标题：先天性肾上腺皮质增生症
疾病简介
先天性肾上腺皮质增生最常见的酶缺陷是21-羟化酶缺陷（21-OHD），约占90%以上，其余依次为11-β羟化酶缺陷症（11β-OHD），3β类固醇脱氢酶（3β-HSD）缺陷症，17α-羟化酶缺陷症（17α-OHD）以及StAR缺陷症。不同类型酶缺陷产生不同生化改变和临床表现。早期诊断、治疗甚为重要，特别是21-羟化酶和11-β羟化酶缺乏，如诊治始于胚胎早期，可阻止雄性化出现，获得正常发育婴儿，如出生时未能识别，常导致后来发育异常，严重病例则夭折于婴儿期。
本文先简要介绍各种类型CAH发病机制和临床特点，然后着重介绍CAH最常见类型21-OHD及近期诊治进展。
病因和发病机制
本病是常染色体隐性遗传病，双亲是杂合子，患者则为纯合子，部分患者具有生育能力，子代出现纯合子患者的几率更高，近亲婚配也增加子女出现纯合子患者的几率[1-3]  胆固醇代谢途径肾上腺中从胆固醇合成肾上腺皮质激素的过程需要多种酶的参与，各种酶在肾上腺皮质束状带、球状带、网状带中的定位，决定了皮质激素合成的方向和空间分布。束状带主要合成皮质醇，参与合成的酶依次是胆固醇20，22裂链酶、17α-羟化酶、3β-HSD、21α-羟化酶、11β-羟化酶（见图1）。这些酶缺陷造成临床上不同类型的CAH[4]。21α-羟化酶和11β-羟化酶缺陷可以阻断皮质醇和ALD的合成、增加雄激素，故可在临床上引起男性假性性早熟或女性男性化；严重的21-OHD可以出现盐皮质激素的缺乏而导致“失盐”和低血压；而严重的11β-OHD由于具有盐皮质激素作用的脱氧皮质酮（DOC）和11脱氧皮质醇蓄积，产生高血压和低血钾。3β-HSD缺陷可导致肾上腺皮质3种激素及其作用的缺乏。17α-羟化酶阻断皮质醇和性激素途径，增加球状带盐皮质激素途径的流量，但实际醛固酮水平并不高，同样具有盐皮质激素作用的DOC升高引起高血压、低血钾，性激素途径被阻断致男性完全假两性畸形和女性不发育。不论是何种酶缺陷均可导致垂体ACTH代偿性分泌增加，使双侧肾上腺皮质增生，肤色、皮肤皱褶和掌纹色深。
各型CAH的临床特点、临床诊断和鉴别
胆固醇代谢的中间产物和终产物的增减都会对临床表现产生影响，除ACTH刺激下的肾上腺增生外，各型CAH的表现还具有自身的特点，主要表现的症状有失盐症群、雄激素过多症群（女性男性化和男性性早熟）、高血压伴有低血钾、男性女性化等。
1. 21-OHD患者由于21羟化酶缺乏或活性降低，孕酮和17羟孕酮不能转化为脱氧皮质酮（DOC）和11-取样皮质醇（见图1），皮质醇合成减少， ACTH反馈性增加，刺激肾上腺束状带增生，孕酮和17羟孕酮等中间代谢产物增加，部分进入雄激素合成途径导致雄激素增加，严重者也可有盐皮质激素不足，引起失盐症群。本症根据表现可分为单纯男性化型、失盐型和非经典型（见后）。主要表现为不同程度的肾上腺皮质功能减退症状、性分化发育异常。由于疾病谱很广，出现症状的年龄和程度很不相同。严重者（经典型）在出生时即可发现女性男性化/失盐症群，如女性外生殖器的男性化（女性假两性畸形）以及厌食，恶心，呕吐，低血糖、低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。新生儿出现假两性畸形、失盐症群以及低血压，应主要考虑21-OHD缺陷症。较轻的患者仅表现不同程度雄激素增高症群，即女性男性化，男性性早熟。随着年龄的增长，雄激素过多症状和体征逐渐明显而较易被诊断。生长发育期女性患者可有阴、腋毛早现、痤疮、生长轻度加速、阴蒂轻度肥大；男性患儿可出现生长加速，假性性早熟（肌肉发达，骨龄提前，阴茎增大，但睾丸很小）；青春期或成年期女性患者可有多毛症、痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者无任何高雄激素血症表现，仅因家系调查或体检偶然发现（隐匿性非经典型）。此外，ACTH增高，有不同程度色素沉着，类似艾迪生病表现，全身皮肤黑，皮肤皱摺处，如手指关节伸面，腋窝，腹股沟，乳晕周围尤为明显。实验室检查血浆17-OHP增高；尿17-KS或17-OHP增高也有助于诊断。非经典21-OHD患者可仅表现睾酮轻度升高，ACTH的升高和皮质醇降低均不明显，血清17-OHP也多在正常范围。清晨测定17-OHP常有所升高，可以用于筛查；快速ACTH兴奋实验在临床上诊断非经典型21-OHD有重要意义。
2. 11β-羟化酶缺陷患者DOC和11-去氧皮质醇进一步合成ALD和皮质醇的途径被阻断，皮质醇醛固酮合成减少，ACTH增加，阻断部位的前体物质DOC、11-去氧皮质醇等增加，部分进入性激素合成途径。患者雄激素合成增强引起不同程度的雄性化表现；具有盐皮质激素作用的DOC堆积导致高血压和/或低血钾，同时肾素活性（PRA）受到抑制。11β-OHD典型表现为高血压（少数伴有低血钾）和女性男性化，可分为重型和迟发型。因酶缺陷的严重程度不同，患者可以有正常血压到严重高血压、低血钾的不同表现。女性男性化与21-OHD类似，女性患者出生时也可出现外生殖器辨识不清，但程度往往不如后者明显。迟发型患者往往在青春期发病，表现为多毛、痤疮、月经紊乱、不育，可有阴蒂肥大（无大阴唇融合），高血压可有可无，男性患儿往往难以诊断，唯一诊断线索是快速生长和阴毛早现。实验室检查可发现皮质醇合成不足，血浆DOC基础值和ACTH兴奋后增高，ALD水平很低，PRA通常被抑制。血浆肾上腺雄激素（雄烯二酮、DHEAS）基础值水平增高，肾上腺雄激素代谢产物如17-KS增高。经典型患者血浆与尿四氢-11-去氧皮质醇增高。测定羊水四氢-11-去氧皮质醇可于产前作出CYP11B缺陷症诊断。  各类型CAH的特征3. 3β-HSD缺陷症患者肾上腺和性腺中3β-HSD酶活性均下降，Δ5-孕烯醇酮不能转化为孕酮，17α-羟孕烯醇酮不能转化为Δ5-雄烯二酮及孕酮，以至皮质醇、ALD及雄激素合成均受阻，而去氢异雄酮（DHEA）可增加，尿中17-KS排出量增多。临床表现主要有1）ALD分泌不足引起的失盐表现，2）雄激素合成受阻，但肾上腺雄激素（DHEA）增加，对于男性和女性而言均不能发挥正常作用，常导致男性患者男性化不足，女性患者假两性畸形和不同程度的男性化。经典型症状较为显著，可有假两性畸形（不论男女），出生时外生殖器辨识不清。男性在青春期多有男性乳房发育，女性可有多毛、痤疮和月经稀发。该缺陷者可能是多囊卵巢综合征主要的原因之一。实验室检查血浆孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮和DHEA升高，血浆或尿中Δ5/Δ4-类固醇比值升高。ACTH兴奋试验对于轻型病例有诊断价值。ACTH兴奋后，17-羟孕烯醇酮、DHEA明显增加，17-羟孕烯醇酮/17羟孕酮，17-羟孕烯醇酮/皮质醇比值高于正常，可确诊。据此也可与21-羟化酶缺乏进行鉴别。
4. 17α-羟化酶缺陷症因酶缺陷，阻断了皮质醇和性激素合成通路，ACTH分泌增多，盐皮质激素途径活性增强，皮质酮和DOC合成显著增加（可为正常的30~60倍），ALD通常降低。主要表现：1）性发育障碍：患者常因原发性闭经或青春期延迟而就诊。女性至青春期乳房不发育，无腋毛、阴毛，无月经，外阴幼女式、体型瘦高、肤色黝黑。男性由于胚胎期无睾酮，外生殖器似女性或部分男性化，往往作为女性培养。但无子宫、输卵管，睾丸可位于腹股沟或腹腔内。2）低肾素性高血压、低血钾：患者往往有不同程度高血压，有的7-8岁即出现高血压，个别有严重高血压，一般抗高血压药难以奏效。低血钾多见，患者常伴有无力、疲劳、夜尿，甚至麻痹，骨骺融合延迟。3）通常不表现肾上腺皮质功能减退：皮质酮具有部分糖皮质激素活性，极高水平的皮质酮可以代偿皮质醇作用。实验室检查可有低血钾、低ALD，低肾素活性（受DOC等抑制），血孕酮、皮质酮、DOC增高，尿17-KS、 17-OHCS排泄减低。
5. StAR缺陷症极罕见，对有皮质功能不足症群的新生儿、假两性畸形的男性（46, XY），出生后不久出现肾上腺功能减低危象，均应考虑StAR缺陷症。若实验室检查发现所有的肾上腺或性腺激素均减低或不可检出，即可确诊。
CAH的治疗
1. 糖皮质激素替代治疗：GC为各种类型CAH的主要治疗手段，主要作用是抑制ACTH，减少21-OHD、11β-OHD和3β-HSD缺陷症的雄激素水平，降低11β-OHD和17α-OHD的脱氧皮质醇（DOC）水平，进而改善这些患者的骨龄、终身高或高血压，增强患者应激能力。对所有类型的CAH，临床上选用氢化可松口服最为理想，它属于生理性糖皮质激素，本身具有一定的潴钠作用，更加适合于儿童患者应用。剂量原则上先大后小，维持量一般为氢化可的松20-40mg/日，分两次口服。强的松或地塞米松这些制剂作用更强、作用时间持续更久，但对生长的抑制作用大，故在处于生长发育期的儿童中不用。应激如外伤、手术、发热时，需要酌情增加GC量。严重应激可静脉应用氢化可的松，稍后迅速减量。  CAH常规治疗2. 盐皮质激素替代治疗：盐皮质激素主要用于治疗失盐型21-OHD、3β-HSD缺陷症和StAR缺陷症患者，但大多数盐皮质激素缺乏的患儿（失盐型尤其是21-OHD）“失盐”表现可以随年龄增长而缓解，盐皮质激素治疗也可随之停止。常用的盐皮质激素为9α-氟氢可的松，剂量通常0.05~0.2 mg/d，治疗期间应对血压、电解质、卧立位肾素活性进行检测以评估治疗反应。对于严重失盐型患者，有严重脱水或休克时，需要静脉补液及静脉应用皮质醇，经上述治疗使血压升高，尿钠排泄增多后，肌肉给予醋酸去氧皮质酮1 ~5mg/d。急性危象纠正后，可改用氢化可的松和氟氢可的松口服。单纯男性化型CAH也可给予盐皮质激素治疗，能减少氢化可的松用量，改善患者线性生长，抑制PRA。另外需要注意的是，在进行盐皮质激素治疗的同时应适当增加每日食盐摄入量。
3. 性分化和发育异常的治疗

21-羟化酶缺陷症的诊治
流行病学21-OHD是CAH的最常见类型，约占全部CAH的90%。新生儿发病率有明显的种族差异，一般为1:5000~1:15000，在一些相对封闭的族群如阿拉斯加的因纽特人则高达1:300。非经典型21-OHD的发病率远较经典型21-OHD高，非犹太白种人群中约为1/1000~1/2000[6]。因非经典型诊断率不高，根据对北美经典型患儿和携带者的筛查进行计算和估计，其发病率有可能高达1/100，使之有可能成为最常见的常染色体隐性遗传疾病[7-8]。21-OHD的分子遗传学21-OHD是常染色隐性遗传疾病，由CYP21基因缺陷引起。典型家系中父母均为杂合子，无临床表现，但其子代 中出现纯合子（大多为复合杂合子）CYP21基因缺陷，表现为CAH。
21-OHD的基因缺陷发生在CYP21基因，但人类同时存在一个无活性的假基因CYP21P [9]。二者高度同源，外显子序列同源性高达98%，内含子为96%，共同定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与组织相容性抗原HLA-B、DR紧密连锁，并与补体C4A和C4B相邻，这种定位有双重意义，一方面，该区域多数基因表达参与免疫调节，因此有着很高的重组频率，这是CYP21高突变率的基础；另一方面，可以利用与HLA-B、DR的紧密连锁，可用HLA分型对CYP21缺陷症患者进行基因分型（见后述）[10]。由于CYP21基因结构和位置的特殊性，常因与CYP21P之间发生的基因重组或转换，使CYP2l基因比较容易发生突变，而突变大多来源于CYP21P。另外，CYP21P和CYP21可以在减数分裂中进行非对称交换，导致子代染色体中出现3个CYP21基因和1个无功能（重组）的CYP21基因，无功能CYP21基因进入子代可导致21-OHD[11]。
CYP21基因突变和临床表型间存在着良好的相关性。基因突变的位点和性质很大程度决定了临床表现的严重程度，相同的突变常具有相似的临床表型。失盐型（SW）患者大多（56%）存在第3外显子5′端上游第13个碱基（位于第2内含子内）有点突变（a→g），这种点突变可以导致RNA剪接异常，临床表型介于失盐型和单纯男性化型之间；32%有等位基因大片段缺失或基因易位[12]，这种突变如G110Δ8nt、F306+1nt、Q318X，由于酶活性几乎全部丧失，因此临床表现更为严重。单纯男性化型以I172N突变最为常见，其次是第2内含子的点突变。第7外显子V281L突变患者表现为非经典21-OHD，该突变也第一个被报道的非经典型突变位点，也是白种人非经典型21OHD最常见（60%）的突变位点[13]。目前的报道亚洲人中以P30L突变最为常见[14]；这些突变仅导致轻度的酶活性下降，其临床表现差异很大，出生时外生殖器畸形较少见。女性以多毛、痤疮、月经紊乱、不孕等一系列雄激素增多症状为主要表现。男性症状不典型,部分患者可完全无临床表现，临床上易漏诊或误诊。生化机制和临床表现21-羟化酶的作用是在肾上腺皮质网状带及束状带，分别催化孕酮转化为脱氧皮质酮（DOC）以及17-羟孕酮(17-OHP)转化为11-脱氧皮质醇，这两种物质分别是肾上腺合成醛固酮及皮质醇必需的前体物质。21-羟化酶缺乏或失活，皮质醇合成减少，解除了对ACTH的抑制，ACTH代偿性分泌增多，促进双侧肾上腺皮质增生，21-羟化酶酶促反应的前体物质孕酮及17-OHP堆积，并且向雄激素合成途径转化，皮质醇和ALD减少，雄烯二酮、睾酮等增多，导致肾上腺皮质功能减退、性分化发育异常（男性性早熟和女性男性化）的临床表现。在非经典型21-OHD中，上述病理过程常不明显，而皮质醇合成的前体物质17-OHP仍可一定程度的堆积，肾上腺源性的雄激素产生过量，并进一步生成高生物学活性的雄激素睾酮和二氢睾酮，临床出现一系列高雄激素血症的症状和体征。
21-OHD主要表现为肾上腺皮质功能减退症状、性分化发育异常。其他非特异的改变包括性格改变，好动，注意力不集中，学习成绩差，可能与雄激素过高有关。根据其临床表现分为经典型及非经典型。其中经典型又包括单纯男性化型和失盐型[15]。
单纯男性化型21-OHD：妊娠期胎儿起病，出生后女性新生儿患者外生殖器男性化。无失盐表现，但可出现轻度PRA增高。女性外生殖器因胎儿期不同的雄性化程度而表现不同程度的畸形。性腺和内生殖器发育正常，无睾丸，较轻的患儿予适当的GC替代治疗和外生殖器修复术仍可生育。女性男性化严重者在出生后经常被误认为是男婴。男性患儿在出生时外生殖器一般无异常，少数可仅在会阴部有轻度色素及阴茎稍大，其内生殖器发育正常。男性患者和非失盐型患者的女性男性化不易引起注意，其后进一步出现阴茎过大、阴蒂肥大、生长过快和性毛早现才被诊断。出生后，女性患者外生殖器的男性化程度进一步加重，而男性患者则可出现男性假性性早熟，表现为阴毛提早出现，阴茎、前列腺增大，可有勃起，显示发育过度，但睾丸很小；儿童早期生长加速，肌肉发达，肩距宽，皮肤粗糙，比同龄人高大，又由于雄激素的作用使骨骺提前融合（约11～12岁已完全融合），最终身高又低于同龄人，体形粗矮丑陋，最终长成矮小宽肩的小“大力士”体型；未经治疗成年男性，其间质细胞功能、精子生成大多正常，少数患者没有正常青春期，睾丸体积小，无精子、不育。女性患者还可表现月经稀发、不规则或闭经，多数患者不育，肌肉亦较发达，嗓音变粗，出现痤疮、喉结、多毛甚至胡须，阴、腋毛提早出现。
失盐型（salt-wasting, SW）21羟化酶缺陷症：约占本病诊断患者的1/3左右，由皮质醇、ALD缺乏和雄激素分泌过多所致。除上述男性化表现外，患儿出生后表现拒食、不安、昏睡，常有反复呕吐、腹泻和体重迅速下降，肾小管潴钠和排钾功能丧失可出现低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒，一些患儿由于皮质醇缺乏可出现低血糖症，甚至肾上腺皮质功能减退危象。如不及时治疗，可以因循环衰竭而死亡。由于ACTH增高，有不同程度色素沉着，类似艾迪生病表现，全身皮肤黑，皮肤皱摺处，如手指关节伸面，腋窝，腹股沟，乳晕周围尤为明显。
大部分失盐型患者从1至4周可逐渐发展为肾上腺危象。ALD缺乏也可随年龄的增长而逐渐好转，肾脏保钠能力增强，血钠逐渐升高，但仍低于正常。未经治疗的失盐型CYP21缺陷症，血清ALD低于正常（<50~250ng/dl），伴血浆肾素活性增高。
非经典型21OHD：21羟化酶质或量的部分丧失，临床表现较轻，一般出生后无失盐症群，女性无外生殖器异常。青春期前少数患者可有性毛早现、痤疮、阴蒂轻度肥大以及儿童期的生长速度加快；在发热或其他应激状态下，也可不出现肾上腺皮质功能不全的表现。女性青春期或成年期可有多毛症、囊性痤疮、月经紊乱和不育等。少数患者无雄激素过多症状（隐匿性非经典型）。男性患者可无症状或症状较轻，可出现青春发育提前、性毛早现、痤疮、生长轻度加速，但成年后身材较矮。雄激素过多分泌可引起垂体促性腺激素释放抑制而致生精障碍和生育能力下降。
21-OHD的实验室检查和诊断
除高危人群进行产前诊断和新生儿筛查外，新生儿出现外生殖器辨识不清、失盐、低血压和低血糖均应考虑到本病。失盐型患者可有低血钠、高血钾和血浆肾素活性增高。随着年龄增长，一些患者可以表现为性早熟或PCOS以及肾上腺雄激素（DHEAS和雄烯二酮）的增高。ACTH兴奋试验可以用于这类患者的鉴别诊断。产前诊断产前诊断的目的：①对胎儿进行产前治疗阻止外生殖器男性化，避免手术治疗；②鉴定性别，防止女性男性化患者性别认同错误；③中止男性胎儿与非CAH女性胎儿的不必要产前治疗，并对产后提供适当的治疗。准确的CAH产前预测要求正确的基因分型（包括父母）和正确的临床表型估计。方法：1）羊水激素检测：1975年Fraiser等[16]首次报道羊水17α-羟孕酮监测用于失盐型患儿产前诊断。羊水17α-羟孕酮、Δ4雄烯二酮增高均有诊断意义。但该方法仅能在妊娠中期以后对有明显异常的失盐型患儿进行诊断，并且对于长期服用地塞米松的孕母需停药5-7d，因此具有一定的局限性[17]。2）胎儿HLA分型：CAH与人类白细胞抗原连锁是该病诊断的重要进展之一，21-羟化酶基因CYP21位于HLA基因内部，如果羊膜穿刺培养胎儿细胞的HLA血清学分型与家族CAH先证者一致，则高度怀疑CAH。3）基因诊断：绒毛活检术（chorionic villi sampling，CVS）结合基因诊断技术可用于胎儿早期（妊娠10-12周）诊断。通过CVS或羊膜产此获得的胎儿DNA，采用PCR扩增和直接测序技术可以检测绝大多数CAH基因突变患儿。4）胎儿性别也作为产前诊断的重要内容，有研究通过孕妇外周血提取胎儿DNA标记SRY基因可将预测胎儿性别的时间提前至妊娠第6周，可以有效的知道临床宫内治疗。5）超声检查可以在妊娠中晚期发现CAH胎儿肾上腺增大（>第95百分位），肾上腺可呈脑回状表现[18]。新生儿筛查21-OHD新生儿筛查的主要目标是辨认有发生危及生命的肾上腙危象的婴儿及避免外生殖器不明确的女性婴儿被误认为男性。对于初始表现即为肾上腺危象的男孩尤为重要。另外，早期辨认可以对受累婴儿及儿童进行监测及治疗，以避免产后暴露于大量雄激素及伴随的临床表现[19]，美国内分泌协会建议用双重筛查方法，先用免疫法进行17-OHP检测，并根据出生孕周数（选择孕周数要优于出生体重）确定诊断切点[20]。免疫法具有较高的假阳性率，因而作为第一步筛查。而液相色谱法/串联质谱法（MS/MS）可增加CAH筛查的阳性预测值，使假阳性率减至最低[21]。新生儿21-OHD筛查的参考途径：先进行新生儿毛细血管血17-OHP的筛查，如结果超过95~98百分位数值（出生体重或孕周数校正后），应进行第二重检测（MS/MS法）或直接进行DNA检测。如第二重检测仍>95~98百分位数值或DNA检测到突变位点，则进一步行ACTH兴奋试验。ACTH兴奋试验方法：静脉推注ACTH（1-24肽）0.25mg，注射前（基础值0’） 注射后60’取血测17OHP。若兴奋后17-OHP<1500ng/dl，可能为21羟化酶杂合突变，无须进一步治疗，但应随访；17-OHP>10 000ng/dl多为经典型CAH，需要糖、盐皮质激素治疗，并根据治疗反应调整药物；17-OHP在1500ng/dl-10 000ng/dl之间多为非经典型CAH，如有症状，应进行氢化可的松治疗；无症状者需密切随访。单纯男性化型CAH的诊断女性在诊断过程需与以下疾病进行鉴别：1）男性假两性畸形(XY)和XO/XY嵌合型，虽然外生殖器有类似表现，但本病单纯男性化型患者核型是XX而予鉴别。2）真两性畸形，外生殖器类似，核型可以是XX，但血雄激素，尿17-酮正常。3）分泌雄激素的肿瘤：本病男性患儿需与儿童期雄性化肿瘤和阴毛早现相鉴别。胎儿期发病者鉴别诊断不难，若血睾酮水平低于6mmol/L（170mg/dl）可除外分泌雄激素的肿瘤。对于晚发型患者中剂量地塞米松抑制试验对鉴别有帮助。中剂量DXM抑制试验常用两种方法：五日法和一日法。五日法：口服地塞米松0.75 mg Q.6.H×5天，于服药前和服药后第二天，第六天测定血浆17OHP及睾酮。一日法：服地塞米松0.75 mg Q.6.H×1天，同样测定对照日和服药后第二日血浆17OHP和睾酮。该实验主要目的帮助鉴别CAH与肾上腺雄性化肿瘤。服用地塞米松后，CAH患者的ACTH分泌受到抑制，其17-OHD和睾酮分泌减少至正常或近于正常；如果不被抑制为肾上腺肿瘤。据北京协和医院的资料总结，1日法与5日法具有相同的诊断价值，但更简便、时间短。肾上腺肿瘤患者对地塞米松抑制试验无反应。4）非肾上腺源雄激素过多所致女性假两性畸形，此外还有一些原因不明女性假两性畸形，往往伴有尿道生殖道畸形，如双输尿管、膀胱—肠道瘘，先天性肛门闭锁和其他畸形。
单纯男性患儿应与真性性熟相鉴别：后者有睾丸发育，17-KS或睾酮排出量高到青春期水平，但尿孕三醇或17-OHP不增加。单纯型男性化肾上腺皮质增生患儿，睾丸都不发育，除了17-酮类固醇明显增加之外，17羟孕酮及其代谢产物尿孕三醇也增多。非经典型21-OHD的诊断阴毛早现可作为重要的提示症状，阴毛早现儿童8%-30%诊断为非经典型21-OHD[22]。非经典21-OHD是青春期或成年女性高雄激素血症的一个重要原因，可有多毛，痤疮、脂溢性皮炎、秃顶等，常常难于与其他引起高雄激素血症的原因如多囊卵巢综合征（PCOS）进行鉴别[23]。而40%的非经典型21-OHD患者B超可有多囊卵巢改变。部分患者主诉月经紊乱或不育症。同多囊卵巢综合征类似，非经典型2l-OHD也因慢性的高雄激素血症合并有代谢异常。而且与高胰岛素血症互相加重，形成恶性循环。患者胰岛素敏感性有显著下降[24]，并具有显著增高的空腹胰岛素和稳态模式胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），动脉中膜厚度较健康对照组也有显著增厚[25]。部分患者无任何高雄激素血症表现，仅因家系调查或体检偶然发现，称之为“隐匿性”21-OHD。
实验室检查中，非经典型21-OHD患者睾酮和雄烯二酮、脱氢表雄酮可以有所升高，但低于经典型。轻度升高的睾酮常成为惟一线索，但不能作为诊断依据。与经典型不同，血ACTH的升高及皮质醇的降低均不明显。其特异性诊断指标血清17-OHP浓度随机测定时也多数在正常范围，仅清晨测定有所升高。单次血清17-OHP浓度主要用于临床筛查，筛查的异常人群应型ACTH兴奋试验进一步诊断。如以基础17-OHP浓度6.0 nmol/L（2.0 ug/L）为筛查切点，有10%-15%的患者高于此切点最终被诊断为21-OHD，而低于此切点的所有患者均被除外该症[26]。患者ACTH兴奋实验后60 min的17-OHP浓度大多在30.3-60.6nmoL/L（10-20ug/L）之间，一般认为达到45.5 nmoL/L（15ug/L）以上即可诊断[27]。对于ACTH兴奋实验后60 min的17-OHP浓度在30.3-45.5 nmol/L之间的患者，可行基因型检测以进一步明确。部分患者影像学检查可以发现肾上腺增生，有研究报道其发生率可达45%。
21-OHD的治疗
21-OHD药物治疗主要是根据需要补充外源性糖皮质激素和盐皮质激素，具体应用原则和治疗监测见前述CAH的治疗。在疾病的各个时期，治疗目的和治疗手段均有所差异。胚胎期的治疗胚胎期的治疗：肾上腺是在胚胎发育第4周由中胚层上皮分化而来，胚胎6～7周开始分泌类固醇，此时CAH胎儿的高雄激素使女性胎儿外生殖器向男性化发育，而由于米勒管存在并不影响女胎内生殖器的发育。因此，患者内生殖器仍表现女性型。胚胎早期即补充皮质激素可有效遏制女胎男性化发育，提高患儿的生活质量。这是胎儿宫内治疗的基础。宫内治疗选择标准：1）先证者为同胞或一级亲属，且经DNA分析证实存在可导致经典型CAH的突变；2）孕母了解CAH及宫内治疗风险，愿意继续妊娠并接受治疗。治疗应在妊娠3～6周开始。地塞米松容易通过胎盘，并且不会被胎盘11βHSD2酶解失活[28]，剂量每日 20μg/kg，分2～3次口服，最大剂量不宜超过1.5mg/d(1~1.5mg/d)，直至妊娠末期。治疗的主要目的是有效抑制肾上腺雄激素的过量分泌[29]，阻止女性胎儿雄性化，降低女性生殖器男性化的发生，避免手术和男性化所造成的心理障碍（推测可能与宫内大脑发育过多暴露于雄激素有关）。21-OHD是第一种应用产前治疗的疾病，通常方法为：DXM1~2mg/d，母亲每天分1~4次服用。妊娠早期即开始DXM治疗的患者大部分在出生后不需手术治疗。如果产前治疗在妊娠中期中断或妊娠期10周后开始，新生儿将有严重的男性化外生殖器。母亲在妊娠期第1周服用DXM 0.5mg，每月3次，疗效最佳，但应注意其副作用的发生与防治。胎儿性别确定是本病产前诊断的重要部分，当确定胎儿为女性CAH患儿后治疗需持续至妊娠足月，如为男性胎儿或非患病胎儿即可中止治疗。尽管目前利用母血DNA技术早在妊娠6周即可预测胎儿性别，仍有3/8的胎儿被过度治疗。然而绝大多数研究者仍认为宫内治疗利远大于弊[30]。另外需要注意的是，胚胎期治疗不能阻断患者出生后的疾病进程，仍需终生激素替代治疗以及监测。到目前为止最大的一项研究，收集了532 CAH胎儿病例，其中281例在胎儿期就开始治疗。105例经典型CAH（61例女性，44例男性），至今尚未发现对胎儿有不良影响，也无畸形和其他危险。出生后的治疗对筛查出的CAH患儿不管是否有肾上腺危象症状和体征，都应立即开始治疗，并监测17-OHP、雄激素和皮质素变化。若失盐表现重与性分化异常，应立即静滴5%葡萄糖盐水，内加氢化可的松或醋酸可的松（初始剂量为25mg），其后几天约25~30mg/天。21-羟化酶缺陷症诊断必须根据严格的实验室检查证实。即血清17-OHP明显增高达20~60ng/ml（正常1~3ng/ml）。对患者家属进行遗传学教育。
胎儿期诊断的21-OHD在出生后应继续治疗，而出生后新诊断患儿也应立刻开始治疗，治疗目的是纠正新生儿急性肾上腺皮质功能不足，抑制过高ACTH，使中间代谢产物减少，如17-羟孕酮，21去氧皮质醇，继而使雄激素减少，阻止雄性化，使生长速率减慢，骨骺融合接近正常年龄，尽可能达到正常身高。对女性患者恢复正常排卵和生育能力；对男性患者治疗的目的是阻止假性性早熟和恢复生育能力。由于儿童生长期长达十多年，在治疗过程中要根据患儿身高增长速度，血睾酮、17-羟孕酮和ACTH浓度等，定期调整皮质醇激素治疗剂量。处于生长发育期的患者，需要平稳良好地控制雄激素分泌以及尽量获得正常身高。21-OHD患者的最终身高往往低于正常水平。一项荟萃分析对18项研究结果进行了总结[31]，发现21-OHD患者的平均终身高标准差与目标终身高标准差计分之差平均为-1.03（-4.21~2.32）。主要原因可能有：1）高水平雄激素对骨骼的直接作用，导致骨骺提前融合；2）高水平雄激素导致骨龄提前，当骨龄达到11~12岁以上时，可能引发下丘脑-垂体-性腺轴激活，导致中枢性性早熟，即在假性性早熟基础上发生中枢性性早熟，会进一步加快骨骺闭合[32]；3）接受外源性肾上腺皮质激素治疗，尤其是在超生理量的皮质激素治疗下，干扰内源性hGH分泌、减弱类胰岛素生长因子（IGF）的生物活性、影响骨和胶原蛋白的形成等[33]。 初治年龄、治疗方案都会对最终身高产生影响。尽早诊断、尽早治疗可以有效改善身高预后[34]。早期有效的皮质醇激素替代治疗能抑制骨龄过快增长；对于已发生中枢性性早熟的患儿，可在肾上腺皮质激素替代治疗基础上给予hGH，GnRHa等药物治疗以获得正常身高[35]，具体应用原则可参照“性早熟章节”。妊娠期间的治疗妊娠期间的治疗：部分及时正规治疗的经典型21-OHD患者可以成功妊娠。妊娠期间应适当增加糖皮质激素剂量，并平均1～2周测血清17α-OHP，女性胎儿则更要密切随诊。待胎儿安全分娩后再逐渐减量，Lo[35]报告3例失盐型、1例经典型21-羟化酶缺乏症孕妇，经密切激素水平检测，调整强的松用量，均成功分娩了外生殖器正常的女性新生儿。
非经典21-OHP的治疗
非经典型21-OHP的治疗：治疗原则同经典型2l-OHD类似，以糖皮质激素替代为主，抑制ACTH分泌及垂体-肾上腺轴的不良反馈，进一步达到纠正肾上腺源性雄激素合成紊乱的目的。对于儿童或青少年患者，仍建议使用对生长发育影响较小的短效糖皮质激素如氢化考的松等。手术治疗（见前述CAH治疗）