标题：胶原酶腰椎间盘溶解术
概念
胶原酶化学溶解术，亦称胶原酶溶核术是在C型臂X线机、CT引导下，将胶原酶准确地注射到突出的椎间盘内及其周围，使突出的椎间盘溶解并吸收，解除其对神经根的压迫，达到与手术摘除椎间盘突出物同样的效果。优良率可达90％以上。由于该治疗方法创伤小，并发症少，疗效可靠，已成为治疗椎间盘突出所致的颈椎病、腰椎间盘突出症有效的微创介入治疗方法之一。
方法
胶原酶溶解术是将胶原酶注入病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解胶原组织，使突出物减小或消失，以缓解或消除其对神经组织的压迫，从而使患者的临床症状得到改善。胶原酶是一种主要溶解胶原蛋白的酶，能有效地溶解髓核和纤维环中的Ⅰ型和Ⅱ型胶原，与人体组织渗透压相等的胶原酶溶液不破坏组织细胞和神经细胞，对血红蛋白、乳酪蛋白、硫酸角质素等蛋白无损害，能在正常的生理环境和酸碱度下分解胶原纤维，使其降解为相关的氨基酸并被血浆所吸收。
将胶原酶注入病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解胶原组织，使突出物减小或消失，以缓解或消除其对神经组织的压迫，从而使患者的临床症状得到改善，这种治疗方法称为胶原酶溶解术。
椎间盘髓核组织主要由粘多糖、胶原蛋白构成，瑞典学者Carl Hirsch于1959年进行了木瓜凝乳蛋白酶，则无应用抗生素的必要。倘若在X线室及无消毒条件的CT室进行操作，患者体质情况又较差时，治疗后应当应用抗生素1周。因为一旦椎间隙发生感染或发生硬膜外腔感染，处理上较为棘手。预防的方法是在严格无菌环境下进行操作。[1]
适应症
诊断明确的颈椎病或腰椎间盘突出症。经1～3个月正规保守治疗无效者；重度患者即刻可行胶原酶溶解术。[2]
禁忌症
椎间盘突出伴有骨性椎管狭窄；突出物全部、大部钙化；黄韧带、后纵韧带骨化。且上述病理改变是疾病和症状的主要原因。
优点
1．可以达到根治椎间盘突出所致疾病的目的。胶原酶具有特异溶解性，可以溶解突出的椎间盘组织，解除其对神经根和脊髓的压迫。术后注意休息和康复锻炼，一般不易复发。
2．安全性高。在CT引导下准确进入注射部位，不损伤神经、血管等重要结构。
3．创伤小，痛苦小。不损伤骨质和韧带，保持了脊柱的完整性。操作中无痛苦。
4．费用低廉，住院时间短。一般情况下，5～9天可以出院，减轻了患者的经济负担。
副作用及并发症
1、术后疼痛椎间盘内注射的患者较易发生术后疼痛加剧，究其机理，椎间盘容积有限，胶原纤维在胶原酶作用下出现降解，导致椎间盘内容物增加和椎间盘内压增高，椎管内窦神经受到激惹后出现。疼痛持续时间较长的原因是：椎间盘是机体中最大的无血供组织，其物质代谢完全依靠软骨板的渗透或经纤维环弥散，代谢速度较慢。另外，这种疼痛反应多呈单波峰曲线，即注药后基本无痛，伴随溶解物的增加，疼痛反应逐渐加重直至达到高峰。随着溶解物的吸收，椎间盘内压逐渐减低，疼痛反应也逐渐减轻直至消失。同时，这种疼痛反应还与患者的纤维环破裂程度、注入胶原酶的浓度和液体量以及患者对疼痛的耐受程度等具有直接关系。通过临床观察，以400～600U/1ml注入者疼痛反应轻，1200U/2ml注入者疼痛反应重。对于疼痛加剧患者，在疼痛高峰期可下肢截瘫使用麻醉性镇痛药如哌替啶或吗啡来缓解疼痛。
2、尿潴留与肠麻痹
此两种副作用偶见于椎间盘内注射的患者。其机制是由于椎间盘内压增加后椎管内窦神经受到刺激引起自主神经系统功能紊乱所致。为预防此副作用，可在治疗前给予灌肠，口服缓泻剂或酌情给予小剂量的利尿药。多食用粗纤维食物，增加肠蠕动。
3、脊柱失稳性腰背痛
此种情况可发生在进行椎间盘内注射的患者，与胶原酶的应用剂量和浓度具有直接关系，人体腰椎间隙（椎间盘厚度）大约为9mm，椎间盘被溶解后椎间隙变窄，脊椎小关节出现重叠，椎间关节的关节囊有窦返神经分布，而窦返神经对牵拉反应较为敏感，这样就会出现反射性腰背部不适感和疼痛。预防的措施主要是依据临床体征并结合影像学特点确定合适的胶原酶用量。
4、虽然有关胶原酶椎间盘溶解术的过敏反应在国内外均无报道，但作为一种生物制剂，其存在发生过敏反应的高度可能性。为何无过敏反应的报道，可能与临床注药前采取相应的抗过敏措施等较为妥当有关。故在临床进行胶原酶椎间盘溶解术时，注射后首先应观察患者有无过敏反应的发生，一旦出现，应立即给予对症处理，原则与其他药物过敏相同，因为胶原酶本身没有特异性的拮抗药物，同时也无法在治疗前进行过敏试验。
5、椎间隙感染
椎间隙感染患者的主要临床表现为腰背部肌肉痉挛明显，腰痛加剧，有深压痛，白细胞计数和分类正常，血沉明显增快，早期X线检查无特异征象。大约在1个月后出现注药椎间隙变窄，椎体骨质破坏，伴有硬化，3～4个月出现椎体融合。
临床处理包括给予抗生素，腰部制动或双下肢皮牵引，必要时行双髋人字石膏固定，固定和应用抗生素的时间应为6周以上。椎体融合后腰背痛症状即可消失。
6、神经损伤
造成神经损伤的主要原因是在穿刺过程中误伤脊髓神经外膜，高浓度的胶原酶溶液使神经根发生脱水变性等。严重者可发生下肢截瘫。国内发生下肢截瘫的已有多例，有的还是知名专家所为，教训惨痛。对此，应采取如下预防措施：①尽量在局部麻醉下进行穿刺，进针速度应缓慢。②一旦发生误穿神经根时应停止操作，等7～10d后再行穿刺。③注药前应认真行回抽检查，如有血液或脑脊液应放弃注射。④如出现神经损伤的体征，应每天检查受累神经根区的感觉、肌力、深反射、病理反射、脑膜刺激症状、腰背痛情况、体温变化等。同时给予大剂量的神经营养药物，并同时选用针灸、电刺激、穴位注射或埋线等辅助治疗手段。合并有肌肉萎缩者，应及时进行功能锻炼。神经性肌肉瘫痪者，在经肌电图检查证实后可择期行肌腱移位术或相应关节的融合术。
7、继发性腰椎管狭窄
关于胶原酶椎间盘溶解术引起继发性腰椎管狭窄的问题，通常认为此种狭窄是由于纤维环溶解椎间隙高度下降所致，以治疗后1～2个月时最为明显，3～6个月时椎间隙又有不同程度的增宽；6个月以后椎间隙不再有变化。在动物实验时观察到，在实施椎间盘溶解术之后的3周至2年内，将实验动物分批处死后可见被胶原酶溶解的椎间盘组织被透明纤维软骨替代充填。据此推测，椎间隙高度在椎间盘溶解术之后先是变窄，后有所恢复是由于透明纤维软骨充填所致。所以，施行椎间盘溶解术的患者，应有3个月左右的恢复和适应时间。
治疗效果的评价
对于胶原酶椎间盘溶解术治疗效果的评价，目前临床多依据Macnab制定的治疗效果改良评估标准进行评定。具体指标如下：优：疼痛消失，无运动功能障碍，恢复正常工作与活动。良：疼痛消失，能做轻工作。可：症状有所改善，仍存疼痛，不能工作。差：有神经受压表现，需行手术治疗。
根据上述标准，目前国内外椎间盘溶解术报道的优良率在49%～91%之间。
对于胶原酶椎间盘溶解术后治疗效果的评价，应在治疗后2～3周进行。因胶原酶的作用时间为18～24h，溶解物的吸收大约需2周（笔者发现1例1周后CT复查椎间盘突出影像消失的病例）。从治疗后患者的一般情况来看，以脊椎侧弯改善、直腿抬高角度增加和椎旁压痛减轻等出现较早，肌力恢复则稍次之，神经功能恢复相对较慢，一般大约需要3～10个月的时间。部分病程较长、神经组织因长时间受压而变性的患者，会不同程度地遗留有浅感觉麻木等后遗症。所以，对在胶原酶椎间盘溶解术6周后仍无症状明显改善者，可以判定椎间盘溶解术失败。偶尔也有个别病例在注射胶原酶施行椎间盘溶解术半年后症状改善者。
椎间盘溶解术后患者进行CT复查可见如下征象：
①突出物回缩，体积较术前对照减小（约占3/4）。
②突出物完全消失，椎体后缘至硬膜囊前方的囊前间距恢复正常。
③注药间隙周围没有结缔组织形成，腰椎管内容物形态正常。
④部分患者出现脊椎小关节内聚，可能是由于椎间隙变窄，脊椎小关节重叠所致。
笔者采用CT复查48例椎间盘溶解术后患者，其CT片征象基本属于上述4种。
溶解术失败后再行手术时并无特殊困难，因为该治疗方法对椎管内无干扰。笔者所遇十几例椎间盘溶解术失败后行手术治疗者，手术中解剖层次清晰，注药椎间隙周围无瘢痕结缔组织生成，亦无粘连改变。通常认为形成粘连改变的病理基础是胶原分子变性，形成明胶并相互融合所致，胶原酶能有效地降解胶原纤维，使其降解为相关的氨基酸并被血浆中和吸收。所以，使用胶原酶不会对椎管内造成粘连改变。
注意事项
大多数酶的化学本质是蛋白质。由蛋白质的性质所决定，酶的作用条件一般应在温和的条件下，如中性pH、常温和常压下进行。任何能改变蛋白质性质的条件（物理、化学）都能使酶的活性部分或全部丧失。如使用维生素B12、曲安西龙（triamcinoloni）、利多卡因与胶原酶相配伍，以期增强治疗效果，并试图从各药的药理作用上来说明其治疗效果。但忽略了酶的两个重要参数，即最适pH和沉淀剂对酶作用的影响。在目前所使用的混悬型糖皮质激素制剂中，都含有赋形剂聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）。聚乙二醇是水溶性的非离子型聚合物。分子量在4 000～6 000的聚乙二醇在蛋白质的分离和纯化工作中，经常用来作为蛋白质的沉淀剂使用，它与胶原酶配伍，会影响治疗效果。
胶原酶制剂中含有作为稳定剂和激活剂的人血浆白蛋白（human serum-albumin）和甘露醇（mannitol），溶剂为无菌生理盐水。有人为了解决盘内注射后的腰痛反应，使用利多卡因作为溶剂来溶解胶原酶。并于手术后5d报喜，称这一难题已经得到解决。但在3周后又沮丧地说，因病人症状无改善又需改行手术治疗，手术中发现突出物并没有任何溶解的迹象。还有人为了解决神经根受压水肿的问题而使用高渗糖（盐）溶液作为溶剂，结果由于改变了胶原酶的比重和渗透压，导致病人的疼痛加重。
进行椎间盘胶原酶溶解术时，必须进行造影来证实穿刺针前端的位置，排除穿刺不到位或误入蛛网膜下腔情况的发生，并以“造影剂在硬膜外腔呈线条状分布”为标准来间接证实穿刺到位（因突出物不显影）。所以有人据此理解为，只要将胶原酶注入硬膜外腔即可。由此而产生的结果是：在操作中不追求穿刺的准确和到位，仅凭经验甚至手感就注药。由于酶液和底物不能充分接触，造成突出物局部酶液浓度偏低，溶解不完全造成治疗效果不佳。
胶原酶溶解术属于微创性介入治疗，其操作本身就具有很大的盲目性，所以一旦脱离了影像学的监视，其准确性和可靠性便无从谈起。有人出于对X线的恐惧，或受设备等条件的限制，总是想方设法地摆脱影像学的监视，仅凭经验和手感进行操作。结果有的穿刺不到位，远离突出物；有的将针穿刺到腰大肌的肌间沟还误认为是进入了硬膜外腔；有的将针穿刺到椎板上还误认为抵达了椎体的边缘；更有甚者，将胶原酶误注入蛛网膜下腔，造成大面积脑出血而导致病人死亡。为了患者的安全，最好在影像学的监视引导下治疗。
对于任何一种治疗技术或治疗方法的命名（或称谓），应该做到“名符其实”。目前，对该治疗方法的命名较为混乱。计有下列数种：髓核化学溶解治疗方法、化学溶解术、化学核解治疗方法、胶原酶化学溶核术、胶原酶溶解术、经皮注射胶原酶、胶原酶化学溶解治疗方法、椎间盘溶解术等等。椎间盘的细胞外基质成分，目前已知的有蛋白多糖、胶原蛋白、弹性蛋白等。而降解这些基质成分的酶有的早已问世，有的正在使用，有的正在研制开发。目前已用于腰椎间盘突出症化学溶解术治疗的有：木瓜酶、透明质酸酶、α胰凝乳蛋白酶（alpha chymar）和胶原酶。由于所使用的酶不同，所降解的基质成分也不同，其并发症和不良反应也各异。因胶原酶的作用底物是胶原蛋白，在髓核中胶原蛋白占其干重的55%～70%，而在纤维环中则高达50%～60%；而且突出物可以是髓核，也可以是破坏的纤维环甚至还有软骨板，所以以“胶原酶椎间盘溶解术”称之较为适宜。