标题：血管生成
血管生成-简介
简要阐述血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。肿瘤血管生成的发生一方面是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面也是因为内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。通常，肿瘤新生毛细血管是在原有的血管基础上延伸扩展而形成的，其过程类似于典型的伤口愈合和胚胎形成过程。这些新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，反过来，肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。在血管生成因子和趋化因子的作用下，血管内皮细胞分泌尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator, uPA）<52> 和抑制因子等蛋白酶，并穿过血管下基质膜向肿瘤组织迁移，肿瘤细胞也可以通过这些蛋白酶向相反的方向运动从而使肿瘤细胞更易于发生浸润转移。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。防止肿瘤血管生成的方法研究证实有多种活性物质可调节肿瘤血管生成，这些促进新血管生成的血管生成因子主要是一大类生长因子或细胞因子类的多肽物质如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGFs）、血管生成营养素、IL-1、IL-8，以及一些小分子的脂类、核苷酸及维生素，如前列腺素（PGE1、PGE2）、丁酰甘油、透明质酸代谢物以及一些金属铜的复合物。这些物质能直接或间接地作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形毛细血管芽向肿瘤组织内生长。目前对血管生成作用较为明确的肽类血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素（angiogenin）、PD-ECGF（血小板来源的内皮细胞生长因子）、TGF、TNF和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等。其中VEGF在血管的发生中起着重要的作用<53-55>，它作为一种内皮细胞的有丝分裂原和促血管生成因子，在原位肿瘤的形成和生长以及在转移瘤的形成中起着十分重要的作用。由于VEGF能促进内皮细胞增殖、提高血管通透性以及促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而导致肿瘤血管生成并在肿瘤生长中起重要作用。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，表明VEGF与肿瘤血管生成关系密切。在细胞转染实验中，经VEGF基因转染的Me157人黑色素瘤细胞可分泌大量的VEGF，裸鼠皮下接种后，肿瘤组织出现大量血管，呈放射状穿过肿瘤，提示它不仅影响肿瘤血管生成的数目，还影响血管生成的结构。
血管生成
1 生长因子血管内皮生长因子（VEGF），为单一基因编码的同源二聚体糖蛋白，能直接刺  巨噬细胞激血管内皮细胞移动、增殖及分裂，并增加微血管通透性。它是针对内皮细胞特异性最高，促血管生长作用最强的有丝分裂原。VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。
巨噬细胞2 粘附因子血管生成过程中需要血管内皮细胞(EC)与细胞外基质间、EC与EC间及EC与其他周围细胞间的相互作用。这种作用是粘附因子完成的，其中基质金属蛋白酶（MMP）通过降解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分，启动了内皮细胞的激活和迁移，整合素家族通过和不同配基结合，介导血管内皮细胞的迁移和黏附，有助于新生血管的成熟和稳定，细胞黏附因子（ICAM-1）可产生免疫抑制和降低自然杀伤细胞的杀细胞毒性，有助于异位组织逃避机体免疫系统和自然杀伤细胞的的杀伤，促进异位组织侵入后的血管生成。3 其他血管生成机制复杂，参与并促进血管生成的因子也众多，EMT腹腔液中巨噬细胞数量明显增加，其分泌的TNF-α和IL-8可以促进血管内皮细胞的增殖，转化生长因子-β（TGF-β），血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)，乙酰肝素酶，血管生成素(angs)，骨生成素(OPN) ，环氧化酶(COX－2) ，缺氧诱导因子-1，层粘连蛋白(LN) ，胎盘生长因子(PLGF) ，Survivin，促红细胞生成素(Epo)均参与了EMT血管形成过程。
血管生成-血管抑制因子
1 内皮抑制素（ENS）内皮抑制素为XⅧ胶原的C末端片段，能特异性抑制内皮细胞增殖，促进凋亡；抑制  血管生成抑制剂VEGF和bFGF等促血管生成因子和生物学作用，并且还可与基质金属蛋白酶原及整合素ανβ3、ανβ5结合，抑制内皮细胞及巨噬细胞的迁移、黏附。具有强烈的抑制新生血管形成的能力，是目前已知最强的内源性血管形成抑制因子，在肿瘤血管形成调控中发挥重要作用。2 其他抑制因子血管抑制素（angiostain）：为38Ku的血浆纤维蛋白溶解酶原，能选择性地抑制内皮细胞增殖，血小板反应素－1 (TSP-1)通过与细胞基质相互作用，可以抑制由VEGF或bFGF诱导的血管形成，并且有浓度依赖性。组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）可以通过与MMPs形成复合物,抑制的MMPs活性,从而抑制血管生成，此外，血小板因子－4(PF-4)， 干扰素－α(IFN－α)，白介素13 ，白介素4，白介素10，纤溶酶原激活因子抑制剂等都能抑制血管形成的过程。
血管生成-肿瘤血管生成
肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括包括血管内皮基质降解、内皮  肿瘤血管细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。肿瘤血管生成的发生一方面是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面也是因为内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。通常，肿瘤新生毛细血管是在原有的血管基础上延伸扩展而形成的，其过程类似于典型的伤口愈合和胚胎形成过程。这些新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，反过来，肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。在血管生成因子和趋化因子的作用下，血管内皮细胞分泌尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator, uPA）和抑制因子等蛋白酶，并穿过血管下基质膜向肿瘤组织迁移，肿瘤细胞也可以通过这些蛋白酶向相反的方向运动从而使肿瘤细胞更易于发生浸润转移。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血流并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。 
肿瘤血管
研究证实有多种活性物质可调节肿瘤血管生成，这些促进新血管生成的血管生成因子主要是一大类生长因子或细胞因子类的多肽物质如成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGFs）、血管生成营养素、IL-1、IL-8，以及一些小分子的脂类、核苷酸及维生素，如前列腺素（PGE1、PGE2）、丁酰甘油、透明质酸代谢物以及一些金属铜的复合物。这些物质能直接或间接地作用于血管内皮细胞，引起血管膨胀、内皮细胞变形毛细血管芽向肿瘤组织内生长。目前对血管生成作用较为明确的肽类血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素（angiogenin）、PD-ECGF（血小板来源的内皮细胞生长因子）、TGF、TNF和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等。其中VEGF在血管的发生中起着重要的作用，它作为一种内皮细胞的有丝分裂原和促血管生成因子，在原位肿瘤的形成和生长以及在转移瘤的形成中起着十分重要的作用。由于VEGF能促进内皮细胞增殖、提高血管通透性以及促进内皮细胞表达PA、PAI、间质胶原酶及凝血酶活性，使血浆纤维蛋白外渗，导致纤维素在肿瘤间质中沉积，促进巨噬细胞、纤维母细胞及内皮细胞生长，从而导致肿瘤血管生成并在肿瘤生长中起重要作用。肿瘤细胞分泌的VEGF多集中在肿瘤血管周围，肿瘤血管对VEGF的反应高于正常血管，表明VEGF与肿瘤血管生成关系密切。在细胞转染实验中，经VEGF基因转染的Me157人黑色素瘤细胞可分泌大量的VEGF，裸鼠皮下接种后，肿瘤组织出现大量血管，呈放射状穿过肿瘤，提示它不仅影响肿瘤血管生成的数目，还影响血管生成的结构。
血管生成与放射治疗
乏氧的肿瘤细胞,对射线的耐受能力增强：乏氧的细胞经照射后活性氧产生减少,由于射线对肿瘤细胞 DNA的损伤作用主要依赖活性氧自由基,因此乏氧的肿瘤往往对射线不敏感。[1]
放射治疗不仅对肿瘤细胞有直接或间接杀伤作用，还具有封闭肿瘤血管的作用，可使血管内皮细胞退化、变性。随着肿瘤缩小，肿瘤微血管更加迂曲、变形、管腔缩小，血流缓慢，血栓形成，使肿瘤乏氧加重。
放射治疗本身也可引起肿瘤血管生成活跃，VEGF分泌增加。