标题：职业性慢性锰中毒
发病机制
锰是正常机体必需的微量元素之一，它构成体内若干种酶如精氨酸酶、脯氨酸酞酶、丙酮酸羧化酶等的活性基团或辅助因子、又是某些酶如碱性磷酸酶、脱羧酶、黄素激酶等的激活剂。锰在粘多糖的生物合成中亦起重要作用。
锰的职业危害主要是慢性锰中毒，可损害锥体外系神经产生帕金森综合征的临床表现。既往病理研究已发现，原发性帕金森病以个脑黑质致密带细胞变性或消失为突出表现，而慢性锰中毒脑病的病理改变以苍白球的神经元变性为主；其他部位如尾状核、壳核、黑质网状带、额顶叶皮层、丘脑、丘脑底核、红核，甚至脊髓部分前角细胞亦可发现变性。
近年的动物实验亦发现，猴经注射氯化锰染毒后出现动作缓慢、肌肉僵直、面部做怪相等肌张力不全的表现，但无震额，左旋多巴治疗无效。病理检查主要见胶质细胞增生局限于苍白球和黑质网状带，且病理改变的程度与临床症状相关。上述结果显示锰中毒的病变和临床表现与帕金森病及MPTP所致的帕金森综合征的差别。检测苍白球和黑质网状带这两处脑组织的金属成分，发现主要为铁及铝的沉积，且以血管周围沉着较多，提示铁/铝的氧化作用可能参与锰的毒作用，损伤锥体外系神经系统。
晚近对锰的锥体外系神经毒作用机制的研究有些新的发现，补充了一些假说：
1．锰对线粒体有持殊的亲和力．锰在富有线粒体的神经细胞和神经突触中，抑制三磷酸腺昔(ATP)的合成，产生神经细胞内能量代谢障碍，导致神经细胞病变，影响神经突触传递功能。
2．锰在生物体内以Mn2+、Mn3+和Mn4+三种价态存在，其氧化性的强弱依次为Mn4+>Mn3+>Mn2+。在锰的价态的转变过程中，可产生单电子的转移，生成带有不配对的电子自由基，而自由基能引发多巴胺氧化、线粒体损伤及生物大分子改变等一系列效应，并产生神经毒作用。存在于生物体内适量的锰，原可起着对抗自由基氧化的作用，但是过多的锰则能激活细胞色素氧化酶P450的活性，继之产生的自由基，可使巯基耗竭，并降低细胞的抗氧化能力。
3．锰使脑中ATP合成减少后，通过对兴奋性氨基酸(EAAs)及其受体的影响，可干扰细胞膜对钙的转运机制，使细胞内钙增加，进而激活钙依赖蛋白酶、核酸酶和磷酸酶，导致细胞变性。钙离子的升高又可促进自由基的生成，形成一种恶性循环。锰对γ—氨基丁酸(GABA)和P物质神经元的选择性损害也与兴奋性毒性有关。用谷氨酸的N-甲基—D—门冬氨酸受体阻断剂MK—80l除去皮层谷氨酸能受体的输入，可降低锰对基底节的毒性，说明锰可引起线粒体损伤，干扰能量代谢，继之引起兴奋性毒作用。
由于锰通过以上可能的机制使底节多巴胺能神经元变性，多巴胺递质减少，多巴胺对纹状体服碱能神经元的抑制作用降低，胆碱能神经元因此释放乙酰胆碱增多，兴奋了尾状核内Y—氨基丁酸(GABA)能神经元，后者使苍白球传出投向丘脑膜外侧核和腹前核的运动兴奋性神经纤维受到抑制，因而出现运动不能和肌肉僵直等帕金森综合征的临床表现。但基底节的生理病理十分复杂，慢性锰中毒的发病机制仍需进一步研究。
临床表现
1．急性毒效应 大量吸入新生的氧化锰烟雾后，少数人可发生锰所致的“金属烟热”。生产中吸入高浓度的无机锰化合物烟尘，除可引起轻度呼吸道刺激症状外，一般无职业性急性中毒表现。有机锰化合物如甲基环戊二烯三碳基锰(MMT)可经皮肤吸收，对眼及皮肤的刺激性并不强，于接触5min-1h后可出现胸闷、呼吸困难、头痛、恶心、感觉异常及腹部不适，大部分症状于几小时后消退，尿锰可暂时增高。MMT对肺部的刺激生损伤可能与其激活肺泡的细胞色素P450混合功能氧化酶有关。
2．慢性锰中毒 慢性锰中毒是锰的主要职业危害，多见于锰铁冶炼、电焊条的制造与电焊作业的工人。
(1)发病：起病缓慢，发病工龄一般5—10年，引起发病的锰的空气浓度国外报道多在40—173mg/m3之间，我国报道在3—30mg/m3之间。但在含锰烟尘浓度较高的作业环境中，有人接触6个月即发病，也有工作20年以上无发病者，这可能与个体易感性有关。我国新近研究观察到，细胞色素P450混合功能氧化酶的亚族基因多态性可能与作业工人对锰神经毒性的易感性有关。
(2)症状与体征：早期主要表现为类神经症和自主神经功能障碍，多先出现嗜睡，对周围事物缺乏兴趣，精神萎靡、注意力涣散、记忆力减退等症状。部分患者可有易激动、话多、欣快、好哭等情绪改变，常有食欲减退或阳萎、多汗等自主神经异常。四肢或有麻木、疼痛、夜间排肠肌痉挛。因两腿发沉无力，思考常感走路欲快而不能。体检多无特殊发现，肌张力一般正常。但应用神经行为学方法检测，在车间锰尘(烟)超过lmg/m3时，曾发现工人手的稳定度和记忆力的下降。
病情继续发展后，可出现锥体外系神经障碍的症状和体征。患者感两腿发沉、笨拙，走路速度减慢，易于跌倒。口吃、言语单调、语言低沉、举止缓慢、完成精细动作困难。情感淡漠或感情冲动。检查表情呆板、眼球聚合不全、有恒定的四肢肌张力增高，特别在前臂被动旋前旋后时，有齿轮样肌张力增高的表现。蹲下易于跌倒，闭目难立试验阳性，单足站立不稳。腱反射正常或亢进，少数患者可有手套袜套样分布的感觉障碍。
重度慢性锰中毒患者的锥体外系障碍表现恒定而突出，常伴精神症状，并可出现锥体束神经损害。患者感四肢发僵，动作缓慢笨拙，说话含糊不清。检查见面部表情减少，走路时表现为前冲步态。起步时不象帕金森病那样缓慢困难，但身体前冲，两足间步基宽，足尖先着地，两上肢失去随伴运动。不能将两足前后站在一条直线上，转弯时有分解动作，后退不能，极易跌倒，坐下时，有顿坐现象。四肢肌张力呈“铅管样”或“齿轮样”增高，重复动作后，肌肉僵直加重，并常有中等幅度相中等速度的有节律的静止性震颠，但与帕金森病不同，并非典型的搓丸样动作。下颌、唇、舌亦可出现震颤、易于精神紧张激动时加重。轮替试验、指鼻试验、跟胫膝试验以及闭目难立试验均可显示共济失调，并可出现书写过小症。
精神症状多为不自主哭笑、记忆力显著减退、智能下降、少数病例出现冲动行为。部分患者尚可发现不恒定的病理反射，腱反射亢进、腹壁反射或提皋反射减弱或消失，一侧性中枢性面瘫等锥体束损害，反映中枢神经系统有较弥漫的病变。
实验室检查
1.生物材料中锰的测定
粪锰：体内的锰主要随粪便排出，但粪锰排泄量受摄入食物和饮水含锰量的影响较大，而且存在明显的个体差异。我国调查无锰接触史的健康人的粪锰，建议以12mg/100g作为粪锰的正常值。在排除饮食的影响后，锰作业者粪锰增高可作为锰的接触指标。粪锰亦可作为应用络合剂时判断驱锰疗效的参考。
尿锰：肾脏不是排锰的主要途径，尿中排锰仅占6%，正常尿锰上限为0.18—0.55umol/L。尿锰大致可以反映机体近期吸收锰的情况，与作业环境空气含锰浓度有一定关系，但与临床中毒症状无平行关系。
血锰：血锰的正常上限，国外报道差别很大，在0.15—1.22umol/L之间。
发锰：正常发锰上限国内报道为1.3-9.8ug/g，国外报道为l-3ug/g。多数调查认为，接触锰与不接触锰的人员问，发锰存在差异，锰中毒患者脱离锰作业后，头发中仍可测出较高量的话，说朗发锰含量能反映头发生长期间锰的接触和摄取程度以及体内锰的蓄积情况。但发锰含量受多种因素影响．如发尖部高于发根部，黑发高于黄发黄发又高于白发；而且，头发能自环境中吸附微量元素,其吸附量可显著超过头发本身的含量，且不易被洗涤剂洗去。因此，发锰的诊断价值尚有待研究。
脑脊液锰：正常人脑脊液中仅含锰0.015-0.127umol/L。有报道锰中毒病人脑脊液中合锰量显著增高，超过正常人及锰接触工人近10倍。
2.生化检查：研究发现锰铁冶炼工人血小板单胺氧化酶(MAO)活性与尿锰呈负相关，血清多巴胺-β-脱氢酶(DBH)及MAO/DBH比值均与锰的累积接触指数呈正相关。还有人发现锰中毒患者脑脊液中多巴脑代谢产物高香草酸(HVA)含量减少，5—羟色胺(5-HT)的代谢产物5—羟基吲哚醋酸(5—HIAA)降低，尿中去甲肾上腺素和肾上腺素的代谢产物香草扁桃酸(VMA)亦减少；锰中毒者尿17-类固醇轻度降低、葡萄糖耐量试验出现反应性低血糖、血浆胆碱酯酶和过氧化氢酶活性下降、血清腺苷脱氨酶和过氧化氢酶活性降低和血清腺苷脱氨酶活性增高等。但上述变化的临床意义尚在研究中。
3.电生理检查；锰中毒的早期一般无明显的脑电图和神经传导速度的异常改变。对锰作业工人的脑干听觉诱发电位和事件相关电位(P300)的研究，发现有P300潜伏期延长的趋势。
重度中毒者脑电图可见明显改变，α波率减少，波幅偏低，出现全脑散在性或阵发性同步性θ波或δ波等慢活动。脑血流图主见低平波，显示周围血管阻力增加，搏动但血流量减少。肌电图于肌肉放松时，电静息消失，出现持续性放电或呈现节律性群放电位，收缩肌及拮抗肌同时以恒定频率出现，亦可见到H反射的亢进。
4.脑影像学检查：MRI在Tl相显示苍白球密度增高，晚期患者可见脑室系统扩大及脑萎缩。
诊断及分级标准
具有锰烟尘接触史，具有头痛、头晕、乏力、睡眠障碍、健忘等类神经症及食欲减退、流延、多汗、心悸、性欲减退等自主神经功能紊乱的表现，同时具有肢体疼痛、下肢无力和沉重感等表现，应高度怀疑锰中毒。
1．轻度中毒
在上述症状基础上，加上具有下列情况者，可诊断为轻度中毒：
不恒定的肌张力增高，手指明显震颤，并有情绪低落、注意力涣散、对周围的事物缺乏兴趣、或易激动、多语、欣快感等精神情绪改变。
2．中度中毒
在轻度中毒的基础上出现恒定的肌张力增高，常伴有静止震颤。
3.重度中毒
在中毒中度基础上，有以下情况之一者，可诊断为重度中毒：
a)明显的锥体外系损害
表现为帕金森氏综合征：全身肌张力明显增高，四肢出现粗大震颤，可累积下颌、颈部；步态明显异常。
b)严重的精神障碍，有显著的精神情绪改变，如感情淡漠、反应迟钝、不自主哭笑、强迫观念、冲动行为、智力障碍等。
诊断鉴别
对出现锥体外系神经障碍的锰中毒患者，应与下列疾病进行鉴别：
1．震颤麻痹(帕金森病) 慢性锰中毒虽有类似临床表现，但与典型的帕金森病仍有差异。后者多数发病于老年前期，可有家族史，常先自一侧起病而后播及两侧，两手震颤如搓丸样。慢性锰中毒者有长期密切的锰接触史，其静止性震颐很少如搓丸样，且常伴有精神症状。二者在病变部位上亦有所不同，锰主要损害苍白球和黑质网状带，而帕金森病主要累及黑质致密带，重病人的MRI可有助于鉴别；正电子发射扫描(PET)发现帕金森病思者黑质致密带和纹状体神经元对氟—多巴的摄取降低80%，而锰中毒的基底节虽受损伤，对氟—多巴的摄取却是正常的，这一线索提示今后对锰中毒性脑病者值得采用PET检查进行鉴别诊。
2．其他帕金森综合征
(1)一氧化碳中毒后遗症：全部患者皆有急性一氧化碳中毒史，且帕金森综合征的临床表现常发生在急性中毒后l一3周。
(2)脑炎后遗症：这类患者有脑炎病史，受累部位多有局限性，常伴颅神经障碍。
(3)脑动脉硬化：年龄较大，发病缓慢．常伴有高血压及周围动脉或视网膜动脉硬化，除震颤及肌张力增高外，多见锥体束症，血胆固醇、β-脂蛋白及甘油三酯可增高。
3．肝豆状核变性 年龄较轻，角膜可见K-F氏环．血清铜氧化酶活性降低，尿铜增高以及氨基酸尿、肝脏障碍可资鉴别。
疾病治疗
络合剂治疗疗效不肯定。早期轻度患者可选用依地酸钙钠(EDTA)或二巯丁二钠(Na-DMS)进行驱锰治疗，剂量皆为1g，加生理盐水10m1静脉注射，每日一次，3天为一疗程，间歇4天。临床观察注射EDTA后，第一天尿锰迅速增高，较未用该药前多20-80倍，但至第二天时，尿中只含微量的锰。这可能因EDTA只络合体内非结合的锰使之迅速由尿中排出，而对体内与组织牢固结合的锰，则无影响，对已有锥体外系损害的重度中毒患者亦无改善症状的疗效。
疾病预后
早期脱离锰作业，症状常可减轻和恢复，并可胜任一般工作。如不及时脱离锰的接触，锥体外系神经系统损害不易逆转或治愈，可能留下残疾。
疾病预防
除采取一般综合措施外，对锰作业工人应进行就业体检和定期查体。有神经精神疾患、明显肝、肾及内分泌功能障碍者，不应从事锰作业。
饮食注意
应该多吃些含铁元素丰富的食品，例如瘦肉、动物肝脏、红薯、芹菜、黄豆及豆类制品等。
疾病护理
提供心理支持，减轻患者忧虑不安的情绪。对心理问题的准确评估是优选护理对策的前提。利用各种治疗、护理机会与患者交流谈心，鼓励病人讲出自己的顾虑，了解患者的心理变化，及时对患者进行心理疏导，安慰鼓励患者，树立战胜疾病的信心，以热情的态度、优良的护理服务和舒适的环境取得患者的信赖，满足患者的要求,让患者感觉到在医院如同在家一样温馨。
专家观点
锰中毒以职业性中毒发病居多。电焊工是锰中毒的高发人群。锰中毒一旦发生，很难治愈，病情多有进展，治疗以对症支持治疗为主，因此预防措施很重要，早期发现，早期脱离接触有利于疾病的恢复。尿锰只能作为锰的接触指标。驱锰治疗目前无确定临床疗效。[1-3]