标题：急性间质性肾炎
疾病病因
导致急性间质性肾炎的主要原因有：①药物：抗生素、非甾体类消炎药、止痛剂、抗惊厥药、利尿剂、质子泵抑制剂等其他药物；②感染：细菌、病毒、寄生虫及支原体、衣原体等；③自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、结节病、混合性冷球蛋白血症、ANCA相关性血管炎等；④恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病、轻链沉积病、多发性骨髓瘤；⑤代谢性疾病：糖尿病、高尿酸血症；⑥特发性急性间质性肾炎。
发病机制
免疫因素在急性间质性肾炎的发病中起重要作用。导致人类间质性肾炎的相关靶抗原尚不清楚，目前认为肾小管基底膜（TBM）成分（如糖蛋白3M-1 等）、肾小管分泌的蛋白（如Tamm-Horsfall 蛋白）、肾外抗原可能参与急性间质性肾炎的发病过程。大多数急性间质性肾炎是由于肾外抗原导致的，如药物或某些病原微生物，其具体机制如下：①作为半抗原与TBM 结合，改变肾脏自身蛋白的免疫原性，触发机体免疫反应，常见于药物引起的急性间质性肾炎。②肾外抗原与TBM 具有相似的抗原性，通过分子模拟机制引发针对TBM成分的免疫反应，常见于致病微生物感染引起的急性间质性肾炎。③外来抗原直接种植于肾间质内或与TBM结合。④循环免疫复合物在肾间质的沉积，常见于自身免疫性疾病和感染引起的急性间质性肾炎。细胞免疫和体液免疫均参与急性间质性肾炎的发病过程。急性间质性肾炎患者肾活检病理显示肾脏间质浸润细胞多为T 细胞，有时甚至可形成肉芽肿样结构；南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所对药物相关性急性间质性肾炎和IgA肾病伴间质小管损伤患者肾间质和肾小管上皮细胞B7-1 和B7-2 的分布进行了观察，结果表明，药物性间质性肾炎患者肾间质中CD4+、CD8+细胞显著增加，且CD4+细胞的增加程度明显高于IgA 肾病患者。药物性间质性肾炎患者间质中表达协同刺激因子B7-1 和B7-2 的细胞数量不仅明显高于正常人，也比伴严重小管间质损伤的IgA 肾病患者明显增加（P <0.05），药物性间质性肾炎肾小管上皮细胞B7-1 的表达显著高于正常人，这些现象均说明细胞免疫起主要作用。另一方面，少数药物[ 如甲氧西林（新青霉素I)] 导致的急性间质性肾炎患者血循环中可检测到抗TBM抗体，免疫荧光可见IgG 呈线样沉积于TBM，抗体介导的免疫反应可能在该类患者的发病中起一定作用。[1-2]
临床表现
急性间质性肾炎发病率在肾活检中占2% ～3%，并且以每1% ～4% 的速度递增。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所对于1万余例肾活检病理资料的分析表明，小管间质性疾病占3.2%，其中急性间质性肾炎占小管间质性疾病的34.3%。所有以急性肾功能衰竭起病的患者中，急性间质性肾炎占29.5%。急性间质性肾炎可以发生在任何年龄，但多见于老年人，儿童相对少见，国外研究报道平均起病年龄65岁。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所对283 例年龄≥60 岁患者研究显示，急性间质性肾炎是老年人急性肾功能不全最主要原因，占39%。Baker 等对128 例急性间质性肾炎患者的研究表明，药物相关占71.1%，感染相关占15.6%，结节病相关占0.8%，肾小管间质性肾炎- 眼色素膜炎综合征占4.7%，7.8% 的患者病因不明。
急性间质性肾炎因其病因不同，临床表现各异，无特异性。主要突出表现为少尿性或非少尿性急性肾功能不全，可伴有疲乏无力、发热及关节痛等非特异性表现。肾小管功能损失可出现低比重及低渗透压尿、肾小管性蛋白尿及水、电解质和酸碱平衡紊乱，部分患者表现为Fanconi综合征。
药物相关的急性间质性肾炎常有较为典型的病程：在使用致病药物数日或数周后出现出现肾功能损伤，尿量可减少或无变化，尿检异常，部分伴有肉眼血尿、无菌性性白细胞尿、腰痛，一般无高血压和水肿，常伴有全身过敏症状如发热、皮疹、嗜酸细胞增多三联征，多数患者伴有恶心、呕吐等消化道症状。不同药物导致的急性间质性肾炎临床表现不完全一样。一些患者即使原先对某种药物耐受，再次使用该药物亦可出现急性间质性肾炎。非甾体抗炎药所致的急性间质性肾炎可出现大量蛋白尿。
感染相关性急性间质肾炎患者多伴有感染的征象，如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐甚至败血症表现，甚至可伴有其他器官系统症状，如肺炎、心肌炎、肝损害等。其中急性肾盂肾炎并发肾实质感染最为常见。大多数肾实质感染继发于尿道及膀胱的细菌感染，其临床表现多样，从轻度不适到脓毒症症状均可出现：多急骤起病，常有畏寒、高热，肋脊角压痛，尿路刺激症状等表现。不典型病例表现为乏力、腰痛、体重减轻、反复发作的膀胱炎（排尿困难、尿频，尿急、耻骨弓上疼痛）等。约1/3 的老年患者可没有发热，20% 的老年患者以消化道症状或肺部症状为主要表现。尿液检查可见白细胞尿、脓尿和菌尿，尿培养阳性。
对于男性而言，前列腺炎和前列腺肥大导致的尿路梗阻是其重要原因。血源性感染所致的急性间质性肾炎好发于老年人、糖尿病患者及长期服用免疫抑制剂或NSAIDs的患者。
特发性急性间质性肾炎多见于青年女性，临床表现为乏力、发热、皮疹、肌肉疼痛、眼葡萄膜炎，部分患者伴淋巴结肿大，尿检示轻至中度的蛋白尿，肾小管损伤明显，非少尿性肾功能不全。约1/3 的患者可合并眼部症状，眼部症状可在肾脏病出现之前数周、同时
或之后数月内出现。80% 主要局限于前色素膜，但也有后色素膜受累的报道。临床可没有症状，但也可出现眼痛、畏光、流泪、视力损害等表现。体检可发现睫状充血或混合性充血、房水浑浊、出现角膜后沉积物及虹膜粘连。20% 的患者可出现虹膜后粘连、眼内压改变等并发症。实验室检查可有贫血、嗜酸细胞增多、血沉快、CRP及球蛋白升高。该型激素治疗效果明显。
其他临床表现系统性疾病所致的急性间质性肾炎可同时出现该系统疾病所特有的临床表现，如系统性红斑狼疮患者可有面部红斑、关节痛、光过敏、脱发、频发口腔溃疡等，干燥综合征可出现口干、眼干、多发龋齿等。[3-5]
辅助检查
实验室检查主要为尿沉渣异常和肾功能下降。典型的急性间质性肾炎尿检特点为含嗜酸细胞的白细胞尿、镜下血尿、小至中等量蛋白尿（尿蛋白多小于1g/d，很少超过2g/d）；外周血嗜酸细胞比例升高，可伴IgE升高，可伴酸碱、电解质紊乱。肾小管功能异常根据累及小管的部位及程度不同而表现不同，可有肾性糖尿、肾小管酸中毒、低渗尿、Fanconi综合征等。感染者可找到相应病原学依据，特发性间质性肾炎可有贫血、嗜酸细胞增多、血沉快、CRP及球蛋白升高。影像学检查B超可显示肾脏呈正常大小或体积增大，皮质回声增强，但这些表现并非急性间质性肾炎所独有，因此B超对急性间质性肾炎的诊断并非特异性。病理学检查为急性间质性肾炎诊断的金标准。除感染相关性急性间质性肾炎外，其他类型均应积极行肾穿刺，以区别肾间质浸润细胞的类型及纤维化程度，从而有助于治疗方案的制定后预后的判断。
急性间质性肾炎病理的特征性表现是间质炎性细胞浸润，可伴有局灶分布的肾小管上皮细胞损伤、间质水肿及纤维化。急性间质性肾炎患者肾小球及血管病变大多轻微。
急性间质性肾炎肾小管间质病变突出表现为间质弥漫炎细胞浸润伴间质水肿。药物所致急性间质性肾炎浸润细胞常呈片状分布，病初主要位于皮髓交界处，在严重的急性间质性肾炎可见浸润细胞弥漫分布。浸润细胞主要为T 细胞、单核细胞、巨噬细胞；可伴有浆细胞、嗜酸细胞及中性粒细胞。一些特殊病例中，在间质或破坏的小管周围可见肉芽肿样病变。
不同原因导致的急性间质性肾炎浸润细胞的种类有所差别，β- 内酰胺类抗生素相关急性间质性肾炎以CD4+细胞为主；西咪替丁及NSAIDs 患者中CD8+细胞多于CD4+细胞。超过50%的患者肾组织内巨噬细胞为CD14+细胞，肉芽肿以CD4+细胞及巨噬细胞为主。
药物过敏性间质肾炎伴较多嗜酸细胞浸润，还可见嗜酸细胞性小管炎。感染相关性急性间质肾炎间质较多中性粒细胞浸润，此时小管炎的浸润细胞多为中性粒细胞。
诊断
出现不明原因的急性肾功能不全时要考虑急性间质性肾炎可能。感染或药物应用史、临床表现、一些实验室及影像学检查有助于诊断，但肾脏病理仍然是诊断急性间质性肾炎的金标准。
鉴别诊断
主要与急性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、其他原因的急性肾衰竭相鉴别。相应疾病的特殊临床表现、实验室检查、影像学检查有助于提供诊断线索，但鉴别困难时应及时考虑肾活检。
疾病治疗
病因治疗1.药物引起的急性间质性肾炎  药物引起的急性间质性肾炎的病因治疗包括两个方面：去除诱发因素及合理使用糖皮质激素。（1）去除病因：立即停用有关药物。（2）糖皮质激素：激素在药物导致急性间质性肾炎患者中能促进肾功能恢复，预防或减轻肾脏结构和功能进一步受损，但目前其应用指征及疗效报道仍有争议。小样本的回顾性分析表明应用激素能加速肾功能的恢复。对于那些在停用致敏药物1 周后，肾功能仍不能恢复的患者，应用激素能使肾功能迅速得到改善 。目前建议在以下情况下短期应用激素治疗：①明确诊断为药物引起的急性间质性肾炎，停用致敏药物 1 周后，肾功能仍不能恢复者；②起病时即依赖血液透析、肾功能损害持续 2 ～ 3 周；③肾活检见间质水肿，弥漫炎细胞浸润尤其是伴大量嗜酸细胞浸润的患者。一般而言，泼尼松起始剂量为 1 mg/kg，在 1 个月内逐渐减量并停药。重症患者可使用甲泼尼龙0.5 g/d冲击治疗2～4 d后，以口服泼尼松维持。
2. 感染导致的急性间质性肾炎   治疗原则主要是积极控制感染和处理肾功能不全等并发症。多数患者在抗感染治疗后，肾间质炎性病变可消散。
3. 特发性急性间质性肾炎系免疫反应所致，故多数情况下激素治疗有效，治疗后肾功能可在 1～2 个月内完全恢复正常，遗留肾功能不全的比例在10% 左右。但如激素减量过快，易复发。
4. 系统性疾病导致急性间质性肾炎  大剂量激素能迅速改善自身免疫疾病相关的急性质性肾炎患者肾功能，但多需长期维持，以避免复发。
5. 肿瘤导致的急性间质性肾炎 需要积极治疗原发病。原发肿瘤的成功治疗、化或放疗可使这些患者的肾脏损害得到缓解。支持治疗1. 一般治疗  观察尿量、体重和血压的变化，保持容量平衡；积极纠正水、电解质紊乱；维持酸碱平衡；加强营养支持；避免感染。
2.  血液透析治疗血液透析治疗  血液透析治疗急性肾功能衰竭的目的是：①清除体内过多的水分及毒素；②维持酸碱平衡；③为临床用药及营养治疗创造条件；④避免出现多器官功能障碍综合征等并发症。需要指的是，血液净化强调早期进行，尤其是对于病情复杂，合并多器官功能衰竭和少尿型急性肾功能衰竭的患者更应尽早进行。对于这类患者应根据临床病情决定血液净化的治疗时机而并非检查指标是否达到尿毒症水平。前瞻随机、多中心的临床研究表明，开始透析时的尿素氮水平越高，患者死亡的风险越高。在选择血液净化方式时，应根据患者病情进行选择，并依据具体情况选择不同的透析剂量、透析器和抗凝剂。连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）是指所有连续、慢地清除溶质、水分、致介质和毒素，调节内环境，对器官功能起保护和持作用的各种血
液净化技术。CBP 血流动力学稳定，持续有效纠正氮质血症和水电解质紊乱；有效清除循环中存在的毒素或中分子物质；纠正免疫细胞和内皮细胞功能障碍，重建机体免疫内稳态；为营养支持及液体治疗提供条件；摆脱病理状态某些内环境的干扰，促进肾小管功能的恢复；在保证重要脏器功能的同时，为积极治疗原发病争取时间.其中连续性静脉静脉血液滤过和连续性高容量血液滤过是治疗急性肾功能衰竭最常用的治疗模式。
3.  促进肾小管上皮细胞再生 冬虫夏草（cordyceps sinensis，简称虫草）可通过以下机制促进肾小管上皮细胞再生和修复，防治肾毒性药物所致的急性肾损伤。近年的研究显示 EPO 在治疗急性肾功能衰竭中有重要作用。1999 年，Westenfelder 等 报道近端肾小管上皮细胞表达有功能的 EPO 受体，随后的体外及体内研究均表明，肾小球、系膜区及肾小管上皮细胞表面表达 EPO 及 EPO 受体。EPO 能够减少肾小管上皮细胞凋亡，促进肾小管上皮细胞再生；能维持血管内皮的完整性，直接刺激内皮细胞有丝分裂与血管形成，减轻急性肾功能衰竭肾损伤，促进肾脏损伤修复。因此，EPO 可作为急性肾功能不全的新型保护剂应用于临床，但应用中应采用何种剂量，尚需要进一步探索。
疾病预后
多数药物相关急性间质性肾炎预后良好，在去除诱因后肾功能损伤能完全恢复。甲氧西林导致的急性间质性肾炎中，90% 的氮质血症患者肾功能完全恢复。血尿、白细胞尿及肾外症状通常在 2 周内完全消失，而肾功能的恢复通常需要 1.5 个月。其他药物导致的急性间质性肾炎预后较甲氧西林差，约 40% 的患者肾功能延迟恢复。影响急性间质性肾炎预后的因素有以下几点：①既往有基础慢性肾脏病的患者，预后差；②起病年龄大，尤其是伴有高血压，糖尿病者预后不佳；③肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小管坏死者，预后差；④肾间质炎细胞弥漫浸润者预后差；⑤起病时血清肌酐水平同预后并没有相关性，但肾功能衰竭持续时间长者，预后不佳；⑥肾间质纤维化重的患者，预后差。上述情况可遗留不同程度的肾功能损害。特发性间质性肾炎在儿童大多预后良好，无论是否使用激素治疗，血清肌酐一般在几周内恢复至正常范围。对成人而言，肾脏预后较儿童差，激素可预防肾脏慢性化病变。眼色素膜炎对局部激素治疗有效。但停用激素或激素减量后肾脏病及眼色素膜炎均容易复发。
肿瘤相关性急性间质性肾炎的预后一方面取决于基础肿瘤的恶性程度及肾损害的严重程度，另一方面也取决于早期诊断和积极的干预治疗。