标题：脑钠肽
简介
脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide ,BNP）又称B型利钠肽（B-type Natriuretic Peptide）、脑利钠肽,是继心钠肽（ANP）后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名，实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义，它可以促进排钠、排尿，具较强的舒张血管作用，可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的缩血管作用，同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统，心室负荷增加导致BNP释放。 
BNP的生成与清除
BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌， 心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP 分泌的主要条件。
BNP 的清除有两条途径：一是由利尿钠肽家族的 C 型受体介导，内吞入胞内后由溶酶体降解；二是经中性内肽酶(NEP)降解。BNP的结构 合成与分泌BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构，它对于受体的结合很必要，其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性，大鼠的BNP由45个氨基酸组成，而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成，人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，与其上游的ANP片段相连，其反向转录脱氧核糖核酸（cDNA）由1900个核苷酸组成，BNP的信使核糖核酸（mRNA）由900-1000核苷酸组成，它可表达成BNP前体原，脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体（proBNP），但并不储存于分泌颗粒，主要从心室分泌，在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP（含32个氨基酸的C端片段）及N端片段。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节。 
BNP的分布 体与降解BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高，中枢神经系统的BNP含量高于ANP，脑与脊髓内BNP含量约较ANP含量高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量为左心房3倍多，心室的BNP含量约不足心房的1/20，心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中，只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达，大量合成BNP分泌入血，换句话说，BNP在心室肌内储存极少。在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。 
利钠肽系统共有A、B、C三型受体，均为跨膜受体，BNP的清除主要通过两条途径：
第一：通过C受体介导将BNP内吞入胞内，再由溶酶体酶降解；
第二：由中性肽链内切酶对BNP降解，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大的多，但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径，再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP，这样造成BNP的生物半衰期（20分钟）长于ANP（约3分钟）。 
BNP的测定测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息，常用的方法主要有：放射免疫法（IRA）、免疫放射测量法（IRMA）、电化学发光法（ECLA）。IRA法测定批间及批内的变异系数（CV）分别为14.8%、9.9%；IRMA法不经提取血浆BNP直接测量，使用Shionoria BNP放免试剂盒测定，此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体，一种识别BNP的C端序列，一种识别其环状结构，即应用夹心法测定血浆BNP浓度，其最小可测量为2pg/ml，批间及批内的变异系数（CV）分别为5.9%、5.3%，此法较为敏感、准确、易于操作；而ECLA则更为敏感、准确，批间及批内的变异系数（CV）仅为5.8%、3%，但成本昂贵。最近用于床边试验（POCT）的BNP快速检验和酶免疫法（ELISA）已用于临床，具有快速、简便、价廉等优点，ELISA法批间及批内CV分别小于14%和5%。
BNP的心血管作用及临床应用
BNP的心血管作用BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，提高肾小球滤过率，利钠利尿，扩张血管，降低体循环血管阻力及血浆容量，这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP，ANP主要在心房合成，在心房负荷过重或扩张时分泌增加，血浆浓度升高，主要反映肺血管压力的变化，其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌，因ANP前体储存于分泌颗粒中，分泌时分解为ANP，其快速调节主要在激素分泌量多少上进行；而BNP主要在心室合成，在心室负荷过重或扩张时增加；因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性，因BNP前体并不储存于分泌颗粒，BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。 
BNP对心功能的诊断价值心衰是多种疾病的终末阶段，心衰可分急性心衰（AHF）和慢性心衰（CHF），CHF根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状，可称为左室功能不良（LVD）。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差，特别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。基于BNP与心功能的密切关系，许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中，BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高，且与心衰严重程度呈正比，比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平，发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%，整个心脏的30%，CHF患者则分别上升为22%、52%，正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml，BNP/ANP值约0.16±0.02，而不同程度CHF患者（NYHA分级Ⅰ~Ⅳ）的BNP浓度：Ⅰ级约为14.3±1.8fmol/ml；Ⅱ级约68.9±37.9fmol/ml；Ⅲ级约155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ级约267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72，BNP较正常增加200~300倍，而ANP只有20~30倍，由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因，且随心衰严重程度增加。Selvais等认为BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP，他们将正常人、具有正常左室射血分数（LVEF）的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行比较，发现重度心衰（NYHAⅢ~Ⅳ级）BNP浓度（205±143pg/ml）明显高于轻度心衰（NYHA~Ⅱ）浓度（51±28pg/ml）(p<0.001)，BNP区别CHF与正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力优于ANP（p<0.01）,而且BNP浓度与LVEF的相关性优于ANP（rBNP=-0.59，rANP=-0.30，p<0.05），在判定CHF程度时又强于LVEF（p<0.05），认为BNP可用于对门诊心血管病人进行诊断。 
目前关于BNP的临床研究主要集中在左室功能障碍（LVD）方面，这里的左室功能指收缩功能。无论正常人还是LVD患者，BNP均主要由左室心肌细胞合成分泌，进入小静脉回流至室间隔静脉通过冠状窦进入循环，其分泌主要由左室壁张力进行调节，LVD的严重程度与其分泌正相关，外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。 
目前中、重度LVD依据临床检查较容易诊断，而轻度LVD（NYHA分级Ⅰ级）却很难做到，但对LVD的确诊很重要，尤其对哪些心肌梗死后恢复正常的患者，静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP、ANP等肽类激素及cGMP浓度均高于正常对照组，但只有BNP具有显著统计学意义，且通过ROC曲线分析，发现BNP在静息及运动后曲线下面积分别为0.70、0.75，对正常与LVD地鉴别能力明显优于ANP及cGMP等，是利钠肽系统对LVD的最佳标记物。黄彦生等报道将BNP和N-ANP联合检测更适于诊断LVD，他们通过放射性核素门控心血池显像筛选LVD及CHF患者，并选取心功能正常的健康人作对照，结果LVD组的血浆BNP（98.72±48.96ng/L）和N-ANP（1382.25±549.51ng/L）水平显著高于对照组（分别为39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L，p<0.05和p>0.001），却显著低于CHF组（分别为150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L，p<0.05和p>0.001）；血浆BNP>75.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为91%，特异性为94%；血浆N-ANP >923.00ng/L时，诊断LVD的敏感性为75%，特异性为94%，认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD，以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。 
越来越多的文献支持在心肌梗死（MI）后测定BNP。这不仅可识别有无左心收缩功能不全，而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实际工作中，BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。 
BNP对心脏病预后的评估作用传统上对心衰患者的长期监控是非常不完善的。如果有一个价廉的生化标志物来监控心衰，那将是非常有利的。BNP是否是这样的一个标志物？如果有床边的BNP试验，则有可能像糖尿病患者一样监控心衰患者。这方面BNP有很大潜力。 
Tsutamoto等对85名患有CHF的患者（EF<45%）随访两年，比较BNP与ANP、cGMP等在CHF的预后评估方面的作用，发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP，而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。在老年人群中，升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关，无论是否患有明确的心血管疾病，均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。 
血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关，且研究证明，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响，因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说，血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标，由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现，BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。 
Cowei认为BNP是心衰患者预后的重要标志物，从理论上讲血浆BNP浓度和存活率密节相关。大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP、NT-BNP浓度和存活率以及再次住院相关。通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制剂的治疗，与经验治疗相经较能更好地抑制肾素-血管紧张肽-醛固酮系统并降低死亡率。 
BNP在AHF CHF LVD治疗方面的作用由于BNP具有利钠、利尿、舒张血管的作用，与素-血管紧张素-醛固酮系统激活呈拮抗作用，因此具有较大临床应用价值。 
2000年以后国际上的研究已经证实，脑钠肽可较传统治疗进一步改善严重心衰患者症状及预后（附1），美国和欧洲的心衰指南已经将该药收录其中（附2）。国内的研究大家可以自己找来看看，结果差不多。目前中国之所以没有广泛应用该药，推测与国内厂家的推广力度不够有关，中国的事情常常这样，不管药物好不好，有药厂推广应用的就快，没有推广应用就慢，个中原因大家都应该明白，不过仔细想想，国际上也常常如此，比如目前的甲流疫苗。
近年来一些脑钠肽的研究结果
研究结论1脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但脑钠肽起效速度似乎更快;脑钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著(P<0.05).[ Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure(VMAC). Young JB, et al  JAMA  2002;287:1531-1540]
研究结论2急性失代偿性心力衰竭患者接受脑钠肽治疗，与多巴酚丁胺和米力农比较，能显著降低住院时间和死亡率。 [美国心衰协会第8届科学大会论文,  HFSA (Heart Failure Society of America) Annual Scientific Meeting. Lindsay M, et al. Sep. 2004]
研究结论3脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好；与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长；高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡/住院比值更好；神经激素水平测定提示脑钠肽可能通过延缓心脏重塑发挥作用。[严重心力衰竭患者长期静脉脑钠肽治疗的安全性和耐受性评价.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial). Yancy CW et al. American Journal of  Cardiology. 2004 1;94(5):595-601.]
脑钠肽的推荐
美国n      2004年2月   美国临床治疗指导协会(ICSI)
急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 
n      2004年5月   美国医师继续教育协会(CME-TODAY)
心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗
n      2004年5月   美国联邦健康服务基金会(UHS)
急性心衰一线治疗药 
n      2005年10月  美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南
欧洲n      2005年2月   欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南
n      2005年5月   欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南
展望
BNP与血流动力学改变之间的关系已得到广泛的认同，BNP血浆浓度与心功能状态密切相关，正常BNP浓度可以在很在程度上否定存在心功能受损。大量的研究已经表明，BNP同可以用于诊断多种疾病引起的的LVD。但是，由于不同实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，所得到的正常值均有差别，还需研究完善。而且要注意BNP不是特异性的诊断工具，因为升高的血浆BNP浓度并不一定由心衰引起，某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高，应结合临床资料进行鉴别。 
尽管受到一定限制，但BNP对于心功能的诊断、预后判断及指导治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选LVD以及心肌梗死后危险度评价方面显示出明显优越性。在今后的应用中，还需要制定严格检测和判断标准。总之，随研究深入，血浆BNP浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充，成为一项简便易行的常规检查。