一个真实的新疆在张骞通西域之后，对历史有重大影响的丝绸之路得到了实质性的开发。当时从长安出发西行，经甘肃河西走廊以后，分南、中、北三条路线西行。南线沿昆仑山北麓西行；中线过哈密后折向西北，沿天山南麓绿洲行进；北线则穿过巴里坤草原，顺天山北麓西去。三条线路交会于中亚，继续西行可抵达欧洲和北非。丝路沟通了东西方，中国的丝绸、漆器、铁器以及其他手工艺品输入西方，中亚和西亚的葡萄、苜蓿、石榴、胡麻、胡桃等新植物，康居、奄蔡、严国的皮毛，月支、安息、大秦的毛织品及各种珍奇异兽、琉璃、珊瑚、水银、琥珀、玳瑁、苏合等也输入中国。丝绸之路从开通至明朝开通海上丝绸之路止的1000多年中是沟通东西方政治、经济、文化交往的主要通道。丝路开辟之后，对东方世界影响最大的事件莫过于佛教的传播。据学者考证认为，“西域佛教的传入均早于内地的可能，至少在2世纪上半叶班勇离开西域之前，西域并无佛教流通，这时民间或通过商贾带进一些佛教艺术品，葱岭以西的佛教徒亦可能偶尔随商旅进入塔里木盆地，但未形成影响。”
总之，在匈奴统治西域时间，只顾收取赋税、征发兵役，天山绿洲地带并没有大的进步。在汉王朝正式在西域设立都护府，汉之号令正式颁于西域，中原完整的政