标题：输血相关性移植物抗宿主病
简    介
输血相关性移植物抗宿主病（transfusion associated graft versus host disease , TA-GVHD）是输血的最严重并发症之一[1]。它是受血者输入含有免疫活性的淋巴细胞（主要是T淋巴细胞）的血液或血液成分后发生的一种与骨髓移植引起的抗宿主病类似的临床征候群，死亡率高达90%～100%。
20世纪50年代，日本学者Shimoda报道了手术后输血发生“手术后红皮病（POE）”的病例。之后调查了340家医院，发现63 257例手术输血患者有96例“手术后红皮病（POE）”者，其死亡率超过90%。1965年Hathoway等报道2例免疫缺陷病的患儿输血后发病的报告。1983年Brubaker证实许多患者存在“输血后移植物抗宿主病（PT-GVHD）”的易感性，并首先用这个术语。此后，此病被临床和输血界逐步认识和重视。1985年Holland提出了用“输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）的名称。1991年我国山东大学沈柏均报道了首例TA?GVHD。
TA?GVHD的发病率约为0.01%～0.1%。日本的发生率较高，这主要与日本人的的遗传同质性和日本人喜欢使用新鲜全血有关。我国病例报告少，可能系：① 临床医生对TA-GVHD认识不足。② TA-GVHD的症状与伴发病或药物的副作用或过敏反应有时难以区别而忽略了本病的存在。③ 患者往往是免疫功能低下、病情严重时才输血，此时TA-GVHD的症状易被原发病所掩盖。④ TA-GVHD病情严重、进展快，医者未能及时作出诊断，患者已死亡，而死因往往归咎于原发病或其他并发症。⑤ 确诊TA-GVHD的条件要求很严格，特别是要求技术高的实验室检查项目，而许多医院尚不具备此种实验室，故而不能诊断TA-GVHD[2]。
发病机制
TA-GVHD的发病机制十分复杂，目前尚未完全清楚，主要是受血者不能排斥供者的免疫活性T淋巴细胞。GVHD的发生必须具备3个条件：① 输入的血液或血液成分中有免疫活性淋巴细胞。② 受血者的细胞免疫功能低下或受损。③ 供、受者白细胞相关抗原（HLA）不相合。
TA-GVHD多见于先天性或继发性细胞免疫系统功能低下、免疫抑制、免疫严重缺陷的受血者，如严重型免疫联合缺陷病、造血干细胞移植、早产儿或新生儿输血、胸腺发育不良症、伴血小板减少紫癜湿疹免疫缺陷病、白血病、各种肿瘤放、化疗后及造血干细胞移植等。正常情况下，受者可把供者的淋巴细胞视为异物加以排斥，使供者的淋巴细胞在受血者体内不能生存或增殖、分化，不会发生TA-GVHD。但受者因各种原因导致免疫功能缺陷，不能识别或无力排斥输入的供者的有免疫活性淋巴细胞，也就是供、受者之间存在主要和次要组织相容性不一致，使供者的淋巴细胞得以在受血者体内生存、增殖、分化，并把受血者组织、器官视为异已而进行免疫性攻击，造成广泛性的组织、器官损害，产生TA?GVHD[3]。在个别免疫系统功能相对正常的手术后患者也可发生TA-GVHD，如各种心血管手术、胆囊手术、肝叶切除术等。因为输血时不做HLA配型，所以供血者与受血者的HLA多数是不相符的。加上受血者有先天性或获得性的免疫系统缺陷。受血者免疫系统不能识别、清除体内供者的T淋巴细胞，使供者的T淋巴细胞在受者体内存活并分裂增殖、繁殖。反过来攻击和破坏受者的细胞和组织，出现TA-GHVD。
获得性免疫缺陷综合征（艾滋病，AIDS）是一种严重细胞免疫功能缺陷疾病，但爱滋病人接受输血治疗，却未曾有TA-GHVD的报道。这可能是HIV诱导患者的巨噬细胞不能处理抗原，而不能激活CD 45 RA+CD 4+T细胞为CD 45 RO+CD 4+T细胞；也可能是因为HIV对供者CD 4+TT细胞也进行攻击，使供者T淋巴细胞丧失免疫能力。也可能是TA-GVHD的临床表现与AIDS相似，二者难以区分之故。
有些非免疫功能受损害的患者，输血后也会出现TA-GHVD。见于接受来自第一代亲属的血液，甚至第二代有血缘关系的血液，也就是供者与受血者之间有相同HLA单倍型，则受者不能识别供者的T淋巴细胞为异体，不会排斥，使供者T淋巴细胞能在受者体内存活并增殖。并把受者细胞和组织视为异物排斥、攻击，造成受者的组织、器官严重损害。导致TA?GHVD。直系亲属间直接献血，TA-GVHD发生的风险增加11～12倍。
TA-GHVD的发生和发病和严重程度与受血者接受的异基因具有免疫活性的T淋巴细胞数量密切关系。输入的活性T淋巴细胞数量越多，越容易产生TA-GHVD，病情越严重。由于新鲜全血中含活性T淋巴细胞数量最多，故临床不主张使用新鲜全血。而新鲜血浆也含活性淋巴细胞，均有发生TA-CVHD的报道。但尚未发现输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀物或凝血因子复合物引起TA-GVHD的报道。也未发现输注淋巴细胞数量显著减少的冰冻去甘油红细胞和洗涤红细胞发生TA-GVHD的报道。国外报道人类发生TA-GVHD最少淋巴细胞数量为8×107/kg(受者体重)。但也有在免疫功能低下的患者输入8×104/kg淋巴细胞而产生TA-GVHD的服道。临床上常用的血制品每单位淋巴细胞含量：全血：（1～2）×109，洗涤红细胞（1～2）×108，冰冻去甘油红细胞5×107，机采血小板3×108，浓缩白细胞1×1010，新鲜血浆（1～4）×107，新鲜冻干血浆（FFP）和冷沉淀物0。经4℃保存2～3周的全血仍能分离出活性淋巴细胞。采用洗涤及白细胞过滤器过滤方法，去除血液中的白细胞。但如残留的淋巴细胞为106，仍可使免疫功能低下患者产生TA-GVHD。
TA-GVHD的易感人群
3.1  先天性免疫缺陷、骨髓移植、换血治疗的新生儿和未成熟儿，为高危人群。
3.2  恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤化疗、放疗或应用免疫抑制剂后免疫功能低下患者为低危人群。但这类人群数量大，种类多，要特别注意。
3.3  再生障碍性贫血、心脏和胃肠道手术[4]、大量输血者、纯合子供血者、亲属间输血，特别是直系亲属，二级亲属、也会发生TA-GVHD[5]。
3.4  无关随机供者引发TA-GVHD逐步增加，这取决于单倍型杂合子与纯合子的频率。有些单倍型在某些人群中多见。有学者报道输入无关供者HLA-Ⅰ类抗原相配的血小板，有增加TA-GVHD的危险。
TA-GVHD的临床表现
TA-GVHD是一种免疫反应异常的全身性疾病，临床症状复杂且不典型。TA-GVHD一般发生在输血后1～2周(2～30 d)时。
4.1  多为高热，热型不规则。
4.2  发热后1～2 d后，面部和驱干皮肤出现红斑和丘疹，随后出现水泡和皮肤剥脱，可蔓延至肢体。严重者全身红皮病，大水疱和大量皮肤剥脱[6]。
4.3  消化道症状  恶心、呕吐、腹泻和腹痛。腹泻为水样或血样。量多至5～8 L/d。严重者可出现肝、脾肿大和肝区疼痛、黄疸、转氨酶增高。
4.4  骨髓  骨髓抑制至全血细胞减少，出现贫血、出血，常死于严重感染。骨髓衰竭致全血细胞减少是TA-GVHD终末期的重要特征。症状出现后、患者多在1个月内死亡[7]。
诊断
5.1  因TA-GVHD的临床症状没有特异性，因此不易诊断。凡输血后2～30 d出现不明原因的发热、贫血、皮疹、消化道症状（肝脾肿大）、肝和骨髓功能障碍等表现者要考虑TA-GVHD[8]。
5.2  实验室检查  外周血三系减少，转氨酶和胆红质、碱性磷酸酶升高，肝功能异常。大便常规有红、白细胞。骨髓增生低下，造血细胞减少。皮疹组织活检为表皮基底细胞变性，空泡形成，真皮上皮层分离的水泡形成，淋巴细胞浸润，表皮角化或角化不良。肝活检为肝细胞空泡变性，小胆管坏死，肝门处有单核细胞和淋巴细胞浸润。骨髓活检显示造血细胞减少，淋巴细胞浸润和骨髓纤维化。
5.3  确诊要有受血者体内存在供血者T淋巴细胞植活的证据[9]。其淋巴细胞的HLA抗原特异性或DNA多态性检测证实[10]。如果供、受者性别不同，受者体内有供者T淋巴细胞的性染色体核型也可确诊[11]。
治疗和预防
TA-GVHD发病突然，病程进展快迅速，且难以诊断，所以治疗效果极差。应用大剂量肾上腺皮质激素、抗淋巴细胞和抗胸腺细胞球蛋白、多种免疫抑制剂如环孢菌素、环磷酰胺等对骨髓移植后GVHD有一定疗效。但对TA-GVHD几乎无效，不能降低其死亡率。因此对TA-GVHD的预防尤为重要[12]。
6.1  严格掌握输血的指标  无论是医生或是患者必须认识到输血潜在危险性，尤其对先天性或获得性免疫缺陷综合征、急性白血病、各种恶性肿瘤接受放、化疗和造血于细胞移植等易发患者应高度度警惕TA-GVHD。严格掌握输血的适应证，尽量避免亲属间输血[13]，多采用自身输血。的确需要输血的患者根据病情的需要采用成分输血，如红细胞、血小板悬液、血浆等，尽量避免用全血。新鲜全血中淋巴细胞活性高[14]，放置过程中淋巴细胞活性逐渐下降，但是使用保存10 d左右的全血和红细胞悬液也有发生TA-GVHD的报道。
6.2  清除淋巴细胞  采用洗涤、沉淀及使用白细胞滤过器的方法，可去除大部分的白细胞。目前床边输血时应用白细胞滤除器，滤除率在99%以上。但如果血中残留106个淋巴细胞，也可发生TA-GVHD。
6.3  淋巴细胞灭活  目前认为预防TA-GVHD最有效的方法是应用射线照射血制品[15]。由于淋巴细胞不同于其他血细胞，它对电离辐射极为敏感，经射线照射后会失去活性，就不能复制和分化，使淋巴细胞在受血者体内不能植入、增殖。临床上发现输入经射线照射的血制品极少发生TA-GVHD，包括TA-GVHD的高危人群。现在国内、外大多血库照射血制品已成为常规。
照射源有131Ce、137Cs、60Co、γ射线[16]。国内推荐照射剂量为15～30 Gy。实验证明经15 Gy照射后，淋巴细胞对有丝分裂反应仍达到10%～15%。经30 Gy照射后，基本可灭活淋巴细胞。照射后的血制品中的血钾、红细胞、中性粒细胞杀菌能力、血小板功能均无明显的改变。多数学者认为照射后的血制品应尽快输注，不宜保存太久。