标题：非糜烂性反流病
概述
NERD的定义为，存在与反流相关的不适症状，但内镜下没有食管黏膜破损。在反流症状中应该把握好  非糜烂性反流病“烧心”一词的含义，烧心是指胸骨后烧灼样感觉向咽部或颈部上升，而且是患者就诊的唯一或主要症状。有人建议用于描述GERD的烧心症状应该是与反流相关，且能为抗酸药所缓解，而对于与反流无关且不能为抗酸药所缓解的“烧心”症状，最好不要归入GERD的范畴。2006年罗马Ⅲ工作委员会也强调“烧心”仅指胸骨后的烧灼样感觉，可作为GERD诊断依据。
自然病程
了解NERD的自然病程有助于指导临床诊断和治疗，也涉及医疗资源的合理分配，并为进一步的临床研究提供有价值的线索。然而，到目前为止，我们对NERD的自然病程知之甚少。GERD应该分为EE、NERD及BE三个独立的疾病，NERD不会转变为EE或BE。 对107例GERD患者（其中EE 33例）进行了随访，随访过程中患者接受了抗酸剂、H2受体拮抗剂(H2RA)或外科治疗，随访3年时发现只有2.7%(2/73)的NERD患者发展为EE，随访6年时只有3%(2/63)的NERD患者发展为EE。而完成的一个为期17～22年的随访研究则显示，有17%（5/30）的NERD患者发展为EE(I级)，但无病例发展至更严重级别的EE。最近也有学者对此提出质疑。早在10年前的一个研究就发现，在33例服用抗酸药和促动力药的NERD患者中，随访6个月后，5例在内镜下发展为食管炎，而且，发展为食管炎与食管内酸暴露程度无关。他们对这些病例继续跟踪10年，在随访到的29例NERD患者中，有28例在停用抗酸药后症状复发，因此，有75%的病例一直在服用抗酸药。在这些病例中，对89%的NERD患者进行了内镜随访，有18例在内镜下发展为食管炎。对16例NERD患者进行了为期3年的随访发现，有4例在内镜下发展为食管炎，而且70%的病例在停用抗酸药后其症状与3年前相比较无变化甚至恶化。同样地，对17例NERD患者进行了为期3—4.5年的随访发现，59%的患者每天服用抑酸药物，在接受了内镜随访的患者中24%发展成了食管炎。经过一定时期的随访NERD可能会发展为食管炎等。当然，我们还不能对此过早下结论，需要有更多设计合理的自然病程方面随访的资料回答这个问题。进行NERD的自然病程观察将有助于说盟：①NERD发展为食管炎的比例；②NERD发展为食管炎的危险因素；③现有的药物、内镜及手术治疗能否改变这种病程；④为预防其发展为食管炎和控制症状，NERD是否需要接受长期的维持治疗。
发病机制
对于EE来讲，其烧心症状产生的机制似乎比较容易理解，通常认为是胃酸等反流人食管，经黏膜破损处接触并刺激食管黏膜下化学敏感性的痛觉感受器。
而对于NERD，完全用这个机制来解释似乎行不通。因为NERD食管黏膜并无破损，而且不足50%的患者食管内存在病理性酸反流，烧心与酸反流的相关性差。目前用于解释NERD烧心症状的产生，主要有三大机制：即食管敏感性增加、食管持久收缩及食管黏膜组织抵抗异常，而认为比较合理的是食管黏膜组织抵抗异常这一学说。食管敏感性增加食管敏感性增加说明食管外周或中枢神经功能可能存在缺陷，从而导致对食管内刺激的感觉增强。部分NERD患者表现为食管滴酸试验阳性，提示对酸的化学刺激的敏感性增高。到目前为止，NERD是否存在对机械刺激的敏感性增高的报道存在争议。NERD对酸化学刺激的敏感性增高，可以解释为何NERD患者烧心症状与酸反流的相关性差，也有利于解释24小时食管pH监测所显示的食管内酸反流在生理范围内的NERD患者，烧心症状的产生。然而，酸的高敏感性只是观察到的一个现象，并不能证明食管敏感性增加的存在，例如食管内神经的功能缺陷。酸的高敏感性也不能区分开烧心症状的产生是由于食管内神经功能的缺陷所致，还是由于食管超微结构的改变而导致食管内痛觉感受器接触到腔内酸性反流物所致。食管持久收缩食管持久收缩是解释NERD烧心症状产生的另一个机制。食管纵形平滑肌的收缩时间延长，在人体内可以通过动态超声内镜观察食管壁的厚度来反映。一项研究发现，对11例NERD患者同时进行24小时食管pH监测和超声内镜动态观察，共记录到40次烧心症状，其中在28次烧心症状发生之前通过超声内镜观察到食管的持久收缩。与酸反流比较，食管持久收缩与烧心症状之间更具有相关性。另一项研究也发现，对15例NERD患者同时进行滴酸试验和超声内镜观察，在8例滴酸试验阳性的患者中，有7例烧心症状发生之前通过超声内镜观察到食管的持久收缩，而另外7例滴酸试验阴性的患者只有1例观察到这种现象。然而，是通过压迫神经还是导致局部缺血而引发食管持久收缩，尚不清楚。而且，食管持久收缩与烧心症状相关，但是否存在因果关系，尚值得商榷。因为食管持久收缩与烧心症状可以是由于同一个因素促发，即食管细胞间隙的酸化并刺激感受器。食管持久收缩是局部短反射的结果，而烧心症状的产生是经过大脑中枢长反射的结果，故食管持久收缩早于烧心症状的发生，可能为由于神经传导的时间不同所致。食管黏膜组织抵抗异常完整的食管黏膜上皮屏障包括细胞膜及其细胞间的紧密连接，食管黏膜组织抵抗异常是指食管黏膜上皮屏障功能障碍。酸和胆汁等通过破坏黏膜上皮屏障，导致膜电位和跨膜电阻抗下降，从而使黏膜对水、电解质及小分子物质的通透性增加。细胞间隙增宽等超微结构的改变已在动物模型和GERD(包括NERD)患者中观察到，并有可能成为诊断NERD的一个客观诊断标准。食管对酸的敏感性增加可能是由于食管黏膜屏障功能障碍，酸等通过增宽了的细胞间隙而作用于食管黏膜的神经末梢，引起烧心、胸痛等症状。食管黏膜组织抵抗异常也有助于帮助解释机械性敏感性增高，因为部分患者在行食管滴酸试验后存在对食管球囊机械扩张的敏感性增高。食管黏膜组织抵抗异常可能成为解释NERD烧心症状的合理机制。从某种意义上讲，EE是在宏观上存在食管黏膜组织抵抗异常，而NERD是在微观上存在食管黏膜组织抵抗异常。
亚型研究
由于不足一半的NERD的患者24小时食管pH监测为阳性，且相当一部分NERD患者对质子泵抑制剂(PPI)  的治疗反应差，故推测NERD可能是一组异质性疾病，可能由发病机制不同的几个亚型组成。对71例NERD患者进行了24小时食管pH监测及症状指数(SI)分析后提出，NERD可能由三个亚型组成：①烧心症状的产生与食管内病理性酸反流有关，属于典型的GERD，约占50%;②部分烧心患者食管内酸反流在生理范围内，但症状的产生与酸反流相关（SI阳性），属于高敏感食管，约占18.5%；③少数烧心患者症状的产生与酸反流无关，24小时食管pH监测显示为生理范围内的酸反流，症状指数阴性，属于“功能性烧心”，约占31. 5%。对82例在消化专科门诊连续就诊的NERD患者，依顺序进行胃镜检查及24小时食管pH监测等检查，发现食管内存在病理性酸反流的NERD患者约占29.3%(24例)；在检查当日有烧心症状发生的42例食管内酸反流在生理范围内的患者中，症状的产生与酸反流相关（SI阳性）占45. 2%（19例），而SI阴性者占54.8%(23例)。NERD的第2个亚型包括了酸高敏感食管和临床表现为不典型症状者，第3个亚型其症状产生的原因可能是由于精神心理等因素的影响。但是，由于第3个亚型具有GERD的典型症状而与第2个亚型较难区分，故既往被归人GERD的范畴。
这种分类方法有助于指导临床治疗和发病机制的研究。从临床角度看，目前第1个和第2个亚型有相对比较好的治疗手段，而第3个亚型的治疗比较棘手。对第1个亚型治疗的目标是控制胃酸和症状，这是合乎逻辑的。由于24小时食管pH监测在临床实际工作中较难常规实旌，第2、3个亚型有一个相对简单的鉴别方法-PPI试验，因为前者对双倍剂量的PPI有效。对于第2个亚型的治疗目前有了一些新的进展，一个是GABAb受体激动剂——巴氯芬，可以有效地控制食管下括约肌的一过性松弛和控制反流症状；另一个是5-HT4,受体部分激动剂替加色罗，可以增加胃排空和降低因胃底扩张而诱发的食管下括约肌的一过性松弛。而对于第3个亚型的治疗，可以尝试使用小剂量的三环类抗抑郁药等。
当然，有人建议将内镜下阴性的“烧心”分为存在病理性酸反流的“NERD”与食管内酸暴露正常的“功能性烧心”，两者的临床特征不同，在食管裂孔疝的发生率(49% vs 31%，P=0. 008)、食管下括约肌压力(18. 5mmHg vs 28.4mmHg，P<0. 05)及白天立位时pH≥5的酸反流时间（3.6min vs 0.37min，P<0．05）等方面均存在明显差异。也有人建议在实际临床工作中，可根据NERD患者对PPI治疗反应，分为PPI治疗有效和无效两种情况，从而指导临床上进一步用药。
最近的罗马Ⅲ标准则结合24小时食管pH监测和PPI治疗试验，将NERD和功能性烧心鉴别开来，对于只有烧心症状，而24小时食管pH监测阴性且症状指数阴性，并对PPI治疗无反应者，则归为功能性烧心。
诊断方法
到目前为止，NERD主要依赖于症状学特点进行诊断，症状是NERD诊断的必备条件。NERD的症状分为典型症状和非典型症状，而最主要的反流症状是烧心，可合并或不合并反流。当患者以烧心症状为主诉时，如能排除可能引起烧心症状的其他疾病，且内镜检查未见食管黏膜病变时，即可做出NERD的诊断。已有不少研究尝试探讨NERD的客观诊断方法，但均有一定的局限性。内镜检查内镜检查可作为诊断EE的“金标准”，但对于NERD只是一个排除性的检查。对于烧心患者，进行内镜检查有助于确定有无EE及有无合并症和并发症，如食管裂孔疝、食管炎性狭窄以及食管癌等。目前有学者正在尝试应用放大内镜、染色内镜和共聚焦内镜对NERD进行检查，可显示局部微小病变。周丽雅等应用高清晰内镜对NERD进行诊断研究后认为，NERD在高清晰内镜下锐齿型、破碎型、三角延伸型及舌样延伸型齿状线之一，合并贲门黏膜绒毛样不平，定为内镜阳性的主要指标，贲门松弛是支持诊断的标准。有关通过内镜观察食管黏膜微小病变用于NERD的诊断，目前证据尚不充分，有待进一步研究。24小时食管pH监测24小时食管pH监测一直以来被认为是诊断GERD的“金标准”，但近年来有报道，只有约50%的NERD患者24小时食管pH监测展示存在病理性酸反流。我们对82例NERD患者进行24小时食管pH监测亦显示，只有29. 3%的NERD患者存在病理性酸反流。因此，24小时食管pH监测不能作为诊断NERD的“金标准”，其对NERD的诊断价值见上述有关对NERD亚型的分析。临床上可用于部分试验性PPI治疗无效的患者。
近年来，无线食管pH胶囊的应用使食管pH监测更为方便，易于接受，且可行食管多部位（远端、近端及下咽部等）及更长时间（48～72小时）监测，在接近生理状态下进行检查，有可能在一定程度上提高酸反流检测的敏感性。无线食管pH胶囊与腔内阻抗技术联合应用对明确在PPI治疗中效果不佳的GERD是否存在非酸反流有一定帮助，但目前国内经验不足。PPI治疗试验PPI治疗试验是指使用短程大剂量的PPI作为治疗的试验，用于诊断GERD。一项荟萃分析显示，以内镜诊断或24小时食管pH监测作为“金标准”。PPI治疗试验的敏感性和特异性分别为71%和41%，提示PPI治疗试验虽然具有临床使用价值，但也不能作为精确诊断GERD的试验。与其他检查和诊断试验比较，PPI治疗试验应当是目前临床对NERD最为实用的诊断方法，但对于存在病理性酸反流的NERD，其诊断的特异性和敏感性也只有60%～80%；而对于无病理性酸反流的NERD，其对PPI的反应就更差些。我们最近进行的一个埃索美拉唑治疗GERD的随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究的初步结果亦显示，埃索美拉唑（40mg，每天1次）治疗NERD有较高的敏感性和特异性。食管测压通过食管测压，可以了解食管的蠕动功能、食管下括约肌的静息压和一过性食管下括约肌松弛(TLESR)的发生频率，帮助了解食管胃连接部的屏障功能、食管体部清除功能以及上食管括约肌的屏障功能，但不能直接反映反流和诊断NERD。临床上可用来确定食管pH监测电极的放置位置，也可为扰反流手术的术前准备提供帮助，以便排除贲门失弛缓症等动力性疾病。腔内阻抗技术腔内阻抗技术可明确反流物的性质（气体、液体或气体液体混合物），与24小时食管pH监测联合应用可以明确反流物为酸性或非酸性，同时明确反流物与反流症状的关系，可以监测出所有的反流事件，并可对抗反流屏障的功能作出最合理的判断，比两者分别单独应用要有优势。对GERD进行监测可以说明一些问题，但该技术分析系统颇为复杂，而且费用昂贵，较难实施。食管黏膜活检远端食管黏膜活检可发现一些反流的典型组织学改变，但其诊断价值一直存在较大的争议。早在1970年有学者就发现，虽然部分GERD在内镜下肉眼观察并无异常，但组织病理学有特征性改变，最为明显的是基底细胞增生、乳头肌延长及食管黏膜内嗜酸性细胞和（或）多形核细胞的浸润等。但Shindlbeck NE等认为虽然NERD可以出现一些组织学改变，但推荐对NERD进行常规的活检，其组织病理学改变并无助于NERD的诊断。既往的研究认为，食管黏膜的组织学改变对NERD的诊断价值有限，可能与他们的人选标准和组织学判断标准有关。近来有学者发现，食管黏膜的组织学改变对于发现GERD(包括NERD)显微镜下炎症和可修复性损伤是一个准确和可靠的手段。他们对119例GERD(包括59例NERD)进行内镜检查，在齿状线及其上2 cm、4cm处取活检，判断坏死/糜烂、上皮内嗜酸性细胞/多形核细胞的浸润、基底细胞增生及乳头肌延长等组织学改变情况，发现上述组织学改变存在于96%的EE和76%的NERD患者中。总的来讲，组织学改变诊断GERD的敏感性和特异性分别为84%和85%。食管黏膜超微结构的改变最近有研究表明，NERD虽然在内镜下食管黏膜未见损伤，但可能存在超微结构方面的变化。在酸灌注动物食管模型中发现细胞间隙增宽，同时细胞膜电位下降，通透性增大。细胞间隙增宽很可能是食管内酸、胆汁、胃蛋白酶的损伤作用，导致细胞的钠泵功能障碍，通透性降低及水钠滞留。因此，从食管黏膜微观病理结构改变的角度寻找诊断NERD特征性表现，可能对探讨NERD的诊断有较大意义。对28名GERD与十二指肠胃食管反流者进行食管黏膜微观病理结构改变的研究发现，两者细胞间隙亦增宽，并大于对照组，并确定GERD细胞间隙临界值为0.74um。有学者认为，食管黏膜细胞间隙增宽是诊断NERD的一个较为敏感的指标。我们也探讨过类似的问题，对10例正常对照组、39例NERD及10例EE患者进行内镜检查并作食管黏膜活检，标本送透射电镜观察。根据24小时食管pH监测结果，将NERD分为病理性酸反流组及生理性酸反流组，发现非糜烂性反流病的细胞间隙明显宽于正常对照组，但与EE无明显差别；NERD病理性酸反流组的细胞间隙明显宽于生理性酸反流组。最近对22例NERD患者进行为期3个月或6个月的奥美拉唑(40mg/d)治疗后，除1例外所有患者增宽的细胞间隙恢复至正常，烧心症状也随之消失。虽然作者认为细胞间隙增宽是诊断包括NERD在内的所有GERD患者的一种可靠的客观指标，并建议用于NERD临床试验中判定治疗效果，但它要成为一种临床诊断方法，还有一段距离。
在临床上若患者以烧心症状为主诉时，且能排除可能引起烧心症状的其他疾病，内镜检查未见食管黏膜病变，即可做出NERD的初步诊断。如PPI试验有效，则基本上可明确诊断。对于PPI治疗无效的病例，可做24小时食管pH和（或）胆汁监测，远端食管黏膜活检可做初步尝试。细胞间隙的测定目前只建议用于科研探索。
治疗
NERD的治疗目标是缓解症状，提高患者的生存质量。目前的治疗方法主要以药物治疗为主，内镜抗反流治疗及手术治疗在NERD病人中的治疗经验不多。
（一）抑酸治疗：抑酸治疗在NERD治疗中起着重要作用，尤其是PPI的应用使大部分患者的临床症状得以控制，生活质量得以改善。服用PPI的方法有间歇治疗、维持治疗和按需治疗等。间歇治疗是指由医生事先制订治疗方案，当NERD患者烧心等症状复发时，即给予1—2周的短程抑酸治疗。按需治疗则是由患者自主掌握，只在症状出现时用药，持续使用至症状缓解。由于没有足够的证据表明NERD可能发展为EE或其他并发症，NERD患者的症状常呈间歇发作，故维持治疗对于NERD可能并不可取，也不符合药物经济学原则。
已有不少研究显示，按需治疗在一部分NERD患者确实是个行之有效的方法。在有关NERD的临床药物验证中，研究重点主要包括；①愿意继续服用这种药物的患者所占比例；②按需治疗中平均每天服用研究药物的剂量；③需要加服抗酸药作为补救措施的情况；④生活质量的改善情况。有研究发现，服用埃索美拉唑80mg,每天1次，与服用埃索美拉唑40mg，每天1次，在第3天和第7天进行比较，前者起效快、应答率高，分别为82%、45%（第3天）和95%、65%（第7天）。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，对NERD患者首先进行为期1个月的开放治疗（雷贝拉唑10mg/d），然后进行6个月的随访，分别按需服用雷贝拉唑10mg/d和安慰剂。第1个月结束时，523例NERD患者中有432例(83%)症状完全缓解；在按需治疗阶段，因症状控制不满意而终止治疗者分别为20%（雷贝拉唑组）及6%（安慰剂组）。在服用雷贝拉唑的患者中，59%的患者在4天内症状完全缓解，30%在1～2天内症状完全缓解。
虽然近年不断有新的、显效迅速、抑酸强度强的PPI问世，但NERD的PPI药物治疗仍存在一些问题，如需要维持治疗、夜间酸突破、对非酸反流无治疗作用、疗效欠佳等。新的抑酸剂的开发研制，可能会为治疗NERD提供一些选择。这些药物在将来NERD治疗中具有潜在的作用，但它们更确切的作用仍需要进一步确定。
（二）r氨基T酸(GABAb)受体激动剂：由于TLESR是发生胃食管反流的主要机制，因此，TLESR成为治疗的有效靶点。近年来，已研究出许多抑制TLESR的药物，包括有GABAb受体激动剂、CCK-A拮抗荆、NO合成酶抑制剂、抗胆碱能类、吗啡、生长激素抑制剂及5羟色胺拮抗剂等。GABAb受体激动剂巴氯芬(baclofen)是目前控制TLESR发生率最有前景的药物，它通过抑制迷走神经信号的传人、迷走神经中枢孤束核和背核间信号传递及迷走神经信号的传出，强力抑制食管下端括约肌的松弛，从而使胃食管反流的次数减少。有研究显示，巴氯芬既有短期作用，也有长期作用，可显著减少反流次数和食管酸暴露时间，还可明显改善十二指肠胃食管反流及其相关的反流症状。
对于功能性烧心患者采用小剂量三环类抗抑郁药、其他抗抑郁药及精神心理治疗可能有一定帮助；巴氯芬对功能性烧心的治疗效果目前正在评价中，抗反流手术治疗功能性烧心的效果应该不如GERD理想。