标题：早产儿视网膜病变
疾病简介
早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)是未成熟或低体重出生婴儿的增殖性视网膜病变。1942年Terry[38]在早产儿出生后4～6月,视力低下、瞳孔区发白的眼,发现晶体后有纤维膜增殖，称为晶体后纤维增生症(Retrolental fibroplasia)。1949年Owens经临床观察证实，本病在纤维膜形成之前，曾有急性期过程，并非先天异常。1950年Heath命名为早产儿视网膜病变,并广为人们接受。
ROP发病轻者可只遗留发病痕迹，不影响视力，严重者双眼均为不可逆的增殖性病变，直至完全失明。其患病率在早产儿中约为15~30%。国外报导盲童中约1/3为本病所致。几乎所有患者均为早产低体重婴儿，偶有足月产低体重儿，足月出生体重大于4kg者罕见。我国称为早产儿视网膜病变，早产包括产期提前及婴儿未成熟两重意义。
疾病分类
1984年的国际ROP会议，制定了共同的ROP国际分类标准。根据患眼病变的部位、范围与严重程度进行分类 。
部位：由于视网膜血管的发育始于视乳头，逐渐朝向周边生长，鼻侧者先到达锯齿缘，因而将视网膜分为三个区。
I区:   以视盘为中心,视盘至黄斑中心凹距离的2倍为半径的圆形区域。
II区:  以视盘为中心，视盘至鼻侧锯齿缘的距离为半径画圆，除去I区以外的环形区域。
III区：视网膜上除去I、II区以外的剩余月牙形区域。
范围：以时钟12点钟方位，标出病变的广泛程度。右眼鼻侧为3点钟，颞侧为9点钟；左眼则相反，鼻侧为9点。
根据视网膜血管到达的最远部位来确定该眼的病变分区。Ⅲ区病变一般预后较好。病变越接近后极部，预后越差。
  　　分期：根据病变的严重程度分为5期：
1期：分界线期，视网膜无血管区与进行性增殖的视网膜血管组织之间，出现一条细而明亮的分界线，异常分支的血管到此线为止。
  图 1 ROP 1期　　2期：嵴期，分界线较第一期增宽增高，呈嵴状隆起，血管从视网膜面向玻璃体内增殖，隆起丛生但仍在视网膜界面，有向后极部伸展的小血管丛。
  图 2 ROP 2期　　3期：增殖期,嵴伴有视网膜外纤维血管组织增殖。由于增殖组织的量而分为轻、中、重三型。
  图 3 ROP 3期　　在3期病变，新生血管将动脉内的血分流到静脉内。分流越靠周边、范围越小，其自发退行的可能性越大。急性的分流会导致后极部的血管迂曲扩张。在急性病变，可以看到在嵴附近，分支增多、异常的血管。在分流处后方，可以看到微血管瘤、无灌注区、血管扩张等微血管异常。
在血管增生期，形态多样的新生血管自分流区后方的视网膜血管长出。这些新生血管与玻璃体后皮质粘附紧密，可以引起玻璃体凝胶的挛缩，导致牵拉性视网膜脱离，病变进入第4期。
4期：次全视网膜脱离，因视网膜下渗出或增殖膜牵拉或二者均有，引起次全视网膜脱离。根据是否侵犯黄斑中心又分为A与B两期。
4A：视网膜脱离未累及黄斑，或仅为周边象限性脱离。
4B：视网膜脱离侵犯黄斑中心凹。
  图 4 ROP 4期　　5期：视网膜全脱离呈漏斗状。
  图 5 ROP 5期　　在3-5期，可以有玻璃体出血，也可以有渗出性视网膜脱离。
注:  国际分类中另一个重要概念是“Plus病”。它是指后极部血管迂曲、扩张，表明ROP处于进展期。如果Plus病伴有Ⅰ区或接近后极部的Ⅱ区的病变，那么病变快速进展（“rush病”）的可能性非常大。
阈值病变也是国际分类中一个很重要的概念。它是指视网膜外新生血管超过5个连续钟点或累计达到8个钟点并伴有Plus病，并且病变位于Ⅰ区或Ⅱ区，此时需要尽快行激光光凝或冷凝治疗．当病变严重程度即将进入需要治疗的阶段则称为阈值前病变。包括1区的任何病变; 2 区3期无Plus病; 2区2期合并Plus病; 2区3期(比阈值病变的钟点少)合并Plus病。此期应密切随诊。
发病原因和机制
目前对ROP的发病机理尚不够完全清楚，一般认为视网膜未发育成熟为主要关键。胎儿早期视网膜发育由玻璃体动脉和脉络膜血管供给营养。当胎儿为100毫米长，约妊娠4个月时，玻璃体血管穿过视神经乳头，同时有小分支从视乳头向周边视网膜生长。正常胎儿在6～7月时，血管增生显著。约在36周(8月)到达鼻侧锯齿缘。早产儿视网膜血管尚未发育完全，出生后继续发育。在周边，特别是颞侧锯齿缘附近仍为一无血管区。正在向前发育的血管前端组织尚未分化为毛细血管，这些组织对氧非常敏感。若婴儿吸入高浓度氧，易致血管闭锁及抑制更多的血管形成。早产、低出生体重及给氧是发生ROP的已知因素。1950年认为给氧是主要致病因素，其后限制用氧，ROP发病率明显减少，但早产儿死亡率增加，以后又增加用氧，死亡率减少而ROP又增多。目前对婴儿的护理技术发展，给氧只起部分作用，只是促使血管异常的一个因素。此外，维生素E缺乏，紫绀、心室出血、抽搐、脓血症、宫内缺血、贫血主动脉未闭等都可能于ROP的发病有关。
血管内皮生长因子（VEGF）是一重要的氧调节因子并在血管生成过程中扮演重要角色。当视网膜缺氧时，VEGF水平提高，而当氧增加时VEGF水平降低。氧浓度的波动可引起人类严重的ROP发生发展。
另一个在ROP中扮演重要角色的因子是胰岛素样生长因子（IGF－1），它对血管的正常生长起重要作用。Smith发现ROP患儿的血清IGF－1水平低于同龄正常儿,使IGF－1恢复到正常水平有可能预防ROP。
其它因素如视网膜不全血管化可发生在Norrie病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变和色素失禁症。Norrin是Norrie病基因的蛋白产物。有一种家族性渗出性玻璃体视网膜病变是由于Frizzle－4基因的缺失造成的。Norrin和Frizzle－4基因均可引起人类和鼠类相似的血管异常表现。由于ROP也表现为周边部视网膜的不全血管化，因此有可能注射像Norrin这样的配体以重新启动正常的视网膜血管化。
临床表现
早产儿视网膜病变，临床上不同的病程有各自的特点，可概括为急性期、退性期与瘢痕期。其临床表现如下：急性期视网膜血管纡曲扩张，尤其静脉更为明显。在眼底周边部可见视网膜上有细小的新生毛细血管。有血管的视网膜向前融合于无血管的视网膜。动静脉形成短路交通支，在其后缘可见视网膜血管长出新生血管及微血管瘤。眼底荧光血管造影可见毛细血管无灌注区及扩张的毛细血管。当病变进行时，新生血管增多，新生血管的大小与广泛程度不一，还可伸向玻璃体，引起玻璃体出血，牵拉可致视网膜脱离。由于玻璃体混浊使眼底较以前模糊，周边视网膜局限性隆起成嵴状，其上可见增殖的血管条索。此种条索可向玻璃体内发展，多发生于赤道部附近，偶见于后极部。轻症者局限性增殖仅引起该区局部视网膜脱离，如病情严重，增殖广泛，可扩展为大部，甚至全视网膜脱离。退行期急性期患眼，可在病程中不同阶段停止进行，若病变尚局限在小范围即退行，退行后所形成的瘢痕亦较轻微。急性期病变扩大后才退行者，其遗留的瘢痕组织亦广泛，后果亦严重。大多数患儿随年龄增大病变退行，约1/5～1/4患眼的病情继续发展而进入瘢痕期。瘢痕期在急性期后病变退行而遗留的瘢痕，视原有病变的严重程度而有不同的表现。轻度的表现为眼底的色调苍白或视网膜血管较细，周边视网膜常有小块不规则的色素斑及小块玻璃体混浊，病变较重者，周边视网膜有混浊机化团块，视乳头被牵拉移位，视网膜血管被扯向一方。视乳头另一边缘有色素弧。瘢痕组织牵拉使视网膜出现皱折，多向颞侧周边伸展，通常为一个皱折，偶有数个皱折，每个皱折均与眼底周边部的瘢痕组织相连，但视网膜血管不沿此皱折分布，此乃与先天性视网膜皱折之鉴别。病变较重的眼，于晶体后可见部分机化膜及部分视网膜结缔组织增生，可遮盖部分瞳孔区。病情更重者，晶体后间隙充满组织和机化的视网膜，前房浅，常有虹膜前后粘连。瞳孔散大后可见睫状突伸长呈距齿状。广泛的虹膜前粘连常并发闭角型青光眼。角膜可完全混浊。眼球因发育障碍而显小且内陷。
在ROP的瘢痕期，ROP表现的轻重不一，对视力预后也有明显差别。按其轻重程度可分为5度。
1度：后极部眼底往往正常或有些色素沉着，周边部轻度瘢痕。可见不透明的白色组织块，色素沉着或脉络膜萎缩。一般视力正常，黄斑若有受累，可有所减退。多数患眼为近视，多在6屈光度以上。
2度：视乳头血管向颞侧视网膜血管牵引，使黄斑偏向颞侧，形成假斜视。周边部有新生血管膜形成。在玻璃体牵拉处视网膜呈格子样变性，甚至出现裂孔。
3度：瘢痕组织牵拉视网膜，形成似镰状的皱襞，其通常位于镊侧，伸延至周边，终止于玻璃体基底部的胶质组织内，该处玻璃体增后与皱襞相连，视网膜血管不进入此皱襞，视力多低于0.1。
4度：瞳孔区晶体后可见灰白色组织块，视力极差，可仅为光感。
5度：晶体后纤维增殖，角膜混浊，可并发白内障、青光眼。常有眼球萎缩，视力完全丧失。
特殊检查
1. 超声：对于白瞳症患儿超声检查可判断眼底是否发生视网膜脱离以及视网膜脱离的类型与程度，为临床治疗提供依据。
2. Retcam儿童眼底照相机：可用于ROP患儿的筛查，收集眼底检查图像资料，提供眼底检查客观依据，激光治疗以及手术后随诊，甚至可行ROP患儿的眼底荧光血管造影检查。
诊断
诊断要点本病为未成熟儿视网膜病变，主要发生在早产儿及低出生体重儿。有吸氧或缺氧历史。双眼发病且病情大致相似。当视力低下，晶体后发现有机化膜或视网膜内可疑病变时，需想到此病，询问有无早产或置于暖箱的历史。结合各期眼底病变的特点，不难作出诊断。鉴别诊断在不同时期尚需注意与其它眼底病的鉴别诊断。
(一)　在急性期1～3期ROP需与下列疾病相鉴别：
1.家族性渗出性玻璃体视网膜病变,  其特点亦在颞侧周边视网膜无血管并有新生血管形成，最后机化瘢痕牵拉，可引起视网膜脱离。其发病过程几乎与ROP不易区别，但新生血管增殖可在出生后数年才出现，且此病为常染色体显性遗传，常无症状，但眼底病变可侵犯家族中的大部分成员，患儿有家族史无早产史可供鉴别诊断。
2.非典型Coats病及Eales病，有时在眼底周边视网膜血管异常，有牵拉形成皱襞及局限的视网膜脱离，类似ROP，但这些患儿常为青年男性，皆无早产史。Coats'病多为单眼发病，视力下降及出现白瞳症的年龄较ROP为晚，有深层视网膜渗出，血管异常处血管瘤多见。Eales病有反复眼底出血，视网膜静脉白鞘，发病年龄较晚，多为青年成年人。
(二)  在ROP第4～5期，瞳孔区发白需与下列疾病鉴别：
1.视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,简称Rb)，常为足月婴儿，1/3～1/4患儿有家族史，虽可为双眼发病，但常为一眼重，不象ROP双眼病几乎相似，且有早产史，足月或近足月者极罕见。超声诊断ROP有多个回声,多在晶体紧后或周边视网膜，而Rb超声常发现钙化点。
2.永存原始玻璃体增生症(persistent hyperplasia primary vitreous, PHPV)，此病为先天异常，常单眼发病，足月产，有小角膜，小眼球，睫状体常扯向瞳孔中央，晶体后的膜呈灰白色，其上无视网膜血管，无早产史,可与ROP鉴别。
3.Norrie病　先天性视网膜发育异常，临床表现及进程与ROP类似。但白瞳症出现早于ROP，出生后4～6周即可出现。系性连锁隐性遗传病，患儿尚有耳聋及智力迟钝，无早产史，可与ROP鉴别。
疾病治疗
(一) 控制用氧
ROP的发病与早产儿吸氧有关。根据美国报告1946~1948年ROP在早产儿中的发病率仅为3.7%，但患儿的死亡率高。其后18个月间大量用氧，降低了死亡率，但ROP的患病率却增至19.2%。因此建议对早产儿用氧应严格控制，只有当患儿发绀或有生命危险时才用。国内中华医学会2004年4月颁布了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》，强调临床上有呼吸窘迫的表现, 在吸入空气时, 动脉氧分压(PaO2)<50mmHg或经皮氧饱和度(TcSO2)<85%者。治疗的目标是维持PaO250～80mmHg, 或TcSO290%～95%。氧疗时的注意事项包括：（1）严格掌握氧疗指征, 对临床上无紫绀、无呼吸窘迫、PaO2 或TcSO2 正常者不必吸氧。对早产儿呼吸暂停主要针对病因治疗, 必要时间断吸氧。（2）在氧疗过程中, 应密切监测FiO2、PaO2 或
TcSO2。在不同的呼吸支持水平, 都应以最低的氧浓度维持PaO250～80mmHg, TcSO2 90%～95 %。
在机械通气时, 当患儿病情好转、血气改善后,及时降低FiO2。调整氧浓度应逐步进行, 以免波动过大。（3）如患儿对氧浓度需求高, 长时间吸氧仍无改善, 应积极查找病因, 重新调整治疗方案, 给以相应治疗。（4）对早产儿尤其是极低体重儿用氧时, 一定要告知家长早产儿血管不成熟的特点、早产儿用氧的必要性和可能的危害性。（5）凡是经过氧疗, 符合眼科筛查标准的早产儿, 应在出生后4～6周或矫正胎龄32～34周时进行眼科ROP筛查, 以早期发现, 早期治疗。（6）进行早产儿氧疗必须具备相应的监测条件,如氧浓度测定仪, 血气分析仪或经皮氧饱和度测定仪等, 如不具备氧疗监测条件, 应转到具备条件的医院治疗。[1]
(二) 定期检查
美国国家儿科学会和眼科学会制定的ROP筛查标准出生体重<1500 , 胎龄<28周的早产儿; 对全身情况不稳定的早产儿放宽到体重1500～2000g。首次检查时间应在生后4～6周, 或矫正胎龄31周。检查由有足够经验和知识的眼科医生进行。
国内由于早产儿抢救水平距离发达国家仍有较大的差距，4期以上ROP患儿出生体重大都在1500～2000g之间, 吸氧天数从7～70d 不等，所以建议制定的ROP筛查标准放宽至体重< 2000g,胎龄<32周; 高危因素早产儿甚至可以到2200g, 胎龄<34周。当然，这些筛查标准的依据还不够充分, 需要继续进行有关的研究, 并将随着我国早产儿合理用氧后ROP发病特点的转变不断进行修正。
(三) 药物治疗　迄今为止，临床上尚没有能够安全有效控制ROP进程的药物，有关抗视网膜新生血管形成的药物正在研究当中，其中一些有望在未来用于ROP的治疗。
维生素E作为抗氧化剂曾用于ROP的预防,Hiffner给50例早产儿服维生素E，100mg/kg，对低出生体重早产儿，在出生后12小时内给于维生素E，认为可降低ROP的发病率，但预防效果不明确, 并可发生颅内出血、坏死性小肠结肠炎等并发症, 近年来已不再提倡使用。
(四) 手术　在病变进行期，视病变的不同情况选择激光、冷凝或巩膜扣带、玻璃体切割手术。
1. ROP 1～2期：由于85%左右的病例可自然退行，故不必作特殊治疗，只作定期观察。
2．ROP 3期：3期患儿一旦进展至阈值病变，即视网膜病变范围超过5个连续钟点或累积8个钟点，合并Plus病, 应在72h内进行激光光凝或冷凝治疗。治疗及时可以终止病变进展, 但如果病变进展到4 期,视力预后将受到一定程度影响。
冷凝方法为局麻或全麻后, 间接眼底镜下在视网膜无血管区连续冷冻, 冷冻时间2～3 秒。冷凝阈值病变的无血管区可以将诸如黄斑牵引、视网膜脱离以及晶体后瘢痕等预后不佳的情况的发生率减少大约50%。一年随诊发现，这些后遗症的发生率从47%降到了25%，视力的情况也类似。10年随诊时发现，冷冻治疗眼的失明率远低于对照眼。冷凝治疗的并发症包括球结膜水肿、出血、撕裂, 以及视网膜出血、玻璃体出血等。
目前大多数眼科医生更倾向于使用激光来治疗阈值和阈值前期ROP。治疗时，充分散瞳，使用间接眼底镜激光光凝无血管区。一般认为激光造成的创伤比冷冻要小，视力预后要好。
使用间接检眼镜激光，氩离子激光或二极管激光,20-28D 非球面镜。激光光凝区从视网膜新生血管增生嵴至锯齿缘的无血管区，光凝强度为出现中度白色烧灼斑，100-400 mW，光凝时间0.2--0.3秒。光凝斑之间接近融合。二极管激光有经瞳孔和经巩膜两种, 两者疗效相近。 经瞳孔激光易烧伤虹膜, 被晶状体吸收易发生白内障, 并且受到瞳孔散大情况、晶状体混浊的限制; 经巩膜二极管激光虽可避免上述情况, 但其并发症相对较多。
3．ROP 4-5期: 对于4期患者，针对部分视网膜脱离，多使用巩膜扣带手术或保留晶体的玻璃体切割术来治疗。5期患者则使用玻璃体切割术联合剥除纤维膜以及粘附的玻璃体可以获得大约30%患者的部分或全部视网膜复位。但是5年随诊时，当初部分或全部视网膜复位的病例中只有25%仍然复位。在最初获得复位的病例中，最终只有10%获得行走视力。4A期手术的病例的预后要好于4B期和5期患儿。Marchmer对15例5月～2岁患儿近全视网膜脱离患眼作玻璃体切割手术，9例术后视网膜复位。Hirose对晶体后机化膜，漏斗状视网膜脱离作开窗式玻璃体切割，但手术成功率较低, 即使手术成功, 也只能使患儿保留光感或较低的视力。
ROP玻璃体手术分为“开天窗“式和闭合式两大类。“开天窗“式手术适用于虹膜前粘、前房消失、角膜混浊以及病变主要位于前部的情况。 手术在全麻下进行,环钻取下角膜片保存于营养液中，冷冻或切割法摘除晶状体，直视下去除视网膜表面增殖膜，缝合角膜片, 前房和玻璃体腔内注入透明质酸钠, 必要时引流视网膜下液。
闭合式手术又分为保留晶状体和切除晶状体两种，对于需切除晶状体者一般采用角膜缘切口，这样可避免睫状体切口伤及视网膜，但手术中易发生角膜混浊，手术操作较困难。对病变较轻且病变位于后部者可采用保留晶状体的玻璃体手术方法，采用睫状体切口，手术目标主要为离断对视网膜牵拉的玻璃体或增殖膜。
图示：早产儿视网膜病变激光治疗
  A ROP 1区 3期合并plus病  B 激光治疗后7天  C激光治疗后1月，病程终止
并发症
1.继发性青光眼　在重症病例中较常见。前房浅，房角关闭，眼压增高，可为暂时性，眼球萎缩后，眼压下降，前房加深。若早期发现眼压高，可用药物控制，少数病例需行抗青光眼手术。
2.角膜混浊　由于虹膜后粘连，角膜内皮损伤所致。
3.视网膜皱折　眼底病变已静止，由于患眼视力低下，无注视力，多呈斜视位。
4.外斜视　弱视眼外斜。有时瘢痕牵引视网膜，黄斑向颞侧移位，眼位亦呈偏斜外观。手术矫正斜视时需分清为何种外斜。废用性外斜可以手术，黄斑移位尚有部分视力的眼则不宜手术。
疾病预后
在大多数婴儿中，ROP只是个暂时性病变，大约有85%会自发退行。大约7%的体重小于1251g的婴儿会出现阈值病变。眼部病变及一步进展，会逐步从活动期转向瘢痕期，表现为纤维化，增生组织皱缩，玻璃体视网膜牵引，黄斑移位变形以及视网膜脱离。
Smith和Tasman回顾性调查了45岁以上未曾治疗过的ROP患者，在47例86只眼中，88.4%存在ROP引起的后段病变。视网膜牵拉是最常见的表现，22只眼（25.6%）发生视网膜脱离。86只眼中43只存在屈光不正，其中39只表现为一定程度的近视（平均－5.71D）。14只眼（32.6%）存在高度近视（≥－6.00D）。白内障也是影响ROP患者视功能的主要因素。86只眼中14只（16.3%）晶体透明，其余的72只眼为假晶体眼或无晶体眼。并发青光眼主要包括新生血管性和瞳孔阻滞性是两种。6位患者因窄房角引起了瞳孔阻滞并进行了周边虹膜切除术。
视力是衡量ROP预后最主要的指标，在Smith和Tasman的研究中，51.2%的患眼视力≤20/200，但多数患者仍可以工作。
疾病预防
1. 预防早产。
2. 早产儿合理用氧：严格掌握给氧指征，选择好的给氧方式，氧疗过程中密切监测患儿血氧饱和度。
3. 早产儿视网膜病变筛查
我国早产儿视网膜病变防治指南规定，对于出生体重< 2000g的早产儿和低出生体重儿在出生后4-6w或矫正胎龄32w时开始进行眼底筛查，直至周边视网膜血管化。对于患有严重疾病的早产儿筛查范围可适当扩大。
4.      健康教育：预防早产，对1-3期ROP早发现早治疗预后较好，ROP晚期，即使手术获得成功，也仅能使患儿的视力保持在较低水平。因此强调治疗的时间窗，及早发现进入阈值病变的患儿并及时治疗，是挽救ROP患儿视力的根本途径。