标题：单纯疱疹病毒肺炎
流行病学
单纯疱疹病毒较不稳定，在体外不能长期存在，感染主要通过分泌物及与易感人体的密切接触；而单纯疱疹病毒性肺炎的病原主要来源于上下呼吸道病毒的直接播散和来源于其他脏器的血源性播散。HSV有两种血清型，HSV-1和HSV-2。HSV感染在人体为常见的感染。5岁时，35%的儿童已感染HSV-1；35岁时98%的成人已有该病毒的抗体；25%～60%的成人有HSV-2的抗体但HSV-2抗体在14岁以下的儿童罕见。 
由于单纯疱疹病毒性肺炎在临床上未引起足够重视，患者生前确诊率不高，实际发病率可能比已知的高。在非细菌性肺炎中，HSV肺炎约占5%。有报道指出：成人骨髓移植合并间质性肺炎呼吸功能不全的病人肺活检16%可分离出HSV，且生前无一例确诊。另一研究结果提示：在同种异体骨髓移植的肺炎病人中单纯疱疹病毒性肺炎约为5%。
病因
HSV-1和HSV-2属于疱疹病毒的a亚科其体征为复制周期短，在组织培养中产生溶细胞性感染，在神经节中呈潜伏状态。HSV-1和HSV-2均有一20面体的核壳核壳厚度约100nm，由162个壳粒组成，核壳包裹含病毒DNA的核心。当病毒体穿过细胞核膜时获得富含磷脂的病毒包膜。核壳体穿过核膜出芽释放至细胞表面，可释放至细胞外或直接进入邻近细胞开始进一步的复制。完整的病毒体直径约110～120nm。HSV DNA呈线型双链，相对富含G+C分子量为96×106道尔顿。HSV-1和HSV-2的基因组有50%同源性，这与两种血清分型的抗原交叉反应和某些生物学特性近似有关；但每型均有独特的生物学特性，能被各种技术所区分单纯疱疹病毒在细胞核内复制，产生疱疹病毒复制的组织病理学特征，即所谓的细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)，包括细胞肿胀变圆，并可见到巨细胞和融合细胞，病变迅速扩展到整个细胞层，可见Cowdry A型核内包涵体。HSV能在许多细胞中增殖常用人胚肺、人胚肾、兔肾、地鼠肾、猴肾等。HSV的宿主范围很广，能感染多种动物如小鼠、家兔、豚鼠、地鼠、棉鼠、鸡及鸡胚尿囊膜等。 
HSV可被脂溶剂灭活；该病毒处于pH小于4或温度≥56℃的环境超过0.5h即可消除其传染性。 
HSV-1可能为正常人口腔寄生病毒株，可从正常人口腔分泌物中分离出如无急性上呼吸道感染或免疫抑制，单纯携带病毒不会引起致命的呼吸衰竭很少有病人以单纯疱疹病毒肺部感染为第1原因入院。
发病机制
单纯疱疹病毒感染的体内过程可分为5阶段：初次皮肤黏膜感染，神经节急性感染，潜伏感染，重新激活，反复感染在易感宿主，接种有致病力的病毒到皮肤黏膜后，可发生初次感染。病毒复制使得子代病毒播散至邻近的细胞然后播散至感觉神经的皮肤黏膜支配区病毒到达神经节的神经细胞核，引起潜伏感染病毒潜伏可为终生，亦可为病毒重新激活终止，导致临床无症状或症状明显。无证据表明神经节潜伏感染后病毒可被消灭。 
正常皮肤作为防御单纯疱疹病毒感染的第1道防线。黏膜、结膜和因湿疹、烧伤、外伤或感染受损的皮肤比正常皮肤更易感。感染单纯疱疹病毒的病人产生IgM、IgG和IgA抗体直接对抗病毒蛋白质抗体的重要性尚不清楚特异性抗体不能防止病毒重新激活或新生儿感染。然而，抗体可能在改变感染严重度方面有作用。 
干扰素亦通过抑制病毒或免疫调节机制参与单纯疱疹病毒感染的控制基因因素亦可能与疱疹病毒感染有关细胞免疫在控制单纯疱疹病毒感染方面非常重要。先天性、获得性或医源性的细胞免疫缺陷病人可有较为经常、严重和病程较长的疱疹病毒感染。在单纯疱疹病毒感染病人，存在母细胞化反应、抗体依赖或非抗体依赖的细胞毒作用和自然杀伤细胞活动。细胞免疫可限制感染，但不能阻滞潜伏感染和重新激活与巨细胞病毒不一样，疱疹病毒在人体肺泡巨噬细胞中不能复制，这可解释为什么作为肺部病原疱疹病毒比巨细胞病毒少见。 
除免疫抑制的因素外，许多因素可引起潜伏感染的病毒重新激活，包括生理性、病理性和精神性刺激，这些触发因素可能通过细胞、体液或神经内分泌途径，使潜伏病毒的基因去抑制或免疫监控机制失调最终导致潜伏病毒重新激活，如发热日晒过度月经来潮、服用肾上腺皮质激素产后、创伤、酗酒或任何类型的严重疾病HSV易重新激活的高危病人包括老年人、霍奇金病、某些白血病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、接受免疫抑制剂治疗的器官移植或肿瘤病人。这些病人的T-淋巴细胞功能或数量均有不同程度的抑制或减少所以在细胞免疫受损的病人应密切观察HSV感染的征象。 
晚近认为：单纯疱疹病毒可能为一个重要的呼吸道感染病原尤其在免疫抑制的病人。局限性单纯疱疹病毒性肺炎产生于上下呼吸道病毒的直接播散，而弥漫性单纯疱疹病毒性肺炎为从生殖器官或口腔病变弥散来的病毒引起(最大可能为血源性)。已发现HSV-1和HSV-2的病毒血症，二者均与弥漫性感染有关。大部分这类感染是由于内源性病毒的激活，部分为皮肤黏膜疱疹病毒感染广泛播散所致，外源性重新感染罕见。口腔黏膜单纯疱疹病毒感染常先于局限性肺炎发生，与单纯疱疹病毒性支气管炎或食管炎有关但在无皮肤黏膜疱疹病毒感染的患者亦可发生单纯疱疹病毒性肺炎继发于气管插管或烧伤的气管损伤易使口咽部单纯疱疹病毒直接播散至下呼吸道细胞毒药物化疗和放疗也可破坏正常上呼吸道黏膜影响黏膜细胞的再生促使病毒播散。 
病理改变：肺组织有炎性浸润，肺实质坏死，出血，细胞肿胀变圆，弥漫性间质性肺炎且大部分伴有疱疹病毒感染的细胞改变特征如核内嗜酸性包涵体，可有坏死性单纯疱疹病毒性气管炎或单纯疱疹病毒性食道炎。单纯疱疹病毒性支气管炎，表现为黏膜红斑、水肿、渗出和溃疡，表面可覆盖有纤维脓性膜样分泌物。
临床表现 
单纯疱疹病毒性肺炎的临床表现与其他下呼吸道感染近似：咳嗽、气急、发热(＞38.5℃)、白细胞降低肺部啰音、低氧血症呼吸功能不全、氮质血症常见的初发症状为气急和咳嗽。HSV肺炎可伴有皮肤黏膜HSV损害且早于肺炎出现可同时伴有弥漫性真菌、巨细胞病毒或细菌感染。单纯疱疹病毒性气管支气管炎可表现为常规治疗无效的支气管痉挛或狭窄，病人可无慢性肺部疾病和无免疫抑制性疾病，有时可引起急性呼吸衰竭需机械通气治疗。 
并发症： 
可同时伴有弥漫性真菌巨细胞病毒或细菌感染。
诊断
HSV肺炎的临床表现和放射学表现为非特异性。单纯疱疹病毒性肺炎的诊断，除肺炎临床表现外，须依靠HSV肺部感染的组织学依据和肺部病毒的分离。直接从下呼吸道分离出病毒最好从肺组织，具有明确的诊断意义。气管镜检查结合细胞学检查和病毒培养有诊断意义，虽然并非必须，但可提供组织标本。纤维支气管镜检查显示气管支气管黏膜溃疡和(或)覆盖有假膜，该检查可引导抽吸支气管冲洗或活检。细胞学和组织学检查可提供HSV感染的特异性证据：多核巨细胞和核内嗜酸性包涵体。另外活检标本检查示炎性浸润，实质坏死和出血。 
在免疫抑制的患者，如有广泛的皮肤黏膜单纯疱疹病毒感染并且伴有局限性或广泛性的肺部浸润尤其存在食道炎或气管炎或发现单纯疱疹病毒播散至其他器官时应考虑疱疹病毒性肺炎进一步讲，口腔黏膜单纯疱疹病毒感染的病人进行气管插管时应考虑继发单纯疱疹病毒性肺炎的可能。应当进行病毒的肺活检组织病毒培养、组织学检查、通过免疫荧光进行单纯疱疹病毒抗原的组织检查 
在常规治疗无效的急性支气管痉挛病人应考虑单纯疱疹病毒下呼吸道感染的可能。 
鉴别诊断： 
单纯疱疹病毒性肺炎可通过DNA探针、PCR技术以及免疫学检查与巨细胞病毒性肺炎、带状疱疹病毒性肺炎等鉴别从皮肤黏膜病灶分离出病毒结合肺炎症状不能确立诊断。上呼吸道和涎腺分离出HSV病毒无诊断意义血清学检查也无诊断意义。
检查
实验室检查： 
HSV病毒可从气管支气管分泌物、支气管肺泡灌洗液、肺组织中获得。采用纤维支气管镜收集标本应早期进行。经皮细针抽吸肺活检和开胸肺活检无多大帮助。皮肤黏膜损害囊泡液体中病毒的最高分离率为80%～98%，当溃疡结痂和愈合分离率则下降(＜25%)。标本的收集和运送在分离病毒过程中相当重要。标本应尽快收集，因为在疾病进展后分离到病毒的可能性减少。收集标本后及时接种，可能有较高的病毒分离率。必须注意运送和储存标本的条件，在正式检测前，标本不能放在-20℃的冰箱中冷冻；运送过程中标本可保存4℃ 48h。 
HSV感染的实验室诊断应从两方面评价：首先，确定病人是否正在排放病毒，有无存在HSV现行感染以进行积极的抗病毒治疗。其次，在可疑患者病毒重新激活出现临床症状前，确定病人血清抗体是否阳性，以检查过去是否感染HSV以确定在骨髓移植、器官移植、诱导化疗前有无必要进行预防性抗病毒治疗 
1.细胞培养 组织培养为最敏感和特异的诊断方法亦可用于病毒的分型。在病毒高滴度的标本，24～48h内可获得阳性结果，接种后72h内在90%的培养基中可产生特征性的细胞病变效应；而在低滴度的标本，7天后方可看到特征性变化然而，组织培养并不能始终确立病毒的存在，这是因为标本的收集和运送欠妥以及使用抗病毒药可能出现假阴性。 
2.检测病毒 
(1)Papanicolaou(Pap)或Tzank试验：是快速、便宜的细胞诊断方法，先进行病变部位的刮片细胞染色，能在20min内显示细胞改变，即多核巨细胞形成胞质空泡样变和包涵体。阳性涂片结果可靠，但不能区分水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)和HSV-1或HSV-2。阴性涂片亦不能排除疱疹病毒感染在理想情况下，Tzanck涂片约50%阳性，其敏感性和特异性均较低，且依靠检测者经验；由于许多技术和实际原因，应用受限。 
(2)单克隆抗体间接免疫荧光染色检查：用于病灶刮片检查敏感度为78%～88%，假阳性少见。直接电子显微镜检查很诱人因为可在2h内完成，但敏感性多变，特异性低。酶联免疫吸附试验用于单纯疱疹病毒的检查敏感度可达95%，特异性高，但标本收集后如不立即检查其敏感度下降。亦有采用放射免疫分析法检查单纯疱疹病毒。荧光素标记抗体试验间接免疫过氧化物酶试验或使用单克隆抗体的酶免疫分析法等，这些方法价格低廉，快速不需要细胞培养技术。新近产生的用单克隆抗体进行直接荧光素标记抗体染色的离心技术快速敏感，但更常用于巨细胞病毒的诊断。使用免疫荧光直接检测HSV抗原特异性高但敏感性差，且依靠标本质量。 
酶免疫测定法(EIA)测HSV抗原，有培养放大技术和直接检测技术，研究结果显示：HSV EIA对各种来源的标本高度敏感(93.7%)，高度特异(96.6%)；方法简单，重复性好，快速(4h)，标本受细菌污染时影响结果，已治愈或正在进行抗病毒治疗的病人结果不可靠。气管支气管标本和下呼吸道分泌物的病毒培养，阳性结果通常需2～5天，但阴性结果需2周才能确定 
(3)DNA探针技术的应用：DNA探针有助于HSV感染的诊断DNA探针在细胞形态学可疑时能确定诊断。几种因素能混淆形态学诊断：①HSV包涵体与巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)和腺病毒(adenovirus)的包涵体相似。②发生HSV和CMV双重感染时。③除了HSV其他呼吸道病毒也能产生多核细胞。原位杂交使特殊病毒基因组序列定位，它比传统的确定方法简单快速 
(4)聚合酶链反应技术(PCR)：PCR对HSV病毒感染可提供结论性依据，即使在石蜡包埋组织只要有一致的病毒病理改变即可。每次检查必须有阴性对照组织。尽管存在隐性感染的可能性，但对没有病毒病理改变的对照组织PCR检查HSV仍为阴性如进行合适的对照，该方法快速(1天内完成)准确特异，敏感性高能对陈旧或复杂的标本进行处理PCR和HSV培养结果近似，PCR没有Tzanck涂片和病毒培养的许多技术和实际限制，PCR在快速诊断可疑HSV病毒感染的免疫抑制病人显示其优越性 
3.血清学检查 该方法的最大价值是证明病人已经感染过HSV，血循环中的抗HSV抗体是存在反复感染可能的标志。抗体滴度增加4倍或更多提示HSV的近期感染。HSV抗体可通过许多方法检测，包括补体结合试验，微量中和试验和酶免疫分析法。这些方法高度敏感和可靠，但血清学检查不能区分内源性病毒感染和重新感染。血清学检查结果无诊断意义无助于快速诊断另一问题为HSV-1和HSV的交叉反应，故不能确定HSV急性感染的血清分型。仅仅在急性期血清中无HSV抗体时，血清学检查可用于诊断HSV初次感染，在这种情况下如果恢复期血清中抗体出现可称为血清转阳现象(seroconversion)。HSV肺炎时抗体滴度不增高常提示预后较差，病毒容易广泛播散。 
4.病毒分型 常用3种方法为单纯疱疹病毒分型首先采用和标准的方法为限制性内切核酸酶切割，并经琼脂凝胶电泳分离，HSV-1和HSV-2的DNA类型不同据此很容易鉴别HSV-1和HSV-2。第2种方法为用荧光素标记的特异性单克隆抗体进行病毒的分型该方法具有对切片和培养基进行快速和直接检测的优点。第3种方法为使用溴乙烯去氧苷(5-bromovinyldeoxyuridine，BrdU)，该物质在细胞培养基保持适当浓度仅可阻滞HSV-1复制。HSV血清分型对于流行病学很重要，临床医生很少需要这种信息，HSV生殖道感染和HSV脑炎例外。 
对于非致命性HSV感染，可进行病毒培养的实验室检查，因为这种感染常常临床上即可鉴别，提取标本后数天内可获得病毒确认而对于致命性HSV感染，须进行立即抗病毒治疗，所以必须进行快速准确的HSV感染的诊断最好的方法为免疫荧光染色。严重HSV感染患者早期进行抗病毒治疗有较好的预后。虽然在确诊之前可进行抗病毒治疗，但快速的阳性检查结果能促使医生尽早开始抗病毒治疗新生儿HSV严重感染患者可能仅有皮肤损害作为HSV感染的证据，快速诊断检查尤为重要，如耽误了诊断和治疗，将很快发生其他部位的播散，预后将明显恶化。在无症状的HSV感染病人，不能过分强调进行HSV快速诊断试验。 
其它辅助检查： 
X线胸片与其他肺部感染较难鉴别。可显示局限性、多发性或弥漫性间质浸润，早期可有典型的肺门或弥漫性间质密度增加，支气管壁增厚，随着病情进展可见斑片状肺泡填塞。单纯疱疹病毒性气管支气管炎胸片可正常。
治疗 
阿昔洛韦证明有确切疗效的预防和治疗HSV感染的药物。该药为一种非环状嘌呤核苷类似物，为HSV-1、HSV-2和VZV的抑制性药物。药物须被病毒特异的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidine kinase，TK)磷酸化后才能抑制病毒DNA聚合酶，而对无感染的细胞则无此作用，从而可相对特异地阻滞病毒增殖，这亦可解释该药的相对低毒性。阿昔洛韦静脉使用耐受性较好但可引起局部疼痛和静脉炎。9mg/kg的剂量给药后血浆峰值浓度大约9μg/ml，而敏感HSV-1和HSV-2的ID 50常低于1μg/ml口服阿昔洛韦吸收较差，其生物利用度仅20%，血浆半衰期约3h，85%～90%以原形从尿中排出。口服阿昔洛韦可引起恶心，持续用药可消失。局部用5%的阿昔洛韦可引起烧灼感，患者一般能耐受局部用药仅限于皮肤(如口唇，面部，外生殖器)，不能用于黏膜表面。5%的病人静脉应用每8小时5mg/kg可引起可逆性的肾功能损害，为阿昔洛韦在肾小管结晶所致。该药亦可有神经毒性，包括嗜睡震颤谵妄和脑电图异常。阿昔洛韦的神经毒性常可通过静息性或意向性震颤预知每克阿昔洛韦用800～1000ml的液体水化可避免其毒性。 
严重的初次感染的病人应静脉应用，每8小时5mg/kg共用5天疱疹性脑炎和广泛脏器播散的病人，每8小时10mg/kg，共用14～21天。阿昔洛韦口服用于不严重的病例及用于治疗和抑制一些非住院病人的复发，剂量为1000mg/d，分5次口服共5天。也有局部使用的阿昔洛韦，有报道指出：停用阿昔洛韦后，HSV感染可复发尤其在骨髓移植患者。但是发生严重感染已明显减少，只有1/3患者需要重新应用阿昔洛韦治疗。已发现有耐阿昔洛韦的HSV病毒株。骨髓移植患者用阿昔洛韦治疗1疗程后耐药病毒株为1.9%，第2个疗程后为9.1%。临床分离的大部分耐阿昔洛韦的HSV缺乏TK。HSV耐药的其他机制包括HSV病毒株TK发生变化和DNA多聚酶突变。TK缺乏的HSV通常不会引起HSV的严重感染和潜伏感染，但亦有例外，有报道在AIDS病人耐药的HSV-2感染和耐药的HSV-1可引起肺炎。HSV病毒耐药与癌症病人预防性用药无关。因为癌症病人常常有明显的免疫缺陷，故阿昔洛韦治疗无效并不一定意味病毒产生耐药。在许多HSV感染顽固的病人，延长阿昔洛韦用药时间、加大剂量或持续静脉滴注可获得成功。免疫严重受损的病人，如在接受阿昔洛韦治疗时仍有持续和进行性的HSV感染，这种感染可发展到内脏，必须考虑换药治疗必须进行HSV分离病毒的药物敏感试验，以便合理选择抗病毒药物。Trisodium phosphonoformate(磷羧基甲酸三钠)抑制病毒DNA多聚酶它不需要磷酸化激活Trisodium phosptonoformate在治疗耐药的HSV时可能比阿糖腺苷好但阿糖腺苷对单纯疱疹病毒肺部感染无效。阿糖腺苷被细胞酶而不是病毒TK磷酸化激活，在免疫受损的病人该药对HSV皮肤黏膜感染有效，但对阿昔洛韦敏感的病毒疗效比阿昔洛韦差。更昔洛韦(丙氧鸟苷)对耐阿昔洛韦的病毒株无效，因为它也需病毒特异的胸腺嘧啶核苷激酶激活。
预防 
对HSV感染尚无特殊预防方法。因HSV尤其是HSV-2与宫颈癌关系密切一般不主张用常规疫苗预防，但如分离纯化病毒包膜上糖蛋白抗原作为疫苗，则可避免病毒核酸的潜在致癌危险 
接受骨髓移植的病人如移植前血清HSV抗体阳性移植后头5周，80%的病人有病毒重新激活的机会。HSV抗体阳性的急性白血病病人在诱导化疗期间25%产生HSV感染。亦有作者发现：48%的急性白血病病人开始诱导化疗后平均17天产生HSV重新激活。另一研究提示：HSV抗体阳性的病人66%病人病毒重新激活，HSV抗体阴性的病人则无感染。免疫受损的癌症患者HSV反复感染，尤其是血液肿瘤，可能比无免疫受损的病人更为多见、严重和持续时间长。如未进行抗病毒治疗，病毒可持续播散病灶加重，合并细菌和真菌感染的危险性增加。 
阿昔洛韦的预防HSV感染作用在急性白血病化疗或准备接受骨髓移植的患者，效果明显，静脉用药尤佳。在血清抗体阳性的其他癌症患者应暂时不进行预防性用药，除非确定在化疗时合并HSV感染。一旦用药应在整个化疗期间持续用药，或用至免疫抑制状态恢复急性白血病诱导化疗的患者，在白细胞缺乏症和化疗的巩固维持阶段应继续用药。骨髓移植患者移植后阿昔洛韦至少用药4～6周。预防性静脉应用阿昔洛韦每12小时250mg/m2，在90%的病人可产生病毒抑制。根据阿昔洛韦的药代动力学，每12小时75～125mg/m2静脉应用亦可能有效。预防性口服阿昔洛韦亦有效，800mg口服每天2次，可有明显的预防作用然而，在癌症病人，静脉和口服用药可联合应用，尤其当病人有恶心、呕吐、吞咽困难时。阿昔洛韦预防性口服应限制于可能感染的人群。