标题：子宫内膜异位症
流行病学特点
子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，因此主要见于育龄妇女。近年来，其发病率越来越高，已成为妇科常见病。育龄妇女中的发病率约为10%,然而，由于它与不孕和盆腔痛的关系，在这些女性人群中，其患病率明显要高。据报道，其患病率不孕症妇女为25%-35%，盆腔痛的妇女达39-59%。而内异症患者50%的病人有明显的痛经，30%合并不孕，严重地影响中青年妇女的健康和生活质量。
病因学研究
经血逆流子宫内膜种植学说普遍为学者们所接受，在20世纪20年代首次提出，这是最早提出并得到广泛接受的学说。妇女月经期经血可经输卵管倒流进入腹腔，引起子宫内膜组织在腹腔内播散。逆流经血中的内膜碎片黏附并侵润腹膜间皮，获得血液供应后持续存活并生长。近年来，郎景和等发现内异症患者的在位内膜对其发病有重大作用。[1]
但是90%的女性月经期有经血逆流发生，而临床上仅有10%发生EM。目前的观点认为还有其他多因素参与了EM 的发病，如内膜细胞通过血管或淋巴播散，机械种植机制等。
血行-淋巴播散学说血行-淋巴播散学说 Lymphatic or Vascular Spread：有证据支持子宫内膜异位症起源于子宫内膜组织经淋巴或血管异常播散，子宫内膜异位症发生在一些少见部位如会阴或腹股沟区，更加支持了这一学说。单纯在腹膜后发现孤立病变者支持了淋巴扩散学说。 
体腔上皮化生Coelomic Meatplasia此理论认为部分腹膜是具有分化能力的组织，并可以化生出与正常子宫内膜相似的组织。因为卵巢和苗勒氏管均来源于体腔上皮，因此体腔化生学说可以解释卵巢的子宫内膜异位症。腹膜间皮同样具有增殖和分化的能力，因此此学说甚至可以扩展至腹膜以解释腹膜子宫内膜异位症。但除卵巢、苗勒氏管、腹膜以外的其他分化于体腔上皮的组织中并没有子宫内膜异位症发现，这一现象使得体腔上皮化生理论受到了质疑。
激素依赖性 Hormonal dependence临床及实验室观察证明子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，并且雌激素对于EM的生长和维持都是至关重要的。EM不发生在初潮前的少女，无排卵月经的妇女发病率也很低。EM的组织呈现了许多与雌激素分泌和代谢异常的分子生物学异常改变。
在异位病灶中， 芳香化酶是最后一步的合成酶，把C19 类固醇转化成雌激素。无论类固醇基因快速调节蛋白还是芳香化酶。这些酶联反应确保了异位子宫内膜处于雌激素作用环境。局部产生的雌激素在自身组织中发挥其生物学效应，即自分泌效应。
免疫机制尽管大多数女性均有经血逆流的情况，但只有少数最终患有子宫内膜异位症。逆流入腹腔的经血和内膜在大多数情况下会被体内的免疫细胞清除，如巨噬细胞、NK细胞和淋巴细胞。因此当经血逆流时，免疫系统不能发生功能也可能是子宫内膜异位症发病的机制之一。受损的细胞及体液免疫、生长因子、细胞因子均在异位子宫内膜组织中发现。免疫机制在 EM的种植、定位、黏附及生长过程中均起重要作用。
逆流至腹腔的子宫内膜细胞凋亡的减少促进了其生存能力，并且有利于其逃避巨噬细胞介导的免疫监测和清除。而基质金属蛋白酶在脱落反流的子宫内膜细胞中持续稳定地表达，加强了其向腹膜的侵袭力，并进一步发生增生反应。
家族聚集性EM的发病有家族性倾向。子宫内膜异位症在一级亲属中发病率的增加提示我们这可能是一种单基因或多基因的遗传病。在一项子宫内膜异位症的遗传学研究中，Simpson等发现子宫内膜异位症患者中其姐妹（5.9%）及母亲(8.1%)目前也患有子宫内膜异位症，而在患者丈夫的女性一级亲属中发病率仅为1%。因此，有学者人为EM是一种免疫监视功能混乱的遗传性疾病。
基因突变和多态性子宫内膜异位症的家族聚集性提示了多基因遗传模式，于是有研究者对部分基因进行了研究。研究使用同胞对连锁分析和高通量分析基因表达模式。某一大规模的研究调查了1000多个患者姐妹组，确定染色体位于10q26，为显性遗传病。研究同样显示20p13有较小相关性。两个候选基因内及其附近位点也已经确定。其中一个基因是EMX2，它是生殖道生发的必要转录因子，在子宫内膜异位症患者的子宫内膜中异常表达。芯片技术被应用于研究子宫内膜异位症患者及正常女性二者正常位置子宫内膜中基因表达的区别。
解剖学缺陷生殖流出道梗阻加剧经血逆流，容易使子宫内膜异位症病情进展。因此子宫内膜异位症更容易发生于残角子宫、处女膜闭锁和阴道横膈的患者中。 因此在进行腹腔镜诊断和治疗同时，我们建议同时对这些解剖异常进行纠正。通过对解剖异常的修复，降低子宫内膜异位症风险。
环境毒物有大量研究显示暴露于环境毒素可能对子宫内膜异位症的发展起到一定作用。2，3，7，8-四氯苯二恶英（TCDD）是最常见的环境毒素。TCCD可以激活芳香烃受体，此受体作为一个基础转录因子，介导各种基因进行转录，它与同样的类固醇激素受体的蛋白家族具有相似功能。TCDD通过与雌激素结合刺激子宫内膜异位症形成，并且似乎可以阻断孕激素介导的子宫内膜异位症退行变化。在环境中，TCCD及其他二恶英类化合物是工业生产的副产品，摄入污染的食物或意外接触是最常见的暴露方式。
病理生理
病理异位子宫内膜可出现在身体不同部位，但绝大多数位于盆腔内，其中盆腔腹膜内异症约占75%；卵巢受累达半数以上，两侧卵巢同时波及者约50%；约7%～37%累及肠管；16% 累及泌尿系。盆腔外内异症常见于剖宫产和侧切手术的瘢痕处，罕见于脐、肺、肌肉骨骼、胃、肝脏、眼和脑等处。郎景和将内异症可分为腹膜型、卵巢型、深部浸润型和其他部位型四个类型[4]。日本学者根据内异症病灶形态，在腹腔镜下可分为无色素性病灶，含色素性病灶和继发性病变等。无色素性病灶包括透明小水泡、浆液性囊泡和表面隆起等。含色素性病灶包括紫蓝色结节、血性囊泡、散在煤渣样灶、含铁血红素着色、点状出血斑、浆膜下出血等。
显微镜下检查早期子宫内膜异位病灶，在病灶中可见到子宫内膜上皮、内膜腺体或腺样结构、内膜间质及出血。有时临床表现典型，但内异症的组织病理特征极少,镜检时能找到少量内膜间质细胞即可确诊。异位子宫内膜可出现不典型增生，少数发生恶变，多为卵巢子宫内膜样癌或透明细胞癌。
病生理子宫内膜异位症引起的不孕是错综复杂的，它不可能是某一个单一原因造成的，而是多个机制叠加作用的结果，并随着个体差异的不同，表现出作用机制的不同。总的来说，EM的不孕程度与其疾病的严重性有一定的相关性。而助孕技术在EM患者中的成功率显著低于患有输卵管疾病的妇女，而且重度EM患者的预后明显不如轻度患者。
由于很多原因，子宫内膜异位症的疼痛机制还很难确定。不过，目前认为有三大机制：1、腹腔中炎症因子的作用；2、异位种植病灶出血的直接或间接影响；
3、盆底神经的受累或侵润。
临床表现及检查
育龄妇女有进行性痛经或/和不孕史，妇科检查时扪及盆腔内有触痛性硬结或子宫旁有不活动的囊性包块，可初步诊断为内异症。超声、CT和MRI等主要适合于有子宫内膜异位囊肿的患者。MRI对诊断深部浸润型内异症较超声和CT均准确，新近兴起的内镜超声诊断肠壁内异症的准确性甚至优于MRI。
血CA125测定可作为一种非创伤性检查，Ⅰ～Ⅱ期内异症血CA125多正常，Ⅲ～Ⅳ期有卵巢子宫内膜异位囊肿、病灶浸润较深、盆腔粘连广泛者血CA125多为阳性。而腹腔镜诊断是国内外公认的诊断内异症的最准确的方法，镜下看到典型内异症病灶，既可确定诊断，可疑时取活体组织检查，镜下看到的病灶约70%能得到病理诊断。按照美国生殖医学协会制定的内异症分期法(R-AFS 1985，见表1)作出疾病分期，指导临床治疗。但是这种分期法的严重程度与探讨的严重程度不相关，而且也不能预测患者对疼痛或不孕治疗的反应性。
表1 子宫内膜异位症分期表(R-AFS 1985)
腹膜​内膜异位灶 <1cm1-3cm>3cm浅124深246卵巢右侧浅 124​深41620左侧浅 124​深41620后陷凹封闭情况部分封闭4完全封闭40​​卵巢​粘连<1/3包围 1/3-2/3包围>2/3包围右侧薄124​厚4816左侧薄124​厚4816输卵管右侧薄124​厚4*8*16左侧薄124​厚4*8*16*注:如输卵管伞端完全堵塞,评分为16分
Ⅰ期:1-5分
Ⅱ期:6-15分
Ⅲ期:16-40分
Ⅳ期: >40分
治疗
手术治疗1、治疗目的:明确诊断,除外恶性,长期试验治疗不可取;切除病灶,尽量减少卵巢的损伤,减少术后粘连;分离粘连,恢复解剖,助于妊娠;减轻症状,减少复发的可能。
2、治疗原则:根据每个病人的具体情况进行个体化的手术治疗。经腹腔镜手术还是开腹手术取决于操作者的经验和技术，不完全取决于患者的疾病期别。子宫内膜异位症手术治疗通常有三种方式，即保留生育功能的手术，保留卵巢功能的手术和根治性手术。
骶前神经切除术或骶骨韧带切断术，也为保守性手术的一部分，但其只能解决盆腔中线部位的疼痛，不能解决盆腔其他部位的疼痛。保守性手术虽然少有能治愈者，但毕竟改善了患者的生育机会，并且可以暂时缓解疼痛。保守性手术后约有25%的患者因为复发需要二次手术。复发率和病变程度及术后是否妊娠直接相关，术后妊娠者需再次手术的只有10%。
保留卵巢功能的手术包括子宫切除术，术后多数异位灶处于静止状态，术后复发需要再次手术的患者仅占5-10%。
根治性手术适用于内膜异位症伴明显直肠痛或消化道症状，盆腔外如肺、胸膜、肢体肌肉等子宫内膜异位症，药物和手术治疗失败者，保守性手术或子宫切除术治疗失败者，疼痛持续存在的病人或已经完成生育功能年近绝经的妇女。术后疼痛持续存在，可能与粘连、病灶存在及残剩卵巢有关。
微创外科技术在内异症治疗中的地位显得越来越重要。国外1997年已经开始使用机器人做腹腔镜手术。国内外经验均证明，腹腔镜手术较开腹手术创伤小、恢复快、腹部瘢痕小、术后粘连轻，已成为公认的治疗内异症的最佳方法。各期内异症均可以做手术手术，妇女有生育要求，而且其病变能解释其疼痛症状和不孕原因时应行保守性手术。如果医生可以做腹腔镜下肠切除术和输尿管吻合术，那么，腹腔镜治疗内异症几乎不再有禁忌证。国内多数医院腹腔镜技术尚不够娴熟，对估计有广泛肠粘连、需行肠切除术或判定为很复杂的手术仍以开腹手术为宜。
3．推荐的内异症病灶去除方法　
（1）卵巢子宫内膜异位囊肿（异位囊肿）循证医学资料证明，囊肿剥除术（stripping technique）临床效果优于囊肿切开内壁电凝术，已经成为国内外公认的最佳手术方法。然而，囊肿剥除术式和技巧仍有待于改进与完善。近年来，无论是手术医生还是助孕专家均十分关注囊肿剥除术对卵巢的形态与功能及生育力的影响。许多研究表明，囊肿剥除术常伴有正常卵巢组织丢失，在卵巢门处剥离囊肿时还会有生长卵泡丢失。囊肿剥除术后卵巢体积缩小，排卵功能暂时性丧失。促排卵处理后患侧卵巢取卵数减少等。当然除剥离技巧外，过度电烧灼对卵巢的损伤也不容忽视。
（2）表浅腹膜内异症病灶　
较小时用电凝、汽化或切除， 5mm以上时需使用连续汽化或切除术，连续烧灼可以由浅至深破坏病灶，直到看见正常无色素组织。
（3）深部浸润型内异症
见下文。
4．恢复盆腔解剖，缓解疼痛 
除重建子宫直肠陷凹外，一旦病灶清除、附件粘连分离后，应认真观察卵巢与同侧输卵管的解剖关系，要纠正任何因粘连造成的解剖扭曲，对有生育要求者更应如此。近年来提倡做腹腔镜子宫神经去除术，即从子宫骶骨韧带根部0.5cm开始切除长2—3cm、深1cm的子宫骶骨韧带，手术简单易行，但注意勿损伤输尿管，近期疗效同骶前神经切除术，痛经缓解率可达80%，但远期效果不如骶前神经切除术。虽然有循证医学资料认为LUNA对缓解内异症引起的痛经无效。
药物治疗内异症手术难于治愈，术后又易于复发，因此，药物治疗仍占据重要地位。药物治疗可分为术前用药或术后用药。术前用药可缩小病灶、缩小子宫、减轻盆腔粘连及充血、抑制卵巢生理性囊肿的生成，对腹腔镜手术应该有利。
目前内异症药物治疗多为术前及术后用药，术后用药可减灭残余病灶、推迟内异症复发。主要适合于异位病灶广泛、未能彻底切除者或肉眼所见异位病灶已被清除，但无生育要求的有疼痛症状者。国外发表的循证医学资料表明，对有疼痛症状的患者在腹腔镜保守性手术后再用药治疗以6个月为宜。对肉眼所见异位病灶已被清除，希望近期生育者可鼓励患者尽早怀孕。
治疗内异症常用而有效的药物有达那唑、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂 、孕激素类药物及口服避孕药物等。循证医学资料表明，上述药物治疗内异症的疗效相差不大，然而副作用各不相同，价格也有很大差异。因此，在选择用药时应与患者充分交流沟通，共同制定治疗方案。[2]
深部浸润型内异症
疾病简介包括子宫骶骨韧带，直肠阴道隔，阴道后穹窿及子宫颈后方，膀胱、输尿管及直结肠等部位的深部异位病灶（侵犯腹膜下深度≥ 5mm）。越来越多的证据表明，内异症患者的痛经，深部性交痛和直肠部位疼痛症状与这些深部异位病灶有密切关系。DIE位于腹膜外盆腔深处，常合并盆腔广泛粘连、解剖变异，手术的彻底性和安全性均受到影响，是内异症的热点和难点。
分类郎景和等根据病灶时候累计阴道穹窿和直肠将DIE 分为三型。单纯型：未累及穹窿或直肠的DIE,包括骶韧带、子宫直肠窝和阴道直肠隔的病灶：穹窿型：后盆腔深部病灶有穹窿侵润；直肠型：后盆腔深部病灶累及直肠伴或不伴穹窿侵润。
治疗对有疼痛症状或者不孕的患者，首选手术治疗。对无症状的DIE可以采取期待的方法，定期复查。腹腔镜比较容易进入腹膜后间隙，又有放大作用，对辨别病灶具有优势，因此目前多主张腹腔镜下切除DIE病灶。
子宫直肠陷凹消失，表明直肠阴道隔有深部内异症及致密粘连，也表明局部区域包括肠管、阴道穹窿、子宫颈后方、输尿管和大血管等解剖异常。内异症罕见穿透直结肠粘膜，大多数情况下，病变即使侵犯直肠及直肠阴道隔，也不一定需做肠切除术。
DIE处理的另一个难点是病变累及侧盆壁造成输尿管和肾盂积水。输尿管内异症虽然少见，但发病隐匿，确诊时可能肾脏功能已经明显受损甚至成为无功能肾。由于为少见病，难以开展随机性对照性的前瞻性研究，对其治疗也存在许多争议。近年来，已经引起妇科和泌尿科医生的重视。输尿管内异症一般比较表浅， 但可以侵犯较深，甚至导致输尿管完全梗阻。然而，对输尿管内异症是行保守性手术还是切除病变的输尿管尚有争议。输尿管内异症一般合并骶主韧带DIE病灶。彻底手术切除病灶，可以减少复发，但却有较高的手术并发症。如果输尿管有梗阻，术前可放置输尿管支架或者双“J”管，可以作为术中的指示，术后亦可预防性保留支架1-3个月。
子宫内膜异位症与不孕症
生殖功能包括两方面内容，即受孕能力和生殖力。不孕症是指无保护性生活1年不能受孕者；生殖力是指妊娠至活产的能力。约1/3的内异症患者有不孕的问题，包括生殖辅助技术同样提出内异症患者妊娠率低。另外，内异症患者常发生反复性流产。
内异症关于不孕症治疗原则是早期诊断、早期治疗；腹腔镜是诊断盆腔内异症的金标准。治疗措施应诊断内异症造成生殖功能障碍的以下环节：1、恢复输卵管、卵巢之间的正常解剖关系；2、清除内异病灶和腹腔液对生殖功能的影响；4、阻止疾病进展。
循证医学资料表明，对轻中度内异症腹腔镜手术能提高患者的生育力。虽然剥除巧克力囊肿并不能提高患者的妊娠率，但一般认为对大于4cm的巧克力囊肿应先做腹腔镜手术，以降低感染风险，改善取卵条件，然后再行助孕治疗。然而，对不孕患者行IVF-ET要比反复做手术妊娠成功率高。
若患者按内异症治疗后仍不能妊娠，或年龄较大妊娠困难者，应及时使用助孕技术如宫腔内人工受精及IVF-ET等促进妊娠。[3-4]
关于手术、药物和助孕疗法的疗效评估，见下表。
建议证据 水平A抑制卵巢功能的药物不能促进生育ⅠaA术后药物治疗不增加期待妊娠率ⅠbB在轻中度EM中，手术剥除卵巢巧囊或腺肌瘤可以促进生育ⅠaA>4cm巧囊做囊肿切除比引流和电凝为好ⅠbA孤立巧囊<4cm，手术可降低卵巢反应，不增加IVF结果ⅠaGPP孤立巧囊≥ 4cm，可用内镜切除囊肿，但卵巢储备功能的降低和原先卵巢手术史应纳入考虑
​AIUI±OI可以增加轻中度EM生育ⅠbA卵巢巧囊作IVF,妊娠率低于输卵管因素ⅠaA中重度EM 术后GnRHa治疗，则IVF妊娠率增加[83]ⅠaⅠa Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCT)
Ⅰb At least one RCT
GPP Good practice point based upon the views of the Guideline Development Group
IUI:夫精宫腔内人工授精
OI: 促排卵治疗
而对于不孕合并复发的卵巢巧囊患者是进行再次手术还是IVF助孕，目前还没有统一结论，Vercellini等总结文献后，更倾向于采用IVF助孕技术。如卵巢储备功能好，可以使用超长方案GnRHa 2－3个月，囊肿抽吸后IVF。这样可以避免再次手术对卵巢组织的破坏，纠正内异症对生育的影响，使卵巢反应性好，内膜容受性好。
我国中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组于2007年制定的子宫内膜异位症的诊断与治疗规范，见下图。[5]
  子宫内膜异位症诊疗规范
恶变问题
EM有与恶性疾病相似的表现，如局部或远处转移，与周围组织的严重粘连，对其他组织或器官的侵袭和破坏。但通常，我们没有发现内异症病灶有癌细胞，这种恶性表现只限于生物学行为上。Sampson首先描述了内异症的恶变，并确定其诊断标准：（1）在同一卵巢中，内异症和癌并存：（2）内异症和癌组织学相类似：（3）除外转移性恶性肿瘤。后来，又补充了良性子宫内膜异位症向恶性组织过渡的组织形态。
著名妇科病理学家Scully等复习关于内异症恶变的最大一组报告，其结论是（1）恶变的发生以卵巢内异症为主：（2）合并子宫内膜异位症的卵巢癌以子宫内膜样癌和透明细胞癌为多：（3）上述两者比对照组更趋于年轻：（4）很少有浆液性和粘液性癌：（5）仅有35例卵巢外癌，包括直肠阴道膈、阴道、膀胱及其他部位，卵巢外癌以腺癌为主。（6）EM恶变与外源性雌激素应用间无明显关系。 随着EM发病率的明显增加，其恶变的问题应予以高度重视。所谓一般文献报告的0.7-1.0%的恶变率可能是个保守的数字。恶变可以在卵巢,也可以在卵巢外。EM患者的乳腺癌、非何杰金淋巴瘤的患病危险也显著增加。
至于何种EM更容易或提示恶变，尚难估计。恶变主要在卵巢EM，临床上出现以下情况，应注意恶变的可能：（1）卵巢内囊肿过大，直径﹥10cm，或有明显增大的趋势；（2）绝经后又有复发，疼痛节律改变，痛经进展或呈持续性腹痛：（3）影响学检查，发现卵巢内有实质性或乳头状结构，或病灶血流丰富：（4）血清CA125过高，（大于200IU/ml）。