标题：无创DNA产前检测技术
简述
针对发育中胎儿的染色体异常的检测方法有多种，包括无创DNA产前检测，又称为无创产前DNA检测、无创胎儿染色体非整倍体检测等。根据国际权威学术组织美国妇产科医师学院委员会[1]，无创产前DNA检测（Ininvasive Prenatal DNA testing）是应用最广泛的技术名称。
  抽血无创DNA产前检测技术仅需采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段（包含胎儿游离DNA）进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息，从而检测胎儿是否患21三体综合征(唐氏综合征)、18三体综合征(爱德华氏综合征)、13三体综合征(帕陶氏综合征)三大染色体疾病。[2]
理论依据
  母体血浆中含有胎儿游离DNA，为该项目提供现实依据。 胎儿染色体异常会带来母体中DNA含量微量变化，通过深度测序及生物信息可分析检测到该变化，为项目提供理论依据。
新一代高通量测序、信息分析平台为深度挖掘母体血浆中胎儿游离DNA信息提供技术依据。
研究进展
作为一种对胎儿染色体非整倍体筛查手段，无创产前DNA测试，使用来自于孕妇血浆的无细胞胎儿DNA进行检测。这些DNA学术上也被称为循环游离胎儿DNA，浓度约3-13%，被认为主要来自胎盘，并在分娩后数小时内从母体血液中清除。无创产前DNA分析已在临床上用于胎儿非整倍体风险检测。
  1969年首次报道发现母体外周血中存在胎儿细胞，经过几十年研究发现其含量极低且存在时间较长，这些特点使其在产前诊断领域的应用受到较大的限制。 　
1997年香港中文大学卢煜明 (Dennis Lo) 教授发现母体外周血浆中存在游离胎儿DNA[3]，随孕周增加稳定存在，且随孕妇分娩快速消失，可以作为非创伤性产前诊断的理想材料。
母体外周血浆中胎儿游离DNA含量大概占全部游离DNA的3-13%，也有不同研究认为其含量稍高。由于大量来源于母体背景的游离DNA影响，需要选择超级灵敏的新一代分子生物学技术才可以在大数据量水平上对胎儿游离DNA的碱基序列做出准确判断。 早期的研究中，无创产前DNA分析对三体胎儿检测需要多个胎盘DNA或RNA标记，这使得试验非常耗时和昂贵[4]。经过改进和优化的技术称为大规模并行基因组测序技术，它使用一个高度敏感的检测方法，可以量化千万数量的DNA片段，与早期的技术相比，其可以准确地检测出13三体、18三体和21三体综合征。
2007年，周代星博士，香港中文大学Dennis Lo教授，以及现任美国约翰霍普金斯教授的高远博士，开始合作研]究非侵入性的产前遗传学检测技术，首先于21号染色体三体综合征（即唐氏综合征）取得突破.
2010年，周代星博士，高扬博士等率领贝瑞和康团队探索针对唐氏综合征的无创DNA产前检测的临床应用，同时继续追求创新研发，实现了在唐氏综合征基础上对胎儿的爱德华综合征（T18）、帕套综合征(T13)染色体疾病的产前检测.
2010年贝瑞和康与湘雅医院产前诊断中心、国家医学遗传学重点实验室、湖南家辉遗传专科医院合作进行一期临床试验——大规模基于新一代测序技术的新型无创DNA产前检测临床研究。
2011年5月，北京贝瑞和康与北京协和医院正式合作，整合双方的技术平台优势，开展高特异性、高灵敏度、高准确性的无创DNA产前诊断工作，对2200份大规模临床样本进行结果分析，从而对该技术的卫生经济学指标进行科学评价。
临床试验
2010年初，贝瑞和康与中南大学湘雅医院产前诊断中心合作，开展针对无创DNA产前检测技术的一期临床试验——大规模基于新一代测序技术的新型无创DNA产前检测临床研究。一期临床试验采取回顾性实验设计，检测样本均由中南大学湘雅医院收集，且全部样本均有胎儿羊水或者脐血核型检测结果作为对照。
2011年7月 ，贝瑞和康研发团队与湖南湘雅医院产前诊断中心合作在国内率先发布“大规模基于新一代测序技术的新型无创DNA产前检测临床研究”。　[5]
该试验是按照国际标准，对接近500例临床样本的母体外周血中游离DNA进行高覆盖度测序，利用贝瑞和康主创新研发的无创DNA产前检测技术体系对游离DNA中的胎儿DNA进行分析并对其遗传状态做出判断，检出率达到100%，同时阳性预测准确率高达100%，并且一次性通过权威的临床试验专家组的审批。
阶段性研究成果已经陆续在去年11月份中国工程院医院卫生学部举办的“建立严重致愚、致残、致死性遗传病的诊断、产前诊断全国网络研讨会”、2011年4月卫生部组织的全国产前诊断专家研讨会和2011年5月份的全国检验医学学术会议上进行了公布。
2011年12月30日，湖南家辉遗传专科医院（即中南大学湘雅医院产前诊断中心、国家医学遗传学重点实验室）已经获得湖南卫生厅批准，将贝瑞和康的无创检测技术作为特殊技术项目准入，加到执业许可范围内，是国内唯一一家能够正式开展该技术的机构。就各大染色体检测的准确率来看，湖南家辉遗传医院与贝瑞和康合作开发的无创DNA产前检测技术位居世界领先水平。
2012年5月，由北京协和医院与北京贝瑞和康生物技术有限公司联合进行的针对胎儿染色体非整倍 体疾病的大规模无创DNA产前检测临床试验顺利完成。[6]
该试验是国际上首个大规模前瞻性的针对胎儿染色体非整倍体疾病的无创DNA产前检测临床试验。本次临床试验的结果显示，无创DNA产前检测技术对于孕12周以上胎儿的三大染色体非整倍体疾病（唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征）的准确率接近100%，假阳性率为0.05%。该结论与2011年由湘雅医院和贝瑞和康共同完成的回顾性临床试验结果几乎完全一致。
该临床试验是按照国际标准设计与执行，利用贝瑞和康自主研发的无创DNA产前检测平台，对来自于北京协和医院和北京市海淀区妇幼保健院的2236例门诊随机样本进行母体外周血中游离DNA的深度测序，并结合生物信息学分析的方法，对游离DNA中包含的胎儿片段信息进行定量分析并对其遗传状态做出判断。
临床应用
  到2012年以来，该方法能准确检测唐氏综合征（T21）、爱德华综合征（T18）、帕套综合征(T13)三大染色体疾病。无创DNA产前检测的无创伤性可以避免因为侵入性诊断带来流产、感染风险。而DNA测序技术的成熟性能保证技术的准确率，孕妇在12周以上即可检测，10个工作日出检测结果。
迄今为止，针对染色体疾病还没有有效的治疗手段.因此，降低生育染色体疾病患儿风险的最好方法是尽早通过产前遗传咨询以及产前检测、诊断、发现并解决问题。
国际上，美国已经有此项技术的开展和服务，提供此技术的公司包括Sequenom和Natera等。并且部分地区（州）此检测费用可由商业保险部分覆盖，因此颇受孕妇欢迎，特别是高龄孕妇。在欧洲，提供此项服务的至少有LifeCodexx，不过由于欧洲在产科技术上和宗教信仰上的相对保守，该技术的开展相对美国缓慢。从国外临床试验数据可以看出，无创DNA产前检测技术对于胎儿的三大染色体疾病（唐氏综合征（T21）、爱德华氏综合征（T18）、帕陶氏综合征（T13））的检出率均在90%以上。
在中国大陆，已有贝瑞和康等少数具有较强技术实力的公司拥有了此项技术的研发能力。通过与医院合作，该项技术自2010年以来在中国已经逐渐铺开，惠及广大孕妇。在香港地区，香港中文大学附属医院也向公众提供此项服务。
2012年11月20日，美国妇产科学会（ACOG）与美国母胎医学会（SMFM）共同发表委员会指导意见：按照以下适应症，可推荐无创DNA产前检测作为非整倍体高危人群的初筛检测：
1. 母亲年龄超过35岁
2. 超声结果显示非整倍体高危
3. 生育过三体患儿
4. 早孕期，中孕期或三联筛查、四联筛查呈现非整倍体阳性结果
5. 父母为平衡罗伯逊易位，并且胎儿为13三体或21三体高危
该声明说明在美国妇产科界已经形成行业共识，明确支持无创DNA产前检测可用于高龄、高危人群的初筛。这个鲜明的信号也预示着国际上将在无创DNA产前检测领域向前迈进一大步
适用人群
  
1. 高龄（年龄≥35岁），不愿选择有创产前诊断的孕妇；
2. 唐筛结果为高风险或者单项指标值改变，不愿选择有创产前诊断的孕妇；
3. 孕期B超胎儿NT值增高或其它解剖结构异常, 不愿选择有创产前诊断的孕妇； 
4.不适宜进行有创产前诊断的孕妇，如病毒携带者、胎盘前置、胎盘低置、羊水过少、RH血型阴性、流产史、先兆流产或珍贵儿等；
5. 羊水穿刺细胞培养失败不愿意再次接受或不能再进行有创产前诊断的孕妇；
希望排除胎儿21三体、18三体、13三体综合征，自愿选择行无创产前检测的孕妇。
6.血清筛查阳性的孕妇以及对产前诊断有心理障碍的孕妇； 　
每对夫妻都有生育染色体疾病患儿的风险。其发生具有偶然性和随机性，事前毫无征兆，没有家族史和明确的毒物接触史，发病率随孕妇年龄的增高而升高。目前没有治疗染色体疾病的有效手段。
临床意义
产前检测防治出生缺陷的重要意义　
  我国为出生缺陷的高发国，在每年约1600万[7]的新生儿中，先天性致愚致残缺陷儿占每年出生人口总数的4%-6%，总数高达120万，占全世界每年500多万出生缺陷儿童的五分之一。我国政府每年支付82亿元左右的经费用于唐氏综合征患儿的医疗和社会救济，存活下来的出生缺陷儿多为终生残疾或智力障碍，无法治愈，由此给社会造成了严重的经济负担，对家庭造成的心理负担和精神痛苦更是无法用金钱来衡量。无创DNA产前检测技术的临床应用会为我国出生缺陷儿的产前检测做出极大贡献。