标题：眼眶横纹肌肉瘤
疾病分类
眼眶横纹肌肉瘤起源于中胚叶未分化的多能间充质，其组织学分类依据是基于该肿瘤与正常胎儿未受神经支配的骨骼肌的相似性。1958 年 , Horn和Enterline第一次提出眼眶横纹肌肉瘤的组织学分类 ,随后即被 IRS (横纹肌肉瘤联合研究组) 和 WHO 采用。该系统按形态学分为 3类 :胚胎型 (包括葡萄状型) 、腺泡型和多形型。所有病例中大约 60 %为胚胎型 , 20 %为腺泡型，其余为多形型、未分化型等。
（1）胚胎型
该型的特征是由多寡不等的梭形、圆形、卵圆形细胞组成 ,这些细胞或紧密堆集或疏松地散布在肌质样的背景中。成熟的横纹肌母细胞具有明亮的嗜酸性胞浆和染色质密集的细胞核 ,表现为不同的形状 :可呈蝌蚪状 ,球拍状和飘带状。仅有 50 %～60 %的病例可见横纹。葡萄状胚胎型 眼眶横纹肌肉瘤见于大约 5 %的病例，多发生于粘膜表面，大体标本呈息肉状，镜下表现为上皮下的新生层，由聚集的肿瘤细胞和粘液基质组成。
（2）腺泡型
该型具有特征性的纤维血管隔 ,并且形成腺泡样结构 ,其中包含呈游离分布的未分化细胞，这些细胞具有丰富的嗜酸性胞浆 ，大小一致。多核巨细胞在该型中较为常见。Zimmerman认为此型多见于下眶内，预后最差。IRS 最初规定诊断为腺泡型必须有 50 %以上的被检肿瘤组织具有以上特征，然而最近的研究表明，即使出现散在的腺泡型病灶也对临床预后有负面影响。因此 ,现在认为眼眶横纹肌肉瘤中含有腺泡型成分即可成为诊断此型的依据。
（3）多形型
该型大多数标本表现为具有胚胎型和腺泡型的双重特征。IRS 研究的1600例眼眶横纹肌肉瘤中，仅有 5 例为纯粹的多形型，这一结果使人们认为此型在眼眶横纹肌肉瘤的分型中只占极少数 , 此种观
点尚存争议。
尽管上述对 眼眶横纹肌肉瘤的组织病理学分型系统已被广泛接受 ，国际病理学协会的一个专家组基于其组织特征和预后之间的明确关系提出了新的改进的分型系统即 :分化较差(腺泡型和未分化型肉瘤) ; 中等分化 (大多数胚胎型肿瘤) ; 分化良好 (葡萄状和梭形细胞胚胎型肿瘤) 。[1]
发病原因
过去曾一度误认为眼眶横纹肌肉瘤来自眼外肌，而现在已认识到这种肿瘤大部分起源与肌肉无关，可能来自未分化的间质细胞，这种间质细胞具有分化为横纹肌的能力。因此，横纹肌肉瘤可发生于有这种原始细胞的任何部位，甚至不含骨骼肌的部位，如虹膜。这种观点已被胚胎型眼内肿瘤的事实所证实，如髓上皮瘤具有横纹肌肉瘤样分化的细胞 。
发病机制
近代分子生物学的研究提示，控制细胞生长和分化的基因及功能表达的改变与恶性肿瘤的发生有一定关系。对眼眶横纹肌肉瘤癌基因点突变及蛋白异常表达的研究，发现病例标本的肿瘤细胞中发生N-ras癌基因12密码子第2个碱基发生突变，以及6l密码子第3个碱基突变。研究结果提示：N-ras癌基因突变导致基因产物异常表达，促使正常细胞向恶性转化。正常情况下，p53抑癌基因在维持细胞正常代谢、增殖过程中，与癌基因共同构成稳定的调控机制。当p53基因发生异常突变时将导致这一平衡的破坏，成为发生肿瘤的重要因素。有关眼眶横纹肌肉瘤的基因研究刚刚开始，但初步结果已表明癌基因ras和抑癌基因p53在肿瘤形成中起着重要作用。[2]
病理生理
横纹肌肉瘤病理学的特征是在肿瘤细胞胞质中可发现交错的横 纹。这种横纹用常规的苏木精或伊红染色常难以见到，若用磷钨酸苏木精或三铬染色可容易察见 。但报道胚胎型横纹肌肉瘤仅肿瘤细胞胞质中显示横纹，因此不能过分强调只有找到胞质中的横纹才能确诊。若儿童发生迅速生长的“梭形细胞肉瘤”，虽在胞质中未找到横纹，仍不能除外横纹肌肉瘤。此外，免疫组织化学研究中肌红蛋白及结蛋白呈阳性染色或透射电镜检查有助于诊断。
临床表现
发病年龄多在10岁以下，临床特征是急速发展的眼球突出和眶部肿块，同时具备眼眶占位性病变和炎症的表现。肿瘤可发生于眶内任何部位，但多见眶上部。眼球突出伴随眼球向下移位，使上睑前隆，甚至遮盖眼球。肿瘤位于肌肉圆锥内者表现轴性眼球突出。肿瘤发展极快，眼球突出度数天内即有明显增加，不少患者来诊时眼球已突出于眼眶之外，出现眼睑闭合不全，结膜水肿充血、坏死和结痂，严重者角膜完全暴露，干燥混浊。肿瘤内部出血可致眼球突出度突然增加。由于肿瘤增长快，波及眶前部，眶缘常可触及肿物，中等硬度，轻度压痛，不能推动;有些肿瘤呈弥漫浸润性发展，表现为局部皮下发硬，缺乏明显的边界，皮肤温度增高，伴有水肿充血和眼球突出，如同眶蜂窝织炎。肿物也可通过结膜发现，呈粉红色隆起，表面血管增生、扩张。肿物也可呈息肉状，自上穹隆部突出于睑裂之外。肿瘤内如有出血，眼睑见紫黑色瘀斑，如同转移性神经母细胞瘤所见。肿瘤侵犯结膜可破溃、出血和感染。
横纹肌肉瘤发展速度快，肿瘤占据眶内大部分体积，同时压迫眼外肌，患者就诊时多有眼球运动受限。当肿瘤侵及全眶或眼外肌时，眶内软组织坚硬，眼球固定，眼底可见视盘水肿，脉络膜皱褶和静脉扩张，此时多已丧失视力。肿瘤初起可无自觉疼痛，后期因软组织浸润眶压增高。角膜暴露可致疼痛，患儿哭闹不止。
对于儿童患者，眼球突出或眶部肿块发展迅速，特别是具备眼眶占位性病变和炎症表现共存者，均有提示诊断价值。影像学检查对诊断有帮助，其中CT对于显示病变、骨破坏情况和眶外蔓延范围有很大价值。[3]
辅助检查
免疫学检查应用免疫组织化学方法检测ras2l及p53的表达，明确肿瘤发生的基础性原因。病理组织学检查横纹肌肉瘤的诊断是在瘤细胞浆内发现横纹，这种横纹在苏木精-伊红(HE)染色有时不易证实，用Masson三色染色或磷钨酸-苏木精(PTAH)染色则容易发现。横纹肌肉瘤的形态学和细胞学特征非常广泛，正确诊断不应完全依赖于横纹的有无。有的病例光镜找不到横纹，电镜则可能发现。发生于儿童时期，眼眶内发展较快肿瘤，瘤细胞呈梭形的肉瘤均应考虑横纹肌肉瘤可能性，直至最后证实是其他类型的肿瘤。X线检查多数可见眶腔扩大且密度增高的影像，这是因为横纹肌肉瘤发展快，来诊时肿瘤体积已较大，肿瘤代替脂肪组织而占据眼眶大部，X线片显示密度增高的软组织影。又由于患儿正处于眼眶发展时期，较短时间的眶压增高即可引起眶腔扩大。晚期尚可发现骨破坏。超声波探查B型超声显示病变为形状不规则的低回声区或无回声区，只有提高增益才有少许内回声;如无回声区表示出血腔，提高增益也不出现回声，有的病例病变内可出现带状回声间隔。肿瘤声衰减不显著，后界显示较清楚。用探头压迫眼球，病变图像改变不显著，表示为实体性病变，即无明显可压缩性。病变压迫眼球可使眼球壁弧度变平，甚或向玻璃体腔隆起，这种对眼球的压迫现象与肿瘤增长较快有关。眼眶良性肿瘤虽然也可影响眼球形状，但病变增长慢，眼外肌放松，眼球突出有一个调整过程。除泪腺肿瘤由于位置特殊，眼球受压迫较明显可使球壁变形外，其他部位缓慢生长的肿瘤对眼球壁压迫现象较轻而使眼球突出表现明显。当眶缘扪及肿物时，也可用探头直接接触表面皮肤进行探查，不但显示肿瘤声学性质，尚可测量肿瘤的深度，此点对选择手术进路和术中操作均有意义。彩色多普勒探查，在肿瘤内可发现丰富而杂乱的彩色血流，脉冲多普勒检测肿瘤内可见动脉频谱且血流流速较快。CT扫描CT扫描对于横纹肌肉瘤不能做出组织学诊断，但根据病变的形状、边界、密度、骨质破坏等图像政变，可做出对肿瘤性质的估计。此外，可清楚地显示肿瘤的位置和累及范围，对于诊断和制定治疗方案具有重要价值。
多数病例肿瘤位于眶上部，形状不规则，只有少数病例病变占据全眶或位于眶后部，而呈锥形或类圆形。肿瘤边界不锐利或边界不圆滑，肿瘤有坏死腔或出血时，密度不均匀。CT值在+34～+60HU，静脉注射阳性造影对比剂后明显增强。肿瘤扩展至眼球表面而沿巩膜生长，巩膜与肿瘤密度接近，两者界限不清。这种较大范围的接触与缺乏边界常被描写为铸造型;除恶性肿瘤之外，炎性假瘤、出血等浸润性病变均可观察到铸造型图形。肿瘤接触眶壁可见骨破坏，就诊时约有1/3病例发现明显骨破坏，这种骨破坏多发生在眶内壁，筛骨纸板等。如病变位于眶尖部则合并上壁骨破坏或眶上裂扩大。病变可向筛窦和颅中凹蔓延。肿瘤破坏眶顶则向颅前凹蔓延。病变位于眶下部破坏眶下壁，可侵入上颌窦或通过扩大的眶下裂蔓延至翼腭窝、颞下凹等处。病变侵犯眼外肌尚可观察到肌肉肿大。磁共振成像在显示肿瘤的位置、形状方面磁共振成像同于CT。其中T1WI显示为中等或中等偏低信号，T2WI强度增加，为高信号。肿瘤内有坏死腔和出血腔时则信号与实质区不一致。在出血灶区T1WI和T2WI均显示为高信号。在显示肿瘤与眼环的关系方面，因二者在T1WI均属于中等偏低信号，所以铸造样改变较CT更为显著。
疾病鉴别
1.眶蜂窝织炎 多有感冒或眶周围组织化脓灶，眼球突出，眶部充血水肿明显，但不能扪及肿物。病情发展更快，自发疼痛且有发热，外周血多形核白细胞增多。影像学检查缺乏软组织占位病变的影像特征。
2.黄色瘤病 发生和发展较慢，具有眼球突出、尿崩症、颅骨X线和CT检查有地图样骨缺失。
3.绿色瘤 为急性白血病的眼眶侵犯，多双眼先后发病。外周血可见幼稚白细胞。骨髓像可发现各阶段幼稚细胞增多。
4.转移性神经母细胞瘤 眼眶病变发展快，皮下出血斑。肾上腺髓质可发现原发灶，X线和CT可见大范围的骨破坏。
5.皮样囊肿 发生和发展缓慢，眶缘扪及珍珠样肿物，可见眶外上壁凹窝样改变，超声多普勒探查病变内无彩色血流，CT可见肿物内高度不均质，有负CT值区，注射阳性对比剂后环形增强。眶骨凹陷。
6.视神经胶质瘤 发生、发展较慢，缺乏充血水肿。早期视力减退，视盘水肿或原发萎缩。B型超声和CT发现视神经梭形肿大，视神经管扩大。MRI可见视神经肿大，可向视神经管内和视交叉蔓延。
7.眶内毛细血管瘤 发生突然，随后3个月内发展快，皮下和(或)结膜下紫红色肿物，哭闹时肿大增加，CT扫描可发现眶深部病变，多为弥散小片状高密度影。鉴于眶内病变不易鉴别，必要时可行穿刺活检。主要表现为成熟的血管内皮细胞和毛细血管。[4]
疾病治疗
美国3个抗癌机构进行联合制订统一的治疗方案作为治疗眶横纹肌肉瘤的根据：①根据病变范围和手术切除情况施以不同的治疗方法;②手术、放疗和化疗综合疗法;③多种药物组合大剂量、多疗程和长期化学治疗。化疗的首选药物为长春新碱和放线菌素。
内容包括：
①原发病例首先化疗2天，第1天：环磷酰胺450mg/m2;第2天：长春新碱2mg/m2，然后大范围手术切除，经病理证实诊断后行放射治疗，总量60Gy。
②复发病例施行扩大的眶内容切除术，手术中置后装治疗管(brachy therapy)，使每个治疗管平均分布并贴附于骨壁，术后连续放射治疗1周，总量70Gy。
不论原发或复发病例，均化疗1年，方法是：第1天环磷酰胺;第2天长春新碱;第3天放线菌素。休息1月后再重复上述给药，共持续6个月。以后口服环磷酰胺2mg/(kg·d)共1个月，休息10天，重复上述方法共6个月。化疗期间前6个月每次治疗前检查血象，后6个月每2周复查血象。目前我们的治疗方法是临床提示诊断者，在外周血检查白细胞正常的情况下，根据成人体重给予环磷酰胺100～400mg，长春新碱l～1.5mg和阿霉素10～30mg，分别于住院后第1，2，3天静脉滴注，此为一周用量。然后行肿瘤扩大切除，术后再连续用药三天，方法同上。病理组织学证实诊断后行放射治疗60Gy，眶正、侧位各半。而后每间隔10周静脉注射环磷酰胺、长春新碱和阿霉素各1次。在注射药物间隙，口服环磷酰胺2.5mg/(kg·d)，共1～2年。对于高度眼球突出，CT提示全眶大部分侵犯者，入院后即行放疗或化疗，活体组织检查，待病理诊断后行眶内容摘除术，放疗和化疗方法同上。[5]
疾病预后
总体上讲，眼眶横纹肌肉瘤是一种高度恶性的肿瘤 ,具有侵袭邻近组织 ,血行转移至肺、骨、淋巴结、骨髓的倾向。与发生于其它部位的眼眶横纹肌肉瘤相比 ,原发于眼眶者被公认为预后最好。
目前的研究显示 ,诊断时肿瘤的侵及范围是影响眼眶横纹肌肉瘤预后最主要的因素。因此，眼眶横纹肌肉瘤的临床病理分期可以作为评估眼眶横纹肌肉瘤预后最主要的指标。此外，肿瘤的组织类型也是一个重要的预后因素。许多研究显示，腺泡型眼眶横纹肌肉瘤与胚胎型眼眶横纹肌肉瘤相比 , 恶性度更高，并且对放疗的敏感性更差。眼眶横纹肌肉瘤中大部分(80 %) 为胚胎型，这也是其预后较好的一个原因。其它与预后相关的因素还包括肿瘤细胞倍体、肿瘤大小、淋巴细胞数量、性别和年龄等。
疾病预防
目前为止眼眶横纹肌肉瘤还缺乏有效的预防方法，但早期诊治仍是临床处理中的关键环节。眼科医师的责任是：对于发生于儿童的进展迅速的眼球突出和移位，应考虑眼眶横纹肌肉瘤的可能性，对于可疑病例应及时通过切除活检做出诊断，尽早采取综合治疗方案，定期临床随访。