标题：自发性肿瘤动物模型
自发性肿瘤动物模型
肿瘤实验研究中选用自发性肿瘤型为对象进行研究有一定优点：首先是自发性肿瘤通常比用实验方法诱发的肿瘤与人类所患的肿瘤更为相似，有利于将动物实验结果推用到人：其次是这一类肿瘤发生的条件比较自然，有可能通过细致观察和统计分析而发现原来没有发现的环境的或其它的致癌因素，可以着重观察遗传因素在肿瘤发生上的作用。但应用自发性肿瘤模型也存在一些缺点：肿瘤的发生情况可能参差不齐，不可能在短时间内获得大量肿瘤学材料，观察时间可能较长，实验耗费较大。
某个近交品系动物在一定年龄内，可以发生一定比率的某种自发性肿瘤。目前已培育了许多种小鼠自发肿瘤，从肿瘤发生学上看，这些自发瘤与人体肿瘤相似，进行肿瘤发病学和药物筛选等实验应属理想。但由于不易同时获得大批病程相似的自发瘤动物，又因这种肿瘤生长较慢，实验周期相对较长，所以一般很少用于筛药。近年有人应用AKR自发白血病小鼠进行化研究，该小鼠出生后一年半内有高于90%的发病率，曾作为研究人体白血病和淋巴瘤的模型，它对药物的治疗反应类似儿童急性淋巴性白血病。由于病程较长，已用于综合化疗研究药物诱导缓解和维持缓解的最适治疗方案。此肿瘤可用强的松和长春新碱诱导缓解，也可以环磷酰胺和甲基-CCNU诱导缓解，再用阿糖胞苷维持缓解，后者疗效最好。自发肿瘤多数为病毒性，如C3H小鼠出生后有高的乳腺癌发生率，A系小鼠出生扣18个月内有90%的肺癌发生率，AK和C57小鼠有高的白血病发生率等等，这些肿瘤多发生于体表部位或易为目前体检新发现的部位。AKR白血病的生长规律研究提示，该鼠出生时即带有致癌的RNA病毒，于鼠龄6～13月内，每月小鼠自发瘤的死亡率为15～20%，而伴有增殖能力的瘤细胞常于诊断前一个月在小鼠胸腺中出现，诊断后中等生存期为16天，以上规律的阐明为化疗提供了基础知识。当前新药研究中自发瘤模型应用最多的小鼠自发乳癌，常用高自发率的C3H小鼠或BALB/C雌鼠与DBA/2雄鼠杂交的第一代CD2F1小鼠（自发乳癌），它们于生后10个半月可摸到肿瘤，而后生存20～35天死亡，大量繁殖此类小鼠，自发瘤可高达70%。一般于摸到肿瘤块后分组给药，观察其平均生存时间的延长率来评价药物的疗效。  
自发性脑肿瘤动物模型
脑肿瘤在哺乳动物中的发病率不一，有报道狗为0.1-0.5%，SD大鼠（7803只）为0.44%，但另一组41000只SD大鼠中仅发38例中枢神经系统肿瘤，在灵长类动物中更为罕见，曾解剖14000只恒河猴和1247只猕猴尸，未发一例脑肿瘤。由发病率低，加之自发瘤的隐匿性及含瘤动物生存期短的特点，自发瘤模型难以用临床。
化学物质诱发模型早期使用甲基胆蒽注入鼠脑实质内可诱发出脑肿瘤，其中大部分为胶质瘤和脑膜肉瘤。在20世纪70年代，开始使用一种合的致癌物质N-亚硝基脲及其衍生物乙基亚硝基脲（ENU）等进行肿瘤诱发实验。Kostener等将50㎎/㎏的ENU给受孕20天的大鼠一次性静脉注射后，子代中均出了中枢神经系统肿瘤，但ENU对年鼠诱发脑肿瘤率较低。亚硝基脲类物质诱发的脑肿瘤在部位、类型、诱导时间以及恶性度等方面均有很大差异。
病毒诱发模型由发病毒与脑肿瘤的发病存在一定的系，一些学者试图使用病毒进行脑肿瘤诱发实验，核糖核酸病毒（Rous肉瘤病毒）和脱氧核糖核酸病毒（腺病毒）均可诱发脑肿瘤。Bigner等把浓缩的Rous肉瘤病毒（0.01ml）注射到一种新生犬脑内，经一段潜伏期后全部发生胶质瘤或肉瘤，而且在动物内并未发子代病毒，这说明病毒的致瘤机理可能与其复无。也有人将AD12病毒直接注入到出生后24小时的鼠脑实质内，经过数月的潜伏期后就能发生脑肿瘤，其中大部分为髓母细胞瘤。Tabuchi则把感染Rous病毒的纤维母细胞接种到猴的右额叶内，73%发生了肿瘤，是肉瘤。病毒诱发的脑肿瘤可在同种动物中连续传代，经过克隆后可生物特性稳定的模型，但其致瘤周期不一，诱发瘤性质差别较大，而且病毒不宜保存，对人也有一定的伤害作用，从而限了其应用。
脑肿瘤移植模型同种移植模型较多用胶质瘤的研。将诱发的鼠脑胶质瘤进行外细胞培养，形稳定的细胞系，如C6，9L，BT4A等，再将这些细胞植入同种大鼠脑内，可得到同种移植胶质瘤模型。脑肿瘤同种移植模型虽能提肿瘤的模拟性和统一性，但动物脑瘤与人脑瘤相比，在遗传学、细胞动力学和生物学方面均存在显著的差异，而人们将目光更多地投向脑肿瘤异种移植模型。
由免疫排斥反应的存在，早期多将肿瘤移植动物免疫缺陷区，如豚鼠眼前房、仓鼠颊囊、兔角膜和鸡胚绒毛膜等，还有学者采用药物、X线照射等方法抑动物免疫反应。直到1968年由免疫缺陷动物的发，才真正开创了脑肿瘤异种移植动物模型的时代，这些动物包括T淋巴细胞能缺陷的裸小鼠、裸大鼠，B淋巴细胞能缺陷的CBA/N小鼠以及T、B淋巴细胞联合缺陷的Lasat小鼠、SCID小鼠等。目前对脑肿瘤移植的方法还存在不同意见，包括：脑内移植、肾包膜下移植和皮下移植。脑内移植最接近肿瘤的人生长环境，但其操作复杂，动物感染及死率。近来有学者采用立定向技将浓缩的肿瘤细胞悬液射注入大鼠右基底区，可明显提肿瘤的发生率并减少动物损伤，但肿瘤细胞可沿注射通道向蛛网膜下腔、脑室内及颅外播散。Engebraaten等提出用培养的胶母细胞瘤组织微块代替细胞悬液进行移植，率可达87.7-100%，Mccutcheon对脑膜瘤进行的颅内移植实验也获得了。颅内移植最大的问在难以连续观测肿瘤的生长情。Medhkour等认为裸鼠的肾包膜下血供丰富，不易发生免疫反应，故提出将脑肿瘤移植此，但需多次切开裸鼠肾包膜进行观察，易发生感染或死，而且会对肿瘤的生长产生影响。裸鼠皮下移植模型操作简单，便观察，是目前应用最为广泛的方法。Jensen等将脑膜瘤细胞悬液移植40只裸鼠皮下，所形皮下肿瘤的组织学特征和细胞增殖特性与人类脑膜瘤相似。Malham分别采用细胞悬液和肿瘤组织块进行了皮下移植实验，发后者的率前者，他认为组织块含有肿瘤细胞间质，在质地、血供、间质结构、生长特性等方面与原肿瘤更为接近。对颅内其他肿瘤，如髓母细胞瘤、颅咽管瘤、淋巴瘤等的异种移植模型也有报道。异种移植模型保留了人脑膜瘤的许多生物学特征，在组织形学、细胞动力学、遗传学等方面与人类极其相似，但肿瘤长期传代后可能发生一定的改变，表为基型和表型的不稳定，另外裸鼠的饲养条件求也较。
肿瘤的异种移植性肿瘤模型将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物，因能保持其生物学性，用于研究人体肿瘤对药物的敏感性有较大的帮助，当前日益受到多方面的重视。早期工作是将人体肿瘤移植于动物缺乏免疫防御机能的特殊部位，如鸡胚、动物的眼前房、地鼠颊囊内，虽有一定比例的存活率，但因肿瘤生长缓慢又受植入部位包膜的限制，往往肿块生长较小，难以传代，更不能适应需要较多瘤源的实验治疗工作。近些年来将人体肿瘤移植于免疫缺陷动物或无毛无胸腺小鼠(裸鼠)，取得了较大的进展，故美国国立癌症研究所(NCI)于1977年已提出包括人体肿瘤移植于裸鼠的二筛实验模型。人工制造免疫缺陷动物用于异种移植的研究，是先将动物胸腺切除，后给900拉德大剂量照射，照后2小时输注骨髓或再给抗淋巴细胞血清，进行异种移植才能生长。由于异种移植需要附加因子，不同于它们生长在人体的自然条件下，对药物的反应性可能也不同。但由于具有病情类似人体的优点，近年来实验报导日益增多。
1966年以来发现和培育了一种无毛裸小鼠突变株，可能直接作为人体肿瘤异种移植的接受体，不需进行附加因子的处理，可使人体肿瘤移植后生长良好。肿瘤细胞形态、染色体含量和同功酶水平与人体肿瘤一样，说明未发生细胞选择和细胞杂交现象，细胞动力学和生物化学特征也未变，故这种小鼠的异种移植人体肿瘤已成为免疫学和肿瘤学研究中较为理想的模型，用于实验治疗方面的研究报导也明显增加。随着对裸鼠生殖生理及生长特点知识积累，目前对如何提高供应量已制订出一套饲养、繁殖和管理办法。目前已成功把将结肠癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素癌、胃癌、淋巴瘤和白血病、肾病、宫颈癌、软组织肉瘤和骨肉瘤等移植于裸鼠，获得一定百分比(37.5%)的良好生长肿瘤部分并可传代。若用已建株的人体肿瘤组织培养细胞作移植材料，接种后成活率更高(41%)。这些成活的肿瘤对化疗药物的敏感性与临床所见十分相近。黑色素瘤以DTIC和CCNU的抑瘤作用较强，而5-Fu则无效，与其临床客观疗效三药分别为20%、12%及2.5%的结果相似。人Burkitt淋巴瘤的祼鼠移植后对环磷酰胺有较高的敏感性，也与临床结果相符，其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌裸鼠移植，对前者阿霉素(5-mg/kg)、5-Fu(50~80mg/kg)和苯丙氨酸氮界(7mg/kg)均有一定的抑瘤效能，对后者甲基-CCNU和丝裂霉素也有明显疗效。有趣的是对P388无效的六甲密腰，对人体肺癌异种移植有效，应用其耐受剂量60~90mg/kg都有消瘤作用，对人体乳癌MX-1和结肠CX-1也有效。此药重新临床试用，证明对人支气管肺癌和淋巴瘤确有治疗作用。最近对过去因毒性较大而中断研究的偶氮氧代正亮氨酸，重新用人肿瘤裸鼠模型评价，证明对MX-1和肺癌XL-1有明显疗效，又重新进入临床研究。近年来有人用胸腺嘧啶核苷444~888mg/kg给肿瘤裸鼠连续灌注90~140小时，发现它能明显抑制人体黑色素瘤及畸胎瘤的生长，并导致肿瘤消退而对宿主无明显毒性，这些新结果已引起临床重视。