标题：反流性哮喘
定义
反流性哮喘(reflux asthma )属于胃食管反流病的食管外表现之一。当时达成的共识包括：(1)哮喘与GERD相互影响；(2)哮喘常为多因素的疾病过程，GERD可为其加重因素；(3)GERD较少成为哮喘的单一发病因素；(4)哮喘可能对GERD产生直接或间接影响；(5)若无烧心或反流症状，不明原因的哮喘可能与GERD无关；(6)针对GERD的药物及外科治疗方法，对于假定的反流性哮喘综合征疗效并不确定。
发病机制
1. 迷走神经调节的食管-支气管反射  
食管和支气管树有共同胚胎起源和自主神经支配 。其建立在胃肠道(包括胃和食管) 和支气管发育共同起源胚胎前肠基础上。食管和肺的传入神经通路由起源于中脑孤束核的迷走神经支配, 而其中间神经元在延髓腹外侧疑核区和运动神经元相联系，反流物及酸刺激食管内各种机械感受器和化学感受器后再通过迷走神经反射影响气管。胃食管反流食物及液体 (以酸性为主) 吸人支气管内是造成哮喘的重要原因。经常反流可引起明显咽后壁炎症，酸性反流物刺激食管粘膜内因炎症而暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性，支气管平滑肌紧张度增高，导致哮喘反复发作。因此，对久治不愈的慢性咳嗽及哮喘患者，必须考虑是否存在 GERD。动物实验研究发现[3]，健康狗食管内注入酸后肺功能明显降低，而切断其两侧颈背根迷走神经后肺功能无明显变化。因此，迷走神经反射可能在反流物和酸触发支气管收缩机制中发挥着重要作用。
2.微量或大量酸反流作用 
由于GERD，支气管和肺的效应细胞-靶细胞吸入酸性微粒，致支气管及肺血管通透性增加，出现肺水肿，支气管内分泌物增加，支气管痉挛，气道阻塞，哮喘发作。有作者认为胃酸的反流吸入气管直接刺激气管粘膜是引起哮喘、呛咳的主要机制。由于食管和气管的特殊解剖关系，反流物可直接经食管进入气管，使气管内 pH 值下降，通过轴索反射引起支气管痉挛，肺阻力增加；同时，进入气道的酸性胃内容物刺激并损伤呼吸道黏膜，产生化学性炎症。另外，胃肠内细菌可随食物进入呼吸道，引起呼吸系统细菌性炎症。然而，这些流经气管的反流物通常很难被证实，使用胃食管闪烁显像法或锝扫描来监测反流发作虽具有较高的特异性，但敏感性较低。Daoui等通过动物实验较为详细的阐述了酸引发气管神经纤维末梢释放速激肽(包括P 物质、神经激肽A、神经激肽B)引起气管微血管扩张、血浆渗出的机制。在健康猪和兔的食管中滴注稀盐酸后，气管血浆渗出量分别是未滴注酸的对照组的3 倍和5 倍，而使用神经激肽(neuro kinin,NK) 受体拮抗剂后, 气管血浆渗出量并不增加。由此可证实酸刺激气管引起微血管扩张、血浆渗出主要是通过释放速激肽来实现的, 同时神经激肽1(NK1) 和神经激肽3(NK3) 受体也参与了这一复杂过程。另有研究发现，气道酸暴露导致支气管收缩的同时，释放气管保护性物质一氧化氮(NO)，而预先使用NO合成酶抑制剂N(G)-硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAM E)则使支气管收缩明显增强。因此，NO也可能在其间发挥着重要作用。目前，尽管已有多种假设理论来解释酸反流物引起气道收缩，但其确切机制仍不清楚，有待进一步深入研究。
3.支气管高反应性 
气道高反应性是哮喘的主要特征。其主要的形成机制是：1酸性返流物刺激食管粘膜内因炎症而暴露的酸敏感受体，通过迷走神经反应提高气道反应性。2返流物被吸入肺部，直接刺激，损伤气道粘膜，导致炎症反应，气道反应性增高，增强了哮喘患者对各种触发因素的敏感性。李芹子等[6]研究发现，通过对目标豚鼠中下段食管灌注盐酸14天后，应用氧化乙酰胆碱静脉注射进行气管激发试验，随着乙酰胆碱的成倍增加，实验组和对照组有显著差异。通过多次盐酸灌注豚鼠食管发现，随着乙酰胆碱成倍增加，气道阻力明显增加。Stein 等[7]研究认为气道高反应性是GERD 引发支气管哮喘的最终通路。当气道受到反流物的刺激后, 多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与，以及气道上皮的损害和上皮下神经末梢的裸露等均可诱导迷走神经反射和神经源性炎症而导致AHR 及呼吸道症状。肖旭[8]通过西沙比利改善胃食道返流并观察治疗前后肺功能的改变显示，随着胃食道返流症状的改善，肺功能也有所改善，两者呈正相关，说明胃食道返流对气管高反应性是有所影响的。推测胃食道返流物通过会厌进入气道，可能加重了气道慢性炎症过程，提示：物理、化学、生物因素对气道高反应性的影响是不容忽视的。
4. 气道炎症 
人体气道分布着致密的神经纤维，在一系列伤害性刺激作用下，外周神经末梢可通过轴索反射释放出速激肤和缓激肤，这些神经递质可直接或间接刺激气管壁上的神经激肤受体， 引发炎症反应。在炎症作用下，气道出现一系列防御反射如支气管痉挛、 黏液过度分泌、 血管扩张、 血浆渗出等。另外，变应原的激发可致鼻腔内神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 增加，而动物实验则表明NGF可导致气道A 型纤维转变为可引起中枢神经系统兴奋及外周神经源性炎症的速激肽表达纤维。并且动物实验已证实氢离子浓度增加和渗透压的改变可诱发神经源性炎症。也有研究者证实在豚鼠模型中，食管内酸可激活局部的轴索反射，即食管内酸通过局部神经反射引起支气管粘膜释放炎症性介质(如P物质等)，从而导致气道水肿。来运刚[9]等研究发现，GERD源性“哮喘”气道炎症以中性粒细胞浸润和IL-8升高为主要特点，不同于哮喘以嗜酸性细胞浸润、IL-5升高为主的气道炎症状态。当合并哮喘时，GERD可通过上述细胞因子的作用促进哮喘既有的气道炎症，进而加重其病程。可见气道炎症反应在胃食管返流导致哮喘的机制中亦扮有重要角色，这为激肽和缓激肽拮抗剂用于治疗伴有胃食管返流哮喘患者提供了理论依据。
5.内脏高敏感  。
疾病特点
患者往往同时具各反酸、烧心、腹胀、暖气等胃食管反 流方面的临床表现， 但也有相当一部分患者 只有很轻的反酸或烧心，甚至毫无消化道症状，称为“沉默型” 胃食管反流病，这给胃食 管反流源性哮喘诊断带来很大的困难。一般来说，胃食管反流源性哮喘大多具备以下一些特点，如：①喘憋主要为吸气困难；②咳嗽、喘憋无明显季节性；③咳嗽、喘憋夜间发作为主；④咳嗽、喘憋在平卧位易发，坐起后可减轻’⑤咳嗽、喘憋在饱食或进食辛辣食物后易发；⑥憋气在暖气后可减轻或缓解；⑦同时存在不明原因的咽喉炎，高度怀疑胃食管反流所致，表现为咽干、咽痒、咽异物感、声嘶、反复喉痉挛发作等；⑧经证实确实存在 胃食管反流的其他食管外表现，如反流性鼻炎、鼻窦炎、中耳炎、牙侵蚀症等；⑨过敏原检查阴性或与过敏原接触后并无咳喘发作； ⑩胸片、胸部C T等未发现肺部病变。
疾病诊断
辅助检查：胃镜： 可了解有无食管糜烂及糜烂程度， 以及贲门口是否松弛；
食管24小时pH监测：对于无黏膜破损的非糜烂性胃食管反流病， 该检查是“ 金标准”，并可明确“ 哮喘”症状是否与反流相关；
食管压力测定：对食管运动障碍性疾病的诊断具有重要意义；
食管腔内阻抗监测 ： 可以监测到p H > 4的反流， 并可明确“ 哮喘” 症状是否与反流相关 ；  
以上4种方法均为诊断胃食管反流的有效办法，其中食管2 4小时p H监测和食管腔内阻抗监测，把反流事件与患者症状结合起来， 有助于“ 哮喘” 症状与反流相关性的判定 。
对于症状不典型，而以上辅助检查又无阳性发现，但在临床上又怀疑胃食管反流源性哮喘者，诊断性药物试验不失为一个很好的办法。质子泵抑制剂试验通常是这样进行的， 即标准剂量的质子泵抑制剂( 如奥美拉唑 2 0 m g ) ，2次/日，治疗2—3个月。若患者症状消失或好转，提示为明显的酸相关疾病。该试验可靠且简便易行， 具有较高的临床应用价值。
治疗方法
一、 生活方式的改变和心理治疗：
1.生活方式的改变：在生活方式的改变方面包括为减少夜间和卧位时所发生的反流，可取斜坡位(仅垫高头部是不够的)或适当抬高床头；进食要慢，要少量多餐，餐后切忌立即卧床，至少2小时后才可取卧位；减少导致腹压增高的因素，如不要紧束腰带，避免便秘和控制体重等；尽量不食用高脂肪食物、巧克力、咖啡、浓茶，并戒烟，禁酒。
2.心理治疗：胃肠道疾病和心理因素密切相关。精神刺激因素作用于大脑，使大脑皮层活动障碍，再影响植物神经系统的调节功能，令交感、副交感神经功能紊乱，导致胃肠道运动障碍；反过来，严重胃肠道症状影响日常工作和生活，会引起情绪的变化，加重胃肠疾病，形成一种恶性循环，病人往往深陷其中而不能自拔，病人因此出现抑郁症，有的甚至有自杀倾向。心理治疗的关键在于首先要向病人解释它不是不治之症，要有治愈的信心。如果效果不明显，可以让心理医生进行相应的治疗。
二、 药物治疗：包括消化道药物和呼吸道药物两部分。
1.消化道药物：
1.1 H2受体拮抗剂：如西咪替丁800～1000mg/d，分4次服；雷尼替丁300mg/d，分2次服；法莫替丁40mg/d，分2次服；疗程6～8w，症状缓解不理想者应全剂量持续12w。治疗效果不佳，目前逐步被质子泵抑制剂取代。 
1.2 质子泵抑制剂  如奥美拉唑20mg每日1～2次，雷贝拉唑20mg，每日1～2次，兰索拉唑30mg，每日1～2次，疗程6～8e。有研究表明：质子泵抑制剂  治疗GERD症状消失迅速，8w治愈率达74%～96%，明显高于H2受体阻滞剂。 
1.3 促动力药　胃食管反流病是上消化道动力疾病，其治疗在理论上，首先应改善动力，增加LES张力，改善食管清除功能，增加胃排空。常用的促动力剂有多潘立酮（10mg每日3次）、西沙必利（5～10mg每日3次）等。　　 
1.4 黏膜保护剂　当GERD引起食管炎症、糜烂或溃疡时，应用此类药物，可覆盖在病损表面形成一层保护膜，可以减轻症状，促进愈合。常用的药物有铝碳酸镁片1.0g，每日4次，铝镁加混悬液15ml ，每日3次，餐前1h及睡前服。其确切疗效尚有待研究。
2.呼吸道药物：
2.1支气管舒张药，此类药除主要作用为舒张支气管，控制哮喘的急性症状。
（2）．茶碱类 ：口服氨茶碱一般剂量每日5～8mg/kg，缓释放茶碱每日8～12mg/kg。静脉给药主要应用于重危症哮喘。首次注射剂量为4～6mg/kg而且应缓慢注射，注射时间应大于15min，静脉滴注维持量为每小时0.8～1.0mg/kg，每日用量一般不超过750mg～1000mg。
（3）．抗胆碱药物：如溴化异丙托品（Ipratropine bromide）等，可以阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性而起舒张支气管作用，并能阻断反射性支气管收缩。与β2激动剂联合吸入治疗使支气管舒张作用增强并持久，主要应用于单独应用β2激动剂未能控制症状的哮喘患者，对合并有慢性阻塞性肺疾病时尤为合适。可用MDI或持续雾化吸入，每日3～4次，每次75～250μg吸入。约15分钟起效，维持6～8小时。不良反应少，少数病人有口苦或口干感。
2.2 抗炎药 或称作控制病情的药物。由于哮喘的病理基础是慢性非特异性炎症的，所以控制慢性气道炎症，是哮喘的基本治疗，对哮喘长期理想的控制起到重要的作用。常用的药物是吸入的糖皮质激素和色酮类药物。一些新的药物，如白三烯调节剂、长效β2激动剂和控释型茶碱也有一定的抗炎作用。
（1）．糖皮质激素 糖皮质激素（简称激素）是当前防治哮喘最有效的药物。主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。可分为吸入、口服和静脉用药。吸入激素是控制哮喘长期稳定的最基本的治疗，是哮喘的第一线的药物治疗。吸入激素通过其分子结构上增加了酯性基团，使局部抗炎效价明显增加，作用于呼吸道局部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝脏迅速被灭活，全身性不良反应少。主要的不良反应是口咽不适、口咽炎、声音嘶哑或口咽念珠菌感染，喷药后用清水漱口可减轻局部反应。使用不同的吸入剂型或药物时口咽炎的发生率有一定的差别。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢复。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（Beclomethasone Dipropionate）、布地奈德（Budesonide）、氟尼缩松(Flunisolide)和曲安缩松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已发展了一些新的活性更强的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增强2倍，副作用少。借助MDI、干粉剂或持续雾化吸入。起效缓慢，需长期规律吸入一周以上才开始有效，最佳作用需要连续应用3个月以上才能达到。根据哮喘病情吸入剂量一般200～1200μg/d。
口服或静脉用激素是中重度哮喘发作的重要治疗药物。按照病情需要选用合适的剂量和疗程（见表1），症状缓解后逐渐减量和停用，序贯应用吸入激素。
（2）．色苷酸二钠 是一种非皮质激素抗炎药物。作用机制尚未完全阐明，能够稳定肥大细胞膜，抑制介质释放，对其他炎症细胞释放介质亦有一定的抑制作用。能预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩。雾化吸入5～20mg或干粉吸入20mg，每日3～4次。本品体内无积蓄作用，少数病例可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹，孕妇慎用。
3．其他药物 白三稀调节剂包括白三烯受体拮抗剂和合成抑制剂（5-脂氧酶抑制剂）。目前能成功应用于临床的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁斯特(Zafirlukast 20mg每日两次)和孟鲁斯特(Montelukast10 mg每天一次) ，不仅能缓解哮喘症状，且能减轻气道炎症，具有一定的临床疗效，可以用于不能使用激素的患者或者联合用药。主要不良反应是胃肠道症状，通常较轻微，少数有皮疹，血管性水肿，转氨酶升高，停药后可恢复正常。长效β2激动剂或控释茶碱类药物在当独应用时无明显抗炎作用，但与吸入皮质激素联合使用，可明显增加吸入激素的抗炎作用。
三、 内镜下微创治疗：食管微量电流射频治疗术。
四、 手术治疗：腹腔镜下胃底折叠术。