标题：阿德福韦酯
简介
随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA 复制[70]，应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率 (<1000 拷贝/ml) 分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29% 和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1% [71]；治疗HBeAg 阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg 剂量对肾功能影响较小[77]，每日10 mg ，治疗48~96 周，约有2%~3% 患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg /dl （44.2 μmol/L)。因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获中国SFDA 批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
说明书
【药品名称】
通用名称：阿德福韦酯片（胶囊）
商品名称：
胶囊：爱路韦、欣复诺、阿迪仙、名正
片剂：利福之、亿来芬、丁贺、优贺丁、阿甘定、久乐、代丁、贺维力
英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets
汉语拼音：Adefuweizhi Pian
【成分】
该品主要成分为阿德福韦酯。
化学名称：9-[2-[二（特戊酰氧基）甲基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤
化学结构式：
分子式：C20H32N5O8P
分子量501.48
【性状】
该品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末
【适应症】
该品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【规格】10mg。
【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。
成人（18-65岁）
该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月一次。
【不良反应】
国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。
国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。
【禁忌】
阿德福韦酯禁止用于已经证实对该品任何组分过敏的患者。
【注意事项】
病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应当严密监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。对于肾功能占唉或者潜在肾功能宅风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯治疗，会对慢性乙肝病人携带未知或为治疗的HⅣ产生uzoyong，也许会出现HⅣ耐药。单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。【孕妇及哺乳期妇女用药】
未对孕妇和阿德福韦酯对NBV母婴传播的影响进行研究，因此，应该对因而进行预防免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁、哺乳期妇女使用该品应避免受乳。
【儿童用药】
阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。该品不宜用于儿童和青少年。
【老年用药】
阿德福韦酯在65岁以上缓和中的疗效和安全性尚未明确。
【药物相互作用】
阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍）阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2CI9、CYP2D6及CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯和100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
【药物过量】
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起引起胃肠道副反应，如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有重度的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清楚阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。尚未进行腹膜透析清楚阿德福韦的研究。
【药理毒理】
药理作用
作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸金正，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值非别为1.13μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2~2.5μM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96~144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍，产生这种变异的2/3敏患者发生反跳。与阿德福韦耐药向光的变异发生率0~48周为0%（0/629），49~96周为2%（6/293），97~144周为1.8%（3/163），3年的累积发生率为3.9%。
交叉耐药性在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V,rtV173L）的充足HBV变异株，在体外对阿德福韦铭感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与因性肝炎免疫球蛋白买药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药想的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低2~3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低3倍。
独立研究：慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮积雪请肌酐升高为特诊的肾小管神兵，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性分那英。在动物试验中观察到的肾毒性发生暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3~10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤实验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能有道染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显目的毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身型水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量昂等人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量是暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
【药代动力学】
文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单机口服阿德福韦酯的生物利用度誉为59%，服用0.58-4.00H（中值=1.75h）时，阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为18.4±6.26ng/mL。AUC0-oo为220±70.0ng.h/mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65H。阿德福韦在浓度范围为0.1-25μg/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速第红钻花为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg达稳态，24h从尿中回收阿德福韦45%。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min）
需进行血液透析
≥50
20-49
10-19
<10
正常剂量即10mg/24h
10mg/48h
10mg/72h
10mg/7天
10mg/7天
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【贮藏】遮光、阴凉处（不超过20℃），密封保存。
【包装】高密度聚乙烯瓶装
⑴14粒/瓶，1瓶/盒；⑵30/瓶，1瓶/盒。
【有效期】暂定24个月
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准，YBH10462006。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅵ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.4g，加1000ml水溶解后，用磷酸调pH至3.0）（40：60）为流动相；检测波长为261nm。理论板数按阿德福韦酯不低于3000。　 
测定法 取该品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿德福韦酯10mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声振摇20分钟，使阿德福韦酯溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取置五氧化二磷干燥器中经60℃减压干燥至恒重的阿德福韦酯对照品适量，加流动相溶解制成每ml中约含20μg的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
最新研究
阿德福韦酯（Hepsera&reg；，贺维力&reg；）是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA　批准在美国上市，中国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HⅣ/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。
关于临床疗效， HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者， Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P=0.049和P=0.011）。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl（44 mmol/L），P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转（<400拷贝/ml），75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10 mg/日或30 mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10 mg治疗48、96、144周后，HBV DNA低于可检出水平（<3log10 拷贝/ml）的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。
国内阿德福韦酯Ⅲ期临床试验共入组480例HBeAg阳性患者，年龄18～65岁，ALT在筛选前6个月内曾经≥2×ULN， 筛选时>1×ULN，HBV DNA≥106拷贝/ml。治疗12周时，发现阿德福韦酯组血清HBV DNA水平降低的中位数为3.4log10拷贝/ml，安慰剂组为0.1log10拷贝/ml (p<0.001），阿德福韦酯组ALT复常率为42.4%，安慰剂组为13.9%(p<0.001）。继续治疗52周时，HBV DNA降低的中位数为4.5log10拷贝/ml，ALT复常率增加到78.6%，HBeAg消失率为13%，HBeAg血清转换比率为8%。上述结果与国际Ⅲ期临床研究结果相似，提示阿德福韦酯起效时间较快。
关于HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者，. Hadziyannis等给予185例HBeAg 阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10 mg/日或安慰剂治疗48周。结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01）；治疗组51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平（P<0.001）；治疗组患者HBV DNA水平降幅也显著大于安慰剂组（P<0.001）；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01）。该研究同样显示阿德福韦酯10 mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提高HBV DNA阴转率（PCR检测不出的水平），ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBV DNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。目前该研究仍在继续中。
拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者， Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10 mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10 mg/日组。在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001）；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBV DNA复制；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。
.... David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBV DNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30% HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。
对于终末期慢性乙肝肝移植患者， 拉米夫定在预防终末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前对拉米夫定已耐药的HBV感染患者，肝移植后可再感染并导致疾病的迅速进展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后对拉米夫定易产生耐药从而导致乙肝迅速复发，预后差。Schiff等应用阿德福韦酯治疗324例拉米夫定耐药终末期慢性乙肝的研究结果显示，肝移植前后拉米夫定耐药变异者，阿德福韦酯能显著改善临床和生化学指标，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以进行肝移植或部分患者避免进行肝移植，或延缓移植时间；使患者1年生存率在移植前达84%、移植后达93%。
关于 疗效持久性， 核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。结果显示，停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周（p=0.0216），提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者（4%）出现ALT反跳（≥10×ULN），但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。
关于耐 药， 初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN（门冬酰胺）236T（苏氨酸）替代耐药变异。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。
关于 安全性与耐受性， 临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10 mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。
从贺维力在中国领到第一张阿德福韦酯类产品的生产批文开始，阿德福韦酯类产品就如雨后春笋般涌现，短短的三年时间，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐、优贺丁等产品在国内先后上市，而丁贺、亿来芬等多个后来产品也都卯足了劲，欲在乙肝药物市场中抢占一席之地。面对如此众多的阿德福韦酯，乙肝患者或许都有这样的疑问：我该如何选择呢？
厂家介绍
【阿德福韦酯片】广东星湖科技股份有限公司
【久乐】浙江安科福韦药业有限公司
【优贺丁】上海益生源药业有限公司 
【阿甘定】福建广生堂药业 
【阿迪仙】珠海联邦制药有限公司 
【名正】国内首家自主知识产权，20年专利保护药品 
【贺维力】葛兰素史克公司 
【丁贺】山东鲁抗辰欣药业有限公司 
【代丁】天津药物研究院药业有限责任公司
特点
阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转移酶正常。
阿德福韦酯发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。
阿德福韦酯与拉米规定不交叉耐药，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦酯有轻微的肾毒性，要先查肾功能才能用药，用完1年还要复查。已有肾病的不能用。老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，用药中要多做检查。
阿德福韦酯与其他几种药物相比抗病毒作用比较弱，对乙型肝炎病毒抑制作用比较差，需要治疗的时间也长。
治疗乙肝的效果
阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物，阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点，使其更适合用于长期的抗病毒治疗。
而且，阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用，因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。
总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择，具有广阔的应用前景。
阿德福韦酯与恩替卡韦疗效比较
已有大量研究数据表明核苷（酸）类似物抗HBV的效果良好，并被推荐使用。但随着临床运用病例数的增多，如何使处置患者尽可能避免或减少因长期运用所致的耐药性已成为临床医师需要积极面对的问题。因此，我们对阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）的疗效进行头对头的小样本临床研究，以期为核苷（酸）类似物初治慢性乙型肝炎（CHB）患者制定更合理的治疗策略提供更充分的依据。
Marcellin等用ADV单药治疗HBeAg阳性CHB1年，结果显示：HBV DNA较基线下降3.52log10拷贝/ml，28%的患者HBV DNA阴转（HBV DNA<400拷贝/ml），58%ALT复常，与本研究结果相似。本研究中，ETV组HBV DNA 的阴转率和ALT复常率略高于Chang等的研究结果（76.7%和67.0%，86.7%和68.0%），而HBV DNA降幅略低，这可能与本组患者基线HBV DNA水平较低（6.77±1.66）log10拷贝/ml与（9.62±2.01）log10拷贝/ml有关。本研究结果表明，在病毒抑制和生物化学改善方面ETV明显于ADV，也提示在预防CHB患者不良转归方面ETV占有优势，但仍需增加病例数并进行更长期的疗效观察。
另外，本研究中ETV组HBeAg转阴率（19.0%）与Chang等研究结果（22.0%）相似，但ADV组HBeAg转阴率达50.0%，显著高于ETV组，这可能与本组资料ADV组患者基线ALT水平较ETV组高有关；也高于Marcellin等（21.0%）和谢冬英等（23.5%）的研究结果，其HBV DNA基线水平较低和本研究病例数较少可能是产生这种结果的部分原因。通过在HBV DNA复制情况下，ALT水平高表明机体正处于对病毒的免疫应答状态，HBV特异性免疫应答似乎是实现HBV感染持续控制的关键因素。ETV虽然能迅速抑制病毒并降低ALT水平，但其对机体免疫状态的影响是否会影响到部分CHB患者的HBeAg阴转或血清学转换尚需进一步探讨。
阿德福韦酯研究最新进展
有关阿德福韦酯10 mg/d治疗HBeAg阳性亚洲慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究尚未见报告。
接受阿德福韦酯治疗2年的患者血清HBV DNA持续受到抑制，ALT恢复正常，同时HBeAg消失，HBeAg血清转换持续增加。AAP组患者在中断阿德福韦酯治疗改用安慰剂治疗的12周后，重新开始阿德福韦酯治疗，疾病重新获得控制。和先前的报告结果一致，与阿德福韦酯耐药相关的N236T或A181V突变少见，仅现于1.3%的患者（6/474）。治疗2年后，3例患者血清肌酐较基线升高>0.5 mg/dl，但这些患者的最高检测值均未超过正常参考值范围，而且未发现有安全性问题。
总体看来，无论是否中断治疗，接受阿德福韦酯治疗2年的患者均获得了持续的病毒学、生化学及血清学应答。对阿德福韦酯耐药的患者少见，研究期间未发现安全性问题。
阿德福韦酯治疗慢性乙肝进展
目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）。乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用，效果明确，但其停药后的持续应答存在问题，且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。拉米夫定在临床上的成功应用，更让我们看到了核苷（酸）类似物的前景。但拉米夫定所带来的HBVDNA耐药变异问题也日益突出。而阿德福韦酯（ADV，贺维力）的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段，并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。
一、阿德福韦酯的药理学
阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷（酸）类制剂，可抑制HBVDNA复制。研究显示，在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株，对ADV敏感。在含这类基因的患者体内，ADV也显示了抗HBVDNA作用。ADV口服10mg后的生物利用度为59%，达血药峰浓度（Cmax）的中位时间为1.75小时，安全性较好。体外研究显示，ADV不抑制人类CYP450同工酶，因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似，因此此类患者无需调整剂量。ADV是通过肾脏以原型排泄的，在肾功能异常患者中药代动力学参数不一，需调整剂量（表1）。12~18岁患者ADV的药代动力学与成人的相似，12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。
二、阿德福韦酯治疗
慢性乙肝（48周）的疗效
通过对ADVⅡ、Ⅲ期临床研究的分析，尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析，现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。
ADVⅡ期临床研究对剂量问题进行了探讨（研究404、412、413）。研究结果显示，ADV可有效地抑制HBVDNA复制，其最高耐受剂量可达125mg/日，而ADV10mg/日和30mg/日被认为是可以接受的有效剂量。根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料，研究437选择ADV10mg/日和30mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量；研究438则选择10mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。而Ⅱ期临床研究表明，ADV30mg/日与10mg/日相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升高，因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10mg/日。
在ADV单药治疗慢性乙肝的临床研究中，无论是在HBeAg阳性组（研究437），还是在HBeAg阴性组（研究438），48周的报告均显示，ADV治疗慢性乙肝有效。以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。
1.病毒学应答和生化学应答
ADV组治疗48周时与安慰剂组相比，HBVDNA下降较为明显，HBVDNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10拷贝/ml，而HBeAg阴性组达到3.91log10拷贝/ml；安慰剂组仅为0.55log10拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml，两组相比有显著差异（P均小于0.001）。此外，在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%，血清转换率达12%，均高于安慰剂组。随着ADV用药时间的延长，HBVDNA持续下降，在HBeAg阳性组，HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。在HBVDNA下降的同时，48周时ADV组ALT的复常率较安慰剂组明显升高，两者相比有显著差异（P<0.001）。
研究437显示，在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降，ADV组下降的中位数为0.80log10拷贝/ml，而安慰剂组无明显下降（P<0.001）。
2.组织学应答
48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。
有资料表明，ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时，可改善肝脏炎症坏死和纤维化，显著持续地降低HBVDNA水平，使ALT复常，部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。
三、阿德福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效
以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周时作为基线，延长疗程至96、144、192和240周，其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%；HBVDNA阴转率（<1000拷贝/ml）分别为71%、77%、78%和67%（图1）；Ishak纤维化评分改善，192周与240周分别为55%和71%.HBeAg阳性患者随疗程的延长，疗效逐年提高。HBVDNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、71%和81%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%.该结果说明，阿德福韦酯长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著（图2）。
四、阿德福韦酯治疗YMDD变异乙肝患者的疗效
ADV对乙型肝炎病毒野生株在体内外均有良好的抗病毒作用。体外研究表明，在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均对ADV敏感。
20904研究是一项为期52周和104周的研究，目的是评价40例拉米夫定耐药的代偿慢性乙肝患者单用拉米夫定和加用ADV的疗效和安全性。结果显示，92%的患者HBVDNA在52周时发生下降，下降的中位数为4.6log10拷贝/ml，较对照组有显著差异；ALT复常率为53%，显著高于拉米夫定组。基线HBeAg阳性患者中30%HBeAg转阴，4%发生了HBeAg血清转换。在104周时，HBVDNA<200拷贝/ml的患者比率与ALT复常率分别为53%和49%.ADV单药治疗与ADV联合拉米夫定的疗效相似，证明对拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定，抑制病毒的作用将很微弱。因此，ADV治疗HBV野生株与拉米夫定耐药变异株有效。医学教育网搜集整理
HBV/HⅣ合并感染的患者在使用拉米夫定后会很快出现耐药（4年时高达90%），而ADV对这类患者治疗48、96、144、192周后，可分别降低HBVDNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷贝/ml.肝移植前后对拉米夫定耐药人群进行的研究显示，ADV治疗48周后，HBVDNA下降的中位数分别为4.1log10拷贝/ml和4.3log10拷贝/ml。
以上资料表明，ADV治疗拉米夫定耐药患者肝功能代偿期或失代偿期均有显著疗效。应用ADV可延长HⅣ患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得了接受抗HⅣ治疗的时机，并能提高肝移植后患者的生存率。
五、安全性和耐药性
1.安全性
Ⅲ期临床研究安全性分析显示，ADV不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似，并且在随后48周的随访中，严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用ADV后，25%的患者肝炎加重，但通常为自限性，代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加，但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用ADV后，至少应密切观察6个月。ADV10mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是：血清肌酐比基线值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl.ADV全球Ⅲ期临床研究中的492例患者接受了109周的治疗，其中2例出现血清肌酐升高>0.5mg/dl，无1例血磷降低。在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中，不足1%的患者发生血磷<2.0mg/dl，仅3%的患者血清肌酐较基线升高>0.5mg/dl.因此ADV10mg/日长期治疗安全性良好。对于肾功能异常的患者可根据表1调整用药剂量，并且治疗期间应定期监测肾功能，尤其是血清肌酐和血磷的变化。
2.耐药性
大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，ADV发生耐药变异较晚，且发生率低。目前发现的变异类型中，rtN236T和rtA18V变异与ADV的耐药有关（图3）。体外研究发现，rtN236T变异可致HBV对ADV的敏感性降低4~14倍。ADV抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。在HBeAg阳性患者中，ADV治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%，而在HBeAg阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28%.由于ADV研究中对所有HBVDNA阳性（>1000拷贝/ml）患者进行了基因耐药检测，并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来，ADV长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实，而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示，与ADV耐药相关的rtN236T、rtA18V变异的HBVDNA对拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2~3倍。我们建议，对ADV耐药或变异的患者，可考虑采用拉米夫定及其他核苷（酸）类似物继续治疗。
阿德福韦酯说明书
阿德福韦酯
【药品名称】
通用名：阿德福韦酯片（胶囊）
商品名：胶囊：爱路韦、欣复诺、阿迪仙、名正片剂：利福之、亿来芬、丁贺、优贺丁、阿甘定、久乐、代丁、贺维力
英文名：Adefovir Dipivoxil Tablets 
汉语拼音：Adefuweizhi Pian 
该品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2 - [双（新戊酰氧甲氧基）磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其结构式为：
分子式：C20H32N5O8P 
分子量：501.47 
【性状】
该品为类白色片
【药理毒理】
药理作用
作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
药代动力学与适应症
【药代动力学】
文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。
健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min）需进行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10 
正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天10mg/7天
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【适应症】
该品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
用法用量与不良反应
【用法和用量】
患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。
成人（18～65岁）该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
【不良反应】
国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用该品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与该品无关。
禁忌症与注意事项
【禁忌症】
阿德福韦酯禁止用于已证实对该品的任何组分过敏的病人。
【注意事项】
1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HⅣ产生作用，也许会出现HⅣ耐药。
4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
孕妇、儿童、老年用药须知
【孕妇及哺乳期妇女用药】
未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用该品应避免授乳。
【儿童用药】
阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。该品不宜用于儿童和青少年。
【老年患者用药】
阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
药物相互作用与药物过量
【药物相互作用】
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高
【药物过量】
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。
规格与贮藏
【规格】
10mg 
【贮藏】
阴凉处、密封保存。[1]