标题：骨肉瘤
疾病简介
骨肉瘤多数为溶骨性，也有少数为成骨性，骨肉瘤组织含有不同成份的软骨，纤维组织及增生骨组织。骨膜下骨皮质及髓腔内部均可发生浸润扩散。由于骨肉瘤的生长侵袭及骨膜反应，常将骨膜掀起形成三角形称Codman三角，并有与长骨干呈垂直的日光样放射状影。骨肉瘤组织学特点是肿瘤细胞直接成骨和产生骨基质。显微镜下可见许多瘤细胞，细胞及细胞核大小、形状不一，有小型多核巨细胞，梭形细胞，不成熟的软骨细胞及恶性成骨细胞，细胞核大，染色很深。几乎所有骨肉瘤转移均经血液转移至肺，少数转移至脑、肾等内脏器官及经淋巴结转移。
流行病学
骨肉瘤是恶性的成骨性肿瘤，骨肉瘤总发病率约占人类恶性实体肿瘤的0.2%。发病年龄多在15～25岁之间。男性多于女性。好发部位是长管状骨的干骺端，股骨远端和胫骨近端最多见，其次是肱骨和腓骨近端，其他部位如股骨上端、脊椎、髂骨等骨组织均可发生。骨肉瘤发病率在原发性恶性骨肿瘤中占据首位。该瘤恶性程度甚高，预后极差，特点是肺部转移早，在临床做出骨肉瘤诊断时，其中大部分已经发生肺的微小转移，这可能是既往骨肉瘤单纯截肢术后患者的5年生存率低至5～20%的原因之一。骨肉瘤多数为溶骨性，也有少数为成骨性，骨肉瘤组织含有不同成份的软骨，纤维组织及增生骨组织。骨膜下骨皮质及髓腔内部均可发生浸润扩散。早期骨肉瘤主要部分在骨膜下，融合于骨皮质，溶骨性瘤组织，软骨成份少，骨破坏较快，血液循环丰富，骨坏死区可形成包裹，肿瘤向邻近软组织扩散，轻微外力可发生病理性骨折，少数骨肉瘤组织骨质坚硬。一般骨肉瘤不侵入关节，偶有破坏骨皮质或病理性骨折后累及关节。由于骨肉瘤的生长侵袭及骨膜反应，常将骨膜掀起形成三角形称Codman三角，并有与长骨干呈垂直的日光样放射状影。组织学特点是肿瘤细胞直接成骨和产生骨基质。显微镜下可见许多瘤细胞，细胞及细胞核大小、形状不一，有小型多核巨细胞，梭形细胞，不成熟的软骨细胞及恶性成骨细胞，细胞核大，染色很深。几乎所有骨肉瘤转移均经血液转移至肺，少数转移至脑、肾等内脏器官及经淋巴结转移。
好发部位
骨肉瘤的好发部位是长管状骨的干骺端，股骨远端和胫骨近端最多见，其次是肱骨和腓骨近端，其他部位如股骨上端，脊椎，髂骨，上、下颌骨，尺、桡骨手足等所有骨组织均可发生。
病因与机制
骨肉瘤与其他人体肿瘤一样，病因不清，机制不明，其发病因素非常复杂，内因有素质学说、基因学说、内分泌学说等；外因有化学物质和内外照射、慢性炎症刺激学说，病毒感染学说等。另外一些良性骨肿瘤如Paget病，骨巨细胞瘤和骨纤维组织结构不良等骨骼疾病可继发骨肉瘤，这种情况多见于中年以后的患者。
分型和组织学分类
骨肉瘤临床多使用的肿瘤分期系统是Enneking提出的外科分期系统，此分期系统与骨肉瘤患者的预后有很好的相关性；这一方法较符合骨骼肌肉系统肿瘤的发展规律，使用方便，恶性肿瘤用罗马字母Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示，Ⅰ期为低度恶性，Ⅱ期为高度恶性无转移病变，Ⅲ期有区域性淋巴结转移或远处转移病变。此系统根据肿瘤的组织学级别（低度恶性：I期；高度恶性：Ⅱ期）和局部解剖范围（A：间室内；B间室外）对局限性恶性骨肿瘤进行分期。肿瘤的间室侵犯范围取决于肿瘤是否突破骨皮质。而发现已经出现远隔转移的患者为Ⅲ期。高度恶性且局限于局部骨髓腔内（即ⅡA期）的骨肉瘤非常少见，因为大多数高度恶性骨肉瘤在其自然病程的早期已经突破局部骨皮质。在年轻的骨肉瘤患者中，绝大多数为高度恶性，因此，临床上几乎所有的年轻骨肉瘤患者都是ⅡB期或Ⅲ期（发现有转移灶）。
骨肉瘤是一个大家族，传统分类方法分为骨肉瘤和皮质旁骨肉瘤。WHO分类总体上分为中心型和表面型两大类，每类又分为许多亚型，它们在临床、影像、组织学和生物学行为等方面各有不同特点。其中普通型骨肉瘤是最常见、最早被认识的一型，习惯上仍将普通型骨肉瘤直接称为骨肉瘤。WHO原发性骨肿瘤组织学分类（1993）的骨肉瘤分型如下：
1.3.1 骨肉瘤
1.3.1.1中心型骨肉瘤
1.3.1.1.1普通中心型骨肉瘤
1.3.1.1.2 毛细血管扩张型骨肉瘤
1.3.1.1.3 骨内高分化型骨肉瘤
1.3.1.1.4 圆细胞型骨肉瘤
1.3.1.2 表面型骨肉瘤
1.3.1.2.1 皮质旁骨肉瘤
1.3.1.2.2 骨膜骨肉瘤
1.3.1.2.3 高度恶性表面骨肉瘤
临床表现
最早出现的临床症状是疼痛，偶有局部创伤史，起初多为间断性、隐性疼痛，活动后加重；渐渐变为持续性、剧烈的疼痛，且夜间痛较白天明显，患者有时半夜疼醒或无法睡眠。恶性程度越高的骨肉瘤，患者的疼痛发生越早且较剧烈。
患部出现包块，多位于近关节处，肿块大小不等，硬度不一，局部伴有压痛，如骨肉瘤穿破骨皮质，可出现固定的软组织肿块，表面光滑或者凹凸不平，常于短期内形成较大的肿块。少数骨肉瘤如果向骨骺蔓延，甚至突破关节软骨，侵入关节囊，导致关节功能障碍。
局部温度高，静脉扩张，有时可扪到搏动。
轻微外伤可导致病理性骨折，骨折部位肿胀、疼痛剧烈，脊椎骨肉瘤发生病理性骨折时，常压迫脊髓神经，导致功能障碍如截瘫等。
早期全身情况良好，疾病后期出现如发热、体重减轻、贫血等症状，最终出现器官功能衰竭、恶病质表现。
转移症状：多数骨肉瘤患者在一年内出现肺部转移症状。最初肺部可以没有症状，晚期患者出现咳血、憋气和呼吸困难等表现。几乎所有转移均经血液转移至肺，少数转移至脑、肾等内脏器官及淋巴结转移引起相应症状。
疾病检查
最早出现的临床症状是疼痛，偶有局部创伤史，起初多为间断性、隐性疼痛，活动后加重；渐渐变为持续性、剧烈的疼痛，且夜间痛较白天明显，患者有时半夜疼醒或无法睡眠。恶性程度越高的骨肉瘤，患者的疼痛发生越早且较剧烈。
患部出现包块，多位于近关节处，肿块大小不等，硬度不一，局部伴有压痛，如骨肉瘤穿破骨皮质，可出现固定的软组织肿块，表面光滑或者凹凸不平，常于短期内形成较大的肿块。少数骨肉瘤如果向骨骺蔓延，甚至突破关节软骨，侵入关节囊，导致关节功能障碍。
局部温度高，静脉扩张，有时可扪到搏动。
轻微外伤可导致病理性骨折，骨折部位肿胀、疼痛剧烈，脊椎骨肉瘤发生病理性骨折时，常压迫脊髓神经，导致功能障碍如截瘫等。
早期全身情况良好，疾病后期出现如发热、体重减轻、贫血等症状，最终出现器官功能衰竭、恶病质表现。
转移症状：多数骨肉瘤患者在一年内出现肺部转移症状。最初肺部可以没有症状，晚期患者出现咳血、憋气和呼吸困难等表现。几乎所有转移均经血液转移至肺，少数转移至脑、肾等内脏器官及淋巴结转移引起相应症状。
  
（3）放射性同位素骨扫描成像：全身核素骨扫描可以明确骨肉瘤的原发部位以及骨与骨骼外转移的部位，方法简便，定位明确，临床诊断时应用较多。
（4）血管造影：可以提供骨肉瘤的边界以及骨肉瘤周围血管的受压和肿瘤组织的供血情况。为术前行介入血管栓塞治疗提供依据。
（5）CT检查：通过三维重建影像，可以确定骨肉瘤髓内及软组织侵犯的范围。CT还有助于明确骨肉瘤的“跳跃性转移”的诊断。质量好的CT图像有助于医生术前设计治疗方案，尤其在保肢术方案的设计中更为有用。
（6）核磁共振（MRI）：与CT检查互为补充，核磁共振对骨肉瘤在髓内及周围软组织中的侵犯范围的图像更清晰。
（7）病理学检查：对骨肉瘤的分型和临床诊断有重要意义。
大体检查：骨肉瘤组织质硬、有砂粒感，切面粉红色、灰白色呈“烂鱼肉状”。成骨型骨肉瘤者表现黄白色，质硬；成软骨型者表现灰蓝色，发亮，质韧硬；成纤维型者暗红或灰黄色，质软。骨肉瘤组织出血多者呈紫红色；中间杂有坏死区呈囊性变。
显微镜检查：组织学特点是肿瘤细胞直接成骨和产生骨基质。镜下含有多形性基质，不规则或梭形肿瘤细胞，核大，深染，可见异常细胞核分裂像等。如组织标本内含大量肉瘤样基质，则肿瘤骨和骨样组织不难区分，但有些组织切片内看不到肿瘤骨样组织；只有胶原包绕着肿瘤细胞；肿瘤生长不活跃的只可见细胞的间质；有的主要是新生的软骨和不典型的棱形细胞。
因此单凭病理检查有时候诊断较困难，故病理所见结合临床、影像学检查综合考虑是骨肉瘤诊断的主要方法。如骨肉瘤最早的症状是局部疼痛，日渐加剧，持续不断，以夜间为明显。局部出现肿胀、质地坚硬。患部皮肤紧张，表面静脉扩张。轻度外伤即可致病理性骨折。血清碱性磷酸酶增高是骨肉瘤的唯一重要化验室检查表现，这和骨肉瘤组织内碱性磷酸酶的含量增高相一致，且血清碱性磷酸酶的增高对骨肉瘤诊断和预后判断有一定的参考价值。X线检查对骨肉瘤的诊断有重要价值。常见到肿瘤性骨质形成，表现为云絮状或斑块状密度增高的阴影，这类病例称为硬化型骨肉瘤。少数病例呈溶骨型，病理上主要为软骨母细胞型和纤维母细胞型以骨质破坏为主，X线呈虫蚀状或大片状骨质破坏，边界模糊。另外，X线如发现Codman三角或日光放射状影，对骨肉瘤的诊断很有帮助。 皮质旁骨肉瘤是骨肉瘤的一种特殊亚型。与普通型骨肉瘤不同，皮质旁骨肉瘤发生于骨膜或骨旁的成骨性纤维组织，瘤体的主要部分位于骨的表面。大多生长缓慢，恶性程度较低，预后远较普通型骨肉瘤好，其发病年龄比普通型骨肉瘤大5～10岁。皮质旁骨肉瘤好发于股骨下端的后方，其次为股骨上部。瘤体一般较大，边界较清晰，可呈分叶状。皮质旁骨肉瘤早期对骨质侵犯较少，故易于剥离；晚期可破坏骨皮质而侵犯骨髓腔，但皮质旁骨肉瘤远处转移少见。大体观切面上，靠近骨皮质或骨膜部分质坚实，而瘤体边缘部分较软，富含瘤细胞。瘤体一般不见出血及坏死。显微镜检：为分化好的肿瘤细胞，肿瘤性成骨比较明显。在肿瘤性骨小梁间为增生较活跃的纤维组织，间变不明显，形态上似分化好的纤维肉瘤。少数低分化的皮质旁骨肉瘤，骨质形成较少，与普通型骨肉瘤相似。[1-3]
疾病诊断
临床上对青少年有近关节的无外伤的骨性疼痛，肿胀等应认真检查，根据病史、体征及典型的X线片表现，结合活体组织检查多可确诊；胸片、核素骨扫描、CT、MRI和血管造影等对判断骨肉瘤有无远处转移、跳跃性转移、骨肉瘤对周围组织侵犯及沿髓腔蔓延的范围，是进行外科分期和制定治疗方案不可缺少的检查。鉴别诊断主要有：骨化性肌炎、骨结核，急、慢性骨髓炎，骨囊肿与骨巨细胞瘤等。
疾病治疗
近年来骨肉瘤的治疗主要有两方面的进展：一是大剂量化疗为主的综合治疗的应用；二是保肢手术的开展，使肢体的截肢率明显降低。
骨肉瘤应采取以手术为主的综合治疗，包括手术、化疗、放疗等。只要及早诊断，术前仔细分型，同时进行骨肉瘤的规范化治疗，包括手术前化疗、手术和术后定期化疗，同时配合免疫和生物疗法等综合治疗方法使骨肉瘤患者的预后明显改善。
原则上，早期骨肉瘤应尽可能外科手术治疗。手术须行根治性切除，避免局部复发。目前，保肢术已成为骨肉瘤的主要术式；但在不适宜保肢或无条件保肢的情况下，应果断施行截肢术，术前可不必化疗，但术后必须规范化疗。
骨肉瘤的化疗必须是全身性的，以静脉化疗为主。骨肉瘤的化疗效果在20 世纪70 年代发生重大转折，骨肉瘤的化疗强调规范化，遵循联合用药原则，新辅助化疗原则，剂量强度原则。新辅助化疗强调术前化疗6 ～8 周，然后行肿瘤切除，根据肿瘤组织坏死程度，制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率在90 %以上，继续原化疗方案，如果肿瘤坏死率在90%以下，需更换化疗方案，增加新药或提高化疗药物剂量。新辅助化疗已成为骨肉瘤治疗史上的一个重要的里程碑。新辅助化疗的临床意义有：① 可以早期进行全身治疗，以期消灭潜在的微小转移灶；② 有可能防止耐药细胞株的形成；③ 缩小肿瘤，便于手术，使保肢成为可能；④ 化疗后根据临床和病理上的反应可判断患者预后，并为进一步选择合适的治疗方案提供依据；⑤ 降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会，提高保肢率，减少复发率。
放疗：骨肉瘤对放疗不敏感，仅用于骨肉瘤手术前、后之辅助治疗，或骨肉瘤不能切除或骨肉瘤肺转移时应用。但放射治疗骨肉瘤近年来越来越受到重视。
其他辅助治疗方法：如骨肉瘤的基因治疗、免疫治疗、中医药治疗等。[4-6]
疾病预后
骨肉瘤患者的预后与组织类型、原发部位、诊断时肿瘤大小及转移状况、手术前后血清碱性磷酸酶的变化以及是否累及局部淋巴结等有关。影响预后关键在于就诊早，手术前后的化疗和放疗反应敏感。低分化的骨肉瘤预后差，肢体远端骨好于近端骨，发生于脊柱的骨肉瘤预后较其他部位的差。
疾病预防
重点是肿瘤相关医学知识的普及，使人们增加对骨肉瘤的认识和了解，提高警惕性。卫生条件、医疗保健质量的提高是早期发现的保障。临床出现无外伤史的近关节处疼痛，特别是青少年应尽快就诊，排除骨肉瘤。本病可能与一些外界的刺激有关，如X射线等，应避免接触和注意防护。某些良性病变亦可转变为骨肉瘤，如骨软骨瘤、巨细胞瘤、骨纤维异常增殖症等，患有这些疾病的患者，应遵医嘱定期复查。
疾病护理
骨肉瘤病人应注意休息，避免劳累。患者的心理支持尤为重要，家属及护理人家应该帮助患者克服不良心理反应，防外伤，防止发生病理性骨折。根据不同的疼痛程度，按照WHO癌症疼痛的三阶梯疗法给予适量止痛药。改变不良生活习惯，少吃或不吃亚硝酸浓度高的酸菜、咸鱼等，少吃烘烤及油炸食品，少吃带有较高黄曲霉素、发霉、发酵的食品。骨肉瘤患者每3～6个月复查一次，以便早期发现肿瘤复发或转移。[7-9]