标题：镰状细胞性肾病
镰状细胞性肾病简介
女性发病率高于男性，尤其青少年，6～15岁较多见。提示病人有肾小管功能异常。 镰状细胞病是由于血红蛋白的β珠蛋白链亚单位异常的基因遗传所致。患者从父母双方得到两个相同的异常血红蛋白基因，即纯合子，其红细胞缺乏正常血红蛋白(HbA)，而被异常血红蛋白(HbS)所替代，称为镰状细胞性贫血或镰状细胞  镰状细胞性肾病[1]病。患者从父母的一方得到一个异常血红蛋白基因，即杂合子，其红细胞含有正常和异常两种血红蛋白，但正常者占50%以上，称为镰状细胞倾向(siclecelltrait)。
镰状细胞性肾病症状体征  镰状细胞性肾病
(1)纯合子型镰状细胞病
有不同程度的溶血性贫血，轻度黄疸。血管闭塞危象为其突出表现，常在躯干及四肢处剧烈疼痛，包括内脏、骨、关节及肌肉痛等，尤其以掌骨、附骨和指(趾)骨梗死为多见，感染、脱水、缺氧及酸中毒为其诱因。内脏及脑血管梗死则出现相应的症状和体征。(2)杂合子型镰状细胞病：平常无症状，不发生溶血性贫血，故又称镰状细胞倾向。只在严重缺氧情况下出现微循环障碍，主要在肾髓质的直血管，因为该处存在着显著的高渗性，使红细胞易脱水，加之低氧张力和低pH值的生理特点，导致红细胞镰变，肾髓质血流淤滞，甚至血管闭塞。严重时可发生肾乳头坏死。
(2)血尿
纯合子型或杂合子型均可发生血尿。血尿是最多见的肾损害表现，可呈肉眼血尿，但以镜下血尿为主。可能为肾髓质和肾乳头的微小坏死所致，也可为肾小球性血尿。
(3)肾病综合征
镰状细胞病可发生典型的肾病综合征，在病理上可为微小病变型、系膜增殖型、膜增殖型及局灶性肾小球硬化型等。系膜区及上皮细胞可有铁质沉积。
(4)肾小管功能不全
在镰状细胞性贫血患者中，肾小管的病变较多见，早期即可出现肾浓缩功能减退，继之浓缩及稀释能力均降低，出现等渗尿。疾病早期为可逆性，后期由于慢性缺血，使肾髓质产生不可逆的损害，发生永久性多尿、夜尿等尿浓缩功能障碍。可发生远端肾小管性酸中毒，多为不完全性。
(5)高尿酸血症
本病红细胞代谢较正常人高6～8倍，尿酸生成过多，但其清除率增高，所以不会发生痛风性关节炎。
(6)肾功能衰竭
本病可因肾血管闭塞及急性血管内溶血而发生急性肾功能衰竭，由于肾小球病变和多次镰变危象发作，18%病人可发展至慢性肾功能衰竭的终末期。
镰状细胞性肾病的病理
镰状细胞病是由于血红蛋白的β珠蛋白链亚单位异常的基因遗传所致。患者从父母双方得到两个相同的异常血红蛋白基因，即纯合子，其红细胞缺乏正常血红蛋白(HbA)，而被异常血红蛋白(HbS)所替代，称为镰状细胞性贫血或镰状细胞病。患者从父母的一方得到一个异常血红蛋白基因，即杂合子，其红细胞含有正常和异常两种血红蛋白，但正常者占50%以上，称为镰状细胞倾向(siclecelltrait)。镰状红细胞的出现是由异常血红蛋白分子聚合所致，可引起两种主要现象：1.慢性代偿性溶血性贫血。2.血管闭塞危象(vasooclusivecrises)导致疼痛及组织损害。异常血红蛋白的β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代后，在缺氧状况下即发生镰变，异常血红蛋白分子聚合成聚合体，红细胞由圆盘状变成镰刀状。异常血红蛋白百分率愈高镰变愈严重。在某些诱因如细胞脱水和酸中毒时可使红细胞镰变加重。红细胞反复发生镰变，导致细胞膜的损害，细胞内钾离子及水漏出，则加重红细胞脱水。胞内钙离子积聚可使镰状细胞僵硬，成为不可逆性。这些红细胞寿命缩短(10天左右)，易被网状内皮系统破坏，导致溶血性贫血。由于镰状红细胞不易变形，在通过微循环时，血流淤滞，形成黏滞与镰变恶性循环(vicousviscoussicklecycle)。最后使微循环阻塞，导致缺血及梗死，出现疼痛和组织损害。上述病变发生在肾脏则导致肾血管、肾小管及肾小球的明显损害。
镰状细胞性肾病的临床诊断
  肾脏病治疗指南诊断：主要诊断依据：1.贫血Hb通常在70～80g/L，为溶血性贫血。伴有躯干或四肢阵发性剧痛者应疑及本病。网织红细胞常可达10%。2.红细胞镰变试验阳性将病人血液和sodiummetabisulfite液混合，使血液脱氧诱发红细胞镰变，镜检见到镰状红细胞。或作血红蛋白溶解试验，将上述混合液中加入磷酸盐溶液，正常血红蛋白溶解不发生沉淀；异常血红蛋白溶解度低，发生混浊沉淀。3.血红蛋白电泳出现异常血红蛋白(HbS)。4.在血红蛋白电泳显示大量HbS，镰状细胞形成试验阳性确诊具有镰状细胞倾向、镰状细胞病的同时合并有血尿、蛋白尿、低渗性多尿、肾病综合征、肾盂肾炎、肾小管功能障碍和急慢性肾衰竭等肾损害表现即可诊断本病。实验室检查：1.血液检查有不同程度的溶血性贫血和轻度黄疸，其红细胞缺乏正常血红蛋白(HbA)，而被异常血红蛋白(HbS)所替代。血红蛋白电泳显示大量HbS，镰状细胞形成试验阳性。2.尿液检查可见血尿、蛋白尿、低渗性多尿；本病不管纯合子型或杂合子型均可发生血尿，可呈肉眼血尿，但以镜下血尿为主。可能为肾髓质和肾乳头的微小坏死所致，也可为肾小球性血尿。镰状细胞病可发生典型的肾病综合征，此时可出现肾病综合征的实验室改变。其他辅助检查：肾活检提示镰状细胞性贫血患者的肾小球增大和淤血，镰状细胞充满管腔，系膜细胞不同程度的增生，由于肾小球毛细血管基底膜增厚，可见轻至中度的血管壁肥厚，在合并肾病综合征的患者，可见肾小球分叶增加，提示有肾小球毛细血管炎存在。在上皮和内皮细胞中可见铁质沉积。节段性肾小球硬化和膜性肾病也可见到。电镜提示有25nm的颗粒浓集于毛细血管间和上皮细胞下区域，常见系膜细胞增生和外周系膜的间位改变，免疫荧光多为阴性，有些病人可见IgG和C3不规则沉积在毛细血管周围。这些病例多为肾病综合征、膜性或系膜毛细血管性肾小球肾炎。鉴别诊断：应注意与其他类型的贫血和肾脏病变相鉴别。
镰状细胞性肾病的治疗
本病的治疗原则包括镰状细胞病的治疗和肾损害的治疗。镰状细胞病的治疗以抗镰变、解除镰变、降低血黏度和对症治疗为主，同时避免加重镰变的因素；肾损害则以对症治疗为主。
  镰状细胞性肾病的治疗
1.药物抗镰变镰状细胞病尚无根治方法药物可能使镰变逆转，但不能矫正其遗传缺陷。药物抗镰可解除镰变，降低血黏度，从而改善微循环，增加血液灌注，提高组织氧供，减轻肾损害，缓解临床症状。杂合子镰状细胞病一般毋需治疗，因杂合体溶解度为35%～68%，溶血程度较低。理想的抗镰变药物至今仍未见，下列抗镰变药物可供参考使用。
(1)硫酸锌：有抗镰变作用，但长期使用会发生低铜血症。
(2)双氢麦角碱(海特琴，氢化麦角碱)：是一种血管扩张剂，加强对α受体阻断作用，减少血管收缩，有助解除镰变红细胞凝聚引起的小动脉痉挛，疏通微循环，改善缺氧状态，使疼痛症状减轻。肌内或皮下注射0.3mg/次，1～2次/d；或1～2mg/次，3次/d，饭后即服。
(3)30%尿素蔗糖溶液：尿素通过分解血红蛋白中疏水的分子键而干扰镰状细胞的形成过程。静脉点滴1～1.5g/(kg/d)，肾功不全者忌用。
(4)甲基二乙酰二亚胺：通过作用于血红蛋白与红细胞膜，使红细胞不易失钾并提高氧亲和力。
(5)氨甲酰磷酸：作用与氰酸盐相似，使血红蛋白分子氨基酸末端的缬氨酸甲酰化，抑制HbS凝胶化的特性，提高血红蛋白的氧亲和力，具有抗镰变作用。该物质可在体内合成和利用，在正常代谢中降解，是治疗本病很有前景的药物。
(6)5-氮胞苷(5-Azacytidine)：具有抗镰变作用，该药令γ珠蛋白基因重新表达，使DNA去甲基，增加了红细胞内HbF，减少了HbS含量，但有一定毒性。
(7)Nootropyl(内含吡拉西坦，茴拉西坦)：有人报告对一般患者有巩固疗效作用。
2.避免加重镰变的因素缺氧、劳累、感染、脱水、发热、受寒或酸中毒等因素均会促发红细胞镰变。忌在缺氧环境(高山、深井)中活动。某些病人在夜间、感染和受凉时镰变加剧而大量溶血，甚至诱发急性危象。受寒时血管收缩，血流缓慢，血氧能力降低，红细胞发生镰变，因此要防止受凉。有感染时及早控制，肺部感染或心力衰竭时，充分吸氧，维持高的血氧饱和度亦很重要。脱水则血液浓缩呈高渗状态，也使镰变加重，要及时补充液体。酸中毒亦然，应给予口服或静滴碳酸氢钠纠正。此外下列因素会使本病加重，如妊娠、腹部手术，手术出血过多及麻醉过深(血氧分压降低)等，全麻手术时要保持呼吸道通畅，充分供氧，保障血氧氧合作用，如能局麻更适宜。总之从各个方面注意加强防治。 
3.急性危象的处理由于某些促发因素的作用突然严重溶血产生急性危象时，尽早输血输液，全身保暖。如危象持续不解，可行换血疗法，将HbS减少至50%～25%以下。吸氧或高压氧有一定效果，变形的红细胞是可逆的，与氧重新结合时，其正常形态恢复。周健国报道低分子右旋醣酐及丹参静滴7～14天为一疗程，使急性发作1周内获得控制，发热、黄疸减轻。另有作者报道，在危象时，静注山莨菪碱10mg，4次/d，症状缓解后改肌注10mg，每周2次，维持6个月。山莨菪碱增加细胞流动性，使细胞硬化改善，保护细胞膜，延长寿命，使溶血和梗死症状改善。
对症治疗
(1)多数主张多饮水、高钠饮食，使水分摄入增加，或静脉补充液体、静滴低分子右旋糖酐500ml加山莨菪碱20mg，1次/d，7～10天为一疗程。使血黏度降低，改善肾髓质微循环较为有利。有报道长期口服丹参、鸡血藤可使骨关节痛、腹痛减轻，并可使病情稳定，且无副作用。
(2)山莨菪碱(654-2)：肌内注射，10mg/次，2次/d，连用20天。间歇1周再给第2个疗程20天，2～3个疗程后贫血及梗死症状均缓解，以后改为10mg肌内注射，每周2次，维持6个月。发生危象者静脉注射山莨菪碱(654-2)10mg/次，4次/d。山莨菪碱(654-2)能增加红细胞膜的流动性，使红细胞僵硬得到改善，保护细胞膜，延长红细胞寿命，使溶血及梗死现象获得改善。
(3)利尿剂和止血药的应用：血尿明显、持续时间长者，可用髓襻利尿剂如呋塞米和布美他尼(丁尿胺)或甘露醇渗透利尿，并口服碳酸氢钠碱化尿液。也可用氨基己酸(静滴2～4g/d)或云南白药止血。
(4)抗生素的应用：有尿路感染、肾盂肾炎时，应及时使用抗生素如氨苄西林(氨苄青霉素)、头孢拉定、头孢哌酮等控制感染。抗生素的应用对保护肾脏，改善预后十分重要。预防感染，低盐饮食及多饮水也是重要治疗措施。儿童发热时要及时补液，以防危象的发生。 
(5)镇痛药的应用：疼痛剧烈时可口服阿司匹林、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、可待因等。维生素E、维生素C系抗氧化剂，可以减少镰状细胞对过氧化的反应。
(6)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的应用：能降低肾小球毛细血管内压，改善基底膜通透性，可减少尿蛋白的排泄，因为肾脏病的损害因素可能主要是血流动力学因素，长期的ACEI类药的治疗可延缓病变的发展，预防及延缓肾衰竭的发生。
(7)贫血的治疗：慢性溶血性贫血可酌情输血，轻度和中度贫血可不输血，一般患者已适应慢性贫血，长期输血会带来较多弊端。促红细胞生成素常无效。妊娠时加服叶酸10mg，3次/d。儿童患者早期适量输血，既能纠正贫血，也有利于纠正尿液浓缩功能障碍。
(8)肾小管酸中毒的治疗，口服碳酸氢钠或枸橼酸合剂纠正。
(9)透析及肾移植：在镰刀细胞贫血患者中，肾移植的生存率与普通肾移植是基本相似的，此类患者若发生肾功能衰竭，透析及肾移植都是可以实行的，但长期生存率则由于多系统的并发症而较低。移植后的死亡率来看，肾移植是值得推荐的，但移植后仍有较多患者发生镰状细胞危象。
(10)基因工程：对镰状红细胞病有条件时可应用基因工程进行治疗。
镰状细胞性肾病的预防和保健
预防：本病虽无特殊治疗方法，如能指导患者避免镰变诱因，加强自我护理，注意保暖，避免劳累等，对防止急性危象的发生及改善预后颇有益处。采用中西医结合综合疗法，西医应用扩血管药、止痛药、输血、抗生素和给氧等，而中医可选用黄芪、丹参、川芎长期服用或按上述辨证用药，则会疗效更佳。
镰状细胞性肾病的流行病学
自1910年Herrick首先描述了在溶血性贫血患者中，同时其红细胞呈一种“镰刀”状，在脱氧情况下更易形成。这种镰状细胞贫血几乎全发生在黑人中，且死亡率很高。美国黑人小孩患此症约有0.15%，且寿命很短，故在成人中少见。该病重要的两个并发症和致残病是骨坏死和骨髓炎。其骨坏死发生率各学者报告不一(3.2%～4.1%)。Chung和Ralzton报告13例的股骨头坏死；Coekshott报告120例患者中有40%发生骨坏死；Tanka报告骨坏死率为23%(12/51)IJacobs(1978)报告为9.4%，全为黑人，全在5O岁以下，1例为双侧，3例为多发坏死灶，4例合并全身性疾病，为酒精中毒、高脂血症、肝病等。1wogbu和Fleming(1985)报告为3.2%(29/899)；Milner(1991)报告为9.8%，并指出具有Hbss遗传性血红蛋白者和地中海贫血症以及经常发作疼痛者，股骨头坏死率为10%，发现年仅5岁患者中，其发生疾病频次及红细胞压积与发生股骨头坏死成正比。Ware等(1991)用X线片和MRI检查27例患者后，发现坏死率为41%，是所有报告中坏死率最高的。本病具有种族性和区域性，所有病例几乎全为黑人，发病地区以尼日利亚，几内亚地区发病为多。女性发病率高于男性，尤其青少年，6～15岁较多见。过去认为只有Hbss会引起骨坏死，而现今不少报告Hbsc也可引起骨坏死，但以Hbss占绝大多数。