标题：代丁
药品名称
通 用 名：阿德福韦酯片  代丁商 品 名：代丁
英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets
汉语拼音：Adefuweizhi Pian
该品主要成份为：阿德福韦酯，其化学名为：9-[2 - [双（新戊酰氧甲氧基）磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤。
其结构式为：分 子 式：C20H32N5O8P，分 子 量：501.47
性状
该品为类白色片
药理毒理
药理作用
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制  代丁的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管  阿德福韦酯肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
药代动力学
文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。
健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10 
正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
适应症
该品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
主要适用范围
阿德福韦酯片的临床用药指征是：主要对乙肝病毒复制活跃，组织学明显活动，ALT、AST持续升高的慢性乙肝患者均可选用。
对拉米夫定或a-干扰素治疗无效或需序贯治疗的慢性乙肝患者可以使用。对拉米夫定发生耐药变异的慢性乙肝患者可改用或加用阿德福韦酯片治疗。对于乙肝后代偿的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植后防止乙肝病毒再感染时使用。
阿德福韦酯片既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿德福韦酯片均有较显著的效果。
另有资料认为，应用阿德福韦酯片可延长艾滋病患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得接受抗HⅣ治疗的时机，并能提高肝移植患者的生存率。
用法和用量
患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。
成人（18～65岁）该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
临床疗效
在多项针对不同类型慢性乙肝患者的随机、双盲或者开放性研究中，评估了阿德福韦酯[1]单用或者其他治疗药物的临床疗效。研究中多采用阿德福韦酯10mg，每日1次给药，最为合适，不良反应较少，疗效显著，如果剂量过多，30mg/日，带来的疗效并未进一步提高，但出现肾损害的危险却增加了，故治疗慢性乙肝的推荐和批准剂量为10mg/次，1次/日。
不良反应
国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用该品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与该品无关。
禁忌症
阿德福韦酯禁止用于已证实对该品的任何组分过敏的病人。
注意事项
⒈病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
⒉对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
⒊使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HⅣ产生作用，也许会出现HⅣ耐药。
⒋单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
⒌因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
食用阿德福韦酯副作用
长期的使用阿德福韦酯进行抗病毒治疗会产生一定的副作用，具体有以下几点：
⒈常会出现以下不良反应，如乏力、头痛、腹痛、恶心、胀气、腹泻和消化不良等； 
⒉可产生肾毒性。因此，在服用阿德福韦酯时应密切观察肾功能的情况，特别是那些已经存在肾脏疾病的患者； 
⒊可引起血中乳酸增多，使体内酸碱平衡失调，从而引起代谢紊乱； 
⒋停药后，可引起肝炎加重，出现肝脏肿大、肝区疼痛等情况。
阿德福韦酯片价格
阿德福韦酯价格是多种多样的，不同的地区其阿德福韦酯价格[1]也是不一样的。10mg*14片/盒的，价格是165元左右，10mg*7片/盒的价格是88元左右。当然有的地方卖300元多，有的地方卖400多，具体的价格可以参考以下价格。
⒈丁贺（阿德福韦酯）山东鲁抗辰欣药业有限公司 10mg*7片/盒 85元
⒉优贺丁（阿德福韦酯） 上海益生源药业有限公司 10mg*14片/盒 160元
⒊代丁（阿德福韦酯）天津药物研究院药业有限责任公司 10mg*14片/盒 120元
⒋代丁（阿德福韦酯）天津药物研究院药业有限责任公司 10mg*7片/盒 100元
⒌阿甘定（阿德福韦酯片）福建广生堂药业有限公司 10mg*14片/盒 135元
孕妇及哺乳期妇女用药
未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用该品应避免授乳。
儿童用药
阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。该品不宜用于儿童和青少年。
老年患者用药
阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
药物相互作用
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
药物过量
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。
研究目的和方法
评价代丁治疗拉米夫定抗药或证实YMDD变异的HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒感染者的疗效和安全性。采用随机、拉米夫定对照、双盲双模拟设计。符合入组条件的受试者在两周内进入研究，停用原来服用的拉米夫定，按1:1随机接受代丁每日10mg或拉米夫定每日100mg治疗，疗程48周。
主要疗效指标：治疗48周时HBV-DNA水平下降值。
次要疗效指标：⑴治疗24周时HBV-DNA水平下降值；⑵治疗24周和48周时病毒应答率：即与基线相比HBV-DNA水平下降≥2log10或HBV-DNA水平≤104拷贝/ml的病人比例；⑶治疗24周和48周时血清生化应答率，即血清ALT复常的病人比例；⑷治疗24周和48周时HBeAg阴转和血清转换的病人比例。
研究结果
受试者及其基线情况：意向性治疗（ITT）分析人群为209例，其中代丁组105例，拉米夫定组104例；符合治疗方案（PP）分析人群199例，其中代丁组98例，拉米夫定组101例。疗效分析以ITT分析为主，当PP分析与ITT分析结果不一致时，进一步分析讨论。
两组受试者治疗前的基线情况有可比性，代丁组和拉米夫定组各有男性81.0%和90.4%，基线HBV-DNA水平分别为（7.30±1.20）log10和（7.28±1.21）log10。
疗效结果：1、治疗24周和48周时，代丁10mg/天治疗组血清HBV-DNA水平下降值、病毒应答率和ALT复常率均显著高于拉米夫定100mg/天治疗组。
⒉治疗24周和48周时，代丁10mg/天治疗组血清HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率与拉米夫定100mg/天治疗组之间没有显著差异。代丁治疗组与拉米夫定治疗组联合应答率分别为18.1%和10.6%，虽然代丁组略高于拉米夫定组，但两组没有显著差异。
安全性结果：代丁10mg/天治疗48周后不良事件发生率为10.5%，与拉米夫定100mg/天治疗组（20.2%）比较无显著差异。代丁10mg/天治疗组发生的不良事件为：肝区不适、腹泻、下肢酸痛等。对肾功能无显著影响。
讨论
Marion Peters等曾进行了一项阿德福韦酯单药10mg/天、拉米夫定单药100mg/天或两药联合治疗有YMDD变异的拉米夫定抗药性的慢性乙型肝炎受试者的研究。结果显示，单用阿德福韦酯组HBV-DNA平均下降幅度、ALT复常率、HBeAg阴转率与联合治疗组无显著差异；而显著高于单用拉米夫定组（P<0.05）。
本研究的设计与上述研究相似，只是没有联合治疗组。本研究中代丁10mg/天对既往拉米夫定抗药HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗48周时的病毒应答率为61.9%，ALT复常率为54.3%，使HBV-DNA平均下降2.71log10，各参数均显著高于拉米夫定组。研究结果与上述研究相似。本研究采用阿德福韦酯的推荐剂量10mg/天，未发现对肾功能有影响，两组不良事件发生率相当，没有显著差异，且多为轻中度。
结论
在既往拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎受试者中，代丁10mg/天治疗48周的疗效显著优于拉米夫定。代丁治疗的不良事件发生率与拉米夫定组相当，对肾功能无影响。
药物相互作用
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍）阿德福韦对任何一种下列常见的人体 CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6和CYP3A4阿德福韦不是这些酶的作用底物但是尚不清楚阿德福韦是否 诱导CYP450酶根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径阿德福韦作为抑制剂或底物由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯 或合用药物的血清浓度 10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用两种药物的药代动力学特性都不改变10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重因为两种药物竞争同一消除途径可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。[2]
其他信息
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