标题：肝肾综合征
发病机制
HRS发病机理仍未完全阐明。HRS患者肾脏无实质性病变，其肾脏可成功地移植给肝脏正常的慢性肾衰患者，移植后肾功完全正常；同样，HRS患者成功地肝移植后，肾脏也完全恢复正常。采用133氙(xe)洗脱技术及对氨马尿酸清除试验进行血流动力学研究，HSR患者肾血流量明显减少，尤其是肾皮质灌注不足。选择性肾动脉造影显示，肾小叶间及近侧弓形动脉呈明显串珠状、纡曲，肾皮质血管不充盈。而在患者死后再次作肾血管造影，上述异常征象消失，肾内血管及分枝的充盈、分布均正常。上述事实有力地证明肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾皮质灌注不足是HRS的病理生理基础。
关于HRS发病机制为大多数人接受的是Schfier等提出的外周动脉血管扩张学说，该学说认为，肝功能障碍导致多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮(nitric oxide．NO)、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活．或门静脉高压时经门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉(尤其是内脏动脉)扩张，导致有效循环血量不足、外周动脉压下降，通过压力感受器和容量感受器激活RAAS和交感神经系统，引起肾血管收缩，肾灌注减少．肾小球滤过率下降。有学者提出了HRS的二次打击学说：肝功能障碍、肝窦性门脉高压所导致的内脏血管扩张是HRS的基础．为“第一次打击”：各种导致有效动脉内血容量降低或肾血管收缩的因素(如内毒素血症、利尿过度、消化道出血等)可促进HRS发生，为“第二次打击”。[1]
临床表现
1.严重肝病表现:： HRS多发生于严重肝病，如急性重型肝炎、肝肿瘤晚期，大多发生于肝硬化末期，所有患者有均腹水，通常有不同程度的门脉高压、黄疸、低蛋白血症。实验室检查显示有不同程度的肝功能异常，可有低钠血症，低血压，严重时有肝性脑病存在。
2.肾功能受损表现 患者一般无慢性肾病史，原先肾功能可完全正常，氮质血症和少尿一般进展较缓慢，肾衰可于数月、数周内出现，但也可于数日内迅速出现，表现为进行性及严重的少尿或无尿及氮质血症，并有低钠血症和低钾血症，严重无尿或少尿者亦可呈高钾血症，甚至可因高血钾而致心脏骤停发生猝死；一般肝病先加重，然后出现肾衰，但也可同时出现，随肾衰出现，肝损害日益加重。HRS时尿PH为酸性，尿蛋白阴性或微量。尿沉渣正常或可有少量红、白细胞，透明、颗粒管型或胆汁性肾小管细胞管型。肾小球滤过率及肾血浆流量明显减少，尿钠常L，尿渗透压/血浆渗透压>1.5，肾脏浓缩功能常维持正常，尿比重>1.020，血肌酐浓度轻度增高，尿肌酐/血肌酐>20。
根据肝功能、氮质血症严重程度及病程分为三期，即氮质血症前期、氮质血症期、氮质血症终末期。
1.氮质血症前期：除有肝脾肿大、门静脉高压及肝功能障碍外，并有进行性少尿，对利尿剂反应较差，肾脏对肌酐清除率减低。血尿素氮正常，血肌酐正常，血钠偏低，此期持续数周或迁延月余；
2.氮质血症期：此期肝病症状加重，出现少尿甚至无尿。血尿素氮逐渐升高，尿毒症逐渐发展，血肌酐中度增高，血钠进一步降低，此期持续约1周左右；早期：平均1～7天，尿素氮中度升高，血肌酐尚正常，临床表现为食欲不振、全身乏力、消瘦、嗜睡，常伴有难治性腹水，肝功能可有进行性恶化。 晚期：几天内氮质血症明显加重，血尿素氮和肌酐进行性增高。并出现口渴、恶心、厌食、淡漠、嗜睡及扑翼样震颤等肝性脑病的表现。有明显低血钠，可有高血钾，少尿，每天尿量少于400ml，并逐天减少。尿比重正常或增高。
3.氮质血症终末期：肝功能明显恶化，可产生肝性脑病、深度昏迷，尿量明显减少或无尿，低血压，最后常死于肝肾功能不全、消化道出血、感染及高钾血症等。[2]
临床分型
1. Ⅰ型HRS(急进型)：表现急性进展型肾衰竭，2周内血清肌酐增高达2．5mg/dl，24小时肌酐清除率降至<20ml/min。多在Ⅱ型HRS基础上发生严重感染、胃肠道出血、大量穿刺放液及严重淤胆等情况时引发。该型80%于2周内死亡。
2.  Ⅱ型HRS(缓进型)：表现肾功能损害，血清肌酐>1．5mg/dl，或24hr肌酐清除率<40ml/min。改型临床较为多见，通常表现为利尿剂抵抗性顽固腹水，肾功能衰竭病程缓慢，可数月都保持稳定状态，常在上述诱因作用下转为Ⅰ型HRS。平均存活期为1年。
诊断鉴别
诊断标准1996年国际腹水俱乐部制订了HRS诊断标准，包括5条必要诊断标准和5条附加标准。2004年该组织对原有指南进行了修订，将HRS诊断标准修订为5条诊断标准。2007年该组织提出了HRS的6条诊断标准，2009年美国肝病研究学会( the American Association for the the Study of Live Diseases，AASLD)成人肝硬化腹水诊疗指南(简称AASLD指南)和2010年欧洲肝病协会(EASL)肝硬化腹水指南简称（EASL指南)也基本上采用了2007年的诊断标准：
1．肝硬化合并腹水
2．血清肌酐>133μmol/L(15mg/L)。Ⅰ型肝肾综合征：2周内血清肌酐浓度为2倍基线值，>25mg/L (226umol/L)
3．停利尿剂至少2 d以上并经白蛋白扩容后血清肌酐值没有改善(未降至≤133umol/L，白蛋白推荐剂量为1g/kg/d，最大量100g/d)
4．排除休克
5．目前或近期没有应用肾毒性药物或扩血管药物治疗
6．排除肾实质性疾病：尿蛋白>500mg/d，显微镜下观察血尿>50个红细胞或超声检测结果为肾实质性病变
鉴别诊断1.肝病合并慢性肾炎　慢性肾炎既往有浮肿、高血压等病史，氮质血症病程长，尿常规有蛋白、管型及红细胞，尿比重高而固定，尿钠显著增高。这些特点与肝肾综合征有明显差别。
2.肾前性氮质血症：多由心衰、产后脱水、频繁呕吐、腹泻、放腹水引起全身循环血量不足，造成暂时性肾衰，也可少尿或无尿，尿钠<10mmol/L与HRS相似，但前者常有低血容量休克，经扩容补液抗酸后肾衰迅速纠正，而HRS扩容后疗效差，HRS无休克。
3.急性肾小管坏死：正常肾小管功能表现为：对水和钠的重吸收，尿溶菌酶的回吸收作用和尿浓缩; 因此正常人尿钠含量低和尿溶菌酶试验阴性。急性肾小管坏死时，尿比重低，固定于1.010～1.015，尿钠浓度高，一般为40～60mmol/L，尿溶菌酶试验阳性，尿常规检查有明显的蛋白及管型等。而肝肾综合征者，少尿伴有尿比重高，而尿钠反低，有助于二者的鉴别。[3]
疾病治疗
鉴于严重肝病是肝肾综合征的发病基础，肝功能改善是肝肾综合征恢复的前提，故针对肝病及其并发症的治疗、改善肝脏功能是必要的。肾功能衰竭可以从以下几个方面进行防治。
1．防治肾衰的诱因：避免大量放腹水和过度利尿，避免使用或慎用肾毒药物，如庆大霉素、新霉素和非固醇类消炎药，防治消化道出血、感染、低血压、低血容量及电解质紊乱。部分肾衰的诱因，如早期发现并得到合理治疗，常可改善预后。
2．一般支持疗法：    (1)饮食：低蛋白、高糖和高热量饮食，以降低血氨、减轻氮质血症，并使机体组织蛋白分解降至最低限度。肝性昏迷患者应严格限制蛋白摄人。给予泻剂、清洁灌肠以清洁肠遂内含氮物质。(2)积极治疗肝脏原发病及并发症：如上消化道出血，肝性昏迷，维持水、电解质酸碱平衡。(3)减轻继发性肝损害：积极控制感染，避免使用损伤肝脏的药物及镇静药。
3．腹水的治疗：除限盐外，可适量给予利尿剂．但应避免过度利尿。对于肝硬变合并高度腹水，有研究认为，适度腹腔穿刺放液可减轻腹内压、肾静脉压力和暂时改善肾血液动力学。有部分作者认为，每次500 mL少量放腹水，每日2～3次可获持久的疗效。但大量放腹水，特别是不补充白蛋白或血浆扩容，可诱发或加重肾衰。临床统计大量放腹水(每次>5 L)而不补充白蛋白或血浆扩容超过15%的患者将发生肝肾综合征。故在进行腹腔放液时可给予穿刺放腹水结合白蛋白输注的办法，每次放腹水3—5L，同时每放l升腹水补充白蛋白6-8g。
4．扩容治疗： 一般认为，血液动力学属低排高阻型 (心排出量及血容量减低，外周末梢血管阻力增加)或有过度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量减少因素时，可试用扩容治疗。扩容后可暂时改善肾功能、增加尿量。 扩容一般可用白蛋白、血浆、全血或腹水浓缩回输等。严重少尿者液体入量应限制于500～1 000mL内，过度扩容可引起肺水肿利曲张的静脉破裂出血，故行扩容治疗时应严密观察。
5．利尿治疗：确定最小有效利尿剂量对于保持肝硬化患者稳定尿量是重要的。有研究认为，利尿剂诱发肝硬化有腹水患者肾损害的发生率约为20%，故应避免过度利尿。一般而言，利尿剂引起肾损害较为温和，能及时发现、
6．收缩内脏血管药物：目的是通过收缩内脏血管，同时直接舒张肾脏血管而增加肾脏血液灌注。包括血管加压索类似物和α一肾上腺素受体激动剂。用缩血管药物治疗HRS，应注意以下几点：①因肾功能恢复较慢，用药时间相对较长，通常需7～15d，患者血清肌酐水平正常后停止治疗，病情会较为稳定；②有效剂量因病情而异；③该类药物可能发生较严重的缺血性并发症。AASLD指南推荐Ⅰ型HRS患者使用奥曲肽和米多君联合白蛋白治疗；2010年EASL指南指出去甲肾上腺素或奥曲肽和米多君联合白蛋白对Ⅰ型HRS患者的治疗需进一步研究，目前首选治疗方案为缩血管药物特利加压素联合白蛋白。
6．1 血管加压素类似物
鸟氨酸加压索(ornopression)因副作用较大，目前临床已很少使用。特利加压素(terlipressin)是一种人工合成的血管加压素类似物。它在体内缓慢地被酶裂解并释放出血管加压素，半衰期长，可间隔用药，副作用相对较少，目前使用较为广泛。研究显示，静脉应用此药每4～6 h给0．5～2．0 mg后，50%～75%的患者的肾功能明显改善，SCr下降至133 mmol/L以下，对治疗敏感者治疗结束后仅有约15%的患者再次发生肝肾综合征，且再次治疗通常仍是有效的。该药长期应用耐受性好，且更有效。特利加压素与白蛋白合用不仅能使Ⅰ型HRS肾功改善，且可以提高其生存时间。故国际腹水俱乐部将血管加压素，尤其是特利加压素与白蛋白联合应用推荐为Ⅰ型HRS的一线治疗方法。其治疗目的是充分改善肾功能，如血肌酐降至133 μmol/L（1.5 mg/dl）以下称完全反应。如治疗3天后，血肌酐不能减低25%以上，特利加压素应逐步加量至2 mg/4 h。对于只有部分反应（血肌酐不能降至133 μmol/L以下）或血肌酐未减少的患者，特利加压素应在14天内停用。特利加压素的禁忌证包括缺血性心血管疾病，应用特利加压素治疗者应密切监测心律、内脏或肢体缺血、液体超负荷等情况，并及时处理不良反应。特利加压素联合白蛋白对60%～70%的Ⅱ型HRS有效。
6．2  a一肾上腺受体激动剂：临床用去甲肾上腺素(NA)与白蛋白和呋塞米治疗Ⅰ型HRS，效果较好，83%的患者HRS恢复，恢复的平均时间为7 d。去甲肾上腺素的疗效与特利加压素相比无明显差异，而花费较少，临床更适合选择。去甲肾上腺素平均剂量每分钟0.2μg/ kg(0．5～3mg/h)连续静滴，疗程不超过15d，其改善循环程度与血管加压素类药物类似。值得注意是其可引起缺血性不良反应(表现为心肌缺血)。另一种a一肾上腺素能激动剂米多君(midodrine)，又称甲氧胺林，有口服给药的优点，但单用无效，单独口服米多君15 mg仅轻度改善Ⅱ型HRS患者的全身血液动力学．但不改善肾功能，须与奥曲肽等合用。
6．3奥曲肽(octreotide)：奥曲肽是人工合成的八肽环状化合物，天然生长激素释放抑制因子的长作用类似物，可引起内脏血管收缩，其作用是介导抑制某些内脏源性的舒血管肽，而并非直接作用于血管壁平滑肌细胞，单独应用治疗肝肾综合征无效。Angeli等报道联合应用米多君(Midoddne，7.5～12. 5 mg，1日3次，口服)和奥曲肽(Ochotide，100～200 mg，1日3次，皮下注射)治疗肝肾综合征，并配合每天静脉补充10一20 g白蛋白，可显著改善肾功能，增加尿量和尿钠浓度，显著延长患者生存时间和提高生存率，显示良好的治疗效果。
7.血管扩张剂
7．1多巴胺  大剂量收缩血管，但用小剂量3～5 μg/(kg·min)，可扩张肾血管，增加肾血管有效血浆灌注，提高肾小球滤过率和尿钠排泄．单独应用或与白蛋白合用对肾功能无改善时，与缩管药物合用，可明显改善肾功能。临床发现，用非加压剂量的多巴胺10-20  mg/d，1～2  pg/(kg·min)，5 d一个疗程，可扩张肾血管，增加肾血流量；调节肾小球和肾小管功能增加有效RPF及钠排泄，用于Ⅰ型HRS效果明显。应用时应控制输液速度，以免剂量过大使肾血管收缩，肾血流进一步减少，导致更严重的后果。值得注意的是：长时间使用多巴胺会增加分解代谢，如12h内未见明确效果者应予以停用。
7．2前列腺素E (PGEl)    前列腺素E类似物一米索前列醇能直接扩张肾血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏血流量，改善肾功能，具有肝肾同治的效果，
早期应用HRS发生率低，对防治Ⅱ型HRS有重要意义.晚期肝硬化并肾功能异常患者给予米索前列醇治疗后尿血栓素显著下降，肾功能明显改善，表现为肌酐清除率(ccr)升高，尿素氮下降，推测可能是米索前列醇作用于局部肾血管，改善肾缺血，增加肾血流之故。国内应用前列腺素El脂微球制剂治疗HRS，显示该药有良好的改善肝肾功能的作用，明显降低血肌酐，血尿素氮水平，明显增加尿量。
8．血液净化治疗：
对于纠正氮质血症、酸中毒、高钾血症和体液过多有一定疗效，但研究证实，血液透析并不能增加存活率。目前较为一致的观点认为，血液透析虽常用于治疗Ⅰ型肝肾综合征，尤其是拟接受肝移植的患者，目的在于维持患者生命直至肝移植或者自发性肾功能好转。除此之外，血液透析真正的治疗效果和益处并不明确。当HRS患者血清Cr>300mmol/L，动脉血气分析pH<7．20或出现液体容量负荷过度及高钾血症、肺水肿、难以纠正的酸中毒时，应考虑行血液净化。由于HRS患者肝功能严重受损，凝血机制较差，因此，行血透时易发生出血、DIC、休克等严重并发症.临床经验表明，多数Ⅰ型肝肾综台征患者不能耐受血液透析，并可发生严重的副反应：包括严重低血压、出血及感染，甚至导致治疗过程中死亡。而且肝肾综合征患者常缺乏需要肾脏净化治疗的指征，如严重的液体超负荷、酸中毒或高钾血症等，尤其在Ⅰ型肝肾综合征早期。因此，Ⅰ型肝肾综合征的早期治疗，应该是以改善循环功能为目的的治疗，如缩血管治疗、TIPs等，而不是血液透析。连续性肾脏替代治疗(CRRT)如连续性动一脉或静一静脉血液滤过或血液透析滤过，此类方法显著优点是可促成体液负平衡而不诱发低血压，因此对于严重全身性水肿的患者有帮助。
分子吸附再循环系统(MARS)是一种改良的透析方法，即应用白蛋白的透析液循环和灌注，通过碳和阴离子交换柱，去除血浆中自蛋白结合的非水溶性毒素(如胆红素、胆汁酸等)。MARS仍保留血液透析循环，可同时去除血浆中水溶性毒素，故具有改善肝、肾功能的作用和提高肝肾综合征患者的生存率。尽管MARS是有希望的治疗方法，但价格昂贵，尚需更大样本病例分析总结，以期得出正确、可靠的结论。
9.外科手术
9.1.经颈静脉肝内门体分流术(TIPs) 
主要方法是经颈静脉插入连结门静脉和肝静脉的肝内支架，其目的是降低门脉压力。在Ⅰ型肝肾综合征，TIPs可改善循环功能和减少血管收缩系统的活性。这些作用使60%患者缓慢、温和至显著地增加肾脏灌注、GFR和减低血肌酐水平。Ⅰ型肝肾综合征患者TIPs治疗后，平均生存时间为2～4个月，有较明显延长。当与缩血管药物联合应用，可改善肾功能及延长平均生存期。TIPs可能导致不可逆的肝衰或者慢性致残性肝性脑病。因此，TlPs并不适用于严重肝衰[血清胆红素浓度很高和(或)child—Pugh评分>12分]或者严重肝性脑病者。TIPs在Ⅱ型肝肾综合征的应用，具有一定改善肾功能、更好地控制腹水以及降低发展为Ⅰ型肝肾综合征风险的疗效。然而，根据一项对Ⅱ型肝肾综合征患者不完全的分析，其中包括对肝硬化及难治性腹水患者进行TIPs和反复抽腹水加输注白蛋白的随机对比研究，TIPS与后种治疗方法相比，无明显延长生存期疗效。因此，TIPs的有益之处为能减少腹水的复发率和进展至Ⅰ型肝肾综合征的可能，而不利之处在于不能改善生存期、增加肝性脑病的发病风险和增加医疗费用，故应权衡利弊而正确抉择。2009年的AASLD指南推荐对缩血管药物治疗无应答的Ⅰ型HRS患者可以考虑TIPS治疗。2010年EASL指南指出虽然TIPS可以改善部分HRS患者的肾功能，但始终没有充分证据支持。
9．2肝移植
肝移植可以同时治愈肝病和与之相关的肾衰，随着肝移植手术日趋成熟，肝移植成为有适应证的肝硬化并发I型肝肾综合征患者最佳的选择性治疗方法。对肝肾综合征患者而言，肝移植最常见的禁忌证有高龄、酒精中毒以及感染。Ⅰ型肝肾综台征患者接受肝移植的主要问题是肝脏供体的来源紧张及其患者能等候肝移植的时间很短，故解决好尸体肝脏供给的优先权是极为关键的问题。对于无肝移植禁忌证的HRS患者，肝移植是惟一有效的治疗方法，即使是对血管收缩剂或TIPS完全有反应的患者，若不行肝移植，仍然预后较差。有研究报道Ⅰ型HRS患者肝移植后3年生存率约为600/o，中位生存期约为20个月，低于无HRS患者肝移植后3年生存率(70%～80%)。肝移植前进行缩血管药物联合白蛋自治疗可肝移植后的复发率和病死率，这与肝移植前缩血管药物改善肾脏功能相关。2010年EASL指南中推荐HRS患者应在短期内尽快受肝移植术，术前使用缩血管药物等可以提高术后效果；对缩血管药物治疗应答者应该行肝脏移植，对缩血管药物治疗无应答或部分应答者，经过短期肾脏支持治疗后行肝脏移植，如果肾脏支持治疗>12周，可以考虑肝肾联合移植.[4]
疾病预后
肝肾综合征出现后病情发展较快，患者死亡率高达80%～100%，I型患者80%多在2周内死亡，II型患者平均存活期为1年。故预防及早期诊断、治疗是挽救病人生命提高生存质量的关键。
疾病预防
肝病患者一旦并发HRS，病情非常严重。病死率高。因此早期预防HRS的发生具有重要意义。在肝硬化腹水患者中，细菌感染、过度使用利尿剂、大量放腹水，上消化道出血等均可诱发肾功能衰竭导致HRS，应尽量采取预防措施避免疾病发生。
1．预防细菌感染：肝硬化腹水患者尤其是静脉曲张出血者易发生细菌感染，预防性使用抗生素可以提高生存率。研究结果显示，约30%肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎者可进展为HRS，而预防性使用抗生素联合白蛋白治疗可将HRS的发生率降至10%。2009年AASLD指南、2010年EASL指南均推荐自发性细菌性腹膜炎患者用抗生素联合白蛋白治疗可以减少HRS的发生率，提高生存率。
2．避免过度使用利尿剂和大量放腹水：一般肝硬化腹水的治疗为限钠饮食和使用利尿剂。研究结果显示对血钠降低的肝硬化腹水患者在慎用利尿剂的同时，不限钠饮食，而对血钠基本正常者应先适当限钠饮食，可以避免因低钠血症引起的肾功能损害。2009年AASLD指南推荐对顽固水的患者可行连续治疗性腹腔穿刺术。如一次抽腹水>4～5L，应考虑每抽取1L腹水输注白蛋白6～8g。
3．重度酒精性肝炎：国外酒精性肝炎引起的肝硬化腹水较为常见，2010年EASL指南中提出，重度酒精性肝炎和晚期肝硬化患者使用己酮可可碱降低HRS的发生率需进一步研究证实。有研究结果显示，己酮可可碱可以预防酒精性肝炎患者HRS的发生，减少并发症，提高生存率，可使HRS的发生率由35%降为8%。