标题：治疗性疫苗
发展
1998年国外开始用乙肝病毒基因转移鼠为动物模型研究乙肝病毒治疗性疫苗的抗病毒作用。同年在法国、日本也开始用乙肝病毒某些基因片段表达的多肽加上各种不同佐剂配制的治疗性疫苗作临床研究，观察这种多肽疫苗对慢性乙肝病毒携带者的治疗作用。其结果揭示，这种疫苗对乙肝病毒基因转移鼠有抗病毒作用，单一应用特别是与抗乙肝病毒药联合应用，对慢性乙肝病毒携带者有一定的疗效。
1999年美国研制了新的多肽治疗性疫苗，并对这种治疗性疫苗的免疫学作用进行了深入研究。美国这一研究具有很大意义，因为这一研究中，作者提出了一些免疫学检测方法，这些检测方法不仅可以预测治疗效果，而且还初步证明，治疗性疫苗可以打破慢性乙肝病毒感染患者最主要的免疫学反应紊乱，即对乙肝病毒及其抗原不产生免疫应答---免疫耐受状态。
免疫耐受是造成慢性乙肝病毒携带者呈持续病毒感染状态的主要原因之一，也是治疗上最难解决的问题。现有治疗慢性乙肝的抗病毒药对慢性乙肝病毒携带者疗效不佳，其主要原因是这些抗病毒药可以抑制乙肝病毒复制，但不能清除乙肝病毒；对机体的免疫耐受状态的逆转没有肯定的作用。
从发展趋势来看，乙肝病毒治疗性疫苗将成为本世纪对慢性乙肝病毒感染特别是慢性乙肝病毒携带者治疗研究领域的热点，它与现有抗乙肝病毒药物的联合应用，将成为一种新的治疗方法。 
目前我国在北京、上海、重庆等地各家研究机构在积极开展此项研究，现在在临床三期试验阶段，也许在未来的三五年可以与大家见面，为治疗乙肝增加了一种新的有效治疗方法。同时有消息说中国国际生命医学工程院研发的治疗性重组疫苗现在在北京华军中医院肝病中心运用，患者可以到医院肝病中心接受临床三期治疗，并且仅收材料费285元，一个月注射一组（约五支）这对我们乙肝患者是一个很好消息，听说此项研究临床并没有出现过什么副作用，这对大家来说是千载难逢的机会，可以得到最好的又是最经济治疗方法，因为医院经济有效，现在每天只接受10名患者治疗。(文章出处：北京新闻)
分类
目前治疗性乙肝疫苗主要分为基因工程蛋白疫苗、DNA疫苗、DC疫苗等。
(一)基因工程蛋白疫苗(1) 亚单位疫苗
用于慢乙肝治疗的亚单位蛋白疫苗是通过基因工程方法生产的重组HBsAg，包含HBV包膜蛋白的不同组分(preS1、preS2、S)，并通过哺乳动物细胞及酵母菌系统表达。用此类疫苗治疗慢乙肝，主要依据预防性疫苗的常规剂量，增加了免疫的次数，结果虽然提示具有一定的治疗作用，但其作用只是暂时的。说明现有的疫苗需要改进，提高诱导特异性细胞免疫应答的能力。
(2) 免疫复合物型疫苗
复旦大学医学院闻玉梅等构建了HBsAg加人抗HBS免疫球蛋白作为免疫原性复合物型治疗性疫苗，这种疫苗是通过改变对HBsAg的呈递方式以诱生有效的免疫，消除免疫耐受性。抗体能对抗原的免疫原性起到增强的作用，在于增加抗原被APC细胞捕获并加工处理，进而激活抗原特异性淋巴细胞，诱导发生免疫应答反应。免疫复合物型疫苗能使HBsAg转基因鼠产生抗HBs抗体，还能清除部分HBsAg转基因鼠的HBsAg，并产生抗HBs抗体。对14例伴有HBV复制的慢乙肝患者治疗结果看，9例(64.3%)血清HBV DNA阴转，6例(42.9%)HBeAg阴转。
(3) 多肽疫苗
由于蛋白抗原最终是通过APC细胞加工处理成表位多肽，与MHC分子结合后，被特异性的T细胞识别，激发免疫应答反应。所以对有效的抗原分子表位研究是近年来的研究趋势。在对慢乙肝患者进行治疗时，发现其体内产生的CTL应答反应明显低于在正常人体内诱导的CTL反应。对携带者的病毒学症及HBeAg血清转换无任何影响。其原因可能是慢性乙肝患者体内Th1类细胞因子IFN-γ、IL-2分泌减少，Th1/Th2类细胞因子失衡所致。并且它具有严格的HLA-A2限制性，应用范围有限。
(二)基因疫苗研究指出，某些细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ能使慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平降低。在DNA疫苗中引入细胞因子佐剂，可增强免疫反应并改变T细胞应答的方向，引导其向Th1的方向发展。Yang等设计了一种包含大部分HBV抗原(HBsAg， preS1/S2，HBeAg，HBcAg)及IL-12基因的DNA疫苗，与拉米夫定联合治疗了12例慢性乙型肝炎患者，酶联免疫印迹显示，它能诱导机体产生特异性的分泌IFN-γ的T细胞反应，并使50%患者血清HBV DNA降低至不可检测水平，而且不伴有血清丙氨酸转移酶的升高。
Mancini等用编码preS2/S蛋白的重组质粒接种10例慢性乙型肝炎患者，结果，有2例患者的外周血单个核细胞发生了抗原特异性的T淋巴细胞增殖反应，并且抗-HBV特异性的分泌IFN-γ的T细胞数目大幅度提高;有5例患者血清HBV DNA水平出现了暂时性下降。他们随后设计了临床I期试验来评价表达HBsAg和preS2/S的DNA疫苗的安全性、耐受性和免疫原性，10例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者接受了DNA疫苗治疗。结果，经3次疫苗注射后，所有患者耐受性良好，全部患者产生了抗-HBs特异性T细胞，50%的患者产生了抗-preS2特异性T细胞。
(三)细胞疫苗荷载HBV相关抗原的DC可能有效打破免疫耐受，恢复细胞免疫应答和清除HBV。Akbar等将小鼠脾脏DC在体外扩增后荷载HBsAg，制备DC疫苗;用该疫苗治疗HBV转基因小鼠，结果发现，注射2次DC疫苗就能清除HBV转基因小鼠循环HBsAg，并产生抗-HBs。
Miller等采用鸭胚胎成纤维细胞(primary duck embryonic fibroblasts，PDEF)，经鸭乙型肝炎病毒核心抗原(DHBcAg)的DNA质粒转染，制备了一种全细胞疫苗，可持续表达DHBcAg。研究指出，PDEF –DHBcAg全细胞疫苗对DHBV的感染没有预防作用，但对DHBV感染后的持续化有预防作用;说明接种PDEF –DHBcAg全细胞疫苗能激发有效的免疫应答并导致DHBV感染的快速清除。
2010治疗性疫苗进展
治疗性乙肝疫苗是数千万乙肝患者异常关心的一个话题，一直牵动着无数乙肝患者的心。在经历了22年的研究之后，治疗性乙肝疫苗终于在2010年3月18日有了巨大突破。中国工程院院士闻玉梅称，治疗性乙肝疫苗正在进行二，三期临床试验，预计将在2010年年底划上句号。
广州空军司令部医院肝病中心的赵教授也一直关注着治疗性乙肝疫苗的信息。我们邀请了赵教授介绍治疗性乙肝疫苗的详细信息。
赵教授说，治疗性乙肝疫苗是国家重点科研项目，目前研制的治疗性乙肝疫苗可分为两种：一种是被动疫苗，看人体缺少什么，就注入什么抗体，只能解决短期问题。一种是主动疫苗，采用抗原—抗体复合物，让病人本身产生抗体，主动对抗乙肝病毒，是介于预防性疫苗和药物之间的药品，价钱也相对便宜。
赵教授还提醒，治疗性乙肝疫苗尚处于临床试验阶段，而且，国家食品药品监督管理局在接受《财经》采访时明确表示，没有收到任何治疗性乙肝疫苗的药品注册申请。也就是说，治疗性乙肝疫苗仍在临床试验阶段，什么时间上市仍属于未知数。
而且，三期临床试验并不意味着治疗性乙肝疫苗能够顺利通过，在世界药物研究界，不乏很多新药物在三期临床试验中被淘汰出局，比如世界上第一种抗艾滋病杀毒剂就在三期临床试验时被证明无效而被淘汰。
图书信息
书 名: 治疗性  疫苗
作　者：闻玉梅
出版社： 科学出版社
出版时间： 2010年9月1日
ISBN: 9787030285454
开本： 16开
定价: 98.00元
内容简介
治疗性疫苗作为一种新型制品，目前国内外已在基础及临床研究、应用基础、临床前及临床研究的理论与技术方面积累了大量经验。《治疗性疫苗》全面介绍了治疗性疫苗的作用机制及其应用，共分两部分：总论部分从整体理论和技术上进行了阐述，包括疫苗及其种类，持续性感染，治疗性疫苗的历史、理论和实验基础、动物实验，基于抗原-抗体复合物型、DNA、多肽、树突状细胞的治疗性疫苗，以及治疗性疫苗的临床研究和验证等章节；各论则深入介绍一些治疗具体疾病的疫苗，包括乙肝、丙肝、艾滋病、人乳头瘤病毒、结核病、细菌慢性感染及肿瘤治疗性疫苗等。
《治疗性疫苗》适合从事疫苗研究和开发的科研人员、教学人员及研究生参考使用。
图书目录
第一篇总论
第一章 疫苗及其种类
第一节 疫苗的发展
第二节 疫苗的种类
第二章 持续性感染
第一节 持续性感染的分类
第二节 人类持续性感染的疾病
第三节 持续性感染的模型
第四节 构成持续性感染的机制
第三章 治疗性疫苗的历史
第一节 前驱期（1850～1885年）
第二节 启动期（1890～1911年）
第三节 发展期（1912～1947年）
第四节 缓慢期（1950～1993年）
第五节 复兴期（1993年至今）
第四章 治疗性疫苗的基础理论与基本知识
第一节 治疗性疫苗的分类
第二节 病原体及其组分作为治疗性疫苗的基础理论
第三节 调控固有免疫治疗性疫苗的基础理论
第四节 靶向特异性免疫治疗性疫苗的基础理论
第五节 临床前的实验研究与临床研究
第五章 治疗性疫苗的动物模型与实验
第一节 鸭乙肝病毒
第二节 土拨鼠动物模型
第三节 乙肝病毒的转基因小鼠模型
第四节 其他动物模型
第六章 抗原一抗体复合物型治疗性疫苗
第一节 抗原一抗体反应
第二节 抗原一抗体复合物的生物学作用
第三节 抗原一抗体免疫原性复合物（IC）与治疗性疫苗
第七章 DNA治疗性疫苗
第一节 DNA疫苗概述
第二节 改进和增强DNA疫苗的策略
第三节 治疗性DNA疫苗的应用
第四节 DNA治疗性疫苗的产业化
第八章 多肽治疗性疫苗
第一节 多肽治疗性疫苗的概念
第二节 多肽治疗性疫苗的研制策略
第三节 多肽治疗性疫苗的研究技术
第四节 多肽治疗性疫苗的研究进展
第五节 多肽疫苗研制存在的问题和展望
第九章 树突状细胞治疗性疫苗
第一节 概述
第二节 DC的生物学特征
第三节 DC负载抗原的条件与方法
第四节 靶向抗原负载的DC疫苗分类
第五节 DC疫苗的制备
第六节 DC疫苗的治疗方案设计和相关问题
第七节 DC疫苗的临床试验及其评价
第八节 存在问题和应用前景展望
第十章 治疗性疫苗的临床研究
第一节 治疗性疫苗临床研究的国内外进展
第二节 治疗性疫苗的临床疗效和安全性研究进展
第三节 建议在治疗性疫苗临床研究中开展实验研究
第十一章 复合物型治疗性疫苗疗效的临床验证
第一节 临床研究的分期
第二节 临床试验的设计
第三节 临床试验的质量保证与质量控制
第四节 治疗性疫苗疗效验证的特殊性
第二篇各论
第十二章 乙肝治疗性疫苗
第一节 乙肝病毒的基本，生物学特性
第二节 乙肝病毒致持续性感染机制
第三节 乙肝治疗性疫苗的研发
第四节 复合物型治疗性乙肝疫苗（乙克）
第五节 乙肝治疗性疫苗的机遇与挑战
第十三章 复合物型乙肝治疗性疫苗的临床研究
第一节 工期临床试验
第二节 Ⅱa期临床试验
第三节 Ⅱb期临床试验
第四节 关于治疗性疫苗乙克的几个问题
第十四章 丙肝治疗性疫苗
第一节 丙肝病毒的基本生物学特性
第二节 丙肝病毒持续性感染的免疫学机制
第三节 丙肝预防与治疗性疫苗的研发
第十五章 艾滋病治疗性疫苗
第一节 研制艾滋病治疗性疫苗的必要性
第二节 研制艾滋病治疗性疫苗的可能性
第三节 艾滋病治疗性疫苗的主要进展
第四节 艾滋病治疗性疫苗研究有待解决的问题及展望
第十六章 人乳头瘤病毒治疗性疫苗
第一节 HPV生物学及分子生物学特性
第二节 HPV感染的免疫反应
第三节 HPV治疗性疫苗
第十七章 结核病治疗性疫苗
第一节 结核菌感染的特性
第二节 研究结核病治疗性疫苗的紧迫性
第三节 结核病疫苗研究的历史
第四节 卡介苗免疫保护效力差的原因
第五节 结核病疫苗的免疫机制
第六节 结核病治疗性疫苗的研究现状
第七节 结核病治疗性疫苗的研究发展趋势
第十八章 细菌慢性感染治疗性疫苗
第一节 细菌感染的特性及抗菌免疫机制
第二节 细菌治疗性疫苗的研究
第十九章 肿瘤治疗性疫苗
第一节 肿瘤疫苗的概念
第二节 肿瘤免疫逃逸机制
第三节 肿瘤疫苗的基本策略
第四节 肿瘤疫苗的类型
第五节 肿瘤疫苗的发展方向
第二十章 治疗性疫苗的发展前景
第一节 扎根于多学科深厚的基础理论
第二节 逐步建立标准化的评价体系
第三节 逐步拓宽领域
第四节 密切联系临床与生产企业
第五节 建立基地、培养人才
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