标题：男性乳腺发育症
疾病描述
男性乳腺发育症（gynecomastia）是常见的临床问题。病人关心的问题是：带来不适，影响  男性乳腺发育症美观，怀疑癌肿。医生关心的问题则是：是否为某一隐匿肿瘤的最初表现，或是某一严重疾病的临床表现以及区分是特发性，生理性还是病理性的男性乳腺增生症。一般认为男性一生中除了3 种情况（新生儿的一过性乳腺增生症，青春期乳腺增大和偶尔发生在老年男性的乳腺增生）外，可触摸到乳腺组织即视为异常。
症状体征
男子出现单侧或双侧可触及的乳腺组织，呈圆盘状结节或弥漫性增大，有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感隐痛不适或触痛，少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出。器质性疾病引起的病理性男子乳腺发育症还有原发病的临床表现。
疾病病因
女性乳腺的生长有赖于雌激素的作用。给予男子雌激素亦可导致乳腺发育，而且在组织学  男性乳腺发育症上和其他原因引起的男子乳腺发育不能区别。因此，可以认为所有的男子乳腺发育都是由于雌激素分泌增多或雄激素/雌激素比值降低所致。雌激素过多是男子乳腺发育症的主要原因，给男性外源性雌激素制剂，如前列腺癌患者用雌激素治疗，转性男性长期使用雌激素以及肾上腺或睾丸肿瘤分泌过多的雌激素均可导致乳腺增生症。男子乳腺发育症的病因分类见表1。
病理生理
女性乳腺的生长有赖于雌激素的作用。雌二醇对男性乳腺如同女性一样，具有促进生长发育的作用。给予男性雌激素亦可导致乳腺发育，而且在组织学上和其他原因引起的乳腺发育不能区别。
在各种原因引起的男性乳腺增生症中，血浆泌乳素水平通常是正常的。使用抗精神病药物后血浆泌乳素水平持续增高者，以及男性垂体泌乳素瘤患者绝大多数不会发生乳腺增生症。因此，泌乳素在本病的发生中不起直接作用。这与在乳腺发育中泌乳素不起直接作用是一致的。垂体泌乳素瘤和高泌乳素血症男性患者中少数出现乳腺增生，其机制为垂体肿瘤压迫刺激或高泌乳素水平直接影响了促性腺激素的分泌，出现继发性睾丸功能减退。有些乳腺增生症患者泌乳素水平可轻度增高，但这是高雌激素血症的后果。
1.生理性男性乳腺增生症在男性一生中，有3 个阶段出现的乳腺发育是属于生理性的：①新生儿乳腺增生症。约有50%以上的新生儿出生时乳腺增大，这是由于母体或胎盘的雌激素进入胎儿循环，作用于乳腺组织引起的。通常在数周内消退，个别病例持续稍长一些。②青春期男性乳腺增生症。正常男性青春期阶段可出现一过性乳腺增生，发生率约39%（也有高达50%～70%的报道，另有一些统计数字低一些）。出现青春期男性乳腺增生症的年龄多在13～14 岁，多数男孩两侧乳腺增生的程度不对称，一侧较另一侧大，增生出现的时间两侧也可不一致。可伴疼痛，无红肿，持续数月至1～2 年，绝大多数在20 岁前增生的乳腺自然消退，仅有少数男孩一侧或双侧乳腺永久残留不能完全消退的乳腺组织。极少数男孩一侧或双侧乳腺增生可以比较显著，类似少女乳房（青春期巨乳症）并可一直持续到成人阶段。
青春期乳腺增生的确切原因还不清楚。在男孩血浆睾酮达到成人水平之前，血浆雌二醇浓度已达到成人水平，因而雌激素/雄激素比值增高。有些研究发现伴乳腺增生症的男孩的平均血浆雌二醇水平较高。因此，伴乳腺增生症的男孩，其血浆睾酮和雌二醇的比值以及肾上腺雄激素与雌酮的比值较低。  男性乳腺发育症此外，青春期阶段乳腺局部的芳香化酶作用增强，局部雌激素形成增多，导致青春期乳腺增生。老年男性乳腺增生症，健康老年男性可发生乳腺增生症，也可以是某种疾病的表现，但要首先排除器质性疾病可能。老年男性乳腺增生症的发生率较高，一组老年男性尸检的结果为40%。另一报道在50～69 岁的住院男性中高达72%。但老年男性常有各种疾病，如心血管疾病、肝脏病、肾脏病，而且常服用多种药物，这些因素均有可能引起乳腺增生。
关于老年男性乳腺增生症的原因有以下解释：老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降，雌激素和雄激素的代谢已发生变化，包括血浆总睾酮下降，血浆游离睾酮降低，血浆睾酮结合球蛋白升高，老年人身体组织中脂肪含量增高，使外周组织的芳香化酶作用增强，雄激素与雌激素的比值降低，血浆LH 和FSH 升高，血浆睾酮的昼夜节律变化消失或减弱等。老年人出现的上述变化，足以使乳腺组织中睾酮与雌二醇的比例发生改变，从而使乳腺组织增生。
2.病理性男性乳腺增生症主要为引起睾酮生成不足，或其作用减弱，或雌激素产生过多的疾病或某些药物。
⑴雄激素分泌过少或受体对雄激素不敏感：如Klinefelter 综合征、无睾症、雄激素不敏感综合征等患者，因雄激素低下，使垂体促性腺激素增加或雄激素对受体不敏感，雌雄激素比例失调，促使乳腺增生。
⑵克隆核型异常：有些男性乳腺发育是由于克隆核型（clonal karyotype）异常所致，如12p 缺失、9、17、19 和20 号染色体单体，有些病人伴有乳腺的良性或恶性肿瘤。
⑶雌雄激素平衡失调：主要见于①肝硬化、酒精中毒。肝功能减退，雌激素降解减弱。同时雄激素的芳香化作用增强，使雌激素相对增多。②甲亢。约有10%男性甲亢患者有乳腺发育。甲状腺激素可引起TeBG 增加（结合睾酮增多、游离睾酮减少大于游离E2）和对外周芳香化酶也有促进作用，使睾酮转化E2增多。此外，甲亢对Leydig 细胞功能下降造成比值增高。③慢性肾功能衰竭。有毒物质堆积抑制睾丸功能，睾酮水平降低，同时LH、FSH 升高伴泌乳素升高。④营养不良。可致雄激素合成下降，垂体促性腺激素合成和分泌受抑制。当营养改善后，这种抑制作用消失。
⑷雌激素产生增加：见于①睾丸肿瘤。有些睾丸肿瘤（如绒癌、畸胎瘤及少数精原细胞瘤）能产生HCG，可使睾丸残存组织合成睾酮和雌二醇增加。同时由于癌组织中芳香化酶浓度升高，可使雄激素过多地转化成雌激素。②肾上腺肿瘤。如某些肾上腺癌能产生大量的雌激素或其前体—雄烯二酮等物质，这些前体又可在周围组织内被芳香化酶转化成雌二醇。同时，本病患者垂体促性腺激素分泌被 
抑制，睾酮分泌减低。
⑸甲亢或甲减：甲亢病人偶伴有男性乳腺发育、因原因未明，经抗甲亢药物治疗后消失，甲减伴男性乳腺发育可能与PRL 分泌过多，雌激素不足等有关。多神经病-组织肥大症-内分泌病-M 蛋白病-皮肤损害综合征（POEMS syndrome）发生的乳腺发育亦主要与甲减有关。
⑹外源性药物影响：主要原因：①雌激素及其类似物—可因某些疾病（如前列腺癌等）应用雌激素或在工业生产中接触雌激素、食用含雌激素的食物甚至使用含雌激素的化妆品均可导致本症。此外，洋地黄也有轻微雌激素的作用。②绒毛膜促性腺激素。HCG 能使睾丸增加雌二醇和睾酮的分泌，长期使用可致乳房发育。③雄激素拮抗剂。如环丙孕酮（Cyproterone）氟他胺（Flutamide）能抑制睾酮与受体结合。此外，西咪替丁、螺内酯等也有类似作用（西咪替丁、螺内酯还可有抑制17，20 裂链酶作用而抑制睾酮的合成）。④长期使用雄激素。可经芳香化酶转化成雌激素，故长期用雄激素也能使乳腺发育。⑤其他药物，如异烟肼、利舍平、白消安（马利兰）、钙拮抗剂、ACE 抑制剂、苯妥英钠、三环类抗抑郁剂、青霉胺、地西泮（安定）、大麻、海洛因等。这些药物作用机制不明。此外，放疗与化疗可能损害睾丸功能，引起睾酮分泌减少，也能引起男性乳腺发育。
不同病因引起的男子乳腺发育具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生，腺管变长，出现新的管苞和分支，基质的成纤维细胞增生。晚期（数年后）上皮增殖退化，渐进性纤维化和透明变性，腺管数目减少，并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时，乳腺就不可能完全消退。除了某些病理性男子乳腺发育症外，激素水平在正常范围。PRL 水平亦正常，PRL 不是乳腺的生长激素，对男子乳腺发育没有直接的影响。
诊断检查
诊断：首先要确定是否为真的乳腺组织。男子乳腺发育应是一块可触及的乳晕下坚实的乳腺组织，底端游离，直径>2cm。乳房脂肪沉积（lipomastia）常见于肥胖男子，外观上很像乳腺发育，但是并无腺体组织。如果仔细的触诊仍不能作出判断，乳房X 线照相或超声波检查可以区别脂肪和乳腺组织。其次是排除乳腺癌，男子罹患乳腺癌非常少见。男子乳腺发育症发生癌变的频率略高于正常男子，发病率约为0.4%。如果乳腺组织表面不光滑、生长不规则和质地坚硬往往提示早期癌变，局部出现溃疡或邻近淋巴结肿大则是晚期乳癌表现，应进行乳房X 线照相或活检进一步确诊。
实验室检查：
⒈性腺素测定、促性腺素测定。有助于诊断是否有原发性或继发性睾丸功能 
减退症。
⒉肝、肾功能检查。有助于诊断肝和肾功能衰竭。
⒊皮质醇与ACTH，17-OHP、17-酮类固醇和17-生酮类固酮测定。可评价先、天性肾上腺皮质增生。
其他辅助检查：
⒈乳腺B 超，乳腺X 线照相。可以区别脂肪和乳腺组织，及时排除乳腺癌。
⒉乳腺组织病理检查，进一步确诊。
鉴别诊断
详尽地了解患者的服药史有助于确定药物引起的男子乳腺发育症。仔细的体检，包括第二性征、睾丸和体型，加上性激素和促性腺激素测定有助于诊断原发性或继发性睾丸功能减退症。肝和肾功能检查有助于诊断肝和肾功能衰竭。皮质醇及ACTH，17-OHP，17-酮类固醇和17-生酮类固酮测定可评价先天性肾上腺皮质增生。如果上述各种检查结果都正常，则可以诊断为特发性男子乳腺发育症。
治疗方案
⒈庚烷酸双氢睾酮 200mg，每3～4 周肌注1 次。一组报道治疗3 个月，乳腺缩小67%～78%，治疗期间血浆DHT 升高，LH，FSH，T 和E2水平受抑制，停药2 个月后恢复正常，追随观察6～15 个月，病情无反复。目前，仍在试验阶段，尚无DHT 制剂上市。
⒉他莫昔芬（三苯氧胺） 能与靶组织的雌激素受体结合，阻断雌激素的作用。常用剂量20mg/d，分次口服。有人报道服药1 个月乳腺即有明显缩小，效果不显著者可适当提高剂量。
⒊氯米芬 作用机制和他莫昔芬（三苯氧胺）相似。口服50～100mg/d，约70%的患者有不同程度的疗效。
⒋睾酮内酯 抑制芳香化酶，阻断睾酮在外周转化为E2。有人报道450mg/d，分次口服，有明显疗效。未发现不良反应。服药后△4A 水平显著增高，T，DHEA和E1 轻度增高，△4A/E1 比值增高，LH，PRL 和E2 水平无明显变化。
⒌中药 中医认为男子乳腺发育症是肝气郁结、痰湿内蕴所致，治法宜用疏肝理气，健脾化痰之剂。有人报道逍遥散有效率可达90%，可惜缺乏对照。
⒍乳腺成形术 由于男子乳腺发育症长期延宕后的不可逆性，乳腺成形术仍是治疗本病的重要手段，一般采用环乳晕入路切除乳晕下乳腺组织。
预后及预防
预后：使用庚烷酸双氢睾酮可提高体内睾酮水平，不被芳香化酶转化为E2。1 组报道治疗3 个月，乳腺缩小67%～78%。治疗期间血浆DHT 升高，LH，FSH，T 和E2 水平受抑制，停药2 个月后恢复正常，追随观察6～15 个月，病情无反复。
预防：停服和停止使用可能引起男性乳腺发育的药物。必要时应在正规医院医生指导下使用，并定期做检查。
流行病学
男性乳腺发育症的发病率各家报道不一。从5%～36%不等，一般印象本病不少见。有人统计1855 名童子军男孩，10～16 岁组男性乳腺增生的患病率为38%，14 岁时最高，为65%。另有人报道17～80 岁的正常成年男子中有36%可触摸到乳腺组织。住院病人中患病率达65%。在3 组大的非经选择的尸检报道中，活动性（有上皮增生和乳腺导管周围基质增生）男性乳腺增生症的发生率为5%～9%，其中大多数为年轻人和老年人，非活动性和已停止生长的男子乳腺增生症更常见，为32%～48%。Gill 总结1991-1997 年间在卡拉奇(Karachi)Aga 大学医院诊治的150 例男性乳腺病病例，年龄4～90 岁，平均年龄38.75 岁，乳腺发育占全部病例的58.66%，在恶性肿瘤所致的乳腺疾病中，以浸润性乳腺导管癌最常见（82%）。
适当补硒
硒，是人体不可缺少的微量元素，具有极强的抗氧化能力。补硒能增强细胞抗氧化能力，调节内分泌和新陈代谢，清除体内毒素，对于预防乳腺疾病有奇效。但是补硒过量的危害也不小，因此服用含有硒麦芽的体恒健硒维康口嚼片，能安全有效补硒，没有任何毒副作用，也不会过量，是防治乳腺疾病的首选。
男性乳腺发育症相关药品
庚烷酸双氢睾酮他莫昔芬氯米芬睾酮内酯