标题：染色体异常遗传病
染色体异常遗传病
染色体异常遗传病在自发性流产、死胎、早夭中占50%以上，新生儿中发病率约点1%，是性发育异常及男女不孕症、不育症的重要原因，也是先天性心脏病、智能发育不全等的重要原因之一。随着染色体分带技术、PCR技术、DNA检测技术等的发展，对染色体畸变与疾病关系的认识日益加深，染色体病日趋增多。  综合许多国家的资料，大约有15%的妊娠发生流产，而其中一半为染色体异常所致，即约为5%-8%的胚胎有染色体异常。不过在出生前，90%以上已有自然流产或死产。流产愈早，有染色体异常的频率愈高。
分类：
常染色体异常
性染色体异常
三体综合征(常染色体异常)
先天愚型先天愚型是最主要的染色体疾病。英国医生Langdon Down 首先描述，故称为 Down综合征（Down sydrome）。1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此病的病因是多了一个小的G组染色体（后来确定为21号），故此病又称为21三体综合征。 Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重要分支――临床细胞遗传学。  染色体异常核型Ⅰ[1]发病率新生儿中21三体综合征的发病率约为1/800或1.25%，但男性患儿多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素。根据国外资料，如果一般人出生时的母亲年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000，35岁后为1：300，40岁后为1：100，45岁后升至1：50。临床表现先天愚型患儿出生时体重和身长偏低，肌张力低下，突出的是颅面部畸形，头颅小而圆，枕部扁平，脸圆而扁平，鼻扁平,脸裂细且上外倾斜，眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时有白斑点，常见晶状体混浊，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆之名由此而来），耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有多余的皮肤，由于软骨发育差，患者四肢较短，手宽而肥，通贯掌，指短，第5指常内弯，短小或缺小指中节，皮纹也有一定的特点（参阅第十章），腹肌张力低下而膨胀，故常有腹直肌分离或脐疝，约1/2以上的患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通、和运脉导管未闭,消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、直肠脱垂及肛门闭锁等也偶尔可见。  染色体异常核型Ⅱ在男性常有隐睾，睾丸有生精过程，但精子常减少，性欲下降，尚未见有生育者。女性患者通常无月经，但有少数能妊娠和生育。精神发育迟滞或智力低下（mental retardation,MR）是本病最突出最严重的表现，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型化，抽象思维能力受损最大。实验室检查过氧化物岐化酶（SOD－1）活性可增高50%，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应。此外，患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、便秘等症状，而免疫功能失调，如淋巴细胞和丙球蛋白减少则是患儿易感染的原因。核型核型可分为三型，各型的比例是：典型的（游离型），即47，+21占95%；嵌合型即46/47，+21占1%-2%;易位型占3%-4%。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。由于嵌合型通常具有两个细胞系，其症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。如果三体细胞很少，则表现与正常人无异。易位型的核型有多种,最常见的是Dq21q，占全部易位型的 54.2%,其次是21qGq,占40.9%，其它易位型5%。一般说来，易位型的症状比典型的要轻些，在Dq21q中，最常见的是14q21q，占Dq21q的58.5%，其次为13q21q，占22%，而15q21q占19.5%。21qGq易位中，21q21q占83.3%，而21q22q仅占16.6%。无论体积易位，患者虽然只有46条体，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。  染色体异常遗传学典型的21三体几乎都是新发生（de novo）的，与父母的核型无关，经是减数分裂时不分离的结果。不分主离常发生在母方生殖细胞，约占病例数的95%，另5%见于父方，而且主要发生在第一次减数分裂。典型的21三体只有极少一部分是遗传的，即母亲是本病患者。此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞较少的嵌合体，因而她们的子女有可能获得额外的21号染色体。男性患者不能生育，没有遗传给下一代的问题。  染色体的数目异常嵌合型患者有两个或两个以上的细胞系（图2－6）。它们是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。如果第一次卵裂时发生不分离，就会产生47，+21和45，－21两个细胞系。而后一种细胞是很维存活的。因此，导致嵌合体的不分离多半发生在以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。
易位型的21三体征患者细胞中有一条易位的染色体，后者通常由一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过着丝粒融合（罗氏易位）而成。Dq21q易位中，55%是新发生的，45%是由于双亲之一有平衡易位。21qGq 易位几乎全部(96%)是新发生的，由遗传而来的仅占4%。
各种易位的遗传后果不同。Dq21q平衡易位的携带者通过减数分裂可以形成6种配子，而受精后除不能发育者外，可以产生正常胎儿、易位型三体患儿和平衡易位携带者三种胎儿（图2－12）。因此，检出平衡易位携带者的双亲具有重要意义。
21qGq易位中，21q22q和21q21q易位的遗传学意义不完全相同。如果双亲之一为21q21平衡易位携带者，就没有可能娩出表型正常的胎儿，因为他们只能产生三体或单体的合子。21q22q易位的遗传后果与Dq22q相似，只是前者更多通过父亲传递而后者多由母亲传递得来。遗传咨询各种类型再发风险不同。对游离型的21三体性，再发风险率与年龄特异风险率相近（即35岁以下约为0.5%，35%岁以上约为1%）。然而，如双亲（通常是母亲）之一嵌合体则风险会增加。总之，已产生一个21三体患儿，其再发风险0.5%,而染色体畸变的总风险为1.2%，即不排除再生产其它染色体异常的患儿。  染色体的结构异常[2]易位型有大约1/2的病例是新发生的，另1/2是双亲的之一平衡易位引起的。前者复发风险很小，而平衡易位导致的再发风险则可以根据经验估计。理论上如双亲之一为平衡易位携带者，产出患儿风险为33.3%。但实际风险低得多，这与双亲哪一方为携带者有关。Dq21q易位携带者若是母亲，生产患儿的风险为10%-15%；如为父亲，则风险为5%或更小。21q21q易位的情况与之大体相同，但易位染色体由父方传递的百分比较D/G易位要多，风险率在10%以下。21q21q平衡易位携带者的后代100%均是三体征患儿，携带者不宜生育。预后患者平均寿命只有16.2岁。50%的患儿在5岁以前死亡。只有8%的患者超过40岁，2.6%超过50岁。根据四川省的资料，人群中患病率仅约为再生时的1/10。13三体综合征1960年Patau首先描述本病，故又称为Patau综合征。新生儿中的发病率约为1：25 000，女性明显多于男性。临床表现患儿的畸形和临床表现要比21三体性严重得多（图2－18）。颅面的畸形包括小头，前额、前脑发育缺陷，眼球小，常有虹膜缺损，鼻宽而扁平，2/3患儿有上唇裂，并常有腭裂，耳位低，耳廓畸形，颌小，其它常见多指（趾），手指相盖叠，足跟向后突出及足掌中凸，形成所谓摇椅底足。男性常有阴囊畸形和隐睾，女性则有阴蒂肥大，双阴道，双角子宫等。脑和内脏的畸形非常普遍，如无嗅脑，心室或心房间隔缺损、动脉导管未闭，多囊肾、肾盂积水等，由于内耳螺旋器缺损造成耳聋。
智力发育障碍见于所有的患者，而且程度严重，存活较久的患儿还有癫痫样发作，肌张功力低下等。细胞遗传学及遗传咨询80%的病例为游离型13三体，核型为46，XX（或XY），+13，其余的则为嵌合型或易位型。嵌合型一般症状较轻，易位型通常以13和14号罗氏易位居多，患者有一条t(13q14q)易位染色体，核型为46，－14，+t(13q14q)，其结果是多了一条13号长臂，当双亲之一是平衡易位携带者时，因为绝大多数异常胎儿均流产死亡，产出患儿的风险不超过5%或1%。如果双亲之一为13q13q易位携带者，由于只能产生三体或单体的合子，流产率达100%  染色体检查病因及预后与13三 体发和表关的因素所知甚少，母亲高龄可能是原因之一，患儿母亲的平均年龄为31.6岁，父亲的平均年龄为34.6岁。此外，有资料表明，79%病例妊娠于寒冷季节（9－2月），45%的患儿在出生后一个月内死亡，90%在6个月内死亡，存活至3岁者少于5%，平均寿命为130天。18三体综合征1960年Edward等首先描述，故又称为Edward综合征(Edward syndrome ).18三体性导致严重畸形，在出生后不久死亡。发病率约1：3500－8000新生儿。但在某些地区或季节明显增高，达到1：450－800。患儿中女性：男性比为4：1。临床表现患儿出生时体重低，平均仅2243g,发育如早产儿，吸吮差，反应弱，头面部和手足有严重畸形（图2－19），头长而枕部凸出，面圆，眼距宽，有内赘眦皮，眼球小，角膜混浊，鼻梁细长，嘴小，耳位低，耳廓畸形（动物样耳），小颌（micrognathia）,颈短，有多余的皮肤，全身骨骼肌发育异常，胸骨短，骨盆狭窄，脐疝或腹股沟疝，腹直肌分离等。手的畸形非常典型：紧握拳，拇指横盖于其它指上，其它手指互相叠盖，指甲发育不全，手指弓形纹过多，约1/3患者为通贯掌。下肢最突出的是“摇椅底足”，拇趾短，向背侧屈起。外生殖器畸形比较常见的有隐睾或大阴唇和阴蒂发育不良等。95%的病例有先天性心脏病，如室间隔缺损、动脉导管未闭等，这是死亡的重要原因。肾畸形，肾盂积水也很常见。患儿智力有明显缺陷，但因存活时间很短，多数难以测量。细胞遗传学80%患者核型为47，XY（或XX），+18；另10%患者为嵌合体，即为46，XY（或XX）/47，XY（或XX），+18；其余为各种易位，主要是18号与D组染色体的易位。双亲是平衡易位携带者而导致18三体征者很少。预后患儿大多在2－3个月内死亡，平均存活71天，只有极个别病人超过儿童期。嵌合型的存活期比较长。其它染色体三体综合征比较重要的有8号、22号三体综合征等。都伴有明显的发育畸形和智力低下。还有一系列由易位引起染色体部分三体综合征，其临床症状取决于额外染色体片段的性质和大小。染色体部分三体性可分为两大类：一类有某一染色体片段的三体性（重复），同时又伴有其它染色体的异常（如缺失、易位），这一类部分三体性的表型比较复杂，常兼有重复和缺失片段的某些症状；另一类为染色体的某一片段的单纯重复或三体性，这在人类极为少见。
单体及部分单体综合征(常染色体异常)
整条常染色体的丢失通常是致死的，因而极为罕见，但确有小染色体（如21号）完全丢失的报告。由于易位、环形成或缺失导致的染色体部分单体则比较多见。现以5q－综合征，即猫叫综合征为介绍如下。
猫叫综合征（5q－综合征）为最见的缺失综合征，其发病率估计为1：50000，女性多于男性。患婴的哭叫声非常似小猫的咪咪声，故得名。患儿面部情似很机灵，但实则智力低下非常严重（智商常低于20），发育迟滞也很明显。常见的临床表现还有小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩（图2－20）。约20%患者有先天性心脏病，主要是室间隔缺损和动脉导管未闭等。
患者的染色体缺失片段大小不一。症状主要由5p15的缺失引起。畸变多数是新发生的。由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺失）的占80%，不平衡易位引起的占10%，环状染色体或嵌全体则比较少见，由亲代染色体重排导致的5p－综合征不多见。
性染色体数目异常综合征
Klinefelter综合征（Klinefelter syndrome）又称为先天性睾丸发育不全或原发小睾丸症。患者性染色体为XXY，即比正常男性多了一条X染色体，因之本亦常称为XXY综合征。
Klinefelter综合征的发病率相当高，男性新生儿中达到1.2‰。根据白种人的资料，身高180cm的男性患病率为1/260，在精神病患者或刑事收容机构中为1/100，在因不育而就诊者中约为1/20。临床表现为睾丸小而质硬，曲细精管萎缩，呈玻璃样变。由于无精子产生，故97%患者不育。患者男性第二性征发育差，有女性化表现，如无胡须，体毛少，阴毛分布如女性，阴茎龟头小等，约25%的患者有乳房发户。患者身材高。四肢长，一部分患者（约1/4）有智力低下，一些患者还有精神异常及患精神分裂症倾向。实验室检查可见雌激素增多，19－黄体酮增高，激素的失调与患者的女性化可能有关。
绝大多数患者的核型为47，XXY。大约有15%患者为两个或更多细胞系的嵌合体，其中常见的为46，XY/47，XXY;46,XY/48，XXXY。额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果。
用睾丸酮治疗可以收到一定的效果，它可促使第二性征发良并性病患者的心理状态。XYY综合征在男婴中的发生率为1：900。XYY男性的表型的正常的，患者身材高大，常超过180cm，偶尔可见隐睾，睾丸发育不全并有精过程障碍和生育力下降，尿道下裂等，但大多数男性可以生育。XYY个体易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击性行为。XYY核型是父亲精子形成过程中第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果。Turner综合征又称为45，X或45，XO综合征、女性先天性性腺发育不全或先天性卵巢发育不全综合征。在新生女婴中的发病率约为0.2‰-0.4‰，但在自发流产胚胎中Turner综合征的发生率可高达7.5%.患者表型为女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞，面呈三角形，常有睑下垂及内眦赘皮等，上颌突窄，下颌小且后缩，口角下旋呈鲨鱼样嘴，颈部的发际很低，可一直伸延到肩部，约50%患者有蹼颈，即多余的翼状皮肤，双肩径宽，胸宽平如盾，乳头和乳腺发育差，两乳头距宽，肘外翻在本病十分典型，第四、第五掌骨短而内弯，并常有指甲发育不全。婴儿期脚背有淋巴样肿，十分特殊。泌尿生殖系统的异常主要是卵巢发育差（索状性腺），无滤泡形成，子宫发育不全，常因原发性闭经来就诊。由于卵巢功能低下患者的阴毛稀少，无腋毛，外生殖器幼稚。此外，大约有1/2患者有主动脉狭窄和马蹄肾等畸形。
Turner综合征的核型除典型的45，X（约占55%）外，还有各种嵌合型和结构异常的核型。最常见的是嵌合型46，XX/45，X和46，X,i（Xq）。一般说来，嵌合型的临床表现较轻，而有Y染色体的嵌合型可表现出男性化的特征，身材矮小和其它Turner症状主要是由X短臂单体性决定的，但卵巢发育不全与不育则更多与长臂单体性有关。
Turner综合征的发病机理是双亲配子形成过程中的不分离，其中约75%的染色体丢失发生在父方，约10%的丢失发生在合子后早期卵裂时。
除少数患者由于严重畸形有新生儿期死亡之外，一般均能存活，只是在青春期才被检出。其智力发育障碍也较轻，应用激素在14岁以前开始治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，心理状态改变，但不能促进长高，个别患者可生育。47，XXX和X女性本病又称为超雌（superfemale）。发病率约为0.44‰或1/2250。
多数具有三条X染色体的女性无论外形、性功能与生育力都是正常的，只有少数患者有月经减少、继发闭经或过早绝经等现象。大约有2/3病智力稍低，并有患精神病倾向。
除了47，XXX外，一些患者的核型为嵌合型，即47，XXX/46，XX。XXX患者的母亲生育年龄平均约增高4岁。这表明不分离主要发生在母亲一方。少数患者有4条甚至5条X染色体。一般来说，X染色体愈多，智力损害和发育畸形愈严重。
性染色体的结构畸变
X染色体的结构异常常见的X染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体。它们的临床表现多样，主要取决于涉及X染色体上的哪些区段异常，因为不同的区段载有的基因不同，缺失导致的症状也不同。Wyss等曾作一Turner综合征的核型与症状关系图。有助于了解X染色体结构异常的表现。
（1）X短臂缺失（XXp-）：Xp远端缺失病人有诸如身材矮小等Turner综合征特征，但性腺功能正常。Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X染色体长臂等染色体[X,i,(Xq)]的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。
（2）X长臂缺失（XXq-）：缺失在q22以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征。缺失范围较大，包括长臂近端者，有性腺发育不全外，一些患者还有其客观存在体征。X染色体等臂染色体[Xi(p)]与此类似。Xq中间缺失累及q13-q26者性腺功能正常，但有其它体征，可见中段缺失与Turner体征出现有关。
通常部分缺失`形成环状或等臂染色体的X均选择性地失省事，从而保证有一条正常的X。
（3）易位：当X染色体与常染色体发生平衡易位时，由于基因平衡的保持，一般不会产生症状，此时失活的正常的X染色体。但如平衡易位断点在q12-q26时，有活性的X在该区被分为两部分，就会导致性腺发育异常。此外，如常染色体节段易位到X染色体产生不平衡易位时，多数产生双着丝粒染色体，其表型取决于Xp或Xq上断裂点的位置。脆性X染色体综合征本世纪初一些学者注意到智力下患者中逻辑性多于女性。1943年Martin和Bell在一个家系两代人中发现11名逻辑性患者和两名轻度智力低下的女性，认为该家系智力低下是与X连锁的，因此X连锁智力低下又称为Martin-Bell综合征。
1969年Lubs首先在逻辑性智力低下患者及其女性亲属中发现了长臂具有“随体和呈细丝状次缢痕”的X染色体。后来，Sortherland 证明细丝位位于X染色体长臂2区7带（Xq27）。它在低叶酸培养条件下表达，并提出了脆性部位（franile site）的概念。现今人们把在Xq27处有脆性部位的X染色体称为X染色体（fragile X,fra X）（图2-25），而它所导致的疾病称为脆性X染色体综合征。
（1）发病率：本病在逻辑性中的发病率为1/1000~1/1500，仅次于先天愚型。在所有逻辑性智力低下患者约10%~20~为本病所引起。
（2）临床表现：主要表现为中度到重度的智力低下，其它常见的特征尚有身长和体重超过正常儿，发育快，前额突出，面中部发育不全，下颌大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出，另一个重要的表现是大睾丸症。一些患者还有多动症，攻击性行为或孤癖症。20%患者有癫痫发作。过去曾认为由于女性有两条X染色体，因此女性携带者不会发病，但由于两条X染色体中有一条失活，女性杂合子中约1/3可有轻度智力低下。
（3）发病的分子机理：现今在X脆性部们已发现了致病基因FMR-1，它含有（CGC）n 三核甘酸重复序列，后者在正常人约为30拷贝，而在正常男性传递者和女性携带者增多到150~500bp，称为小插入，相邻的Cpg 岛未被甲基化，这种前突变（premutation ）无或只有轻微症状。女性携带者的CGG区不稳定，在向受累后代传递过程中扩增，以致在男性患者和脆性部位高表达的女性达到1000~3000bp，相邻的CpG岛也被甲基化。这种全突变（full mutation）可关闭相邻基因的表达，从而出现临床症状。由前突变转化为完全突变只发生母亲向后代传递过程中。根据对脆性部位DNA序列的了解，现已可用RFLP连锁分析、DNA杂交分析、PCR扩增等方法来检出致病基因。
（4）治疗：Lejeune 认为叶酸缺乏是Fra X综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定（clonidine）、心得安者，据称可减轻多动症。Y染色体及其结构异常Y染色体用荧光染色时，因长臂未端有宽阔的极明亮的荧光带，易与21、22号区别。Y染色体长臂的多态性非常明显，存在种族差异，大Y在中国人和日本人中的比例较高。Y染色体的数目异常包括前已述及的XYY以及超Y综合征（XXYY等）。Y染色体的结构异常包括Y的长臂或短臂缺失、等臂染色体i(Yq)和i（Yp）、环状染色体和双着丝粒染色体（为两条Y的短臂　 相连或两条Y的长臂相融合）、倒位和各种涉及Y的易位（即Y与常染色体，Y与X染色体的易位等）。此外性反转综合征46，XX男性是Yq上的SRY基因易位到一条X染色体所致，而46，XY女性是SRY基因缺失或突变的结果。