标题：幼年型慢性关节炎及其伴发的葡萄膜炎
概述：
幼年型慢性关节炎(juvenile chronic arthritisJCA)是一种发生于16岁以下的常见的特发性关节炎通常累及膝、踝腕等关节。它最早叫做Still病。在美国文献中通常将其称为幼年型类风湿性关节炎(juvenile rheumatoid arthritis，JRA)，但此种关节炎患者中约90%为类风湿因子阴性，因此将其称为“类风湿性关节炎”显然是不妥的欧洲抗风湿联盟将其称为“幼年型慢性关节炎”，该名称基本上可以反映出该疾病的特征。此种疾病引起或伴发的葡萄膜炎，是少年儿童的一种常见而又重要的致盲性眼病。
流行病学：

病因：
病因目前尚不完全清楚。
发病机制：
有关幼年型慢性关节炎的发病机制目前尚不完全清楚。有人认为它可能不是一种独立的疾病，而可能是不同原因所造成的综合征。研究提示在其发生中有多种因素和机制参与。
1.胶原诱导的细胞免疫和体液免疫反应  已有研究发现患者有针对Ⅱ型胶原的特异性抗体和细胞免疫反应。据此认为它是一种自身免疫性疾病。至于此种免疫反应是原发的抑或是继发的，目前尚不清楚。
2.病毒感染  可能与风疹病毒和微小病毒B19感染有关，儿童滑膜风疹病毒的持续感染可能在此病的发生中起着重要作用。
3.特定免疫缺陷  可能与IgA缺乏、无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症等有关。
4.分子模拟  酵母组蛋白H3氨基酸残基的106～121位与视网膜S抗原氨基酸残基的303～320位有相似性。当前者引入机体后，引起的免疫反应可与视网膜S抗原发生交叉反应，从而引起葡萄膜炎，或使原有葡萄膜炎加重或复发。
5.遗传因素  众多研究发现遗传因素在其发生中起着一定作用不同的类型有不同的遗传背景。少关节早发型与HLA-DR5HLA-DRw8、HLA-DRw6、DQw1、DQw2、HLA-Bw35、HLA-DRw52、HLA-DPw2等抗原相关；抗核抗体阳性伴发葡萄膜炎的少关节型与HLA-Dw5和HLA-DR5抗原相关，特别是与HLA-Bw44，DR5、HLA-Bw35，DR5抗原两种单体型相关；少关节迟发型和椎关节型与HLA-B27抗原相关；类风湿因子阳性型与HLA-DR4抗原相关；系统型与HLA-B8、HLA-Bw35、HLA-Bw44、HLA-B14、HLA-Cw4、HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DR7等抗原相关。
临床表现：
1.全身和关节表现
(1)系统型：系统型幼年型慢性关节炎可发生于16岁以下任何年龄男、女发病比例相似，典型地表现为晚间发热(39～40℃)，但早晨体温正常，出现皮肤斑疹、白细胞增高、淋巴结病、肝大，一些患者尚可出现脾大、心包炎、胸膜炎、腹痛等表现。关节炎往往呈对称性约1/4的患者呈破坏性关节炎，手腕、足、踝肘、膝髋、肩、颈椎、颌骨等关节均可受累，约10%的患者呈抗核抗体阳性。
(2)多关节型：多关节型幼年型慢性关节炎多见于女性，男、女之比威1∶3～1∶4。通常隐匿发病，也可为急性发病。可出现低度发热中度肝、脾肿大和淋巴结病、皮下结节、食欲低下、贫血、生长迟缓等表现。受累的多为膝踝腕等大关节，但也可累及手和脚的小关节。受累关节多表现为肿胀，运动时疼痛，但很少发红慢性复发性炎症可引起与成人类风湿性关节炎相似的关节畸形
(3)少关节型：少关节型幼年型慢性关节炎多见于女性，男、女之比为1∶5。这些患者全身表现如发热、白细胞增高等较轻或不出现，但可有皮疹，膝关节较易受累也可累及踝、腕关节、指关节、趾关节骶髂关节和脊椎等。关节炎一般表现为关节肿胀、活动时疼痛、压痛等，病程长者可出现关节变形，严重者可致残。X线检查可无明显改变也可出现软组织肿胀、关节附近骨质疏松、骨膜的新骨形成、骨侵蚀、软骨间隙变窄、骨和关节变形等约75%的患者表现为抗核抗体阳性。
2.葡萄膜炎  幼年型慢性关节炎患者中少关节型最易伴发葡萄膜炎，发生率高达20%～32%多关节型患者中约5%发生葡萄膜炎系统型则发生葡萄膜炎的比例较少。葡萄膜炎多发生于关节炎之后1～10年，在个别患者葡萄膜炎可以作为最初表现
幼年型慢性关节炎引起或伴发的葡萄膜炎多累及双眼。据报道双眼受累者占67%～89%双眼可同时受累也可先后受累，但间隔一般在数月以上，有些可达数年以上。
虽然幼年型慢性关节炎伴发的葡萄膜炎多为慢性非肉芽肿性虹膜睫状体炎，但也可发生急性前葡萄膜炎，还可出现视网膜脉络膜炎、全葡萄膜炎、视网膜血管炎等。此外，患者尚可出现视盘炎、干燥性角膜结膜炎、角膜融解、慢性泪腺炎等，因此对幼年期出现这些眼病的患者也应排除或确定有无幼年型慢性关节炎的存在。
(1)前葡萄膜炎：幼年型慢性关节炎伴发的慢性前葡萄膜炎通常起病隐匿，患者可无任何自觉症状，也可能有轻微的眼红、不适。由于这些患者年龄较小，其感觉及表述能力尚不完善，所以一些患者的炎症在体检时或出现白瞳症或斜视时始被发现。眼部检查，通常无睫状充血，KP为尘状或中等大小，位于下方角膜内皮，偶尔出现羊脂状KP少数患者可出现Koeppe结节。前房炎症细胞一般
为(+～++)，前房闪辉(+～++)，很少发生严重的前房反应。偶尔见到严重的前房反应，甚至出现前房积脓但患者的症状轻微
由于前葡萄膜炎的反复发作或炎症的持续存在常导致多种眼前段异常，如虹膜前粘连、虹膜后粘连、瞳孔闭锁、瞳孔膜闭房角狭窄、房角关闭、虹膜新生血管及其出血所致的前房积血等。
幼年型慢性关节炎伴发的急性前葡萄膜炎多发生于10岁以上的患者，HLA-B27抗原检查多为阳性类风湿因子及抗核抗体检查多为阴性患者眼部典型地出现眼红、眼痛畏光、流泪大量尘状KP、明显前房闪辉，前房可出现纤维素性渗出物甚至前房积脓等严重反应。
有关前葡萄膜炎的病程，表现为3种类型：①一次连续型：即葡萄膜炎持续1年以上，治疗后缓解期不足1个月。此种类型发生虹膜后粘连者56.9%、白内障者43.1%、带状角膜变性者35.3%和青光眼者11.8%；②多次复发型：即多次反复发作，但可完全缓解，并且缓解期大于1个月。此型患者约50%发生并发症；③单发型：即仅有1次发作，持续时间不超过1年，经治疗后葡萄膜炎持续缓解，此型并发症发生少，仅占9%
(2)后葡萄膜炎：虽然前葡萄膜炎是幼年型慢性关节炎的一个常见眼部病变但视网膜血管炎也并非罕见。典型的视网膜毛细血管炎眼底检查可无明显异常，经荧光素眼底血管造影检查发现视网膜毛细血管广泛渗漏有时可伴有黄斑囊样水肿。
并发症：
幼年型慢性关节炎伴发的葡萄膜炎可引起并发性白内障、带状角膜变性继发性青光眼、睫状膜形成、低眼压、眼球萎缩等并发症。带状角膜变性、并发性白内障和前葡萄膜炎常常同时存在被称为此病的“三联症”。
带状角膜变性典型地开始于3点和9点角膜缘附近的角膜，随着病情进展和时间推移，变性区不断增大，从两侧向中央呈带状进展最后形成一横跨角膜的带状混浊。在一些患者，混浊区可自发脱钙，形成不规则的透明区。
诊断：
此病的诊断主要根据是发生于16岁以下人群的关节炎,葡萄膜炎三联症(虹膜睫状体炎带状角膜变性、并发性白内障)和实验室检查发现抗检抗体阳性等方面进行诊断。
鉴别诊断：
发生于16岁以下人群的葡萄膜炎是一类疾病，除幼年型慢性关节炎外，其他疾病如弓蛔虫病、视网膜母细胞瘤、类肉瘤病、白血病等均可引起葡萄膜炎应注意鉴别。特别是注意与视网膜母细胞瘤、白血病等恶性肿瘤相鉴别，它们均可引起类似葡萄膜炎的伪装综合征视网膜母细胞瘤患者典型出现视网膜黄白色隆起肿块肿块表面有血管扩张和出血，瘤细胞播散至玻璃体腔和前房可引起玻璃体混浊、假性前房积脓、虹膜结节等改变，易发生青光眼。超声波CT、磁共振等检查可见眼内或眶内炎性病变、钙化灶等改变，所以一般不难鉴别；在白血病患者典型地表现为视网膜出血、黄斑区星芒状渗出或棉絮斑、视网膜结节状浸润、视网膜血管闭塞和新生血管等眼底改变，此与幼年型慢性关节炎伴发的前葡萄膜炎有明显不同。
实验室检查：
此病无特异性实验室检查，但实验室检查可发现一些异常，特别是抗核抗体阳性对诊断具有一定帮助。
幼年型慢性关节炎伴发的葡萄膜炎患者中抗核抗体的总体阳性率为40%，发病年龄越早的女孩，越易出现抗核抗体阳性特别是在少关节型伴发的葡萄膜炎女性患者中，抗核抗体阳性率达63%～100%但在年龄较大的男性系统型患者中，抗核抗体阳性率较低。
实验室检查还可发现具有活动性炎症的系统型和多关节型患者往往有正常红细胞性或血红蛋白过少性贫血，通常呈中等度贫血。在活动性疾病的患者，尤其是在系统型患者往往有白细胞升高，白细胞总数通常达3万～5万/mm3其中升高的主要为中性粒细胞。血小板增高与疾病活动性相关其增高往往是疾病恶化的先兆。在急性期往往有血沉加快、C-反应蛋白增加、免疫球蛋白水平升高和血清补体水平升高
患者的类风湿因子阳性率较低，一般在10%左右。White根据类风湿因子从患者中分出1个亚型称为类风湿因子阳性的多关节型。此类患者发病年龄较晚，易于出现关节的侵蚀病变和严重的关节炎，但不易发生葡萄膜炎。
其它辅助检查：
1.活体超声生物显微镜检查  为了解葡萄膜炎所致的眼前段改变提供了重要工具据以往报道，幼年型慢性关节炎主要合并慢性前葡萄膜炎。对这样的患者进行活体超声显微镜检查可发现多种改变，如虹膜后和睫状体周围有大量的渗出物、睫状体脱离、脉络膜脱离、睫状体萎缩、房角狭窄或关闭、瞳孔膜闭睫状体平坦部渗出等(图8)尚可出现与中间葡萄膜炎相似的“雪堤样”改变，目前尚不清楚发现的病变是否与中间葡萄膜炎的雪堤样改变完全相同，如二者相同，也可认为幼年型慢性关节炎是中间葡萄膜炎伴发的全身性疾病之一。
2.超声波检查  对于确定玻璃体病变、视网膜脱离有较大帮助。对于出现白内障的患者可进行此项检查以评价眼后段的病变。
3.荧光素眼底血管造影检查  对于无明显晶状体混浊的患者可进行荧光素眼底血管造影检查以评价视网膜视网膜血管是否受累。
治疗：
1.关节炎的治疗
关节炎的治疗目的是控制临床症状和预防畸形的发生。要达到此目的，需要患者、家庭、医生甚至社会的密切配合。此种关节炎往往表现为一种慢性复发性炎症，治疗通常需持续至所有关节炎临床活动性消失后1～2年。在炎症消失后立即停药往往造成炎症的复发。此方面对葡萄膜炎的治疗也有重要的借鉴作用。
有关关节炎的治疗，目前多数医生同意在治疗的初始给予最简单、最安全、最保守的治疗。治疗多采用3步治疗方案即开始时给予非甾体消炎药，如阿司匹林[50～100mg/(kg·d)]、吲哚美辛(消炎痛)[1.5～3.0mg/(kg·d)]、布洛芬[30～40mg/(kg·d)]等；如效果不佳时则用第2步治疗方案，即联合应用非甾体消炎药和免疫抑制药常用的有金制剂柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤等；如效果不理想，则改用第3步方案，即在第2方案的基础上加用泼尼松治疗。
2.葡萄膜炎的治疗
(1)急性前葡萄膜炎的治疗：此病伴发的急性前葡萄膜炎主要使用糖皮质激素滴眼剂、睫状肌麻痹剂和非甾体消炎药滴眼剂点眼治疗。点眼频度视炎症的轻重而定，对于严重的炎症可以使用地塞米松滴眼剂、普拉洛芬应每1～2h点眼1次，并随着炎症的好转逐渐降低点眼频度。
(2)慢性前葡萄膜炎的治疗：对于此病伴发的慢性前葡萄膜炎，可依据以下治疗方案：第一步方案，即局部用药治疗方案适用于初始发病的患者开始可给予糖皮质激素滴眼剂(如0.1%地塞米松)点眼，3～6次/d，非甾体消炎药滴眼剂(如双氯芬酸钠滴眼剂)点眼4～6次/d。至于睫状肌麻痹剂则宜选用作用时间较短的2%后马托品或作用时间更短的托吡卡胺，以使瞳孔处于不断运动状态，预防虹膜后粘连的发生及避免长期使用长效睫状肌麻痹剂所带来的远期副作用同时可口服吲哚美辛1.5～2mg/(kg·d)或布洛芬30mg/(kg·d)，在患者眼部炎症得以控制时，应调整所用的药物、点眼频度及药物的剂量。但在前房无炎症反应(无前房炎症细胞)时则宜停用糖皮质激素滴眼剂，以免引起白内障和青光眼等副作用。对于轻度的炎症，应找到一种刚好能控制炎症又不至于引起并发症的点眼频度。经上述治疗后，轻微复发的炎症得到很好控制者，不必加药，但需认真观察和定期随访；如使用上述方案不能有效控制炎症，则应使用第2步治疗方案。
第2步治疗方案，即在原来眼局部治疗和非甾体消炎药应用的基础上，联合泼尼松口服治疗，剂量为0.8～1mg/(kg·d)，早晨顿服。应用7～10天后眼部炎症一般减轻，此时应减少用量，每周减5mg待用至20mg时，每周可减2.5mg。值得注意的是，糖皮质激素长期应用可引起生长发育迟缓及其他多种全身和眼部副作用因此不宜长期应用如果在治疗过程中炎症复发或炎症未能得到有效控制，则应改为第3步治疗方案。
第3步治疗方案，即在用第一步治疗方案基础上联合其他免疫抑制药，常用的有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤苯丁酸氮芥、环孢素等此方案主要用于那些经过局部和全身糖皮质激素治疗无效的顽固性葡萄膜炎，特别适用于双侧性具有致盲危险的葡萄膜炎
对儿童患者用这些免疫抑制药一定要权衡利弊，既要看到药物可能给患者病情带来的改善，又要看到药物的副作用和药物对患者的长期影响(如苯丁酸氮芥长期应用可造成男性患者终身不育)。既要让患者了解用药的注意事项，又要了解用药的长期性。总之医生在给予治疗前要做好患者的思想工作，并做到心中有数。
对于用苯丁酸氮芥和环孢素治疗无效的患者，可考虑选用环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等联合治疗。环磷酰胺的初始剂量为2～4mg(k·d)，一般治疗6周始能见效。此药有较好的效果，但此药毒副作用也大，如引起干眼综合征角膜溃疡骨髓抑制、出血性膀胱炎、不育、继发性肿瘤等，因此在应用时应特别慎重治疗开始时应每周检查一次血常规、血小板和肝肾功能，如发现明显的骨髓抑制和肝、肾功能障碍，即应迅速停药。
不少学者特别推荐使用甲氨蝶呤认为低剂量的甲氨蝶呤每周服用1次，非常安全，对关节炎和葡萄膜炎也非常有效，其常用剂量为每周7～15mg，但在治疗过程中均应进行肝、肾功能和血常规检查。
最近用针对抗肿瘤坏死因子的生物制剂治疗类风湿性关节炎幼年型慢性关节炎和儿童的顽固性葡萄膜炎，获得了令人鼓舞的效果，但有关此种制剂在治疗幼年型慢性关节炎伴发葡萄膜炎的适应证、治疗剂量及时间等问题尚需进一步研究始能确定。
(3)后葡萄膜炎或全葡萄膜炎的治疗：后葡萄膜炎和全葡萄膜炎通常需全身使用免疫抑制药治疗，一般需使用糖皮质激素联合其他免疫抑制药，或需联合数种免疫抑制药治疗局部用药则应视眼前段有无炎症而定。
预后：
幼年型慢性关节炎的关节炎症活动时间平均约11.2年，多数患者预后较好。幼年型慢性关节炎伴有葡萄膜炎的持续时间为1～21年，平均为5年。40%以上的患者炎症持续相当长的时间。
葡萄膜炎的预后与炎症的严重程度以及并发症有密切的关系，炎症越严重，越难控制越易引起并发症，视力预后越差。但早期及时正确的治疗有利于炎症的控制和减少并发症的发生，改善患者的预后。
预防：
控制幼年型慢性关节炎症状,及时缓解其病情,可望延缓眼部并发症的发生。