标题：癌症的靶向治疗
摘要
肿瘤靶向治疗技术是指在无创或微创条件下以肿瘤为目标, 采用有选择、针对性较强、患者易于接受、反应小的局部或全身治疗, 最终达到有效控制肿瘤, 减少肿瘤周围正常组织损伤为目的的各种手段的总称。目前, 肿瘤靶向治疗凭借其特异性与靶向性, 在肿瘤治疗中发挥越来越重要作用, 成为肿瘤治疗的主攻方向。
疗法简介
肿瘤靶向治疗的效果在很大程度上取决于靶区定位的准确程度, 因而治疗过程必须依赖可靠的制导设备。通常在靶向治疗前用计算机勾画出靶区,制定治疗计划, 精确定向引导, 实时监测, 保证准确地杀死靶区局部的肿瘤细胞, 等体积靶向切除肿瘤,最大限度地减少周围正常组织的损伤, 以达到局部杀灭的目的。
肿瘤靶向治疗技术按治疗原理可分为生物性靶向治疗、化学性靶向治疗、物理性靶向治疗三大类。
借助于不断进步的现代科学技术手段，人们对于肿瘤的认识已经深入到细胞、分子和基因水平，对于肿瘤诊断和治疗技术的掌握已经不再停留到部位和器官形态学水平，而是结合形态和功能改变，并逐渐向细胞学、分子生物学乃至基因组学分类诊断和治疗的方向纵深发展。
与此同时，随着材料科学、计算机技术、数字成像技术的飞速发展，生物医学工程技术学与临床肿瘤学诊疗技术的结合越来越紧密，从而诞生了许多肿瘤“靶向治疗技术”，即针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向性技术进行靶点治疗，在杀灭肿瘤细胞的同时，不损伤或几乎不损伤其他正常组织细胞。如果把传统的化疗比喻成战场上的狂轰乱炸，那么靶向治疗就是在肿瘤治疗中靶点精确的激光制导。在国内外肿瘤学多学科同仁的共同努力下，肿瘤靶向治疗技术不断得到推广，疗效也不断得到提高。
疗法分类
生物性靶向治疗美国“国际肿瘤生物/免疫治疗及基因治疗”2000年年会总结报告中指出：“生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的时代”，生物免疫治疗技术在近年来越来越受到医学界和广大患者的关注。
生物性靶向治疗中，比较成熟的是过继性细胞免疫疗法。这种疗法的理念，是“用人体自身的免疫细胞杀死肿瘤细胞”的原理来治疗肿瘤，利用具有杀伤肿瘤细胞活性的细胞来治疗肿瘤的同时，能够增强人体的免疫功能，抑制肿瘤细胞生长。
过继性免疫效应细胞治疗因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：
1. 免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。
2. 免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而目前基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。
3. 免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL－2、TNF－α、IL－4、IL－7、IL－12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。
4. 目前已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗试验。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。
该技术经历了LAK细胞治疗、TIL细胞治疗、CIK细胞治疗、DC-CIK细胞治疗、EAAL细胞治疗等阶段，其临床疗效和特异性逐步提高。 
细胞免疫治疗名称 TIL LAK CIK EAAL 起始细胞类型/数量 肿瘤浸润淋巴细胞 PBMC，3000-5000ML* PBMC，3000-5000ML* PBMC，20-100ML 产出细胞主要类型 CD8+ T细胞 NK细胞 CD3+CD56+ T细胞（>50%） CD8+ T细胞：63.0±24.6% CD4+CD25+ 调节性T细胞 无相关报道 无相关报道 无相关文字报道，口头报告数据：20-50% 1.7±1.1% 扩增倍数 无相关报道 无相关报道 1-10倍 100-1000倍以上 产出细胞特异性 肿瘤特异 非特异 非特异 ND 临床试验有效性 晚期恶性黑色素瘤消退肿瘤作用可达70% 血液肿瘤 血液肿瘤 降低41% 肝癌术后复发危险率 副作用 白化病（自身免疫病） 无相关报道 无相关报道 主要为自限性低热，未见II级以上副作用 肿瘤的生物性靶向治疗基础，是机体的免疫系统具有监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于传统的化疗和放射治疗，生物性靶向治疗具有特异性高，副作用小的特点。理论上来说，每一位肿瘤病人都可从生物性靶向治疗中获得益处，并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对生物性靶向治疗的应答较好，疗效相对也会加强。而目前生物性靶向治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中，生物性靶向治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。
EAAL，是扩增活化的自体淋巴细胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，EAAL细胞技术是治疗恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染的生物靶向治疗方法之一。其技术是从患者自体外周血（20-100毫升）中分离单个核细胞，经过体外刺激扩增培养，使在生理条件下具有杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤性效应的细胞亚群，主要是CD8+杀伤性T淋巴细胞（CTL，约70%）和自然杀伤细胞（NK，约20%）得到大量扩增和活化，之后经一次或多次回输给患者。作为细胞过继性免疫治疗方法，可有效针对恶性肿瘤和慢性传染性病毒感染进行治疗。
EAAL疗法主要效应细胞为：CD3+CD8+细胞
含肿瘤抗原特异性识别和杀伤的效应细胞，可直接特异性杀伤肿瘤。在一些条件下还可破坏肿瘤基质，抑制肿瘤血管生成。
NK细胞可直接杀伤肿瘤细胞，为非MHC限制性，通过识别肿瘤细胞表面的NK受体而活化，通过释放杀伤效应分子而发挥抗肿瘤作用。
化学性靶向治疗即分子靶向药物治疗，肿瘤内科学50年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物。虽然继蒽环类（阿霉素、表阿霉素）、铂类（顺铂、卡铂）之后又有很多强有力的化疗药物如泰素、泰索帝、开普拓、草酸铂、健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用，但其性质仍然属于不能分辨肿瘤细胞和正常细胞的药物，临床应用受到诸多因素的限制。科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时，就意识到如果能够针对癌症的特异性分子变化给予有力的打击，将会大大改善治疗效果，引发抗癌治疗理念的变革。最近几年，新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效，实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性。把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段。
分子靶向治疗之所以受到密切关注，并引起研究者不断探究的兴趣，是因为它以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。这种有的放矢的治疗方法为肿瘤治疗指明了新的方向。
根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：
1.小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙）；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；
2.抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；
3.抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；
4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；
5.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin）；
6.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；
7.IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；
8.mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；
9.泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；
10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。
进入二十一世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上同时逐渐引入分子靶向性药物的开发。迄今为止，很多靶向药物已经在临床起了极其重要甚至是奇迹般的作用。有些已经按照循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范。更多、更有希望的药物也在快马加鞭地研制和早期临床试验中。所有这些都使我们有理由相信，目前肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过度时期，应是前程无量。
为达到这一目的，我们需更多地了解靶向药物极其治疗的分子生物学基础；了解大多数实体肿瘤都有多靶点、多环节调控过程的特点；了解目前的转化性研究还远远未能解释所发生的一切临床现象；了解各个民族、性别，各种环境、条件都可能对治疗有不同的反应。
物理性靶向治疗1. 冷冻治疗
A．氩氦超导手术治疗系统（cryocareTM targeted cryoablation therapy，又称氩氦刀）
氩氦刀是一种适应证甚广的消融治疗技术，自1998年以来，美国已有100多家医院，中国有80余家单位装备了氩氦刀设备，它可对多种肿瘤施行精确冷冻切除，并且在肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肾肿瘤、乳腺癌等治疗领域取得了突破性的进展。手术中冷冻适用于几乎所有实质性肿瘤，与射频等其他消融方法不同，氩氦刀冷冻既能治疗小肿瘤，也能治疗体积较大的（直径大于5cm）、数目较多的肿瘤；由于血管内血流的释热作用，冷冻不易引起大血管损伤，以至于也可以治疗大血管附近的，不能手术切除的肿瘤。
据2007年11月第14届世界冷冻治疗大会统计，中国使用美国CryocareTM氩氦刀冷冻治疗的肿瘤例数已达11000例，其中完成500例以上的单位有10余家，部分医院已经达4000例，病种30余种，中国是全世界治疗肝癌和肺癌最多的国家。
2． 热疗技术
A．射频消融（radiofrequency ablation，RFA）
射频是一种频率达到每秒15万次的高频振动。人体是由许多有机和无机物质构成的复杂结构，体液中含有大量的电介质，如离子、水、胶体微粒等，人体主要依靠离子移动传导电流。在高频交流电的作用下，离子的浓度变化方向随电流方向为正负半周往返变化。在高频振荡下，两电极之间的离子沿电力线方向快速运动，由移动状态逐渐变为振动状态。由于各种离子的大小、质量、电荷及移动速度不同，离子相互磨擦并与其它微粒相碰撞而产生生物热作用。由于肿瘤散热差，使肿瘤组织温度高于其邻近正常组织，加上癌细胞对高热敏感，高热能杀灭癌细胞，而副作用不发生。
B．微波消融(microwave ablation，MWA)
微波消融从原理上与射频消融类似。微波可使靶组织分子耦极被震荡和旋转而产热,结果导致热凝固。组织热变性的主要机制是水分子旋转,这种旋转随着超高速微波(2450MHz)电场交替进行。微波从电极的远端发射出, 产生2.0-3.0cm范围的高温区，在癌灶组织内可形成梭形固化灶。在活体内,微波的传导不需要依赖组织的导电性,受组织炭化及脱水的影响小,因此MWA比RFA的消融范围更大,且肿瘤内的温度足够高,消融时间更短,肿瘤灭活更完全。另外，与射频消融相比，MWA受血流灌注引起的冷却效应的影响较小,对于靠近血管的肿瘤靶区，也能做到均匀灭活。且多个微波能量源可同时应用,不会出现射频消融过程中的相互干扰现象,因而能在短时间内达到更大的消融范围。
C．间质内激光治疗(interstitial laser therapy，ILT)
激光消融治疗（ILT）同样是以热效应消灭肿瘤病灶的。此技术是以光学或接近红外线波长的高能量光束在组织内散射而转变成热，时间通常长于RFA，可以超过1小时。目前国内外生产的激光管消融范围较小，处于临床探索中，较少进入临床使用。
D．高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasoundablation，HIFU)
高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound）简称HIFU，它能够将超声波束聚焦从而使靶组织生热致其消融，而不损伤周围健康结构的一种治疗技术。HIFU可用于治疗很多良性和恶性肿瘤的治疗，如子宫肌瘤，乳腺癌、骨和软组织肿瘤等。
3. 放射性核素治疗
精确靶向外放射治疗技术
A． x-刀、γ-刀、3D-CRT、IMRT
放射治疗技术在20世纪末出现了质的飞跃，主要体现在立体定向放射外科(SRS)、立体定向放射治疗(SRT)、三维适形放射治疗(3D-CRT) 和调强放射治疗(IMRT) 技术的临床应用，使在近一个世纪中一直处于肿瘤治疗辅助地位的放疗手段在肿瘤治疗中的作用和地位发生了根本转变。我国在引进瑞典头部r-刀和欧美x-刀以及三维适形放射治疗技术的临床应用过程中，开创了中国模式的头、体r(x)-刀的新局面。这一技术的临床应用较为广泛，取得了较好的效果，受到了国内外同道的高度关注。
B．影像引导放射治疗(IGRT)技术
IGRT即4D放射治疗，以及正在研发的生物影像诱导放射治疗，等等。IGRT目前在发达国家发展很快，如赛博刀，Tomotherapy，等。
赛博刀(CyberKnife，射波刀)是一种新型影像引导下肿瘤精确放射治疗技术，由美国Stanford大学医学中心脑外科JohnAdler等与Accuray公司合作研发，1994年投入使用，1997年Adler教授首次介绍其临床应用。它是一种立体定向治疗机，整合了影像引导系统、高准确性机器人跟踪瞄准系统和射线释放照射系统，可完成任何部位病变的治疗。将一个能产生6MV-X线的轻型直线电子加速器安放在一个有6个自由度的机械臂上，通过运算X线摄像机及X线影像处理系统所得的低剂量三维影像来追踪靶区位置，执行治疗计划，以准确剂量的放射线来“切除”肿瘤。
螺旋断层放射治疗(Tomotherapy) 由美国韦斯康星大学麦迪逊分校发明，是影像介导的三维调强放射治疗,它将直线加速器和螺旋整合起来,使治疗计划、患者摆位和治疗过程融为一体，它能够治疗不同的靶区,从立体定向治疗小的肿瘤到全身治疗,均由单一的螺旋射线束完成，通过每次治疗所得的兆伏图像,可以观察到肿瘤剂量分布及在治疗过程中肿瘤的变化,及时调整靶体积的治疗计划。有着常规加速器放疗所无法比拟的优势,为放射治疗医师开辟了一个新的治疗平台,在调强放射治疗发展史上占有重要地位。
C．放射性粒子植入间质内照射治疗
临床应用的放射性粒子主要是125I和103Pd,分别代表着低剂量率和中剂量率辐射,在放射物理和放射生物学上各有特点。植入放射性粒子的过程,要求在影像指导下完成,符合IGRT要求，放射性粒子一次性植入,达到单次剂量治疗的效果。
随着粒子植入治疗计划系统不断提高与完善,剂量学要求逐步明确,植入治疗设备不断改进,20年来放射性粒子临床应用不断拓宽领域,充分说明放射性粒子在临床应用中的作用与地位，美国，德国，日本的放疗专家都承认放射性粒子最好的适应证应当是前列腺癌低危组的病例,其长期疗效与根治手术或外照射相似,但副作用特别是性功能障碍的发病率较低,治疗时间短,手术方法简便更受病人欢迎。
在扩大放射性粒子治疗的适应证方面,放射肿瘤专家与外科专家首先用放射性粒子治疗非小细胞肺癌,我国胸外科专家已经在治疗非小细胞肺癌方面取得相当满意的结果，放射性粒子植入治疗肝癌(原发性肝癌及转移性肝癌)、胰腺癌、软组织肉瘤、骨肿瘤、早期乳腺癌等都在临床试验中得到一定的经验和疗效。国内外近年来通过内窥镜对空腔脏器肿瘤进行粒子植入的试验，国内进行支架携带或捆绑放射性粒子植入腔道肿瘤(食管、支气管)的试验,都在探索中发展。
4. 光动力学治疗
光动力学疗法（photodynamic therapy，PDT）是激光、光导、光信息处理、生物光化学与现代医学有机结合的产物，是利用光敏剂和激光对病变细胞选择性光化学破坏而对周边影响小的一种技术，其主要抑瘤机制之一为诱导肿瘤细胞凋亡，且可避免多药耐药，具有微创、靶向、广谱、可重复、灵活等优点。早在4000 年前古埃及，人们就发现补骨脂灵加紫外线照射可治疗皮肤白斑。
1976 年Kelly 等应用血卟啉衍生物治疗膀胱肿瘤获得成功，标志着现代临床PDT 的开始。世纪之交，光敏剂Photofrin与Diomed半导体激光器获美国FDA 批准，欧、亚洲10 余个国家也先后批准PDT 常规用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、皮肤癌等治疗。随着PDT 与影像技术（尤其介入）结合，其应用范畴更扩展至肝癌、胰腺癌、胆管癌、胸腹腔种植瘤等。
5. 介入治疗
恶性肿瘤的血管介入治疗是在X线设备的监视下，将抗肿瘤药物和(或)栓塞剂经导管注入肿瘤营养动脉，对肿瘤病变进行治疗。近10年来，由于导管器械、影像设备的发展，造影剂的不断更新及种类增多，尤其是随着微导管的应用增多，栓塞剂应用经验积累，介入技术不断提高，超选择性肿瘤供血动脉内靶向插管灌注化疗和栓塞治疗成为临床的常规工作。同时，该项技术创伤小，操作简便，因而得到迅速发展，提高了这种治疗方法的有效率，延长了肿瘤患者的生存期。局部药物注射治疗技术，例如小肝癌经皮酒精注射，经皮肝穿刺注射碘化油加化疗药物治疗肝脏肿瘤，复发或残留病灶行无水酒精、乙酸、热盐水注射都在临床常规开展，费用低廉，效果显著。
6. 电化学技术
电化学治疗疾病已有近百年历史。1983 年Nordenstrom首先提出生物闭合电路和血管间质闭合电路学说，并制定直流电治疗肿瘤的一整套规程。1987 年辛育龄率先开展电化学治疗(electrochemicaltherapy; ECT)的基础与应用研究。ECT 是在肿瘤组织内插入铂金电极针，连接至直流电治疗仪，接着组织发生电解、电渗、电化学反应，从而改变并破坏肿瘤微环境、相继发生系列导致细胞死亡的生物学效应。ECT 适用于体表和内脏肿瘤，尤其对食管癌术后吻合口恶性狭窄疗效较好，脑膜瘤及胶质瘤也可慎重使用ECT。
图书信息
出版社: 湖北科学技术出版社; 第1版 (2009年11月1日)
平装: 272页
正文语种: 简体中文
开本: 16
ISBN: 7535243223, 9787535243225
条形码: 9787535243225
尺寸: 25.8 x 18.2 x 1.6 cm
重量: 558 g
图书简介
《癌症的靶向治疗》由湖北省肿瘤医院长期从事肿瘤内科治疗的专家经过通力协作，精心编撰而成。该书系统阐述了各种常见类型癌症的靶向治疗的具体研究进展，靶向治疗的副作用及其机理，靶向治疗疗效判断和耐药的分子基础，不同类别靶向治疗药物的比较。内容不仅涵盖了靶向治疗的临床试验结果，也涵盖了基础研究进展。不仅总结了靶向治疗的疗效，也综合评估这种新兴治疗的副作用，以及药物本身给患者乃至国家在经济承担能力方面的影响。
可以说，提高我们对靶向治疗的认识，深入研究癌症机理，不断探索癌症治疗新方法是作者写作的最终目的。相信该书将对活跃在临床一线的肿瘤学者具有重要的参考价值。
目录
第1章 概述
第2章 癌症内科治疗的历史与未来
第3章 癌症的靶向治疗
第4章 癌症靶向治疗中的个体化分子医学
第5章 软组织肉瘤的靶向治疗
第6章 非小细胞肺癌的靶向治疗
第7章 乳腺癌的靶向治疗
第8章 头颈部癌的靶向治疗
第9章 食管癌的靶向治疗
第10章 肝细胞肝癌的靶向治疗
第11章 胰腺癌的靶向治疗
第12章 非霍奇金淋巴瘤的靶向治疗
第13章 肾细胞癌的靶向治疗
第14章 恶性胶质细胞瘤的靶向治疗
第15章 结直肠癌的靶向治疗
第16章 卵巢癌的靶向治疗
第17章 癌症分子靶向药物的胃肠道和肝脏副作用
第18章 酪氨酸激酶抑制剂的心血管毒性
第19章 血管生成抑制剂毒性的分子机制
第20章 抗VEGF靶向治疗的机制
第21章 抗血管治疗耐药的机制
第22章 癌症治疗中小分子激酶抑制剂
第23章 抗癌抗体药物和小分子药物的比较