## JUMLAH RERATA TROMBOSIT DAN PLATELETCRIT (MPV DAN PCT) SEBAGAI PREDIKTOR
SYOK PADA ANAK YANG TERINFEKSI DENGUE DI RS Dr. SAIFUL ANWAR MALANG
Asri Prameswari*  , Agustin Iskandar**, Muhammad Wafi***

## Abstrak
Trombosit memegang peran penting pada patogenesis demam berdarah dengue (DBD), fungsi utama trombosit  adalah  pembentukan  sumbat  mekanik  selama  respons  hemostasis  normal  terhadap  cedera vaskuler.  Gangguan  pada  trombosit  baik  jumlah  maupun  fungsi  dapat  mengakibatkan  kebocoran  darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Jumlah rerata trombosit dan platelet crit (MPV dan PCT) diduga dapat dijadikan  sebagai  prediktor  syok  pada  anak  yang  terinfeksi  dengue . Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui apakah jumlah rerata trombosit dan plateletcrit (MPV dan PCT) dapat dijadikan sebagai prediktor syok pada anak yang terinfeksi dengue di RS. Dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian ini menggunakan metode kohort retrospektif dengan pengambilan rekam medis subjek anak yang dirawat dari bulan Januari 2016-April 2017 dengan metode consecutive sampling dan memenuhi kriteria untuk didiagnosis sebagai infeksi dengue. Diperoleh 39 data pasien anak yang terinfeksi dengue dengan rincian 21 sampel syok dan 18 sampel non- syok. Dengan analisis kurva ROC diketahui bahwa  anak yang terinfeksi dengue dengan jumlah trombosit <50.000  mempunyai  risiko  mengalami  syok  2,32  kali  lebih  besar  dengan  nilai  sensitifitas  44,4%  dan spesifitas 90,48%. Pada anak yang terinfeksi dengue dengan nilai MPV >9,7 mempunyai risiko mengalami syok 1,5 kali lebih besar dengan nilai sensitifitas 83,33% dan spesifitas 28,57%. Pada anak yang terinfeksi dengue dengan nilai PCT <0,14 mempunyai risiko mengalami syok 9,52 lebih besar dengan nilai sensitifitas 94,44%  dan  spesifitas  61,9%.  Dapat  disimpulkan  bahwa  MPV  dan  PCT  dapat  dipakai  sebagai  indikator prognosis terjadinya dengue shock syndrome .
Kata kunci: dengue shock syndrome , jumlah trombosit, MPV, PCT.

## MEAN PLATELETS VOLUME AND PLATELETCRIT (MPV AND PCT) AS SHOCK PREDICTOR IN DENGUE-INFECTED CHILDREN AT Dr. SAIFUL ANWAR HOSPITAL MALANG

## Abstract
Platelets  hold  an  important  role  in  the  pathogenesis  of  dengue  hemorrhagic  fever  (DHF).  The  main function  of  platelets  is  the  formation  of  mechanical  plugs  during  normal  hemostasis  response  to  vascular injury. Disorder of platelets, both the numbers and functions cause spontaneous blood leakage through small blood vessel. Mean platelets volume and plateletcrit (MPV and  PCT) are expected to be the predictors of shock  in  dengue-infected  children.  This  research  aimed  to  find  out  whether  mean  platelets  volume  and plateletcrit (MPV and PCT) as the predictors of shock in dengue-infected children at Dr. Saiful Anwar hospital Malang.  The  research  design  used  was  retrospective  cohort.  The  data  was  taken  from  patient’s  medical records  from  January  2016  to  April  2017  with  consecutive  sampling  and  diagnosed  as  dengue  infection. There were 39 data of dengue-infected children in which the 21 samples are considered as shock while the other  18  samples  are  non-shock.  By  ROC  curve  analysis  in  dengue-infected  children,  it  was  showed  that platelets count of <50,000 have a risk of shock 2.32 times greater with sensitivity value 44.4% and specificity 90.48%.  In  dengue-infected  children  with  MPV  value  of  >9.7,  have  a  risk  of  shock  1.5  times  greater  with sensitivity value 83.33% and specificity 28.57% and the PCT value of <0.14 in dengue-infected children have a risk of shock 9.52 times greater with sensitivity value 94.44% and specificity 61.9%. It can be concluded that MPV and PCT can be used as the prognostic indicator of dengue shock syndrome.
Keywords: Dengue shock syndrome, MPV, PCT, platelets count.
* Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya-RS. Dr. Saiful Anwar Malang **Departemen Parasitologi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang ***Jurusan Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang
 E-mail: asriprameswari@gmail.com

## Pendahuluan
Demam  berdarah  dengue  (DBD)  atau dengue hemorrhagic fever (DHF) merupakan salah  satu  penyakit  yang  perjalanan penyakitnya  cepat  dan  dapat  menyebabkan kematian dalam waktu singkat. 1 Kementerian Kesehatan  RI  mencatat  jumlah  penderita DBD  di  Indonesia  pada  bulan  Januari- Februari  2016  sebanyak  8.487  orang penderita DBD dengan jumlah kematian 108 orang. Golongan terbanyak yang mengalami DBD  di  Indonesia   pada  usia  5-14  tahun mencapai  43,44%  dan  usia  15-44  tahun mencapai 33,25%. 2 World Health Organization (WHO)  menetapkan  kriteria diagnosis DBDyaitu: demam akut; manifestasi  perdarahan,  tes  torniket  positif; pembesaran hepar; trombositopenia 100.000 sel per mikroliter; hemokonsentrasi, peningkatan  hematokrit  20%.  Dengue  berat berpotensi  mengalami  komplikasi  hingga kematian  yang  diakibatkan  oleh  kebocoran plasma,  akumulasi  cairan,  distress  nafas, perdarahan  berat,  gangguan  organ  hingga syok. 3 Trombosit  dihasilkan  dalam  sumsum tulang tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit. Fungsi utama trombosit adalah membentuk  sumbat  mekanik  selama respons hemostasis normal terhadap cedera vaskuler.  Tanpa  trombosit,dapat  terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluh darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi,  agregasi,  dan  fusi  serta  aktivitas prokoagulannya sangat penting. 4 Penggunaan parameter untuk mengetahui disfungsi atau aktivasi trombosit seperti B-thromboglobulin,  platelet  factor  4, ekspresi P- selectin , atau angiopoietin masih tergolong  mahal  dan  penggunaan  dalam pelayanan rumah sakit masih terbatas. Mean platelet  volume (MPV)  merupakan  rerata jumlah  trombosit  yang  menggambarkan fungsi dan aktifitas trombosit. Semakin tinggi MPV  mengindikasikan  banyaknya  trombosit
berukuran besar yang merupakan tanda dari peningkatan pergantian trombosit. 5 Plateletcrit (PCT)  adalah  parameter untuk  mendeteksi  proporsi  volume  seluruh darah  yang  ditempati  oleh  trombosit. 6 Pada pasien dengue  fever ditemukan  nilai  MPV, PCT,  dan  jumlah  trombosit  cenderung menurun. Namun pada DBD ditemukan nilai MPV cenderung meningkat meskipun dalam batas  normal  sedangkan  nilai  PCT  dan jumlah trombositnya menurun. 7 World  Health  Organization (WHO) tahun  2011  menetapkan  kriteria  derajat keparahan  dengue  sebagai  acuan  bagi klinisi  dalam  menentukan  prognosis  pasien dengue.  Namun  dengan  manifestasi  klinis yang  sangat  bervariasi,  patogenesis  yang kompleks,  dan  perbedaan  serotipe  virus pada  daerah  yang  berbeda,  menyulitkan prediksi  perjalanan  penyakit  serta  penilaian apakah  pasien  akan  mengalami  syok  atau syok berulang. 8 Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui MPV dan PCTsebagai prediktor syok  pada  pasien  anak  yang  terinfeksi dengue.

## Bahan dan Metode
Penelitian  ini  adalah  penelitian retrospektif  dari  rekam  medis  pasien  anak dengan infeksi dengue pada periode Januari 2016  hingga  April  2017  di  Rumah  Sakit  Dr. Saiful  Anwar  Malang  dengan  teknik pengambilan  sampel  adalah consecutive sampling. Penelitian  ini  telah  disetujui  oleh Komite  Etik  Penelitian  di  Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang.
Kriteria inklusi adalah pasien anak usia 0  -  15  tahun  yang  didiagnosis  secara  klinis demam  dengue  atau  demam  berdarah dengue dengan hasil laboratorium Ns-1 (+), IgM anti-dengue (+), dan IgG anti-dengue (+) dan  dilakukan  pemeriksaan  darah  lengkap rutin,  jumlah  trombosit,  MPV  dan  PCT  di laboratorium  RS.  Dr.  Saiful  Anwar  Malang sesuai dengan indikasi medis pasien.
Subjek  penelitian  dibagi  menjadi  2 kelompok,  yaitu  kelompok  pasien  yang mengalami dengue  shock  syndrome (DSS) dan  yang  tidak,  didiagnosis  menurut klasifikasi  WHO  tahun  2011,  DSS  adalah derajat  III  dan  IV,  serta  pasien  yang mengalami expanded  dengue  syndrome , sedangkan  pasien  yang  non  DSS  adalah derajat I dan II.
Analisis  statistik  dengan  ujit-test  untuk memeriksa adanya perbedaan antara jumlah trombosit, MPV, dan PCT pada pasien yang syok dan non-syok. Nilai p bermakna apabila nilai  p  <0.05.  Analisis  statistik  dengan melakukan  uji  dengan  kurva  ROC  dan relative risk untuk melihat prognostik jumlah trombosit, MPV,  dan  PCT  sebagai prediktor syok pada infeksi Dengue. 9,10
Alur  penelitian  dapat  dilihat  pada
Gambar 1.
Gambar  1.  Data  rekam  medis  yang memenuhi kriteria inklusi
Data  rekam  medis  yang  dikumpulkan berupa  data  klinis,  hasil  laboratorium  dan keluaran klinis untuk dilakukan analisis. Data laboratorium  jumlah  trombosit,  MPV  dan PCT  yang  diambil  yaitu  pada  pemeriksaan laboratorium  hari  1  (MPV,  PCT),  dan  pada pemeriksaan  hari  berikutnya  (jumlah trombosit1,  MPV1,  PCT1)  serta  perbedaan hasil  laboratorium  (delta  jumlah  trombosit, delta MPV dan delta PCT).

## Hasil
Pada  Tabel  1  dan  Tabel  2  disajikan karakteristik pasien pada penelitian ini.

## Analisis Statistik
Hasil  analisis  uji  t-test  (Tabel  3) menunjukkan bahwa jumlah trombosit, MPV, dan  PCT  dengan  prognosis  dengue menunjukkan  perbedaan  yang  berarti  untuk jumlah  trombosit  pada  pasien  yang mengalami  DSS  dan  non  DSS.  Namun, pada delta jumlah trombosit, delta MPV, dan delta  PCT  menunjukkan  tidak  ada perbedaan bermakna antara kelompok DSS dan non DSS. Uji prognosis menggunakan kurva ROC dengan confidence  level 95%  didapatkan nilai area  under  the  curve (AUC)  tiap parameter  pada  Tabel  4.  Parameter  yang memiiki  AUC  di  atas  50%  yaitu  MPV1, PCT1,  delta  jumlah  trombosit,  delta  MPV, delta PCT (Tabel 4). Selanjutnya,  dengan  menggunakan analisis Odds  ratio ( relative  risk )  pada confidence  level 95%,  ditentukan  nilai standar cut off jumlah trombosit 50.000 mm 3 , nilai cut  off 9,7  untuk  MPV  dan  nilai cut  off
0,14 untuk PCT sebagai prediktor pada anak yang  terinfeksi  dengue  terhadap  terjadinya DSS  dan  non  DSS. 11,12 Pada  penelitian  ini, delta  trombosit  didapatkan cut  off optimal sebesar 16.000/  l dengan sensitifitas 66,7% dan  spesifitas  71,43%,  delta  MPV didapatkan cut  off optimal  0,8  dengan
sensitifitas  44,44%  dan  spesifitas  85,71% (Tabel 5).
Tabel 1. Karakteristik pasien Karakteristik Jumlah (n) Persentase (%) Jenis Kelamin Laki-laki 17 43,59 Perempuan 22 56,41 Usia (tahun) 0-3 14 35,90 3-6 8 20,51 6-9 5 12,82 9-12 8 20,51 12-15 4 10,26 Tabel 2. Karakteristik klinis pasien Karakteristik DSS Non DSS Derajat Keparahan n=21; (53,85%) n=18; (46,15%) Rerata Trombosit 65,333 x 10 3 /uL 193,906 x 10 3 /uL Rerata MPV 10,98 10,28 Rerata PCT 0,07 0,18 Tabel 3. Hasil uji t-test tiap parameter Parameter Nilai p Jumlah trombosit 1 0,000 MPV1 0,039 PCT1 0,000 Delta jumlah trombosit 0,062 Delta MPV 0,743 Delta PCT 0,192 *p<0,05, 95% confidence interval Tabel 4. Nilai AUC tiap parameter Parameter Nilai AUC Jumlah Trombosit1 45,2 % MPV1 69,6 % PCT1 65,9 % Delta Trombosit 66,4 % Delta MPV 52,8 % Delta PCT 69,2 %
Tabel 5. Hasil penghitungan relative risk Parameter Relative Risk Sensitivitas Spesifitas Jumlah Trombosit1 2,32 44,4% 90,48% MPV1 1,5 83,33% 28,57% PCT1 9,52 94,44% 61,9% Delta Jumlah Trombosit 2,33 66,67% 71,43% Delta MPV 2,03 44,44% 85,71% Delta PCT 2,47 72,22% 66,67%

## Pembahasan
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa pasien anak yang terinfeksi dengue dengan jumlah  trombosit  di  bawah  50.000/uL mempunyai  kemungkinan  2,32  lebih  besar mengalami  DSS  dengan  nilai  sensitivitas 44,4%  dan  spesifitas  90,48%.  Hal  tersebut sesuai  dengan  penelitian  Kan  di  Manado yaitu    jumlah  trombosit  anak  yang mengalami  DSS  berkisar  20.000  -  50.000 mm 3 . 13 Penurunan  jumlah  trombosit  pada pasien dengue secara imunologi merupakan akibat  dari  aktifasi  komplemen  oleh kompleks imun yang menyebabkan terbentuknya  C3a  dan  C5a  dan  memicu plasma  leakage ,  kemudian  terjadi  agregasi platelet,  selanjutnya  platelet  ini  akan dihancurkan  oleh  RES  dan  menyebabkan penurunan jumlah trombosit.
Hasil  penelitian  ditemukan  bahwa pasien anak yang terinfeksi dengue  dengan nilai  PCT  di  bawah  0,14  mempunyai kemungkinan  9,52  kali  lebih  besar  akan mengalami  DSS  dengan  nilai  sensitivitas 94,44% dan spesifitas 61,9%.
Plateletcrit  (PCT)  adalah  parameter untuk  mendeteksi  proporsi  volume  seluruh darah  yang  ditempati  oleh  trombosit. Plateletcrit dipengaruhi oleh jumlah trombosit.  Pada  infeksi  dengue  terjadi penurunan trombosit sehingga nilai plateletcrit  akan  cenderung  mengalami penurunan. Pada pasien DSS nilai trombosit berkisar antara 20.000 - 50.000/uL, sehingga
pada  penelitian  ini  plateletcrit  mengalami penurunan. 13
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa pasien anak yang terinfeksi dengue dengan nilai  MPV  di  atas  9,7  mempunyai kemungkinan 1,5 kali lebih besar mengalami DSS  dengan  sensitivitas  83,33%  dan spesifitas  28,57%.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  yang  dilakukan  oleh  Septin,  yaitu hasil  MPV  di  atas  9,7  mempunyai kemungkinan 4,8 kali lebih besar mengalami DSS  daripada  pasien  yang  MPV  di  bawah 9,7. 14 Mean platelet volume (MPV) merupakan  rerata  volume  trombosit  yang menggambarkan  fungsi  dan  aktifitas trombosit,  yaitu  semakin  tinggi  MPV mengindikasikan banyaknya trombosit berukuran besar yang merupakan tanda dari peningkatan  pergantian  trombosit. 5 Akibat destruksi  platelet  yang  berlebihan  maka akan terjadi kompensasi dengan pengeluaran megakariosit yang masih muda untuk  keluar  dini,  hal  inilah  yang menyebabkan peningkatan nilai MPV.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa nilai  PCT  kurang  dari  0,14  lebih  sensitif sebagai prediktor syok dengan nilai 94,44%, daripada  MPV  di  atas  9,7  dengan  nilai sensitifitas  83,33%.  Respons  imun  yang diketahui  berperan  dalam  patogenesis dengue  yang  pertama  adalah  hipotesis antibody  dependent  enhancement yaitu respons  humoral  berupa  pembentukan antibodi  yang  berperan  dalam  netralisasi
virus,  sitolisis,  yang  dimediasi  komplemen dan  sitotoksisitas  yang  dimediasi  antibodi. Antibodi  terhadap  virus  dengue  berperan dalam  mempercepat  replikasi  virus  pada monosit  atau  makrofag.  Limfosit  T  baik  T- helper (CD 4 ) dan T sitotoksik (CD 8 ) berperan dalam  respons  imun  seluler  terhadap  virus dengue. Diferensiasi T- helper yaitu Th1 akan memproduksi interferon  gamma ,  IL-2  dan limfokin,  sedangkan  Th2  memproduksi  IL-4, IL-5,  IL-6  dan  IL-10.  Monosit  dan  makrofag berperan  dalam  fagositosis  virus  dengan opsonisasi  antibodi.  Namun,  proses fagositosis    ini  menyebabkan  peningkatan replikasi  virus  dan  sekresi  sitokin  oleh makrofag.  Selain  itu,  aktivitasi  komplemen oleh kompleks imun menyebabkan terbentuknya  C3a  dan  C5a.  Titer  IgM antiplatelet  terlihat  tinggi  pada  pasien  DBD dan  atau  yang  mengalami  DSS  jika dibandingkan  dengan  pasien  demam dengue.  Antibodi  antiplatelet  inilah  yang diduga menyebabkan platelet lisis.
15,16, 17 Pada  hasil  uji  delta  jumlah  trombosit ditemukan bahwa pasien dengan peningkatan  jumlah  trombosit  lebih  dari 16.000/  L  mempunyai  risiko  terjadi  DSS 2,33 kali lebih besar daripada pasien dengan peningkatan  jumlah  trombosit  di  bawah 16.000/  L atau penurunan jumlah trombosit dengan  nilai  sensitivitas  66,67%  dan spesifitas  71,43%.  Pada  pasien  dengan peningkatan  PCT  lebih  dari  0,01  memiliki risiko  terjadi  DSS  2,47  kali  lebih  besar daripada pada pasien yang tidak mengalami peningkatan  PCT  dengan  nilai  sensitifitas 72,22%  dan  spesifitas  66,67%.  Dari  hasil tersebut  ditemukan  bahwa  peningkatan jumlah  trombosit  dan  PCT  semakin meningkatkan  risiko  terjadinya  kejadian DSS. Hal ini diduga disebabkan oleh selisih hari  pengambilan  cek  darah  lengkap  pada tiap  pasien  tidak  sama,  beberapa  pasien yang pengambilan data awal dan berikutnya dengan  rentang  waktu  lebih  dari  dua  hari menyebabkan  mayoritas  perhitungan  delta
menjadi positif karena sudah ada perbaikan secara  klinis,  begitu  pula  dengan  kondisi imunologi. Sementara pada beberapa pasien yang  pengambilan  data  trombosit  dan  PCT dengan rentang waktu  satu hari  ditemukan penurunan  jumlah  trombosit  sehingga  anak yang  mengalami  penurunan  trombosit  akan memiliki risiko yang lebih besar terjadi DSS.
Diagnosis  awal  menentukan  pola fluktuasi  jumlah  trombosit,  yaitu  rerata trombosit pada pasien demam dengue akan turun  pada  hari  ke-4,  terendah  di  hari  ke-5 dan  kembali  naik  pada  hari  selanjutnya. Pada  DBD  trombosit  pasien  mulai  menurun pada  hari  ke-3,  terendah  di  hari  ke-5  dan akan mulai naik pada hari selanjutnya. Pada pasien DBD trombosit mulai turun pada hari ke-3,  sedangkan  puncaknya  didapatkan pada  hari  ke-6  dan  mulai  meningkat  pada hari  selanjutnya. 15 Pada  penelitian  ini terdapat perbedaan bermakna pada hari ke- 6  antara  pasien  DSS  dan  non  DSS.  Hal  ini yang  menyebabkan  delta  jumlah  trombosit dan  PCT  menjadi  positif  karena  hari  ke-6 untuk  pasien  non  DSS  dan  hari  ke-7  untuk pasien  DSS  telah  terlewati,  sehingga trombosit sebagian besar pasien mengalami kenaikan.  Sementara  itu,  pada  delta  MPV ditemukan  bahwa  pasien  yang  mengalami peningkatan  MPV,  maka  cenderung mengalami  DSS  yaitu  terjadi  destruksi trombosit  yang  lebih  banyak  dibandingkan dengan  supresi  terhadap  pembentukan trombosit.
Keterbatasan  penelitian  adalah  data berasal  dari  rekam  medis,  sehingga bergantung  pada  kelengkapan  pengisian status  serta  ketidakseragaman  rentang waktu pengambilan darah rutin pada pasien dengue karena disesuaikan dengan indikasi dan kondisi medis pasien.

## Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan,  dapat  disimpulkan  bahwa  MPV
dan  PCT  dapat  dijadikan  sebagai  prediktor syok pada kasus infeksi dengue pada anak. 1.  Nilai  MPV  di  atas  9,7  memiliki kemungkinan terjadi syok 1,5 kali lebih besar dengan nilai sensitivitas 83,33%, 2. PCT di bawah 0,14 memiliki kemungkinan terjadi syok 9,52 kali lebih besar dengan nilai sensitivitas 94,44%.
3.  Jumlah  trombosit  di  bawah  50.000/µL memiliki kemungkinan terjadi syok 2,32 lebih besar dengan spesifitas 90,48%.
4. Delta MPV paling spesifik di antara delta jumlah  trombosit  dan  delta  PCT  sebagai prediktor syok pada kasus infeksi dengue .

## Daftar Pustaka
1. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.  Demam  Berdarah  Dengue. Pusat Data dan Surveilans Epidemiologi. Jurnal Epidemiologi 2010. 2 :1-6. 2. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Wilayah KLB DBD ada di 11 Provinsi. 2016. (Online). http://www.depkes.go.id/article/print/160 30700001/wilayah-klb-dbd-ada-di-11- provinsi.html.
3. Isselbacher  KJ .  Prinsip-Prinsip  Ilmu
Penyakit  Dalam .  Volume  2.  Edisi  13.
Jakarta:  Penerbit  Buku  Kedokteran EGC. 2014.
4. Hoffbrand AV, JE Pettit, and PAH Moss. Essential  Haematology. Fourth  Edition. Oxford: Blackwell science. 2005.
5. Dewi  SR. Analisis  Indeks  Trombosit Pada  Pasien  Infeksi  dengue .  FK  UGM. Yogyakarta. 2015.
6. Khaleel KJ, Ahmed AA, and Anwar MA.. Platet  indices. Karbala  J  Med. 2014; 7(2):1952-1958.
7. Hardeva  RN,  Shyam  LM,  Sahil  PBK Gupta.  Evaluation  of  Platelet  Indices  in Patients  with  Dengue  Infections. International  Journal  of  Scientific
Research . 2016; 5(7).
8. World  Health  Organization-South  East Asia  Regional  Office. Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue  and  Dengue  Hemorrhagic
Fever . India: WHO. 2011. P.1-67.
9. Dahlan  MS. Penelitian  Prognostik  dan
Sistem Scoring: Disertai Praktik Dengan SPSS  dan  Stata. Seri  8.  Jatinangor: Alqaprint Jatinangor. 2011.
10. Dahlan  MS. Statistik  untuk  Kedokteran dan  Kesehatan. Edisi  ke-6.  Jakarta:
Epidemiologi Indonesia. 2014.
11. Heatubun  CE.  Perbandingan  Jumlah
Trombosit  pada  Demam  Berdarah Dengue Tanpa Syok dan Syok di RSUP Prof. Dr. RD Kandou Manado. Jurnal e- Biomedik . 2013; 1(2).
12. Fatimah  S.  Change  in  Platelet  Count. Folia  Medica  Indonesiana. 2014;
50(1):34-36.
13. Septin  W. Platelet  Distributin  Width (PDW)  dan  Mean  Platelet  Volume (MPV)  Sebagai  Prediktor  Beratnya Demam  Berdarah  Dengue  pada  Anak . Surakarta:  FK UNS. 2014.
14. Sari  RC,  Hartono  K,  Dwiyanti  P. Pola Jumlah  Trombosit  Pasien  Infeksi  Virus Dengue  yang  Dirawat  di  SMF  Ilmu Kesehatan Anak RSUD.Soetomo Surabaya. Surabaya:  Departemen  Ilmu Kesehatan  Anak  Fakultas  Kedokteran Universitas Airlangga. 2017.
15. Cherry  JD, et  al.  Feigin  and  Cherry’s
Textbook  of  Pediatric  Infectious Diseases . Philadelphia: Elsevier Saunders. 2014.
16. Kliegman  R,  Stanton  B,  St  Geme  JW, Schor  NF,  and  Behrman  RE. Nelson Textbook of Pediatrics. Twentieth Edition. Philadelphia: Elsevier. 2016. 17. Halstead.  Assesing  The  Prognosis  of Dengue-infected  Patients. Medicine
Reports . 2009;1(73).