标题：FMRI
简介
定义自上世纪90年代初问世至2007年底，这种技术已出现在12000多  大脑影像篇科学论文中，而且这个数字至今还在以每周30至40篇的速度增长。人们之所以对它如此重视，那是因为比起现有其他大脑功能成像技术，fMRI在“观察活动中的大脑”时，不仅时间分辨率更高，就连空间分辨率也可达到毫米水平。借助fMRI，对大脑的研究便可扩展至记忆、注意力、决定……在某些情况下，fMRI技术甚至能够识别研究对象所见到的图像或者阅读的词语。对个人内心世界的这些揭示不禁让人期待在大脑中鉴别谎言这种复杂状态的可能性。
人脑是人体最重要的器官之一，对于人脑功能的探求无疑是非常有意义的事情。长久以来，科学家们就注意到这样的事实： 即人脑的功能反映在大脑皮层是按空间分区的，在脑内次级结构也是按空间分隔的。研究脑功能映射（Function Brain Mapping）有许多成功的模式（Modality），例如正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography，PET），在向脑内注射15O水后，通过测量局部脑血流（rCBF）的方法来检测大脑的活动。脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）也可检测大脑对诱发刺激响应的电或磁信号，但很难对活动区作准确的空间定位。也有人用光学的方法检测脑功能。例如近红外光谱仪和基于可见光的时间分解反射光谱仪，都是基于检测神经活动引起的脑血流和代谢改变。在众多的模式中，用于脑功能定位的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技术，或曰功能磁共振成像（Functional MRI）是一种非常有效的研究脑功能的非介入技术，已经成为最广泛使用的脑功能研究手段。最早起源于1991年春天，美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital，MGH）的磁共振研究中心利用磁共振成像生成反映脑血流变化的图像。它虽然是一种非介入的技术，但却能对特定的大脑活动的皮层区域进行准确、可靠的定位，空间分辨率达到2mm，并且能以各种方式对物体反复进行扫描。
fMRI的另一个特点是，能实时跟踪信号的改变。例如在仅几秒钟内发生的思维活动，或认知实验中信号的变化。时间分辨率达到1s。大批的脑科学研究人员已经开始从事磁共振功能神经成像的研究，并将它应用于认知神经科学。医学领域的迫切需求也进一步促使fMRI技术的发展，一些在病理方面的应用已初见端倪，例如利用扩散（Diffusion）成像和灌注（Perfussion）成像技术对大脑局部缺血进行诊断等。本文着重介绍功能磁共振的原理及应用方面的现状和前景。FMRI的物理基础普通临床用的MRI信号几乎都来自组织液中的质子。图像强度主要取决大脑构造详细图(6张)于质子的密度，但是水分子周围局部环境也对它有很大的影响。质子受到一个射频磁场脉冲的激发后，它的磁化方向不再与MRI磁体的静态磁场方向一致，需要较长的时间（大约从零点几秒到几秒）才能回到原来的方向。在这段时间里，和静态磁场垂直的磁化分量在被扫描的物体周围的导线中产生一个感应信号电压。如果水分子的质子在完全恢复之前再次被激励，则产生一个相对较小的信号。恢复率称为纵向弛豫时间T1，不同组织中质子的T1不同。
改变射频脉冲的重复时间（TR），T1较长和较短的组织间对比会发生显著变化。为了观察MRI信号，质子磁化方向必需偏离主磁场方向，在横断面上生成一个沿轴进动的磁化分量。为使这个信号最大，横断面上的磁化向量产生的相角在围绕物体方向保持恒定，这样才能将每个质子的磁化分量叠加起来。然而，每个质子自旋的磁环境不同使它们以稍微不同的频率进动，使相角分离，从而使信号随时间减小。信号基本上按指数规律衰减的，衰减的速度由时间常数T2（横向弛豫时间）决定。
横向净磁场的衰减总是比纵向净磁场的衰减要快。而且，由于体内顺磁粒子（如某些MRI对比剂）的存在或由于物体本身的空间不均匀性引起物体周围的磁场变化都会使相角进一步分散，使信号更快衰减。这个附加的弛豫时间定义为T2’。总的信号衰减由弛豫时间常数T2*决定，它们之间的关系是： 
1/T2*=1/T2+1/T2’
功能磁共振就是利用磁场不均匀性对衰减信号进行测量。因为横向净磁场的衰减非常快，所以可以在非常短的时间内检测到信号，这就提供了很好的时间分辨率。通常使用回波技术对衰减信号进行测量。自旋回波（Spin Echo）技术用于测量T2信号，梯度回波（Gradient Echo）技术用于测量T2*信号。
原理
1. BOLD对比80年代后期以前，由于磁场不均匀性所产生的信号延迟还被看成是MR成像的一个缺陷。为了抵消其影响，人们采用自旋回波技术，即在最初的激励脉冲后面加一个重聚焦射频脉冲来消除相位变化的影响，或者尽可能地缩短激励脉冲和信号采样之间的时间间隔，例如FLASH(Fast Low-Angle Shot imaging）成像技术。
当人们认识到血液中顺磁物质的存在可以作为血管标记并提供有效的对比时，才开始使用不加重聚焦脉冲的序列，并允许在脉冲激励和数据采集之间存在一个相对较长的时间段。原来的顺磁对比剂是外源性的，通过腿部静脉注射将无毒的含有元素钆（Gadolinium）的化合物注入血流中。每千克体重只需十分之几毫摩尔对比剂就足以在对比剂通过时从脑血管周围组织中观测到40%的信号损失。MGH的研究小组率先将此方法用于脑灌注，利用中心体积定理（Central Volume Theorem）得到局部脑血流值（血流体积  FMRI/平均传递时间）。研究多采用超快速的成像技术： 回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI），这种技术可在不足100ms的时间内得到一幅完整平面图像，因此能在对比剂快速通过脑部时对其分布情况快速成像。
后来，Ogawa 和Turner对实验动物的独立研究表明只需改变血的氧合状态就可得到与对比剂在血管周围扩散的MRI图像改变相类似的结果。这个观察结果基于这样的事实，脱氧血红蛋白（Deoxyhemoglobin）比氧合血红蛋白(Oxyhemoglobin）更具有顺磁性，所以它本身就有和组织一样的磁敏感性。因此脱氧血红蛋白可以看成是天然的对比剂。如果影响大脑的状态使氧摄取和血流之间产生不平衡，并采用对磁场不均匀性敏感的MR成像序列，就可在脑皮层血管周围得到MRI信号的变化。此技术称作血氧合度依赖的对比（Blood Oxygenation Level Dependent Contrast，BOLD Contrast）。图1表示BOLD信号改变与脑血流（Cerebral Blood Flow，CBF）变化间的关系。这种方法可在无须对比剂和放射剂的条件下进行人脑功能定位的研究，并具有较高的空间分辨率。
施加刺激时观察到的信号升高意味着顺磁的脱氧血红蛋白的浓度相对降低。这就证明了早期PET的研究结果，施加刺激时氧的摄取远小于血流的增加。早期对开颅手术的观察也表明了从活动皮层区离开的血液呈亮红色，即有更多氧合，是供需关系失匹的结果。从理论上讲，信号的变化受血液动脉氧合、血流量、血流、血细胞比容、组织氧摄取和血流速度的变化等影响。它随场强的增加而增加。血流的变化显然是主要因素，它通过稀释脱氧血红蛋白而起作用。2. 空间及时间分辨率fMRI的空间和时间分辨率主要受伴随神经活动所产生的生理变化的限制，而不是成像技术本身的限制。BOLD信号能在小毛细血管和大静脉血管的内部和周围产生。光学成象技术表明激励时在神经活动部位周围半径为几毫米的区域内血管氧合程度加深。这可能给fMRI造成一个固有的空间分辨率的极限。另外的一个局限是： 在距神经活动部位的静脉系统下游几mm处也可检测到氧合变化。
fMRI的时间分辨率更有可能取决于生理动力学而非获取图像的速率。EPI技术每秒可获得40多幅单层图像，一般5s就能得到覆盖全脑的三维数据集。在神经活动中，突触传导为1ms级，信息传输是几百ms。但血流动力学反应的长潜伏期严重妨碍了BOLD对神经信号的响应。活动皮层BOLD信号的峰值出现在激励开始后的5~8s，并且回到基线水平需要同样的时间。如果在血流动力学反应时间之内施加一个单独的刺激会减少对比度，因为信号没有足够的时间回到静息水平。3. 成像技术空间编码是磁共振成像的关键技术。其基本的原理是，在X轴、Y轴和Z轴三个相互垂直的方向上施加磁场梯度或者梯度脉冲，使得磁场中不同位置产生的磁共振信号能在频域中得以分辨。这样频域中不同位置就与空间中不同位置形成了对应关系。根据K空间的填充方式不同形成了多种成像技术。
EPI（回波平面成像）是一种超高速成像技术，并已成为当前fMRI研究的主选方法。它对脑的氧合状态变化的检测达到亚秒级程度。虽然早在1977年Mansfield就已提出该技术，但只是最近才得到临床应用。主要是因为该方法对MRI扫描仪的硬件要求过高，特别是对梯度子系统的要求。至今，全世界也只有数百台MRI扫描仪能达到这样的要求。在功能成像实验中，图像的空间分辨可达到、甚至优于PET图像的空间分辨，还多了一个时间维可以测量神经活动过程。虽然，在时间分辨上还不能与EEG相比，但其良好的空间特性在功能神经成像方面独具特色。
EPI最大的优点在于它作为一种多层成像技术时可在高分辨率的前提下对全脑进行定位。比如，大约5s就可得到一个分辨率在三个方向上均为3mm的64×64×64的图像矩阵。每层的TR为5s，在fMRI场强条件下组织和血液中的T1为1s的数量级，饱和效应很小。而且，EPI及其派生技术（如Single-Shot GRASE，Single-Shot Spiral EPI）的获取信息率（即单位时间的信噪比）最高。图2所示对短暂视觉刺激时fMRI时间序列。
快速获取图像数据在研究人脑活动时至关重要。首先，许多研究感知和认知的任务必须在几分钟之内连续进行，不能出现习惯、疲劳或者厌烦。其次，要求空间分辨率为1~2mm，所以保持头部位置不变是非常必要的。受试者在MRI磁体之中呆的时间越长，越容易产生大的移动。第三，尽量做到同步获取全脑的状态。通常20~30层才能覆盖全脑，这意味着单层的数据获取时间要远比脑血管的血液动力学响应时间（6~8s）短。只有EPI技术可以胜任此工作： 它的速度达到以上的标准，并且具有较好的空间分辨率和信号/噪声比（SNR）。
象FLASH这样快速的梯度回波技术可在1~10s内得一单层数据，这种方法得到的空间分辨率非常高（平面内1mm数量级)。如果想得到非常精确的脑沟回的解剖信息应该选择FLASH方法。FLASH的局限性在于获取多层数据时耗时太长。所以它可作为一种对脑局部研究时的方法。
fMRI信号
1. fMRI信号神经活动需要增加局部血流量来供应更多的氧，而且神经变化很快。全部神经可  FMRI在10ms之内被激活。血液动力学的响应较慢，通常大于1s。局部增强的血流（及血量）使有效的T2*增加，并使BOLD对比起作用。BOLD对比磁化信号被采样成为离散的数据点（每个TR一次），生成MRI信号。这是数字化的信号，可进行进一步处理（包括空间重新对准、归一化和平滑等）。2. 噪声源除了实验诱发的神经活动之外，内部神经活动也会引起血流的波动，生理状态也可能对BOLD产生影响。各种形式的运动都是引起信号波动的噪声源，例如受试者头部在实验过程中未完全固定而发生的的刚体运动、心跳和呼吸周期引起头部的节律性运动等。这些噪声的特点是低频或宽带范围。
R.F噪声属于宽带噪声，产生于R.F.线圈中或受试者体内，影响MRI图像的SNR。一些仪器效应（发送功率校正、B1线圈剖面及接收增益）会在采样过程之前使MRI信号受到影响。
在空间配准（矫正刚体运动）时，考虑到处理时间不能太长，所以不能采用较理想的插值算法，所以会产生插值误差。误差是占主导地位的低频运动的函数，也是低频噪声源。3. 频率分析fMRI实验的数据是对每个体素（Voxel）都做数百次测量的时间序列。如果数据获取得足够快（每次少于6s），由于血流动力学响应函数及其它生理噪声源的影响，该fMRI时间序列可能是时间自相关或时间上平滑的。前者可以看作待研究的神经时间序列与响应函数的卷积后产生的观察的血流动力学时间序列。
BOLD信号随时间的变化在频率空间表示为几个频率分量的总和。每个频率分量有不同的来源。这些来源有： 与脑部功能活动区有关的信号； 生理生物节律的假频或慢速运动伪影产生的噪声。设计实验时尽量不要把fMRI时间序列中的信号和噪声混淆起来。噪声是fMRI时间序列的低频分量并且很大程度上是心跳和呼吸运动的假频。
a. 周期性噪声源对脑部fMRI影响最大的两个周期性噪声源是心跳周期和呼吸周期。测量生理噪声比较理想的时间长度不仅取决于噪声源，也取决于成像的TR。如果TR比心跳周期和呼吸周期短（即TR&lt;1s），它们都可看作是简单的周期函数。单层EPI成像可达到一个非常短的TR(TR约为100ms）。对于短TR的测量，采用中心频率为心跳频率和呼吸的频率平均值的陷波滤波器会比较有用。很显然，任何落在陷波滤波器止带内的活动频率分量也都将和噪声一起被滤除。当采用全脑多层EPI或其它较慢的单层成像技术时TR一般为几秒钟。这对心跳和呼吸噪声都超过了Nyquist界限，出现假频现象。在这种情况下，简单的陷波滤波器就不适用了。
b. 非周期噪声 除了与呼吸和心跳有关的噪声以外，低频噪声分量（一般称为漂移）也会出现在fMRI时间序列中。它们的产生原因是： 实验持续时间长造成的生理状态的变化、对准和调整后残存的噪声的移动和仪器的不稳定性。噪声的频谱呈典型的1/f特性。除此以外，受试者和扫描仪都有由于热运动产生的白噪声。4. 失真和伪影问题⒋ 图像几何失真和伪影fMRI技术是对不同的T2*产生敏感而生成信号，所以脱氧血红蛋白的磁特性使它们可充当图像的对比剂。但同时fMRI技术对其它因素引起的磁场不均匀性也很敏感。空气、骨骼、及各种组织类型间磁感应强度系数的差异会产生较大的图像强度不均匀性。特别是在fMRI惯常应用的高场强的条件下，这种情况就更为严重。图像平面内的不均匀性引起图像的几何失真。EPI技术的几何失真是一个特别严重的问题，因为在相位编码方向上的各点的频率很低。选择成像参数来尽量减小这种失真，否则会引起严重的功能图像与解剖图像的错位。自旋回波和梯度回波相结合可能有助解决此问题。
回波平面图像的另一个普遍的问题是存在Nyquist伪影，这是偏离实际图像视野一半的低强度（大约1%）附加图像，由于在回波序列中奇数和偶数回波的定时或相位差引起的。数据采集之前利用双极性梯度进行预扫描可矫正伪影，使之最小化。磁场调节和梯度放大器的不稳定造成Nyquist伪影不稳定。实际图像和伪影图像的总能量保持不变，但是强度会在两图像之间摇摆不定。如果它们的能量和实验任务无关，在分析时就不会造成太大问题。但是，强度变化太大时会影响图像的对准。
实验安排
1. 场强选择完全氧合的血与脱氧血的磁感应强度差异非常小（约0.02×10-6 C.G.S.单位），所以在BOLD对比研究中图像强度的变化一般来说也很小，在磁场强度为2T、受试者处于急性缺氧且血氧饱和度降至20%的时候图像强度变化也低于15%。在场强为1.5 T的条件下脑活动研究的信号变化只有2~4%。T2*弛豫时间的变化率随场强的增加而增加，所以在相同回波时间和序列类型的条件下，场强为4T的信号变化约是场强为1.5T时的3倍。场强增高时图像的信噪比也随之成正比例增加。所以最好在较强的磁场下进行实验。近期的实验一般都在1.5~4T的场强下进行。更高的场强系统的应用还处于摸索阶段，应用更高的场强时还需克服相当大的技术难题。2. 扫描环境和PET不同fMRI环境的物理局限性可能会限制刺激的表达和受试者的反应。除了我们下面要讨论的局限之外，还应注意到在实验进行的过程中，实验者尽量不要接近受试者，因为受试者  FMRI应该完全位于磁体的核心部分。受试者躺在磁体的核心，头部位于头部线圈中避免头部运动。在视觉诱发实验中，受试者头上方有一面镜子，可以通过它看见视觉激励信号。通过移动投射屏可改变视野（FOV）。肩部胳膊的运动要加以限制，以免使头部的固定受影响。
在听觉诱发实验中，回波平面成像中的梯度切换可能产生听觉噪声。辅助听觉系统可大大减少这种噪声，但在经济的MRI设备中通常不具备这个条件。成像时磁体核心周围的噪声水平一般均超过90dB。采用合适的耳部装置可以接收像词汇这样的听觉刺激。然而噪声还是会对某些特殊类型的实验造成影响。实验进行时噪声环境也使和受试者的交流产生困难。3. 事件相关近期统计参数映射（SPM）和fMRI获取方法的研究推动了事件相关fMRI的发展。事件相关fMRI是研究对单一事件的局部脑血流动力学反应。事件和一定的规则相结合，观察在不同时间段对应不同事件的皮层区域的情况。此外，fMRI的非介入性质使它可作为一种理想手段来研究未知事件，即受试者只有在事件发生时才产生反应信号。图3所示为光刺激事件的fMRI图像。
一般选择以下人员作为受试者： 
患Tourette四联症的病人，研究他们在引发和阻止抽搐时对应皮层区域的反应； 精神分裂病人，可以确切指出他们产生幻视、幻听的相应大脑皮层的定位； 颤动患者； 癫痫患者。
也可研究正常人在MRI磁体中做梦的情况。虽然这些研究的实验时间较长，但是相当有价值。处理事件相关的fMRI的统计工具（例如SPM）在这些研究中被广泛使用。
应用
简介fMRI的方法是非介入性的，所以应用此方法既可以对单一受试者进行多项研究，也可以对经科学分组的群体进行横向研究。和其他非手术脑功能定位技术（如PET、EEG、MEG及近红外光谱仪成像）相比fMRI具有非常好的空间分辨率和时间分辨率。这些特性为对人脑进行多种新颖的认知神经科学的实验提供了有利条件，并可进行脑病理的研究，具有相当大的临床意义。1. 纵向研究在神经的适应性、潜伏期和记忆存储机制方面尚存在一些基本问题没有解决，使人们有兴趣注意观察与学习和记忆有关的大脑皮层组织的变化，以及在儿童发育阶段，在脑损伤的恢复阶段脑区的变化。关于人脑功能映射（Human Brain Mapping）的一个有趣的实验是扣指（Finger-Tapping）实验。选择多名受试者，令受试者用拇指和其余四指按规定的顺序交替对扣，同时用fMRI成像，观察大脑皮层M1区的变化情况。受试者有生手和练习过之分，扣指顺序也可随机改变。该实验成功反映学习过程及大脑对动作支配情况。
今后的研究还将涉及与中风、脑外伤后功能恢复有关的皮层活动变化； 肢体切除术或周围神经破坏后皮层重新组织的情况； 以及Alzheimer病人或老年人皮层活动的选择性缺失等。2. 横向研究应用fMRI对执行一组相同任务的受试群组的皮层活动模式进行比较目前还不多，但类似的工作不难开展。迄今为止较成功的研究有： 癫痫病人和正常人的语言偏向的研究； 先天耳聋者和正常听力人群的参与阅读英语和美国手语的大脑区域的比较。今后可能的研究方向包括认知的交叉文化的研究（从与阅读不同文字符号有关的皮层区域开始）、非语言推理的速度和皮层活动的定位及区域大小之间的关系。将fMRI数据标准化至一个共同的立体空间（比如Talairach空间）的能力允许把显著性的活动投入共同的标准空间中加以分析和比较。
软件
目前已有很多对fMRI的图像进行处理和数据分析软件，下面列出比较常用的几种。有兴趣者可以查阅有关的资料：
⒈ Advanced Visual Systems-AVS/Express
⒉ AFNI-Medical College of Wiscosin
⒊ Math Works-Matlab
⒋ SPM-Wellcome Department of Cognitive Neurology
⒌ Vital Images-VoxelView &amp;Vitrea
广义分类
广义的fMRI包括三类：
（！）脑血流测定技术，包括注射造影剂、灌注加权和目前的BOLD效应成像。
⑵脑代谢测定技术，包括1H和31P的化学位移成像。
⑶神经纤维示踪技术，包括扩散张量和磁化学转移成像。从时空分辨率、无侵入性和实用性等方面考虑，目前应用最广泛的是BOLD效应的fMRI，也即通常的fMRI。
BOLD效应
BOLD原理BOLD效应：fMRI是基于神经元功能活动对局部氧耗量和脑血流影响程度不匹配所  FMRI导致的局部磁场性质变化的原理。血红蛋白包括含氧血红蛋白和去氧血红蛋白，两种血红蛋白以磁场有完全不同的影响。氧合血红蛋白是抗磁性物质，对质子弛豫没有影响。去氧血红蛋白属顺磁物质，可产生横向磁化弛豫时间（T2）缩短效应（perferential T2 proton relaxation effect,PT2PRE）。因此，当去氧血红蛋白含量增加时，T2加权像信号减低。当神经兴奋时，电活动引起脑血流量显著增加，同时氧的消耗量也增加，但增加幅度较低，其综合效应是局部血液氧含量的增加，去氧血红蛋白的含量减低，削弱了PT2PRE， T2加权像信号增强。总之，神经元兴奋能引起局部T2加权像信号增强，反过来就是T2加权像信号能反映局部神经元的活动。这即BOLD效应（blood oxygenation level dependent）。早期的fMRI是单纯利用神经元活动的血流增强效应，利用注射顺磁造影剂的方法来实现的，后来随成像技术的发展，才形成的BOLD。成像技术神经元活动引起局部血流增加，是短暂的，普通的MRI成像速度慢，难以用来研究神经电活动引起的这种变化，所以需要快速成像技术。目前快速成像技术主要包括快速小角度激发（fast low angle shot,FLASH）成像和快速回波平面成像（echo planar imaging,EPI）。但FLASH成像仍属几秒钟，虽然可通过减少重复扫描来提高时间分辨率，但会明显降低空间分辨率。EPI技术是把经典成像中的多次扫描简化成一次扫描，使成像速度明显提高。EPI技术需要梯度场快速转换，对硬件要求较高，而且梯度场转换产生的噪声也较大。人们对之进行改造，发展出一种新的EPI技术：Spirals。与传统EPI区别在于其数据采集从数据空间中心开始，然后以旋转方式逐渐向外扩展，但它无法实行傅立叶转换，增加了图像重建的复杂性。比较它们EPI和Spirals时间分辨率高，但空间分辨率较低；FLASH正好相反，应根据需要进行选择。主要进展⑴感觉皮层定位研究中的应用。
⑵视觉感知研究。
⑶语言识别的中枢定位研究。
⑷各种脑疾病的fMRI研究。如AD、卒中、EP、药物成瘾等。
⑸针灸的研究。
⑹ 学习和记忆研究。
⑺各种认知功能的研究。