## HUBUNGAN ANTARA PARAMETER KLINIS DAN LABORATORIS DENGAN STATUS REMISI PENYAKIT PADA PASIEN ARTRITIS REUMATOID YANG MENDAPAT TERAPI METOTREKSAT
Bagus Putu Putra Suryana*  , Retty Kharisma Sari**, Wahyu Dewi Tamayanti***, Dian Hasanah****

## Abstrak
Artritis reumatoid (AR) adalah penyakit autoimun yang etiologinya belum diketahui. Metotreksat adalah DMARD  (disease-modifying  antirheumatic  drug)  yang  paling  sering  digunakan  pada  AR,  namun  respons terhadap  metotreksat  bervariasi  di  antara  populasi.  Data  mengenai  faktor  klinis  dan  laboratoris  yang berhubungan dengan remisi pada AR yang diterapi dengan metotreksat masih tidak konsisten. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui faktor-faktor klinis dan laboratoris yang berhubungan dengan remisi pada pasien AR yang mendapat terapi metotreksat. Data diperoleh dari pasien AR yang memenuhi kriteria ACR-EULAR 2010 dengan desain penelitian observasional dan pendekatan potong lintang. Data meliputi jenis kelamin, usia onset penyakit, durasi penyakit, indeks masa tubuh (IMT), tender joint count (TJC), swollen joint count (SJC), visual analog scale (VAS) nyeri, disease activity score (DAS)-28 awal, laju endap  darah (LED),  anti-cyclic citrullinated protein (CCP), dan rheumatoid factor (RF). Variabel dianalisis secara statistik dengan uji chi square dilanjutkan regresi logistik multipel. Penelitian ini melibatkan 88 pasien AR, terdiri dari 85,2% wanita (n = 75) dan 14,8% pria (n = 13), rerata usia 54,78±11,34. Proporsi remisi pasien adalah 26,1%. Dari analisis bivariat dengan uji chi square didapatkan variabel yang berhubungan bermakna terhadap remisi, yaitu usia onset (p = 0,037), VAS nyeri (p = 0,030) dan LED (p = 0,038). Dapat disimpulkan bahwa usia onset, VAS nyeri, dan LED berhubungan bermakna dengan remisi penyakit pasien AR yang diterapi dengan metotreksat.
Kata kunci: artritis reumatoid, LED, metotreksat, remisi, usia onset, VAS.

## ASSOCIATION AMONG CLINICAL AND LABORATORY PARAMETERS AND DISEASE REMISSION IN RHEUMATHOID ARTHRITIS PATIENTS TREATED WITH METHOTREXATE

## Abstract
Rheumatoid  arthritis  (RA)  is  an  autoimmune  disease  causing  joint  erosions  and  permanent  joint deformities.  Methotrexate is the most recommended DMARD (disease-modifying anti-rheumatic drugs) for RA treatment. Response to methotrexate is varying among the population, and there is inconsistency in data about the association of clinical and laboratory parameters with disease remission in RA treated with methotrexate (MTX). The research objectives were to determine remission proportion in RA patients on MTX treatment and to assess the association between clinical and laboratory parameters with disease remission. RA patients were recruited using ACR-EULAR 2010 criteria in an observational study using a cross-sectional approach. Several parameters were examined including gender, age at onset, duration of disease, body mass index (BMI), tender joint count (TJC), swollen joint count (SJC), pain visual analog scale (VAS), initial disease activity score (DAS)- 28, erytrhocyte sedimentation rate (ESR), anti-cyclic citrullinated protein (CCP) and rheumatoid factor (RF). Variables were analyzed using chi-square test and multiple logistic regression. This study involved 88 patients, consisted of 85.2% women (n = 75) and 14.8% men (n = 13), their mean age was 54.78±11.34. Remission proportion in RA was 26.1%. Bivariate analysis showed three variables gave significance result, there were age at onset (p = 0.037), pain VAS (p = 0.030) and ESR (p = 0.038). To conclude, age at onset, pain VAS and ESR were significantly associated with disease remission in RA on methotrexate therapy.
Keywords: age at onset, ESR, methotrexate, remission VAS, rheumatoid arthritis.
* Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya – RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
**  Residen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya Malang
*** Departemen  Farmasi  Klinis  dan  Komunitas,  Fakultas  Farmasi,  Universitas  Katolik  Widya  Mandala, Surabaya
**** Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: putra_suryana@hotmail.com

## Pendahuluan
Artritis  reumatoid  (AR)  merupakan penyakit  inflamasi  sistemik  yang  kronik  dan progresif,  terutama  mempengaruhi  membran sinovial  sendi  dan  menyebabkan  kerusakan tulang dan tulang rawan sendi. Prevalensi di Indonesia  berdasarkan  hasil  penelitian epidemiologi  di  Bandungan  Jawa  Tengah adalah  0,3%,  sedangkan  di  Kotamadya Malang  untuk  penduduk  berusia  di  atas  40 tahun adalah 0,5% dan di Kabupaten Malang adalah 0,6%. 1 Penyakit ini sering menyebabkan  kerusakan  sendi,  kecacatan, dan  banyak  mengenai  penduduk  pada  usia produktif  sehingga  memberi  dampak  sosial dan  ekonomi  yang  besar  pada  individu  dan masyarakat.  Tingkat  kematian  pasien  AR ditemukan  lebih  tinggi  dibanding  populasi umum.  Usia  harapan  hidup  berkurang  3-10 tahun pada pasien AR. 2
Prediksi luaran penyakit ini penting untuk tatalaksana klinis yang optimal. Diagnosis dan pengobatan  dini  AR  dapat  membatasi keparahan penyakit. Pada AR tidak ada istilah sembuh,  melainkan  remisi  (terkendali), sehingga harus dicapai remisi stabil sesegera mungkin. 3 Metotreksat  adalah  disease- modifying antirheumatic  drug (DMARD) yang paling sering digunakan pada AR dan paling direkomendasikan  oleh  ACR  sebagai  obat untuk  AR. Restrepo  menyebutkan  proporsi remisi  pasien  AR  dengan  terapi  metotreksat adalah 33-65%. Respons terhadap metotreksat  sangat  bervariasi  di  antara pasien.
4 Penelitian-penelitian  sebelumnya memberikan  kesimpulan  yang  masih diperdebatkan  berkaitan  dengan  prediktor terjadinya remisi pada pasien AR yang diterapi dengan DMARD. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui  faktor-faktor  apa  saja  yang berhubungan dengan remisi pada pasien AR.

## Bahan dan Metode
Desain Penelitian
Penelitian bersifat observasional analitik dengan  menggunakan  pendekatan  potong lintang  (pengamatan  data  dilakukan  dalam satu  waktu)  untuk  mengetahui  faktor-faktor klinis  dan  laboratoris  yang  berhubungan dengan remisi pasien AR yang diterapi dengan metotreksat.  Populasi  pada  penelitian  ini adalah  pasien  AR  yang  berkunjung  ke Poliklinik Reumatologi RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.  Sampel  pada  penelitian  ini  diambil dengan  teknik  konsekutif.  Dikumpulkan  data awal dari faktor klinis (jenis kelamin, usia onset penyakit, durasi penyakit, indeks massa tubuh (IMT),  tender  joint  count  (TJC),  swollen  joint count (SJC), visual analog scale (VAS) nyeri, disease  activity  score  (DAS)-28  awal,  laju endap darah (LED), anti-citrullinated C peptide (CCP), dan rheumatoid factor (RF) pasien AR, kemudian dinilai aktivitas penyakit pada saat ini.  Data  dikumpulkan  dengan  menggunakan kuesioner.  Sampel  penelitian  kemudian dikelompokkan menjadi remisi dan tidak remisi berdasarkan  kriteria  DAS28  LED.  Pasien dengan  nilai  DAS28  LED  ≤2,6  dimasukkan pada  kelompok  remisi  dan  pasien  dengan DAS28 LED >2,6 dimasukkan pada kelompok tidak remisi. Semua pasien AR yang dilibatkan dalam penelitian ini adalah yang mendapatkan terapi  metotreksat  selama  minimal  6  bulan. Semua  pasien  yang  menjadi  sampel  dalam penelitian  diberikan  penjelasan  tentang maksud  dan  tujuan  penelitian,  lalu  diminta untuk  menandatangani  lembar  persetujuan (informed  consent)  bila  bersedia  ikut  dalam penelitian.

## Analisis Statistik
Pada  penelitian  ini  digunakan  analisis statistik  bivariat  dengan  uji  chi  square  dan alternatifnya  uji  Fisher  untuk  mengetahui hubungan jenis kelamin, usia onset penyakit, durasi penyakit, IMT, TJC, SJC, VAS, DAS28 awal,  LED,  anti-CCP,  dan  RF  dengan  remisi pasien AR. Uji dilanjutkan dengan multivariat regresi  logistik  untuk  mengetahui  pengaruh variabel yang paling bermakna hubungannya
dengan status remisi. Hasil bermakna apabila nilai  p  <  0,05.  Analisis  dilakukan  dengan Statistical  Package  for  Social  Sciences (SPSS) Versi 23.

## Hasil
Terdapat 88 pasien AR yang memenuhi kriteria diagnosis ACR-EULAR 2010. Dari 88 pasien  tersebut,  jumlah  wanita  lebih  banyak dengan  perbandingan  5:1,  yaitu  wanita sebanyak 85,2% (n = 75) dan pria sebanyak 14,8% (n = 13). Usia pasien yang didapatkan adalah  22-80  tahun.  Rerata  dosis  awal metotreksat  yang  diberikan  cukup  rendah, yaitu 8,8 ± 2,1  mg/minggu. Data dasar subjek
penelitian  selengkapnya  dapat  dilihat  pada Tabel 1.
Rerata nilai DAS28 akhir yang diperiksa pada  saat  pengambilan  sampel  didapatkan berada pada kondisi aktivitas penyakit sedang
(DAS28  LED  3,18).  Berdasarkan  aktivitas penyakit, didapatkan proporsi pasien dengan low  disease  activity  (LDA)  adalah  17,1%, moderate disease activity (MDA) 56,8%, dan pasien  remisi  sebesar  26,1%.  Jika  LDA  dan MDA  diklasifikasikan  menjadi  status  tidak remisi, maka didapatkan proporsi pasien yang tidak  remisi  adalah  73,9%  dan  pasien  yang mengalami  remisi  adalah  26,1%.  Proporsi aktivitas  penyakit  dan  status  remisi  dapat dilihat pada Gambar 1.
Tabel 1. Karakteristik dasar sampel penelitian. Variabel Mean ± SD Jenis kelamin Wanita 85,2% (n = 75) Pria 14,8% (n = 13) Usia (tahun) 54,78 ± 11,34 Usia onset penyakit (tahun) 52,36 ± 11,37 Durasi penyakit (bulan) 29,1 ± 11,42 IMT (kg/m 2 ) 20,24 ± 2,47 TJC 8,4 ± 4,2 SJC Maksimal 8 Minimal 0 VAS 6,56 ± 1,29 LED (mm/jam) 49,88 ± 21,27 Anti-CCP Positif 73,9% Negatif 26,1% RF Positif 52,3% Negatif 42,7% DAS28 awal 5,28 ± 0,62 DAS28 akhir 3,18 ± 0,74 Dosis metotreksat awal (mg/minggu) 8,8 ± 2,1 Terapi methylprednisolone (mg/hari) 6,03 ± 3,43 Hemoglobin (g/dL) 12,9 ± 1,44
Gambar 1. Proporsi derajat aktivitas penyakit pada pasien AR yang mendapat terapi metotreksat.
Keterangan: LDA: low disease activity; MDA: moderate disease activity.
Uji  chi  square  didapatkan  hasil  yang bermakna  adalah  pada  variabel  usia  onset, VAS  nyeri,  dan  LED.  Dari  variabel  usia  saat terkena  didapatkan  hasil  yang  bermakna dengan p = 0,037; OR = 3,375. Usia onset ≥55 tahun  berpotensi  mengalami  remisi  tiga  kali lebih  besar  dibanding  jika  usia  saat  terkena <55 tahun. Nilai VAS nyeri juga memberikan hasil yang bermakna dengan p = 0,030; OR = 3,108. Nilai VAS nyeri <6 pada saat diagnosis berpotensi  untuk  mengalami  remisi  tiga  kali lebih kali lebih besar dibandingkan VAS nyeri ≥6.  Dari  variabel  LED  juga  didapatkan  hasil yang bermakna dengan p = 0,038; OR = 2,807. Kadar  LED  <38  mm/jam pada  awal  penyakit berpotensi  mengalami  remisi  dua  kali  lebih besar dibandingkan kadar LED ≥38 mm/jam. Dari  variabel  jenis  kelamin,  durasi  penyakit, IMT,  TJC,  SJC,  CCP,  RF,  dan  DAS28  pada saat awal terdiagnosis didapatkan hasil yang tidak  bermakna.  Hasil  analisis  bivariat  dari masing  variabel  tersebut  dapat  dilihat  pada Tabel 2.
Berdasarkan  hasil  analisis  multivariat regresi logistik, didapatkan faktor yang paling baik  menggambarkan  pengaruhnya  terhadap kejadian remisi tetap pada tiga variabel di atas yaitu usia onset, VAS nyeri, dan LED. Setelah dilakukan  analisis  regresi  logistik  didapatkan variabel yang berhubungan bermakna dengan remisi hanya usia onset. Hasil analisis regresi logistik dapat dilihat pada Tabel 3. Dari analisis regresi  logistik  juga  didapatkan  rumus probabilitas  untuk  terjadinya  remisi  pada pasien AR adalah sebagai berikut:  Y = -6,197 +  1,245  (usia  onset)  +  0,999  (VAS)  +  1,042 (LED), dengan probabilitas remisi = 1/(1+2,7 - y ).

## Pembahasan
Penelitian  ini  menunjukkan  proporsi remisi  pasien  AR  yang  mendapatkan metotreksat pada pasien kami adalah 26,1%. Studi QUEST-RA oleh Sokka yang dilakukan di  beberapa  negara  untuk  menilai  proporsi
remisi pasien AR yang mendapatkan DMARD konvensional,  mendapatkan  proporsi  remisi berdasarkan  DAS28  sebagai  berikut:  Yunani 36,5%,  Irlandia  22,4%,  Amerika  Serikat 36,1%,  Finlandia  30,9%,  Perancis  29,2%, Swedia  24,4%,  Inggris  18,4%,  Italia  7,7%, Kanada 19,8%, Turki 14,4%, Jerman 18,1%, Argentina  9,2%,  dan  Rusia  4,5%. 5 Laporan dari  National  Inflammatory  Arthritis  Registry (NIAR)  Malaysia  tahun  2010  sebelum digunakan strategi pengobatan treat to target (T2T) mencatat aktivitas penyakit berdasarkan DAS28 yang termasuk dalam remisi sebesar 13,9%  dan  LDA  sebesar  16,5%.  Setelah digunakan strategi pengobatan T2T, sebanyak 32,6%  mengalami  remisi  dan  27,8%  dalam kondisi LDA. 6
Alasan mengapa proporsi remisi ini lebih rendah pada penelitian ini, dapat disebabkan oleh  keterlambatan  dalam  memulai  terapi DMARD  dan  peningkatan  dosis  metotreksat yang  kurang  agresif.  Ketakutan  pasien terhadap efek samping pengobatan, komorbiditas pasien, dan tolerabilitas terhadap dosis  DMARD  juga  berpengaruh  terhadap rendahnya angka remisi. 6 Beberapa penelitian multietnis  juga  melaporkan  perbedaan  antar etnis dengan keparahan aktivitas penyakit AR. Ras  Afrika-Amerika,  Hispanik,  dan  Asia dikatakan  memiliki  AR  yang  lebih  berat dibanding  ras  Kaukasia.  Mungkin  terdapat variasi  genetik  di  antara  etnis  ini  yang berhubungan dengan luaran yang lebih buruk. Ulasan  penelitian  menunjukkan  bahwa  ras Asia  memiliki  subtipe  HLA-DRB1  yang berbeda  dibanding  ras  Eropa  dan  polimorfik varian  ini  berhubungan  dengan  keparahan penyakit yang lebih besar. 7
Dari  hasil  penelitian  ini  didapatkan pasien  AR  sebagian  besar  adalah  wanita dengan  perbandingan  5:1.  Hal  ini  sesuai dengan  yang  didapatkan  di  literatur  yang menyebutkan  bahwa  prevalensi  AR  lebih sering ditemukan pada wanita  dibanding pada pria  dengan  perbandingan  3:1. 2 Hasil penelitian  ini  mendapatkan  rasio  yang  lebih
besar  dibanding  literatur.  Penelitian  yang dilakukan  oleh  Suta  yang  mengevaluasi gambaran  demografi  pasien  AR  di  bagian tenggara Romania mendapatkan rasio wanita dibanding pria adalah 5,7:1. 8
Tabel  2.  Hasil  analisis  bivariat  faktor-faktor  yang  berhubungan  dengan  remisi  pasien  artritis reumatoid dengan terapi metotreksat. Faktor yang Mempengaruhi Remisi Non Remisi p OR 95% CI n % N % Jenis kelamin Wanita Pria 20 3 87% 13% 55 10 84,6% 15,4% 0,786 0,212 0,303-4,857 Usia onset penyakit ≥55 tahun <55 tahun 4 19 17,4% 82,6% 27 38 41,5% 58,5% 0,037* 3,375 1,031-11,046 Durasi penyakit <24 bulan ≥24 bulan 11 12 47,8% 52,2% 21 44 32,3% 67,7% 0,184 0,521 0,198-1,373 IMT <23 kg/m 2 ≥23 kg/m 2
19 4 82,6% 17,4% 54 11 83,1% 16,9% 0,959 1,033 0,294-3,637 TJC <10 ≥10 20 3 87% 13% 53 12 81,5% 18,5% 0,553 0,663 0,169-2,596 SJC <1 ≥1 19 4 82,6% 17,4% 53 12 81,5% 18,5% 0,909 0,930 0,267-3,236 VAS >6 ≤6 6 17 26,1% 73,9% 34 31 52,3% 47,7% 0,030* 3,108 1,087-8,883 LED ≥38 mm/jam <38 mm/jam 12 11 52,2% 47,8% 49 16 75,4% 26,4% 0,038* 2,807 1,039-7,585 Anti-CCP Positif Negatif 19 4 82,6% 17,4% 46 19 70,8% 29,2% 0,267 1,962 0,589-6,536 RF Positif Negatif 11 12 47,8% 52,2% 35 30 53,8% 46,2% 0,619 0,786 0,303-2,037 DAS28 awal ≤5,1 >5,1 10 13 43,5% 56,5% 24 41 36,9% 63,1% 0,579 0,761 0,290-2,000
*Bermakna (p < 0,005)
Tabel 3. Hasil analisis regresi logistik faktor yang berpengaruh pada remisi pasien artritis reumatoid dengan terapi metotreksat. Faktor yang Mempengaruhi OR CI 95% p Usia onset penyakit 3,473 1,007-11,980 0,049* VAS 2,716 0,979-8,114 0,055 LED 2,834 0,979-8,119 0,073 *Bermakna (p<0,005)
Epidemiologi AR untuk wanita di bawah
50  tahun  menunjukkan  rasio  3:1.  Sejalan dengan  puncak  usia  onset  yang  meningkat antara 50 sampai 75 tahun, maka rasio ini juga menunjukkan  peningkatan.  Usia  onset penyakit  merupakan  faktor  yang  paling berpengaruh  pada  distribusi  AR. 8 Tingginya prevalensi  AR  pada  wanita  dibanding  pria dipengaruhi oleh faktor genetik dan hormonal. X-chromosome  inactivation  (XCI)  adalah mekanisme kompensasi yang digunakan oleh mamalia  untuk  memastikan  bahwa  wanita dengan  kromosom  XX  dan  pria  dengan kromosom  XY  memiliki  ekspresi  gen  yang sama dari kromosom X. Secara umum, terjadi inaktivasi secara acak baik kromosom X yang berasal  dari  paternal  atau  maternal  pada wanita.  XCI  yang  tidak  acak  dihubungkan dengan banyak penyakit autoimun. Pada AR, XCI    ini  mengalami  kecenderungan  terjadi pada jalur maternal dan berhubungan dengan adanya  alel  HLA  yang  rentan. 9 Estrogen meningkat  secara  bermakna  relatif  terhadap androgen pada cairan sinovial pasien AR baik dari  wanita  maupun  pria.  Hal  ini  disebabkan aktivitas  aromatase  yang  menginduksi produksi  sitokin  proinflamasi  serta  proliferasi makrofag dan fibroblas. 10
Penelitian  ini  menunjukkan  hubungan yang  bermakna  antara  usia  onset  penyakit kelompok usia <55 tahun dan kelompok usia ≥55 tahun dengan nilai p = 0,037; OR = 3,375. Usia saat terkena ≥55 tahun berpotensi untuk terjadi remisi tiga kali lebih besar dibanding jika usia  saat  terkena  <55  tahun.  Hasil-hasil penelitian  yang  menghubungkan  usia  onset dengan  luaran  pasien  AR  didapatkan  hasil yang  masih  kontradiktif.  Pasien  dengan  usia onset  lebih  tua  cenderung  memiliki  tampilan klinis  yang  lebih  ringan  dan  lebih  mudah mencapai  remisi  sehingga  menunjukkan proporsi remisi yang lebih tinggi dibanding usia onset  yang  lebih  muda. 11 Huscher menemukan  pasien  dengan  usia  onset  yang lebih  muda  memiliki  aktivitas  penyakit  yang lebih  buruk  dan  jarang  mengalami  remisi.
Pasien  dengan  usia  onset  yang  lebih  muda lebih  sering  mengalami  komorbiditas  yang berhubungan  dengan  AR,  seperti  gangguan kardiovaskuler, gagal ginjal kronik, osteoporosis, gangguan tidur, dan kelelahan. 12
Horiuchi di Brazil melaporkan pasien dengan usia  onset  yang  lebih  muda  memiliki  DAS28 <3,2 (LDA) sebesar 38,7%, lebih rendah bila dibanding  pasien  dengan  usia  onset  yang lebih tua yaitu 41,6%. 13
Usia onset yang lebih tua berhubungan dengan  immunosenescence  sel  T  CD4.  AR yang muncul pada usia yang lebih muda jika tidak  diterapi  dengan  agresif  menyebabkan penyakit yang lebih berat dan perubahan klinis yang  lebih  cepat.  Penyakit  yang  dimulai  dari usia  muda  terjadi  saat  sistem  imun  dalam kondisi  optimal  sehingga  menyebabkan bentuk  artritis  yang  lebih  agresif  dibanding penyakit  yang  dimulai  pada  usia  lebih  tua. Pada  usia  lebih  tua,  perjalanan  penyakit digambarkan  lebih  ringan,  mungkin  karena sistem  imun  yang  kurang  kuat  sehingga menyebabkan  kerusakan jaringan  yang lebih sedikit.  Beberapa  penelitian  menunjukkan perbedaan genetik antara onset muda dan tua, yaitu pada pasien dengan onset tua membawa alel  gen  HLA  DRB1  lebih  sedikit  dibanding onset muda. 14 Beberapa penelitian hasilnya berkebalikan  dengan  hasil  penelitian  ini, menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  usia onset  lebih  tua  lebih  sulit  mengalami  remisi dibanding  usia  onset  lebih  muda.  Penelitian tersebut  antara  lain  Rexhepi  dan  Innala. 15,16
Pasien dengan usia onset lebih tua dikatakan berhubungan  dengan  jarang  digunakannya metotreksat  dan  agen  biologi  dibanding  usia muda.  Dikatakan  juga  terjadi  keterlambatan dalam  penggunaan  obat-obat  tersebut. Komorbiditas  yang  lebih  besar  terlihat  pada pasien  dengan  usia  onset  tua  karena perubahan  metabolisme  obat  yang  berkaitan dengan usia dan polifarmasi. 17
VAS  nyeri  memberikan  hasil  hubungan yang bermakna dengan remisi. Pasien dengan
VAS  nyeri  awal  <6  (nyeri  ringan-sedang)
memberikan  peluang  remisi  lebih  besar dibanding pasien dengan VAS nyeri awal ≥6. Penelitian Castrejon, Ito, dan Verstappen juga mendapatkan  pengukuran  VAS  pada  awal penyakit  merupakan  prediktor  terjadinya remisi pada pasien AR yang mendapat terapi metotreksat,  di  mana  pasien  dengan  nyeri hebat  pada  awal  penyakit  kurang  bisa mencapai remisi. 18-20
Tingginya  kontribusi  dari  nyeri  ini disebabkan  banyak  faktor  dan  berhubungan kuat  dengan  status  inflamasi.  Sitokin proinflamasi  seperti  TNF  dan  IL-6  dapat mempengaruhi  ambang  nyeri  melalui sensitisasi jangka panjang pada reseptor nyeri di sendi sehingga menyebabkan nyeri kronis. Nyeri dan ketidakmampuan fungsional adalah komponen  Patient  Global  Assesment  (PGA) yang paling penting dan luaran ini secara tidak langsung  mencerminkan  aktivitas  penyakit pada AR. 21
Dari kriteria LED didapatkan perbedaan yang bermakna, yaitu pasien AR dengan LED <38  mm/jam  lebih  mudah  mengalami  remisi dibanding  dengan  kadar  LED  ≥38  mm/jam sebesar  hampir  tiga  kali.  Penelitian  Ito, Verstappen,  dan  Bird  juga  menunjukkan hubungan  yang  bermakna  antara  LED  dan remisi, di mana kadar LED dasar yang tinggi merupakan  prediktor  untuk  sulitnya  terjadi remisi. 19,20,22 Penelitian  lain  juga  ada  yang mendapatkan hasil yang kontradiktif, misalnya Drouin  dan  Ma  tidak  menemukan  hubungan bermakna antara LED pada aktivitas penyakit pasien, termasuk juga remisi. LED yang tinggi menandakan  tingkat  inflamasi  yang  tinggi pula, sehingga menyebabkan lebih sulit untuk mencapai  remisi.  Terdapat  hubungan  yang bermakna  antara  penanda  inflamasi  dengan respons  terhadap  pengobatan,  dengan  nilai awal  yang  tinggi  berhubungan  dengan respons    pengobatan  yang  lebih  buruk sehingga  kelompok  ini  lebih  sulit  mencapai remisi. 23, 24
Variabel  jenis  kelamin,  durasi  penyakit, IMT,  TJC,  SJC,  DAS-28  awal,  anti  CCP,  RF tidak  berhubungan  bermakna  dengan  remisi pada  pasien  AR  yang  diterapi  dengan metotreksat. Sokka dan Jawaheer mendapatkan hasil yang sebaliknya, didapatkan  perbedaan  bermakna,  pria  lebih mudah mengalami remisi dibanding wanita. 5,25
Hasil  yang  tidak  bermakna  ini  mungkin disebabkan  durasi  penyakit  yang  diteliti berbeda  dengan  penelitian  sebelumnya  atau jumlah  sampel  yang  mereka  gunakan  lebih besar.
Furst menemukan bahwa pasien dengan durasi  penyakit  lebih  panjang,  memiliki kemungkinan  lebih  kecil  untuk  mencapai remisi. 26 Durasi  penyakit  12  minggu  adalah salah  satu  faktor  prediktif  untuk  mencapai remisi. 17 Dalam penelitian ini, durasi minimum penyakit adalah 12 bulan, sehingga mungkin didapatkan hasil yang tidak bermakna.
Ajeganova,  Ayhan,  dan  Heimans menunjukkan hubungan bermakna antara IMT dan remisi. 27-29 Pasien dengan IMT ≥25  kg/m 2 berhubungan dengan luaran yang lebih buruk dan  kegagalan  mencapai  remisi.  Hasil  yang tidak  bermakna  pada  penelitian  ini  mungkin disebabkan batas IMT yang digunakan adalah ≥23  kg/m 2 .  TJC  dan  SJC  berhubungan bermakna dengan remisi pada pasien AR, di antaranya adalah pada penelitian Ito, Ma, dan Castrejon. 18,19,24 Pada  penelitian  ini,  TJC  dan SJC  tidak  berhubungan  bermakna  dengan remisi, mungkin disebabkan populasi sampel kami  lebih  sedikit  melaporkan  jumlah  TJC dan/atau  SJC  dibanding  penelitian-penelitian sebelumnya.
Ruliani menemukan rerata DAS28 yang didapatkan pada pasien AR di RSUD Dr. Saiful Anwar  Malang  adalah  3,29  mendekati  hasil yang  didapatkan  pada  penelitian  ini,  yaitu 3,18. 30 Chandrashekara  dan  Aletaha  juga menemukan  bahwa  pasien  dengan  nilai DAS28 awal yang tinggi lebih sulit mencapai remisi.  Hasil  yang  tidak  bermakna  pada penelitian ini dapat disebabkan pasien dengan
aktivitas penyakit yang lebih rendah memiliki riwayat perjalanan klinis yang lebih baik atau pasien  dengan  aktivitas  penyakit  yang  tinggi memiliki  potensi  paling  besar  menunjukkan respons  terhadap pengobatan. 31,32
Visser  menemukan  bahwa  konsentrasi anti-CCP  dan  RF  yang  tinggi  menunjukkan kerusakan radiografis yang lebih agresif. Pada penelitian  ini  didapatkan  hasil  yang  tidak bermakna,  mungkin  memang  keberadaan anti-CCP  dan  RF  lebih  banyak  dihubungkan dengan  kerusakan  sendi  secara  radiografis dibanding  aktivitas  penyakit  itu  sendiri. 33
Alasan  yang  lain,  pada  penelitian-penelitian sebelumnya dilakukan dengan mengukur anti- CCP dan RF yang spesifik misalnya IgM, IgG, atau  IgA,  sedangkan  dalam  penelitian  ini dikerjakan dengan mengukur total Ig sehingga mungkin  berkontribusi  pada  hasil  yang  tidak bermakna. 34

## Kesimpulan
Dapat  disimpulkan,  proporsi  remisi pasien AR dengan terapi metotreksat di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang adalah 26,1%. Usia onset penyakit, VAS nyeri pada awal penyakit, dan kadar LED pada awal penyakit yang tinggi adalah  faktor-faktor  yang  mempengaruhi remisi pada pasien AR.

## Daftar Pustaka
1. Perhimpunan  Reumatologi  Indonesia. Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia Untuk Diagnosis dan  Pengelolaan  Artritis  Reumatoid. Jakarta:  Perhimpunan  Reumatologi Indonesia. 2014. Hlm. 4-19.
2. Tobón  GJ,  Youinou  P,  Saraux  A.  The Environment,  Geoepidemiology,  and Autoimmune  Disease:  Rheumatoid Arthritis. Journal of Autoimmunity. 2010; 35:10-14.
3. Laura MM, Vonkeman HE, Klooster PM,
Hoekstra  M,  van  Riel  PM,  van  de  Laar
MA.  Recently  Diagnosed  Rheumatoid Arthritis Patients Benefit from A Treat-to- Target  Strategy:  Results  from  the DREAM  Registry.  Journal  of  Clinical Rheumatology. 2016; 35:609–615.
4. Restrepo  LF,  Giraldo  R,  Londono  J,
Pinzon C, Cortez A, Ballesteros G, et al. Pharmacogenetics  of  Methotrexate  in Rheumatoid  Arthritis:  A  Systematic Review.  Revista  Colombiana  de Reumatologia. 2016; 23 (2):102-104.
5. Sokka  T,  Hetland  ML,  Ma¨kinen  H, Kautiainen H, Petersen KH, Luukkainen RK,  et  al.  Remission  and  Rheumatoid Arthritis  Data  on  Patients  Receiving Usual  Care  in  Twenty-Four  Countries. Arthritis  and  Rheumatism.  2008;
58(9):2642-2651. 6. Tan BE, Lim AL, Kan SL, Lim CH, Ng YF, Ching  Tng  SL,  et  al.  Management  of Rheumatoid Arthritis in Clinical Practice Using  Treat-to-Target  Strategy:  Where do  We  Stand  in  The  Multi-Ethnic
Malaysia  Population?.  Rheumatology International.  2017.  37(6):905-913.  doi:
10.1007/s00296-017-3705-6.
7. Furukawa  H,  Oka  S,  Shimada  K, Hashimoto  A,  Tohma  S.  Human Leukocyte  Antigen  Polymorphisms  and Personalized  Medicine  for  Rheumatoid Arthritis.  Journal  of  Human  Genetics. 2015; 1–6. 8. Suta  C,  Peter  L,  Crain  E,  Suta  M.  Sex Ratio  and  Age  in  Patients  with Rheumatoid Arthritis Data from a Cohort in  South-East  Romania.  Romanian Journal  of  Rheumatology.  2015; 24(4):220-225.
9. Kanaan  B.  X-Linked  Genetic  Factors Behind  Gender  Bias  In  Rheumatoid Arthritis.  Dissertation.  France:  D’Aix Marseille Universite, Departement Immunology  Aix-Marseille  Université. 2013.
10. Ortona  E,  Pierdominici  M,  Maselli  A,
Veroni  C,  Aloisi  F,  Shoenfeld  Y.  Sex-
Based  Differences  in  Autoimmune Diseases. Annali dell'Istituto Superiore di Sanita. 2016; 52(2):205-212. 11. Dhaon  P.  and  Tripathy  S.R.  Rheumatic Disease  in  Elderly  Population,  How Different  from  The  Conventional Presentations?.  Internet  Journal  of Rheumatology and Clinical Immunology. 2016; 3(1):SR3-SR14.
12. Huscher D, Sengler C, Ihle C, Eidner B, Ochs  W,  Ritcher  J,  Zink  A.  Clinical
Presentation,  Burden  of  Disease  and
Treatment  in  Young-Onset  and  Late- Onset Rheumatoid Arthritis: A Matched- Pairs Analysis Taking Age and Disease Duration into Account (Abstract). Clinical Experimental  Rheumatology.  2013; 31(2):256-262.
13. Horiuchi  AC,  Pereira  LHC,  Kahlow  BS,
Silva MB, Skare TL. Rheumatoid Arthritis in  Elderly  and  Young  Patients  Artrite Reumatoide.  Revista  Brasileira  de Reumatologia. 2016; 245:1-4.
14. Franceschi  TFC,  Hirokawa  K,  Pawelec G.  Handbook  on  Immunosenescence Basic  Understaning  and  Clinical Application.  Germany:  Springer  Inc. 2009. P. 1029-1037175.
15. Rexhepi  S,  Rexhepi  M,  Meka  VS,
Rexhepi B, Bahtiri E, Mahmutaj E, et al.
Late  Onset  Rheumatoid  Arthritis:  An Observational Study. Reumatizam. 2016; 63(1): 1-5.
16. Innala  L,  Berglin  E,  Möller  B,  Ljung  L, Smedby  T,  Södergren  A.,  et  al.  Age  at Onset Determines Severity and Choice of Treatment in Early Rheumatoid Arthritis: a  Prospective  Study.  Arthritis  Research and Therapy. 2014; 16:R94-R13.
17. Van der Linden MPM, Cessie S, Raza K, van der Woude D, Knevel R. Long Term Impact  of  Delay  in  Assessment  of Patients With Early Arthritis. Arthritis and
Rheumatism. 2010; 62(12):3537-3546.
18. Castrejón  I,  Dougados  M,  Combe  B, Fautrel  B,  Guillemin  F,  Pincus  T.
Prediction of Remission in a French Early Arthritis  Cohort  by  RAPID3  and  other Core Data Set Measures, but Not by the Absence  of  Rheumatoid  Factor, Anticitrullinated  Protein  Antibodies,  or Radiographic  Erosions.  Journal  of Rheumatology. 2016; 43(7).
19. Ito  H,  Ogura  T,  Hirata  A,  Takenaka  S, Mizushina  K,  Fujisawa  Y, et al.   Global
Assessments  of  Disease  Activity  are Age-Dependent  Determinant  Factors  of Clinical  Remission  in  Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism. 2017. 47(3):310-314. doi: 10.1016/j.semarthrit.2017.04.008 20. Verstappen  S,  Owen  S,  Hyrich  KM. Prediction  of  Response  and  Adverse Events  to  Methotrexate  Treatment  in Patients  with  Rheumatoid  Arthritis. International Journal of Clinical Rheumatology. 2012; 7(5):559–567. 21. Altawil  R.  Pain,  Mechanism  of  Fatigue and Autonomic Function in Rheumatoid Arthritis.  [Thesis].  Swedia:  Departement of Medicine Karolinska Institutet. 2016.
22. Bird P, Nicholls D, Barret R, De Jager J, Griffiths H, Roberts L, et al. Longitudinal Study  of  Clinical  Prognostic  Factors  in Patients with Early Rheumatoid Arthritis: the  PREDICT  Study.  International Journal  of  Rheumatic  Disease.  2017; 20:460–468.
23. Drouin  J  And  Haraoui  B.  Predictors  of Clinical  Response  and  Radiographic
Progression in Patients with Rheumatoid
Arthritis  Treated  with  Methotrexate Monotherapy. Journal of Rheumatology.
2010; 37:1405-1410.
24. Ma MHY, Ibrahim F, Walker D, Hassel A, Choy EH, Kiley PDW, et al. Remission in Early  Rheumatoid  Arthritis:  Predicting Treatment  Response.  Journal  of
Rheumatology. 2012; 39:470–475.
25. Jawaheer D, Olsen J, Lahiff M, Forsberg S,  Lähteenmäki  J,  Silveira  IG,  et  al. Gender,  Body  Mass  Index  and
Rheumatoid  Arthritis  Disease  Activity:
Results  From  the  QUEST-RA  study. Clinical  Experimental  of  Rheumatology. 2010;  28 (4):454–461.
26. Furst DE, Pangan AL, Harrold LR, Chang H,  Reed  G,  Kremer  JM,  et  al.  Greater
Likelihood  of  Remission  in  Rheumatoid Arthritis  Patients  Treated  Earlier  in  the Disease  Course:  Results  From  the Consortium of Rheumatology Researchers of North America Registry. Arthritis  Care  and  Research.  2011; 63(6):856–864.
27. Ajeganova  S,  Andersson  ML,  Hafstro  I. Association  of  Obesity  With  Worse Disease Severity in Rheumatoid Arthritis as Well as With Comorbidities: A Long- Term  Followup  From  Disease  Onset. Arthritis  Care  and  Research.  2013; 65(1):78-87.
28. Ayhan FF, Ataman B, Rezvany A, Paker N,  Tabtekyn  N,  Kaya  T,  et  al.  Obesity Associated  with  Active,  but  Preserved Joints  in  Rheumatoid  Arthritis:  Results from  Our  National  Registry.  Archives  of Rheumatology. 2016; 31(3):272-280.
29. Heimans L, Broek M, Cessie L, Siegerink
B, Riyazi N, Han KH, et al. Association of High  Body  Mass  Index  with  Decreased Treatment  Response  to  Combination Therapy  in  Recent-Onset  Rheumatoid Arthritis  Patients.  Arthritis  Care  and Research. 2013; 65(8):1235-1242.
30. Ruliani  H,  Kalim  H,  Suryana  BPS,
Handono  K.  Korelasi  Kadar  Vitamin  D, dengan TNF- dan Manifestasi Klinis pada Pasien  Artritis  Rematoid.  Jurnal Kedokteran  Brawijaya.  2014;  28(1):30- 34.
31. Chandrashekara  S,  Narone  UC,
Anupama KR. The Inflammatory Disease Burden  at  Presentation  is  a  Good Indicator  of  Early  LDA/Remission:  A Retrospective  Study.  Journal  of Rheumatology and Clinical Immunology. 2017; 5(1):OA2.
32. Aletaha  D,  Alasti  F,  Josef  S,  Smolen. Rheumatoid  Factor,  not  Antibodies
Against  Citrullinated  proteins,  is Associated  with  Baseline  Disease Activity  in  Rheumatoid  Arthritis  Clinical Trials.  Arthritis  Research  and  Therapy. 2015; 17:229-238.
33. Visser  K,  Verpoort  KN,  Dongen  H,  van der Kooij SM, Allaart CF, Toes REM, et al.  Pretreatment  Serum  Levels  of Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies  are  Associated  with  the Response  to  Methotrexate  in  Recent-
Onset  Arthritis.  Annals  of  Rheumatic Disease. 2008; 67(8):1194-1195.
34. Merza  RR,  Tofiq  DM,  Radhi  NN,  Khan HA.  The  Association  of  Anti-CCP  and Disease Activity in Rheumatoid Arthritis. Cukurova Medical Journal. 2014;39(4):743-751.