标题：原发性非特异性免疫缺陷病
病因
原发性免疫缺陷病的病因尚未十分清楚，根据这类疾病的表现多种多样，很可能是多种因素所致。遗传因素在众多原发性免疫缺陷病中起作用。
症状
1．体液免疫（B细胞）缺陷为主的疾病表现为免球蛋白的减少或缺乏。
包括：
（1）原发性丙种球蛋白缺乏症：有两种类型：①Bruton型，较常见，为婴儿性联丙种球蛋白缺乏病，与X染色体隐性遗传有关，仅发生于男孩，于出生半年以后开始发病；②常染色体隐性遗传型，男女均可受累，也可见于年人。
（2）孤立性IgA缺乏症：本病是最常见的先天性免疫缺陷病，患者的血清IgA和粘膜表面分泌型IgA（SlgA）均缺乏。可以是家族性或获得性，前者通过常染色体隐性或显性遗传。患者多无症状，有些可有反复鼻窦或肺部感染及慢性腹泻、哮喘等表现。自身免疫、过敏性疾病的发病率也较高。
（3）普通易变免疫缺陷病：普通易变免疫缺陷病（common variable immunodeficiency）是相当常见而未明确了解的一组综合征。男女均可受累，发病年龄在15～35岁不等，可为先天性或获得性。其免疫缺陷累及范围可随病期而变化，起病时表现为低丙种球蛋白血症，随着病情进展可并发细胞免疫缺陷。
2．细胞免疫（T细胞）缺陷为主的疾病单纯T细胞免疫缺陷较为少见，一般常同时伴有不同程度的体液免疫缺陷，这是由于正常抗体形成需要T、B细胞的协作。T细胞免疫缺陷病的发生与胸腺发育不良有关，故又称胸腺发育不良或Di George综合征。本病与胚胎期第Ⅲ、Ⅳ对咽囊发育缺陷有关，因此，患者常同时有胸腺和甲状旁腺缺如或发育不全，先天性心血管异常（主动脉缩窄、主动脉弓右位畸形等）和其他脸、耳畸形。周围血循环中T细胞减少或缺乏，淋巴组织中浆细胞数量正常，但皮质旁胸腺依赖区及脾细动脉鞘周围淋巴细胞明显减少。
3．联合性免疫缺陷病
（1）重症联合性免疫缺陷病：本病是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病，一般T细胞免疫缺陷更为突出。
（2）伴血小板减少和湿疹的免疫缺陷病：本病又称Wiscott－Aidrich综合征，是一种X染色体隐性遗传性免疫缺陷病，多见于男孩，临床表现为湿疹、血小板减少及反复感染。
（3）伴共济失调和毛细血管扩张症的免疫缺陷病：本病是常染色体隐性遗传性疾病，常累及幼儿，兼有T、B细胞免疫缺陷。
4．吞噬细胞功能障碍 本病表现为吞噬细胞数量减少、游走功能障碍、吞噬能力虽正常，但由于胞内缺乏各种消化病原的酶而丧失了杀灭和消化病原的能力。患者对致病与非致病微生物均易感，因而易发生反复感染，其中慢性肉芽肿病是一种X染色体隐性遗传性疾病，一般在2岁左右起病，表现为颈淋巴结、皮肤、肺、骨髓等处慢性化脓性炎或肉芽肿性炎、肝、脾肿大。
5．补体缺陷 补体在炎症及免疫反应中起着重要作用，常见的补体缺陷有①C3缺乏或C3抑制物缺乏，后者使C3过度消耗同样使血清中C3水平下降，导致反复细菌感染。②C1抑制物缺陷，C1抑制物是血清中的一种糖蛋白，除对Cis有抑制作用外，尚可抑制纤溶酶原、激肽等炎症介质的激活，因此C1抑制物的缺陷，可导致血管通透性增加、组织水肿，即所谓的遗传性血管水肿。
检查
对所有免疫缺陷病例，必须选作一些实验室检查以确立诊断;而在作相应治疗之前，通常还须作一些先进试验对疾病作进一步分类(表147-5)。一般来说，多数机构和医院能作筛查试验，多数大医院能作先进试验，特殊试验则只有一些实验室或配备高水平免疫学实验室的医院才能进行。
当怀疑免疫缺陷时，建议进行实验室筛查试验，包括全部血细胞计数及分类计数和血小板计数;测定IgG，IgM和IgA浓度;抗体功能测定;感染的临床和实验室判断。
血细胞计数可发现贫血，血小板减少，中性粒细胞减少或白细胞增多。应计数淋巴细胞总数，如有淋巴细胞减少(<1500/μl)，提示T细胞免疫缺陷的可能。需作外周血涂片检查是否有红细胞染色质小体(Howell-Jolly)和其他异常红细胞，若有提示无脾症或脾功能不良。粒细胞可显示异常形态(如出现Chédiak-Higashi综合征的颗粒)。
免疫球蛋白浓度测定也属于最先筛查的项目之一，但IgD和IgE浓度最初不测。对于免疫球蛋白的解释需谨慎从事，因为有显著的年龄性差异;以成人的标准，所有2~6个月的婴儿均有低γ球蛋白血症。因此免疫球蛋白浓度必须与同年龄对照组的正常浓度相比较。一般免疫球蛋白浓度在同年龄2SD(标准差)范围内为正常。总免疫球蛋白浓度(IgG+IgM+IgA)>600mg/dl，或IgG>400mg/dl同时抗体功能试验正常者，可排除抗体缺陷。总免疫球蛋白浓度<200mg/dl常表示明显的抗体缺陷。浓度中度降低(如IgG浓度在200~400mg/dl之间或总免疫球蛋白在400~600mg/dl)没有诊断意义，需联系抗体功能试验。
抗体筛查试验也被推荐用于初筛。用同种凝集素滴度(抗A和/或抗B)估计IgM抗体功能。除<6个月婴儿和AB血型者外，其他所有的人均有1:8(抗A)或1:4(抗B)或更高的天然抗体滴度。在某些免疫缺陷(如Wiskott-Aldrich综合征，IgG2缺陷)天然抗体和对某些细菌多糖类抗体有选择性缺陷。对免疫过的患者，可测定对B型流感菌，乙型肝炎病毒，风疹病毒，破伤风或白喉抗原的抗体滴度以估计IgG功能。出现对一种或几种抗原的适度抗体反应，表明无抗体缺陷。最后，筛查应包括对慢性感染的检查。红细胞沉降率增加通常与感染程度相一致。应作相应的X线检查(胸部，鼻窦)和细菌培养。
若所有这些筛查试验均正常，则免疫缺陷(特别是抗体缺陷)可排除。但若证实有慢性感染，病史毫无疑问或筛查试验阳性，则必须进一步作高级试验检查。
B细胞(抗体)缺陷的试验　只要总免疫球蛋白很低(<200mg/dl)，就可确立抗体缺陷的诊断，其他一些试验仅用于确定具体的疾病和检定有无其他免疫缺陷。如免疫球蛋白浓度和既存抗体滴度低但尚未到消失程度，则需测定对一种或多种标准化抗原的抗体反应。对破伤风类毒素，B型流感疫苗(测对蛋白质抗原的反应性)或肺炎球菌，脑膜炎球菌疫苗(测对多糖抗原的反应性)，在免疫前和免疫后3~4周测定抗体滴度，以了解接种后反应。如出现异常反应(滴度升高低于4倍)，则不论免疫球蛋白浓度如何，提示有抗体缺陷。
若总免疫球蛋白较低，可用荧光抗B细胞特异抗体(如CD19，CD20)经流式细胞仪来计算B细胞。正常外周血中淋巴细胞的10%~20%为膜表面免疫球蛋白阳性细胞(B细胞)。
其次，进行血清IgG亚类，IgD和IgE浓度测定。IgG1亚类浓度(与IgG相似)与年龄明显有关，通常在2岁后，IgG1<250mg/dl，IgG2<50mg/dl，IgG3<25mg/dl或IgG4测不出可诊断IgG亚类缺陷。在不完全抗体缺陷综合征时常见IgD和IgE异常(两者浓度均降低或升高)。IgE增高见于趋化性疾病，部分T细胞缺陷，变应性疾病和寄生虫病。IgG4或IgE单独缺少无临床意义。
某些情况需作其他B细胞缺陷的试验(表147-5)。在淋巴结病时或者为了除外恶性肿瘤或感染时，可作淋巴结活检(有时需先免疫邻近的肢体)。IgG浓度正常或接近正常而有抗体功能缺陷时，需作IgG亚类分析。可能存在4个亚类中某一亚类的选择性缺陷。如怀疑有IgG分解加速或经皮肤或胃肠道丢失时，则作IgG寿命检查;如病人IgG浓度低下，可静脉给予大剂量免疫球蛋白，然后每日测定IgG浓度以确定其半衰期。若有严重感染，可测分泌物(泪液或唾液)中的免疫球蛋白浓度。还可体外检测IgG合成以及对特异抗原如噬菌体或钥孔血蓝蛋白的抗体反应来确定抗体合成阻断的确切部位。在一些遗传缺陷的疾病，经用特殊的实验室试验能发现突变的基因或突变的基因产物(如在X连锁无γ球蛋白血症所证实的Bruton酪氨酸激酶基因)。
T细胞缺陷的试验　持久而极度严重的淋巴细胞减少提示T细胞缺陷。然而淋巴细胞减少并不常见。胸部X线检查是筛查婴儿T细胞缺陷的有用方法。对新生儿特别是在感染或其他能使胸腺变小的应激状况发作前作X线检查，如看不到胸腺影像，提示有T细胞缺陷。
迟发型皮肤超敏反应试验对2岁以上儿童是有价值的筛查T细胞缺陷的试验。可用以下的抗原：流行性腮腺炎抗原，念珠菌抗原(1:100)，液体破伤风类毒素(1:10)和毛癣菌抗原。几乎所有成人以及大多数免疫婴儿和儿童会对其中一种或几种抗原发生反应，于48小时出现直径>5mm的红斑和硬结。存在一个或一个以上阳性迟发型皮肤试验通常表明T细胞系统未受损。
诊断细胞免疫最有价值的先进试验是T细胞和T细胞亚群(辅助/诱导细胞和抑制/细胞毒细胞)的计数。通常采用T细胞特异性的鼠单克隆抗体经流式细胞仪作检测。应用全T细胞抗体(抗CD3，抗CD2)检测总T细胞，抗CD4抗体检测T辅助/诱导细胞，抗CD8抗体检测T抑制/细胞毒细胞(这些试验已替代羊红细胞花结法计数T细胞)。当辅助T细胞(CD4)计数<500细胞/μl，高度提示T细胞免疫缺陷。CD4计数<200细胞/μl，则为重度T细胞免疫缺陷。CD4/CD8(辅助/抑制)细胞比值应>1。0。此比值倒置也提示T细胞免疫缺陷(在艾滋病CD4/CD8比值降低表示免疫系统进行性受损)。单克隆抗体也能有效地检测激活的细胞(CD25)，自然杀伤细胞(CD16和CD56)和不成熟的T细胞胸腺细胞)抗原(CD1)
测量病人淋巴细胞增殖和增大(转化)能力的另一种有效的先进试验是将有丝分裂原(如植物血凝素，刀豆素A)，照射过的同种白细胞(用于混和白细胞反应)或病人过去接触过的抗原，与淋巴细胞共同培养。在这些刺激之下，正常淋巴细胞急速分裂，这可用形态学方法或将放射性胸腺嘧啶掺入分裂细胞的方法予以测定。增殖程度通常用指数表示---受刺激细胞的每分钟计数(CPM)与等量未受刺激细胞的每分钟计数的比值。T细胞缺陷病人存在与免疫受损程度一致的增殖应答低下甚至消失的现象。对有丝分裂原(能激活所有细胞)的增殖反应(刺激指数50~100)明显地高于对抗原或同种细胞的反应(刺激指数3~30)。
还可进行特殊试验测定在有丝分裂原或抗原刺激后淋巴因子的生成。淋巴因子有30多种，但通常测定γ-干扰素(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)，白介素-4(IL-4)和α-肿瘤坏死因子。部分病人有相应的增殖反应，但淋巴因子生成低下[如慢性粘膜皮肤念珠菌病时的移行抑制因子(MIF)缺陷]。另一组特殊试验可测定细胞毒功能。使用不同的肿瘤细胞或病毒感染的靶细胞测定不同类型的细胞毒(自然杀伤细胞，抗体依赖性细胞毒或细胞毒性T细胞)。细胞免疫缺陷可有不同的细胞毒缺损。在某些类型的联合免疫缺陷，嘌呤代谢途径的一些酶(腺苷酸脱氨酶，核苷磷酸化酶)有缺陷，可用红细胞测定。最后，还可测定不同的胸腺激素(胸腺素，血清胸腺因子)，这些激素在某些细胞免疫缺陷时有所减少。HLA分型能有效地检出二群细胞(嵌合体)的存在，也可排除HLA抗原的缺陷(裸淋巴细胞综合征)。
在少数T细胞激活缺陷病可通过T细胞受体完整性和信号传导途径的判断加以确定。
吞噬细胞缺陷的试验　当病人有确切的免疫缺陷病史而B细胞和T细胞免疫正常时，需检查有无吞噬细胞障碍。炎症部位无脓液形成或脐索脱落延迟，同时又无白细胞减少，这种临床现象提示存在趋化性缺陷。
初筛除血细胞计数外，还应测定IgE浓度(在许多趋化障碍时IgE会增高)和四唑氮蓝(NBT)还原试验用以诊断最常见的吞噬细胞缺陷---慢性肉芽肿病。NBT试验的原理是，粒细胞在进行吞噬和杀伤时其代谢活性增高，使无色的NBT还原形成蓝色的甲。慢性肉芽肿病时此种染色变化不出现，可用肉眼，显微镜或分光光度仪判定。
特殊试验中，首先做粒细胞染色以测定髓过氧化物酶，碱性磷酸酶或酯酶。如这些酶染色试验阴性，则需接着做定量测定。其次，细胞运动可用Rebuck皮肤窗检测。方法是，用解剖刀将皮肤表层刮伤，放一块盖玻片于其上，然后每隔一定时间更换盖玻片，做移动细胞染色。多形核细胞应在2小时内首先大量进入，至24小时内为单核细胞所代替。趋化性异常可用体外趋化性试验测定。此法系在特制的趋化性小室(Boyden小室)或琼脂糖平板上观察粒细胞或单核细胞的移动，测定细胞朝向趋化性吸引物(如经调理素处理过的酵母多糖)的移动能力。
其次，吞噬作用还可通过计数分离的粒细胞或单核细胞吞噬胶乳粒子或细菌的情况作检测，然后测定杀菌作用。方法是在新鲜血清中将病人的粒细胞与已知量活菌混合，然后在2小时内系列定量细菌数目。
其他确定吞噬细胞缺陷的特殊试验包括：给予皮质类固醇，肾上腺素或内毒素　测定粒细胞动员作用;粒细胞酶定量测定(髓过氧化物酶，6-磷酸葡萄糖脱氢酶等);粒细胞氧化产物测定(过氧化氢，超氧化物);粒细胞特异蛋白测定[CR3(CD11)，粘附糖蛋白磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸成分]，后者能区分4种遗传类型的慢性肉芽肿型别。
补体缺陷的试验　补体异常的筛查是测定血清总补体活性(CH50)以及血清C3，浓度。发现其中任何一种浓度低下时，必须接着做经典途径和替代途径的补体滴定，和各个补体成分的测定。经典途径成分的缺陷与免疫肾脏疾患，血清锡克反应或急性感染有关。作补体成分测定需用单价特异性抗血清或致敏红细胞以及含有待测成分外所有补体成分的溶液。
还可用抗血清测定补体调控蛋白;遗传性血管性水肿多伴有C1抑制物缺陷，C3分解代谢过盛的C3缺陷伴有Ⅰ因子(C3抑制物)缺陷。测定血清调理活性，趋化活性或杀菌活性可作为判断补体功能的间接试验。
治疗
免疫缺陷病的一般治疗需要超常量的医护以维护最佳健康和营养状态，处理感染发作，预防与疾病有关的情绪问题(参见第151节)，妥善安排医疗费用。必须尽量不让病人接触感染，睡卧在自己的床上，最好有自己的卧室。在有一定抗体功能的情况下，应定期给予死疫苗。牙齿有病需妥为修复。
抗生素治疗感染发作至关紧要。抗生素的选择和剂量与通常相同。然而由于免疫缺陷病人可能迅速死于感染，因此出现发热及其他感染征象都要考虑是细菌性感染的继发表现，需立即开始抗菌治疗。如果感染对最初选用的抗生素不敏感，或者感染的是非常见微生物时，尤其必要在治疗前作咽喉，血液及其他培养。
持续预防性给予抗生素治疗，对于免疫缺陷常是有利的，尤其是当有突发摧毁性感染的危险(如Wiskott-Aldrich综合征，无脾综合征);或其他类型的免疫治疗不能奏效(如吞噬细胞缺陷)或无效(如无γ球蛋白血症的反复感染用γ球蛋白治疗无效);或者当有特殊感染(如细胞免疫缺陷时的卡氏肺囊虫病感染)的高度危险时。
抗病毒治疗，包括用金刚烷胺或金刚乙胺(rimantadine)治疗感染，阿昔洛韦治疗疱疹感染(包括水痘-带状疱疹)，利巴韦林(ribavirin)治疗呼吸道合孢病毒。　　 免疫球蛋白(IG)是对绝大多数类型抗体缺陷病有效的替代疗法。这是一种含16。5%IgG和微量IgM，IgA的溶液，供肌肉注射或皮下注射，或是3%~6%的静脉注射液(IGIV)。常用量为200mg/kg[16。5%制品为1。4ml/kg，5%制品为400mg/kg(8ml/kg)]，分2或3次，用药2~5日，此后每间隔一个月再给予100mg/kg[16。5%制品为0。7ml/kg或5%制品为200mg/kg(4ml/kg)]。较小剂量无治疗效果。因为100mg/kgIgG仅使血清IgG浓度增加大约100mg/dl。某些病人需更大剂量或更频繁给药。一个部位的最大肌肉注射量成人为10ml，儿童为5ml，因而可能需要在不同部位作多点注射。某些抗体缺陷病人对常规剂量反应欠佳，可改为每月给予400~800mg/kg的较大剂量免疫球蛋白静脉注射可能有效，特别见于慢性肺部疾病。给高剂量IGIV的目的是使血IgG能达到正常水平(即>500mg/dl)。缓慢皮下注射IgG或10%IVIG每周间隔一次，已用于作为高剂量IgG治疗(即每月>400mg/kg)。
血浆曾用来代替IG，然而因有传递疾病的危险，现已少用。血浆除含各种免疫球蛋白外，还含多种因子，因此对失蛋白肠病，补体缺陷和顽固腹泻的病人特别有效。无IgA的血浆已成功地应用于对IG制品中IgA过敏的病人。
其他疗法包括免疫增强剂(左旋咪唑，异丙肌苷);生物制品(转移因子，白介素，干扰素);和激素(胸腺激素)，治疗细胞免疫或吞噬细胞缺陷疗效有限。将牛腺苷脱氨酶与聚乙二醇相结合(PEG-ADA)作为酶置换对少数腺苷脱氨酶缺陷病人有效。
干细胞移植，通常用骨髓移植有时可完全纠正免疫缺陷(参见第149节)。在严重联合免疫缺陷及某些多变型病人将HLA同型，混合白细胞培养(MLC)匹配的同胞骨髓进行移植而获得免疫重建的病人已达到300例以上。对细胞免疫全部或部分缺陷(如Wiskott-Aldrich综合征)的病人，必须给予免疫抑制剂以确保移植成功。若不能获得匹配的同胞供者，则来自父母的半同型(半匹配)骨髓移植也可采用。在这种情况，移植前必须去除父母骨髓中可引起GVHD的成熟T淋巴细胞，可用大豆凝集素的凝集或用T细胞单克隆抗体成功地去除。另一方面，也可应用经国际骨髓移植登记的无亲缘关系但匹配的骨髓。也可从HLA匹配的同胞或HLA相容的库中取脐血作为干细胞的来源。这些特殊的操作只有在少数中心能够进行。
胎儿胸腺，培养的新生儿胸腺，胸腺上皮细胞和胎儿肝移植有时也成功，特别是用胎儿胸腺移植时对异常的DiGeorge综合征有效。