标题：成人斯蒂尔病
简述
  成人斯蒂尔病成人斯蒂尔病又叫变应性亚败血症(still's)，本病是一种较少见的综合症，以儿童为多见。其临床特点：起病急骤，主要有长期持续或间歇性发热；反复出现一过性皮疹；游走性关节痛疼及淋巴节肿大，肝脾肿大；周围血白细胞明显增高，核左移，血沉增快，血培养阴性；抗生素治疗无效，皮质类固醇激素能使症状缓解，但减量或停用激素时症状常可复发。
发病年龄14－83岁，16－35岁青壮年多发，男女基本相等。病程2个月－14年。发病率：法国：0.16/10万，日本：0.22/10万。0.34/10万。患病率：日本男女分别为：日本：0.73/10万，1.47/10万。过敏史占23%。现代研究对本病病因尚未完全阐明，多数患者发病前有感染史，尤其是链球菌和葡萄球菌感染，由于血培养阴性，故一些学者认为与感染性变态反应有关。本病诊断主要依据临床特点，由于本病尚无特异性诊断方法，只有排除其它疾病后才能肯定诊断。本病常应与败血症、风湿热、淋巴瘤、系统性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎，少年类风湿关节炎等疾病相鉴别。现代医学对本病主要采用类固醇抗炎药及非类固醇抗炎药治疗，近年来也有人应用细胞毒药物治疗，但效果却不尽人意。中医认识对本病的认识，一是认为本病属“温病”范畴，主要依据是证见壮热，发热时烦躁不宁，口不甚渴，斑疹时隐时现，舌质红绛，脉细数等症状为主，病势在气营之间徘徊，或是气营两燔之象。二是认为本病应归属“痹症”、“厉节风”的范畴，结合本病关节病变以疼痛为主，间有游走或肿胀等特点，认为是寒邪为主，可分属风寒也痛、寒湿痹痛范畴。其病机为寒湿内闭，侵袭肌骨，阻滞经络，格阳于外，逼阴于内，久之化热伤阴而成本病。其临床分型也并非固定不变，常常是热盛时处气营两燔之势，热降之后呈气阴两虚之象，故在治疗时必须顾及祛邪，调正阴阳两方面。
流行病学
Still病的发病率为每年10万病人中有0.16新病例，好发年龄为36～46岁，本病患者约2/3是女性，多为50～70岁有长期典型类风湿关节炎的患者幼年发病者仅偶见。
病因
本病的病因尚不清楚一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。1.感染多数患者发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎牙龈炎，化验检查血清抗O升高，部分患者咽试子培养有链球菌生长，将其制备成自身疫苗注射后病情缓解提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。另外，在部分患者血清中发现抗肠耶耳森菌抗体、抗风疹病毒抗体及抗腮腺炎病毒抗体，还有部分患者血清存在葡萄球菌A免疫复合物故有人认为成人斯蒂尔病的发病与感染有一定关系。但除咽试子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，故尚不能确定感染在发病中  成人斯蒂尔病的作用。2.遗传据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原中Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原有关，包括HLAB8、Bw35、B44DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现、诊断及治疗药物的作用均未发现明显的相关性对支持临床诊断无特殊意义。3.免疫异常有研究认为免疫异常与本病有关成人斯蒂尔病患者存在细胞和体液免疫异常①患者血液中肿瘤坏死因子、白细胞介素-1白细胞介素-2白细胞介素-2受体及白细胞介素-6水平升高。②T辅助细胞减少T抑制细胞增高及T淋巴细胞总数减少。疾病活动时，T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞(TCR-gamma delta T cells)升高并与血清铁蛋白和C-反应蛋白密切相关T细胞受体-γδ表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。③疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。④血清总补体C3和C4可减低⑤循环免疫复合物升高在疾病活动时，血清中免疫球蛋白升高，并出现高球蛋白血症。妊娠和使用雌激素可能具有诱导本病发生的作用。 
以上研究提示成人斯蒂尔病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常从而出现发热皮疹、关节痛和外周血细胞升高等一系列炎症性临床表现。
发病机制
本病发病机制还不清楚。本病无特异性病理改变。滑膜表现为非特异性滑膜炎，滑膜细胞轻度到中度增生，血管充血，淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层细胞IgG、IgM和类风湿因子染色阳性。淋巴结为非特异性炎症，部分淋巴结显示为T淋巴细胞瘤样免疫原性增生，有时有淋巴结坏死皮肤表现为皮肤胶原纤维水肿，血管周围有炎细胞浸润。肌肉示肌肉水肿及非特异性炎症。肝脏示肝细胞变性，坏死，汇管区和门脉区炎细胞浸润。心脏表现为间质性心肌炎、纤维素渗出性心包炎和心瓣膜的炎性病变。肾脏活检示肾小球基底膜增厚，肾小管萎缩和间质炎细胞浸润。
临床表现
本病临床表现复杂多样，常有多系统受累，表现为发热、皮疹、关节痛，其次为咽痛、淋巴结肿大、肝、脾大及浆膜炎等。1.发热发热为本病的重要表现之一几乎见于所有的患者。通  临床表现常是突然高热，一天1个高峰，偶尔一天2个高峰。以高热为主，体温多超过39℃，一般在午后或傍晚时达到高峰，体温持续3～4h后无需处理自行出汗，在早晨体温降至正常。也有患者开始为中低热在2～4周后出现高热部分患者体温不规则全天任何时候都可出现高热热型以弛张热多见其他有不规则热和稽留热等。约半数患者发热前出现畏寒，但寒战少见。热程可持续数天至数年，反复发作。发热时皮疹、咽痛、肌肉和关节疼痛症状加重，热退后皮疹可隐退，上述症状可减轻。多数患者虽然长期发热，但一般情况良好无明显中毒症状。2.皮疹皮疹是本病的另一主要表现，85%以上的患者在病程中出现一过性皮疹，其表现为弥漫性充血性红色斑丘疹有时有轻度瘙痒感一般分布于颈部、躯干和四肢伸侧，也可出现于手掌和足跖，皮疹形态多变有的患者还可呈荨麻疹、结节性红斑或出血点(图1)。皮疹出现时间无规律性，多随傍晚发热时出现，并随清晨热退后而消失，即昼隐夜现之特点。呈一过性，皮疹消退后不留痕迹，但少数可遗有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等机械刺激后皮疹可加重或表现明显，称为Koebner征。皮疹活检为皮肤胶原纤维肿胀和毛细血管周围炎细胞浸润，极个别为非特异性脂膜炎。3.关节和肌肉症状关节痛和关节炎为本病的主要临床表现之一，但可以很轻，以致容易被忽略一般起病较为隐匿，多为关节及关节周围软组织疼痛、肿胀和压痛。任何关节均可受累最常侵犯的关节是膝关节，约占85%；其次是腕关节，约占74%。另外，有半数患者出现肘、踝、髋、肩近端指间关节和跖趾关节受累，约1/3的患者有掌指关节受累，约1/5的患者影响远端指间关节。最初仅影响少数几个关节随后可发展为多个关节受累关节的外观和分布与类风湿关节炎相似，但本病的滑膜炎多轻微且短暂关节液是炎性的，中性粒细胞升高，一般在2.0×109/L～75×109/L之间关节症状和体征往往随体温下降而缓解。部分患者在发热多天或数月后才出现关节表现。一般而言，关节周围骨质侵蚀和半脱位现象少见大多数患者热退后不遗留关节畸形少数多关节和近端指间关节受累者亦可发生慢性关节损害，腕掌和腕关节受累可在多年以后出现强直。少数颈椎颞颌关节和跖趾关节受累者也可发生关节强直。多数患者发热时出现不同程度的肌肉酸痛，少数患者出现肌无力及肌酶轻度升高。4.咽痛见于50%的患者常在疾病的早期出现，有时存在于整个病程中。发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。咽部检查可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大咽拭子培养阴性，抗生素治疗对这种咽痛无效。5.淋巴结肿大本病早期往往有全身浅表淋巴结肿大，尤以腋下及腹股沟处显著呈对称性分布，质软有轻压痛，无粘连及大小不一。部分患者出现肺门及肠系膜淋巴结肿大，可造成腹部非固定性疼痛肠系膜淋巴结坏死，可造成剧烈腹痛。体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失。6.肝脾肿大约半数患者肝脏肿大一般为轻、中度肿大，质软。约3/4的患者有肝功能异常丙氨酸氨基转移酶升高。部分患者有黄疸，但碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶肌酸磷酸激酶一般正常。症状缓解后，肝脏可恢复正常。少数患者出现酶胆分离现象，亚急性重型肝炎。急性肝功能衰竭，以致死亡。脾脏轻至中度肿大，质软，边缘光滑，疾病缓解后可恢复正常。7.心脏损害本病的心脏损害表现心包病变多见，其次为心肌炎，心内膜炎少见。临床表现为心悸、胸闷、心律失常和充血性心力衰竭等。心包炎一般起病隐匿，仔细听诊可闻及心包摩擦音，超声心动图可见积液罕见心包填塞。部分患者出现心包缩窄。心肌病变一般不影响心脏功能。8.肺和胸膜病变可出现咳嗽咳痰、胸闷和呼吸困难等症状肺部损害表现为浸润性炎症、肺不张、肺出血间质性肺炎及淀粉样变，或出现成人呼吸窘迫综合征。胸膜病变为纤维素性胸膜炎、胸腔积液和胸膜肥厚等。痰培养及胸腔积液培养阴性。部分患者由于长期应用激素及免疫抑制剂，可出现肺部细菌感染或结核感染等。9.腹痛约1/4的患者出现腹痛或全腹不适、恶心、呕吐和腹泻等。腹痛往往由肠系膜淋巴结炎、机械性肠梗阻或腹膜炎所致，少数患者因剧烈腹痛被误为外科急腹症而行剖腹探查术。10.神经系统病变本病神经系统病变少见，可累及中枢和周围神经系统，出现脑膜刺激征及脑病，包括头痛呕吐、癫痫脑膜脑炎颅内高压等。脑脊液检查多数正常，偶有蛋白含量轻度升高，脑脊液培养阴性。11.其他表现肾脏损害较少见，一般为轻度蛋白尿，以发热时明显。少数出现急性肾小球肾炎肾病综合征间质性肾炎及肾功能衰竭等。其他损害包括乏力、脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎，结膜炎全眼炎、停经和弥漫性血管内凝血等。少数患者病情反复发作多年后发生淀粉样变另外，本病患者可对多种药物和食物过敏出现形态不一的药疹，常造成误诊。 
并发症： 
肺不张、肺出血、间质性肺炎及淀粉样变，或出现成人呼吸窘迫综合征还有个别患者合并消化性溃疡、阑尾炎或胰腺炎等。
辅助检查
实验室检查本病突出表现是90%以上的患者外周血白细胞总数增高，一般在10×109/L～20×109/L之间，也有报告高达50×109/L，呈类白血病反应。白细胞升高以中性粒细胞增高为主，分类一般在0.9以上，中性粒细胞核左移而嗜酸性细胞不消失在无胃肠道失血的情况下出  实验室检查现持续性和进行性贫血，多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低血色素性贫血或大细胞正色素性贫血个别患者表现为溶血性贫血。贫血常和疾病活动有关。半数以上的患者血小板计数高达300×109/L以上疾病稳定后恢复正常。 
血沉明显增快，多在100mm/h以上。C-反应蛋白轻或中度升高。少数患者出现低滴度抗核抗体，类风湿因子的阳性往往提示患者可能发展为类风湿关节炎免疫球蛋白和γ球蛋白可以升高，血清丙氨酸氨基转移酶直接胆红素和间接胆红素均可升高白蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎时肌酸磷酸肌酶和乳酸脱氢酶等升高。 
除非伴发继发感染，血培养及其他细菌学检查均为阴性。结核菌素纯蛋白衍生物试验阴性。其他微生物学培养亦阴性。 
骨髓象常为感染性特点，粒系统增生活跃，核左移，胞质内有中毒颗粒及空泡变性。骨髓细菌培养阴性。 
值得提出的是血清铁蛋白在疾病活动期明显升高可超过正常水平10倍以上并与疾病活动相平行可作为本病诊断的支持点，并可作为观察疾病活动和监测治疗效果的指标。其它辅助检查：X线表现本病的X线表现是非特异性的。早期可见软组织肿胀和关节附近骨质疏松反复或持续存在的关节炎则可见关节软骨破坏及骨糜烂，在受累的关节附近骨膜下常见线状新生骨晚期亦可出现关节间隙狭窄、关节强直及关节半脱位。常累及腕关节、膝关节和踝关节少数患者有颈椎受累的报告比较特征性的放射学改变是腕掌和腕间关节非糜烂性狭窄，可导致骨性强直与类风湿关节炎比较，其发生率分别高出6倍及11倍。各种实验室及影像学检查未发现感染或肿瘤性病变。
诊断
本病诊断比较困难，需除外感染性疾病、风湿性疾病、肿瘤性疾病、医源性疾病和过敏性疾病之后才能确诊。本病目前尚无统一的诊断标准，比较统一的认识是在出现高热、一过性斑丘疹、关节炎和白细胞及中性粒细胞升高(经常伴有表1中的其他表现)时应高度怀疑成人斯蒂尔病。多次血培养或骨髓培养阴性及血清铁蛋白的异常升高可作为支持本病诊断的重要依据严格掌握发热皮疹、关节炎或痛这三项主要表现是防止误诊的关键。现将临床常用的成人斯蒂尔病的几种诊断标准列举如下。 
1.美国风湿病学会(ACR)关于成人斯蒂尔病的诊断标准 

鉴别诊断：
由于本病主要是临床诊断无特异性诊断指标在诊断时必须排除其他伴有发热、皮疹和关节炎的疾病，详见表3。 以下就最易混淆的疾病分述之：1.败血症本病多呈弛张热，体温高峰时多在39℃以上发热前有明显寒战等中毒症状，皮疹中常有出血点，体温消退后仍有倦乏、体重下降等消耗表现，经仔细检查可发现原发感染病灶血培养或骨髓培养阳性，抗生素治疗有效。以上可作鉴别。 
  鉴别诊断2.淋巴瘤本病可出现发热，贫血，无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大及皮肤改变，易与成人斯蒂尔病相混淆。其特点是进行性淋巴结肿大，质韧，部分粘连，热程可呈持续性发热或周期性，热型不定；皮肤改变常为浸润性斑块、结节等；骨髓穿刺及多部位淋巴结或皮肤活检可证实诊断。3.系统性红斑狼疮本病以多系统损害为主要表现，女性多见，常有发热、皮疹关节炎、肌痛、肝脾肿大及淋巴结肿大、心包炎蛋白尿等，血液中白细胞减少，存在多种自身抗体如抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗核糖体抗体等。总补体C3C4下降，循环免疫复合物、多种球蛋白升高等。淋巴结活检多为非特异性炎症，必要时多次重复自身抗体检查注意内脏损害，以协助诊断。在排除其他疾病后，试用糖皮质激素治疗有效，也能帮助诊断。
治疗方法
1.西医治疗：由于本病的病程长短不一，病变累及部位不同，治疗药物剂量不同，疾病引起并发症不同以及缺乏对照观察等，本病治疗效果的评价比较困难，本病的治疗主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、细胞毒药物、慢作用药物及生物制剂治疗。 
1.非甾体类抗炎药 非甾体类抗炎药对部分患者能取得良好疗效，如控制发热，减轻全身症状和关节炎症。但不能完全控制多数患者的高热和皮疹，且应用剂量较大，常引起严重的副作用，包括胃肠道出血溃疡和肝脏损害等，还有弥漫性血管内凝血的报道故不是治疗本病的有效药物。可用吲哚美辛50mg，3次/d，双氯芬酸钠50mg，3次/d等国外推崇应用肠溶阿司匹林100mg/(kg·d)，分3～4次口服，剂量较大，容易引起胃肠道损害及弥漫性血管内凝血等，国内较少使用。但作为临时退热药物，吲哚美辛、阿西美辛、双氯芬酸钠或阿司匹林常被选用。 
2.糖皮质激素 糖皮质激素是治疗本病的主要药物，当出现下列情况时，应及时应用糖皮质激素。如非甾体类药物疗效不佳或出现严重并发症、肝功能异常大量心包积液、心肌炎、肺炎、血管内凝血或其他脏器损害等。对于多数患者来说，泼尼松(强的松)一般开始剂量为0.5～1.0mg/(kg·d)有些患者剂量需要1～2mg/(kg·d)方能有效，足量的糖皮质激素可在第2天或1周内控制发热、皮疹和关节痛等症状，但使实验室指标恢复正常往往需要较长时间。应待症状消失及实验室指标正常后再开始缓慢减少泼尼松剂量，每1～2周减药2.5～5mg，后期减药更要谨慎，最后用有效的小剂量维持较长一段时间。一般认为早期应足量，必要时治疗初期可以应用甲泼尼龙(甲基强的松龙)或氢化可的松等静脉冲击治疗急重症患者，待病情平稳后再换成口服制剂，维持较长时间。减量过早过快易出现病情反复。对需要长期大剂量应用皮质激素才能控制全身症状及关节炎症者可加用慢作用药物或免疫抑制剂。 
3.免疫抑制剂及慢作用药物 为了增强疗效减少糖皮质激素用量和副作用，在病情基本控制后可并用小剂量免疫抑制剂，如环磷酰胺、硫唑嘌呤雷公藤总甙等，如环磷酰胺50mg，1～3次/d或硫唑嘌呤50mg，1～3次/d，雷公藤总甙10～20mg，3次/d等应用8～10周，注意药物副作用；推荐应用环磷酰胺或雷公藤总甙，疗效较好，而副作用较小。最近开始应用每周小剂量甲氨蝶呤治疗成人斯蒂尔病的慢性关节炎和慢性全身性病变，取得良好疗效。尽管甲氨蝶呤可能存在潜在的肝毒性和血液系统毒性等但只要在一定剂量范围内并注意观察和检查，本药应用是安全的。应用激素加免疫抑制剂治疗时，感染机会明显增加需引起重视，以慢性关节炎为特点的本病患者宜尽早应用甲氨蝶呤、氯喹、青霉胺或柳氮磺吡啶等改善病情药物。另外，氯喹可用于治疗轻微的全身性病变，如乏力、发热、皮疹等。 
4.其他方法 对于严重的成人斯蒂尔病的患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢霉素A治疗。用免疫球蛋白200～400mg/(kg·d)，静脉注射，连续3～5天必要时4周后重复一次也可联合中医中药治疗。 
总之，对成人斯蒂尔病的治疗，需注意临床效果和药物副作用之间的矛盾，既要控制病情，又不至引起严重的药物副作用求得最佳疗效。2.中医治疗：养阴清热，中和气血    方药：南北沙参30g、石斛15g、二地15g、二冬15g、天仙藤15g首乌藤15g、鸡血藤15g、钩藤10g、丹参15g赤白芍15g、当归15g、坤草10g。分析：方中南北沙参、石斛、二地二冬滋阴降火；天仙藤首乌藤、鸡血藤勾藤调和阴阳养血通络；丹参、赤白芍、当归、坤草中和气血鶒高烧者加羚羊粉或犀角粉生玳瑁、白茅根等；关节疼痛显著者加秦艽老鹳草、伸筋草等。
中医局部治疗：①清凉膏外用；②黄连软膏外用；③止痒粉：滑石30g、寒水石9g、松花粉10g、冰片1.5g，混匀撒布。
预后
AOSD的病程是多变的，有大约1/3的病人从发病到完全恢复的时间为1年，1/3的病人的病情反复发作，剩余1/3的病人的病情为慢性活动性经常伴有破坏性关节炎 
多数患者的预后良好，1/5的患者在1年内可获缓解1/3的患者反复1～2次后病情完全缓解，其余的患者表现为慢性病程，主要是慢性关节炎少数患者发展至严重的关节破坏，并可导致关节强直，甚至需行关节置换术还有少数患者在激素治疗过程中死于败血症、结核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、淀粉样变性及弥漫性血管内凝血，或者在治疗期间不明原因地突然死亡。
预防： 
1.消除和减少或避免发病因素，改善生活环境空间，改善养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理膳食调配。 
2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳过度消耗，戒烟戒酒。 
3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。