标题：和美新
药品简介
药品名称：和美新
英文名：Topotecan　Hydrochloride　for　Injection
汉语拼音：Hemeixin
药物类别：植物类化疗药
活性成份：盐酸托泊替康
化学名为：(S)-10[(二甲氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-1H-吡喃[3’，4’  和美新：6，7]中氮茚[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)-二酮，单盐酸盐。
分子式为：C23H25N3O5·HCL。
分子量为：457.9
盐酸托泊替康可溶于水，熔点为213-218oC。
药理作用
拓扑异构酶I通过诱导可逆性DNA单链断裂，使DNA螺旋链松解。托泊替康与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻碍断裂DNA单链的重新连接。托泊替康的细胞毒性作用认为是发生在DNA合成过程中，托泊替康-拓扑异构酶I-DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤。哺  和美新乳动物细胞无法有效地修复损伤的DNA双链。
动力学
给于癌症患者0.5-1.5mg/m2的托泊替康输注30分钟时，托泊替康的药代动力学特点为半衰期2-3小时，总药时曲线下面积(AUC)与剂量基本呈正比。血浆蛋白结合率大约为35%。
代谢和排泄：pH值将影响托泊替康内酯结构的水解。内酯结构是托泊替康具有药理活性的部分。在pH值为4时，托泊替康完全以内酯结构存在，而生理pH值条件下，则以开环羟基酸的结构存在。体外研究表明，极少量的托泊替康在人肝微粒体经N－去甲基化途径代谢。在人体，肾脏是托泊替  托泊替康康主要的代谢途径，约30%托泊替康经尿排泄。
特殊人群中托泊替康药代动力学的变化：
性别-男性患者托泊替康的平均血浆清除率较女性高约24%。
老年人-对女性患者的药代动力学研究表明，年龄对药代动力学参数影响不大。肾脏清除率减低的老年人可延缓托泊替康的排泄。 
种族-尚无种族对托泊替康药代动力学影响的研究结果。
肾功能不全-轻度肾功能不全（肌酐清除率40-60mL/分），托泊替康血浆清除率降至正常值的67%。中度肾功能不全（肌酐清除率20-39mL/分），托泊替康血浆清除率降至正常的34%，且半衰期轻度延长。对三例肾功能不全的患者研究表明，其平均半衰期为5小时。建议对肾功能不全病人调整剂量。
肝功能不全-肝功能不全的患者（血清胆红素水平在1.7-15mg/dL之间）托泊替康血浆清除率降至正常值的67%，且半衰期轻度延长（从2.0小时增至2.5小时），但是这类肝功能不全的患者可以耐受正常推荐的托泊替康剂量。白细胞减少是限制托泊替康用量的主要因素，白细胞会随托泊替康的剂量或AUC增加而减少。按托泊替康1.5mg/m2/日的剂量连用5天的方案给药，首次疗程后，白细胞最低可减低80-90%。临床研究在本品治疗452例复发或含铂类药物治疗失败的转移性卵巢癌患者的4项临床试验中，治疗起始剂量为1.5mg/m2/日，静脉滴注30分钟，连续5天，每21天为一个疗程。对其中223例患者进行了托泊替康疗效的评估（部分有生存期结果）。在随机对照比较托泊替康和紫杉醇治疗含铂类药物治疗无效的或复发的转移性卵巢癌病人试验中，用本药治疗病人112例（1.5mg/m2/日x5天，每21天为一疗程)，紫杉醇治疗病人114例（第1天用175mg/m2，静脉滴注3小时，每21天为一疗程)。对试验治疗无效或病变进展的病人，可给予交叉治疗。用本药组患者出现病情缓解时间平均为10周（范围3.1-24.1周），长于紫杉醇组，平均为7周（范围2.4-12.3周）。如果病人过早中止本药的治疗，将难于取得很好的  托泊替康疗效。在交叉治疗组，对于先接受紫杉醇治疗，其后接受本药治疗的病人中，5/53（9.4%）患者的病情出现部分缓解；而在先接受本药治疗，其后接受紫杉醇治疗的患者中，1/37(2.7%)出现病情完全缓解。对含铂类药物治疗方案已耐药，或完成铂类药物治疗6个月内出现复发的病人，用本药治疗仍然有效。在60例病人中，1例完全缓解，7例部分缓解，缓解率为13%。在同一研究中，紫杉醇治疗组无完全缓解者，4例部分缓解，缓解率为7%。对111例含铂类药物治疗后复发的卵巢癌病人给予本药治疗，其病情缓解率为14%（95%可信区间7.9-20.9%）；中位缓解期18周（范围5-42周）；进展时间8.4周（范围：0.7-72.1周）。
用法用量
首次给药患者首次使用和美新，其基础中性粒细胞数需>=1500个/mm3，血小板数>=100,000个/mm3，血红蛋白>=9g/dL。和美新的推荐剂量为每日一次，每次1.5mg/m2，静脉滴注30分钟，连续用药5天，每21天为一个疗程。建议至少使用4个疗程。后续给药只有当患者的中性粒细胞数恢复至1000个/mm3以上，血小板数恢复至100,000个/mm  托泊替康3以上和血红蛋白恢复至9.0g/dL（必要时可输血）以上时，才可再次接受和美新治疗。若患者出现严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞数低于1500个/mm3），并持续7天或更长时间；或出现严重中性粒细胞减少相关性发热或感染，或因中性粒细胞减少而推迟治疗，可按下述方案用药：下一个疗程给药量减少至1.25mg/m2；或下一疗程维持原给药剂量，并于疗程的第6天（完成和美新治疗后24小时）给予G-CSF。如果G-CSF不能很好控制中性粒细胞的减少，则需降低给药剂量。
因临床支持资料有限，不推荐儿童患者使用本品。肝肾不全肝功能不全患者：如果血浆胆红素>1.5/dL且<10mg/dL，无需调整剂量。
肾功能不全患者：轻度肾功能不全病人（肌酐清除率40-60mL/分）无需调整剂量；中度肾功能不全病人（肌酐清除率20-39mL/分）推荐剂量调整为0.75mg/m2，重度肾功能不全病人尚无推荐剂量。
老年患者：肾功能正常的老年患者无需调整剂量。
不良反应
骨髓抑制（主要为中性粒细胞减少），这是托泊替康剂量限制性的毒性反应。表现为中性白细胞减少，血小板减少，贫血。
消化系统：恶心的发生率为77%（3-4度仅占10%）。呕吐的发生率为58%（3-4度仅占9%）。用本药治疗的病人未接受常规预防性止吐治疗。其中42%的病人出现腹泻（3-4度仅占5%），39%的病人出现便秘（3-4度仅占 
注射用盐酸托泊替康
3%），33%的病人出现腹痛（3-4度仅占6%）。 皮肤和附件：42%的病人出现脱发（2度）。
中枢神经系统：21%的病人出现头痛，是最常见的神经系统反应。9%的病人出现感觉异常，但通常仅为I度。
肝功能损害：5%的病人出现一过性SGOT/SAT和AST和SGPT/ALT升高(1度），少于1%的病人出现明显的升高（3-4度），小于3%的病人出现血胆红素升高。
呼吸系统：20%的病人出现呼吸困难，其中4%为3-4度。
注射液外漏：仅出现局部反应，如皮肤红紫斑。
药品上市后不良反应归纳如下：血液-罕见严重出血（与血小板减少有关）。
皮肤和附件：罕见严重皮炎，严重瘙痒。全身情况-少见过敏表现；罕见过敏反应，血管神经性水肿。
用药禁忌
警告注射用本品需在富有化疗经验的医生指导下使用。为及时有效地处理并发症，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。对中性粒细胞小于1500/mm3的病人禁止使用本品。对接受本品治疗的患者，必须注意监测外周血细胞，以及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。骨髓抑制（主要是中性粒细胞减少）是托泊替康剂量限制性毒性反应，但是中性粒细胞减少无累积现象。中性粒细胞减少重度（4度，<500/mm3）中性白细胞减少最常发生在第一疗程（60%病人），其发生率占全部疗程的40%，持续时间的中位数为7天。白细胞降至最低的中位时间为第11天。在首次疗程后，27%的疗程需预防性给予GCSF。26%的患者发生与治疗相关的败血症或中性白细胞减少性发热，其中0.7%为致命性的败血症。血小板减少26%的病人及9%疗程出现4度血小板减少（<25,000/mm3），其中位持续时间为5天，血小板降至最低的中位时间为15天，无严重出血发生，对13%的病人及4%疗程需要给予血小板输注。贫血40%病人及16%疗程出现重度贫血（3/4度，Hb<8g/dL），血红蛋白降至最低的中位时间为第15天，56%病人及23%疗程需要输血。骨髓功能监测本品仅用于有一定骨髓储备功能的病人，即病人在化疗前的基础中性粒细胞数需高于1,500/mm3，血小板数高于100,000/mm3。在使用本品治疗中，应经常监测外周血细胞。只有当中性粒细胞数恢复至1,000/mm3以上，血小板数至100,000/mm3以上，血红蛋白水平至9.0g/dL（若需要，可为输血后指标），病人方可开始下一疗程化疗。本品与顺伯合用有出现严重骨髓抑制的报告。
注意事项
与其他细胞毒性抗癌药物一样，配制本品静脉输液应在垂直层流空气的通风橱内进行，并戴手套和口罩。如本品污染皮肤或粘摸，应立即用水和肥皂彻底冲洗。
配制方法：每瓶含4mg盐酸托泊替康，先用4mL无菌注射用水将其溶解。在使用前，按推荐剂量抽取上述配制的本品溶液， 
呼吸系统
用0.9%的氯化钠或5%葡萄糖液再次稀释。由于本品不含防腐剂，配制好的溶液应立即使用。已稀释的本品溶液在20-25℃避光条件下，可稳定保存24小时。必须监测外周血象。   呼吸系统致癌、致突变及生殖毒性：尚未进行托泊替康的致癌试验。托泊替康对哺乳动物细胞有生殖毒性，并可能有致癌作用。托泊替康能诱导L5178y小鼠淋巴瘤细胞和人培养淋巴细胞发生裂变，可伴或不伴有代谢活性改变。托泊替康可引起小鼠骨髓裂变。托泊替康不引起细菌的突变。
对妊娠和哺乳的影响：本药属妊娠类型D，孕妇使用本品可对胎儿造成危害。尽管无托泊替康对妊娠妇女影响的资料，若在病人妊娠期使用托泊替康或在用药期间妊娠，应告戒病人该药物对胎儿具有潜在危害。应告知育龄妇女在化疗中避孕。给予孕6-20天家兔本品0.1mg/kg/日（大约相当于mg/m2的基础临床剂量），可引起毒性反应，造成胚胎死亡或胎儿体重减轻。给与交配前至孕6天鼠本品0.23mg/kg/日（约相当于mg/m2的基础临床剂量）共14天，可出现胚胎吸收，胎儿小眼，着床前流产及母鼠轻度的毒性反应。给孕6-17天鼠本品0.1mg/kg/日（大约相当于mg/m2的基础临床剂量的半量），可导致胚胎着床后死亡率和胎儿畸形的增加。最常见的畸形部位是颅骨、椎骨、眼（眼小、无眼、视网膜玫瑰化样物形成、视网膜缺损、异位眼窝）和脑（侧脑室和第三脑室扩张）。尚不清楚本品是否经人乳分泌。哺乳期妇女接受本品治疗时应停止哺乳。
对儿童的影响：尚缺乏本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料。
相互作用
目前尚无托泊替康与其它药物间相互作用的药代动力学研究。
体外试验结果表明：托泊替康不改变P450，CYP1A2，CYP2Ab，CYP2c8/9.CYP2c19，CYP2E，CYP3A，CYP4A或二氢嘧啶脱氢酶的活性。尚无托泊替康对体内酶抑制作用的资料。托泊替康与G-CSF同时使用可延长中性粒细胞减少的持续时间，所以应在治疗的第6天，既在完成本品治疗后24小时才开始使用G-CSF。在I期临床试验中，本品与顺伯联合应用可出现严重的骨髓抑制。给3例病人顺铂50mg/m2和本品1.25mg/m2/日，用药5天，其中一例出现中性粒细胞减少持续12天，一例死于白细胞减少性败血症。尚无足够的资料说明本品与顺铂合用是安全有效的。
临床应用
和美新的标准用药方案为每天1.5mg/m2，连续5天，间隔21天重复疗程。临床经验显示，这一方案对于一些患者而言，尤其是对那些曾接受过大剂量铂剂治疗的患者，可能毒性太大，据此曾有人建议将初始计量降低为每天1.0~1.25mg/m2。
近来，一些临床试验开始对和美新每周方案的可行性进行评估，这样做潜在的利益不仅在于，在不降低疗效的情况下减少治疗毒性，而且也可方便医生及患者，提高患者生活质量，并有可能进一步发展出新的含和美新化疗联合化疗方案。 对于复发性卵巢癌，化疗常常是首选的治疗方法，具有重要的地位。卵巢癌的一线化疗公认的首选方案为紫杉醇+卡铂（TC）。2001年，Gore等的研究结果显示，和美新与紫杉醇治疗晚期卵巢癌疗效相当，两组间无显著差异；亚组分析显示和美新对铂类药物耐药的患者疗效优于紫杉醇。
2007年，Vandenput、Abushahin、Spannuth和Safra相继报道了对铂剂治疗后复发的卵巢癌患者进行了和美新单药治疗的研究结果（见表1）。Vandenput等认为，每周1次和美新治疗反应  消化系统毒性低于每3周方案（d1～5）；尽管10%的缓解率不高，但在这些难治性病例中我们也不能期望更高。Spannuth等的研究结论也提示，在铂类化疗敏感型复发性卵巢上皮癌患者中，和美新4mg/m2每周1次方案作为三线疗法具有适度的临床疗效；和美新的剂量限制性毒性是可接受的，可给予造血生长因子支持疗法、减少剂量或改变给药方案。与前两位学者的研究略有不同，Abushahin等的研究重点揭示了不良反应，在他们的研究中3~4度血液毒性中的中性粒细胞减少只占7%。同样，Safra等也得出，对于复发性卵巢癌和原发性腹膜癌患者，应用和美新每周疗法可取得较好的生存数据；对患者而言，和美新每周1次方案较3周方案（d1～5）更为方便；和美新每周方案具有更好的耐受性。
综上，和美新d1，d8，d15每4周方案治疗复发卵巢癌有效，血液学毒性较3周（d1～5）方案明显降低；RR=20.3%～23.8%；SD=33.3%~54%；3/4度血液毒性7%左右。
和美新每周方案治疗复发卵巢癌目前正在进行的Ⅱ/Ⅲ期研究。