标题：乳酸性酸中毒
发病原因
1.产生乳酸过多——糖尿病慢性并发症，如合并心、肺、肝、肾脏疾病，造成组织器官缺氧，引起乳酸生成增加；糖尿病患者存在糖代谢障碍，糖化血红蛋白水平升高，血红蛋白携氧能力下降，造成局部缺氧，致使丙酮酸氧化障碍及乳酸生成增加；休克时伴有末梢循环衰竭，组织缺血缺氧，乳酸生成增加;酗酒引起急性乙醇中毒,酒精在乙醇脱氢酶的作用下生成乙醛, 乙醛氧化生成乙酸, 乙酸进一步代谢使机体生成乳酸增多;一氧化碳中毒可直接抑制呼吸链的细胞色素氧化酶的作用, 使动脉氧含量降低,产生低氧血症而造成乳酸中毒;儿茶酚胺能收缩骨骼肌及肝内血管, 引起肝摄取乳酸功能下降, 肌肉因组织缺氧而释放乳酸增加, 造成血中乳酸增高。
2.乳酸清除不足——糖尿病性急性并发症，如感染、酮症酸中毒等，可造成乳酸堆积，诱发LA；糖尿病慢性并发症，如肝肾功能障碍又可影响乳酸的代谢、转化及排出；双胍类降糖药使用不当（剂量过大或选择不当），尤其苯乙双胍，其半衰期长，排泄缓慢，能抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸；抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，引起乳酸堆积;对乙酰氨基酚大剂量或长期服用可引起暴发性肝坏死, 使乳酸清除障碍。[1]
发病机制
LA是糖尿病患者葡萄糖氧合过程受到阻滞, 葡萄糖酵解增加, 产生大量乳酸, 使乳酸合成大于降解和排泄体内乳酸聚集而引起的一种糖尿病代谢性并发症。乳酸是葡萄糖无氧酵解的终产物, 由丙酮酸还原而成。葡萄糖的分解分为有氧氧化和无氧酵解。有氧氧化指是体内糖分解产生能量的主要途径。而在无氧条件下，葡萄糖在胞液中进行酵解,其中间产物丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下经还原型辅酶I(NADH)加氢转化成乳酸, NADH则转变为辅酶I  (NAD+)。乳酸也能在乳酸脱氢酶作用下, 当NAD+ 又转化为NADH时氧化而成为丙酮酸, 此为由乳酸脱氢酶催化的可逆反应。而丙酮酸在有氧条件下可进入线粒体进一步氧化, 在丙酮酸羧化酶的催化下, 生成乙酰辅酶A, 再经三羧酸循环氧化产能分解为H2O 和CO2。另外丙酮酸还可经丙酮酸羧化支路异生为葡萄糖。当线粒体因为组织相对或绝对缺氧而功能障碍时, 丙酮酸容易积聚在胞浆中而转变为乳酸, 逐渐堆积，从而发生LA。机体内乳酸产生的主要部位为骨骼肌、脑、红细胞及皮肤; 代谢清除的主要部位是肝脏和肾脏。正常情况下，机体代谢过程中产生的乳酸主要在肝脏中氧化利用，或被转变为糖原储存，少量乳酸经肾脏排出。因此，乳酸清除不足更常见于肝脏疾病，以肝硬化为最常见。[2]
临床分型
LA在临床上分为先天性和获得性两大类。[3]
1. 先天性LA——婴幼儿LA不伴休克者大都属先天代谢异常，多因遗传性酶的缺陷造成乳酸、丙酮酸代谢障碍，如缺乏葡萄糖-6-磷酸酶、丙酮酸羧化酶、果糖-1、6-二磷酸酶、丙酮酸脱氢酶所致。
2.获得性LA——大多数LA为获得性的，根据Cohen 和Woods 分类修订的结果, 获得性LA可分为A型和B型两大类。A型为继发性LA, 较B型更为常见, 见于多种休克伴缺氧状态，如脱水、失血性(低血容量性)休克、感染性休克(严重败血症)、过敏性休克、哮喘持续状态伴周围组织淤血缺氧时，其发病机制是组织获得的氧不能满足组织代谢需要, 导致无氧酵解增加,产生A型LA。B型为自发性LA, 见于多种非休克状态，其发病机制与组织缺氧无关。可进一步分为3种亚型, B1 型与糖尿病、脓毒血症、肝肾功能衰竭、糖尿病、恶性肿瘤、疟疾、伤寒等常见病有关, B2 型与药物或毒物有关, 例如双胍类、水杨酸、甲醇、乙烯乙二醇、氰化物、硝普盐、烟酸、儿茶酚胺、二乙醚、罂粟碱、扑热息痛、萘啶酮酸、异烟肼、链脲霉素、山梨醇、乳糖、茶碱、可卡因、三聚乙醛及乙醇等。B3 型与肌肉剧烈活动、癫痫大发作等其他因素有关。
病理生理
双胍类药物和LA——许多药物可引起LA，其中最常见于双胍类药物(苯乙双胍和二甲双胍)，尤其是苯乙双胍，从20 世纪50 年代起被用于治疗糖尿病，由于常诱发致死性LA，已在许多国家被停止应用。已知苯乙双胍可促进外周组织葡萄糖的利用和葡萄糖向乳酸转变，实践证实苯乙双胍应用可使肝脏乳酸产生增加和摄取减少。苯乙双胍可抑制ATP 合成，ATP/ADP 比值下降，氧化磷酸化及糖原异生均受抑制，故乳酸氧化减少和生成增加。虽然苯乙双胍使血乳酸水平中度升高，但与苯乙双胍有关的LA 绝大多数或由于剂量过大，或同时合并疾病如严重肝肾功能衰竭、心衰及休克等。二甲双胍是又一双胍类药物，其致LA 的机会较苯乙双胍(约为其1/50)的机会明显减少。现在国内外广泛应用，可能由于二甲双胍为水溶性，不易在体内蓄积之故，其在降血糖时，升高外周组织乳酸生成的作用并不明显，治疗剂量一般不会导致LA。
糖尿病和LA——2 型糖尿病基础状态可有轻微的高乳酸血症，主要可能与乳酸的氧化缺陷有关。另外，胰岛素绝对或相对缺乏可使线粒体丙酮酸利用减少，糖酵解作用增强，致乳酸生成增多。酮症酸中毒时，血乳酸浓度可能增高数倍，加重代谢性酸中毒，此时，高乳酸血症部分可能是由于酮体抑制肝脏摄取以及循环血容量降低使组织灌注不足所致。糖尿病高渗性非酮症昏迷较酮症酸中毒更易导致严重的LA，因高渗性非酮症昏迷常见于老年人，尤其继发肝肾及心肺功能不全的危险性进一步增加。
败血症休克与LA——败血症休克时，内毒素和其他细菌产物始动一系列代谢反应导致机体炎症介质、细胞因子和血管活性物质的合成和释放，损害血管舒缩张力，升高微血管通透性，促进白细胞和血小板的聚集。液体从毛细血管渗漏使有效循环血容量和心输出量降低(循环细菌产物亦可直接损害左室功能)。最终，上述变化致系统性血压的下降，继之，肾上腺和交感神经活性增高导致血管收缩和选择性皮肤及内脏器官(包括肝脏和肾脏)血流量下降。上述代谢和血流动力学因素导致乳酸产生增加。肝门脉血流量的降低亦限制了肝脏对乳酸的摄取。组织低灌注降低氧的供给，导致呼吸链功能和氧化磷酸化障碍。线粒体合成ATP 不足时，不能有效氧化NADH 和消耗质子。细胞质内ATP 水平下降，刺激PFK 活性和糖酵解速度增加。ATP 缺乏和系统性pH 下降亦抑制肝脏和肾脏耗能的糖原异生，进一步抑制组织清除乳酸的能力。
癌症与LA——癌症时，恶性肿瘤细胞一般存在内在的无氧糖酵解活性增强，如此在肿瘤细胞大量存在时，总体乳酸产生增加。与大多数癌症有关的LA 见于血液系统恶性肿瘤，或肿瘤广泛肝脏浸润。癌症患者的LA，大多数情况是由于肿瘤细胞乳酸产生增加，同时伴有肝肾功能不全或败血症，损害乳酸和质子的摄取和被利用。
全胃肠外营养与LA——胃肠外营养可能诱发LA，甚至在无相关疾病情况下。通过全胃肠外营养的成分包括碳水化合物除葡萄糖外，还有果糖或山梨醇(可被代谢为果糖)。代谢性酸中毒可能是上述糖代谢的直接结果。果糖在细胞内被磷酸化为1-磷酸果糖，随后被转变为甘油醛和磷酸二羟丙酮，一分子果糖被代谢三碳中间产物消耗两分子ATP。在肝脏，高能磷酸键水平的减低抑制糖原异生和刺激糖酵解，如此在代谢处于代偿状态的个体中可能导致LA。
急性乙醇中毒与LA——乙醇在细胞内主要在乙醇脱氢酶催化下氧化为乙醛，乙醛进一步在醛脱氢酶催化下氧化为乙酸，上述两个反应均产生NADH和H+，升高细胞内NADH/NAD+比值，从而有利于丙酮酸转向乳酸；另外，乙醇尚能抑制丙酮酸向葡萄糖异生，长期慢性酒精中毒可导致维生素的缺乏和肝脏的损害，亦能降低丙酮酸的氧化和糖原异生。因此，乙醇中毒可直接通过增加乳酸生成和间接抑制乳酸清除而导致LA。
临床表现
多发群体本病主要见于服用双胍类药物的老年糖尿病合并慢性心、肺疾病或肝肾功能障碍患者, 一旦出现感染、脱水、血容量减少、饥饿等, 极易诱发LA。疾病症状LA起病较急, 轻症：可仅有疲乏无力、恶心、呕吐、食欲降低、腹痛，头昏、困倦、嗜睡、呼吸稍深快。中至重度：可有恶心、呕吐、头痛、头昏、全身酸软、口唇发绀、深大呼吸( 不伴酮臭味) 、血压和体温下降、脉弱、心率快，可有脱水表现，意识障碍、嗜睡、木僵、昏睡等症状, 更重者可致昏迷。缺氧引起者有紫绀、休克及原发病表现。药物引起者常有服药史及相应中毒表现。但本病症状与体征可无特异性, 轻症临床表现可不明显，常被原发或诱发疾病的症状所掩盖, 应注意避免误诊或漏诊。疾病危害严重的酸中毒可造成机体多个脏器损伤，需尽早纠正。且LA病死率较高，并随着血乳酸水平的升高而增高。有文献报道当血乳酸在1.4 ~4.4 mmol/L时病死率20%, 血乳酸4.5~8.9mmol/L时病死率增至74%, 血乳酸达到9.0~13mmol/L时病死率达90%, 血乳酸>13mmol/L时病死率高达98%。[4]
]诊断鉴别 b]
诊断标准病史：糖尿病患者有用过量双胍类药物（降糖灵超过75mg/d，二甲双胍超过2000mg/d）后出现病情加重；糖尿病病人有肝肾功能不全、缺氧或手术等同时使用双胍类降糖药物；糖尿病患者出现多种原因休克，又出现代谢性酸中毒而酮体无明显增高者，应高度怀疑本病。
症状：有代谢性酸中毒呼吸深大、意识障碍等表现。
实验室检查：通过血乳酸、动脉血pH 、二氧化碳结合力、阴离子间隙、HCO3- 、血丙酮酸等测定, 可以确诊。主要诊断标准为:血乳酸≥5 mmol/L;动脉血pH≤7.35;阴离子间隙>18mmol/L;HCO3-<10mmol/L;CO2 结合力降低;丙酮酸增高,乳酸/丙酮酸≥30：1;血酮体一般不升高。LA应与某些疾病相鉴别1.高渗性非酮症糖尿病昏迷:此类病人亦可有脱水、休克、昏迷等表现，老年人多见，但血糖常超过33.3mmol/L，血钠超过155mmol/L，血浆渗透压超过330mmol/L，血酮体为阴性或弱阳性。
2.酮症糖尿病昏迷: 此类病人亦可有恶心、呕吐、腹痛、昏迷等表现，但年轻患者多见，可有停用降糖药或胰岛素治疗史，轻中度脱水，深大呼吸（烂苹果味），血糖常16.7-33.3mmol/L,尿糖、尿酮体强阳性。 
3.乙醇性酸中毒:有酗酒习惯，多在大量饮酒后发病，病人因剧吐致血β－羟丁酸升高，血酮可出现阳性，但在有酸中毒和阴离子隙增加的同时，其渗透压亦升高。
4. 饥饿性酮症:因进食不足造成，病人脂肪分解，血酮呈阳性，但尿糖阴性，血糖多不高。
5.低血糖昏迷 病人曾有进食过少的情况，起病急，呈昏睡、昏迷，但尿糖、尿酮阴性，血糖低，多有过量注射胰岛素或过量服用降血糖药史
疾病预后
由于本症预后危重，又无满意的疗法，其死亡率极高。目前，LA预后较差，尤其老年患者伴有心、肝、肾功能不全，严重休克 、缺氧及败血症等感染；或伴有白血病、恶性肿瘤者，预后均不良，病死率常在50%以上，后果严重。当血乳酸水平超过25mmol/L 时，则罕见存活者。故对本症必须提高警惕，体现预防为主。
疾病预防
LA一旦发生，病死率极高，对治疗反应不佳，因而预防比治疗更为重要，具体措施如下： 
1.对需用双胍类降糖药物治疗的病人，尽量选用比较安全的二甲双胍，不用苯乙双胍。凡糖尿病肝肾功能不全、大于70岁的老年人以及心肺功能不佳者，二甲双胍也应忌用。糖尿病控制不佳者可用胰岛素治疗。 
2.积极治疗各种可诱发LA的疾病, 控制各种诱发因素，并密切随访观察。 
3.糖尿病患者应戒酒，并尽量不用可能引起LA的药物。
饮食注意
（1） LA出现昏迷时，应在医护人员的指导下进行鼻饲，给予牛奶、豆浆、蒸蛋羹、米汤、淡藕粉等。病况好转后可食用半流食或者普食。
（2） 严格遵守饮食治疗中所规定的热量及各成分的热量比例，食物中的营养成分以碳水化合物为主，根据患者的饮食习惯，一日三餐按1/5、2/5、3/5的比例分配。注意多饮水,多摄入含膳食纤维的食物，防止便秘，根据血钠钾的变化调节富含钠钾的食物的量。
（3） 由于酸中毒出现的厌食、恶心、食欲不振等症状，为了保证每天需要的热量，可改变进食方式。可给予静脉补充高营养物质, 如白蛋白、脂肪乳、氨基酸等; 病情许可后用胃肠营养，采用胃管内注入糖尿病流质饮食, 制定饮食计划； 清醒后,可进流质或半流质食物。
疾病护理
急救护理（1）  根据患者的年龄、心肺功能, 调节适当的注射液滴速, 维持足够的心输出量与组织灌注。注意中心静脉压变化, 预防脑水肿等并发症的发生。
（2）  胰岛素皮下注射抽取的量要精确，在治疗后期也易因为胰岛素剂量未及时减少或进食不足而引起低血糖的发生，因此在治疗期间注意观察血糖，根据血糖调节胰岛素的速度，防止低血糖。
（3） 体位:出现心力衰竭、肺水肿时应立即给予半卧位,使膈肌下降, 利于肺部血液回流, 减轻肺毛细血管扩张, 从而缓解呼吸困难; 双下肢定时捆扎和松止血带, 减少静脉血流,从而减轻心脏前负荷; 因喉头水肿, 喉头分泌物增多, 患者肩下垫枕, 保持下颌前伸, 利于通气。待病情稳定后, 可将患者调整为斜卧位。
（4） 正确氧疗:急性期予以高流量鼻导管给氧, 6~ 8L /m in, 必要时给予面罩同麻醉机加压给氧。
（5） 清除气道分泌物:患者由于酸中毒、肺水肿常随呼气涌出大量泡沫痰, 必要时及时吸出, 避免呼吸困难加重和误吸, 吸痰时动作要轻、稳、缓, 以免出现损伤, 加重感染。
（6） 严格记录出入量,保持液体出入平衡，严密监护及观察病情变化, 积极配合抢救。基础护理（1） 做好病室日常清洁、消毒作用, 保持环境清洁、安静。协助患者翻身、叩背, 促使肺部分泌物排出；注意口腔护理, 保持口腔清洁, 预防感染； 做好皮肤清洁护理, 定时按摩受压部位, 预防压疮。对症护理（1）  休克患者注意保暖, 观察输液速度。
（2）  意识模糊、烦躁者应专人看护, 适当制动, 必要时加用床挡及约束具, 防止坠床、脱管。
（3） 胸、腹痛者取舒适卧位, 给予心理支持, 消除恐惧心理, 适当应用镇痛剂。
（4） 胃肠道症状明显者暂不进食, 减少周围环境的不良刺激, 及时清除呕吐物, 漱口、口腔护理。
（5） 留置尿管者注意保持会阴部清洁。
（6） 血液透析者观察穿刺处有无渗血, 保持局部清洁, 预防感染。心理护理LA多为老年患者, 心理顾虑较多, 对疾病的愈后不了解, 常会产生不同程度的恐惧、焦虑和悲观情绪。应针对患者的心理特点主动与患者沟通交流, 耐心的听取患者的诉说, 详细做好解释和心理疏导, 讲解疾病有关知识, 消除患者的恐惧心理, 取得患者的合作, 同时积极与家属沟通, 取得患者家属的支持, 让患者家属尽可能陪在床边, 满足生活需求。注意事项护理的重点为做好管道护理，加强对各项参数的监测，维持生命体征的平稳，严密观察和预防出血及下肢静脉血栓形成、肺部并发症的发生，同时实施心理护理及健康教育，加强与患者和家属沟通交流，尽力减少LA危重患者的病死率。
并发症
1. 感染：做好周围环境日常清洁、消毒；鼓励家属给患者翻身、叩背, 促使肺部分泌物排出；保持口腔清洁，做好皮肤清洁护理。并从治疗开始就给予大剂量、有效的联合抗生素治疗。
2.静脉血栓形成并有栓塞危险：如患者存在发生血栓性疾病的可能性，又无禁忌证，尤其是老年患者，可给予肝素治疗。但应注意盲目使用肝素有引起胃轻瘫、胃肠道出血的危险。
3.中毒昏迷：LA中毒昏迷着者死亡率高。应把握时机积极抢救。采用对症综合治疗，如有效给氧，控制感染、迅速改善心排血量和组织的微循环灌注，利尿排酸，提升血压，纠正休克，改善肝肾等脏器功能、维持水电解质平衡等。
专家观点
LA是由于不同原因引起血液中乳酸浓度持久增高和PH减低(<7.35)的异常生化改变所致的临床综合征。其发病急，常无特异的症状和体征，病情进展快、后果严重，因此必须对本病提高警惕, 积极预防, 以便及早发现与诊断, 及早治疗，以降低病死率。
文献报告糖尿病患者常因应用双胍类药物(主要为苯乙双胍，即降糖灵)而诱发LA，近年来随着苯乙双胍的淘汰，临床LA已相对少见。苯乙双胍能增加无氧糖酵解，使乳酸生成增多，并能抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸，同时抑制线粒体内乳酸向葡萄糖转化，引起乳酸堆积导致LA。二甲双胍分子中甲基取代了苯乙双胍分子中的苯基，因此二甲双胍致LA的发生率明显低于苯乙双胍。此外,UKPDS试验证实二甲双胍可以明显降低糖尿病相关并发症及死亡率。近年来的研究亦显示，如果严格把握双胍类药物的适应证和禁忌证，二甲双胍与其他降糖药物相比并无LA危险性的增加或乳酸水平的增高。[5]
同时尚需注意LA患者年龄均偏大，这些患者的服药依从性常不佳，常不咨询医生而自行加量，同时无定期检测血糖。因此在年龄大、并发症多、用药依从性不佳、无监测血糖的患者，虽无明显的二甲双胍禁忌证，也应慎用，并进行充分宣教。另需警惕，目前国内许多不明成分的中成药，其中可能混有苯乙双胍，应慎用，避免造成严重的LA。