标题：阿帕西林
阿帕西林
基本信息通用名称：阿帕西林
英文名称：Apalcillin
中文别名：阿帕西林钠、蔡啶青霉素、奈啶青霉素、注射用阿帕西林钠、萘啶青霉素
英文别名：Apalcillin Sodium、Elumota、Lumota、Palcin
用法用量：注射剂，成人一次2-3g,一日3次。
禁用慎用：青霉素过敏者忌用。药品简介  阿帕西林　　阿帕西林(萘啶青霉素) ，特为一广谱半合成的青霉素。特点为对多数绿脓杆菌有强大抗菌活性，较羧苄西林强30倍以上。对大多数肠杆菌属细菌敏感。临床主要用于绿脓杆菌及大肠杆菌等所致的感染。剂量为2g～3g/次，2次/日，肌注或静注。不良反应有皮疹、发热及血清丙氨酸氨基转移酶升高等禁用于对青霉素过敏者，慎用于妊娠和哺乳期妇女，凡碱性磷酸酯酶和转氨酶增高者，应控制使用。
药理药效
阿帕西林抗菌谱较氨苄和羧苄青霉素广。对革兰阳性菌(包括厌氧球菌和杆菌)和对革兰阴性菌均有较高活性。比较研究证明，对绿脓杆菌引起的小鼠感染，抗菌作用比羧苄青霉素强7～10倍；对大肠杆菌强2～15倍；对肺炎杆菌强8倍，对溶血性链球菌强2倍。
使用情况
药理作用  奇异变形杆菌　　阿帕西林为一广谱的半合成青霉素。抗菌谱比氨苄青霉素和羧苄青霉素钠宽，且作用强。它的作用谱包括革兰阳性菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽孢杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌。对本品的耐药菌有脆弱拟杆菌和耐氨苄青霉素的流感嗜血杆菌。对绿脓杆菌，本品的最低抑制浓度（MIC）为苄青霉素钠的14.3%～33.3%。这是由于它有良好的亲和力和细胞穿透力，并可抑制β-内酰胺酶。
在体内和羧苄青霉素比较的结果：对绿脓杆菌（T株）引起的小鼠感染，本品比羧苄青霉素强7～10倍，但不及庆大霉素有效；对绿脓杆菌No19及高毒力菌株（NC-5）则强4～7倍；对大肠杆菌（NIHJ）强2～15倍；对肺炎杆菌强8倍；对溶血性链球菌强2倍。体内活力一般低于体外。本品口服不吸收，与血清蛋白结合率高。在体内分布，以肝、肾、血清中的含量较高，脑中最低。排泄途径，主要以原形通过胆汁排出。pH2时本品半衰期为4.7h。一般有效率为64%～72%。过敏反应比其他青霉素出现得多。用法用量注射给药，成人和10岁以上儿童3次/d，每次2～3g；儿童按60～220mg/（kg·d）计算，分3～4次使用。适应症临床可用于敏感革兰阳性或阴性菌感染,如呼吸道、尿路、胆道、妇科感染，也可用于术后感染和五官科感染，均有较好疗效。不良反应过敏反应比较多见. 用药前应做过敏试验.青霉素过敏者忌用. 有轻度或暂时性粒细胞减少.少数病人可出现暂时性血清转氨酶升高.肾功能不全者可引起出血,紫癜. 剂量过大时水钠潴留.其它参见青霉素G.
不良反应面部潮红、发热、头痛、过敏、腹泻、恶心、血压下降、碱性磷酸酶和转氨酶增高。
注意事项
应用人群  氯化钠注射液　　因可能发生过敏反应，所以对青霉素过敏者禁用。因对妊娠和哺乳期妇女使用尚无足够经验，故也应慎用。使用时肝酶浓度必须控制。Coombs试验会出现假阳性结果。阿帕西林的半衰期为4.7小时。过敏反应较多见。用前应做青霉素应试。临床应用中应考虑钠输入量。临床应用治疗急性细菌性感染
目的：评价注射用阿帕西林的有效性和安全性，并与特美汀比较。
方法：试验组与对照组各61例。试验组予注射用阿帕西林钠4.5g，对照组予注射用特美汀3.2g，均分别加入100ml生理盐水中静滴，30min内滴完，q8h，疗程均为7～14d。
结果：治疗组有效率为93.4%，细菌清除率为96.4%，不良反应发生率为3.3%（2/61）；对照组有效率为88.5%，细菌清除率为93.1%，不良反应发生率为4.9%（3/61）。统计学处理两组差异无显著性（P>0.05）。
结论：阿帕西林对下呼吸道、泌尿系细菌感染，尤其是产酶菌引起的感染，临床疗效好且不良反应少，是一种高效、安全的抗菌药物。
前期验证
病例选择采用随机平行对照试验设计。选择年龄18～65岁的住院患者，经临床确诊为急性下呼吸道和泌尿道细菌性感染，共122例。试验组与对照组各61例，其中呼吸道感染各31例，泌尿道感染各30例。两组患者的性别、平均年龄、体重、感染的类型、体温及WBC升高例数、病原菌分布情况、用药量、用药天数等指标相似，具有可比性。用药方法试验组：予注射用阿帕西林（海南三洋药业有限公司，批号980704）4.5g，加入生理盐水100ml中静滴，30min内滴完，q8h，疗程7～14d。
对照组：予注射用特美汀（美国史克美占制药厂，批号54567B）3.2g，加入生理盐水100ml中静滴，30min内滴完，q8h，疗程7～14d。致病菌分离鉴定在治疗前2d内及治疗结束后24h作细菌培养各1次。疗程7d以上者，在治疗过程中重复1次细菌培养。
体外抗菌活性测定：对所分离的细菌进行药敏试验（纸片法）。药敏纸片包括哌啦西林、阿帕西林、阿米卡星、特美汀、头孢他啶。对所分离的细菌用Netrocephin法进行β-内酰胺酶测定，计算产酶菌阳性率。疗效评定标准根据卫生部1993年颁发的抗菌药物临床研究指导原则?进行评定。临床疗效按痊愈、显效、进步、无效4级评定，痊愈与显效合计为有效，并据此计算有效率；细菌学疗效评价标准分细菌消除、未消除、替换3级，分别计算细菌阳性率、细菌消除率。安全性评价根据不良反应与试验药的关系进行评定，分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关和无法评价5级进行评定，以肯定有关+可能有关两者合计来计算不良反应发生率。
统计学处理
t检验，χ2检验，Ridit检验。
  白细胞白细胞试验组治疗呼吸道感染，症状多在3～8d内明显改善或消失，有发热患者23例，平均（3.8±1.9）d退热，有口罗音患者21例，平均（6.7±1.7）d口罗音消失；治疗泌尿道感染，有发热患者20例，平均（2.6±1.4）d退热，有尿频患者27例，平均（3.9±1.8）d消失，尿白细胞阳性30例，平均（3.4±1.7）d消失。对照组治疗呼吸道感染，症状多在4～8d内明显改善或消失，有发热患者22例，平均（3.9±2.0）d退热，有罗音患者20例，平均（6.9±1.4）d口罗音消失，两组比较差异均无显著性；治疗泌尿道感染，有发热患者18例，平均（2.7±1.5）d退热，有尿频患者26例，平均（3.8±1.7）d消失，尿白细胞阳性30例，平均（3.2±1.9）d消失，两组比较差异均无显著性。临床疗效试验组治疗呼吸道感染和泌尿道感染临床有效率分别为93.5%和93.3%，总有效率为93.4%；对照组有效率分别为90.3%，86.7%，总有效率为88.5%。两组差异无显著性。细菌学疗效试验组的61例中有55例分离出55株病原菌，细菌阳性率为90.2%（55/61），其中产酶株47株中产酶株47株，产酶阳性率为81.0%。
  金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌不良反应
试验组和对照组分别有2例（1例皮疹，1例腹泻）和3例（1例皮疹，2例腹痛和呕吐）发生的不良反应与治疗药物可能有关，不良反应发生率分别3.3%和4.9%，经对症处理后均消失。讨论本研究结果显示，阿帕西林钠治疗急性细菌感染性疾病疗效和不良反应均与文献报道相似。细菌学试验表明，阿帕西林钠对临床分离致病菌包括金葡菌、表葡菌、假单胞菌、不动杆菌等G+和G-菌均有强大杀菌作用，与国外文献报道相似，其抗菌活性明显强于哌啦西林和阿米卡星，差异有统计学意义，提示阿帕西林钠可显著提高哌拉西林的抗菌活性，对产酶菌和哌拉西林耐药菌株显示较强的协同抗菌效应。哌拉西林通过与青霉素结合蛋白（PBP）结合而抑制细菌细胞的合成，导致细胞壁的异常而破坏；但这种抗菌效果依赖于哌啦西林和靶蛋白的亲和力及对β-内酰胺酶降解的稳定性。
他唑巴坦是许多β-内酰胺酶的强力抑制剂，扩展了哌啦西林原有的抗菌谱，包括许多产生β-内酰胺酶的细菌；与克拉维酸不同，后者可诱导一些AmpC型一类酶，他唑巴坦对这类酶诱导作用非常微弱，对哌拉西林的活性没有或仅有极小的拮抗作用。上述临床研究表明，作为β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶酶抑制剂的复合制剂的新品种，注射用阿帕西林钠对临床常见的致病菌引起的急性下呼吸道感染、泌尿系统感染，尤其是产酶菌引起的严重的感染，临床疗效好且不良反应发生率较低，有较高的临床应用价值。
案例分析
引发青霉素脑病  神经系统　　患者，女，67岁。因反复咳嗽、咳痰5年，加重伴喘促5天入院，患者32年前体检发现患有多囊肾，无青霉素过敏及癫痫病史。入院查体：R26次/min，P108次/min，BP145/93mmHg，口唇无发绀，双肺可闻及大量湿性啰音和少许干性啰音，心脏听诊心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾肋下未触及，右侧腹平脐可触及肿大肾脏，左侧无触及，双侧肾区有少许叩击痛，颜面四肢无水肿，神经系统查体无异常。查血常规：WBC15.2×109/L，RBC3.1×1012/L，HGB106g/L，W-SCC1.1×109/L，W-LCC9.4×109/L；肾功能：BUN10.2mmol/l，CRE286μmol/l，肝功能正常，ESR48mm/h；血生化：血钾4.8mmol/L，ICA1.2mmol/L；尿常规：PRO（+），BLD（+），未见管形。B超：双肾增大，以右侧为甚，双肾多发性囊肿。X线胸片：桶状胸，符合慢性支气管炎改变，双下肺感染。
给予阿帕西林（每瓶含哌拉西林2.0g，他唑巴坦0.25g）2瓶+生理盐水100mlq8h静脉滴注，配合化痰治疗。用完第8次后患者出现面肌及四肢阵发性肌肉痉挛及抽搐，并伴意识障碍，查体：肺部啰音较入院时明显减少，口唇无发绀，R24次/min，床边心电监护血氧饱和度99%，BP150/95mmHg，HR98次/min，血气分析无明显缺氧及二氧化碳潴留表现。患者四肢肌力未能很好地配合检查，四肢肌张力正常对称，四肢未引出病理征，余神经系统检查无异常，未排除有脑血管意外的可能，给予行头颅螺旋CT检查，但未发现异常脑实质病变。考虑青霉素脑病而停用该药，并给予安定针对症治疗。经治疗后患者肌肉阵挛及抽搐消失，第二天患者意识恢复正常，无任何后遗症。患者经改用头孢派酮舒巴坦钠治疗后肺部啰音消失。讨论  呼吸道　　青霉素因其毒性低而被临床普遍应用。但一次用量过大或持续大剂量应用时，也会对患者产生神经系统损害，称为青霉素脑病。临床上以静滴青霉素G钠（或钾）盐与氨苄西林引起青霉素脑病多见，且多发生于新生儿、儿童和老年人。本例患者静滴阿帕西林钠引起青霉素脑病临床上非常少见，该药为哌拉西林钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂，其中哌拉西林为广谱半合成青霉素类抗生素，他唑巴坦为β-内酰胺酶抑制剂。该药两种成分主要由肾排出，肾功能受损患者的哌拉西林和他唑巴坦半衰期随着肌酐清除率的下降而延长。该药对哌拉西林敏感的革兰阴性、阳性菌，厌氧菌和产β-内酰胺酶耐哌拉西林的细菌均有明显的抗菌作用，因而被广泛应用于呼吸道、腹腔、盆腔及泌尿系感染患者。
它的不良反应有：皮肤反应如皮疹、瘙痒等；消化道反应如腹泻、恶心、呕吐等；过敏反应；局部反应如疼痛、静脉炎、水肿等。人们普遍注重青霉素类的过敏反应，而对少发的青霉素脑病缺乏认识，常引起误诊及漏诊。本例患者出现典型的青霉素脑病的症状及体征，表现为面肌和四肢肌肉的阵发性痉挛及抽搐，并伴有意识障碍，且能排除肺性脑病及脑血管意外的可能，故青霉素脑病诊断无误，考虑为哌拉西林用量较大，且患者年老、血浆白蛋白减少及肾功能不全，导致肾排出受限引起血药浓度升高和脑脊液药物浓度升高，从而产生中枢神经系统毒性反应。哌拉西林引发青霉素脑病较为少见，且易与其他原因引起的脑病相混淆，故在临床工作中应警惕本病的发生，以便及时停药及治疗。
阿帕西林钠合成简介
【CA登记号】[58795-03-2]
【结 构 式】
【分 子 式】C25H22N5NaO6S·H2O
【分 子 量】561.56
【收录药典】
【开发单位】Thomae(德国)
【首次上市】1982年，德国
【性　　状】白色粉末。极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和三氯甲烷。mp265℃(dec)
【用　　途】
广谱抗生素。对革兰阳性菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽孢杆菌属、奈瑟菌属、梭状菌属、大肠
杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌均有良好抑制作用。用于对本品敏感菌所引起的感染，包括
呼吸道感染、泌尿生殖道感染、胆道感染、妇科、腹部和手术后感染。
【推荐合成路线】
一、3-乙氧羰基-4-羟基-1，5-萘啶(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入3-氨基吡啶23.5g(0.25mol)、乙氧甲叉丙二酸二乙酯54g(0.25mol)，搅拌加
热至150℃，蒸出乙醇，回流1h，冷却，析出固体，过滤，滤液用石油醚洗至洗涤液无色为止，干燥，得
(2)45g(82%)
二、3-羧基-4-羟基-1，5-萘啶(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)68g(0.31mol)、4%氢氧化钠700ml，加热搅拌回流6h后，加入活性炭脱色数分
钟，过滤，滤液用10%盐酸调至pH3，析出固体，冷却，过滤，水洗，干燥，得(3)44g(78%)。
三、4-羟基-1，5-萘啶-3-甲酰氯盐酸盐(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺0.73g(0.01mol)、氯化亚砜1.56g(0.01mol)和无水苯50ml
，于搅拌下加入(3)1.9g(0.01mol)，于40~85℃搅拌3h，冷却，析出结晶，用苯洗涤，真空干燥，得(4)
2.37g(96%)，mp<350℃。
四、4-羟基-1，5-萘啶-3-甲酸N-丁二酰亚胺酯(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入N-羟基丁二酰亚胺(NHS)22.2g(0.2mol)、三乙胺35.5g和N，N-二甲基甲酰胺
800ml，分数次加入(4)43.2g(0.18mol)，逐渐加热至60℃，搅拌0.5h，加入三乙胺1.77g，继续保温搅拌
1h。反应毕，冷却至30℃，析出结晶，过滤，依次用二氯甲烷、丙酮洗涤，干燥，得(5)34.2(66%)，
mp310~311℃(dec)。　　五、阿帕西林三乙胺盐(6)的制备
在反应瓶中，加入二甲基亚砜12ml，三乙胺2g(0.02mol)、氨卞青霉素三水合物4.16g(0.01mol)和
(5)2.87g(0.01mol)，于室温搅拌溶解后，加入丙酮适量，析出结晶，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得
(6)5.33g(85%)，mp210℃。
六、阿帕西林钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)8.5g(0.02mol)、2-乙基己酸钠2.6g(0.02mol)和二甲基亚砜30ml，搅拌溶解后
，加入丙酮300ml，析出固体，过滤，干燥，得粗品(1)。用甲醇-丙酮重结晶，得白色粉末精品(1)6.7g
(60%)，mp265℃(dec)。
【光谱数据】
IR(KBr): 1770,1650cm
H-NMR(CD3SOCD3):δ11.32(s，1H)，9.2(d，1H)，8.98(brs，1H)，8.78(d，1H)，8.33(d，1H)，
7.2~7.9(m，6H)，6.1(d，1H)，5.25~5.67(m，2H)，4.07(s，1H)，1.60(s，3H)，1.47(s，3H)。