标题：耐药结核病
疾病简介
我国是耐药结核高负担国家之一，据世界卫生组织估计，约有1/4－1/5耐多药结核病人发生在中国，耐药结核病的流行情况较为严重，2007～2008年开展的全国结核病耐药性基线调查结果显示，我国肺结核患者中耐多药率为8.3%，据此估算，我国每年新发耐多药患者12万例，占全球每年新发总数的24.0%，位列全球第二位。
由于耐药结核病的诊断复杂，治疗困难，往往疗程很长，耐多药病人一般需要18-24个月，而且医药费用是治疗一般病人的100倍左右，因此耐药结核病的治疗对个人、家庭及社会均造成巨大的经济压力。
疾病分类
根据耐药种类分为以下四种： 
1、单耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对一种一线药物抗结核药物耐药。 
2、多耐药：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实对不同时包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。 
3、耐多药（MDR－TB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实至少对异烟肼、利福平耐药。 
4、广泛耐多药（XDR－TB）：结核病患者感染的结核杆菌体外被证实除了至少对两种主要一线抗结核药物异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类抗生素（如：氧氟沙星）产生耐药，以及三种二线抗结核注射药物（如：卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等）中的至少一种耐药。 
根据病人是否接受过抗结核药物治疗以及耐抗结核药物的种数耐药结核病可分为：原发性耐药、初始耐药、获得性耐药、耐多药结核。
1、原发性耐药结核：指没有接受过抗结核药物治疗而发生结核杆菌耐药。 
2、初始耐药结核：指经临床评估后，不能充分肯定以往没有接受过抗结核药物治疗)或治疗小于1个月而发生的结核杆菌耐药。包括原发性耐药和末发现的获得性耐药。 
3、获得性耐药结核：指接受过抗结核药物治疗时间大于1个月而发生的结核杆菌耐药。 
4、耐多药结核(MDR-TB)：指至少同时耐利福平和异烟肼的结核病人。
发病原因
耐药结核病发生有以下几种原因：
1. 治疗方案不合理：包括：(1)药物联合的不合理、不恰当；(2)用药剂量不足，服药方法不当；(3)疗程不足或间断用药；(4)对失败和复发的病例处理不当。
2. 结核病控制措施的薄弱和不足是耐药结核病发生的重要因素，麻痹和盲目乐观的思想以及治疗管理不到位造成了大量结核病患者不能被发现，被发现的结核病患者中仍有相当一部分得不到治疗，延迟治疗和不规则治疗。
3. 二线抗结核药物的使用不当以及不能很好地实施严格监测和督导是耐药结核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。
4. HIV感染以及艾滋病的流行与传播是耐药结核病产生与传播的加速剂。
5. 新的抗结核药物开发和研制的严重滞后也是耐药结核病形成的一个原因，由于耐药结核病不能得到及时治愈，久而久之耐药程度越来越严重，最终也就产生了XDR-TB。
6. 其他原因：经济困难或药物不良反应造成间断、不规则用药，药物吸收差(胃肠功能差)，药物不能充分进入病灶组织等。
造成耐药和耐多药的原因很多，但主要是对结核病不规范治疗造成的。如，患者没按要求到结核病专业防治机构接受正规的治疗和管理，常常症状缓解就停药，有症状时再服药，象这样循环往复，最终导致了耐药。另外，病人自行用药、滥用抗菌素造成的耐药。
耐药机制
多数研究报告提示：耐药的发生与结核杆菌的基因突变有关。总体上是染色体靶基因一个或几个核苷酸突变（表现增加、缺失、替代），造成核苷酸编码错误致氨基酸错位排列，影响药物与靶位酶结合产生耐药。
当前对各种结核药物耐药机制的研究仍处于不断探索阶段，因一个基因突变而产生的耐药为单基因型耐药，因多基因型突变而产生的耐药为多基因耐药；一般认为对多种药物发生耐药均是结核分枝杆菌的不同靶位基因相继发生突变造成的。至于耐药基因间的相互关系尚不知晓，由此可见耐药机制及其复杂，至于药物耐药的更多问题有待更深入研究。
临床表现
多发群体以下为耐药结核病高发人群：
1、复治失败患者或慢性患者；
2、耐药结核病患者接触者；
3、初治失败；
4、短程化疗2或3个月末痰菌仍阳性患者；
5、复发或返回患者；
6、暴露于耐药结核病爆发或流行机构者；
7、耐药结核病高流行地区；
8、服用质量差或质量不明抗结核药物史者；
对以上患者均应行痰的结核菌培养及药物敏感试验明确是否为耐药患者。疾病症状耐药结核病临床表现与普通结核病无明显差别，临床症状多种多样，轻重不等，与患者的年龄、机体的免疫状态、营养状态、并存疾病、入侵的结核分枝杆菌的毒力、菌量及病变部位及严重程度等均有关系。临床可表现发热、不同程度咳嗽、咳痰，部分患者可有咯血，病变广泛时可有呼吸困难等。肺外耐药结核病的临床表现据不同发病部位而不同。疾病危害耐药结核菌可传播给健康人群，造成耐药结核病的流行，不仅对社会公共卫生造成巨大影响，同时昂贵的治疗费用和不良的预后对个人、家庭成员均造成巨大心理和经济负担，是严重危害人们身心健康的疾病。[1]
诊断鉴别
辅助检查判断结核病患者是否耐药，需要通过进行痰或胸液、脑脊液、尿液等体液的结核菌培养及药物敏感试验，如结果证实体外对一种或多种抗结核药物耐药即可诊断为耐药结核病。如果培养阴性，无法获得细菌学耐药结果，根据临床表现及影像学等检查结果可以综合判断是否治疗有效及有无耐药可能，并酌情按照耐药方案进行治疗。鉴别诊断因非结核分枝杆菌患者可有类似于结核病的临床表现及影像学特点，痰抗酸杆菌涂片可阳性，故应注意进行鉴别。对痰涂片阳性的患者，在行抗酸杆菌罗氏培养同时，行菌种鉴定可区分是结核分枝杆菌还是非结核分枝杆菌。如果鉴定为非结核分枝杆菌（NTM），通过进一步行菌种的DNA序列测定即可明确为哪一种非结核分枝杆菌类型。[2]
疾病治疗
耐药结核病的药物治疗1、在耐药结核病的化学治疗中，WHO根据药物的疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为5组。
第1组即一线口服抗结核药物：异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)、利福布汀(Rfb)；
第2组即注射用抗结核药物：卡那霉素（Km）、丁胺卡钠霉素（Am）、卷曲霉素（Cm）、链霉素(Sm)；
第3组即氟喹诺酮类药物：氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)；第4组即口服抑菌二线抗结核药物：乙硫异烟胺(Eto)、丙硫异烟胺(Pto)、环
丝氨酸(Cs)、特立齐酮(Trd)、对氨基水杨酸(PAS)；
第5组即疗效尚不确切的抗结核药物：氯法齐明(Cfz)、利奈唑胺(Lzd)、阿
莫西林/克拉维酸(Amx/Clv)、氨硫脲(Thz)、亚胺培南/西司他汀(Ipm/Cln)、大剂量异烟肼（H）、克拉霉素(Clr)。
最新的研究结果显示，利奈唑胺对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，临床用于治疗MDR-TB也取得了一定疗效。二芳基喹啉类药物、硝基咪唑吡喃类药物、二胺类药物、吡咯类化合物以及甲硫达嗪等对MTB均显示了良好的杀菌活性，部分药物正在进行临床试验中。
2. 耐药结核病化疗的基本原则：
(1)对耐药结核病患者应进行早期诊断和及时治疗。
(2)根据患者的用药史、耐药MTB菌株的流行情况以及可供选用的药物设计化疗方案。
(3)化疗方案中至少应含有4种确定有效或几乎确定有效的核心药物(1～4组中的敏感药物或从未使用过的药物)。
(4)药敏试验结果出来前应根据国家有关规范，按照患者的结核病类型(Ⅰ～Ⅳ)给予相应的经验性治疗，待药敏试验结果出来后再根据病情调整用药。需要指出的是，药敏试验必须是实验室质量可以得到保证，且应具有良好的可重复性和较高的可信度。异烟肼和利福平的准确度最高；而E、Z、和S等准确度较低，第4、5组药物可靠性也未完全肯定，因此，这些药物的药敏试验结果不能完全预测该药临床治疗是否有效或无效，在实际选药时可不完全依赖其实验室结果。
(5)按照5组抗结核药物顺序选药，在1～4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时才考虑从第5组药物中选择用药。
(6) 选用第4组药物时应首选Eto/Pto，因其成本较低且疗效确切。如果不考虑成本，应首先选用PAS，其肠衣制剂耐受性较好。如果需要从第4组药物选用2种药物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃肠道不良反应发生率，因此只有当第4组内的药物全部需要选用时，才考虑将这两种药物联合使用。
(7) 同一类药物不能联合使用，例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。
(8) 单向耐药时务必遵循阶梯用药原则，逐级使用。
(9) 具非完全性双向交叉耐药的抗结核药物例如利福类中的利福平、利福喷汀和利福布丁以及氟喹诺酮类中Ofx、Lfx和Mfx等，当耐R或Ofx时可以从利福喷汀和Rfb或Lfx和Mfx中选用，但对后者耐药时则不能再使用前者。
(10) 具完全性双向交叉耐药的抗结核药物类如氨基糖苷类中的Km和Amk、硫胺类中的Eto和Pto以及Cs和Trd，当其中任一药物耐药时，不能再选用同组中的另一药物。
(11)采用全程每日用药法。
(12)实施全程督导下化学治疗管理(DOTS)。
(13)及时发现和处理抗结核药物的不良反应。
3. 耐药结核病化疗方案的制订：
化疗仍然是耐药结核病的主要治疗手段，其化疗方案应根据患者用药史、耐药情况以及本地区耐药结核分枝杆菌菌株的流行情况等进行综合制定。
单耐药结核病往往为初始耐药或原发性耐药结核病，使用初治结核病标准化疗方案将仍然有效。但由于此时的初治结核病标准化疗方案存在着治愈率下降或增加复发的可能性，因此，对于单耐药结核病尤其是单耐R，其化疗方案应进行适当调整，以尽量避免可能存在的治疗失败和产生获得性耐药的风险。
多耐药结核病的耐药情况比单耐药结核病要复杂许多，耐药组合形式多样，可分为2种药耐药、3种药耐药和4种药耐药3种基本类型，对于这些患者再采用标准化疗方案治疗会产生更大的风险，应针对各种耐药组合的形式进行相应的药物调整，以确保方案中有4种有效或几乎有效的核心药物。
MDR-TB化学治疗的基本策略：
(1)标准化治疗方案：该方案是指根据某国家或某地区有代表性的耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案，同一国家(地区)或同一类别的所有患者使用同一种治疗方案。
(2)个体化治疗方案：该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的，不同患者的方案不同。
(3)经验性治疗方案：该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家(地区)既往有代表性的耐药监测资料进行确定，并可根据药敏试验结果进行调整，这类治疗方案主要适合于不能进行药敏试验的地区。该基本策略也适用于其他类型耐药结核病。
目前尚缺乏治疗XDR-TB的有效化疗方案，往往以营养支持、缓解症状、改善呼吸功能、控制其他病原体感染等措施为主。对于低代氟喹诺酮类药物耐药而高代敏感以及注射用抗结核药物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的话，可以再尝试从第5组疗效不确切药物中选用2种以上药物组成化疗方案。耐药结核病手术治疗近十余年来随着MDR-TB的增多，需要外科手术治疗的患者人数越来越多，外科手术在耐药结核病尤其是MDR-TB治疗中的地位受到了较大程度的重视。对有手术适应症，心肺功能储备足以承担手术创伤的患者，在充分化疗基础上（至少3个月的强有力化疗）采用手术切除病灶和不断排菌的空洞，对消灭耐药病灶、促进痰菌阴转有积极意义。术后再积极抗结核治疗，可以达到治愈目的。耐药结核病的介入治疗随着支气管镜在临床上广泛应用，用支气管镜作引导，经气道介入治疗已成为耐药结核病特别是MDR-TB的有效治疗方法。近年来，有学者采用经皮肺穿刺注药治疗MDR-TB也取得了较为满意的效果。目前，介入治疗正逐渐成为耐药结核病尤其是MDR-TB可供选择的辅助治疗方法。耐药结核病的其他治疗1、免疫治疗
耐药肺结核患者常常免疫功能低下，尤其是重症患者提高细胞免疫功能，提高吞噬细胞的吞噬能力，对消灭结核分枝杆菌有积极意义。目前研究最为活跃且比较成熟的两类免疫制剂有细胞因子制剂如干扰素-γ(IFN-γ)和白细胞介素-2（IL-2）和母牛分枝杆菌菌苗等。
2、中医药治疗
中医药通过辨证论治，对每个结核病患者进行机体调节来提高其免疫功能，改善患者的全身状况及临床症状，如咯血、咳嗽、饮食、低热、盗汗等，从而达到辅助治疗耐药结核病的作用。
3、营养支持治疗
耐药结核病可导致营养不良，而耐药结核病患者也可因营养不良而使病情进一步恶化。因此，对耐药结核病患者给予营养支持治疗很有必要。如可添加维生素和矿物质成分，对全身情况极差、重度营养不良者可予补充脂肪乳剂、白蛋白等。
总之，耐药结核病的治疗应采取以化学治疗为主的综合性治疗措施，才能取得最佳的疗效。[3-5]
疾病预后
耐药结核病，单耐药和多耐药结核病经过规范、合理、全程的治疗，多数患者可以治愈。耐多药结核病（MDR-TB）患者治愈率相对较低，但在专科医师指导下多可控制疾病的进展或达到病变稳定，广泛耐药结核病(XDR-TB)患者因可选择的药物有限，可能预后不佳。[6]
疾病预防
大部分耐药性结核是可以预防的。预防的关键是早期发现病人，并给予规范化治疗，使病人彻底失去传染性。另外，为减少和预防耐药结核菌的传播，建议耐药结核患者尤其是耐多药结核患者早期应住院治疗。病人也应自觉注意隔离，出门最好带口罩，不到人群集中的公共场所去，不随便对人咳嗽，不随地吐痰等。居民家庭内要保持空气流通和清新，不吸烟、酗酒，适当锻炼，增强体质。对新生儿应接种卡介苗等。
收治耐药结核病的医院需做好对其他患者及医务人员的防护，最好设立专门的病房加强管理，减少或杜绝耐药菌在医院内的传播。做好房间的通风和清洁卫生工作，医护人员做好防护，注意戴好帽子、口罩。
饮食注意
疾病忌口应忌食刺激性食物及动火生痰之物。饮食调养结核病患者应给予高蛋白和热能。结核病的任何症状都会使组织蛋白和热能严重消耗，因此在食物蛋白质和热能的供应上，都要高于正常人，蛋白质每日供给量是1.5～2.0g/kg，以奶类、蛋类、动物内脏、鱼虾、瘦肉、豆制品等食物作为蛋白质的来源。牛奶中含酪蛋白及钙质较丰富，是结核病人较为理想的营养食品。热能供给量以维持病人正常体重为原则，碳水化合物类主食可按食量满足供给，不必加以限制，但脂肪不宜多吃，以免引起消化不良和肥胖。同时多食新鲜蔬菜、水果。      维生素和无机盐对结核病康复促进作用很大。其中维生素A，有增强身体抗病能力的作用；维生素B和C可提高体内各代谢过程，增进食欲，健全肺和血管等组织功能；如有反复咯血的病人，还应增加铁质供应，多吃绿叶蔬菜、水果以及杂粮，可补充多种维生素和矿物质。
对因抗结核药物副作用致药物性肝病患者，指导其应避免进食过高热量的食品， 如煎、炸食物、巧克力等，以防肝脏脂肪变性，妨碍肝细胞的修复。进食量少的病人则给予静脉补充适量白蛋白、氨基酸、葡萄糖和维生素。因结核病是一种慢性传染病，在药治和饮食调治并用的同时，还应注意充分休息及适当的户外活动，注意环境及饮食用具的卫生。
疾病护理
一般护理1．做好消毒、隔离工作：做好耐药和耐多药患者与其他患者、医护人员的隔离工作，告知患者不能随地吐痰，有痰咳于纸内回收焚烧处理，咳嗽、打喷嚏时要用手帕遮住口鼻，以防止耐药、耐多药结核病的传播。因此，要让家属掌握消毒隔离方法，保护易感人群。    
2．正确留取痰标本：以指导临床正确用药。
3．饮食指导：丰富的营养对疾病的恢复起着重要的作用，应鼓励患者进高蛋白、高热量、高维生素的饮食，如牛奶、豆浆、鸡蛋、瘦肉、蔬菜水果等。饮食应当尽量多样化，不吃刺激性强的食物。    
4．休息、活动指导：保持充足的睡眠，进行适宜的活动锻炼。当有咯血时应卧床休息，待症状明显改善后进行活动，活动应根据患者的病情而定。心理护理耐药肺结核患者因活动期具有传染性，常需隔离治疗，易产生焦虑、抑郁、被人嫌弃感及自卑、多疑心理。且治疗疗程长，部分患者疗效不佳，常担心疾病预后、治疗费用等问题。而不良的精神、心理因素又影响疾病的治疗和康复。因此，应根据患者的性格特征进行心理护理，让患者保持乐观、积极的心理，增强战胜疾病的信心。
嘱家庭成员注意患者的心理变化，尽量为患者创造一个温馨、轻松的家庭氛围，与患者一起多了解结核病的防治知识，使其保持积极的生活态度和良好的心理状态。服药护理耐多药结核病的治疗同样应坚持早期、联合、适量、规律、全程的原则，要向患者宣传不规则治疗的危害性及对预后的影响，使患者在今后的治疗中能积极主动地接受治疗、配合治疗、规则治疗、完成治疗。嘱患者及家属切记规范服药和谨遵医嘱，做到按时、按量，不自行增、减量和药物种类，不能漏服。
对年龄偏大或记忆力减退患者，应让家属全面了解所用药物的治疗作用及副作用以做好监督工作。
由于临床患者对结核药物的耐受性和肝、肾功能情况不同以及耐多药结核患者的存在，因此，治疗方案应个体化，要注意观察药物的不良反应，确保合理化疗的完成及提高耐药结核病痰菌阴转率。健康教育1、让患者了解耐药、耐多药结核病的相关知识，只有坚持正确的治疗原则才能达到有效的治疗效果。让患者积极配合，不擅自停药和换药，减少耐药菌的产生，并注意观察药物不良反应。    
2、消毒隔离指导：让患者及家属掌握痰的处理方法和简便易行的消毒隔离措施，养成不随地吐痰的习惯，排菌传染期最好与家人分开居住，并尽量不去公共场所，咳嗽和打喷嚏时用手帕掩住口鼻。     
3、注意休息、增加营养、合理运动，以增加自身抵抗力，促进康复。     
4、做好出院指导。
专家观点
1.因耐药结核病的严峻形势，对所有可疑耐药肺结核患者均应及时行痰结核菌培养及药物敏感试验明确有无耐药。有条件的单位最好对初治患者常规行痰培养及药物敏感试验及早发现原发耐药患者。
2.耐药结核病一经确诊，应到结核病专科医院请专科医生据药物敏感结果及及肝、肾功能等情况酌情制定合理治疗方案。
3.耐药结核病患者用药应规律，坚持满疗程，遵医嘱定期复查评价疗效并监测药物不良反应，争取达到最佳治疗效果。