标题：老年人霍奇金淋巴瘤
疾病别名
老年霍奇金淋巴瘤
疾病代码
ICD:C81.7
疾病分类
老年病科
疾病概述
霍奇金淋巴瘤(Hodgkin‘s lymphoma)是淋巴系统的一种独特的恶性疾病，开始常发生于一组淋巴结，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织。男性多于女性(1.3～1.4∶1)。发病年龄发达国家呈双峰分布，第1 年龄高峰在15～39 岁，第2 峰在50 岁以后。我国和日本发病无年龄的双峰分布，发病多于40 岁左右。  老年人霍奇金淋巴瘤
淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现，初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein 热)。此外可有瘙痒、乏力等。
症状体征
1.淋巴结肿大 淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。
2.淋巴结外器官受累的临床表现 霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织少见(<10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现(参阅非霍奇金淋巴瘤临床表现)。
3.全身症状 初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein 热)。此外可有瘙痒、乏力等。
4.不同组织学类型的临床表现 结节性淋巴细胞为主型占HL 的4%～5%。发病的中位数年龄为35 岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期限局性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10 年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞型经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B 症状，预后较好，但生存率较NLPHL 低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%。多见年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及膈上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞减少型少见，约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。
5.临床分期与播散方式
(1)临床分期：霍奇金淋巴瘤的病变范围(分期)采用Ann Arbor/Cotswords分期系统(表3)。根据全身症状、体检、实验室检查及影像学检查等临床分期检查(表4)确定病变范围为临床分期(clinical staging，CS)；在临床分期基础上对病变部位(受累淋巴结及器官)进行必要的活检，以及剖腹探查，脾切除术进一步确定病变范围及性质为病理分期(pathologic staging，PS)。图2 表示霍奇金淋巴瘤分期定义的淋巴结解剖区。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据。由于近年报道根据临床分期与根据剖腹探查病理分期制定的扩大野照射疗效间无显着差异，以及化疗的早期应用和剖腹探查招致的并发症和延迟治疗，剖腹探查已不再作为分期检查的常规方法。
(2)播散方式：霍奇金淋巴瘤通常表现由原发灶沿淋巴路向邻近淋巴结有规律的逐站播散。晚期发生血行播散。
临床表现
霍奇金淋巴瘤常见临床表现如下：　1）淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸腹水、少尿等。　2）淋巴结外器官受累的临床表现：霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少见(<10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及骨骼出现病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。　3）全身症状在55%患者初诊时可以出现，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，1/6的患者出现周期性发热(Pel-Ebstein 热)，特点为数日内体温逐渐升高，达到38~40℃，持续数天后逐渐下降，经过10天或更长时间的间歇期，体温又复上升，周而复始，并且逐渐缩短间歇期。此外可有瘙痒、乏力、饮酒后淋巴结疼痛等。　4）不同组织学类型的临床表现：结节性淋巴细胞为主型占HL的4%～5%。发病中位年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10 年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%～80%。多见于年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及隔上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占 15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞消减型少见，约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。
疾病病因
霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB 病毒的病因研究最受关注，约50%患者的RS 细胞中可检出EB 病毒基因组片段。已知具有免疫缺陷和自家免疫性疾病的患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增加。单合子孪生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险高99 倍，可能是由于对病因存在相同的遗传易感性和(或)相同的免疫异常。本病的病因及发病机制尚待进一步研究。
病理生理
1.病理组织学 霍奇金淋巴瘤病理组织学主要表现：
(1)病变部位淋巴结等正常淋巴组织结构全部或部分破坏。
(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS 细胞及其变异型(图1)。典型RS 细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，胞质丰富。若细胞表现对称的双核称“镜影细胞”。RS 细胞及不典型(变异型)RS 细胞是霍奇金淋巴瘤的真正肿瘤细胞。最近应用单细胞显微技术结合免疫表型和基因型检测证明RS 细胞来源于淋巴细胞，主要来源于B 淋巴细胞。
2.病理组织学分类 近30 余年来国际上广泛采用1965 年制定的霍奇金淋巴瘤Rye 分类方案(表1)。新近提出的WHO 分类(表2)将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte-predominant，NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式．背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞。典型的RS 细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花样”故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H 细胞表达B 细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15 及CD30 均阴性。临床多表现颈部限局性病变，局部治疗疗效好，预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodular sclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合细胞型(mixed cellularity HL)和淋巴细胞减少型(lymphocyte depletion HL)4 个亚型，与Rye 分类雷同。欧美发达国家以结节硬化型多见，我国以混合细胞型较多。WHO 分类较好地反映了不同组织学类型与其病程、临床生物学特征及预后的相关性。目前我国正在推广应用WHO 分类。
诊断方式
血液：血象变化较早，常有轻或中等贫血，偶伴抗人球蛋白试验阳性，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸粒细胞升高。晚期淋巴细胞减少。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高，α球蛋白及结合珠蛋白及血浆铜蓝蛋白增多。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。 
骨髓：大多为非特异性。如能找到里-斯细胞对诊断有助。里-斯细胞大小不一，约20μm-60μm，多数较大，形态极不规则。胞浆嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核，核染质粗细不等，核仁可大达核的1/3。结节硬化型HD中里-斯细胞由于变形，浆浓缩，两细胞核之间似有空隙，称为腔隙型里-斯细胞。浸润大多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%~22%，用以探索骨髓转移，意义较大。 
胸部及纵隔X线断层摄片：可发现肺门淋巴结肿大和肺部浸润。 
下腔静脉造影和静脉肾盂造影：前者可发现第二腰椎以上主动脉旁肿大的淋巴结，后者可显示输尿管是否移位，此外做腹部放疗时需了解肾脏位置。 
双足淋巴管造影(pedal lymphogram)：可早期发现腹腔和主动脉旁淋巴结肿大。
诊断检查
诊断：原因不明的进行性淋巴结肿大、纵隔肿块、腹部肿块及原因不明的长期发热或间歇热等应想到霍奇金淋巴瘤的可能，应及时进行淋巴结等活体组织检查，取得病理组织学诊断。
实验室检查：
1.血象及生物化学检查 贫血多见于晚期患者，为正色素、正细胞性贫血。偶见溶血性贫血，2%～10%患者Coombs 试验阳性。少数病例可出现中性粒细胞增多。外周血淋巴细胞减少(<1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脱氢酶升高可作为病情检测指标。
2.免疫学检查 本病存在细胞免疫缺陷，表现迟发性皮肤免疫反应低下。经典型霍奇金淋巴瘤的RS 细胞CD15 及CD30 抗原表达阳性，是识别RS 细胞的重要免疫标志。
其他辅助检查：当疑有纵隔、肺门淋巴结及肺部淋巴瘤时，可作胸后前位及侧位X 线摄片。骨X 线检查核素扫描等。
鉴别诊断
本病鉴别诊断(参阅非霍奇金淋巴瘤部分)常需与淋巴结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、结节病以及非霍奇金淋巴瘤等鉴别。并应注意与转移癌鉴别。颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等，纵隔肿块需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。
以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查，病理组织学诊断是霍奇金淋巴瘤确诊的主要依据，必不可少。病理学诊断通常要具有典型的RS 细胞，并需结合淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞等多种反应性细胞成分背景的总体组织象，以及参考CD15、CD30 等免疫标志做出病理诊断。临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期。
治疗方案
1.早期霍奇金淋巴瘤的治疗
(1)早期霍奇金淋巴瘤的传统治疗：放射治疗是Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ1A 期HL 传统的治疗方法。20 世纪60 年代Kaplan 等确定了肿瘤根治的照射剂量3600～4400cGy/4～5 周，及采用扩大野照射技术，照射野包括病变淋巴结区及临床未发现病灶的邻近淋巴结区。设计了斗篷野(mantle 野)、锄形野、盆腔野。锄形野加盆腔野组成倒Y 野。次全淋巴结照射(sub-total nodual irradiation，STNI)包括斗篷野加锄形野。全淋巴结照射(total nodal irradiation，TNI)包括斗篷野和倒Y 野(图3)。
Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ1A 期HL 传统的标准治疗采用STNI(膈上病变可不予盆腔野照射)或TNI。Ⅰ期、Ⅱ期患者10 年生存率约90%，Ⅲ1A 期70%～80%。
(2)早期(CSⅠ、Ⅱ期)HL 治疗的新认识和新策略：现代放疗和化疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈性肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15 年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%～38%(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纤维化1%～6%。此外还可引起不育以及畸形等。MOPP 及COPP 化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD 方案中阿霉素等蒽环类药可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博来霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌)，心脏损害使急性心肌梗死的危险增加3 倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL 治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括：年龄>50 岁、B 症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X 线片肿块最大直径≥胸椎5～6 水平胸腔内径的1/3)、病变≥3 个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h 伴有B 症状，≥50mm/h 不伴有B 症状)。早期(CSⅠ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤根据上述预后因素分为预后良好组(无上述不良预后因素)及预后不良组(具有1 个或更多不良预后因素)，并分别制定不同的治疗策略。90 年代以来分析百万电子伏特X 线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy，6cm 肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药及博来霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD 化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。Diehl 等推荐CS Ⅰ-Ⅱ期无不良预后因素的患者可采用扩大野照射(DT 30～36Gy)；或4～6 周期化疗(如ABVD 方案)加病灶野放疗(DT 20～36Gy)。CSⅠ、Ⅱ期伴有不良预后因素的患者可采用4～6 周期化疗加病灶野放疗(DT 20～36Gy)。
2.晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗 联合化学治疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案有MOPP、COPP、ABVD 和ABVD/MOPP(或COPP)交替方案(表5)。MOPP 或COPP 治疗完全缓解率70%～80%，ABVD 治疗完全缓解率75%～82%，ABVD/MOPP 交替方案完全缓解率83%～89%。应用联合化疗治疗达完全缓解后需再给予2 个周期的巩固化疗。通常共需6～8 个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨块病灶或残存病灶可加病灶野放疗。[1]
3.挽救治疗 晚期HL 应用ABVD 或MOPP(COPP)/ABVD 联合化疗方案完全缓解率约80%，复发率约30%，治愈率约65%，尚不令人满意。初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。
(1)初治单独放射治疗后复发病例可给予联合化疗，仍可取得良好的疗效。总生存率与初治接受放、化疗综合治疗无显着差异。
(2)初治联合化疗完全缓解后超过12 个月以上的延迟复发病例应用最初的化疗方案仍可取得良好疗效，长期生存率约45%。
(3)初治联合化疗方案如MOPP 和COPP 不能达到完全缓解的病例或完全缓解后12 个月内短期复发病例，应改用与原化疗方案无明显交叉耐药性的新方案，如MOPP 或COPP 改为ABVD 方案；或ABVD 改为COPP 方案。如对MOPP 及ABVD 方案均耐药可改用依托泊苷、长春瑞滨、司莫司汀等药组成新的化疗方案。短期复发病例上述挽救化疗疗效不佳，长期生存率约14%。
(4)短期(12 个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，可进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30%～50%，化疗耐药病例仅约20%。(表6)
并发症
主要并发多脏器功能损害，个别可转化为白血病等。
预后及预防
预防血液系统恶性疾病包括恶性淋巴瘤预防的主要措施应注意避免引起本病的发病因素。
1.预防病毒感染，如EB 病毒、成人T 淋巴细胞病毒、艾滋病毒等，在春秋季节防治感冒，加强自身防护，克服不良生活习惯。
2.去除环境因素，如避免接触各种射线及一些放射性物质。避免接触有关的毒性物质，如苯类、氯乙烯、橡胶、砷、汽油、有机溶剂涂料等。
3.防治自身免疫缺陷疾病，如各种器官移植后免疫功能低下状态，自身免疫缺陷疾病，各种癌症化疗后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制剂均能激活病毒并促其诱导淋巴组织的增生作用。
4.保持乐观、自信的健康心态，适当体育锻炼，有助于机体免疫功能的稳定，及时清除外来因素的侵袭。
5.对危险人群或发现危险因素者，做到早期诊断、早期综合治疗。对本病的治疗应是全面的，除针对病因的治疗外，还包括营养的补充，必要时作中心静脉插管与胃肠外全营养，根据需要补充血液制品。合并症防治的成败往往对疾病的预后有重大的影响，特别是免疫抑制阶段机会感染的防治。在我国特别要注意结核、真菌感染、肝炎与巨细胞病毒感染等。
预后下列各种因素在霍奇金病初诊时有提示预后价值：①疾病的临床分期：疾病的范围愈小，预后愈好；②组织学亚型：淋巴细胞为主型和结节硬化型较混合细胞型预后为佳，而后者又较淋巴耗竭型为佳；③肿瘤细胞负荷大者差；④全身症状：发热、盗汗、体重减轻较之无这些症状者差；⑤年龄：>40 岁者较差；⑥疾病部位的数目、结外病变的数目以及有无骨髓病变；⑦性别：女性较男性疾病进展慢。
流行病学
霍奇金淋巴瘤年发病率1/10 万～4/10 万人口，亚洲较少见。我国上海市1989 年统计标准化年发病率1.1/10 万人口。男性多于女性(1.3～1.4∶1)。发病年龄发达国家呈双峰分布，第1 年龄高峰在15～39 岁，第2 峰在50 岁以后。我国和日本发病无年龄的双峰分布，发病多于40 岁左右。
特别提示
保健贴士：预防病毒感染，如EB 病毒、成人T 淋巴细胞病毒、艾滋病毒等，在秋季节防治感冒，加强自身防护，克服不良生活习惯。去除环境因素，如避免接各种射线及一些放射性物质。避免接触有关的毒性物质，如苯类、氯乙烯、橡胶砷、汽油、有机溶剂涂料等。防治自身免疫缺陷疾病，如各种器官移植后免疫功低下状态，自身免疫缺陷疾病，各种癌症化疗后等。因移植物抗宿主病或免疫抑剂均能激活病毒并促其诱导淋巴组织的增生作用。保持乐观、自信的健康心态，当体育锻炼，有助于机体免疫功能的稳定，及时清除外来因素的侵袭。