标题：多发性骨髓瘤病肾病
概述
多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病(myeloma cast nephropathy,MCN)。临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。
多发性骨髓瘤(multipie myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞瘤(plasmacytoma)。病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓及骨质引起骨骼破坏，血液出现单克隆免疫球蛋白尿内出现Bence-Jones蛋白(BJP，凝溶蛋白)和κ型、λ型免疫球蛋白轻链。在临床上表现为骨痛、病理性骨折贫血、出血、肾功能损害及反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓瘤肾病。
病因
MM病因尚未完全阐明。动物实验与临床观察表明可能与遗传因素、病毒感染电离辐射、慢性抗原刺激等因素有关。近年研究发现，C-myc基因重组，部分有高水平的H-ras基因蛋白产物淋巴因子特别是白介素-6分泌的调节异常，与MM发病有关。
MM引起肾损害的相关因素有：
1.大量轻链蛋白引起肾小管损害  骨髓瘤细胞产生大量异常单克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白轻链因分子量大，能从肾小球滤过，大量进入肾小管，远远超过肾小管最大重吸收率，过多的轻链蛋白从尿中排出，称为溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是肾小管内存在大量轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起肾小管内管型阻塞，另外也可引起肾小管的损害。
2.高钙性肾病  骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分泌大量破骨细胞活化因子，其刺激破骨细胞，产生局限性骨质溶解，使钙进入血液增多此外，骨髓瘤病灶病变部位有成骨细胞活化受抑上述因素都可导致高钙血症高尿钙，引起肾组织和肾功能损害。高血钙和高尿钙促进钙盐在肾小管、间质沉着，引起肾钙沉积病。广泛的钙质沉积，导致肾浓缩功能减退。高浓度钙盐在肾小管内与BJP聚合成管型或形成结石，进一步损伤肾小管功能。因此，高钙血症和轻链蛋白被认为是MMN的主要发病因素。
3.尿酸性肾病  MM病人由于瘤细胞的破坏，或行化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多出现继发性高尿酸血症长期高尿酸血症，在低氧低pH状态的肾髓质易使尿酸沉积使小管间质受到损害。此外尿酸盐结晶不但损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾内梗阻发生梗阻性肾病。
4.瘤细胞浸润  骨髓是产生浆细胞的主要器官，故MM原发病变主要在骨髓除骨髓外，淋巴结、脾脏、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴组织同样也可产生浆细胞成为原发病灶。除原发病变部位外，瘤细胞也可广泛浸润其他组织器官，肾、肺、消化道心、甲状腺、睾丸卵巢、子宫、肾上腺、皮下组织也可受累。瘤细胞浸润肾实质，可使肾组织受到破坏。一般认为瘤细胞直接浸润肾组织者较少见一旦受累肾体积明显增大。
5.肾淀粉样变  MM时单克隆免疫球蛋白轻链与多糖的复合物沉积于组织器官，造成淀粉样变性，引起相应的临床表现，如舌肥大、肝脾大、心脏扩大外周神经病、肾功能损害等其可致肾淀粉样变，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜肾小管基底膜及间质，最后导致肾功能衰竭。
6.高黏滞血症  骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白使血黏滞度增加，造成肾脏血流动力学和微循环障碍
7.冷球蛋白血症  异常免疫球蛋白具有冷沉淀特点，易聚集在肾小球毛细血管内，导致肾损害。
8.尿路感染  MM病人全身抵抗力低下，易伴发尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷，骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，使其介导的正常免疫球蛋白合成受抑；二是骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血循坏中粒细胞对细菌的吞噬作用和调理作用此外，导致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸盐结晶阻塞肾小管，尿路结石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
症状
MM能侵犯全身各组织，临床表现为多系统和多样化但主要以贫血、骨骼损害和肾脏病变为主，从肾脏病学角度，可将其临床表现归为肾外表现和肾脏表现两大类。
1.肾外表现
(1)血液系统：早期主要表现为贫血，许多病人以贫血为首发症状。多属正细胞、正色素型，贫血随病情加重而逐渐明显。这是由于骨髓瘤细胞浸润，破坏红骨髓所致，可伴有轻度溶血或红细胞寿命缩短。血涂片上可见红细胞呈钱串状。骨髓检查，浆细胞异常增生超过10%(原、幼浆细胞常见)。后期常有全血细胞减少，少数病人在血液中出现大量骨髓瘤细胞，如果超过2×109/L者称为浆细胞性白血病。
临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向以鼻出血及齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，M蛋白包裹血小板表面M蛋白通过免疫作用与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ及Ⅷ相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。
部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多聚体产生高黏滞血症致使血管内血流缓慢，造成组织淤血缺氧。出现头昏、眩晕、眼花耳鸣、手指麻木可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症可出现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死
(2)骨骼系统：骨痛为MM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨锁骨、胸骨及颅骨在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节少数病例仅损害单个骨骼称为孤立性骨髓瘤
骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。
骨骼改变的X线特点有：
①典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。
②骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。
③病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X线常规摄片阴性者，CT、ECT等往往可以发现病变。
(3)其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴结肿大。也可浸润其他软组织由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。Perri及Iggo等认为，继发性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始2～3个月内感染率约增加4倍
2.肾脏表现  MM病人在整个病程中迟早会出现肾损害的临床表现。其中约半数病人以蛋白尿或肾功能不全为最先主诉而后发生骨髓损害及贫血等症状，临床上易误诊或漏诊，此类病人常误诊为慢性肾小球肾炎印度Sakhuja等回顾分析204例MM病人，随访10年，发现肾损害占55例(27%)，其中绝大多数病人(94.5%)表现为肾衰，7.3%的病人出现肾病综合征。发生肾衰的MM病人中有53%可明确发现有诱发因素包括脱水(33%)、高钙血症(24%)肾毒性药物(16%)、败血症(9%)、近期手术(5%)和使用造影剂(2%)并发现有肾累及的MM病人更常见严重贫血、高钙血症、本-周蛋白尿和骨骼破坏。复习国内外文献，主要临床表现特点归结如下：
(1)单纯蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。有人认为骨髓瘤常有20年左右的无症状期，称为骨髓瘤前期，仅有持续性蛋白尿这些病例很可能是由原发性良性单克隆免疫球蛋白病演变而来。尿蛋白的主要成分为轻链蛋白，即本-周蛋白。在尿蛋白盘状电泳上见到明显的低分子蛋白带[在分子量(2.2～4.4)×104D处]。当轻链蛋白损伤近曲小管后，尿中除轻链蛋白外还出现β2微球蛋白、溶菌酶和白蛋白待出现较多的中分子蛋白和高分子蛋白表明病变已累及肾小球。尿蛋白量可多可少24h尿蛋白从几克到十多克不等偶可达20g国外报告最多者可达70g。
(2)肾病综合征型：此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。
(3)肾小管功能不全型：MM病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害称为骨髓瘤管型肾病(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者又称轻链肾病(light chain nephropathy)，尿中的轻链蛋白主要是κ型在MM的病程中，继发的高尿酸血症高钙血症及淀粉样变均可导致肾小管功能不全临床上常表现为Fanconi综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿葡萄糖尿磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD分子量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾。也有单独以Ⅰ型肾小管酸中毒形式出现。
(4)急性肾功能衰：竭在MM病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：
①各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等。
②原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿酸肾病。
③严重感染。
④使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。
(5)慢性肾功能衰竭：骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管及肾小球功能衰竭。病人出现严重贫血、恶心呕吐、食欲不振、多尿、夜尿等慢性尿毒症综合征。本病的肾损害以肾小管间质为主，故在慢性肾衰时常无高血压，即使有也常不甚严重。
检查
1.血液检查
(1)周围血象：贫血程度轻重不一，晚期常见严重贫血白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低。血片中红细胞可形成钱串状，出现于血浆球蛋白很高的患者约20%患者可出现少数骨髓瘤细胞。红细胞沉降率大多很高。
(2)异常球蛋白测定：
①约95%患者出现高球蛋白血症和M蛋白，血清总蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按M成分的不同，可分为下列各型：IgG型占50%～60%；IgA型占20%～25%；凝溶蛋白或轻链型占20%；IgD型占1.5%，常伴有λ轻链；IgE型和IgM型则甚为罕见，分别仅占0.5%和小于0.1%。此外，尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白，称“非分泌型”骨髓瘤少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低温自行沉淀，但在37℃重新溶解
②本-周蛋白：本-周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可阳性。在本病初期，本-周蛋白常间隙出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴性，不能排除本病应反复查尿，最好查24h尿或将尿浓缩300倍，方可提高本-周蛋白检测阳性率。
(3)其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。
2.肾功能异常，BUN>10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr>176.8μmol/L(2mg/dl)
3.尿液检查  明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿碳酸氢盐尿及50kD分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征者尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3+～4+，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。
治疗
MM并发肾损害的治疗可分为两个方面一是减少骨髓瘤细胞数量及其M蛋白的产量，可通过全身化疗、放射治疗、骨髓移植、血液净化等方法；二是全身支持疗法及其诱发因素的防治。
1.化学疗法  常用的化疗药物有美法伦(苯丙氨酸氮芥)(M)环磷酰胺(C)卡莫司汀(卡氮芥)洛莫司汀(氯乙环己亚硝脲)、长春新碱(V)、多柔比星(阿霉素)及泼尼松(P)等。目前公认联合用药较单用一种药物的疗效好
联合用药的方案很多，MP方案是治疗MM的最早有效方案，现仍作为疗效对照标准多种药物联合使用是否优于MP方案，在国际上仍有争议。缓解后全身瘤细胞总量仍在1010/m2以上，是否需用维持治疗也有争议。Alexanian指出，缓解期予维持疗法除增加细菌和病毒感染的可能性之外，并不影响总的缓解时间，而且长期化疗50个月约有19.6%转变为急性白血病。
(1)疗效判断标准：目前普遍使用的疗效标准有三：
①美国国立卫生研究院(NIH)肿瘤研究所的标准：以血清M蛋白或24h尿轻链蛋白量减少50%以上作为疗效。
②美国西南肿瘤研究组标准：以血清M蛋白减少75%(降至25g/L以下)和尿轻链蛋白量减少90%以上(降至0.2g/24h以下)作为有效。
③北京市肿瘤防治研究所的疗效标准：
显效：M蛋白降低75%以上或完全恢复正常，血清Ig正常者尿蛋白消失，溶骨损害无进展，无高血钙
有效：符合上述标准，但M蛋白降低50%以上或尿蛋白量减少50%以上。
进步：符合下列1项或以上指标，如血红蛋白上升20g/L以上骨髓浆细胞总数下降20%以上，血清钙恢复正常，肾功能恢复正常
无效：未达进步标准。
(2)治疗方案：常用的药物联合方案如下：
①MP：氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d)，泼尼松2mg/(kg·d)口服4天，每3～4周重复1次。
②BCP：卡莫司汀(卡氮芥)75mg/m2、环磷酰胺0.4g/m2，两者在第1天静注，泼尼松0.6mg/(kg·d)，口服7天，每4周重复给药。
③M2：卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2、环磷酰胺0.4～0.6g/m2，两者在第一天静注；氧芬胂(马法兰)8mg/(m2·d)服4天；泼尼松40mg/d，口服7天；长春新碱2mg第21天静注；间隔2周重复给药。
④VMCP：长春新碱1mg，第1天静注。氧芬胂(马法兰)5mg/(m2·d)，环磷酰胺0.1g/(m2·d)泼尼松60mg/d，均口服4天，每3周一疗程。
⑤VACP：在VMCP中以多柔比星(阿霉素)25mg/m2第2天静注代替氧芬胂(马法兰)。Durie及Dalton等研究认为维拉帕米(异搏定)能促使V和A进入瘤细胞，可提高疗效。
⑥其他：如BCNU和多柔比星(阿霉素)各30mg/m2，每3周1次。
Costanzi等用重组干扰素α(23～100)×106U/(m2·d)静脉注射或皮下注射，每周3次，共2～3周Belch等用脱氧助间型酶素(deoxycoformycin) 5mg/m2静注，每2周1次。可作为化疗的辅助治疗。近年来有人用阿地白介素(IL-2)、IL-6单克隆抗体、IgG或环孢素等治疗似能提高缓解率。
对局限性肿瘤可采用放射治疗。
上述治疗方案可按病情轻重及肾功能情况选用，有效率可达50%～80%。中效生存期达40个月。
2.放射治疗  适用于局限性骨髓瘤及有骨髓压迫症而发生偏瘫者。局部骨痛或有病理性骨折者局部照射可减轻症状，但对病程经过帮助不大。一般照射量可达12～15Gy(1200～1500Rad)即可控制，有时量达2～3Gy时，骨骼疼痛已有减轻
3.骨髓移植治疗
(1)异基因骨髓移植：已有少数报道在大剂量环磷酰胺及TBI后异基因骨髓移植可使瘤细胞大量减少，约半数患者获完全缓解。但本病患者多数年龄较大，不适宜作异基因骨髓移植。
(2)自体骨髓移植和外周血干细胞移植：化学治疗不能改善和延长患者的生存期而异基因骨髓移植对老年患者不适宜故应积极提倡自体骨髓移植和外周血干细胞移植治疗。
4.肾损害的防治  本病常见和致死的并发症是感染和肾功能衰竭。因此除肿瘤本身的化疗之外，应以防治感染和针对肾损害有关因素进行合理治疗。
(1)充分饮水，保持足够尿量：本病常存在轻链蛋白尿高黏滞血症、高钙血症及高尿酸血症。这些都是造成肾损害的主要因素大量饮水，保持充分的尿量，有利于轻链蛋白尿酸和钙盐的排泄，以防肾小管及集合管内管型形成。如遇轻度脱水时更应多饮水必要时需静脉补液。在化疗或放疗期及期后应更多的补充水量
(2)防治尿酸肾病：在高尿酸血症时服用别嘌醇0.1～0.3g3次/d，尤其在化疗开始数月内应用，更有价值。碱化尿液可减少尿酸及轻链蛋白在肾内沉积和管型形成。
(3)防治高钙血症：高钙血症本身可引起肾损害，与轻链蛋白同时存在时肾毒性增强血钙急性增高超过3.2mmol/L(13mg/dl)时就有可能发生高钙血症危象的危险，病人突发极度乏力、腹绞痛、嗜睡、抽搐及昏迷，甚至心搏骤停。因此，及时纠正血钙浓度是十分重要的
充分补充生理盐水可达到扩张血容量和促进排钙。静脉快速输入等渗盐水(5～10L/d)，同时注入呋塞米(速尿)100～200mg，每小时1次，能有效地降低血清钙值得注意的是此时钾和镁从尿中排出亦大大增加，易发生低血钾和低血镁，应及时补充，通常在等渗盐水中加钾20～40mmol/L及镁0.6～1.2mmol/L
口服泼尼松60～100mg/d，能降低肠道钙的吸收，增加尿钙排泄，数天后可使血清钙明显降低。
磷酸氢盐对各种原因的高钙血症都有效，常用0.1mol磷酸氢盐混合液(含0.08mol磷酸氢二钠和0.02mol磷酸二氢钠)500ml静脉滴注。轻症可口服磷酸盐3～6g/d注意血磷超过1.6mmol/L(5mg/dl)者慎用。
血清钙>3.2mmol/L时，可用光辉霉素(Mithramycin)25μg/kg静脉注射，1天内可使血清钙降至正常，并能维持数天；降钙素(Calcitonin)50～100MRC单位静脉或肌注，每6小时1次，能较快地使血清钙降低但停药后数小时又出现高钙血症此外，前列腺素合成酶抑制剂如吲哚美辛(消炎痛)或阿斯匹林也常用于各种恶性肿瘤并发的高钙血症，但注意合并有严重肾功能不全时不宜使用
(4)抗感染治疗：MM患者易发生各种感染，尤其在初次化疗后的2个月内，感染率增加4倍常见的感染部位为呼吸道(肺炎)和泌尿道(肾盂肾炎)，易发展为败血症而致死。使用多价肺炎疫苗及人血丙种球蛋白作为预防措施，往往无效因此，对这些病人应密切监测发现隐匿性感染或早期感染征象采用有效抗生素积极治疗。应避免使用肾毒性抗生素，另外应注意采用抗生素预防感染常无益。
(5)血液净化治疗：MM病人半数以上会发生急性肾功能衰竭，部分病人可并发顽固性高钙血症(或危象)，这些并发症都应进行透析疗法。不论血液透析或腹膜透析均能使病人迅速转危为安，争取时间进行化疗。腹膜透析对清除游离轻链蛋白较血液透析有效，故有些学者认为在血液透析之前以做腹膜透析较好。但腹膜透析易并发感染，血液透析发生心血管问题较多，尤其是老年病人。另外MM并发急性肾功能衰竭患者血液中均存在大量单克隆Ig及其片段(即轻链蛋白)，而透析疗法只能清除部分轻链。因此，为延长病人生命，除外积极化疗和透析，应同时进行血浆置换疗法。
MM发生不可逆肾衰病人是否可行肾移植，主要是取决于病人选择得当与否。移植前病人MM病情必须完全静止，如果病变活动移植肾很快会发生肾功能不全。移植后主要死亡原因仍为感染多数移植肾能保持肾功能，少数移植肾也有轻链蛋白沉积。
预防
未经治疗的MM患者其自然病程6～12个月使用现代化疗可使病程延长至20～50个月对化疗敏感者可达5年以上，中位生存期为3年死亡的主要原因是感染肾功能衰竭和出血。骨髓瘤细胞成熟型者较幼稚型者预后差。IgA型存活期较IgG型为短。本周蛋白阳性比阴性者预后为差无论κ链或λ链的存活期均较短，有时仅数月骨髓瘤而无血清M蛋白者预后亦差有肾功能衰竭、严重贫血和出血者预后更差Rota等(1987)报道34例MM并发肾功能衰竭(24例为急性肾衰)其中16例为可逆性，18例为不可逆性。9例用透析治疗15例行血浆置换术。结果血清肌酐降至17 7.6μmol/L(2mg/dl)以下者，存活期>23.4个月，降至500μmol/L(5.7mg/dl)以下者存活期>16.6个月，不可逆性肾功能衰竭仅>4.7个月认为可逆性肾功能衰竭者肾功能恢复后，其存活期与未曾发生肾功能衰竭者基本一样。总之，有下列情况者提示预后不良：
1.确诊时全身情况很差。
2.贫血，血红蛋白<80g/L。
3.血清钙>3mmol/L。
4.M M细胞数增长快。
5.血清M蛋白浓度较高。
6.X线显示溶骨性病变显著。
7.本-周蛋白尿严重。
8.肾功能损害严重血Cr>300μmol/L，BUN>11.3mmol/L
9.化疗效果差。[1]