标题：瑞格列奈
基本信息
中文名称:瑞格列奈[1] 
中文别名:诺和龙;(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸;瑞哌格列尼
英文名称:Repaglinide
英文别名:4-Ethoxycarbonyl-3-ethoxy phenyl acetic acid; (S)-(+)-2-Ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonylmethyl]benzoic acid; 2-ethoxy-4-[2-({3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzoic acid; 2-ethoxy-4-[2-({(1S)-3-methyl-1-[2-(piperidin-1-yl)phenyl]butyl}amino)-2-oxoethyl]benzoic acid
CAS:135062-02-1
分子式:C27H36N2O4
分子量:452.5857
物化性质:性状：白色结晶性粉末;
熔点:129-130℃
相对密度:1.137g/cm3
用途:用作降血糖药
药品简介
【药物名称】瑞格列奈 Repaglinide
【药物别名】诺和龙 
【分子式成分】主要成份为瑞格列奈，其它成份有：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，玉米淀粉，  瑞格列奈分子式波拉克林钾，聚乙烯吡咯烷酮，85%甘油，硬脂酸镁，葡甲胺，泊洛沙姆，黄色氧化铁。
【制剂规格】片剂：1mg/片。
【性 状】该品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。该品在氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L盐酸溶液中微溶
【鉴 别】⑴取该品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸30mg、醋酐0.5ml，置热水浴中加热数分钟，溶液显橙黄至红棕色。
⑵取吸收系数项下的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录Ⅳ A）测定，在243与298nm的波长处有最大吸收。
⑶该品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
作用机制
瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。
其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。
药 动 学
瑞格列奈经胃肠道快速吸收，导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4－6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。瑞格列奈与人浆蛋白的结合大于98%。瑞格列奈几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈及其代谢产物主要自胆汁泄，很小部分（小于8%）代谢产物自尿排出。粪便中的原型药物少于1%。  瑞格列奈[2]肾功能不全患者单次给药与多次稳态给药 
对有不同程度肾损伤的2型糖尿病患者进行了瑞格列奈药代动力学研究。肾功能正常及肾功能轻度至中度损伤患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同（平均值分别为56.7ng/ml*小时和57.2ng/ml*小时；37.5ng/ml和37.7ng/ml）。严重肾功能减退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加（分别为98.Ong/ml*小时和50.7ng/ml），但该研究表明瑞格列奈水平与肌配清除率之间仅有微弱的联系。
肾功能不全患者无需调整起始剂量。
严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎。肝功能不全患者一项在12名健康受试者及12名采用Child-Pugh分级和咖啡因清除率分级的慢性肝病（Chronic liver disease,CLD）患者中进行的单剂量、开放研究表明，与健康受试者相比，中度至重度肝功能不全患者的瑞格列奈总血药浓度和游离瑞格列奈的血药浓度较高，达峰时间较长（健康受试者的AUC91 6ng/ml*小时，Cmax为46.7ng/ml; CLD患者的AUC368.9ng/ml*小时，Cmax为105.4ng/ml）。AUC值与咖啡因清除率的相关性有统计学意义。患者组中未发现血糖谱差异。
服用相同的常用剂量时，与肝功能正常的患者相比，肝损伤患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及代谢产物中。因此，肝功能损伤患者应慎用该品。
应有较长剂量调整间期，以充分评估对药物的反应。
瑞格列奈与人体血浆蛋白结合率很高（大于98%）。
分别在餐前0，15，或30分钟或空腹时给药，瑞格列奈药代动力学未发现相关临床差异。
瑞格列奈几乎完全被代谢，主要通过CYP2C8,但也通过CYP3A4代谢，代谢物未见有临床意义的降血糖作用。
瑞格列奈及其代谢物主要通过胆汁排泄。很少部分（大约8%）以代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于2%。
适 应 证
饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病（非胰岛素依赖型）患者。瑞格列奈可与二甲双胍合用。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。
不良反应
低血糖；视觉异常；胃肠道反应：如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘；肝功酶指标升高，多数病例为轻度和暂时性；过敏反应：如皮肤瘙痒、发红、荨麻疹。
相互作用
  瑞格列奈下列药物可增强瑞格列奈的降血糖作用：单胺氧化酶抑制剂（MAOI），非选择性β受体阻滞剂，ACE抑制剂，非甾体抗炎药，水杨酸盐，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。β受体阻滞剂可能会掩盖低血糖症状。酒精可能会加重或延长由诺和龙所致的低血糖症状。下列药物可减弱诺和龙的降血糖果作用：口服避孕药，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。诺和龙不影响地高辛、茶碱和法华令的药代动力学特性，西米替丁也不影响诺和龙的药代动力学特性。体外研究结果显示诺和龙主要由P450（CYP3A4）诱导剂代谢。所以，CYP3A4抑制剂如酮康唑，伊曲康唑，红霉素，氟康唑，米比法地尔可能升高孚来迪血浆水平。而能诱导CYP3A4的化合物如利福平或苯胺英可能降低瑞格列奈血浆水平。因不了解其诱导或抑止的程度，应禁忌与上述药物与诺和龙合并使用。
用法用量
瑞格列奈应在主餐前服用（即餐前服用）。在口服瑞格列奈30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药，服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。请遵医嘱服用诺和龙。剂量因人而异以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用诺和龙治疗。其推荐起始剂量为1毫克。最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用，应减少诺和龙的剂量。尽管诺和龙主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。
临床应用
胰岛素促泌剂在2型糖尿病治疗中占有重要地位 
胰岛素分泌缺陷对于2型糖尿病的发生发展起着关键作用。循证医学也已证明，以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少大血管和微血管并发症。鉴于中国2型糖尿病患者肥胖程度远不及西方人群，其胰岛素分泌不足在驱动血糖异常升高的过程中起着不可忽视的作用，因此，胰岛素促泌剂在2007年中国糖尿病防治指南里被推荐为中国2型糖尿病患者的一线用药。
促泌剂主要通过关闭胰岛β细胞膜上ATP依赖性钾离子通道而促进胰岛素分泌，主要包括传统的磺脲类和新型的非磺脲类促泌剂。作为最早使用的口服降糖药，磺脲类药物至今在临床使用中有着其他药物不能取代的地位。
瑞格列奈改善早相胰岛素分泌，与磺脲类降糖效果相当，但严重低血糖明显减少
非磺脲类促泌剂瑞格列奈（苯甲酸衍生物）和那格列奈（苯丙氨酸衍化物）对胰岛β细胞上的钾离子通道选择性更强，因而，其特异性更高。正是由于这些作用机制上的特点，非磺脲类促泌剂具有可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，从而对降低餐后血糖有着独特优势。研究发现，瑞格列奈治疗组的I相胰岛素分泌可恢复至健康对照组水平。而且，瑞格列奈还可以恢复胰岛素脉冲式分泌，并在一定程度上改善胰岛素敏感性。鉴于瑞格列奈具有葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌，尤其是特异性地促进早相胰岛素分泌的能力，故可以使胰岛素分泌峰值与餐后血糖升高的峰值更加协调。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治疗组严重低血糖发生率比磺脲类治疗组降低60%。不仅如此，已有研究证实，瑞格列奈不增加心血管死亡风险。
Meta分析显示，瑞格列奈可使HbA1c下降1.5%－2.0%，空腹血糖和餐后血糖可分别降低1.8－3.9 mmol/L和3.7－7.2 mmol/L。在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的肥胖患者，瑞格列奈与二甲双胍联合应用，三个月治疗达标率联合组分别是瑞格列奈和二甲双胍单药治疗组的2.7和3倍。
瑞格列奈可在合并肝肾功能不全的患者中酌情使用 
肾脏损害是2型糖尿病患者的常见并发症之一。研究证实，瑞格列奈对肾脏具有很好的安全性。它是第一个被FDA、EMEA和SFDA去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。甚至在较重肾功能不全（内生肌酐清除率低于30 mL/min·1.73m2）的2型糖尿病患者，使用瑞格列奈也不增加低血糖发生率。
此外，在中度至重度慢性肝病患者中的试验表明，瑞格列奈在肝脏的药效学及安全性与正常人无显著差异。因此，虽然主要在肝脏代谢，瑞格列奈的肝脏安全性较高。
瑞格列奈的适用人群
瑞格列奈的临床应用给2型糖尿病的治疗提供了更多的选择，特别适合应用于新诊断，早期及老年2型糖尿病患者。2型糖尿病疾病早期存在早相胰岛素分泌缺失、脉冲分泌受损等病理改变。以早相分泌缺失为主要特征的胰岛功能紊乱甚至发生在高血糖之前，并可预示高血糖的发生，也是餐后血糖升高的根本原因。Monnier等报道，病程小于8.4年的糖尿病患者以餐后血糖升高为主，而空腹血糖接近正常；这也与中国绝大多数新诊断患者餐后血糖升高的特点一致。瑞格列奈口服吸收快，达峰迅速，能改善餐后血糖，具备更少低血糖发生之优势，它改善早相胰岛素分泌，从而抑制胰高血糖素的产生，降低游离脂肪酸含量，有利于解除高糖、高脂毒性作用。因此，尤为适合新诊断和病程较短的2型糖尿病患者。
瑞格列奈可每次给药0.5mg-4mg，随餐服用，漏餐停用的灵活给药方式，也为制定个体化给药方案提供了可能性，故本药尤为适用于用餐不规律者以及不易记住服药时间的老年患者。该药在老年人群（65岁以上）以及年轻人中的药代动力学特征，耐受性以及低血糖发生率均无差异。因此，尽管老年患者多合并肾、肝、心功能不全等，应用瑞格列奈也是安全的。
总之， 瑞格列奈降糖能力与磺脲类相当，其低血糖发生率低，普遍适用于2型糖尿病患者，尤其适用于新诊断，早期及老年2型糖尿病患者。
应用优势
先来了解瑞格列奈在低血糖方面的安全性
瑞格列奈因为独特药代动力学特点快速吸收、快速代谢、两餐间能迅速恢复到基础状态，加上小于8%经过肾脏代谢，代谢产物无活性，并且随餐服药避免漏餐误餐引起的低血糖，以上四点结合起来大大减少了服用瑞格列奈发生低血糖的风险性。另外我们再看看各种口服降糖药物的低血糖发生率比较，α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类增敏剂发生低血糖比较少见，而那格列奈2.4%，格列吡嗪控释片、格列美脲等磺脲类药物低血糖的发生率大于3%，格列本脲低血糖发生率比较常见，严重低血糖常见。瑞格列奈低血糖发生率仅为0.01-0.03%。
在肝功能方面，目前尚无任何研究结果显示使用瑞格列奈对转氨酶有影响。对于轻中度肝功能不全的患者中使用瑞格列奈显示与正常人无差异。但我们建议，转氨酶超过正常值2.5倍，有明显黄疸或胆红素升高的患者不建议使用任何口服降糖药物。在最近的全球DEMAND研究中发现2型糖尿病患者白蛋白尿患者病率高达49%，国内研究结果新诊断2型糖尿病患者微量白蛋白尿患病率也高达20.7%，如此触目惊心的数字提示我们糖尿病治疗方案应该关注肾脏安全性。在所有口服降糖药物中，瑞格列奈小于8%经肾脏代谢，肾脏安全性良好。另外在各类研究证实，瑞格列奈可用于不同程度肾功能受损患者。其中包括肾移植后新发糖尿病患。
在糖尿病患者胃肠道功能方面，我们发现有3/4的糖尿病患者有胃肠道病变，如果药物的胃肠道不良反应明显就给本已需要严格控制饮食的他们带来了生活质量的下降。但瑞格列奈在几类口服药中表现出了良好的胃肠道耐受性，胃肠道不良反应仅有2-5%，远远低于阿卡波糖的19-74%和二甲双胍类的比例。
患者体重和胰岛素抵抗有直接联系，控制体重对于糖尿病的治疗有积极作用。瑞格列奈由于低血糖发生率低、改善早相不引起高胰岛素血症，并且调查显示，瑞格列奈快进快出的独特药代动力学特点，减少了下丘脑促摄食因子神经肽Y的合成，对体重影响不明显。
我们从4个方面了解了瑞格列奈的安全性。瑞格列奈极少发生严重低血糖、，对肝脏没有不良影响，小于8%经肾脏排泄，肾功能不全患者也可以安全使用，胃肠道不良反应远远低于阿卡波糖和二甲双胍，并且多项研究结果显示对体重变化没有影响。在安全的同时，瑞格列奈还能全面控制血糖。把糖尿病治疗中良好的血糖控制和安全性两个重要砝码都掌握在手。
注意事项
在2型糖尿病合并肾功能不全中的应用
糖尿病肾病（DN）是糖尿病慢性微血管病变最常见的并发症之一，也是糖尿病致死的重要原因之一。由于存在肾功能的损害，不论是糖尿病或其他原因导致的肾功能异常，使得许多通过肾脏代谢和排泄的降糖药如磺脲类，双胍类等因为肾功能损害而受到限制，因而患者必须采用注射胰岛素的方法来控制血糖，这给患者带来了注射的痛苦和诸多不便。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏代谢为非活性产物，通过胆汁排泄到粪便中。服用2mgC14标记的瑞格列奈96小时后，90%的瑞格列奈在粪便中发现，仅8%在尿中发现。由此提示在轻中度肾功能不全的糖尿病患者中，使用瑞格列奈是有安全性的。在瑞格列奈单次用药和多次用药对合并肾功能异常的实验中，对三组病人，正常肾功能组（CLcr>80ml/min)12例，轻度异常组（80>CLcr>40ml/min)12例和重度异常组（40>CLcr>20ml/min)10例共34例病人排除显著差异性进行研究。药理学结果显示，瑞格列奈的药理学表现在无肾功能减退或轻中度肾功能损害组中不受影响，AUC和肌酐清除率无明显相关，半衰期与肌酐无明显相关。重度组却都有某些显著改变。因此在轻中度肾功能不足的情况下，是可以放心使用瑞格列奈进行治疗的。而重度患者因为会影响肝脏代谢使肝脏代谢活动降低，同时肾功能不全会导致瑞格列奈的排泄减少，在体内蓄积增加。所以如果要进行治疗时应该从极小量开始进行治疗，并注意观察有无低血糖现象发生。
在2型糖尿病合并肝功能不全中的应用 
2型糖尿病在临床上合并肝功能不全也是临床上较为常见的现象。某瑞格列奈治疗2型糖尿病合并脂肪肝患者的临床观察的资料显示，瑞格列奈对2型糖尿病合并脂肪肝患者的血糖控制同样有明显的效果，经12周的治疗后FBG，2hBG及HbAIC均较治疗前有明显的好转。同时，治疗后该组患者的TG水平也较治疗前有明显的下降。在糖尿病合并慢性乙型肝炎的的临床观察中也有同样的效果。虽然瑞格列奈在提内主要通过肝胆代谢，排泄。但是由于其作用迅速，半衰期短，在体内不易蓄积，因而治疗轻度肝功能损害的2型糖尿病患者具有良好的耐受性。在2型糖尿病合并轻中度肝功能不全患者中，在应用护肝治疗的同时，应用瑞格列奈后取得较好的降糖疗效的时，资料显示其并不影响肝功能的恢复。由此可见瑞格列奈药物本身对肝脏的损伤是很小的。但是由于瑞格列奈90%是通过肝脏代谢的，肝功能不全者瑞格列奈及其代谢产物浓度较肝功能正常者高，且慢性肝病患者的要区清除下降，其半衰期的延长可能与肝酶活性降低及肝血流量下降有关。因此肝功能不全者还是应该慎用，特别是功能严重不全者。
在2型糖尿病合并脑血管病中的应用 
在对32列2型糖尿病合并脑血管患者进行瑞格列奈治疗的观察中，显示治疗4周后，空腹血糖和餐后2h血糖明显下降，说明瑞格列奈单药即可发挥很良好的降糖效果，而且未观察到有严重的低血糖反应，同时反应血糖控制水平的糖化血清蛋白（GSP）治疗后也没有明显下降，治疗4周后TG水平明显降低。TC水平改变无统计学意义。说明脂代谢得到部分的改善，可能与血糖水平改善，高胰岛素血症的改善纠正了脂代谢有关。瑞格列奈不良反应小，对血压和体重指数无影响。其服用方便，患者依从性好，可以迅速，安全降低2型糖尿病合并脑血管病患者血糖水平，避免餐后高血糖，低血糖对病人脑神经的损害，对糖尿病的远期控制和减缓其脑血管的发展，提高生活质量有积极的意义，可作为2型糖尿病和并脑血管病病人的一线用药。
在老年2型糖尿病患者中的应用
年龄对健康志愿者的药物代谢动力学无显著影响，但瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的AUC和Cmax较老年健康志愿者略高，老年人的身体对药物的吸收分布，代谢排泄，都和健康人有很大的区别，所以老年2型糖尿病患者可能对瑞格列奈更加敏感。在瑞格列奈致低血糖反应和其他不良反应中也以老年患者居多。许多研究显示老年患者在使用瑞格列奈时应该从小剂量开始，这样不仅能够控制血糖，而且低血糖，尤其是严重低血糖和夜间低血糖的发生率明显降低。而且，餐前服药，不进餐不服药以及其他肝肾功能轻度受损使用瑞格列奈较为安全的特点使得瑞格列奈在老年2型糖尿病患者中的使用具有特殊的优势。但是说明书上还是有强调75岁以上的患者中尚未进行过研究，因此对于75岁以上的老年患者应该慎用。使用时应该注意监测血糖，避免低血糖的发生
其他注意事项　
禁忌：怀孕期和哺乳期妇女；已知对瑞格列奈中的任何赋型剂过敏的患者；1型糖尿病患者（胰岛素依赖型，IDDM），C-肽阴性糖尿病患者；伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠或哺乳妇女；12岁以下儿童；严重肾功能或肝功能不全的患者；与CYP2A4抑制剂或诱导剂合并治疗时。
可致低血糖。与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不能再用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗。在发生应激反应时，如发烧、外伤、感染或手术，可能会出现高血糖。患者必须慎用以避免开车时发生低血糖。