标题：异帕米星
基本信息
中文名称：异帕米星[1]
英文名称：Isepamicin
英文别名：Isepamicin [USAN:INN:BAN]; Sch 21420; BRN 4896716; CCRIS 1919; D-Streptamine, O-6-amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1-4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1-6))-N(sup 1)-(3-amino-2-hydroxy-1-oxopropyl)-2-deoxy-, (S)-; HAPA-B; HAPA-gentamycin B; Isepamicina; Isepamicina [Spanish]; Isepamicine; Isepamicine [French]; Isepamicinum; Isepamicinum [Latin]; O-6-Amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1-4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1-6))-2-deoxy-N(sup 1)-((S)-isoseryl)-D-streptamine; O-6-Amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1->6))-2-deoxy-N(sup 1)-((S)-isoseryl)-D-streptamine; UNII-G7K224460P; (S)-O-6-Amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1.4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1.6))-1,3-diamino-N1-(3-aminolactoyl)-1,2,3-trideoxy-D-scyllo-inositol; D-Streptamine, O-6-amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1-4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1-6))-N1-(3-amino-2-hydroxy-1-oxopropyl)-2-deoxy-, (S)-; D-Streptamine, O-6-amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl-(1->4)-O-(3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl-(1->6))-N(sup 1)-(3-amino-2-hydroxy-1-oxopropyl)-2-deoxy-, (S)-; 3-amino-N-(5-amino-4-[(6-amino-6-deoxyhexopyranosyl)oxy]-2-{[3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)pentopyranosyl]oxy}-3-hydroxycyclohexyl)-2-hydroxypropanamide; (2S)-3-amino-N-[(1R,2S,3S,4R,5S)-5-amino-4-[(6-amino-6-deoxy-alpha-D-glucopyranosyl)oxy]-2-{[3-deoxy-4-C-methyl-3-(methylamino)-beta-L-arabinopyranosyl]oxy}-3-hydroxycyclohexyl]-2-hydroxypropanamide
CAS号：58152-03-7
EINECS号：261-143-4
分子式：C22H43N5O12
分子量：569.6031
药理作用
本品抗菌谱与阿米卡星相似，对庆大霉素和阿米卡星敏感的肠杆菌科细菌的作用比阿米卡星强2倍，MIC多数为2、2~4mg/L，对普通变形杆菌和普罗菲登菌属的作用与阿米卡星同，对奇异变形杆菌和绿脓杆菌的作用与阿米卡星相同或稍差，对凝固酶阳性及阴性葡萄球菌以及耐甲氧西林葡萄球菌均有良好作用。对淋球菌及脑膜炎球菌作用差，对流感杆菌具中度作用。对肠球菌属无活性。  异帕米星
本品的最大特点为对细菌产生的多数氨基糖甙类钝化酶稳定。
动力学
  肾本品肌注后吸收迅速。成人1次注射200mg后，平均血药峰浓度为10.2mg/L，于1h到达，血清消除半减期  异帕米星约为1.7h；血药峰浓度与剂量成比例。本品主要经肾排出，24h内尿中以原形排出给药量的85%，尿中浓度可达328~818mg/L。成人1次静滴200mg(30min内滴完)，血药峰浓度为17、1mg/L，尿排出量与肌注者相同。肾功能减退者血清半减期相应延长。肾功能正常者多次给药后无明显积蓄。本品在乳汁、脐带血、羊水、胎儿血清中浓度低；在腹水、伤口渗液和痰液中浓度较高，1次肌注200mg后分别可达8、4mg/L、8.0mg/L和1mg/L。经胆汁排出量少，成人1次肌注200mg后2~3h，胆汁浓度为5mg/L。本品蛋白结合率低，为3%~8%。
适应症
本品主要用于革兰阴性杆菌所致败血症、呼吸道、泌尿道、腹腔及术后等感染，尤其适用于对庆大霉素或  异帕米星其他氨基糖甙类耐药的革兰阴性杆菌感染；亦可与青霉素类或头孢菌素类联合用于病原未查明的患者作为经验治疗。据报告本品治疗皮肤感染、下呼吸道及尿路等感染的有效率达90%~92%，细菌清除率为78%；治疗败血症的临床有效率为66.7%，细菌清除率为60.0%。
不良反应
实验动物中本品的肾毒性与阿米卡星相似，耳毒性则较阿米卡星为低。不良反应发生率为11%~16%，大多  白细胞为轻度或中度，主要为眩晕、耳鸣和重听、静脉炎、皮疹、胃部不适等。亦可引起蛋白尿、血尿等；偶见周围血中白细胞及血小板减少，嗜酸粒细胞增多；食欲不振、肠道菌群失调症也可发生。肌注部位可发生疼痛和硬结。
禁忌
  氨基酸有肾功能损害者应根据损害程度调整给药剂量。高龄患者以及依靠静脉高营养维持生命的体质衰弱者均应慎用。孕妇用本药可引起新生儿第八对脑神经损害，宜十分慎重。有绝对指征者在应用期间应进行血药浓度监测。幼儿一般不用此药。儿童宜慎用。对氨基糖甙类过敏者禁用。本人或血缘亲属中曾因用氨基糖苷类而引起听觉减退者应避免用本药。
相互作用
本品与青霉素、羧苄西林、哌拉西林、头孢噻肟联合具协同作用；与麻醉剂和肌肉松弛剂合用可致呼吸抑  藻酸钠制；与强利尿剂合用可加重本品的耳肾毒性；与酸性溶液混合可降低本品抗菌活性。不与麻醉药、肌肉松弛药以及强利尿剂合用；不与酸化尿液的药物合用。(1)与右旋糖酐、藻酸钠等血浆代用品联用可加重肾损害作用。(2)与肌松药联用可有加重神经-肌肉阻滞而致呼吸肌麻痹等危险。(3)与襻利尿药(呋塞米等)联用，可加重肾损害和听觉损害。(4)与青霉素类、头孢菌素类同置一容器中，本品的活力可降低。必需联用时应分别给予。
注射液制剂
药理作用1、药理本品属氨基糖苷类抗生素。抗菌谱类似庆大霉素。对大肠埃希菌、枸橼酸杆菌、克雷白杆菌、肠杆  藻酸钠菌、沙雷杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌等有很强的抗菌作用。本品对氨基糖苷类抗生素修饰酶较其他同类药物稳定，因此，耐药菌少，与其他氨基糖苷类抗生素的交叉耐药性也少。本品的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。 
2、毒理在亚急性、慢性毒性实验中，均出现了尿细管上皮细胞变性等肾脏损害，其程度与给药量有关。在对听觉器官的毒性实验中，给豚鼠连续肌内注射本品28日，试验组剂量大于100mg/kg/日时，动物的耳壳反射消失，剂量大于50mg/kg/日时蜗牛螺旋器外有毛细胞消失。在对肾脏的毒性实验中，给大鼠连续21日肌内注射本品50~300mg/kg/日，结果出现与药物有关的血尿素氮（BUN）、血清肌酐值升高等现象。本品为无色澄明溶液。动力学给健康成年人肌内注射本品200mg后45分钟血药浓度约为11、13mg/L,约1小时达血药峰浓度（Cmax）。  肾小管静脉滴注同剂量的本品，结束时血药浓度约为10、91 mg/L，至12小时降为<0、3 mg/L。体内分布较广，可渗入痰液、腹水、创口渗出液、脐带血和羊水中。乳汁中本品浓度<0、156 mg/L。体内不代谢，以原形经肾排泄，注射后2小时尿中回收40%，12小时回收80%。肾功能不全者本品的排泄减慢。适应症本品主要适用于敏感菌所致的外伤或烧伤创口感染、肺炎、支气管炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎及败血症等。用法用量肌内注射或静脉滴注。成人一日400mg，分1~2次给药。静脉滴注按下述要求进行：一日1次给药时，滴注时间不得少于1小时；一日2次给药时，滴注时间宜控制为30~60分钟。可根据患者年龄、体质和症状适当调整。肾功能不全患者应根据肾功能受损程度调整给药剂量和给药间隔。不良反应1、常见听力减退、耳鸣或耳部饱满感（耳毒性）、血尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴（肾毒性）、步履不稳、眩晕（耳毒性，影响前庭）、恶心或呕吐（耳毒性，影响前庭；肾毒性）  荨麻疹。 
2、少见视力减退（视神经炎）、呼吸困难、嗜睡、极度软弱无力（神经肌肉阻滞）、皮疹等过敏反应、血象变化、肝功能改变、消化道反应和注射部位疼痛、硬结等。 
3、极少见过敏性休克禁忌1、对本品或其他氨基糖苷类及杆菌肽过敏者、本人或家族中有人因使用其他氨基糖苷类抗生素引起耳聋者禁用。
2、肾衰竭者禁用。注意事项1、肾功能不全、肝功能异常、前庭功能或听力减退者、失水、依靠静脉高营养维持生命的体质衰弱者、重症肌无力或帕金森病及老年患者慎用。
2、交叉过敏：对一种氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素过敏的患者，可能对本品过敏。  氯化钠
氯化钠
3、有条件时疗程中应监测血药浓度（本品血药峰浓度超过35mg/L，谷浓度超过10mg/L时易出现毒性反应），并据此调整剂量，不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率调整剂量，尤其对肾功能减退者、早产儿、新生儿、婴幼儿或老年患者、休克、心力衰竭、腹水或严重失水等患者。 
4、本品静脉滴注时，不能太快。静脉滴注液的配制方法：静脉滴注前须稀释本品，一般用氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方氨基酸注射液、木糖醇注射液（5%）、复方乳酸钠注射液。
5、本品不能静脉注射，以免产生神经肌肉阻滞和呼吸抑制作用。
6、长期应用本品可能导致耐药菌过度生长。
7、应给患者补充足够的水分，以减少肾小管损害。早产儿、新生儿、婴幼儿禁用；其他小儿慎用，若使用本品，应根据血药浓度或肌酐清除率调整剂量。 
8、由于本品可渗入脐带血和羊水中，可能引起胎儿的第8对脑神经损害，因此孕妇禁用  异帕米星。
9、本品亦可在乳汁中少量分泌，故哺乳期妇女慎用或用药期间暂停哺乳。老年患者慎用。老年患者应用本品后可产生各种毒性反应，因此在疗程中监测肾功能极为重要。肾功能正常者用药后亦可能产生听力减退。此外，老年患者应采用较小剂量或延长给药间隔，以与其年龄、肾功能和第8对脑神经的功能相适应。老年患者有可能出现因维生素K缺乏而造成出血倾向。
相互作用
1、本品与其他氨基糖苷类合用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用。可能发生听力减退，停药后仍可能进展至耳聋；听力损害可能恢复或呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停），用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。
2、本品与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停）。与代血浆类药如右旋糖酐、海藻酸钠，利尿药如依他尼酸、呋塞米及卷曲霉素、顺铂、万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性与肾毒性，可能发生听力损害，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。 
3、本品与头孢噻吩局部或全身合用可能增加肾毒性。  异帕米星
4、本品与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力，呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停）。
5、本品不宜与其他肾毒性或耳毒性药合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。
6、本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩钠、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠和盐酸四环素等（以上均为注射液）联合应用，因可发生配伍禁忌。
7、本品与β内酰胺类（头孢菌素类或青霉素类）联合常可获得协同作用。
8、本品与β内酰胺类（头孢菌素类或青霉素类）混合可导致相互失活，需联合应用时必须分瓶滴注。
抗菌活性分析
异帕米星(isepamicin)是半合成氨基糖苷类抗生素，与其他氨基糖苷类抗生素相比，除耳、肾毒性低之外，它还对细菌产生的多种修饰酶稳定，耐药菌少，有良好的抗生素后效应。本文检测了异帕米星对细菌室2004～2005年临床分离的152株金葡菌的体外抗菌活性，并与其它抗生素进行比较，为临床治疗金葡菌感染提供参考。  细菌材料1、菌株来源北京通州潞河医院2004年～2005年各类标本(主要包括痰、分泌物及各种引流液等)中共检出152株金葡菌。在一周内从同一患者同类标本中分离到的菌株不重复计入。经冷冻保存的菌株融化后接种于新鲜羊血平板35℃孵育18～24h，再转种于血平板孵育18～24h。
2、试剂血平板为天津金章公司产品；MH琼脂为英国Oxoid公司产品；抗生素纸片为中国药品生物制品检定所产品(其中异帕米星为海正药业提供)。方法1、药物敏感试验采用琼脂?纸片扩散(KB)法，结果判读按CLSI/NCCLS 2005年标准进行。
2、表型MRSA筛选头孢西丁(30μg)纸片KB法结果用于预示mecA介导的耐药性，筛选表型MRSA。
3、质量控制以金葡菌ATCC25923为质控菌，所得结果均符合质控范围。结果1、耐药率及耐药模式152株金葡菌对常用的13种抗生素的耐药率。结果显示，在13种抗生素中金葡菌对万古霉素、异帕米星、氯霉素和复方磺胺甲口恶唑敏感(共90株)，分离率为59.2%。  氯霉素
2、异帕米星对MRSA的耐药率当头孢西丁(30μg)纸片抑菌圈直径小于19mm时，可认为存在mecA介导的耐药性，即表型MRSA。152株金葡菌中有120株为表型MRSA，分离率为78.9%，其中异帕米星的耐药率为8.3%(表2)；32株MSSA中，异帕米星耐药率为0。
3、与其他氨基糖苷类抗生素比较异帕米星与庆大霉素(χ2=173.4，P<0.05)、阿米卡星(χ2=140，P<0.05)的耐药率有显著性差异。专家讨论金葡菌是医院内感染和社区获得性感染的重要致病菌之一。本文共检测了152株金葡菌对13种抗生素的药敏结果。如表1所见，152株金葡菌中万古霉素敏感率最高(100%)，青霉素G敏感率最低(2.0%)。敏感率大于50%的抗生素依次为万古霉素(100%)、异帕米星(93.4%)、氯霉素(92.1%)、复方磺胺甲口恶唑(89.5%)，其余均较低，与文献相似。在耐药模式中最常见的也是仅对这四种抗生素敏感的耐药谱，分离率高达59.2%。
异帕米星(isepamicin)是在庆大霉素B结构的氨基上引入异丝氨酸所得的新型氨基糖苷类抗生素，主要用于治疗敏感菌所致的外伤、烧伤、手术等引起的创表1 152株金葡菌对13种抗生素的敏感结果表2 120株MRSA对12种抗生素的敏感结果口感染、肺炎、慢性支气管炎、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎及败血症等。异帕米星的药动学与其他氨基糖苷类抗生素相似，很难通过胃肠道吸收，它经静脉或肌注给药后迅速分布全身，分布于细胞外液，不与血浆蛋白结合，在体内不发生物质转换，24h内85%以原形经肾脏排出。异帕米星主要是通过与30S核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成静止期而起到杀菌作用。本文中异帕米星对金葡菌的敏感率高达93.4%。对于耐药性高的MRSA，它的敏感率为91.7%，仅次于万古霉素(表2)，对于MSSA，它的敏感率为100%。文献报道细菌感染患者在接受异帕米星治疗后，细菌清除率为80%，治疗常见感染有满意疗效。
氨基糖苷类抗生素耐药的主要原因是细菌产生作用于抗生素不同功能基团的修饰酶，使其不能进入细胞浆内结合核糖体。由于异帕米星对多数修饰酶稳定，较其他同类抗生素耐药菌少。本文共检测了庆大霉素、阿米卡星、异帕米星三种氨基糖苷类抗生素，耐药率分别为81.6%、73%、6.6%。异帕米星与庆大霉素、阿米卡星的耐药率有显著性差异，明显优于后两种。耳毒性、肾毒性及神经肌肉接头阻滞作用是氨基糖苷类抗生素常见的毒副作用，而异帕米星将这些副作用降至最低，达到安全的水平。文献报道在监控异帕米星治疗小儿(平均年龄3个月)急性肾盂肾炎的全过程中，不仅在可能出现的肝、耳、肾毒性上未发现异常情况，而且临床治愈率和细菌清除率都达到了100%。
异帕米星对金葡菌尤其是MRSA有良好的抗菌活性。在对革兰阴性杆菌的耐药性研究中发现异帕米星不易被AAC(6′)I酶所破坏，对革兰阴性杆菌感染也很有效，而且在与β?内酰胺类抗生素联合应用时能获得非常好的协同效应，是氨基糖苷类药物中一种安全性高，耐药菌少，抗菌谱广的药物，可作为重症感染的首选用药。
泌尿感染治疗
疾病描述泌尿道感染（UTI）是指病原体直接侵入尿路，在尿液中生长繁殖，并侵犯尿路黏膜或组织而引起损伤，按病原体侵袭的部位不同，分为肾盂炎、膀胱炎、尿道炎。肾盂肾炎又称上尿路感染，膀胱炎和尿道炎合称下尿路感染。由于小儿时期感染局限在尿路某一部位者较少，且临床上又难以准确定位，故常不加区别统称为UTI。可根据有无临床症状，分为症状性泌尿道感染（UTI）和无症状性菌尿。针对细菌性泌尿系统感染，临床医学采用抗生素疗法，对于症状性首发泌尿系统感染，采用磺胺异恶唑药物治疗，对于再发性UTI治疗，采用磺胺异恶唑、异帕米星联合治疗。
据中国1982年全国调查显示，尿路感染占本系统疾病的8.5%，1987年中国21省市儿童尿过筛检查统计，UTI占儿童泌尿袭击病的12.5%，无论成人或儿童，女性UTI的发病率普遍高于男性，但新生儿或婴幼儿早期，男性发病率却高于女性。疾病病因任何致病菌均可引起UTI，但绝大多数为革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、副大肠杆菌、变形杆菌、克雷伯杆菌、绿脓杆菌、少数为肠球菌和葡萄球菌。大肠杆菌是UI中最常见的致病菌。约占60%—80%。初次患UTI的新生儿，所有年龄的女孩和1岁以下的男孩，主要的致病菌仍是大肠杆菌，而在1岁以上男孩主要致病菌多是变形杆菌。对于10—16岁的女孩，白色葡萄球菌亦常见，克雷伯杆菌和肠球菌多见于新生儿UTI。抗菌药物治疗选用抗生素的原则：①感染部位：对肾盂炎应选择血浓度高的药物，对膀胱炎应选择尿浓度高的药物。②感染途径：对上行性感人，首选磺胺类药物治疗。如发热等全身症状明显或属血源性感染，多选用青霉素类、氨基糖甙类或头孢菌素类单独或联合治疗。③根据尿培养及药敏试验结果，同时结合临床疗效选用抗生素。④药物在肾组织、尿液、血液中都应有较高的浓度。⑤选用的药物抗菌能力强，抗菌谱广、最好能用强效杀菌剂，且不易使细菌产生耐药菌株。⑥对肾功能损害小的药物。
1、症状性UTI的治疗：对单纯性UTI，在进行尿细菌培养后，初治首选异帕米星硫酸盐注射液，按SMZ 50mg/（kg.d），TMP 10mg/（kg.d）计算，分2次注射，连用7~10天。待尿细菌培养结果出来后药敏试验结果选用抗菌药物。
对上尿路感染或有尿路畸形病儿，在进行细菌培养后一般选用两种抗菌药物。新生儿和婴儿用氨苄西林75~100mg/（kg.d）静注，加头孢噻肟钠50~100mg/（kg.d）静注，连用10~14天，1岁后小儿用氨苄西林100~200mg/（kg.d）静脉缓慢滴注。疗程共10~14天。治疗开始后应连续3天送尿细菌培养，若24小时后尿培养阴转，表示所用药物有效，否则按尿培养药敏试验结果调整用药。停药1周后再作尿培养一次。2、无症状菌尿的治疗：单纯无症状菌尿一般无需治疗。但若合并尿路梗阻、VUR或存在其他尿路畸形，或既往感染使肾脏留有陈旧性疤痕者，则应积极选用上述抗菌药物治疗。疗程7~14天，继之给予小剂量抗菌药物预防，直至尿路极性被矫治为止。
3、再发UTI的治疗：再发UTI无有两种类型，即复发和再感染。复发是使原来感染的细菌未完全杀灭，在适宜的环境下细菌再度滋生繁殖，绝大多数患儿复发多在治疗后1月内发生。再干是指上次感染已治愈，本次是由不同细菌或菌株再次引发UTI。再干多见于女孩。多在停药物后6月内发生。
再发UTI的治疗在进行尿戏剧培养后选用异帕米星配合青霉素G，两种种抗菌药物治疗，疗程10—14天为宜，然后予以小剂量药物维持，以防再发。