标题：小儿喉乳头状瘤
发病原因及机制
病毒感染学说1923年Ullman首次认为JLP发病与人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染有关 。HPV 是一类呈腹状结构的DNA肿瘤病毒，根据DNA 的同源性，HPV可分为多种亚型．其中与HPV6、HPV11同源的亚型称为低危型，常引起喉乳头状瘤等良性病变 。人类是HPV的唯一天然宿主。LP可发生在任何年龄段的患者，年龄最小的1天．最大的84岁 。Kashima等[3]研究指出幼年型复发性呼吸道乳头状瘤与成年型LP流行病学的传播方式不同，前者与头胎生、阴道分娩及母亲未成年有关；后者则更倾向于其性行为方式；有5O%～68% 的幼年型(recurrent respiratory papillomatosis．RRP)患儿的母亲有阴道疣病史．而经剖腹产的婴儿患LP的危险性明显减少。姚红兵等的研究表明：CerbB-2及HPV16基因在喉乳头状瘤组织中有所表达。凋亡抑制学说有学者检测到凋亡抑制基因BCI 2在喉乳头状瘤细胞中表达升高，而BCL-2相关蛋白(BCL-2 associated Xprotein．Bax)表达降低，从而促进细胞的生长。唐乔等[6]研究凋亡抑制蛋白Livin基因与喉乳头状瘤的关系中发现，在正常喉黏膜及无复发喉乳头状瘤中无Livin表达，而在再发乳头状瘤中有表达．在多次复发的乳头状瘤中高表达。这说明Livin基因在喉乳头状瘤的发生发展及复发中均发挥着重要作用。慢性炎症刺激学说有学者用电镜观察到喉乳头状瘤细胞吞嗜中性白细胞的征象，据此推测喉乳头状瘤的发生或复发和慢性炎症刺激有关 。雌激素与喉乳头状瘤国外有学者报道，雌激素与喉乳头状瘤的发生发展有着密切的关系 ，因此有人推广用雌激素替代疗法治疗喉乳头状瘤。随着年龄的增长，喉乳头状瘤有自愈倾向，据此推测喉乳头状瘤的发生可能与激素水平有关系。血红素氧合酶血红素氧合酶(cyclooxygenase，C0X)作为一种重要的生物活性物质，广泛存在于动物细胞的微粒体中，而作为诱导型血红素氧合酶的COX-2，其上调机制是癌发生的关键步骤。研究表明，血红素氧合酶在喉乳头状瘤组织中表达明显升高 。血红素氧合酶的激活在喉乳头状瘤细胞增长过程中起着重要作用。[1-3]
病理生理
小儿喉乳头状瘤的发病部位一般认为有其组织学特点，即易发生于呼吸道纤毛上皮和鳞状上皮交界处。有这种组织学特点的主要解剖部位有鼻阈、软腭的鼻咽面、会厌喉面中央、喉室上下缘、声带下面、气管隆突、支气管树等。大体观察典型的乳突状瘤病变具有特征性的肉色菜花状外观，显微镜下为良性鳞状上皮乳突状增生。乳头结构整齐，不侵犯基底膜，复发肿瘤的组织形态仍保持良好。
临床表现
小儿喉乳头状瘤可发生于任何年龄的儿童，多集中于4岁以内，最小发病年龄为1日龄。最常见的症状是进行性声嘶，肿瘤较大时可出现喉喘鸣甚至失声，严重者导致呼吸困难。喉镜检查可见广基多发或单发淡红或暗红色、表面不平、呈菜花或乳头状的肿瘤。
乳头状瘤可以发生在鼻前庭至肺的呼吸道的各个部位，喉是最常受累的部位，其中约有96% 的患儿累及喉，声带又是喉部最易侵犯的部位，在发声时影响声带的正常闭合，从而导致声嘶。当小儿感染毒力较强的HPV 时，可通过呼吸道广泛传播直达肺实质，肺部受累时会出现致命性的危险。
诊断及鉴别诊断
本病典型症状为进行性声嘶、喘鸣、呼吸困难三联征。结合病史及喉内镜检查发现广基多发或单发淡红、暗红、表面不平、呈菜花或乳突状的肿瘤即可初步诊断，但最后的确诊都需要病理学检查结果。同时需高度重视多部位受累的情况出现。对于播散于喉外的病变，CT扫描有助于诊断。在实际诊断中，因病程发展缓慢，有些患者往往直到瘤体阻塞气道造成呼吸困难才被怀疑患有此病，此时常需要行气管切开术。
此病需与声带小结、声带麻痹、声门下囊肿、声门下狭窄相鉴别诊断。可与此相应的行软质喉镜、CT扫描等相鉴别。若患儿出现明显呼吸急促、衰弱、呼吸肌辅助呼吸、粘膜发绀等缺氧症状时，需在有气管插管、内镜及气管切开等设备装备下进行检查。血氧仪可定量分析患儿呼吸状态，更为精确，病情稳定的患者有可能被诊断为哮喘，测定肺功能结合动脉血气分析有助于鉴别。[4-5]
急救措施
喉乳头状瘤患儿的家长应当密切关注患儿的呼吸情况。当患儿上呼吸道阻塞至呼吸困难明显时，有缺氧表现，如鼻翼煽动、点头呼吸、口唇发绀、吸气“三凹征”等以及呼吸困难Ⅱ-Ⅲ°等情况时应立即就医。接诊医师给予氧气吸入，迅速建立静脉通道，进行持续心电监护，并安排专人看护，密切注意观察呼吸频率、节律、深度及血氧饱和度、发绀情况。床边备好喉镜、气管切开包、气管插管、吸引器等救用品，尽量保持患者安静，可以给予药物镇静以及给予简易呼吸囊加压给氧等。当上述处理症状不能缓解时紧急气管切开是维持呼吸道通畅的唯一方法。
疾病治疗
小儿喉乳突状瘤一直是一个治疗极为困难的疾病，尽管从本质上是一种良性病变，但其有所处位置特殊和切除后极易复发的特点。甚至有扩散危急生命的可能。目前为止未找到一种方法能有效控制或消除人乳突状瘤病毒。目前治疗方式多采取外科手术治疗辅以药物治疗。一般均需多次手术才得以治愈。药物治疗包括各种抗病毒、免疫治疗方法，其中干扰素具有调节免疫系统功能，抗病毒及抵制细胞分裂增殖的作用，ɑ型干扰素是临床常用的药物，其作用后可以抵制HPV基因表达诱导性寄宿细胞的调亡，抑制肿瘤血管生成，使乳头状瘤生长部位局限，复发时间延长，ɑ型干扰素 除有抗病毒作用外"尚有调节机体免疫力的作用"可能是通过增强抑制病毒蛋白合成的蛋白激酶和核酸内切酶的表达来调节宿主的免疫反应[7]。麻疹疫苗的治疗作用，除能增强宿主机体的免疫力外，可能还有别的因素，如生物免疫作用，可能为两种病毒共生，产生了相互抑制相互干扰的作用，这是其他两种药物所不具备的。
另外，近几年新的治疗药物不断涌现，人乳突状瘤病毒疫苗的研究都取得了长足的进展。有一些研究表明[8]：匹多莫德对增强喉乳头状瘤患儿免疫力及减少复发有一定作用。外科治疗主要目的：①解除呼吸道阻塞，维持呼吸通畅，减轻呼吸道阻力。②保护喉粘膜和机构完整，减轻对声带组织的损伤，避免声带粘连喉蹼形成等医源性继发损伤。③延长复发时间，减少手术次数。
手术彻底切除喉乳头状瘤是治疗的惟一手段，多数学者认为间断多次在全身麻醉高频通气，直达喉镜下钳取肿瘤是目前最有效的治疗方法。手术常用技术：微切吸转技术、低温等离子射频消融技术、激光技术等。在治疗多次复发性呼吸道乳突状瘤患儿时，必要时采取多次手术的方式，但对于难于处理的呼吸困难，或是短期内多次复发的患儿，气管切开仍是重要的治疗手段之一。无论何种手术技术，都应充分了解有可能无法完全切除瘤体组织，有时允许少量的病变组织残留。
微切吸转切吸技术是目前治疗小儿喉乳突状瘤的主要手术切除技术，其特制的切吸刀头可以精确的切除病变组织，对正常粘膜损伤较小；低温等离子刀射频消融的优点在于不需要保护气管内插管，没有出血，没有压力，也使用较为广泛。
气管切开术：对于喉阻塞严重时或难以通过喉腔内手术解除患儿呼吸困难时，气管切开是维持呼吸道通畅的唯一方法[9]。我科对部分反复复发的喉乳头状瘤行气管切开术，长期的临床随访研究结果显示：行气管切开术与未行气管切开术患儿的手术次数相比，前者较后者明显减少，手术间期明显延长，可以减少因手术导致的声带损伤、粘连及全身麻醉导致的各种并发症，并可大幅度减轻患儿家长的经济负担。因此，我们认为气管切开仍是一种行之有效的方法。但气管切开术后的护理至关重要。
手术并发症：主要包括声门后部狭窄、前连合喉蹼形成及狭窄，此外，还包括声门下狭窄、气管狭窄等手术并发症，严重的包括气胸及气道内燃烧，将导致严重的气管与肺部损伤。对于多次复发每年超过4次的患儿需制定严密的手术计划，根据病情的变化定期行手术，对于复发时间间隔较长的儿童，需定期门诊复查喉镜确定病变程度及手术时机。
疾病预后
本病由于具有多次复发的可能。其复发原因很多，与肿瘤的自身增生倾向有关，与病毒感染范围大于肿瘤生长范围相关，还有可能与喉镜下手术时出血的影响使肿瘤难以彻底切除有很大相关。复发的机制目前有2种说法，一是种植，二是激活不活动的病毒。不同的患儿肿瘤复发的间隔时间也不一样，一般均在术后2～6个月内复发，但随着手术次数的增加，复发间隔时间逐渐延长。青春期后复发趋势减退，部分可自行消失 。
疾病护理
喉乳头状瘤有一定自限性，青春期后复发趋势减退，甚至可以自行消失，患儿家长应树立治疗的信心。由于本病的易复发性，决定了患儿要按受长期的治疗，承受许多同龄人没有的痛苦，常表现出不同程度的心理反应，如自闭、缺乏自信、叛逆等，家长受到一定的精神及经济压力并表现出不良情绪和态度会增加患儿的不安。作为医务工作者，应给予充分的心理支持，帮助患儿调整不良心理，科学对待该疾病，使其更好地适应社会 。
对于行气管切开的喉乳头状瘤患儿，术后护理及家庭护理对于患儿恢复至关重要。首先，应为患儿提供一个安静、清洁、空气新鲜的生活环境，保持室温20—22℃ ，湿度60% 一70%。该类患儿应由专人护理，如患儿已上学，应叮嘱老师和同学需要注意的事项，以免发生意外。口腔部分泌物进入下呼吸道是重要的感染源，应加强口腔护理。根据口腔pH值选用口腔护理液，pH值高时选用2%一3% 硼酸液擦洗，pH值低时选用2%碳酸氢钠擦洗，pH值中性时用1%一3% 双氧水或生理盐水擦洗，以减少肺部感染的机会。洗澡时防止水溅到气管套管内。加强营养，宜进高热量、高蛋白质、高维生素饮食，禁浓茶、咖啡、辛辣食物。
其次，应该保持气道通畅，不定时清洗内套管。 出院前应教会家属内套管的拔出法和放入法、内套管的清洗消毒以及气管切开周围皮肤敷料的更换法。拔出内套管时应先吸净痰液，一手按住外管的双耳，另一手旋转内套管管口上的活瓣，轻轻取出，不可强行拔出，否则易将外导管一并带出。消毒方法有两种：(1)浸泡法。拔出内导管先用3% 的双氧水浸泡15 min，洗净痰痂后再用3%双氧水浸泡15 min，然后用生理盐水冲洗后即可顺气道方向自然插入。(2)煮沸法。先将内导管取出后进行初步清洗，放入专用锅内煮沸15 min，取出清洗后放另一容器煮沸，水开后再煮15 min，待冷却后就直接插入即可。有痰者应先吸痰再置管，视痰液的多少每日3～4次 J。每次取出时间不宜超过30 min。气管切开周围皮肤每日用75%酒精消毒，并更换无菌纱布1次，保持局部干燥、清洁。若有红肿，应加强局部护理，可涂百多邦或红霉素软膏。吸痰患儿出院前，应对家属进行正确吸痰方法的培训。注意观察呼吸音的变化，正常情况下应是管性呼吸音，当有痰时，则出现痰鸣音；当套管下端有伪膜覆盖时，会随呼吸听到噼啪的声音；当套管下端被痰痂或血痂堵塞时，呼吸会变得尖而费力。凡呼吸时套管传出响声，则表示套管内有黏稠不易咳出的分泌物，应及时吸出，吸完后向气管内滴药，并用湿润的单层盐水纱布遮盖套管口，干后及时湿化，可增加吸人空气的湿度。吸痰管插入的深度一般为5～10 cm，采取边旋转、边吸引、边退的方法，每次吸痰时问不超过15 S，且动作应轻柔，避免损伤气道黏膜。痰液较多需再次吸引时应休息3～5 wan后再吸，其间有条件者可予氧气吸入。严格执行无菌操作，减少感染机会。吸痰管一次一换，进入气道内吸痰，一经退出气管套管外，不能再重新插入吸痰。进入气道的吸痰管绝不能被污染，如疑似污染应及时更换。吸引器的连接管、引流管应每天更换。若痰多且黏稠可给予做沐舒坦雾化，并配合排背。气管套管脱管是气管切开术后严重的并发症之一，必须严加防范。
由于小儿喉乳头状瘤极易复发，家长应学会观察患者呼吸情况，根据有无喉鸣、口唇青紫以及烦躁等表现来判断患者是否有呼吸困难。每月定期来复查，平时如有异常，立即来耳鼻喉科门诊就诊，明确诊治。[6]