标题：内分泌性眼外肌肌病
概述：
内分泌性眼外肌肌病(endocrinic external myopathy),又称甲状腺相关性免疫眼眶病(thyroid-related immune orbitopathy)、甲状腺毒性眼病(thyrotoxic ophthalmic disease)、突眼性眼外肌麻痹(exophthalmic ophthalmoplegia)等为由于甲状腺功能异常所致上睑退缩、眼睑迟落眼球突出、复视和眼球运动障碍，同时伴有全身浸润性皮肤病变和甲状腺肿的一种综合征。1835年Graves首先以内科观点认识了本病的眼症状，称之为Graves病鶒。1840年Basedow以眼科观点详加讨论故又称Basedow病。本病患者多有明显鶒的甲状腺功能亢进和甲状腺肿大以及眼征，有人把它命名为甲状腺眼病或甲状腺毒性眼病、内分泌突眼、内分泌性眼病、浸润性眼病突眼性甲状腺肿、甲状腺相关眼眶病，此外还有促甲状腺性眼病或促甲状腺性突眼等。大约10%的患者甲状腺功能正常或轻度异常没有甲状腺功能亢进病史和表现者则称为眼型Graves病。一般多采用Graves病作为总名称，而在眼科学上常用“Graves眼病”一词。1991年Weetman提出以甲状腺相关眼病取代Graves眼病及眼型Graves病，表明了甲状腺内分泌轴与眼部病变的关系。1992～1993年美国《眼科基础与临床教程》一书中将该病称为甲状腺相关性免疫眼眶病。传统上，临床医生描述本病使用了不同的术语。本病健康搜索是眼科和内科常见疾病，在成年人眼眶病中其发病率居首位，约占20%。此病不仅影响患者容貌，而且可因突眼、复视、角膜暴露视神经受压、视力损害甚至失明而严重影响患者的工作和生活，给患者带来极大痛苦。有关本病的病因、发病机制诊断和治疗研究虽有较大进展，但仍存在不少问题和困难，已引起许多学者的极大关注和深入研究。
流行病学： 
本病的发病年龄组范围较大，青年至老年均可发病，好发于30～50岁女性鶒，甲状腺功能亢进合并眼征者多为中青年女性，男∶女为1∶4，单纯有眼征者男略多于女或性别无差异在甲状腺亢进的患者中40%～75%患者眼球前突；甲状腺功能正常而眼球突出者占25%；鶒在Graves眼病中浸润性突眼占3%～5%。单眼发病者80%～90%，双眼发病者10%～20%在成人眼眶疾病中，在国内外均为第1位，约为20%。发病时间为10天～12年不等就诊原因依次为眼球突出、眼睑肿胀、复视和视力下降。
病因：
关于本病的病因目前尚不十分清楚，过去认为甲状腺功能亢进的病人下丘脑功能紊乱使腺垂体促甲状腺素(TSH)分泌过多，刺激甲状腺素分泌增加，交感神经兴奋，而使上睑及眶内平滑肌痉挛性收缩。由于下丘脑垂体功能紊乱，甲状腺素不能同正常一样对促甲状腺激素的分泌起反馈性抑制因而TSH和甲状腺激素的增加引起甲亢的症状和体征。但以后又发现切除垂体后仍可发生甲亢，因而Megirr认为单纯垂体过度兴奋或促甲状腺激素产生过多均不是引起甲亢健康搜索的原因。
发病机制： 
近年来，由于免疫学和遗传学健康搜索的发展以及一些新技术包括放射免疫分析和单克隆抗体的应用，逐步认识到本病属自身免疫性疾病鶒。Trokel认为Graves病人发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱，淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不论是成纤维细胞或横纹肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织健康搜索，并引起淋巴细胞浸润。严重的Graves病病人的循环T淋巴细胞下降、B淋巴细胞增生失控，而有免疫球蛋白的产生可以攻击眼外肌，但自身抗原的性质不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert认为Graves病眼部病变可能与免疫复合物有关健康搜索。按照Konishi等的观点甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物，对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌心肌肝、肾和脾脏的亲和力强。Kohn在实验中发现有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纤维细胞形成胶原纤维的作用健康搜索，而且这种作用与临床上观察到的眼病程度成正比可能此种IgG是引起病人球后软组织增生和眼球突出的原因之一。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可以说明Graves病眼部病变的发病机制。
Graves病引起眼外肌运动障碍，多数学者认为是由于动眼神经及其神经核中毒，引起上转肌组尤其是上直肌麻痹所致，然而大量组织学和肌电图结果以及牵拉试验证明，这些患者眼球不能上转是由于受累的下直肌肌病所引起。组织学证实，在有眼球突出和眼球运动受限的患者，肌肉间质水肿，淋巴细胞浸润健康搜索。术中可见肌肉失去弹性、纤维化。有作者在内分泌肌炎术中发现下直肌与下斜肌及Lockwood韧带在交叉处粘连，牵制眼球不能上转，而上直肌本身丰满并无萎缩及纤维化。术中分离下直肌后，上转即刻健康搜索不受限。肌电图进一步证实在明显上转受限的患者，上直肌的肌电图基本正常。因此，排除了下直肌挛缩是继发于上直肌麻痹的可能性。
通过对眼型Graves病眼外肌的组织病理学研究证实，Graves眼病患者的提上睑肌纤维的最大、最小直径均较正常者明显增大，病变组肌纤维最大直径较正常增大4倍，最小直径增大1倍，且病变组的肌鞘显著增厚和少量淋巴细胞浸润。组织学改变为肌纤维肥大、变性和纤维结缔组织增生。这可能是眼睑退缩和上睑下落迟缓的主要原因。眼睑肿胀及瞬目减少与眼轮匝肌的肌纤维之间的黏多糖类物质增多，导致水分潴留、肿胀以及肌纤维肥大变性，而胶原结缔组织增生相对较轻有关。在受累眼外肌的病理切片中血管扩张充血。以下直肌的病理改变最为严重，肌纤维变性萎缩和假性肥大，特别是肌纤维间和肌束间的胶原结缔组织增生显著以致纤维化。临床表现为眼球向下移位，上转困难。复像图检查表现为上直肌麻痹。内直肌纤维间黏多糖类物质沉积较明显，其临床表现内直肌功能不全、集合差阅读困难、眼眶胀痛及内斜视和眼球内转困难眶内软组织增加，眼外肌肥大致使眶内容物增加，以及支配眼外肌的神经纤维变性和眼外肌健康搜索的功能减弱而表现麻痹，导致眼球突出Graves病引起上睑退缩的发病机制是由于早期Graves病血循环中甲状腺素水平增高，肝单胺氧化酶合成受抑制，交感神经兴奋，Müller肌受到过度刺激；或是由于提上睑肌受浸润使其功能受限。
200多年来，很多学者对本病进行了研究，对发病机制的探讨积累了大量资料。特别是近10年来，随着免疫组织化学分子生物学和遗传学的迅速发展，以及研究方法的更新和一些新技术的采用，对本病有了新的认识。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胺原纤维。综上所述，本病发病的特点有以下4点：
1.甲状腺相关眼病是甲状腺病的一部分。
2.甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病健康搜索，不是由甲状腺病引起，而是免疫系统自身稳定机制紊乱引起异常T细胞对甲状腺和眼外肌的反应。
3.促甲状腺激素和局限在眼外肌的异常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。
4.眼外肌膜上结合的甲状球蛋白与眼、甲状腺的共同抗原发生反应而导致本病
临床表现：
1.Graves眼病的分类  由Rundle和Wilson提出，并由Hall加以修改后分为如下2类：
(1)Graves病眼型：为甲状腺功能亢进伴有眼部病变者。
(2)眼型Graves病：为无甲状腺功能亢进，只有眼部病变者。
目前对于Graves病眼型与眼型Graves病的关系，究竟两者属于1种疾病或是2种独立的疾病，意见尚不一致。有人认为先有眼征，而后有甲状腺功能亢进，二者可相差数年之久健康搜索，以此来解释眼型Grayes病。但目前多倾向于Graves眼病与眼型Graves病两者既有联系又有区别的观点。
(3)国内孙丰源等提出将本病分为3种类型。
①Ⅰ型：甲状腺功能亢进伴有眼部病变者。
②Ⅱ型：甲状腺功能正常而有眼部病变者
③Ⅲ型：甲状腺功能低下伴有眼部病变者。
2.Graves病的分级

Werner在美国甲状腺协会提出将Graves病眼症状分为7级，1977年再次修改van Dyke将每一级的第1个英文字母缩写成NOSPECS，第12级(0级和1级)眼部改变轻微(NO)，非浸润性改变；第3～7级specs眼部浸润性改变，病变比较重，故每级又分为轻度(1)、中度(2)、重度(3)和无症状(0)4度，称NO-specs(等级的第1个字母)分级法。
0级：无症状或体征(Nno signs or symptoms)。
Ⅰ级：只有体征(O，only signs)上睑退缩，凝视，有或无上睑滞后及眼球突出。
Ⅱ级：波及软组织(S，soft-tissue involvement)，表现为眼眶组织及结膜水肿、眶脂肪前突在下睑深部可摸到下直肌，泪腺也可摸到。
Ⅲ级：眼球突出(P， proptosis)Ⅱ级到Ⅵ级也都有眼球突出，21.0～22.0 mm为轻度；24.0～27.0mm为中度；大于28.0mm为明显。20.0mm为正常值上界，此数字高于国内标准。
Ⅳ级：波及眼外肌(E，extraocular muscle involvement)只在向周边注视时才有复视者为轻度；能见运动受限者为中度；眼球固定不动为明显。
Ⅴ级：波及角膜(C ，corneal involvement)点状混浊为轻度；溃疡为中度；坏死或穿孔为明显。
Ⅵ级：视力丧失(S，sight loss)即波及视神经轻度者为视乳头水肿或苍白，视野缺损，视力为1.0～0.3；中度者视力为0.1～0.3；明显者为视力低于0.1或盲。
3.临床分级
国内陈莉等提出了临床分级标准。
Ⅰ级：稳定型。眼病半年以上无变化。无水肿，无充血突眼小于4 mm，可有眼球运动障碍；无视神经受压征。
Ⅱ级：轻度活动型。眼病半年内持续加重。眼睑退缩，上睑迟落轻度眼睑水肿，无结膜充血水肿突眼小于4mm，无眼球运动障碍无视神经压迫征。
Ⅲ级：中度活动型。眼病半年内持续加重，具有Ⅱ级眼征，中度眼睑水肿，轻度结膜充血水肿，突眼可大于4mm眼球运动障碍复视视力下降，角膜上皮剥脱，可有视神经压迫征。
Ⅳ级：重度活动型。眼病半年内持续加重重度眼睑水肿高度结膜充血水肿，突出于睑裂外，暴露性角膜炎，角膜溃疡突眼大于4mm，眼球固定，视神经压迫征明显，视力高度下降或失明。
4.上睑退缩  又称Dalrymple征是Graves病最早期、最常见、最基本的体征。在眼型Graves病则是始终出现的体征患者呈凝视状态。发生率占90%以上。正常人上睑缘位于角膜上缘下2.0mm，而本病上睑退缩表现为角膜上方的巩膜外露或角膜周围的巩膜均暴露。眼睑水肿眶睑沟消失健康搜索，上睑翻转困难
5.视神经受累  占眼型Graves病的2%～5%。表现为视盘水肿视盘炎或球后视神经炎。症状为视力下降色觉障碍。
6.牵拉试验  表现为当受累肌已发生纤维化时，牵拉试验阳性，如下直肌受累，患者不能被动上转。
7.Graves眼病多见于中老年双眼发病女多于男眼型Graves病以青壮年多见，性别无差异。病程较长或发病隐匿
并发症： 
患者肥大的肌腹机械性压迫眼球和视神经可导致视神经供血不足和功能受损以及屈光不正。角膜及视神经病变多见。
诊断： 
1.定性诊断
(1)眼睑回缩或迟落。
(2)眼球运动障碍或眼位改变，多见下转位
(3)影像学检查发现多条眼外肌肌腹肥大。
(4)眼球轻度或中度突出。
2.辅助诊断
(1)单眼或双眼先后发病。
(2)多见于中青年。
(3)眼睑轻度肿胀结膜充血或异物感，干涩感。
(4)早期视力正常，晚期下降。
(5)角膜或视神经病变。
3.实验室检查  结合实验室检查结果，诊断并不困难。
鉴别诊断： 
应与下列疾病进行鉴别。
1.眼眶假瘤  有较多症状和体征与Graves眼病相似甚至CT扫描也常易混淆，特别是眼眶假瘤的肌炎型，如表3所示。
2.颈动脉海绵窦瘘或硬脑膜动脉海绵窦短路  二者均因颈动脉或其分支与海绵窦交通，致使上眼静脉扩张，眼部血液回流受阻健康搜索出现眼睑肿胀、复视、眼外肌运动障碍、突眼呈搏动性，伴有特征性的眼球表面静脉淤滞和曲张，直达角膜缘超声或CT检查可见眼静脉扩张及其他扩张的血管影像轻度对称性的眼外肌肥大，有别于Graves眼病眼外肌有梭形肥大健康搜索并且颈内动脉或颈外动脉造影可证实动脉、静脉有交通。
3.眼眶原发性肿瘤  少数Graves眼病的眼外肌显著肥大，其横断面可达2.0cm×1.0cm，与眼眶内肿瘤颇相似但其肌腹呈梭形增粗和眶尖部密度增高等是Graves眼病的特异性CT影像特征这是由于多条眼外肌肿胀，健康搜索在眶尖部汇集而成，同时伴有眼外肌和视神经肿大鶒不难与眼眶原发性肿瘤尤其是眶尖部肿瘤鉴别。
4.眼外肌本身病变  眼外肌的囊虫病或肌内血管病等均可使肌肉肥大，但多为单条肌肉且具有各自临床特征，无眼睑回缩及迟落征。
实验室检查：
对甲状腺功能亢进的Graves眼病患者可以采用同位素测定甲状腺吸碘率及直接测定血清T3和T4含量。而对眼型Graves病则需做T3抑制试验患者多缺乏抑制或部分抑制。进行促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验健康搜索，结果为不兴奋有助于诊断。
其它辅助检查：
1.眼眶CT的扫描
(1)Kennerdell等提出了Graves病眼眶CT扫描的4个基本特征：
①眼球突出 
②眼外肌肿胀(肥大)。
③视神经增粗
④眶隔前移，为眶脂肪和(或)肌肉过分肿胀所致。
(2)Trokel等还发现泪腺肿大及筛骨纸板压迫征。宋国祥等还观察到眶尖密度增高眶上静脉扩张。眶脂肪透明区的小片密度增高影CT可清楚地显示1条或数条眼外肌肿胀，其特点如下：
①双眼眼外肌肿胀，Enzmann等报道占83.3%，宋国祥等报道为37.0%。
②多条眼外肌肿胀Enzmann报道为94.8%，宋国祥报道为72.0%。
③眼外肌呈一致性(梭形)肿胀。
④肌腱和止端正常。
2.眼肌电图  显示眼球向眼外肌作用方向运动时，运动受限越大，肌肉放电越强
3.眼外肌病理学检查  显示为肌纤维增粗，纹理模糊脂肪增多肌细胞内黏多糖增多以及眼外肌有淋巴细胞浸润、间质性水肿炎症和退变
治疗：
1.对症治疗
(1)戴太阳镜，白天滴用0.5%～1%甲基纤维素，以保持眼球湿润，5%～10%胍乙啶点眼可减少睑裂的宽度，夜间涂眼膏以缓解暴露性角膜炎。
(2)睡眠时采用高枕头位和服用利尿剂以减轻晨间眶内水肿，但用药效果常不明显。
2.药物治疗
(1)可给予大剂量皮质类固醇类药物冲击疗法，每天服强的松40～80mg，严重者可滴注地塞米松5～10mg4～6小时1次，可减少自身免疫反应抗炎抑制黏多糖合成。也可采用强的松于第1～2天分别给予80～100mg/d，第3天给60mg第4天给50mg，第5天给40mg，第6天给30mg1个月后逐渐减量如在3周内无疗效，逐渐减量后改用其他疗法。皮质类固醇全身应用仅对急性充血期有效，如眼外肌已发生纤维化，则治疗无效。国内有人报道应用大剂量甲基强的松龙治疗本病78例好转率占80%但约13%的病人用药后有血糖升高、血压升高、低血钾、肺部感染加重等副作用。提示在用皮质类固醇治疗的同时，注意观察上述副作用，及时采取措施预防。
(2)口服环磷酰胺和硫唑嘌呤可以抑制淋巴细胞活性。环磷酰胺150mg/d或硫唑嘌呤1.5mg/(kg·d)。用药后每周查血常规，白细胞低于5×1012/L时，应减量或停药。
(3)环孢素A是一种强效新型免疫抑制剂，能改变辅助性T淋巴细胞和某些B淋巴细胞的作用，因而环孢素能干扰细胞和体液自身免疫过程临床上，在强的松治疗效果健康搜索不理想时可试用用量为5mg/(kg·d)，分3次口服。如与皮质类固醇联合用药，效果更好。
(4)应用大剂量免疫球蛋白静脉注射，剂量为400mg/(kg·d)，5天为1疗程每隔21天重复1次，共3个疗程。本法是Antonelli近年提出的新的治疗方法，经临床观察证明安全有效。
(5)眶内及眶周定位治疗健康搜索，是由刘培贞提出的治疗方法方法是用地塞米松2.5～5mg加2%利多卡因2ml和透明质酸酶1500u从眶上缘中央向下进针1cm后转向眶缘两侧分别注射1/2。隔天1次共4次，后改为每周2次；半月后每周1次坚持3～5次为1疗程也可根据CT、磁共振成像、B超检查眼肌肥大的部位，将上述药物剂量注入肌腹的解剖部位。对严重的眼球突出者可加用球后眶尖及肌肉顶端注射，效果更佳地塞米松每次用量最多不超过10mg。
(6)局部用10%～20% Bethanidine(肾上腺素阻断剂)溶液，2～3滴/d。治疗上睑退缩，用药3周以上时作用最明显。但可产生Horner征样副作用。1%心得安、0.5%～1%噻吗心安滴眼，也可应用5%胍乙啶溶液鶒，3次/d，每次1滴点眼，需用药数天后出现效果健康搜索。到最大作用开始出现后逐渐减量为1滴/d。
(7)对合并甲状腺功能亢进的病例，联合应用抗甲状腺药物治疗。常用的有丙基硫氧嘧啶(PTU)，150～450mg/d，分次给药。他巴唑15～45mg/d分次给药，剂量应根据甲状腺素水平而定。也可应用放射性131Ⅰ或125Ⅰ剂量为18.5×107～37×107Bq(5～10 mCi)。放射性碘治疗收效慢，常规剂量用2～3个月才能起效，同时有发生放射性甲状腺功能低下可能。
3.放射治疗
对皮质类固醇治疗无效或甲状腺视神经病变长期用大量皮质类固醇有禁忌证，需减压及炎症持续的病例等，可应用外侧定向放射治疗。照射剂量为2Gy/d，左、右眼交替照射，或每眼1Gy，共10天，总剂量20Gy一般照射后4个月显效，可减轻眶内水肿和充血鶒，使眼球突出减少数毫米并可使眼睑退缩减轻，抑制淋巴细胞增生，稳定眼肌病情。
4.手术治疗
(1)手术适应证包括：甲状腺功能正常且病情稳定半年以上，全身情况良好健康搜索，眼位偏斜已稳定半年或半年以上者可行眼睑退缩和眼外肌手术。当眼球突出超过正常7.0～8.0mm，引起暴露性角膜炎；或甲状腺功能亢进引起视神经病变，长期应用皮质类固醇效果差者，须行睑裂缩短术和眶减压术
(2)外侧睑缘缝合术适用于角膜暴露明显或睑裂宽度增大者。
(3)眼睑退缩矫正术常用的术式有Müller肌后退术、Müller肌部分切除术(上睑退缩1.0～2.0mm者)、提上睑肌断腱术、提上睑肌腱延长术(上睑退缩3.0～4.0 mm者)、Müller肌切除加提上睑肌延长术(上睑退缩4.0mm以上者)。对于伴有巩膜暴露的下睑退缩者，可经结膜完全切断下睑的下缩肌，也可采用自体上睑部分睑板结膜移植于下睑。
(4)眼位偏斜矫正术的手术目的是消除正前方、前下方复视。根据术前牵拉试验检查眼外肌有无限制，用Maddox杆加三棱镜做复视中和试验，确定斜视度数以决定手术量。术后若残留小角度斜视和复视，可根据病人需要选配三棱镜手术方法以后退受累肌为主健康搜索，避免使用加强术术后可以在第一眼位消除复视，但很难在其他各方向均消除复视健康