标题：遗传性出血性毛细血管扩张症
简介
遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagictelangiectasi  毛细血管s）是遗传性血管壁结构异常所致的出血性疾病，患者部分毛细血管、小血管壁变薄，仅由一层内皮细胞组成，周围缺乏结缔组织支持，以致局部血管扩张，扭曲。常见于口腔、鼻粘膜、手掌、指甲床和耳部及消化道。病变呈针尖样、斑点状或斑片状、小结节状，也可呈血管瘤样或蜘蛛痣样，可高出皮肤表面，加压后消失，用玻片轻压有时可见小动脉搏动。
临床上以病变部位自发性或轻伤时反复出血为特征，多表现为鼻衄、牙龈出血。内脏出血以呕血、黑便为多见，也可有咯血、血尿、月经过多、眼底或颅内出血等。出血症状可在幼年出现。实验室检查大多正常，出血严重者可有贫血。甲床毛细血管镜检可有血管襻异常扩张。诊断与蜘蛛痣和红痣相鉴别。
发病机制
遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）和家族性肺动脉高压均为编码转化生长因子（TGF） β受体的蛋白[包括活化素受体激酶 1 （ALK 1）、内皮因子和骨形态发生蛋白 2（BMPR 2）]基因突变引起的血管系统病变。内皮细胞表面TGFⅡ型受体（如BMPR 2）在Ⅲ型受体（如内皮因子）辅助作用下，与Ⅰ型受体（如ALK 1）结合形成跨膜复合物，激活Ⅰ型受体激酶域，促进其胞内蛋白磷酸化，激活下游Smad信号，进入胞核促进基因转录，调节血管的分化和增殖。该通路中的任何组分，包括ALK 1、BMPR 2和内皮因子突变，均可能与肺动脉高压有关。
根据分子遗传学机制的不同，HHT分为3型。HHT 1型通常为内皮因子基因突变所致，HHT 2型和HHT 3型分别为ALK 1和Smad 4基因突变所致。既往研究显示，HHT相关肺动脉高压主要发生于1型HHT，表现为肺动脉阻力增高，肺动脉压力增加，心输出量下降。
临床表现
多在20～30岁之间发病，部分在儿童期即可发病。最突出的症状是受累血管破裂出血，常在同一部位反复出血。儿童期多见鼻衄，到青少年期鼻衄渐趋好转，而内脏出  毛细血管扩张血机会增加，以胃肠道出血最多见，其他可有咯血、血尿、眼底出血、月经过多、蛛网膜下腔出血等。
肝脏受累，因流经肝动静脉瘘的血流量增多而出现肝肿大，可有肝区疼痛及一定程度的压痛，局部有时可触及一搏动性肿块，触之有震颤，能闻及连续性血管杂音。动-静脉瘘的分流可产生高动力循环状态，并可产生高排量充血性心力衰竭，可因肺的动静脉瘘而引起低氧血症、继发性红细胞增多症。慢性失血或频繁而大量出血可致缺铁性贫血。
毛细血管先天性畸形即先天性毛细血管壁薄弱，以致不能收缩。本病多自出生时或生后不久发生于面部、颈部和枕后、头皮部。可单侧，散发，亦可双侧，多发。最初皮肤或粘膜上有一个大小不一，淡红色或暗红，或紫红色皮损，自针尖大小至一个肢体或半侧躯干，哭闹后颜色加深，界限清楚，形状各异，不高出皮肤，局部则较高，压迫后，部分或全部退色，表面光滑。随年龄增长，如儿童或青壮年有可能在其上有症状或结节状损害，多数发生在小腿和足部，可表现为疼痛性紫蓝色结节和斑块，尚可破溃。
本病为常染色体显性遗传性疾病，男女均可患病，父母均可遗传，常有家族史。无特殊治疗方法，以对症治疗为主，浅表出血可用局部压迫止血，内脏出血处理较困难，必要时可手术缝合或切除病变或局部使用止血剂。慢性失血性贫血可常规补充铁剂，出血多者需输血。
检查
临床检查毛细血管镜检查在病变部位可见小血管扩张扭曲， 有时可见许多管壁菲薄的扩张血管聚集成较大的血管团。内脏出血者在脏器局部可见相应的病变，如：胃肠道毛细血管扩张者内窥镜下可见胃肠道黏膜的点状血管扩张；肺内血管病变者胸片可见血管束与肺门相连的硬币样致密影。
组织病理学检查本病的基本病理变化可见于全身各个部位，尤其是皮  面部毛细血管肤、黏膜和内脏的毛细血管、小动脉及小静脉管壁结构异常，血管壁变得异常菲薄，有的部位仅有一层内皮细胞，外围包裹一层疏松结缔组织，缺乏正常血管壁的弹力纤维及平滑肌成分。同时血管壁失去对交感神经和血管壁活性物质调节的反应能力，缺乏正常的舒缩功能，以至在血流的冲击下，病变部位的血管可发生结节状和瘤状扩张， 严重时可形成动静脉瘘和动静脉瘤，可引起出血。
诊断原理
阳性家族史、毛细血管扩张及同部位的反复出血有助于诊断。另外，由于患者血管壁脆弱，临床上束臂试验常阳性，并有出血时间延长。同时，血管造影有确诊价值。最近开始有DNA测试，有助诊断未发病的患者，预防严重的脑或肺出血。
若有肺动静脉瘘家族史，在青春期进行肺电脑扫描或脑核磁共振检查，将有助于诊断。注意须与蜘蛛痣和红痣相鉴别。阳性家族史、毛细血管扩张及同部位的反复出血。由于血管壁的脆弱，临床上束臂试验常阳性，并有出血时间延长。血管造影有确诊价值。
遗传性出血性毛细血管扩张症容易与哪些疾病混淆？注意须与以下疾病相相鉴别：蜘蛛痣、红痣、小静脉扩张。
诊断标准
2000年国际HHT基金科学顾问委员会的诊断标准如下。
⒈ 鼻衄：反复、自发性鼻出血；
⒉ 毛细血管扩张：位于特征部位（如嘴唇、口腔、手指和鼻部）的多发毛细血管扩张；
⒊ 内脏损害：如胃肠毛细血管扩张（伴或不伴出血）、肺动静脉畸形、肝脏动静脉畸形、脑动静脉畸形和脊椎动静脉畸形；
⒋ 家族史：根据上述诊断，患者一级亲属中，至少有1位被诊断为HHT。
以上4项中，符合3项即可确诊HHT，符合2项则疑诊为HHT，如少于2项则诊断可能性不大。
治疗方法
大多患者无特殊治疗方法，主要为对症疗法。但由于肺动静脉瘘危险，即使无症状，也应该彻底检查有没有此问题，以便做预防性栓塞治疗。在未能栓塞消除肺动静脉瘘之前，任何手术或牙科治疗都应该加用预防性抗生素，以避免脑脓肿。对可接触到的毛细血管扩张病变（如皮肤，或经内镜进入鼻或消化道），可直接压迫，也可行激光摘除术、手术缝合、切除病变或用局部止血剂等。动静脉瘘可行外科切除或栓塞疗法。
需反复输血者，注意预防乙型肝炎。有双盲试验证明预防性用雌性激素可以减少严重出血者输血需要。大多病人需长期使用铁剂，以补充粘膜反复出血所丧失的铁，某些患者需消化道外补铁（参见缺铁性贫血的治疗）。肝动脉栓塞可用于治疗肝动静脉瘘。β-受体阻滞剂可改善高动力循环状态，降低肝血流量，使分流量减少。
遗传性出血性毛细血管扩张症治疗方法主要分为以下几个步骤：1.止血。体表出血以压迫止血为主，内脏出血者考虑用安络血以助小血管收缩，用垂体后叶素降低内脏血管内压力。2.输血。仅用于大量失血者，但不宜过量，避免血压过高而使出血难止。3.补充铁剂。适用于慢性失血性贫血患者。4.其他。肝动脉栓塞可用于治疗肝动静脉瘘。β-受体阻滞剂可改善高动力循环状态，降低肝血流量，使分流量减少。
临床案例分析
一家系七例临床分析提要　本文报告一例家族遗传性毛细血管扩张症，报道了就先征者的诊断治疗及家族史，还讨论了本病病因，特征，诊断及鉴别诊断和治疗有关的问题，骥能有助于对  毛细血管诊断该病的诊断与治疗。
先证者及家系调查情况
先证者，康××，女性，57岁，农民，以左舌腹一易出血肿物不易止血入院。病史：自儿童时期即有反复鼻出血史，25年前因右舌背一易出血性小肿物而在外院行手术切除，17年前因鼻衄次数增多及出血量增多且难以自行止血，在本院行“鼻中隔粘膜下剥离术”，术后仍偶有鼻出血。2年前于左舌腹出现一米粒大肿物易出血且不易自行止血。家族史：家庭中有7人有类似病史。
查体：贫血外观，口唇较苍白，胸腹部检查未发现异常，面部，上肢见散在多发红色点状毛细血管扩张。专科检查见左舌腹一米粒大血管瘤样病损，直径约3mm，色鲜红，表面光滑，压之可褪色，质地软，无压痛，碰易出血，舌背前1/3舌尖唇部见网状毛细血管扩张及数个1～3mm的鲜红斑点。实验室检查：Hgb96g/L,Wbc7.0×109/L,Bpc150×109/L，出凝血时间均正常，束臂试验阳性。诊断：遗传性出血性毛细血管扩张症。治疗：局麻下行左舌腹血管瘤样病损切除术，术中妥善结扎止血，术后肿物送病理，报告左舌腹毛细血管瘤。术后随访半年至今，舌部出血未再发。
家系中无近亲婚配史，家系4代13人中，罹患此症者共7人，占54%（7/13），各患者大多在8～10岁，亦有15～16岁始出现症状。首发症状均为鼻衄，有为单侧，有为双侧，出血量及发作次数随年龄增长而增多，其中有2人死于鼻出血。家系患者检查均有鼻中隔粘膜网状毛细血管扩张，其中有唇、舌、口腔粘膜毛细血管扩张3例（占60%），面颈部，上肢散在多发红色小点2例（占40%），手指鲜红色丘疹1例（占20%）。
讨　论⒈　遗传性出血性毛细血管扩张症（OslerWeber-Rendu综合征）属于常染色体显性遗传病[1]，外显率高，男女均可罹患，多于儿童时期即有症状。2.　其病变特征为皮肤，粘膜多发性毛细血管扩张，形成血管痣或血管瘤。反复出血是本病的主要症状，常见于鼻腔，口唇，面部等，反复出血常引起继发性贫血。本病可累及内脏器官出现相应症状，如侵及消化道粘膜，则可引起消化道出血，故临床上应密切注意随访。出血来自一个或多个扩张毛细血管破裂，无明显凝血机制异常，属于血管的发育畸形病。
⒊　本家系鼻出血较皮肤损害先发生，是首发和最常见症状，幼年即开始发生的反复性、顽固性鼻衄为其特点。口腔出血主要是唇舌出血，常发生于鼻衄之后。在本家系伴有口腔病变的3例中，发生于舌部、唇部的占2例（66.7%），是口腔最常见的发病部位，发生于牙龈、颊粘膜的1例（33.3%）。
⒋　诊断依据是反复出血史，毛细血管扩张，家族遗传史及化验室检查，临床上须与各种出血性疾病，蜘蛛痣，红痣相鉴别。本病主要累及损害部位的小静脉和毛细血管，使其扩张，血管壁变薄，甚至仅有一层内皮细胞，组织病理性状似毛细血管瘤。
⒌　治疗：主要是局部止血。关于手术中的出血问题，与术区组织有无扩张的毛细血管和局部是否容易结扎止血有关，术中应细心操作，妥善处理，避免因大出血不止造成严重后果。对本病重在预防，应注意保护粘膜皮肤，避免局部创伤、过度劳累、感冒、发热、以及能使血压升高、血容量增加的易诱发出血的因素。拔牙及行口腔小手术时亦应慎重以免流血过多。