标题：拉莫三嗪片
化合物介绍
“利必通”是“拉莫三嗪片”的商品名。拉莫三嗪片主要用于治疗顽固性癫痫。单独使用或作为添加治疗，口服吸收迅速，1.5～4h达到高峰。55%与蛋白结合，几乎全部在肝脏代谢成葡萄糖醛酸苷，8%以原形从尿中排泄。
药品简介
通用名：拉莫三嗪片。
商品名：利必通Lamictal。
化学名称：3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-as-三吖嗪。
分子式：C9H7N5Cl2。
药理作用
药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种封闭电压应用-依从性的 钠离子高通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它  利必通产生一种应用-和电压-依从性阻滞持续的反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000mg苯妥英和10mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加身体的摆动和产生主观的镇静作用。另一项研究中，口服600mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，使用150mg和300mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。
药代动力学
拉莫三嗪在肠道内迅速而完全地被吸收，没有明显的首过代谢。口服给药后在2.5小时达到血浆峰浓度，进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450mg时，药代动力学曲线仍呈线性，稳态的最高血药浓度在个体之间差异颇大，但在同一个体浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55%；从血浆蛋白置换出来而引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22L/mg。在健康成人，平均稳态清除率是39±14mL/分。
拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后由尿中消除。尿中排出的原形药不足10%，在粪便中所排  拉莫三嗪除的与药物有关的物质仅约2%，清除率和半衰期与剂量无关。健康成人平均消除半衰期是24-35小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被验明是负责拉莫三嗪的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。本药轻度诱导自身代谢取决于剂量，然而无本药影响其它抗癫痫药的药代动力学之证据。 
本药与细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也未必可能发生，而本药的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。清除率随体重调整，儿童高于成人，5岁以下的儿童最高。在一般情况下，拉莫三嗪的半衰期在儿童短于成人；当与酶诱剂如卡马西平和苯妥英同用时，平均值接近7小时；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到接近45-50小时。
迄今，拉莫三嗪在老年癫痫病人的药代动力学尚未进行专门研究。然而，12例年龄在65-76岁之间的健康志愿者的单剂量研究和144例包括25位65岁和超过65岁病人的群体分析都表明对老年人不需调整剂量。对肾衰病人服用拉莫三嗪没有经验，肾衰的受试者中，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响；但是，由于肾清除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了近8倍。
临床适应症
癫痫：
对12岁以上儿童及成人的单药治疗：
1.简单部分性发作。  癫痫2.复杂部分性发作。 
3.续发性全身强直—阵挛性发作。
4.原发性全身强直—阵挛性发作。
目前，暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。
两岁以上儿童及成人的添加疗法（add-on-therapy）：
1.简单部分性发作。
2.复杂部分性发作。
3.发性全身强直—阵挛性发作。
4.原发性全身强直—阵挛性发作。
本品也可以用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合症的癫痫发作。
用法用量
单药治疗
12岁以上患者
本药单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周；随后用50mg，每日一次，连服两周。此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为50-100mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg才能达到所  拉莫三嗪片期望的疗效。因有发生皮疹的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上述要求。
利必通
2-12岁儿童
因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。 
添加疗法：12岁以上患者对合用丙戊酸钠的病人，不论其是否服用其它抗癫痫药，首二周本药的初始剂量为25mg，隔日服用；随后两周每日一次，每次25mg。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为25-50mg，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为每日100-200mg，一次或分两次服用。对那些合用的具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论是否服用其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为50mg，每日1次，共2周；随后两周每日100mg，分两次服用。此后，每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为100mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持量是200-400mg/日，分两次服用。有些病人需每日服用本药700mg，才能达到所期望的疗效。如病人所服用的抗癫痫药与拉莫三嗪的  拉莫三嗪片药代动力学相互作用目前尚不清楚时，所增加的剂量应该采用拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。因有发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。
2-12岁儿童
服用丙戊酸钠加/不加任何其它抗癫痫药的病人，首两周本药的初始剂量是0.15mg/kg体重/日，每日服用1次；随后两周每日1次，每次0.3mg/kg体重。此后，应每隔1-2周增加剂量，最大增加量为0.3mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量为1-5mg/kg体重/日，一次或分两次服用。服用具酶诱导作用的抗癫痫药的病人，不论加或不加其它抗癫痫药（丙戊酸钠除外），本药的初始剂量为首两周0.6mg/kg体重/日，分两次服；随后两周1.2mg/kg体重/日，分两次服用。此后，应每隔1-2周增加一次剂量，最大增加量为1.2mg/kg体重，直至达到最佳的疗效。通常达到最佳疗效的维持量是5-15mg/kg体重/日，分两次服用。如病人所服用的抗癫痫药与本药的药代动力学相互作用目前尚不清楚，所增加的剂量应采用本药与丙戊酸钠合用时的推荐剂量。如果计算出每日剂量为2.5-5mg时，在前两周就用本药5mg，隔日一次。如果计算出每日剂量少于2.5mg时，就不要用本药。因有发生皮疹的危险，初始剂量和随后所增加的剂量都不要超过上述要求。
2-6岁的病人，所需的维持量可能在推荐剂量范围的高限。小于2岁的儿童没有使用本药的足够资料。老年病人使用本药的资料有限。目前，没有证据表明这个年龄组的疗效与年青人不同。但是，对老年病人应谨慎处理。 
孕期及哺乳期妇女用药
生育力：
在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。利必通拉莫三嗪片对人类生育力的影响尚无经验。
致畸性：
本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。
妊娠期：
人类妊娠期使用拉莫三嗪的资料不足，还不能评价其安全性。妊娠期不应使用拉莫三嗪，或权衡利弊。
哺乳期：
哺乳期使用拉莫三嗪的资料有限。初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血浆浓度的40-60%。在少数已知是用母乳喂养的婴儿中，拉莫三嗪的血浆浓度达到可以出现药理作用的水平。哺乳喂养的潜在益处应超过婴儿出现潜在不良反应的危险。
不良反应
在本药作为单药治疗的试验中，不良反应的报导包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的  拉莫三嗪片前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，后者会引发高死亡率。
注意事项
曾有皮肤不良反应报告，一般发生在拉莫三嗪开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的；但是，曾罕见严重的、致命危险的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和毒性上皮坏死溶解的报道。严重皮疹的发生率在成人约为1：1000，12岁以下儿童比成人要高。有研究表明，12岁以下儿童中发生需住院治疗不良反应的比率为1:300-1：100。在儿童，最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在用本药治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量；  拉莫三嗪同时应用丙戊酸钠：它使拉莫三嗪的平均半衰期增加约2倍。
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。也有报告皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起的临床反应的严重性范围很大；罕见弥漫性血管内凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（即发热、淋巴腺病）是十分重要的。如出现这种体征和症状，应立即评估病人；如不能确定另有病因，需停用本药。 
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用利必通拉莫三嗪片，除非可确诊皮疹与此药无关。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别；罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。
当与其他抗癫痫药合用时，突然停用本品可引起癫痫反弹发作。除非出于安全性的考虑（例如皮疹）要求突然停药，否则本品的剂量应该在两周内逐渐减少至停药。
在拉莫三嗪添加疗法的临床试验期间，曾罕见伴癫痫持续状态的快速、进行性疾病，如横纹肌溶解、多器官失调和弥漫性血管内凝血（DIC），随后出现死亡。拉莫三嗪与上述反应的关系尚未建立。
本品是弱的二氢叶酸还原酶的抑制剂，因而长期治疗时就有可能干扰叶酸的代谢。然而，人类长期给药达一年，拉莫三嗪对血红蛋白的浓度、细胞平均容量和血清或红细胞的叶酸浓度没有引  拉莫三嗪片起明显的变化；用药长达五年对红细胞的叶酸浓度也无明显的影响。 
在晚期肾衰病人的单剂量研究中，血浆中拉莫三嗪的浓度没有明显的改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾衰病人应慎用。
严重肝功能受损病人（Child-PughC级），初始和维持剂量应减少75%。严重肝功能受损病人应谨慎用药。
对驾驶和操作机器能力的影响

过量处理
症状和体征已有少数病例报道吞服拉莫三嗪1  拉莫三嗪片.35-4g后，临床结果并不严重。体征和症状包括眼球震颤、共济失调、头昏、嗜睡、头痛和呕吐。一例服用了4-5g拉莫三嗪病人，住院后昏迷持续8-12hr，其后2-3天恢复，还有一例吞服拉莫三嗪5.6g后出现无意识。怀疑中毒后，用活性炭治疗，病人昏睡16hr后恢复正常。处理一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要，应进行洗胃。
相互作用
没有证据表明拉莫三嗪能产生有临床意义的肝氧化药物代谢酶的诱导或抑制作用。拉莫三嗪可诱导自身代谢，但此作用是有限的，无明显的临床意义。与本药合用时其它抗癫病药的血浆浓度的改变虽有报道，但对照研究并未  苯巴比妥显示本药对其它抗癫痫药血浆浓度有任何影响。体外试验结果显示拉莫三嗪并不能从蛋白结合部位上置换其它抗癫痫药。在一项12名女性志愿者参加的研究中，给予口服避孕药后，拉莫三嗪不影响血浆中乙烯雌二醇和左炔诺孕酮的浓度。然而，在服用口服避孕药的病人采用其它慢性治疗时，应注意月经出血形式的任何变化。诱导肝药物代谢酶的抗癫痫药（例如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和扑痫酮）都能加强拉莫三嗪的代谢。丙戊酸钠与拉莫三嗪竟争肝药物代谢，可降低拉莫三嗪的代谢。对正服用卡马西平的病人，服用拉莫三嗪之后有中枢神经系统反应的报道，包括头晕、共济失调、复视、视力模糊和恶心，这些反应在减少卡马西平的剂量后通常都会消失。
临床运用
病历摘要患儿，女，2岁，因“发疹4天，发热3天，抽搐2次”，拟“药疹、癫痫”收入院。患儿在出生5月时诊断为癫痫，多次在浙江省儿童医院住院治疗。先后服用德巴金、硝基安定、妥泰等抗癫痫药，1周前改用利必通口服，3天后出现头面部、背部皮疹，伴有散在斑丘疹，以后2天皮疹逐渐增多，红斑表面多发水疱，疱壁薄，呈皱纸状，部分疱壁破损，露出深红色糜烂面。全身皮肤鲜红、渗液，有大片坏死、剥脱。口腔黏膜充血、水肿、糜烂；双眼睑水肿，不能睁开；外阴、肛周皮肤黏膜糜烂，渗液。
查体：T37.8℃，P120次/min，R36次/min，BP79/43mmHg（10.5/5.7kPa）；血常规WBC18.1×109/L，N60.6%，L22.8%，PLT155×109/L，CPR<8。在诊疗期间患儿出现癫痫小发作、肺部感染、水电解质平衡紊乱等合并症。在儿科医生的协助下，经积极的激素治疗，抗生素控制感染，纠正水电解质平衡紊乱以及支持治疗和创面处理。27天后患儿痊愈出院。消化道出血护理措施（1）及时足量的激素使用期间密切观察有无激素副作用的发生，防止上消化道出血，激发癫痫发作等。待症状改善后，激素逐步减量。 （2）留置胃管患儿口腔糜烂、疼痛，不能进食，依靠鼻饲注入水、牛奶、米汤和抗癫痫药物。随着症状改善，能从口腔喂食后，予拔除胃管。（3）重视静脉营养支持治疗选择较为可靠的静脉置入留置针，给予输入丙种球蛋白、脂粉乳剂、氨基酸、电解质等，维持机体营养需求。（4）严格记录出入量及时纠正水电解质平衡紊乱，监测血气、电解质的变化，积极控制肺部感染。（5）病室清洁消毒重型药疹由于病变范围广，表皮大片剥落，加之激素的大量应用，易引起全身感染，对此预防是关键。故需严格采取消毒隔离措施，房间内早晚2次用紫外线消毒，地面用施康消毒液擦拭，保证室内空气清洁、流通。护理人员严格执行无菌操作，将患儿安置在单人病房。严格要求戴口罩，穿隔离衣进出病房，尽可能减少感染的发生率。（6）对皮肤组织完整性受损的有效护理：
口腔护理
重型药疹治疗期间大量应用激素是造成真菌感染的重要因素，用5%苏打水每日3次做口腔护理，对预防口腔真菌感染有一定作用。因口腔内破损，触之易出血，动作易轻柔。每次口腔护理后用蓖麻油和制霉菌素粉搅拌后涂于口唇四周，能防止破损处干裂出血。
眼部护理
小苏打每天行睑结膜冲洗、分离护理，清除分泌物，并涂托百士眼膏、典必殊眼液，防止感染，保持眼部湿润。
大疱的处理
避免局部受压，2%～4%小苏打液湿敷，用无菌注射器抽取疱内液体送检。对已破损皮肤处，采取“贴邮票”形式换药，即用湿润烫伤膏加氯霉素针剂浸润的小纱布外敷，待干燥后及时换，促进创面愈合结痂。外阴、肛周黏膜损坏处用3%硼酸清洗创面。体会遵医嘱及早给予适量的激素对控制病情及提高抢救成功率至关重要。加强对皮肤黏膜损害的治疗与护理，是处理重型药疹中不可忽视的一环，保持皮损处清洁，对创面涂药保护，对预防和控制继发感染方面取得较好效果。重视其他合并症的预防、治疗及护理，根据病人的具体情况，提供全面、连贯、系统的护理，对治疗重型药疹病人起到了积极的效果。