标题：小肠细菌过度生长
简介
正常肠道菌丛及其对小肠形态和功能的影响人类胃肠道仅在胎儿期处于无菌状态，出生后数小时就会出现细菌寄居，首先是大肠埃希杆菌和链球菌，24h后厌氧的乳酸杆菌和肠球菌出现。在以后10～21天内，除大肠埃希杆菌的数量明显减少外，其他菌丛(包括结肠菌丛拟杆菌)的数量逐渐增多，最后造成有比例的共居，形成一个复杂的生态系统。正常人胃和小肠含菌数目相对较少，通常是乳酸杆菌和肠球菌，这些需氧菌和兼性厌氧菌的数量在空肠可达104/g肠内容物，大肠埃希杆菌可“污染”性路过，很少超过103/g肠内容物，厌氧的拟杆菌在空肠未被发现。回肠的菌丛既有同胃和空肠的需氧菌，又有同结肠的厌氧菌，数目可达105～109/g肠内容物，在空肠难以生存的厌氧菌通常寄居在回肠。通过回盲瓣，细菌总数可增加100万倍，达到109～1012/g肠内容物，细菌种类可达400多种，以厌氧菌占优势，如拟杆菌、双歧杆菌，乳酸杆菌和梭状芽孢杆菌等。如果回盲瓣切除，下段回肠的菌群则同结肠类似。  人体图肠道菌丛对肠黏膜的发育有一定影响。可观察到无菌动物的肠黏膜变薄，绒毛纤细，隐窝短浅，其上皮细胞有丝分裂少，黏膜再生弱等表现，一旦重建细菌环境，上述改变很快恢复正常。
肠菌参与许多物质的代谢，如胆固醇和胆盐，当胆固醇摄入过多如结肠癌患者，这一代谢加强，由肝脏分泌的结合胆酸经肠菌裂解为游离胆酸，再经羟化成为终末代谢产物，即胆酸→去氧胆酸；鹅胆酸→石胆酸，其中以后者最具毒性。参与这些反应的细菌主要是拟杆菌。大肠埃希杆菌的作用很小。
肠菌能改变某些固醇类物质的生物学活性，雄激素和雌激素在胆汁中以结合形式存在，进入肠道后在细菌的β-葡萄糖苷酸酶和硫酸脂酶的作用下，去结合后被肠黏膜重吸收，参与其肠肝循环。如果使用抗生素抑制肠道菌群，雌三醇，孕酮和雄激素的肠肝循环减少，这些激素在血浆和尿中的浓度随之下降。
脂类、蛋白质和糖类到达结肠能很快被肠菌代谢。肠菌能水解甘油酯并利用较简单的有机化合物如乙酸来合成脂肪，脂肪经过肠菌的羟化成为羟化脂酸，能刺激肠黏膜产生腹泻。蛋白质和尿素经肠菌降解生成氨，肝功能受损或尿素代谢环缺陷时，经细菌代谢就成为重要途径。结肠细菌的双糖酶能裂解任何食物中不被吸收的糖类，通过酵解生成醋酸，丙酸和丁酸，经过肠黏膜吸收，帮助宿主完成能量转换。某些吸收障碍的患者之所以维持体重部分受益于这种能量转换。最近的研究证明，某些营养替代品的价值，很大程度依赖于肠菌的转化能力。细菌酵解糖类生成的短链脂肪酸对于保持结肠黏膜的完整是重要的。抗生素性腹泻就是使细菌的酵解作用减少，短链脂肪酸的生成减少，肠内渗透压增高之故。另一方面，吸收不良患者包括旁路手术和短肠综合征，细菌产生的D-乳酸在血中积蓄过多，导致D-乳酸酸中毒，另如细菌产生过多的甲烷，在内镜电凝时可发生爆炸。  小肠细菌过度生长在药物代谢上，肠菌能使水杨酸偶氮磺胺吡啶分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸(5-ASA)从而起抗炎作用；能使地高辛和胆固醇结合和降解地高辛使其失去作用；尚能使左旋多巴转变为多巴胺，降低其治疗帕金森病的效果，肠菌的某些酶如葡萄糖醛酸酶，硫酸脂酶，还原酶和脱羧酶能改变现代膳食中某些物质的性质，产生对宿主有害的作用。如致癌物环正己胺就是食物中的甜味剂通过细菌转化形成。另外，硝酸盐转变为亚硝胺；苏铁苷(cycasin)的水解物甲基氧化偶氮甲醇(methylazomethanol)等均是诱变剂，后者同结肠癌有关。
疾病病因
正常情况下，胃和上段小肠只含少量细菌，这是因为胃酸和小肠的推进运动能抑制和清除细菌，任何导致胃酸过低或引起肠运动减慢或中断因素均可导致小肠内细菌过度增长。  人体图1.胃内细菌增生低酸或无酸，胃黏膜萎缩，胃术后运动或解剖异常(如胃大部切除术后残胃)中几乎无含壁细胞的胃底腺而致无酸，此外，Sachs研究证明奥美拉唑可抑制壁细胞内H+-K+-ATP酶，使之失活。这种质子泵抑制药与酶的结合为非可逆性，直到细胞内新酶合成并被运送到顶膜，酶活性才恢复，这一更新过程需48h，故服用1次奥美拉唑可致持续48h低酸。
2.小肠淤积
(1)解剖原因：BillrothⅡ手术或胃切除的输入袢、十二指肠空肠憩室、手术所致盲襻，再循环襻手术，肠狭窄、粘连、炎症和淋巴瘤所致梗阻。
(2)小肠运动障碍：硬皮病、特发性小肠假性梗阻、移行性复合运动缺如或障碍、糖尿病自主神经病等
(3)肠异常通道：胃-结肠或空肠-结肠瘘，回盲瓣切除。
3.其他慢性胰腺炎，免疫缺陷综合征。
小肠细菌过度生长可直接或间接影响肠的结构和功能，引起吸收不良，小肠细菌过度生长时，细菌可同宿主争夺膳食中的维生素B12。内因子虽可抑制需氧菌对维生素B12的争夺，使它们摄取维生素B12的速度减慢，但小肠淤积可为其摄取提供时间。此外，内因子并不能抑制拟杆菌对维生素B12的摄取，而肠菌本身虽能合成维生素B12，但它牢固地结合于菌体内，而不能被宿主利用。故可出现维生素B12缺乏，且不能被口服内因子而纠正。不过，由于肠菌合成的叶酸可释放入肠腔并可被宿主利用，因此不会出现叶酸缺乏。小肠细菌过度生长能干扰胆盐的代谢，使结合胆盐分解为游离胆盐，后者被小肠迅速重吸收。结合胆盐的减少，使微胶粒不易形成，出现脂肪吸收不良，导致腹泻，此外，肠腔内游离胆汁酸达到一定浓度时，也能损伤吸收上皮细胞的亚微结构，使糖和蛋白质的吸收受到影响。
盲襻综合征患者木糖耐量试验异常，可能因为细菌分解利用木糖所致。利用14C木糖饲食盲襻动物，可测出动物尿中木糖含量下降，而呼气中的14CO2含量增加，临床上就是根据这一原理，用14C木糖呼气试验进行诊断。
小肠细菌过度生长常见蛋白质丢失，患者粪和尿中含氮物增多，低蛋白血症是由于肠菌影响氨基酸的吸收以及蛋白丢失性肠病所致。
临床表现
临床表现因病因不同有很大差异，一般包括吸收不良和原发疾病两方面的症状。轻者仅有轻度腹泻轻度贫血和体重减轻。严重者常有水泻，脂肪泻，腹胀、贫血，消瘦。脂肪吸收不良严重者可能发生软骨病，夜盲甚至低钙性抽搐，维生素K缺乏可出现皮肤黏膜出血贫血多由于维生素B12缺乏，属大细胞贫血，有时因肠襻内潴留而致溃疡时，可因失血出现小细胞贫血或混合性贫血。  人体图低蛋白血症常见，可出现营养不良性水肿。
原发疾病如手术形成的盲襻或小肠狭窄者，有腹部不适、腹胀，腹泻并伴有腹泻前脐部痉挛性疼痛和贫血，在盲襻形成和细菌过度生长之间，一般有一较长的间隔期，短则数月，长则数年。有时原发疾病甚至掩盖了细菌过度生长症状。如小肠克罗恩病引起的肠狭窄或瘘管，硬皮病或假性肠梗阻引起的肠运动减弱。有些原发病引起的吸收不良和细菌过度生长引起的吸收不良很难鉴别，如克罗恩病，放射性肠炎，短肠综合征、淋巴瘤等。空肠憩室以老年人多见，憩室到细菌过度生长时有多年的间隔期，开始常无症状，以后才出现脂肪泻和贫血。
并发症

诊断
小肠细菌过度生长的诊断主要依靠小肠内容物培养或呼气试验，任何缓慢发生的腹泻，脂肪泻、体重减轻、大细胞性贫血患者，尤其是老年人或有腹部手术史的患者在鉴别诊断时要考虑小肠细菌过度生长。X线胃肠造影示憩室、盲襻、瘘管等解剖或功能异常，纤维小肠镜和活检对病因诊断有一定帮助。 1.抗生素引起的菌群失调。  小肠细菌过度生长2.胃窦切除后促胃液素（胃泌素）缺乏。
3.次全或全胃切除后内因子缺乏。
4.短肠综合征。
5.原发性小肠吸收不良综合征。
任何缓慢发生的腹泻，脂肪泻，体重减轻、大细胞性贫血患者，尤其是老年人或有腹部手术史的患者在鉴别诊断时要考虑小肠细菌过度生长。
实验室检查 
贫血可为大细胞性或低血红蛋白性小细胞贫血，维生素B12吸收试验异常，用内因子不能纠正，血清铁、维生素、叶酸浓度降低，血清白蛋白、钠，钾、钙，磷，镁，胆固醇，三酰甘油等也有不同程度降低，凝血酶原活性亦降低，粪脂增高。1.小肠内容物细菌培养小肠内容物的采集应按多位点抽取，具体方法较多，腹部手术时直视下行小肠穿刺取液最准确，但实用价值不大，国内最常采用的是经内镜插管或小肠导管抽取小肠液，该方法相对可靠，污染率低，检查前必须至少停用抗生素1周，至少空腹8h，标本应避免被唾液污染或稀释，标本必须在无氧条件下取得，倍比稀释后，接种于数个培养基在厌氧条件下进行培养，可出现不同数目的拟杆菌、厌氧的乳酸杆菌、大肠埃希杆菌和肠球菌，细菌总数超过105/ml被认为有临床意义，常作为其他检查如呼气试验的对照标准。此项检查操作较复杂，而且费时，襻内的细菌过度生长可能出现漏诊，此外对远段小肠的内容物提取也很困难。
2.尿蓝母测定尿蓝母是肠道细菌分解色氨酸的产物，吸收后由尿中排出，正常人阴性或呈淡蓝色，颜色加深提示细菌生长过度，操作简单但敏感性特异性均差，现已很少应用。
3.空肠脂肪酸和空肠胆酸的测定　有较好的诊断价值，但获取标本和测定技术困难和复杂。
辅助检查
呼气试验的种类较多，主要采取以下3种：
1.14C木糖呼气试验木糖多为肠菌分解，仅部分被肠吸收，吸收的部位主要在小肠近段，很少受远段小肠和结肠细菌以及吸收不良的影响。肠菌过度生长使14C标记的木糖分解增多，CO₂产生增多，1g14C木糖呼气试验具有较好的敏感性和特异性，85%的患者在试验开始后的第1个60min内，呼气中的14CO₂升高，以30min呼气标本最为可靠，常作为各种呼气试验的首选方法。
2.氢呼气试验底物有乳果糖和葡萄糖，被肠菌分解后产生氢。也作为了解肠道运动的时间和吸收状况的方法，有人比较10g乳果糖和80g葡萄糖氢呼气试验，前者的敏感性为68%，特异性为44%；后者分别为62%和85%。该方法无放射性，操作简单，但有较多条件限制，个体差异较大，甚至有些菌丛代谢时不产生氢，国内报道甘露醇氢呼气试验的敏感性为71%，特异性为67%。 3.14C甘氨酸呼气试验　胆盐或14C甘氨胆酸由胆盐中分离出来在回肠被吸收，经过代谢变为14CO₂。该方法的特异性不如木糖呼气试验，假阳性结果高达30%～40%，原因是回肠病变或回肠切除术后，胆盐进入结肠分解，有时很难了解胆酸是否都在小肠，作该试验时常需同时作粪14C胆酸分析。
疾病治疗
1.消除病因小肠憩室或手术后的盲襻、肠瘘、狭窄等结构异常原则上可进行手术纠正，但对某些患者(如多发性憩室、硬皮病)是不实际的。因此，应严格掌握手术指征，术中尽量避免上述情况的产生，合理建立循环襻的大小、多少。理论上，应用促动力药有可能清除过度生长的细菌，但对盲襻、多发憩室等解剖异常者能否奏效，同时能否加重原发病的吸收不良(如短肠综合征)有待探讨。2.抗菌药物治疗从理论上讲，对抗菌药物的选择应根据小肠肠腔中细菌的敏感性而定，但通常由于存在许多不同细菌种类并有非常不同的敏感性，故在此种情况下选择是非常困难的。一般来说，应该遵循以下原则：尽量选用敏感性高，不良反应小，同时对厌氧菌，需氧菌均有效的抗菌药物；对厌氧菌无效的抗菌药物不宜选用，如青霉素、氨苄西林，口服氨基糖甙类、卡那霉素，新霉素等，用药前先尽可能明确诊断，而避免采取经验性治疗。
(1)四环素：开始剂量250mg，4次/d，口服，如有效，腹泻好转，脂肪和维生素B12的吸收在1周内改善，但已有60%的患者用四环素治疗无效。  人体图(2)阿莫西林/克拉维酸钾(安美汀)：每片含阿莫西林250mg及克拉维酸125mg，能有效地抑制需氧菌和厌氧菌群，纠正吸收不良，每次1～2片，4次/d。
(3)头孢拉啶250mg，4次/d。
(4)氯霉素50mg/(kg·d)体重，分4次口服，在上述药物无效时常显示很好的疗效。
(5)甲硝唑200mg，3次/d。替硝唑0.1g，3次/d。
多数病人在1个疗程(7～10天)后效果显著。对症状迅速复发者，采用周期治疗，即每月治疗1周，持续1～2个月，也能获满意效果，但要注意药物的不良反应。
3.支持治疗即使细菌过度生长得到满意控制，营养支持疗法也是必要的，脂肪泻患者可减少食物中脂肪或用中链三酰甘油代部分脂肪，维生素B12、维生素K以及钙等也应适当补充。