标题：丁型病毒性肝炎
疾病介绍
1971年意大利学者Pizzetto在肝炎病人血液中提取δ抗原并报告，各国学者对δ抗原及其相关肝炎进行了广泛深入的研究。1984年将δ因子及其抗原、抗体和相关肝炎分别命名为   肝炎病毒（Hepatitis D Virus，HDV），δ抗原（Hepatitis D Antigen，HDAg）、δ抗体（Anti-HD）和δ肝炎（Hepatitis D，HD），HDV基因组是一个单股RNA，形成一个具有完整结构的病毒颗粒，直径为35-37nm，其外壳为乙肝表面抗原HBsAg，内部由HDAg和HDV-RNA结成，而HDV-RNA与HBV-DNA无同源性，也不是宿主的RNA，而是HDV的基因组，目前已知HDV只有一个血清型，但HDV容易发生变异，变异所产生不同的毒株毒力各不相同，目前多数学者认为，HDV感染可明显抑制HBV-DNA合成。
HDV感染可明显抑制HBV-DNA的合成。血清学检测表明，HDAg出现与血清中HBV-DNA减少相一致，当HDAg表达增加时，HBV-DNA明显减少。在HDAg表达处于高峰时，HBV-DNA常已消失，但随着HDAg阴转和抗-HD的出现，HBV-DNA又恢复到原来水平。传染源急性的和慢性的丁型肝炎患者以及HDV携带者是本病的传染源。
丁型肝炎的潜伏期为4～20周。人感染HDV后，可表现为HBV/HDV联合感染或重叠感染。如既往未感染过HBV，且同时暴露HBV和HDV，则发生HBV/HDV联合感染；如既往已感染HBV，现为HBsAg无症状携带者或慢性乙型肝炎者，则发生HDV重叠感染。
在HBV/HDV联合感染时，由于HBV复制是一过性的，因此，HDV复制受到一定限制，病情呈良性自限性经过。其临床表现和生化特点类似单纯HBV急性感染，但有时可见双峰型ALT升高，分别表示HBV和HDV感染。此类急性丁型肝炎发展成慢性肝炎的危险性，并不比急性肝炎为大。
但有时HBV/HDV联合感染可表现为重症或暴发型肝炎，主要见于毒瘾者。此类病人肝内大量合成HDAg，与HBV呈相加作用，可导致肝细胞的严重损害。其临床经过较单纯HBV感染更为严重。
HDV重叠感染多发生于慢性HBV感染者，其临床表现主要取决于受感染者原是HBsAg无症状携带者，是HBV慢性肝病患者。如为HBsAg无症状携带者，则可表现为典型的急性HBsAg阳性肝炎，但抗-HBc IgM可能阴性，病情较单纯HBV感染严重，推测是由于HDV大量复制所致。据欧洲和美国报告，在HBsAg阳性的暴发型肝炎中，有相当比例是HDV重叠感染。此种急性丁型肝炎易发展成慢性。
如为HBV慢性肝病患者，则HDV重叠感染可与慢性肝炎发作重合。由于HBV持续感染，HDV在病人体内不断复制，使已受HBV损害的肝脏组织的病变更为加重，并加速向慢性活动性肝炎和肝硬化发展。传播途径1、经血或血制品传播
2、日常生活接触传播
3、围产期传播
4、输入性传播人群易感性人对HDV普遍易感。急性自限性丁型肝炎患者，血清中很快出现抗-HD IgM，但持续时间较短（约10～20天），且无抗-HD IgG产生。这可能与急性自限性HDV感染时，释放至血液的HDV量少，或与HDV在体内持续时间短，不足以产生有效的抗-HD IgG反应有关。
在慢性HDV感染时，血清中抗-HD IgM持续存在，并可产生高滴度抗-HD IgG，说明慢性HDV感染时，由肝组织持续或反复释放HDAg至血循环，从而刺激机体产生抗-HD IgG反应。[1]
发病机制及病理生理
（一）HDV对肝细胞的直接损伤
HDV有直接致肝细胞损害作用，病理表现为嗜酸性变和嗜到小体的形成，重者为亚大坏死，且在坏死区域HADg阳性细胞多，如果用直接抗病毒的干扰素进行治疗，病毒减少，炎症好转，对药物的反应速度好于乙型肝炎，间接证明了HDV和肝细胞病变的关系。
（二）T细胞介导的免疫损伤
病理研究也发现，肝细胞病变与HDV感染的细胞数之间关系，当肝细胞浆含有HDAg或HBcAg时，通常有较显著的淋巴细胞浸润，提示丁型肝炎与乙型肝炎一样，肝细胞损害可能与T细胞介导的免疫机制有关。
（三）病理改变
HDV感染时的肝脏组织学改变与其他嗜肝病毒感染引起的肝脏组织学改变相比，无明显特异性，如气球样变、嗜酸性变、脂肪变或汇管区炎症、碎屑状坏死、桥接坏死等等。[2]
临床类型
临床上丁型肝炎病毒感染已确认的有两种类型：HDV与HBV同时感染（co-infection）和在HBV慢性感染的基础上重叠感染HDV（superinfection）。另外，近两年有个别病例报道有丁型肝炎病毒的单独感染。
（一）HDV与HBV同时感染
常用于输血、血制品和静脉药物依赖者。其潜伏期为4～20周。临床表现与其他肝炎相似，有乏力、厌食、尿黄、黄疸、肝区痛及肝肿大。急性丁型肝炎的慢性化发生率与成人乙型肝炎慢性化发生率相似，为5%左右。
1、多数患者HDV复制并不显著，血清中常一过性的检出HBsAg和抗HD IgM，患者肝脏的病理改变轻微，临床表现呈急性肝炎经过，病程为自限性。
2、少数患者HDV复制可非常明显，患者血清和肝组织中均可检出HDAg，且持续时间较长，其肝脏组织有明显的炎症改变，临床表现往往较重，但多数呈急性经过，不发展成慢性。临床上很难与单独的HBV感染相区别，HDV和HBV同时感染，血清中先出现HBsAg，随后出现HDAg，有时可见转氨酶升高为双相性，两峰相间约2～4周，于前一峰期，可测得HDAg阳性；后一峰期，出现抗HD阳性，提示HBV-HDV相继引起肝损伤。
（二）慢性HBV感染者重叠感染HDV
比二者同时感染多见，约70%的重叠感染最后变为慢性携带者，抗HDV-IgM和IgG均升高。且HDV复制更明显，肝炎症状也较同时感染重，大部分表现为慢性感染急性发作或病情恶化发展为重症肝炎。
（三）丁型肝炎的临床表现特点
丁型肝炎的临床表现与乙型肝炎基本相同，其临床特点如下：
1、急性肝炎的表现：HBsAg无症状携带者，突然出现发热、乏力、恶心、呕吐及ALT升高等急性肝炎的症状。
2、慢性肝炎的表现：合并丁型肝炎病毒感染的患者，大多数表现为肝炎反复发作，肝功能反复异常，患者病情进展较快。病程持续约2～8年。
3、重症肝病的表现：HDAg阳性的患者病情多较严重，表现为慢性肝炎中、重型、肝功能失代偿及重型肝炎，极少有慢性肝炎轻型。
诊断鉴别
1、乙型肝炎病毒感染的患者，出现肝炎症状发作或病情活动、加重者，应考虑合并丁型肝炎病毒感染，进行相应的病原学检测。
2、急性乙型肝炎，呈双相性转氨酶升高。
3、有相应的肝炎临床和血液生化表现。
4、病原学检测HDV感染的诊断，必须在血清或肝组织内找到HDV感染的标志物。
血清学检测：急性丁型肝炎血液中HDAg持续时间较短，于起病后14～60天出现抗-HD，并在慢性感染中长期存在。抗HD-IgM在急性丁型肝炎中短暂存在，在慢性丁型肝炎中长期存在。
HDAg：急性丁型肝炎时，可出现HDAg血症，持续时间较短，在3～83天，平均21天。发病第二周为检测血清HDAg最好时机，检测阳性率可达100%，至第5～8周阳性率降至8.1%。
抗-HD：急性丁型肝炎于起病后14～60天血中出现抗-HD，感染3～8周内90%以上可测出抗HD-IgG抗体，一般滴度﹤1:100；慢性HDV感染时，抗-HD-IgG在血中长期保持，且多呈持续高滴度，滴度﹥1:10000；此时抗HD-IgM也持续存在。高滴度的抗-HD只意味着持续感染，并无保护作用。
抗-HD IgM：在急性丁型肝炎中短暂存在，其出现时间与HDAg相近，一般持续2～20周，滴度超过1:1000为阳性，大多在1:5000以下；抗-HD IgM在慢性感染中持续存在，滴度高达1:107，且常与高滴度的抗-HD同时存在。
HDV RNA：采用斑点杂交法，阳性率为63%。也可用RT-PCR方法检测HDV-RNA，此法是目前确定HDV病毒血症最敏感的方法。
肝组织免疫组组化学检查：肝内抗原检测一直被认为是诊断HDV感染的“金标准”。肝内HDAg可用免疫荧光染色法或直接免疫酶法检测。现已有人研制出抗-HD的单克隆抗体，可用于HDAg的检测。
HDAg：在肝内HDAg呈细粒状、小球状或弥散分布，大部分在细胞核内，胞浆内也可见。是诊断HDV感染的直接证据。[3]
疾病治疗
1、免疫调节治疗：在丁型肝炎的治疗中，丁型肝炎发现者Rizzetto等，曾使用免疫抑制剂如：泼尼松、硫唑嘌呤治疗。
2、抗病毒治疗：HBV-HDV重叠感染的抗病毒治疗
（1）干扰素-α抗病毒治疗：干扰素是目前较公认的对HBV和HDV的复制均有一定抑制作用的药物。在治疗HBV-HDV重叠感染时应给予较大剂量。丁型肝炎的抗病毒治疗仍首选干扰素，有文献报道，5MU或9MU干扰素-α-2a，每周3次，12个月，有效率36%，患者的病情改善，15%～25% HBsAg阴转。而低剂量（每次3MU，每周3次）则无效。在HDV/HBV合并感染时，应大剂量长疗程，目前推荐的干扰素用药方案是：干扰素-α9MU，每周3次，或3～5MU，每日1次，疗程一年到一年半。约50%的患者血清HDV-RNA阴转。但按此大剂量用药，随之出现的副作用也很明显。
（2）拉米夫定：主要是通过抑制乙型肝炎病毒的复制，达到对乙型肝炎和丁型肝炎混合感染的治疗作用。剂量为100mg，每日1次口服。
（3）磷甲酸盐：为病毒DNA聚合酶的抑制剂，通过对HBV DNA聚合酶的抑制作用，治疗乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒的混合感染。剂量为0.16mg/（kg·d），持续两周。[4]
疾病预防
1、广泛接种乙型肝炎疫苗
近年研究发现，抗-HD抗体对HDV的感染无保护性作用，目前尚无特异性预防丁型肝炎的疫苗。可按免疫乙肝的同样方法，通过预防乙型肝炎病毒的感染而间接的达到预防丁型肝炎病毒感染的目的。现已证实，对乙型肝炎病毒有免疫性者，也不再感染丁型肝炎病毒，故通过接种乙肝疫苗，不仅可以预防乙肝病毒感染，而且也可预防丁型肝炎病毒感染。
HDV病毒的传播方式和途径与乙型肝炎病毒相同，主要以血源性传播为主，接触患者的分泌物或生活密切接触也是其传播途径。故HDV的预防措施同乙型肝炎一样，也是综合预防措施。详见乙型肝炎病毒的预防。
2、对献血员进行HBsAg筛查，除外HBsAg(+)者，使丁型肝炎传播失去依靠。
3、防止HBV和HBV/HDV携带者之间的密切接触，切断HDV的传播途径。