标题：生长激素缺乏症
疾病描述
生长激素缺乏症（GHD）是由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病，其身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下或低于两个标准差，符合矮身材标准，发生率约为20/10万—25/10万。
症状体征
特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女=3：1，患儿出生时身高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，生长落后比体重低更为严重，升高低于同年龄、从性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下（或低于两个标准差），身高年增长速度小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖、皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐，患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。多数青春期发育延迟。[1]
一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者容易发生低血糖，伴促甲状腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足的症状，伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎（即拉直的阴茎长度小于2.5cm），到青春期仍无性器官和第二性征发育等。
器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症状。值得警惕的是颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。
疾病病因
生长激素缺乏症是由于人生长激素（hGH）分泌不足其原因如下：
特发性（原发性）这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神经递质—神经激素功能途径的缺陷，导致GHRG分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。
约有5%左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏（HGHD），人生长激素基因簇是由编码基因GH1（GH—N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链，由于GH1基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症（IGHD）而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者，临床上表现为多种垂体激素缺乏，称为联合垂体激素缺乏症（CPHD），IGHD按遗传方式分为Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X连锁）三型，此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常，GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷（非洲Pygmy人）所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH无抵抗或IGF—1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。
器质性（获得性）继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因，此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有关视中隔发育不全，唇裂，腭裂等畸形，均可引起生长激素合成和分泌障碍。
暂时性体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
诊断检查
实验室检查
1、生长激素刺激实验
生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定，正常人血清GH值很低，且呈脉冲式分泌，受各种因素影响，故随意取血测血GH对诊断没有意义，但若任意血GH水平明显高于正常（>10μg/L），可排除GHD。因此，怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验，以判断垂体分泌GH的功能。
生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中，GH的峰值<10μg/L，即为分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L，为GH无完全缺乏。GH峰值5—10μg/L，为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心，因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须作GHRH刺激试验。
2、血GH的24H分泌谱测定
正常人生长激素峰值与基值差别很大，24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌能药物刺激试验可为正常，但其24h分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低，但该方案烦琐、抽血次数多，不意为病人接受。
3、胰核样生长因子（IGF-1）的测定
IGF—1主要以蛋白结合的形式（IGF-BPs）存在于血循环中，其中以IGF-BP3为主（95%以上），IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标，两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，故甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育表现较大，青春期达高峰，女童比男童早两年达高峰，目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测，该指标有一定的局限性，还受营养状态，性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响，判断结果时应注意。
4、其他辅助检查
（1）X线检查：常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。
（2）CT或MRI检查：已确诊为GHD的患儿童，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑-垂体有器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。
5、其它内分泌检查
GHD一旦确立，必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能，根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素（TRI）刺激试验和促黄体生成速释放激素（LHRH）此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。
主要诊断依据
①身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下；
②生长缓慢，生长速度<4cm/年；
③骨龄落后于实际年龄2年以上；
④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏；
⑤智能正常，与年龄相称，⑥排除其他疾病影响。
治疗方案
生长激素基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已经被广泛应用，目前大都采用0.1U/kg，每日临睡前皮下注射一次，每周6—7次的方案。治疗应持骨骺愈合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第一年效果最好，年增长可达10cm以上，以后生长速度逐渐下降，在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺速缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。
应用rhGH治疗副作用较少，主要有：①注射局部红肿、与rhGH物质基纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失，②少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响，③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等，④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。
恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者，严重糖尿病患者禁用rhGH。
促生长激素释放激素（GHRH）
目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH可奏效对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。
口服性激素蛋白同化类固醇激素有：①氟羟甲睾酮，每天2.5mg/m2；②氧甲氢龙，每天01—0.25mg/kg，③吡唑甲氢龙，每日0.05mg/mg，均为雄激素的衍生物，其合成代谢作用强，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，故应严密观察骨骼的发育，苯丙酸诺龙目前已较少应用。
同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗，男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月100mg；女性可用炔雌醇1~2μg/日，或妊马雌酮自每日0.3mg起?酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
建议提示
体育锻炼可加强机体新陈代谢过程，加速血液循环，促进生长激素分泌，加快骨组织生长，从而有益于人体长高。鼓励孩子蹦蹦跳跳是促进长身体的积极因素，能使身高的生理效应得到最大限度发挥。 
晚饭吃得过多，吃的食物不易消化，孩子胃里不舒服，睡眠就会受到影响。如果晚饭吃得过少，孩子就可能因饥饿而不能入睡，也可能渴了想喝水。
原发性生长激素缺乏症
简介原发性生长激素缺乏症中有少部分具有遗传性，可为常染色体隐性、显性遗传或性联隐性遗传，家族成员中数人患病。
临床表现（1）出生时身高体重正常，3-6个月后出现生长速率减慢，每年小于4厘米，2-3岁时身高明显低于同龄儿童。
（2）匀称性矮小。
（3）面容幼稚、皮下脂肪丰满，声音尖细。
（4）骨龄延迟2岁以上。
（5）青春发育迟缓。
（6）智力正常。
（7）生长激素激发实验：生长激素峰值〈5ng/ml为完全性生长激素缺乏，5-10ng/ml为不完全性生长激素缺乏。
（8）生长介质IGFBP3低于正常。
（9）头颅蝶鞍X线光片可发现蝶鞍容积小，头颅MRI可显示垂体缩小，垂体后叶移位、消失及垂体柄消失等。
（10）如伴有甲状腺激素分泌不足或肾上腺皮脂激素分泌不足，可出现相应的临床表现。
小儿生长激素缺乏症
小儿生长激素缺乏症是由什么原因引起的？
发病原因下丘脑分泌GHRH和SS，促进及调整垂体分泌GH，再进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促进生长和代谢，称此轴为生长轴。下丘脑又接受高级中枢神经传入的信息而受其影响。生长轴中任何环节有障碍均可引起生长迟缓导致身材矮小。
1.生长轴功能障碍的病因分类
(1)下丘脑-垂体先天异常：由于中枢神经系统的发育异常引起下丘脑-垂体的发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑，脑裂，视中隔发育不良，视神经发育不良。面部的畸形如单门齿脑中线发育不良，视神经伴透明隔发育不良，唇裂腭裂等先天发育不良的部分患儿，伴有下丘脑缺陷和(或)垂体的GH或多种垂体激素分泌缺乏。单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍，曾报告有同胞兄弟和表亲同患病，为常染色体隐性遗传。空蝶鞍，为蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛网膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平。中枢神经系统的一切先天病变凡影响下丘脑和垂体组织时，绝大部分患儿可产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身矮，或下丘脑-垂体多种激素的分泌障碍。
(2)破坏性病变：颅底骨折或出血，其他损伤包括出生时的缺血缺氧性脑病。颅内肿瘤特别是颅咽管瘤，神经胶质瘤;脑膜炎，颅内结核，弓形体病，肉芽肿病，颅内血管瘤等。对颅脑，眼及中耳部放射治疗，如中枢神经系统恶性肿瘤及白血病治疗时的头颅放疗，可影响生长轴的激素分泌。放射治疗开始的年龄，单次量，总剂量和每次放疗间隔的时间等，对下丘脑-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的危害大，放射量达到下丘脑-垂体的总剂量>1800～2000cGy时，发生GH轴障碍的发病率较高和开始时间较早。剂量<1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量>2400cGy时GH自发分泌减少，而刺激后仍可正常反应;剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响。如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的危险更大。一般在放射治疗时经常联合化疗，化疗对颅内或脊髓内注射也是导致生长障碍的部分原因。
(3)特发性下丘脑-垂体功能减低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：多数病人下丘脑-垂体功能减低未能发现明显的病变，此类的问题多在下丘脑。常是散发的，有些为出生臀位产和出生时窒息，或产钳助产等，造成出生后缺血缺氧有关。
(4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍：遗传性身矮可有多种原因，McKusick曾分类为Ⅰ型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型常染色体显性遗传，Ⅲ型性连锁遗传。以前多归属于特发性生长激素缺乏(IGHD)。
产生GHRH-GH-IGF-1轴基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，该基因是产生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A型。国内曾报告一对姐妹GH缺乏，证实为GH1基因完全缺乏。常染色体隐性遗传为IGHD1B型，为GH1基因严重缺陷和点突变的杂合子，临床也是GH完全缺乏。常染色体显性遗传为GH1基因点突变，第3内含子一个碱基的突变可导致GHmRNA剪切掉第3外显子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一个半胱氨酸不能形成分子内的二硫键，影响GH从分泌颗粒释放。X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及数个相连的基因缺失。
遗传性多种垂体激素缺乏多为常染色体隐性遗传或性连锁遗传，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正常或升高。若给予各种激素的释放因子试验垂体常能有反应，说明病变是在下丘脑。有些病儿家系证明为转录因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的转录因子，此基因突变引起GH，PRL和TSH减少，有GHD同时有甲状腺功能减低。还发现有GHRH受体基因缺陷引起的GHD。
生长激素受体基因缺陷称GH不敏感症(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不能与之结合，因而不能产生IGF-1，GH不能发挥作用，故称为GH不敏感。Laron综合征是首先发现的一种是由于先天性GH受体缺乏，临床常有低血糖发生，生长障碍与GHD相似，血中GH浓度增高，而IGF-1非常低。经试验研究有发现血中GH结合蛋白(GH banding protein，GHBP)与核素标记GH结合能力下降。GHBP为GH受体的细胞外部分，说明GH受体有缺陷，对外源性GH无反应，不能促进生长。多数Laron综合征儿童的父母身高多在正常范围。本症可用IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变，多发生在受体结构的胞外区。曾发现有的虽能产生受体但不能形成二聚体。此外受体后信息传递的异常。继发性GHD可因GH抗体或GH受体抗体的产生。营养不良或肝脏病虽血中GH正常而IGF-1产生减少亦产生GHD。所有生长激素不敏感症，血中GH的基础值均正常或高于正常。血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的浓度均减低。此外，有人将所有因GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。
(5)精神性生长障碍：曾称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素通过中枢神经系统产生抑郁情绪等，影响下丘脑-垂体生长激素的分泌减低，导致生长减慢。若能改变环境，心情舒畅，GH的分泌可以恢复正常，生长亦随之改善。
病因分类根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷，可分为：
(1)原发性：
①遗传：GH或GHRH基因异常或受体异常。
②特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素功能途径的缺陷。
③发育异常：垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等。
(2)继发性：
①肿瘤：颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等。
②放射损伤：放疗后。
③头部创伤：产伤、手术损伤、颅底骨折等。
(3)IGF1缺陷：IGF1合成缺陷、IGF1受体缺陷等。
发病机制1.生长激素和下丘-GH-IGF轴
(1)生长激素(GH)的基因：GH是由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌的，含191个氨基酸，属非糖基化蛋白质激素，GH的半衰期为15～30min。人类GH基因簇由5个成员组成，定位于第17号染色体长臂q22～24区带。5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5个基因DNA序列有高度同源性，每个基因均含有5个外显子和4个内含子。其中hGH-N基因在垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达，分泌生长激素。其他4个基因皆在胎盘滋养细胞中表达，与胎盘发育、胎儿生长有关。　
(2)GH分泌和调节：在胎龄3个月内，垂体尚无GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周时，GH血浓度可达到60&micro;g/L，30周时达130&micro;g/L，以后GH浓度逐渐下降，出生时为30&micro;g/L，以后进一步下降。GH分泌一般呈脉冲式释放，昼夜波动大，在分泌低峰时，常难以测到，血浓度常<5&micro;g/L。深睡1h左右其GH分泌最为旺盛，在以后睡眠中，可见到较低峰。24h正常高峰节律为6～8次。
(3)GH的生理作用：GH的生理作用非常广泛，既促进生长，也调节代谢。其主要作用是：①促进骨生长;②促进蛋白质合成;③促进脂肪降解;④减少外周组织对葡萄糖的利用;⑤促进水、矿物质代谢;⑥还有抗衰老，促进脑功能效应，增强心肌功能，提高免疫功能等作用。
(4)类胰岛素生长因子(IGF-1)：IGF-1为肝脏对GH反应时产生的一种多肽，由70个氨基酸组成，基因定位于第12号染色体长臂，含有6个外显子。血中90%的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞、胶原等细胞合成。IGF-1的生理作用主要为刺激软骨细胞增殖、分化和胶原的合成。肝脏合成的IGF-1在血中与类胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBPs)结合，输送到外周组织发挥作用，软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞均存在IGF受体。
(5)下丘脑-GH-IGF轴：下丘脑-GH-IGF轴是调控人体生长的主要内分泌系统。GH合成和分泌受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(SS)双重控制。GHRH除促进分泌GH外，亦增加细胞内mRNA，促进GH合成。GHRH亦呈脉冲式分泌，其机制较复杂，可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。动物实验证实垂体中存在GHRH受体。GHRH和SS共同调节GH的释放。SS由14个氨基酸组成，它抑制GHRH的产生，两者均与垂体前叶特异性受体结合，其分泌亦受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。GH分泌受应激、低血糖、运动的影响，促使其分泌增加，内分泌激素如雌激素、睾酮、甲状腺素亦促使其分泌。而高血糖、游离脂肪酸可抑制GH的分泌。
生长激素释放肽(GHRPs)是近年发现，并且能人工合成的促GH释放肽，它通过不同于GHRH的作用方式刺激垂体释放GH。GHRP-6是第一个被发现的GHRP，其衍生物为Hexarelin，静脉注射可促进GH分泌，已有部分研究报告发表。
2.生长障碍有关基因 生长是一种极为复杂的过程，需要基因的表达调控及细胞的分裂和增殖。人的生长和最终身高受遗传因素、先天因素、出生时体重和身高、营养和激素等因素共同作用。随着内分泌分子生物学的研究进展，近年发现了一些能导致矮小的基因，导致生长障碍伴基因突变的部分疾病。