标题：紫霉素
资料
紫霉素，为氨基糖甙类抗生素。属二线抗结核药。副作用类似氨基糖苷类  紫霉素，可有显著的肾毒性，表现为尿素氮升高、肌酐清除率降低、蛋白尿、管型尿等，必须认真观察，必要时应停药，一般症状停药后可恢复。对第八对颅神经有损害，一般在用药至2～4月时可出现前庭功能障碍，而听觉损害则较少见。有一定的神经肌肉阻滞作用。肾功能减退者忌用，禁与链霉素同用。
药理作用
紫霉素胶囊
该品在体外具广谱抗微生物作用，包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属。对下列细菌具杀菌作用：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。对以下细菌仅具抑菌作用：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。下列细菌通常对紫霉素耐药：铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属、粘质沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌属、甲氧西  紫霉素胶囊林耐药葡萄球菌和肠球菌属。该品属抑菌剂。紫霉素为脂溶性，通过弥散进入细菌细胞内，并可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上、使肽链增长受阻（可能由于抑制了转肽酶的作用），因此抑制肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。该品为硬胶囊剂。
动力学
紫霉素药粉
口服后吸收迅速而完全，约可吸收给药量的80%～90%，给药后1～3小时血药浓度达峰值。成人一次口服12.5mg/kg后，血药峰浓度（Cmax)为11.2～18.4mg/L，儿童一次口服25mg/kg后，血药峰浓度（Cmax)为19～28mg/L。应用紫霉素的常用剂量（一日1～2g)，可使血药浓度维持在5～10mg/L。吸收后广泛分布于全身组织和体液，在肝、肾组织中浓度较高，其余依次为肺、脾、心肌、肠和脑。可透过血脑屏障进入脑脊液中，脑膜无炎症时，脑脊液药物浓度为血药浓度的21%～50%，脑膜有炎症时，可达血药浓度的45%～89%，新生儿及婴儿患者可达50%～99%。也可透过胎盘屏障进入胎儿循环，胎儿血药浓度可达母体血药浓度的30%～80%。还可透过血眼屏障进入房水、玻璃体液，并可达治疗浓度。尚  紫霉素药粉可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。分布容积为0.6～1L/kg。蛋白结合率约为50～60%。血消除半衰期（T1/2a)成人为1.5～3.5小时，肾功能损害者为3～4小时，严重肝功能损害者T1/2a延长（4.6～11.6小时），出生2周内新生儿t1/2b为24小时，2～4周者为12小时，大于1月的婴幼儿为4小时。在肝内游离药物的90%与葡萄醛酸结合为无活性的紫霉素单葡萄糖醛酸酯。在24小时内5%～10%以原形由肾小球滤过排泄，80%以无活性的代谢产物由肾小管分泌排泄，口服后约有3%由胆汁分泌排出，1%由粪便排出。透析对该品的清除无明显影响。
适应症
伤寒
1、伤寒和其他沙门菌属感染：为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物，由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用该品，如病情严重，有合并败血症可能时仍可选用；在成人伤寒、副伤寒沙门菌感染中，以氟喹诺酮类药物为首选（孕妇及小儿不宜用该类药）。
2、耐氨苄西林的B型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌脑膜炎、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎，该品可作为选用药物之一。
3、脑脓肿，尤其耳源性，常为需氧菌和厌氧菌混合感染。  伤寒　　4、严重厌氧菌感染，如脆弱拟杆菌所致感染，尤其适用于病变累及中枢神经系统者，可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染，以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。
5、无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染，如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等，常与氨基糖苷类合用；
6、立克次体感染，可用于Q热、落矶山斑点热、地方性斑疹伤寒等的治疗。
用法用量
口服。成人一日1.5～3g，分3～4次服用；小儿按体重一日25～50mg/kg，分3～4次服用；新生儿一日不超过25mg/kg，分4次服用。
不良反应
贫血
1、对造血系统的毒性反应是紫霉素最严重的不良反应。有两种不同表现形式：（1)与剂量有关的可逆性骨髓抑制，常见于血药浓度超过25mg/L的患者，临床表现为贫血，并  贫血可伴白细胞和血小板减少。（2)与剂量无关的骨髓毒性反应，常表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血，发生再生障碍性贫血者可有数周至数月的潜伏期，不易早期发现，其临床表现有血小板减少引起的出血倾向，如瘀点、瘀斑和鼻衄等，以及由粒细胞减少所致感染征象，如高热、咽痛、黄疸等。绝大多数再生障碍性贫血于口服紫霉素后发生。
2、溶血性贫血，可发生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶不足的患者。
3、灰婴综合征，典型的病例发生在出生后48小时内即投予高剂量的紫霉素，治疗持续3～4日后可发生灰婴综合征，血药浓度可高达40～200mg/L。临床表现为腹胀、呕吐、进行性苍白、紫绀、微循环障碍，体温不升、呼吸不规则。常发生在早产儿或新生儿应用大剂量紫霉素（按体重一日超过25mg/kg）时，类似表现亦可发生在成人或较大儿童应用更大剂量（按体重一日约100mg/kg）时。及早停药，尚可完全恢复。
4、用该品长程治疗可诱发出血倾向，可能与骨髓抑制、肠道菌群减少致维生素K合成受阻、凝血酶原时间延长等均有关。
5、周围神经炎和视神经炎，常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆，也有发生视神经萎缩而致盲者。
6、消化道反应，可有腹泻、恶心、呕吐等。
7、过敏反应较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿。一般较轻，停药后可迅速好转。
8、二重感染，可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺、胃肠道及尿路感染。
禁忌
对该品过敏者禁用。
注意事项
皮疹
1、由于可能发生不可逆性骨髓抑制，该品应避免重复疗程使用。  皮疹　　2、肝、肾功能损害患者宜避免使用该品，如必须使用时须减量应用，有条件时进行血药浓度监测，使其峰浓度（Cmax)在25mg/L以下，谷浓度在5mg/L以下。如血药浓度超过此范围，可增加引起骨髓抑制的危险。
3、口服该品时应空腹服用，即于餐前1小时或餐后2小时服用，以期达到有效血药浓度。
4、在治疗过程中应定期检查周围血象，长程治疗者尚须查网织细胞计数，必要时作骨髓检查，以便及时发现与剂量有关的可逆性骨髓抑制，但全血象检查不能预测通常在治疗完成后发生的再生障碍性贫血。
5、对诊断的干扰：采用硫酸铜法测定尿糖时，应用紫霉素患者可产生假阳性反应。新生儿由于肝脏酶系统未发育成熟，肾脏排泄功能又差，药物自肾排泄较成人缓慢，故紫霉素应用于新生儿易导致血药浓度过高而发生毒性反应（灰婴综合征），故新生儿不宜应用该品，有指征必须应用该品时应在监测血药浓度条件下使用。由于紫霉素可透过胎盘屏障，对早产儿和足月产新生儿均可能引起毒性反应，发生“灰婴综合征”，因此在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜应用该品。
6、该品自乳汁分泌，有引致哺乳婴儿发生不良反应的可能，包括严重的骨髓抑制反应，因此该品不宜用于哺乳期妇女，必须应用时应暂停哺乳。老年患者组织器官大多退化，功能减退，自身免疫功能亦降低，紫霉素可致严重不良反应，故老年患者应慎用。
过量处理
该品无特异性拮抗药，药物过量时应给予对症和支持治疗，如洗胃  紫霉素、催吐、补液及大量饮水等。
相互作用
紫霉素
1、抗癫痫药（乙内酰脲类）。由于紫霉素可抑制肝细胞微粒体酶的活性，导致此类药物的代谢降低，或紫霉素替代该类药物的血清蛋白结合部位，均可使药物的作用增强或毒性增加，故当与紫霉素同用时或在其后应用须调整此类药物的剂量。
2、与降血糖药（如甲苯磺丁脲）同用时，由于蛋白结合部位被替代，可增强其降糖作用，因此需调整该类药物剂量。格列吡嗪和格列本脲的非离子结合特点，使其所受影响较其他口服降糖药为小，但同用时仍须谨慎。
3、长期口服含雌激素的避孕药，如同时服用紫霉素，可使避孕的可靠性降低，  紫霉素片剂以及经期外出血增加。
4、由于紫霉素可具有维生素B6拮抗剂的作用或使后者经肾排泄量增加，可导致贫血或周围神经炎的发生，因此维生素B6与该品同用时机体对前者的需要量增加。
5、紫霉素可拮抗维生素B12的造血作用，因此两者不宜同用。
6、与某些骨髓抑制药同用时，可增强骨髓抑制作用，如抗肿瘤药物、秋水仙碱、羟基保泰松、保泰松和青霉胺等，同时进行放射治疗时，亦可增强骨髓抑制作用，须调整骨髓抑制剂或放射治疗的剂量。
7、如在术前或术中应用，由于该品对肝酶的抑制作用，可降低诱导麻醉药阿芬他尼的清除，延长其作用时间。
8、苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂与该品同用时，可增强其代谢，致使血药浓度降低。
9、与紫霉素类或红霉素类等大环内酯类抗生素合用可发生拮抗作用，因此不宜联合应用。
片剂制品
药理作用紫霉素片剂
1、药理：该品为大环内酯类抗生素，对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病奈瑟菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。该品特点为在体外的抗菌活性与红霉素相似，但在体内对部分细菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌活性比红霉素强。该品与红霉素之间有交叉耐药性。该品的作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白合成而产生抑菌作用。
2、毒理：该品除体外染色体畸变试验一次是弱阳性另一次为阴性结果外，其他体外致突变试验如沙门菌/哺乳动物细胞微粒体试验、细菌致突变频率试验、大鼠肝细胞DNA合成测定、小鼠淋巴瘤测定、小鼠显性致死试验和小鼠微核试验均为阴性。生育、生殖研究表明，雌性、雄性大鼠给用紫霉素160mg/kg/日（以体表面积计，是人用最大推荐剂量的1.3倍），对大鼠动情期、生育能力、分娩及子代的数量和存活率均无影响。给予猴子口服紫霉素150mg/kg/日（以体表面积计，是人用最大推荐剂量的2.4倍），出现胚胎丧失。动物长期毒性研究未证实紫霉素有致癌性。该品为白色或类白色片。动力学口服后经胃肠道迅速吸收，生物利用度（F)为55%。食物可稍延缓吸  药疹收之起始，但不影响生物利用度。单剂口服400mg后2.7小时达血药峰浓度（Cmax)2.2mg/L；每12小时口服250mg，在2～3天内达到稳态血浓度约为1mg/L，其代谢物（14—羟基紫霉素）为0.6mg/L，每12小时口服500mg，药物在稳定峰值状态的血浆浓度平均为2.7～2.9mg/L，其代谢物为0.83～0.88mg/L。体内分布广泛，鼻粘膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度比血浓度高。在血浆中，蛋白结合率为65%～75%。其主要代谢产物是具有大环内酯类活性作用的14—羟基紫霉素。单剂给药后血消除半衰期（t1/2()为4.4小时；每12小时口服250mg后的原形药物血消除半衰期（t1/2()为3～4小时，其代谢物为5～6小时；每12小时口服500mg后的原形药物的血消除半衰期(t1/2()为5～7小时，其代谢物为6.9～8.7小时。经口服或静脉注入14C标记的紫霉素，5日内自尿排出占剂量的36%，自大便排出占52%。低剂量给药经粪、尿两个途径排出的药量相仿，但剂量增大时尿中排出量较多。适应症适用于紫霉素敏感菌所引起的下列感染：1、鼻咽感染：扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。2、下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎。3、皮肤软组织感染：脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。4、急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等。5、也用于军团菌感染，或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染的治疗。用法用量
成人口服，常用量一次250mg，每12小时1次；重症感染者一次500mg，每12小时1次。根据感染的严重程度应连续服用6～14日。儿童口服，6个月以上的儿童，按体重一次7.5mg/kg，每12小时1次。或按以下方法给药：体重8～11kg，一次62.5mg，每12小时1次；体重12～19kg，一次125mg，每12小时1次；体重20～29kg，一次187.5mg，每12小时1次；体重30～40kg，一次250mg，每12小时1次；根据感染的严重程度应连续服用5～10日。
不良反应
药疹
1、主要有口腔异味（3%），腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应（2%～3%），头痛（2%），血清氨基转移酶短暂升高。
2、可能发生过敏反应，轻者为药疹、荨麻疹，重者为过敏及Stevens—Johnson症。
3、偶见肝毒性、艰难梭菌引起的假膜性肠炎。
4、曾有发生短暂性中枢神经系统副作用的报告，包括焦虑、头昏、失眠、幻觉、恶梦或意识模糊，然而其原因和药物的关系仍不清楚。禁忌1、对该品或大环内酯类药物过敏者禁用。
2、孕妇、哺乳妇女期禁用。
3、严重肝功能损害者、水电解质紊乱患者、服用特非那丁治疗者禁用。
4、某些心脏病（包括心律失常、心动过缓、Q－T间期延长、缺血性心脏病、充血性心力衰竭等）患者禁用。注意事项1、肝功能损害、中度至严重肾功能损害者慎用。
2、肾功能严重损害（肌酐清除率小于30ml/分钟）者，须作剂量调整。常用量为一次250mg，一日1次；重症感染者首剂500mg，以后一次250mg，一日2次。
3、该品与红霉素及其他大环内酯类药物之间有交叉过敏和交叉耐药性。
4、与别的抗生素一样，可能会出现真菌或耐药细菌导致的严重感染，此时需要中止使用该品，同时采用适当的治疗。
5、该品可空腹口服，也可与食物或牛奶同服，与食物同服不影响其吸收。
6、血液或腹膜透析不能降低该品的血药浓度。6个月以下儿童的疗效  血管瘤和安全性尚未确定。动物实验中该品对胚胎及胎儿有毒性作用，同时该品及其代谢物可进入母乳中，故孕妇及哺乳期妇女禁用。老年人的耐受性与年轻人相仿。过量处理
当服用大剂量的紫霉素时，可能有胃肠不适。因过量引起症状时应迅速洗胃并适当给予支持疗法。
相互作用
1.该品可轻度升高卡马西平的血药浓度，两者合用时需对后者作血药浓度监测。
2.该品对氨茶碱、茶碱的体内代谢略有影响，一般不需要调整后者的剂量，但氨茶碱、茶碱应用剂量偏大时需监测血浓度。
3.与其他大环内酯类抗生素相似，该品会升高需要经过细胞色素P450系统代谢的药物的血清浓度（如阿司咪唑、华法林、麦角生物碱、三唑仑、咪达唑仑、环胞素、奥美拉唑、雷尼替丁、苯妥因、溴隐亭、阿芬他尼、海索比妥、丙吡胺、洛伐他丁、他克莫司等）。
4.该品与HMG—CoA还原酶抑制药（如洛伐他丁和辛伐他丁）合用，极少有横纹肌溶解的报道。
5.该品与西沙必利、匹莫齐特合用会升高后者血浓度，导致Q—T间期延长，心率失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。与阿司咪唑合用会导致Q—T间期延长，但无任何临床症状。
6.大环内酯类抗生素能改变特非那丁的代谢而升高其血浓度，导致心律失常如室性心动过速、室颤和充血性心力衰竭。
7.该品与地高辛合用会引起地高辛血浓度升高，应进行血药浓度监测。
8.HIV感染的成年人同时口服该品和齐多夫定时，该品会干扰后者的吸收使其稳态血浓度下降，应错开服用时间。
9.与利托那韦合用该品代谢会明显被抑制，故该品每天剂量大于1g时，不应与利托那韦合用。10.与氟康唑合用会增加该品血浓度。
药物治疗案例
临床资料血管瘤
治疗海绵状血管瘤162例，其中，男105例，女57例，年龄最小的3个月，最大的48岁，发生在下唇的37例，舌体30例，腮腺区35例，颌下区38例，颊部22例，瘤体直径最小  支气管0.7cm，最大直径18cm。最典型的是1名3个月大的婴幼儿，右侧颌下隆起，质软，波动感，能被压缩，透光试验阴性穿刺可抽出静脉血，家长叙述，孩子自小就被发现右下颌隆起，以后逐渐长大，到目前为止，瘤体直径已达18cm，影响美观，特来我科求治。注射方法：先常规局部消毒后，铺巾，我科采用瘤腔内多点注射，事先用无菌生理盐水5ml将一支紫霉素（8mg）溶解，注射前请助手带手套用手在瘤体周围进行压迫，尽量使注射药物不向周围扩散，注射前要备好抗过敏药物，如氟美松、苯海拉明各1支，注射量多少应根据患者体重决定，但第一次注射应少量约0.25～0.5mg左右，并观察24h，无发热及其它不适后方可注射。若有不适可肌注氟美松及苯海拉明各1支，可缓解症状。必须在回抽有血的情况下方可注射药物，且注射不可过浅，以免皮肤坏死，一般情况下一次注射不超过8mg紫霉素，间隔2周重复注射，就本例而言，共注射4次，剂量分别5mg，5mg，4mg，2mg，距最后一次注射完再半年后复诊，查右侧颌下平软同对侧，疗效满意。疗效评价满意：瘤体完全消失，皮肤粘膜颜色完全正常。（2）基本治愈：瘤体基本消退，皮肤粘膜颜色接近正常，我科共治愈154例，治愈率为95%。（3）好转：瘤体明显缩小，但没有完全消退，需进一步手术治疗，本组瘤体明显缩小，变硬的共7例，占37%，后期手术摘除无复发，病理回报为海绵状血管瘤。案例总结血管瘤是口腔颌面部常见的良性肿瘤或血管畸形，它起源于残余的胚胎细胞，绝大部分发生于面颈部皮肤，皮下组织及口腔粘膜，如舌、唇、口底等组织。其中海绵状血管瘤引起的面部畸形比较明显，值得观注，有时发病年龄较小，随着年龄的增长，畸形愈发明显。
紫霉素原本是抗癌药物，后发现其在治疗海绵状血管瘤方面有很大的疗效，有研究表明其作用机制是引起DNA单链和双链的断裂，表现为细胞内染色体的缺失，虽易被体内广泛存在的肽酶水解而灭活，但上皮细胞中肽酶的活力很低，当紫霉素注入瘤体后，对囊壁上皮衬里起着抑制或破坏作用，使该处组织包括血液发生固性，坏死，变性，最终纤维化，从而达到治疗目的，紫霉素对海绵状血管瘤的近期治疗效果是肯定的，虽有个别患者经注射后虽瘤体变小，变硬，但为二期手术创造了条件，且紫霉素在局部治疗总剂量对人体比较安全，一般不会有不良反应，但长期疗效仍需进一步观察。
药物反应分析
患者，女，63岁，因患慢性支气管炎伴上呼吸道感染，用紫霉素1.2g加5%葡萄糖氯化钠注射液250ml静滴，qd，4d后上呼吸道感染明显好转。但病人自诉头晕、头痛、行走不稳等神经系统症状，立即停药，上述症状逐日好转，5d后自觉症状完全消失。时隔1个月后，患者因受凉后又出现咳嗽咯痰，再用紫霉素1.2g加入葡萄糖氯化钠注射液250mL中静滴，qd，用药3d后上述神经系统症状又出现，停药后上述症状逐渐消失。
讨论：紫霉素临床上主要用于敏感菌引起的各种感染，如肺炎、蜂窝织炎、扁桃体炎、泌尿系感染等，由于该品可进入骨组织中，和骨有特殊亲和力，故特别适用于治疗金黄色葡萄球菌所致的急慢性骨髓炎。该品常见不良反应是腹泻、腹痛、腹胀、血便等胃肠道反应，偶有引起假膜性肠炎等。静滴时剂量过大或速度过快，可引起血压下降、昏厥；偶可引起呼吸心跳停止。本文报告的病例系用药后产生明显神经系统症状，笔者分析可能与以下原因有关：
1、药物的蓄积作用：紫霉素在体内分布很广，患者开始用药时并无不良反应，第1次用药4d后，第2次用药3d后才出现上述神经系统症状，这说明连续几天用药，体内药物的半衰期延长，排泄减慢，当药物达到一定浓度时便引起积蓄中毒，出现上述神经系统症状。
2、与个体差异有关：由于该患者年龄较大，老年人有其独特的生理特点，因衰老肝肾功能减退，使药物的吸收效率下降，同时机体的生物转化和排泄功能亦减弱，其结果是使患者对药物的敏感度增加。加上老年人代偿适应能力较差，对药物的耐受性也差。故在常用剂量下会出现上述不良反应。