标题：钙超载
概况
钙稳态与钙超载来源：《中华医学研究杂志》 作者： 2009-8-24 
摘要: 【摘要】 钙稳态的维持和存在是机体各种生理功能活动的基础，本文主要对钙稳态的成因、维持机制、生理意义及影响因素做简要综述，并介绍了钙稳态遭破坏后出现钙超载的机制和钙阻滞剂的研究进展。 【关键词】 钙稳态。钙超载 机体许多重要生理功能的发挥有赖于钙稳态的维持和存在，钙超载的出现又是许多......
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【摘要】  钙稳态的维持和存在是机体各生理功能活动的基础，本文主要对钙稳态的成因、维持机制、生理意义及影响因素做简要综述，并介绍了钙稳态遭破坏后出现钙超载的机制和钙阻滞剂的研究进展
【关键词】  钙稳态；钙超载
机体许重要生理功能的发挥有赖于钙稳态的维持和存在，钙超载的出现又是许多有害因素导致细胞损伤甚至凋亡的机制之。因而，对钙稳态和钙超载的研究已成多学科的热点[1～4]。在运动医学界，由于认为运动疲劳和恢复与钙稳态和钙超载也有密切的关联，与之相关的研究也深受关注。
内容
1  钙离子的分布与功能
1．1  钙离子的分布  钙广泛分布于人体的细胞与体液中，对细胞的代谢和功能有重要的调节作用。钙不仅参与神经传导、递质释放、细胞分泌等短期过程，也参与细胞分化、增殖的长期反应，它广泛地影响着诸如神经元生长、轴突延长和突触强度等生理过程。钙是人体重要的元素成分之一，在体内以结合状态和离子状态(Ca2+)存在。但只有Ca2+才具有生理活性。体内Ca2+分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+两种，其中，胞质钙作为第二信使对细胞各种生理活动具有广泛调控作用。
1．2  第二信使作用  正常细胞处于静息状态时，在细胞质Ca2+与细胞内钙库和细胞外Ca2+之间存在浓度差。当一种刺激使细胞外即使少量的Ca2+进入细胞，细胞内Ca2+浓度便幅度增加，继而与一些能够高度亲和Ca2+的蛋白质或酶结合。使其激活，引起生理反应，从而起到传递细胞外信号的作用。
胞质钙作为第二信使，能够激活许多具有生理活性的酶或蛋白质，起到传递各种生物信息的作用。如骨骼肌与心肌收缩，平滑肌或非肌肉细胞兴奋，神经兴奋性的维持，精子与卵子的激活与受精，细胞的增殖与有丝分裂，内外分泌腺的分泌活动，递质的合成、分泌与发挥作用等。
2  钙稳态
2．1  概念  在正常生理状态下，细胞膜内外存在极大的钙离子电化学梯度，细胞内游离钙离子浓度为0.1～1.0μmol/L，细胞外游离钙离子浓度则达到1.5mmol/L，胞浆内某些细胞器，主要是内质网和线粒体，其内Ca2+浓度也为10-3mol/L。样胞质内Ca2+和胞外以及胞内某些细胞器之间形成了一万倍的浓度梯度。正常时细胞通过一系列转运机制可保持这种巨大的浓度梯度，以维持细胞内低钙状态，称之为钙稳态。钙稳态的维持是Ca2+功能得以发挥的基础。
2．2  钙通道  细胞Ca2+稳态的维持依赖于Ca2+跨细胞膜转运及细胞内钙库等动态平衡。这些调控的实现都依赖于钙通道。钙通道是位于质膜上的具有特殊作用的蛋白质。目认为细胞膜上特异性蛋白质钙通道有4种。
2.2.1  渗透通道  经渗透通道的钙是巨大电化学梯度使Ca2+进入细胞内的结果。
2.2.2  机械操纵性钙通道(MOC)  其机制是受牵引的细胞因机械损伤使膜缝增大因而钙内流增加。
2.2.3  电压依赖性Ca2+通道(VDC)  广泛存在于动物的不同组织内，其开放或关闭由膜电位控制。
2.2.4  受体启动通道(ROC)  即受体介导性钙内流(RMCE)。其中在细胞外Ca2+通过离子通道进入细胞内的过程中以VDC和RMCE为主要。对大多可兴奋细胞，细胞外钙由VDC进入细胞；对许多非可兴奋细胞，细胞外钙主要通过ROC进入细胞。
2.3  钙库  细胞胞浆内某些细胞器，主要是内质网和线粒体，富含大量钙离子，Ca2+浓度也为10-3mol/L,被称为钙库。细胞内钙库可分为IP3（IP3受体是一种内质网通道蛋白， 由四个相对分子质量为260kDa的糖蛋白组成的四聚体）敏感钙库和IP3不敏感钙库二类，前者通过IP3与IsCaP上特异受体结合，开放离子通道，使IsCaP内的Ca2+释放到胞浆中。Ca2+在IP3引起的Ca2+释放中可能有双相作用，当胞内Ca2+浓度低于0.3～0.5μmol/L时，可以促进Ca2+释放，当Ca2+浓度超过1μmol/L水平时，则抑制Ca2+释放。后者对Caffeine敏感，通过钙诱导钙释放(CICR)机制调节胞浆Ca2+浓度。
2．4  钙稳态维持机制  细胞对钙离子有一套完备的监控系统以维持钙的内稳态平衡。细胞膜系统上有许多跟钙离子调控密切相关的蛋白质，即钙通道。这些蛋白质位于细胞膜或细胞器膜上，可以允许细胞外钙离子顺着浓度梯度进入细胞内，即钙内流，也可以帮助细胞器中的储存钙释放至细胞浆，即内钙释放；膜系统上与降钙相关的蛋白质拮抗着此升钙蛋白质的作用，二者共同维持钙的分布平衡。
其中，钙通道Ca2+内流主要通过电压依赖性钙通道、受体门控钙通道以及细胞内钙库的释放；而Ca2+排除则主要通过膜Ca2+/Mg2+-ATP酶的激活和钙库的重摄取。
细胞膜Ca2+/Mg2+-ATP酶是由一条多肽链所组成，对钙调蛋白(CaM)敏感，通过Ca2+依赖的磷酸化的过程，在ATP参与下，此酶被激活，将胞浆Ca2+转运至细胞外。内质网膜中也存在着一种Ca2+-ATP酶，对钙调蛋白不敏感，分子量115000道尔顿，此酶被激活后，从胞浆中摄取Ca2+进入内质网，这种对Ca2+的主动摄取有助于内质网储存大量的Ca2+。
2．5  钙稳态生理意义  Ca2+是可兴奋细胞中一种重要的第二信使，担负着“兴奋信号传感器”的作用。这一过程依赖Ca2+内流、Ca2+释放和吸收的共同作用，使Ca2+在传递信号的同时，不影响整个细胞[Ca2+]i水平。控制细胞内钙稳态，维持相对稳定的胞浆内[Ca2+]i，是神经元进行生理活动，维持生理功能的重要条件。一旦钙稳态失调将导致细胞损伤或死亡, 许多重要的生理反应,包括细胞增殖、分裂、运动、分泌、形态发生、能量代谢、氧代谢、糖代谢等将出现异常。因此，细胞内钙离子浓度要处于严格的调节控制之中，以维持细胞的重要生理功能。
3  钙稳态的影响因素
多种因素皆可引起钙稳态产生波动，继而影响机体和细胞的各项生理功能。
3．1  缺血缺氧  安明顺等[5]研究发现大鼠全脑缺血后3天时的脑细胞内游离钙离子浓度([Ca2+]i)水平明显增高。大量研究显示[6]：缺血缺氧时，机体各个器官组织细胞内均有钙离子浓度升高，严重时发生钙超载，导致细胞死亡。其机制可能是，ATP生成迅速减少，使胞膜上离子泵功能下降，同时胞外钙内流增加所致。
3．2  氧化性损伤  氧化性应激使胞内GsH/GSsH比值下降，引起膜通道蛋白变构，使钙离子内流增加，致使钙超载。某些药物如肿瘤坏死因子(TNF)、糖皮质激素、化学治疗剂等也常导致细胞内产生活性氧，以至于胞内钙离子浓度增加。用氧自由基(O2-)作用于分离的线粒体，可立即引起线粒体钙离子流出。用过氧化氢60s内可诱导培养的动脉内皮细胞钙离子增加[7]。
3．3  运动因素  胡旺平[8]等研究发现力竭游泳大鼠海马突触体内游离钙浓度显著升高，导致海马内钙稳态失衡。李善妮[9]等研究显示，两种不同强度的力竭运动后，肝细胞中Ca2+含量显著增加；大强度力竭运动后较中等强度力竭运动后，肝细胞中Ca2+差异显著。Tare[10](1978)报道大鼠力竭性游泳后骨骼肌线粒体总钙显著增加。Duan(1990)报道了大鼠下坡跑后骨骼肌线粒体总钙增加。田野报道了力竭运动后骨骼肌线粒体钙含量显著增加。有研究显示[11]剧烈运动过程中可产生大量自由基，脂质过氧化物水平升高，对线粒体产生毒害作用，导致钙净内流的增加，出现钙超载，激活了膜P，损害了线粒体膜通透性，影响了氧化磷酸化的过程，导致了ATP的合成能力下降，并认为这可能是造成运动性疲劳的发生机制之一。
3．4  细胞膜毒性物质  陈志勇[12]等研究发现三氧化二砷(A)可以升高海马神经元[Ca2+]i，信号转导途径可能参与三氧化二砷升高海马神经元[Ca2+]i。刘冰[13]发现全氟辛烷磺酸（PFOS）使大鼠海马神经元细胞[Ca2+]i增高。也有研究发现[14]CC14、疏水性胆盐等可直接损伤细胞膜，增高其通透性，钙离子跨膜内流增加，产生胞内钙超载，从而损伤细胞。
4  钙超载
4．1  概念  一些有害因素可引起钙平衡系统功能失调，钙分布紊乱，导致细胞内钙浓度异常性升高，即钙超载。钙超载[15]可引起线粒体内氧化磷酸化过程障碍，线粒体膜电位降低，组织ATP含量下降，以及胞浆内磷脂酶、蛋白酶等激活，可导致并促进细胞的不可逆性损伤。
4．2  钙超载的机理
4．2．1  线粒体功能障碍  线粒体通过多种钙转运机制，从内膜摄取和释放钙，调节细胞内局部和整个细胞的钙离子浓度。在细胞内钙超载时，线粒体的Ca2+ 转运器(MCU)摄取细胞内钙。当线粒体对钙的摄取量达到一定程度时，引起线粒体通透性转运孔(PTP)的开放。PTP是近年来发现的一种位于线粒体膜上的复合物，结构非常复杂，研究发现，它含有CyP．D，也可能包括肌酸酐激酶，线粒体外膜蛋白或VDAC通道以及己糖激酶。PTP开放时许多大分子非选择性地由胞浆向线粒体扩散，导致线粒体膜电位的破坏和功能障碍，细胞内钙超载时，Ca2+也可与之相结合，导致线粒体肿胀，功能失调，甚至引起细胞死亡。
4．2．2  酶的激活  细胞内钙超载时，Ca2+激活Ca2+依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。Ca2+还可直接激活钙蛋白酶，促使作为细胞骨架成分的胞衬蛋白裂解，在Ca2+的刺激下，核支架蛋白酶使分离核中的纤层蛋白降解，从而直接损伤细胞。钙蛋白酶是各种细胞毒物质造成细胞死亡的重要中介，用线粒体抑制剂抗霉素A作用于近端肾小管细胞时，钙蛋白酶活性增加并引起外钙内流，接着钙蛋白酶从胞质中转移到细胞上，从而引起Cl-内流和细胞溶解死亡。钙蛋白酶的激活在细胞损伤过程中发挥双重作用。起始的钙蛋白酶激活导致胞外Ca2+经硝苯地平敏感的钙通道内流，接着转移到胞膜上，引起Cl-内流和细胞死亡。
5  钙离子拮抗剂
钙拮抗剂可有效地阻断细胞外钙离子的内流，有助于细胞内钙的稳定，从而影响细胞凋亡。目前应用的钙拮抗剂据其化学结构可分为4类：(1)二氢吡啶类如尼莫地平、硝苯地平、达罗地平。(2)苯烷胺类如维拉帕米，芬比林；(3)硫苯艹   卓类如地尔硫艹   卓；(4)二苯烷胺类如氯硝西泮，氟硝西泮。其中以尼莫地平的应用价值最高。大量研究结果显示，钙通道阻滞剂对治疗中枢神经系统的各种损害如缺血，脑损害以及神经元变性都有一定作用。其机制包括：(1)有效地阻断细胞外钙离子的内流，有利于细胞内游离钙离子浓度的稳定。(2)抑制线粒体膜上Na+/Ca2+交换系统，防止钙离子由线粒体进入胞浆。
此外，有研究发现[16]一些中药制剂也可能具有钙离子通道阻滞作用，而对一些疾病起到治疗作用。罗增刚[17]等研究证实参麻益智胶囊可以降低神经细胞内游离钙离子的含量，并认为参麻益智胶囊可以改善实验动物的记忆和认知功能，其机理与抑制神经细胞钙离子内流、拮抗钙超载有关。唐瑜[18]研究发现葛根素可以抑制单个大鼠海马CA1区锥体细胞L型钙离子通道活动，减少通道开放时间，降低通道开放概率。朱嘉琦[19]研究发现中药五味子酮可以通过抑制神经元[Ca2+]i增加，维持细胞内钙稳态，对神经元有一定的保护作用。
钙作为重要的细胞内信使物质，参与细胞的多种功能。细胞通过一系列调控系统，严密地调控胞浆内Ca2+浓度水平，以调节机体生理功能。近年来，细胞内钙稳态变化与钙超载的机理已成为药理学，神经生物学，内分泌学，免疫学等领域的研究热点之一。目前对其研究已达到亚细胞水平。随着研究的逐步开展，有理由相信，钙稳态的调节机理与钙超载的机制将得到进一步的阐明。
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(编辑：悦 铭)
作者单位：1 030006 山西太原，山西财经大学体育系健康科学研究所 2 030006 山西太原，山西大学体育学院