标题：WEGNER肉芽肿
简介
通常将无肾病者称为WEGNER肉芽肿的“非完全”形式 但是人们已经对这种非完全型Wegner肉芽肿在疾病分类学中是否可作为一独立的病种提出质疑。Wegner肉芽肿的临床表现和发病率变异很大，它与疾病所累及的器官、复发的次数和严重程度、细胞毒药物治疗的副作用有关。最常累及的组织按照受累的频率依次为上呼吸道、肺、肾、皮肤、眼和眼眶、耳、关节和淋巴结。
流行病学
Wegner肉芽肿属于非常见病，且易误诊，其流行病学还不十分清楚，据估计美国Wegner肉芽肿的发病率接近3×10-5。来自英国的四项研究显示该病的年发病率为0.5×10-6～8.5×10-6。Wegner肉芽肿的累计发病率有增高趋势，但另一方面也表明人们对WEGNER肉芽肿的认识有所提高以及诊断试验方法有所进展。 
Wegner肉芽肿多呈散发性，无任何固定的时间聚集性或遗传模式。Raynauld等发现症状的出现有季节性变化，高峰在春季，低谷在夏季。支持本病有遗传倾向性的资料很少，美国国立卫生研究院(NIH)对158例Wegner肉芽肿患者的研究显示其平均年龄在41岁(范围9～78岁)，包括儿童和成年Wegner肉芽肿患者，其中15%的患者在20岁前发病，高发年龄40～50岁，男∶女比例为2∶1。儿童的发病情况与成人相似，但儿童的软骨结构更易受到损伤。儿童的鼻畸形发生率是成人的2倍，声门下狭窄是成人的5倍。Cotch等进行的回顾性研究发现3%的Wegner肉芽肿住院患者小于20岁，74%超过45岁，估计每10年死于Wegner肉芽肿的人数大约为2240人。
病因
虽然关于Wegner肉芽肿的病因学和免疫学已有大量的研究资料，但许多详细环节还不清楚。长期以来人们怀疑感染因素是引起Wegner肉芽肿的病因。在寻找病因时人们使用了多种有效的新技术，但前景并不乐观， 有人推测WEGNER肉芽肿的病因可能与病毒感染有关。然而分子生物学和血清学方面并未发现有病毒感染的证据。有证据表明普通的感染也可使Wegner肉芽肿复发，但这一效应属非特异性，与疾病的原发病因无关。 自从发现抗中性粒细胞胞浆自身抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)与Wegner肉芽肿之间有相关性后，人们对Wegner肉芽肿发病机制的研究兴趣明显增加。虽然没有直接证据表明ANCA可引起Wegner肉芽肿，但间接的证据越来越多。缺乏切实可行的Wegner肉芽肿动物模型已成为研究其发病机制的主要障碍。
发病机制
研究表明Wegner肉芽肿可能是一种由T细胞介导的异常的超敏反应，涉及1种或多种不同的免疫病理过程。其发病机制主要包括：①免疫复合物介导的损伤；②抗内皮细胞抗体介导的损伤；③细胞介导的损伤；④抗溶酶体抗体介导的损伤，这4种机制在某种程度上都可能发生在Wegner肉芽肿中。
血管壁上具有免疫球蛋白和补体，这为免疫复合物在原发性血管炎的发病过程中起一定作用提供了间接的证据 免疫复合物形成并结合于内皮细胞可以启动补体级联反应，释放炎症介质。血管壁坏死是免疫复合物损伤常见的组织学改变，这可通过核碎片(如白细胞破碎)和外渗的红细胞加以识别，然而伴随这种血管损伤的白细胞破碎形式并不是免疫复合物介导的疾病所特有的。
抗内皮细胞抗体， 抗胶原和基质蛋白抗体可通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用损伤血管。因为低于20%的Wegner肉芽肿患者具有抗内皮细胞抗体，所以这种损伤类型可能并不是引起原发性疾病过程的关键环节。
细胞介导的损伤可导致形成富含T细胞和巨噬细胞的肉芽肿，这可能是原发性血管炎不常见的机制， 细胞介导的损伤通常发生于血管移植的同种异体排斥反应、巨细胞动脉炎和Takayasu动脉炎中。在Wegner肉芽肿中，细胞介导的发病过程在软组织损伤中的作用可能比在血管损伤中的作用大。
临床表现
1.眼科表现8%～16% Wegner肉芽肿患者以眼部表现为首发症状 28%～87%的患者最终均累及眼部。Wegner肉芽肿的眼部及附属器的临床表现多由局部血管炎， 血管血栓形成、出血、肉芽肿性炎症、慢性炎症或缺血所造成。眼前段或眼后段的任何组织都可受累，泪腺系统、眼周和眼眶组织也可被累及 这些组织可单独受累，也可以任何组合方式受累。眼眶可以是炎症的原发靶器官，也可以继发于鼻旁窦和鼻咽疾病。
眼部表现包括严重的眼眶假瘤、眼眶脓肿、蜂窝织炎或者鼻泪管阻塞，其中眼眶炎症伴眼球突出是Wegner肉芽肿最常见的眼部表现。结膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎和角膜炎比较常见， 也可见缺血性视神经病变、视网膜动脉阻塞、葡萄膜炎、视网膜缺血等病变。2.全身表现常表现有上呼吸道症状，如咳嗽、咯血或肺部空洞形成；血管炎症表现为慢性动脉炎、急性动脉炎、小动脉炎和毛细血管炎；皮肤出现皮疹、出血或坏死；胃肠道发生血管炎而出血；体重下降，全身不适和发热较常见，部分患者可死于坏死性肾小球性肾炎。
诊断
Wegner肉芽肿是系统性血管炎的一组症候群，还没有一种满意的诊断和分类方法，1990年美国风湿病学会根据一项分析研究结果制定了一套诊断标准。该研究共收集了85例Wegner肉芽肿及722例其他形式的血管炎作为对照组。该标准主要有4项，诊断Wegner肉芽肿的敏感性为88% 特异性为92% 如果血管炎患者具有下述4项标准中的2项或2项以上，就可诊断为Wegner肉芽肿：①鼻或口腔炎症；②胸部X线片异常；③尿沉淀异常；④活检结果为肉芽肿性炎症，鉴别Wegner肉芽肿和其他血管炎病的最佳指标是活检呈现肉芽肿性炎症改变。然而这一诊断标准在应用中也存在一定的缺陷，因为在实验组中有近12%的Wegner肉芽肿患者并未被诊断出WEGNER肉芽肿(即假阴性) 该项研究的最大缺点是在其诊断标准中没有设立抗中性粒细胞胞浆自身抗体的相关内容，因为当时检测此抗体的技术还未得到广泛应用。
鉴别诊断
需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病比较多，包括感染、炎症性改变、肿瘤、结缔组织疾病以及其他形式的血管炎。Wegner肉芽肿的多数眼科表现都具有非特异性。诊断明确的患者通常有周边性角膜溃疡、坏死性巩膜炎或炎症性眼眶疾病。需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病，随着受累组织的不同而有所变化。鉴别诊断也要根据不同情况而有异。
1.与其他眼部疾病相鉴别应注意因感染引起的周边角膜溃疡、角结膜干燥症、巩膜炎、眼眶炎症、眼眶假瘤 Tolosa-Hunt综合征、眼部结核、眼眶肿瘤、颞动脉炎、慢性葡萄膜炎、脉络膜肉芽肿、视神经炎、脉络膜视网膜炎、黄斑水肿或视网膜血管阻塞等眼部病变相鉴别。2.类风湿性血管炎类风湿性血管炎和Wegner肉芽肿有许多相似的临床和组织病理学表现，尤其是当类风湿性关节炎并发血管炎时。类风湿性血管炎可引起可触及的紫癜以及皮肤和指(趾)的坏死。它也经常引起全身性症状，如发热和白细胞增多， 小血管呈现血管炎的白细胞破碎表现。3.免疫复合物介导的血管炎循环性免疫复合物是可溶性的抗原抗体凝聚物。这些大分子复合物可固定补体，并结合于细胞受体。免疫复合物可包含外源性抗原(如血清病)或自身抗原(如系统性红斑狼疮)。循环免疫复合物易沉积在肾小球或血管壁上，从而引起肾小球肾炎和血管炎。肾脏和小血管疾病的同时联合出现通常会提高Wegner肉芽肿的发病几率，对免疫复合物介导的疾病的皮肤病损处进行活检多呈现白细胞破碎的血管炎表现，主要病理改变为静脉炎。红细胞外渗较常见。4.多发性软骨炎多发性软骨炎是一种易复发的上呼吸道炎症性疾病，可累及喉、气管、支气管、关节、耳、鼻和巩膜。对于多发性软骨炎还没有特异的实验室方法。受累软骨组织的活检多呈现非特异性的炎症反应和软骨结构的破坏。患者可出现抗核抗体，但无ANCA阳性。5.Wegner肉芽肿还应与下述疾病相鉴别结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、血管中心性T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿、亚急性接合菌病、特发性白细胞破碎性血管炎和继发性血管炎。
实验室检查
对于诊断Wegner肉芽肿所起的作用不大。多数实验的目的是为了排除其他疾病。Wegner肉芽肿的红细胞沉降率和C-反应蛋白水平的提高是炎症的非特异性反应，可用于监测疾病的进展和对治疗的反应。肌酐清除率、定性尿化学检查、尿中红细胞和管形的沉降试验对于诊断和随访肾小球肾炎患者是必不可少的。Wegner肉芽肿中约3/4最终会累及肾脏。
pANCA对于诊断Wegner肉芽肿不是可靠的指标 因为pANCA在某些需要与Wegner肉芽肿相鉴别的疾病中阳性率更高。抗髓过氧化物酶是显微镜下多动脉炎中最常见的自身抗体，它在结缔组织疾病 Churg-Strauss综合征(与哮喘和嗜酸性粒细胞增多有关的一种坏死性血管炎)、药物引起的狼疮和炎症性肠道疾病(尤其是溃疡性结肠炎)中也可有规律地出现 另一种“pANCA”，即抗乳铁蛋白，可在20%的类风湿性血管炎患者和50% Felty综合征患者中出现阳性。
间接免疫荧光试验是进行ANCA筛查的标准试验。该技术利用正常外周血粒细胞或人白血病细胞作为底物，并使用几种常见动物来源之一的抗人荧光标记耦联的抗体。该试验的可靠性依赖于所用底物的类型、细胞的来源，固定的方法、孵育和冲洗等技术， 国际研究小组“ANCA试验标准基金会”提供了试验参数和其与临床确切关系的标准 其他一系列检测ANCA和特殊抗体亚型的试验也得到发展，包括酶联免疫试验(ELISA)、放射免疫试验 Western印迹试验及免疫沉淀法。
其它辅助检查
Wegner肉芽肿的组织学改变主要有3种：实质性组织损伤、血管炎和肉芽肿性炎症。部分检查还必须实施某些特殊染色以排除是否有微生物存在。炎症性浸润是由不同比例的中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞混合而成。炎症反应有在特定部位造成总效应的趋势， 如纵隔、后腹膜和眼眶，可刺激产生肿瘤样改变。实质性组织坏死的表现可从中性粒细胞的微脓肿到局灶性大块坏死。血管炎可表现为数种形式 包括慢性动脉炎、急性动脉炎、小动脉炎、毛细血管炎和小静脉炎。这些形式经常互相交织。偶尔也可观察到肉芽肿性血管炎。通常可观察到血管壁坏死，带有变性的白细胞碎片，但观察不到类纤维样坏死。
治疗
Wegner肉芽肿的病程长短取决于疾病的严重程度和治疗情况，初始，Wegner肉芽肿被视为一种进展迅速的致死性疾病。引起死亡的原因通常为肾功能衰竭或继发性感染。糖皮质激素和细胞毒药物能改善Wegner肉芽肿的预后，但同时也会引起严重的毒性和免疫抑制性副作用。糖皮质激素对Wegner肉芽肿的自然病程具有显著影响，但对生存率的影响却不大，病变已累及全身的患者多数无法完全恢复。单纯口服糖皮质激素并不能完全控制Wegner肉芽肿的严重眼部炎症。联合使用环磷酰胺可明显降低其死亡率，提高其生存率。但是细胞毒药物对于进展期肾功能不全者则效果不良。
1.标准治疗方案  Wegner肉芽肿的标准治疗方案为每天口服环磷酰胺和糖皮质激素，口服环磷酰胺的剂量从2mg/(kg•d)开始，但在出现危及生命的并发症时，剂量可提高到3～5mg/(kg•d)。糖皮质激素多以大剂量开始，通常超过每天1mg/kg，临床症状改善后，可逐渐减量。
2.并发症的治疗  当使用药物治疗Wegner肉芽肿时，它们的副作用常难以与原发病区分，治疗中出现慢性免疫抑制的并发症已经成为开发新药的推动力，而且也是检验其治疗效果的指标。
环磷酰胺通过使DNA烷基化，干扰细胞分裂，从而造成B细胞和T细胞绝对数量的下降。B细胞的损伤比T细胞大，对于自身免疫性疾病患者来说，环磷酰胺既可降低血液中免疫球蛋白的浓度， 又可降低自身抗体的效价。口服环磷酰胺吸收良好 在24h内可达到完全吸收。环磷酰胺的代谢物丙烯醛可引起常见的副作用出血性膀胱炎，也是引起远期并发症膀胱纤维化和膀胱肿瘤的主要原因。使用环磷酰胺后应大量饮水， 以稀释膀胱中的丙烯醛，降低发生并发症的危险性。磷酸巯基乙醇钠可与静脉注射环磷酰胺同时使用，以降低环磷酰胺的膀胱毒性 环磷酰胺可引起剂量依赖性的造血抑制。白细胞降低是骨髓抑制的最常见体征。 
3.其他疗法  关于其他细胞毒药物对Wegner肉芽肿疗效方面的资料还比较少。氨甲喋呤是二氢叶酸还原酶的可逆性抑制剂以及DNA合成的强烈抑制剂。少数资料支持氨甲喋呤可替代环磷酰胺，且较少引起严重的副作用。
4.抗微生物治疗  1975年DeRemmee等报道过1例女性Wegner肉芽肿患者在使用三甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑(TMP-SMX)治疗泌尿道感染时，其呼吸和肾脏功能在临床上均有所改善。由于这一发现，DeRemmee等在后来的几十年里，在某些Wegner肉芽肿患者中使用了此药。其结论是TMP-SMX仅对某些患者有效。 
5.眼部治疗  应用人工泪液治疗角结膜干燥症，眼局部应用糖皮质激素对于轻度结膜炎和巩膜外层炎可以缓解症状，但是单纯使用糖皮质激素(局部或全身性使用)对于控制周边性角膜溃疡、巩膜坏死和眼眶炎症基本无效，若发生角膜穿孔，应立即用氰丙烯酸胶、结膜瓣、板层或穿透性角膜移植等方法进行治疗。
预后
直到20世纪70年代早期，WEGNER肉芽肿的平均生存时间仅为5个月，1年内的死亡率为82%。在NIH研究中的158例Wegner肉芽肿患者，通过每天环磷酰胺和糖皮质激素标准方案治疗，75%得到缓解，90%以上显著改善。许多患者在3个月内得到缓解，而另外一些患者则需要经过1～5年时间的治疗，易复发，发生率可高达50% 。