标题：马来酸替加色罗片
马来酸替加色罗片
Tegaserod Maleate Tablets
【药品名称】
通用名：马来酸替加色罗片。
商品名：泽马可（Zelnorm）、常罗宁。
化学名：3-(5-Methoxy-1H-indol-3-ylmethylene)-N-pentylcarbazimidamide hydrogen maleate
分子式：C16H23N5O·C4H4O4。
分子量：417.46。
【性状】本品为圆形、扁平、白至浅黄色片，表面有大理石样花纹。
【药理毒理】
药理作用
马来酸替加色罗与人体5-HT4受体有高亲和力，但与5-HT3受体或多巴胺受体没有明显亲和力。马来酸替加色罗作为神经元5-HT4受体的部分激动剂，激发神经递质如降血钙素基因相关肽从感觉神经元的进一步释放。
毒理研究
1．重复给药毒性 ：比格犬经口给予马来酸替加色罗5、15或60 mg/kg（17周时剂量增至70 mg/kg），连续52周，结果高剂量组出现体重减轻，舒张压呈降低趋势，心率稍减慢伴Q-T间期轻度延长，无明显毒性剂量为15 mg/kg。
2．遗传毒性 ：本品Ames实验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变实验、中国仓鼠V79细胞HGPRT基因突变实验、大鼠肝细胞DNA修复实验和CD-1小鼠骨髓微核实验结果均为阴性。
3．生殖毒性 ：一般生殖毒性实验中，雌、雄大鼠经口服给药（雌性动物为交配前给药2周，受孕后继续给20天，雄性动物连续给药9周）6、20、60 mg/kg，结果显示对雌性大鼠生育力和生殖行为无毒性剂量为6 mg/kg，剂量高达60 mg/kg时对雄性大鼠生育力和生殖行为无影响。致畸敏感期生殖毒性实验中，家兔在人工受精后第6~18天经口给药30、60、120 mg/kg，各剂量组未见胚胎死亡及潜在致畸作用 ；大鼠在交配后第6-15天，经口给药10、30、100 mg/kg，结果显示无母体毒性作用剂量低于10 mg/kg，无胚胎毒性作用剂量低于30 mg/kg。围产期生殖毒性实验中，孕鼠在交配后第15~21天，经口药75、150、300 mg/kg，结果显示FO代母鼠无明显毒性的最高剂量为150 mg/kg，对F1代大鼠围产期发育无影响的最高剂量为150 mg/kg，对F1大鼠交配行为、生育力及F2代胎仔子宫内发育无影响的最高剂量为300 mg/kg。
药代动力学
1．吸收：马来酸替加色罗口服后迅速吸收：血浆浓度大约在1小时后达高峰。空腹状态下其绝对生物利用度大约为10%。食物可使马来酸替加色罗的生物利用度降低40~65%，Cmax降低为20~40%，达峰时间延迟1~2小时。
2．分布：大约98%的马来酸替加色罗与血浆蛋白结合，主要与α1-酸性糖蛋白结合。静脉给予后广泛分布于组织中，稳定后分布容积为368±223 L。
3．代谢：马来酸替加色罗有两种主要代谢途径。一种发生在进入体循环前，在胃酸催化下被水解，进而被氧化，并共价结合，产生其主要代谢产物5-甲氧基-吲哚-3-羧基葡糖酸。该主要代谢产物与5-HT4受体几乎无亲和性。当人胃液呈中性时，不会影响该药的全身作用。另一代谢途径是直接葡糖苷酸化，产生三种同分异构的N-葡糖苷酸。
4．排泄：马来酸替加色罗的血浆清除率为77±15 L/小时。口服后大约2/3以原形经大便排出，另外1/3以其主要代谢物的形式通过尿液排出。
5．在每天服用马来酸替加色罗2~12 mg，2次/天，持续5天的情况下，马来酸替加色罗的药代动力学情况与剂量成比例，并不在血浆中蓄积。在肠易激综合征（IBS）患者中使用马来酸替加色罗，其药代动力学情况与正常人类似，而且没有性别差异。
6．特殊人群：
①肝功能不全者 ：轻到中度肝功能不全（肝硬化）患者的平均AUC和Cmax分别较健康人高43%和18%。
②肾功能不全者 ：严重肾功能不全需要血液透析（肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 15 mL/min/1.73 m）的病人使用马来酸替加色罗，其药代动力学情况也没有明显变化。
适应症
用于女性便秘型肠易激惹综合征患者缓解症状的短期治疗。
剂量与用法
1．推荐剂量是一次6 mg，1日2次，饭前口服。
2．肝功能不全患者：轻度肝功能不全患者使用时均不需调整剂量。现尚缺乏在中、重度肝病患者中使用该药的研究资料。
3．肾功能不全者：轻、中度肾功能不全患者使用时均不需调整剂量。不推荐严重肾功能衰竭患者应用。
不良反应
本品主要不良反应为腹泻，国内外临床研究中，服用本品发生用腹泻者多为单次发作，在大多数情况下，腹泻会发生在服用本品进行治疗的第1周内。因腹泻而停止治疗的比例的为1.6%。如患者用药后发生严重腹泻，则应立即给予适当处理。
本品主要不良反应包括：腹痛、恶心、腹胀、头痛、头晕、偏头痛、腿部疼痛及意外损伤、关节病、背痛、流感样症状。
禁忌
已知对该药活性成分或任何赋形剂过敏者 ；肾功能严重损害者 ；中度或严重肝功能损害者 ；患者有肠梗阻、症状性胆囊疾病，可疑oddi括约肌功能紊乱或有肠粘连病史者禁用。
注意事项
1．腹泻或与肠易激综合征相关的复发性腹泻患者慎用。
2．增加胃肠道动力可能导致不良反应的患者慎用。
3．轻中度肾功能不全及轻度肝功能不全者慎用，如确需使用，剂量不需调整。
4．服药期间如出现新的腹痛或腹痛加剧，应停用。在治疗的第1周内有可能出现腹泻症状，此后腹泻症状会随着治疗而消失。但如果出现腹泻症状加重应及时处理。
警告
2007年3月30日，美国食品与药物管理局（FDA）要求诺华制药公司（Norvatis Pharmaceuticals）停止销售泽马可（Zelnorm）。诺华公司称，将在美国停止销售该药物，因为近期研究发现使用该药物与增加的严重心血管系统不良反应有关。
泽马可（化学名“马来酸替加色罗”）是2002年7月被批准的用于短程治疗女性肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）的药物，在2004年8月被批准用于治疗65岁以下患者的慢性便秘。泽马可在全球55个国家有售，仅美国就有约500000患者。对于那些正在使用泽马可的患者，FDA建议他们联系医生商讨更换治疗方案，而如果剧烈胸痛、气短、眩晕、突然发生四肢无力或行走、说话困难、或者其他的心脏病发作或中风的话，应该立即到急诊室就诊。
诺华公司在其网站上做了两点表示：第一，改变治疗方案。正在服用泽马可的患者，需要与他们的医生沟通，以选择替代性的治疗方案；第二，药品召回。对于任何没有使用并且没有过期的泽马可片剂，患者可以在诺华公司退货并获得现款。
2007年2~3月，泽马可的问题逐渐浮出水面。当时，诺华公司向FDA报告了对29个短期（1到3个月）的泽马可随机对照临床试验的分析报告，根据这些分析结果，FDA断定，对于大多数患者而言，他们从泽马可获得的疗效已经低于他们所可能承担的风险。
诺华公司的研究包括了接受泽马可治疗的11600多名患者以及接受安慰剂治疗的7000多名患者。相关数据显示，服用泽马可的患者发生严重心血管不良事件（例如心绞痛、心脏病发作、以及中风）的风险要高于使用安慰剂治疗的患者。而FDA方面也收到了21例关于患者发生严重腹泻以至产生低血压和晕厥的报告、20例关于缺血性结肠炎的报告、以及3例患者发生类似肠道问题的报告，泽马可导致严重的副作用，一些患者被迫住院、接受手术，一些患者甚至因此死亡。
泽马可已在中国全面召回。（接上级卫生行政部门和食品药品监督管理部门通知，因马来酸替加色罗在治疗中存在增加心血管事件的风险，为保证公众用药安全，自本通知下发之日起，全国范围内暂停马来酸替加色罗各类制剂的生产、销售和使用。请各医疗单位立即组织药剂部门人员开展自查，若有进购该药请立即停止销售和使用，就地封存，并通知生产经营单位负责回收。2007年6月11日。）
孕妇及哺乳期妇女用药
1．动物实验未发现该药对妊娠动物、胎仔发育、分娩或新生动物发育有任何直接或间接的损害。极少数妊娠妇女使用本品后，未发现对孕妇及胎儿的不良影响，但是鉴于人类使用该药的经验很有限，不推荐孕妇使用该药。
2．哺乳期 ：动物实验中，马来酸替加色罗可经哺乳期大鼠的乳汁排出，乳汁中含量与血浆含量比值很高。由于该药也可能从人类乳汁中排泄，哺乳期妇女不应使用该药。
儿童用药
儿童使用的安全性和药效尚未证实，所以不推荐儿童使用。
老年患者用药
老年人使用马来酸替加色罗的药代动力学情况与青年男性类似。但老年人的平均AUC和Cmax分别比青年女性高40%和22%，但仍在健康人群的正常波动范围内。因此老年患者用药时剂量无需调整。
配伍禁忌
1．在专门进行的药物相互作用研究中，以及在马来酸替加色罗临床试验人中，同时使用其它药物时均未发现相关的药物相互作用。
2．从现有资料看，本品与其它药物同时使用时，两者均不需调整剂量。
药物过量
1．目前尚无马来酸替加色罗过量中毒资料。但是根据健康志愿者单次口服近116 mg马来酸替加色罗后的表现，推测药物过量的表现可能有腹泻、头痛、间断腹痛和体位性低血压。
2．由于马来酸替加色罗分布广泛，与血浆蛋白结合量大，不太可能通过透析去除。当发生药物过量时，应给予正确的对症处理和支持治疗。
制剂和规格
片剂：6mg×10片。
临床研究
【功效主治】 用于女性便秘型肠易激惹综合征患者缓解症状的短期治疗。 【化学成分】 马来酸替加色罗。
【药理作用】 药理作用：马来酸替加色罗是吲哚类选择性5-HT4受体部分激动剂,通过激动胃肠道5-HT4受体刺激胃肠蠕动反射和肠道分泌，并抑制内脏的敏感性。马来酸替加色罗与人体5-HT4受体有高亲合力，但与5-HT3受体或多巴胺受体没有明显亲和力。马来酸替加色罗作为神经元5-HT4受体的部分激动剂，激发神经递质如降血钙素基因相关肽从感觉神经元的进一步释放。体内试验显示马来酸替加色罗可以增强胃肠道基础运动，纠正整个胃肠道的异常动力，减轻结肠、直肠膨胀时内脏的敏感性。毒理研究重复给药毒性：比格犬经口给予马来酸替加色罗5、15或60mg/kg（17周时剂量增至70mg/kg），连续52周，结果高剂量组出现体重减轻，舒张压呈降低趋势，心率稍减慢伴Q-T间期轻度延长；无明显毒性剂量为15mg/kg。遗传毒性：本品Ames试验、中国仓鼠V79细胞体外染色体畸变试验、中国仓鼠V79细胞HGPRT基因突变试验、大鼠肝细胞DNA修复试验和CD-1小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，雌、雄大鼠经口给药（雌性动物为交配前给药2周，受孕后继续给药20天，雄性动物连续给药9周）6、20、60mg/kg，结果显示对雌性大鼠生育力和生殖行为无毒性剂量为6mg/kg，剂量高达60mg/kg时对雄性大鼠生育力和生殖行为无影响。致畸敏感期生殖毒性试验中，家兔在人工受精后第6〜18天经口给药30、60、120mg/kg，各剂量组未见胚胎死亡及潜在致畸作用；大鼠在交配后第6〜15天，经口给药10、30、100mg/kg，结果显示无母体毒性作用剂量低于10mg/kg，无胚胎毒性作用剂量低于30mg/kg。围产期生殖毒性试验中，孕鼠在交配后第1521天，经口给药75、150、300mg/kg，结果显示F0代母鼠无明显毒性的最高剂量为150mg/kg，对F1代大鼠围产期发育无影响的最高剂量为150mg/kg,对F1大鼠交配行为、生育力以及F2胎仔子宫内发育无影响的最高剂量为300mk/kg。
【药物相互作用】 在专门进行的药物相互作用研究中，以及在马来酸替加色罗临床试验中同时使用其它药物时均未发现相关的药物相互作用。DXI5 从现有资料看，马来酸替加色罗与其它药物同时使用时，两者均不需调整剂量。
【不良反应】 本品主要不良反应为腹泻，国内外临床研究中，服用马来酸替加色罗发生腹泻者多为单次发作，在大多数情况下，腹泻会发生在服用进行治疗的第一周内。因腹泻而停止治疗的比例约为1.6%。如患者用药后发生严重腹泻，则应立即向医生进行咨询。其它不良反应包括：腹痛、腹鸣、排气增多、口干、恶心、腹胀、头痛、头晕、偏头痛、腿部疼痛及意外损伤、关节病、背痛、流感样症状、ALT、AST升高、痔疮。
【禁忌症】 1  已知对该药活性成分或任何赋形剂过敏者。 
2  肾功能严重损害者禁用马来酸替加色罗片(泽马可) 
3  中度或严重的肝功能损害者禁用。 
4  患有肠梗阻、症状性胆囊疾病，可疑oddi括约肌功能紊乱或有肠粘连病史者禁用。