标题：富马酸比索洛尔胶囊
摘要
比索洛尔是1985年德国MERCK公司投入市场的高度选择性β1受体阻断剂，它无内源性拟交感活性，在一般剂量范围也无膜稳定作用，与阿替洛尔和美托洛尔比较具有更强的选择性β1受体阻断作用。近年来，中国国内关于比索洛尔临床应用报道日渐增多，并且已有国产品问世。 药物名称：比索洛尔
英文名：Bisoprolol
别名：康可、博苏、比索洛尔 (BIS) 、CONCOR、EMOR、FURADAL  富马酸比索洛尔胶囊制剂：常用其片剂，每片5mg；10mg。
通用名： 富马酸比索洛尔胶囊 
曾用名： 化学名称：1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）-乙氧基]-甲基]-苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富马酸盐。
英文名： BISOPROLOL FUMARATE CAPSULES 
拼音名： FUMASUAN BISUOLUO'ER JIAONANG? 
药品类别： 抗高血压药
药理毒理
1. 药理 本品为选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂，临床上用于降低血压。在治疗剂量范围内，本品无明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。高剂量时（?20mg）可抑制β2肾上腺素能受体（β2受体主要位于支气管和血管平滑肌）。对β1受体的选择性是阿替洛尔的4 倍。 2.毒理小鼠服用本品250mg/kg/日20?24月，大鼠服用本品125mg/kg/日26月，未观察到潜在的致癌事件。按体重计算，这两个剂量分别是人体最大推荐剂量20mg（或0.4mg/kg/ 日对50kg的个体）的625倍和312倍；按体表面积计算，分别是人体最大推荐剂量的 59倍和64倍。微生物致突变试验，中华仓鼠V76细胞、小鼠和大鼠的突变试验研究中，均未发现潜在的致突变事件。大鼠生殖研究表明，本品剂量达150mg/kg/日时，或分别达人体最大推荐剂量的375倍（体重换算）和77倍（体表面积换算）时，均未显示损害生育功能。哺乳期大鼠的乳汁中可以监测到本品（在小于2%的剂量）。
药代动力学
口服本品10mg后的绝对生物利用度大约是80%，其吸收不受食物影响。吸收后进入组织，以肺、肾、肝内含量最高。它的首过代谢大约是20%。血清蛋白结合近似30%。口服本品5?20mg血浆药物达峰时间为2-4小时，平均血药峰浓度范围为 16ng/ml?70ng/ml。日服一次的个体血浆药物浓度水平波动小于2倍。血浆药物消除半衰期是9?12小时，在老年患者略延长，部分与这些人肾功能减低有关。日服一次5天达到稳态血药浓度。在年轻和老年人群中，血浆药物蓄积低，蓄积因子在1.1?1.3范围。在5?20mg剂量范围内血浆药物浓度与服药量成比例变化。两种对映体的药代参数特征相似。本品通过肾和非肾途径消除量相等，大约50%以原形在尿中排出，其余以无活性的代谢物排出。已知的人体代谢物是稳定的或无已知的药理作用。少于2%通过粪便排泄。本品不通过细胞色素P450 2D6代谢。肌苷清除率小于40ml/min时，本品的血浆半衰期比健康者增加近3倍。肝硬化时，本品的消除率变化较大，并比健康者明显减慢，血浆半衰期为8.3?21.7小时。
用法用量
应用本品必须根据个体化原则。通常初始剂量每次5mg，每日一次，口服。有些患者可能合适的初始剂量为2.5mg（如支气管痉挛病）。如果5mg的抗高血压疗效不够，剂量可增至10mg-20mg。患者有肝脏损害（肝炎或肝硬化）或肾功能不全（肌苷清除率小于40ml/min）时，初始剂量每日2.5mg，在剂量递增时要谨慎。 与李氏药贴、复方罗布麻片等中药合用可加强降血压稳定血压的效果.
临床研究
【功效主治】 
用于高血压的治疗，可单独使用或与其他抗高血压药合用。 
【化学成分】 
主要成分：本品主要成份及化学名称：1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）-乙氧基]-甲基]-苯氧基]-3-[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富马酸盐。分子式：（C18H31NO4）2·C4H4O4分子量：492.52
【药理作用】
1 药理本品为选择性β1肾上腺素能受体阻滞剂，临床上用于降低血压。在治疗剂量范围内，本品无明显的膜稳定作用或内在拟交感作用。高剂量时（?20mg）可抑制β2肾上腺素能受体（β2受体主要位于支气管和血管平滑肌）。对β1受体的选择性是阿替洛尔的4倍。2 毒理小鼠服用本品250mg/kg/日20?24月，大鼠服用本品125mg/kg/日26月，未观察到潜在的致癌事件。按体重计算，这两个剂量分别是人体最大推荐剂量20mg（或0.4mg/kg/日对50kg的个体）的625倍和312倍；按体表面积计算，分别是人体最大推荐剂量的59倍和64倍。微生物致突变试验，中华仓鼠V76细胞、小鼠和大鼠的突变试验研究中，均未发现潜在的致突变事件。大鼠生殖研究表明，本品剂量达150mg/kg/日时，或分别达人体最大推荐剂量的375倍（体重换算）和77倍（体表面积换算）时，均未显示损害生育功能。哺乳期大鼠的乳汁中可以监测到本品（在小于2%的剂量）。
【药物相互作用】
本品不应与其他β阻滞剂合用，本品与利血平、胍乙啶合用时，可增加本品的β受体阻滞作用，导致交感活性过度减低，应密切监测。接受可乐定治疗的患者，若要停止用药，在可乐定停药前数天先停用本品。本品与有心肌抑制或房室传导阻滞作用的药物合用时须谨慎，如异搏定、硫氮唑酮类、双异丙吡胺，因可出现叠加作用。利血平增加本品的代谢，缩短本品消除半衰期，但初始剂量不需调整。本品对服用华法令患者的凝血酶原时间没有影响。
不良反应
同其他β1肾上腺素能受体阻滞剂的不良反应。 1. 下列不良反应与剂量成正相关：心动过缓、腹泻、乏力、疲劳和鼻窦炎。 2. 其它常见的不良反应：神经系统：头晕、头痛、感觉异常、迟钝、嗜睡、焦虑、注意力不集中、 记忆力减退、口干、多梦、失眠、压抑。心血管：心悸或其他心律失常、肢体冰冷、跛行、低血压、直立性低血压、胸 痛、心功能不全、憋气。消化系统：腹痛、消化不良、恶心、呕吐、腹泻。运动系统：关节痛、背/颈部痛、肌肉痉挛、抽动/震颤。皮肤粘膜：痤疮、湿疹、皮肤刺激、瘙痒、脸红、出汗、脱发、血管水肿、剥脱性皮炎、皮肤血管炎。特殊感觉：视觉紊乱、眼痛/压迫、流泪异常、耳鸣、耳痛、味觉异常。 代谢：痛风。呼吸系统：支气管痉挛、支气管炎、咳嗽、呼吸困难、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、上呼吸道感染。生殖泌尿系统：性欲亢进阳痿、派罗尼病、膀胱炎、泌尿系绞痛。血液系统：紫癜。其它：疲乏、无力、胸痛、水肿、体重增加。其他β肾上腺素能受体阻滞剂报道的各种不良反应都应考虑本品潜在不良反应。 3. 实验室检查异常：有血清甘油三酯、肝功能异常如谷草转氨酶(SGOT)/谷丙转氨酶(SGPT)升高、尿酸，肌酐，尿素氮(BUN)，血钾，血糖，血磷升高及白细胞和血小板减少的报道。对临床无影响时可不停用本品。 4. 与其它β肾上腺素能受体阻滞剂一样，有报道长期使用本品约15%患者的抗核抗体滴度试验阳性，但大约1/3患者停药后可转变为阴性。
禁忌症
1．本品过敏 2．心源性休克 3．低血压 4．明显的心功能不全 5．病态窦房结综合症和明确的窦性心动过缓 6．二或三度房室传导阻滞 7．支气管哮喘
注意事项
1. 肾或肝功能损害时，要注意调整本品使用剂量。 2. β阻滞剂可能抑制心肌收缩而加重心功能不全。重度心功能不全患者应该避免使用β阻滞剂。但是心功能不全代偿者，应用β阻滞剂可能有必要，但应用时须从小剂量开始，逐渐增量至临床需要之剂量。 3. 无心功能不全病史的患者，应警惕连续使用β阻滞剂可能诱发心功能不全。 4. 一旦出现心功能不全和/或加重心功能不全的体征和症状，应考虑停用本品。继续使用β阻滞剂者，须在使用其他治疗心功能不全的药物同时应用。 5. 突然停用β阻滞剂，可能引发心绞痛恶化和心肌梗死或室性心律失常。因此，没有医生的建议停止或中断本品治疗时须谨慎。建议患者在密切观察下，大约一周内逐渐减量停药。 6. 嗜铬细胞瘤单用本品致血压骤升，必须同时给以α阻滞剂。 7. β阻滞剂能引发或加重周围血管病患者的症状，要格外谨慎给药。 8. 支气管痉挛病的患者一般不能应用β阻滞剂治疗。由于本品为选择性β1阻滞剂，谨慎应用于其他抗高血压治疗无反应或不能耐受的支气管痉挛患者时，最低初始剂量为 2.5mg。同时备用β2激动剂（支气管扩张剂）。 9. 本品在围手术期连续使用，合用有心肌抑制功能的麻醉药如乙醚、环丙烷、三氯乙烯等时要特别小心。 10. β阻滞剂可能掩盖某些低血糖症状，如心动过速。本品是β1选择性β受体阻滞剂，很少发生非选择性β阻滞剂潜在的胰岛素诱导的低血糖，和延迟血糖水平恢复的作用。但是若患者是自发性低血糖或接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者，应警惕可能发生上述情况，用药时需谨慎。 11. β阻滞剂可能掩盖临床甲状腺功能亢进症状，如心动过速。β阻滞剂突然停用可能使甲状腺功能亢进症状恶化或导致甲状腺危象。 12. 有严重过敏史史的患者，使用β阻滞剂可引发过敏反应，并对治疗过敏的常规剂量的肾上腺素可能没有反应。
药物过量
β阻滞剂过量最常见的体症是心动过缓、低血压、心功能不全、支气管痉挛和低血糖。此时应停用本品。低血压：给予静脉补液或血管升压药，也可静脉注射胰高血糖素。心脏传导阻滞：应密切监测患者，适当时可静脉给予异丙肾上腺素，必要时考虑经静脉心脏起搏。心功能不全：常规治疗（如：地高辛、利尿药、正性肌力药、血管扩张药）。支气管痉挛：支气管扩张剂治疗，例如异丙肾上腺素和/或氨茶碱。低血糖：静脉推注葡萄糖。
其他相关信息
孕妇及哺乳期妇女用药： 本品是否经人乳汁分泌尚不清。孕妇、哺乳妇女忌用。 
儿童用药： 本品无儿童应用的资料。 
老年患者用药： 老年患者不必调整剂量。但有明显肾或肝功能不全时必须调整剂量。 
规格：2.5mg
贮藏： 密封,阴凉干燥处保存。
2010版中国药典修订增订内容
富马酸比索洛尔胶囊（征求意见稿）
Fumasuan Bisuoluo’er Jiaonang
Bisoprolol Fumarate Capsules
本品含富马酸比索洛尔[（C18H31NO4）2·C4H4O4]应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】 本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒和粉末。
【鉴别】 （1） 取本品内容物细粉适量（约相当于富马酸比索洛尔20mg），加水4ml溶解，滤液加高锰酸钾试液1～3滴，紫红色应褪去，并有棕黄色沉淀生成。
（2） 取本品内容物适量，加水溶解并制成每1ml中含富马酸比索洛尔0.1mg的溶液，滤过，取续滤液，照紫外－可见分光光度法（附录Ⅳ A）测定，在271nm的波长处有最大吸收。
（3） 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】 含量均匀度 取本品1粒，分别将内容物及囊壳一起倾入25ml（2.5mg规格）或50ml（5mg规格）或100ml（10mg规格）量瓶中，加水使富马酸比索洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，照含量测定项下的方法,自“精密量取续滤液20μl”起，依法测定含量，应符合规定（附录Ⅹ E）。
溶出度 取本品，照溶出度测定法（二部附录Ⅹ C 第三法），以水100ml（2.5mg规格）或200ml（5mg规格）为溶剂，转速为每分钟35转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，照含量测定项下的方法测定；另取富马酸比索洛尔对照品适量，用水制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算出每粒的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。
有关物质 取本品内容物适量（约相当于富马酸比索洛尔25mg），置50ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照富马酸比索洛尔有关物质项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如显杂质峰（富马酸峰及溶剂峰除外），单个杂质峰面积不得大于对照溶液比索洛尔主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液比索洛尔主峰面积的2倍（2.0%）。
其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（附录I E）。
【含量测定】取本品10粒，精密称定，倾出内容物，混合均匀，研细，精密称取适量（约相当于富马酸比索洛尔5mg），置50ml量瓶中，加水适量使富马酸比索洛尔溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，照富马酸比索洛尔有关物质项下的色谱条件，精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取富马酸比索洛尔对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定，按外标法以比索洛尔峰面积计算，即得。
【类别】 选择性β1肾上腺素受体阻断剂。
【规格】 （1）2.5mg （2）5mg （3）10mg
【贮藏】 遮光，密闭保存。