标题：双胎输血综合征
双胎输血综合征的发生学及病理基础
双胎分单卵双胎及双卵双胎两种。而单卵双胎（真正的双胞胎，表型完全相同）又分为双羊膜囊双绒毛膜双胎、双羊膜囊单绒毛膜双胎及单羊膜囊单绒毛膜双胎（因为受精卵的分裂时间不同导致胎盘个数和羊膜囊个数不同）。
分裂发生在早期囊胚（桑葚期），即受精后3日内分裂成两个独立的受精卵， 形成双羊膜囊双绒毛膜双胎盘（两个羊膜腔两个胎盘，30%）。
分裂发生在晚期囊胚，即受精后4~8日，———————————————— 形成双羊膜囊单绒毛膜单胎盘（两个羊膜腔一个胎盘，68%）。
分裂发生在羊膜囊形成后，即9~13日，—————————————————形成单羊膜囊单绒毛膜单胎盘（一个羊膜腔一个胎盘，2%，极高危妊娠）。
分裂发生在13日以后的，——————————————————————— 形成不同程度、不同形式的联体儿。
TTTs绝大多数都发生在双羊膜囊单绒毛膜双胎，其发病机理与两个胎儿胎盘间血管吻合方式密切有关。早在1982年，Schaty即对单绒毛膜双胎的胎盘作了详细的描述。嗣后又有学者作了研究，几乎所有的单绒毛膜双胎的胎盘之间都有丰富的血管吻合，根据各学者的不同报告，其血管吻合率为85%～100%。血管的吻合可分为浅表及深层两种。浅表的吻合指胎盘胎儿面表层的较大血管的吻合，大多数是动脉-动脉的直接吻合，少数是静脉-静脉的直接吻合。在少数单绒毛膜双胎胎盘的胎儿面表面，两种吻合都存在。
而在胎盘深层的两个胎儿循环间的动脉-静脉吻合在病理学上显得更有重要意义：深层的吻合是处在两个胎儿所属胎盘相邻的一个或多个胎盘小叶中，虽然它有多种通过毛细血管的吻合方式，并没有直接的动、静脉吻合，但是其血液是从一个胎儿流向另一个胎儿，Schaty(1900)称之为“第三种循环”。一般而言，在这些胎盘小叶中两个胎盘的动、静脉吻合其血液流向的分布是对等的，结果是在单位时间内从甲胎儿流向乙胎儿的血流量相当于乙胎儿流至甲胎儿的血流量，所以胎儿发育的速度也相差不多。当血管吻合的对流方向的分布不均等时，在单位时间内甲胎儿流向乙胎儿的血流量多于乙胎儿流向甲胎儿的血流量，甲胎儿成为供血儿，乙胎儿成为受血儿，血量的不平衡导致一系列的病理变化，这就是TTTs的病理基础。TTTs虽然绝大多数发生在单绒毛膜双胎，但有时偶见于双绒毛膜双胎，Lage等即报告过2例发生于双绒毛膜双胎的TTTs，虽然在胎盘的镜下表现，两者并无明显的特异性差别，但供血儿的胎盘绒毛往往表现不成熟而小于受血者胎盘的绒毛。
TTTs的供血儿由于不断地向受血儿输送血液，就逐渐地处于低血容量、贫血，其个体小，体重轻，类似宫内生长迟缓胎儿，同时贫血，红细胞减少，血球压积低，有时可有轻度水肿。当然，供血儿也增加了红细胞的制造能力以适应慢性贫血，但因低血容量，尿少而发生羊水过少。受血儿则个体大，其心、肝、肾、胰及肾上腺增大，心脏的增大与受血后呈高血容量有关，肾脏则显示肾小球增大，而且成熟的肾小球比例增加，血液中红细胞增多，血球压积明显高于供血儿，可出现高胆红素血症，高血容量使胎儿尿量增多以致发生羊水过多。最近，Nageotte等发现在TTTs的受血儿体内的心房肽激素(atriopeptin)较供血儿增多，心房肽激素是一种由心房特殊细胞分泌的肽激素，可促进肾脏排出水和电解质，这也是导致羊水过多的因素之一。另外，由于高血容量，受血儿也往往出现非免疫性水肿。值得注意的是Okamura等报告在TTTs中双胎供血儿死后24小时内，对存活的受血儿作脐穿刺证实有急性贫血现象，但其凝血系统功能正常，Okamura认为此系供血儿死亡后，受血儿血液经吻合支流向死亡的供血儿所致。尚有学者认为除动脉-静脉支外，还有动脉-动脉的大吻合支的可能。因此可导致受血儿的低血压，以后可能有脑部的异常表现。
在TTTs的发病因素中，脐带的帆状附着也可能是发病原因之一，Melissa等总结了1984年～1992年旧金山加利福尼亚大学的38例双羊膜囊单绒毛膜双胎中，其中有TTTs者11例，伴脐带帆状附着者7例(63.6%)；无TTTs者27例，脐带帆状附着者5例(18.5%)；两者比较，P<0.01，说明在TTTs中脐带帆状附着率明显升高。Melissa认为，帆状附着的脐带被固定于子宫壁上的一段较长而易于受压，以致使一个胎儿的血流减少而发生TTTs。
双胎中的无心畸形亦常伴发TTTs，无心畸形是一种少见的畸形，发生率约占单卵双胎的1%，常与单脐动脉共存。无心畸形因无心脏，它利用另一个正常胎儿的心脏的血供不断长大，因此是受血儿，常伴有水肿及羊水过多，而正常胎儿为供血儿，个体发育小，贫血，羊水过少。在文献中此类报道较多。
关于TTTs的发生率至今尚无准确数字，这与人们的认识有关。根据文献报道，单绒毛膜双胎的发生率约为4%～35%。
双胎输血综合征的诊断
  双胎输血综合症患儿图近20年来，B超可对TTTs在产前作出诊断。
(一)产前诊断
1.单卵双胎的确定：TTTs一般均为单绒毛膜双胎，因此以B超确定其为单绒毛膜双胎为诊断的重要条件。Barss等曾以在B超下所见为：(1)单个胎盘；(2)同性别胎儿；(3)胎儿间有头发样细的纵隔，确定其为单绒毛膜双胎，获得较高的诊断正确率。性别相异则可排除TTTs诊断。Nores等报道在37例TTTs中，33例为女性，男女性别之比为1∶9。她引用James等384例单绒毛膜双胎中74%为女性，另外96例联体双胎中74例为女性，有关TTTs中女性占优势的问题尚待观察。
2.胎儿体重的差异及胎儿表现：目前，用B超对胎儿作体重估计的各项参数中，若以单项计则以腹围最准确，不少学者认为腹围相差20 mm,则体重相差在20%上下。Blickstein等发现胎儿腹围相差≥18 mm，则体重相差将>15%。另外，双胎中一个胎儿的发育迟缓，又因羊水过少而少动，呈僵化(stuck)状态，也是TTTs中一种特有的状态，Brown等通过B超在证实10例孕妇中6个胎儿有以上表现。
3.羊水多少的差异：羊水过多及羊水过少的存在是TTTs的重要诊断条件之一。Chescheir等在7例TTTs中6例B超发现有羊水过多或羊水过少。Achirhon等发现在孕18～22周时若作系列的B超检查，则胎儿膀胱经常处于充盈状态提示有羊水过多的可能。Rosen等比较了TTTs胎儿的排尿量，3例疑为TTTs者，B超检查发现小胎儿排尿量几乎为零，而大胎儿排尿量均在第百分之95分位上。
4.脐带和胎盘的差异：B超中可见受血者的脐带粗于供血者，有时受血者脐带伴有单脐动脉。Strong研究了TTTs脐带旋转圈数，在一定的长度内，受血儿的旋转圈数为供血者的两倍，除了诊断之外，作者还认为此亦可能是TTTs病理基础之一。
对胎盘用彩色多普勒超声显像观察可能有助于确定TTTs的胎盘血管的交通支。Hecher等曾对18例TTTs(其中两例合并无心畸形)作彩超检查，结果发现6例胎盘的中间胎膜附着处可见供血者的血流传向受血儿，其中一例合并无心畸形者，血液从正常胎儿流向无心畸形，在激光治疗后，此现象消失，因此，Hecher认为这是一个重要的诊断方法。
5.两个胎儿内脏的差异：Zosmer等通过观察认为TTTs中大多数受血儿可能发生心功能紊乱，从对5例TTTs在孕25周前合并羊水过多的受血儿在彩色多普勒B超中发现轻至重度的肺动脉瓣狭窄或致死性心脏病变。Lachapalle等在产后证实为TTTs的5例双胎中，孕期B超发现该5例的受血儿心室壁均增厚，而供血儿的左心室部缩短，其心排出量均明显增加，说明心肌处于过度活动状态，而两个胎儿的各项心脏参数的比较，特别是左心室部缩短可能有助于诊断。
Roberts等对14例TTTs的两个胎儿作了肝脏测量，发现受血儿及供血儿的肝脏大小均大于正常平均值，肝脏长度明显大于作为对照的双绒毛膜双胎胎儿，故对TTTs的诊断有一定价值。
目前因超声仪器的不断进步、预计对TTTs的受血儿及供血儿心脏及其他脏器将会提供更多的发现。
6.脐穿刺：Blickstein认为在B超引导下穿刺脐血管取得血样本对诊断TTTs有较大的帮助。首先，可以用血样证实其为单卵双胎；其次，可以了解两个胎儿之间的血红蛋白水平；第三，可以了解供血者贫血状态。Okamura曾对5例单绒毛膜双胎的两个胎儿在B超引导下抽取脐血，证实供血儿血红蛋白水平为9.2 g/dl，受血儿为15.4 g/dl，因该法有一定的损伤性，故实际操作上有一定困难，至今未见更多的文献报导。
7.胎儿是否出现水肿：严重的任一胎儿可出现水肿，甚至死胎，或其中一胎为粘附儿。
(二)产后诊断
1.胎盘：供血儿胎盘色泽苍白、水肿，呈萎缩貌，绒毛有水肿及血管收缩，因羊水过少羊膜上有羊膜结节。受血儿胎盘色泽红、充血，学者们对胎盘间的血管吻合作了很多研究，如注射染料、放射性血管造影等，但因其步骤复杂，且临床意义不大，本文不再赘述。
2.血红蛋白水平：一般TTTs的受血儿和供血儿的血红蛋白水平相差常在5 g/dl以上，甚至在27.6 g/dl比7.8 g/dl者，故目前以相差5 g/dl为诊断标准。但也有报告提到相差不足5 g/dl者，特别是在中期妊娠时有此现象，Saunders等报告4例中期妊娠时发生TTTs经脐带穿刺，受血儿与供血儿的血红蛋白水平相差均未超过2.7 g/dl。至于在供血儿死亡后短时间内，受血儿可出现贫血已于前文述及。
3.体重差异：两胎之间的体重差异的标准一般定为20%，但Blickstein等则认为以15%为宜。另外，在孕周较小时，体重差异小，个别供血儿体重大于受血儿。
双胎输血综合征的预后及处理
(一)未经处理的TTTs的预后不佳，TTTs出现愈早，预后愈差。较早出现者，如不治疗，围产儿死亡率几乎是100%。总的来说，在孕28周前诊断并进行处理，其围产儿死亡率仍在20%～45%，明显高于双羊膜囊双绒毛膜双胎。
(二)产前即诊断为TTTs，其主要处理方法有以下几种：
1.羊水过多的羊膜腔穿刺：在TTTs中，出现羊水过多及羊水过少是必然的，为减少羊水过多而进行羊膜腔穿刺是必要的切实可行的办法。早在1944年，Erskin即用此法处理双胎合并羊水过多者。Blickstein总结了1990年以前21例以羊膜腔穿刺放液治疗TTTs，围产儿死亡率为54.7%(23/42)，虽然如此，Blickstein认为此法仍不能摒弃。近年来，用此法者日众，所取得的效果亦好。Elliott等即用多次穿刺放液，34例围产儿27例存活，围产儿存活率达79%，5例有胎儿水肿者3例恢复正常。Pinette等对13例TTTs中9例严重羊水过多者多次治疗性羊膜腔穿刺，4例中度羊水过多保守治疗，9例严重羊水过多中4例胎儿心脏变大，2例有脑室内出血，2例有一时性肾功能衰竭，其中抽出羊水最多者4次共达23 500 ml，胎儿心率恢复正常。治疗结果为18例胎儿中15例存活，4例中度羊水过多者8例胎儿6例存活，总存活率为81%。Dickinson对10例严重的TTTs作多次羊膜腔穿刺放液，放液次数1～9次，放液量3 200～14 000 ml,孕期平均延长46天，围产儿存活率为65%(13/20)，其效果良好。虽然文献对羊膜腔穿刺放液意见不同，但总的倾向认为有利于受血儿及供血儿的。
Bower等曾对重复地治疗性羊膜腔穿刺放液对TTTs的作用进行研究，他们设立TTTs的穿刺放液组及未穿刺组，结果是穿刺组患者在羊水减量后子宫胎盘血流量明显增加，因此，该治疗方法可改善胎盘供氧，使孕期延长，应该预以肯定。
2.选择性灭胎：1967年Bewirschke曾建议以结扎脐带灭活一胎以保证另一胎存活，。Wittmann等曾报道一例严重的TTTs孕妇于孕25周时灭活供血儿，使受血儿于孕37周时成功分娩。重2 890 g。此后，这方面的探讨增多，对灭胎方法的选择，Chitkara认为用心脏穿刺或填塞法较注射空气或药物的方法安全，以免影响另一胎儿。但90年代以来，此类报道甚少。
3.强心剂及心包穿刺放液的应用：当受血儿出现持续的心力衰竭时，Delia等宫内给予TTTs者地高辛，结果使一发生心力衰竭的受血儿得到完全缓解，最后以剖宫产终止妊娠，两个胎儿均存活。Zosmer等观察在中期妊娠即出现TTTs者胎儿常在围产期内死亡，大多数受血儿可伴有心力衰竭，经多次羊膜腔放液，胎儿存活率可提高到70%～80%，对5例伴有严重羊水过多者，除作放液外，并予以地高辛及心包穿刺放液术以及其它治疗。所以凡受血儿心脏增大，心力衰竭可用以上办法配合治疗。
4.对TTTs两胎盘间血管吻合支的处理：Delia等于1985年报道用胎儿镜以钕-钇铝石榴石(Nd-YAG)激光对4例胎盘血管吻合支照射证实可以阻塞胎盘间的血管血流。于1990年Delia用胎儿镜对3例各为孕18.5周、22周及25周的TTTs用Nd-YAG激光直接照射两胎盘交界处的吻合支，结果6例胎儿中4例存活。根据临床、超声及胎盘病理检查均证实激光凝固法可阻断血管的交通支，作者认为本法直接针对病因进行处理，简便可行，优于其它治疗方法。Delia等1995年再次报告对胎盘种植于后壁的26例严重的TTTs作Nd-YAG激光治疗，孕龄平均20.5周，宫高平均36.1 cm，其中三胎妊娠1例，胎儿均存活，有8例双胎均存活，有9例双胎仅存活1例，有8例双胎无一存活(均在处理后3周内流产)，存活者平均孕龄32.2周，53例胎儿存活28例，该28例中除1例死亡外已平均存活35.8个月，发育均正常。Ville等亦报告用Nd-YAG激光治疗严重的TTTs，其45例的治疗结果，平均孕龄的延长及远期观察与Delia大致相同，尚有其他学者应用此法的报告，故该治疗方法尚在发展之中。
(三)如在产后发现TTTs，对新生儿可直接针对其表现来处理。较小的新生儿(一般为供血儿)可出现生长迟缓，因血小板减少而发生白内障、听力减退，因宫内脑部缺血而导致智力减退。一个胎儿已死于宫内而存活的胎儿出生后，可出现脑坏死；存活胎儿出生后足部或趾端发生坏死，但对发生脑、足部坏死的机理解释不一。
国内目前能进行胎儿镜治疗双胎输血综合征的医院：北京大学第三医院、重庆西南医院、中山大学附属第一医院胎儿医学中心。
治疗
研究表明，造成新生儿患病率与死亡率增加的原因是早产的增加，所以治疗的核心应是延长孕周。对于TTTS的治疗已经争议了大概有26年，方法较多，简介如下：1.胎儿镜下选择性激光电凝治疗在胎儿镜下激光烧灼胎盘血管吻合支以阻断血流,理论上能从根本上治疗此病,这是对各期都有效的方法,但需要专业的技术和足够的器械。到目前为止,对于26周以前的TTTS,胎儿镜下选择性激光电凝胎盘的吻合血管是首选。激光电凝与连续性羊水减量相比,可以提高围生期的生存率,降低神经系统的发病率。虽然电凝的成功率较高,但还是会因找不到动-静脉吻合支而导致胎儿间的输血持续或反复发生。Chmait等指出理论上羊水过多时胎盘会扁平,但也有一部分是扇形的,提出应该在电凝之前进行羊膜腔内注射液体,以免遗漏胎盘上的吻合血管,还要在电凝之前尽量避免羊膜 腔穿刺,以免造成人为的扇形胎盘。此外,脐动脉舒张末期血流缺失程度是评价TTTS的一个指标,完全或部分缺失是供血儿宫内死亡的危险因素。如果在缺失程度大于30%的情况下实行电凝则会增加危险度,所以电凝前应对脐动脉的缺失程度作出正确的评估。术后应监测有无胎儿死亡、复发、胎儿贫血或红细胞增多、感染等的出现,以便及时对病情作出评估,制定下一步治疗方案,这对于保障母儿的安全是非常重要的。2.羊水减量是目前主要的治疗方法之一,在26周后的急性TTTS中,羊水减量是治疗的首选。多次羊膜腔穿刺抽取羊水,虽不能中断双胎之间的输血,但减量后,可使胎盘血管床的流体静脉压下降,改善脐带和子宫的血流。羊水减量后,可用超声心动图监测供血儿下腔静脉的波形来准确地预测受血儿心脏功能的改变。此方法的操作与所需要的器械相对于电凝治疗较简单,容易普及,但多次操作会使感染的机会增加。3.羊膜造口在分隔膜上造口使两羊膜囊中的羊水流动达到平衡,从而改善胎盘循环,在提高围生期的生存率和降低神经系统疾病的发病率方面,羊膜造口术与羊水减量术没有显著差异。但相对于羊水减量术,它只需一次操作,故更容易被接受。还有宫内输血法、选择性杀胎法等治疗方法,但因疗效不满意,且风险较大,现已很少提及。每种方法都有其优缺点,有研究表明,在严重的孕中期的双胎输血综合征患者中,局部麻醉情况下,在胎儿镜下激光电凝胎盘表面的交通血管加上受血胎儿的羊水减量,使之达到正常水平,能够取得非常好的疗效,因此联合应用以上方法可能会给TTTS的治疗带来较好的效果。传统认为,TTTS的严重程度和分娩的时间是决定预后的主要因素,但最新研究表明,疾病的严重程度、羊水深度、羊水引流与早产都没有关系,而宫颈的长度、产次(多增加)和单胎死亡(降低)是影响分娩时间的独立因素。虽然TTTS有较高的新生儿死亡率,但神经系统的发育和患病率与体重相当的单胎妊娠差异无显著性。
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