标题：沙利度胺
药品简介
药物名称：沙利度胺  沙利度胺结构式
药物别名：沙立度胺，反应停，酞胺哌啶酮 沙利度胺
英文名称：Thalidomide (Distaval)
性状：淡黄色结晶性粉末，无臭无味，微溶于水
熔点：269~274℃
沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的  沙利度胺片药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。然而，科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。在临床应用效果方面也得到了较好的评价，但还是要认真监测其不良反应，以便保证患者的用药安全。
剂量用法
口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。
1.健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。 
2.平均达峰浓度为4.4小时
3.吸收半衰期为1.7小时左右。 
4.排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右
作用机制
  DNA本品为谷氨酸衍生物，对麻风病无治疗作用，与抗麻风病药同用以减少麻风反应，治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。
沙利度胺的免疫调节作用很大程度上依实验条件不同而不同，结果有时相互矛盾。对淋巴细胞的作用包括降低CD4+细胞和刺激CD8+细胞，从而降低CD48比率。
另外，沙利度胺诱导Th1应答向Th2应答转变。
环孢素与沙利度胺对T淋巴细胞的两种亚型Th1和Th2作用，发现Thd能够诱发并增强IL-4和IL-5的合成，抑制植物凝集素刺激的人外周血单核细胞合成干扰素γ（IFN-γ），降低TNF-α、IL-6和IL-10mRNA的水平，而对IL-12和IFN-γmRNA的水平无影响。
化学结构：谷氨酸衍生物，在生理ph条件下有二种旋光异构体——R（右旋）和S（左旋），R构型——有镇静作用，S构型——致畸有关。
不良反应
在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。
严重的副反应有：
致畸作用沙利度胺为强致畸药，故孕妇禁用，育龄妇女需采取有效避孕措施方可应用。停药6个月以上方可怀孕。一般发生在妊娠前3个月，尤其是第45～55天。但并非在服药期间均发生畸形。无骨髓抑制，无肝肾、心肺、大脑等毒性报道。至今半死量没有测出，不引起慢性中毒。 
此药不影响服药者的生殖器官，而是通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎，小剂量即可致畸。因此，育龄妇女要禁用。
全球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者，与妊娠期间服用沙  沙利度胺胶囊利度胺密切相关，尤其是妊娠的第三周至第五周。有明显的Hox基因异常
最具有特征性的是手足的畸形，包括拇指畸形或发育不全、桡骨发育不全、“海豹肢”或上/下肢缺如、无耳、面瘫、小眼、眼肌瘫痪等。此外，还可能发生神经管畸形、肾脏畸形、食管瘘、十二指肠狭窄或闭锁、肛门闭锁、阴道阻塞、中线性血管瘤等。
以上这些临床特征需要去其他的先天性畸形疾病以及桡骨畸形的疾病相鉴别，如Holt-Oram综合症等。 
周围性神经炎最主要的剂量限制性毒性。
临床表现：主要为感觉改变，先发生于足部，延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，不延至膝、肘以上。常表现为感觉异常，包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、灼痛、绷紧、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等。
长期大剂量使用本品(40g以上)可出现多发性神经炎，感觉异常等现象。一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。发生与总剂量有关，与疗程及每日剂量无关，一般用药达到40～50g时出现。
一旦出现应即停药，约25%完全恢复，25%好转或部分恢复，还有50%停药4～5年后仍不恢复。
药理作用
镇静止痒中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。
免疫调节及抗炎  淋巴细胞免疫调节作用(抗炎作用)：用于风湿免疫性疾病、皮肤疾病的治疗
肿瘤坏死因子（TNF）-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子，研究表明，沙利度胺可调节由（TNF）-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态。沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应。
抑制血管生成及抗肿瘤抗血管新生作用：用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗。一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制血管生成。肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关。研究发现，沙利度胺不仅抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，这也是其抗肿瘤的机制之一。最新研究还表明，沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生。
研发历史
■ 1954年首先在前联邦德国合成。1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐
■ 1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。
■ 1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已经受害
■ 1963年正式退市。导致新药的试验的法规诞生！
■ 1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状。 
■ 1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用&iexcl;&ordf;——抗炎作用
■ 1994年发现它有抗血管新生作用&iexcl;&ordf;&iexcl;&ordf;——抗肿瘤作用
全球推广
欧洲沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成了世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
美国在进入美国时，却遇到了麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。当时刚到FDA任职的弗兰西斯·凯尔西负责审批该项申请。她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上报  骨结构告“反应停”能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状——海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足。这些产妇都曾经服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他们和“反应停”联系起来，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，大鼠和人不一样，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请。经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。
反应停事件是药物史上的悲剧，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。而美国，因为FDA尤其是负责对反应停审评的凯尔西医生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。因为反应停，公众要求国会加强立法。1962年10月10日，国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。FDA由此也逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。
后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiple myeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。
中国在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗Multiple myeloma；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。
临床应用
治疗手段1．局部治疗：手术、放疗 
2．全身治疗：化疗、免疫治疗、分子靶向治疗(EGFR/VEGF)
抑制肿瘤血管形成已经成为肿瘤治疗的一个新途径：
抗肿瘤血管生成药物的机制
直接抗肿瘤血管生成药物特点：
1． 毒性低 
2．肿瘤内血管不成熟，对药物敏感 
3．放大效应
4．内皮细胞遗传性状稳定，耐药机会少 
5．与放疗和化疗具有协同作用
沙利度胺用于抗肿瘤的治疗：

应用研究
治疗麻风性结节红斑：以色列皮肤病学，沙利度胺作为镇静药给麻风性结节红斑病人使用，症状迅速改善。以后许多例麻风性结节红斑病人使用反应均获得很好的治疗效果，最近美国和英国批准本品用于治疗严重性或复发性麻风性结节病的皮肤症状。
治疗皮肤性血管红斑狼疮：国外多位学者报道沙利度胺对传统治疗无效的狼疮皮肤病变，可以获得满意的疗效。另一组研究结果称，沙利度胺用于对糖皮质激素治疗无效的皮肤性红斑狼疮者，结果在90%（18/20）完成研究的病人中出现完全缓解，另2例出现部分缓解，沙利度胺有替代激素的作用。
治疗重症肝炎：用沙利度胺治疗11例重症肝炎，并且对外周血中单个核细胞分离，体外培养，观察沙利度胺对单个核细胞TNF-α和其他细胞因子的影响，结果表明沙利度胺可以抑制单个核细胞TNF-α和其他  红斑狼疮细胞因子的产生，这些因子共同参与肝细胞的损害，其水平与肝损害的程度密切相关。结果显示，沙利度胺通过抑制上述有害因子的产生，而在治疗重症肝炎中有积极的意义。
治疗复发性口疮病：复发性口疮是最常见的口腔黏膜病，以往治疗方法极少有满意的根治效果，姜军松等报道了采用双盲法研究用反应停、己酮可可碱治疗复发性口疮患者，结果完全缓解，对照组仅有6.0%完全缓解，各研究组的治疗结果以反应停联合己酮可可碱组疗效最佳。国外还有许多人报道用反应停治疗复发性口腔、生殖器溃疡获得了良好效果。
治疗风湿病：用反应停治疗7例多种抗炎药和免疫抑制无效的类风湿性病患者，结果多数在数周内缓解，剂量在400～600mg/d，所有病人的血沉和类风湿因子滴度都正常化或明显下降，其中1例的类风湿结节在12周时消失。有人用反应停和甲氨蝶呤联合治疗7例难治性类风湿病人，5例坚持治疗者中，4例在3～9个月关节压痛改善和关节肿胀减轻。
治疗肿瘤复发性骨髓瘤：是一种难治性顽症，此病传统化疗5年存活率较低（29.0%）。国外有人用沙利度胺治疗84例顽固性多发性骨髓瘤，治疗评估以血清骨髓瘤蛋白和尿中琼斯蛋白的比基线降低值为依据，结果有效率32.0%。目前用沙利度胺治疗骨髓的研究越来越多，均获得了较好的效果，这主要是由于其抗血管生成的作用所致。沙利度胺在杀伤肿瘤细胞时，绝不像放、化疗那样同时杀伤正常的细胞，这是最大的特点和优点。
其他研究沙利度胺除了上述的临床治疗作用外，还有人用其治疗HIV感染、坏疽性脓皮病、结节病、皮肤扁平苔藓、难治性溃疡性结肠炎等，均获得较好的效果，但病例数较少，仍需扩大研究范围，进一步确定疗效。
公开致歉
1961年，这种药品不再允许销售[1]。但这家企业始终拒绝承担责任，称它当时做了所有必要的临床测试。
2012年8月31日，德国西部城市施托尔贝格一座铜像当天揭幕，造型是一名没有四肢的儿童，名为“生病的孩子”。铜像高约60厘米，铜像左边是一个没有双臂、双腿畸形的小女孩靠在一张椅子上，右边是一张空椅子，铜像底座中间写着“纪念那些死去的和幸存的沙利度胺受害者”。铜像的倡议人，同时也是沙利度胺的受害者的伊格尔表示，他在参观柏林纳粹集中营的时候萌发了为沙利度胺造成的畸形儿和死者的雕像。他希望在事件引发者和受害者之间建立一座沟通的桥梁。制作铜像的约5000欧元费用由格兰泰公司支付。[2]
格兰泰首席执行官斯托克在揭幕仪式上向撒利多胺受害人道歉。他说：“对我们在近50年间没有找到与你们每一个人联系的方法，我们请求原谅。”[3]
各方反应
在格兰泰公司为塑像揭幕的同时，很多沙利度胺受害者在室外举行示威抗议。德国沙利度胺受害者联盟的一位发言人施德博丽茨表示，建这个塑像只是格兰泰公司的一个公关行为。比起塑像，格兰泰公司还有更为紧急的事情需要解决。沙利度胺的受害人需要更为直接的帮助，来保证他们的日常生活。在这一方面，格兰泰公司却保持沉默。[2]
日本的一个沙利度胺受害人联合会对格兰泰公司的道歉表示失望。他们表示，如果格兰泰公司能够及时停止销售他们的药品，受害人的数量将可能会少一些。 
而在澳大利亚，格兰泰公司的道歉并没有得到接受。澳大利亚沙利度胺受害人的代表律师表示，格兰泰公司的道歉不够诚意，来得太晚。 [2]