标题：毒物兴奋效应
历史背景
毒物兴奋效应( hormesis)起源于16 世纪Paracelsus 的名言“剂量决定毒物”，即所有物质都是有毒的，只有剂量才能区别毒物，可以说这是毒物兴奋效应的雏形。19 世纪微生物学家Schulz 观察到重金属和有机溶剂对酵母生长的促进作用后，认为这种现象可能普遍存在于各种化学物和生命体，进而提出了Arndt- Schulz 定律, 即：弱刺激加速生命力，中等强度刺激促进生命力，强刺激抑制生命活力，但很强刺激却能致死。1943 年，Southam 和Ehrlich 在研究红雪松提取物对真菌的作用时，将观察到的双相剂量- 效应关系曲线正式命名为“hormesis”， 首次使用“hormesis”一词描述低浓度的有利效应，发表在《Phytopathology》杂志上，这是hormesis 这个词第一次出现在学术刊物上。到了20 世纪80 年代，美国EPA 在评价化学物的致癌性时，将Hormesis 列入考虑范围，以此来回答对于致癌物质“How clean is clean?”，Hormesis 的热潮开始复苏，尤其是其对危险度评价的影响得到了广泛的探讨。。Calabrese 和Baldwin对Hormesis 进行了大量的研究， 2003 年在《Nature》杂志上发表题为“Toxicology rethinks its central belief”的文章，至此，有关Hormesis 的研究进一步成为毒理学中的热点。 
Hormesis 一词源于希腊语“hormaein”，本意是“to excite（激活）”，过去也曾用“hormoligosis”一词，oligo 表明在低剂量水平下。其剂量－效应关系以“low-dose stimulation and highdoseinhibition”为特征的双相曲线。目前在中国近年出版的毒理学参考书和专业杂志中多将“hormesis”译成“毒物兴奋效应”，也有的译为“化学兴奋效应”、“低剂量促进效应”等。
定义及特征
简单地说，一般将Hormesis 定义为化学物对生物体在高剂量时表现负面影响(如生长、发育受抑) ，但在低剂量时却表现为有益作用(如刺激生长发育) 的现象。精确地说，Hormesis被认为是一种以双相剂量- 反应曲线为特征的适应性反应，这种剂量反应曲线关于刺激反应的幅度、刺激域的范围具有相似的定量特征，它是生物过程直接诱发或是对生物过程的代偿，最终能引起内环境稳态的紊乱。另外Hormesis 也包括高剂量下具刺激作用而低剂量下却具抑制效应的现象。 
最初hormesis在植物生物学、昆虫反应、免疫刺激等诸多领域的研究中都有发现，但其后由于受到多方面质疑,渐渐被冷落。直至20 世纪90 年代,才又受到重视。现在美国环境保护局( EPA) 在评价物质致癌性时，已开始考虑低剂量物质的兴奋效应。到目前为止，在各类生物(包括动物、植物、微生物) 、各类毒物(包括致癌物、非致癌物，致癌物又包括遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物) 及各类生命现象(包括肿瘤形成、生殖、生长、寿命及代谢等) 中都发现了Hormesis 现象。其范围几乎涵盖了包括重金属化合物、氰化物、多环芳烃、多氯联苯、有机砷化物以及农药和一些抗生素在内的所有有毒物质。 
总的来说，Hormesis以双相剂量反应关系为主要特征，即低剂量表现为刺激效应，而高剂量则表现为抑制效应。事实上，一种物质能引起一个模型一个部位的兴奋效应并不一定在该模型的其他部位也能引起同样的效应。例如一些杀草剂在低剂量下能促进植物根的生长，但它在任何剂量下都不会促进植物芽的生。毒物兴奋效应在对毒物有不同敏感性的个体和种族之间却有着相似的定量特征。Calabrese and Baldwin将其概括为很小的刺激反应幅度，很窄的刺激反应剂量范围。最大的刺激反应幅度一般不会超过对照的2倍，通常情况下，这种反应只比对照高30% - 60% ，Hormesis 效应剂量通常比未观察到作用浓度(NOEC) 低10 倍左右。
作用机制
针对Hormesis的机理，已经有几种理论，但是这些理论尚缺乏足够的实验证据支持。对绝大部分有毒物质低剂量的刺激作用的机理至今并不清楚。一系列的证据表明，没有哪一个机制能完全解释毒物兴奋效应现象的发生, 因为根据的组织、细胞和终点的选择的不同，它通过不同的激动剂和受体来起作用的。 
其中一个比较公认的理论就是受体机制。受体机制认为机体应具有两种不同激动剂亲和力的受体亚型，通过这两种受体亚型要么引起兴奋效应，要么引起抑制效应。低浓度时具有高亲和力的受体亚型起作用，对于激动剂，低亲和力的受体有很高的容量，也就是有很多的受体。高浓度时低亲和力的受体发挥作用，并且它的高容量这时将变得相当重要。正是有两种不同亲和力受体亚型的出现，才解释了毒物兴奋效应的发生。 
另一个代表性理论是Stebbing的矫正过度(overcorrection)控制理论，指出由于所有的有毒试剂在高浓度时都抑制生物的生长，那么Hormesis可能是生物体对于低剂量抑制的一种反应，也就是说由抑制生长所造成的生长刺激作用，是生物体对抑制的中和或反抗(neutralises oropposes)，或者说是生物体的一种自我矫正。任何通过这样的控制机制对抑制的矫正过度都会导致Hormesis现象，而且，该理论还指出在哺乳动物或单细胞生物体中出现的Hormesis，其机理应是亚细胞水平的。调节控制机制最有可能的方式是对生物合成速率进行调整，不仅表现在生物化学水平改变上，而且还表现在生物体发生Hormesis现象的整个过程中，Hormesis是调节生物体控制的副产品。 
Calabrese认为Hormesis显示了一种过度补偿效应，此效应是对体内平衡达到瓦解地步的响应。按照这一观点，生物体受到刺激，最初的抑制反应之后会出现一个补偿过程，这个补偿行为会逐渐超过控制行为，从而导致一个净刺激效应，也就是通常所提及的Hormesis效应。大量的例子表明类似毒物兴奋效应的剂量- 反应在动态平衡的破坏中能表现出一种过度补偿作用。过度补偿作用可以表现为生理上试图逃避化学刺激，或者对这种刺激表现出一种补偿作用。在植物中，Weidman 和Appleby观察到，它可产生更多的树子，使一代有更多的机会成活。有毒物兴奋效应表现为，在低剂量下，它刺激植物激素的产生，而高剂量下则抑制。当动物暴露一低剂量的化学物时，它们会产生更多的后代来抵抗不利环境条件下的低成活率。
研究进展
剂量/效应曲线是毒理学的基本问题。通常，化学品与生物机体(离体和活体)相互作用的关系可以用二类剂量效应关系描述：线性响应和非线性响应[8]。在非线性响应中，已经观察到的效应随剂量变化类型包括：
1)效应随剂量单调非线性递增或递减；
2)抛物线结构，并且存在一个无作用剂量；
3)“S”型曲线，或通常观察到急性毒性的剂量/效应关系：
4)“口”型曲线，存在一个最大效应，高于或低于该效应浓度时效应减弱；
5)“U”型曲线，存在一个最小效应，高于或低于该效应浓度时均表现出效应增强。 
在当前毒理学研究中，存在2种剂量-效应关系模型，即线性非阈值模型(linear non-threshold model，LNTModel) 、阈值模型(threshold model)。它们是传统毒物风险评估中应用最多的两种模型，前者主要应用于非致癌物及非遗传毒性致癌物健康风险评估中，后者主要应用于遗传毒性致癌物健康风险评估与毒物生态风险评估中。Calabrese 认为剂量-反应关系既非阈值模型，又非线性模型，其基本形式应该是U型(图1) 。U 型曲线通常被称做毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋) 反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。1982年Stebbing提出了公认的β-曲线，在1990 年Svendsgaard 强调β-曲线和U-型剂量反应关系。毒物兴奋效应从复兴到目前，主要是由于线性域值模型在估计肿瘤发生危险度和由此导致的昂贵的补救措施让人不容乐观。[1]
生物学意义
Hormesis 是生物长期进化过程中为顺应自然选择,提高在各种低水平胁迫下的成活率而形成的一个生理机制，其意义在于当生物体自稳状态(homostatic)受到破坏后能够迅速恢复。Hormesis 的功能主要有：(1) 尽快修复胁迫引起的损伤； (2) 保护生物体在其后的胁迫中免受或少受伤害,即使是其后不再遭遇相同胁迫,也有利于生物体抵御环境中其他不利因素的影响。在低浓度的外源性因素作用造成轻微的损伤时，如(化学) 兴奋效应机制被激活发挥作用，则机体很快恢复；但如果兴奋效应机制被抑制，则损伤进一步扩大、恶化，形成更大范围的损伤。 
在环保方面，它对评价致癌危险度的低剂量线性关系模型的可信度及应用是一个挑战，强调了致癌剂存在阈值。如果遵循毒物兴奋效应规律，化学物在低剂量存在时实际上不是一件坏事，似乎没有必要如此浪费财力，因此这一观点为政府部门有的放矢地控制污染，节约资金提供了依据。同时，毒物兴奋效应的观点彻底改变了向公众进行危险度交流的策略。 
在医学上带来的影响：许多抗生素、抗病毒剂和抗肿瘤制剂以及大量的其它药物都表现出毒物兴奋性的双相剂量-反应：一个剂量可能是临床有效的，但另一剂量则可能是有害的。如一些抗肿瘤药物(如苏拉明) 在高剂量下抑制细胞增殖，此时具有临床疗效,而在低剂量条件下又成为一种局部激动剂，可以促进细胞增殖。因此，毒物兴奋效应的双相剂量-反应关系不仅为完善临床治疗方案提供了新的机会，同时也提出了必须要解决的危险性问题。 
总之,毒物兴奋效应剂量-反应关系是一种更为普遍的、更适用的剂量2反应关系模型。对毒物兴奋效应的全面认可将会提高对生物的适应性反应、危险度评价和临床医学的认识，并在更广的生物学范畴加深对细胞和机体水平调控机制的理解。
存在的争论
（1）关于Hormesis的普遍性 
Calabrese 认为化学兴奋效应广泛存在于不同种属、不同结构的化学物以及各种生命终点。早在19 世纪就已在动物实验中发现了毒物兴奋效应，在此之后的100 多年时间里已发现了5000 多例毒物兴奋效应的例子，如低水平的环境因素如镉、糖精、二恶英、大量的多环芳烃、X 射线和γ射线源可降低一些种属动物的肿瘤发生率；低剂量的X射线可增加小鼠和豚鼠的寿命；低剂量的乙醇和乙醛能延长果蝇的寿命；多种环境刺激因素可以延长线虫的寿命；许多毒物(如镉、铅) 可促进不同植物的生长等。Roberts则认为Hormesis 现象的产生依赖于3 个条件，第一，所选择的健康终点必须存在可以升高或降低的基线，如癌症发生率、经常性头痛发生率等；第二，具有U 型剂量反应关系的毒物对这些健康终点会产生影响，并且低剂量时的影响与高剂量相反；第三，这种现象的产生应是源于内环境稳定受到破坏后所导致的超补偿效应(overcompensation)，H ormesis 现象的发生也正是在超补偿效应充分表达之后。 
（2）关于其毒物风险评价中应用价值 
拥护者认为Hormesis 在毒物健康风险评估(包括致癌风险评估、非致癌风险评估) 、生态风险评估中都具有极高的应用价值。最大好处表现在既能更有效地控制风险，又能降低风险控制成本。另一些人则认为虽然在生态风险评估中，毒物风险的表现形式可能不应该只有单调函数一种形式，但Hormesis也并非就是非线性函数的最佳形式。因为Hormesis 需要一个参照，当没有参照而无法判断影响结果的好坏时，多数生态风险评估学者都认为任何一种偏离生态系统正常范围的变化(包括某一物种数量的减少或增加)，特别是与人类活动有关的变化，都应该视为不利；其次，当前生态风险评估中一个最大的难题是尚难判断低层次影响与整个生态系统影响之间的相关性，采用单调模型评价存在这个问题，引入Hormesis 后仍同样存在这个问题；第三，个体对于毒物等不利因素存在适应性反应，而种群、群落和生态系统不存在,因此Hormesis只适用于个体水平，而不适合于生态系统。总之，考虑Hormesis效应并不足以解决当前生态风险评估中存在的问题。
中医理论
古语有云 “是药三分毒”， 中药中含有多种有毒成分。中医药理论认为药物毒性即是药物的偏性, 是中药发挥临床疗效的基础, 但同时也是药物损伤机体导致毒副反应的根源。由于对药物进行法定炮制，采用合理的配伍，适宜的剂型，以及严格的药物剂量，有效的降低了药物的毒性，使中药的毒性被控制在低剂量的范围内。所以笔者认为，中药在一定程度上起到了毒物兴奋效应。据研究发现，清解药能增强单核2吞噬细胞系统(MDS) 功能,能增加T细胞功能,能使体液免疫系统抗体增强,从而增强机体中和病毒、中和外毒素的能力,并促进吞噬功能。还发现补肾阳的淫羊藿、鹿茸、等能增强肾虚患者T 淋巴细胞的比值,促进健康人淋巴细胞转化。补肾阴药枸杞子、五味子、山茱萸也同样具有促进健康人淋巴细胞转化的作用。这些药物对机体免疫的激发，便是一种毒物兴奋效应。中医经过历代医家医疗实践，总结出了精妙的药物配伍法则和炮制工艺，在经验上得到了比较合理的药物毒性的剂量标准。所以在长期的治疗中很好的运用的毒物兴奋效应的原理。 
除了中药之外，拔火罐、刮痧、针灸、热水浴等中医传统疗法，同样起到了毒物兴奋效应（Hormesis）。通过对对机体的局部损伤，而引发“全身应激反应”，如免疫，抗氧化系统的激活.据研究发现，刮疹疗法作为一种诱导因素升高白细胞和IL-6，刺激免疫细胞增殖和活化，提高机体免疫能力，另外还诱导直接胆红素和SOD的升高，增强机体抗氧化防御系统。针灸疗法可使白细胞总数增加、网状内皮细胞吞噬机能增强、免疫活性细胞活跃。同时促使体液免疫中各类免疫球蛋白（IgA、IgM、IgM）、杀菌素、补体、溶菌素等含量升高，以及自然杀伤细胞（NK细胞)的增加。对培养细胞进行温和的热刺激(42℃，30 min，相当于热水浴)，细胞显示出显著的(约20倍)谷胱甘肽转移酶hGST5．8的上调和转运羰基垃圾的RLIP76蛋白的诱导表达。[2]