标题：马兜铃酸肾病
疾病简介
关木通中毒性肾病又常称马兜铃酸肾病（Ari- stolochic acid nephropathy），是一类由关木通及相关的药物所造成的急性或慢性肾小管间质疾病。其实国内早就有报告中药关木通引起急性肾功能衰竭的病例（吴松寒，1964），但当时尚未引起广泛重视和深入研究。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所1998 年对一例严重关木通中毒的肾脏损害进行了深入研究，并对其病变性质进行了探索，进行了一系列体内及体外实验，明确了其小管间质性病变的性质，从而确定了这是一种特殊疾病。至此，关木通中毒的重要性在国内引起了广泛重视，并对相关能引起类似中毒的植物药逐一进行分析，逐步形成了“关木通中毒肾损害”一词。与此同时又发现了许多其他单味中药如青木香、广防己、细辛以及各种含有此类药物的中药成剂（如龙胆泻肝丸）也可造成此一病症。
发病机制
马兜铃酸肾病的确切发病机制仍不明确。现有研究表明，马兜铃酸主要损伤肾小管上皮细胞，但不同剂量马兜铃酸损伤肾小管、导致间质纤维化的机制并不相同：大剂量马兜铃酸直接引起急性肾小管上皮细胞坏死，并进而发生肾间质纤维化。长期小剂量摄入马兜铃酸（累积剂量大）则通过诱导上皮细胞转分化及马兜铃酸代谢产物马兜铃酰胺与细胞DNA 形成AA-DNA 加合物等机制导致肾小管损伤和肾间质纤维化。除马兜铃酸外，草药中还可能存在其他的植物毒素（phytotoxin）共同参与肾小管间质的损伤。肾小管上皮细胞坏死或凋亡大剂量马兜铃酸可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其近端肾小管上皮细胞，导致细胞坏死或凋亡。马兜铃酸对肾小管上皮细胞的细胞毒性大小依次为AA-Ⅰ、AA-Ⅱ、AA-Ⅲa 和AA-Ⅰa。
体外研究还发现AA-Ⅰ可抑制肾小管上皮细胞的生长，使“细胞周期停滞于G2/M 期，且损伤作用与其剂量相关：低剂量AA-Ⅰ抑制细胞周期的效应在去除马兜铃酸后可以完全恢复，但大剂量AA-Ⅰ对细胞DNA 损伤则不可逆转。马兜铃酸对肾小管上皮细胞核的损伤作用可能与急性木通中毒患者肾小管上皮细胞无法再生有关。AA-Ⅰ抑制近端肾小管上皮细胞对白蛋白和β2-微球蛋白的吞饮作用（endocytosis），抑制Megalin的合成，从而引起肾小管上皮细胞重吸收功能障碍。
动物模型也证明马兜铃酸主要造成急性肾小管上皮细胞坏死。用关木通或AA-Ⅰ制作的大鼠急性肾功能衰竭模型，大鼠出现低渗尿、糖尿和NAG酶异常升高。肾脏病理主要表现为肾小管上皮细胞坏死、脱落、肾小管基底膜裸露但完整（“裸膜”），间质无炎细胞浸润。肾小管上皮细胞转分化长期小剂量马兜铃酸导致肾脏损害的重要特征是肾间质纤维化，肾小管上皮细胞转分化是间质纤维化的主要机制。体外研究发现，低剂量AA-Ⅰ能刺激人肾小管上皮细胞分泌TGF-β，促进上皮细胞向肌成纤维细胞的转分化（transdifferentiation）。单核细胞趋化蛋白（MCP) - 1能协同AA-Ⅰ刺激上皮细胞的转分化，促进肾间质纤维化。马兜铃酸与DNA 形成加合物马兜铃酸在体内形成活性代谢产物马兜铃酰胺（aristolactan，AL），AL 可与细胞核DNA 以共价键结合形成AL-DNA 加合物。AL 也能与细胞内蛋白质形成加合物。AL-DNA 或蛋白质加合物可影响细胞生长、代谢和功能。前列腺素H 合成酶可催化马兜铃酸的代谢，吲哚美辛（消炎痛，前列腺素H 合成酶抑制剂）则抑制AL-DNA 加合物的合成，但NADPH：细胞色素P450 降解酶（a- 硫辛酸）和细胞色素P450 选择性抑制剂却不能抑制AL-DNA 加合物形成。肾缺血在马兜铃酸肾中毒急性期，可见肾小动脉内皮细胞肿胀。但动物实验发现，单次大剂量静脉注射AA-Ⅰ，早期肾血管阻力降低，肾血浆流量增加，因而肾小球滤过率增加，提示在肾缺血并非急性马兜铃酸肾病的始动因素。在慢性期，患者的高血压并不常见，而肾脏病理普遍存在肾间质小动脉管壁增厚、狭窄，肾小球皱缩等病变。因此，肾间质血管病变及缺血可能在马兜铃酸肾病肾间质纤维化过程中发挥一定作用。致基因突变和致肿瘤作用马兜铃酸具有很强的致基因突变和致癌作用。肿瘤的发生与马兜铃酸的剂量和服用时间长短有关。马兜铃酸致肿瘤的作用与AL-DNA 加合物导致肿瘤相关基因的突变和活化有关，因而称为基因毒性的致癌物（genotoxiccarcinogen）。在“中草药肾病”患者的泌尿道肿瘤组织发现p53 基因表达增高和p53 基因突变，在AA-Ⅰ诱导的大鼠肿瘤组织发现有ras 基因（c-Ha-ras，c-N-ras，c-ki-ras）的突变。体外细胞培养也证明AA-Ⅰ能引起携带人p53 基因小鼠胚胎纤维母细胞株p53 基因突变，而且上述基因突变类型非常一致，主要为A 与T 易位（A:T →T:A），称为马兜铃酸中毒的标记性突变（signature mutation），因为在非马兜铃酸肾病患者的泌尿道移行上皮细胞癌罕见A:T →T:A 的基因突变。p53 基因突变显然与dA-AL 加合物的作用有关。
肾脏病理
马兜铃酸肾病的肾脏病理以肾小管间质病变为主，但因服药剂量（包括单次和累积剂量）、服用时间和病程以及肾脏基础疾病的不同，不同个体间病理改变存在显著差别。一般大剂量马兜铃酸急性肾中毒( 即急性马兜铃酸肾病)，肾脏病理以肾小管上皮细胞坏死和肾小管“裸膜”为特征，病程迁延者可见慢性马兜铃酸肾病的病变特征。小剂量马兜铃酸慢性中毒造成的慢性马兜铃酸肾病，肾脏病理以寡细胞性间质纤维化为特征，酷似Balkan 肾病。急性马兜铃酸肾病1. 光镜  主要表现为急性肾小管坏死，病变可累及近端和远端小管、髓襻和集合管，以近端肾小管病变为主。病灶呈片状或弥漫分布，皮质及皮髓交界处肾小管病变更为明显。典型病变表现为肾小管上皮细胞刷状缘脱落、细胞浊肿、坏死脱落可形成上皮细胞管型，肾小管基底膜广泛“裸膜”，罕见肾小管上皮细胞再生。小管腔内或胞质内可见嗜碱性物质，肾间质水肿，间质细胞浸润少见。间质血管可见内皮细胞肿胀、弹力层分层或透明样变性。病变轻的肾小管上皮细胞可仅有刷状缘脱落、胞质大空泡变性。肾小球通常无明显病变，有的包曼囊腔可见小管返流现象，部分患者肾小球足细胞肿胀。病程迁延或重复肾活检时罕见肾小管上皮细胞再生，肾小管基底膜仍可见“裸膜”。肾小管上皮细胞可出现扁平、管腔扩张，小管基底膜增厚，间质增宽及纤维化等慢性化病变。有基础肾小球疾病者可见不同类型肾小球病变，肾间质可有不同程度细胞浸润。
2. 免疫荧光 肾小球及肾小管基底膜均无免疫球蛋白和补体成分沉积。
3. 电镜 肾小管病变广泛，近端、远端小管、髓襻及集合管均可见上皮细胞胞质崩解，线粒体畸形（嵴模糊，消失，哑铃状，或浓缩），基底膜裸露但完整。近端肾小管上皮细胞大量空泡，有时可见淡染的嗜锇物。肾小球足细胞足突轻度节段性融合，部分系膜基质轻度增多，无电子致密物沉积。慢性马兜铃酸肾病1. 光镜 肾小管毁损、间质纤维化而无细胞浸润是慢性马兜铃酸肾病的组织学特征。病变主要分布于浅表肾皮质及皮髓交界，病变范围和严重程度与马兜铃酸剂量密切相关。摄入马兜铃酸剂量小、病程短者肾小管间质病变轻，呈灶性分布，表现为上皮细胞扁平、浊肿，肾小管基底膜增厚和间质轻度增宽、纤维化。肾小球形态基本正常，间质血管病变轻。长期小量服用含马兜铃酸药物者（累积剂量大）或单次大剂量、病程迁延者肾活检病理则表现为重度慢性间质性肾炎。肾间质弥漫增宽、重度纤维化。肾小管数量显著减少，残留肾小管萎缩，上皮细胞严重扁平状，无细胞再生，很少见肾小管呈囊样扩张，肾小管基底膜明显增厚，少数可见肾小管“裸膜”。间质仅见散在或小灶性细胞浸润。间质小动脉内膜普遍增厚、闭锁，入球动脉透明变性。肾小球丝球体皱缩，毛细血管襻开放不佳，部分肾小球缺血性废弃。包曼囊囊壁增厚，囊外纤维化。
2. 免疫荧光 肾小球及肾小管基底膜均无免疫球蛋白和补体沉积。
3. 电镜 肾小管和血管间大量胶原结构。小管基底膜增厚、分层，上皮细胞微绒毛脱落或融合，细胞缩小，有时管腔内可见颗粒状物质组成的球形体。肾小球毛细血管襻见节段基底膜增厚、分层，毛细血管腔塌陷，内皮下结构疏松。系膜区无扩张，足突轻度融合，包曼囊增厚分层。
临床表现
马兜铃酸肾病的临床表现多样化，也与服用马兜铃酸剂量、时间和病程及肾脏基础疾病相关，临床主要表现为急性和慢性肾功能不全，极少数患者表现为单纯肾小管功能障碍。此外，马兜铃酸肾病容易伴发泌尿道肿瘤。急性马兜铃酸肾病此类患者多因尿路结石、腰腿痛或肾小球肾炎等原因在短期内服用了大剂量关木通（单味或含木通的复方汤剂）而发生急性肾损伤，但小剂量关木通甚至含马兜铃酸的中成药（尤其龙胆泻肝丸）也可导致急性肾功能衰竭。
患者发病迅速，通常在服药后不久（短至2 h 内）即出现上消化道中毒症状如恶心、呕吐，严重者可有上消化道出血、肝功能异常以及血小板减少。50%的患者有贫血和高血压。均有肾功能不全，半数患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭。服药量较大者（木通摄入总量常超过50 g）可发生少尿型急性肾功能衰竭。原有肾病的患者在服药后症状加重，尿量减少，血清肌酐和尿素氮进行性升高。血尿酸常常正常或低于正常。肾脏体积增大或正常，肾锥体肿大，皮质回声可增强。
尿液检查可有少量蛋白尿，尿蛋白以小分子量蛋白为主，通常无血尿或仅见少量均一型红细胞尿。肾小管功能受损严重，表现为肾性糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒。尿视黄醇结合蛋白（RBP）、NAG酶及溶菌酶均显著升高，其中RBP 升高尤为突出。
绝大多数急性马兜铃酸肾病患者肾功能无法恢复而转为慢性马兜铃酸肾病。治疗初期肾功能严重损害者须维持性肾脏替代治疗，仅少数患者的肾功能可恢复正常。近端肾小管功能可部分恢复，尿糖和氨基酸排泄量也可恢复正常。少数报道木通所致新生儿急性肾功能衰竭肾功能可恢复正常。因此，急性马兜铃酸肾病的预后与中毒剂量、肾功能损害程度及年龄相关。慢性马兜铃酸肾病慢性马兜铃酸肾病主要因长期小量服用含马兜铃酸的药物所致，少数由急性马兜铃酸肾病发展而来。患者多因头痛、耳聋耳鸣、眼涩、便秘、肾结石或慢性肾小球肾炎等原因长期连续或间断服用了含马兜铃酸的中药制剂而得病。
患者起病非常隐匿，症状多不典型。早期常无任何症状，甚至在停药半年或更长时间后才出现贫血、乏力纳差、夜尿增多或低钾性软瘫等症状，常常被误诊为消化系统或血液系统疾病，确诊时已经存在不同程度肾功能减退，绝大部分伴有中至重度贫血，贫血程度较肾功能受损程度更加严重。半数患者有糖尿和（或）氨基酸尿。高血压发生率报道不一，可能与患者年龄、肾功能损害程度有关，血压常为轻至中度升高。B超检查肾脏明显缩小，肾包膜不规整，可呈裙边样改变，或双肾大小不对称。但起病初有大剂量马兜铃酸中毒史、病程相对短的患者，肾脏大小可正常，糖尿和氨基酸尿阳性率仍较高。
血液检查可见小细胞低色素性贫血，白细胞和血小板计数正常。常有低钾血症、高氯性酸中毒，血清肌酐和尿素氮升高。
尿液常规检查可为正常，也可有糖尿或少量蛋白尿（尿蛋白定量< 1.5 g/24 h），尿蛋白电泳显示小分子量蛋白尿为主（小分子量尿蛋白占60%以上）。尿沉渣检查正常或仅有少量红细胞尿，无白细胞尿。尿RBP 明显升高，而NAG 酶可正常或轻度升高。肾性糖尿和氨基酸尿阳性率低于急性马兜铃酸肾病，部分患者仍可表现为Fanconi 综合征。尿酸化功能检查显示远端肾小管性酸中毒或（和）近端肾小管性酸中毒（表1）。
慢性马兜铃酸肾病停药后仍可逐渐发展至终末期肾功能衰竭。少数终末期马兜铃酸肾病患者接受肾移植未有马兜铃酸肾病复发。单纯肾小管功能障碍少部分患者就诊时肾功能正常，仅有单纯性肾小管功能障碍，如Fanconi 综合征、肾性糖尿、肾小管酸中毒和多尿等。肾脏病理改变轻，主要表现为肾小管上皮细胞变性，可有灶性刷状缘脱落。免疫荧光肾组织无免疫球蛋白沉积。这类患者摄入马兜铃酸剂量较小，病程短，停药后肾小管功能障碍可以减轻或恢复正常，但也可逐渐转为慢性肾功能不全。这一类型可能慢性马兜铃酸肾病的一种早期表现，应密切随访观察肾小管功能和肾小球滤过功能的变化。肿瘤慢性马兜铃酸肾病合并泌尿系统肿瘤的发生率非常高。终末期“中草药肾病”患者合并泌尿道肿瘤的比例高达40%～46%，以输尿管或肾盂癌最多见，少数为膀胱乳头状肿瘤，而且肿瘤呈多灶性。在泌尿道未见明确肿块的患者，组织学检查仍可发现肾盂和输尿管上皮细胞也已经发生了不典型细胞增生。肿瘤的发生与摄入马兜铃酸的累积剂量相关，马兜铃酸累积剂量超过200 g者，肿瘤恶变的危险性大大增加。
我国也有报道慢性马兜铃酸肾病伴发膀胱移行上皮细胞癌。因此，对马兜铃酸肾病患者，尤其服药剂量大、时间长的患者，在随访中应密切注意监测泌尿系统肿瘤，如定期检查尿脱落细胞、膀胱或输尿管镜检查及组织活检，以及早发现肿瘤。对可能发生恶变者，无残余肾功能或准备肾移植者，可考虑切除自体肾。[1]
诊断和鉴别诊断
临床诊断马兜铃酸肾病一般需要以下条件：
①明确服用了含马兜铃酸的草药（尤其是关木通），或服用的药物中检测到马兜铃酸，或患者血液中含有马兜铃酸。
②临床表现有肾功能不全、严重贫血和肾小管功能障碍（小分子量蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿或Fanconi 综合征），无或少量红细胞尿（但在肾小球疾病基础上发生马兜铃酸肾病时，仍可有蛋白尿和血尿）。
③肾脏病理改变。急性马兜铃酸肾病除广泛或片状肾小管上皮细胞坏死外，小管基底膜裸露及无肾小管细胞再生是相对特征性的病变。慢性马兜铃酸肾病突出表现为皮质区或皮髓交界处广泛间质纤维化和肾小管数量减少，无明显细胞浸润。
④排除其他原因造成的肾小管间质性疾病，如药物、自身免疫性疾病、单克隆免疫球蛋白沉积病、肾缺血等。
马兜铃酸引起的急性肾小管坏死须与其他原因造成的中毒性急性肾小管坏死相鉴别。结合服药史或毒物接触史以及肾小管功能损害的特点，肾脏病理显示肾小管基底膜裸露而无细胞再生，鉴别诊断一般并不困难。
发病原因
过量摄入马兜铃酸是马兜铃酸肾病的主要病因。马兜铃酸及其衍生物主要存在于马兜铃科（Aristolochiaceae）马兜铃属（Aristolochia）植物中。这类植物分布广泛，全世界约有350多种，我国有40～50 种，其中常作为药用的有木通马兜铃（关木通）、防己马兜铃（广防己）等20 余种。我国含马兜铃酸的中成药和方剂约百余种，其中龙胆泻肝丸（汤）、排石冲剂、妇科分清丸、甘露消毒丸等已有引起马兜铃酸肾病的临床报道，以龙胆泻肝丸最为常见（表3）。此外，金砂五淋丸、橘核丸、导赤丸、大黄清胃丸、安阳精制膏、辛荑散、小蓟饮子、八正散、舒筋活血丸、十香返生丸、纯阳正气丸、止嗽化痰丸、二十五味松石丸、寻骨风注射液、复方地虎汤、口炎宁和养阴消炎汤等均含有马兜铃酸。
马兜铃酸肾病主要与超量或长期服用上述药物有关。如药典中规定关木通的常用剂量为3～6 g，而临床报道的关木通中毒患者服用剂量常高达数十甚至上百克。又如龙胆泻肝丸、甘露消毒丸等原本只宜短期服用，而中毒病例多长期服用。但马兜铃酸肾病的发生存在体质差异，个别病例即使摄入小剂量马兜铃酸仍可发生急性马兜铃酸肾病。有肾脏基础疾病的患者更易发生马兜铃酸肾病。
预防和治疗
不论急性或慢性马兜铃酸肾病，目前均无有效的治疗方法。因此，马兜铃酸肾病重在预防。需从以下几方面做好：摒弃陈旧观念 加强中药管理临床应重视中草药的毒副作用，消除“中草药乃天然药物，无毒副作用”的世俗观念，加强中草药马兜铃酸含量的检测。安全使用中药 强化毒副反应监测临床不应使用含有马兜铃酸的中草药，已经存在肾脏疾病时应该禁用。对服用偏方、秘方的患者应监测肾小管功能的变化，如果出现肾小管功能损害应立即停药。及时停药马兜铃酸肾病一旦诊断明确应及时停止服用含马兜铃酸的药物，并加强对症和支持治疗，保持内环境稳定。积极改善内环境一旦发现马兜铃酸肾病，应积极纠正酸中毒和电解质紊乱，氮质血症重者尽早行血液净化治疗，但连续性血液净化治疗能否清除血液中的马兜铃酸尚无报道。慢性马兜铃酸肾病常常存在严重肾小管功能障碍，容易发生酸碱和电解质失衡，因此，治疗上应特别注意预防和纠正酸中毒、低钾血症和低钠血症，保持内环境稳定。促进肾脏恢复对急性马兜铃酸肾病，治疗上应力求促进肾小管上皮细胞修复，阻止肾小管间质病变向慢性化病变发展。中药冬虫夏草能促进肾小管上皮细胞生长，但尚无对照研究证明冬虫夏草能改善急性马兜铃酸肾病的预后。临床常用虫夏制剂有金水宝、百令胶囊、至灵胶囊等。体外研究发现促红细胞生成素能抑制马兜铃酸诱导的上皮细胞凋亡，促进细胞生长。因此，应早期使用促红细胞生成素，具体剂量视患者血色素及血压等情况而定。慢性肾功能不全治疗对慢性马兜铃酸肾病肾功能不全患者，治疗的目标在于抑制肾小管间质纤维化的进展，延缓慢性肾功能衰竭的发展，治疗方法可参照一般慢性肾功能衰竭的非透析疗法。对病变已进展至终末肾衰竭的患者，应适时予以肾脏替代治疗或肾移植。值得注意的是，由于此类患者在接受透析或移植后数年仍会罹患复发率和恶性程度较高的尿路移行上皮癌，因此国外学者对此类终末肾衰竭患者建议在进行肾移植的同时行双肾及输尿管摘除。其他治疗国外学者曾对少数病例进行短期观察，发现给予肾上腺皮质激素可能对改善马兜铃酸肾病患者的肾功能有一定效果，但缺乏对长期预后影响的评价。给予血管紧张素II拮抗剂药物能否延缓马兜铃酸肾病的肾功能恶化目前缺乏临床研究证据。[2]
疾病预后
本病预后较差，大多数患者的病变和肾功能不可逆。根据西方学者以往的报告，本病为一组快速进展性肾小管间质疾病，2年的肾脏生存率仅17%，明显低于其他类型的肾小管间质性肾病。国内北大一院的随访资料显示，患者肾功能下降的速度可能与累积服药的剂量有关，临床观察发现患者间存在一定的个体差异。少数患者肾功能进行性恶化、在1年内进入终末期；另有少部分急性马兜铃酸肾病及表现为肾小管功能障碍型的患者在停药和积极治疗后肾功能可部分恢复或保持相对稳定；但绝大多数马兜铃酸肾病患者均呈慢性进展过程，肾功能缓慢恶化。