标题：抗万古霉素肠球菌
背景
对于VRE的抗药性的出现，一般都相信是与用在家畜饲料的抗生素作为治疗病人的药物有所关联。具体来说，与万古霉素相似而用在禽畜饲料上的阿伏霉素，能维持饲料的品质及家畜的生长而风行全球。由于家畜摄取了大量的抗生素，很自然地引起肠球菌的抗药性。畜牧业者经由食用而感染了具有抗药性的肠球菌，并在医院接受万古霉素的治疗，而对万古霉素的抗药性亦由此而被发现。
由于这种原因，日本方面已禁止在饲料上添加阿伏霉素，且对食肉进行VRE的检查。
流行病学
VRE可以与人类接触后而被携带。虽然相信有很大比例的鸡只带有VRE，但最常见出现接触的地方仍是在医院（院内感染）。
治疗
现时在日本方面治疗VRE可以使用恶唑烷酮的利奈唑胺及链阳菌素的奎奴普丁－达福普丁。而一般对肠球菌有作用的抗生素如氨芐青霉素、氟喹诺酮及碳青霉烯，VRE都会有着抗药性。
历史
有史以来，肠球菌(Enterococcus）就以其顽强的抗药性闻名于世。从早期对penicillin 及 aminoglycoside 的抗药性，到近年来对其他beta-lactam及vancomycin 的抗药性，都使得肠球菌的治疗充满困难。对于methicillin-resistantStaphylococcus aureus (MR-SA）及penicillin-resistant Streptococcuspneumoniae (PRSP）引起的感染而言，万古霉素（vancomycin）经常是治疗唯一的药物。一旦万古霉素抗药性肠球菌（vancomycin-resistantEnterococcus，简称VRE）将抗vancomycin的基因转移到上述两种细菌，将使得常见的术後感染、软组织感染、导管引起之菌血症、心内膜炎及肺炎到无药可用的地步，如同回到抗生素发明以前的时代。唯有藉由适当的隔离、更严谨的使用vancomycin及新药的发明，才能避免这一场人类的浩劫。
分　类
肠球菌是一种移生在肠道的革兰氏阳性球菌，故名肠球菌。在十九世纪末发现，早期归为链球菌属。1900年代初期，发现肠球菌是引起泌尿道感染及心内膜炎的原因之一。1930年代中期，依Lancefield血清分型，肠球菌被归类为D族链球菌，但是与非肠球菌的D族链球菌，如Streptococcus bovis， 在生化特性上有相当的差异性。直到1984年，经由核酸的研究，进一步证实肠球菌和链球菌的不同，而将肠球菌自行独立成为一属。目前肠球菌属有18个种（species）， 其中以E. faecalis最为常见，约占分离菌株的85%至90%，其次为E. faecium， 约占10%至15%。其他较为罕见的有E. gallinarum、E. casseliflavus以及E. durans等。E.faecium经常对ampicillin及vancomycin具有抗药性，是所有肠球菌中最难治疗的。
生理及构造
肠球菌典型的排列为成对或短链状，在显微镜下很难与肺炎双球菌区别。肠球菌为兼性厌氧菌，可以在15℃至45℃生长，最适宜生长温度为35℃，在血琼脂上生长快速，24小时培养可以形成大型白色菌落。典型菌落为不溶血性，但也可能为α溶血或β型溶血，可生长在6.5%NaCl或40%的胆汁中，水解七叶树甘（esculin）。其他的表现型反应，如对optochin具抗性、发酵反应、水解pyrrolidonyl-beta-naphthylamide (PYR）、具有运动性、会产生色素等，都可以进一步区别肠球菌属细菌。
致病因与免疫力
肠球菌为共生型细菌，致病力有限。和其他细菌不同，肠球菌并不会制造毒素或水解酵素，所以容易被吞噬细胞所杀死。但是肠球菌的其他毒性因子，如凝集素（aggregation substance）、碳水化物黏附素（carbohydrate adhesins）以及细胞溶解素（cytolysin）的作用，也使肠球菌得以产生严重的疾病。移生与感染 　肠球菌平时就移生在人体的肠道中，每克粪便中可含高达10 7的菌体，容易在年老及虚弱、表皮黏膜破损、以及因为使用抗生素而正常菌落平衡改变的病患身上产生感染。肠球菌引起的泌尿道感染相当常见，特别是在接受抗生素治疗或是尿道手术的病患。10%到20%的细菌性心内膜炎，是由肠球菌引起的。肠球菌也常由胆汁中培养出来，常引起胆道手术後的感染及肝脓疡。另外肠球菌也会和其他细菌引起混合性感染，如腹内脓疡、腹部手术伤口感染以及糖尿病足溃疡。
Penicillin抗药性
1940年代初期开始使用penicillin之後不久，就发现使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎的效果，比治疗链球菌心内膜炎的效果差，同时也发现肠球菌对penicillin的感受性也比链球菌差。举例而言，S. bovis对penicillin的最低抑制浓度（MIC）为0.01到0.12μg/ml，而E. faecalis为1到8 μg/ml，E.faecium则高达4到32μg/ml，而且须要更高的剂量（通常到100μg/ml）才能杀死。至于ampicillin的剂量大约为penicillin的一半。由于penicillin本身缺乏杀菌的能力，所以不建议单独使用penicillin治疗肠球菌心内膜炎。之後发现，penicillin合并streptomycin使用，在治疗肠球菌心内膜炎上有很好的临床反应，同时在体外实验中也发现两者合并使用具有协同（synergism）及杀菌作用。由于这项发现，合并使用成为肠球菌心内膜炎的标准治疗。而对于其他的抗生素， 如头胞菌素，抗penicillin葡萄球菌，低剂量的clindamycin及aminoglycoside以及trimethoprim，肠球菌本身就具有先天性的抗药性，所以数十年以来，penicillin或ampicillin加上aminoglycoside，一直是治疗肠球菌心内膜炎的首选方法。如果患者对penicillin过敏或是对ampicillin有抗药性时，就改用vancomycin。至于其他比较轻微的感染，如泌尿道感染，就单独使用penicillin,ampicillin 或vancomycin。Aminoglycoside抗药性 　由于gentamicin的大量生产、streptomycin本身的毒性以及肠球菌逐渐对streptomycin产生抗药性，使得gentamicin全面的取代streptomycin，成为penicillin合并疗法的首选药物。随著gentamicin的广泛使用，肠球菌对gentamicin的高度抗药性（MIC≧2000 μg/ml）也逐渐产生。如此一来，如果引起心内膜炎的肠球菌，对于streptomycin及gentamicin都有抗药性，就没有公认最佳的治疗方法了。
Beta-lactam抗药性
1980年代初期，首例产生penicillinase的E. faecalis被报告[1]。因为只制造少量的penicillinase，所以使用标准方法侦测不出来，必须侦测penicillinase或是用非常大的接种量才能发现。而这类E. faecalis对于 ampicillin,amoxicillin,piperacillin加上penicillinase抑制剂，如 clavulanic acid,sulbactam,tazobactam，仍具有感受性。
Vancomycin抗药性
Vancomycin与teicoplanin都是glycopeptide类的抗生素，主要的抗菌范围为革兰氏阳性细菌，如葡萄球菌、链球菌及肠球菌。vancomycin会和形成细胞壁peptidoglycoside的peptidyl-D-alanyl-D-alanine (D-Ala-D-Ala）结合，进而抑制细胞壁形成，而达到杀菌的效果。　目前所知vancomycin的抗药性可以分为五种（如 表一），分别为vanA，vanB，vanC，vanD以及vanE[2]。Van A对vancomycin与teicoplanin有高度抗药性，因为其基因位于transponson上，所以可能转移到其他菌种，如 Staphylococcus aureus及Streptococci。vanB对vancomycin的抗药性范围较大（MIC:4 to >1000μg/ml），而对teicoplanin 具有感受性（MIC:0.5 to>32μg/ml）。Van C的基因位于染色体上，仅存在于E. gallinarum (vanC-1）、E.casseliflavus (va-nC-2）及E. flavescens(vanC-3），对vancomycin有低度的抗药 性（MIC:2-32μg/ml），而对teicoplanin具有感受性 (MIC:0.5 to 1μg/ml）。而E.faecium(BM4339）与E.faecalis(BM-4405）则各自拥有独特的抗vancomycin基因，分别为vanD及vanE。　
vanA是目前上列五种之中了解最清楚的基因，由vanR,vanS,vanH,vanA,vanX,vanY,vanZ所组成，由transposon Tn1546所携带，而整组基因表现由vanR及vanS控制。vanR是起始vanH,vanA,vanX的activator。vanS藉由磷酸化调控vanR的活性。vanH产生D-2-hydroxyaciddehydrogenase，还原pyruvate成D-lactate。vanA产生D-Ala:D-Alaligase，利用前者D-lactate制造D-alanyl-D-lactacte(D-Ala-D-Lac）。Glycopeptides对D-Ala-D-Ala的亲合力较高，而对D-Ala-D-Lac亲合力较低，因此VRE可以利用D-Ala-D-Lac形成细胞壁，如此glycopeptide对VRE的伤害大大减少。而由vanX产生的D,D-dipeptidase会水解D-Ala-D-Ala。vanY与低glycopeptide抗性有关，而vanZ与低teicoplanin抗药性有关。
全球流行状况
1986年，首先在法国及英国分离出对vancomycin及teicoplanin有抗药性的E. faecium（之後分类定为vanAtype)[3,4]，次年在美国密苏里州分离出对vancomycin有抗药性的E. faecalis（之後分类定为vanBtype)[5]。根据美国国家院内感染监测系统（NNISS）的统计，美国加护病房VRE比例，由1989年0.3%攀升至1997年23.2%，增高了58倍。而在非加护病房部分，由0.3%增加到15.4%，约为51倍。在欧洲，由于畜牧业大量使用glycopeptide类抗生素avoparcin，而使一般健康的社区居民有高达28%的VRE移生率。而在禁用avoparcin後，也发现移生率有下降的趋势。在美国，由于avoparcin未曾许可用于动物餵食，所以未在社区居民中发现VRE移生。
台湾流行状况
1988年至1992年四年之间，台北三军总医院由118次肠球菌菌血症中，曾经分离出两株对vancomycin有抗药性的肠球菌，占1.2%[6]，但是缺乏详细的细菌学鉴定及抗生素感受性检查。1995年台中国军803总医院，由一位76岁患有肺炎妇女的痰液中分离出对vancomycin有抗药性（MIC=512μg/ml）的E.faecalis，并且进行抗药基因分析[7]。1998年全台湾对于抗生素抗药性的调查中，发现VRE的比例为14%[8]。
预防与控制
根据美国疾病管制中心医院感染管制实施建议委员会（HICPAC）的建议，控制VRE的散布要实施严格的隔离及谨慎使用vancomycin[9]。建议采取的隔离措施为：1.VRE感染或是移生的患者单独住一间单人房，或是与其他VRE的患者同住一房。2.进入VRE病患的房间前要戴手套（干净、非无菌即可）。3.若VRE患者大小便失禁、有大肠造廔、腹泻、未覆盖的伤口，或要与患者有相当程度的接触时，进入房间前要换隔离衣。4.在离开房间前脱掉手套及隔离衣，并且马上用杀菌肥皂洗手。5.脱完手套、隔离衣以及洗手後，不要再碰触病患及房间内任何物品。
合理使用vancomycin的情况为
⒈治疗由beta-lactam-resistant革兰氏阳性微生物引起之感染。2.由革兰氏阳性细菌引起之感染，但病人对beta-lactam过敏。3.抗生素引起之大肠炎，使用metronidazole治疗无效或病情严重危及生命。4.根据美国心脏病协会建议，于心内膜炎高危险患者，在特定医疗处置之前，预防性使用。5.在MRSA或MRSE高流行的医院，施行重大外科手术前预防用药，如心血 管手术、全髋关节置换术等。
不鼓励使用vancomycin的状况为
⒈例行使用vancomycin做为术前用药，除非病患对beta-lactam有致命性过敏。2.对于发烧的中性球缺乏患者，例行使用vancomycin治疗，除非出现革兰氏阳性细菌引起感染的迹象，如Hickman catheter感染。3.治疗单一套coagulase-negative 葡萄球菌的阳性血液培养。4.在缺乏beta-lactam-resistant革兰氏阳性细菌的阳性培养时，持续使用vancomycin。5.为避免中央及周边血管内导管的感染，使用vancomycin作为全身性或区部的预防用药。6.清除MRSA的移生。7.抗生素引起之大肠炎的最初用药。8.非常低体重婴儿的例行预防性使用。9.接受连续腹膜透析及血液透析病患的例行预防性使用。10.为了使用剂量的方便，在肾衰竭患者使用vancomycin治疗 beta-lactamsensitive细菌引起的感染。
治　疗
Quinupristin-dalfopristin (synercid）是streptogramin的合并药物，最近才经由FDA认可用于VRE感染的治疗，虽然不具有杀菌的效果，而且可能产生抗药性，但是大部分的E. faecium仍然对此药具有感受性。加入doxycycline合并使用，可以降低抗药性产生的机会。在临床试验中发现，此药对于治疗VRE引起的腹膜炎及脑膜炎均有不错的效果。另外也有报告，单独使用此药十周，也可以治愈VRE引起的心内膜炎。
结　论
人类为了生存，发展出抗生素杀死细菌，治疗细菌引起的感染。同样的，细菌为了生存，发展出抗生素抗药性，以逃避抗生素的毒杀。从肠球菌的例子中，我们得知这场人类对细菌的战争中，人类似乎没有永远的胜利。为了生存，我们必须谨慎地使用现有的抗生素、严格施行隔离措施以及发展新的抗微生物制剂，如此才能减轻细菌对人类的危害。
参考文献
⒈Murray BE: Beta-Lactamase-producing enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1992;36: 2355-9. 2.Murray BE: Drug therapy: vancomycin-resistant enterococcal infections. N Engl J Med 2000; 342: 710-21. 3.Leclercq R,Derlot E,Duval J,et al: Plasmidmediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319: 157-61. 4.Uttley AHC,Collins CH,Naidoo IA,et al: Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-8. 5.Sahm DF,Kissinger J,Gilmore MS,et al: In vitro susceptibility studies of vancomycinresistant Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 1588-91. 6.Peng MY,Young TG,Yang CH,et al: Enterococcal bacteremia in a medical center. Chin Med J 1994; 54: 306-11. 7.Ben RJ,Lu JJ,Young TG,et al: Clinical isolation of vancomycin-resistant Enterococcus faecalis in Taiwan. J Formos Med Assoc 1996;95: 946-9. 8.Ho M,McDonald C,Lauderdale TL,et al: Surveillance of antibiotic resistance in Taiwan,1998. J Microbiol Immunol Infect 1999; 32:239-49 9.Centers for Disease Control and Prevention: Recommendations for preventing thespread of vancomycin resistance recommendations of the hospital infection control practices advisory committee (HICPAC). MMWR 1995; 44:1-13.