标题：难治性心力衰竭
疾病概述
心力衰竭经适当病因治疗和常规抗心衰处理(休息、限盐、利尿药、洋地黄、ACEI等)常能迅速改善症状，若心衰症状和体征在常规心衰治疗下仍长期持续无变化或呈进行性加重时，称为难治性心衰(refractoryheartfailure)。多数难治性心衰属于慢性心衰不良发展的晚期表现，亦称终末期心衰(end-stageheartfailure)。患者休息或轻微活动即感气急、端坐呼吸、极度疲乏、发绀、倦怠、四肢发冷，运动耐量降低伴呼吸困难，骨骼肌萎缩，心源性恶病质，顽固性水肿，肝脏进行性增大伴右上腹疼痛。
疾病简介

部分难治性心衰常存在使心衰恶化但可以被纠正的心内和(或)心外因素，去除或改变这些因素，心衰治疗尚能收到良好效果，这类难治性心衰也称为不稳定性心衰。难治性心衰可以是左心衰、右心衰或全心衰。可以是收缩功能障碍性心衰或舒张功能障碍性心衰.多系混合性收缩舒张功能障碍性心衰。难治性心衰常为重度心衰、亦可为中重度心衰。
症状体征
难治性心力衰竭是一种临床诊断。
症状患者休息或轻微活动即感气急、端坐呼吸、极度疲乏、发绀、倦怠、四肢发冷，运动耐量降低伴呼吸困难，骨骼肌萎缩，心源性恶病质，顽固性水肿，肝脏进行性增大伴右上腹疼痛。体征心尖搏动向左下扩大，可闻及第三心音奔马律，肺动脉瓣第二音亢进，继发于二尖瓣关闭不全的收缩早期或全收缩期杂音；右心室第三心音奔马律；三尖瓣反流时，沿着胸骨左下缘可闻及收缩早期及全收缩期杂音，用力吸气时增强；外周水肿、腹水；体重迅速增加；终末期难治性心力衰竭患者可扪及肝脏搏动。患者持续存在心动过速和(或)舒张期奔马律。血压偏低、在此基础上脉压常持续≤25mmHg(3.32kPa)。还可存在胸腔积液、腹水或心包积液及持续存在双侧肺部湿啰音等。
疾病病因
由于心脏外科手术纠治先天性心血管畸形、心瓣膜病和冠心病的进展，难治性心力衰竭主要以下列患者多见：
①无法进行手术治疗的冠心病患者伴有多发性心肌梗死、心肌纤维化和乳头肌功能不全。
②心肌病患者，尤其是扩张型心肌病患者。
③严重或恶性高血压心脏病患者，常同时伴有严重的肾或脑血管病变及风湿性多瓣膜病伴有严重肺动脉高压患者。
④失去手术时机的心血管病变，病程逐渐恶化。难治性心力衰竭可能是严重器质性心脏病终末期的表现，但其中相当一部分是由于考虑不周、治疗措施不力或治疗不当所致，对这部分患者，经过努力调整治疗方案和悉心治疗后，有可能挽回患者生命，康复出院，变难治为可治。必须指出，不同时期对难治性心力衰竭的概念或诊断标准不尽相同。近年来由于对心肌力学、心脏血流动力学和心力衰竭的病理生理机制的认识深化，心力衰竭治疗也取得了长足的进步，使以往认为的部分难治性心力衰竭变为可治。经典的难治性心力衰竭是指经休息、限制水钠、给予利尿药和强心剂后，心力衰竭仍难以控制者，而这类心力衰竭有可能通过应用血管扩张药、ACE抑制剂、非洋地黄类正性肌力药物及改善心肌顺应性而控制。因此，难治性心力衰竭的诊断标准应包括上述治疗措施均难以控制的心力衰竭。
病理生理
进行性活力工作心肌丧失心肌缺血、炎症、变性、坏死不良进展是由于长时间冠状动脉性心肌绝对或相对缺血，慢性生物性或非生物性心肌炎症以及心肌负荷增大等因素，使得心肌细胞肿胀变性，收缩蛋白退化，其最后结果常是心肌坏死以及替代性间质增生甚至心肌纤维化。心肌细胞凋零活跃凋零(apoptosis)也称凋亡，是生理性 器官系统成熟和成熟细胞更新的重要机制，一般认为终止分化的细胞如心肌细胞和神经元正常情况下不发生凋零变化。研究发现心肌细胞在缺氧、缺血、高负荷等损伤因子作用下也发生凋零。有作者认为凋零是晚期心衰心肌细胞丧失，心功能进行性恶化的重要原因。心肌坏死的特征是心肌ATP耗竭，细胞器破坏，细胞肿胀，膜破裂，细胞内成分溢出并继发炎性反应等。心肌细胞凋零遵循程序化信号传导原则，其特征是细胞标志失去与相邻细胞接触，DNA染色质碎裂，细胞皱缩，并通过DNA内切核苷酸水解作用，使细胞内寡核苷体积聚，最后凋零细胞被吞噬细胞或相邻细胞吞噬。心衰时这一过程伴有多种基因异常表达。其中包括抑制凋零的Bcl2蛋白和促进凋零的BAX蛋白，而以BAX蛋白增高尤为明显。凋零活跃是晚期心衰活力心肌慢性丧失的重要方式。.心室运动紊乱常见于心室壁瘤，由于区域性心肌坏死、缺血、损伤、病变心肌与健康心肌在兴奋传导，主要是机械舒缩活动方面产生不同步，甚至呈矛盾运动，心室射血合力减退，不良的发展使健康心肌终因负荷增大而发生结构和功能异常，从而加剧心功能恶化。这是冠心病等心衰难治的常见原因。心室负荷异常原因未得到纠正如严重联合瓣膜病变，冠心病或心内感染导致乳头肌及(或)腱索功能异常或断裂，室间隔穿孔等。不纠正这些机械障碍，心衰的药物治疗常难收到持久疗效。存在心衰加重的其他不良因素感染主要是肺部感染和亚急性感染性心内膜炎，严重心衰以及老年心衰患者合并肺部感染常见，且多呈不典型表现。体温可不升高，白细胞总数常正常。如多次作痰培养可能找到致病微生物，反复血常规检查，亦可发现中性分类升高，及时辅以系统抗感染治疗，心衰往往能获得改善。若心衰病因系反流性或分流性心血管病变，长期心衰难治，出现贫血、全身衰竭与心衰程度不相称的则应密切观察血培养、血常规、尿常规、皮疹及脾栓塞征象，及时排除亚急性感染性心内膜炎，必要时可试行抗感染治疗。贫血与营养不良：慢性心衰时由于循环淤滞等因素常使红细胞破坏加速，加之可能存在营养不足以及肾性生血因子减少等，贫血并不罕见。血液携氧能力降低可增加心脏负荷及加剧交感肾上腺能神经活动亢进。消化道淤血，食欲减退及消化吸收障碍可引起营养不良．加重水肿，降低机体抵抗力，易发生感染而影响心衰的治疗效果。钠摄入不当：慢性心衰容易发生低钠血症已为人们所熟知，认为血钠水平是心衰病情和预后判断的一项独立的预测指标。持续血钠<130mmol/L是心衰预后不良的表现。另一方面，慢性心衰患者限盐不严也常是心衰难治的原因，盐摄入限制不当多源于含盐食品及药品的应用。严重慢性心衰包括用作溶剂的氯化钠溶液亦应严加限制静脉应用。心律失常，快速性心律失常，心室率加快，增加心脏负荷，可使心衰加重。尤值得注意的是心房颤动和不全性心房扑动。心衰状态下，心房收缩的辅助心室充盈作用尤显重要，若不能转复心律或心室率控制不当则心功能常常更为恶化。各种频发期前收缩虽不致明显影响血流动力学，若患者对期前收缩在心理上十分在意，则因此而产生的焦虑等不良情绪亦可影响心衰治疗效果。风湿活动，中青年风心病患者心衰难治时应注意除外不典型风湿活动。心衰严重时常易忽略风湿活动的低热、血沉增快等变化。因此对长时持续存在的低热、心动过速、多汗、房室传导阻滞、疲乏、关节酸困、反复检查C反应蛋白增高等，应怀疑风湿活动，必要时应试行抗风湿治疗。联合用药不当，心衰本身治疗及伴随合并症的治疗，用药失当常是心衰治疗效果不良的医源性原因。联合使用抗心律失常药物如奎尼丁、普罗帕酮、甚至美西律和胺碘酮等。抗风湿治疗时使用非甾体类抗炎药等，这些药物本身的心脏和非心脏作用以及它们与抗心衰药物的相互作用等常对心衰治疗产生不利影响。此外β受体阻滞药、钙拮抗药以及洋地黄制剂应用中药物选择不当，投药剂量大或给药速率快常能直接恶化心衰或使心衰治疗无效。甲状腺功能异常，原有甲状腺疾病的心衰患者和老年心衰患者，心衰治疗无效或心功能进行性恶化时应排除甲状腺功能异常(常为甲状腺功能低下)所产生的影响。甲状腺功能减退(甲减)可发生心肌间质黏液水肿，心肌变性，心包积液。甲状腺功能亢进(甲亢)则引发高动力循环样变化。从而恶化心衰或使心衰治疗失效。长期慢性心衰引起功能性甲状腺功能低下不少见。治疗甲减的甲状腺素补给不当也容易干扰心衰治疗。肝肾功能减退：慢性心衰长期肝肾淤血及或灌注不足，加上长期用药的不良作用等，肝肾功能容易受到伤害，肾廓清能力下降，肝解毒能力和激素灭活能力下降，将影响心衰中的水电解质平衡，容量平衡和神经内分泌活动稳定。从而使心衰恶化或心衰治疗失效。栓塞和血栓，心脏扩大、收缩无力以及慢性心房颤动，透壁性心肌梗死等。心腔内容易形成附壁血栓，严重附壁血栓干扰心腔血流，栓子脱落则造成外周栓塞，尤其肺、肾、甚至心、脑栓塞常是心衰恶化的重要因素。慢性心衰时血流缓慢、血管内皮功能受损、血凝及纤溶活动不稳定致使外周血管内血栓形成，其直接和间接后果均能影响心衰治疗效果。行为和习惯因素，慢性心衰患者常能被迫终止不良习惯如嗜酒、嗜烟等。若烟酒控制不力则可成为心衰难治的原因，心衰患者在心衰治疗中活动过度不利于心衰纠正。反之，长期卧床，肌肉尤其呼吸肌萎缩无力也是心衰不断恶化的原因。
诊断检查
诊断难治性心衰的诊断尚无统一的标准。建立这种标准对于指导心衰治疗，促进心脏移植的开展可能有益，一般认为下列数项可以作为难治性心衰的诊断依据。
1.存在不可逆转的原发病损害，如多部位心肌梗死，器质性心瓣膜功能异常，乳头肌和(或)腱索断裂，心室间隔穿孔，室壁瘤，弥散性心肌损害如心肌病(原发性和继发性等)。
2.慢性有症状心衰超过半年以上.心衰的症状和体征在正规抗心衰药物治疗下持续不见好转或进行性恶化，时间超过4周。
实验室检查出现原发心脏病的特有表现及并发症的特征性改变。患者血去甲肾上腺素含量持续增高。
其他辅助检查1.X线检查心脏扩大明显，心胸比值(CTR)常>0.55～0.60。
2.超声心动图测定心室收缩末内径判断心脏大小，在一定范围内，心脏大小对病情和预后评估的意义。
3.心脏指数持续<2.0L/(min/m2)；IVEF持续<0.10～0.20；最大氧耗量持续<14ml/(kg/min)。血清钠持续<130mmol/L、血去甲肾上腺素含量持续增高。
疾病药理
常与单纯心包积液或缩窄型心包炎、肾源性水肿、门脉性肝硬化、腔静脉综合征等鉴别。
难治性心衰的治疗必须基于对心衰难治原因的充分认识，对可纠正的心衰病因和诱因进行积极处理，如争取合理的冠状动脉重建、室壁瘤切除、心瓣膜成形或置换等根本纠因性治疗。应预防感染、贫血、风湿活动及栓塞等，如已经发生者应进行彻底治疗或纠正。确属终末期心衰则应力图通过调整抗心衰用药、多管齐下，延长患者寿命以待心脏移植。
1.利尿药应根据心衰的程度以及患者的年龄、血压及水电解质水平等，遵循个体化原则，采取停药、调换药物、调整剂量、联合使用两种利尿剂等方式，仍有望争取心衰症状的改善。若能排除低血容量所致尿量明显减少者，成人可用呋塞米(速尿)160～1000mg/d，分次口服或分次静脉注射，或静脉滴注。连续应用不宜超过2～5天。此种用法尤适用于伴有肾功能不全的难治性心衰。中等剂量呋塞米(速尿)(60～100mg/d)加大剂量螺内酯(安体舒通)160～320mg/d，分3～4次口服，用于容量负荷过重且尿量明显减少的顽固性心衰，通过呋塞米(速尿)和螺内酯(安体舒通)的协同利尿作用以及后者的抗醛固酮作用，常能获得心衰症状的改善。应注意只能短期应用，必须及时补钾、镁并监测血压以及心衰症状体征变化，老年患者尤其还应注意利尿过度而诱发栓塞性血管并发症，如脑梗死等。
2.洋地黄难治性心衰患者对洋地黄毒性的敏感性增加，不宜寻求增加洋地黄用量以提高难治性心衰的疗效。研究表明，中等剂量以上地高辛用量不比小剂量地高辛得到的血流动力学和自主神经功能改善程度高，而前者引起的地高辛不良反应和中毒发生率却明显增加。即使对于快速房颤的心衰患者地高辛用量亦不宜超过0.375mg/d。心衰性胃肠淤血严重，可能存在地高辛吸收障碍或服用地高辛困难时，可考虑改用相当剂量的毛花苷C(西地兰)或毒毛花苷K(毒毛旋花子甙K)静脉注射。
3.ACEI临床表现及血肾素活性、血ATⅡ和去甲肾上腺素含量提示有交感肾上腺能神经活动和RAAS过度亢进的心衰患者，可试用较大剂量的ACEI或ACEI与β受体阻滞药联合治疗。氯沙坦为A型血管紧张素Ⅱ受体拮抗药，能特异性阻滞ATⅡ受体对抗RAAS过度活化，但不增加局部及循环激肽水平，副作用小，适用于老年中重度心衰患者。1997年结束的BLITE研究显示，氯沙坦具有与卡托普利(开搏通)一样的改善心衰症状作用，降低全因性死亡率作用和降低心源性猝死作用更为突出，副作用也显著低于对照组。应用时以小剂量起步，从口服12.5mg/d开始，逐渐加大剂量，最大剂量宜<100mg/d。但亦有报道该药有使心室肥厚的副作用故尚需临床应用时密切观察总结经验。
4.非洋地黄类正性肌力药物应参考心衰时的血压及有无明显的心动过速(心室率持续>130～150/min)和其他心律失常(心房颤动、频发期前收缩、非窦性心动过速等)。有心动过速及其他明显快速心律失常时此类药物不宜使用。若需采用，则首选多巴酚丁胺，成人1～5μg/(kg/min)间断静脉滴注，l～2次/d，可连续使用1周，或持续静脉滴注24～48h，不宜超过72h，间隔2～3天可重复进行治疗。整个疗程不宜超过2周。若低血压明显或并存肾功能减退时宜选用多巴胺。静脉给药困难的难治性心衰患者可以尝试多巴胺类口服制剂异波帕胺(Ibopamine)，该药口服后在体内被水解为甲基多巴胺(N-methyldopamine)，可兴奋DAl和DA2受体，引起肾血管及其他外周血管扩张，正性心肌变力作用弱或缺如。心衰患者使用后可显著降低血去甲肾上腺素含量、肾素活性及醛固酮含量和活性，从而改善心衰症状，并能使患者的运动耐力增强。该药20世纪90年代初开始在欧洲一些国家试用，已经积累了一定经验。通常成人50～100mg口服，1～3次/d，主张短期使用。新近结束的PRIMEⅡ研究显示，中长期服用异波帕胺的严重心衰患者较安慰剂对照组的死亡率增加，选用时应当谨慎。
5.静脉使用血管扩张药
(1)硝普钠：适用于容量和压力负荷增加显著的难治性心衰，血压偏低时宜与多巴胺合用。通常从小剂量开始，1～25μg/min起步，24h后可增至100μg/min，或0.5～5.0μg/(kg/min)开始，可增至10μg/(kg/min)，注意使用中最大血压降低幅度不能大于用药前血压的30%～40%。另外，用药时间过长和滴速过快还应防止硫氰酸盐中毒.连续用药不宜超过2～5天。
(2)酚妥拉明：对于肺动脉平均压和肺毛细血管嵌压以及中心静脉压增高显著的难治性心衰，其他治疗效果不良者可能有效，该药还能改善肾血流，有利于防治肾功能不全。应从小剂量开始个体化给药。若用微量输液泵，酚妥拉明10～40mg加入5%葡萄糖溶液稀释，然后试以0.5～1.0mg静脉缓慢注射，间隔1到数分钟1次，共3次，观察30min，若无明显不良反应(低血压、心动过速等)或出现血流动力学指标改善则改为静脉滴注，成人0.2～0.5mg/min，持续1～4h，1～2次/d，连续用药不宜超过7～10天。
6.电解质紊乱的处理
(1)低钠血症：调整襻利尿药的应用方式和用药剂量，增加螺内酯(安体舒通)用量，限制饮水和禁止低渗性液体静脉输入，增大ACEI药物的用量，往往能逐渐纠正稀释性低钠血症。血钠持续L时可进食适量咸菜或放松食用盐限制，必要时断续适量静脉补给生理盐水(不宜>100ml/d)，一般应禁止补给高渗盐水。
(2)低钾和低镁：严重心衰低钾和血钾水平常不一致，往往低钾程度要大于血钾减低程度，钾的改变常连锁累及血镁变化。只要无明显肾功能不全，有足够尿量，没有高血钾，难治性心衰时须充分补给钾盐，必要时应补给镁盐。应使血钾稳定在4.5～5.5mmol/L，血钾>5.5mmol/L可视作终止补钾标准。增大ACEI用量，调整使用螺内酯(安体舒通)也有益于纠正低钾症。
难治性心衰的外科治疗
心脏移植是终末期心衰的最后治疗选择，医院能开展这项治疗。同种异体心脏移植已有相当高的成功率，1～2年存活率>80%，最长存活者已超过15年，不少存活者能显著改善生活质量以致恢复工作能力。供体心脏缺乏，治疗费用昂贵，大大限制了该项治疗的发展。心脏移植受心患者的适应证，在1993年第二届Bethesda心脏移植会议推荐心脏移植适应证大致为：在排除禁忌证后：
①具备下列条件者应视为适应证：VO2max<10ml/(kg/min)伴有无氧代谢者；严重心肌缺血持续妨碍日常活动并已不能进行搭桥手术或血管成形术者；反复发作有症状室性心动过速并且对所有其他治疗效果不良者。
②具备下列条件者可视为适应证：VO2max<14ml/(kg/min)，患者的日常活动严重受限；反复发作不稳定性心肌缺血而不适宜冠脉搭桥或血管成形术者;体液平衡和(或)肾功能持续不稳定与应用利尿药、限盐及体重调控反应不良无关者。
③仅具备下列条件不宜视为适应证；EF15ml/(kg/min)而无其他指征者。
心肌成形术及辅助心功能装置为心脏移植患者等待得到供心的过渡治疗方式，技术要求高，其确切价值尚在研究观察中。
难治性心力衰竭治疗方案
根据血流动力学参数的调整疗法①血流动力学目标：肺毛细血管楔嵌压(PCWP)小于15mmHg；右房压(RAP)小于8mmHg；外周血管阻力(SVR)小于120kPa/s/L(1200dyn/s/cm-5)；收缩压(SBP)大于80mmHg；心排血指数(CI)大于36.7ml/(s/m2)[2.2L/(min/m2)]
②治疗方案：
A.PCWP、RAP、SVR、SBP升高而CI降低：起始治疗为：增加硝普钠剂量，每10分钟增加5μg/min,直至达到血流动力学目标或出现低血压(SBP小于80mmHg)。滴注硝普钠时，如果PCWP、RAP仍高于正常，但CI升高、SVR降低，加利尿药和(或)硝酸甘油(起始5μg/min，每10分钟增加5μg/min)。
B.PCWP、RAP、CI均降低：加多巴酚丁胺[2.5～10μg/(kg/min)]或米力农(0.3～10mg/min)。
C.PCWP、RAP、SVR增高，SBP小于80mmHg，CI降低：首选多巴酚丁胺。如CI仍不增加，加用米力农。如果SBP降低，加用去甲肾上腺素或间羟胺(阿拉明)。
D.PCWP持续增高：加硝酸甘油和(或)利尿药。
难治性心力衰竭药物调整疗法①静滴血管扩张药、正性肌力药和(或)血管加压剂24～48h，以维持最佳血流动力学状态。
②静滴同时给予小剂量ACE抑制剂，逐渐加量。
③加肼屈嗪和(或)吲哚美辛或利尿药,开始小剂量，逐渐增至能获得最佳血流动力学效应的剂量。
④静脉给予相当于口服剂量的利尿药。
⑤若无禁忌证，给予地高辛。使地高辛浓度维持在10～20ng/L。
⑥伴有心律失常时的处理：A.心房颤动、心房扑动(快室率)：首先使用胺碘酮。
B.难治性心房颤动或心房扑动：射频消融或房室结消融加安装起搏器。
C.反复发作的持续性单形室性心动过速，未发生猝死：胺碘酮治疗。
D.束支阻滞型室性心动过速：束支消融术。
E.难治性室性心动过速：植入AICD。
F.单形或多形室性心动过速发生猝死：植入AICD，并口服胺碘酮。
G.严重窦性心动过缓或高度房室传导阻滞：安装频率应答双腔起搏器。上述治疗无效 心力衰竭继续恶化①心脏移植或部分左心室切除术。
②无条件进行心脏移植或部分左心室切除术：A.无容量负荷过度：间歇性给予多巴酚丁胺或米力农，必要时加用胺碘酮。P-R间期延长的重度二尖瓣或三尖瓣反流者，安装短AV间期的DVI。B.有容量负荷过度：积极利尿。利尿效果不佳时。采用超滤、透析。
预后预防
预后1.休息时有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级和明显低血压者。
2.血流动力学监测时，肺毛细血管楔嵌压持续大于25mmHg，左心室每搏做功小于196mJ(20gf.m)，右房压显著增高。中至重度肺动脉高压，肺血管阻力增高。
3.心肌代谢功能异常，如冠状静脉窦氧含量显著降低，常伴有病死率增加。
4.血钠低于130mmol/L。伴肾功能损害。
预防1.要全面分析难治性心力衰竭的可能原因(包括排除需内科特殊治疗的疾病、顽固性心衰的心外原因和治疗不当的有关因素)，并给予相应的处理。
2.仔细分析血流动力学负荷异常类型，给予降低心脏前后负荷的相应措施，正确使用抗心衰药物。
3.注意纠正低钾、低镁血症、低钠血症和低蛋白血症。
4.密切观察病情变化和对治疗的反应情况，及时调整治疗方案。