Jurnal Farmasi Indonesia, November 2014, hal 188-199
Vol. 11 No. 2
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291
Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/
Uji Disolusi Terbanding Tablet Lisinopril 10 mg
Comparative Dissolution Test of  10 mg Lisinopril Tablet
YUTI MUTIAWATI 1, 2, *, TAOFIK RUSDIANA 1 , MUTAKIN 1 , FITRILENI 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Jatinangor 45363
2 Unit Riset dan pengembangan PT. Kimia Farma
Jl. Cihampelas No. 5 Bandung 40171
* Korespondensi: ymutiawati@yahoo.com (Diterima 24 April 2014, disetujui 15 September 2014)
________________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Lisinopril merupakan obat oral penghambat angiotensin converting enzyme (ACE) yang bekerja panjang. Berdasarkan  karakteristik  biofarmasetika,  lisinopril  memiliki  kelarutan  tinggi,  namun permeabilitas  rendah,  hal  ini  menyebabkan  keterbatasan  dalam  bioavaibilitasnya. Komposisi  tablet lisinopril yang dikembangkan adalah : kalsium hidrogen fosfat anhidrat dan manitol sebagai pengisi, poli vinil pirolidon K30 sebagai pengikat, natrium cros carmellose sebagai penghancur, edicol rasbery red sebagai  pewarna,  Vitamin E TPGS 1000 NF sebagai peningkat  absorpsi  / permeabilitas  dengan berbagai variasi konsentrasi, silikon koloidal dioksida, talc dan magnesium stearat sebagai glidan dan antiadheren, aquadest dan alkohol 95% sebagai pembasah. Proses pembuatan tablet dilakukan secara granulasi  basah. Pengujian  dilakukan  terhadap  granul  massa  cetak  dan  sediaan  tablet, termasuk  uji disolusi terbanding yang dibandingkan terhadap produk inovator.  Hasil pemeriksaan menunjukkan bahwa  granul  massa  cetak  dan  sediaan  tablet  keempat  formula  memenuhi  persyaratan  sesuai persyaratan  yang  ditetapkan.  Penggunaan  vitamin  E  TPGS  1000  NF  tidak  memberikan  pengaruh terhadap hasil uji disolusi terbanding antara produk uji dan inovator.
Kata kunci : Lisinopril, disolusi terbanding.
________________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Lisinopril  is  an  oral  angiotensin  converting  enzyme  (ACE)  long  acting,  based  on  the characteristics of biopharmaceutics, lisinopril has a high solubility, but low permeability, this causes limitations  in  bioavaibility.  The  composition  of  lisinopril  tablets  wre  calcium  hydrogen  phosphat anhydrous and mannitol as a filler, poly vinyl pyrrolidone K 30 as binder, cros carmellose sodium as a desintegrator, edicol rasbery red as a collor, Vitamin E TPGS NF (d-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) as enhancers of absorption / permeability with various concentrations, silicon dioxide colloidal,  talc  and  magnesium  stearate  as  glidant  and  antiadherent,  aquadest  and  alcohol  95%  as wetting  agent. The  study  used  wet  granulation  method. Test  was  done  for  the  granule  and  tablet tested, including the comparative dissolution test with the innovator product. The result showed that the granule and the tablet were met the requirements. Vitamin E TPGS 1000 NF wasn’t affect to the comparative dissolution test result  between the tablet product and the innovator product.
Keywords : Lisinopril, comparative dissolution test.
________________________________________________________________________________________________________________________________________________

## PENDAHULUAN
Tablet  merupakan  bentuk  sediaan yang  paling  banyak  digunakan. Hal  ini disebabkan  tablet  memiliki  beberapa keuntungan,  di antaranya  kemudahan dalam penggunaannya,
tidak memerlukan  bantuan  orang  lain  dalam penggunaannya,  meskipun  beberapa pasien terutama anak-anak dan orang tua mengalami kesulitan dalam menelannya, bentuknya  kompak  dan  mudah  dalam proses  produksinya  (Thakur et  al 2013; Anonim 1997).
Lisinopril  merupakan  obat  oral penghambat angiotensin converting
enzyme (ACE)  yang  bekerja  panjang. Lisinopril merupakan  turunan  peptida sintetik, dengan rumus kimia (S)-1-(N2-(1- carboxy - 3 - phenylpropyl) -L - lysyl) - L - proline  dihydrate dan  rumus  empiris C 21 H 31 N 3 O 5 .2H 2 O.  Berdasarkan  sistem klasifikasi biofarmasetik, zat ini dikategorikan  sebagai biopharmaceutic classification  system III, yakni  memiliki kelarutan tinggi dalam air  tetapi permeabilitas,  absorpsi  secara  nonpasif yang relatif rendah, dengan
bioavailabilitas  per  oral  (25%  - 29  %), (Friedman  &  Amidon  1989;  Dominic
1992).
Faktor  yang  perlu  diperhatikan
dalam  pengembangan  sediaan  farmasi adalah  sifat  fisika  dan  kimia  yang  dapat
mempengaruhi efektivitas
obat, menyangkut  kelarutan,  laju  disolusi, bioavalabilitas, dan  stabilitas  sediaan. Keterkaitannya  dengan  formula  tablet lisinopril,  maka  Vitamin E  TPGS digunakan untuk meningkatkan
bioavailabilitas lisinopril  dalam  sediaan tablet  dengan  menggunakan  metoda
granulasi basah (Jae et al. 2011; Malpani et  al.  2009). Kerja  dari  TPGS  adalah kemampuan  meningkatkan  kelarutan dengan  cara  membentuk  misel  dan  atau melalui peningkatan permeabilitas melalui membran sel secara penghambatan multi-drug efflux pump P- gp (Eastman 2005).
Pada  penelitian  ini  dikembangkan formula  tablet  lisinopril  10  mg  dengan komposisi kalsium hidrogen fosfat
anhidrat  dan  manitol  sebagai  pengisi, poli vinil pirolidon K30 sebagai pengikat, natrium cros carmellose sebagai penghancur, edicol  rasbery  red sebagai pewarna,  Vitamin  E  TPGS  1000  NF sebagai peningkat absorpsi /
permeabilitas  dengan  berbagai  variasi konsentrasi,  silikon  koloidal  dioksida, talc  dan  magnesium  stearat  sebagai glidan  dan  antiadheren,  aquadest  dan alkohol 95% sebagai pembasah (Lieberman et  al.  1980;  Wade  &  Paul
1994;  Johnson et  al.  2002).  Proses pembuatan  tablet  dilakukan  secara granulasi  basah dan  terhadap  granul massa cetak dan sediaan tablet dilakukan pengujian, termasuk uji disolusi terbanding  yang  dibandingkan  terhadap produk inovator.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Lisinopril  dihidrat,  vitamin  E  TPGS, kalsium  fosfat  anhidrat.,  manitol, cross carmelose, kolidon K 30, koloidal silikon dioksida, talc,  mg  stearat,  edicol  rasbery red,  aquadest,  alkohol  95%,  tablet inovator,  peralatan  dan  pereaksi  kimia untuk keperluan analisa kimia dan fisika.

## Alat
Alat  pencampur  Diosna, Fluid  Bed Dryer,  ayakan  Mesh,  Double  Cone Mixer.
Tahapan Penelitian Penelitian dilakukan dalam beberapa tahapan yaitu : 1. Penelitian formulasi skala laboratorium,  termasuk  validasi  dan stabilitas pada kondisi on going.
2. Penelitian  formulasi  skala  pilot, termasuk validasi dan stabilitas.
3. Uji disolusi terbanding

## Rancangan Formula Tablet Lisinopril
Formula  tablet  lisinopril  dengan variasi  konsentrasi  vitamin  E  TPGS terdapat pada Tabel 1.
Tabel 1. Formula tablet lisinopril
Bahan Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Lisinopril Dihidrat 10,80 10,80 10,80 10,80 Ca Hydrogen Phosfat Anh v V v v Manitol v V v v Vitamin E TPGS 1,00 2,00 3,00 4,00 Edicol Rasbery Red v V v v Primelose v V v v Kollidon K 30 v V v v Aerosil v V v v Talkum v V v v Mg Stearat v V v v Bobot Tablet 200,00 200,00 200,00 200,00

## Pembuatan Tablet
Pembuatan  tablet  dilakukan  dengan metode  granulasi  basah.  Tablet  yang dibuat sebanyak 5000 tablet/formula.
Masing-masing  bahan ditimbang. Dibuat larutan pengikat Polivinyl
Pirolidon  K  30  dan  pewarna  dilarutkan dalam  alkohol  95% (massa  1).  Lisinopril diinkorporasikan  dalam  lelehan  Vitamin E  TPGS  1000  NF (massa  2). Campurkan massa  1 dan  massa  2  dan  dihasilkan massa 3. Pencampuran calsium hydrogen phosphat, manitol dan primelose dilakukan  dalam  alat  pencampur  Diosna yang dioperasikan  pada  kecepatan  I:I selama  3  menit. Ke  dalam  campuran
ditambahkan  campuran massa 3 dengan mengoperasikan  mesin  pada  kecepatan II:II  selama  3  menit. Granul  basah dikeluarkan dari alat pencampur Diosna. Granul  basah  diayak  dengan  ukuran mesh  no.  12. Granul  basah  dikeringkan menggunakan Fluid  Bed  Dryer,  pada suhu  :  60ºC  selama  15  menit. Kadar  air granul diperiksa.
Bila kadar air granul sudah memenuhi  persyaratan,  yaitu  sebesar  2- 4%,  dilakukan  pencampuran dalam  alat pencampur Double  Cone  Mixer yaitu granul  kering, primelose,  silikon dioksida koloidal, talc dengan mengoperasikan mesin dengan
kecepatan 25 rpm selama 25 menit. Lalu ditambahkan  Mg  stearat dan  mesin
dioperasikan  pada  25  rpm  selama  5 menit. Granul  massa  cetak  dikeluarkan dari alat pencampur kering Double Cone Mixer. Tablet dicetak.
Pemeriksaan  massa  cetak  meliputi kadar  air,  distribusi  ukuran  partikel, sudut istirahat, parameter kompresibilitas meliputi  bobot  jenis  nyata,  bobot  jenis mampat, kadar pemampatan,
kompresibilitas, perbandingan Hausner.
Bobot jenis nyata = W/V 0 g/ml .......... (1) Bobot jenis mampat
= W/(V mampat ) g/ml .................... (2)
Kadar pemampatan
= (V 0 -V mampat ) x 100 % .............. (3)
V 0 Kompresibilitas = (BJ mampat - BJ nyata ) x 100% ........ (4) (BJ nyata ) Perbandingan Hausner =
=(BJ mampat ) x 100% ................... (5) (BJ nyata ) Pemeriksaan tablet meliputi
diameter,  tebal  (mm),  keseragaman bobot,  waktu  hancur,  kekerasan,  kadar zat aktif, keseragaman kandungan.

## Validasi Metoda Analisa Lisinopril
Validasi  metoda  analisa  lisinopril dihidrat  dalam  tablet  dilakukan  dengan menentukan  akurasi,  presisi  instrumen, presisi metoda, linieritas dan rentang.
Akurasi ditentukan dengan
menggunakan  7  sampel  masing-masing konsentrasi  80%,  100%  dan  120%  yang diukur  secara  langsung  dan  setelah  24 jam. Syarat % akurasi minimum 90% dan stabilitas 24 jam larutan simulasi +2%.
Presisi  instrumen  ditentukan  dengan prosedur  yang  sama  dengan  penentuan akurasi. Data yang dianalisis adalah RSD dari nilai AUC 7 kali pengukuran.
Presisi  metoda ditentukan dengan prosedur  yang  sama  dengan  penentuan akurasi  dan  pengujian  dilakukan  7  kali pada  hari  yang  berbeda  oleh  3  orang analis secara terpisah.
Linieritas  ditentukan  dari  persamaan regresi  Y  =  a  +  bX,  antara  konsentrasi (X)  dengan  absorban  (Y),  dengan  nilai koefisien  korelasi  persamaan  regresi mendekati satu (r).
Rentang  ditentukan  dari  konsentrasi terendah  dan  tertinggi  pada  konsentrasi linier  dari  persamaan  regresi  yang memenuhi persyaratan koefisien korelasi.

## Uji Disolusi Terbanding
Dilakukan perbandingan antara inovator  dengan  tablet  lisinopril  10  mg, Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan  metoda  basket  pada  100 rpm  atau  metoda padle pada  50  rpm dalam  media  pH  1,2  (larutan  HCl), larutan  pH  4,5  (bufer  sitrat)  dan  pH  6,8 (bufer fosfat), dengan waktu pengambilan sampel  untuk  produk  obat  lepas  cepat  : 10, 15, 30, 45 dan 60 menit. Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis, profil disolusi dibandingkan
dengan
menggunakan  faktor  kemiripan  f2,  yang dihitung dengan persamaan berikut :
Rt =  presentasi  kumulatif  obat  yang larut  pada  setiap  waktu  sampling dari  produk  pembanding  (R  = reference)
Tt =  presentasi  kumulatif  obat  yang larut  pada  setiap  waktu  sampling dari produk uji (T= test)
.......... (6)
Nilai  f2  (50  – 100)  menunjukkan kesamaan  atau  ekivalensi  ke  dua  kurva, yang  berarti  kemiripan  profil  disolusi kedua  produk.  Jika  produk  “copy”  dan produk  pembanding  memiliki  disolusi yang sangat cepat (>85% melarut dalam waktu < 15 menit dalam ketiga medium dengan  metoda  uji  disolusi  yang dianjurkan),  perbandingan  profil  disolusi tidak diperlukan (BPOM 2004).

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Kadar Air Granul
Kompresibilitas  yang  baik  ditunjang oleh  nilai  kadar  air  yang  memenuhi persyaratan dari setiap formula. Kadar air granul
dan massa cetak akan
mempengaruhi  aktivitas  pengikat  dalam
formula  tersebut.  Dimana  nilai  kadar  air optimum akan memberikan
kompresibilitas  yang  baik. Bila  terlalu kering  akan  memberikan  kerapuhan, caping,  atau  laminating dari  tablet, sedangkan  bila  agak  basah,  menjadikan aliran  tidak  baik,  bahkan  lengketnya granul  pada punch dan  dies.  Tabel  3 merupakan rata-rata kadar air granul dan massa cetak yang diperiksa dari beberapa titik (atas, tengah dan bawah).

## Distribusi Ukuran Partikel
Hasil  pengukuran  distribusi  ukuran partikel terdapat pada Tabel 3.
Tabel 2. Kadar air granul kering dan massa cetak
Formula Kadar air (%) Granul kering Massa cetak Formula 1 1,10 1,12 Formula 2 1,20 1,26 Formula 3 1,00 0,95 Formula 4 1,50 1,85 Tabel 3. Distribusi ukuran partikel Tertahan pada ayakan (Mesh) Persen kumulatif Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 18 1,08 1,27 1,10 1,12 30 17,14 16,77 16,00 17, 00 45 13,22 13,00 13,11 13,04 60 8,13 8,50 8,17 8,00 80 6,46 6,50 6,41 6,32 100 7,54 7,28 7,61 7,33 120 4,41 5,17 4,89 4,61 170 7,84 8,00 7,80 7,90 Alas 34,18 33,59 34,91 34,68 Total 100,00 100,00 100,00 100,00
Sudut Istirahat Nilai sudut istirahat berkaitan dengan  sifat  aliran  massa  cetak  yang akan  berpengaruh  terhadap  kualitas sediaan  tablet.  Nilai  sudut  istirahat  yang baik  adalah  antara  25 0 –40 0 .  Nilai  sudut istirahat  keempat  formula  memenuhi persyaratan seperti pada Tabel 4.

## Parameter Kompresibilitas Lain
Parameter  lain  yang  penting  dalam kompresibilitas,  yaitu  bobot  jenis  nyata, bobot jenis mampat, kadar pemampatan, kompresibilitas,  perbandingan  Hausner. Hasil ditunjukkan pada Tabel 5.
Tabel 4.  Sudut istirahat Formula Sudut Istirahat ( 0 ) Formula 1 35,96 Formula 2 45,53 Formula 3 37,78 Formula 4 37,06 Tabel 5.  Data kompresibilitas Parameter Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Bobot jenis nyata (gr/ml) 0,62 0,59 0,57 0,59 Bobot jenis mampat (gr/ml) 0,78 0,76 0,75 0,72 Kadar pemampatan(%) 0,205 0,223 0,24 0,18 Kompresibilitas (%) 0,258 0,288 0,316 0,220 Perbandingan Hausner (%) 125,806 128,814 131,579 122,034 Tabel 6. Hasil recovery dan akurasi, presisi instrumen, presisi metode validasi analisis lisinopril Parameter Data Simulasi 80% Simulasi 100% Simulasi 120% T0 T24 T0 T24 T0 T24 Akurasi Rata-rata 79,44  79,28 98,97  98,24 119,18  118,58 Akurasi (%) 99,30  99,10 98,97  98,24 99,32 98,81 Stabilitas 0,20 0,74 0,51 Presisi instrumen RSD 0,26 0,27 0,57 Presisi metode Analis 1 Rata-rata 80,30 80,30 80,30 80,30 80,30 80,30 SD 0,71 0,71 0,71 0,71 0,71 0,71 RSD 0,89 0,89 0,89 0,89 0,89 0,89 Analis 2 Rata-rata 80,02 80,02 80,02 80,02 80,02 80,02 SD 0,61 0,61 0,61 0,61 0,61 0,61 RSD 0,76 0,76 0,76 0,76 0,76 0,76 Analis 3 Rata-rata 79,91 79,91 79,91 79,91 79,91 79,91 SD 0,57 0,57 0,57 0,57 0,57 0,57 RSD 0,72 0,72 0,72 0,72 0,72 0,72
Gambar 1. Kurva linieritas validasi analisis lisinopril.
Tabel 7. Hasil pemeriksaan sediaan tablet lisinopril 10 mg
Spesifikasi Hasil Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Pemerian Memenuhi Memenuhi Memenuhi Memenuhi Diameter (mm) 8,03±0,008 8,03±0,007 8,03± 0,0078 8,03±0,008 Tebal (mm) 3,67± 0,03 3,60± 0,097 3,60± 0,07 3,60± 0,09 Keseragaman bobot  200,21±1,97  200,73±1,90  200,21±1,82  200,29±1,32 Waktu hancur 4 mnt 4 dt 4 mnt 19 dt 4 mnt 4 mnt 2dt Kekerasan (N) 50,6±2,74 53,38±4,76 55,7±2,44 54,9±2,04 Kadar zat aktif (%) 100,94 101,70 100,90 100,88 Keseragaman Kandungan (%) 100,94±2,34  101,70±2,46  100,32±1,99  100,54±2,24 Disolusi (%) 106,04 107,61 101,04 100,08

## Validasi Metoda Analisis Lisinopril
Validasi  metoda  analisa  dilakukan untuk membuktikan performan
karakteristik  metoda  penetapan  kadar lisinopril dihidrat dalam tablet agar dapat membuktikan  bahwa  metode  pengujian dapat  memberikan  hasil  yang  konsisten dan  akurat. Validasi  ditentukan  dengan parameter  akurasi, presisi  instrumen, presisi  metoda,  linieritas  dan  rentang. Hasil pada Tabel 6 dan Gambar  1 dapat
disimpulkan  bahwa  validasi  metode analisis lisinopril memenuhi persyaratan.

## Pemeriksaan Sediaan Tablet
Bentuk  sediaan  lisinopril  10  mg adalah tablet flat beveled edge berwarna merah  muda.  Keempat  formula  tablet lisinopril  memenuhi  persyaratan  dengan spesifikasi yang terlihat pada Tabel 7.

## Uji Disolusi Terbanding
Hasil  uji  disolusi  terbanding pada  Tabel  8  serta  Gambar  2,  3,  dan  4  menunjukkan bahwa keempat formula memenuhi similaritas F2 (50 – 100) pada pengujian pH 1,2, pH 4,5, dan pH 6,8. Penggunaan vitamin E TPGS 1000 NF sebagai peningkat absorbsi tidak memberikan  pengaruh  terhadap  hasil  uji  disolusi  terbanding  antara  produk  uji  dan inovator.
Tabel 8. Nilai similaritas F2 pada uji disolusi terbanding tablet lisinopril empat formula dan tablet inovator
Kondisi Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Larutan dapar pH 1,2 61,35 62,63 52,96 54,86 Larutan dapar pH 4,5 51,82 55,18 52,94 64,83 Larutan dapar pH 6,8 51,98 55,29 51,82 50,65
Gambar 2.  Profil  disolusi  terbanding  antara  tablet  lisinopril  10  mg  formula  1  dan  tablet  inovator  pada pH 1,2 (A); pH 4,5 (B), dan pH 6,8 (C).
(A) (B) (C)
Gambar 3.  Profil  disolusi  terbanding  antara  tablet  lisinopril  10  mg  formula  2  dan tablet  inovator  pada pH 1,2 (A); pH 4,5 (B), dan pH 6,8 (C).
(A)
(B)
(C)
Gambar 4.  Profil  disolusi  terbanding  antara  tablet  lisinopril  10  mg  formula  3  dan  tablet  inovator  pada pH 1,2 (A); pH 4,5 (B), dan pH 6,8 (C).
(A)
(B)
(C)
Gambar 5.  Profil  disolusi  terbanding  antara  tablet  lisinopril  10  mg  formula  4  dan  tablet  inovator  pada pH 1,2 (A); pH 4,5 (B), dan pH 6,8 (C).
(A)
(B)
(C)

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil pemeriksaan granul  massa  cetak  dan  sediaan  tablet lisinopril  10  mg keempat  formula memenuhi persyaratan dan untuk mengetahui pengaruh penggunaan
peningkat absorpsi vitamin E TPGS 1000
NF,  perlu  ditetapkan  formula  yang  akan dilakukan uji bioekivalensi.
Penggunaan  Vitamin  E  TPGS  1000 NF tidak memberikan pengaruh terhadap hasil  uji  disolusi  terbanding  antara produk uji dan inovator.

## DAFTAR PUSTAKA
Anonim.  1997. Advice  for  Patient  Drug Information  in  Lay  Language:  USPDI,
17 th Ed. rand McNally, tauton
Massachutes: The United States Pharmacopeial Convention Inc. [BPOM] Badan Pengawas Obat dan Makanan
RI.  2004. Pedoman  Uji  Bioekivalensi.
Jakarta: BPOM RI. hal: 3-15.
Dominic.  1992. Lisinopril,  in  Analytical
Profiles Drug Substances and Excipients. San Diego: Academic Press, p 233-276.
Eastman  Chemical Company.  2005. Eastman Vitamin  E  TPGS  NF:  Applications  and Properties. Kingsport: Eastman Chemical
Company 1-4, 9,14.
Friedman  DI  and  Amidon  GL.  1989.
Intestinal  absorption  mechanism  of dipeptide
angiotensin converting enzyme  of  the  lysyl-proline  type  : lisinopril  and  SQ  29,852. J. Pharm. Sci. 78(12) : 995-996.
Jae  AS,  Kang  KM,  Chan  KY,  Jae  KS.  2011. Absorption  enhancer  and  polymer (Vitamin E TPGS and PVP K 29) by solid dispersion  improve  dissolution  and bioavailability  of  eprosartan  mesylate.
Bull Korean Chem Soc. 32(5): 1587.
Johnson BM, Charman WN, Porter CJ. 2002. An in vitro examination of the impact of
polyethylene  glycol  40,  pluronic  P  85, and vitamin E d-alphatocopheryl
polythylene glycol 1000 succinate on P- glycoprotein efflux and enterocyte-based metabolism  in  exciced  rat  intestine. AAPS Pharm Sci. 4(4):E40.
Lieberman  A,  Herbert  L,  Lachman.  1980. Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets. Vol  1.  Marcel  Dekker,  New  york  and Basel, p : 61-62, 88-92, 114-116.
Malpani A,  Panda PB,  Rao MEB. 2009. Formulation  of  lisinopril  dihydrat  tablet and study effect of extent of granulation on  response  variables. International Journal  of  Pharmaceutical  Sciences, 1(1): 132-134.
Thakur  A, Rana  AC,  Singh  G,  Saini  S.  2013.
An  overview:  excipient  used  in  tablet dosage  form. Pharma  Science  Monitor.
4(3-1): 343-350.
Wade  A,  Paul  WJ.  1994. Handbook  of Pharmaceutical  Excipients.  2 nd Ed. London:  The  Pharmaceutical  Press. p 56, 141, 280, 294, 392, 424, 519.