Jurnal Farmasi Indonesia, Maret 2014, hal 81-89
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291 Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/
Formulasi Patch Bukal Mukoadhesif Isosorbid Dinitrate dengan Variasi Konsentrasi PVP-K29 dan CMC-Na
Formulation of Buccal Patch Mucoadhesive Isosorbid Dinitrate with Variation Concentration PVP-K29 and CMC-Na
AYU DIAH SUKMASIH 1 , MUFROD 2 , SITI AISIYAH 3, *
1 Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jln. Letjen Sutoyo-Mojosongo Surakarta-57127 Telp. 0271-852518
2 Fakultas Farmasi, Universita Gadjah Mada Jln. Sekip Utara, Yogyakarta, Indonesia 55281 Telp 0274-6492662 * Korespondensi: mynanda.ais@gmail.com
(Diterima 22 November 2013, disetujui 25 Januari 2014)
______________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Patch bukal  merupakan  sediaan  yang  digunakan  dengan  meletakkan  pada  mukosa  bukal sehingga  menghilangkan  kemungkinan  first  pass  metabolisme,  menghindari  pre-eliminasi  sistemik dalam  saluran  gastrointestinal. Isosorbide  dinitrate  adalah  obat  antiangina  yang  memiliki bioavailabilitas 29%  pada  pemberian  oral  dan  waktu  paruh  45-60  menit.  Penelitian  ini  melakukan formulasi isosorbide dinitrate dalam bentuk patch bukal dengan variasi konsentrasi CMC-Na and PVP- K29  sebagai  matriks  dan  menentukan  sifat  mutu  fisik  dan  kinetika  pelepasannya.  Uji  mutu  fisik dilakukan  terhadap  keseragaman  bobot, folding  endurance,  pH permukaan,  swelling indeks,  dan keseragaman  kandungan. Uji  pelepasan in  vitro menggunakan  metode  USP  Tipe  II  yaitu  metode paddle. Kromatografi  cair  kinerja tinggi menggunakan  detektor UV 220 nm, fase gerak metanol  air (50:50). Hasil penelitian menunjukkan bahwa formula optimum patch bukal isisorbide dinitrate yang menggunakan  PVP-K29  dan  CMC-Na  (30:70)  yang  memiliki  nilai  pengembangan  terbesar  sebesar 326,268% dan disolusi pada menit ke-180 mencapai 90.625% dengan kinetika orde nol.
Kata kunci : Patch, isosorbide dinitrate, PVP-K29, CMC-Na, mutu fisik dan kinetika pelepasan.
______________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Buccal patch is a preparation used to put on the buccal mucosa so that issues such as first-pass metabolism, avoid pre-elimination systemic GI tract can be overcome. Isosorbide dinitrate is nitrate which used for anti angina, inside of administration through the oral only have bioavailability 29% and  overhauled  in  the  liver,  time  half-life  45-60  minutes. This  study  used  isosorbide  dinitrate  in buccal  patch with  various  concentrations  of  CMC-Na  and  PVP-K29  as  a  matrix,  to  determine the physical  properties  and  release  kinetics  of  isosorbide dinitrate.  Physical properties test were weight uniformity, folding endurance, surface pH, swelling index and uniformity of content. In vitro release using  USP  Type  II  method  of  rotating  paddle  speed  of  50  rpm  with  the  dissolution  medium  aqua bidestilata  500  ml.  High  performance  liquid  chromatography  used  UV  detector  220 nm,  mobile phase methanol pro HPLC and aqua (50:50). The results showed that the ratio of 30:70 showed the results of swelling index minutes of 180 326.268%, dissolution percent minutes 480 90.625% follow the kinetics of zero order by diffusion.
Keywords : Patch,  isosorbide  dinitrate,  PVP-K29,  CMC-Na,  physical  properties  and  the  pattern  of release.
______________________________________________________________________________________________________________________________________________

## PENDAHULUAN
Isosorbide dinitrate adalah obat yang digunakan  sebagai  anti  angina.  Pada sediaan  konvensional isosorbid  dinitrate akan  mengalami first  pass metabolisme oleh  proses  denitrasi  enzimatik  dengan bioavailabilitas 29% dan dirombak pesat dalam  hati  dengan  waktu  paruh  45-60 menit  (Doijad et  al.  2006).  Angina pektoris  adalah  nyeri  episodik  atau sensasi  seperti  ditekan  /  diremas  pada dada  yang disebabkan  oleh  iskemia miokard  reversibel  (Aaronson and Ward 2010).
Formulasi patch bukal  menawarkan keuntungan yang berbeda untuk administrasi obat sistemik. Keuntungannya termasuk menghilangkan kemungkinan first  pass metabolisme, menghindari pre-eliminasi sistemik dalam  saluran  gastrointestinal.  Waktu tinggal untuk rute ini adalah kurang dari satu  jam  dan  biasanya  dihitung  dalam hitungan menit, hal ini dapat
ditingkatkan dengan penambahan polimer yang berguna untuk melokalisasi sistem  pengiriman  dan  meningkatkan waktu kontak untuk penyerapan
(Chaudhary et al. 2010 ). Dalam  penelitian  ini  digunakan polimer  polivinil  pirolidon-K29  dan karboksimetil
selulosa-Na yang
digunakan sebagai matriks yang menjaga patch tetap  stabil  dalam  pemakaiannya. Pada  sediaan patch bukal,  Na-CMC sebagai  bahan  tambahan  yang  berfungsi perlekatan produk dari jaringan mukosa.
Selain itu Na-CMC juga dapat meningkatkan  viskositas  sehingga  dapat mempengaruhi pelepasan obat. Sehingga diperlukan polimer yang dapat menurunkan viskositas dan salah satunya adalah  PVP-K29 . Pada  sediaan patch, PVP-K29 juga digunakan untuk meningkatkan  pelepasan  obat  dengan cara mengembang karena PVP
merupakan  polimer  hidrofilik  yang mempunyai  ikatan  hidrogen yang  dapat membuat  PVP  mudah  berikatan  dengan air (Patel et al. 2007).

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Isosorbid  dinitrate  (Kimia  Farma, Indonesia),  karboksimetil  selulosa-Na, propilenglikol, polivinil  pirolidon-K29, etil  selulosa,  digunakan  dapar  pH  3,0 dan metanol pro HPLC.

## Alat
Kromatografi  cair  kinerja  tinggi, dissolution  apparatus  tester  (Erweka)  , neraca  analitik, magnetic  stirer,  gelas ukur,  mortir  dan  stamfer,  pH  meter, cawan  penguap,  cetakan patch yang dibuat di laboraturium teknologi Fakultas Farmasi UGM, pH stick, dan waterbath.

## Penentuan Formula
Penelitian  ini  menggunakan  variasi konsentrasi  PVP-K29  dan  CMC-Na  pada perbandingan  (10:90;  20:80;  30:70; 0:100 dan formula kontrol tanpa zat aktif dengan perbandingan polimer 10:90).
Tabel 1.  Formula dari sediaan Patch bukal isosorbid dinitrate dengan variasi konsentrasi PVP-K29 dan CMC-
Na Formula Komponen Kontrol I II III IV (30:70) (20:80) (10:90) (0:100) Isosorbid dinitrate (mg) - 32 32 32 32 Polivinil pirolidon (mg) 36,8 18 12 6 0 CMC-Na (mg) 55,2 42 48 54 60 Propilenglikol ( μ l) 60 60 60 60 60 Etil selulosa (mg) 3 3 3 3 3 Total (mg) 100 100 100 100 100 Pembuatan Patch Bukal Mucoadhesif
Isosorbid  Dinitrate  dengan  Variasi Konsentrasi PVP-K29 dan CMC-Na
Pembuatan patch dibuat  dengan cara solvent  casting,  yaitu  dengan  obat dilarutkan  dalam  suatu  pelarut  organik lalu  dituang  dalam  suatu  cetakan  ( liner release).  Setelah  pelarut  menguap, sebuah  lapisan  tipis  yang  terbuat  dari suatu bahan backing protecting dilaminasi pada lapisan patch yang telah dicetak  tadi. Patch  dibuat  dengan polimer  karboksimetil  selulosa-Na  dan polivinil  pirolidon-K30  dilarutkan  dalam air. Setiap patch  mengandung  32  mg isosorbid dinitrate, dibasahi lalu
ditambahkan  propilen  glikol,  dicampur sampai  homogen  lalu  dicampur  dengan campuran  polimer.  Pada  satu  sisi permukaan patch ditetesi  etil  selulosa yang  telah  dilarutkan  dalam  aseton, ditunggu sampai aseton menguap semua pada suhu ruang.
Evaluasi Patch
Keseragaman bobot Masing-masing  20 patch dari  tiap formula  diambil  secara  acak  kemudian ditimbang satu per satu secara seksama.

## Folding endurance
Tiga patch dari  masing-masing formulasi  dilipat  berulang  kali  pada  satu patch di  tempat  yang  sama  hingga  300 kali  apakah patch pecah  atau  tidak (Deshmane et al. 2009).

## Swelling index
Tiga patch dari  masing-masing formulasi  diletakkan  cawan  petri  dan dibiarkan membengkak dengan ditambah air,  lalu  disimpan  dalam  inkubator  dan dipertahankan pada suhu 37± 2 0 dengan waktu  3  jam.  Peningkatan  berat patch (n  =  3)  dihitung  menggunakan  persen pembengkakan patch dengan % rumus : S = (Xt - X0/X0) x 100 (8)...................(1)

## pH permukaan
Tiga patch dari  masing-masing formulasi  dibuat  membengkak  selama  2 jam  pada  permukaan  cawan  perti  yang telah  terisi  air.  pH  permukaan  diukur dengan  menggunakan  pH  stick  dan ditempatkan pada permukaan patch yang membengkak.  Dilihat  setelah  15  menit lalu  dilihat  rata-rata  dari  setiap  formula yang terbaca (Chaudary et al. 2010).

## Keseragaman kandungan
Tiga patch dari  tiap  masing-masing formulasi  diambil,  lalu dimasukkan dalam  20  ml  aqua  bidestilata  didiamkan selama  24  jam,  larutan  dipipet  0,5  ml lalu  diencerkan  dalam  labu  takar  50  ml dengan  menggunakan  aqua  bidestilata. Larutan  hasil  pengenceran  disaring  lalu dibaca  dengan  mengunakan  HPLC dengan volume injeksi 20 μ l.
Uji In Vitro Relase
Pemeriksaan  laju  disolusi patch bukal  isosorbid  dinitrate  dilakukan menggunakan USP metode kedua
(metode paddle).  Uji  disolusi  dilakukan dengan  menggunakan  media  disolusi aqua bidestilata sebanyak 500,0 ml pada suhu 37±1°C. Satu sisi dari patch bukal dilekatkan  pada  dengan  objek  glass mengunakan perekat cyanoacrylat.
Pengaduk  diputar  dengan  kecepatan putaran 50 rpm, kemudian diambil 5 ml sampel  secara  berurutan  pada  menit yang ditentukan, lalu ditambah dengan 4 ml  larutan  dapar  dalam  air  (1  dalam  10) dan  fase  gerak  1  ml  kemudian dihomogenkan.
Kurva baku dibuat dengan
melarutkan  isosorbid  dinitrate  120  mg dalam  labu  takar  50  ml,  ditambahkan fase gerak metanol pro HPLC : air 30 ml dikocok  selama  30  menit diencerkan dengan  fase  gerak  sampai  dengan
volume  50  ml.  Larutan  yang  didapat kemudian  dipipet  20  ml  masukkan  labu takar  25  ml  ditambah  dengan  dapar  pH 3,0  dalam  air  (1  dalam  10)  buat  8  ml, di tambahkan 4 ml dapar asetat pada labu takar  lalu  encerkan  dengan  fase  gerak sampai  dengan 25  ml  saring  dengan kertas saring (Whatman). Seri pengenceran  dibuat,  dilanjutkan  dengan menghitung  harga  r  mendekati  1. Pengukuran dilakukan dengan mengunakan  kromatografi  cair  kinerja tinggi  dengan  mengunakan  kolom  C18 (fase terbalik) dengan panjang gelombang λ = 220 nm (Anonim 1994). Masing-masing sampel dibaca dengan menggunakan HPLC dengan fase gerak  campuran  metanol  pro  HPLC  dan dapar  amonium  sulfat-asam  sulfat  1 N dengan  pH 3,0.  HPLC  yang  digunakan menggunakan  detektor  ultraviolet  220 nm  dan  kolom  C18.  Setiap  kali pengambilan  5  ml  cuplikan  maka volume  media  disolusi  dikembalikan menjadi 500 ml dengan cara
menambahkan  5  ml  media  disolusi,  uji disolusi  dilakukan  selama  8  jam (Alegantina et  al. 2004).  Peak  area yang diperoleh dimasukkan dalam kurva baku sehingga  diperoleh  kadar  isosorbid dinitrate dan dihitung dissolution eficiency DE480(%).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tabel 1. Hasil uji sifat fisik patch bukal isosorbid dinitrate dengan formula variasi konsentrasi PVP-K29 dan
CMC-Na Sifat Fisik Kontrol I II III IV (30:70) (20:80) (10:90) (0:100) Keseragaman Bobot -SD 3,55 4,609 4,14 4,63 5,404 -CV(%) 3,646 4,538 4,086 4,536 5,342 Surface pH 6-7 6-7 6-7 6-7 6-7 Folding Endurance >300 >300 >300 >300 >300 Swelling Indeks (menit 180) 158,804 326,268 227,875 207,039 125,677 Keseragaman kandungan 14,6985 30,8726 29,9976 29,0489 27,3818

## Hasil Uji Keseragaman Bobot
Patch dengan  perbandingan  CMC- Na : PVP-K29 (100 : 0) tidak memberikan bobot  yang  seragam  dengan  nilai  CV sebesar  karena  adanya  nilai  CV  yang melebihi  5%.  Tidak  seragamnya  bobot pada  formula  dengan  perbandingan CMC-Na  :  PVP-K29  (100  :  0) mungkin karena  kurang  tepatnya  pengambilan volume  cairan  pada  saat  pencetakan patch,  kekentalan  akibat  banyaknya CMC-Na  berpengaruh  pada  sulitnya pembagian saat pencetakan patch.
Hasil Uji Folding Endurance Keempat patch memberikan  hasil folding  endurance >300  yang  berarti tidak  mengalami  kerusakan  setelah dilakukan  lipatan  di  tempat  yang  sama sebanyak 300 kali.

## Hasil Uji Surface pH
Dari  hasil  penelitian  ini  dapat diketahui  bahwa  pH  antar  perbandingan formula  tidak  menunjukkan  perbedaan. Hal ini menunjukkan perbedaan
perbandingan  CMC-Na  dan  PVP-K29 tidak berpengaruh pada surface pH pada masing – masing formula patch.

## Hasil Uji Swelling Indeks
Hasil  penelitian  ini  dapat  dilihat bahwa  perbandingan  CMC-Na  dan  PVP- K29  (30:70)  dari  awal  telah  memberi presentasi  pengembangan  yang  sangat besar  dan  memberikan  perbedaan  pada formula  lain  dengan  signifikan.  Sesuai yang  di  kemukakan  oleh  Patel et  al.
(2007) bahwa  penambahan  PVP  dapat meningkatkan pengembangan patch dikarenakan  PVP  merupakan  senyawa hidrofilik yang mempunyai ikatan
hidrogen  yang  dapat  membuat  PVP mudah  berikatan  dengan  air  dan menyebabkan  peningkatan presentasi pengembangan patch dengan  naiknya konsentrasi PVP. Selain itu, jumlah CMC- Na yang  tidak  terlalu  besar  dalam formula  dengan  perbandingan  30:70
menjadikan formula dengan
perbandingan  ini  tidak  mempunyai viskositas  yang  tinggi  sehingga  obat mudah  terlepas  dari  sediaan  karena banyaknya  air  yang  masuk  kedalam patch sehingga patch mengalami
pengembangan  yang  sangat  besar.  Pada perbandingan lain dalam formula, semakin  besar  jumlah  CMC-Na  maka akan semakin sedikit presentasi pengembangannya  karena  sifat  CMC-Na pada saat bertemu air akan mengembang dan  setelah  mengembang  menjadikan CMC-Na menjadi sulit ditembus oleh air.

## Hasil Uji Keseragaman Kandungan
Pada  penelitian  ini, perbandingan CMC-Na  dan  PVP-K29  (10:1) hanya terdapat  isosorbid  dinitrate  sebesar 27,3818  mg  (85,56%).  Hasil  ini  juga sejalan  dengan  hasil  dari  keseragaman bobot  dimana  perbandingan  CMC-Na dan  PVP-K29  (10:1) mempunyai  CV melebihi ±5%.

## Hasil Uji In Vitro Relase Profil pelepasan
Gambar  1  menunjukkan  hubungan
antara persen pelepasan isosorbid dinitrate yang terdisolusi terhadap  waktu
(menit) dari formula I sampai IV. Gambar 1  terlihat  bahwa  pada  keempat  formula menunjukkan  profil  pelepasan  yang hampir sama. Hasil uji disolusi diperoleh pelepasan  maksimum patch selama  8 jam  yaitu  formula  dengan  perbandingan 30:70 sebesar  90,625%.  Hasil  disolusi yang  besar  dikarenakan  adanya  PVP dalam  jumlah  besar  pada  formula tersebut.  PVP  merupakan  zat  hidrofilik yang  mampu  membuat  lingkungan sekitar  obat  yang  hidrofobik  menjadi lebih  hidrofilik  sehingga  kecepatan pelepasan  obat  lebih  besar.  Adanya pelepasan obat zat aktif yang besar  akan membuat  jumlah  obat  dalam  darah tercukupi  dan  dengan  adanya  pelepasan yang  lebih  besar  maka  akan  membuat obat  juga  lebih  cepat  memberikan  dosis yang  cukup  untuk  mencapai  indeks terapi.
Gambar  1.  Kurva  hubungan  isosorbid  dinitrate  terdisolusi  (%)  terhadap  waktu  per  menit  dengan formula variasi konsentrasi PVP-K29 dan CMC-Na .
Tabel  2.  Nilai  koefisien  korelasi  berdasarkan  mekanisme  pelepasan  obat  isosorbid  dinitrate  pada  formula variasi konsentrasi PVP-K29 dan CMC-Na. Model Pelepasan Kontrol I II III IV (30:70) (20:80) (10:90) (0:100) Orde nol r 0,943 0,899 0,919 0,814 0,976 Orde Satu r 0,810 0,771 0,768 0,705 0,793 Higuchi r 0,928 0,963 0,973 0,925 0,992 Korsmayer -pepps r 0,895 0,915 0,944 0,908 0,959 n 0,302 0,509 0,403 0,301 0,818 Kinetika pelepasan isosorbid dinitrate Berdasarkan Tabel 2, pada penelitian ini didapati pelepasan isosorbid  dinitrate  mengikuti  orde  nol. Untuk  menjelaskan  tentang  mekanisme terjadinya  proses  difusi  obat  yang terdispersi dalam matriks yang tidak larut dalam medium disolusi digunakan model higuchi  berdasarkan  nilai  koefisien korelasi  (r) dengan  cara  mengeplotkan persen  jumlah  obat  yang  terdisolusi  vs waktu dan persamaan orde nol. Hubungan  antara  banyaknya  obat  yang terlepas  dan  waktu  adalah linear  apabila mekanisme  pelepasan  obat  dikontrol erosi  matriks, sedangkan  hubungan antara  antara  banyaknya  obat  yang terlepas  dari  matriks  dan  waktu  adalah linear apabila mekanisme pelepasan obat itu dikontrol oleh difusi melewati matriks (Lapidus dan Lordi 1968).
Nilai  pelepasan  juga  ditinjau  dari nilai n pada model persamaan Korsmayer-Pepps. Persamaan Korsmeyer- Pepps  digunakan  untuk  menentukan mekanisme  pelepasan  yang  dominan dalam  pelepasan  obat  berdasarkan  nilai eksponensial  difusi  (n).  Untuk  sediaan berbentuk silinder dijelaskan bahwa n ≤ 0,45  termasuk  difusi  Fick,  untuk  nilai antara 0,45 hingga 0,89 atau 0,45<n<0,89 dinyatakan dalam
anomaluos  transport,  n=0,89  termasuk dalam case II transport, sedangkan untuk nilai  n>0,89  dinyatakan  dalam  super case  transport  (Colombo et  al. 2000).
Pada  penelitian  kali  ini  formula  dengan perbandingan  PVP-K29  dan  CMC-Na 30:70 dan  20:80 mengikuti  difusi  Fick, sedangkan  untuk  formula  10:90 dan 0:100 mengikuti anomolous transport.
Tabel 3. Nilai disolusi efisiensi pada formula patch isosorbid dinitrate dengan variasi konsentrasi PVP-K29 dan
CMC-Na. Formula Patch Nilai DE480(%) Kontrol 14,436 FI (30:70) 80,978 FII (20:80) 72,183 FIII (10:90) 64,814 FIV (0:100) 49,512
Gambar  2.  Nilai  disolusi  efisiensi  pada  formula isosorbid  dinitrate  dengan  variasi  konsentrasi  PVP-K29  dan CMC-Na.

## Hasil Dissolusi Efiseiensi (DE480%)
Disolusi  efisiensi  (DE)  merupakan parameter yang
menggambarkan pelepasan obat dari bentuk sediaan pada rentang  waktu  tertentu.  Perhitungan  DE dimulai dari menit 60 sampai menit 480.
Seperti  yang  terlihat  pada  Tabel  3, formula  dengan  perbandingan  PVP-K29 dan  CMC-Na 30:70 memiliki  nilai  DE yang  lebih  besar  dari  formula  yang lainnya.  Hal  ini  sesuai  bila  dilihat  kurva disolusinya. Nilai  DE  (%)  semakin meningkat pada formula dengan perbandingan  PVP-29  yang  besar  dan jumlah  CMC-Na  yang  lebih  kecil  dari formula  lainnya.  Hal  ini  dikarenakan semakin  sedikitnya  jumlah  CMC-Na dalam  formula  menjadikan  formula tersebut  mempunyai  viskositas  yang lebih  rendah.  Selain  itu  penambahan PVP-K29  sebagai  matriks  dengan  jumlah yang  lebih  besar  dari  formula  lainnya menjadikan  lebih  mudahnya  air  masuk ke dalam  sediaan  karena  sifat  PVP  yang hidrofilik sehingga mudah mengikat air.

## KESIMPULAN
Dari  penelitian  ini  diketahui  bahwa penurunan  konsentrasi  CMC-Na  dan peningkatan  konsentrasi  PVP-K29  dapat meempengaruhi  sifat  fisik  dari patch. Nilai  pengembangan  terbesar  terdapat pada  formula  30:70 sebesar  326,268% pada menit ke 180. Presentasi pengembangan  yang  besar  berpengaruh pada pola pelepasan dari zat aktif, dalam penelitian ini formula 30:70 mempunyai nilai  sebesar  90,625%.  Dari  hasil  nilai koefisien  korelasi  (r)  diketahui  formula 30:70 dan  20:80 mengikuti  kinetika pelepasan  orde  nol  dengan  cara  difusi dan  formula  10:90 dan  0:100 mengikuti kinetika pelepasan orde nol dengan cara difusi erosi dengan dominan pada difusi.

## DAFTAR PUSTAKA
Aaronson    IP,    Ward JPT.    2010. The Cardiovaskular    System  at  a  Glance. Jakarta: Erlangga.
Chaudhary  R,  Qureshi  S,  Patel  J,  Panigrahi
PU.  2010.  Formulation,  development and in vitro evaluation of mucoadhesive buccal patches of metotrexate.
International Journal of Pharma Sciences and Reserch 1 (9): 357-365.
Deshmane SV,  Channawar  MA,  Chandewar AV,  Joshi  UM,  Biyani  KR.  2009. Chitosan based sustained release mucoadhesive buccal patches containing  verapamil  HCl. Int  J  Pharm Pharm Sci 1(1): 216-229.
Doijad  RC,  Manvi  FV,  Rao  VSNM,  Patel  PS. 2006.  Buccoadhesive  drug  delivery system of isosorbide dinitrate: formulation and evaluation. International  Journal  of  Pharmacy  and Biological Sciences. 68(6): 744-748.
Lapidus  dan  Lordi. 1968.  Drug  release  from compressed hydrophilic matrices.
J. Pharm. Sci. 57 (8): 1292-1301.
Patel  V,  Prajapati  BG,  Patel  MM.  2007. Design and characterization of chitosan-
containing
mucoadhesive buccal patches  of  propranolol  hydrochloride. Acta Pharm. 57(1):                        61– 72.
Patel HJ, Trivadi DG, Bhandari AK dan Shah DA.  2011.  Penetration  enhancers  for transdermal  drug  delivery  system: a review. Journal  of  Pharmaceutics  and
Cosmetology. 1(2): 1-7.