标题：灰黄霉素
药物名称
中文名称：灰黄霉素
别名：灰霉素；微晶灰黄霉素；(+)-灰黄霉素
英文名称：Griseofulvin
英文别名：grisovin；7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；(2S,6'R)-7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；(2R,6'S)-7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；(2S,6'S)-7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohex[2]ene]-3,4'-dione；(2S,6'R)-7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohexane]-3,4'-dione
CAS号：126-07-8[1]
EINECS号：204-767-4  念珠菌
分子式：C17H19ClO6
分子量：354.7822
密度：1.35g/cm3
熔点：217-224℃
沸点：527.9°C at 760 mmHg
闪点：205.9°C
蒸汽压：3.11E-11mmHg at 25°C
用途：对各种皮肤癣菌有抑制作用，对生长旺盛的真菌有效。
药理作用
能抑制真菌有丝分裂，使有丝分裂的纺锤结构断裂，终止中期细胞分裂。本品沉积在皮肤、毛发的角蛋白的前体细胞内，能促使角蛋白抵抗真菌的侵入；当感染角蛋白脱落后，代之以健康组织。对表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属引起的皮肤真菌感染有效，对其他真菌  皮质醇感染包括念珠菌属以及细菌无效。
实验室测定方法
方法名称： 灰黄霉素原料药－灰黄霉素－高效液相色谱法 
应用范围： 本方法采用高效液相色谱法测定灰黄霉素原料药中灰黄霉素的含量。
本方法适用于灰黄霉素原料药。
方法原理： 供试品加流动相溶解并稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长254nm处检测灰黄霉素的峰面积，计算出其含量。
试剂： 1. 乙腈
2. 甲醇
3. 0.05mol/L磷酸二氢钾溶液
4. 磷酸
仪器设备： 1. 仪器
1.1 高效液相色谱仪
1.2 色谱柱
十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按灰黄霉素峰计算应不低于800。
1.3 紫外吸收检测器
2. 色谱条件
2.1 流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液 乙腈 甲醇=57 38 5，用磷酸调节pH值为3.7±0.2
2.2 检测波长：254nm
2.3 柱温：室温
试样制备： 1. 对照品溶液的制备
精密称取灰黄霉素对照品约50mg，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液。
2. 供试品溶液的制备
取供试品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于灰黄霉素100mg），置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理30分钟，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45&micro;m微孔滤膜滤过，精密量取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即为供试品溶液。
注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
操作步骤： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10mL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长254nm处测定灰黄霉素（C17H17ClO6）的峰面积，计算出其含量。
参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005版，二部，p.192。
动力学
从消化道吸收很不规则，差异较大，微粒灰黄霉素口服后吸收25～75%，超微粒灰黄霉素则几乎全部吸收。吸收后沉积在皮肤、毛发和指甲的角蛋白内，口服数小时后就可在皮肤角质层中测出。仅小部分分布在体液和组织中。单剂口服500mg，24小时内血药浓度达峰值，T1/2约24小时。主要在肝内代谢为6-去甲灰黄霉素，随尿排出。一次用量不到1%以原形从尿中排出，不吸收的部  酵母菌分以原形从粪便排出。
适应症
适用于由表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属引起的皮肤真菌感染。临床上主要用于头癣、严重体股癣、叠瓦癣、手足甲癣等，对头癣的疗效较明显。某些病例可能复发，但再治仍可奏效。对指甲癣常需服药数月方能见效，故以采用其他药物治疗为宜。对带状疱疹也有一定的治疗作用。
用法用量
口服，1次0.2—0.25g，1日0.8—1g。通常，开始可用大量，1日量为1g，显效后减为250—500mg，饭后服，疗程20—30日，同时合并外用杀真菌药。小儿1日量15—20mg/kg，分3—4次服。①进膳时或餐后服用可减少对胃肠道的刺激；②给以高脂肪饮食可促使吸收；③  荨麻疹为了防止复发，治疗宜持续到临床治愈和实验室检查真菌阴性为止；④一般头癣约需4—6周，体癣2—4周，足癣4—8周，甲癣在手指至少4月，在足趾至少6月，同时需与一合适外用药共用；⑤在某些运动员足上可有酵母菌和细菌混合感染，本品对此无效。用药期间应定期检测造血系统和肝肾功能等。
不良反应
1、较少见的可有精神错乱、皮疹(荨麻疹、瘙痒症)、口腔和舌疼痛或刺激、鹅口疮。
2、长期或大剂量服用时可见麻木、麻刺、疼痛或手足软弱(周围神经炎)。
3、其他可有头痛、腹泻、头晕、恶心、呕吐、胃痛、失眠、异常疲乏等。可引起胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻、头痛、嗜睡、皮疹、药热、关节痛  肝细胞、白细胞减少、转氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎、心动过速、抑郁、失眠、精神失常或错乱、共济失调、周围神经炎、耳鸣、视物模糊(复视)、幻听等。
神经系统
可见有思睡、头晕、疲劳、精神错乱、抑郁，但也可见易受激惹及失眠。头痛约占50%，有时很严重。有些病人在精神错乱期间，可见共济失调及难以行路。可出现周围神经炎、味觉失常、耳鸣、视力障碍、男子乳房女性化等。精神症状可因服用含酒精饮料而加重。
消化系统
可出黑舌苔、舌痛、口角炎及味觉障碍。常见轻度恶心及腹泻、食欲不振及上腹部沉重感。呕吐、腹痛及严重的腹泻是罕见的。有报告发生“肝炎”，“可逆性肝内胆汁淤积”及BSP潴留，其发生原因尚不明。本品干扰卟啉的代谢，在人体可使红细胞内源卟啉的浓度增高，则卟啉的产生及排出增多。动物实验指出δ-氨基乙酰丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多，致卟啉在肝细胞内蓄积。在实验动物中发现致血凝物(hematopexin)增多，而可能产生肝细胞瘤。
泌尿系统
有报告出现蛋白尿及非特异性尿沉渣异常，未见肾损害。
  红斑性狼疮造血系统
可见白细胞减少、中性白细胞减少、嗜酸细胞减少及单核细胞增多。但无进一步证实本品可致有严重的血液病变。有人认为本品可激发周身性红斑狼疮的出现。
内分泌、代谢
有报告在小孩有雌激素样作用，影响生殖系统及乳腺。[皮肤]出现皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、黄色素瘤、麻疹样疹、猩红热样疹及对日光敏感，而多形性红斑、疱疹、固定性药疹、皮肤脉管炎，甚至擦烂性念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕见的。
禁忌
1、对青霉素及其衍生物过敏的患者对本品亦可过敏。 
2、动物研究显示对胚胎有毒。可致畸胎，孕妇禁用。
  红霉素3、下列情况应慎用：
①肝功能衰竭；
②红斑狼疮；
③卟啉病。性间歇性卟啉症是绝对禁忌；其他型的卟啉症也应避免使用。肝功能不全者慎用.孕妇禁用。
相互作用
1、本品与乙醇同时服用可加强效果，但可发生心动过速和潮红。
2、与巴比妥类药或香豆素类抗凝药共用可降低疗效，后者并需定期检测凝血酶原时间。应用本品期间忌饮酒，因本品可使乙醇作用加强。有酶促作用，可使华法令的抗血凝作用减弱。与巴比妥类联用，本品作用减弱。
制剂
灰黄霉素片①0.1g②0.25g口服，一日0.5-1g,分2次或顿服。显效 
  乙醇后减为一日250-500mg，饭后服。20-30日为一疗程。小儿一日15-20mg/kg，分2-4次服。片剂：每片0.1g；0.25g。外用霜膏(商品名癣净)：每支10g。口服，成人常用量：一次0.2g，一日0.8g。小儿按体重每日15—20mg/kg，分3一4次给药。
药物片剂

药理作用
生产企业
广东省彼迪药业有限公司、广东江门环宇制药有限公司、尼克美制药有限公司、广东邦民制药厂有限公司、广东南国药业有限公司、湖北中天爱百颗药业有限公司、东药集团公司沈阳克达有限公司、兰州制药厂、云南省陇川县章凤制药厂、西安利君制药股份有限公司、重庆科瑞制药有限公司、柳州市制药厂、成都药业有限责任公司、广州光华药业股份有限公司、深圳长白山制药厂实业有限公司、武汉制药集团股份有限公司、河南中孚药业有限公司、浙江余姚制药厂、武汉抗菌 
  细菌素厂、上海中华制药厂、上海中华制药厂一分厂、吉林制药股份有限公司、山西汾河制药厂、大同市利群制药厂、大同市云岗制药厂、山西省大同第二制药厂、山西泰盛制药有限公司、山西同领药业有限公司、张家口市云峰制药厂。
药物发展
20世纪50年代后期才有口服抗真菌药物灰黄霉素，之后，发现了咪唑类药物如酮康唑，以及新一代的三唑类抗真菌药物，如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替  白细胞芬、疗霉舒问世。这几种新的抗真菌药物应用，使甲真菌病的治疗发生了根本性的变化。 
灰黄霉素是含氯抗生素，为白色奶油色粉末或结晶，为溶于甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中，难溶于水。在试管中能抑制各种皮肤癣菌，其中包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。对念珠菌属以及引起深部感染的其它真菌没有抗菌作用。
本药不易通透表皮角质层，所以外用无效。由于此药内服肝毒性较大，长期服用应定期检查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情况。此药对各种真菌所致的头癣治愈率可达90%以上，某些复发的头癣病例，再次使用仍然有效。一般以2～3周为一疗程。其它部位的真菌感染，临床上现已很少用。
致重症药疹
病历摘要
患者，女，44岁，主因面部、上肢大疱性皮损就诊于我院急诊科，后转入我科，详细询问病史，因治疗甲癣口服灰黄霉素（西安利君制药股份有限公司）5片/次，每日3次后第二天出现皮损。患者否认其他及药物过敏史。体检：一般情况良好。皮肤科情况：整个面部、双臂至手臂及背部可见大小不等、大的约鸡蛋大小松弛性水疱，部分疱已破损，疱液流出，后背呈鲜红色，用手触合成片状皮损，双眼及口腔黏膜未见糜烂渗出，查血常规：单核细胞11.4%，白细胞正常，嗜酸细胞未检出。尿常规：尿潜血（+++）。根据患者主诉，原因明确，诊断为重症药疹（光感型）。
给予激素、抗组胺药、抗生素防止继发感染，局部对症处理。因患者一般情况好，激素选用口服强的松及钙制剂，静脉点滴抗生素、VitC、VitB6、10%葡萄糖液1000ml，每日1次，连用1周，皮损行无菌操作下疱液抽取，外用炉甘石洗剂及尤卓尔软膏，患者3天后复诊（因家中有事，要求门诊治疗），皮损已愈合50%，1周后复查尿常规：尿潜血（+）。继续口服抗生素20天后，尿常规恢复正常，皮损于3周后基本痊愈，偶见轻度色素沉着。
专家讨论
笔者从事皮肤专业多年以来尚未遇到本例严重药疹。灰黄霉素对皮肤真菌病，尤其对光癣的防治有肯定的效果，是防治皮肤真菌病的有效药物之一，口服后沉积于皮肤角质层，并与皮肤毛囊及甲的角蛋白相结合，从而防止真菌继续侵入，最后病原体随皮肤和毛发的自然脱落而离开人体。毒性及不良反应动物实验发现有中毒性肝炎及肾损害，尿中红细胞中原卟啉增多，临床可有胃肠道反应、头痛及光敏性皮炎。此例患者用药明确，皮损主要为光感好发部位，尿常规出现潜血，所以笔者认为属于典型的过敏反应光敏性皮炎型，再三嘱患者绝对禁用灰黄霉素及与其化学结构相似的药物，以防止交叉感染的发生，对患者或家庭成员中有变态反应疾病史者应特别注意。
药物发展
20世纪50年代后期才有口服抗真菌药物灰黄霉素，之后，发现了咪唑类药物如酮康唑，以及新一代的三唑类抗真菌药物，如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替芬、疗霉舒问世。这几种新的抗真菌药物应用，使甲真菌病的治疗发生了根本性的变化。 
灰黄霉素是含氯抗生素，为白色奶油色粉末或结晶，为溶于甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中，难溶于水。在试管中能抑制各种皮肤癣菌，其中包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。对念珠菌属以及引起深部感染的其它真菌没有抗菌作用。
本药不易通透表皮角质层，所以外用无效。由于此药内服肝毒性较大，长期服用应定期检查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情况。此药对各种真菌所致的头癣治愈率可达90%以上，某些复发的头癣病例，再次使用仍然有效。一般以2～3周为一疗程。其它部位的真菌感染，临床上现已很少用。