标题：结节病
流行病学资料
1、缺乏精确的流行病学数据：并非少见病。[1-2]
1)    美国估计的年发病率：10-40/10万人。
2)    北欧地区：17.6-20/10万。
3)    日本为 20/10万。
2、有逐渐增多趋势：
1)    英国某地统计1977-1983年6年期间结节病的年发病率为15/10万；而在1962-1977年的15年期间仅3.5/10万。
2)    Hiraga等分析了1960年～1999年期间来自日本7个研究中心经临床和病理确诊的4 774例结节病的资料。结果显示，60年代至70年代，日本结节病的发病率为1.6/10万；70年代至80年代为11.2/10万；80年代至90年代为25.6/10万。
3)    俄罗斯结节病的发病率也从1988年的1.9/10万，增至1998年的4.1/10万。
4)    我国无统计资料；公开报道的结节病病例数，1958年报道第一例，1983年为129例，1990年为768例，1999年增至约3000例。 
5)    我院1985年至2005年收治总例数1200例，年平均60例，占呼吸科年总病例数（2000）的3%。
3、流行病学特点：
1)      地域分布：呈世界性分布，寒冷地区多见；欧美人发病多于亚洲和非洲；西班牙、葡萄牙、印度、沙特阿拉伯及南美洲的发病率较低。亚洲以日本人较多。
2)      人种差异：美国黑人最高（35.5/10万），白种人最低（10.9/10万）。 
3)      年龄分布：任何年龄均可发病。中青年多发，40岁以下多见。发病高峰在20～29岁。在Scandinavian国家和日本，女性患者发病有两个高峰：第一高峰为青年期 20～29岁。第二高峰为50岁以上的中年期。
4)      性别分布：女性发病略高于男性。男、女比例约为5：7。美国女性病人的年发病率为6.3/10万，男性为5.9/10万。
5)      总的死亡率在1%—5%之.间，死亡原因多为呼吸衰竭；在日本多因心脏受累死亡。
总体看来，结节病发病具有四大特点：第一、时间聚集性：欧洲一些国家好发于春季，南半球国家好发于8-10月份,希腊70%的病例在3-5月发病，西班牙50%患者在4-6月发病，日本大部分患者于6-7月发病[3]。第二、空间聚集性：Hiraga等在对英国马恩岛居民的研究中发现，在诊断前5年及诊断后的2年内，患者间的居住距离小于100米。瑞典北部的瓦斯特伯特省及日本北海道中部的富良野盆地也有类似现象。第三、职业聚集性：在医务工作者、消防人员、海军等人员中发病率较高，最近一项关于结节病病因大型研究（ACCESS）中提到在农业劳动者中发病率也较高[4]。第四、家族聚集性：自德国于1923年首次报道结节病的家族发病情况后，类似情况陆续被报道。Rybicki[5]研究发现，与对照组相比美国黑人中结节病患者家人患病的相对危险度为2.5，与最近一项大型研究（ACCESS）结果相仿[6]。
病因和发病机制
【1,2,11】
（一）病因：结节病的病因尚未明了，可能与下列多种因素有关：[7][1][7]
1、遗传因素：
结节病可能为一种多基因遗传病。目前公认，白细胞组织相容性抗原（HLA）中的HLA-A1、HLA-B8、HLA-DR3与结节病的发病密切相关。美国Teistein报道，美国结节病病人中约10%有家族遗传史。而且单卵双胎患结节病的几率较双卵双胎高得多。
2、环境与职业因素：
日本报道，寒冷的北海道结节病的发病率高。美国东南部地区结节病的发病率高。有人报告，结节病易于在冬-春季节发病。金属铝、锆、铍，滑石粉、松树花粉、黏土等也可能与本病的发生有关。
3、感染因素：
某些病毒、螺旋体、粉刺丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）、结核分支杆菌、非结核分支杆菌和支原体属等均有可能诱发本病。但本病对激素治疗反应良好，说明感染在结节病的发病中并非持续存在，否则会造成感染的扩散。因此，目前尚无法确认感染因素和结节病之间的因果关系。
4、免疫学因素：
Th1/Th2失衡可能与结节病的发病有关。在大多数病例，病变局部的辅助T细胞以Th1（CD4+）细胞为主;只有极少数病例以Th2（CD8+）细胞为主。有人认为，T淋巴细胞受体（TCR）的质或量的异常与结节病的发生有关。
（二）发病机理：
1、结节病肉芽肿的形成至少需要三个主要环节：
1)          暴露于未知抗原。
2)          针对未知抗原的细胞免疫反应：包括抗原呈递细胞和抗原特异性淋巴细胞。
3)          免疫效应细胞聚集：这些聚集的细胞主要有两种来源：一种是由血液循环中的细胞在肺组织中重新分布；另一种是这些细胞在病变部位的局部增殖。由于这些细胞在局部的聚集和释放多种细胞因子，从而促发更多的非特异性炎症反应。
2、结节病肉芽肿形成过程：多认为属于细胞介导的Ⅳ型变态反应。
1)        某种抗原刺激了巨噬细胞，产生白细胞介素I，当再次接触抗原时，T淋巴细胞被激活，在白细胞介素II的协助下，使T淋巴细胞增殖而产生多种淋巴因子，引起巨噬细胞在病灶部位聚集。
2)        继之，增殖的肺泡巨噬细胞释放纤维连接蛋白，刺激纤维母细胞增生，使肉芽肿病变纤维化。
病理变化
1、特征性病理改变：边界清楚的、细胞间连接紧密地、无干酪样坏死的、上皮细胞性肉芽肿。典型的表现：
1)          中央部分是多核巨细胞、类上皮细胞和少数淋巴细胞（多为CD4+），类上皮细胞可融合成朗格汉斯巨细胞；巨细胞浆中易找见星状小体或苏曼氏小体。
2)          周围为淋巴细胞浸润（多为CD8+）；无干酪样坏死。
3)          结节外围有淋巴细胞环及纤维组织，逐渐形成纤维组织包绕的完整结节。
4)          结节特点：与肺组织分界清楚、单个孤立于肺间隔内，或三五个、十几个成群分布于血管旁、支气管旁，互不融合。
5)          病理经过：或者自行消散、或者导致纤维化。
2、不典型的上皮样肉芽肿：
如，结节内出现纤维素性坏死、边界不甚清楚、肉芽肿主要位于气腔内等。
3、电镜观察
1)          类上皮细胞内线粒体及内质网均丰富。多见张力原纤维，并有许多溶酶体颗粒。细胞表面有较多的杵状突起，连接清晰。
2)          巨细胞由多个单核细胞融合而成，细胞间有残留的膜样结构。胞浆内有线粒体及由退变的细胞器转变而来的多量呈高电子密度颗粒状物质（苏曼氏小体）。
3)          无论是巨噬细胞、上皮样细胞及巨细胞，其胞浆内均含有丰富的溶菌酶，说明这三种细胞间具有非常密切的关系，但以上皮样细胞反应最强。
4、病理表现的鉴别诊断：类上皮肉芽肿还可见于：
1)          感染性肉芽肿：不伴有干酪性坏死的结核性和非结核性分支杆菌性肉芽肿、真菌性肉芽肿、组织胞浆菌、球孢子菌病、第三期梅毒、寄生虫感染等。
2)          血管炎性肉芽肿：韦格内肉芽肿、坏死性血管炎等。
3)          肿瘤性肉芽肿：何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤分别有13.8%和7.3%的病例表现为上皮细胞性肉芽肿；3-7%的肿瘤病人在原发灶中可见肉芽肿病变，如精原细胞瘤等。
4)          异物性肉芽肿、铍肺、铝、锆、慢性炎症反应性肉芽肿。
5)          无菌性炎症反应：创伤后的组织反应、炎症反应后的慢性机化性炎症、外源性过敏性肺泡炎（EAA）、隐源性机化性肺炎（COP）、寻常型间质性肺炎（UIP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、药物所致的炎症反应等。
疾病诊断
1、临床表现：近半数的结节病病人无临床症状。
1）全身非特异性症状：
约1/3的病人有发低热，体重减轻、无力、盗汗。
2）器官受累表现：结节病可累及下列许多器官：
（1）胸内浸润：约90%的病人有胸部浸润。主要是纵膈和肺门淋巴结受累，还可累及气道（包括喉、气管和支气管），导致气道阻塞和支气管扩张，还可引起胸腔积液、乳糜胸、气胸、胸膜肥厚及钙化等。主要症状有：干咳、气促、胸闷、胸痛等。
（2）肝脏：肝活检证实，约50%～80%的结节病病人有肝脏浸润。表现为肝功能异常、肝脏B超或CT可见结节影。B超引导下或腹腔镜下肝活检有助于本病的诊断。
（3）皮肤：约25%的结节病患者有皮肤损害。结节性红斑：提示为急性结节病、冻疮样狼疮：往往代表处于慢性阶段；其他还有斑丘疹、色素沉着、皮下结节或鱼鳞样皮肤改变等。
（4）淋巴系统：约1/3病人可在颈部、腋窝或腹股沟等处触及肿大的淋巴结。部分病人出现脾大。
（5）眼：约11%～83%的结节病病人有眼损害。常见有眼色素膜炎、结膜滤泡、泪腺肿大、泪囊炎、角膜结膜炎及视网膜炎等。
（6）肌肉与关节：约25%～39%的病人有关节痛。受累关节多为膝、踝、肘、腕及手足小关节，但罕见变形性关节炎。女性病人常见慢性肌痛。
（7）神经：约近10%的结节病病人有神经损害。常见为面神经麻痹、下丘脑及垂体损伤。头颅CT和MRI有助于诊断。
（8）血液：约4%～20%的结节病病人有贫血，约40%病人有轻度白细胞减少。
（9）心脏：约5%结节病患者有心脏浸润。临床表现为心功能不全、心电图或心脏B超检查结果异常，以及核素心肌成像缺损等。如果患者已经确定有结节病，同时存在心律失常、心电图异常应假定为结节病累及心脏。
（10）内分泌系统：约2%～10%的病人有高钙血症；尿钙为正常人的3倍。少数病人可有垂体及下丘脑浸润引起的尿崩症、甲减或甲亢，肾上腺功能减退等。
（11）腮腺：接近6%的病人有单侧或双侧腮腺肿大、疼痛，其中约40%病人的腮腺肿大可自行消退。
（12）胃肠道：接近1%的结节病病人有胃肠道浸润。较为常见的是胃结节病，食管、直肠、阑尾和胰腺浸润等少见。
（13）生殖系统：女性可有子宫和乳房浸润；男性偶见附睾炎。
（14）肾脏：肾功能衰竭多因高钙血症和肾脏钙质沉着引起；肾结节病临床表现与肿瘤相似；结节病引起的间质性肾炎罕见。
2、胸部影像学特点：
（1）胸片：根据胸片表现对结节病进行分期（表1） 
分期    X线表现0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
无异常
双侧肺门淋巴结肿大，无肺部异常
双侧肺门淋巴结肿大，伴有肺部网状、结节状或片状阴影
肺部网状、结节状或片状阴影，无双侧肺门淋巴结肿大
肺纤维化，蜂窝肺，肺大泡，肺气肿 
（2）胸部CT：胸内任何组织均可受累，因此CT表现最具多样性和多发性。
·  1)肺门和纵膈淋巴结肿大：
特点：多组同时增大，两侧对称、大小一致、密度均匀、边界清晰、少有融合、44%-53%的结节病淋巴结可有钙化，钙化的淋巴结多数较大，多累及双侧肺门淋巴结，钙化多为局灶性，9%可见蛋壳样钙化。
·  2)肺组织浸润：最为丰富多彩，形态各异。
可表现为粟粒型、大小结节型、团块型、花絮状、斑片状、条索状、蜂窝状、空洞型等多种形态。部分病灶呈现游走性特点、变化多端。较少见的病变有：蜂窝肺、囊腔和支扩的形成、肺泡实变等。
·  3）胸膜病变：可表现为胸腔积液、气胸、胸膜增厚、胸膜钙化等。
3、支气管镜下表现：
有的病例可见支气管黏膜有弥漫性小结节，或呈铺路石样改变。
4、肺功能：
结节病人中约1/3～1/2有肺功能障碍。主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低及氧合障碍。但一氧化碳弥散率（DLco）的降低不如特发性肺间质纤维化明显。有文献报告，I期结节病病人中20%肺功能异常，II期和III期结节病病人中40%～70%肺功能异常。
5、支气管肺泡灌洗：
支气管肺泡灌洗液（BALF）中淋巴细胞增加，CD4+/CD8+比值增加。当BALF中CD4+/CD8+ >3.5时，本病的确诊率为76%，特异性达到94%。
6、血液检查：
活动期结节病的血清血管紧张素转化酶（SACE）增高。少数病人有高钙血症、高尿钙症。此外，血清γ-球蛋白、血沉和碱性磷酸酶也可增加，但无特异性。
7、67Ga核素扫描：
活动性结节病可见病灶部位同位素标记浓集。约80%的病人67镓核素扫描异常，呈现“熊猫脸（panda sign）” 和 “l 征（l sign）”。
8、病理学诊断：
非干酪样坏死性肉芽肿改变。支气管黏膜活检确诊率为41%～57%；经支气管镜肺活检确诊率为40%～90%，是主要的取材方法。必要时可行胸腔镜、纵隔镜检查或开胸肺活检，以及受累器官的病理活检。但不建议结节性红斑的活检，因此项检查不能发现肉芽肿病变，所以不具备诊断价值。
9、结节病诊断基本依据：
（1）临床表现：多系统受累但多无症状或很轻
（2）病理学证实非干酪样坏死性肉芽肿改变
（3）除外其他肉芽肿性疾病
以上三点对于结节病的诊断非常重要，但有以下几点需要说明：
（1）由于结节病的诊断属于一种排他性诊断，因此不可能得到100%的肯定诊断。
（2）结节病的诊断需要肉芽肿累及至少2个以上的独立器官的证明，但并不需要2个器官的组织学证实。例如，某患者皮下结节活检证实为非干酪样坏死性肉芽肿，而同时存在的肺门和纵膈淋巴结肿大则可认为是肉芽肿累及肺内器官，不需要再行肺内病灶的病理活检。
10、结节病诊断需考虑的主要内容：
1)        组织学证据；
2)        估计疾病的严重程度和器官受累情况；
3)        判断疾病的活动性；
4)        决定是否治疗以及治疗给病人带来的可能益处。
如果具有双侧肺门淋巴结肿大、关节炎和结节性红斑三联征，伴有发热、不适和肌肉痛，可诊断为L&ouml;fgren综合征，即急性结节病。
10、病情活动性的判断：以下为疾病活动的标志：
1)        临床表现：发热、呼吸系统症状、肺外表现：如葡萄膜炎、结节性红斑、狼疮样冻疮、多关节痛、心脏症状、面神经麻痹、脾肿大、淋巴结肿大、唾液腺和腮腺肿大等。
2)        影像学表现：肺部病灶进展、HRCT上出现毛玻璃影、67Ga扫描阳性、骨囊肿、脑部MRI或CT异常。
3)        生物学检测指标：血沉增快、SACE增高、高钙血症、肺功能损害、CD4/CD8增高、EKG异常、肝功能异常、血液系统异常等。
鉴别诊断
根据结节病不同的分期，将所需要鉴别的疾病分述如下：[8][2][9][7]
I期结节病的鉴别诊断：

疾病治疗
关于结节病的治疗方案，目前尚无国际统一的标准和规范。在每个病例是否需要治疗、如何治疗的问题上尚存许多争议。因此，根据每个病例的病情制定个体化的治疗方案非常重要。通常在采取治疗措施前应考虑两个问题：[2][10][7]
第一，是否需要治疗；
第二，如果需要治疗，如何治疗，包括药物的选择，剂量、疗程、何时减量、如何预防药物的副作用等一系列问题均需要考虑。
（一）总的治疗原则
1、不需治疗的情况：无症状和肺功能正常的I期病人一般不需治疗，需跟踪观察；
2、需要治疗的情况：
1）有全身或呼吸系统症状；
2）同时或单独存在肺外结节病；
3）结节病处于活动期。
在需要治疗的病人中，可进一步区分治疗的绝对指征和相对指征（表5.）
表5. 结节病治疗的指征
绝对指征
相对指征
神经系统受累
有症状
心脏受累
肺部受累
高血钙
关节炎
眼部受累，局部治疗无效者
肝脏受累
其他重要器官受累
全身炎症反应综合征（SIRS）
3、急性结节病：发热、多发性关节炎、结节性红斑者，先给予非甾体类抗炎药（NSAIDs）治疗。如果症状明显，治疗无效，改为激素治疗。
4、对激素抵抗的严重病例或病情进行性加重的病人可以使用免疫抑制剂。
（二）常用药物
1、糖皮质激素：
激素仍是治疗本病的首选药物。关于激素治疗的剂量和疗程有许多不同的看法。通常起始剂量强的松40mg/d, 有效后逐步减量。总疗程至少1年。有学者主张[11-13]对于病情较重的病人，早期较大剂量的激素静脉用药1-2周，然后改为口服逐渐减量，维持至少2年以上。并不断保持随访，一旦发现复发迹象，及时加量或重新使用激素治疗仍然有效。这种激素的静脉—口服序贯疗法最大的优点是可在短期内快速缓解病情。我科近8年来采取这种方法治疗结节病400余例，发现确实病情缓解快，患者容易接受。我们的做法是：首先根据患者的临床表现、累及的器官以及病变的程度，选择甲强龙1-5mg/kg,静脉滴注，10-14天；症状、体征以及影像学病变明显好转后，改为强的松30-60mg/d,口服，或等效剂量的甲强龙片剂口服；逐渐减量直至停药，大多需要1-2年。许多口服激素效果欠佳的病例，改为静脉用药后疗效明显；个别病例减量过程中病灶再次增大，重新静脉用药治疗，仍然有效。 
2、氯喹或羟氯喹：适应于皮肤损害为主的结节病，如狼疮样冻疮以及高钙血症。一般剂量为200～400mg/d。本品与激素合用治疗神经和皮肤结节病有一定疗效。但氯喹容易引起视网膜病变从而导致失明，因此疗程最好限制在6个月以内，并应经常进行眼部检查。羟氯喹眼毒性小于氯喹，可优先选用。
3、细胞毒药物：
用于激素疗效不佳的患者。常用氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。
1）甲氨蝶呤：
一般剂量为5～25mg/周。低剂量甲氨蝶呤单独使用或与激素联合应用6个月至2.8年，对于激素治疗无效的结节病、复发的难治性结节病有一定疗效，且比较安全。
2）硫唑嘌呤：
一般剂量为50～200mg/d。多应用于慢性结节病或多系统病变的难治性结节病。可单独应用，也可与激素联合应用。
3）环磷酰胺：
一般剂量为50～150mg/d。多用于对激素治疗无效或严重肺外（如神经或心脏）结节病。可以单独应用，也可与激素合用。本品的副作用较大，应严格掌握适应证。
4）苯乙酸氮芥：
一般剂量为4～6mg/d。有作者报道，本品与低剂量激素联合应用对复发性难治性结节病有一定疗效。但因有致瘤的危险，目前少用。
4、酞胺哌啶酮：
原为抗麻风药。具有抗炎作用，可抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生。一般剂量为50～200mg/d。适用于激素治疗无效的或多系统慢性结节病。应注意此药有致畸作用。
5、己酮可可碱：
扩血管药。通过抑制TNF的产生，减少肉芽肿结节的形成。一般剂量为25mg/kg·d，疗程6个月。可改善临床症状和肺功能。
6、infliximab:
为肿瘤坏死因子受体拮抗剂，用于难治性结节病，疗效好，但价格昂贵。
7、酮康唑：
为抗真菌药物，有报道对高钙血症有效。
（三）肺移植
晚期结节病病人可考虑肺移植或其他受累器官的移植。结节病肺移植的适应证：（1）用力肺活量20mg；（4）肺CO弥散量<30%；（5）需要吸氧维持生命；（6）有肺动脉高压存在。但移植后供体肺也可发生结节病，免疫抑制剂可控制结节病的发展。
（四）并发症的治疗
结节病后期容易产生肺纤维化，从而引起支气管扩张、咯血、合并真菌感染等。应给予抗感染、抗真菌、止血等治疗。激素治疗增加骨质疏松的危险，但停药后可恢复正常。Deflazacort是一种较少影响骨骼的新一类皮质激素，少有引起骨质疏松的报道。补充维生素D、钙剂和降钙素对皮质激素引起的骨质疏松有一定的预防作用，但必须密切监测血钙，因为部分结节病人本身就可通过增加内源性的维生素 D引起高钙血症。
诊断和治疗中存在的问题和困惑
1、临床医生在诊断和鉴别诊断方面遇到的最大问题: 当病理报告不能将结节病和结核病明确分开时，治疗的选择非常困难.此时根据诊断上的三种可能，治疗上也相应有三种选择。

第一种
第二种
第三种
可能的诊断 
结节病
结核病
结节病+结核病
治疗选择
激素
抗结核药物
激素+抗结核药物
主要的优点
显效快
可帮助诊断
安全
可帮助诊断
安全
显效快
主要的缺点
可能造成结核播散
不安全
观察时间长
显效慢
可能延误结节病的治疗
无助于诊断 
如何选择？
结合临床其他资料综合考虑，充分权衡利弊后做出选择
2、结节病激素治疗疗程问题，是否需要终身用药？ 
应强调个体化原则。密切保持随访，及时调整用药，逐渐减量乃至停药。
3、结节病复发问题，规律性？复发后的再次治疗方案？如何预防复发？
几乎70%的病例停药后都会复发，大多发生在治疗1.5年到2年，停药3-6个月的病例。再次治疗仍以皮质激素为主，多数有效。小剂量较长时间的维持治疗可能有助于预防复发，但疗程长短需根据个体病情而定。保持随访是早期发现复发迹象的关键。
预后与随访
（一）预后
结节病是一种自限性疾病，大多数病人的预后良好，多数有自然缓解的趋势。部分病人可能发展为肺纤维化。约2/3的结节病病人病情可自行缓解，10%～30%的病人发展为慢性结节病，4.7%的病人可发展为肺纤维化。
结节病的病死率为1%～5%。死亡原因多为呼吸衰竭、中枢神经系统或心脏受累所致。
有学者认为，本病的预后与遗传基因有关。
（二）随访
1.      I期结节病，每6个月复查1次
2.      其他期结节病每3～6个月复查1次
3.      随访观察至少3年，直至胸部X线正常后2年
4.      对于经激素治疗后缓解的病人应加强随访观察
专家观点
结节病将来的研究方向：
1.    病因的寻找和发病机理的探讨：重点研究个体基因变化对本病的易感性、基因因素与环境因素相互作用的机理
2.    诊断方面：诊断金标准的建立；结节病特异性标记物的寻找，用以帮助诊断、鉴别诊断、指导预后、早期发现病人
3.    治疗方面：如何治疗后期的肺纤维化、如何防止复发、寻找优于皮质激素的其他药物用于结节病的治疗、或改进皮质激素的化学结构，增加疗效、减少副作用。如何防止肺移植后供体肺结节病的发生等。