标题：小儿原发性免疫缺陷
小儿原发性免疫缺陷病?
因先天遗传因素如先天性基因突变(mutation)、缺失(deletion)等所致免疫功能缺陷病，称为原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseasesPID)
发病原因?
免疫缺陷病可以是由于某一细胞系所产生的某一蛋白质缺陷所致也可以是多系统缺陷所致下述为免疫缺陷病的常见病因
1.遗传缺陷 在多个组织表达的单基因缺陷(如共济失调毛细血管扩张症腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症等)局限于免疫系统的单基因缺陷(如性联无丙种球蛋白血症伴酪氨酸激酶缺乏有ε链的T细胞抗原受体异常等)家族性易感的多因素疾病(如常见的变异型免疫缺陷病)
2.药物和毒物 免疫抑制剂(如皮质激素cyclosporine等)抗惊厥药(如大仑丁)
3.营养性或代谢性疾病 营养不良蛋白丢失性肠病(如肠淋巴管扩张症)维生素缺乏症(如维生素B12缺乏症)微量元素缺乏(如肠病性肢皮炎伴锌缺乏)
4.感染 暂时性免疫缺陷(如水痘风疹等)永久性免疫缺陷(如HIV感染先天性风疹感染)
5.染色体异常 DiGeorge异常(如22q11缺失)选择性IgA缺乏症(如18-三体)
从上述可见免疫缺陷病的病因比较复杂在临床表现及实验室检查方面原发性与继发性免疫缺陷病往往不容易区别在临床上原发性免疫缺陷往往也会伴有其他系统的继发免疫缺陷如性联无丙种球蛋白血症患者可出现继发的抑制正常B细胞产生抗体的T细胞或单核细胞亚群此外同样的临床表现和实验室检查异常可以由于不同的基因缺陷或致病因子作用引起而同一基因不同的点突变可引起病变严重程度的不一致由于这些因素的影响有时要做出明确的免疫缺陷病病因诊断是比较困难的
一直以来为了便于寻找免疫缺陷病的病因免疫缺陷病都是根据其是否累及T细胞B细胞巨噬细胞或补体而进行分类这种分类在临床上有其实用性但也有其不足之处很多的免疫缺陷病不能明确地归到某一类上同时这种分类的命名有时也会造成认识的混乱如性联高IgM综合征有抗体的缺陷但其缺陷的基因(该基因编码CD40的配体)在激活的T细胞上却是可以表达的
目前从细胞生物学的角度(如DNA复制信息传递以及细胞黏附等)对免疫缺陷病进行分析越来越受到重视这不仅加深了对正常细胞分化过程的认识也可以对某一免疫缺陷病做出明确的基因诊断随着越来越多的免疫缺陷病能够获得明确的基因诊断对免疫缺陷病的遗传学诊断会显得更加重要因为准确的遗传学诊断既可为基因诊断提供极有帮助的资料也有助于制定相应的治疗方案
治疗方法?
原发性免疫缺陷病的治疗原则：保护性隔离与鼓励患儿以相对正常的生活方式相结合;合理使用抗生素;针对性地进行免疫替代疗法免疫调节和免疫重建
1.一般护理
(1)饮食：应保证患婴充足的营养供给(富含三大营养素维生素微量元素之饮食)因母乳中含有抗感染因子及各种适合婴儿的营养素故应鼓励和促进母乳喂养
(2)减少感染的机会：一方面生活中要为患儿创造一个独立的居住空间以减少感染的机会;另一方面应注意呵护有度鼓励其与健康儿童一起玩耍和上学以免出现精神障碍
2.一般治疗
(1)抗生素和抗病毒药物的使用：原发性免疫缺陷病患儿容易反复感染对于细菌感染抗生素的应用是极为必要的因为很多患儿会发生严重感染甚至死于初次感染或早期感染所以一旦病人出现发热或其他感染的征象应尽早应用抗生素对治疗前适当选用咽拭子培养血培养特别是对抗生素不敏感需换用抗生素的患者应及早做细菌培养加药敏通常抗生素选择上应以杀菌剂为主剂量比免疫功能正常患者稍大治疗时间稍长如果联合应用抗生素效果不佳就要考虑真菌支原体或原虫(卡氏肺囊虫)感染的可能性通过判断可能性最大的致病因素从而选择有特效的药物如支原体选用红霉素卡氏肺囊虫选用磺胺甲恶唑(SMZ)等而不应一味选用更高档的抗生素
对于免疫缺陷病患儿采用预防性抗生素目前看法颇不一致对以下情况如常伴发急性暴发性感染的免缺陷病如Wiskott-Aldrich综合征虽应用人血丙种球蛋白仍经常发生感染的B细胞免疫缺陷病及缺乏有效治疗方法的吞噬细胞缺陷病现主张预防用抗生素;而对绝大多数免疫缺陷病患者仅在急性感染期使用抗感染治疗
某些免疫缺陷病可使用有效的抗病毒治疗如接触了流感病毒或有流感的早期表现可应用金刚烷胺;严重的单纯疱疹病毒水痘-带状疱疹病毒感染可用阿昔洛韦等治疗
(2)血制品及疫苗的使用：
①特异血清免疫球蛋白：国内有乙型肝炎免疫球蛋白破伤风狂犬病等特异免疫球蛋白国外尚有巨细胞病毒(CMV)链球菌假单孢菌带状疱疹病毒等特异血清免疫球蛋白有报道利用特异性免疫球蛋白治疗免疫缺陷病病人CMV性肺炎链球菌败血症等有较好疗效
②白细胞：吞噬细胞缺陷病发生感染且抗生素治疗后无明显效果者可通过输注正常献血员的粒细胞输入粒细胞可引起发热乙型病毒性肝炎CMV感染艾滋病和抗中性粒细胞抗体等故应严格筛查献血员来排除医源性感染
③输血或血制品：选择性IgA缺乏症患者禁忌输血或血制品以避免病人产生IgA抗体引起严重过敏反应必要时可输注无症状的选择性IgA缺乏症患者的血液或患者的自身贮血有严重细胞免疫缺陷的各种病人输血为避免发生移植物抗宿主反应(graft versus host reactionGVHR)最好使用库血并须先用3000rad X射线照射使血内淋巴细胞丧失增殖能力;输注血浆亦需先经X射线照射或冻溶2～3次以破坏残留在血浆内的淋巴细胞
④细胞免疫缺陷的病人：各种伴有细胞免疫缺陷的病人都禁忌接种活疫苗或活菌苗以防止发生严重疫(菌)苗性感染甚至死亡
(3)应在绝对适应证时方可进行扁桃体腺样体脾摘除术
(4)慎用糖皮质激素和免疫抑制剂
3.免疫学治疗
(1)免疫替代：对全丙种球蛋白低下血症性连锁高IgM免疫缺陷选择性IgG亚类缺陷Ig水平近于正常的抗体缺陷或WAS等患者定期给予人血丙种球蛋白制剂可降低感染率
目前临床上有两种剂型的丙球可供选用一种为肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)另一种为静脉注射人血丙种球蛋白(IGIV)肌内注射用人血丙种球蛋白禁止作静脉注射因为其在体内会聚集成大分子量复合物这种复合物可能与肌内注射人血丙种球蛋白(IGIM)偶尔引起的全身反应有关人血丙种球蛋白(IGIM)的剂量在治疗体液免疫缺陷病时为每月100mg/kg通常在3～5天内给予有研究表明每周10mg/kg剂量太小不足以维持正常体液免疫功能人血丙种球蛋白(IGIM)近年来应用更为广泛其特点是：容易大剂量使用;作用快;不会因为组织中蛋白溶解引起丙球破坏;避免了长期肌内注射的痛苦且可在伴血小板减少的免疫缺陷病人中使用;比IGIM半衰期更长;可免除感染肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒(HIV)的危险;但一些副作用的发病率如恶心呕吐面部红肿胸闷咳嗽等增加了3～4倍不过通常并无生命危险用于免疫缺陷病时常规剂量为0.35～0.5g/(kg·m2)在反复感染时还可增加大剂量需要说明的是：丙种球蛋白对细胞免疫补体吞噬细胞缺陷症无效,对联合免疫缺陷病人的治疗作用也有限目前丙球的量效关系尚不确切鉴于费用昂贵尚不能证实大剂量更加有效故暂不主张用大剂量疗法
(2)免疫调节：
①细胞因子：如IL-1IL-2IL-3干扰素等对治疗与淋巴因子缺乏有关的免疫缺陷如干扰素缺陷病白细胞介素-2缺陷病有肯定疗效对于其他免疫缺陷病疗效尚不肯定此外非格司亭(G-CSF)对先天性中性粒细胞缺乏症治疗有效
②免疫刺激剂：如冻干卡介苗(BCG)葡聚糖等在体外有很强的刺激免疫作用对某些肿瘤及慢性病毒感染亦有效但对原发性免疫缺陷病则无肯定疗效
③维生素：现已证实维生素CAD对维持正常人免疫系统起到非常重要作用可视为免疫调节剂应用于免疫功能缺陷的病人
④微量元素：大量实验证明微量元素如铁锌硒锗铜等在小剂量时可作为免疫佐剂提高免疫功能;但大剂量时有抑制细胞免疫的作用
⑤中医中药：中药材中有很多扶正固本的药物如黄芪党参人参等均对免疫缺陷患者有益现已开发出大量的中成药制剂曾经使用过的血浆疗法胎儿胸腺/上皮移植胎肝移植胸腺激素转移因子左旋咪唑/异丙肌苷疗法均因疗效不肯定而被逐渐废弃
(3)免疫重建：通过免疫器官或组织的移植使患者恢复其免疫功能的方法称之为免疫重建
①骨髓移植术：骨髓移植是惟一能根治严重联合免疫缺陷病网状组织发育不良腺苷酸脱氨酶缺陷嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷等疾病的方法通过淋巴干细胞的移植消除淋巴细胞生成障碍此外骨髓移植也适用于以移植粒细胞系干细胞为目的的治疗如治疗遗传性中性粒细胞减少症慢性肉芽肿病Chédiak-Higashi综合征肌动蛋白无能症白细胞黏附缺陷病等给严重联合免疫缺陷病患者作骨髓移植的特点是：
A.不需在术前作免疫抑制处理
B.小剂量骨髓有核细胞植入即可获得成功
C.HIA不同型的骨髓移植后发生严重的常常是致死性的GVHR移植骨髓血有核细胞一般为(1～50)×107/kg细胞数越多其存活率也越高但是发生CVHR机会也越大为避免CVHR的发生选择供体非常重要HIA一致的同胞是最好的供体或选混合淋巴细胞培养阴性的HLA配型一致的无血缘关系者其次是HLA50%一致的双亲作为供体
②胸腺移植术：胸腺移植是以移植胸腺基质细胞及胸腺组织为目的以便让患者未成熟的T细胞得以分化适应证是由于胸腺缺陷所引起的T细胞生成缺陷如DiGeorge综合征及Nezelof综合征等疾病供者胸腺中的成熟T细胞是发生GVHR的原因因此尽可能使用胚胎早期胸腺(胎龄16周以内)移植部位目前多选择将细碎的胸腺组织埋入大腿肌或腹直肌的肌腔下
③基因治疗：其方法为将所需的基因插入至周围白细胞或骨髓干细胞中随后将这些细胞定期输入基因缺陷的病人以纠正由于基因缺陷所产生的免疫缺陷病也就是转基因治疗成功的基因治疗依赖于对引起免疫缺陷基因的认识并能克隆成功适应证为单基因遗传病目前基因治疗已经在缺乏腺苷脱氨酸(ADA)的严重联合免疫缺陷病的少数儿童治疗中取得了鼓舞人心的效果相信随着人类基因组图谱的破译会使免疫缺陷病的转归发生根本性的改观