标题：雪卡毒素
简介
雪卡毒素（Ciguatoxin，雪卡毒素，又名西加毒素）的名字来源于雪卡鱼类，是20 世纪60年代由夏威夷大学教授Scgeuer首次从毒鱼中发现的。该毒素曾从400多种鱼中分离得到过，但其真正来源是一种双鞭藻岗比毒甲藻（Gambierdiscus toxicus）。雪卡毒素是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河豚毒素强100倍，是已知的危害性较严重的赤潮生物毒素之一，无色无味，脂溶性，不溶于水，耐热，不易被胃酸破坏，主要存在于珊瑚鱼的内脏、肌肉中，尤以内脏中含量为高。已发现3类雪卡毒素，即太平洋雪卡毒素（Pacific ciguatoxin）、加勒比海雪卡毒素（Caribbean ciguatoxin）和印度雪卡毒素（Indian ciguatoxin）。无论在数量上还是在毒性上，雪卡毒素是已知的对哺乳动物毒性最强的毒素之一。[1]
雪卡毒素对人体造成的危害主要是由食用含雪卡毒素的草食性鱼类和肉食性鱼类引起的。自二十世纪八十年代至今，随着人类对海洋蛋白依赖性的增加，在世界范围内平均每年发生的雪卡毒素中毒人数达5万多人。过去，雪卡毒素引起的人体中毒事件只局限于加勒比海地区和35′N~35′S之间的太平洋地区，然而，有证据表明由于鱼类的洄游性和鱼类产品的贸易扩大，雪卡毒素也可以影响到其他地区。中国南海诸岛、台湾海峡和香港地区常有雪卡毒素中毒事件发生。雪卡毒素已成为影响渔业经济发展和公共卫生的一大障碍。但是，由于对于雪卡毒素的检测尚缺少相应的检测标准，有关检测还处于研究阶段，截止至2006年只有美国生产的一种商品化试剂盒cigua2check，而且该试剂不能定量检测。[2]
化学结构
雪卡毒素是一组对热稳定、亲脂性的高度氧化的梯状聚醚，分子量一般在1000-1150。最初是美国夏威夷大学的Scheuer小组从1100公斤鳗鱼的75公斤内脏中分离出HPLC纯的雪卡毒素1.3毫克，并确定了它的分子量，遗憾的是当时没有能够确定出结构式。1989年曾在美国夏威夷大学的Scheuer小组作博士后日本东北大学的安元健教授和其助手村田道雄从4000公斤鳗鱼的1255公斤内脏中分离出0.35毫克的纯品，并利用核磁共振技术确定了它的结构。[3]  雪卡毒素空间结构模型[4]  雪卡毒素结构式[5]
毒素来源
产毒源雪卡毒素的产毒源是生活于珊瑚礁附近的多种底栖微藻。多年的生态调查表明，雪卡毒素的主要产毒藻类主要是：有毒冈比亚藻（Gambierdiscus toxicus）、利马原甲藻（Prorocentrum lima）、梨甲藻属（Pyrocystis）等热带和亚热带底栖微藻种类，这些产毒微藻在中国南海诸岛和华南沿海地区的西沙、香港、海南岛和台湾等地珊瑚礁海域均有发现。雪卡毒素并非鱼类与生俱来的，它属于获得性毒素。当珊瑚鱼摄食有毒藻类后，即可在鱼体内积累，它对鱼本身无害，经由食物链传递和富集，以及生物氧化代谢后成为毒性更强的毒素。由于毒素会通过食物链富集，所以鱼体越大，其所含毒素越高。[6]有毒底栖微藻的生活习性决定了易感染雪卡毒素的鱼类大多数为珊瑚礁鱼类，仅限于热带和亚热带海区珊瑚礁周围摄食有毒微藻的鱼类。世界上估计有400多种珊瑚礁鱼可感染雪卡毒素，其中中国本地约可出产45种，主要分布在台湾、西沙群岛和海南岛等地。因远不能满足消费市场的需要，所以广东、香港等地每年还直接或间接地从南太平洋岛国大量进口各种活珊瑚鱼，而南太平洋地区正是全球雪卡毒素的主要流行区域之一。香港进口的活珊瑚鱼主要为苏眉、东星斑、西星斑、老鼠斑、青斑、杉斑、芝麻斑、老虎斑、龙趸、红斑、红曹等11个种类，均为易感染雪卡毒素的鱼种，都曾直接导致过香港和广东两地大宗的雪卡鱼毒中毒事件。[7]
积累雪卡毒素的鱼类通常雪卡毒素仅限于热带和亚热带海区珊瑚礁周围摄食剧毒纲比甲藻和珊瑚碎屑的鱼类，特别是刺尾鱼、鹦嘴鱼等和及捕食这些鱼类的肉食性鱼类如海鳝、石斑鱼、沿岸金枪鱼等。能够积累雪卡毒素的鱼类大约有400种，对人类产生食品安全隐患的鱼，如红斑鱼（Losaria neptunus）、青星九棘鲈（Cephalopholisminiata）、棕点石斑鱼（Epinephelus fuscoguttatus）、波纹唇鱼（Cheilinus undulatus）、中巨石斑鱼（Epinephelus lanceolatus）、蓝点鳃棘鲈（Plectropomus areolatus）、尾纹九刺鲈（Cephalopholisurodelus）、红鳍笛鲷（Red spapper）、宽额鲈（Promicrops lanceolatus）、褐篮子鱼（Siganus fuscescens）等。雪卡毒素对鱼类自身没有危险，毒素会慢慢积聚，越大的珊瑚鱼，含有毒素也越多。[8]雪卡毒素在鱼类体内的含量并不是均匀分布的通常在有毒鱼类肝脏中含量较高，在肌肉和骨骼中其含量相对较低。有研究表明，有毒新西兰鲷的肝脏中雪卡鱼毒含量比肌肉中高50倍，有毒海鳝肝脏中雪卡毒素含量比肌肉中高100倍。在海鳝体内，即使肌肉中含有不可检出量的雪卡毒素，其肝脏中也可能含有相当量的雪卡毒素。[9]
中毒机理及症状
毒理雪卡毒素非鱼类本身固有，是属获得性毒素。Satake等使用与雪卡毒素有关的鱼的提取物进行研究，表明雪卡毒素具有强烈的和不可逆的胆碱酶抑制作用，使神经肌肉突触间乙酰胆碱蓄积，出现烟碱样中毒症状；雪卡毒素是一个很强的钠通道激活毒素，与钠通道受体靶部位VI结合，能增强细胞膜对Na+的通透性，延长Na+通道的开放时程，产生强的去极化，引起神经肌肉兴奋性传导发生改变，如使机体释放大量去甲肾上腺素，或促进植物神经介质的释放，影响对温度的感觉，使中枢神经对体温的调节不敏感；雪卡毒素也具有抑制Ca2+作用，高浓度雪卡毒素则出现对心脏直接作用。近几年有研究者提出，由于雪卡毒素是一种神经性毒素，它可以和躯体神经、自主神经的钠通道受体结合而产生作用，症状的慢性化和某些高敏感的患者在恢复期偶然的再发暗示着钠通道被永久的灭活。由雪卡毒素引起的症状比较复杂，尚不能用钠通道机理来解释发病机理，所以中毒机理有待进一步研究。[10]
中毒特征雪卡毒素中毒最显著的特征是"干冰的感觉"和热感颠倒，即当触摸热的东西会感觉冷，把手放入水中会有触电或摸干冰的感觉。雪卡毒素中毒有临界值，毒素进入血液后，需要很长时间才能将毒素排出，患者日后若再次接触到雪卡毒素，就算吃下很少的份量，超过临界值时也会产生中毒症状。雪卡毒素中毒引起人体中毒的临床症状，有消化系统症状、心血管系统症状和神经系统症状。患者表现为：①胃肠道系统症状（50%以上的患者），吃食雪卡鱼后12 h~14 h后发生，主要表现为恶心，呕吐，腹泻和腹痛。这些症状与其他的食物中毒症状极为相似，有时与神经症状同时出现；②神经系统症状，包括手指和脚趾尖的麻木，局部皮肤瘙痒和出汗。感觉紊乱或对寒冷刺激的温度感觉“倒转”（即触摸到凉物体感觉热，触摸到热物体感觉凉）；③心血管系统症状，包括血压过低，心搏徐缓或心动过速，严重者会导致呼吸困难甚至瘫痪；④幻觉症状，即身体失衡，缺乏协调性，幻觉，精神消沉和恶梦等；⑤其他症状，包括寒冷，盗汗，眩晕，头痛，刺痛感，灼热感，干冰感，点击感。[11]　雪卡毒素中毒症状的严重程度，表现和持续时间取决于毒素摄入量，毒素成分和个体的敏感性，即毒性越高、摄入量越大，中毒症状越严重，持续时间越长。在太平洋， 雪卡毒素中毒症状主要是神经症状，而在加勒比海，胃肠道表现是雪卡毒素中毒的主要特征，此种现象是两个海域含有的雪卡毒素成分不同所致。随着主要的雪卡毒素结构测定工作的完成，这一点已被进一步确认。在印度洋，雪卡毒素中毒还表现一系列幻觉的症状，即身体失衡、缺乏协调性、幻觉、精神沉郁和恶梦等表现，另外还伴有雪卡毒素中毒的典型症状，在此海域的鱼类其雪卡毒素水平通常达到致死量。尽管对雪卡毒素的组成、化学性质及其药理学方面有了更进一步的认识，但是雪卡毒素的不同毒素是如何影响中毒时不同症状表现还不是很清楚。[12]
雪卡毒素属神经毒素，不易被胃酸破坏，不会被高温分解，故烹煮过程并不能除去毒素。雪卡毒素按毒性程度可分为4级：猛毒，摄入有毒鱼肉200 g即能致死；强毒，产生严重的运动神经麻痹，不能站立；轻毒，产生轻度知觉或运动麻痹；微毒，症状轻或不显毒性。雪卡毒素对灵长类动物的半致死量为2. 0μg/kg。死亡率为0. 1%~4. 5%，严重中毒者身体虚弱，较难恢复健康。不经治疗者其自然死亡率为17% ~20%，死因多为呼吸肌麻痹所致。值得指出的是，雪卡毒素中毒并不产生免疫作用，多次受雪卡毒素毒害的病人可能复发雪卡毒素中毒症状。有时甚至在食用含有不可检出量的雪卡毒素的鱼类也可能导致复发雪卡毒素中毒症状。[13]
分布及危害
雪卡毒素中毒事件主要发生在太平洋和印度洋的热带和亚热带区域，以及加勒比海的热带区域。在全球三个雪卡毒素主要流行区域中，南太平洋地区的前吉尔伯特群岛、托克劳和图瓦卢的流行状况最为严重，年中毒率可达100人/（万·年），加勒比海地区的美属维京群岛仅次于之，年中毒率为73人/（万· 年），印度洋地区的留尼汪岛年中毒率为0.78人/ （万· 年）。中国雪卡毒素中毒事件发生最多的香港地区，年中毒率为0.17人/ （万·年）。随着海产品贸易的快速发展，雪卡毒素中毒事件已经成为一个全球性的健康问题。[14]
在世界范围内，平均每年发生的雪卡毒素中毒人数达50000多人。在美国夏威夷和佛罗里达州，雪卡鱼毒素已影响到当地捕鱼业的发展。在路易斯安那、马萨诸塞州、纽约、佛蒙特、哥伦比亚特区、德克萨斯、堪萨斯都有病例的记录。在加勒比等地区危害很大。在澳大利亚，大多数毒鱼集中在昆士兰和北部海域附近。北部新南威尔士和澳州西部很少有雪卡鱼毒素中毒的事件。在亚洲，毒鱼出现在热带和亚热带海岛地区，在尼留汪岛、罗得里格斯岛、毛里求斯、塞舌尔、马尔代夫和日本都有病例记录。在马达加斯加、科摩罗、斯里兰卡、印度尼西亚，雪卡毒素并不常见。中国雪卡毒素中毒事件主要发生在华南沿海地区的香港、广东、台湾、海南和西沙群岛等地。[15]
毒素检测技术
由于雪卡毒素在鱼体内含量很低，而且染毒鱼类在感观、嗅觉和味觉上均没有什么异常，不易用简单的常规方法检测到。因此，尚未建立一种简便、快速的可信赖的检测方法。已有多种检测方法，但是每种方法都有其优缺点，主要的方法有：生物分析法、细胞毒性检测法、免疫学检测法、化学分析法等。小鼠生物法具有可靠性强、不需复杂设备等优点，但缺陷是观察时间长、步骤繁琐，不能确定样品中的毒素结构、灵敏度低，易受实验小鼠的品系、批次、大小等因素影响等。细胞毒性检测技术具有灵敏度较高，可同时检测大量样品，缺点是不能确定毒素的准确成分，实验配置及操作人员的技术要求高。免疫学检测法具有准确、灵敏、便利等优点，但是毒素抗体和其他聚醚类物质的交叉反应以及抗体供应不足限制了免疫学方法的广泛应用。HPLC方法具有灵敏、准确、可靠、能确定各种毒素成分、使用广泛、易校正、所需样品量少等优点，缺点是需要不同的毒素标准品，毒素标准品价格昂贵，样品前处理要求较高，需要昂贵的设备仪器及高素质的操作人员。[16]