标题：肾小管酸中毒
疾病分类及发病机制
Ⅰ型肾小管酸中毒大约90%从肾小球滤过的HCO3- 在近端肾小管重吸收，其余的HCO3- 大多数在髓襻升支粗段重吸收。远端肾单位的功能之一是重吸收剩余的从肾小球滤过的HCO3-。此外，远端肾单位必须分泌大量的由机体代谢产生的氢离子，以维持酸碱平衡。在没有足够缓冲对的情况下，氢离子的分泌将导致肾小管腔内pH 急剧降低，抑制氢离子的进一步分泌。为防止pH 梯度波动过大和保证氢离子的分泌与每天产生酸的数量平衡，分泌到远端肾小管的氢离子被NH3、PO42-、肌酐和其他缓冲物所缓冲。因此，远端肾单位重吸收少量滤过的HCO3-，以NH4+ 和可滴定酸的形式分泌酸（50～80 mmol/d）。
根据解剖和分泌氢离子能力的差异，远端肾单位分为几个不同的节段。绝大部分远端肾单位节段（主要是集合管）转运氢离子和HCO3- 到肾小管腔内。集合管包括皮质集合管、外髓集合管和内髓集合管。根据组织学的不同可以将皮质集合管细胞分为两种，即主细胞和富含线粒体的暗细胞。其中暗细胞负责绝大多数的H+-HCO3- 转运，而主细胞重吸收钠离子和分泌钾离子。
远端肾单位重吸收HCO3-是由肾小管上皮细胞管腔膜分泌氢离子介导的。与集合管不同，近端肾单位分泌的氢离子绝大多数是由Na+-H+逆向转运体介导的。该转运体需要建立肾小管腔内钠离子与管腔- 细胞钠离子梯度（约10倍）相同的氢离子梯度。由于集合管腔内的pH 值可低至4.5，因此，需要独立于钠离子的机制。集合管分泌氢离子不依赖钠离子而是由空泡型H+-ATP 酶或H+-K+-ATP 酶介导。空泡型H+-ATP 酶类似许多细胞器，如溶酶体、高尔基复合体和内质网的氢离子泵。集合小管的H+-K+-ATP 酶与胃及结肠的H+-K+-ATP酶相似，它利用从ATP 水解产生的能量分泌氢离子进入肾小管腔并以电中性的模式重吸收钾离子。在缺钾时，H+-K+-ATP酶的活性增加，这就是钾离子的丢失增加，集合管分泌氢离子和重吸收钾离子的机制。
远端肾小管细胞管腔膜分泌氢离子后产生的碱基必须通过基侧膜排出。许多研究发现，碱基是通过基侧膜的Cl-- HCO3-交换体排出的。氯离子通过位于基侧膜的氯离子通道进入细胞内交换HCO3-，后者排出细胞。
主细胞含有管腔膜阿米洛利(amiloride) 敏感的钠离子通道。肾小管腔内的钠离子通过管腔膜的钠离子通道进入细胞内，以降低电化学梯度。通过位于细胞基侧膜表面的Na+-K+泵从细胞内排出。钠离子的重吸收过程产生了肾小管腔的跨上皮细胞负电压。尽管氢离子分泌是一种独立的过程，但钠离子和氢离子的转运是电偶联的。刺激钠离子重吸收的因素增加了肾小管腔的负电位，因而降低了对抗氢离子分泌的电化学梯度，结果氢离子分泌增加。相反，抑制钠离子重吸收增加了电化学梯度，氢离子分泌减少。皮质集合管的主细胞也分泌钾离子到管腔液。基侧膜的Na+-K+ATP 酶从间质转运钾离子进入细胞内，而细胞内的钾离子通过钾通道进入肾小管腔。
盐皮质激素通过影响钠离子、钾离子和氢离子的转运在远端肾小管的酸化过程中发挥重要作用。醛固酮直接刺激钠离子重吸收，提高管腔负电位而继发性刺激钾离子和氢离子分泌。醛固酮还能直接刺激皮质和髓质集合管的暗细胞分泌氢离子。因此，当醛固酮不足时，通过这种直接和间接作用，远端肾小管氢离子分泌明显减少。高钾血症通过降低尿缓冲碱NH3 的利用率，进一步抑制远端肾小管的酸化作用。Ⅱ型肾小管酸中毒绝大多数从肾小球滤过的HCO3-在近端肾小管重吸收，这个过程是通过将氢离子分泌入肾小管腔完成的。2/3的氢离子分泌是通过肾小管上皮细胞管腔膜上的Na+-H+逆向转运体介导，1/3的氢离子分泌由空泡型氢离子泵（vacuolar H+ pump）介导。细胞内钠离子浓度降低是Na+-H+逆向转运体分泌氢离子的驱动力，由肾小管上皮细胞基侧膜Na+-K+-ATP 酶产生。空泡型氢离子泵分泌氢离子直接与ATP 代谢偶联。分泌入肾小管腔的氢离子与从肾小球滤过的HCO3-反应形成H2CO3，管腔内的碳酸酐酶将H2CO3分解为CO2与H2O，CO2由管腔弥散进入细胞，在细胞内碳酸酐酶的作用下与OH-反应形成HCO3-，然后通过Na+-HCO3 --CO32-共转运体排出细胞。髓襻升支粗段也通过类似近端肾小管的机制重吸收少量肾小管腔内的HCO3-。Ⅲ型肾小管酸中毒近端及远端肾小管均有障碍，临床表现同Ⅰ型，但尿重碳酸盐丢失比Ⅰ型多。治疗同Ⅰ型，但应补充重碳酸盐。Ⅳ型肾小管酸中毒为远端肾小管酸中毒的一型，常伴有高钾血症，血磷正常或略高，血钙、血钠均下降，可有多尿脱水，尿中碳酸盐不多，尿pH>5.5，尿铵排泄减少，多见于肾盂肾炎及间质性肾炎有肾功能不全的病例。高钾及酸中毒与肾上腺皮质功能不全醛固酮分泌不足有关，应补充氢皮质素及醛固酮类药物，同时纠正高钾血症及酸中毒。 [1]
疾病病因
肾小管酸中毒的病因多种多样，各种原发或继发可导致各种不同的RTA。
I 型RTA 的病因包括原发性和继发性两大类，前者肾小管功能多有先天性缺陷，大多呈常染色体隐性遗传；后者常见于自身免疫性疾病、药物毒素、肾钙质沉着症、遗传系统疾病等。
II型RTA的病因比较复杂，凡是累及到肾小管功能的各种原发病均能导致II型RTA，部分可伴有Fanconi综合征，绝大部分为继发于其他疾病（表2）。它还可以是原发孤立存在，称为孤立性II型RTA，按其基因基础可分为三个亚类：常染色体显性II型RTA，推测病因是编码NHE3的基因SLC9A3的突变导致钠氢交换障碍；合并眼疾的常染色体隐性II型RTA，源于编码kNBC1的基因SLC4A4的突变造成kNBC1的活性的下降和丧失，从而影响近端肾小管基膜侧对碳酸氢根的转运；散发性孤立性II型RTA机制未明，可能与NHE3、H+泵和/或Ca功能不成熟有关。
当醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱时，可导致远端肾小管泌氢减少，出现IV 型RTA。
临床表现
Ⅰ型肾小管酸中毒1.慢性高氯性代谢性酸中毒，尿pH通常>5.5。
2.电解质紊乱  低钾血症，部分患者以低钾血症引起的肌无力、心律失常等为首发症状。
3.骨病表现  高钙低磷，血碱性磷酸酶升高。严重代谢性骨病可出现病理性骨折、骨盆畸形等。儿童期发病者可有发育不良，小儿乳牙脱落后恒压滞生。
4.高尿钙、泌尿系统结石或肾钙化，易继发感染或梗阻性肾病。II型肾小管酸中毒与I型RTA患者相似，但多数伴Fanconi 综合征，表现为近端小管重吸收葡萄糖、磷酸盐、尿酸、氨基酸和小分子量蛋白质障碍。维生素D在近端小管的1a-羟化障碍致活性维生素D3生成减少是患者骨病发生的另一个原因。该型RTA患者的尿枸橼酸排除大多正常，而尿中该成分有抑制结石形成的作用，因此其尿路结石发生率比I型RTA少得多。IV型肾小管酸中毒表现为高氯性酸中毒及血钾增高，但因肾脏H+的排泌还受其他诸多重要因素影响，故其酸中毒程度一般不如I、II型RTA严重，尿pH常在5.5以下，但尿总的酸排泄量教正常人明显减少。根据肾小管损害程度及钠盐摄状况可出现不同的失盐及相关症状。
诊断与鉴别诊断
肾小管性酸中毒临床表现隐匿，缺乏特异性症状，故极易漏诊。当患者存在无法解释正常AG的代谢性酸中毒时均要考虑肾小管性酸中毒，通过测定尿pH、尿铵和碳酸氢钠的排泄分数（FE HCO3-）等检查诊断肾小管性酸中毒。
低钾血症和稳定状态下尿pH<5.5 时，应疑似Ⅱ型肾小管性酸中毒。其他有助于诊断的证据包括近端肾小管功能异常（如在血清葡萄糖浓度正常时，出现糖尿、低磷血症、低尿酸血症和少量蛋白尿）和尿AG正常。如果诊断还不能确立，可行碳酸氢钠注射试验。当血清HCO3-浓度超过肾小管重吸收阈值时，尿pH将迅速增高至7.5以上，同时FE HCO3-将从正常时的5%增加至15%～20%（在血浆HCO3-浓度接近正常时）。当患者出现高氯性正常AG酸中毒、低钾血症和不能最大限度降低尿pH时，应拟诊为远端肾小管性酸中毒。
Ⅰ型肾小管性酸中毒患者在酸血症时尿pH >5.5，尿AG正值。酸血症比近端肾小管性酸中毒为严重，血清HCO3-水平可低于10 mmol/L，血钾也明显降低，患者出现肌肉、骨骼无力和肾性尿崩症，腹平片可见肾钙质沉着。
当患者出现高氯性正常AG代谢性酸中毒伴高钾血症时，应考虑Ⅳ型肾小管性酸中毒。典型病例是50～70岁起病的长期糖尿病患者，GFR中度降低，血浆HCO3-浓度18～22 mmol/L，血钾浓度5.5～6.5mmol/L。绝大多数患者没有症状，少数患者会出现严重高钾血症导致肌肉无力和（或）心律失常。原发病为盐皮质激素活性降低的患者尿pH值<5.5，提示NH3产生减少比氢离子分泌减少更严重。集合管结构损伤患者，尿pH 呈碱性，提示肾小管分泌氢离子功能障碍和尿NH4+排泄减少。Ⅳ型肾小管性酸中毒的鉴别诊断包括伴循环醛固酮水平降低和皮质集合管功能损害两个方面（表3）。成人Ⅳ型肾小管性酸中毒最常见的伴发疾病是1型糖尿病。皮质集合管功能损害是肾脏结构损害的一个特征，类似镰状细胞病、梗阻性肾病和狼疮性肾炎的肾间质损害。某些药物也可引起肾皮质集合管功能损害，影响醛固酮作用。
治疗方案
纠正酸碱电解质平衡紊乱Ⅰ型RTA所致的代谢性酸中毒可补充与机体每天产酸量相等的碱 [通常1～2mmol/ (kg·d) ] 纠正。但需注意，应用碳酸氢钠纠正酸中毒时能在短期内降低血钾浓度，因此需同时补钾。对于持续低钾血症或肾结石患者，最好的碱性药物是枸橼酸盐（复方枸橼酸合剂溶液，10-20ml，口服，3次/日）。
Ⅱ型RTA治疗困难，应用大剂量HCO3- [3～5mmol/ (kg·d)] 不能纠正酸中毒，补充的碱迅速从尿液中排出，同时加速钾的丢失，所以禁用碳酸氢钠。噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）可通过降低血容量使GFR下降而减少HCO3-滤过，从而增加补碱治疗的效果；保钾性利尿剂（螺内酯、阿米洛利、氨苯蝶啶等）可减少肾性失钾，但治疗过程中应严密监测电解质，防止出现新的电解质紊乱。
绝大多数Ⅳ型RTA患者不必治疗，除非合并可加重高钾血症和酸中毒的疾病。治疗的目的是纠正高钾血症，许多情况下降低血钾可同时纠正酸中毒。停用干扰醛固酮合成或活性的药物。对于体内醛固酮不足而没有高血压或容量负荷过重的患者，可应用盐皮质激素如氟氢可的松（0.1g/d）治疗；并发高血压患者应用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）。对于血清肌酐<177μmol/L (2.0 mg/dl) 的患者应用襻利尿剂（呋塞米、布美他尼、托拉塞米等）。碱剂（NaHCO3）也用于治疗酸中毒和高钾血症，但要严密监测患者的容量状况，因为碱基会加重容量负荷。当肾功能不全患者的血浆HCO3-<18mmol/L时，需要用碳酸氢钠[0.5～1.5mmol/ (kg·d) ] 治疗代谢性酸中毒。襻利尿剂常与碱剂合用，避免容量负荷过大。对于药物治疗难以纠正的酸中毒需透析治疗。肾性骨病的治疗可用维生素D、钙剂。维生素D剂量5000—10000IU/d，但应注意：①从小剂量开始，缓慢增量，②监测血药浓度及血钙之尿钙浓度及时调整剂量，防止高钙血症的发生。其他对症治疗保证热量摄入，控制感染及原发疾病的治疗均非常重要。  [2]