标题：细胞衰老
概述
细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样, 细胞衰老是细胞生命活动的客观规律。对多细胞生物而言, 细胞的衰老和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念, 机体的衰老并不等于所有细胞的衰老, 但是细胞的衰老又是同机体的衰老紧密相关的。
细胞衰老是正常环境条件下发生的功能减退，逐渐趋向死亡的现象。衰老是生物界的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。生物体内的绝大多数细胞，都要经过增殖、分化、衰老、死亡等几个阶段。可见细胞的衰老和死亡也是一种正常的生命现象。我们知道，生物体内每时每刻都有细胞在衰老、死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。例如，人体内的红细胞，每分钟要死亡数百万至数千万之多，同时，又能产生大量的新的红细胞递补上去。
衰老是一个过程，这一过程的长短即细胞的寿命，它随组织种类而不同，同时也受环境条件的影响。高等动物体细胞都有最大分裂次数，细胞分裂一旦达到这一次数就要死亡。各种动物的细胞最大分裂次数各不相同，人细胞为50～60次。一般说来，细胞最大分裂次数与动物的平均寿命成正比。细胞衰老时会出现水分减少、老年色素——脂褐色素累积、酶活性降低、代谢速率变慢等一系列变化。
通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到推迟衰老的方法都有重要意义。细胞衰老问题不仅是一个重大的生物学问题，而且是一个重大的社会问题。随首科学发展而不断阐明衰老过程，人类的平均寿命也将不断延长。但也会出现相应的社会老龄化问题以及心血管病、脑血管病、癌症、关节炎等老年性疾病发病率上升的问题。因此衰老问题的研究是今后生命科学研究中的一个重要课题。
细胞衰老
研究表明，衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：
①细胞内水分减少，体积变小，新陈代谢速度减慢；
②细胞内酶的活性降低；
③细胞内的色素会积累；
④细胞内呼吸速度减慢，细胞核体积增大，核膜内折，染色质收缩，颜色加深。线粒体数量减少，体积增大；
⑤细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。衰老细胞的形态变化表现有：
1、核：增大、染色深、核内有包含物
2、染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解
3、质膜：粘度增加、流动性降低
4、细胞质：色素积聚、空泡形成
5、线粒体：数目减少、体积增大
6、高尔基体：碎裂
7、尼氏体：消失
8、包含物：糖原减少、脂肪积聚
9、核膜：内陷分子水平1、DNA：从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。
2、 RNA：mRNA和tRNA含量降低。
3、蛋白质：含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋。
4、 酶分子：活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活。
5、脂类：不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。
分子机理
细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有实验证据。代谢废物细胞代谢产物积累至一定量后会危害细胞，引起衰老，哺乳动物脂褐质的沉积是一个典型的例子，脂褐质是一些长寿命的蛋白质和DNA、脂类共价缩合形成的巨交联物，次级溶酶体是形成脂褐质的场所，由于脂褐质结构致密，不能被彻底水解，又不能排出细胞，结果在细胞内沉积增多，阻碍细胞的物质交流和信号传递。最后导致细胞衰老。研究还发现老年性痴呆（AD）脑内的脂褐质、脑血管沉积物中有β-淀粉样蛋白，因此β-AP可做为AD的鉴定指标。大分子过量的大分子交联是衰老的一个主要因素，如DNA交联和胶原胶联均可损害其功能，引起衰老。在临床方面胶原交联和动脉硬化、微血管病变有密切关系。自由基学自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。如O2ˉ··、OH·和各类活性氧中间产物（reactive oxygen metabolite ROM），正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。
自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质，造成损伤，如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。蛋白质的变性而失活，膜脂中不饱和脂肪酸的氧化而流动性降低。实验表明DNA中OH8dG随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性，不仅OH8dG被错读，与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。
大量实验证明实，超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等人(1994、1995)，将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇，使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝，结果转基因株中酶活性显著升高,平均年龄和最高寿限有所延长。细胞突变认为诱发和自发突变积累和功能基因的丧失，减少了功能性蛋白的合成，导致细胞的衰老和死亡。如辐射可以导致年轻的哺乳动物出现衰老的症状，和个体正常衰老非常相似。DNA损伤外源的理化因子，内源的自由基本均可导致DNA的损伤。正常机体内存在DNA的修复机制，可使损伤的DNA得到修复，但是随着年龄的增加，这种修复能力下降，导致DNA的错误累积，最终细胞衰老死亡。DNA的修复并不均一，转录活跃基因被优先修复，而在同一基因中转录区被优先修复，而彻底的修复仅发生在细胞分裂的DNA复制时期，这就是干细胞能永保青春的原因。端粒学说染色体两端有端粒，细胞分裂次数多，端粒向内延伸，正常DNA受损。分子交联该学说在论证生物体衰老的分子机制时指出：生物体是一个不稳定的化学体系，属于耗散结构。体系中各种生物分子具有大量的活泼基团，它们必然相互作用发生化学反应使生物分子缓慢交联以趋向化学活性的稳定。随着时间的推移，交联程度不断增加，生物分子的活泼基团不断消耗减少，原有的分子结构逐渐改变，这些变化的积累会使生物组织逐渐出现衰老现象。生物分子或基因的这些变化一方面会表现出不同活性甚至作用彻底改变的基因产物，另一方面还会干扰RNA聚合酶的识别结合，从而影响转录活性，表现出基因的转录活性有次序地逐渐丧失，促使细胞、组织发生进行性和规律性的表型变化乃至衰老死亡。 
生物分子自然交联说论证生物衰老的分子机制的基本论点可归纳如下：其一，各种生物分子不是一成不变的，而是随着时间推移按一定自然模式发生进行性自然交联。其二，进行性自然交联使生物分子缓慢联结，分子间键能不断增加，逐渐高分子化，溶解度和膨润能力逐渐降低和丧失，其表型特征是细胞和组织出现老态。其三，进行性自然交联导致基因的有序失活，使细胞按特定模式生长分化，使生物体表现出程序化和模式化生长、发育、衰老以至死亡的动态变化历程。
遗传学派
认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。有限分裂L.Hayflick (1961)报道，人的纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的。后来许多实验证明，正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外培养，其分裂次数总存在一个“极极值”。此值被称为“Hayflick”极限，亦称最大分裂次数。如人胚成纤维细胞在体外培养时只能增殖60~70代。
普遍认为细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。
Harley等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞分裂次数增加而不断缩短。DNA复制一次端粒就缩短一段，当缩短到一定程度至Hayflick点时，细胞停止复制，而走向衰亡。资料表明人的成纤维细胞端粒每年缩短14~18bp，可见染色体的端粒有细胞分裂计数器的功能，能记忆细胞分裂的次数。
端粒的长度还与端聚酶的活性有关，端聚酶是一种反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，在精原细胞和肿瘤细胞（如Hela细胞）中有较高的端聚酶活性，而正常体细胞中端聚酶的活性很低，呈抑制状态。基因失活真核生物基因组DNA重复序列不仅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭机遇性分子损害的一种方式。主要基因的选择性重复是基因组的保护性机制，也可能是决定细胞衰老速度的一个因素，重复基因的一个拷贝受损或选择关闭后，其它拷贝被激活，直到最后一份拷贝用完，细胞因缺少某种重要产物而衰亡。实验证明小鼠肝细胞重复基因的转录灵敏度随年龄而逐渐降低。哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。衰老基因统计学资料表明，子女的寿命与双亲的寿命有关，各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命，成人早衰症病人平均39岁时出现衰老，47岁生命结束，婴幼儿早衰症的小孩在1岁时出现明显的衰老，12~18岁即过早夭折。由此来看物种的寿命主要取决于遗传物质，DNA链上可能存在一些“长寿基因”或“衰老基因”来决定个体的寿限。
研究表明当细胞衰老时，一些衰老相关基因（SAG）表达特别活跃，其表达水平大大高于年轻细胞，已在人1 号染色体、4号染色体及Ⅹ染色体上发现SAG。
用线虫的研究表明，基因确可影响衰老及寿限，Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1 单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%，age-1突变型有较强的抗氧化酶活性，对H2O2、农药、紫外线和高温的耐受性均高于野生型。
对早衰老综合症的研究发现体内解旋酶存在突变，该酶基因位于8号染色体短臂，称为WRN基因，对AD的研究发现，至少与4个基因的突变有关。其中淀粉样蛋白前体基因(APP)的突变，导致基因产物β淀粉蛋白易于在脑组织中沉积，引起基因突变。