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如乐之二十四调，各有韵声，乃是归宿处。
模仿者语虽似之，韵亦无矣。
鸡林其可欺哉！
《诗说》之作，非为能诗者作也，为不能诗者作，而使之能诗；能诗而后能尽我之说，是亦为能诗者作也。
虽然，以我之说为尽，而不造乎自得，是足以为能诗哉？
后之贤者，有如以水投水者乎？
有如得兔忘筌者乎？
我之说已得罪于古之诗人，后之人其勿重罪余乎！
[8]书法著作姜夔，书法家。
宋谢采《续书谱序》云：“白石生好学无所不通，书法得魏、晋古法，运笔道劲，波澜老成，尤好临习《定武本兰亭序》。
所著《续书谱》一卷，议论精到，用志刻苦。
”  姜夔书法《续书谱》仿效孙过庭《书谱》而撰写，但并非《书谱》之续。
全卷分总论、真书、用笔、草书、用笔、用墨、行书、临摹、方圆、向背、位置、疏密、风神、迟速、笔势、情性、血脉、书丹等十八则，所论书法艺术的各个方面，实自抒其心得之语。
是南宋书论中成就最高，影响最大的学术著作。
姜夔“崇晋贬唐”，反对俗书，和提倡文人意趣的苏东坡、黄庭坚、米芾等相一致。
但他对“唐法”并非不问青红皂白一概予以否定，而是用了大量篇幅对“法”进行了系统的、全面的论述，并从肯定和解释引申了“晋韵”古法。
音乐创作姜夔是我国古代杰出的词曲作家,他的词调音乐无论在艺术上及思想上都达到了较高水平,并具有独创性。
姜夔的词调音乐创作继承了古代民间音乐的传统,对词调音乐的格律、曲式结构及音阶的使用有新的突破,并且形成了独特风格。
姜夔对于音乐史的主要贡献就是留给后人一部有“旁谱”的《白石道人歌曲》六卷，包括他自己的自度曲、古曲及词乐曲调。
其代表曲有《扬州慢》、《杏花天影》、《疏影》、《暗香》等，成为南宋唯一词调曲谱传世的杰出音乐家。
《白石道人歌曲》是历史上注明作者的珍谱，也是流传至今的唯一一部带有曲谱的宋代歌集，被视作“音乐史上的稀世珍宝”，其中有10首祀神曲《越九歌》、1首琴歌《古怨》、17首词体歌曲（又称“曲子词”，这些“曲子词”又分为两首填词的古曲《醉吟商·胡渭州》和《霓裳中序第一》）、一首《王梅令》（这是诗人为范成大所写曲调填词）、14首姜夔自己写的“自度曲”。
他突破了词牌前后两段完全一致的套路，使乐曲的发展更为自由，在每首“自度曲”前，他都写有小序说明该曲的创作背景和动机，有的还介绍了演奏手法。
姜夔能娴熟地运用七声音阶和半音，使曲调显得清越秀丽，这与他独具一格的清刚婉丽、典雅蕴藉的词风结合得天衣无缝。
杨万里称其有“裁云缝雾之构思，敲金戛云之奇声”。
自唐末战祸四起，经过近半个世纪五代十国的战乱时期，宫廷雅乐大受挫伤，大部分的宫廷音乐、乐人流入民间。
自商周以来规模盛大、气势恢弘、象征着皇权政治与王朝文化的宫廷音乐，到了宋朝则开始让位于正在崛起的民间音乐艺术。
为改进宋时较混乱的音乐生活局面，姜夔曾写《大乐议》献给朝廷，希望复兴宫廷音乐，但未受重用。
《大乐议》代表宋代民间音乐艺术最高成就，更为后人提供了一份了解当时音乐状况的可贵的资料。
研究图书  姜白石词校注(夏承焘、吴无闻)  中国抒情传统的转变-姜夔与南宋词  姜夔词新释辑评(刘乃昌)  姜夔与合肥及交游考（吴莺莺著）  姜白石词笺注(陈书良)  姜白石词编年笺校(夏承焘)  姜夔与南宋文化(赵晓岚)相关作品柳香川《姜白石》：解鞍，少驻。
廿四桥边开芍药，玉箫当年曾相识。
伤心多看一程月，怜它凄清冷似风，吹皱眉间事。
概述南宋江湖词派的清空骚雅来源于姜夔。
而姜夔的清空、骚雅分别源于苏轼、辛弃疾。
苏辛都是无意为词的，他们的清空、骚雅都是通过诗歌化的途径实现的。
姜夔在引诗济词方面和苏辛是相同的，但他有意为词，将词的音律、创作风格和审美理想纳入一定的法度之中，将原来并无必然联系的清空、骚雅联成一体，形成一种新的词风。
南宋江湖词派理论和创作就是阐释和普及这种清空骚雅词风的。
清空清空是宋词的一种创作风格。
张炎《词源》中谈到了两种类型的清空，一种以苏轼为代表，另一种以姜夔为代表。
他们的共同点在于以诗为词，指出宋词向上的一路。
但在具体的方法上还有显著的差异。
苏轼蔑弃一切法度，把词变成一种长短句的新体诗。
陈师道说他“以诗为词”，李清照则批评东坡词是“句读不葺之诗尔”。
这种不够本色的词风在南宋初中期成为词坛的主流。
其时词品迅速的提高，而词却朝着非本色化的方向越走越远。
直到姜夔登上词坛，这种风气才有所改变。
姜夔以有意的心态从事词的创作，认真探讨词的各种法度。
姜夔论词的资料不多，涉及到词的字面、句法和章法，还有超越这些具体法度的活法。
此后，吴文英、沈义父又提出了一种质实的词法，即选曲填词、遣词造句和布局谋篇的基本法度。
质实与清空都是一种化用才学的法度，程度上有高低之分，但没有根本性的对立。
张炎就是以沈义父的质实为基础构建清空的。
他把这种浅易平实的词法向前推进了一大步，从极要用工，旬锻月炼中，看到了法度背后的自然而然；从不蹈袭前人语意中，发现了清空中的意趣；从簸弄风月、陶写性情中，悟出了风月之外的骚雅。
后来陆辅之《词旨》传张炎词法，说《词源》指迷之要，尽在清空。
而这种清空词法包括清真词的典丽、白石词的骚雅、梦窗词的字面和梅溪词的句法，类似江西诗派的“一祖三宗”。
从词法的取去上融通了江湖词派内部的两种创作风格。
骚雅宋词以“骚雅”为审美理想，这是由词体的特质决定的。
词原名曲子词，所谓的曲子就是从西域各国传入的燕乐。
这种胡夷里巷的俗乐，以其娱人娱己，导欲助淫的独特魅力流行极广。
但是燕乐并不是专为词体而专设的，它也不需要借助词体而流传。
隋唐时代的曲子和词之间多有龃龉，有些词就是当时的歌诗，如李益、李贺的歌诗，教坊乐人以赂求取，唱为供奉歌词，甚或天下以为歌词；而绝大部分词是各行各业的人歌唱他们的生活，敦煌曲子词内容庞杂，题材丰富，涉及到现实社会的方方面面，“宏开境域，凡百涵容，无所不至。
”（任二北《敦煌曲子初探》）这些所谓的“词”，只不过借用曲子的调便于记诵而已。
《花间集》是我国最早的一部文人雅词选集，它无疑具有规范词体的作用。
《花间集》所选体裁多为小令；内容以言情为主，其他题材也是从言情派生出来的。
这些“名高白雪，声声而自和鸾歌；响遏行云，字字而偏谐凤律”（欧阳炯《花间集序》）的诗客曲子词，不仅适合于歌唱，还具有主题专一情感丰富、言情小词归诸雅正的特点。
遗憾的是入宋以后，纵欲享乐，不思进取之风大炽。
荡子思妇变成了狎客妓女，狂嫖豪赌取代了春闺秋怨。
柳永的闺门淫亵、羁旅狎妓之词风靡天下，凡有井水处，即能歌柳词。
这些文人士大夫词也和民间俗词一样的品位低下。
究其缘由，主要是由词乐淫靡所致。
柳永以后的词人，往往舍词乐而论词。
苏轼引诗而济词，丰富了词的表现形式，充实了词的情感内容，指出宋词诗化的道路。
这种以诗为词之风到南宋辛弃疾时达到高潮。
辛弃疾词器大声宏，借助诗歌的手法达到了情感的骚雅。
姜夔恪守法度，用言情咏物、节序风物等近俗的题材，通过比兴寄托、咏物吟志等常用的抒情方式，也达到了词意的骚雅。
根据张炎《词源》对清空、骚雅的描述，姜夔的清空出自苏轼，骚雅脱胎于辛弃疾。
和苏辛不同的是姜夔把词的创作纳入一定的法度。
他根据自己对音乐精神的理解，改造唐宋乐谱，使市井俗乐与传统雅乐的精神相通；他总结化用才学的法度，从众多的典故中汲取其共同意义，把具体的情感升华为空灵模糊的意趣；他用近俗的题材，表现出雅正的情感。
他从词体的特征出发，因势而利导，随俗而雅化，使清空与骚雅连成一体，形成一种新的词风。
宋人以才学为词，抒发的情感比较空泛。
沦落江湖，远离政治风波，使江湖词人抒发的情感多是一种清雅的意趣。
姜夔词的情感是孤云野飞、去留无迹的意趣，由于它无所定指，以致《暗香》、《疏影》的主题千余年来尚无定论。
史达祖、吴文英、周密等风尘小吏的词作虽然有一定的现实感受，但主要还是以抒情为主，并具有结体为虚的特点。
张炎、王沂孙等人抒发的是宋社既屋的亡国之痛、遗民故老的黍离之悲，这种情感很难落实到具体的事件之上。
散处江湖，与社会现实比较隔膜，促成了空灵情感与骚雅人品的结合。
任何一种艺术形式都是创作风格和思想内容的完美结合，并且二者之间还存在着一种天然的联系。
张炎认为宋代词学的创作风格是趋向“清空”的，而审美理想是趋向“骚雅”的。
到了姜夔的笔下，才把它们绾结起来。
姜夔恪守本色，一切从法度出发，这使清空和骚雅的结合成为一种必然。
姜夔对词体进行了全面的雅化，南宋中后期词人极工极变，皆不出姜夔的划域，并且各具姜夔的某种风格特征。
后来这些相近的风格汇集起来，就形成了一个词学流派。
这就是以姜夔为典范的南宋江湖词派。
而江湖词派的三部词法，两部词选，还有频繁的词社聚会，都是在实践和传递姜夔的清空骚雅词法。
像这样同时具备词人、词作、词选、词论、词社等五种因素比较典型的词学流派，在中国古代文学史上还是不多见的。
[9]1997年神秘园的第二张唱片《白石》由宝丽金挪威公司制作，在迈克尔厂牌下发行。
与第一张专辑相比，《白  专辑封面[1]石》显得更加丰富和全面，风格活泼而且选用了许多特色乐器和大编制乐队。
自推出后，销路一直很好，上升势头很猛，截止97年底，该唱片已突破50万张销量。
..这张专辑的名称来源于一个童话故事：一对小兄妹被贫困的父母遗弃于森林之中，他们借着白石在月夜下的反光找到了家。
作者寓意很明显，是希望通过这张专辑里美妙的音符，让在忙碌的现代生活中迷失自己的人们找到自我。
我想我们至少可以在他们的音乐里暂时逃避那些现实生活中的烦恼与压力，进行一下精神的放松及享受。
这张专辑在原有的风格里又加入了一些跳跃的拉丁节奏，显得比第一张轻快明亮了许多。
[1]01Steps步伐02Poeme诗篇03HymnToHope希望礼赞04Moving流转05FirstDayOfSpring初春06Passacaglia思亲曲07Reflection倒影08Windancer风舞者09Appassionata热情10Escape遁世11Sanctuary圣域12Celebration庆典13Home归家14Illumination暖光[1]曹达华版白石道人(2张)出处：梁羽生武侠《白发魔女传》、《塞外奇侠传》，另外在《七剑下天山》中亦有提及身份：武当五老之四门派：武当派妹妹：何绮霞（慈慧）妹夫：李天扬女儿：何萼华、何绿华心目中的女婿：卓一航外甥兼女婿：李申时师兄弟：紫阳、黄叶、红云、青簑师侄：卓一航、耿绍南、李申时、虞新城、玄真、玄通、玄觉师侄孙：辛龙子、石天成、韩志邦、桂仲明、张华昭朋友：贞乾道人武功：连环夺命剑法、八步赶蝉新版白石道长（后，苏茂饰）[1]行了二十多天，过了老河口，武当山已经在望，武当派道家俗家的各支弟子，已云集山上，闻得黄叶红云接得卓一航归来，纷纷出来迎接，上到山上，白石道人和青蓑道人也出了道观相迎。
卓一航行礼之后，白石道人带他人内，瞻仰紫阳道长的遗容。
紫阳道人逝世已有两月，武当门下为等卓一航归来，犹自停棺未葬，紫阳的遗体用药物防腐，虽然过了两月，犹如生前。
卓一航揭棺瞻视，不禁大哭晕倒。
过了许久，卓一航悠悠醒转，只见四个师叔和第二代南北各支的十二大弟子分列两旁，面容肃穆。
黄叶道人开口说道：“一航，你师父生前对你爱护备至，把平生技艺，全都传给了你。
为的就是望你能继承他的遗业，把本派发扬光大，你知道么？
”卓一航叩首道：“弟子粉身碎骨，亦不足以报答先师于万一。
”黄叶道人将他扶起，说道：“那么你今晚沐浴斋戒，明日举行大典，由你接任掌门。
对本派各支情形，你有不明之处，现在就可问明。
”卓一航道：“掌门大任，弟子万万不敢担承。
”黄叶道人道：“这是为何？
”卓一航道：“弟子年轻识浅，怎能表率同门。
”黄叶道人道：“要光大本门，正要你这样年轻力壮，有才能有魄力的人担任。
难道你还要推在我们几个老头身上吗？
”卓一航看了虞新城一眼，虞新城不待他说话，已先率本支的四大弟子过来参见，开声说道：“卓贤弟你不必推辞，前任掌门的遗命，谁敢违抗。
何况有四位师叔扶你。
”虞新城以为卓一航恐怕同门不服，所以如此说法。
其实卓一航却不是为此。
白石道人也插口道：“一航，你应该想想你师父生前对你的期望。
”卓一航环室四顾，见同辈的十二个师兄弟中，确实没有一个足以担承大任的人，知道另提人选，也必然不被接受。
黄叶道人又迫紧一句道：“你师父不能长久停棺，你若不接掌门之命，令他不能入土，你于心何安。
”卓一航哭道：“各位师叔师兄听禀，弟子身受本门重恩，既有先师之命，自当遵从，无奈弟子另有别情，就是要接掌门，也须待三年之后。
”黄叶道人问道：“这是为何？
”卓一航道：“弟子受人陷害，现为朝廷钦犯，若不辩白，如何可接掌门！
”黄叶道人吃了一惊，叫卓一航入内，细问根由。
——《白发魔女传》第八回谦谢掌门情缘难斩断难收覆水恨意未全消白发魔女因卓一航的师叔们阻挠婚事，引起争执，把武当两个长者斫伤，逃到新疆，卓一航后来也放弃了武当派的掌门不做，追踪白发魔女。
不料误会难消，风波迭起，又插上何绿华的事，白发魔女要找他们晦气，引得卓一航的两个师叔黄叶道人和白石道人，远远赶来。
那日在草原上和杨云骢相遇之后，两人知道威震南疆的女英雄飞红巾就是白发魔女的徒弟，对白发魔女这才稍有好感。
二人继续寻找，不久就找到了卓一航。
其时卓一航已将何绿华送回关内，又折回新疆。
在慕士塔格山隐居，辛龙子和楚昭南上山拜见。
给他痛斥一顿，楚昭南在辛龙子手中取过了游龙宝剑，愤然自去。
辛龙子则甘受师尊贵罚，深山面壁，发誓在二十年内，不再下山。
黄叶和白石寻上门时，卓一航正是意兴萧索，郁郁寡欢的时候。
婉转拒绝了师叔们要他重掌武当派的请求，黄叶和白石想继续去找白发魔女比剑，卓一航又跪下劝止。
黄叶道人想道：“那女魔头不近人情。
看你总有一天伤在她手上。
”卓一航泣道：“弟子罪孽深重，若遭横死，也不敢请师权报仇。
”白石道人叹了口气，知道情之所钟，无理可喻，拉了黄叶道人飘然自去。
——《塞外奇侠传》第二十七回白发魔女（摘自梁羽生家园天山剑谱）白石道人：心胸狭窄、睚呲必报的老道士，专懂以师叔名义禁锢门下。
李成昌版白石道人(3张)红云、白石、青蓑这三个道人，谁的武功最高，书中没说，但白石应该更厉害一点。
当年铁飞龙挑战武当山，对白石也只是胜了一招而已。
而霍元仲去时，又是被白石以绝对优势打败。
单独交手，练霓裳只对战过红云道人，与白石只是有个约战，后来不了了之（练曾说白石虽不是很强，但还是可以做做对手，这个算是比较高的评价了）。
——节选自谭亭《白发魔女传》阅读笔记白石，坚硬而透澈，所谓黑白分明，不会变通。
羽生先生在创作中，对武当五老的道号或许已赋予了一定的内涵。
五个道号正是五老个性的体现，也决定着他们的人生和处事。
这在一定程度也可以看出为什么紫阳真人在世，武当派会成为天下第一门派，盖过少林，除了紫阳真人武功第一外，还因为五老一起构成一个完美组合。
红云冲动暴躁，白石黑白分明，虽然有各自缺点，足令江湖宵小胆寒，在紫阳、黄叶领导下，足以应付日常事务，至少如胡迈、孟飞般江湖无赖不敢随便到武当山上放肆。
白石道长的武功在四老中仅次于黄叶道长，且年龄不大，刚过五十，正是担任掌门的最佳年龄，在这一点上甚至要胜过卓一航；就贡献而言，数十年来他处在五老之一的位置上应该也为武当派处理了很多紫阳真人未方便出面的问题，远远高于卓一航；而且黄叶道长淡薄名利，白石道长则未必，这从他事事对卓一航干涉、包办，可看出其还是比较重视权位。
但是白石道长的致命弱点在于心胸狭窄，不能容人，不是掌门的合格人选。
因此卓一航要想顺利继任掌门及打开局面在于如何处理好白石道长的关系，卓一航在这个方面的有利条件在于长期同白石道长保持良好的关系，使得白石道长即使心里不服，也不好公然反对；更有利条件在于白石道长内心希望卓一航成为他的女婿，假若这桩婚事能成，那么白石道长自会倾力支持卓一航当好掌门，甚至干涉、包办也会少得多。
——节选自天山游龙《黄叶落寞飘零时》
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。
阿德福韦酯是5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。
随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBVDNA复制[70]，应用1、2、3年时的HBVDNA转阴率(<1000拷贝/ml)分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%[71]；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%[72-74]。
本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。
在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小[77]，每日10mg，治疗48~96周，约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L)。
因此，对应用阿德福韦酯治疗者，应定期监测血清肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获中国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【药品名称】通用名称：阿德福韦酯片（胶囊）商品名称：胶囊：爱路韦、欣复诺、阿迪仙、名正片剂：利福之、亿来芬、丁贺、优贺丁、阿甘定、久乐、代丁、贺维力英文名称：AdefovirDipivoxilTablets汉语拼音：AdefuweizhiPian【成分】该品主要成分为阿德福韦酯。
化学名称：9-[2-[二（特戊酰氧基）甲基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤化学结构式：分子式：C20H32N5O8P分子量501.48【性状】该品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒或粉末【适应症】该品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【规格】10mg。
【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。
成人（18-65岁）该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月一次。
【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。
国内临床研究中不良反应为乏力、白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）、脱发（中度）、尿蛋白、肌酐升高及可逆性肝脏转氨酶升高。
【禁忌】阿德福韦酯禁止用于已经证实对该品任何组分过敏的患者。
【注意事项】病人停止乙型肝炎治疗会发生肝炎的急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。
因此，停止乙肝治疗的病人应当严密监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
对于肾功能占唉或者潜在肾功能宅风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。
这些患者必须密切监测肾功能并适当调整剂量。
使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。
使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯治疗，会对慢性乙肝病人携带未知或为治疗的HⅣ产生uzoyong，也许会出现HⅣ耐药。
单用核苷类似物或合用抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有肝脏脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】未对孕妇和阿德福韦酯对NBV母婴传播的影响进行研究，因此，应该对因而进行预防免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁、哺乳期妇女使用该品应避免受乳。
【儿童用药】阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。
该品不宜用于儿童和青少年。
【老年用药】阿德福韦酯在65岁以上缓和中的疗效和安全性尚未明确。
【药物相互作用】阿德福韦酯在人体内快速转化为阿德福韦。
在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍）阿德福韦酯对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2CI9、CYP2D6及CYP3A4。
阿德福韦不是这些酶的作用底物，但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。
根据体外试验结果和阿德福韦的肾脏清除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物，由CYP450介导与其他药物之间发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。
10mg阿德福韦酯与其他经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯和100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特征都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
【药物过量】每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起引起胃肠道副反应，如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要地治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有重度的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清楚阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104ml/min。
尚未进行腹膜透析清楚阿德福韦的研究。
【药理毒理】药理作用作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。
阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸金正，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长。
阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值非别为1.13μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2~2.5μM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析（96~144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。
体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4~14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBVDNA发生反跳。
rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5~3倍，产生这种变异的2/3敏患者发生反跳。
与阿德福韦耐药向光的变异发生率0~48周为0%（0/629），49~96周为2%（6/293），97~144周为1.8%（3/163），3年的累积发生率为3.9%。
交叉耐药性在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V,rtV173L）的充足HBV变异株，在体外对阿德福韦铭感。
在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。
含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与因性肝炎免疫球蛋白买药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。
体外研究显示，表达与阿德福韦耐药想的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低2~3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性减低3倍。
独立研究：慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮积雪请肌酐升高为特诊的肾小管神兵，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性分那英。
在动物试验中观察到的肾毒性发生暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3~10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤实验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。
在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能有道染色体畸变。
阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。
大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。
妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显目的毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身型水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。
在静脉注射剂量昂等人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量是暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
【药代动力学】文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。
单机口服阿德福韦酯的生物利用度誉为59%，服用0.58-4.00H（中值=1.75h）时，阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为18.4±6.26ng/mL。
AUC0-oo为220±70.0ng.h/mL。
血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65H。
阿德福韦在浓度范围为0.1-25μg/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。
静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。
口服给药后，阿德福韦酯迅速第红钻花为阿德福韦。
口服阿德福韦酯10mg达稳态，24h从尿中回收阿德福韦45%。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。
中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min）需进行血液透析≥5020-4910-19<10正常剂量即10mg/24h10mg/48h10mg/72h10mg/7天10mg/7天中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【贮藏】遮光、阴凉处（不超过20℃），密封保存。
【包装】高密度聚乙烯瓶装⑴14粒/瓶，1瓶/盒；⑵30/瓶，1瓶/盒。
【有效期】暂定24个月【执行标准】国家食品药品监督管理局标准，YBH10462006。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾3.4g，加1000ml水溶解后，用磷酸调pH至3.0）（40：60）为流动相；检测波长为261nm。
理论板数按阿德福韦酯不低于3000。
测定法取该品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿德福韦酯10mg），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声振摇20分钟，使阿德福韦酯溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取置五氧化二磷干燥器中经60℃减压干燥至恒重的阿德福韦酯对照品适量，加流动相溶解制成每ml中约含20μg的对照品溶液，同法测定。
阿德福韦酯（Hepsera&reg；，贺维力&reg；）是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。
阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBVDNA链的延长。
该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA　批准在美国上市，中国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。
阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HⅣ/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。
目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。
以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。
关于临床疗效，HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者，Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10mg、30mg和安慰剂治疗48周。
结果显示，10mg、30mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBVDNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。
HBeAg的血清转换率，10mg组为12%，30mg组为14%，安慰剂组为6%(P=0.049和P=0.011）。
阿德福韦酯10mg组与安慰剂组的安全性相似，30mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5mg/dl（44mmol/L），P<0.001。
72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10mg治疗的患者中，46%血清HBVDNA阴转（<400拷贝/ml），75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。
以上结果表明，阿德福韦酯10mg/日或30mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。
HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10mg治疗48、96、144周后，HBVDNA低于可检出水平（<3log10拷贝/ml）的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。
国内阿德福韦酯Ⅲ期临床试验共入组480例HBeAg阳性患者，年龄18～65岁，ALT在筛选前6个月内曾经≥2×ULN，筛选时>1×ULN，HBVDNA≥106拷贝/ml。
治疗12周时，发现阿德福韦酯组血清HBVDNA水平降低的中位数为3.4log10拷贝/ml，安慰剂组为0.1log10拷贝/ml(p<0.001），阿德福韦酯组ALT复常率为42.4%，安慰剂组为13.9%(p<0.001）。
继续治疗52周时，HBVDNA降低的中位数为4.5log10拷贝/ml，ALT复常率增加到78.6%，HBeAg消失率为13%，HBeAg血清转换比率为8%。
上述结果与国际Ⅲ期临床研究结果相似，提示阿德福韦酯起效时间较快。
关于HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者，.Hadziyannis等给予185例HBeAg阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10mg/日或安慰剂治疗48周。
结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01）；治疗组51%患者的血清HBVDNA水平降至<400拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平（P<0.001）；治疗组患者HBVDNA水平降幅也显著大于安慰剂组（P<0.001）；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01）。
该研究同样显示阿德福韦酯10mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提高HBVDNA阴转率（PCR检测不出的水平），ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。
HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBVDNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。
目前该研究仍在继续中。
拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者，Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10mg/日组。
在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBVDNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001）；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。
这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBVDNA复制；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。
....David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBVDNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30%HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。
对于终末期慢性乙肝肝移植患者，拉米夫定在预防终末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前对拉米夫定已耐药的HBV感染患者，肝移植后可再感染并导致疾病的迅速进展；肝移植前血清HBVDNA高者，肝移植后对拉米夫定易产生耐药从而导致乙肝迅速复发，预后差。
Schiff等应用阿德福韦酯治疗324例拉米夫定耐药终末期慢性乙肝的研究结果显示，肝移植前后拉米夫定耐药变异者，阿德福韦酯能显著改善临床和生化学指标，降低血清HBVDNA水平，提高生存率；使患者得以进行肝移植或部分患者避免进行肝移植，或延缓移植时间；使患者1年生存率在移植前达84%、移植后达93%。
关于疗效持久性，核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。
对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。
入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。
结果显示，停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周（p=0.0216），提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。
在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者（4%）出现ALT反跳（≥10×ULN），但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。
关于耐药，初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN（门冬酰胺）236T（苏氨酸）替代耐药变异。
在HBeAg阳性慢性乙肝患者中阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。
荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。
目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。
体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。
关于安全性与耐受性，临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。
不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。
从贺维力在中国领到第一张阿德福韦酯类产品的生产批文开始，阿德福韦酯类产品就如雨后春笋般涌现，短短的三年时间，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐、优贺丁等产品在国内先后上市，而丁贺、亿来芬等多个后来产品也都卯足了劲，欲在乙肝药物市场中抢占一席之地。
面对如此众多的阿德福韦酯，乙肝患者或许都有这样的疑问：我该如何选择呢？
【阿德福韦酯片】广东星湖科技股份有限公司【久乐】浙江安科福韦药业有限公司【优贺丁】上海益生源药业有限公司【阿甘定】福建广生堂药业【阿迪仙】珠海联邦制药有限公司【名正】国内首家自主知识产权，20年专利保护药品【贺维力】葛兰素史克公司【丁贺】山东鲁抗辰欣药业有限公司【代丁】天津药物研究院药业有限责任公司阿德福韦酯抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情较缓慢，1年只有半数的患者血清转移酶正常。
阿德福韦酯发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平，就有可能较长时间稳定控制病情。
阿德福韦酯与拉米规定不交叉耐药，主要作为拉米夫定耐药的“补救药”，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦酯有轻微的肾毒性，要先查肾功能才能用药，用完1年还要复查。
已有肾病的不能用。
老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害，用药中要多做检查。
阿德福韦酯与其他几种药物相比抗病毒作用比较弱，对乙型肝炎病毒抑制作用比较差，需要治疗的时间也长。
阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，为新型的开链核苷酸类广谱抗病毒药物。
是目前临床上用于治疗乙型肝炎的核苷类似物，阿德福韦酯因耐药发生率低、发生耐药的时间晚、长期用药安全性好等特点，使其更适合用于长期的抗病毒治疗。
而且，阿德福韦酯对因长期服用拉米夫定而产生的YMDD变异株敏感，可显著降低YMDD变异患者的血清HBV-DNA滴度和ALT水平，口服后，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用，因此阿德福韦酯的问世使不同核苷类药物联合治疗以延长抗病毒治疗时间成为可能。
总之，在当前药物所能达到的有限治疗水平下，如何实现长期、有效抗病毒治疗的策略是值得探索的问题，而阿德福韦酯是慢性乙肝长期抗病毒治疗的一个不错选择，具有广阔的应用前景。
已有大量研究数据表明核苷（酸）类似物抗HBV的效果良好，并被推荐使用。
但随着临床运用病例数的增多，如何使处置患者尽可能避免或减少因长期运用所致的耐药性已成为临床医师需要积极面对的问题。
因此，我们对阿德福韦酯（ADV）和恩替卡韦（ETV）的疗效进行头对头的小样本临床研究，以期为核苷（酸）类似物初治慢性乙型肝炎（CHB）患者制定更合理的治疗策略提供更充分的依据。
Marcellin等用ADV单药治疗HBeAg阳性CHB1年，结果显示：HBVDNA较基线下降3.52log10拷贝/ml，28%的患者HBVDNA阴转（HBVDNA<400拷贝/ml），58%ALT复常，与本研究结果相似。
本研究中，ETV组HBVDNA的阴转率和ALT复常率略高于Chang等的研究结果（76.7%和67.0%，86.7%和68.0%），而HBVDNA降幅略低，这可能与本组患者基线HBVDNA水平较低（6.77±1.66）log10拷贝/ml与（9.62±2.01）log10拷贝/ml有关。
本研究结果表明，在病毒抑制和生物化学改善方面ETV明显于ADV，也提示在预防CHB患者不良转归方面ETV占有优势，但仍需增加病例数并进行更长期的疗效观察。
另外，本研究中ETV组HBeAg转阴率（19.0%）与Chang等研究结果（22.0%）相似，但ADV组HBeAg转阴率达50.0%，显著高于ETV组，这可能与本组资料ADV组患者基线ALT水平较ETV组高有关；也高于Marcellin等（21.0%）和谢冬英等（23.5%）的研究结果，其HBVDNA基线水平较低和本研究病例数较少可能是产生这种结果的部分原因。
通过在HBVDNA复制情况下，ALT水平高表明机体正处于对病毒的免疫应答状态，HBV特异性免疫应答似乎是实现HBV感染持续控制的关键因素。
ETV虽然能迅速抑制病毒并降低ALT水平，但其对机体免疫状态的影响是否会影响到部分CHB患者的HBeAg阴转或血清学转换尚需进一步探讨。
有关阿德福韦酯10mg/d治疗HBeAg阳性亚洲慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究尚未见报告。
接受阿德福韦酯治疗2年的患者血清HBVDNA持续受到抑制，ALT恢复正常，同时HBeAg消失，HBeAg血清转换持续增加。
AAP组患者在中断阿德福韦酯治疗改用安慰剂治疗的12周后，重新开始阿德福韦酯治疗，疾病重新获得控制。
和先前的报告结果一致，与阿德福韦酯耐药相关的N236T或A181V突变少见，仅现于1.3%的患者（6/474）。
治疗2年后，3例患者血清肌酐较基线升高>0.5mg/dl，但这些患者的最高检测值均未超过正常参考值范围，而且未发现有安全性问题。
总体看来，无论是否中断治疗，接受阿德福韦酯治疗2年的患者均获得了持续的病毒学、生化学及血清学应答。
对阿德福韦酯耐药的患者少见，研究期间未发现安全性问题。
目前全球至少有3.5亿人感染乙型肝炎病毒（HBV）。
乙型肝炎治疗成功的关键在于是否可持久抑制病毒复制。
α-干扰素有抗病毒和免疫调节作用，效果明确，但其停药后的持续应答存在问题，且较多的不良反应及注射疗法限制了其临床应用。
核苷（酸）类似物由于抑制病毒效果好，不良反应少，服用方便，日益受到人们的重视。
拉米夫定在临床上的成功应用，更让我们看到了核苷（酸）类似物的前景。
但拉米夫定所带来的HBVDNA耐药变异问题也日益突出。
而阿德福韦酯（ADV，贺维力）的出现为解决慢性乙肝的抗病毒治疗提供了新手段，并且为拉米夫定的耐药处理提供了新策略。
一、阿德福韦酯的药理学阿德福韦酯是一类新的用于治疗慢性乙肝的口服核苷（酸）类制剂，可抑制HBVDNA复制。
研究显示，在HBVDNA多聚酶基因上含拉米夫定耐药突变的HBV变异株，对ADV敏感。
在含这类基因的患者体内，ADV也显示了抗HBVDNA作用。
ADV口服10mg后的生物利用度为59%，达血药峰浓度（Cmax）的中位时间为1.75小时，安全性较好。
体外研究显示，ADV不抑制人类CYP450同工酶，因此与其他药物发生相互作用的可能性较小。
中、重度肝脏损伤患者的药代动力学与健康受试者相似，因此此类患者无需调整剂量。
ADV是通过肾脏以原型排泄的，在肾功能异常患者中药代动力学参数不一，需调整剂量（表1）。
12~18岁患者ADV的药代动力学与成人的相似，12岁以下患儿的使用剂量则有待进一步临床研究确定。
二、阿德福韦酯治疗慢性乙肝（48周）的疗效通过对ADVⅡ、Ⅲ期临床研究的分析，尤其是对ADV治疗慢性乙肝患者在病毒学、生化学、组织学等各项应用指标的分析，现已明确ADV对慢性乙肝的治疗作用。
ADVⅡ期临床研究对剂量问题进行了探讨（研究404、412、413）。
研究结果显示，ADV可有效地抑制HBVDNA复制，其最高耐受剂量可达125mg/日，而ADV10mg/日和30mg/日被认为是可以接受的有效剂量。
根据临床研究412提供的病毒代谢动力学资料，研究437选择ADV10mg/日和30mg/日作为HBeAg阳性慢性乙肝患者的单药治疗剂量；研究438则选择10mg/日作为HBeAg阴性慢性乙肝患者的单药治疗剂量。
而Ⅱ期临床研究表明，ADV30mg/日与10mg/日相比抗病毒活性相似，但大剂量的肾毒性危险升高，因此ADV被正式批准用于慢性乙肝的治疗剂量为10mg/日。
在ADV单药治疗慢性乙肝的临床研究中，无论是在HBeAg阳性组（研究437），还是在HBeAg阴性组（研究438），48周的报告均显示，ADV治疗慢性乙肝有效。
以下从病毒学应答、生化应答和组织学应答等方面进行分析。
1.病毒学应答和生化学应答ADV组治疗48周时与安慰剂组相比，HBVDNA下降较为明显，HBVDNA下降的中位数在HBeAg阳性组达到3.57log10拷贝/ml，而HBeAg阴性组达到3.91log10拷贝/ml；安慰剂组仅为0.55log10拷贝/ml和1.35log10拷贝/ml，两组相比有显著差异（P均小于0.001）。
此外，在HBeAg阳性组HBeAg的阴转率为24%，血清转换率达12%，均高于安慰剂组。
随着ADV用药时间的延长，HBVDNA持续下降，在HBeAg阳性组，HBeAg的阴转率和血清转换率均有所提高。
在HBVDNA下降的同时，48周时ADV组ALT的复常率较安慰剂组明显升高，两者相比有显著差异（P<0.001）。
研究437显示，在肝脏细胞中HBVcccDNA水平下降，ADV组下降的中位数为0.80log10拷贝/ml，而安慰剂组无明显下降（P<0.001）。
2.组织学应答48周时ADV组患者组织学改善情况明显好于安慰剂组。
这种情况在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中一致。
有资料表明，ADV在治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性代偿期慢性乙肝时，可改善肝脏炎症坏死和纤维化，显著持续地降低HBVDNA水平，使ALT复常，部分HBeAg阳性患者发生HBeAg血清阴转及转换。
三、阿德福韦酯长期治疗慢性乙肝的疗效以HBeAg阴性慢性乙肝患者接受治疗48周时作为基线，延长疗程至96、144、192和240周，其ALT复常率分别为72%、67%、75%和69%；HBVDNA阴转率（<1000拷贝/ml）分别为71%、77%、78%和67%（图1）；Ishak纤维化评分改善，192周与240周分别为55%和71%.HBeAg阳性患者随疗程的延长，疗效逐年提高。
HBVDNA在第48、96和144周的阴转率分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、71%和81%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%.该结果说明，阿德福韦酯长期治疗可持续抑制病毒，疗程越长疗效越持久、显著（图2）。
四、阿德福韦酯治疗YMDD变异乙肝患者的疗效ADV对乙型肝炎病毒野生株在体内外均有良好的抗病毒作用。
体外研究表明，在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定相关耐药突变的变异株（L180M、M240V/I、L180M+M204V、V173L）均对ADV敏感。
20904研究是一项为期52周和104周的研究，目的是评价40例拉米夫定耐药的代偿慢性乙肝患者单用拉米夫定和加用ADV的疗效和安全性。
结果显示，92%的患者HBVDNA在52周时发生下降，下降的中位数为4.6log10拷贝/ml，较对照组有显著差异；ALT复常率为53%，显著高于拉米夫定组。
基线HBeAg阳性患者中30%HBeAg转阴，4%发生了HBeAg血清转换。
在104周时，HBVDNA<200拷贝/ml的患者比率与ALT复常率分别为53%和49%.ADV单药治疗与ADV联合拉米夫定的疗效相似，证明对拉米夫定耐药的患者继续使用拉米夫定，抑制病毒的作用将很微弱。
因此，ADV治疗HBV野生株与拉米夫定耐药变异株有效。
医学教育网搜集整理HBV/HⅣ合并感染的患者在使用拉米夫定后会很快出现耐药（4年时高达90%），而ADV对这类患者治疗48、96、144、192周后，可分别降低HBVDNA3.9、4.8、5.6和5.6log10拷贝/ml.肝移植前后对拉米夫定耐药人群进行的研究显示，ADV治疗48周后，HBVDNA下降的中位数分别为4.1log10拷贝/ml和4.3log10拷贝/ml。
以上资料表明，ADV治疗拉米夫定耐药患者肝功能代偿期或失代偿期均有显著疗效。
应用ADV可延长HⅣ患者抗HBV的治疗周期，为患者赢得了接受抗HⅣ治疗的时机，并能提高肝移植后患者的生存率。
五、安全性和耐药性1.安全性Ⅲ期临床研究安全性分析显示，ADV不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似，并且在随后48周的随访中，严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。
停用ADV后，25%的患者肝炎加重，但通常为自限性，代偿期肝病患者发生失代偿的危险不增加，但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。
因此建议患者在停用ADV后，至少应密切观察6个月。
ADV10mg/日被认为是安全剂量。
阿德福韦相关肾毒性的定义是：血清肌酐比基线值升高≥0.5mg/dl，或血磷<1.5mg/dl.ADV全球Ⅲ期临床研究中的492例患者接受了109周的治疗，其中2例出现血清肌酐升高>0.5mg/dl，无1例血磷降低。
在连续治疗5年的HBeAg阴性患者中，不足1%的患者发生血磷<2.0mg/dl，仅3%的患者血清肌酐较基线升高>0.5mg/dl.因此ADV10mg/日长期治疗安全性良好。
对于肾功能异常的患者可根据表1调整用药剂量，并且治疗期间应定期监测肾功能，尤其是血清肌酐和血磷的变化。
2.耐药性大规模临床研究显示，在治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙肝过程中，ADV发生耐药变异较晚，且发生率低。
目前发现的变异类型中，rtN236T和rtA18V变异与ADV的耐药有关（图3）。
体外研究发现，rtN236T变异可致HBV对ADV的敏感性降低4~14倍。
ADV抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）升至1.49，是野生株的7.5倍。
在HBeAg阳性患者中，ADV治疗3年的累计基因耐药变异率为3.1%，而在HBeAg阴性患者中1、2、3、4、5年累计基因耐药变异率分别为0、3%、11%、18%、28%.由于ADV研究中对所有HBVDNA阳性（>1000拷贝/ml）患者进行了基因耐药检测，并未排除初始治疗应答不良的患者。
因此目前看来，ADV长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实，而且其耐药数据更可信。
其他体外研究显示，与ADV耐药相关的rtN236T、rtA18V变异的HBVDNA对拉米夫定敏感，但其敏感性降低了2~3倍。
我们建议，对ADV耐药或变异的患者，可考虑采用拉米夫定及其他核苷（酸）类似物继续治疗。
阿德福韦酯【药品名称】通用名：阿德福韦酯片（胶囊）商品名：胶囊：爱路韦、欣复诺、阿迪仙、名正片剂：利福之、亿来芬、丁贺、优贺丁、阿甘定、久乐、代丁、贺维力英文名：AdefovirDipivoxilTablets汉语拼音：AdefuweizhiPian该品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2-[双（新戊酰氧甲氧基）磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其结构式为：分子式：C20H32N5O8P分子量：501.47【性状】该品为类白色片【药理毒理】药理作用作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。
阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。
阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。
体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBVDNA发生反跳。
rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。
与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性：在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M+rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。
在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBVDNA下降的中位数为4.3log10拷贝数/毫升。
含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。
体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。
在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。
在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。
妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。
在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
药代动力学与适应症【药代动力学】文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。
单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00h（中值=1.75h）阿德福韦最大血药浓度（Cmax）为18.4±6.26ng/mL。
AUC0-∞为220±70.0ng?h/mL。
血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65h。
阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。
口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。
口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45%。
健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。
与国外研究结果相近似。
【适应症】该品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
用法用量与不良反应【用法和用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用该品。
成人（18～65岁）该品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
【不良反应】国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。
国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。
临床研究中发生1例严重不良事件，为服用该品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与该品无关。
禁忌症与注意事项【禁忌症】阿德福韦酯禁止用于已证实对该品的任何组分过敏的病人。
【注意事项】1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。
因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。
这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HⅣ）抗体检查。
使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HⅣ产生作用，也许会出现HⅣ耐药。
4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
孕妇、儿童、老年用药须知【孕妇及哺乳期妇女用药】未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用该品应避免授乳。
【老年患者用药】阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
药物相互作用与药物过量【药物相互作用】阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。
在浓度显著高于体内观察到的浓度时（>4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。
阿德福韦不是这些酶的作用底物。
但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。
根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高【药物过量】每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。
如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。
尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。
规格与贮藏【规格】10mg【贮藏】阴凉处、密封保存。
甘草是一种补益中草药。
药用部位是根及根茎，药材性状根呈圆柱形，长25～lOOcm，直径0.6～3.5cm。
外皮松紧不一，表面红棕色或灰棕色。
根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。
气微，味甜而特殊。
功能主治清热解毒，祛痰止咳、脘腹等。
喜阳光充沛，日照长气温低的干燥气候。
甘草多生长在干旱、半干旱的荒漠草原、沙漠边缘和黄土丘陵地带。
甘草为常用大宗药材，药食兼用品种，年需要量约6万吨左右，位列诸药前列。
近年来，家种甘草的生产和销售量趋增，市场较野生品畅销。
甘草国之药老，有“十方九草”之美誉，被大量用于临床配方，同时，甘草提取物被广泛地工业、化工等领域，并有大量的出口。
甘草数量巨大，行情人为性不强，随着家种品的市场占有量增加，关注力明显在增加。
甘草中药饮片家种甘草9月上旬开始采挖，并延续11月底。
野生品一般在春秋两季采挖，以秋冬季为主。
有性繁殖的甘草一般生长3-4年后采收，育苗移栽一般生长2-3年后采收。
采挖以秋季为好。
甘草喜光照充足，雨量较少，夏季酷热，冬季严寒，昼夜温差大的生态条件，具有喜光、耐旱、耐热、耐盐碱和耐寒的特性。
甘草的生产一般不受自然灾害的影响。
野生甘草数量受资源量的严重减少和生产能力、劳动成本等诸多因素的影响，产量明显下降，市场份额趋降。
而近年以甘肃产区为主的家种甘草，在一定程度上弥补了野生资源的不足，由于家种生产存在不稳定性，也使得甘草的行情较以前变化更加频繁，变化的幅度会增大。