标题：牛病毒性腹泻-粘膜病
疾病概述
牛病毒性腹泻-粘膜病(bovine viral diarrhea-mucosal disease，BVD-MD)是由牛病毒性腹泻病毒(BVDV)引起牛的以粘膜发炎、糜烂、坏死和腹泻为特征的疾病。[1]
地理分布和危害
本病呈全球性分布，各养牛业发达国家均有流行，如该病已成为美国牛场中主要传染病之一。在自然条件下，本病可感染家养和野生的反刍兽，但主要侵害6-18月龄的幼牛，患牛表现为发病急，体温突然升高至40-42℃，食欲废绝，消化道粘膜损伤严重，最初常表现为水样腹泻，后期便中带血和粘膜，病牛的死亡率可高达90%。怀孕母牛感染后，可造成流产、早产或死胎。如足月生产，犊牛可表现为先天性缺陷，小脑发育不全，共济失调，或不能站立，发育不良，生长缓慢，饲养困难。如母牛在怀孕头四个月感染了非致细胞病变(N-CPE)BVDV时，病毒可经胎盘感染胎儿，如能正常分娩，犊牛将成为持续感染牛，持续感染牛可终生带毒，但不产生抗体，而成为BVDV的重要感染源。持续感染牛对疾病的抵抗力下降，如遭到致细胞病变(CPE)BVDV攻击时，将发生致死性粘膜病(MD)或慢性病毒性腹泻(BVD)。
经血清学调查及一系列研究表明，牛的BVD-MD抗体阳性率高达50%以上，大约有70%的2岁以上的牛BVD-MD抗体阳性，0.5%-1%的牛是持续感染牛，由于养牛业的集约化，国内牛的频繁交换以及牛进口数量的增加促进了BVDV的传播。有人估计在英国每年由于BVDV造成的损失可达四千七百万英镑。本病多发生于肉牛，发病率变动很大，一般在2%-50%之间，而在最严重的病群中死亡率可高达90%。我国从进口牛当中也发现有较高的血清阳性率，并多次分离到病毒，所以认为BVDV-MD是牛的具有重大经济意义的疾病之一，也是进口检疫中应重点防范的疾病之一。
另外，N-CPE BVDV可在实验室培养的细胞中建立持续感染，这种感染是因为在细胞培养时使用了被N-CPE BVDV污染的犊牛血清造成的，而这种感染又不易被发现，但会影响实验结果，造成实验的失败。如用于生产疫苗的细胞受到污染，其损失将是巨大的。[1]
疾病病因
吸吮初乳的犊牛可得到母源抗体，产生被动免疫，并大体维持6个月，当抗体下降到零或一定滴度时，犊牛一旦接触抗原，可以受到感染，并出现抗体上升，这种感染和抗体上升，在牛群中占70%～80%，3岁或3岁以上的牛可达90%，它们可以终身免疫。 
牛病毒性腹泻—黏膜病可以穿过胎盘感染，特别是怀孕早期。牛病毒性腹泻—黏膜病毒血清抗体阴性的母牛一旦感染，常常通过胎盘使胎儿产生免疫抑制，引起持续性病毒血症，如果小牛正常产出，病毒血症能持续地带入成年期，这种牛临床貌似健康，血清中又无保护性抗体，但体内始终带毒，是牛群中最危险的传染源。 [2]
疾病病原
BVD病毒为黄病毒科、瘟病毒属。是一种单股RNA、有囊膜的病毒。新鲜病料作超薄切片进行负染后，电镜下观察可见病毒颗粒呈球形，直径约24-30nm。病毒在牛肾细胞培养中，有三种大小不一的颗粒，最大的一类直径约80-100nm，有囊膜，呈多形性，最小的一类直径只有15-20nm。
病毒对乙醚和氯仿等有机溶剂敏感，并能被灭活，病毒悬液经胰酶处理后(0.5mg/ml，37℃下60分钟)致病力明显减弱，pH5.7-9.3时病毒相对稳定，超出这一范围，病毒感染力迅速下降。病毒粒子在蔗糖密度梯度中的浮密度为1.13-1.14g/ml；病毒粒子的沉降系数是80-90s。
病毒在低温下稳定，真空冻干后在-60℃－-70℃下可保存多年。病毒在56℃下可被灭活，氯化镁不起保护作用。病毒可被紫外线灭活，但可经受多次冻融。
BVD病毒的分离株之间有一定的抗原性差异，但是用常规血清学方法区别病毒分离物之间的差异是非常困难的，一般认为一种BVD病毒产生的抗体能抵抗其它毒株的攻击。BVD病毒可在胎牛的肾、睾丸、脾、气管、鼻甲骨等牛源性细胞上生长，并且对胎牛睾丸细胞和肾细胞最敏感，做病毒分离时最好采用这两种细胞。BVD病毒也能在牛肾继代细胞(MDBK)上生长良好，因取用方便，所以常用MDBK和牛鼻甲骨细胞进行诊断实验和制造疫苗。病毒不能在鸡胚上繁殖。
根据分离到的BVD病毒在细胞培养中是否能产生病变(CPE)，可将BVD病毒分为二种生物型，即致细胞病变(CPE)BVD病毒和非致细胞病变(N-CPE)BVD病毒。这二种生物型BVD病毒能由它们在细胞培养物上的表现区分开。CPE BVD病毒能引起感染细胞变圆，胞浆出现空泡，细胞单层拉网，最后导致细胞死亡而从瓶壁上脱落下来。N-CPE BVD病毒对感染的细胞不产生不利影响，不出现CPE，但可在感染的细胞中建立持续感染。分离到的BVD病毒多为N-CPE的。
BVD病毒与猪瘟病毒在琼脂扩散试验、中和试验、免疫荧光试验中有交叉反应，这两种病毒可能含有共同的可溶性抗原。用BVD病毒接种猪后能产生对低毒力猪瘟病毒的免疫力，但不能抵抗强毒株的攻击。BVD病毒与绵羊边界病病毒在琼脂扩散试验、中和试验、免疫荧光试验中也有交叉反应。[1]
流行病学
家养和野生的反刍兽及猪是本病的自然宿主，自然发病病例仅见于牛，黄牛、水羊、牦牛，没有明显的种间差异。各种年龄的牛都有易感性，但6-18月龄的幼牛易感性较高，感染后更易发病。绵羊、山羊也可发生亚临诊感染，感染后产生抗体。
病毒可随分泌物和排泄物排出体外。持续感染牛可终生带、排毒，因而是本病传播的重要传染源。本病主要是经口感染，易感动物食入被污染的饲料，饮水而经消化道感染，也可由于吸入由病畜咳嗽、呼吸而排出的带毒的飞沫而感染。病毒可通过胎盘发生垂直感染。病毒血症期的公牛精液中也有大量病毒，可通过自然交配或人工授精而感染母牛。
该病常发生于冬季和早春，舍饲和放牧牛都可发病。[1]
临诊症状
本病自然感染的潜伏期为7-10天，短者为2天，长者为14天。人工感染的潜伏期多为2-3天。临诊上主要有如下表现形式：
（一）持续感染　持续感染是在母牛怀孕头四个月，N-CPE病毒经胎盘垂直感染胎儿造成的。大多数持续感染牛临诊上是正常的，但可以见到一些持续感染牛是早产的，生长缓慢、发育不良及饲养困难；有些持续感染牛对疾病的抵抗力下降，并在出生后六个月内死亡。通过母乳获得的母源抗体不能改变犊牛的病毒血症状态，但可能干扰从血清中分离病毒。持续感染发生率较低，一般每出生100-1000个犊牛中可能有一个持续感染牛。
（二）粘膜病（MD）和慢性BVD　目前认为MD和慢性BVD是持续感染的继续，正常牛不发生这两种疾病过程。MD主要表现为发病突然，重度腹泻、脱水、白细胞减少、厌食、大量流涎、流泪、口腔粘膜糜烂和溃疡，并可在发病后几天内死亡。慢性BVD表现为间竭性腹泻，并表现出里急后重，后期便中带血并有大量的粘膜；病牛重度脱水，体重减轻，可在发病几周或数月后死亡。病牛血清中检测不到抗体或抗体水平很低（<1:64），但可检测到大量的病毒。这两种形式的发病率低，但死亡率可高达90%。
急性BVD临诊上最常见的是急性BVD，在自然条件下通常是由N-CPE BVD病毒引起的临诊上不明显到中等程度的疾病过程。CPE BVD病毒也能引起急性BVD，但CPE BVD病毒在自然界很少存在。急性BVD的症状与上述两种形式的症状相似，但程度要缓和得多。病牛表现为体温突然升高到40℃以上，但高温只持续2-3天，伴有一过性的白细胞减少。怀孕母牛可能表现为胚胎早期死亡、流产或先天异常。感染后2-3周内产生很高的抗体水平，病毒将从体内消失。急性BVD发病率高但死亡率低，一般不超过5%。[1]
发病机理和病理变化
在自然条件下，病毒是经口、鼻侵入宿主体内的。病毒首先在甲状腺腺窝上皮细胞中繁殖，病毒或被病毒感染的细胞被巨噬细胞吞噬后转移到导管淋巴组织。
犊牛经口、鼻人工感染后2-4天可从血液中查到病毒，感染后2-3周内可产生很高的抗体水平(1:100-1:10000)，在抗体出现11天后，感染力主要存在于白细胞中，病毒是以这种方式躲避了中和抗体的作用，但是在检测到中和抗体后，血浆中的感染力迅速消失。最后由于抗体的出现，病毒似乎从各感染的组织中消失了，但是在此之前，感染牛可经排泄物和分泌物向体外排毒。感染本病的公牛，精液中也有病毒存在；病毒还可通过胎盘发生垂直感染。
缺乏BVD病毒抗体的怀孕母牛，在怀孕后头四个月内，如感染N-CPE病毒，母牛将发生急性BVD，并可在感染后2-3周内产生抗体，并最终康复。但是，在感染后母牛处于病毒血症时，病毒可通过胎盘感染胎儿。此时胎儿还不具备对病毒的免疫力，胎儿的免疫系统不能识别病毒，不产生免疫应答，而将病毒接受为“自身物”在胎儿体内保留下来，形成了持续感染。这样的胎牛不产生抗体，而处于免疫抑制状态。持续感染胎儿可正常分娩，出生时表现正常但却是持续感染牛，并可终生保持病毒血症状态。持续感染母牛的后代将是持续感染的，持续感染公牛的精液中也存在有病毒，但其后代的持续发生率较低。
由于持续感染牛的免疫系统受到抑制，对某些CPE BVD病毒是敏感的，出生后特别是6-18月龄时，如受到CPE BVD病毒攻击将不产生免疫应答，病毒将大量繁殖，而爆发致死性BVD-MD。再次感染的CPE BVD-MD病毒可能是来自其它动物或疫苗，也可能是N-CPE病毒变异而来。
犊牛吸吮初乳后获得的母源抗体滴度可达1:1024，由于持续感染时，病毒主要存在于白细胞中，母源抗体不能改变病毒血症状态，但可抵抗CPE病毒的攻击。28周龄时母源抗体滴度下降到1:16以下，此时不能抵抗CPE病毒的攻击。这就说明了为什么8月龄以下的犊牛很少发生慢性BVD和MD。
引发MD或慢性BVD时，N-CPE病毒和CPE病毒及宿主之间的相互作用的关系尚不十分清楚，有限的研究表明引发MD或慢性BVD的N-CPE病毒和CPE病毒在与中和作用有关的病毒膜上的位点的抗原性是相似的，当存在这样的相似性时持续感染牛体内的N-CPE病毒导致感染牛的免疫抑制，使宿主的免疫系统不能识别CPE病毒，在CPE病毒感染后不产生抗CPE病毒抗体，CPE病毒将大量繁殖引发致死性的BVD-MD。反之如CPE病毒的抗原性与持续感染的N-CPE病毒的抗原性不同时，持续感染牛的免疫系统仍能识别CPE病毒，在CPE病毒攻击时，持续感染牛的免疫系统将会发生应答反应，而产生抗CPE病毒的抗体，在临诊上感染牛可能发生急性BVD但不发生MD。这也说明了为什么有些持续感染牛血清中有BVD-MD病毒的抗体存在。
在怀孕中后期（大约180天以后），怀孕母牛感染BVD病毒时也会发生垂直感染，但此时胎儿已具备免疫应答能力，感染20-30天后胎牛可产生抗体，随后病毒将从体内消失，而不发生持续感染。这样的胎儿出生后，在哺乳前可检测到BVD-MD抗体。
BVD-MD的病理变化依感染的病程不同而有所不同。在重度病例中见到上呼吸道和消化道前段粘膜的广泛性溃疡或弥漫性坏死。组织病理学检查会发现溃汤部位的粘膜下血管有血栓形成，瓣胃和幽门到直肠间的肠段小动脉有玻璃样栓塞。由于白细胞的浸润和环绕性坏死引起毛细血管渗透性增加及心包炎。淋巴结中淋巴细胞基质中单核细胞明显减少，这一现象也可见于脾脏，表现了淋巴细胞的衰竭。呼吸系统的弥漫性损伤包括腹侧胸膜和气管粘膜的无炎症迹象的点状或瘀斑状出血。10%的病例表现有喉、气管水肿。
亚急性、慢性和恢复期病例，大体及显微变化最为明显，但疾病的早期病理学变化不明显。MD和BVD的病理损伤部位及特性是相似的，但MD比BVD的病理学变化严重的多，主要表现在消化道淋巴组织的糜烂、溃疡和破坏。但试验条件下所致的病理学变化都是温和的。
上皮的坏死首先是从粘膜下层开始的，基层表现出退化性变化而不出现表面的坏死，但坏死通常可延伸到上皮组织的深层。
在怀孕前三分之一时间，BVD-MD病毒经胎盘感染胎儿时引起的损伤主要表现为小脑和眼睛的退化和畸形。胃肠粘膜固有层的循环障碍导致粘膜的充血和出血，表现为出血点和瘀血斑。[1]
防治措施

目前无特效的治疗方法，对症治疗和加强护理可以减轻症状，增强机体抵抗力，促使病牛康复。 
为控制本病的流行并加以消灭，必须采取检疫、隔离、净化、预防等兽医防制措施。预防上，我国已生产一种弱毒冻干疫苗，可接种不同年龄和品种的牛，接种后表现安全，14天后可产生抗体并保持22个月的免疫力。