标题：肥胖相关性肾病
疾病简介
肥胖（Obesity）是一种疾病，随着肥胖患者日益剧增，肥胖相关性肾病逐渐开始被人们所认识。1974年Weisinger 首次报道了重度肥胖与蛋白尿之间的关系。后续的研究发现，由肥胖导致蛋白尿的患者，其肾活检组织中可以观察到肾小球肥大和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）病变。肾脏的生理功能改变表现为肾脏血流量的增加和肾小球滤过率的增高。
疾病病因
胰岛素抵抗肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症和高凝状态构成胰岛素抵抗的临床综合征。由于胰岛素抵抗的存在，肥胖患者多伴有高胰岛素血症，胰岛素本身能增加肾小球血浆流量和肾小球滤过率，导致肾小球高灌注、高滤过和肾小球肥大。胰岛素能刺激多种细胞因子，如胰岛素样生长因子（IGF-1和 IGF-2）等，进一步加快肾小球肥大的发生。胰岛素还能增加肾小管对钠的重吸收，导致体内钠、水潴留和高血压的形成。在高胰岛素血症的刺激下，肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症。高脂血症不仅可以通过系膜细胞上的低密度脂蛋白（LDL）受体增加细胞因子释放和细胞外基质（ECM）产生，导致肾小球系膜病变，而且还能直接造成肾小球足细胞的损伤和局灶节段性肾小球硬化样病变。肾脏血流动力学改变肾素-血管紧张素系统（RAS）及交感神经的活化是血流动力学异常导致肾脏损伤的重要通路之一。下述因素可以促发肾素 - 血管紧张素系统的活化：①交感兴奋，部分与高瘦素血症有关，可能还与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关
；②内脏脂肪挤压肾门和（或）肾实质导致肾脏缺血；③内脏脂肪合成血管紧张素和血管紧张素II-1型受体增加，血管紧张素II通过高血压、炎症和异常脂质代谢直接或间接造成肾脏结构和功能损害。因此，阻断RAS的活化，对于减少肥胖相关性肾病的蛋白尿以及延缓肾功能的进展均有明显的作用。脂肪细胞因子脂肪细胞分泌一系列炎性因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素 6（IL-6）及 C 反应蛋白（CRP）等。这些细胞因子对肾小球足细胞、系膜细胞和内皮细胞具毒性作用。其他前炎性细胞因子如巨噬细胞和单核细胞趋化蛋白 -1（MCP-1）PAI-1、抵抗素（resistin）等也都参与了这个过程。上述脂肪细胞因子诱发胰岛素抵抗，促进细胞游离脂肪酸摄取，增加脂蛋白水平，促进动脉粥样硬化的形成，从而直接或间接影响肾脏结构和功能。脂毒性高脂血症作用于肾小球系膜细胞表面的低密度脂蛋白受体，增加巨噬细胞趋化因子的释放和细胞外基质的产生。释放的活性氧氧化低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白，其被巨噬细胞和系膜细胞吞噬后，转化为泡沫细胞，参与肾小球硬化的发生。低密度脂蛋白和氧化低密度脂蛋白还打乱了肾脏局部前列腺素和血栓素的动态平衡，影响肾小球血流动力学和血管通透性，改变系膜细胞的生物学行为，间接参与肾小球损伤的发生。此外，与白蛋白结合的游离脂肪酸对小管间质有一定的损伤作用，高脂血症对足细胞亦有直接毒性作用，促进蛋白尿的产生。
研究证实，若脂肪位于腹腔内，更易发生RAS的活化，以及胰岛素抵抗、脂质等代谢紊乱。这是因为腹腔脂肪的堆积可以使脂解代谢产物直接进入门脉系统，加重脂质代谢紊乱和细胞脂毒性损伤。。此外，腹部脂肪组织堆积，肾脏被包膜下的脂肪紧紧包裹，部分脂肪渗入肾窦，构成了对肾脏的机械压力，继而导致间质血管受压，肾组织缺血，间质细胞浸润、细胞外基质增多，进一步加重肾脏损伤。氧化应激肥胖者体内氧化应激水平明显增高，活性氧明显增多。活性氧具有细胞毒性作用，其过多积聚对蛋白质、脂肪和核酸均有损害作用。活性氧不仅有一定的升高血压的作用，肾脏活性氧明显增多，还可能通过减少内源性一氧化氮（NO）及内皮源性血管舒张因子的合成，参与肾组织损伤过程。遗传背景遗传背景在肥胖相关性肾病的发病中起重要作用。肥胖相关性肾病患者中有 56.0% 有肥胖家族史，41.7% 的有高血压家族史，17.9% 有糖尿病家族史。有研究认为，肥胖相关性肾病的发病有种族差异，高加索人群发生率最高，其次为非洲裔美国人、西班牙裔人，其原因与遗传背景、社会经济因素以及生活习性有关。环境因素不同种族、人群肥胖发生率的差异除与遗传背景相关外，饮食习惯与生活习性起更重要的作用。我国的研究表明，不同地区肥胖发生率存在明显差异，表现为北方多于南方，城市多于农村。随着经济的发展，饮食结构与生活习性的变更，肥胖的发生率呈骤然上升的趋势。
病理表现
光镜肾活检组织学改变包括单纯肾小球肥大、局灶性节段肾小球硬化或球性硬化。部分患者伴有肾小球旁器肥大。表现为单纯肾小球肥大者肾小球体积普遍增大，系膜区增宽可以不明显，但肾小球毛细血管襻内皮细胞肿胀、成对，甚至可见泡沫变性。肥胖相关性局灶性节段性肾小球硬化肾组织中未硬化的肾小球体积仍普遍增大，毛细血管襻轻度扩张，略显僵硬，同时伴节段基底膜增厚，可出现与经典的局灶节段性肾小球硬化相同的组织学改变，如脐部病变和顶部病变等，但以脐部病变多见。肾小管肥大，可以出现小灶性的小管萎缩、纤维化等。血管病变与糖尿病肾病的病理改变相类似，伴有轻至中度的透明变性或弹力层增厚。肾间质小动脉，常伴有入球小动脉呈均匀一致性全层透明变性。免疫荧光肾小球可见 IgM 和 C3 沉积，大多沉积在肾小球节段硬化区域。部分患者可表现为 IgM 在肾小球系膜区弥漫沉积。电镜电镜下可见肾小球毛细血管襻扩张和系膜区增宽。部分患者可以观察到肾小球节段硬化，病变部位可见基底膜物质或膜内透明样物质导致的节段毛细血管襻固缩，足细胞密度明显的减少。
临床表现
肥胖标准肥胖定义为体内贮积脂肪超过理想体重20%以上。肥胖是根据患者的体重指数来诊断的。体重指数=体重（kg）/[身高（m）]2。中国肥胖研究协作组参照国内流行病学资料，将肥胖定义为体重指数≥28.0kg/m2；腰围：男性>84cm，女性>80cm。超重的标准为：体重指数≥25.0kg/m2。腹型肥胖定义为：体重指数≥28.0kg/m2，内脏脂肪面积>120cm2。欧美国家将肥胖分为3级，I级：体重指数30.0～34.9kg/m2，II级：体重指数35.0～39.9kg/m2，III级：体重指数>40kg/m2
肥胖及肥胖相关性肾病见于儿童、成人及老年人，其中以青壮年为主，44岁以下的患者占77.7%；以男性更为常见，男女比例为 2.1∶1。肥胖相关性肾病临床表现肥胖相关性肾病起病相对隐匿。54.4%的患者临床无明显症状，多在体检时发现尿检异常而就诊。临床突出表现为蛋白尿，多以轻、中度蛋白尿为主，而大量蛋白尿（>3.5g/24h）仅占 10.0%。患者尿蛋白量与肥胖程度相关。在体重指数≥35kg/m2患者中，大量蛋白尿的发生率可达30.8%。肥胖相关性肾病患者临床上虽有大量蛋白尿，但低蛋白血症并不明显，表现出典型肾病综合征（水肿、低蛋白血症）的患者仅占2.22%。
肥胖相关性肾病患者病史中无肉眼血尿发作，镜下血尿的比例也较低。约 44%的患者伴有肾小管功能异常。肾小管损伤与患者合并存在高血压、动脉粥样硬化致使肾缺血有关。此外，睡眠呼吸暂停者伴随的低氧血症可损害肾小管功能。低氧血症时肾小管上皮细胞因糖酵解增强、乳酸生成增多、脂肪氧化不全，使代谢产物酮体增多，导致酸中毒。细胞内pH降低可引起磷脂酶活性增高，溶酶体膜磷脂被分解，膜通透性增高，致使细胞溶酶体肿胀、破裂和大量溶酶体酶释放，尿NAG酶升高。如低氧血症能及时纠正，这种损害是可逆性的。部分患者伴肾功能不全，并进展至终末期肾功能不全。肥胖相关性肾病患者绝大多数合并一项或多项代谢紊乱。87.8%的患者伴有胰岛素抵抗。76.7%的出现糖耐量受损，其中68%的患者表现为高三酰甘油血症，64.4%的患者为高密度脂蛋白水平降低。
肥胖相关性肝脏损害可以表现为脂肪变性，亦可以表现为肝脏纤维化甚至硬化，临床表现隐匿，仅仅表现为肝酶升高及肝脏B超弥漫回声增强。我们发现肥胖相关性肾病患者有 55.6%合并脂肪肝。其发病机制目前尚未完全明了，文献报道约6%的超重成年人群和10%的肥胖人群有不同程度的丙氨酸转氨酶升高，同样肝酶升高不伴肝炎的人群中有60%存在超重或肥胖。肥胖患者如有饮酒史，肝酶升高可能性更大。这一特点在肥胖相关性肾病患者接受相关药物治疗时应加以考虑。
肥胖患者咽壁黏膜下有多量脂肪堆积，舌体肥厚，舌根上抬，易使舌后坠致使咽腔通道变窄，影响呼吸气流，产生涡流振动而发生鼾音。肥胖者打鼾比例是非肥胖的2～3倍。部分肥胖者同时合并睡眠呼吸暂停综合征，出现该综合征的患者可出现低氧血症、高碳酸血症及全身静脉压升高。
总之，肥胖除了引起肾脏疾病外，也使其他一些疾病发生的风险增大。[1]
诊断
肥胖相关性肾病的诊断依据临床表现达到肥胖标准（我国标准为BMI>28kg/m2）,尿液检查表现为蛋白尿伴或不伴少量镜下血尿，部分患者可表现为肾功能不全，常不伴低蛋白血症。肾活检病理提示肾小球肥大、局灶性节段肾小球硬化或球性硬化。排除其他原发性和继发性肾小球疾病。鉴别诊断1、    原发性肾小球肾炎或继发性肾小球肾炎，如IgA肾病、膜性肾病或微小病变型肾病，多数疾病能通过临床以及肾活检明确诊断。
2、    局灶节段肾小球硬化症（FSGS）：临床表现典型肾病综合症，常伴肾小管损伤，疾病预后不佳。肾活检病理表现为足细胞病变明显，伴肾小球节段硬化。而肥胖相关性肾病所致的局灶节段肾小球硬化性病变常发生在血管极，低蛋白血症发生率低。
3、    糖尿病肾病：肥胖相关性肾病与糖尿病肾病早期临床与病理表现相似，鉴别点主要在于临床是否达到糖尿病诊断标准。
疾病治疗
预防肥胖是减少肥胖相关性疾病的重要措施。肥胖的预防可分为整体预防、选择性预防和目标预防3个层面。整体预防是针对整个群体，旨在稳定群体肥胖水平，降低肥胖发病率、患病率，提倡健康饮食、运动，戒烟酒，培养健康的生活习惯。选择性预防是针对高危人群，采取积极的预防措施。重点目标预防则是针对超重与肥胖人群。减轻体重肥胖患者提倡低热量、低脂饮食。亚洲人每日摄入热量约2510kJ（600kcal），其中脂肪或食用油提供的热量不超过20%～30%，碳水化合物提供总热量的 55%～65%，蛋白质提供的总热量不超过15%。食物的选择可根据各地区不同的情况而定，一天中食物分布应尽量做到均衡，餐间不应吃零食。鼓励吃新鲜水果、蔬菜和全麦食品，限制饮酒。
运动在肥胖相关性肾病中的治疗作用还包括：①运动可减少体内瘦素的分泌；②运动能改善胰岛素抵抗状态和糖耐量受损；③运动能改善脂肪代谢紊乱；④长期有规律的运动能减少儿茶酚胺的释放，使交感神经张力下降，血管平滑肌内皮细胞源性舒张功能增强，降低血压。对于肥胖患者提倡有氧运动与抗阻力运动，如走路、慢跑、骑自行车等。
肥胖相关性肾病患者应在医生指导下，制定出个体的科学饮食和运动方案，持之以恒。减轻体重以达到从根本上治疗本病，减少心血管疾病的风险和降低糖尿病的发生，改善长期预后的目的。纠正胰岛素抵抗胰岛素抵抗是肥胖相关性肾病发生的一个重要病理生理基础，提高胰岛素敏感性，是治疗肥胖相关性肾病中的有效途径。目前临床上应用的胰岛素增敏剂主要有噻唑烷二酮类和双胍类（二甲双胍）。噻唑烷二酮的不良反应主要为体重增加、水钠潴留，在治疗中，患者充血性心力衰竭的发生率增加2.5倍。尤其是在与胰岛素同时使用时，上述危险的发生率会进一步增加。因此，它的安全性成为临床上应用的一个问题。
近几年来，我们通过一系列体内和体外研究，证明大黄酸具有逆转胰岛素抵抗，改善机体代谢紊乱的作用。目前，临床上应用的制剂为大黄酸胶囊（炎黄保肾胶囊）口服，100mg，每日2次（最大可用至200mg，每日 2 次）。除个别患者有腹痛、腹泻外，无明显不良反应。纠正肾脏局部血流动力学异常应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）抑制肾素-血管紧张素系统活性是控制高血压，纠正肾脏局部血流动力学异常，减少蛋白尿，减轻炎症反应和保护肾功能的有效措施。血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂不仅是肥胖相关性肾病患者高血压的首选药物，在血压正常的患者血管紧张素II受体拮抗剂也是常规治疗用药。我们主张在血压不低于120/70mmHg的情况下，氯沙坦起始剂量为100mg/d，而缬沙坦的起始剂量为160mg/d。减肥药物及手术治疗中枢性减肥药可增加中枢神经系统厌食神经递质如去甲肾上腺素、5- 羟色胺、多巴胺等的利用度，抑制摄食中枢。非中枢性减肥药（如奥利司他）为选择性胃肠道脂肪酶抑制剂。
对于BMI≥40kg/m 2者，有学者建议采用垂直绑扎成形术和胃旁路手术，减小胃容积，以达到控制食物摄入量，减轻体重的目的。[2-3]
疾病预后
一般认为肥胖相关性肾病是一预后相对良好的疾病，但文献中也有一些不同的观点。Praga 等报道了肥胖相关性肾病的远期预后，5 年肾存活率为77%，10 年则为51%，预后似乎并不乐观。目前，国内尚缺乏对肥胖相关性肾病远期预后的观察报道。需要指出的是，同样的治疗干预，表现为肾小球单纯肥大者对治疗反应及转归要比肾脏改变为局灶节段性肾小球硬化样病变者为佳，这也从一个侧面反映出肾脏病理改变差异在反映病情程度和判断预后中的作用。另外，患者的预后还与是否存在高血压、动脉粥样硬化和心脑血管并发症有关。