标题：糖尿病周围神经病变
定义
糖尿病周围神经病变(DPN)是指在排除其他原因的情况下，糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。
病因
高血糖是导致周围神经病变的主要原因。DPN确切发病机制尚不完全清楚, 是多因素共同作用的结果，  包括代谢紊乱，血管损伤，神经营养因子缺乏，细胞因子异常，氧化应激和免疫因素等均发挥作用。
近年的研究发现胰岛素样生长因子有维持神经生长和功能的特性,胰岛素缺乏引起血液循环中胰岛素样生长因子减少，可能与DPN的发病有关。还有葡萄糖自动氧化使反应性氧化产物形成,导致细胞氧化应激和线粒体功能障碍。
一、代谢紊乱
1、多元醇途径 
糖尿病时，高血糖激活葡萄糖的旁路代谢——多元醇通路，多余的葡萄糖经多元醇途径谢。多元醇通路需要2个限速酶：醛糖还原酶（Aldose reductase, ALR）和山梨醇脱氢酶（Sorbitol dehydrogenase, SDH）。葡萄糖经ALR催化生成山梨醇，山梨醇再在SDH作用下生成果糖。还原型辅酶Ⅱ（NADPH)是葡萄糖经ALR催化生成山梨醇过程中的辅酶，NADPH的消耗导致NO合成减少或者谷胱苷肽减少，其结果是血管的血流量下降和大量自由基产生，造成神经损伤；另外，神经组织内不含果糖激酶，不能利用果糖，造成神经细胞内大量山梨醇和果糖堆积，细胞内高渗，神经细胞肿胀、变性、坏死。
免疫组化证实，雪旺细胞中有ALR分布，支持多元醇途径在神经损伤中起作用。人类ALR的组织表达水平部分由基因多态性决定，提示糖尿病并发症的遗传易感性与ALR基因相关。使用酶联/放免方法检测红细胞中ALR蛋白质水平发现，ALR水平高者比ALR水平低者尿病并发症的发生率更高。而且，ALR水平高的糖尿病患者与AR水平低者相比较，皮肤神经纤维变性更严重。 
2、糖基化终末产物（Advanced glycation end products, AGEs）形成 
正常情况下AGEs的生成及其缓慢，糖尿病时持续的高血糖可导致神经组织中蛋白质的非酶促化反应异常增高，生成大量的AGEs。主要是半衰期长的蛋白质普遍糖基化，神经轴索细胞骨架蛋白，如：微管蛋白、肌动蛋白及神经丝蛋白半衰期均较长，且富含赖氨酸，因此容易发生糖基化反应。
对2型糖尿病患者腓肠神经和股神经进行活检发现，轴索及髓鞘AGEs沉积显著增多。AGEs在体内大量堆积可以通过氧自由基基团对组织造成损害。神经组织内发生蛋白质糖基化，使得轴索的逆行转运出现障碍，干扰神经细胞蛋白质的合成，导致轴索变性、萎缩。 
糖尿病病人的神经束膜、神经内膜及神经外膜处的微血管高表达RAGE，RAGE与沉积的羧甲基纤维素（体内AGEs的主要存在形式）结合活化了NF-KB，增加白介素6等炎性因子的释放，引发的炎症反应干扰了血管的正常功能，导致血管炎性神经病。 
另外，糖尿病患者AGEs广泛沉积于神经内膜滋养血管，AGEs介导产生的活性氧物质（ROS）可引起血管内皮激活，导致血管基底膜增厚，使管腔狭窄、闭塞，神经内膜血流减少、缺血和缺氧。 
AGEs通过以上直接和间接作用引起具有神经分泌和轴索转导作用的神经微管系统结构与功能的变化，使轴突的逆行转运出现障碍，从而干扰神经细胞蛋白质合成，导致轴突变性、萎缩，最终使神经细胞结构和功能改变、神经传导障碍。 
二、氧化应激
氧化应激损伤在DPN的发病机制中扮演重要角色。糖尿病高血糖状态下，一方面机体对自由基清除能力下降；另一方面，游离自由基大量产生。也就是说，体内氧化因子和抗氧化因子平衡失调。氧化应激也可直接引起神经元DNA、神经元的蛋白质和脂质损害，阻碍轴索运输和信号转导。此外，氧化应激还可导致许多神经营养因子减少，从而减弱受损神经纤维的再生能力。氧化应激反应又与DPN发病的其他因子相互作用，在多个环节上导致DPN发生。DPN是个代谢性疾病，其病理生理机制的核心既非血管亦非神经缺乏胰岛素来代谢掉它们摄取的葡萄糖，而是由于高血糖引起的细胞内二级病理生理反应—氧化应激，蛋白质糖基化—这些反应在血管和神经中是一致的。
三、神经营养因子缺乏
神经营养因子对维持神经元的正常功能是必须的。神经营养因子是可溶性蛋白家族，影响特定神经元的分化、生长、成熟、存活和功能。糖尿病时，神经营养因子及其相关神经肽、受体等缺乏，导致DPN的发生和发展。神经营养因子与DPN的关系中，关注最多的是神经生长因子（Neurotrophic growth factor, NGF）和胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor, IGF）。
四、血管损伤
微血管病变所致周围神经血流低灌注是DPN发病的重要因素。凝血和血小板激活的程度，纤维蛋白原的水平增高导致的高凝状态均会导致神经病变。微血管结构异常表现为动脉变细，静脉扩张，动静脉分流和新生血管形成，毛细血管内皮细胞增生肥大，基底膜增厚，管腔狭窄。多普勒或荧光血管造影证实糖尿病神经病变患者神经内血流量和氧张力降低，MRI检查显示神经水肿。
糖尿病神经病变表现
麻：最早的症状脚麻是糖尿病的并发症之一——周围神经病的早期典型症状。所谓“周围神经”，就是人体除脑部、脊髓以外的神经组织，周围神经一方面负责人体的各种感觉、运动，还支配着人体的内脏活动，比如心脏、胃肠等。因此，一旦周围神经受损，受到影响的功能很多，症状多种多样。“其受损的根本原因，是小血管的受损。”[1]
糖尿病神经病引起的脚麻有几个特点：1.从远端开始；2.有对称性；3.逐渐向上发展；4.除了麻，还会有袜套样感觉、踩棉花感、蚁走感等。由于感觉麻木，病人对温度、疼痛不敏感，有时由此发生烫伤、割伤、硌破后不自知的情况，发展下去就会出现糖尿病足等严重问题。因此，没有诱因却出现脚麻的患者要注意检查血糖水平。确诊糖尿病的患者必须严格控制血糖。已出现神经病变的要使用药物治疗，并且天天检查双脚是否有破损，尽早处理脚部干裂、鸡眼、霉菌感染等问题。　
胀：胃肠变懒了糖尿病引起的自主神经病变是周围神经病的一类，多发生在病史在15年以上的糖尿病患者，最常见的症状是便秘、腹胀，严重的会出现肠梗阻。
说到原因，一方面，糖友往往饮食习惯不好，不爱吃蔬菜等粗纤维食物；另一方面，随着糖尿病的发展，支配胃肠蠕动的自主神经受到损害，胃肠变“懒”了；并且，血糖控制差的糖尿病患者体内处于高渗、脱水状态，肠道内水分减少，就会导致大便干燥、便秘、腹胀等问题。要预防胃肠变懒，平时一定要多吃蔬菜，蔬菜的量必须是主食的3倍。另外，要适当运动，并控制好血糖。　
痛：一碰就触发糖尿病周围神经病引起的疼痛在糖友中很常见，发生率在10%—20%。周围神经病引发的疼痛是典型的神经病理性疼痛（俗称“神经痛”），其特点是自发性和诱发性，除了电击样疼痛，还有针刺、火烤、撕裂样疼痛，往往轻微的触碰就会诱发，严重影响病人的生活质量。 
汗：吃饭时老出汗这种出汗源于交感神经受到了损害，是周围神经病变的一种。有的糖尿病患者一吃饭就出汗，这是由于味蕾受到刺激后引发的交感神经失控。还有的糖尿病患者睡醒时会出一身汗，也是交感神经失控的表现。
异常出汗一般多发生在老年人且较胖的糖友身上。对此类患者：1.减轻体重；2.吃饭的时候放慢节奏；3.如果伴有焦虑，可以服抗焦虑药物，对病情有一定帮助。
预防
早期诊断和治疗是防止糖尿病神经病变的基本措施。
1、控制血糖，纠正血脂异常，控制高血压。
2、加强足部护理：选择透气性良好质软的合脚的鞋袜，经常检查并取出鞋内异物。患者应每日洗脚，水温不宜过高。秋冬季节足部易干裂，可用中性润肤霜均匀涂擦，汗脚可撒些滑石粉。
3、定期进行筛查及病情评价：
①在诊断糖尿病后应至少每年检查一次DPN。
②对于糖尿病程较长，或合并有眼底病变、肾病等微血管并发症的患者，应每3～6个月复查一次；一旦诊断为糖尿病性多发性末梢神经病，应特别保护丧失感觉的双足，以减少皮肤损伤和截肢的风险。
诊断标准
一、糖尿病周围神经病变（DPN）的诊断标准
1、明确的糖尿病病史或至少有糖代谢异常的证据。
2、在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。
3、临床症状和体征与DPN的表现相符。
4、以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN：
a. 温度觉异常；
b. 尼龙丝检查，足部感觉减退或消失）；
c. 振动觉异常；
d. 踝反射消失；
e. 神经传导速度有2项或2项以上减慢。
5、排除其他病变如颈腰椎病变(神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变)、脑梗塞、格林--巴利综合征、严重动静脉血管病变(静脉栓塞、淋巴管炎)等，尚需鉴别药物尤其是化疗药物引起的神经毒性作用以及肾功能不全引起的代谢毒物对神经的损伤。
二、糖尿病自主神经病变（DAN）的诊断标准
1、糖尿病心脏自主神经病变：目前尚无统一诊断标准，检查项目包括心率变异性、Valsalva试验(最长R-R间期与最短之比)、握拳试验(持续握拳3min测血压)、体位性血压变化测定、24h动态血压监测、频谱分析等。
2、其他DAN：目前尚无统一诊断标准，主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行诊断，多为排他性诊断。
治疗
西医治疗目前临床上没有明确治疗糖尿病周围神经病变的药物,西医在治疗糖尿病周围神经病变多从病因及对症治疗两个方面考虑，其治疗方案主要包括： 
1、 良好的血糖控制； 
2、 改善微循环； 
3、 神经营养药； 
4、 改善症状的对症处置。 
第一步:控制血糖； 
由于患者存在个体差异控制血糖常用药物： 
①、磺酰尿类 
A、 作用机制：主要通过刺激胰岛B细胞释放胰岛素；减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除。 
B、 代表药物：格列吡嗪、格列奇特。 
②、双胍类 
A、 作用机制：作用机制较为复杂，尚未完全阐明。用于Ⅱ型糖尿病患者 
B、 代表药物：二甲双胍 
C、 特点：对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病患者均有降糖作用，且对一部分人有减肥的作用。 
③、α—葡萄糖苷酶抑制剂 
A、 作用机制：在小肠刷状边缘竞争抑制α—葡萄糖苷酶，从而减少淀粉、糊精、双糖在小肠吸收。 
B、 代表药物：阿卡波糖 
C、 特点：不刺激胰岛素的分泌，所以不导致低血糖的发生。 
④、胰岛素增效剂 
A、 作用机制：使外周组织降低对胰岛素的耐受性，降低肝脏产生葡萄糖，通过增加葡萄糖转运蛋白的合成从而增加葡萄糖转运入肌肉和脂肪，激活外周节游离脂肪酸代谢基因。 
B、 代表药物：罗格列酮、吡格列酮。 
⑤、胰岛素 
注:糖尿病周围神经病变病情较为严重出现糖尿病足产生重症坏疽或重度感染足的患者要停用口服降糖药,接受胰岛素治疗.同时注意糖尿病足坏疽急性感染期存在胰岛素抵抗,胰岛素用量较大,感染控制后胰岛素要尽快逐渐减量,避免低血糖的发生。
第二步:改善微循环 
针对糖尿病性周围神经病变下肢和足部缺血,微循环障碍的病理改变,重新恢复足部循环是贯穿整个治疗过程中最中药的一环.临床上多采用微循环改善剂和血管扩张剂等等来改善血液循环。 
酚妥拉明是α-肾上腺素受体阻滞剂，能扩张微动脉，缓解微血管痉挛，从而改善微循环灌注。 
山莨菪碱对大脑皮层有明显的镇静作用，可通过植物神经调节血管紧张度和全身平滑肌，扩张全身小动脉、静脉，增加外周微循环血量，并有阻止红细胞、血小板聚集，降低血流阻力，加速血液流动，改善微循环的作用。 
尼莫地平为钙拮抗剂,治疗DPN在近年来的重要进展。通过实验证明该药不仅对DPN的发生有预防作用，还可使DPN症状改善。30mg,po,tid，连用8周，有效率91.3%。其作用机制可能为：①增加神经血流量，改善神经缺血缺氧；②增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长；③改善神经突触前肾上腺素能反应；④特异性地阻滞神经钙内流,直接保护神经作用。
尿激酶(uk)可以降低纤维溶解酶激活抑制物的活性，增加纤溶酶活性，从而溶解纤维蛋白，达到溶栓效应，能使血流进一步畅通，血管扩张，微循环得到改善，增加了神经传导功能的恢复；同时有降血脂和降血糖作用，故治疗DPN有较好疗效。治疗63例DPN患者，1.5万～2万U加0.9%氯化钠溶液500ml，静脉滴注，qd，2周1个疗程，休息1周再用第2个疗程。结果：30例显效，28例有效，总有效率92.1%。治疗病例中未发现不良反应，安全可靠，是值得临床应用的一种新方法。 
第三步:营养神经 
感觉神经和自主神经病变在糖尿病周围神经病变的发生和发展中起着重要的作用.因此临床上在控制血糖,改善维循环的同时,应加用修复神经损伤的药物。 
临床上常用营养神经的药物包括： 
维生素类 
是治疗DPN最基本、应用最早的药物。正常神经组织主要依靠糖代谢供应能量，当维生素B族缺乏，糖代谢障碍，能量供应减少，神经组织最易受累。有报道DM患者血清中维生素B1浓度是低值，可能存在维生素B1缺乏的糖代谢障碍，而出现感觉异常等周围神经炎症状。给予维生素B1症状可得到改善，用100～200mg/d,im，或20mg,po,tid。亦有人提出维生素B12和碳水化合物与脂肪代谢紊乱，血液中谷胱苷肽浓度的减低等有关。因而DM患者有潜在维生素B12缺乏，故用维生素B12治疗有效，250～500μg,im,qd。近年来采用的新制剂甲钴胺(弥可保)为一种活性维生素B12制剂。 
爱维治 
一种修复神经损伤的修复因子。改善神经传导速度(NCV)明显，尤以运动神经传导功能为著。
第四步: 改善症状的对症处置 
糖尿病周围神经病变病情严重者会产生糖尿病足.糖尿病足肢端坏疽患者由于大面积组织坏死造成贫血,低蛋白频发,要及时不从人血白蛋白,血浆,悬浮红细胞等,支持疗法及对症治疗方法可以改善患者全身状况。
中医治疗一、中医辩证分型 
对于糖尿病性周围神经病变的辩证分型,中医学界仍然没有统一的标准,各家多根据自身在临床中的经验和体会而辩证分型.有的认为在糖尿病性周围神经病变形成及发展的过程中,痰,瘀是2个重要的发病因素.因此,在分型论治时,多配合活血化瘀通络法.有的根据其在基础治疗及降糖治疗的同时惊醒辩证论治,分为4型. 
(1) 气血两虚型:治宜益气养阴,活血化瘀通络;常用药物:太子参,麦冬,五味子,生地黄,枸杞,黄精,丹参,赤芍,牛膝,白芥子,木瓜,狗脊,川断. 
(2) 肝肾阴虚型:治宜补肝肾,活血化瘀通络;常用药物:熟地黄,山药,桑寄生,黄精,丹参,川芎,乌蛇,地龙,白芥子.蜈蚣,穿山甲,狗脊,川断. 
(3) 脾肾阳虚型:治宜温补脾肾,活血化瘀通络;常用药物:党参,肉桂,制附片,生黄芪,地黄,牛膝,乌梢蛇,蜈蚣,地龙,穿山甲,白芥子. 
(4) 精亏髓乏型:治宜填精补髓,活血化瘀通络;常用药物:人参,白术,当归,熟地黄,鹿角胶,龟胶,枸杞,紫河车,地龙,穿山甲,蜈蚣,白芥子,狗脊,川断,牛膝,并随证加减. 
也有的将糖尿病型周围神经病变分为3型论治. 
(1) 气阴两虚,瘀血阻络型:临床表现以脾气虚伴肾阴虚为主证;常用药物:黄芪,山药,桑寄生,生地黄,当归,川断,牛膝,赤芍,丹参,川芎,鸡血藤,地龙等. 
(2) 肝肾阴虚,血瘀风动型:临床表现以肝肾阴虚,气血不活,筋脉失养,引动肝风为主证;常用药物:生地黄,桑寄生,黄精.当归,牛膝,狗脊,川续断,丹参,赤芍,地龙,蜈蚣,全蝎,僵蚕等. 
(3) 脾肾阳虚,痰瘀互阻型:临床表现以脾肾阳虚,痰瘀互结,肢体萎弱弛缓或体胖肢沉为主,多见于单侧神经病变,肢体近段感觉神经或运动神经损害为主证者;常用药物:制附子或川乌,桂枝,党参,狗脊,川续断,黄芪,白芥子,胆南星,地龙,蜈蚣,全蝎,水蛭等. 
二、中医专方治疗 
目前对糖尿病周围神经病变的治疗大多采用在辩证或辨病的基础上进行专方治疗.多数医生以益气养阴,活血化瘀的方法.用益气养阴,活血通络法(党参,黄芪各15-30g,葛根,女贞子各15-20g,当归15g,川芎12g,地龙12g,海风藤20g,木瓜10g,水蛭12g,生甘草6g)治疗糖尿病性周围神经病变取得一定的效果.治疗后临床症状,空腹血糖,血液流变,肢体运动神经传到速度明显改变.有的以活血化瘀法(丹参30g,川芎15g,益母草15g,当归15g,水蛭15g,赤芍15g,鸡血藤15g,木香15g)治疗糖尿病性周围神经病变也取得一定的效果,在改善神经传导速度和血液流变方面也不错的疗效. 
三、中药针剂 
以中药提取的有效成分研制成中药针剂,在临床运用较多的有葛根素注射液,红花注射液,复方丹参注射液,刺五加注射液,川芎嗪注射液,参脉注射液等.临床上有用葛根素治疗糖尿病周围神经病变,葛根素对血液流变学及血脂各项指标在治疗后均有明显改善,说明葛根素注射液具有改善血液流变学,降低血脂等作用.也有用红花注射液治疗,红花注射液对神经传导速度明显改善,内皮素,血栓素有明显下降.其机制可能是通过改善患者血管内皮细胞功能从而达到治疗目的. 
四、中医外治 
外治法无创伤,不增加患者的痛苦,且费用较低.无论是但用或是配合其他疗法都有良好的疗效.常用方法有外洗,外敷,外搽,足部按摩等.在基础治疗的前提下,运用中医外治可改善局部血液循环,迅速缓解症状,提高神经传导速度.从而达到治疗糖尿病周围神经病变的目的. 
五、针刺治疗 
针灸是中医学瑰宝.临床运用针刺疗法来治疗糖尿病性周围神经病变的方式多种多样.如单纯针刺,透刺,电针,经皮穴位电刺激梅花针叩刺,穴位注射,电子灸,火罐疗法等,均获得很好的疗效.有用单纯针刺治疗,有效率可达85%.治疗前后体外血栓长度,纤维蛋白原,血小板聚集率比较,有显著差异.说明针刺疗法治疗糖尿病性周围神经病变,可通过改善其血瘀高凝状态,改善微循环和组织缺血,缺氧,使组织得到充分的营养供给,从而使神经功能得到改善.在控制血糖的基础上以固本通络立法用电针治疗,治疗后,对红细胞山梨醇无影响,治疗组超氧化物歧化酶,丙二醛,一氧化氮较治疗前有显著改变.超氧化物歧化酶和丙二醛的改善,提示本法具有一定的抗氧化损伤作用,从而有利于糖尿病性周围神经病变神经病变经病理损害的恢复.采用针刺加背部膀胱经走罐的方法治疗,治疗组临床治愈率优于对照组,提示背部膀胱经走罐可加强单纯针刺的疗效. 
六、其他疗法 
此外还有气功疗法,耳穴,敷贴疗法等等.中西结合治疗木丹颗粒独特的三环疗法，环环相扣，尽显木丹颗粒治疗糖尿病性周围神经病变的优势
中、西医在DPN的病机认识上存在共同之处,中医认为DPN的病机关键在于气、阴虚及血瘀改变。导致血行无力、脉道阻滞，阴虚则血脉枯涩，二者皆可引起瘀血形成，而血瘀状态反过来又可阻滞体内阴液等精微物质的输送，这两种病机改变可以说是相互交缠，贯穿于DPN发展、变化的整个过程。西医认为毛细血管微动脉、静脉基膜增厚，微血栓形成，造成官腔狭窄，从而导致微循环血供不足，缺血缺氧，使末梢神经纤维变性，继以阶段性或弥漫性脱髓鞘改变。糖尿病周围神经病变又反过来加重微循环障碍，如此恶性循环。这种虚与瘀的中医病机变化与西医微血管病变及微循环障碍、血供减少和神经内膜缺氧病理改变之间惊人的相似给我们提供了治疗DPN的良好切入点。
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◆　祛瘀血，恢复血管壁弹性，缓解疼痛。
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◆　增加血流量，提高神经传导速度，防止疾病复发。
三七具有活血化瘀，通络止痛额功能，丹参、红花、鸡血藤能活血化瘀以通经脉，能扩张微血管，改善微循环，增加神经血流量，提高神经传导速度，防止疾病复发。
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