标题：利尿剂
发展历史
利尿剂降压始于1948年，但由于汞利尿剂的毒性和必须肌肉注射，无法推广应用。1957年氯塞嗪(chlorothiazide)问世，30多年来以氢氯噻嗪（双氢克尿塞,hydrochlorothiazide）为主的噻嗪类利尿剂一直是抗高血压药物的主力军之一，不论单用或与其他抗高血压药物联用，都有明确的疗效。几十年来国际大规模临床试验结果，进一步确定了它在降压治疗中的地位。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人，以利尿剂为首选药物，直到最近美国JNC-VI次报告（1997）仍主张无合并症的高血压病人，以利尿剂及β受体阻断剂为一线药物。近年来，新型利尿剂吲达帕胺（寿比山,indapmide）的上市，使利尿剂在高血压病的治疗地位又有新的提高，它的特点是常用剂量仅表现为轻微的利尿作用，主要表现为血管扩张作用（该药具有钙拮抗作用），降压有效率在80%左右，且不具有传统利尿剂造成代谢异常的副作用，目前已在临床广泛应用。
效果
根据国际上大规模临床试验的结果，证明利尿剂降压效果是肯定的。在联合用药中，其他降压单药治疗无效时，加用利尿剂，疗效显著。利尿剂尤其对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。
联合治疗
1.单药治疗：按一般推荐剂量，各类抗高血压药物的降压幅度大体相似。典型的情况是与安慰剂对照比，平均收缩压为160/95mmHg，则通常单药治疗降低收缩压7—13mmHg及舒张压4—8mmHg。 
2.联合用药治疗：现有6类抗高血压药物，任何2种或几种联用，血压下降幅度大于任何一种药物单用。HOT试验证明联合用药十分有效。联合药物充分增加降压效应约比单药治疗大2倍，即血压160/95mmHg患者若联合用药可使血压下降8—15%，即收缩压下降12—22mmHg及舒张压下降8—12mmHg. 
3.与利尿剂联用有效的药物 
利尿剂+ β受体阻断剂，利尿剂+ACEI或ATⅡRA
副作用
1.利尿剂的“心脏毒性” 1987年美国著名心脏专家Kaplan等认为氢氯噻嗪不能减少心肌梗塞发生率，可能由于“心脏毒性”和脂质代谢紊乱所致。美国多项危险因子干预试验发现高血压病人伴心电图异常者，用利尿剂后猝死增加。1988年Framingham的流行病学观察也报告认为利尿剂治疗高血压有增加猝死的危险。但也有学者在评定研究多个报告数据后认为无论有无低血钾，噻嗪类利尿剂不增加室性心律失常的发生率。 
2.低钾血症 各种利尿剂大约减少血钾0.5mmol/L,有些病人可维持血钾在正常范围，但有10-15%的病人血钾可降至小于3.5mmol/L，有些病人即使血钾正常，但整个体内处于缺钾状态，也可在应激反应时钾进入细胞内发生低血钾，可增加应激反应心肌缺血导致的恶性室性心律失常。在各种利尿剂中，噻嗪类利尿剂和速尿引起低血钾较为明显，长效的噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）比中效的氢氯噻嗪更明显，氢氯噻嗪引起的低血钾与剂量相关，剂量越大，低血钾的发生率越高。若适度的限钠（60-80mEg/日）丢钾最少，高钠或过度限钠低血钾都很明显。故应用时可加保钾利尿剂或适量补钾。 
3、糖代谢有些研究证明氢氯噻嗪可使空腹血糖增加，糖耐量下降并增加高血压病人的胰岛素抵抗。 
4、脂代谢 大多数报告氢氯噻嗪长期应用可引起脂肪代谢紊乱，主要是影响脂肪酶的活性，使甘油三酯分解代谢减少甘油三酯升高；也可引起轻度胆固醇增加。
在高血压治疗中地位及应用注意事项
1、噻嗪类利尿剂治疗高血压，特别适用于轻中度高血压病人，老年人单纯收缩期高血压、肥胖及高血压合并心力衰竭的患者。 
2、根据有无伴随疾病决定是否应用氢氯噻嗪，有糖耐量降低或糖尿病，一般不宜应用氢氯噻嗪；伴有高尿酸血症或有痛风者也不宜应用氢氯噻嗪，否则病情恶化；肾功能不全，血肌酐大于290μmol/L者也不宜应用。 
3.在高血压急症时，宜用短效利尿剂如速尿。高血压因往往终身治疗，常用长效利尿剂如吲达帕胺（indapmide），副作用较少。氢氯噻嗪与钙拮抗剂或ACEI合用，可用小量，每日6.25-12.5mg/日。螺内酯（安体舒通，spironolactone）常用于高血压合并心力衰竭的病人，氨苯蝶啶(triamterene)利尿作用较弱很少单独使用。 
4.其副作用与剂量相关，因此，剂量宜小。 
5.病人不可过度限钠，也不可高钠摄入，一般中度限钠，每天5-8克即可。 
6.适量补钾，每天1-3克，或合并使用保钾利尿剂。鼓励多吃富含钾的食物及水果，如芹菜，香蕉，桔汁等。综上所述，在高血压病长期治疗，利尿剂历经40余年的考验，目前仍被作为一线用药。但治疗中，应选择合适的病人，注意可能产生的副作用。
不良反应
通过其利尿和利钠作用减少循环血容量、并通过减少血管壁中钠离子的含量降低血管张力。利尿剂广泛用于心力衰竭和高血压的治疗，并在这些疾病的治疗中发挥着举足轻重的作用。由于对这一类药物不良反应认识的普及，通过合理的合并用药，大大减少了不良反应的发生。常见不良反应包括：
电解质紊乱即低钾、低钠、低氯、低钙、低镁。
是伴随着利尿剂的利尿作用的常见副作用，在大剂量、长疗程、应用襻利尿剂的情况下尤其容易发生，且低钾和低钠血症最常见。低钾血症可以引起乏力、心律失常、肠蠕动紊乱（甚至肠麻痹）、洋地黄过量；低钠血症引起倦怠、嗜睡、烦躁甚至昏迷；低钙血症引起心律失常、肌肉痉挛、抽搐等；低镁血症引起心律失常。临床上通过下列方法避免或减少利尿剂引起的电解质紊乱。
解决办法
1.补充电解质：为了避免电解质紊乱的发生，临床上最常用的方法是适当补充。口服或静脉补钾是最常采用的方法。为避免口服补钾药物对胃的刺激，常采用缓释钾口服。根据利尿的程度决定补钾的剂量，在补充过程中应注意复查电解质。在应用利尿剂时对其它的电解质并非常规补充，但在以下情况下必须予以补充：生化测定时发现存在低钠、低镁或低钙血症；洋地黄过量时一般常规补镁；出现身体某部位的肌肉抽搐考虑存在低钙血症时。
以往认为小剂量的噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪12.5mg、或吲哒帕胺2.5mg不会引起低钾血症，但实践证明，在老年、进食不佳时，同时少量补钾是明智的做法。
2.与保钾利尿剂或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合用：小剂量的噻嗪类利尿剂（12.5～25mg）与保钾利尿剂或ACEI合用时一般可以不要额外补钾，但由于个体差异较大，故在用药早期应注意复查血钾。相反，大剂量利尿剂尤其是襻利尿剂与上述药物合用时，应根据情况减少补钾的剂量，并注意复查电解质。
体位性低血压或血压下降利尿剂引起血压的变化常见于老年人、血容量不足、同时应用扩血管药物或大剂量静脉应用襻利尿剂的情况下。在心力衰竭患者应用利尿剂情况下加用ACEI时，为避免首剂低血压的发生，需要从小剂量开始，必要时在停用利尿剂1～2天后加用ACEI。
血尿酸升高、痛风是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。在心力衰竭患者比较常见。应定期测定血尿酸水平，必要时加用降尿酸药物如别嘌呤醇。
糖耐量减低也是大剂量长期应用利尿剂的不良反应。应尽量减少用药剂量以避免之，对于剂量不能降低的患者，应注意适当减轻体重、增加活动量。
脂质代谢紊乱为大剂量长期应用利尿剂的不良反应。表现为甘油三酯和胆固醇升高，必要时采用调脂药物治疗。
氮质血症常见于药物引起循环血容量不足的情况下，如大剂量使用利尿剂、或与其它扩血管药物合用时。在心力衰竭患者，与利尿剂有关的氮质血症比较常见，治疗的方法包括适当减少利尿剂或ACEI的剂量，必要时适当扩容。
在现代高血压治疗中，利尿剂占有重要的地位。但在绝大多数情况下，均推荐采用小剂量的噻嗪类，主要是氢氯噻嗪6.25～25mg/d，在这种剂量下较少引起电解质紊乱，很少引起明显的代谢异常。襻利尿剂仅用于高血压伴肾功能不全的患者。
在心力衰竭治疗中，利尿剂是缓解患者症状的最有效药物之一。随着利尿剂作用的发挥，尿量的增加，应注意补充电解质，在静脉用药治疗急性心力衰竭时尤其应注意。对于慢性心力衰竭，常与ACEI合用，对重度心力衰竭患者，目前还推荐使用小剂量的安体舒通，因此，应注意复查血钾，根据情况适当补钾。
利尿剂应用效果差的原因
(1)肾血流量减少。利尿剂的作用，有赖于充分的肾血流量，只有维持重要的肾血流量，才能使利尿剂充分发挥其利尿作用；
(2)电解质紊乱。利尿过程中，尤其是在大量持续用药时，往往发生电解质紊乱，导致利尿效果下降；
(3)继发性醛固酮增加。肝硬化病人大量利尿后，因有效循环容量减少，可引起继发性醒固酮增加．井常合并代谢性碱中毒；
(4)胶体渗透压的影响。水肿或腹水时往往伴有低血浆蛋白，而血浆蛋白是主要维持血容量的因素．血浆胶体渗透压降低时，组织间液不易进入血管，如不纠正可以导致利尿剂的作用下降；
(5)体质衰弱。体质衰弱，往往继发肾上腺皮质功能减迟，因而对利尿剂反应差，给予小剂量的强的松或地塞米松，3—5天后再应用利尿剂，可获良好反应；
(6)其他。休息或忌盐也是保证利尿剂有效地重要环节，病因治疗当然不容忽视，此外还应注意有无低血钠等情况，要针对不向的低血钠原因，给予纠正后利尿效果才能明显。[1]