标题：海洋生物毒素
概论
简述在海洋生物中，存在一类高活性的特殊代谢成分，即海洋生物毒素。海洋生物毒素资源丰富，种类多，分布广，据估  海洋生物毒素计有1000多种，其中已确定结构的有几十种。海洋生物毒素是海洋天然产物的重要组成部分，亦是海洋生物活性物质中研究进展最迅速的领域。[1]
一些海洋毒素(marine toxins)是海洋生物的防御物质，由于释放后很快被海水稀释，为了达到防御的作用，其活性往往超强。如河鲀毒素(tetrodotoxin，TTX)最初是在1909年因研究河豚鱼卵的神经毒性成分而发现的，但直到1964年才确定其结构是一种复杂的笼形原酸酯类生物碱。[2-3]
毒素分类海洋生物毒素主要由藻类或浮游植物产生，可根据化学结构将海洋生物毒素大致分为多肽类毒素、聚醚类毒素、生物碱类毒素等三大类。也可以根据毒性作用机制分为腹泻性贝毒(DSP)、麻痹性贝毒(PSP)、神经性贝毒(NSP)和记忆缺损性贝毒(ASP)四类。海洋生物毒素可以在滤食性的软体贝壳类动物的组织内蓄积。[4-5]
毒素作用机理海洋微生物产生的毒素，除一些和陆地微生物毒素相同的作用机理外，其独特之处在于它们专一性地作用于离子通道。由甲藻产生的聚醚类毒素的代表——西加鱼毒素是电压依赖性Na+通道的激动剂，可增加细胞膜对Na+的通透性，产生强去极化，致使神经肌肉兴奋性传导发生改变。而另一类由海洋细菌和放线菌产生的毒素——河鲀毒素则是Na+通道的阻滞剂，结合在Na+通道外边，从而阻塞Na+的通过。一些细菌和藻类产生的石房蛤毒素也属Na+通道的阻滞剂，引起神经肌肉信号传导故障，导致麻痹性中毒。此外蓝细菌产生的一些肽类毒素也可使Na+通道失活，是作用强烈的神经毒素。另有一些毒素是作用于Ca2+通道，也有阻滞和激动两种作用。[6-8]
多肽类毒素
海洋多肽类毒素是海洋生物毒素中毒性最强的毒素，它特异地作用于离子通道或分子受体的亚型，从而具有特定的生理活性，包括河鲀毒素和芋螺毒素。[9]
河鲀毒素简介
河鲀毒素(Tetrodotoxin，TTX，由于历史原因经常错写为河豚毒素)是从河豚鱼中分离出来的一种电压敏感的Na+通道外口的特异性阻滞剂，对神经、肌肉、浦金野氏纤维等兴奋细胞膜的Na+通道均具有高度专一性，TTX最初用于治疗麻风患者的神经痛，是一种较强的镇痛剂，作用较缓且持久，曾代替吗啡、杜冷丁等治疗神经痛，且无成瘾性，它比常用麻醉药强万倍以上。河鲀毒素是一类高值的生物活性物质，高纯度的河鲀毒素，国际市场的价格为每克几十万美元。作为“分子探针”，TTX因其高选择性和高亲合性地阻断神经兴奋膜上Na+通道而成为鉴定、分离和研究Na+通道的重要工具药。已发现的河豚鱼毒素有七种天然衍生化物，它们因其致死率、对细胞过敏膜钠通道特殊阻断功能而成为最重要的海洋毒素之一。  河豚毒素分子结构[10]TTX是迄今为止在自然界中发现的最为奇特的小分子天然产物之一，不仅结构新颖而且性质独特，在有机溶剂和水中都不溶解，仅溶于醋酸等酸性溶剂，并且在碱性和强酸性溶剂中不稳定；在溶液中以两种平衡体的形式存在等。TTX毒性极大，其LD50为8.7μg/kg，是氰化物的1000倍；局部麻醉作用是普鲁卡因(procaine)的4000倍，可用作某些癌症后期的缓解药。然而更有意义的是TTX的作用机制与陆地发现的毒素不同，其在极低的浓度就能选择性地抑制Na+通过神经细胞膜，但却允许K+通过，是神经生物学和药理学研究极为有用的工具药。[11]
河鲀毒素的临床应用
河鲀毒素是一种毒性很强的海洋神经毒素，近年来发现它具有很好的镇痛作用和明显的抗心律失常活性。TTX对神经细胞的钠通道有着高度的阻滞作用，可阻断神经冲动的传导，因此能产生明显的局部麻醉作用。[12]TTX相对与盐酸普鲁卡因具有作用时间长的特点，TTX对粘膜的穿透力弱，没有表面麻醉作用。但由于河鲀毒素的毒性较大，且其药物动力学情况知之不多，使得其不能广泛使用。[13]
芋螺毒素芋螺毒素(Conotoxin CTX)是一类由10~30余个氨基酸残基组成的小肽，含两对或三对二硫键，是迄今发现的最小核酸编码的动物神经肽毒素。按其作用部位分为α、ω、μ、δ等亚型，每种亚型仍可细分。α-CTX作用于神经突触后乙酰胆碱受体(AchR)，起阻断作用；ω-CTX专一阻断神经末梢突触前电压敏感型Ca2+通道；μ-CTX在活化相起作用，专一抑制电压敏感型Na+通道，δ-CTX专一作用于电压敏感型Na+通道，在非活化相起作用，延长动作电位持续时间。芋螺毒素结合在神经和肌肉的受体上，具有“高亲和力、高度专一”特点，是神经科学十分有效的探针。临床上用作特异诊断试剂，作为镇痛药具有疗效确切、不成瘾特点。[14]  芋螺毒素分子结构[15]
聚醚类毒素
简介日本学者目前在此领域的研究居领先地位，该类化合物的结构特点：具有很高的杂原子对碳原子的比例；结构特殊、新颖，相对分子质量大；活性强、剧毒；广谱药效、作用机制独特，多数对神经系统或心血管系统具有高特异性作用等。常见的有聚醚梯、线性聚醚、大环内酯聚醚和聚醚三萜等，其中以聚醚梯和线性聚醚因结构巨大、毒性强而著名。聚醚梯类毒素目前已发现有100余种。线性聚醚以岩沙海葵毒素(palytoxin)和西加毒素为代表，它们的毒性机制和陆地上的毒素不同。对这类物质的研究为化学、生命科学提供了一些从陆源天然产物中难以得到的信息。聚醚类毒素有望在研制新型心血管药和抗肿瘤药中发挥重要作用。[16]
岩沙海葵毒素岩沙海葵毒素是从岸沙海葵Palvthora toxicus以及P·vestitus、P·mamillosa和P·caribaeorum中分离得到的毒性成分，是另一类型的复杂长链聚醚类化合物，分子中同样含有高度氧化的碳链，但多数羟基呈游离状态，仅部分羟基形成醚环，属于水溶性聚醚。PTX的毒性极为强烈(LD50为0.15μg/kg，化合物。例如从海葵提取的海葵毒素ATX-2，是一种有47个氨基酸的多肽，分子量为4770。它能选择性地作用于细胞膜的“钠通道”，能增加心肌收缩的力量，延长电冲动在肌肉中传递的时间。它还是一种研究心肌和神经膜兴奋现象的有效工具。海葵毒素主要有AP-A和AP-B两种，AP-A特异结合在心脏Na+通道上，AP-B对心脏和骨骼肌的Na+通道均能紧密结合，它们都有显著的强心作用。[17-18]
西加毒素西加毒素(Ciguatoxin，GTX) 的名字来源于西加鱼类，是20 世纪60 年代由夏威夷大学教授Scgeuer 首次从毒鱼中发现的。该毒素曾从400 多种鱼中分离得到过，但其真正来源是由一种双鞭藻岗比毒甲藻( Gambierdiscus toxicus) 产生的。是一种脂溶性高醚类物质，毒性非常强，比河鲀毒素强100倍。[19]目前已发现3 类GTX，即太平洋GTX( Pacific ciguatoxin) 、加勒比海GTX(Caribbean ciguatoxin) 和印度GTX ( Indian ciguatoxin) 。GTX 是电压依赖性Na+通道的新型激动剂，与钠通道受体靶部位VI 结合，能增加可兴奋细胞膜对Na+的通透性，产生强去极化，致使神经肌肉兴奋性传导发生改变，从而引起一系列药理学和毒理学作用。[20]
生物碱类毒素
生物碱是一类含氮的有机化合物，海洋生物碱类毒素主要来源于天然海洋生物次级代谢成分，是一类含有胺型氮功能基和复杂的碳骨架环系结构的具有重要生物活性的碱性有机物． 其结构新颖独特，生物活性广泛，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心脑血管疾病、抗老年性痴呆和抗骨质疏松症等，因此，它们很有可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物的先导化合物，有良好的药用前景。[21]
石房蛤毒素此类化合物是由石房蛤Saxidomus giganteus滤食甲藻Alexandriumsp·和蓝藻Gymnodiniumsp·后在  石房蛤毒素分子结构[22]体内蓄积的毒素，因中毒后会产生麻痹性中毒反应，又称麻痹性贝毒(paralytic shellfish poisons)。[23]目前该类化合物约有28个，主要分为石房蛤毒素(saxitoxin，STX)和新石房蛤毒素(neo-saxitoxin，neo-STX)两大类型。STX的LD50为10μg/kg，是海洋生物中毒性最强烈的麻痹性毒素之一。
刺尾鱼毒素引人注目的另一个海洋毒素是刺尾鱼毒素(maito-toxin，MTX)，其分子式为C164H256O68S2Na2，相对分子质量高达3 422，极为强烈(LD50=0.05μg/kg)，是非蛋白毒素中毒性最强的物质，其毒性比河鲀毒素强近200倍，为岩沙海葵毒素(palytoxin)9倍，1mg MTX可以致100万只小鼠于死地。[24]  刺尾鱼毒素分子结构[25]
海洋毒素结构鉴定
代表海洋毒素结构鉴定代表着现代鉴定技术在天然产物化学结构研究中的最高应用水平。传统生物毒素的检测法是动物试验，如小鼠生物试验法( MBA )，大鼠生物法( RBA)，有的方法已使用了50 多年，多数MBA 法是美国官方分析化学师协会( AOAC) 指定的检测方法。[2]
检测MBA 法的原理是将待检样品的提取液直接给小鼠腹腔内注射，观察临床症状和记录死亡时间。MBA法建立于1937年，是AOAC和欧盟指令91/492/EEC指定的检测方法，检测限值近似40μg STXeq /100 g贝壳组织，是目前最高残留限量( MRL) 的50%。[9]