标题：甲磺司特
甲磺司特的合成
方法 以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合“一锅法”、再醚化、催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特,纯度大于99%，总收率37.2%
【关键词】 甲磺司特 环氧氯丙烷 支气管哮喘
Abstract:Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrial production. Methods Epichlorohydrin was used as starting material and adopted hydrocarbylation and cyclization by oneot method,followed with reydrocarbylation,catalytic hydrogenation,acylation,and salt formation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized,with its purity more than 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,1HMR,IR and elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in the literature,the synthesis route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio of raw materials,shortening of the reaction time,and simplification of synthesis route.
Key words:suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma
甲磺司特(1，suplatast tosilate,ST)，化学名：(±)(2(4(3惨已趸2掺腔丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐[1]
本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎
甲磺司特合成路线有两条：
[1] 以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化、环合、再醚化、肼解还原、酰化、成盐等6步反应合成ST，总收率38.8%，优点是反应周期较短，条件温和易控制，不足之处是还原反应所用的水合肼毒性较大，不利于工业生产;
[3] 以环氧氯丙烷、对硝基苯酚为起始原料经过醚化、氢化还原、酰化、成盐6步反应合成ST，总收率37.4%，其中成盐反应在室温条件下需反应5 d，反应周期较长。
本文以[1]路线为主、参考[3]路线的氢化还原反应，将醚化和环合两步反应合并为一步，采用了“一锅法”，并且对某些步骤的工艺条件、原料配比、重结晶溶剂进行改进
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
熔点用毛细管法测定，温度未经校正。
1.2 实验步骤
1.2.1 1惨已趸2,3不费醣烷(3)的合成
向装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入乙醇(100 mL)及三氟化硼乙醚 (1.0 mL，0.008 moL)，搅拌下缓慢升温。当反应液温度升至70 ℃，开始滴加环氧氯丙烷 (31.0 mL，0.4 moL)，并保持温度70 ℃。滴加结束后，继续70 ℃保温4 h。反应液降至室温， 然后加入质量分数30%的NaOH(72 g，0.54 moL)中，在室温下剧烈搅拌4 h。结束后，反应液用乙醚(3×100 mL)萃取3次;合并有机相，并用水洗至中性，用无水MgSO4干燥。滤去干燥剂，先常压下蒸干溶剂，得产品3(无色透明液体)26.7 g收率78%([1]82%)。MS m/z: (M-1)101。 
1.2.2 1惨已趸3(4蚕趸苯氧基)2掺腔丙烷(4)的合成 
将产品3 (42 g，0.41 moL)、三乙胺(2.5 mL)、对蚕趸苯酚 (38.4 g，0.275 moL)加到甲苯(100 mL)中;开始搅拌，并升温至80 ℃，用TLC(以苯惨掖继寤比6∶4为展开剂)检测反应过程，直到对蚕趸苯酚全部反应完，大约需要5 h。反应结束后，向反应液中加入水(30 mL);用甲苯(3×60 mL)萃取3次，合并有机相。用HCl溶液(质量分数5%,50 mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，蒸干甲苯，得产品4(黄色油状物)63.1g，收率95%([1]收率89%)。MS m/z: (M-1)240。
1.2.3 1惨已趸3(4舶坊苯氧基)2掺腔丙烷(5)的合成
将产品4 (45 g,0.19 moL)溶于乙醇(200 mL)中，并加入Pd睠(10%,2.3 g),剧烈搅拌，室温下，常压加氢，反应放出热量。待反应液不再吸氢时停止反应，此过程大约需要10 h。过滤，滤液减压蒸干乙醇，得到产品5(黄色固体)36.6 g，收率93%([3]收率92%)，熔点54～58 ℃([1]未报道)。MS m/z: (M-1)210。
1.2.4 3眯4(3布琢蚧丙酰胺基)苯氧基]1惨已趸2掺腔丙烷(6)的合成
将产品5(55 g,0.26 moL)、质量分数15%NaOH 溶液 (15.6 g,0.38 moL),加到二氯甲烷(150 mL)中，冰盐浴降温，当温度降至0 ℃以下，开始滴加3布琢蚧丙酰氯 (43.4 g,0.31 moL); 滴加过程中，保持温度在0 ℃以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应4 h。反应结束后用0.6 mol/L HCl溶液200 mL洗涤反应液，有机相再用水洗至水层呈中性。用无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压蒸干二氯甲烷，得灰白色固体58 g，用乙酸乙酯(60 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得产品6 53 g(灰白色固体)，收率65%([1]粗品收率82%)，熔点：83～85 ℃([1]84.1～86.3 ℃)。
1.2.5 甲磺司特(1)的合成
将产品6 (55 g,0.18 moL)、对布妆交撬峒柞 (35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中，搅拌回流10 h。反应结束后，冰浴下继续搅拌，约3 h有固体析出，停止搅拌，反应液冷冻放置。抽滤，洗涤，干燥，得粗品81.5 g。用丙酮(120 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得化合物1(白色固体)72.8 g，收率83%([1]80%)，熔点：87～88 ℃([3]86～87 ℃，[1]86.7～92.6 ℃)。元素分析：C 55.04%、H 6.47%、N 3.04%、S 12.89%;理论值分别为：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)ν/cm-1：3 415(—NH)，3 025(CH,苯环)，2 999(CH—CH3)，2 925(—CH—CH2—)，2 873(—CH—CH3)，1 664( C—O)，1 606、1 552、1 512(CC,苯环)。1H睳MR(CDCl3)δ：1.14(t,J=7.0 Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8 Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(阳离子部分)，266(阳离子–Me2S)，171(阴离子部分)。