标题：药效学
研究内容
新药的药效学研究主要指对其药理作用的观测和作用机理的探讨。内容包括：
（一）观测生理机能的改变。如新药对中枢神经系统产生兴奋还是抑制；对心肌收缩力或胃肠道运动是加强还是减弱；对血管或支气管是扩张还是收缩等。
（二）测定生化指标的变化，如血糖、电解质；生理活性物质，如血管紧张素、前列腺素、环磷苷浓度的改变等。
（三）观测组织形态学变化，如血细胞大小、甲状腺大小、肾上腺皮质萎缩等。
研究目的
主要达到二个目的：一是确定药物的治疗作用，二是确定药物的一般药理作用。为新药临床试验提供可靠依据。
研究方法
一、整体动物实验整体动物实验一般应用小鼠、大鼠、兔、猫、猴、狗，根据不同情况可用正常动物、麻醉动物、病理模型动物。
1．观察药物对动物行为影响，是研究中枢神经系统药物作用的基该方法之一。最常用正常动物。如将动物的行为分级，对用药组和对照组动物进行细心观察，并按分级法打分，求出平均数，进行显著性测验，从而可判定新药是中枢抑制作用还是中枢兴奋作用。用转棒法观察动物的协调运动，是测定新药对中枢神经系统抑制作用和对骨骼肌松弛张作用的最简单而经典的方法。观察药物对记忆力和影响，以及测定药物的依赖性实验都是用正常动物。
2．观测药物对疾病的疗效，则常用病理模型动物。
⑴研究抗精神病药：常用去水吗啡造成大白鼠舔、嗅、咬等定向行为，从而观测新药的安定作用。
⑵研究抗惊厥药物时：常用电惊厥法，化学物质引起的惊厥法，如戊四唑、苦味毒等造成动物惊厥模型，从而观测药物的抗惊厥作用。
⑶研究镇痛药物时：常用热刺激法，如小白鼠热板法，电刺激小白鼠尾部法以及化学刺激法，如用酒石酸锑钾腹腔注射造成扭体反应，从而观测镇痛药的作用。
⑷研究抗炎药物：用定量的致炎剂如鸡蛋清、右旋糖酐等注入大白鼠踝部皮下，造成关节肿胀，测定用药前后的肿胀程度，从而观测抗炎药物的作用。
⑸研究抗高血压药物：用线结扎狗或家兔肾动脉，造成肾性高血压。或使大白鼠长期处在噪音刺激中，以诱发神经源性高血压等，是观察抗高血压药物的最常用方法。
⑹研究抗心律失常药物：用氯仿、肾上腺素、乌头碱等诱发小白鼠或大白鼠心律失常，或将电析直接联在心房或心室诱发房颤或室颤，是评价抗心心律失常药的常用新方法。
⑺抗溃疡药物的研究和评价：常采用大白鼠或豚鼠制备实验性溃疡模型。方法有应激性刺激法（如将大白鼠浸于20℃水中）、组织胺法、幽门结扎法等诱发溃疡。其中以应激法较优，成功率达100%，更为常用。
⑻研究镇咳药：猫静脉注射致咳物二甲苯基哌嗪，引起咳嗽发生咳嗽次数在一定范围内与致咳物剂量呈线性关系。这是研究评价镇咳药的好方法。
⑼研究抗糖尿病药：给兔、大白鼠、狗、猫、猴、羊静脉注射四氧嘧啶，选择性地损伤胰腺β-细胞，引起实验动物糖尿病，是经典的研究抗糖尿病的方法。
⑽研究抗肿瘤病药：动物移植肿瘤，用来评价研究肿瘤药，是目前发现肿瘤药最多的途径。
⑾研究抗微生物药：将致病微生物接种小白鼠、计数死亡数，是抗微生物药实验室评价的常用方法。
3．用整体动物实验时，常用麻醉动物，但应注意麻醉深度的控制和麻醉药物的选择。如在研究评价镇咳药物时，麻醉过深则明显抑制咳嗽反射，从而影响实验结果。在研究药物对子宫影响时，最好不用乙醚和氯仿，而选用戊巴比妥钠。因前者对子宫有明显抑制，而后者只要剂量适当，不影响子宫活动。
二、离体器官实验离体器官实验常用的离体器官有心脏、血管、肠段、子宫及神经肌肉标本，用离体标本可比较直观地观测药物的作用。不同的动物标本用于测定不同类的药物作用。
1．离体蛙心和兔心是观测药物对心脏活动（包括心率、输出量、收缩力等）的影响最常用的标本；猫、兔、豚鼠和狗乳头肌标本制备比较简单，在适宜条件下，可较长时间保持良好的实验状态，是观测药物对心肌基本生理特性（如收缩性、兴奋性、自律性）的影响较好的实验标本。
2．兔主动脉条对α受体兴奋药十分敏感，是测定作用于α-受体药作用的一个理想标本。已被广泛用来鉴定和分析似交感药和其对抗药的作用。
3．豚鼠回肠自发活动较少，描记时有稳定的基线，可用来测定似胆碱药的剂量一反应曲线。而兔空肠具有规则律收缩活动，可观测拟肾上腺素药和抗肾上腺素药，似胆碱药和胆碱药对活动的影响。
4．未孕兔子宫对α-受体兴奋药十分敏感，可用于鉴定α-受体兴奋药或阻断药。豚鼠离体气管片主要含β-受体，广泛用于鉴定和分析作用于β-受体的药物的作用。
5．蛙坐骨神经腓肠肌标本，小鸡颈半棘肌，大白鼠膈神经标本常用来评价作用于骨胳肌的药物。
6．在离体器官法中，不同动物的不同器官都要求最适宜的营养环境，因此各种动物的人工生理溶液成份和配制都有区别。在离体器官研究中应特别引起重视。
⑴渗透压：要等渗，但不同动物对同一物质的等渗浓度要求不同。如生理盐水溶液，冷血动物用0.6~0.75%；温血动物用0.8%~0.9%。
⑵各种离子：溶液中含有一定比例的不同电解质离子职Na+、K+、Ca2+、Mg2+、H+、OH等是维持组织器官功能所必须。组织器官不同，对生理溶液中离子的成份和浓度要求亦不同。
⑶pH影响：人工生理盐水中pH一般要求在所中性，对于哺乳动物心脏冠状动脉，酸性生理深夜可使平滑肌松弛；碱性则可使节律加快，振幅缩小。
⑷其它条件：葡萄糖提供组织活动所需能量，临用时再加入，以防变质；有的离体器官需要氧气，如离体子宫、离体兔心、乳头肌等。而离体肠管通以空气就可以了。
三、细胞培养实验细胞培养实验细胞培养是在细胞水平甚至细胞水平研究药物作用并分析作用机理的实验方法。
1．抗肿瘤药物的体外研究，就是利用细胞培养技术，根据不同原理测定药物抗肿瘤作用。在美蓝试管法中，就是根据癌细胞含有氢酶，该酶可使代谢底物脱氢使美蓝还原变为无色这一原理，将肿瘤细胞悬液与受试药物混合，加放美孵育。如美蓝不退色，即初步判定该药具有抗癌作用。
2．近年来发展起来的免疫药理学研究方法也是在细胞水平观察免疫功能改变。如小白鼠腹腔区噬细胞吞噬鸡红细胞实验及玫瑰花结试验，可用于初步评价免疫增强剂或免疫抑制剂。
3．在抗生素作用机理研究中，利用透射式电子显微镜对金葡萄超薄片进行观察，可以看到青霉素类抗生素使其细胞形态的改变，还可看到氨基糖甙类抗生素使肺炎杆菌核糖体数目减少，这些都是在亚细胞水平对药物作用机理的探索。
四、生化实验方法随着药理科学的不断深入，药理研究手段逐渐由生理转变为生化或酶学手段为主了。成为分子药理学的主要内容。
1．用离体脂肪组织研究作用于β-受体的药物（脂肪组织存在β-受体），如果药物对β-受体有兴奋作用，则引起游离脂肪酸释放增加。予先加入β-受体阻断剂，则可使游离脂肪酸释放量明显减少，甚至完全阻断。因此通过测定游离脂肪酸含量，可评价作用于β-受体的药物。
2．抗过敏药物研究，先腹腔注射抗原致敏，24小时后注射受试药物，再次注射抗原攻击，然后处死动物，收集腹腔液并离心，用荧光分光光度法测定组织胺含量，从而评价受试药物抗变态反应的作用。
3．利用蛋白激酶与一定量氚标记的cAMP结合，而内源性cAMP可竞争置换出氚标记的cAMP，再通过微孔滤膜把结合的和游离的氚标记的cAMP分开，再用液体闪烁计数器测定放射性，从而可换算成体内cAMP含量，可分析鉴定作用于β-受体药物作用机理。
4．将配基（如药物）用放射性同位素标记，应用放射自显影枝术，可研究受体的分布和数量。
总之，这些技术和新方法的应用，使药理学的研究达到崭新的境界。
作用机理的研究是对一个药物最本质的研究，但由于机体的复杂性，使之耗时、费功、致使大部分药物在分子水平的作用尚不清楚。然而，尽管一个药物作用机理还不清楚，只能在临床上有适应证而毒副反应小，就可以使用，并在使用过程中再进行深入的研究。不少药物，通过基础研究一临床应用一基础研究的途径，有仅加深了对药物作用本质的了解，还发现了新的用途，即所谓的老药新用。
新药基础药效学研究
（一）观察新药的特定药理作用所谓特定药理作用是指新药的主要治疗作用。包括：1．体外研究如新药对离体离器官的作用；在试管内研究新药对致病微生物的作用；肮肿瘤药物体外筛选等。共同特点是方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，不需消耗大量动物。
体内研究
⑴用正常动物：如观测新药对行为的影响。
⑵制作动物病理模型：如心律失常动物模型；高血压动物模型；肿瘤及感染动物模型等。
⑶观测新药的疗效：包括症状改善及计量指标（如血压、呼吸深度、心电图等）和计数指标（如心率、血细胞计数、死亡率等）。
（二）观测一般药理作用所谓一般药理作用，是指新药机体主要器官系统理作用（包括离体和主体）和药物的相互作用。包括：
1．对神经系统的作用如对中枢神经系统表现为兴奋还是抑制。
2．心血管系统如心率、血压、心输出量、心电图等。
3．呼吸系统如呼吸次数和深度以及对呼吸道平滑肌的作用。
4．消化系统胃肠刺激作用，张力变化、大便次数及形态。
5．造血系统红、白细胞计数、白细胞分类、血小板数及药蛋白数量等。
6．肝脏功能包括SGOT和SGPT测定。
7．肾脏功能肌酐清除率。
8．药物相互作用协同和拮抗作用。
9．其它药理作用动物活动力，行为变化等。
五、用动物实验评价新药的要点
（一）动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低一般应选择某一功能高度发达或敏感性较高的动物，如大鼠不能；鸽、狗、猫的呕吐反应敏感，常用来评价引起催吐和镇吐的药物的作用，而鼠类和兔则不能；家兔对冷损伤易发生，狗则不能；豚鼠对铜离子及汞离子的急性毒性很敏感，而大鼠小鼠则较耐受；因此有人说，在评价动物选择是否得当时，主要看是否用“专家”式动物。
根据实验目的，选择好“专家”式动物之后，还应注意动物的性别、年龄和纯种。如大鼠腹腔注射八甲基焦磷酸胺，此药经肝药酶转化成毒物，新生鼠无药酶活性，所以不死；药酶活动性随年龄增高，但雌鼠药酶活动性低于雄鼠，故到100天雌鼠仅死亡20%，而雄鼠全死。
动物纯种亦很重要，有人报告6个试验室测定同一药物的LD50结果很不一致，后发现动物种系是一个重要因素，改为一农场繁殖的纯处动物后，结果变为一致。
（二）动物分组是否随机随机分组是动物实验设计和临床观察的一个重要原则。其目的是使一切干扰实验的因素分配到各组时只受纯机遇的抽样误差的影响。而不受实验者主观因素的影响。在动物实验时，因为一次可得到足够的动物，所以常用随机数目表法分组。只有随机化的实验数据才能进行统计学处理。否则实验结果不可靠，统计学处理无意义。
（三）观测指标是否客观新药的疗效水平、必须靠客观指标反应出来，如生理、生化的化验指标，病理切片，X线检查等。为使客观指标更精确，仪器应尽量先进，灵敏感度高，每次药品应用同一批号，温度和湿度都应行到适当控制。
（四）对照组设立是否妥当对照组非常重要。用生理盐水代替实验新药称阴性对照或空白对照；用已知发展开药或叫工具药代替实验新药者称为阳性对照或标准对照。对照组应在同时地同样条件下进行，否则失去意义。实验组和对照组动物数应相等，轻视对照或使用少量动物作对照不妥当的。
（五）报告资料是否完善新药的特定治疗作用和其它药理作用（包括毒副作用）都应如实、全面地写入报告，特别是毒副作用反应不得有意删节或隐瞒。为稳妥可靠，就尽量采用两种动物和两种药理指标进行评价。
临床药效学
（一）概念药物和机体间可产生影响。临床使用的药物对机体所产生的作用，属临床药效学范畴。机体对药物的作用属药代动力学范畴。
（二）临床药效学的研究内容1、兴奋作用与抑制作用：使机体功能增强的作用称为兴奋作用；使机体功能减弱的作用称为抑制作用。
2、局部作用与吸收作用：药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用；当药物吸收入血流后所出现的作用称为吸收作用。
3、直接作用与间接作用：药物对所接触的组织器官直接产生的作用称为直接作用；由直接作用所引起其它器官的效应称为间接作用。
4、药物作用的选择性：药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用，这种作用称为选择性作用。
5、防治作用与不良反应：与防治疾病目的有关的作用称为防治作用。与防治目的无关甚至有害的的作用称为不良反应，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。
副作用：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用。毒性反应：指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用。过敏反应又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。继发反应：是继发于治疗作用所出现的不良反应。习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状。
6、药物作用的机理：1、改变理化环境；2、酶促或酶抑作用；3、对代谢影响；4、影响细胞膜的通透性；5、影响活性物质释放；6、作用于受体。
（三）临床药效学研究目的为临床筛选疗效高、毒性小的药物，避免毒副作用，达到安全、合理用药的目的。
（四）临床药效学与基础药效学的异同两者研究的内容和目的的基本相同，前者是对已提供临床使用的药物进行再评价、后者则用于新药的研究。研究的对象也不同，前者是使用药物的病人，而后者则是供药物研究的动物。
药物作用的性质和方式
（一）药物作用的性质
药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。
药理效应（pharmacological effect）是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。功能提高称兴奋（exicitation）；功能降低成为抑制（inhibition）、麻痹（paralysis) 
（二）药物作用的方式
局部作用
全身作用
二，药物作用的选择性和两重性
（一）药物作用的选择性
药物作用的选择性（selectivity）在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。
药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。
（二）药物作用的两重性
1，治疗作用
治疗作用（therapeutic effects）是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。
⑴对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。
⑵对症治疗（symptomatic treatment）用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。
⑶补充治疗（supplementary therapy）也称替代疗法（replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。
2，不良反应
不良反应（adverse reactions,ADR）：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。
⑴副作用（side reaction）在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。
⑵毒性反应（toxic reaction）药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性（acute toxication）、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如
致癌（carcinogenesis）、致畸（teratogenesis）、致突变（mutagenesis）等。
⑶变态反应（allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应）药物产生的病理性免疫反应。
⑷继发性反应（secondery reaction）：由药物的治疗作用引起的不良后果.
⑸后遗效应（after effect,residual effect）停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。
⑹致畸作用（teratogenesis): 指某些药物可影响胚胎正常发育。
⑺停药反应（withdrawal reaction,rebound，反跳） 突然停药原有的疾病加剧。
⑻特异质反应（idiosyncrasy）少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。
受体理论
一，受体基本概念
1．受体（receptor）是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。
⒉受体的特性
⑴饱和性（saturability)
⑵特异性（specificity) 
⑶可逆性（reversibility)
〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应
〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质
⑷高亲和力（high affinity）
⑸多样性（multiple-variation)
3．配体(ligand）能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。
三，受体类型和调节
（一）受体类型
1．门控离子通道型受体（ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)
N,GABA 受体等属门控离子通道型受体。
2．G蛋白偶联受体（G protein coupling receptor)
Gs,Si,Gt(transducin),Go
α，β，D,5-HT,M，阿片，嘌呤，PG 等受体属G蛋白偶联受体。
3．具有酪氨酸激酶活性受体（tyrosine kinase activity receptor)
胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子（epidermal growth factor,EGF）、血小板衍生的生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF）、转化生长因子β (transforming growth factor-β，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor）等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。
4．细胞内受体（cellular receptor）甾体激素、vitamin A,D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。
5．细胞因子受体（cytokin receptor)
白细胞介素（interleukin）、红细胞生成素（erythropoietin）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factors）、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor）、催乳素（prolactin）、淋巴因子（lymphokines）等受体属细胞因子受体。
（二）受体的调节（the regulation of receptor)
⒈向下调节（down-regulation）：受体脱敏（receptor desensitization）受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。
2．向上调节（up-regulation): 受体增敏（receptor hypersitization）受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。
四．受体学说
⑴ 占领学说（Occupation theory by Clark,1926）
药物作用强度与药物占领受体的数量成正比，药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时，药物效应增强，当全部受体被占领时，药物效应达Emax.
[A] + [R] = [AR] →→ E， KD = [A][R]/[ AR]
KD: 解离常数；由于 [RT] = [R] + [ AR] (RT: 代表受体总数）
[AR]/[RT] = [A]/KD + [A]； 因为只有AR是有效的，
E/Emax = [AR]/[RT] = [A]/KD + [A]
当 [A] = 0,E = 0
当 [A] >> KD,[AR]/[RT] = 100%,Emax ，[AR]max = [RT]
当[AR]/[RT] = 50%,EC50,KD = [A]
KD 代表药物与受体的亲和力（mole），即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。
pD2 = -logKD
内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）：α；即药物激动受体的能力。
0≤ α ≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]
储备受体（spare receptors by Stephenson 1956）
沉默受体（silent receptors)
⑵速率学说（rate theory) 
⑶二态学说（two-model theory)
药效学概述
一、作用于受体的药物
（一）激动药与部分激动药
1．激动药（agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。
完全激动药（full agonist): α= 1
2．部分激动药（partial agonist,mixed agonist) ：与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。
（二）竞争性拮抗药（competitive antagonist) 和非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）
拮抗药（antagonist）：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。
1．竞争性拮抗药（competitive antagonist）与激动药竞争同一受体的拮抗药。
配体 (L），拮抗药（I)
[RT] = [R] + [LR] + [IR]， [LR]/[RT] = [L]/KD + [L]
[LR]/[RT] = [L]/[L] + KD（1 + [I]/KI)
药物的作用取决于 [I]/KI，[I]浓度愈高或KI愈小，效应低，拮抗作用强。
如果[LR]/[RT]→100%，激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到Emax。
E/Emax = [L]/(KD + [L]) = [L’]/[L’] + KD（1+[I]/KI)
[L’]/[L] – 1 = [L]/KI
[L’]/[L] 是剂量比（dose ratio），如将[L] 到[L]/[L]倍，即能克服[I]的拮抗作用。
pA2是拮抗参数（antagonism parameter）：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA2 = -log[I] = -logKI
1．非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。