标题：氯氮平
基本信息
中文名称 氯氮平
CAS NO. 5786-21-0
中文别名 氯扎平
英文名称 clozapine
英文别名 Clozapine [USAN:INN:BAN]; Clozapine; 5H-Dibenzo(b,e)(1,4)diazepine, 8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-; 8-Chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo(b,e)(1,4)diazepine; BRN 0764984; CCRIS 9171; Clorazil; Clozapin; Clozapina; Clozapina [INN-Spanish]; Clozapinum; Clozapinum [INN-Latin]; Clozaril; Fazaclo; Fazaclo ODT; HF-1854; HSDB 6478; Iprox; LX 100-129; Leponex; UNII-J60AR2IKIC; W-801; 8-chloro-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine[1]
EINECS 227-313-7
分子式 C18H19CLN4
分子量 326.83
不良反应
1、镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多，常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速。
2、常见食欲增加和体重增加。
3、可引起心电图异常改变。可引起脑电图改变或癫痫发作。
4、也可引起血糖增高。
5、严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。
6、可引起尿失禁或中枢系统紊乱，临床上应该慎用或不用。
适应症
本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。
用法用量
口服 从小剂量开始，首次剂量为一次25mg，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日200~400mg，高量可达一日600mg。维持量为一日 100~200mg。
禁忌症：
严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用。对本品过敏者禁用。
注意事项
1、 出现过敏性皮疹及恶性综合征应立即停药并进行相应的处理。 2、 中枢神经抑制状态者慎用。尿潴留患者慎用。 3、 治疗头3个月内应坚持每1-2周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。 4、 定期检查肝功能与心电图。 5、 定期检查血糖，避免发生糖尿病或酮症酸中毒。 6、 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。 7、 用药期间出现不明原因发热，应暂停用药。
孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
儿童用药：12岁以下儿童不宜使用。
老年患者用药：慎用或使用低剂量。
药物作用
1、本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用。
2、本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险。
3、本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用。
4、本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用，可加重骨髓抑制作用。
5、本品与碳酸锂合用，有增加惊厥、恶性综合征、精神错乱与肌张力障碍的危险。
6、本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平。
7、本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高，并有报道诱发癫痫发作。
解救措施
药物过量 中毒症状： 最常见的症状和包括谵妄、昏迷、心动过速、低血压、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌过多等，也有发生癫痫的报道。
处理： 建立和维持呼吸道通畅，及时催吐和洗胃，并依病情给予对症治疗及支持疗法。
中毒主要症状为呼吸抑制（呼吸表浅，不规则）、血压和体温下降、发绀、脊反射减弱或消失、昏睡甚至昏迷，最后因呼吸麻痹而死亡。应争取时间及早抢救： 　
1、解毒：(1)洗胃：中毒不久者可用1:2000～1:5000高锰酸钾溶液或5%碳酸氢钠、温热生理盐水洗胃。(2)导泻：50%硫酸钠40ml。因微量Mg2+吸收可加深中枢抑制，故忌用硫酸镁。(3)利尿：静滴10%GS加速尿，可加速药物排出；50%GS静注或甘露醇静滴控制脑水肿并加速药物排出；长效或中效类属弱酸性，中毒时可静滴碳酸氢钠或乳酸钠溶液碱化尿液，增加其水溶性，减少肾小管重吸收而促进排泄。 　
2、对症：(1)呼吸抑制：输氧、人工呼吸，严重者可注射美解眠或回苏灵，但须慎用，切勿过量。(2)血压偏低：输液或用新福林、阿拉明等升压药。(3)注意保温，加强护理，用抗菌药预防感染。
临床研究
【功效主治】 本品不仅对精神病阳性症状有效,对阴性症状也有一定效果.适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型,对幻觉妄想型、青春型效果好.也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如:抑郁、负罪感、焦虑).对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人,改用本品可能有效.本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想.因导致粒细胞减少症,一般不宜作为首选药。 【化学成分】 本品主要成份为：氯氮平。其化学名称为：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓（卓加一草字头）。
分子式：C18H19ClN4
分子量：326.84
【药理作用】 本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药.对脑内5-羟色胺(5-HT2A)受体和多巴胺(DA1)受体的阻滞作用较强,对多巴胺(DA4)受体的也有阻滞作用,对多巴胺(DA2)受体的阻滞作用较弱,此外还有抗胆碱(M1),抗组胺(H1)及抗a-肾上腺素受体作用,锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻,一般不引起血中泌乳素增高.能直接抑制脑干网状结构上行激活系统,具有强大镇静催眠作用，用于治疗多种类型的神经分裂症。
【药物相互作用】 1 本品与乙醇或与其他中枢神经系统抑制药合用可增加中枢抑制作用
2 本品与抗高血压药合用有增加体位性低血压的危险
3 本品与抗胆碱药合用可增加抗胆碱作用
4 本品与地高辛、肝素、苯妥英、华法令合用,可加重骨髓抑制作用
5 本品与碳酸锂合用,有增加惊厥、恶性综合症、精神错乱与肌张力障碍的危险
6 本品与氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等抗抑郁药合用可升高血浆氯氮平与去甲氯氮平水平
7 本品与大环内酯类抗生素合用可使血浆氯氮平浓度显著升高,并有报道诱发癫痫发作
【不良反应】 1 镇静作用强和抗胆碱能不良反应较多,常见有头晕、无力、嗜睡、多汗、流涎、恶心、呕吐、口干、便秘、体位性低血压、心动过速
2 常见食欲增加和体重增加
3 可引起心电图异常改变.可引起脑电图改变或癫痫发作
4 也可引起血糖增高
5 严重不良反应为粒细胞缺乏症及继发性感染。
【禁忌症】 严重心、肝、肾疾患、昏迷、谵妄、低血压、癫痫、青光眼、骨髓抑制或白细胞减少者禁用.对本品过敏者禁用
【临床应用】
氯氮平在临床上面广泛用于失眠、抑郁症、癫痫等神经系统疾病的控制，起效较快，但副作用也相对明显。如果长期使用产生药物依赖性，应尽量酌减使用并同时采用中药治疗，另外，患者应该培养起较好的生活习惯，如晚饭后多散步，平常多运动等等，这些对于患者的恢复均有很好的帮助。
药物分析
方法名称： 氯氮平—氯氮平的测定—非水溶液滴定法
应用范围： 本方法采用非水溶液滴定法测定氯氮平（C18H19ClN4）的含量。
本方法适用于氯氮平的含量测定。
方法原理： 取供试品适量，加冰醋酸溶解，以结晶紫为指示液，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于16.34mg的C18H19ClN4，计算，即得。
试剂： 1 水（新沸放置至室温）
2. 冰醋酸
3. 结晶紫指示液
4. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
5. 基准邻苯二甲酸氢钾
仪器设备：
试样制备： 1. 结晶紫指示液
取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
2. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，摇匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定法测定本液的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%~0.2%。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。
3. 基准邻苯二甲酸氢钾
贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。
操作步骤： 取本品约0.1g，精密称定，加冰醋酸20mL溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显亮绿色，并将滴定结果用空白试验校正。
注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。
参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.771。
2010版药典
氯氮平
Lvdanping
Clozapine
书页号：2005年版二部－772
[增订]
【鉴别】 （3） 取本品和氯氮平对照品适量，分别加甲醇适量溶解后，用流动相稀释制成浓度为50μg/ml的供试品溶液和对照品溶液，按有关物质项下的色谱条件注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】 有关物质 取本品约25mg，置50ml量瓶中，加甲醇10ml，超声5分钟使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取本品约10mg，加0.1mol/L盐酸溶液5ml使溶解，于90℃水浴加热2小时后，冷却，转移至100ml量瓶中，加水15ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，加供试品溶液10ml，混匀，作为分离度试验溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱，以甲醇-0.4%三乙胺溶液（70∶30）为流动相；检测波长为257nm。取分离度试验溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，氯氮平色谱峰与相邻色谱峰的分离度应符合规定。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%～25%。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.6%）。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。
[修订]
【检查】 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
【含量测定】 取本品约0.1g，精密称定，加无水冰醋酸50ml使溶解，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）照电位滴定法（附录Ⅶ A）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于16.34mg的C18H19ClN4。
安全术语
S26In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。
风险术语
R22Harmful if swallowed.
吞食有害。
R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。
物质毒性
文献、期刊报道的毒性作用试验数据编号
毒性类型
测试方法
测试对象
使用剂量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年女性
168 mg/kg/4W-I
1.血液毒性——粒细胞缺乏症2.营养和代谢系统毒性——体温升高
2
急性毒性
口服
成年女性
104 mg/kg/26D-I
1.血液毒性——嗜酸性粒细胞增多
3
急性毒性
口服
成年男性
3280 mg/kg/82W-I
1.血液毒性——粒细胞缺乏症
4
急性毒性
口服
儿童
4762 ug/kg
1.行为毒性——共济失调2.行为毒性——肌肉收缩或痉挛3.行为毒性——精神受到抑制
5
急性毒性
口服
成年男性
5357 ug/kg/5D-I
1.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲2.行为毒性——精神受到抑制3.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
6
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg/60D-I
1.行为毒性——肌肉收缩或痉挛
7
急性毒性
口服
成年女性
20 mg/kg
1.行为毒性——昏迷2.胃肠道毒性——胰腺结构和功能发生变化3.血液毒性——白细胞减少
8
急性毒性
口服
成年女性
280 mg/kg/5W-I
1.肝毒性——肝炎 （肝细胞坏死），扩散2.血液毒性——嗜酸性粒细胞增多
9
急性毒性
口服
成年男性
27 mg/kg/13D-I
1.自主神经毒性——平滑肌松弛2.行为毒性——出现幻觉，感知扭曲3.行为毒性——共济失调
10
急性毒性
口服
人类
5 mg/kg/7D-I
1.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
11
急性毒性
口服
成年男性
4286 ug/kg/11D-I
1.胃肠道毒性——运动过度、腹泻2.血液毒性——血细胞计数变化3.营养和代谢系统毒性——体温升高
12
急性毒性
口服
成年女性
28 mg/kg/2W-I
1.胃肠道毒性——胰腺结构和功能发生变化
13
急性毒性
口服
成年男性
2211 mg/kg/37W-I
1.血液毒性——血清成分发生变化 （如TP、胆红素、胆固醇）2.生化毒性——抑制或诱导其他酶
14
急性毒性
口服
成年男性
270 mg/kg/6W-I
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——气管、支气管的结构、功能发生变化2.胃肠道毒性——运动过度、腹泻3.血液毒性——粒细胞缺乏症
15
急性毒性
口服
成年男性
86 mg/kg/15D-I
1.心脏毒性——心率增加，血压没有下降2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他变化3.营养和代谢系统毒性——体温升高
16
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg
1.行为毒性——肌肉收缩或痉挛2.行为毒性——昏迷3.心脏毒性——心率增加，血压没有下降
17
急性毒性
口服
成年女性
96 mg/kg/48D-I
1.血液毒性——白细胞减少2.血液毒性——粒细胞缺乏症
18
急性毒性
口服
成年男性
40 mg/kg
1.行为毒性——昏迷2.血管毒性——血压调节能力下降3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
19
急性毒性
口服
大鼠
251 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
20
急性毒性
皮下注射
大鼠
240 mg/kg
1.行为毒性——睡眠时间发生变化 （包括翻正反射变化）2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
21
急性毒性
静脉注射
大鼠
41600 ug/kg
1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响2.行为毒性——共济失调3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
22
急性毒性
肌肉注射
大鼠
210 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
23
急性毒性
口服
小鼠
150 mg/kg
1.营养和代谢系统毒性——体温下降
24
急性毒性
腹腔注射
小鼠
90 mg/kg
1.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响2.行为毒性——肌肉收缩或痉挛3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困难
25
急性毒性
皮下注射
小鼠
194 mg/kg
1.行为毒性——嗜睡 2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响3.行为毒性——兴奋
26
急性毒性
静脉注射
小鼠
36500 ug/kg
1.行为毒性——嗜睡 2.行为毒性——惊厥或癫痫发作阈值受到影响3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
27
急性毒性
口服
狗
145 mg/kg
1.胃肠道毒性——恶心、呕吐
28
急性毒性
口服
豚鼠
510 mg/kg
详细作用没有报告除致死剂量以外的其他值
29
慢性毒性
口服
大鼠
900 mg/kg/30D-I
1.肝毒性——肝重量发生变化2.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
30
慢性毒性
口服
大鼠
3650 mg/kg/1Y-I
1.行为毒性——嗜睡 2.肝毒性——其他变化3.营养和代谢系统毒性——体重下降或体重增加速率下降
31
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
504 mg/kg/21D-I
1.行为毒性——自闭症2.营养和代谢系统毒性——体温下降
32
慢性毒性
口服
狗
6320 mg/kg/52W-I
1.眼毒性——流泪2.行为毒性——嗜睡 3.胃肠道毒性——唾液腺的结构或功能发生变化
33
慢性毒性
口服
猴
14560 mg/kg/2Y-I
1.眼毒性——上睑下垂2.行为毒性——嗜睡 3.心脏毒性——其他变化
34
突变毒性
口服
果蝇
2 mg/2D
35
突变毒性
人类淋巴细胞
10 mg/L
36
生殖毒性
口服
大鼠
1080 mg/kg，雌性受孕 16-22 天后
1.生殖毒性——影响新生儿活力指数（如在出生第4天还活着）2.生殖毒性——其他变化 3.生殖毒性——新生儿体重增加量减少
37
生殖毒性
口服
大鼠
24 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后
1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升2.生殖毒性——肌肉骨骼系统发育异常3.生殖毒性——其他变化
38
生殖毒性
口服
大鼠
96 mg/kg，雌性受孕 9-14 天后
1.生殖毒性——影响新生儿活产指数
39
生殖毒性
口服
小鼠
48 mg/kg，雌性受孕 7-12 天后
1.生殖毒性——胎儿毒性（如胎儿发育不良，但不至死亡）
[2-29]