历代中央政府对新疆的治理新疆与中原地区的密切联系由来已久。西汉之初，西域各地处在匈奴统治之下。公元前１３８年，为击退匈奴对汉朝边境地区的劫掠，汉朝派遣张骞出使西域。公元前１２１年，汉军大败驻牧在河西走廊一带的匈奴军队，汉朝在此先后置武威、张掖、酒泉、敦煌四郡。公元前１０１年，西汉王朝在天山南部的轮台、渠犁等地驻兵数百人进行屯田，并设“使者校尉”地方官员统领之，后“使者校尉”改称“护鄯善以西使者”。
公元前６０年（汉宣帝神爵二年），设置“西域都护府”。当时，匈奴统治层内部发生动乱，驻守西域的匈奴日逐王贤掸“率其众数万骑”自愿归服汉朝，西汉王朝委任郑吉为“西域都护”，驻乌垒城（今轮台县境内），治理西域全境，西域各地的首领和主要官吏均接受西汉赐予的印绶。西域都护府的设立，标志着西汉开始在西域行使国家主权，新疆成为中国统一多民族国家的一个组成部分。
东汉（公元２５年－公元２２０年）政府在西域先设“西域都护”，后置“西域长史”，继续行使对天山南北各地的军政管辖。公元２２１年，三国（魏、蜀、吴）曹魏（公元２２０年－公元２６５年）政权继承汉制，在西域设“戊已校尉”，治设高昌（吐鲁番），后又置西域长史以对西域各地诸多民族进行