标题：丙肝新药
名词解释
派罗欣 注射液
Pegasys  
制造商 
上海罗氏[1]
基本信息
性状本品为无菌小瓶装液体制剂，供皮下注射用。除活性成分外，本品还含有以下赋形剂 ：氯化钠、吐温80、苯甲醇、乙酸钠、乙酸、注射用水。
溶液为透明无色至淡黄色液体。
药理作用聚乙二醇干扰素α－2a是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α－2a结合形成的长效干扰素。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。
健康人单次皮下注射PEG干扰素α－2a 180 ug 后3-6小时，血清2，5-寡腺苷酸合成酶（2，5-OAS，抗病毒活性指标）活性迅速升高。PEG干扰素α－2a所引起2，5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射300万单位和1800万单位干扰素的活性高。与年轻人比较，62岁以上的老年人单次皮下注射PEG干扰素α－2a 180 ug，所产生的血清2， 5-OAS活性强度和持续时间有所减低。
药代动力学在健康志愿者中和丙型肝炎病毒感染病人中进行了本品的药代动力学的研究。
吸收 在健康受试者人群中，180 ug单次皮下注射后，血清浓度可在3-6小时内检测到。在24-48小时内，可达到血清浓度峰值的80%。注射后可维持血清浓度达72-96小时。其绝对生物利用度是84%，与干扰素α－2a相似。
分布 本品主要分布在血液和细胞外液中。静脉注射后稳态分布容积为6-14升。已在大鼠进行了本品的物质平衡、组织学分布和机体自动放射发光图谱研究，结果显示，本品除了血液中浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。本品经放射标记后，单次静脉给药脑组织中未检出。
代谢 代谢是清除本品的主要机制。代谢的全貌尚未完全了解。但是在大鼠中进行的研究显示，肾脏是排泄的放射标记物和代谢产物的主要脏器。
清除 人体内对本品的系统清除率大约是100 mL/h。较普通干扰素α－2a低100倍。静脉给药后，半衰期大约是60小时，而普通干扰素一般仅3-4小时。皮下注射给药后，其半衰期更长（约80小时，大部分病人在50-140小时之间）。皮下注射后的半衰期可能不能反应该化合物的清除相，但可以反应持续吸收。健康受试者和慢性丙型肝炎患者每周1次使用后的血药浓度随给药剂量的增加而增加。健康受试者接受180 ug 皮下注射单次给药，及慢性丙肝患者接受180 ug皮下注射单次给药，每周1次治疗48周的药代动力学参数如下表。
在慢性丙型肝炎病人中，每周给药1次，连续5-8周后，本品产生蓄积，其血清浓度可达单次给药的2-3倍。但8周后无进一步蓄积。使用48周后的峰谷比约为1.5-2.0。其血清浓度可在整个1周内维持一个较稳定的水平。
药代学特性肾功能异常病人 ：对23例肌酐清除率在高于100 mL/分（肾功能正常）到20 mL/分（肾功能显著异常）的病人的研究显示，本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关性。在严重肾功能损害的病人中，本品诱导的寡腺苷酸合成酶（OAS）活性较肾功能正常者有明显减低。但肾功能异常对本品的药代动力学影响非常小。
单次皮下注射90 ug，肾功能异常受试者与健康受试者对本品的耐受性及不良事件的发生率是相似的，肾功能异常受试者发生频率仅轻度增加。研究中出现的不良事件和实验室检查异常与使用普通干扰素出现的相似。
性别 ：男性和女性健康受试者单次皮下注射的药代动力学参数具有可比性。
老年患者 ：62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180 ug后对本品的吸收较健康受试者延迟，但仍呈持续性。两者达峰时间分别为115小时和82小时 ；AUC中度增加（分别为1663和1295 ng/h/mL） ；但峰浓度相似（分别为9.1和10.3 ng/mL）。根据药物分布、药效学应答和药物耐受性特点，老年人不需要调整剂量。
无肝硬化和伴肝硬化患者 ：本品在健康受试者中和在慢性丙型肝炎患者中的药代动力学特点是相似的。代偿期肝硬化患者和无肝硬化患者的药物分布和药代动力学参数具有可比性。
毒理研究动物试验提示，与其他干扰素相通，雌猴给予PEG干扰素α－2a后出现月经周期延长，并伴随17β－雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常 ；雄猴给予干扰素α－2a 25 x 106 IU/kg/天，连续5个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α－2a后，流产率显著升高，未见畸胎。 
适应症 
用于治疗以下慢性丙型肝炎患者 ：无肝硬化病人和肝硬化代偿期病人。 
用法用量 
常规推荐剂量为180 ug，每周1次皮下注射使用，共48周。
特殊剂量指导
剂量调整总则 ：对于中度和重度不良反应（包括临床表现和/或实验室指标异常）的患者应给予调整剂量，初始剂量一般减至135 ug，但有些病例需要将剂量减至90 ug或45 ug。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复到常规使用剂量。
血液学指标：当中性粒细胞计数（ANC）小于750个/mm3时，应考虑减量 ；当中性粒细胞计数（ANC）小于500个/mm3应考虑暂时停药，直到ANC恢复到大于1000个/mm3时，可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90 ug，并应监测中性粒细胞计数。
当血小板计数小于50000个/mm3时，应将剂量减低至90 ug；当血小板计数低于25000个/mm3时，应考虑停药。
肝脏功能 ：慢性丙型肝炎患者，肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后，也会发生ALT升高，包括有病毒应答的患者。当出现ALT的持续升高时，应考虑将剂量减至90 ug。减量后，如ALT仍然持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时，应考虑停药。
特殊人群 肾功能异常 ：肾功能异常患者无需调整剂量。尚未在血液透析患者中进行过有关的研究。
肝功能异常 ：根据药代动力学、临床耐受性和安全性资料，Child分类为A级的肝硬化病人无需调整剂量。
尚未在肝功能失代偿的患者中进行过有关研究。
不良反应
单独用药　多数不良反应为轻度或中度，治疗不受影响。据报告，多数患者可出现头痛和肌肉痛。　最为常见（≥10%的患者）的不良反应包括注射部位疼痛/炎症、疲乏感、寒战、发热、压抑感、关节痛、恶心、脱发、骨骼肌疼痛、易激动、流感样症状、失眠、腹泻、腹痛、虚弱、咽炎、体重下降、厌食、焦虑、注意力障碍、头晕及注射部位反应等。　常见（≥2%的患者）的不良反应为瘙痒、皮肤干燥、不适感、出汗增加、身体右上象限痛、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、皮疹、呕吐、口干、情绪不稳、精神紧张、呼吸困难、病毒感染、嗜睡、甲状腺机能失调、胸痛、消化不良、面红、感觉异常、咳嗽、激动不安、副鼻窦炎、张力过强、感觉过敏、视物模糊、意识障碍、胃肠胀气、性欲减退、皮肤红斑、眼痛、情感淡漠、感觉减退、稀粪、结膜炎、鼻充血、便秘、眩晕、月经过多、月经失调。　精神方面的症状并不常见。危及生命的精神症状极少发生。这些反应包括自杀、企图自杀、自杀构想和幻觉。　在接受 0.5μg/kg或 1.0μg/kg 本品治疗的患者中，粒细胞减少(<0.75×109/L)发生率分别为4%及7%，血小板减少 (<70×109/L)发生率分别为1%及3%。　联合用药　本品与利巴韦林联合用药时，除了以上单独用药所出现的不良反应，以下不良反应也曾有报告：　常见不良反应（5%－10%）：心动过速、鼻炎和味觉异常。　常见不良反应（2%－5%）：低血压、晕厥、高血压、泪腺失调、震颤、牙龈出血、舌炎、胃炎、胃溃疡、听力下降/丧失、耳鸣、心悸、口渴、攻击性行为、真菌感染、前列腺炎、中耳炎、支气管炎、呼吸异常、鼻出血、湿疹、发质异常、光敏性反应和淋巴结病。　罕见不良反应包括痉挛、胰腺炎、高甘油三脂血症、心率不齐、糖尿病和外周神经病变。　干扰素α-2b与利巴韦林合用罕见出现再生障碍性贫血。　其他不良反应报告本品单独使用或和利巴韦林联用时可能会出现以下不良反应：　与α－干扰素有关的罕见不良反应有眼科的疾患包括视网膜病变（包括斑状水肿）、视网膜出血、视网膜动脉和静脉栓塞、棉絮状渗出斑、视敏度和视野丧失、视神经炎和视神经乳头水肿（参见注意事项）。　本品上市后罕见报告有以下不良反应：心肌缺血、心肌梗塞、肉状瘤病或肉状瘤病恶化、多形性红斑、斯－约综合症、中毒性表皮坏死和注射部位坏死。
禁忌症
对聚乙二醇干扰素α-2b或任何一种干扰素或某一赋形剂过敏者孕妇。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始本品与利巴韦林的联合治疗配偶妊娠的男性患者不能应用本品与利巴韦林的联合治疗自身免疫性肝炎或有自身免疫性疾病病史者肝功能失代偿者或严重的肾功能衰竭患者（肌酐清除率<50ml/分钟）[2]
注意事项
精神及中枢神经系统方面：在本品治疗期间罕有报告严重的中枢神经系统反应，尤其是压抑感、自杀构想、企图自杀和自杀。其它中枢系统不良反应如攻击性行为、意识障碍及其它精神状态改变在?-干扰素治疗中也有报道。如果患者出现精神的或中枢神经系统问题（包括抑郁）时，由于这些问题的潜在严重性，建议对患者进行密切监测。若症状持续存在或加重，需停用本品。　心血管方面：与应用干扰素α一样，对有充血性心衰史、心肌梗死和/或既往或目前有心律失常者，应用本品时治疗需要密切监测。建议对既往存在心脏异常的患者，在治疗开始前及治疗期间做心电图检查。心律失常 (主要是室上性的) 通常对常规治疗有效，但可能需要停用本品。　急性过敏：急性过敏反应(如荨麻疹、血管性水肿、支气管痉挛、过敏)在干扰素α-2b治疗期间罕见报告。若用本品期间出现这种反应，要立即停药并开始用适当药物治疗。一过性皮疹并不需中止用药。　肝功能：在有肝功能失代偿体征（如凝血时间延长）的患者要中止本品治疗。　肾功能：肾功能不全的患者应密切监测其毒性征兆和症状。慢性肾衰竭或肌酐清除率<50ml/分钟的患者不应使用本品（见禁忌症）。　发热：尽管使用干扰素期间发热可能与常见的流感样综合征有关，但必须排除持续性发热的其它原因。　脱水：由于某些患者在使用α干扰素时可见与脱水有关的低血压，故用药病人应保持充足的水分，必要时补液。　肺部改变：肺浸润、局限性肺炎和肺炎偶见于用α干扰素包括本品治疗的患者，甚至危生命。对于有发热、咳嗽、呼吸困难或其他呼吸系统症状的患者应作胸部X线检查。如果胸部X光检查显示肺浸润或存在肺功能受损的证据，则应严密监护，必要时停药。立即停药并用皮质激素治疗似可使肺部不良反应消失。　自身免疫疾病：在使用各种α干扰素期间，有报道产生不同的自身抗体。在使用干扰素治疗期间，自体免疫性疾病的临床表现更易发生在有自身免疫性疾病倾向的患者。　眼部变化：已偶有报告，在用α-干扰素治疗后出现眼科异常，包括视网膜出血、棉絮状渗出斑、视网膜动脉或静脉阻塞（见不良反应）。所有患者应进行基本的眼科检查。对主诉视力下降或视野缺损的患者必须进行及时全面的眼部检查。由于这些眼部异常也可同时发生在其它疾病时，因此建议对糖尿病或高血压患者进行定期的视觉检查。如果患者在治疗期间出现新的眼部异常或原有症状加重，建议停用本品。　甲状腺改变：用干扰素－α治疗慢性丙型肝炎的患者极少出现甲状腺异常，即甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进。在治疗期间，如果患者出现甲状腺功能紊乱的症状时，需测定促甲状腺素（TSH）水平。对于甲状腺功能障碍患者，只有当通过治疗使促甲状腺素（TSH）保持在正常范围内时，才可继续使用本品。　代谢紊乱：曾报告出现高甘油三脂血症和严重的高甘油三脂血症。因此建议监测血脂水平。　其它方面：有报道干扰素α可加重既往存在的牛皮癣和肉状瘤病，因此建议对于牛皮癣和肉状瘤病患者仅在效益大于潜在风险时才考虑应用本品。　实验室检查：所有应用本品的患者在治疗前检查血常规、血液化学及甲状腺功能。下列基线指标可作为临床用药开始的指标：　? 血小板≥100,000/mm3　? 中性粒细胞计数≥ 1,500/mm3　? 促甲状腺激素(TSH)水平必须在正常范围内　一般在治疗期的第2周和第4周进行实验室检查，随后根据临床需要定期监测。　对驾驶和机械操作能力的影响：在本品治疗期间出现疲劳感、嗜睡或意识障碍的患者应告诫其避免驾驶或操作机器。
丙肝和乙肝的比较
1、丙肝与乙肝的传播方式类似，都有通过血液进行病毒的传播，且传染性都很强。
2、丙肝与乙肝一样，也有无症状的病毒携带者，但是丙肝的无症状的携带者需要进行抗病毒治疗。
3、丙肝的临床表现与乙肝相似，但是丙肝无症状及无黄疸病例较多，因而其隐匿性较乙肝好
4、与乙肝一样，丙肝也有向慢性肝炎和肝硬化发展的倾向，不同的是，丙肝慢性化的发生率比乙肝更高，而且还有可能直接发展成为原发性肝癌
5、丙肝与乙肝的传播途径相似，可发生交叉感染和重叠感染，加剧肝脏的损害程度，死亡率较高。[3]
孕妇及哺乳期妇女用药
单独用药对灵长类的研究表明，干扰素α-2b是一种堕胎药。本品也可能具有这种效应。由于没有妊娠妇女应用本品的资料，建议不要在妊娠期间使用本品。　建议育龄妇女在使用本品治疗期间应采取有效的避孕措施。　尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。因此，应考虑药品对哺乳期妇女的重要程度以决定停药还是停止哺乳。
联合用药妊娠期间不能使用本品和利巴韦林。　尽管使用人类推荐剂量1/20的剂量仍有足够的研究证实利巴韦林对所有动物种系有明显潜在的致畸和/或胚胎毒性。在头、上颌、眼、下颚、骨骼和胃肠道都曾发现畸形。畸形的发生率和严重程度随利巴韦林剂量的增加而增加。胎儿和后代的生存率下降。　女性患者：妊娠妇女不能服用利巴韦林胶囊。女性患者要特别注意避免妊娠。未获得妊娠反应阴性结果之前不能开始本品与利巴韦林的联合治疗。育龄妇女及其配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施；在此期间应每月进行妊娠检查。如果患者在治疗期间及随后6个月的随访期内妊娠，则必须警告患者利巴韦林对胎儿有致畸作用。　男性患者及其配偶：男性患者服用利巴韦林期间应避免其配偶妊娠。利巴韦林可在细胞内蓄积而且清除缓慢。在动物研究中，利巴韦林在低于临床剂量的情况下可使精子发生改变。现在还不清楚是否是含有利巴韦林的精子作用于受精卵而导致致畸作用。男性患者及其育龄配偶在治疗期间及随后6个月的随访期必须采取有效的避孕措施。建议育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕时可使用本品和利巴韦林联合治疗。　哺乳期：尚不清楚该药品中的成分能否经乳汁分泌。由于对育儿潜在的不良反应，建议治疗开始前停止哺乳。[4]　
丙肝在药物治疗的同时，也要配合合适的食物。患者应选择含蛋白质高的食物，不宜多吃高脂肪食物、高糖食物。并不是所有的食物，丙肝患者都可以吃。丙肝患者要少摄入含有糖、铁、脂等成分的食物、忌酒、少吃药。另外，丙肝患者还不能乱用补品，膳食平衡是保持身体健康的基本条件，如滋补不当，脏腑功能失调，打破平衡，会影响健康。
得了丙肝的人，可以吃青菜、芹菜、苋菜、豆腐、葱、蒜、红枣、赤小豆、鲤鱼、鲫鱼、刀豆、李子、肝、瘦肉、猪心、猪腰、醋、花生衣、藕、香菇、胡萝卜等。还可以多吃白菜、绿豆这些解毒性的东西，由于肝脏是一种解毒的器官，这样就可以起到帮助机体恢复的作用。[5]