标题：路易体痴呆
疾病名称
路易体痴呆
疾病分类
神经内科
疾病概述
路易体痴呆（DLB）是最近几年才被推荐作为一个痴呆类型的，DLB多见于老年人，偶见于年轻人，男性略多于女性。路易体痴呆的病因不明。
临床表现
DLB的典型病程为缓慢进展，经过数年后最终呈全面痴呆。早期，大部分病例的认知功能为颞顶叶型，表  路易体痴呆现为记忆、语言和视觉空间技能损害，与AD的表现相似。DLB认知功能波动性损害。大部分DLB病人都有真性视幻觉，幻觉形象往往鲜明生动。幻觉对象多为病人熟悉的人物或动物，这些视觉形象常常是活动的、会说话或发出声音的，偶尔，幻觉形象有扭曲变形。有些DLB病人可出现肌阵挛、舞蹈样动作等运动异常。DLB病人较多出现晕厥，可能与自主神经功能紊乱有关。
DLB的治疗原则与其他痴呆相同，主要目的是提高认知功能，解除精神行为症状和改善社会生活能力。然而，DLB患者精神行为症状和锥体外系症状比较突出，往往成为治疗的主要关注点。
疾病描述
路易体痴呆是以波动性认知障碍、视幻觉和帕金森综合征为临床特点，以路易小体为病理特征的神经变性病。DLB由Okazak（1961）首先描述，是仅次于Alzheimer病第二位常见的痴呆病因，可能是一种异质性疾病，包括弥漫性路易体病和Alzheimer病路易体型，临床及病理表现重叠于帕金森与Alzheimer病之间。
症状体征
1、本病多在老年期发病，中青年患者很少，主要表现进行性痴呆、锥体外系运动障碍及精神障碍等三组症  路易体痴呆状。特点是波动性认知功能减退，数周内甚至一日内可有较大变化，早期记忆障碍不明显，出现失语、失用失认。帕金森综合征体征多为肌强直和运动迟缓，震颤较轻，对左旋多巴治疗反应差。认知障碍与帕金森病症状在一年内相继出现具有诊断意义。精神症状以成形的视幻觉为特点，约80％的病人可出现，内容生动完整，常为静物、人和动物图象、病人坚信不移，可有妄想、谵妄等。
2、可出现肌阵挛、肌张力障碍、吞咽障碍、睡眠障碍和自主神经功能紊乱等，如经常跌倒、晕厥，甚至短暂性意识丧失。
疾病病因
病因及发病机制不清。已发现DLB和帕金森病Lewy小体是α－突触核蛋白（α－synuclein）由可溶性变为不溶性异常聚集而成，影响α－突触核蛋白表达和代谢的因素可能与DLB发病有关，DLB通常很少有家族遗传倾向。实验证实，DLB患者乙酰胆碱转移酶（ChAT）显著降低，多巴胺神经原丢失和Lewy小体导致神经元死亡，壳核5－HT和去甲肾上腺素水平显著下降，DLB的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与认知障碍和锥体外系运动障碍有关。
病理生理
约1/4的老年性痴呆患者尸检发现，大脑皮质和脑干内神经元胞质有Lewy小体，为直径3－25μm嗜伊红圆  路易体痴呆形包涵体，致密颗粒杂乱排列构成1－10nm核心。电镜显示嗜锇颗粒混有螺旋管或双螺旋丝。Lewy小体分布于脑干黑质、蓝斑、迷走神经背核、Meynert基底核和下丘脑核等单胺神经元，含大量泛素、α－突触核蛋白、补体蛋白、微丝、微管等，但无tau蛋白和类淀粉蛋白。与脑干的经典Lewy小体不同，大脑皮质Lewy小体无明显致密颗粒核心，核心周围纤维排列不规则，称为苍白体，可能是Lewy小体前身。皮质Lewy小体主要分布在大脑边缘系统、杏仁核及旁海马区等。在所有Lewy小体相关性痴呆，大脑皮质萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩，中脑黑质色素细胞丢失，通常无老年斑和神经纤维缠结，但也可不同程度地出现；Alzheimer病路易体型可见明显颞叶中部萎缩，有类淀粉老年斑和神经原纤维缠结；Tau蛋白肯体染色有助于区别两类不同的病理改变。
诊断检查
（一）诊断：
1、DLB临床诊断必备条件：包括进行性认知功能减退，影响社会及工作能力；具有以下3项中2项：  路易体痴呆
（1）波动性认知功能障碍，注意力和警觉障碍波动最明显；
（2）反复发作的视幻觉；
（3）同时或之后发生帕金森综合征。
2、支持DLB诊断条件：
（1）反复跌倒；
（2）晕厥；
（3）短暂意识丧失；
（4）对神经安定剂敏感；
（5）其他形式的幻觉。
3、不支持DLB诊断条件：提示脑卒中的局灶性神经系统体征或影像学证据，或其他可能导致类似临床症状的躯体疾病。 
4、MRI冠状扫描，DLB颞叶萎缩不明显，AD颞叶内侧萎缩，有助于鉴别。DLB早期脑电图多正常，少数背景波幅降低，可见2－4Hz周期性放电、颞叶α波减少和短暂性慢波。睡眠脑电图出现快速眼动期异常对诊断有一定价值。
（二）鉴别诊断：
1、Alzheimer病：为进行性认知功能减退，常因遗忘、虚构使幻觉描述含糊不清；与DLB波动性认知障碍，视幻觉具体生动不同，MRI可鉴别。
2、帕金森病可出现痴呆，药物治疗可产生视幻觉，酷似DLB，但帕金森病痴呆晚期出现，运动障碍症状用多巴类治疗有效；DLB认知障碍早期出现并有波动，运动障碍表现强直、少动，很少出现静止性震颤。
3、CJD：以痴呆和锥体外系症状为特征，病情进展较快，锥体外系体征多样，可见肌阵挛和癫痫发作，典型脑电图反复出现约每秒1次三相尖波有助于前诊断。病人预后较差，病程5－10年，病人多死于并发症。
治疗方案
目前DLB无特效疗法，患者可能对抗胆碱酯酶药如他克林和多奈哌齐反应良好，可能改善认知功能及行为  路易体痴呆障碍。帕金森综合征对症治疗易加重谵妄和幻觉，应从小剂量开始。DLB对安定剂及抗精神病药的最体副作用特别敏感，出现嗜睡、昏迷，是区别于其他类型痴呆的特点，宜不用或慎用。新型抗精神病药如维思通、奥氮平对视幻觉效果较好。抑郁症状可用选择性5－HT再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰等。
用药安全
路易体痴呆患者对抗精神病药副作用非常敏感，临床上应避免使用。
流行病学
痴呆的发病率和患病率随年龄增长而增加国外调查显示痴呆的患病率在60岁以上人群中为1%而85岁以上人群中高达40%以上在老年人的痴呆中，欧美各国的统计显示，阿尔茨海默病(Alzheimer’sdiseaseAD)约占50%；而DLB占老年期痴呆患者的15%～25%。
据报道，中国60岁以上人群痴呆患病率为0.75%～4.69%路易体痴呆也有病例报告，但尚未见分类性发病率统计资料
发病机制
发病机制尚不清楚实验证实，DLB患者胆碱能及单胺类神经递质系统均有损伤，大脑皮质、前脑Meynert核  路易体痴呆和尾状核等部位乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平显著下降，基底核部位多巴胺及代谢产物高香草酸(HVA)浓度减少，多巴胺受体异常，壳核5-HT及去甲肾上腺素浓度显著减低，上述神经递质系统损害与DLB患者认知功能下降及锥体外系运动障碍等有关。 
1、大脑皮质及脑干弥散分布的Lewy体及相关轴索改变是本病的主要病理组织学特征伴发病变包括老年斑神经元纤维缠结海绵状空泡样变性及黑质蓝斑和Meynert核区域性神经元脱失。Lewy体由Lewy(1912)首先描述，典型Lewy体见于脑干黑质及蓝斑核，也分布于迷走神经背核Meyrnert基底核和下丘脑核等单胺神经元分布在大脑皮质的Lewy体无明显致密颗粒核心，核心周围纤维排列不规则称为苍白体(palebody)，可能是Lewy体的前身；皮质Lewy体主要分布在边缘系统、颞叶杏仁核及旁海马区扣带回等常规HE染色Lewy体显示直径3～25μm的圆形或椭圆形，胞质内呈均匀嗜伊红色致密颗粒杂乱排列构成1～10nm的核心。电镜下可见中心部为嗜锇颗粒混有螺旋管(helicaltube)或双螺旋丝(pairedhelicalfilaments)核心周围包绕均匀疏松排列的纤维成分，呈淡染的晕圈(halo)可与相关抗体发生反应使Lewy体染色。突触中Lewy体被称为突触内路易体(intra-neuriticLewybody)Lewy体多位于神经细胞浆内亦可见于轴突内，是神经细胞外Lewy体(extracellularLewybody)，无典型晕圈，HE染色为淡染粉色，电镜下可见由松散无规则排列的丝状结构组成免疫组化发现Lewy体含大量泛有素(ubiquitin)、α-突触核蛋白、补体蛋白微管和微丝蛋白(tubulin)等，但无tau蛋白和类淀粉蛋白在所有的Lewy体相关痴呆中大脑皮质萎缩不明显，可见轻度额叶萎缩；Alzheimer病路易体型可见较明显的颞叶中部萎缩，并有较多的类淀粉老年斑和神经元纤维缠结。其他路易体痴呆病人可见中脑黑质色素细胞丢失，无老年斑和神经元纤维缠结tau蛋白抗体染色有助于区别这两类不同的病理改变。
免疫组化研究提示，Lewy体对晶状蛋白(crystallin)泛素及α-突触核蛋白标记呈阳性反应，HE染色Lewy体色淡而不易显示时用泛素免疫组化染色可以清晰地显示良好。常规免疫组化染色在Lewy体尚未发现tau蛋白可用tau蛋白免疫组化染色区别Lewy体与神经元内tau蛋白染色阳性的小球形神经元纤维缠结路易体相关轴索改变(Lewis-related-neuritesLRN)是神经丝变性，HE染色一般很难观察到LRN但泛素染色可以清晰显示LRN多见于海马杏仁核Meynert核及迷走神经背核等路易体痴呆患者脑内也可有不同程度的AD病理改变，如老年斑神经元纤维缠结、神经细胞脱失及海绵状变性等。 
2、目前路易体痴呆的病理组织学分型有两种方法
(1)根据Lewy体的分布可分为脑干型过渡型(transitionaltype)及弥散型①脑干型：Lewy体主要局限于脑干相当于Parkinson病；②弥散型：Lewy体广泛累及大脑皮质日本学者强调光镜下观察前额叶扣带回、颞叶及岛叶等部位，在100倍视野内发现5个以上Lewy体方可诊断此型；③过渡型：在100倍视野内Lewy体不足5个，但欧美学者对此条件掌握较灵活。
(2)根据合并AD病理改变分为普通型及纯粹型①普通型：病变除大量Lewy体外尚合并老年斑神经元纤维缠结等，皮质萎缩及神经元脱失不严重；②纯粹型：仅有Lewy体不伴AD样改变临床及病理对照研究表明约75%的普通型DLB患者以记忆障碍精神症状起病，随之痴呆进行性加重，其余25%的患者以帕金森综合征或Shy-Drager综合征起病；纯粹型DLB的起病年龄较轻，早期有明显的帕金森综合征表现随后出现痴呆。
鉴别诊断
1、Alzheimer病(AD)主要表现为进行性认知功能减退常因遗忘、虚构使幻觉描绘含糊不清，精神行为异常中晚期病人可有锥体外系症状，不易与DLB区分DLB认知障碍表现为波动性，视幻觉内容具体、生动，患者可形象描述和深信不移；有明显视觉受损锥体外系表现较早出现，CT及MRI显示弥漫性皮质萎缩。 
2、帕金森病(PD)部分PD患者晚期可出现痴呆药物治疗中可产生视幻觉临床酷似DLB但PD患者的痴呆症状多在发病数年后出现以皮质下痴呆为特点，运动障碍突出用左旋多巴症状消失。DLB患者早期有波动性认知障碍运动障碍表现为强直少动很少出现典型的静止性震颤；对左旋多巴的治疗反应通常较差。
3、血管性痴呆常有明确的卒中史及神经系统局灶体征病情呈阶梯性进展神经影像学清晰提示梗死性或出血性病灶易与DLB鉴别。
4、克-雅病(CJD)以痴呆及锥体外系受损为特征病情进展较快锥体外系体征多样可有肌阵挛及癫痫发作，典型脑电图改变有助于诊断。
5、进行性核上性麻痹(PSP)出现眼球运动障碍前PSP与DLB较难鉴别，PSP痴呆为皮质下痴呆症状无波动性，视幻觉少见。
实验室检查
测定脑脊液、血清中ApoE多态性Tau蛋白定量β淀粉样蛋白片段，有诊断与鉴别意义。
其它辅助检查：
1、CT及MRI检查无特征性改变部分病例可见弥漫性脑萎缩或局灶性额叶萎缩程度较轻。MRI冠状扫描有助于DLB与AD的鉴别AD可有颞叶内侧萎缩，DLB不明显。
2、18F-dopaPET检查可发现黑质和纹状体多巴胺摄取减少，PET显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低较AD严重可能与DLB视空间障碍、视幻觉等有关AD主要是颞叶和扣带回葡萄糖代谢率降低。
3、早期脑电图多为正常，少数表现为背景波幅降低可见2～4Hz周期性放电，基本节律慢化，较多病人可见颞叶区α波减少和短暂性慢波，可出现短暂额颞叶暴发活动。睡眠EEG出现快速眼动期异常对诊断有一定参考价值。
治疗
目前DLB尚无有效疗法，治疗原则与AD类似，下述药物可改善某些症状。
1、胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮质认知功能及行为障碍亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。
2、多巴胺类如左旋多巴/苄丝肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金宁)，以及多巴胺受体激动药如培高利特(pergolide)等可改善帕金森综合征症状帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄和幻觉加重应从小剂量起始慎重加量。
3、抑郁可用选择性5-HT再摄取抑制剂如西酞普兰氟西汀等，视幻觉用新型抗精神病药如利培酮(利哌酮)奥氮平(olanzapine)效果很好；DLB患者对神经安定剂和抗精神病药敏感，须慎用。
预后
病人预后较差病程5～10年多死于并发症。
预防
尚无有效的预防方法，对症处理是临床医疗护理的重要内容早期诊断、早期治疗，则或会减缓痴呆不可逆进程。