标题：左羟丙哌嗪
简介
【中文品名】左羟丙哌嗪
【中文别名】(S)-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇
【国内原料来源】济南宏方德医药科技，石家庄第二制药，广州医药集团等
【药效类别】镇咳祛痰药[1]
【通用药名】LEVODROPROPIZINE
【别　名】Levotuss, Danka
化学性质
【化学名称】 1,2-Propanediol, 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)-, (2S)-
【CA登记号】[99291-25-5]
【分 子 式】C13H20N2O2
【分 子 量】236.31
【收录药典】
【开发单位】Dompe' Farm S.P.A.(意大利)
【首次上市】1988年，意大利
【性　状】
白色粉末。溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷，三氯甲烷，难溶于丙酮。mp102~104℃，[α]D20 -10.5°(C=0.01, C2H5OH)。
应用
镇咳祛痰药。为中枢非成瘾性外消旋羟苯哌嗪的左旋体，其效果与外消旋羟苯哌嗪相间，但副作用明显降低，几乎无羟苯哌嗪的中枢镇静作用，对心血管和呼吸系统不产生任何明显作用，无药物依赖性，耐受指数较外消旋羟哌嗪高、持效更久。
制备方法
一、N-苯基哌嗪(2)的制备
在反应瓶中，加入苯胺186g(2.0mol)、二乙醇胺200g(2.2mol)，搅拌混合后，加入浓盐酸直至溶液pH7。加热搅拌回流6~8h。反应毕，冷却，得暗褐色粘稠性固体粗品(2)。用浓氢氧化钠处理后，减压蒸馏，收集bp124~130℃/0.8~0.93kPa馏份，得浅黄色液体精品(2) 216.8g(66.9%)。
二、1,2,5,6-双异丙叉-D-甘露糖醇(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水氯化锌250g(1.83mol)，丙酮1.5L，搅拌0.5h后，加入D-甘露糖醇182g(1mol)，继续搅拌2h。反应毕，加入饱和氯化钠溶液500ml，搅拌10min后，用三氯甲烷500ml×2提取，合并有机层，加入氨水1L，搅拌，分出有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，得粗品(3)(可直接用于下步反应)。
三、(S)-1,2-异丙叉甘油(5)的制备
在反应瓶中，加入(3)30g(0.115mol)、甲醇40ml，搅拌溶解后，于15℃下，滴加高碘酸钠30g(0.141mol)和水281ml的溶液（其溶液应用氢氧化锂溶液预先调至pH6，否则(3)可发生外消旋化），滴毕，继续保温搅拌2h，加入甲醇180ml，用5mol/L的氢氧化钾溶液调至pH8，冷却至10℃，过滤，向滤液中加入硼氢化钾6.0g (0.159mol)，搅拌0.5h。反应毕，过滤，滤液用三氯甲烷100ml×3提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp77~79℃/1.33kPa馏份，得(5)23g (76.7%)，nD=1.4385，[α]D +15.5°(C=0.01，C2H5OH)。
四、(S)-1,2-异丙叉-3-对甲苯磺酸甘油酯(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)20g(0.15mol)、吡啶50ml，于冰盐水中冷却至0℃ 以下，分批加入对甲基苯磺酰氯38g(0.20mol)，加毕，于0℃搅拌13~18h，反应毕，倒入200ml水中，用乙醚提取，合并有机层，依次用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得粗品(6)35g(77.5%)(可直接用于下步反应)。
五、(R)-对甲基苯磺酸-1-甘油酯(7)的制备
在反应瓶中，加入上步粗品20g(0.07mol)、丙酮60ml，搅拌溶解后，加入1mol/L盐酸40ml，于60℃搅拌1h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物用三氯甲烷50ml×4提取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，冷却，固化，得粗品(5)。用乙醚重结晶，得精品(7)16.5g (96%)，mp59~61℃，[α]D -9.8°(C=0.0l，C2H5OH)。
六、左羟丙哌嗪(1)的合成
在反应瓶中，加入(7)5.2g(0.016mol)、(2)7.1g(0.043mol)和苯25ml，加热搅拌回流18h。反应毕，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，合并滤液和洗液，浓缩，冷却，加少许乙醚，析出固体，得粗品(1)。经过两次用丙酮重结晶，得精品 (1)3.5g(92.6%)，mp99~101℃，[α]D -10.5°(C=0.01，C2H5OH)。 
光谱数据
IR (KBr): ν3400(OH), 2920, 2860, 1585, 1560, 760cm
H-NMR (CD3SOCD3):δ6.5~7.1(m, 5H, Ar-H), 3.2~3.7(m, 5H, 哌嗪环C4-H, C5-H和CH), 3.0~32(d, 2H, CH2), 2.3~2.6(m, 6H, 哌嗪环C2-H, C6-H和CH2N)。 
其它合成路线
详见参考文献[4~8]。
【参考文献】
〔1〕嵇耀武等.医药工业, 1985, 16:80
〔2〕US 1987, 4699911(CA, 1985, 103:215734y)
〔3〕戴华成等.中国药物化学杂志, 1992, 2:26
〔4〕ES 1987, 550675(CA, 1988, 108:112500t)
〔5〕EP 1990, 349006(CA, 1990, 113:6376a)
〔6〕CS 1982, 201978(CA, 1983, 98:215621n)
〔7〕FR 1990, 2634765(CA, 1990, 113:191398v)
〔8〕EP 1990, 409044(CA, 1991, 114:228956z)
〔9〕Zaratin P et al. Arzeim-Forsch, 1988, 38:1139
其他信息
【介绍】左 羟 丙 哌 嗪呼吸系统疾病在整个世界范围内，其发病率在任何年龄组占各种疾病之首，据美国统计学年鉴的数据，在所有的死因中，与呼吸道相关疾病（不包括肿瘤）的死因已上升第三位。在国内，由于人口密集、吸烟人口多，以及环境污染等因素，近年的发病率及病死率均居高不下。由近期卫生部公布的全国19省市和88个县居民伤死原因调查资料，城市居民前10位死因顺序呼吸系统疾病排脑血管疾病和恶性肿瘤之后，居第三位，而农村居民则排居首位。对此问题日益引起人们的重视，因此呼吸系统疾病药物的开发也成为药物研究的一个重要部分。咳嗽是呼吸系统疾病的常见疾病，以目前临床镇咳药的药理作用机制来看，镇咳药主要分为中枢性和外周性两类，由于中枢性镇咳药直接抑制延脑咳嗽中枢发挥镇咳作用，故产生较多的副反应，而抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、效应器中某一环节而起到止咳作用的药物，即外周性镇咳药，由于中枢抑制副反应小，不会引起临床的药物依赖性，则受到临床的欢迎。左羟丙哌嗪是由意大利Dompe′Farm S.P.A公司1988年开发上市的新型镇咳药，其效果与外消旋羟苯哌嗪相同，几乎无原羟苯哌嗪的中枢镇静作用，对心血管和呼吸系统不产生任何明显作用，无药物依赖性，耐受指数高，持效更久，具有良好的临床应用前景。目前，国内对外周性镇咳药的研究尚少，临床上使用的仅有缓和性镇咳药（如甘草浸膏）、祛痰药（氯化铵）少数几种，但疗效不尽理想，使用局限大，远远满足不了临床这种多发病、常见病患者的大量需要，主要使用中枢性镇咳药，为此开发左羟丙哌嗪，提高国内用药水平，有着重要的社会和经济效益。临床上，对174名成年支气管炎病人疗效研究表明，本品（60mg，每日三次）镇咳效果明显强于安慰剂，与咳平相同，大于吗啉双苯酮。治疗一天后80%病人有效，有效者咳嗽频率平均降低3351%，其镇咳效果与疾病种类和咳嗽频率无关。 99%病人服药后一般耐受性极好或良好，并与安慰剂相似，仅3%病人产生轻微、短暂的副作用，无需停药，较上述两药为佳。对非排痰性咳嗽的儿童进行了羟丙哌嗪及其对映体左羟丙哌嗪的镇咳疗效和耐受性的评价。病人随机口服羟丙哌嗪(1mg/ kg )或左羟丙哌嗪(2mg/kg )，每天三次共用3天。接受羟丙哌嗪和左羟丙哌嗪的儿童在咳嗽的短暂性发作和夜间咳醒的次数均下降，且在统计学意义(P<0.001)。两组的胃肠道症状均轻微。服用羟丙哌嗪组儿童的嗜睡发生率为左羟丙哌嗪组的二倍（10.3%：5.3%），存在临床相关性的差异，但无统计学意义。左羟丙哌嗪与羟丙哌嗪的镇咳性一致，但较少引起嗜睡的不良反应。该药未在我国申请专利，并且不符合在中国申请行政保护的条件，因此不会涉及知识产权侵权问题。该药未列入任何一国药典，我国也未进口，按照现行《药品注册管理办法》，该药属3（1）类新药，目前我公司已取得胶囊、分散片、口服液、滴剂的临床批件。 左羟丙哌嗪缓释片左羟丙哌嗪在国外上市及国内临床研究中的剂型有：口服液、滴剂、胶囊、分散片等。其缓释片是我公司对该药剂型进行研究后研制的新剂型，其技术含量在国内外处于领先水平，我公司已就该剂型申请了国家发明专利，专利名称为：一种左羟丙哌嗪缓释制剂。该制剂为双层片，包含左羟丙哌嗪速释层及缓释层。速释层可使有效成分迅速释放，保证该药快速起效；缓释层可使有效成分缓慢、持续地释放，有药效持续时间更长。该制剂与普通制剂相比，有以下优势： 1、服药次数减少，增加了病人的顺应性。普通制剂每天需服药三次，该制剂只需早、晚各一次； 2、服药后血-药浓度平稳、峰谷差异小，有利于减少左羟丙哌嗪的不良反应；
【剂型】双层缓释片、胶囊、滴剂、口服溶液
【药理毒理】　本品为外周性镇咳药，通过对气管、支气管C-纤维外周选择性抑制作用而发挥镇咳作用。它的作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点。它镇咳作用强，维持时间长。由于与β肾上腺素受体、M胆碱受体和阿片受体均无作用，因此它的中枢抑制的不良反应较少，是一种高效安全的镇咳药物。对大鼠和狗进行亚急性和长期毒性试验资料显示，用药期间的主要现象有大鼠流涎，摄食量和体重下降，狗的中枢镇静、外周扩血管及心率增加；高剂量时对两种动物有肝毒性。试验发现两种动物最大耐受口服剂量为24mg/kg/d，此剂量为临床用量的10倍。在临床用量30倍时左羟丙哌嗪才有微小作用。
【功能主治】　本品适用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。
【药代动力学】
经对鼠、犬和人的试验，三者对左羟丙哌嗪的吸收、分布和代谢基本相同。口服的绝对生物利用度大于75%。本品与人体血浆蛋白结合较鼠和犬低（11-16%）。口服左羟丙哌嗪吸收迅速，主要分布在支气管肺部。因迄今尚无有关食物对本品作用的资料，因此本品服用时应尽量离用餐时间远些。
【用法与用量】
口服，成年人一日三次，或每六小时以上一次，每次60mg（1粒），或遵医嘱。一般连续服用两周后，建议停止服药，或遵医嘱。另外，咳嗽只是表面现象，应查找产生咳嗽的根本原因，然后进行治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
经研究，未发现本品对胚胎、生产有特别的毒性。但在药物毒性试验中发现，服用24mg/kg使胚胎生长有所延缓。由于对人的影响尚不明确，即将怀孕或已经怀孕的妇女最好慎用。对鼠等动物试验，发现服用本品后8小时内母乳中含有本药。因此，哺乳期最好避免服用。
【不良反应】
临床试验中，每100人中有4人服用本药后有不良反应，但停药后会自行消失。不良反应表现在肠胃方面有恶心、胃灼烧、消化不良、腹泻等。中枢神经方面的乏力、嗜睡、头疼、昏眩等。心血管方面有心悸。偶有皮疹。
【禁忌症】
已知或可能对药物极度过敏或痰多者禁用。
【注意事项】
因本品偶尔会引起瞌睡，患者在驾驶或操作机器时慎用。
【药物相互作用】
经对实验动物进行的药理研究，本品对胰岛素的降糖作用以及消化系统药物亦有影响。
【规格】
60mg/粒
【贮藏】
遮光，密封保存。
【包装】
铝塑包装，10粒/板，1板/盒。
【有效期】
暂定12个月。