标题：妊娠合并甲状腺功能亢进
病因及发病机制
妊娠期甲亢的病因与非妊娠期甲亢的病因基本相同，包括Graves病、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤等，其中以Graves病最为常见，约占85%。此外，与妊娠相关的甲亢还包括：妊娠剧吐、葡萄胎、恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌导致的甲状腺功能亢进，妊娠剧吐多发生在妊娠早期。解放军总医院1994 年4 月～2005 年4月间收治的妊娠期甲亢患者均为Graves病。
妊娠合并甲亢的自然病程为早期加重，晚期缓解，产后易复发。早期加重可能与甲状腺兴奋性抗体（TSAb）和hCG有关。由于hCG与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，所以对甲状腺细胞的TSH受体具有刺激作用。妊娠早期，血清hCG水平与TSH呈现一种镜像关系。晚期随着免疫耐受，TSAb滴度下降，大部分患者抗甲状腺药物（ATD）用量可减少或停用。原有甲亢的基础上合并妊娠者，大多因原有甲亢未理想控制或未被及时发现，妊娠早期因刺激内环境的改变和妊娠反应等应激状态造成原有甲亢加重或使原有隐性亚临床型甲亢显性化，此类患者自然缓解几率较小。
妊娠后血清hCG浓度逐渐增加，3个月时达高峰。大多数妊娠妇女其血清hCG高峰仅能维持数天，一般不会导致甲亢。由于hCG对甲状腺的刺激作用发生的甲亢称为妊娠一过性甲状腺功能亢进症（GTT），约2-3%妊娠妇女中发生GTT。GTT常发生在妊娠早期，甲功改变多为暂时性且与hCG水平相关，临床表现可有剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上，严重时可出现脱水和酮症，无自身免疫性甲状腺疾病史，无甲状腺肿大及突眼，TRAb及TPOAb阴性。治疗上以对症治疗为主，多不需要用ATD。[1-2]
疾病危害
妊娠期间合并甲亢对孕产妇及其后代可造成多方面的不良影响。未经治疗或没有良好控制的甲亢对妊娠结果的不良影响包括：对孕妇的影响有死胎、早产、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲亢危象、流产、胎盘早剥和感染；对胎儿的影响有新生儿甲亢、宫内生长迟缓、早产儿、足月小样儿（SGA）。另外，妊娠甲亢还可导致胎儿和新生儿出现多种类型的甲状腺功能异常，包括胎儿和新生儿甲亢或胎儿新生儿甲状腺功能减退等的发生。不同孕期合并甲亢，其影响也不尽相同。妊娠早期存在甲亢，导致孕妇发生自然流产的危险性增加；妊娠中晚期存在甲亢，导致妊娠高血压、先兆子痫、早产危险性显著增加。此外，妊娠对甲亢也有加重作用,可导致甲亢心脏病、充血性心力衰竭，甚至甲亢危象的发生。Millar报道181例甲亢对妊娠的影响，SGA的发生率是正常妊娠组的9倍，Momotani报道未接受治疗的甲亢患者发生的胎儿畸形发生率为6%, ATD治疗组发生率则为1.7%，甲状腺功能正常组的发生率仅为0.2%。[3]
临床表现
妊娠期间甲亢妇女的临床表现与非妊娠妇女甲亢的临床表现相同，均表现为不同程度甲状腺毒症，如怕热、多汗、心悸、体重增加迟缓、大便次数增加等。妊娠期间，由于正常妊娠妇女也可出现多汗、怕热、心跳加快,脾气急躁等类似甲状腺毒症的表现，与甲亢导致的临床表现有时很难鉴别。但妊娠期间，如果孕妇出现体重增加迟缓、不增加甚至下降、甲状腺肿大伴血管杂音、心率增快、近端肌无力等，尤其是存在眼球突出或胫前黏液性水肿、或既往有甲亢或自身免疫性甲状腺疾病史或有甲状腺疾病家族史者，应高度警惕甲亢的可能。[4-5]
疾病诊断
妊娠期间甲亢，可以是妊娠前确诊甲亢，甲亢一直持续到妊娠期间，也可以是妊娠前甲亢治愈，妊娠期间甲亢复发或是妊娠期间初次发生甲亢。妊娠期间甲亢的诊断除临床表现之外，最主要依赖实验室检查结果。妊娠期间孕妇甲状腺激素结合蛋白增多，血清TT4和TT3水平增加，但血清FT3和FT4水平不发生改变，妊娠期间甲亢患者虽然血清TT4和TT3水平增加更明显，但最为重要的是血清FT3和FT4水平超过正常范围。妊娠期间甲亢的诊断依赖于血清FT4和FT3水平。因此，妊娠期间必须测定血清FT3和FT4水平。当孕妇出现甲亢相关的临床表现，血清FT4和（或）FT3水平高于正常范围时即可确诊。
妊娠期间甲亢，血清TSH明显下降。妊娠早期，由于hCG水平明显增高，直接作用甲状腺激素受体，刺激甲状腺激素合成，同时抑制垂体TSH的分泌。正常妊娠妇女在妊娠早期可出现生理性血清TSH水平一过性降低（不低于0.2m IU/L）和FT4水平的增加。因此，妊娠早期仅有血清TSH水平被抑制不能诊断甲亢。Graves病是导致妊娠期间甲亢的最主要原因。这些孕妇血清中常存在抗甲状腺球蛋白抗体（anti-TgAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPOAb）和促甲状腺激素受体抗体（TRAb）等多种自身抗体。检测这些抗甲状腺自身抗体有助于自身免疫性甲状腺疾病的诊断。妊娠期间必要时可行甲状腺超声检查，但绝对禁止进行放射性核素检查和X线检查。
疾病治疗
妊娠合并甲亢的主要治疗目标是尽快控制症状、使甲功恢复至正常或轻微甲亢状态，使TRAb 尽快转阴，尽可能避免孕妇并发症的发生、积极预防胎儿甲亢或甲减。非妊娠期间甲亢的治疗主要有服用抗甲状腺药物、甲状腺次全手术和放射性131碘治疗三种方法。妊娠期间甲亢最主要的治疗方法为服用抗甲状腺药物，迅速缓解甲亢，必要时在妊娠中期可采用甲状腺次全手术。妊娠期间绝对禁止使用放射性131碘治疗甲亢。
目前，国内采用的抗甲状腺药物包括甲巯咪唑（他巴唑、赛治）和丙硫氧嘧啶（丙赛优）二种。抗甲状腺药物主要通过抑制甲状腺过氧化物酶活性，抑制甲状腺激素的合成及调节免疫功能。妊娠期间甲亢一旦明确诊断就应给予及时、充分的治疗。妊娠期间，如果甲亢未得到良好的控制，妊娠妇女发生妊娠并发症的危险性显著增加。反之，当妊娠期间甲亢得到充分控制时，母亲及其后代的预后较未控制时明显改善。妊娠期间甲亢治疗的目标是服用最小剂量的抗甲状腺药物使患者的甲状腺功能维持在正常范围的上限或轻度甲亢状态，因为孕妇血清FT4与胎儿脐带血中的FT4呈正相关，能同时反映母体与胎儿的状态，FT3没有这种关联性，如果试图纠正孕妇血清的FT3，很可能造成过度ATD治疗，导致胎儿甲减。另外，TSH水平也不能作为监测指标，因为孕妇FT4正常后，TSH仍被抑制。妊娠期间抗甲状腺药物最大剂量分别为：PTU 50-100mg，q8h 或 MMI 20mg/天，治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次。临床症状和甲状腺功能明显改善时，ATD的剂量应当及时减量，多数患者在3-8周甲功恢复正常。当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天 或 MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以考虑停药；目前部分专家主张维持治疗至少至妊娠32周，避免复发，如果复发可以再次用ATD治疗。
妊娠期间，两种抗甲状腺药物——甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶选择哪一种对孕产妇及其胎儿和新生儿更为适合至今也无定论。以往研究认为甲巯咪唑通过胎盘的量显著多于丙硫氧嘧啶，导致胎儿和新生儿发生甲状腺功能减退的危险性增加，提出妊娠期间最好选用丙硫氧嘧啶。但在世界不少国家妊娠期间仍在服用甲巯咪唑。新近研究显示甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶在导致胎儿和新生儿甲状腺功能异常的危险性方面无显著差异。
抗甲状腺药物，尤其是甲巯咪唑导致胎儿畸形的问题同样至今没有统一的结论。有研究发现妊娠早期服用甲巯咪唑可导致新生儿先天性畸形发生的危险性显著增加，国外也有类似的报道，但也有相反的研究结果。由于发表的文献涉及的研究对象例数仍较少，仅局限在几个中心且多为回顾性研究的结果，尚缺乏大规模、多中心前瞻性研究的结果。但是在已发表的文献中尚无丙硫氧嘧啶导致新生儿先天性畸形危险性增加的报道。因此，在现阶段对妊娠期间甲亢的治疗应首选丙硫氧嘧啶。然而，最近由于关注到PTU的肝损可能导致肝衰竭甚至死亡的风险，美国FDA对PTU使用加了黑框警告。有鉴于此，部分专家建议在妊娠早期仍以PTU为一线选择，妊娠中晚期应换为甲巯咪唑。
妊娠期间，服用抗甲状腺药物治疗期间同样要监测与抗甲状腺药物相关不良反应的发生情况。主要的不良反应包括：中性粒细胞的减少或缺乏、药疹和皮肤过敏、药物性肝损伤。极少数患者，尤其是服用丙硫氧嘧啶患者可能出现抗中性粒细胞性胞浆抗体阳性相关性血管炎。因此，服用抗甲状腺药物治疗期间，除监测甲状腺功能和抗甲状腺自身抗体水平变化外,还应监测血、尿常规，以及肝、肾功能的变化，以便及时发现相关的不良反应，采取相应的治疗措施。
关于妊娠期间甲状腺素的使用，目前公认的观点是抗甲状腺药物治疗妊娠期间甲亢时，不建议同时使用甲状腺素。因为这样将会增加抗甲状腺药物的服用剂量、增加抗甲状腺药物毒、副反应的发生，导致胎儿发生甲状腺功能减退和新生儿畸形危险性增加。另外，妊娠期间β-受体阻滞剂的使用可能导致妊娠妇女流产、早产，胎儿宫内生长受限危险性增加。因此，妊娠期间应尽量避免使用β-受体阻滞剂。[6-7]
专家观点
妊娠期间甲亢对孕产妇及其胎儿和新生儿可能产生多方面不良影响。妊娠期间甲亢的诊断治疗涉及内分泌科、产科和儿科多个学科，多个专业，成功的救治不仅有赖于内分泌科医师的诊断和治疗，也有赖于各个学科之间、医患之间的相互配合。只有这样才能将甲亢对孕产妇和及其后代的不良影响降到最低水平。