标题：肌强直性肌病
疾病分类
肌强直性肌病根据临床表现和病因的不同分为强直性肌营养不良症、先天性肌强直和先天性副肌强直。
强直性肌营养不良症
疾病简介强直性肌营养不良症（myotonic dystrophy，DM）是一组以肌无力、肌强直和肌萎缩为特点的多系统受累的常染色体显性遗传病。除骨骼肌受累外，还常伴有白内障等多系统受累表现。发病率为13.5/10万。本病具有高度临床异质性，即不同家系间和同一家系内部患者病情严重程度相差很大。根据临床表现和致病基因的不同分为I型和II型。
病因及发病机制强直性肌营养不良I型（DM1）致病基因是位于19号染色体长臂（19q13.3），的萎缩性肌强直蛋白激酶（DMPK），编码582个氨基酸。该基因的3′-端非翻译区存在一个三核苷酸串联重复序列（CTG）的异常扩增。而DM2致病基因是位于3q21的ZNF9，该基因内含子1中的四核苷酸串(CCTG) 异常延伸引起的DM2。目前认为DM是RNA介导的疾病，选择性的剪接异常是临床出现多系统损害的原因。[1]
病理肌活检病理可见肌纤维大小不一，Ⅰ型肌纤维选择性萎缩，Ⅱ型肌纤维可见肥大。可见到肌细胞核内移增加，纵切面上呈链状排列，称为链状核。环状纤维和肌浆块常见。病情严重时可见肌内衣、肌束衣结缔组织和脂肪组织明显增生，肌纤维坏死、再生明显。[2]
临床表现DM的临床症状多种多样，累及多系统，包括肌肉、心脏、晶状体、内分泌腺、中枢神经系统等。发病年龄及起病形式多在30岁以后隐匿起病，男性多于女性，进展缓慢，肌强直在肌萎缩之前数年或同时发生。病情严重程度差异较大，部分患者可无自觉症状，仅在查体时才被发现有异常。
1.肌肉：DM1患者的临床症状主要是肌无力、肌萎缩、肌强直。肢体远端肌无力明显早于、重于近端，伸肌重于屈肌。疾病早期可出现胫骨前肌无力和足下垂。早期也有面部肌无力表现，但很难被患者察觉。颈肌无力，颈稍前屈也是该病早期体征，表现为患者头部从枕头上抬起困难。萎缩最先累及四肢远端肌肉，尤其是指屈肌，可导致手部失去功能。肢体远端肌萎缩明显早于、重于肢体近端。可有颞肌、咀嚼肌萎缩，颧骨突出，面容瘦长，呈典型“斧头状脸”，胸锁乳突肌萎缩致颈部细长，头前倾，呈“鹅颈”。肌强直症状是肌肉用力收缩后不能正常放松，可影响面肌、舌肌肉，引起说话、咀嚼和吞咽困难。叩击舌肌，大鱼际肌可出现肌球或肌肉凹陷。
2.心脏：心脏受累症状包括传导阻滞，房扑，房颤等。William等通过对406名成年DM1患者进行ECG来评估ECG预测心脏突然死亡是否有效，规定ECG严重异常的标准是非窦性心律，PR间期≥240m,QRS波≥120m或存在2度/3度房室传导阻滞。结果发现DM1患者有发生心律不齐和突然死亡的高风险。有严重ECG异常和房性心律不齐的患者可预测其有发生突然死亡的危险。
3.晶状体：以晶状体后囊皮质浑浊为主。裂隙灯检出白内障有助于早期诊断。
4．内分泌腺：已发现DM1患者具有多种内分泌异常表现，主要是胰岛素抵抗，但很少发现症状明显的糖尿病，男性有前额脱发，睾丸萎缩并生殖能力下降的症状。34名无糖尿病的DM1患者测量其血清瘦素（leptin）即脂肪激素浓度（生理情况下，血清leptin水平与体重指数BMI呈正相关，与睾酮水平呈负相关），发现DM1患者有BMI增加，胰岛素抵抗，血清瘦素浓度增加，但DM1患者没有代谢综合征的其它症状如葡萄糖不耐受，高血压等。男性DM1患者有高水平瘦素可能是由性腺功能减退和血清睾酮含量降低引起。在该研究中发现只有男性DM1患者血清瘦素水平明显升高，而女性DM1患者升高水平轻微。
5.中枢神经系统相关症状： DM1认知功能损害与CTG重复序列长度之间有关联。被检查的DM1患者执行功能，计算力，注意力，速度，视空间功能，面部表情识别能力得分低于标准值。CTG重复序列扩增数越大，与上述能力有关的测试得分越低。因此在临床工作中对DM1患者应评估其认知功能缺陷，同时可通过测定CTG重复序列扩增数预测DM1发生认知功能缺陷的程度。对200名DM1患者进行神经心理学评估发现60%的患者有易疲劳的症状，30%的患者有日间嗜睡（Excessive Daytime Sleepiness）的症状,日间嗜睡的患者更容易疲劳而易疲劳的患者白天更容易嗜睡。数据统计患者易疲劳症状的发生率是日间嗜睡的2倍，但也可能是一些患者因为觉得睡觉是一种性格软弱、缺乏主动性的表现，不愿将其主观感受描述为瞌睡或困倦，而是将其描述为疲劳。因此实际的易疲劳症状发生率可能要低一些。
6.DM2 患者临床表现与DM1基本相似，只是肌无力和肌萎缩以近端为主，常伴有肌痛，至今无先天起病的报道。[3]
辅助检查1. 血清CK和LDH等酶正常或轻度升高。
2. 肌电图典型的肌强直放电对诊断具有重要意义。受累肌肉出现连续高频强直波逐渐衰减，肌电图扬声器发出一种类似轰炸机俯冲样声音。
3.肌肉活组织检查，典型者可见Ⅱ型肌纤维肥大，Ⅰ型肌纤维萎缩，伴大量核内移，可见肌浆块和环状肌纤维，以及肌纤维的坏死和再生。
4.基因检测患者染色体19q13.3的肌强直蛋白激酶基因的3′-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过40次重复（正常人为5~40），即可确诊。
5. 颅脑MRI：DM1患者脑部MRI研究发现脑体积减少,脑室扩大,局灶性白质受损，皮质萎缩。与正常人相比DM1患者的胼胝体和垂体更小，而顶叶皮质体积减少不明显。15名DM1患者进行运动测试，右手拇指按顺序重复触摸其余四指，同时使用fMRI研究患者的大脑活动。发现与正常人相比DM1患者的双侧感觉运动区顶下小叶、基底神经节、丘脑和同侧运动前区、补充运动区活动增强。分析疾病与年龄的关系时发现，DM1患者随年龄增长，其双侧感觉运动区和对侧顶区功能运动活动比正常对照组改变更大。DM1患者脑部可能通过一些改变如重组和重新分配功能区来代偿患者老化过程中发生的超微结构和神经化学改变。[4]
诊断
根据常染色体显性遗传史，中年缓慢起病，临床表现为全身骨骼肌强直、无力及萎缩，同时具有白内障、秃顶、内分泌和代谢改变等多系统受累表现。肌电图呈典型的肌强直放电，DMPK基因的3′-端非翻译区的CTG重复顺序异常扩增超过37次，肌肉活检为肌源性损害，血清CK水平正常或轻度升高，诊断一般不困难。
鉴别诊断临床上主要与其他类型的肌强直鉴别。
1.先天性肌强直：与强直性肌营养不良症的主要区别点是肌强直及肌肥大，貌似运动员但肌力减弱，无肌萎缩和内分泌改变。
2.先天性副肌强直（paramyotonia congenital）先天性副肌强直（paramyotonia congenital）：突出的特点是出生后就持续存在面部、手、上肢远端肌肉遇冷后肌强直或活动后出现肌强直和无力，如冷水洗脸后眼睛睁开缓慢，在温暖环境下症状迅速消失，叩击性肌强直明显。常染色体显性遗传，致病基因定位在17q23。患者寿命正常。
3.高血钾型周期性瘫痪：10岁前起病的弛缓性瘫痪伴肌强直，发作时血钾水平升高、心电图T波增高，染色体17q13的α-亚单位基因的点突变检测可明确诊断。
4.神经性肌强直（neuromyotonia）：又称Isaacs?syndrome，儿童及青少年期隐匿起病，缓慢进展，临床特征为持续性肌肉抽动和出汗，腕部和踝部持续或间断性痉挛。
先天性肌强直
病因及发病机制先天性肌强直是由位于染色体7q35的氯离子通道（chloride channel，CLCN1）基因突变所致。该基因编码的骨骼肌电压门控性氯离子通道蛋白，是一跨膜蛋白，对骨骼肌细胞膜内外的氯离子的转运起重要作用。当CLCN1基因点突变引起氯离子通道蛋白主要疏水区的氨基酸替换，使氯离子的通透性降低从而诱发肌强直。
病理光镜下肌纤维肥大，肌浆增多，肌膜内核增多且核中心移位，肌纤维横纹不清，主要累及Ⅱ型肌纤维，也可见少数肌纤维萎缩，可有肌小管聚集。

临床表现1.起病年龄多数患者自婴儿期或儿童期起病，也有在青春期起病者。肌强直及肌肥大逐渐进行性加重，在成人期趋于稳定。
2.肌强直全身骨骼肌普遍性肌强直。患者肢体僵硬、动作笨拙，静息后初次运动较重，如久坐后不能立即站立，静立后不能起步，握手后不能放松，但重复运动后症状减轻。面部、下颌、舌、咽和上肢肌强直较下肢明显，在寒冷的环境中上述症状加重。叩击肌肉可见肌球。呼吸肌及尿道括约肌受累可出现呼吸及排尿困难，
3.肌肥大全身骨骼肌普遍性肌肥大，酷似运动员。肌力基本正常，无肌肉萎缩，感觉正常，腱反射存在。
4.其他部分患者可出现精神症状，如易激动、情绪低落、孤僻、抑郁及强迫观念等。心脏不受累，患者一般能保持工作能力，寿命不受限。
辅助检查肌电图检查出现肌强直电位，扬声器发出轰炸机俯冲般或蛙鸣般声响。肌肉活组织检查示肌纤维肥大、核中心移位可以不明显。血清肌酶正常，心电图正常。
诊断根据阳性家族史，临床表现为婴儿期或儿童期起病的全身骨骼肌普遍性肌强直、肌肥大，结合肌电图、肌活检以及血清肌酶检查可以作出诊断。

先天性副肌强直
疾病简介先天性副肌强直(paramyotoniacongenital，PC)为一常染色体显性遗传疾病，临床特点为突发性肌强直，运动诱发或连续运动时加重，寒冷时运动诱发的肌强直更严重；易累及面、颈、上肢远端肌肉；持续运动、寒冷时出现力弱。新生儿或成人均可发病。
病因及发病机制先天性副肌强直呈常染色体显性遗传，致病基因定位于17q35, 编码骨骼肌门控钠通道蛋白。该基因突变，造成钠通道蛋白功能障碍，主要为失活异常，钠离子连续进入胞内，肌膜持续去极化，出现肌强直。
临床表现1.先天性副肌强直表现为肌强直、发作性力弱。肌强直症状累及面部，呈面具脸或僵硬感，在遇冷、遇风、冷雨时发生，几秒钟内眼不能睁开，新生儿不能用冷毛巾拭面，在冷的环境中工作时，手指发僵不能活动。
2.肌肉力弱持续数分钟，也可持续几小时。
3.肌痛、肌肉萎缩、肌肥大均少见。
4.无叩击性肌强直。
实验室检查1.血凊CK升高
2.肌电图 肌肉受冷时有纤颤样电活动，运动单位正常。
3.肌肉病理 无特征性改变，但可见中心核增多、肌纤维大小不同、偶见肌纤维空泡形成。
4.诱发试验：将前臂或手浸浴在冰水中15-20分钟，测定屈指长肌的等长收缩的肌力和松弛时间，病人收缩肌力下降10-50%以上，松弛时间延长0.5-50mS。也可测定诱发电位幅度，观察波幅下降。
诊断根据常染色体显性遗传家族史、运动、寒冷诱发肌肉僵直、肌肉力弱，肌电图有肌强直电活动，血清CK升高可作出诊断。
鉴别诊断1． 先天性肌强直 先天性肌强直为常染色体显性遗传疾病，表现为运动后肌肉松弛困难，寒冷因素虽可使症状加重，但不如先天性副肌强直明显，缺乏面、颈肌强直分布特征。貌似运动员但肌力减弱。
2. 高钾型周期性麻痹 高钾型周期性麻痹有发作性肢体肌肉发僵，力弱，可有临床或电性肌强直，但缺乏面部肌肉特征性表现。剧烈活动后休息、肌饿、服钾、寒冷、酗酒、过量碳水化合物、紧张诱发，如持续轻度运动、摄入碳水化合物可减轻或消除发作。温度依赖性不如PC显著。
疾病治疗

肌强直疾病的治疗问题包括药物治疗缓解症状，避用某些药物，防止肌强直症状加重以及根据疾病类型作出不同处理。
1．慢心律（mexiletine）50-100 mg，3次/日，副作用有头痛、焦虑、胃肠胃道反应、眩晕、运动失调、少见感觉异常、复视、精神障碍。
2. 妥卡尼（tocainide）妥卡尼为抗心律失常药之一，200 mg，每日2-3次，副作用可见厌食、恶心、呕吐、便秘、风疹、眩晕、头痛、咳嗽、耳鸣等。妥卡尼用量及作用与慢心律类似，但有骨髓抑制的副作用，使用时应小心，严重传导阻滞者禁忌。
3. 苯妥英钠（Phenytoin）适用长期抗肌强直治疗，对于有心肌传导异常的病人，苯妥英钠有一定作用，用量0.1-0.2 g，每日3次口服。但改善肌强直不够显著。长期服用有齿龈增生、眼球震颤、粒细胞减少等副作用。
4. 醋氮酰胺（acetazolamide）上述药物无效时可选用醋氮酰胺，剂量250-750mg/d，分次服用，部分病人疗效显著，偶有不适、力弱。
5. 先天性肌强直者保暖可使肌强直减轻。[5]
妥卡尼及慢心律对先天性肌强直最有效。上述药物的作用机制不明，一般认为奎宁、苯妥英钠对调节钠通道，降低细胞膜的兴奋性升高，以及提高有效钠通道的数量，对细胞膜有稳定作用。
疾病预后
强直性肌营养不良个体间差别很大。起病越早预后越差，有症状者多在45～50岁死于心脏病。症状轻者可接近正常生命年限。先天性肌强直和副肌强直预后良好，寿命不受影响。
疾病护理
可适当康复训练，包括理疗、按摩和针灸等。