标题：重金属中毒性肾病
概况
  肾解剖图　　中文拼音　zhòng jīn shǔ zhōng dú xìng shèn bìng 
英文参考　　heavy metal nephropathy
疾病别名　　金属引起的中毒性肾病,重金属所致中毒性肾病,重金属肾病,heavy metalpoisoning nephropathy
疾病代码　　ICD:N14.3
疾病分类　　肾脏内科
疾病概述
重金属中毒性肾病(heavy metal nephropathy)是由于长期接触金属后引起的急、慢性肾损伤。金属可按密度的大小分为重金属和轻金属，密度大于4.5kg?m-3 者称为重金属(一般是指比重超过5 的金属元素)。重金属中毒性肾病与重金属的职业接触和环境接触密切相关。因大多数重金属均有肾毒性。
重金属引起的肾损害与个体素质、重金属浓度以及接触时间长短有关，其肾损害可呈急性也可呈慢性，肾小球和肾小管均可受累。不同重金属引起的肾损害类型见表2，这些肾损害主要的受损组织是肾小管，其损伤机制为直接的毒性作用。在出现肾病综合征的病例中，肾小球亦受到损伤，其机制为免疫损伤。在临床上，急性大剂量接触表现为急性肾功能衰竭，而长期小剂量接触主要表现为单纯小管功能障碍或慢性小管间质肾病。大剂量短期接触重金属可导致肾小管坏死，但是目前职业环境中由此引起的急性肾功能衰竭很少见，这与职业环境较过去有极大改善有关。目前，各种职业环境的重金属接触量均被控制在阈限制量(TLV)内。与之相反，更多的肾小球肾炎和小管间质疾病被认识到与重金属长期小剂量接触有关，近年来发现多种低分子量蛋白能与某些重金属有特异性结合，如镉、汞、铅等，由此解释了小管损害的发病机制。慢性小管间质损害多数与接触铅和镉有关。铅和镉与肾脏有很强的亲和性，且半衰期长，分别为30 年和10～30 年，所以铅和镉的慢性肾损害可以不发生在与之接触的若干年内，而发生在停止接触数年后。因此，在患者未知职业接触史的情况下，难于诊断此类患者的慢性肾功能衰竭的原因。在这种情况下，可给予EDTA 移动试验，其后铅浓度超过正常，表明铅重吸收增加，证明体内有过多的铅含量。
症状体征
重金属所致中毒性肾病临床表现复杂，既有全身症状也有典型的肾脏损害表现，现分述如下：
1.肾脏表现
(1)肾前性肾功能不全：常发生在肾小管坏死之前，由于重金属直接或间接作用，引起外周循环衰竭、肾血管痉挛而导致肾功能不全。临床表现为肾小球滤过率下降，血清肌酐及尿素氮升高，但肾小管功能一般正常。
(2)急性肾小管坏死(ATN)：由于重金属直接毒性、血红蛋白管型堵塞小管腔、肾缺血等因素可致急性肾小管坏死(ATN)。临床表现为急性肾衰及明显的肾小管功能障碍，如尿渗透压降低、尿钠升高、尿比重降低等。
(3)慢性肾小管功能不全：此为低剂量重金属所致慢性肾毒性的常见表现，主要为近曲小管功能障碍，临床上出现低分子蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等范科尼综合征的表现。
(4)慢性间质性肾炎：主要见于急性中毒性损伤后遗症或慢性肾小管损伤晚期，临床表现较隐匿，临床有多尿、夜尿增加、烦渴等症状，往往在出现慢性肾功能衰竭时才被发现。
(5)肾病综合征：由重金属对肾小球造成的免疫损伤所致。以汞、镉、金等引起者多见。临床上主要表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症，伴或不伴水肿及高脂血症，肾功能多正常。
2.肾外表现
肾外表现因重金属种类的不同而异，常见的有头痛、发热、口腔炎、胃肠炎、腹痛、肺炎、肺水肿、皮疹、肌肉麻痹、中毒性脑病、贫血、黄疸、肝脏损害等。如慢性铅中毒，其临床主要特点是一种潜在性、进行性疾病，早期难于通过一般的肾功能检查指标发现。铅肾病时肾血流减少，肾小球滤过率降低，有不同程度的高血压和高尿酸血症，50%的病例有痛风发作。部分病例有微量蛋白尿、高钾血症及肾小管酸中毒。尿沉渣正常。随着小管变性、间质纤维化和钙化，缓慢发展到慢性肾功能衰竭。目前认为潜在的或有临床症状的铅中毒均可发展为慢性肾功能衰竭。在急性铅中毒的儿童和实验动物中，近端小管功能障碍表现为经典的范科尼综合征。在成人慢性铅肾病中，肾活检可显示非特异性小管间质病变，可见间质硬化、淋巴细胞浸润、小管萎缩和扩张、血管病变甚至严重的动脉硬化。非特异性血管损害与高血压的发生有关。在铅中毒的最初数年内，只有少数病例可见近端小管细胞核内嗜酸性沉积。
慢性肾功能衰竭发生于长期的铅接触之后，可无其他铅中毒症状急性发作的病史。饮食、紧张等因素可引起骨铅沉积的缓慢释放，促进肾损害的进展。目前尚无可靠的检查方法预示和判定铅肾病已进入不可逆阶段。铅的职业接触者尿中乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)和溶菌酶(LYS)排泄增加，在脱离铅接触后仍高于正常水平或仅有轻度减少。铅接触时间长短与尿NAG 排泄水平呈正相关。这些结果表明，长期职业性铅接触导致了尿酶排泄增加，而持续的溶酶体酶尿提示慢性小管间质损害。
在慢性铅中毒患者中常见动脉高血压。长期接触铅的工人，慢性肾功能衰竭以及其他与动脉高血压相关的疾病(心力衰竭、脑血管意外等)引起的死亡明显增加。实验研究已证实慢性小剂量接触铅造成的高血压如同时伴有慢性肾功能衰竭的患者，接受EDTA 移动试验时铅排出增加，而没有慢性肾功能衰竭的原发性高血压患者，接受EDTA 移动试验时铅排出量不超过3.14μmol/24h。以上研究提示铅在部分原发性高血压的发病机制中具有一定作用。
疾病病因
由于长期职业接触、环境污染、误服和重金属制剂的应用等，使重金属经消化道、呼吸道或皮肤吸收入体内，引起肾损伤。重金属蛋白结合物经肾小球滤过后由近端小管重吸收，蛋白在此被分解，重金属释放出来而发生毒性效应。在其他与小管重金属损伤有关的因素中，最重要的可能是重金属与肾脏的亲和性、半衰期以及重金属本身的毒性。
病理生理
重金属引起的肾脏损害的机制主要有以下3方面：
1.直接毒性作用 
多数重金属有直接毒性作用，与剂量密切相关。当含有重金属的尿液流经近曲小管时，近曲小管细胞则成为重金属毒性的主要靶器官，近曲小管重吸收和排泌，从而使小管上皮细胞发生空泡、变性坏死。
2.免疫损伤 
某些重金属如汞、金等，可损伤肾组织，使其抗原性发生改变，产生自身抗体，引起肾小球免疫性损伤。
3.肾缺血
重金属的直接毒性作用造成肾小管功能障碍或急性肾小管坏死，或其溶血作用引起的溶血尿毒症综合征，使流经致密斑的尿流减慢，尿钠增高，激活肾素、血管紧张素系统，导致肾血管痉挛，肾缺血，并通过细胞内钙离子积聚、磷酸酯酶激活、花生四烯酸产物生成、氧自由基产生等环节造成肾损伤。如重金属铅中毒性肾病，铅被人体吸收后，以肾和骨的浓度最高。高浓度的血铅与近期铅接触相一致，而正常的血铅浓度并不排除过去有铅接触，也不排除体内铅负荷增加。在体内与可滤过的血浆配体结合的铅经肾小球滤过后，主要在近端小管被重吸收。肾脏的铅排泄也经肾小管转运。铅可自由通过小管细胞膜的管腔面和基底面。在胞质内，铅与一种蛋白结合成不溶性金属蛋白复合物，沉淀于胞核内形成光学显微镜可见的特征性嗜酸性包涵体。前述铅结合蛋白的部分特性已被认识。这种蛋白富含谷氨酸、天门冬氨酸、甘氨酸。铅的毒性作用主要是阻断线粒体氧化磷酸化。饮酒可能增强铅的肾毒性，两者的肾毒性可能有协同作用。血铅水平增高和小管功能多种障碍可见于慢性酒精中毒患者。目前认为潜在的或有临床症状的铅中毒均可发展为慢性肾功能衰竭。有力支持该认识的流行病学证据有：
(1)在铅接触人群的死亡构成比中，以慢性肾功能衰竭为高。
(2)对澳大利亚昆士兰州的急性铅中毒儿童的随访结果，较多死于慢性肾功能衰竭。
(3)美国南部饮用非法酿造(如使用含有大量铅的冷却器蒸馏)的威士忌的人群，慢性肾功能衰竭发病率高。但对职业性铅接触者数年生物学监测的结果未能验证上述证据，对前述相互矛盾的研究结果的解释是，铅毒性可能被其他危险因素如其他金属、药物、酒精以及个体素质等加强。
病理生理学研究提示，铅还有致高血压作用。认为铅可使肾灌注减少，同时外周阻力增加；经铅的急性刺激肾小球旁器细胞数目可增加；并能引起α-肾上腺素能活性增强。铅与动脉高血压的关系是复杂的，目前，有人认为铅致高血压作用可能通过钙依赖机制。因为饮食中钙和磷与铅重吸收有关。[1]
诊断检查
诊断
对于有某种重金属的接触史，临床上出现尿检异常，肾功能的改变，尿糖阳性，氨基酸尿，尿钙、尿磷升高及有关重金属中毒的肾外表现，测定尿中某种重金属的含量超过正常值的患者，即可诊断本病。
例如铅肾病的诊断，由于铅肾病症状的非特异性和多样性，临床诊断比较困难。对于有职业性铅接触史的慢性肾功能衰竭患者，应考虑铅肾病的诊断。由于铅接触可能是非职业性的，如有下列表现也应考虑铅肾病的诊断：①肾功能衰竭之后出现痛风。②高血压之后出现痛风，并较快发生慢性肾功能衰竭。
EDTA 移动试验铅排出量增加可以肯定铅肾病的诊断。试验方法，给予受试对象1～2g EDTA，加入5%葡萄糖溶液250～500ml 静脉滴注4h，测定24h 内尿铅排出量。在组织内没有铅储留的非接触者， 尿铅排出量一般不大于3.14μmol/24h。在慢性肾功能衰竭的个体中，可收集3～4 天尿，如果该个体无铅接触，尿铅排出量也不应大于3.14μmol。X 线荧光分析最近被用于测定个体铅负荷，用这种方法可以判定骨铅含量。肾活检或尿沉渣检查发现近端小管细胞核内嗜酸性包涵体也可帮助确立诊断。 
实验室检查 　　
1.尿液检查 
以蛋白尿，即低分子蛋白尿为主，可有血尿、血红蛋白尿及管型尿，尿酶升高如NAG，尿微量蛋白如RBP、α1-MG、β2-MG 升高，尿钙、尿磷升高，尿糖阳性，氨基酸尿，尿液呈碱性。
2.肾功能检查 
内生肌酐清除率降低，血尿素氮、肌酐、尿酸升高，核素肾图常呈抛物线型肾图，GFR 下降。
3.生化检查 
可有低血钾、酸中毒、高尿钙、高尿磷，血SGPT 升高，黄疸指数升高等。
4.各种重金属含量的测定 
有条件者作尿铝、尿镉、尿金等测定，以资明确重金属中毒的种类和含量。
其他辅助检查：
1.影像检查 
X 线或B 超检查可发现肾钙化、肾结石。
2.肾活检
(1)由直接毒性作用和肾缺血性肾小管损伤，引起急性肾小管坏死时，光镜显示近端小管上皮细胞变性、坏死，腔扩张，小管周围的间质充血、水肿、炎细胞浸润。
(2)慢性间质性肾炎时，可见肾间质大量淋巴细胞及浆细胞浸润，间质纤维化，肾小管扩张或萎缩；严重者整个肾脏弥漫纤维化；肾血管及肾小球皆受累。
(3)出现肾病综合征时，光镜可见膜性或增生性肾小球改变，电镜下基底膜增厚或系膜表面有电子致密物沉积，免疫荧光提示IgG、IgM、C3颗粒状在系膜或毛细血管壁沉积。
鉴别诊断
本病应与以下疾病相鉴别：
1.特发性范科尼综合征(Fanconi syndrome) 无重金属接触史，主要由于先天性肾近曲小管的多种重吸收功能缺陷所致，引起肾小球滤出液中葡萄糖、氨基酸、钙、磷以及碳酸氢钠等回吸收均发生障碍。
2.特发性尿钙增高症 肾小管重吸收钙能力降低，以致尿钙排出增加，易引起尿路结石及骨质疏松，为原发性肾小管缺陷。由于肠道钙吸收亢进，肾小管重吸收负荷过重所致。
3.药物性间质性肾炎 有滥用止痛药及肾毒性抗生素(庆大霉素、两性霉素B、环孢素A 等)史，表现为蛋白尿、血尿等，重者可出现急性肾功能衰竭。
治疗方案
1.治疗原则和方法 
重金属中毒治疗的关键在于预防，一旦出现症状，应立即停止接触。急性中毒者应立即洗胃，应用解毒剂及紧急透析治疗。
(1)立即离开中毒现场：针对不同重金属给予一般处理，如紧急洗胃、换去污染衣物、全身淋浴、口服碱性药物(碳酸氢钠8～12g/d)，应用泼尼松龙(氢化强的松)200～400mg 静脉滴注等。
(2)解毒药物应用：根据重金属的种类应用依地酸钙钠(EDTACa-Na2，依地酸二钠钙)、二巯丙磺钠(二巯基丙磺酸钠)、二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)等静脉滴注，有助于迅速排毒。
(3)透析治疗：危急病例如急性肾功能衰竭、少尿或无尿、高血钾等危及生命时，需立即进行腹膜透析或血液透析治疗，可以迅速清除毒物。
(4)对症处理：针对重金属中毒的临床表现，积极进行对症处理，如碱化尿液，纠正贫血，保肝，防止消化道出血以及全身支持疗法等。
2.常见重金属的肾毒性及处理
(1)汞：汞及其化合物是广泛使用的工业化学物质，被用于各种工业生产过程、大量的杀精子性避孕药、杀真菌药和消毒剂等。常温下汞是一种液态的金属，可以金属汞、有机汞、无机汞的形式存在，各种形式的汞均有肾毒性，无机汞中以氯化氨汞的肾毒性最大。汞可通过呼吸道、消化道和皮肤等途径侵入体内，尤其金属汞蒸气很容易经肺吸收。由于肾脏是体内汞的主要蓄积和排泄器官，当进入肾脏的汞数量过大或速度过快，超出了肾小管细胞胞质中金属硫蛋白(Metallothionein，MT)的解毒能力时，即可在肾中积留大量游离汞而造成肾损伤。多项研究探讨了汞引起肾损害的可能性，长期慢性接触汞及其化合物可导致亚临床性肾毒性改变，接触不同种类汞化合物或接触时间不同，可引起不同类型肾损害。在从事汞盐类生产的工人中，发现有轻度蛋白尿、BB-50 刷状缘抗原增加和酶尿。水俣海湾病(Minamata disease)最先发现于日本水俣海湾，是一种由含汞工业毒物引起的疾病，对本病的部分研究表明甲汞具有肾毒性。在接受苯汞进行抗真菌治疗的509 名婴儿中，当尿汞超过220μg/L 时，尿γ-谷氨酰转肽酶呈剂量依赖性增高，停药2 年后随访时该酶转为正常。
急性汞中毒时可在数小时内出现恶心、呕吐、腹痛等消化道症状以及口腔黏膜肿胀、溃疡，严重时可发生喉头水肿。肾脏损害以急性肾小管坏死为主，出现少尿、蛋白尿、血尿、管型尿等表现，重者可进展为急性肾功能衰竭。慢性汞中毒可引起近曲小管功能障碍，出现低分子蛋白尿，尿酶如γ-GT、NAG 等升高，尿视黄醇结合蛋白(RBP)升高。较大剂量汞则可造成肾小球损伤，轻者出现少量白蛋白尿，重者可表现为肾病综合征，电镜下可见基底膜受损处或基膜外有免疫复合物沉积，上皮细胞足突融合。
汞中毒的防治关键在于预防，中毒一旦确诊，应立即脱离接触，用二巯丙磺钠(二巯基丙磺酸钠)、二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)行驱汞治疗。急性汞中毒出现急性肾衰时应给予透析治疗，或配合小剂量药物促排。
(2)铅：铅主要经呼吸道和消化道吸收。铅进入血后与转铁蛋白结合，分布于全身，主要经肾脏排泄。长期接触铅是导致铅中毒性肾损害的主要原因。急性铅中毒者消化道症状明显，突出的为腹绞痛，中毒性肝病等，可伴有头痛、高血压及中毒性脑病。肾脏损伤有特征性病理改变，即近曲小管肿胀、变性，细胞内出现铅-蛋白复合物构成的核包涵体，并可随细胞脱落由尿排出，故尿中可找到核包涵体。肾脏的损伤主要见于职业接触、长期饮用含铅器皿贮放的食物等慢性铅中毒，除腹绞痛、贫血、周围神经病变外，可有尿酸升高及痛风表现，肾脏的早期表现为近曲小管功能障碍，可见低分子蛋白尿，氨基酸尿，糖尿及磷酸盐尿；晚期主要表现为TIN，出现间质纤维化，肾小管萎缩，肾硬化，最后可致CRF。铅中毒的治疗，首先是脱离环境停止接触，一般应用Na2-Ca-EDTA(依地酸二钠钙)静脉滴注，用二巯丁二钠(NaDMS)注射或二巯丁二钠(DMSA)口服治疗，对于慢性肾衰者治疗同一般保守疗法；临床上常用促进铅排泄的螯合剂，如依地酸(EDTA)、枸橼酸钠(柠檬酸钠)和二巯丙醇(BAL)。控制高血压。对尿酸血症和痛风可行对症处理。与单纯依地酸(EDTA)治疗比较，ED-TA 滴注和血液透析联合治疗对急性铅中毒的铅清除效果非常迅速，但对迅速逆转慢性肾损害效果不肯定。
(3)镉：镉中毒主要是由于工业接触或环境污染。镉可经呼吸道及消化道吸收，典型的中毒表现常发生在接触镉数年之后。肾脏是镉的一个靶器官，蓄积在肾脏中的镉与硫蛋白结合成金属硫蛋白，把具有毒性的金属镉离子转化成相对稳定的金属硫蛋白，解除毒性。若镉摄入过多，硫蛋白被耗竭，不能结合成无毒性的金属硫蛋白，镉便直接损害肾组织。
急性吸入大量氧化镉烟雾可引起化学性肺炎及肺水肿，重者有肝肾损害。肾脏改变多为近曲小管功能障碍或ARF。慢性镉中毒主要损伤在肾脏，临床上可出现低分子蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、肾结石及骨质软化症，晚期可因肾间质纤维化而导致肾小管性酸中毒、慢性肾衰。
镉中毒的治疗较为棘手，镉致慢性肾损伤多不可逆，即使停止接触，病变仍可进展。巯基络合剂对镉虽有很强的亲和力，但形成的复合物不稳定，被肾小管重吸收后在肾聚集反起到强化其毒性作用，故被列为镉中毒禁用药。氨羧络合剂的治疗作用不大。近年来，研究发现二巯代氨基酸盐类(dithiocarbamates)可有效驱排肾镉，可能会成为治疗镉中毒的主要药物。
(4)砷：金属砷不溶于水，几乎无毒。水溶性较强的叁氧化二砷(俗称砒霜)、五氧化二砷等毒性较大，有机砷也有较强毒性。砷化物除了对肾脏有直接毒性外，还可引起急性溶血，生成大量游离血红蛋白堵塞肾小管，易造成肾小管变性、坏死并出现酱油色尿、少尿，重者很快进入急性肾功能衰竭。
急性砷中毒可表现为剧烈的急性胃肠道症状，肾脏损害为急性肾小管坏死。临床上可见蛋白尿，血尿，管型尿。慢性砷中毒者，可出现肾小管功能障碍，导致急性小管间质病变及慢性肾功能衰竭。有小样本研究观察到职业性接触砷的工人尿中RBP、白蛋白、β2-微球蛋白和肾脏BB-50 刷状缘抗原排泄量高于对照组。砷中毒的治疗除应用二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)或二巯丙磺钠(二巯基丙磺酸钠)排砷外，应早期进行透析及换血疗法，以有利于病情改善，并用碱性药物以减轻血红蛋白堵塞肾小管。
(5)铬：急性中毒常由误服或皮肤沾染高浓度六价铬化合物(铬酸盐或重铬酸盐)引起，导致肝肾损害，临床表现有肝大、黄疸、肝功能损害、少尿、蛋白尿、血尿等，并迅速发生急性肾功能衰竭。慢性接触者尿中β2-微球蛋白、氨基酸排出增加及低分子蛋白尿，尿NAG 酶及γ-GT 活性增高。已在动物实验证实铬酸盐和双铬酸盐的肾毒性，并在人的急性铬中毒发现有小管坏死。流行病学调查显示长期慢性接触铬的工人有轻度小管功能损害，其尿中β-尿苷酸化酶、总蛋白、RBP、β2-微球蛋白和肾脏BB-50 刷状缘抗原异常增加的百分率显着高于非接触者。尿铬排泄超过15μg/g 肌酐的个体中，尿RBP 和BB-50 测定值异常者显着多于尿排泄低于15μg/g 肌酐的个体，但小管损害的程度与尿铬排泄水平不成正比。在铬接触工人所观察到的小管损害主要是由于急性中毒，长期慢性接触铬的工人的小管损害往往出现在相当长时间的接触之后。急性中毒主要是对症治疗和保护肝肾功能，早期透析治疗有助减轻铬中毒。硫代硫酸钠、二巯丙磺钠(DMPS)有一定驱排铬作用。
并发症
重金属所致中毒性肾病临床表现复杂，除有典型的肾脏损害表现外，主要并发全身疾病如中毒性脑病、贫血、黄疸、肝脏损害等。铅肾病常并发痛风，约占发病率的50%。
预后及预防
预后：重金属中毒如不早期发现和治疗预后不良。
预防：重金属中毒的关键在于预防，避免接触各类易引发急性中毒性肝肾功能损害的重金属，可有效预防本病发生；一旦出现症状，应立即停止接触。急性中毒者应立即洗胃，应用解毒剂及紧急透析治疗，努力防止全身及肾功损害加重而导致急性死亡。