标题：副肿瘤综合症
定义
由于肿瘤的产物（包括异位激素的产生）异常的免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现 不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。
副肿瘤综合症发生在<1%的癌肿病例中，后者大多数是肺癌（通常为燕麦细胞型肺癌），乳腺癌或卵巢癌病例。各种副肿瘤综合征并不局限于神经系统，但往往都累及神经系统。病因学不明。在有些病例中发现血液循环中存在对抗神经系统组织的抗体，因此有人提出某些副肿瘤综合征是与自身免疫机制有关综合征的分类是根据症状的定位。  
疾病分类
副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes，PNS）是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS 症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状，电生理学等辅助检查才发现异常。影响的远隔自身器官如在神经系统，也称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome）。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remote effects），如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应。
早在1888 年，Oppenheim 描述了1 例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。次年他又描述了1 例淋巴肉瘤合并延髓性麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche（1890）报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara（1956）提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。
神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等；可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎；以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton 肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。
副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构，如小脑的浦肯野细胞，肌肉的胆碱能突触，出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合征。而神经系统副肿瘤综合征所产生的临床症状常常并不是单独出现，而是与其他的神经系统副肿瘤综合征所产生的症状重叠出现。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一种结构损害的症状为主要突出的表现。
在临床及病理上，本组综合征与常见的肿瘤导致的非转移性病变不同，后者如条件致病菌感染、放疗或化疗引起的副作用、营养障碍及血管性疾病等。由副肿瘤综合征所造成的损害而出现的临床表现，要较肿瘤本身更早，并更为严重。因而，在临床上需要对此综合征有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。由于肿瘤的产物异常的免疫反应或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现 不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。
副肿瘤综合症发生在<1%的癌肿病例中，后者大多数是肺癌，乳腺癌或卵巢癌病例。
副肿瘤综合症并发症状⒈副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位 如脑，脊髓，周围神经，神经-肌肉接头和肌肉等，副肿瘤综合征可分10余种，根据受损部位不同表现为不同的临床症状，体征，副肿瘤综合征按主要累及的部位可分为：
⑴累及中枢神经系统：包括小脑变性（PCD），副肿瘤性脑脊髓炎（PEM），副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛（POM）及脊髓炎等。
⑵累及周围神经：少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病（SSN），亚急性运动神经病（SMN），感觉-运动或自主神经元病等。
⑶累及神经-肌肉接头及肌肉：如Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS），皮肌炎，多发性肌炎及坏死性肌病等。
⒉副肿瘤综合征共同的临床特点
⑴多数患者的PNS症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。
⑵亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状，体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。
⑶PNS的特征性症状包括小脑变性，边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性，小脑变性患者除眩晕，复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。
⑷脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。
⒊患者血清和CSF中可检出五种与本综合征有关的主要抗体
⑴抗-Hu抗体（抗神经元抗体），与副肿瘤性脑脊髓炎有关。
⑵抗-Yo抗体，是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体（anti-Purkinje cell antibody，APCA），与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。
⑶抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体），与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。
⑷癌症相关性视网膜病（CAR）抗体。
⑸抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS及僵人综合征（SMS）患者，前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。
副肿瘤综合征主要依据患者的临床表现及相关的抗体检查，未发现原发性肿瘤前易误诊，临床遇到持续神经系统症状的患者难以解释时应疑诊PNS，神经科医生对本综合征的警惕性尤为重要。
某些PNS患者有特征性表现，如PCD，POM及Lambert-Eaton综合征等常提示与肿瘤有关，如系统检查未发现癌肿，需定期复查，脑脊液及电生理检查有助于诊断，血清或CSF特异性自身抗体可确诊PNS和提示潜在的肿瘤性质。
病因
目前认为免疫因素肯定是十分重要的发病因素之一。肿瘤抗原引起对肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量的抗体。这种抗体可以与神经系统内的某些类似抗原性的成分发生交叉性免疫反应，这种交叉性免疫反应既抑制肿瘤的生长，使肿瘤变小或生长缓慢，但也损害了神经系统，造成神经功能障碍。如Lambert—Eaton肌无力综合征的患者中大约有2/3的患者同时合并有小细胞性肺癌，因肿瘤产生的特异性免疫球蛋白IgC与小细胞肺癌细胞的钙通道，以及与胆碱能突触处的钙通道均能产生免疫反应，故在胆碱能突触处的IgG与钙通道的反应，阻止了动作电位到达突触时的钙内流，使乙酰胆碱释放减少，产生肌无力症状群，血浆置换后Lambert-Eaton肌无力综合征患者血清中的IgG被去除，患者症状得以恢复，用置换后血浆直接接种于实验动物也可造成肌无力。
病理生理
探讨发病机制有助于阐明自身免疫病的发病机制及肿瘤免疫学。目前有关的发病机制有以下假说：
1.抗体介导学说Wilkinson（1964）描述，伴神经肌肉病的肿瘤患者血清中存在自身抗体，已证实骨髓瘤性多发性神经病、Lambert-Eaton 综合征等均与抗体介导的免疫反应有关。用副肿瘤抗原免疫动物或被动输入肿瘤抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。
2.细胞免疫机制患者的肿瘤组织和CNS 病理切片可发现，血管周围CD4+T细胞和CD19/20+ B 细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+ T 细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润；抗-Hu 抗体阳性的PNS 患者的外周血淋巴细胞表型，与抗-Hu 抗体阴性的患者及正常对照组比较，CD4+ CD45+ RO+辅助T 淋巴细胞显著增多，这些细胞可分泌IFN-γ，提示发生特异性Th1 辅助细胞亚型反应，Th2 亚型增生不明显。
3.遗传因素特异性HLA-Ⅰ类或Ⅱ类基因产物可递呈肿瘤抗原，但特异性HLA 单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQ 及HLA-DR 等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu 自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型。PNS 与遗传因素的相关性尚需研究证实。
诊断检查
诊断副肿瘤综合征主要依据患者的临床表现及相关的抗体检查，未发现原发性肿瘤前易误诊，临床遇到持续神经系统症状的患者难以解释时应疑诊PNS，神经科医生对本综合征的警惕性尤为重要。
某些PNS 患者有特征性表现，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 综合征等常提示与肿瘤有关，如系统检查未发现癌肿，需定期复查。脑脊液及电生理检查有助于诊断，血清或CSF 特异性自身抗体可确诊PNS 和提示潜在的肿瘤性质。
检查⒈血清和CSF 免疫学检查。
⒉血尿便常规检查。
其他辅助检查⒈神经系统CT、MRI 检查。
⒉神经肌肉电生理学检查。
治疗方法
注射用磷酸氟达拉滨用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。磷酸氟达拉滨用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。莱福乐用于B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者至少接受过一个标准的包含烷化剂方案的治疗，但在治疗期间或治疗后，病情并没有改善或持续进展。显示全部药品
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神经系统副肿瘤综合征治疗前的注意事项
（一）治疗目前PNS尚无特效疗法，可试用血浆置换、维生素类药物、皮质类固醇及免疫抑制剂等，疗效未证实。有些患者治疗原发肿瘤后PNS症状明显缓解。该综合征早期诊治可使部分患者的症状缓解，及早发现潜在的肿瘤早期治疗，可以提高患者的生命质量和延长寿命。
（二）预后与导致本综合征的全身肿瘤预后相关，也与神经系统损害部位及范围相关。预后各不相同。
症状表现
⒈副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位，如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等。副肿瘤综合征可分10 余种，根据受损部位不同表现为不同的临床症状、体征。副肿瘤综合征按主要累及的部位可分为：
⑴累及中枢神经系统：包括小脑变性（PCD）、副肿瘤性脑脊髓炎（PEM）、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛（POM）及脊髓炎等。
⑵累及周围神经：少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病（SSN）、亚急性运动神经病（SMN）、感觉-运动或自主神经元病等。
⑶累及神经-肌肉接头及肌肉：如Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS）、皮肌炎、多发性肌炎及坏死性肌病等。
⒉副肿瘤综合征共同的临床特点 
⑴多数患者的PNS 症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。
⑵亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状、体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。
⑶PNS 的特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性。小脑变性患者除眩晕、复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。
⑷脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG 水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。
⒊患者血清和CSF 中可检出五种与本综合征有关的主要抗体 
⑴抗-Hu 抗体(抗神经元抗体），与副肿瘤性脑脊髓炎有关。
⑵抗-Yo 抗体，是特异性抗小脑Purkinje 细胞抗体（anti-Purkinje cell antibody，APCA），与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。
⑶抗-Ri 抗体(抗神经元骨架蛋白抗体），与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。
⑷癌症相关性视网膜病(CAR）抗体。
⑸抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS 及僵人综合征(SMS）患者。前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。
主要表现为：肿瘤热、恶液质、免疫抑制、重症肌无力、肥大性骨关节病、男性乳房发育症、柯兴综合征、神经肌肉痛、高钙血症、低血糖症、高血压、不明原因的贫血、血小板减少性紫癜、皮肌炎、弥漫性血管内凝血、肾炎等等。　 
注意：内分泌腺的肿瘤（如垂体腺瘤），产生原内分泌腺的固有激素（如生长激素）导致的病变及临床表现，不属于副肿瘤综合症。
诊断注意
一些肿瘤患者在发现肿瘤之前，先表现出副肿瘤综合症，如果医护人员能够考虑到副肿瘤综合症并进一步搜寻，可能及时发现肿瘤。另一方面，已确诊的肿瘤患者出现此类症状时，应考虑到副肿瘤综合症的可能，避免将之误认为是肿瘤转移所致。