标题：肺曲菌病
疾病简介
疾病名称：肺曲菌病  肺曲菌病其他名称：肺曲霉菌病 
疾病编码：ICD-9:117.307 ICD-10:B44.102+ 
所属部位：胸部, 
所属科室：呼吸内科[1]
疾病分类
呼吸系统疾病 ,肺曲菌病(pulmonary aspergillosis)主要由烟曲菌引起。该真菌常寄生在上呼吸道，慢性病患者免疫力严重低下时才出现侵袭性曲菌病。肺曲霉病临床表现复杂，从不同角度如原发性与继发性或过敏性、寄植性与侵袭性而有多种分型方法，被称肺曲霉综合征。[1]
发病原因
曲霉菌为条件致病菌，广泛存在于自然界，有600多种。引起人类感染的约40多种，以烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等较常见。空气中到处有其孢子，在秋冬及阴雨季节，储藏的谷草发热霉变时更多。曲霉菌的内毒素使组织坏死，病灶可为浸润、实变、空洞、支气管周围炎或粟粒状弥漫性病变。[1]
发病机制
曲菌球是最常见的类型。曲菌常寄生于肺结核、支气管肺囊肿、肺癌及结节病等慢性肺部疾病形成的空腔内。空洞壁和周围的肺组织部分破坏、肺泡内出血、有大量慢性炎症细胞浸润和许多增生的小动、静脉、呈瘤样扩张，一般无菌丝侵入。洞内有黄褐色球状物，  肺曲菌病较松脆，切面有色素沉着，含成堆的有隔分支菌丝体，夹杂大量嗜酸性无定形物质和红细胞。ABPA是Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的联合作用。吸入的短链曲菌孢子陷在较大的节段支气管分泌粘液中，形成菌丝体；其抗原与IgE致敏折肥大细胞发生特异性结合，释放介质，导致支气管痉挛，支气管粘膜通透性增加，抗原进入组织，引起肺和血内嗜酸粒细胞增多。此外，曲菌抗原与IgG抗体结合形成免疫复合物，在补体参与下引起支气管及其周围肺组织慢性炎症，导致支气管破坏、扩张和肺纤维化。支气管壁和肺实质有嗜酸粒细胞和单核细胞浸润及肉芽肿形成，管腔内有曲菌菌丝，但无菌丝侵入组织。IPA见于慢性消耗性疾病、菌群失调、免疫功能降低患者中。寄生在上呼吸道内的曲菌侵入肺组织，发展成坏死性出血性肺炎 ，可引起化脓，形成多发性脓肿或肉芽肿，病灶边缘可有小动脉栓塞。曲菌侵入肺血管导致血行播散，累及全身其他脏器。 [2]
临床表现
曲菌球患者无明显全身症状，但有得利咯血和咳嗽。肺内孤立的新月型透亮区球型灶，为其典型X型表现。 ABPA一般发生在特应性体质基础上，呈反复发作性喘息、发热、咳嗽、咳出棕色痰栓、咯血。体检两肺布满哮鸣音，肺浸润部位有细湿罗音。胸部X线示肺叶、段分布的浸润病灶，常为  肺曲菌病游走性；肺实变，或因粘液栓塞支气管致肺段或肺叶不张，便无叶间裂移位，长期反复发作可导致中心 支气管扩张 ，受累的段或亚段支气管呈囊状扩张，而远端正常。车轨线样、平行线、环状、带状或牙膏样、指套状等阴影亦常能见到。血嗜酸粒细胞增多。血清IgE浓度升高。曲菌浸出液作皮内试验可呈双相反应：试验15～20分钟后，出现风团和红晕反应，约0.5～2小时消退(Ⅰ型反应)；4～10小时再次观察，在皮试局部出现Arthus反应，约24～36小时消退(Ⅲ型反应)。患者含曲菌特异性沉淀素，用浓缩的血清标本测定，阳性率达92%。 
IPA患者病情严重。有发热、咳嗽、咳脓性痰、胸痛、咯血、呼吸困难，以及播散至其他器官引起的相应症状和体征。体检发现肺部有干、湿罗音。X线早期可出现局限性或双肺多发性浸润，或结节状阴影，病灶常迅速扩大融合成实变成坏死形成空洞；或突然发生大的、楔形的、底边对向胸膜的阴影，类似于“温和的”肺梗塞。少数出现胸腔积液征象。
1 侵袭性曲菌病(invasive aspergillosis) 
1.1 症状：以干咳、胸痛常见，部分患者有咯血，病变广泛时出现气急和呼吸困难，甚至呼吸衰竭。
1.2 体征：X线胸片以胸膜为基底的多发的楔形阴影或空洞；胸部CT早期为晕轮征，即肺结节影(水肿或出血)周围环绕低密度影(缺血)，后期为新月体征。部分患者可有中枢神经系统感染，出现中枢神经系统症状体征。
2 曲菌肿(aspergilloma)，又称曲菌球
2.1 症状：可有刺激性咳嗽，常反复咯血，甚至发生威胁生命的大咯血。因曲菌肿与支气管多不相通，故痰量不多，痰中亦难以发现曲霉菌。
2.2 体征：X线胸片显示在原有的慢性空洞内有一团球影，随体位改变而在空腔内移动。
3 变应性支气管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis)
3.1 症状：患者喘息、畏寒、发热、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黄色脓痰，偶带血。哮喘样发作为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效，外周血嗜酸性粒细胞增多。
3.2 体征：对曲霉菌过敏者吸人大量孢子后，阻塞小支气管，引起短暂的肺不张和喘息的发作，亦可引起肺部反复游走性浸润。痰中有大量嗜酸性粒细胞及曲霉菌丝，烟曲菌培养阳性。典型X线胸片为上叶短暂性实变或不张，可发生于双侧。中央支气管囊状扩张及壁增厚征象如“戒指征”和“轨道征”。[3]
诊断鉴别
1 医技检查 
1.1 影像学检查：三个临床类型都有各自的X线胸片特征。胸部X线检查过敏型显示肺纹理增多或短暂的肺部浸润;侵袭型呈支气管肺炎改变;曲霉菌球多位于空洞内致空洞呈半月形气影球体似钟摆样可随体位改变而移动。 
1.2 纤维支气管镜刷洗和活检，肺、胸膜穿刺活检有利于肺部真菌感染的诊断。
1.3 痰中可见曲霉菌丝，烟曲菌培养阳性。
1.4 免疫学检测：变态反应性支气管肺曲霉菌病血清IgE常>2500μg/L，曲霉菌抗原皮试常阳性，血清抗曲霉菌抗原IgG抗体沉淀素大多阳性。
2 诊断依据
2.1 有从事易感染本病的职业史。
2.2 临床分型
2.21 过敏性曲霉菌病：发病急，有哮喘、低热、咽痒、咳嗽、咳棕色黏痰。肺部闻及哮鸣音。X线检查双肺呈叶、段分布的浸润病灶，呈游走性变化。脱离接触或经治疗后，症状短期内消失。
2.22 肺曲菌球：曲菌寄生于原有的肺结核、支气管囊肿、支气管扩张及肺癌形成的空洞内。症状轻，有咳嗽，反复咯血。X线检查在原空洞内有圆形、椭圆形或腊肠形曲菌球影，随体位改变而移动。
2.23 肺曲菌病：多继发于肺部慢性疾病，长期应用抗生素、肾上腺皮质激素或免疫抑制剂，免疫功能低下者。临床表现有高热、咳嗽、咳棕色黏痰或脓性痰及咯血。侵及胸膜可致胸膜炎或脓胸。X线检查肺部散在斑片状浸润及多发性结节状影，伴肺纹理增多。
2.24 播散性曲菌病：曲菌经血行播散至全身或肺部，病情严重，有高热、寒战、咳嗽、呼吸困难等。X线检查肺部早期出现局限或多发性浸润及结节状阴影，病灶迅速扩大融合成大片实变，或坏死形成空洞。
2.3 痰、分泌物涂片及培养连续3次以上查到曲菌可确诊。
2.4 血清沉淀素试验部分病人可阳性。
2.5 经纤维支气管镜或经皮肺活检，病理组织查到曲菌可确诊。
3 从支气管深部吸出分泌物，涂片找到菌丝，培养多次均阳性，有助于诊断。曲球菌典型的X线特征有诊断意义。曲菌抗原皮内试验和血清沉淀试验阳性具诊断价值。  肺曲菌病发作性支气管哮喘 、周围血嗜酸粒细胞增多、血清IgE升高、X线示肺浸润灶，经纤支镜吸出分泌物涂片有曲菌菌丝，或培养有曲菌生长，即可诊断为变态反应性支气管肺曲菌病。透视下定位经纤支镜作肺活检，对曲菌球和侵入性肺曲菌病有确诊价值。[4]
疾病治疗
1 治疗原则 
1.1 抗真菌治疗：对肺曲霉菌病及其他较重者首选用两性霉素B，静脉滴注（滴液中加适量肝素有助于防止血栓性静脉炎），可与5-氟胞嘧啶合用。还可用伊曲康唑口服。疗程因病情而定，可连续用药数月。其他药物还有伏立康唑和泊芬净等。
1.2 手术治疗：对肺曲霉菌球可行手术治疗。大咯血时可用气管动脉栓塞，如条件许可应进行手术治疗。
1.3 其他治疗：对慢性重症病人应加强支持疗法，纠正水电解质平衡；对变态反应性曲霉菌病可适量使用皮质激素及色甘酸钠。
1.4 曲菌球一般对抗真菌药物治疗无效，应争取手术治疗。 变态反应性支气管肺曲菌病患者，经气管滴入或雾化吸入二性霉素B等抗真菌药，虽对消灭支气管内曲菌有一定疗效，但易复发。目前认为皮质类固醇是治疗本病最有效的药物，可抑制变态反应、减少痰液，使支气管管腔不利于曲菌种植。一般口服强的松0.5mg/kg/d，有助于肺浸润吸收。2周后改为隔日一次，至少维持3个月。亦可联合应用二性霉素B，雾化吸入疗效较满意。通常用氟美松2.5mg和二性霉素B 5mg加入生理盐水10ml中雾化吸入，每日2次，共1个月。对顽性病者应作支气管镜冲洗，吸出粘稠的分泌物，保持气道通畅，以提高药物的疗效。
1.5 IPA者主要采用抗真菌药物治疗。 两性霉素B为首选药物，用法和剂量参阅“隐球菌病”。亦可合并应用利福平，450mg/d，空腹一次口服。因两者联合应用有协同作用。也可应用氟胞嘧啶。伊曲康唑(ifraconazole)抗真菌活性强，对曲菌感染具良好疗效，用量200mg/d逐增至400mg/日，分1～2次服用。对于顽固性或复发性、侵入性肺曲菌病患者，若病灶局限，可作部分肺切除。
2 容易误诊的疾病 
2.1 细菌性肺炎：多有高热、咳嗽、咳痰、胸痛、气促等症状，肺部实变体征和湿啰音，白细胞升高，X线表现为片絮状浸润阴影，但病原学诊断较困难，必须从无或少污染的下呼吸道标本、胸液或血液中分离出致病菌，结合临床分析才可确定。
2.2 病毒性肺炎：病毒性肺炎一般先引起上呼吸道感染，然后向下蔓延引起肺部炎症。因呼吸道黏膜防御功能受损，常诱发细菌感染。确诊需根据咽拭、痰液病毒分离及血清特异性抗体测定。
2.3 肺结核：常见于年轻患者，有低热、盗汗等症状，早期为刺激性干咳，而后有痰，空洞形成后咳嗽加剧，痰量增多，半数病人可有咯血。诊断主要根据胸片检查和痰或其他标本中找到结核菌或结核特异性病理改变。
2.4 肺脓肿：多起病急，高热、胸痛、咳嗽、咳大量脓臭痰或脓血痰，血白细胞及中性粒细胞增高。X线检查随病变的发展不同，早期为浓密大片阴影，后可见液平面。
2.5 支气管扩张：多见于青壮年，常有慢性咳嗽、大量脓痰，幼年多有患麻疹、百日咳、支气管肺炎等病史。X线胸片可见单侧或双侧肺纹理增深或粗乱及呈卷发状阴影。高分辨率CT和支气管碘油造影可确诊。
疾病预后
预后取决于曲霉菌的致病性、机体的免疫状态及环境条件对机体与真菌之间关系的影响。肺曲霉菌病偶可通过血行播撒而致曲菌性败血症或脓毒血症而危及生命。
疾病预防
1、在疑有曲菌感染的环境工作时应作好防护工作。如戴防护口罩以免吸入大量病菌，在真菌实验室进行烟曲菌黄曲菌黑曲菌等菌的操作时，更要注意防止将这些病菌吸入肺部。
2、加强防护措施。如在粉尘多的地方工作时需戴上口罩，及时处理眼和皮肤的外伤，尽量消除或减少各种诱发因素的影响积极治疗慢性病。
相关资料
侵犯性肺曲菌病是属于肺曲菌病的一种。在人体免疫力不全时，容易受到入侵感染，像糖尿病、洗肾、癌症患者或爱滋病患者，是肺曲菌侵犯的高危险群，霉菌会在肺部滋长蔓延，先期会有咳嗽难治、再来就有咳血的严重情形。
一位52岁的病患，已有十几年的糖尿病史，三个月前发现有陆陆续续的咳血现象，曾经到居家附近的医院就医，经肺部X光检查发现她的两侧上肺叶有空洞、浸润现象，被高度怀疑是罹患肺结核，经两周的药物治疗仍未见改善。这是罕见的侵犯性肺曲病，罹患此病的患者会有咳血、体重剧降的明显症状，症状与肺结核极为相似。
这些肺曲菌在支气管镜下无所遁形，就像一簇簇菇菌似的，经对症用药，患者很快就能痊愈。
以患者的肺部X光片上肺叶有大片浸润及空洞情形判断，虽然首先要怀疑是肺结核，但经痰液抹片检查却是阴性，表示患者可能并非肺结核引起的咳血等症状，再以支气管镜检查，赫然发现患者两侧上肺叶长满一簇簇的黄色状肿瘤般病灶，塞满两侧上肺叶的气管，经病理切片检查，证实是罹患了罕见的侵犯性肺曲菌病。
一旦证实是肺曲菌的感染，采取抗霉菌的药物是有效的，但传统的抗霉菌药物往往在较长期的服用下，会引起患者肾功能衰竭、恶心、颤抖等副作用，还好目前已有新的抗霉菌药物，患者只要每天早晚各服药一次即可，大大降低其副作用。
这位罹患肺曲菌病的女性患者，经七十天的服药，再经肺部X光追踪检查，其原先肺部空洞、浸润的现象以消失，以支气管镜检查，原先一簇簇黄色肿瘤状的病灶已不存在，病情完全康愈。
肺部空洞、浸润的现象虽然要高度怀疑是肺结核病，但仍要作其他可能病症的考量，尤其像这种肺曲菌病，如果没有诊断出来而对症用药，患者是有生命的危险。