标题：女性生殖道多部位原发癌
概述
原发癌是指原来正常组织和器官的正常细胞，在各种内外致癌因素的长期作用下，逐渐转变为癌细胞，进而形成癌细胞团块，即“原发癌”或称“原发性恶性肿瘤”。 
女性生殖道多部位原发癌中，组合方式多种多样。以卵巢癌合并子宫内膜癌最为常见卵巢及其他女性生殖器官癌并发乳腺癌也是较常见的组合。女性生殖道多部位原发癌越来越引起学者们的关注。随着医学科学的进步多器官癌变的理论已被人们所接受多部位原发癌(multiple primary carcinoma，MPC)的发现和报道不断增多。早在1932年Warren和Gafe就发现了这一现象，并提出了诊断标准：①每一肿瘤必须具有明确的恶性特征;②每个肿瘤之间必须彼此分离;③必须排除来自其他肿瘤转移或复发的可能性。1975年Deligdisch建议女性生殖道MPC先后在1年内发生者，称“同期性”;长于1年后发生者，称为“异期性”。“同时发生(synchronous)”的MPC也不乏报道。
流行病学
女性生殖道多部位原发癌不太多见大宗的病例分析统计较少，各家报道的发病情况也不尽相同。Deligdish等于1235例癌症中发现67例MPC，占5.4%刘复生等报道172例(357个)MPC占中国医学科学院肿瘤研究所39583例恶性肿瘤中的0.4%。Eisner报道了26例同时发生的妇女生殖道MPC，占同时收治妇科恶性肿瘤患者的0.7%。
关于子宫内膜和卵巢同时癌变的发生率，各家报道不一，这主要是因为对这种癌变有不同的解释和使用不同的诊断标准Kottmcier报道，8.4%的子宫内膜癌和18.6%的卵巢癌患者存在卵巢和子宫内膜同时癌变的现象。Mumnell和Taylar报道，14.7%的卵巢恶性肿瘤伴有子宫内膜癌变。卵巢子宫内膜样癌是最常见的合并子宫内膜癌变的卵巢恶性肿瘤Doekerty报道卵巢子宫内膜样癌伴发子宫内膜癌的发生率高达67%，而Schueller等报道的发生率仅为5.3%。综合其他文献报道，有34%～40%的子宫内膜癌患者在尸检中发现卵巢癌变，反之，约1/3的卵巢子宫内膜样癌伴有子宫内膜癌。这些病例并不都是子宫和卵巢原发双癌，其中也包括Ⅱ期卵巢癌和Ⅲ期子宫内膜癌。沈铿等报道子宫内膜和卵巢同时癌变占原发卵巢癌的16%(116/723)，占原发子宫内膜癌的38.6%(116/300)。在116例子宫和卵巢同时癌变的病例中，采用Young和Scully的诊断标准，有29例诊断为子宫内膜和卵巢原发双癌，占25%子宫内膜和卵巢原发双癌占原发卵巢癌的4%，占原发子宫内膜癌的9.7%。杜心谷等分析了858例女性米勒管系统肿瘤，同时发生的MPC 67例，占7.8%。其中双发癌61例，占91%;三发癌5例，占7.5%;四发癌1例，占1.5%。双发癌中以子宫内膜癌合并卵巢癌最多见占全部MPC的37.3%，占双发癌的41%。
子宫及卵巢原发性双癌的认识过程：早在1949年，Munnell和Taylor就注意到子宫内膜和卵巢同时癌变的问题，他们报道了190例卵巢上皮性肿瘤其中28例(14.7%)伴有子宫内膜癌。1953年Kottmeier总结了30年的经验，报道8.4%(106/890)的子宫内膜癌患者同时伴有卵巢癌18.6%的卵巢伴有子宫内膜癌变，最常合并子宫内膜癌变的卵巢癌是卵巢子宫内膜样癌。临床其他文献报道，34%～40%的子宫内膜癌患者在尸检中发现卵巢癌变，反之，约1/3的卵巢子宫内膜样癌伴子宫内膜癌。在早期文献中，大多数研究的注意力集中在卵巢和子宫的腺棘癌(adenoacan thomras)。1954年，Dockerty报道了40例卵巢腺棘癌，其中27例(67.0%)伴有子宫内膜腺棘癌。由于当时尚未建立双癌的诊断，因此Dockerty等人将这27例患者的卵巢癌变统称为继发病变(secendary)。当时他们用继发病变这个词的原意是指卵巢肿瘤可能是同时发生的原发瘤也可能是转移瘤，但他们的意思却被人们误解为继发病变就是转移的同义词。
1961年，Campbell等人首次较为明确地提出子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断。他们的理由是：①卵巢的病变位于卵巢中心，子宫内膜的癌变也很表浅，不能用原发和转移来解释这两个癌变;②两个癌变具有明显不同的分化程度;③卵巢肿瘤都相邻着子宫内膜异位症，而在子宫内膜异位症中可以见到不典型增生等恶性转变。1966年，Scully提出子宫内膜和卵巢的癌变都是子宫内膜样癌，而且病灶很小，不伴或仅有微小浸润，这两个肿瘤应该被认为是独立存在的。1982年，Eifel发现如果子宫内膜和卵巢的癌变都是子宫内膜样癌、预后好，则这两个肿瘤很可能是各自独立的。如果伴有浆液性或透明细胞癌的成分、预后差，那么这两个肿瘤很可能一个是原发一个是转移。体积较大期别较晚的肿瘤，很可能就是原发肿瘤。
病因
子宫内膜和卵巢为什么会同时发生癌变，对于这个问题至今未有满意的解释Scully、Eifel和Matlock等人提出下列一些学说，试图解释这种双癌变的病因。
1.延伸的米勒管系统(extender Molltrian system) 在胚胎发生过程中，卵巢的生发上皮与米勒管密切相关。在成人中，米勒管的衍生物和卵巢表面均可作为一种形态单位，对其周围的环境起反应。例如在妊娠期间，宫颈、输卵管和卵巢的间质都会出现与子宫内膜相似的蜕膜反应。同样，这些结构的上皮也会出现化生变化(meta-plasic changes)。
2.子宫内膜异位症恶变学说 早在1952年Sampson就指出子宫内膜异位症可发生恶变，并报道了7例起源于子宫内膜异位症的卵巢癌。他的诊断标准是：①子宫内膜异位症和卵巢癌共同存在于同一个卵巢而且具有相同的组织学关系，像宫体癌和良性子宫内膜肿瘤的关系一样②卵巢癌起源于卵巢的子宫内膜组织，而不是来源于其他部位的浸润。1961年Campbell报道了5例子宫内膜和卵巢原发性腺棘癌，这5例患者全伴有子宫内膜异位症，作者认为卵巢腺棘癌均起源于卵巢子宫内膜异位症，因为5例的病理改变完全符合Sampson的诊断标准1966年Scully较系统地报道了子宫内膜异位症的恶变情况，他认为恶病率很难估计，但恶变的情况是肯定存在的。除了子宫内膜样癌可起源于子宫内膜异位症透明细胞癌鳞癌、癌肉瘤和间质肉瘤也可起源于子宫内膜异位症。他还认为起源于子宫内膜异位症的卵巢癌常伴有宫体癌，有时宫体癌很小临床上常被忽视。
3.癌基因突变学说 随着癌基因研究的不断深入现在认为癌的发生与癌基因突变有关，临床上多个部位的原发癌不乏报道“泄殖腔基因性”(cloacogenic)的多部位癌变可能拥有一个共同的易感区域，而这个区域对相同的癌基因又有多点反应，胚胎发生相关的组织对相同的癌基因表现出很高的接受性。各个组织对癌基因的反应不一定是同步的，在某些区域可能会推迟，这可能是某些部位已发生明显癌变而某些部位仅表现为原位癌的原因。
发病机制
1.延伸的米勒管系统 Gricouroff和Lauchlan等人提出了“延伸的米勒系统”的概念来描述卵巢的表面、输卵管、子宫内膜和宫颈。这个系统中的诸结构都有一个重要的相似之处，即他们均能形成组织类型相似的上皮性肿瘤，也可形成具有妇科特点的生殖道混合性间质瘤通常宫体癌大都是分化好的腺癌，但浆液性乳头状癌、黏液性癌和透明细胞癌也可起源于子宫内膜。延长的米勒系统的另一个重要特征是，多个解剖部位可同时发生相同的或独立的肿瘤性或瘤样增殖现象。最常见的例子是双侧卵巢肿瘤，一侧是良性，另一侧是恶性。最典型的现象是卵巢浆液性癌伴有输卵管腺瘤样不典型增生或“原位癌”。此外，人们还发现，当子宫内膜发展为腺癌时，卵巢可同时伴有子宫内膜和(或)子宫内膜异位症，卵巢的上皮性恶性肿瘤也常伴有子宫内膜不典型增生。根据上述理论和临床病理的发现，不少学者认为子宫内膜和卵巢原发性双癌拥有一个共同的胚胎起源——“延伸的米勒系统”。
2.子宫内膜异位症恶变学说 正常的子宫内膜在雌激素过度刺激下可发生癌变这是众所周知的子宫内膜异位症恶变是否也与雌激素过度刺激有关?已有研究表明，异位的子宫内膜可以在卵巢激素的作用下发生周期性变化，但不如正常的子宫内膜明显，多数停留在早期或中期增殖期而不再继续发展，卵巢异位内膜与子宫内膜分泌期改变同步者为55%。Tamaya、Janne等的研究结果还证实异位子宫内膜存在雌、孕激素受体，说明子宫内膜异位病灶有激素依赖性。临床上子宫内膜异位症症状和体征的周期性及激素治疗本症在许多病例所获良好效果均支持此点既然异位的子宫内膜和正常的子宫内膜都具有激素依赖性，从理论上说，过度的雌激素刺激是有可能对子宫内膜异位症的恶变起一定作用的但至今未见有人证实这种观点尽管恶变的原因不清但恶变现象是肯定存在的，已有文献证实子宫腺肌瘤和盆腔子宫内膜异位症都会发生恶变。Scully分析了950例卵巢子宫内膜异位症的标本发现其恶变率小于1%，然而Kuman和Craic报道11%的卵巢子宫内膜样癌合并子宫内膜异位症。Cummins等人揭示25%的卵巢子宫内膜样癌起源于子宫内膜异位症。子宫内膜和卵巢原发性双癌伴发子宫内膜异位症的情况各家报道亦不统一，Ulbright和Rotl报道其发生率仅为5%，Deligoliach认为55.5%的子宫内膜和卵巢原发性双癌伴有子宫内膜异位症。而campbell报道的5例全部伴有子宫内膜异位症。子宫内膜异位症的发病率不断提高，已经成为妇科范畴的多发病子宫内膜异位症与子宫内膜和卵巢原发性双癌的关系值得进一步研究。
3.癌基因突变学说 Matlock和Deligolisch认为子宫内膜和卵巢在胚胎发生中密切相关，而且具有相同的癌基因“易感区域”当这一癌基因发生突变时，便会发生子宫内膜和卵巢原发性双癌发现，肿瘤抑制基因p53与妇科肿瘤密切相关。已有不少研究表明，宫颈癌、宫体癌和卵巢均伴有明显的p53表达异常。
临床表现
异常出血是子宫和卵巢原发双癌的主要症状A组患者较年轻，50%有不育史。子宫肌层浸润和盆腔内扩散的情况也少见，分别为6%和12%。而B组患者年龄较大，90%为绝经妇女，子宫肌层浸润和盆腔内扩散的情况也较常见，分别占63%和45%。子宫肌层浸润和盆腔内扩散在A组分别为30%和38%，B组均为50%。结果表明，异常出血是子宫和卵巢原发双癌的主要症状，占75.1%。在绝经后妇女中，绝经后出血占81.8%其次的症状为腹痛或腹胀，占58.6%，原发不育占31%。除B组患者年龄较大、绝经后出血较常见外，两组患者的临床症状无显著差异(P>0.05)。腹部包块是子宫和卵巢原发双癌最主要的体征，占89.3%，子宫增大占44.48%。
并发症：
腹水感染
诊断
子宫内膜和卵巢原发双癌的诊断长期以来未能明确异常阴道出血和腹部包块是主要的临床表现，因此大部分患者被诊断为卵巢癌或内膜癌，很少有人想到子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断。在病理上也常常与Ⅱ期卵巢癌和Ⅲ期内膜癌相混淆。1961年Campbell首次较为明确地提出子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断。建立子宫和卵巢原发性双癌的概念和掌握其诊断标准，是诊断子宫内膜和卵巢原发性双癌的关键。因此，若盆腔包块患者伴有不规则阴道流血，或术前术中发现卵巢和子宫均已受癌累及，临床医生应该提醒病理医生注意子宫内膜和卵巢原发性双癌的可能性，如果子宫内膜癌和卵巢癌的组织病理学表现完全符合Young和Scully提出的诊断标准，则子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断便成立。
鉴别诊断
1985年，Ulbright和Roth提出的5项标准，以区别子宫内膜和卵巢原发性双癌和子宫内膜癌伴卵巢转移：①小卵巢(<5cm);②双侧卵巢受累，卵巢呈多结节状;③子宫深肌层浸润;④血管浸润;⑤输卵管受累如在病理标本中发现以上标准中的2项，则应该诊断为原发性子宫内膜癌伴卵巢转移。如上述指标在病理标本中均未发现，则应该诊断为子宫内膜和卵巢原发性双癌。
在Ulbright和Roth诊断标准的基础上，1987年Young和Scully提出了一个较为完整的子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断标准，以区别子宫内膜癌为卵巢转移。Young和Scully认为如果子宫内膜癌浸润至深肌层及淋巴管和血管，如果肿瘤累及输卵管黏膜、侵犯卵巢表面和其淋巴管及血管，那么卵巢的癌变很可能是继发性的。反之，如不存在淋巴管和血管转移，子宫内膜癌很小，局限在子宫内膜或仅有浅肌层浸润在其周围又可见子宫内膜不典型增生的表现，卵巢肿瘤又局限在卵巢的中心常伴有子宫内膜异位症，那么这两个肿瘤很可能是原发肿瘤。尽管大多数子宫内膜和卵巢原发性双癌是子宫内膜样癌，但是非子宫内膜样癌例如黏液性癌透明细胞癌，也可偶尔出现。有时，两个肿瘤的组织学类型也可不同。根据不同的组织学类型，Eifel、Zaino将子宫内膜和卵巢原发性双癌为三组：A组，子宫内膜癌合并卵巢子宫内膜样癌;B组，子宫内膜和卵巢同是非子宫内膜样癌(例如，乳头状黏液性癌透明细胞癌);C组，子宫内膜和卵巢是两个组织学类型不同的癌，例如子宫内膜为内膜癌而卵巢为透明细胞癌。这样分组的意义在于其预后不同，A组预后好，而B组和C组预后差。
检查
实验室检查：
1.肿瘤标志物检查、分泌物检查。
2.超声检查 对盆腔包块有较高的诊断率，为94%对腹水的诊断率为77%而对子宫增大的诊断率较低，仅为39%。
其它辅助检查：
1.组织病理学检查 诊断性刮宫对子宫和卵巢原发性双癌的诊断很有帮助，术前患者行诊刮术，均获得子宫内膜癌的组织学证据。因此，凡是盆腔包块患者伴有不规则阴道流血，均应行诊刮术，除外子宫内膜癌。宫颈刮片对双癌和术前诊断的意义不大，阳性率仅为17.4%。
2.腹腔镜检查等
治疗
有关子宫内膜和卵巢原发性双癌的治疗目前还没有一个较为标准的模式。治疗方法的选择应根据肿瘤的期别、级别及具体情况，区别对待。
1983年，北川勋首次从红参中分离出20（S）-人参皂苷-Rh2。现在已经证实人参皂苷Rh2具有诱导癌细胞凋亡、分化及调控细胞周期的抗癌活性，通过增强人体的自然免疫能力，抑制癌细胞增殖和转移的作用。
香港大学玛丽医院的治疗原则是：①原发性双癌均局限在子宫内膜和卵巢且又是高分化肿瘤者，全子宫加双附件加大网膜切除已足够不必再给其他辅助治疗;②子宫内膜癌侵及深肌层或宫颈，或Ⅱ～Ⅲ级子宫内膜癌术后应给予放射治疗(包括外放射和穹隆上镭疗);③虽然肿瘤局限在卵巢但分化不好(Ⅱ～Ⅲ级)或已破溃的卵巢癌术后给予氧芬胂(马法兰)单一药物化疗;④肿瘤盆、腹腔浸润者或腹腔细胞学阳性者，术后给予以顺铂和环磷酰胺为主的联合化疗。
北京协和医院的治疗方案：①手术方式为全子宫双附件加大网膜切除和盆腔淋巴结清扫术，因为腹膜后淋巴结是卵巢癌的主要转移途径之一即使在Ⅰ期卵巢癌盆腔淋巴结的转移率也达10.3%②子宫内膜癌浸及宫颈和子宫深肌层，术后给予外放射治疗，或大剂量孕激素治疗或PAC方案化疗。③虽然肿瘤局限在卵巢但为肿瘤分化不好(Ⅱ～Ⅲ级)或已破溃的卵巢癌，术后给予塞替派单一药物化疗。④肿瘤盆、腹腔浸润或腹腔液细胞学阳性术后给予Chexup方案联合化疗或以顺铂为主的腹腔联合化疗。
比较两医院在选择方案上的主要区别：①在手术方式上北京协和医院加上了盆腔淋巴结清扫术，并发现双癌也有20%的盆腔淋巴结转移。②香港玛丽医院较多地使用放疗(包括外放射和穹隆上镭疗)。
合理的治疗方案应为两医院治疗方案的综合：
1.手术方式 全子宫加附件切除，大网膜切除和盆腔淋巴结切除。
2.术后放疗的指征 肿瘤侵犯子宫肌层大于50%;盆腔淋巴结阳性;2～3级子宫内膜癌;子宫内膜癌浸润宫颈;放疗应包括外放射和穹隆放镭
3.单一烷化剂治疗 主要用于肿瘤局限在卵巢但为2级以上的卵巢癌或卵巢肿瘤已破溃。
4.顺铂联合药物化疗 主要用于卵巢癌盆、腹腔浸润或腹腔冲洗液细胞学阳性者。
术中注意事项：70%的卵巢癌在手术时已属晚期，大都伴有盆腔内扩散和大网膜转移腹水也较常见。有研究显示子宫和卵巢原发双癌的手术发现与一般的卵巢癌有很大不同：①绝大部分(86.2%)肿瘤局限在卵巢或仅伴有盆腔内浸润，腹腔扩散和大网膜转移者仅占13.8%;②子宫增大者占44.8%;③44.8%的患者伴有腹水。若术前未能考虑子宫和卵巢原发性双癌的诊断，在术中发现以上这些情况时就应该考虑子宫和卵巢原发双癌的可能性。术中应留取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查，术后应切开子宫仔细观察子宫内膜是否有癌变同时也应该提醒病理科医生注意子宫和卵巢原发双癌的可能性。
预后预防
预后：
1.预后状况 已有很多研究证实，双癌的预后较好。Eifel报道子宫内膜和卵巢原发性双癌的5年存活率为69.3%，A组为100%，B组为45%。Zaino报道双癌总的5年存活率为66%，其中A组69%B组38%。沈铿的资料显示，总生存率为72.4%，其中A组为80%B组为55.5%，根据卵巢癌生存曲线，Ⅰ期卵巢癌的3年存活率为68%～80%。Ⅱ期卵巢癌为50%～60%，Ⅲ期子宫内膜癌的生存率低于Ⅱ期卵巢癌。研究显示的子宫内膜和卵巢原发性双癌的生存率与Eifel和Zaino的研究结果相似均与Ⅰ期卵巢癌相同原发性双癌的治疗效果较好，这与早期发现、早期治疗有关。由于子宫内膜病变，绝大部分患者伴有不规则阴道流血76%的患者是以不规则阴道流血为主诉就医的，则有可能早期发现。在患者中55.6%的双癌局限于子宫内膜和卵巢癌尽管癌症已累及子宫和卵巢两个器官，但病变仍在早期，没有血管和淋巴管浸润，所以治疗效果较好。
2.影响预后的有关因素
(1)肿瘤浸润程度：众所周知，肿瘤分期是影响卵巢癌和子宫内膜癌预后的重要因素。然而，肿瘤分期用于子宫内膜和卵巢原发性双癌似乎不太合适因为这两个癌是相对独立的尽管大部分肿瘤局限在子宫内膜和卵巢但有时卵巢肿瘤也可伴有盆腔内浸润，甚至腹腔和大网膜转移这种情况在B组较为常见若诊为Ⅱ期或Ⅲ期卵巢癌，那就意味着子宫内膜癌可能是继发病变，但实际上在病理表现和组织学类型上，子宫内膜癌和卵巢癌都是原发肿瘤因此，直接用肿瘤浸润程度作指标来判断其对双癌预后的影响。研究结果显示，局限在子宫内膜和卵巢的双癌预后很好，生存率高达100%，但若伴有盆腔内浸润，则生存率降至66.6%，若伴有腹腔和大网膜转移，则生存率为0肿瘤的浸润程度是影响双癌预后的重要因素。
(2)肿瘤分级：肿瘤的分化程度是影响双癌预后的因素之一。Zaino的研究表明，双癌均为高分化肿瘤，其生存率为85.7%;而其中有一个肿瘤为中分化时，生存率为64.3%;有一个肿瘤为低分化时，生存率为33.3%。也有结果显示，高分化的双癌生存率为100%;中分化双癌的生存率为78.9%;而低分化双癌4例，无一例存活。肿瘤的组织学分级是具有统计学意义的预后因素。
(3)组织学类型：Eifel和Zaino的研究表明患者典型的子宫内膜腺癌和卵巢子宫内膜样癌(A组)预后较好生存率可达70%～100%;但若肿瘤是两个不同的组织学类型(B组)，则预后较差，生存率为38%～45%。
(4)子宫肌层浸润：子宫肌层浸润也是影响子宫内膜癌预后的重要因素，这是众所周知的。Zaino等人的研究也表明，子宫肌层浸润也是影响双癌预后的重要因素，他的结果为：双癌伴有子宫深肌层浸润者，其生存率为22.2%;而仅伴浅肌层浸润或无肌层浸润者，其生存率为91.6%，无肌层浸润或仅有浅表肌层浸润者24例，其中20例存活，占83.3%。而子宫深肌层浸润者5例，仅1例存活，占20%。因此，子宫深肌层浸润对双癌生存率的影响有显著意义(P<0.05)
(5)腹腔冲洗液细胞学检查：腹腔冲洗液细胞学检查对卵巢癌和内膜癌预后的影响已有不少研究。一般认为，腹腔细胞学阳性是卵巢癌预后不良的指标之一，但对子宫内膜癌腹腔冲洗液细胞学检查的意义还存在很多争议。Creasoman和Turner等人认为，子宫内膜癌患者伴有腹腔冲洗液细胞学阳性将会增加复发率，降低生存率。Lurain和Kennedy等人则认为在早期子宫内膜癌，腹腔冲洗液细胞学阳性并不增加复发率，也不影响生存。有关子宫内膜和卵巢原发性双癌的腹腔冲洗液细胞学检查的意义，从未见过文献报道。沈铿的结果则显示，腹腔冲洗液细胞学检查阴性的双癌患者，生存率为93.3%;而腹腔冲洗液细胞学检查阳性者，生存率降至40%，腹腔冲洗液细胞学检查阳性是双癌预后不良的指标之一，具有统计学意义(P<0.05)，故认为应针对腹腔冲洗液细胞学阳性进行治疗。
(6)放疗与生存：放射治疗可改善子宫内膜的预后已有不少研究目前，放射治疗已被视为治疗子宫内膜癌较为有效的手段之一。有研究分析了放射治疗对子宫内膜和卵巢原发性双癌预后的影响，结果为：在12例术后接受放疗的患者，存活率为91.7%;而17例术后未行放射治疗的患者，生存率仅为58.8%结果提示放射治疗对改善双癌的预后还是有帮助的。
总之，子宫内膜和卵巢原发性双癌是相对独立存在的妇科肿瘤，其临床和病理特征既有别于有转移的卵巢癌，也不同于有转移的子宫内膜癌，而且具有相当好的预后将子宫内膜和卵巢原发性双癌与Ⅲ期子宫内膜癌、Ⅱ期卵巢癌分开来是十分必要的诊断可参照Young和Scully提出的诊断标准进行。治疗应根据病人的具体病情具体对待子宫内膜和卵巢原发性双癌的病因和发病机制仍不清楚，与性激素之间的关系及影响其预后的因素，均值得更进一步研究。
预防：
定期体检、早期发现、及时根治做好随访。