标题：奥迪括约肌功能异常
概述
奥迪括约肌功能异常(sphincter of Oddi dysfunction，SOD)是SO的异常收缩，胆汁或胰液经胰胆管汇合处(即SO)流出受阻的良性、非结石性梗阻。
病因
(一)发病原因1.胆囊切除术 胆囊切除术后SOD发病率为0.88%。在美国每年约有70万人进行胆囊切除术，其中6100例发生SOD。我国胆石症行胆囊切除术的病例很多，估计SOD病例也不会少，但尚缺乏系统统计资料。
2.继发于其他疾病 如系统性硬化症、糖尿病或慢性假性肠梗阻。
3.特发性 病因不明者。
4.药物 能升高括约肌张力的药物有胆碱能激动药、α-激动药、H1激动药、阿片类药物。
(二)发病机制SOD包括SO运动障碍或SO狭窄两类。SO运动障碍是原发性SO运动异常，它可造成括约肌张力减退，但更常见的是括约肌张力过高。与此相反，SO狭窄表示括约肌结构改变，或许源于炎症过程，并可有继发的纤维化。因为临床上常不易区别SO运动障碍和SO狭窄病人，因而术语SOD常用来泛指这两类病人。为了便于病因处理，也为了决定是否需行SO流体压力测定(SO manometry，SOM)，常根据临床病史、实验室检查和ERCP结果，对疑有SOD的病人，采用Hogan-Geenen SOD临床分类系统(表1)将其进行分型。
症状
腹痛是最常见的症状。腹痛通常位于上腹部或右上腹，可较剧烈，持续30min到几个小时不等。部分病人腹痛呈持续性阵发性加剧，可向背或肩部放射，伴有恶心、呕吐。食物或麻醉药可能使疼痛加重。腹痛可在因胆囊运动障碍或结石行胆囊切除术之后的几年开始，腹痛的性质相似于导致胆囊切除术原发病的疼痛，病人可能仍有胆囊切除术不能缓解的持续性疼痛。黄疸、发烧或寒战较少见。罗马ⅡSOD的诊断标准是发作性上腹部和右上腹的剧烈疼痛，且伴下列各项表现：症状持续30min或更长后有无痛间歇;在早先的12个月内有1次或较多次的类似症状发作;腹痛是持续的，并且常影响每天的活动或需就诊;没有结构异常的证据能解释这些症状。体格检查的特征是缺乏任何异常发现。最常见的体征是轻微、非特异性的腹部压痛。针对消化性溃疡或肠易激综合征的试验性药物治疗不能减轻SOD的腹痛。典型腹痛发作时，实验室检查异常者不超过病人的50%，包括短时的肝功能升高。在最初的评估之后，通常将病人依照Hogan-Geenen SOD分类系统进行分类。SOD病人可以表现出典型的胰源性腹痛[放射到背部的上腹部和(或)左上腹痛]和复发性胰腺炎。
无胆道和胆囊手术史者也可以发生SOD。因为SOD或胆囊功能异常的症状不容易区分，所以通常在胆囊切除术之后作出SOD的诊断，或偶尔在适当的检查已经除外胆囊异常之后诊断SOD。
1.临床评估主要临床特征的存在可影响可疑SOD的诊断方法。然而，SO功能异常的临床表现并不总是容易与器质性疾病(如胆总管结石)或其他功能性非胆源性或胰源性疾病(如肠易激综合征)相区分。2.一般的最初检查可疑SOD病人的评估(即病人有提示胰源性或胆源性疾病特征的上腹痛)应该先从肝功能、淀粉酶和(或)脂肪酶、腹部超声和(或)CT开始检查。如可能的话，血清酶的检查应在腹痛发作时进行，SOD时常轻度升高(小于正常上限2倍)，而明显升高经常提示结石、肿瘤和肝脏实质疾病。虽然血清肝功能检查异常诊断SOD的敏感性和特异性相当低，但最近的证据提示在胆道Ⅱ型SOD病人，异常肝功能的发现能预测经内镜括约肌切开的效果。CT扫描和腹部超声波检查常正常，但有时候可发现胆管或胰管扩张(特别是Ⅰ型SOD病人)。其他比较常见的上消化道疾病(例如消化性溃疡和胃食管反流)的常规检查和治疗，应该同时进行。在缺乏肿块病变、结石，或对抑酸试验治疗无反应时，应高度怀疑括约肌疾病。
因为SOM(诊断SOD的金标准)操作困难，且是侵入性的，故未被广泛应用。SOM有相对高的并发症发生率，为了诊断SOD病人，一些非侵入性的和激发试验已被设计。
检查
部分患者有反复发作或持续性的血清胆红素，胆汁酸，ALP，氨基转移酶和淀粉酶升高。特别常见的是ALP升高。并且胆系酶常随着腹痛发作而升高，随着腹痛缓解而恢复正常。
1.吗啡-新斯的明激发试验(Nardi试验) 吗啡有引起SO收缩的作用。皮下注射吗啡10mg后，皮下注射新斯的明1mg作为胆碱能分泌的兴奋剂。吗啡-新斯的明激发试验是广泛应用、传统的诊断SOD的方法。若病人发生典型腹痛，伴AST、ALT、AKP、淀粉酶或脂肪酶升高4倍以上，为试验阳性。本试验预测SOD的特异性、敏感性低，且和括约肌切开后的效果预测有很差的相关性，所以应用受限，多被更敏感的试验替代。2.超声波检查在高脂餐或应用CCK后，胆囊收缩，肝细胞排出胆汁增加，而且SO松弛，造成胆汁进入十二指肠内。同样，在高脂餐或应用促胰液素后，刺激胰液分泌，SO松弛。如果SO功能异常，引起梗阻，那么在分泌液的压力下，胆总管或主胰管可扩张，可用超声波检查监测。其他原因(结石、肿瘤、狭窄等)引起的括约肌和末端胆胰管梗阻，同样可引起胆总管或主胰管扩张，需要除外。也应注意到有无腹痛激发存在。迄今为止，这方面的研究有限，这些非侵入性试验和SOM或括约肌切开后的效果比较，只显示有轻度的相关性。因为肠气的缘故，常规的经皮超声波，多不能看清胰管。尽管内镜超声有能看清胰腺的优越性，但Catalano等报道在SOD诊断方面，促胰液素刺激后的内镜超声检查的敏感性只有57%。3.定量肝胆闪烁扫描(HBS) 肝胆的闪烁扫描估定胆汁排出胆道。括约肌疾病、肿瘤或结石(和肝脏实质疾病)致胆汁流出受阻时，造成放射性核素的排出异常。定义阳性(即异常)结果的明确标准仍有争论，但最广泛应用的是十二指肠的抵达时间大于20min和肝门到十二指肠的时间大于10min。大多数研究的缺陷，在于缺乏与SOM或括约肌切开后结果的相关性。然而，一研究明确提示肝胆闪烁扫描与SO基础压力明显相关。总之，似乎有胆管扩张和明显梗阻的病人可能有阳性的闪烁结果。Esber等发现即使在CCK激发之后做肝胆闪烁扫描，梗阻不严重的病人(Hogan-Geenen分类Ⅱ和Ⅲ)，闪烁扫描结果通常也正常。
最近，有把吗啡激发加入肝胆闪烁扫描的报道。临床诊断为Ⅱ和Ⅲ型的43例SOD病人经历了有和无吗啡的肝胆闪烁扫描，且后来行胆道流体测压。标准的肝胆扫描不能区分正常和异常SOM的病人。然而，吗啡激发后，最大活动度时间和在45min和60min时的排泄百分比均有明显差别。利用60min时排泄15%的中断值，通过吗啡激发放大的肝胆闪烁扫描检测升高的SO基础压力的敏感性和特异性分别是83%和81%。
缺乏更肯定的资料，现在得出的结论为SOD的非侵入性检查方法有相对低的或不明确的敏感性和特异性，因此，不推荐用于临床，除非比较肯定的检查方法(如测压)不成功或不能检查。
因为相关的危险性，有侵入性的ERCP和测压应仅用于临床症状明显者。大体上，如果发现括约肌功能异常，除非打算肯定治疗(括约肌切开)，否则不建议对SOD病人行以下侵入性评估。
4.胆管造影术胆管造影术对除外与SOD症状相同的结石、肿瘤或其他胆道梗阻性疾病，是很重要的。一旦高质量的胆管造影片除外这些疾病，则扩张和(或)排出缓慢的胆管常提示梗阻在括约肌水平。可用多种方法获得胆管造影片。静脉胆管造影术已被较多更准确的方法替换，螺旋CT胆管造影术或磁共振胆管造影术似乎是有希望的。可用经皮的方法、术中方法或更传统的ERCP获得直接胆管造影术。虽然存在一些争论，但如矫正放大后，肝外胆管直径超过12mm(胆囊切除术后)，应考虑为扩张。影响胆汁排出和SO括约肌松弛或收缩的药物，能影响对比剂的排出。为获得准确的排出时间，一定要避免应用此类药物。因为胆总管从前到后有角度，所以为了除外通过括约肌的引流液的重力作用，病人必须仰卧位。虽然没有很好的定义仰卧位时对比剂的正常排出时间，但胆囊切除术后，45min内胆道不能排空所有的对比剂，则通常定为异常。
乳头和乳头周围的内镜检查能提供影响SOD病人诊断和治疗的重要资料。偶尔，乳头癌也可误诊为SOD。对可疑者，应行乳头活检。
在估定可疑SOD病人方面，胰管X线特征也是重要的。胰管扩张(在胰头>6mm和在胰体>5mm)和对比剂排出时间延长(俯卧位≥9min)可提供存在SOD的间接证据。
5.压力测定SOM是惟一能直接测定SO运动活动的方法。虽然SOM能在术中和经皮进行，但最常是在ERCP时测压。大多数权威人士认为SOM是评估SOD的金标准。检测Oddi括约肌运动紊乱的流体压力测定类似于它在胃肠道其他部位的应用。不像肠道的其他区域，SOM在技术上要求更高，且更危险。问题仍是是否这样短时间的观察(2～10min的每次牵拉)能反映括约肌“24h的病理生理”。尽管有这样或那样一些问题，SOM仍正得到比较广泛的临床应用。
SOM通常在ERCP时进行。在测压前8～12h及整个测压期间，应该避免应用所有松弛(抗胆碱能、硝酸盐类、钙通道阻滞药和高血糖素)或刺激(麻醉药或胆碱能药物)括约肌的药物。目前的资料提示苯二氮卓类不影响括约肌压力，因而行SOM时可用来镇静。最近的资料提示哌替叮剂量小于1m/kg时，不影响括约肌基础压力(虽然它确实有影响时相波的特性)。因为括约肌的基础压力通常是用来诊断SOD及决定治疗的惟一压力标准，所以一般建议测压时，哌替叮可以用来协助镇痛。如果为了完成插管必须应用高血糖素，至少需要等候8～10min时间以恢复括约肌到它的基础状态。
可选用多种类型三腔导管测压，有长管头的导管有助于导管固定在胆管内，但常妨碍胰管测压。SOM需要选择性胆管和(或)胰管的插管。通过轻轻抽吸可识别插进的导管，内镜视野中见黄色的液体提示进入胆管;抽出清亮液则提示进入胰管。最好在行SOM之前有胆管及胰管造影摄片，因为阳性发现(如胆总管结石)可能避免行SOM。Blaut等最近已显示行SOM之前向胆道内注入对比剂未明显改变括约肌压力。为了保证正确的压力测定，必须肯定测压导管不被管壁阻塞。一旦导管插入管腔，则通过定点牵拉法，每次退出1～2mm，每点测压30～60s，直至导管完全退出SO。理想的是胰管和胆管压都测定。因为可能一个括约肌(如胰管括约肌)功能异常而另一个括约肌正常。Raddawi等报道胰腺炎病人括约肌异常基础压更有可能局限到病人的胰管括约肌;在胆源性疼痛病人则局限到胆管括约肌，而且肝功能检查异常。通常正常SO基础压力≤35mmHg，收缩幅度≤220mmHg，收缩间期≤8s，收缩频率≤10次/min，逆行性收缩≤50%。SOD者测压异常，表现为基础压力升高，收缩幅度或收缩频率超过正常，逆行性收缩超过50%。其中基础压升高是最恒定、可靠的指标，常用于治疗方案的确定，亦是判断SO切开预后的良好指标。
SOM后的主要并发症是胰腺炎，尤其在慢性胰腺炎病人。Rolny等报道胰管测压后胰腺炎的发生率为11%;慢性胰腺炎病人行SOM后，26%的发生了胰腺炎。下列方法有可能降低测压后胰腺炎的发生率：
(1)吸引导管的使用，能不断引流灌入管腔的液体。
(2)测压后引流胰管。
(3)降低管腔灌注率至0.05～0.1ml/min。
(4)限制胰管测压时间小于2min(或避免胰管测压)。
(5)使用微量换能器系统。在一项前瞻的随机研究中，Sherman等发现吸引导管减少胰管测压诱发的胰腺炎的频率从31%降到4%。
在特发性胰腺炎或有不能解释的剧烈胆胰性疼痛的病人，才推荐行SOM。依照Hogan-Geenen SOD分类系统，SOM的指征也在发展变化。
6.作为诊断测试的支架实验虽然放置胰或胆管支架试验的目的是希望减轻疼痛，而且能预测较肯定的治疗(即括约肌切开)是否有效，但此只得到有限的应用，尤其在胰管正常的病人，如果胰管支架被保留超过几天，可能发生严重的胰管和实质损伤。Goff报道了应用胆管支架试验的21例胆道压正常的Ⅱ和Ⅲ型SOD病人，如果症状减轻，7F支架至少被保留2个月;如果被判断无效，就立即去除支架。支架放置后疼痛减轻预测胆道括约肌切开后疼痛可长期减轻。不幸的是，38%的病人放置支架后发生了胰腺炎(14%是严重的)。因为高的并发症发生率，胆管支架试验强烈地被阻止。Rolny等也报道了23例胆囊切除术后病人(7例Ⅱ型和16例Ⅲ型)的胆管支架放置，作为预测内镜括约肌切开的效果。类似于Goff的研究，不管SO压力高低，在至少12周支架放置期间，疼痛消失预测括约肌切开有效，但未发生与支架放置有关的并发症。
治疗：
治疗SOD病人的目的是降低SO引起的胆汁和(或)胰液流出的阻力。SOD的治疗方法正在改进。历史上，大多强调疗效肯定的治疗，也就是，外科手术括约肌成形术或经内镜括约肌切开术。此法适用于严重梗阻的病人(如Hogan-Geenen标准的Ⅰ型)。在梗阻程度较轻的病人，临床医生在推荐应用侵入性的治疗方法之前，必须全面衡量侵入性治疗的危险和益处。大多数研究提示SOD病人经内镜括约肌切开术的并发症发生率至少是胆道结石病人行内镜括约肌切开术的两倍。
1.药物治疗有关药物治疗确诊或疑诊SOD的研究不多。因为SO是平滑肌结构，所以可以合理假设松弛平滑肌的药物对SOD的治疗有效。在无症状的志愿者和有症状的SOD病人，舌下含服硝苯地平和硝酸盐类已显示能降低SO基础压力。Khuroo等用安慰剂对照的交叉试验评估了硝苯地平的临床价值，有测压证据的SOD病人的75%(21/28)，短期随访，在疼痛评分、急诊就诊和口服止痛药方面都有减少。在一项相似的研究中，Sand等发现75%(9/12)Ⅱ型SOD病人(可疑的，未做SOM)用硝苯地平有效。近年来发现生长抑素能降低SO压力，抑制SO收缩，可用于SOD的治疗。虽然药物治疗可能是吸引SOD病人首选的治疗方法，但也一些缺点：首先，1/3的病人，可能出现药物治疗的副作用。其次，平滑肌松弛剂不太可能对SOD的结构形式(即SO狭窄)起作用，且SO原发性运动异常(即SO运动障碍)病人对药物的反应是不完全的。最后，尚无药物治疗结果长期随访的报道。然而，因为药物治疗“相对安全”和SOD的良性(虽然疼痛)特性，所以对所有Ⅲ型和症状比较轻的Ⅱ型SOD病人，在考虑行侵入性的括约肌切开术之前，宜先行药物治疗。
Guelrud等已证明在SOD病人，经皮电刺激神经的方法(TENS)平均降低括约肌基础压力38%(但通常不能降至正常范围之内)，这与血清VIP水平的升高有关。胆囊针灸穴位34(影响肝胆系统的特异性针灸穴位)的电针术显示SO的松弛与血浆CCK、水平的升高有关，但它在SOD的治疗作用尚未被研究。
2.外科治疗外科手术是SOD的传统治疗。最常用的外科手术方式是经十二指肠的胆道括约肌成形术及经壶腹隔膜成形术。随访1～10年，67%的病人对该治疗有效，术中测定SOM括约肌基础压力升高的病人比基础压力正常的病人更有可能从外科括约肌切开术中获益。一些报道提示，胆源性疼痛的病人比有特发性胰腺炎的病人的效果更好;也有人认为无差异。然而，大多数研究发现对诊断明确的慢性胰腺炎病人，单行括约肌切开手术对症状的改善是相当少见的。
SOD外科治疗已大多被内镜治疗替代。病人的耐受性、护理的价格、并发症、死亡率和外表美观的结果都是首选内镜治疗的因素。目前，外科治疗仅用于经内镜括约肌切开术后再狭窄的病人，和当内镜评估和(或)治疗无效或技术上达不到时。然而，在许多中心，手术治疗仍是胰管括约肌高压的标准治疗。
3.内镜治疗(1)经内镜括约肌切开术：目前经内镜括约肌切开术是SOD病人的标准治疗。大多数关于经内镜括约肌切开术的资料是有关单独胆道括约肌切开的。已有报道55%～95%的病人治疗后临床症状改善。这些结果差异的原因是SOD诊断标准不同、梗阻程度(Ⅰ型胆源性病人的结果似乎较Ⅱ和Ⅲ型的好)、数据收集的方法(回顾性的或前瞻性的)和用于测定益处的技术手段不同的反映。Rolny等通过SOM研究了17例胆囊切除术后Ⅰ型的胆源性病人。在这个研究中，65%SOM异常(虽然未明确地陈述，但似乎只研究了胆道括约肌)。然而，平均随访2.3年，所有病人均从胆道括约肌切开术中获益，结果提示胆道Ⅰ型的病人均能从胆道括约肌切开术获益，在这组病人中，SOM不但不必要，而且它还可能有误导作用。然而，另外一个中心的这项研究，结果则是无效的。
虽然大部分报道SOD的内镜治疗效果的研究是回顾的，但有3个著名的随机试验已被报道。Geenen等的研究将47例胆囊切除术后的Ⅱ型胆源性的病人随机分为胆道括约肌切开术组或括约肌切开术假手术组。所有的病人均行SOM，但不将SOM作为随机的标准。随访4年，95%的括约肌基础压升高的病人从括约肌切开术中获益。相反，在括约肌压高的假手术组，或者括约肌压正常行括约肌切开术或假手术治疗的病人，只有30%～40%的从中获益。这项研究有两个重要发现，一是SOM预知了经内镜括约肌切开术的治疗结果;二是经内镜括约肌切开术对Ⅱ型胆源性SOD病人远期效果好。
Sherman等报道了他们的一随机研究的初步结果，对有测压证明的Ⅱ和Ⅲ型胆源性SOD病人，比较了内镜括约肌切开术、外科手术括约肌切开(有或无胆囊切除术)、括约肌切开术假手术组三组病人的情况。在3年随访时期，69%的行内镜或手术外科括约肌切开术的病人得到改善，而在假括约肌切开术只有24%有效(P=0.009)。趋势是括约肌切开术的效果对Ⅱ型病人较Ⅲ型病人好(13/16，81%对11/19，58%;P=0.14)。对这样的病人，胰管括约肌切开术加内镜胆道括约肌切开术的效果可能更好。
在第3个前瞻研究中，依照SOM，胆囊切除术后有胆源性疼痛的病人(主要是Ⅱ型)，被随机入内镜胆道括约肌切开术或假手术组。在内镜胆道括约肌切开术后2年，基础压力升高病人的85%(11/13)改善，而假手术组病人的38%(13/5)改善(P=0.041)。SOM正常的病人也被随机分为括约肌切开术或假手术组，两组结果相似(括约肌切开术组8/13改善，假手术组8/19改善，P=0.47)。
这些结果明显提示对括约肌切开的反应率肯定与病人的临床表现有相互关系，且抵消了SOD内镜治疗报道的高的并发症。但大多数研究提示SOD病人行内镜括约肌切开术的并发症发生率较胆石病人高2～5倍。胰腺炎是最常见的并发症，发生率可高达20%。为了降低这些并发症，内镜技术正在发展(如胰管支架放置降低了胰腺炎的发生率)。
(2)气囊扩张和支架：胃肠道狭窄的气囊扩张已很常见。为了较少侵入，及尽可能地保护括约肌的功能，SOD的这项改进治疗技术已被描述。不幸的是因为无法接受的高并发症发生率，主要是胰腺炎，这种技术很少用于SOD的治疗。同样，虽然对病人，SOD胆道支架可能提供短期的症状改善和预测括约肌切开的结果，但根据现有的资料，它也有无法接受的高并发症发生率，且不被提倡。
(3)肉毒杆菌毒素注射：神经末梢释放的乙酰胆碱的强抑制药肉毒杆菌毒素(Botox)，已被成功地用于胃肠道平滑肌紊乱如失弛缓症。在初步的临床实验中，肉毒杆菌毒素注入SO，造成基础括约肌压力下降50%和胆汁排出改善，在一些病人，压力的下降可以伴随症状的改善。虽然还需进一步的研究，但是肉毒杆菌毒素可用于SOD的试验治疗。一项这样的研究最近已被报道，22例胆囊切除术后有测压证据的Ⅲ型SOD行十二指肠内括约肌肉毒杆菌毒素注射。肉毒杆菌毒素注射后，55%的病人症状缓解。
(4)胆道括约肌切开术后无症状改善：胆道括约肌切开术后症状无改善的原因包括：剩存或再发生胆道括约肌功能异常;胰腺括约肌(主乳头)功能异常;慢性胰腺炎;其他梗阻性胰胆疾病(结石、狭窄、肿瘤、胰腺分隔);其他非胰胆疾病，特别是肠运动障碍或肠易激综合征。
首先，胆道括约肌切开术可能不充分，发生了再狭窄。虽然胆道括约肌通常未被完全切开，但Manoukian等提示临床上明显的胆道再狭窄很少发生。如果在这样的病人无“切开余地”，可用8～10mm的气囊扩张，但长期结果有待观察。
其次，胰管括约肌切开的重要性正逐渐被认识，Eversman等发现90%胆道括约肌切开术后持续疼痛或胰腺炎的病人有残存胰腺基础压力的异常。Soffer和Johlin报道胆道括约肌切开术无效的26例病人中的22例(主要为Ⅱ型)，胰腺括约肌压力升高，2/3的病人行内镜胰管括约肌切开术后症状改善。Elton等对单独胆道括约肌切开术无效的43例Ⅰ和Ⅱ型SOD病人行了胰腺括约肌切开术。随访期间，72%无症状，19%部分地或短暂改善。
第三，因为病人有慢性胰腺炎，所以对胆道括约肌切开术无效。这些人可有或没有胰管造影异常。促胰液素刺激后的胰管内胰液抽吸也许有助于诊断。在一些慢性胰腺炎病人，内镜超声可显示胰腺实质和胰管的变化。
第四，一些病人可能有由胃、小肠或结肠运动改变引起的疼痛(肠易激或假性肠梗阻)。上消化道运动紊乱误为胰胆型疼痛(也就是间断的右上腹疼痛)的证据正在增加。多个初步研究显示这样的病人有十二指肠运动紊乱，这方面需要更多研究，确定这些运动紊乱伴SOD的频率、意义和(或)共存。一项最近的研究提示Ⅲ型病人通过十二指肠的扩张致十二指肠特异性内脏痛觉过敏伴反复疼痛。与对照组比较，这些病人也高度抑郁、强迫行为和焦虑。
预后：有关协助诊断和治疗SOD的技术正在改进。成功的内镜SOM需要熟练全面的ERCP技术和小心注意SOM的主要细节。如果疑为Ⅲ型或轻至中度疼痛的Ⅱ型SOD病人，一般先试行药物治疗。如果药物治疗失败，推荐行ERCP和测压评估。括约肌切开常用于有症状的Ⅰ型病人和异常压力的Ⅱ和Ⅲ型病人。初治无效者需要彻底评估胰管括约肌和胰腺实质。侵入的检查或治疗有相当高的并发症发生率，应全面比较它们给每个病人带来的危险和益处。