标题：依立卢
基本信息
【药品名称】
通用名称：盐酸法舒地尔注射液
商品名称：依立卢
英文名称：Fasudil hydrochloride Injection
汉语拼音：Yansuan Fashudi'er Zhusheye
【性　　状】
本品为无色澄明液体，渗透压比(与生理盐水对比)约1，pH为5.7～6.3。
【适应 症】
改善及预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及随之引起的脑缺血症状。
【规　　格】
2mL：30mg
【用法用量】
通常，成人以盐酸法舒地尔计，1次将30mg(1支)用50～100mL的电解质溶液或葡萄糖溶液稀释，1日2～3次，每次约用30分钟静脉滴注。
本剂在蛛网膜下腔出血术后早期开始应用，一般用2周为宜或遵医嘱。
不良反应
依立卢在总病例5,569例中，660例(11.85%)出现不良反应。其主要内容有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALP、LDH升高等肝功能异常431例(7.74%)，颅内出血96例(1.72%)，低血压33例(0.59%)等(2001年6月复审期限结束时)。
1．重大不良反应
(1) 颅内出血(1.72%)　有时会出现颅内出血[参照｢重要且基本注意｣的｢警告｣项]。
(2) 消化道出血、肺出血、鼻出血、皮下出血(0.27%)　有时会出现消化道出血、肺出血､鼻出血、皮下出血等出血，故注意观察，若出现异常，应停药并适当处置。
(3) 休克(0.02%)　有引起休克的可能性，故注意观察，若出现症状，应停药并适当处置。
(4) 麻痹性肠梗阻(0.04%)　有时会出现麻痹性肠梗阻，故注意观察，若出现严重便秘、腹胀等症状，应停药并适当处置。
2．其他不良反应
发生率
分　类
5%以上
0.1～小于5%
小于0.1%
循环系统
低血压
颜面潮红
血液
贫血、白细胞减少、血小板减少
肝脏
肝功能异常[AST(GOT)、
ALT(GPT)、ALP、LDH升高等]
黄疸
泌尿系统
肾功能异常(BUN、肌酐升高等)、多尿
排尿困难
过敏症
皮疹等过敏症状
消化系统
腹胀、恶心、呕吐
其他
发热
头痛、意识水平降低、呼吸抑制

禁忌
1．出血患者：颅内出血[参照｢重要且基本注意｣的｢警告｣项]。
2．可能发生颅内出血的患者：术中对出血的动脉瘤未能进行充分止血处置的患者[参照｢重要且基本注意｣的｢警告｣项]。
3．低血压患者[使用本剂有时会出现低血压]。
【注意事项】
1．慎重用药
(1) 术前合并糖尿病的患者、术中在主干动脉有动脉硬化所见的患者[曾有引起颅内出血的病例(参照｢重要且基本注意｣的(2)项)]。
(2) 肾功能损害的患者[有可能延迟排泄，持续血药浓度，出现低血压，因此观察到低血压时应减量(例如，1次10mg)]。
(3) 肝功能损害的患者[有可能延迟代谢，使血药浓度升高而增强作用]。
(4) 严重意识障碍的患者[使用经验少，尚未确立有效性]。
(5) 70岁以上的老年患者[对预后功能的改善可能无效，尚未确立有效性]。
(6) 蛛网膜下腔出血合并重症脑血管障碍(烟雾病、巨大脑动脉瘤等)的患者[无使用经验，尚未确立有效性及安全性]。
2．重要且基本注意
(1) 警告：本剂临床试验时，曾出现颅内出血(666例中8例9件，其中包括脑内出血3件、硬膜外血肿2件、硬膜下血肿1件、脑室内出血1件、头皮下血肿1件、蛛网膜下腔出血1件)。另外，以安慰剂为对照进行的对比试验中，本剂的颅内出血发生率为1.5%(136例中2
例)，安慰剂的发生率为1.4%(140例中2例)。因此，本剂应在发生紧急情况时可采取充分措施的医疗设施使用。
(2) 警告：使用本剂时，应充分观察临床症状及计算机断层摄影，若发现颅内出血，应速停药并适当处置。
(3) 使用本剂有时会出现低血压，故应注意血压变动，并注意给药速度等慎重用药。
(4) 本剂以应用2周为目标，不得漫然用药。
3．用药须知
(1) 给药途径
1) 仅用于静脉滴注。
2) 家兔脑池内给药，有出现痉挛的报告，故不得向髓腔内给药。
(2) 其他
本剂为标点切割安瓿(洁净切割安瓿)，故用酒精棉等擦拭安瓿切割部位后，头部圆点置上手持，然后向相反方向(下方)折断。
4．其他注意
大鼠及猴静脉内给药实验，有引起肾损害的报告。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1．孕妇或可能妊娠的妇女，应权衡利弊慎重用药[大鼠连续24小时静脉内给12日的器官形成期给药试验，有畸形仔(腹部闭锁障碍)的报告。另外，家兔连续24小时静脉内给14日的器官形成期给药试验，有畸形仔(头部神经管障碍、腹部闭锁障碍)的报告]。
2．哺乳期妇女用药时，应停止哺乳[大鼠静脉内给药实验，有向乳汁中移行的报告]。
【儿童用药】
尚未确立儿童等用药的安全性(使用经验少)。
【老年用药】
通常老年患者生理功能下降，有可能使肾功能降低，故应注意减量(例如，1次10mg)等。另外，临床试验及市售后调查中，65岁以上老年患者的不良反应发生率为11.96%(1,798例中215例)。
临床试验
【药物相互作用】
无与本项相关的报告。
【药物过量】
无与本项相关的报告。
【临床试验】
依立卢在日本国内共计190个医疗设施，对包括双盲对比试验在内的总计666例实施临床试验
的概要如下。
1．    蛛网膜下腔出血术后的患者276例为对象，以安慰剂(生理盐水)为对照进行双盲对比试验。依立卢1次30mg(以盐酸法舒地尔计)，用30分钟静脉滴注，1日3次，共14日。其结果依立卢组的血管造影脑血管痉挛的发生、症状性脑血管痉挛的发生、计算机断层摄影的低密度区的发生及发病1个月后的预后功能，均显著优于安慰剂组。
不良反应发生率与安慰剂无差异。
2．给本剂90mg/日的病例中，评定为有效以上的病例为74%(373例中276例)。
药理毒理
药理作用：
本剂的下述作用，可能属抑制蛋白磷酸化酶的Rho激酶所致。Rho激酶抑制肌球蛋白磷酸酶,
并抑制磷酸化肌球蛋白轻链的脱磷酸化。Rho激酶参与血管收缩、炎症细胞活化、血管内皮细胞损伤等，与蛛网膜下腔出血引起脑血管痉挛及脑缺血障碍发生原因相关的体内各种反应。
1．脑血管痉挛的预防及缓解作用
预防及缓解狗迟发性脑血管痉挛模型的痉挛。
2．脑循环改善作用
(1) 改善狗迟发性脑血管痉挛模型的大脑皮质血流。
(2) 改善大鼠脑缺血模型的血液粘度。
(3) 改善低氧负荷引起人血管内皮细胞的内皮细胞损害(体外)。
3．中性粒细胞浸润的抑制作用
抑制狗迟发性脑血管痉挛模型的中性粒细胞向蛛网膜下腔浸润。
4．脑梗塞病灶发生的抑制作用
(1) 抑制沙鼠脑缺血模型的迟发性神经细胞变性。
(2) 抑制大鼠脑缺血模型的脑浮肿及脑梗塞病灶的发生，改善神经症状。
5．作用机理
(1) 抑制Rho激酶，抑制肌球蛋白磷酸酶的阻碍作用，并抑制肌球蛋白轻链磷酸化物的生成(体外)。
(2) 抑制人中性粒细胞及单核细胞游走(体外)。
(3) 抑制人中性粒细胞产生活性氧(体外)。
非临床毒理研究：
1．急性毒性试验：LD50(mg/kg)
给药途径
动物种类
静脉
皮下
口服
大　鼠
♂
59.9
123.2
335.0
♀
63.9
128.3
348.0
小　鼠
♂
67.6
124.5
273.9
♀
72.5
125.5
277.3
未见性别差异。另外，猴静脉内给药的致死量约为20～28mg/kg。
2．亚急性及慢性毒性试验
用大鼠和猴静脉内给药试验，探讨了亚急性及慢性毒性。两种动物均在给大剂量(大鼠>25mg/kg、猴>6.25mg/kg)时，见到自主运动减少、伏卧位、蹲位等症状。对大鼠和猴进行的临床及病理学检查，发现药物毒性作用的靶位脏器为肾脏。两者均未见性别差异。所出现的临床症状及病理学变化均于停药后恢复。
3．生殖及发育毒性试验
用大鼠和家兔进行妊娠前及妊娠初期给药试验，发现大剂量给药会引起排卵数轻度减少。胎仔器官形成期给药试验以及围产期和哺乳期给药试验，见到轻度抑制子代体重增加等，但未见致畸性。另外，对其他生殖能力及子代进行观察也未见影响。
4．抗原性试验
家兔被动红细胞凝集(PHA)反应出现弱阳性。豚鼠被动皮肤过敏(PCA)反应未检出特异
性抗体，用小鼠进行的试验也呈阴性，因此认为抗原性极弱。
5．致突变性试验
染色体畸变试验发现高浓度会引起细胞核内双倍体增加，为此进行了各种补充试验，但未发现染色体不分离及疑在体内诱发细胞核内双倍体在内的四倍体现象。而且一般毒性试验以及生殖和发育毒性试验，也未见增殖性细胞由来的组织和器官异常，因此认为无致突变性。
6．局部刺激性试验
家兔耳廓静脉3分钟贮留法，未见刺激性。
药代动力学
1．    健康成人单次用30分钟静脉内持续给盐酸法舒地尔0.4mg/kg时，血浆中原型药物浓度在
给药结束时达最高值，其后迅速衰减。消除半衰期为约16分钟。另外，盐酸法舒地尔的主要代谢产物为异喹啉骨架1位的羟化体及其抱合体。给药后24小时以内的原型及代谢物合计尿中累积排泄率为给药量的67%。
2．蛛网膜下腔出血术后患者，反复静脉滴注盐酸法舒地尔30mg，1日3次，共14日的血浆中浓度变化，与健康成人类似。
大鼠及猴静脉内给C标记的盐酸法舒地尔时，血液中放射能浓度自给药结束后迅速减少，消除半衰期为大鼠约1小时、猴1.4小时。放射能在给药后迅速移行于各组织。尤其高浓度分布于肾脏及肝脏，其消除速度比血浆中浓度缓慢。另也移行于脑内。猴还分布于葡萄膜及皮肤，其消除缓慢。大鼠及猴均迅速排泄，大鼠以同程度排泄于尿及胆汁中，猴主要向尿中排泄。也向乳汁及胎仔移行，但迅速消除。主要代谢产物有异喹啉骨架1位的羟化体及其抱合体，主要代谢组织为肝脏。大鼠1日1次反复静脉内给药，估计在给药21次时血浆中浓度接近稳态。反复给药不影响粪尿中排泄。反复给药时的组织内浓度随给药次数的增加而升高，但估计给药21次时接近稳态。另外，反复给药后从组织中的消除速度比血浆中浓度缓慢，与单次给药相比可见延迟倾向。
储藏与包装
【贮　　藏】
室温保存(不超过30℃)。
【包　　装】
玻璃安瓿，2mL×10支。
【有 效 期】
36个月(标记于外盒)。