标题：布氏菌肺炎
疾病描述
布氏菌肺炎(pneumonia due to brucella species)是由布氏菌属(Brucella)细菌所引起的肺部急性或慢性感染，属自然疫源性人畜共患病。本病广泛分布于世界各地，我国东北、华北、西北畜牧地区都有流行。随着经济贸易交往和旅游事业的不断发展，布氏菌被带入非畜牧区并蔓延的可能性亦会不断增加，本病在非畜牧区出现散发或流行的报道日益增多。症状体征临床表现较复杂，从单纯发热至急性败血症表现不等，可早期出现休克。常有多器官损害，肺部受累普遍，一般牛型较轻，羊型和猪型大多较重。其表现形式可为急性，有时呈爆发性败血症迅速致命，亦可为慢性。
1.急性期 发病多徐缓，急骤起病者仅占10%～30%，多数患者有上呼吸道感染的先兆症状。此期的主要临床表现有以下几点：
(1)发热与多汗：以波状热型最具有特征性，亦可呈弛张热或不规则热。发热持续1 至数周，间歇数天至2 周，少则2～3 波，多则10 余波。高热时多伴有畏寒及寒战，较突出的是多汗，较其他热性病为着，常常体温骤降，大汗淋漓，并伴有全身疲倦、烦躁不安、头痛、食欲减退、体重下降等。
(2)肺部表现：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难等症状均可出现。10%～33%患者为干咳，少数患者亦可咳痰，痰为黏液性、脓性或血性。偶有声嘶、胸膜炎。肺部可有干、湿性啰音及实变体征。
(3)关节痛：游走性大关节肿痛(肩、膝、骶髂及髋关节)为其特征，有的小关节亦可发生，不对称、疼痛呈针刺样。有的可发生肌肉痛，多见于两大腿及臀部，有时呈痉挛性痛。
(4)肝脾肿大：部分患者可有肝、脾、淋巴结肿大。
2.慢性期 呈低热、咳嗽、咳痰，常为黏液脓性痰或偶有血丝，较常累及胸膜，发生胸膜炎。可伴有食欲减退、体重下降、疲倦、失眠、关节痛、神经痛、肝、脾、淋巴结轻度肿大。病程数月至数年不等，有的长达2 年以上。久病可发生关节僵直或挛缩。近年来本病有逐渐减轻的趋势，表现在起病快，发热期短，高热患者明显减少，中毒症状轻微，没有明显的肝脾肿大，各系统、各器官损害较轻。其原因可能与流行区较广泛的预防接种和抗生素的普遍应用有关。疾病病因布氏菌属由6 个种20 个生物型组成。主要的有羊布氏菌(Br.melitensis)能感染山羊，为1887 年Bruce 在马耳他岛患者脾脏内分离得到；牛布氏菌(Br.abortus)感染牛，为1897 年Bang 从牛流产胎儿中分得；猪布氏菌(Br.suis)感染猪，为1914 年Traum 从猪流产胎儿中分得。其他还有犬布氏菌(Br.canis)，它致病轻微，很少感染人类。此外，啮齿类还有森林鼠布氏菌(Br.neotomae)、绵羊布氏菌(Br.ovis)。布氏菌系微小的需氧性革兰阴性球杆菌。一般为(0.4～1.5)μm×(0.4～0.8)μm，不活动，无鞭毛、荚膜，不形成芽孢。抗酸染色Ziehl-Neelsen 法染成红色为其特点。本菌营养要求高，需丰富的维生素和血清，在5%～10%二氧化碳环境中才能生长，在37℃和pH6.6～7.1 时生长最好。实验室常用肝浸液培养或改良厚氏培养基。在含血的固体培养基上培养2 天后菌落有针尖大，4 天后直径可达2～3mm。S 型布氏菌菌落为无色、透明、圆形、边缘整齐、表面光滑、湿润、凸起、均质样菌落，中央有时有小的颗粒。本菌虽能利用糖类，但不产酸产气。本菌在自然界中抵抗力较强，尤其在病畜的脏器和分泌物中，一般能存活4 个月左右。在食物中能生存2 个月。对光、热和常用的化学消毒剂均很敏感，故常用的消毒方法均有效。布氏菌仅产生内毒素，为一种类脂蛋白质。各种之间具有共同抗原，故可用毒力较弱的牛布氏菌制成活疫苗，以预防毒力较强的羊或猪布氏菌感染。本菌可在体内和体外变成1 型，这可能与复发有关。病理生理布氏菌自皮肤、黏膜侵入人体后，被吞噬细胞吞噬，随淋巴液到单核吞噬细胞系统和淋巴结。根据人体的抗病能力和侵入菌的数量和毒力，病原菌或在局部被消灭，或在淋巴结生长繁殖而形成感染灶。当病原菌生长增殖达相当数量后，突破淋巴结屏障而进入血流。这一阶段为潜伏期，一般为2～3 周。在菌血症期，由于内毒素的作用，病人可有发热、无力等中毒症状，此期血液培养阳性率高达70%，以后阳性率逐渐降低。因细菌沿着血流进入肝、脾、骨髓、淋巴结等处形成新的感染灶。其他如心、肺、卵巢、睾丸、前列腺、关节等处也受侵犯，形成多发病灶。血流中的细菌逐渐消失，体温也渐消退。细菌在细胞内繁殖到一定程度时，再次进入血流，又出现菌血症，体温再次上升。如此反复，表现波状型发热。本菌主要寄生于吞噬细胞内，抗生素或抗体难以进入细胞内，使本病较难根治，易转为慢性及反复发作，在全身各处引起迁徙性病变。晚近资料表明，大多数肺炎患者经呼吸道吸入染菌尘埃或颗粒可能是重要的感染途径。发病机制以迟发型变态反应为主。机体细胞免疫机能减弱将导致潜在布氏菌致病的作用，增加原发性感染的易感性及其严重程度。
本病病理变化极为广泛，几乎可侵犯机体每个脏器，其中以单核吞噬细胞系统如肝、脾、淋巴结、骨髓等最常见，肺部受累也较为普遍。在急性期常有弥漫性细胞增生，在慢性期则可出现由上皮细胞、巨噬细胞、浆细胞及淋巴细胞组成的肉芽肿，此系组织对病原菌的一种变态反应。这种肉芽肿和人类结节病的病变类似，无干酪样坏死，乃本病的典型病变。肺脏在急性期呈出血性卡他性炎症，慢性期呈肺纤维化或钙化，偶可出现胸膜炎。
诊断检查
诊断主要依据：①流行病学资料和职业对协助诊断本病有重要价值。②临床表现为反复发作的发热、多汗、关节痛、咳嗽、胸痛、呼吸困难等症状，多伴有肝、脾、淋巴结肿大等体征，但应排除其他疑似疾病。③血液或痰液或组织标本中培养出布氏菌，即可确诊。④结合临床表现作特异性抗体检测，血清学试验如凝集效价1∶160 以上或效价升高4 倍以上者更有诊断价值。⑤肺组织、骨髓、淋巴结等活检以发现肉芽肿改变者有助于诊断。实验室检查1.血象 白细胞计数在正常范围内或偏低，淋巴细胞相对或绝对增多，有时可见到异常淋巴细胞。血沉增速。部分病例可有正色素大细胞性贫血。
2.细菌培养血培养和骨髓培养可分离出病原菌，牛布氏菌初分离时不易生长，需有适宜的二氧化碳环境。绵羊布氏菌的血培养阳性率较高，急性期或复发时可达70%～80%，骨髓培养可更高。胸腔积液，支气管肺泡灌洗液，肿大的淋巴结，肺内肉芽肿活检也能分离到病原菌。其他如脑脊液(脑膜炎病例)，关节滑囊液、乳汁、阴道分泌物、尿液、粪便等均可分离到病原菌。慢性期各种培养阳性率均很低。
3.血清学检查
(1)布氏杆菌凝集试验
①玻片凝集反应：本法快速、简便、敏感性强。用未稀释的血清在玻片上同染色抗原直接反应，凡5～10min 内发生明显凝集者视为阳性。
②试管凝集试验：是一种相对的定量试验，有较高的特异性。此反应一般在感染后7 天可获阳性结果，至第2 周常呈强阳性。单份血清凝集效价在1∶100以上或双份血清凝集效价升高4 倍以上者有助于本病诊断。急性期阳性率80%～90%，慢性期仅30%～60%。曾接种霍乱或兔热病菌苗，作布氏菌素皮内试验或耶尔森菌肠炎者，凝集试验均可呈假阳性。
③封闭抗体：系不完全抗体，能使血清学试验在血清低稀释度时为阴性(前带现象)，但在较高的稀释度中为阳性反应。可用Coombs 抗球蛋白试验检出之，阳性标准为1∶160～1∶320，此法为慢性期布氏菌病(Brucellosis)中一种重要的实验诊断方法。
④含巯基化合物处理血清凝集反应：用二巯基乙醇或半胱氨酸等含巯基的化合物处理血清，以破坏IgM，测定血清中IgG抗体。如处理后血清效价比处理前总效价降低20%～30%以上，即有诊断意义。此法只需检查单份血清，对布氏菌病与菌苗免疫效果的鉴定有一定意义。
(2)补体结合试验：补体结合抗体(主要为IgG)出现较晚，约在发病后20～25 天出现，其滴定效价1∶16 以上者为阳性。敏感性不及凝集反应，但特异性高，在布氏菌病诊断中起决定性作用。
(3)迟发性皮肤变态反应：以布氏菌素或布氏菌蛋白提取物做皮内注射以测定皮肤变态反应。24～48h 观察结果，浸润1～2cm 为弱阳性，2～3cm 为阳性，4～6cm 为强阳性，如红肿在6～8h 以内消失者为假阳性。皮试可使血清抗体升高，或产生全身反应。患者皮肤反应出现较抗体为迟，但持续时间长，有的可维持数年，个别病例可达10 年，因此对追溯诊断有帮助，也适用于流行病学调查。判断结果时要排除由于免疫接种而导致的假阳性结果。其他辅助检查X 线胸片改变通常表现为肺门和支气管周围浸润性阴影或单个肉芽肿病变，单侧肺门淋巴结肿大和胸腔积液少见。慢性期可有肺纤维化或钙化。关节摄片表现为髋关节间隙变窄，关节两侧骨质稀疏，伴有骨质增生或硬化。鉴别诊断本病临床表现复杂，须与伴有发热、关节炎、睾丸炎、脑膜炎及肝脾
肿大等多种疾病相鉴别，常见的有以下几种。
1.肺结核活动性浸润型肺结核、干酪性肺炎与急性粟粒型肺结核，都可引起急性发热与肺部病变，但局限性症状如关节痛和神经痛不着，痰中可找到结核杆菌，结核菌素试验阳性，抗结核药物治疗有效。
2.伤寒、副伤寒稽留热、玫瑰疹、出汗不着，肥达氏试验阳性，血培养分离为伤寒或副伤寒杆菌。
3.疟疾发热急剧，周期性寒战，发热反复发作，脾大明显，血液或骨髓涂片可找到疟原虫。
4.风湿热白细胞增多，血沉明显增快，心脏瓣膜及心肌病变，环形红斑，抗链球菌溶血素“O”增高，对水杨酸制剂的疗效好。
5.亚急性细菌性心内膜炎 通常发生在器质性心脏病的基础上，新近出现的心脏杂音并有强度与质的改变，皮肤瘀点，栓塞现象，血培养阳性。
6.其他 应与类风湿关节炎、流行性感冒、败血症、兔热病、钩端螺旋体病、淋巴肉芽肿、病毒性肝炎、肝包虫病、黑热病、结核性睾丸炎、系统性红斑狼疮等相鉴别。
治疗方案
一般治疗急性期应卧床休息，以减轻全身肌肉、关节疼痛。高热、出汗，宜补充足量的液体及注意电解质平衡，适当应用些镇痛剂和解热镇痛药，补充维生素。咳嗽、咳痰，宜用祛痰止咳。常用溴己新(必嗽平)8～16mg，3 次/d；川贝枇杷露10m1，3 次/d；喷托维林(咳必清)25mg，3 次/d；必要时可用可待因0.03。
抗菌治疗在急性期，为提高疗效，防止耐药，宜联合给药。四环素每天2g，分4 次口服，加链霉素每天1g(老年人750mg)，分2 次肌注。为减少复发，疗程常需较长。一般3 周为1 疗程。也有人主张多疗程治疗，即连用2～3 个疗程，每疗程之间间隔5～7 天。亦可用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(TMP-SMZ)，成人每天2～3 次口服，每次2 片，加链霉素每天1g，分2 次肌注，或加利福平，成人每天15mg/kg。晨间顿服，疗程共6 周。1986 年，WHO 推荐选用多西环素(强力霉素)加利福平治疗布氏菌病，疗程为6 周。其他抗革兰阴性杆菌的抗生素如庆大霉素、卡那霉索、氨苄西林(氨苄青霉素)、红霉素、氯霉素等亦有相当疗效。慢性期，抗菌药物仍有效，但四环素疗程应延长至6 周以上，链霉素以4 周为宜，在较长期用药中应密切注意药物的毒副反应，尤其是氯霉素对骨髓的抑制作用。Ariza等采用氧氟沙星400mg 加利福平600mg，口服，每天1 次，持续用药6 周，结果显示治疗有效率达97%～100%，1 年复发率仅3.2%，除胃部不适占6.5%外，未见其他不良反应，且对患脊椎炎病人也获成功。由于喹诺酮类药物在胞内浓度较高，对胞内寄生的布氏菌属具有很强的抗菌作用。故目前认为喹诺酮类药物是治疗布氏菌病很有前途的药物之一，应列为首选，并配合其他药物治疗。
3.菌苗治疗 一般用于慢性期。菌苗疗法的应用方法很多，静脉、肌内、皮下、皮内法均可采用。其中以静脉法疗效最好。菌苗疗法近期疗效较好，一般可达72%～75%，但远期疗效较差，一般仅20%～30%。为了减轻菌苗疗法的反应，有人倡用水解素或溶菌素疗法。此乃弱毒菌经水解或溶解制成。一般反应较轻，但可能引起肝损害，个别病人可出现神经性耳聋。
中药治疗本病急性期多属湿热，治宜清热解毒、利湿活血，可采用解毒活血汤加减。慢性期主要表现为气滞血瘀和气虚、阴虚，治宜活血化瘀和扶正固本，如表现一般性关节痛者，则可采用独活寄生汤加减。中药与菌苗合用可使菌苗反应明显减轻。
并发症的治疗布氏菌性脑膜炎及心内膜炎在治疗上有其特殊之处，值得注意。
(1)布氏菌性脑膜炎：治疗时应考虑药物是否易于透过血脑屏障。到目前为止，对革兰阴性杆菌有效的抗生素中，以磺胺、氯霉素及甲氧苄啶(TMP)透过最好。从临床治疗效果看，亦似以氯霉素合用链霉素效果较好。磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(TMP-SMZ)也值得试用，但用量似宜偏大，疗程亦应较长。
(2)布氏菌性心内膜炎：病死率很高，许多药物的联合应用均告失败。包括氯霉素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素。仅Spink 报告1 例羊种患者应用链霉素、四环素及利福平，合用主动脉瓣置换人工瓣膜而治愈。本病应用抗生素的时间必须很长，除临床症状消失，栓塞现象消失，血培养多次阴性之外，IgG 抗体效价的明显下降，常揭示病原菌的彻底清除。
其他治疗包括：①为减轻中毒症状，改善全身状况，加速渗出吸收，故对严重毒血症，胸膜炎，心、脑等重要器官有并发症的患者，在有效的抗生素治疗的同时，短期使用肾上腺皮质激素。一般给泼尼松(强的松)，每天30～40mg，分3～4 次口服，连用3～5 天。②左旋咪唑或特异性转移因子，可增强机体免疫功能。③理疗、针灸等局部治疗。
并发症本病易合并败血症，部分病例为爆发性、致命性，常伴多发性内脏脓肿。急性期常并发心肌炎、心包炎、心内膜炎、脑膜炎、胆囊炎、肝脾脓肿、骨髓炎、睾丸炎等，个别孕妇患者可导致流产。慢性期可有关节和脊柱僵直，肌腱挛缩变硬等。
预后及预防
预后诊断明确后给予药物敏感试验进行治疗，一般预后良好。预防1.控制和消灭传染源包括：①采取“屠宰病畜”、“病健畜分群放牧”等方法，外地输入的牲畜须经血清学和细菌学检查证实无病，方可合群放牧。②流产胎羔和犊牛应加生石灰后深埋。③患者应住院隔离直至症状消失，血培养阴性为止。病人的尿液应予消毒。
2.切断传播途径包括：①加强粪水管理，防止病畜或病人的排泄物污染水源。②加强畜产品的卫生监督。③做好个人防护工作。
3.保护易感人、畜 对健康牲畜的预防接种应有连续性(连续性免疫3～5 年)和连片性。疫区经常接触牲畜或有关职业的人群，用冻干减毒活菌苗104-M 作皮上划痕接种，接种后10～20 天血中开始出现凝集素，3 个月时达高峰，6 个月后开始下降，有效期为1 年。每年须加强接种1 次。近年来多不主张广泛使用，而只限于本病活动性疫区皮内变态反应阴性的受威胁的人群。流行病学1.传染源 本病的传染源主要是病畜。国内以病羊为主，其次为牛，猪仅在个别地区存在，人与人传染的可能性极少。其他动物，如鹿、马、骆驼、狗、猫等也可得本病，但除在特定条件下，一般作为传染源的意义较小。除家畜外，许多野生动物也可感染本病，如野牛、野兔、野鹿、小家鼠以及黑线姬鼠等啮齿类动物。羊、牛、猪得病后，常为慢性长期疾患，早期往往引起流产或死胎，其阴道分泌物特别具有传染性。病畜乳汁带菌率较高，病羊的乳汁排菌长达7～8 个月，病牛的乳汁排菌可达7 年之久。
2.传播途径 人类与病畜、带菌动物接触或食用病畜及其乳制品，均可被感染。牧民、兽医、屠夫、肉类加工厂的工人、微生物实验室技术人员感染率较高。病原菌通过皮肤、黏膜、消化道、呼吸道等多种途径而发生感染。在不存在接羔挤奶等职业的非牧区，经呼吸道传播可能是最主要的途径。Ruben 报道1 例人-人之间通过性接触传播其配偶而患病。
3.易感性 人类对布氏菌属普遍易感。感染率一般与年龄工龄成正比。国内报道年龄最小者6 个月，最大者70 岁。患病后可有一定的免疫力，但不稳固，偶可发生再感染。
4.流行特征 本病分布于世界各地，尤其是畜牧业发达的国家。我国主要有内蒙古、西北、东北等牧区发病较多，以羊型为主。大城市散见牛型感染。青壮年男性发病率较高，发病季节以春末夏初为多，此与羊产羔季节有关。