标题：辅舒酮
简介
辅舒酮为压力型定量吸入器，每次喷药可释放出125μg丙酸氟替卡松。吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松，在肺部产生强效糖皮质激素的抗炎作用，从而减轻哮喘的症状和阻止哮喘的恶化，而无全身用皮质激素所见  气管炎哮喘的不良反应。对于仅使用支气管扩张剂或用其他预防疗法的哮喘病人，丙酸氟替卡松可减轻症状和阻止病情恶化。对大部分病人，本药在推荐剂量下对肾上腺功能和肾上腺储备功能无影响。长期用丙酸氟替卡松吸入治疗，即使在儿童和成人的最高剂量，肾上腺皮质激素每日排出量仍保持在正常范围内。尽管过去和现在间断口服激素，或从吸入其他激素改用吸入丙酸氟替卡松后，肾上腺皮质激素每日排出量逐渐改善，由此证明吸入丙酸氟替卡松时肾上腺皮质功能可能逐渐恢复正常。长期用丙酸氟替卡松吸入治疗间，当肾上腺兴奋试验增加值正常时，表明肾上腺储备功能仍然维持在正常范围内。然而，以前的治疗造成的残留损害可能持续相当一段时间，此点应牢记。
药品名称
通用名称：丙酸氟替卡松吸入气雾剂
英文名称：FluticasonePropionateInhaledAerosol
商品名称：辅舒酮
成份
丙酸氟替卡松
本品使用HFA134a作为抛射剂。
药理作用
口服剂量的87-100%随粪便排出，75%以上为未被吸收的原形化合物，此比例与剂量有关。主要代谢产物  药理作用无活性。静脉给药后高血浆清除速率提示有良好肝代谢。血浆消除半衰期约为3小时，分布容积250升左右。
药物相互作用
由于首过代谢作用和肠及肝中细胞色素酶P4503A4的高系统清除作用，通常，吸入后丙酸氟替卡松的血药浓度很低。因此，不会出现具有临床意义的由丙酸氟替卡松引起的药物相互作用。
一项在健康志愿者中进行的药物相互作用的临床试验显示，利托那韦（ritonavir，一种CYP3A4肝酶强抑制剂）可使丙酸氟替卡松血药浓度大幅度增加，导致血清皮质醇浓度的明显降低。曾有同时接受丙酸氟替卡松和利托那韦治疗的病人出现具有临床意义的药物相互作用，导致系统糖皮质激素效应，包括库兴氏综合征（Cushing'sSyndrome）及肾上腺功能抑制。因此，应避免将丙酸氟替卡松与利托那韦合用。只有当病人对药物的预期收益超过可能产生系统糖皮质副反应时，才能考虑同时给予丙酸氟替卡松和利托那韦。
研究表明，其它细胞色素酶P4503A4的抑制剂对丙酸氟替卡松系统暴露量增加无影响（红霉素）和轻微影响（酮康唑），血清皮质醇浓度无明显降低。然而，同时服用P4503A4肝酶强抑制剂（如，酮康唑）时，应注意有可能造成丙酸氟替卡松系统暴露的增加。[1]
药代动力学
在对健康志愿者进行的为期74天的试验中，吸入剂量为每日2000μg（每次1000μg，每日两次），给药30-60分钟后，药物血浆浓度约为0.3ng/ml。分别从含有吸入给药后的药代动力学数据的研究中，或含有静脉给药后的药代动力学数据的研究中，或者通过比较这种研究中的药代动力学数据，对现有的每一种吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度进行了评价。在健康成人受试者中，评价了不同吸入装置的丙酸氟替卡松的绝对生物利用度，分别为：丙酸氟替卡松准纳器（Accuhaler/Discus）为7.8%，丙酸氟替卡松碟式吸入器（Diskhaler）为9.0%，丙酸氟替卡松Evohaler吸入器为10.9%。观察到哮喘患者或COPD患者吸人丙酸氟替卡松后，其系统暴露程度更低。由于被吞咽的吸人剂量经消化道后所产生的生物利用度几乎为零，所以药物全身的吸收可由药物到达肺部的量来决定。
丙酸氟替卡松与其它吸入糖皮质激素在哮喘治疗的药代动力学和药效学方面具有许多相似的特性。但与其它同类皮质激素相比，由于其不完全的胃肠道吸收和显著的首过效应，吸入后的丙酸氟替卡松经吞咽进入系统循环的几乎为零。
对人类志愿者口服放射性标记和未标记的丙酸氟替卡松的研究表明，根据所用剂量不同，大部分剂量（87-100%）自粪便排泄，其中多达75%为原形药物。1-5%的剂量以代谢物形式经尿液排泄。
对健康志愿者口服16mg单剂量药物，产生的血药浓度小于0.5ng/ml。
健康志愿者单剂静脉注射2mg药物，显示丙酸氟替卡松的清除率与肝血流（900ml/min）速度接近，而肾清除率（0.11ml/min）不到1%。这些结果表明肝清除几乎是完全的。口服生物利用度接近于零。
静脉注射给药时，丙酸氟替卡松的药代动力学与给药剂量成正比。丙酸氟替卡松在身体内广泛分布。稳态分布体积接近300L，其清除率高达1.1L/min，提示广泛地肝清除。丙酸氟替卡松的血浆峰浓度在3-4小时内减少近98%，且在终末半衰期（约8小时）后，血浆中药物的浓度很低。
在动物和人类试验中，抛射剂HFA134a经呼吸迅速清除，未见在人体中有明显的代谢或蓄积。因达峰时间（tmax）和平均残留时间均极短暂，所以HFA134a在血浆中停留时间短而没有蓄积。
适应症
定期评估因为严重哮喘可导致患者死亡，应对患者的病情进行定期评估。严重哮喘患者症状持续存在，病情常常恶  药品化，体力活动受限，最大呼气流量的基础值低于预计值的60%，变异率大于30%，给予支气管扩张剂后通常不能完全恢复正常。这些患者需要吸入高剂量的皮质激素或口服皮质激素治疗。当患者症状突然加重时，可能需要增加皮质激素的剂量，此时应当在紧急的医疗监护下给药。预防性治疗轻度哮喘（最大呼气流量基础值大于预计值80%，变异率小于20%），间断但不是偶然需用支气管扩张剂以控制症状的哮喘患者。
中度哮喘（最大呼气流量基础值为预计值60-80%，变异率大于20%），需常规使用抗哮喘药物的哮喘患者；目前的预防性治疗或单用支气管扩张剂，其病情仍处于不稳定状态或恶化状态的哮喘患者。
严重哮喘（最大呼气流量基础值小于预计值60%，变异率大于30%），严重的慢性哮喘患者；需要使用全身皮质激素才能有效控制症状的许多哮喘患者，吸入丙酸氟替卡松可以明显减少或消除对口服肾上腺糖皮质激素的依赖。儿童任何需要预防性治疗的哮喘儿童，包括目前的预防疗法不能控制病情的哮喘儿童。
用法用量
用法丙酸氟替卡松气雾剂仅供吸入用。应使患者了解吸入丙酸氟替卡松预防性治疗哮喘的本质，即使无症状也  喷剂应定期使用，4-7天显效。应根据每个病人的治疗反应，而调整丙酸氟替卡松的剂量。如果发现短效的支气管扩张剂效果减弱，或病人需要比平常吸入更多的药物时，应予适当的诊治。常用剂量为每次至少吸入2次。用量成人和16岁以上儿童：100-1000μg，每天2次。
应根据疾病的严重程度给病人一个适宜的开始剂量：
轻度哮喘：100-250μg，每天2次，
中度哮喘：250-500μg，每天2次，
严重哮喘：500-1000μg，每天2次。然后可依每个病人的效果，调整剂量至哮喘控制或降低至最小有效剂  药物治疗量。另一种方法是，丙酸氟替卡松的开始剂量以定量气雾剂给药时的丙酸倍氯米松日剂量之半为标准或相当量。
4岁以上儿童：应依疾病的严重程度给患儿一个适宜的开始剂量，可取50μg或100μg，每日2次。然后可依每个病人的效果，调整剂量至哮喘控制或降低至最小有效剂量。老年人或肝、肾功能不全的病人不需要调整剂量。
不良反应
某些病人出现口腔和咽部白色念珠菌感染（真菌性口腔炎）。这样的病人于吸入本药后，应该用水漱口。可在继续吸入丙酸氟替卡松的同时，局部用抗真菌药治疗白色念珠菌感染。某些病人吸入丙酸氟替卡松可能引起嗓音嘶哑，吸入后即用水漱口可能是有益的。与其他吸入疗法一样，给药后可能出现支气管痉挛，此时应立即吸入速效支气管扩张剂，立即停用丙酸氟替卡松气雾剂，检查病人，必要时改用其他疗法。
禁忌
对任何种类丙酸氟替卡松有过敏史的病人禁用。
警告：哮喘的控制应采取渐进方案，应对病人疗效进行临床和肺功能监测。控制症状的短效β2-激动剂吸入量的增加，说明哮喘病情恶化。此时，应重新制定治疗计划。突然和进行性的哮喘病情恶化是有潜在生命危险的，应考虑增加皮质激素剂量。对有危险的病人可每天进行最大呼气流量监测。丙酸氟替卡松气雾剂不用于哮喘急性发作。但用于常规的长期控制哮喘急性发作的病人，需要吸入速效和短效支气管扩张剂以缓解急性哮喘症状。
注意事项
同时使用如果病人使用压力性定量气雾剂有困难，丙酸氟替卡松气雾剂可与定量间隔器一起使用（此方法只使用于  相关数据定量间隔器有供应的地区）。与其他大多数管装压力气雾剂一样，容器冷却时此药的治疗作用降低。容器禁止穿刺、破损或烧灼，即使容器已经用空。吸入丙酸氟替卡松的患者，肾上腺功能和肾上腺储备功能通常保持在正常范围。然而，少数成年人在长期吸入推荐的最大日剂量后，可能出现某些全身作用。从吸入其他激素或口服激素改换用吸入丙酸氟替卡松的病人，在改用丙酸氟替卡松后一个相当长的时间内，仍有肾上腺储备功能损害的危险。在内科或外科急诊时曾用过高剂量的吸入和（或）间断口服激素的病人，在改用吸入丙酸氟替卡松后一个相当长的时间内，仍有肾上腺储备功能损害的危险。在选用该方法前，可以请专家对肾上腺损害的程度进行评估。急诊时，必须牢记肾上腺损害的残留影响的可能性，及可能产生的某些应激情况。此时必须考虑给予适当的皮质激素治疗。儿童吸入推荐剂量的丙酸氟替卡松，肾上腺功能和肾上腺储备功能通常保持在正常范围内。吸入丙酸氟替卡松的儿童未见全身不良反应，尤其未见阻碍发育的情况。然而，先前的或间断的口服激素治疗所产生的不良反应可能会持续一段时间。此外，吸入丙酸氟替卡松的益处是可能减少口服激素的用量。治疗无效或哮喘恶化时，应增加丙酸氟替卡松吸入的剂量。如需要，给予全身激素治疗，如有感染给予抗生素。转换方法依赖口服激素治疗的病人改用丙酸氟替卡松吸入方法和其后的管理需要特殊注意，因为长期使用全身激素  图示治疗引起的肾上腺功能损害的恢复可能需要相当长的时间。已经长期或大剂量使用全身激素治疗的患者，可能有肾上腺皮质功能抑制。对此类病人应定期监测肾上腺皮质功能，小心降低全身激素的使用剂量。约1周后，开始逐渐撤除全身激素，剂量减少应与全身激素维持水平相适应，减量间隔不小于1周。当强的松剂量为10mg/日或较低时，剂量减少量不应大于1mg/日，隔周减量。当强的松剂量超过10mg/日时，可小心应用较大减少量，隔周减量。撤药期间，尽管呼吸功能得以维持甚至改善，某些病人有非特异性感觉不适。应鼓励病人继续用丙酸氟替卡松吸入和继续撤除全身激素，除非有肾上腺功能低下的客观症状。撤除口服激素病人的肾上腺皮质功能仍处于损害状态，病人应带有激素警告卡，以表明在应激期间，如哮喘恶化、胸部感染、治疗期间出现的严重疾病、手术、创伤等，此时可能需要补充口服激素。用吸入治疗替代全身激素治疗，有时出现以前全身用激素可控制的过敏反应，如过敏性鼻炎或湿疹。对这些过敏反应可以用抗组织胺药和（或）局部制剂对症治疗，包括局部用激素。不应突然中断丙酸氟替卡松吸入治疗。与其他吸入激素一样，活动性或静止期肺结核病人必须特别小心。影响丙酸氟替卡松对妊娠妇女的安全性尚无足够的证据。动物的生殖研究显示，全身剂量大大超过推荐的吸入剂量下，只有糖皮质激素样作用。遗传毒性研究未见潜在的致突变性。然而与其他药物一样，只有当用药对母亲预期的益处大于对胎儿可能的危险时，才能考虑在妊娠期间给予丙酸氟替卡松。尚不清楚丙酸氟替卡松是否自人乳汁排出，也无动物资料提供。然而，从药物动力学观点，丙酸氟替卡松进入乳汁是大有可能的。
过量处理
急性过量吸入超过推荐剂量药物，可导致肾上腺功能的一过性抑制。这种情况不必采取急救措施，这些病人应以足够控制哮喘的剂量，继续用丙酸氟替卡松吸入治疗，几天后肾上腺功能即可恢复，可通过测量血浆可的松的浓度证实。慢性过量长期吸入日剂量超过2mg的丙酸氟替卡松，可能导致肾上腺功能某种程度的抑制，可监测肾上腺储备功能。应以足够控制哮喘的剂量，继续用丙酸氟替卡松吸入治疗。
临床应用
临床资料1．1诊断标准参照第三届全国哮喘会议制定的诊断标准及钟南山等的标准制定：
（1）无明显诱因咳嗽2个月以上，夜间及凌晨常发作，多与接触变应原冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动有关；
（2）查体无阳性体征，肺功能正常，胸片正常，五官科检查未见异常；
哮喘
（3）支气管激发试验阳性和（或）最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%； （4）抗生素或止咳药物无效，使用支气管解痉剂或糖皮质激素有效；
（5）排除其他原因引起的咳嗽。
1．2一般资料
符合诊断的60例患者，按随机数字表法分为治疗组30例，其中男18例，女12例；年龄8—69岁，平均30．36±2．99年；病程3月一11年，平均病程3．98±1．03年；对照组30例，其中男17例，女13例；年龄12—65岁；平均31．08±3．18岁；病程3月一13年，平均3．87±1．13年。经统计学处理，两组病例在性别、年龄、病程分布上差异无显著性（P>0．05），具有可比性。方法2．1治疗方法治疗组：予以辅舒酮气雾剂（葛兰素威康制药有限公司生产）吸入1251xg/次，每132次早  可喷雾治疗晚吸入。
对照组：予以控释型茶碱舒弗美片（广东迈特兴华制药有限公司生产）10rag/次，分2次早晚服。两组均以15天为1疗程，治疗期间停用其他一切抗感染、止咳、解痉药物。治疗2～3疗程。
2．2观察指标及方法
2．2．1肺功能测定采用日本美能公司产Autospri—ropol型肺功能仪测定两组病人治疗前后的肺功能，检测24h均停用所有治疗药物，经第1S用力呼气量（EFEV1）和最大呼气流量（PEFR）作检测指标。
哮喘
2．2．2咳嗽症状评分参照文献制定评分标准：
（1）夜间症状评分：0分；夜间无任何症状；1分：因咳嗽醒来1次；2分：因咳嗽醒来2次；3分：因咳嗽醒来>2次。 （2）日间症状评分：O分：日问无症状；1分：日问偶有咳嗽；2分：日问问歇单声咳嗽；3分：日间歇阵发咳嗽。两组均于治疗前、后进行综合评分。
2．2．3治疗前后抽三大常规及肝肾功能观察有无不良反应。
2．3统计学方法计量资料用t检验，计数资料用（2）检验，等级资料用秩和检验。所有数据均在SPSS12．0软件中进行。结果3．1疗效判定标准参照文献的标准治愈：停药后1年不复发，支气管激发试验阴性，过敏原皮试阴性；显效：停药半年后复发，但病情较前减轻，再用原方案治疗后症状很快消失，且能巩固疗效半年以上，支气管激发试验和过敏原皮试转阴性；有效停药3个月复发，但病情较前减轻，再用药仍能控制病情，支气管激发试验和过敏原皮试可阳性；无效：用药1个疗程后病情无改善，支气管激发试验和过敏原皮试阳性。讨论咳嗽变异性哮喘（CVA）常以顽固性咳嗽为唯一症状，无喘息和明显的肺部体征，一般的化痰、止咳和抗感染治疗效果不佳，其本质与典型哮喘相同，其归类为一种轻型的支气管哮喘或隐匿型哮喘，与支气管哮喘的发病机制相同，是气道的炎性反应，因气道狭窄阻塞未达到引起哮喘的程度，故只有咳嗽症状而无哮喘发作。本组收治的60例患者均曾在他院就诊误诊为上呼吸道感染，急慢性支气管炎而长时间用抗生素及一般止咳化痰药治疗无效而来我科。1981年Cloutier首次提出CVA的发病机理与哮喘相同，都是以持续的气道炎症与气道高反应性为特点，提出CVA的治疗应采用哮喘的原则。随后Harmaway报道口服氨茶碱治疗EVA，所有患儿近期疗效显著，但经随访远期75%的病例，发展为哮喘。近年来有文献提出长期使用糖皮质激素治疗哮喘，并提出使用新开发出现的肾上激素吸入治疗可减少副作用。辅舒酮是丙酸氟替卡松（rP）的商品名，为新一代的糖皮质激素类药物，是基于雄甾烷的三氟糖皮质激素，吸入后30rain与糖皮质激素受体结合的水平即可达到高峰。它具备了理想的吸入型糖皮质激素应具备的特点：对受体具有较高亲和力，具有高脂溶性，吸入后在气道的浓度高，停留时间长，吸收后生物利用度低。在所有吸入型糖皮质激素中，丙酸氟替卡松脂溶性最强，该特点使其在气道具有较强抗炎活性，其抗炎强度是丁地去炎松的2倍，是二丙酸倍氯米松的4倍，已经成为国外防治慢性哮喘最常用药物之一。激素母核上不对称的162、172位基因改变使吸人激素对肺内糖皮质激素受体具有高亲和性，因此提高了它的局部作用，并能在肝脏内快速灭活，降低了全身的副作用。所以吸人丙酸氟替卡松较安全，长期应用不会引起用药的成瘾性。本临床观察表明，辅舒酮治疗CVA，能有效缓解临床症状，药效维持时间长，副作用少，疗效确切，可作为CVA的主要治疗药物。