标题：小儿重症肌无力
症状体征
小儿重症肌无力一般分为3 型：
1.新生儿一过性重症肌无力(transient neonatal myasthenia gravis) 是发生于患重症肌无力的母亲所生的新生儿的一过性肌无力。仅见于母亲患MG 所生的新生儿，发生率为该类母亲所生新生儿的1/7。患儿出生后数小时至3 天内出现肌无力，均出现球部肌肉麻痹，表现哭声低弱，吸吮、吞咽及呼吸困难，面肌无力，主动运动可减少。半数患婴全身性肌张力低下，拥抱反射及深反射减弱或消失，通常无眼外肌麻痹。其症状与母亲患病的时间及妊娠期治疗与否无关。易于为胆碱酯酶抑制剂所缓解，但多数病例症状不著，可自行缓解。持续时间一般不超过5 周，一般半个月后病情可缓解。患儿血中nAchR-Ab 可增高，重症者也可以死于呼吸衰竭。
2.先天性肌无力综合征(congnital myasthenia syndrome) 是指非重症肌无力母亲所生婴儿发生的重症肌无力，本病与常染色体遗传有关，同胞也常患此病。多数病例胎动即弱，出生后以对称、持续存在、不完全眼外肌无力和上睑下垂为特点，血清中无nAchR-Ab。病程一般较长，少数患儿可自行缓解。新生儿期主要表现为哭声低弱、喂养困难。本型初发时症状较轻，诊断常比较困难。少数病例可自然缓解，但多数常持续时间长，症状不重而对胆碱酯酶抑制剂的反应很差。
3.少年时重症肌无力(juvenile myasthenia gravis) 为后天获得性肌无力，是小儿重症肌无力中最常见的一型。发病年龄为2～20 岁，多数于10 岁以前发病。女∶男为2～6∶1，发病可以为隐匿性，也可以急性起病，常为急性发热性疾病所诱发。可以查到血清中nAchR-Ab。国外病例大多在10 岁以后发病，以全身型为主，而国内资料与香港及日本报道发病多在幼儿时期(2～3 岁)，眼肌型为主。此为儿童MG 最常见的类型，现重点叙述如下。
(1)临床特点：本病起病隐袭，也有急起爆发者。首先受累者常常为脑神经支配的肌肉，最常见者为上睑下垂，少数以球部肌肉无力或四肢躯干肌肉无力为首发症状。肌无力的症状及体征均为晨轻暮重，亦可多变，后期可处于不全瘫痪状态。肌无力活动后加重，休息后减轻。一般无肌萎缩，无肌束颤动，腱反射正常或减弱，无感觉障碍。个别病例以急性暴发型肌无力起病，多见于2～10 岁小儿，既往无肌无力病史，以呼吸衰竭为首发表现，在24h 之内出现急性延髓性麻痹，应注意与脊髓灰质炎及暴发性脑神经型吉兰-巴雷综合征鉴别。
本病主要累及骨骼肌，也可有心肌损害，但多无明显主诉，而文献报道MG患者尸检25%～50%有心肌损害。重症肌无力伴有其他疾病，如胸腺瘤，其次为甲状腺功能亢进，并少数伴类风湿关节炎，多发性肌炎，红斑狼疮，自身溶血性贫血等。
半数病人在病程早期经历过1 次以上的缓解期。精神创伤、全身感染、电解质紊乱，内分泌失调及过度劳累等可使症状加重。
(2)MG 分型：为标明MG 肌无力分布部位，程度及病程，一般还采用Ossernen改良法分为以下类型：
Ⅰ型(眼肌型)：病变仅眼外肌受累，临床多见，更多见于儿童。
Ⅱ型(全身型)：ⅡA 型表现眼、面和肢体肌无力；ⅡB 型全身无力并有咽喉肌无力，又称延髓性麻痹型。
Ⅲ型(爆发型)：突发全身无力，极易发生肌无力危象。
Ⅳ型(迁缓型)：病程反复2 年以上，常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。
Ⅴ型(肌萎缩型)：少数病人有肌萎缩。
本病病程迁延，其间可缓解，复发，或恶化。感冒，腹泻，激动，疲劳，月经，分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象，危及生命。
(3)MG 危象：是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌，肋间肌)及咽喉肌严重无力，导致呼吸困难。多在重型基础上诱发，感染是危象发生的最常见的诱发因素，伴有胸腺瘤者易发生危象。危象可分为3 种：
①肌无力危象：为疾病本身肌无力加重所致，此时胆碱酯酶抑制剂往往剂量不足，加大药量或静脉注射腾喜龙(依酚氯铵)后肌力好转。常由感冒诱发，也可发生于应用神经-肌肉阻滞作用的药剂(如链霉素)，大剂量皮质类固醇，胸腺放射治疗或手术后。
②胆碱能危象：是由于胆碱酯酶抑制剂过量，使ACh 免于水解，在突触积聚过多，表现胆碱能毒性反应：肌无力加重，肌束颤动(烟碱样反应，终板膜过度除极化)；瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)，出汗，唾液增多(毒素碱样反应)：头痛，精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙(依酚氯铵)无力症状不见好转，反而加重。
③反拗性危象：对胆碱酯酶抑制剂暂时失效，加大药量无济于事。儿科无此危象的报道。
诊断检查
实验室检查1.乙酰胆碱受体抗体浓度测定(acetylcholinergic receptor antibody determination) 在小儿全身型重症肌无力患儿有90%的病例血中抗乙酰胆碱受体抗体度升高，多大于10nmol/L；眼肌型的抗体水平低，浓度为0～10nmol/L。
发病初期往往为阴性，且早期抗体水平与病情无明显关系。重症肌无力眼症状者，若血中此抗体不高则多为单纯眼型，一般无需手术治疗；若很高则可能为全身型早期，越早行胸腺摘除术疗效越好。故乙酰胆碱受体抗体测定对重症肌无力的诊断、治疗方法之选择，以及对免疫抑制药治疗的监测均有帮助。
2.抗横纹肌抗体检查(antistriomuscular antibody determination) 合并胸腺瘤的重症肌无力患儿，90%以上可测出抗横纹肌抗体，但在小儿重症肌无力中，很少可见到合并胸腺肿瘤。
3.肌肉活体组织检查 对个别诊断困难的患者可作肌肉活体组织检查，若神经肌肉接头处突触后膜皱襞减少，平坦，突触上的nAChR 数目减少则可确诊MG。其他辅助检查1.腾喜龙或新斯的明试验 腾喜龙(tensilon)是溴化新斯的明的类似物。肌注或静注腾喜龙(新生儿0.5～1mg,34kg 以下儿童2～5mg，34kg 以上者5mg)1min，患者常出现明显疗效，5min 作用消失，肌无力症状恢复如初则为阳性。甲基硫酸新斯的明肌内注射(0.5～1.5mg 或0.03～0.04mg/kg)后15min 之内，患者症状即有明显改善，30min 改善最明显，45min 后作用逐渐消失。
腾喜龙试验反应迅速，毒副作用较小，但药源较困难。
新斯的明试验0.03～0.04mg/kg(新生儿每次0.1～0.15mg)肌注，比较注射前后半小时各受累肌群的肌力的变化，肌力明显改善者有助于MG 的诊断。为对抗新斯的明的M-胆碱能不良反应(瞳孔散大、心动过缓、流涎、多汗、腹痛、腹泻、呕吐)可同时或备用肌内注射阿托品。观察时间较长，易出现肠绞痛等副作用，但药源充足。应结合具体情况合理选择。
2.肌电图 重复电刺激常见肌肉动作电位逐渐由正常变为异常，波幅与频率逐渐降低。神经重复频率刺激实验和单纤维肌电图检查，以2～3Hz 低频超强电流分别刺激面、腋及尺神经干并记录相应肌肉即眼轮匝肌、三角肌及小指展肌的复合肌肉动作电位，如刺激后第四波波幅较第一波衰减10%以上为阳性。眼肌型的MG 阳性率低，单纤维肌电图检查是目前敏感性、准确性最高的电生理检测手段，用其测量同一神经支配的肌纤维电位间的间隔时间延长。但神经传导速度正常。最初的感应电刺激可使肌肉收缩，反复刺激受累肌肉时，肌肉收缩逐渐减弱，最终消失。肌注腾喜龙后可使不正常电反应逆转。
3.胸腺影像学检查 胸部X 射线或CT 检查有助于发现是否合并有胸腺肿瘤或胸腺肥大。
诊断：典型病例诊断不难，对于表现不典型者诊断主要依据实验室和辅助检查。
1.确定是否重症肌无力 主要根据病史，典型的临床特点即受累骨骼肌活动后疲劳无力，眼部受累最常见，经休息或用胆碱酯酶抑制剂可以缓解。此外可进一步进行下列之一检查确诊。
(1)疲劳实验(Jolly 实验)：令患者做受累肌群的持续运动(或收缩)，如睁闭眼睑、眼球向上凝视、持续吸气、咀嚼或双臂侧平举等动作，常在持续数十秒钟后迅速出现眼睑外翻、复视明显、咀嚼无力或两臂下垂等症状，此等反应即为肌疲劳现象。
(2)抗胆碱酯酶实验：疲劳实验改善不明显者可肌注甲基硫酸新斯的明或腾喜龙实验。
(3)神经重复频率刺激实验和单纤维肌电图检查。
(4)血清nAChRab 的检测：该检测是MG 诊断重要的参考依据，若阳性者有助于诊断，阴性者不能排除MG。眼肌型、儿童MG 病例nAChRab 多阴性。
(5)肌肉活体组织检查：可确诊MG。
2.明确是否合并胸腺瘤 成人病例约75%胸腺增生，15%MG 合并胸腺瘤；儿科病例8.4%合并胸腺增生，2.2% MG 合并胸腺瘤。肿瘤常位于前上纵隔，除表现肌无力，一般无占位病变的症状和体征，易漏诊。胸腺瘤多见于40 岁以后男性患者，肌无力症状较重，对胆碱酯酶抑制剂疗效不佳，易发生危象。侧位或正位X 线胸片偶可发现异常，纵隔CT 扫描可直接显示肿瘤部位、大小、形状，与临近器官的关系。免疫学检查：CAEab(又称胸腺瘤相关抗体)对MG 患者提示胸腺瘤具有重要价值。MG 合并胸腺瘤CAEab 阳性率高达80%～90%。诊断尚需结合临床和CT 纵隔扫描，综合分析。
3.明确有无其他并存症 MG 作为自身免疫疾病中一种“姐妹病”，可伴有以下夹杂症：如甲状腺功能亢进，类风湿关节炎，系统性红斑性狼疮，溶血性贫血，多发性肌炎或多发性硬化等。有相关疾病的病史、症状和体征，可以查出相应的免疫生化检验异常。
4.肌无力危象的诊断 重症肌无力危象指重症肌无力本身病情加重或治疗失误引起的呼吸肌无力所致的严重呼吸困难状态和全身肌肉高度无力状态。大致可分为3 种情况。
(1)肌无力危象：由于重症肌无力疾病本身加重，神经-肌肉接头传导障碍，呼吸肌严重无力而引起的呼吸困难。在重症肌无力危象中占95%左右。肌无力危象病例中常有反复感染、精神创伤或不规则用药史。
(2)胆碱能危象(cholinergic crisis)：由于胆碱酯酶抑制剂使用过量，突触后膜持续去极化，复极化过程受阻，神经-肌肉接头处胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态。
(3)反拗性危象：又称无反应性危象，是对胆碱酯酶抑制剂完全无反应。在重症肌无力危象中偶尔可见，约占其1%。机制不详。
治疗方案
1.抗胆碱酯酶药 常用药物包括溴新斯的明(neostigmine)、嗅吡斯的明(pyridostigmine)等。主要作用为抑制胆碱酯酶活性，减少乙酰胆碱的降解，从而提高突触间隙中乙酰胆碱的浓度，起到治疗作用。溴吡斯的明作用时间持续4～6h，副作用较小，常为首选药物。剂量依病人年龄及对药物的反应而定。开始治疗时应用小剂量，达到满意疗效后即应维持，最好在药物效应尚未消失前给予下一次药物，以免发生肌无力危象。用药期间要注意胆碱能副作用，以免过量出现胆碱能危象。一般用药剂量为：嗅吡斯的明，婴幼儿每次5～10mg，年长儿每次15～30mg，2～4 次/d；新斯的明口服剂量为嗅吡斯的明的1/4(一般剂量为7.5～15mg/d)。
总之，胆碱酯酶抑制剂作为一种有效的对症、辅助治疗药物，不宜长期单独应用。用药因人、因时而异，从小剂量开始给药，逐步加量，以能够维持患者进食和起居活动为宜。长期依赖，滥用胆碱酯酶抑制剂，有碍AchR 修复，须避免此类药物的弊端。
辅助药物如氯化钾、麻黄碱等可加强新斯的明的作用。忌用对神经-肌肉传递阻止的药物，如各种氨基糖苷类的抗生素、奎宁、奎尼丁、普鲁卡因胺、普萘洛尔(心得安)、氯丙嗪以及各种肌肉松弛药。
2.免疫抑制药 肾上腺皮质激素可抑制机体的自身免疫反应，恢复Ach R 的正常功能而起到治疗作用。既往认为肾上腺皮质激素适用于：①严重的全身性重症肌无力；②虽为眼肌型但对抗胆碱酯酶药反应差；③胸腺切除术后而疗效不佳或症状恶化等。近年来多数作者主张对几乎所有重症肌无力患者采用激素疗法。
(1)皮质类固醇：为最常用的免疫治疗药物，无论是眼肌型还是全身型都可选用，剂量一般为泼尼松1～2mg/(kg·d)，采用剂量渐加或渐减法。获稳定疗效后或出现明显副作用时逐渐减量维持治疗，总疗程约需2 年以上，停药要缓慢。
病初使用甲泼尼龙冲击疗法，儿童20mg/(kg·d)，静脉滴注，连用3～5 天，起效快，适用重症或危象患者，用药方便，甚至可取代血浆交换疗法。但有一过性高血糖，高血压，继发感染及胃出血等不良反应，值得重视。病情缓解后逐渐减量改为泼尼松小剂量，隔天晨服，维持至少1 年以上。大剂量类固醇可使病情加重多发生在用药1 周内，可促发危象。发生机制是直接阻抑AChR 离子通道。因此应做好呼吸抢救准备。
(2)其他免疫抑制药：可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素，对难治病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗效不佳者有效。需注意血象和肝、肾功能的变化。
3.胸腺切除 胸腺切除仍然是MG 的基本疗法。适应于激素治疗1 年以上停药后症状复发者，或激素治疗无明显疗效者。于疾病的最初数年手术效果较好，甚至可获痊愈。手术后继续用泼尼松1 年。适用于：
(1)全身型MG：药物疗效不佳，宜尽早手术。发病3～5 年内中年女性患者手术疗效甚佳。
(2)伴有胸腺瘤的各型MG 患者：疗效虽较差，应尽可能手术切除病灶。
(3)儿童眼肌型患者：手术虽有效，是否值得手术仍有争议。做好围术期的处理，防治危象，是降低病死率的关键。
4.血浆置换及其他疗法 血浆置换能迅速清除血浆中AChRab 及免疫复合物等，有助于病情缓解，用于抢救危象，可使症状迅速缓解，但作用短暂，必须接上后续治疗。其治疗方法包括加用氯化钾或麻黄素(麻黄碱)等。由于价格昂贵，目前尚未推广应用。
5.人血丙种球蛋白 用大剂量人血丙种球蛋白，0.4g/(kg·d)，静脉滴注，连用5 天。治疗病情严重全身型MG 患者，迅速扭转危象，或用于手术前准备，安全有效。用后需及时加用其他治疗。
6.避免应用加重肌无力的药物 包括新霉素、链霉素、卡那霉素、多黏菌素B、林可霉素(洁霉素)、奎宁、奎尼丁、普萘洛尔(心得安)、苯妥英钠等。
7.肌无力危象及胆碱能危象的治疗 儿科病例危象发生率2.2%，病死率0.8%。一旦发生危象，呼吸肌瘫痪，要特别注意保证呼吸道通畅。应立即进行气管插管或气管切开，应用人工呼吸器辅助呼吸，同时明确何种危象，进行对症处理。在危象处理过程中保持气道护理的无菌操作、雾化吸入、保持呼吸道通畅、防止肺部感染及肺不张等并发症是抢救成功的关键。
发生肌无力危象时应用足量抗胆碱酯酶药物。胆碱能危象时则要停用抗胆碱酯酶药，可给予阿托品对抗其毒蕈碱样作用。
8.放射治疗 至今胸腺放射治疗还是对MG 一种确实有效的治疗方法。被称做是“非手术的手术治疗”。适用于：
(1)MG 药物疗效不明显者，最好于发病2～3 年内及早放射治疗。
(2)巨大或多个胸腺瘤，无法手术或作为术前准备治疗。
(3)恶性肿瘤术后追加放射治疗。
预防及预后
预后：本病的预后，一些病例在发病后数月或数年后自行缓解；一些儿童期病例可持续到成人时期。眼肌型在青春前发病者预后较青春后发病者好，单纯眼肌型约1/4 患儿在最初2 年内可有1 次自然缓解。但以眼部症状起病者，约80%可逐渐累及其他肌群，只有20%患儿仅仅累及眼肌。多数病例经免疫抑制药、胸腺切除及胸腺放疗等治疗可能得以治愈。
重症肌无力患儿最初几年的病死率为5%～7%，死于重症肌无力本身者，多数病程在5 年以内；死于继发感染者，多见于病程5～10 年的患儿；死于呼吸功能衰竭者，常见于病程10 年以上患儿。
预防：本症病因尚未完全阐明，可能与病毒感染影响有关，应予积极预防。