标题：解热镇痛药
简介
发展历史
  水杨酸钠是最早（1875年）用于治疗风湿和痛风的药物. 
法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid，商品名aspirin），保留了水杨酸钠的解热，镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低. 
19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用.
1963年吲哚类化合物吲哚美辛被引入类风湿关节炎的治疗。
水杨酸类
第一节：水杨酸类
水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs，临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）.阿司匹林Aspirin 
【药理作用和临床应用】
1．解热镇痛 Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响.其镇痛作用对轻，中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效.临床常用于感冒发热头痛，偏头痛，牙痛，神经痛，关节痛，肌肉痛和痛经等.
2．抗风湿 Aspirin在使用最大耐受剂量（3 4g/d）下有明显的抗炎，抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后24 48h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛.
3． 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要环节有关.血栓素A2（thromboxane A2,TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集.血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonic acid）形成TXA2.Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少.因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞，冠状动脉硬化性疾病. 
【体内过程】Aspirin本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收.在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜，肝脏和红细胞中的酯酶水解，血中主要以salicylic acid形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官.Salicylic acid血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄.原形水杨酸占占10%，排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%.因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度.
【不良反应】
本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少.但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应.
1．胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用.Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能.抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐.饭后服用本药可减轻胃肠道反应.
2．过敏反应 少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应.罕见过敏性休克和"aspirin哮喘".据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩.此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加.白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质. 
3．凝血障碍 本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长.大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原.
4．水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛，头晕，耳鸣，视力障碍，出汗，精神恍惚，恶心，呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷.应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出.
【药物相互作用】
①Aspirin与香豆素类抗凝药，磺酰脲类降糖药，enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间，低血糖反应，诱发溃疡等；② Aspirin因妨碍methotrexate从肾小管分泌而增强其毒性，与furosemide合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；
③ aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效；酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加；④ Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加.赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9 g相当于0.5 g的aspirin.其水溶性大，可制成注射剂.不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激.静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强4 5倍，可用于镇痛和解热.该品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药.
苯胺类
苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛,paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一.
对乙酰氨基酚Acetaminophe
【药理作用及临床应用】
Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱.因此临床仅用于解热镇痛.但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛，发热患者，适用本药. 
【体内过程】口服易吸收，0.5 1h达到最大血药浓度.在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为2 4h.较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺.乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒.长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝，肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞，肾小管细胞坏死. 
【不良反应与注意事项】Acetaminophen为非处方药.偶见皮肤黏膜过敏反应.长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等.过量误服（10 5g以上），可致急性中毒性肝坏死.
【药物相互作用】 ① Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；② Aniline可延长氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性.
吲哚衍生物及类似物
吲哚美辛吲哚美辛 indomethacin sulindac
是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎，镇痛和解热作用强大.自1963年用于临床以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎，腱鞘炎，强直性脊椎炎等.对痛经也有较好疗效.对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.1 0.2 mg/kg静脉注射，每12 h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合.
常用量不良反应发生率高达35% 50%，约20%的患者必须停药.以眩晕，前额痛，精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食，恶心，腹痛，诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应，哮喘发作，中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生.孕妇，从事危险或精细工作人员，精神病，癫痫，活动性胃，十二指肠溃疡患者禁用.
舒林酸舒林酸Sulindac
Sulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用.本药t1/2 为7 h，其活性代谢物为18 h.适应证与indomethacin相似.因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin.
丙酸类衍生物
丙酸类衍生物
丙酸类衍生物（propionic acid derivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs.常用药物包括萘普生（naproxen）,布洛芬（ibuprofen）,非诺洛芬（fenopofen）,酮布芬（ketoprofen）,氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图20-2）.
丙酸类
【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响.血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄.
【不良反应】少数患者有皮肤黏膜过敏，血小板减少，头痛，头晕及视力障碍等不良反应.
丙酸类
【药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂.作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似.其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当.但胃肠反应发生率低于aspirin.患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs.临床主要用于风湿性关节炎，骨关节炎，强直性关节炎，急性肌腱炎，滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗.
选择性环氧酶-2抑制剂
高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在.近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（meloxicam），塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，化学结构见图20-3.临床用于治疗风湿性关节炎，骨关节炎及其他炎症性疼痛.初步显示出此类药物疗效确实，不良反应较轻而且少等优点.但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证.美洛昔康Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出.其效价强度高于indomethacin,naproxen,aspirin和双氯芬酸（diclofenac）.临床研究证明，每日口服7.5 15 mg对风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，神经炎，软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响.长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片.塞来昔布Celecoxib
Celecoxib对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍.该药口服吸收较好，血药浓度达峰时间2 4 h.蛋白结合率高，分布广泛，血浆消除t1/2为11h.
临床主要用于骨关节炎，类风湿性关节炎和牙痛症的治疗.本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs.其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长期治疗（12 24周）胃，十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍 4倍.尼美舒利Nimesulide
Nimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小.口服后吸收迅速，完全.其血浆蛋白结合率达99%,t1/2约2 3h.常用于类风湿性关节炎，骨关节炎及呼吸道，耳鼻喉，软组织和口腔的炎症.偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂.
其他解热镇痛抗炎药
保泰松Phenylbutazone
双氯芬酸Diclofenac
注意
解热镇痛药是临床常用的药物之一。然而滥用或加大剂量应用，可产生显著的副作用和不良反应，有些反应对年青人来说，也许不是什么大问题，可对老年人来说，就很严重或十分危险。因此，老年人使用解热镇痛药要特别注意。