标题：气道反应性
气道高反应性的机制和影响因素
一、气道炎症机制
气道慢性炎症导致的气道损伤可使气道胆碱能性的敏感性增强，从而产生气道高反应性。气道炎症包括变应性因素和非变应性因素。除IgE介导的变应性炎症反应外，还有许多非变应性因素如呼吸道病毒感染、细菌感染、某些非过敏抗体（如IgG4）、某些非过敏介质（如补体）、渗透压的改变等物理因素、某些药物等化学刺激等，这些非变应性因素均可激活肥大细胞，从而改变气道反应性。由于气道炎症可导致的气道平滑肌呈易激性，使气道处于痉挛易激状态，从而导致气道高反应性。气道炎症的其他变化如渗出增加、粘膜水肿、腺体分泌亢进、上皮损伤等均可加剧气道高反应性。
二、遗传等因素
与气道高反应性关系更为密切的是遗传因素，研究证明在哮喘患者的无症状直系亲属中气道高反应性者较对照组明显增高。在有哮喘家族史而无临床症状的正常儿童，其气道对乙酰甲胆碱和组胺的反应性也有不同程度的增高，某些特应性患者在未发生哮喘以前就可表现出气道高反应性，这些现象提示了哮喘患者的气道高反应性受到遗传基因和的控制。研究表明某些遗传基因或IgE遗传模式制约着患者气道反应性的高低。
此外气道长度、内径、气流速度、气道形态等因素也可影响气道反应性。由于女性气道内径小于男性，因此基础呼吸阻力(Rrs.c)略高于男性但气道反应阈值，男女之间并无显著性差异。年龄与气道反应性之间有无相关性尚存有争议，有的报告表明50岁以上的老年人与年轻人相比，气道反应性有增高的倾向。
三、气道神经受体的影响
迷走神经紧张度增高与哮喘病患者的气道反应性增高有密切关系。已知M胆碱受体至少有M1、M2、M3三个亚型。气道粘膜下腺体、肺泡壁、副交感神经节均存在丰富的M1胆碱受体。M1受体激动时，主要借助Gp/q蛋白激活磷脂酶C，促使内质网Ca释放，进而促使蛋白激酶活性提高，神经节传导加速，乙酰胆碱释放增加，结果导致气道高反应性。M2胆碱受体位于胆碱能神经节后纤维末梢部位与交感神经末梢部位，属于抑制性反馈调节受体。M2胆碱受体激动时，可抑制胆碱能神经节后纤维释放乙酰胆碱和交感神经纤维释放去甲肾上腺素，哮喘患者在气道炎症的作用下M2受体功能障碍，降低了对M受体的抑制性调节作用，使气道反应性增高。此外在肺和支气管中还发现有非肾上腺素能非胆碱能的C神经纤维的活性增强，从而释放神经肽类递质，使平滑肌收缩、粘液过度分泌和血管渗透性增加。
四、气道平滑肌的改变
气道平滑肌细胞的易激性增加是导致哮喘病患者的气道对特异性和非特异性刺激均呈高反应性的主要机制之一，这些刺激物可通过各种途径作用于处于易激状态的气道平滑肌细胞相关受体或感受器而引起气道高反应性。在长期慢性发作的哮喘病患者，气道平滑肌细胞的肥大可导致平滑肌增厚并使管壁变厚，是气道重塑的重要特征，也是导致气道高反应性持续恶化的主要因素。 
五、气道表面渗透压的改变
哮喘病患者吸入高渗盐水或蒸馏水都会诱导气道高反应性，而吸入生理盐水则不会诱发此反应，表明气道粘膜表面液体渗透压的改变可影响气道的反应性。运动、过度换气、环境空气的湿度甚至气压的变化均可引起气道内渗透压的改变，从而影响气道反应性。
六、其他影响因素
其他影响气道反应性的因素还包括:
(一) 药物的影响
任何改变气道平滑肌舒缩反应和气道炎性反应的药物均对气道反应性有明显的影响，或使气道反应性增高，或使气道反应性降低。某些药物如β2受体阻滞剂心得安等可增加气道高反应性。糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱药、抗过敏药物和色苷酸钠等都可不同程度的降低气道反应性，因此在气道反应性测试前必须停用这些药物，以免影响检测结果。性别和年龄的关系
（二）雾化气体的物理特征
雾化器发生颗粒的直径过大或过小、单位时间内所产生的雾化颗粒量的不恒定可明显影响气道反应性的检测结果；由于雾化颗粒会影响测定结果。因此，对所采用的雾化装置要求甚高。另外，吸入方法，尤其是计量法、简易法的深吸气吸入方法不当，也会影响测定结果，应让受试者按要求掌握。
(三)心理因素
精神紧张、气愤和恐惧也可增加气道高反应性。迷走神经的张力增强是介导心理因素诱发气道高反应性的神经机制。由于哮喘患者的胆碱能神经敏感性增高，在此基础上某些心理因素可导致迷走神经张力增高，诱发或加重气道高反应性。
（四）气道反应性的昼夜变化
研究表明无论是正常人或哮喘病患者的气道反应性都显示这样规律，凌晨明显高于下午，哮喘患者多在夜间或清晨时发作即可能与此规律有关。而气道高反应性的昼夜变化则可能与血中肾上腺素、皮质激素等浓度的改变以及迷走神经张力等因素有关。
（五）气候因素
临床实践发现气候因素与哮喘的发作有关，包括气温、气压、空气湿度、风向、阴雨和大雾等气候因素。这些因素可同时对气道反应性产生影响。尤其是海洋空气中氯化钠的增加或空气湿度所导致气道内渗透压的改变可以增加气道反应性。
一般认为，气候的突然变化较气候参数的绝对值对气道反应性的影响更大。因此通常的做法是，尽量不在气候突然变化期间进行测定。
（六）吸烟和呼吸道感染
吸烟者的气道反应性常高于非吸烟者。呼吸道病毒或细菌感染，能引起气道粘膜损伤、水肿、粘膜下的刺激感受器敏感性增加等，致使气道反应性增高。近期有呼吸道感染者，建议控制感染6周后测定。
气道反应性测定试验
气道反应性测定，过去称支气管激发试验(bronchial provocation test，BPT)，是用以测试支气管对吸入刺激性物质产生收缩反应程度的方法。通常情况下，气道反应性测定采用标准的雾化器雾化吸入一定量的激发剂，比较吸入前后的肺通气功能指标，如第一秒用力呼气量（FEV1）、呼吸阻力(airway resistance，Rrs）或峰流速值（PEF）等的变化来衡量气道对刺激的反应程度。
气道反应性测定试验中的激发方法主要有吸入激发试验和运动激发试验。吸入激发试验是最常用的试验方法。
（一）  吸入激发试验
吸入激发试验常用的试验激发剂包括以下：
1.药物：组胺和乙酰甲胆碱是最常用的试验药物。组胺（histamine）是具有生物活性的介质，吸入后既可直接作用于气道平滑肌，使之收缩，也可通过刺激胆碱能神经末梢，反射性地引起平滑肌收缩；而乙酰甲胆碱（methacholine）则为胆碱能药物，吸入后可与气道平滑肌细胞上的乙酰胆碱受体结合，使平滑肌收缩。上述两种激发剂对气道平滑肌的收缩效应基本一致。
目前，国际和国内医学组织均推荐使用组胺和乙酰甲胆碱，特别是乙酰甲胆碱。组胺和乙酰甲胆碱之所以被广泛应用，其优点在于依次递增的浓度、剂量等有一定的规范，简单易行，敏感性高，较为安全。与组胺相比，乙酰甲胆碱在体内灭活快，即使大剂量使用，全身反应轻微，更为安全。乙酰甲胆碱虽较组胺更理想，但因组胺的价格优势，国内至今仍经常使用组胺。
2.高渗或低渗溶液
气道内粘膜表面液体渗透压的改变会引起气道狭窄，尤其是在哮喘患者。致使气道狭窄的机制可能与支气管管腔内渗透压改变而引起血管通透性增加、炎性细胞释放介质、神经-受体的相互作用等有关。因此，在缺乏组胺、乙酰甲胆碱等药物激发剂的条件下，可采用高渗盐水或蒸馏水进行气道反应性测定。采用高渗或低渗溶液进行激发的特点是比较安全，价格低廉，但敏感性稍差。
3.过敏原提取液
吸入过敏原提取液的激发试验又称特异性支气管激发试验（非过敏原溶液吸入的则称为非特异性支气管激发试验）。特异性支气管激发试验的目的在于通过吸入可疑过敏原后的气道反应程度来确定患者的气道是否对某种吸入性过敏原过敏。常用的吸入性过敏原有尘螨、真菌、各种花粉等。虽然该方法具有特异性强和敏感性好的优点，但由于过敏原刺激后会引起患者不必要的哮喘发作，加上目前体外测定过敏原的方法越来越多，所以目前吸入过敏原提取液的激发试验主要用于基础和临床研究。
（二）运动激发试验
为了诊断和评价运动性哮喘的严重程度，运动激发试验时最好要达到发生运动性哮喘的理想状态。在室内环境中，病人要以尽可能大的运动量运动6-8分钟。当吸入干燥空气时，如压缩的医用空气或冷空气，激发试验时间可减少4分钟。病人应通过口呼吸，因此需要一个鼻夹。因为哮喘病人对运动后不适感的程度不同，心率是测量运动强度的理想方法。通过监测心率，适当地调整运动量，保证安全。在运动激发试验中，运动后的呼气峰值流速（PEF）和一秒用力呼气量（FEV1）比运动前下降至少15%就可诊断为运动性哮喘。如果应用特异性传导（SGaw）或最大呼气中期流速(FEF25-75，FEF50)评价运动性哮喘，降低35%或以上具有诊断意义。一般在运动后3-12分钟可以记录到PEF、FEV1和SGaw的最低值。用这个数值计算肺功能下降的百分数，评价运动性哮喘的严重程度。
我们从哮喘病患者休息状态的肺功能水平预测不出运动后是否发生运动性哮喘和其严重程度。肺功能正常的哮喘病患者有73%发生运动性哮喘，在运动前存在气道阻塞的哮喘病患者中有85%可发生运动性哮喘。
（三）过度通气激发试验
借助患者的过度通气来进行激发试验。过度通气激发试验一般吸入经冷却（-20℃）的空气，因此也称冷空气激发试验。也可吸入室温空气进行激发。为防止患者过度通气致使肺泡CO2浓度过低，通常以吸入5% 的CO2进行过度通气激发。有条件者可监测呼出气体的CO2浓度来调节吸入的CO2量。正常人在深吸气时可使气道平滑肌舒张，肺传导性增加。但哮喘病人在深吸气时则可出现反常的短暂气道平滑肌痉挛和明显的气道狭窄，并且快速深吸气较慢速深吸气引起气道管径缩窄性改变更加明显，在静息状态下，哮喘病人深吸气引起的气道通气障碍与哮喘病情的严重程度相关。
因过度通气所需条件所限，目前国内还未得到推广。
气道反应性测定的常用方法和主要仪器
目前，采用的气道反应性测定的方法及结果判断的指标众多。通过雾化吸入激发来测定气道反应性的方法大致分为两类：
（一）传统的测定方法
传统的测定方法是采用标准雾化器，雾化吸入由低浓度到高浓度的激发剂，同时利用肺功能仪测定FEV1等肺通气功能指标，比较吸入前后该指标的下降幅度，来确定气道对吸入激发剂反应的阈值。这类方法所采用的主要仪器包括：肺功能仪、标准雾化器、作为雾化驱动的空气压缩机或氧气、计时器等。
传统的测定方法种类繁多，有Chai测定法（间断吸入法）、Cockroft测定法（潮气呼吸法）、Yan测定法和蓄积法等。
（二）气道反应性测定仪测定方法
20世纪80年代以来，专用的气道反应性测定仪（如CHEST公司的Astograph）被广泛使用，该仪器由自动雾化发生装置、连续呼吸阻力测定装置和计算机显示（或描记）装置等组成。受试者连续吸入由低到高浓度的激发剂的同时，仪器可自动而连续描记受试者的呼吸阻力（Rrs）的变化，结果由计算机处理后在屏幕上显示并可输出。显示或输出的结果包括呼吸阻力（Rrs）曲线和多项指标。该方法只需受试者平静呼吸，测定时间短（10-15分钟），较为安全，但仪器的价格较昂贵。
雾化及雾化装置
注入雾化器中的激发剂溶液，经压缩空气（或氧气）冲击后，被雾化成细小颗粒，由雾化器出口排出。对雾化装置的要求：（1）雾化颗粒的大小。雾化颗粒在气道和肺内的沉积部位与雾化颗粒直径有关，0.4-5μm的颗粒易沉积在下呼吸道；大于5μm的颗粒多沉积在口咽部；而小于0.4μm的颗粒虽可吸入肺内，但又会以气溶胶的形态在呼气时随之排出，不易停留在下呼吸道。（2）单位时间内所产生的雾化颗粒量。单位时间内产生的雾化颗粒量不同，则同一浓度的激发剂吸入量也不同，引起的气道收缩程度也有差异。合格的雾化装置（包括雾化器及其匹配的压缩空气的压力、流量等），其雾化颗粒直径、单位时间内所产生的雾化颗粒量应保持恒定。
标准的雾化器，如Wright雾化器通常采用DEVILBISS AP-50空气压缩机与之匹配，气源压力为3.5kgf/cm（50 psi，即每平方英寸压力50磅），空气流量为5～7L/min，这种雾化装置的雾化量恒定在0.13±0.02ml/min，雾化颗粒直经在1.0-3.0μm之间，多用于潮气呼吸法测定。
手捏式雾化器，如Devilbiss 40雾化器，以手捏加压雾化，每揿排出量为0.0025-0.0035ml，雾化颗粒80%在5μm以下，多用于计量法测定。
记录通气功能指标和测定结果的表达
传统的测定方法所记录的最主要是FEV1；而采用专用气道反应性测定仪则为呼吸阻力（Rrs）。FEV1稳定、可靠、重复性好，是最理想的指标；而Rrs一般采用强力振荡法来测定，更适用于专用测定仪所需的连续观察，所以安全性能好。除上述指标外，呼气流速峰值（PEF）也可作为观察指标。由于PEF值与患者用力大小有关，人为误差大，故不作推荐，但因其能用微型峰流速仪测定，一般用于简易法的气道反应性测定中。
传统的测定方法最常用的结果表达是PC20。P表示“激发的（provoking）”；C表示激发剂的“浓度（concentration）”；20表示通气功能指标下降20%。所以，PC20即引起通气功能指标（如FEV1）下降20%的激发剂浓度。PC20的单位是mg/ml。测定结果亦可用激发剂累积剂量表示，即PD20，D表示剂量（dose）。PD20的单位是μmol。在PC20或PD20后加上FEV1或PEF等，以表明记录的是何种通气功能指标，例如PC20-FEV1、PD20-PEF等。
采用专用气道反应性测定仪所输出的结果包括呼吸阻力（Rrs）曲线和多项指标。