标题：球孢子菌病
简介
球孢子菌病 coccidioidomycosis
  球孢子菌病亦称圣华金热(San Joaquin fever)或溪谷热(Valley fever)。 由粗球孢子菌引起的一种疾病,常表现为急性良性无症状的或自限性的呼吸器官原发性感染；偶尔播散,可在皮肤,皮下组织,淋巴结,骨骼,肝脏,肾脏,脑膜,大脑或其他组织形成局灶性病变.
本病是美国西南部的地方性流行病,包括加利福尼亚中部山谷,亚利桑那州,新墨西哥地区,得克萨斯帕索西部,并向墨西哥北部地区延伸.在中美洲和阿根廷部分地区有流行灶区.易感者通过吸入含真菌孢子的尘埃获得感染.由于旅游和临床表现出现较晚,有时要到流行区外才出现明显的感染症状.
当粗球孢子菌孢子被吸入后,在37℃便转变成大的组织侵袭性小球(直径约30~100μm).随着小球增大破裂,每个小球释放出无数的小内孢子,可形成新的小球体.病理学表现为急性,亚急性或慢性肉芽肿反应,伴有不同程度的纤维化.完整的真菌小球体周围通常被淋巴细胞包围,伴有浆细胞,上皮样细胞及巨细胞浸润,但嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在小球体的破裂处常见,受感染肺可见空洞或钱币样肉芽肿病变.
病因
本病  球孢子菌病主要是由粗球孢子菌所引起，可自流行地区的土壤中分离出来，在干燥砂土中也能生存。动物如牛、羊、狗等也可被感染。此菌属双相型，在37℃组织内为酵母型，28℃培养基上则为菌丝型，它可断裂成关节孢子，其传染性很大。多数自呼吸道传入，但少数也可从皮肤感染开始。一般男多于女，各年龄组均可发病。可发生实验室内感染，但尚未见有人与人或人与动物间的直接传播。组织损伤或发生炎症时易被感染，机体抵抗力低下也是致病条件之一，此时且易发生播散。粗球孢子菌的孢子直径约10～80μm，平均为40μm，较芽生菌、隐球菌或着色真菌的孢子大得多。孢子为球形，具厚壁及颗粒状结节，常通过内孢子形成而繁殖，并位于球状大孢子内，后在壁破裂时，内孢子即被释出。球孢子菌为双相真菌生活在土壤中，具有极强的感染性。仅仅吸人单个孢子就可引起皮肤试验阳性。人类主要通过吸人土壤中的关节孢子或实验室中培养的孢子而感染少数也可能通过污染物传播。
病理
重要病理改变a 病原体在组织内表现为球体，又称球囊，位于巨细胞、脓肿或坏死组织内，
b 球体圆形或卵圆形，双层厚壁，直径20μm～200μm，成熟期内有很多2μm～5μm大小的孢子，未成熟期球体内部空虚，
c HE染色，内孢子和细胞壁均呈嗜碱性，PAS染色内孢子着色，但不能使囊壁着色，GMS和GF染色能使内孢子和囊壁都着色且对比明显。
一般病理改变a 本病组织象与病期、组织内孢子的繁殖周期密切相关，
b 明显的限局性化脓性炎症出现于成熟球体破壁后释放内孢子的阶段，
c 凡由淋巴细胞、浆细胞、上皮样细胞和多核巨细胞构成的肉芽肿，则为孢子成熟期，
d 同一视野中可见球体不同繁殖阶段，即在同一切片内可见急性化脓性直至慢性肉芽肿性炎症的延续，
e 机体抵抗力增强，肉芽肿代之以纤维化，偶或钙化，反之，则迅速进展至化脓过程。
病理鉴别诊断鼻孢子菌病：孢子囊较大，内孢子大小不一，整个着色，且含球状小体。
症状体征
从受感染体液或组织标本的培养或在痰液、胸腔液、脑脊液引流窦道的病变渗出物直接检查，或在用银或PAS染色的组织活检标本中，检出粗球孢子菌的小球体便可确诊完整小球体的直径常为20~80μm，厚壁，充满小的内孢子(直径2~4μm)从破裂的小球体释放并进入组织的内孢子可被误认为是无芽酵母菌。 
补体结合试验检测抗球孢子菌IgG抗体仍是最有用的试验血清滴度≥1:4表明存在现感染或新近的感染，更高滴度(≥1:32)表示极有可能已发生肺外感染。然而免疫抑制病人却可能出现低滴度。成功的治疗滴度应当下降。脑脊液中出现补体结合的抗体可确诊球孢子菌脑膜炎这是很重要的，因为仅极少数病例可呈培养阳性。
  皮疹其他抗体试验包括更新、更敏感和特异的免疫学试验均不能判断预后，用处不大免疫功能正常者通常在感染后10~21天内可出现对球孢子菌素或小球体素引起的皮肤迟发性变态反应，但进行性疾病则特征性地缺乏该反应。由于该试验在地方性流行区多数人呈阳性反应所以，主要用于流行病学研究而不是用于诊断。
原发性球孢子菌病通常无症状，有时可出现类似流行性感冒和急性支气管炎的非特异性呼吸道症状，或偶尔出现急性肺炎或胸膜积液。症状按发生频度依次为：发热，咳嗽，胸痛，寒战，咯痰，咽喉疼和咯血。体征可能缺如，或只有散在的啰音，可伴有或不伴有肺叶叩诊浊音区。常有白细胞增多，有时会有嗜酸性白细胞增多症。有些病人对局灶性呼吸道球孢子菌感染过敏，表现为有关节炎，结膜炎，结节红斑或多型红斑的沙漠风湿综合征(desert　rheumatism　syndrome)。原发性肺部病变有时会自行消退，留下钱币样结节状病变，必须与肿瘤，结核或其他可形成肉芽肿的感染相区别。有时出现残留的空洞病变，其大小随时间变化，通常为薄壁状。尽管这些残留病灶不会发生播散，但是有少部分空洞不能自行闭合。偶尔会因咯血或有破入胸腔的威胁需要外科治疗。
原发性感染可在离开流行区很长时间后才发生，而进行性球孢子菌病则可在原发性感染后数周，数月，偶尔数年发生。进行性球孢子菌病男性比女性常见，并且其发生可能与hiv感染，接受免疫抑制剂治疗，妊娠后半期或产后，老年及某些人种背景(以相对易感危险性依次为：菲律宾人，美籍非洲人，土著美国人，西班牙人和东方人)相关。
症状常无特异性，包括低热，厌食，体重减轻及无力。广泛的肺部病变可引起进行性发绀，呼吸困难，粘液脓性痰或血痰。肺外病变多为局限性，可在骨，关节，皮肤，皮下组织，内脏，脑或脑膜形成一处或多处病灶。较深部位的病变有时常以引流窦道与皮肤相通。有时在似乎已成功完成了抗真菌治疗很长时间后，局限的肺外病变常可变为慢性并经常复发。
临床特点
a 发病以青壮年和野外工作者居多，男性多于女性，
b 病因为粗球孢子菌感染所致，
c 原发性皮损多在接种感染1周～3周发生下疳样损害，以后形成结节，沿淋巴管分布，似孢子丝菌病，有淋巴管炎和淋巴结肿大，多数可自愈，
d 继发性皮损好发于鼻、颊和头皮等处，表现为多发性无痛性结节，中央部破溃，间或呈疣状增生，
e 粘膜及全身各脏器均可受累，但一般不累及肌肉及消化道、肺，重者可致死，
f 分原发性球孢子菌病，和继发性球孢子菌病等，
g 真菌镜检可见圆形厚壁孢子称球体，其中可充满内孢子，真菌培养为双相菌，
h 球孢子菌素皮肤试验阳性，血清学试验阳性。
i 血象白细胞数升高，尤其是中性粒细胞数目增加，嗜酸性细胞数明显增多，血沉持续加快。
临床鉴别诊断
1.原发肺感染与感冒，支气管肺炎等鉴别。
2.继发性感染与结核、肿瘤及其它真菌感染、梅毒鉴别。
检查化验
1实验室检查 真菌直接镜检可见内有孢子的孢子囊。室温下真菌培养，可见菌丝关节孢子。
2血清学检查：
(1) 检酸IgM炸为本病急性感染的诊断指标大多数患者可在感染前4周内被检测出特异性的IgM，在2个月时消失，提示患者已经发生播散性感染
(2) IgG抗体：在感染后4d至12周升高在播散性感染后．IgG抗体持续阳性，病情一旦恢复即消失。
(3) 组织病理检查 原发性皮肤球孢子茵病为慢性肉芽肿．内有嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润有时可见小脓疡，内含有内有孢子的孢子囊；进行性格散性球孢子菌病则为脓疡形成，可见于酪样坏死在异型巨细胞内可见内孢子囊。
诊断
本病诊断除典型临床症状外，主要根据①皮肤球孢子菌素试验，一般于感染后2～6周即呈阳性，尤其是有皮损时更易阳性；②真菌检查，痰及皮损处找到球孢子菌当可确诊，然阴性还不能排除本病；③病理活检；④血清学检查包括沉淀反应及补体结合试验等。 在流行区本病应与其它任何非特异性疾患相鉴别。原发肺感染应与感冒、支气管肺炎等相鉴别。继发感染应与结核、肿瘤、其它真菌感染、梅毒等相鉴别。
球孢子菌病-并发症
据报道，由吸入带有本菌的关节孢子的尘土而受感染者，具有两种情况：①完全无症状或仅有轻微症状，继之感染完全吸收，对再感染具有很强的免疫力。②发生感染后呈慢性进行性或急性播散而迅速死亡。后者约占0.5%，称为继发性球孢子菌病。 一般临床分类如下：
(一)原发性球孢子菌病 1.肺 (1)无症状的肺部感染 仅在皮试阳性时被发现。患者仅有感冒样症状，X线检查肺部可见有小的纤维化或钙化病灶。 (2)有症状的肺部感染 常经过10～16d的潜伏期后即可出现呼吸道症状如咳嗽，痰白色，有时呈脓性或带血。当有胸膜渗出性改变或发生肺部病变时可有胸闷、呼吸困难等。70%～90%的患者 
有胸痛，同时伴发热、厌食等。X线检查可毫无改变，直至出现广泛的肺部浸润、淋巴结肿大或大量胸腔积液等。80%的患者出现X线方面的异常，病变常见于肺下叶或上、中叶的底部。典型损害为结节样病变，直径约为2～3cm，有如结核，有时炎症吸收而成为薄壁空洞。可发生纤维化或钙化，也可持久不活动，历时达数年之久。 患者可有白细胞升高、中性粒细胞增加、血沉增快，发病2～21d后，球孢子菌素皮肤反应即转为阳性。 2.原发感染的变态反应 约在5%～10%的患者中出现。呈结节红斑或多形红斑样皮疹。最早的皮损呈小的泛发性红色斑丘疹，常于初发症状后1～2d内出现，1周内即趋消退。 3.原发性皮肤球孢子菌病 少见。常具有意外接触本菌的病史，呈下疳样损害，伴局部淋巴结炎，数周内可以愈合。
(二)继发性球孢子菌病 1.肺部病变 约2%～8%有症状的原发感染患者可以残留有薄壁空洞，具有液平面。也可呈球孢子菌球。偶尔可因之引起支气管扩张、肺纤维化、脓胸、气胸、胸水等。有时病变可继续发展，引起多发性空洞形成，或发生结节、浸润甚或大叶肺实变。 2.脑膜炎 可呈急性、亚急性或慢性。约见于25%的继发性球孢子菌病患者中，仅次于结核性、隐球菌性的慢性肉芽肿性脑膜炎，不治常死亡。 3.慢性皮肤病变 较多发生于深色种族人群中。最早出现于鼻唇沟、面、头皮或颈部。初为结节，丘疹或水疱性原发疹，逐渐增大变为疣状，形成典型的疣状肉芽肿，有如慢性皮肤芽生菌病或赘生的上皮瘤。关节部位常发生顽固性溃疡，有如皮下或骨骼灶的窦道。 4.全身性病变 可于多数脏器内发生粟粒性病变，淋巴结可被侵犯，有时发生纤维化，脾脏病变可呈肉芽肿性、肿瘤样或化脓性。约1/2的播散性病变患者伴有骨髓炎，常波及肋骨、脊椎及四肢骨骼，有如芽生菌病。可发生关节炎，间或侵犯横纹肌、肾上腺及心包等。
治疗
未  氟康唑经药物治疗的弥散性球孢子菌病常是致命的如患有脑膜炎则预后尤其如此。在确诊后的1个月中，感染病人的死亡率超过70%还不能确定治疗能否改变这一状况。
低危病人的原发性球孢子菌病不必进行治疗高补体结合滴度表示已发生播散，则需要治疗。轻中度非脑膜肺外受累，应当用氟康唑≥400mg/d或伊曲康唑400mg/d治疗，严重病例最好用两性霉素B静脉注射根据感染程度连续用药，直至总用药量达到1~3g。与伴有组织胞浆菌病一样艾滋病伴有球孢子菌病时要采取维持疗法以防止复发，200mg/d唑类药常是足够的，不能耐受唑类药的病人可用两性霉素B每周静脉注射。 
如用两性霉素B治疗球孢子菌脑膜炎需经皮下通道装置从脑池鞘膜下注射或脑室鞘内注射。然而，氟康唑已替代两性霉素B用于治疗大多数的球孢子菌脑膜炎>400mg/d可能更有效，曾实验性试用过800~1200mg/d，但最佳的治疗方案仍未确定脑膜球孢子菌病需长达多月乃至终生的治疗。球孢子菌骨髓炎可用外科手术切除受累骨骼。
原发感染者可通过休息、加强营养等而很快恢复。变态反应性病变严重者可考虑应用皮质类固醇治疗，但应防止因而引起病菌播散。残留的良性肺部病变为避免发生反复咯血，可考虑予以手术切除。 对继发性感染者应从速进行两性霉素B、庐山霉素、氟康唑或伊曲康唑等治疗，疗程宜长，且用量必须足够。
预防
目前仍没有任何可以防止球孢子菌病方法建议人们尽量避免参与会在环境中产生很多粉尘的活动，例如：建筑等工作。如果你不得不从事这方面的工作就要采取一些措施，例如配戴口包或面罩。
就医指南
北京友谊医院 上海传染病医院 增城市人民医院 深圳市西乡人民医院 安庆市第一人民医院 北京中医药大学东直门医院 上海交通大学附属第六人民医院 广东药学院附属第一医院 深圳市人民医院 大连金州传染病医院 北京大学第一医院 第二军医大学附属长海医院 广州空军医院 深圳市园岭医院 武汉长江航运总医院
权威医生
医生姓  陈毅刚名： 陈毅刚
性　别： 男
所在科室： 传染科
工作医院： 深圳市西乡人民医院
临床职称： 副主任医师
擅长疾病： 丙型病毒性肝炎　肝炎双重感染　小儿结核病　乙肝　病毒性肝炎　肠结核
有近30年临床工作经验擅长于传染病的诊断和治疗。1986至1987年在北京解放军302医院进修传染科1年。曾多次参加中国内科传染科医学高级研讨学术会议，发表多篇学术论文。曾当选湖南省永洲市结核病防治协会理事任二甲医院传染科主任多年，对各类肝炎、结核病及发热病人的诊断和治疗有独到之处。