标题：委内瑞拉马脑脊髓炎
疾病概述
委内瑞拉马脑脊髓炎（venezuelan equine encephalomyelitis，VEE），是由委内瑞拉马脑脊髓炎病毒（venezuelan equine encephalomyelitis virus，VEEV）引起的一种由节肢动物传播，季节性明显，主要侵害中枢神经系统的流行性疾病。[1]
分布危害
委内瑞拉马脑脊髓炎在1935年首先报道于哥伦比亚，翌年蔓延至委内瑞拉，1938年，Kubes和Rios两氏在委内瑞拉的一次严重流行中从一匹病驴分离到病毒，并确定为与东部马脑炎脊髓炎和西部马脑炎脊髓炎不同的疾病。
委内瑞拉马脑脊髓炎发生于南美、中美诸国以及美国南部的一些州，南起南纬14°的秘鲁南部，北至北纬28°的美国得克萨斯州的中部，包括厄瓜多尔、哥伦比亚、委内瑞拉、哥斯达黎加、尼加拉瓜、洪都拉斯、萨尔瓦多、危地马拉、巴拿马、特立尼达和墨西哥，都发生过本病。1935年以来，逐年或每隔几年就在哥伦比亚、委内瑞拉、特立尼达等国家不断出现新的流行。1969年厄瓜多尔暴发本病，并传播给秘鲁，几个月后又传给危地马拉、萨尔瓦多、洪都拉斯和尼加拉瓜。1970年传至哥斯达黎加和墨西哥。1971年传至美国。
本病引起严重的经济损失，而且危害人类。在1970年哥斯达黎加的一次严重流行中，某些马群的自然感染率高达43%，感染马的死亡率达64%，在哥伦比亚1967年的一次流行中，就死亡马匹50000-100000匹，显然与当时媒介昆虫活动有关，在马匹暴发本病的同时，常见人类病例的发生。患者大多呈流感样症状，但也有出现神经症状者，特别是儿童，有较高的死亡率。在1962-1963年哥伦比亚和委内瑞拉的一次马匹严重流行中，分别有3000和23283人发病，死亡20人和156人，在1969年厄瓜多尔的一次流行中，马匹死亡27000匹，并有32000人发病，死亡190人。[1]
疾病病原
委内瑞拉马脑脊髓炎病毒是披膜病毒科（Togaviride）、甲病毒属(Alphavirus)。细胞培养物内以及实验动物神经组织和其他组织内的病毒粒子的形态特征基本一致，蚊体器官内的病毒粒子亦然，一般呈球状，表面具有明显的微细突起，负染时的病毒粒子直径为60-70nm，内有30-35nm直径的核衣壳，呈五角形或六角形，外有囊膜。超薄切片中的病毒粒子直径为55nm，有一电子密度高的中空核心及清楚的晕圈，这个晕圈就是带有突起的囊膜，濒死期鼠脑的神经细胞内通常含有许多毒浆灶，直径达1μm左右，由细颗粒状或细纤毛样物质构成，灶内含有病毒核衣壳，但也有些病毒核衣壳附着在毒浆灶的表面，同时在整个细胞浆中也有大量分散的核衣壳，核衣壳随后移行至胞浆膜，并在通过胞浆膜时获得囊膜，最后出芽，逸出于细胞外或进入细胞浆的空泡内，细胞外的病毒粒子较少成堆存在，但当空泡中集聚大量病毒粒子，而在细胞崩溃后空泡仍能保持其原来结构时，往往可在细胞外看到这种病毒粒子的大量堆集状态。
用强毒毒株感染，于18-20h内死亡的小鼠脑细胞内，较少见到完全的病毒增殖过程，虽然几乎在每个神经细胞内都能找到核衣壳，但其数量远比毒力较低而引起较长病期的毒株为少，细胞外的带囊膜病毒粒子也要少得多，极少见到成堆的病毒粒子，这是动物机体死亡太快，影响了病毒粒子充分发育的缘故。
VEE病毒的特性与西部马脑脊髓炎（WEE）和东部马脑脊髓炎（EEE）病毒相似。紫外线和60℃加热可在短期内使病毒灭活，对乙醚敏感，能冻干保存，迅速冷冻后保存于-70℃，也是保存病毒的良好方法，病毒对酸敏感，pH8.0-9.0的环境中最为稳定，胰蛋白酶不能破坏病毒的感染性，50%甘油（加缓冲剂）能长期保存病毒，具有凝集鹅、鸽和鸡雏红细胞的能力，只是VEE病毒不像WEE和EEE病毒那样，用甲醛液作同样的处理不能使它灭活。VEE病毒的组织培养细胞范围基本上与WEE和EEE病毒一样，它在鸡胚内易于生长，接种后的鸡胚在48h内死亡，VEE病毒能在Vero细胞、BHK21细胞、L细胞、仓鼠肾原代细胞和豚鼠细胞内增殖，接毒48h后发生细胞发生病变，原代鸡胚细胞培养物是可供生产致弱VEE（TC-83株）疫苗之用的细胞培养物，详细内容参见东、西部马脑脊髓炎。
VEE病毒能产生坚强而持久免疫力。在控制1969年那次大流行时，使用了美国陆军科学家生产的供人使用的一种弱毒疫苗。对流行区边缘上的马群进行了疫苗接种，以建立一道人工屏障来限制VEE的扩散。在流行区内也进行了疫苗接种。疫苗接种后7-10天内，使疫情得到了控制。接种过疫苗的地区里出现了完全的保护作用。在太平洋沿岸平原上建立的50km宽的一道免疫带，阻止了VEE向危地马拉、墨西哥扩散，然而1970年这个强毒株却突破了该免疫屏障，到达哥斯达黎加，然后到墨西哥，最后于1971年到达美国；1970年、1971年，在危地马拉和尼加拉瓜均没有出现流行，说明该弱毒疫苗能赋予抵抗该病的持久保护力。怀孕母马的疫苗接种有可能对正发育中的胎儿起到影响发育的作用。
没有证据证明，接种EEE或WEE的疫苗也能预防VEE。WEE或EEE抗体在马体内的存在可能会抑制疫苗产生可检出的VEE抗体。因此建议在高度受危胁地区中的马要再次接种疫苗。[1]
流行病学

马属动物是自然条件下最敏感的动物，除马、驴、骡外，还曾从许多野生脊椎动物和鸟类分离出委内瑞拉马脑脊髓炎病毒，在实验感染时，家兔、豚鼠和小鼠对这种病毒特别敏感，此外，鸽、猴、大鼠、狗、猫和小反刍兽也有易感性，实验室人员多次受到感染，说明人对病毒有很高的易感性。
Walter氏等（1972年）应用强毒株给马进行人工接种，接种后24-48h出现病毒血症，血液的感染效价每毫升可达10个小鼠半数致死量，病毒血症效价高于10个小鼠半数致死量的病马，大多发生神经症状，神经症状一般发生于人工接种的5天之后，实验感染率有时可高达75-83%。
鸡和候鸟对VEE易感，鸟类的病毒水平一般低于哺乳动物，这就揭示了自然循环可能主要发生于哺乳动物和昆虫中，而不发生于鸟类。
委内瑞拉马脑脊髓炎病毒通过直接接触对人也有极高的感染力，当有单蹄兽的疾病流行时，人类患病者也不罕见，在患者鼻咽腔的冲洗液中能查出病毒，说明人是通过上呼吸道感染的，并不需要媒介昆虫的传播，经过2-5天的潜伏期后发生的临诊症状与流行性感冒非常相似。在32%的病变曾见到程度不同的神经症状。
委内瑞拉马脑脊髓炎的传播方式为马→蚊→马，马是媒介昆虫蚊的主要传染源，库蚊族的蚊子带喙蚊和端突曼蚊以及蚊属蝇子，是VEE的已知野外媒介，其中黑色库蚊可能是最主要的昆虫媒介，真实曼蚊，真实曼蚊、全族曼蚊和凶猛鳞蚊对VEE病毒的实验室感染有易感性，蚊、螯蝇和蚋等仅可能起着机械传播的作用，在流行病学上不占重要地位。
患委内瑞拉脑炎的病马在病毒血症期间，血液中的含毒量极高，每毫升可达10个小鼠半数致死量。而对坟的感染阈值为每毫升10个小鼠半数致死量。据估计，一匹病毒血症马可在一夜之间使几千个蚊感染。病马血液中的病毒含量甚至高于脑组织。1969年委内瑞拉分离到的几个毒株都是由病马血液中获得的，马属动物在实验感染后的1-2天内开始出现病毒血症，蚊在吸入病毒血后，病毒在中肠细胞中增殖，2-4天后进入体腔和血淋巴。随后侵入所有器官和组织，例如卵巢、肌肉和唾液腺。病毒在蚊体丙增殖，却并不损害蚊的生活能力。因此，感染蚊终生具有感染性，长达几周，甚至几个月。病毒在蚊体内的潜伏期，即由吸入感染血到具有感染性所需的时间，随环境温度和蚊种而不同。伊蚊和曼蚊在26-27℃温度下的潜伏期为8-12天，鳞蚊可能更短一些。
人、猴、蝙蝠和树獭等也可出现临诊症状，生10个小鼠LD50/ml的毒血症，这就达到了蚊感染阈值。人与这些动物可能在委内瑞拉马脑脊髓炎的流行传播中起辅助作用。病马可由鼻液、尿、粪和乳中排出病毒，也曾有过马与马之间直接接触感染的报道。人经呼吸道发生实验室感染的病例也有多起报道。但这些并非自然条件下委内瑞拉马脑脊髓炎的重要传播途径。热带森林沼泽地区啮齿动物中传播的委内瑞拉马脑脊髓炎病毒，虽然也能引起这些动物发生较高效价的病毒血症，形成啮齿类动物→蚊→啮齿类动物的传播环。但循环于啮齿类中的委内瑞拉马脑炎病毒，也就是所谓的地方株，对马没有毒力或者毒力很低，不能使马发病，而且这些毒株在血清学上也与使马发病的毒株不同。这就产生了一个问题：没有病马时，委内瑞拉马脑脊髓炎病毒强毒株是怎样持续存在于自然界？目前的一些解释，包括：①在流行间歇期，委内瑞拉马脑脊髓炎强毒株活存于蚊或某些生活期较长的媒介昆虫体内，从而耐过夏蛰和冬眠期；②强毒株感染可能长期存在于蝙蝠、野鼠、树獭等小哺乳动物体内，甚至渡过冬眠期；③强毒株病毒辣以潜伏感染的方式长期活存于病后恢复或健康动物体内；④由自然循环于啮齿类中的地方株病毒中不断地变异和产生出强毒流行株。以上的四种解释，虽都有一定的证据，但都不能完全说明问题，有待进一步研究。
本病的流行速度决定于下列一些因素：马匹移动的程度，媒介昆虫的数量和种类以及敏感动物的数量和密度等等，病毒血症期间的病马迁移是本病流行蔓延的一个十分重要因素。[1]
临诊症状

委内瑞拉马脑脊髓炎常呈双相热型，第一相时体温增高，有病毒血症，第二相时有中枢神经症状，除高热外，共济失调，眼球震颤，下唇下垂，失水及虚脱，此病一般经过24-72h的潜伏期以后发生热反应，病畜在临诊上表现沉郁、下泻、腹痛、脉搏加快，食欲丧失和体重迅速减轻，当病情稍好时，体温于2-4天后又降至正常否则发热持续，病畜愈益衰弱，多于2-4日内死亡。
人感染委内瑞拉马脑脊髓炎病毒时，多呈现流感样头痛，发热、肌痛和衰弱，潜伏期2-5天，部分患者特别是儿童可能出现神经症状。[1]
机理病理
蚊子是本病主要的传播媒介，一旦蚊子被感染，病毒可在蚊子体内繁殖，使其终身带毒，并在蚊子繁殖季节把病毒传给人、家畜和鸟类，除蚊虫外，其他节肢动物如鸡螨、鸡虱、寄生性臭虫以及斑点蜱能一代又一代地垂直传播感染，但传播能力远不及蚊子。
当病毒通过媒介昆虫侵入动物体内后，在侵入门户和（或）邻近的局部淋巴结内复制，引发第一期病毒血症，此时的病毒只侵犯神经系统以外的组织器官，并大量复制，从而引起第二期高滴度病毒血症，处于第二期病毒血症的动物便是节肢动物媒虫的传染源，神经组织以外的组织器官感染也可直接引起临诊症状在网状内皮、横纹肌、结缔组织、骨髓以及淋巴组织中复制，导致淋巴细胞骨髓细胞耗空和（或）坏死，这是马呈全身性发热的原因，病毒经血源性扩散后，可经几条途径进入中枢神经系统，如①越过中枢神经系统的毛细血管内皮细胞被动扩散；②在血管内皮细胞中复制，释放病毒粒子进入脑实质；③脉络膜和室管膜感染，侵入脑脊髓液；④携带病毒的炎性细胞或淋巴细胞进入脑实质，一旦病毒进入脑实质，直接损伤神经原，使其失去功能，在中枢神经系统内复制的病毒不在进入循环。
本病剖检时肉眼不见明显变化，严重病例仅表现为脑膜水肿，脑实质充血，水肿和点状出血，尤其是间脑和脊髓呈喷雾状出血点与局灶性坏死。
在病程初期（1天或1天内），脑灰质和软化病灶中有局灶性嗜中性白细胞浸润，血管内皮细胞尤其是静脉的内皮细胞肿胀，常见透明血柱和由嗜中性白细胞组成的柱子，血管周围出血，水肿，并由淋巴细胞与嗜中性白细胞浸润而形成血管套。2天后嗜中性白细胞逐渐消失，血管套转为淋巴细胞性，呈典型的非化脓性脑炎，且有局灶性和弥漫性小胶质细胞增长。Hurst氏曾描述与波那病(Borna disease)相似的核内包涵体，但一般很难发现，最严重的病变位于大脑皮质，尤其是脑前区，嗅球和视神经区，也可见于丘脑与海马回，从丘脑尾开始炎症减轻，神经核群出现非选择性损伤，小脑病变轻微，炎症见于深部核群和散发于皮质、脊髓背角，腹角均发生较高变化，分布无规律性，不侵犯半月神经节。[1]