标题：个体化医学
简介
长期以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物。但科学的发展已经使人们认识到，药物反应（包括疗效和毒性）存在着极大的个体差异。了解此类个体差异的机制，对于临床合理用药和新药开发均具有重要的意义。
现在普遍认为，绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素造成的。药物遗传学（pharmacogenetics）就是着重于研究遗传因素对药物效应的影响的学科。近年来，由于人类基因组计划的顺利实施，以及分子生物学技术和生物信息学的快速发展，药物遗传学得到了强有力的推动，个体化医学的概念也在此背景下逐步发展起来。怎样基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。对于患相同疾病的不同病人，现在的用药方法是用同样的药；而在将来的个体化医学中，由于可以预测不同病人的药物效应，所以即使是治疗同一种疾病，医生也可能根据病人的遗传背景来选择合理的药物和最合理的剂量。
个体化医学分类
个体化医学分为：疾病风险预测（基因检测）和个体化治疗（基因检测）
基因预测疾病风险是指根据每个人的疾病基因组信息预测疾病的发生风险。
现代医学研究发现，几乎所有疾病（除外伤等）都与基因相关，其中易感基因与疾病的发生关系密切。当接触某些不良因子或不良环境时，易感人群（携带疾病易感基因人群）的疾病发病率可显著高于不携带疾病易感基因的人群，达到几倍、甚至几十倍。只有当人们了解自身的基因情况，才能有针对性地改善外部环境如饮食结构、工作环境、生活环境等，从而预防疾病发生，延长生存时间，提高生活质量。
个体化治疗是指根据每个人的疾病基因组信息对已发生的疾病进行治疗。
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个体基因多态性与药物反应
人体的DNA序列及其变异，反映了人类的进化过程。研究不同人群和不同个体的DNA序列变异（即多态性，polymorphisms），有助于了解人类疾病的产生、发展以及对药物治疗的反应。随着生物信息学的介入，科学家可以进行新药的合理设计，加快新药在前临床期及临床期的发展，并加强药物使用的安全性和有效性。所以说，人类基因组图谱的完成不仅对我们了解人类生物学具有指导意义，而且为我们的医学实践提供了革命性的诊断和治疗工具。
要了解遗传因素对药物效应的影响，研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的功能意义非常重要。在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有一个碱基不同的现象，就是SNP。根据人类基因组的研究资料，DNA的核苷酸序列在不同个体中至少有99.9%是相同的；但在任意选定的两个个体中，DNA序列可以有数以百万计的变异点，其中绝大多数都属于SNP。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。据估计，发生在基因的蛋白质编码区的约4万个SNP，可以导致蛋白质合成时氨基酸的“错义”改变。现已知，至少93%的人类基因都存在SNP[1,2]。SNP也可发生于基因的蛋白质编码区以外的区域，并通过改变相关基因的调控来影响基因的功能。正是这些基因组DNA序列的变异，被认为是决定人们的疾病易感性和药物反应的决定因素。
举例来说，引发艾滋病的HIV病毒在感染人的免疫淋巴细胞时，需要淋巴细胞表面的趋化因子受体2和5（CCR2，CCR5）的参与。在HIV病毒阳性的感染者中，凡是携带一种CCR2变异（64位的缬氨酸残基突变为异亮氨酸残基）的个体，其发展到艾滋病的过程要比其他感染者晚2～4年[3]。在白种人中，约有9%的个体，其CCR5基因有一段32个核苷酸长度的序列缺失（记为Δ32），而这种缺失在西非、中非和日本的人群中并不存在。凡带有此CCR5缺失变异的个体，就不易受到HIV病毒的感染[4]。
但必须注意的是，并非所有的SNP都有临床意义。对疾病发生和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分。从数百万存在于整个基因组的SNP，到导致蛋白质氨基酸编码改变或基因表达调控改变的SNP，到导致蛋白质体外活力改变的SNP，到导致药物代谢动力学改变的SNP，最后到导致临床药物效应改变的SNP，SNP的数目每一步都在快速递减。怎样从数百万SNP中，找到确有临床意义的功能性SNP，是药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战。
临床治疗实践清楚地表明，药物的有效剂量有着极大的个体差异。以下是一些常用药物的有效日剂量（毫克）变动范围：抗凝血剂华法林（Warfarin），1～20；抗高血压药异喹胍（Debrisoquine），20～400；抗震颤麻痹药左旋多巴（Levodopa），125～8000。1997年报道的一项研究表明，在接受不同剂量的降胆固醇药物辛伐他汀（Simvastatin，又名Zocor）的156名受试者中，近10%无明显疗效[5]。可见，即使是很成功的药物，对病人也非全部有效。
药物疗效的这种鲜明的个体差异可视为一种表型（phenotype），就如人类眼睛的不同颜色一般。早先的药物遗传学研究思路和研究手段，是以临床观察到的表型为起点，进一步研究与表型相关的基因型（genotype）。随着近来对人类基因组的了解，药物遗传学的研究手段已经更多地“进化”到以已知的基因型为起点，进而寻找与有关表型间的联系。但无论是选择从基因型到表型还是从表型到基因型的研究手段时，都应该注意以下几点。第一，如果因基因多态性所致的DNA序列变异会造成某一蛋白质活力改变的话，这种活力改变引起的表型变化必须在体外和体内系统均得到证实，而不能只依赖于基因型的测定。第二，需要建立非损伤性的、自动化的和经济的方法，以评价因靶蛋白基因变异可能产生的生理意义。对于研究基因变异对人体药物代谢的影响而言，使用安全和特异性高的探针药物（probe drugs）非常重要。第三，只有在充分建立表型和基因型相关的基础上，才可对受试人群进行大规模的有关基因型测定。
基因多态性对药物作用各个环节的影响
不同个体对于药物治疗的反应殊异可由多种因素造成，并产生不同的相应后果。就遗传因素而言，药物靶体的基因变异，会改变药物与靶蛋白间的相互作用；影响靶蛋白合成的有关基因变异，可以改变药物的效应；药物运输蛋白的基因变异，会影响药物的吸收、分布和排出；药物代谢酶的基因变异，会改变药物的代谢；DNA修复酶的基因变异，则可改变药物的安全性；谷胱甘肽合成酶或某些辅基合成酶的基因变异，会改变药物的代谢途径和安全性。就环境因素而言，药物代谢主要酶系细胞色素P450的表达诱导，可以使药物的疗效降低；P450的抑制剂则可能引起药物与药物的相互不良作用。另外，年龄、疾病和炎症等生理因素的差异，均可改变药物的吸收、分布和排泄。
药物靶蛋白分子的基因多态性
利马（J. J. Lima）等人的研究发现，人的β2肾上腺素能受体（β2－adrenergic receptor）基因存在着多态性，表现为受体蛋白的第16位氨基酸残基的差异：Arg16位点纯合子(记为Arg16/Arg16)的个体，其相应受体蛋白的第16位氨基酸均为精胺酸；Gly16位点纯合子(记为Gly16/Gly16)的个体，相应的第16位氨基酸则均为甘氨酸；Arg16位点杂合子(记为Arg16/Gly16)的个体，其受体蛋白的相应氨基酸则有些是精胺酸，有些是甘氨酸。在受试人群中，三种情况分占不同比例。已有研究提示，Gly16型位点可加强β2肾上腺素能受体表达的负调节。
以一秒钟强迫性呼气体积（FEV1）做测试指标，支气管扩张剂沙丁胺醇（Albuterol）对Arg16位点纯合子型受试者的作用，要比对有Gly16位点变异的受试者更快而有效。由于沙丁胺醇的药物代谢动力学在这两类受试者中并无不同，故作者的结论是，β2肾上腺素能受体基因的这种多态性，是决定沙丁胺醇支气管扩张效应的主要因素[6]。
血浆药物结合蛋白的基因多态性
药物与血浆蛋白的结合，是决定药物分布和作用的一个重要因素。可与药物结合的主要血浆蛋白为白蛋白（albumin）和α1酸性糖蛋白（α1－acid glycoprotein，AAG）。白蛋白主要结合酸性类药物，而AAG主要结合中性和碱性类药物。这两类蛋白质的质和量的改变，是导致血浆蛋白与药物结合能力个体差异的主要原因。在肾功能衰竭、肝硬化等疾病条件下，白蛋白水平会下降，而在感染或风湿性疾病所致的炎症反应中，AAG水平可增高。有人曾比较过药物华法林同人血清白蛋白的不同变异体的结合常数，发现有些变异体白蛋白的结合能力，可因蛋白质中某一氨基酸残基的改变而大大降低[7]。
药物运输蛋白的个体差异
人体内，有很多蛋白质负责输送药物出入细胞，称为药物运输蛋白（transporters）。其中一大类为MRP蛋白，它们输送的药物包括抗癌药物和抗病毒的核苷类药物等。在不同个体中，这类蛋白质的表达可有极大差异。如在肝癌病人的癌周组织中，属于MRP的一种P糖蛋白（P－glycoprotein）的表达水平，要比正常肝组织为低。这类表达水平以及活力的差异，可以直接影响到药物在细胞内的有效浓度，进而影响药物的疗效。
细胞色素P450酶系的基因多态性
细胞色素P450系统为人体内代谢药物的主要酶系统，P450的基因多态性以及对药物代谢的影响，也是药物遗传学研究的最早对象之一。人体P450酶系成员之一的P450 2D6（CYP2D6），负责代谢降血压药物异喹胍或其无药物活性的产物4－羟异喹胍。因此，口服给药后，通过测定尿液中异喹胍与4－羟异喹胍的比例（称为代谢比），即可判断受试个体代谢异喹胍的能力。此代谢能力在不同个体中的差别，竟可达1万倍以上。现普遍认为，这种差别主要由于异喹胍代谢酶CYP2D6的基因多态性所致，迄今发现的CYP2D6的变异已达50多种。
根据代谢比的不同，可将个体分为不同的类型。代谢比大于12的，称为代谢能力低下者，此类个体在白种人中约占5%～10%，在东方人中约占1%～2%。代谢能力低下者相关的遗传机制为CYP2D6的基因缺失，或因框移突变或其他突变，导致CYP2D6蛋白无法合成或丧失蛋白质活力。这类个体因药物清除能力下降和药物血浆浓度的持续升高，而对异喹胍的副作用敏感性增高。对于他们，异喹胍的使用剂量应该低于常规剂量。
代谢比小于0.1的，称为代谢能力超强者，其分布频率可从瑞典人群中的2%到埃塞俄比亚人群中的30%。约有40%的此类个体，其CYP2D6基因数目因基因扩增而增加，其他的个体代谢能力超强的机理则尚不清楚。对于此类个体，异喹胍的使用剂量要高于常规剂量才有疗效。
代谢比介于0.1到12之间的称快速代谢者，此类个体包括除代谢能力低下者和超强者以外的其他人，对这组个体间代谢能力差异的机制尚未完全了解。对于代谢比接近0.1或12的个体，可能也需要对常规用药剂量做调整，以获得可以接受的药物疗效及安全性。
细胞色素P450酶系诱导的个体差异
P450酶系成员之一的CYP2C19，负责代谢抗癫痫药物美芬妥英（Mephenytoin）。收集口服美芬妥英者0～8小时内的尿样，并分析其中美芬妥英的代谢产物，可以了解受试者对美芬妥英的代谢能力，以及CYP2C19的活力是否因受到诱导而增加。周宏灏等将13名受试者按已知的CYP2C19基因型，分为9名快速代谢者和4名代谢能力低下者，给予CYP2C19的诱导物利福平（Rifampicin），22天后再给予美芬妥英，并分析尿液中美芬妥英的代谢产物。结果发现，在快速代谢者组中利福平可不同程度地诱导CYP2C19的活力，而在代谢能力低下者组中却没有诱导作用[8]。
P450酶系诱导个体差异的影响因素可以有许多，例如：P糖蛋白或其他药物运输蛋白的调节以及诱导物的代谢，可改变诱导物在细胞内的作用浓度；P450酶系基因的变异，可影响基因的表达或有关蛋白质的结构或活力改变；有关受体和调节蛋白由于基因变异而致的表达或活性的改变；影响诱导过程的生理和环境因素，如炎症反应、年龄、体内激素水平以及某些食物中的化学物质等。
药物与药物相互作用的个体差异
在病人同时接受两种或两种以上的药物时，要高度重视因潜在的药物相互作用所致的药物代谢动力学以及功效和毒性的改变。举例来说，安定药地西泮（Diazepam）进入人体后的N－去甲基化，是由P450酶系的CYP2B6、2C和3A4来催化完成的。如果病人同时又在服用抗抑郁药氟伏沙明（Fluvoxamine）的话，因后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，故会降低对地西泮的代谢能力，表现为药物代谢动力学参数的改变和可能的药效改变[9]。
这种药物相互作用同样存在极大的个体差异，可能的决定因素包括：口服药物时不同个体对可相互作用药物的吸收差异，细胞内可相互作用药物的浓度差异，以及药物代谢酶动力学的差异。在药物代谢酶动力学方面，对于清除率高的药物而言，由于其很大程度上是经历初级代谢，所以更易表现出P450酶系抑制作用的影响，而增加可相互作用药物在血液中的滞留时间。另外，不同个体由于基因多态性或环境因素等造成的P450酶系基础表达水平的不同，也是药物相互作用个体差异的产生因素。
总之，在阐明个体差异影响药物疗效的研究中，要注意以下几个关键点。首先，对此种差异做合理的定义；利用体外系统研究结构改变的功能意义；进一步发展可用于人体的非伤害性方法，以评判有关基因变异对特定药物作用的生理意义；如果可能的话，运用药物代谢动力学和药物效应间的相互关系，去解释药物疗效和安全性的个体差异；最后，根据以上的研究结果来改进药物的施用方案。
挑 战 与 前 景
今天，药物遗传学和临床药理学的发展显然需要多学科的交叉和合作。除了人类基因组的DNA序列资料以外，尚需药理学、毒理学、生物信息学和基因组学的参与。要在此基础上达到个体化医学的目标，还面临不少严峻的挑战。利用人类基因组草图来发展药物是一条漫长的道路，许多基因和基因产物蛋白在疾病过程中的作用尚不为人们所知。有些科学家认为，也许仅有10%的人类基因（约3000个），可以作为设计药物时考虑的靶物，但怎样寻找这些靶基因并非易事，仅靠基因组学的研究并不能解决这个问题。近来兴起的蛋白质组学（proteomics）的研究目标，是确定所有的机体内蛋白质及蛋白质间的相互关系，可望对个体化医学的发展作出重大贡献。
个体化医学要成为现实，还有待各方面的努力。科学家要了解疾病发生的机制；病人要愿意配合做有关的基因型和表型相互关系的实验；医生要根据病人的基因型选择特定药物和最佳剂量；药剂师要对药物安全性有充分的理解，并提醒病人可能存在的药物间相互作用；广大群众要掌握合理用药的有关知识；政府要建立有关方针，以鼓励和督促安全有效药物的研发。对于制药工业而言，要着重发展低剂量高药效的高特异性药物。理想的药物应具有较大的有效剂量范围，这样当因个体差异而需改变剂量时，不至于影响疗效和安全性。对于某一特定的疾病，还需尽可能研发针对不同靶分子的多种药物，并根据特定的基因型进行药物设计。最后，对于每一种新药，都要清楚地了解其代谢途径、药物的分布输送过程以及有关的酶。
一个简单化了的个体化医学的理想是，在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。
[1] Broder S，Venter J C. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2000，49：97
[2] Sachidanandam R，et al. Nature，2001，409：928
[3] Smith M W，et al. Science，1997，277：959
[4] Samson M，et al. Nature，1996，382：722
[5] Davidson M H，et al. Am J Cardiol，1997，79：38
[6] Lima J J，et al. Clin Pharmacol Ther，1999，65：519
[7] Kragh－Hansen U，et al. Mol Pharmacol，1990，37：238
[8] Zhou H H，et al. Pharmacol，1990，30：417
[9] Perucca E，et al. Clin Pharmacol Ther，1994，56：471