## Laporan Kasus

## TOPIKAL TAKROLIMUS 0,1% OINTMENT DALAM PENGOBATAN LIKEN AMILOIDOSIS
Suci Prawitasari 1  , Vina Listy Pramita 1

## Abstrak
Liken  amiloidosis  (LA)  adalah  penyakit  yang  jarang  ditemukan  dan  etiologinya  masih  belum  jelas, diduga  berhubungannya  dengan  garukan  dan  gesekan  berulang.  Manajemennya  merupakan  tantangan karena berbagai modalitas terapi memberikan berbagai hasil. Takrolimus topikal adalah salah satu pilihan modalitas terapeutik yang dapat digunakan untuk kasus-kasus yang tidak responsif terhadap kortikosteroid. Tujuan  dari  pelaporan  kasus  ini  adalah  untuk  mempresentasikan  suatu  kasus  liken  amyloidosis  yang mengalami  perbaikan  dari  lesi  kulit  dan  pengurangan  rasa  gatal  dengan  penggunaan  topikal  takrolimus. Seorang wanita berusia 43 tahun mengeluhkan sejumlah besar benjolan hitam dan merasa gatal di daerah tulang kering di kedua tungkai bawah sejak 3 tahun lalu. Pemeriksaan  visual analoque scale (VAS) rasa gatal bernilai 8. Pada pemeriksaan fisik didapatkan multipel papul hiperpigmentasi dan hiperkeratotik yang tersebar membentuk plak ireguler, batas tegas, nampak seperti rippled pattern. Pemeriksaan histopatologis menggunakan  pewarnaan  Congo  red  diperoleh badan  amiloid  pada  papilari  dermis .  Pasien  diterapi menggunakan  topikal  takrolimus  0,1%  ointment.  Setelah  6  minggu  perawatan,  terdapat  penurunan  VAS sebesar  5 poin dan perubahan ketebalan lesi menjadi lebih tipis. Manajemen liken amiloidosis sulit dan tidak  selalu  berhasil.  Adanya  faktor  gesekan  berulang  diduga  berperan  dalam  penyebab  pembentukan deposit amiloid sehingga pengobatan LA juga harus diarahkan untuk mengurangi gatal dan menghentikan garukan.  Kerusakan  keratinosit  pada  LA  dapat  terjadi  sebagai  hasil  awal  apoptosis  yang  dapat menyebabkan terbentuknya deposit amyloid. Pada pasien ini penggunaan takrolimus terbukti efektif, hal ini dimungkinkan takrolimus bertindak sebagai anti apoptosis dalam patogenesis LA.
Kata kunci: liken amiloidosis, takrolimus topikal 0,1%, terapi

## TOPICAL TACROLIMUS 0,1% OINTMENT IN LICHEN AMILOIDOSIS TREATMENT

## Abstract
Lichen amyloidosis (LA) is a rare skin disease whose exact cause is still unknown, but it is believed to be  related  to  repeated  scratching  and  friction.  The  disease  is  difficult  to  manage  because  different treatments may produce varying results. One of the therapeutic options is topical tacrolimus, which can be used  for  cases  that  are  unresponsive  to  corticosteroids.  The  purpose  of  this  case  report  is  to  present  a patient who experienced an improvement in skin lesions and a reduction in itching with the use of topical tacrolimus. A 43-year-old woman, complained of a large number of black lumps and itching in the shin area of  both  lower  legs  for  3  years.  On  physical  examination,  the  doctor  found  multiple  hyperpigmented  and hyperkeratotic papules that were scattered to form irregular plaques with firm boundaries, appearing like a rippled pattern. A histopathological examination revealed the presence of amyloid bodies  in the  papillary dermis,  which  is  a  characteristic  of  LA.  The  patient  was  treated  using  topical  tacrolimus  0.1%  ointment. After 6 weeks of treatment, there was a significant decrease in itching, as measured by the visual analog scale (VAS) examination, which showed a reduction of 5 points. There was also a change in the thickness of  the  lesion,  which  became  thinner.  LA  is  a  difficult  disease  to  manage,  and  success  is  not  always guaranteed. The presence of repeated friction factors is thought to play a role in causing the formation of amyloid  deposits,  so  LA  treatment  must  also  be  directed  at  reducing  itching  and  stopping  scratching. Damage to keratinocytes in the LA can occur as an initial result of apoptosis, which can cause the formation of  amyloid  deposits.  In  this  patient,  the  use  of  tacrolimus  proved  to  be  effective,  and  it  is  believed  that tacrolimus may act as an anti-apoptotic agent in the pathogenesis of LA.
Keywords: lichen amyloidosis, topical tacrolimus 0,1%, treatment
1 Departemen Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: dr.suci.p@gmail.com

## Pendahuluan
Liken  amiloidosis  (LA)  muncul  sebagai sekumpulan  papul  hiperpigmentasi  dan hiperkeratosis  yang  tersebar  dengan predileksi pada tulang kering, paha, tumit dan bagian dorsum pedis dan sering berhubungan dengan  rasa  gatal  yang  berat. 1 Liken amiloidosis merupakan suatu kondisi penyakit kronik  progresif  yang  jarang  ditemukan. Diagnosis  LA  kurang  dari  10%  kasus  di Amerika. 1 Insidennya banyak mengenai pada wanita, dan muncul pada umur sekitar 40-60 tahun,  serta  banyak  mengenai  populasi  di Cina Selatan dan Amerika Selatan. 2,3
Diagnosis  dari  LA  ditegakkan berdasarkan dari gambaran klinis dan badan amiloid  pada    pemeriksaan  histologi menggunakan  pewarnaan  Congo  red. 1
Hingga  saat  ini  penyebab  LA  masih  belum diketahui  dengan  pasti,  diduga  idiopatik, faktor  genetik,  dan  terdapat  hubungan dengan garukan dan gesekan berulang serta prevalensinya  yang  jarang,  sehingga  tidak ada tata laksana standar untuk LA. Beberapa kasus  dapat  dijumpai  perjalanan  penyakit yang  rekalsitran  (sulit  sembuh).  Liken amiloidosis  termasuk  penyakit  yang  sulit diobati karena penyebabnya yang tidak dapat diprediksi  dan  responsnya  yang  beraneka ragam terhadap terapi yang berbeda.
Topikal  takrolimus  merupakan  salah satu  modalitas  terapi  yang  dapat  digunakan. Terdapat  laporan  kasus  LA  yang  kurang responsif  terhadap  kortikosteroid  topikal, kemudian terdapat perubahan rasa gatal dan perbaikan  ketebalan  dari  LA  menggunakan terapi topikal takrolimus 0,1% selama 2 bulan. Tujuan  dari  pelaporan  kasus  ini  untuk  mem- presentasikan  suatu  kasus  liken  amyloidosis yang mengalami perbaikan dari lesi kulit dan pengurangan rasa gatal dengan penggunaan topikal takrolimus 0,1%.
Kasus
Seorang  wanita  berumur  43  tahun datang  dengan  keluhan  muncul  benjolan- benjolan kecil dalam jumlah banyak berwarna hitam  yang  dirasa  gatal  sejak  3  bulan  lalu pada  daerah  tulang  kering  kedua  tungkai bawahnya.  Rasa  gatal  dirasakan  setiap  saat dan benjolan-benjolan kecil di kakinya dirasa semakin  bertambah  banyak  dan  menyebar hingga  seluruh  area  depan  tulang  kering. Awalnya  pasien  merasakan  rasa  gatal  dan kulit  kering  pada  tungkai  bawah  sebelah  kiri sejak 3 tahun lalu dan semakin lama semakin meluas.
Pasien  telah  berobat  ke  dokter  umum, dikarenakan beruntus hitam di kedua tungkai bawah  dirasakan  semakin  bertambah menyebar  dan  rasa  gatal  terus  bertambah. Pasien  kemudian berobat kembali ke dokter umum  lainnya  dan  mendapatkan  resep racikan  berupa  asam  salisilat  10%  dan betamethasone, namun menurut pasien tidak ada  perubahan,  baik  dalam  rasa  gatal maupun  ukuran  beruntus.  Pasien  memiliki riwayat  darah  tinggi  sejak  5  tahun  yang  lalu namun  tidak  meminum  obat. Penyakit  asma, biduran,  bersin-bersin  pagi  hari,  rasa  sesak napas saat beraktifitas disangkal oleh pasien. Terdapat riwayat menggunakan minyak kayu putih, minyak tawon dan minyak telon. namun dirasa tidak ada perubahan.
Pada  pemeriksaan  dermatologi menunjukan  papul  hiperpigmentasi  multipel dan  hiperkeratotik  yang  tersebar  membentuk plak  ireguler  berwarna  kecoklatan  nampak seperti  rippled  pattern  batas  tegas  nampak erosi pada beberapa bagian dengan distribusi pada  permukaan  ekstensor  kedua  tungkai bawah (Gambar 1).
Pada pemeriksaan histopatologi, sampel diambil  dari  lesi  regio  tungkai  bawah  kiri dengan  metode  punch  biopsy  kemudian dilakukan  prosedur  pewarnaan  hematoksilin dan  eosin  (H&E).  Hasil  menunjukan gambaran  papilomatosis,  hipergranulosis, hiperkeratosis,  sebagian  papilari  dermis mengandung collagen streak (Gambar 2).

## Gambar 1 Pemeriksaan status dermatovenereologis
Keterangan:  Papul  hiperpigmentasi  multipel  dan  hiperkeratotik  yang  tersebar  membentuk  plak  ireguler berwarna  kecoklatan  nampak  seperti  rippled  pattern  batas  tegas  nampak  erosi  pada beberapa bagian dengan distribusi pada permukaan ekstensor kedua tungkai bawah
Gambar 2. Pemeriksaan histopatologi epidermis dengan pewarnaan HE Keterangan:  A.  tampak  gambaran  papilomatosis      ,  hipergranulosis      ,  hiperkeratosis          ,  sebagian papilari dermis mengandung collagen streak     (40x ). B. Tampak gambaran material amorf di salah satu bagian papilari dermis yang menebal     (100x)
Pada Gambar 3 tampak gambaran material amorf  di  salah  satu  bagian  papilari  dermis  yang menebal.  Kesimpulan    didapatkan  pada  liken amiloidosis.  Kemudian dilakukan  pulasan histokimia Congo red di bawah mikroskop cahaya, menunjukan  hasil  positif    terdapat  badan  amiloid
pada  papilari  dermis. Pasien  diberikan  terapi takrolimus 0,1% ointment, cetirizine 1x10 mg
dan  dianjurkan  untuk  kontrol  4  minggu kemudian.  Pasien  juga  diberikan  edukasi agar  tidak  menggaruk  dan  menggosok daerah yang gatal. Pada kunjungan setelah 4 minggu  pengobatan,  pasien  merasakan  ada perbaikan  dalam  rasa  gatal  dengan  nilai Visual Analoque Scale (VAS) 4, dari awalnya bernilai 8.
Gambar 3. Pemeriksaan Congo red ditemukan badan amyloid pada papilari dermis (panah warna biru    ) Keterangan: A. perbesaran 40x dan B perbesaran 100x
Pada    Gambar  4A  hasil  pemeriksaan dermatologi  regio  ekstremitas  inferior  masih didapatkan  papul  hiperpigmentasi  dan hiperkeratotik yang tersebar membentuk plak ireguler  berwarna kecoklatan nampak  seperti rippled  pattern  batas  tegas  namun  tampak lebih menipis dari kunjungan sebelumnya.
Pada  kunjungan  setelah  6  minggu pengobatan,  pasien  merasakan  ada perbaikan  dalam  rasa  gatal  yang  semakin berkurang  dengan  nilai  VAS  3.  Menurut pasien  tidak  ada  rasa  terbakar  maupun  rasa perih  selama  penggunaan  takrolimus  0,1% tersebut. Beruntus kecil berwarna hitam pada kedua  tungkai  dirasakan  nampak  menipis. Pada  pemeriksaan  dermatologi  regio ekstremitas  inferior  masih  didapatkan  papul hiperpigmentasi  dan  hiperkeratotik  yang tersebar  membentuk  plak  ireguler  berwarna kecoklatan  nampak  seperti  rippled  pattern batas tegas namun tampak lebih menipis dari kunjungan sebelum nya (Gambar 4B).

## Pembahasan
Amiloidosis  kutaneus  lokalisata  primer didefinisikan  sebagai  gangguan  kulit  pruritus kronik  dengan  karakteristik  deposit  amiloid pada  papilari  dermis  tanpa  keterlibatan sistemik.  Amiloidosis  kutaneus  lokalisata primer terbagi menjadi amiloidosis kutaneous noduler,  makular,  dan  likenoid  (papular). 6
Liken  amiloidosis  (LA)  merupakan  bentuk paling  sering  dari  amiloidosis  kutaneus
lokalisata  primer. 7 Penelitian  yang  dilakukan oleh  Jayabhanu  et  al.  (2016)  melaporkan bahwa  liken  amiloidosis  mencapai  55,88% dari seluruh kasus yang ditemukan. 8
Penelitian selanjutnya yang memperkuat dugaan  tersebut  melaporkan  bahwa  liken amiloidosis  merupakan  bentuk  terbanyak dalam  studi  mereka. 9,10 Liken  amiloidosis memiliki  karakteristik sebagai  plak  dan papul hiperkeratotik  dan  hiperpigmentasi  multipel yang  tersebar,  padat,  keras,  dirasa  gatal, yang  sering  berlokasi  pada  anterior  dari tulang kering dan ekstensor dari lengan atas. Pruritus biasanya  menjadi gejala yang paling menonjol  dan  mendahului  terbentuknya  lesi dari liken amiloidosis. 1
Gambaran  histopatologi  dengan menggunakan  pewarnaan hematoksilin  dan eosin  pada  pasien  ini didapatkan  gambaran hiperkeratosis,  hipergranulosis,  papilomatosis dan tampak gambaran material amorf di salah satu  bagian  papilari  dermis  yang  menebal, serta  adanya  collagen  streak  pada  sebagian papilari  dermis,  dimana  gambaran  tersebut dapat  ditemukan  pada  liken  amiloidosis. Adanya  badan  amiloid  dikonfirmasi  dengan pemeriksaan  histokimia  menggunakan pewarnaan Congo red yang kemudian diamati dengan mikroskop cahaya, didapatkan badan amiloid  yang  positif  pada  papilari  dermis. Identifikasi  deposit  amiloid  pada  spesimen biopsi  adalah  metode  konfirmasi  dalam mendiagnosis amiloid dan ini merupakan sine qua non dari penyakit ini. 11
Gambar 4. Follow up terapi takrolimus 0,1%
Keterangan: A. Lesi ekstremitas  inferior pada  follow up minggu ke-4, B. Lesi ekstremitas inferior pada follow up minggu ke-6
Terdapat  beberapa  alternatif pengobatan  untuk  liken  amiloidosis,  namun hasilnya  kurang  memuaskan,  selain  karena perjalanan  penyakit  yang  bersifat  kronis, manajemen  terapi  penyakit  tersebut  menjadi suatu  tantangan  tersendiri.  Beberapa modalitas  terapi  seperti  kortikosteroid  topikal poten,  inhibitor  kalsineurin  topikal,  agen keratolitik,  kortikosteroid  intralesi,  fototerapi PUVA  dan  UVB,  retimoid  sistemik, siklofosfamid  dosis  rendah,  dan  siklosporin telah  digunakan  untuk  penatalaksanaan medis. Elektrodikasi, dermabrasi, hidrokoloid. dressing  dan  terapi  laser  pulsed-dye  adalah alternatif  lain. 4 Beberapa  literatur menyebutkan  berbagai  macam  pilihan tersebut  memberikan  berbagai  macam respons  terhadap  pengobatan  LA.  Pada kasus ini, pasien sebelumnya telah diberikan terapi  topikal  betametason  dan  asam  salisil 10%  namum  menurut  pasien  tidak  terdapat perubahan baik lesi maupun dalam rasa gatal.
Pengobatan  liken  amiloidosis  bersifat paliatif  dan  ditujukan  untuk  meringankan gejala  pruritus.  Pada  kasus  ini  selain memberikan  terapi  topikal,  diberikan  juga antihistamin sistemik untuk mengurangi gejala pruritusnya.  Antihistamin  sedatif  dilaporkan memiliki efektifitas yang lebih baik.  Selain itu, faktor  pemicu  yang  mungkin  timbul  seperti gesekan  kronis  yang  disebabkan  oleh goresan dan garukan harus dihindari. 4
Topikal  takrolimus  merupakan  salah satu  modalitas  terapi  yang  dapat  digunakan. Terdapat  laporan  kasus  yang  melaporkan adanya perubahan signifikan dari lesi kulit dan pengurangan rasa gatal dari liken amiloidosis dari  aplikasi  topikal  takrolimus  yang sebelumnya  tidak  ada  perubahan  signifikan dari  pemberian  kortikosteroid  topikal. 5
Takrolimus  disebut  juga  FK506  merupakan makrolid  yang  diproduksi  oleh  bakteri  tanah Streptomyces  tsukunbaensis.  Mekanisme takrolimus  menghambat  kalsineurin  dengan mengganggu  ekspresi  gen  dari  sitokin  dan sebagai  hasilnya  menurunkan  aktivitas  sel  T
dan  peradangan. 12 Patofisiologi  dari  LA dinyatakan belum jelas, salah satunya diduga adanya  peranan  degenerasi  dari  epidermal keratinosit  melalui  degenerasi  filamen  atau apoptosis.  Takrolimus  dilaporkan  juga berperan  dalam  menginhibisi  proses apoptosis  dan  menghambat  pelepasan histamin  dari  sel  mast  serta  mensupresi pelepasan  histamin  dari  basofil. 13 Aksi  dari takrolimus  tersebut  diduga  berperan  dalam menginhibisi  proses  apoptosis  LA  dan menurunkan gejala pruritus.
Topikal  takrolimus  memiliki  daya absorbsi  pada  kulit  yang  intak  sebesar  6,8 ng/cm 2 /jam. Menariknya, penetrasi takrolimus memiliki  daya  absorbsi  yang  lebih  tinggi secara signifikan pada kulit yang sakit dengan penetrasi  perkutan  sebesar  40  ng/cm 2 /jam. Dengan demikian, kulit pasien akan menyerap jumlah  molekul  takrolimus  yang  semakin rendah secara progresif saat kondisi lesi kulit membaik.  Self  regulatory  dari  takrolimus  ini merupakan  keuntungan  utama  sehingga dapat  menghasilkan  lebih  sedikit  efek samping selama terapi. 12
Pada  pasien  ini  diberikan  topikal takrolimus  0,1%  ointment  sebanyak  dua  kali sehari  pada  area  lesi  dengan  metode  oklusif yakni  menutup  area  tersebut  menggunakan plastik  wrap.  Metode  oklusif  ini  digunakan dengan  harapan  terjadi  penyerapan  obat topikal  dengan  lebih  baik.  Menurut  Jacoeb (2000) metode oklusif dapat meningkatkan 10 -100x  penyerapan  obat  dengan  cara meningkatkan penetrasi obat tersebut. Selain itu,  diharapkan  dengan  menutup menggunakan  plastik  wrap,  dapat  mencegah pasien  menggaruk  area  lesi  yang  gatal tersebut. 14 Dengan  tujuan  mengurangi  rasa gatal pada pasien, diberikan pula cetirizin 10 mg tablet sebanyak satu kali sehari.  Pada 6 minggu  setelah  terapi,  terdapat  perubahan pada  rasa  gatal  pasien,  dari  awalnya  VAS  8 menjadi  VAS  3,  dan  terdapat  perubahan ketebalan  dari  plak  tersebut  menjadi  lebih tipis.
Terdapat  laporan  yang  menyatakan  bahwa topikal takrolimus dengan metode oklusif tidak menurunkan  sintesis  kolagen  maupun menginduksi  terjadi  atrofi  kulit.  Selain  itu, adanya  efek  samping  sistemik  berhubungan dengan  aplikasi  dari  topikal  takrolimus  tidak dilaporkan.  Efek  samping  yang  dilaporkan dapat  terjadi  pada  terapi  topikal  takrolimus seperti kulit  terasa  terbakar  atau  muncul  lesi eritem. 12 Pada  pasien  ini  tidak  didapatkan adanya  efek  samping  tersebut  dengan penggunaan selama 6 minggu.

## Kesimpulan
Terapi liken amiloidosis sangat sulit dan tidak  selalu  berhasil.  Berbagai  modalitas terapi  memberikan  berbagai  macam  hasil. Pengobatan liken amiloidosis harus diarahkan pada  penurunan  rasa  gatal  dan menghentikan  garukan.  Terapi  harus diarahkan  untuk  memutus  siklus  gatal-garuk pada  pasien.  Topikal  takrolimus  berperan dalam  menghambat  proses  apoptosis  dan pelepasan  histamin  dari  sel  mast  dan mensupresi pelepasan histamin dari basophil oleh  karena  itu  dapat  mengurangi  gejala gatal.  Gesekan  kronis,  menggaruk  dan menggosok  dapat  berperan  sebagai  faktor pemicu  yang  dapat  terjadi  sehingga  pasien harus diedukasi mengenai hal tersebut.

## Daftar Pustaka
1. Goldsmith  LA,  Katz  SI,  Gilchrest  BA, Paller AS, Leffell DJ, & Wolff K (Editors.). Fitzpatrick's  Dermatology  in  General Medicine.  8 th Edition.  .  The McGraw-Hill Comp anies .  201 2.    https :// accessmedicine.mhmedical.com/ c o n t e n t . a s p x ? bookid=392&sectionid=41138688
2. Yuniati  L,  Tabri  F,  Kadir  D.  Familial Lichen Amyloidosis. IJDV. 2012;1:2
3. Krishna  A,  Nath  B,  Dhir  GG,  Kumari  R, Budhiraja V, Singh K. Study on Epidemi-
ology  of  Cutaneous  Amyloidosis  in Northern  India  and  Effectiveness  of  Di- methylsulphoxide  in  Cutaneous  Amyloi- dosis. Indian Dermatol Online J. 2012; 3 (3):182-186.  doi:10.4103/2229 - 5178.101814
4. Weidner  T,  Illing  T,  Elsner  P.  Primary Localized  Cutaneous  Amyloidosis:  A Systematic Treatment Review. Am J Clin Dermatol.  2017;  18(5):629-642. doi:10.1007/s40257-017-0278-9
5. Castanedo-Cazares  JP,  Lepe  V, Moncada  B.  Lichen  Amyloidosis  Im- proved by 0.1% Topical Tacrolimus. Der- matology.  2002;  205(4):420-421. doi:10.1159/000066426
6. Fernandez-Flores  A.  Cutaneous  Amyloi- dosis: a Concept Review. Am J Dermato- pathol.  2012;  34(1):1-17.  doi:10.1097/ DAD.0b013e31823465c7
7. Ollague  W.  Primary  Cutaneous  Amyloi- dosis.  Int  J  Dermatol.  1987;  26(2):135. doi:10.1111/j.1365-4362.1987.tb00548.x
8. Jayabhanu  AA,  Bubna  AK,  Rangarajan S,  Veeraraghavan  M,  Joseph  LD, Sundaram  M.  A  Clinicopathologic  Study of  Cutaneous  Amyloidosis  at  a  Tertiary Health  Care  Center  in  South  India.  Pig- ment  Int  2016;  3:17-23.  doi: 10.4103/2349-5847.184255.
9. Vijaya  B,  Dalal  BS;  Sunila,  Manjunath GV.  Primary  Cutaneous  Amyloidosis:  a Clinico-Pathological  Study  with  Empha- sis  on  Polarized  Microscopy.  Indian  J Pathol  Microbiol.  2012;  55(2):170-174. doi:10.4103/0377-4929.97853
10. Wang  WJ,  Chang  YT,  Huang  CY,  Lee DD.  Clinical  and  Histopathological  Cha- racteristics  of  Primary  Cutaneous  Amy- loidosis in 794 Chinese Patients. Zhong- hua  Yi  Xue  Za  Zhi  (Taipei).  2001;  64 (2):101-107.
11. Gertz  MA.  Amyloidosis:  Diagnosis  and Prognosis.  Future  Rheumatology.  2008
A u g ;   3 ( 4 ) : 3 6 9 - 3 8 0 .   d o i :
10.2217/17460816.3.4.36
12.  Gupta AK, Adamiak A, Chow M. Tacroli- mus:  A  Review  of  Its  Use  for  the  Man- agement  of  Dermatoses.  J  Eur  Acad Dermatol Venereol. 2002; 16(2):100-114. doi:10.1046/j.1468-3083.2002.00380.x
13.  Zabawski  EJ,    Costner  M,  Cohen
JB,  Cockerell  CJ.  Tacrolimus:
Pharmacology  and  Therapeutic  Uses  in Dermatology.  International  Journal  of Dermatology.  2000;  39(10):721727.
h t t p s : / / d o i . o r g / 1 0 . 1 0 4 6 / j . 1 3 6 5 - 4362.2000.00731.x
14.  Jacoeb TNA. Prinsip Umum Penggunaan
K o r t i k o s t e r o i d   T o p i k a l . Dermatovenerologi  Dalam  Praktek Sehari-Hari.  Konas  Perdoski.  Jakarta. 2005; 36-43 3