第一节：水杨酸类水杨酸类（salicylates）是应用最早的NSAIDs，临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）.阿司匹林Aspirin【药理作用和临床应用】1．解热镇痛Aspirin具有显著的解热镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响.其镇痛作用对轻，中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效.临床常用于感冒发热头痛，偏头痛，牙痛，神经痛，关节痛，肌肉痛和痛经等.2．抗风湿Aspirin在使用最大耐受剂量（34g/d）下有明显的抗炎，抗风湿作用，能使急性风湿热患者在用药后2448h内临床症状缓解，血沉下降，因此常作诊断性用药和治疗；也能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛.3．抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要环节有关.血栓素A2（thromboxaneA2,TXA2）和前列环素（PGI2）诱导血小板的聚集.血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸（arachidonicacid）形成TXA2.Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合，通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性，干扰了TXA2的生物合成，进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少.因此小剂量aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞，冠状动脉硬化性疾病.【体内过程】Aspirin本药口服后迅速从胃肠黏膜吸收.在吸收过程中其分子中的酯键易被肠黏膜，肝脏和红细胞中的酯酶水解，血中主要以salicylicacid形式存在，并主要以此形式分布到全身各组织器官.Salicylicacid血浆蛋白结合率约85%，主要经肝脏代谢，由肾脏排泄.原形水杨酸占占10%，排泄速度和量与尿液pH有关，在碱性尿时，可排出85%，但在酸性尿时，仅排出5%.因此服用NaHCO3碱化尿液可以大大加快其排泄速度.【不良反应】本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少.但在应用较大剂量（抗风湿治疗）和长期应用时，则有一定不良反应.1．胃肠道反应口服对胃黏膜有直接刺激作用，同时胃肠黏膜存在COX-1，催化PGs形成，后者对胃肠黏膜有保护作用.Aspirin抑制COX-1，干扰PGs（主要为PGE2）合成，降低胃黏膜的保护功能.抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受区兴奋而引起恶心和呕吐.饭后服用本药可减轻胃肠道反应.2．过敏反应少数患者可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏膜过敏反应.罕见过敏性休克和"aspirin哮喘".据研究认为哮喘的发生与本药抑制了COX，进而抑制了PGE合成有关，PGE对支气管平滑肌有松弛作用并能对抗组胺所引起地支气管收缩.此外，COX的抑制使脂氧酶活性相对升高，白三烯合成增加.白三烯是致哮喘过敏反应的重要介质.3．凝血障碍本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能，使出血时间延长.大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原.4．水杨酸反应为本药过量时出现的中毒反应，表现为头痛，头晕，耳鸣，视力障碍，出汗，精神恍惚，恶心，呕吐等，甚至出现惊厥和昏迷.应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液，加快本药从尿中排出.【药物相互作用】①Aspirin与香豆素类抗凝药，磺酰脲类降糖药，enninrbital,sodiumphenytoin及glucocorticoids等合用，因发生与血浆蛋白结合的置换作用，能增强上述药物的作用，如延长出血时间，低血糖反应，诱发溃疡等；②Aspirin因妨碍methotrexate从肾小管分泌而增强其毒性，与furosemide合用，可竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒；③aminophylline或其他碱性药物如碳酸氢钠可降低aspirin疗效；酸性药物可使水杨酸盐的血药浓度增加；④Aspirin与ibuprofen等非甾体类抗炎药合用时，可使后者的血药水平明显降低，胃肠道不良反应增加.赖氨酸阿司匹林Aspirin-dl-lysine为aspirin与赖氨酸制成的复盐，0.9g相当于0.5g的aspirin.其水溶性大，可制成注射剂.不仅起效快，作用强，而且避免了口服给药对胃肠道的直接刺激.静脉注射同等剂量比aspirin的镇痛效果强45倍，可用于镇痛和解热.该品肌内注射的生物利用度低于静脉注射给药.苯胺类（Anilines）衍生物中，以非那西汀（phenacetin）使用最早，但因毒性大，目前除少数复方制剂还应用外，均为其活性代谢产物对乙酰氨基酚（acetaminophen，又名扑热息痛,paracetamol）取代，acetaminophen是目前应用量最大的解热镇痛药物之一.对乙酰氨基酚Acetaminophe【药理作用及临床应用】Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱.因此临床仅用于解热镇痛.但acetaminophen无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛，发热患者，适用本药.【体内过程】口服易吸收，0.51h达到最大血药浓度.在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为24h.较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺.乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽（glutathione）结合而解毒.长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝，肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞，肾小管细胞坏死.【不良反应与注意事项】Acetaminophen为非处方药.偶见皮肤黏膜过敏反应.长期使用极少数患者可致肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等.过量误服（105g以上），可致急性中毒性肝坏死.【药物相互作用】①Aniline与肝药酶诱导药如巴比妥类合用时，易发生肝脏毒性反应；②Aniline可延长氯霉素（chloramphenicol）的半衰期，并增加其毒性.吲哚美辛吲哚美辛indomethacinsulindac是很强的非选择性COX抑制剂，抗炎，镇痛和解热作用强大.自1963年用于临床以来，因不良反应多见而且严重，目前临床主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎，腱鞘炎，强直性脊椎炎等.对痛经也有较好疗效.对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，0.10.2mg/kg静脉注射，每12h一次，连续3次，能促进动脉导管闭合.常用量不良反应发生率高达35%50%，约20%的患者必须停药.以眩晕，前额痛，精神障碍等中枢神经系统不良反应发生频率最高；厌食，恶心，腹痛，诱发或加重胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之；也可出现皮肤黏膜过敏反应，哮喘发作，中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生.孕妇，从事危险或精细工作人员，精神病，癫痫，活动性胃，十二指肠溃疡患者禁用.舒林酸舒林酸SulindacSulindac为吲哚类似物，具有亚砜样结构，该结构在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用.本药t1/2为7h，其活性代谢物为18h.适应证与indomethacin相似.因本药在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin.丙酸类衍生物丙酸类衍生物（propionicacidderivatives）为目前临床应用较广的NSAIDs.常用药物包括萘普生（naproxen）,布洛芬（ibuprofen）,非诺洛芬（fenopofen）,酮布芬（ketoprofen）,氟苯布洛芬（flurbiprofen）等（此类药物的化学结构见图20-2）.【体内过程】本类药物口服吸收迅速而完全，吸收量较少受食物和药物影响.血浆蛋白结合率高，主要经肝脏代谢，肾脏排泄.【不良反应】少数患者有皮肤黏膜过敏，血小板减少，头痛，头晕及视力障碍等不良反应.丙酸类【药理作用与临床应用】本类药物为非选择性COX抑制剂.作用强大，抗炎作用突出，各药除效价存在差别外，其他药理学性质非常相似.其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍，ibuprofen和fenopofen的效价强度与aspirin相当.但胃肠反应发生率低于aspirin.患者服用本类药物的耐受性明显优于aspirin和吲哚类NSAIDs.临床主要用于风湿性关节炎，骨关节炎，强直性关节炎，急性肌腱炎，滑液囊炎等，也可用于痛经的治疗.高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在.近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康（meloxicam），塞来昔布（celecoxib）和尼美舒利（nimesulide）等，化学结构见图20-3.临床用于治疗风湿性关节炎，骨关节炎及其他炎症性疼痛.初步显示出此类药物疗效确实，不良反应较轻而且少等优点.但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证.美洛昔康Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.该药口服吸收快而完全，吸收率为89%，血浆消除t1/2为20h，经肝脏代谢，并主要由肾脏排出.其效价强度高于indomethacin,naproxen,aspirin和双氯芬酸（diclofenac）.临床研究证明，每日口服7.515mg对风湿性关节炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，神经炎，软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用，而对血小板聚集功能无明显影响.长期应用，胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片.塞来昔布CelecoxibCelecoxib对COX-2具有高度的选择性，对靶组织和器官的COX-2抑制作用比COX-1强约375倍.该药口服吸收较好，血药浓度达峰时间24h.蛋白结合率高，分布广泛，血浆消除t1/2为11h.临床主要用于骨关节炎，类风湿性关节炎和牙痛症的治疗.本药不良反应发生率远低于其他非选择性NSAIDs.其中消化道不良反应比传统NSAIDs低8倍，长期治疗（1224周）胃，十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDs低2.5倍4倍.尼美舒利NimesulideNimesulide是一新型的非甾体类抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2作用，抗炎作用强而不良反应较小.口服后吸收迅速，完全.其血浆蛋白结合率达99%,t1/2约23h.常用于类风湿性关节炎，骨关节炎及呼吸道，耳鼻喉，软组织和口腔的炎症.偶有消化系统的不良反应，但轻微而短暂.保泰松Phenylbutazone双氯芬酸Diclofenac解热镇痛药是临床常用的药物之一。