标题：原发性食管恶性黑色素瘤
拼音
yuán fā xìng shí guǎn è xìng hēi sè sù liú
疾病代码
ICD:C15
疾病分类
普通外科
疾病描述
黑色素主要分布于个人的皮肤、毛发、眼球的脉络膜、睫状体以及虹膜表面等部位，是一种棕色或深褐色颗粒状生物色素，由酪氨酸或者二羟苯丙氨酸(多巴)等类似化合物的氧化产物聚合而成。具有吸收紫外线，保护组织免疫辐射损伤的作用，而消化道内黑色素极少，其黑色素母细胞一般认为是神经嵴组织移行于食管或食管上皮的“基底细胞”分化而成。原发性食管黑色素瘤(primary malignant melanoma of esophagus)是存在于食管内的黑色素母细胞的恶性肿瘤，临床极为罕见，占食管恶性肿瘤的0.1%～0.3%。
症状体征
主要临床症状为吞咽疼痛和吞咽困难，这类症状多在肿瘤较大、堵塞食管腔以及肿瘤表面形成溃疡后出现，酷似食管鳞癌以及导致食管腔梗阻的其他食管恶性病变。有的病人有胸骨后疼痛、不适或体重下降，还有一些病人有呕血与黑便。这些症状均无特异性。据国内一些作者的个案报道，70%以上病例的病程在半年左右。据Sabanathan 等(1989)统计，7%的食管原发性恶性黑色素瘤的病人有左锁骨上淋巴结肿大(转移性淋巴结)，查体时应予以注意，不能忽略。
疾病病因
近年来，一般认为食管原发性恶性黑色素瘤的组织起源是食管黏膜上皮基底层中的成黑色素细胞(melanocyte)，其组织学表现与皮肤恶性黑色素瘤相似，病人的预后都很差，只有个别病人经手术或放射治疗后可以长期生存。如Hamdy等(1991)报告的1 例40 岁女性病人术前症状为胸骨后疼痛2 年，伴有进行性吞咽困难与体重下降。术前食管钡餐造影检查显示食管中下段有一大而不规则的软组织肿块影；内镜检查发现食管中下段腔内有一表面呈黑色的息肉样肿物，大小约9cm×6cm，突出管腔。内镜活检诊断为食管黑色素瘤。病人接受了食管大部切除和食管-胃胸内吻合术。术后病理诊断与术前诊断相同。这位病人术后生存12 年以上。
Allen 和Spitz 早在1953 年就提出诊断起源于食管的恶性黑色素瘤的主要标准是靠近肿瘤的食管黏膜处有交界性改变(junctional changes)、典型的黑色素瘤的组织学表现并在瘤细胞内发现黑色素。Pava 等(1963)报道对100 例正常食管进行尸检的过程中发现其中4 例食管黏膜上皮的基底膜中有典型的成黑色素细胞、黑色素颗粒以及神经元树突(2 例成黑色素细胞位于食管上段，另外2 例成黑色素细胞位于食管中段)，他们推测食管黏膜中的成黑色素细胞来源于神经嵴(胚胎期神经管背侧的细胞带)，即神经嵴形成的表皮黑色素细胞游走到食管上皮的结果。此后，Tatteshi 等(1974)和Ohashi 等(1990)先后报道日本人正常食管黏膜中存在嗜银细胞和黑色素细胞，发生率为8%，而且可以导致食管的黑色素沉着病(melanosis)。1970 年，Piccon 等报道了第1 例食管原发性恶性黑色素瘤合并全食管黑色素沉着病。但是绝大多数食管黑色素瘤病人并无食管黑色素沉着病，考虑这种肿瘤可能起源于其他更为常见的途径：①起源于食管黏膜的正常成黑色素细胞；②起源于食管正常上皮细胞的化生；③或起源于胚胎发育期间出现在食管上皮内的异位成黑色素细胞。现在一般认为食管黏膜的成黑色素细胞直接来自人胚胎时期的神经嵴，而食管原发性恶性黑色素瘤起源于食管基底膜(层)的成黑色素细胞。
病理生理
1.病理形态 食管原发性恶性黑色素瘤的大体病理形态多呈表面粗糙的息肉状肿物，位于食管腔内，瘤体大小悬殊，最大直径自2cm～17cm 不等，肿瘤的基底部或蒂部多较宽；有的肿瘤外观呈结节状或分叶状。肿瘤表面常有溃疡形成，但有的肿瘤表面则覆盖完整的鳞状细胞黏膜；有的瘤体表面呈黑色、棕色、灰色或黑褐色(图1)。肿瘤多为单发，有的病例则呈多发的息肉状病变，这种多发病变需要与其“卫星”结节鉴别。约12%的病例有“卫星”结节，有的紧靠原发瘤，有的远离原发瘤。
个别病例的肿瘤大体标本上无黑色素，然而在进行组织学检查时瘤细胞内可见黑色素。典型的有色素沉着的食管黑色素瘤病人，毗邻肿瘤的食管黏膜表现为黑变病或黑色素沉着病，这种改变可为局灶性，亦可为弥漫性。据Di Constanzo和Umacher(1987)报道，将近25%的食管黑色素瘤病人中可以看到这种表现。按黑色素瘤的诊断标准和更为严格的定义，组织学检查发现瘤细胞内无黑色素的肿瘤在分类时应将其列为无黑色素性黑色素瘤(amelanotic melanoma)。但大多数病例报道中并不坚持上述诊断标准与定义。采用这一标准者，真性无黑色素性黑色素瘤的发病率不到2%。
2.镜下表现 食管原发性恶性黑色素瘤的镜下组织学特点与人体其他部位的恶性黑色素瘤的镜下所见相同。肿瘤表面的食管鳞状上皮多属正常；瘤组织的结构呈多样性，瘤细胞可排列成巢状、条索状或呈腺样排列；瘤细胞的大小与形状多比较一致，细胞较大，呈多边形或梭形；细胞核也较大，常有粗大的嗜酸性核仁，核分裂象多见；胞浆内可见黑色素颗粒；有的瘤细胞内可以看到假核仁包涵物和丰富的嗜曙红胞浆(图2)。有的作者将瘤细胞分为5 型，即大上皮细胞，小上皮细胞，梭形细胞，巨细胞和气球细胞。其中大上皮细胞最为常见。
据有些作者报道，毗邻肿瘤的食管黏膜区可见交界性改变，即该黏膜区有黑色素细胞增生并与肿瘤连结，而看到这一特征是提示交界性改变的主要标志。但生长速度很快的肿瘤可破坏或者遮盖毗邻黏膜上皮的交界性改变。
在镜下，可见肿瘤往往向食管黏膜层及黏膜下层生长，表现为放射状的着色斑；有的肿瘤向深部浸润，可累及食管肌层，不过浸润范围超过食管壁的病例少见，有利于手术切除肿瘤。食管恶性黑色素瘤往往沿着食管黏膜上下垂直生长，容易侵犯局部的淋巴管、淋巴结和血管而发生局部淋巴转移与全身血行转移。Di Constanzo 和Umacher(1987)以及其他作者曾对本病做过电镜检查，看到瘤细胞内有黑色素前体(premelanosome)和黑色素粒。
3.组织学特征 近年来，一般认为食管原发性黑色素瘤的组织学特征包括以下3 个方面：
(1)肿瘤细胞内含有经特殊染色而证实的黑色素颗粒(melanin granule)。
(2)肿瘤来源于食管鳞状上皮交界痣(junetional nevus)的恶变，交界痣细胞形成巢团状，易发生恶性变而形成恶性黑色素瘤。
(3)镜下见食管黏膜和黏膜下层间细胞呈放射状生长，瘤细胞主要由3 种细胞形成：①大上皮细胞：细胞呈多边形，边界清楚，黑色素细小而均匀；②小上皮细胞：细胞小，黑色素颗粒较少；③梭形细胞：所含黑色素颗粒不等。
4.好发部位 食管黑色素瘤多位于食管中段和下段。据Chalkiadakis 等复习文献，7%位于食管上段，7%位于食管中上段，24%位于食管中段，22%位于食管中下段，而40%的肿瘤发生于食管下段。由此可见80%以上的食管黑色素瘤好发于食管中下段，与国内文献报道的本病好发部位一致。
5.转移途径 食管原发性恶性黑色素瘤是一种迅速致死性疾病，原因是瘤细胞很容易通过淋巴道和血行两种途径发生转移。
(1)淋巴道转移：以局部和远处淋巴结转移多见，尤其是胸内淋巴结、腹腔淋巴结及锁骨上淋巴结转移更为常见；
(2)血行转移：食管原发性恶性黑色素瘤经血行发生远处转移(播散)的主要部位依次为肝脏，肺，胸膜，腹膜，脑和骨。有的可转移到左心房。根据Eng 等在1989 年的临床统计资料，食管原发性恶性黑色素瘤病人在作出诊断时，30%～40%的病例已有淋巴结转移或远处播散，而且不论采用何种治疗手段，85%的病例因肿瘤远处转移而死亡，病人的平均生存时间为13.4 个月。
6.病理诊断标准 在人体黑色素瘤的病理诊断方面，一度将肿瘤表面或毗邻肿瘤的上皮组织的交界性改变视为诊断皮肤原发性恶性黑色素瘤的证据。1953年，Allen 和Spitz 扩大了交界性改变的概念，将其作为诊断黑色素瘤(包括内脏黑色素瘤)的首要标准。诊断原发性食管黑色素瘤的最为理想的标准如下。
(1)肿瘤应具备黑色素瘤的特征性组织学表现，瘤细胞内应含有黑色素。
(2)肿瘤应该是起源于食管鳞状上皮的交界性改变区。
(3)邻近肿瘤的食管上皮组织内能找到含有黑色素的细胞，证实这种改变为交界性改变。
(4)经仔细的检查，可以排除皮肤、眼球以及其他部位黏膜的原发性恶性黑色素瘤。
有的作者发现生长速度很快的食管原发性恶性黑色素瘤可以在短时间内形成溃疡并侵及邻近的上皮组织，因此有时确定交界性上皮组织的直接起源并非易事。此外，Eng 等(1989)注意到食管转移性恶性黑色素瘤的病例报道极为罕见，也使人难以理解。因为胃和小肠的黑色素瘤几乎都是继发于色素沉着。食管转移性黑色素瘤病人均在发病后1 年内死亡。
诊断检查
诊断：食管原发性恶性黑色素瘤的最后诊断依靠手术切除的食管标本的病理检查。据Sabanathan 等(1989)报道，54%的食管原发性恶性黑色素瘤通过标准的病理学检查可以诊断，1/3～1/2 的病例在进行组织学检查时邻近肿瘤的食管黏膜有交界性改变。目前采用标准的病理检查并结合免疫组化检查，食管黑色素瘤的诊断一般不存在困难。但要注意排除转移性病变。实验室检查1.组织病理学检查 镜检黑色素瘤体大部分被食管鳞状上皮覆盖，其生长方式首先是黏膜下生长，而非侵入肌层，瘤细胞可呈巢状、条索状或腺泡样排列，细胞呈多边形或梭形，核大，常有粗大嗜酸性核仁，胞浆内可有黑色素颗粒。电镜观察胞质有数量不等结构，如前黑色素体，线粒体，内质网，游离核糖体，可见间桥。
2.免疫组化检查 分化程度差或无色素性恶性黑色素瘤普通染色难以与其他小细胞类肿瘤相鉴别，故需要做免疫组化检查。S-100 蛋白广泛分布于恶性黑色素瘤组织内，用S-100 蛋白抗体标记恶性黑色素瘤细胞的阳性率可高达90%，但其抗原专一性差，因此必须有HMB-45 抗体的阳性表达才能确诊。HMB-45 的阳性率虽然只有50%～60%，然而它的交叉反应少，阳性细胞定位好，具有比较大的诊断价值与鉴别诊断价值。
其他辅助检查：凡怀疑患有食管恶性肿瘤(包括黑色素瘤)的病人，除做常规的体格检查之外，应进行以下各项检查。
1.胸部X 线平片检查 这两项检查对显示肺实质内的转移灶和胸内肿大淋巴结或转移性淋巴结有临床诊断意义。食管恶性黑色素瘤容易发生肺与胸膜的转移，在临床工作中要予以重视，以免造成漏诊。
2.食管钡餐造影检查 食管原发性黑色素瘤在做X 线食管钡餐造影检查时，常表现为食管腔内型巨块状及息肉状充盈缺损影，表面黏膜粗糙，往往有溃疡龛影形成；肿瘤阴影的边缘比较清晰和锐利。食管的转移性黑色素瘤多累及局部食管壁的肌层，呈边缘光滑的外压性阴影(图3)。这些X 线征象亦无特异性，而且很难与食管鳞癌、癌肉瘤及平滑肌瘤相鉴别。此项检查的主要意义在于能明确肿瘤的形态、大小、部位、食管受累的程度和范围，有利于临床医生确定治疗方案。
3.内镜检查 食管黑色素瘤内镜下表现为息肉样或分叶状肿物，基底较宽，肿物多位于食管中段或下段，一般为单发，有时可见卫星病灶；大多数肿瘤有溃疡形成，质脆而且容易出血。如前所述，肿瘤表面在内镜下可呈黑色、棕色、灰色或黑褐色，是不同程度的色素沉着所致。肿瘤因钳取活检而发大出血者极为罕见。Murray 和Vasilakis 认为食管黑色素瘤通过内镜检查钳取活检组织可以明确诊断。Joob 等(1995)建议对所有导致食管腔梗阻的食管腔内的息肉样肿瘤用特异性的单克隆抗原：HMB-45 做免疫组化检查。对HMB-45 抗体呈阳性反应者，支持恶性黑色素瘤的诊断。内镜活检的诊断准确率为55%。据国内作者报道的食管原发性恶性黑色素瘤内镜活检的结果，误诊率很高，其原因有待探讨。内镜下细胞学涂片对诊断多无帮助。
4.腹部超声检查和上腹部CT 扫描 食管黑色素瘤通过淋巴道及血行可转移或播散到腹腔淋巴结、肝脏和腹膜，而且肝脏的血行转移瘤最为常见。通过腹部超声与CT 扫描，有可能发现腹腔内脏器的转移瘤与转移性淋巴结。
鉴别诊断
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治疗方案
由于食管原发性恶性黑色素瘤的恶性程度很高，容易发生淋巴道转移和血行播散，因此外科手术治疗的效果比食管癌差，半数以上的手术病例在1 年内因发生远处转移而死亡。据Hamdy 等(1991)和De Mik 等(1992)报道，有的病例经外科手术切除肿瘤食管后可以长期生存，生存时间大于5～12 年。目前认为食管恶性黑色素瘤的治疗手段的选择取决于病人全身机能状态和有无远处转移。
1.手术治疗 如果诊断明确，吞咽困难或吞咽疼痛症状较重，病人的全身健康状况较好，无肿瘤广泛转移或远处转移，就应该选择外科手术治疗。术式宜采用根治性全食管切除术或接近全食管切除术及食管-胃颈部吻合术，采用这种术式的主要原因是食管恶性黑色素瘤有沿着食管纵轴播散的倾向。有些作者主张术中应同时施行根治性淋巴结清扫术，而Joob 等(1995)认为尚无资料足以支持根治性淋巴结清扫术能够改善病人的长期生存率，病人死亡的原因是肿瘤经血行广泛转移。Sabanathan 和Eng(1990)也认为本病往往沿食管侧壁广泛蔓延，根治性食管切除术一方面可以缓解病人的症状，另一方面也是惟一有希望得以治愈的治疗手段。他们还提出病人在手术后不必进行辅助性的放射治疗。据一些作者收集的临床资料，食管恶性黑色素瘤的手术切除率在90%～96%以上，手术死亡率在5%以下。
2.放射治疗 主要适用于全身机能状况差、手术风险高、有明确的转移灶和拒绝手术治疗的病人。有些食管恶性黑色素瘤病人经过单纯放疗后，可得到姑息性治疗的效果，但单纯放疗的总体效果都不理想。快中子治疗对皮肤黑色素瘤疗效较好，对食管黑色素瘤的疗效尚不清楚。据Mills 和Cooper(1983)报道，食管黑色素瘤病人接受根治性放疗者，其平均生存时间仅为1.5 个月。Turnbull 等(1973)报道的1 例病人在单纯放疗后却生存50 个月(4.1 年)，最后因肿瘤复发而死亡。刘复生等(1979)报告的1 例食管原发性黑色素瘤病人在经过术前放疗后施行了根治性食管切除术，术后随访
3.3 年时病人还存活。国内外各大医院和医疗单位治疗食管鳞癌的经验表明，食管鳞癌对放疗呈中等敏感，术前放疗有可能提高肿瘤的手术切除率而不能提高病人的长期生存率。Tumbull 等报道的1 例食管原发性恶性黑色素瘤病人经根治性放疗后存活50 个月，刘复生等报道的1 例在术前放疗后进行手术治疗，病人术后生存3 年以上。这2 例病人虽属个案报道，不具有代表性，然而这种临床现象值得临床医生深思。
3.其他治疗 全身化疗、生物治疗以及激素治疗等可以作为食管黑色素瘤的综合辅助治疗，然而这些疗法的效果均不明显。恶性黑色素瘤对化疗药不敏感，临床上不作为常规治疗。随着分子生物学的发展，基因疗法可能是治疗食管恶性黑色素瘤的一种有前途的手段。
并发症
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预后及预防
预后食管原发性恶性黑色素瘤病人的预后都很差，大部分病人经过治疗后在2.5 年内死亡。据Chalkiadakis 等(1985)报道，病人的5 年生存率仅为4.2%。Sabanathan 等(1989)注意到不论采用外科手术治疗、放疗或其他治疗，只有1/3的病人能生存1 年以上，其余2/3 的病人在1 年内因肿瘤广泛转移而死亡。据Joob 等(1995)等统计的资料来看，食管黑色素瘤经根治性食管切除术后，病人的平均生存时间为14 个月，其中有的病人生存2～3 年；手术切除肿瘤后，5 年生存率为4%；约有2.2%的病人经外科手术治疗可以获得长期生存，生存时间大于5 年或12 年。Joob 等从文献中共收集5 例长期生存者。食管原发性恶性黑色素瘤病人的预后与局部淋巴结转移和血行播散有极为密切的关系，但是至今尚无TNM 分期标准。1997 年，UICC 制定出皮肤恶性黑色素瘤的术后TNM 分期标准(表1)。读者在遇到食管原发性恶性黑色素瘤病人时可以参阅这一分期标准，有助于估计病人手术后的预后。
Joob 等(1995)从文献中收集到5 例食管原发性黑色素瘤经治疗后得以长期生存的病人。其中4 例接受了食管大部切除术，1 例接受了放疗。这例病人的具体情况(表2)。预防目前没有相关内容描述。