标题：质子泵抑制剂
质子泵抑制剂研究进展
质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。
PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
第1个PPI奥美拉唑（omeprazole）1987年在瑞典上市，第2个PPI兰索拉唑（lansoprazole）1992年在日本首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑（pantoprazole）在南非上市，1998年12月日本又推出新的PPI雷贝拉唑（rabeprazole）并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPIs治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立、证实。
作用机制
经过长期的研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。
1.1抑制H+/K+-ATP酶的作用在受体和第二信使的作用下，位于胃壁细胞分泌管上的H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。临床应用的PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入血后转运至胃粘膜壁细胞，最后到达分泌管和酸性腔，该处pH<1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。
1.2构效关系奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。兰索拉唑与奥美拉唑一样同属苯并咪唑类，但兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟（F3），因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢。雷贝拉唑是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。
奥美拉唑适应证
①十二指肠溃疡十二指肠溃疡 po,20mg/d,2～4周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。
②胃溃疡胃溃疡 po,20mg/d，4～8周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。
③反流性食管炎反流性食管炎 po,20～40mg/d，4～6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。
④Zollinger-Ellison综合征Zollinger-Ellison综合征 po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。
⑤幽门螺杆菌幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
药物相互作用国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
药动学本药口服生物利用度为35%。1~3h血药浓度达高峰。重复用药，可因胃内氢离子浓度降低，使生物利用度增60%。该药在体内的代谢产物仍有活性，但不易透过壁细胞膜，因此增加了药物选择性和特异性。80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。
不良反应①胃肠道反应 包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。
②皮肤损害 主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，223例奥美拉唑不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。
③神经内分泌系统 多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑抑郁及耳鸣眩晕1.0%。
④其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。
⑤偶有外周神经炎、阳痿、男性乳房女性化等。长期用药抑制胃酸分泌，可导致胃内细菌过度生长，亚硝酸类物质升高，应注意癌变的可能性。
兰索拉唑适应症
①十二指肠溃疡本品po，30mg/d，与20mg/d奥美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。对难治性溃疡一般4～8周可愈合。
②胃溃疡po,30mg/d，疗程为8周，对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4周愈合率42.0%，8周为74.0%。
③反流性食管炎对349例患者服用奥美拉唑20mg/d与兰索拉唑30mg/d的疗效比较表明2药对食管粘膜病变的疗效相同，但在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性反流性食管炎，30mg/d兰索拉唑与40mg/d奥美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出对轻度反流性食管炎患者15mg/d是首选剂量（15mg/d治疗2周，53%患者症状完全缓解，4周后达60%）。
④Zollinger-Ellison综合征po，60～120mg/d即可使基础胃酸分泌<10mmol/h。
⑤幽门螺杆菌兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP，与抗生素合用对HP有较强的根除作用。
不良反应常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。
泮托拉唑适应症
①十二指肠溃疡po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。
②胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品40～80mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。
③反流性食管炎林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20mg/d相似，
④幽门螺杆菌本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。
药物相互作用与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。
不良反应大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。
雷贝拉唑适应症
①十二指肠溃疡与胃溃疡本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4d。
②反流性食管炎在服药后24h就有非常显著的抑酸效果，因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间，使胃酸明显降低，血浆中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次数明显减少。
③幽门螺杆菌本品可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。
作用特点本品是一种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。
药物相互作用本品代谢独立于细胞色素P450，不具有特异性的细胞色素P450同工酶效应。
不良反应只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花，偶有白细胞增多及ALT升高。
莱米诺拉唑
作用机制本品是日本化学制药公司开发的新品种。是一种兼具抑制胃酸分泌和保护胃粘膜作用的PPI，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保护作用，还可阻止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。
临床评价在I期临床试验中po，60，160或180mg餐后或睡前连服7d，均可见强效的胃酸分泌抑制作用，未发现血清胃泌素水平变化及不良反应发生。
埃索美拉唑
本品是奥美拉唑的单一光学异构体，商品名为耐信。口服吸收比奥美拉唑快，因此可更快的缓解症状。
其他
TCL-199是日本公司研制的新品种，可抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱诱导的泌酸作用，抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。BY-574是SKB公司合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238为YuHan公司研制的产品，不仅有强的抗泌酸作用，而且不良反应低，现在韩国进行I期临床试验。
小结
众所周知，各种PPIs均是通过抑制胃酸分泌的最后环节H+/K+-ATP酶而发挥作用。酶的诱导活化是苯并咪唑类PPIs的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础，但每种PPI的作用又各有其自身的特点。就目前临床上经常应用的4种PPIs而言，奥美拉唑具有抑制H+/K+-ATP酶的独特作用，可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑由于其结构的不同，较奥美拉唑有较高的生物利用度。与奥美拉唑和兰索拉唑相比，泮托拉唑的优点是对细胞色素P450的抑制作用弱，不影响其他药物在肝内的代谢。而雷贝拉唑同样不具有细胞色素P450同工酶效应，与其他药物的相互作用较少。 
目前临床上广为应用的PPIs有5种，而且还有8种尚在临床试验及研制中。有证据表明，今后反流性疾病或由于酸分泌异常引起的胃肠疾病会增加，对PPIs的需求将会持续。
质子泵抑制剂的过度使用研究
研究员Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD.
背景研究人员对质子泵抑制剂的潜在副作用十分关注，特别是在长期使用时。尤其是质子泵抑制剂的有力作用能掩盖胃癌的特点而延误诊断，尽管延长暴露可加速胃类癌的生长。 研究澳大利亚塔斯马尼亚州主要教学医院病人质子泵抑制剂的使用，主要确定依照公布的指导方针进行治疗是否适当。 回顾性评价超过7个月时间的服用任何质子泵抑制剂的所有住院病人的病历。同时询问这些住院病人一系列问题以获取一些有关信息，特别是如果或者当这些病人进行了内窥镜检查时。
结果200例病人（52%男性），平均年龄为69+/-16.4岁。使用质子泵抑制剂最常见的指征是急性胃肠道出血(20.9%)，严重难治性溃疡性食道炎(17.3%)，轻/中度食道反流(17.3%)和难治性消化性溃疡(11.7%)。许多病人由于“其它”指征使用质子泵抑制剂(39.6%)。开质子泵抑制剂处方符合澳大利亚药学利益计划所描述的认可指征的只占病例的37.1%。开始质子泵抑制剂治疗前54.1%的病人进行了内窥镜检查，下一个7天内对另外12.8%病人进行了内窥镜检查。只有59% 的病人在开始质子泵抑制剂治疗前进行过H2受体拮抗剂治疗。更糟的是，只有58.5%的病人在质子泵抑制剂治疗前使用过H2受体拮抗剂治疗轻/中度食道炎。质子泵抑制剂治疗入院并已接受一种药物的病人的疗程中值为450天。超过半数的病人同时用其它药物治疗，而这些药物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸烟。
结论尽管质子泵抑制剂无疑是有效的药物，对其处方实践的研究一直提示其在内窥镜检查前的过度使用，用于不符合批准标准的病人，用于那些“低强度”药物对病人症状十分有效的指征。这引起经济和安全方面的关注，特别是根据这些药物可延误胃癌诊断的提示。
质子泵抑制剂研发与市场简述
目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于以上原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
据SFDA南方医药经济研究所数据，按相应零售价格计算的国内市场销售总规模，消化性溃疡药（包括抗酸药）2004年的市场规模为86．92亿元，年增长率为10．49%，2005年全年达到90．56亿元。总体来说：目前在化学药品市场上，已形成了由质子泵抑制剂类、H2－受体拮抗剂、胃粘膜保护剂三足鼎立的格局。兴德通公司就“质子泵抑制剂类”的研发动态和市场分析简述如下：
一、 “质子泵抑制剂”研发动态质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）能阻断H+、胃泌素和胆碱介导的酸的生成，通过抑制H+/K+ATPase的最后通路来抑制胃酸分泌，用于酸相关性疾病。与以往临床应用的抑制胃酸药物H 2 受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快、抑酸作用强且时间长、服用方便。目前已经上市或正在研发的产品主要有：
1． 泰妥拉唑tenatoprazole――国内研发新宠、按兵未动、整装待发
泰妥拉唑能显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。Tenatoprazole的化学名为5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亚磺酰基)-咪唑并(4,5-b)吡啶，分子式为：C16H18N4O3S。本品的作用机理也是通过特异性作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H+/K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌，并对幽门螺旋杆菌有独特的抗菌活性，批准上市后主要用作治疗胃及十二指肠溃疡的抗溃疡药物。与同类型的其它品种相比，临床前研究结果表明泰妥拉唑在抑制胃酸分泌的作用比同类产品如奥美拉唑和兰索拉唑等要强，可见，本品在治疗胃溃疡疾病比同类产品中的其他产品有很大的潜在优势。其抑制H+/K+ATP酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，而且稳定性较其他质子泵抑制剂显著提高。专家预测在未来几年里,质子泵抑制剂将会占据66%以上的胃肠道药市场。
泰妥拉唑最先由日本三菱公司和日本Abbott制药公司联合研制开发，1986年由在日本申请专利，后在欧美等国申请专利，美国专利号：US4808596，该产品化合物没有在中国申请专利，符合申请行政保护的条件。本品1999年4月在日本提交新药申请，2002年4月11日在日本注册，即将上市销售。是我国推荐开发的国家级一类新药。
目前国内只有不到10家公司对该品种进行研究开发，均未获得临床批件。（如果目前申报，则需按照1.1类新药申报，这将大大增加研发成本。而该药国外上市在即，一旦等到国外批准上市则国内只需要按照3.1类新药申报即可），所以国内厂家是处于一种按兵未动、整装待发的状态。（该药国内研发公司简单介绍见本文尾）
2．奥美拉唑――质子泵抑制剂代表性药物