标题：致密物沉积病
疾病病因
病因不明。50%的患者有上呼吸道感染的前驱症状，其中21%~45%的患者ASO滴度升高，因此，推测DDD可能与A组链球菌感染有关，但有争议。
发病机制
尽管DDD形态学上与MPGN有相似之处，但在发病机制上却有着本质的差异。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN主要为免疫复合物介导的疾病，与之相反，DDD多与免疫复合物无关，而是由于体内存在补体活化调节异常，触发补体系统功能紊乱的因素包括C3肾炎因子，H因子等。
1. C3肾炎因子（C3NeF） 正常时，体内补体旁路活化途径C3转换酶（C3bBb）含量很低，并受I因子和H因子调节，补体C3裂解产物维持在较低水平，避免补体过度激活。C3NeF为C3bBb的自身抗体，与C3bBb或IgG-C3b-C3bBb复合物结合，后者半衰期延长近10倍，增强C3bBb的作用，补体旁路持续激活，C3不断降解为C3a和C3b，血清C3水平降低。补体系统激活会最终形成膜攻击复合物，导致肾脏损伤。肾小球固有细胞也能产生补体成分，C3NeF可直接作用在肾小球引起局部补体活化而损伤肾脏。
80%的DDD儿童患者和55%的成人患者血清中可检出C3NeF，C3NeF可以在疾病早期阳性而后期为阴性。C3NeF不仅见于DDD，亦可见于少数Ⅰ型、Ⅲ型MPGN患者或部分性脂质代谢障碍患者，甚至是健康人群。
2. H因子功能失调  H因子是补体旁路途径中主要的C3活性调节因子，是C3b裂解酶I因子（C3b灭活因子）的辅助因子，可促进I因子灭活C3b，并可竞争性抑制B因子与C3b结合，还可使C3b从C3bBb中解离，从而加速C3bBb的灭活，防止C3的持续活化。H因子功能失调、导致补体代谢途径中C3b蓄积，继而导致更多的C3bBb，形成放大环路，出现不可抑制的补体旁路途径活化。
除H因子基因突变外， C3NeF能与H因子结合，大量消耗H因子，H因子灭活C3b的作用减弱或消失，C3b形成过多，补体旁路途径过度活化。此外，H因子缺乏还可导致凝血因子激活，血小板聚集形成微血栓，在家族性及散发性溶血性尿毒症综合征患者发病机制中起重要作用。
无论是体内存在C3NeF，还是H因子功能失调，两者单独或协同作用，导致C3bBb失去调控，旁路补体途径被持续激活。
3. 其他因素 本病发生还可能与遗传因素有关，部分患者家族内会出现不同自体免疫性疾病，如甲状腺炎、1型糖尿病等患者。DDD与部分性脂质代谢障碍密切相关，部分性脂质代谢障碍患者体内脂肪细胞表面存在C3NeF，并产生过多脂素，后者与补体旁路代谢途径中D因子作用相似，可激活补体旁路途径，导致脂肪组织和肾组织损伤。此外，家族性卵磷脂-胆固醇酰基转化酶缺乏症患者，可以发展成为DDD。
肾移植后DDD常复发，可能是因为患者血清中存在某些可引起异常糖蛋白形成的物质，继而沉积于基膜，再次引起DDD。
临床表现
本病少见，目前缺乏可靠流行病学数据。在西方国家，本病发病率为2~3人/百万人群。在我国，本病发病率更低，到目前为止，国内病例报道仅20多例。
DDD主要发生在儿童和青年，高发年龄为5~20岁，成人少见，平均年龄为15±11岁。男女发病率大致相同。临床表现特征与MPGN非常相似，因而仅凭临床表现无法区分。肾病综合征是DDD最常见的临床症候群，约占42%~65%；16%~38%的患者以急性肾炎综合征起病；在病程中，几乎所有患者均有大量蛋白尿和镜下血尿；表现为肉眼血尿、高血压、血清肌酐升高也较普遍。血尿可为肉眼和（或）镜下血尿：肉眼血尿多见于病程后期，少数患者可表现为反复发作性肉眼血尿；镜下血尿相对多见，可见于起病时或疾病全程。有时可见无菌性脓尿；80%以上患者有蛋白尿。在疾病初期或发展过程中高血压常见，起初多为一过性高血压，尔后逐渐发展成为持续性高血压，血清肌酐升高的发生率为18.2%。
DDD患者可伴有部分脂质代谢障碍及视网膜损伤。20%~25%的儿童患者合并出现部分脂质代谢障碍，主要因补体介导及体内高脂素水平导致脂肪组织破坏。约10%DDD患者可出现脉络膜小疣（drusen）。这些淡黄色沉积物分布于视网膜的Bruch膜内，早期对视敏度及视野无影响，随着病程的延长，患者可能出现视敏度下降。此外，DDD偶见于麻醉品成瘾、获得性表皮松弛症、系统性红斑狼疮、单克隆丙种球蛋白病、继发性脑膜炎球菌血症等患者。
诊断
1.肾脏病理
1.1. 光镜  
肾小球：DDD在光镜下多数肾小球呈轻度分叶状改变，肾小球细胞无明显增生，突出病变肾小球基膜，表现为肾小球基膜嗜强伊红性和PAS强阳性，部分患者肾小球肾小囊和肾小管基膜也表现为PAS强阳性。三色套染肾小球外周毛细血管袢明显嗜复红物沉积，部分患者在肾小球系膜区、肾小囊壁和肾小管基膜也可见嗜复红物沉积；传统认为光镜下DDD表现为MPGN，新近病理资料分析显示，仅有约25%的病例呈MPGN样改变，肾小球可见系膜细胞明显增生及基膜增厚，约40%病例表现为轻度系膜细胞增生，少部分病例系膜区几乎完全正常，并无明显细胞增生，仅表现为毛细血管壁增厚；其他还可表现为明显的毛细血管内增生性肾炎、新月体性肾小球肾炎。7%~33%病例可见新月体形成。还可观察到中性粒细胞浸润、局灶节段性肾小球毛细血管襻坏死等病变。总之，本病病理改变多种多样，依据主要形态特点可大致划分为七型（表1）。
附表1：DDD病理形态学分型
分型形态学改变膜增生型与Ⅰ型MPGN型相似，毛细血管壁增厚，毛细血管内增生，肾小球分叶状，双轨征单纯性系膜细胞增生型局灶节段性或弥漫性系膜细胞增生，新月体型新月体形成>50%，以细胞性新月体为主，无新月体肾小球多呈MPGN或系膜增生型改变轻微病变型肾小球形态大致正常，无明显改变，仅电镜下可见致密沉积物沉积膜型毛细血管壁呈弥漫性增厚局灶节段性坏死型肾小球毛细血管袢局灶节段性纤维素样坏死弥漫性增生及渗出型毛细血管内增生，中性粒细胞浸润部分患者肾组织有显著的弥漫性系膜增生，并伴有毛细血管内皮细胞增生及较多中性粒细胞浸润，肾小球毛细血管腔变狭窄，形态学改变与急性感染后肾小球肾炎十分相似，应引起警惕，避免混淆。疾病后期，肾小球系膜区基质增生，可出现明显的结节样硬化改变。此时，应注意与糖尿病肾病结节性硬化相鉴别。部分无系膜增生、仅出现毛细血管壁弥漫性增厚的患者，光镜下病理改变与膜性肾病极难区分。故仅凭光镜观察易造成DDD的误诊或漏诊，必需依靠电镜检查明确诊断。
肾小管及肾间质：可见肾小管上皮细胞内透明变性或空泡变性，近曲小管、远曲小管基膜增厚。疾病后期肾小球硬化，相应肾小管萎缩，肾间质纤维化，间质内慢性炎细胞浸润（淋巴细胞等）。肾病综合征者肾间质内常见泡沫细胞。
肾血管：出现动脉内膜增厚，提示疾病进展，患者多伴有高血压。少数间质内毛细血管和小动脉壁可见沉积物。
1.2. 免疫荧光  具有独特表现。多数病例仅有C3呈强阳性、沿肾小球毛细血管壁线性或不连续短线状或缎带状沉积，在肾小囊或肾小管基膜侧多呈节段性阳性。免疫球蛋白或其他补体呈阴性。
由于大量C3沿基膜内沉积物的内缘和外缘分布，而沉积物内部无C3，因而高倍镜下可见荧光呈纤细的双轨状分布。系膜区内沉积多为散在颗粒样、粗颗粒样，或是环形、不均匀着色的“系膜环”。与基膜“双轨状”荧光表现的成因相同，“系膜环”同样是由于C3沿系膜区内沉积物边缘分布，而沉积物中央并无C3沉积所致。电镜下相应系膜区内可见圆形结节状电子致密物沉积。Ⅰ型和Ⅲ型MPGN无上述“双轨状”及“系膜环”样荧光分布特征。
DDD多无早期补体（C1q、C4等）沉积，偶见局灶节段性微弱荧光。免疫球蛋白常缺乏或呈局灶节段性分布，强度明显弱于C3，多为IgM节段性分布，IgG、IgA少见。
1.3. 电镜  DDD命名源于其独有的电镜下肾小球超微结构改变的特点，基膜致密层内嗜锇性电子致密物缎带状沉积。尽管DDD具有典型形态学表现，可通过光镜和免疫荧光镜作出诊断，但电镜观察是确诊的手段。基膜内致密沉积物多为弥漫性分布，呈连续条带状，质地均匀，密度极高。亦可节段性不连续分布或稀疏散在分布，被形容为“腊肠串”或“纺锤形”，沉积物之间的基膜节段正常。在部分病例，致密沉积物更易沉积于系膜区邻近的毛细血管壁基膜内，膜内电子致密沉积物沉积致使基膜明显增厚。
致密沉积物也可沉积于肾小囊、肾小管基膜（以近曲小管为主）内，甚至破坏肾小管基膜，进入肾小管周围间质。但肾间质内毛细血管基膜内或小血管基膜内致密沉积物少见。
少数患者肾小球上皮下可见“驼峰状”电子致密沉积物，与急性感染后肾小球肾炎的超微结构改变相似，尤其在基膜内缎带状致密沉积物不明显时，极易误诊为感染后肾小球肾炎，应仔细观察基膜的超微结构改变加以鉴别。疾病后期沉积物溶解消散，基膜内沉积物为散在、非连续性分布，呈现“虫蚀样”改变，应警惕避免与膜性肾病相混淆。
2.实验室检查
2.1.血液　可以表现为贫血，血清补体水平降低是DDD的重要特征有资料显示，DDD患者几乎恒定地出现低补体血症。其中80%的患者为持续性补体C3降低，血清中早期补体C1q、C4、C5及终末补体成分水平多正常，而H因子和P因子水平降低。绝大多数患者可检出C3NeF，因其也见于少数Ⅰ型MPGN、狼疮性肾炎等，因而C3NeF不能作为DDD的特异性标记物。，晚期患者可以有血清肌酐升高、低钙、高磷等。
2.2.尿液　可以有蛋白尿、镜下血尿（尿红细胞呈多种形态，可伴红细胞管型）。[1-2]
疾病治疗
近10年来，针对本病的治疗取得了一些进展，但对现有治疗方案也一直存有争议，对激素隔日治疗方案、抗凝剂或抗血小板药物的使用，均有不同的主张和观点。
由于DDD为补体旁路途径异常激活所致。因此，激素及免疫抑制剂疗效欠佳。临床研究表明，虽然激素可使成人DDD患者蛋白尿减少， 肾存活期延长，但进一步分析显示，泼尼松对DDD的疗效并不优于安慰剂。钙神经蛋白抑制剂环孢素和他克莫司也未延长DDD患者的肾存活期。
H因子基因突变患者，可采用血浆输注或血浆置换疗法，补充H因子，纠正补体缺陷。
临床非特异治疗包括控制高血压、延缓疾病进展和减少蛋白尿。一线降压药物为ACEI或ARB。治疗高脂血症，他汀类药物降脂治疗，可延缓疾病进展，纠正内皮细胞功能异常，降低动脉粥样硬化风险。此外，还可应用抗凝剂和抗血小板聚集药以及保肾对症等治疗。
应用CD20单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab）可能对C3NeF阳性、无H因子基因突变和C3过度消耗者有一定的治疗效果。
口服或注射舒洛地尔（Suloctidil）治疗DDD。舒洛地尔是由多个硫酸化双糖的线性链构成，为一种对动脉和静脉系统均有显著抗血栓活性的糖胺聚糖 （Glycosaminoglycans，GAG）。舒洛地尔具有类肝素作用，为高效乙酰肝素酶抑制剂，可特异性降低患者体内乙酰肝素酶，减轻损伤。此外，舒洛地尔还具有干扰白细胞黏合及GAG替代作用，并可激活循环中和血管壁的纤溶系统而具有抗血栓作用。
应用抗C5单克隆抗体Eculizumab（又称Soliris）来拮抗C5a介导的肾脏损伤，可能给DDD的治疗带来新的希望。
南京军区南京总医院解放军肾病研究所应用中药雷公藤多苷治疗激素及免疫抑制剂方案治疗无效患者，使用剂量为20 mg，3次/d，可以减少尿蛋白，可能对DDD有效。但有待积累更多的临床资料。
疾病预后
与Ⅰ型、Ⅲ型MPGN相比，DDD患者的整体预后最差。部分病例临床上可获得暂时缓解，但最终将进展为尿毒症。约半数DDD患者在诊断后10年内进展至尿毒症。尿毒症DDD患者肾移植术后1--3年内几乎全部复发，移植肾5年存活率约为50%，大大低于其他肾脏疾病的移植肾平均存活率。
除肾病综合征为预后不良的征兆外，疾病治疗过程中无缓解，疾病初期即出现肾功能减退、肉眼血尿、高血压等临床表现均提示预后较差。目前认为补体水平、肾炎因子及部分性脂质代谢障碍与预后无关。儿童DDD的进展与病理改变较为吻合，病理改变轻重程度，可作为判断疾病预后的指标，临床表现及实验室检查异常，对预后判断意义不大。对预后影响较大的组织学改变，包括系膜区出现沉积物、系膜细胞增生及毛细血管腔闭塞、肾小球呈明显分叶状改变、肾小球硬化及新月体形成等。随访研究显示新月体常是肾小球硬化、纤维化的前驱表现。在初次发病肾脏病理改变为新月体型者，治疗后临床表现无论是改善与否，其总体预后不良。