标题：药源性肝病
病因
当前人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中，其中包括3万种以上的药品和保健品，另有3万余种的食品添加剂和环境污染物质，这些外因性化学物质多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾脏排出。肝脏是药物代谢的主要脏器，因而也是药物损伤的主要靶器官。许多药物可引起肝损害。据统计，目前至少有1100种药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药及保健药也有导致肝损害的可能。常见的可能导致肝损害的药物有： 
1、抗肿瘤药：
①烷化剂：如苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、白消安、硫代鸟嘌呤、达卡巴嗪等。
②抗代谢药：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、吉西他滨等。
③抗生素类：阿霉素、柔红霉素、博来霉素、放线菌素等。
④铂制剂：顺铂、卡铂、奥沙利铂等了。
⑤拓扑异构酶抑制剂：依托泊苷、伊立替康等。
⑥其它抗肿瘤药：紫杉醇、左旋门冬酰胺酶等。 
2、抗菌药物：氨苄青霉素、阿莫西林/克拉维酸钾、头孢氨苄、安灭菌、氨曲南、红霉素、阿齐霉素、乙酰螺旋霉素、新生霉素、林可霉素、四环素、金霉素、土霉素、氯霉素、磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、乙胺丁醇、呋喃妥因、呋喃唑酮、两性霉素B、异烟肼、利福平(异烟肼和利福平同时使用时比单独使用异烟肼时更容易引起肝功能异常）、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、米诺环素、酮康唑、灰黄霉素等。 
3、抗寄生虫药：氯喹、酒石酸锑钾、甲硝唑、砷凡纳明、四氯乙烯、四氯化碳等。 
4、解热镇痛消炎药物：乙酰水杨酸、扑热息痛、对乙酰氨基酚、双氯灭痛、保泰松、别嘌呤醇、辛可芬、丙磺舒、散利痛等，曾有患者由于对镇痛药哌替啶过敏而导致药物性肝炎。 
5、神经精神系统药物及麻醉药：氟烷、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、硫利哒嗪、三氟拉嗪、氟哌啶醇、匹莫齐特、利培酮、苯巴比妥、丙戊酸、苯妥英、甲苯比妥、苯甲双酮、乙甲双酮、水合氯醛、副醛、奋乃静、帕罗西汀、苯乙肼、尼拉米、苯环丙肼、丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、米安色林、马普替林等。 
6、抗风湿及痛风药：甲氨蝶呤、来米氟特、柳氮磺胺吡啶、别嘌醇、苯溴马隆、苯碘达隆、苯酰香豆酮等。 
7、激素类药物及内分泌系统疾病用药：甲基睾丸素、丙酸睾丸素、苯丙酸诺龙、甲苯磺丁脲、格列本脲、氯磺丙脲、氟甲酰胺、丙基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、达那唑、曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖等。 
8、维生素及酶类药物：维生素A、烟酸、天门冬酰胺酶等。 
9、消化系统及肝病用药：西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、干扰素、联苯双酯、双环醇等。 
10、心血管系统疾病用药：奎尼丁、硝苯地平、肼屈嗪、双肼屈嗪、甲基多巴、优降宁、安妥明、氯贝丁酯、非诺贝特、辛伐他汀、烟酸、烟酸肌醇酯等。 
11、中草药及中成药：
①单味中药：雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、娱蛤粉、苍耳子、白果、大黄、泽泻、黄药子、相思子、野百合、天花粉、千里光、川楝子、贯众、艾叶、芫花、常山、藤黄、白鲜皮等。
②中成药：壮骨关节丸、消核片、逍遥丸、消银片、消癣宁、消石丹、天麻丸、首乌片、消咳喘、安络丸、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤、白蚀丸、补肾益寿胶囊、复方青黛丸、消核片、痔血胶囊等均可引起肝损害。
预防
一、一级预防
1、增强机体抵抗力，戒除不良嗜好，减少疾病，减少用药物的机会，缩短药物治疗时间。 
2、用药前了解各种药物的不良反应，尽量避免选用肝毒性较大的药物，尽量避免同时使用多种药物治疗。 
3、了解既往用药情况、药物过敏史和家族药物不良反应史，避免使用可能导致肝损害的药物。 
4、药物治疗期间不要饮酒、吃葡萄柚等影响P-450酶活性的饮食。
二、二级预防
服药治疗期间应定期监测肝功能，以早期发现肝功能异常，早期诊断药源性肝损害，使药损害得到早期治疗。
三、三级预防
慢性药源性肝损害、药源性自身免疫性肝病和药物引起的肿瘤应给予适当的治疗和监测，防止肝硬化和肝癌的发生。
并发症
1、肝硬化
少数患者及某些药物诱导的自身免疫性肝损害患者发展为慢性肝炎，导致肝硬化。
2、肝衰竭
少数患者肝损害严重，发生急性肝衰竭，甚至死亡。
诊断标准
1978年日本标准
1、用药后1～4周(无绝对限定)发生肝功损害；
2、初发症状有发热、皮诊、瘙痒和黄疸等(>2项)；
3、外周血嗜酸性细胞增加(>6%)或白细胞增加(尽早检测)；
4、药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性；
5、偶然再用药再次发生肝损。
如患者有①+④或①+⑤项可确诊，如有①+②或①+③项则拟诊。
1990年Danan方案
一、药物性肝损害诊断标准：
1、“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下，ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT≥2 ULN)，或AST、ALP和总胆红素(TBIL)联合升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上；
2、若单纯AST、ALP或TBIL≥2 ULN或ALT、AST、ALP和TBIL升高介于1～2 ULN，则称为“肝脏化验检查异常”，不宜称为“肝损伤”；
3、将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示，若其比值(ALT/ALP)≥5或ALT≥2ULN，则诊为“肝细胞性肝损伤”；若ALP≥2 ULN或ALT/ALP≤2，则诊为“胆汁淤积性肝损伤”；若ALT≥2ULN，ALP升高，且ALT/ALP >2～<5，则诊为“混合性肝损伤”。 
二、药物与肝损伤的因果关系分为以下三类：
1、药物相关性肝损害(具有下述①～③三项中的两项再加上第④项)：
①用药后5～90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害；用药后<5天或>90天出现症状或发现化验检查异常，或停药后15天内出现肝细胞损害或30天内出现淤胆为可疑的药物性肝损害。
②停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上强烈支持药物性肝损害；肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上支持药物性肝损害。
③排除其它致病因素。
④再次用药，转氨酶升高达正常上限两倍以上。
2、非药物相关性肝损害(具有下述三项中的①或②再加上第③项)：
①用药前即出现症状及化验检查异常，或在除外药物代谢慢等因素的情况下，停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害；
②肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50%，淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50%不支持药物性肝损害；
③存在其它致病因素。
3、不确定性药物性肝损害：
①在存在其它致病因素的情况下，用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害；
②无其它致病因素，但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。
我国以往常用的诊断标准
日本标准基础上修改的药物性肝损害诊断标准：
①用药后1～4周内出现肝损害(睾酮类、肾上腺皮质激素等除外)；
②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象；
③末梢血嗜酸性粒细胞超过0.06；
④有肝细胞损害或肝内淤胆的病理改变和临床表现；
⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性；
⑥病毒性肝炎血清标志物均为阴性；
⑦有药源性肝损害史，再次应用相同的药物可诱发（有危害，不可用）。凡具备上述第①条再加上②～⑦条中任何两条即可考虑药源性肝损害。
2007年我国急性药物性肝损伤诊治建议(草案)
1、诊断标准：
①有与药物性肝病发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5～90 d内，有特异质反应者潜伏期可少于5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可超过90 d；停药后出现肝细胞损伤的潜伏期少于或等于15 d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期少于或等于30 d。
②有停药后肝脏异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降超过50%(高度提示)，或30 d内下降等于或超过50%(提示)；胆汁淤积型的血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值水平在180 d内下降等于或超过50%。
③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
④再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
符合以上诊断标准的①、②与③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝病。
2、排除标准：
①不符合药物性肝病的常见潜伏期，即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期超过15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤超过30d(即相关指标异常超过30d(除慢代谢药物外)。
②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复，在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降少于50%；在胆汁淤积型中，血清碱性磷酸酶或总胆红素峰值水平在180d内下降少于50%。
③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝病。
3、疑似病例
①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；
②用药与发生肝损伤的时序关系评价(即首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5～90 d内；停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常)没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
治疗目标
一、药源性肝损害的治疗原则：
1、停用可疑药物：轻度肝损害多数能在停药后短期内康复。
2、加速药物排泄：对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠残留的药物。也可采用利尿、血液透析、血液超滤等方法促进药物的排泄和清除。
3、解毒治疗：某些特殊药物中毒的患者可用相应的解毒药物治疗。
4、抗氧化剂治疗：谷胱甘肽。
5、保肝护肝治疗：甘草酸制剂。
6、促进胆红素代谢及胆汁排泄：腺苷蛋氨酸、消胆胺、熊去氧胆酸、皮质激素、门冬氨酸钾镁、苯巴比妥等。
7、支持治疗：休息，给予对症支持治疗，以维持内环境的稳定, 维护重要器官的功能, 促进肝细胞的再生，必要时可应用白蛋白或输新鲜冰冻血浆，严重肝衰竭者可给予人工肝支持治疗。
8、肝移植：重症患者导致肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性肝损伤进展到肝硬化时，可考虑肝移植。
药物性肝损伤的表现
药物性肝损伤的临床特点和病变程度可有较大区别，通常分为急性和慢性两种。急性药物性肝损伤包括急性肝炎型、肝内胆汁淤积型、急性脂肪肝型和混合型等。以急性肝炎型最多见，临床诊断有一定的难度。一方面它所引发的临床表现与病毒性肝炎表现没有太大区别，也可出现乏力、食欲不振、肝区不适等；肝功能异常与病毒性肝炎患者相比也无特殊之处。另一方面，因我国人群中乙肝表面抗原〔HBsAg)携带率很高，这些携带者一旦发生药物性肝损伤常常被诊断为乙型肝炎。因此，对肝损伤患者，如忽略了伤肝药物史的询问，则非常容易漏诊或误诊。
药物性肝损伤诊断标准可参考以下几点：①使用某种伤肝药物后的1—4周(少数患者的潜伏期可以更长)出现肝损伤的表现。②除有肝炎的一般表现外，首发症状可有发热、皮疹、皮肤瘙痒等。③周围血象嗜酸粒细胞大于6%。④有肝内胆汁淤积的表现和/或肝实质细胞损害的病理改变。⑤各种病毒标志物检测阴性。⑥再次用药后仍可发生肝损害者。
慢性药物性肝损伤类似于慢性肝炎。除肝脏损害外还可出现肝外表现，个别患者可发展为肝硬化，常因为损肝药物未能及时终止或诱发机体免疫功能紊乱而导致炎症持续发展所致。因此，药物性肝损伤应引起医生和患者的极大重视。[1]
怎样才能避免药物性肝病的形成
目前肝病的治疗中，大部分患者选择药物治疗，而大量临床试验证明：单一抗病毒药物多为抑制肝炎病毒的复制，而不能清除肝细胞核内的病毒，而且单一药物或单一就医手段疗效非常有限，很容易发生病毒变异耐药，增加就医困难，这也就容易形成药物性肝病。
选择抗病毒治疗的方法中西结合疗法让你远离药物性肝病
中西医结合疗法综合强调抗病毒、免疫调节、保肝护肝和抗纤维化地综合性，通过特殊途径和手段，将药效和疗效作用于不同地病毒复制靶位，并进行适当免疫调节，可清除病毒，打破免疫耐受，又可有效破坏病毒复制模板活性和复制能力，取得非常好的效果。[2]