标题：反应性关节炎
疾病简介
反应性关节炎(reactive arthritis，ReA)是一种发生于某些特定部位(如肠道和泌尿生殖道)感染之后而出现的关节炎。早在1916年，Hans Reiter报告在普鲁士军队中，患关节炎、非淋球菌尿道炎、结合膜炎3症的病例，后来称为Reiter综合征(具有典型尿道炎、结膜炎和关节炎三联征)、Fiessinger-Leroy综合征等。1969年，Ahvonen提出反应性关节炎的概念，并延用至今。1981年，美国风湿病学会提出的反应性关节炎的定义是伴随尿道炎、宫颈炎之后、持续1个月以上的关节炎。1982年Gold kmithlong报告小儿上呼吸道链球菌感染后发生的一过性关节炎，目前称之为链球菌感染后反应性关节炎（post streptococcal reactive arthritis，PSRA）。随着人们对本病进行的一系列的临床及实验室研究证实，目前认为，反应性关节炎是一种继发于身体其它部位感染后出现的急性非化脓性关节炎。除关节表现外，反应性关节炎常伴一种或多种关节外表现。近年发现，包括细菌、病毒、衣原体、支原体、螺旋体等在内的绝大多数微生物感染后均可引起反应性关节炎，因此广义的反应性关节炎范围甚广，是临床上常见的关节炎之一；然而经典的反应性关节炎仅指某些特定的泌尿生殖系或胃肠道感染后短期内发生的一类外周关节炎，而赖特（Reiter）综合征为经典反应性关节炎中的经典。该病多发生于18～40 岁青年男性，国外发病率在0.06%～l%，国内尚无相关的流行病学数据报道。也可见儿童及老年人。男女发病率无明显不同。本病无地域差异，可发生于世界各地[1]。
疾病分类
因为与人类白细胞抗原(HLA)-B27的相关性，关节受累的模式(非对称性．以下肢寡关节为主)，及可能累及脊柱，因此该病被归于血清阴性脊柱关节炎的范畴[2]。
本病主要有2种起病形式：性传播型和肠道型。前者主要见于20～40岁男性，因衣原体或支原体感染泌尿生殖系统后发生。后者男女发病率基本相等，肠道感染菌多为革兰阴性杆菌，包括志贺菌属、沙门菌属、耶尔森菌属及弯曲杆菌属等。对于链球菌感染及呼吸道衣原体感染后反应性关节炎已有不少报道，现被认为是反应性关节炎的两种不同类型。
病因及发病机制
反应性关节炎的发病与感染、遗传标记(HLA-B27)和免疫失调有关。患者亲属中骶髂关节炎、强直性脊柱炎和银屑病发病数均高于正常人群。引起反应性关节炎的常见病原微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等。这些微生物大多数为革兰染色阴性，具有粘附黏膜表面侵入宿主细胞的特性。研究发现，许多反应性关节炎患者的滑膜和滑膜白细胞内可检测到沙眼衣原体的DNA和RNA，及志贺杆菌的抗原成分。而衣原体热休克蛋白(HSP）、耶尔森菌热休克蛋白-60 及其多肽片段均可诱导反应性关节炎患者T细胞增殖。这些发现提示，患者外周血中的T细胞可能受到上述细菌的抗原成分的诱导而导致发病。与此同时，近期大量研究证明乙型溶血性链球菌感染与反应性关节炎的发病也密切相关，乙型溶血性链球菌感染是反应性关节炎的另一个常见原因。Kocak 等将乙型溶血性链球菌感染后关节炎/关节痛，但不符合修订的Jones 风湿热诊断标准者诊断为链球菌感染后反应性关节炎（PSReA）[3]。
反应性关节炎的发病还与HLA-B27有密切的相关性，肠道及泌尿生殖道感染引起的反应性关节炎多与易感基因HLA-B27 有关，而链球菌、病毒、螺旋体导致的反应性关节炎一般无HLA-B27 因素参与。其理论基础主要为HLA-B27 通过分子模拟学说，即在关节炎病人中存在针对HLA-B27与细菌多肽复合物的免疫反应而致病。研究发现，克雷白肺炎杆菌与HLA-B27 具有共同氨基酸序列，而且，这种序列并不仅限于致病菌；在体外，以致关节炎细菌感染HLA-B27靶细胞，从对该靶细胞特异的滑膜T细胞中已分离出CD8T细胞克隆。在反应性关节炎患者，用分支杆菌热休克蛋白-65基因，或从相对应的热休克蛋白序列得到的多肽转染HLA-B27细胞，在其血清中可发现针对该细胞的特异性抗体。这些研究提示，针对致关节炎细菌感染的细胞上表达的HLA-B27，存在活跃的免疫反应。有趣的是，也存在一些未经体外细菌感染亦能与HLA-B27靶细胞反应的CD8T细胞。这些自主反应性淋巴细胞是自身免疫反应的潜在介质。
流行病学研究发现，反应性关节炎患者的HLA-B27 阳性率达65%～96%。HLA-B27 携带者发生反应性关节炎的机会增加50 倍。但是，HLA-B27 基因既不是反应性关节炎的唯一致病原因，也不是其必需的条件，该基因阴性者同样罹患反应性关节炎。家系研究发现，感染痢疾的HLA-B27 阳性家族成员中并未全部发生反应性关节炎，而出现反应性关节炎者也并非均为HLA-B27 阳性。但HLA-B27 阳性患者的临床症状明显重于该基因阴性者。而且，HLA-B27 阳性者易发展成慢性反应性关节炎。研究提示，HLA-B27 阳性者的反应性关节炎易感性与致病菌的种类有关。如在沙门菌引起者的HLA-B27 阳性率为20%～33%，在支原体引起者为40%～50%，耶尔森菌引起者为70%～80%，而在志贺菌引起者则达80%～97%。对HLA-B27 在反应性关节炎发病中作用的研究发现，该基因阳性患者的中性粒细胞活性增强，并可能由此增强对致病细菌的免疫反应。同时，HLA-B27 可延长细胞内病原菌的存活时间，从而增加T 细胞对该病原菌及其抗原肽的反应性。但也有研究利用特异性细菌抗原肽并未诱导出特异性T 细胞或B 细胞。因此，充分证实这些细菌是通过分子模拟机制在反应性关节炎的致病中发挥作用还需深入研究。
除HLA-B27 之外，其他基因与反应性关节炎的关系已有不少研究。已经证明，HLA-B51、B60、B39 及B7 均可能增加反应性关节炎的易感性。HLA-B60 和HLA-B27在反应性关节炎致病中有协同作用，而HLA-B39 和HLA-B7 则可见于HLA-B27 阴性的患者，可能直接参与反应性关节炎的致病过程。另有研究发现，链球菌感染后反应性关节炎患者携带HLA-DRB1*01 基因的频率增加，而相比之下，链球菌感染后发生典型急性风湿热的患者多为HLA-DRB1*16 阳性。但是，进一步的结论尚需更多的研究证实。
病理生理
反应性关节炎滑膜的病理改变为非特异性炎症。韧带及关节囊附着点的炎症性病变是反应性关节炎病变活动的常见部位。最近，有研究认为，骨骼上的肌腱附着点可能是反应性关节炎最初的免疫及病理反应发生的部位之一，并且是肌腱端炎发生的病理基础。研究发现，反应性关节炎关节液中炎症因子 (白介素-1α，白介素-1β，白介素-6，肿瘤坏死因子-α) 水平明显高于血清水平，参与了反应性关节炎的病理过程。
临床表现
1.全身症状全身症状常突出，一般在感染后数周出现发热、体重下降、倦怠无力和大汗。热型为中至高热。每日1~2个高峰，多不受退热药影响。通常持续10~40天，可自行缓解。2.关节炎首发症状以急性关节炎多见，典型的关节炎出现在尿道或肠道感染后1~6周。呈急性发病。多为单一或少关节炎，非对称性分布，呈现伴关节周围炎的腊肠样指 (趾)。关节炎一般持续1~3个月，个别病例可长达半年以上。主要累及膝及踝等下肢大关节。肩、腕、肘、髋关节及手和足的小关节也可累及。受累关节呈热、肿胀、剧痛和触痛。膝关节常有明显肿胀及大量积液。背部不适常放射到臀部和大腿。在卧床休息和不活动时加重。肌腱端病的典型表现是跟腱附着点炎。初次发病症状通常在3~4个月内消退，并可恢复正常。但有复发倾向，某些患耆可在反复发作过程中发生关节畸型、强直、骶髂关节炎和(或)脊柱炎。3.泌尿生殖道炎症典型患者是在性接触或痢疾后7~14天发生无菌性尿道炎。男性患者有尿频和尿道烧灼感。尿道口红肿，可见清亮的黏液样分泌物。也可出现自发缓解的出血性膀胱炎或前列腺炎。旋涡状龟头炎为阴茎龟头和尿道口无痛的浅表性红斑溃疡，见于20%~40%的男性患者。龟头炎的发生与尿道炎的有无或轻重无关。龟头炎一般在几天或几周痊愈，极少数可持续几个月。女性患者可表现为无症状或症状轻微的膀胱炎和官颈炎，有少量阴道分泌物或排尿困难。4.皮肤黏膜表现超过50%的患者可出现皮肤黏膜症状。溢脓性皮肤角化症为病变皮肤的过度角化，见于10%～30%的患者。通常出现于足底和手掌，也可累及指甲周围、阴囊、阴茎、躯干和头皮。开始为红斑基底上清亮的小水疱，然后发展成斑疹、丘疹并形成角化小结节。这种皮损无论从临床表现还是从组织病理上都很难与脓疱性银屑病相鉴别。类似于银屑病的指甲角化也可见于约6%~12%的患者。5%～15%的患者可出现一过性浅表性腔溃疡，溃疡多位于硬腭和软腭、牙龈、舌和颊黏膜，开始表现为水疱，逐渐发展成浅小、有时融合的溃疡，多为无痛性。结节红斑是耶尔森菌感染的临床表现，常见于女性、HLA-B27阴性及缺乏胃肠道症状的患者。5.眼部症状1/3的反应性关节炎患者可出现结膜炎，通常症状较轻，常在关节炎发作时出现，可以是单侧或双侧受累，伴有无菌性分泌物。1～4周多可自发缓解，但很易复发。5%的患者出现急性前色素膜炎，表现为眼睛疼痛、发红和畏光，预后一般较好，但是如不治疗，有11%的患者可出现失明。角膜炎、角膜溃疡、表面巩膜炎、视神经和球后神经炎、前房出血也可见于持续性或慢性患者。6.心脏表现心脏表现可包括主动脉病变和传导异常。主动脉环和升主动脉是通常受累的部位，少数患者由于主动脉中层病变和主动脉根部扩张，最终发生主动脉瓣关闭不全。5%～14%的患者可出现心电图异常。慢性病患者(病程超过10年)最常报道的为I度房室传导阻滞，可能进展为Ⅱ度或完全性房室传导阻滞。有研究提示，约6%的链球菌感染后反应性关节炎患者可在病程中出现心脏炎，因此提出对链球菌感染后的患者仍应给予预防性抗生素治疗，以避免链球菌感染的进一步关节损害或者心脏炎的出现。7.其他蛋白尿、镜下血尿或无菌性脓尿可见于约50%的性传播型反应性关节炎，且常常是无症状的：肾小球肾炎和IgA肾病可见于少数患者，严重的系统性坏死性血管炎、血栓性浅表性静脉炎、紫癜、淀粉样变性、颅神经和周围神经病也是慢性病患者少见的并发症。
诊断和鉴别诊断
1.实验室和辅助检查（1）病原体培养：有尿道炎症状者可作培养；有肠道症状时，大便培养对确定诱发疾病的微生物有帮助。
（2）炎症指标：急性期有白细胞增高，红细胞沉降率(ESR)增快和C-反应蛋白(CRP)升高。慢性患者可出现轻度正细胞性贫血。补体水平可增高。
（3）HLA-B27检测：HLA-B27阳性与中轴关节病、心脏炎和眼色素膜炎相关，因此，该项检查对本病的诊断有辅助价值。同其他脊柱关节炎一样，患者通常为类风湿因子(RF)阴性和抗核抗体阴性。
（4）放射学检查：虽然放射学检查并非诊断的必要条件。但是对于患者的评价仍非常重要。在病程的早期，放射学的表现可以是完全正常的或仅显示软组织肿胀，当关节炎反复发作，约20%的患者可出现放射学异常。最具特征性的受累部位包括足小关节、跟骨、踝和膝关节，在中轴部位则包括骶髂关节、脊柱、耻骨联合和胸肋关节等。炎症部位非对称的骨化是具有诊断价值的放射学特征。肌腱附着点特别是在跟腱、足底肌腱和筋膜处可见骨膜反应和骨侵蚀。侵蚀性关节可累及足小关节，有12%的患者可出现足畸形。10%的患者在疾病早期即出现骶髂关节炎。慢性反应性关节炎患者最终约有70%出现单侧(早期)或双侧(晚期)骶髂关节异常；非对称性椎旁“逗号样”骨化是反应性关节炎独特的影像学发现，多累及下3个胸椎和上3个腰椎，椎体方形变不常见。
（5）超声检查：其优势在于简便无创，在关节炎早期便能发现关节积液或滑膜增生，同时能发现早期跟腱和肌腱病变，有利于早期诊治，并可以作为对疗效和疾病进展评估的可靠手段。2.诊断要点反应性关节炎是一种与特定部位感染相关的脊柱关节炎，因此诊断时需注意寻找泌尿生殖道或肠道前驱感染的证据，同时具备脊柱关节炎常见的临床表现，如典型的外周关节炎为以下肢为主的非对称性寡关节炎，常有肌腱端炎、眼炎、炎性下腰痛、阳性家族史及HLA-B27阳性等，有以上表现者诊断并不困难，但由于各种表现可在不同时期出现，所以诊断有时需要数月。发展为慢性反应性关节炎患者，其关节炎和(或)皮损的表现类似银屑病关节炎、强直性脊柱炎和白塞病[4]。
目前多沿用1996年Kingsley与Sieper提出的反应性关节炎的分类标准：
(1)外周关节炎：下肢为主的非对称性寡关节炎；
(2)前驱感染的证据：
①如果4周前有临床典型的腹泻或尿道炎，则实验室证据可有可无；
②如果缺乏感染的临床证据，必须有感染的实验室证据；
(3)排除引起单或寡关节炎的其他原因，如其他脊柱关节炎、感染性关节炎、莱姆病及链球菌反应性关节炎；
(4)HLA-B27阳性，反应性关节炎的关节外表现(如结膜炎、虹膜炎、皮肤、心脏与神经系统病变等)，或典型脊柱关节炎的临床表现(如炎性下腰痛、交替性臀区疼痛、肌腱端炎或虹膜炎)不是反应性关节炎确诊必须具备的条件。3.鉴别诊断反应性关节炎需同多种风湿性疾病。如急性风湿热、痛风性关节炎和脊柱关节炎的其他类型(银屑病关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎等)相鉴别。但最重要的是排除细菌性关节炎。
（1）细菌性关节炎：是关节腔本身的细菌感染所致，多为单关节炎，急性发病，常伴高热和乏力等感染中毒症状。关节局部多有较明显的红、肿、热、痛，还可出现身体其他部位感染表现，甚至败血症表现，一般无眼炎、骶髂关节炎和皮肤黏膜损害等。关节滑液为重度炎性改变，白细胞计数常>50x10/L，中性粒细胞比例多在75%以上。滑液培养可发现致病菌。
（2）急性风湿热：本病属于广义反应性关节炎的范畴，患者多为医疗条件较差地区的青少年，发病较急，起病前2~3周多有链球菌感染史，临床上常有咽痛、发热和四肢大关节为主的游走性关节炎，关节肿痛消退后不遗留骨侵蚀和关节畸形，患者还常同时伴皮肤环形红斑和心脏炎，外周血白细胞增高，抗链“O”升高。
（3）痛风性关节炎：多发于中老年男性，最初表现为反复发作的急性关节炎，最常累及足第一跖趾关节和跗骨关节，表现为关节红、肿和剧烈疼痛，多有高嘌呤饮食史，血清中血尿酸水平往往升高，滑液中有尿酸盐结晶。
（4）银屑病关节炎：本病好发于中年人，起病多较缓慢，反应性关节炎主要与其5种临床类型中的非对称性少关节炎型相鉴别。此型常累及近端指(趾)间关节、掌指关节、跖趾关节、膝和腕关节等四肢大小关节，少数可遗留关节残毁。银屑病关节炎患者常有银屑病皮肤和指(趾)甲病变可作为鉴别要点。
（5）强直性脊柱炎：本病好发于青年男性，主要侵犯脊柱，但也可累及外周关节，在病程的某一阶段甚至可出现类似反应性关节炎的急性非对称性少关节炎，但患者常同时有典型的炎性下腰痛和影像学证实的骶髂关节炎。
（6）肠病性关节炎：本病除可有类似反应性关节炎的急性非对称性少关节炎外，还伴有明确的肠道症状如反复腹痛、脓血便和里急后重等，纤维结肠镜检查可明确克罗恩病或溃疡性结肠炎的诊断。
（7）结核风湿症：也称之为结核反应性关节炎，蓬塞综合征或Poncet病，是结核菌在体内引起的变态反应引起的非特异性、非感染性多发性关节炎，临床表现为多发性、游走性关节疼痛，可伴不同程度发热（弛张热、不规则热），亦可有关节活动受限及关节腔积液。关节症状可反复发作，有自愈和再发倾向，但不留任何关节强直和肌肉萎缩，x线片检查无关节骨质破坏。还常伴结节性红斑、皮下结节、口腔生殖器溃疡和眼疱疹性结膜炎等皮肤黏膜表现，易与反应性关节炎相混淆。结核灶活动与否关节症状轻重并非平行，多数患者缺少结核中毒症状，病情变化具有周期性好转与恶化的特点，且与天气变化有明显关系，每遇寒冷或阴雨天加重，故又称结核性风湿症，辅助检查可见血沉增快、PPD阳性及陈旧结核病灶，抗风湿治疗无效而抗结核治疗有效是鉴别要点。
（8）白塞病：本病基本病变为血管炎，全身大小动静脉均可受累，有反复口腔黏膜、生殖器溃疡伴眼炎。虽可有关节病、关节炎，但常较轻。本病有较为特异的皮肤损害，如针刺反应和结节红斑等。可有动脉栓塞和静脉血栓形成。
疾病治疗
目前尚无特异性或根治性治疗方法。与其他炎性关节病一样，治疗目的在于控制和缓解疼痛，防止关节破坏，保护关节功能。1.一般治疗口腔与生殖器黏膜溃疡多能自发缓解，无需治疗。急性关节炎可卧床休息，避免固定关节夹板以免引起纤维强直和肌肉萎缩。当急性炎症症状缓解后，应尽早开始关节功能锻炼。2.非甾类抗炎药(NSAIDs)本类药物种类繁多，包括双氯芬酸钠、洛索洛芬钠、美洛昔康、吲哚美辛和塞来昔布等，但疗效大致相当。具体选用因人而异，可减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围。是早期或晚期患者症状治疗的首选。3.抗生素抗生素的治疗仍有争议。对于获得性反应性关节炎，短期使用抗生素(氧氟沙星或大环内酯类抗生素)治疗并发的尿道感染可能减少有反应性关节炎病史患者的关节炎复发风险，但对于已有的关节炎本身是否有益尚缺乏证据，另外也不推荐长期抗生素治疗慢性反应性关节炎。而对于肠道型反应性关节炎，抗生素治疗常常无效，并不推荐于反应性关节炎发生之后使用。4.糖皮质激素对非甾类抗炎药不能缓解症状的个别患者可短期用糖皮质激素，但口服治疗既不能阻止本病发展，还会因长期治疗带来不良反应。外用糖皮质激素和角质溶解剂对溢脓性皮肤角化症有用。关节内注射糖皮质激素可暂时缓解膝关节和其他关节肿胀。对足底筋膜或跟腱滑囊引起的疼痛和压痛可局部注射糖皮质激素治疗，使踝关节早日活动以免跟腱变短和纤维强直。必须注意避免直接跟腱内注射，这样会引起跟腱断裂。5.慢作用抗风湿药当非甾类抗炎药不能控制关节炎，关节症状持续3个月以上或存在关节破坏的证据时，可加用慢作用抗风湿药，应用最广泛的是柳氮磺吡啶（0.5g口服，每日2次，1~2周后逐步加量到1.0g，每日2次），对于重症不缓解者可试用甲氨蝶呤（5~15mg口服，每周1次）和硫唑嘌呤（50~100mg口服，每日1次）等免疫抑制剂。6.生物制剂肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂已成功地用于治疗其他类型的血清阴性脊柱关节炎，如强直性脊柱炎和银屑病关节炎等，目前国内上市的肿瘤坏死因子抑制剂包括依那西普（etanercept）、英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）。但对反应性关节炎尚缺乏随机对照的研究验证其有效性和安全性。一些小样本的开放研究或病例报道表明其可能有效。
病程和预后
反应性关节炎的自然病程因人而异，可能与感染的特殊微生物和宿主因素，包括HLA-B27阳性有关，但大多数反应性关节炎患者的预后较好，经及时治疗，患者一般可完全恢复正常。第一次发作的寡关节炎多在3~6个月内缓解，75%的患者2年后病情完全缓解。还有10%~15%的患者病程可超过2年，另外有1%的患者，特别是伴溢脓性皮肤角化症者可能预后更差。但该病有复发倾向，肠道、泌尿生殖道及呼吸道感染可能是复发的直接诱因，更长期的随访发现，第一次发病3~4年后部分患者可出现包括外周关节炎、肌腱端炎、虹膜炎或其他关节外症状的复发。髋关节受累、持续性的血沉升高以及对非甾类抗炎药反应不好提示预后不良。部分患者(3%)可出现与强直性脊柱炎难以鉴别的中轴关节病病变。大约有20%的患者出现外周或中轴关节炎而被迫改变职业。
疾病预防
1.减少或避免发病因素，改善生活环境空间，养成良好的生活习惯，防止感染，注意饮食卫生，合理调配膳食。
2.注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳、过度劳累，戒烟戒酒。
3.早发现早诊断早治疗，树立战胜疾病的信心，坚持治疗。
疾病护理
应消除、减少或避免发病因素，改善生活环境，养成良好的生活习惯，防止感染。注意饮食卫生，合理膳食调配，注意补充营养，给予丰富蛋白质和维生素的饮食，饮食宜清淡、易消化，忌辛辣刺激性食物。向患者和家属解释本病一般起病较急，预后较好，经及时治疗，一般可完全恢复正常。注意锻炼身体，增加机体抗病能力，不要过度疲劳，戒烟戒酒。早发现早诊断早治疗，使患者树立战胜疾病的信心，坚持治疗。卧床休息时保持关节功能位。指导患者关节局部热敷、按摩，以促进局部血液循环，减轻疼痛。鼓励患者在可耐受的范围内积极进行主动或被动锻炼，以保持关节的活动功能，加强肌肉的力量和耐力。