标题：结构脂纺乳剂
结构脂肪乳剂概述
Anders Tharne　Jorgen Nordenstrom
摘要目的方法：选择16例经病理证实为肝硬化病人作为研究对象，进行随机交叉研究。第一组7例病人分别连续输注20%Intralipid或20%Structolipid 4 h(0.25 g TG/kg.h-1)。第二组9例病人分别连续输注上述脂肪乳剂和葡萄糖混合液6 h(0.17 g TG/kg.h-1及0.13 g葡萄糖/kg.h-1)。采用间接测热法测定机体静息能量消耗及产热作用。应用反式高效应液相及气相色谱分别测定研究前、后血浆游离脂肪酸、β-羟基丁酸盐、3-羟基脂肪酸和血浆二羧酸浓度。　结果：所有病人均有较好的耐受性。输注脂肪乳剂后，各组病人的静息能量消耗均明显高于基础值，结构脂肪乳剂组病人产热明显高于应用长链脂肪乳剂组。两组病人血浆甘油三酯及游离脂肪酸浓度增加程度相似，但结构脂肪乳剂组病人血浆β-羟基丁酸盐浓度、血浆二羧酸(DC10)及血浆3-羟基脂肪酸(3-OHC8)浓度均明显高于长链脂肪乳剂组。联合应用葡萄糖时，上述各指标均明显低于单独输注脂肪乳剂组。　结论：结构脂肪乳剂在肝硬化病人中水解、氧化及产热作用明显高于长链脂肪乳剂。
关键词结构脂肪乳剂　长链脂肪乳剂　肝硬化
中图法分类号R459.3
Thermogenic and metabolic response of structured lipid 
emulsion in patients with liver failure
Wu Guohao,Wu Zhaohan,Anders Tharne,et al
Department of Surgery,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University(Shanghai,200032)
AbstractObjectives:To examine whether the thermogenic and metabolic response of structured triglyceride (STG) is different from that of long chain triglyceride(LCT) in patients with liver cirrhosis.　Methods:Sixteen overnight fasted patients with liver cirrhosis were examined before and after administration of STG or LCT.The patients were randomly allocated to two treatment order groups in an open cross-over study.The energy expenditure was determined with indirect calorimetry befeore and then throughout the study period.Individual free fatty acids(FFA) were analyzed by HPLC,dicarboxylic acids(DC) in urine and plasma and 3-hydroxy fatty acids (3OHFA) in plasma were analyzed by gas chromatography-mass spectrometry.　Results:The infusion of STG was found to be accompanied by two-fold greater thermic effect and the respiratory quotient tended to be lower in comparison with the infusion of LCT.Infusion of STG was associated with appearance of DC and 3-OHFA in plasma but a slightly above the detection level following administrating of LCT.　Conclusions:In patients with liver cirrhosis administration of STG in comparison with LCT is accompanied by a more marked hydrolysis as well as a two-fold greater thermogenic response.Fat emulsions containing medium-chain triglyceride ought to be administrated at a relatively slow rate in order to avoid potential adverse effects due to an over loaded metabolism.
Key wordsStructured triglyceride　Long-chain trighyceride　Liver cirrhosis
肝硬化病人存在着葡萄糖耐量下降、胰岛素抵抗、肉毒碱缺乏以及脂肪代谢障碍等〔1～4〕一系列代谢改变。尽管长链脂肪乳剂在肝硬化病人中有较好的耐受性，但线粒体内β-氧化能力不足以及肉毒碱水平下降，影响了长链脂肪乳剂在肝硬化病人中的应用。由于结构脂肪乳剂具有较少依赖肉毒碱转运、较高氧化清除率以及较少发生肝脂肪浸润等优点，因而理论上更适合于肝硬化病人。本研究目的在于通过比较结构脂肪乳剂与长链脂肪乳剂在肝硬化病人中的产热及代谢作用，以评估结构脂肪乳剂在肝硬化病人中的应用价值。
资料与方法
选择16例经病理证实为肝硬化(Child A-B)病人作为研究对象，平均年龄54(38～66)岁，体重71(63～84) kg,BMI=25(21～30) kg/m2。本研究为随机交叉研究，间隔期为2周；。所有病人在禁食一晚后于清晨8：00入院，两肘静脉分别留置导管，一侧用于输注营养液，另一侧用于采集血标本。脂肪乳剂采用20%Intralipid(简称LCT，Pharmacia & Upjohn,Sweden)和20%Structolipid(简称STG，Pharmacia & Upjohn,Sweden)。两种脂肪乳剂的组成成分见表1。研究分两组，第一组7例病人单独连续输注脂肪乳剂(Intralipid或Structolipid) 4 h(0.25 g TG/kg.h-1)；另9例病人连续输注脂肪乳剂(Intralipid或Structolipid)和葡萄糖混合液6 h(0.17 g TG/kg.h-1及0.13 g葡萄糖/kg.h-1)。采用间接测热法测定所有病人在研究期内全过程的能量消耗和研究期间平均静息能量消耗增加值/所输注的营养物质所含的热量，来计算各营养物质的产热作用，用百分率表示。研究开始前及输注中2 h、3 h、4 h以及结束时抽血标本测定血浆甘油三酯、总游离脂肪酸、β-羟基丁酸盐、3-羟基脂肪酸(OHC8)、血浆二羧酸(DC10)浓度。血浆甘油三酯浓度采用酶标法测定，血浆游离脂肪酸采用反式高效液相方法测定，血浆3-羟基丁酸盐采用气相色谱技术测定。
表1　20%Intralipid及20%Structolipid组成比较
Tab. 1　The composition of the STG and LCT
成分/1 000 ml STG LCT 
大豆油(g) - 200 
STG(g) 200 - 
卵磷脂(g) 12 12 
甘油(g) 22.5 22.5 
能量(kj) 8 200 8 400 
pH 8.0 8.0 
辛酸8∶0 27 - 
癸酸10∶0 10 - 
棕榈酸16∶0 7 13 
硬脂酸18∶0 3 4 
油酸18∶0 13 22 
亚油酸18∶2 33 52 
2-亚麻酸18∶3 5 8 
其他
2 1 
所有数据全以均数±标准差表示，组间差异采用变量分析方法(ANOVA)及Student t检验进行统计分析，以P<0.05作为差异显著界限。
结果所有病人在研究过程中无过敏反应或恶心、寒颤等中枢神经系统毒性症状。输注营养液前、后的血压、体温、脉率无显著改变，第一组3例病人(STG 2例，LCT 1例)出现后背痛，输注后肝功能各项指标与输注前无明显变化。输注脂肪乳剂时，各组病人的静息能量消耗均明显高于基础状态静息能量消耗。两组中应用结构脂肪乳剂的病人，其产热明显高于应用长链脂肪乳剂组病人(图1)。单独输注脂肪乳剂的两组病人，其呼吸商均低于基础状态，其中STG组明显低于LCT组(P<0.05)。联合应用脂肪乳剂和葡萄糖组病人，呼吸商无明显改变(图2)。脂肪乳剂输注后各组血浆甘油三酯浓度、游离脂肪酸浓度、β-羟基丁酸盐浓度、二羧酸及3-羟基脂肪酸浓度变化见表2，输注脂肪乳剂后，两组病人血浆甘油三酯、游离脂肪酸浓度增加程度相似，但应用结构脂肪乳剂病人，血浆β-羟基丁酸盐浓度明显高于应用长链脂肪乳剂病人。输注结构脂肪乳剂病人，其血浆二羧酸(DC10)、3-羟基脂肪酸(3-OHC8)浓度均明显增高，而长链脂肪酸组则无明显变化。联合应用葡萄糖时，其两组病人的血浆游离脂肪酸、β-羟基丁酸盐的增加均明显低于单独应用脂肪乳剂组。
图1　长链及结构脂肪乳剂的产热效应
Fig. 1　Thermic effect of two fat emulsions
图2　各脂肪乳剂输注前后机体呼吸商变化
Fig. 2　Changes in respiratory quotient hefore and after infusion of two emulsions
表2　血浆甘油三酯、游离脂肪酸、β-羟基丁酸盐、二羧酸、3-羟基脂肪酸浓度
Tab. 2　Blood levels of various blood substrates before and during study
LCT STG LCT+G STG+G 
TG 4.9±0.7 4.3±0.8 3.2±0.5 2.8±0.5 
FFA 0.93±0.06 0.92±0.03 0.51±0.03 0.68±0.04 
β-羟基丁酸盐 0.61±0.03 0.72±0.03* 0.15±0.04 0.31±0.07* 
二羧酸(DC10) 0.3±0.1 27.9±6.6* 0±0 7.12±1.63* 
3-羟基脂肪酸(3-OHC8) 1±0.2 121±27* 0±0 20±1.2* 
*　STG组与LCT组比较P<0.05
讨论脂肪乳剂作为肠外营养支持中的重要能源物质，已广泛应用于慢性肝功能不全病人。大多数以往的研究结果显示，脂肪乳剂在此类病人中应用是安全有效的。但是，对肝硬化病人外源性脂肪代谢过程尚存在争议。Mller等比较了LCT与MCT/LCT在健康志愿者和肝硬化病人中的代谢，发现肝硬化病人的脂肪氧化率与健康人相似，两种不同脂肪乳剂之间的代谢过程无差异〔5〕。Thorne等却发现肝硬化病人脂肪氧化较健康人下降，而碳水化合物氧化相对增加〔6〕。此外，还有研究认为输注长链脂肪乳剂后血浆游离脂肪酸及游离色氨酸浓度增加，从而加重了肝性脑病和损害了体内网状内皮系统的清除功能〔7，8〕。含中链甘油三酯的脂肪乳剂具有水解氧化快而彻底，较少依赖肉毒碱转运，较少在肝及外周脂肪组织中积聚等优点，因而被认为是肝硬化病人理想的供能物质。本研究结果显示，STG与LCT应用于肝硬化病人均有较好的耐受性，所有病人在输注过程中无过敏反应或中枢神经系统毒性症状出现，输注前、后各生命体征、实验室常规检查及肝酶学检查无明显改变。STG组病人静息能量消耗及血浆酮体水平均明显高于LCT组病人，提示STG的氧化率高于LCT。无论是单独输注脂肪乳剂或脂肪乳剂合并葡萄糖病人中，STG组病人的产热均比LCT组增加1倍左右。循环中酮体和游离脂肪酸(FFA)的出现均反映STG水解增加，反过来提示STG比LCT在血浆中清除快，这一发现与以往一些研究结果相似〔9，10〕。
组成结构甘油三酯主要由8碳脂肪酸和10碳脂肪酸组成，C8∶C10之间比例为2.78∶1。STG中的C8很容易穿过线粒体膜进行β-氧化，血浆中3-羟基脂肪酸的出现提示8碳脂肪酸量过剩，超过了线粒体内β-氧化能力，线粒体内3-羟基乙酰辅酶A脱氢酶可能是个限速酶。中链脂肪酸(MCFA)的代谢与长链脂肪酸(LCFA)有所不同，部分MCFA(10碳脂肪酸)被发现可在ω端进行氧化以形成二羧酸。二羧酸可以类似于单羧酸进行β-氧化或反流入血而从尿中排泄。一般认为，二羧酸的形成意味着线粒体膜转运C10过剩或与单羧酸的氧化受抑制有关〔11〕，从而提示细胞内C10代谢并非完全不依赖于肉毒碱转运。
当STG以较慢的速度并与葡萄糖合并输注时，血浆中的二羧酸及3-羟基脂肪酸浓度显著下降，从而提示在应用含中链甘油三酯的脂肪乳剂时，应相对减慢输注速度，以避免过快水解、细胞内中链脂肪酸超载所致的不良反应。长链脂肪乳剂在相同速度输注时则明显不同，其较低的水解速度可保护性地避免细胞内出现游离脂肪酸的超载现象。
本研究结果显示，结构脂肪乳剂在肝硬化病人中水解、氧化利用及产热作用均明显高于传统的长链脂肪乳剂。在以相对较高速度输注结构脂肪乳剂时，细胞内氧化利用中链脂肪酸能力受到挑战。因而肝硬化病人在应用含中链甘油三酯的脂肪乳剂时，应以相对较慢的速度输注，以避免由于过度负载所致的不良反应。肝硬化病人中应用含中链甘油三酯的结构脂肪乳剂是否优于传统的长链脂肪乳剂，尚缺乏足够的证据。