标题：老年人急性非淋巴细胞白血病
概述
ANLL是继发于骨髓增生异常综合征或化疗药物所致的急性非淋巴细胞白血病。主要表现贫血、发热、出血等。
病因
(一)发病原因白血病的病因尚未完全阐明。较为公认的因素有：①电离辐射：接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高;②化学因素：苯及其衍生物、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙、治疗银屑病的乙双吗啉等均可引起白血病，特别是ANLL;③病毒：如一种C型反转录病毒——人类T淋巴细胞病毒-I可引起成人T细胞白血病;④遗传因素：家族性白血病占白血病的0.7%，同卵双生同患白血病的几率较其他人群高3倍，B细胞慢性淋巴细胞白血病呈家族性倾向，先天性疾病如Fanconi贫血、Down综合征、Bloom综合征等白血病发病率均较高;⑤其他血液病：如慢性粒细胞白血病、MDS、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病，特别是ANLL。
(二)发病机制发病机制尚未阐明。
症状
急非淋的临床表现与急淋类似，主要有4大临床表现，即：贫血、发热、出血及浸润，其与急淋类同之处，不再赘述，而就其与急淋有所不同，以及ANLL各亚型中特殊性加以叙述。
1.急非淋病例于诊断时至少半数病例有出血症状，主要的出血原因是血小板减少，但亦不可忽略存在弥散性血管内凝血(DIC)的可能，特别是在M3亚型急性早幼粒细胞白血病病例。凡临床出血症状明显，其出血的严重度及广度，特别是有多部位广泛严重出血，皮下出血已由紫癜发展呈大块紫斑者，这些出血现象难以原发病来解释者，要疑及并除外弥散性血管内凝血。
2.骨及关节疼痛症状远较ALL为少，一般少于20%，淋巴结、肝、脾等肿大可见于半数病例，但其肿大程度较ALL为轻，发生率亦较ALL为低。
3.皮肤浸润者约有10%病例，表现为皮肤潮红，或病变呈青紫色性，结节状，皮损多见于M5亚型急性单核细胞白血病。
4.牙龈浸润、肿胀，呈灰蓝色，这是单核细胞浸润的特点。
5.在疾病一开始就有中枢神经系统白血病的较ALL少，但在ANLL外周血高白细胞者，单核细胞亚型者(M5)发生脑白血病的机会将增多。
6.眼眶骨膜下浸润可呈绿色瘤，将眼球向外推出，这是ANLL浸润的特点。
7.少数病例诊断时外周血呈现高白细胞计数>100×109/L。此类病例很易出现白细胞淤滞现象(leukostasis)，肺部毛细血管床的白细胞淤滞出现气急、啰音及间质浸润，重者呼吸衰竭，呈现呼吸窘迫综合征的表现，预后极差。中枢神经系统的白细胞淤滞，常伴随颅内出血，常是致死的原因。生殖泌尿系的白细胞淤滞可出现阴茎异常勃起，高尿酸血症及肾功能衰竭。
8.分类
(1)FAB分类：急性非淋巴细胞白血病共分9型如下：
M0(急性髓细胞白血病微分化型)：原始细胞在光镜下类似L2型细胞，核仁明显，胞质透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体，髓过氧化酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞<3%;在电镜下，MPO(+);CD33或CD13等髓系标志可呈(+)，淋巴系抗原通常为(-)，但有时CD7+.TdT+;部分急非淋白血病可表现CD7+.TdT+。
M1(急性粒细胞白血病未分化型)：未分化原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)占骨髓非幼红细胞的90%以上，至少3%细胞为过氧化物酶染色(+)。原粒细胞质中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型。
M2(急性粒细胞白血病部分分化型)：原粒细胞占骨髓非幼红细胞的30%～89%，单核细胞<20%，其他粒细胞>10%。
M3(急性早幼粒细胞白血病)：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中≥30%。
M4(急性粒-单核细胞白血病)：骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上，各阶段粒细胞占30%～80%，各阶段单核细胞>20%。
M5Eo除M4型各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中≥5%。
M6(急性单核细胞白血病)：骨髓非红系细胞中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a，<80%为M5b。
M7(急性红白血病)：骨髓中幼红细胞≥50%，非红系细胞中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30%。
M8(急性巨核细胞白血病)：骨髓中原始巨核细胞≥30%。
我国将M2型又分为M2a和M2b2型。M2a型即M2型，M2b系我国提出的1个亚型，其特点为骨髓中原始及早幼粒细胞明显增多，但以异常的嗜中性中幼粒细胞为主，其核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞>30%。
(2)免疫分型：急非淋细胞的免疫表达CD33在急非淋的原始细胞均阳性，但急淋是阴性。
CD33对正常的原粒细胞早幼粒细胞，中幼粒细胞及单核细胞均阳性。CD11b对单核细胞系阳性，CD13对原粒细胞阳性。有报道CD13及核的TdT、阳性者预后较差，而CD15阳化性者对化疗反应较好。急非淋细胞对淋系抗原CD19，CD20，CD21及CALLA是不表达的，仅有少于5%的急非淋表达TdT阳性，在大多数急非淋中Ia/HLA-DR是表达的。
(3)细胞遗传学分类：急非淋的染色体改变M1有单体5，t(6;9)、t(9;22)、M2有单体7.单体5，t(8;21)、t(9;11)、del(11)、INV(16)，t(6;9)，M3示t(15;17)、M4有单体7，t(8;21)、t(9;11)、del(11)，t(6;9)，M4EO见INV(16)，M5有单体7，t(9;11)，del(11)，INVt(16)。
(4)分子生物学：
根据病史，临床表现，血象检查和骨髓检查即可诊断。
检查
1.外周血象发病时外周血象白细胞计数可高低不一，但总的白细胞增高较ALL者为少，特别是M3亚型急性早幼粒细胞白血病者，发病时外周血白细胞计数有半数左右病例<3×109/L，少数病例外周血可呈现明显的高白细胞计数(>100×109/L)，易见于M4及M5亚型。外周血可出现白血病细胞，该类细胞胞质中若可见棒状小体(Auer rod)则为粒系或单核系细胞。外周血白细胞计数低，亦不出现白血病细胞的非白血病性白血病的类型，实际上很少见。诊断时患者常有中等度贫血，网织红细胞降低，外周血可出现有核红细胞，一般为晚幼红细胞。血小板减少常是明显的，当并发DIC时则血小板更见减少。2.骨髓象多数病例显示有核细胞增生明显活跃，并出现大量白血病细胞，少部分病例骨髓有核细胞增生降低，该类病例的外周血亦同时示白细胞计数减少。骨髓内白血病细胞的比例在骨髓增生降低的病例中有时较低，可少于40%，称为低原始细胞百分比的急性白血病。红系前体细胞可有巨幼样变，特别可见于红白血病病例或急非淋白血病骨髓造血异常综合征演变而来者。红系细胞的增生在ANLL中(除外M6型)多数是受抑制的，巨核细胞系亦受抑制。3.细胞化学。4.血液生化(1)高尿酸血症：可见于半数ANLL病例或出现于白血病细胞破坏溶解之时。
(2)溶菌酶增高：可见于单核细胞白血病M4及M5，溶菌酶过高可能导致肾小管损害，临床需警惕。
(3)有关弥散性血管内凝血的检查：ANLL者出现DIC较ALL者为多，尤其是M3亚型者，实验室检查常示血小板减少，但由于ANLL诊断时，多数病例已呈明显血小板减少，因而这一参数在白血病病例并发DIC时的参考价值就不大。DIC时纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长，纤维蛋白裂解产物增加，血浆鱼精蛋白副凝固试验阳性，并有第5因子减少。 (4)细胞集落形成：白血病细胞的集落形成可分为5种，即：①未生长型;②小集簇型;③大集簇型;④集簇与集落之比异常增高型;⑤集簇、集落比例正常型。其中①、③、④型者对化疗的反应较差。但亦有报道仅③型者预后较差。
X线检查：胸片示前纵隔肿块者占5%～10%病例，胸腺肿大常伴有胸腔积液。这类病例常见于T细胞急淋者。
治疗
1.一般治疗2.化学治疗ANLL病例化疗的完全缓解率为60%～85%，但是缓解后的治疗，何种最佳，至今尚无定论。ANLL病例的最佳治疗选择是经化疗取得完全缓解后作骨髓移植。
(1)诱导缓解治疗：诱导缓解治疗的目的是使病者取得完全缓解。ANLL病例在取得缓解过程中一般要经历一个骨髓再生抑制期，当然在M3亚型APL病例应用维A酸(全反式维甲酸)作诱导分化治疗则又作别论。目前一般均采用联合治疗方案，常用的联合方案的组成有以下5种：
①柔红霉素(DNR)与阿糖胞苷(Ara-C)的联合方案(DA方案)：
柔红霉素(D)45mg/(m2·d)，静推，第1～3天。
阿糖胞苷(A)100～200mg/d，静滴，第1～7天。
此方案是以阿糖胞苷应用7天，柔红霉素用3天，故亦称为“7加3”方案。这一联合方案要疗程及剂量上可根据骨髓情况，外周血白细胞高低等做一些变动，诸如改为“5加2”方案，或是“10加3”方案，剂量上有将阿糖胞苷增加至200mg/(m2·d)(或100mg/m2，每2小时1次)，但多数的报道疗效均不及“7加3”的组合，变动的方案不是疗效较低，就是增加了药物的毒性反应。另一种联合方案是在“7加3”的基础上再加硫鸟嘌呤(6TG)，但多数的临床报道此三药的联合并不能提高缓解率。在“7加3”方案的基础上再加依托泊苷(VP16)，对缓解率亦无明显影响。
②三尖杉碱与阿糖胞苷的联合(HA方案)：
三尖杉碱(H)2～4mg/d，静滴，第1～7天。
阿糖胞苷(A)100～200mg/d，静滴，第1～7天。
亦可在以上三尖杉碱与阿糖胞苷联合中加入长春新碱(O)2mg静注，第1天，以及泼尼松(强的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天，组成的HOAP方案，与HA方案相比缓解率相仿。亦有在HA方案基础上加硫鸟嘌呤(6TG)组成HAT方案。亦有将三尖杉碱的剂量增高到4～6mg/d用药4天，与阿糖胞苷7天治疗联合，此方案是以三尖杉碱代柔红霉素，亦是“7加3”的治疗，其疗效与一般剂量的HA方案类似。
③三尖杉碱、阿糖胞苷以及柔红霉素、阿糖胞苷的序贯联合方案，方案中均加入泼尼松(强的松)组成HAP-DAP方案。
HAP方案：三尖杉碱(H)3～4mg/d，静滴，第1～7天。
阿糖胞苷(A)100mg/d，静滴，第1～7天。
泼尼松(强的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天(8～14天休息)。
DAP方案：柔红霉素(D)20～40mg/d，静推，第15～17天。
阿糖胞苷(A)100mg/d，静滴，第15～19天。
泼尼松(强的松)(P)40mg/d，口服，第15～19天。
(此方案治前如外周血白细胞>50×109加用羟基脲1g，3次/d，共用2天，作预处理治疗)。
此方案的目的是集国外DA方案及国内HA方案的优点，加强诱导缓解治疗的强度，缩短首次治疗的间歇期，减少耐药几率，提高完全缓解率。此方案的完全缓解率为74%，仅用1个疗程即达到完全缓解的有30%。
④其他药物及方案：一些原作为ANLL化疗的二线药物，现已被作为一线药物应用于首次诱导缓解治疗，如将鬼臼霉素类药物VP16～213，组合于DA方案中，即在DA方案中加入依托泊苷(VP16～213 )100mg/d静滴，第1～5天。又如将米托蒽醌替代柔红霉素与阿糖胞苷联合，米托蒽醌剂量为12mg/(m2·d)，静滴，第1～3天[>60岁者剂量为10mg/(m2·d)]静滴，这些方案的疗效均没有新的突破。大剂量阿糖胞苷一般作为缓解后治疗用或复发时应用，少数报道用HD-阿糖胞苷(Ara-C)加柔红霉素取得90%的CR率，无疑此方案的毒副反应亦大，不宜用于老年患者，对此方案的疗效评估有待积累更多的临床资料。铂类药物(顺铂，碳铂)近年来被应用于ANLL的治疗，单药的疗效一般，可与米托蒽醌及阿糖胞苷方案联合，或与其他方案联合，铂类药物应用于治疗白血病可能在今后会有更多的有效报道。
⑤择优方案：
A.IA方案：伊达比星(去甲氧柔红霉素)加阿糖胞苷(Ara-C)的联合方案。本方案原为急非淋的二线方案。主要治疗难治、复发白血病。目前认为如果病人有经济条件可作为一线治疗用药，使病人在最短时间内获得缓解，延长生存期。
伊达比星(去甲氧柔红霉素)(I)10mg/m2，静推，第1～3天。
阿糖胞苷(A)100mg/m2，2次/d，静滴，第1～7天。
B.用维A酸(全反式维甲酸)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，可达90%左右的完全缓解率。剂量是45mg/(m2·d)，但近期的研究结果低剂量25mg/(m2·d)亦能同样奏效，一般用药40天左右可取得缓解。急性早幼粒细胞白血病患者很容易发生弥散性血管内凝血(DIC)，预后很差。维A酸(全反式维甲酸)治疗白血病很少在治程中出现DIC，从而大大地降低了病死率，并且亦不会在用维A酸(维甲酸)诱导分化治疗过程中出现外周血粒细胞缺乏，故而较少并发感染。维A酸(维甲酸)的副反应有皮肤、口唇干燥、脱屑、口角皲裂(71.5%)、骨及关节疼痛(22.47%)、头痛、头晕(46.44%)、恶心、呕吐，食欲减退(41.2%)、肝功能损害(12.35%)以及外周血白细胞增高。这些副反应一般均较轻，多始于治疗后1周，作一般对症处理，可继续用药观察，反应重的可减量或停药。服药后外周血白细胞增高是一个需要关注的副反应。高白细胞现象的出现有些病例可出现一些并发症，如肺、心、肾等脏器功能衰竭，肾功能衰竭等，称之为维甲酸相关综合征。这类综合征的发生率在欧美报道较多，可达1/4左右，然在中国很少见。维甲酸相关综合征的产生机理可能是毛细血管通透性增加，白细胞释放蛋白酶增多，毛细血管内血细胞淤滞等因素。当维A酸(维甲酸)治疗后出现高白细胞现象时可酌情加用化疗，如羟基脲，或三尖杉碱或阿糖胞苷，严重的白细胞增高并出现症状者可用白细胞分离术除去过多的白细胞。对治前已见白细胞增高的APL病人可维A酸(维甲酸)与化疗药物同用，以防高白细胞现象的出现。
缓解后单用维A酸(维甲酸)巩固强化治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗。
此外，据报道临床试用含砷中药(或砷制剂)诱导细胞凋亡对M3型诱导完全缓解率可达65%～98%。应用剂量为每天10mg加入5%葡萄糖液中静脉滴注，持续28～40天，大多数患者在1个月左右达CR。治疗中少数患者有肝、肾功能损害，消化道症状，皮疹以及手足麻木，皮肤色素沉着，颜面及下肢水肿和胸，腹水等，这些副反应程度一般较轻，为可逆性，在停药后能恢复。
(2)缓解后治疗：缓解后急非淋白血病治疗方法很不一致。近年来发现长期治疗并不能明显延长急非淋白血病患者无病生存期，因而趋向于缓解后早期强化治疗，定期巩固，无须长期维持。巩固强化治疗方法有：
①原诱导方案巩固4～6个疗程。
②用的大剂量阿糖胞苷静脉滴注，剂量为3～5g，1次/12h，共用6次左右为1个疗程，间隔6～8周再用，共用6个疗程，应用此方案治疗时补充水分，碱化尿液，应用止吐剂(如昂丹司琼、托烷司琼，或格拉司琼)预防剧烈呕吐，并注意骨髓可能出现的抑制及神经中毒现象。大剂量阿糖胞苷在老年患者中要慎用。
③缓解后治疗亦可采用与诱导缓解药物无交叉耐药的药物组成联合方案，几组方案交替应用，常用的药物有依托泊苷(VP16)，米托蒽醌，吖啶类药(AMSA)及阿柔比星(阿克拉霉素)等。
总之，缓解后的治疗在时间上宜早不宜迟，应于诱导缓解后即开始作强化治疗，在剂量上宜大不宜小，因患者已取得缓解，骨髓内有较好的正常细胞克隆生长，较大剂量的化疗副反应比诱导缓解时小，在药物种类上，宜以多种药物组成几组方案，序贯应用，可使耐药几率降低。
(3)难治和复发的ANLL的治疗：一般认为，难治性ANLL包括2个或2个以上诱导缓解治疗不能达成CR的ANLL， ANLL复发可发为早期复发和晚期复发。早期复发指首次CR后1年内复发的病例，而1年以后复发的病例属于晚期复发。难治性和复发的ANLL的治疗也分诱导缓解治疗和缓解后治疗2个部分。
①诱导缓解治疗：难治性和复发ANLL的重新诱导缓解治疗，目前主张大剂量强力联合化疗和骨髓移植(包括allo-BMT和ABMT)等手段。
A.大剂量强力化疗：大剂量阿糖胞苷?(Ara-C)单一或与其他在首次诱导缓解治疗中未应用过的药物联合治疗仍是难治性和复发AML缓解治疗的最常用方法。早期资料报道，大剂量阿糖胞苷(Ara-C)单一治疗，即阿糖胞苷(Ara-C)3g/m2，2次/d，连用6天，可使50%患者达CR。以后临床研究以大剂量阿糖胞苷(Ara-C)为基础的多种联合化疗方案，结果表明，对预后差的患者，应用大剂量阿糖胞苷(Ara-c)(3g/m2，2次/d，连用4天)+甲氨蝶呤(MTX)[12mg/(m2·d)用于第3～5天或更长时间]，CR率可达53%。
B.骨髓移植：在首次复发的ANLL患者实施allo-BMT效果较好，而在第2次缓解后进行则疗效较差。ABMT能使40%左右的难治性和复发ANLL患者，包括一些对大剂量阿糖胞苷(Ara-C)耐药的病例达CR，但缓解期短，复发率高。
②缓解后治疗：第2次缓解期通常为数月，但目前已有10%～20%患者具有较长二次缓解期。有资料表明，缓解后应用小剂量阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2，2次/d，皮下注射，与对照组比较，本方案可使更多病例的2次缓解期比首次缓解期长。
(4)造血因子在ANLL中的应用：
①集落刺激因子：非格司亭(粒细胞集落刺激因子;G-CSF)、莫拉司亭(粒-巨噬细胞集落刺激因子;GM-CSF)应用后可使粒系细胞提早恢复，有利于减少或控制感染，但是这类CSF亦可刺激粒(或单核)系白血病细胞的增殖，因此对粒(或单核)系白血病，应用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。后白血病细胞的变化，有正负两方面的作用，正的作用是白血病细胞受CSF刺激后进入细胞增殖周期，有利于化疗药物杀灭白血病细胞，负的作用是当白血病细胞增殖后，若对化疗药物不敏感则将是不利的。因此在无法了解药物敏感性时，对粒(单核)系白血病，只宜在化疗后骨髓明显受抑制已不易找到白血病细胞，而呈粒细胞缺乏时，才应用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。通常集落刺激因子是在化疗结束24～48h后应用，剂量为150～200µg/(m2·d)，直至白细胞恢复正常。
②其他造血生长因子：如促血小板生成素(TPO)等都已进行临床Ⅲ期试验，已经表明TPO均能升血小板，从而减少血小板输注和化疗中与出血相关的死亡率。尤其TPO具有更大的临床应用价值。IL-3尚有促进粒细胞增殖作用，但其效果不及莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)。
(5)ANLL中几种特殊情况的治疗：
①骨髓低增生型ANLL：这类病例是指骨髓内造血细胞成分比例的减少，只占5%～40%，多见于50岁以上老年人，往往是由骨髓增生异常综合征或再障演变而来。骨髓细胞分类中往往原始细胞的比例不很高(40%以下)，外周血白细胞计数不高，或偏低。这类病例的化学治疗的效果很差，因此有作者主张以支持疗法为主，以延长其生存期。
②髓外白血病的治疗：中枢神经系统白血病的治疗，前已述及。绿色瘤又称髓母细胞瘤或粒细胞肉瘤，见于急性粒细胞白血病患者，多见于骨膜周围及神经周围区域，好发于面部骨骼及脊髓，面部眼眶后骨膜绿色瘤将眼球向外推出，脊髓绿色瘤常致浸润部位横断面以下的脊髓神经功能受损，多见的症状是下肢截瘫，大小便滞留。有局部髓外白血病浸润的治疗在全身治疗的基础上局部加放射治疗。
3.免疫治疗目前已用于ANLL患者体内微小残留病灶(MRD)的免疫治疗手段有：①同种淋巴细胞输注。②阿地白介素(白细胞介素-2;IL-2)。③单克隆抗体。④Linomide。4.多药耐受(MDR)逆转的治疗大部分复发和难治性AML与MDR有关，MDR的机制与P-gp的药泵功能有关，抑制P-gp药泵功能药物的开发已是目前的一大热门课题。至今已尝试于临床的这类药物有环孢素、奎宁、他莫西芬(tamoxifen)、dexcerapamil、dexniguidipine、PSC833和GF120198等。在已完成临床Ⅰ/Ⅱ期试验的药物中，仅环孢素(CsA)能达到具有逆转MDR患者的P-gp药泵功能，以恢复稳定药物的血浆浓度。并明显延长柔红霉素(DNR)和甲氨蝶呤(MTX)的清除。5.骨髓移植有条件者，应于取得第1次完全缓解后进行异基因骨髓移植(allo-BMT)，可取得45%～60%的无病生存率。其疗效与年龄成反比，>45岁的患者大部分疗效差。而自身骨髓移植(ABMT)适用范围比前者广，可用于<60岁的AML患者。一些研究结果表明ABMT的疗效与allo-BMT的相似，而前者与治疗相关的病死率仅3%～5%，远低于allo-BMT治疗相关病死率25%～40%。.6靶基因治疗目前已认识到AML的发病与许多癌基因以及某些AML的特异的融合基因有关，对这些基因及基因编码蛋白的阻断将影响到AML。从某种角度上分析，维A酸(ATRA)治疗APL是一个典型的基因靶治疗，维A酸(ATRA)可以使致APL的融合蛋白PML/RARa快速降解。其次，反寡核苷酸将在基因水平治疗AML，已有报道在复发的AML患者中，输注P53的反义寡核苷酸可使该靶基因表达下调。可以设想，随着对AML发病机制的深入认识，和更多特异的致AML基因的发现，今后AML的基因靶治疗将是一个重要的手段。