标题：免疫介导性肾脏病
发病机制
抗原必须位于肾脏并激发局部的免疫炎症反应才能引起免疫介导性肾脏疾病.肾性抗原本来就位于肾脏,是肾脏的蛋白组成成分.非肾性抗原则需一定机制沉积(植入)于肾脏.
肾性抗原以及一些循环的并沉积于肾脏的非肾性抗原都是抗体结合的固定靶.通常引起肾脏病的非肾性抗原是在血液中.与其特异性抗体结合形成免疫复合物循环进入肾脏.根据其生物,化学特性,免疫复合物在肾脏内有特定的定位：肾小球系膜,肾小球基底膜(GBM),GBM内侧的内皮细胞,GBM外侧的上皮细胞(图224-2).譬如,IgA肾病(Berger病)时,免疫复合物包含IgA,由于IgA分子较大,其易定位在系膜区.细菌抗原与IgG结合形成的复合物,则因其分子较小,倾向于定位在GBM内或GBM上皮细胞侧.
一旦定位,抗原和免疫复合物引起并造成持续的免疫炎症性肾损伤,常通过一种或多种的经典免疫反应较少见的类型包括有IgE介导的,直接补体激活以及免疫缺陷病(如AIDS,先天性补体成分缺乏症)
损伤类型
组织病理学损伤取决于免疫反应的定位及类型.IgE介导(Ⅰ型,速发型或超敏反应)肾脏病IgE介导的免疫反应的激发是由于变应原敏感的T细胞与特异的变应原接触释放出促变应性白介素IL-4,IL-5,它们促进IgE的产生并活化肥大细胞和嗜碱性细胞.被覆IgE的肥大细胞,嗜碱性细胞在变应原出现时释放血管活性蛋白(如组胺)及趋化因子(如IL-4),引起血管的痉挛,前列腺素的合成,血小板介导的凝血,血栓形成以及纤维蛋白沉着.在几种肾脏炎症性疾病中,可有IgE的沉积及嗜酸性细胞的浸润.特别由使用青霉素(尤其是甲氧苯青霉素)引起的变应性小管间质性肾脏病的发生部分归因于IgE介导的超敏反应.它伴有嗜酸性细胞增多,肾内嗜酸性细胞浸润及IgE沉积,对皮质类固醇治疗有效,常常在停用成因性药物后很快改善.细胞毒性抗体介导　(Ⅱ型超敏反应)性肾脏病又叫抗肾小球基底膜病(Good-pasture病)是该类肾脏病的原型.其肾脏损害是由于针对GBM中Ⅳ型胶原特异性抗体的线性沉积所致.抗体与相应抗原结合形成免疫复合物活化补体系统,这是一组具有酶活性,化学引诱物,结合及调节特性的血浆和膜蛋白.补体可通过C1(经典途径)或C3(替代途径)激活,形成一种蛋白质,称为膜攻复合物(MAC),它是由补体成分C5-9组成.MAC对组织的损伤,直接通过膜通道,也可间接吸引其他炎症细胞参与免疫反应.如补体片段C5-7将中性粒细胞吸引到炎症部位.中性粒细胞可释放溶酶体,进一步引起组织损伤,并可直接损害及穿透GBM.而且还可生成反应性氧类物质(即自由基,超氧化物),类二十烷酸,并能与血小板作用激活凝血系统,刺激纤维蛋白沉积.因此,在抗肾小球基底膜病中,细胞毒抗体沿GBM呈线状沉积,补体虽然分布较不规则,有间断,但也近似线性分布.组织病理学特点是肾小球结构的坏死性破坏,有纤维蛋白沉积纤维上皮细胞性新月体形成.抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)肾病也可引起细胞毒抗体介导的免疫性肾脏病.在Wegener肾小球肾炎和其他血管炎性肾脏病中起着作用.虽然免疫光检查中无免疫成分的沉积而表现为寡免疫性,最好是将ANCA相关的肾脏病归入免疫介导性肾脏病的范畴内,因为ANCA起了成因作用.尽管存在着不同类型的ANCA,每一类均辨认一个特殊的中性粒细胞胞浆成分(如髓过氧化物酶,溶酶酶,弹性蛋白酶,蛋白酶3,乳铁蛋白,组织蛋白酶B,D,G),但大多数含ANCA的血浆只特异性针对一种抗原.实际上,所有C-ANCA只特异地针对蛋白酶3,而P-ANCA针对髓过氧化物酶.Wegener肉芽肿是ANCA介导的肾脏疾病的原型,几乎所有该病病例与ANCA相关.
ANCA生成的始动因素尚不知晓,但已认为ANCA与中性粒细胞胞浆抗原的相互作用激活了中性粒细胞.细胞表面整合素上调,吸引中性粒细胞并使之沿肾脏或在血管炎过程中其他受累器官的血管内皮细胞滚动.中性粒细胞对内皮细胞的粘附使内皮细胞表面相互作用的配体上调,有细胞内粘附分子-1,内皮-白细胞粘附分子-1.这些配体加强了活化的中性粒细胞与内皮细胞之间的结合,导致了多种免疫炎症反应,如反应性氧类物质的生成,溶酶体的脱粒,T细胞活化并释放淋巴因子,造成了内皮细胞的损伤.
肾小球的血管内皮细胞尤易受损.虽然罕见有免疫球蛋白的沉积,但已提出蛋白酶3的阳电荷或髓过氧化物酶的自身抗原,使ANCA与蛋白酶3或髓过氧化物酶的复合物能够沿GBM与内皮结合.ANCA-抗原免疫复合物沿GBM的种植启动ANCA介导的肾损伤,并将其扩大化.临床Wegener肉芽肿的组织病理学特点是坏死性急进性新月体性肾小球肾炎以及肾与呼吸道T细胞介导的肉芽肿形成.
特发性的坏死性肾小球肾炎及急进性肾小球肾炎(不累及呼吸道),镜下多动脉炎,一种常见肾脏血管炎,累及肾脏或其他器官的小血管,无肉芽肿或免疫球蛋白沉积中,ANCA激活中性粒细胞也可能是其致病原因.免疫复合物介导(Ⅲ型超敏反应)性肾脏病免疫复合物定位于系膜,肾小球毛细血管壁或肾间质中,并常能在循环中被发现.肾活检可见抗体与补体在这些部位以"团块状"沉积.
基本机制可能与动物模型实验相同.在动物实验中,肠外给予异种蛋白刺激特体产生,它与抗原结合形成免疫复合物,抗原已在肾内种植后,或抗原在循环中,随后沉积.种植的抗原吸引循环中的抗体,形成局部免疫复合物.另外抗体产生增加,循环免疫复合物形成,其循环免疫复合物的大小增加,易于被网状内皮细胞从循环中清除或定位在系膜或毛细血管壁.由于小的免疫复合物很难沉积下来,而体积大的复合物又易被网状内皮器官(如肝,脾和淋巴系统)所清除,减少了肾内的沉积.在免疫复合物形成中,各种内源性和外源性物质均可起到抗原的作用.例如狼疮性肾炎中,内源性核蛋白就可导致DNA---抗DNA免疫复合物的形成,在链球菌感染后的肾小球肾炎中链球菌胞壁抗原可形成免疫复合物.
越来越多的证据显示免疫复合物的种植是通过许多机制,有些抗原对GBM有特异亲和性.还有些种植的抗原可能是通过循环到达肾组织的已改变了的天然抗原或病毒.除了抗原的种类和来源,似有多种因素可影响定位,诸如血管活性物质的释放,增加血管的通透性,免疫复合物的大小,形状及抗原与抗体的比例,还有肾小球上皮细胞上是否存在可激活C3b的受体以及系膜细胞与间质细胞上有IgGFc段的受体存在与否.
免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁,主要是在上皮下的部位.免疫复合物的定位及补体的活化是免疫复合物型急进性肾小球肾炎的基础发病机理.补体的活化刺激各种免疫现象,包括吸引中性粒细胞并释放溶酶体,其他淋巴细胞与细胞因子的释放.实际上所有肾脏病理类型均可被观察到,包括微小病变,系膜增生性,膜性,膜增生性,系膜毛细血管性,坏死性以及急进性肾小球肾炎(参见第224节).细胞介导(Ⅳ型或迟发型超敏反应)的肾脏病该类的原型是肾移植.在单卵双胎间的肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同,无免疫反应诱导.但几乎所有非单卵双生移植,移植肾的异己抗原会触发免疫,主要是细胞介导的免疫反应.移植肾细胞内的HLA被单核细胞及巨噬细胞处理,释放IL-1,并活化辅助T细胞.被激活的辅助T细胞在IL-2的参与下刺激其他T细胞,将其转化成细胞毒性T细胞,它能攻击移植肾上的外来抗原,引起细胞介导性免疫炎症.如果宿主被移植肾上的抗原预先致敏,则移植可激发超急排异,一种抗体介导对肾毛细血管内皮的攻击,导致急性肾缺血,梗死和移植肾丧失.
细胞介导的肾脏病似对慢性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)的发病也起了一定作用.因接触链球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应,而导致进行性细胞死亡及肾实质的硬化.补体直接介导肾脏病本病是发生于显然不存在抗原或抗体的情况下,在系膜及肾小球毛细血管壁内有C3和备解素的沉积.免疫荧光检查常不能发现有补体早期成分及免疫球蛋白.当备解素劈开C3,以C3促激活剂,C3促激活剂转化酶及天然的C3作为辅因子,替代途径即可被激活.上述分子均是正常血清成分时,替代途径激活常常是受控制的,故不会有活化C3的过多沉积.至于替代激活途径如何发生紊乱而招致肾内C3沉积的确切机制尚不清楚.在主要与C3沉着相关的免疫介导性肾脏病患者中,约半数血清具有一种能直接裂解C3生成活化C3b的蛋白.这种分子C3肾炎因子,是一种分子量为150000的耐热IgG自身抗体.C3b可沉积在肾小球内有吞噬功能的系膜区,内皮下,或沿毛细血管壁C3b结合部位,激发局部免疫炎症损伤.
补体直接激活引起的脊背特点是肾小体内细胞成分的增生及毛细血壁的增厚.这些改变在肾活检中称为膜增生性肾小球肾炎(MPGN),它可分为Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ型.其中Ⅰ型主要是C3沿毛细血管壁在内皮下沉积,Ⅱ型主要是膜内有致密沉积物.Ⅲ型是Ⅰ型和Ⅱ型的混合.HIV伴发肾病HIV感染可伴发进行性肾脏病.静脉吸毒是一个重要的危险因素,但并非每个患者都有静脉吸毒史.伴有蛋白尿的急进性HIV相关的局灶节段性肾小球硬化多见于男性,城市以及静脉应用毒品的黑人,而无蛋白尿切HIV肾病进展较慢的情况多发生在白人,血清阳性的同性恋患者.
组织病理学特征是早期出现局灶节段性肾小球硬化及IgM与C3的局灶性沉积,后期肾活检组织呈现更为广泛的整个肾小球塌陷.肾间质常被许多CD8+ CD2+ 的T细胞浸润.肾小球内皮细胞中出现有管网状结构提示病毒的直接进攻或病毒颗粒作为种植的抗原在HIV肾病中导致免疫介导性肾脏病变.此外,HIV患者中免疫复合物型的肾脏累及可能是由于循环中的细菌,病毒或相关肿瘤免疫复合体所致,它们启动了免疫复合物介导的肾脏病变.过度的抗体介导性免疫反应也可引起该型肾脏累及的发生,因为多克隆高丙球蛋白血症在HIV肾病感染中已有报道.先天性补体成分缺乏症可能是由于循环中自身蛋白处理受损所致,这些缺乏症与一些罕见的免疫介导性肾脏疾病相关.已有报道在H因子缺乏患者一种SLE样的综合征以及一种溶血性尿毒症综合征有肾皮质坏死.其机制未明.但免疫系统的紊乱,过度或缺乏,都可能是易感因素.
诊断
肾活检及对染色组织光镜检查为诊断免疫介导性肾脏病,估计其预后及选择治疗提供了最好的方法.鉴于不同的免疫机制可引起相似的形态学变化,故使用荧光素标记的特异抗体的免疫荧光显微镜检查常也有助于甄别肾脏中免疫成分的类型及定位.补体沉积补体沉积的类型和形式有助于诊断.补体的沉积通常随免疫复合物或免疫球蛋白,或两者皆有的沉积形式.但无免疫球蛋白,C1q或C4沉积的情况下,C3的沉积可发生在经替代途径激活的Ⅱ型膜增生型肾小球肾炎.电子显微镜检查可见肾小球和肾小管结构增厚及其成分的亚显微变化,并能阐明免疫沉积的存在与定位.尿液分析常常有助于检查尿中蛋白及有形成分.实际上肾病综合征(参见第224节)见于各种类型的免疫介导性肾脏疾病中.尿中常可见大量的蛋白和富含脂肪的小管上皮细胞(偏振光显微镜椭圆脂肪体呈"马耳他十字").虽然肾病综合征可发生于非免疫性肾脏病(如糖尿病)中,但肾病范围的蛋白尿常提示了有潜在的免疫机制.
引起坏死的损伤,如抗肾小球基底膜病中急性细胞毒型损伤,可引起明显的血尿.免疫复合物型的损害(如链球菌感染后肾小球肾炎)与血尿及红细胞管型有关.血尿,白细胞尿,红细胞管型及上皮细胞管型与活动性SLE及其他一些胶原-血管性疾病有关.膜增生型肾小球肾炎与膜型肾小球肾炎伴有明显的蛋白尿.膜增生型肾小球肾炎常发生血尿,但膜型肾小球肾炎罕见血尿.微小病变型及局灶硬化型肾小球肾炎可仅有蛋白尿.血清学检查在细胞毒抗体介导肾脏疾病(如抗基底膜抗体,抗HLA抗体)循环中可查到细胞毒抗体.如用C1q结合及Raji细胞测定,可在各种免疫复合物介导肾脏疾病中发现循环免疫复合物.在ANCA介导肾脏病(如Wegener肉芽肿)循环中可查到ANCA.
补体蛋白水平的不同常可用于鉴别免疫介导性肾脏病的类型.当以激活替代途径为主时(如膜增生型肾小球肾炎及多数链球菌感染后肾小球肾炎),补体消耗时由活化C3启动的,故补体早期成分(C1q,C4和C2)未减少.如通过经典途径激活(如SLE),消耗从早期成分开始,故早期成分减少.只要C3肾炎因子存在,C3减少,而C1q,C4和C2正常,则可诊断为经替代途径激活的膜增生型肾小球肾炎.其他其他有用的血清学检查包括在链球菌感染后肾小球肾炎中针对链球菌抗原的抗体滴度上升.其他感染后肾小球肾炎也可根据血清学检查诊断,如一种梅毒阳性试验,肝炎相关性抗原,或对另一些感染微生物抗体滴度升高.AIDS可运用聚合酶技术发现HIV抗体或HIV抗原来诊断.
组织相容性试验可帮助诊断某些类型的免疫介导性肾病.例如链球菌感染后肾小球肾炎与HLA-B12相关,IgA肾病与HLA-B35,HLA-DR4相关以及抗基底膜或Goodpasture综合征与HLA-DR2相关.
治疗
根据发病机制的不同,治疗不同.随着对免疫机制更好的了解,有更多的治疗方法可供选择,但仍有许多肾脏疾病对治疗无效.
治疗的原则
包括通过去除抗原,抗体及免疫复合物来调节宿主免疫机制；借助免疫抑制药物来诱导免疫抑制；和给予抗炎药物及在某些情况下用血小板抑制及抗凝药物如果不能清除抗原,则应减少抗原负荷和增加抗体,促使自身的网状内皮系统去除免疫复合物.血浆置换用于抗基底膜病,急性移植物排异以及SLE可有效.血浆置换必须给予皮质类固醇和免疫抑制药物维持使用.
少数疾病(如SLE,急性移植物排异和可能膜型肾小球肾炎)对皮质类固醇每天给药或大剂量用药(即甲基强的松龙琥珀酸钠10~15mg/kg每周或每月静脉注射)有效.硫唑嘌呤或霉酚酸酯与皮质类固醇合并应用对移植物排异及SLE可能提供额外效果.环磷酰胺是Wegener肉芽肿治疗的选择,亦可能治疗膜型肾小球肾炎及SLE.环孢霉素,藤霉素和霉酚酸酯对肾移植排异很有效,还可应用于治疗其他免疫介导性肾脏疾病.
急性肾移植排异可用抗T细胞单克隆抗体(OKT3抗体)或在动物中培养的抗人T细胞抗体(ATG)治疗.
血小板抑制剂(双嘧达莫,阿司匹林和噻氯匹定)是唯一推荐用于治疗Ⅰ型膜增生型肾小球肾炎的药物.对Ⅱ型膜增生型肾小球肾炎,由于刺激抗原仍存在,很难降低细胞毒抗体的水平.
预防
第一、故诊断和治疗也不一样，而且疗程可能较长。部分患者需要进行肾穿刺活检，以明确诊断、指导治疗和判断疾病发展，患者对相关知识如有基本了解，则可消减盲目畏惧并加强与医生的配合。
第二、不可轻视感冒，多数慢性肾脏病是免疫性疾病，感冒或感染均可诱发机体免疫，从而加速疾病发展。
第三、劳逸结合重休息，人劳累后体内代谢产物增多，增加肾脏工作量，可使病情加重。故避免劳累适当休息有利于肾脏功能的恢复。
第四、调整饮食助营养，慢性肾脏病患者口味宜清淡，忌烟酒和刺激性食物，出现肾功能损害时需限制饮食中蛋白摄入，以鸡蛋、牛奶、瘦肉等动物蛋白为主，并口服必需氨基酸剂防止营养不良。
免疫介导性肾脏病应该做哪些检查？
1.肾活检及对染色组织光镜检查为诊断免疫介导性肾脏病，估计其预后及选择治疗提供了最好的方法。 　 
2.电子显微镜检查可见肾小球和肾小管结构增厚及其成分的亚显微变化，并能阐明免疫沉积的存在与定位。 　 
3.尿液分析常常有助于检查尿中蛋白及有形成分。 　 
4.血清学检查在细胞毒抗体介导肾脏疾病（如抗基底膜抗体，抗HLA抗体）循环中可查到细胞毒抗体。 　 
5.组织相容性试验可帮助诊断某些类型的免疫介导性肾病。
免疫介导性肾脏病应该如何预防？
第一、故诊断和治疗也不一样，而且疗程可能较长。部分患者需要进行肾穿刺活检，以明确诊断、指导治疗和判断疾病发展，患者对相关知识如有基本了解，则可消减盲目畏惧并加强与医生的配合。 　 
第二、不可轻视感冒，多数慢性肾脏病是免疫性疾病，感冒或感染均可诱发机体免疫，从而加速疾病发展。 　 
第三、劳逸结合重休息，人劳累后体内代谢产物增多，增加肾脏工作量，可使病情加重。故避免劳累适当休息有利于肾脏功能的恢复。 　 
第四、调整饮食助营养，慢性肾脏病患者口味宜清淡，忌烟酒和刺激性食物，出现肾功能损害时需限制饮食中蛋白摄入，以鸡蛋、牛奶、瘦肉等动物蛋白为主，并口服必须氨基酸剂防止营养不良。