Optimasi Fast Disintegrating Tablet (FDT) Ranitidin Hidroklorida dengan Menggunakan Metode Simplex Lattice Design
Linda Prabawati * , Adeltrudis Adelsa D*, Oktavia Eka P*

## ABSTRAK
Gastroesophageal  reflux  disease (GERD)  adalah  suatu  kondisi  terjadinya  kerusakan  mukosa  yang diakibatkan  oleh  aliran  kembali  isi  lambung  menuju  esofagus  dengan  gejala  dada  terasa  terbakar  dan kesulitan  menelan.  Salah  satu  strategi  mengatasi  masalah  kesulitan  menelan  pada  pasien  GERD  adalah melalui  pengembangan  bentuk  sediaan  padat  (tablet)  tanpa  memerlukan  waktu  hancur  lebih  lama  dalam rongga  mulut  yaitu fast  disintegrating  tablet (FDT).  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh kombinasi  dan  perbandingan  kadar  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  yang  dapat  mempengaruhi  sifat fisik  FDT  Ranitidin  HCl.  Tiga  formula  FDT  Ranitidin  HCl  dirancang  berdasarkan  metode simplex  lattice design dengan  perbandingan  chitosan  :  sodium  starch  glycolate  sebagai  berikut:  F  I  (0  %  :  100  %),  F  II (50 % : 50 %), F III (100 % : 0 %). Metode granulasi basah dilakukan untuk pembuatan FDT Ranitidin HCl. FDT Ranitidin HCl yang diperoleh kemudian diuji sifat fisiknya meliputi kekerasan, kerapuhan, waktu hancur, waktu keterbasahan, dan disolusi. Hasil uji sifat fisik dianalisis menggunakan one way ANOVA pada batas kepercayaan α = 0,05.  Pengaruh kombinasi chitosan dan sodium starch glycolate terhadap sifat fisik FDT Ranitidin  HCl  dianalisis  dengan  uji  Tukey,  serta  untuk  menguji  perbandingan  kadar  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  untuk  menghasilkan  FDT  Ranitidin  HCl  yang  memiliki  sifat  fisik  optimum.  Hasil  penelitian menunjukkan kombinasi chitosan dan sodium starch glycolate dapat meningkatkan waktu disintegrasi FDT Ranitidin  HCl  dan  memberikan  sifat  fisik  tablet  yang  optimum.  Formula  optimum  FDT  Ranitidin  HCl berdasarkan metode simplex lattice design adalah kombinasi chitosan 50 % : sodium starch glycolate 50 %. Sementara  formula  optimum  FDT  Ranitidin  HCl  berdasarkan  trial  setelah simplex  lattice  design adalah formula dengan kombinasi chitosan 40 % : sodium starch glycolate 60 % yang dapat memberikan sifat fisik tablet yang optimum.
Kata kunci : Fast disintegrating tablet (FDT), Ranitidin hidroklorida, Simplex lattice design
Optimization of Fast Disintegrating Tablets (FDT) of Ranitidine Hydrochloride

## Using Simplex Lattice Design Method

## ABSTRACT
Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a condition of the occurrence of mucosal damage caused by the back flow of stomach contents to the esophagus with symptoms are heart burn and dysphagia. One strategy to overcome problems dysphagia in patients with GERD is through the development of solid dosage forms without the need for a longer disintegration time in the oral cavity. The innovated dosage forms is fast disintegrating  tablet  (FDT).  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  effect  of  the  combination  and comparison  of  concentrations  of  chitosan  and  sodium  starch  glycolate  which  may  affect  the  physical properties of Ranitidine HCl FDT. Three Ranitidine HCl FDT formulas designed by the simplex lattice design method with a ratio of chitosan : sodium starch glycolate as follows: FI (0 % : 100 %), F II (50 % : 50 %), F III (100 % : 0 %). Wet granulation method performed for the manufacture of Ranitidine HCl FDT. Ranitidine HCl FDT  has  been  obtained  and  tested  for  physical  properties  include  hardness,  friability,  disintegration  time, wetting time, and dissolution. Physical properties of the test results were analyzed using One Way ANOVA at α = 0.05. Tukey test was to examine the effect of the combination of chitosan and sodium starch glycolate on the  physical  properties  of  Ranitidine  HCl  FDT,  and  to  assay  the  concentrations  of    chitosan  and  sodium starch  glycolate  which  may  produces  Ranitidine  HCl  FDT  which  have  optimum  physical  properties.  The results showed that combination of chitosan and sodium starch glycolate can increase the disintegration time of  Ranitidine  HCl  FDT  and  provide  optimum  physical  properties.  Optimum  formula  of  Ranitidine  HCl  FDT based on the simplex lattice design was a combination of 50  %  chitosan : 50  % sodium starch  glycolate. However,  the  optimum  formula  Ranitidine  HCl  FDT  based  on  trial  after  simplex  lattice  design  was  a combination of  40 % chitosan : 60 % sodium starch glycolate which can provide optimum physical properties of tablets.
Keywords : Fast disintegrating tablets, Ranitidine hydrochloride, Simplex lattice  design * Program Studi Farmasi FKUB

## PENDAHULUAN
Gastroesophageal reflux disease (GERD)  adalah  suatu  kondisi  kerusakan mukosa  yang  diakibatkan  oleh  refluks  atau aliran kembali isi lambung menuju esofagus. Manifestasi  klinis  dari  GERD  yang  paling umum  yaitu  dada  terasa  terbakar  ( heart burn )  dan  regurgitasi.  Gejala  lainnya  yang bisa  terjadi  pada  pasien  GERD  yaitu dysphagia atau  kesulitan  menelan,  nyeri dada,  hipersalivasi,  sendawa,  dispepsia, mual, odynophagia ,  asma,  laringitis,  dan batuk kronis. 1 Pengobatan GERD dengan menggunakan golongan H 2 -receptor antagonis  contohnya  yaitu  Ranitidin.
Mekanisme  kerjanya  dengan  menghambat aksi  histamin  pada  sel  parietal  dalam lambung,  sehingga  akan  terjadi  penurunan produksi asam lambung. 2 Salah satu strategi untuk mengatasi masalah kesulitan menelan pada  pasien  GERD  adalah  melalui pengembangan  bentuk  sediaan  padat  yang mempercepat  waktu  hancur  lebih  cepat dalam  rongga  mulut.  Bentuk  sediaan  tablet tersebut  adalah fast  disintegrating  tablet . Tablet  akan  hancur  sebelum  ditelan  saat kontak  dengan  lidah  atau  mukosa  bukal tanpa memerlukan bantuan air. 3-4
Penelitian  ini  menggunakan  kombinasi superdisintegran chitosan dan sodium starch glycolate.  Chitosan  memiliki  kapasitas swelling yang  tinggi  ketika  kontak  dengan media  air  dan  pecah  karena  tekanan  yang diberikan  oleh  aksi  kapilernya  sehingga menimbulkan disintegrasi sesaat dari bentuk sediaan  dan  mengakibatkan  pembentukan dispersi  seragam  di  media  sekitarnya  yang menyerupai seperti suspensi yang terbentuk di  dalam  tubuh  sehingga  menyebabkan penyerapan  obat  yang  cepat  dan  lengkap. 5
Mekanisme utama disintegrasi chitosan yaitu menekankan  pada  penyerapan  air  dan ambilan air, kedua hal tersebut berhubungan dengan  aksi swelling . 6 Sodium  starch
glycolate  disintegrasinya  terjadi  dengan penyerapan  air  yang  cepat  diikuti  dengan pengembangan  yang  cepat  dan  besar. Partikel akan mengembang dan merapuhkan matriks  tablet  secara  bersamaan.  Sodium starch glycolate mengembang 7-12 kali lipat dalam  waktu  <30  detik.  Mekanisme disintegrasi sodium starch glycolate
menekankan  pada  pengembangan  atau swelling . 7 Bila  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  dikombinasikan,  maka  kombinasi aksi swelling pada  formula  terbukti  menjadi efisien  karena  kombinasi  tersebut  dapat meningkatkan  kerja  dari  disintegran, sehingga  waktu  hancurnya  menjadi  lebih cepat. 8
Dilakukan  optimasi  terhadap  kombinasi superdisintegran  yang  digunakan  dalam formula.  Optimasi  tersebut  bertujuan  agar dapat  meningkatkan  waktu  hancur  tablet, tetapi  juga  mempertimbangkan  kekerasan dan kerapuhannya. Penelitian ini menggunakan  variasi  perbandingan  kadar chitosan  dan  sodium  starch  glycolate berdasarkan metode optimasi simplex lattice design (SLD).  Metode  optimasi simplex lattice  design (SLD)  ini  bertujuan  untuk menentukan perbandingan kadar superdisintegran chitosan dan sodium starch glycolate  yang  dapat  menghasilkan  FDT ranitidin hidroklorida yang memiliki sifat fisik yang  optimal,  serta  diharapkan  pada penelitian ini kombinasi kedua superdisintegran tersebut dapat meningkatkan  kecepatan  waktu  hancur  dan disolusi obat.

## BAHAN DAN METODE

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain penelitian eksperimental, dengan metode pe- nelitian  yang  digunakan  yaitu  metode simplex lattice design untuk optimasi formula FDT ranitidin HCl.

## Formulasi FDT Ranitidin HCl
Pada penelitian ini digunakan 3 formula FDT  ranitidin  HCl  dengan  menggunakan kombinasi  superdisintegran  chitosan dan sodium  starch  glycolate  metode  simplex lattice  design.  Adapun  3  formula  FDT ranitidin HCl dengan kombinasi superdisintegran disajikan pada Tabel 1. Tabel 1. Formula FDT ranitidin HCl berdasarkan metode SLD Bahan Fungsi FI (%) FII (%) FIII (%) Ranitidin HCl Zat Aktif 50 50 50 Chitosan Superdisintegran 0 5 10 SSG Superdisintegran 10 5 0 Manitol Pemanis 10 10 0 Mg stearat Lubrikan 1 1 1 Talk Glidan 2 2 2 PVP Pengikat 2 2 2 MCC Pengisi ad 100 ad 100 ad 100 Keterangan:
SSG : Sodium starch glycolate MCC : Microcrystalline cellulose Bobot tablet dalam 1 formula adalah 150 mg.

## Pembuatan Campuran Granul
FDT  Ranitidin  HCl  dibuat  dengan metode granulasi basah. Bahan-bahan pada fase dalam yaitu kecuali Mg stearat dan talk dimasukkan  ke  dalam  mortir  lalu  dicampur sampai  homogen.  Kemudian  membuat larutan  PVP  dengan  cara  serbuk  PVP dilarutkan  dalam  aquades  ±7,1  ml.  Lalu ditambahkan cairan pewarna hijau sebanyak 8  tetes,  diaduk  sampai  homogen.  Larutan PVP  tersebut  ditambahkan  kedalam campuran serbuk dengan menambahkannya sedikit  demi  sedikit  sambil  campuran  terus diaduk  hingga  membentuk  massa  lembab yang  dapat  dikepal.  Selanjutnya  massa lembab  tersebut  dilakukan  pengayakan basah  menggunakan  ayakan no.8.  Hasilnya diperoleh  granul  basah.  Granul  basah kemudian  dikeringkan  dalam  oven  pada suhu  50  °C  selama  ±7  jam.  Granul  yang telah  kering  dilakukan  pengayakan  kering menggunakan  ayakan  no.18.  Hasilnya diperoleh  granul  kering.  Selanjutnya  granul kering  dicampur  dengan  fase  luar  yaitu  Mg stearat  dan  talk  sampai  homogen  selama  2 menit.

## In  Process  Control  (IPC)  Granul  FDT Ranitidin HCl
Dilakukan  IPC  terhadap  granul  FDT ranitidin  HCl  diantaranya  yaitu  uji moisture content (MC), uji laju alir, uji sudut diam, uji kompresibilitas,  dan  uji  homogenitas campuran.
1)    Uji Moisture Content (MC) Sebanyak  5  gram  granul  yang  telah dioven  dimasukkan  ke  dalam  alat moisture analyzer .  Penetapan  dihentikan  setelah mencapai  angka  konstan.  Lalu  dicatat  % moisture  content yang  didapatkan.  Kadar moisture  content yang  baik  adalah  0,75- 2 %. 9

## 2) Uji Laju Alir
Sebanyak  100 gram granul ditimbang. Kemudian  granul  tersebut  dituang  melalui tepi corong secara perlahan-lahan ke dalam corong  yang  bagian  bawahnya  tertutup. Tutup  corong  bagian  bawah  dibuka  secara perlahan-lahan  dan  granul  dibiarkan mengalir  keluar.  Dicatat  waktu  yang diperlukan  sampai  semua  granul  melewati corong  dengan  menggunakan  stopwatch. Laju alir dikatakan baik jika 100 gram serbuk yang diuji memiliki laju alir ≤10 g/detik. 9
2) Uji Sudut Diam Sebanyak 100 gram granul, dimasukkan secara perlahan-lahan sementara  bagian  bawah  ditutup.  Buka penutupnya  dan  biarkan  keluar.  Lalu  ukur tinggi  dan  diameter  kerucut  yang  terbentuk. Hitung  sudut  diam  bahan  yang  dievaluasi. Ulangi  percobaan  sebanyak  3  kali.  Granul dikatakan  mengalir  bebas  ( free  flowing ) apabila sudut diamnya lebih kecil dari 50°. 10
3) Uji Kompresibilitas
Sebanyak 100 gram granul dimasukkan ke dalam gelas ukur dan dicatat volumenya, kemudian  granul  dimampatkan  sebanyak 500  kali  ketukan  dengan  alat  uji.  Kemudian dicatat  volume  uji  sebelum  dimampatkan (Vo)  dan  volume  setelah  dimampatkan dengan  pengetukan  500  kali  (V). Kompresibilitas  yang  baik  yaitu  tidak  lebih dari 20 %. 10-11
4) Homogenitas Campuran Granul
Sampel  campuran  granul  ditimbang sebanyak  50  mg,  kemudian  dilarutkan dengan aquades hingga volumenya tepat 50 ml.  Lalu  larutan  tersebut  dipipet  1  ml  dan diencerkan  dengan  aquades  hingga volumenya tepat 10 ml dengan menggunakan  labu  takar  10  ml.  Larutan diambil  1  ml  lalu  diencerkan  dengan aquades  sampai  volumenya  tepat  10  ml. Kemudian  dibaca  absorbansinya  pada panjang gelombang maksimum. Hal tersebut dilakukan  pada  beberapa  titik  sampel. Dihitung  nilai  koefisien  variasi  (KV). Campuran  serbuk  tersebut  mengandung ranitidin  HCl  setara  dengan  ranitidin  tidak kurang  dari  90,0  %  dan  tidak  lebih  dari 110,0 % dari jumlah yang tertera pada etiket. Nilai  koefisien  variasi  (KV)  nilainya  tidak boleh lebih dari 6 %. 11

## Penabletan FDT Ranitidin HCl
Campuran  granul  yang  telah  diuji  IPC disiapkan.  Mesin  cetak  tablet  diatur  bagian punch agar  dihasilkan  tablet  dengan  bobot dan  kekerasan  yang  seragam.  Kemudian
campuran  granul  dicetak  dengan  mesin rotary single punch .
End  Process  Control  (EPC)  Sifat  Fisik FDT Ranitidin HCl Uji yang dilakukan yaitu uji organoleptik,  uji  keseragaman  bobot,  uji keseragaman  ukuran,  uji  kekerasan,  uji kerapuhan,  uji  waktu  hancur,  uji  waktu keterbasahan,  uji  disolusi,  dan  penetapan kadar.

## 1) Uji Organoleptik
Diambil  10  tablet  yang  dihasilkan  lalu diamati  secara  visual  yang  meliputi  bentuk tablet,  warna,  tekstur  permukaan,  dan penampilan fisik. 12

## 2) Uji Keseragaman Bobot
Ditimbang  20  tablet  pada  tiap-tiap formula,  lalu  dihitung  bobot  rata-rata  tiap tablet.  Bila  bobot  rata-rata  150  mg  jika ditimbang  satu  persatu  tidak  lebih  dari  2 tablet  yang  masing-masing  bobotnya menyimpang  10  %  dari  bobot  rata-ratanya, dan tidak ada satu pun tablet yang bobotnya menyimpang  dari  bobot  rata-rata  lebih  dari 20 %. 13

## 3) Uji Keseragaman Ukuran
Sebanyak 20 tablet diukur diameter dan tebal  menggunakan  jangka  sorong.  Hasil pengukuran  dicatat  dan  kemudian  dihitung rata-ratanya.  Diameter  FDT  Ranitidin  HCl tidak  lebih  dari  3  kali  dan  tidak  lebih  dari  1 1/3 tebal tablet. 13 4) Uji Kekerasan Sebanyak 10 tablet, diukur kekerasannya  dengan  cara  memberi  beban pada  tablet.  Saat  tablet  pecah,  pada  alat akan  terbaca  beban  atau  gaya  maksimum yang dapat diterima oleh tablet. 14 Kekerasan tablet  FDT  dibuat  lebih  rendah  dari  tablet konvensional biasa, yaitu antara 1-3 kP. 15
5) Uji Kerapuhan
Sebanyak 20 tablet dari masing-masing formula  ditimbang  dengan  seksama  (Wo).
Sebelum  ditimbang,  permukaan  tablet dibersihkan  dengan  kuas  secara  hati-hati
dari  serbuk  atau  kotoran  yang  menempel. Setelah  itu  tablet  dimasukkan  ke  dalam friabilator dan  menjalankan  alat  (25  rpm sebanyak 100 kali putaran selama 4 menit). Setelah  selesai,  tablet  dikeluarkan  dan membersihkan  serbuk  pada  permukaan tablet  dengan  kuas  secara  hati-hati. Selanjutnya  timbang  kembali  (Wt).  Dihitung persentase  kehilangan  bobot  sebelum  dan sesudah  perlakuan  (%  Kerapuhan). 14 FDT Ranitidin  HCl  dianggap  baik  bila  kerapuhan tidak lebih dari 1 %. 10,14
6) Uji Waktu Hancur
Dimasukkan  1  tablet  pada  masing- masing  tabung  dari  keranjang.  Tanpa menggunakan cakram pada tiap tabung, lalu jalankan alat . Gunakan air bersuhu 37± 2 o C sebanyak  1-2  ml  aquades  sebagai  media. Angkat  keranjang  dan  amati  semua  tablet dan tablet harus hancur semua. Bila 1 tablet atau  2  tablet  tidak  hancur  sempurna, ulangi pengujian  dengan  12  tablet  lainnya,  tidak kurang  16  tablet  dari  18  tablet  yang  diuji harus  hancur  sempurna. 11 Waktu  hancur untuk tablet FDT maksimal adalah 3 menit. 16
7) Uji Waktu Keterbasahan Tablet  ditempatkan  dalam  cawan  petri
dengan  diameter  6,5  cm.  Lalu  ditambahkan aquades sebanyak 10 ml. Kemudian dicatat waktu  untuk  keterbasahannya.  Jika  suatu tablet  memiliki  waktu  keterbasahan  yang rendah maka tablet tersebut akan lebih sulit untuk terdisintegrasi. 17

## 8) Uji Disolusi
Dimasukkan  sejumlah  volume  media disolusi  yaitu  900  ml  aquades  kedalam wadah.  Pasang  alat,  biarkan  media  disolusi hingga  suhu  37±0,5 o C.  Kemudian  angkat termometer. Masukkan 1 tablet kedalam alat. Segera  jalankan  alat  pada  laju  kecepatan sebesar  50  rpm.  Dalam  interval  waktu  45 menit,  ambil  cuplikan  pada  daerah pertengahan  antara  permukaan  media disolusi  dan  bagian  atas  dari  keranjang berputar  atau  daun  dari  alat  dayung,  tidak kurang  1  cm  dari  dinding  wadah.  Dalam
waktu 45 menit harus larut tidak kurang dari 80 %. 11
9) Penetapan Kadar
a) Pembuatan Larutan Baku Sebanyak  100  mg  Ranitidin  HCl dimasukkan kedalam labu takar 100 ml dan dilarutkan dengan aquades sampai
volumenya  tepat  100  ml  sehingga  akan diperoleh  konsentrasi  1000  µg/ml  (1000 ppm). Dari konsentrasi 1000 ppm dipipet 10 ml dan diencerkan dalam labu takar 100 ml sehingga  diperoleh  konsentrasi  100  ppm yang akan digunakan untuk pembuatan seri konsentrasi. 18

## b) Pembuatan Kurva Baku
Larutan baku dengan seri konsentrasi 5 ppm; 7,5 ppm; 10 ppm; 15 ppm; dan 20 ppm dibaca  absorbansinya  pada  panjang gelombang  maksimum  yaitu  314  nm.  Dari data  hasil  absorbansi,  selanjutnya  dihitung persamaan  kurva  bakunya  sehingga diperoleh persamaan garis y = bx + a. 18
c) Penetapan Kadar Sampel
Dua  puluh  tablet  Ranitidin  HCl  yang telah memenuhi keseragaman bobot digerus hingga  halus  dan  homogen.  Sampel  serbuk ditimbang  setara  dengan  50  mg  ranitidin, kemudian dilarutkan dengan aquades hingga volumenya tepat 50 ml. Lalu larutan tersebut dipipet 1 ml dan diencerkan dengan aquades hingga  volumenya  tepat  10  ml  dengan menggunakan  labu  takar  10  ml.  Larutan diambil  1  ml  lalu  diencerkan  dengan aquades  sampai  volumenya  tepat  10  ml. Kemudian  dibaca  absorbansinya  pada panjang  gelombang  maksimum.  Penetapan kadar  dilakukan  dengan  pengulangan sebanyak  3  kali,  dihitung  nilai  koefisien variasi (KV). Tablet ranitidin HCl mengandung  ranitidin  HCl  setara  dengan ranitidin  tidak  kurang  dari  90,0  %  dan  tidak lebih  dari  110,0  %  dari  jumlah  yang  tertera pada  etiket.  Nilai  koefisien  variasi  (KV) nilainya tidak boleh lebih dari 6 %. 11
Analisis Data a) Penentuan Profil Sifat-sifat Campuran Data hasil uji sifat fisik dari tiap formula dibuat  dalam  persamaan simplex  lattice design yaitu: Y = a(A) + b(B) + ab(A)(B)……. 19
Keterangan: Y = Respon (hasil uji tiap sifat fisik) A =  Komponen  bahan  A  (Sodium  starch
glycolate)
B = Komponen bahan B (Chitosan)
a = Koefisien bahan A b = Koefisien bahan B (A)(B)=  Besarnya  komponen  A  (Sodium starch glycolate) dan komponen B (Chitosan) dengan jumlah (A)+(B) =1
Koefisien  a  ditentukan  dari  percobaan yang  menggunakan  100  %  sodium  starch glycolate,  koefisien  b  menggunakan  100  % chitosan, dan untuk koefisien ab menggunakan  50  %  chitosan  dan  50  % sodium  starch  glycolate.  Sehingga  akan diperoleh  5  persamaan simplex  lattice design. Masing-masing  persamaan  dapat digunakan untuk memprediksi profil sifat fisik suatu  formula  dengan  berbagai  macam perbandingan  kadar  superdisintegran  yang digunakan.

## b) Penentuan  Formula  Optimum  FDT Ranitidin HCl
Setelah  mendapatkan  profil  masing-masing sifat  fisik  FDT  Ranitidin  HCl,  maka  dicari respon  total  yang  merupakan  penjumlahan dari  respon-respon  sifat  fisik  tablet.  Respon total dihitung dengan rumus:
R total = R 1 + R 2 + R 3 + ... + R n………………19 Masing-masing  respon  diberi  bobot,  jumlah bobot  total  =  1.  Pada  penelitian  ini menggunakan  5  respon  yang  dianggap
sebagai  parameter  utama  yaitu  kekerasan dengan bobot 0,1; kerapuhan dengan bobot 0,1;  waktu  hancur  dengan  bobot  0,3;  waktu keterbasahan dengan bobot 0,3; dan disolusi dengan  bobot  0,2.  Mengingat  satuan masing-masing  respon  tidak  sama,  maka perlu  standarisasi  penilaian  respon  dengan rumus:
N =          X – X min X max – X min    …………………19 Keterangan : X= Respon yang didapat dari percobaan X min = Respon minimal yang diinginkan X max = Respon maksimal yang diinginkan N= Nilai standarisasi respon R  dihitung  dengan  mengalikan  N dengan  bobot  yang  telah  ditentukan. Perhitungan respon totalnya menjadi: R total = (bobot x N kekerasan) + (bobot x N kerapuhan)  +  (bobot  x  N  waktu  hancur)  + (bobot x N waktu keterbasahan) + (bobot x N disolusi)
Formula optimum terpilih ditentukan dengan melihat harga total respon yang tertinggi. 19

## Analisis Statistika
Data  uji  sifat  fisik  dari  persamaan  SLD dibandingkan  dengan  pustaka.  Sementara data  uji  sifat  fisik  dari  trial  dibandingkan dengan  hasil  persamaan  SLD.  Secara statistik, data uji sifat fisik dianalisis statistik menggunakan one  way ANOVA.  Uji  Tukey dilakukan untuk menguji pengaruh kombinasi chitosan  dan  sodium  starch  glycolate terhadap  sifat  fisik  FDT  ranitidin  HCl  dan untuk  menguji  perbandingan kadar  chitosan dan  sodium  starch  glycolate  yang  dapat menghasilkan  FDT  ranitidin  HCl  yang memiliki sifat fisik optimum.

## HASIL

## Hasil IPC Granul FDT Ranitidin HCl Berdasarkan Metode SLD
Tabel 2. Hasil IPC granul FDT ranitidin HCL berdasarkan metode SLD Formula Laju Alir (gram/detik) Sudut Diam (°) F I 7,98 ± 1,41 17,82 ± 0,70 F II 8,03 ± 1,73 18,63 ± 0,70 F III 9,75 ± 1,87 19,37 ± 0,12
1) Uji Laju Alir Ketiga  formula  hasil  laju  alirnya  ≤10 g/detik (Tabel 2). Hasil uji statistika one way ANOVA (0,399 > 0,05) menandakan hasilnya tidak  ada  perbedaan  bermakna  antara  hasil laju alir formula I, II, dan III.
2) Uji Sudut Diam
Ketiga  formula  mempunyai  sudut  diam yang  sangat  baik  yaitu  <50°  maka  massa granul tersebut dapat mengalir bebas (Tabel 2).  Uji Tukey menunjukkan  hanya  antara
formula  I  dan  III  yang  hasil  sudut  diamnya berbeda bermakna.

## Hasil  EPC  Sifat  Fisik  FDT  Ranitidin  HCl Berdasarkan Metode SLD
Hasil  uji  sifat  fisik  yang  diperoleh digunakan  untuk  menentukan  persamaan SLD,  setelah  didapatkan  persamaan  SLD ditentukan  formula  optimum  menggunakan nilai respon total yang tertinggi.
1) Uji Organoleptik Tabel 3. Hasil organoleptik FDT ranitidin HCl berdasarkan metode SLD Parameter Hasil (F I, F II, F III) Bentuk Bulat, permukaan atas tablet cembung dan permukaan bawah rata Warna Putih Kekuningan Tekstur Permukaan Halus, tidak cacat Penampilan Fisik Bebas dari bintik-bintik atau noda
2) Uji Keseragaman Bobot Hasil  uji  keseragaman  bobot  untuk formula  I,  II,  dan  III  yang  memenuhi persyaratan yang telah ditentukan yaitu 150 mg, hanya formula II dan III yang memenuhi (Tabel  4).  Uji  Tukey  menunjukkan  bahwa ada  perbedaan  bermakna  antara  formula  I dengan II dan formula I dengan III. Tabel 4. Hasil keseragaman bobot FDT ranitidin HCl berdasarkan metode SLD Sifat Fisik F I F II F III Keseragaman Bobot (mg) % KV 169,5 ± 8,76 0,052% 150 ± 0 0% 150 ± 0
0%
3) Uji Keseragaman Ukuran
Hasil diameter dan tebal uji keseragaman ukuran untuk formula I, II, dan III  telah  memenuhi  persyaratan  yang ditentukan yaitu diameternya tidak melebihi 3 kali tebal serta tidak kurang dari 1 1/3 tebal
tablet  (Tabel  5).  Uji  Tukey  menunjukkan bahwa  ada  perbedaan  bermakna  antara diameter  formula  II  dengan  I  dan  formula  II dengan III.
Tabel 5. Hasil keseragaman ukuran FDT ranitidin HCl berdasarkan metode SLD Sifat Fisik F I F II F III Keseragaman Ukuran Diameter % KV 9,02 ± 0,01 0,0011% 9,03 ± 0,01 0,0011% 9,02 ± 0,02 0,0011% Keseragaman Ukuran Tebal % KV 3,00 ± 0,00 0% 3,00 ± 0,00 0% 3,00 ± 0,00 0%
4) Uji Kekerasan Dari  data  hasil  uji  kekerasan  dan  hasil uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula I dan  III  memenuhi  persyaratan  kekerasan untuk  FDT  (Tabel  6)  serta  ketiga  formula terdapat perbedaan bermakna kekerasannya. Sehingga kombinasi chitosan dan  sodium  starch  glycolate  berpengaruh terhadap  kekerasan  FDT  ranitidin  HCl. Persamaan  untuk  kekerasan  menurut pendekatan simplex  lattice  design yaitu:  Y= 1,77 (A) + 2,65 (B) + 7,84 (A) (B)
= Fraksi komponen Sodium starch glycolate = Fraksi komponen Chitosan Tabel 6. Hasil uji sifat fisik FDT ranitidin HCl berdasarkan metode SLD Sifat Fisik F I F II F III Kekerasan (kP) 1,77 ± 0,34 4,17 ± 0,30 2,65 ± 1,00 Kerapuhan (%) 0,55 ± 0,003 0 ± 0,002 0,11 ± 0,002 Waktu  Hancur (menit) 5,34 ± 0,01 7,22 ± 0,01 10,59 ± 0,01 Waktu Keterbasahan (menit) 1,20 ± 0,00 4,26 ± 0,01 4,50 ± 0,01 Disolusi (%) 94,9 ± 2,07 92,44 ± 13,49 80 ± 4,53

## Gambar 1. Prediksi profil kekerasan FDT ranitin HCL
Gambar  1  menunjukkan  bahwa  nilai  respon tertinggi  pada  kombinasi  chitosan  40  %  : sodium starch glycolate 60 %, yaitu sebesar 4,18.  Semakin  rendah  kadar  chitosan  yang digunakan,  menunjukkan  nilai  respon  yang semakin  tinggi  sampai  puncaknya  pada kadar  40  %.  Setelah  itu  nilai  responnya menurun.  Kadar  chitosan  0  %  merupakan nilai respon paling rendah yaitu sebesar 1,7. Semakin  tinggi  kadar  sodium  starch glycolate yang digunakan, menunjukkan nilai respon  yang  semakin  tinggi  sampai puncaknya pada kadar 60 %. Setelah itu nilai responnya  menurun.  Kadar  sodium  starch glycolate  100  %  merupakan  nilai  respon paling rendah yaitu sebesar 1,7.

## 5) Uji Kerapuhan
Dari  data  hasil  uji  kerapuhan  dan  hasil uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula I,  II,  III  memenuhi  persyaratan  kerapuhan untuk  FDT  (Tabel  6),  akan  tetapi  ketiga formula  tidak  menunjukkan  perbedaan yang bermakna  pada  kerapuhannya.  Meskipun demikian  kombinasi  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  berpengaruh  terhadap kerapuhan  FDT  ranitidin  HCl.  Persamaan untuk  kerapuhan  menurut  pendekatan simplex  lattice  design yaitu:  Y=  0,55  (A)  + 0,11 (B) – 1,32 (A) (B) = Fraksi komponen Sodium starch glycolate = Fraksi komponen Chitosan
Gambar 2. Prediksi profil kerapuhan FDT ranitin HCl
Grafik  2  di  atas  menunjukkan  bahwa  nilai respon  tertinggi  pada  kombinasi  chitosan
40  %  :  sodium  starch  glycolate  60  %,  yaitu sebesar 1,49. Semakin rendah kadar chitosan yang digunakan, menunjukkan nilai respon  yang  semakin  rendah.  Tetapi  pada kadar  40  %  nilai  responnya  meningkat  dan merupakan  respon  tertingginya.  Setelah  itu
nilai  responnya  menurun  kembali.  Pada kadar  chitosan  0  %  nilai  respon  kembali meningkat.  Semakin  tinggi  kadar  sodium starch glycolate yang digunakan, menunjukkan  nilai  respon  yang  semakin rendah. Namun pada kadar 60 % meningkat tajam.  Setelah  itu  nilai  responnya  menurun kembali. Pada kadar sodium starch glycolate 100 % nilai respon kembali meningkat.
Dari  data  hasil  uji  waktu  hancur  dan hasil  uji Tukey,  dapat  disimpulkan  bahwa formula  I,  II  dan  III  tidak  memenuhi persyaratan waktu hancur untuk FDT (Tabel
6),  namun  ketiga  formula  terdapat perbedaan  bermakna  waktu  hancurnya. Kombinasi  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  seharusnya  berpengaruh  terhadap waktu hancur FDT ranitidin HCl, adapun bila persyaratan  tidak  memenuhi  akibat  faktor yang  lain.    Persamaan  untuk  waktu  hancur menurut  pendekatan simplex  lattice  design yaitu: Y= 5,34 (A) + 10,59 (B) – 2,98 (A) (B) = Fraksi komponen sodium starch glycolate = Fraksi komponen chitosan

## 6) Uji Waktu Hancur
Gambar 3. Prediksi profil waktu hancur FDT ranitin HCl
Dari  Gambar  3  di  atas  menunjukkan bahwa nilai respon tertinggi pada kombinasi chitosan  20  %  :  sodium  starch  glycolate 80  %,  yaitu  sebesar  9,06.  Semakin  rendah kadar  chitosan  yang  digunakan  yaitu  pada kadar  80%  dan  kadar  yang  lebih  rendah, menunjukkan  nilai  respon  yang  mengalami peningkatan signifikan. Kadar 20 % memiliki nilai  respon  tertinggi  saat  dikombinasi dengan  sodium  starch glycolate.  Setelah  itu nilai  responnya  menurun  kembali.  Kadar chitosan  0  %  merupakan  nilai  respon terendahnya.  Semakin  tinggi  kadar  sodium starch glycolate yang digunakan, menunjukkan  nilai  respon  yang  meningkat. Akan  tetapi  selanjutnya  seiring  dengan peningkatan  kadar,  nilai  respon  terus mengalami  peningkatan  yang  signifikan.
Kadar  80  %  memiliki  nilai  respon  tertinggi saat dikombinasi dengan chitosan.

## 7) Waktu Keterbasahan
Dari  data  hasil  uji  waktu  keterbasahan dan  hasil  uji  Tukey,  dapat  disimpulkan bahwa  formula  I  memenuhi  persyaratan waktu  keterbasahan  untuk  FDT  (Tabel  6), namun  formula  II  dan  III  tidak  memenuhi persyaratan. Namun demikian ketiga formula terdapat  perbedaan  bermakna  waktu keterbasahannya.  Kombinasi  chitosan  dan sodium  starch  glycolate  seharusnya berpengaruh  terhadap  waktu  keterbasahan FDT  ranitidin  HCl,  adapun  bila  persyaratan tidak  memenuhi  akibat  faktor  yang  lain. Persamaan  untuk  waktu  keterbasahan menurut  pendekatan simplex  lattice  design yaitu: Y= 1,2 (A) + 4,5 (B) + 5,64 (A) (B) = Fraksi komponen sodium starch glycolate = Fraksi komponen chitosan

## Gambar 4. Prediksi profil waktu keterbasahan FDT ranitidine HCl
Dari  Gambar  4  di  atas  menunjukkan bahwa nilai respon tertinggi pada kombinasi chitosan  20  %  :  sodium  starch  glycolate 80  %,  yaitu  sebesar  4,74.  Semakin  rendah kadar  chitosan  yang  digunakan  yaitu  pada kadar  80  %  dan  kadar  yang  lebih  rendah, menunjukkan  nilai  respon  yang  mengalami peningkatan signifikan. Kadar 20 % memiliki nilai  respon  tertinggi  saat  dikombinasikan dengan  sodium  starch glycolate.  Setelah  itu nilai  responnya  menurun  kembali.  Kadar chitosan  0  %  merupakan  nilai  respon terendahnya.  Semakin  tinggi  kadar  sodium starch glycolate yang digunakan, menunjukkan  nilai  respon  yang  meningkat. Akan  tetapi  selanjutnya  seiring  dengan peningkatan kadar, nilai respon terus
mengalami  peningkatan  yang  signifikan. Kadar  80  %  memiliki  nilai  respon  tertinggi saat dikombinasi dengan chitosan.

## 8) Uji Disolusi
Dari data hasil uji disolusi dan hasil uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula I, II dan III memenuhi persyaratan waktu hancur untuk  FDT  (Tabel  6),  namun  hanya  pada formula  I  dengan  III  yang  terdapat perbedaan  bermakna  disolusinya.  Meskipun demikian  kombinasi  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  berpengaruh  terhadap disolusi FDT ranitidin HCl. Persamaan untuk disolusi  menurut  pendekatan simplex  lattice design yaitu:  Y=  94,9  (A)  +  80  (B)  +  19,96 (A) (B)
= Fraksi komponen sodium starch glycolate
= Fraksi komponen chitosan
Gambar 5. Prediksi profil disolusi FDT ranitidine HCl
Dari Gambar 5 di atas menunjukkan bahwa nilai respon tertinggi pada kombinasi chitosan  80  %  :  sodium  starch  glycolate 20 %, yaitu sebesar 95,11. Semakin rendah
kadar  chitosan  yang  digunakan  yaitu  pada kadar  80  %  dan  kadar  yang  lebih  rendah, menunjukkan  nilai  respon  yang  mengalami penurunan  signifikan.  Kadar  80  %  memiliki nilai  respon  tertinggi  saat  dikombinasi dengan  sodium  starch glycolate.  Setelah  itu nilai  responnya  menurun  kembali.  Semakin tinggi  kadar  sodium  starch  glycolate  yang digunakan,  menunjukkan  nilai  respon  yang menurun. Pada kadar 20 % dan selanjutnya seiring  dengan  peningkatan  kadar,  nilai respon  terus  mengalami  penurunan  yang signifikan.  Pada  kadar  100  %  kembali mengalami  peningkatan.  Kadar  20  %
memiliki  nilai  respon  tertinggi  saat dikombinasi dengan chitosan.

## Penentuan Formula Optimum
Berdasarkan perhitungan dari R Total yang diperoleh,  kombinasi  chitosan  50  %  :  SSG
50  %  mempunyai  respon  tertinggi  sehingga digunakan  sebagai  formula  optimum. Sementara formula pembandingnya
berdasarkan  hasil  r total yang  diperoleh  dipilih kombinasi  chitosan  40  %  :  SSG  60  %  dan kombinasi chitosan 20 % : SSG 80 %.
Tabel 7. Penentuan formula optimum FDT ranitidin HCl berdasarkan nilai R total
Keterangan:
CHN: Chitosan
SSG: Sodium starch glycolate
Kombinasi Chitosan 50% dan SSG 50% merupakan formula optimum Kombinasi Chitosan 40% dan SSG 60% merupakan formula pembanding
Kombinasi Chitosan 20% dan SSG 80% merupakan formula pembanding.
Formula  terpilih  adalah  formula  yang  terdiri dari  formula  optimum  dan  formula pembanding.  Setelah  diperoleh  formula terpilih  dari  SLD  yang  telah  dilakukan,
tahapan  selanjutnya  yaitu  membuat  3 formula  baru  lagi  secara trial menggunakan formula terpilih.
Tabel 8. Formula FDT ranitidin HCl formula terpilih Bahan F IV F V F VI Chitosan 50 % 40 % 20 % Sodium starch glycolate 50 % 60 % 80 % CHN SSG R Kekerasan R Kerapuhan R W.Hancur R WtTime R Disolusi R Total 80 20 0 0,018 0 0 0,2 0,218 75 25 0,02 0,015 0,017 0,048 0,19 0,290 70 30 0,04 0,011 0,036 0,092 0,18 0,359 60 40 0,08 0,006 0,077 0,168 0,16 0,491 50 50 0,09 0,002 0,12 0,64 0,14 0,992 40 60 0,1 0,1 0,177 0,268 0,10 0,745 30 70 0,08 -0,33 0,236 0,292 0,05 0,328 20 80 0,05 -0,003 0,3 0,3 0 0,647

## Hasil IPC Granul FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih
Tabel 9. Hasil IPC granul FDT ranitidin HCl formula  terpilih Sifat Fisik F IV F V F VI Moisture Content 1,04 1,46 1,38 Laju Alir % KV 6,58 ± 0,13 0,020 7,14 ± 0,20 0,028 8,37 ± 0,84 0,10 Sudut Diam % KV 26,78 ± 1,23 0,046 27,29 ± 1,25 0,046 24,57 ± 1,74 0,07 Indeks Kompresibilitas % KV 6,33 ± 0,58 0,09 10,67 ± 0,58 0,05 8,67 ± 1,15 0,13 Homogenitas Campuran % KV 95,87 ± 1,25 0,013 92,77 ± 0,51 0,0054 93,80 ± 0,36 0,0038 1) Moisture Content (MC)
Kadar  MC  pada  formula  IV,  V,  dan  VI
telah  memenuhi  persyaratan  yang  telah ditentukan yaitu antara 0,75-2% (Tabel 9).
2) Laju Alir Hasil uji laju alir untuk formula IV, V, dan VI secara keseluruhan memenuhi persyaratan ≤10 g/detik (Tabel 9). Uji Tukey menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan bermakna antara laju alir formula IV dengan
VI.
3) Sudut Diam
Hasil uji sudut diam untuk formula IV, V, dan  VI  secara  keseluruhan  memenuhi persyaratan <50° (Tabel 9). Secara statistika hasil  sudut  diam  tidak  terdapat  perbedaan bermakna antara formula IV, V, dan VI.
4) Uji Kompresibilitas
Hasil uji kompresibilitas untuk formula IV, V, dan  VI  ketiganya  memenuhi  persyaratan <20  %  (Tabel  9).  Uji  Tukey  menunjukkan bahwa  ada  perbedaan  bermakna  hasil kompresibilitas  antara  formula  IV  dengan  V
dan VI.

## 5)
Homogenitas Campuran Hasil  uji  homogenitas  campuran  untuk formula  IV,  V,  dan  VI  ketiganya  memenuhi persyaratan yaitu campuran granul mengandung  ranitidin  HCl  setara  dengan ranitidin  tidak  kurang  dari  90  %  dan  tidak lebih  dari  110  %  (Tabel  9).  Uji  Tukey menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan bermakna  hasil  homogenitas  campuran antara formula IV dengan V dan VI.

## EPC  Sifat  Fisik  FDT  Ranitidin  HCl Formula Terpilih
Formula  pembanding  yang  telah ditentukan  dari  nilai  R total yang  mendekati nilai formula optimum kemudian dilakukan uji sifat  fisik  dan  dibandingkan  dengan  formula optimum.  Data  uji  sifat  fisik  yang  diperoleh dianalisis secara statistik dengan menggunakan  uji  statistik one  way ANOVA pada  batas  kepercayaan  α  =  0,05.
Selanjutnya untuk menguji adanya perbedaan antara teoritis dan trial dilakukan post hoc test dengan uji Honestly Significant Difference (HSD test) atau uji Tukey.

## 1) Uji Organoleptik FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih
Tabel 10. Hasil organoleptik FDT ranitidin HCl formula terpilih Parameter Hasil (F IV, F V, F VI) Bentuk Bulat, permukaan atas tablet cembung dan permukaan bawah rata Warna Hijau muda Tekstur Permukaan Halus, tidak cacat Penampilan Fisik Bebas dari bintik-bintik atau noda 2) Uji Keseragaman Bobot FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih Hasil  uji  keseragaman  bobot  untuk formula  IV,  V,  dan  VI  yang  memenuhi persyaratan  yang  telah  ditentukan  sebesar 150  mg,  hanya  formula  II  dan  III  yang memenuhi (Tabel 11). Uji Tukey menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan bermakna  antara  hasil  keseragaman  bobot formula IV dengan V dan VI.
Tabel 11. Hasil keseragaman bobot FDT ranitidin HCl formula terpilih
Sifat Fisik F IV F V F VI Keseragaman Bobot (mg) % KV 152,33 ± 8,51 0,056% 150 ± 0
0% 150 ± 0 0% 3) Uji  Keseragaman  Ukuran  FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih Hasil diameter dan tebal uji keseragaman  ukuran  untuk  formula  IV,  V, dan  VI  telah  memenuhi  persyaratan  yang ditentukan yaitu diameternya tidak melebihi 3 kali tebal serta tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet  (Tabel  12).  Uji  Tukey  menunjukkan bahwa terdapat perbedaan bermakna antara diameter formula IV, V, dan VI.
Tabel 12. Hasil keseragaman ukuran FDT ranitidin HCl formula terpilih
Sifat Fisik F IV F V F VI Keseragaman Ukuran Diameter % KV 9,01 ± 0,01 0,0011 9,04 ± 0,01 0,0011 9,02 ± 0,02 0,0022 Keseragaman Ukuran Tebal % KV 3,00 ± 0,00 0 3,00 ± 0,00 0 3,00 ± 0,00 0
4) Uji  Kekerasan  FDT  Ranitidin  HCl

## Formula Terpilih
Dari  data  hasil  uji  kekerasan  dan  hasil uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula V  memenuhi  persyaratan  kekerasan  untuk FDT  yaitu  antara  1-3  Kp  (Tabel  13),  antara formula V dengan formula IV dan VI terdapat perbedaan bermakna kekerasannya. Dengan  demikian  kombinasi  chitosan  dan sodium  starch  glycolate  berpengaruh terhadap kekerasan FDT ranitidin HCl. Tabel 13. Hasil uji sifat fisik FDT ranitidin HCl formula terpilih Sifat Fisik F IV F V F VI Kekerasan (kP) % KV 3,28 ± 0,85 0,26 2,39 ± 0,56 0,23 3,32 ± 0,65 0,20 Kerapuhan(%) % KV 0,21 ± 0,18 0,86 0,23 ± 0,20 0,87 0,11 ± 0,19 1,73 Waktu Hancur (menit) % KV 4,71 ± 0,49 0,10 0,51 ± 0,09 0,18 2,24 ± 0,07 0,03 Waktu Keterbasahan (menit) % KV 1,28 ± 0,18 0,14 0,45 ± 0,08 0,1 0,89 ± 0,44 0,49 Disolusi (%) % KV 97,03 ± 7,90 0,08 93,37 ± 2,29 0,02 90,78 ± 3,95 0,04 5) Uji  Kerapuhan  FDT  Ranitidin  HCl Formula Terpilih Dari  data  hasil  uji  kerapuhan  dan  hasil uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula VI,  V,  VI  memenuhi  persyaratan  kerapuhan untuk FDT yaitu <1 % (Tabel 13), akan tetapi ketiga formula tidak menunjukkan perbedaan bermakna  pada  kerapuhannya.  Meskipun demikian  kombinasi  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  berpengaruh  terhadap kerapuhan FDT ranitidin HCl.

## 6) Uji  Waktu  Hancur  FDT  Ranitidin  HCl Formula Terpilih
Dari  data  hasil  uji  waktu  hancur  dan hasil  uji  Tukey,  dapat  disimpulkan  bahwa hanya  formula  II  dan  III  yang  memenuhi persyaratan  waktu  hancur  untuk  FDT  yaitu maksimal  3  menit  (Tabel  13),  namun ketiga formula terdapat perbedaan bermakna waktu hancurnya. Kombinasi  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  seharusnya berpengaruh terhadap  waktu  hancur  FDT  ranitidin  HCl, adapun  bila  persyaratan  tidak  memenuhi akibat faktor yang lain.
7) Uji Waktu Keterbasahan FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih Dari  data  hasil  uji  waktu  keterbasahan dan  hasil  uji Tukey,  dapat  disimpulkan bahwa  formula  IV,  V,  VI  memenuhi persyaratan  waktu keterbasahan  untuk  FDT (Tabel  13).  Namun  demikian  hanya  formula IV  dengan  V  yang  menunjukkan  perbedaan bermakna  pada  waktu  keterbasahannya. Kombinasi  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  seharusnya  berpengaruh  terhadap waktu keterbasahan FDT ranitidin HCl.
8) Uji  Disolusi  FDT  Ranitidin  HCl Formula Terpilih
Dari  data  hasil  uji  disolusi  dan  hasil  uji Tukey, dapat disimpulkan bahwa formula IV, V  dan  VI  memenuhi  persyaratan  disolusi untuk  FDT  (Tabel  13),  namun  pada  ketiga formula  tidak  terdapat  perbedaan  bermakna disolusinya.  Meskipun  demikian  kombinasi chitosan  dan  sodium  starch  glycolate berpengaruh terhadap disolusi FDT Ranitidin HCl.

## Penetapan  Kadar  FDT  Ranitidin  HCl
Formula Terpilih Hasil uji penetapan kadar untuk formula
IV,  V,  dan  VI  ketiganya  memenuhi persyaratan  yang  telah  ditetukan  dalam monografi (Tabel 13). Secara statistika hasil penetapan  kadar  tidak  terdapat  perbedaan bermakna antara formula IV, V, dan VI.

## PEMBAHASAN

## FDT Ranitidin HCl Formula Terpilih
IPC  granul  yang  dilakukan  diantaranya uji moisture content (MC), uji laju alir, sudut diam,  uji  kompresibilitas,  dan  homogenitas campuran.  Kadar  MC  juga  berpengaruh pada  stabilitas  kimia  bahan  serta kemungkinan  kontaminasi  mikroba.  Selain itu, kadar MC yang terlalu rendah atau terlalu tinggi  dapat  menyebabkan capping pada tablet. 20 Secara  keseluruhan  ketiga  formula memenuhi  persyaratan  kadar  MC  yang ditetapkan yaitu antara 0,75-2 %. Kadar MC di bawah kisaran kritis menyebabkan partikel cepat  kehilangan  kekompakan  dan  tablet menjadi tidak mengkilap. Namun, kadar MC di atas kisaran kritis menyebabkan granulasi menjadi lengket dan tablet mengeras. 9 Laju  alir  yang  dihasilkan  dari  ketiga formula  secara  keseluruhan  memenuhi persyaratan  yaitu  ≤10  g/detik.  Aliran  granul yang  baik  dapat  menjamin  keseragaman bobot  yang  dihasilkan. 20 Baik  buruknya  laju alir  granul  dipengaruhi  oleh  ukuran  granul, bentuk  granul,  dan  kelembapan  relatif. Serbuk dengan laju alir yang tidak baik akan menyebabkan  aliran  serbuk  dari hopper ke dalam die tidak  sempurna,  akhirnya  bobot tablet  yang  dihasilkan  tidak  konstan sehingga  berpengaruh  pada  keseragaman bobot. 10
Uji  sudut  diam  ketiga  formula  secara keseluruhan  kurang  dari  50°.  Maka  massa granul  tersebut  dapat  mengalir  bebas  ( free flowing ). Sudut diam paling besar ada pada formula III dan sudut diam paling kecil pada
formula  I.  Semakin  kecil  sudut  diam  maka semakin  mudah  serbuk  tersebut  mengalir bebas.  Serbuk  dikatakan  mengalir  bebas ( free flowing ) apabila sudut diamnya kurang dari  50°.  Jika  sudut  diam  lebih  besar  dari 50°,  pada  saat  penabletan  akan  ditemui kesulitan. 10 Karena  granul  yang  mengalir tidak  mengisi die secara  sempurna, sehingga  berpengaruh  pada  keseragaman bobot yang buruk.
Indeks  kompresibilitas  dikatakan  baik apabila  nilainya  tidak  lebih  dari  20  %. 11 Indeks kompresibilitas ketiga formula masuk dalam  kriteria  tersebut  karena  ketiganya mempunyai  nilai  kurang  dari  20  %.  Indeks kompresibilitas  berhubungan  dengan  sifat alir, karena apabila indeks kompresibilitasnya  kecil  maka  sifat  alirnya juga  baik.  Nilai  indeks  kompresibilitas ditentukan oleh kemampuan serbuk mengisi ruang antar partikel dan dalam kondisi paling mampat  tanpa  terjadi  perubahan  bentuk partikel. 10 Homogenitas campuran granul dinyatakan  homogen  jika  kadar  zat  aktif pada  beberapa  titik  (atas,  tengah,  bawah) mengandung  Ranitidin  HCl  setara  dengan Ranitidin  tidak  kurang  dari  90,0%  dan  tidak lebih  dari  110,0%  dari  jumlah  yang  tertera pada  etiket. 11 Pada  ketiga  formula seluruhnya  memenuhi  persyaratan  tersebut.
Faktor-faktor yang mempengaruhi
homogenitas  pencampuran  yaitu  bentuk partikel,  ukuran  partikel,  kelembaban  dan lama pencampuran. 21
FDT  ranitidin  HCl  yang  dihasilkan pada  formula  IV,  V,  dan  VI  mempunyai penampakan  fisik  yang  seragam  yaitu mempunyai  bentuk  yang  bulat,  permukaan atas  tablet  yang  cembung  dan  permukaan bawah  yang  rata,  serta  berwarna  hijau muda.  Tekstur  permukaan  FDT  yang dihasilkan  halus  dan  tidak  cacat,  serta penampilan  fisiknya  bebas  dari  bintik-bintik atau noda.
Uji  keseragaman  bobot  ditentukan berdasar  banyaknya  penyimpangan  bobot tablet  rata-rata  yang  masih  diperbolehkan menurut  persyaratan  yang  ditentukan,  yaitu bila  bobot  rata-rata  150  mg  jika  ditimbang satu  persatu  tidak  lebih  dari  2  tablet  yang masing-masing bobotnya menyimpang 10 % dari  bobot  rata-ratanya,  dan  tidak  ada  satu pun  tablet  yang  bobotnya  menyimpang  dari bobot  rata-rata  lebih  dari  20  %. 13 Formula  I tidak tepat 150 mg dikarenakan punch yang digunakan  tidak  stabil.  Akan  tetapi  dari ketiga  formula  tersebut  telah  memenuhi persyaratan  penyimpangan  bobot  rata-rata yang telah ditentukan. Uji Tukey menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan bermakna  antara  formula  IV  dengan  V  dan VI.
Uji  keseragaman  ukuran  dipengaruhi oleh  laju  alir,  homogenitas  campuran,  dan kestabilan punch .  Hasil  diameter  dan  tebal uji keseragaman ukuran untuk formula IV, V, dan  VI  telah  memenuhi  persyaratan  yang ditentukan yaitu diameternya tidak melebihi 3 kali tebal serta tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet. 13 Uji  Tukey  menunjukkan  bahwa terdapat  perbedaan  bermakna  antara diameter formula IV, V, dan VI.
Uji  kekerasan  tablet  dipengaruhi  oleh penggunaan bahan pengikat, kompresibilitas bahan,  dan  tekanan  kompresi  mesin  cetak tablet.  Hanya  formula  V  yang  memenuhi persyaratan  kekerasan  FDT, yaitu  diperoleh kekerasan 2,39 kP. Kemungkinan penyebab formula IV dan VI sedikit lebih keras adalah akibat  granul  yang  dibasahi  sedikit berlebihan  sehingga  menghasilkan  granul yang  keras  untuk  dibuat  tablet. 22 Semakin keras  suatu  tablet  yang  dihasilkan  maka akan  menurunkan  waktu  disintegrasi  tablet dan  disolusinya.
9 Dari  data  hasil  uji kekerasan  dan  hasil  uji Tukey,  dapat disimpulkan  bahwa  formula  V  memenuhi persyaratan  kekerasan  untuk  FDT,  antara formula V dengan formula IV dan VI terdapat perbedaan bermakna kekerasannya.
Dengan  demikian  kombinasi  chitosan  dan sodium  starch  glycolate  berpengaruh terhadap kekerasan FDT ranitidin HCl.
Formula  IV,  V,  VI  secara  keseluruhan menghasilkan  persen  kerapuhan  tidak  lebih dari 1 %. Hasil uji kerapuhan tersebut sangat baik  karena  di  dalam  formula  digunakan larutan  pengikat  dalam  pembuatan  granul, sehingga  daya  ikat  antar  partikelnya  baik. Selain  itu,  faktor  yang  berpengaruh  pada kerapuhan tablet yang baik yaitu dilakukannya  granulasi  sehingga  dapat meningkatkan  kompresibilitas  granul. 14 Dari data hasil uji kerapuhan dan hasil uji Tukey,
dapat  disimpulkan  bahwa  formula  VI,  V,  VI memenuhi  persyaratan  kerapuhan  untuk FDT,  akan  tetapi  ketiga  formula  tidak terdapat perbedaan bermakna kerapuhannya. Meskipun demikian kombinasi  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  berpengaruh  terhadap  kerapuhan
FDT ranitidin HCl.
Uji waktu hancur dipengaruhi oleh jenis dan  jumlah  disintegran  dan  banyaknya pengikat  yang  digunakan  dalam  formulasi tablet. Dari ketiga formula, hanya formula V dan  VI  yang  memenuhi  persyaratan  waktu hancur  FDT.  Hal  ini  dikarenakan  pada formula V dan VI konsentrasi sodium starch glycolate  yang  digunakan  lebih  tinggi. Sodium starch glycolate dapat meningkatkan waktu  hancur  lebih  cepat  dibandingkan chitosan. Seharusnya penambahan chitosan dan  SSG  dilakukan  secara  internal- eksternal.  Penambahan  secara  internal- eksternal  merupakan  metode  penambahan yang  paling  baik  karena  bahan  penghancur dapat berperan secara maksimal. 23 Chitosan ditambahkan secara ekstragranular bertujuan agar terjadi mekanisme penghancuran  yang  lebih  cepat,  sedangkan penambahan SSG secara intragranular agar dapat  menyebabkan  dispersi  partikel menjadi  lebih  halus.  Kombinasi  dari  kedua cara penambahan tersebut akan menghasilkan  lebih  baik  dan  lebih  lengkap
disintegrasinya daripada metode penambahan  disintegran  yang  biasa. 9 Dari
data  hasil  uji  waktu  hancur  dan  hasil  uji Tukey,  dapat  disimpulkan  bahwa  hanya formula  II  dan  III  yang  memenuhi persyaratan  waktu  hancur  untuk  FDT, namun  ketiga  formula  terdapat  perbedaan bermakna  waktu  hancurnya.  Kombinasi chitosan  dan  sodium  starch  glycolate seharusnya  berpengaruh  terhadap  waktu hancur  FDT  ranitidin  HCl,  adapun  bila persyaratan  tidak  memenuhi  akibat  faktor yang lain.
Pada  uji  waktu  keterbasahan  terdapat hubungan  linier  antara  waktu  keterbasahan dan  waktu  hancur  tablet.  Jika  suatu  tablet memiliki  waktu  keterbasahan  yang  rendah maka  tablet  tersebut  akan  lebih  sulit  untuk terdisintegrasi. 17 Formula  V  lebih  cepat waktu  keterbasahannya  karena  seperti diketahui  bahwa  waktu  keterbasahan  erat kaitannya  dengan  waktu  hancur.  Dalam formula  V  ini  chitosan  dan  SSG  bekerja secara  sinergis.  Mekanisme  chitosan  yaitu dengan  cara  kelembapan  dan  ambilan  air ( water uptake ). 6 Sementara SSG partikelnya akan mengembang dan merapuhkan matriks tablet secara bersamaan. SSG mengembang  7-12  kali  lipat  dalam  waktu <30  detik,  sehingga  kemampuan  menyerap air  dari  medium  dipastikan  lebih  kuat akibatnya  waktu  pembasahan  menjadi semakin  cepat. 7 Dari  data  hasil  uji  waktu keterbasahan  dan  hasil  uji  Tukey,  dapat disimpulkan  bahwa  formula  IV,  V,  VI memenuhi  persyaratan  waktu  keterbasahan untuk FDT.  Namun  demikian hanya  formula IV  dengan  V  yang  terdapat  perbedaan bermakna waktu keterbasahannya. Kombinasi  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  seharusnya  berpengaruh  terhadap waktu keterbasahan FDT Ranitidin HCl.
Uji  disolusi  tablet  dipengaruhi  oleh  hal- hal  seperti  adanya  bahan  penghancur, diameter,  ketebalan,  dan  porositas  tablet. Dari  hasil  penelitian,  didapat  ketiga  formula
IV,  V,  VI  telah  memenuhi  persyaratan  uji disolusi  yaitu  dalam  waktu  45  menit  harus larut tidak kurang dari Q (80 %). Formula VI memiliki  kadar  paling  kecil  disebabkan karena  formula  VI  memiliki  kadar  chitosan yang  kecil.  Terkait  mekanisme  disolusi  dari chitosan yaitu dengan cara swelling . Dengan begitu  chitosan  dan  SSG  tidak  bekerja secara  sinergis  karena  kadar  chitosan kurang  optimal.  Dari  data  hasil  uji  disolusi dan  hasil  uji  Tukey,  dapat  disimpulkan bahwa  formula  IV,  V  dan  VI  memenuhi persyaratan  waktu  hancur  untuk  FDT, namun  pada  ketiga  formula  tidak  terdapat perbedaan  bermakna  disolusinya.  Meskipun demikian  kombinasi  chitosan  dan  sodium starch  glycolate  berpengaruh  terhadap disolusi FDT ranitidin HCl.
Penetapan  kadar  ranitidin  ini  bertujuan untuk  memastikan  kandungan  zat  aktif dalam  tiap  tablet  seragam.  Pada  ketiga formula  seluruhnya  memenuhi  persyaratan yaitu FDT ranitidin HCl mengandung ranitidin HCl setara dengan ranitidin tidak kurang dari 90,0  %  dan  tidak  lebih  dari  110,0  %  dari jumlah  yang  tertera  pada  etiket. 11 Hasil  uji penetapan kadar untuk formula IV, V, dan VI ketiganya memenuhi persyaratan yang telah ditetukan  dalam  monografi,  serta  secara statistika  hasil  penetapan  kadar  tidak terdapat  perbedaan  bermakna  antara formula  IV,  V,  dan  VI.  Uji  Tukey menunjukkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan bermakna antara kadar ketiga formula.

## Analisis  Perbandingan  Nilai  Respon Teoritis  Berdasarkan  Persamaan  SLD
Terhadap Nilai Respon Trial
Bertujuan  untuk  mengetahui  seberapa besar terjadi perubahan nilai respon diantara hasil SLD dan trial. Pada formula kombinasi chitosan 50 % : SSG 50 %, chitosan 40 % : SSG 60 %, dan chitosan 20 % : SSG 80 % didapatkan  nilai  R total trial  lebih  kecil dibandingkan  dengan  hasil  teoritis.  Nilai respon  trial  lebih  kecil  disebabkan  karena
hasil  sifat  fisik  pada  formula  IV,  V,  dan  VI hasilnya  lebih  kecil  dibandingkan  dengan hasil  sifat  fisik  pada  teoritis  berdasarkan persamaan  SLD.  Namun  hasil  yang  kecil tersebut  justru  memenuhi  persyaratan  sifat fisik  untuk  FDT.  Formula  IV,  V,  dan  VI menghasilkan  sifat  fisik  FDT  Ranitidin  HCl yang  optimum.  Hal  ini  dikarenakan  ketiga formula  hasil  sifat  fisiknya  banyak  yang memenuhi  persyaratan.  Kalaupun  ada  yang tidak memenuhi, hasilnya hampir memenuhi persyaratan yang ditentukan.
Kombinasi  superdisintegran  antara chitosan  dan  SSG  dengan  ketiga perbandingan  kadar  tersebut  telah  bekerja secara sinergis sehingga menghasilkan sifat fisik  optimum.  Kombinasi  chitosan  50  %  : SSG  50  %  mempunyai  hasil  R total trial  yang paling  besar.  Akan  tetapi  bila  dianalisis menurut  interpretasi  persyaratan  tiap  uji, formula  V  yang  menunjukkan  hasil  uji  sifat fisik  paling  baik.  Waktu  hancur  dan  waktu keterbasahan  formula  V  lebih  cepat dibandingkan  yang  lain.  Kemungkinan kombinasi aksi mengembang pada kombinasi  dengan  perbandingan  kadar tersebut  lebih  bekerja  secara  optimal.  Nilai respon  teoritis  terhadap  nilai  respon  trial tidak match ,  sehingga  persamaan  SLD belum bisa untuk memprediksikan hasil. Hal ini dikarenakan pada saat pembuatan granul pada  formula  I,  II,  dan  III  terjadi  kesalahan. Granul  yang  dihasilkan  terlalu  basah  akibat terlalu  banyak  ditambahkan  larutan  PVP, sehingga  dihasilkan  FDT  yang  keras.  FDT yang  keras  tersebut  sangat  mempengaruhi waktu hancur dan waktu keterbasahannya.

## Analisis  Pengaruh  Kombinasi  Kadar Superdisintegran Terhadap Sifat Fisik
Kombinasi  superdisintegran  chitosan dan  sodium  starch  glycolate  pada  berbagai kombinasi  kadar  hasilnya  baik  dan berpengaruh  terhadap  kekerasan,  waktu hancur,  waktu  keterbasahan,  dan  disolusi FDT  ranitidin  HCl.  Akan  tetapi  kombinasi
tersebut  hasilnya  tidak  berpengaruh terhadap  kerapuhan  FDT  ranitidin  HCl, namun  seluruh  formula  hasil  kerapuhannya memenuhi persyaratan. Perbandingan kadar chitosan  40  %  :  sodium  starch  glycolate 60 % dapat menghasilkan FDT ranitidin HCl yang  memiliki  kekerasan,  waktu  hancur, waktu  keterbasahan,  dan  disolusi  yang optimum.  Kombinasi  superdisintegran pada kadar tersebut menghasilkan FDT yang tidak terlalu  keras  dan  tidak  terlalu  rapuh.  Aksi mengembang  pada  kedua  superdisintegran bekerja  secara  efektif  dalam  melawan  kerja zat  pengikat  dalam  tablet  sehingga  dapat meningkatkan waktu hancur tablet.
Sementara  pada  perbandingan  kadar chitosan  20  %  :  sodium  starch  glycolate 80 % dapat menghasilkan FDT ranitidin HCl yang memiliki kerapuhan optimum.

## KESIMPULAN
1. Kombinasi  chitosan  dan  sodium  starch glycolate  dapat  meningkatkan  waktu disintegrasi fast  disintegrating  tablet ranitidin  hidroklorida  dan  memberikan sifat fisik tablet yang optimum.
2. Formula  optimum  FDT  ranitidin  HCl berdasarkan  metode simplex  lattice design adalah formula dengan kombinasi chitosan  50  %  :  sodium  starch  glycolate 50  %.  Sementara  formula  optimum  FDT ranitidin  HCl  berdasarkan  trial  setelah SLD  adalah  formula  dengan  kombinasi chitosan  40  %  :  sodium  starch  glycolate 60 %.

## SARAN
1. Pembuatan  granul  perlu  dievaluasi, terutama saat membuat massa lembab.
Disebabkan  karena  hasil  granul  sangat mempengaruhi  sifat  fisik  tablet  yang dihasilkan.  Massa  lembab  yang  dibuat tidak  boleh  terlalu  basah  karena  dapat menghasilkan tablet yang sangat keras,
sehingga akan berpengaruh pada waktu hancur dan waktu keterbasahannya. 2. Perlu  diadakan  penelitian  lebih  lanjut mengenai  pengaruh  cara  penambahan bahan penghancur (intragranular, intragranular-ekstragranular, dan ekstragranular)  pada  FDT  ranitidin  HCl menggunakan  kombinasi  chitosan  dan sodium starch glycolate agar didapatkan sifat  fisik  yang  optimal.  Chitosan sebaiknya ditambahkan secara ekstragranular  dan  sodium  starch glycolate ditambahkan secara intragranular.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Williams  DB  dan  Schade  RR. Gastroesophageal  Reflux  Disease.  Di dalam:  Dipiro  JT et  al (Editor). Pharmacotherapy  A  Pathopysiologic Approach .  7 th Edition.    New  York:  Mc Graw Hill Medical. 2008. p 555-566. 2. [NDDIC]  National  Digestive  Diseases Information Clearinghouse. Gastroesophageal  Reflux  (GER)  and Gastroesophageal Reflux Disease (GERD)  in  Adults.  US:  Department  of Health and Human Services. 2013. 3. Rishikesh, Banu R, Faruki Z, Ghosh DR, Bhuiyan MA, dan Dewan I. Improvement of  Fast  Disintegrating  Tablets  Using Ranitidine  HCL. Journal  of  Drug Discovery  and  Therapeutics .  2013; 1(7):42-45. 4. Shah  N,  Parmar  S,  Patel  N,  dan  Patel KR.  Formulation  and  Development  of Fast  Disintegrating  Tablets  Using
Ranitidine  HCL  as  a  Model  Drug.
Journal  of  Pharmaceutical  Science  and Bioscientific  Research  (JPSBR) .  2011; 1(1):65-70. 5. Nagar  M  dan  Yadav  AV.  Cinnarizine Orodispersible  Tablets:  A  chitosan Based Fast Mouth Dissolving Technology. International  Journal  of
PharmTech Research . 2009; 1(4):1079- 1091. 6. Ritthidej  GC,  Chomto  P,  Pummangura S,  dan  Menasveta  P.  Chitin  and Chitosan as Disintegrants in Paracetamol Tablets. Drug Development  and  Industrial  Pharmacy . 1994; 20(13):2109-2134. 7. Bhowmik  D,  Krishnakanth  CB,  Pankaj, dan  Chandira  RM.  Fast  Dissolving Tablet:  An  Overview.  Journal  of Chemical and Pharmaceutical Research. 2009; 1(1):163-177. 8. Mohire NC, Yadav V, dan Gaikwad VK. Novel  Approaches  in  Development  of Metronidazole  Orodispersible  Tablets.
Research  J  Pharm  and  Tech .  2009; 2(2):283-286.
9. Lieberman  HA,  Lachman  L,  dan Schwartz. Pharmaceutical  Dosage Forms:  Tablets. Volume  1.  New  York: Marcel Decker Inc. 1989.
10. The  United  State  Pharmacopeial Convention. The United Stated Pharmacopeia  (USP). 30 th Edition.  US:
United States. 2007. 11. [DEPKES  RI]  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia. Edisi ke-4. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. 12. Khan  T,  Nazim  S,  Shaikh  S,  Shaikh  A, Khairnar A, dan Ahmed A. An Approach For  Rapid  Disintegrating  Tablet:  A Review. International  Journal  of Pharmaceutical Research and Development  (IJPRD) .  2011;  3(3):170- 183. 13. [DEPKES  RI]  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia. Edisi ke-3. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. 14. Allen  LV,  Popovich  NG,  dan Ansel  HC. Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  Forms and Drug Delivery Systems. 9 th Edition.
Philadelphia:  Lippincott  Williams  & Wilkins. 2011.
15. Izza  A,  Khawla  A,  Li,  Vincent  H,  Look, Jee L, Parr, Graham D, dan Schineller.
Fast  Dissolving  Tablet.  Di  dalam: Bhupendra  dan  Nayan.  A  Review  on Recent Patents on Fast Dissolving Drug Delivery  System. Int  J  Pharm  Tech Research . 2009; 1(3):790-798. 16. European  Pharmacopoeia. European
Pharmacopoeia. 5th  Edition.  Europe: Secretariat of The European Pharmacopoeia  for  the  Quality  of Medicine. 2005. 17. Mannur  VS,  Karki  SS,  Ramani  KB. Formulation  and  Characterization  of Ranitidine Hydrochloride Fast Disintegrating  Tablets. International Journal  of  ChemTech  Research .  2010;
2(2):1163-1169.
18. Rahayu  WS,  Utami  PI,  dan  Fajar  SI. Penetapan  Kadar  Tablet  Ranitidin
Menggunakan  Metode  Spektrofotometri UV-Vis  dengan  Pelarut  Metanol.
Pharmacy . 2009;  6(3):104-113. 19. Bolton  S. Pharmaceutical  Statistics Practical  and  Clinical  Applications, Revised  and  Expanded. 4th  Edition. New York: Marcel Dekker, Inc. 2004. 20. Lieberman  HA,  Lachman  L,  dan Schwartz. Pharmaceutical  Dosage Forms:  Tablets. Volume  3.  New  York:
Marcel Decker Inc. 1990.
21. Parrott  EL. Pharmaceutical  Technology
Fundamental Pharmaceutics. 3 nd Edition. Mineapolis: Burgess Publishing Company. 1971. p 67-77. 22. Ansel  HC.  Pengantar  Bentuk  Sediaan. Jakarta:  Farmasi  Universitas  Indonesia Press. 1989. p 261-268.
23. Sheth  BB,  Bandelin  FJ,  Shangraw  RF. Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets.
Volume  1.  New  York:  Marcel  Dekker. 1980. p 67.