标题：视网膜母细胞瘤
疾病简介
视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma, Rb）是婴幼儿时期眼内恶性程度最高的肿瘤，俗称“眼癌”。如果未能及时确诊并合理治疗，往往产生严重的后果，轻者摘除眼球，重者失去生命。发病率为1：15000～20000个活产婴儿，依据我国的人口数量和新生儿出生率，中国每年新发病人数超过1100例，仅次于印度（每年超过1500例）。84%发生在3岁以内，95%发生在5岁以内的儿童，无种族和性别差异。其中三分之一为双眼发病，发病年龄早，平均为15个月；三分之二为单眼发病，发病年龄稍晚，平均为27个月。还有很少的病人在颅内（多为松果体和蝶鞍部）发现原发的肿瘤，称为三侧性视网膜母细胞瘤。90%以上为散发病例，也就是没有家族史。西方发达国家5年生存率为90～95%，而且其中一些病人保住了眼球和有用视力；中国目前的5年生存率80～85%，眼球保存率就更低了。大约1～2%的病人在疾病发展过程中发生了眼球萎缩，肿瘤也随之坏死，临床称为“自愈”[1]。
视网膜母细胞瘤（Rb）属于神经外胚层肿瘤，是Rb基因变异造成抑癌基因功能丧失而产生的恶性肿瘤；目前已经确定Rb基因位于13号染色体长臂1区4带（13q14），并与酯酶D（ESD）基因位点紧密相连。包括27个外显子和1个启动子。5%的患者可以发现13q的结构异常。外显率大约90%。当然，其它部位的基因变异在Rb的发生过程中也起一定作用，例如P53。Rb基因也称“抑癌基因”， 是个200kb的DNA，通过mRNA的转录翻译成RB蛋白(Retinoblastoma protein, pRB)；pRB控制细胞从G1到S期的转变；如果缺乏pRB，细胞将会不停地生长而不发生分裂成熟，导致肿瘤；这就是RB基因被称为“抑癌基因”的原因。某些研究认为Rb的发生于HPV病毒（Human Papilloma Virus，人类乳头状病毒）有关。近几年临床所遇病例有增多趋势，也有人认为与环境污染增加有关。
Knudson于1971年首先提出“二次突变”论，认为一个正常细胞要经过二次突变才能演变成癌细胞。如果第一次突变发生于亲代生殖细胞，则由此发育形成的个体中，所有细胞（包括生殖细胞）均由此突变，因而是遗传的；如果第一次突变发生于体细胞（如视网膜细胞）则不遗传。无论遗传或非遗传型，第二次突变均发生于体细胞。遗传型视网膜母细胞瘤患者所有体细胞均带有一次突变，其视网膜任何一个细胞只要再发生一次突变即可产生视网膜母细胞瘤，因而有早发，多发的特点，若其它组织细胞再发生一次突变即可产生第二肿瘤。而非遗传型患者，两次突变均发生于一个视网膜细胞的几率较小，所以发病迟，且常为单发，亦不易发生第二肿瘤。
临床表现
视网膜母细胞瘤的临床表现依据肿瘤的大小和位置有所不同，例如早期的肿瘤很小，如果又位于视网膜的周边部，对视力没有影响，普通的眼底检查和眼科超声检查（包括B超，彩色超声CDI）、CT以及MRI（磁共振）检查，都不能准确及时发现肿瘤，临床上没有任何症状，最容易漏诊，所以出现临床症状的都是中晚期病例[2]。
临床表现主要有：白瞳、斜视、视力下降和眼球充血等；其它相对少见的临床表现还有眼球突出、假性前房积脓、无菌性眶蜂窝织炎、流泪等。
白瞳是最常见的临床症状，俗称“猫眼”，也就是瞳孔反射白光，在暗处或者晚间更明显，与晚间猫的瞳孔相似；也有的病人在某个角度可以看到明显的白色反光。73%的病人首发症状是白瞳，而且一旦出现白瞳，则意味着肿瘤已经进入中晚期；此时的肿瘤较大，往往伴有视网膜脱离等。
斜视是第二常见的临床症状，占所有病人的12%。斜视产生的原因是肿瘤侵犯破坏了黄斑等重要的的组织结构，导致视力下降而产生斜视。在漏诊和误诊病例中，斜视所占比例最高。许多婴幼儿早期出现斜视症状，不易引起家长的重视；有的即使到医院就诊，因为年龄太小，不到斜视治疗的岁数，有些医生就未做相应的眼底检查，简单地告诉病人回家，过段时间再来。家长和临床医生的重视可以有效减少漏诊。
视力下降也是常见的临床表现之一，约占所有病例的5%。只有年龄较大的患儿能主动说出一眼或两眼看不清东西，引起家长的重视而到医院就诊；还有部分患儿在常规体检时发现视力下降。所以如果家长发现儿童视力不好，一定要及时到医院检查造成视力下降的原因，临床医生要全面详细地检查眼底除外肿瘤的可能。
眼部充血为首发症状的患者占总数的5%，包括一些肿瘤造成的继发青光眼患者。轻者仅表现为结膜充血（白眼球发红），有的被误诊为结膜炎，用了消炎的眼药后也许会有好转，容易耽误治疗；重者可有水肿，凸起等，往往预示着肿瘤即将突破眼球而转移。此时最好的治疗方法是及时眼球摘除。
其它症状，包括眼球突出、前房积脓、眶蜂窝织炎等，约占总数的5%。虽然这些临床表现较少见，如果临床遇到，应该考虑视网膜母细胞瘤的可能。视网膜母细胞瘤眼底图(9张)
图集说明
图1 视网膜母细胞瘤A期：所用的肿瘤都小于或等于3毫米，局限在视网膜，距离黄斑3毫米以上，并且远离视神经乳头1.5毫米以上。没有玻璃体或者视网膜下的种植。
图2 视网膜母细胞瘤B期：A组以外的视网膜肿瘤，大小及位置不限；没有玻璃体或者视网膜下的种植；网脱范围在肿瘤基底部3毫米以内。
图3 视网膜母细胞瘤C期：在B期基础上，还有玻璃体或者视网膜下的细小种植，距离瘤体3毫米以内；网膜下液局限于一个象限内。
图4 视网膜母细胞瘤D期：巨大的内生型或外生型肿瘤，有细小的或者油脂状的玻璃体种植或无血管团块，种植范围超过C组；网脱范围超过一个象限。
图5 眼球内巨大白色肿物，伴有大量细小的玻璃体种植。
图6 眼球内巨大白色肿物，伴有视网膜脱离和视网膜下的种植。
图7 眼球内视网膜下巨大肿物，伴有视网膜全脱离呈闭合漏斗，网膜血管扩张迂曲。
图8 肿瘤呈弥散状。
图9 视网膜母细胞瘤E期：肿瘤造成眼球解剖或功能上的损害，并有以下的特点之一：新生血管性青光眼；大量的球内出血；无菌性眼眶蜂窝织炎；肿瘤达到玻璃体前；肿瘤触及晶体；弥散浸润型RB；眼球痨。
诊断鉴别
诊断依据主要有临床表现，临床检查和辅助检查。临床上如果患者有以上描述的这些症状，尤其是“白瞳”，也有家长主诉为猫眼，眼睛发白光、黄光或者眼球发亮等，一定要首先考虑是不是肿瘤。还有就是临床表现为斜视的病人，无论患儿年龄大小，一定要详细检查，除外肿瘤的可能。
绝大部分患者通过散瞳后的眼底检查可以确诊，尤其是在屈光间质（包括角膜，前房，晶状体，玻璃体）清亮的情况下，眼底检查可以直接看到肿瘤而确诊。如果患儿较小，难配合，可以采用口服水合氯醛等方法在门诊检查，也可以在全麻下检查（Examination Under Anesthesia, EUA），利用眼底照相机（例如RetCam）检查眼底，优点是可以同时记录眼底情况，在巩膜压迫器协助下可以检查全部视网膜（包括周边部分）。
在屈光间质浑浊、直接的眼底检查看不清时，或者为了其它目的（例如要测量肿瘤大小，查看肿瘤内有无钙化和血流情况，视神经是否受到侵犯，眼球壁是否完整等），可以采用以下辅助设备进行检查和确诊。例如，眼科超声检查：包括B超和彩色多普勒超声（CDI）；对于屈光间质浑浊的患者，因为无法直接看到眼底情况，超声检查是最佳选择。超声不仅能发现视网膜脱离，玻璃体浑浊，还可以发现肿瘤内部的钙化，测量肿瘤的大小，查看肿瘤与视神经的关系，还可以观察测量肿瘤内部的血流情况。对于某些特殊类型的肿瘤，例如肿瘤内部有较大或者多个囊中的，超声可以更清楚地检测到。彩色超声多普勒（CDI）检查还可以发现肿瘤的血流情况，与眼内血管的关系等。
为了更宏观地看到眼球完整图像，也可以进行影像学检查。主要是电子计算机X线体层扫描（CT）和磁共振（MRI）；CT主要是检查瘤体是否有钙化，视网膜母细胞瘤80%以上都会有瘤体内的钙化，在CT上呈现高密度影；CT还可以发现并确定肿瘤的位置，大小，形状等，另外还能确定肿瘤是否突破眼球，视神经是否增粗，头颅检查可以发现有无颅内转移，以及第三侧肿瘤。当然，在软组织检查方面，MRI比CT的更准确，在造影剂的帮助下，可以分辨肿瘤侵犯视神经和眶内，颅内的范围，帮助我们更好地制定治疗方案。
对于有些疑难病例，无法确诊或者排除是肿瘤的患者，在极其必要的情况下也可以进行活组织检查：包括房水和玻璃体细胞学检查，房水生化检查；因为可能会引起肿瘤细胞沿着穿刺道的扩散转移，因此尽量避免。当然，对于疑难病例，在确保安全的情况下，也可以慎重采用。
在这些检查确诊之后，需要对眼球内的肿瘤进行分期，然后依据分期制定治疗方案。目前临床上多采用IIRC（或IRC）分期（International Intraocular Retinoblastoma Classification），它是美国洛杉矶儿童医院Linn Murphree教授与许多世界著名Rb专家于2005年共同提出的新的视网膜母细胞瘤眼内分期。IRC分期是依据肿瘤生长特点和发展演变，由轻到重分成五期，分别以英文大写字母A、B、C、D和E代表。
A期的风险很低，主要特点是肿瘤较小并且远离重要的组织结构，具体表现是：肿瘤不大于3毫米，局限在视网膜内，距离黄斑3毫米、视乳头1.5毫米以上；没有玻璃体和视网膜下的种植（也就是脱落的活的肿瘤细胞，也叫种子）。
B期的肿瘤具有低度风险，主要特点是肿瘤不是弥漫的，没有玻璃体和视网膜下的种植。具体表现为：A期以外的位于视网膜内的肿瘤，不限制肿瘤的大小和位置；没有玻璃体和视网膜下的种植；视网膜脱离的范围局限在肿瘤基地部3毫米以内。
C期的肿瘤具有中度风险，主要特点是肿瘤的种植很细小，并且局限于肿瘤附近。具体表现是：玻璃体和视网膜下的种植很细小并局限于肿瘤周围3毫米以内，局部的放射性敷贴是可以治愈的；无论肿瘤的大小和位置，肿瘤都是分散的；视网膜下的液体局限于一个象限以内。
D期的肿瘤具有高度风险，主要特点是肿瘤的种植很弥散，或者是巨大的内生型或外生型的肿瘤。具体表现是：玻璃体或者视网膜下的种植范围超过C期；巨大的或者弥散的肿瘤，可以有细小的或者油脂状的玻璃体种植或无血管的团块；视网膜下的种植成斑块状；视网膜脱离超过一个象限。
E期的肿瘤具有极高度风险，主要特点是肿瘤已经造成眼球解剖上或者功能上的损害。具体表现为：新生血管性青光眼；大量的眼球内出血；无菌性的眼眶蜂窝织炎；肿瘤达到玻璃体前；肿瘤触及晶状体；肿瘤呈弥漫浸润型；眼球痨。
如果肿瘤突破了眼球，临床上称之为眼外期，可以有全身转移，具体要参照TNM分期。
另外对于摘除后的眼球，应该送病理检查；主要查看肿瘤是否穿过筛板，是否侵犯大范围（3毫米以上）的脉络膜，是否侵犯巩膜突破眼球。根据这些高危因素再决定是否需要辅助化疗[3]。
疾病治疗
治疗原则首先是要保住患儿的生命，其次是保住患儿的眼球，最后是采用一切方法保住有用的视力。治疗方案的选择依据眼底分期，可以采用以下具体方法治疗：
A期：肿瘤较小，可以采用激光光凝或者二氧化碳冷冻的方法直接杀死肿瘤，可以反复多次使用，一般间隔4～6周。
B期：肿瘤略大，可以先采用化疗（一般2～3次），待肿瘤缩小后再用激光或冷冻继续治疗。
C期：肿瘤较大且有细小的种植，可以先采用化疗减容（一般3～6次）后，用激光或冷冻治疗残存肿瘤；对于残存的玻璃体种植，可以用眼球内注射化疗药物的方法（一般需要4～6次）直接杀死肿瘤细胞。
D期：对于没有视力且视网膜结构大部分被破坏的眼球，眼球摘除是第一选择，尤其是单眼患者；对于有潜在视力，视乳头没有被肿瘤侵犯，大部分视网膜完好的眼球，可以先化疗减容（包括全身化疗和眼动脉介入治疗），待肿瘤大部分钙化后，采用激光或冷冻、眼球内注射等方法治疗残存肿瘤。
E期：因为具有极高度风险，容易转移，所以眼球摘除是最佳的选择；只有针对只剩单眼（另外一眼已经摘除）的患者可以考虑使用保守治疗的方法。
眼眶的外放射治疗因为副作用多而受到严格的使用限制，放疗不仅造成眼眶发育畸形，而且也是将来发生第二肿瘤的重要诱因。但是出现以下情况可以考虑外放疗：肿瘤突破眼球，眼眶内肿瘤复发，眼球摘除后发现视神经断端有肿瘤细胞侵犯。
对于肿瘤已经侵犯到颅内或者全身转移的患者，目前国际上多采用姑息对症治疗，也就是对出现的症状，例如疼痛，呕吐，发烧等，进行治疗；因为目前的临床资料证明，现有的治疗方法无法挽救这些患儿的生命，只会增加临终前的痛苦。化疗原则化疗（系统化疗）采用固定的方案，即CEV方案，分别代表三种化疗药物：C是卡铂（Carboplatin），E是依托泊苷（Etoposide），V是长春新碱（Vincristine）；如果依托泊苷过敏，也可以换成替尼泊苷（Teniposide）。剂量的选择依据患儿的公斤体重计算。每次化疗输液仅两天（由这些药物的特性决定），每28天为一个周期，一般化疗疗程是3～6个周期；对于转移或者眼眶内复发的病人，可以增加化疗周期，达到9～12个周期。
化疗肯定会造成身体器官组织的损伤，所有有些辅助用药是必须使用的，例如止吐药物和升高白细胞的药物；但是对于其它保护性用药，原则上是不用或者少用，因为这些器官组织有极强的自我修复功能；保护肝脏细胞的同时也保护了肿瘤细胞。例如保护肝脏的药物，只有在肝功能严重受损时（丙氨酸氨基转移酶ALT升高5～10以上时）才考虑适当应用。有些营养药物是禁止在化疗中使用的，例如神经营养药物，因为视网膜母细胞瘤来源于神经组织，如果使用神经营养药物可以加速肿瘤细胞的生长，造成转移。眼摘之后的随诊在眼球摘除后，因为健眼也有可能发生肿瘤，所以对健眼的随诊非常重要。随诊的方法应该能检查到所有的视网膜，也能发现极小的肿瘤（例如小于0.5毫米）；所以一般采用全麻下的眼底检查（EUA），配合广角的眼底照相机和巩膜压迫器，就能发现早起极小的病变，从而采用激光或冷冻等方法，早期治愈肿瘤。
随诊的时间安排要考虑以下因素：有无家族史，患儿的发病年龄，接受过何种治疗，眼摘后的病理有无高危因素等。例如，18个月以内发病，并且有家族史的患儿，眼摘术后第一年应该每3～4个月复查一次，第二年和第三年每6～8个月复查一次，第四年与第五年每12个月复查一次。