标题：黑斑息肉病
概述
黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗传。男女均可发病。1896年由伦敦的一位外科医生Hutchinson首次对PJS综合征进行了报道，他发现一对孪生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉着。1921 Peutz研究了一家三代7位患者，发现所有患者有皮肤色素沉着的同时还伴有胃肠道多发性息肉。1949 年Jeghers 在详细观察和研究了10 例PJS 患者的临床表现胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病。 由此引起了临床医生对该病的重视，1954 年此综合征被命名为Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)。
有关PJS 发病率，国外学者报告约为1/25 000，我们小组通过PJS 的流行病学调查发现中国人PJS发病率较低约为1/1 300 000(待发表)这可能与患者生存的地理环境有关。
临床特点
口唇黑斑PJS最显著的特征莫过于口唇黑斑。黑色素斑点在儿童时期即可出现，也有的在婴儿期就有。黑斑分布范围较广于唇，齿龈，颊黏膜，口，鼻，眼周围，在此区域内黑斑呈现点或片状; 而在面颊部为碎斑；指趾的掌面呈对称性分布； 阴唇及龟头亦有黑色素沉着； 有人报道PJS 患者的支气管黏膜也发现有黑斑存在。 颊黏膜黑斑在PJS 患者出生后即有，表现颜色为淡褐色1-2 岁后斑点，颜色逐渐变深成为黑色斑点，此处黑斑终生不变。这些特征对于指导确诊PJS 患者具有重要的临床意义。
胃肠道多发息肉息肉可发生在小肠、结肠和胃，以小肠最为多见。此外，在输尿管、膀胱、气管等腔系器官也可存在。随着息肉的增长，可引起肠套叠和肠梗阻，严重的还可引起肠坏死。由于十二指肠的巨大息肉或十二指肠空肠套叠，表现为原因不明的腹痛，多为阵发性绞痛，可自行消失。还可引起胆道梗阻。由于息肉的大量出血，可造成病人贫血，有时还可出现急性消化道出血，病人也可出现腹泻或便秘。粪隐血实验、全消化道钡餐、钡灌肠及气钡双重造影可发现消化道息肉所造成壁充盈缺损。在CT中，PJS肿瘤表现为取代肠袢的均一肿物。纤维内镜检查可进一步确诊。应用MR的HASTE技术，可以精确地反映出PJS引起的肠套叠和肠扭转。常并发生殖器肿瘤，属于错构瘤。
症状特点黑斑息肉病临床症状特点：
1具有家族遗传倾向。主要诊断依据：家族遗传病史；皮肤粘膜色素斑；胃肠道多发性息肉；息肉组织学检查属错构瘤。但其中部分患者只具有色素斑和息肉，少数仅见色素斑或仅见息肉。
2胃肠道多发性息肉：可发生于整个消化道，以空肠、回肠、直肠、结肠、十二指肠、胃多见。其次是盲肠、阑尾和食管，而胆囊、膀胱和尿道少见。
3生殖道肿瘤。
4其它恶性肿瘤：国内黑斑息肉病患者恶性肿瘤发生率与国外的情况相近。 PJS 患者最常伴发的恶性肿瘤依次为：结直肠癌、胃癌、小肠癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤等。胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌也都属于黑斑息肉病患者的易感肿瘤。目前尚不明确 PJS 患者恶性肿瘤的预后是否比相应的散发性肿瘤好。
5皮肤色素沉着：口周黑色素点，起初在嘴，眼和鼻孔。也出现在肛周，手指和脚趾。还可出现在直肠粘膜。较少在手和脚的背面和掌面。早期的研究认为色素沉着可随着年龄减退，但口周色素沉着持续存在。
临床治疗
过去认为PJS 息肉癌变的可能性很小，患者如不发生急腹症不需治疗。但近年来随着人们对该病认识的不断提高，发现该病息肉的癌变危险性很高而且胃肠道息肉也会导致肠套叠引起肠梗阻，所以人们认为一旦息肉诊断明确应早期干预。由于内窥镜技术的迅速发展，经内窥镜微波治疗PJS胃肠道息肉已广泛应用临床，一次可治疗50～60枚息肉。经内窥镜微波天线可直接接触息肉表面使其凝固坏死。微波治疗多发、密集、广基或细蒂小息肉尤为适合。微波还具有抗肿瘤免疫效应。
近年来小肠镜技术的发明应用，极大的改善了PJS患者的生存质量，也丰富了该病的治疗手法，过去只有在外科手术下才能对小肠息肉进行摘除，如今在小肠镜的帮助下也可以实现，这避免了多次外科手术带来的痛苦。我们认为PJS患者应每一至三年复查和治疗一次，随着年龄的增长最好能做到每年检查一次，以便于发现新的息肉及时切除，这也是防止PJS息肉癌变的一个重要措施。
通过红宝石激光和普通脉冲激光可治疗PJS的口唇黑斑。
PJS致病基因的研究
1995 年有学者将PJS 基因定位于1号染色体1p31-32区域，1996 年Makie et al [8]又将PJS 定位于D6S310 和D6S311 附近。随后Tomlinsorn et al 选择了3 个候选位点，1p31-32， 6q25 ，6p11-cen ，对来自英国法国和日本3 个国家的34 个PJS 家系中100 个患者45 个家系中正常成员和42 对配偶进行了连锁分析，结果发现在1p31-32区域的Lod值几乎都是负值，但在6p11-cen区域最大的Lod 值为4.16 ，由于家系太小又与以往的研究结果不太相近，所以他们提出PJS有遗传异质性。大量研究报道PJS 易发生癌变， Hemminki et al 认为PJS 是一种肿瘤易感综合征，其错构性息肉可变成腺瘤和癌，因此PJS 疾病基因可能是一种肿瘤抑制基因，在发生肿瘤的早期阶段的组织细胞中可出现野生型的等位基因缺失，因此他们在1997 年应用比较基因组杂交(CGH)和杂合性丢失(LOH)检测的方法将PJS疾病基因定位于19p13.3 区域。 然后又有人在不同实验室通过不同方法对Hemminki 的实验结果进行了证实。 1998 年Jenne et al 和Hemminki et al 两个小组几乎同时报道成功克隆了PJS 的致病基因并将其精确定位于19号染色体短臂的13.3区带。 该基因编码一种新的丝氨酸/ 苏氨酸激酶(serine/threonine kinase LKB1/STK11)LKB1/STK11， 基因的cDNA 全长2 158 bp ，编码区长约1 302 bp ，由9 个外显子组成分布在23 kb的gDNA 上。 LKB1/STK11 编码的丝氨酸/ 苏氨酸激酶与非洲爪蟾胞质内丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶(XEEK1)高度同源均属于一未知信息的传导系统，其激酶活性区在LKB1/STK11 基因的第50 位密码子到第337 位密码子之间，他是一个cAMP 依赖的蛋白激酶可通过磷酸化作用来调控细胞分化。
本病于1895年首次发现，1921年荷兰学者Peutz报告一个家族三代中有7例多发性肠息肉伴唇颊粘膜及指、趾黑斑。1949年Jeghers一进一步对本综合征作了详细介绍，并确定本病是由基因显性遗传。1954年开始使用“Peutz-Jeghers综合征”这一名称。此后又证实此种息肉属于错构瘤。1995年William首先报告1例此综合征病人的息肉有恶变。Vilchis等报道，这一综合征全世界每年平均只有10例。但1987年后藤明彦收集日本文献共355例，1977年Mcallister收集欧美文献共320例，孟荣贵等收集1985～1989年国内文献44篇共173例，说明PJS在我国并不少见。
*STK11 基因突变的研究
Hemminki et al 在对12 个PJS 家系进行连锁分析和致病基因克隆后又对12个PJS家系的患者进行了STK11基因的突变分析，结果发现11 例患者有STK11 基因突变，有4 例无义突变，3 例小片段缺失，2 例大片段缺失，1 例单碱基插入和1 例错义突变，其中有1 例患者未发现STK11 基因突变。 这些突变的结果都导致氨基酸的改变和终止信号的提前出现，STK11基因的翻译和转录发生异常使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶失活。 Hemminki发现的11 例突变中有7 例发生在STK11 基因的第1 外显子(7/11)。
Jennd et al 报道的5例PJS患者中3例患者STK11基因发生移码突变，1 例发生无义突变和1 例大片段缺失，结果使蛋白翻译提前终止和造成蛋白质结构发生改变。
Nakagawa et al 应用PCR-SSCP 和DNA 直接测序方法对15 个PJS 家系患者(10 个来自日本5 个来自高家索地区)的STK11 基因9 个外显子进行了研究，结果在10 个家系中发现9 个突变位点其中有2 个家系的患者具有相同的突变位点，有5 个突变位点发生在第6 外显子内的279-281 密码子处，因此他们认为PJS 在STK11 基因的第6 外显子存在一个突变热点区。
Mehenni et al 对分别来自7 个国家和地区的9 个PJS 患者家系进行了分析，除1 来自土尔其的散发性家系外其余均为多代发病家系。结果发现7 个新的突变位点分别是2 个移码突变，1 个小片段缺失，2 个错义突变和2 个剪接位点突变。这些突变均可使STK11蛋白活性改变或丧失。Westerman et al 检测了19 个来自荷兰的PJS 患者家系STK11 基因的9 个外显子，结果
表明有12 个新的突变位点发生在12 个家系的PJS 患者中，有1 个突变是由碱基替换引起的无义突变，有3 个因碱基缺失引起的移码突变，还有3个由碱基插入导致的移码突变，2个由单碱基替代导致的剪接位点突变和3 个错义突变。
STK11基因在中国人PJS患者中的突变特征亦有报道。 Li et al 通过对18 个家系的PJS 患者研究发现在6个家系中有6个使STK11基因产物发生改变的突变位点比较广泛2/3 集中在第1 外显子，两代以上发病的家系突变率为66.7 % ，散发病例突变率为16.7 %。在山西省晋中晋南地区和河北燕山地区收集了9 个PJS 家系，其中有3 个家系的PJS 患者均死于结直肠癌。
对其中6 个家系的15 个患者采用PCR DHPLC和DNA测序法对STK11基因的9个外显子进行研究发现，15例患者共存在有7个的突变均为碱基置换导致的突变。其中1 个家系患者在第1 外显子内发生的无义突变—第37位密码子编码的氨基酸由谷氨酰胺成为终止密码；另1 个家系患者在第4 内含子3 末端剪切位点处发生点突变—由AG 变成AA 使mRNA 剪切位点向第5 外显子延伸在339 位提前出现终止密码，此突变在该家系其他3位患者中分别得到证实，同时我们在患者的息肉组织肠黏膜组织和其中一位患者的癌变组织标本中也检测出了相同的点突变，家系中的正常成员和其他家系的患者无类似突变在该家系的患者中，我们还发现在第2和第4外显子内存在2个错义突变；在第4 和第8 外显子内的2 个错义突变发生在另1 个家系中。在3 例散发家系的患者中有1 例患者在第5 外显子发生错义突变，其余2例患者均未发现有意义的突变。我们认为中国人PJS 患者STK11 基因突变以点突变为主，无固定的位点和形式可分散在整个编码区。
几乎所有的突变都能引起STK11 基因异常剪接的位点突变，造成mRNA 剪接异常出现错误的翻译信息使STK11 蛋白激酶功能发生异常。 无义突变和移码突变使蛋白翻译的终止信号提前出现，产生截断蛋白导致STK11 蛋白激酶失活。一般认为肿瘤易感综合征与蛋白激酶活性的激活密切相关，而PJS 是一种首次被发现的一种由于激酶活性失活而导致的肿瘤易感综合征，STK11 基因也是第一个由于激酶活性的丧失而引起肿瘤发生的基因。由于STK11蛋白激酶的失活，PJS 中野生型的等位基因发生异常引起胃肠道和非胃肠道错构瘤性息肉的形成并在多种器官发生肿瘤。
*但并不是所有PJS 患者都有STK11 基因的突变。Jiang et al 通过对10 个PJS 家系的11 个患者的研究分析发现，仅有1例患者在有大片段缺失的同时还存在有一8 bp 的插入。Olschwang et al 研究了20 个PJS 家系，除3 个家系外其余17 个家系与D19S886 紧密连锁。Mehenni et al 通过对来自4 个国家的6 个PJS 患者家系的患者进行连锁分析，发现有一印度PJS患者家系与定位于19p13.4 区域的D19S880 紧密连锁未发现STK11 基因突变。近来的一些研究认为，LKB1/STK11基因的胚系突变可在60 % 家族性和50 % 散发性PJS 患者中检测出。
综合国内外有关文献，我们认为PJS 患者STK11基因突变位点和形式的多样性不仅与遗传背景有关，也可能与PJS 患者生存的环境有关。STK11 基因的发现具有重要的临床意义。PJS家族成员更易患PJ综合征，早期切除肠息肉可延长PJS 患者的生存时间，对PJS 家族成员进行致病基因检测有助于及早确诊PJS患者以及对其癌变风险进行早期预测。
今后的研究重点及展望
从100 多年前对PJS 疾病认识至今，人们对遗传性疾病和疾病与基因关系的研究取得了很大的进展。 目前普遍认为PJS是具有黏膜黑色素沉着和伴有多种器官原发性息肉的一种常染色体显性遗传病，而且患者易发生多种肿瘤。LKB1/STK11 在多数PJS 家系中存在胚系突变，但在小部分家系患者中未发现LKB1/STK11 基因突变，即PJS 可能存在遗传异质性—有其他突变位点的存在，因此选择比较大的家系进行连锁分析确定新的位点克隆新的基因是有必要的。 根据目前对PJS患LKB1/STK11突变研究结果。LKB1/STK11基因突变无固定的位点和形式，而且存在着地域和人种的差异，但是他们的基因型和表现型之间的关系还不清楚。对LKB1/STK11 基因的功能，有人认为STK11 基因功能失活可能与LKB1/STK11基因启动区CpG岛的甲基化有关，也有作者认为LKB1/STK11 蛋白激酶活性可能与细胞G1 期阻滞有关，还有作者认为LKB1/STK11蛋白激酶在细胞中参与了一个新的信号通路传导等。 LKB1/STK11蛋白激酶到底是通过哪些方式来调控细胞的增生与分化的，他的功能改变与肿瘤的发生和发展是怎样的关系？这些都是有待解决的问题！！！
总之，随着人类基因组计划和蛋白组计划的研究进展，我们相信在不久的将来人们对PJS 的发病机制致病基因及其功能的研究将更加明了，相信PJS这种遗传病会向许多遗传性疾病一样在人类中消失。