标题：卡托普利片
基本信息
【药品名称】  卡托普利片
通用名：卡托普利片
拼音名：Katuopuli Pian 
英文名：Captopril Tablets 
【书页号】2000年版二部－132 。注：本品含卡托普利(C9H15NO3S) 应为标示量的90.0%～110.0 %。
【性状】本品为白色或类白色片或为糖衣片，糖衣片除去糖衣后显白色或类白色。
【规格】(1) 12.5mg (2) 25mg 。  卡托普利片
【贮藏】 遮光，密封保存。
【主要成份】卡托普利。其化学名称为：1-[（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基]-L-脯氨酸。
【适应症】1、高血压，2、心力衰竭。
【结构式】（参见卡托普利缓释片）。
【分子式】C9H15NO3S
【分子量】217.29
【禁忌】对本品或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者禁用。
鉴别检查
鉴别取本品的细粉适量（相当于卡托普利50mg），加乙醇4ml 振摇使卡托普利溶解，滤过，滤液照卡托普利项下的鉴别(1) 项试验，显相同的反应。检查卡托普利二硫化物 避光操作。精密称取本品的细粉适量（约相当于卡托  卡托普利片普利25mg），置50ml置瓶中，加流动相适量超声处理15分钟，放冷，加流动相稀释至刻度，
摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（8小时内使用）。另取卡托普利对照品，加甲醇制
成每1ml中含0.1mg的溶液（1）；取卡托普利二硫化物对照品，加甲醇制成每1ml中含0.5mg
的溶液（2）;精密量取溶液（1）1ml与溶液（2）3ml，置同一100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液－甲醇－乙腈（70:25:5）用磷酸调节PH至3.0±0.05为流动相；检测波长为215nm；柱温60℃；流速每分钟1.5ml，用外标法进行测定。精密量取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡托普利二硫化物色谱峰的峰高约为满量程的50%；相对保留时间卡托普利约为1.0，卡托普利二硫化物为3.4。精密量取供试品溶液50μl注入液相色谱仪，记录色谱  卡托普利片图。供试品溶液如显与对照品溶液相应的卡托普利二硫化物色谱峰，其含量不得过3.0%。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 
【含量测定】
取本品50片(25mg规格)或100片(12.5mg规格)，糖衣片除去糖衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于卡托普利0.45g ），置250ml 碘瓶中，精密加水100ml ，振摇30分钟，使卡托普利溶解，滤过，精密量取续滤液50ml，照卡托普利项下的方法，自“加稀硫酸10ml”起，依法测定。每1ml碘酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于21.73mg的C9H15NO3S 。
【类别】 同卡托普利。　
临床研究
【药理作用】 本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
【相互作用】
1、 与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。}
2、与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。
3、与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。 
4、与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。
5、与其他降压药合用，降压作用加强；与影响交感神经活性的药物（神经节阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂）以及β阻滞剂合用都会引起降压作用加强，应予警惕。
6、与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。
【药物分析】
方法名称： 卡托普利片—卡托普利的测定—氧化还原滴定法 
应用范围： 本方法采用滴定法测定卡托普利片中卡托普利的含量。
本方法适用于卡托普利片。
方法原理： 供试品研细，置碘瓶中加水溶解后，取续滤液加稀硫酸，再加碘化钾与淀粉指示液，用碘酸钾滴定液滴定至溶液微蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正，根据滴定液使用量，计算卡托普利的含量。
试剂：
1. 碘化钾
2. 碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）
3. 稀硫酸 
4. 淀粉指示液
仪器设备： 
试样制备：
1. 碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）
配制：取基准碘酸钾，在105℃干燥至恒重后，精密称取3.5667g，置1000mL量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
2.稀硫酸 
取硫酸57mL，加水稀释至1000mL。
3.淀粉指示液
取可溶性淀粉0.5g，加水5mL搅匀后，缓缓倾入100mL沸水中，随加随搅拌，继续煮沸2分钟，放冷，倾取上层清液，即得，本液应临用新制。
操作步骤： 取供试品50片（25mg规格）或100片（12.5mg规格），糖衣片除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于卡托普利0.45g），置250mL碘瓶中，精密加水100mL，振摇30分钟，使卡托普利溶解，滤过，精密量取续滤液，加稀硫酸10mL，再加碘化钾1.0g与淀粉指示液2mL，用碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）滴定，至溶液显微蓝色（保持30秒不褪色），并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL碘酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于21.73mg的C9H15NO3S。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.105。
动力学
本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。持续6～12小时。血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。　
药物作用
1、与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。
2、与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。
3、与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。
4、与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。
5、与其他降压药合用，降压作用加强；与引起肾素释出或影响交感活性的药物呈相加作用：与b 阻滞剂呈小于相加的作用。　
用法用量
视病情或个体差异而定。本品宜在医师指导或监护下服用，给药剂量须遵循个体化原则，按疗效而予以调整。
1．成人常用量
（1）高血压，口服一次12.5mg，每日2～3次，按需要1～2周内增至50mg，每日2～3次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。
（2）心力衰竭，开始一次口服12.5mg每日2～3次，必要时逐渐增至50mg，每日2～3次，若需进一步加量，宜观察疗效2周后再考虑；对近期大量服用利尿剂，处于低钠/低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25mg每日3次，以后通过测试逐步增加至常用量。
2．小儿常用量
降压与治疗心力衰竭，均开始按体重0.3mg/kg，每日3次，必要时，每隔8～24小时增加0.3mg/kg，求得最低有效量。
不良反应
1、较常见的有：
①、皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%～10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性；
②、心悸，心动过速，胸痛；
③、咳嗽；
④、味觉迟钝。
2、较少见的有：
①、蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响；
②、眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时；
③、血管性水肿，见于面部及手脚；
④、心率快而不齐；
⑤、面部潮红或苍白。
3、少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3～12周出现，以10～30天最显著，停药后持续2周。　
注意事项
1、胃中食物可使本品吸收减少30%～40%，故宜在餐前1小时服药。
2、本品可使血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现，偶有血清肝脏酶增高；可能增高血钾，与保钾利尿剂合用时尤应注意检查血钾。
3、下列情况慎用本品：
①、自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多；
②、骨髓抑制；
③、脑动脉或冠状动脉供血不足，可因血压降低而缺血加剧；
④、血钾过高；
⑤、肾功能障碍而致血钾增高，白细胞及粒细胞减少，并使本品潴留；
⑥、主动脉瓣狭窄，此时可能使冠状动脉灌注减少；
⑦、严格饮食限制钠盐或进行透析者，此时首剂本品可能发生突然而严重的低血压。
4、用本品期间随访检查：
①、白细胞计数及分类计数，最初3个月每2周一次，此后定期检查，有感染迹象时随即检查；
②、尿蛋白检查每月一次。
5、肾功能差者应采用小剂量或减少给药次数，缓慢递增；若须同时用利尿药，建议用呋塞米而不用噻嗪类，血尿素氮和肌酐增高时，将本品减量或同时停用利尿剂。
6、用本品时蛋白尿若渐增多，暂停本品或减少用量。
7、用本品时若白细胞计数过低，暂停用本品，可以恢复。
8、用本品时出现血管神经水肿，应停用本品，迅速皮下注射1∶1000肾上腺素0.3～0.5ml。
药物过量
逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。
特殊用药
妇乳用药1、本品能通过胎盘。
2、本品可排入乳汁，其浓度约为母体血药浓度的1%，故授乳妇女应用必须权衡利弊。
3、孕妇吸收ACE Ⅰ可影响胎儿发育，甚至引起胎儿死亡，孕妇禁用。　儿童用药曾有报告本品用于婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐，故应用本品仅限于其他降压治疗无效者。　老年患者用药老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减剂量。
增订内容
2010版中国药典修订增订内容
卡托普利片
Ka tuopuli Pian
Captopril Tablets
书页号：2005年版二部－105
[增订] (2) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 
[修订]
【检查】 卡托普利二硫化物 避光操作。精密称取本品的细粉适量（约相当于卡托普利25mg），置50ml置瓶中，加流动相适量超声处理15分钟，放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液（8小时内使用）。另取卡托普利对照品，加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液（1）；取卡托普利二硫化物对照品，加甲醇制成每1ml中含0.5mg的溶液（2）;精密量取溶液（1）1ml与溶液（2）3ml，置同一100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液50μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使卡托普利二硫化物色谱峰的峰高约为满量程的50%；卡托普利与卡托普利二硫化物的分离度不小于4.0。精密量取供试品溶液与对照品溶液各50μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液相应的卡托普利二硫化物色谱峰，按外标法以峰面积计算,其含量不得过3.0%。
溶出度 照溶出度测定法（附录Ⅹ C第二法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经20分钟时（如为糖衣片，经45分钟时），取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液; 另精密称取卡托普利对照品适量,加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液相同浓度的对照品溶液.照含量测定项下的色谱条件, 精密量取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪,依法测定,计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 
【含量测定】 照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。 
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钠溶液－甲醇－乙腈（70:25:5）用磷酸调节pH至3.0±0.05为流动相；检测波长为215nm；柱温40℃。 测定法 取本品20片, 糖衣片除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于卡托普利10mg），置100ml容量瓶中，加流动相适量 ，振摇使卡托普利溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取卡托普利对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
引起咳嗽
卡托普利作为血管转换酶抑制剂，具有良好的抗高血压作用，已广泛用于治疗高血压和心力衰竭，且疗效确切。该药的药品说明书上已经记载有引起咳嗽的不良反应。椐报道，其诱发干咳或剧咳的发生率为0.7%～6%。 目前对卡托普利引起咳嗽的机理有三种解释：
1、它能使缓激肽分解代谢减弱，缓激肽在血液中堆积，从而作用于支气管，通过迷走神经反射致支气管收缩、痉挛，粘膜充血水肿，分泌物增加而出现顽固性咳嗽。
2、这种咳嗽发生于上呼吸道，迷走神经纤维细胞可能起介导作用，也可能与继发咽部刺激性受体的敏感性增加有关。
3、可能影响了某些炎性介质，如组胺、前列腺素类灭活，使这些物质浓度增高而积聚肺内，达到一定程度后便可剌激咳嗽感受器引起咳嗽。
卡托普利引起的咳嗽有如下特点：咳嗽只发生于对这种药敏感的人，不敏感者不会发生，即不是谁吃都发生咳嗽；这种咳嗽与剂量多少无关，小量服用就能发生；有哮喘者服用该药时更容易发生咳嗽，且多误认为哮喘病情加重而被忽略，故服用时宜慎重识别。咳嗽特征起病隐匿，通常服用了几天才出现，因此有延误数月的病例报告，表现为干咳、无痰、夜间加重。医生检查，多数查不出器质性病变，经停药后会很快缓解，但再服用该药，咳嗽仍会复发。这种咳嗽一般不会对病人有什么危害，患有心肺疾病者的咳嗽易与这种咳嗽混淆，故服用卡托普利的病人出现咳嗽与原有咳嗽加重时，均应想到可能是这种药的不良反应，应就诊请医生更换药物。
对于卡托普利引起的咳嗽，立即停药为最佳措施。一般停药后两周内症状会明显减轻或消失，但有的患者服用卡托普利后血压维持在较满意的水平上，虽会出现咳嗽，但不愿意停药怎么办?有关专家将组胺拮抗剂，如异丙嗪(非那根)，用于抗卡托普利引起的咳嗽，取得了较好效果。具体用法是，在不停用卡托普利基础上，于晚间睡前服异丙嗪12.5毫克～25毫克，自己观察1周。有效则在服药第4天起，咳嗽症状逐渐减轻或消失。待咳嗽消失后，继续维持治疗7～10天停药。如果服药1周后咳嗽症状无改善，则说明异丙嗪对抗无效，这时应停用卡托普利，调整抗高血压药物的种类。
目前，卡托普利应用范围在拓宽，临床上治疗肾病综合征、糖尿病性肾病、类风湿性关节炎也都取得一定效果。但该药引起咳嗽的不良反应尚没有方法预测，只能靠服药者观察发现。值得注意的是，血管紧张素转换酶制剂中还有依那普利、苯那普利、培哚普利、西拉普利、雷米普利、福普利等药物，都有引起咳嗽的不良反应，服用者一旦发生咳嗽时，即应请医生调换其他药物进行治疗。 
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是常用的一类抗高血压药,其代表药是卡托普利。但由于许多病人不能耐受其引起的咳嗽,而不得不停用。
有报道铁剂治疗ACEI诱发的咳嗽有效,本文选择病例58例,验证了这一结果。58例高血压患者均符合1999年WHO关于高血压的诊断标准,男24例,女34例,平均年龄51.34岁。在服用卡托普利7～20天内出现干咳,以睡前一时段明显,停用卡托普利1周内干咳消失。其中31例在停用卡托普利前曾积极抗炎止咳治疗均无效。58例再次服用卡托普利的同时加服硫酸亚铁300mg/日,分3次饭后服,10天后判断疗效。18例咳嗽完全消失,29例咳嗽明显减少,无效11例,总有效率81%。其中2例出现上腹不适,但没有停药。
ACEI在治疗高血压、心衰及逆转左室肥厚方面是临床上的常用药物。ACEI诱发咳嗽比例是5%～30%,妇女多见,干咳为主,睡前一时段明显加重。究其原因可能是ACEI诱导一氧化氮合成酶,促使一氧化氮生成增加,增加的一氧化氮刺激了气道黏膜而引起咳嗽。铁剂正是一氧化氮合成酶的抑制剂,从而缓解了干咳。 
另外，复方甘草片和黄连解毒片对卡托普利引起的咳嗽也有治疗作用。