标题：宫颈癌
病因及高危因素
病因宫颈癌是目前唯一一个病因明确的妇科恶性肿瘤，与高危型人乳头瘤病毒（human papillomaviruses, HPV）的持续感染相关。HPV病毒是一种双链DNA病毒，具有球形外壳，直径55nm，主要感染皮肤粘膜上皮，导致不同病变。目前已经鉴定的HPV病毒超过200种，至少30种与生殖道粘膜感染相关。HPV妇女一生中80%可感染HPV，通常在8-10个月内被自然清除，只有少数(5%)妇女呈持续感染状态。根据HPV病毒与宫颈癌的关系分为高危型和低危型，高危型与宫颈癌相关，常见的亚型有：16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、67、68、73、82，宫颈鳞状细胞癌中HPV16型最多见，其次是18、45、31和33型；宫颈腺癌中HPV18和45亚型较常见。低危型与生殖道疣相关，常见的亚型有：6、11、40、42、43、44、53、54、57、61、62、70、72、81、83、CP6108、MM4、MM7、MM9、MM9等。
高危因素与宫颈癌相关的其它高危因素有：1. 性行为：过早开始性生活，多个性伴侣；2. 月经及分娩因素：经期卫生不良，经期延长，早婚，早育，多产等；3. 性传播疾病导致的宫颈炎症对宫颈的长期刺激； 4. 吸烟：摄入尼古丁降低机体的免疫力，影响对HPV感染的清除，导致宫颈癌特别是鳞癌的风险增加； 5. 长期服用口服避孕药：服用口服避孕药8年以上宫颈癌特别是腺癌的风险增加两倍； 6. 免疫缺陷与抑制：HIV感染导致免疫缺陷和器官移植术后长期服用免疫抑制药物导致宫颈癌的发生率升高； 7. 其它病毒感染：疱疹病毒II型（HSV-II）与宫颈癌病因的联系不能排除。
病理宫颈癌中常见的是鳞状上皮细胞癌，20世纪60年代宫颈鳞癌占90%～95%; 其余为腺癌，约占5%～10%。近年来宫颈腺癌的发病率有上升趋势， 20世纪90年代宫颈鳞癌占75%，而腺癌约占25%。
宫颈鳞状细胞癌的好发部位为宫颈阴道部鳞状上皮与宫颈管柱状上皮交界处（鳞-柱交界）。在正常生理情况下，鳞-柱交界随体内雌激素水平变化而上下移动，当雌激素水平高时，柱状上皮向外扩展，占据一部分宫颈阴道部，当雌激素水平低落时，柱状上皮向上移至宫颈管，这一鳞-柱上下移动的区域称为移行带。在移行带形成过程中，其表面被覆的柱状上皮被鳞状上皮所代替。鳞状上皮代替柱状上皮的机制有两种:①鳞状上皮化生（squamous metaplasia）:当鳞柱交界位于宫颈阴道部时，暴露于阴道的柱状上皮受阴道酸性影响，移行带柱状上皮下未分化储备细胞开始增生，并逐渐转化为鳞状上皮，柱状上皮随之脱落，而被复层鳞状细胞所代替。②鳞状上皮化（squamous epithelization）:宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。此时如有某些外来致癌因素刺激，或多次妊娠导致宫颈鳞-柱交界反复移动，以及宫颈裂伤、炎症时，移行带区活跃的未成熟细胞或增生的鳞状上皮可向非典型方向发展形成宫颈上皮内瘤样病变，并继续发展成为镜下早期浸润癌和浸润癌。
（一）宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN） 是一组病变的统称，包括宫颈不典型增生和原位癌，为宫颈浸润癌的癌前期病变。宫颈不典型增生的病理特征是:鳞状上皮细胞分化不良、排列紊乱，细胞核增大深染，有多核、分裂象异常等。根据异常细胞及其侵犯上皮的程度，宫颈不典型增生分为轻、中、重度。轻度不典型增生病变局限在上皮层的下1/3，细胞异型性较轻，排列稍紊乱;中度为异型上皮占据上皮层的下2/3，细胞异型性明显，排列紊乱;重度为异型细胞超过上皮层的下2/3，但部分表层细胞分化尚正常，细胞显著异型，失去极性。宫颈原位癌又称上皮内癌，其上皮全层极性消失，细胞显著异型，核大深染，染色质分布不均，有核分裂象，但病变仍限于上皮层内，未穿透基底膜，无间质浸润。异型细胞还可沿着宫颈腺腔开口进入腺体，代替子宫颈腺体的柱状上皮，但腺体的基底膜不被破坏，这种情况称为宫颈原位癌累及腺体，仍属宫颈原位癌范畴。通常将CIN分为3级，CINⅠ级指轻度不典型增生，CINⅡ级指中度不典型增生，CIN Ⅲ级指重度不典型增生及原位癌。
（二）宫颈浸润癌1.宫颈鳞状细胞癌（1）镜下早期浸润癌:在原位癌的基础上，镜下发现有癌细胞小团似泪滴状，甚至锯齿状穿破基底膜，或进而出现膨胀性质浸润，但浸润深度不超过5mm，宽度不超过7mm，且无癌灶互相融合现象，也无侵犯间质内血管迹象。（2）浸润癌:癌组织侵入间质的深度超过5mm，或在淋巴管、血管中发现癌栓。根据细胞的分化程度又分为角化性大细胞型、非角化性大细胞型和小细胞型，这三型分别相当于分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。2.宫颈腺癌 来源于宫颈管表面和颈管内腺体的柱状上皮，主要有以下两型。（1）粘液腺癌:镜下见腺体结构，腺腔内有乳头状突起，腺上皮增生为多层，细胞低矮，异型性明显，见核分裂象，细胞内含粘液。根据腺体结构形态和细胞异型性程度在组织学上分为高、中、低分化，即分化Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。粘液腺癌中有一种形态学上分化极其良好的腺癌，称为宫颈恶性腺瘤或偏差极小的腺癌。肿瘤细胞貌似良性，其异型性极小。腺体由柱状上皮覆盖，表现为正常宫颈管粘膜腺体，腺体多，大小不一，形态多变。肿瘤侵犯宫颈壁深层，并有间质反应包绕。此癌具有高度浸润的生长过程，患者预后差。（2）鳞腺癌:是储备细胞同时向腺癌和鳞癌方向发展而成，恶性程度高，预后差。 
转移途径
直接蔓延向下侵犯阴道，向上可累及子宫下段及宫体，向两侧扩散到子宫颈旁和阴道旁组织，向前后可侵犯膀胱及直肠。
淋巴转移是子宫颈癌转移的主要途径，淋巴转移率与临床期别有关。最初受累的淋巴结有宫颈旁、闭孔、髂内、髂外淋巴结，称初程淋巴结转移组。继而受累的淋巴结有骶前、骼总、腹主动脉和腹股沟组淋巴结，称次程淋巴结转移组。晚期还可出现左锁骨上淋巴结转移。
血行转移较少见，多发生在晚期。主要转移部位有肺、肝、骨等处。 
临床分期
采用国际妇产科联盟（FIGO2009）最新修订的临床分期。
Ⅰ期癌灶局限于子宫颈（宫体是否受累不予考虑） 
Ⅰa 镜下早期浸润癌，即肉眼未见病变，仅在显微镜可见浸润癌。 
Ⅰa1间质浸润深度<3mm，宽度<7mm。
Ⅰa2间质浸润深度3～5mm，宽度<7mm。 
Ⅰb期临床病变局限在宫颈，肉眼可见浅表的浸润癌，临床前病灶范围超过Ⅰa期。 
Ⅰb1临床可见病灶直径<4cm。 
Ⅰb2临床可见病灶直径≥4cm。
Ⅱ期癌灶超过宫颈，但阴道浸润未达下1/3，宫旁浸润未达盆壁。 
Ⅱa 癌累及阴道为主，无明显宫旁浸润。
Ⅱa1期：肉眼可见病灶最大径线 <4cm。
Ⅱa2期：肉眼可见病灶最大径线≥4cm。
Ⅱb 癌累宫旁及为主，无明显阴道浸润。
Ⅲ期癌灶超越宫颈，阴道浸润已达下1/3，宫旁浸润已达盆壁，有肾盂积水或肾无功能者（非癌所致的肾盂积水或肾无功能者除外）。 
Ⅲa 癌累及阴道为主，已达阴道下1/3。
Ⅲb 癌浸润宫旁为主，已达盆壁，癌瘤与盆壁间无空隙，或有肾盂积水或肾无功能者Ⅳ期 癌扩散超出真骨盆或浸润膀胱或直肠粘膜。
Ⅳ期癌灶超出真骨盆或扩散至邻近器官如浸润膀胱或直肠粘膜。
Ⅳa 癌浸润膀胱和/或直肠粘膜。 
Ⅳb 癌浸润超出真骨盆，有远处转移。
宫颈癌临床分期根据术前盆腔检查确定，即使术中发现与与术前不一致，以术前检查为准，不能改变分期，术后病理结果不能改变分期，淋巴受累不影响分期。
临床表现
症状临床症状的轻重与病情早晚有关，宫颈上皮内瘤变及镜下早期浸润癌一般无症状，多在普查中发现。Ⅰb期和以后各期最早出现的症状主要有阴道出血和阴道排液。1.阴道出血 当癌肿侵及间质内血管时开始出现流血，最早表现为性交后或双合诊检查后少量出血，称接触性出血。以后则可能有经间期或绝经后少量不规则出血。晚期病灶较大时则表现为多量出血，甚至因较大血管被侵蚀而引起致命大出血。一般外生型癌出血较早，血量也多，内生型癌出血较晚。2.阴道排液 最初量不多，呈白色或淡黄色，无臭味。随着癌组织破溃和继发感染，阴道可排出大量米汤样、脓性或脓血性液体，伴恶臭。宫颈粘液性腺癌患者，由于癌灶分泌大量粘液，常诉大量水样或粘液样阴道排液。3.晚期症状 若癌瘤侵犯盆腔结缔组织，压迫膀胱、直肠和坐骨神经以及影响淋巴和静脉回流时，可出现尿频、尿急、肛门坠胀、便秘、下腹痛、坐骨神经痛、下肢肿痛等。癌瘤压迫或侵犯输尿管，可出现肾盂积水、尿毒症。终末期因长期消耗常出现恶液质。
体征原位癌和早期浸润癌，宫颈的外观及质地可无异常，或仅见不同程度的糜烂，触之易出血。宫颈浸润癌常见以下四种类型:1.糜烂型 环绕宫颈外口有较粗糙的颗粒状糜烂区，或有不规则的溃破面，触之易出血。2.外生型 又称菜花型，是最常见的一种。癌组织向外生长，开始呈息肉样或乳头状突起，逐渐形成菜花样新生物，质脆易出血。3.内生型 又称结节型，癌组织向宫颈深部组织浸润生长，使宫颈逐渐增大，质硬，但有时宫颈表面尚光滑或仅有浅表溃疡。4.溃疡型 外生型或内生型进一步发展时，癌组织坏死脱落，可形成凹陷性溃疡。溃疡边缘坚硬，底部凹凸不平。有时整个宫颈为空洞所代替，状如火山口。检查时需注意阴道穹窿是否受累，三合诊了解宫旁有无增厚变硬，直肠是否被侵犯。 
诊断
子宫颈癌在出现典型症状和体征后，一般已为浸润癌，诊断多无困难，活组织病理检查可确诊。早期子宫颈癌往往无症状，体征也不明显，确诊需进行三阶梯诊断。
宫颈细胞学检查第一步，宫颈细胞学检查，即阴道脱落细胞涂片检查 是目前筛选和早期发现宫颈癌的主要方法。该法简便易行，准确率可达95%。必须在宫颈移行带区刮片检查。传统的防癌涂片用巴氏染色，结果分为5级:Ⅰ级正常，Ⅱ级炎症，Ⅲ级可疑癌，Ⅳ级高度可疑癌，Ⅴ级为癌。Ⅱ级又常分为Ⅱa和Ⅱb级，Ⅱa级细胞为炎症变化，Ⅱb级个别细胞有核异质，但又不支持恶性。近年来，利用电脑系统软件对涂片进行自动分析、读片、自动筛查，最后由细胞学专职人员做出最后诊断的电脑细胞扫描（cellular computer tomography，CCT）和薄层液基细胞学（thinprep cytologic test, TCT）等检查，克服了直接人工读片的缺点，降低了漏诊率，提高了准确率。其报告结果采用国际上已广泛应用，我国正逐步推广的TBS（The Bethesda System）分类法，核心内容是采用描述性诊断和引入对标本满意度的评估。2001年TBS系统分类包括；（1）无上皮内病变或恶性病变，包括感染、炎性反应性和修复性改变； （2）异常鳞状细胞；（3）腺上皮细胞异常。
阴道镜检查第二步进行阴道镜检查，对宫颈刮片细胞学可疑或阳性而肉眼未见明显癌灶者，阴道镜可将病变放大6～40倍，在强光源下直接观察宫颈上皮及血管的细微形态变化。阴道镜检查同时进行醋白试验和碘试验，根据检查所见确定活组织检查部位，以提高活检的正确率。（1）醋白试验：3%醋酸涂抹宫颈后，观察宫颈上皮和血管的变化，根据醋白上皮的情况判断活组织检查的部位。（2）碘试验 正常宫颈和阴道鳞状上皮含糖原，可被碘溶液染为棕色，而宫颈管柱状上皮及异常鳞状上皮如宫颈炎、鳞状上皮化生、宫颈癌前病变及宫颈癌均无糖原存在而不着色。本试验对癌无特异性，但在不着色区进行宫颈活组织检查，可提高宫颈癌前病变及宫颈癌的准确率，还可了解癌肿蔓延至穹窿部的范围。常用的碘溶液为希勒（Schiller）或卢戈（Lugol）液。阴道镜下多点活检诊断准确率可达98%左右。但此法既不能代替宫颈刮片细胞学检查或活体组织检查，也无法发现颈管内病变。
宫颈和颈管活组织检查第三步是宫颈和颈管活组织检查 是确诊宫颈癌前病变和宫颈癌的最可靠和不可缺少的方法。一般应在阴道镜指导下，在醋白上皮和碘试验不着色区或肉眼观察到的可疑癌变部位行多点活检，送病理检查。当宫颈刮片细胞学检查可疑或阳性而活检为阴性时，应搔刮宫颈管送检。如宫颈刮片发现腺癌细胞，应行分段诊刮术，以明确腺癌是来自子宫内膜还是宫颈管。当宫颈刮片细胞学多次检查为阳性而活检阴性，或活检为原位癌，或微灶浸润癌不能除外浸润癌时，应行宫颈锥形切除连续病理切片检查。锥切术可以选择LEEP（loop electrosurgical excisional procedure）手术或冷刀锥切。 病理学诊断是宫颈癌诊断的金标准。[1]
鉴别诊断
1.宫颈糜烂和宫颈息肉可出现接触性出血和白带增多，外观上有时与CIN或宫颈癌难以鉴别，应做宫颈刮片或活检进行病理检查。2.子宫粘膜下肌瘤表面如有感染坏死，有时可误诊为宫颈癌。但肌瘤多为圆形，来自宫颈或宫腔，常有蒂，可见正常的宫颈包绕肌瘤。3.其他宫颈一些少见病变如宫颈结核、妊娠期宫颈乳头状瘤、宫颈尖锐湿疣等也易误诊为宫颈癌，需取宫颈活组织检查进行鉴别。 
疾病预防
开展性卫生教育，提倡晚婚、少育，宫颈癌的预防分为三级预防： 
 应用疫苗（一级预防）：对青少年女性及早使用疫苗，预防HPV感染。 
 宫颈筛查（二级预防） ：健全妇女防癌保健网，定期开展宫颈细胞学筛查。
 检查治疗（三级预防）：对发现异常结果的妇女，进一步检查治疗，把病变阻断在癌前期或早期。
HPV疫苗
德国科学家Harald zur Hausen由于发现HPV感染与宫颈癌的相关性获得了2008年诺贝尔医学奖。随着宫颈癌发病原因的明朗化，针对宫颈HPV感染疫苗的研究不断取得新进展，目前HPV疫苗主要包括四价和二价两种。四价疫苗预防高危型HPV16、18和低危型HPV6、11感染。二价疫苗针对高危型HPV16、18两种亚型。HPV的疫苗可以阻断HPV 感染从而避免宫颈癌的发生。美国FDA于2006年将宫颈癌疫苗批准用于临床，主要针对HPV16，18，6，11亚型。推荐的疫苗接种年龄为9～26岁，其中最佳年龄为11～12岁。目前在全世界150多个国家和地区HPV疫苗在临床使用，我国HPV疫苗处于三期临床试验阶段。
疾病治疗
CIN的治疗对CINⅠ级和CINⅡ级，一般采用保守治疗，包括激光、微波、冷冻等治疗。对CINⅢ级，多行全子宫切除术。如患者年轻有生育要求，可行宫颈锥切术。保守性治疗后定期复查。
镜下早期浸润癌的治疗Ⅰa1期行筋膜外全子宫切除术，Ⅰa2期行次广泛子宫切除术。
其他浸润癌的治疗1. 手术治疗 适用于Ⅰb期及Ⅱa期宫颈癌，采用广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结清除术。对Ⅰb期及Ⅱa期，手术与放射治疗疗效相近，选用哪种治疗方法需根据医疗设备和技术条件以及病人的具体情况而定。一般多主张手术治疗，特别是年轻需保留卵巢功能、合并妊娠、盆腔内有炎症以及对放疗较不敏感的腺癌患者。对于年轻需要保留生育功能的Ia2期，Ib1期癌灶<2cm，除外淋巴结转移的患者可以采用广泛性宫颈切除加盆腔淋巴结清扫术。患者过度肥胖、年老体弱以及有心肺等慢性疾病患者为手术禁忌，应考虑放疗。
2. 放射治疗 是治疗宫颈癌的主要方法，适用于Ⅰb期及其以后各期患者，即使对Ⅳ期也能起到姑息作用。常用的方法有腔内照射和腔外照射两种。腔内照射多用后装治疗机，放射源有 137 铯、 192 铱等，主要针对宫颈原发病灶。腔外照射采用 60 钴、直线加速器等，主要针对原发灶以外的转移灶，包括盆腔淋巴结。 
3.放射及手术综合治疗 术前放疗适用于原发灶较大或颈管癌宫颈增粗呈桶状，单纯手术切除有困难者。术后放疗主要适用于手术时发现盆腔淋巴结、宫旁结缔组织有转移及手术切缘有癌细胞者。
4.化学治疗 近10余年来，化疗作为晚期或复发病例的辅助治疗，已取得了一定疗效。术前新辅助化疗适用于Ib2期及IIa2期癌灶大者，或者年轻的IIb期希望手术，保留卵巢功能的患者，缩小病灶后再行手术。术后需辅助治疗以放疗为主，目前也有采取化疗的方法。有效的药物有顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、博来霉素等。多采用以顺铂为主的三联或四联化疗，经静脉或区域性动脉插管给药。 [2-3]
疾病预后
宫颈癌的预后与临床分期、组织学类型、淋巴结转移、治疗方法等有关。据FIGO资料，宫颈癌的五年存活率Ⅰ期为75.7%，Ⅱ期54.6%，Ⅲ期30.6%，Ⅳ期7.2%。患者的死亡原因有肿瘤压迫双侧输尿管引起的尿毒症、癌灶侵犯大血管引起的出血、感染以及恶液质等。[4]