标题：肺未分化癌
疾病分类
（1）未分化小细胞癌    未分化小细胞癌目前常称为小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer），是一种由胞浆稀少的小细胞组成的恶性上皮肿瘤，其细胞边界不清，核染色质呈细颗粒状，无核仁或核仁不显著，细胞呈圆形、椭圆形或梭形，核切迹明显，坏死广泛，核分裂数高。未分化小细胞癌约占肺癌总数的20%,。多发生于段支气管近端的大支气管，属中心型肺癌，并多形成巨块。癌组织较脆，在支气管活检或刷片检查中均易查到癌细胞。小细胞肺癌分化程度低，倾向于向粘膜下层生长，常迅速穿破支气管壁向周围组织浸润；并易与肺门、纵隔淋巴结融合成团块。有时原发病灶不明显，而以肺门或纵隔淋巴结肿块为首发表现。癌细胞生长快，侵袭力强，发展迅速，早期经淋巴道和血道转移，并常转移到脑、肝、骨骼和肾上腺等脏器。小细胞肺癌对化疗反应很好，对放疗也很敏感，但预后极差。
（2）未分化大细胞癌    未分化大细胞癌目前常称为大细胞肺癌（Large Cell Carcinoma），是一种未分化的非小细胞肺癌，因其细胞体积大且形态多样，故称未分化大细胞癌。大细胞肺癌缺乏小细胞肺癌的细胞学及组织学病理结构特征，缺乏腺状或鳞状分化。又可分为大细胞神经内分泌癌、复合性大细胞神经内分泌癌、基底样癌、淋巴上皮癌样癌、透明细胞癌、大细胞癌伴横纹肌样表型六个亚型。大细胞未分化癌约占肺癌总数的9%。除基底样癌以外，多为外周型肺癌。手术切除率较小细胞肺癌高，一般5年生存率高于小细胞癌，低于分化较好的腺癌或鳞癌。
发病原因
引起肺癌的原因迄今未完全明确，一般我们认为肺癌发病与下列因素有关：（1）吸烟；（2）被动吸烟；（3）室内污染（氡气）；（4）职业因素；（5）大气污染；（6）饮食与营养；（7）其他因素：如遗传因素、病毒感染，某些慢性肺部疾病等。
其中吸烟可致支气管粘膜上皮细胞增生诱发鳞癌或小细胞肺癌，长期接触铀镭等放射性物质可诱发小细胞肺癌。肺大细胞癌的特异性病因尚不清楚。
发病机制
小细胞肺癌的组织来源尚不明确，可能来源于多能支气管前体细胞。在神经内分泌肿瘤中，小细胞肺癌与大细胞神经内分泌癌在形态和遗传学方面更为相似。
临床表现
多发群体小细胞肺癌男性、吸烟人群多见，发病年龄在40～50岁。
大细胞肺癌（除淋巴上皮癌样癌以外）男性、吸烟人群多见，发病年龄在60岁左右。淋巴上皮癌样癌是一种罕见肿瘤，但在中国可占肺癌总数1%，女性多见，发病平均年龄57岁，仅40%为吸烟者。疾病症状小细胞肺癌的临床症状与肿瘤位于肺门区及压迫相邻组织器官有关。与局部扩散的鳞状细胞癌相比，喘鸣和咯血相对少见而声嘶和呛咳更为常见，10%患者由于肿瘤压迫上腔静脉而表现为上腔静脉综合征。临床症状与转移性病变密切相关，例如体重减轻，由于肝、肾上腺或胰腺转移引起的腹痛，由于骨转移引起的骨痛等。5~10%的患者在作出原发性诊断时就已发生脑转移，并引起中枢神经系统症状，但大多数病例更倾向于在疾病进展过程中发生。尸检证实小细胞肺癌脑转移常为多发。副肿瘤综合症也常与小细胞肺癌相关，约10%分泌异常ACTH，有可能伴有糖尿病，但Cushing 综合征少见，15%因分泌抗利尿激素（ADH）导致水肿， 副肿瘤综合症亦可引起神经学症状，可累及神经系统的任何部位，如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等。
与其他类型非小细胞肺癌相比，大细胞肺癌临床症状并无特殊之处。常见的症状有：咳嗽（约半数以上肺癌患者在就诊时会伴有咳嗽，尤其是典型的刺激性干咳），痰中带血和咯血（以痰中带血为首发症状的肺癌患者大约占25%～35%），胸痛，发热（以发热为首发症状的肺癌患者大约占20%左右），气促（大约6.6%的肺癌患者以气促为首发症状）。大细胞肺癌异位激素分泌较为少见。
疾病危害
小细胞肺癌是肺癌中最凶恶的，常在疾病诊断时即已发生远处器官转移，其对放化疗均比较敏感，经放化疗后肿瘤体积明显缩小，但常在短期内复发。
大细胞肺癌预后较同样分期的鳞癌或腺癌差，放化疗敏感性亦较鳞癌和腺癌差。
疾病诊断
辅助检查小细胞肺癌表现为肺门或周围肿块常伴有纵隔淋巴结肿大和肺叶萎陷。放射学检查常不能检测出原发性肿瘤。与胸部X线相比，CT扫描可在观察纵隔淋巴结侵犯和上腔静脉破坏方面提供更详细的信息。周围型小细胞肺癌的影像学表现无法与其它肿瘤相区分。鉴于小细胞肺癌的常见部位，纤维支气管镜活检常可明确其病理诊断。
很难通过影像学检查将大细胞肺癌与其他类型非小细胞肺癌鉴别开来。相比无明显差别。除基底样癌以外，多为外周型病变，需行CT引导下经胸壁细针穿刺活检方能病理诊断。
由于肺癌易转移至肺外器官，故头颅MRI、腹部B超、颈部B超、骨扫描也是常用到的检查方法。近年来，PET/CT越来越广泛的应用于临床工作当中，其优点是可以了解全身各个器官是否受到肿瘤侵袭，了解肿瘤代谢情况，大大提高肺癌临床分期的准确性。大体病理肿瘤常呈白褐色，质地较软，易碎，常位于肺门周围，肿瘤广泛坏死，常伴淋巴结侵犯。肿瘤常在粘膜下沿支气管环状扩散。仅5%的小细胞肺癌表现为类圆形周围型病变。 
典型的大细胞肺癌为体积较大的外周型肿物，亦可侵犯亚段或较大的支气管。肿物常侵犯脏层胸膜、胸壁或毗邻组织结构。肿瘤切面多为粉红或棕褐色，常伴坏死，偶有出血，空洞形成较少见。大细胞神经内分泌癌多为外周型，而基底样癌多侵犯支气管壁生长。细胞学小细胞肺癌涂片表现为疏松的和不规则的或合胞体样的细胞簇，也可表现为单个肿瘤细胞呈线状排列。在粘附性细胞聚集物中可观察到明显的核切迹。核分裂象易见。每一个肿瘤细胞的核/浆比较高，外形呈椭圆形至不规则形。由于恶性细胞核的脆性，在所有类型的切片上常可见到条纹状染色质，特别是在抽吸活检和刷取标本中。另外，切片背景中常存在凋亡小体和颗粒性坏死碎屑。 　
大多数大细胞肺癌没有标志性的细胞学特征。大部分细胞涂片具有合胞体，少部分涂片细胞为分散状。肿瘤细胞边界不清，合胞体分布杂乱。细胞核形态各异，染色质分布亦不均匀，核仁通常十分显著。细胞质为嗜碱性，核浆比较高的细胞少见。大细胞神经内分泌癌具有神经内分泌特征，与小细胞肺癌不同的是其核仁显著，细胞核直径是小淋巴细胞的3倍。基底样癌细胞涂片既有单个肿瘤细胞，又有合胞体聚集。发育良好的细胞核呈栅栏状排列，可看作是一些合胞体的边缘。淋巴上皮癌样癌具有凝聚性的平坦合胞体。肿瘤细胞呈纺锤形，具有大的孤立性细胞核，核仁巨大，常混有大量的小淋巴细胞。 [1]组织病理学小细胞肺癌具有与其它神经内分泌肿瘤相同的结构，如巢状、小梁状、周围栅栏状和玫瑰花状。层状生长也是一种常见方式。肿瘤细胞常小于静止期小淋巴细胞的3倍，具有圆形、椭圆形或梭形细胞核，胞浆稀少，核染色质呈细颗粒状，核仁缺乏或不显著，细胞边界不清，核切迹常见，核分裂速度快，每平方厘米超过30个核分裂象。在较大的标本中肿瘤细胞更大，可见散在的多形巨细胞，染色质疏松，核仁明显，坏死广泛，细胞凋亡活跃，可见挤压现象及血管周围碱性DNA壳形成。 
大细胞未分化癌是一种排除鳞癌、腺癌以及小细胞肺癌的分化差的肿瘤，. 常由片状或巢状大多边形细胞组成，具有囊状细胞核，核仁显著，细胞质中量。在超微结构中常有极少的鳞状或腺状分化.免疫组化当光镜下诊断为小细胞肺癌时，电镜观察表明至少在三分之二的病例中存在直径约100nm的神经内分泌颗粒。大多数病例免疫组化提示CD56、 嗜铬粒蛋白和突触素阳性。少于10%的小细胞肺癌所有神经内分泌标记物均为阴性。90%以上TTF-1阳性。
鉴别诊断
小细胞肺癌需同中央型鳞癌鉴别，两者同为肺门旁肿物，病变沿支气管壁蔓延生长，常有淋巴结侵犯。病理诊断方面，小细胞肺癌需同其它神经内分泌肿瘤、“小圆蓝细胞肿瘤”和原发性或转移性非小细胞癌相鉴别。细胞角蛋白、白细胞共同抗原、神经内分泌标记物和TTF-1是常用的鉴别诊断工具。典型类癌和不典型类癌的坏死程度、核分裂象和凋亡活性与小细胞肺癌显著不同。 小圆蓝细胞肿瘤核分裂象较小细胞肺癌低，小圆蓝细胞肿瘤CD99阳性，细胞角蛋白或TTF-1呈阴性。Merkel细胞癌CK20阳性、CK7或TTF-1阴性，通过该特征可与小细胞肺癌鉴别。小细胞肺癌和非小细胞肺癌很难从形态上区分。质量良好的HE染色切片和固定良好的组织十分重要。鉴别时需综合细胞大小、核浆比、核染色质、核仁和核切迹等因素。高质量的细胞学标本可以更好的表现出肿瘤细胞的形态特征。
大细胞肺癌的鉴别诊断包括分化差的鳞癌和实体型腺癌，鉴别点在于分化差的鳞癌具有角质灶和/或细胞间桥，实体型腺癌至少2个高倍视野中含有不少于5个粘液滴。
急救措施
由未分化癌引发的急症可分为三类：第一类是阻塞性肿瘤急症，是因为肿瘤的团块部分或全部压迫到人体的某个器官所造成的。第二类是代谢性肿瘤急症，是因为肿瘤分泌某种激素类似物，造成人体代谢失衡所造成。第三类则是与治疗相关的肿瘤急症。常见的肺癌急症处理原则如下：
（1）恶性心包积液或填塞

疾病治疗
药物治疗局部晚期或已发生转移的小细胞肺癌患者应行化疗。目前常用的化疗方案是以铂类为基础的两药联合方案，如依托泊苷+顺/卡铂。对于术前新辅助化疗后采取手术治疗的患者，需术后继续行辅助化疗。
对于不可切除的局部晚期大细胞肺癌，目前的治疗方案为含铂方案的化疗加放射治疗联合，但大细胞肺癌放化疗敏感性均差于其它类型非小细胞肺癌。Ⅳ期大细胞肺癌应以化疗为主要手段，如存在EGFR基因突变，可行靶向治疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。手术治疗临床分期T1-2N0的小细胞肺癌患者可采取手术治疗。手术可以证实小细胞肺癌诊断，术后联合放化疗可以减少局部复发率。对于已经存在纵隔淋巴结转移的小细胞肺癌患者，单纯手术并不能提高生存率，所以，在开胸手术前行纵隔镜检查，以排除纵隔淋巴结转移是十分必要的。对于混合型小细胞癌，对待手术治疗应采取更积极的态度，因为非小细胞肺癌成分对化疗的敏感性明显低于小细胞肺癌。对于化疗后缓解，但局部仍有对化疗不敏感病灶的患者，可考虑手术治疗，因为对化疗不敏感的病灶有可能是未知的混合成分。对于部分病例，可采用术前新辅助放化疗后再行手术的治疗方案。
大细胞肺癌的治疗原则与其它非小细胞肺癌无差异。 Ⅰ期大细胞肺癌首选手术治疗。手术方式为肺叶或全肺切除加肺门及纵隔淋巴结清扫术。如心肺功能差，可行局限性肺切除术。完全性切除的ⅠA期肺癌，术后不行辅助放疗或化疗，对于ⅠB期肺癌，辅助化疗仍有争议。Ⅱ期大细胞肺癌首选手术治疗。完全性切除Ⅱ期患者，建议行术后辅助化疗。 IIIA期大细胞肺癌中T3N1M0治疗原则同II期。对于可切除的N2局部晚期大细胞肺癌，目前的治疗为新辅助化疗加手术治疗或手术治疗加辅助化疗。介入治疗通过动脉介入手段给予化疗是针对中心型肺癌的一种治疗手段，尤其对于那些有独立供血动脉的病灶更有优势。对于某些肺癌急症，如上腔静脉梗阻综合征，介入治疗能一定程度上恢复上腔静脉回流通畅，减轻症状，赢得进一步放化疗的治疗时间。其他治疗放疗也是小细胞肺癌常用的治疗手段，放疗与化疗联合往往能提高局部控制率。由于小细胞肺癌常发生脑转移，对于化疗完全缓解的患者，建议进行预防性全脑照射，即使手术完全切除的早期小细胞肺癌患者，也推荐预防性全脑照射。
如大细胞肺癌术后病理报告有肿瘤残留者，应给予局部根治剂量放疗；对于 T4N0-1 大细胞肺癌患者，亦可采用新辅助治疗（化疗、放疗或放化疗）加手术治疗。不可切除者的治疗为含铂方案的化疗加放疗。[3]
疾病预后
以下因素常与小细胞肺癌预后不良相关：临床分期为广泛期、患者PS评分差、血清LDH或碱性磷酸酶升高、血浆白蛋白和血钠低。少数早期外周型小细胞肺癌可成功切除。
因为多项研究对肺大细胞癌诊断标准不一，故生存率差异较大，总体来说，肺大细胞癌预后较差，局限期病变手术切除后5年生存率为62.5%，可切除病变5年生存率为35%，低于I-II期的鳞癌及腺癌。Ras和P53突变可能是I期肿瘤的预后不良因子。
疾病预防
1. 吸烟者尽早戒烟；不吸烟者不尝试吸烟，还要劝告周围烟民努力戒烟，保护自己免受“二手烟”的危害。
2.治理大气污染，减少碳排放； “雾霾”天气时应避免户外活动，出行最好也戴上口罩、纱巾，以防止吸入过多的污染物。
3.烹饪时使用高质量的食用油，不要使油温过高，尽可能不超过200℃（以油锅冒烟为极限）；厨房常通风，下厨时开足排油烟装置通风，烹饪结束后继续排油烟最少10分钟。
4.冬季不在室内燃煤取暖。
5.装修房屋后，最好请专业机构对室内污染进行检测，并加强通风，降低室内氡浓度； 
6.在工业生产中，工艺改造，加强个人防护，杜绝有害物质泄露，减少接触致癌因素的机会。
7.多吃新鲜蔬菜水果；
8.自我减压，保持心情愉快。
并发症
有时肺癌会发生一系列严重并发症，甚至可迅速威胁病人的生命，必须紧急处理。这些急症包括：（1）肺癌病灶内血管溃破导致的突发大咯血；（2）阻塞性肺炎等严重感染导致的持续高热，甚至发生感染性休克；（3）肺癌转移至脑引起的颅内高压综合征，重症可危及生命；（4）肺癌转移至心包引起大量心包积液所致的心悸、气短、血压降低甚至休克；（5）肺癌或其转移灶压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征，导致头颈水肿、胀痛，甚至呼吸困难、神志不清等；（6）由于痰阻或咯血凝块阻塞气管、支气管导致窒息；（7）肺癌细胞分泌激素引起低血糖、低血钙、高血钙、低血钾、高血钾、低血钠、低血磷等代谢紊乱所致的频繁呕吐、晕厥、精神错乱、心律失常等；（8）肺癌转移至脊椎引起脊髓受压导致的肢体感觉和运动障碍，甚至截瘫、大小便失禁等；（9）大量胸腔积液可导致呼吸、循环障碍，甚至威胁生命。[4]
专家观点
（1）肺未分化癌总体而言，恶性程度高，预后较差，其中小细胞肺癌对放化疗敏感，但缓解后易复发；大细胞肺癌对放化疗敏感性均较低，疗效较同分期其它类型非小细胞肺癌更差。
（2）早期无淋巴结转移及远处转移的小细胞肺癌可考虑手术治疗；伴有淋巴结转移及病变广泛的小细胞肺癌应强调以放化疗为主，对于经选择的病例，在诱导化疗或放化疗后，可考虑手术治疗，但术后仍需重视辅助化疗的作用。
（3）大细胞肺癌治疗原则与其它类型非小细胞肺癌相同，但大细胞肺癌放化疗疗效均较差。