标题：间质性肺疾病
概述
概念  间质性肺疾病间质性肺疾病（ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。
含义ILD病谱的异质性（heterogeneity）具有多层含义，即病因学的多源性；发生或发病学的异质性；病种或表现型的多样性以及临床症状的异因同效的相似性。从异质角度的分类看，ILD病理组织学可呈肺泡炎、血管炎、肉芽肿、组织细胞或类淋巴细胞增殖。特发性肺纤维化（IPF）为肺泡炎，其病理异质性变化表现为普通型间质性肺炎（UIP）、脱屑型间质性肺炎（DIP)/呼吸性细支气管炎间质性肺病（RBILD）和非特异性间质性肺炎/纤维化（NSIP/fibrosis）。此分类是由Katzenstein等（1998年）在Liebow（1970年）UIP、DIP、双侧性间质性肺炎（BIP）、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）和巨细胞间质性肺炎（GIP）分类基础上经修正后提出的新分类。Liebow原分类（1970年)中的BIP现已公认即为闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP）。LIP与免疫缺陷有关，GIP与硬金属有关，已不属于IPF分类范畴。Katzenstein在新分类中指出DIP命名不当而应采用RBILD。UIP属IPF的原型，多见于老年人，激素疗效不佳，而RBILD和NSIP患者年龄较低，对糖皮质激素有疗效反应，预后良好。
发病机制
发病阶段ILD确切的发病机制尚未完全阐明。假设ILD的演变过程可区分为三个阶段，即启动阶段、进展阶段和结局阶段。
启动阶段启动ILD的致病因子通常是毒素和（或）抗原，已知的抗原吸入如无机粉尘与石棉肺、尘肺相关，有机粉尘与外源性过敏性肺泡炎相关等，而特发性肺纤维化（IPF）和结节病等的特异性抗原尚不清楚。
进展阶段一旦暴露和接触了最初的致病因子，则产生一个复杂的炎症过程——肺泡炎，这是ILD发病的中心环节，肺泡炎的性质决定着肺损伤的类型、修复程度及纤维化形成等。炎性及免疫细胞的活化，不仅释放氧自由基等毒性物质，直接损伤I型肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞，还释放蛋白酶等直接损伤间质、胶原组织和基底膜等。同时释放各种炎性介质，已发现的包括单核因子（monokines）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）、白介素-2（IL-2）、血小板衍化生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、纤维连接蛋白（fibronectin,FN）、胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor，IGF-1）、间叶生长因子（mesenchymal growth factor,MGF）、转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）及γ-干扰素（INF-γ）等，如研究发现，矿工尘肺（pneumoconiosis）支气管肺泡灌洗中抗氧化酶、IL-1、 IL-6、 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、 TGF及FN等明显增加，其脂质过氧化水平增加，表明尘肺的发生和发展与氧化应激和细胞因子、生长介质的上调有关。这些细胞因子在ILD发病中的生物活性及作用尚未完全阐明，但其继发性和（或）反馈性作用于炎性、免疫细胞，对肺泡炎症反应的放大和减弱起调节作用。若肺泡炎属自限性，或病变轻微且在肺实质严重破坏前得到有效治疗，则肺泡炎能得到控制，肺泡及小气道的结构可得以重建和恢复正常，肺功能免遭进一步损害和恢复。
结局阶段研究发现，细胞粘合素（tenascin）表达于新发生损害局部，包括腔内和疏松的纤维囊泡，分布于再生的Ⅱ型肺泡细胞之内或其下，肌纤维母细胞细胞粘合素mRNA表达比Ⅱ型肺泡细胞更强，在化生性支气管上皮和肺泡巨噬细胞也存在弱的细胞粘合素 mRNA表达，表明细胞粘合素在早期纤维素性损害中合成活跃，肌纤维母细胞是引起纤维素合成的重要来源。
若炎症广泛和损伤严重，肺泡壁中成纤维细胞聚集和增殖，胶原组织增生、修复紊乱并沉积，肺泡壁增厚，瘢痕和纤维化形成，这种受损的肺泡壁将难以修复和恢复。
这个“致病因子－肺泡炎－纤维化”的假设过程，也类似于肺气肿、急性肺损伤或ARDS的发病机制，但仍不清楚究竟是什么根本因素决定了一个致病因子导致最终结局性病种的取向。
病理学
两个主要的病理过程总体而言，ILD具有两个主要的病理过程，一是肺泡壁和肺泡腔的炎症过程，二是肺间质的瘢痕形成和纤维化过程，随特定病因和病程长短不同，其炎症和纤维化的比重有所不同，但两个过程在大部分ILD都会相继和（或）同时出现。ILD的病理形态学改变也视病程的急性期、亚急性期和慢性期有所不同，急性期往往以损伤和炎症病变为主，慢性期往往以纤维化病变为主。
参与炎症病变的细胞参与炎症病变的细胞包括巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性细胞和浆细胞等，特定病因所致ILD的浸润细胞可能以其中一种或多种细胞为优势并起主导作用。可区分为两种病理类型，中性粒细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞-中性粒细胞型，以中性粒细胞起主导作用，属本型的病变包括IPF、胶原血管病伴肺部病变、石棉肺和组织细胞增多症-X等非肉芽肿性肺泡炎；淋巴细胞型肺泡炎为巨噬细胞-淋巴细胞型，以淋巴细胞起主导作用，属本型病变的包括结节病、过敏性肺泡炎和铍中毒等肉芽肿性肺泡炎。
作为某些ILD特征性病理改变的肉芽肿，其实质是上皮样细胞（epithelioid histiocytes）的局部聚集，伴有T-淋巴细胞的浸润和包绕，典型的肉芽肿内或周围可见多核巨细胞存在，这是由多个吞噬细胞融合形成的胞浆丰富且多核的单一大细胞。
肺间质纤维化肺间质纤维化是ILD一个结局性或终末期病理改变，以成纤维细胞的聚集和胶原沉积为特征，其纤维化的程度视特定病种和病程进展而不同。若病程较长且形成显著的肺间质纤维化时，常丧失早期肺泡炎病变的某些特征，如肉芽肿性ILD的晚期常形成大量纤维化，此时难以鉴别其特定病因和病种。终末期肺表现为显著的肺部扭曲变形、瘢痕形成及囊腔形成，且交替分布形成所谓的蜂窝肺。
作为病因未明ILD的代表性疾病IPF，对其病理学分类曾存在着争论和认识混乱，1998年Katzenstein提出了IPF的新4类分法：普通性间质性肺炎（UIP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、急性间质性肺炎（AIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）。最近美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）达成共识，认为IPF是与UIP相一致的病理类型或者说IPF应特指UIP病例。其主要组织病理学特征包括主要累及胸膜下肺组织的不均匀且分布多变的间质炎症、纤维化及蜂窝样改变，与正常肺组织呈交替分布。间质炎症通常呈斑片状，由淋巴细胞和浆细胞造成的肺泡间隔浸润所组成，并伴有Ⅱ型上皮细胞的增生。纤维带主要由稠密的胶原和散在的成纤维细胞灶组成。蜂窝样改变区域是由囊性纤维气腔组成，常为支气管内皮细胞所划线分离并充满了黏蛋白。在纤维化和蜂窝样改变区域内可见平滑肌增生，疾病加重期可显示UIP和弥漫性肺泡损伤的混合性改变。免疫组化测定显示UIP肺组织中中性粒细胞源性基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase，MMP）表达增加，MMP-9活性与BALF中中性粒细胞增加显著相关，通过Ⅳ型胶原溶解活性促进肺结构重塑，与疾病预后有关。
各种ILD的病理形态学和病程急缓可有所不同，但病理生理学改变却有相似之处，主要包括：1、肺顺应性降低；2、肺容量减少，主要测定指标为肺总量（TLC），肺活量（VC）、功能残气量（FRC）和残气量（RV）降低；3、弥散功能障碍，除病变引起弥散间距增加外，更主要原因是交换界面的蛋白成分破坏和表面积减少；4、小气道功能异常，主要是因为病变累及小气道和（或）细支气管腔致变形、狭窄，出现通气-灌注（V/Q）比例失调；5、气体交换紊乱，以低氧血症为主，尤其是以运动负荷后加重为特征，而无CO2储留或有低碳酸血症；6、肺动脉高压，其病理基础是肺泡壁和肺血管的炎症和（或）纤维化损伤，低氧血症和肺小血管管腔闭塞是主要促进因素。
分类
目前国际上将ILD/DPLD分为四类：
①已知病因的DPLD如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性（铍、石棉）DPLD或胶原血管病的肺表现等；
②特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，ⅡP），包括7种临床病理类型：特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎（NSIP），隐源性机化性肺炎（COP）/机化性肺炎（OP），急性间质性肺炎（AIP）/弥漫性肺泡损伤（DAD），呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）/呼吸性细支气管炎（RB），脱屑性间质性肺炎（DIP），淋巴细胞间质性肺（LIP）；
③肉芽肿性DPLD如结节病、外源性过敏性肺泡炎、Wegener肉芽肿等；
④其他少见的DPLD如肺泡蛋白质沉积症、肺出血-肾炎综合征、肺淋巴管平滑肌瘤病、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症等。
诊断
病史、职业史ILD中约1/3致病原因已明确，其中以职业环境接触外源性
抗原占相当比重，所以病史、职业史可能提供重要的诊断线索，要详细收集职业、爱好、用药等过去史资料。
临床表现多为隐袭性发病，渐进性加重的劳力性呼吸困难是最常见症状，通常伴有干咳、易疲劳感。主要体征为浅快呼吸、以双下肺为著的爆裂音、唇指紫绀及杵状指（趾），晚期可出现肺动脉高压和右心室肥厚，常死于呼吸衰竭或（和）心力衰竭。
胸部影像学检查胸片的早期异常征象有磨玻璃样阴影、肺纹理增多，常易被忽视。病变进一步发展，可出现广泛网格影、网状结节影、结节状影等，晚期呈蜂窝肺样改变，病变常累及两侧肺野。
计算机体层扫描（CT），尤其是高分辨率薄层CT（HRCT）有
助于分析肺部病变的性质、分布及严重程度，还可显示肺内血管、支气管、胸膜-肺界面的异常征象，主要征象分为四种类型：1、不规则线状阴影，呈网状、放射状；2、囊状型，呈多个大小不一的薄壁囊腔，直径范围为2~50mm；3、结节型，结节直径为1~10mm；4、磨玻璃样改变。
肺功能检查特征性改变为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。如肺总量、肺活量和功能残气量减少，不伴有气道阻力的增加，CO弥散量下降，轻症患者于休息时可无低氧血症，但运动负荷时或重症患者通常存在低氧血症，PCO2可正常或降低，终未期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。
支气管肺泡灌洗液对BAL收集的肺泡灌洗液进行细胞分类及上清液中纤维连结蛋白、白介素及其受体等的生化、免疫测定，对ILD的诊断、活动性判断及疗效评估有一定价值。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率高，多超过24%，以辅助T淋巴细胞（CD4）为主，CD4/CD8>1.5。IPF的BAL液中以中性粒细胞比值升高为主。
镓扫描活动性肺泡炎区域通常有镓-67的浓集，对判断病变的活动性有价值，为非创伤性检查，安全度较高，但难以鉴别ILD的类型及与非ILD（如肺恶性肿瘤、细菌性肺炎、肺结核等）进行鉴别。
肺组织活检经支气管肺活检（TBLB）创伤性小、对肉芽肿性病变尤其是结节病的阳性率可达60~70%，如结合应用特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性疾病、感染、过敏性肺泡炎、肺组织细胞增多症-X等有一定价值。但因取材标本小（2~5mm），尚不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，其总体诊断率约为25%。
开胸肺活检（OLB）的取材理想，可进行光镜、免疫荧光，免疫组化等组织学检查，对明确ILD类型、致病因子及研究发病机制均有重要价值。但创伤大，医疗费用高，重症ILD患者难以承受。
电视辅助胸腔镜手术（VATS）具有创伤小、合并症轻的优点，与OLB有相似的诊断价值，应成为今后ILD诊断的重要手段。
鉴于目前肺组织活检的开展极为有限，面对庞大的ILD病谱，尚无统一的诊断标准，应结合上述各项进行程序性逐步评估，最近ATS和ERS的联合专家委员会达成共识，提出了IPF诊断依据，可供参考。
在尚未作外科肺活检且诊断不能确定的免疫功能健全成人，如符合下列全部主要诊断标准及4项次要标准中的3项，其IPF的临床诊断正确率明显增加。主要诊断标准：1、除外已知原因的ILD；2、肺功能异常呈限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍；3、HRCT见双肺基底部网状阴影，伴轻微磨玻璃样改变；4、TBLB和BAL无支持其它疾病的证据。次要诊断标准：1、年龄大于50岁；2、隐匿起病、不能解释的运动后呼吸困难；3、病程在3个月以上；4、双侧肺底部可闻及吸气性爆裂音（velcro音）。
在外科手术肺活检呈现有UIP组织学改变且病因不明病例，如符合下列三方面条件，可明确诊断IPF。1、除外其他已知病因的ILD；2、肺功能异常包括：限制性通气功能障碍（VC↓伴FEV1/FVC↑）和（或）气体交换障碍（PA-aO2↑或DLCO↓）；3、胸片及HRCT异常：胸片示肺周围区域的网状阴影，主要是双肺基底部及不对称分布并伴有肺容积降低。HRCT主要表现为斑片状阴影，伴较为局限的不同程度磨玻璃样阴影，严重病变区常可见牵拉性支气管扩张和（或）胸膜下蜂窝肺形成。
治疗
ILD所包括的范畴很广，其治疗也依据各病种而定，如为原因已明类的ILD，应脱离相关的职业环境、脱离外源性致敏原及相关药物、放射线等因素，必要时应用肾上腺皮质激素，可取得较好的疗效；而原因未明类的ILD，常无理想的治疗方法和疗效，因疾病类型不同其治疗方法和疗效有所差异，将在以后有关章节介绍。本章仅以IPF的治疗状况作一介绍。
肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素能够抑制炎症及免疫过程，对以肺泡炎为主要病变的IPF可能有效，可改善症状和肺功能，对有广泛间质纤维化病例则无效，总体有效率不足30%。其具体的作用机制包括减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分泌细胞因子，如白介素1β（IL－1β）、肿瘤坏死因子α（TNF－α）和转化生长因子β（TGF－β）等。下调成纤维细胞TGF－β1的mRNA表达及活性，降低免疫复合物含量。因长期使用激素存在明显的副作用，对于老年（>60岁），尤其是合并冠状动脉心脏病和（或）糖尿病时，若临床表现病情较稳定，无明显的活动性，可不用激素治疗。
急性期应采用先大剂量冲击后维持疗法，以迅速扭转病情。甲基强地松龙500～1000mg/日，分2～4次，静脉注射连用48～72小时。之后改用强地松30～40mg/日口服，需与甲基强地松龙重叠应用至少24小时，若临床有效可维持4～8周后逐渐减量，每次减5mg，减至20mg/日后，维持2～3个月，以后每次减2.5mg，撤至维持量0.25mg/kg·d后维持治疗，总疗程不少于一年。若应用激素后病情仍加重，或者较迅速撤除试用其它免疫抑制剂，或者减量后联合应用其它免疫抑制剂。
免疫抑制剂这类药物常用的有硫唑嘌呤（azathioprine）、环磷酰胺（cycolophosphamide,CTX）、氨甲喋呤（methotrexate,MTX）、环孢霉素A（cyclosporine-A）等。至今仍少有令人信服的资料说明这类药物的效果。Zisman等对19例激素治疗无效IPF患者应用CTX 2mg/kg·d治疗6个月后，仅有1例证实反应良好，7例维持稳定，11例恶化，2/3病例出现药物相关副作用，结论是对于激素治疗无效者，CTX的疗效有限或无反应，且副作用的出现限制了其使用。还有资料显示，联合应用激素和CTX似乎也无明显的改善反应，硫唑嘌呤和激素的联合应用对患者的生存期及临床症状有一定的改善。
细胞因子拮抗剂在肺泡炎和纤维化过程中，细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间相互作用、相互诱生，促进了肺组织炎症反应或免疫损伤，刺激纤维母细胞的增殖，促进胶原和胞外基质的产生和沉积，对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的治疗开辟了一条新途径。但针对细胞因子复杂多变的网络，应针对关键性因子进行拮抗方能有效，其筛选标准应具备：1、该细胞因子能刺激成纤维细胞增殖或产生胶原；2、在纤维化患者的肺内基因表达和蛋白产量均增高；3、该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化动物模型的纤维化程度。目前符合这3个条件的细胞因子只有TNF-α和TNF-β，其拮抗剂可为相应的抗体、受体抗体和可溶性受体等制剂。TNF-α的单克隆抗体已试用于临床，人源性TNF抗体也在研究中。TGF-β抗体治疗博莱霉素致纤维化大鼠显示出较好疗效，已制成TGF-β1受体拮抗剂，但抗纤维化作用有待证实。IL-1受体拮抗剂（IL－1ra）明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的动物肺纤维化，重组的IL－1ra虽用于一些炎症疾病的临床试验治疗，其结果尚不令人满意。
抗纤维化制剂秋水仙碱具有抗纤维化作用，其机制主要有：使多种酶的异常改变恢复正常水平，使胶原合成趋于正常，胶原Ⅰ和胶原Ⅲ比例接近正常；抑制纤维连结蛋白及肺泡巨噬细胞源生长因子的释放；抗炎作用。过去把该药归入免疫抑制剂。临床研究证实对激素治疗无效病例，仍有约50%的疗效，或与激素有相同的疗效，但长期服用秋水仙碱耐受性良好，无明显副作用。
γ-干扰素（INF-γ）具有抑制成纤维细胞增殖和合成胶原作用，下调转化生长因子-β1基因的转录，从而对抗纤维化形成，动物试验已证实这种作用。临床采用干扰素-γ1b（200μg，皮下注射，3/周）和强地松龙（7.5mg/日）治疗IPF 一年后，全身状况和症状有所改善，肺总量、血氧分压、最大呼气压的基线值均升高约10%，副作用常于用药9～12周内出现，主要为发热，寒颤和肌肉疼痛，无须终止疗程，而单用强地松龙治疗者无此改善。
抗氧化剂：由于氧自由基（ROs）参与多种间质性肺疾病的发生，在肺纤维化中起重要作用，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）能抑制肺细胞粘附分子表达及细胞因子生成，NAC吸入肺泡腔中能直接与炎性细胞相互作用，并增加上皮衬液谷胱甘肽（GSH）水平。经观察，给博莱霉素（BLM）诱导的肺纤维化小鼠雾化吸入30ml NAC（70 mg/ml），2次/天，共28天，结果在炎症期第3天，BLM组LPO显著增加，吸入NAC则抑制，在第7天，NAC可减弱BALF和肺泡组织的细胞浸润，BALF中化学增活素（chemokines）、巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）、MIP-2、细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子（cytokine-induced neutrophil chemoattractant ，KC）较BLM组显著下降，第28天的纤维性变化与羟脯氨酸含量也显著下降。提示吸入NAC可通过抑制化学增活素和LPO生成而减轻BLM诱导的肺炎症，从而减轻肺纤维化，可望治疗间质性肺病患者。
有文献报道，肺损伤后的修复期可采用促进成纤维细胞凋亡的治疗方法，通过降低肺损害中成纤维细胞的数量，以去除过多的纤维组织而促进肺修复，已发现可溶性纤维连接蛋白多肽处理成纤维细胞可引起pp125 FAK发生蛋白溶解，呈浓度和时间依赖性，最大效应在96h ，FAK是一种酪氨酸激酶，它参与了整合素介导的有关细胞生存信号，通过这种破坏整合素介导的生存信号通路、干扰细胞粘附的机制而诱导肺成纤维细胞的凋亡，值得进一步研究。
其它如白三烯拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、脯氨酸同系物等在体外均发现有抗肺泡炎、抗纤维化作用，但若应用于临床，还须更深入地研究。
中医药由于IPF的治疗迄今尚无有效疗法，激素和免疫抑制剂的毒副作用又限制了其临床应用，中西医结合治疗IPF为这一世界性难治性疾病开辟了崭新的医疗途径，但就目前国内的研究现状而言尚属起步阶段。
中医理论认为，ILD可归属于中医学“肺痿”范畴；认为IPF的发病与先天不足，禀赋薄弱有关，肺肾两虚是IPF发生发展的重要原因，益气固本配合化痰消瘀可使痰消瘀散，气血畅行，肺络宣通；IPF的病机变化取决于肺气盛衰和内伤实邪的进退；IPF早期以肺脾气虚，痰瘀阻肺多见；中期以肺肾阴虚，痰热瘀阻为候，或肺肾气阴两虚，痰瘀互结为候；晚期多见脾肾阳虚，瘀血水犯之候；将IPF分为4型论治，即肺气虚弱证；气阴两虚，气滞血瘀证；脾肾阳虚，气血凝滞证；阴阳俱虚，血脉瘀阻证；
中医药的选择有单味药，统一复方和辨证论治三种途径。对于应用大剂量皮质激素冲击疗法的初治患者，其阴虚内热之候比较明显，故以养阴清热为法，药用南沙参，麦冬，玄参，桑白皮，地骨皮，黄芩等，对于应用皮质激素而继发肺部感染的患者，其气阴两虚，痰热内壅之候同样明显，故以益气养阴，清热化痰为法，药用太子参，南沙参，苍术，白术，猪苓，茯苓，全栝蒌，桑白皮，葶苈子等。对于长期应用小剂量皮质激素而病情无明显进展的患者，以益气养阴，活血化瘀为法，药用南沙参，黄芪，苍术，白术，杏仁，桃仁，枳壳，郁金，紫石英等。对于肺部感染严重而引发呼吸衰竭的患者，着重清热化痰，活血化瘀疗法。药用桑白皮，全栝蒌，薤白，苏子，葶苈子，杏仁，桃仁，川芎，泽兰等。由于IPF患者肺内存在促凝活性亢进，可用桃仁、水蛭、莪术等改善其血液高粘滞状态。
现代药理研究表明，雷公藤多甙具有确切的抗炎、免疫抑制作用，主要抑制辅助T细胞，间接抑制体液免疫，与激素或免疫抑制剂联合应用，可减少上述两药剂量并增强疗效；丹参液及川芎嗪对平阳霉素所致小鼠肺纤维化的抑制作用优于皮质激素；活血化瘀药物对抗体形成细胞有明显抑制作用，对抗体也有明显抑制作用，可明显抑制平阳霉素所致小鼠肺纤维化的B细胞功能。
肺移植对于终末肺（蜂窝肺）阶段唯一有效的治疗方法是采用肺移植，由于缺乏适当的供体及免疫排斥副作用，其开展受到限制。