标题：霍乱疫苗
概况
基本信息商品名：可唯适肠溶胶囊　（Oravacs ）  霍乱疫苗制造商
联合生物
成分
每粒胶囊含灭活霍乱弧菌菌体5.0×1010，重组霍乱毒素B亚单位1mg
药物分类
疫苗、抗血清和免疫制剂适应症预防霍乱及产毒性大肠杆菌所致腹泻。建议在2岁或以上的儿童、青少年和有接触或传播危险的成人中使用，主要包括以下人员：卫生条件较差的地区、霍乱流行和受流行感染威胁地区的人群；旅游者、旅游服务人员，水上居民；饮食业与食品加工业、医务防疫人员；遭受自然灾害地区的人员；军队执行野外战勤任务的人员；野外特种作业人员；港口、铁路沿线工作人员；下水道、粪便、垃圾处理人员。用法用量初免须服3次，分别于0、7、28天口服，每次1粒。接受过本品免疫的人员，可视疫情于流行季节前加强1次，方法、剂量同上。不良反应偶见轻度腹痛、荨麻疹、恶心、腹泻。禁忌症发热、严重高血压，心、肝、肾脏病、艾滋病及活动性结核。孕妇及2岁以下婴幼儿。对本制剂过敏或服后发现不良反应者，停止服用。警告应于餐后2小时服苗，服苗后1小时勿进食。服苗后2天内忌食生冷、油腻、酸辣食品。本品忌冻结，胶囊裂开后不能使用。急性感染或发热性疾病都需推迟口服本品，除非不服用会导致更大危险。
霍乱的流行概况
自1817年起，共有过7次世界范围大流行。1961年开始的第7次世界大流行，波及五大洲的100多个国家和地区，至今已历时40多年仍未得到有效控制，中国虽未发生大流行，但散在的霍乱发病地理区域日益扩大。霍乱发病来势迅猛，不及时抢救病死率极高。它传播速度快，波及面广，持续时间长，并可引起超越国界、洲界的大流行，所产生的影响不仅危害人民的生命和健康，也涉及国家的政治，经济，文化等国际正常交往，造成多方的社会影响。霍乱不仅是《国际卫生条例》及《中华人民共和国国境卫生检疫法》规定的必须实施国境卫生检疫的传染病，也是《中华人民共和国传染病防治法》规定的必须实施强制管理的甲类传染病。
免疫原理
霍乱康复者对霍乱弧菌感染至少可产生3年的免疫力。研究发现，这种免疫力主要依靠人体产生的保护性抗体，其中以具有杀弧菌活性的菌体O抗原和阻断毒素作用的抗毒素抗体最为重要，它们通过抑制细菌在小肠定居和繁殖，并阻断霍乱毒素作用而起保护作用。经动物实验和人体研究表明，采用菌体抗原和霍乱毒素B亚单位复合免疫，可同时刺激抗菌和抗毒免疫力，产生协同保护作用。
最佳接种方法
霍乱的保护性免疫研究表明，免疫后全身或局部产生的抗体IgG和IgM虽有作用，但不是主要的，通过肠道黏膜局部产生并分泌到肠道黏膜表面的抗体IgA的作用至关重要。采用口服免疫、局部吸收的抗原刺激，肠道分泌IgA的反应最佳，而其他免疫接种方法显著抑制这种IgA抗体的产生。
历史
自从Koch于1883年分离霍乱弧菌以来，霍乱疫苗的研究也是首先从非口服灭活疫苗开始的。在Koch发现霍乱弧菌后不久，非口服灭活疫苗就开始了人体试验。Ferran首先于1884年在西班牙霍乱流行区进行了灭活疫苗临床试验，接种组发病率明显减少。之后俄国人Haffkine开始在印度进行霍乱疫苗临床试验，1984年获得令人信服的保护效果，20世纪20年代在印度进行了大规模的临床试验，经追踪观察，非口服灭活疫苗有效率达80%，此后的接种人数高达300万，证明具有良好的保护效果。尽管人们对注射用霍乱灭活疫苗有各种疑问，但霍乱灭活疫苗仍然是一些国家唯一被允许使用的现行疫苗。同一时期，Russell进行了口服灭活疫苗的试验，当时疫苗内添加了胆汁盐，其保护效果与注射途径进行的接种免疫基本相同，但由于一部分患者有腹泻症状而停顿了近50年。目前人们对口服疫苗研究越来越重视。目前霍乱口服灭活全菌体含B亚单位疫苗，已在瑞士正式被批准使用。口服减毒活疫苗是由美国马里兰大学疫苗发展中心，在Kepar教授领导下研究成功的。目前该疫苗已经在欧洲、加拿大及南美洲国家取得批准使用，但现今仍未败美国FDA通过。自1992年末至1993年初，在印度和孟加拉国首先开始的霍乱流行是由新出现的霍乱株O139引起的，以后蔓延到泰国、中国、马来西亚等邻近国家。德国学者Holmgren等发展了来自霍乱O139疫苗株的口服灭活全菌体疫苗。
种类
1.  非肠道注射的原始霍乱死疫苗，含有一种经热处理致死、苯酚保存的霍乱弧菌inaba和ogawa亚型混合悬浮液,serover 01（dittman，1992）。现已不再建议使用这种疫苗，世界卫生组织的要求不再生效。
2. 迄今为止可获得3种口服霍乱疫苗。它们已显示是安全的、具有免疫原性和有效的。这些疫苗已在一些国家获得许可并且主要用于旅行者。
全细胞复合B亚基疫苗
一种疫苗由与纯净的霍乱毒素复合B亚基结合的致死的全细胞霍乱弧菌01组成。已在孟加拉国、秘鲁和瑞典进行临床试验。效力试验已显示，该疫苗是安全的，并且在服用2剂（间隔一周）后在所有年龄组中6个月期间给予85-90%的保护。在孟加拉国，在幼儿中在6个月之后保护迅速减弱，但在较大儿童和成人中在2年后仍为60%左右。
全细胞复合B亚基疫苗的变种作为一项技术转让，在越南已生产并检测一种不含有复合B亚基的全细胞复合B亚基疫苗的变种。服用2剂，间隔1周。1992-1993年在越南开展的现场试验显示所有年龄组在8个月时的保护效力为66%。该疫苗仅在越南获得许可。
霍乱弧菌01菌株103- HgR疫苗
另一种疫苗由一种含有基因处理的减毒口服活霍乱弧菌01菌株103- HgR组成。在若干国家开展的安慰剂对照试验已证明单剂量霍乱弧菌01菌株103- HgR疫苗的安全性和免疫原性。已在美利坚合众国的成人志愿者中对这种口服疫苗的效力进行调查，在那里发现，在服用后3个月给予激发之后单剂疫苗对霍乱弧菌古典型产生极高保护作用（95%），对霍乱弧菌爱尔托型产生65%保护作用。
在印度尼西亚开展的大规模现场试验未显示在免疫接种后长期间内暴露于霍乱的人群中产生令人信服的保护作用。但是，2000年密克罗尼西亚政府开展的大规模疫苗接种运动的回顾性分析表明为控制正在发生的暴发在现场条件下并结合标准控制措施使用单剂口服霍乱疫苗时产生保护效力的证据。
接种对象
2岁以上儿童及成人，尤其是霍乱发病与流行和发生自然灾害地区的高危人群，出入境和旅行者以及从事餐饮业和野外作业重点人员等也是极为适用的对象。
接种程序和方法
注射用霍乱疫苗：剂量为年龄10岁以上及成人为0.5ml，5~10岁为0.3ml，4~6岁为0.2ml，6个月以下的婴儿不建议使用。
口服疫苗：根据疫苗不同，疫苗分两剂相隔10-15天溶于150ml安全的水中服用；或者0，7，28天分别每次一剂，具体参看说明书。
接种效果
世卫组织从未建议使用注射用霍乱疫苗，因为这种疫苗的保护效率较低，严重不良反应的发生率较高。市场上目前有一种获得国际使用许可证的口服霍乱疫苗，适用于旅行者。已证明这种疫苗安全有效（六个月之后在所有年龄组中的有效率达85-90%，一年后在成人中下降至62%），可供两岁以上者使用。在大规模疫苗接种运动中为公共卫生目的使用这种疫苗是相对近期的事情。过去数年中，在世卫组织的支持下开展了若干免疫运动。在2006年，世卫组织发布了在复杂突发事件中使用口服霍乱疫苗的正式建议。全菌体疫苗组及全军体含B亚单位组，大于5岁年龄组均显示有险阻的3年保护效果，含B亚单位的霍乱疫苗组，亦可显示对E.coli引起的腹泻有交叉保护。
接种注意事项
1、建议您在接种后1周内不要饮酒，不要剧烈的运动，保持接种部位的清洁。
2、因个体差异及疫苗种类的不同，个别人在一周内可能出现注射部位的疼痛、痒感、轻度发热等不适症状（腋下体温≤38.5℃，多持续1-3天），均属正常反应，可局部进行热敷，多饮水，并注意休息，症状可自行缓解。
3、注射部位出现红肿、发热伴疼痛，身体其它部位出现皮疹、瘀斑等，请您及时与本中心联系，并及时就医。
4、口服霍乱疫苗的旅行者，为取得更好的效果应于餐后2小时服用疫苗，服疫苗1小时内请勿进食，服疫苗2日内忌食生冷、油腻、辛辣的食品。
轻度不良事件
非经肠道全细胞霍乱疫苗的副作用与全细胞伤寒疫苗的副作用相比尽管不那么严重，但大致相似（bdnenson等，1968）。大约50%的疫苗接种者在接种部位产生疼痛和发炎，10%-30%产生发烧和不适的全身症状。这些症状通常持续1-3天，尽管一些个体的症状延迟发生并在第4和第7天之间发生臂痛现象（sack等，1999）。
报告有疫苗接种后轻度的胃肠道症状，在对口服bs/wcv反应基因的随机、无效对照剂对照、双盲试验中这种症状的发生频率对于疫苗接受者和安慰剂接受者来说相同，使用建议的间隔两周注射两份疫苗的免疫计划的口服bs/wcv目前已获许可证（begue等，1995）。
在北美和欧洲人口中使用5×108 cfu剂量进行的随机、无效对照剂对照、双盲试验中在接种了目前注册的cvd 103-hgr菌株之后，所报告的疫苗接种者和安慰剂接受者发生相同频率的胃肠道症状（cryz等，1990；kotloff等，1992）。在发展中国家，接种5×109 cfu剂量在疫苗接种者和安慰剂人群中所产生的副作用是相同的（arehawaratana等，1992；simanjutak等，1992；lagos等，1998）。
口服活霍乱疫苗103-hgr对hiv—阳性接种对象来说是安全的（perry，1998），即便对于3个月的婴儿来说也有很好的耐受性（lagos等，1998；1999）。
严重不良事件
不再建议使用原先的经肠道注射的霍乱死疫苗。在使用时，威胁生命的反应过去极为罕见，但是在接种后有可能产生变态过敏反应。dittmann（1992）引述了有关偶然发生的神经和精神反应方面的报告。它还报告了一例格—巴二氏综合征；两例心肌炎和两例心肌梗死及致命的过敏反应，急性肾衰竭和胰炎。
对于口服死疫苗没有特定的禁忌症。对疫苗在怀孕妇女或免疫抑制人口中的安全性没有进行研究。因为这是一种口服死疫苗，危险性看来很小（sack等，1999）。
尚没有关于接种口服活疫苗产生严重不良反应的报告。
口服霍乱疫苗的潜在使用
在紧急情况下使用口服霍乱疫苗已获得认可，但仍然是一个挑战。迄今为止，对于在呈地方性流行的情况下使用口服霍乱疫苗尚无特定指征，并且正在开展干预研究以证实其作为一项公共卫生手段的有效性。
关于使用疫苗的建议
在某些呈地方性流行以及流行的情况下应使用口服霍乱疫苗。这些疫苗的使用必须与现行霍乱控制战略相辅相成。使用口服霍乱疫苗的精心设计的示范项目应予以实施，以便向全球霍乱规划提供合理引进此类疫苗的信息。