标题：阴道横纹肌肉瘤
患者数量
Martelli等(1999)报道1984～1994年38例非转移性女性生殖道横纹肌肉瘤中23例原发于阴道占女性生殖道横纹肌肉瘤的60.5%Amdt等(2001)总结的151例女性生殖道横纹肌肉瘤中有82例为阴道横纹肌肉瘤(占54.3%)。国内赖日权等(1991)发现112例横纹肌肉瘤中有10例为阴道横纹肌肉瘤患者健康搜索。
发病原因
发病因素尚不明了阴道横纹肌肉瘤起源于苗勒管上皮间质中的幼稚原始间叶细胞
发病机制
肿瘤大多为淡红色或灰白色半透明黏液样葡萄状或息肉状肿块质软水肿状可伴有出血或溃疡切面示组织疏松而带黏液状
镜检典型的葡萄簇型可显示3个相关的不同区域：紧靠黏膜下为细胞形成层较深层为由较原始的肿瘤细胞组成的细胞区中央为细胞稀少的黏液样区细胞为未成熟圆形和梭形细胞伴核异型可见到横纹肌母细胞
其余各型RMS的光镜和电镜下所见以及特殊染色免疫组化RMS肿瘤标志物细胞和分子遗传学检查均同外阴横纹肌肉瘤
病状体征
1.症状 阴道横纹肌肉瘤早期无症状病情发展常表现为阴道出血和阴道块物伴有浆液性黏液性白带有时为血性如婴幼儿在哭闹小便或咳嗽时出现不规则阴道排液或流血在无外伤史的情况下应考虑到RMS的可能尤其当有息肉状物突出于阴道口外时成年妇女患本病往往表现为月经过多或有不规则阴道流血老年妇女则常表现为绝经后不规则阴道出血或阴道排出有臭味的脓性分泌物当肿瘤坏死破溃阴道可有组织碎片排出病灶可累及尿道膀胱而出现泌尿系统的相应症状如尿频尿急排尿困难血尿
2.体征 最常见于阴道上1/3段以前壁居多肿瘤可呈1个或多个息肉样或葡萄状大小0.2～15cm大多为3～5cm表面光滑淡红色半透明常互相融合结节分叶状亦可散在分布质软脆易出血可充满整个阴道甚至突出于阴道外口覆盖阴蒂和会阴部肿瘤亦可向上侵及子宫颈或向阴道两侧扩散盆腔检查时可扪及块物可发生区域淋巴结和肺转移
3.类型 阴道RMS中以葡萄簇型最多见占67.1%～78.6%其次为胚胎型占21.0%～28.4%而腺泡型仅限于个例报道分期中以IRS GⅢ期最多见约占84.1%
根据发病年龄特点及临床表现应想到本病之可能然后进一步检查做出诊断在婴幼儿做阴道检查存在一定困难可应用儿科窥器或尿道镜检查必要时可在麻醉下作阴道检查对任何可疑病灶都应做活组织检查以确诊对于分化较好型RMS常规光镜或特殊染色见横纹肌分化即可明确诊断对肿瘤分化较低无明显或典型肌性分化细胞则须借助于电镜检查
检查化验
免疫组化肿瘤标志物分子遗传学检查
组织病理学检查
鉴别诊断
1.表浅的间质反应 可在阴道宫颈出现肿物苍白水肿息肉状大小不等发展缓慢多数在妊娠时出现切除后很少复发镜下可见病灶有0.2～0.5mm厚的上皮下黏液样的间质区域带内有大量的星形细胞具有相似于放射治疗后的成纤维细胞的奇异核细胞无横纹也无核分裂
2.阴道息肉 常为单发基底有蒂无葡萄状外观质地较韧不易出血间质中只有少数核大深染的异常细胞有丝分裂像很少见无多量幼稚间叶细胞和横纹肌分化的细胞不存在新生组织层
3.良性横纹肌瘤 十分罕见主要在成年妇女出现婴幼儿少见肿瘤呈硬实结节状边界清楚发展缓慢组织学上分化好主要特点为似胚胎性分化的排列较规则的正常胚性横纹肌或似正常成人成熟的横纹肌胞浆有横纹无多量幼稚不分化的间叶细胞或不成熟的肌母细胞及黏液性间质
4.阴道内胚窦瘤 发生于婴幼儿可呈结节或息肉富于黏液性间质可与葡萄簇性RMS部分相似但内胚窦瘤除黏液性间质外都可见到各种上皮性分化组织学上鉴别并不困难。
预防保健
阴道横纹肌肉瘤在治疗后必须严密随访尤其在诊断后2年内因为局部复发很可能(中位复发16个月)建议每2个月在麻醉下行阴道镜宫腔镜和经阴道超声检查Arndt等随访5.8年发现复发的女性生殖道横纹肌肉瘤患者中有66.6%可通过化疗手术和放疗进行补救对复发的胚胎型或葡萄簇型阴道横纹肌肉瘤手术是一个确切的治疗补救措施中使用放疗组的较其他组预后好复发后的5年生存率主要依赖于肿块的组织学类型最初诊断时的期别以及复发的方式(局部复发区域淋巴结复发或远处复发)
治疗用药
治疗
1.手术 20世纪70年代前主要采用前后盆腔或全盆腔脏器清扫术加盆腔淋巴结清扫术来治疗阴道RMS1975开始使用全子宫和全阴道切除术结合放疗和化疗不仅保留了膀胱和直肠功能而且生存期较除脏术延长在美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)系列的研究中考虑到阴道RMS治愈后的正常发育问题尤其是内分泌和女性性征的发育问题所以手术范围以对术前化疗的反应和保留阴道和卵巢功能而定对于化疗有完全反应者不行局部的手术和放疗因此阴道横纹肌肉瘤的阴道/子宫手术切除率由IRS I的100%明显下降到IRS IV的13%但疾病缓解生存率却明显提高(Arndt 2001)Martelli等(1999)也认为除了持续存在或复发的阴道RMS完全的阴道和子宫切除是没有必要的诊断性的淋巴结切除亦无必要除非有临床或放射学上的证据认为淋巴结受累Ruymann等(2000)却提出原来认为是Ⅰ期的患者当再切除标本进行分析时50%有巨大残留病灶充分肯定了手术在准确临床病理分期和改善生存期中的重要性对家族中有神经纤维瘤病等遗传倾向疾病的横纹肌肉瘤患者容易发生第2种肿瘤的可能所以应尽量扩大手术减少放疗和化疗药物烷化剂的使用以免增加继发恶性肿瘤的可能腺泡型的RMS无论病情早晚均应行全子宫全阴道部分外阴切除和盆腔淋巴结切除手术全阴道切除后应考虑皮瓣移植重建阴道Ⅳ期的患者可在化疗和放疗后保留肺功能的前提下切除肺部的持续转移灶
二探手术：Arndt等(2001)发现在进行二探手术的女性生殖道横纹肌肉瘤的患者中有70%发现有肿瘤其中约49%患者第1次手术切缘为阴性认为二探手术是重要而且必要的可确定原发部位的临床和病理学反应来指导进一步的治疗方案如果可能切除残留的局部肿块正在进行的IRS V的研究中采用诱导化疗后即化疗12周时用二探手术作为一种可选择的代替放疗的局部控制策略对Ⅳ期患者Carli等(1999)认为在两个周期的化疗后即开始化疗后18周左右进行二探手术为佳Breitfeld等(2001)却提出可在放疗完成后6个月时进行Martelli等(1999)经比较发现化疗后临床或X线提示完全缓解的患者行二探手术与未行者局部复发率和远期生存率均无差别建议化疗后完全缓解无残留病灶的不予二探手术
2.化疗 以往化疗只被用来消除术后残留病灶为了保留器官功能同时改善预后现采用术前多种药物化疗以减少彻底性切除的手术术后继续化疗IRS报道20%的女性生殖道横纹肌肉瘤仅用化疗治愈(Arndt2001)国际儿童肿瘤协会SIOP的研究中33%无远处转移的女性生殖道横纹肌肉瘤仅用化疗治愈未行局部治疗
(1)化疗方案：
①美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)：I～Ⅲ期患者在肿块活检后42天内或在手术后21天内开始化疗Ⅳ期患者一经诊断即给以化疗
Ⅰ期：VA(长春新碱和放线菌素D)方案化疗1年——放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg·d)静脉注射连续5天每隔9周重复1次长春新碱2mg/m2静脉注射在放线菌素D(更生霉素)给予前的5周每周1次
Ⅱ期Ⅲ期：VAC(长春新碱放线菌素D和环磷酰胺)化疗2年——长春新碱1.5mg/m2静脉注射疗程第1天每周1次;放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg·d)静脉注射疗程第1～5天每4周重复1次;环磷酰胺2.2g/m2静脉注射疗程第1天每4周重复1次同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒腺泡型/未分化型可加多柔比星(阿霉素)(30mg/(m2·d)静脉注射×2)或/和顺铂(90mg/m2静脉注射)
Ⅳ期：IE(异环磷酰胺加依托泊苷)化疗12周后再用VAC方案——异环磷酰胺1.8gm2/d和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)100mg/(m2·d)静脉注射疗程第1～5天每3周重复1次共4次同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒而后予VAC方案
②国际儿童肿瘤协会SIOP：
Ⅰ期pTl：用VA方案化疗——长春新碱1.5mg/m2静脉注射疗程第1天;放线菌素D(更生霉素)1.5mg/m2静脉注射疗程第1天共2个疗程
Ⅰ期pT3Ⅱ期：IVA方案——长春新碱放线菌素D(更生霉素)和异环磷酰胺[V 1.5mg/(m2·d1)A 1.5mg/(m2·d1)Ⅰ3g/(m2·d1～3)]如果该化疗方案效果欠佳则予VCE——长春新碱卡铂和替尼泊苷(鬼臼噻吩VM26)(V 1.5mg/(m2·dl)C 600mg/(m2·d3)VM26 150mg/(m2·d4)共4～6个疗程
Ⅲ期Ⅳ期：CEIVAE方案即IVACEV(卡铂500mg/(m2·d1)表柔比星150mg/(m2·d1)和长春新碱1.5mg/(m2·d1)IVE[长春新碱异环磷酰胺和依托泊苷(鬼臼乙叉甙) 200mg/(m2·d1-3)]交替使用共4个疗程
另外还有德国软组织肉瘤协作研究组(CWS)意大利软组织肉瘤协作研究组等因为各研究组采用不同的横纹肌肉瘤分类以及化疗方案的不同所以不能互相比较结果Raney等曾报道用VACEI长春新碱放线菌素D(更生霉素)多柔比星(阿霉素)依托泊苷(鬼臼乙叉甙)和异环磷酰胺治疗局部中度危险的横纹肌肉瘤3年生存率为91%
③对刚诊断为IV期和腺泡型/未分化的患者用拓扑特肯其有效率达58%(Ruymam2000)所以正在进行的IRS V的研究中采用VTC(长春新碱托泊替康和环磷酰胺)或VCPT长春新碱和依利诺蒂根(CPT-11)来治疗IV期和腺泡型/未分化患者
(2)二线化疗和补救化疗：对于多种化疗后复发的患者由于对化疗药物的耐受性下降同时多药耐药所以没有理想的化疗药物复发后再次用药需根据最初治疗来帮助选择用药一般选最初治疗时有效的药物结合未用过的药物例如VAC化疗后复发用VadrC (adr为多柔比星)VadrC化疗后复发的可用异环磷酰胺卡铂和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)但对复发者均可用依利诺蒂根因为即使托泊替康(拓扑特肯)耐药的患者依利诺蒂根仍有效
(3)化疗后成熟的横纹肌母细胞：化疗常常会诱导横纹肌肉瘤细胞出现肌源性分化使残留的横纹肌母细胞多形性明显胞浆更加丰富Le-uschner等曾报道两例患者在化疗后复发时有分化好的横纹肌母细胞出现但均在2年内死亡推断成熟的横纹肌母细胞可能是肿瘤耐药的标志提示复发或残留病灶潜在的进展大多数学者认为这些成熟残余的横纹肌母细胞并不意味着持续活性癌细胞或代表生物学恶性行为Andrassy等曾予以继续化疗当再活检时则未见癌细胞或横纹肌母细胞认为对这些患者继续化疗已足够无需手术切除Ortega等曾对6例化疗后出现成熟的横纹肌母细胞的患者分别随访37～233月均无瘤生存并发现这种散在分布的分化好的横纹肌母细胞在治疗结束后可持续2年随着时间其数目逐渐减少认为无需进一步处理
3.放疗 虽然未用放疗后女性生殖道横纹肌肉瘤的局部复发率高但最终的治愈率仍高故可推迟使用放疗放疗同时联合VAC化疗2年与VAC 2年相比并不能提高Ⅰ期患者的生存率和局部肿块控制率对Ⅰ期患者放疗并无必要对ⅡⅢⅣ期的患者如果诱导化疗加再次手术后无残留疾病则这些部位亦无需放疗Arndt等认为对腺泡型或未分化型即使Ⅰ期也应在化疗后予以放疗阴道的横纹肌肉瘤可在化疗28周后根据二次手术切缘的具体情况给予放疗IRS Ⅳ经过随机对照研究发现在化疗第9周开始联合传统的放疗(50.4Gy180cGy/d)或加速高分割放疗(59.4Gy110cGy×2次/d)治疗Ⅲ期患者无差异因此正在进行的IRS V的研究中仍采用传统的放疗腺泡型RMSI/Ⅱ期患者或Ⅲ期在化疗后12周手术时切缘阴性的患者推荐用36Gy腺泡型Ⅱ期有淋巴结转移的或其他型在术后有小的残留病灶予41.4Gy如有大的残留病灶的Ⅲ期则给以50.4Gy剂量的放疗
对转移性的横纹肌肉瘤在骨髓耐受的情况下可对阴道和转移灶同时行传统的放疗从化疗18.5周开始联合放疗放疗的范围应为原发病灶加2cm边界如果局部淋巴结有转移则包括这些淋巴结阴道给以50.4Gy剂量的放疗而肺部应局限在14.4Gy骨髓的病灶不能放疗对女性生殖道横纹肌肉瘤尽量在卵巢转位后采用短距离照射如果卵巢的剂量为1～4Gy不影响生殖功能但如果大于5Gy则必须转位
4.免疫和基因治疗 为防止骨髓的抑制作用在高剂量化疗后24～48h 皮下注射粒细胞克隆刺激因子直到中性粒细胞绝对数超过1000 个/μl但粒细胞克隆刺激因子可能会增加烷化剂造成的干细胞损害Breitfeld 等(2001)建议通过转移编码DNA 修复酶的基因来增加 干细胞修复烷化剂损伤的能力免疫调节剂阿地白介素(IL-2)加 高剂量化疗可改善复发患者的生存期
沉默基因MAGEBAGEGAGE均编码肿瘤相关抗原被HLA-1分子呈递并被CD8+T淋巴细胞所识别而成为免疫细胞攻击的靶子Dal-erba等(2001)通过RT-PCR方法发现58%的横纹肌肉瘤至少表达一种基因而35%的患者同时表达3种或3种以上基因认为对部分疾病进展或对传统治疗无效的横纹肌肉瘤患者可采用针对MAGEBAGEGAGE抗原的特异而且有效的免疫治疗同时用INFs来增加或恢复HLA-1的表达由于烟碱样乙酰胆碱受体是横纹肌肉瘤特异的且在细胞膜外所以胚胎型烟碱样乙酰胆碱受体亦可作为横纹肌肉瘤免疫治疗的靶
另外学者们提出使用靶基因治疗来增加含t(2;13)(q35;q14)的肿块的免疫反应Mackall等(2000)发现腺泡型横纹肌肉瘤中特异的染色体易位t(2;13)而形成的融合蛋白PAX3-FKHR是一种潜在的新的肿瘤抗原针对跨易位断裂区的多肽而产生的特异性细胞毒T淋巴细胞能识别和杀伤具有融合蛋白PAX3-FKHR的肿瘤细胞通过优化筛选PAX3上游的具有启动子功能的基因prs-9Massuda等(1997)以此作为启动子下游连接自杀基因白喉毒素A链基因这种嵌合基因(pA3-6PED)可特异性治疗t(2;13)阳性的肿瘤细胞但临床试验均正在进一步研究中
(二)预后
阴道横纹肌肉瘤预后好10年生存率为90%组织学类型并不是阴道RMS的一个预后因素与预后密切相关的因素有：
1.诊断时的年龄 1～9岁患者较<1岁和>9岁的患者预后好
2.肿瘤大小 <5cm的肿瘤预后好
3.肿瘤生长方式 外生型息肉样的阴道RMS的10年生存率达92%而内生型弥散型的为68%两者差异显著(Leuschner2001)
4.淋巴结情况 淋巴结无受累者预后佳
5.远处转移 就诊时有远处转移者预后明显差于无远处转移者
6.DNA倍性 超二倍体的胚胎型横纹肌肉瘤较二倍体的预后佳
7.染色体易位 腺泡型中含t(2;13)的预后相对t(1;13)者更差
8.治疗方式 IRSⅢ和Ⅳ研究中的阴道RMS患者其5年生存率和疾病缓解生存率均明显高于IRS I和Ⅱ研究
9.化疗后完全缓解的时间 IV期患者在3个周期的化疗前即18周前获得完全缓解者其3年总生存率明显高于3个周期的化疗后获得完全缓解者