Vol. 9, No.2,  131-140,  Januari  2013
Model Matematika Kemotaksis dalam Penyakit Alzheimer
Syamsuddin Toaha 1 , Khaeruddin 1 , Muchlis 1

## Abstrak
Alzheimer  merupakan  penyakit  demensia  yang  disebabkan  oleh Senile  plaques yang merupakan  akumulasi  protein  β -amyloid sebagai  akibat  produksi  yang  terlalu  tinggi. Proses  ini  juga  menyebabkan  pengaktifan  sel microglia atau inflamatory ,  akibatnya microglia akan  bergerak  menuju  sumber  β -amyloid, peristiwa  ini  disebut  kemotaksis. Peristiwa  kemotaksis  telah  dirumuskan  ke  dalam  suatu  model  matematika  oleh  Keller- Segel  pada  1970  yang  kemudian  dikembangkan  pada  kasus  penyakit  Alzheimer  oleh Luca  pada  2001.  Pada  penelitian  ini  model  tersebut  dikembangkan  dan  solusi numeriknya  dianalisis  dengan  metode  beda  hingga.  Hasil  yang  diperoleh  menunjukkan bahwa konsentrasi microglia dan β -amyloid akan homogen untuk waktu yang lama.
Kata Kunci : Alzheimer, model Kemotaksis, persamaan beda hingga, difusi.

## Abstract
Alzheimer's dementia is a disease caused by senile plaques as results of accumulation of β-amyloid  protein which are production too high. This process also causes the activation of microglia cells or inflammatory, microglia consequently will move toward the source of β-amyloid, this event is called chemotaxis. Chemotaxis events have been formulated into  a  mathematical  model  by  Keller-Segel  in  1970  and  later  developed  in  the  case  of Alzheimer's  disease  by  M.  Luca  in  2001.  In  this  research  the  model  is  developed  and numerical solutions were analyzed by the finite difference method. The results obtained indicate  that  the  concentration  of  β-amyloid  and  microglia  will  be  homogeneous  for  a long time.
Keywords :  Alzheimer’s,  Chemotaxis  models,  finite  difference  method, diffusion.

## 1. Pendahuluan
Model  kemotaksis  merupakan  sebuah  hasil  perkembangan  model  matematika  yang membahas  mengenai  interaksi  antara  suatu  objek  dan  zat  kimia  yang  berada  dalam  suatu sistem yang sama dalam kehidupan nyata. Objek yang umum dikaji dalam model kemotaksis ini adalah unit-unit renik dalam kehidupan sehari-hari seperti bakteri dan bahkan sel.
Alzheimer  merupakan  sebuah  penyakit  kerusakan  sistem  saraf  manusia  yang mempengaruhi  satu  dari  sepuluh  individu  yang  berada  dalam  usia  60  tahun,  dan  hampir setengah  jumlah  tersebut  terkena  penyakit  ini  mencapai  usia  85  tahun  [2].  Penyakit Alzheimer  dikarakteristikkan  dengan  penyakit  pada  saraf  yang  bersifat irreversible ,  yaitu penyakit  yang  sampai  saat  ini  belum  bisa  disembuhkan.  Akibat  dari  penyakit  ini  berupa kerusakan ingatan, penilaian, pengambilan keputusan, orientasi fisik secara keseluruhan dan masalah  pada  cara  berbicara.  Penyakit  ini  pertama  kali  diinvestigasi  oleh  Alois  Alzheimer
1 Jurusan Matematika FMIPA Universitas Hasanuddin, email: iraeritryna@gmail.com, nkalondeng@gmail.com, herdiani.erna@gmail.com

## Syamsuddin Toaha, Khaeruddin, Muchlis
pada awal  abad  ke  20  [1]. Penyakit  ini  disebabkan  oleh  tidak  normalnya  kondisi foci yang disebut  sebagai senile  plaques yang  berpusat  pada hippocampus [3].  Sebuah  penelitian mengenai  penyakit  ini  mengemukakan  bahwa senile  plaques bermula  karena  adanya akumulasi  lokal  dari protein  β-amyloid terlarut,  yang  selanjutnya  berupa  massa  serabut amyloid yang tak larut dengan menghasilkan logam padat [2]. Dalam  penyakit  ini  juga  terjadi  proses inflamasi yaitu  aktivasi  sel-sel glia oleh protein β-amyloid . Sel-sel glia aktif yang dimaksud adalah microglia dan astrosit. Percobaan in  vitro mengindikasikan  bahwa  reaktif microglia mulai  melakukan  reaksi  berupa perpindahan sebagai respon untuk perubahan konsentrasi amyloid dan bahan kimia lainnya [3].  Perpindahan  ini  diasumsikan  sebagai  kemotaksis . Interaksi  antara microglia dan β- amyloid ini  selanjutnya  dapat  disebut  sebagai  kemotaksis,  yang  berperan  penting  dalam penyakit  Alzheimer.  Sebuah  model  kemotaksis  yang  dikemukakan  oleh  Keller  dan  Segel pada  1970  merupakan  sebuah  model  matematika  sederhana  yang  memungkinkan  untuk menjadi  rujukan  dalam  mempelajari  kemotaksis  antara microglia dan β-amyloid dalam penyakit  Alzheimer,  dan  akan  dipadukan  dengan  hukum  difusi  Fick.  Solusi  analitik  secara kualitatif model Keller dan Segel telah dianalisis oleh Luca, akan tetapi  dalam analisisnya, ada  beberapa  penyederhanaan  yang  dilakukan  dan  bukan  analisis  model  Keller  dan  Segel secara utuh.

## 2. Kemotaksis
Jenis  stimultan  yang  biasanya  memberikan  rangsangan  terhadap  suatu  organisme hidup adalah  zat  kimia,  kondisi  ini  disebut  sebagai  kemotaksis.  Kemotaksis  adalah    proses respon  aktif  dari  organisme  khususnya  sel  akibat  adanya  perubahan  konsentrasi  zat  kimia. Respon  sel  yang  menarik  diri  lebih  dekat  menuju  zat  kimia  disebut  kemotaksis  positif, sementara respon sel yang cenderung menjauhi disebut kemotaksis negatif. Zat kimia yang menyebabkan  kemotaksis  positif disebut chemoattractant sedangkan  penyebab  kemotaksis negatif disebut chemorepellent atau chemoinhibitor .
Model matematika kemotaksis yang terkenal adalah model yang dikembangkan oleh Keller  dan  Segel  pada  1970.  Model  ini  awalnya  terbentuk  dari  interaksi bacteria atau amoeba yang  diberikan  impuls  oleh chemoattractan .  Model  ini  difokuskan  pada  dua kompartemen  yaitu  kepadatan  sel  atau
dan  konsentrasi chemoattractant yang disimbolkan  sebagai
dengan dan t dalam  satuan  waktu.  Adapun  model matematika  kemotaksis yang ditemukan oleh  Evelyn F. Keller dan Lee A. Segel tersebut adalah
m J t m     (1a)
) , ( c m k c J t c     
(1b)
dimana J m menunjukkan fluks yang terjadi pada sel, J c menunjukkan fluks yang terjadi pada
chemoattractant . Simbol merupakan perubahan kepadatan sel terhadap waktu dan menunjukkan  perubahan  konsentrasi chemoattractant , merupakan  fungsi  kinetis yang  terjadi  pada chemoattractant akibat  kemotaksis,  serta    yang  menyatakan  divergensi atau
, [5].

## 3. Penyakit Alzheimer
Penyakit  Alzheimer  merupakan  salah  satu  penyebab  demensia.  Demensia  adalah gejala kerusakan otak yang mengganggu  kemampuan seseorang untuk berpikir, daya ingat, dan  fungsi  berbahasa.  Alzheimer  bukan  penyakit  menular,  melainkan  merupakan  sejenis sindrom  dengan  apoptosis  sel-sel  otak  pada  saat  yang  hampir  bersamaan,  sehingga  otak tampak  mengerut  dan  mengecil.  Alzheimer  juga  dikatakan  sebagai  penyakit  yang  sinonim dengan orang tua sebab mempengaruhi 1 dari 10 individu yang berada dalam usia 60 tahun, dan  hampir  setengah  jumlah  tersebut  terkena  penyakit  ini  dengan  usia  hidup  mencapai  85 tahun  [2].  Penyakit  Alzheimer  dikarakteristikkan  dengan  penyakit  pada  saraf  yang  bersifat irreversible yaitu  penyakit  yang  tidak  bisa  disembuhkan.  Penyakit  ini  pertama  kali diinvestigasi  oleh  Alois  Alzheimer,  seorang  Psikiatri dan  neuropatologi  pada  awal  abad  ke 20 [1].
Penyakit Alzheimer adalah suatu kondisi di mana sel-sel saraf di otak mati, sehingga sinyal-sinyal  otak  sulit  ditransmisikan  dengan  baik.  Gejala  umum  penyakit  Alzheimer meliputi  hal-hal  seperti  gangguan  memori  dan  berpikir,  kebingungan,  berpikir  abstrak, perubahan kepribadian dan perilaku, masalah dengan bahasa dan komunikasi, memburuknya kemampuan  visual  dan  spasial,  kehilangan  motivasi  atau  inisiatif  dalam  menjalani kehidupan,  kehilangan  pola  tidur  normal  yang  seperti  biasanya  Penyebab  utama  penyakit Alzheimer  terdiri  atas  beberapa  hal  baik  itu  pengaruh  lingkungan  maupun  imunologis  dan trauma [4].

## 1. Divergensi
Operator diferensial vektor   yang disebut del atau nambla dituliskan sebagai;
(2a) Jika  diketahui
sebuah medan  vektor  tiga  dimensi,  maka  divergensi  dari  dari  medan  vektor  tersebut  dituliskan sebagai berikut
(2b)

## 2. Pengembangan Model
Model  ini  merupakan  sebuah  model  yang  dapat  dijadikan  sebagai  referensi  dalam memodelkan  peristiwa kemotaksis yang  terjadi  pada microglia dan β-amyloid pada  proses pembentukan senile  plaques yang  merupakan  penyebab  terjadinya  penyakit  demensia Alzheimer [5].
Adapun asumsi-asumsi yang ada pada pembentukan model matematika kemotaksis dalam penyakit Alzheimer ini adalah:

## Syamsuddin Toaha, Khaeruddin, Muchlis
1. Kepadatan  sel microglia dan  konsentrasi β-amyloid dalam  sistem  saraf  dituliskan sebagai  fungsi  yang  bergantung  terhadap  ruang  dan  waktu  yaitu
dan
2. Perkembangbiakan sel microglia di dalam otak tidak dipertimbangkan
3. Sel microglia yang  diamati  dalam  penelitian  ini  adalah  sel  yang  telah  melakukan interaksi dengan β-amyloid yaitu phagocytic microglia.
4. Menurun  atau  meningkatnya  konsentrasi  sel microglia diasumsikan  berturut-turut sebagai kematian atau bertambahnya jumlah sel microglia yang menjadi phagocytic di dalam sel saraf.
5. Terjadi fluks pada sel microglia yaitu J m dan fluks dan β-amyloid yakni J b . Fluks material yang terjadi pada sel microglia dibagi atas dua mekanisme yaitu fluks yang  terjadi  akibat  pergerakan  acak  sel  ini  disepanjang  domain  dan  mekanisme kedua  karena  proses  kemotaksis  yang  terjadi  karena  adanya  perubahan  konsentrasi β-amyloid yaitu J mt dan J k .  Dimana J mt disebut  pergerakan  acak  Fickian,  asumsi  ini muncul karena sel microglia merupakan salah satu sel motil yaitu sel yang memiliki kemampuan  bergerak  acak  sendiri  meskipun  tanpa  ada  gangguan  dari  lingkungan lainnya pergerakan ini disebabkan oleh perubahan yang terjadi dalam sel itu sendiri yaitu dengan   menunjukkan koefisien gerakan acak microglia dan menunjukkan  perubahan  konsentrasi microglia di  dalam  domain.  Sedangkan fluks  yang  terjadi  akibat  proses  kemotaksis microglia akibat  adanya  perubahan konsentrasi chemoattractant yaitu β-Amyloid diasumsikan  sebagai
dimana adalah  koefisien  kemotaksis  dan menunjukkan  interaksi
antara microglia dengan perubahan konsentrasi β-Amyloid .
6. Fluks  material  yang  terjadi  pada  protein β-amyloid hanya  fluks  yang  terjadi  akibat pergerakan acak Fickian yang terjadi akibat perubahan dalam konsentrasi β-amyloid
itu sendiri yaitu dengan β adalah koefisien difusi zat β-amyloid dan adalah perubahan konsentrasi β-amyloid  .
7. Terdapat  proses  produksi  dan  decay  atau peluruhan β-amyloid oleh  aktivasi  sel microglia dengan koefisien proporsi decay   dan koefisien proporsi produksi   dan
dapat dituliskan sebagai fungsi kinetis yaitu .
8. Proses kemotaksis yang terjadi dalam sistem saraf diasumsikan sebagai suatu ruang satu dimensi yaitu . Dengan simbol   adalah panjang sel saraf.
9. Dalam domain (sistem saraf manusia) Tidak terjadi fluks material pada batas spasial pada domain, atau dapat dituliskan sebagai:
(3a)
(3b)
sehingga  dengan  kata  lain  sel  dan  zat  kimia  tidak  mengalami  penambahan  dan pengurangan akibat pengaruh dari luar domain.
10. Kondisi  awal microglia dan β-amyloid dalam  domain  atau  pada  saat
didefinisikan sebagai sebuah fungsi untuk microglia dan untuk keadaan
awal β-amyloid di dalam domain.
(4a)
(4b) dengan .
Jika fluks material dan fungsi kinetis yang tercakup dalam asumsi 5, 6, dan 7 disubstistusi ke dalam  persamaan  umum  model  kemotaksis  Keller-Segel  maka  akan  diperoleh  bentuk sebagai berikut:
(5a)
(5b)
Persamaan di atas dapat ditulis dalam persamaan (5c) dan (5d) di bawah ini :
(5c) (5d)
karena konstanta serta   merupakan nilai yang konstan, maka persamaan (5c) dan (5d) di atas dapat disederhanakan menjadi persamaan (6a) dan (6b) yaitu:
(6a) (6b)
Dalam  kasus  satu  dimensi  persamaan  (6a)  dan  (6b)  dapat  pula  dituliskan  sebagai berikut:
(7a) (7b)
dengan dimensi ruang atau spasial dan L panjang domain sistem saraf.
Berdasarkan  asumsi-asumsi  yang  telah  dikemukakan  di  atas  serta  kondisi  syarat awal  dan  syarat  batas  yang  ada,  maka  dapat  disimpulkan  model  matematika  kemotaksis dalam penyakit Alzheimer adalah sebagai berikut:
Pergerakan acak sel      Kemotaksis
Difusi Zat Fungsi Kinetik
Syamsuddin Toaha, Khaeruddin, Muchlis
dengan syarat awal
dan syarat batas

## 3. Diskritisasi
Pada penelitian ini model matematika akan dianalisis dengan menggunakan metode numerik,  yaitu  dengan  metode  beda  hingga.  Oleh  karena  itu  model  matematika  yang terbentuk terlebih dahulu didiskritisasi dengan ekspansi deret Taylor, adapun hasil ekspansi yang terbentuk adalah:
Untuk titik-titik saat
Untuk titik-titik interior
Untuk titik-titik saat spasial maksimum

## Syamsuddin Toaha, Khaeruddin, Muchlis
Gambar 1. Ilustrasi Diskritisasi Persamaan Beda Hingga.

## 4. Algoritma Program
Program  yang  digunakan  untuk  melakukan  uji  contoh  kasus  pada  penelitian  ini membutuhkan  masukan  berupa  koefisien-koefisien  gerak  acak  kedua  kompartemen, koefisien difusi, ukuran antar grid dan syarat awal yang ada. Output dari program ini berupa solusi dari persamaan beda hingga model pada titik ( i,n ) baik berupa gambar solusi numerik maupun nilai pada titik-titik tersebut.
Berikut ini adalah algoritma yang diterapkan ke dalam program :
Input   : Output  : Matriks dan Gambar Solusi
Langkah Algoritma :
1. Input nilai   (waktu maksimum) dan nilai   yaitu jarak atau panjang domain
2. Masukkan nilai dan yang masing-masing merupakan panjang atau jarak grid untuk arah ruang dan arah waktu.
3. Masukkan nilai koefisien kemotaksis sel microglia atau dan nilai koefisien gerak acak sel microglia atau .
4. Masukkan nilai koefisien gerak acak/ difusi  protein β-amyloid atau  .
5. Definisikan  nilai  koefisien  peluruhan  dan  seksresi  protein β-amyloid yang  masing- masing disimbolkan dengan   dan   serta nilai  .
6. Melakukan  perulangan  untuk  menentukan  nilai-nilai  syarat  awal  pada  saat untuk semua titik di sepanjang sumbu
untuk kedua kompartemen yaitu dan . 7. Melakukan  perhitungan  untuk  menentukan  nilai-nilai  pada  batas  kiri yaitu dan dengan 0  1 2 3 L 1 2 3 t x 0  1 2 3 L 1 2 3 t x
dimana dan adalah  nilai  grid  pada  waktu  sebelumnya  serta dan adalah nilai grid pada waktu sebelumnya namun pada grid spasial yang berbeda. 8. Hitung nilai untuk titik-titik interior yaitu dimana adalah nilai  untuk  grid  pada  waktu
sebelumnya  namun  pada  grid  spasial  yang  berbeda.  Pada  step  ini  perulangan  yang bejalan  terlebih  dahulu  adalah  perulangan  untuk  indeks  waktu  yang  kemudian dilanjutkan dengan indeks ruang atau spasial.
9. Melakukan perhitungan untuk menentukan nilai-nilai pada batas kanan yaitu dan dengan dimana dan adalah nilai grid pada waktu sebelumnya serta dan
adalah nilai grid pada waktu sebelumnya namun pada grid spasial yang berbeda.
10. Menghentikan proses perhitungan saat
11. Menampilkan matriks solusi serta gambar permukaan solusi.

## 5. Hasil Numerik
Contoh Kasus I. dan .
Adapun hasil dari contoh kasus pertama ini adalah:

## Syamsuddin Toaha, Khaeruddin, Muchlis
Gambar 2 . Solusi Microglia Gambar 3 .  Solusi β-amyloid Contoh Kasus  II. dan .
Adapun hasil dari contoh kasus kedua ini adalah:
Gambar 4 . Solusi Microglia Gambar 5 . Solusi β-amyloid

## 9. Kesimpulan
Konsentrasi  atau  kepadatan  sel microglia di  dalam  sel  saraf  yang  mengalami penyakit  Alzheimer  akan  cenderung  konvergen  ke  konsentrasi  yang  rendah  untuk  waktu yang  lama.  Konsentrasi  protein β-Amyloid di  dalam  sel  saraf  yang  menderita  penyakit demensi  seperti  Alzheimer  akan  meningkat  secara  eksponensial  dan  akan  konvergen  ke konsentrasi yang sangat tinggi untuk waktu yang lama. Kondisi ini menyebabkan akumulasi konsentrasi β-Amyloid dan  menyebabkan  terbentuk senile  plaques yang  merupakan penyebab utama timbulnya penyakit Alzheimer.

## Daftar Pustaka
[1] Banati  R.B. dan Beyreuther K., 1995. Alzheimer Disease: Neuroglia. Oxford University, New York.
[2] Couley G., 2000. Alzheimer Unlocking The Mistery . News Week . 46-51.
[3] Dickson  D.W.S.C  dan  Lee,  1997.  The  Phatogenesis  of  Seniler  Plaques .  Journal  of Neuropatology  and  Experimental  Neurology, pp  108-120.  World  Scientific, Singapore..
[4] Japardi I., 2000. Penyakit Alzheimer. Universitas Sumatera Utara, Medan.
[5] Luca  M.,  2001. Application  of  Chemotaxis  Model  to  Alzheimer  Disease .  The University of British Columbia, Ronamia.