标题：微小病毒感染
发病机制
Anderson对志愿者进行了实验7名志愿者鼻腔接种B19病毒后6～7天，原血中无抗体的5名受试者血中测到了HPV-B19DNA，第8～9天病毒量达高峰，可测到1011基因组拷贝/ml其中3例的鼻、咽漱液中也检出了病毒DNA。在第2周时出现了IgM抗体，第2周末及第3周初出现了IgG抗体。病毒血症持续1周左右此时受试者出现发热全身不适，2～3天后出现皮疹继之关节痛。同时血红蛋白下降每天可减少13～18g/L，网状红细胞计数明显减少，白细胞和血小板也有轻度下降，血象变化1周后即可恢复。
原来血中已有抗B19IgG抗体的2名受试者，既无症状，血中亦未检出B19DNA病毒血症期患者的血清在体外有抑制红细胞集落形成作用。将血清加热56℃30min不能灭活这种作用对再障危象患者进行骨髓检查，发现红细胞系显著减少其他细胞系无大变化。故认为本病毒主要侵犯骨髓造血系统中的红细胞系，原始阶段的成红细胞，可能为主要的靶细胞。红细胞上的糖苷酯(glucoside)为病毒受体，病毒感染后可使红细胞裂解。因而导致红细胞减少。这种对骨髓造血功能的抑制作用持续1周。对造血功能正常者可有轻度影响，而对红细胞寿命缩短的溶血性贫血患者有引起再障危象的可能。
除此而外，病毒可侵犯全身各种脏器和组织，已从死于B19严重感染者的心、脑肝肾、肺脾等组织中检出了B19DNA；电镜看到了心肌炎死者心肌中有结晶状排列的病毒；从皮疹处取材检查发现血管内皮细胞、汗腺及导管上皮细胞中均有病毒存在，故病毒可能具有直接的致病作用。另外B19病毒感染可引起细胞因子如干扰素γ等的产生，IgM和IgG特异性抗体的出现，可引起免疫介导的病理变化，关节病即可能为免疫复合物引起。许多研究已证明B19感染后部分患者可呈慢性病和(或)长期携带病毒免疫功能低下为主要原因，而免疫功能正常者亦有长期带毒者，其原因尚不清楚。有人从健康供骨髓者的骨髓中检出B19DNA，故有可能骨髓为B19病毒长期存活的地方。
症状体征
在流行中可有20%无症状感染者，潜伏期1～2周。患者出现咽痛、轻咳、鼻炎等上感症状，伴有全身不适、肌肉疼痛、低热等全身症状，有的患者仅持续2～3天即好。此类患者多于流行区经病原学或免疫学检查才能确诊。此外，本病毒可引起以下几种有不同临床表现的疾病。
1.红细胞再生障碍性贫血危象(erythrocyteaplasticcrisis)本病为HPV-B19感染已有溶血性贫血的患者发生的疾病，多见于小儿。患者先有发热(多为低到中度程度)、全身不适、倦怠、肌痛、头痛、轻咳等症状，2～3天后，网状红细胞数开始减少，血红蛋白下降，部分患者白细胞及血小板亦有轻度减少。血红蛋白可减少20～50g/L，致使患者贫血症状更加明显：心悸、苍白、无力，严重者需输血。随着病毒血症的消失、特异性抗体的产生，骨髓造血功能受到的抑制作用缓解，患者血象可于l周后恢复到原来的水平，免疫功能缺损者可引起慢性骨髓功能低下而造成长期贫血。有1名27岁男性黑人，贫血已持续了13年。另1名27个月的婴儿，在1年之中反复急性发作了3次，再障危象经增强免疫功能治疗后均可缓解。这种再障危象可以发生于镰状细胞贫血、珠蛋白生成障碍性贫血、遗传性椭圆形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、丙酮酸激酶缺乏症，以及遗传性多核幼细胞症等。
2.皮肤、血管受损性疾病(1)血管性紫癜(vascularpurpura)：患者有小儿，也有成人。首先出现发热、咽痛、流涕等，48h后出现皮疹，其特征为血管性紫癜。先出现于四肢，后向躯干、颈部甚至面部扩展。紫癜持续数日即退，同时可伴有短期白细胞和血小板减少。部分患者伴有腹痛或大关节痛。组织学检查有坏死性血管炎亦有非坏死性血管炎表现。
(2)传染性红斑(erythemainfectiosum)：本病亦称第五病。1889年Tschamer对此病已做过详细描述。在世界各地曾有多次流行，直到1981年才明确HPV-B19为其病原。小儿患传染性红斑的临床表现，先有发热、全身不适、咽痛、鼻流涕等症状。2～3天后出现皮疹，多始于面部，很快融合成片并伴有轻度水肿，形成“巴掌脸”特殊表现。皮疹很快扩展到躯干及四肢。先为斑丘疹，后中间先褪色形成网状或花边样。皮疹可因日晒、运动、洗澡而加重，伴有瘙痒感。持续2～4天皮疹消退，留有色素沉着可于数日后消退，全病程为5～9天。成人感染HPV-B19亦有少数表现为传染性红斑者，但很少出现“巴掌脸”，皮疹亦较少。但在病后数日至数周，80%的人出现关节痛。
(3)肢端瘀斑综合征(acropetechialsyndrome)：1990年Harms等首次报道5例出现手套袜套样分布的瘀斑并伴有口咽部溃疡的病例，病原未明。1992年美国相继出现同样患者，Halasz等明确为B19病毒引起。1998年Smith等分析了各处报道的25例患者的临床表现，称之为丘疹－紫癜性手套袜套综合征(papular-purpuricglovesandsockssyndrome)。2002年Harel等根据他们自己的3例患者的表现，将这类临床症候称之为肢端瘀斑综合征。临床表现多先有或同时出现轻中度发热、全身不适、关节痛、肌痛、食欲欠佳等全身症状，手背和足背出现瘀点瘀斑性皮疹，很快向掌面发展，可融合成片。手腕和髁部有明显的界线。同时可出现口唇水肿、口周糜烂、口周及下颏部亦出现皮疹，咽部腭部可有黏膜瘀点，组成手、足、口病样的综合征。疾病多于1～2周恢复。患者血清中首先出现B19IgM抗体，IgG抗体出现稍晚。皮疹组织学检查可见真皮血管周围有浸润，有红细胞外渗。患者多为青少年。
(4)雷诺样症候(Rayhaud’spnenomenon)：Harel等2000年报道了姐妹2人(13岁、14岁)先后患了手指、足趾变白、发凉，后变青紫的疾病，1例伴有全身关节疼痛，血清中B19IgM强阳性外未能找到其他原因。
3.关节病(arthropathy)HPV-B19感染后出现各种临床表现中，均有部分患者出现关节痛；部分患者除有发热、全身不适外，只有关节痛；还有些患者关节痛为惟一的症状。本病小儿少，成人多，且女性多见。多表现为突发性四肢关节对称性疼痛，可伴有不同程度的关节滑囊肿胀。最多罹及的有手(指关节、掌指关节)、腕、踝、膝关节，还可累及肘、肩、颈椎、腰椎等处。多数可于2周左右好转，少数患者迁延数星期不愈，有病程已长达4年的报道。曾检查一患者关节积液有白细胞3.4×109/L，多核细胞42%，单核细胞58%。追踪观察无后遗症及运动障碍。诊断依据患者血清中抗HPV-B19IgM抗体阳性，未能查出HPV-B19DNA及抗原，故推测本病为由病毒抗原抗体复合物引起。但Soderlund等报道在一些少年慢性关节炎患者滑膜组织中检出了B19DNA，不能除外病毒的直接损害作用。
4.肢端麻木、刺痛症有人报道，美国某儿童医院传染性红斑流行时，11例护理人员亦受染，其中5例出现手指和(或)足趾麻木，刺痛症状，另2例无其他不适，仅有手指麻木刺痛，血中均有抗HPV-B19IgM抗体。部分患者于2个月时恢复，部分拖延至1年。症状明显者肌力减弱，神经传导速度减慢，提示末梢神经受损。有1例免疫功能正常的护士，典型发病后B19病毒血症持续了4年(HPV-B19DNA阳性)，先后有6次发作：发热、皮疹、关节痛、四肢远端麻木、刺痛，在缓解期间肢端仍有游走性麻木。此患者显然表现为慢性迁延型B19感染，其原因尚不清楚。
5.宫内感染孕妇感染HPV-B19后可以传播给胎儿，容易引起流产和死胎。已从死胎的心、肝、脾、肾、肺等细胞中检测出了HPV-B19DNA，有的查到了病毒颗粒。胎儿明显贫血、高度水肿，可有心包、胸腔、腹腔积液。发生率各家报道不一，有一组为38%(14/37)，英国报道为9.8%，美国CDC报道为4%。微小病毒感染动物可致畸胎，人类是否致畸尚不能肯定，现仅有个例报道(胎儿眼晶体缺如)，需做更多研究。
6.其他疾病B19病毒可侵犯全身多种脏器和组织，故可引起多种疾病。①心肌炎：多为婴幼儿和儿童，急性暴发型表现，很快死于心衰，有做心脏移植成活者，亦有呈慢性心肌炎表现者。心肌呈淋巴细胞浸润性炎症。②急性肝炎：肝功能可有程度不等的受损表现。肝移植后B19感染可引起急性暴发型肝炎和再障危象。③脑膜炎：已有数例临床报告，表现为无菌性脑膜炎，从CSF(脑脊髓液)中检出B19DNA。④尚有呼吸窘迫症、Still病、慢性疲劳综合征等不同临床表现的病例报道，除B19DNA或特异性IgM抗体阳性外，未找到其他病原。
并发症：宫内感染可使胎儿贫血、缺氧、心力衰竭。
疾病病因
微小病毒是目前已知最小的DNA病毒，早已知道微小病毒可在小的哺乳动物中引起疾病，仅于近20年才认识其中一些病毒可感染人类而致病。1975年Cossart首先在供血员血中发现了直径为20～25nm的圆形病毒颗粒，经形态、生化、遗传学特点分析属于微小病毒，命名为人类微小病毒B19。不久在2名发热士兵血中找到这种病毒，开始明确本病毒对人的致病性。本病毒具有裸露的核壳，内含单股DNA，其大小为5.45kb，有自主复制能力。1981年从患镰状细胞贫血出现再障危象的患儿血中检出了B19抗原，其后几年先后从加拿大、日本、英国、瑞典及美国等地的再障危象、传染性红斑、紫癜等患者血中检出B19抗原，初步认为B19与这些疾病有关。1985年Anderson等报道用B19对7名志愿者进行了感染试验的结果，进一步肯定HPVB19为引起这几种病的病原。此病毒尚无组织培养，仅可在人骨髓细胞中生长复制。耐热，60℃12h不能灭活，对甲醛敏感。
病理生理
Anderson对志愿者进行了实验，7名志愿者鼻腔接种B19病毒后6～7天，原血中无抗体的5名受试者血中测到了HPV-B19DNA，第8～9天病毒量达高峰，可测到1011基因组拷贝/ml，其中3例的鼻、咽漱液中也检出了病毒DNA。在第2周时出现了IgM抗体，第2周末及第3周初出现了IgG抗体。病毒血症持续1周左右，此时受试者出现发热、全身不适，2～3天后出现皮疹，继之关节痛。同时血红蛋白下降，每天可减少13～18g/L，网状红细胞计数明显减少，白细胞和血小板也有轻度下降，血象变化1周后即可恢复。原来血中已有抗B19IgG抗体的2名受试者，既无症状，血中亦未检出B19DNA。病毒血症期患者的血清在体外有抑制红细胞集落形成作用。将血清加热56℃30min不能灭活这种作用。对再障危象患者进行骨髓检查，发现红细胞系显著减少，其他细胞系无大变化。故认为本病毒主要侵犯骨髓造血系统中的红细胞系，原始阶段的成红细胞，可能为主要的靶细胞。红细胞上的糖苷酯(glucoside)为病毒受体，病毒感染后可使红细胞裂解。因而导致红细胞减少。这种对骨髓造血功能的抑制作用持续1周。对造血功能正常者可有轻度影响，而对红细胞寿命缩短的溶血性贫血患者有引起再障危象的可能。除此而外，病毒可侵犯全身各种脏器和组织，已从死于B19严重感染者的心、脑、肝、肾、肺、脾等组织中检出了B19DNA；电镜看到了心肌炎死者心肌中有结晶状排列的病毒；从皮疹处取材检查发现血管内皮细胞、汗腺及导管上皮细胞中均有病毒存在，故病毒可能具有直接的致病作用。另外B19病毒感染可引起细胞因子如干扰素γ等的产生，IgM和IgG特异性抗体的出现，可引起免疫介导的病理变化，关节病即可能为免疫复合物引起。许多研究已证明B19感染后部分患者可呈慢性病和(或)长期携带病毒，免疫功能低下为主要原因，而免疫功能正常者亦有长期带毒者，其原因尚不清楚。有人从健康供骨髓者的骨髓中检出B19DNA，故有可能骨髓为B19病毒长期存活的地方。
诊断检查
诊断：传染性红斑、血管性紫癜等疾病在局部地区流行，并与患者有接触历史者，可作为诊断的参考。临床上有发热，特别是出现皮疹的患者应考虑到本病毒感染的可能。溶血性贫血的患者出现再障危象时应考虑本病的可能。确诊必须进行病原学及免疫学检查。可用斑点杂交或PCR检查血中B19DNA，用RIA(放射免疫法)法查B19抗原。起病1周时可查特异性IgM抗体，IgG抗体从阴性转为阳性亦有意义。 
实验室检查：1.血象检查外周血白细胞可轻度减低或正常，有再障危象者血红蛋白和血小板可减低。
2.B19DNA检查PCR法可从患者血清、CSF及病变组织检测到DNA，为确诊手段。
3.免疫学检查可用放射免疫法或ELISA法检测血清中的B19抗原，用的更多的为检测B19的IgM抗体，病期1周时即可达高峰，持续2个月后下降，故有现症感染的诊断价值。IgG抗体出现稍晚，可持续很长时间，有保护作用。
其他辅助检查：急性心肌炎或心包炎感染可出现心电图异常。
鉴别诊断：需与猩红热、风疹、轻型麻疹相鉴别。
治疗方案
尚无抗病毒治疗的报道。本病多呈自限过程，预后良好。病情较重者需予以对症处理，再障危象患者可以输血治疗。关节痛及指趾麻木刺痛者，可予以止痛药及营养末梢神经的药物。因免疫功能低下易使感染慢性化，可应用免疫增强剂，病毒血症期可应用大剂量免疫球蛋白IVIG，小儿400mg/(kg?d)，连用3～5天，如为慢性患者则每半月至1个月重复1次，可取得清除病毒的效果。
预后及预防
预后：预后良好。
预防：已有研制的疫苗进行动物试验，有望今后可用于预防。
流行病学
传染源为患者和病毒携带者，主要经呼吸道传播。孕妇急性感染时可传播给胎儿，有人已从死胎组织中检出B19病毒颗粒或其DNA。输入含本病毒的血及血制品亦可传染。小儿易感，5～10岁为感染高峰时期。全年均可发病，但多见于晚冬和早春。30%～60%成年人已有B19IgG抗体。