标题：类癌性心脏病
提要
类癌是一种主要发生于胃肠道,但也可位于胃肠外器官的能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤。类癌综合征是由类癌细胞分泌、释放一些生物活性物质所引起的一组具有多种复杂症状、体征的症候群。类癌性心脏病是指类癌综合征累及心脏,引起的以右侧心脏瓣膜和心内膜病变为主的心脏病,多发生于类癌晚期出现肝脏转移的患者。由于生长抑素类似物的应用以及针对转移性肿瘤的治疗,类癌患者存活延长,应该考虑瓣膜外科治疗减轻心脏症状。 
1954年, Thorson 等首次报道了类癌性心脏病(CHD) 。CHD 是指类癌综合征累及心脏,引起以瓣膜和心内膜为主的病变(多发生在右侧心腔) ,临床上出现以三尖瓣关闭不全及狭窄、肺动脉狭窄等为主的心脏疾病,多发生于类癌晚期出现肝脏转移的患者[ 1 ] 。研究表明类癌综合征者 70% 有 CHD。由于生长抑素类似物和其他抗肿瘤疗法的应用,CHD 有减少趋势[ 2 ]。 
CHD发病机制许多研究提示, 52 羟色胺可引起瓣膜病[ 3 ]。52 羟色胺可以增加组织生长因子 2β合成及刺激心脏瓣膜间质细胞合成胶原[ 4 ] 。在动物模型,长期用 
52 羟色胺或缺乏 52羟吲哚乙酸I(52H IAA)转运蛋白基因,可引起类似于人 CHD 的形态学和超声改变[ 5 ] 。52羟色胺被肝脏中的单胺氧化酶降解成 
52H IAA 自尿内排出峰值 52H IAA 是 CHD 进展的重要预测者[ 6 ]。虽然越来越多的迹象表明, 52羟色胺可能在 CHD发病中起重要作用,但是 CHD 的发病机制还没完全阐明。52H IAA 对 CHD 敏感性高,而特异性很低。因此,推测52羟色胺虽很重要,可能还需要与其他因子结合导致 CHD。CHD 患者速激肽、神经肽 K 及 P 物质也升高,可能也是 CHD 发病的重要部分。CHD发病可能与类癌肝转移分泌血管活性物质随血流到心脏,引起心内膜纤维组织沉积有关。通常消化道类癌分泌的活性物质经门静脉入肝,被肝细胞灭活。类癌肝转移时分泌大量活性物质,直接释入肝静脉分布到全身才引起类癌综合征,表现为皮肤潮红、腹泻、腹痛、哮喘和心瓣膜病变等征象。CHD病变多发生于右心,可能与肺脏可以灭活血管活性物质有关。因为52羟色胺经过肺时被灭活,一般不引起左侧心脏病变。一旦出现了左侧心脏瓣膜病变,可能存在卵圆孔未闭、支气管类癌或肝脏广泛转移时血循环中有高水平的血管活性物质。类癌未发生肝转移也可以出现CHD,原发于卵巢的类癌分泌的活性物质直接进入血液循环也可以引起CHD[7 ]。 
CHD的形态和组织学特征类癌斑块由平滑肌细胞、心脏成纤维细胞及弹性组织组成,在心脏瓣膜、心内膜表面形成一白色纤维层;其下面的自然瓣膜形态未受损害[ 8]。斑块常位于右心室和右心房的心内膜、瓣叶、瓣膜下结构包括腱索和乳头肌处,下腔静脉、肺动脉、冠状窦及冠状动脉也有斑块堆积。三尖瓣的斑块主要在瓣叶心室侧,黏附在室壁内膜,形成血液反流的基质。瓣环的纤维组织引起瓣环收缩,导致瓣膜狭窄。肺动脉瓣主要病变是狭窄。 
临床特点类癌症状一般出现在 50～70 岁,从症状出现到诊断 CHD 常需近 24～48 个月,可长达 5 年[ 9 ]。将近 20% 类癌综合征患者就诊时就有CHD。CHD 早期症状不明显,尽管右侧心脏瓣膜病变严重,但心功能仍可以维持在 NYHA 心功能分级Ⅰ级,随着 CHD的进展,最终出现右心衰竭的症状和体征,包括劳力性呼吸困难、踝部水肿和疲劳等。体检时在胸骨左缘常可闻及三尖瓣反流的收缩期杂音及肺动脉狭窄或关闭不全的杂音。绝大多数 CHD 患者因严重的三尖瓣和肺动脉瓣失调,右心衰竭来就诊。总计 74 例 CHD 的病例系列中, 97% 三尖瓣受累,其中 90% 为中、重度三尖瓣反流,少数同时存在三尖瓣狭窄; 88% 的患者有肺动脉瓣病变,其中 81% 为肺动脉反流, 53% 为肺动脉瓣狭窄; 仅 7% 累及左侧心脏,这些患者最典型的特点是轻、中度的二尖瓣反流;左心室功能常不受影响。患者就诊时可有右心衰竭而缺乏典型类癌综合征表现。也可没有三尖瓣或肺动脉瓣失调,以类癌综合征和继发于缩窄性心包炎的右心衰竭就诊。类癌心脏转移非常罕见[ 10 ] ,来自 Mayo 医学中心的 11 例患者,都有类癌综合征,所有类癌转移都位于心肌内[ 13 ]。值得注意的是 CHD患者血压不稳定,或高血压或低血压,取决于患者循环中血管活性物质相对量。如 5-羟色胺可导致心动过速和高血压危象,惯常的方法难以治疗。
CHD的诊断
由于CHD症状的非特异性,医生必须保持高度警惕以免漏诊。出现潮红、腹泻和支气管收缩应该考虑类癌综合征可能。心电图和胸部X线可为CHD的诊断提供线索。 
心胸比可能增大, CHD者更容易出现QRS低电压,但是不敏感。诊断CHD的两个关键检查是 24 h 尿 52H IAA和经胸超声心动图。 
生化筛选类癌肿瘤摄取色氨酸,转化成5-羟色胺。后者是生物活性分子,可能与一些类癌症状包括腹泻及支气管收缩有关。5-羟色胺最终降解为52H 
IAA,绝大多数由尿排出。正常人 24 h尿 52H IAA 浓度< 50 μmol/L。类癌综合征患者 24 h尿 52H IAA 
浓度升高。研究表明,类癌综合征合并 CHD 病例系列中, 24 h 尿 52H IAA 浓度比正常高 10 倍。一些研究表明,尿 52H IAA 
浓度与疾病进展及不良预后呈正相关。因为肿瘤分泌的血管活性物质(特别是52 羟色胺)循环浓度越高引起的心脏损害可能越大[ 6 
]。应该注意的是,食用香蕉、坚果、菠萝及奇异果可引起尿 52H IAA 升高,导致假阳性。相反,抗帕金森病药物左旋多巴可降低尿52H 
IAA的浓度,导致假阴性。CHD 患者的 N 末端脑钠肽水平高于非 CHD 者。由于敏感性高,可准确鉴别 CHD 和非 CHD,并可用作 CHD 的筛选检查。 
超声心动图常需多个切面观察。三尖瓣可选右室流入道胸骨旁长轴观、胸骨旁短轴观、心尖四腔观、剑突下长轴观。肺动脉瓣膜可用胸骨旁右心室流出道长轴观、胸骨旁短轴观及剑突下短轴观。典型的超声所见是三尖瓣叶、肺动脉瓣叶及相应的瓣下结构增厚,瓣叶漂移减少,最后瓣叶回缩、固定、不结合,导致瓣膜保持在半开位置。功能上可联合出现瓣膜反流和狭窄。严重病例由于重度三尖瓣反流,可见“匕首形”的连续波多普勒频谱。许多CHD病例,三尖瓣伴或不伴有肺动脉瓣受损。两者联合受损加重血流动力学紊乱,肺动脉瓣狭窄使三尖瓣反流情况恶化。相反,由于低心输出量和严重的三尖瓣反流,可低估肺动脉瓣狭窄的严重程度。右房和右室通常扩大。右室容量超负荷,室间隔呈现矛盾性运动。右心室功能到病程很晚才出现受损。严重CHD患者,右心室压增高和右房增大可导致卵圆孔重开[11 ]。15% 的 CHD累及左心。特点是瓣叶弥漫性增厚,病变常没有右侧瓣膜严重。10%的病例可出现小量心包积液。当经胸超声不能很好观察时,可以用经食管超声。 
心脏 MRI 成像和 64排CTCHD 患者心脏 MRI 成像能提供清楚的肺动脉和三尖瓣结构和功能的信息。当超声观察肺动脉瓣膜有困难,以及难以准确评价右心室功能时,心脏MR 
I特别有用。64排CT 冠状动脉血管造影也能提供相似的解剖信息[ 12 ]。
CHD的治疗
类癌很少能治愈,然而,现代的抗肿瘤治疗可使肿瘤进展大大减慢。经切除原发类癌肿瘤或姑息治疗转移性肿瘤,许多患者可存活多年。因此,应该考虑对CHD进行干预,以减轻症状。CHD的治疗原则主要有治疗右心衰竭、药物减少肿瘤分泌活性物质、外科或介入治疗瓣膜病变。 
药物治疗药物治疗包括联合用襻利尿剂和噻嗪类利尿剂减轻右心衰症状。地高辛可能有用,但缺乏令人信服的资料。生长抑素类似物可减轻 CHD 
者症状并改善生存。奥曲肽与相应的受体结合,可以直接减少引起类癌综合征的血管活性肽,用奥曲肽治疗可取得临床益处,也可改善生化指标。70% 
的患者潮红和腹泻等症状得到改善,尿 52H IAA 及血 52HT 浓度降低。通常 50～1500μg/d,分 2～4 次皮下给药。用时需监测血糖和血压。醋酸兰瑞肽可替代奥曲肽,给药次数减少。有些研究表明,可用干扰素ɑ抑制肿瘤分泌活性物质,刺激T淋巴细胞并缩小肿瘤,改善生存。并可与生长抑素类似物联用,遗憾的是没有资料提示干扰素或奥曲肽能逆转类癌引起的心脏损害。 
外科及介入治疗CHD 患者常死于严重的三尖瓣关闭不全而不是类癌扩散。因此,即使对类癌转移的患者,也应该考虑瓣膜置换术。瓣膜置换术后症状显著改善,至少提高一个心功能分级。虽然因为有其他合并症而难以证明,但可能也有生存益处。瓣膜置换术后中位存活时间是6 年,最长达 11 年。虽然手术危险从20世纪80年代的>20%下降到最近的< 10%[ 13 ],但有几个病例组报道围术期病死率高,主要围术期并发症是出血和右心衰竭。尽管一些患者肺动脉瓣病变相对较轻,与单纯三尖瓣置换术比,三尖瓣置换联合肺动脉瓣膜置换术可使右心室缩小。术后右心功能不全可能不会恢复[ 14 ]。最佳手术时间还不明确,根据现有资料,出现症状或者右心功能不全时,可以谨慎考虑三尖瓣置换及肺动脉瓣置换术。有关人工瓣膜的选择有较多的争议,缺乏大型的对人工瓣膜进行比较的病例研究。基于血管活性物质损害人工瓣膜的假设,最初青睐使用机械瓣膜。有报道术后3 个月类癌斑块引起肺动脉瓣同种异体移植物失败。术后 4 年出现三尖瓣生物瓣功能障碍。然而,生长抑素类似物及其他抗肿瘤疗法的出现,可以阻止类癌斑块的进一步堆积。生物瓣的优点是不需要抗凝,降低肝功能不全患者出血的危险,减少机械瓣膜血栓形成的危险,允许后期进一步干预如肝的供血中断。因此,人工瓣的选择应根据患者个体情况(出血、预期寿命及将要采取的干预措施等)而定。有几个病例报道,患者因呼吸困难、缺氧和紫绀就诊。检查发现瓣膜病合并心房内分流(卵圆孔未闭) 。可能因瓣膜病导致右房压升高,结果使卵圆孔重开,形成右向左分流;经过外科闭合或外科手术风险高的患者经皮封堵后,症状获得戏剧性的缓解。对不适合心脏瓣膜外科手术的患者,有用球囊瓣膜成形术的报道,但选择合适的的患者(主要是瓣膜狭窄性病变)较难,因为许多CHD 患者常有明显的瓣膜反流。虽然报道有功能和血流动力学益处,但是成功的手术有限。大多不能改善症状,或最初改善,但很快出现再狭窄。 
围术期麻醉处理以低血压、支气管痉挛和面红为特征的类癌危象,可因手术或促进儿茶酚胺和组胺释放的药物加重。在围术期,很难鉴别类癌危象和继发于心功能不全的低血压。围术期给奥曲肽旨在减少血清素释放,是手术时预防类癌危象最有效的方法[15 ]。至少在术前 2 h 开始静脉奥曲肽( 50 ～100μg/h)输注,持续到术后 48 h。之后患者可能需要皮下注射奥曲肽,取决于以前的需要量和类癌综合征的控制情况。避免或尽量少用已知促进介质释放的药物,如类阿片、神经肌肉松弛的 atracurium 及产生儿茶酚胺的药物如多巴胺和肾上腺素,可减少类癌危象的危险。类癌罕见,但心脏受累相对常见,虽然疾病严重,但患者早期症状和体征很少。超声检查可见独特的瓣膜外观。如果仅药物治疗,右心室功能逐渐减退、瓣膜疾病将进行性加重,最终导致右心衰竭。由于生长抑素类似物的应用以及针对转移性肿瘤的治疗,类癌肿瘤患者存活时间延长,应该考虑瓣膜外科治疗减轻心脏症状。 
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