标题：EB病毒感染
病原学
EBV是一种嗜淋巴细胞的DNA病毒，属疱疹病毒属，1964年由Epstein、Barr等在非洲儿童的恶性淋巴瘤(Burkittlymphoma)组织培养中发现，1968年由Henle等确定为本病的病原体。主要侵入B淋巴细胞(B淋E~[tt胞表面有C3。受体，与EBV受体相同)。病毒颗粒在电镜下呈球形，直径约150～180nm；病毒核酸为双链DNA，通常以线性分子插入宿主细胞染色体DNA的整合方式和以环状分子游离细胞中的形式存在。EBV有5种抗原成分，均能产生各自相应的抗体：①衣壳抗原(viralcapsidantigen，VCA)：VCAIgM抗体早期出现，多在1～2个月后消失，是新近受EBV感染的标志。VCAIgG出现稍迟于前者，但可持续多年或终生，故不能区别新近感染与既往感染。②早期抗原(earlyantigen，EA)：可再分弥散成分D和局限成分R，是EBV进入增殖性周期初期形成的一种抗原，其中EA—D成分具有EBV特异的DNA多聚酶活性。EAIgG抗体是近期感染或EBV活跃增殖的标志。该抗体于病后3～4周达高峰，持续3～6个月。③核心抗原(nuclearantigen，EBNA)：EBNA IgG于病后3—4周出现，持续终生，是既往感染的标志。④淋巴细胞决定的膜抗原(1ymphocytedeterminantmem．braneantigen，LYDMA)：为补体结合抗体，出现和持续时间与EBNAIgG相同，也是既往感染的标志。⑤膜抗原(membraneantigen，MA)：是中和性抗原，可产生相应中和抗体，其出现和持续时间与EBNAIgG相同。[1]
流行病学
本病世界各地均有发生，多呈散发性，也可引起小流行。一年四季均可发病，以晚秋至初春为多。患者和EBV携带者为传染源。病毒大量存在于唾液腺及唾液中，可持续或间断排毒达数周、数月甚至数年之久。传播途径主要经口密切接触而传播(口—口传播)，飞沫传播虽有可能，但并不重要。偶可经输血及粪便传播，关于宫内传播问题尚有争议。本病多见于儿童及青少年，性别差异不大，6岁以下儿童多呈隐性或轻型感染，15岁以上感染后多出现典型症状。发病后可获得持久免疫力，第二次发病罕见。
致病机制
EBV人口腔后可能先在咽部淋巴组织内增殖，然后进入血液导致病毒血症，继而累及周身淋巴系统。因B细胞表面有EBV受体，故EBV主要感染B细胞，导致B细胞表面抗原改变，继而引起T细胞防御反应，形成细胞毒性效应细胞(CTL)而直接破坏感染EBV的B细胞。病人血中的大量异常淋巴细胞(又称异型淋巴细胞)就是这种具杀伤能力的CTL，称为“传染性异型淋巴细胞增多症”或“传染性单个核细胞增多症”。EBV可引起B细胞多克隆活化，产生非特异性多克隆免疫球蛋白，其中有些免疫球蛋白对本病具有特征性，如Paul—Bunnell嗜异性抗体。
病理改变
传染性单个核细胞增多症发病机制除主要由于B、T细胞交互作用外，还有免疫复合物沉积及病毒对细胞的直接损害等免疫病理因素所致。婴幼儿时期典型病例很少，主要是不能对EB病毒产生充分免疫反应。    
随着感染进展，在B、T淋巴细胞交互作用后，导制CTL、巨噬细胞和非特异性杀伤细胞活性增强，阻碍B细胞的增殖，最终使疾病得到控制，体现了本病的自限性过程。先天性与获得性免疫缺陷者，缺乏这种免疫机制，导致B细胞增殖失控，甚至发生免疫母细胞性B细胞肉瘤或其它恶性淋巴增殖病，如Burkitt淋巴瘤。    
本病的主要病理改变是淋巴组织的良性增生、淋巴结肿大，但不化脓，淋巴细胞及单核—吞噬细胞高度增生，胸腺依赖副皮质区的T细胞增生最为显著。肝、脾、肾、骨髓、中枢神经系统均可受累，主要为异常的多形性淋巴细胞浸润。
临床表现
潜伏期5～15天。起病急缓不一。症状呈多样性，因而曾将本病分为多种临床类型，如咽类型、腺热型、淋巴结肿大型以及肺炎型、肝炎型、胃肠型、皮疹型、脑炎型、心脏型、生殖腺型等，以前三型最为常见。近半数患者有乏力、头痛、鼻塞、恶心、食欲减退等前驱症状。
发病期典型表现有：    
1．发热  一般均有发热，体温38．5～40C，无固定热型，部分患者伴畏寒、寒战，热程数日至数周，中毒症状多不严重。    
2，淋巴结肿大  约70%的患者有淋巴结肿大，在病程第一周内即可出现，浅表淋巴结普遍受累，以颈部最为常见，腋下、腹股沟次之。肿大淋巴结直径很少超过3cm，中等硬度，无粘连及明显压痛，常在热退后数周才消退。肠系膜淋巴结受累时可有腹痛及压痛，有时可见纵隔淋巴结肿大。
3，咽峡炎  咽部、扁桃体、悬雍垂充血肿胀伴有咽痛，少数有溃疡或伪膜形成，如咽部肿胀严重者可出现呼吸困难及吞咽困难。
4，肝脾大  肝大者占20%～62%，并伴有急性肝炎的上消化道症状。肝功能异常者可达2/3，部分患者有轻度黄疸。约半数病人有轻度脾大，有疼痛及压痛，偶可发生脾破裂。
5，皮疹  约10%患者在病程1～2周出现皮疹，呈多形性，以丘疹及斑丘疹常见。也可有荨麻疹或猩红热样皮疹，偶见出血性皮疹。多见于躯干部位，1周内消退。部分患儿可有上眼睑浮肿。
6．其他  在不同病期，个别患者可出现不同脏器受累的临床表现。在急性期可发生心包炎、心肌炎。在整个病程中患者都可出现神经症状，如格林—巴利综合征、脑膜脑炎等。在后期偶可发生血小板减少性紫癜等。患者也可出现肾炎、胃肠道出血(因淋巴组织坏死溃烂所致)、间质性肺炎等症状。
原发性免疫缺陷病X—连锁淋巴增生综合征患儿可因爆发型传染性单核细胞增多症而危及生命，或发生巨噬细胞嗜血综合征、骨髓衰竭、淋巴系统恶性肿瘤及淋巴细胞增生性疾病。[2]
实验室检查
1．外周血象  血象改变是本病的重要特征。早期白细胞总数多在正常范围或稍低，发病1周后，白细胞总数增高，一般为(10～20)X109/L，高者可达60X109/L。单个核细胞增多为主，占60%以上。异常淋巴细胞增多10%以上或其绝对值超过1．0×109/L时具有诊断意义。血小板计数常见减少，可能与病毒直接损伤及免疫复合物作用有关。
2，血清学检查
(1)嗜异凝集试验(heterophil agglutination test)：患者血清中出现IgM型嗜异性抗体，能凝集绵羊或马红细胞，阳性率达80%～90%，效价高于1：64经豚鼠肾吸收后仍阳性者，具有诊断意义。5岁以下小儿试验多为阴性。
(2)EBV抗体检测：用免疫荧光法和酶免疫吸附法检测血清中VCAIgM和EAIgG。VCAIgM是新近EBV感染的标志，EAIgG是近期感染或EBV复制活跃的标志，均具有诊断价值。
(3)EBV抗原检测：Southern印迹法可检测整合的EBVDNA；原位杂交可确定口咽上皮细胞中EBV的存在；聚合酶链反应可敏感、快速、特异地检出标本中的EBVDNA。
诊断鉴别
传染性单个核细胞增多症诊断以典型临床表现(发热、咽痛、肝脾及浅表淋巴结肿大)，外周血异型淋巴细胞>10%和嗜异性凝集试验阳性为依据，并结合流行病学资料多可作出临床诊断。对嗜异性凝集试验阴性者可测定特异性EBV抗体(VCAIgM、EAIgG)以助诊断。
本病应注意与肺炎支原体、巨细胞病毒、腺病毒、甲肝病毒感染、风疹、疱疹性咽炎所致的单核细胞增多相区别。其中巨细胞病毒所致者最常见，有人认为在嗜异性抗体阴性的类传染性单核细胞增多症中，几乎半数与CMV有关。纵隔淋巴结肿大者，应于淋巴瘤等恶性疾病鉴别。
疾病治疗
传染性单个核细胞增多症多呈白限性，预后良好，一般不需特殊治疗，主要对症治疗。急性期特别是出现肝炎症状者应卧床休息，并按病毒性肝炎对症治疗。有明显脾大者应严禁参加运动，以防脾破裂。
抗菌药物对EBV无效，仅用于咽或扁桃体继发链球菌感染时。忌用氨苄西林或阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情。于疾病早期，口服阿昔洛韦(acyclovir，无环鸟苷)800mg/d连用5天，有一定疗效。此外，阿糖腺苷(adeninearabinoside，Ara—A)，泛昔洛韦(famcidovir)α—干扰素(interferon，IFN)等抗病毒药物亦有一定治疗作用。重型患者发生咽喉严重病变或水肿者，有神经系统并发症及心肌炎，溶血性贫血，血小板减少性紫癜等并发症时，应用短疗程糖皮质激素可明显减轻症状。发生脾破裂时，应立即输血，并作手术治疗。
疾病预防
近年来，国内外正在研制EB病毒疫苗，将来除可用以预防本病外，尚考虑用于EBV感染的相关的儿童恶性淋巴瘤和鼻咽癌的免疫预防。
慢性活动性EB病毒感染
EBV感染性疾病按病程可分为急性感染和慢性感染。绝大多数感染,尤其是儿童感染,是短暂、轻微且无症状的,成人的原发感染较儿童严重,病毒可能终生潜伏,但很少留有后遗症。少数患者,急性期后发展为慢性疾病,此类EBV感染应符合以下条件: ①发热、肝脾、淋巴结肿大等活动性症状反复出现或持续数月以上: ②缺乏明确的基础疾病: ③有特异性的抗EBV - Ab, 主要是EBVCA - IgG、EA -IgG、EBNA - IgG的增高,且病变组织或外周血淋巴细胞可检测到EBV - DNA ; ④无异常或其他感染能解释上述症状,即称为慢性活动性EB 病毒感染(CAEBV) 。
CAEBV是一种罕见的并常致命的疾病。它是一种EBV相关的、多相的,以慢性疲劳、发热、淋巴结病和/或肝脾肿大为特征的疾病,并与EBV抗体不正常产生相关。
CAEBV临床表现本病以发热、肝脏及脾脏肿大为三大突出表现,还可有淋巴结肿大、贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应(HMB最近被认为是CAEBV感染的表现)等。CAEBV发病年龄不一,婴儿至成人均可罹患,但12岁以下儿童,特别是幼儿期发病最多见。此感染无明显性别差异及地域集中发病倾向。美国罕见,日本、韩国、中国相对多见。急性或慢性EB 病毒( EBV)感染后引起的暴发性EBV阳性T淋巴细胞增殖性疾病多发生在亚洲。按其发病严重程度,可分为轻/中度及重度两型。严重病例多见于日本,轻/中度多见于西方。轻/中度CAEBV 症状主要有: 发热,疲倦不适,关节痛,淋巴结病,肌痛,持续至少6月;重型感染特征是:严重发热,肝脾肿大,广泛的淋巴结病并伴有肝, 心肌炎或肺功能衰竭。文献报道 , 主要临床症状出现的频度依次为发热(100%) ,肝功异常( 90%) ,脾大( 90% ) ,淋巴结病(50% ) ,血小板减少症( 50% ) ,贫血( 48% ) , HMB(43% ) ,皮疹(28% ) ,基底结钙化(18% ) ,口腔溃疡(18% ) ,水疱病、牛痘(14% ) ;致死并发症:噬血细胞综合征VAHS( 21% ) ,心肌炎、冠脉瘤( 21% ) ,肝脏衰竭( 18%) , 恶性淋巴瘤( 16% ) , 间质肺炎(12% ) , CNS浸润(7% ) ,还可并发肾功能不全,脑炎、脑膜炎、末梢神经炎等神经系统异常及恶性淋巴瘤(霍奇金病、Burkitt’s淋巴瘤、T细胞型淋巴瘤) ,唾液腺炎,葡萄膜炎等。
EBV的增殖性感染:增殖性感染相关抗原
EBV早期抗原（EA） 非结构蛋白，具DNA多聚酶活性
EBV衣壳抗原（VCA） 与病毒DNA组成EBV的核衣壳
EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原（gp320）
EBV非增殖性感染:潜伏感染相关抗原
EBV核抗原（EBNA） 感染和转化的B细胞核内均可检出
潜伏感染膜蛋白（LMP） 潜伏感染B细胞的表面抗原
临床表现CAEBV发生在非免疫缺陷个体，CAEBV不是一种独立的疾病，可发生在任何年龄。由于EBV可使不同部位各种类型淋巴细胞感染及克隆增生，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。T细胞类型的CAEBV主要表现为发烧、VCA-IgG及EA-IgG抗体滴度升高；NK细胞类型的CAEBV主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害，骨髓或外周血中大颗粒细胞增多及IgE滴度升高。
主要症状和体征发烧（92.7%）,可呈现低烧、中等度烧及高烧，合并HLH时常常出现高烧不退。发热原因主要与CAEBV时IFN-γ、肿瘤坏死因子（TNF-α）及白介素等细胞因子的异常分泌有关，也可能和继发感染有关。
肝脏肿大(79.3% ) , 脾脏肿大(73.2% ) , 肝功能异常(67.1% ) ，血小板减少症(45.1% ), 贫血(43.9%), 淋巴结病(40.2%)。 蚊虫过敏, 表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高烧。皮疹，皮肤牛痘样水疱, 腹泻及视网膜炎。其他少见表现Ohga S等报道1例在14个月龄时诊断为CAEBV的患儿，8岁时出现肌无力和感觉异常，脑组织活检显示大脑广泛分布EBV感染的T淋巴细胞，证实EBV引起的淋巴组织增殖性疾病（lymphoproliferative disorders, LPD）可发生在中枢神经系统。其他表现还有结肠炎、皮肤肌炎、T细胞型多肌炎、肾脏损害等。另有报道8岁男孩因眼内直肌NK细胞浸润造成双侧眼球突出
I. 下述情况持续6月以上：
a) 从EBV原发感染开始症状一直持续
b) EBV抗体滴度异常（包括抗VCA-IgG≥1：5120，抗EA抗体≥1：640或EBNA抗体<1：2。
II．主要脏器受损的组织学标志：
a) 淋巴结炎b) 噬血现象c)脑膜脑炎d)持续性肝炎e)脾肿大f)间质性肺炎g)骨髓增生不良h)视网膜炎
III．证实受损组织或外周血中EBV数量增多：
a)受损组织中EBV的DNA、RNA或蛋白增多b)外周血中EBV的DNA水平增高
诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少一条并排外任何免疫缺陷包括HIV感染
CAEBV并不是一种独立的疾病,诊断CAEBV的同时需要加上主要病理损害器官的疾病，如：恶性淋巴瘤、HLH、冠状动脉瘤、心肌炎等。如果临床疾病与EBV相关，但外周血中抗体滴度或EBV的DNA拷贝数不增高，则只能诊断为慢性EB病毒感染（CEBV）。合并严重合并症的CAEBV称为严重慢性EB病毒活动性感染（SCAEBV），包括淋巴瘤、心肌病、冠状动脉瘤、HLH及肝功能衰竭等。