标题：胰高血糖素瘤
疾病分类
1974年Mallinson将该病分为3种类型[3]：
1、有皮肤综合征的胰高血糖素瘤，患者有典型的坏死性红斑；
2、无皮肤综合征的胰高血糖素瘤，患者仅有轻度糖尿病，血浆胰高血糖素浓度升高；
3、多内分泌腺病综合征伴胰高血糖素瘤。
发病原因
本病多为恶性，对大多数为单发，50%~70%的病例位于胰尾，其次为胰体，胰头部最少。确诊时有70%以上的患者肿瘤已有局部或远处转移，肝转移最常见，也可转移至局部淋巴结、脊柱、肾上腺、肾脏和肺。此外，约10%的胰高血糖素瘤为MEN-1的一个部分。
发病机制
特征性皮疹可出现于大部分胰高血糖素瘤患者，但皮损的机制未明，可能与下列有关：1）血浆胰高搪素增高，胰高血糖素升高后，促进分解代谢和糖异生，造成低氨基酸血症，使皮肤营养不良；2）蛋白质热卡不足所致的营养不良；3）氨基酸特别是组氨酸缺乏；4） 必需脂肪酸缺乏与脂肪酸被溶解；5）微量元素缺乏[4]。
80%以上的胰高血糖素瘤患者有轻型糖尿病，多为2 型糖尿病，此与肿瘤分泌过多的胰高血糖素引起肝糖原分解增加有关。与糖代谢有关的胰岛主要由位于外层的A细胞、位于中央的B细胞以及位于两者之间的D细胞所组成，三类细胞间有旁分泌作用，D细胞可局部调节A、B细胞的激素分泌，三种细胞分泌的激素保持动态平衡[5]，A细胞分泌胰高糖素刺激B细胞及D细胞分泌相应的激素，D细胞分泌生长激素释放抑制素，抑制A及B细胞的分泌功能。A细胞肿瘤形成可分泌过多的胰高血糖素引致糖尿病。[1-2]
临床表现
疾病症状1、糖耐量受损：见于2/3以上的患者，一般为轻度糖尿病或仅有糖耐量异常，多为非胰岛索依赖型糖尿病，饮食或口服降糖药可控制，偶尔需用少量胰岛素治疗。并发症及酮症酸中毒少见。其原因可能为胰高血糖素过量引起的糖代谢紊乱，但血中胰高血糖素水平与糖尿病严重程度之间并不一定平行。
2、坏死松解性游走性红斑是本病最具特征性的表现，见于80%以上的病人，可作为本病的标志，皮损常集中分布于身体易受摩擦的部位，如面部、腹股沟、会阴部、下肢、上臂、下腹部，初为红斑鳞屑，进一步发展为水疱，继之破溃、结痂，病程中缓解、发作交替出现，一般皮疹周期为7～14天[6]。凡病程中出现皮肤黏膜损伤者往往提示肿瘤为恶性。
3、贫血：大多为正细胞正色素性贫血，骨髓象正常或偶有红细胞增生不良，血清铁、叶酸水平可正常，口服铁剂不能改善患者贫血。
4、消瘦：明显的体重减轻较为常见，90%患者体重下降超过5kg，伴营养不良、低蛋白血症、血浆氨基酸浓度严重减少。可能与胰高血糖素产生的高分解代谢、恶性肿瘤的消耗以及长期慢性腹泻有关。
5、血栓塞性疾病：20~30%患者发生，深静脉血栓和肺栓塞常见并可致死，脑及肾动脉栓塞也有报道，与胰岛α细胞产生因子X增加有关，常需预防性抗凝治疗。
6、间歇性腹泻：20%患者可见，与胰高血糖素瘤分泌其它肽类激素增加肠动力有关。
7、精神异常：可出现抑郁、定向障碍、紧张、眼部不适、肌无力和失眠。
8、其它：如胃炎、舌炎等。口舌炎表现为口角溃烂、舌质绛红、开裂状如牛肉，口腔疼痛影响进食，经久不愈，如此也可导致贫血及消瘦。[3]疾病危害胰高血糖素瘤罕见，且极易误诊，最常被误诊为皮肤病和糖尿病。因此，提高对胰高血糖素瘤的认识极为重要，对于一些慢性、复发性、难治性、皮损表现为多样损害的皮肤病患者应进行详细的系统检查，以尽早发现并发的其他疾病。
诊断鉴别
实验室及辅助检查1、血常规：多数患者呈正常血色素、正常红细胞性贫血。
2、糖耐量：糖耐量出现异常，或血糖明显升高达到糖尿病标准。
3、血氨基酸测定：显示血氨基酸谱分析显示氨基酸浓度普遍降低，呈低氨基酸血症状态。
4、血清胰升糖素测定：通过放免法测定血浆胰高糖素水平明显升高，约90%胰高血糖素瘤患者血清胰升糖素水平高于1000 pg/ml，约7%的患者在500pg/ml～1000 pg/ml，约3%低于500 pg/ml。根据已获病例报道，大多数本病患者的血浆胰高糖素水平波动于800pg/ml～3000 pg/ml。一般血清胰升糖素水平高于1000 pg/ml可予肯定诊断。
5、激发和敏感试验：
1）精氨酸激发试验：半小时内静脉注射精氨酸30g后，本病患者血浆胰高血糖素升高至起始水平的1.3倍以上。
2）促胰液素激发试验：静脉注射促胰液素（2U/kg），正常人或糖尿病患者胰高血糖素分泌不受影响，本病患者血浆胰高血糖素浓度可上升至正常高值的2倍以上，约1小时后可恢复正常。
3）外源性胰高血糖素敏感试验：本病患者长期内源性高胰高血糖素状态导致其对外源性胰高血糖素（静脉注射0.5mg胰高血糖素）不敏感，血浆葡萄糖升高不明显，呈迟钝性反应。而正常人则呈敏感性反应。该试验阴性结果提示本病可能性大，但出现敏感反应尚不能排除本病。
4）生长抑素敏感试验：静脉给予的生长抑素主要降低机体外周血中胰高血糖素和胰岛素水平，故正常人血糖变化不大，而本病患者体内胰高血糖素的总量偏高，其血糖仍升高。
6、光镜病理检查对胰高血糖素瘤和胰腺其他肿瘤的区分度不高。电镜观察、使用特殊染色和免疫组化分析等则是相对有效的病理检查方法。
7、定位检查：
1）B超、CT或MRI：腹部B超和CT可以作为首选检查，能发现1cm以上的病灶，有报道这两项检查的阳性检出率为40%～90%，但胰腺内分泌肿瘤密度与正常胰腺组织密度相差无几，这影响了腹部B超和CT的灵敏度，内镜超声增强CT都可提高敏感性。MRI在诊断本病中作用尚不确切，有认为对发现小的肝脏转移灶优于CT和超声检查。
2）选择性血管造影：由于约92%胰高血糖素瘤是高度血管化的肿瘤，故对B超和CT检查未能发现肿瘤灶的患者，应行选择性或超选择性腹腔动脉造影，其诊断率可达80%。
3）生长抑素受体闪烁成像（somatostatin receptor scintigraphy, SRS）：胃肠道内分泌肿瘤存在高亲和力生长抑素受体，因此该法实际上适用于多种神经内分泌肿瘤的诊断，为近年研究热点。文献报道对胰高血糖素瘤敏感性60%～100%，并有利于发现全身转移灶。
4）肝门静脉分段取血测胰升糖素：该方法有助于发现肿瘤，但因其操作技术难度大且属于创伤性检查，而且由于该瘤常常是发作性分泌胰高血糖素，故有时也会出现取样误差，影响结果的分析和判断，临床上一般不予常规应用。[4]诊断标准第一步是定性诊断，第二步是定位诊断。
胰高血糖素瘤早期呈无痛性生长，典型症状并不一定在发病初期出现，但可以在以后的病程中相继出现，这种特性导致了诊断的延误，以致大多数病例发现后都有转移。以下几点有助本病的早期诊断：1）典型的坏死性游走性红斑；2）老年起病，无家族史的轻度糖尿病；3）临床出现氨基酸治疗有效的舌炎、皮炎；4）出现原因不明的静脉栓塞，尤其是出现肺血管血栓栓塞性病变。
诊断依据典型的临床表现和实验室检查，最主要依据空腹胰高血糖素。典型临床表现，空腹血清胰高血糖素增高即可诊断GCGN。所有糖尿病患者伴发慢性无法解释的皮肤病变时均应检查血胰高血糖素。胰高血糖素的正常范围25～200pg/ml，GCGN时一般超过500～1000pg/ml[7]，高于1000 pg/ml一般可确定诊断。
值得注意的是，胰高血糖素升高也可见于MEN-Ⅰ、胰腺炎、皮质醇增多症、糖尿病酮症酸中毒、嗜铬细胞瘤、肝肾功能衰竭等，但这些疾病空腹胰高血糖素一般不超过500 pg/ml。还应注意有无其他因素引起的皮炎。
胰高血糖素瘤的定位诊断及有无脏器转移应借助影像学检查，对指导治疗有重要意义。[5]鉴别诊断1、其他因素引起的高胰高血糖素血症：

疾病治疗
本病的治疗包括手术、化疗、肿瘤血管栓塞、生长抑素的应用以及营养支持和局部皮疹治疗等。术后应辅助化疗，5-FU、链肽霉索和氮烯咪胺等为有效的化疗药物。对肝脏有转移病灶者还可采用动脉插管栓塞治疗，对于局部皮损处理可适当应用生长抑素，长期静脉输注氨基酸及口服葡萄糖酸锌改善症状。手术治疗手术彻底切除肿瘤是唯一治愈方法。确定诊断后应及时采用手术，切除肿瘤，对有怀疑者也应手术探查。
手术原则：对于小肿瘤可采用摘除术或胰腺部分切除；对于肿瘤较大并且有转移的病例可以采用胰腺部分切除（根据需要行脾切除）或肿瘤细胞减灭术，术后辅以化疗。由于肿瘤生长缓慢，病变范围较大的病人大多可以得到较长的症状缓解期。无论实施肿瘤摘除术或肿瘤细胞减灭术后，病人的皮损和糖耐量都可有所好转；其他症状也可完全或部分消失；血清胰高血糖素、氨基酸、必需脂肪酸水平也恢复正常。有肝转移的病人可以采取转移瘤切除术及肝动脉栓塞化疗。国外也有行全胰切除，肝移植的尝试，近期效果尚可。
术前应控制血糖，改善皮疹，加强营养支持治疗，肝素预防深静脉血栓。可用生长抑素类似物奥曲肽（150ug皮下tid）降低胰高血糖素水平，改善皮疹，降低血栓栓塞性疾病的发生。皮疹无好转的病人可静脉输入氨基酸。口服锌亦有效。辅助化疗如果肿瘤不能切除或不能完全切除者，辅助化疗是可行的，一般采用链脲菌素（streptozotocin）、氮烯咪胺（dacarbazine）、5-FU等，有报道联用链脲菌素和5-FU的有效率可达到60%～70%，故目前主张联合用药。其他药物治疗适用于不能手术或合并转移者。
1）奥曲肽：为一种生长抑素，可以抑制胰岛细胞的分泌，降低血清胰高血糖素水平，完全或部分缓解症状，可以作为术前或术后的辅助疗法或是应用于不适于手术的病人。开始时可应用每次50&micro;g，每日2～3次，以后逐渐加量，最大可应用每次500&micro;g，每日4次。但是应用2年后可能失去效果，并且出现不良的预后。近期也有联用奥曲肽和干扰素的病例，取得较好效果。兰乐肽（lanreotide）也是一种与生长抑素结构类似的药物，最近几年用于临床，其半衰期更长，只需2周左右时间用药一次即可，且安全性好。目前认为生长抑素对肿瘤本身没有抑制作用。
2）氨基酸和脂肪酸：应用氨基酸和脂肪酸可以缓解胃泌素瘤的症状，但并不能改变血清氨基酸和脂肪酸浓度，也不能使肿瘤缩小及缓解其他症状。介入治疗对于已经发生肝转移的病例，除行肝叶或肝段切除外，部分难以切除者，也可行肝动脉栓塞，因恶性胰高血糖素瘤的肝脏转移灶主要由肝动脉供血。[8]
疾病预后
本病预后取决于该病确诊时的分期。手术是首要的治疗方式，对于局限生长的肿瘤，手术可以达到长期缓解，但是半数以上的肿瘤在诊断时就已经发生了转移，不可能完全缓解。但由于肿瘤生长缓慢，采用姑息性治疗延长生存期是可能的。
疾病护理
由于该病变过程表现为慢性、复发性和迁徙性，常常合并细菌感染，所以做好皮肤护理非常重要。即要做好“两保一换”，保持室内适宜温度，温度20℃左右；保持室内空气新鲜，每日通风2～3次，每次30min；随时更换衣服和床单。出现瘙痒时要争取做到“三忌”： 忌搔抓，忌用肥皂、热水烫洗，忌用毛巾搓擦皮肤。瘙痒严重时可用手轻轻拍打。除坏死游走性红斑，约34%的病人会发生口炎和舌炎，严重时出现疼痛性口周炎，或者出现真菌感染。应嘱咐病人注意口腔卫生，饭后淡盐水或口泰漱口，软牙刷刷牙[8]。