标题：远端肾小管性酸中毒
简介
  远端肾小管性酸中毒远球小管酸中毒是由于尿酸化功能障碍，不能产生尿和血浆间的H+陡峭梯度，使H+排泌障碍所致。主要特点是持续性高氯性酸中毒，尿pH不低于5.5，多有生长障碍和佝偻病体征。病程长的部分患儿可继发肾脏微细结石症或肾钙化。
正常情况下远端肾小管使尿酸化的作用包括以下三方面：①远肾单位有轻度产生和重吸收HCO-3的能力，一般不超过尿滤液中的HCO-3的3%。②分泌H+滴定尿中酸性物，如使HPO24转变为H2PO-4等产生可滴定酸。③肾小管产生的NH3扩散进入远肾单位管腔，H+分泌滴定生成NH4排出。通过以上作用尿pH可降低至最低值，若有全身性酸中毒时尿pH最低可降至4.5。
疾病描述
  低钾血症
远端肾小管性酸中毒(distalrenaltubularacidosis)，亦称经典型RTA(DRTA，ⅠTypeRTA)，是由于远端肾小管泌氢障碍，尿NH4+及可滴定酸排出减少所致的疾病。其临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液不能酸化(尿pH>6)等[肾小管性酸中毒(RTA)是一个综合征，临床上较常见。由于肾小管功能障碍，肾排酸大大减少，导致代谢性酸中毒。但本病与肾衰时的酸中毒有所不同，其不同在于血中的硫酸根和磷酸根等阴离子可正常地排泄。因为RTA时，肾小球功能正常或损害较轻，为了维持体液中的阳离子和阴离子的对等，肾脏会代偿性大量地重吸收氯，导致血清氯浓度升高，形成高血氯性酸中毒，而阴离子间隙是正常的。一般认为RTA最少有4个类型，1和2型常为遗传性；3型罕见，是1型和2型的混合型。4型为获得性，多伴有低肾素血症性醛固酮降低症或肾小管对盐类皮质激素反应力降低]。
症状体征
  维生素D
DRTA为肾小管性酸中毒最常见的临床类型。可发生于任何年龄，较多见于20～40岁，尤以女性多见。本病轻者可无症状，典型者有：
1.高氯性酸中毒由于排H+障碍尿可滴定酸及NH4+排出减少，尿不能酸化，故尿pH常>6。此外，由于近端肾小管功能尚好，能再吸收HCO3-，尿HCO3-排量并不很多，由于持续性丢Na+，引起细胞外液容量收缩，醛固酮分泌增加，回吸收氯增加，形成高氯血症。另有人认为高氯血症与某种未明原因使肾单位对氯通透性增加引起的“肾性氯化物分流(renalchlorideshunt)”所致。
2.电解质紊乱由于由远端肾单位的H+泵及皮质集合管的H+-K+泵功能减退，肾脏不能保持钾和浓缩尿液，故发生多尿症、低钾血症及酸中毒。低钾又致多尿，多尿又加重低血钾，如果发生加杂病的额外负荷，酸中毒和低钾血症加重可致死亡；酸中毒抑制肾小管对Ca2+的再吸收以及维生素D的活性，引起高钙尿与低钙血症，形成低血钾、低血钠、低血钙和高血氯的“三低一高”电解质紊乱。另外，低血钾还可引起肌无力和肌麻痹。由于小管液中H+-Na+交换减少，亦可引起尿中大量丢失钠。病人偶可出现神经性耳聋。
3.骨病由于低血钙而引起的甲状旁腺功能亢进，出现骨痛，骨折等骨质脱钙现象进一步发展为软骨病(成人)或维生素C缺乏病(儿童)。
  表14.肾钙化与肾结石由于大量排钙，尿枸橼酸盐减少而尿偏碱，极易使钙盐沉着形成肾钙化、肾结石，进一步出现肾绞痛，血尿与尿路感染。
5.肾功能损害早期由于肾小管浓缩功能受损可出现多尿，晚期肾小球受累可出现尿毒症。本病临床分以下4型：①肌病型：肌无力瘫痪，甚至发生呼吸肌麻痹，呼吸困难。血钾降低，尿钾增多，心电图呈现低钾表现，可伴有房室传导阻滞、心律失常等，可因低钾麻痹而急诊，应予以警惕。②骨病型：主要为骨痛及病理性骨折，患者可因骨痛而活动减少，甚至卧床不起。X线检查可见骨质疏松，多发性、对称性、假性骨折等。有表现牙齿松动易脱落，幼儿不出牙。③尿路结石型：尿砂、尿石、血尿、肾绞痛、尿路梗阻及反复发生尿路感染等。④不完全型：少数病人无全身酸中毒表现，只呈现肾小管不产生酸性尿，称为不完全型远端肾小管性酸中毒。氯化铵负荷试验尿pH不降低。不完全型远端肾小管性酸中毒可进展为完全型。
病因
  醛固酮分为原发性和继发性。①原发性：属于常染色体隐性遗传疾病，亦有报告属常染色体显性遗传的先天性远肾单位缺陷。多在婴儿期发病，散发性者可于任何时期发病。②继发性：可由多种原因引起。继发于先天性遗传病如镰状细胞贫血、马凡氏综合症（Marfan syndrome）及爱唐综合症（EhlersDanlos synohome）；继发于各种自身免疫性疾病，如全身性系统性红斑狼疮，高免疫球蛋白血症和慢性活动性肝炎等；各种原因造成的钙磷代谢异常，如甲状旁腺功能亢进症、甲状腺机能亢进症等；还可因药物如维生素D中毒，毒物中毒，此外，肾盂肾炎，梗阻性肾疾患也可导致DRTA。
发病机理
  尿毒症远肾单位正常时H+的分泌是由特异的H+泵排泌的，H+泵则由化学梯度所产生。远肾单位即能产生尿与血浆间的较高H+的陡峭浓度梯度。由于远端肾小管细胞结构紧密，使分泌至管腔中的H+不易反漏，从而维持尿与血浆间足够的H+浓度梯度，从而促使H+的分泌。
当远端小管和集合管主动排泌H+和维持H+梯度的功能下降，尿酸化出现障碍。人体每日代谢过程中的酸性代谢产物不能完全排出，血浆HCO-3下降而Cl-代偿性地增高时，发生高氯性酸中毒。尿酸化障碍可因以下机制引起肾小管酸中毒：
（1）H+泵的缺陷：由先天性或获得性损伤引起H+泵功能障碍时均使H+分泌减低。当有酸中毒或静脉输入硫酸钠时尿不能酸化，尿pH均>5.5。给NaHCO3或磷酸盐时尿PCO2亦不能增高>10mmol/L。
（2）依赖电压的H+转运缺陷（defect ofvoltage-dependent hydrogen transport）：远端肾小管必须重吸收Na+使管腔产生负电位差，H+才分泌，若远端肾单位Na+的重吸收障碍或Cl-重吸收增加则使管腔内负电位差降低，尽管H+泵功能正常也不能刺激H+分泌，同时钾的排泌也障碍，因一部份钾是由Na+-K+被动交换排泌的，此类病人有高血钾及高尿钠，由于病人的醛固酮分泌正常或增高，NaHCO3负荷时尿PCO2并不增高，此类属高血钾4型RTA。
（3）酸的回漏（acid backleak）：只发现于应用二性霉素B的病人，有远端HCO-3回漏至肾小管细胞，NaHCO3负荷时尿PCO2低。
（4）碳酸氢盐的分泌增加（incrased bicarbonete secretion）：集合管也有分泌HCO-3的功能，如HCO-3分泌过多可引起DRTA。这种缺陷表现在当NaHCO3负荷时尿PCO2增高，肾小管内HCO-3增多，H2CO3和CO2生成亦增加。
（5）羟基处理功能缺陷（defect in hydroxyl disposal）：一般情况下体内的水可产生OH-和H+OH-在肾小管细胞内由碳酸酐酶的作用与CO2结合形成HCO-3，释放出H+，HCO-3产生后立即重吸收，当碳酸酐酶缺乏时近和远端尿酸化同时出现障碍，产生混合型肾小管酸中毒。
  肾（6）H+分泌速率依赖缺陷（rate-dependent defect in H+secretion）：当H+分泌速率减慢就不足以维持远端肾小管腔内陡峭的H+浓度梯度，尿酸化发生障碍。此时特点为NaHCO3负荷时尿PCO2不上升，但严重酸中毒时尿酸化可正常，尿pH可低于5.5。此类病人常不出现代谢性酸中毒。实际上H+分泌速率减慢常是远肾单位多种尿酸化缺陷的早期表现，现在称为不完全性I型肾小管酸中毒。
表现
DRTA轻者可无症状，只有做NaHCO3负荷试验时可发现尿PCO2不升高（<10mm0l/L）。原发性病例属于常染色体遗传病，多在婴儿期发病，生后即有尿酸化功能障碍，但多在数月或数年后才被家长注意。
典型DRTA的临床表现为高氯性酸中毒。患儿有厌食、恶心。随大量Na+、K+、Ca2+的丢失，水也大量排出，出现脱水，烦躁及心率增快等。明显的生长落后，主要原因是慢性酸中毒造成hGH释放减低。低血钾可致肌肉无力，多尿，甚至出现肌麻痹。重症及病程较长的病例可因动员骨中缓冲盐而致高尿钙症，肾钙化和肾结石症。文献报告儿童DRTA肾钙化发生率为0～21%，发生肾结石者很少。由于尿钙排出增加，造成低血钙，经常出现手足搐搦，甚至惊厥。血钙降低，继发性甲状旁腺功能亢进，加重骨钙脱出。临床出现佝偻病及纤维性骨炎，晚期可有肾功能不全或肾功能衰竭。
除典型DRTA外临床上尚有一些变异型：①不完全性DRTA，此型常不合并全身性酸中毒，常因肾钙化或结石出现反复泌尿系感染才被发现。有时在对完全性DRTA患者家族成员进行筛查时发现。②远端肾小管酸中毒伴神经性耳聋，为常染色体隐性遗传，男女均可发病，耳聋可从生后出现或儿童期发生。
远端肾小管酸中毒的高尿钙可以发生于有酸中毒的病人，亦可无代谢性酸中毒，高尿钙可继发肾钙化、肾结石和肾小管酸中毒。单纯长期高尿钙即可引起肾小管功能损伤，导致I型RTA，进而加重高尿钙，形成恶性循环。
继发性DRTA，常见于许多全身性疾病或肾脏疾患，其临床表现由原发病而异。都具有尿酸化功能障碍的特点。
病理生理
1.远端肾小管酸化尿液作用远端肾小管与近端肾小管不同，对HCO3-再吸收作用不同，在酸化过程中仅再吸收剩下的HCO3-形成1/3的可滴酸。其主要形式是泌H+，使NH4+形成增多，最终将体内产生的酸排出体外。远端肾小管细胞的功能和形态可分2类：
(1)主细胞：与泌K+和再吸收Na+有关，对酸化过程不起直接作用。
醛固酮
(2)α细胞(间界细胞，intercalatedcell)：与泌H+有关，直接参与酸化过程。该细胞泌H+依赖于H+-ATP酶(即氢泵)与Na+无直接关系。细胞内有大量Ⅱ型CA，将泌H+后产生的OH-与CO2结合生成HCO3-，通过管周C1-、HCO3-交换系统使HCO3-再吸收。远端肾小管泌氢大部分通过与氨形成NH4+主要在近端肾小管内由谷氨酸脱氨后生成。再与H+结合形成NH4+而泌入小管腔。在髓襻升支粗段可主动再吸收NH4+。远端肾小管主要通过H+泵进主动泌H+及管腔中NH3的跨膜浓度差被动弥散而使NH3浓度升高。NH3与H+结合形成NH4+，再与管腔中的强酸盐(如NaCl、Na2SO4等)所解离的Na+交换，并结合为NH4Cl、(NH4)2SO4等从尿中排出；Na+进入细胞内，回收至血。从而达到泌H+、酸化尿及生成碳酸氢钠，使尿pH下降到4.5～5.5，比血pH低2～3个pH单位。
皮质集合管是Na+与H+、K+交换的部位，其H+泵分泌速率受管腔中电位的影响。在醛固酮的作用下，小管液中Na+被再吸收，腔内形成负电位促使H+、K+沿电位差向管腔中分泌。髓质集合管无Na+再吸收，H+分泌是对抗电梯度进行的腔内呈正电位，其净HCO3-再吸收速率比皮质集合管大10倍。正常时，远端肾小管上皮细胞间紧密连接，分泌至管腔中的H+不易反漏。因而能维持肾小管腔与血液间陡峭的H+浓度梯度，使该部尿液pH降至6.0以下。
2.远端肾小管泌H+功能障碍由于各种内因、能量、代谢等因素使远端肾单位髓质部集合管的间介细胞和少数皮质部分集合管的主细胞的功能障碍，从而导致肾小管泌H+功能障碍。Joo等通过对1例舍格伦综合征及1例特发性远端肾小管酸中毒的组织化学检查发现，2例的远端肾小管的间介细胞上抗-H+ATP酶免疫组化染色较正常对照呈明显淡染。证明是H+ATP酶泵的缺陷而不是间介细胞的选择性丧失。目前认为，远端肾小管性酸中毒的发病机制如下：
(1)H+ATP酶泵衰竭：当某些疾病破坏了远端肾单位的H+泵(如肾间质疾病)或某些毒素抑制了H+泵的功能，以及H+泵的遗传性缺陷(遗传性d-RTA)均可导致集合管H+泵功能衰竭而使H+分泌障碍，，小管上皮不能分泌H+。尿pH不能适当降低，这是d-RTA最常见的原因。此型为分泌型(secretorydefect)。
(2)梯度缺陷：某些因素(如两性霉素B)可使远端肾单位上皮细胞“紧密连接部”的通透性异常，H+反漏增多(细胞膜缺陷使H+通透性增高，H+反流入小管，)管腔中不能维持陡峭的H+浓度梯度而致净酸排泄减少。此型也称反漏型(gradientdefect)。
(3)H+泵分泌速率降低：质子泵泌H+速率下降，多见于锂治疗的患者H+分泌速率降低。可能是DRTA的早期表现。此型是速率低赖型(rate-dependentdefect)。
检查
以持续性高氯性酸中毒为特点。血浆pH和CO2结合力降低，HCO-3浓度常<15mmol/L，（15mEq/L）。血清氯明显增高，血钾多<3mmol/L（3mEq/L），血清氯明显增高。
尿pH持续大于5.5，当血浆HCO-3小于13mmol/L。尿pH仍不低于5.5。尿中可滴定酸和铵盐减少。尿比重降低，常在1010左右。尿最大浓缩功能为300～500mQsm/L，HCO-3肾阈正常（23～25mmol/L）。混合型病儿HCO-3肾阈值常低于正常。尿排出HCO-3占被滤过总量的百分比多15%。尿钙定量增高，24小时尿钙定量常>4mg/kg。尿磷正常，不出现氨基酸尿和葡萄糖尿。
（1）尿铵测定
：正常人每日尿排NH+4量约为40mmol/日，肾功能正常而有代谢性酸中毒时尿NH+4排出可增高达300mmol/日。当肾小管酸中毒时尿NH+4不增加，有助于DRTA的诊断，尿NH+4排量<40mmol/日提示肾小管排泌H+障碍。
（2）氯化铵负荷试验
：口服氯化铵0.1g/（kg·d），每日分3～4次，连服3日，每天测血和尿pH（血pH值<7.20时应停用）及血钠。若尿pH最低仍大于5.5考虑DRTA。也可做简易氯化铵负荷试验。0.1g/kg在1小时内服完，服后3～8小时，每小时收集血和尿测pH。
（3）碳酸氢钠负荷试验
：静脉注射7.5%NaHCO3，以1～2ml/分的速度滴入，每15～30分钟直立位排尿1次，测尿pH和PCO2，直到连续3次尿pH均达到7.8以上为止。在两次尿中间取血测血PCO2。也可采用口服法：在试验日晚禁水，分次口服NaHCO3200mmol。次日晨同时收集尿，取血测PCO2。正常情况下尿HCO-3增高到150mmol/L或尿pH>7.80时尿PCO2应大于9.31KPa（70mmHg）或超过血PCO22.66kPa（20mmHg），若尿与血PCO2之差小于15mmHg时，高度提示DRTA。
（4）硫酸钠负荷试验
：试验前数日开始低盐饮食（Na入量20mmol/日，3天），试验前12小时口服9α-氟氢考地松1mg或在试验前12小时及4小时二次注射DOCA5mg后，开始静脉注射4%Na2SO4500ml于40～60分钟内滴入（儿童可酌减量如7～10ml/kg），注射完后收集2～3小时尿测尿pH，正常人应5.5为异常。本试验有助于DRTA发病机制的鉴别。
（5）X线检查
：腹部平片在病程长的可见肾结石和/或肾钙化。腕部骨及长骨干骺端可见佝偻病或纤维性骨炎的改变。
诊断
除临床症状外，诊断主要根据有慢性代谢性酸中毒的存在。酸中毒程度与尿pH不成比例。在严重酸中毒情况下尿pH仍呈碱性，持续高于6。肾小球滤过功能正常尿素氮和血浆肌酐在正常范围。典型病例诊断不困难，对疑似病例可做氯化铵负荷试验，注意氯化铵剂量必须足以使血浆碳酸氢盐浓度下降4～5mmol/L（4～5mEq/L）。儿童至少下降至20mmol/L，婴儿至少下降至18mmOl/L。必要时可做碳酸氢钠负荷试验协助诊断。
鉴别诊断主要与慢性肾功能衰竭、严重脱水酸中毒、垂体性侏儒症以及肾性尿崩症等病鉴别。详见各章节。
治疗
原发性DRTA的治疗主要是纠正酸中毒和电解质紊乱。碳酸氢钠口服剂量为1～3mmol/（kg·d），分4～5次。一般病例2mmol/（kg·d），可获得显著疗效，使酸中毒和高尿钙症得到纠正。根据缺钾的程度补充钾，一般开始时口服氯化钾（KCl）2mmol/（kg·d）。碱性液可用钠或钾的枸椽酸缓冲液代替。用构椽酸140g，含水的构椽酸钠结晶98g，加水至1000ml；或用15%枸橼酸钠和15%枸橼酸钾糖浆，使钠、钾含量各为1mmol/ml。HCO-3为2mmol/m1。用量1～2mmol/（kg·d）。Ⅲ型RTA碱性药用量偏大为5～10mmol/（kg·d）。合并佝偻病时加用维生素D2。服用维生素D时注意测定24小时尿钙。不超过4mg/kg，以免发生维生素D中毒。
原发性DRTA如能得到早期诊断和治疗，使HCO-3维持在正常水平，酸中毒完全纠正，临床症状可消失，生长发育于2年内达到正常标准。预后较好。如诊断时已有肾钙化，则多遗留肾功能障碍。
治疗方案
1.纠正代谢性酸中毒这是治疗的关键，补碱治疗非常有效。常用的有碳酸氢钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾。据病情轻重可服用碳酸氢钠4～10g/d，分4次服，(1gNaHCO3-约等于12mmolHCO3-)。也可按每天1.0～1.5mmol/kg(84～126mg/kg),儿童需碱量要大[2.5～7.0mmol/(kg?d)]，重症酸中毒碳酸氢钠可静注。或用复方枸橼酸钠合剂(亦称Shohl’s溶液，配方是枸橼酸钠98g，枸橼酸140g加水溶解至1000ml，每毫升含钠1mmol)口服，15～20ml/次，4次/d。随着酸中毒的纠正，体钠消耗与尿钙、钾排量均减少。枸橼酸在肝内代谢转化成HCO3-，既能纠正酸中毒，又利于肠道钙的吸收，尿中排出溶解度大的枸橼酸钙，使肾结石肾钙化的危险减少，因此枸橼酸优于碳酸氢钠。碱性药物剂量需个体化，根据血pH值、C02CP及尿钙排量加以调整，其中24h时尿钙排量(<2mg/kg)是指导治疗的敏感指标。纠正酸中毒治疗中注意减少食物中固定酸(SO42-、Cl-等)入量，低硫蛋白质饮食，低盐饮食减少氯离子。
2.补钾纠酸开始即予补钾，特别重症低血钾者应在纠正酸中毒前即开始补钾，避免诱发低钾危象。原则上无论血钾低否均要补钾，同时也应补钠。可选用枸橼酸钾合剂(Albright’s溶液，由枸橼酸钾98g，枸橼酸140g加水溶解至1O00ml配成，10～15ml/次，3次/d)。或用枸橼酸合剂，由枸橼酸钠和枸橼酸钾各100g加水溶解至1000ml，每毫升含钠、钾各1mmol,HCO3-2mmol，10～15ml3～4次/d。一般低血钾时口服10%枸橼酸钾10ml，3次/d。忌用氯化钾，否则会加重高氯血症，只有严重低钾(<2.5mmol/L)危及生命时方可静脉缓慢滴入氯化钾，用10%葡萄糖溶液稀释氯化钾成1%溶液，每小时输入1g，同时作心电监护。补钾时宜从小剂量开始，逐渐增加，因肾小管功能调节差，大量补钾使H+-Na+交换减少，酸中毒加剧，还使尿钠、钙排出增多，产生低钠、低钙血症而发生手足搐搦症，故纠酸补钾时也宜补钙。
3.补充钙剂与维生素D的预防和治疗骨病RTA合并骨软化症、佝偻病等骨病或缺钙严重时可给予补充钙剂与维生素D，常用剂量为5万～10万U/d，需要时选用维生素1，25(OH)2D3。随着临床生化好转，当血磷升高，碱性磷酸酶(AKP)降至正常时可减量或停用(血钙I≥2.5mmol/L)。以免发生高钙血症与维生素D中毒，因维生素D2易使尿钙增加，故应要慎用，以防维生素D中毒和肾钙化。同时补充高磷饮食、蛋白合成剂等，尤其对生长发育期的病儿更应注意。但并发肾钙化、肾结石者则不能使用钙剂和维生素D。另外，还可给苯丙酸诺龙治疗骨质疏松，促进骨质生长。
4.不完全性RTA可用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)治疗，与治疗特发性高钙尿症一样。
5.病因治疗积极治疗原发病及并发病，对继发RTA应治疗其根底疾病，要控制和去除病因。如治疗肾盂肾炎，解除尿路梗阻等。目前尚无法根治病因的患者，要终身服药治疗，不仅纠正酸中毒,也可延缓骨病和其他并发症，使肾功能长期维持稳定。
6.定期随访在治疗过程中，要经常复查各项生化指标，以免矫枉过正。当高血氯性酸中毒、高钙尿症尿pH等正常后，病人应追踪观察，每年复查上述项目至少2次。
7.中医辨证施治主症多为脾虚、肾虚或肝血亏虚，标症多为湿热或湿滞。
预后预防
预后：如能早期诊断治疗，没有发生肾钙化症者，预后一般良好。及时补碱，可10～20年不出现肾钙化症和肾结石；有些病人可以自发性缓解；有些肾钙化症的病人，尤其是加杂尿路感染时，可发展为慢性肾衰而死亡。
预防：对于原发性遗传性原因所致的Ⅰ型RTA，尚无有效预防措施。而继发性疾病的预防应从治疗基础疾病入手，控制其发展致肾小管性酸中毒。对已病患者要积极治疗，防止病情进展，争取预后良好。
并发症：营养障碍、维生素C缺乏病或骨软化症，部分发生肾结石或肾钙化，晚期发展成尿毒症，少数有神经性耳聋等。
流行病学：本病可发生于任何年龄，以20～40岁占多数。75%为成人患者，70%患者为女性，可有肾性佝偻病或骨软化症、肾钙化和(或)肾结石等。原发性者常为散发性，继发性者可继发于多种疾病。