标题：致死性家族性失眠症
疾病名称
致死性家族性失眠症
fatal familial insomnia, FFI
疾病分类
  致死性家族性失眠症----研究方向神经内科疾病概述人类有一种非常罕见的退化脑疾，叫做“致死性家族性失眠症”，会在发病数月之后造成死亡。究竟是缺乏睡眠本身致死或是其他脑部伤害致死，目前还不清楚。长期使用安眠药物来帮助人们增加睡眠时间，并没有明显健康益效，而且可能缩短寿命。有研究指出，约七小时的夜间睡眠时间，与人类长寿最有关系。 
本病是一种亚急性的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固失眠、自主神经机能失调和运动体征为特征，组织病理学以丘脑前腹侧和背内侧神经核选择性萎缩为特征。早先，该病与家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大学医学院Lugaresi等首先报道并详细描述了本病的第一个病例，命名为致死性家族性失眠症。从此，人朊病毒病增加了一个新成员。
疾病描述
致死性家族性失眠症是朊病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变而引起，至1998年为止仅发现9个家系23例FFI病人。本病由Lugaresi（1986）首先报告。
疾病病因
(一)发病原因  致死性家族性失眠症患者惊现中国河南致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)是最近被确认的家族性人类prion疾病。PrP基因突变FFI是常染色体显性遗传性疾病，与129Met 178Asn单元型相关联，已证实无亲缘关系的5个家族的17例FFI病人有PRNP 178密码子突变，该密码子的单一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)，另外，FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不匀，这种多态性在正常白种人群体中的分布是Met/Met 0.37，Met/Va10.51，Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82，Met/Val 0.18，Val/Va10，进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码子都是Met。
可传递给小鼠
本病可传递给小鼠，但成功率比其他朊病毒病低，1986年发现本病后即试图将它传递给实验动物，曾用数例病人的脑匀浆接种多种实验动物，包括18种非人灵长类动物，均以失败告终，1995年8月，日本学者立石润等和英国学者Collinge等几乎同时报道感染小鼠获得成功。立石润等以1例FFI病人的丘脑匀浆脑接种19只NZW品系小鼠，该病人PrP基因密码子51和91间具24bp缺失，属于1992年Bosque等报道的FFI家族，同时以具有相同24bp缺失但无PrPsc痴呆病人的脑额叶皮质匀浆接种24只NZW小鼠作对照，实验组19只小鼠，1只于接种后不久，1只于接种218天死亡，14只于接种后397506天间发病，呈现海绵状脑病的典型症状，余3只观察620天仍健活，组织病理学检查，接种后218天死亡的1只小鼠无神经病理变化，但丘脑有极少量PrPsc沉淀;14只临床发病小鼠具有海绵状变性，星形细胞增生，神经元丧失以及PrPsc沉淀等特征病变，FFI接种小鼠临床表现和神经病理变化与CJD接种小鼠几无区别，只是丘脑PrPsc沉淀较其他人朊病毒病的原代接种小鼠显著，对照组在观察期内不同时间死亡或扑杀5只，检查既无海绵状变性等病变也无PrPsc沉淀，另19只观察620天仍健活，Collinge等以两例FFI病人的脑匀浆分别脑内接种两系表达人PrP的转基因小鼠——Tg110和Tg152，Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同，分别是正常人脑表达水平的50%和200%，接种的病人脑  致死性家族性失眠症----特征匀浆的各组转基因小鼠均有1只或1只以上发病，Tg152感染的发病率较高(表1);潜伏期为438～641天，从出现神经症状的至濒死期(扑杀)的病程为19天，平均3.8±1.1天，对照转基因小鼠观察700天仍健活，组织病理学检查，病鼠皮质，深部灰质和白质呈现神经元海绵状空泡化，星形细胞弥漫性增生，对神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强，淀粉样蛋白沉淀刚果红染色和PrP免疫组织化学染色全为阴性;年龄匹配的转基因小鼠的对照脑则仅显示老年性变化，以FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹，无论是用对人PrP特异的单抗3F4还是用对人和小鼠均可起反应的多抗R073，所有被检小鼠均为阴性;而在相同条件下检查CJD接种的转基因小鼠则为阳性，PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP的直接神经毒性作用，而更可能是正常PrP机能丧失所致。
FFI患者脑内PrPsc的水平低
FFI患者的脑匀浆中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低，Medori等检查5例，4例阳性，以蛋白酶K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 2个主要片断，而散发性CJD则恒产生29，25和21kDa 3个主要片断，Monar等报告，FFI产生28和26kDa 2个主要片断，底片长时间曝光后另可见一19kDa的次要片断，FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同，即为FFI所独有，尚有待研究确定，其抗蛋白酶PrP的量似乎与病程相关，而和各脑区病损的严重程度无关;因为它在FFI病人的丘脑中的量并不显著高于其他脑区，而在1例丘脑无组织学病损患者的基底神经节内却大量存在。(二)发病机制本病的组织病理学以丘脑萎缩为主，丘脑前腹侧和背内侧核恒严重受侵，丘脑中央内侧核和枕核也经常受害，其他丘脑神经核是否受累则变化不定，皮质通常显示极轻度至中度的星形神经胶质增生，且累及深层，并延伸至浅在的白质，被检病例中，只两例见广布的海绵层水肿，这两例病程较长(2532个月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海绵层水肿局限于海马回下脚，下橄榄体常严重萎缩，小脑皮质则仅呈极轻度至中度的萎缩，其他脑区一般正常，受检的14例中，4例基底神经节有极轻度的神经胶质增生，1例上丘有中度神经胶质增生。
疾病症状
  致死性家族性失眠症　一般的说，病初有三种不同的表现：
①睡眠障碍，通常病人自诉失眠，睡眠期间激动，多梦;
②运动体征，如构音障碍和共济失调;
③记忆障碍，随着疾病的发展，病人呈现FFI的全部症状，涉及运动，内分泌和自主神经等系统，具体如下：
1.睡眠和失眠 进行性失眠，失眠日益增重，这已在接受多导睡眠描记法(polysomnography)或通宵EEG记录检查的4个家族的8例病人得到证明，用安定和巴比妥酸盐等安眠药治疗无效，病人还呈现进行性的似梦中状态和幻觉，病末期呈木僵和昏睡状态。
2.识别机能 劳动记忆，注意力和视运动(visumotor)功能受损，但仍保持球智力(global intelligence)。
3.自主神经系统 病人呈现多汗，心动过速，发热，高血压和不规则呼吸。
4.运动系统 构音障碍进行性增重，直至口齿不清，另呈现咽下困难，共济失调，自发性和激发性肌阵挛，反射亢进和Babinski征。
5.内分泌系统 促肾上腺皮质激素(ACTH)水平降低，皮质醇和儿茶酚胺水平增高，生长激素，催乳素和褪黑激素的24h节律异常。
1993年Gambetti等提出了如下的诊断标准：
1.常染色显体性疾病，成年期发病，病程6～32个月。
2.呈现治疗无效的顽固失眠症，家族性自主神经机能异常，记忆障碍，共济失调和(或)肌阵挛，锥体束和锥体外束征。
3.129Met和178Asn单元型。
具备标准15中任何2项均可作FFI的可疑诊断，标准6兼有其他任何一项标准即可确诊FFI。
症状体征
发病年龄18－61岁，病程7－36个月。睡眠障碍是本病突出的早期症状，病人总睡眠时间不断地显著减少，严重者一昼夜睡眠不超过1小时，催眠药无效。本病早期征象也包括自主神经功能障碍，可出现锥体束征、小脑体征、痴呆和肉阵挛等。同一家族某些病人可出现CJD临床表现。病理生理病变特点是丘脑变性。诊断检查EEG无可见弥散性慢波，周期性异常波罕见。FI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。 
外周血常规检查正常
1.与深睡眠相关的EEG活动减少或消失。
2.[18F]PET检查，丘脑区代谢优先减低。
3.EEG 睡眠期间：δ-活动，睡眠梭形波，K复合体减少，甚至完全消失;快速眼运动(REM)相异常;觉醒期间：进行性扁平的背景活动，缓慢的活动，不能产生药物诱导的睡眠活动[受检的7例病人只2例见周期性峰活动，这两例病人病程长，分别为25和32个月，脑皮质广布海绵状层水肿(spongiosis)]。
4.阳电子反射断层摄影术(PET)扫描 检4例，2例代谢减退(-36%)，实际上局限于丘脑前部;另2例代谢减退也存在于脑皮质(特别是额叶和顶叶)(-40%)，海马，基底神经节和小脑，但均以丘脑为最严重。
5.PrPsc检测 不同FFI家族间表现型的可变性，FFI是具有不同表现型和基因型的界定十分清楚的疾病，各FFI家族间本病表现型的可变性极小，PRNP基因型完全相同的病人(密码子129为Met纯合子)尤为明显，然而，与FFI相似的表现型也可能和相似但不同的基因型相联系，1992年Bosque等就报导过一个在密码子82和91之间具有24bp中间缺失的家族，该家族的突变单元型与FFI相当，129Met和178 Asn均在PRNP突变等位基因上，但另有一24bp缺失，遗憾的是，此家族表达的这种疾病的表现型不清楚，5例病人3例报告有失眠症，但未作多导睡眠描记法检查，[18F]氟去氧葡萄糖显示脑皮质代谢降低的严重程度略超过丘脑，组织病理学检查结果也与这一发现相符，脑皮质病损明显比丘脑严重，但未检查丘脑背内侧核;脑皮质颞叶PrPsc量多于丘脑。
治疗方案
本病无特效治疗。(一)治疗对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗，有报道认为刚果红，二甲基亚砜，酚噻嗪，氯丙嗪，分支多胺，磷脂酶C，抗朊毒体抗体及寡肽等可能对延缓病情有一定作用，但效果及适用性有待证实。(二)预后预后极差，已知病例无一例外均告死亡。
并发症
并发脑萎缩。