标题：毛囊角化病
疾病简介
毛囊角化病又称Darier病(Darier’sdisease，DD)，是一种少见的，以表皮细胞角化不良为基本病理变化的遗传性慢性角化性皮肤病。男女发病率大致相等，呈常染色体显性遗传模式，人群中患病率1/30000到1/100000。临床上以皮脂溢出部位如头皮、前额、耳后、胸背部及四肢弯曲部位等处角化性、脂溢性丘疹为特征，有时可伴有掌跖及指甲的损害。该病多在青春期发病，外显率很高。目前认为该病是由位于12q23- q24.1的ATP2A2基因突变所致。ATP2A2基因编码肌浆网/内质网钙离子ATP酶2(SERCA2)，是一种钙泵，通过水解ATP将细胞内钙离子泵入肌浆网，从而维持细胞浆内低钙离子浓度，在维持细胞内钙离子信号传导中起重要作用。[1-2]
发病机制
毛囊角化病是一种常染色体显性遗传性皮肤病，具有很高的外显率，约71%的患者有家族史。流行病学研究显示，其发病率存在种族差异性，其中以苏格兰西部人群发病率最高，达1/30000。
除遗传因素外，有些学者根据部分病人血清中维生素A浓度低及应用维生素A治疗有效，因此认为本病与维生素A代谢障碍有关，但维生素A在本病病因学中的作用仍需进一步研究。
电镜研究显示部分患者有张力丝-桥粒复合物缺陷，这些缺陷可以是此复合物合成、结构或成熟上的缺陷。
因早期损害在日光暴露部位，皮损日晒后加重，有季节倾向性，夏季加重冬季改善，提出日光损伤可能为本病的加重因素。
有时皮损也可发生于非经常性曝光部位如口腔黏膜、腹股沟、掌跖和甲床，因这些部位常易遭受物理创伤而非日光性损伤，所以物理摩擦亦可能为加重因素。[1][3-4]
致病基因
1993年，Bashir和Craddock等同时对两个英国的毛囊角化病家系进行连锁分析，首次将该病的致病基因定位于12q23 - q24.1，直至1999年，Sakuntabhai等最终将位于12q23 - q24. 1区域内编码肌浆/内质网钙离子-ATP酶2(SERCA2)的ATP2A2基因确定为毛囊角化病的致病基因。
该基因长度约76kb，由21个外显子组成。SERCA2主要由β链区、磷酸化区、ATP结合区胞浆面的3个功能单位以及跨膜部分的10个跨膜蛋白区组成，另有铰链区把ATP结合区和跨膜蛋白部分连接起来，从而形成一个完整的功能单位。
SERCA2是P型钙离子ATP酶家族成员中的一员，SERCA2将Ca2+从细胞浆转运至内质网内腔并对表皮的细胞连接和分化起重要作用，可调节细胞内外钙离子的浓度，在维持细胞钙离子信号传导上起到关键作用。
ATP2A2基因在患有毛囊角化病的个体中编码一种缺陷的SERCA2。迄今为止所报道的ATP2A2基因突变超过150多种，包括错义突变、无义突变、同义突变、剪切位点突变、移码突变、单个碱基缺失或插入突变等，但是对于ATP2A2基因而言没有所谓的热点突变，这些突变位点分散在整个ATP2A2基因中，尚未发现基因型与表型之间有明确的相关性，其临床表型的多样性可能与ATP2A2基因表达的单倍剂量不足程度有关。[3-5]
临床表现
毛囊角化病一般在8-16岁发病，5岁以前少见，但任何年龄都可发病。此病无明显性别差异，有夏重冬轻趋势。
早期皮损为细小、坚实、正常肤色的小丘疹，多对称分布，偶见单侧分布，呈带状或线状，不久即覆以灰色、褐色或黑色油腻性痂，剥离痂皮后，丘疹顶端暴露出漏斗状小凹，丘疹逐渐增大成疣状，常群集并趋向融合，形成不规则的疣状斑块。位于腋下、腹股沟等多汗、摩擦部位皮损增殖显著，常呈疣状或乳头瘤样，局部湿润，伴恶臭，其上有皲裂、浸渍及脓性渗出物覆盖。
皮损好发于皮脂溢出部位，如前额、头皮、耳、鼻唇沟、颈部、肩部、前胸、背中部、腋下等，也可扩展到整个躯干、四肢屈侧、臀部和外生殖器等处。最早皮损的常见部位是耳后。头皮部的皮损常覆盖油脂样污痂，一般无脱发。面部的皮损在鼻部特别严重，唇部可有结痂、皲裂、肿胀和浅表性溃疡，舌背部可发生斑状角化和浅表性糜烂，在齿龈和腭部常可有小白丘疹；在掌跖常可有点状角化，并可相互融合形成掌跖弥漫性角化；在手足背和胫前可有扁平疣样丘疹，往往呈线状排列，或可类似为疣状肢端角化症，消退后可遗留白色斑点；指甲可发生甲下焦化过度、甲脆弱、碎裂、白色或红色纵向分布的“V”形纵峭，甲游离缘有三角形缺损。
本病还可累及口咽、食道、喉和肛门直肠粘膜。
皮疹通常是对称和广布的，但也可以出现不对称性皮损或皮损呈带状、痣样分布，有些病例皮损可见大疱。在局限性毛囊角化病中，皮疹可沿Blaschko线局限性或带状分布。
皮损常在夏季加重，病人有对光敏感，可因严重的日晒而诱发病损。
有报道提出部分患者可伴有一些神经、精神性疾患如癫痫、智力发育迟缓等。[2]
组织病理
对于皮疹不典型的毛囊角化病，组织病理检查是确诊的主要手段，也是与其他相似疾病鉴别的重要手段。其特征性病理改变为：①特殊形态的角化不良，形成圆体和谷粒；②棘层松解，形成基底层上裂隙和隐窝；③被覆有单层基底细胞的乳头，即“绒毛”向上不规则增生，进入隐窝和裂隙内；④可有乳头瘤样增生，棘层肥厚和角化过度，棘层肥厚和角化过度，真皮呈慢性炎症性浸润。
圆体见于Malpighi上部层，特别是颗粒层内，其中央为均质性嗜碱性固缩核，核周绕以透明晕，在晕周围有像壳一样的嗜碱性物包绕；谷粒则见于角层和隐窝，类似角化不全细胞，但个体稍大，常呈谷粒状，周围继以均质性角化不良物质，后者常呈嗜碱性；隐窝为小的裂隙样表皮内水疱，常直接位于基底层上方，其中棘层松解细胞呈部分过早角化。
口腔黏膜损害的组织改变与皮肤损害的改变相似，也有角化不良和隐窝，但一般无典型的圆体形成。[2]
诊断和鉴别诊断
根据临床表现及病理检查结果，诊断不难，但有时需与以下疾病相鉴别：
（一）黑棘皮病：皮损色深，多局限于腋下，腹股沟等身体屈侧部位，呈柔软的乳头瘤状，恶性型常合并内脏腺癌。
（二）融合性网状乳头瘤病：青年期发病，好发于两乳房间、双肩胛间，为黄棕色扁平丘疹，并逐渐融合成网状斑片。
（三）脂溢性角化：好发于中年以上成人的面部、手背、躯干和上肢，为褐色扁平斑丘疹，表面光滑或呈乳头瘤样改变。
在组织病理上应于以下疾病相鉴别：
（一）慢性良性家族性天疱疮(Hailey-Hailey病)：表皮无裂隙, 而棘层松解细胞呈“倒塌砖墙样。
（二）日光性角化病：常有表皮细胞核的间变。[2-3]
预防及治疗
对于毛囊角化病，传统上维生素A已被应用许多年以减轻病情，但多数效果并不理想，常规用量为5～10万u/d，但用30～100万u/d成功率更高。以往一般给予大剂量维生素A、糖皮质激素、氯喹或中药等治疗。因服用大剂量维生素A有导致中毒的危险，糖皮质激素的不良反应较大，而氯喹、中药的疗效欠佳，故这些药物不宜作为治疗毛囊角化病的首选。
现在已逐渐用维A酸来治疗本病并替代维生素A。其作用机制是促进DNA合成、加速生发层的有丝分裂速度，使上皮细胞正常化、颗粒层增厚、角化不全减少，使角化不良恢复正常。有效且常用的合成维A酸有三种：异维A酸、阿维A酯及其主要代谢产物阿维A。临床上利用阿维A酯50～70mg/d治疗能迅速控制皮损症状，以后逐渐减量改用维持量25～30mg/d。应用异维A酸每日0.5～1mg/kg、阿维A25～30mg/d或维胺酯25mg，一日三次也能获效。
阿维A酸的主要活性成分为阿维A，为一种类似维A酸的芳香族合成物质，可使角化过度的表皮角化正常，部分学者认为阿维A比阿维A酯治疗毛囊角化病更有效。在用于治疗毛囊角化病时，剂量一般为0.5mg/(kg·d)，连续服药2～3个月多可见效，是迄今治疗毛囊角化病的首选药物。用药期间应定期复查肝肾功能、血脂、血糖，该药对于妊娠及停药后2年内可能妊娠的妇女禁用。此外，维A酸类药物可使骨骺提前闭合，在使用时仍应谨慎，对采用阿维A酸治疗的幼儿建议定期测定骨龄以防止用该类药物后造成对幼儿骨骼发育的不良影响。
对炎症皮损的局部治疗包括外用皮质类固醇霜或软膏，也可外用水杨酸、煤焦油或硫磺软膏等。用0.1%维A酸霜封包治疗数月可使皮损获痊愈；对小斑片损害，用曲安奈德注射液局部注射可使皮损获得迅速但暂时性的缓解；对肥厚性皮损，皮肤磨削术、激光或切除后植皮等均可予以考虑。
本病需要避免过度日晒。由于本病为常染色体显性遗传性皮肤病，故患者后代可能遗传同样疾病，目前可以通过对其致病基因ATP2A2进行基因检测及产前诊断来避免疾病在家族中的遗传。[2][6]