标题：Brugada综合症
Brugada
Brugada综合症是一种编码离子通道基因异常所致的家族性原发心电疾病。病人的心脏结构多正常，心电图具有特征性的 "三联征"：右束支阻滞、右胸导联（V1－V3） ST呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置，临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。本病于1992年由西班牙学者Brugada P和Brugada J两兄弟首先提出，1996年日本Miyazaki等将此病症命名为Brugada综合症。Brugada综合征多见于男性，男女之比约为8:1，发病年龄多数在30～40岁之间。主要分布于亚洲，尤以东南亚国家发生率最高，故有东南亚夜猝死综合症（SUNDS）之称。近年来世界各地均有报道。Brugada综合症的准确发病率尚不清楚
发现历史
1992年Brugada P和Brugada J两兄弟首先提出而引起临床注意，在特发性室  Brugada综合症速或猝死中，部分患者心电图可表现为右束支传导阻滞和V1－V3导联ST段抬高，但其临床检查均末发现有器质性心脏病，西班牙著名学者Brugada认为这是一种新的特殊类型特发性室速，它不但是中青年患者猝死的主要原因之一，而且是许多过去认为原因不明的特发性室速或室颤的又一重要病因。
1996年日本Miyazaki等将此独特的临床电生理病症命名为Brugada综合征。此后，世界各地报道陆续增多，国内最近亦有零星报道。准确发病率尚不清楚，文献认为占特发性室颤中的40－60%。Brugada等认为该综合症的异常心电图及多形性室速的发生与心脏器质性疾病无关。“M细胞”的功能异常、缺如或数目减少可能促使心肌去极、复极的异常，从而产生异常心电图。但Martini3在尸检发现，Brugada综合征虽然没有器质性心脏病的存在，但可能会有隐匿的右室心肌病的存在。故所谓正常心脏性猝死者，其实心脏并不正常，只要有更好的检测手段或方法终究会发现心脏结。
临床表现
症状表现Brugada综合征具有较宽的临床疾病谱，从静息携带者、晕厥反复发作者  Brugada综合症心电图到猝死生还者，提示Brugada综合征具有明显的遗传异质性。患者多为青年男性，常有晕厥或心脏猝死家族史，多发生在夜间睡眠状态，发作前无先兆症状。发作间期可无任何症状。有时心脏病突发或晕厥，发作时心电监测几乎均为室颤。常规检查多无异常，病理检查可发现大多患者有轻度左室肥厚。心脏电生理检查大部分可诱发多形性室速或室颤。
美国疾病控制预防中心的回顾分析表明，与冠心病患者的猝死不同，具有Brugada综合征心电图特征的患者，其猝死大多发生在10PM至8AM之间，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，有时心脏病突发或晕厥，发作时心电图监护几乎均为室颤。
心电图表现2002年8月欧洲心脏病协会总结了Brugada综合征的心电特征并将其分为三型：
I型：以突出的"穹隆型"ST 段抬高为特征，表现为J 波或抬高的ST 段顶点≥2 mm，伴随T 波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线分离；
Ⅱ型：J 波幅度（≥2 mm) 引起ST 段下斜型抬高（在基线上方并≥1 mm) ，紧随正向或双向T 波，形成"马鞍型"ST 段图型；
Ⅲ型：右胸前导联ST 段抬高< 1 mm ，可以表现为"马鞍型"或"穹隆型"，或两者兼有。
Brugada 综合征心电图的ST 段改变是动态的，不同的心电图图型可以在同一个患者身上先后观察到，三种类型心电图之间可以自发或通过药物试验而发生改变。Brugada 综合征心电图的ST 段改变具有隐匿性、间歇性和多变性。
疾病诊断
一般诊断详细询问病史和家族史是诊断的关键。不能解释的晕厥、晕厥先兆、猝死生还病史和家族性心脏猝死史是诊断的重要线索。如患者出现典型的I型心电图改变，且有下列临床表现之一，并排除其他引起心电图异常的因素，可诊断Brugada综合征：①记录到室颤；② 自行终止的多形性室速；③ 家族心脏猝死史（<45岁）；④家族成员有典型的I型心电图改变；⑤电生理诱发室颤；⑥晕厥或夜间濒死状的呼吸。
对于Ⅱ和Ⅲ型心电图者，经药物激发试验阳性，如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征，只能称为特发Brugada征样心电图改变。
鉴别诊断下列情况均可引起"Brugada 综合征样心电图改变"，临床中应加以鉴别。
⑴急性前间壁心肌梗死；⑵右或左束支阻滞；⑶左心室肥厚；⑷右心室梗死⑸左心室室壁瘤；⑹主动脉夹层动脉瘤；⑺急性肺栓塞；⑻Duchenne 肌营养不良；⑼遗传性运动失调；⑽纵隔转移瘤压迫右心室流出道；⑾可卡因中毒；⑿杂环类抗抑郁药过量；⒀高钙血症；⒁高钾血症；⒂维生素B1 缺乏等。在考虑作出Brugada 综合征的临床诊断时必须排除以上情况。
危险分层Silvia等基于心脏骤停的危险提出了以下将Brugada综合征患者分为三组的危险分层策略：
A组：高危组，基础状态下ST段抬高并有晕厥发作史。该组患者应置入ICD。
B组：中危组，基础状态下ST段抬高≥2 mm，但无晕厥发作史。对该组病人的治疗尚未确定。
C组：低危组，遗传学检测阳性但临床表现型为阴性（静息基因携带者）或经药物激发试验才出现阳性ECG表现者。该组患者一旦出现晕厥、心悸等症状，就应立即对其重新评估。
发病机制
遗传学机制Brugada综合征为常染色体显性遗传性疾病。研究认为编码钠电流、瞬时外向钾电流（Ito）、ATP依赖的钾电流、钙-钠交换电流等离子通道的基因突变都可能是Brugada综合征的分子生物学基础。
1998年Chen等最早证实了编码心脏钠通道基因(SCN5A）的α亚单位突变是Brugada综合征的遗传学基础之一。在心室复极早期，由于SCN5A基因突变导致内向钠电流（INa）减少和Ito明显增加，心室外膜与内膜之间Ito的电位差明显增加，从而产生J点的抬高和ST段的抬高。由于右室的心外膜Ito电流比左室心外膜的Ito电流更具优势，因此，心电图表现也特征性的定位在V1－V3的右胸导联。2相折返是Brugada综合征发生VT和VF的电生理原因，它与跨壁的复机离散度增大有关，同时也与过早活动触发机制有关。当心室局部某一处内外膜离子流和电位差明显增大时，可引起相邻部位的2相折返，从而诱发VT和VF。
快速心律失常的机制Brugada综合征ST段抬高及诱发室速/室颤的原因尚不清楚。右室心外膜动作电位形成过程中，一过性外向电流似能说明有关机制。细胞电生理研究表明，心内膜和心外膜动作电位（AP）的形态截然不同，即心外膜动作电位复极过程表现为特殊的显著的“尖峰-圆隆形状”，这一变化至少与3种离子流有关，即钠离子内向电位（INa），一过性外向电流（Ito）和L型钙离子流（ICa），心外膜存在Ito而心内膜则无，这种差异使动作电位I相出现切迹，反映在心电图呈J波和J点抬高，而外膜细胞动作电位圆隆消失，动作电位时程缩短，造成心内膜向心外膜方向形成跨壁电流，反映在心电图上则为ST段抬高。由于右心室壁较薄，右心室心外膜AP对心电图的影响较左心室明显，因此往往在V1、V2导联出现ST段的改变。如上述，AP复极状况由多种离子决定，这些离子流的改变可以引起心肌不同部位的电位差，引起复极的明显离散，产生局部再兴奋，这种复极过程中的再兴奋是产生快速心律失常的发生机制或触发因素。
自主神经的兴奋或抑制对ST段下降也有影响，如β受体兴奋后L型LCa离子流加大，心外膜AP圆隆恢复，使与心内膜时限相近，内外膜动作电位差异变小，故ST段下降，而β受体阻滞剂的作用则相反，使ST段抬高，α受体的兴奋与抑制也有相似的作用。另有学者通过晚电位和体表心电图研究提出，右室流出道处心室前壁与间隔区域存在传导延搁，迷走神经兴奋时这种延搁更为明显，这可能与Brugada综合征患者易于在夜间出现室颤有关。
分子生物学机制分子生物学研究已经发现Brugada综合症的发生与钠通道基因突变有关，其发生部位在LQTS3型SCN5A基因位置上，但与长QT间期致尖端扭转性室速的基因缺陷不同，在R/W+T/W通道没有观察到持续的抗失活电流。因此，Brugada综合症与LQT诱发的室速具有不同的分子生物学基础。另据推测，除SCN5A外，还可能存在有其它基因突变，导致动作电位早期Ito活性增加或Ica活性降低，从而引起这种特异的心电图改变和心律失常发生，可见，Brugada综合症的基因具有多态性。不同患者基因突变类型可能不同，但都涉及Ito和Ica的活性改变。
治疗
治疗策略Brugada综合症的治疗目的在于防止室颤的发生，减少这部分患者的猝死率。理论上，任何基因或药物的干预，只要能减少显著的Ito电流，即能改变心电图异常，但临床研究表明，目前尚缺乏这种理想的有效药物，IA类中普鲁卡因胺、缓脉灵，IC类氟卡胺只阻滞INa+，不改善Ito离子，可重现Brugada综合征心电图特征，甚至诱发室颤，应避免使用。β受体阻滞剂也有可能是反指征药物。奎尼丁由于具有抑制迷走神经兴奋的作用，应能阻滞一过性外向电流发生，纠正心电图异常，防止室颤出现，但临床价值尚待研究。实际上，目前唯一有效的办法只有安置植入型心脏除颤仪(ICD）。ICD能及时消除出现的室速或/和室颤，防止猝死发生。
非药物治疗植入型心脏复律除颤器（ICD）：ICD是目前惟一已证实对Brugada综合征治疗有效的方法。国际第2届Bmgada综合征专家共识会议推荐：对有I型Brugada ECG表现的症状性患者如果曾有过心脏猝死发作史，无需再做电生理检查，应接受ICD治疗。患者如果出现相关的症状如晕厥、抽搐或夜间濒死性呼吸，在排除非心脏原因后，可接受ICD治疗。无症状患者有I型 Brugada ECG表现时如有心脏猝死家族史怀疑是由Brugada综合征导致的应进行电生理检查。如果I型 Brugada 心电图表现是自发的，当猝死家族史是阴性时电生理检查可进行明确诊断。如果可诱发出室性心律失常，患者应该接受ICD治疗。
心脏起搏器：由于Brugada综合征患者的猝死和晕厥常发生在夜间心率较慢时，提示Brugada综合征患者室速或室颤的发生可能有慢心率依赖性，因此应用双腔起搏器治疗有希望达到预防的疗效，但目前这种治疗的疗效还未进行过大规模的研究，尚无肯定的结论。
射频导管消融：2003年法国的Haissaguerre等报道3例Brugada综合征的射频导管消融，针对诱发室速、室颤的室早进行局部消融，随访（7±6）个月无室颤、晕厥和心脏猝死。但目前这种方法积累的病例尚少，其长期效果有待大规模试验和长期随访来验证。
药物治疗Ito电流过强是Brugada综合征患者发病的主要机制，从理论上讲，心脏选择性的特异Ito阻滞剂应当治疗有效，但直到目前这类药物尚未研究成功。目前认为有效的药物有三种：
⑴奎尼丁：是目前唯一能显著阻断Ito电流的药物，实验结果表明，奎尼丁可纠正心电图上的异常，防止室颤的发生。
⑵异丙肾上腺素：可增强L型钙通道的钙内流 (ICa2+）并具有β-受体阻断剂的作用，使患者抬高的ST段恢复。
⑶西洛他唑：是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，其增加I ca2+ 电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。
目前这些药物治疗的循证医学资料尚少，其确切的疗效还待确定。I类抗心律失常药物能够抑制钠离子内流，使Ito电流相对性增加，诱发室颤，因此对Brugada综合征患者禁用。Ⅲ类药物（胺碘酮）和β-受体阻滞剂，对猝死无预防效果。