标题：溶血尿毒综合征
疾病病因
HUS 病因尚未完全阐明，但考虑与下列因素有关：①感染。以大肠埃希杆菌（E.coli）O157∶H7 感染，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，肺炎链球菌感染。②药物。包括奎宁、丝裂霉素、环孢素（CsA）、他克莫司（FK506）等。抗血小板药物：噻氯匹定、氯吡格雷。③妊娠和避孕药物。④自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎、微型多血管炎、抗磷脂综合征。⑤遗传性因素：H因子，I因子等缺乏。⑥其他。肿瘤、造血干细胞移植术后及恶性高血压等。
发病机制
血管内皮细胞损伤（1）细菌毒素：1985 年，Karmali 等首先发现 HUS 与产生志贺毒素（verotoxin，也称为 STx）大肠埃希杆菌（E.coli）O157∶H7 的感染有密切关系。大肠埃希杆菌 O157∶H7 引起的 HUS 中，STx是导致微血管内皮细胞损伤的主要因素。STx 有两种主要形式：STx1、STx2，两者在基因水平上有高度同源性，但其生物学活性、受体结合能力有显著差异。ST 由噬菌体 DNA 编码，并可以整合到多种大肠埃希杆菌基因上，再由后者产生 STx 毒素。STx 由一个 A 亚单位（分子量为 33 000）和 5 个 B亚单位组成。A 亚单位具有生物毒性作用，B 亚单位可以和特异性糖脂受体 N- 脂酰鞘氨醇三己糖苷（globotriaosylceramide，Gb）Gb3 和 Gb4 结 合。虽然 STx2 与 Gb3 受体结合能力较弱，但其耐细胞包涵体内酸性环境的能力较强，抑制核糖体内氨酰 tRNA 的能力也强于 STx1，因此，大肠埃希杆菌O157∶H7 引起的 HUS 多是由 STx2 引起。动物实验表明，Gb3 受体在体内的分布范围，决定了微血管病变的部位，而受体密度又决定了该细胞对 STx的易感性。人类肾脏固有细胞，结肠上皮细胞、单核细胞和血小板膜上均有 Gb3 受体表达，尤以肾小球毛细血管内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞的细胞膜上 Gb3 受体数目为多。因此，肾脏最易受STx 的侵袭。
致病菌黏附至结肠黏膜上皮细胞，并侵入细胞内，细菌复制并破坏细胞。细菌外毒素与内毒素一起破坏组织和微血管，引起出血性腹泻。与此同时，中性粒细胞通过趋化因子作用，聚集至受损结肠组织中并激活，加重肠黏膜损伤。STx1 和 STx2进入血循环，随后与肾小球毛细血管内皮细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞的细胞膜受体 Gb3 结合。
STx 毒素刺激单核细胞，肾小球和肾小管上皮细胞分泌肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 (IL)-1和 IL-6。这些细胞因子上调肾小球内皮细胞 Gb3 受体的表达，并增加与 STx1 结合。STx 还可增加细胞表面整合素受体、P 选择素和血小板内皮细胞黏附分子 -1 的表达。STx1 也能激活血小板，导致血小板聚集并黏附至内皮细胞分泌的超大分子vWF 多聚体上。最近的研究发现，STx 还可诱导内皮细胞。分泌大分子 vWF 多聚体，并减弱 vWF 多聚体裂解蛋白酶（ADAMTS13）的裂解能力，从而引起血栓形成。
在肾组织，STx 毒素 B 亚单位先与肾脏固有细胞表面的 Gb3 受体结合后，A 单位随之分离并进入细胞内，通过高尔基复合体和内质网后，STx 的 A单位部分蛋白发生水解和二硫键还原，这些过程生成一种可裂解 28S 核糖体 RNA 一个腺嘌呤的酶，从而抑制细胞肽链的延长和蛋白质合成，并引起内皮细胞死亡、脱落，血管内皮细胞下胶原暴露，超大分子的 vWF 多聚体与内皮下胶原成分相结合，促进血小板聚集。组织损伤后，组织因子释放增加活化凝血因子Ⅶ与内皮细胞结合，促进凝血酶的生成和纤维蛋白多聚体的合成，形成纤维蛋白与血小板结合为主的血栓。STx 刺激肾脏细胞分泌的 IL-8和单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1），引起中性粒细胞和单核细胞浸润，释放蛋白酶和活性氧，加重肾脏不可逆性损害。
细菌内毒素（LPS）以及一些细胞因子（TNF-α、IL-l、IL-6、IL-8 等），均可以增强 STx 的细胞毒作用，尤其是 LPS，本身就有损伤内皮细胞的作用，还可以刺激内皮细胞表达黏附分子，从而增加中性粒细胞等炎性细胞对内皮细胞的黏附作用。HUS 患者常同时合并内毒素血症，表明血管内皮损伤可能是内毒素与 STx 累加毒性作用的结果。TNF-α 及 IL-1 则可明显增强内皮细胞中 Gb3 受体表达，增加与 STx 毒素的结合和摄入，从而增强 STx对细胞的毒性作用。补体因子异常30% ～ 50% 非典型 HUS由补体 H 因子、Ⅰ因子或膜辅助蛋白（MCP，CD46）的基因突变所致。H 因子和 MCP 均为调节补体活性的因子，编码基因位于染色体 1q32 位点。H 因子、Ⅰ因子或膜辅助蛋白的缺乏或功能障碍引起补体 C3 通过补体旁路途径的过度活化，产生大量 C3a、C5a、C5b-9，导致肾血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，组织因子释放增加，凝血因子Ⅶ活化，凝血酶生成，形成血栓，导致 HUS。现已在部分 HUS 患者及其亲属中发现了 H 因子的点突变、缺失和移码突变。常染色体隐性遗传患者 H 因子水平仅为正常值的 10% ～ 50%，此类患者 C3 水平低下，幼年就可发生 HUS。染色体显性遗传患者 H 因子水平正常，但功能异常，在感染和妊娠时易发生HUS。其他因素一些药物如丝裂霉素、环孢素等可直接或间接通过中性粒细胞或血小板损伤血管内皮细胞，进而导致血小板活化，从而引起 HUS。
肾脏病理
组织学改变1. 血管  HUS的典型病理改变是肾动脉和小动脉内皮细胞肿胀、剥脱，内皮下间隙增宽，血管内膜增厚狭窄或闭锁。主要累及肾内叶间动脉、小叶间动脉、入球小动脉，偶尔弓状动脉亦受累。急性期血管内皮细胞肿胀、内皮细胞与基底膜分离，内皮下间隙增宽，并可见红细胞碎片、纤维蛋白及血小板，可伴有纤维素样坏死与血栓形成。慢性期由于黏多糖积聚伴结缔组织水肿及细胞增殖，引起内膜增厚，又称黏液细胞性内膜增厚，此时血管弹性层分层、断裂，常呈中心性同心圆排列，或呈“洋葱皮样”改变。由于血管内膜增厚、黏液样水肿、血栓栓塞致使血管腔狭窄或完全闭锁，重者可导致肾皮质坏死。
2. 肾小球   特征性病理改变是肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞与基底膜分离，内皮下间隙增宽，致毛细血管外周襻呈“双轨样”改变或明显分层。可伴节段襻坏死，毛细血管腔内可见微血栓及血小板，导致襻腔狭窄或完全阻塞，有的病例外周襻可见变形的红细胞。当叶间动脉及入球小动脉狭窄或完全闭锁时，肾小球毛细血管襻塌陷、基底膜增厚皱缩，呈不同程度的缺血样改变。
3. 肾小管间质  间质病变与血管病变相一致，轻重不一，急性期表现为肾小管上皮细胞变性、坏死，肾间质水肿，可见单核细胞浸润，重者可出现肾皮质大片坏死。慢性期主要表现为肾小管萎缩，间质纤维化。免疫病理免疫荧光：急性期肾小球毛细血管襻常见纤维素 / 纤维蛋白相关抗原沉积，有的病例可见 IgM、C3 分布于外周襻，IgG少见，罕见 IgA 沉积。肾小球毛细血管襻内血栓亦见纤维素/纤维蛋白相关抗原阳性。间质动脉和小动脉壁和（或）内皮下亦可见纤维素/纤维蛋白相关抗原沉积。此外，尚可见IgG、C3、C1q等阳性。动脉和小动脉内血栓可见纤维素/纤维蛋白相关抗原阳性。电镜电镜示肾小球内皮细胞肿胀、成对，富胞质，有时堵满整个毛细血管襻腔。肿胀的内皮细胞与肾小球基底膜剥离，毛细血管襻内皮下间隙疏松、增宽，见无定形的、电子透亮的“蓬松”物质，有时呈网状分布。有的病例在内皮下疏松区可见红细胞碎片、血小板。动脉与小动脉增宽的内皮下透亮区，亦可见上述病变。
HUS 血管病变主要集中于肾脏，因此，肾功能损害表现突出。年幼儿童HUS，以肾小球病变为主，而在成人或较大儿童非典型 HUS，病变主要集中于间质小动脉和入球小动脉。少数患者血管内膜增厚、黏液样水肿、血栓栓塞，使血管腔明显狭窄或完全闭锁，肾小球固有细胞消失、减少，肾小球及肾小管仅见残存膜性结构，造成缺血性梗死。成人 HUS 多以血管病变为主，单纯肾小球病变很少出现，预后较差。[1-2]
临床表现
典型的 HUS，各个年龄组均可发病，年发病率约为 2.1/10 万人，5 岁前是发病的高发年龄，年发病率约为 6.1/10 万人；成人发病率较低，其中50 ～59 岁年发病率降至最低，为 0.5/10 万人 。典型的 HUS 发病具有一定季节性。每年 6 ～ 9 月多见，多数为散发，HUS 也可呈流行趋势。由于饮用未消毒牛奶，食用未煮透的牛肉、加热不充分的汉堡面包、发霉香肠等，均可引发大肠埃希杆菌 O157 ∶H7 感染。感染后，HUS 的发病率为 8.1% ～ 20.8%。 
HUS 的临床特征为微血管病溶血性贫血，血小板减少，肾脏，可伴有中枢神经系统损害。末梢血涂片有破碎的红细胞，血清乳酸脱氢酶水平升高。一般症状  多数患者起病时有乏力，恶心、呕吐、食欲缺乏，伴或不伴有腹泻。部分患者起病时有上呼吸道感染。血小板减少由于微血管内血栓形成，血小板聚集、消耗增加，HUS可有明显血小板减少。重者常有明显出血，表现为鼻出血、皮肤瘀斑、眼底出血、呕血、便血、咯血等。HUS 血小板计数通常为（30 ～ 100）×109/L，有些 HUS 患者血小板计数可完全正常或接近正常。凝血功能检查通常正常，凝血时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）常有缩短，无纤维蛋白原水平降低。微血管病性溶血性贫血当红细胞通过狭窄的微血管时，因承受较高的剪切力而遭受破坏，从而引起血管内溶血。微血管病溶血性贫血是HUS的重要标志，数天内血红蛋白明显下降。急性溶血有腰背酸痛、血红蛋白尿，约半数患者有黄疸和肝大。约 99% 病例血红蛋白低于 100g/L，40% 低于 65g/L。血浆结合珠蛋白降低，抗人球蛋白试验（Coombs）阴性。间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高。 末梢血涂片可见红细胞碎片，破碎红细胞呈头盔形、芒刺状等。末梢血涂片红细胞碎片阳性和 Coombs 试验阴性，是诊断微血管病溶血性贫血的必要条件。典型的 HUS 有白细胞总数增加 伴核左移，而非典型 HUS白细胞计数常在正常范围。急性肾功能衰竭90% 以上的 HUS 有急性肾功能衰竭，多数 HUS 可持续少尿或无尿，需进行透析治疗。血容量负荷过重，心力衰竭、肺水肿是成人 HUS 常见症状。但少数患者由于腹泻与呕吐、内皮细胞损伤后毛细血管通透性增加，可出现有效血容量不足的症状。绝大多数 HUS 可出现高血压，通常是高肾素性高血压。HUS-TTP 高血压更加严重，血压升高也与病情复发有关。儿童腹泻相关的 HUS 高血压通常较轻，且为一过性，并随肾功能恢复而好转。神经系统症状由于大脑皮质和脑干小血管微血栓形成，脑神经细胞缺血、缺氧，导致头痛、行为改变、视力障碍、言语困难、感觉异常、瘫痪、抽搐，甚至昏迷。典型HUS 出现神经症状相对少见，非典型HUS则多见。
临床分类
根据其临床表现和病因不同，可以将HUS 进行分为典型HUS、非典型 HUS。典型溶血尿毒综合征  产生 STx 毒素的大肠埃希杆菌O157 : H7引起的出血性腹泻后1周左右，9% ～30% 的感染儿童可发生HUS，所以又称腹泻相关性 HUS（D+ HUS）。大肠埃希杆菌 O157∶ H7 是美国和欧洲最常见的血清型，其他大肠埃希杆　菌血清型，志贺痢疾杆菌和其他微生物感染，也可在成人或儿童中引起 HUS 。胃肠道症状往往在 HUS的典型症状之前出现，并常有下消化道出血，随后出现急性肾功能衰竭。一般急性起病，突然发作溶血、肾功能衰竭伴肉眼血尿（呈酱油色）、少尿或无尿。可有轻度黄疸、皮肤和黏膜出血、神经系统等多系统症状。肾脏损害症状包括血尿、蛋白尿、少尿。长时间的少尿和（或）持续性高血压是病情恶化的标志，并常导致残余肾功能减退。约 50% 患者需要透析治疗，25% 的患者有神经系统症状，包括抽搐和昏迷。D+ HUS 的病程一般为 2 ～ 3 周，预后相对较好，90% 的患者肾功能可完全恢复正常，急性期死亡率为3%～5% 。下列指标提示预后不良：①腹泻时间长，血便；②无尿持续时间长；③中性 粒细胞明显升高；④肾脏病理损害严重（如有广泛肾皮质坏死）。长期随访研究发现，10% ～ 42%的 D+ HUS 患儿有少量蛋白尿、中度高血压和轻度GFR 的下降， 10% ～ 22% 患儿出现慢性肾功能不全，2% ～ 9% 患儿进入终末期肾功能衰竭。非典型溶血尿毒综合征本病有两种临床表现，第 1 种伴有严重的前驱胃肠道症状，无尿，恶性高血压，神经系统损害，病死率高，50% 患者肾功能不能恢复。第 2 种临床不伴有先兆性腹泻，故又称非腹泻相关性 HUS（D- HUS）。与D+ HUS 不同，非典型HUS 的病例中未发现产生 STx 毒素的大肠埃希杆菌感染，有复发性或家族性倾向。HUS-TTP发病无性别差异，无季节性差异。约 1/3 患者起病时就合并有中枢神经系统症状，如抽搐、昏迷，临床表现与TTP相似。多数患者在急性期需透析治疗，预后较差，其病死率、复发率及终末期肾功能衰竭发生率都明显高于 D+ HUS。有研究认为，40% 的儿童 HUS 的发病与肺炎球菌感染有关，且需透析治疗的患儿显著高于 D+ HUS。非典型HUS 病因复杂，感染、药物、妊娠、自身免疫性疾病、中毒等多种疾病，均可导致 HUS，部分患者并无明确病因，肾脏病理损害重，主要以血管病变为主，预后差。目前认为，补体 H 和 I等 因子缺陷是导致非典型HUS 的主要原因。
诊断及鉴别诊断
HUS 的诊断主要依靠典型临床表现。HUS的主要诊断依据是：1.严重溶血性贫血的依据。 2.血小板减少。 3.急性肾功能衰竭。 4.外周血涂片有异形红细胞及红细胞碎片。5.肾活检证实为肾脏血栓性微血管病(TMA)。而在腹泻后出现微血管病性溶血性贫血，急性肾功能不全和血小板减少，则典型的 D+HUS 诊断可确定。但在临床实践中，HUS 与血栓性血小板减少性紫癜(TTP) 的临床区别并不绝对，HUS 也可出现神经系统表现，而 TTP 患者也可有明显的肾功能异常。临床上鉴别不同类型的TMA，对判断预后和选择不同的治疗方法有重要意义。另外，检测血浆中 ADAMTS13 活性，有助于 HUS-TTP 的鉴别。ADAMTS13 活性下降主要见于 TTP 患者，而 HUS 患者 ADAMTS13 活性基本正常。因此，TMA 的诊断要根据典型临床表现和 ADAMTS13 活性的检测。HUS、TTP 与弥散性血管内凝血有相似之处，但缺乏弥散性血管内凝血的凝血指标异常。
治 疗
对于HUS目前尚无特效治疗，但加强护理积极防治感染，补充营养，及时有效处理急性肾功能衰竭，典型 D+ HUS的治疗则以支持疗法为主。支持治疗加强临床护理，积极防治感染，注意补充营养，对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水，应注意补液治疗，如有少尿，补液量应限于不显性失水量加尿量。由于HUS患者存在高分解状态，所以应重视加强营养支持，避免负氮平衡，宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS时高血压常见，应积极控制。高血压除高血容量因素外，还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外，对顽固性严重高血压可使用硝普钠、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠，除非癫痫或大脑梗死反复发作，一般不主张长期使用抗惊厥药物。急性肾功能衰竭的治疗少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS透析指征放宽，因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)或血液透析，还可清除炎症介质，如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天，血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾>6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗。非典型HUS的治疗(1)输新鲜冰冻血浆及输血：输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的补体因子，使病情改善，直至血小板数升高达正常，溶血现象停止。严重贫血者，输新鲜血有助于纠正贫血，改善症状。应避免输血小板，因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成，可使病情恶化。 
(2)血浆置换：上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法，以去除血浆中自身抗体、炎症介质、细胞因子等。其适应证是：成人非典型HUS患者，　　伴有明确神经系统症状、严重的血小板减少患者、有严重的器官损害患者　　每次置换血浆30-400ml/kg，开始时每天置换1次，3次或4次后改为隔天1次或每周2次。如配合输注新鲜冰冻血浆，1次/d，连用2～10次，病情缓解率可达87%。 
(3)糖皮质激素及免疫抑制剂：糖皮质激素能够稳定血小板和血管内皮细胞膜，从而减轻血管内皮损伤。糖皮质激素能抑制巨噬细胞活性，减少血小板和红细胞被巨噬细胞破坏，同时抑制 T 细胞功能，减少自身抗体的生成。因此，对于非典型HUS或HUS/TTP患者可考虑使用糖皮质激素与免疫抑制剂。
(4)治疗进展：一些新药的应用有望减少 HUS 的发生，Synsorb-PK与大肠埃希杆菌 STx 毒素受体相似，口服药物可在肠道内清除毒素，而静脉注射可阻止已入血的 STx 毒素损伤肾组织和微血管。观察发现，腹泻后 2d 内服药患者出现 HUS 的风险下降 7% ～ 17%。[3-5]
疾病预后
30年前HUS病死率高达50%以上，近年来已下降至5%～10%，病死率下降的因素早期发现轻症病例，早期诊断和正确有效的综合治疗，特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关。但目前HUS仍为急性肾功能衰竭中预后较差者，预后不良的因素有：家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例、高龄、有高血压、中枢神经系统受累、肾损害严重、贫血严重需多次输血、透析不及时且伴有感染者，组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者，都易发展为终末期肾衰。
疾病预防
本病为多病因引发的疾病，对遗传因素所致的HUS无有效预防措施，对大肠埃希杆菌 O157∶H7引发HUS者，要避免食用污染或未煮透的牛肉、加热不充分的汉堡面包、发霉香肠等，而大肠埃希杆菌 O157∶H7 疫苗的开发，将对预防典型 HUS 的发生起一定作用。