标题：职业性哮喘
发病原因
职业性致喘物可作为一种危险因素(risk factor)或相关因素(contributing factor)启动并诱发这种呼吸道炎症；其发病率约占哮喘总人数的2%-15%，但某些职业人群中其患病率可达5%-40%。曾有报道，异氰酸酯制造工业中可有3%-5%的人发生哮喘；苯酐(PA)作业者为15%；铀冶炼工为40%；电子工业中接触松香树脂后发生呼吸道过敏者达22%；酶洗涤剂制造业发生哮喘人数为l0%-45%；谷物粉尘作业工人哮喘息病率为2%-40%不等。在哮喘门诊中，约有6%的患者与职业有关。
至今约有200多种职业性致喘物，广泛分布于化工、合成纤维、橡胶、塑料、粘台剂、电子、制药、印刷、纺织、皮革、油漆、颜料、照相、冶炼、农药、家禽饲养、粮食及食品、饮料、木树加工、作物种植、实验研究等工农业及技术部门。上述部门职工均为该病高发人群。
和一般哮喘一样，职业性哮喘的发病率可能受某些因素所影响：①机体特异质(atopy)在发病中占重要地位，特别是对于有机尘致喘物。如实验室动物哮喘，特异质者患病率明显高于非特异质者；而红刺柏哮喘则无这种规律；②长期或间断地接触较高浓度的职业性致喘物特别是化学性致喘物，是易感因素之一。普有人观察甲苯二异氰酸配(TDI)作业中，高剂量接触者，其哮喘、慢性支气管炎及肺功能障碍的患病率，明显高于低剂量接触者。北美红刺拍哮喘的患病率也与接触剂量有效应关系。③吸烟可能也是一种影响发病的重要因素。有人调查四氮苯酐(TCPA)作业人员中，特异性IgE的阳性率在吸烟者中为83%，而不吸烟者为48%，吸烟者加上特异质的阳性率远高于单纯吸烟者或待异质者。与此相反，Chanyeung调查185名红刺柏哮喘中，有70%屈从不吸烟者，仅有5%是近期吸烟者，提示非吸烟者更为敏感。
发病机制
职业性哮喘的发病机制较为复杂，职业性外源物质的侵入是主要的致病因素，根据外源性致喘物的不同，其作用机制也不同，其中主要是变应性机制，但常常有各种机制混合存在。
1．变应性机制 许多职业性哮喘在临床上存在明显的变应性特征，如：①致喘物有抗原或半抗原特性；②接触人群仅有少数人发病，患者多具有特异质或过敏家族史。发病与接触剂量无明显的效应关系，低剂量接触同样可诱发哮喘。如TDI，当环境中浓度为3．88mg/m3(0．5ppm)时，有粘膜刺激作用；而当7．7ug/m3(0．001ppm)时(相当于1/500毒性浓度)即可诱发哮喘。③发病存在较长的潜伏期，从第一次接触到发生哮喘，从数局、数年到20年不等，一般高分子量有机物较长，得救年，化学物较短，多在一年内。④发生哮喘前常存在与过敏有关的前驱症状，如过敏性鼻炎，荨麻疹等。⑤患者的抗原特异性实验室检查指标常常阳性，如抗原支气管激发试验(A-BPT)、抗原皮肤试验(ST)、SIgE、SIgEG4、抗原刺激介质释放试验等，患者体内抗体及介质水平增高的程度往往与气道高反应性(AHR)相平行。⑥病理及支气管肺泡灌洗液(BALF)所见符合变应性哮喘特征，如存在气道腔支气管壁广泛的嗜酸细胞浸润，血管扩张，微血管渗漏，上皮脱落，管腔粘液栓形成等。BALF中存在大量嗜酸细胞、上皮细胞及肥大细胞，主要碱性蛋白(MBP)和白三烯(LT)浓度也有增加等。
细胞介导免疫：职业性抗原物进入人体后，由T淋巴细胞识别抗原，并激活T细胞释放淋巴因子。与哮喘性炎症有关的淋巴因子如：由T辅助细胞(TH1TH2)分泌的白介素-3(IL-3)及颗粒白细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，分别活化、增殖、肥大细胞，中性粒细胞及巨噬细胞。由TH1分泌的IL-2，刺激T细胞及巨噬细胞生长。由TH2分泌的IL-4、IL-5，前者刺激肥大细胞产生IgE，后者则活化、增殖、积聚嗜酸粒细胞，形成嗜酸粒细胞炎症。由此看来在哮喘发病过程中，细胞因子是各种炎症细胞之间的重要信息传递者，并决定炎症反应的类型和持续时间；而调控细胞因子生成与释放的主导，则是辅助性T细胞。目前认为气道中被激活的T细胞在启动、形成过敏性炎症，以及导致哮喘的恶化方面有重要作用，即它直接参与丁哮喘的病理过程。
临床上曾观察到由金属镍、钴等引起的职业性哮喘息者，其T细胞在抗原的共同培育下，可引起淋巴细胞增殖反应，提示存在细胞介导的免疫。有人观察TDI哮喘息者，当其哮喘发作时，其气道粘膜表现有嗜性酸粒细胞数增加．IL-2受体增加。此外，在IL-2的存在下，进一步激活、扩增组织中的T细胞，48h后，发现标本中的T细胞多数为CD8，有44%产生IL-5，仅有6%分泌IL-4。脱离接触TDI 3个月后，发现气道粘膜和的嗜酸性粒细胞数已恢复正常，IL-2刺激并不再促进T细胞生长，这证明了T细胞激活及嗜酸性粒细胞募集作用在职业性哮喘发病中的作用。
抗体介导免疫：职业性致喘物特别是高分子量物质通过IgE介导的免疫机制而致哮喘。抗原物可与IgE联结，产生持异性反应，引起炎症细胞激活，并释放炎症介质，导致气道粘膜及平滑肌的病理性反应。介质的释放是通过活化细胞内磷脂酶A2(PLA2)，并催化花生四烯酸(AA)的合成与释放来完成的。AA经酯氧酶途径形成白三烯系列(LTs：A4、B4、C4、D4)；经环氧酶途径形成前列腺素(PG：D2、F2、E2、I2)及血栓素(TXA2)。由PLA2合成与释放血小板活化因子(PAF)。此外尚可由活化的肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放颗粒伴随介质，如组胺、嗜酸粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子及各种中性蛋白酶等。这些介质除PGE2、PGI2外，均可产生支气管平滑肌收缩、粘膜水肿、粘液分泌增多、炎细胞浸润、上皮脱落等病变。
2．药理机制  某些职业性致喘物具有药理激动剂作用，可刺激呼吸道组织直接释放组胺。如棉、麻尘、谷尘、北美红刺拍、铂复合盐等，均有这种作用。 某些职业性致喘物如TDI可阻断细胞表面的肾上腺素受体的兴奋，使cAMP/cGMP下降，导致炎症介质释放，文气管平滑肌收缩；在这种情况下气道反应往往存在剂量效应关系。
3．粘膜刺激-神经原炎症机制 职业环境中的刺激物如氯气、氨气、二氧化硫、二氧化氮、臭氧等所致哮喘与其对粘膜的刺激腐蚀作用有关。气道粘膜柱状纤毛上皮在刺激气体的作用下，其活动减弱，易于坏死、脱落。上皮之间间隙增宽，神经末梢裸露，对刺激的反应敏感化。粘膜下粘液腺肥大，分泌亢进。炎症细胞如吞噬细胞、肥大细胞、嗜酸粗细胞的激活与积聚，释放炎性介质，持别是嗜酸粒细胞、嗜中性粒细胞可合成与分泌蛋白酶、MBP等，形成支气管平滑肌收缩及局部炎症，支气管上皮剥脱或表面斑状破坏等变化。
神经末梢的敏感化与形成AHR可能有关，近年研究证明，气道的神经支配是十分复杂的，除以往了解的胆磁能及肾上腺素能神经支配外，尚存在非肾上腺素能非胆碱能(NANC)含有强力神经耽的神经纤维分布。这种神经的控制异常与发生哮喘有关、某些职业性致喘物可能会改变这种神经控制。如神经肋A(NKA)、神经肋B(NKB)、P物质(SP)及降钙素基因相关肽(CGRP)等，这些神经肤在引起气道炎症方面起重要作用。吸入刺激物后，所分泌的神经肽能引起咳嗽，粘液分泌、平滑肌收缩、血浆渗出及中性粒细胞粘连聚集，称为神经原炎症。这种炎症与免疫反应之间形成果种联系与调节。此外，神经肽链内断酶(neutral endopeptidase NEP)在正常情况下，可清除、灭活神经肽，限制到达靶细胞表面的神经肽浓度，以起到调节作用。但某些化学致喘物如TDI可抑制NEP活性。由炎症细胞释放的肽酶，也可破坏NEP。因此哮喘息者包括职业性哮喘往往体内NEP水平降低，破坏了正常调节功能，使气道反应性增强。
临床表现
临床表现为接触职业致喘物后出现的发作性胸闷、气短、喘息、哮鸣，常伴有咳嗽、咳痰等。症状的发生与工作环境有密切关系。职业性哮喘在发作时严重程度轻重不一，轻者仅表现一过性的咳喘憋闷，能自行缓解。但严重哮喘发作可能导致一些急性并发症，如：缺氧、肺气肿、气胸、呼吸衰竭或心脏衰竭。
疾病诊断
职业性哮喘的诊断，应包括症状学及病因学两方面。首先，临床上应符合支气管哮喘的诊断，而后再确立职业性病因。
根据我国最新制订的哮喘诊断标准中约主要内容，文气管哮喘应为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽；双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气期为主的哮喘音；症状可经治疗缓解或自行缓解；并排除可引起喘息或呼吸困难的其他疾病后，方可诊断。对症状不典型者，应至少具备下列一项肺功能实验阳性：①若基础FEV1或呼气流量峰值(PEF)20%。③非特异性支气管激发试验(N-BPT)或运动激发试验阳性。
辅助检查
1、肺功能实验：肺功能指标表现可逆性气道阻塞，可用舒喘灵吸入试验来证明。患者哮喘发作时下降的FEV 1 值可由于吸入受体激动剂而增加15%以上。气道高反应性可用乙酰胆碱或组胺激发实验来证实。以上指标均属于哮喘的标志，并非职业性哮喘所特有;但另一方面，如果一个工人换班后缺少气道高反应性，即使有主观症状，也难以判定存在职业性哮喘。 
2、最大呼气流速（PEF）的监测：训练工人使用简易最大呼气流速计，并每天记录，进行连续的、包括工作日及节假日的观察，至少3周，借此可发现职业环境与肺功能障碍之间的关系，并判定可疑职业性变应原。近年来的实践研究证明，PEF检测对于确定职业性哮喘是有用的，其敏感性与特异性分别可达81%～89%及74%～89%。 
3、免疫学试验：主要指抗原特异性免疫指标的异常，包括抗原皮肤试验（A-ST）、特异性IgE、IgG（S-IgE、S-IgG）抗体测定、抗原刺激组胺释放试验、特异性单核细胞衍生组胺释放因子（HRF）测定等，主要用于证实对职业物质的过敏 [16] 。该种检查手段使用方便，特异性及敏感性均较高。S-IgE对铂复合盐、TDIPA、酶洗剂、谷物、木尘等哮喘的阳性率可达50%～100%，并与其他指标如S-IgG4、A-ST等相一致。抗原特异性抗体检查的阳性率不仅取决于机体的免疫状况，也取决于使用抗原的纯度、效价以及测试方法等因素。 
4、抗原特异性支气管激发试验（A-BPT）：目前在确定职业性哮喘的病因诊断方面A-BPT被普遍认为是“金标准”；该试验可在室内或工作环境中进行，第1h设10～15min、第2h每30min观测1次，之后，每1h1次，应观测至少8h。气道对变应原的反应的典型形式为即刻反应、迟发性反应及双向反应。
5、生物标志物的应用：检测支气管哮喘患者痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量，可以作为一种非损伤性的评价气道炎症的方法。对可疑红刺柏诱发的职业性哮喘患者进行支气管激发试验，在试验前和试验中间，测定痰中嗜酸性粒细胞和呼出气中NO的含量;BPT6h和24h后哮喘病人痰中嗜酸性粒细胞明显增多，和FEV 1 的下降相关，但呼气中NO的量和肺功能之间无相关关系。
鉴别诊断
职业性哮喘应注意和工业性支气管炎、心源性哮喘、支气管黏液阻塞等相鉴别。有关职业性哮喘的诊断目前尚无统一标准。首先必须确立哮喘的诊断，然后进一步判断哮喘发作与从事职业的关系，并找出致喘物。主要有以下几点。
1.明确哮喘的诊断 根据哮喘的诊断标准，依据病史、临床表现、症状发作时的体征，结合肺功能测定等实验室检查即可明确诊断。
2.明确哮喘与职业的关系 仔细询问患者的现病史及过去史，一般可获得线索。出现下列情况可怀疑哮喘，如患者既往无哮喘史，在开始新工作或工作中接触了新的材料后出现哮喘；患者工作环境中有致喘物；在同一种环境中工作的同事有类似发作的病例；哮喘发作与工作环境有关，下班或调离工作之后症状缓解。
3.寻找职业性致喘物 通过特异性实验室检查如特异性皮肤试验、血清学试验及特异性支气管激发试验等可帮助查找职业性致喘因素。目前，特异性支气管激发试验被认为是筛查职业性致喘物最有诊断价值的方法。
急救措施
迅速脱离作业现场，对症治疗，如吸氧，给予平喘药物等，必要时给予肾上腺糖皮质激素。
疾病治疗
职业性哮喘诊断一旦确立，应尽速脱离原工作岗位，甚至离开周围有害环境。这既是重要的预防措施，也是根本的治疗措施。实践证明，早期脱离职业性变应原，不但能明显降低气道高反应性，而且使根本治愈约机会也大为增加。据报道，由于病因诊断较迟，约有30%-80%(平均50%)的患者，即使脱离接触，仍可有反复的哮喘发作。
1．肾上腺素能受体激动剂：可与细胞膜上受体结合，激活腺昔酸环化酶．使细胞内ATP转化为cAMP，从而提高后者水平，导致系列生物学效应。如舒张气道平滑肌，增加粘液纤毛清除功能，减少血管通透性，调节肥大细胞及嗜碱粒细胞的介质释放等。常用药物有沙丁胺酵(Salbutamol)、叔丁喘宁(Terbutaline)、异丙空喘宁(Meptin,Procaterol)，包括口服剂及吸入剂等。
2．黄嘌呤类药 可抑制磷酸二酯酶，使cAMP水解减少，维持细胞内cAMP水平，刺激内源性儿茶酚胺释放，增强呼吸肌收缩力，兴奋呼吸中枢，加速气道分泌物的清除作用。常用氨茶城及控释型茶碱。氨茶碱静脉给药的首量为4-6mg/kg。使用本药时，应进行血中茶碱浓度检测，血中有效而安全的浓度为5-15ug/ml，>20ug/ml则出现明显毒性反应。
3．糖皮质激素 最有效的抗炎药，其主要的药理作用是：干扰AA及介质合成，减少微血管渗漏．抑制细胞因子生成与炎症细胞活化，以及加强支气管舒张剂的效用等。根据病情，可酌情使用吸入、口服或注射方法给药。常用的吸入药有倍氯米松。每天用量400-800ug，对严重哮喘息者最大剂量不超过1600ug/天，一般连续规则吸药一周后方出现疗效。在哮喘急性发作时，宜与β2受体激动剂联合使用。此外，本药也可用作预防性治疗，如对季节性哮喘息者，在季节前两周，连续规则用纸则可达到预防发作的目的。对糖皮质激素依赖型患者，
也可使用吸入药，以减少口服剂量的副作用。对较重思者，宜用口服或注射泼尼松、泼尼松龙或地塞米松等。使用原则是：高剂量、短疗程。哮喘一旦被控制，则及时减药或停药．以减少副作用及激素依赖的机会。
4．抗过敏药 包括抗组胺药，如阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、特非那定、去氯羟嗪、氯苯那敏等；可阻断H1-受体而起效。近年，该类换代产品，以无困倦、长效为特点。介质阻断剂如色甘酸钠、酮替芬等，可稳定肥大细胞膜，阻断细胞脱颗粒及介质释放，抑制细胞内磷酸二酯酶，阻止钙离子进入细胞等作用。因此主要用作预防发作及抗炎症药，在缓解期可持续应用。奈多罗米纳(Nedocromil Soctium)，为新型毗喃喹啉抗炎剂，预防气道收缩比色甘酸钠强4-10倍，长期应用，可降低哮喘息者的气道高反应性，改善症状及肺功能。
目前普遍推广定量雾化吸入器(MDI)、碟式或胶囊干粉吸入器，如沙美特罗替卡松、福莫特罗等。
疾病预后
已有较多的观察证明，职业性哮喘息者如果能够早期诊断，早期脱离原工作岗位，一般可有明显的好转或痊愈。但就全部职业性哮喘病例的追踪观察来看，停止接触后，哮喘症状减少。另一方面如果继续接触，则症状肯定可进一步恶化。Malo对3l例职业性哮喘音脱离作业后进行了为时(64+6.3)个月的追踪观察，分别于1、2、5年测试肺功能。全部患者均存在AHR，但当第2次观察时，AHR均有明显改进。
疾病预防
1．虽然大多职业性哮喘与变态反应有关，在低剂量的情况下仍可发病,但降低工作环境中有害物质浓度的预防方法，同样有用，特别是更适于化学性致喘物。由此可减轻气道粘膜刺激性损害，减少气道高反应性的发病率。降低浓度的方法有通风除尘，改变工序，改变产物，替代原料，维修保养，清洁环境，处理废品，加强管理，定期进行环境检测等。
2．如降低浓度有困难，则可采取措施减少接触。有许多减少接触的方法，如封闭隔离操作，佩戴个人防护用具，如防护服、呼吸防护帽等。3．就业前的卫生宣教，控制吸烟，减少呼吸道刺激物接触。就业前体格检查，严格就业禁忌证，有特异质及明显气道疾病者不能进入致敏原岗位。
4 对已经从事致喘物工作岗位的人，应定期的进行体格检查。其内容应包括：呼吸疾病症状学问答调查，必要时应进行肺功能检查(通气功能或高峰呼气流速的长期记录等)。
5．个体一旦发生哮喘，则应及时脱离原岗位，避免再接触。如果已产生过敏性鼻炎，应及时治疗和调离作业。
6．加强职业性过敏性疾病的管理，建立职业性致敏物名单，控制接触人数，进行流行病学前瞻性预防性课题研究等。
疾病护理
1、室内保持空气清新温湿度适宜、不能放鲜花，卧床休息采取舒适的坐位或半坐位、避免活动过多。
2、避免接触已知的过敏原避免烟雾灰尘刺激。
3、季节交替时，注意保暖，平时根据天气变化增减衣服，预防感冒。
4、饮食宜清淡，富于营养，避免进食易引起过敏的刺激性食物，如鱼虾等，可多食蔬菜、水果。
5、脱离有致喘物的工作环境，如出现喉痒、干咳、胸闷、呼吸不畅等哮喘先兆、应及时正确治疗。
6、循序渐进地进行体育锻炼。适当的运动量，可增强体质，增加肺活量，但不能过于剧烈，以免诱发哮喘。[1-2]
并发症
职业性哮喘可并发气胸、纵隔气肿、黏液痰栓塞等是最常见的并发症。反复哮喘未经长期控制治疗，会导致气道结构上的变形，出现不可逆转的气道阻塞，进展成为慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)或肺源性心脏病(肺心病)。慢性持续性哮喘使得患者生活质量严重受损，难以进行正常的工作与生活。
专家观点
职业性哮喘(occupational asthma)是指由于接触职业环境中的致喘物质后引起的哮喘。其发病率与工业发达程度密切相关，另外，其发病率还与致喘物的性质有关。随着工业发展，我国职业性哮喘的发病率也在逐年增加。特异性支气管激发试验是诊断职业性哮喘和筛查职业性致喘物最有诊断价值的方法。避免与致敏原接触是治疗职业性哮喘最重要的措施。相关诊断标准参照 （GBZ57职业性哮喘诊断标准）执行。
职业性哮喘急性发作期应尽速脱离作业现场，对症治疗，如吸氧、给予平喘药、中药等，必要时给予肾上腺糖皮质激素。慢性反复发作者，除给予以上处理外，尚需配合适当的支持治疗。同时应注意临床症状及体征的发生和发展规律，确立症状与职业因素的关系，进行必要的实验室检查，必要时可暂脱离原作业环境，或进行“脱离-恢复”试验，并对症治疗。
职业性哮喘预防措施包括：致喘物质生产过程采用自动化、管道化、密闭化，严防致喘物质外泄，加强工作场所通风，最大限度地降低工作场所致喘物浓度;就业前做严格的体格检查，严格控制职业禁忌证，严禁有特异质及明显气道疾病者从事致喘物工作；定期对就业人员做好劳动保健，一旦发生哮喘，应及时调离工作和治疗；做好在岗培训与宣传工作，树立防护意识。[3-5]