胞增多综合症可发生于任何年龄，但以幼儿和青少年为主，有发热、咽痛、疲倦、淋巴结肿痛、肝脾肿大、皮疹等临床症状，外周血中粒细胞减少，淋巴细胞增多，其中异型淋巴细胞超过20%。有95%IM患者异嗜性抗体（forssman's antibody）阳性。
EBV经呼吸道侵入机体后，由于B细胞表面具有EBV受体，EBV侵入B细胞并在细胞内复制，继而B细胞表面出现EBV抗原。同时，EBV刺激B细胞，导致B细胞发生多克隆性增生，并产生异嗜性抗体和自身抗体。表达EBV抗原的B细胞刺激T细胞多克隆反应性持续增殖，其中EBV特异性的Tc细胞将EBV感染的B细胞作为靶细胞直接发挥细胞毒杀伤作用,抑制B细胞的异常增生并产生一系列症状。外周血中的异型淋巴细胞主要为T细胞，当表达EBV抗原的B细胞被大量消灭后，刺激T细胞增生的因素减少，T细胞数量亦随之减少，症状逐步改善。一般认为传染性单核细胞增多综合症患者预后良好，但患者发生淋巴瘤等恶性增生性疾病的机率亦大大增加。
淋巴细胞白血病
淋巴细胞白血病（lymphocytic leukemia）是一类处于不同分化阶段的淋巴细胞单克隆恶性增生性疾病，是淋巴细胞某一克隆被阻滞于某一分化发育阶段而异常增殖的结果，因此淋巴细胞白血病细胞可表现淋巴细胞各分化阶段的表型特征。采用白血病的免疫学分型分析恶性细胞的表现型，推动了淋巴细胞白血病的临床分型，并可用于判断预后，指导临床治疗。依据临床病程和细胞形态学特征可将淋巴细胞白血病分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia）和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia）两大类。
一、急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）以早期分化阶段的淋巴细胞恶性增生为主要特征。幼稚淋巴细胞在骨髓和外周血中迅速增生，浸润淋巴结、肝、脾，甚至波及中枢神经系统。幼稚淋巴细胞的异常增生抑制正常造血功能，导致正常造血细胞和免疫活性细胞减少，出现进行性贫血、出血和严重感染。
根据白血病细胞的表面标志可对ALL作免疫分型。
1.T细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL），约占全部ALL的15%－25%。CD7分子为T-ALL细胞的共同表面标志，处于不同分化阶段的T-ALL细胞可分别表达CD5、CD2、CD3、CD1、CD4、CD8等T细胞所表达的抗原。根据T-ALL细胞表型和不同分化阶段T细胞免疫标志的对应关系，将T-ALL分为幼稚胸腺细胞型、普通胸腺细胞型、成熟胸腺细胞型三个亚型。  
急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞表型   
组别 免疫亚型 表  型  特  征 
CD7 CD5   CD2   CD1 CyCD3  SmCD3     CD4   CD8 
1 幼稚胸腺细胞型 +    -/+    -/+  -    -/+     -   -     - 
2 普通胸腺细胞型 +   +  +  + +  -/+  + + 
3 成熟胸腺细胞型 +  +  + - +/- + +/-  -/+  
2.非T细胞型急性淋巴细胞白血病（nonT-ALL），约占全部ALL的75%－85%，所有nonT-ALL细胞内部都有重排的Ig基因，因此nonT-ALL大多属于B细胞系白血病，极少数起源于淋巴干细胞。根据T-ALL细胞表型与不同分化阶段B系细胞表面标志的对应关系，将非T淋巴细胞白血病进一步划分为无标志型、普通型、前B细胞型和B细胞型ALL等四个亚型，分别对应于B细胞系的祖细胞、原B细胞、前B细胞和成熟B细胞的表型特征，其表面标志见表15.3。  
急性非T淋巴细胞型白血病（T-ALL）细胞表型
组别 免疫亚型　 表　型　特　征　 
HLA-DR CD19 CD10 CD22 CD20 CyIgM SmIg 
1 无标志型 + -/+ - - - - - 
2 普通型 + + + -/+ -/+ - - 
3 前B细胞型 + + + + + + - 
4 B细胞型 + + +/- + + - +二、慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），这是一种老年性疾病，以免疫功能不全的高分化淋巴细胞克隆性增殖为主要特征。CLL细胞多侵犯淋巴结、脾脏，骨髓增生明显活跃，以小淋巴细胞为主，占50%－90%，外周血淋巴细胞数明显增多，并具有较成熟的淋巴细胞表面标志。CLL分为B和T两型。90%患者为B细胞型（B-CLL）,10%患者为T细胞型（T-CLL）。B-CLL细胞主要表达CD20、CD19、SmIg和CD21等B细胞特异性抗原，以及HLA-DR、CD24这些B细胞相关抗原。T-CLL表型比较复杂，细胞表现成熟T细胞标志CD3、CD2、CD5、CD6，既有CD4+型，又有CD8+型，以及CD4+CD8+双表型。T-CLL细胞表型与患者预后关系明显，CD8+型患者病情呈良性经过，预后良好；CD8-型病情进展迅速，大多在短时间内死亡。淋巴组织肿大是CLL患者最主要的临床症状。这些病人常发生病毒和真菌感染，其预后由重症感染的频率所决定。三、成人T淋巴细胞白血病成人T淋巴细胞白血病（adult T cell leukemia，ATL）是一种与I型嗜人T细胞病毒（human T lymphotropic viruse type I，HTLV-1）相关的疾病，患者血清中可检查出HTLV-1抗体。ATL细胞形态非常特殊，细胞核扭曲、折叠呈花瓣状，细胞显示CD2、CD3、CD4、CD8等成熟T细胞标志和激活T细胞标志－CD25（IL-2受体）。HTLV-1主要侵袭CD4细胞，病毒首先与CD4阳性细胞表面的CD4抗原结合，因此CD4是HTLV-1的受体。由于受损害的是CD4阳性细胞，患者的T辅助细胞功能受抑制，患者易患严重感染。四、毛细胞白血病毛细胞白血病（hairy cell leukemia，HCL）是一种特殊类型的慢性白血病，比较少见。这种病的诊断基于检出带有许多指状突起的非典型淋巴细胞，此类细胞被称之为毛细胞。HCL细胞在形态上往往与慢性淋巴细胞白血病细胞难以区别，免疫学分型已成为两者鉴别诊断的重要手段。HCL细胞具有B细胞系抗原CD22、CD19、CD20、SmIg和浆细胞早期分化抗原PCA-1，而缺少浆细胞晚期分化抗原PC-1，表明其为分化中的晚期B细胞或前浆细胞。CD22是HCL较特异的标志。1980年首次从HCL细胞中分离到2型嗜人T细胞病毒（human T lymphotrpic viruse type 2，HTLV-2），因此HCL和人类逆转录肿瘤病毒HTLV-2感染相关联。HCL患者常有明显的脾肿大，外周血单核细胞减少、骨髓抑制和免疫缺陷症状。干扰素α用于毛细胞白血病治疗有肯定疗效，干扰素可下调HCL细胞的增殖，部分患者可经治疗导致永久性缓解。
目前，对白血病细胞的治疗仍然是采取全部杀灭的对策。骨髓移植被认为是当前治疗白血病最有效的方法，但实践证明，即使是先大剂量化疗、放疗，随后进行骨髓移植，也不能将全部白血病细胞清除。由于大剂量化疗药物对非免疫造血器官（如肺、胃肠等）的毒性作用，再加大化疗药物的治疗剂量是不可取的，因此白血病的复发仍是其治疗的主要障碍。复发的根源是体内残留白血病细胞的增殖和新的白血病细胞克隆的产生。 当前受到人们普遍重视的肿瘤生物反应调节疗法（BRMT），包括免疫治疗，对病人经化疗或骨髓移植治疗后残留白血病细胞的消灭具有很大潜力。
淋巴瘤
淋巴瘤（lymphoma）是指一组原发于淋巴组织的恶性实体瘤。目前把淋巴瘤分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤。一、何杰金氏病何杰金氏病（hodgkin's disease，HD）亦称何杰金氏淋巴瘤（hodgkin's lymphoma），常起始于体表一组淋巴结，而后逐渐扩散侵犯全身淋巴组织。肿大的淋巴结中出现特征性肿瘤细胞，即R-S细胞（reed-sternburg cell）。R-S细胞直径约35-50um，细胞核分叶状或出现多个核、多个核仁。用DNA杂交方法在R-S细胞中发现EBV基因组。R-S细胞是起源于T辅助细胞的淋巴母细胞，因此何杰金氏病患者细胞免疫功能缺陷十分明显，并随病程的发展而加重。大部分病人对各种变应原失去迟发型超敏反应能力，外周血淋巴细胞绝对数减少，尤以T辅助细胞为甚，而且对PHA反应减弱，细胞因子的产生能力降低，晚期患者体液免疫应答能力也下降，抗感染能力明显低下，易合并各种感染和自身免疫性疾病或发生其他恶性肿瘤。本病瘤组织中肿瘤细胞增生常与反应性淋巴细胞增生同时出现，可能是机体对肿瘤细胞的免疫应答。淋巴细胞浸润多者，其临床症状往往轻微，预后较好，若肿瘤细胞占优势，患者通常预后不良。二、非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）是一组淋巴细胞恶性增生疾病，可原发于淋巴结，或淋巴结外的淋巴组织，如胃肠道、扁桃体等多处组织。NHL细胞多为分化中期不同阶段的淋巴细胞。根据对肿瘤细胞表面标志和基因重排的分析，证实大多数非何杰金淋巴瘤为B细胞型，少数为T细胞型，来自组织细胞者极少。B细胞型非何杰金淋巴瘤为多克隆性B细胞恶性增生所致，多发生在免疫系统遭受严重抑制的人群，如器官移植、ADIS、先天性免疫缺陷病。非何杰金淋巴瘤和EBV感染关系甚密，患者EBV抗体检出率高，部分瘤组织内可检出EBV基因组。NHL最初以局部淋巴组织进行性肿大为特征，随肿瘤组织增生，淋巴瘤细胞在淋巴系统内广泛扩散或侵犯周围组织器官，亦可侵犯骨髓进入血流。NHL患者多伴有免疫功能异常，常见有高丙种球蛋白血症，疾病晚期常出现明显的细胞和体液免疫缺陷，导致多种严重的机会感染和自身免疫病。
浆细胞恶性增生病
浆细胞恶性增生病（plasmocyte dyserasias）是产生免疫球蛋白的浆细胞株异常增殖，导致高免疫球蛋白血症的一类恶性疾病。由于单克隆浆细胞或浆细胞异常增殖，产生具有相同轻链、重链和遗传标志的免疫球蛋白，患者血液和/或尿中出现大量结构均一的免疫球蛋白，即单克隆免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin），简称M蛋白，这种病理状态称为单克隆免疫球蛋白血症。M蛋白血症有原发性和继发性两类。前者为浆细胞恶性增生所致，见于多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症和重链病等；后者见于非何杰金淋巴瘤、某些感染性疾病和自身免疫疾病。
一、多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma），主要病变为骨髓内多发性浆细胞恶性增生引起进行性骨质破坏。目前认为骨髓瘤细胞起源于前B细胞或更早阶段，而表现为成熟阶段的B细胞。癌基因（c-myc、H-ras）的激活与本病发病有关。淋巴因子与多发性骨髓瘤的关系近年来亦受到重视，已发现IL-6水平在某些进行性骨髓瘤患者骨髓中显著增高，IL-6来自骨髓中的单核细胞和基质细胞的旁分泌，以及骨髓细胞的自分泌，有人试用抗IL-6单克隆抗体治疗本病，其疗效尚有待证实。由于骨髓内浆细胞过度增生，引起一定程度的骨髓抑制，影响正常造血功能。浆细胞瘤发生于骨髓以外的淋巴组织称为骨髓外浆细胞瘤。恶性增生的浆细胞产生单克隆免疫球蛋白仅具有一种重链（γ、α、μ、δ或ε）与一种轻链（κ或λ），即M蛋白。大部分患者血清和尿中出现M蛋白，部分患者血中同时含有一种本－周氏蛋白（bence-jonce protein，BJ蛋白）。本－周氏蛋白为过量合成的单克隆免疫球蛋白的轻链（κ或λ），可经肾小球滤过，从尿中排出。约有20%的多发性骨髓瘤患者血中本－周氏蛋白是唯一的M蛋白,所以又称为轻链病。但是约1%的患者血清和尿中均无M蛋白检出，称为非分泌性骨髓瘤。多发性骨髓瘤细胞所产生的免疫球蛋白数量虽然很多，但缺乏抗体活性。在疾病晚期骨髓瘤细胞过度增生，抑制其他B细胞的生长，正常免疫球蛋白水平明显降低，表现为对细菌、病毒、寄生虫的易感性增高。
二、巨球蛋白血症巨球蛋白血症（macroglobulinemia）亦称waldenstrom巨球蛋白血症，是产生IgM的浆细胞样B细胞恶性增生所致。患者血清中出现大量单克隆性IgM类免疫球蛋白，患者常伴有疲劳、体重减轻、贫血、出血、反复感染、淋巴结肿大、肝脾肿大。由于IgM分子量大，血中IgM大量增加，引起血液高粘性综合症（hyperviscosity syndrom），导致患者血液粘滞度增高，血流缓慢，血管堵塞，进一步出现肾及神经系统并发症，单克隆IgM易粘聚在血小板表面，影响凝血功能，造成出血倾向。
三、重链病重链病（heavy chain disease）是浆细胞恶性增生病的一种少见类型，其特征是浆细胞异常增生，血清中出现大量异常的免疫球蛋白重链。这种游离的重链分子结构常不完整，有Fd缺损或铰链区缺损，但血清中无游离的轻链，表明恶性增生的浆细胞其轻链和重链合成功能均存在缺陷。根据患者恶性浆细胞所合成的不同重链，可将重链病分为γ链病、α链病、μ链病三种。