标题：儿童过敏性鼻炎-哮喘综合症
简介
流行病学流行病学调查证实，过敏性鼻炎患者中哮喘发病率较正常人高4-20倍，正常人群中哮喘病发病率约为2-5%，而过敏性鼻炎患者中哮喘的发病率则可高达20-40%，甚至有人认为60%过敏性鼻炎可能发展成哮喘病或伴有下呼吸道症状。鼻腔和支气管在解剖结构和生理功能上的连续性  儿童过敏性鼻炎-哮喘综合症决定了过敏性鼻炎与哮喘病的关系。由此早有学者提出了“联合呼吸道”(United airways)、“过敏性鼻支气管炎”和“全气道炎症综合症”等概念，认为上下呼吸道疾病需要联合诊断和联合治疗。更有学者提出了过敏综合症（Atopic syndrome）的概念，认为应该从全身角度进行治疗。目前世界变态反应组织（WAO）及Allergy & Clinical Immunology International 杂志和International Archives of Allergy and Immunology杂志正式提出采用小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的诊断术语。
由于过敏性鼻炎和哮喘病均是Ⅰ型变态反应，两者在病因、免疫学和发病机制等方面均非常相似，因此两者的诊断手段和治疗方法有许多相似之处，借助小儿过敏性鼻炎哮喘综合症这一新的诊断名称对两病进行联合诊断和联合治疗，可同时提高两病的诊断准确率和减少药物的重复使用，从而大大减少了误诊率和提高了临床疗效。
解剖和生理学基础无论从解剖学还是生理学来看，鼻腔与支气管及肺的关系非常密切。呼吸道是指从鼻孔开始至呼吸性细支气管,其表面覆盖纤毛上皮组织。上、下呼吸道在功能上是相互关联的，刺激鼻黏膜（如鼻黏膜激发试验）可引起气道反应性的改变。过敏性鼻炎患者的鼻内炎性分泌物可以经鼻后孔和咽部流入或吸入肺内，称为鼻后滴漏综合症。特别是仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物不知觉地流入气道，极可能是过敏性鼻炎发展为哮喘病（特别是夜间哮喘）的重要原因。呼吸方式的改变也是导致过敏性鼻炎和哮喘病关系密切的因素之一，由于鼻粘膜肿胀、鼻甲肥大和分泌物的潴留可导致鼻塞，使患者被迫从以鼻呼吸为主转变为以口呼吸为主，这样过敏原可以避开鼻黏膜屏障而直接进入下呼吸道而引发哮喘。
然而，上呼吸道和下呼吸道是有差异的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血或鼻息肉导致的；而在下呼吸道，支气管通气功能障碍则主要是由支气管的环状平滑肌收缩和气道黏膜炎症水肿共同引起。在气流吸入的物理机制方面，上呼吸道的物理过滤功能，共鸣作用，散热和湿润功能，可使大于5-6微米的吸入颗粒阻挡在鼻腔，并使吸入支气管的空气保持湿润且接近37℃。上呼吸道物理功能的失调可导致下呼吸道稳态变化。在哮喘病人因用口过度换气，吸入高流量的冷空气，可降低FEV1并增加气道通气阻力。
发病机制儿童过敏性鼻炎哮喘综合症的上、下呼吸道的免疫学和病理学改变分别是发生在鼻黏膜和支气管黏膜的过敏性炎症。鼻黏膜和支气管黏膜的炎症在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似。如鼻黏膜过敏性炎症和哮喘的支气管炎症通常由相同过敏原引起，其发病机制均与Ⅰ型变态反应有关，病理学均是以呼吸道嗜酸性粒细胞增高为特征的过敏性炎症。 小儿过敏性鼻炎哮喘综合症患者对过敏原的易感性，即特应症（atopy）是哮喘病发病的主要因素，而体现哮喘病患者特应症的主要指标是体内的总IgE和特异性IgE水平增高。小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的上呼吸道或下呼吸道过敏性炎症的发生发展与过敏性体质患者接触特异性过敏原的种类和浓度有关。季节性过敏原，如草或树木花粉可引起间歇性症状，即间歇性/季节性过敏性鼻结膜炎和/或哮喘。而常年存在的过敏原，如屋尘螨、霉菌和动物皮毛则更易引起哮喘和/或鼻炎的持续症状。在某种程度上，过敏原的致敏性与过敏原的颗粒大小有关，因为花粉通常直径约5微米大小，非常容易被上呼吸道的屏障所过滤，所以花粉过敏以上呼吸道症状为主，当患者出现鼻塞而改用口腔呼吸时，由于避开了上呼吸道的滤过功能，因此就可导致下呼吸道的症状。由于屋尘螨、霉菌孢子和宠物过敏原较小（直径约1微米）因此容易进入下呼吸道而诱发哮喘。
鼻和支气管粘膜的炎症在过敏性鼻炎和哮喘的发病机理中起关键性的作用。虽然在过敏性鼻炎和哮喘中存在着不同的炎症指标，但免疫病理学已经证实在上、下呼吸道的慢性过敏性炎症是相似的，有着相似种类的炎症细胞渗出如嗜酸性粒细胞、Th2细胞、肥大/嗜碱细胞以及IgE的参与，参与的细胞因子也是相似的，如IL-4、 IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多种炎性介质等。
对吸入过敏原后的全身免疫学反应，过敏性鼻炎和哮喘是一致的：①过敏原可促进T淋巴细胞向Th2细胞转化，T淋巴细胞在启动和调节气道炎症反应中起主导作用，T细胞通过合成和释放细胞因子导致炎症细胞聚集到气道并活化，从而发挥其效应功能；②细胞因子种类和数量发生改变，如IL-4、IL-5、IL-13产生增多和γ-干扰素合成减少；③可使体内IgE 水平增高，和其他过敏性疾病一样，体内总IgE水平和特异性IgE水平增高是小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的主要特征和重要诊断指标，IgE水平的高低和特应症的严重程度呈正相关；④可使外周血嗜酸粒细胞和组织肥大细胞/嗜碱细胞增多。
在上述免疫学变化的基础上，与IgE结合的肥大细胞和嗜酸细胞，在接触过敏原后被激活，释放组织胺、白三烯和其他介质。这种反应在上呼吸道可引起速发性的鼻部刺激症状，如由神经介导的打喷嚏和流鼻涕，由血管充血引起的鼻塞等。在下呼吸道的速发症状是支气管痉挛和气道炎症损伤，引起咳嗽，痰多和喘息等。
目前有关儿童过敏性鼻炎哮喘综合症的研究焦点是局部发病机制，例如呼吸道局部IgE的合成机制和选择性T细胞的分化机制。这些局部机制决定着吸入过敏原后的炎症反应是在上呼吸道还是在下呼吸道表达。研究发现上皮细胞的脱落在支气管比在鼻腔更加明显。大多数哮喘患者在电镜下证实有气道重塑，但是鼻炎患者可以没有这么明显的变化而保持鼻黏膜的完整性。为什么鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人则不能，其原因可能是鼻黏膜上皮细胞可以合成和释放具有关键作用的抗炎物质的能力，这些抗炎物质可抑制嗜酸性粒细胞引起的炎症损伤。
Marchand等对合并鼻炎的哮喘患者研究中发现，鼻粘膜和支气管粘膜的病理改变有许多相似之处，均有大量的嗜酸性细胞浸润、淋巴细胞增多、杯状细胞增生、上皮下微循环丰富和血浆的大量渗出。现代医学证实，过敏性鼻炎的上呼吸道过敏性炎症可向下呼吸道逐渐蔓延，并可相继发生过敏性咽炎、过敏性支气管炎和哮喘病，形成了全呼吸道过敏现象。由于小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的上、下呼吸道同为过敏性炎症，仅仅是病变部位有所差异，加上解剖的连续性和病理生理的相似性，因此哮喘病的下呼吸道过敏性炎症实际上是过敏性鼻炎上呼吸道炎症的延伸。加之鼻与支气管之间相互存在着神经反射，如鼻-支气管反射(人或动物的鼻粘膜受到机械刺激时，可影响呼吸节律并使气道平滑肌紧张和腺体分泌增加，此现象称为鼻-支气管反射)等。根据以上原因，临床上提出了小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的新概念。
诊断
简介儿童过敏性鼻炎哮喘综合症的诊断和治疗应该分别参考WHO在2001年制定的过敏性鼻炎的工作报告和在2002年制定的哮喘病创议。前者包括《过敏性鼻炎对哮喘的影响》（Allergic rhinitis and its impact on asthma，简称ARIA）、《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》和ARIA手册；后者包括<<全球哮喘病防治创议>>(Global Initiative for Asthma，简称GINA)、《全球哮喘治疗和预防策略——NHLBI /WHO会议工作报告》等文件。
小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的诊断即是过敏性鼻炎和哮喘病的联合诊断。所有过敏性鼻炎和/或鼻窦炎患者均应该通过仔细询问病史、症状和体征来判断有无合并下呼吸道症状，怀疑者应进行气道反应性测定或支气管扩张试验来判断是否同时伴有哮喘。对于暂时无喘息症状的过敏性鼻炎患者应通过非特异性或特异性气道反应性测定进行评估；有喘息症状的可疑患者可进行支气管扩张试验。对于以哮喘为主要表现的患者也应该询问有无间歇或持续的鼻部症状，同时应进行鼻镜检查，必要时做特异性鼻粘膜激发试验进行判别。小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的诊断主要依靠病史、临床症状和免疫学检查等。
典型的过敏病史（包括过敏性疾病家族史、本人婴幼儿湿疹或哮喘病史）和典型的临床症状。
临床症状的主要表现为上、下呼吸道的过敏症状，包括鼻痒、喷嚏频频、流清鼻涕、鼻塞、咳嗽和喘息等症状。这些症状可突然发作，也可自行缓解或经治疗后较快消失。鼻部症状往往在早晨加剧，而哮喘往往在夜间加重。某些患者往往还伴有过敏性结膜炎的症状如眼痒、流泪等。
特异性免疫试验随着过敏原的标准化，为大多数吸入性过敏原提供了令人满意的诊断性试剂，使变态反应性疾病的诊断水平大为提高。
包括过敏原皮肤点刺试验、血清过敏原特异性IgE测定、过敏原鼻黏膜或支气管激发试验以及生物共振过敏原检测等方法。这些特异性免疫试验不仅为小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的诊断提供佐证，对判断患者的过敏原种类和对过敏原的过敏程度也有帮助。因此，所有怀疑小儿过敏性鼻炎哮喘综合症患者在有条件时均应检查特异性免疫诊断试验。
根据ARIA，过敏性鼻炎应按照发病的持续时间分为间歇性和持续性；按照症状是否对生活质量造成影响，分为轻度和中重度；并根据主要症状分为喷嚏流涕型和鼻塞型。根据GINA，哮喘病按照病情将哮喘病分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）；急性发作期分为轻、中、重和危重四度；慢性期分为间歇发作、轻度持续、中度持续和重度持续。
随着小儿过敏性鼻炎哮喘综合症这一概念的提出，通常将小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的病情分为三个阶段：①单纯过敏性鼻炎，不伴气道高反应性也无哮喘；②过敏性鼻炎伴有气道高反应性，但无哮喘症状；③过敏性鼻炎伴有哮喘和气道高反应性。其实过敏性鼻炎能否发展为哮喘病，与接触过敏原的数量和浓度有密切关系。
治疗
概括一旦确诊小儿过敏性鼻炎哮喘综合症就应进行联合治疗。根据病情严重程度，制定出相应的治疗方案。其治疗原则是针对过敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗，同时应对患者的过敏性体质进行治疗。治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道的联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物治疗、变应原疫苗治疗和其他免疫治疗。
糖皮质激素治疗过敏性鼻炎和哮喘病的抗炎治疗均以吸入糖皮质激素为主。过去通常经鼻和经口分别吸入进行上、下呼吸道的抗炎治疗，而目前一旦患者被诊断为小儿过敏性鼻炎哮喘综合症，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐（吸保），经鼻吸入糖皮质激素进行上、下呼吸道的联合抗炎治疗。联合治疗至少有以下益处：①提高治疗指数：可避免药物的重复使用，降低了吸入糖皮质激素的剂量和减少了副作用，从而大大提高治疗指数，②降低了医疗费用。③简化治疗程序，从而提高了治疗的依从性。④更为重要的是，通过联合治疗一个阶段后，可以仅仅通过控制过敏性鼻炎来预防哮喘的发作，使哮喘病的防治更为主动和简单。
最近Taramarcaz等研究已表明，经鼻吸入糖皮质激素不但可以改善过敏性鼻炎和哮喘症状，而且还可降低气道高反应性。作为一种上下呼吸道的联合治疗，在借助雾化罐经鼻吸入糖皮质激素时，应嘱咐患者吸气要尽量深一些，以便将药物吸入支气管内。
抗变态反应药物由于儿童过敏性鼻炎哮喘综合症为过敏性疾病，一旦确诊就应该尽早给予抗变态反应药物。有效地控制过敏性鼻炎可以避免大多数哮喘发作或避免哮喘加重，因此使用抗变态反应药物治疗过敏性鼻炎对改善哮喘病的预后具有重要意义。抗变态反应药物的普通剂量即可有效治疗过敏性鼻炎来预防哮喘发作，加倍剂量可改善并发的哮喘症状。给予抗变态反应药加伪麻黄碱治疗小儿过敏性鼻炎哮喘综合症在改善鼻塞症状的同时，更可改善哮喘症状、提高PEF和减少支气管扩张剂的用量。在儿童，上呼吸道感染和哮喘加重能被连续的抗组胺药治疗所控制。在过敏性体质儿童早期治疗(Early Treatment of the Atopic Child ETAC)的研究中发现，抗变态反应药物的连续应用可降低哮喘的发病率。
变应原疫苗治疗俗称脱敏治疗，是小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的重要治疗方法之一，其疗效已经在鼻炎合并哮喘的患者中所证实。临床上主要针对尘螨和各种花粉进行脱敏治疗。研究证实该疗法能改变小儿过敏性鼻炎哮喘综合症的自然进程并可在停止治疗后维持数年的疗效。近年来，许多学者主张舌下脱敏治疗，由于舌下脱敏治疗避免了反复注射的麻烦和痛苦，因此特别适合儿童。但需要更多的研究来比较舌下脱敏治疗是否和注射脱敏治疗具有同样的疗效。
抗-IgE单克隆抗体是一种针对人类IgE的重组单克隆抗体（商品名Xoalir），在治疗过敏性鼻炎和哮喘中已经取得了显著疗效。2003年5月正式获FDA批准上市。Xoalir在治疗中-重度哮喘病和季节性和常年性过敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游离IgE水平，低调节周围血嗜碱细胞的IgE受体,可显著降低鼻部和支气管的嗜酸细胞、肥大细胞、以及T细胞和B细胞的数目。研究表明，对已经吸入高剂量激素仍然不能控制的哮喘病患者，Xoalir有显著的益处。临床资料提示，Xoalir可以改善伴有持续性过敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息症状、提高生命质量和控制急性发作，对Xoalir疗效好的往往是在那些更严重的哮喘病患者中。这些给人留下深刻印象的临床资料说明了Xoalir抗炎治疗机制与抑制IgE有关。Xolair的临床剂量是125 mg～375 mg，皮下注射，每2～4周一次。该药可同时改善儿童过敏性鼻炎哮喘综合症的上呼吸道和下呼吸道的症状。
对症治疗在联合控制上、下呼吸道炎症的同时，尚要对上、下呼吸道的不同症状进行相应处理。拟交感神经药在控制上、下呼吸道症状中的药理作用是不同的。鼻黏膜血管充血引起的鼻塞症状可被血管收缩药物——α-肾上腺素能受体激动剂所改善，而缓解支气管平滑肌痉挛则需要应用β2-肾上腺素受体激动剂治疗。对患鼻窦炎的儿童给予抗生素治疗可改善下呼吸道症状。研究提示鼻窦炎可能是诱导气道高反应性的重要因素，而且主动治疗慢性鼻窦炎已经显示，对常规治疗仍然反复发作的哮喘病患者是有益的[17]。对合并鼻息肉或鼻窦炎的哮喘病患者，鼻部手术治疗后可减少哮喘的发作次数。
联合治疗由于一旦确诊患者为过敏性鼻炎哮喘综合症后，可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗，这是非常关键的。根据病情严重程度，制定出相应的联合疗方案可以大大减少药物剂量，从而大大减少药物的副作用和降低治疗费用。联合治疗原则和特色是针对过敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症进行联合抗炎治疗，同时应对患者的过敏性体质进行治疗。治疗方法包括经鼻吸入进行上、下呼吸道的联合糖皮质激素治疗、抗组胺药物治疗、变应原疫苗治疗和全身免疫治疗。
联合治疗的最大优点是可以大大降低药物的剂量和减少医疗费用，并可以大大提高疗效。仅仅通过治疗过敏性鼻炎即可以预防哮喘病以后不再发作，所以使用很少的药物即可以控制病情。更为重要的是，通过特殊治疗后，可使哮喘病的防治更为主动和简单。
联合治疗的优点同时发生在上呼吸道和下呼吸道的过敏性症状，包括临床或亚临床的，可以称为过敏性鼻炎哮喘综合症。调查显示过敏性鼻炎患者往往伴有哮喘，哮喘病也往往伴有过敏性鼻炎。
两者同为气道过敏性炎症，两者在发病诱因、遗传学改变、局部的病理学改变、机体免疫功能异常和发病机制等方面均非常相似，两者常常由相同的变应原引起，发病机制均是Ⅰ型变态反应，病理学改变均是呼吸道过敏性炎症，同时鼻粘膜上皮与气道粘膜上皮有着解剖上的连续，仅仅是病变的发生部位有所差异。因此许多医师早已在临床上将哮喘和过敏性鼻炎视为同一种疾病。为什么临床要将两个疾病合并统称为过敏性鼻炎哮喘综合症呢？
有利于诊断过敏性鼻炎和哮喘病联合诊断对全面诊断患者的全气道炎症非常有利。此外还有助于哮喘病的定性，由于临床上区别哮喘病的性质有一定困难。假如发现过敏性鼻炎和哮喘病同时存在时应考虑首先其哮喘病是过敏性的。
有利于治疗一旦确诊患者为过敏性鼻炎-哮喘综合症后，可以将过敏性鼻炎和哮喘病进行联合治疗，同时控制上、下呼吸道炎症。目前一旦患者被诊断为过敏性鼻炎-哮喘综合症，就应借助特殊的口鼻两用雾化罐，采用经鼻吸入糖皮质激素同时进行上、下呼吸道的联合抗炎治疗。这样可使患者避免药物的重复使用，降低了吸入糖皮质激素的剂量和减少了副作用，从而大大提高了治疗指数，并降低了医疗费用。同时由于简化了治疗程序，提高了治疗的依从性。更为重要的是，通过联合治疗一个阶段后，可以仅仅通过控制过敏性鼻炎来预防哮喘的发作，使哮喘病的防治更为主动和简单。