标题：腓骨肌萎缩症
腓骨肌萎缩症病理机制
1、脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄早，常在儿童期起病，神经传导速度减慢，周围神经有髓纤维髓鞘脱失或减少。随着分子遗传学的进展，已发现其至少有7个疾病基因位点，分别为8q13-21.1，11q22，11p15，5q23-33，8q24，19q13.1-13.3，10q22-23。其中5种疾病基因已被克隆，分别为神经节苷脂诱导的分化蛋白1（GDAP1）、肌管蛋白相关蛋白2（MTMR2）、N-myc Downstream-Regulated Gene 1(NDRG1)、早期生长反应蛋白2（EGR2）、轴突周围蛋白（periaxin）等基因的突变已被发现能导致本病。脱髓鞘型常染色体隐性遗传的CMT又分成7个亚型，具体如下：1.1CMT4ACMT4A以发病年龄早（通常两岁之前）伴运动系统发育迟缓为特征，先出现肢体远端的无力和萎缩，十岁末累及近端肌肉，许多病人只能靠轮椅生活，常有骨骼畸形和脊柱侧凸。运动神经传导速度减慢（平均30m/s），神经活检显示厚髓纤维丧失伴髓鞘减少，无异常的髓鞘折叠[1，2，3]。
Othmane等[1]将CMT4A的疾病基因定位于8q13-21.1，周围神经髓鞘蛋白2（PMP2）也位于此区，其主要在周围神经中表达，随后他们对该家系的患者进行PMP2测序，最终排除了PMP2是CMT4A的致病基因。BaXter等[2]分析了四个不相关的CMT4A家系，在GDAP1基因中发现三个不同的突变包括两个无义突变和一个错义突变，从而明确了GDAP1是CMT4A的致病基因。Cuesta等[3]也在三个不相关的以轴突病变为主的CMT4A家系中发现GDAP1三个不同的突变，进一步证实了GDAP1基因突变可引起CMT4A。GDAP1不仅在施万细胞中表达而且还在中枢神经系统中表达，其作用即与细胞分化有关又与施万细胞－轴突间相互作用有关，可能通过一种特殊的机制导致CMT4A，具体尚不明确[2，3]。1.2CMT4BCMT4B主要特征是婴儿期起病，始于下肢的进行性、对称性的远近端肌肉无力和萎缩，下肢的腱反射缺如，末梢感觉缺失，常见有弓形足和颅神经受累。组织学特征有大髓鞘纤维密度显著降低，阶段性脱髓鞘和髓鞘再生，洋葱头改变，最显著的特征是局部髓鞘折叠形成[4，5]。
CMT4B是一基因座异质性的疾病，目前至少已定位两型，分别为11q22和11p15，还有一型尚未定位。Bilino等[6]分析了一个很大的近亲结婚的CMT4B家系，利用纯合子定位法和单体型分析将其疾病基因定位于11q22。随后，Bolino等[7]在不相关的CMT4B患者中应用定位克隆方法，检测到MTMR2基因上五个不同的突变，从而明确了MTMR2基因突变可引起CMT4B。MTMR2是肌管相关双特异性磷酸酶（DSP）家族中的一个成员，在这五个导致该酶功能丧失的突变中，第426号密码子处的无义突变破坏了蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）/DSP功能区，而12号外显子和13号外显子的突变都位于SET（Suvar3-9，Enhancer-of-zeste，Trithorax）相互作用区，由MTMR2基因无义突变导致MTMR2蛋白功能丧失，从而引起CMT4B。Houlden等[7]也在不相关的CMT4B家系中发现了MTMR2基因4号外显子两个新的突变，这些突变破坏了MTMR2基因，可能通过改变MTMR2蛋白的结构或破坏剪接位点而引起其功能的丧失，从而引起其作用底物活性过度，但这种结果怎样引起脱髓鞘和髓鞘局部折叠形成却不太清楚。
Othmane等[4]研究了两个大的CMT4B家系，将其中一个家系的疾病基因定位于11p15，而另一家系的疾病基因既不在11q22又不在11p15，提示可能还存在另外一个疾病基因位点，并且发现11q22与11p15两种类型的CMT4B之间具有相同的形态学特征，但起病年龄与临床表现存在差异。1.3CMT4CCMT4C主要特征是起病较早（一般10岁以前发病），严重的脊柱侧凸，而运动障碍相对较轻。神经传导速度中等程度减慢，神经病理学典型改变：不论是形成髓鞘的施万细胞或未形成髓鞘的施万细胞，可塑性均有异常[8]。
Legnern等[9]研究了两个CMT4C家系，将CMT4C疾病基因定位于5q23-33。Anneke等[8]也发现了六个CMT4C家系，证实了其疾病基因位于5q23-33。CMT4C中施万细胞特殊的形态学改变提示：参与CMT4C发病机制的蛋白质存在于施万细胞中或细胞外基质，而并非髓鞘蛋白，且早期即发生严重的脊柱侧凸可能与细胞外基质蛋白的缺陷有关。虽然5q23-33区域有许多基因，但目前尚无CMT4C合适的候选基因[9]。1.4CMT4DCMT4D又为HMSN-Lom，因此病首先发现于Lom镇故命名为HMSNL[10，11]。主要临床特点是发病年龄早，在成年时即发展成严重的残疾。脑干诱发电位（BAEP）显著异常，神经病理学发现有髓纤维数量显著减少，尚存的一部分也都很小，施万细胞功能异常（表现为髓鞘减少和脱髓鞘），而形成典型的洋葱头样改变[10，11]。
Kalaydjieva等[10]将其定位于8q24，并发现HMSNL的建立者突变：在NDRG1第48号密码子处有一提前终止的密码子[12]。NDGR1在许多地方都有表达，在生长停止和细胞分化中发挥一定的作用，可作为穿梭细胞浆和核之间的一个标记蛋白。他们研究了其在周围神经系统（PNS）中的表达情况，结果显示其在施万细胞中表达水平较高，这个发现指出NDGR1在PNS中发挥作用，特别是在施万细胞中可作为与HMSNL有关的轴突恢复的一个信号。HMSNL的神经病理学特征表明其病因不能直接归因于施万细胞或神经元，施万细胞和轴突的相互作用受损可能是其主要的发病机制 [12]。1.5CMT4ECMT4E又称为先天性少髓鞘神经病（CHN）[11，13]。其主要特征为大部分患者出生时就显得笨拙，早期就有运动障碍，四肢肌肉显著萎缩，以近端为主，表现为明显的跨阈步态。电生理检查对感觉刺激反应差，运动神经传导速度显著减慢（达3m/s）腓肠神经活检显示所有的纤维几乎均无髓鞘包裹。
Warner等[14]在一个CHN家系中发现EGR2基因中有一突变（T→A），引起Ile268Asn，此区是一般公认的抑制区。EGR2定位于10q21.2-22.1，全长4.3Kb，包括两个外显子，它是编码半胱2组2（Cys2His2）型锌指蛋白的多基因家族中的一个组成部分，通过调节基因的表达来调节细胞的增殖，在周围神经系统中，它于神经髓鞘化的开始就有恒定的表达[14，15]。EGR2基因一般公认抑制区的突变可能与CMT4E的发病有关[13]。1.6CMT4FCMT4F主要特征是运动发育迟缓，10岁左右出现下肢远端的肌肉萎缩和无力及明显的弓形足，约15岁时出现上肢无力，但以后病情进展缓慢。电生理检查显示上下肢感觉和运动诱发反应均缺如，组织病理学主要表现为有髓纤维缺失明显（密度<1000/mm2）和施万细胞增殖明显并伴许多小的洋葱头样改变 [11]。
Delague等[11]研究了一个大的近亲结婚的CMT4F家系，通过全基因组扫描和连锁分析将其定位于19q13.1-13.3。髓鞘相关糖蛋白基因（MAG）位于19q13.1，该基因编码中枢神经系统和周围神经系统的跨膜糖蛋白，且一些脱髓鞘型感觉或运动感觉性神经病的病人中发现了抗-MAG抗体，这促使他们把MAG基因作为CMT4F的候选基因，并对受累病人的MAG基因编码区进行测序但最终并未发现任何改变，从而认为MAG基因并非CMT4F的致病基因[11]。Delague和Guilbot等[17]对同一家系进行了进一步的研究，发现在19q13位点的Periaxin基因有一无义突变R196X。Periaxin基因编码L-periaxin和S-periaxin，他们是施万细胞用以形成髓鞘的蛋白质，在形成髓鞘过程中，Periaxin参与膜蛋白的相互作用，这是维持髓鞘成熟所必需的[16]。纯合性的Periaxin基因缺失的小鼠在周围神经系统中存在广泛的脱髓鞘，这进一步证实了在施万细胞形成髓鞘过程中Periaxin发挥的作用[17]。小鼠的Periaxin基因定位于7号染色体，与人类的19号染色体是同线性的。Guilbot等[17]通过腓肠神经活检的组织病理学和免疫组织化学分析发现人类CMT4F与小鼠的纯合性Periaxin突变有共同的特征，他们认为不论从功能或位置方面，Periaxin都是CMT4F一个很好的候选基因，利用纯合性Periaxin基因缺失的小鼠作为常染色体隐性遗传的CMT的动物模型，有望对常染色体隐性遗传的CMT，有助于研究CMT4F的发病机制。1.7HMSN-Russe(HMSNR)HMSNR主要特征是严重的进行性的运动感觉性神经病，有显著的感觉缺失，可导致患者关节变性，大都有手足畸形。电生理检查神经传导速度中等程度减慢，感觉神经运动电位缺如，对电刺激阈值增加，神经病理学显示大的有髓神经纤维缺乏，有丰富的再生活动，髓鞘厚度减少程度与轴突直径成正比，提示为髓鞘减少[15，18]。
Royers等[15]研究一家系，经基因组扫描将HMSNR定位于10q22-23， EGR2基因位于此区域内，由于EGR2是周围神经髓鞘中一重要的转录因子，且已发现其突变可引起常染色体显性遗传的CMT，他们将其作为常染色体隐性遗传的CMT的候选基因，但进一步通过测序分析和检测基因内多态性证实EGR2并非HMSNR致病基因。Thomas等[18]研究了另外一个HMSNR家系，连锁分析将HMSNR基因定位于EGR2基因末端之外的10q23.2。这两个家系在HMSNR区都有相关的多态单体型，因此他们认为HMSNR可能是遗传同质性的，是由一单独的建立者突变所引起[18]。2、轴突型常染色体隐性遗传的CMT轴突型常染色体隐性遗传的CMT主要特征是发病年龄相对较早，常在青春期起病，神经传导速度正常或轻度减慢，神经病理学显示为轴突变性。已发现两个基因位点1q21.2-21.3、19q13.3与之有关，分别命名为CMT2B1、CMT2B2[19，21]， 核纤层蛋白A/C基因（LMNA）的突变可导致CMT2B1，具体如下：2.1CMT2B1CMT2B1主要特征是起病年龄相对较早（20岁之前），对称性的下肢远端肌肉无力和萎缩，大部分还有近端肌肉的受累，下肢反射一般消失，大都有足部畸形。电生理检查可发现运动神经传导速度一般正常或轻微减慢，感觉神经动作电位下降或消失，神经病理学显示为轴突变性，厚髓纤维明显减少，很少有髓鞘再生现象[19，20]。
Bouhouche等[19]对九个近亲结婚的CMT2B1家系进行了研究，将CMT2B1基因定位于1q21.2-21.3。与导致CMT1的髓鞘蛋白零（MPZ）基因也位于此区，物理制图显示MPZ位于候选疾病基因区（D1S303-D1S506）的端粒侧，且在MPZ基因的编码区并未发现任何突变，故排除了MPZ基因为其致病基因。最近，Sandre-Giovannoli等[20]研究了三个CMT2B1家系，发现在LMNA第5号外显子有一C892T的纯合性突变，其引起R298C，被认为是来自三个家系CMT2B1的致病建立者突变。对纯合性缺失LMNA的小鼠进行观察，发现其有与HMSN相似的运动障碍和脊柱侧凸，神经病理学发现坐骨神经轴突密度下降，直径增加，存在一些无髓鞘的轴突，而在杂合子的小鼠中则没有这些变化[20]。结合LMNA定位于连锁不平衡区、在神经生长中的表达模式及其与中间丝（IF）多基因家族之间的关系，认为LMNA是CMT2B1的致病基因，他们之间的关系有待进一步明确[20]。2.2CMT2B2CMT2B2主要特征是上肢远端的肌肉无力，踝部对称性的趾伸、屈肌无力，踝反射减弱或消失，成对称性的末端感觉障碍。运动神经传导速度减慢，感觉神经传导速度减慢不明显[21]。
Alejadro等[21]将其疾病基因定位于19q13.3 。上皮膜蛋白3 (EMP3)基因也位于19q13.3，其主要编码与PMP22同源的蛋白，基于PMP22与周围多发性神经病的关系，EMP3基因曾被认为是CMT2B2的候选基因，但通过对EMP3基因进行测序和PCR扩增，排除了EMP3是CMT2B2的致病基因。CMT4F也被定位于19q13.1-13.3，通过分析其基因座和表型发现其与CMT2B2并无关系，目前尚无CMT2B2合适的候选基因[21]。3、结语综上所述，常染色体隐性遗传的CMT是一组明显临床和遗传异质性的疾病。虽然目前已定位了一些疾病位点，并克隆了一些疾病基因，但是毫无疑问，在此基础上，进一步多采集一些家系，发现一些新的致病基因，对揭示CMT的分子遗传学机制具重要作用，并最终为此病的基因诊断和治疗奠定基础。
应该做的检查
腓骨肌萎缩症应该做哪些检查？
本病的辅助检查方法主要是神经电生理检查
神经传导速度的检测对该病的诊断有很大的帮助对分型则必不可少常选大小鱼际肌胫前肌腓肠肌进行肌肉安静状态下有无矢神经电位小力收缩时运动单位电位的时限波幅大力收缩时的电位位相及峰值电位检测用表面电极检测运动神经传导速度(motor nerve con2duction velocity,mcv) 及感觉神经传导速度( sensory nerve con2duction velocity, ncv)常检测正中神经和尺神经的mcv 及scv胫神经和腓总神经的mcv腓肠神经的scv肌电图神经传导速度正常值参照汤晓芙标准大多数患者可表现为均匀一致的减慢而无传导阻滞构成遗传性脱髓鞘神经病的特征性表现
临床表现
本病主要分为两型1 、I型(脱髓鞘型)是典型的腓骨肌萎缩症双下肢呈倒立酒瓶状或称鹤立腿同时出现足弓高耸爪形趾马蹄内翻畸形等行走时表现特殊的跨越步态表现肌无力肌萎缩肌束颤腱反射减退或消失首发于手部肌前臂肌萎缩而后下肢远端肌萎缩者仅见于少数病例四肢末梢可出现手套状袜状深浅感觉障碍和一系列植物神经与营养代谢障碍局部皮肤呈青紫色皮肤温度低溃疡形成等2、II型(轴突型)发病晚成年开始有肌萎缩部位和症状与I型相似但程度较I型为轻临床上按症状组合有多种变异型如肩胛腓骨肌萎缩型视神经萎缩型弗里德赖希共济失调若伴有腓骨肌萎缩则称腓骨肌萎缩型共济失调即Roussy-Levy综合征
诊断
1CMT 1(脱髓鞘)型①在10岁以内发病慢性进展性病程严重程度不同;周围神经对称性进行性变性导致肢体远端肌无力和肌萎缩自足和下肢开始CX出现内翻马蹄足和爪形足畸形数月至数年波及手肌和前臂肌伴游或不伴感觉缺失;常伴脊柱侧弯垂足呈跨阈步态;病程缓慢病程长时期稳定;部分病人虽有基因突变但不出现肌无力和肌萎缩仅有弓形足或神经传导速度减慢甚至无临床症状;
②检查可见小腿和大腿下1/3肌萎缩形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状手肌萎缩变成爪形设可波及前臂肌受累肢体腱反射减低或消失;深浅感觉减退呈手套袜子样分布伴自主神经功能障碍和营养障碍约50%的病例可触及神经变粗脑神经通常不受累;
③运动NCV减慢为38m/s以下(正常50m/s);CSF蛋白正常或轻度增高;肌活检可见神经源性肌萎缩神经活检显示周围神经脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构2CMT 2(轴索)型①发病晚成年开始出现肌萎缩症状及出现部位与CMT 1型相似程度较轻;
②运动NCV正常或接近正常CSF蛋白正常或轻度增高神经活检主要为轴突变性
腓骨肌萎缩症的治疗
本病目前尚未无特殊有效治疗，主要是对症和支持疗法，垂足和足畸形可穿着矫鞋，由于病程进展缓慢，大多数患者可存活数十年，对证治疗可提高患者生活质量。