e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341

## ABSTRACT
Background: Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease that is still the most significant problem globally and in Indonesia. Dietary management is considered an essential component of diabetes management. The ketogenic diet (DK) is reported to positively  manage  Type  2  DM  patients  by  improving  blood  glucose  parameters,  lipid  profiles,  and  anthropometry.  Still,  it requires a proper understanding of its administration so that the therapy given effectively improves DM parameters.
Objectives: This article aimed to identify and review the gaps in the results of previous studies related to the long-term effect of DK on the improvement of DMT2 parameters, namely blood glucose, lipid profile and anthropometry.
Discussion : Several research results showed that the ketogenic diet could positively improve Type 2 Diabetes Mellitus patients (glucose profile, lipid profile, and anthropometric index). Giving carbohydrates as much as 20-50 g / day or about 5-10%, 70- 75% fat, and protein 20-15% of the total daily energy needs can create a state of nutritional ketosis. The effect of DK on DMT2 sufferers is also very dependent on the proportion and type of food consumed, the duration of application, and adherence to the diet. The composition of the keto diet that is not appropriate will cause side effects that endanger the patient's condition. Conclusion: The ketogenic diet has positive effects on the improvement of T2DM parameters, , there are blood glucose and anthropometry. However, the effect of the ketogenic diet on lipid profile parameters does not always give good results. For this reason, supervision is needed from medical personnel/doctors, nutritionists and/or nutritionists in order to obtain good choice of food ingredients and in accordance with the conditions of each DMT2 patient.
Keywords :  Ketogenic diet, Type 2 diabetes, Blood glucose, Lipid profile, Anthropometry

## Efek Diet Ketogenik pada Diabetes Melitus Tipe 2: Scoping Review

## The Effects of Ketogenic Diet in Type 2 Diabetes Mellitus: A Scoping Review
Melin Novidinisa Herada Putri 1 , Mutia Amalina Dewi 1 , Dian Handayani* 1
1 Program Studi Profesi Dietisien, Departemen Gizi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Brawijaya, Malang,  Indonesia

## ARTICLE INFO
Received: 18-11-2021 Accepted: 31-03-2022 Published online: 09-09-2022
*Correspondent: Dian Handayani handayani_dian@ub.ac.id

## DOI:
10.20473/amnt.v6i3.2022.326- 341
Available online at: https://e- journal.unair.ac.id/AMNT
Keywords: Diet ketogenic, DM Tipe 2, Glukosa darah, Profil lipid, Antropometri

## ABSTRAK
Latar Belakang : Diabetes Melitus Tipe 2 (DMT2) merupakan penyakit metabolik yang sampai  saat  ini  masih  menjadi  masalah  terbesar  di  dunia  dan    Indonesia. Penatalaksanaan  diet  dianggap  sebagai  komponen  penting  dalam  manajemen diabetes. Diet ketogenik (DK) dilaporkan memiliki efek yang baik dalam manajemen terapi  pasien  DMT2  dengan  memperbaiki  parameter  glukosa  darah,  profil  lipid maupun  antropometri,  namun  dibutuhkan  pemahaman  yang  tepat  terkait  praktik pemberiannya agar efektif untuk perbaikan parameter DMT2.
Tujuan: Artikel  ini  bertujuan  untuk  mengidentifikasi  dan  meninjau  kembali kesenjangan  dari  hasil  penelitian  terdahulu  terkait  efek  DK  pada  parameter  DMT2 yaitu glukosa darah, profil lipid, dan antropometri.
Ulasan: Beberapa  hasil  penelitian  menunjukkan  DK  dapat  memberikan  dampak positif terhadap perbaikan parameter pada pasien DMT2 (profil glukosa, profil lipid, dan indeks antropometri). Pemberian karbohidrat sebanyak 20-50 g/hari atau sekitar 5-10%, lemak 70-75% dan protein 20-15% dari total kebutuhan energi harian dapat menciptakan keadaan ketosis nutrisi. Pengaruh DK pada penderita DMT2 bergantung pada proporsi dan jenis makanan yang dikonsumsi, lama penerapan serta kepatuhan terhadap diet yang dijalankan. Komposisi DK yang tidak tepat akan menimbulkan efek samping yang membahayakan kondisi pasien.
Kesimpulan: Diet ketogenik memiliki perubahaan positif pada parameter DMT2 yaitu glukosa darah dan antropometri. Namun, efek diet ketogenik pada parameter profil lipid tidak selalu memberikan hasil yang baik.  Sehingga, diperlukan pengawasan dari tenaga  medis  /dokter,  nutrisionis  dan/atau  dietisien  agar  diperoleh  pilihan  bahan makanan yang baik dan sesuai dengan kondisi individual pasien DMT2.

## OPEN ACCESS SCOPING REVIEW
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  suatu kelainan  metabolik  yang  ditandai  oleh  kondisi hiperglikemia  akibat  ketidakmampuan  pankreas  untuk memproduksi  cukup  insulin  (DM  Tipe  1  /  DMT1)  dan adanya resistensi insulin (DM Tipe 2 / DMT2) 1 . DM sampai saat ini masih menjadi permasalahan utama kesehatan di dunia, berdasarkan  data International Diabetes Federation (IDF) 9th Atlas 2 prevalensi DM meningkat dua kali  lipat  dalam  19  tahun  terakhir  dari  4,6% pada  tahun 2000  menjadi  9,5%  pada  tahun  2019.  Di  Indonesia, laporan Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 3 tahun 2018 menyatakan bahwa prevalensi DM pada penduduk usia ≥ 15  tahun  yang  terdiagnosis  oleh  dokter  sebanyak  2%, angka tersebut lebih tinggi jika dibandingkan dengan data 2013  yaitu  1,5% 4 .  Saat  ini,  terdapat  sekitar  463  juta penduduk  di  seluruh  dunia  menderita  diabetes  dan apabila terus berlanjut, maka diperkirakan sebanyak 700 juta penduduk dengan usia 20-79 tahun akan menderita diabetes  pada  tahun  2045 5 .  Prognosis  buruk  DM  dapat ditekan  selain  dengan  medikamentosa,  juga  dapat melalui  penatalaksanaan  diet  yang  tepat 6 .  Salah  satu terapi  gizi  yang  mulai  dipilih  masyarakat  untuk manajemen diabetes adalah diet ketogenik karena dinilai memiliki  efek  terhadap  berat  badan,  glukosa  darah, hemoglobin  glikosilasi  (HbA1c)  maupun  profil  lipid penderita DMT2 7 .
Diet ketogenik (DK) pertama kali diperkenalkan sebagai  pengobatan  alternatif  untuk  pasien  dengan epilepsi 8 .  Namun,  pada  beberapa  dekade  terakhir,  DK dinilai dapat berperan dalam perbaikan kondisi obesitas maupun  DMT2 9,10 .  DK  merupakan  diet  dengan pembatasan  konsumsi  karbohidrat  yang  sangat  ketat yaitu  5-10%  dari  total  kebutuhan  energi  harian  atau berkisar antara 20-50 g/hari, protein sedang (20-25% dari total kebutuhan energi) dan lemak yang sangat tinggi (70- 75% dari total kebutuhan energi) 11 . Restriksi karbohidrat didapatkan  dengan  menghilangkan  bahan  makanan golongan  kacang-kacangan,  buah-buahan,  sayuran berpati  dan  biji-bijian  dari  menu  makanan  sehari-hari 12 .
Tingginya  konsumsi  lemak  dan  rendahnya  konsumsi karbohidrat  dapat  menstimulus  hepar  untuk  memecah lemak  yang  diperantarai  oleh hormon  sensitive  lipase (HSL) menjadi asam lemak bebas (FFA). Selanjutnya pada mitokondria hati, FFA akan mengalami beta-oksidasi dan menghasilkan  benda  keton  (ketogenesis) 13 .  Kondisi tersebut  dapat  menurunkan  kadar  insulin dan  menekan lipogenesis 14 .  Selanjutnya  tubuh  menggunakan  lemak sebagai  sumber  energi  utama 15 .  Menurut  Dowis  dan Banga 16 ,  DK  dinilai  memiliki  berbagai  manfaat  untuk kesehatan,  antara  lain:  1)  meningkatkan  sensitivitas insulin  dan  kontrol  glukosa  (menurunkan  resistensi insulin,  kebutuhan  insulin  dan  kadar  HBA1c),  2) menurunkan  kelebihan  berat  badan  pada  penderita obesitas, 3) memperbaiki profil lipid serta 4) mengurangi tanda-tanda  sindrom metabolik. Namun, selain bermanfaat  untuk  kesehatan,  penderita  DMT2  yang menjalani  DK  ditemukan  memiliki  beberapa  efek samping.  Sebuah  studi  dari  Goday et  al 17 menyatakan bahwa pada hari ke 15 intervensi Very low Carbohydrate Ketogenic  Diet (VLCKD),  terdapat  sebanyak  20%  pasien mengalami  pusing  dan  mual,  15%  pasien  mengalami
lemas dan muntah. Kemudian, pada bulan ke 4, sebanyak 17%  pasien  mengalami  keluhan  konstipasi.  Selain  itu, penelitian  lain  dari  Wong 18 menyatakan  pemberian restriksi  karbohidrat  termasuk  DK  dapat  meningkatkan resiko  defisiensi  zat  gizi  seperti  vitamin  B  kompleks, vitamin D, beta-karoten dan kalsium.
Peningkatan  sensitivitas  insulin  pada  diet ketogenik (DK) terjadi karena adanya penurunan respon glikemik  oleh  karbohidrat 19,20 .  Pernyataan  tersebut selaras  dengan  hasil  penelitian  Choi et  al 21 yang membuktikan  adanya  penurunan Homeostasis  Model Assessment  Insulin  Resistance (HOMA-IR)  pada  subjek DMT2  yang  diberikan  DK  dengan  cara  meningkatkan fungsi  sel  beta  pankreas 22 .  Secara in  vitro, DK  dapat menurunkan  metabolisme  glukosa  secara  keseluruhan melalui  mekanisme  keton-3-beta-hidroksibutirat  yang bekerja  dengan  menghambat  efek  molekuler  glukosa sehingga menyebabkan adanya penurunan glukosa darah pada  subjek  DMT2 23 .  Hal  tersebut  didukung  oleh pernyataan dari  Sainsbury et al dan Snorgaard et al 24,25 dalam Laporan Konsensus American Diabetes Association (ADA) yang menyatakan bahwa diet rendah karbohidrat 20-50  g/hari  (termasuk  ketosis  nutrisi)  terbukti  dapat menurunkan  HbA1c  dan  kebutuhan  obat  anti  diabetes (OAD).  Penelitian  pada  262  penderita  DMT2  yang diberikan  DK  terbukti  dapat  menurunkan  rerata  berat badan  sebanyak  11,9  kg,  kadar  HbA1c  sebanyak  1,0% serta  mengurangi  kebutuhan  obat  antihiperglikemik 26 .
Namun,  studi  yang  dilakukan  oleh  Tay,  J. et  al 27 justru menyatakan  sebaliknya.  Pemberian Low  Carbohydrate High Fat (LCHF) diet selama dua tahun memiliki efek yang tidak  berbeda  secara  signifikan  terhadap  rerata  kadar HBA1C  jika  dibandingkan  dengan Low  Fat  High Carbohydrate  ( LFHC)  diet  dan  apabila  restriksi karbohidrat diikuti dengan pengobatan dan insulin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia 28 .
Pembatasan  konsumsi  karbohidrat  pada  diet ketogenik  (DK)  dilaporkan    memiliki  peranan  dalam perbaikan  profil  lipid  penderita  DMT2 29 .  Sebuah penelitian  dari  Hussain et  al 7 menyatakan  intervensi  DK (dengan komposisi KH 5%; lemak 75% dan protein 20%) selama 24 minggu pada subjek obesitas dan DMT2 dapat menurunkan rerata trigliserida (TG), kolesterol total (TC), LDL dan meningkatkan HDL (P<0,00). Hasil yang sama juga ditemui pada studi dari Walton et al 30 yaitu pemberian DK (dengan komposisi KH 5%; lemak 70-75% dan protein 20- 25%) selama 90 hari pada 11 wanita dengan DMT2 dapat meningkatkan  HDL,  menurunkan  rerata  TG  dan  rasio TG:HDL secara signifikan (P<0,005) meskipun penurunan LDL  tidak  berbeda  signifikan.  Menurut  Yuan et  al 20 perbaikan  profil  lipid  ini  dapat  berkontribusi  terhadap perbaikan  resistensi  insulin  dan  penurunan  risiko komplikasi  pada  DMT2.  Meski  demikian,  studi  yang dilakukan oleh Hall et al 31 menyatakan sebaliknya, yaitu terdapat  peningkatan  rerata  LDL  pada  kelompok  yang diberikan DK (dengan komposisi KH 5%; lemak 80% dan protein 15%) setelah 30 hari intervensi dan didukung oleh studi dari Saslow et al 28 yang menyatakan pada bulan ke 6 pemberian DK (dengan asupan KH 20-50 g/hari), kadar LDL  pada  kelompok  intervensi  meningkat  dibandingkan dengan kelompok yang diberikan Moderate Carbohydrate Calorie Restirction (MCCR).
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Kondisi obesitas pada DMT2 dapat meningkatkan  risiko  komplikasi.  Asupan  energi  yang berlebih pada DMT2 berkontribusi terhadap lipotoksisitas hati dan pankreas, resistensi insulin serta diferensiasi sel beta 32 . Berdasarkan meta analisis dari Bueno et al 33 yang dilakukan selama satu tahun, peneliti menemukan bahwa pemberian  diet  ketogenik  (DK)  berkaitan  dengan perbaikan  nilai  antropometri.  Pernyataan  tersebut selaras  dengan  penelitian  Romano et  al 34 yakni pemberian  DK  proporsi  karbohidrat  <25  g/hari  dan pemberian tinggi lemak jenis Poly-Unsaturated Fatty Acid (PUFA), Mono-Unsaturated  Fatty  Acid (MUFA)  yang berasal dari makanan sumber protein dan lemak selama 8 minggu pada 20 subjek DMT2 memiliki efek penurunan yang  signifikan  terhadap  berat  badan  (-15,77%),  lingkar pinggang (-10%), lingkar perut (-10%), % lemak tubuh (- 17,75%)  terutama  pada  lemak  perut  (−24.80)  serta didukung  oleh  studi  dari  Goday et  al 17 yakni  pemberian Very Low Calorie Ketogenic Diet (VLCKD) dengan restriksi karbohidrat <50 g/hari selama 4 bulan pada subjek DMT2 terbukti  menurunkan  berat  badan,  lingkar  perut  dan indeks  massa  tubuh  secara  signifikan  (P<0,00).  Hal tersebut  terjadi  karena  pada  keadaan  ketosis,  tubuh meningkatkan  pengeluaran  energi  (>100  kkal/hari), kemungkinan  besar  karena  adanya  reaksi  beta  oksidasi (pemecahan  asam  lemak  menjadi  ATP)  dan  menekan lipogenesis.  Sehingga  terjadi  penurunan  persentase lemak  tubuh  dan  berat  badan 31 .  Hal  ini  berbanding terbalik dengan penelitian Tay et al 27 menyatakan bahwa pemberian  DK  dengan  proporsi  karbohidrat  <50  g/hari dan  pemberian  tinggi  lemak  jenis  PUFA,  MUFA  yang berasal dari makanan sumber protein dan lemak selama 2  tahun  tidak  menghasilkan  perbedaan  yang  signifikan antara  kelompok  yang  diberikan  intervensi  maupun kontrol  pada  indeks  antropometri  (berat  badan,  IMT, massa lemak dan lingkar pinggang (P>0,05). Berdasarkan keberagaman  hasil  penelitian  di  atas,  peneliti  tertarik untuk mengidentifikasi dan meninjau kembali kesenjangan  dari  hasil  penelitian  terdahulu  terkait  efek DK pada parameter DMT2 yaitu glukosa darah, profil lipid dan antropometri..

## METODE

## Sumber Data
Scoping  Review dikembangkan  berdasarkan kerangka  metodologi  yang  diusulkan  oleh  Arskey  dan O’Molley 35 .  Penelitian  ini  melakukan  analisis  secara mendalam  dan  mengidentifikasi  kesenjangan  suatu artikel berbasis bukti yang relevan pada suatu topik yang diangkat, sehingga artikel yang digunakan harus memiliki sumber  yang  jelas  dan  dapat  dipertanggungjawabkan 36 .
Pencarian  artikel  pada  artikel  ilmiah  internasional  yang bereputasi dilakukan pada bulan September 2021 secara sistematis  pada database  PubMed,  Proquest dan MDPI yang dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir (2012-2021) . Strategi  pencarian database awal  telah  ditentukan sebelumnya  yaitu  pencarian  menggunakan  kombinasi kata  kunci  yang  berkaitan  dengan  topik  dan  judul penelitian (“ketogenic  diet”  OR  “very  low  carbohydrate ketogenic  diet”  OR  “low  carbohydrate  diet”)  AND (“diabetes” OR “diabetes mellitus” OR “T2DM”). Scoping review ini  direncanakan  dan  dilakukan  sesuai  dengan
ketentuan Preferred  Reporting  Items  for  Systematic Review Extension  for  Scoping  Review (PRISMA-ScR). PRISMA-ScR  mencakup  beberapa  proses,  antara  lain  (1) mengidentifikasi pertanyaan atau tujuan dari tinjauan, (2) mengidentifikasi  artikel  yang  relevan,  (3)  menyeleksi artikel, (4) memetakan data dan (5) menyusun, meringkas dan  melaporkan  hasil.  Artikel-artikel  yang  dinilai  sesuai dengan kriteria tersebut akan dikaji lebih lanjut berkaitan dengan efek diet ketogenik pada parameter DM tipe dua. Kemudian,  hasil  tersebut  akan  disajikan  dan  dijelaskan dalam bentuk naratif serta ditarik kesimpulan 37 .

## Seleksi Data (inklusi dan eksklusi menggunakan PICOS)
Pada  penulisan Scoping  Review diperlukan strategi  dalam  pencarian  pustaka  untuk  mendapatkan sumber  pustaka  dan  data  yang  relevan.  Pertanyaan masalah  dapat  disusun  untuk  membantu  proses pencarian  pustaka  lebih  mudah.  Proses  merumuskan pertanyaan  masalah  dapat  berdasar  pada  PICOS framework (Population,  Intervention,  Comparison,
Outcomes  and  Study ) 38 . Dengan  menggunakan  metode PICOS,  maka  pustaka  akan  menjadi  seragam  sesuai dengan kriteria yang sudah ditetapkan.
Daftar  referensi  yang  didapatkan  melalui pencarian  awal  kemudian  diidentifikasi  apakah  telah memenuhi kriteria inklusi yang sudah ditentukan, antara lain:  (1) Populasi ,  partisipan  termasuk  dalam  kategori dewasa  >18  tahun,  terdiagnosis  DM  tipe  dua  /  pre- diabetes, (2) Intervensi , pemberian very low carbohydrate ketogenic diet dengan asupan karbohidrat 5-10%  dari  total  kebutuhan  atau  <50  g/hari,  (3) Komparasi ,  dibandingkan  dengan  kelompok  intervensi lainnya seperti pemberian balanced diet, low fat diet, low carbohydrate diet, low calorie diet, usual care, (4) Hasil , Terdapat hasil pengukuran indeks antropometri, glukosa darah dan profil lipid sebelum dan setelah intervensi, (5) Desain  Studi, menggunakan  desain  studi Clinical  Trials, Randomized  Control  Trial,  Retrospective  Observational Study.
Selain  itu,  terdapat  beberapa  eksklusi  dalam pemilihan  artikel,  antara  lain  :  (1) Populasi ,  partisipan termasuk  dalam  kategori  usia  <  18  tahun,  menderita komplikasi  diabetes,  (2) Intervensi ,  pemberian low carbohydrate ketogenic diet dengan asupan karbohidrat lebih dari 10% dari total kebutuhan atau  >30 g/hari, (3) Komparasi ,  tidak  ada  perbandingan  dengan  kelompok intervensi lain (4) Hasil , tidak terdapat hasil pengukuran indeks  antropometri,  glukosa  darah  dan  profil  lipid sebelum  dan  setelah  intervensi,  (5) Desain  Studi, menggunakan desain studi Meta-Analysis,  Study  Review dan Qualitative Data.
Berdasarkan hasil kajian pustaka menggunakan PICOS framework terkait  efek  diet  ketogenik  pada parameter  DM tipe dua yaitu glukosa darah, profil lipid dan indeks antropometri. Hasil pencarian dari 3 database didapatkan  sejumlah  901  artikel,  kemudian  artikel  yang tidak relevan berdasarkan judul penelitian dieksklusi dan dihapus  sehingga  didapatkan  63  artikel.  Dari  63  artikel dilakukan  penyaringan  berdasarkan  abstrak  didapatkan 36 artikel yang memenuhi kriteria. Kemudian sebanyak 17 artikel tereksklusi, diantaranya 8 desain studi tidak sesuai dan  9  artikel  duplikat.  Selanjutnya,  sebanyak  19  artikel yang  dinilai  layak  untuk  dijadikan  sebagai  referensi
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
dilakukan skrining secara menyeluruh. Dari hasil skrining secara keseluruhan artikel, kesesuaian populasi, metode, dan hasil didapatkan 12 artikel yang dianggap memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi serta melakukan pemeriksaan
yang  sesuai  dengan  kriteria  sehingga  dapat  menjadi acuan scoping review (Gambar 1).
Gambar 1. Metode pencarian berdasarkan PRISMA flowchart

## DISKUSI

## Karakteristik Studi
Seluruh  artikel  yang  terpilih  telah  melakukan analisis  mengenai  efek  pemberian  Diet  Ketogenik  (DK) pada penderita DMT2 dan dinilai berdasarkan data profil glukosa,  profil  lipid  dan  indeks  antropometri. Karakteristik  partisipan  pada  artikel  terpilih  ini  yaitu dewasa  dengan  usia  diatas  18  tahun,  termasuk  dalam status  gizi overweight maupun  obesitas,  terdiagnosis prediabetes atau diabetes melitus berdasarkan diagnosa medis  maupun  pemeriksaan  laboratorium  penunjang. Sesuai  dengan  kriteria  inklusi,  sebanyak  enam  artikel menggunakan  metode Randomized  Control  Trial (RCT), empat artikel menggunakan metode Clinical Trial dan dua artikel menggunakan Retrospective Observational Study.
Pemeriksaan profil glukosa pada artikel antara lain  glukosa  darah  puasa  (GDP)  dan/atau  hemoglobin terglikasi (HbA1c). Pemeriksaan profil lipid pada sintesis artikel  yaitu  memeriksa  minimal  satu  dari  pemeriksaan HDL,  LDL,  trigliserida,  dan  kolesterol  total.  Pemeriksaan antropometri  pada  sintesis  artikel  yaitu  pemeriksaan berat  badan  dan/atau  indeks  massa  tubuh.  Seluruh pemeriksaan  dilakukan  pada  awal  dan  akhir  penelitian sehingga  seluruh  artikel  dapat  menyimpulkan  efek pemberian  diet  ketogenik  berdasarkan  pengukuran antropometri  maupun  biokimia  (Tabel  1).  Data  yang diekstraksi dari artikel scoping review ini disusun menjadi beberapa  tema  antara  lain  :  prinsip  diet  ketogenik, mekanisme  diet  ketogenik,  diet  ketogenik  dan  profil glukosa  penderita  DMT2,  diet  ketogenik  dan  profil  lipid penderita  DMT2  serta  diet  ketogenik  dan  indeks antropometri penderita DMT2 .
Identifikasi  artikel  penelitian berbasis  elektronik  melalui PubMed  (n=219),  ProQuest (n=666), MDPI (n=16) (n total = 901)
Skrining awal
artikel berdasarkan judul (n=63)
Seleksi artikel melalui abstrak (n=36) Seleksi  artikel  berdasarkan
kelayakan (n=19)
Artikel  yang  dapat  digunakan pada review pada tahap akhir (n=12) Artikel  tidak  relevan  berdasarkan  judul (n=838) 17 artikel tereksklusi
• 8 desain studi tidak sesuai
• 9 artikel duplikat
Artikel  tereksklusi  setelah  pemeriksaan secara  detail:  metode  tidak  relevan (n=2), tidak meneliti profil lipid DM (n=4), tidak ada komparasi (n=1)
In cl u d e d Id e n tif ica tio n S cr e e n in g E lig ib ili ty
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print)
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Copyright ©2022
Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
Tabel 1. Tabel karakteristik artikel dalam scoping review
No Penulis (Tahun) Luaran Subyek Desain Studi Bentuk Intervensi Hasil 1 Hussain et al 7 BB, IMT, Lingkar Pinggang, Gula  Darah,  HDL,  LDL, Trigliserida, Kolesterol Total  dan  Penggunaan Obat Anti-Diabetes 363 partisipan dewasa, usia > 18  tahun,  IMT  >  25  kg/m 2 , GDP > 125 mg/dL Dibagi menjadi kelompok 1 LCD (n=143) 2 LCKD  (n=220) Clinical Trial , 24 minggu Intervensi: Low  Carbohydrate  Ketogenic Diet (LCKD): Asupan karbohidrat 20-30 g/hari Kontrol: Low  Calorie  Diet (LCD): Asupan  energi  2200  kkal dengan  kandungan  rendah karbohidrat Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  berat  badan, lingkar  pinggang,  indeks  massa tubuh,  kadar  gkukosa  darah, trigliserida,  kolesterol  total,  LDL dan  kebutuhan  akan  obat  anti diabetes serta meningkatkan HDL secara signifikan 2 Mayer et al 39 IMT, HBA1C, Total Kolesterol, Trigliserida, LDL, HDL dan Penggunaan Obat Anti-Diabetes 46  Partisipan  dewasa,  usia <70  tahun,  IMT  >30  kg/m 2 , terdiagnosis DMT2 Dibagi menjadi kelompok 1 LCD (n=22) 2 LFD+Orlistat (n=24) Randomized  Control Trial, 48 minggu Intervensi: Low  Carbohydrate  Diet (LCD) dengan  asupan  karbohidrat 20 g/hari Kontrol: Low  Fat  Diet  +  Orlistat (LFD+O) dengan asupan lemak  <30%,  lemak  jenuh <10%,  kolesterol  <300  mg, defisit  energi  500-1000  kkal,
Orlistat 120 mg 3x/hari
Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  HBA1c  dan dosis  penggunaan  obat  anti dibetes  secara  signifikan  serta total  kolesterol,  trigliserida,  LDL, HDL namun tidak signifikan. 3 Saslow et al 40 BB,  IMT,  HBA1C,  Glukosa dan Insulin Puasa, HOMA- IR,  LDL,  HDL,  Kolesterol Total, Trigliserida dan Penggunaan  Obat  Anti- Diabetes 34  partisipan    dewasa,  usia  > 18  tahun,  BMI  >  25  kg/m 2 , terdiagnosis  DMT2  (HbA1c  > 6.5%), Terdiagnosis prediabetes (HbA1c > 6%) Dibagi menjadi kelompok 1 MCCR (n=18) 2 LCK (n=16) Randomized  Control Trial, 12 minggu Intervensi: Low  Carbohydrate  Ketogenic (LCK): Asupan karbohidrat 20- 50  g/hari,  karbohidrat  yang berasal  dari  sumber  serat tidak  dihitung  (gram  bersih karbohidrat) Kontrol: Moderate Carbohydrate, Calorie-Restricted (MCCR)  : Asupan karbohidrat 165 g/hari Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam penurunan BB, IMT, HbA1C, gula darah puasa dan penggunaan obat anti diabetes secara signifikan, serta penurunan HOMA-IR,  LDL,  trigliserida  dan peingkatan  HDL  namun  tidak signifikan. 4 Goday et al 17 BB, IMT, Lingkar Pinggang, GDP, HbA1c, HOMA Index, Total Kolesterol, Trigliserida, LDL, HDL 89  partisipan,  usia  30-65 tahun, terdiagnosis T2DM IMT 30-35 kg/m 2 Randomized  Control Trial, 16 minggu Intervensi: Very  Low  Calorie  Ketogenic (VLCK)  diet:    asupan  energi 600 – 800 per hari (karbohidrat
Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  berat  badan, indeks  massa  tubuh,  lingkar pinggang,  gula  darah  puasa,
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print)
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Copyright ©2022
Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license
Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
No Penulis (Tahun) Luaran Subyek Desain Studi Bentuk Intervensi Hasil Dibagi menjadi kelompok 1. VLCK (n=45) 2. LC (n=44) <50 g/hari, 10 g olive oil/hari, protein 0,8-1,2 g/kgBBI) Kontrol LC  (L ow  Calorie )  diet  sesuai dengan  ketentuan American
Diabetes  Association (ADA) dengan  restriksi  energi  500 – 1000  /hari  (30%  lemak,  10 – 20%  protein  dan  45 – 60% karbohidrat) HbA1c,  HOMA  Indeks  secara signifikan.  Namun,  penurunan total  kolesterol,  trigliserida,  LDL dan HDL  tidak signifikan. 5 Saslow,  Daubenmier, et al 28 HBA1C,  HOMA-IR,  Berat Badan,  Total  Kolesterol, Trigliserida,  LDL,  HDL, Obat Anti Diabetes 34  partisipan  dewasa,  usia >18  tahun,  IMT>25  kg/m2, terdiagnosis  DMT2  (HBA1C >6,5-9%)  atau  pre-diabetes (HBA1C >6%) Dibagi menjadi kelompok 1. VLCKD (n = 16) 2. MCCR (n = 18) Randomized  Control Trial, 12 bulan Intervensi: Very Low Carbohydrate Ketogenic Diet (VLCKD): Asupan  karbohidrat  20-50 g/hari Kontrol: Moderate Carbohydrate, Calorie-Restricted (MCCR) pemberian  karbohidrat  45- 50% per hari dan mengurangi 500  energi  untuk  penurunan berat badan Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  HbA1c,  berat badan, trigliserida dan kebutuhan obat anti diabetes secara signifikan, peningkatan HDL namun  tidak  signifikan  dan HOMA-IR yang stabil. 6 Saslow, Mason, et al 41 HBA1C, Berat Badan, Total Kolesterol, Trigliserida, LDL, HDL. 25  partisipan  dewasa,  usia >18  tahun,  IMT>25  kg/m 2 , terdiagnosis  DMT2  (HBA1C >6,5-9%) Dibagi menjadi kelompok 1. VLCKD (n=12) 2. Kontrol (n=13) Randomized  Control Trial, 32 minggu Intervensi: Very Low Carbohydrate Ketogenic Diet (VLCKD): Asupan  karbohidrat  20-50 g/hari Kontrol: Pedomaan makan Create your Plate Diet (American Diabetes Association) Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  HbA1c,  berat badan, trigliserida secara signifikan,  penurunan  LDL  namun tidak  signifikan  dan  peningkatan HDL namun tidak signifikan 7 Gibas dan Gibas 42 BB,  IMT,  Persen  Lemak Tubuh, HbA1c, Trigliserida 30 partisipan dewasa, usia 18- 64  tahun,  terdiagnosis  TDM2 atau  prediabetes,  IMT  >  25 kg/m2 Dibagi menjadi kelompok Clinical Trial 10 minggu Intervensi  = Ketogenic  Diet diberikan  karbohidrat  <30g g/hari K1  = Baseline  Diet yaitu diberikan diet normal
Pemberian  diet  ketogenik  efektif dalam  penurunan  berat  badan,
IMT,  HbA1c,  trigliserida  secara signifikan.
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print)
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Copyright ©2022
Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license
Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
No Penulis (Tahun) Luaran Subyek Desain Studi Bentuk Intervensi Hasil 1. Ketogenic Diet 2. Normal Diet 3. Normal  Diet  + Aktivitas Fisik K2 = Normal Diet + melakukan aktifitas  fisik  3-5  kali  dalam waktu 30 menit 8 Myette-Côté et al 43 BB, GDP, Trigliserida 16 partisipan dewasa, usia 48- 72  tahun,  terdiagnosis  DM (HbA1c  >  6.5%,  GDP  >  7.0 mmol/l) Dibagi menjadi kelompok 1. low-carbohydrate,  high- fat diet (LC) 2. low-fat low-glycemic index (GL) 3. LC  + melakukan exercise terstruktur > 3x/ seminggu (LCEx) Randomized  Control Trial, 12 hari Intervensi 1. Low-carbohydrate, high-fat diet (LC)  mengonsumsi karbohidrat  hanya  10%,
25%  protein,  dan  65% lemak
2. Low-fat low-glycemic index (GL) 55% total energi harian berasal  dari  karbohidrat
(dominan sumber KH rendah IG dan tinggi serat),
20% lemak, 25% protein
3. LC  +  melakukan exercise terstruktur > 3x/ seminggu (LCEx) Pemberian  diet  ketogenik  efektif pada penurunan berat badan dan gula  darah  puasa  namun  terjadi peningkatan trigliserida. 9 Hallberg et al 44 BB,  HBA1C,  GDP,  HOMA- IR, Total Kolesterol, Trigliserida,  LDL,  HDL  dan Penggunaan  Obat  Anti Diabetes. 349  partisipan  dewasa,  usia >18  tahun,  IMT  >30  kg/m 2 . terdiagnosis DMT2 Dibagi menjadi dua kelompok 1. CCI dengan VLCKD (n=262) 2. UC (n=87) Clinical  Trials,  (Open Label, Non- Randomized, Controlled Study), 1 tahun Intervensi: Kombinasi  CCI  ( Continuous Care  Intervention )  dengan Very Low Carbohydrate Ketogenic Diet (VLCKD) dengan  asupan  karbohidrat <30  g/hari  dan  protein  1.5 g/kg BB Kontrol: Usual Care dengan ketentuan makan seperti biasa
Pemberian  diet  ketogenik  efektif pada  penurunan  berat  badan,
HbA1c, gula darah puasa, HOMA- IR dan penggunaan obat diabetes dan  meningkatan  HDL,  LDL  dan total kolesterol secara signifikan. 10 Athinarayanan et al 45 BB,  HBA1C,  GDP,  HOMA- IR, Total Kolesterol, Trigliserida, LDL dan HDL 413  partisipan  dewasa,  usia 21-65  tahun,  IMT  >25  kg/m 2 , terdiagnosis DMT2 Dibagi menjadi dua kelompok 1. CCI dengan VLCKD (n=316) 2. UC (n=97) Clinical Trial, 2 tahun Intervensi: Kombinasi  CCI  ( Continuous Care  Intervention )  dengan Very Low Carbohydrate Ketogenic Diet (VLCKD) dengan  asupan  karbohidrat <30  g/hari  dan  protein  1.5 g/kg BB Pemberian  diet  ketogenik  efektif pada  penurunan  berat  badan, HbA1c, gula darah puasa, trigliserida  secara  signifikan  dan meningkatan  HDL,  LDL  dan  total kolesterol secara signifikan.
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print)
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Copyright ©2022
Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license
Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
No Penulis (Tahun) Luaran Subyek Desain Studi Bentuk Intervensi Hasil Kontrol: Usual  Care (UC)  dengan ketentuan  makan American Diabetes Association (ADA). 11 Ahmed et al 46 BB, HBA1C, GDP, Trigliserida, LDL dan HDL 124  partisipan  dewasa  IMT >25 kg/m 2 , penderita DMT2 Dibagi menjadi kelompok 1. LCHF (n=49) 2. UC (n=75). Retrospective observational study. 21 minggu Intervensi: Low  Carbohydrate  High  Fat (LCHF) diet, dengan karbohidrat <20 g/hari (5-10% dairi total kebutuhan), protein  20-25%,  lemak  65- 70%. Kontrol: Usual Care dianjurkan konsumsi  makanan  sumber serat  dan  produk  olahan rendah lemak jenuh. Pemberian diet ketogenik signifikan menurunkan berat badan  dan  HbA1c,  penurunan trigliserida namun tidak signifikan dan stabil pada LDL dan HDL 12 Moriconi et al 47 BB,  HbA1c,  GD,  Total Kolesterol, Trigliserida, LDL dan HDL 30 partisipan dewasa, Usia 35- 75 tahun IMT >27 kg/m2) Penderita DMT2 (HBA1C >6,5%, GDP > 126 mg/dL) Dibagi menjadi dua kelompok (VLCKD  15  orang  dan  LCD  15 orang) Retrospective observational study. 12 minggu Intervensi: Very-Low-Calorie  Ketogenic Diet VLCKD  (fase  I,  45  hari pertama  pemberian  <800 kkal,  protein  1,2-1,5  g/BBI, Fase II, restriksi KH (20 g/hari), Fase  III,  energi  intake  1500- 2000 kkal.
Kontrol: Low  Calorie  Diet LCD  (defisit 500-1000  kkal,  30%  lemak,
20-25%  protein  dan  45-50% KH, Serat 25-30 g/hari, garam <5g/hari) Pemberian diet ketogenik signifikan menurunkan berat badan,  indeks  massa  tubuh, HbA1c,  total  kolesterol,  LDL  dan penurunan HDL Keterangan :
DK: Diet ketogenik HDL : High Density Lipoprotein (Kolesterol HDL) HOMA-IR : H omeostasis Model Assessment Insulin Resistance IMT : Indeks Massa Tubuh IL : InterleukinLCD : Low Calorie Diet LCHF : Low Carbohydrate High Fat
LDL : Low Density Lipoprotein (Kolesterol LDL) MUFA : Mono-Unsaturated Fatty Acid PUFA : Poly-Unsaturated Fatty Acid RCT : Randomized Controlled Trial TNF : Tumor Necrosis Factor TG : Trigliserid (Kolesterol Trigliserida) VLCKD : Very-Low-Calorie Ketogenic Diet
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341

## Prinsip Diet Ketogenik
Diet  ketogenik  (DK)  merupakan  metode  diet dengan pembatasan asupan karbohidrat tanpa melakukan restriksi energi. Pemberian karbohidrat harian sekitar  20-50  g/hari  atau  sekitar  5-10%  dari  total kebutuhan energi sehari, tidak termasuk konsumsi serat (gram  bersih  karbohidrat) 7 .  Tujuan  dari  pemberian  diet ketogenik  adalah  mencapai  ketosis  nutrisi  pada  tubuh, yang  didefinisikan  dengan  tingkat  beta-hidroksibutirat darah  antara  0,5  dan  3  mM 40 .  Dalam  penerapan  DK, karbohidrat diberikan seminimal mungkin sebesar 5-10%, selanjutnya  pemberian  protein  sebesar  20-25%  dan lemak  sebesar  70%-75%  dari  total  kebutuhan  energi harian 11 .  Meskipun  konsumsi  lemak  menjadi  komposisi terbesar  dalam  pemenuhan  kebutuhan  harian,  namun lemak  yang  dikonsumsi  bukan  lemak  jenuh  melainkan lemak  yang  mengandung  omega  3  dan  omega  6. Pemilihan  sumber  protein  yaitu  protein  yang  bernilai biologis  tinggi  untuk  memenuhi  kebutuhan  serta mencegah hilangnya massa non lemak tubuh 17 .
Bahan makanan yang diperbolehkan dalam DK antara  lain  daging,  unggas,  ikan,  telur,  kacang  rendah karbohidrat,  biji-bijian,  sayuran  non-pati  sebanyak  2 cangkir per hari, produk susu tinggi lemak sebanyak 100- 120 g seperti krim asam ( sour cream ), krim kental ( heavy cream ),  krim  keju  ( cream  cheese ),  keju  keras  ( hard cheese ), yogurt tawar penuh lemak ( plain full fat yogurt ), lemak  dan  minyak  seperti  minyak  zaitun,  mentega, minyak  kelapa  dan  minuman  seperti  air,  jus  lemon  dan teh atau kopi tanpa pemanis dalam jumlah terbatas 7,46 . Pada  penerapan  DK  terdapat  tiga  fase ketogenik  untuk  mencapai  ketosis  nutrisi  pada  tubuh. Fase  1,  pasien  mengkonsumsi meal  replacement yang mengandung  protein  yang  mengandung  nilai  biologis tinggi  sebanyak  lima  kali  sehari,  dan  sayuran  dengan indeks glikemik rendah. Pada fase 2, salah satu porsi meal replacement diganti  dengan  protein  alami  yang mengandung  protein  (misalnya  daging,  ikan,  telur, kedelai)  baik  saat  makan  siang  maupun  saat  makan malam.  Selama  dua  fase  pertama,  asupan  karbohidrat dibatasi  secara  drastis  untuk  menginduksi  ketosis  dan asupan  lipid  sangat  rendah  dan  sebagian  besar  berasal dari minyak zaitun (20 g/hari). Pada fase 3, dua porsi meal replacement diganti dengan protein alami. Fase ketogenik akan bervariasi dalam kurun waktu tertentu, bergantung pada  individu  dan  target  yang  ingin  dicapai,  biasanya berlangsung antara 30 hingga 90 hari 17 .

## Mekanisme Diet Ketogenik
Pemberian  diet  ketogenik  (DK)  dinilai  memiliki efek  yang  bermanfaat  dalam  manajemen  diabetes melitus  dengan  menginduksi  ketosis  nutrisi 13 .  Makanan sumber  karbohidrat  akan  diserap  sebagai  glukosa sehingga  meningkatkan  kadar  glukosa  dalam  darah dengan  cepat  pada  penderita  DMT2.  Namun  pada  DK, tubuh  akan  menyerap  lebih  banyak  lemak  dan  protein dibandingkan glukosa 48 . Restriksi karbohidrat kurang dari 50  g/hari  memicu  glukoneogenesis  dan  ketogenesis  di hati, sehingga terjadi produksi badan keton seperti asam asetoasetat  (AcAc)  dan  asam  beta-hidroksibutirat  (bHB) dari  asam  lemak  sebagai  pengganti  glukosa 49 .  Ketika simpanan  glikogen  dalam  tubuh  menipis,  terjadi  proses glukoneogenesis  dimana  produksi  glukosa  endogen  di
dalam hati berasal dari asam laktat, gliserol, asam amino alanin dan glutamin 50 . Ketogenesis umum terjadi apabila cadangan  glukosa  endogen  habis  sehingga  menurunkan kadar  insulin  dalam  darah,  yang  selanjutnya  membatasi penyimpanan lemak dan glukosa dalam tubuh 51 . Ketogenesis  terjadi  terutama  di  mitokondria  sel hati. Asam lemak dibawa ke mitokondria melalui carnitine palmitoyltransferase  (CPT-1)  dan  kemudian  dipecah menjadi  asetil  KoA  melalui  beta-oksidasi.  Dua  molekul asetil-KoA diubah menjadi asetoasetil-KoA melalui enzim asetil  koenzim  A-asetiltransferase  (ACAT).  Setelah  itu melalui enzim HMG-CoA sintase, asetoasetil-KoA diubah menjadi HMG-CoA. HMG-CoA lyase kemudian mengubah HMG-CoA  menjadi  AcAc.  Asetoasetat  dapat  diubah menjadi  aseton  melalui  dekarboksilasi  non-enzimatik atau  menjadi  bHB  melalui  bHB  dehidrogenase. Asetoasetat dan beta-hydroxybutyrate adalah dua badan keton  yang  digunakan  oleh  tubuh  untuk  menghasilkan energi 9 . Pada gambar 2 menunjukan proses ketogenesis terjadi di mitokondria menghasilkan beta-hidroksibutirat (bHB) yang selanjutnya dibawa ke jaringan perifer untuk menghasilkan energi melalui proses ketolisis.
Ketolisis  merupakan  proses  untuk  mendapatkan energi  melalui  oksidasi  badan  keton.  Badan  keton  (bHB dan  AcAc)  dibawa  ke  jaringan  perifer  oleh  transporter monokarboksilat  1  (MCT1)  kemudian  diubah  menjadi asetoasetil-KoA  oleh  transferase  yang  bergantung  pada suksinil-KoA  (suksinil-KoA:3-ketoasam-CoA  transferase, SCOT). Pada langkah selanjutnya, asetoasetil-KoA dipecah menjadi  dua  molekul  asetil-KoA  oleh  ACAT1.  Molekul asetil-KoA  kemudian  dioksidasi  dalam  siklus  TCA  dan rantai pernapasan untuk sintesis ATP. Atau, dalam kondisi tertentu, asetoasetil-KoA ini dapat dimasukkan ke dalam lipid  (kolesterol  atau  asam  lemak) 52 .  Melalui  proses  ini keton (energi berasal dari lemak) yang dihasilkan di dalam mitokondria sel hati kemudian dikirim ke seluruh tubuh untuk  memasok  energi  ke  otak,  korteks  ginjal,  jantung, dan otot rangka kemudian dikirim ke seluruh tubuh untuk memasok energi ke otak, korteks ginjal, jantung, dan otot rangka 13,53 .
Pada  individu  yang  menjalankan  diet  ketogenik, kadar keton dalam darah berkisar antara 0,5 – 3,0 mmol/L yang  menunjukkan  adanya  ketosis  nutrisi.  Sementara kadar  keton  dalam  keadaan  ketoasidosis  (KAD)  dapat mencapai tingkat ekstrem yaitu 15 - 25 mmol/L. Dimana nilai normal keton dalam tubuh yang diukur melalui tes darah  yaitu  <0.6  mmol/L,  dikategorikan  sebagai  ketosis berat ketika k eton pada hasil tes darah menunjukan ≥ 3 mmol/L 54 .  Hal  ini  menunjukan  bahwa  keton  yang dihasilkan  dalam  penerapan  DK  tidak  memicu ketoasidosis  karena  keton  yang  dihasilkan  ≤ 3  mmol/L. Ketika  jumlah  keton  dalam  tubuh  diatas  normal,  maka fungsi  normal  sel  tubuh  akan  terganggu  serta menginduksi  peningkatan  stres  oksidatif  dan  komplikasi diabetes dalam tubuh 55 . Peningkatan stres oksidatif sel di otak akibat keadaan ketosis tubuh yang berlangsung lama dapat berdampak pada keluarnya beberapa protein yang menjadi  prekursor  apoptosis  sel 56 .  Memperhatikan mekanisme tersebut, pasien DMT2 yang menjadi pelaku diet ketogenik perlu memperhatikan jumlah keton dalam tubuhnya.  Seorang  diabetisi  yang  mengabaikan peningkatan  jumlah  keton  yang  berlebihan  akan  sangat membahayakan kesehatannya.
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Gambar 2. Proses Ketogenesis dan Ketolisis 13

## Diet Ketogenik dan Profil Glukosa Penderita DMT2
Penurunan  sensitivitas  insulin  dalam  tubuh dapat menyebabkan hiperinsulinemia dan hiperplasia sel beta  pankreas  yang  berkontribusi  pada  kerusakan  sel beta.  Pada  penderita  DMT2,  disfungsi  sel  beta menyebabkan  defisiensi  sekresi  insulin  sehingga  terjadi peningkatan  kadar  glukosa  darah  (hiperglikemia) 57 . Hiperglikemia  dapat  meningkatkan  stress  oksidatif  yang dapat menginduksi apoptosis sel beta pankreas 58 .
Pemberian  DK  dikonfirmasi  oleh  Choi et  al 21 dapat meningkatkan sensitivitas insulin dan memperbaiki kondisi  stress  oksidatif  pada  penderita  DMT2, sebagaimana  didukung  dengan  adanya  penurunan  nilai HOMA-IR secara signifikan. DK tidak hanya menurunkan kadar  glukosa  darah  (GD)  dan  HBA1c  tetapi  juga menstabilkan  ukuran  pulau langerhans dan  jumlah  sel beta  pada  tikus  dengan  diabetes.  Pulau langerhans berkontribusi  pada  metabolisme  karbohidrat  dengan menghasilkan hormon insulin oleh sel beta dan hormon glukagon  oleh  sel  alfa 59 .  Peningkatan  HbA1c  dapat menjadi salah satu indikator stres oksidatif, dengan kata lain  DK  dapat  memperbaiki  status  oksidatif  dengan menginduksi penurunan Reactive Oxygen Species (ROS) 7 . Penelitian  dari  Gershuni et  al 13 menyatakan  bahwa perbaikan  kadar  glukosa  darah  dan  HBA1c  dapat disebabkan  oleh  efek  langsung  dari  badan  keton  yang merupakan  hasil  keluaran  dari  glukosa  hepatik. Pernyataan tersebut dibuktikan pada sebuah studi in vitro yang  menyatakan  bahwa  beta-hydroxybutyrate  (bHB) dapat  berfungsi  sebagai  antioksidan  langsung  untuk radikal  hidroksil  (•OH) menginduksi  pengaktivasian Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) dan menurunkan  produksi  mediator  inflamasi  seperti Interleukin (IL) dan Tumor Necrosis Factor Alpha (TNFa). Sehingga  dapat  menghambat  produksi  ROS  pada mitokondria  dengan  cara  oksidasi  NADH 60,61 .  Menurut Kumar et al 62 penurunan GD juga dapat terjadi karena rendahnya simpanan glikogen pada subjek yang diberikan DK.
Efek  DK  dalam  memperbaiki  metabolisme glukosa  telah  dikonfirmasi  oleh  beberapa  penelitian, antara lain: (1) Sebanyak delapan penelitian pada review ini  menyatakan  bahwa  pemberian  DK  memiliki  efek
penurunan  kadar  glukosa  darah  secara  signifikan  pada penderita DMT2 (P<0,05). Diantaranya studi dari Ahmed et  al 46 bahwa  pemberian  LCHF  (karbohidrat  5-10%) selama  21  minggu  pada  124  partisipan  DMT2  efektif menurunkan  rerata  GDP  sebanyak  43,5  mg/mL  dengan P<0,05; Goday et al 17 sebanyak 28 mg/dL selama 4 bulan dengan  P=0,00;  Moriconi et  al 47 sebanyak  13  mg/dL selama 12 bulan dengan P=0,02, (2) intervensi DK pada 3 sampai 24 bulan pada review terbukti dapat menurunkan HBA1c 0,5% sampai 1,53% dan menurunkan HOMA-IR 3,4 sampai 5,87 pada penderita DMT2, (3) terdapat lima studi pada review ini  yang  menyatakan  pemberian  DK  efektif dalam menurunkan kebutuhan obat anti diabetes (OAD). Efektifitas pemberian DK dalam menurunkan kebutuhan obat anti diabetes (OAD) diikuti dengan anjuran konsumsi lemak tidak jenuh, menghindari lemak trans, meningkatkan  aktifitas  fisik,  memberikan  edukasi mengenai  pentingnya  tidur  cukup,  mengendalikan emotional  eating dan  kepatuhan  diet  dalam  masa intervensi 7,28,39,40,44 . Meskipun  uraian  di  atas  menyatakan  manfaat positif konsumsi DK pada kontrol glukosa darah, beberapa penelitian  justru  menyatakan  sebaliknya.  Saslow et  al 40 membuktikan  bahwa  intervensi Low  Carbohydrate  Diet (karbohidrat 20-50 g/hari) tidak menghasilkan hasil yang berbeda  secara  signifikan  terhadap  penurunan  GDP  jika dibandingkan dengan kelompok Moderate Carbohydrate Calorie  Restricted (karbohidrat  165  g/hari).  Kemudian, didukung oleh studi dari Saslow et al 28 yang menyatakan intervensi DK selama 12 bulan memiliki hasil yang stabil (tidak ada perbedaan) pada HOMA-IR yang berarti tidak ada perbaikan kondisi resistensi insulin penderita DMT2. HOMA-IR dianggap sebagai indikator untuk mengevaluasi status resistensi insulin pada DMT2 20 . Sebuah studi dari Wong et  al 18 bahkan  menunjukkan  pemberian  restriksi karbohidrat dalam hal ini adalah diet ketogenik dan diikuti dengan  pengobatan  atau  insulin  dapat  memiliki  risiko hipoglikemia.
Memperhatikan hasil penelitian pada sejumlah referensi  di  atas,  pengaturan  proporsi  karbohidrat  yang rendah  dan  lemak  yang  tinggi  tidak  selalu  memberikan efek  yang  signifikan  dalam  kontrol  glukosa  darah. Penurunan  glukosa  darah  pada  penelitian  Goday et  al 17
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
nampak  terjadi  melalui  mekanisme  peningkatan sensitivitas  insulin  dengan  menginduksi  penurunan HOMA-IR  dan  trigliserida  sebagai  penanda  resistensi insulin.  Sebaliknya,    pengaruh  DK  terhadap  kontrol glukosa  darah  dalam  penelitian  Saslow et  al 40 nampak tidak  berbeda  signifikan  jika  dibandingkan  kelompok kontrol Moderate  Carbohydrate  Calorie-Restricted (MCCR).  Hal  tersebut  dapat  disebabkan  karena  pada kelompok  perlakuan  (DK)  tidak  dilakukan  pembatasan atau restriksi energi pada tiap subjeknya sedangkan pada kelompok  kontrol  (MCCR)  diberikan  restriksi  energi sebanyak 700 kkal, sebanyak 45-50% energi berasal dari karbohidrat  yaitu  sebesar  165  g/hari  dan  peningkatan aktivitas  fisik.  Sebuah  meta  analisis  dari  Boniol et  al 63 menyatakan  aktivitas  fisik  dapat  berkontribusi  dalam penurunan GDP penderita DMT2. Sehingga pemilihan diet DK sebagai upaya kontrol glukosa darah dapat dilakukan dengan  pemilihan  lemak  yang  tidak  jenuh  dan mengandung  omega  3  dan  omega  6  dalam  komposisi menu  harian  dan  disertakan  dengan  aktivitas  fisik  yang tepat.  Pemberian  DK  pada  penderita  DMT2  dapat diterapkan  pada  kondisi  pasien  yang  tidak  mengalami komplikasi  diabetes  dan  rutin  dilakukan  pemantauan terkait  glukosa  darah,  kadar  keton  dalam  darah    serta dosis  obat  anti  diabetes  guna  mencegah  terjadinya hipoglikemia.  Memperhatian  telaah  di  atas,  sangat diperlukan  pengawasan  oleh  tenaga  medis  dan nutrisionis  dan  /  dietisien  yang  memahami  mengenai syarat,  mekanisme,  manfaat  dan  efek  samping  dari pemberian diet ketogenik.

## Diet Ketogenik dan Profil Lipid Penderita DMT2
Gangguan  metabolisme  lipid  erat  kaitanya dengan  resistensi  insulin  pada  DMT2.  Dislipidemia bersifat lipotoksik terhadap sel yang dapat memperberat resistensi  insulin 64 .  Sebuah  studi  dari  Dasthi et  al 7 dan Karásek et  al 65 menyatakan  bahwa  hiperglikemia  dan profil  lipid  yang  abnormal  pada  penderita  DMT2 berkontribusi dalam proses glikasi, oksidasi, tirozilasi dan metilasi yang mengakibatkan inflamasi kronis. Manifestasi  khasnya  adalah  peningkatan  TG,  LDL, kolesterol  total,  asam  lemak  bebas  (FFA)  serta menurunkan  kadar  HDL.  Oleh  karena  itu,  perbaikan dislipidemia bermanfaat tidak hanya untuk meningkatkan sensitivitas insulin tetapi juga mengendalikan terjadinya dan  perkembangan  komplikasi  DMT2 65 .  Beberapa  studi mengkonfirmasi  peran  DK  dalam  perbaikan  profil  lipid sehingga  memiliki  efek  kardioprotektif  pada  penderita DMT2 20,21 . Berdasarkan Dasthi et al 7 terdapat hubungan langsung antara tingkatan insulin dan aktivasi HMG-CoA reduktase,  enzim  utama  dalam  biosintesis  kolesterol. Didukung  oleh  sebuah  studi  dari  Paoli  (2014)  yang menyatakan  restriksi  karbohidrat  bersamaan  dengan asupan  kolesterol  yang  tepat  (<300  mg/hari)  akan menghambat  biosintesis  kolesterol.  Selanjutnya  DK dilaporkan  dapat  meningkatkan  ukuran  dan  volume partikel  LDL  yang  dianggap  mengurangi  risiko  penyakit kardiovaskular  karena  partikel  LDL  yang  lebih  kecil memiliki  aterogenisitas  yang  lebih  tinggi.  Partikel  LDL berukuran lebih kecil dapat dengan mudah menembus ke dalam  sel-sel  arteri,  di  mana  mereka  berfungsi  sebagai sumber kolesterol dan simpanan lipid. Karena afinitasnya yang rendah, partikel LDL yang lebih kecil memiliki waktu
sirkulasi  yang  lama  sehingga  menyebabkan  modifikasi aterogenik  yang  berbeda  dalam  plasma  darah  seperti oksidasi, glikasi, desialilasi dan/atau karbamilasi 66,67 .
Hal  tersebut  dikonfirmasi  oleh  beberapa penelitian  pada review ini  yaitu  pemberian  DK  memiliki pengaruh  positif  terhadap  profil  lipid  penderita  DMT2. Sebanyak  enam  penelitian  yang  dilakukan  selama  2 sampai  96  minggu  terjadi  penurunan  kadar  kolesterol total (sebesar 0,56 mg/dL hingga 12,6 mg/dL), trigliserida (sebesar 0,56 mg/dL hingga 60,1 mg/dL), LDL (sebesar 0,8 mg/dL hingga 45,6 mg/dL), serta peningkatan kadar HDL (sebesar  0,9  mg/dL  hingga  7,8  mg/dL)  pada  penderita DMT2 yang diberikan DK 7,17,39 – 42 . Menurut Hussain et al 7 peningkatan  HDL  dinilai  lebih  signifikan  terjadi  pada subjek  dengan  kadar  glukosa  darah  tinggi  dibandingkan dengan subjek yang memiliki kadar glukosa darah normal yang sama-sama diberikan perlakuan Low Carbohydrate Ketogenic  Diet (LCKD).  Kondisi  ketosis  dalam  jangka waktu  yang  lama  dapat  menurunkan  kadar  glukosa  dan insulin  penderita  DMT2,  dengan  cara  menurunkan lipoprotein  lipase  (LPL),  meningkatkan  hormon  sensitif lipase (HSL), mendorong peningkatan hidrolisis triasilgliserol  (TAG)  dan  asam  lemak.  Peningkatan  asam lemak  bebas  akan diambil  oleh  hati  kemudian dialihkan dari  esterifikasi  menjadi  TAG  dan  menuju  oksidasi mitokondria  menjadi  asetil-KoA.  Akumulasi  asetil-KoA yang melebihi kapasitas kemudian akan diubah menjadi badan  keton.  Penurunan  produksi  TAG  di  hati menginduksi sekresi VLDL. Lipolisis VLDL yang dimediasi oleh  LPL  menghasilkan  transfer  kolesterol  yang  tidak teresterifikasi,  fosfolipid  (PL),  apolipoprotein  (apo)  E, apoC-II,  dan  apoC-III  untuk  membentuk  HDL  matang. Sehingga terjadi peningkatan kadar HDL pada darah 68 . Namun, tidak seluruh penelitian membuktikan DK  dapat  memberikan  efek  yang  baik  pada  profil  lipid. Terdapat  tiga  artikel  yang  menyatakan  bahwa  terjadi peningkatan  kadar  LDL  (+0,28  mmol/L  hingga  +11,1 mmol/L) dan kolesterol total (+0,24 mmol/L hingga +9,7 mmol/L.) pada partisipan DMT2 yang diberikan DK 41,44,45 .
Bahkan,  penelitian  Ahmed et  al 46 menjelaskan  bahwa tidak  terjadi  perubahan  rerata  kadar  LDL  dan  HDL pada kelompok  intervensi  maupun  kontrol.  Hasil  tersebut didukung dengan penelitian Moriconi et al 47 , yaitu terjadi penurunan  rerata  HDL  sebanyak  6,3  mg/dL  selama  12 bulan pada kelompok intervensi Very Low Carbohydrate Ketogenic  Diet  ( VLCKD)  dan  sebuah  studi  dari  Goday et al . 17 yaitu adanya penurunan HDL pada kedua kelompok perlakuan  meskipun  penurunan  pada  kelompok  VLCKD lebih  rendah  dibandingkan  kelompok Low  Calorie (LC). Penurunan HDL dapat terjadi karena efek dari kehilangan berat  badan  yang  drastis  dan  keseimbangan  energi negatif  pada  penderita  DMT2  yang  diberikan  diet ketogenik 53 .
Pada penelitian Saslow et al 41 kadar kolesterol LDL  pada  kelompok Low  Carbohydrate  Ketogenic (LCK) meningkat  signifikan  pada  bulan  ke  6  intervensi dibandingkan dengan kelompok Moderate Carbohydrate Calorie-Restricted (MCCR), namun perbedaan ini tidak lagi signifikan bulan ke 12 intervensi. Peningkatan LDL terjadi karena pada diet tinggi lemak akan menekan aktivasi dari reseptor  LDL  di  hepar  yang  dapat  menghambat katabolisme  LDL 69 .  Selanjutnya,  penelitian  Myette-Côté et  al. 43 menunjukan  terjadi  peningkatan  rata-rata
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Trigliserida  (TG)  pada  partisipan  kelompok  LCHF. Meskipun  terjadi  penurunan  TG,  penelitian  ini membuktikan  bahwa  tidak  terjadi  peningkatan  faktor inflamasi. Adaptasi metabolik pada penerapan diet LCHF membutuhkan  waktu  beberapa  minggu  hingga  bulan, sehingga  pada  penelitian  yang  dilakukan  dalam  waktu singkat menyebabkan tidak terjadi perubahan profil lipid secara  signifikan.  Pemberian  DK  pada  beberapa penelitian  dapat  memperbaiki  profil  lipid  namun  perlu dipertimbangkan mengenai jenis lemak yang dikonsumsi maupun durasi penerapan diet tersebut 7,17 . Memperhatikan hasil penelitian pada referensi di atas, perubahan profil lipid pada pemberian DK terbukti dapat terjadi dalam kurun waktu 10 minggu. Pengaturan dan  pemilihan  jenis  lemak  menjadi  hal  penting  untuk menjaga  kadar  plasma  lipid  tetap  normal.  Pemilihan lemak  jenis omega-3, omega-6 dan PUFA, MUFA sangat direkomendasikan.  Sehingga,  diperlukan  pengawasan oleh  tenaga  medis  untuk  memantau  profili  lipid  dan tenaga  gizi  yang  memahami  mengenai  zat  gizi  yang dibutuhkan  dalam  penerapan  diet  ketogenik  termasuk jumlah dan jenis lemak yang sesuai bagi penderita DMT2.

## Diet  Ketogenik  dan  Indeks  Antropometri  Penderita DMT2
Beberapa penelitian terkait diet Ketogenik (DK) diketahui  memiliki  kontrol  metabolik  yang  baik  bagi penderita  DMT2  tanpa  menyebabkan  peningkatan pada berat badan, IMT dan lingkar pinggang 21 . Obesitas pada DMT2  meningkatkan  resiko  terbentuknya  kondisi inflamasi  kronik  dan  memperparah  resistensi  insulin. Pada  penderita  obesitas,  makrofag  dan  sel  T  akan melepaskan sitokin tipe 1, seperti Tumor Necrosis Factor Alpha  ( TNFα)  yang  diprediksi  memiliki  peranan  dalam menurunkan sensitivitas insulin pada sel target sehingga terjadi  resistensi  insulin 70 .  TNFα,  merupakan  faktor inflamasi yang dapat menginduksi pelepasan sitokin lain seperti Interleukin 1 Beta (IL- 1β), Interleukin 6 (IL-6)  dan Nuclear  Factor  Kappa  Beta (Nf- kβ).  Sitokin -sitokin  pro inflamasi tersebut dapat berkontribusi pada perkembangan  resistensi  insulin  dengan  menurunkan ekspresi  dari  glukosa  transporter  4  (GLUT  4)  terutama pada  jaringan  adiposa,  otot  rangka  dan  jantung  serta menginduksi  terbentuknya  fosforilasi  serin  dan  insulin reseptor  substrat  1  (IRS  1)  yang  dapat  menghambat reseptor insulin dan sinyal aktivasi dari phosphatidylinositol-3-kinase  (PI3K)  yang  merupakan enzim  kinase  lipid  yang  berperan  dalam  perkembangan sel,  proliferasi,  pensinyalan  insulin  dan  kekebalan tubuh 71,72 . Pengktivasian Nf- kβ, menyebabkan aterogenesis    karena  adanya    disfungsi  endotel  yang diperkarai oleh peningkatan ekspresi molekul adhesi pada permukaan  sel  endotel  dan  sel  otot  polos  pembuluh darah,  sehingga  berdampak  pada  peradangan  jaringan adiposa 73 .  Maka  dari  itu,  penderita  DMT2  perlu memahami pentingnya menjaga berat badan dan asupan makan untuk menghindari komplikasi lebih lanjut
Pemberian  DK  pada  penderita  DMT2  dalam penelitian  Goday et  al 17 dinilai  memiliki  efek  yang  baik pada  penurunan  berat  badan,  indeks  massa  tubuh maupun  lingkar  pinggang  dengan  rincian  asupan karbohidrat  <50  g/hari,  tambahan  10  g  olive  oil  dan protein 0,8 sampai 1,2 g/kgBBI. Terdapat tiga penelitian
dari  review  ini,  menyatakan  pemberian  DK  tanpa konsumsi lemak trans, konsumsi lemak tak jenuh tunggal dan lemak tak jenuh ganda omega-3 dan omega-6 yang cukup  selama 12 bulan efektif dalam menurunkan berat badan penderita DMT2 yaitu sebanyak 7,9 kg sampai 13,8 kg 28,44,47 dan penurunan IMT sebanyak 12% pada subjek DMT2  yang  diberikan  restriksi  karbohidrat  20  g/hari selama  24  minggu 7 .  Hasil  tersebut  tentunya  dapat berkontribusi  terhadap  perbaikan  indeks  antropometri penderita  DMT2.  Bukti  lebih  lanjut  menyatakan  bahwa efek  penurunan  berat  badan  pada  DK  kemungkinan disebabkan oleh: (1) Penurunan nafsu makan karena efek kenyang  yang  lebih  tinggi  dari  lemak  dan  protein,  efek pada  hormon  pengontrol  nafsu  makan  (leptin,  insulin, ghrelin,  cholecystokinin  (CCK),  glucagon-like  peptide  1, peptide YY dan polipeptida pankreas) dan aksi penekanan nafsu  makan  langsung  dari  badan  keton;  2)  Penurunan lipogenesis  dan  peningkatan  lipolisis;  (3)  Peningkatan kebutuhan  metabolisme  glukoneogenesis  dan  efek termal  protein 14,74,75 .  Selain  itu,  meningkatnya  kadar keton pada pelaku  DK dapat mengakibatkan munculnya efek diuretik dan berpengaruh terhadap komposisi tubuh (ketosis berhubungan dengan kehilangan total air tubuh). Kondisi  ini  menjadi  penyebab  penurunan  berat  badan pada  awal  pelaksanaan  DK 53 .  Sehingga  pada  penderita DMT2,  diet  ketogenik  dapat  dipertimbangkan  untuk memfasilitasi penurunan berat badan melalui perbaikan asupan zat gizi yang tepat. Selanjutnya, perbaikan indeks antropometri  pada penderita  DMT2  yang  diberikan diet ketogenik  dengan  jumlah  dan  jenis  lemak  yang  tepat dinilai  bermanfaat  dalam  menekan  kondisi  inflamasi kronik dan resistensi insulin. Hal tersebut berguna untuk menghindari komplikasi diabetes lebih lanjut.
Berdasarkan  beberapa  hasil  penelitian  diatas, didapatkan  bahwa  dari  tiga  parameter  yaitu  profil glukosa,  profil  lipid  dan  antropometri,  menunjukan bahwa  profil  lipid  adalah  parameter  yang  memiliki  hasil paling beragam. Tidak semua studi memiliki  efek positif dari pemberian DK dan beberapa cenderung mengalami peningkatan.  Kemudian,  pada  parameter  profil  glukosa darah  dan  indeks  antropometri  merupakan  parameter yang paling sensitif dalam menunjukkan efek pemberian DK  pada  penderita  DMT2.  Kedua  parameter  tersebut menunjukan  hasil  perbaikan  yang  konsisten.  Namun, diperlukan adanya penelitian lebih lanjut yang berkaitan dengan  sensitivitas  insulin  yaitu  pengamatan  HOMA-IR sebagai  hasil  dari  penerapan  DK.  Penelitian  lanjutan  ini dapat digunakan untuk membuktikan penurunan glukosa darah  pada  pemberian  DK  terjadi  akibat  perbaikan sensitivitas  insulin.  Selanjutnya,  pada  parameter antropometri  perbaikan  dinilai  terjadi  karena  adanya salah  satu  faktor  pendukung  yaitu  peran  hormon pengontrol  nafsu  makan  (leptin,  insulin,  ghrelin, cholecystokinin (CCK), glucagon-like peptide 1, peptide YY dan  polipeptida  pankreas).  Oleh  karena  itu,  diperlukan analisis lebih lanjut untuk membuktikan hal tersebut. Kekurangan  dari  penulisan  scoping  review  ini adalah keterbatasan referensi terakait peran DK terhadap penderita  DMT2  di  Indonesia,  sehingga  efek  penerapan diet  tersebut  jika  diterapkan  di  Indonesia  belum diketahui.
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341

## KESIMPULAN
Hasil  review  menunjukkan  penerapan  diet Ketogenik (DK) dapat memiliki manfaat yang baik dalam perbaikan  parameter  DMT2  namun  juga  dapat menimbulkan hal yang membahayakan kesehatan pasien. Terapi  gizi  pada  dasarnya  merupakan  terapi  individu, sehingga  menjalankan  diet  ketogenik  harus  dengan memerhatikan kondisi-kondisi tertentu. Pada parameter glukosa  darah,  DK  dapat  meningkatkan  sensitivitas insulin,  memperbaiki  kondisi  stress  oksidatif  dan metabolisme  glukosa  pada  penderita  DMT2  ditandai dengan  terjadinya  penurunan  kadar  glukosa  darah  (GD) dan kadar HBA1c, dengan tetap memperhatikan jumlah, pemilihan  jenis  lemak  yang  tidak  jenuh,  lemak  yang mengandung  omega  3  dan  omega  6  dalam  komposisi menu  harian  sebagai  sumber  energi  utama.  Pemberian DK  juga  dapat  memperbaiki  profil  lipid  penderita  DMT2 dengan  menurunkan  kadar  kolesterol  total,  trigliserida, LDL serta meningkatkan kadar HDL.

## ACKNOWLEDGEMENT
Ucapan  terimakasih  disampaikan  kepada  Universitas Brawijaya dan para peneliti yang terlibat dalam penelitian ini.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Peneliti menyatakan bahwa tidak ada konflik kepentingan pada penelitian ini.

## REFERENSI
1. Soelistijo S, Novida H, Rudjianto A, Soewondo P. Pengelolaan  dan  Pencegahan  Diabetes  Melitus Tipe 2 di Indonesia 2015 . Pb Perkeni; 2015.
2. International  Diabetes  Federation. International Diabetes Federation (IDF) 9th Atlas .; 2019.
3. Kementrian  Kesehatan. Riset  Kesehatan  Dasar .; 2018.
4. Kementrian Kesehatan. Profil Kesehatan Indonesia Tahun 2019 .; 2019. doi:10.5005/Jp/Books/11257_5
5. Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Et al . Global and Regional Diabetes Prevalence Estimates for 2019 and Projections For 2030 And 2045: Results From The  International  Diabetes  Federation  Diabetes Atlas,  9th  Edition. Diabetes  Res  Clin  Pract . Published Online 2019. doi:10.1016/J.Diabres.2019.107843
6. Palacios Om, Kramer M, Maki Kc. Expert Review of  Endocrinology  &  Metabolism  Diet  and Prevention o f Type 2 Diabetes Mellitus : Beyond Weight  Loss  and  Exercise. Expert  Rev  Endocrinol Metab . 2019;0(00):1-12. doi:10.1080/17446651.2019.1554430
7. Hussain T, Mathew T, Dasthi A, Asfar S, Al-Zaid N, Dashti  H.  Effect  of  Low-Calorie  Versus  Low- Carbohydrate Ketogenic Diet In Type 2 Diabetes. Nutrition . 2012;28(10):1016-1021. doi:10.1016/J.Nut.2012.01.016
8. Watanabe M, Mariani S, Gnessi L, Et al . Beneficial
Effects  of  The  Ketogenic  Diet  on  Nonalcoholic Fatty Liver Diseas e : A Comprehensive Review of The  Literature. Wiley  Obes  Rev .  2020;(March):1- 11. doi:10.1111/Obr.13024
9. Gupta,  Khandelwal,  Kalra,  Gupta,  Dutta. Ketogenic  Diet  in  Endocrine  Disorders:  Current Perspectives. J Od Postgrad Med . 2017;63(4):242- 251. doi:10.4103/Jpgm.Jpgm_16_17
10. Joshi  S. The  Ketogenic  Diet  For  Obesity  And
Diabetes — Enthusiasm .; 2019.
11. Dutta D, Ghosh S, Kalra S, Maisnam I, Sharma M. Is  The  Ketogenic  Diet  An  Effective  and  Safe Approach  To  Type  2  Diabetes  Management  and Weight  Loss? Us  Endocrinol .  2020;16(1):15-22. Doi:10.17925/Use.2020.16.1.15
12. Landry  Mj,  Crimarco  A,  Perelman  D, Et  al . Adherence  To  Ketogenic  and  Mediterranean Study  Diets  In  A  Crossover  Trial:  The  Keto – Med Randomized  Trial. Nutrients .  2021;13(3):1-21.
doi:10.3390/Nu13030967 13. Gershuni  V,  Yan  S,  Medici  V.  Nutritional  Ketosis For  Weight  Management  and  Reversal  of Metabolic Syndrome. Heal Hum Serv .
2019;7(3):97-106. doi:10.1007/S13668-018-
0235-0.Nutritional
14. Paoli  A.  Ketogenic  Diet  For  Obesity:  Friend  Or Foe? Int  J  Environ  Res  Public  Health .  Published Online 2014. doi:10.3390/Ijerph110202092
15. Leonard  T.  The  Physiology  Of  Ketosis  And  The Ketogenic  Diet. South  African  J  Anaesth  Analg . 2020;26(6):S94-S97.
doi:10.36303/Sajaa.2020.26.6.S3.2547
16. Dowis L, Banga S. The Potential Health Benefits of
The  Ketogenic  Diet :  A  Narrative  Review. Nutrients . 2021;(Cdc).
17. Goday  A,  Bellido  D,  Sajoux  I, Et  al .  Short-Term Safety,  Tolerability  and  Efficacy  Of  A  Very  Low- Calorie-Ketogenic Diet Interventional Weight Loss Program Versus Hypocaloric Diet In Patients With Type  2  Diabetes  Mellitus. Nutr  Diabetes . 2016;6(9):230. doi:10.1038/Nutd.2016.36
18. Wong  K,  Raffray  M,  Roy-Fleming  A,  Blunden  S, Brazeau A. The Ketogenic Diet Seen as A Normal Way of Eating by Adults With Type 1 And Type 2 Diabetes: A Qualitative Study. Can J Od Diabetes . Published Online 2020.
19. Partsalaki  I,  Karvela  A,  Spiliotis  B.  Metabolic Impact  of  A  Ketogenic  Diet  Compared  to  A Hypocaloric  Diet  in  Obese  Children  And Adolescents. J  Pediatr  Endocrinol  Metab . 2012;25(7-8):697-704.
20. Yuan  X,  Wang  J,  Yang  S, Et  al .  Effect  of  The Ketogenic  Diet  on  Glycemic  Control  ,  Insulin Resistance  ,  and  Lipid  Metabolism  In  Patients With  T2dm :  A  Systematic  Review and  Meta- Analysis. Nutr  Diabetes .  Published  Online  2020. doi:10.1038/S41387-020-00142-Z
21. Choi  Yj,  Jeon  Sm,  Shin  S.  Impact  Of  A  Ketogenic Diet  on  Metabolic  Parameters  in  Patients  with Obesity or Overweight and With or Without Type 2  Diabetes:  A  Meta-Analysis  of  Randomized Controlled  Trials. Nutrients .  2020;12(7):1-19. doi:10.3390/Nu12072005
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
22. Azar  St,  Beydoun  Hm,  Albadri  Mr.  Benefits  of Ketogenic  Diet  for  Management  of  Type  Two Diabetes :  A  Review. Obes  Eat  Disord .
2016;2(2:22):1-3. doi:10.4172/2471-
8203.100022
23. Moreno  C,  Poplawski  M,  Mastaitis  J,  Mobbs  C. Mechanisms  By  Which  The  Ketogenic  Diet Reverses  Obesity  And Diabetes. Endocrinol  Int  J . 2017;4(6):157-163. doi:10.15406/Emij.2017.04.00107
24. Snorgaard O, Poulsen Gm, Andersen Hk, Astrup A. Systematic  Review  and  Meta-Analysis  of  Dietary Carbohydrate Restriction In Patients With Type 2 Diabetesno  Title. BMJ  Open  Diabetes  Res  Care . Published Online 2017.
25. Sainsbury E, Kizirian N V, Partridge S, Timothy G, Stephen  C,  Gibson  Aa.  Effect  of  Dietary Carbohydrate Restriction  on Glycemic Control in Adults  With  Diabetes:  A  Systematic  Review  and Meta-Analysis. Diabetes Res Clin Pract . Published Online 2018.
26. Ludwig  Ds.  The  Ketogenic  Diet:  Evidence  for Optimism  but  High-Quality  Research  Needed. J Nutr . 2019;150(6):1354-1359. doi:10.1093/Jn/Nxz308
27. Tay J, Thompson Ch, Luscombe-Marsh Nd, Et al . Effects of an Energy-Restricted Low- Carbohydrate, High Unsaturated Fat/Low Saturated  Fat  Diet  Versus  A  High-Carbohydrate, Low-Fat  Diet  In  Type  2  Diabetes:  A  2-Year Randomized Clinical Trial. Diabetes, Obes Metab . Published Online 2018. doi:10.1111/Dom.13164
28. Saslow  Lr,  Daubenmier  Jj,  Moskowitz  Jt, Et  al . Twelve-Month  Outcomes  of  A  Randomized  Trial of  A  Moderate-Carbohydrate  Versus  Very  Low- Carbohydrate  Diet  in  Overweight  Adults  With Type  2  Diabetes  Mellitus  r  Prediabetes. Nutr Diabetes .  2017;7(12).  doi:10.1038/S41387-017- 0006-9
29. Oh  R,  Gilani  B,  Uppaluri  Kr.  Low  Carbohydrate Diet. In: Statpearls; 2021.
30. Walton Cm, Perry K, Hart Rh, Berry Sl, Bikman Bt. Improvement  in  Glycemic  and  Lipid  Profiles  in Type 2 Diabetics With a 90-Day Ketogenic Diet. J Diabetes Res . Published Online 2019. doi:10.1155/2019/8681959
31. Hall  K,  Chen  K,  Guo  J,  Lam  Y,  Leibel  R.  Energy Expenditure and Body Composition Changes After an  Isocaloric  Ketogenic  Diet  in  Overweight  and Obese  Men:  A  Secondary  Analysis  of  Energy Expenditure  And  Physical  Activity. Biorxiv . 2016;(104):324-333. doi:10.1101/383752
32. Taylor  R,  Al-Mrabeh  A,  Sattar  N.  Personal  View Understanding  The  Mechanisms  of  Reversal  of Type  2  Diabetes. Lancet  Diabetes  Endocrinol . 2019;8587(19):1-11. doi:10.1016/S2213- 8587(19)30076-2
33. Bueno  Nb,  Sofia  I,  Melo  V  De,  Oliveira  Sl  De. Systematic Review with Meta-Analysis Very-Low- Carbohydrate Ketogenic Diet V. Low-Fat Diet For Long- Term  Weight  Loss :  A  Meta -Analysis  of Randomised Controlled Trials. Br J Nutr . Published Online
2013:1178-1187.
doi:10.1017/S0007114513000548 34. Sebille  Y  Van,  Stansborough  Rl,  Wardill  Hr, Bateman E, Gibson Rj, Keefe Dm. Management of
Mucositis During Chemotherapy : From Pathophysiology  To  Pragmatic  Therapeutics. Oncol Rep . Published Online 2015.
doi:10.1007/S11912-015-0474-9
35. Peters  Mdj,  Godfrey  Cm,  Khalil  H,  Mcinerney  P, Parker  D,  Soares  Cb.  Guidance  for  Conducting Systematic  Scoping  Reviews. Int  J  Evid  Based Healthc . Published Online 2015. doi:10.1097/Xeb.0000000000000050
36. Tricco Ac, Lillie E, Zarin W, Et al . A Scoping Review on  The  Conduct  and  Reporting  of  Scoping Reviews. Bmc  Med  Res  Methodol .  Published Online 2016. doi:10.1186/S12874-016-0116-4
37. Page Mj, Mckenzie Je, Bossuyt Pm, Et al . Updating Guidance  for  Reporting  Systematic  Reviews: Development  Of  The  Prisma  2020  Statement. J Clin Epidemiol . Published Online 2021. doi:10.1016/J.Jclinepi.2021.02.003
38. Amir-Behghadami M, Janati A. The Importance Of Designing  And  Implementing  Participatory Surveillance  System:  An  Approach  as  Early Detection  and  Prevention  Of  Novel  Coronavirus (2019-Ncov). Data  Br .  Published  Online  2020. doi:10.1016/J.Ajic.2020.03.013
39. Mayer S, Jeffreys A, Olsen M, Mcduffie J, Feinglos M,  Yancy  W.  Two  Diets  With  Different Hemoglobin  A1c  and  Antiglycemic  Medication Effects  Despite  Similar  Weight  Loss  In  Type  2 Diabetes. Diabetes  Obes  Metab .  2014;23(1):1-7. doi:10.1111/Dom.12191.Two
40. Saslow  Lr,  Kim  S,  Daubenmier  Jj, Et  al .  A Randomized  Pilot  Trial  Of  A  Moderate Carbohydrate  Diet  Compared  to  a  Very  Low Carbohydrate  Diet  in  Overweight  or  Obese Individuals  With  Type  2  Diabetes  Mellitus  or Prediabetes. Plos One . 2014;9(4).
doi:10.1371/Journal.Pone.0091027
41. Saslow  Lr,  Mason  Ae,  Kim  S, Et  al .  An  Online Intervention Comparing A Very Low- Carbohydrate  Ketogenic  Diet  Aad  Lifestyle Recommendations Versus A Plate Method Diet In Overweight  Individuals  With  Type  2  Diabetes:  A Randomized Controlled Trial. J Med Internet Res . Published Online 2017. doi:10.2196/Jmir.5806
42. Gibas  Mk,  Gibas  Kj.  Induced  And  Controlled Dietary  Ketosis  As  A  Regulator  Of  Obesity  and Metabolic  Syndrome  Pathologies. Diabetes Metab  Syndr  Clin  Res  Rev .  2017;11:S385-S390. doi:10.1016/J.Dsx.2017.03.022
43. Myette-Côté  É,  Durrer  C,  Neudorf  H, Et  al .  The Effect Of A Short-Term Low-Carbohydrate, High- Fat  Diet  With  or  Without  Postmeal  Walks  on Glycemic  Control  and  Inflammation  In  Type  2 Diabetes: A Randomized Trial. Am J Physiol - Regul Integr  Comp  Physiol .  2018;315(6):R1210-R1219. doi:10.1152/Ajpregu.00240.2018
44. Hallberg  Sj,  Mckenzie  Al,  Williams  Pt, Et  al . Effectiveness  and  Safety  of  A  Novel  Care  Model for  The  Management  of  Type  2  Diabetes  At 1 Year: An Open-Label, Non-Randomized,
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
Controlled  Study. Diabetes  Ther .  2018;9(2):583- 612. doi:10.1007/S13300-018-0373-9
45. Athinarayanan  Sj,  Adams  Rn,  Hallberg  Sj, Et  al . Long-Term Effects Of A Novel Continuous Remote Care Intervention Including Nutritional Ketosis for The  Management  of  Type  2  Diabetes:  A  2-Year Nonrandomized  Clinical  Trial. Front  Endocrinol (Lausanne) . 2019;10(Jun). doi:10.3389/Fendo.2019.00348
46. Ahmed Sr, Bellamkonda S, Zilbermint M, Wang J, Kalyani Rr. Effects Of The Low Carbohydrate, High Fat Diet on Glycemic Control and Body Weight in Patients With Type 2 Diabetes: Experience From A Community-Based Cohort. Bmj Open Diabetes Res Care .  2020;8(1):E000980.  doi:10.1136/Bmjdrc- 2019-000980
47. Moriconi E, Camjani E, Fabbri A, Lenzi A, Caprio M. Very-Low-Calorie  Ketogenic  Diet  as  a  Safe  and Valuable Tool for Long-Term Glycemic Management In Patients With Obesity And Type 2 Diabetes. Nutrients . 2021;13(758).
48. Al-Khalifa  A,  Mathew  Tc,  Al-Zaid  Ns,  Mathew  E, Dashti Hm. Therapeutic Role of Low- Carbohydrate  Ketogenic  Diet  In  Diabetes. Nutrition .
2009;25(11-12):1177-1185.
doi:10.1016/J.Nut.2009.04.004
49. Brouns F. Overweight and Diabetes Prevention: Is A Low-Carbohydrate – High-Fat
Diet
Recommendable? Eur  J  Nutr .  2018;57(4):1301- 1312. doi:10.1007/S00394-018-1636-Y
50. Wajeed M, Uppaluri K. Ketogenic Diet - Statpearls -  NCBI  Bookshelf. Statpearls  Publ  Llc .  Published Online 2019.
51. Zhou P, Zhang M, Wei X, Chen G, Liu C. Ketogenic Diet  and  Metabolic  Syndrome:  Progress  and Perspective. Chinese  J  Endocrinol  Metab . Published Online 2020. doi:10.3760/Cma.J.Cn311282-20200120-00037
52. Grabacka  M,  Pierzchalska  M,  Dean  M,  Reiss  K. Regulation  of  Ketone  Body  Metabolism  and  The Role  Of  Pparα. Int  J  Mol  Sci .  Published  Online 2016. doi:10.3390/Ijms17122093
53. Kirkpatrick  Cf,  Bolick  Jp,  Kris-Etherton  Pm, Et  al . Review  of  Current  Evidence  and  Clinical Recommendations  on  the  Effects  of  Low- Carbohydrate and Very-Low-Carbohydrate (Including Ketogenic) Diets For The Management Of Body Weight And Other Cardiometabolic Risk Factors:  A  Scientific  Statement  from  The  Nati. J
Clin Lipidol . Published Online 2019. doi:10.1016/J.Jacl.2019.08.003
54. Goffinet  L,  Barrea  T,  Beauloye  V,  Lysy  Pa.  Blood Versus  Urine  Ketone  Monitoring  in  A  Pediatric Cohort  of  Patients  With  Type  1  Diabetes:  A Crossover  Study. Ther  Adv  Endocrinol  Metab . Published Online 2017. doi:10.1177/2042018816681706 55. Kanikarla-Marie  P,  Jain  Sk.  Hyperketonemia  and Ketosis Increase The Risk of Complications In Type 1 Diabetes. Free Radic Biol Med . Published Online 2016. doi:10.1016/J.Freeradbiomed.2016.03.020
56. Sarahdeaz  Sfp,  Tan  A,  Irfannuddin  I,  Murti  K. Pengaruh Diet Ketogenik Terhadap Proliferasi dan
Ketahanan  Sel  Pada  Jaringan  Pankreas. Jambi Med  J  “Jurnal  Kedokt eran  d an  Kesehatan.”
2019;7:167-178.
57. Sudoyo  A,  Setiyohadi  B,  Alwi  I,  Simadibrata  M, Setiati  S. Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam .  FKUI; 2014.
58. Locatelli Caa, Mulvihill Ee. Islet Health, Hormone Secretion,  and  Insulin  Responsivity  with  Low- Carbohydrate  Feeding  In  Diabetes. Metabolites . Published Online 2020. doi:10.3390/Metabo10110455 59. Tan H, Yu K, Yu Y, An Z, Li J. Isolated Hypothalamic- Pituitary Langerhans’ Cell Histiocytosis in Female Adult:  A  Case  Report. Med  (United  States) . Published Online 2019. doi:10.1097/Md.0000000000013853 60. Rojas-Morales  P,  Pedraza-Chaverri  J,  Tapia  E. Ketone  Bodies,  Stress  Response,  and  Redox Homeostasis. Redox Biol . Published Online 2020. doi:10.1016/J.Redox.2019.101395
61. Ayuningtyas R., Gz M. The Ketogenic Diet and Its Impact  on  The  Gut  Microbiota  In  Diabetes Mellitus Type 2. J Gizi dan Kesehatan . 2021;13(1). 62. Kumar  S,  Behl  T,  Sachdeva  M, Et  al .  Implicating The  Effect  Of  Ketogenic  Diet  As  A  Preventive Measure  To  Obesity  And  Diabetes  Mellitus. Life
Sci . Published Online 2021.
doi:10.1016/J.Lfs.2020.118661
63. Boniol M, Dragomir M, Autier P, Boyle P. Physical Activity  And  Change  in  Fasting  Glucose  And Hba1c:  A  Quantitative  Meta-Analysis  Of Randomized  Trials. Acta  Diabetol .  Published Online 2017. doi:10.1007/S00592-017-1037-3
64. Nie R, Yuan S, Chen S, Et al . Prognostic Nutritional Index  Is  An  Independent  Prognostic  Factor  For Gastric Cancer Patients With Peritoneal Dissemination. Chin  J  Cancer .  2016;28(6):570- 578. doi:10.21147/J.Issn.1000-9604.2016.06.03
65. Karásek  D,  Vaverková  H.  Diabetic  Dyslipidemia And  Microvascular  Complications  of  Diabetes. Vnitřní  Lékařství .  Published  Online  2018. doi:10.36290/Vnl.2018.003
66. Ivanova  Ea,  Myasoedova  Va,  Melnichenko  Aa, Grechko  A  V.,  Orekhov  An.  Small  Dense  Low- Density Lipoprotein as Biomarker for Atherosclerotic  Diseases. Oxid  Med  Cell  Longev . Published Online 2017. doi:10.1155/2017/1273042
67. Summerhill  Vi,  Grechko  A  V.,  Yet  Sf,  Sobenin  Ia, Orekhov An. The Atherogenic Role  of Circulating Modified  Lipids  in  Atherosclerosis. Int  J  Mol  Sci . Published Online 2019. doi:10.3390/Ijms20143561
68. Laksana  I,  Rejeki  Ps,  Herawati  L,  Al  Arif  Ma, Wardhani Il. High-Fat Diet Increases Serum HDL, but not for LDL and HDL/LDL Ratio In Mice. Folia Medica  Indones .  Published  Online  2021. doi:10.20473/Fmi.V57i2.16123
69. Chiu S, Williams Pt, Krauss Rm. Effects of A Very High Saturated Fat Diet on LDL Particles in Adults with  Atherogenic  Dyslipidemia:  A  Randomized Controlled Trial. Plos One . Published Online 2017. doi:10.1371/Journal.Pone.0170664
Handayani, et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 3 (September 2022). 326-341
70. Wu  H,  Ballantyne  Cm.  Metabolic  Inflammation and  Insulin  Resistance  In  Obesity. Circ  Res . Published
Online
2020. doi:10.1161/Circresaha.119.315896 71. Zand H, Morshedzadeh N, Naghashian F. Signaling Pathways  Linking  Inflammation  to  Insulin Resistance. Diabetes  Metab  Syndr  Clin  Res  Rev .
Published Online 2017.
doi:10.1016/J.Dsx.2017.03.006
72. Akash Msh, Rehman K, Liaqat A. Tumor Necrosis
Factor-Alpha:  Role  In  Development  of  Insulin Resistance and Pathogenesis Of Type 2 Diabetes Mellitus. J  Cell  Biochem .  Published  Online  2018. doi:10.1002/Jcb.26174
73. Rahmawati  A.  Mekanisme  Terjadinya  Inflamasi dan  Stres  Oksidatif  pada  Obesitas. El – Hayah . Published Online 2014.
doi:10.18860/Elha.V5i1.3034 74. Sumithran  P,  Prendergast  La,  Delbridge  E, Et  al .
Ketosis  and  Appetite-Mediating  Nutrients  and Hormones  After  Weight  Loss. Eur  J  Clin  Nutr . Published Online 2013. Doi:10.1038/Ejcn.2013.90 75. Nymo S, Coutinho Sr, Jørgensen J, Et al . Timeline of Changes In Appetite During Weight Loss With a Ketogenic Diet. Int J Obes . Published Online 2017. Doi:10.1038/Ijo.2017.96