标题：抗心绞痛药
概 述
1、心绞痛（angina pectoris）简介 心绞痛持续发作得不到及时缓解则可能发展为急性心肌梗死。心绞痛的主要病理生理机制是心肌需氧与供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺、类似激肽样多肽、K+等）聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。任何引起心肌组织对氧的需求量增加或/和冠脉狭窄、痉挛致心肌组织供血供氧减少的因素都可成为诱发心绞痛的诱因。因此，增加心肌组织供血、降低心肌组织对氧的需求量是治疗心绞痛的主要措施，冠状动脉粥样硬化斑块变化、血小板聚集和血栓形成是诱发不稳定型心绞痛的重要因素，临床应用抗血小板药、抗血栓药，也有助于心绞痛的防治。根据临床表现分为①劳累性心绞痛（angina of effort )； ②自发性心绞痛 （angina pectoris at rest）；③混合性心绞痛 （mixed pattern of angina）。
2、决定心肌耗氧量的主要因素：
①心室壁张力(ventricular wall tension)
②心率（heart rate）
③心室收缩力（ventricular contractility）
硝酸酯类
硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，是防治心绞痛最常用的药物。硝酸甘油口服因受首关效应等的影响，生物利用度仅为8%，故临床上舌下含服或外用（软膏或贴膜）。药理作用硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，但对不同组织器官的选择性有差别，以对血管平滑肌的作用最显著。由于硝酸甘油扩张了体循环血管及冠状血管，因而具有如下作用：①降低心肌耗氧量 小剂量硝酸甘油可明显扩张静脉血管，减少回心血量，心室内压减小，心室壁张力降低，射血时间缩短，心肌耗氧量减少。稍大剂量也可显著舒张动脉血管，降低了心脏的射血阻力，从而降低了左室内压和心室壁张力，降低心肌耗氧；②扩张冠状动脉增加缺血区血液灌注；③降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性；④保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤。作用机制硝酸甘油通过与内源性血管内皮舒张因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF, 即NO）相同的作用机制松弛平滑肌而又不依赖于血管内皮细胞。因此，在内皮有病变的血管仍可发挥作用。。硝酸甘油在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO。NO与可溶性鸟苷酸环化酶活性中心的Fe2+结合后可激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca2+释放和外Ca2+内流，细胞内Ca2+减少使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管平滑肌。硝酸甘油扩血管作用中还有PGI2和细胞膜超极化的机制参与。此外，硝酸甘油通过产生NO而抑制血小板聚集、粘附，也有利于冠心病的治疗。临床应用舌下含服硝酸甘油能迅速缓解各种类型心绞痛。在预计可能发作前用药也可预防发作。对急性心肌梗死者，多静脉给药，不仅能降低心肌耗氧量、增加缺血区供血，还可抑制血小板聚集和粘附，从而缩小梗死范围。此外，由于硝酸甘油可降低心脏前、后负荷，因此也可用于心衰的治疗。还可舒张肺血管、降低肺血管阻力，改善肺通气，用于急性呼吸衰竭及肺动脉高压的患者。不良反应及注意事项多数不良反应是由其血管舒张作用所引起，如面颊部皮肤潮红，搏动性头痛，眼内压升高等。大剂量可出现直立性低血压及晕厥。剂量过大可使血压过度下降，冠状动脉灌注压过低，并可反射性兴奋交感神经、增加心率、加强心肌收缩性，反而可使耗氧量增加而加重心绞痛发作。超剂量时还会引起高铁血红蛋白血症，表现为呕吐、紫绀等。
硝酸甘油连续应用2周左右可出现耐受性，剂量大小、用药频度、给药途径、剂型等都影响耐药性的产生。用药剂量大或反复应用过频易产生耐受性。不同类的硝酸酯之间存在交叉耐受性，停药1～2周后耐受性
同类药还有硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯，其作用及机制与硝酸甘油相似，但作用较弱，起效较慢，作用维持时间较长。主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗死后心衰的长期治疗。
β肾上腺素受体拮抗药
β肾上腺素受体拮抗药可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围。现已作为一线防治心绞痛的药物。抗心绞痛作用1．降低心肌耗氧量 β受体拮抗药通过拮抗β受体使心肌收缩力减弱、心肌纤维缩短速度减慢、减慢心率及降低血压，可明显减少心肌耗氧量。但它抑制心肌收缩力可增加心室容积，延长心室射血时间，导致心肌耗氧增加，但总效应仍是减少心肌耗氧量。
2．改善心肌缺血区供血 冠脉血管β受体阻断后，非缺血区与缺血区血管张力差增加促使血液流向已代偿性扩张的缺血区，从而增加缺血区血流量。其次，由于心率减慢，心舒张期相对延长，有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。此外，也可增加缺血区侧枝循环，增加缺血区血液灌注量。
此外，本类药物因拮抗β受体，可抑制脂肪分解酶活性，减少心肌游离脂肪酸含量；改善心肌缺血区对葡萄糖的摄取和利用，改善糖代谢，减少耗氧；促进氧合血红蛋白结合氧的解离而增加组织供氧。临床应用β受体拮抗药对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少，对伴有心律失常及高血压者尤为适用。长期使用β受体阻断药能缩短仅有缺血心电改变而无症状的心绞痛患者的缺血时间。β受体阻断药还能降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率。
对冠状动脉痉挛诱发的变异型心绞痛不宜应用。对心肌梗死也有效，能缩小梗死区范围，但因抑制心肌收缩力，故应慎用。β受体拮抗药和硝酸酯类合用，宜选用作用时间相近的药物，通常以普萘洛尔与硝酸异山梨醇酯合用。β受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强，硝酸酯类可缩小β受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长，二药合用能协同降低耗氧量，减少用量，副作用也减少。
β受体拮抗药一般宜口服给药，因剂量的个体差异大，应从小量开始逐渐增加剂量。停用β受体拮抗药时应逐渐减量，如突然停用可导致心绞痛加剧或/和诱发心肌梗死。对心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓者不宜应用。长期应用后对血脂也有影响，本类药物禁用于血脂异常的患者。
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。抗心绞痛作用1．降低心肌耗氧量 钙通道阻滞药能使心肌收缩力减弱，心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降，心脏负荷减轻，从而使心肌耗氧减少。
2．舒张冠状血管 本类药物对冠脉中较大的输送血管及小阻力血管有扩张作用，特别是对处于痉挛状态的血管有显著的解除痉挛作用，从而增加缺血区的血液灌注。此外还可增加侧枝循环，改善缺血区的供血和供氧。
3．保护缺血心肌细胞 Ca2+通道阻滞药通过抑制外钙内流，减轻缺血心肌细胞的Ca2+超负荷而保护心肌细胞，对急性心肌梗死者，能缩小梗死范围。
4．抑制血小板聚集 不稳定型心绞痛与血小板粘附和聚集、冠状动脉血流减少有关，大多数急性心肌梗死也是由动脉粥样硬化斑块破裂，局部形成血栓突然阻塞冠状动脉所致。钙通道阻滞药阻滞Ca2+内流，降低血小板内Ca2+ 浓度，抑制血小板聚集。
有报道，钙通道阻滞药还有促进血管内皮细胞产生及释放内源性NO的作用。临床应用钙通道阻滞药治疗心绞痛有如下优点：①钙通道阻滞药有强大的扩张冠状动脉作用，变异型心绞痛是最佳适应证；②钙通道阻滞药因有松弛支气管平滑肌作用，故更适合心肌缺血伴支气管哮喘者；③钙通道阻滞药抑制心肌作用较弱，特别是硝苯地平还具有较强的扩张外周血管、降低外周阻力作用且血压下降后反射性加强心肌收缩力，可部分抵消对心肌的抑制作用，因而较少诱发心衰；④心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病患者禁用β受体拮抗药，而钙通道阻滞剂因扩张外周血管恰好适用于此类患者的治疗。常用于抗心绞痛的钙通道阻滞药有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫zhuo、哌克昔林及普尼拉明。由于钙通道阻滞药有显著解除冠状动脉痉挛的作用，因此对变异型心绞痛疗效显著，对稳定型心绞痛及急性心肌梗死等也有效。
钙通道阻滞药与β受体拮抗药联合应用,特别是硝苯地平与β受体拮抗药合用更为安全，二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用，β受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速，后者可抵消前者收缩血管作用。临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜。
其它抗心绞痛药物卡维地洛
卡维地洛（carvedilol）β1、β2和α受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。
吗多明
吗多明（molsidomine）代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。
尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。