Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanolik Daun Pandan Wangi ( Pandanus amaryllifolius Roxb.) Terhadap Kadar Enzim Alp Pada Tikus Putih Yang Diinduksi Isoniazid Dan Rifampisin
Grant Of Influence Of Pandan Leaves ( Pandanus amaryllifolius Roxb.) Ethanol Extract To Rate Alp In White Rats Isoniazid And Rifampisin Induced
Angga Adi Rahmawan * , Supriyadi, Tri Wijayanti Jurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jl. Letjen Sutoyo, Mojosongo, Surakarta 57127 *Anggaadi64@gmail.com

## ABSTRAK
Daun  pandan  wangi  merupakan  tanaman  obat  yang  mengandung  senyawa  alkaloid, saponin, flavonoid, tanin dan polifenol yang memiliki aktivitas antioksidan tinggi dan berpotensi sebagai  hepatoprotektor.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  efek  ekstrak  etanol  daun pandan  wangi  terhadap  kadar  enzim  ALP  serta  untuk  mengetahui  kemampuan  ekstrak  etanol daun  pandan  wangi  dalam    menghambat  nekrosis  sel  hati  pada  tikus putih yang  diinduksi isoniazid dan rifampisin.
Penelitian ini menggunakan tiga puluh tikus dibagi dalam 6 kelompok. Kelompok I sebagai kelompok normal. Kelompok II sebagai kelompok hepatotoksik. Kelompok III sebagai kelompok obat diberikan curcuma 3,6 mg/200 g BB. Kelompok IV, V, dan VI sebagai kelompok perlakuan diberikan larutan uji ekstrak etanol daun pandan wangi 8,64 mg/200 g BB, 17,28 mg/200 g BB, dan 25,92 mg/200 g BB selama 28 hari. Semua kelompok kecuali kelompok I diinduksi isoniazid dan rifampisin 10,8 mg/200 g BB. Semua kelompok pada hari ke-0, ke-14 dan ke-28 ditetapkan kadar ALP. Hasil yang diperoleh dianalisa dengan uji One Way Anova .
Hasil penelitian menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun pandan wangi dengan dosis 8,64 mg/200 g BB, 17,28 mg/200 g BB, dan 25,92 mg/200 g BB dapat menghambat kenaikan kadar ALP  serta  mampu  dalam  menghambat  nekrosis  sel  hati  pada  tikus putih yang  diinduksi isoniazid  dan  rifampisin.  Dosis  ekstrak  etanol  daun  pandan  wangi  yang  paling  efektif  adalah 25,92 mg/200 g BB.
Kata kunci : daun pandan wangi, hepatoprotektor, isoniazid, rifampisin, ALP

## ABSTRACT
Pandan leaves are medicinal plants that contain alkaloids, saponins, flavonoids, tanins and poliphenols compounds  that  have  high  antioxidant  activity  and  potential  as  hepatoprotective. This  research  was  conducted  to  determine  the  effect  of  ethanol  extract  pandan  leaves (Pandanus  amaryllifolius  Roxb.)  on  the  rate  of  ALP  in  to  determine  potency  extract  ethanol pandan leave inhibit necrosis cell of liver in white rats isoniazid and rifampisin induced.
This  research was used thirty  rats were divided  in  6  groups.  Group  I  as  a  normal  group. Group  II  as  a  hepatotoxic group.  Group  III  as  a drug  group was given  Curcuma  3,6  mg/200  g BW.  Group  IV,  V,  and  VI  as  the  treatment  group  given  test  solution  ethanol  extract pandan leaves 8,64 mg/200 g BW, 17,28 mg/200 g BW and 25,92 mg/200 g BW for 28 days. All groups except group I were induced by isoniazid and rifampisin 10,8 mg/200 g BW. All groups on day 0, 14th and 28th set ALP rate. Results obtained were analyzed by One Way ANOVA test.
The  results  showed that  ethanol  extract  pandan  leaves  at  a  dose  of  8,64  mg/200  g  BW, 17,18 mg/200 g BW, and 25,92 mg/200 g BW can inhibit ALP in to determine potency ethanol extract pandan leave inhibit necrosis cell of liver in white rats isoniazid and rifampisin induced. Dose of the ethanol extract pandan leaves was the most effective is 25,92 mg/200 g BW.
Keywords: pandan leaves, hepatoprotector, isoniazid, rifampisin, ALP

## PENDAHULUAN
Hati  merupakan  organ  terbesar  di dalam  tubuh  yang  berperan  penting dalam proses metabolisme dan detoksifikasi. Pemaparan berbagai bahan  toksik  dapat  mengakibatkan kerusakan hati. Hati akan
mendetoksifikasi  bahan  yang  bersifat toksik menjadi kurang atau tidak toksik, tetapi  metabolisme  bahan  tertentu justru  dapat  menghasilkan  metabolit yang lebih  toksik  dari  pada  bahan dasarnya, sehingga organ ini berpotensi  mengalami  kerusakan  (Lu 1995). Hepatitis merupakan istilah yang digunakan untuk semua jenis peradangan  pada  hati.  Penyebabnya dapat berbagai macam, mulai dari virus sampai  dengan  obat-obatan.  Alkohol dan  bahan  kimia  seperti  CCl4  juga dapat merusak hati (Depkes 2007).
Isoniazid  (INH)  dan  rifampisin digunakan  sebagai  kombinasi  pada pengobatan  tuberkulosis.  Penggunaan bersama  kedua  obat  ini  dapat  berefek hepatotoksik karena mempunyai potensi menimbulkan  resiko  kerusakan hepar  (Gunawan  2012).  Metabolisme utama  isoniazid  adalah  asetilasi  oleh enzim n-asetiltransferase 2 (NAT2) dan
CYP
2E1 dan menghasilkan hepatotoksin  (Chen et  al.  2006). Rifampisin dapat
meningkatkan toksisitas isoniazid karena
asetil- isoniazid  dari  isoniazid  diubah  menjadi hidrazin monoacetyl yang dikatalis oleh CYPs.
Penandaan terjadinya hepatotoksik adalah  peningkatan  kadar  enzim  ALP. ALP adalah enzim yang bekerja secara optimal  pada  pH  basa,  terdapat  pada darah  dalam  bentuk yang  berlainan namun  semua  berasal  terutama  dari
tulang  dan  hati,  ada  dari  jaringan  lain seperti  ginjal,  plasenta,  usus,  testis, timus, paru-paru, dan tumor. Peningkatan patologis umumnya akibat kelainan hepatobiliary dan tulang. Kelainan  hepatobiliary  diindikasikan karena  kelainan  pada  saluran  empedu yaitu kolestatis akibat gall stones, tumor atau  peradangan.  Peningkatan  juga terlihat  pada  infeksi  hepatitis  (Thomas 1998).
Salah  satu  genus  pandanus  yang telah  banyak  diteliti  berpotensi  sebagai hepatoprotektor adalah Pandanus conoideus (Nugraha et  al. 2008). Tanaman genus pandanus yang berpotensi sebagai hepatoprotektor adalah pandan wangi (Pandanus amaryllifolius Roxb.).  Senyawa  bioaktif yang  terdapat  dalam  daun  pandan wangi diantaranya adalah, tanin, alkaloid, flavonoid, saponin dan polifenol  (Prameswari  2014).  Flavonoid pada  daun  pandan  wangi  dapat digunakan sebagai antioksidan.
Gambaran histopatologi hati digunakan  untuk  mengamati  jaringan secara  langsung  guna  memastikan adanya  infeksi,  infiltrasi  atau  fibrosa lemak  dan  kanker  dalam  pemeriksaan fungsi  hati  (Corwin  2009).  Salah  satu gambaran histopatologi hati pada kerusakan  hati  adalah  berupa  nekrosis sel  hati.  Nekrosis  hati  merupakan kematian  hepatosit  yang  dapat  bersifat lokal  (sentral,  pertengahan,  perifer) atau  masif (Lu  1995).  Nekrosis  sel  hati yang  disebabkan  oleh  reaksi  obat  dan zat  toksin  biasanya  tersebar  disekitar vena  sentral  (Nekrosis  sentrilobulus) (Cotran et  al. 2007).  Nekrosis  sel  hati juga  sering  digunakan  untuk  melihat
kerusakan  organ  hati  secara  patologis dalam penelitian hepatoprotektor.

## METODE PENELITIAN
Bahan Bahan  yang  digunakan  adalah daun pandan wangi (Pandanus amaryllifolius Roxb.),  tikus putih 2-3 bulan  dengan  berat  badan  antara  150- 200  gram,  etanol  70%,  isoniazid, rifampisin,  curcuma® tablet,  reagen KIT-ALP Dyasis.
Alat
Alat yang digunakan untuk
maserasi  dalam  penelitian  ini  yaitu beaker glass, Moisture balance , vakum evaporator,  batang  pengaduk,  gelas ukur, bejana maserasi, blender, corong kaca, ayakan No.40 mesh, spuit injeksi, jarum  oral,  mikrosentrifuge,  tabung reaksi, fotometer Star Dust FC DiaSys, dan klinipet.

## Pembuatan ekstrak etanol 70% daun pandan wangi
Sebanyak 500  mg  serbuk  daun pandan  wangi yang telah  dikeringkan dan  digiling, dimasukkan  dalam  bejana lalu  ditambahkan  dengan  etanol  70% sebanyak  3500 ml.  Maserasi  dilakukan selama  5  hari  dengan  penggojokan. Setelah  itu  dipisahkan  antara  filtrat dengan  ampas  menggunakan  corong Buchner . Filtrat yang diperoleh dipekatkan  dengan vaccum  evaporator pada  suhu  40 o C,  selanjutnya  disebut ekstrak etanol daun pandan ( Pandanus amaryllifolius Roxb.).
Identifikasi Ekstrak
Pengelompokkan dan perlakuan hewan uji Sebelum dilakukan uji, tikus
diaklimatisasi terhadap lingkungan minimal  empat  sampai  lima  hari.
Sebelum perlakuan, semua tikus ditimbang  untuk  pengaturan  dosis. Hewan uji dikelompokan menjadi enam kelompok,  masing-masing  terdiri  dari  5 ekor  tikus. Kelompok  I  sebagai  kontrol normal diberikan makanan dan minuman  standar  selama  28  hari. Kelompok II sebagai kelompok
hepatotoksik  diberikan  suspensi  INH dosis 10,8 mg/200 g BB tikus, suspensi rifampisin dosis 10,8 mg/200 g BB tikus serta  makanan  dan  minuman  standar selama  28  hari. Kelompok  III  sebagai kelompok  obat  diberikan  suspensi  INH dosis 10,8 mg/200 g BB tikus, suspensi rifampisin  dosis  10,8  mg/200  g  BB tikus,  obat  hepatoprotektor  curcuma ® yaitu  3,6  mg/200  g  BB  tikus  serta makanan dan minuman standar selama 28  hari. Kelompok  IV  mendapat suspensi  ekstrak  etanol daun  pandan wangi 8,64  mg/200  g  BB  tikus, suspensi  INH  dosis  10,8  mg/200  g  BB tikus,  suspensi  rifampisin  dosis  10,8 mg/200  g  BB  tikus  serta  makanan  dan minuman  standar  selama  28  hari. Kelompok V mendapat suspensi ekstrak  etanol  daun  pandan  wangi 17,28 mg/200 g BB tikus, suspensi INH dosis 10,8 mg/200 g BB tikus, suspensi rifampisin dosis 10,8 mg/200 g BB tikus serta  makanan  dan  minuman  standar selama 28 hari. Kelompok VI mendapat suspensi  ekstrak  etanol  daun  pandan wangi 25,92  mg/200  g  BB  tikus, suspensi  INH  dosis  10,8  mg/200  g  BB tikus,  suspensi  rifampisin  dosis  10,8 mg/200  g  BB  tikus  serta  makanan  dan minuman  standar  selama  28  hari. Interval  pemberian  ekstrak  etanol  daun pandan wangi dan rifampisin-INH adalah  30  menit.  Sebelum  diberi perlakuan, semua tikus diambil
darahnya  untuk  diperiksa  kadar  ALP terlebih dahulu (T 0 ). Setelah itu, semua kelompok diberikan makanan, minuman standar dan diberi perlakuan setiap hari secara  oral  selama  28  hari.  Pada  hari ke-14  dan  hari  ke-28  semua  kelompok diambil darahnya
lagi untuk
pemeriksaaan  kadar  ALP  (T 14 )  dan (T 28 ).

## Penetapan kadar ALP
Darah  tikus  di  sentrifuse  untuk memisahkan  sel-sel  darah  dengan plasmanya.  Penetapan  kadar  ALP dilakukan secara fotometri StarDust FC dengan  panjang  gelombang  405  nm, temperatur  37º  C  dan  menggunakan reagen KIT-ALP FS DiaSys .
Pembuatan  preparat  histopatologi sel hati
Semua hewan uji dibedah kemudian  diambil  hatinya.  Jaringan yang  diambil  difiksasi  dengan bovin bertujuan  agar  preparat  tidak  rusak (posisinya  bergeser,  membusuk,  atau rusak) . Jaringan  yang  telah  terfiksasi dimasukkan  kedalam  larutan  etanol bertingkat, dengan  kadar  etanol  70 – 100  %  agar  menghilangkan  air  dalam jaringan (dehidrasi). Selanjutnya jaringan  dipindahkan  ke  dalam Xylen untuk menghilangkan alkohol (dealkoholisasi).  Proses  selanjutnya jaringan  dimasukkan  ke  dalam  paraffin panas yang menginfiltrasi jaringan yang berlangsung selama 12-16 jam. Setelah jaringan mengeras dilanjutkan pemotongan  jaringan  dengan mikrotom dan ketebalan jaringan 3-5 mikrometer. Tahap  selanjutnya  adalah  pengecatan, lapisan tersebut diletakkan di atas kaca objek untuk lakukan pengecatan. Pewarnaan  yang  digunakan  adalah hematoxylin dan eosin ,  selanjutnya
dikeringkan. Hematoxylin akan memberikan  warna  biru  pada  nukleus dan  eosin  memberikan  warna  merah muda  pada  sitoplasma (Suntoro  1983). Tahap  terakhir,  menutup  permukaan preparat dengan kanada balsam.

## Analisis data
Analisis  statistik  yang  digunakan dalam  pengolahan  data  yaitu  analisa varian  satu  jalan    dengan  program SPSS.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Penetapan Kadar Enzim ALP
Enzim  ALP  mempunyai  peranan penting dalam pembentukan  asam- asam  amino  yang  dibutuhkan  untuk menyusun protein sel di hati. Hati yang telah  mengalami  kerusakan  maka kadar ALP yang berada dalam sitoplasma dan mitokondria akan keluar dan  masuk  ke  dalam  darah  sehingga kadar ALP dalam darah akan meningkat.  Pemberian  ekstrak  daun pandan  wangi  mampu  menghambat kenaikan  kadar  ALP  yang  diduga karena  flavonoid  yang  mempunyai aktivitas antioksidan dengan cara menyumbangkan  atom  hidrogen  pada radikal  bebas  yang  terbentuk  karena hasil metabolisme isoniazid dan rifampisin, dapat meningkatkan
glutation  sehingga  mampu  menetralisir MAH (Mono  Asetil  Hidrazin), dan diduga  mampu  meregenerasi  sel  hati lebih cepat. Hasil penelitian menunjukkan bahwa  kelompok  obat dan  ketiga variasi dosis dapat menghambat kenaikan kadar ALP. Aktifitas ekEkstrak 17,28  mg/200  g  BB  tikus  dan  25,92 mg/200 g BB tikus mempunyai perbedaan yang signifikan dengan
Tabel 1. Hasil rata-rata kadar ALP
Kelompok Perlakuan Rata-rata harga parameter (U/L) Rata-rata selisih T0 T14 T28 T14-T0 T28-T14 Kontrol normal 419±155,26 430,2±153,6 6 459,6±155,3 0 11,2±3,96* 29,4±22,83 * Kelompok hepatotoksik 457,8±57,74 580±48,19 720,6±48,68 129,6±25,9 0 125,2±8,29 Kelompok obat 481,2±59,54 524,4±58,86 581,6±58,79 43,2±16,53 * 57,2±19,32 * Ekstrak 8,64 mg/200 g BB 430,6±106,8 8 521,4±105,0 6 645,6±104,5 2 90,8±16,84 * 124,2±8,35 Ekstrak 17,28 mg/200 g BB 490,4±95,55 544,6±100,6 4 630,4±101,2 0 54,2±11,90 * 85,8±21,04 * Ekstrak 25,92 mg/200 g BB 468,4±109,9 6 515,8±105,8 2 594,6±106,4 1 47,4±7,57* 78,8±9,88*
Keterangan:
*p < 0,05 terhadap kelompok hepatotoksik T0 : Kadar ALP sebelum diinduksi T14 : Kadar ALP pada hari ke-14 setelah diinduksi T28 : Kadar ALP pada hari ke-28 setelah diinduksi
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 - T14-T0 T28-T14 Rat a- rat a se lis ih k ad ar A LP (U /l ) Kontrol Normal Kelompok Hepatotoksik Kelompok Obat
Ekstrak dosis 8,64 mg/200 g BB
Ekstrak dosis 17,28 mg/200 g BB
Ekstrak dosis 25,92 mg/200 g BB
Gambar 1. Grafik rata-rata  selisih kadar ALP
kelompok  kontrol  negatif,  sehingga dapat  disimpulkan mempunyai  aktivitas hepatoprotektor.Dosis ekstrak daun
pandan wangi yang mampu menghambat kenaikan kadar ALP yang paling tinggi adalah  dosis  25,92
mg/200  g  BB  tikus.  Kelompok  obat yaitu  pada  T 0 -T 14 diperoleh  selisih  rata- rata  kadar  ALP  sebesar  47,4  U/l  dan pada  T 14 -T 28 diperoleh  selisih  rata-rata
kadar  ALP  sebesar  78,8  U/l  sehingga dosis  ekstrak  25,92  mg/200  g  BB  tikus dapat  disimpulkan  memiliki  aktivitas hepatoprotektor  yang paling  tinggi dibandingkan  dosis  8,64  mg/200  g  BB tikus  dan  17,28  mg/200  g  BB  tikus.
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa aktivitas hepatoprotektor dilihat  dengan parameter  ALP  ekstrak etanol daun pandan  wangi  mampu  menghambat kenaikan  kadar  ALP  pada  tikus putih yang  diinduksi  isoniazid  dan  rifampisin.
Hasil pemeriksaan persentase nekrosis sel hati
Tabel 2. Jumlah inti piknotik, inti total dan rata-rata persentase nekrosis sel hati
Kelompok Perlakuan Jumlah total inti pada lapang pandang I dan II Jumlah total inti pada piknotik lapang pandang I dan II Nekrosi s (%) ± SD I Kontrol normal 98 7 7,14±1,65 II Kelompok hepatotoksik 129 66 51,16±1,63 III Kelompok obat (Curcuma) 118 13 11,02±4,13 IV Ekstrak dosis  8,64mg/200g  BB tikus 130 53 40,77±2,38 V Ekstrak dosis  17,28mg/200g  BB tikus 121 20 16,53±0,20 VI Ekstrak dosis  25,92mg/200g  BB tikus 132 19 14,39±0,46 Salah  satu  perubahan  patologis organ  hati  setelah  diberikan  isoniazid dan rifampisin ialah berupa nekrosis sel hati  (Prabu et  al .  2011).  Penentuan kategori  nekrosis  sel  hati  hanya berdasarkan  inti  piknotik  saja,  sebab inti piknotik merupakan penanda paling jelas pada kematian sel (Price & Wilson 2006).  Sel  yang  mengalami  nekrosis bagian  intinya  menyusut,  batas  tidak beraturan  dan  berwarna  gelap  (Cotran et al. 2007).
Gambar  2  menunjukkan  bahwa kelompok normal  memiliki  persentase nekrosis  sel  hati  sebesar  7,14%  dan merupakan  persentase  terkecil  jika
dibandingkan dengan kelompok
perlakuan  lain.  Adanya  nekrosis  ini diduga karena adanya kerusakan ringan  pada  hati  hewan  uji  sebelum perlakuan.  Kelompok obat memiliki persentase  nekrosis  sel  hati  terkecil kedua  setelah  kontrol  normal  yakni sebesar  11,02%  dan  beda  nyata dengan  kelompok  hepatotoksik dan ekstrak  dosis  8,64  mg/200  g  BB  tikus. Hal  ini  menunjukkan  bahwa curcuma memberikan efek penghambatan terhadap  nekrosis  sel  hati.  Sedangkan pada  kelompok hepatotoksik memiliki persentase  yang  paling  tinggi  diantara kelompok perlakuan lain sebesar
Gambar 2. Histogram antara rata-rata presesntase nekrosis sel hati
51,16%  dan  berbeda  secara  nyata dengan  kelompok perlakuan  lainnya. Kelompok perlakuan dosis 8,64 mg/200 g  BB  tikus,  17,28  mg/200  g  BB  tikus, dan  25,92  mg/200  g  BB  tikus  masing- masing  sebesar  40,77%,  16,53%,  dan 14,39%,  ketiga  kelompok  tersebut berbeda secara nyata dengan kelompok hepatotoksik. Jika
dibandingkan  dengan  kelompok obat, dosis  17,28  mg/200  g  BB  tikus  dan 25,92  mg/200  g  BB  tikus  memiliki jumlah  persentase  nekrosis  sel  hati yang mendekati persentase yang
dimiliki  kelompok  obat dan tidak
berbeda secara nyata dengan kelompok obat sehingga dapat dikatakan  bahwa  kedua  dosis  tersebut mampu  mengurangi  nekrosis  sel  hati. Akumulasi  MAH  ( Mono  Asetil  Hidrazin ) sebagai senyawa reaktif yang terbentuk akan berikatan kovalen dengan makromolekul sel sehingga
mengakibatkan  nekrosis  hepatoseluler akut  (Haldar et al .  2012).    Adanya ikatan  kovalen  antara  metabolit  toksik dengan  molekul  protein  di  dalam  hati akan bersifat nekrogenik dan
mengakibatkan nekrosis sel hati (Wijayanti  2002).  Pada  penelitian  ini senyawa  antioksidan  flavonoid  yang terkandung  pada  ekstrak  etanol  daun pandan  wangi  mampu  mengurangi nekrosis  hati,  dengan  menghambat terjadinya ikatan kovalen antara makromolekul sel dengan radikal bebas.  Studi  fitokima  yang  dilakukan Begum et al. (2011) senyawa flavonoid dan  terpenoid memiliki  potensi  sebagai hepatoprotektor. Berdasarkan hasil tersebut  dapat  disimpulkan  bahwa ekstrak  etanol  daun  pandan  wangi mampu  menghambat  nekrosis  sel  hati pada tikus putih yang diinduksi isoniazid dan rifampisin.
Kontrol normal
Kelompok obat
Kelompok hepatotoksik
Ekstrak Dosis 8,64mg/200g BB tikus Ekstrak Dosis 17,28mg/200g BB tikus Ekstrak Dosis 25,92mg/200g BB tikus

## Gambar 3. Foto histopatologi hati yang diamati dengan mikroskop

## KESIMPULAN
Kesimpulan yang  dapat  diperoleh dari  penelitian  ini  adalah: Pertama, ekstrak  etanolik daun pandan wangi ( Pandanus amaryllifolius Roxb.) memiliki  aktivitas  hepatoprotektor  pada

## Inti normal

## Inti piknotik
tikus putih yang diinduksi isoniazid dan rifampisin. Kedua,  dosis  efektif  ekstrak etanolik daun pandan wangi ( Pandanus amaryllifolius Roxb.) dalam menghambat kenaikan kadar ALP pada tikus putih yang diinduksi isoniazid dan rifampisin  adalah  25,92  mg/200  g BsssssB. Ketiga,  ekstrak  etanolik daun pandan  wangi  ( Pandanus amaryllifolius Roxb.)  mampu  menghambat  nekrosis sel  hati  tikus putih yang  diinduksi isoniazid dan rifampisin.

## DAFTAR PUSTAKA
[Depkes] Departemen Kesehatan. 2007. Pharmaceutical untuk Penyakit Hati . Jakarta: Departemen Kesehatan dan Kesejahteraan Sosial RI. Ari  SM,  Ninisita  SH,  Rr.  Sri  utami  S. 2008. Efek Hepatoprotektif Ekstrak  Buah Merah  ( Pandanus conoideus Lam.)  Pada  Hati Mencit Jantan Galur Swis Induksi  dengan  CCl 4. Jurnal Natur Indonesia . Begum  M,  J  Kumar  S,  and  V Balakrshman S. 2011. Antioxidant  and  Hepatoprotetive activity of andrographis Paniculata Againts Acetaminophen (Paracetmol) Induced  Hepatotoksik  In  Albino Rats.  International  Journal  of Current Research. Chalid  Sri  dan  Zulfakar  TS.  2009. Minuman Pandan Wangi (Pandanus  amaryllifolius  Roxb.) Sebagai Minuman Sehat . Universitas  Islam  Negeri  (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta.
Chen,  jiezhong,  Raymond,  Kenneth.
2006. Roles Rifampisin in Drug-
Drug Interactoin: Underlying Moleculer Mechanisms Involving The Nuclear Pregnane X Receptor .  Annals  of  Clinical
Microbiology  and  Antimicrobial . Fausto  N,  M.D.  Cell  Injury Death, Washington.
Cotran RS, Kumar V, Robbins S. 2007.
Buku  Ajar  Patologi edisi  7. Volume ke-1. Prasetyo A, Pendit BU, Priliono, penerjemah; Asrorudin M, Hartanto H, Darmaniah Nurwany, editor. Terjemahan dari: Robbins Pathologic Basic of Disease . Corwin EJ. 2001. Buku Saku Patofisiologi .  Brahm  U.  Pendit, penerjemah; Jakarta: EGC.
Dalimartha  S.  2002. Atlas  Tumbuhan
Obat  Indonesia.  Cetakan I. Jakarta: Trubus Agriwidya. Gunawan SG. editor. 2012. Farmakologi  dan  Terapi .  Ed  ke- 5: Badan Penerbit FKUI, Jakarta. Haldar  PK,  Biswas M,  Bhattacharya  S, Karan  TK,  dan  Gosh  AK.  2012. Hepatoprotective Activity of Dregea  volubilis  Fruit  against Paracetamol InducedLiver Damage  in  Rats.  Indian  Journal of  Pharmaceutical  Education and  Research.
Hernani,  Raharjo  M.  2005. Tanaman Berkhasiat Antioksidan . Jakarta: Penebar Swadaya.
Lu  C  Frank.  1995. Toksikologi  Dasar (Asas,  Organ  sasaran dan
Pilaian  Resiko). Nugroho  E, penerjemah; Jakarta : Universitas  Indonesia  Press. Terjemahan dari : Basic Toxicology: Fundamentals,
target organ, and risk assessment. Nugraha  AS,  Hadi  NS,  Siwi  SU.  2008. Efek  Hepatoprotektif  Ekstrak Buah Merah ( Pandanus conoideus Lam.)  pada  Hati
Mencit  Jantan  Galur  Swiss induksi  dengan  CCl4. Jurnal
Natur Indonesia.
Prabu  K,  Kanchana  N,  and  Sadiq  M. 2011. Hepatoprotective effect of
Eclipta  alba  on paracetamol
induced liver toxicity
in
rats. Journal of Microbiology and
Biotechnology Research.
Pramushinta AA. 2008. Pengaruh pemberian  teh  hijau  terhadap enzim alkali phosphatase serum tikus wistar
yang diberi
Kloramphenicol,  [Karya  Tulis Ilmiah]. Semarang: Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro.
Prince  and  Wilson.  2006.  Patofisiologi.
Edisi  ke-4.  Jakarta  :  Penerbit Kedokteran EGC. Suntoro.  1983. Tes  Faal  Hati  (  Dasar- dasar  Teoritik  dan  pemakaian dalam klinik) . Bandung: Penerbit Alumni. Thomas L, 1998. Clinical LaboratoryDiagnostic .  1 st ed. Frankfurt: TH-Books Verlagsgesellschaft. Voight R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi  Farmasi .  Ed  ke-5.
Universitas Gadjah Mada Press.
Yogyakarta.
Wijayanti  A.D,  Tato  S,  Mangkoewidjoja
S.  2002.  Pengaruh Antioksidan Flavonoid Terhadap
Kadar
Protein  Mikrosomal  Hati  Tikus Yang Diinduksi CCl4  . Fakultas Kedokteran  Universitas  gajah
Mada, J.Sain.