标题：外阴表皮内瘤变
基本概述
外阴表皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasma，VIN）是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变。病灶表现为表皮增生，可出现皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣，表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗红色，肿瘤表面干燥、脱屑，边界不清楚。瘤灶常可多发，并可相互融合。年轻患者的VIN常自然消退，但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。[1]
发病机理
（一）发病原因
1．与HPV（人类乳头瘤病毒）感染有关：在VIN浅层细胞，尤其在VIN1和VIN2中，常可见到由HPV感染所致的病变，如胞浆内可形成伴有胞核偏位的核周空晕，细胞膜增厚，双核及多核等，但这些病毒性的改变不是VIN感染HPV的确诊依据。外阴湿疣常与HPV6，11有关，而分子生物学技术证明80%VIN与HPV16有关。Basta等发现在VIN和早期外阴癌的年轻患者（<45岁）中，61.5%的患者伴有感染。
2．与免疫缺陷有关：罹患人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、慢性淋巴细胞白血病和长期服用免疫抑制剂（甾体激素和组织移植抑制剂）者VIN发生率明显增高。
3．与外阴营养不良有关：外阴上皮内瘤样病变在硬化性萎缩性苔藓较增生性营养不良多见。
4．与性行为和烟草应用的改变：吸烟常常与VIN Ⅲ级的危险性增加有关，同样还发现性伴侣数量的增加与VIN Ⅲ级的发生有关。流行病学研究发现，HPV感染为性传播疾病，在年轻的VIN患者中常有HPV感染，并与性生活史（包括性伴侣数目，第1次性生活年龄）有关。
5．与宫颈病变关系：另有研究发现，由于有相同的危险因素，VIN与宫颈病变相联系，大约15%的VIN患者存在宫颈病变。
6．与外阴癌的关系：外阴上皮内瘤样病变I级与外阴癌的关系尚未肯定。但一些流行病学资料提示，这种联系是存在的。如VIN患者的平均年龄小于浸润癌患者10～20岁，95～18% VIN治疗时经仔细检查发现有浸润癌存在。Jones等对5例VIN患者随访2～8年后，5例病人逐渐发展为浸润癌，另有作者报道自1973～1977至1988～1992年VIN的发生率增加了3倍，其中3.4%进展为浸润性癌。相反地，也有作者报道VIN自然退化。另有人报道分子DNA分析对VIN病变的恶性程度可做出诊断。HPV的某些类型，在VIN的病因方面起着重要的作用，尤其在一些年轻的患者。在VIN的活检标本中可分离到HPV6，11，16和其他亚型。通过PCR反应测得80%的VIN病变中存在HPV16。
（二）发病机制
外阴上皮内瘤样病变常可见病理性核分裂、上皮的中上层出现较活跃的有丝分裂，核浆比例增加、散在多核及未成熟细胞的增加。另外还包括角化过度、角化不全等非特异性改变。根据细胞的成熟度、核的异形性、细胞排列结构以及有丝分裂活性，VIN可分为1级（轻度不典型性）、2级（中度不典型性）、3级（重度不典型性或原位癌）。
1．轻度不典型增生：上皮过度增生和异型细胞的改变，局限于上皮的下1/3。
2．中度不典型增生：上皮层上述变化于上皮的下2/3。
3．重度不典型增生：上皮层的变化超过2/3。原位癌的不典型增生累及整个上皮层，但未穿透基底膜。
正常外阴上皮的厚度因部位的不同而有所区别：前庭部常<0.3mm，小阴唇0.3mm，大阴唇0.4mm，而在VIN平均厚度为0.57mm，且因年龄（绝经后或绝经前）、部位（位于毛囊中央还是侧方）、过度角化情况（疣样病变的少或多）等因素的不同厚度可波动0.1～0.2mm。而HPV引起肿瘤发生的机制为通过改变基因表达导致异常细胞内蛋白的产生，如L2和E7mRNA在VIN病变中是增高的。另外，HPV原癌基因E6和E7可使肿瘤抑制基因RB和P53失活。[2]
临床表现
1．20%～48%的患者无症状。
2．约60%外阴上皮内瘤样病变最常见症状为外阴瘙痒不适和烧灼感。以大小阴唇较常见，阴蒂次之，尿道口及其周围较少见。
3．约17%的病人主诉发现外阴结节。
检查可发现有90%的患者外阴局部皮肤出现丘疹或斑点，颜色可为灰色、红色、褐色、棕色或白色，可为单个或多个，融合或分散。这些病变可发生于外阴的任何部位，最常见的部位是右侧大、小阴唇的底部8点处。对高出皮肤表面的白色的不规则病变应高度怀疑VIN。医生必须在每年一次的常规检查中仔细地检查会阴，包括外阴和直肠、肛门。单发性VIN主要位于舟状窝和小阴唇附近黏膜，偶见于会阴体后部或阴蒂周围，绝少发生于有毛发生长部位和阴蒂腺体，而多发性VIN则可侵犯阴蒂包皮、小阴唇、舟状窝和会阴体。约1/3病例有大阴唇和会阴体后部的浸润，当会阴体后部浸润时则常常累及肛门和臀内侧沟。肛管黏膜也常受累，即不典型增生病变可向上发展而延伸至肛管鳞柱交界处。阴蒂腺体极少受累，而尿道浸润则为罕见。
外阴表皮内瘤变确诊需依据组织病理学检查、症状、体征而做出。[3]
辅助检查
对外阴表皮内瘤变患者应行肛门生殖道检测，内容包括：
1．宫颈细胞学、肛门细胞学检查、角化上皮的细胞学检查：用生理盐水纱布将角朊浸软后，用刀片刮除表面组织，然后刮取其下面的上皮做细胞学检查。取材时需根据病灶情况决定取材深度，一般不需达皮下脂肪层。做肛门细胞学检查则应选择细胞刷。虽然角化上皮的细胞学检查不能取代活检，但是在反复、持续HPV感染患者中，由于常存在持续、微弱的醋白上皮，因此做此项检查可减少重复活检的次数。若细胞学检查表现为不典型性，则应行活检术。对可疑病变部位也应行活检术，并需要多点取样活检。多点活检可明确上皮下扩散的深度，以指导手术的深度。活检前可局部喷洒利多卡因可减少操作的不适感。若采用激光等无标本的治疗手段，排除浸润则尤为重要。
2．阴道镜和肛门镜：阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN原发病灶周围约有80%存在VIN病变，主要发生于年轻患者;而在>40岁以上的妇女，在原发灶周围约35%存在VIN病变。此外非常重要的是对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。
阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN原发病灶周围约有80%存在VIN病变，主要发生于年轻患者，而在>40岁以上的妇女，在原发灶周围约35%存在VIN病变。此外非常重要的是对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。[4]
鉴别诊断
由于很多外阴疾患均可引起非典型增生，如外阴湿疣、外阴白色病变、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等，除需与这些疾病鉴别外，还需注意这些外阴疾病与表皮内肿瘤的并存。
1．外阴萎缩性硬化性苔藓（lichen sclerosiset atrophicus）：多发生于41～60岁妇女，皮损呈象牙白色丘疹，融合成各种大小与形状的斑块，皮损周围呈紫色，境界清楚而有光泽，触诊较硬，外阴皮肤呈白、干、硬、粗糙，镜下见表皮萎缩、角化过度，钉突消失，基底层液化变性，真皮层见淋巴细胞浸润。
2．外阴增生型营养不良：多发生于40岁以上妇女，常先在女阴阴道黏膜、小阴唇内外侧、阴蒂，继而延及大阴唇内侧显示灰白色斑块，表面角化、粗糙，伴有浸润肥厚，常具有瘙痒感。镜下见黏膜上皮或表皮的增生性病变，女阴黏膜出现颗粒层角化，但一般无角化不良细胞。
3．外阴汗管瘤：是一种痣样肿瘤，有相当一部分患者有家族史，多见于青春期和中年妇女，与内分泌有关，可单独位于外阴，亦可同时在面部上下眼睑等部位，为似蜡样光泽的扁平丘疹，颜色近乎皮色，镜下肿瘤细胞常位于真皮浅层小范围内，在纤维性间质内有很大小导管，形如逗号或蝌蚪状，近表皮处可有囊样导管腔。
4．尖锐湿疣：年轻人多见，大多为16～25岁性活跃者，好发于大小阴唇、阴蒂、阴道和宫颈。镜下见角化过度伴角化不全，表皮呈不规则增生或假性上皮瘤样增生，棘层肥厚，挖空细胞呈灶性、散在及片状分布，HPV6、11阳性。
5．paget病：好发于绝经后妇女，肉眼见病灶呈边界清楚的红色湿疹样斑块，红色病变部位可形成白色痂皮，揭除痂皮后露出鲜红色细颗粒的糜烂面。镜下见在表皮深层可见单个或小群分布的Paget细胞。
6．浅表扩展性黑色素瘤：常见于背及小腿，皮损轻微隆起，可有黄褐色、棕黑、粉红、蓝灰色多种色泽变化。镜下见表皮棘层肥厚，整个表皮杂乱散布着大而圆的黑色素细胞，单个或成巢位于表皮下部，大多黑色素细胞的核不典型，染色深，胞浆丰富并含有不等量的黑色素。
7．外阴早期癌：常表现为结节性肿物或略有疼痛，外阴瘙痒是最常见症状。镜下见细胞核异形性明显，核大深染，可见病理性核分裂象，可见间质浸润，预后不良。[5]
并发疾病
约50%的VIN患者伴有其他部位的上皮内瘤样变，多伴有宫颈上皮内瘤样变（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，30%外阴上皮内瘤样病变患者同时合并有宫颈瘤变，4%合并阴道瘤变，3%同时合并有宫颈和阴道瘤变，这些在免疫抑制及肛门生殖道综合征患者中表现更为明显。[6]
治疗措施
外阴上皮内瘤样病变治疗的首要原则是正确的诊断，即经系统地查体、阴道镜检查和1%甲苯胺蓝的使用有助于提高病检的准确性并排除浸润癌。第二个原则是精确地确定VIN病变范围。因为VIN具有较高多源性发病倾向，故其病变范围常难以确定，尤见于非着色性VIN病变。因此，治疗前应对整个外阴部进行认真检查。一经发现VIN病变，则应同时检查阴道，宫颈和会阴体后部。许多确实有效的方法被应用于VIN治疗，包括手术切除、电切和激光疗法等。第三个原则是医师必须明确VIN为癌前病变，一经诊断则治疗不应无限期的延误，尽管某些情况下仍可进行随访观察。
1．药物治疗：5%氟尿嘧啶软膏涂于外阴病灶，1次/d。治疗效果不一，可从无效到70%完全消退，但一般认为失败率可达50%。近来有报道5%咪喹莫特（imiquirmd）软膏涂于外阴部，还可局部应用干扰素、维A酸等。药物治疗的优点在于其是对因治疗，有效保持了外阴结构的完整性及其功能。
2．手术治疗：对药物治疗失败、病灶较广泛或复发的外阴表皮内肿瘤，可考虑手术切除。术式包括：病灶局部切除、局部广泛切除、单纯外阴切除和外阴皮肤剥除（skinning vulvectomy）加薄层植皮术。手术的成功率在于病灶边缘距手术切口缘应有足够的距离。一般要求切除正常皮肤在1cm以上。
3．激光治疗（laser surgery）：疗效较好，尤其适用于累及小阴唇的病灶。二氧化碳激光治疗约有1/3的局部复发率。因激光虽然较好地气化组织，但却不能获取供病理诊断的组织标本以排除浸润癌。据此，在施以激光治疗前应由有经验的医师或技师复查VIN病灶以免误治。激光的优点是组织损伤小，并可施行多部位治疗。但目前激光疗法常被滥用。
4．光化学疗法（photodynamic therapy，PDT）：即将10%ALA凝胶涂于VIN表面，2～4h后予635nm波长、80～125J/cm2的激光来进行治疗，研究表明PDT治疗后局部不留瘢痕而且愈合时间短，能保持外阴外观等优点，但在HPV阳性、HLA-I缺失及CD4（辅助性T细胞）、CD68（巨噬细胞）增多的患者中，PDT疗效降低。
5．其他：环状电挖术（1oop eleetrosurgical excisional procedure，LEEP）及超声吸切术（eavitational ultrasonic surgical aspiration，CUSA）等不仅能切除病灶，且能很好地止血并保留标本。
6．期待疗法：外阴上皮内瘤样病变治疗时必须将其自然消退的可能性列入治疗计划。因此，在全面地完成系统检查后，对35岁不伴有非整倍体VIN患者，临床和组织活检排除浸润癌者可施行观察随访即期待疗法，尤以近期妊娠和近期接受治疗量甾体激素治疗者。至于观察随访多长时间为宜则无定论，有些学者推荐观察6个月～2年。Jones等报道即使在VIN2/3年轻患者中，VIN也有自愈倾向。[7]