标题：非霍奇金病淋巴瘤
基本信息
非霍奇金淋巴瘤位于免疫系统的包括淋巴结，骨髓，脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆增殖。非霍奇金淋巴瘤(NHL)病理学分类仍在研讨中，并不断反映出对本异质性疾病的细胞起源和生物学基础的新见解。病程长短不一，从无明显症状和早期可耐受到迅速死亡。在某些类型NHL，50%的患儿和约20%的成年患者出现白血病样的变化。
发病率和病因学
非霍奇金淋巴瘤较霍奇金病常见。美国每年新诊断约50000病例。各年龄组均可发生，发病率随年龄而增高。尽管像白血病一样已有可靠的实验证据提示某些淋巴瘤由病毒引起，但病因仍不明确。例如HTLV-1(逆转录人T细胞白血病-淋巴瘤病毒)已分离出来，而且似乎流行于日本南部，加勒比海，南美和美国东南地区。急性成人T细胞白血病-淋巴瘤，急性发作期临床表现为皮肤浸润，淋巴结肿大，肝脾肿大和白血病。白血病细胞是恶性T淋巴细胞，大多伴迂曲形核。常发生高血钙症，这是由于体液因素而非骨直接受侵犯所致。
在艾滋病中，NHL特别是免疫母细胞和小无裂(Burkitt淋巴瘤)型的发病率增高。已报告原发性侵犯中枢神经系统和弥散性的病变。约30%患者全身淋巴结肿大常先出现于淋巴瘤，提示B细胞多克隆刺激先于淋巴瘤的发生。某些艾滋病伴淋巴瘤可有C-myc基因重排。对化疗可能有效，然而毒性常见和条件性感染连续发生，这将造成生存期短暂。
病理学
工作分型法将NHL分为具有治疗意义的预后组如后述(注意：对预后的评估是以1980年以前的病例生存资料为依据的，因而不一定能确切反映出接受现代疗法的预后)。
低度恶性淋巴瘤(38%)　弥散性小淋巴细胞；滤泡性小裂细胞；滤泡性混合性小和大细胞。
中度恶性淋巴瘤(40%)　滤泡性大细胞；弥散性小裂细胞；弥散性混合性小和大细胞；弥散性大细胞。
高度恶性淋巴瘤(20%)　免疫母细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；小无裂细胞淋巴瘤(Burkitt或非Burkitt型)。
各种各样的淋巴瘤(2%)　混合淋巴瘤，蕈样真菌病，纯组织细胞型，其他型以及不能分类的淋巴瘤。
近年介绍一种新的病理分类，欧美修订的淋巴瘤分类法(REAL分类)，并逐渐被采纳。该法通过结合免疫表型，基因型和核型进行诊断分组，对工作分型法无法确定的病变有实际价值。最重要的新淋巴瘤是粘膜相关淋巴样肿瘤(MALT，参见第23节)；外套细胞淋巴瘤，这是一种预后差，以前被划分为弥散性小裂细胞淋巴瘤；以及间变型大细胞淋巴瘤(亦称Ki-1淋巴瘤)。
运用固定或新鲜肿瘤组织的免疫分型，表明80%~85%非霍奇金淋巴瘤源于B细胞，15%源于T细胞和<5%来源于真正组织细胞(单核巨噬细胞)或未定型的裸细胞。免疫学研究已表明淋巴瘤由正常淋巴细胞激活和分化的不同阶段而发生，然而除某些T细胞淋巴瘤以外，免疫分型对治疗尚无重要意义。
症状和体征
虽然NHL患者有各种各样的临床表现，但大多存在无症状的外周淋巴结肿大，累及颈部，或在腹股沟，或两处都被波及。肿大的淋巴结呈橡胶状，分散，以后则连结在一起。有些病人表现局部病变，但在多数病人是多部位受侵犯。Waldeyer环(主要是扁桃体)是偶尔受侵部位。纵隔和腹膜后淋巴结肿大可造成各种器官的压迫症状。结外病变的临床症状主要由淋巴结病变所造成(如累及胃的症状似胃肠道癌症，肠淋巴瘤可引起吸收障碍综合征)。弥散性大细胞淋巴瘤的病人，最初侵犯皮肤和骨的占15%，而小淋巴细胞淋巴瘤的病人占7%，约有33%患者伴广泛的腹部或胸部病变。由于淋巴管阻塞可分别发生乳糜状腹水和胸腔积液(参见第80节)。体重减轻，发热，盗汗和乏力则表明病变是弥漫性的。
在NHL常见而霍奇金病却罕见的两个问题：(1)由于上腔静脉受压迫(上腔静脉或上纵隔综合征)造成面部和颈部充血和水肿；和(2)由于盆腔淋巴结压迫泌尿道影响尿流通畅导致继发性肾功能衰竭。
初诊时约33%的病人表现贫血，在大多数晚期病人都会发生贫血。贫血可能是由于胃肠道受侵或血小板减少引起的出血；脾功能亢进或抗球蛋白(Coombs)试验阳性的溶血性贫血所造成的溶血；淋巴瘤浸润骨髓，以及药物和放射疗法造成的骨髓抑制而引起。有20%~40%淋巴细胞淋巴瘤和极少数中度恶性淋巴瘤出现白血病期，而高度恶性淋巴瘤经常发生白血病。有15%的病人由于免疫球蛋白的生成进行性地降低，出现低丙球蛋白血症，因而易发生严重的细菌感染。
Ki-1间变型大细胞淋巴瘤是一种中度恶性(弥散性大细胞)淋巴瘤，累及儿童和成人。最近证实在恶性细胞上存在Ki-1(CD30)抗原。CD30亦可存在于R-S细胞上。而CD15只存在于霍奇金病患者。此种淋巴瘤是异质性的，免疫表型表明75%源自T细胞，15%源自B细胞，10%未定。患者可迅速发生进行性皮损损害，淋巴结肿大和内脏损害。本病可误诊为霍奇金病或转移性未分化癌。
在儿童中，NHL可能是小无裂细胞(Burkitt淋巴瘤)，弥散性大细胞，或淋巴母细胞型。儿童NHL的特点是胃肠道和脑膜侵犯，所需的治疗措施与成人患者也不一样。淋巴母细胞型NHL是急性淋巴细胞性白血病(T细胞型)的一种变异型，这是因为二者都易侵犯骨髓，外周血液，皮肤及中枢神经系统，病人常有纵隔淋巴结病及上腔静脉综合征。在儿童罕见滤泡型淋巴瘤。
诊断
NHL必须与霍奇金病，急性和慢性白血病，传染性单核细胞增多症，结核(特别是有肺门淋巴结肿大的原发性结核)，以及引起淋巴结肿大的其他疾病包括苯妥英钠所致的假性淋巴瘤相鉴别。只有通过被切除的组织进行组织学检查才能作出诊断。组织学上通常的诊断标准是正常淋巴结的结构受到破坏，以及包膜和邻近的脂肪被典型的肿瘤细胞侵犯。表型检查可确定细胞来源及其亚型，有助于判断预后，而且对确定治疗方案也可能有价值(见下文)。通过免疫过氧化酶检查(常用于未分化恶性肿瘤的鉴别诊断)确定白细胞公共抗原(CD45)存在，而排除转移性癌。本方法可在固定组织上使用来测定白细胞公共抗原。使用免疫过氧化酶方法也可在固定组织上对大多数表面标志进行检查，然而基因重排和细胞遗传学检查必需新鲜组织。
分期
I期：肿瘤局限于单个淋巴区域或单个淋巴器官如脾脏。
II期：肿瘤涉及两个或以上淋巴区域或淋巴器官，但都在隔膜一侧。
III期：肿瘤涉及隔膜双侧淋巴区域或淋巴器官。
IV期：肿瘤广泛涉及非淋巴器官。
每期霍奇金病又根据是否有以下症状而分为A，B两个亚型：
A亚型：无发烧，夜间盗汗，6个月内不明原因的体重降低10%以上；
B亚型：有发烧，夜间盗汗，6个月内不明原因的体重降低10%以上。
当初次发现局部非霍奇金淋巴瘤(NHL)时，大约有90%滤泡性的和70%弥散性淋巴瘤已经播散了。临床分期，除了很少的需进行剖腹和脾切除外，可采用与霍奇金病相似的办法。腹腔和盆腔CT扫描可显示主动脉旁和肠系膜的部位病变。决定性的NHL分期与霍奇金病相似，然而对临床和病理资料而言，该分期常较着重于临床表现。
最初，全身症状往往要比霍奇金病少见，但这并不改变病人的预后。器官浸润较为广泛，骨髓和外周血都可受累。当要改变治疗方案(如对低度恶性淋巴瘤单用放疗，对中度恶性淋巴瘤考虑鞘内注射疗法，判断国际预后指标时，所有病人都应作骨髓活检以确定骨髓是否受侵犯)。
疾病描述
恶性淋巴瘤是淋巴结和结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变。在我国恶性淋巴瘤虽相对少见，但近年来新发病例逐年上升，每年至少超过25000例，而在欧洲、美洲和澳大利亚等西方国家的发病率可高达11/10万～18/10万，略高于各类白血病的总和。在美国每年至少发现新病例3万以上。我国恶性淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，占所有恶性肿瘤死亡位数的第11～13位，与白血病相仿。而且，恶性淋巴瘤在我国具有一些特点：①发病和死亡率较高的中部沿海地区;②发病年龄曲线高峰在40岁左右，没有欧美国家的双峰曲线，而与日本相似呈一单峰;③何杰金氏病所占的比例低于欧美国家，但有增高趋向;④在非何杰金淋巴瘤中滤泡型所占比例很低，弥漫型占绝大多数;⑤近十年的资料表明我国的T细胞淋巴瘤占34%，与日本相近，远多于欧美国家。
病理生理
淋巴瘤的典型淋巴结病理学特征有三： 
①正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏； 
②被膜周围组织同样有上述大量细胞侵浸润； 
③被膜及被膜下窦也被破坏。 
一、 霍奇金病 目前认为是一种独立的类型，在多形性、炎症浸润性背景上找到里－斯细胞为特征，其他尚有毛细血管增生和不同程度前纤维化，国内以混合细胞型为最常见，结节硬化型次之，其他各型较为少见，各型并非固定不变，尤以淋巴细胞为主型，2/3可向其他各型转化，仅结节硬化较为固定，认为系独特类型。 
二、 非霍奇金淋巴瘤 1966年Rappaport根据病理组分布将NHL分为结节型（或称滤泡型）和弥漫型两大类，并再按肿瘤细胞类型分为几中亚型，Rappaporf分类得到世界公认，一直沿用至今，在我国根据大系列报道，弥漫型占绝对多数而结节型仅占NHL的5%左右。
治疗方案
由于放射疗法的合理应用和联合化疗的积极推广，淋巴瘤的疗效有较快提高，尤以HD无，大多早期病例都能长期无病存活。NHL的疗效虽较HD差，但长期缓解或无并存活者也逐渐增多。组织学类型和临床分期对治疗方法和预后都有密切关系。一、放射治疗HD的放射治疗已取得显著成就。 较为有效，但最好应用直线加速器。用高能射线大面积照射HDⅠA至ⅡB的方法有扩大及全身淋巴结照射两种。扩大照射除被累计的淋巴结及肿瘤组织外，尚须包括附近可能侵及的淋巴结区，例如病变在隔上采用斗篷式。隔下倒“Y”字式。斗篷式照射部位包括两侧从乳突端之锁骨上下，腋下、肺门、纵隔以至隔的淋巴结；要保护肱骨头、喉部及肺部免收照射。倒“Y”式照射包括从膈下淋巴结至腹主动脉旁、盆腔及腹股沟的淋巴结，同时照射脾区。剂量为30~40Gy，3~4周为一疗程。全身淋巴结照射即膈上为斗篷式并加照膈下倒“Y”字式。 
HNL对放疗也敏感但复发率高。由于其蔓延途径不是沿淋巴区，所以斗篷和倒“Y”字式大面积不规则照射野的重要性远较HD为差。治疗剂量要大于HD。目前仅低度恶性组临床Ⅰ及Ⅱ期及中度恶性组病理分期Ⅰ期可单独应用扩大野照射或单用累及野局部照射。放疗后爱否再用化疗，意见尚不统一。Ⅲ及Ⅳ期多采用华莱为主，必要时局部放疗为姑息治疗。二、化学治疗极大多数采用联合化疗，要争取首次治疗即获得完全缓解，为长期无并存活创造有利条件。 
（一） 霍奇金病 1964年DeVita创用MOPP方案以来，晚期HD预后大有改观，初治者的完全缓解率由65%增至85%。MOPP方案至少用6疗程，或一直用至完全缓解，在额外给2疗程。对有明显全身症状；骨髓累及；反复化疗史；属淋巴耗竭型或结节硬化型伴纵隔累及者，MOPP的疗效较差。对MOPP也乃要可采用ABVD，75%~80%可以缓解，也有用MOPP与ABVD交替治疗，用MOPP治疗复发的病例可再用MOPP，59%获得第二次缓解。第一次缓解期超过一年，则93%有二次缓解希望。 
（二）非霍杰金淋巴瘤 化疗疗效决定于病理组织类型，而临床分期的重要性不如HD。按病理学分类的恶性程度，分别选择联合化疗方案： 
1.低度恶性组（表6-10-2）该组Ⅰ及Ⅱ期放疗后可无复发，存活达10年；但Ⅲ及Ⅳ期，无论放疗和化疗都未能取得痊愈。强烈化疗虽效果尚好，但复发率高。Portlock回顾性分析44例低度恶性组患者的推迟治疗的结果，全部患者中数生存时间为10年，而且7例有自发性肿瘤消退。所以主张本组患者尽可能推迟化疗治疗，定期密切观察。如病情有进展或发生并发症者可给COP或CHOP。对有全身症状者可单独给以苯丁酸氮芥（4~12mg，每日口服按）或环磷酰胺（每日口服100mg），以减轻症状。如血象抑制不明显，可连续口服几个月。 
2.中度恶性组 本组各型，一旦诊断明确而临床分期属Ⅲ、Ⅳ积累及范围较广Ⅱ的期，均应即予COP、CHOP（表6-10-6）等每月一疗程，计6~9个月，可使70%获得完全缓解，而35%~45%可有较场期缓解期。新一代化疗方案尚有m-BACOD、ProMACE-MOPP等（表6-10-6），可使长期无并存活期患者增加至55%~60%。新方案中加入等剂量甲氨蝶呤，目的是防止中枢神经系统淋巴瘤。更强烈的地三代治疗方案有COP-BLAM-Ⅲ及MACOP-B，可使长期无病存活增加至60%~70%，但因毒性过大，不适于老年及体弱者。MACOP-B的特点是骨髓抑制药与非抑药交替使用，所以缓解率（84%）及无复发生存率（90%）均有提高。COP-BLAM尤使用与弥漫性大细胞性。 
3.高度恶性组 都应给以强烈联合化疗。选淋巴细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快啊，如不治疗，几周或几个月内死亡。对高度恶性组以第二代或第三代联合化疗较差。三、骨髓移植对60岁以下患者，能耐受大剂量化疗者可考虑全淋巴结放疗及大剂量联合化疗，结合异基因或自身骨髓移植，以期取得较长期缓解和无病存活期。目前国内外研究自身骨髓移植对弥漫性、进展性淋巴瘤取得令人鼓舞的结果，其中40恩%~50%以上获得肿瘤负荷缩小，18%~25%复发病例被治愈。自身骨髓移植尚存在自身骨髓体外净化问题有待解决。四、手术治疗仅限于活组织检查；合并脾机能亢进者则有切脾指征，以提高血象，为以后化疗创造有利条件。五、干扰素有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿，滤泡性小裂细胞为主及弥漫性大细胞型有部分缓解作用。应用方法和确切疗效尚在实践探索中。 
[预后]霍奇金病的预后与组织类型及临床分期紧密相关，淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%而淋巴细胞耗竭型最差，5年生存率仅27.4%；结节硬化及混合细胞型在两者之间。霍奇金病临床分期，Ⅰ期5年生存率为92.5%，Ⅱ期86.3%，Ⅲ期69.5%，Ⅳ期为31.9%；有全身症状较无全身症状为差。儿童及老年预后一般比中青年为差；女性治疗后较男性为好。 
非霍奇金淋巴瘤的预后，病理类型较为重要。弥漫性淋巴细胞分化好，6恩年生存率为61%，弥漫性淋巴细胞分化差。6年生存率为42%，淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。有无全身症状对预后影响较HD小。低恶性组非霍奇金淋巴瘤病程相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以呈慢性过程而伴多次复发，也有因转化至其他罗星，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可取5~10年甚至更长存活期。