标题：卓-艾综合征
流行病学
本病为少见病目前资料尚不足以统计本病的发病率。据估计在美国，消化性溃疡的病人中，有0.1%～1%属ZES，这一数字高低相差10倍。真实的发病率尚难清楚，在中国则更不清楚因为在中国胃泌素的测定，仅限制在少数大城市医院可以进行但从临床病人来看，中国的发病率要低于美国，这仅是一种推测。
促胃液素瘤的发病年龄多见于30～50岁，男性较女性为多，性别之比为1.5∶1～2∶1。
促胃液素瘤不仅好发于胰腺，也好发于十二指肠，1990年以后的美国文献报道，十二指肠的这种肿瘤占促胃液素瘤总数的33%～38%有的报道为40%～50%，中国国内文献尚未见报道促胃液素瘤又是多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（MEN-Ⅰ）的组成部分MEN-Ⅰ型病例发病年龄偏轻，约20%的促胃液素瘤为MEN-Ⅰ型。胰的促胃液素瘤通常发现确诊时已偏晚，有肝转移灶的可高达40%～60%，而十二指肠的促胃液素瘤常较小，且常为多发。
病因
⒈胃窦部G细胞增生 原因不明可能是促胃液素分泌失去正常的反馈调节，胃窦部G细胞分泌促胃液素增加，反复发生以致G细胞增生对G细胞的刺激主要是进食后食物中的蛋白质及其消化产物、迷走神经兴奋，刺激促胃液素分泌正常情况下，促胃液素刺激壁细胞分泌胃酸，胃酸达到胃窦部，当pH<3时，可抑制促胃液素分泌这一反馈机制的被打破，致促胃液素不断分泌，一方面G细胞因不断分泌而致增生，一方面促胃液素不断分泌而导致溃疡病发生，且为顽固性溃疡，临床出现ZES，胃窦部当然也可以发生促胃液素瘤，增生的结果终于导致发生促胃液素瘤也是可能的但所占比例很少。
⒉胰腺和十二指肠的促胃液素瘤 ；可以单发在胰腺，也可以胰腺和十二指肠同时有促胃液素瘤也可以仅位于十二指肠十二指肠的常有小而多发的特点。
⒊MEN-Ⅰ型 ；有甲状旁腺功能亢进，同时有促胃液素瘤等甲状旁腺功能亢进多为甲状旁腺增生，但据文献报道个别的也有仅是甲状旁腺单个腺瘤的，在发病机制上甲状旁腺功能亢进时，血钙显著升高和促胃液素瘤的发病机制可能有关。
发病机制
1.顽固性溃疡病的发病机制促胃液素瘤分泌大量的促胃液素，这是一种多肽激素，包括含17个氨基酸（G17）和34个氨基酸（G34）的多肽等5种成分，其中G17作用最强。促胃液素瘤的瘤组织中和患者的血清中均有很多G17当然还有其他多肽，这种G17多肽不断刺激壁细胞，分泌大量胃酸，终于造成胃十二指肠黏膜损伤，发生糜烂和溃疡，由于是肿瘤的缘故，这一过程始终在进行，故一般消化性溃疡药物的治疗难以得到好的效用，包括H2受体阻滞剂，H+-K+-ATP酶阻滞剂等。而采用一般的外科手术如胃次全切除术等，术后易发生吻合口溃疡，这就是顽固性溃疡名称的来源，也是外科医师发现这是由于促胃液素瘤所致的发病机制。  卓-艾综合征
对于小肠，促胃液素可抑制其对水和电解质的吸收和促进小肠蠕动增快，故促胃液素瘤患者可有水样腹泻，同时促胃液素也可促进胰腺外分泌增加，也有增加胆汁十二指肠液分泌增加的作用。这些都加强了腹泻的因素，但最主要的还是肿瘤不断大量分泌而致顽固性溃疡合并出血、穿孔等严重结果。
2.病理⑴肿瘤的部位：据文献报道和统计，发现肿瘤的部位，有80%以上的促胃液素瘤发生在促胃液素瘤三角内三角的范围为：以胆囊管和胆总管交界点为1；胰头、体部交界中心点为2；十二指肠二、三部交界处为3。这12、3三点相连并自1点垂直向下，在十二指肠外侧沿延长，此线与2、3点相连线延长相交，即成为一个三角形（图1）。据1990年以后美国文献报道，位于胰头部的促胃液素瘤多为单发，约占50%，而位于十二指肠壁的可达50%，且常为多发，少数发生在胃窦部，有报道原发于淋巴结的极少数原发于肝的。后二者有争论，认为原发仍在胰或十二指肠，但小而不易发现淋巴结和肝的病变是转移灶，下面还要论及。
⑵肿瘤大小的病理特点：肿瘤大易有恶变和转移，小则反之，这是一般肿瘤的规律，促胃液素瘤也符合这一规律，所特殊的是促胃液素瘤大的常位于胰腺，而小的多位于十二指肠这不是说胰腺中的胃液素瘤一长就是大的，而是发现时已经较大而已，但位于胰腺而容易长大且发生转移，这是和十二指肠的促胃液素瘤小而不易长大，故转移率远较原发于胰腺的为低，有某种根本性的不同，也影响着两个部位促胃液素瘤的不同处理。
据美国Werber等150例经验，胰的促胃液素瘤平均大小为3.8±0.3cm2，只有6%小于1cm2，而十二指肠的瘤体平均大小为0.93±1.14cm2。另一文献报道平均直径为0.8cm，77%的瘤体直径在1cm以下。瘤体大小是决定促胃液素瘤良恶性的主要标志，病理组织学上常难以区别，即使肝转移的促胃液素瘤的病理形态学也不能鉴别良恶性。这也是文献报道，胰促胃液素瘤发现时已有60%病例有肝转移而原发于十二指肠者肝转移率只有4%的原因。另一统计即使十二指肠的促胃液素瘤如直径为1.1～2.9cm者肝转移率亦可达28%，直径达3cm者即可高达60%，和胰促胃液素瘤一样但较少见。
⑶消化性溃疡：以十二指肠和胃窦部为多见。同一般溃疡病，但在溃疡病外科治疗后，只要还留有部分胃组织，仍好发吻合口溃疡如行迷走神经切除加幽门成形术，则仍复发十二指肠溃疡，本病所致的溃疡在形态上和一般消化性溃疡无区别。
如促胃液素瘤位于胃窦部或溃疡是由于胃窦部G细胞增生所致，则胃次全切除术后可以痊愈，但往往这种病例标本未作术后仔细的病理学检查而被忽略了当然这种情况是很少见的。
⑷组织学检查：促胃液素瘤系APUD细胞肿瘤，在形态学上，光镜下和其他APUD细胞肿瘤包括类癌均不易区别，即使在电镜下可看到细胞内有分泌颗粒，但也不能确定为何种激素从病理学角度上，可以应用免疫组化染色法来确定，当然测定肿瘤内促胃液素水平更可确定，但临床上实际已作了术前的测定，摘除肿瘤后临床症状病变消失，术后病理的促胃液素测定就非必需了。
促胃液素的肿瘤细胞形态学特征是不统一的，这和胰岛素瘤一样。分泌促胃液素的细胞分化良好，有内分泌肿瘤所特有的组织学标志，如铬粒素、神经元特异性烯醇化酶和酪氨酸羟化酶，肿瘤的超微结构可发现和胃窦G细胞类同的颗粒和胰岛素瘤一样，肿瘤内除主要是本肿瘤的G细胞颗粒外，还可以有A、D等细胞颗粒，这几乎是内分泌肿瘤细胞的共性也有以检查出这种病人的肿瘤中还含有一系列的内分泌多肽包括如生长激素、胰多肽、ACTH和血管活性肠肽，临床上还报道过有库欣综合征的促胃液素瘤病例。
临床表现
1.顽固性消化性溃疡85%的病例有顽固性的溃疡病。易发生并发病且属于外科处理的并发病，如多次溃疡出血、穿孔，胃切除术后吻合口溃疡、出血、穿孔等应用常规外科手术疗法病情在短期内即可复发，这是本病最突出的表现，但在一些小的十二指肠促胃液素瘤病例，有的并不表现为顽固性的溃疡病。
2.腹泻促胃液素抑制小肠对水的吸收和促进小肠蠕动增快，使临床有水样腹泻发生腹泻可以和溃疡病症状同时存在，也可独立存在。腹泻的特点为：泻出物呈稀水样，夜间多发可导致患者代谢性酸中毒等。在有MEN-Ⅰ型时因有甲状旁腺功能亢进，且促胃液素瘤的症状也偏轻，腹泻较少，低血钾也不易发生。
3.MEN-Ⅰ型综合征文献报道有20%～25%的患者促胃液素瘤是MEN-Ⅰ型综合征的一部分。MEN-综合征是常染色体显性遗传病常累及甲状旁腺胰腺和垂体等。Ballerd等报道85例MEN-Ⅰ型患者81%累及胰腺，以促胃液素瘤生长为主，且这种病人的死亡也主要和促胃液素瘤有关，约1/3的MEN-Ⅰ型患者促胃液素瘤是首发的症状，个别病例在促胃液素瘤发病20年以后才出现MEN-Ⅰ型的其他内分泌腺疾病。MEN-Ⅰ型患者常有家族史，故这种患者的近亲调查很必要，以便发现新的患者。
诊断
1.定性诊断根据胃液分析与胃泌素测定进行，符合下列标准可考虑本病：①严重的消化性溃疡；②明显增高的基础排酸量>15mmol/h或术后>10mmol/h；③基础血清胃泌素>1000ng/L；④基础血清胃泌素>200ng/L，钙激发试验后测定值增高295ng/L或促胰素试验后增高200ng/L。
2.定位诊断通过B超、磁共振成像等明确胃泌素瘤的准确位置。
3.分型为了对ZES有更加明确的认识，Zollinger将ZES分为4种类型：
⑴典型的ZES：有急剧、顽固的溃疡病的典型症状，并有腹泻或脂肪泻，多次测定血清胃泌素均有明显增高 
⑵临界型：发病历史、胃液检查及X线检查均支持ZES的诊断，但多次测定血清胃泌素浓度均波动在正常上下（200～500pg/ml）。
⑶延迟或隐匿型：标准的溃疡病手术后，仍持续有胃液分泌亢进表现。
⑷合并其他内分泌异常型：即除ZES外，尚合并有脑垂体前叶、甲状旁腺、甲状腺肾上腺或卵巢的肿瘤样病变最常见者为甲状旁腺腺瘤伴功能亢进。
检查
实验室检查⒈胃液分析 ；由于促胃液素瘤大量分泌促胃液素，刺激胃酸大量分泌，BAO在多数病例>1.5mmol/L，即使已经做了胃大部切除术，BAO也往往>5mmol/L。由于肿瘤的分泌激素使酸分泌持续在高峰状态，BAO和MAO的差缩小，也是本病的特点之一夜间胃液量超过1L游离酸量超过100mmol/L均有诊断意义。
⒉血清促胃液素测定 ；是本病最重要的诊断依据用放免法测定血清促胃液素，对诊断有决定性的价值美国不少医学中心已对所有来诊消化性溃疡患者作此测定，以及时发现患者。正常人及非本病患者血清促胃液素浓度的正常值（国外标准）为200pg/ml以下，中国尚未见正式报道此值可作为参考，而促胃液素瘤患者的血清促胃液素显著增高，常高于500pg/ml。如浓度很高，常常提示已有转移，如测定浓度为200～500pg/ml疑为本病时应作促胰液素激发试验和钙离子试验。
强效抑酸剂如长效H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂（奥美拉唑）可以引起药物诱导性促胃泌素升高，这是由于这些药物抑制胃酸分泌的反馈效应，应予排除。
⒊促胰液素激发试验 (secretin test) ；本试验被认为是简单而可靠的方法，要采用高浓度的Kabi的促胰液素，注射后促胃液素瘤细胞迅即将所含的促胃液素释放入血循环，引起血清促胃液素水平显著升高。试验方法为：注射前10min取静脉血测定促胃液素数值作为基数对比。抽取促胰液素2U/kg，快速静脉内注入。于注射后5、10、1530及60min时分别抽静脉血测促胃液素。一般在注射后10min可出现峰值，比基础值升高50%以上或增加100pg/ml为阳性。有报道注射后15min出现峰值。90%的促胃液素瘤的患者为阳性，据Frucht等研究报道本法比钙输注试验为佳患者阳性率可达87%～93%，他们主张血清促胃液素增加200pg/ml作为诊断标准，并认为无假阳性，方法简单可靠，但促胰泌素价格昂贵，在中国颇难推行。
⒋钙输注试验 ；各文献报道的标准不同，列出仅供参考。方法：试验前30min取静脉血测定促胃液素，作为基础对比。然后每公斤体重每小时静脉滴入葡萄糖酸钙4mg或5mg，连续3h，试验后每30min抽静脉血测促胃液素1次。促胃液素瘤的患者，有80%其血清促胃液素水平可升高400pg/ml正常人及一般消化性溃疡病人无此反应。本法特异性敏感性均不如促胰泌素法，但费用显著为低。
⒌其他方法 ；如经皮经肝门静脉插管分段取血测促胃液素可以达到定性、定位的目的。但本法既复杂，也非必需，临床上实际已放弃不用。
其它辅助检查：
影像学检查定位诊断的重要依据，据文献报道促胃液素瘤各种术前影像学定位诊断方法多数不满意，兹分述如下：
⒈超声 ；超声定位对于发现胰腺较早而小的促胃液素瘤基本上无用，发现阳性者往往是偏晚期病人，且已有肝转移病灶，如前述原发于胰的肿瘤平均大小为3.8±0.3cm2，B超可以发现，但位于胰头后面胰钩部者仍不易发现，对原发于十二指肠者无用。
⒉CT ；总的来讲，其效果要好于一般超声，但阳性率不超过60%。虽本法在一般医院已成常规检查方法也是只发现胰腺的原发病灶而对原发于十二指肠者无用。
⒊MRI ；和CT一样此处不赘述。
⒋超声内镜检查 ；对于位于胰头和十二指肠的促胃液素瘤的发现有很大帮助，尤其是位于十二指肠的多发的、小的肿瘤。本法经口食管进胃先检查胃窦部，顺便查胰头部然后进入十二指肠查十二指肠直达横部及检查胰腺，本法好处为如果在有经验医师的检查下确定十二指肠肯定无肿瘤时，则手术时就可以不切开十二指肠作探查 
⒌选择性腹腔动脉造影 ；是指做腹腔动脉插管，作脾肝固有、胃十二指肠及肠系膜上动脉插管造影，亦有加上左右肝动脉插管造影以发现肝转移灶的，Maton报道结合CT检查对肝内肿瘤可发现率几达100%，对肝外的促胃液素瘤的发现率亦可达70%。本法一般均在CT检查后再进行二种检查结合，阳性率可以有所提高，但这种方法复杂，费用高，在中国尚未为促胃液素瘤的诊断而开展过。北京协和医院用此法作过胰岛素瘤的定位，目前也仅偶采用。
⒍选择性静脉取血测定促胃液素 ；是经皮经肝门静脉插管分段取血测促胃液素，本法北京协和医院仅用于胰岛素瘤的定位定性诊断现已基本不用为促胃液素瘤的定位定性实际上也无必要，且为创伤性，费用大，不如超声内镜，美国的经验也认为本法并不比促胃液素瘤的影像学定位有何优越之处，此处只列述，并不推荐。
⒎其他 ；如选择性动脉内注射促胰液素SASI在美国有经验的单位阳性率可达89%本法是选择性腹腔动影造影基础进行的提供了一个定位定性方法，提高了一些阳性率，国外学者不少主张术中超声内镜检查方法简便，本法在术前即可进行，术中进行对发现十二指肠的小肿瘤、胰头的肿瘤阳性率很高Schirmor等报道用111In Pentetretide扫描，可发现十二指肠内直径仅4mm的胃泌素瘤，但此法不易普及。
治疗
胃泌素瘤的治疗经历了3个阶段。20年前标准治疗是全胃切除以去除胃泌素的靶器官。以后又采用H2受体阻滞剂和离子泵抑制治疗避免了全胃切除。近10年来由于手术切除率提高，尤其是十二指肠肿瘤发现率增高且十二指肠部位的肿瘤恶性少，转移率低术后疗效较10年前有很大进步。因此目前临床上均主张对局限性肿瘤采有用局部切除的方法而全胃切除可作为次要的治疗手段。
1.手术治疗根据患者的全身与局部情况选择下列手术方式。
⑴胃泌素瘤的手术切除：目前应是首选的治疗方法，治愈率可达30%～50%，位于胰头部的肿瘤一般做局部摘除，尾体部的肿瘤可考虑行胰体尾部切除。十二指肠的肿瘤多较小，平均1cm左右，亦可行局部摘除术，十二指肠上小的多发肿瘤亦可逐个摘除。
⑵胰头十二指肠切除术：目前已不提倡。但有下列情况之一在无肝脏或其他远处转移的前提下仍考虑行Whipple手术：①同时有胰头、十二指肠多发肿瘤；②十二指肠肿瘤已侵犯浆膜或侵及Vater壶腹部；③胰头肿瘤>3cm或位置较深；④胰头或十二指肠的肿瘤伴有局部淋巴结转移者。
⑶全胃切除术：主要适应证是：①胃泌素瘤已广泛转移，手术不能切除转移灶且术前采用非手术治疗无效者；②曾行胃大部切除并已明确诊断为胰源性溃疡再次急诊或择期手术探查中仍未发现原发肿瘤者。
2.非手术治疗原则上只要胰源性溃疡的诊断一经确定均应及早施行手术治疗。内科药物仅限于已有广泛转移的胃泌素瘤或有手术禁忌证的病人以及术前准备。药物首选奥美拉唑（omeprazole)40～200mg/d剂量须个体化近来有人主张应用八肽或十四肽生长抑素。另外对于转移性胃泌素瘤的治疗可应用链佐星（链脲霉素）和氟尿嘧啶（5-FU）治疗。开始化疗前要求6周以上的制酸药物治疗以减少胃酸的分泌，胃酸分泌须控制在<10mmol/h。给药方法：第1周期的第1天，链佐星1.5mg/m2体表面积，5-FU 600mg/m2静脉滴注第8天再加1次。间歇2周后重复1疗程一般在用药后4个月有效，维持10个月左右。
预后
本病预后主要取决于原发部位在胰腺还是在十二指肠。原发于胰的，已如前述，肿瘤较大，肝转移率高。据Orlalf报道，有肝转移者5年生存率约30%而无肝转移者，5年生存率可以高达90%。这些实际上都是位于十二指肠的促胃液素瘤，都是个体小的肿瘤肝转移少。有淋巴结转移并不影响预后Werher等185例的随诊结果无肝转移的15年生存率可达83%，有肝转移的10年生存率为30%，这些都比一般消化道恶性肿瘤有肝转移的预后要好。MEN-Ⅰ型的术后生存率也取决于有无肝转移，无肝转移的10年生存率可达90%有肝转移则远低于此，约30%。有报道全胃切除术的病人，5年生存率可达55%，10年生存率为42%，所以本病的治疗，要以积极的手术疗法为指导原则。[1]