标题：特发性肺含铁血黄素沉着症
发病原因
特发性肺含铁血黄素沉着症（IPH）的病因未明。极少数患儿牛奶过敏试验阳性，停用牛奶后临床症状消失，有些可能与环境特别是水源污染有关，也有推测与肺毛细血管功能脆弱有关但未被组织学检查证实。更多的研究着重于发病的免疫机制，有研究认为是抗原-抗体复合物激活补体系统导致肺泡的自身免疫性损伤，但至今仍未有证据支持IPH有毛细血管炎、肉芽肿形成或免疫复合物沉积等病理改变，其他一些研究认为与T细胞功能异常导致细胞因子异常释放有关，以及中性粒细胞也可能参与发病等，然而具体机制远未清楚。尽管绝大多数患者找不到确切病因，但由于糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有效，不少学者倾向于IPH是免疫介导的疾病。[1-2]
发病机制
肺泡毛细血管出血时，红细胞被肺泡巨噬细胞吞噬，血红蛋白被溶酶体降解，血红蛋白的Fe+++与蛋白质结合形成铁蛋白，铁蛋白聚集形成光镜下棕黄色较粗大的折光颗粒，即含铁血黄素，有含铁血黄素沉积的巨噬细胞称为含铁血黄素细胞。IPH是弥漫性毛细血管出血，肺泡巨噬细胞短期内积聚了大量的铁使铁蛋白被迅速饱和，形成含铁血黄素细胞，而不能和蛋白结合的游离铁引起一系列氧化性损害，在肺泡中将氧化物和过氧化物转化为羟自由基，导致脂质层蛋白和碳水化合物降解，进而促进肺纤维化，此外，含铁血黄素细胞死亡后溢出含铁物质，同样可损伤肺组织。反复的肺泡毛细血管出血，使体内大量的铁以含铁血黄素的形式禁锢在肺内难以被利用，出现三联征的临床表现：发作性的咳嗽、咯血、气促；缺铁性贫血；以及肺部X线云雾状和/或斑点状阴影。晚期患者由于广泛肺纤维化导致肺功能严重受损。[3]
病理改变
病理变化主要表现为：肺泡毛细血管出血导致肺组织呈棕黄色实变，病变多为双侧肺，但不一定对称。镜下见肺泡内有渗出的红细胞，肺泡上皮细胞增生、水肿和透明膜形成，肺泡和间质内有较多的含铁血黄素细胞。病情迁延者肺间质纤维组织增生，肺泡壁增厚，晚期患者广泛的肺间质纤维化，电镜下肺泡毛细血管基膜失去正常结构，可见胶原纤维沉积。
临床表现
症状急性发作期肺毛细血管广泛出血，表现为咳嗽、咯血、气促、呼吸困难、紫绀、心率增快、低热、面色苍白等，症状的轻重取决于肺出血的程度和持续时间，多数情况肺出血量不大，只表现为血丝痰甚至无痰咳出，气促不明显，出血量多者大咯血危及生命。儿童特别是婴幼儿症状不典型，咳嗽常较轻，血丝痰也不常见，可能的原因是儿童咳出痰液的能力较弱而将痰吞入胃中，而贫血所致的面色苍白常常是较易引起家长和医生注意的临床表现。晚期患者肺功能严重受损，即使在没有肺出血的情况下也有活动后气促甚至发绀。体征体征不尽相同，在急性出血期也可完全无阳性体征，如出血量多，可有气促和三凹征，肺部闻及干和/或湿罗音，呼吸音减弱或呈支气管呼吸音，严重者有心衰。晚期患者由于多次发作导致肺广泛纤维化，出现紫绀和杵状指，肝、脾也可肿大。
辅助检查
1. X线胸片  肺出血时多为双侧也可以单侧肺部云雾状阴影，或模糊斑点状阴影，或两者共存，肺尖较少受累，部分患者有肺门淋巴结肿大。浸润灶多在数天内消退，但短期内可再现。反复肺出血后由于含铁血黄素沉积以及继发肺纤维化，肺纹理增粗伴有粟粒状阴影，晚期患者可见肺不张、肺气肿、支气管扩张、肺心病等改变。
2. 血常规  发作期多数呈小细胞低色素性贫血，网织红细胞增多。贫血多为中度。部分患者嗜酸细胞增高。
3. 铁代谢  血清铁降低，但血清铁蛋白多数正常甚至轻度升高。有学者推测，IPH患者的肺泡吞噬细胞中积聚大量的铁，多数以含铁血黄素的形式被禁锢在肺中，也有部分铁以铁蛋白的形式存在，铁蛋白能被逐渐释放进入血循环[4]，结果导致铁蛋白不低。
4. 痰涂片 光镜下找到普鲁士蓝反应染色阳性的含铁血黄素细胞是诊断的关键，但儿童特别是年幼儿吐痰能力弱而将痰吞入胃中，可停留胃管抽取胃液检查，连续数天多次抽取胃液检查的阳性率超过90%。少数高度怀疑IPH而痰液和胃液反复检查阴性者，可通过纤维支气管镜进行支气管肺泡灌洗获取灌洗液查找含铁血黄素细胞。以上检查应在近期有肺出血的期间进行。必要时还可做经皮穿刺肺活检，肺组织病理检查还可排除一些其他原因的肺出血，非常有助于诊断和鉴别诊断，但可能有出血和气胸的危险。肺活检组织中可见到大量含铁血黄素细胞，但不应有血管炎、非特异/肉芽肿炎症、或免疫球蛋白沉积等病理改变。[4]
5. 其他 少数患者牛奶蛋白过敏试验阳性。有报道认为血p-ANCA阳性者预后差。[5][2]
疾病诊断
特发性肺含铁血黄素沉着症发病率极低（如果执行严格的诊断标准），主要见于10岁以下儿童，年龄最小者在1岁以下，成年人约占20%。[4]
IPH是排他性诊断的疾病。对于有典型的临床三联征：即贫血、咯血和肺部浸润，加上痰/胃液中找到含铁血黄素细胞，以及排除其他肺出血疾病，IPH的诊断不难。
但是典型的三联征在儿童不常见，往往只主要表现其中一项。咳嗽常较轻，而咯血不常见。贫血常常是引起家长和医生注意的临床表现，贫血多数是小细胞低色素性，伴有血清铁降低，如此时做骨髓检查表现为缺铁骨髓像，因此易误诊为营养性缺铁性贫血。对于小细胞低色素性贫血的患儿，血清铁降低但铁蛋白不低甚至升高，与通常的营养性缺铁性贫血不一致时，应考虑做胸部X线检查，有异常发现者进一步检查痰/胃液，可避免延误诊断的发生。
鉴别诊断
必须排除左心房高压（如二尖瓣狭窄）、Goodpasture综合征、结缔组织病（系统性红斑狼疮、血管炎等）、免疫缺陷症、肺结核等与肺出血有关的疾病。
疾病治疗
一、一般治疗事项 防治感染，急性发作期应卧床休息和吸氧。有牛奶过敏者禁用牛奶。
二、控制出血
用糖皮质激素能快速和有效控制急性肺出血，但随后单用糖皮质激素低剂量长疗程维持治疗效果不好，易复发，另外，长期激素治疗对儿童带来不良影响，如生长迟缓、体重增加、柯兴氏特征和白内障等。气道吸入激素可减少副作用，但疗效不完全，常需要其它免疫抑制剂补充治疗。[6]有报道显示，合理用激素和免疫抑制剂治疗可达到最大疗效，降低副作用，并减少对激素依赖。[5]
1.糖皮质激素  常用泼尼松2mg/kg.d，分次口服，4周后减停，如出血未能完全控制可适当延长疗程。在同时用其他免疫抑制药治疗的前提下，激素总疗程8～10周（包括减停时间）对多数患者来说已足够，无需长期依赖激素[5]。重症者可短期静脉用激素，加大剂量是否疗效更好尚无文献支持。气道吸入激素对于全身激素用药减量易复发的患者可能有效，但病情稳定后也应逐渐停用。
2. 免疫抑制剂  包括巯嘌呤（6MP）、硫唑嘌呤（AZA，6MP的前体）、甲氨蝶呤（MTX）、环孢素、羟氯喹等均有报道用于治疗IPH。多数起效缓慢，不能用于控制急性肺出血，但也应在急性期开始用药，以尽早起效并缩短对激素的依赖时间。
6MP/AZA与糖皮质激素联合可能是疗效较好的搭配，最近有研究显示，[5]急性期除用激素控制症状外，同时用6MP起始剂量 50mg/m2.d（或AZA 60mg/m2.d），病情控制后激素减停，继续用6MP/AZA维持3年，多数患者保持稳定不复发，且副作用小。服6MP/AZA需注意：服药前后至少2小时避免进食特别是牛奶（例如可睡前空腹服药）（因牛奶中含有黄嘌呤氧化酶）；由于患者对6MP/AZA个体差异大，服药期间定期查血常规，调整剂量使白细胞在3×109/L～6×109/L之间，可避免剂量不足或过量；肝损发生率不高，可每2个月检查一次，如转氨酶高可用护肝药。如病情仍反复可加用MTX 10mg/m2.w空腹口服（例如睡前空腹）。治疗期间应注意防治感染。
疾病预后
该病的预后已有明显改善，上世纪60年代该病儿童只有平均2.5年的生存率，而90年代5年生存率达到86%，近年由于激素与免疫抑制剂更趋于合理应用，预后进一步改善。[5]大咯血是急性期死亡的主要原因，病情控制不良、反复肺出血导致广泛肺纤维化和肺功能不全最终影响患儿生长发育、生活质量和寿命，由于用激素和免疫抑制剂，严重感染是疾病稳定期死亡的最重要原因。
饮食注意
少数患者因进食牛奶或某些食物而发病需禁用这些食物，其他患者应正常饮食，这对儿童在长期维持治疗期间保证正常生长发育非常重要。
疾病护理
由于患者接受免疫抑制治疗，应特别注意预防感染。住所保持通风和空气清新，避免到人多空气污浊的地方，不要与传染性疾病患者近距离接触。
专家观点
一、儿童IPH症状不典型较易误诊。年幼儿由于咳嗽和咳血痰不明显而贫血较突出，而且是小细胞低色素贫血和血清铁低，特别易被误诊为营养性缺铁性贫血，长期给予补铁治疗。虽然IPH的贫血多数也属于缺铁性贫血，但由于发病机制不同，其治疗也不同于营养性缺铁性贫血。临床怀疑缺铁性贫血的患儿需注意排除IPH，应仔细询问病史（IPH的贫血多有发作性加重）、除血清铁外同时检查血清铁蛋白、必要时拍X线胸片，有助减少误诊。
二、由于IPH的预后已明显改善，应注意对长远生活质量的影响。对于儿童患者，合理治疗减少对生长发育的影响与减少肺出血次数避免肺功能不可逆损害同等重要。由于发病率低目前未见有大规模的随机对照研究，历史对照显示长期单用激素维持治疗不但疗效比联合用免疫抑制剂效果差，而且复发次数较多，严重肺纤维化的发生率较高，多次复发需多次加大激素剂量及之后长期激素维持均对儿童身高和生长不利。
三、用免疫抑制剂（6MP/AZA）治疗需注意个体差异，白细胞计数是一项简单实用的指标，用药1～2月后白细胞仍>6×109/L提示剂量不足，<3×109/L提示剂量可能过大，剂量不足易复发，过大则免疫力下降易感染，均需调整剂量进行个体化治疗，在整个维持治疗过程中需多次调整。报道显示，[5]个体化调整剂量后疗效提高，肝损害等并发症的发生率较低。