标题：恶性胸膜间皮瘤
流行病学
在世界不同国家中，恶性胸膜间皮瘤的发病率有较大差异，从每年百万分之七（日本）到百万分之四十（澳大利亚）不等，这主要与这些国家过去几十年中石棉的消费量有关。在欧洲，恶性胸膜间皮瘤的发病率约在百万分之二十。西方国家从上世纪80年代开始广泛禁止使用石棉，但是石棉暴露与间皮瘤发病之间的潜伏期长达15~60年，因此流行病学家预期发达国家中，恶性胸膜间皮瘤的发病高峰会在未来十年内出现，有些国家可能已达到发病高峰（美国和瑞典）。现今仍大量生产和使用石棉的国家包括：俄罗斯、中国、哈萨克斯坦、巴西和加拿大，此外还有印度以及其他欠发达国家。专家预计这些国家的恶性胸膜间皮瘤的预期发病高峰会延迟出现，在未来几十年病例数会不断增加，除非这些国家进行强有力的职业健康控制和防护。禁止石棉使用的国家恶性胸膜间皮瘤的发病和死亡率明显降低，因此有学者呼吁各国禁止使用石棉。
恶性胸膜间皮瘤主要发生在石棉暴露的三类人群中。第一，职业暴露石棉的人群，特别是直接暴露在蓝石棉下的采矿和磨矿工人。有作者曾对澳大利亚Wittenoom矿那些暴露在蓝石棉之下的人群进行深入细致的研究。那个地方曾经是历史上最可怕的工业灾难地之一。不仅矿工严重暴露在石棉之下，而且石棉残渣被用来取代草坪铺在学校的运动场和城镇的广场，结果导致恶性胸膜间皮瘤大爆发，很多年轻的患者是因为幼时在石棉废料上玩耍所致。第二，间接职业暴露的人群，即使用石棉产品的工人，如水管工人、木匠、防卫人员、石棉绝缘体安装工人等中也发现石棉相关疾病。第三，环境暴露石棉的人群，是指那些身处工业化国家而无意识地接触石棉者，他们占了恶性胸膜间皮瘤病例的20%~30%。关于恶性胸膜间皮瘤家族聚集现象已有多篇报道，其中一篇土耳其Cappadocia地区的报道提示恶性胸膜间皮瘤的家族聚集可能与常染色体相关。[1]
危险因素
石棉恶性胸膜间皮瘤主要危险因素是石棉。石棉广泛使用之前该病罕见。1960年来自南非的报道首次证实恶性胸膜间皮瘤与职业及其他石棉暴露有关。70~80%恶性胸膜间皮瘤患者有石棉接触史。石棉是一组天然发生的具有纤维状结晶结构的无机硅酸盐矿物质的总称，分两大属：纤蛇纹石属包括最常见的温石棉（白石棉）；闪石属包括青石棉、铁石棉、直闪石、透闪石及阳起石。纤蛇纹石、青石棉和铁石棉在工业上均有广泛应用。大多数的闪石纤维，特别是青石棉、铁石棉和透闪石，比纤蛇纹石纤维具有更高的致癌力。恶性胸膜间皮瘤最初发生在壁层胸膜，而非脏层胸膜表面。多种机制参与这一过程，其中一种可能性是石棉纤维刺穿肺脏表面，在壁层胸膜的间皮细胞层不断来回刮擦，造成损伤、炎症和修复的过程。
所有接触石棉的个体均为高危人群。恶性胸膜间皮瘤的平均潜伏期是石棉暴露后大约40年（15~67年），潜伏期大于15年者占所有病例的99%。在大多数病例中，胸膜斑是石棉暴露的一个征象，有报道称，其与间皮瘤的危险性也有很大的联系，但也有研究得出二者无相关性的结论。总体来说，尚无明确的证据显示，单独胸膜斑与胸膜间皮瘤危险增加有关。
在男性胸膜间皮瘤患者中，超过80%有石棉接触史，但在女性患者中，则很少有石棉暴露史。石棉暴露史与恶性胸膜间皮瘤之间有明确的剂量关系，但在小剂量石棉暴露者中，也可发生此种疾病。[2]
猿病毒40（SV40）猿病毒40（SV40）是一种DNA病毒，也被认为是恶性胸膜间皮瘤病因之一。这种病毒是存在于人类和啮齿动物细胞内的一种强力的瘤源性病毒，可以阻断肿瘤抑制基因。在脑和骨的肿瘤、淋巴瘤和恶性胸膜间皮瘤里已经发现SV40DNA序列，在非典型间皮细胞增生和间皮非侵入性损害中也发现有该序列。有作者推测35至50年前SV40可能通过注射脊髓灰白质炎疫苗悄悄地传播给了人类。这种对SV40在恶性胸膜间皮瘤的发病机理中作用的假设已经成为争论的焦点，它的作用仍然有待证明。
其它因素除石棉外，恶性胸膜间皮瘤的其他潜在致病因素或协同因素包括：接触其他自然纤维（如毛沸石、氟浅闪石）或是人造纤维（耐火陶瓷），此外，电离辐射也是需要考虑的因素。而烟草在间皮瘤的发生中无明显作用。
目前，并没有发现人造纤维，如矿棉纤维（岩棉、玻璃棉、渣棉）对人类有致胸膜瘤的证据。遗传因素可增加易感性，从而促成胸膜间皮瘤的形成。[3]
临床表现
恶性胸膜间皮瘤患者中80%为男性，通常表现为与胸腔积液相关的呼吸困难，常伴有胸壁疼痛（超过60%的患者）。即使所有细胞学检查结果都是阴性，对不明原因的胸腔积液和胸膜疼痛也应怀疑恶性胸膜间皮瘤。恶性胸膜间皮瘤通常在症状出现2或3个月后才被确诊，在发病率低的地区延误诊断的可能性更大些。常规胸部X线检查偶然也会发现恶性胸膜间皮瘤。因为恶性胸膜间皮瘤的发生和发展较为隐蔽，所以患者就诊时肿瘤往往已经广泛侵犯周围组织，但肿瘤转移并不是患者死亡的主要原因。恶性胸膜间皮瘤局部侵袭非常常见，可引起淋巴结肿大，可导致上腔静脉堵塞、心包填塞、皮下肿块、脊髓压迫等。恶性胸膜间皮瘤也可发生栗粒状的播散。10%~20%的恶性胸膜间皮瘤患者可发生对侧肺或腹膜腔的转移。 
恶性胸膜间皮瘤最常见的体征与胸腔积液关系密切。部分患者（<1%）出现杵壮指（趾）。随着恶性胸膜间皮瘤的进展，受累胸膜相对固定，并导致局部肺组织活动受限，易导致肺炎。体格检查可发现皮下肿块，一般发生在胸廓切开术和先前胸腔穿刺的部位。所谓“癌症综合征”包括消瘦、疲劳、恶病质、发烧、盗汗、血小板增多、血清蛋白减少，红细胞沉降率升高和贫血等并不常见，但恶性胸膜间皮瘤病程后期则十分明显。
疾病诊断
正确和快速的诊断对恶性胸膜间皮瘤的治疗十分重要。诊断上最困难的是如何鉴别恶性胸膜间皮瘤和腺癌，尤其是腺癌侵犯到胸膜后鉴别难度更大。[4]影像学诊断常规胸部X线可以发现胸腔积液，偶尔还发现胸膜肿块。患者最初表现为进行性增大的有包膜的肿块；或表现为范围广泛、分叶的基底位于胸膜的肿块；或者二者兼而有之。胸膜斑（良性胸膜纤维板）是指发生在壁层胸膜上的局限性纤维疤痕斑块，提示曾有石棉暴露，但并非恶性胸膜间皮瘤的癌前病变。
增强CT扫描是评价恶性胸膜间皮瘤的常用检查手段。CT扫描常常表现为单纯的胸腔积液（74%的病例）或基于胸膜的肿块（92%病例），伴或不伴叶间胸膜的增厚（86%病例）。18%的患者可见胸壁受累，常见于认为介入之后。目前尚未清楚为什么恶性胸膜间皮瘤有些仅表现为局限型的肿块，而有些则表现为均一的包绕肺的环状肿块。
核磁共振（MRI）有助于确定恶性胸膜间皮瘤的范围，对于可行手术的患者，MRI能提供更多的分期信息，通常用于CT诊断肿瘤局部侵犯不明确，尤其是胸壁和膈肌受累情况。MRI也有助于确定局部病变如脊髓间皮瘤的放射治疗的范围。
PET-CT是鉴别良恶性胸膜病变的准确和可靠的无创检查。PET-CT诊断恶性胸膜间皮瘤的敏感度和特异度分别为88.2%和92.9%。对胸外病变特别是淋巴结受累的情况，PET检查也有独到之处，而且有助于肿瘤的分期。[5]胸腔镜诊断当临床和放射学检查怀疑存在间皮瘤时，胸腔镜检查是最好的确诊方法，因其可获得更多病理学信息。除了有手术禁忌症或是胸膜粘连的患者，均推荐进行胸腔镜检查，以便于明确诊断。[6]病理学诊断作为一种从浆膜腔的间皮细胞进展而来的恶性肿瘤，间皮瘤的准确诊断是建立在组织病理检查基础上的。但是，诊断依旧是困难的，因为间皮瘤是多种细胞异型性的癌症，从而产生很多误导组织病理学确诊的陷阱。并且，胸膜也是转移性肿瘤的好发部位。
恶性胸膜间皮瘤的组织学构成包括纤维细胞和上皮细胞成分。根据组织形态恶性间皮瘤主要有3个亚型：上皮型、肉瘤型、双相型（或混合型），分别占60%、20%和20%。
间皮瘤在其自然进展过程中是多变的，其他恶性肿瘤可能有假间皮瘤样表现（如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等），诊断时必须注意鉴别恶性胸膜间皮瘤的显微镜下表现多变，很容易与良性胸膜病变或者胸膜转移性肿瘤相混淆，例如最常发生胸膜转移的肿瘤肺癌和乳腺癌（分别为7%~15%和7%~11%），在标准切片固定进行HE染色的条件下，其细胞形态容易和间皮瘤混淆。此外，有些良性的胸膜炎症或者反应性胸膜病变（如心力衰竭、胶原性疾病、肺炎、消化系统疾病如肝硬化等所致的胸腔积液）中同样存在间皮细胞的增生，并且这些患者与恶性胸膜间皮瘤的发病年龄相当，从而导致误诊。
在诊断过程中，应该首选胸腔镜进行胸膜外观检查，同时进行多点、较深和组织量较大的活检，必要时可包括脂肪和（或）肌肉组织，以评估肿瘤的侵袭程度。胸腔镜检查可为90%的病例提供确切诊断。
不推荐细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选，因为其敏感性较低（30%）。也不推荐通过冰冻组织切片来对恶性胸膜间皮瘤进行诊断。[7]免疫组化细胞学检查恶性胸膜间皮瘤的诊断应基于免疫组化检查。免疫组化方法取决于间皮瘤的肿瘤亚型，是上皮样的还是肉瘤样的。
为了从腺癌中分辨出上皮样间皮瘤，可采用两种具有间皮瘤阳性诊断价值的标志物[核标志物，如抗钙网膜蛋白和抗Wilms瘤抗原1抗体，或者膜标志物抗上皮膜抗体（EMA）。对于上皮样间皮瘤，可采用抗细胞角蛋白抗体（CK）5/6，抗D2-40或抗间皮素抗体等]以及两种具有阴性诊断价值的标志物（抗Ber-EP4抗体，一种膜标志物；抗甲状腺转录因子1抗体，一种核标志物，或抗癌胚抗原单克隆抗体、抗B72-3抗体、抗MOC-31抗体、抗雌激素/孕酮抗体、抗EMA抗体、胞浆染色）以确认诊断。
为了鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞癌和移行细胞癌，推荐使用两种广谱的抗角蛋白抗体和两种具有隐形预测价值的标志物（如抗CD34抗体和抗B细胞淋巴瘤2抗体标志物、抗结蛋白抗体、抗S100抗体）以明确诊断。单一抗体的免疫染色阴性并不能排除间皮瘤的诊断。
对于不典型的间皮细胞增生，目前还没有可用的免疫组化标志物来鉴别其良恶性。[8]血清标记物血清间皮素相关蛋白（SMRP）是间皮素的一种可溶性结构。84%的恶性胸膜间皮瘤患者SMRP水平增高，部分患者（<2%）伴有肺或胸膜病变（表35-7-1）。超过60%的恶性胸膜间皮瘤患者在诊断时SMRP水平增高。SMRP水平的检测是细胞学和组织学检查的辅助诊断措施，早期进行胸腔镜检查取样很重要。既然SMRP水平随着恶性胸膜间皮瘤的进展而增高，随着恶性胸膜间皮瘤的衰退或肿瘤的切除而降低，那么它可能有助于疗效的监测。SMRP还可能有助于对恶性胸膜间皮瘤的筛查，曾有数名接触石棉的健康者血清检测SMRP水平增高，随后都发现患有恶性胸膜间皮瘤，其中1名于检测SMRP 增高6年后被诊断恶性胸膜间皮瘤。[9]
表1  恶性间皮瘤和其它肺及胸膜疾病患者SMRP水平增高的频率
疾病    总患者数SMRP增高患者数（%）间皮瘤
诊断时
任何时期
20
24
75
84
胸膜疾病
板样或增厚
炎症
其他肿瘤
18
12
6
0
0
0
非累及胸膜的肺癌    303非累及胸膜的肺部炎症
石棉沉滞症
22
5
其他炎症    612目前发现的可能有意义的血清标志物还包括糖类抗原CA125、CA15-3和透明质酸。最近发现骨调素（Osteopontin）也是恶性胸膜间皮瘤的标志物。联合联测这些标志物对于改善SMRP检测的敏感性和特异性可能有价值。[10]其它血液检查恶性胸膜间皮瘤患者特别是进展期患者经常表现为非特征性贫血、血小板增多症、红细胞沉降率增高和微球蛋白水平增高。随着疾病进展，常有肝功能检测结果异常、血清蛋白减少及周围性水肿。[11]肺功能检查恶性胸膜间皮瘤患者典型的肺功能异常表现为限制性通气功能障碍伴有最大呼气流速增大。倘若胸腔积液的量无变化，用力肺活量的改变则可说明疾病进展或缓解。基因检测一项对16例恶性胸膜间皮瘤瘤体和4个正常胸膜样本进行比较的初步研究显示基因表达相关的能量、蛋白翻译和细胞支架重构途径同步上调。Gordon等通过测量3对基因表达水平来鉴别肺腺癌和恶性胸膜间皮瘤，其精确率达到99%。有关的基因包括编码钙视网膜蛋白和TTF1的基因，可以鉴别恶性胸膜间皮瘤和肺癌。[12-13]
分期和预后
恶性胸膜间皮瘤确诊后中位生存期为12个月。以下情况提示预后不良：男性患者、病变广泛、身体状况差、白细胞增高、贫血、血小板增多症、肉瘤样组织学改变或PET-CT高代谢值等。某些生化标记物如环氧合酶-2和血管内皮生长因子（VEGF）表达、P16基因的高甲基化、血管生成增加以及肿瘤中SV40病毒阳性也都提示预后不良。患者的体力状态和组织亚型是唯一的、重要的临床预后因素。[14]
CT、 MRI、PET-CT、胸腔镜和纵隔镜检查有助于术前评估。肿瘤最后的分期取决于手术结果。推荐使用世界卫生组织（WHO）呼吸系统肿瘤分类（2004年），该分类系统为间皮瘤患者的诊断、预后和诊治提供了一定基础。[15]
需要说明的是，因为诊断前的时间以及疾病进展率差异巨大，胸膜间皮瘤的预后难于评估。胸膜间皮瘤重要的预后因素是分期、年龄、行为状态以及组织学类型。多种外科手段可使某些患者获得长期带瘤生存。积极外科治疗对于上皮组织类型、淋巴结阴性和切缘阴性者可以提高生存，该类患者淋巴结状态是重要的预后因素。局限期恶性胸膜间皮瘤的中位生存时间为16个月，广泛期者为5个月。在进行胸膜外肺切除术前，可通过纵隔镜尽可能多的了解纵隔淋巴结受累情况。Ⅰ期胸膜间皮瘤的预后明显好于较晚期者。总体而言，因为发病相对较少，不同分期的确切生存信息有限。
疾病治疗
外科治疗手术在恶性胸膜间皮瘤治疗中的地位仍然不确定。[16]
手术目的是通过去除脏层肿瘤组织以解除压迫所致肺不张。通过去除壁层肿瘤组织可缓解限制性通气不足和胸壁痛。这一过程可通过开胸手术或闭合式电视辅助胸腔镜手术（VATS）来完成，应优先考虑VATS。胸膜部分切除术/剥离术达不到治愈目的，但能缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效、且有肺不张综合征的患者。
根治性手术的定义是指从半侧胸廓去除所有肉眼可见的肿瘤。通过胸膜外肺切除术切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜，并进行系统淋巴结清扫，可达到此目的。研究显示，根治术后患者中位生存期为20~24个月，术后死亡率降至5%，而复发率较高，约为50%。[17]化疗普遍认为恶性胸膜间皮瘤化疗疗效差，有效率小于15%～20%，由于疗效不佳，所以不推荐恶性胸膜间皮瘤患者常规接受化疗。最近，一系列多中心研究结果显示几种新的化疗方法取得了一定的效果。
培美曲塞（胸腔积液metrexed）是多种蛋白强有力的抑制剂，可以抑制包括胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶等，这些酶都是DNA合成所必需的。一项多中心的III临床研究结果表明，联合用培美曲塞和顺铂长期治疗448例患者其中位生存期（12.1月）比单用顺铂（9.3月）中位生存期长，有效率为41%（肿块缩小至少50%）。
有两项研究采用2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷（将“错误的核苷”整合进DNA）和顺铂联合治疗恶性胸膜间皮瘤，有效率分别为48%和33%，而且症状和生活质量都得到改善。伊马替尼（Imatinib）和吉非替尼（gefitinib）分别阻断血小板生长因子和内皮生长因子的信息传递途径从而达到抑制恶性胸膜间皮瘤生长的作用，但目前尚未得到该两种药物对于恶性胸膜间皮瘤具有确切疗效的证据。[18]
化疗的最佳疗程目前尚不清楚。患者在一线化疗药物治疗后，如果临床症状改善和病情缓解，复发可以再使用相同的化疗方案。放疗恶性胸膜间皮瘤对传统的放疗方法基本无效。对手术部位进行直接局部放疗能够预防肿瘤播散，放疗还能缓解胸壁疼痛。由于恶性胸膜间皮瘤的播散特性（通常是播散到肺和叶间裂）降低了放疗的疗效。即使受累肺已经切除，放疗的效果也十分有限。对于恶性胸膜间皮瘤患者实施放疗取得相对好的放疗方法是分次照射的改良强化放疗，该法在根治手术后应用其疗效比较可靠。虽然这种方法有助于控制局部复发，但仍有很多患者死于恶性胸膜间皮瘤转移。在胸膜腔内使用放射性胶体和其他形式的短程放疗在理论上是可行的，但结果却令人失望。[19]生物调节制剂在恶性胸膜间皮瘤的生物治疗中，干扰素和白介素是主要的试验性药物。目前，这两种药物的单药疗法未发现疗效，也不推荐在临床试验之外使用。各个临床试验的剂量、给药方法（胸膜内、皮下、肌肉和静脉）、药物类型和疾病分期各不相同，故对这些研究结果的解释需要谨慎。靶向治疗一些生物靶向治疗在肺癌、结肠癌和乳腺癌中显现出来疗效，但很少有研究适用于恶性胸膜间皮瘤。目前已进行试验的药物包括以下几种。① 沙利度胺（抗血管生成药物）：临床试验表明，接受治疗患者疾病稳定时间>6个月，中位生存期为230天。② 贝伐单抗（单克隆抗体，血管内皮生长因子抑制剂）：有研究显示，采用顺铂+吉西他滨进行治疗的情况下，如再联合贝伐单抗，并未提高疗效。③ 吉非替尼：研究表明，吉非替尼对恶性胸膜间皮瘤患者没有疗效。④ 伊马替尼：现有研究提示，其对恶性间皮瘤无效。⑤ 厄洛替尼：II期临床研究未观察到患者客观缓解。[20]其他治疗关于基因治疗恶性胸膜间皮瘤，一项小样本研究结果表明，6例化疗无效的恶性胸膜间皮瘤患者接受瘤体注射包含有IL-2的牛痘疫苗用以调节免疫反应，最终没有观察到预期的疗效。
光疗指光线作用在光敏药物上发生氧化反应以诱导细胞坏死。尽管远期疗效未明，但它能诱导恶性胸膜间皮瘤细胞数量减少。
几项正在进行的关于抗血管原制剂研究，目标为血管内皮生长因子途径，例如贝伐单抗、反应停、BAY43-9006和PTK787，还有其他恶性胸膜间皮瘤的阻滞剂，包括组蛋白脱酰酶抑制剂超硫基羟氨酸，蛋白质抑制剂、其他组蛋白脱酰酶和毒素标记的抗间皮克隆抗体等都正在用于恶性胸膜间皮瘤治疗的研究中。
最近的研究提示大部分晚期恶性胸膜间皮瘤通过细胞凋亡诱导剂（例如2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷）和免疫治疗相结合来针对抗原呈递细胞（例如使用抗体介导的CD40分子）进行治疗可以治愈。对症处理复发性胸腔积液通过抽出胸液、胸腔内置入滑石粉或手术切除胸膜可以得到最好控制。通常在疾病早期实施胸膜固定术的疗效最好，但是在获得足够的组织用于诊断之前，不能实施胸膜固定术。
恶性胸膜间皮瘤患者疼痛表现各异。局部胸壁受累的躯体疼痛，肋间神经或脊椎受累引起神经痛，器官受累引起播散性多脏器疼痛。疼痛控制困难时，可给患者提供鸦片制剂以持续缓解疼痛（每4小时注射一次吗啡或每12小时服一次吗啡缓释剂），此时不必再考虑药物的副作用。躯体疼痛通常使用非甾体类抗炎药联合鸦片制剂治疗。神经性疼痛需要抗痉挛药物，例如酰胺咪嗉(立痛定：一种抗惊厥和止痛的药物）或2-丙基戊酸钠(抗惊厥和癫痫药)。有些患者需要更进一步的止痛治疗，如膜内止痛法或神经阻断。
胸腔积液或肿瘤引起肺扩张受限引起的呼吸困难很常见。口服小剂量吗啡对减轻呼吸困难的感觉有效，同时能减轻相关的焦虑。吸氧或许有帮助，但是必须在出现血氧饱和度降低时才能使用。某些可逆性原因引起的呼吸困难去除原因后会取得一定的疗效，例如抽出胸液和纠正贫血等。
社会心理因素在减轻恶性胸膜间皮瘤的症状方面有重要意义。患者通常有愤怒和恐惧表现，且二者常混杂存在，治疗恶性胸膜间皮瘤患者过程要注意到这些因素的综合影响。