标题：结外NK/T细胞淋巴瘤
流行病学
结外 NK/T细胞淋巴瘤发病有地域或种族易感性，多发于亚洲以及南美洲，特别高发于中国、韩国、日本，西欧及北美少见。
发病原因
结外 NK/T细胞淋巴瘤的发病机制尚不完全清楚。目前发现与EB病毒感染密切相关,尤其是鼻腔病例,80-100%都存在EB病毒感染,而其他部位的结外 NK/T细胞淋巴瘤EB病毒的检出率则相对较低(15-50%)。细胞及分子遗传学方面，结外 NK/T细胞淋巴瘤最常见的细胞遗传学异常是6q21q25缺失或6p10插入；p53的异常表达、SHP-1(蛋白酪氨酸蛋白磷酸酶)基因表达下调、Fas基因突变等分子生物学异常亦与结外 NK/T细胞淋巴瘤的发生相关。
临床表现
结外 NK/T细胞淋巴瘤多原发于鼻腔，以鼻和面部中线部位的毁损性病变为特征；也可原发于韦氏环( 主要侵及鼻咽、扁桃体、口咽和舌根) 和其他部位( 主要侵及皮肤、软组织和胃肠道)，极少数病例发病初期即表现为全身播散, 而无明显鼻腔受累。原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤中位生存时间显著高于原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤。结外 NK/T细胞淋巴瘤好发于成年男性,中位年龄约50岁,男女之比约为2-4：1。发生于鼻腔的病例,临床症状常表现为鼻塞、流涕、血涕或鼻衄、耳鸣、声嘶、咽痛、吞咽不适及黏膜溃疡等。进行性发展可有鼻窦、眼眶、面颊部及额骨等处侵犯。中线部位破坏是其突出的面部特征,如鼻中隔穿孔、硬腭穿孔、鼻梁洞穿性损伤,甚至累及面部皮肤等。其他结外病变部位如皮肤,可表现为结节、溃疡和黏膜红斑等；胃肠道受累可引起腹痛、肠梗阻或穿孔等；肺部受累可有咳嗽、咯血等。由于结外 NK/T细胞淋巴瘤的发病机制与EBV感染密切相关，因此该肿瘤一个重要的临床特点即容易发生噬血细胞综合征，表现为发热、肝脾肿大、血细胞减少、组织可见噬血细胞现象、肝功能异常、血乳酸脱氢酶升高、血清铁蛋白升高等。
病理特征
各部位发生的结外 NK/T细胞淋巴瘤病理组织学形态及免疫表型基本相似。组织学方面,瘤细胞呈弥漫性浸润,常围绕并侵入、破坏血管壁,伴组织大片坏死。瘤细胞大小不等，以小到中等的淋巴细胞混合为主,常常可出现数量不等的大细胞，背景中可有大量混合性炎性细胞。虽然大细胞数量不一,但并不代表肿瘤的恶性度不同。结外NK/T细胞淋巴瘤表达CD2 ，CD56，胞质CD3ε阳性，胞膜CD3 阴性，大部分肿瘤细胞表达细胞毒性颗粒相关蛋白,如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素（Perforin）等。肿瘤也常表达CD43，CD45RO及Fas ,偶尔CD30阳性。原位杂交大部分EB病毒编码的小RNA（EBER）阳性。
诊断依据及分期
结外 NK/T细胞淋巴瘤临床以鼻腔及面中部进行性毁损性病变为特征，其病理表现独特,具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润, 瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点，肿瘤细胞有特异的免疫表型，多数病例存在EB病毒感染证据。临床分期方面, 仍然沿用Ann Arbor系统。研究表明,原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤以I-II期病变为主,而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤患者发病时多表现为进展期, 其中III-IV期占68%；B症状方面,原发于鼻腔的病例占39%, 而原发于鼻外的占54%；两者骨髓穿刺涂片的阳性率不高，罕见异常淋巴细胞聚集。如果骨髓EBER阳性可诊断为淋巴瘤骨髓受侵。嗜血细胞综合症是结外NK/T细胞淋巴瘤常见的并发症。EB病毒负荷量对于确诊结外 NK/T细胞淋巴瘤、监测疾病进程和预后有重要作用，EBV病毒血症间接提示疾病持续存在。
结外 NK/T细胞淋巴瘤容易误诊,主要有以下原因：1)本病发病率低,早期临床表现不典型,造成对疾病的认识不足；2)病理取材不当。该疾病以坏死性病变为主，故病灶中心多为坏死组织，因此活检部位应在坏死灶与病变组织交界处取材，必要时反复多次并多点取材，组织块要足够大,并采用“咬切”,避免挤压导致细胞变形,以提高活检的正确率；3)由于肿瘤细胞变异较大，可见大、中、小多样细胞,甚至有的病变并发感染,这都导致病理诊断相当困难,很容易与坏死组织伴炎性浸润混淆。因此,在诊断方面必须要综合以下几点考虑：1) 临床表现为中线部位的进行性破坏性病变；2) 病理组织学特点以弥漫的肿瘤细胞形成血管中心浸润及血管破坏现象为主，间质可见大片的凝固性坏死；3) 免疫表型主要表达CD56等NK细胞相关抗原，CD2、胞质CD3ε、CD8 和CD45RO等T细胞相关抗原，Granzyme B、TIA-1和Perforin等细胞毒性颗粒相关蛋白；4)原位杂交大部分EBER 阳性。
鉴别诊断
NK/T细胞淋巴瘤应于以下病变相鉴别：1)炎症性病变：大量炎细胞浸润，部分有溃疡形成，无异形淋巴细胞增生及血管浸润破坏现象，原位杂交EBER（-）；2)Wegener肉芽肿：其主要特征是坏死性肉芽肿性炎和真性血管炎，炎细胞浸润血管壁全层，弹力纤维破坏，血管闭塞或纤维素样坏死，无异形肿瘤细胞，行弹力纤维染色有助鉴别；3)低分化癌：癌组织弥漫排列，细胞异形性明显，免疫组化ckpan（+）；4)外周T细胞淋巴瘤，非特指性：弥漫排列的中到大的肿瘤细胞，常有透明细胞和R-S样细胞，间质血管增生明显，免疫组化sCD3（+），细胞毒性颗粒相关蛋白常阴性，原位杂交EBER（-）；5)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤：免疫组化CD56（-），原位杂交EBER（-）；6)蕈样肉芽肿(MF)：其淋巴细胞浸润主要位于表皮与真皮交界处，常可见亲表皮现象，病变较少累及皮下组织。
治疗
放射治疗结外NK/T细胞淋巴瘤对放疗敏感，对于早期鼻腔结外 NK/T细胞淋巴瘤患者，给予单纯放疗效果较好，且较大剂量的放疗远期生存率较高（局部放疗的剂量大于50 Gy）。但考虑到患者治疗后远处转移率较高，提示采用合理的化疗仍有必要，目前对于早期结外NK/T细胞淋巴瘤提倡放化疗联合的治疗方案。
化学治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤对传统治疗非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案（含有蒽环类药物)不敏感，或短暂缓解后又很快复发。研究显示，应用CHOP化疗方案治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的5年总生存率仅7-25%。究其原因，大多数结外 NK/T细胞淋巴瘤表达多耐药基因的mRNA及其表达产物P-糖蛋白(PgP)，引起肿瘤对多柔比星等脂类细胞毒性药物产生耐药性。目前国内外在治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的研究显示，含左旋门冬酰胺酶( L-ASP) 的化疗方案显示出较好的疗效，其原理在于L-ASP 可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA 及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。L-ASP 为基础的化疗方案作为一线化疗方案（如SMILE 方案等）成为结外 NK/T细胞淋巴瘤新的治疗选择。有报道DeVIC（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂）方案、IMEP( IFO + MTX + VP16 + Prednisone) 方案、VIPD（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）方案等在治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤中亦取得较好的治疗结果。
造血干细胞移植近年来，应用自体或同种异基因造血干细胞移植治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤被逐渐应用于临床。自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)联合大剂量化疗可以大幅度提高化学药物对肿瘤细胞的杀伤作用，有研究提示，针对移植前已达CR的高危病例，Auto-HSCT显示出了一定的临床价值。目前有关异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗结外 NK/T细胞淋巴瘤的文献相对较少。Allo-HSCT的优势在于移植物抗肿瘤效应较强，但移植相关风险高。目前对晚期、复发和难治的结外NK/T细胞淋巴瘤患者行HSCT 能否改善远期预后仍有待进一步探索。
总之，结外 NK/T细胞淋巴瘤迄今仍未有标准的治疗方法。早期病变对放疗敏感，含左旋门冬酰胺酶等药物联合化疗的效果较佳。2011年美国NCCN指南关于结外 NK/T细胞淋巴瘤的治疗原则：对于原发于鼻腔的局限性结外 NK/T细胞淋巴瘤，早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值，推荐剂量≥50 Gy；综合治疗模式推荐同步放化疗，如50 Gy局部放疗联合3 周期DeVIC 方案（地塞米松+依托泊苷+异环磷酰胺+卡铂），或者40-52.8 Gy局部放疗+顺铂30mg/m2/周，后续再给予3周期VIPD 方案（依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂+地塞米松）。联合化疗仍然推荐含左旋门冬酰胺酶的方案，如SMILE方案。[1-2]
预后
原发于鼻腔的结外 NK/T细胞淋巴瘤早期病变对放疗敏感，同步放化疗的综合治疗模式明显改善其预后，5年生存率可达70%以上；而原发于鼻外的结外 NK/T细胞淋巴瘤预后差。结外 NK/T细胞淋巴瘤的预后因素受各方面影响：患者年龄、临床分期和治疗措施等均为结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后影响因素。EB病毒感染及Ki-67的表达同样可提示预后。研究发现,EBV 阴性患者的生存期明显高于EBV阳性患者，而Ki-67的高表达( ≥65%)者临床生存期也明显缩短。因此认为,EBV感染及Ki-67的高表达均为结外NK/T细胞淋巴瘤独立的负性预后因素。2011年指南中结外NK/T细胞淋巴瘤的风险因子包括: 年龄> 60 岁，ECOG PS 评分≥2，B 症状，LDH 升高，区域淋巴结侵犯，局部肿瘤侵润( local tumor invasion，LTI) ，组织学Ki-67 表达高，EBV-DNA > 6. 1 × 10^7/ml。[3]