标题：肢端肥大症
病因和发病机制
垂体瘤过度分泌GH是肢端肥大症最主要原因，约占全部肿瘤的95%以上。垂体外病变也可引起本病，但较为罕见。
病理上，发生在垂体部位的肿瘤包括致密颗粒型垂体瘤、稀疏颗粒型GH细胞腺瘤、GH和PRL混合细胞腺瘤、促乳生长激素细胞腺瘤，以及罕见的嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤、GH细胞癌或转移癌；另外MEN-1、McCune-Albright综合征、Carney复合征等累及垂体时也可表现肢端肥大症或巨人症。垂体外因素引起的肢端肥大症罕见，主要由异位GH分泌瘤（如胰岛细胞瘤），GHRH分泌瘤（包括下丘脑错构瘤、下丘脑迷离瘤、神经节细胞瘤，以及周围组织的胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌、小细胞肺癌、肾上腺腺瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤）。由于本病诊断较晚，大多GH瘤直径>10mm，大约30%肿瘤向鞍上和鞍外发展，约30%有侵袭性，可以影响骨和硬脑膜。[1-2]
临床表现
肢端肥大症患者起病隐匿，缓慢进展，半数患者诊断时病程在5年以上，最长者可超过30年。患者的临床表现主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。主要表现包括垂体肿瘤局部压迫以及GH过度分泌。[3]
1. 垂体肿瘤压迫症状
由于本病起病缓慢，诊断多延误5-10年，发现时垂体肿瘤常为大腺瘤，会对周围结构产生压迫。1）头痛；2）视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视； 3）大的GH瘤压迫正常垂体组织，患者可发生腺垂体功能减退症；4）高PRL血症较多见；5）肿瘤增大影响下丘脑，可出现食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等下丘脑功能障碍的表现。
2. GH过度分泌表现
GH分泌过多可以引起骨、软骨和软组织生长过度。肢端肥大症皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进（油质感），汗腺分泌亢进（多汗）。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，可有颞颌关节炎，眉弓和颧骨过长，鼻窦增大，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高，累及肩、髋、膝关节、腰骶椎，关节活动障碍，关节僵硬，脊柱后突并有桶状胸，换气功能障碍，可促使肺部疾病的发生。足跟垫（heel pad）可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。[4-5]
3. 并发症
本症患者预后较差，病残和死亡率较高，显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关，平均寿命减少10年。
（1）糖代谢紊乱：患者可有GH和IGF-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低（29%～45%）乃至继发性糖尿病（10%～20%），胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。
（2）肺部疾病：肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，总肺量增加；可有上呼吸道和小气道狭窄，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难；可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。
（3）心血管疾病：主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH、IGF-1升高和漫长病程有关系。
（4）其他并发症：本症患者可有1,25-(OH)2D3水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症（多内分泌腺瘤）。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂（skin tags）增多相关。
4. 需要注意的相关临床综合征
有的病人有多发性内分泌腺肿瘤综合征1型(（MEN-1）)的家族史，尽管MEN-1肢端肥大症的发病率不高，但若患者发生低血糖、血钙显著升高应高度怀疑本病的存在。甲状腺可呈结节性或弥漫性肿大，甚至可发生甲状腺功能亢进症。McCune-Albright综合征、Carney复合征除有肢端肥大症的表现外，还有其他相应的综合征症状。[6-7]
实验室检查和动态实验
1. 血清GH水平
正常垂体GH分泌是脉冲式分泌，随睡眠—觉醒周期呈昼夜节律性变化，并且易受运动、应激及代谢变化的影响。正常人一天中血清GH水平波动显著，范围可达0.2ug/L－60ug/L。空腹或随机血GH水平不作为诊断指标，但空腹血清GH水平或一日多次平均的血清GH水平可作为筛选或治疗后疗效和病情变化的指标。中国肢端肥大症共识建议选用灵敏度≤0.05ug/L的GH检测方法。而普通的放免法测得的血清GH最低值仅1.5~2.0μg/L，其灵敏度仅为0.5μg/L。免疫荧光或免疫发光测定的灵敏度可达0.005~0.01μg/L，准确度较高。[8]
2. 血IGF-1
GH长期过度分泌会引起肢端肥大症，GH的这些作用主要经IGF-1介导来完成的；IGF-1在血中与IGF-1结合蛋白结合，半衰期长，浓度较为稳定，可以反映测定前24h分泌的GH的生物作用；绝大部分活动性肢端肥大症患者的IGF-1浓度增高；因此，血清IGF-1水平能可靠的反映慢性GH过度分泌，是诊断本病的重要指标。血清IGF-1水平的正常值随人性别和年龄不同而变化，因此测定结果应与性别和年龄匹配的正常值相对照。
3. 其他检测指标
尿GH和IGF：尿GH的测定能反映一段时间内的GH分泌量，而且与血IGF-1呈正相关。
血IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）：有研究表明，在肢端肥大症活动期，IGFBP-3升高。在判断疾病是否处于活动期以及手术疗效方面，血IGFBP-3比IGF-1更有价值。近来用特定的放射免疫法测定IGFBP-3水平，进一步证实它为肢端肥大症病情变化的标志物，而且作葡萄糖抑制试验时，有的患者虽血清GH及IGF-I水平被抑制，其IGFBP-3水平仍较正常人高。IGFBP-3浓度随年龄增大而下降。大多数正常成人的血IGFBP-3浓度为2~4mg/L，而病情活动的本病患者常超过10mg/L。
4. 葡萄糖负荷试验  
为临床确诊肢端肥大症和巨人症最常用的试验，亦为目前判断各种药物、手术及放射治疗疗效的重要依据。根据《中国肢端肥大症诊治规范》，葡萄糖负荷试验的方法是3小时OGTT试验。患者口服75g葡萄糖，分别于0min，服葡萄糖后30、60、120和180min采血测血糖和GH浓度。检测血糖是为了判断糖负荷试验是否达到要求，如果血糖峰值超过空腹值的50%，说明已达到糖负荷要求；此时如GH谷值水平降至≤1.0ug/L，判断为被抑制，可以基本排除肢端肥大症。对糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖，只要血糖升高达到要求，试验即合格。多数肢端肥大症患者GH水平对葡萄糖无反应或不能抑制到1ug/L以下。[9]
影像学检查
1. 骨、软组织影像检查：肢端肥大症患者颅骨的典型表现为内外板增厚、以板障增厚为著；下颌骨升支伸长、下颌角变钝、体部前突，咬合时下齿在上齿之前，鼻窦及乳突均气化过度；手足骨以末节指骨骨丛增生呈花簇状为特征，可并有手足骨增粗、骨皮质增厚、关节间隙增宽、掌骨与近侧指骨头部小的外生骨疣。其他尚可见椎体增大、椎体后缘呈贝壳样变形、胸椎体楔形变及脊柱后突畸形。肢端肥大症跟垫软组织增厚，X线测量大于23mm即有临床意义。但X线测量在每个人的投射放大不同而可能有误差，B超、CT、MRI测量结果更趋准确，B超更以其价廉、便于复查对比，当为首选方法，B超测量的正常人跟垫厚不大于21mm。影像学检查(2张)
2. 垂体肿瘤定位影像检查：颅骨平片时蝶鞍部位的间接征象可以有所提示（图1）。垂体GH大腺瘤患者，蝶鞍显著扩大，鞍底呈双重轮廓，肿瘤巨大时可破坏鞍背和鞍底。蝶鞍区MRI和CT是垂体病变主要的定位诊断手段（图2），MRI对垂体微腺瘤的发现、肿瘤大小及与临近组织如视交叉、海绵窦等的关系上优于CT。对于微腺瘤，高分辨薄层扫描、增强扫描及动态增强扫描的成像更清晰，肿瘤组织和正常组织间的对比更显著，有利于提高检出率。对大腺瘤，这些技术可以更好的帮助判断肿瘤的范围，确定腺瘤有无无侵袭性生长，是否压迫、侵袭视交叉（鞍旁或鞍下等），为制定合理治疗方案的依据。
3. 垂体外肿瘤定位影像检查：垂体外GHRH肿瘤十分罕见。在MRI检查未发现垂体腺瘤或术后垂体病理检查为垂体GH细胞增生时，应检查是否可能来自胸部、腹部或盆腔的非垂体瘤引起的生长激素释放激素(（GHRH）分泌肿瘤，此时血清GHRH检测有助于定性诊断。由于多数GHRH分泌肿瘤也可表达生长抑素受体，因此采用111铟或123碘标记的奥曲肽显像也有助于诊断GHRH分泌肿瘤。[10]
诊断鉴别
肢端肥大症的诊断并不困难，详细病史和体格检查是诊断的基本依据，实验室检查和特殊检查有助于确定疑难病例的诊断。但由于该病起病隐匿，进展缓慢，医患对该病的认识不足，医生常未能早期发现和诊断该病，延误诊治，一些肢端肥大症患者往往出现明显的症状体征，甚至慢性并发症晚期（如糖尿病、高血压、心肌肥大等）才意识到需要就诊。
本病应与以下情况鉴别：1. 生理性：如体制性巨人和青春发育提前，这些情况通常有一定的遗传背景，无内分泌及神经系统病症；2. 性腺发育异常疾病：性腺功能减退患者可由于骨骺不闭合致骨骼过度生长，身材高，四肢细长，与躯体比例不相称，形成瘦高身材；性早熟患儿可以出现生长过快，身高骤增，骨发育提前，身高高于同龄人，但骨龄会明显提前，有相应的性腺轴激素表现，最终身高也低于正常人。3. 综合征：如Marfan综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、McCune-Albright综合征、Sotos综合征和Weaver综合征，以及Carney复合征（Carney complex），这些综合征可伴有巨人症或肢端肥大症。
临床工作中对怀疑肢端肥大症患者，首先应该做定性诊断（血GH随机值，葡萄糖GH抑制试验，GH谷值和IGF-1），,同时应做定位诊断（鞍区MRI或CT）。一旦确诊本病，还应对垂体功能进行全面评估（FSH、LH、E2、T、血ACTH、 F、 TSH、 T3、 T4、 PRL等），同时进行并发症评估。[11-12]
疾病治疗
肢端肥大症的治疗应在对患者病情系统全面评估的基础上采取个体化的治疗方案（手术、药物或放疗）。主要治疗目的是去除肿瘤并预防复发、恢复GH的正常作用、减轻症状及消除并发症。根据国外研究，肢端肥大症患者OGTT GH<1ug/L以下时，患者生存概率与正常人相似，可达90%；GH介于1ug/L-2ug/L的患者，虽然只升高了1ug/L，生存概率却从90%将至60%。因此需要将GH水平控制到随机GH水平<2.5ug/L，且在口服葡萄糖负荷后GH水平低于1ug/L。1手术、放射治疗和药物治疗都是达到上述治疗目标可选择的方法。但是，单一疗法常只能控制部分患者的病情，使之达到治疗目标，并控制肿瘤生长及其变化多端的临床表现，每种治疗方法都伴有相应的不良反应和临床缺陷。[13]
疾病治疗
1. 手术治疗：