标题：5-羟色胺综合征
特征
该综合征的3个特征是理解此病的关键：
第一，5-色胺综合征不是一种特发性药物反应，而是一种可预见的中枢神经系统（CNS）受体和外周5-羟色胺受体被5羟色胺过度激活的结果。
第二，过多5-羟色胺产生了一系列临床表现。
第三，5-羟色胺综合征的临床表现范围从几乎不能被察觉一直到致命。20多年前，纽约市一名叫Libby Zion的18岁男子因同时使用哌替啶和苯乙肼而死亡，这仍是该可预防疾病的最著名和最生动例子。
定义及流行病学
5-羟色胺综合征经常都被描述为一种包括精神状态改变、自主神经机能亢进和神经肌肉异常的临床三联征，但并非所有该病患者都一致存在全部三种表现。5-羟色胺过多的临床表现可以从轻微病例的震颤和腹泻到威胁生命病例的谵妄、神经肌肉强直和高热。临床医师的难点是，轻微的症状可能很容易被忽略，而无意中加大致病药物的剂量或增加具有促5-羟色胺能作用的药物，则可激起严重的临床恶化过程。
5-羟色胺综合征的发病率被视为反映了临床实践中使用的促5-羟色胺能药物数量的增加。2002年，接受来自诊所、医院和急诊室病例报告的毒物暴露监测系统（Toxic Exposure Surveillance System）报告，在26733例暴露于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的病人中，7349例发生了显著的毒性反应，并有93例死亡。有关药物使用治疗剂量时的5-羟色胺综合征评估，有赖于药物上市后监测研究。其中一项研究发现，在接受奈法唑酮的病人中，发病率为0.4例/千人月。然而，对5-羟色胺综合征进行严格的流行病学评估是困难的，因为，超过85%的医师不知道5-羟色胺综合征是一个临床诊断。在接受过量SSRIs治疗的病人中，5-羟色胺综合征的发病率大概是14%～16%。
尽管在各种临床环境下都可发生5-羟色胺综合征，但仍有几个障碍限制了临床医师诊断该病。首先，此综合征表现变化多端，因而可能被漏诊。医师和病人可能会认为一些症状（如伴有腹泻或高血压的震颤）无关紧要或者与治疗药物无关，可能会将焦虑和静坐不能误认为是病人的精神状态所致。第二，严格应用Sternbach提出的诊断标准有可能排除那些现在被认为其实是轻微的、早期的或亚急性的5-羟色胺综合征病例。第三，尽管5-羟色胺综合征并不罕见，包括老人、儿童及新生儿在内的所有年龄组病人都已被发现有该综合征，但医师也不能诊断一种他不了解的疾病。
大量药物和药物组合与5-羟色胺综合征相关。这些药物包括单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、三环类抗抑郁药、SSRIs、阿片类止痛剂、非处方止咳药、抗生素、减肥药、止吐药、抗偏头痛药、成瘾药物及草药；停药也与此综合征相关。一个治疗剂量的SSRI就能导致5-羟色胺综合征。此外，在治疗性SSRI方案中加入抑制细胞色素异构体CYP2D6和CYP3A4的药物也与此综合征相关。在停止氟西汀治疗5周内使用5-羟色胺能药物会产生药物相互作用，并最终发展为5-羟色胺综合征，推测其原因可能是氟西汀去甲基化为去甲氟西汀即一种血清半衰期长于其前体药物的5-羟色胺能代谢产物。一些特殊药物（如不可逆性或非选择性MAOIs或抑制单胺氧化酶A亚型的MAOIs）与5-羟色胺综合征严重病例强烈相关，特别是当这些药与哌替啶、右美沙芬、SSRIs或者甲烯二氧甲苯丙胺（MDMA或摇头丸）混用时。
表现
5-羟色胺综合征有一系列临床表现。轻微的病人可能没有发热，但有心动过速，体格检查会发现一些自主神经症状，像寒战、出汗或瞳孔散大。神经检查可能显示间断性震颤或肌阵挛及反射亢进。
中等严重程度5-羟色胺综合征的典型病例有心动过速、高血压和高热等生命体征异常。高达40℃的核心温度在中等程度中毒病人中很常见。体检常见的体征为瞳孔散大、肠鸣音亢进、出汗及正常皮肤颜色。有趣的是，在中等严重程度病人中见到的反射亢进和阵挛，可能下肢显著重于上肢；只要轻拍一下，膝腱反射经常就会持续阵挛数秒钟，而肱桡肌反射只有轻微增强。病人可能会有水平眼球阵挛。精神状态的改变包括轻微兴奋、警觉过度及轻微言语急迫。病人可能很容易发生惊跳或采用一种奇特的转头动作，表现为在颈项保持中度伸展的同时反复转头。
与上述不同的是，重度5-羟色胺综合征病人可能有严重的高血压和心动过速，可能突然恶化发展为明显休克。这种病人可能有躁动性谵妄以及肌肉强直和肌张力亢进。还有，下肢肌张力升高程度也相当大。在危及生命的病例中，肌肉的过度活动可使核心温度超过41.1℃。在严重病例中发生的实验室检查异常有：代谢性酸中毒、横纹肌溶解、血清氨基转移酶和肌酐升高、抽搐、肾衰及弥漫性血管内凝血。然而，多数这些异常都由高热处理不当所致。
为了更好地描述定义5-羟色胺综合征的体征和症状，研究者根据一个详细毒理学登记的信息，严格评估了连续2222例用5-羟色胺能药物自杀病例的临床表现。然后将这些结果与“金标准”（由一名药物毒理学家做出的5羟色胺综合征诊断）进行比较。与此综合征的诊断有统计学显著性相关的临床表现主要是神经肌肉表现，包括反射亢进、可诱发的阵挛、肌阵挛、眼阵挛、自发性阵挛、外周肌张力亢进及寒战。自主神经紊乱包括入院时心动过速、瞳孔散大、出汗、有肠鸣音和腹泻。与5-羟色胺综合征显著相关的精神状态异常是躁动性谵妄。由肌张力升高引起的高热（在这个研究中定义为体温超过38℃）与5-羟色胺综合征的诊断并不强列相关，但重度中毒病人会发生这种高热。
症状的发作往往很快，经常在换药后或者服药自杀后数分钟内就出现临床表现。大约60%的5-羟色胺综合征病人是在初次用药、药物过量或改变用药剂量后6小时内出现。表现轻微的病人可能出现亚急性或者慢性症状，但是重度病人可以迅速发展至死亡。据认为，只要继续使用诱发疾病的药物，5-羟色胺综合征就不会自然消退。
病理生理学和分子机制
5-羟色胺是L-色氨酸通过脱羧和羟基化产生的。它的数量和作用受再摄取机制、反馈回路及代谢酶综合作用的紧密调节。5羟色胺受体分为7个5-羟色胺（5-HT）家族（5-HT1到 5-HT7），其中一些还有多个成员（如：5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F）。通过等位基因多态性、拼接变异体、受体异构体以及受体杂二聚体形成，还可以对这些成员从结构和功能上进一步分类。
CNS的5-羟色胺能神经元主要见于中缝核（位于从中脑到脊髓的脑干）。这个系统的腹侧末端帮助调节苏醒、情感行为、摄食、体温调节、偏头痛、呕吐和性行为。下部脑桥和延髓脊上的神经元参与调节伤害感受和运动张力。在外周，5-羟色胺系统帮助调节血管张力和胃肠运动。
尽管多方面证据汇总后表明，5-HT2A受体的激动对5-羟色胺综合征的发生起主要作用，但似乎单一受体并不能引起此综合征的发生。其他5-羟色胺受体亚型如5-HT1A，可能通过一种药效的相互作用促进此综合征的发生，在此相互作用中，突触中5-羟色胺激动剂浓度的增加使所有受体亚型都发生饱和。去甲肾上腺素能CNS的机能亢进可能起关键作用，因为5-羟色胺综合征中CNS去甲肾上腺素浓度升高的程度可能与临床结局相关。其他神经递质，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂和γ-氨基丁酸(GABA)，可能影响此综合征的发生，但这些物质的确切作用还不很清楚。多巴胺能受体也参与作用，但此相关性可能缘于药效的相互作用、5-羟色胺与多巴胺受体之间的直接相互作用、其他机制或将5-羟色胺综合征误诊为抗精神病药物恶性综合征。
诊断
没有实验室检查能确诊5-羟色胺综合征。当病人存在震颤、阵挛或者静坐不能而不伴有其他锥体外束体征时，应使临床医师考虑到该诊断，必须根据病人的病史和体格检查做出推断。在获取病史时，医师应该了解病人使用处方药和非处方药、违禁药和膳食补充剂的情况，因为所有这些药物都与5-羟色胺综合征的发生相关。还要对症状的演变及其变化速度进行详细评价。体格检查应该重点评估深腱反射、阵挛和肌肉强直，此外还要评估瞳孔的大小和反应性、口腔黏膜干燥情况、肠鸣音强度、皮肤颜色以及有无出汗。
尽管已经提出了几个诊断标准，但我们描述的诊断规则。在诊断5-羟色胺综合征时，这些规则比原有标准更简单、更敏感（84%对75%）和更特异（97%对96%）。（诱发的、自发的和眼球的）阵挛是建立5-羟色胺综合征诊断的最重要表现。临床医师应该始终意识到，高热和肌张力亢进发生于有生命危险的病例，但肌肉强直可能会掩盖阵挛和反射亢进这种很有鉴别意义的表现，并因此模糊了5-羟色胺综合征的诊断。
鉴别诊断包括抗胆碱能药物中毒、恶性高热和抗精神病药物恶性综合征，这几种疾病每种都可以依靠临床背景和用药史而很容易地与5-羟色胺综合征进行鉴别。抗胆碱能综合征病人反射正常，并表现为“中毒症候群”：瞳孔散大；躁动性谵妄；口腔黏膜干燥；皮肤发热、干燥、有红斑；尿潴留；肠鸣音消失。肠鸣音亢进加上神经肌肉异常、出汗和正常皮肤颜色可以区分5-羟色胺综合征与抗胆碱能中毒症候群。
恶性高热是一种药物遗传学异常，其特征是潮气末二氧化碳浓度升高、张力亢进、高热和代谢性酸中度。该病发生于暴露吸入麻醉剂后数分钟内。体检时，皮肤往往呈现为发绀区与鲜红色斑形成对比的花斑状。恶性高热中观察到的僵尸样骨骼肌强直和反射减弱可以进一步将该病与5羟色胺综合征进行区别。
抗精神病药物恶性综合征是一种对多巴胺拮抗剂的特发性反应，该病被定义为：缓慢发病、运动徐缓或运动不能、“铅管样”肌肉强直、高热、意识波动和自主神经失调。与5-羟色胺综合征的迅速发作和运动机能亢进形成对比，抗精神病药物恶性综合征的体征和症状通常在数日内进展。了解诱发疾病的药物也有助于区分两种综合征：多巴胺拮抗剂产生运动徐缓，而5-羟色胺激动剂产生运动机能亢进。
抗抑郁药引发5-羟色胺综合征
5-HT综合征是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂和其他5-HT能药物过度刺激5-HT1A受体的结果。SSRIs的使用也综合征出现的频率有关。无论年龄与性别，随着投药或者5-HT能药物的超高剂量使用24小时内就可以观察到发病。5-HT综合征具有精神、自主性和精神病学障碍三联征的特征，出现4个主要症状或3个主要症状加上2个次级症状就可以确诊。5-HT综合征是致命性的，但在众多的报道中当药物治疗停止均有良好的预后。据报道随着投药以赛庚啶或冬眠灵病情即有改善。进一步研究5-HT1A受体阻滞药物心得安和齐拉西酮的疗效尚有待于确证。
治疗
5-羟色胺综合征的治疗包括去除诱发疾病的药物、提供支持治疗、控制躁动、使用5-HT2A拮抗剂、控制自主神经失调以及控制高热。许多5-羟色胺综合征病例通常在开始治疗后和终止5-羟色胺能药物后24小时内消退，但如果病人所接受药物的清除半衰期长，代谢产物有活性或作用时间延长，则症状可能一直持续。由静脉输液和纠正生命体征组成的支持性治疗仍然是主要治疗。然而，接受保守治疗的病人如果病情发生突然恶化，则表明需要做出立即的积极反应。
治疗强度取决于疾病严重性。轻微病人（如反射亢进、震颤但无发热）往往只需支持治疗、去除诱发疾病的药物，加用苯并二氮卓类治疗。中等严重程度的病人需要积极纠正心肺异常和热量异常，使用5-HT2A拮抗剂可能有益。高热病人（体温超过41.1℃）是病情严重的病人，应该接受上述各种治疗，并加用快速镇静、神经肌肉麻痹和经口气管插管。
无论5-羟色胺综合征的严重程度如何，用苯并二氮卓类药物控制躁动是治疗该综合征的必要措施。在动物模型中，像安定这样的苯并二氮卓类能提高生存率，并减弱综合征中肾上腺素能亢进成分。束缚身体是不可取的，这样做可通过增强与严重乳酸酸中度和高热相关的等长肌肉收缩而增加死亡率。如果采用了身体束缚，则应立即更换为化学镇静。
以药理学为导向的治疗包括5-HT2A拮抗剂。尽管赛庚啶治疗5-羟色胺综合征的疗效还没严格确立，但它仍被推荐用于治疗该综合征。在治疗成人的5-羟色胺综合征时，需要的剂量可能为24小时中12～32 mg，该剂量可结合85%～95%的5-羟色胺受体。临床医师应该考虑采用的首次剂量是赛庚啶12 mg，然后若症状持续存在，则每2小时给药2 mg。维持剂量为每6小时使用赛庚啶8 mg。赛庚啶只有口服剂型，但可以将药片碾碎后经鼻饲管给药。有5-HT2A拮抗剂活性的非典型抗精神病药物在治疗5-羟色胺综合征时有用。舌下给10 mg奥氮平已被成功应用，但其疗效还未被严格确定。希望使用肠道外途径给药的临床医师可以考虑肌肉注射50～100 mg氯丙嗪。尽管氯丙嗪是精神病治疗实践中已被新药取代的过时药物，但对于严重病例，该药无疑仍然可以考虑使用。
控制自主神经失调包括稳定波动的脉搏和血压。由MAOI相互作用引起的低血压应当采用小剂量直接作用的拟交感神经胺类（如去甲肾上腺素、苯福林和肾上腺素）治疗。直接激动剂并不需要细胞内代谢来产生血管活性胺，但它在突触内的浓度受儿茶酚胺-O-甲基-转移酶的调节。间接作用的药物如多巴胺被代谢为肾上腺素和去甲肾上腺素。在正常情况下，单胺氧化酶限制了这些代谢产物在细胞内的浓度。但是，当被抑制时，单胺氧化酶就不能控制肾上腺素和去甲肾上腺素的生成量，随之发生过强的血流动力学反应。发生了高血压和心动过速的病人，无论是升压治疗的结果还是中毒本身所致，都应该使用短效药物（如硝普钠和艾司洛尔）治疗。
高热的控制包括消除过度的肌肉活动。尽管在中等严重程度病例中苯并二氮卓类有用，但高热（体温超过41.1℃）的重度病人应该采用非去极化药物（如维库溴铵）迅速诱导肌肉麻痹，随后进行气管插管和机械通气。临床医师要避免使用琥珀酰胆碱，因其有与横纹肌溶解症相关的高钾血症所致心律失常的危险。最新的个案报告显示，过早终止神经肌肉麻痹与高热复发相关。退热药对治疗5-羟色胺综合征不起作用，体温升高由肌肉活动而不是下丘脑体温调定点改变所致。
临床医师的潜在难点有：误诊5-羟色胺综合征；未能充分理解其进展的快速性；以药理学为导向的治疗出现不良反应。严重肌强直的出现可以使肌阵挛和反射亢进不明显，从而使诊断变模糊。如果不能明确做出正确诊断，则谨慎的做法是，暂不给予拮抗剂治疗，而是提供积极的支持治疗，用苯并二氮卓类镇静，如有必要，则给予插管和麻痹。考虑到病情衰退的速度，临床医师应该在出现临床指征前预先想到是否需要积极治疗。
不推荐使用普萘洛尔、溴隐亭和丹曲林治疗。普萘洛尔是一种作用时间很长的5-HT1A拮抗剂，在自主神经失调的病人中可能导致低血压和休克。而且，普萘洛尔能消除可被用来确定治疗持续时间和疗效的心动过速。溴隐亭（一种多巴胺的拮抗剂）和丹曲林都是没有效果的疗法，引证该药有用的病例报告极可能是将其他疾病误诊为5-羟色胺综合征。溴隐亭与5-羟色胺综合征的发生有关，在被误诊为抗精神病药物恶性综合征的病人中，该药的使用会使5-羟色胺能体征恶化。根据一项报告，1例5-羟色胺综合征病人在接受溴隐亭和丹曲林治疗后体温突然升高并最终死亡。这个结果得到观察性研究的支持，在动物模型中，丹曲林对生存率没有任何影响。
使用赛庚啶和氯丙嗪的拮抗剂疗法可能有些意外效果。赛庚啶用于治疗5-羟色胺综合征的剂量可能引起镇静，该作用也是治疗的目标之一，不能阻止医师使用该药。氯丙嗪已经过时，该药与严重的体位性低血压相关，而且被认为会加重高热。那些急需胃肠外给药治疗5-羟色胺综合征的病人往往有高血压并且卧床，所以体位性低血压的危险很小。在使用抗精神病药物后反应性出现的高热是一种特发性反应，正常的转归是低体温。虽然如此，氯丙嗪不能用于低血压或抗精神病药物恶性综合征的病人，因为该药可能使临床表现恶化。
预防
5-羟色胺综合征可以通过综合采用下列措施而避免：药物基因学研究、医师培训、调整下医嘱方式和利用技术进步。运用药物基因组学原理有可能保护有该综合征发病危险的病人不使用5-羟色胺能药物。一旦发生毒性反应，请药物毒理学家、临床药理学部门或者中毒控制中心会诊，可以确定促5-羟色胺能药物和药物相互作用，帮助临床医师预测不良反应，并提供有价值的临床决策经验。避免多药混用是防止5-羟色胺综合征的关键。但是，如果需要多重用药，则计算机药物分类系统和使用个人数字助理（PDA）可以发现药物相互作用，并且可以减少仅依赖记忆来开药物医嘱。有人提出将上市后监测结果与医师培训联系起来，以提高对5-羟色胺综合征的意。