标题：血管内皮损伤
概述
血管内皮细胞是介于血流和血管壁组织之间的一层单核细胞，可通过自分泌、内分泌、旁分泌三种途径分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物质发挥调节血管紧张性、抗血栓形成、抑制平滑肌细胞增殖及血管壁炎症反应等功能。NO是内皮细胞产生最重要的舒血管因子，由内皮细胞的NO合酶（eNOs）作用于L-精氨酸产生，NO可扩散至血管壁平滑肌细胞激活鸟氨酸环化酶，介导cGMP调控的血管舒张。不仅如此，NO还具有抑制血小板聚集、抑制单核细胞粘附于内皮细胞、抑制平滑肌细胞增殖等作用。然而血管内皮在受到一系列有害因素作用时，内皮细胞释放的舒血管因子减少，缩血管因子增多，打破血管平衡稳态，最终导致一系列心血管事件的发生。
对心血管疾病的危害
内皮细胞结构和功能的改变是多种心血管疾病的共同病理基础。已证实，高血压、冠心病等患者内皮结构和功能严重受损。血管内皮损伤与高血压原发性高血压患者几乎都有血管内皮损伤，虽然内皮损伤与高血压孰因孰果尚未明确，但目前的研究结果倾向于认为高血压患者内皮受损继发于高血压。血压急剧升高损害内皮细胞，使内皮细胞释放NO减少，NO生物利用度降低。机制可能是血管内皮受损使eNOS的作用底物L-精氨酸减少。高血压患者内皮功能障碍还可能与遗传有关，Zizek等研究显示，与无高血压家族史的血压正常人群相比，具有高血压家族史的正常血压人群，其左室心脏指数明显增高血管内皮损伤与冠心病冠心病是心血管疾病的常见病之一，其病理基础是脂质在受损的内皮下聚集形成动脉粥样硬化斑块。低密度脂蛋白（LDL）可通过多种方式损害L-精氨酸/NO通路，其中RAS系统在损害血管内皮中扮演重要角色，血管紧张素受体I型（At1R）与活性氧化物释放增多、血管细胞凋亡、氧化低密度脂蛋白受体表达增加、粘附分子和促炎因子增多相关，而高胆固醇可增加At1R密度及At1R对缩血管物质的反应。At1R还可增加血管紧张素原和血管紧张素的产生等损害血管内皮，At1R拮抗剂明显改善高胆固醇相关的内皮功能障碍。另一机制可能与NO合酶内源性竞争性抑制剂二甲基精氨酸（ADMA）的产生有关，血管壁的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）抑制二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH），使ADMA降解减少。此外，ADMA还可增加ox-LDL的受体LOX-1的表达。
血管内皮损伤机制
血管内皮受多种因素的影响，尤其是氧化应激、肾素-血管紧张素系统、氧化低密度脂蛋白、同型半胱氨酸等。 
氧化应激与血管内皮损伤氧自由基的产生和清除失衡产生“氧化应激”反应。生理状态下，氧化应激可调节细胞功能、受体信号和免疫反应，但过度的氧化应激则会通过促进血管平滑肌和炎症细胞的生长和迁移、降解细胞外基质、促进内皮细胞凋亡、激活转录因子（NF-kB、AP-1）、促进炎症因子和黏附分子（ICAM-1, VCAM-1 , E-选择素）过表达等方式损伤内皮细胞。氧化应激主要由氧自由基介导，统称活性氧物种（ROS）。ROS主要与被血管紧张素II（AtII）、血流切应力、高血糖等激活的NADPH-氧化酶有关。ROS增加胞质内钙离子浓度，减少NO的生成，使血管舒张作用减弱。同时，钙离子内流消耗ATP，使ATP减少。NO和ATP共同减少导致血管内皮受损。肾素-血管紧张素系统与血管内皮损伤肾素-血管紧张素系统（RAS）在心血管疾病的发生发展中起重要作用，肾素可将血管紧张素原转换成血管紧张素I（AtI），AtI在血管紧张素转换酶（ACE）和其他酶的作用下生成具有强烈收缩血管作用的血管紧张素II（AtII）。AtI不仅增加血管阻力，还可刺激血管平滑肌和心肌细胞增殖，促进氧化应激反应的发生及促进血栓形成。ACE促进AtII的生成，抑制缓激肽的活性，使NO的释放减少。氧化低密度脂蛋白与血管内皮损伤低密度脂蛋白（LDL）在血管壁聚集并氧化形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL上调MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素等多种粘附分子的基因表达，促进单核细胞粘附于血管内皮细胞。ox-LDL的这些作用主要通过激活其受体LOX-1实现，内皮细胞通过LOX-摄取ox-LDL引起内皮细胞激活、功能障碍、完整性丢失及分泌功能紊乱。ox-LDL与LOX-1结合还可促进内皮细胞凋亡。内皮微颗粒与血管内皮损伤内皮微颗粒是内皮细胞受到刺激、损伤或内皮细胞发生凋亡时从细胞膜脱离下来的所释放的直径在0.2μm~1μm并携带有内皮细胞某些抗原特性的的微小囊泡。研究显示内皮细胞释放的EMP可降低内皮细胞NO合酶（eNOs）的活性，使具有舒血管作用的NO合成减少，同时降低NO的生物利用度，破坏NO介导的内皮依赖性血管舒张功能。此外，EMP还与破坏内皮细胞功能的活性氧物种（ROS）增多有关。同型半胱氨酸与血管内皮损伤同型半胱氨酸是一种兴奋性神经递质，高浓度同型半胱氨酸使超氧化物产生增加，而细胞内抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶或细胞外超氧化物歧化酶则受高浓度同型半胱氨酸抑制而使超氧化物灭活减少，两者导致超氧化物急剧增多，引起氧化应激反应的发生，最终损伤血管内皮。此外，使用叶酸可部分减轻由同型半胱氨酸引起的血管内皮功能损伤。因此，同型半胱氨酸是血管内皮损伤的不可忽视的因素之一。
血管内皮的修复
内皮细胞受损导致所释放的舒血管因子和缩血管因子失衡，其中以NO和血管紧张素II最为重要。但内皮细胞损伤是一种可逆性改变，可通过运动、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、中医药和生活方式干预等措施修复内皮损伤。  
ACEI 
ACE抑制剂（ACEI）主要通过两种途径保护内皮细胞：一是抑制ACE减少AtII的生成使内皮细胞免于应激反应的损伤；二是抑制缓激肽的降解，使内皮细胞释放更多NO。该两种机制在动物实验及体外实验中均已被证实。 
ARB 
最近的研究显示，AtII通过刺激NADPH氧化酶促使过氧化物、氢氧化物、过氧亚硝酸盐的聚集，从而导致炎症反应的发生。尽管ARB类药物利于内皮功能修复的作用机制不完全清楚，但有研究表明ARBs可通过抑制AtII刺激产生的NADPH的活性，减少超氧化物的产生及NO的降解从而发挥抗氧化作用。此外，ARBs还可增强超氧化物歧化酶的抗氧化能力，增强NO的活性。 
β受体阻滞剂 
β受体阻滞剂是治疗高血压的一线药物，然而传统的β受体阻滞剂药物在临床的作用已受到质疑，第三代β受体阻滞剂（卡维地洛、拉贝洛尔、奈必洛尔）已被用于临床。这些新药的共同特征是舒张外周血管，但机制各不相同。卡维地洛是α1肾上腺素受体阻滞剂，有研究显示在高血压及II型糖尿病患者中，卡维地洛可增加血流介导的血管舒张功能及改善内皮功能而不影响脂质或糖代谢。奈必洛尔是高选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂，可刺激内皮细胞NO合酶（eNOs）释放NO，增加血流介导的血管舒张功能，降低外周血管阻力及抗氧化应激。奈必洛尔还具有增加胰岛素敏感性，调节脂质代谢等作用。 
磷酸二酯酶-5抑制剂 
磷酸二酯酶类（PDEs）是一类调节细胞内环核苷酸（如环磷酸鸟苷cGMP、环磷酸腺苷cAMP）水平的蛋白。磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂可增加cGMP的活性，增强NO信号通路，产生血管舒张效应。
HMG CoA还原酶抑制剂 
他汀类药物不仅减少心血管事件的发生，同时减少总死亡率，可作为心血管事件的一级及二级预防用药。他汀类药物直接激活eNOs促进内皮细胞迅速释放NO和抑制内皮素-1发挥抗氧化作用从而达到内皮保护作用。其机制可能与甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)水平降低，直接减少ET-1的分泌，降低ox-LD水平，NO合成释放增加，刺激细胞膜上ET-1受体合成增加等有关。他汀类药物还可减少At1R的表达并下调其功能。 
[1] 中医药及生活方式干预 
中医院在改善血管内皮功能，治疗心血管疾病中也取得了很多研究成果。我们实验室研究证实黄连素能抑制内皮微颗粒的产生，增强内皮祖细胞的功能。此外，脑心通、通心络、血脂康胶囊等对修复血管内皮均有较好的作用。 
血管内皮稳态的破坏与生活环境及生活方式密切相关。肥胖、吸烟、不良生活习惯及慢性应激均可导致血管内皮受损，因此，良好的生活环境及生活方式对维护血管内皮具有重要意义。ACC/AHA推荐每天坚持至少30分钟的有氧运动以减少心血管事件的发生。不论是否存在心血管危险因素或心血管疾病，规律性有氧运动能显著提高NO的生物利用度，改善血管内皮功能。规律性有氧运动还可减少血管的氧化应激反应，短期及长期的随访性研究均证实规律性有氧运动可减少CRP、纤维蛋白原、ICAM-1、VCAM-1、P-选择素及MMP-9等促炎因子水平。其他的生活方式干预措施还有戒烟、减轻体重、控制饮食等。