## PERBEDAAN GAMBARAN PEMERIKSAAN DARAH LENGKAP PRE DAN PASCA TERAPI TUBERKULOSIS FASE INTENSIF PADA PEDIATRI
Agustin Iskandar 1  , Ery Olivianto 2 , Rininta Dewi Syahfitri 3 , Luluk Maisaroh 3 ,
Ferine Ludytajati 3 , Andrea Aprilia 1

## Abstrak
Tuberculosis (TBC) merupakan penyakit kronis yang banyak ditemui di Indonesia. Terapi yang diper- lukan  untuk  mengeradikasi  bakteri  penyebab  TBC  (Mycobacterium  tuberculosis)  membutuhkan  waktu setidaknya  6  bulan,  yaitu  2  bulan  fase  intensif  diikuti  4  bulan  fase  lanjutan.  Selama  ini,  monitoring  hasil terapi dilakukan setelah fase intensif dengan melakukan pemeriksaan mikrobiologis. Namun, pemeriksaan mikrobiologis kurang sensitif dan lebih sulit dilakukan khususnya pada anak sehingga diperlukan pemerik- saan  lain  yang  lebih  sederhana.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  profil  hematologi  yaitu  profil eritrosit,  leukosit,  dan  trombosit  pre  dan  pasca  terapi  fase  intensif  obat  antituberkulosis  pada  anak. Penelitian observasional analitik  berdesain kohort prospektif dilakukan terhadap 90 pasien anak. dengan TBC  paru  maupun  ekstra  paru  di  Poli  Kesehatan  Anak  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  (RSSA)  Malang  pada Februari  hingga  Desember  2018.  Hasil  penelitian  menggambarkan  bahwa  pada  pasca  terapi,  jumlah leukosit (p = 0,036), neutrofil (p = 0,020), trombosit (p = 0,008), dan PCT (p = 0,015) lebih rendah namun jumlah limfosit (p = 0,037) lebih tinggi; sedangkan monosit, hemoglobin, indeks  eritrosit, RDW, dan MPV tidak berbeda bermakna. Sekalipun demikian, jumlah leukosit, neutrofil, trombosit,  plateletcrit (PCT) yang menurun serta jumlah limfosit yang lebih tinggi tidak berkorelasi  dengan respons terapi pada TBC anak. Kesimpulan penelitian ini adalah terdapat penurunan leukosit, neutrofil, trombosit, PCT, dan peningkatan limfosit akan tetapi tidak berhubungan dengan respons pengobatan.
Kata kunci: leukosit, platelet, profil hematologi, TB anak, terapi intensif, tuberkulosis

## THE DIFFERENCE IN HEMATOLOGICAL PROFILE PRE AND POST-INTENSIVE PHASE TUBERCULOSIS TREATMENT IN PEDIATRIC TUBERCULOSIS

## Abstract
Tuberculosis (TB) is a chronic disease that is widespread in Indonesia. TB treatment requires a 6- month  therapy  course,  consisting  of  2  months  of  intensive  treatment  and  4  months  of  continuation treatment.  Monitoring  treatment  results  is  typically  done  through  microbiological  examinations,  but  these tests  can  be  challenging  to  carry  out,  especially  in  children.  Therefore,  simpler  tests  are  required.  An observational study with a prospective cohort design was conducted to examine the hematological profile of children with TB before and after intensive treatment with anti-tuberculosis drugs. The study included 90 pediatric TB patients with pulmonary and extra-pulmonary TB at the Respirology pediatric clinic of RSUD Dr. Saiful Anwar (RSSA) Malang from February to December 2018. The results of the study indicated that there was a decrease in leukocytes (p = 0.036), neutrophils (p = 0.020), platelets (p = 0.008), and PCT (p = 0.015) but an increase in lymphocytes (p = 0.037). However, the study concluded that these changes in hematological profile did not correlate with the response to therapy in pediatric TB. In summary, the study showed  that  there  was  a  decrease  in  leukocytes,  neutrophils,  platelets,  and  PCT,  and  an  increase  in lymphocytes, but it was not related to treatment response.
Keywords: childhood TB, hematology profile, intensive treatment, leukocytes, platelet, tuberculosis
1 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya 2 Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya 3 Program Studi Sarjana Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: agustin_almi@ub.ac.id

## Pendahuluan
Infeksi bakteri Mycobacterium tuberculo- sis menyebabkan suatu penyakit kronis yang disebut  sebagai  Tuberculosis  (TBC).  TBC merupakan  masalah  kesehatan  masyarakat dunia  yang  sampai  saat  ini  belum  tereradi- kasi.  Indonesia  merupakan  negara  ke-3 terbanyak kasus TBC dari 22 negara dengan beban  TBC  tertinggi.  Diperkirakan  terdapat 322.806 kasus TBC pada tahun 2014 di Indo- nesia,  10%  dari  seluruh  kasus  di  dunia,  dan 7%  dari  total  kasus  tersebut  diderita  oleh anak (usia <15 tahun). 1 TBC juga merupakan salah  satu  penyakit  penyebab  kematian terbanyak,  lebih  tinggi  daripada  infeksi  Hu- man Immunodeficiency Virus (HIV). 2
Terapi standar TBC terdiri dari dua fase, yaitu  dua  bulan  fase  intensif  diikuti  empat bulan  fase  lanjutan.  Setelah  fase  intensif, dilakukan  pemeriksaan  status  bakteriologi berupa  pemeriksaan  mikroskopis  bakteri  ta- han asam (BTA) dari sputum dan kultur spu- tum  untuk  menentukan  keberhasilan  terapi TBC.  Tidak  adanya  konversi kedua pemerik- saan  tersebut  berkorelasi  negatif  dengan keberhasilan  terapi. 3 Hasil  dari  terapi  fase intensif TB merupakan prediktor keberhasilan terapi,  prediktor  terjadinya  relaps,  serta  ada nya  resistensi  terhadap  isoniazid. 4 Sekalipun konversi  kultur  sputum  pasca  fase  intensif hanya memiliki sensitivitas sebesar 40% dan pemeriksaan  BTA  memiliki  sensitivitas  dan spesifisitas  rendah  dalam  mendeteksi  kega- galan  terapi,  belum  terdapat  penanda  lain yang mampu menggantikan keduanya. 5
Pemeriksaan  untuk  memantau  hasil terapi fase intensif TBC melalui pemeriksaan darah  lengkap  masih  belum  banyak dilaporkan.  Leukosit  berperan  dalam patogenesis  TBC  dan  didapatkan peningkatan  jumlah  akibat  infeksi  TBC. Pertahanan  lini  pertama  terhadap  TBC diperankan oleh makrofag alveolar, monocyte derived  macrophage,  dan  neutrofil.  Pada imunitas  adaptif  terdapat  limfosit  T  dan
limfosit  B. 6,7 Adanya  disregulasi  sistem  imun mengakibatkan  peningkatan  sitokin proinflamasi  yang  menyebabkan  penurunan sel  progenitor  eritroid  yang  menyebabkan anemia  akibat  adanya  gangguan pembentukan  eritrosit. 8 Selain  leukosit  dan eritrosit,  trombosit  juga  berkorelasi  dengan infeksi  TBC.  Trombositosis  ditemukan  pada TBC  dan  berkorelasi  dengan  beratnya penyakit. 9
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mem- bandingkan profil darah lengkap berupa profil leukosit  (jumlah  leukosit,  neutrofil,  limfosi, monosit),  profil  eritrosit  (kadar  hemoglobin), Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Cor- puscular Hemoglobin (MCH), Red Cell Distri- bution  Width  (RDW)],  dan  profil  trombosit [jumlah  trombosit,  Mean  Platelet  Volume (MPV),  dan  Plateletcrit  (PCT)]  pada  pasien TTBC anak sebelum dan sesudah terapi TBC fase  intensif  serta  menghubungkannya dengan perbaikan klinis pasien.

## Bahan dan Metode
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  analitik  dengan  desain  kohort prospektif.  Subjek  penelitian  adalah  pasien anak penderita  TBC  paru  dan  ekstra  paru  di Poli Respirologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak  (IKA)  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  RSSA Malang.  Penelitian  ini  melibatkan  90  pasien anak  yang  sedang  menjalani  terapi  TB  fase intensif.  Sebanyak  90  anak  tersebut  dibagi menjadi  3  kelompok,  yaitu  studi  leukosit  (36 anak),  studi  eritrosit  (30  anak),  dan  studi trombosit  (24  anak)  pada  bulan  Februari hingga Desember 2018.
Teknik  pengumpulan  sampel  dalam penelitian  ini  adalah  consecutive  sampling. Analisis  data  menggunakan  uji  T berpasangan, uji Wilcoxon, dan penghitungan relative risk dengan analisis tabel 2x2. Pasien yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dilakukan pemeriksaan darah lengkap dan diberi terapi fase intensif selama 2 bulan.
Setelah terapi fase intensif selesai, dilakukan pemeriksaan  darah  lengkap  kembali  untuk mengevaluasi  adanya  perubahan  nilai  serta dinilai  adanya  perbaikan  gejala  sesudah terapi  intensif.  Perbaikan  gejala  yang  dinilai antara  lain  perbaikan  kondisi  gizi  (berat badan  normal  sesuai  usia),  tidak  adanya demam maupun batuk, serta tidak didapatkan limfadenopati. Dilakukan uji beda hasil darah lengkap  pre  dan  pasca  terapi  pasca intensif. Analisis  statistik  menggunakan  program
SPSS versi 24 untuk Windows.

## Hasil
Karakteristik  subjek  penelitian  ditampil- kan pada Tabel 1. Perbedaan profil hematolo- gi  sebelum  dan  pasca  terapi  intensif  tertera pada Tabel 2. Pada Tabel 3 menggambarkan hubungan  antara  leukosit,  neutrofil,  limfosit, trombosit, dan PCT dengan perbaikan gejala pada pasien.
Tabel 1. Karateristik subjek penelitian Karateristik Studi Leukosit (n = 36) Studi Eritrosit (n = 30) Studi Trombosit (n = 24) Jenis kelamin, n (%) Laki-laki 21 (58,3) 18 (60) 15 (62,5) Perempuan 15 (41) 12 (40) 9 (37,5) Usia (tahun), n (%) 0-<5 22 (61,1) 15 (50) 16 (66,7) 5-<10 9 (25) 12 (40) 7 (29,2) 10-<15 4 (11,1) 3 (10) 1 (4,1) 15-18 1 (2,8) 0 (0) 0 (0) Status gizi, n (%) Gizi lebih 3 (8,3) 3 (10) 3 (12,5) Gizi baik 18 (50) 16 (53,3) 12 (50) Gizi kurang 11 (30,6) 9 (30) 8 (33,3) Gizi buruk 4 (11,1) 2 (6,7) 1 (4,1) Pasca terapi intensif: Perbaikan berat badan, n (%) Positif 33 (91,7) 25 (83,3) 21 (87,5) Negatif 3 (8,3) 5 (16,7) 3 (12,5) Perbaikan gejala (demam, batuk, limfadenopati), n (%) Terdapat perbaikan 27 (75) 27 (90) 24 (100) Tak terdapat perbaikan 9 (25) 3 (10) 0 (0)

## Tabel 2. Perbedaan profil darah lengkap pre dan pasca terapi fase intensif
Variabel Pre Terapi Fase Intensif Pasca Terapi Fase Intensif Nilai P Leukosit (/µl) (rerata±SD) 10.173,9±3.792,64 8.788,6±1.936 0,036* Neutrofil (%) (rerata±SD) 46,6±17,89 40,5±17,88 0,020* Limfosit (%) (rerata±SD) 42,8±16,61 47,2±17, 22 0,037* Monosit (%) (rerata±SD) 7,0±2,50 7,1±3,00 0,900 Hb (g/dL) (median [min-max]) 12,200 (8,6-14,0) 12,500 (9,5-14,2) 0,750 RDW (%) (median [min-max]) 13,950 (12,4-19,9) 13,900 (11,9-19,0) 0,271 MCV (fL) (rerata±SD) 72,227±5,1401 72,497±6,7758 0,646
Tabel 2. Perbedaan profil darah lengkap pre dan pasca terapi fase intensif (lanjutan) Variabel Pre Terapi Fase Intensif Pasca Terapi Fase Intensif Nilai P MCH (pg) (rerata±SD) 24,403±2,1998 24,763±2,8526 0,239 MCHC (g/dL) (rerata±SD) 33,667±1,1031 34,100±1,3246 0,054 Trombosit (/µL) (rerata±SD) 414.750±118.492,4 372.042  131.493,9 0,008* MPV (fL) (rerata±SD) 9,46±0,798 9,49  0,916 0,766 PCT (%) (rerata±SD) 0,39±0,09 0,35  0,113 0,015*
Keterangan: *uji beda bermakna dengan nilai p < 0,05
Tabel 3. Hubungan perubahan hasil profil darah lengkap dengan perbaikan gejala
Parameter Perbaikan Gejala Total Ada Tidak Ada Jumlah Leukosit, n (%) Menurun 21 (58,3) 2 (5,6) 23 (63,9) Tidak menurun 12 (33,3) 1 (2,8) 13 (36,1) Jumlah Neutrofil, n (%) Menurun 22 (61,1) 2 (5,6) 24 (66,7) Tidak menurun 11 (30,5) 1 (2,8) 12 (33,3) Peningkatan Limfosit, n (%) Menurun 22 (61,1) 2 (5,6) 24 (66,7) Tidak menurun 11 (30,5) 1 (2,8) 12 (33,3) Penurunan Trombosit, n (%) Menurun 16 (66,7) 3 (12,5) 19 (79,2) Tidak menurun 5 (20,8) 0 (0) 5 (20,8) Penurunan PCT, n (%) Menurun 15 (62,5) 3 (12,5) 18 (75) Tidak menurun 6 (25) 0 (0) 6 (25) Tabel 4. Relative risk perubahan hasil profil darah lengkap dengan perbaikan gejala Parameter Relative Risk (kali) Interval Kepercayaan (IK) 95% Nilai P Penurunan luekosit 0,989 0,809–1,210 1,000 Penurunan neutrofil 1 0,811–1,232 1,000 Peningkatan limfosit 1 0,811–1,232 1,000 Penurunan trombosit 0,842 0,693–1,023 1,000 Penurunan PCT 0,833 0,678–1,025 0,546

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  didapatkan  perbe- daan  bermakna  jumlah  leukosit,  neutrofil, limfosit,  trombosit  dan  PCT  namun  tidak didapatkan  perbedaan  bermakna  antara jumlah monosit, profil eritrosit, dan MPV pada pasien  TBC  anak  pre  dan  pasca  fase  terapi intensif  (Tabel  2).  Jumlah  leukosit  yang menurun diakibatkan adanya penurunan neu- trofil.  Namun,  penurunan  kedua  parameter
tersebut  tidak  berkorelasi  dengan  perbaikan gejala  pasien.  Neutrofil  mampu  mengeradi- kasi  mikobakteria  secara  melalui  beberapa mekanisme  seperti  fagositosis,  degranulasi, autofagi,  serta  pembentukan  neutrophils  ex- tracellular  traps  (NETs). 10 Jumlah  neutrofil berkorelasi  dengan  aktivitas  penyakit  TBC (terbentuknya kavitas dan kerusakan jaringan paru),  jumlah  Mycobacterium  tuberculosis, dan mortalitas pasien yang sedang menjalani terapi.
Menurut  Leem  et  al,  (2018)  penurunan  neu- trofil ditemukan pada pasien TBC yang telah menjalani  terapi  selama  6  bulan. 11 Pada penelitian  ini  ditemukan  penurunan  jumlah neutrofil pasca terapi intensif yang menunjuk- kan bahwa terapi menurunkan jumlah bakteri dan penurunan inflamasi dalam tubuh.
Penelitian  ini  menemukan  adanya  pe- ningkatan  jumlah  limfosit  pasca  terapi  fase intensif  namun  tidak  berkorelasi  dengan per- baikan gejala. Limfosit merupakan sel efektor imun  utama  pada  infeksi  TB.  Penurunan jumlah  limfosit  dan  peningkatan  jumlah  neu- trofil  merupakan  respons  fisiologis  tubuh  ter- hadap adanya berbagai stimulus stres, terma- suk  infeksi  TBC. 12 Adanya  peningkatan jumlah  limfosit  pasca  terapi  fase  intensif menunjukkan  bahwa  terapi  yang  diberikan terbukti  berhasil  yang  digambatkan  dengan adanya  limfopoiesis.  Hal  tersebut  sesuai dengan  penelitian  oleh  Wang  et  al,  (2019) yang  menemukan  bahwa  terdapat  pening- katan  jumlah  limfosit  pada  pasien  TBC setelah  pasien  mendapat  terapi.  Namun, penelitian  ini  tidak  menemukan  adanya perbedaan  kadar  monosit,  berbeda  dengan penelitian  sebelumnya. 13 Monosit  merupakan sel  imun  pertama  yang  berfungsi  untuk  per- tahanan tubuh terhadap infeksi mikobakteria. Peningkatan jumlah monosit ditemukan pada pasien  dengan  TBC  dan  bahkan  beberapa penelitian  menemukan  bahwa  peningkatan rasio monosit terhadap limfosit dapat menjadi penanda  adanya  infeksi  TBC  pada  pasien dengan  infeksi  HIV. 14-16 Pada  penelitian  ini tidak  ditemukan  adanya  perbedaan  jumlah monosit  pasca  terapi  intensif  yang  mungkin diakibatkan  oleh  belum  selesainya  terapi standar TBC selama 6 bulan.
Pada  penelitian  ini,  profil  eritrosit  tidak berbeda bermakna pada pre dan pasca terapi TBC  fase  intensif.  Pada  TBC,  terdapat  be- berapa  mekanisme  yang  berkorelasi  dengan gangguan  hematologi.  Adanya  penyakit hematologi dapat menjadi faktor risiko reakti- vasinya  TBC  serta  pengobatan  TBC  dapat menyebabkan  gangguan  absorbsi,  metabo-
lisme  besi,  dan  hemolisis.  Penelitian  oleh Kassa  et  al  (2016)  menunjukkan  penurunan kadar  Hb  dan  hematokrit  pasca  terapi  fase intensif TBC pada orang dewasa. 17 Hasil yang berbeda  dengan  penelitian  ini  kemungkinan akibat perbedaan populasi sampel. Selain itu, TBC  dapat  menyebabkan  anemia  dan  per- baikan TBC dapat memulihkan kembali eritro- poiesis,  namun  di  sisi  lain  obat-obatan  TBC juga  mampu  menginduksi  anemia  sehingga profil eritrosit menjadi relatif tetap. 18
Penelitian  ini  menemukan  adanya perbedaan  bermakna  jumlah  trombosit  dan PCT  namun  tidak  MPV  pada  pasien  anak sebelum  dan  setelah  terapi  fase  intensif. Jumlah trombosit meningkat merupakan salah satu  mekanisme  fisiologis  tubuh  terhadap adanya  infeksi  TBC.  Trombosit  berperan  da- lam  respons  imun  terhadap  Mycobacterium tuberculosis,  yaitu  trombosit  mampu “menelan” bakteri melalui peptida antimikroba trombosit. 19 Adanya  penurunan  jumlah  trom- bosit pasca terapi fase intensif dapat diakibat- kan oleh penurunan jumlah bakteri TB sehing- ga  tubuh  tidak  lagi  membutuhkan  trombosit dalam  jumlah  tinggi  untuk  membantu  eradi- kasi  Mycobacterium  tuberculosis.  Selain  itu, obat-obatan anti-tuberculosis seperti isoniazid dan rifampisin juga dapat menurunkan jumlah trombosit, sekalipun jarang terjadi dan selama ini dilaporkan pada pasien dewasa. 20,21 PCT juga  diketahui  menurun  akibat  adanya penurunan  jumlah  trombosit  dan  nilai  MPV yang  relatif  tetap.  Perubahan  nilai  PCT menunjukkan adanya perubahan jumlah trom- bosit  dan  MPV.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian oleh Ştefanescu et al. (2021) yang meneliti  pasien  TB  dewasa  pasca  fase intensif.  Penelitian  tersebut  menyimpulkan bahwa  adanya  penurunan  PCT  berkorelasi dengan  hasil  kultur  yang  berubah  menjadi negatif. 2
Namun,  adanya  penurunan  jumlah  leu- kosit,  neutrofil,  trombosit,  PCT,  dan  pening- katan limfosit tidak berkorelasi dengan perbai- kan gejala pada pasien.
Hal  tersebut  mungkin  dikarenakan  pasien merupakan  pasien  anak-anak  yang  manifes- tasinya  kurang  spesifik  sehingga  sulit  untuk dinilai. Selain itu, hal tersebut juga dapat dia- kibatkan  karena  terapi  yang  dijalani  pasien masih  belum  tuntas.  Oleh  karena  itu,  diper- lukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  meneliti profil  hematologi  pada  pasien  anak  hingga terapi  TBC  tuntas  (6  bulan).  Selain  itu  perlu juga  dikorelasikan  juga  dengan  gambaran radiografi atau mikrobiologi.

## Kesimpulan
Pemeriksaan  hematologi,  khususnya jumlah  leukosit,  neutrofil,  limfosit,  trombosit, dan  PCT  pada  pasien  TB  anak-anak  pasca terapi  intensif  mengalami  perbaikan  namun tidak dapt digunakan sebagai penanda keber- hasilan terapi.

## Daftar Pustaka
1.  Triasih  R,  Setyati  A,  Setyowireni  D, Nuryastuti T, Putri R, Rusdiyati E. Use of Xpert MTB/RIF for Diagnosis of Pediatric Tuberculosis  in  Indonesia.  Paediatrica Indonesiana.  2020;  60(4):  198-204. https://doi.org/10.14238/pi60.4.2020.198 -2042. 2.  Ştefanescu S, Cocoş R, Turcu-Stiolica A, et  al.  Evaluation  of  Prognostic Significance  of  Hematological  Profiles After  the  Intensive  Phase  Treatment  in Pulmonary  Tuberculosis  Patients  from Romania.  PLoS  One.  2021;  16 (4):e0249301.  Published  2021  Apr  1. doi:10.1371/journal.pone.0249301.
3. Kurbatova EV, Cegielski JP, Lienhardt C, et  al.  Sputum  Culture  Conversion  as  A Prognostic Marker For End-of-Treatment Outcome  In  Patients  With  Multidrug- Resistant  Tuberculosis:  a  Secondary Analysis of Data From Two Observation- al  Cohort  Studies.  Lancet  Respir  Med.
2015;3(3):201-209.  doi:10.1016/S2213- 2600(15)00036-3.
4. WHO.  Treatment  of  Tuberculosis: Guidelines.  4th  ed.  Geneva:  World Health Organization; 2010.
5. Horne, David J et al. Sputum Monitoring During  Tuberculosis  Treatment  for Predicting  Outcome:  Systematic  Review and  Meta-Analysis.  The  Lancet. Infectious Diseases. 2010: 10(6):387-94. doi:10.1016/S1473-3099(10)70071-2.
6. Cohen,  Sara  B  et  al.  Alveolar Macrophages  Provide  an  Early Mycobacterium  tuberculosis  Niche  and
Initiate  Dissemination.  Cell  Host  & Microbe.  2018:  (24)3:439-446.e4. doi:10.1016/j.chom.2018.08.001.
7. Muefong CN, Sutherland JS. Neutrophils in  Tuberculosis-Associated  Inflammation and  Lung  Pathology.  Front  Immunol. 2020;  11:962.  Published  2020  May  27. doi:10.3389/fimmu.2020.00962.
8. de  Mendonça  EB,  Schmaltz  CA, Sant'Anna FM, et al. Anemia in Tubercu- losis  Cases:  A  Biomarker  of  Severity? [published  correction  appears  in  PLoS One.  2021  Mar  29;16(3):e0249545]. PLoS  One.  2021;16(2):e0245458.  Pub- lished  2021  Feb  2.  doi:10.1371/ journal.pone.0245458.
9. Kirwan  DE,  Chong  DLW,  Friedland  JS. Platelet  Activation  and  the  Immune  Re- sponse  to  Tuberculosis.  Front  Immunol. 2021;12:631696.  Published  2021  May
19. doi:10.3389/fimmu.2021.631696.
10. Borkute RR, Woelke S, Pei G, Dorhoi A. Neutrophils in Tuberculosis: Cell Biology, Cellular  Networking  and  Multitasking  in Host  Defense.  Int  J  Mol  Sci.  2021;  22 (9):4801.  Published  2021  Apr  30. doi:10.3390/ijms22094801.
11. Yakar F, Yildiz N, Yakar A, Kılıçaslan Z. Isoniazid-  and  Rifampicin-Induced Thrombocytopenia.  Multidiscip  Respir Med. 2013; 8(1):13. Published 2013 Feb
13. doi:10.1186/2049-6958-8-13.
12.  Sari  AP,  Koesoemaprodjo  W. Thrombocytopenia in Young Patient due to  Anti  Tuberculosis  Drugs:  A  Case
Report. Jurnal Respirasi. 2020;6(1):5-12. 13.  Leem  AY,  Song  JH,  Lee  EH,  et  al.
Changes  in  Cytokine  Responses  to  TB
Antigens  ESAT-6,  CFP-10  and  TB  7.7 and  Inflammatory  Markers  in  Peripheral Blood During Therapy. Sci Rep. 2018; 8
(1):1159.  Published  2018  Jan  18. doi:10.1038/s41598-018-19523-7. 14.  Mbatchou  Ngahane  B,  Ebenezer  A, Eveline  N,  Raïssa  M,  Fernando  K,  Lum C.  and  Henry  N.  Diagnostic  Value  of Leukocyte Count Abnormalities in Newly Diagnosed  Tuberculosis  Patients.  Open Journal  of  Respiratory  Diseases.  2020: 10:1-10. doi: 10.4236/ojrd.2020.101001. 15.  Wang W, Wang LF, Liu YY, Yang F, Zhu L, Zhang XH. Value of the Ratio of Mon- ocytes  to  Lymphocytes  for  Monitoring Tuberculosis  Therapy.  Can  J  Infect  Dis Med  Microbiol.  2019;2019:3270393. P u b l i s h e d   2 0 1 9   M a y   2 7 . doi:10.1155/2019/3270393. 16.  La Manna MP, Orlando V, Dieli F, et al. Quantitative  and  Qualitative  Profiles  of Circulating Monocytes May Help Identify- ing  Tuberculosis  Infection  and  Disease Stages.  PLoS  One.  2017;  12 (2):e0171358.  Published  2017  Feb  16.
doi:10.1371/journal.pone.0171358
. 17.  Choudhary  RK,  Wall  KM,  Njuguna  I,  et al.  Monocyte-to-Lymphocyte  Ratio  Is Associated  With  Tuberculosis  Disease and  Declines  With  Anti-TB  Treatment  in HIV-Infected  Children.  J  Acquir  Immune Defic  Syndr.  2019;  80(2):174-181. doi:10.1097/QAI.0000000000001893. 18.  Mayito J, Meya DB, Rhein J, Sekaggya- Wiltshire  C.  Utility  of  the  Monocyte  to Lymphocyte  Ratio  in  Diagnosing  Latent Tuberculosis  Among  HIV-Infected Individuals With a Negative Tuberculosis Symptom  Screen.  PLoS  One.  2020;15 (11):e0241786.  Published  2020  Nov  9. doi:10.1371/journal.pone.0241786.
19.  Kassa  E,  Enawgaw  B,  Gelaw  A,  Gelaw B.  Effect  of  Anti-Tuberculosis  Drugs  on Hematological  Profiles  of  Tuberculosis Patients  Attending  at  University  of  Gon- dar  Hospital,  Northwest  Ethiopia.  BMC Hematol.  2016;  16:1.  Published  2016 Jan 8. doi:10.1186/s12878-015-0037-1. 20.  Gil-Santana L, Cruz LAB, Arriaga MB, et al.  Tuberculosis-Associated  Anemia  is Linked to a Distinct Inflammatory Profile that  Persists  After  Initiation  of Antitubercular Therapy. Sci Rep. 2019; 9 (1):1381.  Published  2019  Feb  4. doi:10.1038/s41598-018-37860-5. 21.  Torres-Juarez F, Trejo-Martínez LA, Lay- seca-Espinosa E, et al. Platelets Immune Response  Against  Mycobacterium  Tu- berculosis  Infection.  Microb  Pathog. 2021; 153:104768.