标题：茶碱缓释片
基本信息
【性状】 本品为白色片。 
【鉴别】 取本品的细粉适量（约相当于茶碱0.2g），加热水10ml，振摇，滤过，滤液蒸干，提取物照茶碱项下的鉴别试验，显相同的反应。 
【检查】 释放度 取本品，照释放度测定法（附录Ⅹ D），采用溶出度测定法（附录Ⅹ C）第二法装置，以水900ml 为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，但在2小时、6小时与12小时分别取溶液3ml滤过，并即时在操作容器中补充水3ml；分别精密量取滤液各1ml，各加水定量稀释成每1ml中约含7μg的溶液，照分光光度法（附录Ⅳ A），在272nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取茶碱对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml 中约含7μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2小  茶碱缓释片时、6小时与12小时的溶出量应分别相应为20％～40％、40％～65％和70％以上，均应符合规定。其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ A）。 
【含量测定】 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于无水茶碱0.3g），置研钵中，加热水50ml分次研磨，并移入锥形烧瓶中，放冷后，加硝酸银滴定液 (0.1mol/L)25ml、茜素磺酸钠指示剂8 滴，迅速用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液显微红色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C7H8N4O2。 
【类别】 同茶碱。 
【规格】 0.1g 
【贮藏】 遮光，密封保存。
【成份】茶碱其化学名称为：1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物。
结构式：(参见茶碱缓释胶囊)
分子式：C7H8N4O2·H2O
分子量：198.18
药理分析
药理毒理本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。
药代动力学口服易被吸收，血药浓度达峰时间为4-7小时，每日口服一次，体内茶碱血药浓度可维持在治疗范围内（5~20μg/ml）达12小时，血药浓度相对较平稳。蛋白结合率约60%。T1/2新生儿（6个月内）＞24小时，小儿（6月以上）3.7小时±1.1小时，成人（不吸烟并无哮喘者）8.7小时±2.2小时，吸烟者（一日吸1-2包）4-5小时。本品主要在肝脏代谢，由尿排出，其中约10%为原形物。
药物分析
方法名称：
茶碱缓释片—茶碱的测定—中和滴定法
应用范围：
本方法采用滴定法测定茶碱缓释片中茶碱的含量。
本方法适用于茶碱缓释片。
方法原理：
供试品加水微热溶解后，放冷，精密加入硝酸银滴定液（0.1mol/L），再加茜素磺酸钠指示液，摇匀，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显微红色，纪录氢氧化钠滴定液的使用量，计算，即得。
试剂：
1. 水（新沸放置至室温）
2. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）
3.硝酸银滴定液（0.1mol/L）
4. 茜素磺酸钠指示液
5.基准邻苯二甲酸氢钾
6.基准氯化钠
仪器设备：
试样制备：
1. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）
配制：取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL。
标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解；加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。
贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。
2.硝酸银滴定液（0.1mol/L），
配制：取硝酸银17.5g，加水适量使溶解成1000mL，摇匀。
标定：取在110℃干燥至恒重的基准氯化钠约0.2g，精密称定，加水50mL使溶解，再加环糊精溶液（1→50）5mL，碳酸钙0.1g与荧光黄指示液8滴，用本液滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色。每1mL硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于5.844mg的氯化钠。根据本液的消耗量与氯化钠的取用量，算出本液的浓度，即得。
3. 茜素磺酸钠指示液
取茜素磺酸钠0.1g，加水1000mL使溶解，即得。
操作步骤：
精密称取供试品20片，研细，精密称取适量（相当于无水茶碱0.3g），置研钵中，加热水50mL分次研磨，并移入锥形烧瓶中，放冷后，精密加入硝酸银滴定液（0.1mol/L）25mL，再加茜素磺酸钠指示液8滴，迅速用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显微红色，记录消耗氢氧化钠滴定液的体积数（mL），每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的茶碱（C7H8N4O2）。即得。
注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。
参考文献：
中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.376。
使用方法
适应症适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状；也可用于心源性肺水肿引起的哮喘。
用法和用量口服。本品不可压碎或咀嚼。成人或12岁以上儿童，起始剂量为0.1g~0.2g（1-2片）,一日2次，早、晚用100ml温开水送服。剂量视病情和疗效调整，但日量不超过0.9g（9片），分2次服用。
不良反应茶碱的毒性常出现在血清浓度为15-20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、  茶碱缓释片失眠等，当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过40μg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。
禁忌对本品过敏的患者，活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。
临床研究
【功效主治】 适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等缓解喘息症状。 
【化学成分】 本品主要成分为茶碱，其化学名称为：1，3-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2， 6-二酮一水合物。分子式：C7H8N4O2 H2O分子量：198.18。
【药理作用】 本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。
【药物相互作用】 1 地尔硫卓、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与，增加血药浓度和毒性。2 西咪替丁可降低，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性。3 某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。4 苯巴比妥、苯妥英、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率；茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。5 与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。6 与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量7 与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。
【不良反应】 茶碱的毒性常出现在血清浓度为 15-20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见的有恶心、呕吐、易激动、失眠等，当血清浓度超过 20μg/ml，可出现心动过速、心律失常，血清中茶碱超过 40μg/ml，可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。
【禁忌症】 对，活动性消化溃疡和未经控制的惊厥性疾病患者禁用。
注意事项
1、与其他茶碱缓释制剂一样，本品不适用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作的患者。2、应定期监测血清茶碱浓度，以保证最大的疗效而不发生血药浓度过高的危险。3、肾功能或肝功能不全的患者，年龄超过55岁特别是男性和伴发慢性肺部疾病的患者，任何原因引起的心力衰竭患者，持续发热患者。使用某些药物的患者及茶碱清除率减低者，在停用合用药物后，血清茶碱浓度的维持时间往往显著延长。应酌情调整用药剂量或延长用药间隔时间。4、茶碱制剂可致心律失常和（或）使原有的心律失常恶化；患者心率和（或）节律的任何改变均应进行监测和研究。5、低氧血症、高血压或者消化道溃疡病史的患者慎用本品。孕妇及哺乳期妇女用药本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，随乳汁排出，孕妇、产妇及哺乳期妇女慎用。儿童用药新生儿血浆清除率可降低，血清浓度增加，应慎用。12岁以下儿童服用本品的安全性、有效性尚不确定。12岁以上儿童使用时请遵医嘱。老年患者用药老年人因血浆清除率降低，潜在毒性增加，55岁以上患者慎用。
药物相互作用
⑴地尔硫卓、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。⑵西咪替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性。⑶某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以红霉素和依诺沙星为著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。⑷苯巴比妥、苯妥英、利福平可诱导肝药酶，加快茶碱的肝清除率；茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量⑸与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。⑹与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。⑺与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。
2010版中国药典修订增订内容
茶碱缓释片
Chajian Huanshi Pian
Theophylline Sustained-release Tablets
[增订]
【检查】 有关物质 取本品的细粉适量，加流动相制成每1ml中约含无水茶碱2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照茶碱有关物质项下的方法检查，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰峰面积的和不得大于对照溶液主峰的峰面积（0.5%）。