标题：滋养细胞肿瘤
简介
葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌都是由胚胎滋养细胞变化而来的肿瘤，故统称为滋养细胞肿瘤。三者既有别又密切相关，是一种疾病的不同发展阶段。葡萄胎属良性疾病，侵蚀性葡萄胎及绒癌则为恶性滋养细胞肿瘤。
葡萄胎又称“水池状胎块”，表现为绒毛高度肿大，形成大小不等的水泡。小的仅  可目及，大的可达数厘米，彼此间有细蒂相连成串，形同葡萄，故此得名。葡萄胎塞于扩张的子宫腔，一般不侵入子宫肌层，也不发生转移，又称为“良性葡萄胎”。
葡萄胎的表现是妊娠早期有间歇性阴道流血，开始量少，中间可有反复大量出血。如仔细检查，有时血中可现水泡状物。病人恶心、呕吐明显，还可出现浮肿、高血压、蛋白尿等妊娠中毒表现，子宫也异常增大。一般妊娠子宫的大小与停经月份成一定比例，而葡萄胎则不同，停经月份小，子宫却很大。若阴道有水泡状物排出，则基本上可以肯定葡萄胎的诊断。发生葡萄胎后，胎儿一般已经死亡，摸不到胎块和胎动，听不到胎心音。偶尔可伴存活的胎儿，但这种胎儿畸形率较高。
流行病学
发病率以往所报道的葡萄胎和绒癌的发病率只是代表医院病人的收治情况或医院发病率(hospital incidence)，而不是人群发病率(population incidence)，特别是来自一些较大的医院， 主要收治各地转诊病人， 所以葡萄胎病人相对较为集中，则会造成发病率、恶变率增高的现象 。地理差异尽管已报道葡萄胎的发生率有很大的地区差异，但部分是由于前面提及的方法学所致。譬如，亚洲和拉丁美洲葡萄胎的高发生率的报告大多来自单一医院的研究。但是，将其与来自世界各地以人群为基础研究的发生率进行比较，差异形式则不相同。时间趋势关于葡萄胎在不同年代发生率报道并不多见，而且尚有矛盾， 美国有两家医院在1930～1964年，葡萄胎的发生在二次大战期间下降， 然后又上升达战前水平。以色列的犹太妇女在1950～1965年持续上升。土生的格陵兰妇女在1950～1974年，葡萄胎的发生率在1965年以后明显上升。美国葡萄胎的发生率在1970～1977年变化更大，但资料不宜用于时间趋势的分析。发病年龄滋养细胞肿瘤一般均发生在生育年龄范围以内，文献报道最小为15岁，最大为57岁， 北京协和医院平均年龄为31.68岁。文献报道滋养细胞肿瘤(疾病)易发生于生育年龄的两头，即20岁以下和40岁以上。北京协和医院分析1948～1975年资料， 年龄大于39岁者葡萄胎占21%，侵蚀性葡萄胎占16.3%，绒毛膜癌占25.2%。浙江医科大学妇产科医院资料，>40岁者恶性滋养细胞肿瘤占20.0%。母亲年龄超过35岁可增加2倍患完全性葡萄胎的危险，超过40岁者，其危险增加7.5倍。部分性葡萄胎与母亲年龄无关。孕产次国外文献报道认为妇女孕产次多的发生率也高。北京协和医院统计滋养细胞肿瘤发生于经产妇亦多于初产妇，尤以6胎以上最为明显。浙江医科大学妇产科医院资料也表明，本病发生与孕产次多少有关，但首次妊娠即为葡萄胎者为数也不少，若已有一个小孩者能采取避孕措施， 则有1/2以上妇女可避免滋养细胞肿瘤，也可避免大多数滋养细胞肿瘤发生恶变。葡萄胎几率流行病学调查表明，有葡萄胎妊娠史的妇女， 再次妊娠葡萄胎的发生率增加，英国1965～1992年的资料表明，一次葡萄胎后重复葡萄胎的风险是1% 而2次葡萄胎之后，再发葡萄胎的风险可达15%～20%。此外，多次自然流产的妇女，发生葡萄胎的机会将增加，≥2次自然流产的妇女， 再次妊娠后发生葡萄胎的可能性将是普通人群的3倍。口服避孕药妊娠前口服避孕药与妊娠滋养细胞肿瘤的发生风险之间也有一定的关系，在本次妊娠前曾服用口服避孕药妇女，则发生妊娠滋养细胞肿瘤的相对风险度为1.9，并随口服避孕药时间的延长风险增加。同样在口服避孕药过程中妇女发生妊娠滋养细胞肿瘤的风险增加至4.0，其可能与口服避孕药导致卵子损害有关。流行病学研究方法世界卫生组织妊娠滋养细胞疾病学组对本类疾病流行病学的研究认为，由于已发表的资料对反映妊娠滋养细胞肿瘤的病因和地区性发生资料多不满意，推荐进行下列研究以纠正其不足。
病因
营养不良学说实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡，推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关。特别在胚胎血管形成期(受孕后13～21天)，如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸，会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死。葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点。病毒学说有报道认为葡萄胎与病毒感染有关 20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒，称为“亲绒毛病毒”，并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因。但迄今30余年，未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本，见到一些细胞浆内的包涵体，类似实验性白血病中见到的病毒颗粒，因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法，但也有异议。内分泌失调学说北京协和医院临床资料表明20岁以下和40岁以上妇女妊娠后发生滋养细胞肿瘤(疾病)的机会相对为高。WHO综合报告，15～20岁组葡萄胎发生率较20～35岁组为高，40岁以上发病的危险性增加，50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20～35岁者的200倍， 此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点 故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关，卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关。孕卵缺损学说更多的作者认为，葡萄胎的发生与孕卵异常有关。如上所述，小于20岁或大于40岁妇女中葡萄胎发生率较高，该年龄组妇女妊娠后自然流产率及新生儿畸形率也高，可能与孕卵本身缺陷有关。种族因素葡萄胎多见于亚洲各国，特别是东南亚一带更为多见，有人认为可能与种族有关。但种族问题与环境、气候、饮食习惯、水源、 传染病、动物媒介等因素相关。夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率，东方人(包括日本、中国、菲律宾)占该地居民的49%，但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%。而占人口30%的白种人，发病占14%。夏威夷人占人口不到20%，占发病的9%。细胞遗传异常学说葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料，对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义。对染色质和染色体研究，发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性。性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现，可存在于人的一生，在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个， 在分裂期间可以染色的，因此在低倍显微镜下可以看见。
发病机制
正常绒毛和滋养细胞  滋养细胞肿瘤滋养细胞来自胚胎外的滋养层。滋养层细胞生长迅速，在胚囊表面形成许多毛状突起，称“绒毛”(villi)。 滋养层开始只有一层扁平立方形细胞， 当形成绒毛时，这层细胞逐渐分化为两层。内层和间质接触，以往称“郎汉斯细胞”，现称“细胞滋养细胞 (cytotrophoblast)”。外层和子宫蜕膜接触 旧称“合体细胞”，今称“合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast)”。
经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点，这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织。滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜、肌层及螺旋动脉，建立子宫胎盘循环。滋养细胞因侵犯血管，在整个正常妊娠期广泛播散在血液中，主要到肺，分娩后消失。滋养细胞肿瘤的超微结构20世纪60年代后国外开展对滋养细胞肿瘤超微结构的研究，但在为数不多的报道中对超微结构的描述并不一致， 其原因可能为滋养细胞本身形态的变异，取材部位不同或观察者的误差，但是大部分研究者均认为葡萄胎、绒癌和正常早期绒毛的滋养细胞在超微结构上是相似的。滋养细胞肿瘤其他病理学研究滋养细胞肿瘤其他病理学研究也涉及许多领域， 包括基础和临床应用范畴，其对探索滋养细胞肿瘤的发生、发展以及结合临床诊断和治疗方面均有所裨益。滋养细胞肿瘤其他免疫组化的研究通过免疫组织化学检查，可检测妊娠滋养细胞肿瘤nm23H，增殖细胞核抗原(PCNA)、P糖蛋白(P-gp) 谷胱甘肽S转移酶(GST-π)、野生型和突变型p21蛋白的存在， 对滋养细胞肿瘤基础研究、临床分期、化疗方案选择、预后及耐药问题等均有参考意义。
临床表现
良性葡萄胎的症状常和妊娠相似，有闭经和妊娠反应。但妊娠反应常比正常妊娠早而明显，闭经6～8周即开始出现不规则阴道流血，最初出血量少， 呈暗红色， 时出时止，逐渐增多，连绵不断，因而病人常出现不同程度的贫血。当葡萄胎要自行排出时(常在妊娠4个月左右)，可发生大出血，处理不及时， 可导致病人休克，甚至死亡。在排出血液中，有时可见杂有透明的葡萄样物，如有发现则对诊断帮助很大。
在约10%病人中，除妊娠剧吐外，还可出现蛋白尿、水肿、高血压等妊娠期高血压疾病，甚至可出现子痫症状，发生抽搐和昏迷。也有发生心功衰竭。因正常妊娠很少在妊娠20周前出现妊娠期高血压疾病， 如有发生应即怀疑为葡萄胎。有时病人也可有心慌气短。过去认为是合并心脏病 近年来知道是由于HCG增加导致甲状腺功能亢进。在葡萄胎中腹痛并不常见， 即使有也属急性腹痛， 主要发生于初孕妇子宫异常增大者， 但葡萄胎将排出时，可因子宫收缩而有阵发性腹痛，此时常伴有出血增多现象。不在排出时有急性腹痛，应考虑并发症发生。葡萄胎病人肺无明显转移，但有咯血，葡萄胎排出后咯血立即消失。过去认为无重要意义，但长期随访结果具有咯血史者，将来恶变机会增加很多，应予重视。由于长期阴道流血，子宫内常有轻度感染， 因而病人可出现低热和白细胞升高，部分性葡萄胎的临床症状和早期流产相似。
实验室检查
绒毛膜促性腺激素测定
  滋养细胞肿瘤滋养细胞所产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)是滋养细胞肿瘤理想的肿瘤标记物。对该类肿瘤的诊断和治疗都具有特殊意义 近年来由于生物化学、分子生物学、放射免疫测定， 放射受体测定、单克隆抗体制备、激素免疫荧光测定以及电子显微镜技术等科学和技术的发展 对HCG的分泌部位、分子结构、氨基酸排列和生物学及免疫学功能有了进一步的认识。现知HCG是一种精蛋白，极易溶解，受热不凝固，提纯后每毫克含1.2万U。HCG由两条多肽链组成，分别定名为α-亚单位和β-亚单位。HCG的α-亚单位与促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)及促甲状腺激素(TSH)的α-亚单位相同，因此可以产生交叉免疫反应，而β-亚单位结构为HCG所持有。血、尿和脑脊液中HCG的含量与体内滋养细胞数量及其活性有关。因此测定HCG含量有助于正常和异常妊娠的诊断和治疗 特别在滋养细胞肿瘤的诊治中应用价值更大，可视为滋养细胞肿瘤的特异性肿瘤标志物。
治疗
葡萄胎的治疗葡萄胎虽属良性，但处理不好也有一定的危险性。葡萄胎一经确诊，应及时予以清除。目前均采用吸官方法。其优点为手术时间短，出血量少，也较少见手术穿孔等危险，比较安全。恶性滋养细胞肿瘤的治疗侵蚀性葡萄胎和绒癌的危害性远较良性葡萄胎为大，一经诊断，即需及时处理。过去均采用手术切除子宫的方法，效果很差，尤以绒癌为甚。除了一些早期病例，病变局限于子宫无转移的部分病人可以存活外， 凡有转移的，一经诊断几乎全部在半年内死亡，总的病死率均在90%以上。为提高疗效，手术后加用放疗，对某些部位的肿瘤虽有一定的增效作用，但对较晚病例，疗效依然很差。也有报道，个别病例采用氮芥性激素治疗， 手术或放射破坏垂体等也声称有效，但其他医生都未重复出他们的结果。
预防
实行计划生育一般来说中国实行计划生育，控制人口增长，采取了一系列的避孕措施，积极开展优生优育工作， 对减少和降低葡萄胎的发生及其恶变也起到积极作用。预防性子宫切除因为恶性滋养细胞肿瘤除局部浸润外，主要通过血行播散，所以对子宫切除方法也并不能完全防止恶变，国外也有报道采用剖宫或子宫切除以后恶变机会增多。1989年第四届世界滋养细胞疾病会议上菲律宾报告1619例葡萄胎， 其中预防性子宫切除、化疗加子宫切除共404例，子宫标本病检为恶性及随访后恶变仅35例，恶变率占总数的2.2%，比1976～1982年报告的恶变率7%为低。认为采用上述两措施，可降低葡萄胎后滋养细胞肿瘤的发生率。预防性化疗预防性化疗药物均有一定毒性，需要住院进行，费用较大，为预防15%左右的病人发生恶变而对所有患葡萄胎者均进行化疗，需费很大力量，承担一定风险，是否合理值得慎重考虑，不宜将预防性化疗列为常规。根据北京协和医院的经验，只对一些恶变机会较大的病例进行预防性化疗，如年龄>40岁， 吸宫前子宫大于停经月份，HCG值异常高者，葡萄胎排除后仍有症状，HCG一度下降又持续上升者或来自偏僻地区又无定期随访可能者，则可予考虑，多数均不主张对所有葡萄胎病人给予预防性化疗， 而主张在HCG监护下，根据葡萄胎排出后的HCG水平，子宫的大小。有无黄素囊肿，病人的年龄等决定是否给予预防性化疗。随访工作预防葡萄胎后恶变，关键是做好随访工作，因为通过随访能对发生恶变的病例做到早期发现，早期诊断和早期治疗， 仍可以做到减少恶变造成的危害性。
诊断检查
1、详询妊产史。末次妊娠若为葡萄胎者，在良性葡萄胎排出后1年以内发生病变者，恶性葡萄胎可能性大；超出1年者或末次妊娠为足月产或流产而此次发生滋养细胞疾病者，多为绒癌。
2、病史中常有阴道出血、咳嗽、咯血、头痛以及视力障碍等神经系统症状。
3、妇科检查有子宫增大、变软、压痛、宫旁肿块和阴道转移结节等。
4、尿和血中的HCG逐步升高。
5、如有转移，肺部X线摄片可见棉团样阴影。
6、诊断性刮宫：如刮出水泡，不能鉴别良恶性，需观察血HCG的变化。如刮出组织为绒毛组织则有诊断意义，镜下找不到完整的绒毛，可见增生的滋养叶细胞侵犯子宫肌层及血管，伴有大片坏死及出血，结合病史可诊断为绒癌。
7、有神经系统症状者，如一过性脑缺血症状(跌倒、失明、失语)，或头痛、呕吐、偏瘫抽搐等症状。应行眼底、脑电图及CT扫描检查。
8、疑有肝、肾转移者，如有肝区痛，肝脾肿大，黄疸等及肾肿大，血尿等应行肝、肾B超及CT检查。
9、临床分期。Ⅰ期：病灶局限于子宫。Ⅱ期：近处转移；ⅡA期：转移至宫旁或附件；ⅡB期：阴道转移。Ⅲ期：肺转移。ⅢA期：单个转移，直径不超过3cm，或多发转移总面积不超过一侧肺之一半；ⅢB期：肺转移超过ⅢA期范围。Ⅳ期：全身广泛转移：如脑、肝、肾、肠、皮肤等处转移。
治疗方案
（一）治疗
以化疗为主，手术为辅。年轻渴望保留生育功能者，可以单纯化疗不切子宫。
1、手术一般采取次广泛子宫切除(包括游离输尿管，切除宫旁静脉丛和约1～2cm的阴道)。年龄在40岁以下者应保留一侧卵巢。术前2～3d即开始化疗，以防术中瘤细胞扩散，术后再继续完成l疗程。如子宫过大或宫旁有转移，可先化疗数疗程，待子宫及转移灶缩小后再行手术。
2、药物选择须根据病情与耐药情况选择。一般氟尿嘧啶对阴道、盆腔的转移疗效较好，而更生霉素则对肺转移更为有效，更生霉素与消瘤芥或抗瘤新芥合用可加强疗效。病情较重者则首选氟尿嘧啶和更生霉素联合治疗。
3、疗效观察。停药1周及第2疗程开始前，应作血和尿的HCG测定、胸部X线摄片及盆腔检查，如疗效不满意，即应考虑改用其他化疗药物。
4、常见部位转移的治疗
（1）外阴及阴道转移：5-氟尿嘧啶静滴或局部治疗效果较好。如有活动性出血，可考虑局部切除、缝合，不能手术者才用纱条填塞压迫止血。
（2）肺转移可全身化疗。如有孤立转移瘤对化疗反应不满意者，可考虑手术切除。
（3）肝转移可全身化疗或经肝动脉插管注射5-氟尿嘧啶。如出现肿瘤破裂出血，可剖腹缝合止血，肝脏局限性转移瘤可行手术切除。
（4）脑转移：①脱水治疗。②全身性化疗：5-氟尿嘧啶合并放射菌素D治疗。③鞘内化疗：甲氨蝶呤，10～15mg鞘内注射，1/1～3d，4～5次为1疗程。④颈动脉插管：主要用5-氟尿嘧啶或溶癌吟可经颞浅动脉插管持续灌注。⑤手术切除：单个脑转移瘤，定位明确，化疗效果不好者，可考虑手术切除。
（二）治愈标准
治疗结果达到以下标准者认为完全恢复：①临床无症状；②肺转移完全或基本消失；③血HCG含量低于100IU/L(血清放免试验HCG<20μg/ml)，巩固治疗1～2疗程，即可停药出院，观察3年无复发者为治愈。
（三）随访
治疗至尿浓缩试验转阴后或血HCG正常后，每月或隔月复查1次，半年后每半年1次，连续2年，以后每年1次，持续至5年。随访内容包括症状询问、盆腔检查、X线胸片和血或尿中HCG测定。如有癌肿复发，须及早再行治疗。