标题：非洛地平缓释片
药物简介
通用名：非洛地平缓释片
  非洛地平缓释片曾用名：
商品名：波依定
英文名：Felodipine Sustaind-release Tablets
汉语拼音：Feiluodipinɡ huɑnshipiɑn
该品主要成份为：非洛地平。其化学名称为：2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。
结构式：
  分子式：C18H19Cl2NO4
分子量：384.25
性状
该品为薄膜衣片，除去膜衣显白色或类白色。
药理作用
该品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂（钙通道阻滞剂），其作用是可  非洛地平缓释片逆性竞争二氢吡啶结合位点，阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+ 电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。
体外研究表明，该品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。
该品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到该品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。
该品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加5～10次/分钟，b-阻滞剂可对抗此作用。该品单用或与b -阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，该品单用或与b -阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q和H-V间期）没有显著影响。
在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的  非洛地平缓释片分子式负性肌力作用。
该品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。
在对高血压患者的临床试验中发现该品可增加血浆去甲肾上腺素水平。
毒理作用
致癌实验
在为期两年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给药非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，观察到良性间质细胞瘤（Leydig细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药（138.6  非洛地平缓释片mg/kg)day（最大建议人用剂量的28倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。
在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食道或胃肠道病理变化。
小鼠给药非洛地平138.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。
致突变实验
非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未  非洛地平缓释片显示任何致突变活性。口服剂量2500mg/kg（最大建议人用剂量的506倍）的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。
生殖毒性实验
在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/day的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显作用。
怀孕家兔给药非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的0.4-4倍）的畸形影响研究显示，在胎儿中发现指（趾）异常现象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎儿异常现象。
在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指（趾）骨的大小减少，但是约有40%的胎儿出现末端指（趾）骨异位。
大鼠给药非洛地平9.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的4倍）以上的研  非洛地平缓释片究发现，难产的产程延长，胎儿和新生儿死亡的频率增加。
在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于1.2mg/kg/day（相当于最大建议人用剂量）的试验中发现，家兔乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺增大。
毒性实验
雄性和雌性小鼠分别口服240mg/kg和264mg/kg该品，雄性和雌性大鼠分别口服2390mg/kg和2250mg/kg该品，都可引起死亡。
临床研究
【化学成分】
该品化学名称为：2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。
【药理作用】 
药理作用该品为二氢吡啶类钙通道拮抗剂（钙通道阻滞剂)，与尼群地平和/或其他钙通道阻滞剂可逆性竞争二氢吡啶结合位点，可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性Ca2+电流，并阻断K+诱导的鼠门静脉挛缩。体外研究表明，该品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。该品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并有伴随反射性心率增加。在动物和人体内观察到该品对外周血管阻力的降低作用而致轻度利尿作用。该品的降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加5~10次/分钟，β-阻滞剂可对抗此作用。该品单用或与β-阻滞剂合用时不影响心电图的P-R间期。临床研究和电生理研究显示，该品单用或与β-阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q和H-V间期）没有显著影响。在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。该品可减低肾血管阻力而不影响肾小球滤过。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。在对高血压患者的临床试验中发现该品可增加血浆去甲肾上腺素水平。毒理作用致癌实验：在为期两年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给药非洛地平7.7、23.1或69.3mg/kg，观察到良性间质细胞瘤（Leydig细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药138.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的28倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食道或胃肠道病理变化。小鼠给药非洛地平138.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的28倍），雄性小鼠80周后和雌性小鼠99周后均未发现致癌作用。致突变实验：非洛地平在体外Ames微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量2500mg/kg（最大建议人用剂量的506倍）的体内小鼠微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现致畸变作用。生殖毒性实验：在雄性大鼠和雌性大鼠给药非洛地平3.8、9.6或26.9mg/kg/day的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显作用。怀孕家兔给药非洛地平0.46、1.2、2.3和4.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的0.4-4倍）的畸形影响研究显示，在胎儿中发现指（趾）异常现象，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎儿异常现象。在对恒河猴的畸胎学研究中未发现末端指（趾）骨的大小减少，但是约有40%的胎儿出现末端指（趾）骨异位。大鼠给药非洛地平9.6mg/kg/day（最大建议人用剂量的4倍）以上的研究发现，难产的产程延长，胎儿和新生儿死亡的频率增加。在怀孕家兔给药非洛地平大于或等于1.2mg/kg/day（相当于最大建议人用剂量）的试验中发现，家兔乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺增大。毒性实验：雄性和雌性小鼠分别口服240mg/kg和264mg/kg该品，雄性和雌性大鼠分别口服2390mg/kg和2250mg/kg该品，都可引起死亡。
动力学
该品口服吸收完全并经历广泛首过代谢，生物利用度约为20%。血药浓度达峰时间出现在服药后2.5～5小时。血药浓度峰值和药时曲线下面积（AUC）在20mg范围内随剂量线性增加。该品的血浆蛋白结合率>99%。
年轻、健康受试者口服10mg该品后，平均峰谷稳态血药浓度分别为7nmol/L和2nmol/L。高血压患者（平均年龄64岁）口服20mg该品后的平均峰谷稳态血药浓度分别为23nmol/L和  非洛地平缓释片7nmol/L。由于该品的半数有效浓度为4～6nmol/L，所以根据不同患者，口服5～10mg该品或口服20mg该品，均可期望达到24小时降压效应。该品在年轻、健康受试者体内的全身血浆清除率约为0.8L/min，表观分布容积约为10L/kg。
该品的血药浓度随年龄增加，老年高血压患者（平均年龄74岁）的平均清除率仅为年轻人（平均年龄26岁）的45%，稳态时年轻患者的AUC只为老年人的39%。
该品的生物利用度受饮食影响。当给予高脂餐或碳水化物饮食时，Cmax增加60%，AUC未见改变。少量清淡饮食（桔子汁、烤面包和谷类食物）不影响该品的药动学特征。在饮用葡萄柚果汁时，该品的生物利用度大约增加2倍。未见桔子汁改变该品的动力学行为。
高血压患者服用该品后，稳态时的平均血药浓度峰值比单剂量给药高20%。降压作用与非洛地平的血药浓度相关。
该品在肝功能不全患者体内的清除率为正常年轻受试者的60%。肾功能不全不改变该品的血药浓度曲线，但是由于尿排泄量下降，所以血浆中的代谢物（无活性）浓度增高。
动物试验表明该品可透过血-脑脊液屏障和胎盘。
用法用量
口服，剂量应个体化。服药应在早晨，用水吞服，药片不能掰、压或嚼碎。
⒈治疗高血压：
最初剂量一次5mg，一日1次，可根据患者反应将剂量减少至每日2.5mg或增加至每日10mg。剂量调整间隔一般不少于2周。建议剂量范围为每日2.5～10mg。
⒉治疗心绞痛：
建议以5mg一日一次为开始治疗剂量，常用维持剂量为5或10mg，一日一次。
不良反应
⑴服用该品后常见的不良反应是外周水肿（多发生在用药后2～3周，发生率与年龄和用药剂量有关）、头痛和面部潮红。外周水肿通常程度较轻，与年龄和给药剂量有关。还可见乏力、热感、心悸、恶心、消化不良、便秘、眩晕、感觉异常、上呼吸道感染、咳嗽、流鼻涕、喷嚏、皮疹、牙龈增生。
⑵发生率较低或与该品关系不确定的不良反应有：
全身 胸痛、面部水肿、流感样症状；
心血管 心肌梗塞、低血压、晕厥、心绞痛、心律失常、心动过速、早搏；
胃肠道 腹痛、腹泻、呕吐、口干、胀气、反酸；
内分泌 男性乳腺发育；
血液 贫血；
代谢 ALT (SGPT）升高；
骨骼肌 关节痛、背痛、腿痛、足痛、肌肉痛性痉挛、肌痛、臂痛、膝痛、髋痛；
精神神经系统 失眠、抑郁、焦虑障碍、烦躁、神经过敏、嗜睡、性欲减退；
呼吸系统 呼吸困难、咽炎、支气管炎、流行性感冒、鼻窦炎、鼻出血、呼吸道感染；
皮肤 挫伤、红斑、风疹；
特殊感觉 视力障碍；
泌尿生殖系统 阳痿、尿频、尿急、排尿困难、多尿。
⑶临床试验室检查 短期和长期治疗对血电解质和血糖未见显著影响。
禁忌
对非洛地平过敏者、严重低血压者、主动脉狭窄者禁用。
注意事项
⑴该品可引发严重低血压和晕厥，产生反射性心动过速，在敏感人群中可能引发心绞痛，低血压患者慎用。
⑵该品慎用于心力衰竭和心功能不全患者，须注意该品的负性肌力作用，特别是在与b -阻滞剂合用时。
⑶该品慎用于孕妇、哺乳期妇女和儿童。老年人（65岁以上）或肝功能不全患者宜从低剂量（一次2.5mg，一日1次）开始治疗，并在调整剂量过程中密切监测血压。
⑷临床试验表明，剂量超过每日10mg可增加降压作用，但同时增加周围性水肿和其他血管扩张不良事件的发生率。肾功能不全患者一般不需要调整建议剂量。
⑸该品应空腹口服或食用少量清淡饮食，应整片吞服勿咬碎或咀嚼。保持良好的口腔卫生可减少牙龈增生的发生率和严重性。
妇女用药
该品在孕妇中的应用尚缺乏良好的对照研究，但鉴于动物实验中有不利影响，故应告知育龄妇女该品有使胎儿致畸、影响分娩和乳腺过分增大的危险。
尚不清楚该品是否排入乳汁，但鉴于该品对婴儿可能产生的严重不良反应，故建议哺乳期妇女在用此药时应权衡利弊。
儿童用药
尚不明确。
老年用药
该品的血药浓度随年龄增加，故建议老年患者（65岁以上）的初始剂量为每日2.5mg，并据个体反应调整剂量。
相互作用
⑴该品与b -阻滞剂合用时耐受性良好，但有报道该品与美托洛尔合用时可使美托洛尔的药时曲线下面积AUC和峰浓度Cmax分别增加31%和38%。
⑵与西咪替丁合用可使该品的药时曲线下面积AUC和峰浓度Cmax增加50%，故与西咪替丁合用时应调整该品剂量。
⑶该品与地高辛合用未见到心衰病人的地高辛药动学行为发生显著改变。
⑷抗癫痫药物苯妥因、卡马西平或苯巴比妥可使该品在癫痫患者体内的血药峰浓度降低，药时曲线下面积AUC降低6%，因此应调整在这些患者中的治疗方案。
⑸其他药物如吲哚美辛或螺内酯与该品无明显相互作用。
药物过量
该品过量可引起外周血管过度扩张，伴随外周性水肿、严重低血压和可能的心动过缓。
如果发生严重低血压，应该建立症状疗法。将患者置于仰卧位并抬高下肢，静脉输液。伴随心动过缓时可用阿托品（0.5-1mg，缓慢静脉滴注）治疗。如需要还可使用拟交感神经药物。
非洛地平为亲脂性药物，血透患者在血透前用药血透后无需加服该药，仅有10%的有效成分会被透析出体外。
鉴别
⒈取含量测定项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）测定，在362nm的波长处有最大吸收。
⒉在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
检查
有关物质避光操作。取含量测定项下的细粉，精密称定，加甲醇超声使非洛地平溶解并定量稀释制成每1ml约含非洛地平1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取2，6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-3,5吡啶二甲酸甲酯乙酯（杂质Ⅰ），精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，杂质Ⅰ峰与非洛地平的分离度应大于3.0。取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使非洛地平色谱峰的峰高约为满量程的50%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过非洛地平标示量的1.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中非洛地平峰面积的0.5倍（0.5%）；其它杂质的总量不得过1.5%。
含量均匀度取该品1片，研细，置50ml量瓶中，加乙腈20ml，甲醇10ml，超声处理5分钟，加磷酸盐缓冲液（pH3.0）15ml，超声处理使非洛地平溶解，放冷，用磷酸盐缓冲液（pH3.0）稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，经滤膜（0.45μm）滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照含量测定项下方法，依法测定含量。应符合规定（中国药典2005年版二部附录ⅩE）。
释放度取该品，照释放度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ D第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液（pH6.5）（取1mol/L磷酸二氢钠溶液6ml，0.5mol/L磷酸氢二钠溶液196ml，十六烷基三甲基溴化铵20.0g，加水至5000ml）500ml为溶剂，转速200转/分钟，依法操作。在1、4和7小时分别取溶液5ml滤过（并即时在操作容器中补充相同溶液5ml），取续滤液作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的非洛地平对照品适量，精密称定，用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照品溶液。除测定波长为365nm外，按照含量测定项下的色谱条件，精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按照外标法以峰面积分别计算出每片在不同时间的释放量。该品每片在1、4和7小时的释放量应分别为标示量的20%以下、40%-70%和80%以上，均应符合规定。
其他应符合片剂项下的各项规定。（中国药典2005年版二部附录ⅠA）
含量测定
照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液（pH3.0）[取1mol/L磷酸溶液8.0ml，1mol/L磷酸二氢钠溶液50.0ml，用水稀释至1000ml]（2：1：2）为流动相，检测波长为254nm；有关物质Ⅰ与非洛地平及其他杂质峰的分离度应符合规定。
测定法 取该品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于非洛地平5mg），置50ml量瓶中，加乙腈20ml，甲醇10ml，超声处理5分钟，加磷酸盐缓冲液（pH3.0）15ml，超声处理使非洛地平溶解，放冷，用磷酸盐缓冲液（pH3.0）稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液，经滤膜（0.45μm）滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取经105℃干燥至恒重的非洛地平对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含20μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
规格
⑴2.5mg ⑵5mg ⑶10mg
有效期：暂定三年。
贮藏
遮光、密闭保存。