标题：膜性肾病
发病原因及机制
膜性肾病按发病原因可分为特发性和继发性膜性肾病。膜性肾病的发病机制尚未完全阐明，目前认为特发性膜性肾病大多与抗磷脂酶A2受体抗体（PLA2R）相关，PLA2R抗体与足细胞上的相应抗原结合，形成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成C5b-9膜攻击复合物，损伤足细胞，破坏肾小球滤过屏障，产生蛋白尿。
而很多系统性疾病以及一些药物、毒物、肿瘤或环境因素，则可以导致继发性膜性肾病，常见继发原因见表1。
表1  常见继发性膜性肾病病因
自身免疫性疾病 
系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎 
感染
乙肝病毒感染 
药物和中毒
金制剂，汞，青霉胺，解热镇痛药：布洛芬，双氯芬酸等 
肿瘤
消化、呼吸系统肿瘤、甲状腺肿瘤 
特发性膜性肾病沉积物局限于肾小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM) 的上皮侧，一般不伴肾小球固有细胞增殖和局部炎症反应，如有，则需排除继发性膜性肾病可能。膜性肾病临床表现为肾病综合征，或无症状、非肾病范围的蛋白尿，部分患者伴有镜下血尿、高血压和肾功能损害。
膜性肾病是导致成人肾病综合征的一个常见病因。在我国，膜性肾病占原发性肾小球肾炎的9.89%，在西方国家，膜性肾病所占的比例大约为30%。儿童不仅膜性肾病的发生率低(<5%)，而且大多为继发性膜性肾病，最常见于慢性乙型病毒性肝炎等继发原因；而老年膜性肾病患者，则尤其需要注意排除肿瘤性疾病的可能。[1-2]
临床表现
特发性膜性肾病发病年龄多见于40岁以上患者，男女比例约为2：1。
大多数患者以肾病综合征起病，约20%的患者表现为无症状、非肾病范围的蛋白尿。膜性肾病患者尿蛋白定量很少超过15 g/d，如超过，要注意微小病变性肾病或局灶节段性肾小球硬化的可能。膜性肾病患者每天尿蛋白定量波动很大，可能与患者蛋白摄入、体位和活动量有关。
约有一半患者有镜下血尿，但大量镜下血尿不是膜性肾病的特征，临床上要注意寻找继发性病因。
17%～50%成年患者起病时伴高血压。若起病时就有高血压和肾功能损害，预后通常较差。
膜性肾病起病往往较隐匿，有些患者是在常规体检时发现有蛋白尿。突然起病，尤其是伴明显肾小管功能损害者，要警惕继发性膜性肾病的存在(感染、药物和毒物)。
膜性肾病患者，特别是肾病综合征临床表现持续存在的情况下，静脉血栓的发生率可以高达40%，明显高于其他肾小球疾病患者。
蛋白尿的程度和持续时间与患者预后关系密切。此外，男性、高龄患者、伴肾功能不全和较多肾小球硬化和肾小管损伤者预后较差。
诊断要点
诊断上要依靠临床表现及肾活检病理改变。
症状(1)年龄以40岁以上多见，起病往往较隐匿；
(2)临床表现为肾病综合征(大量蛋白尿、低蛋白血症、高度浮肿、高脂血症)，或无症状、非肾病范围的蛋白尿；
(3)可伴少量镜下血尿；
(4)部分病人伴高血压和/或肾功能损伤。
体征双下肢或颜面浮肿，严重时可出现腹腔积液、胸腔积液，多为漏出液；部分患者可无临床症状，在常规体检时发现有蛋白尿。
辅助检查(1)尿蛋白定量通常>3.5g/d，但很少超过15g/d；
(2)低蛋白血症，血浆自蛋白<30g/L；
(3)高脂血症，以胆固醇升高为主；
(4)自身抗体阴性，血清补体水平正常；
(5)乙型肝炎和丙型肝炎病毒标记物检查阴性。
肾活检病理改变(1)光镜：肾小球毛细血管襻基底膜病变是膜性肾病的特征性改变。肾小球无增生性和炎症渗出性病变；晚期可出现系膜区增宽、节段性细胞增生；也可表现为肾小球毛细血管袢节段塌陷、废弃，甚至整个肾小球毁损。
早期光镜下肾小球体积正常或稍增大，毛细血管襻开放好、轻度扩张，PASM-Masson和Masson三色染色上皮侧可见颗粒状的嗜复红物沉积，沉积物间可见基底膜反应性增殖，向外延伸形成“钉突”。随疾病进展，肾小球毛细血管襻基底膜增厚，袢僵硬。GBM“钉突”与“钉突”融合，将嗜复红物包绕，致GBM增厚不规则。晚期GBM内嗜复红物溶解、吸收，基底膜呈“链条样”改变。上述不同时期病变可同时出现在一个病例中。原发性膜性肾病肾小球系膜区和内皮下一般无免疫复合物沉积，如存在则应与继发性膜性病变鉴别，如狼疮性肾炎等。
随疾病进展，可发生肾小管萎缩和间质纤维化，间质可见泡沫细胞。由于膜性肾病起病年龄多为中老年，因此常见动脉透明变性和弹力层分层。如早期就存在肾小管和间质病变，应注意除外继发性膜性肾病。
(2)免疫病理：IgG呈颗粒状沿肾小球毛细血管襻分布，多数患者可伴有C3沉积，少数病例尚可见IgM和IgA沉积。若发现C4、Clq沉积要注意除外继发性因素的存在。
(3)电镜：肾小球毛细血管襻基底膜上皮侧见电子致密物沉积。I期：上皮侧电子致密物较小，呈散在性分布，基底膜结构完整。II期，上皮侧致密物增多，基底膜样物质增生，向上皮侧突起起形成钉突。III期：基底膜样物质进一步包绕电子致密物至膜内，基底膜明显增厚，出现不规则分层。IV期：基底膜内电子致密物开始吸收，出现电子透亮区，基底膜呈虫蚀样改变。如果在系膜区和内皮下见电子致密物，应注意继发性病因的存在。
足细胞病变包括足细胞胞质肿胀，足突融合、厚度增加。可见足细胞活化的一些表现细胞器增加，脂质和蛋白吸收滴，以及微绒毛化。
疾病治疗
膜性肾病患者的临床自然病程差异悬殊，表现出三种转归形式：即自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定、持续蛋白尿伴肾功能进行性减退，因此对膜性肾病的治疗一直存在很大的争议。有学者认为膜性肾病有较高的自发缓解率(30%)，故不主张确诊后马上开始免疫抑制剂治疗；另一种观点则认为有部分膜性肾病患者逐渐进展至终末期肾衰竭，应积极给予免疫抑制剂治疗。目前较为共识的观点是：对于初发的、表现为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗，在进行非特异性治疗的同时，密切观察病情进展；对于临床表现为大量蛋白尿者，早期进行免疫抑制剂治疗可能是必要的，希望达到降低蛋白尿，减少并发症，延缓肾功能恶化的目的。
非免疫治疗针对尿蛋白定量<3.5g/d,血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常的年轻患者。
(1)控制血压：血压控制在125/70 mmHg以下，药物首选血管紧张素转换酶抑制剂  (ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。
(2)抗凝治疗：针对膜性肾病患者静脉血栓的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。存在高危因素(尿蛋白持续>8g/d，血浆自蛋白<20g/L，应用利尿剂或长期卧床等)的患者应积极抗凝治疗。药物首选低分子肝素注射剂，如患者长期低蛋白血症，可考虑切换口服华法令抗凝治疗，但需密切监测凝血功能。
(3)低蛋白饮食：大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入宜限制在0.8g/(kg·d)，同时给予充分的热量，总热量一般应保证146.54 kJ(35 kcal)/(kg·d)。
(4)其它：包括治疗水肿、高脂血症等。
免疫治疗免疫抑制剂治疗取决于其蛋白尿的程度、持续时间以及肾功能的状态。一般认为蛋白尿>3.5g/d伴肾功能减退，或蛋白尿>8g/d的高危患者应予以免疫治疗。
膜性肾病免疫治疗方案及其疗效评价，也存在很大的争议，总体认为单独应用糖皮质激素(以下简称激素)无效，激素+环磷酰胺(CTX)或环孢素A(CsA)治疗，能使部分患者达到临床缓解。对于疗效的判断不一定追求达到完全缓解(尿蛋白量≤0.3g/d)，部分缓解(尿蛋白≤3.5g/d或尿蛋白下降>50%，血清白蛋白>30g/L)同样也能有效地改善患者的预后。
(1)激素+细胞毒药物：Ponticelli等提出的意大利方案：甲泼尼龙(MP)和苯丁酸氮芥(CH)6个月周期性治疗。具体方案为第1、3、5个月的前3天静脉滴注甲泼尼龙1g/d，连续3天，后续口服液泼尼松0.4g/(kg·d)，在第2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d)，总疗程半年，能有效减少蛋白尿和保扩肾功能。
此后Ponticelli又提出MP+CTX方案：第1、3、5个月初给予甲泼尼龙1g静脉滴注，连续3天，隔天口服泼尼松0.5mg/kg，共6个月，同时给予口服环磷酰胺1.5—2mg/(kg·d)，共12个月。疗效优于MP+CH。对于轻至中度肾功能不全并存在大量蛋白尿患者，随访观察7年，证实蛋白尿水平明显下降，并且肾功能保持稳定，但仍有32%患者复发，同时66%的患者存在较为严重的不良反应，如骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等。
(2)环孢素A：小剂量CsA，可以有效地治疗膜性肾病。CsA剂量为3～4 mg/(kg·d)，联合小剂量泼尼松(每天0.15 mg/kg)治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。CsA造成肾毒性常见于剂量>5 mg/(kg·d)和/或存在广泛肾间质纤维化的患者。血药浓度监测有利于避免CsA的毒副作用。一般起始治疗的谷浓度希望维持在100~200ng/ml。CsA停药后，部分患者会复发。
(3)雷公藤多苷：国内报道采用雷公藤多苷片加小剂量激素治疗特发性膜性肾病，可明显减少蛋白尿，完全缓解率高，副作用较小[3]。诱导剂量雷公藤多苷120mg/d，分次口服，疗程3至6个月。如3个月内完全缓解，渐减量为维持剂量60mg/d。如3月时部分缓解或无缓解，诱导剂量雷公藤多苷最多可延长至6月，再改为60mg/d维持。同时服用泼尼龙30mg/d，8周后逐渐减量至l0mg/d。维持治疗时间为一年。
(4)他克莫司：他克莫司（FK506）和环孢素同属神经钙蛋白抑制剂，其较后者免疫抑制作用更强，肾毒性明显降低，能有效治疗膜性肾病。FK506治疗膜性肾病的血药浓度受肝脏代谢酶CYP3A5基因型影响较大，其中1*/1*型患者因血药浓度过低，一般不宜使用FK506治疗。FK506治疗膜性肾病一般要求血药谷浓度在4~8ng/ml，加用小剂量泼尼松治疗有助于加快蛋白尿缓解。与CsA相同，FK停药后，部分患者会复发。
（5）其它可以选择的药物还有吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等，部分难治性患者有效。[3-4]