标题：阿德福韦酯片
摘要
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75, 76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获我国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者引。
简介
通 用 名：阿德福韦酯片
商 品 名：片剂：代丁、利福之、亿来芬、丁贺、优贺丁、阿甘定、久乐、贺维力
英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets
汉语拼音：Adefuweizhi Pian
处方类型：双轨
  阿德福韦酯分子结构本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2 - [双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其结构式为：
分 子 式：C20H32N5O8P
分 子 量：501.47
性状：本品为类白色片
贮藏：阴凉处，密封保存
适应症
本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用。可以显著抑制乙型肝炎病毒的复制。疗效显著,对拉米夫定耐药的变异株也有明显的抑制作用，解决了抗乙肝病毒药物的耐药性问题； 阿德福韦耐药相关病毒变异发生率较低，不易耐药；治疗慢性乙肝安全有效，避免肝损坏。
价格
在我国，阿德福韦价格有点偏贵，一般每盒阿德福韦价格的价格在130~200块钱。由于各地医院拉米夫定厂家和各地经济水平不一样，具体的购买价格在这个标准上下浮动，患者可以依据以下此价格做参考。
阿甘定（ 阿德福韦酯） 福建广生堂药业有限公司 10mg*10/ 盒 167元
优贺丁（阿德福韦酯） 上海益生源药业有限公司 10mg*14片/盒 160元
丁贺( 阿德福韦酯）山东鲁抗辰欣药业有限公司 10mg*7片/盒 85元
代丁（阿德福韦酯）天津药物研究院药业有限责任公司 10mg*14片/盒 120元
代丁(阿德福韦酯 ）天津药物研究院药业有限责任公司 10mg*7片/盒 100元
阿甘定（阿德福韦酯片）福建广生堂药业有限公司 10mg*14片/盒 135元
贺维力（阿德福韦酯片）葛兰素史克(天津)有限公司 10mg*14片/盒 268.2元
爱路韦（阿德福韦酯胶囊）江苏长征欣凯制药有限公司 10mg*10片/盒 100元，肝病防治中心补贴后70元

适用范围
阿德福韦酯片的临床用药指征是：主要对乙肝病毒复制活跃，组织学明显活动，ALT、AST持续升高的慢性乙肝患者均可选用。
对拉米夫定或a-干扰素治疗无效或需序贯治疗的慢性乙肝患者可以使用。对拉米夫定发生耐药变异的慢性乙肝患者可改用或加用阿德福韦酯片治疗。对于乙肝后代偿的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。  说明书
药理作用
阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
药代动力学
文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。
健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
用法和用量
患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
临床疗效
在多项针对不同类型慢性乙肝患者的随机、双盲或者开放性研究中，评估了阿德福韦酯单用或者其他治疗药物的临床疗效。研究中多采用阿德福韦酯10mg，每日1次给药，最为合适，不良反应较少，疗效显著，如果剂量过多，30mg/日，带来的疗效并未进一步提高，但出现肾损害的危险却增加了，故治疗慢性乙肝的推荐和批准剂量为10mg/次，1次/日。
不良反应
国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。最主要的不良反应就是使用阿德福韦酯有很强的潜在肾毒性，而一旦停药，病人很可能会出现肝炎加重的现象。
禁忌症
阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。(76173b)
注意事项
1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。
4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料，只有在潜在的受益肯定大于胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。由于对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。 本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未能进行研究。因此，应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施与预防免疫，以防止新生儿感染HBV。 目前尚不知阿德福韦酯是否会分泌到人乳，哺乳期妇女使用本品应避免受孕。
【儿童用药】
阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。
【老年患者用药】
阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
鉴别
取本品细粉适量（约相当于阿德福韦酯10mg），加1mol/L盐酸溶液2ml，振摇使溶解，滤过，滤液加2mol/L亚硝酸钠溶液数滴，再滴加碱性β-萘酚试液数滴，即生成红棕色溶液。
取含量均匀度项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，在259nm的波长处有最大吸收。
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

检查
溶出度取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录X C第一法），以盐酸溶液（9→1000）600ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取置五氧化二磷干燥器中经60℃减压干燥至恒重的阿德福韦酯对照品适量，用盐酸溶液（9→1000）溶解并制成每1ml中约含16μg的对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在259nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
有关物质取本品细粉适量（约相当于阿德福韦酯10mg），精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声20分钟使溶解，加流动相稀释到刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿德福韦单酯适量，加流动相稀释制成每1ml含0.1mg的溶液，作为杂质对照品溶液；分别精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释到刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件进行试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份色谱峰的峰高为满量程的20%-25%；再取供试品溶液和对照溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍。除溶液、辅料峰外，供试品溶液色谱图中如显与对照溶液中相应的已知杂质峰，其含量不得过2.5%，各杂质总量不得大于3.0%。
含量均匀度取本品1片，置100量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声20分钟使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取置五氧化二磷干燥器中经60℃减压干燥至恒重的阿德福韦酯对照品适量，加0.1mol/L盐酸溶液并定量稀释制成每1ml中约含20μg的对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在259nm的波长处测定吸光度，计算每片的含量。应符合规定（中国药典2005年版二部附录X E）。
其他应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录Ⅰ A）。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅵ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.4g，加1000ml水溶解后，用磷酸调pH至3.0）（40：60）为流动相；检测波长为261nm。理论板数按阿德福韦酯不低于3000。　
测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿德福韦酯10mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声振摇20分钟，使阿德福韦酯溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取置五氧化二磷干燥器中经60℃减压干燥至恒重的阿德福韦酯对照品适量，加流动相溶解制成每ml中约含20μg的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
相互作用
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
【药物过量】
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。76173b
【规格】
10mg
【贮藏】
阴凉处、密封保存。
【包装】
7片/瓶，14片/瓶，28片/瓶。
【有效期】
暂定18个月
【批准文号】
国药准字H20050803
【生产企业】
企业名称：天津药物研究院药业有限责任公司
【规格】
10mg
【贮藏】
阴凉处、密封保存。
【包装】
7片/瓶，14片/瓶，20片/瓶，21片/瓶，28片/瓶。
【有效期】
24个月
【批准文号】
国药准字H20080034
【生产企业】
企业名称：山东鲁抗辰欣药业有限公司
销售部门：山东鲁抗辰欣OTC事业部
特点
阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转移酶正常。
阿德福韦酯发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。
阿德福韦酯与拉米规定不交叉耐药，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦酯有轻微的肾毒性，要先查肾功能才能用药，用完1年还要复查。已有肾病的不能用。老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，用药中要多做检查。
阿德福韦酯与其他几种药物相比抗病毒作用比较弱，对乙型肝炎病毒抑制作用比较差，需要治疗的时间也长。
耐药处理
首先我们先来简单了解一下阿德福韦酯。阿德福韦酯是一种新型的抗乙肝药物，由于这种药物副作用较少、用药方便等优点，所以从出世以来一直倍受关注。其主要用于治疗体内病毒活跃、e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙肝患者。但是随着阿德福韦酯的普遍使用，阿德福韦酯耐药的现象也是越来越多。
随着肝细胞透析疗法在中国的问世，彻底解决了阿德福韦酯耐药怎么办的问题。相比传统的治疗方法，肝细胞透析疗法有着自己的显著疗效：靶向清除病毒，精准迅速高效;药效高、持续时间长;疗效快速明显;治疗乙肝彻底;完全无副作用;节省费用、治疗方便，也不影响患者正常的工作、生活和学习等等。
最新研究
阿德福韦酯(Hepsera®，贺维力®)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA　批准在美国上市，我国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。
关于临床疗效， HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者， Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P=0.049和P=0.011)。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转(<400拷贝/ml)，75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10 mg/日或30 mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10 mg治疗48、96、144周后，HBV DNA低于可检出水平(<3log10 拷贝/ml)的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。
国内阿德福韦酯Ⅲ期临床试验共入组480例HBeAg阳性患者，年龄18～65岁，ALT在筛选前6个月内曾经≥2×ULN， 筛选时>1×ULN，HBV DNA≥106拷贝/ml。治疗12周时，发现阿德福韦酯组血清HBV DNA水平降低的中位数为3.4log10拷贝/ml，安慰剂组为0.1log10拷贝/ml (p<0.001)，阿德福韦酯组ALT复常率为42.4%，安慰剂组为13.9%(p<0.001)。继续治疗52周时，HBV DNA降低的中位数为4.5log10拷贝/ml，ALT复常率增加到78.6%，HBeAg消失率为13%，HBeAg血清转换比率为8%。上述结果与国际Ⅲ期临床研究结果相似，提示阿德福韦酯起效时间较快。
关于HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者，. Hadziyannis等给予185例HBeAg 阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10 mg/日或安慰剂治疗48周。结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01)；治疗组51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平(P<0.001)；治疗组患者HBV DNA水平降幅也显著大于安慰剂组(P<0.001)；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01)。该研究同样显示阿德福韦酯10 mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提高HBV DNA阴转率(PCR检测不出的水平)，ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBV DNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。目前该研究仍在继续中。
拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者， Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10 mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10 mg/日组。在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001)；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBV DNA复制；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。
.... David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBV DNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30% HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。
对于终末期慢性乙肝肝移植患者， 拉米夫定在预防终末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前对拉米夫定已耐药的HBV感染患者，肝移植后可再感染并导致疾病的迅速进展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后对拉米夫定易产生耐药从而导致乙肝迅速复发，预后差。Schiff等应用阿德福韦酯治疗324例拉米夫定耐药终末期慢性乙肝的研究结果显示，肝移植前后拉米夫定耐药变异者，阿德福韦酯能显著改善临床和生化学指标，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以进行肝移植或部分患者避免进行肝移植，或延缓移植时间；使患者1年生存率在移植前达84%、移植后达93%。
关于 疗效持久性， 核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。结果显示，停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周(p=0.0216)，提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者(4%)出现ALT反跳(≥10×ULN)，但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。
关于耐 药， 初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN(门冬酰胺)236T(苏氨酸)替代耐药变异。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。
关于 安全性与耐受性， 临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10 mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。
应用
阿德福韦酯是新代抗病毒的核苷酸类似物，适用于需长期用药和拉米夫定已发生耐药者。对HBV的起效时间较缓慢，但发生耐药的几率少，药效后劲强，且对已产生病毒变异者亦有效，是目前对有耐药性病例治疗的最佳替代药物，解决了HBV耐药性的难题。2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎和对拉米夫定耐药的代偿性和失代偿肝硬化病例，并具有良好的安全性。