标题：系统性硬皮病
简介
这种病在医学上称为硬皮病。有些病人只发生皮肤硬化，称为局限性硬皮病；而有些病人还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化，这种情况被称为系统性硬皮病，往往病情严重，预后较差。
硬皮病的病因至今不明，研究中发现有些病人可能同染色体的基因有关；有些病人还同时患有红斑狼疮或皮肌炎或类风湿关节炎等疾病。众所周知，这些病人体内血液中存在许多抗体。这些抗体不是对抗外来病原体，而却是对抗自己的组织、细胞或细胞成分，这是一种“自相残杀”的现象，结果造成各种组织损伤和破坏。医学上把这种病称为自身免疫性疾病。不少硬皮病病人的体内也存在着一些自身抗体，如抗Scl70抗体、抗RNP抗体和抗着丝点抗体等（另文介绍）；有些研究者在实验室里发现培养的硬皮病病人的成纤维细胞的功能比正常人成纤维细胞高，他们能合成过多的胶原纤维，这种胶原纤维替代了大部分或全部的真皮和（或）皮下组织，致使皮肤硬化，且使皮肤与其下组织紧贴；而有些病人在检查中被发现体内微小血管明显异常等等。总之引起本病的病因是很多的。
本病大多数患者的最早表现是手（趾）指遇冷时发紫、发白伴痛麻，时发时愈，这在医学上称为雷诺现象。是由于小动脉管腔变窄和闭塞加之遇冷血管痉挛所致。不久病人的躯干和四肢皮肤弥漫性肿胀，继之硬化，最后皮肤萎缩和变薄。由于皮下组织和肌肉也发生萎缩和硬化，致使皮肤紧贴于骨膜上，常可发生皮肤溃疡和坏死。病人的面部表情固定，鼻变小、变尖，眼裂变小，外耳变薄，张口受累。全身关节可以出现疼痛和僵直等表现（另文介绍）。当患者内脏同时受累发病时，往往会出现各种相应症状，如食道受累出现吞咽困难；胃肠受累时，出现腹痛、腹泻与便秘交替；肺脏受累时，发生肺气肿和呼吸困难等症状；心脏病变时出现气急、胸闷、心悸和各种心律不齐等；肾脏病变时出现血尿、蛋白尿、氮质血症和高血压等。这样的病人病情严重，需要积极治疗。硬皮病的治疗方法和药物很多，各人的疗效不一，不少病人经日常的修养和适当的药物治疗，病情能得到一定的改善和缓解。病人自己要树立战胜疾病的信心，要求生活规律，避免过度紧张、各种刺激和吸烟，避免使用麦角碱及肾上腺素等药物。防止手外伤，避免诱发或加重血管收缩的因素。注意手保暖及适度的指趾活动，应经常使用凡士林、抗生素软膏和尿素脂等外用药保护皮肤。注意劳逸结合，增加营养、进高蛋白、高能量饮食。愿硬皮病病人和正常人一样地生活和工作。
症状
有一乡下远亲关节痛多年，一直按“类风关”治疗，病情未见缓解，近年医生又诊断她为系统性硬皮病（SSc)  系统性硬皮病图片，其不明就里来沪找我诊治。其实，关节痛并非“类风关”的特有症状，其它各种风湿性疾病亦常有关节痛的表现。如系统性硬皮病除有关节痛外，尚有骨和关节的病变，但其有自己的特点可资和“类风关”鉴别。兹叙述如下以飨读者。
1、关节痛：关节痛是系统性硬皮病早发而常见的症状。据我们统计该病患者关节痛发生率高达52%，其中约14%的病人以关节痛为第一症状。初起多为指间关节酸痛，以后肘、膝、踝关节，以及肩、髋关节亦可相继出现酸痛。严重者可伴有关节肿胀、压痛。但系统性硬皮病病人的关节痛在病程中并非全程所有，而是间歇发生并和皮肤硬化程度不成正比。此外，该病病人经常在手指遇冷后发白发紫，同时伴有手指刺痛、麻木的症状，这是肢端动脉痉挛所引起的，在医学上称雷诺现象，需和关节痛区别。
2、手指硬肿和晨僵：系统性硬皮病早期手指常有肿胀、僵硬，易和“类风关”混淆。但该病是整个手指均匀肿胀，且常伴手指皮肤增厚、硬化，以第二指节伸侧最为明显。“类风关”则是近端指间关节的梭形肿胀，无手指皮肤的硬化。早晨起来手指肿胀、绷紧，活动不爽（晨僵）是“类风关”的常见症状，但约42%的系统性硬皮病病人也有此表现，不过该病患者晨僵比较轻，一般持续时间不超过半小时。
3、关节屈曲畸形、活动障碍：关节屈曲变形是系统性硬皮病关节病变的主要特征，由于四肢屈侧跨关节的皮肤或肌腱硬化常牵挚关节，使其逐渐弯曲，不能伸直。而伸侧皮肤的硬化又使关节不能充分屈曲，导致系统性硬皮病患者的关节伸、屈都受障碍。掌指及指间关节是最常受累的关节，初期表现为伸指不直、握拳不紧，以后手指慢慢弯曲成爪状，使手的功能受到严重影响。肘、腕关节亦常受累导致伸屈障碍。严重者肩、膝、髋等关节亦可受累致抬臂、下蹲、屈髋受限。硬皮病患者的关节病变一般是非侵蚀性的，我们对一些明显屈曲变形的关节作X线检查未发现关节面的破坏，关节间隙亦未变窄。和系统性硬皮病的关节病变不同，“类风关”手指常有尺侧偏斜，鹅颈状畸形等特征，X线常见关节周围软组织肿胀、关节间隙变窄和关节面的破坏。由此不难对两者作出鉴别。
4、骨质疏松、末端指（趾）骨溶解、吸收：由于手指皮肤硬化压迫血管及反复发生的肢端动脉痉挛使指（趾）处于长期的慢性缺血状态，可导致指（趾）反复发生溃疡，肢端骨质溶解。初期X线可见末节指骨骨质疏松，以后手指逐渐变细变短。严重者末节指骨甚至次节指骨均完全溶解吸收。一般指骨病变多见于趾骨。
长期服用糖皮质类固醇激素者可有骨代谢的异常，骨质疏松和骨质增生同时存在，导致肢体酸痛不适。少数严重者可引起病理性骨折（如脊柱压缩性骨折）和股骨头无菌性坏死。所以长期服激素者要注意补充钙质。
5、肌肉：受累并不少见，包括肌肉压痛、硬化、肌肉无力，弥漫性肌痛，肌肉受累明显者可发生肌肉萎缩，最后导致肌力下降，其中大部分系统性硬皮病的症状是因皮肤、关节病变引起肌肉少用或废用所致。
有20%～36%系统性硬皮病的症状会出现肌炎，这种系统性硬皮病的症状表现为肌酶（肌酸磷酸激酶和醛缩酶）升高、肌电图示肌源性损害，肌活检示间质纤维性变，其中有一部分系统性硬皮病的症状与典型多发性肌炎的临床表现及发展极为相似，有能够是两病重叠存在。  系统性硬皮病症状图片
6、骨和关节：关节周的肌健、筋膜、皮肤的纤维化改变使有约60%～80%诉有大小关节的疼痛，严重者会造成关节呈屈曲挛缩状，手指不能完全伸直，屈曲关节处的皮肤出现慢性溃疡。
系统性硬皮病的症状在65%的弥漫皮肤病变者的手指、膝、踝等处出现粗糙的摩擦感，关节滑膜仅在早期有轻度的炎症细胞浸润，故关节炎较少。
从上述可见，系统性硬皮病患者不仅有关节痛，而且有多种骨、关节病变，很容易被误诊为“类风关”。但是硬皮病的关节病变有自己的特点，兼之他们又有手指及四肢、躯干的皮肤硬化和色素异常，食道、肺的纤维化等系统性硬皮病特征性病变，不难和类风关鉴别。上述笔者之远亲除有关节痛外，尚伴手指、手背、前臂的皮肤硬化和手指屈曲畸形，确诊系统性硬皮病后经适当治疗病情明显好转。笔者认为对关节痛明显的患者，除要考虑“类风关”外，还需排除其它风湿性疾病，尤其系统性硬皮病，以免延误病情。
自述
我们兄弟属于风湿病大家族的一个分支，名叫系统性硬皮病。风湿病大家族包括风湿热、类风湿关节炎、系统性硬皮病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合症、白塞病、原发性血管炎、重叠综合征和混合结缔组织病等百余种，我们系统性硬皮病也是其中一员。别看我们系统性硬皮病兄弟人数不多枣每十万人中才有几位；但我们可有一手绝活，我们能让兄弟们看上的人体内的成纤维细胞疯狂增长，让人们的皮肤、肺、心、食道、肾脏纤维化，让他们皮肤变得板硬、肺纤维化反复感染、心包积液、吞咽不畅，生活上苦不堪言。
但是人们很快发明了对付我们兄弟的药物，医生们用积雪甙片、青霉胺抑制成纤维细胞疯长；用中药活血化淤，益气通络调理病人身体；用激素对抗肺纤维化和心包积液；用免疫调节剂调节病人免疫功能；用降低血粘度、扩张血管和促进食道蠕动等药物对我们兄弟进行全面封杀，让我们兄弟的日子着实的不好过了一阵。
俗话说“天无绝人之路”，一些狡猾的兄弟也探索出不少生路，现列举如下：
首先我们中的部分兄弟在开始动手时变的更加小心谨慎了，当在病人身上立足未稳之际，它们一改以往大大咧咧的个性，先小心地巩固阵地以图将来更大的发展，这时候的病人身上表现很不明显，往往仅有手指遇冷发白发紫或者反复的感冒症状，检查时也就是在X光片上有一些肺部纹理增粗的表现，如果病人不在意或医生不仔细就会遗漏过去，给这些兄弟有了大展拳脚的机会。但是如果不幸遇上了一些对自己身体状况十分注意的人，以及一位小心仔细的医生一下子认出了我们兄弟的蛛丝马迹，立即使用了上述的种种药物进行对应治疗，这么一来，那些立足未稳的兄弟就大祸临头了。
其次有一些病人在治疗过程中掉以轻心，经过治疗后病情有所好转或是在病情基本缓解后的药物维持阶段中擅自停服治疗药物。哪知兄弟们的生命力是十分顽强的，虽然药物能让我们兄弟气息奄奄，但是却不能完全消灭我们，药物停用后，兄弟们就逐渐恢复了活力，如果再遇上某些诱发因素（例如：感冒发热，工作劳累，怀孕分娩和不慎受伤等等），使病人机体虚弱和抵抗力下降，我们兄弟就会立即趁虚而入，在病人体内大施肆孽，使系统性硬皮病再次复发，这一回再治疗就没有这么容易了，用药物控制病情的效果会大打折扣，需要再增大药量或是增加药物种类才有可能重新控制住病情。
有一部分兄弟则另辟蹊径，它们的攻击重点不再是皮肤而转为病人体内的重要脏器，常见的重要脏器是肺、心、肾、食道等。这样它们在临床上的表现就更隐蔽，更不容易被发觉，往往等到病情进展到相当程度才被发现，而在那时已经错过了对付兄弟们的最佳时机，悔之晚矣。而那些对我们兄弟活动保持高度警惕的病人或医生，倘能及时发现了我们兄弟活动的蛛丝马迹，及时用药控制，则使我们一批不幸的兄弟又陷入了苦海。
拒用激素，仅仅只用其它治疗药物来进行治疗，有些病人就喜欢干这样的傻事，他们在一些书籍报刊上看到有些介绍激素副作用的文章，提出激素有十大“罪状”（比如说药物性糖尿病、药物性高血压、低钾血症及骨质疏松等）就吓得对激素类药物敬而远之，殊不知弟兄们的本领之一就是让病人的免疫水平亢进，使体内的免疫细胞发动叛乱，自己人打自己人，内乱一场，而在此时使用激素疗效绝佳，至于激素的那些副作用只要注意观察，及时对症处理，是可以最大限度地减少的。
不过及时用药并不获得一定能打倒我们兄弟，使病人恢复健康。药物都是有副作用的，有的甚至会造成兄弟们所达不到的目的。比如说我们兄弟很少引起骨髓纤维化从而导致贫血，但人们用来抗纤维化的青霉胺却能抑制骨髓造血功能从而导致贫血，这只不过是一个简单的例子，用来对付兄弟们的青霉胺、激素等药物还可以引起肝肾功能损害、药源性糖尿病、药源性高血压、低钾血症及骨质疏松等一系列药物副作用表现，从而使医生用药时投鼠忌器，影响治疗效果。最使我们兄弟头痛的是有一部分医生在治疗过程中小心观察，及时对症处理，最大限度地减少了这些药物副作用所发生的严重后果，这又将我们的一批兄弟送进了苦海。
总之病人和医生是越来越聪明了，他们很早就发现了我们兄弟的出现，他们及时发现了兄弟们对病人内脏器官的攻击，及时准确的用药，并适时适量地加用激素治疗，治疗时注意观察病人内脏器官形态和功能上的变化以及药物副作用的表现……。天哪！兄弟们哪还有活路！
辅助检查
硬皮病的辅助检查包含多项内容，与该病的临床类型有密切关系。局限性硬皮病约有50%左右患者血清ANA阳性，其中以泛发性硬皮病患者阳性率较高，系统性硬皮病的实验室检查有以下几方面：
1.血常规检查：患者血沉增快，红细胞减少，血小板减少，呈现轻度贫血；嗜酸性粒细胞增多；
2.尿常规检查：可有蛋白尿，镜下可见红细胞和管型；
3.生化检查：患者呈现血清白蛋白降低，球蛋白增高，血中纤维蛋白原含量增高；部分患者血中肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶和谷草转氨酶升高；血清钾、氯、尿素氮与肌酐可有不同程度的异常。
上述血、尿常规和生化检查均为硬皮病非特异性的检查指标，但对判断病情变化、疗效和预后仍有一定的参考意义。
4.免疫学检查：硬皮病属自身免疫性疾病范畴，它同其他的结缔组织性疾病一样，需要作一些自身抗体的检查，主要是通过血清学的化验来完成。就像抗Sm抗体与抗双链DNA同红斑狼疮的关系较密切，而抗SS-A抗体和抗SS-B抗体与干燥综合症的关系密切一样，硬皮病也有它关系密切的抗体。其主要是抗着丝点抗体和抗SCL-70抗体，它们都是硬皮病的特异性抗体，可出现于硬皮病患者的血清中。另外，抗RNP抗体也可见于硬皮病患者。因此，凡具有硬皮病临床表现而又在血清学检查中查到上述自身抗体的患者，即可确切地诊断为硬皮病。
CT检查硬皮病患者其他的辅助检查还有当患者出现食道蠕动功能障碍时，作一个食道吞钡试验，其对明确食道有无累及以及累及的程度是很有价值的。肺间质性炎症也是硬皮病常见症状之一，胸部X线片和肺部高分辨率的CT检查可明确肺间质性炎症的范围和程度，再辅以肺功能的测定，对指导治疗和判断预后是很有意义的。部分患者还可出现骨髂方面的变化，早期双手X线摄片可见手指骨质疏松；随着病情增剧可出现不规则的骨质缺损，关节间隙变窄、局限性硬皮病的特征不同于系统性硬皮病，为了确诊，有时不得不通过局部组织活检来明确诊断。 硬皮病的患者在使用青霉胺治疗后，少数患者可出现肾脏损害，既可能是疾病本身引起，也可能是药物因素，这时需要作肾穿刺活检，以明确诊断。
总之根据病员的临床症状，然后检测血清自身抗体，再根据不同的病情，进行必要的其他辅助检查，是有助于疾病的诊断和治疗的。
治疗
治疗原则硬皮病患者特征性的表现是逐步发展的皮肤肿胀、硬化和萎缩。当皮肤的损害局限于身体上的一小块和几小块时，人们或许尚未意识到它的严重性。有时皮肤肿胀、硬化发生于一侧肢体、双手或泛发于全身时，受累部位的关节就不能随意伸屈了，关节也会产生病变。因此，软化肿胀、硬化的皮肤，活动受累的关节，就是首先要解决的问题。
皮肤是怎样硬化的呢？我们先简单说一下。
正常的人体皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成。真皮中含有大量的胶原纤维，它象一张网支撑着表皮，使皮肤维持一定的张力。皮下组织则含有大量的脂肪，它使皮肤饱满而富有弹性。在患病的情况下，真皮中的胶原纤维大量增生，并替代了大部分或全部的皮下脂肪，从而使皮肤与其下方的组织贴紧而变得绷紧和坚硬。
药物治疗西药和中药均有一些软化皮肤的药物，如青霉胺、积雪甙、秋水仙碱、依地酸钙钠、抗栓酶等。这些药物各有不同的作用特点，发挥着使皮肤软化的功能。下面就最常用的青霉胺、积雪甙等的作用特点及用药注意事项介绍如下：
（1）青霉胺：硬皮病的专科医生非常喜欢用青霉胺这个药物，当病人的皮肤出现增厚、硬化时，医生首先想到的是选用青霉胺。经过近20年的临床使用，它能软化皮肤、改善病人的肺功能和延长病人的生存期已得到了公认。
青霉胺为棕色糖衣片，每片含青霉胺0.125克，是由青霉素水解制成的。青霉胺为白色结晶状粉末，味微苦，在水中易溶解。可被胃肠道充分吸收，并迅速从尿中排出。由于它结构中特殊的巯基能抑制胶原合成的单胺氧化酶，从而抑制了新胶原的产生，阻止了皮肤的硬化。
是不是所有的硬皮病病人都可以随意使用它呢？
20世纪70年代中期以前，刚开始使用青霉胺治疗硬皮病时，医生往往用较大的药量。由于一开始用量过大，故它的不良反应出现较快，也比较严重，使得病人常常不能坚持治疗。过短的用药时间，药效又不能很好地体现，因此，曾一度被认为该药对硬皮病疗效不佳。
其实，青霉胺治疗硬皮病虽有显著的疗效，但其副作用也是明显的。如在使用过程中很容易出现皮肤过敏反应，甚至是严重的药疹。它对肾脏有一定的毒性，可以引起蛋白尿等，还会引起白细胞和血小板的减少等等。那么，应该如何观察使用呢？建议做好以下几点：① 首先是观察有无皮肤过敏出现，即服药后皮肤上是否有皮疹出现；②定期检查血常规，看看是否出现白细胞和血小板减少；③定期检查尿液，观察是否有肾脏毒性，如蛋白尿、血尿等；④有的病人会出现胃肠道反应，如胃部不适、恶心、呕吐、腹泻等；⑤极少数病人还会出现视力和味觉的改变。
如何预防和减少上述不良反应呢？最好是在医生的指导和监测下使用。最好的预防方法是采用小剂量缓慢递增给药法。如从每日0.125克开始，每隔2～4周增加0.125克/日，直至0.75克/日为止，持续给药1～3年。常可取得良好的疗效，且严重的不良反应明显减少。期间如出现轻微的不良反应，一般对症处理后并不影响本药的使用。
（2）积雪甙：是从中药“落得打”中提取的一种有效成分。研究证明，它能抑制成纤维细胞的增殖，从而使胶原纤维数量明显减少。大量的病人使用后，肿胀硬化的皮肤明显的变软。它的常规用量是每天3次，每次4片。临床上没有发现严重的不良反应，长期使用相对是安全的。 （3）依地酸钙钠：可减轻钙的沉积，抑制胶原合成，用于治疗皮肤硬化和钙质沉积有一定的近期效果。临床上常用，使用方法为静脉滴注，每日一次，每次1.0～2.0克加入5%的葡萄糖500毫升中缓慢滴注，治疗5天后休息2天，然后再滴注5天共10次为一疗程。休息一周可进行第二疗程。使用时应注意防止药液外漏引起静脉炎，并监测血钙浓度、尿常规。
（4）秋水仙碱：秋水仙素，一种生物碱，因最初从百合科植物秋水仙中提取出来，故名,也称秋水仙碱。研究证明秋水仙碱(Colchicine)可减少胶原组织的生成,促进胶原组织的降解,减轻肝硬变的纤维化程度和改善肝功能。但长期应用可引起骨髓、肝脏等的严重副作用，故临床上比较少用。
中医治疗中药雷公藤制剂能使皮肤弹性恢复，色素沉着减轻，吞咽困难好转等。中药雷公藤多甙、丹参、灯盏花等亦能明显改善病变关节的的肿胀，提高关节的运动功能。
需要指出的是，坚持长期随访和治疗，是战胜硬皮病的关键所在。
临床分型
临床上，系统性硬皮病可分为以下四型：
（1）弥漫性硬皮病较为常见，表现为对称性的四肢、面部皮肤变紧、变硬、变厚，可累及四肢近端及颈部、躯干，同时伴有胃肠道、肾脏、肺脏、心脏等内脏损害。本型的特点是发病迅速，皮肤损害进展较快，内脏损害出现较早，预后较差；实验室检查可见抗Scl-70抗体阳性，抗着丝点抗体也可呈阳性。
（2）肢端硬皮病本型的皮肤改变局限于肢体远端如手指、前臂、下肢远端及颜面，出现上述部位对称性的皮肤变紧、变硬、变厚，可伴有雷诺现象，并且在疾病后期可出现肺动脉高压和截指样改变，其中部分患者表现为以皮肤和皮下组织钙化和毛细血管扩张为突出表现的CREST综合征（见307问）。本型预后相对较好，10年存活率大于70%；实验室检查可见抗着丝点抗体阳性。
（3）重叠综合征本型指弥漫型或局限型系统性硬化症合并有一种或多种其他结缔组织病时，称为重叠综合征。
（4）无皮肤硬化型系统性硬化症：本型患者仅见内脏病变而无皮肤硬化的表现，可表现为：①食道活动障碍、十二指肠扩张、结肠袋形成；②雷诺现象、甲皱毛细血管扩张、食道活动障碍及少尿性肾衰；③以上症状伴有肺动脉高压或肺间质病变。本型患者少见，不到1%。
诊断标准
局限性硬皮病根据典型皮肤改变即可诊断。 　系统硬化症：美国风湿病学会（ARA）1998年标准： 　A主要标准：掌指关节近端的硬皮变化，可累及整个肢体、面部、全身及驱干。 　B次要标准：①手指硬皮病：上述皮肤改变仅限于手指； 　②手指尖有凹陷性瘢痕和指垫消失； 　③双肺基底纤维化。 　凡是1项主要标准或2项次要标准可诊断，其他有助于诊断的表现：雷诺现象，多发性关节炎或关节痛，食管蠕动异常，皮肤病理学胶原纤维肿胀和纤维化，免疫检查ANA，抗Scl-70抗体、和着丝点抗体（ACA）阳性。 　CREST综合征，具体其中5条症状的3条，或3条以上加着丝点抗体阳性可诊断。