标题：奥氮平片
药品信息
通 用 名： 奥氮平片 
商 品 名： 再普乐
英 文 名： Olanzapine Tablets 
汉语拼音： Aodanpingpian
主要成份
奥氮平
批准文号
H20080289
规格
5mgx28片/盒 
剂型：片剂
性状
本品为薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色或黄色.
药理毒理
药物治疗学归类：奥氮平属抗精神病药。ACT编码N05A H03（二氮杂卓）。动物行为学显示，奥氮平对五羟色胺、多巴胺和胆碱能拮抗作用与其受体结合效应一致。已经在体外以及体内模型上证明，奥氮平与五羟色胺5-HT2受体亲和性比与多巴胺D2受体的亲和性高。电生理研究证明，奥氮平选择性地减少中脑边缘系统（A10）  多巴胺能神经元的放电，而对涉及无能运动功能的纹状体通路（A9）影响很小。动物实验中，降低条件性回避反应与药物的抗精神病活性有关，而导致僵直的作用则与药物的运动副作用有关。奥氮平可以在低于致僵直的剂量下降低条件性回避反应。与某些其他抗精神病药不同，奥氮平可增强对“抗焦虑”实验的反应。 对健康志愿者进行的单次口服绐药（10mg）后正电子发射扫描（PET）研究显示，奥氮平对5-HT2A受体占据高于多巴胺D2受体。另外，一项精神分裂症患者的SPECT研究揭示，奥氮平治疗有效的患者与利培酮等其他抗精神分裂症患者所进行的安慰剂对照研究，以及三项活性药物对照研究中的两项，均显示奥氮平对阴性症状和阳性症状的改善都显著优于对照。急性（单剂量绐药时的）毒性：啮齿动物口服中毒的症状表现为高效价神经阻滞剂的作用特征：活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增加和速度受阻。致死剂量中位数约为210mg/kg（小鼠）和175mg/kg（大鼠）。狗能耐受的单剂量高达100mg/kg。临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴子单次口服剂量达100mg/kg会导致虚脱，更高剂量会导致半昏迷状态。 重复绐药时的毒性：绐对小鼠进行的长达3个月和对大鼠及狗进行的长达1年的研究中发现，奥氮平的主要作用是对CNS的抑制作用、抗胆碱能作用以及外周的血液学障碍。对CNS的抑制会逐渐产生耐受。高剂量时生长发育参数会降低。与大鼠催乳素增设相一致的可逆性变化包括卵巢和子宫的重量下降，以及阴道上皮和乳腺的形态学变化。血液学毒性： 在每种动物都发现了对血液学参数的作用，包括小鼠循环白细胞与剂量相关的减少和大鼠循环白细胞的非特导性减少；但没有发现骨髓细胞中毒的证据。一些8或10mg/kg/日治疗的狗（奥氮平暴露总量[AUC]比12至15倍）出现了可逆性的粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。在出现细胞减少症的狗身上未出现对骨髓造血始祖细胞和增生细胞的不良作用。生殖毒性：奥氮平没有致畸性。镇静作用影响雄性大鼠的交配表现。1.1mg/kg的剂量（人类最大剂量的3倍）影响动情周期，绐予大鼠3mg/kg（人类最大的9倍）影响其繁殖参数。在接受奥氮平的大鼠绐子代观察胎儿发育的延迟和子代活性水平的暂时性降低。致突变性：标准检测全部剂量范围的奥氮平均没有致突变性或诱分裂作用，包括细菌突变检测以及离体和活体的哺乳动物检测。致癌性：根据在小鼠和大鼠的研究结果可以得出结论：奥氮平没有致癌性。
药动力学
奥氮平口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，并且不受进食影响。在1～20mg剂量范围内，奥氮平的血浆浓度与剂量成比例地线性上升。健康成人一次口服本品12mg后，血药峰值浓度平均为11mg/L；终末消除半衰期为33小时，血浆清除率为18～27L/小时。性别、年龄和吸烟状况对奥氮平的半衰期和清除率有一定影响，但影响幅度与个体间的整体变异相比并不大。奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢；主要循环代谢产物是10-N-葡萄糖苷酸。细胞色素P450异体CYP1A2和CYP2D6参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成。这两种代谢产物的体内药理活性均显著小于奥氮平。约75%的奥氮平以代谢产物的形式从尿、粪中排出。严重肾功能受损不影响奥氮平的平均半衰期和血浆清除率，而轻度肝功能损害和吸烟使清除率下降。在7～1000mg/ml血药浓度范围内，奥氮平的血浆蛋白结合率为93%；主要是与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。
适应症
奥氮平用于治疗精神分裂症．初始治疗有效的患者，奥氮平在维持治疗期间能够保持其临床效果．奥氮平用于治疗中、重度躁狂发作。对奥氮平治疗有效的躁狂发作患者，奥氮平可用于预防双相情感障碍的复发。
用法用量
精神分裂症：奥氮平的建议起始剂量为10mg/天，每日一次，与进食无关。在精神分裂症的治疗过程中，可以根据患者的临床状态调整日剂量5-20mg/天。建议经过适当的临床评估后，剂量可增加到10mg/天的常规剂量以上，加药间隔不少于24小时。停用奥氮平进应逐渐减少课题。躁狂发作：单独用药时起始剂量为每日15mg,合并治疗每日10mg. 预防双相情感障碍复发：推荐起始剂量为10mg/日。对于使用奥氮平治疗躁狂发作的患者，预防复发的持续治疗剂量同前。对于新发躁狂、混合发作或抑郁发作，应继续奥氮平治疗（需要时剂量适当调整），同时根据临床情况合并治疗情感症状。 在精神分裂症、躁狂发作和双相情感障碍的预防治疗过程中，可根据个体临床状况不同，在5-20mg/日的范围内相应调整每日剂量。建议仅在适当的临床再评估后方可使用超过推荐剂量的药物，且加药间隔不少于24小时。奥氮平绐药不用考虑进食因素，食物不影响吸收。停用奥氮平应逐渐减少剂量。肾脏和/或肝脏功能损害的患者：对这类患者应考虑使用较低的超剂量（5mg）。中度肝功能不全（肝硬变、Child-Pugh分级为A或B级）的患者初始剂量应为5mg，并应慎重加量。女性患者与男性相比：女性患者的起始量和剂量范围一般无须调整。非吸烟患者与吸烟患者相比：非吸烟患者的初始剂量和剂量范围一般无须调整。当有不止一个减缓代谢的因素（女性、年老、非吸烟）出现时，应考虑降低起始剂量。需要增加剂量时也应该保守。
不良反应
在成人临床试验中，与奥氮平有关的很常见（≥10%）的不良反应仅有瞌睡和体重增加。在奥氮平治疗的病人中，34%出现血浆催乳素浓度升高，但是这些升高轻微而短暂（终点的均值不超过正常上限，而且与安慰剂的差异没有统计学显著性），罕见有相关的临床表现（如男子乳腺发育、乳溢和乳房增大）。在大多数病人中，不用停止治疗，催乳素水平即回到正常范围。 在成人临床试验中，与奥氮平有关的很常见（7%基线体重（kg） 43.5% 消化系统 口干 6.15% 食欲增加 24.02% 神经系统 1镇静 44.13% 临床生化 2ALT/SGPT>；3X正常值上限，全部参加随机分组的病人基线ALT=200mg/dL且=200mg/dL） 12.4% 1=代表一组MedDRA术语，包括：睡眠过多、昏睡、镇静、瞌睡。 2=Covance参数范围： 低 高女13≤17.999 6 34 （U/L）男13≤17.999 6 43 （U/L） 3=Covance参数范围： 低 高女13≤17.999 10 40 （U/L）男13≤17.999 10 40 （U/L） 4=Covance参数范围： 低 高女13≤17.999 3 21 （U/L）男13≤17.999 3 21（U/L） 5=Covance参数范围： 低 高女13≤17.999 0 33 （U/L）男13≤17.999 0 33（U/L） 6=催乳素Covance参数范围，Wiedemann Jonetz-Mentzel发表（1993）: 女: 12-14岁：2.52-16.90mg/ml 14-19岁：4.20-39.00mg/ml 男： 12-14岁：2.84-24.00mg/ml 14-19岁：2.76-16.10mg/ml 下表总结了仅在阿尔兹海默型痴呆病人临床试验中发现的其他核心药物不良反应及发生绿率：身体系统/不良反应术语 频率事件 ≥10% <；10%且≥1% <；1%且≥0.1% <；0.1%且≥0.01% <；0.01% 神经系统 异常步态 X 跌倒 X 泌尿生殖系统 尿失禁 X 呼吸系统 肺炎 X 下表总结了仅在帕金森相关的药源性（多巴胺激动剂）精神病病人临床试验中发现的其他核心药物不良反应及发生率：身体系统/不良反应术语 频率事件 ≥10% <；10%且≥1% <；1%且≥0.1% <；0.1%且≥0.01% <；0.01% 神经系统 幻觉 X 1帕金森症状 X
禁忌症
奥氮平禁用于已知对该产品的任何成分过敏的患者．奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者．
注意事项
罕有高血糖的报道，有糖尿病史的患者会罕见酮症酸中毒或昏迷，亦有数例报道。某些病例报道有既往的体重增加，这可能是一种促发因素，建议对糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人进行适当的临床监查。突然停药用奥氮平时，极少出现下列急性症状，诸如出汗、失眠、震颤、焦虑、恶心或呕吐等（<；0.01%）。停用奥氮平时建议逐渐减量。合并症：离体实验证明奥氮平具有抗胆碱能活性，但临床试验中发生的与抗胆碱作用相关的事件很低。然而，奥氮平治疗有合并疾病的患者的临床经验有限，建议奥氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性肠梗阻以及相关病症的患者。不推荐使用奥氮平治疗帕金森病及多巴胺激动剂相关的精神病。在临床试验中，有报道这类患者服用奥氮平后帕金森症关恶化，或幻觉比安慰剂更为常见和频繁（参见不良反应），而奥氮平对于这些患者的精神病性症状的疗效与安慰剂相当。在这些试验中，要求患者使用最低起始有效剂量的抗帕金森药物（多巴胺激动剂）保持稳定状态，并且在整个试验过程中保持使用抗帕金森药和物种类和剂量的一致。奥氮平起始为2.5mg/日，并根据研究者的判断最高调整到15mg/日。奥氮平没有被批准用作治疗痴呆有关的精神病和/或行为紊乱，对这类特殊的患者也不推荐使用，因为有增加死亡率和脑血管事件的风险。在一项安慰剂对照的临床试验中（6-12周），受试者为患有痴呆的精神病和/或行为紊乱的老年人（平均年龄78岁）。和安慰剂比较，用奥氮平治疗的患者的死亡率有2倍的增加（分别为3.5%,1.5%）。但死亡发生率与奥氮平的剂量（平均日剂量为4.4mg）或治疗的周期无正相关性。导致死亡率升高的风险因素包括，年龄大于65岁，吞咽困难，镇静状态，营养不良和脱水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同时服用苯二氮卓。然而，排除这些风险因素，使用奥氮平治疗的患者的死亡率依然高于服用安慰剂的患者。在同一临床研究中，有报道脑血管不良事件（CVAE,即中风，瞬时的缺血发作），其中包括死亡病例。用奥氮平治疗的患者出现脑血管不良事件的发生率为安慰剂的3倍（分别是1.3%,0.4%）。所有出现脑血管不良事件的用奥氮平和安慰剂治疗的患者均有已经存在的风险因素。与奥氮平治疗有关的CVAE的风险因素包括年龄大于75岁和血管/混合型痴呆。奥氮平的有效性在这些试验中没有证明。在治疗精神病过程中，患者临床状况的好转可能需要几天甚至几个星期。在此期间应密切监护患者。乳糖：奥氮平片剂中含有乳糖。患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。已收到少数几例上市后肝炎的报告，也收到极少数的上市后胆汁阻塞或混合性肝损伤的报告。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出残存肝脏功能有限的患者以及使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平。治疗期间如出现ALT和/或AST升高，应注意观察并考虑减少剂量。在业已诊断有肝炎的情况下，应该中断奥氮平治疗。脂质改变：在安慰剂对照的临床试验中发现接受奥氮平治疗的患者发生不良的脂质改变（参见[不良]，建议进行适当的临床监测）。与其他神经阻滞类似，奥氮平慎用于白细胞和/或中性粒细胞计数减低的患者，服用已知能引起中性粒细胞减少症的患者，有药物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放疗或化疗导致骨髓抑制的患者以及患者嗜酸细胞增多症或骨髓骨髓增生症的患者。32名有与氯氮平相关的中怀粒细胞减少或粒细胞缺乏病史的患者在奥氮平治疗后未发生中性粒细胞减低。奥氮平与丙戊酸钠合并使用时常见中性粒细胞减少症。有关合并使用锂盐和丙戊酸钠的资料有限。尚无奥氮平与卡马西平合并使用的临床资料，只进行过药代动力学研究。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）：NMS是一种与抗精神病药物有关的潜在致死性的疾病。用奥氮平治疗的患者罕有NMS的报道。NMS的临床特征是高热、肌强直、意识改变和植物神经系统功能不稳定（脉搏和血压不规则、心动过速、大汗以及心脏节律紊乱。）附加症状还包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）以及急性肾衰。如果患者的症状和体征提示NMS，或表现为不能解释的高热而不伴有NMS的其他临床特征，那么所有的抗精神病药物，包括奥氮平均应停用。奥氮平慎用于有惊厥发作史和有惊厥阈值降低因素的患者。目前奥氮平引起惊厥的报道很少，这些病例绝大多数报告有惊厥史和惊厥危险因素。迟发性运动障碍：在为期一年或更短的对照研究中，奥氮平治疗中发生的运动障碍较少，且有统计学显著性。但长期用药会使迟发性运动障碍的危险性增加。因此，若用奥氮平治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，应考虑减少用药量或停药。停止治疗后这些症状可能会出现一过性恶化甚或加重。考虑到奥氮平对中枢神经系统的基本作用，与其他中枢活性药物合用时或用于饮酒患者时应慎重。由于离体奥氮平表现出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或间接的多巴胺激动剂的作用。奥氮平治疗老年患者的临床试验中，偶有体位性低血压的报道。与其他抗精神病药一样，用奥氮平治疗65岁以上的患者同时建议定期监测患者的血压。临床试验中，接受奥氮平治疗的患者出现有临床意义的QTc间期延长（基线QTcF<；500毫秒的患者，基线后任一点的[QTcF]≥500毫秒）并不常见（0.1%-1%），和安慰剂相比，没有统计学差异。但与其他抗精神病药一样，奥氮平与其他已知可以延长QTc间期的药物合用时要谨慎，尤其是在老年患者、先天性长QT综合征患者、充血性心脏衰竭患者、心肌肥厚、低钾血症或低镁血症患者。对奥氮平治疗与出现静脉栓塞之间的瞬时联系罕有报道（<；0.01%），两者之间的联系尚未确认。然而，由于精神分裂症患者往往伴有后天静脉栓塞的风险，因此所有可能与静脉栓塞相关的风险因素（如对患者实施固定术）均应绐予考虑，并采取预防措施。由于奥氮平可能导致瞌睡，患者在操作危险机械包括机动车时应格外小心。
孕妇及哺乳期妇女用药
妊娠：对妊娠妇女还没有足够的对照试验研究。已经怀孕或在奥氮平治疗期间准备怀孕的患者，要通知医生。由于经验有限，只有当可能的获益大于对胎儿的潜在危险时方能使用本药。 在怀孕期的后3个月使用奥氮平的母亲，罕有婴儿出现震颤、肌张力高、昏睡及嗜睡的自发报告。哺乳： 在一项健康妇女的哺乳研究中，奥氮平通过乳汁排泄。稳态时平均婴儿暴露（mg/kg）估计为母体奥氮平浓度（mg/kg）的1.8%。如果患者服用奥氮平，建议不要哺乳。
儿童用药
尚无在18岁以下人群中研究情况．
老年患者用药
通常不必考虑使用较低的起始剂量（5mg/天），但对65岁以上老年人，若有临床指征，仍应考虑使用较低的起始剂量．
药互作用
潜在的影响奥氮平的其他药物：单次服用抗酸剂（铝、镁）或西米替丁不影响奥氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使用奥氮平口服生物利用度减低50-60%。氟西汀（60mg单次服用或60mg/日连用8天）导致奥氮平最大浓度增加16%，奥氮平清除率平均降低16%。影响的幅度与个体间的总体变异程度相比很小，因此并不需要常规调整药物剂量。同时吸烟（非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延长21%）或服用卡马西平（服用卡马西平后奥氮平的清除率增加44%，终点消除半衰期加快22%）可能诱导奥氮平的代谢。吸烟和卡马西平治疗诱导P450-1A2的活性。氟伏沙明是一种P450-1A2抑制剂，可以显著地抑制奥氮平的代谢绐予氟伏沙明后，不吸烟女性奥氮平Cmax平均增加54%，而吸烟男性则平均增加77%。两者奥氮平的AUC值分别平均增加52%和108%。国此对于正在使用氟伏沙明或其它P-450-1A2抑制剂（例如：环丙沙星）的患者，应考虑降低奥氮平的初始剂量。而对开始服用P-450-1A2抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。奥氮平对其他药物的潜在影响：在单次用药的临床试验中，奥氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪（P450-2D6或P450-3A/1A2）,华法令（P450-2C19）,茶碱（P450-1A2）或安定（P450-3A4和P450G2C19）。与锂盐或比哌立登合用时没有相互作用。用核素标记的色素酶检验离体奥氮平的抑制代谢活性，发现奥氮平的抑制常数为3A4（491uM）、2C9（751uM）、1A2（36uM）、2C19（920uM）、2D6（89uM）,而奥氮平的血浆浓度只有约0.2Um。因此，奥氮平对P450系统的抑制最高不会超过0.7%。这些发现的临床意义尚不清楚。采用人肝微粒进行的活体外研究发现，奥氮平几乎不抑制丙戊酸盐的主要代谢途径葡萄苷酸化。另外发现，丙戊酸盐对奥氮平在活体外的代谢几乎没有影响。在活体内每日合用10mg奥氮平2周，不影响丙戊酸盐和稳态血浆浓度。因此，合用奥氮平时，不需要调整丙戊酸盐的剂量。
药物过量
症状和体征：奥氮平过量时，最常见的症状(发生率>10%)包括心动过速、激越/攻击行为、构音障碍、各种椎体外系症状以及觉醒水平的降低(由镇静直至昏迷)。奥氮平过量的其它重要表现还包括谵妄、痉挛、昏迷、可疑的NMS、呼吸急促、高血压或低血压、心律不齐(过量时发生小于2%)和心肺功能抑制等。迄今报告的奥氮平最低致死剂量为450mg,但是也有报告服用奥氮平剂量超过2g而仍存活的报告。使用奥氮平过量时的处理方法：目前，还没有特异的奥氮平解毒剂。不应采用常规的药物过量处理方法(例如洗胃，服用活性碳)。当绐予活性碳制剂后，奥氮平的口服生物利用度会降低50-60%。同时，应根据临床表现对重要器官功能进行监测和治疗包括处理低血压，循环衰竭和维持呼吸功能。不要使用肾上腺素、多巴胺或其它具有β-受体激动剂会加重低血压症状。需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。应对患者进行密切连续地监测直至恢复正常。 
奥氮平无特殊解毒剂，因此中毒时应予支持疗法，处理时还应注意中毒及的药物往往不只一种。
用药过量的处理：急性用药过量者，应建立并维持呼吸通道，保证充足供氧通气，给予活性炭，可减少奥氮平的生物利用度50~60%，亦可洗胃。
贮藏
避光，15-30度密闭保存．
临床研究
【功效主治】 奥氮平适用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和/或阴性症状的精神病的急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性情感症状。 【化学成分】 奥氮平。
【药理作用】 1 药理：奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统（A10）多巴胺能神经元的放电，而对纹状体（A9）的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。
2 毒理：动物研究表明：大剂量奥氮平对部分动物血液学的部分指标有可逆性的影响，但对骨髓没有毒性作用。奥氮平无致癌作用，无致突变作用，无致畸作用。
【药物相互作用】 P450细胞色素异体，特别是CYP1A2，的抑制剂和诱导剂分别可延缓和缩短奥氮平的清除率。吸烟和卡马西平可增加奥氮平的清除率。下列药物和单剂量奥氮平合并用药，未见代谢抑制：丙米嗪及其代谢产物去甲丙米嗪、华发令、茶碱或安定。奥氮平和锂盐、双环哌丙醇合并用药时没有交互作用。单剂量含铝或镁的抗酸剂、西米替丁对奥氮平的生物利用度没有影响，而合并使用活性炭可降低奥氮平的生物利用度50～60%。
【不良反应】 奥氮平不良反应少，很少出现运动障碍。奥氮平的主要不良反应是嗜睡和体重增加。偶见用药初期出现肝脏氨基转移酶ALT和AST的一过性轻度升高，但不伴临床症状。罕见催乳素水平升高，并且绝大多数患者无须停药激素水平即可恢复至正常范围。其它很少见的不良反应有：头晕、便秘、口干、食欲增强、嗜酸性粒细胞增多、外周水肿和体位性低血压。
【禁忌症】 本品禁用于已知对奥氮平过敏的患者。本品慎用于有下列情况的患者：
1 有癫痫史或有癫痫相关疾病者；
2 任何原因所致的白细胞和/或中性粒细胞降低者；
3 有药物所致骨髓抑制/毒性反应史者；
4 伴发疾病、放疗或化疗所致的骨髓抑制；
5 嗜酸性粒细胞过多性疾病或骨髓及外骨髓增生性疾病；
6 前列腺增生、麻痹性肠梗阻和窄角性青光眼患者。