标题：自身免疫性肝病
简介
自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，主要包括：自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBS）和原发性硬化性胆管炎（PSC）以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征，常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性生化异常，自身抗体及干组织特征。随着认识及诊断水平的提高，国内外报道自身免疫性肝病患病率逐年升高，因而越来越受到重视和关注。
自身免疫性肝炎是由自身免疫反应引起的肝脏慢性炎症。肝组织改变与慢性病毒性肝炎相一致，但血清病毒标志物阴性。
临床表现
临床上有自身免疫的各种表现，如黄疸、发热、皮疹、关节炎等各种症状，并可见高γ－球蛋白血症，血沉加快，血中自身抗体阳性。 约20%～25%患者的起病类似急性病毒型肝炎，表现为黄疸、纳差、腹胀等。
易感人群临床表现以女性多见，主要见于青少年期。另外，绝经期妇女亦较多见。起病大多隐袭或缓慢，可有关节酸痛、低热、乏力、皮疹、闭经等。
本病的特点有肝外表现，有时其他症状可掩盖原有的肝病。
本病的肝外表现有：
（1）对称性、游走性关节炎，可反复发作，无关节畸形；
（2）低热、皮疹、皮肤血管炎和皮下出血；
（3）内分泌失调、痤疮、多毛、女性闭经、男性乳房发育、甲状腺功能亢进症、糖尿病等；
（4）肾小管性酸中毒、肾小球肾炎；
（5）胸膜炎、间质性肺炎、肺不张、纤维性肺泡炎；
（6）溃疡性结肠炎、干燥综合征.
病状
原发性胆汁性肝硬化是一种主要发生于中年妇女的慢性进行性且常可致死的淤胆性肝病，其主要特征是肝内胆管非化脓性截断性破坏、门脉炎症、瘢痕，最终发展为肝硬化、门脉高压、肝功能衰竭等，常与其他自身免疫性疾病同时存在或先后存在。本病的病因尚不清楚，但病毒、细菌、真菌感染、环境毒理因素、硒缺乏、中毒及遗传因素有关。由于病因尚不清楚，其发病机制亦不明了。一般认为，在原有的遗传易感基础上，出现持续感染或毒物作用，导致自身免疫反应，最终出现原发性胆汁性肝硬化，该病患者存在免疫系统的功能异常，其中包括血清免疫球蛋白明显升高、外周血中T淋巴细胞数目减少、功能紊乱和调节失常等。本病特征性表现为中年以上妇女，有皮肤瘙痒、肝大、黄斑瘤存在。
发病机制
潜在的激发因素  自身免疫性肝病发病机制自身免疫性肝病（AIH）的发生必须有抗原的激活。环境因素诱发AIH的发病机制也未阐明，病毒(如HBV、HCV、EB病毒、麻疹病毒等)在激发免疫反应方面比较肯定。病毒抗原表位通过“分子模拟”(molecular mimicry)和某些肝脏抗原具有相同的决定簇而导致交叉反应，导致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可检测到多种非特异性自身抗体。据推测很可能HCV的感染刺激了HIA在肝细胞膜表面的表达，改变了肝细胞膜上的蛋白质成分所致。生物、物理或化学因素也能激发自身抗原的改变。药物甲基多巴、呋喃妥因、双氯酚酸、米诺环素、干扰素等药物导致肝损伤类似AIH。
遗传易感性对遗传易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上，包括位于MHC编码HLA的基因，以及编码免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)分子的基因。 
抗原被抗原呈递细胞呈递到细胞表面与HLA-Ⅱ类分子结合，进而被T细胞受体(TCR)识别并激活T细胞的过程受编码HLA分子的MHC等位基因多态性的影响。位于HLA一Ⅱ类分子抗原结合槽上DRβ多肽链第67～72位氨基酸序列，尤其是第71位氨基酸的位置与AIH的发生有重要关联，因为第71位氨基酸位于抗原结合槽的顶端，其位置决定HLA与抗原结合以及进而被TcR识别的能力。编码该氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群间存在着差异，具有AIH遗传易感倾向的北欧及北美人第67～72位氨基酸序列为Leu-Leu-Glu-G1n-Lys-Arg，其中第71位氨基酸为赖氨酸(Lys)，编码该序列的MHC等位基因为DRBl．0301、DRB3．0101和DRBl．0401。具有AIH遗传易感倾向的DR4阳性日本人的第71位氨基酸为精氨酸(Arg)，其编码基因为DRBl.0405。其他不同地域人群也有各自的HLA遗传易感特点。
除HLA外，TCR、维生素D受体(VDR)、T01l样受体一4(TLR一4)、TGFβ、CD45等在遗传上的差异也都可能影响着AIH的易感性。与TNF-α基因多肽性也有关。
自身免疫反应的改变主要表现为自身免疫耐受的破坏，在肝脏组织可见免疫反应的特征性细胞学改变，即T细胞浸润。T细胞的靶抗原被认为是细胞色素P450ⅡD6、线粒体丙酮酸脱氢酶(mitochondrial pyruvate dehydrogenase，MCPD)和去唾液酸糖蛋白受体蛋白(asialoglycoprotein receptor proteins，ASGP—R蛋白)，这些蛋白均为肝细胞特异性抗原。
由于免疫耐受的破坏，激活的CD4+T细胞(包括Thl和Th2)通过T-B细胞膜的直接接触以及释放细胞因子刺激B细胞产生针对自身抗原的抗体，启动免疫损伤反应。此外细胞因子还通过激活CD8+T细胞介导ADCC效应杀伤肝细胞，激活TNF或Fas系统介导肝细胞凋亡，激活星状细胞促进肝纤维化的发生。
AIH的免疫性所介导的肝细胞损伤机制肝细胞膜的正常成分在抗原呈递细胞(APc)或肝细胞本身帮助下被辅助T细胞(Th和Th2)识别为“异己抗原”，这一识别在HLA一Ⅱ类分子的参与下进行。如抑制性T细胞(Ts)不予干预，势必启动多种免疫效应机制损伤肝实质细胞.
儿童和年轻AIH患者的抑制性T细胞水平低，其功能也有障碍。免疫调节机制的缺陷使得对辅助T细胞的免疫反应性失去控制。这一损害也表现为肝特异性，与HLA分子产物B8/DR3的显性表达有关。肝细胞表达HLA一Ⅱ类分子及免疫调节的紊乱，构成了针对肝细胞自身免疫的基础。
可以提高乙肝提高免疫力中药
①能增强巨噬细胞功能的有。白花蛇舌草、女贞子、金银花、鸡血藤、山豆根等。
②能增强B细胞功能、提高免疫球蛋由的有。菟丝子、黄精、锁阳、仙茅等。
③能增强T细胞功能的有。黄芪、人参、党参、白术、灵芝、桑寄生等。
④能清除免疫复合物的有。生地、大黄、桃仁、红花、益母草、丹参、赤芍。
⑤能活血化淤、增强免疫功能的有。丹参、鸡血藤、桃仁、红花、郁金、葛根等。
实验室诊断
自身免疫性肝病作为一种发病机理不明的疾病与许多疾病有关联（表1），且由于最初的临床症状与病毒性肝炎症状相似，临床上诊断比较困难。因此，准确及时地监测出自身免疫性肝病的特异性自身抗体无疑对诊断以及进一步治疗具有重要意义。
  
相关自身抗体
1. 抗核抗体（ANA）
ANA作为自身免疫性疾病诊断的筛查项目，在自身免疫性肝病的检测中也必不可少，但ANA并不具有诊断特异性  图1 ANA在肝病中的阳性率（如图1） 
2. 抗平滑肌抗体（ASMA）
抗平滑肌抗体是在1965年Johnson等人在肝脏病人的血清中发现的。约有85%的I型AIH患者中可以检测到ASMA，高滴度的ASMA对I型AIH有重要的诊断意义，可与ASMA阴性的SLE相鉴别。
3. 抗肝肾微粒体抗体（LKM）
抗LKM抗体包括三种与微粒体酶细胞色素P450反应的亚型抗体，其中抗LKM-1抗体被认为是Ⅱ型AIH的特异性抗体，敏感性为90%。有发现在2%-10%的丙型肝炎患者体内也会出现该抗体阳性。
4. 抗肝细胞胞浆抗原1型抗体（LC-1）
抗LC-1抗体为AIHⅡ型的另外一个特异性抗体，其阳性率大于30%，在Ⅱ型AIH血清中可与LKM-1同时存在，  图2 自身免疫性肝病相关抗体也可单独作为诊断指标存在。该抗体的滴度与Ⅱ型AIH的疾病活动具有相关性，为AIH的疾病活动标志及预后指标。
5. 抗线粒体抗体（AMA）
AMA是一种以线粒体为靶抗原、无种属和器官特异性的自身抗体，以线粒体内膜上的2-酮酸脱氢酶复合物为靶抗原的AMA-M2亚型抗体，是PBC患者的高滴度特异性自身抗体，敏感性为95%以上，特异性为97%。
6. 抗Sp100抗体
抗Sp100抗体靶抗原为分子量100KD的可溶性酸性磷酸化核蛋白，该抗体在PBC中的特异性约为97%，其敏感性为10%~30%。抗Sp100抗体在AMA阳性的PBC患者中的阳性率（60%）明显高于AMA阴性（20%），该抗体对AMA阴性的PBC患者的诊断具有重要价值。
7. 抗gp210抗体
抗gp210抗体的靶抗原为位于核孔复合物上的 210kD跨膜糖蛋白，该自身抗体被一致认为是PBC的高度特异性抗体。抗gp210抗体的存在及抗体滴度一般不随患者诊断的时间及临床过程而变化，但抗体阳性与阴性患者的预后有显著性差异，抗体阳性提示患者预后不良，抗gp210抗体可作为PBC患者的预后指标。
8. 抗可溶性肝抗原抗体（SLA/LP）
抗SLA/LP抗体为Ⅲ型自身免疫性肝炎（因临床表现与AIH I型相似，有时也归I型）的高度特异性抗体，AIH存在种类较多的自身抗体，但多数自身抗体并非AIH特异性抗体，抗SLA/LP抗体在AIH所有相关自身抗体中最具有诊断价值。
自身免疫性肝病正日益受到临床的重视，这类疾病还能与病毒性肝炎重叠并发，一些病毒感染的血清学指标有可能掩盖已经存在的自身免疫性肝病，各个实验室也应当根据自己的标本情况研究出适合自身实验室诊断的检测模式图，对一些长期肝功能异常，免疫球蛋白增高（尤其对免疫抑制疗法有效）的慢性肝病患者应进行自身免疫性肝病的实验室诊断。其中AMA-M2、LKM-1、LC-1、Sp100、gp210、SLA六项的印迹法筛查最为常用，各实验室应尽早开展以便早诊断及时治疗。 
  图3 自身免疫性肝病检测模式图