标题：不安腿综合征
疾病介绍
本病最早由英国Wills（1685）提出，其后Ekbom（1945）作过系统总结，第一次全面予以描述，故又称Ekbom综合征。其发病率远远高于其它神经系统疾病，国外的流行病学资料表明其患病率为总人口的4-29%，我国的患病率估计在0.7-7%左右。该病可见于各种年龄包括学龄前儿童，但是更多见于中老年人，女性多于男性。不安腿综合征虽然是一种临床常见病，但是长期以来不为患者和医生认识及重视。据统计，仅32-81%的患者会寻求就诊，其中仅有6%的患者能得到正确诊断。[1]
病理生理
不安腿综合征的病理生理机制尚未完全阐明，目前认为可能跟铁离子代谢或多巴胺系统异常有关。铁是酪氨酸羟化酶的重要辅因子，铁缺乏能导致多巴胺信号通路改变，从而导致尾状核和壳核D1和D2受体减少，并导致多巴胺转运体功能下降，从而导致尾状核和壳核细胞外多巴胺水平增高，可能提示了通过转运体的多巴胺清除能力下降。
发病机制
2002年美国的一项研究发现，帕金森病患者中RLS患者与非RLS患者比较，唯一有显著意义的差别是RLS患者血清铁蛋白低于非RLS患者；另外，妊娠后妇女常常有较高的患病率，有较多患者同时也有缺铁性贫血的现象。因此，铁代谢异常可能参与了不安腿综合征的发病机制，但是仍需要进一步研究。另外，许多不安腿综合征患者对多巴胺类药物或多巴受体激动剂要较好的疗效。因此，多巴胺系统异常也有可能在其发病机制中扮演了重要的角色。
发病原因
目前认为不安腿综合征属于中枢神经系统疾病，具体病因尚未完全阐明。主要分为原发性和继发性，原发性不安腿综合征患者往往伴有家族史，目前认为BTBD9、Meis1、MAP2K5、LBXCOR1等基因可能跟不安腿综合征有关；继发性不安腿综合征患者可见于缺铁性贫血、孕妇或产妇、肾脏疾病后期、风湿性疾病、糖尿病、帕金森病、II型遗传性运动感觉神经病、I/II型脊髓小脑性共济失调及多发性硬化等。[2]
临床表现
该病的主要临床表现是发生于下肢的一种自发的、难以忍受的痛苦的异常感觉。这种异常感觉常常累及患者小腿的深部如肌肉或骨头，尤其以腓肠肌最常见，部分患者大腿或上肢也可以出现，通常为对称性。患者常主诉在下肢深部有蚂蚁爬或虫子咬、骚痒感、疼痛、刺痛、烧灼感、撕裂感、蠕动感等不适，有时患者的感觉难以形容。患者为此会有一种急迫的强烈要运动的感觉，并导致过度活动如翻来覆去、到处走动。休息时如久坐或长时开车时也会出现症状，活动可以部分或者完全缓解症状。
正常情况下，夜间卧床时症状变得强烈并且在半夜后达到高峰，患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。严重者要起床不停地走路， 部分患者需要不停的敲打腿部，方可得到缓解。大概90%的患者伴发有睡眠中周期性肢体动作(periodic movements of sleep, PMS)。PMS是发生在快速动眼相睡眠期的腿部刻板的、重复屈曲动作，可将患者惊醒。患者因此失眠，由于夜间睡眠障碍，导致患者严重的日间嗜睡，工作能力下降，甚至导致记忆力衰退。不安腿综合征患者常常被误诊或漏诊，很多患者症状持续多年，甚至长达30-40年。该病虽然对生命没有危害，但却严重影响患者的生活质量。多数安眠药物治疗无效，患者非常痛苦，很多患者会产生抑郁症、焦虑症、注意力缺陷、药物依赖等疾病，部分患者甚至会产生自杀的念头。[3]
并发症
不安腿综合征患者常常会伴发抑郁症、焦虑症、记忆力减退、注意力缺陷、药物依赖等并发症。另外，部分患者在治疗过程中可能会有病情恶化(augmentation)、反跳(rebound)、药物耐受等并发症。病情恶化是指少数患者在药物加量的时候会出现病情恶化的情况(尤其是长期每天服用多巴复合制剂时)，如每天发病时间提早3-4小时、症状由下肢扩展到上肢或躯干、短暂休息后发生、不适症状的程度加重、药物有效期缩短、清醒时也出现周期性肢体运动。上述并发症的诊断和治疗比较棘手，往往需要有更多治疗不安腿综合征经验的医生完成。
诊断鉴别
辅助检查不安腿综合征的诊断主要依靠临床表现，但是辅助检查可以排除一些继发性病因，主要包括血清铁蛋白、转铁蛋白、血清铁结合力、肾功能、血糖等；某些情况下可能需要检查头颅MRI、脑电图、肌电图、多导睡眠图、腰椎CT或MRI、下肢血管彩超等。
鉴别诊断不安腿综合征患者需要跟下述情况鉴别。
⑴静坐不能症(akathisia)：多为长期使用抗精神疾病药物和安定类药物人所出现的不良反应，有时即便少量使用也可以出现，患者常主诉自己焦虑不安，腿脚不能着地，严重的患者常反复站立，来回走动，症状表现夜间比白天明显。使用抗焦虑治疗有效，部分患者头颅MRI可见到基底节区铁的异常沉积。
⑵睡眠中周期性腿动(periodic leg movement in sleep)：在夜间睡眠中，出现周期性的两侧足部肌肉的不随意运动。常与不安腿综合症同时存在，或者某种情况下是不安腿综合征的前兆，两者具有共同的病理生理学基础，单独发病时不伴有感觉异常，睡眠中因下肢运动而导致觉醒，患者经常主诉有失眠。
⑶下肢疼痛足趾运动症(painful legs and moving toes)：下肢和足部疼痛，伴有不适感，足趾出现特征性的不随意运动，一侧肢体或者两侧肢体均可以出现，这种病人下肢可以出现异常性疼痛，常可以持续存在。下肢的不随意运动主要表现为足趾的伸曲和内外旋转、足关节的屈伸，与不安腿综合症疼痛的性质、特点不同。常见于跟痛症、腰痛、坐骨神经痛等脊髓和神经末梢疾病。
⑷肢端感觉异常(acroparesthesia)：夜间睡眠中手指和足指出现麻木，针刺般的疼痛，由于疼痛而经常觉醒。成年女性多见。
(5)夜间阵发性腿部痛性肌肉痉挛(Cramp)：常表现为夜间睡眠中突然出现的小腿肌肉疼痛，活动或按摩后改善，但是多为单侧发病，发病时可以摸到发痛的肌肉挛缩。其他需要鉴别的疾病还有：糖尿病性周围神经病、下肢血管病变、老年性瘙痒症、风湿性关节炎、腰椎病等。[1-2]
疾病治疗
不安腿综合征是一种可以治疗的疾病。首先，患者应该注意睡眠卫生以及规律作息。少用咖啡及含咖啡的饮料、戒烟、少饮酒或睡前热水浴。应避免白天过度的睡眠，减少因此而出现的睡眠障碍。另外，白天过度的体力运动可能也会加剧RLS的症状。同时避免服用可能导致病情恶化的药物如抗组胺药物、止吐药如胃复安、多巴能受体拮抗剂(氯吡嗪、抗精神病药物等)、感冒药如泰诺等。
药物治疗首选多巴胺能药物如复方多巴制剂或多巴受体激动剂如普拉克索或罗匹尼罗。对准备做飞机或开车长途旅行的患者，尤其适合使用复方多巴制剂。70-90%的患者对多巴受体激动剂疗效良好，因此常常是首选用药，尤其是那些发作频率较高的患者。罗替戈汀贴剂具有缓释作用，对白天也有症状的患者或凌晨反跳的患者可能是不错的选择。受体激动剂可能会有恶心、嗜睡、头痛、头晕、低血压、外在水肿等副作用。部分患者可能会有病理性赌博、过度购物、性欲亢进等冲动控制障碍(Impulse Control Disorders, ICD)症状。
另外，抗癫痫药物如加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林等对部分患者有一定疗效，尤其是在多巴胺能药物疗效不佳、无效或者副作用不能耐受时可以选用或合用。其他药物，如羟基安定、氯硝安定、唑吡坦对部分患者有一定疗效。
对继发性不安腿综合征患者，首先是要治疗原发疾病。随着病因的消除，患者症状可能也会随之消失。如尿毒症患者的肾移植、缺铁性贫血病人的铁剂治疗,叶酸缺乏病人的叶酸补充等。
对部分严重的难治性患者，可以用阿片类药物如可待因、氢可酮、美沙酮、羟考酮、曲马多等药物，对多巴受体激动剂无效的患者有较好的疗效。部分患者可能会引起便秘、尿储留、瞌睡、认知改变。少数情况下可以引起呼吸抑制、大剂量的半衰期短的阿片类药物可能导致药物依赖。[3]
疾病预后
部分患者症状可以减轻或消失数年，多数患者症状会持续终身，但是可以通过治疗获得缓解，也有许多患者症状加重甚至病情恶化、反跳、药物耐受等并发症。
饮食及注意事项
少用咖啡及含咖啡的饮料、戒烟、少饮酒，如有缺铁需要给予补充。应该注意睡眠卫生以及规律作息、避免睡前洗热水澡。避免服用加重症状的药物如抗组胺药物、胃复安、氯吡嗪、曲马多、泰诺、抗精神病药物等。
疾病预防
对有家族史的患者需要定期到有经验的医生处随访，孕妇或产妇应适当补充铁剂以减少发病的可能。
专家观点
1. 诊断不安腿综合征，患者需要符合“URGE”的情况，即“Urge to move the legs usually with dysesthesias下肢不适并产生运动的欲望”、“Rest induced休息或睡眠时产生”、“Gets better with activity活动后得到改善”、“Evening or night worsening晚上加重”。另外，建议制动试验(Suggested Immobilization test, SIT)有助于诊断该病，即让患者静坐(尤其是晚上) 1小时，如果发现出现下肢感觉异常或异常运动则支持诊断，但是会有漏诊。
2. 治疗原则为：（1）低剂量滴定；（2）据病情调整；（3）多梯队药物序贯治疗；（4）重视并发症的预防即治疗。
3. 儿童不安腿综合征，除了跟成人症状类似外，患者常常表现为：瘙痒、蜘蛛爬、想跑、觉得腿上有一股说不出的力量。如果有家族成员里有患病更支持诊断。儿童患者常常会同时伴有注意缺陷多动症(ADHD)及对抗挑衅行为。如果缺铁，补充铁剂能明显改善症状。另外，复发多巴制剂、苯二氮平类药物、抗癫痫药物均有一定疗效。
3.不安腿综合征虽然很常见，但是常常不被普通医生甚至神经内科医生忽视，患者往往得不到及时正确的诊断和治疗，给患者及家属带来痛苦及经济负担。目前我国医疗界尚无相关协会或专业组，希望在不久的将来，我们能建立相应的专业组，培训更多的专科医生，为患者提供更专业的服务。[1-3]