## JURNAL RESPIRASI

## JR Vol. 4 No. 2 Mei 2018

## Hubungan Kadar Periostin Serum dan Nilai Asthma Control

## Test pada Pasien Asma di RSUD Dr. Soetomo Surabaya

## Ni Made Dwita Yaniswari*, Muhammad Amin
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## ABSTRACT
Background:  Asthma  is  a  heterogenous  disease  composed  of  various  phenotype.  Chronic  airway  inflammation  are fundamental features of asthma. The main treatment of asthma is corticosteroid. The administration of inhaled corticosteroids will reduce  the  inflammatory  process  in  asthma.  Even  with  adequate  inhaled  corticosteroid  treatment,  there  are  still  patients  who develop  symptoms  with  lower  asthma  control  test  score.  Periostin  is  an  extracellular  matrix  protein  as  the  best  single  systemic biomarker for assessing tissue eosinophilia, airway remodeling in uncontrolled asthma. The objective of this study was to examine whether serum periostin is correlated with ACT in asthmatic patients. Methods: This research was an observational analytical with cross sectional design conducted in outpatient clinic Dr. Soetomo General Hospital Surabaya for 3 months. In total, we found  40 asthmatic patients who were qualified to the inclusion and exclusion criteria as the research samples.  The questionnaire was filled in  to  assess  the  Asthma  Control  Test  and  venous  blood  tests  to  measure  serum  periostin  levels  using  Sandwich  Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) method.  Results: The mean periostin level profile of the sample was 94.82 ± 19.21 ng/ml and the median  was  94.7  ng/ml.  The  average  ACT  score  was  16.55  ±  2.93  with  85%  were  uncontrolled  asthma.  The  results  of  the independent t-test showed serum periostin levels and the level of asthma control based on ACT score in asthmatics patients had a significant correlation (p = 0.024). Conclusion: There is a significant correlation between serum periostin levels and ACT score in asthmatic patients.

## Keywords: asthma, periostin, ACT score
Correspondence: Ni Made Dwita Yaniswari, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: dwitayaniswari@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Asma  adalah  penyakit  inflamasi  kronik  yang melibatkan  berbagai  sel  dan  elemen,  menyebabkan respons  berlebih  saluran  napas  yang  ditandai  dengan gejala  episodik  dan  berulang  dari  mengi,  sesak  napas, dada  terasa  berat,  dan  batuk  yang  terutama  terjadi  pada malam  atau  dini  hari.  Obstruksi  saluran  napas  bersifat bervariasi  dan reversible ,  baik  secara  spontan  maupun dengan pengobatan. 1, 2 Berdasarkan Global  Initiative  for  Asthma (GINA) 2017, jumlah penderita asma di dunia mencapai 300 juta dengan rentang 1-16% populasi di setiap negara yang  berbeda. 1 Survei  Kesehatan  Rumah  Tangga (SKRT)  tahun  2004  menunjukkan  bahwa  asma menempati urutan ketiga dari 10 penyebab morbiditas di Indonesia. 3 Tata laksana asma yang utama adalah pemberian anti-inflamasi.  Pemberian  kortikosteroid  inhalasi  akan menurunkan proses inflamasi pada asma. Namun, 5-10 % penderita asma tidak berespons pada terapi, obstruksi saluran  napas  tetap irreversible dengan  tingkat  kontrol asma yang dinilai dengan Asthma
Control  Test (ACT)  yang  rendah. 4 Pada  kondisi ini,  biasanya  sudah  terjadi  proses remodeling saluran napas  dan  fibrosis  subepitelial. 5 Fibrosis  subepitelial disebabkan  oleh  penebalan  lamina  retikularis,  terdapat matriks  ekstraselular  yang  terdeposisi  di  bagian  bawah basal lamina. Studi menunjukkan bahwa IL-4 dan IL-13 berperan penting pada fibrosis subepitelial. 6, 7 Masih sedikit biomarker yang dapat menunjukkan  inflamasi  eosinofil/th2  dan  adanya remodeling saluran  napas.  Studi The  Bronchoscopic Exploratory Research Study of Biomarkers in Corticosteroid  Refractory  Asthma (BOBCAT)  oleh  Jia dkk  mengidentifikasi  bahwa  periostin  dalam  serum merupakan biomarker tunggal  sistemik  yang  terbaik untuk  menilai  eosinofilia  jaringan, remodeling saluran napas  pada  asma  tidak  terkontrol. 8 Kegagalan  untuk mendeteksi insensitivitas terhadap steroid dapat mempengaruhi strategi terapi dan hasil pengobatan. 9 Periostin merupakan protein matriks ekstraseluler yang memediasi aktivasi sel dengan cara berikatan pada reseptor di permukaan sel. Periostin diregulasi oleh IL-4, IL-13 dan TGF-β serta diproduksi oleh sel struktural
seperti  sel  epitel  dan  fibroblas  serta  sel  inflamasi seperti eosinofil dan makrofag. Periostin berhubungan dengan remodeling saluran  napas,  produksi  mukus, dan fibrosis subepitelial. Terdapat beberapa kelebihan periostin  sebagai biomarker .  Salah  satunya  adalah periostin  memiliki  kecendrungan  untuk  mudah berpindah dari lesi ke pembuluh darah. 9, 10 Berdasarkan  data-data  di  atas,  maka  pada penelitian  ini  peneliti  akan  menilai  hubungan  antara kadar  periostin  serum  dan  tingkat  kontrol  asma  yang diukur  dengan  nilai  ACT.  Hasil  penelitian  ini diharapkan mampu memberi gambaran tentang fungsi periostin  sebagai  biomarker  untuk  memprediksi keberhasilan terapi pada asma.

## METODE
Penelitian  ini  adalah  penelitian  analitik observasional  dengan  rancangan cross  sectional di Poli Asma/PPOK RSUD Dr. Soetomo Surabaya  yang dimulai  pada  bulan  Maret  hingga  Mei  2018.  Sampel penelitian  sejumlah  40  orang  adalah  penderita  asma yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi.  Kriteria inklusi  penelitian  ini  adalah  penderita  yang  telah didiagnosis  asma  dan  kontrol  di  poli  Asma/PPOK RSUD Dr. Soetomo Surabaya, usia 18-55 tahun, telah mendapat  kortikosteroid  inhalasi  selama  minimal  3 bulan dan bersedia menandatangani informed consent. Kriteria  ekslusi  adalah  penderita  asma  dalam serangan, wanita hamil dan menyusui, penderita asma dengan  penyakit  paru  lainnya  yang  juga  dapat menurunkan  faal  paru  seperti  tuberkulosis,  kanker paru, pneumonia, interstitial lung disease , pneumotoraks,  bronkiektasis,  batuk  darah,  atau penyakit  kronik  lain  yang  dapat  mempengaruhi  nilai periostin,  seperti  penyakit  jantung,  hati,  ginjal, diabetes  mellitus, kanker  yang  dilihat  dari  dokumen rekam  medis,  perokok  aktif,  dan  penderita  yang  sulit bekerja sama dalam penelitian. Dilakukan pemeriksaan  spirometri  untuk  menilai  faal  paru. Tingkat  kontrol  asma  ditentukan  berdasarkan  skor ACT dengan asma terkontrol penuh apabila nilai ACT 25, asma terkontrol sebagian dengan nilai ACT 20-24, dan  asma  tidak  terkontrol  apabila  nilai  ACT  ≤19. 11 Pemeriksaan  darah  vena  untuk  kadar  periostin  serum dilakukan  dengan  metode  Sandwich  ELISA  dengan reagen periostin Elisa kit RayBiotech yang dinyatakan dalam  satuan  ng/ml.  Kadar  periostin  dikelompokkan menjadi tertil I (periostin rendah) dengan kadar < 89,0 ng/ml, tertil II (periostin sedang) dengan kadar 89,0  - 101,0  ng/ml,  serta  tertil  III  (periostin  tinggi)  dengan kadar >101,0 ng/ml.

## HASIL
Selama  periode  penelitian  pada  bulan  Maret  – Mei  2018,  didapatkan  40  penderita  asma  dengan karakteristik  dasar  subjek  dapat  dilihat  pada  tabel  1. Jenis  kelamin  subjek  terbanyak  adalah  perempuan yaitu 26 orang (65%) dengan rerata umur 42,25 ± 9,9 tahun. Rerata indeks massa tubuh (IMT) 25,68 ± 4,91
kg/m 2 .  Profil  faal  paru  didapatkan  rerata  FEV 1 sebesar 61,93  ±  20,81%  prediksi.  Sebanyak  29  subjek  dari  40 subjek didapatkan mengalami obstruksi dengan mayoritas  masuk  dalam  derajat  obstruksi  sedang  yaitu 16  orang  (40%).  Pada  tingkat  kontrol  asma  didapatkan rerata  ACT  skor  16,55  ±  2,93  dengan  sebagian  besar subyek  masuk  dalam  kelompok  asma  tidak  terkontrol sebanyak 34 orang (85%) (Tabel 1).
Tabel 1 . Karakteristik dasar subjek penelitian
Kadar  periostin  serum  bervariasi,  dengan  nilai terendah  50,9  ng/ml  dan  nilai  tertinggi  138,2  ng/ml. Rerata  kadar  periostin  serum  sebesar  94,82  ±  19,21 ng/ml  dan  nilai  median  94,7  ng/ml.  Pengelompokkan periostin menggunakan tertil berdasarkan kadar periostin  dengan  membagi  menjadi  periostin  rendah, sedang, dan tinggi
Tabel 2. Kadar periostin serum
Perbandingan nilai ACT pada kelompok obstruksi  didapatkan  bahwa  nilai  rerata  ACT  tertinggi didapatkan  pada  kelompok  obstruksi  ringan,  dan terendah  pada  kelompok  obstruksi  berat.  Hasil  analisis varian  menunjukkan  perbedaan  bermakna  nilai  ACT antar kelompok (p < 0,05), selanjutnya dilakukan uji
Karaketristik Jumlah Jenis Kelamin Laki-Laki Perempuan 14 (35%) 26 (65%) Umur (tahun) Rerata ± Simpangan Baku 42,25 ± 9,95 Min – Maks 18 – 55 Indeks Massa Tubuh (kg/m 2 ) Rerata ± Simpangan Baku 25,68 ± 4,91 Min – Maks 16,87 - 40,44 Tingkat Kontrol Asma Rerata ± Simpangan Baku Terkontrol Sebagian (20-24) Tidak Terkontrol (≤19) 16,55 ± 2,935 6 (15%) 34 (85%) FEV 1 (% prediksi) Rerata ± Simpangan Baku Min – Maks 61,93  20,81 18 – 108
Kelompok obstruksi (FEV 1 /FVC <75%) Obstruksi Ringan (FEV 1 > 80%) Obstruksi Sedang (FEV 1 50%-80%) Obstruksi Berat (FEV 1 <50%) 2 (5%) 16 (40%) 11 (27,5%) Pekerjaan Ibu Rumah Tangga Karyawan Swasta Wiraswasta Lain-lain 19 (47,5%) 10 (25%) 4 (10%) 7 (17,5%) Periostin (ng/ml) Jumlah Rerata ± Simpangan Baku Median Min – Maks 94,82 ± 19,21 94,7 50,9 – 138,2

## Kelompok Periostin
Rendah (<89,0 ng/ml) Sedang (89,0 – 101,0 ng/ml) Tinggi  ( >101,0 ng/ml) 13 (32,5%) 14 (35%) 13 (32,5%)
lanjut  LSD  untuk  mengetahui  kelompok  mana  yang berbeda. Hasil uji LSD menunjukkan skor ACT ketiga kelompok berbeda.
Tabel 3. Perbandingan nilai ACT menurut kelompok FEV 1
Perbandingan  kadar  periostin  serum  menurut derajat  kontrol  asma  dapat  dilihat  pada  tabel  4  dan gambar 1, rerata kadar periostin serum pada kelompok tidak  terkontrol  lebih  tinggi  dibandingkan  kelompok terkontrol  sebagian.  Uji  perbandingan  kadar  periostin serum menggunakan uji independent t-test disebabkan oleh  karena  sebaran  data  untuk  variabel  periostin serum pada tiap kelompok ACT sesuai dengan sebaran normal.  Terdapat  perbedaan  bermakna  antara  kadar periostin  serum  penderita  dengan  asma  terkontrol sebagian dibandingkan kadar periostin serum penderita dengan asma tidak terkontrol (p < 0,05).
Tabel 4. Perbandingan kadar periostin serum dan tingkat kontrol asma
Gambar 1. Grafik perbandingan kadar periostin serum menurut tingkat kontrol asma

## PEMBAHASAN

## Karakteristik subjek penelitian
Selama  periode  penelitian  mulai  bulan  Maret hingga  Mei  2018  di  Poli  Asma/PPOK  Dr.  Soetomo Surabaya,  didapatkan  40  subjek  dengan  karakteristik seperti  terlihat  pada  tabel  1.  Sebagian  besar  sampel berjenis  kelamin  perempuan  (65%)  dengan  mayoritas pekerjaan adalah ibu  rumah  tangga  (47,5%),  hal  ini
dapat dikaitkan dengan ibu rumah tangga yang memiliki waktu  bebas  pada  pagi  dan  siang  hari  sehingga memungkinkan  untuk  kontrol  berobat  di  poli  pada  jam kerja.  Menurut  Riskesdas  2013,  prevalensi  asma cenderung  lebih  tinggi  pada  perempuan  dibandingkan laki-laki. 3 Weiss  dan  Apter  mengungkapkan  bahwa prevalensi  asma  didominasi  oleh  laki-laki  pada  usia anak-anak,  prevalensi  laki-laki  dan  wanita  menjadi seimbang  setelah  pubertas,  sedangkan  pada  usia  tua terjadi  pergeseran  prevalensi  di  mana  asma  didominasi oleh  wanita  terutama  setelah maenopause . 12 Hal  ini dapat  disebabkan  oleh  adanya  perubahan  hormon estrogen  yang  mempengaruhi  respons  inflamasi  jalan napas.  Reseptor  estrogen  seperti  ERα,  ERβ,  dan  G- protein  couple  receptor (GPR)  memberikan  signal  Th2 dalam mensekresi IL-4, IL-5 dan IL-13. 13
Profil  umur  penderita  yang  menjadi  subjek penelitian adalah sekitar 18-55 tahun dengan rerata umur subjek penelitian 42,25 tahun, hampir mirip dengan studi oleh  Emprm  dkk  dengan  rerata  umur  sebesar  44,31 tahun. 7 Tingkat  kontrol  asma  menunjukkan  bahwa subjek lebih banyak pada asma tidak terkontrol, sebesar 34 (85%). Hal ini sesuai dengan studi oleh Atmoko dkk yang  menyatakan  prevalensi  asma  tidak  terkontrol sebanyak 81 orang (75,7%) dari 107 sampel. 14 Beberapa survei  di  negara  berkembang  menunjukkan  bahwa sebagian  besar  penderita  asma  tidak  mencapai  kontrol asma  yang  adekuat,  disebabkan  oleh  berbagai  faktor seperti  terdapat  komorbiditas,  resisten  terhadap  terapi, tidak  adekuatnya  pengobatan,  terpajan  faktor  pencetus terus  menerus,  rendahnya  kepatuhan  terhadap  terapi, dll. 15
Kadar periostin serum menunjukkan bahwa rerata kadar  periostin  sebanyak  94,82  ±  19,21  ng/ml,  nilai median  94,7  ng/ml.  Hasil  ini  lebih  tinggi  jika dibandingkan  dengan  studi  oleh  Matsusaka  dkk  dengan nilai  median  70,00  ng/ml,  tetapi  lebih  rendah  jika dibandingkan  median  pada  studi  Amin  dkk  sebesar  140 ng/ml. 16,  17 Studi  Amin  dkk  juga  memeriksa  kadar periostin  orang  normal,  didapatkan  median  35  ng/ml dengan  rentan  30-49  ng/ml. 17 Pada  studi  didapatkan kadar  periostin  serum  memiliki  rentang  yang  luas bergantung  pada  karakteristik  penderita  dan  reagen periostin  yang  dipergunakan.  Belum  ditentukan  nilai batas  untuk  pengelompokkan  periostin  serum. 17,  18
Peneliti  mengelompokkan  kadar  periostin  serum berdasarkan  metode  tertil  sesuai  dengan  kadar  nilai periostin  serum,  sehingga  didapatkan  kelompok  kadar periostin serum rendah, sedang, dan tinggi.
Hubungan nilai ACT berdasarkan kelompok FEV 1 Berdasarkan analisis statistik, didapatkan hubungan bermakna antara FEV 1 dengan tingkat kontrol asma.  Hal  ini  sesuai  dengan  teori  yang  menyatakan bahwa FEV 1 yang rendah berkaitan dengan peningkatan risiko  penurunan  fungsi  paru,  sehingga  mempengaruhi tingkat  kontrol  asma.    Beberapa  studi  yang  mengaitkan FEV 1 dengan asma dapat dilihat pada penelitian Alvarez
Kelompok Obstruksi Nilai ACT (rerata ± SD) Nilai p Ringan 21,50 ± 0,70 0,003 Sedang 17,06 ± 2,54 Berat 14,45 ± 2,84 Kelompok ACT Kadar Periostin serum (rerata ± SD) Nilai p Terkontrol Sebagian 73,75 ± 19,5 0,024 Tidak Terkontrol 98,54 ± 16,9
Tingkat Kontrol Asma
Gutierrez  dkk.  tahun  2010  yang  menunjukkan  adanya korelasi signifikan antara nilai FEV 1 dengan tes kontrol asma.  Penelitian  Alvarez-Gutierrez  dkk  tahun  2010 diikuti  oleh  441  pasien,  didapatkan  adanya  hubungan yang  signifikann  antara  FEV 1 dan  tingkat  kontrol  asma (r = 0,19 ; p < 0,01). 19
Penelitian  oleh  Ilyas  dkk  di  RS  Persahabatan tahun 2010, didapatkan hubungan antara  ACT dan nilai spirometri  secara  statistik  signifikan  namun  lemah  (r  = 0,382;  p  <  0,01).  ACT  dikatakan  bermanfaat  untuk melengkapi  spirometri  untuk  menilai  kontrol  asma  dan prognosis  terapi. 20 Hasil  penelitian  Vinh  Nhu  Nguyen dkk  terhadap  323  pasien  asma,  didapatkan  korelasi antara  nilai  ACT  dan  FEV 1 (r  =  0,35;  p  <  0,001). Menurut  Vin  Nhu  Nguyen,  nilai  ACT  berkorelasi  baik dengan  FEV 1 dan  untuk  modifikasi  terapi,  sehingga dapat  digunakan  dalam  praktek  sehari-hari  untuk membantu  penilaian  dalam  terapi  pasien  asma. 21 Berdasarkan  hasil  penelitian  Atmoko  dkk,  terdapat hubungan  bermakna  antara  derajat  asma  dengan  tingkat kontrol asma, di mana semakin tinggi derajat berat asma maka semakin rendah tingkat kontrol asma. 14

## Hubungan kadar periostin serum dan skor ACT pada penderita asma
Inflamasi  saluran  napas  dan  aktivasi  imun merupakan  kunci  utama  etiopatogenesis  asma  dan sebagian  besar  penderita  asma  berespons  baik  dengan terapi  asma  yang  berupa  agonis  β2  dan  kortikosteroid. Terdapat 5-10 % penderita yang tidak berespons dengan terapi  ini.  Diasumsikan  bahwa  respons  yang  kurang  ini disebabkan  oleh  berbagai  mekanisme  yang  mendasari, termasuk remodeling saluran  napas.  Pada  penderita  ini didapatkan  kontrol  yang  buruk  dengan  gejala  kronik, seringnya eksaserbasi, dan obstruksi saluran napas  yang menetap  walaupun  sudah  mendapat  terapi. 4,  19 Tingkat kontrol  asma  dapat  dinilai  dengan  ACT.    Nilai  ACT merupakan  kuesioner  yang  dapat  dilakukan  secara singkat,  sederhana,  mudah  dilakukan  sendiri,  tersedia, serta memperlihatkan akurasi secara berkelanjutan. 11 Pada  beberapa  studi  sebelumnya,  didapatkan bahwa  periostin  yang  tinggi  dihubungkan  dengan inflamasi  eosinofilik  yang  refrakter  dan  penurunan  faal paru  walaupun  penderita  sudah  mendapat  terapi kortikosteroid. Periostin dikatakan merupakan salah satu biomarker untuk  menggambarkan  respons  yang  rendah serta  tidak  sensitif  terhadap  kortikosteroid  pada penderita  asma. 9,  22 Seluruh  sampel  pada  studi  ini  telah mendapatkan  terapi  asma  berupa  agonis  β2  dan kortikosteroid  dengan  tingkat  kontrol  asma  sebagian besar didapatkan masih tidak terkontrol.
Pada  penderita  asma  tidak  terkontrol  didapatkan nilai  periostin  serum  lebih  tinggi  secara  signifikan dibandingkan dengan penderita asma terkontrol sebagian (98,54  ±  16,9  vs  73,75±19,5;  p=0,024).  Hal  ini  sesuai dengan studi oleh Kanemitsu dkk, didapatkan perbedaan signifikan antara nilai ACT pada penderita asma dengan periostin serum tinggi dibandingkan rendah (p = 0,02). 23
Pada  studi  oleh  Amin  dkk  juga  didapatkan  pada penderita asma tidak terkontrol, didapatkan nilai median
periostin  serum  lebih  tinggi  dibandingkan  asma terkontrol sebagian dan terkontrol (170 vs 140 vs 67,5; p = 0,0001). 17 Sebaliknya, pada studi yang dilakukan oleh Matsusaka  dkk,  didapatkan  bahwa  nilai  periostin  serum dan  ACT  tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan  (p  = 0,53). 16
Hal  ini  dapat  disebabkan  karena  keterbatasan ACT.  Keterbatasannya  berupa  beberapa  penderita mungkin  tidak  merasakan  gejala  asma.  Untuk  penderita yang  mungkin  tidak  merasakan  gejala  asma,  maka  sulit ditentukan berdasarkan skor ACT, pada kondisi tersebut dapat dideteksi dengan pemeriksaan faal paru. Selain itu, teknik  pemeriksaan  yang  berbeda,  yang  mungkin  dapat mempengaruhi  hasil  pemeriksaan,  serta  adanya  faktor kelelahan,  dapat  mempengaruhi  proses  pembacaan. 11 Schazts dkk menyatakan bahwa hanya dengan penilaian kontrol  asma  pada  satu  saat  saja  belum  cukup  untuk memberikan  informasi  dalam  manajemen  asma  yang optimal. 24
Penelitian Amin dkk menyatakan bahwa periostin serum menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik  pada  kasus  asma  tidak  terkontrol,  obstruksi berat, peningkatan eosinofil sputum dan darah, resistensi steroid, serta adanya penyakit atopi lainnya. Peningkatan jumlah  periostin  yang  persisten  pada  saluran  napas berkontribusi  pada  mekanisme  peningkatan remodeling saluran  napas  dan  penurunan  faal  paru  yang  lebih besar. 17
Ada  beberapa  kelemahan  penelitian  ini,  di  antaranya nilai  periostin  dinilai  berdasakan  tertil  dari  literatur  dan tidak  ada  nilai  periostin  pada  orang  sehat,  serta  tidak dapat ditentukan kadar periostin serum pada pasien asma terkontrol penuh (tidak ada sampel pada penelitian ini).

## KESIMPULAN
Didapatkan hubungan yang bermakna antara nilai ACT  dan  kadar  periostin  serum  penderita  asma.  Kadar periostin tertinggi didapatkan pada kelompok asma tidak terkontrol, dengan nilai ACT yang lebih rendah.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Asthma GIF. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma, 2017.
2.  Shifren  A,  Witt  C,  Christie  C  and  Castro  M.  Mechanisms of  Remodeling  in  Asthmatic  Airways. Journal of  Allergy . 2012; 2012: 316049.
3.  Indonesia BPDPKKKR. Riset Kesehatan Dasar: Riskesdas 2013. Jakarta: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2013.
4.  Luhadia SK. Steroid Resistant Asthma. The Journal of The Association of Physicians of India . 2014; 62: 38-40.
5.  Barnes PJ. Pathophysiology of  Asthma. British Journal of Clinical Pharmacology . 1996; 42: 3-10.
6.  Izuhara  K,  Matsumoto  H,  Ohta  S,  Ono  J,  Arima  K  and Ogawa  M.  Recent  Developments  Regarding  Periostin  in Bronchial  Asthma. Allergology  International  :  Official Journal  of  the  Japanese  Society  of  Allergology .  2015;  64 Suppl: S3-10.
7.  Emprm V, Rajanandh MG and Nageswari  AD. Periostin - A Novel Systemic Biomarker for Eosinophilic Airway
Inflammation:  A  Case  Control  Study. J  Clin  Diagn  Res . 2016; 10: Oc01-4.
8.  Jia  G,  Erickson  RW,  Choy  DF,  et  al.  Periostin  is  a Systemic Biomarker of Eosinophilic Airway Inflammation in Asthmatic Patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 2012; 130: 647-54.E10.
9.  Boushey  H,  Corry  D  and  Fahy  J.  Asthma.  In:  Murray  J, Nadel  J  and  Mason  R,  (Eds.). Textbook  of  Respiratory Medicine .  3rd  Edition  Ed.  Philadelphia:  W.B.  Saunders
Company, 2004, P. 1168-216.
10. Fingleton J, Braithwaite I, Travers J, et al. Serum Periostin in Obstructive Airways Disease. The European Respiratory Journal . 2016; 47: 1383-91.
11. Thomas M, Kay S, Pike J, et al. The Asthma Control Test (ACT)  as  a  Predictor  of  Gina  Guideline-Defined  Asthma Control:  Analysis  of  a  Multinational  Cross-Sectional Survey. Primary Care Respiratory Journal : Journal of the General Practice Airways Group . 2009; 18: 41-9.
12. Weis  S  and  Apter  J.  Asthma.  In:  Fishman  A,  Elias  J  and Grippi  M,  (Eds.). Fishman's  Pulmonary  Disease  and Disorders .  4th  Edition  Ed.  New  York:  McGraw-Hill Companies, 2008, P. 787-8.
13. De  Nijs  SB,  Venekamp  LN  and  Bel  EH.  Adult-Onset Asthma:  Is  It  Really  Different? European  Respiratory Review : An Official Journal of the European Respiratory Society . 2013; 22: 44-52.
14. Atmoko  W,  Faisal  HKP,  Bobian  ET,  Adisworo  MW  and Yunus  F.  Prevalens  Asma  Tidak  Terkontrol  dan  Faktor- Faktor  yang  Berhubungan  dengan  Tingkat  Kontrol    Asma di    Poliklinik  Asma  Rumah  Sakit  Persahabatan,  Jakarta. Jurnal Respirologi Indonesia . 2011; 31: 53-60.
15. Chhabra SK. Assessment of Control in Asthma: The New Focus  in  Management. The  Indian  Journal  of  Chest Diseases & Allied Sciences . 2008; 50: 109-16.
16. Matsusaka M, Kabata H, Fukunaga K, et al. Phenotype of Asthma Related with High Serum Periostin Levels.
Allergology  International  :  Official  Journal  of  the Japanese Society of Allergology . 2015; 64: 175-80.
17. Amin  MM,  Khattab  MA,  Hassan  SA  and  Sattar  HAA. Serum  Periostin  as  a  Unique  Biomarker  of  Bronchial Asthma. Medical  Journal  of  Cairo  University .  2017;  85: 3285-93.
18. McSharry C and Johnstone S. Periostin as a Biomarker of Airway  Inflammation. Polskie  Archiwum  Medycyny Wewnetrznej . 2016; 126: 118-20.
19. Álvarez-Gutiérrez  FJ,  Medina-Gallardo  JF, Pérez-Navarro P,  et  al.  Relationship  of  the  Asthma  Control  Test  (ACT) with  Lung  Function,  Levels  of  Exhaled  Nitric  Oxide  and Control  According  to  the  Global  Initiative  for  Asthma (Gina). Archivos de Bronconeumología ((English Edition)) . 2010; 46: 370-7.
20. Ilyas  M,  Yunus  F  and  Wiyono  WH.  Correlation  between Asthma  Control  Test  (ACT)  and  Spirometry  as  Tool  of Assessing  of  Controlled  Asthma. Jurnal  Respirologi Indonesia . 2010; 30: 190-6.
21. Nguyen  VN,  Chavannes  N,  Le  LT  and  Price  D.  The Asthma  Control  Test  (ACT)  as  an  Alternative  Tool  to Global Initiative for Asthma (GINA) Guideline Criteria for Assessing  Asthma  Control  in  Vietnamese  Outpatients. Primary  Care  Respiratory  Journal  :  Journal  of  the General Practice Airways Group . 2012; 21: 85-9.
22. Simpson  JL,  Yang  IA,  Upham  JW,  et  al.  Periostin  Levels and  Eosinophilic  Inflammation  in  Poorly-Controlled Asthma. BMC Pulmonary Medicine . 2016; 16: 67.
23. Kanemitsu  Y,  Matsumoto  H,  Izuhara  K,  et  al.  Increased Periostin  Associates  with  Greater  Airflow  Limitation  in Patients Receiving Inhaled Corticosteroids. The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 2013; 132: 305-12.E3.
24. Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: Reliability,  Validity,  and  Responsiveness  in  Patients  Not Previously  Followed  by  Asthma  Specialists. The  Journal of Allergy And Clinical Immunology . 2006; 117: 549-56.