标题：常染色体显性视神经萎缩
简介
§常染色体显性视神经萎缩（autosomal dominant optic atrophy, ADOA）是一种多发于儿童期的、慢性进展的视神经疾病，目前被认为是最常见的常染色体遗传性视神经病变。
§该病由OPA1等基因突变导致线粒体呼吸功能异常、细胞凋亡，造成视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells, RGCs）原发变性伴上行性视神经萎缩。
§典型表现为双眼大致对称的、缓慢进展的视力下降；眼底视盘颞侧苍白，逐渐累计整个视盘；色觉损害多为蓝色盲，也可表现为红绿色盲或全色盲；视野呈中心、旁中心或盲中心暗点。
§核基因检测为该病重要确诊依据。
§该病目前尚无确切有效的预防和治疗措施，一般予以改善循环、营养神经等中西医支持治疗。
名称与编码
中文名称：常染色体显性视神经萎缩
English Name：Autosomal Dominant Optic Atrophy
中文别名：Kjer's视神经病变
ICD编码：H47.2
ICD英文主题词：Autosomal Dominant；Optic atrophy
MeSH英文主题词：Optic Atrophy
定义
常染色体显性视神经萎缩是一种多发于儿童期、慢性进展的视神经疾病，目前被认为是最常见的常染色体遗传性视神经病变，由RGCs原发变性所致，同时伴有上行性视神经萎缩。
制定者：韦企平、魏世辉
来源：根据韦企平、魏世辉主编《视神经疾病中西结合诊治》综合
Autosomal dominant optic atrophy is a form of slowly progressive optic neuropathy, usually with its onset in childhood. ADOA is considered to be the most common form of autosomally inherited optic neuropathy. It is caused by the primary degeneration of RGCs in association with ascending optic atrophy.
制定者：Carelli V，Ross-Cisnerosa FN，Sadun AA
来源：根据《Progress in Retinal and Eye Research》2004年第1期，题：Mitochondrial dysfunction as a cause of optic neuropathies(作者Carelli V，Ross-Cisnerosa FN，Sadun AA)综合
病因
大多数ADOA由位于3q28-q29的OPA1突变所致。2000年，Alexander等对7个独立的ADOA家系进行序列分析，第一次确定了该基因的突变。目前发现的该基因的突变已近百个，主要发生在8-15号外显子及羧基端，其中多数为GTPase基因控制区及效应结构域的突变，而外显子4、4b及5b突变较少。5’端突变相对较少的原因可能是由于剪接的外显子不产生表型，因为其他同分异构体可以代偿该突变。综合各学者报道的OPA1突变类型来看，主要为缺失/插入突变、错义突变、剪接突变以及无义突变等：
1. 缺失/插入突变：缺失/插入突变可引起移码，并形成未成熟的终止子[6-8]。该突变形式多样，但最常见的是c.2708deITTAG(12.5%)。有学者对有该突变患者进行单倍型分析后提出：该突变是一个热点基础突变。
2. 错义突变：错义突变较常见，且81%的错义突变发生在GTPase域，该突变可使OPA1编码的GTPase的一些高度保守的关键氨基酸发生改变，从而影响其功能。伴有感觉神经性耳聋的ADOA患者，OPA1多发生错义突变，主要在14号外显子（1334G>A），引起OPA1-GTPase域密码子445的改变，主要是高度保守的精氨酸被组氨酸所替代，以致出现相应的疾病表型。
3. Truncative突变：该突变会导致肽链平截。目前所报道的OPA1突变中有一半会产生平截，提示单倍型不足可能是OPA1型ADOA的致病机制。Truncative突变在OPA1的后三个外显子的发生频率较高，如前所述，27-28外显子有95%的可能形成盘曲螺旋结构，且该结构与分子间及分子内的相互作用有关。因此，发生在该部位的突变会改变OPA1蛋白之间以及与其它蛋白之间的特异性作用而致病。发生Truncated突变的OPA1产物可以保持GTPase活性，但会产生显性负作用。
4. 剪接突变：该突变可导致外显子缺失而引起氨基酸的缺失，与错义突变一样影响GTPase域高度保守的氨基酸，从而改变了GTPase活性。OPA1基因编码的蛋白质是一种定向于线粒体的发动蛋白相关的GTP酶。其基因型–表现型的相关性很弱，即使在携带相同突变的家系里，外显率和临床症状的严重程度都有很大差异。而且，ADOA家系中还存在一些OPA1突变的无症状携带者。因此，ADOA的表型表达可能受其他一些未知的遗传或后天/环境因素的影响。此外，OPA3(19q13.2-q13.3)是与Costeff视神经萎缩综合征相关的基因位点，但目前发现其与ADOA有一定的相关性，有两个OPA3突变的法国家系发生ADOA和早产儿白内障；Kerrison等发现，有一个德国家系突变位点（OPA4）位于染色体18q12.2–q12.3，但致病基因尚未明确；Barbet等报道了两个无血缘关系的法国家系突变位点（OPA5）可能位于染色体22q12.1-q13.1；Ozden等对一个伴有感觉神经性耳聋的ADOA土耳其家系进行连锁分析，排除了OPA1、OPA2的致病可能，提出可能有新的致病基因存在，从而进一步支持了ADOA的遗传异质性，可能还存在更多的相关突变位点。
表1 已报道的OPA1以外的ADOA突变位点

突变位点
致病基因
家系数量
临床病变
OPA-3
19q13.2–q13.3
OPA3
2
视神经萎缩 + 早产儿白内障
OPA-4
18q12.2–q12.3
未知
1
视神经萎缩*
OPA-5
22q12.1–q13.1
未知
2
视神经萎缩*
OPA-7
16q21–q22
未知
1
视神经萎缩+ 耳聋[22]

*与OPA1突变家系患者有相似的临床表现.
临床诊断
关键诊断因素
1.家族史 (常见)
该病为常染色体显性遗传疾病，家族史阳性为重要诊断依据之一，但因其发病机制可能涉及多个环节，如环境因素及其他基因的作用，故仍需结合基因检查和其它临床特征，以免对家族史阴性的患者漏诊。
2.视力 (常见)
典型表现为儿童期双眼大致对称的、缓慢进展的视力下降。病情进展多样，轻症患者到青春期视力趋于稳定，部分患者缓慢但持续的进展[1[1],2[2]]，亦见突然进行性视力下降者。视力下降程度与最初的视力和患者所属的家系似乎没有关系[3][3]，患者最终视力1.0至光感不等，约15%的患者降至0.1或0.1以下，手动或光感者较少[4[4],5[5]]，但偶见视功能稳定多年后发生视力急剧下降。双眼视力差异较大的患者少见。
3.眼底 (常见)
眼底可见视盘颞侧苍白（见图1），若萎缩较严重，可向视盘上方及下方发展，最终累及鼻侧象限[5,6]。部分患者还可见视乳头周围尤其是颞侧脉络膜萎缩弧或杯盘比增大[7[6],8] 。但部分ADOA患者视盘萎缩程度轻微，以致于早期视盘形态色泽大致正常[4][4]。
4.色觉 (常见)
色觉损害多为蓝色盲，也可表现为红绿色盲或全色盲。但亦有学者报道混合色盲居多，蓝色盲仅占10%左右。色盲和视力下降的严重程度无关联。
其它诊断因素
瞳孔 (常见)
直接和间接瞳孔对光反射迟钝，但未见有存在相对性传入性瞳孔障碍(relative afferent pupillary defect, RAPD)的报道[9]。
病理解剖
一些学者认为，ADOA的解剖基础为缓慢的分批次的RGCs损伤，伴有上传性视神经萎缩。目前，仅有少量发病多年后萎缩晚期的组织病理学资料，提示病变主要位于后极部视网膜，而视网膜其余部分正常，表现为RGCs明显减少，神经节细胞层严重纤维化，有少量残余细胞以及高度浓缩的内界膜; 视神经、视交叉及视束的胶原含量增加，神经纤维及髓鞘成分减少。超微结构见线粒体病理性聚集。与Leber遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy, LHON)一样，ADOA中未见视神经或视网膜炎症反应，有证据表明外侧膝状体处存在跨突触变性，但这种变性未延伸到距状裂皮质纹状区。
Votruba等利用核磁共振技术发现ADOA患者视神经前、中、后段均明显变细，上述组织病理学改变可能是这一改变的主要原因。
预防
目前尚无确切的预防方法。通过健康检查及早发现早期患者，对可疑患者及早进行基因检查以明确诊断，避免其他不必要的检查和治疗。