标题：毛细胞性白血病
疾病简介
  毛细胞性白血病(图1)毛细胞白血病是一种特殊类型的慢性淋巴细胞白血病。此种病的本质尚未十分明确，多见于40岁以上男性。毛细胞白血病是一种进展缓慢的淋巴增殖性慢性白血病。以贫血、出血、脾脏肿大及外周血及骨髓出现大量边缘不整齐呈伪足状或纤毛样突出的白细胞为特征。由于毛细胞的胞浆有突起，并且纤细如毛，故因此而得名。根据细胞表面的免疫球蛋白模式，推测毛细胞为分化阻滞在慢性淋巴细胞白血病与多发性骨髓瘤之间的比较成熟的B细胞阶段。中数生存期为5～6年，最长可达30年。本病发病率占白血病的2%，男女发病比例：3.5～6：1，发病年龄一般在40～60岁之间，男性平均发病年龄为49岁，女性为47岁。本病的病因同其他白血病。 本病最早于1923年描述，开始称为白血病样网状内皮细胞增生，毛细胞的概念自70年代中期才开始采用。后来逐渐发现HCL的毛细胞常有单克隆免疫球蛋白基因重排，表达pan-B细胞分化抗原，提示HCL为一种B细胞恶性肿瘤。80年代中期以前这类疾病对大多数治疗药物无效，主要的治疗手段是脾切除。80年代中期发现一些新的药物（如2-chlorodeoxyadenosine）对HCL较敏感，改善了其预后，目前认为HCL是一种有治愈可能的疾病。
主要症状
  毛细胞性白血病(图2)病起病隐袭，出现症状至确诊的时间平均为1年。常见的临床表现为面色苍白、乏力、眩晕及心悸；出血常表现为瘀点或瘀斑、鼻衄或齿龈出血等；约1/4的患者出现感染，以上呼吸道感染为多见。检查可发现：脾脏显著肿大，占78%～92%，大多在肋下6cm以上；极少的病人兼有肝肿大。占31%～50%，常在肋下1～3cm；浅表及深部淋巴结不大或轻度肿大（7.3%）。
外周血象：多数患者呈全血细胞减少，贫血多为正色素正细胞性贫血，个别为溶血性贫血；白细胞在5.0×109/L以下者约占50%，在（1.0～3.0）×109/L之间者约占20%，仅5%的患者白细胞超过10.0×109/L。外周血可见到毛细胞，其出现频率不一，在0～95%之间，白细胞总数越高，则毛细胞出现率也越高。血小板减少，69%～94%的患者低于100×109/L，伴有巨脾者，血小板减少更为明显。少数病例白细胞数不减少，甚至增加，中性粒细胞和单核细胞绝对值也不减少，此种病例称为毛细胞白血病的变异形，又称Ⅱ型毛细胞白血病。
骨髓象：骨髓穿刺常为"干抽"，若穿刺成功可见浆细胞增多，髓系列细胞减少，尤以粒细胞减少为甚，淋巴细胞相对增多。骨髓涂片中毛细胞出现率与外周血象基本相同。而骨髓活检结果可见较多的毛细胞浸润，呈散在分布，一般不见分裂象。嗜银染色可见纤维增生，在细胞间可见到厚而较致密的网硬蛋白增加，为造成骨髓"干抽"的原因。
形态特征
  毛细胞性白血病(图3)外周血或骨髓中发现特征性的毛细胞是本病诊断的主要依据。以B淋巴细胞表面出现毛状突起为特征，这种现象在相差显微镜及扫描电镜下特别清楚。普通光学显微镜观察1.普通光学显微镜观察：胞体稍大，直径约12μm～20μm，形态不一，可见到圆型、椭圆型或多角型，胞浆周边不规则呈锯齿状或伪足突起，有时呈细长毛发状伸出；细胞核呈椭圆型或凹陷核裂；染色质致密或疏松，偶见核仁；胞浆中等量，瑞氏染色呈天蓝色。相差显微镜观察2.相差显微镜观察：用相差显微镜观察新鲜标本对毛细胞更易辨认，在细胞分散充分的标本中可见细长毛发状的胞浆突起，有时可见到毛的活动以及毛相交的吸附现象。电子显微镜观察  毛细胞性白血病(图4)3.电子显微镜观察：扫描电镜观察可见细胞表面有较多散射的细长毛状突起，最长可达4μm，延伸的毛有交叉现象；另一部分细胞表面呈皱折状突起。透射电镜为另一种识别毛细胞的手段，除表面有伪足突出外，胞浆内可见核糖体板层复合物（RLC），高尔基体发达。细胞化学染色4.细胞化学染色：糖原染色（PAS）一般呈阴性反应，少数呈阳性或弱阳性，且不被氧化钠所抑制；核糖核酸呈一般阳性反应；酸性磷酸酶（ACP）阳性不被酒石酸盐所抑制（TRAP）（淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞可被抑制；非特异性酯酶（αNAE）阳性率为44%，表现为弥散性分布的细小颗粒以及聚集成半月型的粗颗粒，不被氟化纳抑制（单核细胞、浆细胞和巨噬细胞被抑制）。TRAP和αNAE均阳性则诊断意义更大。免疫球蛋白表型  毛细胞性白血病(图5)5.免疫球蛋白表型：属于成熟B淋巴细胞，膜表面免疫球蛋白（SmIg）大部分阳性；有人提出同时存在CD22和CD11c是特别可靠的毛细胞表面抗原标记。6.TPA反应：毛细胞及Ⅱ型毛细胞在体外培养，对小剂量TPA反应极为迅速，24小时内细胞可完全贴壁，并伴有长枝状突起，幼淋巴细胞白血病无此反应。毛细胞白血病变异形的毛细胞多数有核仁，胞浆绒毛较多。超微结构显示，细胞核圆形、居中，多数细胞有一个中等大的核仁，染色质在核周浓集，无RLC，细胞表面可见短绒毛及宽大皱折，其间夹杂着长绒毛，还有少数细胞表面有球状突起。细胞膜单克隆抗体表型为：αHC2只对毛细胞白血病有反应，而对Ⅱ型毛细胞白血病无反应；表面免疫球蛋白荧光强度：毛细胞白血病IgG/IgA/IgM为++/+++，而Ⅱ型毛细胞白血病则为IgG+，B-幼淋巴细胞白血病IgM/IgD为++/+++。细胞容积：毛细胞白血病偏大，Ⅱ型毛细胞白血病居中，B-幼淋巴细胞白血病偏小。
疾病病理
  毛细胞性白血病(图6)致病因素：1.感染性单核细胞增多症；2.化学药品（如农药等）；3.EB病毒感染的。致病机理：HCL多见于男性，约为女性的4倍；家族患病亦有报道。尽管没有发现HCL的发生与哪种人类白细胞抗原（HLA）单型有关，单在家族性病例中发现累及相同的HLA单型，推测HCL的发生可能有遗传学基础。毛细胞是恶性B淋巴细胞，常有单克隆免疫球蛋白基因重排，表达pan–B细胞表面分化抗原CD19、CD20、CD22和单克隆表面免疫球蛋白，常有多种重链表型；IgG阳性细胞主要表达IgG3。毛细胞常表达IgG3、IgA和早期浆细胞标记PGA—1，而无CD21表达，说明细胞起源于B细胞发生的晚期(如前浆细胞)。HCL免疫球蛋白可变区基因的体突变提示毛细胞处于D细胞分化过程的滤泡后中心阶段，可能为记忆D细胞阶段。毛细胞还可表达B细胞不常见的表面抗原，包括CDllc、CD25、CDl03。毛细胞可以加工细胞因子(TNF—a。)，可能与其临床特征有关，如红系造血受损、全血细胞减少。
病理变化：主要为毛细胞的浸润，浸润脾脏所致的进行性脾肿大和脾功能亢进，组织学检查显示脾脏正常结构完全破坏，脾小体萎缩，毛细胞在脾穿刺液涂片中占80%～100%。浸润骨髓造成血功能抑制，导致任1项血细胞减少，以血小板减少及中性粒细胞减少最常见，多数病人尚有单核细胞减少。
疾病治疗
治疗时机  毛细胞性白血病(图7)毛细胞白血病相对急性白血病来说进展缓慢，不同个体间的临床表现、实验室检查以及细胞增殖特性差异较大。有些病人发展较快，脾大突出和血细胞减少明显，需要积极治疗。约10%的患者病情相对平稳，无任何症状，脾肿大不明显，外周血象保持足够数量的正常血细胞，这类患者可暂不予以治疗，其带病生存可达数年或十余年。治疗方法：大多数患者可用瘤可宁治疗，其特点是价格便宜，服用方便。联合化疗主要针对进展迅速的患者。脾肿大伴有白细胞减少的患者，首选的治疗方法应是脾切除。对于脾脏肋下不能触及的患者是否需要脾切治疗，目前意见尚未统一，有人认为切脾无益，有人认为如果伴有显著的血细胞减少的患者脾切除治疗可能有益。由于干扰素价格较昂贵，其适应症应为脾不能触及而骨髓有弥漫性浸润者，或不能接受脾切的患者，在此种情况下可用干扰素代替脾切治疗。另外，干扰素还可用于脾切后复发的病人。2-脱氧助间型霉素可保留在其他治疗方法无效时使用，因为该药目前仅限于临床实验研究阶段，且尚无商品制剂，远期疗效正在观察之中。治疗方法一、化疗： 
  毛细胞性白血病(图8)1.瘤可宁：对血细胞减少的恢复及降低毛细胞负荷均有较好的疗效。常用剂量为4mg/日，连续口服6个月以上。2.氨甲喋呤：有报道用氨甲喋呤治疗脾切后复发的患者有较好的疗效。用法为氨甲喋呤2g/㎡，1小时内静脉滴注，然后用甲酰四氢叶酸钙解救，用量为25mg/㎡，q6h，需用8次以上。每次化疗间隔4～6周，一般需用6个疗程以上。
3．联合化疗：联合化疗可试用于进展较快的患者，选择对淋巴细胞系相对敏感的药物组成的方案。有人用强化疗治疗本病，药用柔红霉素450mg/㎡，静脉滴注，第1天；阿糖胞苷200mg/㎡，持续静脉滴注，第1～5天；环磷酰胺200mg/㎡，静脉滴注，第5天。虽然强化疗能使病人获得长期缓解，但治疗相关死亡率较高，因此风险较大，应严格掌握适应症，权衡利弊选择性使用。
二、2-脱氧助间型霉素（2-deoxycoformycin，DCF）
该药是从streptomycesantibioticus培养液中分离出来的一种核苷酸，对淋巴组织中活性最高的腺苷脱氨酶（ADA）有强大的抑制作用。已用于治疗淋巴增殖性疾病，有报道治疗本病的完全缓解率为56%～90%，远期疗效正在观察中。用量为4～5mg/㎡，每2周用药1次。主要副作用为肾脏毒性、神经系统毒性和免疫抑制所致的感染。
  毛细胞性白血病(图9)三、干扰素：干扰素能使本病患者的外周血得到暂时恢复，但并不是根治措施，停用后多数患者终将复发。主要用于切脾后复发，并有进行性血细胞减少或需反复输血的病人；对于脾大不明显而骨髓有弥漫性浸润的患者，其切脾后缓解率低，缓解期短，在此种情况下干扰素可考虑作为首选治疗措施。常用α-干扰素，剂量为2×106IU/㎡，每周3次，肌肉注射。总有效率约90%，但完全缓解率仅为4%～32%。经治1年后无症状者应停用，继续用药虽可推迟疾病的复发，但并不提高完全缓解率，也不改变停药后缓解期。复发常发生于停药后的3～25个月，停药后复发的患者再用干扰素治疗往往仍能取效。四、激素：肾上腺糖皮质激素对少数患者骨髓功能有改善作用，并能使脾脏缩小，疗效短暂。该药有增加感染的危险，主要用于有免疫并发症的患者，如血管炎综合征等。对于有骨髓衰竭而出现的血细胞减少的患者可考虑给予雄性激素，如康力隆等。
五、脾切除：毛细胞白血病患者肿大的脾脏对红细胞储量极大，可达全身红细胞总量的15%～48%，伴有脾肿大的患者均有不同程度的稀释性血细胞减少，其减少的程度与脾肿大的程度相平行。另外，毛细胞生长需要特殊的微环境，通常只在脾脏和骨髓内才能良好生长，因而脾脏蓄积了大量瘤细胞，脾切除后可以消除脾功能亢进症状，同时也除掉了"瘤细胞库"。切脾对改善本病患者的血象有明显的疗效，完全缓解率可达40%～67%，中数缓解期为8.3～18.8个月，获长期缓解者约占10%。脾切除病人的生存期可延长。术后血小板恢复最快，中性粒细胞恢复较差。
六、放射治疗：主要用于脾区照射或有压迫症状的肿大淋巴结。每疗程照射400～900cGy。
七、白细胞单采术：适用于白血病明显增高的患者，其疗效短暂，远期效果不佳，为临时治疗措施。
八、骨髓移植：骨髓移植治疗本病的报道较少，远期疗效目前尚不清楚。对于年龄较轻，又有合适供髓者，可使用异基因骨髓移植治疗。治疗方案脾切除对该病疗效肯定，可使全细胞减少和脉管炎得到缓解。
术前准备：
1.对门静脉高压患者，术前应改善肝功能，纠正出血倾向。
2.对某些严重贫血者，应反复多次输血后，再行脾切除。
3.对长期使用激素者，应预防性使用抗生素。
4.按普外科腹部手术前准备。
麻醉要求：
气管内插管麻醉。
术中注意点：
1.手术可取左侧肋缘下或上腹正中“L”形切口，术野显露充分。
2.切睥前宜先结扎脾动脉。
3.脾切除后，脾窝应放置引流管。
4.血液病患者须将副脾一并切除。
5.切除脾脏时注意不要损伤胰尾部，以免术后发生胰瘘。
术后处理：
1.按一般腹部手术后处理。
2.引流管一般于术后24～48h拔除。
3.术后每日查白细胞和血小板。术后当血小板超过(0.8～1)×1012／L时，应行抗凝治疗。手术方案脾切除对该病疗效肯定，可使全细胞减少和脉管炎得到缓解。
1.对门静脉高压患者，术前应改善肝功能，纠正出血倾向。
2.对某些严重贫血者，应反复多次输血后，再行脾切除。
3.对长期使用激素者，应预防性使用抗生素。
4.按普外科腹部手术前准备。手术要点1.手术可取左侧肋缘下或上腹正中“L”形切口，术野显露充分。
2.切睥前宜先结扎脾动脉。
3.脾切除后，脾窝应放置引流管。
4.血液病患者须将副脾一并切除。
5.切除脾脏时注意不要损伤胰尾部，以免术后发生胰瘘。术后处理1.按一般腹部手术后处理。 
2.引流管一般于术后24～48h拔除。
3.术后每日查白细胞和血小板。术后当血小板超过(0.8～1)×1012／L时，应行抗凝治疗。疗效评价1.完全缓解：体征完全恢复正常，血红蛋白≥120g/L，血小板≥100×109/L，中性粒细胞≥1.5×109/L，外周血及骨髓中毛细胞均消失。骨髓活检证实为缓解，网状纤维减少，恢复到正常。
2.病理缓解：骨髓或其活检毛细胞>5%，但比原有基础减少50%。血象改善如上述。血液缓解：血象改善如上。骨髓象或活检中毛细胞数量改善不大或减少不到50%。
3.进步：任何1系血象改善或恢复正常。如治疗前为正常，治疗后反而退步者不列入此。
4.无效：以上各项均未达到标准。
相关信息
与普通人群相比，毛细胞性白血病生存者患霍奇金淋巴瘤的风险增加6.6倍，非霍奇金淋巴瘤风险增加5倍，甲状腺癌风险增加3.6倍。
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Hisada博士报告，相比之下，毛细胞性白血病生存者肺癌发生风险略低。与普通人群相比，毛细胞性白血病生存者的心血管和脑血管疾病死亡风险也较低。他说，进一步的研究应该阐明治疗方案、免疫学损伤、自然史、诊断分类错误和吸烟改变等因素对毛细胞性白血病第2种癌症发生风险的影响。