标题：力如太
基本信息
【商品名】力如太
【通用名】利鲁唑片
【英文名】：riluzole tablets
【主要成份】：本品主要成份为利鲁唑，，其化学名称为:2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑。
【分子式】C8H5F3N2OS
【分子量】234.2
【性状】本品为白色或类白色片。
【规格】50毫克*56片/盒
【批准文号】国药准字J20100164
【原注册证号】H20100080
【生产厂家】法国安万特制药公司
【分包装企业】赛诺菲安万特(北京)制药有限公司
适应症
本品适用于肌萎缩性侧索硬化症的治疗，延长生命或机械换气时间。但不适用于其他形式的运动神经元疾病。
用法用量
口服，一次一片（50mg），一日2次。增加每日给药剂量不会增加药效，但增加不良反应。如漏服一次，按原计划服用下1片。
应在餐前1小时或餐后2小时服药，以降低食物对利鲁唑生物利用度的影响。
不良反应
最常见的不良反应是:乏力、恶心、头痛、腹痛、呕吐、肝功能指标升高、头晕、心动过速、嗜睡、口周感觉错乱。
在鼠和兔的试验中，力如太有胚胎毒性，降低受孕机会和增加胎仔死亡率，故不推荐孕妇使用。
在哺乳鼠的乳汁中有该药分泌，故ALS患者使用力如太时不应哺乳。
力如太能引起转氨酶增高，尤其是ALT可达正常上限的2—5倍，所以使用前应查肝功能，用药后要监测肝功能。若ALT超出常值10倍或出现黄疸，应立即停药。停药2个月后，ALT可恢复正常值。
力如太最常见的不良反应有：无力17.5%，恶心4.2%，头痛6.8%，腹痛5.1%，疼痛4.8%，呕吐3.8%，眩晕3.3%，心率加快3.0%，嗜睡2.0%，口周感觉异常1.3%。
罕见的不良反应有发热和粒细胞缺乏症，常在2个月后出现。建议患者发热时应查血常规。
试验和301试验也评估了力如太对ALS病人的安全性。相对于安慰剂组.倦怠恶心、ALT升高\厌食等不良反应在力如太治疗组中更常见。
因不良反应终止治疗的发生率在力如太组为14%，安慰剂组为11%。
力如太组的病人中血清谷丙转氨酶(ALT)升高的发生率增加。因ALT升高而终止洁疗的病人数为3%。增高的ALT水平很少超过正常范围上限(LUN)的5倍，且低于此水平的ALT增高为可逆的。即使继续力如太治疗ALT水平也会在2-6个月内降至LUN的2倍以下。
虽然力如太作用于钠离子通道，但它对血管系统不产生影响，对病人的血压、心率无影响。这是由于力如太特异性地稳定钠通道的非活性状态，对高频去极化的细胞作用最强，而心脏细胞去极化频率低并具有负性的静止膜电位，可能因此对力如太不敏感。
此外，体内心肌仅暴露于少量的力如太中，也使药物对心脏影响小。
在全球范围的大规模的力如太先期用药计划中.美国组的160O名病人用药后，其不良反应的发生与上述两项试验的结果相当。
用药注意
注意事项（1）在专家指导下开始治疗；
（2）伴严重肝病的患者，妊娠期及哺乳期妇女禁用，肾功能不全者慎用；
（3）轻、中度肝病患者在治疗前及治疗期间要监测血清转氨酶值，若转氨酶水平升高至正常值的5倍时，需中止治疗；
（4）提醒病人报告因轻微的中性粒细胞减少所致的发热性疾病。禁忌以下患者禁用：
对本品及其主要成份过敏者。
肝功能不正常或转氨酶水平异常增高者。
处于妊娠及哺乳期患者。孕妇及哺乳期妇女用药孕妇和哺乳期妇女禁用．儿童用药目前尚无儿童服用本品的研究资料。老年患者用药老年患者的用药同健康成年人。药物相互作用细胞色素P4501A2是其主要的代谢酶，CYP1A2抑制剂（咖啡因、非那西汀、茶碱、阿咪替林及喹诺酮类药物）可能减少本药的清除。CYP1A2诱导剂（吸烟、利福平、奥美拉唑）可能增加本药的清除药物过量对于利鲁唑过量尚无有效解毒荆或治疗方法．在利鲁唑过量时，应立即停止利鲁唑治疗，进行支持治疗和直接缓解症状。剂量过大会出现高铁血红蛋白血症，用亚甲蓝治疗后可迅速恢复。
药理作用
1.肌萎缩性侧索硬化症（ALS）或运动神经元疾病是一种渐进的致命性疾病。该病有两种发病形式:肢体发病或延髓发病。两者均表现为上、下运动神经元丧失，导致渐进性和不可逆性的肌肉消瘦和无力。
尽管该病发病机理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神经元损伤的一种可能原因。因此目前已将能调节中枢神经系统中谷氨酸水平的药物作为可行性疗法。
苯并噻唑类药物利鲁唑就是这类抗谷氨酸药物，其神经保护作用机理复杂，涉及几个不同过程。
已经知道的是它能抑制谷氨酸在突触前释放并能与受体结合防止谷氨酸的激活。本品也可使神经末梢及细胞体上的电位依赖性钠通道失活，刺激依赖G蛋白的信号传导过程。
在体外，本品能保护所培养的运动神经元免受谷氨酸激活的毒性影响，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而导致的神经元死亡。在脊柱运动神经元变性的小鼠模型中，本品能改善其可动性。
2.在体外细胞培养模型中，力如太能明显预防谷氨酸引起的急、慢性细胞损伤，提示其细胞保护作用。
在家族性肌萎缩侧索硬化(FALS)动物模型中，力如太延长FALS-SOD转小鼠的生存期和(或)改善其活性。
1994年Bensimon等_2首次报道了力如太前瞻性、随机双盲、安慰剂对照试验，治疗MS155例，结果1a后患者生存数明显增多，并证明力如太对以球部症状发病者比四肢症状发病者效果明显。治疗组肌力下降和对照组相比明显减慢。
随后Lacomblez等报道了多中心参与的959例ALS治疗结果，认为100和200mg·d治疗组均能降低气管切开或死亡的危险，且差异无显著性。肢体起病和球部起病的患者同样有效。力如太确切的神经保护机制尚未完全明了。
Doble认为，主要有4种作用机制：①直接但非竞争性地阻断谷氨酸的受体；②抑制突触前谷氨酸的释放；③封闭电压依赖性钠通道；④兴奋0蛋白耦联的信号传导系统。
综合以往临床经验，认为力如太可延缓ALS患者气管切开前时间，延缓肌无力恶化程度，但不能逆转该病病程。
3.ALS的病因至今未明除5%一10%的病人有家族史外，大多为散发型。目前关于ALS的病因假说有多种其中谷氨酸兴奋毒性和氧化反应过度是当前研究的热点。
谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质.中枢神经系统约三分之一的快速兴奋性突触是谷氨酸介导的部分谷氨酸能神经元轴突与运动神经元细胞体形成神经突触。
生理情况下谷氨酸在兴奋冲动的作用下释放至突触间隙.弥散到突触后膜.与突触后膜上的NMDA(N一甲基一D—f-)冬氨酸受体)和AMPA受体(红藻氨酸受体)结台，导致受体依赖型离子通道开放.引起钠离子和钙离子内流.从而提高运动神经元的兴奋性。
剩余的谷氨酸被突触前膜的受体再摄取或通过周围胶质细胞的摄取分解。但是当谷氨酸I过度释放或清除路径发生障碍的病理情况下.过多的谷氨酸聚集在突触间隙中过度而持久地作用于相应受体。
导致：钠离子过度内流，进而引起细胞渗透性水肿和破裂。钙离子内流和内源性钙离子介导的胞外分泌，进一步激活各种蛋白激酶，产生大量自由基，导致自身结构受到攻击。这种破坏性作用称为兴奋性氨基酸神经毒性作用。
力如太至少可以从如下三个方面阻断上述环节：
A实验表明.力如太可减少谷氨酸释放但其机理还有待于进一步研究。
B.力如太可阻断兴奋性氨基酸的受体，这种阻断作用是非竞争抑制.且是可逆的
。C.力如太还可直接抑制神经末梢和神经元细胞体上的电压依鞍的钠通道.从而抑制突触前膜的兴奋性也能部分阻止突触后膜受体耦联的兴奋作用。
因此，力如大可以从多方面直接或间接减轻谷氨酸的兴奋性神经毒性作用.这是力如太治疗ALS的药理学基础。
药代动力学
口服给药后，本品能被迅速吸收，给药60-90min内达到血药浓度峰值。约90%的药物被吸收，绝对生物利用度为60%。本品经肝代谢，主要随尿排出，消除半衰期为9-15h。
口服吸收率约90%，且易通过血脑屏障。口服后1.0-1.5h达到血药峰浓度。峰浓度和剂量(25—100mg，q12h)呈线性相关。高脂肪餐可降低峰浓度和曲线下面积。
该药90%与血浆蛋白结合，主要为清蛋白和脂蛋白。重复剂量1周内可达稳态血药浓度。主要代谢途径是线粒体P同工酶CYP1A2的催化作用和葡萄糖醛酸化，仅2%的力如太以原形排出。
在健康男性志愿者中，单一剂量口服25至300mg以及每日两次重复口服25至100mg利鲁唑，对其药代动力学进行评估。血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系。
其药代动力学特性是非剂量依赖性的。重复剂量给药时（50mg利鲁唑片，每日两次，十天疗程），利鲁唑原形在血浆中蓄积至单一剂量的2倍，并于5日内达到稳态期。
吸收：利鲁唑口服后吸收迅速，并于60至90分钟内达最大血浆浓度（Cmax=173±72(sd)ng/ml）。大约剂量的90%被吸收，绝对生物利用度为60±18%。。
在高脂饮食的同时服用利鲁唑，其吸收率及吸收程度下降。（Cmax降低44%，曲线下面积降低17%）。
分布：利鲁唑在体内分布广泛，可通过血脑屏障。利鲁唑的分布容积大约为245±69升（3.4升/公斤体重）。利鲁唑的蛋白结合率大约为97%，主要与血浆白蛋白及脂蛋白结合。
代谢：利鲁唑主要以原形存在于血浆中，并由细胞色素P450广泛代谢继而糖脂化。在体外试验中利用预备的人体肝脏显示细胞色素P4501A2为主要的利鲁唑代谢有关的同功酶。尿中的代谢产物为3种酚衍生物，1种脲基衍生物及原形利鲁唑。
已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。排泄：排泄半衰期范围在9至15小时。利鲁唑主要从尿液中排出。
尿中总排泄率为剂量的90%。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的85%以上。仅有剂量2%的利鲁唑以原形存在于尿中。
利鲁唑在老年健康志愿者的药代动力学参数没有变化，因此在老年人群中对利鲁唑的使用没有特殊要求。
本药在肾功能低下者体内的代谢与在健康成年人体内的代谢无显著差异，但是轻度、中度慢性肝功能不全患者的AUC分别增加1.7倍及3倍，提示利鲁唑在有肝病及转氨酶高于正常值上限3倍的患者中不宜使用。[1]