标题：限制型心肌病
疾病简介
限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）以单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量下降为特征，但收缩功能和室壁厚度正常或接近正常。以心脏间质纤维化增生为其主要病理变化，即心内膜及心内膜下有数毫米的纤维性增厚，心室内硬化，扩张明显受限[1]。大多数限制型心肌病继发于系统性疾病如淀粉样变性、结节病、硬皮病、血色病、伴有或不伴有嗜酸性粒细胞增多症的心内膜心肌疾病或由于放射治疗所致。更为罕见的特发性限制型心肌病的诊断仅仅基于缺乏心内膜心肌的活检或尸检的病理学证据，限制型心肌病诊断是根据病史、体格检查和辅助检查，如血液检查、心电图、胸部x射线、超声心动图、磁共振成像，心肌活检[2]。本病以发热、全身倦怠为初始症状，白细胞增多，特别是嗜酸性粒细胞增多较为特殊。以后逐渐出现心悸、呼吸困难、水肿、肝大、颈静脉怒张、腹水等心力衰竭症状。其表现酷似缩窄性心包炎。
流行病学
嗜酸性粒细胞增多性心肌病多见于温带地区，心内膜心肌纤维化则好发于热带和亚热带地区，如非洲的乌干达、布隆迪和喀麦隆，南美的巴西和委内瑞拉，亚洲的印度、斯里兰卡和中国等国家均有报道，在温带地区如英国、法国和瑞士等国家则有散发病例报道。我国主要分布在广西壮族自治区、广东和贵州省等亚热带地区，温带地区也有散在病例报告。在广西壮族自治区，心内膜心肌纤维化患者约占同期原发性心肌病住院患者的 3%。 
病因
限制型心肌病的病因目前仍未阐明，可能与非化脓性感染、体液免疫反应异常、过敏反应和营养代谢不良等有关。最近报道本病可以呈家族性发病，可伴有骨骼肌疾病和房室传导阻滞。心肌淀粉样变性是继发性限制型心肌病的常见原因。
病理
在疾病早期阶段，心肌活检可见心内膜增厚，内膜下心肌细胞排列紊乱、间质纤维化。随着病情的进展，患者的心内膜明显增厚，外观呈珍珠样白色，质地较硬，致使心室壁轻度增厚。这种损害首先累及心尖部，继而向心室流出道蔓延，可伴有心室内附壁血栓形成。患者心脏的心室腔可无增大，心房增大与心室顺应性减低有关。冠状动脉很少受累。在病变发展到严重阶段，心内膜增厚和间质纤维化显著，组织学变化为非特异性。
  图1
图1、淀粉样沉积在正常细胞。淀粉样蛋白浸润到间质组织细胞中。
病理生理
近年研究认为嗜酸性粒细胞与此类心肌病关系密切。嗜酸性粒细胞增多可能是部分心内膜心肌纤维化的原因，在心脏病变出现前常有嗜酸性粒细胞增多，这种嗜酸性粒细胞具有空泡和脱颗粒的形态学异常，嗜酸性粒细胞颗粒溶解，氧化代谢增高，并释放出具有细胞毒性的蛋白，主要是阳离子蛋白，可损伤心肌细胞，并作用于肌浆膜和线粒体呼吸链中的酶成分，心内膜心肌损伤程度取决于嗜酸性粒细胞向心内膜心肌浸润的严重程度和持续时间。此外，这种脱颗粒中释放的阳离子蛋白还可影响凝血系统，易形成附壁血栓。也可损伤内皮细胞，抑制内皮细胞生长。嗜酸性粒细胞浸润心肌引起心肌炎，炎症的分布主要局限于内层，可由心肌内微循环的重新排列来解释。因此相继进入坏死和血栓形成期，最终进入愈合和纤维化期。 关于嗜酸性粒细胞向心肌内浸润及引起嗜酸性粒细胞脱颗粒的原因尚不清楚，可能是某些特殊致病因子，如病毒、寄生虫等感染，而这些因子与心肌组织具有相同的抗原簇，诱发自身免疫反应，引起限制型心肌病。此外，部分病因未明患者，表现为心室舒张期松弛障碍和充盈受限，患者的心内膜增厚或纤维化也原因不明，也伴有嗜酸性粒细胞增多症。其中多数患者具有心肌纤维化，此即原发性(或特发性)限制型心肌病。有报道，本病有时呈家族性发病，可伴有骨骼肌疾病和房室传导阻滞。
限制型心肌病的类型
限制型心肌病分为原发性和继发性，根据美国心脏病协会最新分类，原发性限制性属于混合型，大部分为遗传所致，少部分为家族遗传性[3]。其主要特征为双室大小正常或容积缩小，双房扩大，左心室壁和房室瓣正常，心室充盈受限，顺应性降低，收缩功能正常或接近正常。继发性限制型心肌病包括浸润性心肌疾患，如淀粉样变性，糖原沉积症，粘多糖增多症，心内膜心肌纤维化，结节病，硬皮病等。心肌淀粉样变性是限制型心肌病的最常见病因，也是在描述限制型心肌病的文献中提及最多的。淀粉样变性是以细胞外不可溶性纤维蛋白异常沉积为特征所引起的组织结构紊乱，正常心肌组织被淀粉样物质浸润，导致细胞代谢异常以及细胞水肿、心肌僵硬程度增加、顺应性下降、心功能受损，呈现限制型心肌病的表现[4]。
临床表现
可分为左心室型、右心室型和混合型，以左心室型最常见。
在早期阶段，患者可无症状，随着病情进展可出现运动耐量降低、倦怠、乏力、劳力性呼吸困难和胸痛等症状，这主要是由于限制型心肌病患者心输出量不能随着心率加快而增加。
左心室型早期可出现左心功能不全表现，如易疲劳、呼吸困难、咳嗽及肺部湿性哕音等。右心室型及混合型则以右心功能不全为主，如颈静脉怒张、吸气时颈静脉压增高（Kussmaul征）、肝大、腹水、下肢或全身浮肿。由房颤或心室心律失常而引起的心悸也很常见；由窦房结疾病或房室传导阻滞而引起的晕厥和眩晕也可能发生。当二尖瓣或三尖瓣受累时，可出现相应部位的收缩期反流性杂音。肺动脉高压的体征很常见。此外，血压常偏低，脉压小。除有心力衰竭和栓塞表现外，可发生猝死。
诊断要点
①心室腔和收缩功能正常或接近正常；
②舒张功能障碍，心室压力曲线呈舒张早期快速下陷，而中晚期升高，呈平台状；
③特征性病理改变，如心内膜心肌纤维化、嗜酸性粒细胞增多性心内膜炎、心脏淀粉样变和硬皮病等，可确诊。
血常规检查：血中嗜酸细胞增多。
其他辅助检查：
1.心电图可为非特异性，P波常高尖，QRS波可呈低电压，广泛QRS低电压强烈提示淀粉样心脏病，特别是当合并有左室壁增厚时。可显示梗死或肥厚图形，ST段和T波改变，可出现期前收缩和右束支传导阻滞等心律失常，约50%的患者可发生心房颤动。
2.胸部X线片可能正常或显示轻度心脏增大，合并右心房扩大者心影可呈球形。左心室受累时常可见肺淤血。
  图2
3.超声心动图，表现为心房扩张、心室腔大小正常、收缩功能不同程度降低、重度舒张功能不全（E/A比值增高，伴二尖瓣流入速率减速时间缩短，及肺静脉收缩/舒张血流速率比值下降）。特征性血流动力学表现是心室压力曲线出现“平方根”征，二尖瓣血流减速时间缩短。由于其用途广泛,超声心动图可能是确定左心室功能障碍最重要的检查手段，最后,在极少数情况下,与缩窄性心包炎的鉴别诊断可能是必要的[5]。
4.心导管检查和左室造影，半数病例心室压力曲线可出现与缩窄性心包炎相似的典型“平方根”形改变和右心房压升高及Y谷深陷。但RCM患者左、右心室舒张压差值常超过5mmHg，右心室舒张末压<1/3右心室收缩压，右心室收缩压常>50mmHg。左室造影可见心室腔缩小，心尖部钝角化，并有附壁血栓及二尖瓣关闭不全。左室外形光滑但僵硬，心室收缩功能基本正常。
5.心内膜心肌活检是排除特殊心肌疾病如淀粉样变性、结节病和血色病，确诊RCM的重要手段。根据心内膜心肌病变的不同阶段可有坏死、血栓形成、纤维化三种病理改变。心内膜可附有血栓，血栓内偶有嗜酸性粒细胞；心内膜可呈炎症、坏死、肉芽肿、纤维化等多种改变；心肌细胞可发生变性坏死并可伴间质性纤维化改变。
6.磁共振是鉴别RCM和缩窄性心包炎最准确的无创伤性检查手段。缩窄性心包炎具有限制型心肌病相类似的病理生理和临床表现，两种都是以心室舒张受限为基本特征，但MRI高度的软组织分辨率和多参数成像的特点能够较容易通过判断心包增厚予以甄别[6]。RCM者心包不增厚，心包厚度≤4mm时可排除缩窄性心包炎；而心包增厚支持缩窄性心包炎的诊断。
鉴别诊断
1.缩窄性心包炎：限制型心肌病的临床表现及血流动力学改变与本病很相似，两者鉴别可能十分困难，必要时需通过心内膜心肌活检来诊断。
以下要点有助于缩窄性心包炎的诊断：
①有活动性心包炎的病史；
②奇脉；
③心电图无房室传导障碍；
④CT或MRI显示心包增厚；
⑤胸部X线有心包钙化；
⑥超声心动图示房室间隔切迹，并可见心室运动协调性降低；
⑦心室压力曲线的特点为左右心室充盈压几乎相等，差值<5mmHg；
⑧心内膜心肌活检无淀粉样变或其他心肌浸润性疾病表现。
2.肥厚型心肌病肥厚型心肌病时心室肌可呈对称性或非对称性增厚，心室舒张期顺应性降低，舒张压升高，患者常出现呼吸困难、胸痛、晕厥。梗阻型肥厚型心肌病患者可闻及收缩中、晚期喷射性杂音，常伴震颤。杂音的强弱与药物和体位有关。超声心动图示病变主要累及室间隔。本病无RCM特有的舒张早期快速充盈和舒张中、晚期缓慢充盈的特点，有助于鉴别。
3.缺血性心肌病和高血压性心肌肥厚两种情况时均可有不同程度的心肌纤维化改变，且均有心室顺应性降低、舒张末压升高及心排出量减少等与RCM表现相似，但缺血性心肌病有明确的冠状动脉病变证据，冠状动脉造影可确诊；高血压性心肌肥厚多有长期血压升高及左心功能不全的病史；此外，两者在临床上均以左心受累和左心功能不全为特征，而RCM则常以慢性右心衰竭表现更为突出。
并发症
本病常并发心力衰竭、心律失常、动脉栓塞和心包积液等并发症[7]。1.心力衰竭由于心内膜及心内膜下心肌广泛的纤维化，导致心肌的顺应性降低，心室舒张受限，充盈受阻，出现肺循环和(或)体循环淤血以及组织的血液灌注不足等舒张功能严重受损的表现，而收缩功能保持正常或仅轻度的受损。2.心律失常限制型心肌病并发心律失常与心内膜下心肌的进行性纤维化和钙化有关。较常见有窦性心动过速、心房扑动或颤动、右束支阻滞和期前收缩等。3.动脉栓塞本病心内膜及心内膜下心肌纤维化，导致心室舒张受限，充盈受阻，肺循环和体循环淤血，易引起心腔和周围静脉血栓形成，一旦脱落可造成栓塞。4.心包积液本病的心包积液与心内膜及心内膜下心肌纤维化，心室舒张受限，充盈受损，肺循环和体循环淤血，静脉压力升高有关。久病的患者长期营养不良可伴低蛋白血症。
治疗方案
治疗主要是控制心功能衰竭。不宜劳累，防止感染。有浮肿和腹水者宜用利尿药。应用利尿药或血管扩张药时应注意不使心室充盈压下降过多而影响心功能。舒张功能损害明显者在发生快速心房颤动时可应用洋地黄制剂改善心室充盈。有附壁血栓和（或）已发生附壁血栓着者应加用抗凝或抗血小板制剂。
手术切除纤维化增厚的心内膜，房室瓣受损者同时进行人造瓣膜置换术，可有较好效果。心脏移植治疗有效，但需在恶病质出现之前进行。预后及预防预后（1）本病病程长短不一，轻者存活期可达25年，死亡原因多为心力衰竭或肺栓塞。一旦淀粉样发生心衰，预后特别差，2年内死亡率为50%--70%。
（2）左心室室壁厚度增加及QRS电压降低、严重二尖瓣与三尖瓣关闭不全及栓塞多提示预后不良。
（3）心内膜炎可因心力衰竭进行性加重并在数月内死亡，少数可转化为慢性，而原发性RCM或心内膜纤维化的预后主要取决于心肌损害及心内膜纤维化的程度。预防加强宣传教育，提高患者对本病的认识水平。积极祛除病因，避免发生并发症。提高生活水平，不宜劳累，防止感染。