标题：组织细胞增多症X
概述
本病是一组单核-巨噬细胞（组织细胞）异常增生的疾病，较罕见，其中有Hand-Schüler-Christian病、Letter-Siwes病和嗜酸细胞肉芽肿病。因病因均未明，故定名为组织细胞增生症X。虽然各病种累及的脏器范围（骨、皮肤、淋巴结、脑垂体等）、发病年龄、临床表现各不相同。但肺都有不同程度累及，组织学改变也同样为单核-巨噬细胞异常增生和嗜酸粒细胞浸润而形成间质性肉芽肿。嗜酸细胞肉芽肿主要损害肺脏，故以肺脏病损害为本组疾病的代表加以阐述。
基本资料
疾病代码：ICD：D76.0
人体部位：胸部
就诊科室：血液科
相关系统：血液系统
症状
LCH 的临床征象呈明显的异质性，起病可隐匿，也可突发。疾病范围可从某一器官的局部累及至该器官的多部位受损，也可波及多个器官，即多系统发病。疾病的严重程度和年龄密切相关，年龄小者病变广、病情重，随年龄增长，病变范围相应缩小，病情常较轻。临床上骨骼、皮肤、软组织病变最为多见，其次为肝、脾、淋巴结及肺，再次为下丘脑-垂体及中枢神经系统(CNS)的其他部位。  
1.骨骼病变 以扁骨为主，但也可累及长骨。病变呈孤立或多发，也可和其他器官同时受累。病变的骨骼以无任何症状者居多，也可出现局部疼痛。眼眶病变可致单侧或双侧突眼，是特征性临床表现之一，为眼球后肉芽肿形成所致。颅骨累及占首位，大面积破坏时局部常形成硬结性肿块，随后可变软，有波动感，吸收后头皮下凹，有时可触及骨缺损的边缘。椎弓根或椎体受累时可出现肢体麻木、疼痛、无力，甚至伴麻痹及大小便失禁等脊神经或脊髓受压症状。病变累及乳突者，临床可出现乳突炎、中耳炎。上颌骨受累可致牙龈肿胀、牙齿松动漂浮或畸形脱落。手、足骨骼累及者较少。  
2.皮肤、软组织损害 湿疹样皮疹最常见，尤其是婴幼儿，其次为类似于脂溢性皮炎的皮损、丘疹或结节。皮损部位以皱褶处和头皮发际最多。国内报道皮损有两种类型：①急性型：起病急，婴儿居多。皮损主要分布在四肢，初起为斑丘疹，很快转为渗出性湿疹及脂溢性皮炎。可伴出血、结痂、脱屑，静止后常留有白斑。各期皮疹可同时存在，此起彼伏；②慢性型：起病慢，散见于各处的淡红色斑丘疹多少不一，后可转为棕红色、棕黄色或黄色，形成丘疹或疣状结节。消退时中央下陷变平，酷似结痂的水痘。最后皮肤变薄稍下凹，略具光泽，或有少许脱屑。有时局限皮损可自行消退。  
3.肝、脾、淋巴结肿大 较为常见，肿大程度不一，大多为轻至中度肿大。孤立或全身性淋巴结肿大，成人较儿童多见。肝累及可致肝内胆汁淤积，出现黄疸。  
4.肺部病变 儿童期较婴儿期多见，病变可局限，但更多的为全身病变的一部分。成人LCH 肺部累及更常见，发生率超过儿童，有时为全身惟一的病灶。肺部受累表现为干咳、胸痛、气短、喘息等，少数患者并发气胸、纵隔气肿及皮下气肿，使呼吸困难加重。支气管肺泡灌洗液中可找出5%以上的CDla 阳性细胞。肺部病变者，尤其是成人伴发肺癌的可能明显高于正常人群。  
5.尿崩症及神经系统损害 颅骨病变邻近扩展至脑实质，或颅内肉芽肿浸润均可引起CNS 病变。CNS 病损常局限于下丘脑-垂体，出现多饮、多尿，但极少为LCH 的首发表现。尿崩症的发生率为5%～30%，此时往往已有多脏器累及的征象。限水试验阳性是诊断的重要依据，必要可检测血抗利尿激素(ADH)及血、尿渗透压，而头颅CT 很少能显示病变，仅少数患者的磁共振显像(MRI)有异常发现。
诊断检查
诊断：此症传统的诊断方法是以临床、X 射线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊。鉴于朗格汉斯细胞具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞协会在1987 年建议将此症确诊的可信度分为三级。提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需。这对血液学工作者对此症的诊断水平提出了更高的要求。  
1.传统分型 此症传统分为三型。  
(1)莱特勒-西韦病(LSD)：多见于婴幼儿，1 岁以内为发病高峰。最多见症状为皮疹和发热，其次是咳嗽，苍白、营养差、腹泻和肝脾肿大。  
(2)汉-许-克病(HSCD)：以头部肿物、发热、突眼和尿崩为多见症状，也可伴有皮疹、肝脾大及贫血。  
(3)骨嗜酸性肉芽肿(EGB)：多表现为单发或多发性骨损害，或伴有低热和继发症状(如神经症状和疼痛)。  
《实用儿科学》又在以上分型的基础上增加了三型，即：中间型：系指ISD和HSCD 的过渡型；单器官型：指病变单独侵犯一个器官；难分型：指难于列入以上类别者。  
2.Lavin 和Osband 分级作者于1987 年提出了新的分级方法(表2) 概括了年龄、受累器官的数目及其功能状态三个影响预后的主要因素。通过我们的临床实践，认识到此种分级方法是将此症从整体上进行分级，既可避免传统分型的繁琐和重叠，减轻诊断分型的难度，又可根据不同分级直接与预后紧密相关，采取相应的治疗对策。   
3.国际组织细胞协会(Histolocyte Society)分型 国际组织细胞协会在1983 年开始的LCH 国际治疗方案中，将LCH 分成单系统疾病和多系统疾病两大类型。  
(1)单系统疾病：  
①单部位型：A.单骨损害；B.孤立的皮肤病变；C.孤立的淋巴结受累。  
②多部位型：A.多部位骨损害；B.多部位淋巴结受累。  
(2)多系统疾病：指多器官受累。  
尚有报道将单系统疾病中的多部位型与多系统疾病，统称为弥散型LCH，并对比型采取较强的化疗方案。  
实验室检查：  
1.外周血 全身弥散型LCH 常有中度到重度以上的贫血、网织红细胞和白细胞可轻度增多，血小板常减少，少数病例可有白细胞减少。  
2.骨髓检查 LCH 患者大多数骨髓增生正常，少数可呈增生活跃或减低。北京儿童医院报道的LCH 59 例中，有7 例表现不同程度的骨髓增生减低及(或)巨核细胞减少，提示骨髓功能障碍，骨髓中网状细胞多数正常，仅少数有轻度增多，在综合国内470 例报道中，仅有4 例见到异常网状细胞，1 例见到吞噬红细胞网状细胞。说明少数LCH 骨髓有侵犯，故此项检查仅在发现有外周血象异常时再做。  
3.血沉 部分病例可见血沉增快。  
4.肝肾功能 部分病例有肝功能异常，则提示预后不良。内容包括SAST、SALT、碱性磷酸酶和血胆红素增高，血浆蛋白减低，凝血酶原时间延长，纤维蛋白原含量和部分凝血活酶生成试验减低等。肾功能包括尿渗透压，有尿崩症者应测尿相对密度和做限水试验。  
5.血气分析 如出现明显的低氧血症，则提示有肺功能受损。  
6.病理检查 此症确诊的关键在于病理检查发现朗格汉斯细胞的组织浸润。因此，应尽可能做活体组织检查。有新出现的皮疹者应做皮疹压片，如能做皮疹部位的皮肤活检则更为可靠；有淋巴结肿大者，可做淋巴结活检，有骨质破坏者，可做肿物刮除，同时将刮除物做病理检查，或在骨质破坏处用粗针作穿刺抽液作涂片检查。有条件单位，应将以上标本送检做透视电镜下的超微结构检查，以期发现阳性的朗格汉斯细胞颗粒(Birbeck 颗粒)。  
7.免疫组织化学染色 如前所述，近年发现朗格汉斯细胞具有CD1a 的免疫表型，以抗CD1a 单抗作免疫组化染色呈特异性阳性反应。此外对以下四种酶也可呈阳性反应，即S-100 神经蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP 酶和花生凝集素。有条件时，可做以上染色检查以利确诊。  
其他辅助检查：  
1.X 射线检查 胸部X 射线检查可见肺部有网点状阴影，重者可见囊状气肿、蜂窝样肺，极易发生肺气肿、气胸等。骨骼X 射线可见单部位或多部位骨质缺损，表现溶骨性损害。如发现有一部位病变，应加摄其他部位骨骼像，依次为头颅、脊柱、骨盆和四肢近端骨骼。  
2.肺功能检查 肺部病变严重者可出现不同程度的肺功能不全，多提示预后不良。  
3.免疫学检查 鉴于此症常牵涉到免疫调节功能紊乱，如表现T 细胞亚群数量异常和T 辅助与T 抑制细胞的比例失常，故有条件单位应进行T 细胞亚群的表型分析、淋巴母细胞转换试验和血清免疫球蛋白定量等。
治疗方案
LCH 是一组异质性疾病，个体病情差异很大，因此治疗必须个体化。显然有一部分病人可自发缓解，然多数病人仍需治疗。年龄、病变范围及重要脏器有无功能损害，是选择治疗方法的主要依据。目前治疗措施有病灶局部手术清除、局部放疗、化疗及免疫治疗。  
1.病灶清除术 局灶性骨EG，首选病灶清除术，也可在术后再加用局部放疗。效果均十分满意，大多能根治，复发率低。孤立的淋巴结或皮肤病变也可仿照骨EG 的处理原则进行。有时复发的无症状局灶病变，经几周至几月可自行消退。  
2.放射治疗 由于人们对LCH 了解的深化及化疗的发展，目前放疗的应用已较前明显减少。放疗的适应证为局限性病灶，在临床观察下有扩大趋势，负重部位的骨病灶，病变累及或压迫重要脏器可能造成严重功能损害，且上述病变又难以手术清除者。  
局限性骨病灶是放疗的主要适应证，每天照射200cGy，总量600～1000cGy，有效率达90%以上。18 岁以上者放疗后易复发，故剂量宜加大为1500～2000cGy。新近出现症状的尿崩症患者，行下丘脑-垂体区放疗效果较好，几乎每例都有效，剂量及疗程同上述骨病灶。全部尿崩症患者的放疗有效率仅38%，但治疗后加压素的用量可明显减少。症状开始后1 周内即行放疗的早期患者，放疗后大多无需用加压素。经CT 或MRI 证实下丘脑-垂体有肿块病灶的早期尿崩症患者，放疗的效果最为肯定。多灶或广泛的皮肤病变、内脏病损，大多不适合放疗。惟有经全身化疗后少数未消退的局限病灶，可试合并放疗，如乳突或局限的椎体病变。放疗的并发症不少见。总量低于2000cGy 者，急性或亚急性并发症罕见。但生长发育障碍、继发性肿瘤等晚期并发症屡有报道，故应严格掌握放疗指征。  
3.化学治疗 由于至今对LCH 是否为肿瘤性疾患尚有争论，同时考虑到化疗的不良反应，故同样应从严掌握适应证。化疗的主要指征为病变累及多脏器、多部位。年龄小的儿童有潜在发展为全身性病变的趋势，也常选用化疗。如按分期积分系统评价，则分期差、积分高者应选化疗。此外，部分作者认为LCH 是一种免疫性疾病，应予以免疫抑制剂，实际上这和化疗药物有很大的重叠，从此角度考虑，化疗也有应用指征。单药抑联合化疗意见不一，但较多的报告联合化疗的效果并不优于单药化疗。  
常用的化疗药物有长春花生物碱(长春新碱(VCR)、硫酸长春碱(VLB))、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)等。近几年选用依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷(VM26)较多，因其疗效更好。近年来报告核苷类药物氟达拉滨(fludara)、2-氯脱氧腺苷(2CD)及喷司他丁对其他化疗药物无效的LCH 也有效。有报道对2-CDA 耐药者，改用2-CDA 合并阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗，部分患者有效。所有化疗药的剂量一般宜低于治疗肿瘤的用量，疗程4～6 周，评价疗效应在停药l～2 月后进行。治疗或观察期间病情有明显进展者可更换药物。  
上述化疗药物也常和肾上腺皮质激素合用，部分病例单用激素也有疗效，疗程也以4～6 周为宜，忌长期应用。烷化剂也曾用于LCH，但因其有诱发肿瘤的可能，目前已少用。化疗的疗效，包括长期及暂时有效率在30%～65%，存活率为62%～67%，各家报道有一定差异。获缓解的病例是否需维持治疗，意见尚不一致。大多数复发者再次采用以往有反应的药物，大多仍有效。  
4.免疫治疗 早在20 世纪80 年代即有报告，应用从天然胸腺浸出物连续分级分离片段获得的胸腺激素制剂-抑素(suppressine)治疗LCH，认为其可特异性诱导抑制性T 淋巴细胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者的总有效率为51%，组胺受体2 阳性的T 细胞明显降低者，疗效高达75%，但此后的临床试验中疗效未被肯定。环孢素治疗LCH 可通过抑制性T 细胞的回升发挥疗效，剂量为6mg/kg，隔天口服，8 个月后部分病人病变有明显消退。干扰素(IFNα)全身或局部病灶内注射，有报道取得一定的疗效，环孢素（CsA）和干扰素（IFNα）的确切疗效将有待扩大临床应用后再作评价。有多系统累及者经异体骨髓移植取得满意效果的个案报告，和肝功严重损害并发肝功能衰竭者行异体肝移植，也有成功的个例报告。上述治疗新动向值得关注。
预防及预后
预后：LCH 各型、各级间，个体间的预后相差甚大。孤立性骨、皮肤损害者，预后最好。多发骨病损者，预后也良好，均无致死的报告。即使有多脏器累及，如化疗后6 周内有良好反应者，预后也好，有报道认为是最有意义的预后指标。2岁以内发病、有广泛内脏及皮肤累及者预后较差，如不治疗多于4～6 月内死亡。即使经治疗控制病情后，也可发生一次或多次复发。血细胞减少、肝功明显异常、脾大及婴儿生长停止，也是不良的预后因素。LCH 的自然死亡率约为70%，经充分治疗的病例，死亡率仅约27%。国内140 例平均随诊44 个月，痊愈46 例(32.9%)、死亡62 例(43.6%)，其中LSD、HSCD 及EG 的死亡率分别为92.1%、22.2%及0%，和国外报告相近。呼吸衰竭是重要的死因，占70%以上，其他死因为感染、肝功衰竭。国外大宗病例报告全部LCH 患者的8 年生存率约为60%。治疗有效者的后遗症有尿崩、下丘脑/垂体轴功能不全、智力障碍、发育不良和性成熟障碍，及肺纤维化、肝硬化等。