标题：肝性脊髓病
疾病概述
肝性脊髓病(hepaticmyelopathy)又称门-腔分流性脊髓病，是肝病并发的一种特殊类型的神经系统并发症，以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征，脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主。本病多发生于肝硬化失代偿期，肝功能减退和门静脉高压症表现突出。多数患者有反复的上消化道出血、门-体静脉分流术和脾肾静脉吻合术后。多见于手术或自然形成门-腔循环分流，大多数病例与肝性脑病并存，往往脊髓症状被严重的脑病的意识及运动障碍所掩盖而不能做出诊断，直至病理检查时才发现脊髓后索、侧索的脱髓鞘改变。无手术史者，常有明显的腹壁静脉曲张，提示已自然形成了门-体静脉分流。
症状体征
本病多发生于肝硬化失代偿期，肝功能减退和门静脉高压症表现突出。多数患者有反复的上消化道出血、门-体静 肝性脊髓病脉分流术和脾肾静脉吻合术后。无手术史者，常有明显的腹壁静脉曲张，提示已自然形成了门-体静脉分流。肝性脊髓病症状出现的时间，通常是在门-体腔静脉吻合术后或脾肾静脉吻合术后4个月至10年；自然分流的患者在发生黄疸、腹水、呕血等肝损害症状至出现脊髓症状的时间为6个月至8年。也有的病例不经肝性脑病而直接出现脊髓症状。甚至偶有同时及先神经系统症状后出现肝病表现者。
临床症状
上依据症状国内学者将本病分为3期：1.肝症状期(神经症状前期)主要是慢性肝损害的表现，如纳差、腹胀、乏力、肝脾肿大、腹水、蜘蛛痣、ALT升高、血清总蛋白降低、A/G比值倒置、血氨升高、食管胃底静脉曲张、腹壁静脉曲张及上消化道出血等。2.肝性脑病期(痉挛性截瘫期)可反复出现一过性脑病症状，主要表现为欣快、睡眠差、兴奋或迟钝等情绪异常；无意识多动、乱跑等行为异常；记忆力与定向力减退等智力异常；言语错乱、躁狂、意识模糊等精神异常；心动过速、颜面和前胸皮肤潮红、小腿及足部异常冷感等自主神经症状以及扑翼样震颤、构音障碍、一过性视力障碍等其他神经症状。头晕、计算力减退，生活尚能自理。但部分病人缺乏脑病期，而由肝症状期直接进入痉挛性截瘫期。3.脊髓病期脊髓症状与脑病症状并不平行消长、脑症状以反复一过性发作为特征，而脊髓病呈缓慢进行性加重。脊髓病变期常发生于脑病期之后，但也可发生于脑病期之前，甚至无脑病期发生。以双下肢先后出现沉重感，走路自感费力，双下肢肌肉发抖，活动不灵活。逐渐发展成两侧对称痉挛性截瘫，早期呈伸直性痉挛性截瘫，肌张力增加，呈强直状，膝部和踝部直伸，有“折刀现象”，行走呈痉挛步态、剪刀步态。
临床特点
肝性脊髓病一般见于30-60岁的男性，临床上多发病缓慢，进行性加中。其主要表现为：下肢痉挛性截瘫，初为双下肢乏力、沉重或僵直感，走路费力及肌肉发抖，逐渐发展为走路不稳。直至双下肢完全性截瘫，但一般不伴感觉异常和括约肌功能障碍。常发生于门-腔静脉或其他分流术后或肝昏迷后。该病的发生是与肝硬化对肝脏解毒功能不全，有毒代谢产物通过丰富的门-体血液分流进入体循环，而对中枢神经系统产生毒性作用有关。
其治疗主要是从保肝、限制蛋白质、清除肠道含氨物质的产生和吸收着手，必要时可加用安坦、安定等药物。一般认为肝硬化脊髓病的预后不良，容易死于肝性脑病或共他并发症。
晚期
呈屈曲性痉挛性截瘫，少数可出现四肢瘫，但仍以下肢为重。检查时发现双下肢肌力减退，肌张力增高，腱反射亢进，常有踝阵挛和膑阵挛阳性，腹壁反射和提睾反射消失，锥体束征阳性等病理体征。肢体症状一般是对称的，近端较远端症状明显。个别病例有下肢肌萎缩或双手肌萎缩，肌电图正常或神经源性损害。少数患者可合并末梢神经病变，出现两侧对称性袜套样浅感觉减退。偶有深感觉减退。括约肌功能无障碍。伴有肝性脑病时，个别者有尿失禁或尿潴留。
疾病病因
病因和发病机制目前尚不完全清楚，多数认为主要与3个因素有关：严重的肝硬化；存在丰富的门体血液分流(包括手术分流或广泛的侧支循环)；长期的高血氨。同时可能与蛋白质代谢障碍、营养不良、维生素B族缺乏及体内毒性代谢物的积存等多种因素有关。通常肝性脊髓病半数是由门脉性肝硬变引起，1/3系病毒肝炎所致。一般认为可能与肝解毒功能障碍，血氨增高所造成脑组织代谢障碍等有关。此外，与蛋白代谢过程中形成与儿茶酚胺结构相似的假介质，干扰了脑干网状结构上行激活系统介质的正常传递有关。肝性脊髓病多见于有多次肝性脑病发作，施行门脉分流术及部分胃切除术患者。
病理生理
肝性脊髓病由于严重肝病时肝功能明显受损，尤其当门腔或脾静脉吻合术或自然门体侧支循环形成后，来自肠道的许多有毒物质包括氨、硫醇、短链脂肪酸、氨基丁酸等代谢产物不能经过肝脏转化、清除而直接进入体循环，引起脊髓慢性中毒而变性。其中血氨增高是肝性脊髓病的重要因素，因长期高血氨可影响中枢神经系统对氧的利用，造成神经系统损害和功能减退。 本病的基本病理改变是肝硬化。中枢神经系统病理改变以脊髓侧索中的锥体束脱髓鞘最为显著，伴有中等度轴索变性的胶质细胞增生。侧索中的脊髓小脑前束、脊髓小脑后束和后束中的薄束可有轻度变性。神经细胞明显减少，代之以神经胶质细胞填充。病理变化自颈髓向下贯穿脊髓全长，但在胸、腰段脊髓的变性最为显著，颈段脊髓以上的锥体束很少受累。脑部病理变化与肝性脑病基本一致，阿茨海默(Alzheimer)Ⅱ型星形细胞广泛存在于大脑皮质深部、豆状核、丘脑、黑质、红核、小脑皮质。在皮质内还可见弥散性层性坏死、神经细胞及髓鞘变性。临床表现：以青壮年男性多见，可因病因不同而发病年龄各异，由豆状核变性引起的肝性脊髓病多在青少年时期发病，而肝硬化并发的常在中壮年，一般后者多见。
诊断检查
诊断依据：肝性脊髓病1.有急、慢性肝病及肝硬化的病史。2.做过门-体静脉吻合术、TIPS或有广泛体内自然侧支形成等肝病体征。3.有慢性脑病和上运动神经元损害症状和体征，青壮年缓慢起病，进行性加重的双下肢痉挛性截瘫，并反复出现一过性意识和精神障碍者应高度怀疑为肝性脊髓病。4.血氨明显增高是诊断本病的重要依据。一般无肌萎缩、感觉障碍和括约肌功能障碍。脑脊液正常，血清铜氧化酶正常，无角膜色素环。
实验室检查：1.进展较快的肝性脊髓病多有转氨酶增高、白蛋白下降、球蛋白升高等肝功能异常。慢性起病者以血氨增高为重要的实验室特征，但血氨水平与脑-脊髓损害的严重程度并不呈平行关系。2.脑脊液大多正常，有的蛋白质轻度或中度增高。3.血清铜蓝蛋白、维生素B12、叶酸及梅毒血清检查正常。4.肝豆状核变性并发痉挛性截瘫的患者，在裂隙灯下或肉眼尚可见角膜K-F色素环，血清铜蓝蛋白血清氧化酶及血清总铜量减少，血清直接反应铜量及24h尿排铜量增加等铜代谢的异常。
其他辅助检查：1.肌电图检查显示上运动神经元受损表现。脑电图可见轻中度弥散性异常。2.脊髓MRI有助于排除其他脊髓病变。
鉴别诊断
1.肝豆状核变性多见于青少年发病和有阳性家族史。主要表现为肌强直、肢体震颤、精神障碍、语言障碍、角膜色 肝性脊髓病素环。血清铜和铜蓝蛋白降低，尿铜增加。肝活检肝组织含铜量增加。脑CT扫描可显示脑室扩大或脑实质软化灶。 2.肌萎缩侧索硬化症多在中年以后发病，缓慢进展，多表现为四肢上下运动神经元性瘫痪，手肌萎缩比较明显，常伴有肌肉颤动。也可累及尾组运动性脑神经，出现吞咽困难，构音障碍，舌肌与胸锁乳突肌萎缩。无感觉障碍，也不伴有肝脏疾病。3.遗传性痉挛性截瘫多在儿童期发病，呈缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫和剪刀式步态，并伴有轻度共济失调。随年龄增长而病情稳定或有好转。多有明显的家族史，无肝病表现。4.亚急性脊髓联合变性中年起病，呈亚急性或慢性进展，病程长。临床表现有贫血症状如倦怠、乏力、舌炎、腹泻及皮肤黏膜苍白等。以后出现脊髓后索与侧索的锥体束损害征。可伴有周围神经损害，呈痉挛共济失调步态，闭目难立征阳性。
治疗方案
  肝性脊髓病目前肝性脊髓病尚缺乏明确有效的治疗方法，往往是积极治疗原发病。治疗原则是保护肝脏、降血氨和促进脊髓功能恢复。因发病机制复杂，多因素参与，需采取综合措施。1.减少肠内毒物的生成和吸收 肝性脊髓病(1)饮食和营养：限制蛋白质的摄入量，每天供给热量5.0～6.7kPa和足量维生素，以糖类为主要食物，以后可按临床症状及血氨测定渐增至病人能耐受为止。植物蛋白最好，植物蛋白中含蛋氨酸、芳香族氨基酸较少，而含有多量的支链氨基酸，且能增加粪氮排泄。此外植物蛋白含非吸收性纤维，被肠酵解产酸有利于氨的排除，且有利于通便。(2)灌肠或导泻：清除肠内积食、积血或其他含氮物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲33%硫酸镁30～60ml导泻。乳果糖(lactulose)口服或灌肠作为首选。乳果糖口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收，同时促进有益细菌的生长。(3)抑制细菌生长：口服新霉素2～4g/d或选服去甲万古霉素均有良效。2.促进有毒物质的代谢清除，纠正氨基酸代谢紊乱。(1)降氨治疗：谷氨酸钾/钠、精氨酸、苯甲酸钠、苯乙酸、鸟氨酸-ɑ-酮戊二酸和鸟氨酸、门冬氨酸均有显著的降氨作用。(2)支链氨基酸：口服或静脉注射以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成，但对门-体分流性脑病的疗效尚有争议。对于不能耐受蛋白食物者，摄入足量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效和安全的。(3)人工肝：用活性炭、树脂等进行血液灌流或用聚丙烯腈进行血液透析可清除血氨和其他毒性物质。3.脊髓病治疗鞘内注射地塞米松可阻止脊髓锥体束的脱髓鞘，近期疗效尚可。在保肝的基础上，配合针灸、理疗、按摩及中药等亦有不同程度的改善。灯盏花素静点联合穴位注射。4.肝移植肝移植是治疗各种终末期肝病的有效方法，各种顽固、严重的并发症在移植术后能得到显著的改善。肝移植能从根本上去除肝性脊髓病的病因，有利于防治，但对于已经出现下肢痉挛性截瘫的患者，大多数学者认为无法改善其神经受损的状况。Weissnbom等最近报道3例患者肝移植后随访，脊髓病症状均明显改善，改善程度与脊髓病发病距肝移植的时间间隔呈正相关，认为对该病应早期发现和诊断，及时行肝移植是必要的。
并发症状
  肝性脊髓病肝性脑病期，患者可出现一过性视力障碍、头晕、计算力减退。脊髓病期，患者双下肢逐渐发展成两侧对称痉挛性截瘫，行走呈痉挛步态、剪刀步态。个别病例有下肢萎缩或双手肌萎缩。1.肝性脑病为最常见的死亡原因。其为以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。2.上消化道大量出血常表现为呕血和黑粪。若出血量不多，可仅有黑粪。大量出血则可致休克，并诱发腹水和肝性脑病，甚至死亡。3.感染。4.原发性肝癌。5.肝肾综合症其特征是少尿或无尿、氮质血症、低血钠与低尿钠。6.门静脉血栓形成。
疾病讨论
  肝性脊髓病肝性脊髓病是肝病晚期一种少见并发症，是在肝硬化基础上发生的脊髓病，而引起颈髓及其以下的脊髓全长、双侧对称的椎体囊性变，约占肝硬化的2.5%。该病于1949年由Leigh和Card首先报道，临床主要表现为30岁～50岁发病，几乎全为男性，隐袭起病,逐渐进展，有痉挛性截瘫的症状及体征，无肌萎缩、明显感觉及括约肌功能障碍，既往有慢性肝病、肝性脑病、门体分流术史。本病特征性病理改变为皮质脊髓侧索对称性脱髓鞘，全脊髓均可见，以胸腰段最为明显，少数病例可合并存在皮质脊髓前束、脊髓后索、脊髓小脑束受累。肝性脊髓病的发病机制仍不十分清楚，已有10余例病理报道，主要病变为脊髓左右对称的锥体束变性，以胸髓最明显，表现为脱髓鞘改变，轴索脱失，有的只有脂肪颗粒细胞沉积而无细胞脱髓改变，脊髓后束、脊髓小脑束可有变性改变，但极轻。多数学者认为肝性脊髓病是一种不可逆的病理过程，病因主要存在两种学说：中毒学说，认为由于门体静脉之间存在人为的或自发的分流，门静脉系统来源的毒性物质未经肝脏解毒便作用于脑、脊髓、引起神经元、轴索及髓鞘的损伤；营养学说，认为由于门体静脉之间存在分流，使肝脏本身的代谢受到影响，导致中枢神经系统所必须的营养物质缺乏，进而导致神经系统的器质性改变。根据临床表现的先后,可分为四期，神经症状前期：慢性肝病、肝硬化的表现，如纳差、腹胀、乏力、肝脾肿大和腹水，转氨酶升高和黄疸等；亚临床期：主要有计算能力差等表现，生活尚能自理；肝性脑病期：患者在出现脊髓症状前多有不同程度的临床期肝性脑病表现，多为反复发作的一过性症状如欣快、兴奋或迟钝等情绪异常、行为异常、记忆力与定向力减退、语言错乱等精神异常，心动过速、出汗、面部及前胸皮肤潮红等植物神经症状，还有扑翼样震颤、构音障碍等，但是其与肝性脑病并无对应关系，肝性脊髓病症状常在肝性脑病得到有效控制后出现；脊髓病期：以双下肢行走困难开始，进行性加重，走路不稳，呈剪刀或痉挛步态，逐渐发展成两侧对称性痉挛性截瘫。多数患者有转氨酶、胆红素异常、白蛋白下降，少数患者转氨酶正常。多数肝硬化并发肝性脊髓病血氨可升高，但其水平与病情并不  肝性脊髓病平行。可有氨基酸代谢异常。肝豆状核变性并发肝性脊髓病者，可有血清铜和铜蓝蛋白异常。肌电图呈现上运动神经元损害表现。脑脊液正常。肝硬变并发肝性脊髓病患者行MRI检查，部分患者可见以苍白球为主，其次为中脑黑质、桥脑对称分布的T1W1像高信号，部分肝性脊髓病患者颈胸髓出现T2W2像高信号改变。故肝性脊髓病的头、脊髓MRI检查可以表现为完全正常，也可以表现为头部某些部位的T1W1像、T2W2像异常及颈胸髓的T2W2像异常。 肝性脊髓病该病诊断要点是：肝病是其基础病,故有肝病相应病史、症状和体征；多在门腔静脉吻合术或自然形成门体静脉吻合后2年左右发病，发病缓慢,进行性加重，对蛋白质不能耐受；有脊髓后索和侧索受损的症状和体征，以双下肢无力、走路不稳开始，逐渐下肢呈痉挛性瘫痪，最后被迫卧床，上肢很少受累。查体时：一般双下肢肌力Ⅲ级～IV级，完全性截瘫很少见，肌张力增高，腱反射亢进常有踝阵挛，有锥体束征。音叉振动和位置运动觉减退，痛、温觉正常。
表现
可有感觉性共济失调及括约肌受累；脑脊液正常，肝功能异常，血氨多增高；大部分有肝性脑病史且常与肝性脑病并发。肝功能异常、血氨升高程度与神经系统的损害程度无平行关系。肝性脊髓病发病机制尚未完全明了，分析其病因为营养缺乏、代谢障碍及毒性物质的作用。受损部位主要发生在颈髓以下的锥体束，颈髓以上的锥体束则少侵犯，即锥体束越远端越易受损，这是由于远端其纤维离开细胞体即营养中枢最远。经常处于不利地位而致脱髓鞘，这种变化可能由于患者体内的生化产物妨碍神经纤维或髓鞘的代谢而造成的。诊断为肝性脊髓病，需要排除下列疾病：肝豆状核变性，本例无锥体外系损害表现、角膜KF环、血清铜及铜蓝蛋白改变等；多发性硬化，该病不由肝病所致，神经系统症状可表现为复发-缓解的病程，有中枢神经系统白质内多个病灶损害的症状、体征，脑脊液出现特异寡克隆带；神经梅毒、维生素B12、叶酸缺乏所致脊髓病变等均可通过临床表现和实验室血清学检查予以排除；HTLV?1(人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型)及HIV伴脊髓病变，亦可通过实验室血清学检查予以排除。治疗：目前无特效疗法，需综合治疗。病因治疗：首先治疗各种肝病，以护肝对症治疗为主，肝硬变患者积极降门脉压治疗。肝性脑病治疗：对于肝硬变肝性脑病并发肝性脊髓病，应治疗肝性脑病，限制蛋白的摄入量，口服新霉素、乳果糖以减少肠道氨吸收。鸟氨酸-天冬氨酸、谷氨酸钠、精氨酸降血氨，补充支链氨基酸王振强等报道，肌力大于Ⅲ级者缓解率(55.56%)高于肌力小于Ⅱ级者(9.09%)。患者大多有一定程度的肌力，不能行走的原因多为肌张力的升高，因此适当的功能锻炼结合肌松剂口服，有助于改善步行障碍；氟马西尼(苯二氮类受体拮抗剂)已被证  肝性脊髓病实可以暂时性地改善肝性脑病的症状，对肝性脊髓病的作用尚有待研究。脊髓病治疗：给予大剂量维生素B及维生素C，促进神经再生。辅酶A、ATP、肌苷、前列腺素、复方丹参可促进神经功能恢复。余之仁用甲钴胺(商品名弥可保)治疗肝性脊髓病效果较好,甲钴胺制剂具有促进神经组织传递性。通过甲基转换反应，促进核酸-蛋白质-脂质代谢，从而促进了构成髓鞘的主要脂质卵磷脂的合成，使髓鞘形成。中医药治疗：中医药治疗肝性脊髓病上积累了一定经验，李彦卿用中药活血化淤、温补脾肾、清热利湿退黄方。王昊等应用四物汤加减等治疗肝性脊髓病,均收到较好效果。故在西药无特效疗法之时,中药治疗有着广阔的发展空间,需进一步积累及研究。手术治疗：国外学者曾行结肠游离术以降低氨吸收，因病死率达50%，已淘汰。Roberto报告1例丙肝后肝硬变肝性脊髓病患者行肝移植，疗效明显。Weissenborn等通过对3例肝硬化并发肝性脊髓病患者行肝移植均获得神经症状改善，指出肝性脊髓病患者神经症状改善程度与第一次出现肝性脊髓病症状及肝移植手术之间的时间长短相关联，及时肝移植为肝性脊髓病提供了一个完全恢复的机会。肝性脊髓病的预后不良，而多数患者症状往往进行性加重，死亡原因主要为肝功能衰竭及其他并发症。
预后预防
预后：  肝性脊髓病本病预后不良，与肝硬化的程度有很大关系。脊髓损伤往往为不可逆性，痉挛性截瘫呈进行性加重。该病死亡原因主要是肝衰竭及其他严重并发症。
预防：积极有效地治疗肝脏原发病是预防本病的基础。
原因
肝性脊髓病发病原理尚未完全阐明，通常肝性脊髓病半数是由门脉性肝硬变引起，1/3系病毒肝炎所致。一般认为可能与肝解毒功能障碍，血氨增高所造成脑组织代谢障碍等有关。此外，与蛋白代谢过程中形成与儿茶酚胺结构相似的假介质，干扰了脑干网状结构上行激活系统介质的正常传递有关。肝性脊髓病多见于有多次肝性脑病发作，施行门脉分流术及部分胃切除术患者。
临床表现
肝性脊髓病。由门脉性肝硬变所致者，常在多次肝性脑病发作后或施行门脉分流术后逐渐出现脊髓锥体束受损的表现，呈双下肢进行性痉挛性截瘫，肌张力增高，腱反射亢进，病理反射阳性，感觉正常，排尿次数增加，血清酮及酮兰蛋白及脑脊液检查正常。
检查
根据急性功能障碍疾病病史或肝硬变患者近期内有诱发因素（如上消化道大出血、感染、大量利尿等）的情况下出现意识障碍，血氨升高，脑电图异常，肝性脑病的诊断并不难，肝性脊髓病患者尚需与其他脊髓疾病，如侧索硬化症等鉴别。