标题：系统性硬化症
疾病简介
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组织病。除皮肤受累外，它也可影响内脏（心、肺和消化道等器官）。本病作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体。本病相对较少见，根据欧洲风湿病联盟硬皮病临床试验及研究组[The European League Against Rheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Research，EUSTAR]的调查，国外的系统性硬化症患病率为5/10, 尚无国人的确切患病率资料。本病女性多见，发病率约为男性的4倍，儿童相对少见[1]。
疾病分类
根据皮肤受累的情况不同，系统性硬化症可分为：
1.弥漫性硬皮病：除面部、肢体远端和近端外，皮肤增厚还累及躯干。
2.局限性硬皮病（limited scleroderma）：皮肤增厚限于肘（膝）的远端，但可累及面部和颈部。
3.无皮肤硬化的硬皮病（sine scleroderma）：临床无皮肤增厚表现．但有特征性的内脏表现和血管及血清学异常。
4.重叠综合征（overlap syndrome）：上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和（或）皮肌炎同时出现。
5.未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）：雷诺现象伴系统性硬化症的临床和（或）血清学特点，但无系统性硬化症的皮肤增厚和内脏异常。
其中，CREST综合征是指钙化（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）、食管运动障碍（esophageal dysmotility）、硬指（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）。
发病原因
目前，系统性硬化症的确切病因尚不清楚，但是，研究表明其发病可能与遗传及环境因素有关[2]。
1.遗传因素：尽管系统性硬化症不是按经典孟德尔规律遗传，但遗传因素依然是目前为止发现的最大危险因素，患系统性硬化症的兄弟姐妹发病风险增加15~19倍，有一级亲属患系统性硬化症者的发病风险增加13~15倍。全基因组扫描发现，人类白细胞抗原HLA-DQB1的SNPrs6457617与系统性硬化症相关性最强，其他的5个基因包括：TNPO3/IRF5（7q32）、STAT4（2q32）、 CD247（1q22-23）、 CDH7（18q22）和EXOC2/IRF4（6p25）。此外还有多个研究发现CD247、BLK和PTPN22等基因与系统性硬化症发病相关。
2.环境因素：包括药物如博来霉素等可诱发纤维化，使用博来霉素诱发小鼠发生皮肤硬化充分证明其致病性。此外病毒感染等如巨细胞病毒、EB病毒等均被怀疑与系统性硬化症发病有关。文献报道，系统性硬化症患者血清中存在抗巨细胞病毒晚期蛋白UL94的抗体，且抗巨细胞病毒-UL94的抗体可结合血管内皮细胞和成纤维细胞，并导致血管内皮细胞凋亡和成纤维细胞增殖，提示巨细胞病毒参与系统性硬化症的发病，但相当多的巨细胞病毒感染者并不发生系统性硬化症，提示巨细胞病毒还需其他病因协同作用才能致病。另有研究发现，系统性硬化症患者血清中存在抗EB病毒早期抗原EBV-EA/D的抗体，提示其可能参与系统性硬化症发病。也有研究发现，逆转录病毒与拓扑异构酶I抗原（即抗Scl-70抗体的靶抗原）有同源性；系统性硬化症患者血清中存在抗逆转录病毒的抗体；正常皮肤成纤维细胞导入逆转录病毒后其表型会发生转化为硬皮病样，可产生过量的细胞外基质，提示逆转录病毒参与系统性硬化症的发病。也有研究怀疑疱疹病毒和细小病毒B19等与系统性硬化症发病相关。
近年来，幽门螺杆菌在系统性硬化症发病中的作用备受关注，研究表明，系统性硬化症患者血清中幽门螺杆菌抗体阳性率高于常人；90%系统性硬化症患者感染的幽门螺杆菌菌株为高致病性CagA株，而正常对照组仅为37%；根除幽门螺杆菌感染后，17%雷诺病可治愈，72%雷诺氏病症状减轻，提示幽门螺杆菌可能参与系统性硬化症发病。
化学物品如聚氯乙烯、有机溶剂、硅、二氧化硅、环氧树脂等也被怀疑可能参与系统性硬化症发病。国外研究一度怀疑L-色氨酸摄入可能与系统性硬化症发病有关，但未得到广泛认可。
发病机制
系统性硬化症发病机制涉及以下多方面，包括：
1.免疫系统活化：免疫反应异常主要表现为患者体内产生大量特异性自身抗体。免疫学检测示血清抗核抗体阳性率达90%以上，核型为斑点型和核仁型。特异性自身抗体包括抗着丝点抗体及抗Scl-70抗体，除此之外还包括抗RNA多聚酶抗体和抗RNP抗体等。约30%病例的类风湿因子阳性．约50%病例有低滴度的冷球蛋白血症。
2.细胞因子表达异常：多种细胞因子在系统性硬化症的病程中起作用，形成严格的调节网络，而且关键的细胞因子随病程的变化而变化，对系统性硬化症发病至关重要。
（1）转化生长因子β(TGFβ)和Smad信号：转化生长因子β家族成员在系统性硬化症的发病中起着重要的作用。在系统性硬化症动物模型中，对抗转化生长因子β抗体及敲除转化生长因子β可阻止纤维化进展。转化生长因子β促进细胞外基质蛋白产生，包括多种胶原、纤维结合素、蛋白聚糖和葡糖胺聚糖。转化生长因子β与转化生长因子β R复合物结合引起Smad2和Smad3磷酸化，且与Smad4形成异侧的复合物，转运至细胞核，引起基因的转录而促进纤维化。
（2）结缔组织生长因子(CTGF)：结缔组织生长因子是一种由转化生长因子β诱导产生的重要细胞因子。是一种促有丝分裂剂，与血小板生长因子相关，且由内皮细胞产生。结缔组织生长因子促进成胶原细胞增殖、细胞外基质沉积和胶原沉积，与转化生长因子β发挥协同作用。
（3）肿瘤坏死因子(TNF)α：曾有报道，在系统性硬化症患者的血清、皮肤、支气管肺泡灌洗液及其他组织中的肿瘤坏死因子及可溶性肿瘤坏死因子受体水平都增高。肿瘤坏死因子α 阻止胶原产生及影响I、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白的mRNA表达水平。
（4）白细胞介素(IL)家族：白细胞介素-4也可在成胶原细胞中刺激胶原的产生。系统性硬化症患者的血浆和外周血单核细胞的白细胞介素-4水平升高，且系统性硬化症患者的肺脏标本(肺泡灌洗液细胞和开放式肺活检)中，也发现白细胞介素-4水平升高。
3.成纤维细胞异常：本病的特异性改变是胶原产生过多及细胞外基质成分如氨基多糖、纤维连接蛋白的沉积，提示本病与成纤维细胞异常相关。在细胞外基质中，I型胶原沉积增加导致系统性硬化症的纤维化。纤维连接蛋白可激活基质金属蛋白酶，并加剧组织中炎症浸润。
4.血管异常：系统性硬化症中血管反应性的异常可使雷诺现象和肾脏及皮肤发生硬化的风险增加。而且，分子介导的血管收缩与系统性硬化症的临床表现的生物学特征有相关性。例如，内皮素(ET)家族及受体内皮素A、内皮素B，肾素-血管紧张素系统成员[如血管紧张素转换酶(ACE)]和一氧化氮合酶等，都可能影响血管内皮细胞的反应性，进而造成血管内皮细胞损伤，内膜增生，加重缺血。
临床表现
1.早期症状：系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和肢端、面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约70%的病例首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状（手指肿胀、关节炎、内脏受累）1～2年或与其他症状同时发生。胃肠道功能紊乱（胃烧灼感和吞咽困难）或呼吸系统症状等偶尔也是本病的首发表现。患者起病前可有不规则发热、食欲减退和体重下降等[3]。
2.皮肤：几乎所有病例皮肤硬化都从手开始。手指、手背发亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部和颈部受累。病人上胸部和肩部有紧绷感。颈前可出现横向厚条纹，仰头时，病人会感到颈部皮肤紧绷，其他疾病很少有这种现象。面部皮肤受累可表现为典型的硬皮病面容，表现为：面具脸；口周出现放射性条纹，口唇变薄，鼻端变尖，张口受限。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变可局限在手指（趾）和面部，或向心性扩展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展，有些呈间歇性进展。临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期，水肿期皮肤呈非可凹性肿胀，触之有坚韧感；硬化期皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄变脆，表皮松弛。
3.骨和关节：由于皮肤增厚且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝和膝处，可觉察到皮革样摩擦感。大约10%左右患者可以出现关节炎症，约29%可有侵蚀性关节病变。由于长期慢性指（趾）缺血，可发生指（趾）端骨溶解。X线片表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。
4.消化系统：消化道受累为硬皮病最常见的内脏损害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常见（90%），肛门和直肠次之（50%～70%），小肠和结肠较少（40%和10%～50%）。（1）口腔：张口受限，继发干燥综合征后出现牙周间隙增宽，牙龈萎缩，牙齿脱落。（2）食管：食管下部扩约肌功能受损可致胸骨后灼热感和反酸。长期可引起糜烂性食管炎、出血、食管下部狭窄等并发症。下2/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难和吞咽痛。组织病理示食管平滑肌萎缩、黏膜下层和固有层纤维化，黏膜呈不同程度变薄和糜烂。食管的营养血管呈纤维化改变。1/3硬皮病患者可发生Barrett食管，这些病人发生腺癌等并发症的危险性增高。食管功能可用食管测压、钡餐造影和胃镜等方法检查。（3）小肠：常可引起腹痛、腹泻、体重下降和营养不良。营养不良是由于肠蠕动缓慢，微生物在肠液中过度增长所致，应用四环素等广谱抗生素常能奏效。偶可出现假性肠梗阻．表现为腹痛、腹胀和呕吐。与食管受累相似，纤维化和肌肉萎缩是产生这些症状的主要原因。肠壁黏膜肌层变性，空气进入肠壁黏膜下面之后，可发生肠壁囊样积气征。（4）大肠：钡灌肠可发现10%～50%的病人有大肠受累，但临床症状往往较轻。累及后可发生便秘、下腹胀满、偶有腹泻。由于肠壁肌肉萎缩，在横结肠、降结肠可有较大开口的特征性肠炎（憩室），如肛门括约肌受累，可出现直肠脱垂和大便失禁。CREST综合征患者可发生胆汁性肝硬化。
5.肺部：在硬皮病中肺脏受累普遍存在。最常见的症状为运动时气短、活动耐受量减低和干咳。肺间质纤维化和肺动脉血管病变可同时存在，但往往是其中一种占主导地位。在弥漫性硬皮病伴抗Scl-70阳性的患者中，肺间质纤维化常较重；在CREST综合征患者中，肺动脉高压常更明显。X线胸片示肺间质纹理增粗，严重时呈网状结节样改变，在基底部最为显著。肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。体检可闻及细小爆裂音，特别是在肺底部。肺动脉高压是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或肺间小动脉内膜增生的结果。肺动脉高压常进展缓慢，除非到后期严重不可逆病变出现，一般临床不易察觉。重度肺动脉高压患者猝死的风险明显增加。超声心动检查可发现早期肺动脉高压。尸解显示约29%～47%患者有中小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化。心导管检查发现33%患者有肺动脉高压。
6.心脏：病理检查80%病人有片状心肌纤维化。临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿。临床检查可有室性奔马律、窦性心动过速和充血性心力衰竭，偶可闻及心包摩擦音。超声心动图显示约半数病例有心包肥厚或积液，但临床心肌炎和心包填塞不多见。
7.肾脏：硬皮病的肾脏病变以叶间动脉、弓形动脉及小动脉最为显著，其中最主要的是小叶间动脉。血管内膜有成纤维细胞增生、黏液样变、酸性黏多糖沉积及水肿；血管平滑肌细胞发生透明变性；血管外膜及周围间质均有纤维化；肾小球基底膜不规则增厚。硬皮病肾脏病变临床表现不一，部分病人有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害的临床现象；有些在病程中出现肾危象，即突然发生严重高血压和急进性肾功能衰竭。如不及时处理，常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。虽然肾危象初期可无症状，但大部分病人感疲乏加重，出现气促、严重头痛、视物模糊、抽搐、神志不清等症状。实验室检查发现肌酐增高、蛋白尿和（或）镜下血尿，可有微血管溶血性贫血和血小板减少。
诊断和鉴别诊断
(一)辅助检查1.一般实验室检查：无特殊异常。血沉可正常或轻度增快。贫血可由消化道溃疡、吸收不良、肾脏受累或慢性病所致。可有轻度血清白蛋白降低，球蛋白增高[4]。
2.免疫学检测：血清ANA阳性率达90%以上，核型为斑点型和核仁型为主。在CREST综合征患者中，约50%~90%抗着丝点抗体阳性，在弥漫性硬皮病中仅10%病例阳性。约20%～40%系统性硬化症患者，血清抗Scl-70抗体阳性。约30%病例类风湿类子阳性。还有患者可有抗RNA多聚酶III抗体及抗纤丝蛋白抗体等。
3.病理及甲褶微循环检查：硬变皮肤活检见网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、表皮突消失、皮肤附属器萎缩；真皮和皮下组织内（也可在广泛纤维化部位）可见T淋巴细胞大量聚集。甲褶毛细血管显微镜检查显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。
4.高分辨CT检查：合并间质性肺病者可发现肺部渗出性病变或纤维化改变或牵张性支气管扩张。
5.肺功能检查：间质性肺病患者可发现患者用力肺活量（Forced Vital Capacity, FVC）、肺总量（Total Lung Capacity，TLC）下降，一氧化碳弥散（DLCO）下降。
6.心导管检查：作为肺动脉高压患者的筛查性检查，超声心动可发现肺动脉高压，但确诊方法是进行心导管检查，这是确诊肺动脉高压的唯一金标准。(二)诊断标准根据1980年美国风湿病学会关于系统性硬化症的诊断标准，凡是具备下列一项主要标准或两项次要标准者，即可诊断为系统性硬化症。
主要标准：有近端硬皮病，即手指和掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤有对称性增厚、绷紧和硬化。这类变化可累及整个肢体、面部、颈和躯干(胸和腹部)。
次要标准：1.双侧肺基底部纤维化：标准胸片上显示双侧网状的线形或线形结节状阴影，以肺基底部最明显，可呈弥散性磨玻璃影或“蜂窝肺”外观。这些改变不能归因于原发性肺部病变。2.手指硬皮病：上述皮肤改变仅限于手指。3.手指的凹陷性瘢痕或指垫组织消失：缺血所致的指尖凹陷或指垫(指肚)组织消失。 
CREST综合征标准：具备钙化、雷诺氏现象、食管运动障碍、硬指（sclerodactyly）和毛细血管扩张5项中的3项及抗着丝点抗体可确诊。(三)鉴别诊断1．嗜酸性筋膜炎：系统性硬化症与嗜酸性筋膜炎鉴别见表1。
表1 系统性硬化症与嗜酸性筋膜炎的鉴别
项目嗜酸性筋膜炎系统性硬化症性别男=女女>男诱因(体力劳动)相关无关肢端硬化<10%>95%屈曲挛缩<25%>40%雷诺现象<10%>90%毛细血管扩张罕见>60%食管张力下降<10%>70%肢端溃疡少多双侧肺底纤维化罕见>40%合并血液病可罕见高球蛋白血症>80%>70%抗Scl-70抗体罕见>30%ANA阳性<5%>70%外周嗜酸性粒细胞增高>90%<25%甲皱微循环异常<5%>90%皮下筋膜增厚100%<50%病理​​皮肤无受累表皮萎缩, 真皮增厚和纤维化皮下筋膜有炎症正常对糖皮质激素反应好>60%<15%预后较好寿命缩短2．硬肿病：硬肿病又称成人硬肿病，病因不明，可能与感染，特别是链球菌感染有关，亦有报告并发糖尿病或多发性骨髓瘤。临床特点是好发于青壮年，女性多发；发病前数周多有感染史；皮损始发于头颈部和背部，对称，境界不清，患处皮肤平滑，苍白，皮温低，真皮肿胀似木板样硬，与皮下组织粘连不能移动，表面非可凹性；皮损逐渐向肩、上臂及躯干上部发展；病情在2~4周达高峰，持续数月数年可自然缓解，不留痕迹；组织病理示真皮明显增厚，胶原增粗，皮下脂肪纤维化。
3．肾源系统性纤维化：肾源性系统性纤维化(Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF)是近年来才发现的一种仅发生于肾脏病患者的全身性疾病。发病可能与增强核磁造影检查中使用含钆造影剂有关，可与阴离子(如磷酸盐、碳酸盐和羟基)结合形成沉淀，堆积于肌肉、骨骼、肝脏、皮肤及其他器官，并可能引起转化生长因子-β表达的炎性细胞浸润，从而导致纤维化。肾源性系统性纤维化多见于慢性肾病或急性肾损伤患者，发病年龄8～87岁(平均46.4岁)，男女发病比例相当，肾源性系统性纤维化在肾功能障碍患者中的发生率为3%～5%。大部分患者发生在欧美国家。该病的特征性表现有弥漫性皮肤色素沉着、硬结、边缘不规则并伴突起的红斑或肤色硬化性斑块，散在平滑的实质性丘疹和皮下结节，斑块之间有少量正常皮肤呈岛状分布。皮损常常从四肢尤其下肢末端开始，渐向臀部和躯干发展，一般不累及头面部。部分患者会突然发生关节屈曲性挛缩，以手指关节、肘关节和膝关节多见 ，可能是由于软组织结构改变引起关节被动运动受限所致。除了典型的斑块样皮损外，患者还可以出现手掌或足跖的淡黄色丘疹、大疱或巩膜黄瘤，部分患者可有瘙痒感、烧灼感或疼痛感。诊断肾源性系统性纤维化的金标准是皮肤活组织病理学检查，病理学可见真皮层胶原束的排列增厚，黏蛋白沉积，CD34和I型前胶原束的梭状细胞增加。
疾病治疗
本病尚无特效药物。皮肤受累范围和病变程度为诊断和评估预后的重要依据，而重要脏器累及的广泛性和严重程度决定其预后。早期治疗目的在于阻止新的皮肤和脏器受累，而晚期的目的在于改善已有的症状[5]。（一）一般治疗1.糖皮质激素和免疫抑制剂：总的说来糖皮质激素对本病疗效不显著，但对炎性肌病、间质性肺病的炎症期有一定疗效；在早期水肿期、关节痛和肌痛亦有疗效。剂量为泼尼松30～40 mg/d，连用3-4周，渐减至维持量l0～15mg/d。免疫抑制剂对皮肤硬化的治疗的研究文献不多。常用环孢霉素A、环磷酰胺、硫唑嘌呤等，有报道对皮肤关节和肾脏病变有一定疗效，与糖皮质激素合并应用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量。
2.青霉胺（D－penicillamine）：在原胶原转变成胶原的过程中，需要单胺氧化酶参与聚合和交叉联结。青霉胺能将单胺氧化酶中的铜离子络合，从而抑制新胶原成熟，并能激活胶原酶，使已形成的胶原纤维降解。青霉胺从每日0.125g开始，空腹服用。一般2～4周增加0.125 g/d，根据病情可酌用至0.75～1g/d。用药6～12个月后，皮肤可能会软化，肾危象和进行性肺受累的频率可能会减低。服用本药约47%的病人会出现药物不良反应。29%的病人因此而停药。常见的不良反应有发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等。
3.甲氨蝶呤：欧洲抗风湿联盟推荐的治疗指南针对皮肤硬化的唯一治疗推荐是甲氨蝶呤，2项高质量的随机对照试验结果表明，甲氨蝶呤口服或肌肉注射，可改善系统性硬化症相关的皮肤病变进展，因此，推荐用于系统性硬化症的皮肤病变；推荐剂量10~15mg，每周1次；甲氨蝶呤对系统性硬化症内脏受累无明确效果；推荐力度A。
4.其他：近年来，有文献报道使用松弛素（relaxin）、伊马替尼、CD20单抗、TGF-β抗体等多种新的治疗方法治疗皮肤硬化均取得不错疗效，但是目前尚未得到广泛推广使用，可以考虑用于难治性患者。（二）对症治疗1．雷诺现象：勿吸烟，手足避冷保暖。可用硝苯吡啶控释片20 mg，每日2次。如症状较重，有坏死倾向，可加用内皮素受体拮抗剂波生坦或西地那非。静脉用前列腺素类似物也可缓解雷诺现象，并用于治疗指端溃疡。手指坏疽可考虑交感神经阻断术。欧洲抗风湿联盟循证医学治疗指南推荐为硝苯地平10~20mg，每日3次及前列腺素类似物伊洛前列素静脉剂量(0.5~3 ng/kg/min,连续3~5天)，无静脉制剂时，也可选择口服依前列醇50~150 mg，每日2次，但疗效较静脉制剂差。有溃疡时建议用内皮素受体拮抗剂波生坦62.5mg，每日2次，共4周，继以125mg，每日2次，共12周，可以预防新的溃疡发生。
2．胃肠道受累的欧洲抗风湿联盟治疗推荐
（1）质子泵阻滞剂：虽然缺乏随机对照试验研究证据，但专家们认为质子泵阻滞剂(PPI）可防止系统性硬化症相关的胃食管反流、食管溃疡及其造成的食管狭窄；因此，推荐用于系统性硬化症患者防止胃食管反流、食管溃疡及狭窄（推荐力度B）。
（2）胃肠动力药：随机对照试验研究表明，西沙必利可改善胃排空及食管下端括约肌压力，但很多国家已召回西沙必利，因其可引起长QT综合征；其他的胃肠道动力药是否可用于系统性硬化症相关性胃肠道病变，尚缺随机对照试验结果，但因其在系统性硬化症外的疾病的作用，专家组认为，可用胃肠道动力药治疗系统性硬化症相关性胃肠动力低下症状（推荐力度C）。
（3）抗生素：尽管缺乏特定的随机对照试验研究，专家组认为，肠道细菌过度滋生造成的吸收不良，轮换使用喹诺酮类或阿莫西林-克拉维酸有益（推荐力度D）。
3．硬皮病相关肺动脉高压的欧洲抗风湿联盟治疗推荐意见：
（1）波生坦：2项高质量的随机对照试验结果表明，波生坦可显著改善系统性硬化症相关肺动脉高压的活动耐量、功能分级和某些血流动力学指标，且可改善患者生存，强烈推荐用于系统性硬化症相关肺动脉高压治疗，美国胸科医师学会也推荐波生坦用于重度肺动脉高压；用法62.5mg，每日2次，共4周，然后125~250mg，每日2次（推荐力度A/B）。
（2）西地那非：有1项高质量的随机对照试验研究表明，西地那非可显著改善各种原因肺动脉高压的活动耐量、功能分级和某些血流动力学指标，虽然专门研究其对系统性硬化症相关肺动脉高压的试验很少，仍可考虑用西地那非治疗系统性硬化症相关性肺动脉高压，尤其是波生坦治疗无效或不能耐受者；美国FDA推荐其治疗II、III、IV级心功能的各种肺动脉高压；治疗剂量20~80mg，每日3次（推荐力度A/B）。
（3）依前列醇：1项高质量的随机对照试验结果表明，静脉依前列醇可显著改善肺动脉高压患者的活动耐量、功能分级和血流动力学指标，推荐用于重度系统性硬化症相关性肺动脉高压，尤其是难治性肺动脉高压，推荐起始剂量2ng/kg/min，根据患者症状和耐受性进行剂量调整（推荐力度A）。注意避免突然撤药，因往往致命。
4．硬皮病相关肺纤维化：对于系统性硬化相关间质性肺病，可选用环磷酰胺静脉冲击或每日口服治疗，有某些临床试验支持其对肺纤维化的疗效。另外，有研究表明，乙酰半胱氨酸0.6克，每日3次，作为一种抗氧化剂，可延缓系统性硬化相关肺纤维化的发展进程。
5．硬皮病肾危象的欧洲抗风湿联盟治疗推荐：虽然缺乏随机对照试验研究结果，但2项前瞻性非对照研究结果表明，开博通和依那普利可降低硬皮病肾危象的透析依赖率并改善生存；推荐血管紧张素转换酶抑制剂可用于硬皮病肾危象（推荐力度C）。回顾性研究表明，用中大剂量糖皮质激素（≥15mg/d强的松或者等效剂量的糖皮质激素）可能是硬皮病肾危象的危险因素，因此，对于使用糖皮质激素的系统性硬化症患者，应严密监测血压和肾功能（推荐力度C）。虽然血液净化治疗未列入欧洲抗风湿联盟治疗推荐中，但也是硬皮病肾危象治疗中的重要组成部分。（三）其他治疗近年来，国内外采用经CD34 细胞分选的外周造血干细胞移植治疗，取得了一定效果，但费用昂贵，移植不良反应风险较高，仅推荐用于难治性患者。国内孙凌云教授首先用间充质干细胞治疗系统性硬化症取得较好的前期效果，有待于更多的研究证实其疗效。
疾病预后
常呈缓慢发展，结局难以预料，多数患者最终出现内脏病变，如在疾病早期发生心肺或肾损害，则预后不良。Cannon等报道，硬皮病伴肾损害者10年内病死率为60%，不伴肾损害者仅为10%。CREST综合征患者，病变可长期局限而不发展，预后良好，但合并重度肺动脉高压者可出现猝死。
疾病预防
对于雷诺现象患者，尽量避免寒冷、精神应激和吸烟等。对于胃肠道动力学异常患者，注意进食易吸收饮食，避免餐后卧位等。对于合并间质性肺病者，尽量避免感冒，必要时长期低流量吸氧，防止肺纤维化进一步加重。对于合并肺动脉高压者，注意避免剧烈运动，防止猝死。
疾病护理
皮肤护理：由于疾病所致末梢循环差，故指端易并发感染，且感染不易控制。有光过敏者应避免日晒，应注意个人卫生，勤剪指甲、清洁皮肤，洗浴温度要适宜，皮肤干燥瘙痒者浴后用滋润皮肤的温和润滑剂止痒(如维生素B6软膏等)，以防皮肤破损。宜穿棉质柔软保暖性强的衣物，手足以棉手套和棉袜保护，戴帽子和多穿衣物，特别是秋冬季节及时增添保暖设施，以防受寒冷刺激而引起反射性效应。且应尽量避免情绪应激、避免吸烟及吸二手烟。定时协助卧床患者翻身，防止皮肤受压，如发生溃烂和感染要及时治疗。
饮食护理：对于胃肠道受累患者，护理上要指导患者少量多餐，进食时尽量取坐位，以减少胃-食管反流，饮食以易消化、低盐、高蛋白、高维生素的流质或半流质饮食为主，多食新鲜水果汁和蔬菜，忌酒、辛辣及刺激性食物，吞咽严重困难者可留置鼻饲管，以保证营养供给。
呼吸道护理：对于合并间质性肺病患者，要预防呼吸道感染，防止劳累，避免着凉感冒，积极预防和治疗上呼吸道感染，注意观察呼吸频率、节律、深浅度，呼吸严重异常时做好气管切开的准备工作。
鼓励患者积极行功能锻炼，如屈伸肘、双臂、膝及抬腿等活动，若病情允许宜经常下地行走、打太极拳、做保健操等，运动前进行肢体按摩，以松解肌肉紧张状态。对已有关节僵硬者予以按摩、热浴或辅以物理治疗，以增加组织软化。