标题：肝小静脉闭塞症
流行病学
本病多发于牙买加、 南美洲、印度及埃及。1953年Hill等报道了150例牙买加儿童的“浆液性肝病” 翌年 Jellife和Bras报道时使用了肝小静脉闭塞症这一名词，以后这一病名被世界各国所通用。有关本病的流行病学资料尚未见详尽报道。
病因某些生物毒素、化学药物等因素导致肝脏小静脉水肿、增厚继而狭窄、闭塞，同时伴有肝内门静脉相应的病变。本病报道最多的主要是摄入含有有毒生物碱-野百合碱的草药而引起，如狗舌草、猪屎豆、天芥菜、土三七等，化学药物如尿烷、长春新碱、硫唑嘌呤等，也可由黄曲霉素、二甲基亚硝胺、放射治疗等所引起。 
引起HOVD的其他因素可能有：①砷剂、汞、亚等有毒物质；②先天性或获得性免疫缺陷综合征；③雌激素等。
发病机制急性期肝脏体积增大、表面光滑，可见淋巴管扩张和“肝哭泣”征象。光镜下见中央静脉和小叶下静脉内膜显著肿胀、管腔狭窄或闭塞，血流受阻， 肝窦明显扩张淤血，伴有不同程度的肝细胞混浊肿胀、变性和坏死。坏死严重区肝细胞消失， 网状纤维支架残留、红细胞渗入肝窦和狄氏腔(Disse’s space)，呈典型的出血性坏死改变。
亚急性期肝脏表面呈网状区域性收缩，中央静脉及小叶下静脉内皮增生、增厚，形成纤维化和管腔狭窄、闭塞。此期仍可有肝窦扩张、淤血和出血性肝细胞坏死，中央静脉出现纤维化，尚无假小叶形成。
慢性期肝脏进一步硬化，肝小叶中心区域肝细胞萎缩、网状支架塌陷及纤维组织增生，可见假小叶形成，最后形成小结节性肝硬化 部分病例可伴有门静脉纤维化和血栓形成，但主肝静脉很少受累。
临床表现
症状发病前多数病人可有胃肠道、呼吸道和全身症状，急性期起病急骤，上腹剧痛、腹胀、肝脏迅速肿大、压痛、腹水 可伴有食欲减退、 恶心、呕吐等症状，黄疸 下肢水肿较少见 往往有肝功能异常。亚急性期的特点是持久性的肝脏肿大 反复出现腹水 慢性期以门脉高压为主要表现，与其他类型的肝硬化相同。
并发症野百合碱中毒往往并不局限于肝脏，也可引起肺小静脉的类同病变，可表现为肺动脉高压、肺淤血和右心室肥大，应引起临床注意。
诊断
HVOD的诊断困难，临床上遇到有上述典型表现的病人 应仔细地寻找有关的病因或诱因， 因本病肝组织病理有特征性表现，故HVOD的诊断主要依赖于肝组织活检。
鉴别诊断最易与HOVD混淆的是布-加氏综合征(B-CS)，以下几点有助于鉴别：①两者病因不同：B-CS最常见的原因是血液凝固性增高，如外伤、脱水、妇女卫生期、感染、腹部肿瘤和重劳后等；而HOVD与服用草药 灌木茶和草茶等含野百合碱的植物、接受放疗、化疗或免疫抑制药有关。②B-CS的急性期虽也可有腹胀、肝区疼痛等症状，但很少有发热、呕吐和腹泻等伴随症状。急性期半数以上伴有下腔静脉高压综合征，如胸腹壁静脉怒张、下肢水肿、会阴部及下肢浅静脉曲张、足踝部溃疡形成等，而HOVD则无。③下腔静脉、肝静脉造影可明确B-CS时主肝静脉和下腔静脉的阻塞部位、程度、范围和侧支循环形成情况等，HOVD则无阳性发现 ④B超可发现B-CS时下腔静脉有无狭窄， 闭塞、阻塞程度， 有无血栓形成以及肝内侧支形成，而HOVD多仅显示肝大，急性期透声性增强， 慢性期回声增强， 增粗， 光点分布不均， 网状回声增强，与B-CS几无区别。⑤肝活检对B-CS和HOVD最有鉴别意义，B-CS时肝静脉内可有血栓形成，且多在主肝静脉出口部受累，HOVD则无肝静脉血栓形成， 病变主要累及中央静脉和小叶下静脉，且为水肿性狭窄或纤维性狭窄。急性HOVD还应与急性肝炎和急性重型肝炎相鉴别。
其它辅助检查实验室检查和影像学检查无特征性，故对可疑病例， 应仔细询问和分析病史，进行必要的辅助检查，最有决定意义的是腹腔镜直视下做肝组织活检，不仅可靠， 而且安全(可对取材部位观察出血情况，同时施以有效的止血) 但由于对本病的认识尚不够深入、广泛，加之患者和医生惧怕出血等并发症，能够实施此项检查很少。肝静脉和下腔静脉造影对本病的诊断价值有限，但可用于与布-加氏综合征的鉴别。
治疗
急性期的综合治疗方案对早期可疑病例， 应及时停止接触、摄取和应用肝毒性物质。在急性期采用以下综合治疗方案：①支持疗法：急性期可采用极化液静脉滴注；②抗凝、祛聚疗法：小剂量肝素皮下注射，即每12小时皮下注射肝素6250U，持续1周，同时应用右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐)静脉滴注，以改善肝、肺和肾脏的微循环。③腹水量多且较顽固时，可出现腹腔间隔室综合征，应在血液净化中心的配合下，进行腹水超滤净化后静脉回输，以减少蛋白质的丢失，同时减少或避免腹腔间隔室综合征对心、肺、肝和肾功能产生不良影响。④防治感染，对合并感染者应用广谱抗生素 ⑤间断吸氧，有条件者给予高压氧治疗，对重症病人更有裨益。它能促使消除循环系统中的低氧血症，减轻肝脏水肿，改善全身能量代谢过程，尤其是肝细胞线粒体的再生过程。⑥促进肝细胞再生药物有多种，如肝细胞生长因子(hepatic growthfactor HGF) 高血糖素(胰高血糖素)-胰岛素(glucagon-insulin，GI)、酚妥拉明(phentolamine或regitine)等，可酌情应用。前两者有促进肝细胞再生的作用，而后者促进肝窦周围血管扩张，增加肝血流量，增加肝氧摄取率和利用率。 
慢性期的肝脏发生硬化，出现门静脉高压综合征，可选适宜的门-体或门-肺分流术。对脾脏明显肿大者作脾部分切除术，脾脏轻度或中度肿大者，仅作脾动脉结扎术。但保留脾脏的手术仅在出现消化道出血需减压止血而作联合分流与断流时才附加实施的。对肝衰竭者可酌情行原位肝移植术。
预后急性HVOD约半数于2～6周恢复，20%死于肝衰竭；慢性HVOD主要死于肝硬化门脉高压的并发症，如肝性脑病、继发性感染等 提高对本病的敏感度及早发现，积极采用综合治疗，可进一步，提高治愈率，降低病死率或致残率。
案例分析
例1，男，52岁，农民，因“腹胀、乏力四月余”于2000年8月8日入院。入院前四月不慎跌伤后一直服用中药土三七治疗（每天3g，煎服）。入院查体：面色灰暗，巩膜无黄染，浅表淋巴结未及，全腹软，肝肋下3cm，质中，无压痛，移动性浊音（+），双下肢无浮肿。初步诊断：腹水原因待查，结核性腹膜炎，肿瘤性腹水待排。入院后肝功能：白蛋白（A）32.3g/L、球蛋白（G）32.9g/L、丙氨酸氨基转移酶（ALT）98U/L、天冬氨酸氨基转移酶（AST）139U/L、总胆红素（TBil）27μmol/L、直接胆红素（DBil）14μmol/L、胆碱酯酶（CHE）3057U/L、碱性磷酸酶（ALP）211U/L、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）157U/L。腹水常规：黄色，微浑，李凡他试验（+），WBC 5×107/L，RBC 5.9×107/L；腹水生化：蛋白58g/L，乳酸脱氢酶（LDH）80 U/L，腺苷脱氨酶 5.4U/L；腹水培养：7d无细菌生长；腹水找脱落细胞：未找到癌细胞。血肿瘤标志物：癌相关抗原（CA）125367.25U/L。结核菌素试验（PPD）：1:10000（-），抗结核抗体：阴性。血吸虫酶标+循环抗原（-）。各型病毒性肝炎标志物：阴性。尿葡萄糖醛酸/肌酐101.8。胸片示双侧胸膜改变。B超示腹水，肝肿大（右肝斜径18.2cm，门静脉宽1.1cm），肝脏呈豹纹状改变，类似于布加综合征，但下腔静脉、门静脉、肝静脉血流通畅，门静脉血流缓慢。心脏
超声示二尖瓣、三尖瓣轻度返流，左室舒张功能减退。CT示腹水，胰腺未见明显异常。胃镜：慢性浅表性胃炎伴胃体糜烂。结肠镜：结肠黏膜无特殊。为明确病因，于入院1月后行肝穿刺活检，病理示肝内小静脉壁增厚，肝窦扩张，充满血细胞，肝组织肿胀变性，部分肝组织溶解坏死，伴少量急慢性炎细胞浸润。符合肝小静脉闭塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）诊断。给予护肝、利尿、降门静脉压等内科治疗，患者病情未缓解，肝功能恶化：A 21.2g/L、G 42.5g/L、ALT 43U/L、AST 96U/L、TBil 62μmol/L、DBil 33μmol/L、CHE 1914U/L、ALP 254U/L、GGT 179U/L。患者行原位肝移植，术中发现病肝明显肿大，呈紫灰色，质硬，边缘钝，淡黄色腹水约7000ml。手术顺利，术后1周ALT、TBil等指标恢复正常，术后45d出院。
土三七致病
HVOD是一种以肝脏小静脉闭塞为特征的疾病，此病的发病机制还未完全阐明，重症HVOD有很高的病死率。本组患者有服用土三七史。土三七有散瘀止痛、补气摄血的功效。故常用于治疗跌打损伤、创伤出血、吐血、产后血气痛。研究发现其有肝毒性，土三七致HVOD的原因可能和其含有pyrrolizidine（属吡咯烷生物碱）有关。Hill等报道的牙买加150例HVOD患者中，大部分有食用狗舌草（senecio）史，后来发现主要是狗舌草中所含的pyrrolizidine造成本病，之后又有多例pyrrolizidine致病的报道。DeLeve等用含pyrrolizidine的饲料喂养小鼠，造成了HVOD的动物模型。Zuckerman等用比色法和质谱分析法分析含pyrrolizidine的传统药物，并用提取的物质培养细胞，观察细胞形态学改变。实验显示肝毒性与剂量成正比，高浓度时细胞坏死，低浓度时细胞凋亡、细胞骨架发生异常。随着放疗化疗的广泛运用，该病的发病率也呈上升趋势，已成为继脓血症和移植物抗宿主反应后的骨髓造血干细胞移植患者的第三大死因。该病的三大临床表现为黄疸、肝肿大和（或）右上腹疼,体重增加伴或不伴有腹水。与其他肝脏疾病相比，无特异性，要明确诊断必须行肝活体组织检查。Shulman等总结了HVOD患者的肝组织标。
本的病理学特点后，认为早期的病变发生在肝窦，包括肝小静脉内皮层的肿胀，微血栓引起的内皮层细胞的损伤，纤维沉积，肝窦扩张，肝细胞发生缺血和损伤，随之而来的是肝细胞的坏死。中期的特点包括肝窦胶原的沉积、小静脉壁的硬化，静脉内层胶原的进一步沉积。晚期是肝细胞的进一步坏死和静脉的闭塞。肝脏病理学的特点是：体积增大，毛细血管拉伸，实质被坏死组织和纤维取代。 
对HVOD仍缺乏有效的治疗方法。传统药物肝素和组织纤溶酶原激活物治疗重型HVOD，100d病死率仍高达90%。有报道发现用去纤苷酸治疗HVOD，100d存活率为35%。小样本研究发现，若患者能行肝移植，临床生存率为30%。中国外都有肝移植成功治疗HVOD病例报道。