标题：慢性乙型肝炎
什么是慢性乙型肝炎
⒈HBeAg 阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 阳性，抗-HBe 阴性，血清ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
⒉HBeAg 阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 阳性，HBeAg 持续阴性，抗-HBe 阳性或阴性，血清ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度
主要症状和常见症状
主要症状1、慢性迁延性肝炎：急性乙型病毒性肝炎[1]迁延6个月以上，反复出现疲乏、消化道症状、肝区不适、肝脏肿大。肝功能检查显示血清转氨酶反复或持续升高。病情迁延反复可达数年。愈后较好，少数转为慢性活动性肝炎。
2、慢性活动性肝炎：病程超过半年，厌食、恶心、腹胀等消化道症状及乏力、萎靡、失眠、肝区痛等神经症状明显，肝脏肿大。可伴有肝掌、蜘蛛痔、毛细血管扩张或肝病面容，肝功能持续异常特别是血浆蛋白的改变。
常见症状1、黄疸，是慢性乙肝的最常见症状，主要是因为肝脏功能受损，使得胆红素的摄取，分泌和排泄障碍导致血液中胆红素浓度升高，出现黄疸体征。
2、肝脾肿大，主要是因为肝脏炎症，充血，水肿等使得慢性乙肝常会出现肝脏肿大的症状。
3、肝纤维化，主要是因为乙肝久治不愈，反复发作，肝内纤维结缔组织增生，其降解活性不足使得肝纤维化的形成，是乙肝向肝硬化方向发展的中间阶段。
4、慢性乙肝的肝外表现，主要表现为面色晦暗的肝病面容，蜘蛛痣和肝掌，还会出现内分泌失调症状。
肝组织病理学特点
慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点
明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis) ，又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展  慢性乙型肝炎的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。
免疫组织化学法检测可显示肝细胞中有无HBsAg 和HBcAg 表达。HBsAg 胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg 胞浆型和胞膜型表达提示HBV 复制活跃；HBsAg 包涵体型和周边型及HBcAg 核型表达则提示肝细胞内存在HBV。
慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G）、纤维化程度的分期 (S），目前国际上常用Knodell HAI 评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效。
诊断标准
慢性乙型肝炎的临床诊断标准为．既往有乙型肝炎或HBsAg阳性史，病程超过半年，目前仍有肝炎的症状体征及肝功能异常，病毒标志阳性者，HBV DNA大于或等于l04拷贝/ml，有病理组织学改变者，均可诊断为慢性乙型肝炎。有的发病时间不明确，但影像学、病理检查或肝功能损害符合慢性肝炎改变者亦可作出诊断。
治疗的目标
慢性乙型肝炎治疗的目标
最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。
干扰素治疗
治疗综述荟萃分析表明，HBeAg 阳性患者经普通干扰素α （普通IFN α） 治疗4~6 个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA 转阴率 （杂交法） 分别为37% 和17%，HBeAg 转阴率分别为33%和12%，HBsAg 转阴率分别为7.8% 和1.8% ，其疗效与基线血清ALT 水平和肝组织学病变程度呈正相关[39] （Ⅱ）。有关HBeAg 阴性患者的4 次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%~90% ，但持久应答率仅为10%~47% （平均24%) [40,41] （Ⅰ）。有人报道，普通IFNα 疗程至少1 年才能获得较好的疗效[42-44]（Ⅱ）。
普通IFN α （5MU 皮下注射，每日1 次） 治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT 升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%[45]（Ⅱ）。
国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇化干扰素α-2a (PegIFNα-2a) （40 KD) 治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 （87%为亚洲人） 48 周并停药随访24 周， HBeAg 血清学转换率为32%[46,47]；BeAg 阴性患者 （60%为亚洲人） 治疗48 周后随访24 周，HBV DNA <2×104 拷贝/ml 的患者为43%[48] ，随访48 周时为42%。亚太地区一项Ⅱ 期临床研究显示，每周1 次PegIFN α-2a （40 KD) 治疗24 周，随访24 周时的HBeAg 血清学转换率高于普通IFNα （32%:25%，P<0.05）[49]。单用PegIFNα-2b （12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎52 周，停药后随访26 周，两组HBeAg 血清学转换率均为29%[6]。PegIFN α-2a （40 KD) 在中国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。
对普通IFNα治疗后复发的患者，再用普通IFNα治疗仍可获得疗效[42,50] （Ⅱ），亦可换用其他普通干扰素α亚型、PegIFNα-2a 或核苷 （酸） 类似物治疗 （Ⅲ）。
预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：
⑴ 治疗前高ALT 水平；
⑵ HBV DNA< 2×108 拷贝/ml；
⑶ 女性； 
⑷ 病程短；
⑸ 非母婴传播；
⑹ 肝脏纤维化程度轻；
⑺ 对治疗的依从性好；
⑻ 无HCV、HDV 或HⅣ 合并感染者。
其中治疗前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54]（Ⅱ）。治疗12 周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
监测和随访干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：⑴ 生化学指标，包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；⑵ 血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；⑶ 病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；⑷ 对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑸ 排除自身免疫性疾病；⑹ 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：
⑴ 开始治疗后的第1 个月，应每1~2 周检查1 次血常规，以后每月检查1  相关书籍次，直至治疗结束；
⑵ 生化学指标，包括ALT 、AST 等，治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；
⑶ 病毒学标志，治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；
⑷ 其他，每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；
⑸应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
不良反应及其处理干扰素的不良反应及其处理[53]
干扰素的主要不良反应包括：
⒈流感样症候群表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状 （Ⅲ）。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。
⒉一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞 （中性粒细胞） 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，应降低IFN α 剂量；1~2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 （Ⅲ）。
⒊精神异常可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应 （Ⅲ），但对症状严重者，应及时停用IFN α。
⒋干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
⒌其他少见的不良反应包括肾脏损害 （间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症 （心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。
干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 （如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0 × 109/L 和治疗前血小板计数 <50 × 109/L。
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51 μmol/L 特别是以间接胆红素为主者。
核苷（酸）类似物治疗
拉米夫定 (lamivudine)国内外随机对照临床试验表明，每日口服100 mg 可明显抑制HBV DNA 水平， HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4 和5 年后HBeAg 血清转换率分别为16% 、17% 、23%、28%和35%[55] ；治疗前ALT 水平较高者，一般HBeAg 血清学转换率也较高[56-60]。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC 发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期[61-63]。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好[64,65]。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG 联用，可明显降低肝移植后HBV 再感染，并可减少HBIG 剂量。
随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高 （第1、2、3、4 年分别为14% 、38%、49% 和66%)[55,66,67]，从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA 和ALT 水平升高69]，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。中国SFDA 已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
阿德福韦酯阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70]，应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl （44.2 μmol/L）。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血?#91；肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获中国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
恩替卡韦 (entecavir)恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ 期临床研究表明，成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 复制，疗效优于拉米夫定[78,79]；Ⅲ 期临床研究表明，对发生YMDD 变异者将剂量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 复制[80]。对初治患者治疗1 年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD 变异患者治疗1 年时的耐药发生率为5.8%[81]。中国SFDA 也已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
治疗时的监测和随访应用核苷 （酸） 类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：⑴ 生化学指标包括ALT 、AST、胆红素、白蛋白等；⑵ 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基线状态或水平；⑶ 根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝穿刺检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：⑴ 生化学指标治疗开始后每月1 次，连续3 次，以后随病情改善可每3 个月1 次；⑵ 病毒学标志治疗开始后每3 个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA；⑶ 根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
无论治疗前HBeAg 阳性或阴性患者，于治疗1 年时仍可检测到HBV DNA ，或HBV DNA 下降<2 log10 者，应改用其他抗病毒药治疗 （可先重叠用药1~3 个月）。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
免疫调节治疗
免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1 可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 （酸） 类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α1 1.6mg ，每周2 次，皮下注射，疗程6 个月 （Ⅱ-3）。
其他药物及中药
其他抗病毒药物及中药治疗
苦参素 （氧化苦参碱） 系中国学者从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。中国的临床研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV 作用[82-84]。但其抗HBV 的确切疗效尚需进一步扩大病例数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。
中医中药治疗慢性乙型肝炎在中国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验证。
图书信息
  书 名： 慢性乙型肝炎
作　者：王垂杰
出版社：中国中医药出版社
出版时间：2010年10月1日
ISBN: 9787513200288
开本：16开
定价： 26.00元
内容简介《慢性乙型肝炎》随着医学的发展和科技的进步，人类疾病谱发生了巨大的变化，人们对疾病的认识也不断深入，对健康水平和生活质量提出了更高的要求。而中医药在治疗常见病、疑难病及调理“亚健康”状态等方面都具有明显优势。为了更好地普及中西医治疗常见疾病的方法，我们总结整理了长期从事相关疾病治疗的临床医疗工作者的经验，广泛搜集中西医最新研究成果，编写了一套关于冠心病、肺癌、慢性肾功能衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性乙型肝炎、抑郁症六种疾病的科普系列图书。每个分册均以西医病名命名，以增加中西医之间的接触点、亲和力。
图书目录第一章 肝脏和肝脏疾病
第二章 肝脏疾病的主要检查手段
第三章 病毒性肝炎概述
第四章 乙型肝炎病毒
第五章 乙型肝炎发病的地区分布及传播途径
第六章 乙型肝炎的致病特点
第七章 乙型肝炎的临床表现和发展过程
第八章 乙型肝炎诊断与检查的常识
第九章 乙型肝炎的预防
第十章 乙型肝炎的治疗
第十一章 乙肝病人的自我调养
第十二章 无症状乙肝病毒携带者的自我保健
第十三章 特殊人群
第十四章 社会应正确对待乙型肝炎病人