标题：遗传性球形细胞增多症
简介
遗传性球形红细胞增多症（hereditaryspherocytosis，HS）是红细胞膜有先天性缺陷的一种溶血性贫血。其临床特点为贫血、黄疸、脾肿大、血液中球形红细胞增多，病程呈慢性贫血经过并伴有反复急性发作的溶血。此病世界各地均有发现，发病率为20～30/10万人。此病在我国并不罕见，我国文献中已报告数百例，北京儿童医院自建院至1990年收治HS170例，实际发病数当不止此数。  遗传性球形细胞增多症遗传性球形细胞增多症，也称作先天性溶血性黄疸，是一种由于红细胞膜缺陷引起的贫血病。正常情况时，红细胞的外形为中间薄、周边厚的扁形细胞，外形有点像圆盘子。而患有遗传性球形细胞增多症时，红细胞就变成圆球形。这种球形的红细胞，体积变大、变形能力差，当血液进入到脾脏时，红细胞就不能很好的通过细小的血管，结果很多红细胞滞留在脾脏，并被破坏，结果就引起溶血、贫血。
病因病理
红细胞的形态异常遗传性球形细胞增多症（HS）时，红细胞失去了正常红细胞两面凹圆盘形的形状而变成球形，即细胞的直径比正常细胞小，面积与体积比率减小。种细胞的变形性能显著减低，在脾窦中不易通过，  遗传性球形细胞增多症结果在脾内被破坏。有些研究显示，骨髓中幼稚红细胞的形态和物理性能都是相当正常的，但红细胞从骨髓中释放出来后，在电子显微镜观察下，变成口形-球形细胞，只有约5%的细胞是真正的球形细胞。
红细胞膜化学成分的改变球形细胞膜的化学成分改变是细胞形态和代谢功能改变的基础，可是HS细胞膜缺陷的分子化学至今尚未阐明。研究表明，HS细胞总的脂质是减少的，但是胆固醇、总磷脂及各磷脂成分的相对比例并无异常；HS细胞膜的支架蛋白异常。可能有多种不同的改变都可以导致球形细胞的形成。  遗传性球形细胞增多症红细胞代谢功能的改变正常情况下血浆中Na+比红细胞内Na+的浓度高约12倍，它可以通过弥散缓慢地透过红细胞膜，进入细胞内。随着Na+的透入，水也随之进入。红细胞必须依靠其钠泵（Na-K-ATP酶）不断地将透入的Na+和水排出细胞外，以维持细胞内外阳离子和水的平衡。HS细胞由于膜功能上的缺陷，Na+透入细胞的速度加快，进入量较多。为了维持细胞内Na+浓度的恒定，钠泵将细胞内Na+排出的活动必须加强。这种细胞代谢活动需要三磷酸腺苷（ATP）供给能量。红细胞的ATP源自细胞内葡萄糖的无氧酵解。因此，细胞内葡萄糖的酵解过程加速，细胞葡萄糖的消耗加 速，乳酸的产生也增加。已有研究表明，HS细胞总的糖酵解速度要超过正常20%～30%。这是对胞膜Na+通透性增加的代偿作用。但由于基本缺陷不在钠泵或糖代谢本身，而红细胞内葡萄糖的来源是有限的，不能满足细胞高代谢大量消耗的需求，终于因葡萄糖匮乏，导致ATP的产生减少，Na+和水的排出困难而滞留，胞体肿胀成球形。当这种球形细胞流经脾脏时，在脾窦被留阻、破坏。  遗传性球形细胞增多症在体外，这种红细胞功能上的缺陷可从渗透脆性试验看出。红细胞在低渗盐水中温育的最初12小时内，细胞内葡萄糖逐渐被消耗完，ATP含量降低，结果红细胞失去了控制容量的能力；在24小时内，进入红细胞的Na+超过了逸出红细胞的K+，结果水进入细胞内增多，渗透压增高，红细胞体积增大，渗透脆性增高。体外培育到24～48小时后，膜控制阳离子的通透性完全丧失，红细胞内的阳离子浓度与细胞周围的介质趋于平衡，K+丧失显著，磷酸和许多糖分解的中间产物随之也丧失，结果细胞容量减少，最后血红蛋白也能逸出红细胞，这时“自溶血”现象就发生了。
脾脏破坏球形细胞的作用有关研究表明，HS细胞的缺陷在红细胞本身，被破坏的场所主要是脾脏，而脾脏的功能是正常的。  遗传性球形细胞增多症在脾脏的微循环中，HS细胞不正常的变形性能使它特别易被破坏。正常红细胞的直径约为8μm，而脾窦微循环中最狭窄处平均只有3μm。正常红细胞由于其变形性能高，能顺利通过，而HS细胞是球形的，变形性能很差，当进入只有3μm的微循环时，很不容易通过，被阻留、淤滞于脾髓中。在脾髓中，葡萄糖的供应减少，氧张力和pH均较低，使细胞变得加僵硬，终于遭到脾内巨噬细胞的吞噬和破坏。部分球形细胞即使困难地通过了脾窦，但却因此丧失了部分胞膜，使细胞膜的面积进一步减少，细胞更趋球形，在以后再度流经脾脏时，更容易遭到破坏。
临床表现
本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种：①轻型多见于儿童，约占全部病例  遗传性球形细胞增多症的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾肿大；②中间型约占全部病例2/3，多成年发病，有轻及中度贫血及脾肿大；③重型仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似海洋性贫血，偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发，患者寒战、高热，恶心呕吐，急剧贫血，持续几天或甚至1～2周。本症患者较多见（约有50%）的并发症是由于胆红素排泄过多，在胆道内沉淀而产生胆石症，其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡，常迁延不愈，但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。
化验检查
除非有急性发作，贫血一般不重，但危象时血红蛋白可低至3g/dl左右。部分红细胞（20%～  遗传性球形细胞增多症30%）直径较小，但比正常厚，在涂片中显得小而染色深，所以MCV轻度减少，MCHC增多。网织红细胞经常在5%～20%之间，而在急性溶血发作后可高达0～70%，血中伴有少数幼红细胞。在低渗盐液中红细胞的渗透性脆性，随球形红细胞的增多而增强。脆性试验的曲线形态不一。当有相当数量的红细胞呈球形时，大部分曲线移向正常曲线之右。如球形细胞不多，脆性试验曲线仍可在正常范围，但其尾端则在较高浓度的盐水中。将患者红细胞孵育24小时后，再进行脆性试验，即使极轻度患者，也可显示渗透性脆性增加（图20-8）。自体溶血试验阳性，待加葡萄糖后可予纠正。骨髓多呈正常幼红细胞增生象。血清总胆红素在17．1～68．4μmol/L。当再生障碍危象发生时；红细胞数急剧下降，但网织红细胞反而消失。血清总胆红素不一定增加而反减少。骨髓内幼红细胞生成不良或甚至成熟停顿。少数病例可伴有白细胞及血小板减少。
诊断和鉴别
遗传性球形细胞增多症是红细胞膜缺陷性溶血性贫血。本病红细胞破坏的决定因素是：红细胞内在缺陷和脾脏成为加重红细胞破坏的场所。临床上以贫血、间歇性黄疸和不同程度的脾肿大为特征。 1、血象呈正细胞正色素性贫血。球形红细胞明显增多是其主要特征。网织红细胞增高，但危象时减低。白细胞正常或稍增高，中性粒细胞可增多，可见核左移。
2、骨髓象呈幼红细胞增生象。可见小球形成熟红细胞增多，红细胞大小不均。扫描电镜检查可见红细胞大小不等，多数红细胞表面不光滑，常有微凸起，盘形红细胞凹陷变浅。
3、其他：红细胞渗透腑性试验可见脆性增高，温孵育后渗透脆性试验也见其渗透试验增强，自身溶血试验阳性
治疗
治疗遗传性球形细胞增多症的主要方法是脾切除。 脾切除是使贫血发生完全和持久缓解的最有效疗法。脾切除后，虽然红细胞膜的缺陷和球形细胞增多均依然存在，渗透脆性也仍不正常，但过度溶血停止，红细胞的生存时间接近正常，因之贫血消失。凡诊断明确的病例，除有手术禁忌症之外，都宜作脾切除手术。手术后贫血复发者极罕见。手术时间最好在7岁以后，但如果贫血特别严重，需要经常输血，并影响儿童发育者，可以考虑提前作手术。
脾切除手术之前，应先作胆囊造影，了解胆囊中有无胆结石。脾切除手术时，再仔细探查胆囊。如发现结石，可同时作适当的外科处理。如果没发现胆结石，则不必作胆囊切除。  遗传性球形细胞增多症未作脾切除的病人发生溶血危象时，主要采取输血和治疗诱发溶血的感染。骨髓再生障碍危象的发生与感染也有关，其治疗也是输血和控制感染。病情好转后，也应作脾切除手术。骨髓中如出现巨幼细胞，可每日口服叶酸5～10毫克。
1、脾切除它能减轻绝大多数HS的贫血，使网织红细胞接近正常(降至1%～3%)对于多数重型HS，虽然不能完全缓解，但能显著改善症状。一般切脾后数天黄疸消退，血红蛋白增高；红细胞寿命延长，但不能完全恢复正常；外周血小球形红细胞形态和数量无变化MCV可降低，MCHC仍然增高；白细胞和血小板增多。
HS患者脾切除后虽能取得显著疗效，但脾切除也可产生许多并发症，部分患者则死于脾切除后感染肠系膜或门静脉闭塞。最重要的并发症是感染,尤其婴幼儿患者。Singer等于1973年报道850例(其中786例为儿童,且多数在5岁以下手术)脾切除治疗30例(3.52%)发生败血症，其中19例(3.5%)死亡。死亡率比普通人群高200倍。患者大多为1岁以内进行脾切除者，但较年长的儿童和成人也非罕见。Schwartz和Green分别统计了成人脾切除后感染的发生率：暴发性败血症的年发生率为0.2%～0.5%，其中年死亡率为0.1%；其他细菌感染如肺炎、脑膜炎、炎腹膜、炎菌血症等的年发生率为4.5%，显著高于普通人群，感染一般多发生于手术后2年内。脾切除后的另一并发症是缺血性心脏病发生率显著增高(比普通人群高1.86倍)其原因健康搜索不清。可能与手术后血小板增高有关。 
注意应严格掌握脾切指征尤其是对婴幼儿患者。国外所提倡劢的HS脾切指征为：①Hb≤80g/L火罐网网织红细胞≥10%的重型HS。②Hb如为80～110g/L健，网织红细胞为8%～10%，具有以下一种情况者应考虑切脾：A.贫血影响生活质量或体能活动；B.贫血影响重要脏器的功能；C.发生髓外造血性肿块。③年龄限制：主张10岁以后手术，对于重型HS劢，手术时机也尽可能延迟至5岁以上，尽量避免在2～3岁以下手术；对于反复发生再障危象或依赖输血维持而必须进行切脾者，应给予肺炎球菌疫苗和预防性抗生素治疗。
脾切除失败的原因为：①存在副脾；②因手术中脾破裂而致脾组织植入腹腔，形成再生脾脏。一般是切脾后取得疗效数年(甚至10余年)后再出现溶血；③特殊的重型HS；④诊断错误或同时合并其他溶血性疾病如G-6-PD缺乏症。
对于所有脾切除患者，都应给予肺炎球菌三联疫苗，最好应在手术前数周给予，尤其是青少年患者。但是对于2岁以下的婴儿，疫苗预防感染的作用不肯定。一般推荐对于脾切除患者进行预防性抗生素治疗，重点预防肺炎球菌性败血症，可应用口服青霉素(7岁以下儿童剂量为125mg2次/d口服；7岁以上儿童和成人剂量为250mg2次/d口服)，术后应持续使用2～5年。然而，鉴于抗生素的毒副作用、细菌耐药及经济问题等，故对预防性抗生素治疗仍有争议应视具体情况而选定最佳方案。
2、补充叶酸1mg/d口服。溶血严重者应给予输血。
检查方案
实验检查1、一般检查贫血程度大多为中等度，但发生危象时，血红蛋白可以降得很低，而非急性发作时可以接近正常。球形细胞增多为最突出的表现，在血片中这种细胞直径较小，圆形，染色比正常细胞深，缺乏中心浅染区。红细胞平均体积（MCV）正常或稍低，平均血红蛋白（MCH）正常，平均血红蛋白浓度（MCHC）增高至34%～40%。网织红细胞计数常增高，大多在5%～20%间，即使贫血不明显时大多也是增高的。网织红细胞很高时，血片中常可见到少数晚幼红细胞。白细胞计数正常或轻度增高。血小板计数正常。 
2、特殊试验渗透脆性试验：这是红细胞球形程度定量判断的有效方法。球形细胞在低渗盐水中的脆性增高，比正常红细胞容易发生溶血。此试验的原理是将红细胞混悬于不同浓度的氯化钠溶液中。在低浓度的氯化钠溶液中水进入红细胞，使细胞肿胀，最后发生溶血。溶血的程度可用分光光度计测定其光密度而作出估计。正常红细胞的溶血开始发生于0.45%～0.50%浓度的氯化钠。HS（及其他有球形细胞的溶血性贫血）在0.70%甚至更高浓度的氯化钠溶液中即开始溶血。
温育渗透脆性试验：如果将血液在37℃无菌温育24小时，红细胞的渗透脆性将显著增加。因为温育时红细胞内代谢加速，葡萄糖和ATP的消耗加速，所以正常红细胞和HS红细胞的渗透脆性均增高。但HS球形细胞与正常红细胞间渗透脆性的差别更明显，HS细胞可能在0.80%氯化钠溶液中即开始溶血。HS轻者红细胞的渗透脆性试验结果可以正常，但经过温育，就可检出。
自溶血试验（Ⅰ型）：将红细胞置于本人的血浆或血清中，经37℃温育后，红细胞逐渐会发生溶血。这可能与膜部分丧失和不能维持阳离子平衡有关。作自溶血试验（Ⅰ型），对HS的诊断也有一定价值。
其方法是：在血浆或血清中先加或不加葡萄糖，然后加入红细胞作37℃温育48小时，观察溶血程度。在先加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血<0.6%，而HS的红细胞溶血一般也可减少至3%～6%，不过可以有例外。在不加葡萄糖的条件下，正常红细胞的溶血一般<4%，而HS患者的红细胞溶血增至10%～30%。
3、其他检查在黄疸发作时，血清间接胆红素增多，但直接胆红素不增多。抗人球蛋白试验（Coombs试验）阴性。红细胞的生存时间明显缩短，T1/2（51Cr)一般为4～8天，脾区表面的放射性增高，表示HS细胞在脾内破坏增多。骨髓中红细胞系增生增多，其中以中、晚幼红细胞居多，可占所有有核细胞的25%～60%，有丝分裂象多见，可能出现巨幼细胞。当发生“再生障碍危象”时，红系细胞显著减少，同时骨髓和外周血中网织红细胞均明显减少。
辅助检查1、分子生物学技术的应用 应用现代分子生物学技术可在分子水平检出膜蛋白的异常。例如，采用RFLP或串联重复数分析(RNTR)可确定HS和某个基因的相关性，用单链构象多态性分析(SSCP)聚合酶链反应(PCR)结合核苷酸测序等可检出膜蛋白基因的突变点。
2、其他　血清胆红素增高以间接胆红素增高为主，多数在(27.4±18.8)μmol/L。血清结合珠蛋白下降，乳酸脱氢酶增高。Coombs试验阴性骨髓象红系细胞增生，有核红细胞高达25%～60%。血清叶酸水平一般降低。
3、根据病情、临床表现症状体征选择做B超、心电图、X线等检查。
遗传性球形细胞增多症有两种遗传方式
1、常染色体显性遗传，有8号染色体短臂缺失，常见，切除脾治疗有效。 　
2、常染色体隐性遗传，是近年发现的一种少见类型，切脾只部分有效，国内各地均有这种病例出现。
发病机制患者红细胞膜骨架蛋白如血影蛋白、锚连膜蛋白、带Ⅲ蛋白等有异常，膜的被动性钠盐流入的通透性增加，水随钠盐而进入细胞内，使凹盘形细胞表面积减少，逐渐变小而厚，接近于球形。为了保持细胞内外钠盐浓度的正常比例，就需要产生更多的三磷酸腺苷（ATP），以加速钠的排出和钾的摄入。所以球形细胞的糖酵解率往往较正常红细胞增加20%～30%，以补偿大量ATP的消耗。ATP的相对缺乏使膜上钙-活性ATP酶受到抑制，钙容易沉积在膜上。胞膜中肌动凝蛋白（actomyosin）由溶胶变为凝胶，因而红细胞膜变僵硬，丧失柔韧性。球形细胞的直径虽然小于6μ左右，但由于细胞膜变形性和柔韧性减退而被阻留在脾索内，不能通过内皮细胞间空隙（直径仅为3μ左右）进入脾窦。大量红细胞在脾索内滞留过程中，ATP及葡萄糖进一步消耗，代谢缺陷更形加剧，终至破坏而溶解。
临床表现
本症大部分为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性型。男女均可发病。常染色体显性型特征为贫血、黄疸及脾肿大。根据疾病严重度分为以下三种：
①轻型多见于儿童，约占全部病例的1/4，由于骨髓代偿功能好，可无或仅有轻度贫血及脾肿大；
②中间型约占全部病例2/3，多成年发病，有轻及中度贫血及脾肿大；
③重型仅少数患者，贫血严重，常依赖输血，生长迟缓，面部骨结构改变类似海洋性贫血，偶尔或一年内数次出现溶血性或再生障碍性危象。常染色体隐性遗传者也多有显著贫血及巨脾，频发黄疸。溶血或再障危象常因感染、妊娠或情绪激动而诱发，患者寒战、高热，恶心呕吐，急剧贫血，网织红细胞减少，持续几天或甚至1～2周。本症患者较多见（约有50%）的并发症是由于胆红素排泄过多，在胆道内沉淀而产生胆石症，其次是发生于踝以上的腿部慢性溃疡，常迁延不愈，但可经脾切除而获得痊愈。发育异常或智力迟钝很罕见。