标题：贝那普利
基本信息
中文名称:贝那普利 中文别名:(3s)-3-{[((1s)-1-乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮卓-1-乙酸英文名称:benazepril英文别名:1H-1-Benzazepine-1-acetic acid, 3-[[1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-, [R-(R*,R*)]-; [(3R)-3-{[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino}-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl]acetic acidCAS:86541-75-5;131064-74-9分子式:C24H28N2O5分子量:424.49[1]安全术语:S22:;S24/25:;
相对密度:1.26g/cm3
药理
本品为血管紧张素转换酶抑制药，在体内转换成贝那普利拉后生效。原药抑制血管紧张素转换酶活性的作用仅为后者的千分之一。本品特点为出现作用慢，但维持作用时间长，对心功能指标有良好改善作用，能改善充血性心力衰竭的临床症状及运动能力。
药动学
本品口服吸收率约为40%，达峰时间为0.5h。口服后约18%转化成贝那普利拉，后者达峰时间为1.5h。进食能降低吸收速度，但不减少吸收率。原药及贝那普利拉的血浆蛋白结合率均大于90%，后者清除率为1.4～1.7L/h，消除半减期为22h，主要从尿及粪便排出，极少量可通过乳汁分泌。肾功能减退者清除率下降。
作用特点
洛汀新(盐酸苯那普利)是一种前体药，水解后成活性物质苯那普利拉，可抑制血管紧张素转换酶(ACE)。阻止血管紧张素Ⅰ转化成血管紧张素Ⅱ，从而减低由血管紧张素Ⅱ介导的一切作用，例如：收缩血管和产生醛固酮，醛固酮促进肾小管对钠和水的重吸收并提高心输出量。洛汀新可减弱因血管舒张引起的交感反射性心率增快作用。1.高血压与其它ACE抑制剂一样，洛汀新也通过激肽酶抑制血管舒张剂缓激肽的降解，这种抑制可能也起到降低血压的作用。
洛汀新可降低各期高血压患者坐、卧及立位血压，很少或不伴有体位性血压变化。
多数患者单剂量服药后约1小时开始出现降压作用，2-4小时内达到高峰，降压作用至少持续24小时。重复用药通常一周后获得最大降压效果，长期治疗可维持疗效。降压作用与种族、年龄及原血浆肾素活性水平无关。对高钠或低钠膳食患者其降压作用亦无明显差异。
突然停服洛汀新不会出现血压快速升高。健康受试者服用单剂量后可使肾血流量增加但不影响肾小球滤过效率。
洛汀新与噻嗪类利尿剂合用，可增强降压作用。与其它降压药包括β-阻滞剂、钙拮抗剂合用，可进一步加强降压作用。2.充血性心力衰竭在事先用洋地黄及利尿剂治疗的病人中，洛汀新可以提高心输出量和运动耐量，并且能够降低肺楔压、外围血管阻力和血压。心率略微下降。用洛汀新治疗的心衰病人疲劳、罗音和水肿也减轻，并能改善心功能分级(NYHA)。临床研究表明，洛汀新一天一次可使血流动力学指标改善，并维持24小时。
药动学
1·吸收盐酸苯那普利口服后迅速吸收，30分钟后原形苯那普利血浆浓度达峰值。通过测定尿液中原药与其代谢物的含量，确定其吸收景至少是服药剂量的37%。盐酸苯那普利片中苯那普利拉的绝对生物利用度为静脉注射苯那利拉溶液生物利用度的27%。
进食后服药，延迟苯那普利的吸收，但不影响吸收量和转变为苯那普利拉。故洛汀新可以餐中或两餐间服用。
在5-20mg剂量范围内，苯那普利和苯那普利拉的AUC和血浆浓度峰值与剂量的大小约成正比。
但在2-80mg较广剂量范围的研究中，却观察到与剂量不太成比例，可能因苯那普利拉与ACE结合达到饱和所致。2·分布苯那普利和苯那普利拉与血清蛋白(主要是白蛋白)的结合率约95%。
多次给药(5-20mg一日一次)动力学无变化。苯那普利无积蓄。苯那普利拉少量积蓄。其稳态AUC高于第一次服药后AUC的20%。苯那普利拉累蓄有效半衰期为10-11小时，2-3天后达稳态。高血压患者中，苯那普利拉的稳恋血浆谷浓度与日剂量大小有关。3·代谢前体药苯那普利快速完全转换成有药理活性的代谢物苯那普利拉，90分钟后血浆浓度达峰值。肝脏中的水解酶主要参与了这种转换。4·消除苯那普利的药代动力学特点是从血浆中迅速消除(4小时内完全消除)苯那普利拉分两个阶段消除。终末消除期(从第24小时起)提示苯那普利拉和ACE的牢固结台。
苯那普利主要经过代谢消除，苯那普利拉主要经肾和胆汁消除。肾功能正常的病人主要经肾脏消除。苯那普利拉的代谢消除是次要途径。口服盐酸苯那普利后，尿中仅发现不到1%的原形苯那普利。20%以苯那普利拉形式从尿中排出。另外两种代谢物为苯那普利和苯那普利拉的乙酰-葡糖苷酸的结合物。5·特殊临床情况的药代动力学苯那普利和苯那普利拉的药代动力学很少受年龄和轻、中度肾功能不全(肌酐清除率3O-80ml/min)及肾病综台征的影响，肝硬化所致肝功能不全者，苯那普利拉的动力学和生物利用度均不受影响，以上这些病人均不必调整剂量。
但苯那普利拉的动力学受重度肾功能不全(肌酐清除率< 30ml/min)的影响，由于消除缓慢，蓄积较多，需要减量。
即使晚期肾脏病，苯那普利和苯那普利拉仍可从血浆中消除，此时其动力学性质与重度肾功能衰竭相似。非肾(代谢或胆汁)清除可代偿肾清除的不足。透析对苯那普利拉的消除无临床意义。
服用盐酸苯那普利2小时以后，常规的血液透析对血浆苯那普利和苯那普利拉浓度无影晌。所以透析后无需补充药物。只有小部分苯那普利拉通过透析排出体外。
心衰病人中苯那普利拉的稳态血药浓度常常高于健康人或高血压病人，这表明心衰病人血浆清除率低。因此，心衰病人推荐的起始剂量要低于高血压病人。
与下列药物合用时洛汀新的药代动力学不受影响：氢氯噻嗪，呋塞米，氯噻酮，地高辛，普萘洛尔，阿替洛尔，硝苯地平，萘普生，乙酰水杨酸和西米替丁。同样，洛汀新也不影响这些药物的药代动力学(西米替丁的药代动力学未曾研究)。
适应症
本品适用于轻、中度高血压病的治疗，疗效与卡托普利、依那普利、硝苯地平、尼群地平、普萘洛尔等药物用常用量治疗时相同。目前作为高血压病治疗的二线药。
各期高血压。
充血性心力衰竭。
作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人(NYHAclasses Ⅱ-Ⅳ)的辅助治疗。
用法用量
口服，起始剂量每次5～10mg，每日1次，以后视病情逐渐增至40mg，每日1次。每日1次控制24h血压不佳者可改用每日2次。严重肾功能减退、心力衰竭或不能停用利尿药者初剂量宜从2.5mg开始。
在用药过程中一旦发现面或唇部肿胀应立即停药，因为面、唇部肿胀提示在喉、咽部亦有可能存在水肿，后述部位的肿胀可能造成呼吸道阻塞、乃至危及生命。出现该种情况时应静注1∶1000肾上腺素0.3～0.5ml对抗之。手术麻醉前3日应停用本药，与保钾利尿药或补钾药物合用时应监测血钾。
[剂型与规格]片剂：5mg/片，10mg/片，20mg/片。
[用法及用量]初始剂量为每日10mg，若不能获得满意效果，可增加至20mg。宜将每日总剂量等分为二次服用，或与利尿剂并用。推荐的最高日剂量为40mg，一次服用，或一日2次分服。
若单用本品不能获得满意效果，可并用噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂或β-阻滞剂，初始时给予低剂量。本品的常用推荐剂量是针对肌酸酐清除率> 30ml/min病人的，如果病人肌酸酐清除率< 30ml/min，则初始日剂量为5mg，必要时可酌情增加至10mg。心衰或已服用利尿剂的病人，推荐剂量为每日5mg，儿童的安全有效剂量尚未确立。可以配合李氏药贴，悬压贴使用效果更好！
1·高血压：
未用利尿剂者开始治疗时每日推荐剂量为10mg，每天一次，若疗效不佳，可加至每日20mg。
对某些日服一次的患者，在给药间隔末期，降压作用可能减弱。此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。洛汀新治疗高血压的每日最大推荐剂量为40mg，一次或均分为两次服用。
若单独服用洛汀新血压下降幅度不满意，可加用另一种降压药。如：噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂或β-阻滞剂(先从小剂量开始)。肌酐清除率30ml/min患者服常用剂量即可。而<30ml/min患著，最初每日剂量为5mg，必要时，剂量可加至10mg/日。若仍需进一步降低血压。可加用利尿剂或另一种降压药。
2·充血性心力衰竭：
洛汀新适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为2.5mg(5mg片剂之半)，一天一次。由于会出现首制后血压急剧下降的危险，当病人第一次服用洛汀新时需严密监视(见慎用)。只要病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解，可在2-4周后将剂量调整为5mg一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为10mg一天一次甚至20mg一天一次。洛汀新一天一次即有效，但若将一天的剂量分为二次服用有些病人反应更好。对照临床研究表明严重心衰病人(NYHA Class Ⅳ)较轻、中度心衰病人(NYHA class Ⅱ-Ⅲ)需要更小的剂量。
当心衰病人肌酐清除率小于30ml/min时，日剂量最高可增加到10mg，但较低的初始剂量(如25mg或半片5mg)可能已经足够了。
尚无洛汀新在儿童中的安全性和有效性研究资料。
禁用慎用
对本品过敏、有血管神经性水肿史者忌用。肾衰病人(肌酸酐清除率< 30ml/min)应使用低剂量。
患主动脉瓣狭窄及二尖瓣狭窄的病人用任何血管扩张剂时都应特别小心。
与使用所有ACE抑制剂相同，肾动脉狭窄患者需特别注意。少数人服用洛汀新后血液尿素氮和血清肌酐增高，停服洛汀新或利尿剂，或二者同时停用，即可恢复。对这类及其它肾脏病患者，在洛汀新治疗的头几周要密切监测肾功能，以后应定期检查肾功能。
严重心力衰竭、冠状动脉或脑动脉硬化患者慎用。
老年患者使用洛汀新与年轻人一样，有较好疗效和耐受性。但与所有降压药一样，老年患者及其伴心衰、冠状动脉及脑动脉硬化患者使用时均应注意。血压的突然降低可引起重要器官的供血不足。
用洛汀新的患者，中枢神经症状的反应很少见，与其它降压药一样，患者在驾驶和操纵机器时要注意这些影响。
用高通透性聚丙烯睛膜(AN69)透析的患者，使用ACE抑制剂时有过敏样反应的报道。因此，建议用ACE抑制剂的病人不使用这类膜透析。
妊娠及哺乳期：
妊娠期不用洛汀新，在妊娠期的前6个月用洛汀新可导致胎儿肾损害，脸及头颅畸形。并且也存在胎儿低血压的危险。新生儿可出现低体重、肾灌注减少及无尿。有报道孕妇羊水过少，推测与胎儿肾功能受损有关。所有在宫内期间母亲接受过洛汀新治疗的新生儿，应仔细检查有无高血钾，尿量及血压是否正常。必要时，应采取适当措施。例如补液或透析清除循环中的ACE抑制剂。
曾发现苯那普利和苯那普利拉可分泌至母乳，但最大浓度仅为血浆中的0.3%。能到达婴儿体循环的苯那普利拉可忽略不计。尽管对母乳喂养的婴儿不可能产生不良影响，仍不主张哺乳期服用洛汀新。
给药说明
在用药过程中一旦发现面或唇部肿胀应立即停药，因为面、唇部肿胀提示在喉、咽部亦有可能存在水肿，后述部位的肿胀可能造成呼吸道阻塞、乃至危及生命。出现该种情况时应静注1∶1000肾上腺素0.3～0.5ml对抗之。手术麻醉前3日应停用本药，与保钾利尿药或补钾药物合用时应监测血钾。
正在接受ACE抑制剂的患者，术前要通知麻醉师。使用可降低血压的麻醉剂时应注意，由于代偿性肾素释放产生的血管紧张素Ⅰ在转变成血管紧张素Ⅱ时可被ACE抑制剂阻断，由此所致的血压降低可通过扩容来纠正。
单纯性高血压患者偶见(0.4%)血压过度下降，且通常无症状，但接受大剂量利尿剂或透析的病人，若同时服用 ACE抑制剂可出现血压过低症状，必要时可静脉输注生理盐水，通过容量补充后，血压即可回升，不影响继续治疗。
本品可引起中性白细胞减少症(低于1500/立方毫米)，但无临床症状，也不需中断治疗。本品不影响粒细胞数，无骨髓抑制作用。
应用利尿剂或体液不足的病人，在使用 ACE抑制剂初始阶段可能出现血压过低现象，可在应用本品前停用利尿药数日，使血压过低现象减至最小程度。增强血浆肾素活性和改变钠离子平衡的药物(如利尿剂)能增强本品的降压效果。
接受 ACE抑制剂治疗过程中，不宜应用保钾利尿药、补钾药或含钾的食盐代用品，因为可导致血钾过高(造成高血钾的危险因素包括肾功能不全、糖尿病和并用治疗低血钾的药物)。在必需使用这类药品时，应经常注意监测血钾浓度。
使用其它ACE抑制剂已报道有血管神经性水肿。洛汀新曾发生过唇或面部水肿。但是这种体征无论是否撤药均自动消失。如出现该症状，要立即停服洛汀新，并谨慎地监护病人，直到肿胀消失。伴喉水肿和休克的血管神经性水肿可能致命，因为舌、声门或喉部水肿可能引起气道阻塞，应立即进行适当治疗，例如：皮下注射1∶1000肾上腺素溶液(0.3-0.5ml)。
无并发症的高血压患者，血压过度低者罕见(0.5%)。而且一般是无症状的。但是严重缺钠和血容量不足者用ACE抑制剂治疗时，可能产生低血压。例如接受大量利尿剂(如严重心衰)或透析治疗者。开始用洛汀新治疗前数天停用利尿剂或采取其它措施补充体液，可减少低血压的危险。对有发生严重血压降低可能的病人(如心衰病人)在服用洛汀新首剂后应严密监护，直至血压稳定。如果确实发生低血压，病人应取卧位，必要时静注生理盐水。一过性低血压反应不是进一步治疗的禁忌症。经扩容血压回升后，一般认为可继续治疗。
使用其它ACE抑制剂观察到粒细胞缺乏症及骨髓抑制。且较多发生于肾功能不全者，特别是伴胶原血管病的患者。与用其它ACE抑制剂一样，患者血管或肾脏胶原疾病的病人应定期检查白细胞计数。
不良反应
发生率约20%。主要为头痛、头晕、乏力、咳嗽、恶心、失眠、体位性低血压、面部及唇部肿胀、肌痛、鼻炎、咽炎、呼吸道阻塞和背痛等。
少数病人给予本品后血中尿素氮和血清肌酸酐升高，停用本品后即可自行恢复。
服用本品罕见血钾升高。但肾功能不全、糖尿病以及同时使用治疗低血钾的药物可能是导致出现高血钾的因素。
相互作用
本品与利尿药、钙拮抗药或β受体阻滞药合用可增强降压效果。
用ACE抑制剂患者应避免与保钾利尿剂(如螺内酯、氨苯蝶啶及阿米洛利等药)合用，以及避免补钾或补含钾的电解质溶液。因为这可能导致血清钾显著增加。若必须合用，则应密切监测血清钾。
临床研究
【功效主治】 1.高血压（可单独应用或与其他降压药如利尿药合用）2.心功能不全（可单独应用或与强心药利尿药同用） 【化学成分】 本品化学名称：3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-（1S）-丙基)氨基]2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-（3S）苯并氮杂卓-1-乙酸盐酸盐。
【药理作用】 1 药理：
（1）降压：本品在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。
（2） 减低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。
2 毒理:大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年，剂量为每天150mg/kg，未发现本品有致癌性。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的110倍；按mg/m2计算，为人类最大用量的18倍和9倍）。不论在细菌试验中，还是在体外培养的哺乳动物细胞试验中均未发现本品有致突变性。雌、雄大鼠口服苯那普利，剂量为每天50～150mg/kg，未发现本品影响生殖能力。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的37～375倍；按mg/m2计算，为人类最大用量的6～60倍）。
【药物相互作用】 1 与利尿药合用降压作用增强，可能引起严重低血压。故原用利尿药应停药或减量，本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。
2 与其他扩血管药合用可能导致低血压。如合用，应从小剂量开始。
3 与潴钾利尿药（如螺内酯、氨苯喋啶、阿米洛利）合用可引起血钾过高。
4 与非甾体类抗炎止痛药合用可通过抑制前列腺素合成及水钠潴留，使本品降压作用减弱。
5 与其他降压药合用，降压作用加强。其中与引起肾素释出或影响交感活性的药物呈较大的相加作用，与β受体阻滞剂合用呈小于相加的作用。
【不良反应】 1 常见的有：头痛、头晕、疲乏、嗜睡、恶心、咳嗽。最常见的为头痛和咳嗽。
2 少见的有：症状性低血压、体位性低血压、晕厥、心悸、周围性水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节痛、肌痛、哮喘等。血管神经性水肿罕见。
【禁忌症】 1 对苯那普利或其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏者。
2 有血管神经性水肿史者。
3 孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄而肾功能减退者。