标题：双环醇片
基本信息
【通用名】双环醇片 
【性状】白色片
【禁忌】对本品和本品中其它成份过敏者禁用
【主要成分】本品主要成份为双环醇。
【贮 藏】遮光，低温密闭保存。
【包 装】铝塑泡罩包装
【有 效 期】暂定三年
【适 应 症】本品可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。适用于轻、中度慢性病毒性肝炎及非病毒性慢性肝炎的转氨酶升高。对于其他肝病，如代偿期肝硬化和肝纤维化、药物性肝炎等，百赛诺在相关基础研究中显示出良好的降酶作用，有待于在临床上开展系统的专项研究。
临床特点
经卫生部批准，医学伦理委员会通过，由上海静安区中心医院姚光弼教授主持，包括北京医科大学第一医院、北京地坛医院、北京佑安医院等在内的 百赛诺TM三期临床研究单位按照多中心的双盲、随机、对照的方法，对303例慢性乙型和丙型肝炎患者的临床研究结果证实：
1.转氨酶复常率高且作用持久，服用百赛诺TM6个月转氨酶恢复正常的病人中停药3个月后70%以上的病人转氨酶仍维持正常水平：
慢性乙型肝炎病人：
ALT：百赛诺用药6个月，ALT复常率为53.5%；停药3个月后，ALT复常率40.2%，70%以上的ALT恢复正常的病人ALT保持稳定。
AST：百赛诺用药6个月，AST复常率为48.7%；停药3个月后，AST复常率48.7%，全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。
2.百赛诺可以使HBeAg和HBV-DNA持续转阴：
用药6个月HBeAg转阴率为20.8%，停药3个月后为29.0%；
用药6个月HBV-DNA 转阴率为39.0%，停药3个月后为45.7%；
用药6个月血清转换率（HBeAg 转阴同时HBeAb转阳）为15.6%，停药3个月后为20.8%；
用药6个月HBeAg和HBV-DNA同时转阴为16.7%，停药3个月后，两者同时转阴为26.0%；
治疗前ALT>200单位/L 的病人HBeAg和血清转换率用药6个月分别为28.6%、25.4%；停药3个月后上升至47.6%和38.1%。
3.百赛诺治疗慢性乙型肝炎病人，相关临床症状均有较大的改善，其中乏力，纳差，肝痛，腹胀和恶心的改善率在80%以上；
4.百赛诺治疗慢性病毒性肝炎，除极个别病人偶有头晕和皮疹外，未发现其它不良反应；
相关信息
抗肝炎创新药物双环醇片(商品名：百赛诺)于2001年上市，2004年4月由国家食品药品监督管理局批准正式生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》乙类。
研究显示：双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA[1~3]。
Ⅰ~ Ⅳ期临床试验表明：双环醇片安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用[4，5]。
2004年8月，由肝病专家研讨形成《双环醇片临床应用专家意见》供临床医生参考。
用法用量
一 慢性乙型肝炎
1．剂量
双环醇片为口服片剂。成人及12岁以上青少年常规剂量为每次25mg~50mg，每
日3次。
2．疗程
一般为6个月，必要时可根据治疗指标的应答和转归情况适当延长疗程。
3．停药
病人经疗程治疗达到血清氨基转移酶复常，或伴有病毒学标志应答(HBeAg阴转和/或HBeAb阳转、或HBV DNA载量<105 copies/ml)且持续稳定3个月后，即可参考以下方法逐渐减量停药：
常用剂量为每次25mg，每日3次的病人，可减量至每次25mg，每日2次，1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可停药；
常用剂量为每次50mg，每日3次的病人，可首次减量至每次25mg，每日3次，1个月后如血清氨基转移酶持续稳定即可依上法减量停药。
二 慢性丙型肝炎
目前推荐剂量为每次50mg，每日3次。疗程与停药可参考慢性乙型肝炎的治疗意见。
三 非病毒性肝病
对于酒精性和非酒精性脂肪肝、药物性肝病等非病毒性肝病病人，在去除有关致病因素 (如：酒精、药物等)的条件下，应用双环醇片的剂量、疗程和停药等可参考病毒性肝炎的治疗意见，或根据病情演变酌情调整。
注意事项
1．应用双环醇片治疗期间，临床医生应重视观察病人临床症状、体征和病情的演变，加强治疗过程中的定期检查和治疗结束后的随访。
2．药代动力学研究显示，志愿者餐后口服双环醇片的AUC和Cmax高于餐前服药，考虑本品的脂溶性较强，建议可在餐后1~2小时服用，每日3次的用药间隔时间以6~8小时为宜[6]。
3．毒理研究显示双环醇无遗传毒性和生殖毒性，但目前尚无孕妇和哺乳期妇女临床应用双环醇片的研究资料，建议谨慎使用[7]。
4．对部分慢性病毒性肝炎病人在双环醇片治疗过程中出现的ALT升高或先复常后升高的原因分析，可能与以下因素有关：①病人依从性不足、不规范服药、不适当地停药或应用其它导致肝功能损害的药物；②肝炎病毒高度复制、合并其它类型肝炎病毒或病原体感染；③过度疲劳、饮酒等；④体内免疫系统被激活，处于肝炎病毒清除期。
在明确ALT升高的原因后，应根据病人的不同情况做相应处理，如ALT和血清总胆红素轻度升高并且病人精神、食欲较佳，可在密切观察病情变化的同时继续服用双环醇片；如ALT和血清总胆红素明显持续升高(TBIL>3×ULN)，应停药并及时采取综合治疗措施。
5.在用药期间应密切观察病人临床症状、体征和肝功能变化，疗程结束后也应加强随访。
6.有肝功能失代偿如胆红素明显升高，低白蛋白血症，肝硬化腹水，食道静脉曲张出血，肝性脑病及严重心、脑、肾器质性病变及骨髓抑制的患者，谨遵医嘱。
特殊人群用药：
【孕妇及哺乳期妇女用药】　尚无本品对孕妇及哺乳期妇女的研究资料，同其他药物一样，应权衡利弊，谨慎使用。 　
【儿童用药】　12岁以下儿童的最适剂量遵医嘱。 　
【老年患者用药】　70岁以上老年患者的最适剂量尚待确定。
疗效影响
1．剂量与疗程
基础与临床研究显示，双环醇存在着比较明显的“剂量—疗效”和“时间—疗效”关系，因此适当增加剂量与延长疗程有望提高疗效。
2．慢性乙型肝炎病人治疗前的ALT水平及HBV DNA载量
双环醇片Ⅲ期和Ⅳ期临床试验表明：对于轻、中度慢性乙型肝炎且治疗前ALT处于5~10×ULN及HBV DNA载量<106 copies/ml的病人疗效更佳。
安全性
双环醇片安全性良好。在动物毒性实验中，剂量相当于人用量的150倍(Beagle犬)和400倍(Wistar大鼠)，连续给药双环醇6个月，未显示毒性反应。
Ⅰ期临床试验中，志愿者每日服用双环醇片至450mg，连续4周，其生命体征及各脏器均未出现异常与不良反应。
Ⅳ期临床试验中，2200例病人连续24周服用双环醇片(每次25mg，每日3次)，未出现严重不良事件和实验室检查项目明显异常。研究者判断报告的与双环醇片可能有关的不良事件发生率仅为1.4%，且均为轻度或中度反应，除Ⅲ期临床试验曾报告的头晕和皮疹外，还报告了腹胀、恶心、睡眠障碍等，未经停药、短暂停药或短期对症治疗后基本缓解。
不良反应
服用本药后，个别患者可能出现的不良反应均为轻度或中度，一般无需停药、或短暂停药、或对症治疗即可缓解。
1416例临床研究中未见严重不良反应，偶见(发生率<0.5%)头晕、皮疹、腹胀、睡眠障碍以及血红蛋白和白细胞计数异常、总胆红素和转氨酶升高、血小板下降，另有极个别(发生率<0.1%)患者出现头痛、恶心、胃部不适、一过性血糖血肌酐升高。可视具体临床情况而采取相应措施。
药理作用
双环醇为联苯结构衍生物。动物试验结果发现：双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基转移酶升高有降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。
相互作用
尚无与其他药物相互作用的研究资料。
药代动力学
健康志愿者口服双环醇片剂(25mg/次)的药代动力学特征符合一房室模型及一级动力学消除规律。吸收半衰期为0.84小时，消除半衰期为6.26小时，药峰时间为1.8小时，药峰浓度为50ng/ml。峰浓度(Cmax)和浓度—时间曲线下面积(AUC)与剂量成正比，而其它药代动力学参数如吸收半衰期(T1/2Ka)、消除半衰期(T1/2Ke)、小分布容积(Vd/F)、清除率(CL/F)及达峰时间(Tpeak)均不随剂量明显改变，符合线性动力学特征。多次给药与单次给药相比，药代动力学参数无显著性差异，提示常用剂量多次重复给药体内药量无过量蓄积现象。餐后口服双环醇可使峰浓度(Cmax)升高，对其它动力学参数无影响。该药在人体内主要代谢产物为4’-羟基和4-羟基双环醇。
药理毒理
遗传毒性：双环醇Ames试验、CIIL染色体畸变试验、小鼠微核试验，结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠灌胃给予双环醇250、500、1000mg/kg，雄性大鼠于交配前连续给药60天，雌性大鼠于交配前14天到妊娠后15天连续给药。雄性、雌性大鼠分别于雌性大鼠妊娠后弟7天和第20天处死。结果显示对妊娠率、吸收率、活胎数、胎仔性别、胎仔体重、骨骼发育、内脏发育未见明显影响。
副作用
1.皮肤方面：皮疹。
2.头部方面：会出现头晕、头痛等症状。
3.消化道方面：胃部不适、腹胀。
4.血红蛋白和白细胞计数异常，胆红素和转氨酶升高，血小板下降。
5.其他症状：睡眠障碍等。
药物过量
本品动物毒性试验提示给药相当于人用量150倍至400倍，未出现毒性反应，如误服大量药物出现不良反应，可对症处理。