标题：原发性甲状腺恶性淋巴瘤
简介
原发性甲状腺恶性淋巴瘤(primary thyroid malignant lymphoma，PTML)是指原发于甲状腺的淋巴瘤，为少见的甲状腺恶性肿瘤。
淋巴瘤
一、淋巴结和淋巴组织起病
浅表淋巴结起病占多数，而HD又多于NHL。受累淋巴结以颈部为最多，其次是腋下、腹股沟。一般为无痛性，进行性肿大，中等硬度。早期可活动，晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块。有些HD患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿，甚至缩小，以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核。
深部淋巴结起病，以纵隔淋巴结为多见，肿大之淋巴结可压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征。也可压迫气管、食管、喉返神经而相应发生呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑等症状。纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见。而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型，对治疗反应常不满意。
原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤，以NHL为多见，可引起长期，不明原因的发热，给临床诊断造成困难。
首发于咽淋巴环的淋巴瘤，多见于NHL，且常伴随膈下侵犯。症状有咽痛、异物感、呼吸不畅和声音嘶哑等。
二、结外起病
除淋巴组织以外，身体任何部位都可发病，其中以原发于胃肠最为常见，胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛、呕吐等症状。小肠淋巴瘤好发于回盲部，常有慢性腹泻，也可发生脂肪泻，还可引起肠梗阻。
三、全身症状[1]
常有全身无力、消瘦、食欲不振、盗汗及不规则发热。少数HD可有周期性发热。
病因
PTML的病因至今尚未完全明确，可能与病毒感染、免疫缺陷等因素有关。文献报道，PTML40%～85%可同时合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)。认为，HT的发病因素，可能由于呼吸道病毒感染，导致机体免疫反应而发生。这间接证明PTML可能存在同样的发病因素，但两者的关系至今仍未阐明， 究竟是甲状腺淋巴瘤中的淋巴细胞浸润导致了HT的发生，还是由于甲状腺炎中的淋巴细胞长  原发性甲状腺恶性淋巴瘤期慢性刺激，诱导了PTML的发生?相信对两者的关系的阐明， 必将有助于发现PTML的发病原因。 
  原发性甲状腺恶性淋巴瘤PTML绝大多数是B细胞来源的非霍奇金氏淋巴瘤，偶可见T细胞来源。以往的甲状腺小细胞癌已统一归为PTML。PTML通常为中度恶性的弥漫性大细胞淋巴瘤，已证实其中69%主要为黏膜相关性淋巴样组织来源的淋巴瘤， 黏膜相关淋巴样组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)是指病理免疫学证实的一组具有相似分布特点及生物学行为的淋巴组织，主要位于胃肠道， 肺支气管、咽黏膜层。与其相关的免疫活动主要位于黏膜，具有典型“淋巴细胞循环”现象。甲状腺为循环淋巴细胞优先落户的MALT器官，PTML多数具有MALT淋巴瘤的特点。
1.病理分类 沿用NHL组织病理学分类，Working Formulation分类如下：
(1)高度恶性(低分化)：大细胞免疫母细胞性；淋巴母细胞性；无分叶小细胞性。
(2)中度恶性(中度分化)：弥漫性，分叶细胞；弥漫性，混合大、小细胞；弥漫性大细胞。
(3)低度恶性(高分化)。
2.临床分期 沿用Ann Arbor分期。
临床表现
  原发性甲状腺恶性淋巴瘤显微镜下图PTML的临床表现常有：
1.常发生于中老年人，其中约23%亦可发生于小于40岁年轻人。患病人群平均年龄约59岁。
2.女性病人多于男性，男女比例为1∶2.7。
3.病人常表现为甲状腺短期迅速增大，并可出现气管、喉部受压症状， 文献报道甚少有发热、夜汗、体重明显减轻等所谓“B”症状。
4.多数病人就诊时可触及甲状腺肿块，肿块大小不等、质地硬实，常固定，活动度差。可累及局部淋巴结及邻近软组织，40%可出现颈部淋巴结肿大。 
5.30%的病人伴有言语不清。
6.20%病人出现声嘶，10%出现呼吸困难，7%伴有甲状腺功能低下表现。
7.远处转移多见于纵隔，可见骨、脾脏侵犯。
诊断
临床诊断PTML 有一定困难。术前诊断率低于50%。近年随着影像技术及诊断技术的进步，术前诊断率有较大的提高。
1.临床上如出现下列情况应该高度怀疑本病：①甲状腺肿块短期迅速增大，同期伴颈部淋巴结肿大。②早期即出现声嘶、呼吸困难。 ③体检胸部X光片提示纵隔增宽， 气管受压。④病人既往有HT病史。⑤甲状腺功能检查提示TG、TM明显升高。
2.辅助检查 血常规、骨髓穿刺、全身骨扫描等可排除血液疾病；细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC)、活组织病理检查可明确诊断；X线检查、CT扫描、B超等，有助于发现转移病灶。
鉴别诊断治疗前必须排除甲状腺良性结节。 如腺瘤、结节性甲状腺肿、常见类型的甲状腺癌以及甲状腺炎 ，必要时采取FNAC及相关的免疫学指标检测，可基本上予以排除。
实验室检查1.血液检查 血常规提示有无贫血及粒细胞减少等情况。
2.甲状腺功能检查 提示TG TM明显升高。
3.骨髓穿刺 排除血液病。 
4.细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC) 可同时进行免疫学指标检测和DNA流式细胞学检查，进一步明确诊断。如免疫组织化学染色显示CD20阳性，提示B细胞来源淋巴瘤。有时可见免疫球蛋白升高 特别是λ、κ轻链过度表达，免疫球蛋白基因重排检测提示克隆聚集性。FNAC可满足临床诊断要求。若怀疑难以鉴别的HT，则必须辅以上述免疫指标检测，必要时进行手术活检。
其它辅助检查1.X线胸片 可显示纵隔增宽 气管受压等，并有助于了解有无胸腔转移。
2.CT扫描 胸部及腹部CT，有助于了解有无纵隔、腹腔内外的淋巴组织病变。
3.B超检查 肝脾B超检查，排除肝、脾脏器侵犯。
4.淋巴管造影 若出现淋巴水肿，则需行核素淋巴管造影以了解梗阻位置。
治疗
关于PTML的治疗原则至今仍有争议。早期许多学者主张手术切除。随着对恶性淋巴瘤研究的深入，已证实淋巴瘤具有高度放射敏感性和化疗敏感性。手术切除在PTML治疗中的应用逐渐下降。甚至已降为仅作为活检的手段 在1950～1960年放射治疗兴起的年代 多数学者主张实行单一的放射治疗方案 随着20世纪80年代化疗药物的兴起，许多学者又主张化疗。近年多个前瞻性研究指出，联合治疗可能是原发性甲状腺恶性淋巴瘤的最适宜方案， Doria等分析11个系列共211例Ⅰ、Ⅱ期病人 发现总的复发率约30%；接受联合放疗化疗者则降至5.1%～7.7%，而局部复发率则由12.6%降至2.6%。因此指出，联合治疗明显有助于降低复发率而提高总的生存率。 
关于PTML的治疗比较统一的认识有如以下方面：
1.若ⅠΕ、ⅡΕ期，原则上采取外科手术切除， 方案为甲状腺切除或加颈淋巴清扫，不主张扩大根治术。术后辅以放疗或化疗。
2.若ⅢΕ、ⅣΕ期，原则上采取放疗联合化疗方案。当甲状腺肿块明显增大，有压迫症状时，可采用手术姑息切除，以解除压迫。必要时气管切开。
3.当FNAC无法证实诊断而必须开放活检时，可进行手术切除 术后根据分期 辅以放疗或联合放疗、化疗。 
4.放疗剂量 一般为30～50Gy 放射部位主要采取区域淋巴结区和纵隔区。
5.化疗方案 一般选用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和Pred)加上博来霉素、或甲氨蝶呤，或多柔比星(阿霉素)方案，平均周期为6个疗程。 
6.治疗后常见并发症。
(1)放射性食管炎 皮肤红疹等，后期可发生心肌炎、限制性心包炎。
(2)化疗引起的骨髓抑制，病毒性肺炎(博来霉素)。 
业已证实，中度恶性的， 或低度恶性的PTML、或合并HT者预后较好。而肿瘤的生物行为状态、治疗方案和纵隔受累明显影响预后。Ⅲ、Ⅳ期 纵隔有转移者预后差。而年龄、性别、乳酸脱氢酶、肿瘤大小和呼吸道受压等情况，以及有无“B”症状对预后影响不明显，但病人的病理分期 免疫状态及肿物生物行为状态是影响PTML，预后的重要因素。PTML治疗后总的生存率为50%～70%。临床各期的5年生存率分别为Ⅰ期80%、Ⅱ期50%、Ⅲ期和Ⅳ期低于36% 治疗后复发大多数在4年内，死因多为恶性淋巴瘤进展性急变以及腹腔实质脏器转移。
流行病学
绝大多数为非霍奇金病， 既往认为发病率为0.6%～5%。Banfi报道在非霍奇金恶性淋巴瘤的病人中，表现为淋巴结外淋巴组织病变的占25%～30%，其中有10%的病人累及甲状腺，甲状腺恶性淋巴瘤是全身受累的部位之一。但在有甲状腺恶性淋巴瘤表现的病人中，实际上原发于甲状腺的恶性淋巴瘤<10%。Wright等报道，PTML的发病率近年有上升趋势，原因可能是诊断水平的不断提高和老年人群的不断增多。 认为，PTML的发病率为2%～8%，占所有非霍奇金氏恶性淋巴瘤的2%～3%。