标题：卵巢恶性腹膜间皮瘤
发病原因
1946年，Wyers首先注意到恶性间皮瘤似乎与接触石棉有关。1960年Wagnert等肯定了间皮瘤的发生和接触石棉粉尘的密切关系。以后各家报道有石棉接触史的病人所占比例迥异，从0%～100%，多数文献为70%～80%。石棉的接触途径包括职业、环境及石棉工人的家庭成员，其中最主要的接触是职业。据统计，船厂工人、纺织工人、管道工人、焊工、油漆匠及建筑工的发生率较一般人群高300倍。在这些厂矿附近的居民及石棉工人家属的发病率，也明显高于普通人。石棉是一种普遍存在的物质，在工业上的用途有3000种。据电镜对尸检的观察，发现几乎100%的都市人口肺组织中都隐藏着石棉纤维。石棉的致癌力与接触的时间、接触的量有关，还与石棉纤维的类型、特性、长度及宿主的敏感性有关。已观察到实验动物吸入或注入石棉纤维后诱发间皮增生、非典型增生到癌变的过程。3种石棉纤维有同样的致癌力。人的间皮瘤主要是由青石棉所引起，其次是铁石棉和透闪石，其物理形状比化学成分更为重要，致癌纤维为0.5～50&micro;m长度的细丝。一般先吸入呼吸道，然后通过横膈或血流吸入腹腔。沉积在组织中的石棉细丝，由于含铁蛋白沉积而形成金黄色或棕红色长短、粗细不一的块节状或弯曲小体，称石棉小体，这在组织切片中易辨认，有些小体边缘可出现异物巨细胞反应。曾对84例腹膜间皮瘤进行观察，其中54例有职业石棉接触史，并在肺组织内发现了一定数量的石棉小体。一般认为与石棉接触的量越大和时间越长，发现腹膜间皮瘤的机会越多。从接触石棉到间皮瘤发病，短不到1年，长可达50年以上。多数作者认为有一个比较长的潜伏期，平均33～43年，故发病年龄以50～70岁多见，男性多于女性，约为2∶1，这可能是男性从事职业性石棉接触较多的缘故。
间皮瘤的发生还可能与放射性物质、病毒、遗传、个体敏感性及慢性炎症等刺激有关。盆、腹腔恶性肿瘤放射治疗后发生恶性间皮瘤的也有报道，其潜伏期往往比较长，因此对经放射治疗后幸存10～20年病人的追随是很有意义的。可见间皮瘤的发生与其他肿瘤同样存在多方面的因素。
发病机制
有研究发现，石棉纤维在体外可抑制自然杀伤(NK)细胞的活性。Robinson(1989)认为石棉纤维强力地抑制了抗癌免疫监视中起重要作用的NK细胞活性，这至少是致癌的机制之一。
1.大体所见根据肿瘤的生长方式和外形，可以分为弥漫型和局限型两类，以前者更为常见。
弥漫型的生长特征是腹膜广泛受累，常以下腹部或盆腔为重。腹膜的脏、壁层可见多数大小不一的瘤结节，结节边界不清，广基或有长短不一的蒂，有些可融合成较大的包块(或称母瘤)，色暗红或灰白色，质软或脆，触之易脱落。部分肿瘤可表现为浆膜面大片盔甲样增厚，可达5cm。一些脏器如肝、脾、胰等包裹于肿瘤中，肠管粘连成团，网膜呈饼状，更严重时腹腔完全封闭。
局限型好发于上腹部或盆腔，常形成大块肿块附着于浆膜脏层，直径可超过10cm，其质软而脆或纤维性较硬，有坏死、出血，对周围组织如肝、脾、胰、胃肠道及后腹膜器官有不同程度的浸润，腹膜脏、壁层还可见散在的小的瘤结节。个别局限型为单个肿瘤，包膜完整，可为良性或低度恶性，很少见。
一般来说，无论在哪一类，子宫附件大多与周围癌组织粘连，界限不清，术后大体病理及显微镜检查，子宫、卵巢为正常大小，绝经后可萎缩，仅表面有癌结节。近年有报道以卵巢包块表现为主的或仅限于卵巢的恶性间皮瘤。
2.光镜所见从组织学看间皮细胞具有双向分化的特点，可向上皮细胞分化，形成上皮样肿瘤(上皮型)，也可向间质细胞分化形成梭形细胞肿瘤(肉瘤型)，还可形成两种组织形态混合的肿瘤(混合型)，故一般分为3型。根据细胞的形态如有无异形性和巨瘤细胞，以及核分裂象的多少而区分良、恶性。但实际上，从临床所见的肿瘤生物学行为来看，组织形态良性者仍有恶性的可能。
(1)上皮型：上皮细胞可呈高柱状、立方或多边形。排列为乳头状、腺管状、索状、片状等。典型的上皮样细胞胞质轻度嗜酸性和呈细颗粒状，常有空泡，胞核增大，有清楚的核膜和核仁，间变明显的瘤细胞奇形怪状，大小不一，多出现多核巨细胞，核分裂象多少不等，一般无明显的基底膜。
(2)肉瘤型：瘤细胞呈梭形，排列呈带或螺环形。分化高者，瘤细胞细而长，间质有胶原纤维及网状纤维;分化低者，细胞短而粗，间质中胶原纤维及网状纤维少或无，核分裂象多少不等。
(3)混合型：上述两型结构呈不同程度的混合，介于二者之间的过渡型细胞也很常见。据文献报道及北京协和医院的资料，以上皮型为常见(表1)，混合型和肉瘤型多见于儿童。
3.组织化学、免疫组织化学及电镜检查(1)组化法：用于检测酸性和中性黏多糖，常用的方法有胶质铁染色(Coll Fe)、PAS染色、黏液卡红染色。恶性间皮瘤能产生大量透明质酸(酸性黏多糖)，而腺癌内含有中性黏多糖。用玻璃酸酶消化后再行胶质铁染色(Coll Fe-D)，用淀粉酶消化后再进行PAS染色(PAS-D)或用黏液卡红染色，在间皮瘤呈阴性反应，而在腺癌多数呈阳性反应(表2)。此3种方法可用于间皮瘤与腺癌的鉴别诊断，其中胶质铁染色较为可靠。
(2)免疫组化：常用的方法有抗癌胚抗原抗体染色(CEA)和抗细胞角蛋白抗体染色(Keratin)。综合多数文献，在间皮瘤中CEA的阳性率仅为15%，而在腺癌则为86%。Keratin在二者均多数阳性。CEA阴性而Keratin阳性，有助于间皮瘤的诊断(表3)
(3)电镜：超微结构的特点包括密集细长的微绒毛、糖原、桥粒、基底膜、张力微丝。然而这些特点与腺癌的超微结构特点部分重叠。Warhol(1982)等首先提出了定量研究，发现前者平均微绒毛长度与直径比值(LDR)为11.9，而后者为5.28，两者具有显著性差异(P<0.01)，还发现间皮瘤细胞浆内含有丰富的张力微丝，而在腺癌中则很少或缺乏。张力微丝和LDR是诊断间皮瘤很好的参数，并已被以后的研究证实。国内有学者研究认为，平均微绒毛长宽比值大于11以上者为恶性间皮瘤，而转移性腺癌的平均微绒毛长宽比值<5。
症状
最常见的症状是腹胀、腹痛、腹水和腹部包块。绝大多数患者(90%)有浆液性或血性腹水，增长迅速，尤其以弥漫型间皮瘤更为多见。腹痛多样，可以是无明确定位的灼热感或隐痛不适，亦可呈剧烈痉挛性腹痛，排尿、排便时加重，常伴有乏力、消瘦、食欲减退等全身症状。Karakousis曾分析24例恶性间皮瘤病人，腹胀、腹痛、腹块、消瘦的发生率分别是79%，29%，33%，27.3%。少数病人最初表现为慢性小肠梗阻。个别肿瘤可能产生抗利尿激素、生长激素、促肾上腺激素或胰岛素样物质，可发生低血糖症状等，血小板增多症及血栓栓塞也比较常见。
转移和临床分期：此瘤主要沿浆膜和间皮下组织增殖扩展，虽然可以累及腹腔内器官，但常常仅限于表面，很少侵犯深层组织。偶尔肿瘤还可以经横膈直接蔓延至胸腔及纵隔器官。一般认为远处转移的倾向较一般癌瘤小，但在尸检中发现局部浸润和转移亦很常见。局部浸润胃肠道，可侵及黏膜下甚至黏膜层。转移可以通过淋巴和血源发生于任何器官，以肝、肺常见，肾上腺、甲状腺、肾、胰腺和骨次之。Brenner报道在4例有远处转移的儿童中，3例有脑转移，成人脑转移很少见。患者虽有远处转移，但临床上并无症状、体征。目前尚缺乏统一的临床分期，1983年等经修改后推荐的临床分期如表4所示。
根据临床表现、X线和超声等检查可以提供肿瘤存在的可能性，但确诊有赖于腹腔镜检、剖腹探查和病理学证实。当组织学不典型，特别是上皮型间皮瘤的形态学酷似转移性腺癌，EPSPC以间皮细胞占优势时，传统的光镜检查有时难以区别，需结合组化、免疫组化及电镜超微结构观察，才能作出较正确的诊断。
检查
1.腹水检查腹水呈血性或浆液纤雏素性，比重高(多数>1.020)，利凡他(rivalta)试验阳性。腹水细胞学检查如有大量的非典型、异型间皮细胞或肿瘤细胞则具有重要的诊断意义，但由于其形态学的不典型性，常不能与增生的间皮区别，一般学者认为单凭细胞学检查诊断比较困难。Trio1(1984)观察75例尸检证实的恶性间皮瘤，细胞学肯定诊断的18例(24%)，疑诊的37例(48%)。恶性间皮瘤的瘤细胞内及渗出液中含酸性黏多糖(主要是透明质酸)。据报道渗出液中透明质酸为5～50mg/L，66%的病人为间皮瘤，>50mg/L者有82%的病人为间皮瘤。腹水透明质酸水平，对本瘤的诊断有一定的参考价值。2.胃肠造影在胃肠造影时可以见到以下征象：
(1)由于腹膜广泛受累而造成肠襻改变，如小肠肠襻变形、活动差而固定。
(2)肠管管腔因外压可造成偏心性狭窄，甚至有梗阻的表现。
(3)由于粘连的瘤组织推移，常出现肠襻分布的异常。
(4)肠黏膜无明显破坏，消化道内见不到占位病变。
这些变化并非恶性间皮瘤的X线特征，如有腹腔内多发性转移瘤以及一些广泛侵及腹膜的病变都可产生。一般来说，X线检查发现胃肠道有广泛受压变形、移位、排列异常等改变，而黏膜皱襞却无明显破坏时，应考虑到原发腹膜间皮瘤的可能。也有少数肿瘤可从浆膜面直达肠壁黏膜，造成肠黏膜破坏，形成溃疡。
3.B超检查B超除能准确报告腹水、盆腔等处的大瘤块外，还常能见到腹内肠襻粘连固定、肠壁不规则增厚，以及提示肿瘤腹腔内种植的异常回声波等，当肿瘤侵犯腹膜时，原连续均匀的腹膜线呈波浪起伏，可出现球形小结节、局限性片状增厚或不规则块状物。4.CT检查CT主要表现为腹水、腹膜不规则增厚粘连和腹膜结节、大网膜和肠系膜受累、盆腔肿块、胸膜受累(胸膜增厚、胸腔积液)等。早期腹膜病变CT检查不易发现;当腹膜、大网膜和肠系膜广泛增厚粘连时，CT所见可提示此病的诊断;但不易与卵巢癌、胃肠道肿瘤转移和腹腔慢性感染等鉴别。CT定期复查，对观察病变进展和疗效常是有用的。5.血清CA125检测据Simsek(1996)报道，7例恶性腹膜间皮瘤患者血清CA125水平全部升高，平均为308kU/L(8～1300kU/L)。在3例患者的随诊中发现，对化疗敏感的2例患者CA125降至正常，1例化疗无效患者CA125继续升高。CA125也可作为监测治疗反应的一项指标。
腹腔镜检查：腹腔镜检查可直接窥见腹腔内貌、肿瘤的位置、范围及在脏、壁层腹膜、大网膜多处取活检，是比较可靠的术前诊断手段。尤其适用于需与结核性腹膜炎、肝硬化腹水等鉴别诊断时，活检组织送病理检查即可明确癌性或非癌性疾病。如活检组织少，病理也常难肯定是转移性癌或间皮瘤，但两者均需手术治疗，也不影响处理。
治疗
1.手术治疗无论是局限型还是弥漫型，若无手术禁忌证，均应接受手术探查。根据病变的范围可作病变切除、大网膜切除及部分腹膜切除，这样可减少肿瘤负荷，加强手术后化疗或放疗的效果，而且尚可缓解症状，暂时控制疾病，减少腹水的产生。局限型间皮瘤手术切除的治疗效果颇佳，弥漫型间皮瘤手术彻底切除病变的机会极少，部分只能起到手术控查及活检的作用。据Langer(1993)比较，手术如能去除大块的肿瘤，术后辅以腹腔化疗，则患者平均存活时间超过3年;如不能手术或仍残存大块的瘤组织，3年内不可避免地死亡。2.化学治疗恶性腹膜间皮瘤比较少见，不易积累足够的病例、探索有效的化疗方案。初步经验认为化学治疗的有效率是0%～40%。化疗药中顺铂、多柔比星(阿霉素)、丝裂霉素、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、环磷酰胺、达卡巴嗪(氮烯咪胺)、塞替派对间皮瘤有些疗效。近年来一致认为以顺铂为主的联合化疗最为有效，尤其推荐腹腔化疗。从药代动力学来说，腹腔给药的效果是静脉给药的15倍。Markman等用顺铂100mg/m2 一次腹腔化疗，每28天为一疗程，每疗程并用丝裂霉素5～10mg，7天。用药后19例间皮瘤患者的平均生存时间为9个月，4例患者生存已3年以上，2例生存已5年，无临床复发迹象。文献中有静脉用硫代硫酸钠解毒，同时将顺铂加大剂量至200～270mg/m2后腹腔用药，虽无明显的毒性反应，但是否增加疗效，因应用病例少尚无定论。3.放射治疗迄今为止，放射治疗似乎是最有效的一种方法。在各种治疗方法中，长期生存的人数最多。Rogoff(1973)报道4例间皮瘤患者腹腔内注入32P，并加全腹外照射后获得良效。2例生存者，1例已达10年，1例达2年。另2例分别生存10年、9年后复发死亡。8例仅作剖探活检、化疗及少量放疗的病人，诊断后2年内全部死亡，5例生存不到12月。Brenner(1981)报道19例间皮瘤患者，诊断后平均生存12个月，而其中接受内、外照射的6例病人中就有4例存活超过5年。国内朱慰祺等报道，2例肿瘤直径超过10～20cm大的恶性间皮瘤，因粘连无法切除，术后长春新碱(VAC)化疗方案4～6个疗程后加60Co移动条形全腹腔照射40～50Gy后肿瘤消退，现已分别生存118，128个月。
(1)腹腔内32P治疗加全腹外照射方法：腔内32P治疗尤其适合大面积腹膜累及的病人，但必须在切尽大块的肿瘤后与其他方法结合使用，32P治疗的关键是应将有效量涂抹在所有高危及累及的腹膜上。手术完成时腹腔内置尼龙管，管上有可喷洒的多数小洞，术后每6小时用生理盐水冲洗注入管子，保持通畅，注32P前先注入少量放射性胶体扫描，确保腹腔内分布均匀，然后用3.7×109 Bq(10mci)32P稀释的200～500ml生理盐水中注入，拔除管子，束紧线，让病人左右翻身6h32P为β颗粒放射，没有外辐射危险，操作简单，增加剂量但不能增加局部作用，反而增加并发症(Cain，1983)。
(2)体外照射：手术恢复后全腹剂量为30Gy(3000rad)，注意保护双肾剂量不要超过20Gy(2000rad)，然后在肿瘤最重的区域，常常可能是盆腔，另加15～20Gy(1500～2000rad)，10～14天内完成，肿瘤复发后再次放疗仍有效。