标题：妊娠合并癫痫
简介
  妊娠合并癫痫妊娠合并癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病。按照有关神经元的部位和放电扩散的范围，功能失常可能表现为运动、感觉、意识行为、自主神经等不同障碍或兼有之。每次发作或每种发作称为痫性发作(seizure)患者可有一种或数种发作为其症状。妊娠妇女患有癫痫会影响到整个分娩的进程及胎儿的发育，而且妊娠也会加重癫痫。中国报道人群中癫痫发生率为0.5%～2%，1996年Brodie和Dichter等报道美国为0.4%～0.8%，中国孕妇中发生率各家报道不一，分别为0.15%～0.6%和1.5%～5%。1994年Yerby报道美国育龄妇女中发生率为1.1%。
病因
癫痫发作可为脑部疾病或全身性疾病的临床表现，即所谓症状性癫痫，也可为没有这些疾病的所谓原发性癫痫或癫痫病癫痫的发病原因主要如下：
1.颅脑外伤颅脑外伤是青壮年局限性癫痫的重要原因。外伤后发生癫痫的机会决定于损伤程度，硬脑膜贯通伤或伤后记忆丧失长达24h以上者，癫痫发生率达40%～50%，其发病多在外伤后2年内.
2.遗传因素遗传因素可影响癫痫的易感性，失神、肌阵挛发作等原发性全身性发作具有明显的癫痫家族史。至1994年已发现7个基因位点与癫痫发作有关为常染色体显性遗传，外显率达70%。
3.高热惊厥3个月到5岁的婴幼儿常在热性疾病时发生高热惊厥若惊厥持续时间长或伴有神经系统或脑电的异常时，以后发生癫痫的机会大。
4.脑部肿瘤或脑血管异常孕妇出现首次发作的癫痫要除外脑部肿瘤和脑血管畸形，应予检查CT或MRI。
5.酒精及其他药物所至的戒断症状长期酗酒或使用麻醉品者戒断时可出现癫痫发作，此为现在社会的新问题，询问病史时应予注意。
6.急性全身性代谢紊乱或急性中枢神经系统损害任何孕妇都可因急性全身性代谢紊乱或急性中枢神经系统损害而发生癫痫如低钙血症、高钙血症、低钠血症、高钠血症、低血糖、高血糖、尿毒症、肝性脑病等。
发病机制
  妊娠合并癫痫任何正常人都可因电或化学刺激而诱发癫痫发作正常脑可能即具有产生发作的解剖-生理基础，易受各种刺激而触发。
癫痫发作的病理生理特征是由于多种诱因导致大脑局部或全部许多神经元发生有节奏的、重复的、同步的神经元放电源于局部大脑的数秒钟同步放电形成局限性发作;局部大脑的同步放电若扩散到全脑，或持续许多秒甚至数分钟，则局限性发作可发展为全身性发作。有些源于具有广泛网状分支的丘脑皮质回路的同步放电，则可使异常放电迅速传遍全部大脑造成以惊厥起始的原发性全身性癫痫发作。准确地对癫痫进行分类才能正确选择抗惊厥药物。
认为癫痫发作的异常脑电活动可能与以下因素有关：
1.脑内抑制因子 γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)水平降低削弱了对脑神经元突触的抑制。
2.兴奋性 突触机制增强，特别是由N-甲基-D-天门冬氨酸盐(N-methyl-D-asparate，MN-DA)受体介导的神经突触兴奋性增强。
3.内源性神经元暴发放电。抗惊厥药物几乎都作用于上述机制。
症状
  妊娠合并癫痫临床表现：　癫痫患者有多种发作类型，但每位癫痫患者可以只有一种发作类型也可以有一种以上发作类型。单纯部分性发作可以发展为复杂部分性发作或进而出现全面性强直-阵挛发作。因此，痫性发作与癫痫症系两种概念，痫性发作(seizure)为临床表现，有一种或数种发作类型而且反复发作者即为癫痫症(epilepsy)痫性发作的国际分类是将多种发作的临床表现集中在一个简表内说明(表1)，有利于临床诊断和治疗，新的命名可说明疾病的定位，优于过去的分类(“大发作”、“小发作”、“精神运动发作”以及“局限性发作”)。因为临床上大多数痫性发作者是源于大脑皮质的局限部位，所表现的系列症状是由局灶性放电扩散至邻近区域以至远隔部位而引起的。
1.部分运动性发作部分运动性发作指局部肢体的抽动，多见于一侧口角、眼睑、手指或足趾，也可涉及整个一侧面部或一个肢体的远端，有时表现为言语中断如果发作自一处开始后，按大脑皮质运动区的分布顺序缓慢地移动，例如自一侧拇指沿手指、腕部肘部、肩部扩展，称为杰克逊(Jackson)癫痫，病灶在对侧运动区。如部分运动性发作后，遗留暂时性(数分至数日)局部肢体的瘫痪或无力，称为Todd瘫痪如局部抽搐持续数小时或数日，则称为持续性部分性癫痫病灶在运动区。 　2.失神发作失神发作者在脑电图上呈规律和对称的3周/s棘慢波组合，意识短暂中断，3～15s，无先兆和局部症状，发作和休止均突然，每天可发作数次至数百次，病人停止当时的活动，呼之不应，两眼瞪视不动，但可伴有眼睑、眉或上肢的3次/s颤抖或有简单的自动性活动：如擦鼻、用手按面或咀嚼吞咽，一般不会跌倒，手中持物可能坠落，事后立即清醒，继续原先之活动，对发作无记忆。失神发作者罕有其他神经科疾病但40%～50%的病人偶有较易控制的全面性强直-阵挛发作。
3.强直-阵挛发作全面性强直-阵挛发作(generalizedtonic-clonicseizure，GTCS)在特发性癫痫中旧称大发作，以意识丧失和全身抽搐为特征。发作可分为3期。
(1)强直期：所有的骨骼肌呈现持续性收缩。上睑抬起，眼球上窜。喉部痉挛发出叫声。口部先强张而后突闭，可能咬破舌尖。颈部和躯干先屈曲而后反张上肢自上举后旋，转变为内收前旋。下肢自屈曲转变为强烈伸直。强直期持续10～20s后在肢端出现微细的震颤。
(2)阵挛期：待至震颤幅度增大并延及全身，成为间歇的痉挛，即进入阵挛期每次痉挛都继有短促的肌张力松弛阵挛频率逐渐减慢，松弛期逐渐延长。本期持续0.5～1min。最后1次强烈痉挛后抽搐突然终止。在以上两期中，出现心率增快血压升高，汗、唾液和支气管分泌增多瞳孔散大等自主神经征象。呼吸暂时中断，皮肤自苍白转为发绀。瞳孔对光反射和深、浅反射消失。
(3)惊厥后期：阵挛期以后，尚有短暂的强直痉挛，造成牙关紧闭和大小便失禁。呼吸首先恢复，口鼻喷出泡沫或血沫。心率、血压、瞳孔等回至正常，肌张力松弛，意识逐渐苏醒，自发作开始至意识恢复历时5～10min。醒后感到头痛全身酸痛和疲乏对抽搐全无记忆。不少患者意识障碍减轻后进入昏睡。个别患者在完全清醒前有自动症或情感变化，如暴怒、惊恐等。在药物不全控制下，发作的强度和时程可能减少。
并发症：
GTCS若在短期内频繁发生，以至发作间歇期内意识持续昏迷者，称为癫痫持续状态，常伴有高热、脱水、血白细胞增多和酸中毒。
诊断：
癫痫的特征为突然发生的短暂运动、感觉、精神、自主神经功能障碍，发作时常伴有意识丧失，孕前多有发作史，因此根据孕妇的病史、症状体格检查及相关的辅助检查不难作出诊断。
鉴别诊断：
鉴别的病症主要有癔症、晕厥、低钙血症及子痫等。
1.癔症发病与精神因素密切相关，发作时意识清楚，瞳孔正常无尿失禁，而有夸张、做作、古怪等症状，发作可持续数小时，暗示治疗有效，事后能忆起发作过程，发作后无后遗症状。
2.晕厥体质虚弱神经血管功能不稳定及恐惧等精神因素常常是发作的诱因。有全身乏力、不能站立及伴有意识丧失但无抽搐。发作开始，病人常处于站立或坐位。发作前病人常有眩晕，周围物件有摇动感，打呵欠，眼前出现暗点，视力模糊，出现耳鸣、恶心，有时呕吐，面部呈苍白或灰白色，出冷汗。由于发作缓慢，病人如能意识到而迅速躺下，常可防止发作。意识可不完全消失，意识丧失深度及持续时间不相同，几秒数分，甚至可达1/2h发作后四肢冷、乏力。
3.子痫有妊娠高血压综合征病史，抽搐多发生在妊娠晚期，有严重的高血压颜面和下肢重度浮肿及大量蛋白尿，多半未经产前检查及治疗，易与癫痫发作鉴别。
4.低钙血症抽搐可发生于任何孕期以手足搐搦为主，血钙低于正常或处于正常值低限。
5.脑血管疾病抽搐伴有颅内压增高的症状或定位性神经症状与体征，头颅MRI或CT扫描有助于鉴别诊断。
6.羊水栓塞多发生于产程中或胎膜早破后，表现为突发性呼吸困难干咳或尖叫、发绀、抽搐抽搐时间短暂，继而休克，多伴有产后出血和DIC。
7.Adams-Stokes(阿-斯)综合征发作时心电图显示二度房室传导阻滞或严重的心律失常，不具有定位性神经体征。
治疗
  妊娠合并癫痫1.孕前咨询
(1)长期无发作者应将药物减量至停用，病情仍稳定者妊娠最理想停药阶段要加强防护。
(2)仍有发作者应与神经科医师协同调整药量控制发作后再妊娠用药原则如下：
①尽可能用单一药物。
②大发作者首选苯巴比妥作为长期用药;小发作者可选用卡马西平或扑米酮无效时再考虑换用苯妥英(苯妥英钠)或乙琥胺等。
③禁用三甲双酮或丙戊酸钠等明显致畸药。
④长期使用苯巴比妥或苯妥英(苯妥英钠)应补充维生素D及叶酸。前者每天400U，后者每天1mg。
⑤定期监测血药浓度调整药量以维持其有效水平;有些学者的经验是仅在标准药量仍不能控制病情以及不能很好配合治疗的患者中才进行监测(坎宁安等，2002)。常用药物剂量及有效血药浓度(表2)。
2.孕期管理
除常规的孕期保健外，要注意以下问题：
(1)补充维生素D及叶酸。
(2)监测胎儿发育：妊娠18～24周行B超筛查胎儿畸形，有条件者可行超声心动检查以排除先天心脏畸形;采用妊娠图或隔期B超监测胎儿生长发育;妊娠30～32周后，需否常规定期进行胎心监护尚有不同意见，但若有宫内缺氧高危因素者则应及时进行监护。
(3)抗癫痫药物应用的注意事项：①说服并监督患者按规定服药;②不得任意变动原来的有效方案;③酌情监测血药浓度，能测定游离药物的浓度更好，以维持最低有效剂量，预防发作;④早孕反应严重者采用缓释胶囊于每晚投药，有助于维持血药浓度
(4)长期服用苯巴比妥或苯妥英(苯妥英钠)者可致胎、婴儿体内维生素K依赖性的凝血因子缺乏。应于妊娠34周始给予维生素K110mg，1次/d，以防止新生儿出血。有些学者不采用此法，原因是维生素K是否可以通过胎盘尚不清楚，另外婴儿出生后注射维生素K也同样可以达到预防出血的目的(坎宁安等，2002)。
(5)癫痫大发作或癫痫持续状态的处理：
①保持呼吸道通畅，防止吸入与外伤。
②原使用抗癫痫药物者应取血测血药浓度。
③药物：A.首选地西泮(安定)10mg缓慢静推隔15～20min可重复应用，总量不超过30mg;B.连续发作时，还可加用苯妥英(苯妥英钠)200～300mg加5%葡萄糖注射液20～40ml，缓慢静脉推注，用量依血药浓度而定，每分钟注射不超过50mg，必要时30min后可再注射100mg。有心律不齐、低血压或肺功能损害者要慎用。发作不止时还可用异戊巴比妥钠300～500mg溶于注射用水10ml内，缓慢静注一旦出现呼吸抑制则应停止上述处理仍不能控制时可采用副醛或全身麻醉。
妊娠期首次发作者，经体格检查、神经系检查、血生化检测、脑电图检查、头颅MRI或CT扫描等检查均无异常发现时，可以观察不必用抗癫痫药物，因大都不再发作;当发作2次或以上者则应使用抗癫痫药物，选单一药物，由小剂量开始，逐渐增量直至控制发作，监测血药浓度有助于调整药量，避免毒性作用。
④加强胎儿监护。
⑤保持水电解质平衡。
⑥预防脑水肿：可用地塞米松首次10mg，以后5mg，每4～6小时1次，肌内或静脉注射。
3.分娩的处理
该类患者应在有血液科的医疗单位分娩，分娩时有儿科医师协同处理。
(1)分娩方式：除有产科指征外应阴道分娩。
(2)产程中用药：①孕期未用维生素K者临产后应给维生素K110mg肌内注射;②抗癫痫药物宜经静脉或肌肉给予，产程长者应进行血药浓度监测。
(3)新生儿娩出后，留脐血测凝血酶原时间与活动度，并及时给予维生素K15mg，肌内注射。
(4)详细检查新生儿有无畸形。
4.产后处理
不可立即将药物减量，应定时进行血药浓度监测，调整药量。关于母乳喂养的问题一致认为接受药物治疗的癫痫产妇可以进行母乳喂养原因是药物在乳汁中的含量远低于母血中的浓度。避孕可以采用工具或节育器，由于抗癫痫药物诱导肝P450酶的活性而加速了雌激素的代谢，使用低剂量口服避孕药容易发生突破性出血及避孕失败，如欲使用应选择含炔雌醇50μg的口服避孕药物。
5.新生儿的特殊问题
(1)新生儿凝血障碍：发生于生后24h内(有些发生于胎儿)，出血部位也不寻常，可见于胸腔或腹膜后，严重者致命;不同于一般的新生儿出血病发生于出生后2～5天因此产后24h内要严密观察以便及时发现出血情况定时检查凝血酶原时间有助于诊断。凝血酶原时间延长者还可重复注射维生素K1发生出血时可以输入新鲜冷冻血浆及凝血因子。
(2)药物撤退综合征：妊娠晚期使用巴比妥类药物，剂量达60～120mg/d或使用扑米酮者，婴儿对药物常发生依赖。有20%左右的婴儿于生后1周内表现兴奋、不安静、啼哭、震颤或入睡困难等，然并不抽搐，通过加强护理可以渡过此阶段，多需要1周左右。
(3)长期随访：了解身体、精神及智力等的发育情况。
预后
  妊娠合并癫痫1.妊娠对癫痫的影响
对此已争论了百余年多数报道25%～45%的患者在孕期中发作频度增加，5%～14%减少，其余无变化。孕前平均每月发作1次以上者，半数以上在孕期更难控制;平时发作稀少者，孕期发作频度增加的机会不足25%。早年报道缺少发作控制程度与血药浓度间的关系因此未能揭示孕期发作频度变化的原因，也没找到有效的预测参数。
近年来，对抗癫痫药物的血药浓度监测发现足月时血药浓度较早孕期平均降低40%，有些病例的血药浓度低于有效水平，可能为发作频度增加的原因。血药浓度下降的因素包括：①孕妇顾虑药物对胎儿产生不良影响，而自动停服或减量;②早孕反应严重影响药物的正常服用与吸收;③生理性血容量增加及胎儿胎盘循环的建立药物分布广泛而被稀释;④妊娠期胃肠道功能改变、肝代谢及肾排泄功能旺盛，干扰药物吸收及加速药物的清除;⑤合并应用叶酸、抗酸药及抗组胺药均可干扰药物的吸收与代谢。另外，发作的阈值在妊娠期有所下降，睡眠状况及过度换气均可影响阈值。
妊娠期血浆蛋白浓度下降，游离药物相应增多，药物的活性又有相应增强的一面。
综上所述，可见影响药物作用的因素极为复杂，需要具体分析，游离药物浓度的测定对调整药量更有指导意义。
2.癫痫对妊娠的影响
(1)疾病对妊娠的影响：
①患癫痫的孕妇(含用药治疗者)有85%～90%的机会获得正常婴儿。妊娠期并发症如自然流产、双胎低出生体重儿早产或妊娠期高血压疾病等的发生率与正常人群相似(Olafsson等，1998)，但也有不少报道表明癫痫孕妇的早产及妊娠期高血压疾病的发生率为正常人群的2～3倍。
②胎儿缺氧性损伤见于癫痫大发作或持续状态等长时间抽搐者对其确切的了解还有待于设计周密的前瞻性研究。
③胎儿畸形：与正常人群相比，明显畸形的风险增加了2.7倍，而平均出生体重及围生儿死亡率并无差异(Olafsson等，1998)。癫痫患者的基因缺陷在特定的环境因素作用下，在诱发癫痫的同时可能产生致畸作用，所谓胎儿苯妥英综合征的某些典型表现，部分是来自患病母亲的遗传。
④子代癫痫：发生的机会既往报道约为1/30取决于疾病的病因，特发性者的危险大于继发性者，有报道父母一方患有特发性癫痫，子代发病的危险为2%～3%，双方均为患者则几率更高;也有不同的观点，认为父系患者对子代的影响少
(2)抗癫痫药物对妊娠的影响：
①孕期合并症：A.维生素D及叶酸缺乏，苯巴比妥及苯妥英(苯妥英钠)能以诱导肝微粒体酶的活性，促使25-羟维生素D3转化为无活性的2425双羟维生素D3，同时消耗辅酶叶酸另外苯妥英(苯妥英钠)还可干扰叶酸吸收。维生素D缺乏导致低钙血症、手足抽搐;叶酸缺乏与胎儿畸形有关还可引起巨幼红细胞贫血，然对此亦有不同意见。补充叶酸可进一步降低血药浓度，但多数学者仍主张补充;B.卡马西平可致胎儿生长受限的发生率增加;C.三甲双酮增加自然流产率。
②致畸作用：胎儿畸形受药物、遗传及孕期合并症等多种因素的影响对抗癫痫药物的致畸作用一直存在不同的看法，但多数报道表明妊娠期用药者胎儿畸形的发生率为正常人群的2～3倍，最常见的畸形为唇裂、腭裂、先天性心脏病或小头畸形等。A.药物种类与致畸作用：三甲双酮可以引起多发性畸形，且精神发育迟缓的发生率增高;丙戊酸钠可增加颅面畸形、骨骼异常及神经管畸形的发生率因此在准备受孕前及妊娠期禁用。苯巴比妥、苯妥英(苯妥英钠)及卡马西平的致畸作用相对较轻，亦可引起小头畸形、颅面畸形肢体远端发育不良及轻中度精神发育迟缓等。B.药物致畸的可能机制：苯巴比妥、苯妥英(苯妥英钠)及卡马西平产生类似的畸形推测与其环氧化代谢过程有关，环氧化物中介可能是致畸的原因。
③围生儿死亡率：为正常人群的2倍。主要原因一是严重胎儿畸形的发生率高;二是新生儿出血的发生率高。
④远期影响：有资料表明低于中毒水平的抗癫痫药物及短时间的发作不增加婴儿低智商的危险;亦有研究表明，孕期暴露于药物的婴儿精神发育不良者占1.4%，稍高于对照组，但5.5岁时的智商却明显落后。