标题：原发性中枢神经系统淋巴瘤
疾病名称
原发性中枢神经系统淋巴瘤
简介
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是一种仅发生于脑和脊髓，而没有全身其他淋巴结或淋巴组织浸润的淋巴瘤。
病因
(一)发病原因
原发性中枢神经系统淋巴瘤的病因目前尚不清楚，较受重视的有以下4种学说：
1.中枢神经系统内的原位淋巴细胞恶性克隆增生所致。但是，到目前为止，研究并未发现原发性中枢神经系统淋巴瘤与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有所不同，所以，这种学说尚无确切依据。
2.肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，而此种淋巴细胞有嗜中枢性，它通过特殊细胞表面的黏附分子的表达，从而产生这种嗜中枢性，并在中枢内异常增生。大部分中枢神经系统淋巴瘤细胞的B细胞活化标志如B5，Blast2，BB1均为阴性，而这恰恰与全身系统性淋巴瘤细胞相反。同时，如前所述，原发性和继发性的中枢神经系统淋巴瘤的细胞表型并无不同，所以，这种学说虽然已受到重视，但有待于进一步证实。
3.有学说认为，原发性中枢神经系统淋巴瘤之所以仅存在于中枢中，而无全身的转移，是因为中枢神经的血-脑脊液屏障产生的“中枢系统庇护所”效应。众所周知，血-脑脊液屏障是由毛细血管内皮细胞的紧密、连续的连接所形成，它限制了大分子物质的进出。同时，它也限制了中枢神经系统的外来抗原与细胞和体液免疫系统的接触。
4.在免疫系统功能缺陷的PCNSL患者中，病毒感染学说较受重视，主要是EBV，亦有疱疹病毒等。在很多免疫受限的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，可以发现较高的EBV的DNA滴度。EBV目前被认为能引起B淋巴细胞的增殖。同时，在流行病的调查中，EBV的发生与Burkitt淋巴瘤有很大的相关性。
(二)发病机制
1920年，Murphy和Sturm实验证明了鼠肉瘤可以在鼠脑中存活，而鼠脾脏的自身移植和鼠肉瘤的移植同时进行，则能抑制鼠肉瘤的生长，这说明了免疫细胞若能接触外来抗原，即能摧毁异体移植。同时，某些慢病毒进入中枢神经系统后，能削弱免疫反应也证明了这一点。除此之外，有学者认为，血-脑脊液屏障也能限制免疫效应细胞进入中枢神经系统发挥作用，虽然这方面的研究很少，但在某些疾病中，如在实验性变态反应性脑炎(experimental allergic encephalitis)和多发性硬化中可以得到证明。所以，一旦恶性淋巴细胞进入中枢系统后，它即能在蛛网膜下隙中播散，而不显著地影响整个免疫系统。
有学者提出EBV感染某种B淋巴细胞，引起克隆增殖，而在免疫功能正常人中，将受到免疫机制的限制，主要是细胞免疫系统的限制。免疫功能缺陷的患者均有不同程度的T细胞异常(功能受损或数量减少)，从而使得EBV引起B细胞无限增殖产生肿瘤。同时，中枢神经系统功能的受损加重了免疫缺陷PCNSL患者的疾病进展。在PCNSL的病因和发病机制的研究中，免疫系统缺陷患者的EBV病毒学说受到了较多的肯定。而免疫功能正常患者的各种学说都有其不完善的方面，有待于进一步的研究和探讨。
症状
原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床表现很不一致，这主要与肿瘤的生长部位和范围有关。大部分患者都有脑内病变的症状和体征。由于PCNSL的病变50%位于额叶且为累及多叶，患者多表现为性格的改变，头痛，乏力，嗜睡。癫痫发作比胶质瘤，脑膜瘤及脑内转移瘤的发生率低，这可能在明确诊断PCNSL时，病变较少累及易发生癫痫的脑皮质区有关。此外，有的病人表现为幻觉、幻视、幻听等精神症状，亦可以表现为健忘，智力减退。症状的持续时间为几周至几个月，这与PCNSL的预后差有关。[1]
免疫缺陷患者的临床表现与免疫功能正常患者有所不同。例如，AIDS患者多有精神智力方面的改变，多系统的缺损的改变，多并发其他疾病，如病毒性脑炎，弓形虫病，进行性多叶脑白质病等。
目前认为，在很多PCNSL患者确诊时，PCNSL已在中枢神经系统内播散。约有25%的免疫功能正常患者和50%的免疫缺陷患者在诊断为原发性中枢性淋巴瘤时，已有多叶的浸润。
PCNSL的多叶播散的特性亦表现在淋巴瘤的眼部浸润。在全身性系统性淋巴瘤中，球后为最常见的浸润区域。而在PCNSL中，肿瘤细胞常浸润玻璃体，视网膜，或脉络膜。裂隙灯检查下，房水中淋巴细胞增多可以确诊。在原发性中枢神经系统淋巴瘤确诊时，眼部多有浸润的原因并不清楚。有报道竟高达20%左右。虽然有些病人有视力模糊，玻璃体浑浊的症状，很多患者并无眼部症状。所以，在PCNSL患者治疗前，应进行全面而细致的眼部检查。PCNSL患者在眼部的病变首先表现为非特异性，单侧性葡萄膜炎。这种葡萄膜炎多对常规治疗无效，并发展为双侧性，80%的眼部淋巴瘤患者都发展为原发性中枢神经系统淋巴瘤，所以，对于眼淋巴瘤患者应进行脑部CT或MRI，以明确有无PCNSL的发生。
仅发生于软脑膜和脊髓的原发性中枢神经系统淋巴瘤较少见。脊髓性PCNSL临床上表现为双侧性下肢肌力减退，不伴有背部疼痛。随着疾病的发展，逐渐出现下肢的感觉障碍和疼痛。但是，脑脊液多为正常。软脑膜性PCNSL多表现为淋巴性脑膜炎，脑性神经病，进行性腰骶综合征，及颅内压升高的症状和体征。这与PCNSL的普遍表现有所不同。在通常情况下，PCNSL并不表现为软脑膜症状(如脑性神经病，脑积水，颈腰骶神经根痛)，除非患者有相对较高的恶性脑脊液淋巴细胞增多情况。所以，这对于诊断造成一定的困难。这种患者可表现为恶性脑积水，而无脑实质病变。软脑膜性PCNSL的预后极差。
对于临床上有精神和神经症状，颅内压增高等脑内病变，CT或MRI等检查显示脑内占位性病变，应考虑原发性中枢神经系统淋巴瘤可能，特别是AIDS、各种免疫功能缺陷、低下和紊乱的患者，更应高度怀疑原发性中枢神经系统淋巴瘤的可能。在诊断PC-NSL前，应尽量避免皮质激素的应用(除非患者有脑疝的危险)。因为皮质激素对于原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者有显著的细胞毒性，约有1/3的PCNSL患者对皮质激素的应用有疗效，表现在影像学的检查上，为病变缩小，甚至部分病人的病变完全消失，得到缓解。即使影像学检查阴性的患者，皮质激素亦可影响淋巴细胞的形态，造成病理诊断的困难。如果患者迫切需要使用皮质激素，或当时未考虑PCNSL的诊断，仍需要定期检查CT和MRI，如果肿瘤逐渐缩小，甚至消失，应考虑PSNSL的诊断。但是，某些非肿瘤性疾病，如多发性硬化，类肉瘤病等，CT或MRI上也表现为高密度影，应用皮质激素后，病变可缩小，消失。所以，需进一步行病理活检以确诊。目前，最安全和简便的方法为定向性活检。对于一个有经验的神经外科医生来说，可在脑内任何部位无风险地进行定向性活检。但问题是，通过定向性活检获得的肿瘤组织较少，难以分辨淋巴瘤细胞和炎性细胞，所以，还需要应用免疫组织标记和分子水平的技术(如PCR技术等)辅助诊断。如果定向性活检失败，可进行开颅脑活检。
此外，应进行腰椎穿刺术进行脑脊液的常规和各项生化检查，如脑脊液淋巴细胞数，PCR等，特别是对于脊髓MRI检查怀疑软脑膜性和脊髓性PCNSL的患者，因为，这类患者临床表现不典型，且脑部CT和MRI阴性。同时，这也能明确PCNSL在中枢神经系统内的播散程度。还应进行眼部检查，明确眼部浸润的程度。
在PCNSL的治疗过程中，应复查脑部CT和MRI，以指导治疗和明确有无复发。
疾病分类
普通外科,肿瘤科
疾病概述
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一少见的高度恶性非霍奇金淋巴瘤，其在人免疫缺陷病毒感染人群中的发病率显著高于正常人群。该病病理上为广泛浸润整个脑实质、脊髓及软脑膜等多个部位的弥漫性病变。PCNSL的发病机制不明。大剂量甲氨喋呤为主的联合化疗、放疗结合甲氨喋呤鞘内注射能明显改善其疗效及生存率。
症状体征
头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状，视力障碍、肢体无力、癫痫、失语、眩晕、行走不稳等神经系统症状，智力降低和行为异常。
诊断检查
1.病史 询问有无头痛、恶心、呕吐等颅内高压症状，有无视力障碍、肢体无力、癫痫、失语、眩晕、行走不稳等神经系统症状，有无智力降低和行为异常。尚应询问是否接受器官移植、是否为AIDS病患者和先天性免疫缺陷者。
2.体检 检查神经系统有无颅内高压和脑损害或脊髓受损的临床表现。
3.脑脊液检查 蛋白超过1.0/L，淋巴细胞在(0～400)×106/L，脑脊液离心后经免疫细胞学检查可增加阳性检出率。
4.CT和MRI扫描 CT可发现较大的规则团块影，呈高密度或等密度，增强效应明显，室管膜下浸润时脑室周围增强。MRI可显示脑实质内淋巴瘤，增强效应明显，但不易显示蛛网膜下腔和玻璃体的病灶。T2加权对复发的小病灶有较好的诊断意义。
5.外周血 一般无明显变化。
6.脑脊液检查 约有1/3的PCNSL患者的脑脊液表现为恶性淋巴细胞增多。同时，可进行κ和λ轻链的免疫组织型的检查和B细胞的PCR检查以帮助诊断。
6.影像学检查 原发性中枢神经系统淋巴瘤最有价值的实验室检查为影像学检查，如CT，MRI，PET，99mT-SPECT(单电子计算机断层扫描)，脑扫描，血管造影等。
(1)血管造影：原发性中枢神经系统淋巴瘤多为无血管性，或少血管性。
(2)99mT标记的SPECT脑扫描：原发性中枢神经系统淋巴瘤对于99mT的吸收有所增加。
(3)CT：在平扫CT中，90%的PCNSL患者显示等密度或高密度的病变，这与脑部其他肿瘤有所区别，如胶质瘤，脑膜瘤，脑部转移瘤等，CT平扫多为低密度病变，这可能是与PCNSL的病变基础为大量小淋巴细胞有关，同时较之其他脑部肿瘤，PCNSL较少引起病变周围的脑部组织水肿。注射造影剂后，90%的PCNSL患者在CT上增强，50%为均匀密度的增强，多位于脑皮质的凸部和腹部位置，约占75%。
(4)MRI：T1MRI上显现强信号，注射造影剂后，Ga-T1MRI显示比CT范围更大的病变。
(5)FDG-PET：可区别原发性中枢神经系统淋巴瘤和感染引起的病变。
部分患者在CT或MRI注射造影剂后并不增强，这对于诊断造成困难，有人认为这与病变隐藏于完整的血-脑脊液屏障下有关。
免疫功能正常的患者和免疫缺陷者的实验室检查也有某些区别，最明显的为免疫缺陷者脑内多叶病变的发生率远高于免疫功能正常者，约为2倍(50%∶25%)。此外，在免疫缺陷患者中，CT和MRI上多见一种特殊的环状增强(50%)，而免疫功能正常者中少见。
8.双眼裂隙灯检查 房水内淋巴细胞增多。[2]
治疗方案
采用综合治疗：包块型应先行手术切除，再行放疗和化疗；多发结节形，采用立体定向活检，确诊后行放疗和化疗；沿脑室壁和硬脑膜下匍匐生长者，确诊后行放疗和化疗。
对于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗，主要有放射治疗，化学治疗，手术治疗。据调查，对于PCNSL患者只进行手术治疗，预后和生存率并没有改善，故目前仅限于定向性诊断，和顽固性脑水肿的姑息治疗。应用广泛的治疗手段为皮质激素、放疗和化疗。
目前,术后放疗是原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的常规治疗之一，平均生存时间为8～18个月。曾有实验报道，单独手术治疗的生存时间与手术后放疗相比为4.6个月∶15.2个月。同时，根据多个实验证实，PCNSL患者的生存率与放疗剂量有一定的关系。
1967年，Sagerman实验表明，放疗剂量低于30Gy的治疗全部失败，而部分病人的治疗剂量较大，却得到缓解。Murray调查198例病人，54例剂量大于50Gy，其余病人小于50Gy，5年生存率前者为42.3%，后者为12.8%。RTOG在1983～1987年调查表明，有41例免疫功能正常的患者进行了脑部放疗，其中脑和脑膜的放疗剂量为40Gy，瘤体的剂量为60Gy，并在瘤体周围增加了2cm的放疗范围。治疗结果为，平均生存时间为11.6个月，48%的病人生存期为1年，28%为2年。
对原发性中枢神经系统淋巴瘤的患者同时进行脑和脊髓的放疗，目前有一定的争议。虽然，软脑膜性PCNSL的发病率在上升，但是，目前并没有确切的实验证明此种放疗优于脑部放疗。而且，同时进行脑和全身脊髓的大规模放疗，也损伤了脊椎和骨盆的大量骨髓储备，这对随后的全身化疗有一定的影响。所以，除非有确切的脊髓内PCNSL证据，一般不采取脊髓的放疗。
虽然大剂量放疗对PCNSL患者有一定的疗效，但仍有部分患者对放疗无效或复发。在前文所提到的RTOG调查中，41例中有3例在中枢系统外有复发，1例眼部病变未能缓解。另有研究显示，在放疗治疗的病人中，92%未能完全缓解，其中83%有脑内复发，9%有脑内和脑外的复发，而大部分脑内复发的部位多不是原来的病变部位。所以，目前有学者提出利用定向性手术放疗技术，对病变进行局部，更准确，更高剂量的放疗，以增加放疗对肿瘤细胞的杀伤力。1988年，Howard和Loeffer对7例PCNSL患者的11处病变进行了定向性手术放疗，其中8处病变在6个月后完全缓解，但是，所有患者都产生了脑部和脊髓的新病变。所以，定向性手术治疗对于复发的PCNSL患者有一定的姑息疗效，基于PCNSL高度浸润性，这种治疗并不作为一种常规治疗方案。
总之，即使仅使用高剂量的放疗(大于60Gy)对于PCNSL并没有显著的疗效。大部分病人有复发。有学者认为这可能是因为脑内的微循环改变了PCNSL对放射线的敏感性，也有人认为PCNSL事实上是一种系统性疾病，中枢系统不断地播散病变，使得局部治疗无效。大量的事实表明，仅使用放疗和手术治疗并不能显著地根除PCNSL。化疗在系统性淋巴瘤的治疗中占有举足轻重的地位，但是，对于PCNSL患者，由于中枢系统存在血-脑脊液屏障，使得化疗产生很大的困难。血-脑脊液屏障是由紧密的血管内皮细胞连接所构成。它限制了水溶性物质进入中枢系统，而且内皮细胞的胞质空泡较少，不易通过细胞吞噬作用运送物质，再者，血-脑脊液屏障中的内皮细胞存在大量的线粒体，具有很高的代谢活性，能不断的将中枢神经系统内的有毒物质排泄出去。最后，大脑内皮细胞能表达很高的抗药性糖蛋白(MDRP)，也阻碍了细胞毒性药物进入中枢系统。但是，仍有部分脂溶性或小分子性药物可进入脑内，如亚硝基脲(nitrosourcil)，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，丙卡巴肼(甲基苄肼)和5-氟尿嘧啶。此外，某些非脂溶性、非小分子药物，如环磷酰胺、长春新碱，对于PCNSL的治疗也有一定的疗效。这可能由于在肿瘤存在的区域，血-脑脊液屏障可逆性的断裂，使得药物进入脑部。这种断裂不是绝对的，而是可逆的，即使在较大肿瘤的中期，这种化疗药物的治疗效果仍不如系统性淋巴瘤的治疗效果显著。而且，随着有效的治疗后，这种血-脑脊液屏障可以得到修复，原来可进入脑内的非脂溶性、非小分子药物而再次无法通过血-脑脊液屏障，这使得治疗效果降低。
化疗药物对PCNSL的治疗还有一个严重的副作用为神经毒性。在过去的小儿白血病的治疗中，放疗的同时应用甲氨蝶呤(MTX)治疗易产生远期的神经毒性。所以，在放疗的同时，应用化疗是导致这种远期治疗并发症的一个重要因素。多项研究表明，在放疗前使用化疗的疗效优于在放疗后化疗。在波士顿的儿童中心的实验显示，在放疗前使用顺铂化疗所产生的神经性耳聋明显少于后者。所以，为了提高化疗药物的脑内通透性和减少药物副作用，治疗措施中化疗应先于放疗。
首例PCNSL化疗是由Gabbai等学者应用甲氨蝶呤(3.5g/m2)，同时使用亚叶酸钙(甲酰四氢叶酸)对抗其副作用，3个疗程后，13例患者中，9例完全缓解，4例部分缓解，继之放疗(3000cGy)，平均生存期为27个月。Nerwelt等报道，运用环磷酰胺15～30mg/kg静脉推注，甲氨蝶呤1.5g颈动脉内注射，并使用甘露醇造成高渗使血-脑脊液屏障破坏，同时辅以丙卡巴肼(甲基苄肼)100～150mg/d和地塞米松24mg/d，治疗共14天。16例病人中有13例完全缓解，3例部分缓解。后有6例复发，共9例病人进行放疗(5000cGy)，平均生存期为44.5个月。化疗药物的神经毒副作用很少。正常情况下，甲氨蝶呤(MTX)可通过血-脑脊液屏障，而血-脑脊液屏障的破裂可增加甲氨蝶呤(MTX)的脑内剂量，也增加了甲氨蝶呤(MTX)对正常脑组织的破坏。所以，这种治疗方法有一定的危险性，如果药物能发挥作用，一般不采纳。Deangelis等使用静脉注射甲氨蝶呤(MTX )1.0g/m2。共2次，6次甲氨蝶呤(MTX)鞘内注射(12mg)，及大剂量ARA-C治疗22例PCNSL患者，其中无一例完全缓解，17例部分缓解，后给予4000cGy+1440cGy的放疗，平均生存期为42.5个月。Deangelis的治疗中无一例完全缓解，可能是因为甲氨蝶呤(MTX)的剂量较小。Masson等发现一例患者Synacthene 0.25mg，每4小时1次共2周，泼尼松1.5mg/(kg·d)共2周，逐渐减至0.5mg/(kg·d)共8周，甲泼尼龙(甲基泼尼松龙)80mg 每8小时1次共6周，4个月后，病变完全消失。另有报道，对51例患者进行CHOP方案化疗，并辅以41.4Gy+18Gy的放疗，平均生存期仅为12.8个月。这种化疗的失败可能与化疗方案的选择有关，虽然CHOP方案对于系统性高度恶性的淋巴瘤治疗有效，但是，阿霉素是一种水溶性，大分子物质，很难通过血-脑脊液屏障，即使血-脑脊液屏障有一定的破坏。而且，蒽环类药物的毒性大，并能引起骨髓抑制使得环磷酰胺(CTX)的疗效降低。
综上所述，化疗对部分免疫功能正常的PCNSL患者有一定的疗效，但是，如何明确何种病人对化疗有效，化疗方案的选择，鞘内注射的时机和剂量，放疗的剂量，药物的神经毒副作用等都有待于我们进一步的研究。
对于免疫缺陷的患者，特别是AIDS患者，主要是治疗原发疾病。大部分AIDS患者在确诊患有PCNSL时，一般情况极差，免疫功能低下，对放疗的敏感性差，且放疗的剂量不能太大，这些都使AIDS的PCNSL患者对放疗的疗效明显低于免疫功能正常的患者。多项研究表明，AIDS的PCNSL患者应用放疗后并不能延长他们的生存期。但这并不是说这些病人不需要对PCNSL进行任何治疗，有部分AIDS的PCNSL患者(10%)诊断为PCNSL时才发现AIDS，这些病人的AIDS发展相对较慢，预后较其他的AIDS的PCNSL患者好，对于这些病人应采取积极的放疗。同时，放疗能显著地改善AIDS的PCNSL患者的神经症状，所以，放射治疗能作为一种姑息治疗(30Gy，10级的脑部放疗)。化疗对于AIDS的PCNSL患者的疗效目前并不明确。
预后
原发性中枢神经系统淋巴瘤的预后较差，如果未进行任何治疗，生存期仅为3～6个月，治疗后可延长至15～45个月左右。免疫功能正常的PCNSL患者的预后优于免疫缺陷的患者。较高KPS指数，较低的年龄，男性，预后相对好。KPS≥70的生存期为21.1个月，而<70的为5.6个月;年龄<60岁的为23.1个月，≥60岁的为7.6个月。男性的生存时间为19.8个月，而女性为6.8个月。但是，在调查中，女性病人多为老年患者，KPS低，所以，性别对预后的影响并不十分准确。
用药安全网提示
可发生于任何年龄，但发病高峰在40～50岁，有免疫缺陷者发病年龄较早，如儿童期感染AIDS者发病高峰在10岁左右。