标题：罗格列酮钠片
名称
Rosiglitazone Sodium Tablets
【药品名称】
通用名：罗格列酮钠片。
商品名：太罗。
化学名：5-[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮钠盐
分子式：C18H18N3O3SNa。
分子量：379.42。
【性状】本品为白色片。
作用机理
药理毒理药理作用罗格列酮钠为罗格列酮的钠盐，以下为罗格列酮的作用。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素的反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在罗格列酮临床研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，罗格列酮可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。罗格列酮对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。Ⅱ型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。罗格列酮的抗糖尿病作用已在Ⅱ型糖尿病的动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和或/糖耐量下降）中得到显示。可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。罗格列酮单独使用不会使Ⅱ型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。毒理研究动物毒性：小鼠、大鼠、犬给予罗格列酮，剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分别相当于临床最大推荐日剂量下AUC的5，22和2倍）时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验（UDS）结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变有轻度增加（约2倍）。生殖毒性：罗格列酮剂量达40mg/kg/日（相当于人日服量最大推荐剂量下AUC的116倍），对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期（剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍），并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍）剂量下，未见到上述改变。罗格列酮剂量为0.6和4.6mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予罗格列酮，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予罗格列酮，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3mg/kg/日和100mg/kg/日（分别相当于人日服量最大推荐下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠自下而上能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。罗格列酮对大鼠、家兔胎盘、胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。致癌性：小鼠掺食给予罗格列酮2年，剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍），未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。药代动力学根据相关文献资料：
1．吸收 本品的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间（t max）为1小时，进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降28%及tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。
2．分布 群体药代动力学分析表明，本品的平均口服分布容积（Vss/F）约为17.6L（±30%）。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。
3．代谢 本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。体外研究表明，本品主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。
4．排出 口服或静脉给予[ 14C]罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[ 14C]相关物质的血浆半衰期范围为103~158小时。本品药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟和饮酒的影响。口服消除率及稳态分布容积均随体重增加而增加，女性患者消除率大约低15%。中、重度肝损害患者消除率明显降低，消除半衰期延长2小时。
适应症与用法
适应症本品用于治疗Ⅱ型糖尿病。单一服用本品,并辅以饮食控制和运动,可控制Ⅱ型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是Ⅱ型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是Ⅱ型糖尿病治疗的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。剂量与用法口服，服药与进食无关。糖尿病治疗应个体化。单药治疗：初始剂量可为一日一片（4mg），每日一次或分两次口服，如对初始剂量反应不佳，可逐渐加量至一日两片（8mg）。与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日一片（4mg），每日一次或分两次口服，发生低血糖时，减少磺脲类用量。与二甲双胍联合用药：初始剂量可为一日一片（4mg），每日一次或分两次口服。12周后若空腹血糖控制不理想，剂量增加至一日两片（8mg）。最大推荐剂量为每日两片（8mg），每日一次或分两次口服。不良反应1．轻中度水肿，文献报导单药治疗时水肿发生率为4.8%，与胰岛素合用时为15.3%。
2．贫血，发生率约为1%。本品可能会使血红蛋白和红细胞压积下降，可能与罗格列酮造成血浆容量增加有关。
3．低血糖反应，合并使用其它降糖药物时，有发生低血糖的风险。
4．肝功能，临床试验发现轻中度转氨酶升高的发生率为0.2%，与安慰剂组相当，并且为可逆。
5．血脂，服用本品后可观察到患者血脂指标发生改变。禁忌对本品或其中成份过敏者禁用。注意事项1．一般罗格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用，故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
2．低血糖症：联合使用胰岛素或其它口服降糖药时，有发生低血糖症的风险，此时可能有必要降低同用药物的剂量。
3．排卵：绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者，噻唑烷二酮包括罗格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一，这些患者如果不采取有效避孕措施，则有怀孕的风险。
4．水肿：水肿病人使用本品应慎重。
5．心脏：对于NYHA标准心功能Ⅲ和Ⅳ级的病人，不宜使用本品。
6．肝脏：使用本品应定期监测肝功能，有活动性肝病的病人不应服用本品治疗。
7.  其他：近年来国际国内相继开展了关于罗格列酮的风险评估，相关文献摘录如下：
罗格列酮与磺酰脲类、二甲双胍等降糖药有着相似的不良反应及发生率，如上呼吸道感染发生率9.9%，外伤7.6%，头痛5.9%。罗格列酮除具有上述与其他降糖药相似的不良反应外，还有其特有的不良反应，即尿潴留导致轻度至重度水肿，以及血容量增加。这可能就是该药引起心血管危险的原因。 
虽然罗格列酮的心血管安全性尚无定论，但有关罗格列酮增加心脏病风险的报道及争论已引起了人们的高度重视。2007年5月21日，美国《新英格兰医学杂志》在线发表了罗格列酮可能升高患者心脏病死亡危险的荟萃分析结果。2007年7月30日，美国FDA举行听证会，认为罗格列酮存在心血管安全隐患，但支持该药仍留在美国市场。2007年8月14日，FDA决定全部TZD说明书中增加心衰危险的黑框警告。2007年11月27日，美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会发布共同声明，修改TZD类药物使用说明，注明该类药物可增加体液潴留、充血性心衰和骨折危险，其中罗格列酮可能增加心梗危险。 
尽管目前药品说明书中这样表述：本品（罗格列酮）不推荐用于心功能不全病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。但《中华人民共和国药典·临床用药须知》中明确注明心功能不全为罗格列酮的禁忌症。 
罗格列酮风险评估过程：2006-2007年，有关罗格列酮的荟萃分析研究发现，该产品可能导致缺血性心血管疾病（如心梗、心肌缺血）风险的升高。截至2010年，一些新的研究也显示罗格列酮可增加心血管疾病的发生风险（包括心梗、卒中、心衰、死亡等），但不同的研究得出的结果并不一致。
为进一步明确罗格列酮的心血管安全性，尤其是缺血性心血管疾病的风险，欧美等国的药品管理机构开展了对罗格列酮的评估工作。我国药品监督管理部门自2006年开始关注罗格列酮的风险，在近期获得新的研究数据基础上，也开展了对罗格列酮的安全性评估工作。
美国和欧盟的评估结论及采取的监管措施：2010年7月和9月，美国和欧盟的药品管理机构分别召开了专家咨询会，评估罗格列酮的心血管安全性以及效益和风险，并发布了相关监管措施。
美国食品药品监督管理局称，基于使用罗格列酮发生心血管事件（如心脏病发作和卒中）的风险可能升高的数据，将严格限制罗格列酮的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者仍可继续用药。
欧洲药品管理局称，目前已累积的数据支持罗格列酮可增加心血管风险这一结论，在无法找到其他方法来降低其风险后，认为罗格列酮的效益不再大于其风险，建议欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。
我国的评估结果：在广泛收集证据的基础上，国家药品不良反应监测中心召开了罗格列酮安全性问题专家咨询会。与会专家肯定了罗格列酮治疗效果，同时认为，罗格列酮的使用可能与缺血性心血管疾病的风险升高相关。此外罗格列酮还可增加心衰和骨折等不良反应的发生风险。考虑到尚有其他降糖药可替代罗格列酮，从保护患者的角度出发，支持目前在我国对罗格列酮采取严格的风险管理措施。
我国采取的措施：国家食品药品监督管理局对罗格列酮的安全性给予了高度关注，2007年5月就发布了相关声明，同时要求国家药品不良反应监测中心开展评估工作。国家药品不良反应监测中心一直密切跟踪国内外对罗格列酮的最新研究和报道，并在《药物警戒快讯》和网站上发布相关信息。2010年9月，基于国际上对该品种的最新评估结果，国家局再次组织了对罗格列酮及其复方制剂的评估工作。在综合了对国内外监测和研究资料的评估结果、国内临床专家意见的基础上，国家食品药品监督管理局会同卫生部共同发出了“罗格列酮及其复方制剂说明书修订要求”的通知，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。
目前对医生和患者的建议：建议对于正在使用罗格列酮及其复方制剂的患者，医生应告知其可能存在的风险，尤其是心血管疾病的风险（如心梗、心肌缺血、心衰等），并重新评估患者是否存在发生心血管事件的危险因素。有心衰病史或有相关风险因素的患者、有心脏病病史尤其是缺血性心脏病的患者、患有骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病的患者，以及存在严重血脂紊乱的患者，应停止使用罗格列酮及其复方制剂，并考虑在控制血糖的情况下调整用药方案。对于新的糖尿病患者或65岁以上的患者，医生应首先考虑罗格列酮以外的降糖药物，对于其他降糖药无法控制血糖，且没有上述危险因素的患者，才可以考虑为其处方罗格列酮及其复方制剂。建议目前正在使用罗格列酮及其复方制剂，且存在心血管疾病、骨质疏松症、严重血脂紊乱的患者，应及时咨询医生的意见。
欧洲药品监管局于昨日就罗格列酮对心血管安全效应发表声明，建议患者暂时无需停止罗格列酮治疗。《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文引起各方关注。这篇论文发现，采用罗格列酮治疗2型糖尿病将导致心梗和心血管死亡风险略有上升。这篇研究论文分析了42项临床研究的数据，结果表明给予罗格列酮治疗的15，500患者心梗和心源性死亡风险小幅升高。但是死于各种病因的死亡并没有显著增加。
2000年欧盟首次批准使用罗格列酮时，就其应用于心衰病史患者身上就存在着争议。自那时以来，欧洲人用药物医学委员会（CHMP）始终密切监控罗格列酮的心血管效应（心衰和包括心梗在内的其他心脏疾病）。NEJM所发表的大多数研究论文结果都已经CHMP评估。2006年9月欧盟药物资讯就心脏缺血事件风险的相关药物信息进行了更新。NEJM发表的部分研究纳入了未按欧盟批准的适应症进行治疗的患者。它提醒处方者应按照药物资讯列出的患者所患心脏病种类，遵循其用药限制。该项声明建议患者无需停止罗格列酮治疗，并在下次常规访查时向医生咨询如何用药。
特殊人群用药
孕妇及哺乳期妇女用药孕妇用药的安全性尚未确定，孕妇和可能怀孕的妇女应权衡利弊。动物（大鼠）实验表明，本品可移行入乳汁，服用本品期间应避免哺乳。儿童用药儿童的用药的安全性尚未确定。老年患者用药老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
其他说明
配伍禁忌1．经细胞色数P450代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量上，罗格列酮不抑制主要的P450酶。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。
2．尼莫地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4毫克/次，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
3．格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品（2毫克/日，每日2次）与格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
4．二甲双胍：对于健康受试者，本品（2毫克/次，每日2次）与二甲双胍（500毫克/次，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
5．阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
6．地高辛：健康受试者连服本品（8毫克/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375毫克/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。
7．华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
8．乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
9．雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。药物过量当出现服药过量时，应根据患者临床症状、体征进行适当的支持治疗。