标题：髓母细胞瘤
疾病简介
髓母细胞瘤是颅内恶性程度最高的胶质瘤。其高度恶性表现在三个方面：①生长极其迅速；②手术不易全部切除；③肿瘤细胞有沿脑脊液产生播散性种植的倾向。主要发生于14岁以下的儿童，少数见于20岁以上者。多伦多和费城儿童医院皆报道髓母细胞瘤的发病率仅次于小脑星形细胞瘤而居儿童后颅窝肿瘤的第二位。在儿童占神经胶质瘤的10.7%，占颅内肿瘤7.6%。文献中占神经胶质瘤的6.5%~10%。平均年龄14岁，12岁以下的儿童占本肿瘤全数病人的69%，男女别比为2:1。在儿童几乎均位于小脑蚓部，突入第四脑室，甚至充满小脑延髓池。偶见于小脑半球。在成人亦多见于小脑，偶见于大脑半球，但有些学者认为诊断为大脑的髓母细胞瘤，实为神经母细胞瘤。
病理
髓母细胞瘤是柔软易碎、实质性、边界可辨认的肿瘤。切面呈紫红或灰红色。较大的肿瘤块的中央可发生坏死，囊性变和钙化极少见。肿瘤主要位于小脑蚓部，突入第四脑室内，并常侵犯第四脑室底。从第四脑室，肿瘤向上可阻塞导水管，向下阻塞正中孔，并可长入小脑延髓池中。小脑脚可被侵犯。文献及资料均显示大龄组肿瘤发生小脑半球者明显多于年龄小的病例，有人认为，这种差别的原因是小龄儿童髓母细胞瘤来源于髓帆增值中心的胚胎残余细胞，而大龄儿童或成人则肿瘤可能来源于小脑胚胎的外颗粒细胞层，这层细胞位于软膜下小脑分子层的表面，通常在出生后1.5年内逐渐消失。髓母细胞瘤有沿蛛网膜下腔弥漫和播散转移的倾向，肿瘤邻近的软脑膜常被侵润，在脑表面形成一层乳白色胶样组织。沿蛛网膜下腔播散，肿瘤科转移到椎管内和大脑表面；或沿脑室播散到第三脑室。后一种情况少见。个别的向颅外转移至肺、骨及淋巴腺等。 
镜检示西细胞极为丰富，体积小，胞膜不清。瘤细胞圆形，椭圆形，长椭圆形和胡萝卜形，排列密集。细胞浆极少，大多数细胞几乎看不到胞浆而显示裸核外形。胞核圆形或卵圆，大小不等，染色很深。分裂相多。大部分肿瘤无特殊的细胞排列形式，瘤细胞不规则地聚集成堆；少部分则形成假菊花样，其横切面如腺泡，纵切面如腺管，但无腺腔，这种现象表明瘤细胞向神经母细胞分化。间质很少，血管细小。在少数肿瘤中可见交织的双极细胞核神经胶质纤维，表明向成胶质细胞分化。在组织像上，成年人的髓母细胞瘤与儿童者无异，但预后较好。
临床表现
肿瘤高度恶性，生长快，病程短，自发病至就诊平均在4个月左右，最短的10天，最长的1年左右 。主要表现为颅内压增高症状和小脑症状。
颅内压增高症状由于肿瘤易阻塞第四脑室产生脑积水及颅内压增高，出现头痛（占79%）、呕吐（占82%） 、视乳头水肿（占75%） 等症状和体征。在幼儿可至头颅增大，扣之有破罐声。晚期可出现强直性发作及枕大孔疝。呕吐的发生率最高，早起可为唯一的症状。引起呕吐的原因除颅内压增高外，还可由于肿瘤直接刺激第四脑室底的迷走神经核而产生。患儿的呕吐多发生在晨起时，同时常伴有过度换气。吐后患儿往往感觉症状明显减轻 ，一般仍可进食和上学。由此，常常在几周或几月内未能引起家长的重视，以至延误治疗。头痛多位枕部和额部。患儿常因头痛而在夜间睡眠中惊醒，头痛主要由于颅内压增高引起。像呕吐一样，常常伴有过度换气。过度换气和呕吐可使头痛减轻，原因在于过度换气可引起颅内血容量减少，使颅内压降低。
小脑症状及颅神经症状肿瘤主要破坏小脑蚓部，表现为身体平衡障碍，走路及站立不稳。肿瘤位于下蚓部时多向后倾倒，这是因为肿瘤破坏了蚓部结构，使小脑蚓部与脊髓和前庭之间的联系受到损害，故身体难以保持平衡。因肿瘤侵犯下蚓部者更常见，所以多数患儿表现向后倾倒。肿瘤发生在小脑蚓部者，或偏向一侧发展者，也会造成不同程度的小脑半球受损症状，表现有肢体共济运动障碍。肿瘤原发于小脑半球者可出现持物不稳，指鼻试验和膝胫试验阳性。也有些患者尚有构音不良（小脑性语言）。肌张力和腱反射多数底下。眼球震颤也是小脑体征，是眼肌共济失调的 表现。眼球震颤多为水平性，据统计阳性者为68.3%，Cuneo等统计63.6%。亦常有上肢拿物不准，并有眼球震颤，肌张力降低及腱反射减弱等共济失调体征（56%）。累及脑干者可有后组颅神经症状及长传导束征。有的有复视（34%）、视力减退（27%）、外展神经麻痹（47%）、面瘫等，亦可有强迫头位及颈部抵抗。
转移症状肿瘤的转移症状为本病的一个重要特点,髓母细胞瘤的瘤细胞可以脱落，并且可通过脑脊液循环沿蛛网膜下腔产生播散性种植。常见的部位是脊髓，尤其是马尾部，少数也可转移至大脑的各个部件；更有极少数可通过血行转移到身体的其他部位（远隔转移）。转移虽可发生在手术前，但多数则发生在手术以后。Park统计144例髓母细胞瘤，其中14.6%发生幕上转移，脊髓转移有12.5%，中枢神经系统以外转移占9%。Berry统计神经系统转移占46%，中枢神经系统外转移占35%。Cuneo报告本病发生脊髓转移者占18.1%，皆发生在手术之后（有的出现在用放疗以后）。发生转移症状的时间可以从术后8个月到术后6年，但多数出现在术后1年之内。Rubinstein指出，在髓母细胞瘤患者的尸检中约1/2可见到转移。Quest曾对30例髓母细胞瘤不病例做了尸检，其中23例发现转移。绝大多数转移患者是在脊髓的软膜产生种植，累及脑及脑室者约占半数。颅外转移发生在伤口局部者已有个案报道。颅外远隔转移多为血行播散，常见的部位是肺及骨骼。Makevev等曾报告1例患者在脑室-颈静脉分流术后发生了肺转移。除转移外，需要提到的是髓母细胞瘤易复发。复发多在术后6~9个月内，最长可达10年。复发多在原病灶处，可单发或多发。Jereb统计40例复发病例 15%发生在前颅窝底之筛板处，因而强调放疗应该包括该区。
辅助检查
脑脊液检查除压力增高外，蛋白量及白细胞数可增多。容易查见瘤细胞。但是检出瘤细胞者不一定有转移发生，只是提示放射治疗的必要性。
头颅X线平片大多数颅内压增高征，在儿童可有骨缝分离、头颅增大、骨质变薄等。肿瘤发生钙化者及罕见。
脑血管造影椎动脉造影可见邻近肿瘤的动脉不规则，可显示有微细的肿瘤血管，亦可见静脉早起充盈。
脑室造影显示导水管以上的脑室系统均匀性扩大,可见导水管下段及第四脑室向前移位，但很少侧移，第四脑室可有充盈缺损甚至不充盈。导水管和第四脑室的充盈情况对术前评估肿瘤的大小和部位有重要的价值，主要表现有以下几种情况：①肿瘤如突出导水管而使之不显影，表现为导水管梗阻，只有靠临床表现及CT检查才能鉴别。②上蚓部肿瘤可使导水管变短并呈直角向下屈，汤氏位上导水管无左右之移位。③肿瘤位于下蚓部时，导水管呈喇叭口状扩张，第四脑室无侧方移位。
CT扫描典型髓母细胞瘤一般直径大于3.5cm，位于后颅窝中线小脑蚓部。累及上蚓部的肿瘤延伸到小脑幕切迹之上。CT平扫肿瘤多呈均匀一致的高或等密度病灶，边界较清楚。增强检查呈均匀一致强化。病灶中有小坏死灶时，平扫亦可呈不均匀之混杂密度，注药后有增强。肿瘤钙化多见，有时病灶周围环绕有一条薄的低密度水肿带。第四脑室常被向前推移，可伴有梗阻性脑积水征。它与室管膜瘤的鉴别主要是髓母细胞瘤钙化及囊变少见，病灶密度均一。当出现脑室膜下移时可在脑室周边出现完全或不完全略高密度影像，呈带状，有明显强化。
MRI检查髓母细胞瘤的实质部分表现为长T1和长T2，信号强度上的特点不突出，正中矢状扫描图对诊断尤为重要，髓母细胞瘤一般信号强度均匀，发生坏死或囊变时，内部可见到比肿瘤更长T1、更长T2的病灶区。Gd－DTPA增强扫描、肿瘤的实质部分呈显著增强，对于髓母细胞瘤沿脑脊液发生播散性种植的检查，MRI矢状位或冠状扫描更有价值，同时种植病灶亦可被Gd-DTPA显著增强。
鉴别诊断
髓母细胞瘤应注意与下列疾病相鉴别：
第四脑室室管膜瘤此病起源于第四脑室的室管膜，早期因刺激第四脑室底而引起呕吐。病程较髓母细胞瘤长，小脑的实质性损害不如髓母细胞瘤严重，部分病例甚至无明显的小脑体征。
小脑星形细胞瘤多发生于儿童的小脑半球，偏良性。病程可以很长，主要表现为颅内压增高和一侧肢体的共济运动障碍。颅骨X线平片钙化率较髓母细胞瘤高，有的病例（尤其是较小的儿童）可见肿瘤侧的枕骨鳞部隆起和骨质变薄。脑室造影可见导水管向前屈，汤氏位可见第四脑室向侧方移位等。CT与MRI检查可以明确肿瘤的部位甚至性质。
颅内炎症脱落胡肿瘤细胞有时广泛种植于大脑和脊髓表面，出现脑膜刺激征及脑脊液白细胞增多，易误诊为“脑膜炎”。但脑膜炎时白细胞常更多，多伴有发热，脑脊液中的糖和氯化物常降低等。小脑结核瘤也可发生于儿童，但多位于小脑半球，常有结核病史或结核接触史，并有结中毒症状。[1]
治疗
手术治疗对于有显著颅内压增高的病人，应先解除颅内压增高，可作肿瘤切除或脑脊液分流手术，手术尽量切除肿瘤，有人则认为广泛切除肿瘤易导致肿瘤播放，主张只切除部分肿瘤，打通第四脑室即可。手术可用枕部正中切口，咬开后颅窝骨质后，可见小脑蚓部膨隆增宽，或可在枕大池中见到肿瘤，吸引器方向指向导水管下口方向。可采用隧道式吸除的方法，上极一旦吸透，可见到大量脑脊液涌出，随之扩张的导水管开口清晰可见，此时可见到肿瘤与第四脑室底之分界，以此为标志切除肿瘤，可避免操作影响脑干。肿瘤如为硬纤维型，则可向其两侧剥离，阻断其血供来源，肿瘤常可完整取下。此外，操作时止血要彻底，肿瘤表面的血管用双极电凝，并及时冲洗冷盐水降温。肿瘤切除后，脑干侧瘤床之渗血可用棉片压迫止血。结束手术时，被肿瘤梗阻的脑脊液循环应重新恢复，一般硬膜不缝合，逐层缝合伤口。
放疗术后病人接受放疗可延长病人的生存期。Bruce指出，所有未经术后放疗的髓母细胞瘤均复发，且多在复发后1年内死亡。手术后放疗，目前统计其5年生存率达40%~60%，10年生存率也达30%~40%。早期有人主张，髓母细胞瘤患者可单纯给予放疗，但这样有两个缺点：①放射治疗过程中肿瘤因肿胀，使脑干受压加重，病人可能因颅内压增高，脑干受压而致命。②盲目放疗对较良性肿瘤（如星形细胞瘤）的效果不好，可能延误病情。现在多数作者主张，在手术切除肿瘤，使脑脊液循环梗阻解除，同时确切作出病理诊断后再行放射治疗。
一般强调术后早期放疗，多在手术后1~2周内开始。基于髓母细胞瘤易转移的特点，应对全中枢神经系统进行放疗，并在此基础上病灶局部增加放疗剂量。美国儿童肿瘤组髓母细胞瘤治疗协调委员会（MPCPOG）推荐的方案是分三部分：全脑、脊髓及后颅窝。全脑放疗应包括筛板，后达颈髓，脊髓放疗下界达骶2水平。剂量全脑40Gy（4000rad），后颅窝局部加15Gy（1500rad），脊髓35Gy（3500rad），每次不超过2Gy（200rad），最好在150rad~180rad。对于3岁以下幼儿的放疗，脊髓2 4Gy（2400rad），全脑35.2Gy（3520rad），后颅窝局部加量致总量为48Gy（4800rad）。这一方法所用放疗量大大高于60年代以前所用剂量，现已为多数人所接受，并认为是脑脊髓放射耐受的极限。
化疗髓母细胞瘤术后单纯化疗未见明确疗效，即使在手术、放疗后应用化疗其结果亦有争议。Mazza统计47例病人的5年存活率，手术+放疗+化疗组达60%，明显高于未行化疗组（37%）。Thomas对8例复发病人用BCNU和地塞米松及鞘内用氨甲蝶呤（methotrexate）联合化疗，其中5例同时瘤灶局部加低量放疗，结果所有病人均有不同程度疗效，其中6例明显有效，2例疗效不显著者均为第二次复发肿瘤。但发现化疗对生存无明显影响。
对于化疗的指针，Bloom认为化疗对肿瘤全切除病人无效，因而主要用于部分切除或仅行活检的病人，或2岁以下患儿。多数作者认为复发病人可加用化疗。
Grafts实验发现亚硝基脲类药物与甲基苄肼联用时，甲基苄肼的细胞活性可在相对低的剂量下得到；若在使用亚硝基脲类药物后12天用甲基苄肼，可在不降低药效的条件下大大降低药物的骨髓抑制作用。因而在联合应用化疗药物时，特别要注意其药物间的相互作用，避免增加药物毒性。此外，在化疗期间应随时监测外周血象变化。一旦发现全血细胞减少应予以及时处理甚至暂停化疗。[2]
预后
术后平均生存0.9年，成人的预后较儿童为好。随着近年来临床医学和基础研究的不断发展，随母细胞瘤病人的预后得到不断改善。目前多数统计5年存活率均在30%以上，最高统计达80%。个别的可生存达十年以上。Quest认为疗效的提高与术后重视对整个脑与脊髓轴进行放射治疗是分不开的。Bruce认为，最近几年来对儿童髓母细胞瘤的治疗与结果有明显的进步。他新报告的15例中仅1例死亡，且CT扫描证实无肿瘤复发的征象。髓母细胞瘤患者预后与多种因素有关。目前认为手术切除肿瘤的程度与预后密切相关。全切除可明显改善预后，Raimondi认为部分切除和单纯活检其生存率无明显差别。
术后放疗是延长生存期的重要手段，辅助化疗也有一定作用。此外患者年龄与预后也有密切关系，多数文献指出较大年龄的儿童及成人髓母细胞瘤患者的预后较好。应注意的是复发和有转移病例，其预后大大低于第一次治疗，即使使用放疗和化疗，也不会获得满意的疗效。
综上所述，影响预后的因素是多方面的。无疑，彻底切除病灶，术后辅以足够剂量的放疗，有条件配合化疗等综合治疗措施，可能会大大延长髓母细胞瘤患者的生存期和改善病人的生活质量。