标题：酮康唑
基本信息
拼音：tóng kāng zuò　
中文名称:酮康唑 
中文别名:顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪[1]​
英文名称:ketoconazole
英文别名:cis-1-acetyl-4-(4-((2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1h-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)piperazine; 1-[4-(4-{[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]ethanone; 1-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]ethanone; 1-[4-(4-{[(2S,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]ethanone; 1-acetyl-4-(4-{[(2R)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazine
CAS:65277-42-1;79156-75-5
EINECS:265-667-4
分子式:C26H28Cl2N4O4
分子量:531.4309药物用途该品为咪唑类抗真菌药，其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。药品用法一般感染顿服200mg，1次/日，疗程：真菌性口腔炎10日；皮肤、毛发真菌病1～2个月；全身白色念珠菌病1～2个月；类球孢子病和组织胞浆菌病2～6个月等酌情而定。阴道白色念珠菌病，400mg/次，2次/日；儿童1～4岁50mg;5～12岁100mg/日。不良反应有恶心、呕吐、腹痛、头痛、嗜睡、皮疹、瘙痒等，孕妇禁用。有肝脏毒性可致严重的肝损害，肝功不良者忌用。基本性状该品为粉红色混悬液。主要禁忌急慢性肝病患者、有肝病史者、对该品过敏者禁用。
【药物过量】 如过量服用，应采取碳酸钠洗胃和支持疗法等措施。
【贮藏】密闭，在阴凉干燥处保存。
药物分析
方法名称：酮康唑—酮康唑的测定—电位滴定法 
应用范围：该方法采用电位滴定法测定酮康唑（C26H28Cl2N4O4）的含量。
该方法适用于酮康唑的含量测定。
方法原理：供试品加冰醋酸振摇溶解后，照电位滴定法（附录Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于26.57mg的C26H28Cl2N4O4。
试剂：1. 水（新沸放置至室温）
2. 冰醋酸
3. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）
4. 基准邻苯二甲酸氢钾
5. 无水冰醋酸 
6. 结晶紫指示液
仪器设备：
试样制备：1. 高氯酸滴定液（0.1mol/L）配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL）750mL，加入高氯酸（70~72%）8.5mL，摇匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水分测定法测定本液的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%~0.2%。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。
2. 结晶紫指示液
取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解。
贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。
操作步骤：取该品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40mL使溶解后，照电位滴定法（附录Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于26.57mg的C26H28Cl2N4O4。
注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。
参考文献：中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.801-802。
药理毒理
1．药理该品属咪唑类抗真菌药。对皮真菌、酵母菌（念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属）、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；除虫霉目外，该品对曲霉菌、申可孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉菌属的作用较弱。该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。
药代动力学
该品在胃酸内溶解易吸收，胃酸酸度降低时，可使吸收减少。吸收后在体内广泛分布，可至炎症的关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、腱、皮肤软组织、粪等。对血-脑脊液屏障穿透性差，大多数情况下，脑脊液中药物浓度低于1mg/L。本 品可穿过血-胎盘屏障。血清蛋白结合率为90%以上。单次口服该品200mg和400mg后，血药浓度峰浓度（Cmax）分别为3.6mg/L±1.65mg/L和6.5mg/L±1.44mg/L。达峰时间（tmax）为1～4小时。该品进餐后服用的生物利用度约为75%。血消除半衰期（t1/2?）为6.5～9小时。部分药物在肝内代谢为数种无活性的代谢产物。主要由胆汁排泄，由肾排出仅占给药量的13%，其中有2%～4%以原形自尿中排出。
适应病症
1．全身真菌感染，如全身念珠菌病、  念珠菌副球孢子菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病。2．由皮真菌和（或）酵母菌引起的皮肤、毛发和指（趾）的感染（皮真菌病、甲癣、念珠菌性甲周炎、花斑癣、头皮糠疹癣性毛囊炎及慢性皮肤粘膜念珠菌病等），当局部治疗无效或由于感染部位、面积及深度等因素无法用药时，可用该品治疗。3．胃肠道酵母菌感染。4．应用局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病。5．用于预防治疗因免疫机能降低（遗传性及由疾病或药物引起）而易发真菌感染的患者。
用法用量
口服。应在医师指导下使用，并应进餐时服用。成人：1．深部真菌感染：一次0.2g，一日1～2次。2．皮肤感染：一次0.2g，一日1次，必要时，可增至一日1次，一次0.4g，或一日2次，一次0.2g。3．阴道念珠菌病：一次0.4g，一日1 次。小儿：1．深部真菌感染：按体重一日4～8mg/kg。2．皮肤感染：体重小于15kg的小儿一次20mg，一日3次。体重15～30kg的小儿一次0.1g，一日1次。体重30kg以上的小儿同成人。免疫缺陷患者的预防性治疗：1．成人：一日0.4g2．小儿：按体重一日4～8mg/k。
不良反应
1.肝毒性：该品可引起血清氨基转移酶（AST、ALT）升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，发生率约为0.01%，临床表现为黄疸、尿色深、粪色白、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例；儿童中亦有肝炎病例发生。2.胃肠道反应：如恶心、呕吐及纳差等较为常见。3.按一日1次，一次0.2g的剂量服用时，可能出现血浆睾酮浓度的暂时减少，一般在服药后24小时内恢复正常。按此剂量进行长期治疗时，睾酮量与对照组差别不大。4.治疗剂量超过一日0.2g或0.4g，在极少数情况下可能出现可逆性男性乳房发育及精液缺乏。5.其他：尚可发生药疹、瘙痒、头晕、头痛、腹痛、嗜睡、畏光、感觉异常、白细胞和血小板减少症、贫血、脱发、过敏反应及一过性血清氨基转移酶轻度升高。
注意事项
  荨麻疹1．下列情况应慎用：胃酸缺乏（可能引起该品的吸收明显减少）；酒精中毒（该品可致肝毒性）。2．在治疗前及治疗期间应定期检查肝功能。血清氨基转移酶的升高可能不伴肝炎症状，然而，如果血清氨基转移酶值持续升高（即使是轻度升高）或加剧，或同时伴有肝毒性症状时均应立即中止该品的治疗。3．由于该品对血-脑脊液屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎。4．由于该品对曲霉、毛霉或足分支菌的抗菌作用差，故不推荐用于上述真菌感染。5．对实验室检查指标的干扰：由于该品可导致血清氨基转移酶升高，因此也可引起血胆红素升高。6．50岁以上的妇女对该品的耐受性差。7．曾服用灰黄霉素及同时服用对肝脏有损害药物的患者，应注意肝损害反应，如常见的倦怠伴有发热和黄疸等症状。用灰黄霉素治疗的患者，开始用该品前最好停止服用灰黄霉素一个月。8．对于一日服用该品0.4g以上（含0.4g）剂量的健康受试者，发现该品可降低可的松对促皮质激素刺激的反应。因此对肾上腺功能不全及长时间处于应激（如大手术等）状态的患者，应监测其肾上腺功能。9．服药期间禁止服用酒精类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。10．该品可与食物同时服用，以促进该品的吸收病减少恶心、呕吐反应。11．该品可引起光敏反映，故服用期间宜避免过长暴露于明亮光照下，可配戴有色眼镜。12． 治疗念珠菌病疗程至少2周，治疗需持续至病原检查感染消失。慢性皮肤粘膜念珠菌病通常需长期维持治疗。其他系统真菌感染的疗程需6个月或更长。13．该品用以治疗肾功能损害患者时，一般不需减量，因为仅有小量药物以原形自肾排出。由于该品可致肝毒性发生，故已有肝损害的患者应禁止使用该品，如确有指征应用时，则需谨慎并减量服用。14．由于该品对某些肝氧化酶有一定抑制作用，故可延缓依赖此酶系代谢的药物的消除，使血药浓度升高，加重不良反应。15．偶有病例报道该品对饮酒者有戒酒样作用，表现为潮红、皮疹、外周水肿、恶心和头痛等，一般可在数小时内消失。16．同时应用西咪替丁或呋喃硫胺，至少应口服该品2小时后再服用上述药物。
特殊人群
孕妇及哺乳期妇女用药
1．该品可透过胎盘，动物实验证实该品可致畸，如发生大鼠的并指（剂量为80mg/kg）、少指（趾）及难产等。美国FDA资料表明，该药在孕妇中应用属C类，即动物实验研究有毒性，对人类研究缺乏充足的资料，因此虽然在人类中尚未证实有问题存在，孕妇仍应禁用该品。2．该品可分泌至乳汁中。在人类中应用该品尚未证实有问题存在，但由于该品可使新生儿发生核黄疸的可能性增加，故哺乳期妇女应用须权衡利弊或服用该品时暂停哺乳。
儿童用药
该品在小儿中的应用缺乏系统的研究资料，2岁以下小儿的应用缺乏资料，因此2岁以下小儿禁用该品；2岁以上小儿慎用，如确有指征应用时，必须权衡利弊。
上游原料
上游原料:4-甲苯磺酰胺、二乙醇胺、三乙胺、溴素
相互作用
1．该品禁止与阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用时由于抑制细胞色素P-450代谢，致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血药浓度升高，可导致心律紊乱甚至死亡。2．该品与酒精和肝毒性药物合用时，可使发生肝毒性的机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者应用此两类药物时尤应给予严密监护，并应避免酒精类饮料。3．抗凝药、华法林香豆素或茚满二酮衍生物与该品合用时作用可增强，导致凝血酶原时间延长，故对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，并且应调整剂量。4．该品可使环孢素的血药浓度增高，并可能使肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及对血药浓度进行监测的情况下，才考虑此两类药物的联合应用。5．该品与制酸药、抗胆碱能药、镇静药、组胺H2受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用，可使该品的吸收明显减少，因此应避免合用。如需合用，则至少间隔2小时以上分别服用。6．该品与利福平、异烟肼合用时，血药浓度降低，可导致治疗失败或疾病复发。7．苯妥因与该品合用时，可使苯妥因的代谢缓慢，致使其血药浓度明显升高，同时尚可使该品的血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察其反应。8．去羟肌苷（didanosine,DDI）中所含缓冲剂可使消化道pH升高，而该品以酸性环境中吸收为佳，故合用时可影响该品的吸收。必须合用时需间隔2小时以上。9．该品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。10．酮康唑可影响布地奈德的体内代谢，在推荐剂量下无明显临床意义。
合成
  合成路线[2]