标题：妊娠合并甲状腺功能减退
病因及发病机制
碘充足地区，慢性自身免疫性甲状腺炎是妊最常见的病因，例如美国一项前瞻性研究即对处于妊娠中期的9471名妇女进行血清TSH检测，结果发现甲状腺功能减退的患病率为2.2%，其中55%的亚临床甲减和80%的临床甲减病因均为自身免疫性甲状腺炎。其它导致妊娠期甲减的病因还有甲状腺机能亢进手术或放射性碘治疗、甲状腺肿瘤手术以及妊娠期甲亢时抗甲状腺药物应用过量。然而，在世界范围内妊娠期甲减最常见、最重要的病因仍然是碘缺乏，受影响的人口达12亿。[1]
妊娠期甲状腺生理学改变
正常妊娠时激素和母体代谢的变化引起母体甲状腺激素分泌和代谢的改变,主要包括以下四个方面：1.甲状腺结合球蛋白（TBG）增高：妊娠期最明显的改变。血清TBG达到非妊娠时基值的2～3倍，妊娠6～10周开始，持续妊娠全过程。TBG增高导致血清总T3和T4水平的增加，妊娠期总T4的水平是正常非妊娠妇女的1.5倍；2.绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用：妊娠时血清hCG的浓度逐渐增加，3个月时达到高峰，主要影响妊娠的第1～3个月（T1期）。hCG的主要作用是使妊娠期血清TSH降低，但对大多数孕妇而言，hCG对甲状腺的刺激作用轻微而短暂，临床意义不显著；3.胎盘Ⅲ型脱碘酶的活性增加：妊娠后半期，胎盘的MID2 Ⅲ含量显著增加，可使T4脱碘成为反T3（rT3）。MID2 Ⅲ的特有作用导致了胎儿低T3，高rT3的特点；4.肾脏对碘的清除率增加：妊娠时碘的清除率增加,胎儿碘需求以及甲状腺激素水平增加，均可使母体对碘的需要量增加。WHO推荐的普通成人的碘摄入量是每天150μg，妊娠妇女增加至每天200μg。[2]
疾病危害
对孕妇的不良影响首先，未经治疗的甲减患者常常由于月经紊乱、无排卵可能导致不孕。最近一项研究显示只有34%未经治疗的甲减妇女可以妊娠（其中11%为临床甲减，89%为亚临床甲减）。当没有得到适当和及时治疗，甲状腺功能减退与多种妊娠早期或晚期不良结局相关，如流产率增加、贫血、妊娠高血压、胎盘早剥和产后出血等。与亚临床甲减比较，临床甲减时上述并发症更容易发生。如果孕前甲减经过充分治疗，通常可获得正常的妊娠结局。Lowell等报道妊娠合并甲减患者，先兆子痫的发生率为44%，胎盘早剥及产后出血发生率均为19%。Anna等报道甲减孕妇合并子痫、先兆子痫及妊娠期高血压的发病率分别为22%、15%和7.6%。贫血也是甲减患者常见合并症, 发病率为31%。甲状腺素缺乏会使造血功能受到抑制，红细胞生成素减少，胃酸缺乏，使铁及维生素B12吸收障碍。[3]对胎儿的不良影响母体为未经治疗的临床甲减患者，常常导致胎儿早产、低体重和新生儿呼吸窘迫，胎儿或围产期死亡率增加。即使亚临床甲减，妊娠期也会造成流产率和新生儿呼吸窘迫增加。近年来，妊娠期甲减对新生儿神经系统发育和智力的影响再次成为人们关注的热点。首先，甲状腺激素水平对胎儿大脑的发育至关重要。胎儿大脑发育的第一个快速发育期在妊娠4～6个月，研究显示如果此期母体甲状腺激素供应不足，可以导致胎儿神经发育障碍，而这种损伤是不可逆的。胎儿甲状腺于孕10～12周开始形成，18～20周胎儿的下丘脑、垂体、甲状腺轴开始形成并分泌TSH，随着TSH浓度的增加，T4的水平开始增高。孕中期以前，胎儿甲状腺激素完全依赖母体供应，其后天精神及运动技能的发育依靠母体健全的甲状腺功能。Pop等研究发现孕12周时，如果母体游离甲状腺素的水平低于第十百分位，新生儿在10个月时精神运动异常的风险较对照组高5.8倍。Haddow等研究表明亚临床甲减的孕妇，其后代7～9岁时的平均智商水平（IQ为103分）比对照组低4分，提示即使孕妇患有轻度甲状腺功能减退，胎
疾病诊断
甲减的症状和体征复杂多样，缺乏特异性，且容易为妊娠所掩盖。例如一些症状和体征如体重显著增加、怕冷和皮肤干燥等提示妊娠妇女可能存在甲状腺功能减退，但是有些症状如嗜睡、大便干燥可能容易忽略。因此，如果单纯依靠临床表现，除非症状特别明显，否则难以做出早期诊断。因此，实验室检查对诊断具有重要作用。血清TSH为最敏感指标，TSH升高提示甲状腺减退功能，根据血清FT4的水平进一步区分亚临床甲减和临床甲减。TSH增高、FT4低可以诊断为妊娠期甲减；亚临床甲减时可能只有TSH增高，FT4正常，但发展中也可出现FT4降低。测定甲状腺自身抗体－TPO-Ab 和TG-Ab的滴度，可以明确是否为自身免疫甲状腺炎。  妊娠期不同阶段血清FT4水平
由于妊娠阶段TBG增高可以导致血清总T3和T4水平的增加，妊娠中晚期总T4的水平是正常非妊娠妇女的1.5倍，这就是通过测定血清FT4来判断甲状腺功能的原因。目前血清FT4的正常参考值来源与非妊娠妇女，因而对妊娠妇女而言，血清FT4的测定方法常常受妊娠阶段一些特殊因素的影响。建议血清FT4的正常参考值应该根据各个实验室或妊娠阶段特定。但是，迄今没有有关这方面的共识。因此，各个实验室还应该建立妊娠各阶段特定的正常参考值（图1）。同样，血清TSH的正常参考值也应该考虑妊娠这一特殊因素，尤其是妊娠早期后一阶段hCG的影响。因为非妊娠妇女血清TSH的正常参考值为 0.4~4.0 IU/L，根据这一参考值确定为“正常”水平的血清TSH相对这一妊娠期妇女而言就可以认为是轻度升高；相反，怀疑可能为甲亢的状态，实际上却是正常水平。例如，研究发现妊娠早期血清TSH可以低至 0.03 IU/L，即使妊娠中晚期最低也可以为0.13 IU/L；而当血清TSH水平高于2.3 IU/L（妊娠早期）或 3.1~3.5 IU/L（妊娠中晚期）就可以认为是亚临床甲减。因此，各个实验室也应该建立妊娠各阶段特定的正常参考值。
疾病筛查
由于早期诊断困难，专家提倡在妊娠妇女中对甲减进行常规筛查。2004年4月，美国甲状腺学会、美国妇产科学会、美国临床内分泌学会在美国亚历山大召开的“母体甲状腺功能对妊娠和后代影响”的专题研讨会认为：应当启动母体甲状腺功能对妊娠和后代影响的临床流行病学研究，并建议对以下高危人群筛查：①具有甲状腺功能减退症或既往有自身免疫性甲状腺炎的患者；②具有甲状腺疾病和其他自身免疫病家族史的患者；③筛查中发现血清TSH增高或血清甲状腺自身抗体阳性者。筛查和治疗高危人群对母儿健康及提高后代智力水平具有重要意义。目前认为筛查项目为孕前应筛查甲状腺功能和抗甲状腺抗体；孕早期筛查甲状腺功能。至于是否对孕期妇女常规筛查亚临床甲减，有不同观点。目前美国妇产科协会不主张常规筛查。[4]
疾病治疗
如果不存在碘缺乏时，妊娠期甲减治疗的首选药物为左甲状腺素片（L-T4）。妊娠期甲状腺素需求量将较非妊娠期明显增加，因此，妊娠前诊断为甲减并用甲状腺素补充治疗的妇女一旦确定怀孕，应及时增加甲状腺素用量。国外文献报道孕期甲状腺素的需求量增加30%～50%，国内文献报道整个孕期L-T4平均剂量增加类似国外。对于妊娠前就患有甲减并已开始治疗的妇女，最好尽可能在妊娠4-8周之前调整甲状腺素的用量，以保证妊娠早期母体甲状腺功能的正常和对胎儿甲状激素的供应。增加甲状腺素用量的原因是因为妊娠状态下，由于雌激素水平升高导致TBG增加、碘清除率增加、孕妇对甲状腺素需求量增加和TSH控制上限目标值的减低等。
目前推荐L-T4服用的最佳时间为清晨空腹顿服，一些特别是妊娠早期的妇女，可能不耐受，可以推迟至其恶心呕吐症状缓解后再服。还有一些妊娠妇女补充铁剂、钙剂和维生素等，应与L-T4至少间隔2小时以上服用，以防它们形成化合物，不利于甲状腺素片的吸收。甲减治疗的目的在于及时足量补充外源性左旋甲状腺素和纠正母体甲状腺激素水平的不足，以保证妊娠早、中期母体对胎儿甲状激素的供应。妊娠过程中应尽可能维持甲状腺功能正常，妊娠前就患有甲减的妇女最好在甲状腺功能恢复正常后妊娠。
妊娠期甲状腺素需求量增加取决于甲减的病因，也就是说看是否还有残余的甲状腺组织。自身免疫性甲状腺疾病时可能不需增加或增加量较少，而没有残存甲状腺功能（如131碘治疗后，甲状腺全切或先天性甲状腺不发育）者增加剂量最大。然而，我们应该注意约25%甲状腺功能减退的妇女（原有治疗不变）在妊娠早期血清TSH可以保持在正常水平，这些患者中35%仍有可能在妊娠中期保持血清TSH在正常水平，但是在妊娠晚期最终还是需要增加甲状腺素的用量才能使血清TSH保持在正常水平。可以简单地根据下列原则决定甲状腺素的用量：血清TSH为5-10 mU/L，平均增加25-50 ug/天，TSH为10-20mU/L，平均增加50-75ug/天，TSH>20mU/L，平均增加75-100ug/天。[5]
疾病监测
甲减替代治疗应使甲状腺功能指标尽快恢复正常，包括血清TSH和FT4。孕期1～1.5个月监测甲状腺功能。  产后L-甲状腺素降至原有剂量整个孕期血清TSH水平应保持在0.3～2.5mU/L之间，FT4保持在非孕妇女正常范围的上1/3水平；血清TT4保持在非孕妇女正常范围的1.5倍水平。妊娠甲减使用L-T4治疗的起始剂量为100-150ug/天或根据体重计算。非妊娠甲减妇女L-T4治疗的最大剂量为1.7-2.0ug/Kg/天，妊娠期由于甲状腺激素需求量增加，L-T4的最大剂量应增至为2.0-2.4ug/Kg/天。对一些严重的甲减患者，为了尽快使甲状腺素水平恢复正常，治疗初期L-T4的剂量可以迅速调整为常规剂量（根据体重计算）的两倍。也有专家认为50%的甲减女性患者妊娠后需增加L-T4的剂量，对妊娠期初次就诊并已使用L-T4的患者应常规检测血清TSH，如TSH升高即可增加L-T4 50μg，4～6周后复查TSH；如果TSH正常，维持原用量，孕22～28周再复查TSH。为了预防妊娠后可能出现的血清TSH升高，一些甲状腺专家甚至建议在妊娠之前或一旦确定妊娠时就增加L-T4的用量。产后应及时减少L-T4用量，2～4周后恢复至孕前水平（图2）。由于自身免疫性甲状腺疾病的女性患者有发生产后甲状腺炎的风险，产后监测甲状腺功能至少6个月。[6]