标题：多囊性卵巢症候群
疾病简介
多囊性卵巢症候群最早是在西元 1935 年 Stein 及 Leventhal 两位学者首度发表七例这种症候群，包括无月经 (amenorrhea) ，多毛症 (hirsutism) ，肥胖 (obesity) ，以及合并卵巢呈现多发性的囊状肿大 (enlarged polycystic ovaries) 等症状，将临床症状与多囊性卵巢做一个结合，长久以来，关于所谓的多囊性卵巢症候群的诊断标准始终莫衷一是，因为这类病患的临床症状变化多端、表现也是相当的异质性。
发病原因
PCOS的致病原因至今并没有一致的结论，是一个谜样的疾病，不过有两项因素，包括LH大量分泌与胰岛素阻抗，在这类病患是相当一致的现象，也被认为与PCOS之致病机转有密切相关。目前LH会上升的原因并不清楚，有学者认为其基本原因发源于下视丘GnRH之分泌异常，GnRH之间歇分泌的频率 (frequency) 与幅度(amplitude) 在这类病人常明显增加，因而导致LH之分泌增加，然而另外也有证据显示LH上升可能是结果而非原因；由于卵巢与周边组织之雌激素，特别是雌素─醇 (estrone) 之大量增加，造成不正常回馈，而间接导致LH分泌异常而造成。无论如何，LH分泌的增加会刺激鞘膜细胞 (theca cell) 之男性素, 尤其是androstenedione之分泌增加，而男性素增加会抑制颗粒细胞 (granulosa cell) 中aromatase的活性，使男性素转变为雌激素的过程受到抑制，因此滤泡成长也受抑制而萎缩，因而无法排卵。 
至于PCOS病人的胰岛素阻抗的原因也并不清楚，由于非肥胖之PCOS病人还是有胰岛素阻抗的情形，因此胰岛素阻抗可能是PCOS本身的缺陷。据研究其原因可能源于胰岛素作用途径中之异常，尤其是在胰岛素与其接受体 (receptor) 接合之后的缺陷。事实上，我们可以观察到PCOS多半发生于青春期前后，而青春期女孩不论将来正常与否，也常可见到类似PCOS的症候，据推测在青春期之初，间歇性的生长激素 (growth hormone; GH) 开始分泌，一方面会促进肝脏之第一型
似胰岛素生长因子 (IGF-I) 之产生，且本身也造成胰岛素的阻抗，因此提高血中胰岛素值，而胰岛素增加一方面减少肝脏之性荷尔蒙结合球蛋白（sex hormone binding globulin; SHBG）与减少似胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP-I）之分泌，使IGF-I之生物活性变强。已有实验证明，不论是IGF-I或胰岛素都可以增强LH之作用而进一步刺激卵巢组织，促进鞘膜细胞之增生，而产生大量的男性素，这些男性素在周边脂肪组织转变为雌素一醇 (estrone)，大量而非周期性的雌素一醇与男性素不正常的回馈至中枢，使LH进一步异常上升，形成恶性循环。然而大部分青春期妇女这种现象在青春期过后会逐渐消失, 但是在有些具有潜在基因缺陷之妇女则会转变为PCOS，因而疾病之各种症候持续进入成年。
因此总结来说，PCOS患者可能存在两种基本的基因缺陷，其一是内在的胰岛素阻抗，其二则是LH分泌或卵巢男性素的缺陷，而在LH上升与血中胰岛素过高之共同作用下，导致PCOS之临床与病理表征。[1]
多囊性卵巢症候群症状
1、慢性不排卵与不孕症(Anovulation and Infertility) ： 
多囊性卵巢症候群最常见的症状还是慢性不排卵与不孕症。 慢性不排卵的症状包括：月经不规则，月经过少或无月经，其间或有偶发性的月经过多合并大量阴道出血。 
这种月经的不规则，通常开始于初经，因为没有排卵，所以月经来临前的一些不适症状比较不会出现；由于慢性不排卵，子宫内膜便暴露于长期动情素的单向刺激，而无黄体素的制衡，发生子宫内膜增生甚至子宫内膜癌的机率也就可能增高。 幸运的是：若发生子宫内膜癌，通常是属于比较低度的细胞变化，同时期别也较早。 
慢性不排卵表示卵巢滤泡生成的异常，即或偶有自发性的排卵，其卵子品质也会受到影响，受孕率也随之下降，所以容易导致不孕。 
临床上发现多囊卵巢综合症最大的特点就是雄性激素高，而女性的排卵却因此而受到阻碍。受孕最重要的是需要卵子，而排卵障碍使之无法提高所需。不仅如此，排卵上的障碍还会因卵巢分泌的女性激素雌二醇的刺激，导致子宫内膜癌的发生。因此，多囊卵巢综合症与生育有密切关系，一旦发现应及时治疗。[2]
2、雄性素过多(Hyperandrogenemia) ： 
1）、肥胖 (Obesity)— 大约有百分之四十的患者会有肥胖的症状，这种肥胖与正常妇女的肥胖有些差异，正常妇女的肥胖是下半身的梨子型肥胖，而这些雄性素偏高的妇女肥胖常是上半身与腹部的苹果型肥胖。 
肥胖 (obesity) 会改变体内生物化学反应的途径及新陈代谢之状态，最常见的是引起胰岛素抗性 (insulin resistance) 现象，而造成血中循环的胰岛素浓度增加，胰岛素本身可加速脑下垂体下垂体 LH 的分泌，也会抑制 IGFBP-l 之合成，所以因胰岛素抗性所造成之高胰岛素血症 (hyper-insulinemia) 会导致 LH 分泌增加及 IGFBP-l 之合成减少，而此二者都会促进卵巢雄性素的分泌，最后演变成 PCOS 。 另外，肥胖妇女之脂肪组织多，性腺外 ( 周边组织 ) 的 E1 转化作用 (extra-glandular-conversion of E1) 较频繁，所以血中之 E1 浓度较高，也是造成 LH 分泌的原因之一。 
此外，肥胖的人，因为容易增加由周边脂肪组织将男性素转化成动情素，也增加了慢性动情素刺激的机会，发生月经异常的比率就大为增加。 
2）、多毛症 (Hirsutism)— 多囊性卵巢所导致的多毛症，主要是于身体的中线容易发现过多的毛发生长，就其临床表征而言，可能因种族而有不同的变异，例如西方人可能有百分之七十的多囊性卵巢症候群患者或有多毛或肥胖的症状，反之，只有百分之十的东方人会出现明显的多毛或肥胖等症状。 
3）、 痤疮 (Acnes)— 对于一些经由传统治疗无效的痤疮 (Acne) 患者，也常发现有多囊性卵巢症候群的存在。 这些痤疮主要发生在脸部与耻骨联合上方部位，其他常见的部位包括胸部，大腿内侧与会阴部等。 
4）、黑色棘皮病 — 雄性素过多症的另外一个常见的特征就是所谓「黑色棘皮病」或「黑色角化病」 (acanthosis nigricans) ，也就是在全身，胯下，或有皱折的皮肤处，呈现过度色素化 (hyperpigmentation) 的现象。 
3、抗胰岛素 (Insulin-resistance) 
多囊性卵巢的患者，比较容易形成一种所谓类似糖尿病的状况，这些病患在以后的日子里，也比较容易罹患糖尿病。许多研究也显示，多囊性卵巢症候群和肥胖、糖尿病，或是心脏血管疾病，有密切的关系。 [3]
诊断鉴别
PCOS是一种异质性疾病，因此学者们的诊断标准也各有不同，目前比较被建议的诊断项目包括，男性素过高、慢性无排卵、并且排除其它特定疾病，包括泌乳素过高，先天性肾上腺增生（CAH），分泌荷尔蒙的肿瘤，与库欣氏症候群 (Cushing's syndrome) 等。至于黄体生成激素 （LH） 或LH/ FSH之比值虽然常常升高，以及卵巢常有之多囊状变化，则因为并非PCOS所独有，因此并不是诊断所绝对必需。　以LH的数值来说， 由于PCOS患者之LH分泌量经常会增加，因此检测血清常可发现LH或LH/FSH会升高（特别是LH/FSH大于3 : 1时），不过应注意的是在生理状态下，由于脑下垂体受到GnRH之间歇性（pulsatile）刺激，因此性腺激素（LH与 FSH）之分泌也是间歇性的，因此实际检查时未必能刚好侦测到LH或LH/FSH上升的时候，另有些典型PCOS病人并无LH上升的现象，因此其数值没有升高到应有标准并不代表不是PCOS。相反的，常常在泌乳素过高、荷尔蒙肿瘤、
库欣氏症候群，与肾上腺增生时也会出现LH上升的情形，因此有不少学者并不建议使用LH/FSH当作诊断PCOS的标准。
另外以超音波检查PCOS病人常可发现其两侧卵巢变大，在肥厚的卵巢鞘膜下有8至10个以上的小囊肿（cyst），排列呈项链状，大约都在2~8mm的大小，卵巢的间质（stroma）则变厚， 称之为『项链型卵巢』。但是由于这种卵巢的多囊状（polycystic ovary; PCO）型态变化在具有正常月经的妇女当中也有20%左右会出现，当然出现时虽然卵子多，可是排列方式并不一样，常是均匀分布，但偶尔被一般医师误以为是PCO，因此卵巢的囊状变化并不适合用来作为诊断PCOS之唯一依据，事实上其它可能造成无排卵的疾病如泌乳素过高或肾上腺增生等，也同样可以造成PCO的现象。
另外早在1980年以前, 学者就发现PCOS患者有胰岛素过高血症 (hyperinsulinemia) 之现象，而这种表征与患者是否肥胖并无直接相关，也就是不论胖瘦之PCOS皆有胰岛素阻抗，只是胖者更容易就是。此显示PCOS本身具有胰岛素阻抗之缺陷。事实上据估计，PCOS的病人将来出现NIDDM的比率是一般人的2倍，而高血压与心脏血管疾病也明显增加，因此PCOS患者，尤其是肥胖者，应检测其葡萄糖耐糖状态与胰岛素之浓度以作为诊断与治疗之参考。
PCOS患者男性素会升高，尤其是testosterone与androstenedione，有时候dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) 与DHEA也会上升。关于男性素过高，可以检测testosterone 与DHEA-S，其中testosterone之分泌可以来自卵巢与肾上腺，而DHEA-S则大部分来自肾上腺，因此检查testosterone与DHEA-S对于判断男性素之来源有一定程度的帮忙。至于要排除库欣氏症候群之可能可以检查24小时尿液之cortisol总量（正常10~90mg），或是dexamethasone 压抑测验 （dexamethasone suppression test；1mg dexamethasone前一天晚上11:00口服，隔天早上8:00抽血检查cortisol，如果大于2μg/mL则应进一步确定）。先天性肾上腺增生 (尤其是21-hydroxylase缺乏) 可以用 17-hydroxyprogesterone （17-OHP）来筛检，必要时再以 ACTH 刺激测验（ACTH stimulation test）来判别。此外由于男性素的上升与PCOS所可能伴随之心血管疾病有关, 因此患者之血脂肪也应予以检测。[1]
疾病治疗
PCOS之治疗目标有数项，如下：　1.减轻体重。
2.治疗月经异常与减少长期无排卵所造成之子宫内膜增厚或癌症变化的机会。
3.诱导排卵以治疗不孕。
4.侦测与追踪病人因PCOS所可能引发的代谢疾患如葡萄糖失耐、糖尿病、心血管疾病、高血脂症、与肥胖等。
5.治疗多毛症。
无生育问题之PCOS患者
PCOS病患之治疗必须配合病人之需要而定。如果患者没有生育问题，或暂时不想怀孕，则治疗目标将着重于维持子宫内膜周期性脱落，以避免子宫内膜增厚或癌症变化，并减低男性素值。在这种目标之下，治疗的建议有:
(1)?如果病人较肥胖，应鼓励其减重。
(2)?口服避孕药。
(3)?黄体素（如medroxyprogesterone等）。
(4)?治疗多毛症 。 
口服避孕药含有雌激素与黄体素，可以有效的抑制性腺激素的分泌，因而明显减少卵巢与肾上腺男性素之分泌，同时可以维持正常月经。由于避孕药中常用的黄体素如norgestrel、norethinsterone多少都有男性荷尔蒙的作用，因此如果患者男性荷尔蒙的症状如多毛症比较严重，则可选择第三代的口服避孕药，其内的黄体素是gestodene、norgestimate、desogestrel，由于较没有男性荷尔蒙的作用， 因此可能更理想。此外也可选择单独使用黄体素，原则是至少每两个月给予一个疗程medroxyprogesterone，每天5~10mg，连续使用10至14天。
如果患者多毛症较严重则可以使用拮抗男性素之药物如Diane（2 mg cyproterone acetate + 0.035mg ethinyl estradiol, D5-D25）或是cyproterone acetate (50mg D5~D15) 皆可，其它还有flutamide, spironolactone等可使用，应注意的是多毛症之治疗非一朝一夕可见其效果，医生与患者都必须有耐心，至少4~6个月才可见到效果。
PCOS病人罹患葡萄糖失耐或糖尿病的机会比一般人大许多，而且病发时间也较早，因此尤其对于肥胖的PCOS病人宜定期半年或每年一次相关筛检。另由于肥胖本身也会加重胰岛素阻抗，而致男性素更高，因此应鼓励患者减重，事实上据估计，减重10公斤可以使胰岛素值下降40%，而G固醇值下降35%，许多病人即可恢复排卵。
另外有些病患肾上腺男性素分泌特别旺盛，例如DHEA-S特别高，或是使用GnRH analogue无法压抑男性素增加，则可使用类皮酯糖 (glucocorticoid) 如 dexamethasome，也可有效抑制肾上腺男性素分泌。
有不孕问题之PCOS患者
如果病人有不孕的问题，则除了上述之注意要点外，可以使用下列诱导排卵药物：
(1)??clomiphene citrate
(2)??human menopausal gonadotropin (hMG)
(3)??follicle stimulating hormone (FSH)
(4)??human chorionic gonadotropin (hCG)
(5)? GnRH 与 GnRH analogue
排卵药 Clomiphene citrate
PCOS最常用的治疗药物之一是clomiphene citrate（CC），这种药物本身具有抗雌激素（anti-estrogen）的作用，但也有微弱雌激素之作用。CC可以与下视丘与脑下垂体之雌激素接受体长期结合，因而阻碍体内雌激素之作用，结果FSH之分泌会大量增加。因此在滤泡期之初使用CC可以促进卵泡成长至成熟而能排卵。一般的经验，使用CC大约可以使70~80% 以上 PCOS病人达到排卵的目的，不过由于CC本身的抗雌激素作用，有时候会导致子宫颈黏液变差，子宫内膜发育不良，以及排卵后之黄体功能比较不好，因此排卵率虽高，怀孕率却只有40~50%左右。不过由于CC使用的方便性与价格较低，以及较少引起卵巢过度刺激，因此仍然是PCOS的第一线药物。一般而言，常用的使用方法是由月经第3至7天任一天开始，每天50~150mg（1~3 #/天），持续5天，必要时可以增加使用天数。据我们的经验，每天的剂量超过100mg之后，虽然排卵率可能会增加，但是由于CC之抗雌激素较强，所以不太容易怀孕，因此如果使用CC之目的是为了怀孕，剂量似不宜过高。此外，如果CC造成明显内膜发育不良，则可于滤泡中期以后，加入适量雌激素或改用hMG以改善内膜状态。
人类绒毛膜性腺激素（hCG）
部分病患使用CC虽能达成卵子成熟，却没有适当的LH surge来完成排卵。因此当滤泡达到17mm大小左右时，可以给予一剂5000~10000单位hCG，如此排卵时间可以适当控制，形成的黄体功能也较好。
性腺激素（hMG与FSH）
有部份病人使用CC仍然无法排卵，或是虽然排卵却还是没有怀孕。一般而言使用CC连续6个周期仍然没有怀孕就应该考虑进一步使用性腺激素，像hMG与FSH。一般的hMG制剂中含有等量的FSH与LH，常常可以有效的诱导排卵，不过其剂量必须根据病患的卵巢反应来调整，由于hMG与FSH比CC更容易出现卵巢过度刺激（ovarian hyperstimulation syndrome；OHSS）的现象，尤其是在PCOS的病人，更比其它患者容易出现OHSS，因此宜由较低剂量开始，使用中并且以超音波和抽血密切追踪滤泡成长的情形。另外有时候hMG也可与CC合并使用，或可减少hMG所需的剂量。由于PCOS 的病人LH较高，因此理论上使用FSH会比hMG好，但是实际经验却未必如此，不过如果使用hMG或CC/hMG无效，则可考虑使用FSH。近年来使用基因工程技术合成的性腺激素recombinant FSH（rFSH），如GONAL-F与Puregon也已推入市面，使用效果相当，可能是将来使用的趋势。
性腺激素促进素之类似物（GnRH analogue）
由于PCOS之致病机转被怀疑与GnRH之间歇分泌异常有关，因此也可使用GnRH analogue来治疗。方式有两种，其一是以使用一种帮浦的装置，可以调整适量的GnRH分泌频率和剂量，使性腺激素量趋于正常。一般而言，使GnRH之频率减低，而不要改变每次剂量（幅度），可以使LH分泌减低而不影响FSH之量，因而减低LH/FSH。另一种方式则是连续使用GnRH，例如使用GnRH analogue，由于GnRH analogue之作用强度比天然GnRH高许多，作用时间也较长，因此形成连续
作用，其结果是脑下垂体之去敏感化（desensitization），而使性腺激素分泌降低，当然如果有必要诱导排卵，则可根据需要再给予hMG或FSH。
外科手术治疗
近年来由于药物的进步，PCOS的治疗基本上是属于药物治疗的疾病。不过外科手术治疗依然是不应完全放弃的选择。早期Stein与Leventhal发现这类病症时，是使用卵巢楔状切除（wedge resection）的手术来治疗，他们把两侧卵巢各切除1/2至3/4，然后以细羊肠线缝合剩余的卵巢，发现80%的病患者可以达成排卵的目的，而且效果可以持续一段时间。不过，近年来由于腹腔镜手术蓬勃发展，PCOS之外科治疗多半以内视镜来取代；据学者估计，使用腹腔镜手术来诱导
排卵可以达到20-65% 的怀孕率；其与hMG/FSH之使用比较，优点是费用较低，一次治疗可以有多次自然排卵的机会，减少卵巢过度刺激的机会，与减少多胎妊娠的可能，而且由于怀孕之后的流产率较低，因此不孕症患者获得活产的机会可能也比较高。不过不论是开腹手术或腹腔镜手术都可能造成腹腔粘连，而导致另一层不孕的因素。因此现阶段而言，以腹腔镜手术来治疗PCOS，可能比较适合于各种药物，包括CC与hMG/FSH等皆无效，或是使用CC无效，而病人又无法或不愿意使用hMG/FSH时，则不失为可以使用的选择。腹腔镜手术的方式有好几种，大体上包括切除部份 (0.5~1.0 cm3) 卵巢组织，或使用电烧在每个卵巢上烧灼4至10个洞，其后也有使用激光技术 (CO2, KTP, Nd:YAG laser) 也可。[1]