标题：琥珀酸美托洛尔缓释片
琥珀酸美托洛尔缓释片简介
1986年在欧美上市的新型美托洛尔缓释片(CR/ZOK,ZERO ORDER KINETIC)，克服了之前美托洛尔平片药代动力学方面的某些不足，只需每天给药一次即可获得24小时平稳血药浓度和均一的β1阻滞作用，大大提高了治疗效能，因此迅速被广大临床医生所接受,成为目前全球使用最为广泛的β受体阻滞剂。其在西方国家应用了近20年之后也在中国正式上市。生物药剂学特点琥珀酸美托洛尔缓释片采用了各自均能作为独立恒速释放单元的多微囊技术。根据25 mg、50 mg、100 mg和200 mg不同剂量，每片含数百至上千个直径约0.5 mm或更小(25 mg型)球型微囊(1600~1800 个/100 mg) 。每个微囊内核为活性药物琥珀酸美托洛尔，由不被蛋白酶水解的乙基纤维素多聚体外膜包裹。将这些数百成千的微囊和无活性的赋形剂压缩在一起，形成了可掰开使用的缓释片，一掰为二的每一部分仍保持稳定的缓释特性。药片进入胃内迅速崩解，微囊释放并广泛分布于消化道内。每个微囊都作为独立扩散单位传输药物，其方式为：体液经外膜渗入囊内溶解琥珀酸美托洛尔形成饱和溶液，并以恒速持续不断向囊外释放，供机体吸收利用。这一释放吸收过程持续>20 h，只要囊内存在未被溶解的药物，溶液即一直维持饱和度,释放速度也保持恒定。当24 h后囊内所有药物均被溶解，溶液被稀释为不饱和液时，其释放速率才随之降低。这一药物释放过程十分稳定，不受进食、体液pH、肠蠕动等生理因素影响。为获得缓慢而持久释放美托洛尔的目的，缓释片采用了琥珀酸盐替代平片的酒石酸盐，使其在37 ℃水中的溶解度(270 mg/ml)显著低于后者(>700 mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度。琥珀酸美托洛尔的分子式 [(C15H25NO3)2?C4H6O4，分子量 652.82]比酒石酸美托洛尔[(C15H25NO3)2?C4H6O6, 684.82]少了两个氧原子，总分子量小了32,约为5%。因此，平片(酒石酸美托洛尔)50 mg/100 mg的美托洛尔含量相当于倍他乐克缓释片(琥珀酸美托洛尔)47.5 mg/95 mg。药代动力学和药效学特点及临床意义正是由于美托洛尔缓释片具有持续20 h的药物恒速释放系统，加上药物本身3~4 h清除半衰期，因此，qd给药即可维持24 h平稳均衡血药浓度和持续理想β1阻滞作用，与平片和其他常用β1受体阻滞剂如阿替洛尔和比索洛尔等在药代动力学和药效学方面显著不同，突出表现如下：
1、吸收过程更加稳定持久
美托洛尔平片入体后95%被迅速吸收，因肝脏“首过清除效应”，生物利用度为50%~60%，但易受其他因素影响，如与进食同时服药，可提高生物利用度最大达40%左右。而缓释片吸收速度缓慢而均衡可持续20 h，生物利用度为30%~40%，十分稳定，几乎不受进食或其他因素影响。这除了制剂工艺先进外，更重要的是消化道的绝大部位(尤以十二指肠和结肠为主)都可吸收美托洛尔，使消化道不同部位的药物均被吸收利用。
缓释片的生物利用度比平片低20%~30%的原因在于，肝脏首过清除效应具有饱和性。平片吸收迅速使首过清除效应短时达饱和,致部分药物入体循环。而缓释片吸收缓慢单位时间内通过肝脏药量较少，不能使首过清除效应饱和，被清除药物较多，入体循环药量减少。
尽管缓释片总生物利用度低于平片，即相同日剂量时24 h总药-时曲线下面积(AUC)比平片小，但总β1阻滞作用却并不低，甚至更高，总药-效曲线下面积(AUEC)相同或更大。因此，缓释片替代平片通常采用日剂量相同原则。
2、血药浓度更加均衡一致
健康志愿者服用美托洛尔平片50 mg bid、100 mg qd和缓释片100 mg qd达到稳态后AUC和AUEC比较显示，平片吸收迅速，达峰时间(Cmax,1~2 h)短，代谢迅速，清除半衰期为3~4 h,6~8 h后出现明显谷浓度(Cmin)。因此，24 h血药浓度波动指数(FI)较大，从而使药物效应波动指数(FIE)也相应增大,不利于临床治疗。而缓释片吸收缓慢均衡，服药后3~7 h达最大血药浓度后可均衡保持24 h，达峰时间显著后移,药-时曲线呈“高原平台状”，没有明显的Cmax和Cmin，FI和FIE较平片显著下降，因此，尽管三种给药方法的日剂量相同，但50 mg bid和100 mg qd平片的血药浓度波动程度比100 mg qd缓释片分别高3倍和6倍。
3、β1阻滞效应强度和选择性更加理想
美托洛尔是选择性β1受体阻滞剂,与非选择药物相比，对β2受体介导的支气管平滑肌扩张、骨骼肌血管舒张、肝糖原分解和胰岛素分泌等干扰较小。但其选择性是相对的，当血药浓度高于治疗范围时即消失。美托洛尔血药浓度只有分布在适宜的“治疗窗”(45~400 nmol/L)内，才能既保证对β1受体的有效阻滞，又不使阻滞过度，且不干扰β2受体效应。如果血药浓度低于下限则会丧失不可或缺的重要的β1阻滞作用；高于上限既导致β1受体过度阻滞又干扰β2受体。临床研究显示，50~200 mg qd美托洛尔缓释片血药浓度可24 h均衡分布于治疗窗内，剂量越大血药浓度越高，β1阻滞效应也越强。50 mg美托洛尔平片单次给药血浆峰浓度与200 mg缓释片相当(260~280 nmol/L)，分布在治疗窗内，说明两者均保持β1阻滞的选择性，但前者仅维持数小时,而200 mg缓释片则覆盖整个24 h给药间期。将平片单次剂量增到100 mg，尽管延长了作用时间，但峰浓度常>600 nmol/L，甚至高达1100 nmol/L。因此，此时段不仅出现过度β1阻滞效应，还干扰了β2效应，而谷浓度水平虽比50 mg时有所增加但仍低于治疗窗下限，此时段同样也失去了必需的β1阻滞作用。若把单次给药剂量降至50 mg并使日用药次数增加到3~4次，可克服这些缺点。但给药次数的增加可能导致患者依从性下降。因此，只有50~200 mg缓释片才既可维持持续24 h β1阻滞效应的选择性，最大浓度时又不导致过度阻滞β1受体。而50 mg平片虽具有β1阻滞选择性，但持续时间较短，剂量增大至100 mg时选择性又部分消失。
LofdahL对哮喘病人的研究显示，服用100 mg qd阿替洛尔和100 mg 、200 mg美托洛尔缓释片，吸入β2受体激动剂特布他林，阿替洛尔组1秒钟用力呼气容积(FEV1)较安慰剂组显著降低，而服美托洛尔缓释片两组则不变。表明100 mg 阿替洛尔β1阻滞的选择性部分消失，而两种剂量美托洛尔缓释片组仍维持。多项观察抑制运动诱发心动过速、运动高峰时产生下肢疲劳感和对β2受体激动剂特布他林诱发低血钾、高血糖作用对β受体选择性影响的研究均得到相同结论。
4、降压效能更加突出
尽管qd服用相同剂量的美托洛尔平片和缓释片的24 h总治疗作用(AUEC)相似，但治疗效能却并不一致，表现为缓释片qd给药可获得持续24 h均一的β1阻滞作用，而平片往往在峰浓度时产生过度阻滞且干扰β2受体，谷浓度时又会丧失治疗作用。说明缓释片的治疗效能也像其他长效制剂一样常高于平片。但不同长效β1阻滞剂的治疗效能也并非完全一致。100 mg美托洛尔缓释片与10 mg比索洛尔β1阻滞作用相当,表现为qd给药，24 h总AUEC相等，但美托洛尔缓释片的治疗效能却优于比索洛尔。服用比索洛尔约1~3 h后可出现明显的药物峰浓度，以后血药浓度平稳下降，清除半衰期为10 h左右，而服药24 h后的最低血药浓度水平常不足峰值的25%；美托洛尔缓释片不仅达峰时间延迟6 h，且曲线呈高原平台状，并无明显峰值，平台期时限可长达20 h,服药后24 h的最低血药浓度仍为峰值>50%。因此，虽同为qd的长效β1阻滞剂，但美托洛尔缓释片提供了覆盖整个24 h的均一血药浓度，而比索洛尔药物谷、峰浓度波动相对明显,服药24 h后谷浓度水平更低。这些药代动力学参数的差异也转化为临床效能的区别。对原发性高血压病人的研究显示，qd 100mg美托洛尔缓释片组在治疗4w和8w时，给药12 h和24 h后，无论是运动心率下降的百分比还是血压降低程度都显著低于10 mg比索洛尔组。治疗8周后，倍他乐克缓释片组的静息舒张压(给药后24小时)<90mmHg的患者数明显高于比索洛尔组(97%和57%,P<0.01)。
持续维持24 h降压疗效具有十分重要的临床意义。人体血压常常具有周期性昼夜节律波动，夜间睡眠时较低,约凌晨6时始突然激增，8~10时时达高峰。这种晨间血压急剧升高常伴急性心梗、猝死和急性卒中等恶性心血管事件的显著增加。因此，控制晨间血压急剧升高可显著降低心血管事件，改善临床预后。合适剂量美托洛尔缓释片qd 给药即可提供24 h均衡的血压和心率下降，对控制晨间血压急剧升高、降低心血管事件有显著疗效。市场前景美托洛尔平片广泛用于临床已30年，尽管存在药代学不足，但临床疗效确切，尤其低廉的价格具有突出的治疗性价比。而缓释琥珀酸美托洛尔由于制剂工艺优越，使其更上一层楼,具有非常突出的治疗效能比。因此，这两种剂型并存势必为临床医师实际选择提供更广泛的空间。
临床研究
功效主治高血压。心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。化学成分琥珀酸美托洛尔。药理作用美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂，其对心脏β1受体产生作用所需剂量低于其对外周血管和支气管上的β2受体产生作用所需剂量。琥珀酸美托洛尔的选择性是剂量依赖的，由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，使该剂型有相对更高的β1受体选择性。美托洛尔无β受体激动作用，几乎无膜激活作用。β受体阻滞剂有负性变力和变时作用。美托洛尔的治疗可减弱与生理和心理负荷有关的儿茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血压。在应激状态下，肾上腺分泌的肾上腺素增加，美托洛尔不会妨碍生理性血管扩张。在治疗剂量，美托洛尔对支气管平滑肌的收缩作用弱于非选择性的β受体阻滞剂，该特性使之能与β2受体激动剂合用，治疗合并有支气管哮喘或其他明显的阻塞性肺病的患者。美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而可用于糖尿病患者。与非选择性β受体阻滞剂相比，美托洛尔对低血糖的心血管反应如心动过速的影响较小，血糖回升至正常水平的速度较快。对于高血压患者，琥珀酸美托洛尔可明显降低直立位、平卧位及运动时的血压，作用持续24小时以上。美托洛尔治疗开始时可观察到外周血管阻力的增加，然而，长期治疗获得的血压下降可能是由于外周血管阻力下降而心排出量不变。对于男性中/重度高血压患者，美托洛尔可降低心血管病死亡的危险。美托洛尔不会引起电解质紊乱。对慢性心力衰竭的作用：在一项涉及3991例心功能NYHAⅡ-Ⅳ级、射血分数下降（≤0.40）的心力衰竭患者的研究（称为MERIT-HF）中，琥珀酸美托洛尔能增加存活率，减少入院治疗次数。长期接受治疗的患者的总体症状改善（纽约心脏病协会分级和总体治疗评估分值）。另外，琥珀酸美托洛尔能增加射血分数，减少左心室收缩末期和舒张末期的容量。对快速型心律失常的患者，本品可阻断交感神经活性增加的作用，使心率减慢。这主要通过降低起搏细胞的自律性，及延长室上性传导的时间。在心肌梗死后患者中，美托洛尔可减少再次心肌梗死的危险，减少心源性死亡特别是心肌梗死后猝死的危险。药物相互作用本品应避免与下列药物合并使用：巴比妥类药物：巴比妥类药物（对戊巴比妥作过研究）可通过酶诱导作用使美托洛尔的代谢增加。普罗帕酮：4例已经使用美托洛尔的患者，在给予普罗帕酮后，美托洛尔的血浆浓度增高2～5倍，其中2例发生与美托洛尔有关的副作用。这种相互作用在8例健康志愿者中得到证实。对于这种相互作用的可能的解释是，普罗帕酮与奎尼丁相似，可通过细胞色素P4502D6途径抑制美托洛尔的代谢。由于普罗帕酮也具有b受体阻滞效应，其与美托洛尔的联合使用很难掌握。维拉帕米：维拉帕米与b受体阻滞剂合用时（已有与阿替洛尔、普萘洛尔和吲哚洛尔合用的报道），有可能引起心动过缓和血压下降。维拉帕米和b受体阻滞剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用。本品与下列药物合并使用时可能需要调整剂量：胺碘酮：一例报道显示，同时使用胺碘酮和美托洛尔，有可能发生明显的窦性心动过缓。胺碘酮的半衰期很长（约50天），这意味着在胺碘酮治疗停止后较长的一段时间内，使用美托洛尔仍有可能发生两药的相互作用。I类抗心律失常药物：I类抗心律失常药物与b受体阻滞剂有相加的负性肌力作用，故在左心室功能受损的患者中，有可能引起严重的血流动力学副作用。病态窦房结综合征和病理性房室传导阻滞的患者，也应避免同时使用美托洛尔和I类抗心律失常药物。丙吡胺和美托洛尔之间的相互作用已有明确的资料证明。非甾体类抗炎/抗风湿药（NSAID）：已发现NSAID抗炎镇痛药可抵消b受体阻滞剂的抗高血压作用。在这方面，经过研究的药物主要是吲哚美辛。b受体阻滞剂很可能不与舒林酸发生相互作用。在一项双氯芬酸的研究中，未发现b受体阻滞剂与双氯芬酸有相互作用。苯海拉明：在快速羟化代谢人群中，苯海拉明使美托洛尔通过CYP2D6转化代谢成α-羟美托洛尔的清除降低2.5倍。美托洛尔的作用因而增强。苯海拉明可能抑制其它CYP2D6底物的代谢。地尔硫卓：钙离子拮抗剂和b受体阻滞剂对于房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用。已经有b受体阻滞剂与地尔硫卓合并使用时发生明显心动过缓的病例报道。肾上腺素：约有10例报道显示，接受非选择性b受体阻滞剂（包括吲哚洛尔和普萘洛尔）治疗的患者，在给予肾上腺素后发生明显的高血压和心动过缓。这些临床观察结果已经在对健康志愿者的研究中得到证实。局部麻醉药中的肾上腺素在血管内给药时有可能引起这种反应。根据推测，使用心脏选择性的b受体阻滞剂时，发生这种反应的危险性较低。苯丙醇胺：苯丙醇胺50mg单剂给药能使健康志愿者的舒张压升高到病理的水平。普萘洛尔通常能拮抗这种由苯丙醇胺引起的血压增高。但是在接受大剂量苯丙醇胺治疗的患者中，b受体阻滞剂可反常地引起高血压反应。在单独使用苯丙醇胺治疗的过程中，也有发生高血压反应的报道。奎尼丁：奎尼丁在所谓的“快速羟化者”(该类型在瑞典超过90%)中可抑制美托洛尔的代谢，结果使后者的血浆浓度显著升高、b受体阻滞作用增强。其他经由同一酶解途径(细胞色素P4502D6)进行代谢的b受体阻滞剂，也可能会与奎尼丁发生同样的相互作用。可乐定：b受体阻滞剂有可能加重可乐定突然停用时所发生的反跳性高血压利福平：利福平可诱导美托洛尔的代谢，导致后者的血药浓度降低。若与西咪替丁、肼屈嗪、选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）如帕罗西汀、氟西汀和舍曲林合用，美托洛尔的血浆浓度会增加。应严密监控同时接受其它b受体阻滞剂（如：滴眼液）或单胺氧化酶（MAO）抑制剂的患者。在接受b受体阻滞剂治疗的患者，吸入麻醉会增加心脏抑制作用。YCZ分2不 子，N药物过量毒性：美托洛尔7.5g引起成人致死性中毒。一例5岁儿童误服100mg经洗胃后无任何症状。12岁儿童给予450mg引起中度中毒，成人给予1.4g引起中度中毒、给予2.5g引起重度中毒、给予7.5g引起极重度中毒。症状：心血管系统症状最为显著，但某些病例，特别是儿童和年轻患者，可能以中枢神经系统症状和呼吸抑制为主要表现。主要的中毒症状有心动过缓、I～III度房室传导阻滞、心搏停止、血压下降、外周循环灌注不良、心功能不全、心源性休克、呼吸抑制和窒息。其他症状包括疲乏、精神错乱、神志丧失、频细震颤、痉挛、出汗、感觉异常、支气管痉挛、恶心、呕吐、可能有食管痉挛、低血糖（儿童特别容易发生）或高血糖症、高钾血症，对肾脏的影响，以及一过性肌无力综合征。治疗：诊断明确者，给予洗胃和活性炭，并严密观察病情变化。注意！为减少迷走神经刺激的危险，洗胃前应先静脉给予阿托品（成人0.25～0.5mg，儿童10～20mg/kg）。有指征时，进行气管内插管和呼吸支持治疗。给予适当的容量替代治疗，输注葡萄糖，监测心电图。阿托品1.0～2.0mg静脉注射，必要时可重复注射（主要控制迷走神经症状）。对心肌功能抑制的患者，可滴注多巴酚丁胺或多巴胺，葡乳醛酸钙（9mg/ml）10～20ml。另一种替代方法是胰高血糖素50～150mg/kg，1分钟内静脉注射，继以静脉滴注，或用氨力农。部分患者加用肾上腺素有效。QRS波增宽和心律失常的患者，可输注氯化钠或碳酸氢钠。可能需要安装心脏起搏器。对心搏骤停的患者，有时需要长达数小时的复苏抢救。治疗支气管痉挛时，可使用特布他林（注射或吸入）。此外，进行对症治疗。