一个真实的新疆在南北朝的中晚期，西域的鄯善、焉耆、龟兹、疏勒、于阗等与北魏、西魏、北周和南朝的肖梁政权都保持着密切的联系。尤其是高昌与中原的关系更为密切，几乎所有的高昌王均受到中原王朝的册封。此外，以丝路贸易为中心，西域与中原的经济联系也得到了进一步的发展。西域的遣使纳贡往往也伴随着较大的贸易活动。
魏晋南北朝时期，丝绸之路繁荣与发展的最好例证就是新道的开通。据史书记载，新道从玉门关西北行，经横坑，避开三陇沙及龙堆，经五船等地道高昌，再西行与中道合于龟兹。这样，西域就有南道、中道和
北道（新道）三条主要的交通干线了。新道的开通将高昌正式纳入丝绸之路中，高昌在西域的政治、经济、文化生活中发挥的作用日益重要。丝绸之路的拓宽与繁荣，不仅加强了中西方政治、经济的交流，而且也极大推动了中西方文化的交流与融合。
在魏晋南北朝时期，中原内地与西域文化上最为突出的变化莫过于印度佛教的广泛传播与融合。佛教自公元前
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世纪左右传入西域之后，在这一时期得到了广泛的传播与发展。于阗、疏勒、龟兹等地是当时的佛教中心。于阗王尤尚佛法，于阗国百姓才几万人，和尚却有一万多，仅翟摩大寺和尚竟达
3000
，于阗家家有佛像、户户有佛塔；高昌建