## JURNAL RESPIRASI

## JR
Vol. 1 No. 3 September 2015

## Obstructive  Sleep  Apneu  (OSA),  Obesitas  Hypoventilation Syndrome (OHS) dan Gagal Napas

## Mokhammad Mukhlis, Arief Bakhtiar
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## abstract
Background : Obstructive sleep apnea (OSA) is a state of the occurrence of upper airway obstruction periodically during sleep that causes breathing to stop  intermittently,  either  complete (apnea)  or partial  (hipopnea). Obesity  hypoventilation syndrome  (OHS) is generally defined as a combination of obesity (BMI ≥ 30 kg / mc) with arterial hypercapnia while awake (PaCO2 > 45 mmHg) in the absence  of  other  causes  of  hypoventilation. Purpose :  In  order  for  the  pulomonologis  can  understand  the  pathogenesis  and pathophysiology of OSA and its complications. Literature review : Several studies have been expressed about the link between OSA, OHS with respiratory failure disease. Pathophysiology of OSA, OHS in respiratory failure were difficult to detect, can cause respiratory failure disease management becomes less effective. Conclusion : A good understanding can help with the diagnosis and management of the appropriate conduct to prevent complications of respiratory failure associated with OSA.
Key words: obstructive sleep apnea, obesity hypoventilation syndrome, respiratory failure
Correspondence: Mokhammad Mukhlis, Departemen Pulmonologi dan  Ilmu  Kedokteran Respirasi, Fakultas  Kedokteran  Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: mokhammad_mukhlis@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Berdasarkan perhitungan  lebih dari  satu  juta orang di dunia  memiliki  berat  badan  yang  berlebih  atau  dikenal dengan istilah obesitas dengan body mass index (BMI) 25  kg/m 2 atau  lebih. 1 Obesitas  merupakan  penyebab morbiditas,  seperti  yang  terjadi  pada  2000  penduduk Amerika Serikat diperkirakan 400.000 kematian disebabkan karena  obesitas. 2 Obesitas  terutama  abdominal  obesity merupakan  faktor  risiko  signifikan  untuk  penyakit-penyakit kardiovaskuler,  diabetes  tipe  2,  rheumatoid  arthritis  dan kanker. 3
Hubungan  antara  obesitas  dan  penyakit  respirasi kronik  mulai  mengalami  peningkatan  dan  mulai  dikenali. 4 Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  memprediksikan sekitar 10% dari populasi global akan  mengalami  obesitas pada tahun 2015. 5
Sejumlah  pasien  dengan  penyakit  respirasi  kronik seperti  penyakit  paru  obstruktif  kronik  (PPOK),  asma, obstructive  sleep  apnea,  ditemukan  semakin  meningkat. Para  ahli  sering  menemui  tantangan  permasalahan obesitas ditemukan bersamaan dengan penyakit respirasi
kronik.  Pada  kondisi  lain,  obesitas  dapat  dijadikan  sebagai penyebab  terkait  dengan  kelainan  respirasi,  biasanya dikenal dengan Obstructive Sleep Apnea (OSA) dan Obesity Hipoventilation  Syndrome  (OHS).  Obesitas  juga  umumnya dapat ditemukan pada asma dan PPOK, meskipun hubungan alamiah keduanya tidak dapat dijelaskan dengan benar. 4 Selama  beberapa  dekade  terakhir,  pemahaman  kita tentang  mekanisme  penyebab  gangguan  pernapasan  saat tidur  terus  ditingkatkan  dan  banyak  penelitian  berfokus pada  mekanisme  kontrol  ventilasi  dan  patensi  jalan  napas atas  saat  tidur.  Ketidakstabilan  pola  pernapasan  dapat terjadi  seiring  dengan  terjadinya  resitensi  jalan  napas atas,  peningkatan  collapsibility  saluran  napas  atas,  dan perburukan  mekanisme  kontrol  refleks  lokal,  sehingga  ini semua  menimbulkan  Obstructive  Apnea.  Interaksi  antara Obstructive  Sleep  Apnea  (OSA),  dan  beberapa  kategori klinis  yang  berbeda,  seperti  PPOK,  gagal  jantung  kronis, gangguan  neuromuskuler  dan  obesitas,  dapat  menyebabkan gangguan  yang  lebih  kompleks,  dan  menimbulkan komplikasi berbagai jalur. 6
Menurut  International  Classification  of  Functioning, OHS adalah kondisi kronik yang berhubungan dengan
respirasi,  metabolisme,  hormonal,  dan  gangguan kardiovaskuler.  Hal  ini  menyebabkan  penurunan kemampuan  melakukan  aktivitas  kehidupan  sehari-hari, kurangnya partisipasi sosial dan berisiko tinggi dirawat di rumah sakit dan kematian. 7
Periode apnea adalah terjadinya henti napas selama 10  detik  atau  lebih.  Periode  hipopnea  adalah  terjadinya keadaan  reduksi  aliran  udara  sebanyak  lebih-kurang  30% selama  10  detik  yang  berhubungan  dengan  penurunan saturasi oksigen darah  sebesar 4%.  Apnea terjadi  karena kolapsnya  saluran  napas  atas  secara  total,  sedangkan hipopnea  kolapsnya  sebagian,  namun  jika  terjadi  secara terus-menerus dapat menyebabkan apnea. 21
OSA dan PPOK keduanya merupakan gangguan umum, dan  sama  pentingnya,  karena  obesitas  mulai  menjadi epidemi di negara-negara Barat dan demikian juga dengan perilaku  merokok  selama  beberapa dekade akhir-akhir  ini. Pasien yang secara bersamaan memiliki kedua gangguan di satu sisi dengan kelainan gangguan aliran inspirasi (OSA) dan di sisi lain dengan gangguan aliran ekspirasi (PPOK). Kedua gangguan respirasi yang terjadi bersamaan ini akan berbahaya  di  saat tidur  dibandingkan  dengan  hanya  satu kelainan saja. 5
Di  Amerika  serikat,  sepertiga  dari  populasi  dewasa didapatkan obesitas, dan prevalensi obesitas ekstrim (BMI >  40  kg/m 2 )  terus  mengalami  peningkatan.  Sejak  tahun 1986 hingga 2005 prevalensi BMI > 40 kg/m 2 mengalami peningkaan  hingga 5 kali  lipat, memberi pengaruh 1 dari 200 orang dewasa hingga 1 dari 33 orang dewasa. Hal yang serupa,  dimana  prevalensi  BMI  >  50  kg/m 2 mengalami peningkatan 10 kali lipat, memberi pengaruh 1 untuk setiap 2000 orang dewasa hingga 1 untuk setiap 230 orang dewasa. Epidemi  obesitas  tidak  hanya  memberikan  pengaruh pada  orang  dewasa  di  Amerika  Serikat,  tetapi  secara global  dapat  mempengaruhi  pada anak-anak dan remaja, sehingga sepertinya epidemi global obesitas pada prevalensi OHS  juga  akan  terus  mengalami  peningkatan.  Sejumlah penelitian telah melaporkan prevalensi OHS sekitar 10-20% pada pasien obesitas dengan OSA. Prevalensi OHS paling
tinggi  ditemukan  pada  subgrup  pasien  OSA  dengan  obesitas ekstrim.  Dari  sebuah  metaanalisis  4250  pasien  dengan obesitas  dan  OSA  yang  tidak  menderita  PPOK,  dilaporkan p19%  dengan  prevalensi  hiperkapnia.  Prevalensi  OHS  pada pasien  dewasa  dengan  BMI  35  kg/m 2 dilaporkan  sekitar 13%.  Meskipun  prevalensi  OHS  cenderung  meningkat  pada pria,  akan  tetapi  pria  umumnya  tidak  jelas  dengan  OSA atau  tidak.  Kenyataanya,  dari  3  penelitian  menunjukkan proporsi  OHS  yang  paling  tinggi  ditemukan  pada  wanita. Sama  halnya  bahwa  tidak  terdapat  predominan  ras  dan  etnis tertentu.  Namun  dikarenakan  tingginya  prevalensi  obesitas ekstrim  pada  orang  Afrika-Amerika  dibanding  ras  lain, prevalensi  OHS  dapat  menjadi  paling  tinggi  pada  orang Afrika  Amerika.  Karena  perbedaan  sefalometrik,  seperti penyempitan  pada  tulang  oropharing  dan  displacement inferior  pada  tulang  hioid,  OHS  berhubungan  dengan OSA  yang terjadi pada BMI yang rendah pada orang Asia, dibandingkan dengan ras kulit putih. 9
Tinjauan  Kepustakaan  ini  bertujuan  untuk  menjelaskan OSA  terutama  tipe  OHS  yang  menyebabkan  terjadinya gangguan  pada  respirasi  sehingga  menimbulkan  suatu kondisi gagal napas.

## Pengaruh Obesitas terhadap Fungsi Respirasi
Pada  klasifikasi  berat  badan,  BMI,  indeks  berat  badan terhadap  tinggi  badan  (kg/m2),  umumnya  diakui  sebagai indikator  kesehatan  yang  paling  berguna  risiko  di  kalangan orang-orang  yang  memiliki  kelebihan  berat  badan  atau dengan  berat  badan  yang rendah. 10 Hal  ini  juga  diketahui bahwa  BMI  sendiri  tidak  memberikan  informasi  tentang distribusi  lemak  dalam  tubuh.  Risiko  terhadap  kesehatan terkait  obesitas,  termasuk  pengaruhnya  terhadap  fungsi respirasi,  hubungan  ini  tidak  hanya  dengan  seberapa besar  obesitas  yang  terjadi  tetapi  juga  adanya  lemak  yang tertimbun  di  daerah  abdominal.  Ukuran  perut,  lingkar pinggang  sangat  berhubungan  dengan  jaringan  lemak viseral,  dan  dengan  demikian  dapat  digunakan  pada kombinasi  dengan  BMI  sehingga  pada  kelanjutannya  dapat menilai  risiko  penyakit  kardiovaskuler  yang  berkaitan dengan obesitas. 10
Akumulasi  jaringan  lemak  dapat  mengganggu  fungsi ventilasi  pada  orang  dewasa  dan  anak-anak. 14 Peningkatan BMI  biasanya  berhubungan  dengan  penurunan  volume ekspirasi  paksa  dalam  satu  detik  (FEV1),  kapasitas  vital paksa  (FVC),  kapasitas  total  paru,  Kapasitas  residu fungsional  dan  volume  cadangan  ekspirasi.  Restriksi rongga  torak  terkait  dengan  obesitas  biasanya  ringan  dan dikaitkan  dengan  efek  mekanik  lemak  pada  diafragma  dan dinding  dada,  ekskursi  diafragma  terhalang  dan  compliance rongga  dada  menurun.  Secara  klinis  terjadi  pola  restriksi (kapasitas  total  paru  <  85%  prediksi)  biasanya  ditemukan pada  obesitas  besar,  pada  rasio  berat  terhadap  tinggi  badan adalah  0,9-1,0  kg/m  atau  lebih  besar.  Namun,  kelainan restriksi  masih  mungkin  ditemukan  pada  obesitas  dengan rasio berat badan terhadap tinggi kurang dari 0,9 kg/cm. ini biasanya  terjadi  dengan  adanya  penumpukan  lemak  sentral, yang ditandai dengan rasio pinggang-pinggul 0,95 atau
lebih.  Ketika  obesitas  yang  terjadi  kurang  dari  ukuran  masif, kelainan  restriksi  tidak  berhubungan  dengan  penumpukan lemak  sampai  penyebab  lain  dari  restriksi  diketahui,  seperti penyakit  paru  interstitial  atau  penyakit  neuromuscular, telah dieksklusi. 11
Penurunan  rasio  FEV1/FVC  (<  70%)  pada  pemeriksaan spirometri,  menandakan  sudah  terjadi  obstruksi  aliran udara,  bukan  merupakan  gambaran  dari  gangguan  respirasi terkait  dengan  obesitas,  meskipun  ada  beberapa  studi yang  mengatakan  adanya  keterlibatan  saluran  napas  kecil berkaitan  dengan  obesitas.  Kapasitas  difusi  ditemukan meningkat  pada  obesitas,  tapi  ini  bukanlah  temuan  yang sering  didapatkan.  Kekuatan  otot  pernapasan  dapat mengalami  kelemahan  pada  obesitas,  dimana  terdapat penurunan  tekanan  inspirasi  maksimal  pada  subyek  yang obesitas  dibandingkan  dengan  subyek  kontrol  terhadap berat  badan  tubuh  normal.  Kelemahan  otot  pernafasan pada  obesitas  telah  dikaitkan  dengan  kelemahan  otot, akibatnya  menurunnya  compliance  dinding  dada  atau volume  paru  berkurang  atau  dapat  terjadi  keduanya.  Tidak mengherankan,  kapasitas  latihan  sering  terganggu  pada pasien  obesitas.  Meskipun  latihan  kardiorespirasi  dinilai dengan  kemampuan  konsumsi  oksigen  maksimal  adalah umumnya  megalami  penurunan  pada  pasien  obesitas, status  fungsional  selama  latihan  seperti  berjalan  mengalami penurunan  karena  meningkatnya  metabolik  membawa tubuh dengan berat badan ekstra. 12
Ada  hubungan  yang  jelas  antara  dispneu  dan  obesitas. Obesitas  meningkatkan  kerja  pernapasan  (work  of breathing)  karena  penurunan  compliance  dinding  dada dan  penurunan  kekuatan  otot  pernapasan  ini  menimbulkan ketidakseimbangan  antara  kebutuhan  terhadap  kerja otot  pernapasan  dan  kapasitas  menghasilkan  tegangan, sehingga  menimbulkan  sebuah  persepsi  peningkatan usaha  untuk  bernapas.  Selanjutnya,  dispneu  pada  pasien obesitas  bisa  menyingkap  tabir  kondisi  lain  yang  terkait, seperti  pernafasan  dan  penyakit  jantung.  Diantara  penyakit- penyakit  tersebut,  asma  patut  diperhatikan  secara  khusus. Pasien  dengan  obesitas  sering  mengalami  dispneu  dan mengi  dan  karena  itu  sering  diberikan  terapi  untuk asma  tanpa  konfirmasi  diagnostik  dengan  melakukan pemeriksaan  fungsi  paru.  Diagnosis  yang  akurat  penting ditegakkan  karena  dispneu  terkait  dengan  mekanisme  atau penyakit lain memerlukan strategi terapi yang berbeda. 13

## Obstructive Sleep Apnea (OSA)
Apnea  obstruktif  adalah  hilangnya  udara  pernapasan selama  10  detik  atau  lebih  disertai  usaha  aktif  untuk  bernapas yang  ditandai  oleh  pergerakan  tipikal  dinding  dada  dan dinding  perut.  Hypopnea  obstruktif  adalah  berkurangnya 50% atau lebih udara pernafasan selama paling sedikit 10 detik terkait dengan penurunan saturasi oksigen 4% atau lebih  disertai  dengan  pergerakan  tipikal  dinding  dada  dan dinding perut. Severitas OSA digambarkan dengan rata-rata jumlah  apnea  dan  hypopnea  per  jam  selama  tidur  yakni Apnea-Hypopnea  Index  (AHI).  Obstructive  Sleep  Apnea ringan adalah AHI ≤ 5, OSA sedang adalah AHI = 6-9, OSA berat adalah AHI ≥ 30. 24
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 3 September 2015: 94 - 102
Obstructive  Sleep  Apnea  (OSA)  merupakan  kelainan respiratorik  kronis  yang  ditandai  oleh  episode  apnea dan  hypopnea  akibat  obstruksi  saluran  napas  saat  tidur. Obstructive  sleep  apnea  (OSA)  adalah  kelainan  yang merupakan  bagian  dari  sleep  disorder  breathing  syndrome yang  kompleks.  Sebenarnya  gejala  OSA  sering  terjadi, namun  sulit  untuk  dideteksi.  OSA  adalah  keadaan  terjadinya obstruksi  jalan  napas  atas  secara  periodik  selama  tidur yang  menyebabkan  napas  berhenti  secara  intermiten,  baik komplit  (apnea)  atau  parsial  (hipopnea).  Diagnosis  OSA ditegakkan  jika  jumlah  frekuensi  penurunan  aliran  udara yang  berhubungan  dengan  kolapsnya  saluran  napas  atau apnea-hipopnea  index  (AHI),  lebih  dari  5  kali  dalam  1  jam tidur.  Hal  tersebut  dapat  menyebabkan  terjadinya  periode arousal  (terbangun  atau  gelisah  dalam  tidurnya)  dan  tidur kembali.  AHI  diperoleh  dengan  melakukan  pemeriksaan polisomnografi.  Berdasarkan  penelitian  dilaporkan  24% pria  dan  9%  wanita  dewasa  mempunyai  angka  kejadian atau  AHI  lebih  dari  5 ´ /jam.  Dilaporkan  bahwa  4% pria,  2%  wanita  dan  1-3%  pada  anak  mempunyai  gejala OSA,  termasuk  adanya  gejala  daytime  hypersomnolence yang  diakibatkan  oleh  kejadian  apnea-hipopnea.  Empat penelitian  prevalensi  berskala  besar  menyatakan  satu  dari lima orang dewasa kulit putih yang memiliki rata-rata indeks massa tubuh (IMT) 25-28 kg/m 2 memiliki AHI ≥ 5 ´ /jam. Dilaporkan satu dari 15 pasien OSA  memiliki  AHI 15 atau lebih.  Wanita  pasca-menopause  memiliki  risiko  OSA  lebih tinggi  yang  dihubungkan  dengan  faktor  hormonal  dan orang  usia  lanjut  memiliki  prevalensi  OSA  lebih  tinggi dari  dewasa  muda.  Gejala  daytime  hypersomnolence  lebih jarang muncul pada orang usia lanjut. 14
Prevalens  yang  sebenarnya  pasien  OSA  dalam  populasi tidak  diketahui,  karena  banyak  yang  belum  menjalani pemeriksaan  polisomnografi  dan  tetap  tidak  terdiagnosis. Suatu  studi  berbasis  populasi  memperkirakan  1  dari  5 orang  dewasa  muda  dengan  Indeks  Massa  Tubuh  (IMT) 25-28 kg/m 2 di  negara  Barat  memiliki  OSA dan 1  dari  20 orang  tersebut  memiliki  gejala  OSA.  Pasien  dengan  OSA umumnya  memiliki  berat  badan  berlebih  atau  obesitas  dan gangguan  metabolik,  seperti  intoleransi  glukosa,  resistensi insulin  dan  dislipidemia  yang  merupakan  faktor  risiko utama  penyakit  kardiovaskular.  OSA  terdapat  pada  lebih dari  40%  individu  dengan IMT  ≥ 30 kg/m 2 atau  individu dengan sindroma metabolik. 15
Istilah  primary  snoring  (mendengkur  primer)  digunakan untuk  menggambarkan  anak  dengan  kebiasaan  mendengkur yang  tidak  berkaitan  dengan  obstruktif  apnea,  hipoksia atau  hipoventilasi.  Guilleminault  dkk  mendefinisikan  sleep apnea  sebagai  episode  apnea  sebanyak  30  kali  atau  lebih dalam 8 jam, lamanya paling sedikit 10 detik dan terjadi baik  selama  fase  tidur  rapid  eye  movement  (REM)  dan non  rapid  eye  movement  (NREM).  Terdapat  istilah  apnea index  (AI)  dan  hypopnea  index  (HI)  yaitu  frekuensi  apnea atau  hipopnea  per  jam.  Apnea  atau  hypopnea  index  dapat digunakan sebagai indikator berat ringannya OSA. 16 Beberapa  faktor  predisposisi  OSA  antara  lain  obesitas, ukuran lingkar leher, umur, jenis kelamin, hormon dan
kelainan  anatomi  saluran  napas.  Obesitas  dilaporkan sebagai  faktor  utama  yang  dapat  meningkatkan  risiko terjadinya  OSA.  Dari  kepustakaan  dinyatakan  bahwa penderita  OSA  setidaknya  memiliki  indeks  massa tubuh  (IMT)  satu  tingkat  di  atas  normal  (IMT  normal 20-25  kg/m 2 ).  Penelitian  lain  melaporkan  bahwa  ukuran lingkar leher (>  42,5 cm) berhubungan dengan peningkatan AHI. 17
Obstructive  sleep  apnea  juga  dapat  dipicu  dengan kebiasaan  merokok  dan  minum  alkohol.  Rokok mempengaruhi  OSA  melalui  mekanisme  gangguan  tidur yang  tidak  stabil  karena  kadar  nikotin  yang  turun  pada malam hari. Asap rokok memicu inflamasi dan kerusakan mekanik saraf pada saluran napas atas serta meningkatkan risiko  kolaps  otot-otot  faring  selama  tidur.  Kebiasaan minum alkohol terbukti pula memicu peningkatan resistensi nasal dan faring secara akut. Konsumsi alkohol  menjelang waktu  tidur  akan  mempengaruhi  timbulnya  hipopnea  dan apnea  saat  tidur. 18 Faktor  lain  yang  mungkin  berperan dalam OSA adalah ras dan genetik. 19 Analisis regresi pada penelitian  Buxbaum  dkk  menunjukkan  bahwa  35%  dari variasi gejala klinis OSA berkaitan dengan faktor genetik. Ras  afrika-amerika  lebih  rentan  terhadap  kejadian  OSA daripada ras eropa-amerika 20
Ada  tiga  faktor  yang  berperan  pada  patogenesis OSA:  pertama,  obstruksi  saluran  napas  daerah  faring akibat pendorongan lidah dan palatum ke belakang yang dapat  menyebabkan  oklusi  nasofaring  dan  orofaring, yang  menyebabkan  terhentinya  aliran  udara,  meskipun pernapasan  masih  berlangsung  pada  saat  tidur.  Hal  ini menyebabkan  apnea,  asfiksia  sampai  periode  arousal. Faktor kedua adalah  ukuran  lumen  faring  yang dibentuk oleh otot dilator faring (m. pterigoid medial, m. tensor veli palatini, m. genioglosus, m. geniohioid dan m. sternohioid) yang berfungsi menjaga keseimbangan tekanan faring pada saat terjadinya tekanan negatif  intratorakal akibat kontraksi diafragma.  Kelainan  fungsi  kontrol  neuromuskular  pada otot  dilator  faring  berperan  terhadap  kolapsnya  saluran napas.  Defek  kontrol  ventilasi  di  otak  menyebabkan kegagalan atau terlambatnya refleks otot dilator faring, saat pasien mengalami periode apnea-hipopnea. 21
Faktor  ketiga  adalah  kelainan  kraniofasial  mulai dari  hidung  sampai  hipofaring  yang  dapat  menyebabkan penyempitan  pada  saluran  napas  atas.  Kelainan  daerah ini  dapat  menghasilkan tahanan  yang tinggi. Tahanan  ini juga merupakan predisposisi kolapsnya saluran napas atas. Kolaps nasofaring ditemukan pada 81% dari 64 pasien OSA dan 75% di antaranya memiliki lebih dari satu penyempitan saluran napas atas.
Kegiatan  tidur  yang  mencakup  1/3  dari  kegiatan hidup  kita  merupakan  proses  fisiologis  yang  kompleks dan  dinamis.  Tidur  diklasifikasikan  menjadi  Rapid  Eye Movement (REM) dan Non-Rapid Eye Movement (NREM). Tidur REM yang meliputi 25% dari waktu tidur ditandai oleh pergerakan  bola  mata  yang  cepat  pada  elektrookulogram, hilangnya  tonus  otot  tubuh  dan  meningkatnya  aktivitas simpatis (meningkatnya denyut jantung dan tekanan darah).
Tidur  NREM  yang  meliputi  bagian  terbanyak  dari  waktu tidur (75%) dibagi menjadi tingkat I, II, III dan IV. Tingkat I dan III meliputi waktu yang singkat dan merupakan waktu tidur  transisi.  Sebagian  besar  tidur  NREM  terdiri  dari tingkat II dan IV. Tidur NREM ditandai oleh penurunan denyut  jantung,  tekanan  darah  dan  aktivitas  simpatis lainnya  yang  bergradasi  dari  tingkat  I  sampai  dengan aktivitas  simpatis  terendah  pada  tingkat  IV.  Bermacam- macam  penyakit  gangguan  tidur  dapat  mengganggu  proses fisiologis  tidur  normal.  OSA  adalah  penyakit  gangguan tidur  yang  paling  sering  ditemukan  pada  pasien  dengan penyakit kardiovaskular. 22
OSA  sering tidak terdeteksi  karena terjadi  saat  pasien tidur.  Gejala  OSA  dikelompokkan  menjadi  gejala  malam dan  gejala  siang  hari.  Gejala  utama  OSA  adalah  daytime hypersomnolence.  Gejala  ini  tidak  dapat  dinilai  secara kuantitatif  karena  pasien  sering  sulit  membedakan  rasa mengantuk  dengan  kelelahan.  Hampir  30%  pria  dan  40% wanita  dewasa  dengan  nilai  AHI  >  5 ´ /jam  mengeluh tidak  segar  saat  bangun.  Dilaporkan  25%  pria  dan  30% wanita  dewasa  mengeluh  mengalami  rasa  mengantuk  yang berlebihan di siang hari. Epworth Sleepiness Scale (Ess) dan  Standford  Sleepiness  Scale  (SSS)  adalah  kuisioner  yang mudah  dan  cepat  untuk  menilai  gejala  rasa  mengantuk. Skala  ini  tidak  berhubungan  secara  langsung  dengan  indeks apnea-hipopnea.  Penyebab  daytime  hypersomnolence  adalah karena  adanya  tidur  yang  terputus-putus,  berhubungan dengan  responss  saraf  pusat  yang  berulang  karena  adanya gangguan  pernapasan  saat  tidur.  Dilaporkan  50%  penderita OSA  mempunyai  tekanan  darah  di  atas  normal,  meskipun tidak  diketahui  apakah  hal  tersebut  merupakan  penyebab atau sebagai akibat apnea tidur. Risiko serangan  jantung  dan stroke juga dilaporkan meningkat pada penderita OSA. 21
Gejala  yang  paling  sering  ditemukan  pada  pasien dengan OSA selain  mendengkur  saat tidur  adalah  excessive daytime sleepiness,  yakni sering tertidur saat  melakukan kegiatan  sehari-hari  di  siang  hari,  seperti  membaca, berbincang-bincang,  makan,  atau  pun  mengendarai  mobil. Gejala  terkait  lainnya  adalah  lelah  saat  bangun  tidur  di pagi  hari,  episode  seperti  tercekik  atau  terengah-engah  di malam hari, sakit kepala di pagi hari, mulut kering atau sakit tenggorokan  di  pagi  hari,  refluks  asam  lambung,  nokturia sampai  dengan  gejala  yang  berat  seperti  gangguan  kognitif dan  ingatan.  Gejala  yang  terpenting  yang  diperlukan  dalam mendiagnosis  pasien  dengan  OSA  adalah  laporan  dari teman  tidur  pasien  yang  menyaksikan  langsung  adanya apnea  nokturnal.  Pemeriksaan  fisis  pada  pasien  OSA dapat  saja  ditemukan  normal,  tapi  biasanya  berkaitan dengan  kelebihan  berat  badan  atau  obesitas.  Peningkatan lingkar  leher  (lebih  dari  17  inchi)  lebih  spesifik  daripada IMT  dalam  memprediksi  OSA.  Gambaran  anatomi  lainnya seperti  palatum  mole  yang  rendah,  orofaring  yang  sempit, uvula  yang  besar,  mikrognatia  dan  retrognatia  merupakan predisposisi OSA. 22
Prediksi  seorang  ahli  berdasarkan  gejala  yang  dialami pasien  dan  pemeriksaan  fisis  saja  hanya  memiliki akurasi diagnosis sebesar 50%, maka dibutuhkan
beberapa  pemeriksaan  penunjang  untuk  membantu  dalam mendiagnosis  OSA.  Epworth  Sleepiness  Scale  adalah  suatu kuesioner  sederhana  yang  dapat  memberikan  informasi seberapa  mudah  seseorang  untuk  tertidur,  sedangkan Berlin  Questionnaire  dapat  digunakan  untuk  melakukan stratifikasi  risiko  OSA,  yang  terdiri  dari  IMT,  riwayat hipertensi,  beberapa  pertanyaan  mengenai  seberapa  sering seseorang  tertidur  di  siang  hari,  severitas  dan  frekuensi mendengkur  dan  seberapa  sering  seseorang  tertidur  saat mengendarai mobil. 18
Polisomnografi  merupakan  pemeriksaan  baku  emas dalam  menegakkan  diagnosis  OSA.  Pada  pemeriksaan ini,  selama  pasien  tidur  akan  dilakukan  pengukuran berkesinambungan elektroensefalogram, okulogram, elektromiogram  submental  dan  tibial,  elektrokardiogram, aliran  udara  naso-oral,  saturasi  oksigen  perifer  dan pergerakan  dinding  dada  dan  dinding  perut.  Melalui pemeriksaan  ini  akan  didapatkan  informasi  mengenai efisiensi  tidur,  posisi  tidur,  frekuensi  dan  penyebab  pasien terbangun,  timbulnya  gangguan  pernafasan  saat  tidur, fluktuasi saturasi oksigen dan aritmia jantung spesifik. 25

## Obesitas Hypoventilation Syndrom (OHS)
Pada  beberapa  orang  gemuk,  ketidakseimbangan  beban yang  berlebihan  terhadap  kemampuan  pernafasan  dapat menimbulkan  suatu  kegagalan  pernapasan  hiperkapnia pada  ketiadaan  penyebab  lain  hipoventilasi.  Kondisi  ini disebut  obesitas  Sindrom  hipoventilasi  (OHS).  Sindrom ini  termasuk  ke  dalam  golongan  Obstructive  Sleep  Apneu (OSA),  dengan  nilai  AHI  >  5/jam,  didapatkan  90%  dari mereka  dengan  OHS  selain  dari  itu  ada  yang  tidak  memiliki OSA  tetapi  mengalami  hipoventilasi  saat  tidur  yang didefinisikan  sebagai  peningkatan  PaCO2  selama  tidur setidaknya  10  mm  Hg  lebih  tinggi  daripada  saat  terjaga  atau terjadinya  desaturasi  signifikan  yang  tidak  dapat  dijelaskan melalui  apnoe  atau  hipopnoea.  Namun,  bahkan  di  antara gemuk  tidak  sehat  (BMI  >  40  kg/m 2 )  dengan  OSA,  kurang dari  seperempat  dapat  menderita  OHS.  Pengamatan  tersebut menunjukkan  bahwa  meskipun  tingkat  yang  lebih  tinggi dari  obesitas  mempengaruhi  untuk  OHS,  faktor-faktor  lain hadir  yang  telah  didalilkan  untuk  menjelaskan  diferensial kerentanan ini. 26
Tabel 2. Batasan definisi Obesity Hipoventilation Syndrome. 9
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 3 September 2015: 94 - 102
Pada  akhir  spektrum  sleep  disordered  breathing,  yang dimulai  dengan  mendengkur  sederhana  dan  berkembang menjadi  OSA  (akhirnya  dalam  hubungan  dengan  PPOK), OHS  dapat  ditemukan.  OHS  umumnya  didefinisikan sebagai kombinasi antara obesitas (BMI ≥ 30 kg/mc) dengan hiperkapnia  arteri  saat  terjaga  (PaCO2  >  45  mmHg)  tanpa adanya  penyebab  hipoventilasi  lain.  Pasien  ditandai  dengan beberapa  gejala,  episode  obstruksi,  hipoventilasi  atau hipoventilasi  obstruktif  berlangsung  terus  menerus  karena obstruksi  jalan  napas  atas  parsial.  Tidak  diketahui  dengan pasti  mengapa  beberapa  pasien  obesitas  dapat  menderita OHS,  sementara  yang  lain  tidak,  juga  tidak  dipahami dengan  benar  etiologi  dari  OHS,  meskipun  hampir  pasti multifaktorial  di  alam.  Pasien  mungkin  mengeluh  kelelahan atau  kantuk  siang  hari,  tetapi  banyak  tetap  asimtomatik dimana  dapat  tidur  tanpa  keluhan.  Hipoventilasi  tidur  saja tidak  mendefinisikan  OHS  kecuali  hiperkapnia  terjadi  siang hari  juga  timbul.  Itu  adalah  hipotesis  bahwa  pasien  obesitas dengan  hipoventilasi  selama  tidur  tanpa  hiperkapnia  terjaga memiliki  “prodromal”  bentuk  OHS  dan  kemudian  akan dapat  menimbulkan  sebuah  kondisi  hiperkapnia  kronis. Beberapa  penulis  berpendapat  bahwa  OHS  adalah  gangguan campuran  “tidak  bisa  bernapas”  (tidak  mampu  mengatasi hambatan  pernapasan  akibat  gangguan  pengaturan  fungsi paru,  kinerja  pernapasan  otot,  dan/atau  efek  pembebanan massa  obesitas)  dan  “tidak  dapat  bernapas”  (penurunan gangguan  kemampuan  ventilasi).  Kemampuan  Respons terhadap  beban  abnormal,  disfungsi  otot  ventilasi, peningkatan  kerja  pernapasan  dan  produksi  CO2,  gangguan pernafasan  pusat  dan  obstruski  saluran  udara  berulang selama  tidur,  semua  ini  memungkinkan  sebagai  komponen patofisiologi  dalam  konsep  ini,  tetapi  kontribusi  yang  tepat dari  setiap  komponen  harus  sepenuhnya  dapat  dijelaskan. Respons  yang  berbeda  terhadap  CPAP,  BPAP  dan  NIV mungkin  merefleksikan  sesuatu  yang  menarik,  berat  badan dengan  mekanisme  patofisiologi  yang  berbeda  mungkin bervariasi  pada  setiap  individu  dengan  OHS.  Hal  ini  dapat dilihat  pada  beberapa  pasien,  OSA  derajat  berat  mungkin dapat  menjadi  kontributor  utama  dalam  patofisiologi terjadinya  OHS,  dengan  mekanik  sistem  pernapasan  hanya memiliki  peranan  kecil.  Pasien  ini  bisa  berhasil  diobati dengan CPAP jangka panjang. Dan sebaliknya, pasien
Required Conditions Description Obesity Chronic hypoventilation Sleep-disodered breathing Exclusion  of  other  causes  of hyprcapnia
BMI ≥ 30 kg/m 2 Awake daytime hypercapnia(P a co 2 ≥ 45 mm Hg and P a o 2 < mm Hg)
Obstructive sleep apnea- hypopnea index ≥ 5 events/h, with or without sleep hypoventilation) pres- ent in 90% of cases.
Non-obstructive sleep hypoventilation (apnea-hypopnea index < 5 events/h) in 10% of cases Severe obstructive airways disease Severe interstitial lung disease Severe  chest-wall  disorders  (eg.  kyphoscoliosis) Severe hypothyroidism
Neuromuscular disease Congenital central hypoventilation syndrome
lain  dapat  memiliki  kelainan  restriksi  sedang  atau  berat dan desaturasi oksigen  nokturnal  dengan Nilai  AHI  yang rendah.  Pasien-pasien  ini  akan  memerlukan  NIV  atau BPAP  jangka panjang. Bantuan kontrol terhadap tekanan diperlukan jika CPAP gagal dilakukan. 27
Insiden OHS meningkat secara signifikan sebagaimana obesitas  juga  meningkat,  dengan  prevalensi  yang dilaporkan sekitar 10 sampai 20% pada pasien rawat jalan yang datang ke klinik tidur. Hampir 50% dari pasien rawat inap dengan BMI lebih besar dari 50 kg/m 2 . Estimasi saat ini  menunjukkan  bahwa  sekitar  0,15-0,4%  dari  populasi mungkin memiliki OHS. 28
Obesitas,  terutama  bila  sudah  parah,  dapat  dikaitkan dengan  perubahan-perubahan  yang  signifikan  terhadap mekanika  paru  dan  kinerja  otot  pernapasan.  Pada  tipe obesitas  yang  sederhana  (ringan),  ada  juga  data  yang menunjukkan  bahwa  pengaruh  mekanik  relatif  kurang penting,  dengan perkiraan  penurunan  sebesar  0,5%  pada VC, TLC, dan RV dimana setiap unit terdapat peningkatan BMI  dan  penurunan  sekitar  1%  di  FRC  dan  ERV  untuk setiap unit peningkatan BMI. Namun, hal ini memberikan pengaruh  yang  cukup  besar  pada  pasien  obesitas  yang memiliki  OHS  dibandingkan  dengan  individu  gemuk dengan atau tanpa sleep disordered breathing.
Obesitas,  dengan  distribusi  lemak  sentral  yang  luas, bertindak  sebagai  beban  pada  sistem  pernapasan,  yang berarti  bahwa  berat  badan  ditempatkan  pada  aparat pernapasan  juga  dapat  meningkatkan  inersia  kerja  otot pernapasan. Telah  ditemukan  bukti  bahwa distribusi  lemak dengan pola  sentral dapat dijadikan sebagai  prediksi dari gangguan fungsi paru yang lebih  baik dari BMI. Hal ini menyebabkan  penurunan  yang  signifikan  pada  kapasitas total  paru,  kapasitas  vital,  kapasitas  residu  fungsional, dan  meningkatkan  volume  residual.  Bernapas  dengan volume  paru  rendah  mengubah  keseimbangan  elastisitas antara  dinding  dada  dan  paru  dan  berhubungan  dengan peningkatan  resistensi  paru  dan  kekuatan  otot  inspirasi. Compliance  sistem  pernapasan  menunjukkan  penuruan sekitar lebih sedikit dari 20% pada subyek obesitas eukapneu dibandingkan  dengan  individu  dengan  berat  badan normal, dan  hampir  60%  lebih  sedikit  pada  pasien  dengan  OHS. Bernapas  pada  volume  ekspirasi  rendah  menandakan seperti  bernapas  dengan  close  volume,  dan  penutupannya kebanyakan  bergantung  pada  jalan  napas  sehingga akan  ada  banyak  udara  yang  terjebak  mengakibatkan terbatasnya  aliran ekspirasi,  mikroatelektasis  dan timbulnya suatu  tekanan  intrinsik  positif  akhir  ekspirasi  (PEEPi). Deposit  lemak  di  dinding  dada  dapat  memodifikasi mekanisme  pernapasan  dan  mempengaruhi  pertukaran gas,  memburuknya  ventilasi-perfusi  terutama  dalam  posisi terlentang.  Volume  pernapasan  yang rendah tidak  hanya menimbulkan  bernapas  dengan  kemampuan  compliance yang minimal pada kurva volume terhadap tekanan dengan peningkatan  usaha  untuk  mengatasi  atau  mengendalikan elastisitas sistem respirasi, tetapi  juga terjadi keterbatasan pada  volume tidal  dan  meningkatnya  frekuensi  bernapas dibandingkan dengan non-obesitas. Strategi ini diperkirakan
dapat  mengoptimalkan  penggunaan  oksigen,  tetapi  juga meningkatkan dead space. 8
Subyek  obesitas  mengalami  peningkatan  jumlah konsumsi  oksigen  (VO2)  dan  produksi  karbon  dioksida (VCO2),  bahkan  pada  saat  beristirahat.  Dengan  demikian, orang-orang  yang  obesitas  harus  meningkatkan  ventilasi semenit  untuk  memenuhi  kebutuhan  oksigen  yang meningkat  dan  mempertahankan  ventilasi  alveolar  agar tetap  adekuat.  Sentral  pernapasan  secara  signifikan  lebih tinggi  pada  eukapnik  dengan  obesitas  dibandingkan  individu dengan  berat  badan  normal.  Pasien  OHS  gagal  untuk memberitahu  sentral  pernapasan  untuk  mengkompensasi beban  tambahan  yang  timbul  karena  kelebihan  berat  badan, kondisi  ini  memungkinkan  kenaikan  bertahap  CO2  terus berlangsung.  Sentral  pernapasan  yang  mengatur  hiperkapnia dan  hipoksia tumpul pada pasien OHS dibandingkan dengan subyek berat badan normal dan pasien obesitas eucapnic dengan  atau  tanpa  OSA.  Pasien  dengan  OHS  dapat mencapai  eukapnia  selama  hiperventilasi  pada  kondisi sadar,  menyiratkan  bahwa  gangguan  pada  mekanika  sistem pernapasan  saja  tidak  menjelaskan  terjadinya  hipoventilasi. Pada  obesitas  sederhana,  tekanan  oklusi  mulut  juga  lebih tinggi  dibandingkan  pada  pasien  tidak  obesitas,  tetapi belum  jelas  jelas  apakah  ini  ditemukan  juga  pada penderita OHS.  Dimana  slope  respons  ventilasi  hiperkapnia  adalah <  1l  /  min  /  mmHg  pada  OHS,  pada  obesitas  eukapnik antara 1,5 dan 2,5 l / min / mmHg dan pada subjek sehat 2-3  l  /min  /  mmHg.  Penurunan  respons  ventilasi  terjadi pada  ketidakmampuan  meningkatkan  volume  tidal  sehingga menumpulkan  respons  persarafan  dan  menimbulkan hiperkapnia,  hal  ini  ditunjukkan  dengan  adanya  perbaikan pada  pemakaian  CPAP  dan  BPAP,  atau tidak  keduanya. Responss  ventilasi  hipoksia  juga  buntu  pada  penderita  OHS. Ketidaknormalan  ini  tidaklah  bersifat  keturunan,  dan  dapat membaik bila diterapi dengan tepat. 8
Perubahan  pada  respons  ventilasi  tidak  homogen dan  terkait  dengan  kewaspadaan  siang  hari.  Individu dengan  Hipercapnic  Ventilatory  Respons  (HCVR)  yang rendah  sering  mangalami  kantuk  di  siang  hari,  secara langsung  berhubungan  dengan  persentase  yang  lebih tinggi  menghabiskan  ventilasi  tidur  pada  fase  REM. Kurangnya  hubungan  antara  BMI,  HCVR,  bikarbonat plasma  dan  PaCO2  yang  mungkin  menunjukkan  di  sisi lain  bahwa  obesitas  dapat  bertindak  sebagai  pemicu terhadap  hipoventilasi  pada  pasien  yang  sudah  memiliki kelainan  fisiologis.  Kelainan  pertukaran  gas  awalnya  akan terbatas  fase  REM, tapi  seiring  waktu  sistem  Buffer terjadi peningkatan  karbon  dioksida  menekan  Respiratory  Drive yang  akan  mengurangi  ventilasi  tidak  hanya  selama  tidur tapi selama terjaga. 29
Sebuah  komponen  menarik  dalam  patogenesis  OHS yang  terkait  metabolik  obesitas  dan  efeknya  pada  kontrol ventilasi.  Leptin  adalah  protein  yang  diproduksi  khusus  oleh jaringan  adiposa  dan  berperan  di  pusat  pernapasan  untuk merangsang  ventilasi,  sedangkan  defisiensi  leptin  dikaitkan dengan  hipoventilasi.  Telah  dihipotesiskan  bahwa  kadar leptin yang tinggi dapat menjadi mekanisme kompensasi
Tabel 3. Karakterisktik fungsi paru antara dengan hipoventilasi dan obesitas tanpa hipoventilasi 8
Normocapnic morbid obesity Obesity Hipoventilation Syndrome Lung Volumes: FRC ↓ ↓ ERV ↓ ↓↓ TLC normal normal or ↓ Respiratory Compliance ↓ ↓↓ Respiratory Impedance ↑↑ ↑↑↑ PaCO2 (awake) Normal ↑ or ↑↑ PaO2 (awake) Normal or ↓ ↓ or ↓↓ HCO3- Normal ↑ or ↑↑ Repiratory Drive ↑↑ normal HVR Normal to ↑ ↓↓ HCVR Normal to ↑ ↓↓ MVV ↓ ↓↓ Pimax Normal or ↓ ↓ or ↓↓ Work of breathing Sitting - Normal to ↑ Sitting -↑↑ Supine -↑↑ Supine -↑↑↑ Sleep - sitting -↑↑ Supine -↑↑ Upper airway resistance Sitting - Normal Sitting - ↑ Supine -↑ Supine - ↑↑↑
Keterangan: HVR: hypoxic ventilatory respons, HCVR: hypercapnic ventilator respons
konsentrasi leptin serum yang meningkat berhubungan Morbid obesity dengan menurunya drive respirasi dan menurunnya respons terhadap hiperkapnia. Yang mencolok adalah kadar leptin Leptin resistance merupakan prediktor yang lebih baik pada hiperkapnia Normal or ↓ ventilatory drive
Hypoventilation hypercapnia Altered respiratory mechanics ↑ Work of breathing ↑  ventilatory drive Preserved  ventilation normocapnia
dari  pada  derajat  adiposit.  Ventilasi  non  invasif  reguler yang  digunakan  dapat  menurunkan  kadar  leptin  pada  OHS, namun ini masih kontroversi. 30
Telah  disebutkan  diatas  perubahan  sistem  kontrol respirasi  pada  penderita  OHS  menyebabkan  lebih  berisiko tinggi  terjadinya  penurunan  akut  sistem  ventilasi  terutama disertai  dengan  kejadian  yang  baru  seperti  infeksi  paru  atau perburukan  ringan  pada  fungsi  jantung.  Hal  ini  membuat penderita  OHS  lebih  rentan  terkena  gagal  napas.  Secara bersamaan  peranan  mekanisme  kontrol  respirasi  dan metabolisme  leptin  yang  menurun  menjadi  suatu  hal  yang sangat  penting.  Kondisi  ini  menyebabkan  ketidakmampuan untuk  meningkatkan  sentral  pernapasan,  terjadi  penumpukan CO2, kemoreseptor menjadi tidak aktif dan pada akhirnya
Gambar  2. Interaksi  antara  obesitas  dan  terjadinya hipoventilasi. 8
pada  subyek  obesitas  supaya  tetap  normokapnik,  tapi resistensi  terhadap  leptin  dapat  terjadi.  Mekanisme yang  mungkin  terjadi  adalah  resistensi  leptin  di  sentral dan  menurunya  penetrasi  leptin  di  cairan  serebrospinal. Leptin  mempengaruhi pusat pernafasan dan  meningkatkan ventilasi semenit dan  harus  menembus  barier darah-otak. Juga  perubahan  pada  tingkat  reseptor  di  sentral  dapat dihipotesiskan.  Pada  beberapa  pasien  obesitas,  resistensi leptin  pusat  dapat  menyebabkan  menekan  pusat  ventilasi demikian juga pada OHS. Telah dilaporkan bahwa
menimbulkan retensi CO2 di siang hari. 31

## KESIMPULAN
Peningkatan  BMI  biasanya  berhubungan  dengan penurunan  volume ekspirasi paksa dalam satu detik (FEV1), kapasitas  vital  paksa  (FVC),  kapasitas total  paru,  Kapasitas residu fungsional dan volume cadangan ekspirasi.
OSA  adalah  keadaan  terjadinya  obstruksi  jalan  napas atas  secara  periodik  selama  tidur  yang  menyebabkan  napas berhenti  secara  intermiten,  baik  komplit  (apnea)  atau parsial  (hipopnea).  OHS  umumnya  didefinisikan  sebagai kombinasi antara obesitas (BMI ≥ 30 kg/mc) dengan
Obesity Leptin Increased mechanical load Obstructive sleep apnea resistance and weak respiratory upper-airway resistance
Acute hypercapnia during sleep
Decreased CO 2 respone Blunted ventilator response Increased serum HCO 3 -
Decreased HCO 3 - excretion rate Chronic hyercapnia
Gambar 3. Mekanisme obesitas menyebabkan hiperkapnia kronik di siang hari. 9
hiperkapnia arteri saat terjaga (PaCO2 > 45 mmHg) tanpa adanya penyebab hipoventilasi lain.
Leptin  mempengaruhi  pusat  pernafasan  dan meningkatkan  ventilasi  menit  dengan  menembus  barier darah-otak.  Resistensi  leptin  sentral  dapat  menyebabkan depresi pusat ventilasi dan terjadinya OHS dan kadar leptin merupakan prediktor yang lebih baik pada hiperkapnia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  International obesity taskforce (IOTF). Available: www.iotf.org/ indes.asp (accessed 15 November 2014)
2.  Mokhdad AH, Marks JS, Storup DF, et al: Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA; 291: 1238-45. 2004.
3. Conway B, Rene A: Obesity as a disease: no lightweight matter. Obes Rev; 5; 145-51. 2004.
4.  Poulain Magali, Marieve Doucet, Geneieve C, dkk: The effect of obesity on chronic respiratory disease: pathphysiology and theurapeutic strategies. CMAJ; 174 (9): 1293-9. 2006.
5. Gordon Larsen P, Adair LS, Nelson MC, Popkin BM: five year obesity  incidence  in the transition period between adolescence and adulthood: the National longitudinal study adolescent health. Am J Clin Nutr; 80: 569-575.2004.
6.  Zamarron C, Garcia Paz V, Morete E, del campo MF: Association of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea consequences. Int J COPD; 3 (4): 671-682. 2008.
7.  Borel JC, Borel AL, Monneret D, Tamisier R, Levy P, Pepin JL: Obesity hipoventilation syndrome: from sleep disordered breathing to systemic comorbidities and the need to  offer combined treatment strategies. Respirology; 17: 601-610. 2012.
8.  J Verbraecken, Mc Nicholas T Walter: Respiratory mechanics and ventilatory control in overlap syndrome and obesity hypoventilation. Respiratory Research; 14: 132. 2013.
9.  Mokhlesi Babak: Obesity Hypoventilation Syndrome: A State-of- the-Art Review. Respiratory care; VOL 55 NO 10. 2010.
10.  Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and  obesity in adults —  The  Evidence Report. National Institutes of Healt. Obes Res; 6 (Suppl 2): 51S-209S 1998.
11.  Canoy D, Luben R, Welch A, et al: Abdominal obesity and respiratory function  in  men  and  women  in  the  EPIC-Norfolk  Study,  United Kingdom. Am J Epidemiol;159:1140-9.2004.
12.  Norman AC, Drinkard B, McDuffie JR, et al: Influence of excess adiposity on exercise fitness and performance in overweight children and adolescents. Pediatrics; 115: e690-6. 2005.
13.  Sin DD, Jones RL, Man SF: Obesity is a risk factor for dyspnea but not for airflow obstruction. Arch Intern Med 2002; 162: 1477-81.
14.  Arter JL, Chi DS, Girish M, Fitzgerald SM, Guha B, Krishnaswamy G:  Obstructive  sleep  apnea,  inflamation  and  cardiopulmonary  disease. Frontiers in Bioscience; 9: 2892-900. 2004.
15.  Svatikova A, Wolk R, Gami AS: Interactions between obstructive sleep apnea and the metabolic syndrome. Curr Diab Rep; 5: 53-6. 2005.
16.  Bambang Supriyatno, Rusmala Deviani: Obstructive sleep apnea syndrome pada Anak. Sari Pediatri, Vol. 7, No. 2: 77 - 84. September 2005
17.  Madani M: Snoring and obstructive sleep spnea. Arch of Iranian Med; 10 (2): 215-26. 2007.
18.  Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ: Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med.; 165: 1217-39. 2002.
19.  Somers VK, White DP, Amin R, Abraham WT, Costa F, Culebras A, et al: Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/american  College  Of  Cardiology  Foundation  Scientific Statement  from  the  American  Heart  Association  Council  for  High Blood  Pressure  Research  Professional  Education  Committee, Council  on  Clinical  Cardiology,  Stroke  Council,  and  Council  on Cardiovascular  Nursing.  In  collaboration  with  the  National  Heart, Lung,  and  Blood  Institute  National  Center  on  Sleep  Disorders Research  (National  Institutes  of  Health).  Circulation;  118:  1080-111. 2008.
20.  Buxbaum SG, Elston RC, Tishler PV, Redline S: Genetics of the apnea hypopnea index in Caucasians and African Americans: I. Segregation analysis. Genet Epidemiol; 22: 243-53. 2002.
21.  Cahyono Arie, Hermani Bambang, Mangunkusumo Endang, Perdana Riski Satria: Hubungan obstructive sleep apnea dengan penyakit sistem kardiovaskuler. ORLI Vol. 41 No. 1. 2011.
22.  McNicholas WT, Bonsignore MR: Sleep apnea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities. Eur Respir J. 2007; 29: 156-78.
23.  Kryger MH, Roth T, Dement WC: Principles and practice in sleep medicine. 4 th ed. Philadelphia: Saunders, 2005. P. 765-8.
24.  Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson JrAL, Quan SF: The AASM Manual for  the  scoring  of  sleep  and  associated  events:  Rules,  teminology  and technical  specifications.  American  Academy  of  Sleep  Medicine,  IL; USA; 2007.
25.   Littner MR: Portable monitoring in the diagnosis of the obstructive sleep apnea syndrome. Semin Respir Crit Care Med 2005; 26: 56-62.
26.   Hillman David, Singh Bhajan, Mcardel Nigel, Eastwood peter: Relationships between ventilatory impairment, sleep hypoventilation and  type  2  respiratory  failure.  Asian  pasific  Society  of  Respirology. Respirology; 10.1111/resp.12376. 2014.
27.   De Liano Perez LA, Golpe R, Piquer MO, Racamonde AV, Caruncho MV, Lopez MJ, Farinas MC: Clinical heterogenity among patients with  obesity  hypoventilation  Syndrome:  theurapeutic  implications. Respiration; 75: 34-39. 2008.
28.   Kaw R, Hernandez AV, Walker E, Aboussouan L, Mokhlesi B: Determinants of hypercapnia in obese patients suspected of having sleep disordered breathing. J Clin Sleep Med; 9 (9): 879-884.
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 3 September 2015: 94 - 102
29.   Piper Aj, Grunstein RR: Obesity hypoventilation Syndrom.
Mechanism and management. Am J Respir Crit Care Med. 183: 292-298. 2011
30.   Redolfi S, Corda L, la Piana G, Spandrio S, Prometti P, Tantucci C: Long term non invasive ventilation increases chemosensitivity and  Leptin  in  obesity  hypoventilation  syndrome.  Respir  Med.  101: 1191-1195. 2007.
31.   Hanaoko M, Yu X, Urushihata K, Ota M, Fujimoto K, Kubo K:
Leptin and leptin receptor gene polymorphism in obstructive sleep apnea syndrome. Chest; 133 (1): 79-85. 2008.