标题：Huntington病
基本信息
Huntington病是一种全球性疾病，以欧洲和北美白种人多见，患病率为（5～10）/10万，亚洲（包括中国）和非洲人发病率低。HD的病理改变为特异性选择性的脑部变性，最明显改变是尾状核和壳核，次为大脑、丘脑、丘脑下部、苍白球等。主要是合成脑啡肽和γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的神经元严重脱失。胶质细胞明显增生。HD的致病基因（ITl5基因）位于4p16.3，编码的蛋白称为Huntingtin（ Htt）蛋白，广泛存在于脑组织各部位，在人类的纹状体中，Huntingtin较多。Huntington病是由于ITl5基因第1外显子内部不稳定的CAG三核苷酸重复序列异常扩展而发病，属于三联体重复序列疾病（triplet repeat disease）的一种。等位基因CAG的重复数在正常人多在26次以下（也有研究为9～37，平均19），HD患者则多超过40.5（另有研究为37～68），平均46.42，可高达100个。在Htt内，（CAG）n随ITl5一同转录翻译产生一段多聚谷氨酰胺链（polyglutamine，polyQ），连于Htt的末端。HD的发病很可能由于异常扩展的CAG序列产生过多的突变Huntngtin（mutant Huntingtin，MH），而扩展的polyQ使Htt与其他蛋白结合形成不溶性复合物（核内包涵体形成），并与其他蛋白发生交换作用，使神经元内蛋白错误折叠，影响蛋白的进展和降解过程，产生毒性功能，从而损伤神经细胞所致。然而近来新学说则提出正常野生型的Hungtingtin（wild-type Huntingtin，WH）减少也是发病原因之一。WH含有CAG重复少于35，MH则超过35（不含35），编码的谷氨酸链也长，更易发病。WH为正常胚胎发育所必需，是一种抗凋亡蛋白，其功能丧失可引起神经变性。WH还可上调皮质神经元的脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的合成，从而维持纹状体神经元的正常生存，BDNF减少使纹状体死亡。其他发病机制还有：兴奋性谷氨酸毒性作用、氧化应激所致的能量代谢障碍、基因表达的早期改变等。[1]
诊断要点
1．临床诊断：主要根据：多在中年起病，三大临床特征即舞蹈样动作、精神异常、痴呆，阳性家族史，病情进行性发展。PET和MRI、fMRI检查结果可助诊。
2．基因诊断：现今在西方国家常用PCR方法检测ITl5基因中的CAG重复序列数，作为对HD进行确定诊断的主要根据。全美医学遗传学学会与全美人类遗传学协会Huntington舞蹈病基因检测组根据对欧美人群的大样本检测所得的分析结果，提出以下诊断标准：CAG重复数≤26时为正常等位基因，不引起疾病；在27～35时为可引起突变的等位基因，不会引起疾病，但在减数分裂时易发生扩展突变，使后代发病；在36～39时为不完全外显的HD等位基因，携带者可能发病也可能不发病；≥40时为完全外显的HD等位基因，携带个体必然发病。至今报道<34拷贝数者均无HD表现，另有报道少数家系成员拷贝数虽为36~39，但年龄已达67～95岁仍无临床症状。同样有报道2%～9%确诊HD患者并无（CAG）n重复数的增多，除部分可能是因为标本有问题或误诊外，可能还有表型类似HD而基因位点不同的家系存在。
赵育海等应用PCR扩增和聚丙烯酰胺凝胶电泳技术检测辽宁地区Huntington舞蹈病两家系IT15基因，发现所有患者都各携带一个CAG重复序列发生扩展的IT15基因，其重复数为?49～62，正常对照的重复数为17～35，患者与正常对照两组的重复数不重叠。结论是受检辽宁地区的HD也是由IT15基因CAG重复序列的异常扩展所致。有研究者对来自我国南方地区4个HD家系的患者13例及其表型正常的家庭成员64例共77例，健康对照组20例，采用PCR结合变性聚丙烯酰胺凝胶电泳的方法检测HD基因突变，结果发现13名患者均为杂合子，CAG重复数为45.46±3.04，正常者为19.64±2.37，二者间具有显著性差异（内部资料待发表），此研究也说明了我国南方地区某些家族性HD的患病与IT15基因的CAG重复序列异常扩展有关。同时也表明本方法检测IT15基因突变是准确可行的，适用于HD患者的确诊、症状前诊断及产前诊断。张宝荣等报道来自浙江的一个舞蹈病大家系，无明显痴呆和精神异常，3例的影像学也无明显改变，对这个家系的18名成员进行IT15检测，同时检测有舞蹈样动作的其他三种疾病—齿状核－红核－苍白球－丘脑底核萎缩（dentatorubral and pallidoluysian atrophy，DRPLA）、Huntington样病2 （Huntington′s disease-like 2，HDL2）、脊髓共济失调17型（spinocerebellar ataxias 17，SCA17）的致病基因（分别为DRPLA、JPH3、TBP基因），结果检测到9例分别有一（CAG）n重复拷贝数大于40次的IT15基因，从而在分子水平上证实这个家系所患的是临床不典型的Huntington病。然而，由于近来发现HD突变的不稳定性、对HD缺乏有效的治疗、中年起病、不同病因所致的相似表现等均使HD的基因诊断复杂化。
必须指出，由于该病外显率高，携带该病基因者几乎100%出现症状，而无有效的治疗方法，因此在进行基因诊断时，首先要注意伦理问题，一旦一个家庭确诊了一名HD，就意味着其他成员有HD的风险，尤其是对一些家族成员疑为症状前患者更须慎重。应加强实验室的管理，尽可能避免假阳性的出现。如基因检测怀疑阳性者最好在另一个实验室再检测。对于基因诊断阳性者，应给予必要的遗传咨询并进行长期随访观察。[1]
临床表现
通常起病于成年期（30～50岁），少数为青少年期起病（5%～10%），早至2岁，晚至80岁均可发病，不过10岁前和70岁后发病都少见。男女性别无明显差别。主要表现为舞蹈样动作、精神异常和痴呆。前者多为首发症状，始于颜面部及上肢，偶发一下，以后逐渐扩展至全身。舞蹈样动作多较快速，幅度大，无目的，不自主地张口、噘嘴、伸舌、扮鬼脸、耸肩、头前屈后仰、手足舞动等，情绪激动时加重，睡眠时消失。常合并有书写、言语等困难。多数患者在不自主运动发生后数年潜隐出现精神异常，少数患者精神症状先于舞蹈样动作出现。疾病早期记忆力损害可不明显，但注意力、判断力和完成动作的能力已有明显损害。抑郁最常见，还有情感淡漠、退缩、易激惹、欣快、幻觉、妄想等，逐渐发展成痴呆。讲话呐吃很普遍，可有吞咽困难等。少数伴有癫癎、肌阵挛、共济失调、肌强直及头痛等。眼球运动障碍如慢眼球活动常见于疾病后期。病程为2～40年，平均约17年。少年型患者20岁以前发病，多为父系遗传，且父系遗传者起病年龄有逐代提前现象，其临床表现与成人的典型症状差异较大，主要是主动运动减少、肌强直、共济失调、癫癎发作（约50%患者出现）和认知功能减退，舞蹈动作则相对少见。
（CAG）n重复序列与临床的关系：① （CAG）n重复越多，发病年龄越早，病情进展越快，但 30岁后起病者此种关系不明显。在HD家族中，常见下代比上代发病年龄更早、病情发展更快更重的现象（称之为anticipation），这几乎是多种三联体重复突变疾病（如遗传性共济失调）的共同表现。②从父源传递来的患者比从母源传递来的患者有更多的（CAG）n重复数，这解释了临床上父源遗传的患者起病较早、症状较重的现象。③同一患者体内病变程度严重的组织如基底节、大脑皮质的（CAG）n的重复数多，病变较轻的部位重复数较少。[1]
影像学检查
头颅CT或MRI检查可发现部分患者的尾状核头部、壳核以及大脑皮质萎缩，脑室扩大，尾状核萎缩程度与疾病的严重程度有关。PET检查发现患者脑内局部葡萄糖代谢率（local cerebral metabolic rate of Glucose，LCMRGlu）在基底节明显减少。也有研究提示，HD在临床作出诊断的前几年已出现基底节代谢异常。应用fMRI检测能较早发现异常。[1]
鉴别诊断
Huntington病须与下列疾病鉴别：
1．老年性舞蹈病老年性舞蹈病：主要由脑血管病变引起，发病年龄较大，起病较急，且多为一侧性（半侧舞蹈病），精神症状并非主要，治疗效果较好。
2．小舞蹈病（Sydenham chorea）：患者多为学龄儿童，主要由风湿病所致，舞蹈动作快速，每一阵的舞蹈动作其间隔时间很短，肌张力明显降低，患儿多有一些兴奋、易激惹症状，但无明显智力减退。治疗效果好。
3．Huntington样病：该病也是常染色体显性遗传病，病理改变和临床表现都与Huntington病相似，基因定位在16q24.3，名为junctophilin-3（JPH3）基因，表达产物称Junctophilin-3，基因发生突变，出现CTG/CAG三联体动态重复突变，正常人重复6~27，患者重复41~58。HDL2与HD鉴别的根据是：前者所有患者都具有非洲血统的祖先而无高加索血统的祖先，而后者常发生于高加索血统的人；帕金森症状较多见于前者而较少见于后者（除HD少年型以外），前者并无Htt基因突变。
4．肝豆状核变性：该病可有舞蹈样动作及精神症状，但多有肝损害，绝大部分患者角膜有K-F环，血清铜蓝蛋白明显减低，血清总铜量低而尿铜增高，用青霉胺等络合剂或锌药治疗效果较好。
此外须注意与舞蹈棘红细胞增多症、良性遗传性舞蹈病、齿状核－红核－苍白球－丘脑底核萎缩、亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosing panencephalitis，SSPE）、异染性脑白质营养不良和Hallervorden-Spatz病鉴别。[1]
治疗措施
该病无有效的治疗方法，只能根据已提出的可能发病机制给予对症治疗。
1．药物治疗：根据该病有多巴胺活动过度、胆碱能活动受抑制以及脑内γ-氨基丁酸减少等生化改变，选用下列药物治疗。
（1）对抗多巴胺能药物或多巴胺受体拮抗药：常用有氟哌啶醇（haloperido1）、氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、氯氮平等。利培酮（rispeidone）也称维思通（risperidal），奥氮平（olanzapine）又称再普乐（zyprexa）、泰必利。降低多巴胺能活性的药物如利血平。多巴胺能速效药如阿扑吗啡。
（2）胆碱能促效药：毒扁豆碱与其他中枢胆碱酯酶抑制药可改善舞蹈样运动，但因其分解迅速，故近年来应用乙酰胆碱前体氯化胆碱，如二甲氨乙醇（deanol） ，该药进入脑内可转变为乙酰胆碱，可使部分病例的症状改善。也可用胞磷胆碱（胞二磷胆碱）。
（3）增加脑内GABA含量的制剂：异烟肼类药物被认为是γ-氨基丁酸转移酶的抑制药，能提高脑内GABA含量。近年也有人提出使用丙基乙酰胺酸（dipropyrl acetic acid）。
（4）神经系统代谢促进药物：如维生素B1、维生素B6、维生素B12、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、吡拉西坦（脑复康）、健朗星、γ-氨基丁酸、神经妥乐平等。
（5）抗抑郁药：可用三环类抗抑郁制剂，如阿米替林、丙咪嗪等。也可用选择性5-羟色胺重吸收抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西肽普兰等。
（6）碳酸锂（lithium carbonate）：近年有人采用碳酸锂治疗该病，其作用可能是通过中枢神经单胺代谢，加速调整脑内γ-氨基丁酸与多巴胺能神经元的不平衡状态。
（7）谷氨酰胺释放抑制药：最近有临床试验使用拉莫三嗪（lamotrigine）治疗HD，可改善舞蹈症状，但不能减轻病情的进展。也有人试用利鲁唑（riruzole），又称力如太（rilutek）
2．微电极导向立体定向手术治疗：国内李智勇等（2004）采用微电极导向立体定向治疗7例（8侧）HD患者。术后7例随访时间平均4.25个月，取得了较好疗效。
3．病因治疗：
（1）移植治疗：已有尝试将人类胚胎纹状体组织植入HD患者受损的纹状体内，经1～2年随访，发现患者的症状有不同程度的缓解。
（2）营养因子治疗：通过向脑内直接注射营养因子或移植经基因修饰能够分泌营养因子的细胞以阻止神经元变性。
（3）蛋白聚合物形成抑制药：近年发现小分子蛋白的几个化合物能抑制Htt聚合物的形成并减低突变Htt的毒性，最近Tanaka等报道海藻糖能抑制由多聚谷氨酰胺引起的蛋白聚集，无毒性，可溶性好，可口服，对该病有良好的治疗前景。
（4） Caspase抑制药：正常Htt有抑制caspase激活的作用，故有抗凋亡保护细胞的作用，突变的Htt可激活caspase。给HD小鼠用caspase抑制药Z2VAD2fmk或米诺环素（美满霉素minocycline）治疗一段时间，发现能减少细胞内Htt聚合体的形成，缓解HD脑部神经病理改变和舞蹈病的症状。
（5）线粒体功能保护药：研究发现肌酸（creatine）结合辅酶Q10能保护线粒体功能，对HD动物模型能减轻其神经病理的改变以及延缓舞蹈病症状的出现。
（6）药物联合治疗：由于HD的发病机制是累及多种细胞功能的结果，最近有研究者建立两种或三种药物如刚果红、乌洛托品（cystamine）、SAHA（蛋白脱乙酰转移酶抑制药）的联合低剂量对HD的果蝇模型进行治疗研究，取得较好的疗效以及较少的负反应。
（7）兴奋性氨基酸受体拮抗药：临床上应用低亲和力的受体阻断药，但疗效有待确定
（8）关闭基因进行干预治疗：最近Yammoto等设计出一种独特的四环素调控性HD转基因鼠模型进行干预治疗，小鼠的各种HD样表型都得到不同程度的控制，原来存在于神经元中的不溶性蛋白聚集体也消失。
（9）治疗性抗Htt抗体：正在研究。
该病一般呈进行性加重，发病后存活10～20年，平均15年，少年型者平均8年。死亡年龄为25～56岁，平均44岁，死亡原因常为心功能不全，其次为肺炎。[1]
疾病预防
产前诊断是减少HD家系患儿出生及后代再发风险的一种有效手段。胚胎植入前遗传学检查（preimplanation genetic testing，PGT）提供了一种有效且可行的方法。症状前基因诊断在国外已较普遍开展，已有详细指导方针，但做此检查前必须让被检查者清楚知道进行症状前诊断的利弊，尤其是心理上能否接受阳性的诊断结果。另一方面，对开展症状前诊断的实验要求很高。[1]