标题：脓毒性休克
发病机制及病生理
有关脓毒性休克的发病机制尚未完全阐明，由感染细菌产生的细菌毒素可促发复杂的免疫反应，除内毒素(革兰氏阴性肠杆菌细胞壁释放的脂多糖中的类脂组分)外，还有大量介质，包括肿瘤坏死因子，白三烯，脂氧合酶，组织胺，缓激肽，5-羟色胺和白细胞介素-2等。
最初的变化为动脉和小动脉扩张，周围动脉阻力下降，心排出量正常或增加。当心率加快时，射血分数可能下降。后来心排出量可减少，周围阻力可增加。尽管心排出量增加，但血液流入毛细血管进行交换的功能受损，氧的供应和二氧化碳及废物的清除减少，这种灌注的下降使肾及脑特别受到影响，进而引起一个或多个脏器衰竭。最后导致心排出量减少而出现典型的休克特征。
易感人群及易感因素
脓毒性休克的好发于免疫低下的人群如糖尿病、肝硬化、白细胞减少、特别是同时存在肿瘤或接受细胞毒性药物治疗的病人，使用抗生素、皮质类固醇治疗或人工呼吸装置的病人，尿路、胆道或胃肠道感染史，有创性内置物包括导管、引流管和其他异物。脓毒性休克在新生儿、35岁以上的病人、孕妇或由原发病所致的严重免疫受损者或医源性治疗并发症的病人中较为常见。
临床表现及诊断
主要从以下3个方面着手：休克的表现，脓毒症、感染的表现，感染灶的证实。
脓毒性休克为分布性休克。初期高动力学状态的血液动力学特征是脓毒血症特有的：心排出量正常或增加而周围动脉阻力降低，皮肤温暖而干燥。而心排出量减少伴周围动脉阻力增加说明是低动力学状态，这通常见于脓毒性休克的后期。用肺动脉导管测血液动力学对排除脓毒性休克是有帮助的，与低血容量性休克不同的是脓毒性休克时心排出量多数正常或增加而周围阻力降低，中心静脉压和肺动脉闭塞压不会降低。心电图可显示非特异性ST-T波异常和室上性及室性心律不齐，该异常的部分原因可能与低血压有关。
脓毒性休克的初期，白细胞计数可明显减少，其中多形核白细胞可降至20%，并可伴有血小板计数急剧下降至≤50000/μl。但通常可在1~4小时内很快逆转，白细胞总数和多形核白细胞明显上升(多形核白细胞可升至≥80%,并且以幼稚型白细胞占优势)。
早期可出现伴有低PCO2 和动脉血pH增高的呼吸性碱中毒，这也是对乳酸血症的代偿.血清碳酸氢钠通常降低，而血清和血中的乳酸增高，随着休克的进展，代谢性酸中毒随之发生，早期呼吸衰竭可导致低氧血症，氧分压(PO2 )<70mmHg，心电图可见ST段压低,T波倒置,偶见房性或室性心律不齐，由于肾功能衰竭和肌酐清除率降低，血尿素氮和肌酐浓度逐渐上升。
脓毒性休克应该与低血容量性休克，心源性休克和阻塞性休克鉴别。测定尿比重和渗透压是有帮助的。
PCT大于10ng/ml是有力的感染的证据。
治疗
着重感染、休克和生命体征的维持应该鼻管给氧支持呼吸，必要时可作气管插管或气管切开及机械性人工呼吸。
需要大量补液、纠正酸中毒等抗休克治疗。
早期及时的抗生素治疗可能起到救命的作用。对致病菌不明的脓毒性休克的治疗方案可用庆大霉素或妥布霉素加第3代头孢菌素(头孢氨噻或头孢曲松,若怀疑为假单胞菌属则可用头孢他定)；若可能系革兰氏阳性菌所致，则应加用万古霉素；感染源在腹部应该用抗厌氧菌药物(如甲硝唑)。大剂量单一用药如头孢他定每8小时静脉注射2g或亚胺培南每6小时静脉注射500mg可能有效，但不作推荐。若怀疑为耐药性葡萄球菌或肠球菌,则必须用万古霉素。一旦获得培养和药敏试验的结果，应立即对抗生素治疗方案作相应的调整.抗生素应该用到休克消失和原发性感染灶清除后再继续数日。
血液滤过是近年兴起的可靠的方法，可以起到去除炎性介质等等作用。1　早期复苏1. 1　推荐意见 　一旦临床诊断为灌注不足 ,推荐应尽快进行积极液体复苏 ,在最初复苏的 6小时内应达到复苏目标: ①中心静脉压 (CVP) 8 ～12 mm Hg; ②平均动脉压 (MAP) ≥65mm Hg; ③尿量 ≥0. 5 ml·kg ·h ; ④中心静脉血氧饱和度 (ScvO2 )或混合静脉血氧饱和度 (SvO2 )分别是 ≥70%或 ≥65% (推荐级别: 1C)。
1. 2　推荐意见 　严重感染和脓毒症休克的患者 ,如果早期液体复苏的 6小时内 CVP已达 8～12 mm Hg, 而 ScvO2 或SvO2 仍未达到 70%或 65%,推荐输注浓缩红细胞使 Hct≥30%, 和 (或 ) 输 注 多 巴 酚 丁 胺 (最 大 剂 量 至 20μg·kg ·min )以达到复苏目标 (推荐级别: 2C)。
2　液体治疗
2. 1　推荐意见　推荐应用天然 (人工 )胶体或晶体液进行液体复苏,但没有证据支持哪一种类型液体更好 (推荐级别:1B)。
2. 2　推荐意见 　推荐液体复苏的早期目标为 CVP至少 8mm Hg(机械通气患者 12 mm Hg) ,并常需进行进一步液体治疗 (推荐级别: 1C)。
2. 3　推荐意见 　推荐应用液体负荷试验 ,只要血流动力学持续改善 (即动脉压、心率、尿量 )就继续补液 (推荐级别:1D)。
2. 4　推荐意见 　对可疑低血容量患者的补液试验推荐开始时 30分钟以上至少1 000 ml晶体液或 300～500 ml胶体液 ,对脓毒症诱发组织低灌注的患者可能需要更多更快的补液
(推荐级别:1D)。
2. 5　推荐意见 　当心脏充盈压 (CVP或肺动脉球囊阻塞压 )升高而血流动力学没有同时改善时 ,推荐应减慢补液速度(推荐级别: 1D)。
3　血管升压药
3. 1　推荐意见　推荐维持 MAP≥65mm Hg(推荐级别: 1C)。3. 2　推荐意见 　脓毒症休克时推荐去甲肾上腺素或多巴胺作为首选升压药纠正低血压 (尽量经中心静脉导管给药 ) (推
荐级别: 1C)。
3. 3　推荐意见 　建议肾上腺素、苯肾上腺素或血管加压素不作为脓毒症休克的初期升压药 (推荐级别: 2C)。给予去甲肾上腺素后联合 0. 03 U/min血管加压素与单纯应用去甲肾上腺素等效。
3. 5　推荐意见 　不推荐小剂量多巴胺用作对肾脏保护治疗(推荐级别: 1A)。
3. 6　推荐意见 　如果条件允许推荐所有需要升压药的患者进行动脉置管 (推荐级别: 1D)。
4　正性肌力药治疗
4. 1　推荐意见 　在心脏充盈压升高而低 CO提示心肌功能障碍时推荐输注多巴酚丁胺 (推荐级别: 1C)。
4. 2　推荐意见 　不提倡增加心脏指数高于正常预期水平的策略 (推荐级别: 1B)。
重要的建议包括：患者确诊感染性休克后第一个6小时内的早期目标复苏；应用抗生素之前应该进行血培养；快速进行影像学检查以明确潜在的感染病灶；在诊断为感染性休克后的1小时之内应用广谱抗生素进行治疗，在诊断为严重脓毒症而没有发生感染性休克后的1小时之内应用广谱抗生素进行治疗；在适当时机，在临床以及微生物学的指导下重新选择应用窄谱覆盖致病菌的抗生素；抗生素应用7～10天后进行临床疗效判断；感染源控制需要综合考虑所选择方法的利弊；选择使用晶体或者胶体液进行复苏；为了恢复循环的平均灌注压进行液体负荷治疗；在增加了灌注压的同时而不能改善组织灌注的情况下应当减少液体的输入；在维持平均动脉血压目标≥65 mmHg使用血管加压素要优先于去甲肾上腺素与多巴胺（1C）；在已经予以液体复苏以及应用了血管收缩药物的前提下，如果心输出量仍然偏低，应用多巴酚丁胺（1C）；感染性休克如果经过积极的液体复苏以及应用了血管加压素治疗后，血压仍然难以达到理想水平，应用糖皮质激素；严重脓毒症患者经过临床评价后有较高的死亡风险，应用重组活化蛋白C（；如果没有组织的低灌注，冠状动脉疾病以及急性出血的情况，血红蛋白维持在7～9 g/dL（；对ALI以及ARDS患者采取小潮气量以及限制吸气平台压的通气策略；对于急性肺损伤的患者，至少需要应用一个最小量的呼气末正压水平；除非有禁忌证存在，进行机械通气的患者床头端需要抬高；对于ALI/ARDS的患者应当避免常规应用肺动脉漂浮导管；对已经诊断明确的ALI/ARDS患者在没有发生休克的情况下，为了降低机械通气以及入住ICU的天数，应当采取限制液体的保守策略；建议应用镇静/镇痛治疗；镇静治疗可以选择使用间断的弹丸式以及持续的静脉输入两种方式；如果可能，应当完全避免应用神经肌肉阻滞药物；应当强化患者血糖管理，患者病情一旦稳定以后应当将患者目标血糖控制在<150 mg/dL；持续静脉－静脉血液滤过或者血液透析效果相等；预防深静脉血栓的形成；应激性溃疡可以应用H2阻滞剂来预防上消化道出血，也可以应用质子泵抑制剂。
严重脓毒症支持治疗
 A 机械通气
1. 对脓毒症所致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,推荐将机械通气潮气量设定为按预测体重6 ml/kg (1B)。
2. 推荐监测ALI/ARDS患者的吸气末平台压,并将最初平台压高限设置为≤30 cmH2O。在评估平台压时应考虑患者的胸廓顺应性(1C)。
关于通过限制潮气量来降低吸气压的效果评价,过去十年有几项多中心随机试验,结论不尽相同。其中规模最大的试验证明,与潮气量12 ml/kg相比,应用低潮气量(6 ml/kg)将平台压限制在30 cm/H2O以下,可使ALI/ARDS患者全因死亡率下降9%。
针对ALI患者的肺保护策略已获试验支持并得到广泛认可,但初始潮气量的准确选择需考虑平台压、呼气末正压(PEEP)值、胸腹腔顺应性等因素。
最终建议为:ALI/ARDS患者应避免高平台压、高潮气量通气。最初1~2小时潮气量应设置为6 ml/kg,使吸气末平台压控制在30 cmH2O以下。若潮气量6 ml/kg时平台压仍高于30 cmH2O,就将潮气量降至4 ml/kg。
在遵循同样的肺保护原则下,尚未证实某种通气方法(压力控制、容量控制、压力释放通气、高频通气)绝对优于另一种。
3. 为尽可能降低平台压和潮气量,允许ALL/ARDS患者存在高碳酸血症(PaCO2高于正常,称“允许性高碳酸血症”)(1C)。
一些小的非随机试验证明,与降低潮气量和平台压相应,允许适度高碳酸血症是安全的。大型试验也证明,限制潮气量和气道压可改善患者转归,但这些试验未把“允许性高碳酸血症”作为主要治疗目标。对已存在代谢性酸中毒者应限制这种高碳酸血症,而对高颅内压患者应禁止使用。
4. 推荐设定PEEP以防止呼气末肺泡萎陷(1C)。
升高PEEP可防止ALI/ARDS患者呼气末肺泡萎陷,有利于血气交换。无论气管插管还是无创通气(NIV),PEEP都有利于增加氧分压。PEEP的设定取决于两个因素:胸廓与肺的顺应性,及缺氧程度和维持充分氧供时的吸氧浓度。PEEP>5 cmH2O是防止肺泡萎陷的下限。
5. 在有经验的单位,对需使用可能引起肺损伤的高吸气氧含量(FiO2)和平台压的ARDS患者,如果改变体位无过高风险,应考虑使其采取俯卧位(2C)。
有些试验证明俯卧位可改善患者的血氧交换,但一项大型多中心研究并未显示每天维持俯卧位约7小时可降低ALI/ARDS患者死亡率。俯卧位通气可能造成一些致死性并发症如气管插管或中心静脉管脱出,但采取适当措施可预防。
6A. 如无禁忌证,推荐机械通气患者保持半卧位,以防止误吸和发生呼吸机相关肺炎(VAP)(1B)。

6B. 建议床头抬高30~45度(2C)。
半卧位可减少VAP发生。研究表明肠内营养增加VAP的发生,经肠营养的仰卧位患者中50%出现VAP。但最近一项研究未发现仰卧与半卧位患者VAP发病率有差别。在接受某些治疗或血流动力学检测及存在低血压时,患者可平卧,肠内喂饲时不能把床头降为0度。
7. 仅对符合下述条件的少数ALI/ARDS患者建议使用NIV:轻度呼吸衰竭(相对较低的压力支持和PEEP有效)、血流动力学稳定、较舒适且易唤醒、能自主咳痰和保护气道、主观期望早日康复。建议维持较低的气管插管阈值(2B)。
避免气管插管有很多好处,如利于交流、减少感染机会和麻醉用药等。两项随机对照临床试验证明,成功施行的NIV可改善患者预后。但遗憾的是,在威胁生命的低氧血症患者中,只有小部分适合该方法。
 8. 推荐制定一套适当的脱机计划,为机械通气患者施行自主呼吸试验以评估脱离机械通气的能力,患者还须满足以下条件:① 可唤醒,②血流动力学稳定(不用升压药),③ 没有新的潜在严重疾患,④ 只需低通气量和低PEEP,⑤ 面罩或鼻导管给氧可满足吸氧浓度要求。应选择低水平压力支持、持续气道正压(CPAP,≈5 cmH2O)或T管进行自主呼吸试验(1A)。
最近研究表明,针对可能脱机的患者,每日自主呼吸试验可减少机械通气时间。成功的自主呼吸试验可提高脱机成功率。
9. 推荐对ALI/ARDS患者,不把肺动脉导管应用作为常规(1A)。
肺动脉置管可能提供有用信息如患者的循环容量及心功能,但这些信息的益处被下述因素削弱:结果判读的差异、肺动脉闭塞压与临床反应之间缺乏联系、尚无被证实能用导管结果改善患者预后的策略。但对需肺动脉置管监测数据来指导治疗的患者,可选择使用。
10. 对已有ALI且无组织低灌注证据的患者,推荐保守补液策略,以减少机械通气和住ICU天数(1C)。
通过保守补液策略减少补液量和增重,可减少ALI患者机械通气时间和住ICU天数,但不能明显降低死亡率和肾衰发生率。需注意的是,这些研究是针对有明确ALI的患者,其中有些伴休克,而保守性补液策略只用于非休克期。
B 镇静、麻醉、神经肌肉阻断
1. 机械通气的危重患者需镇静时,应进行麻醉记录并制定麻醉目标(1B)。越来越多证据表明这可减少机械通气时间和住ICU天数。
2. 如果机械通气患者需麻醉镇静,推荐间歇注射或连续点滴达到预定镇静终点,且每天中断/减少镇静剂,使患者清醒/再点滴药物(1B)。
虽无专门针对脓毒症患者的试验,但以某个预定麻醉终点为目标,实施间断麻醉、每日中断再点滴的策略,可降低患者机械通气时间。
研究表明连续性点滴镇静增加患者机械通气和住ICU的时间。
3. 鉴于停药后神经肌肉阻断持续时间较长,推荐对脓毒症患者避免应用神经肌肉阻滞剂(NMBA)。如果必须应用,应间断推注,或在持续点滴过程中使用4小时序列监护阻滞深度(1B)。
ICU中使用NBMA的主要指征是辅助机械通气,恰当应用可改善胸廓顺应性,减小呼吸对抗及气道峰压。肌肉麻痹也可减少呼吸功和呼吸肌血流量,从而降低氧耗。但一项随机对照试验表明,应用NBMA并未改善严重脓毒症患者的氧输送和氧耗。
一些研究表明使用NBMA与肌病及神经病变相关,联合激素时更易导致,机制不明。因此,在无明显指征如恰当镇静和镇痛后仍不能安全插管或通气时,不建议应用NBMA。
C 血糖控制
1. 对进入ICU后已初步稳定的重症脓毒症合并高血糖患者,推荐使用静脉胰岛素治疗控制血糖(1B)。
2. 建议使用有效方案调整胰岛素剂量,使血糖控制在150 mg/dl以下(2C)。
3. 推荐所有接受静脉胰岛素治疗的患者用葡萄糖作为热量来源,每1~2小时监测一次血糖,血糖和胰岛素用量稳定后,可每4小时监测一次(1C)。
4. 用床旁快速检测法监测末梢血糖水平时,如果血糖值较低,应谨慎处理,因为动脉血或血浆葡萄糖水平可能比检测值更低(1B)。
一项在心脏外科ICU进行的大型随机单中心研究显示,采用强化静脉胰岛素治疗(Leuven 方案),将血糖控制在80~110 mg/dl,可降低ICU死亡率(对所有患者相对和绝对死亡率下降43%和3.4%,对住ICU超过5天的患者相对和绝对死亡率降低48%和9.6%)。对住ICU超过5天的患者还减少了器官功能障碍,缩短了住ICU时间(中位数:15天对12天)
一项针对3个内科ICU中预期住院>3天患者的随机研究显示,强化胰岛素治疗未降低患者总死亡率,但有利于缩短患者住ICU及住院时间、提前撤机和减少急性肾损害。
一项大型前后对比观察性研究显示,患者相对和绝对死亡率分别下降29%和6.1%,住ICU天数减少10.8%。其中53例脓毒性休克患者的相对和绝对死亡率分别下降45%和27%(P=0.02)。
与传统治疗相比,在内科ICU中使用Leuven方案强化胰岛素治疗,患者发生低血糖的风险增加约3倍(18%对6.2%)。
两项研究观察了患者平均血糖水平与死亡率、多发性神经病变、急性肾功能衰竭、院内获得性菌血症及输液量的关系,提出降低患者死亡率的血糖阈值介于145~180 mg/dl。
一项大样本观察性研究(7049例)发现,降低平均血糖水平与减少血糖波动同样重要。
D 肾脏替代治疗
1. 对重症脓毒症合并急性肾功能衰竭患者,持续肾脏替代治疗与间断血液透析等效(2B)。
2. 对血流动力学不稳定者,建议予持续肾替代治疗辅助维持液体平衡(2D)。
两项荟萃分析表明,持续和间断肾脏替代疗法对降低患者院内死亡率无显著差异。
目前没有证据支持持续肾替代治疗有更好的血流动力学耐受性。两项前瞻性研究表明持续治疗血流动力学耐受性更好,但未提高局部灌注和患者生存率。另      4项前瞻性研究未发现使用两种方法的患者动脉压均值或收缩压下降值有明显差异。两项研究显示持续疗法更有利于实现维持液体平衡的目标。
总之,目前证据不足以得出脓毒症患者并发急性肾功能衰竭时选择何种替代治疗模式的结论。
4项随机对照试验(均非专门针对脓毒症)探讨了持续肾脏替代的剂量是否影响患者预后,其中3项提示较高剂量可降低患者死亡率,但尚不能轻易推广此结论。两项比较肾脏替代剂量的大样本多中心随机研究(美国的ATN和澳大利亚与新西兰的RENAL)将在2008年得出结论并指导实践。
E 碳酸氢盐治疗
对于低灌注致高乳酸血症、pH≥7.15的患者,不宜使用碳酸氢钠改善血流动力学或减少升压药使用(1B)。
没有证据支持使用碳酸氢钠治疗脓毒症低灌注导致的高乳酸血症。两项随机盲法交叉研究显示,等摩尔生理盐水和碳酸氢盐对改善高乳酸血症患者血流动力学指标、或减少升压药需求无明显差异,但研究较少纳入pH<7.15的患者。
碳酸氢盐可能加重水钠负荷、增加血乳酸和PCO2、减少血清离子钙,但这些参数与患者预后的关系不确定。碳酸氢盐对低pH值或任何pH值患者血流动力学参数或升压药需求的影响尚不清楚。
F 预防深静脉血栓形成
1. 对严重脓毒症患者,推荐用小剂量普通肝素(UFH)每日2~3次或每日低分子量肝素(LMWH) 预防深静脉血栓(DVT),除非有禁忌证如血小板减少、严重凝血功能障碍、活动性出血、近期脑出血等(1A)。
2. 对有肝素禁忌证者,推荐使用器械预防措施如逐渐加压袜(GCS)或间歇压迫器(ICD),除非有禁忌证(1A)。
3. 对非常高危的患者如严重脓毒症合并DVT史、创伤或整形外科手术者,建议联合药物和机械预防,除非有禁忌证或无法实施(2C)。
4. 鉴于已在其他高危患者中证明LMWH的优势,因此对非常高危的患者,建议使用LMWH而非UFH(2C)。
9项随机安慰剂对照试验表明,急症患者接受预防措施可显著降低下肢DVT或肺栓塞的发生。DVT预防的益处也获荟萃分析支持,因此证据级别较高。该措施成本低、风险相对较小,而不施行可能导致严重后果,因此推荐级别较高。
证据表明在一般患者中使用LMWH与UFH等效。最近一项荟萃分析显示UFH每日3次疗效更好,每日2次出血较少。实践中要综合权衡选择。
对中重度肾功能不全患者建议使用UFH而非LMWH。器械预防措施(ICD和GCS)可用于有抗凝禁忌证的患者,或作为高危患者抗凝治疗的辅助。对高危患者更推荐使用LMWH。应对接受肝素治疗的患者进行监测,以发现肝素诱发的血小板减少(HIT)。
G 预防应激性溃疡
推荐对重症脓毒症患者用H2受体阻滞剂(1A)或质子泵抑制剂(PPI)(1B)预防应激性溃疡导致的上消化道出血,但也要考虑胃内pH值升高可能增加VAP风险。
针对一般ICU患者的研究证实了预防应激性溃疡的益处,而其中20%~25%的患者合并脓毒症。另外,在应激性溃疡预防中获益的几类患者(凝血功能障碍、机械通气、低血压)常合并严重脓毒症和脓毒性休克。
Cook等一项纳入1200例患者的试验和一项荟萃分析表明,H2受体阻滞剂的抑酸效果优于硫糖铝。两项研究支持H2受体阻滞剂与PPI等效。
H 选择性肠道净化
专家对选择性肠道净化(SDD)问题分歧较大,赞成和反对使用者人数几乎相同。因此目前不提出对重症脓毒症患者使用SDD的建议。
经验显示,预防性使用SDD(肠内非吸收性抗生素和短疗程静脉抗生素)可减少感染(主要是肺炎),降低重症及创伤患者的总死亡率,而不增加革兰阴性菌耐药风险。
对两项前瞻性盲法研究分析显示,SDD可降低因原发感染收入ICU的患者的院内(二级)感染,并可降低其死亡率。对重症脓毒症或脓毒性休克患者使用SDD的主要目的可能为预防继发性感染。
SDD主要作用为预防VAP,因此有必要对SDD与非抗菌VAP干预手段如呼吸机干预体系进行比较。尽管包括肠内万古霉素的研究表明了其安全性,但仍有出现耐药革兰阳性菌感染的可能。
I 支持限度的考虑
推荐与患者及家属讨论进一步诊疗计划,包括可能的转归与现实的治疗目标(1D)。[1]