标题：呼吸肌疲劳症
病因
大多数患者的呼吸肌疲劳是由疾病本身造成的，现已发现脓毒血症(sepsis)、多器官功能衰竭机械通气、高碳酸血症(酸中毒)及多种药物都能引起神经肌肉功能的异常(表1，2)，并成为上述疾病病理生理过程中的重要一环。
总之，呼吸肌疲劳和无力在危重病和COPD等慢性病中十分常见，除疾病本身的作用外，多种药物如糖皮质激素、肌松剂、氨基糖苷类抗生素等都可诱发或加重呼吸肌疲劳。呼吸机应用不当也可造成膈肌功能障碍。各种检查呼吸肌疲劳的方法特异性及准确性都较差且难以常规临床应用。重视临床体检可及时发现呼吸肌疲劳的存在。
发病机制 
呼吸肌包括膈肌、肋间肌腹肌胸锁乳突肌和斜角肌按照功能分类呼吸肌可分为吸气肌(膈肌、肋间外肌胸锁乳突肌等)和呼气肌(肋间内肌、腹肌)。按肌肉纤维的性质可分为红肌纤维(又称为慢收缩抗疲劳纤维或Ⅰ类纤维)和白肌纤维(又称为快收缩纤维或Ⅱ类纤维)。Ⅱ类纤维又可分为快收缩耐疲劳纤维(ⅡA纤维)和快收缩快疲劳纤维(ⅡB)。 
呼吸肌的主要功能是完成呼吸运动，其次参与咳嗽、排痰、呕吐等过程其中膈肌作用最为重要，约担负整个呼吸功能的3%～90%，潮气量的2/3由膈肌收缩产生。当每分通气量增大或存在膈肌疲劳时辅助呼吸肌参与收缩。在平静呼吸时呼气肌不参与收缩，但在呼吸功能增大时，肋间内肌和腹肌等呼气肌收缩将膈肌向胸腔内挤压，使膈肌纤维处于最佳的初长张力位。 
1.COPD患者 认为骨骼肌(包括呼吸肌)功能障碍与COPD患者运动耐力下降有直接关系COPD患者骨骼肌结构改变表现为肌肉重量的下降，肌肉纤维结构的改变(I类纤维比例减少，Ⅱ类纤维比例增加，Ⅰ类和ⅡA纤维萎缩Ⅰ类和Ⅱ类纤维直径减小等)，骨骼肌每单位面积内毛细血管树数目减少和代谢改变(氧化酶活性降低)。功能改变表现为肌肉力量降低、耐力下降、最大运动时局部氧摄取和氧运输明显受限等。导致上述结构和功能改变的主要原因为：①长期低氧血症、高碳酸血症感染和慢性营养不良；②同时伴有电解质紊乱(低钾、低磷低镁)、心力衰竭、肌肉失用性萎缩；③糖皮质激素诱发的急性和慢性肌病。在严重气道阻塞的COPD患者，由于肺的过度充气，使呼吸系统的力学特征均发生显著变化，膈肌处于明显不利的收缩初长位置，收缩效率明显降低，加之上述所述各种因素的影响极易导致膈肌疲劳和功能衰竭。 
2.脓毒症(Sepsis) 脓毒症患者的特点为系统血流量正常或增加、组织摄氧能力降低、局部血流灌注降低和组织低氧血症。对呼吸肌而言，脓毒症和休克时总的血流灌注是增加的，但局部微血管灌注障碍和呼吸功增加仍可造成呼吸肌缺氧和呼吸肌功能障碍。 
3.机械通气对呼吸肌的影响 机械通气对呼吸肌功能的影响具有两面性。一方面替代或辅助呼吸肌做功使疲劳的呼吸肌得到休息，另一方面导致呼吸肌失用性萎缩，使呼吸肌的力量和耐力均降低，产生呼吸机依赖。骨骼肌萎缩的主要改变包括： 
(1)肌肉重量显著减轻。 
(2)蛋白质合成下降。 
(3)肌纤维目、直径减少。 
(4)慢收缩抗疲劳纤维数目降低。 
(5)线粒体葡萄糖氧化和分解能力降低等。虽然呼吸肌有不同于普通骨骼肌的独特特征但在长期控制性机械通气时也可发现膈肌肌电图的活动降低、跨膈压下降及呼吸肌耐力降低。Brochard等人对健康狒狒进行11天的控制性通气，发现Pdi降低了25%，耐力降低了36%机械通气时是否发生呼吸肌萎缩的另一个主要决定因素肌肉是纤维的长度如果肌肉纤维的长度长期固定在其正常长度之下，则很容易产疲劳；而超过其基础长度时就可避免肌萎缩的发生。 
4.撤机过程中的呼吸肌功能 对进行过一段时间机械通气的患者来说，呼吸肌功能是决定能否撤机的关键因素之一。临床上撤机困难的患者多数都存在呼吸肌疲劳Cohen等人对12例撤机困难的患者研究发现7例患者EMG频谱发生改变并提示有膈肌疲劳，6例出现反常腹式呼吸，6例出现呼吸频率增快，某些患者在EMG频谱发生改变之后才出现呼吸频率加快和PaCO2增高。提示这些患者呼吸频率的增快和PaCO2增高与膈肌疲劳有关，呼吸肌疲劳是撤机失败的常见原因。 
5.危重病患者多发性神经病变 脓毒症、多脏器功能衰竭(MOF)患者可发生以感觉-运动神经损害为主的多神经病变，目前被称为危重病多神经病变。在ICU中约70%以上的患者发生程度不同的多神经病变。Bolton对43例脓毒症和MOF患者进行电生理检查后发现30例患者有轴突变性伴有感觉和运动电位异常，15例患者临床表现出无力、撤机失败、反射减弱或消失。危重病多神经病变的主要临床表现为肢体末端肌力减弱伴有萎缩、感觉功能异常、深反射减弱或消失、颅神经功能正常。危重病多神经病变具有自限性，经过一段时间后可完全恢复，但肌电图可遗有异常。现在认为这种继发的多神经肌肉病变是引起撤机困难和延长ICU住院时间的重要因素之一，62%的患者撤机困难与之有关。 
危重病多神经病变的机制尚不十分清楚，营养障碍中毒代谢异常及血管因素都可能参与神经病变的发生。也有人提出神经内缺血导致的缺氧性水肿和血液-神经屏障的破坏是神经损伤的主要原因。危重病多神经病变的诊断主要靠电生理检查周围神经轴突损伤是其主要的电生理改变。典型的表现为发病后7天静息肌电检查出现纤颤电位潜伏期改变和正尖波。神经电位图通常表现为近端和远端神经节段冲动传导速度正常而混合肌肉电位幅度降低但原发性脱髓鞘的典型改变如神经传导速度的明显降低、远端潜伏期的延长复合肌肉活动电位的散射、传导阻滞和F波电位的增高等很少在危重病多神经病变患者中出现。 
6.药物对呼吸肌功能的影响 
(1)皮质激素：大剂量或长期应用糖皮质激素可造成多种副作用，其中包括肌病。动物实验证实，皮质激素可显著降低膈肌的收缩力。激素诱发肌病的病理基础可能与快收缩纤维(Ⅰ型)蛋白合成减少、分解代谢增强导致该类型肌肉纤维萎缩有关。目前，尽管皮质激素诱发肌病的确切机制尚不十分清楚，但快收缩纤维的萎缩必然导致肌肉最大收缩能力下降，当呼吸功增加时膈肌很容易发生疲劳。如果同时应用肌松剂或患者同时伴有组织血液灌注不良等情况可进一步恶化呼吸肌功能。有研究报道，在重症哮喘发作时皮质激素诱发的急性肌病的发生率高达10% 
(2)神经肌肉阻断剂：机械通气时应用神经肌肉阻断剂(NBA)的目的是帮助机械通气的顺利实施改善人-机协调性减少氧耗量、在颅内高压患者避免颅内压波动等。20世纪70年代末期英国的一项调查表明，90%的ICU患者都常规应用肌松剂。近20年来，由于强效镇静剂的出现呼吸机性能的改善和对NBA药理特性认识的深入，特别是发现NBA能引起肌肉松弛作用延迟和肌病，对肌松剂的应用有逐渐减少的趋势。NBA对肌肉的直接毒性作用尚不十分清楚，但它可增强已经存在的肌肉功能异常，增加肌肉毒性药物或药物代谢产物的作用，使肌松作用持续延长并可引起急性肌病同时应用某些药物可延长和增强NBA的作用(表3)。
临床表现
呼吸频率加快，呼吸不同步(如周期性腹压及胸压呼吸交替错乱和不平行腹压呼吸腹部双峰行呼吸运动)以及胸腹矛盾呼吸等。 
并发症： 
并发隔肌疲劳。
诊断 
1.根据病史，有呼吸道基础疾病史 
2.临床表现有呼吸频率加快呼吸不同步 
3.血中肌酸磷脂激酶增高根据3项即可诊断。 
鉴别诊断： 
肌松作用延长多见于长期或大量应用肌松剂的患者或同时应用对神经肌肉功能有影响的药物，ICU中的发生率约为5%，可延长ICU住院时间。NBA诱发急性肌病的发生率较肌松作用延长的发生率低最多见于哮喘急性发作期同时应用大剂量激素和NBA时。在一项前瞻性临床研究中，Leatherman对25例同时接受Vecuronium和皮质激素治疗的哮喘患者进行观察，发现19例患者出现肌酸磷酸激酶(CPK)增高19例出现肌病的临床征象其严重程度与机械通气的时间相关NBA相关肌病的主要临床表现是停用肌松剂后长时间的持续肌肉无力，与危重病诱发的多神经病变和激素诱发肌病难以鉴别。部分急性肌病患者可出现血清CPK增高但部分患者并无CPK增高与肌病的严重程度、采血检查的时机等因素有关，定期动态复查CPK对确定肌病的发生有所帮助。表4列举出各种病因肌肉无力的特征供临床医生参考。
检查
实验室检查： 
1.最大吸气压(MIP) 是指在残气位(RV)或功能残气位(FRC)，气道阻断时，用最大努力吸气能产生的最大吸气口腔压。MIP测定的主要临床意义是：①在神经肌肉疾病时对吸气肌的功能作出评价，为疾病的诊断和严重程度的判断提供参考，当MIP＜正常预计值的30%时易出现呼吸衰竭；②评价肺部疾病(COPD)、胸廓畸形及药物中毒时患者的呼吸肌功能；③用于预测撤机一般认为MIP＜-30cmH20时撤机成功的可能性大。但用MIP预测撤机时假阴性率很高，主要原因是测量时患者不能很好的配合。 
最大呼气压(MEP)是指在肺总量(TLC)位，气道阻断后，用最大努力呼气所能产生的最大口腔呼气压力。它们是反映全部呼吸肌力量的指标不能完全代表膈肌的功能。对进行机械通气的患者可在气管插管的近口端用压力传感器测定MIP和MEP，反复测量数次，取重复性较好的数值作为测量值。当存在明显的气流阻塞时，这些指标的测量受到影响，每次测量的变异增大。此外结果还受患者的主观努力影响。MIP的正常值目前无统一标准各个实验室报道差异很大，东方人和西方人种之间肯定存在差别。 
2.跨膈压(Pdi) Pdi是指膈肌收缩时膈肌胸、腹侧的压力差，代表膈肌的收缩能力。最大跨膈压(Pdimax)是指在功能残气位(或残气位)，气道阻断状态下以最大努力吸气时产生的Pdi最大值。Pdimax反映了膈肌作最大收缩时所产生的压力，是评价呼吸肌肌力的可靠指标。膈肌疲劳时Pdi与Pdimax均降低，当Pdi不能维持在40%的Pdimax水平时即提示有膈肌疲劳。测定跨膈压的方法较复杂需经食管气囊和胃内气囊分别测定食管内压和胃内压吸气相时两者的差值即为Pdi 
3.膈肌张力-时间指数(TTdi) 该指标是反映呼吸肌耐力的良好指标对呼吸肌而言评价耐力比力量更重要肌肉的耐力取决于能量供给肌肉纤维的组成及其做功的大小。做功的大小又取决于肌肉收缩的力量和持续的时间。膈肌的力量个体差异很大，为减少个体差异，将膈肌收缩产生的Pdi的平均值和Pdimax的比值用来反映收缩强度，吸气时间(Ti)与呼吸周期总时间(Ttot)的比值反映膈肌收缩持续的时间，两者的乘积即为TTdi。用公式表示为：TTdi=Pdi/Pdimax×Ti/Ttot。在有吸气阻力负荷存在的情况下，当TTdi值＜0.15时不容易发生膈肌疲劳，而当TTdi值＞0.15时发生膈肌疲劳的时间将明显缩短。应注意的是，TTdi的测定是在人为设置阻力的情况下完成的与自主呼吸可能有较大差距。因此如何确定各种不同疾病状态下呼吸肌疲劳的域值需进一步探讨。 
其它辅助检查： 
1.膈肌肌电图 EMG可用于检测膈肌、肋间肌及腹部肌肉的电生理活动。但在危重病患者实施机械通气期间进行肌电生理检查难以常规开展，且检查时干扰因素多，可重复性及结果准确性都较差。将细针穿过皮肤至膈肌的经皮穿刺电极较经皮电极获得的数据准确可靠。EMG由不同的频率组成，其频谱主要在20～250Hz之间，频谱分布的变化是疲劳过程的早期表现，先于肌力的降低膈肌疲劳时EMG频谱的低频成分(L)增加，高频成分(H)降低，当H/L比基础值下降20%即表示频谱有显著性改变。高频成分是由肌肉内代谢毒性物质堆积造成的恢复期短(数分钟)，而低频成分由肌肉结构改变引起恢复需24h以上动态观察EMG可早期发现呼吸肌疲劳的存在。临床上，在机械通气的撤离过程中，如低频成分增加，提示至少需要24～48h才能使疲劳呼吸肌的收缩功能得到恢复。 
2.膈神经电刺激法 膈神经刺激膈肌的收缩主要受膈神经的支配，用体表或针刺电极刺激膈神经后观察Pdi或EMG.可反映膈肌功能。该方法的优点是能客观地评价膈肌的收缩性能和胸壁的力学特征，不受自主努力程度或呼吸方式的影响缺点是刺激局部疼痛、电极准确定位困难，特别是患者烦躁不安时，体位改变将影响测定的准确性。COPD及肥胖患者如果存在胸锁乳突肌增生肥大，也很难准确刺激膈神经。因此，膈肌刺激在危重病患者的应用中受到限制，主要用于病情稳定患者的研究。最近，有人利用电磁刺激膈神经的方法研究膈肌的功能，发现磁刺激与直接刺激膈神经的方法比较，都能有效地刺激膈肌收缩，能克服直接刺激法的缺点，将其用于危重病患者膈肌功能的研究也取得较好的效果。 
相关检查： 一氧化碳 凝血酶时间  功能残气量 残气量 肺总量
治疗 
药物治疗呼吸肌疲劳仍存在很大争议。有实验表明氨茶碱能增加膈肌的收缩力和耐力，但实验中用于评价膈肌功能方法的准确性不高因此所得结论可靠性差。也有实验表明地高辛、β2受体激动剂、咖啡因等能增加膈肌力量，但其确切疗效均有待于进一步证实。对COPD患者，近来有人使用促进合成代谢的激素(生长激素睾丸素等)来增加肌肉骨骼肌力量，改善生活质量，其确切疗效和价格/效益比需进一步评价。
预后预防
预后： 
本症预后与发病的诱因、病程长短以及年龄大小和身体状况有关。 
预防： 
如果呼吸肌疲劳或功能衰竭在呼衰的发生中起重要作用，则应首先纠正和去除引起呼吸肌功能障碍的诱因总的原则有：①保证呼吸肌足够的能量供应包括补充营养、纠正电解质异常特别是磷和镁的异常、纠正低氧血症和高碳酸血症、改善心输出量等。②针对呼吸肌疲劳进行特异性治疗，包括补充营养、呼吸肌功能锻炼、呼吸肌休息等。 
1.补充营养 研究表明，多数COPD患者存在营养代谢障碍，主要表现为患者处于高代谢状态，能量需求大于能量供给。多种因素可影响患者的能量供应，如食欲不振、胃肠营养物的不良作用、进食时低氧血症、进食高碳水化合物时CO2产量增多超出通气能力等。动物实验及人体研究都已证实，营养不良可使Ⅱ型肌肉纤维萎缩导致肌肉无力，当患者的实际体重低于平均标准体重的71%时最大经口吸气压肺活量和最大自主通气量均明显低于正常人，补充营养可增加吸气压力和体重。在撤机过程中适当补充营养，给足热量可增强呼吸肌功能，提高撤机的成功率当然关于补充营养对肌肉疲劳的疗效还存在一定的争议造成结论不同的原因与患者营养不良的程度营养补充的方式、时间等多因素有关。此外，补充营养能否对COPD患者的预后产生影响亦需进一步证实。 
2.功能锻炼 对呼吸肌功能进行针对性锻炼不但能改善呼吸肌功能，还能增加整体运动能力。通常认为，呼吸锻炼仅适用于中度通气功能损害伴有气促的患者对重度通气功能损害者不宜应用呼吸锻炼。呼吸锻炼应遵循3个基本原则：负荷性针对性和可逆性。锻炼应循序渐进不可急于求成，应在一定的强度负荷下针对某一特定功能长期锻炼，主要目标增加呼吸肌的力量和耐力，增强抗疲劳能力。过度锻炼有可能加重呼吸肌疲劳和导致肌肉损伤。 
呼吸肌锻炼的方法主要有3种： 
(1)阻力方法：患者通过带有小孔的呼吸器进行呼吸，吸气时增加呼吸肌负荷，呼气不受影响。 
(2)过度呼吸法：病人通过一个能指示目标通气水平的重复呼吸装置进行自主快速通气，维持肺泡氧气浓度和二氧化碳浓度在生理限度内。通气水平应达到最大自主通气量的70%～90%，在COPD患者应达到上述范围的高限。 
(3)域值负荷法：预先设定吸气压力当患者的吸气压力达到此域值时吸气阀开放，完成吸气。如果吸气压力达不到预设压力值则无法呼吸。其他方法包括全身运动锻炼、腹式呼吸、深慢呼吸缩唇呼吸体外膈肌起搏等 
肌肉功能锻炼的确切效果也有待于进一步评价，多数研究认为合理的锻炼可增加呼吸肌力量和耐力，改善患者的运动能力，减轻呼吸困难，提高生活质量。但也有研究认为经过呼吸肌锻炼，肌肉功能有所改善，但总的运动能力并无增强。 
3.呼吸肌休息 疲劳的呼吸肌休息后能恢复功能目前通常用正压通气替代或部分替代呼吸肌完成通气，使疲劳的呼吸肌得到休息。通气的方式可选用经口鼻面罩无创正压通气，对意识不清、欠合作，呼吸道分泌物多血流动力学不稳定的患者应采取气管插管建立人工气道通气。目前对慢性呼衰患者的呼吸肌功能障碍多主张采用无创正压通气，在慢性神经肌肉疾患胸廓畸形等慢性呼衰患者中也取得了很好的疗效。但在COPD患者中的效果分歧较大，主要问题是无创通气是否真正减少了膈肌的活动，使膈肌真正得到了充分的休息。通气时间的长短、辅助通气压力的大小、患者的基础疾病的轻重及用药情况都可影响对无创通气疗效的判断。大多数观点倾向于如能正确应用好无创通气，通过减少呼吸肌做功，改善呼吸肌功能可使许多患者避免气管插管当然，无创通气改善病情还有其他机制如：重新调定呼吸中枢对二氧化碳的敏感性、通过改善血气减少低氧和CO2潴留对呼吸肌功能的影响等。过度休息会导致呼吸肌失用性萎缩，引起呼吸机依赖。临床上难以确定呼吸肌完全休息和加以负荷的理想界限，一般原则为经24～48h的控制通气或高水平的压力支持通气，使疲劳的呼吸肌得到充分休息后，应及时减少通气支持的力度逐渐增加病人的呼吸负荷，积极为撤机做好准备。