标题：Usher综合症
临床表现
耳科表现先天性双耳感音神经性聋，有些表现为全聋或聋哑，并伴有眩晕和步态不稳等前庭功能障碍症状。Romberg征闭眼时(+)，宽步基步态。内耳大体形态正常。Moller等对25例Usher综合征患者MRI观察显示：全部患者内耳发育正常，未见脑干或小脑萎缩。颞骨CT扫描未见骨质异常。眼科表现临床上常以夜盲为首发症状，患者暗适应迟缓，暗光下或夜间行走困难。双眼视野逐渐向心性缩小，早期视野环形缺损，逐渐发展成管视或全盲。视力呈进行性减退，早期视力一般正常，视野严重缩小后还可保持相当好的中心视力，随病情进一步发展，最终中心视力受损，半数患者中年后全盲。晚期并发白内障。由于幼年时出现视力障碍，黄斑失去固视机能，常出现眼球震颤。部分患者还可出现红绿色盲和青光眼。
眼底检查：视乳头蜡黄色萎缩，视网膜色素变性，典型者色素沉着呈骨细胞样，不典型者可呈圆形或不规则形。视网膜色素改变开始于赤道部，逐渐向眼底周边及中央扩展；视网膜血管狭窄，尤以动脉狭窄严重。
视野检查：早期视野环形缺损，盲点范围逐渐扩大，周围视野退行性变，仅保留5～10°中心视野。最终中心视野逐渐丧失，导致全盲。
视网膜电图：早期有暗适应异常，阈值升高，大多记录不到波形。用强光刺激与叠加平均技术部分可记录到低波。
眼电图：降低甚至消失。其它表现少数患者还可出现嗅觉减退或丧失，智力低下，脑电图异常，精神分裂症，血浆多链不饱和脂肪酸降低等。
临床分型及特点
Usher综合征同一家系内患者在发病时间、病变程度和临床表现等方面比较相近，不同家系之间变异较大，故临床上将Usher综合征分为2～4型。1977年Davenport和Omenn将Usher综合征临床上分为四型即：
Ⅰ型为先天性重深度感音神经性聋，前庭反应消失。10岁左右出现视网膜色素变性；
Ⅱ型为先天性中重度感音神经性聋，前庭反应正常，18～20岁出现视网膜色素变性；
Ⅲ型为进行性感音神经性聋，前庭反应不确定，视网膜色素变性发生时间不确定；
Ⅳ型为与Ⅱ型相似，但为X连锁隐性遗传或常染色体显性遗传；
由于Ⅳ型发病率极低，是否存在Ⅳ型尚有争议，近年来根据听力和前庭功能在临床上一般将Usher综合征分为三型即：
Ⅰ型：先天性重深度感音神经性聋，前庭反应消失；
Ⅱ型：先天性中重度感音神经性聋，前庭反应正常；
Ⅲ型：进行性感音神经性聋，前庭反应正常。
前庭反应是否存在是区别Ⅰ、Ⅱ型最可靠的标准。最初Hallgen统计Ⅰ型约占Usher综合征的90%，Ⅱ型约占10%，其它型极少见。而最近研究发现Ⅱ型发病被大大低估了，实际上Ⅱ型在所有Usher综合征患者中占一半以上。Fish报道106例Usher综合征患者中71例为Ⅱ型，Grondahl报告24例Usher综合征患者中也有10例为Ⅱ型，Eudy报道560个家系中59%为Ⅱ型。
USⅠ型出生时即表现为先天性深度感音神经性聋，前庭反应消失，低频可有残余听力90～100 dB，但250～8 000 Hz不存在听力岛。因语言发育障碍而表现聋哑，传统的助听器对这些患者没有用，大功率耳背式助听器或调频式助听器及远红外助听器对一部分患者有帮助。大多数未用过助听器的US Ⅰ型患者用手语交流。前庭功能障碍在临床上表现为运动发育迟缓 ，患儿独立坐立均迟于同龄儿，18个月龄前极少学会走路[1]。简单观察步态似乎正常，但随着视力逐渐下降步态变得不稳且步基逐渐增宽。由于US Ⅰ型幼年时仅有前庭功能异常，视觉和本体感觉尚能起到代偿作用而保持平衡；随着年龄增长，视力逐渐下降后，仅靠本体感觉维持平衡则非常困难。患者的运动技能如跑步、骑车、走平衡木基本不能完成。视觉恶化发生之前前庭功能异常可以用Bruninks-Oseretsky试验查出，USⅠ型患者不能完成Bruninks-Oseretsek试验，冷热水试验无反应，姿态图明显异常。USⅡ型听力呈中重度感音神经性聋，听力曲线呈下降型，低频为轻中度听力下降，高频为重度听力下降。Ⅱ型听力损害基本稳定。因为语言频率范围内听力尚可，患者语言发育接近正常。前庭功能正常。患者运动功能与正常人相近，Bruninks-Oseretsky试验正常，冰水试验有反应，姿态图正常。USⅢ型USⅢ型与Ⅱ型类似，听力损害呈进行性发展，前庭反应正常，Ⅲ型发病率低。
遗传方式及致病基因定位
Usher综合征为单基因遗传病，系常染色体隐性遗传。致病基因位于常染色体上，纯合子发病，杂合子为致病基因携带者。Usher综合征具有遗传异质性，其致病基因位点分别为，ⅠA：14q32，ⅠB：11q14,ⅠC:11p13-15,ⅠD:10q,ⅠE:21q21;ⅡA:1q41,ⅡB:其它；Ⅲ：3q21-25。其中ⅠB发病率约占Ⅰ型的70%。目前仅克隆出USⅠB的致病基因MYOVⅡA基因和USⅡA基因。
发病机理
耳和视网膜的色素细胞都来源于视神经嵴，耳蜗和前庭又有着共同的胚胎来源，故推测致病基因系通过影响构成听力、平衡、视觉所必需的基质而导致聋盲。免疫学定位发现myoVIIA蛋白在豚鼠Corti器内外毛细胞和成年鼠的视网膜色素上皮表达，原位杂交发现myoVIIA的mRNA局限于内耳(耳蜗和前庭)的感觉细胞，而支持细胞和蜗神经、前庭神经则未发现myoVIIA的 mRNA。在毛细胞发育和功能研究中发现myoVIIA作用有：①参与静纤毛束的发育和维持；②影响内毛细胞。故myoVIIA基因突变造成内耳发育和功能障碍，表现感音神经性聋和前庭功能异常。
病理
颞骨病理：1975年Belal在一例USⅢ型颞骨尸检发现耳蜗基底转血管纹萎缩，基底转15 mm以内毛细胞完全变性，其对应区域内螺旋神经节明显减少甚至完全缺失，球囊斑、椭圆囊斑、壶腹嵴细胞明显减少，盖膜正常。1984年Shinkawa和Nadol在一例USⅢ型颞骨尸检亦发现基底转毛细胞变性，螺旋神经节明显减少，蜗神经广泛变性，且Corti器支持细胞也发生变性，但血管纹、盖膜、壶腹嵴均正常。对Usher综合征鼠模型观察证实：内耳感觉上皮纤毛束排列不规则。
眼部病理：视网膜杆细胞、锥细胞明显减少， 神经突触减少，残余杆细胞内可见自噬泡和自噬丝堆积。Hunter等对10例Usher综合征患者(1例US Ⅰ，9例US Ⅱ)的视网膜纤毛超微结构观察发现受体轴丝外圈的微管双体异常占60%，Barrong等观察1例US Ⅱ发现纤毛微管数量异常占86%。视网膜色素变性患者却未发现纤毛结构异常。对Usher综合征患者精子结构和功能研究显示：精子轴丝结构异常，精子运动减少，运动速度减慢。
诊断
为便于各国研究者之间的协作，1991年成立国际Usher综合征委员会(International Usher syndrome Consortium)。1994年公布Usher综合征临床诊断标准和US Ⅰ型、US Ⅱ型临床分型标准[2]，见表1、表2。
表1    Usher综合征诊断标准
试　验   
US Ⅰ   
US ⅡBruninks-Oseretsky试验
冰水试验
听力
眼底镜*
视网膜电图
不能完成
无眼震
重～深度感音神经性聋
色素变性
视网膜萎缩

完成
短暂眼震
轻～重度感音神经性聋，非进行性
色素变性
视网膜萎缩
*眼底镜未发现视网膜色素变性时，必须作视网膜电图

表2  Usher综合征Ⅰ型、Ⅱ型分型标准
临床表现 
US Ⅰ
US Ⅱ
听力损失
前庭反应
视网膜色素变性
重～深度
无反应
有
中～重度
正常
有
典型的先天性感音神经性耳聋，伴进行性视网膜色素变性即可诊断Usher综合征。其中进行性视网膜色素变性是确诊Usher综合征所必须的。根据听力损害情况，前庭反应不同，将Usher综合征临床分三型，前庭反应不同是区别Ⅰ、Ⅱ型最可靠的标准。而视网膜色素变性发生年龄和诊断年龄在US Ⅰ和US Ⅱ有重叠，不能作为鉴别Ⅰ、Ⅱ型的指标。观察发现几乎所有的Usher综合征患者在婴儿期以后视网膜都有弥漫性色素增加、色素减少或二者共存。眼底镜检查未发现视网膜色素变性时，必须作视网膜电图，视网膜电图应表现为与视网膜营养不良一致的视网膜反应降低。数个作者观察均表明2～3岁的Usher综合征患者在其眼底镜尚未发现异常时视网膜电图已不正常。临床上高度怀疑Usher综合征时，学龄前儿童视网膜电图即使正常也能不完全排除Usher综合征，应于6～12个月后复查视网膜电图，随着视网膜营养不良的发展，视网膜电图逐渐记录不到。如果眼底镜检查和视网膜电图均未发现视网膜变性时，不能作出Usher综合征诊断。
鉴别诊断
(1)　先天性风疹、梅毒、巨细胞病毒感染而致聋盲；
(2)　Alstrom综合征：肥胖，糖尿病，视网膜退行性变，神经性耳聋及肾脏病变，AR；
(3)　Biedl综合征：肥胖，性幼稚，智力发育障碍，色素性视网膜炎，耳聋，多指畸形，AR；
(4)　Bassen-Kornzweig综合征：无B脂蛋白血症，色素性视网膜炎，共济运动失调，棘形细胞增多，AR；
(5)　Cockayne综合征：侏儒，智力发育障碍，视网膜色素变性，耳聋，AR；
(6)　Edward综合征：智力发育障碍，先天性心脏病，耳位低，手指屈曲挛缩畸形。18号染色体三体；
(7)　Hallgren综合征：前庭小脑共济失调，神经精神障碍，视网膜色素变性，耳聋，AR；
(8)　Kearns-Sayre综合征：心脏传导阻滞，眼肌麻痹，视网膜色素变性，耳聋；
(9)　Rafsum综合征：遗传性共济失调，色素性视网膜炎，鱼鳞病，多发性周围神经病变，AR；
(10)　Senier综合征：肾小管间质性肾病，视网膜变性；
(11)　Stickler综合征：进行性关节、耳、眼病变，AD。
治疗
本病目前尚无有效治疗方法。US Ⅰ型重深度耳聋，可选佩适宜助听器。确定突变基因是未来一切干预手段的关键。目前英国已开展了筛查MYOVⅡA基因的工作，以期对遗传咨询和产前诊断起到一定的指导作用，对患儿未来教育也具有指导意义。