标题：心脏淀粉样变性
概述
心肌活检可以确定诊断，近年来随着心外组织取样和显像技术的发展已大大减少了心内膜心肌活检的必要。尽管治疗上有所改进，但心脏淀粉样变性患者预后仍然较差，主要取决于原有疾病类型。 早在1850年，Virchow发现人体组织细胞间有一种沉积物，与碘接触后呈现类似淀粉的颜色反应。Virchow称其为淀粉样物质（amyloid）并将沉积该物质的组织，称为淀粉样变性。现已证明，所谓淀粉样物质实为由不同成分组成的蛋白质。故称其为淀粉样蛋白更为合适。 目前普遍认为淀粉样变病（amyloid disease）属于免疫性疾病。多数学者主张按其临床特点进行分类。本节论述的心脏淀粉样变病（cardiac amyloid disease）是指以心脏病变为主要临床表现者，它包括了淀粉样变病不同临床类型对于心脏的侵犯，并非仅指临床分类中的老年性心脏淀粉样变病（senile cardiac amyloidosis）。
流行病学 心脏淀粉样变病主要发生于老年人，Roberts等报道尸检54例死亡平均年龄为64岁（21～97岁），男女无显著差别。1982年以来，国内先后报道25例，其中一组8例的平均年龄为62.5岁（41～78岁）目前，发达国家已能使大部分患者在其生前明确诊断而国内误诊率和漏诊率均仍较高，值得加强重视。
病因
由于本病包括了不同类型淀粉样变病对于心脏的侵犯，故其病因也包括了不同类型相关病因。
发病机制心脏淀粉样变性
本病发生机制尚不完全清楚，组织化学分析发现，不同临床类型淀粉样蛋白的特殊成分不尽相同。这里仅就目前对各型发病机制的认识略予介绍。 1.原发性 由于单株浆细胞增生和恶性转化，以致重轻链合成的比例失衡，产生过多的轻链，大部分为λ型轻链，超过了巨噬细胞的分解代谢能力，聚合形成淀粉样蛋白纤维。骨髓瘤相关性淀粉样蛋白的发生机制基本与此相同。
2.继发性 各种原发疾病的抗原刺激，使巨噬细胞活化，在白细胞介素-1的作用下，肝细胞大量产生血清AA（SAA）蛋白，引起巨噬细胞功能障碍不能将其全部降解以致形成难溶性AA蛋白。家族遗传性以地中海型热病为代表其淀粉样蛋白纤维的AA蛋白发生机制与此相仿。
3.局限性 在某些病例病灶处常见浆细胞浸润，组织化学分析表明淀粉样蛋白纤维为AL，故其机制与原发性相仿。某些病例则为所在内分泌腺分泌的相应激素如甲状腺髓样癌的淀粉样蛋白纤维主要成分即为前降钙素该型淀粉样蛋白沉积，何以呈局限性，机制尚不清楚。
4.老年性 从某些病例心肌中分离所得为前白蛋白它并非心肌细胞所生成，推测为在心外组织生成其前体，经血液循环运转沉积于病变处某些病例分离所得，则为心钠素它主要产生于心房肌细胞。
5.血透相关性 正常人体有核细胞产生β2微球蛋白，99.9%由肾小球滤出，经肾小管重吸收并行分解代谢。肾病患者肾小管不能对其进行分解，以致大量储留体内。血透患者长期采用铜仿膜或醋酸纤维膜不能将β2微球蛋白析出以致在体内大量沉积，为其淀粉样蛋白纤维的生成，提供了条件。
虽然病理学研究发现，原发性患者的淀粉样病变普遍侵犯心脏，但有明显心脏临床表现者只有1/2～1/3，继发性患者则少于10%，老年性患者更少而家族遗传性和血透相关性患者，则只偶尔在病程晚期有心脏临床表现，同为淀粉样变病，侵犯心脏的频率和其临床表现差异的悬殊如此巨大，迄今机制不明。
病理：大体检查：心脏如橡皮样坚硬缺乏柔顺性心室游离壁和室间隔均肥厚，借此常在尸检时即能作出初步诊断80%心室大小正常，20%心室扩大者常合并冠心病或慢性肺心病。大部分双侧心房有中等度扩张。25%心腔内有附壁血栓。几乎全部患者心房内壁可见灶样棕褐色、表面光滑的淀粉样蛋白沉积并且波及瓣膜和心内膜。
光学显微镜观察：在心肌细胞间有无定形玻璃样透明物质，在心室肌中多呈弥散性分布，以致心肌细胞萎缩、坏死，结缔组织增生。心内膜瓣膜、乳头肌、心包均有病变侵犯。刚果红染色在偏振光显微镜下观察，可见特异性绿色双折光具有特异性。
电子显微镜下观察：可见淀粉样蛋白，主要由纤细而僵直的纤维构成，各个纤维又由亚单位原纤维构成X线晶体分析和红外线线谱仪检查，可见一种特殊的排列样式，称为β摺片结构。此外，还有一种呈五边形（pentagonal）的物质，称为P成分。其性质与C反应蛋白极为相似。
临床表现
1.心血管表现 在代偿期常无临床表现，或仅有头晕、乏力、劳累后心悸、气急等。进入失代偿期后，主要有下述表现。 （1）右心功能不全：颈静脉怒张，心尖搏动减弱，心音减低心率增快，可闻第四心音或奔马律多数无杂音或仅二尖瓣区有轻度收缩期杂音心界无明显扩大。肝脏肿大，可触及搏动，轻中度腹水四肢凹陷性水肿。后期也可出现左心衰竭表现，但很少发生急性肺水肿
（2）心律失常：可以呈现各种心律失常，尤以房颤多见也可发生病窦综合征或不同程度房室和束支传导阻滞。由于发生恶性室性快速心律失常，可以发生猝死
（3）收缩压降低：由于心排血量降低往往引起收缩压降低以致脉压变小。约10%患者发生直立性低血压老年高血压患者未予治疗而收缩压逐渐降低，以致恢复正常，应该怀疑本病
（4）心绞痛：由于心排血量降低，冠状动脉受到侵犯或并存冠心病，患者常有胸闷、心前区隐痛或典型心绞痛。
2.全身表现 由于淀粉样蛋白在组织中沉积，可以引起下述几种比较特殊的症状。
（1）巨舌征：舌头变大、僵硬，以致语言含糊咀嚼吞咽困难，睡眠时出现响亮鼾声。
（2）腕管综合征：腕管组织肥厚、增生、粘连，正中神经受压，以致手指屈曲障碍正中神经分布区域感觉障碍和大鱼际肌肉萎缩。
（3）淀粉样变关节病：关节疼痛、肿胀坚硬活动障碍，但局部炎症表现不明显。若侵犯手指小关节，易误诊为类风湿性关节炎；若侵犯肩关节周围组织，可呈现“垫肩征”。
（4）皮肤损害：多发生于腹股沟、腋下、肛门、眼周、颈部等皱褶较多部位。皮损可呈高出皮肤的丘疹、斑块或紫癜，呈簇状分布，无瘙痒。也可呈硬皮病样浸润。在原发性患者中，约55%有皮肤损害。
（5）骨质损害：偶尔可见骨质损害X线像呈穿凿样缺损，甚至引起病理性骨折。淀粉样变病不同临床类型的特点（表3）。
并发症 可并发心房纤颤、急性左心衰竭、心律失常、甚至猝死。
诊断
20年前，在发达国家中本病生前能够明确诊断者仅占25%。晚近，由于认识的提高和活检方法的广泛应用，已使大部分患者能够生前明确诊断。 1.疑诊条件 老年人遇有下列情况，应该疑及本病：①难治性心力衰竭，无常见心脏病病因者；②超声心动图发现心肌肥厚。心电图呈现低电压和异常Q波者；③顽固性肾病综合征，血压不高或原有高血压未予药物治疗而逐渐恢复正常者；④具有心脏异常表现，并有巨舌征或腕管综合征原因不明者；⑤存在诱发本病的原发疾病，且有心脏受累表现者；⑥胸透发现心脏不明显增大，但搏动明显减弱，超声心动图发现心肌肥厚者；⑦具有家族遗传性家系史，出现无其他病因解释的心脏异常表现者。
2.确诊条件 一旦疑诊本病即应进行活检心外组织活检阳性，结合临床情况基本可以确诊。如果仍有疑问可行心内膜心肌活检。结果阴性而临床仍高度怀疑时，亦不应轻易否定本病。因其病变可呈局灶性分布。
鉴别诊断
1.缩窄性心包炎 本病临床表现和血流动力学特征均与心脏淀粉样变病极为相似。但本病具有下述特点可与心脏淀粉样变病鉴别：①X线检查50%～75%可见心包钙化影；②超声心动图显示心包增厚而心肌不增厚，心肌中亦无增强颗粒样光点；③无心脏淀粉样变病的心外表现；④CT或磁共振检查可以明确显示病变存在于心包，而无心肌增厚。 2.冠心病 本病是老年人心力衰竭的首位病因，常需进行鉴别。其特点是：①存在易患因素、动脉粥样硬化表现和多年冠心病史；②心电图早期缺血性改变常呈区域性；③超声心动图常呈节段性运动减弱，发生心力衰竭后，常以左心扩张性改变为主；④冠脉造影可见冠状动脉异常改变。
3.扩张型心肌病 本病与心脏淀粉样变病鉴别较易。但在国内心脏淀粉样变病报告病例中，误诊为本病者较多。本病具有下述特点，可与心脏淀粉样变病鉴别：①主要表现为左心衰竭，而非右心衰竭；②物理检查心脏明显扩大；③超声心动图显示左室内径增大，室间隔、左室后壁变薄而不是增厚；④无心脏淀粉样变病的心外病征。
4.肥厚型心肌病 本病具有下述特点，可与心脏淀粉样变病鉴别：①心尖搏动增强，有时呈抬举性；②心音增强，胸骨左缘第3～5肋间或心尖部可闻及粗糙喷射性收缩中晚期杂音，下蹲减轻；③心电图常示左室肥厚劳损，右心前区导联R波增高等；④超声心动图常显示非对称性心肌肥厚。尤以室间隔基部肥厚明显而右室前壁往往不增厚。
5.限制型心肌病 本病首先是指病因尚不甚明确的心内膜心肌纤维化，借助于下述诸点，可与心脏淀粉样变病鉴别：①超声心动图显示主要为心内膜反光增强和增厚，而不是以心肌增厚为主；②无心脏淀粉样变的心外病征；③心内膜心肌活检的特征是间质纤维化而无淀粉样蛋白沉积其次为系统性硬皮病侵犯心脏，亦可呈现以心肌间质纤维化为特征的限制型心肌病表现。但它有硬皮病的系统表现，尤其是皮肤变硬和色素斑等改变，与心脏淀粉样变较易鉴别。
6.心脏结节病 本病临床表现可以酷似心脏淀粉样变病但本病具有下述特点，有助于与心脏淀粉样变病鉴别：①胸片可见双侧肺门淋巴结肿大肺野存在结节状或条索状浸润阴影；②皮肤可见结节性红斑；③血钙、尿钙升高；④结节病抗原皮肤试验（Kviem-Siltzbaih试验）阳性；⑤心内膜心肌或心外可疑组织活检可见由上皮细胞聚集形成的肉芽肿
检查
1.胸部X线检查 心脏多呈轻度增大，与右心衰竭严重程度不成比例透视下可见心脏搏动明显减弱有的学者称之为“安静心”。常见肺淤血、胸腔积液。 2.心电图检查 普遍存在ST-T异常大部呈现QRS低电压和异常Q波虽然超声心动图发现左室肥厚，但心电图却无表现各种心律失常均可发生。Roberts等54例尸检报告中的40例生前记录是：低电压占63%，异常Q波占83%；QRS波电轴偏移占73%大部分为电轴左偏；起源性心律失常占73%，包括房颤房性和交界性心动过速、室早；不同程度房室阻滞占45%，完全性束支阻滞占18%。
3.超声心动图检查 对本病诊断具有重要意义。其主要特点有：①左室呈对称性肥厚，室间隔亦增厚；②心脏增大程度较轻，室腔变小；③室壁僵硬肥厚心肌中可见颗粒样增强光点；④大部分病人心室射血分数降低；⑤50%病人有心包积液
4.活体组织检查 是本病最可靠的诊断方法。首先应对心外可疑组织或器官进行活检。近年报告采用穿刺法吸取腹部皮下脂肪组织活检，对AL型和AA型的阳性率分别可达95%和67%，而且操作安全简便不同心外组织活检的阳性率（表4）。若心外组织活检不能明确诊断，则应行心内膜心肌活检。
治疗
1.治疗目的 
本病治疗目的在于：①减少慢性抗原性刺激；②抑制淀粉样蛋白的合成和沉积；③促进沉积淀粉样蛋白的分解和消散。遗憾的是迄今药物治疗的效果，距这些目的仍然相距甚远。
2.不同类型治疗
（1）原发性患者：目前采用药物有下述几种：①烃化剂和抗肿瘤抗生素，包括环磷酰胺、卡莫司汀（卡氮芥）、苯丙氨酸氮芥（左旋溶肉瘤素）多柔比星（阿霉素）博来霉素等，目的是抑制过度免疫，减少淀粉样蛋白的生成初步认为可以延长患者寿命，用法可参照多发性骨髓瘤治疗；②秋水仙碱0.6mg，3次/d，目的是抑制浆细胞微管系统，阻滞淀粉样蛋白的合成，开始用于遗传性患者现亦用于原发性患者，文献报道可以延长患者寿命；③肾上腺皮质激素，多与烃化剂或抗肿瘤抗生素联合应用，目的在于减轻前者的副作用和促进淀粉样蛋白的分解，用法参照多发性骨髓瘤。
（2）继发性患者：主要针对原发病进行治疗常能获得较好结果。若原发病治愈，则组织中沉积的淀粉样蛋白可能逐渐消失。
（3）骨髓瘤相关性患者：积极治疗多发性骨髓瘤及其他浆细胞病，疗效取决于病型和肾功能损害的程度。
（4）遗传性患者：由于肝脏的网状内皮系统是该型患者合成淀粉样蛋白的主要器官，最近文献报道瑞典曾对两例患者施行肝移植术术后血浆中淀粉样蛋白前体（TTR）消失多发性神经病变停止进展。
（5）局限性患者：因其病变多限于个别器官若无症状不予治疗。倘因肿瘤样病灶引起症状，可行手术切除。
（6）老年性患者：一般不予特殊治疗。若有心力衰竭出现，可以遵照下述心力衰竭用药原则。
（7）血透相关性：改用能够将β2微球蛋白清除的聚砜透析膜（PS）、聚碳酸酯（AN69）膜、聚丙烯腈膜（PAN）等效果良好。也可采用AN69进行透析过滤，效果更加理想。
3.对症治疗
（1）心力衰竭的治疗：目前尚无满意方法可以谨慎地给予利尿剂和血管扩张剂，如血管紧张素转换酶抑制药和硝酸酯类药物，借以改善症状。但应防止心室充盈压不适当地降低，引起低血压。由于淀粉样蛋白能够选择性地与洋地黄类药物结合，即使小剂量应用，也会引起严重心律失常，故不宜采用。负性肌力作用药物尤其是钙拮抗药，因其可使心功能进一步恶化，亦应避免。
（2）心律失常的处理：对于具有症状的严重心脏传导障碍或恶性室性快速心律失常，均应尽可能采用起搏器或埋藏式自动复律除颤器治疗对于良性心律失常，则尽量避免应用抗心律失常药，因该类药物的负性肌力作用，可能加重心功能不全。对于可能发生恶性的心律失常者，则以选择负性肌力作用较轻的抗心律失常药为宜。
预防预后
预后 本病预后取决于淀粉样变病的类型和心脏受累的程度。局限性患者预后最好；继发性患者若原发病被治愈则预后亦好；老年性者一般优于原发性者；血透相关性者改变血透方法可能获得较好结果；原发性骨髓瘤相关性和遗传性者，预后均极其不良死亡原因主要为充血性心力衰竭其次为心脏性猝死出现心脏症状者生存期为1～4年，2年生存率为30%～50%。骨髓瘤相关性者存活期多数少于1年。
预防 本病主要预防并发症，如心力衰竭的治疗，应用利尿药和血管扩张药以改善症状。其治淀粉样蛋白与洋地黄类药物有一定亲和力，即使小剂量应用，也会诱发心律失常，故不宜采用尤其是钙拮抗剂，可使心功能进一步恶化，亦应避免。