## EFEK SAMPING KEMOTERAPI BERBASIS KARBOPLATIN TERHADAP FUNGSI GINJAL PADA PASIEN KANKER GINEKOLOGI
Djoko Heri Hermanto*, Elly Mayangsari**, Aulia Putri Fadriyana*** 

## Abstrak
Karboplatin merupakan regimen platinum terapi lini pertama pada pengobatan kanker ginekologi. Karbo- platin  analog  dengan  cisplatin,  tetapi  lebih  stabil  dan  memiliki  lebih  sedikit  efek  samping.  Namun,  pemberian karboplatin dalam jangka panjang dapat meningkatkan akumulasinya pada tubuh sehingga meningkatkan efek samping, salah satunya pada ginjal. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui efek samping kemoterapi berbasis karboplatin terhadap fungsi ginjal pada pasien kanker ginekologi di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang, dengan pa- rameter  penurunan  laju  filtrasi  glomerulus  (LFG)  dan  peningkatan  kadar blood  urea  nitrogen (BUN).  Desain penelitian  adalah  analitik  observasional cross-sectional dengan  mengumpulkan  data  rekam  medis  dari  pasien kanker ginekologi. Jumlah subjek diperoleh 45 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Karakteristik subjek penelitian menunjukkan bahwa sebagian besar pasien dalam rentang usia 40-49 dan 50-59 tahun masing -masing  sebanyak  15  pasien  (33,33%).  Berdasarkan  hasil  uji  t berpasangan  diketahui  bahwa  tidak  ada penurunan yang signifikan pada LFG pre dan post kemoterapi (p = 0,254) sedangkan berdasarkan hasil uji Wil- coxon didapatkan tidak ada peningkatan yang signifikan pada kadar BUN pre dan post kemoterapi (p = 0,498). Dari hasil penelitian, dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat penurunan laju filtrasi glomerulus (LFG) dan pe- ningkatan kadar BUN pada pasien kanker ginekologi yang mendapat kemoterapi berbasis karboplatin sebanyak 6 siklus di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.
Kata kunci: blood urea nitrogen (BUN), kemoterapi berbasis karboplatin, kanker ginekologi, laju filtrasi glomeru- lus (LFG)

## THE SIDE EFFECTS OF CARBOPLATIN-BASED CHEMOTHERAPY ON KIDNEY FUNCTION IN GYNECOLOGIC CANCER PATIENTS

## Abstract
Carboplatin is the first-line platinum therapy regimen in the treatment of gynecologic cancer. Carboplatin is analogous to cisplatin, but more stable and has fewer side effects. However, giving carboplatin for a long time can  increase  its  accumulation  in  the  body  thereby  increasing  the  side  effects,  such  as  on  the  kidney.  The purpose of this study was to determine the side effects of carboplatin-based chemotherapy on kidney function in gynecologic cancer patients which were observed in decreasing glomerular filtration rate (GFR) and increasing blood urea nitrogen (BUN) level. This was a cross-sectional observational analytic research using the medical record data of gynecologic cancer patients. The number of subjects is 45 patients who qualify for the inclusion and exclusion criteria. The characteristic of the study subjects showed that most of the patients in the age range 40-49 and 50-59 years which are 15 patients (33.33%) of each. Based on the result of the paired t test, it was found that there was no significant decrease in the pre and post-chemotherapy of GFR (p = 0.254),  while by the Wilcoxon test, there was no significant increase between pre and post BUN  (p = 0.498). It can be concluded that there was no decrease in glomerular filtration rate (GFR) and no increase in BUN in gynecologic cancer patients who received 6 cycles of carboplatin-based chemotherapy at Dr. Saiful Anwar Malang Hospital.
Keywords: blood urea nitrogen (BUN), carboplatin-based chemotherapy, glomerular filtration rate (GFR), gyneco- logic cancer
* Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya ** Laboraturium Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya *** Program Studi Sarjana Kedokteran (S1), Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: putrifadriyana@student.ub.ac.id

## Pendahuluan
Kanker  merupakan  penyebab  kedua kematian  utama  di  seluruh  dunia.  Pada  tahun 2018,  9.6  juta  jiwa  meninggal  akibat  kanker  di dunia. Setidaknya 1 dari 6 kematian disebabkan oleh kanker. Pada tahun 2012, kanker menjadi penyebab  kematian  sekitar  8,2  juta  orang. Kanker  ginekologi  merupakan  salah  satu  jenis kanker  pada  wanita  dengan  tingkat  mortalitas yang tinggi. 1 Berdasarkan estimasi GLOBOCAN pada  tahun  2018,  insiden  kanker  ginekologi terbanyak  adalah  kanker  serviks,  kanker ovarium,  kanker  corpus  uteri,  dan  kanker endometrium. 2 Namun,  pada  penelitian  ini, kanker  serviks  dieksklusi  karena  dalam perkembangan kankernya, didapatkan obstruksi uropati  dan  hidronefrosis  yang  merupakan komplikasi pada gangguan fungsi ginjal. 3 Salah satu pengobatan yang banyak diberikan kepada pasien  kanker  ginekologi  adalah  pemberian kemoterapi.
Obat  kemoterapi  digunakan  utamanya untuk  membunuh  sel  kanker  dan  menghambat perkembangannya.  Prinsip  dasar  dari kemoterapi  yaitu  segolongan  obat-obatan  yang memiliki  efek  sitotoksik  sehingga  dapat menghambat  pertumbuhan  kanker  bahkan  ada yang  dapat  membunuh  sel  kanker.  Kemoterapi bekerja dengan cara merusak DNA dari sel-sel yang  membelah  dengan  cepat.  Tujuan pengobatan  kemoterapi  tergantung  pada  jenis kanker dan fasenya saat didiagnosis. Beberapa kanker  mempunyai  penyembuhan  yang  dapat diperkirakan  atau  dapat  sembuh  dengan pengobatan  kemoterapi.  Pada  kondisi  lain, pengobatan  mungkin  hanya  diberikan  untuk mencegah  kanker  yang  kambuh,  ini  disebut pengobatan adjuvant . 4 Jika  kanker  menyebar luas  dan  dalam  fase  akhir,  kemoterapi digunakan  sebagai  paliatif  untuk  memberikan kualitas hidup yang lebih baik. 5
Kemoterapi  regimen  platinum  masih menjadi  kombinasi  terapi  sistemik  untuk berbagai  macam  tumor  solid  karena kemampuannya  dalam  menurunkan  risiko kambuh ( recurrent ) dari kanker setelah tindakan bedah  kuratif  pada  beberapa  kasus,  atau memperpanjang  survival  pada advance disease. 6 Ada tiga obat berbasis platinum yang digunakan  di  seluruh  dunia  untuk  pengobatan kanker  yaitu  cisplatin,  karboplatin,  dan oxaliplatin. 7
Karboplatin  utamanya  digunakan  pada pengobatan  kanker  endometrium,  kanker ovarium,  tumor  otak,  dan  tumor  sel  germinal. 8 Sasaran  utama  karboplatin  adalah  DNA interstrand dan intrastrand sel  tumor,  yang mengikat secara efisien sehingga menghambat replikasi  dan  transkripsi  serta  mendorong kematian sel. Jumlah kemoterapi yang diberikan kepada pasien tergantung pada jenis tumor atau kankernya.  Rata-rata  pemberian  kemoterapi yakni  3-6  siklus.  Namun,  untuk high-grade tumor, pemberian kemoterapi direkomendasikan sebanyak  6  siklus. 7 Karboplatin  analog  dengan cisplatin.  Perbedaannya  yakni  karboplatin  lebih stabil  dan  memiliki  lebih  sedikit  nefrotoksisitas, neurotoksisitas,  ototoksisitas,  dan  emeto- genesis.  Namun,  pemberian  karboplatin  dalam jangka  panjang  dapat  meningkatkan akumulasinya  pada  tubuh  sehingga meningkatkan  efek  samping  dan  menghasilkan toksisitas  pada  berbagai  organ,  salah  satunya ginjal. 9
Ginjal  rentan  terhadap  perkembangan toksisitas  obat  karena  perannya  dalam metabolisme  dan  ekskresi  agen  toksik. Tingginya  tingkat  pengiriman  dan  penyerapan menghasilkan  konsentrasi  intraseluler  yang tinggi  dari  berbagai  zat  yang  kemudian mengalami  metabolisme  yang  luas,  yang mengarah  pada  pembentukan  metabolit  toksik yang  berpotensi  dan  spesies  oksigen  reaktif (ROS). 10
Majalah Kesehatan                                                                                     Volume 8, Nomor 3, September 2021
Sitotoksisitas  dari  karboplatin  dimediasi oleh platinum-DNA  monoadducts , intra, serta interstrand  diadducts ,  yang  terbentuk  setelah obat  masuk  ke  dalam  inti  sel.  Karboplatin secara dominan berinteraksi dengan nukleotida guanin  dan  adenin  untuk  membentuk monoadduct Pt-DNA,  kemudian  bereaksi dengan  nukleotida  kedua  untuk  membentuk diadduct Pt-DNA intra dan interstrand yang bersifat  toksik.  Akumulasi  Pt-DNA diadduct pada  ginjal  dan  terbentuknya  ikatan  kovalen platinum  pada  protein  ginjal  mengakibatkan penurunan  aktivitas  enzim  antioksidan  ginjal dan  ekspresi  protein  serta  penipisan  glutation. Kerusakan  enzim  antioksidan  ini  dapat  me- nyebabkan  kelebihan  produksi  anion  super- oksida  dan  peroksida  organik  dalam  jaringan ginjal yang menyebabkan kerusakan oksidatif. 11
Penghambatan aktivitas enzim antioksidan dalam  ginjal  setelah  pemberian  karboplatin dosis  tinggi  mungkin  dikarenakan  oleh:  (1) pengikatan  langsung  karboplatin  ke  kelompok sulfhidril esensial dari enzim ini (2) peningkatan spesies  oksigen  reaktif  dan  peroksida  organik yang  menonaktifkan  enzim  antioksidan,  dan/ atau  (3)  penipisan  tembaga  dan  seng  yang penting  untuk  aktivitas  superoksida  dismutase (SOD).  Superoksida  dismutase  memulung spesies  oksigen  reaktif  dengan  mengkatalisis pemecahan superoksida menjadi H 2 O 2 dan O 2 . Apabila  spesies  reaktif  oksigen  semakin banyak,  maka  dapat  terjadi  akumulasi  melalui ikatan  kovalen  pada  membran  tubulus  ginjal dan terjadi kerusakan atau disebut juga dengan stres  oksidatif. 11,12 Salah  satu  pemeriksaan fungsi  ginjal  yang  dapat  dilakukan  adalah dengan menghitung laju filtrasi ginjal dan blood urea nitrogen (BUN). 10
Laju  filtrasi  glomerulus  (LFG)  merupakan suatu  pemeriksaan  untuk  menilai  fungsi ekskresi  ginjal,  dengan  cara  menghitung banyaknya  filtrat  yang  dapat  dihasilkan  oleh glomerulus.  Derajat  penurunan  nilai  LFG
menandakan  beratnya  kerusakan  ginjal.  Di  sisi lain, peningkatan dari kadar blood urea nitrogen (BUN)  juga  dapat  menjadi  parameter  yang digunakan  untuk  menunjukkan  adanya penurunan fungsi ginjal. 13,14
Modalitas  utama  pengobatan  kemoterapi pada  kanker  ginekologi  di  RSUD  Dr.  Saiful Anwar  Malang  menggunakan  karboplatin sehingga  mayoritas  pasien  kanker  ginekologi yang tidak memiliki kontraindikasi mendapatkan karboplatin  dan  belum  ada  penelitian  se- belumnya  yang  menganalisis  efek  sampingnya pada fungsi ginjal. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis  efek  samping  pemberian karboplatin  terhadap  ginjal  dengan  parameter laju  filtrasi  glomerulus  dan  kadar blood  urea nitrogen pada  pasien  kanker  ginekologi  RSUD Dr. Saiful Anwar Malang.

## Bahan dan Metode
Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional  dengan  pendekatan  metode cross-sectional dengan  cara  mengumpulkan data  sekunder  dari  rekam  medis  di  RSUD  Dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian ini dilakukan di Divisi  Hematologi  Onkologi  Medik  dan  Ruang Rekam  Medis  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang pada bulan Januari 2020 hingga Juli 2020 dan telah  dinyatakan  laik  etik  oleh  Komisi  Etik Penelitian  Kesehatan  RSUD.  Dr.  Saiful  Anwar Malang dengan nomor 400/061/K.3/302/2020.
Populasi  penelitian  adalah  pasien  yang menjalani kemoterapi di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Sampel  penelitian  adalah  pasien penderita  kanker  ginekologi  yang  menjalani kemoterapi  berbasis  karboplatin  di  RSUD  Dr. Saiful Anwar Malang pada tahun 2017-2020.
Adapun  sampel  penelitian  harus  meme- nuhi  kriteria  inklusi,  antara  lain:  1)  Pasien kanker  ginekologi  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang  yang  diberi  kemoterapi  berbasis karboplatin;
2)  Pasien  menjalani  kemoterapi  pada  periode tahun  2017-2020.  Kriteria  eksklusi  yakni,  1) Pasien  kanker  serviks;  2)  Pasien  sudah  men- derita  penyakit  ginjal  (seperti  batu  ginjal)  atau mengalami  gangguan  fungsi  ginjal  sebelum diberikan  kemoterapi  berbasis  karboplatin;  3) Pasien  tidak  melanjutkan  kemoterapi  hingga seri  ke  6  (meninggal  dunia,  terkendala  biaya atau  efek  samping  obat  yang  menyebabkan dokter  memutuskan  menghentikan  pe- ngobatan); 4) Pasien dengan diabetes mellitus; 5) Pasien dengan hipertensi.
Pemilihan  sampel  penelitian  meng- gunakan  teknik consecutive  sampling yakni peneliti memilih sampel yang memenuhi kriteria khusus  (berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eks- klusi)  penelitian  sampai  kurun  waktu  tertentu sampai  jumlah  sampel  yang  dibutuhkan  ter- penuhi.
Jumlah minimal sampel pada penelitian ini dihitung  menggunakan  rumus  uji  komparatif satu  populasi  data  berpasangan.  Berdasarkan perhitungan  besar  minimal  sampel,  didapatkan hasil minimal sampel penelitian adalah 35 sam- pel  dan  didapatkan  jumlah  sampel  yang  me- menuhi kriteria inklusi dan eksklusi sebanyak 45 pasien.
Instrumen penelitian yang digunakan yaitu lembar  CRF  ( case  research  form )  yang digunakan  untuk  mencatat  data  pasien  yang dibutuhkan  yaitu  nama  pasien,  usia,  jenis  ke- lamin, nomor rekam medis, nomor billing , diag- nosis saat masuk rumah sakit, diagnosis kanker ginekologi  yang  ditegakkan  oleh  dokter  pe- nanggung  jawab,  data  tanggal  siklus  pertama dan siklus keenam, hasil laboraturium faal ginjal yakni data ureum dan serum kreatinin sebelum siklus  pertama  dan  keenam  kemoterapi  ber- basis karboplatin.
Analisis data meliputi uji normalitas dan uji komparatif.  Pada  uji  normalitas,  dilihat  apakah data  terdistribusi  normal  atau  tidak  untuk menentukan uji komparatif yang digunakan. Uji
normalitas  data  yang  digunakan  yakni  uji Shapiro-Wilk  karena  jumlah  sampel  di  bawah 50  sampel.  Uji  komparatif  digunakan  untuk melihat apakah ada perbedaan yang siginifikan dari  2  kondisi  ( pre dan post kemoterapi).  Uji komparatif  menggunakan  uji  t  berpasangan apabila  data  terdistribusi  normal  dan menggunakan  uji  Wilcoxon  apabila  data  tidak terdistribusi  normal.  Besarnya  pengaruh  varia- bel  bebas  terhadap  variabel  terikat  dinyatakan dengan  interval  kepercayaan  dan  nilai  p  di- anggap bermakna apabila p < 0,05.

## Hasil
Data  penelitian  ini  didapatkan  dari  rekam medis  pasien  terdiagnosis  kanker  ovarium, kanker  endometrium,  kanker  vagina,  dan kanker corpus uteri yang menjalani kemoterapi dengan  regimen  karboplatin  selama  6  siklus dengan  jarak  antar  siklus  yaitu  21  hari. Kemudian  perhitungan  laju  filtrasi  glomerulus (LFG)  menggunakan  rumus  CKD-EPI  dari perolehan  data  jenis  kelamin,  usia,  ras,  dan serum kreatinin pasien. Sementara, kadar blood urea  nitrogen (BUN) pre (sebelum  siklus pertama  kemoterapi)  dan post (sebelum  siklus keenam  kemoterapi)  dihitung  dari  perolehan data ureum pasien dibagi dengan 2,14. 15
Hasil  penelitian  mendapatkan  bahwa  se- luruh  subjek  penelitian  adalah  pasien  wanita (100%) oleh karena pada penelitian ini dibahas mengenai  efek  samping  karboplatin  pada pasien  kanker  ginekologi.  Selanjutnya,  karak- teristik pasien berdasarkan usia dan kombinasi kemoterapi didapatkan usia paling banyak yakni dalam rentang usia 40-49 tahun yaitu sebanyak 15  orang  (33,33%)  dan  rentang  usia  50-59  ta- hun sebanyak 15 orang (33,33%). Terdapat 21 pasien  (46,67%)  yang  diberikan  kemoterapi kombinasi  karboplatin-paclitaxel  dan  24  pasien (53,33%)  dengan  kemoterapi  kombinasi karboplatin-docetaxel (Tabel 1).
Majalah Kesehatan                                                                                     Volume 8, Nomor 3, September 2021
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian Karakteristik Frekuensi Persentase (%) Jenis Kelamin Wanita 45 100 Usia (Tahun) <20 20-29 30-39
40-49 50-59 60-69 >=70 1 0 4 15 15 8 2 2,22 0 8,89 33,33 33,33 17,78 4,45 Kombinasi Kemoterapi Karboplatin-Paclitaxel Karboplatin-Docetaxel 21 24 46,67 53,33 Total 45 100 Laju  Filtrasi  Glomerulus  (LFG)  Pre  dan  Post Kemoterapi
Berdasarkan Tabel 2, dapat diketahui bah- wa  distribusi  laju  filtrasi  glomerulus pre kemo- terapi  terbanyak  pada  kategori  normal  (≥90) yakni sebanyak 32 (71,11%) pasien, diikuti ka- tegori  menurun  ringan  (60-89)  yakni  sebanyak 12  (26,67%)  pasien,  dan  kategori  menurun ringan hingga sedang (45-59) yakni sebanyak 1 (2,22%) pasien. Sedangkan pada distribusi laju filtrasi  glomerulus post kemoterapi  terbanyak yaitu  pada  kategori  normal  (≥90)  sebanyak  30 (66,67%)  pasien,  diikuti  kategori  menurun
ringan  (60-89)  yakni  sebanyak  13  (28,89%) pasien,  dan  kategori  menurun  ringan  hingga sedang  (45-59)  yakni  sebanyak  2  (4,44%) pasien.
Pada  Tabel  3,  dapat  diketahui  hasil    uji normalitas  Shapiro-Wilk  laju  filtrasi  glomerulus menunjukkan  nilai  p  =  0,164  (p  >  0,05)  pada data LFG pre kemoterapi dan nilai p = 0,537 (p >  0,05)  pada  data  LFG post kemoterapi sehingga  disimpulkan  bahwa  data  laju  filtrasi glomerulus pre kemoterapi dan post kemoterapi terdistribusi  normal,  sehingga  uji  komparatif yang digunakan yakni uji t berpasangan.
Tabel 2. Distribusi laju filtrasi glomerulus (LFG) pre dan post kemoterapi LFG (mL/min/1,73m 2 ) LFG Pre Kemoterapi LFG Post Kemoterapi ≥ 90 (Normal atau Tinggi) 32 (71,11%) 30 (66,67%) 60-89 (Menurun Ringan) 12 (26,67%) 13 (28,89%) 45-59 (Menurun Ringan hingga Sedang) 1 (2,22%) 2 (4,44%) 30-44 (Menurun Sedang hingga Berat) 0 0 15-29 (Menurun Berat) 0 0 <15 (Gagal Ginjal) 0 0 Total 45 (100%) 45 (100%)
Berdasarkan  Gambar  1,  dapat  diketahui bahwa  rerata  laju  filtrasi  glomerulus pre kemoterapi  yaitu  98,72±2,36  mL/min/1,73  m 2 dan  rerata  laju  filtrasi  glomerulus post kemoterapi  yaitu  96,10±2,67  mL/min/1,73  m 2 . Dari  sini  tampak  bahwa  terdapat  penurunan rerata laju filtrasi glomerulus setelah pemberian kemoterapi  berbasis  karboplatin  sebesar  2,62 mL/min/1,73  m 2 (p  =  0,254;  p  >  0,05).  Hal  ini menunjukkan  bahwa  pemberian  kemoterapi berbasis  karboplatin  sebanyak  6  siklus  pada kanker  ginekologi  belum  mengakibatkan penurunan  yang  signifikan  secara  statistik terhadap laju filtrasi glomerulus.
Kadar Blood Urea Nitrogen (BUN) Pre dan Post
Kemoterapi
Berdasarkan Tabel 4, dapat diketahui bah- wa  distribusi  kadar  BUN pre kemoterapi terbanyak  pada  kategori  normal  (7-21)  yakni sebanyak 41 (91,11%) pasien, diikuti nilai kadar BUN  <7  yakni  sebanyak  4  (8,89%)  pasien. Sedangkan  pada  distribusi  kadar  BUN post kemoterapi  terbanyak  yaitu  pada  kategori
normal  (7-21)  yakni  sebanyak  38  (84,44%) pasien, diikuti kadar BUN <7 yakni sebanyak 4 (8,89%) pasien, dan kadar >21 yakni sebanyak 3 (6,67%) pasien.
Berdasarkan Tabel 5, dapat diketahui hasil uji  normalitas  Shapiro-Wilk  kadar  BUN  me- nunjukkan nilai p = 0,033 (p < 0,05) pada data BUN pre kemoterapi  dan  nilai  p  =  0,000  (p  < 0,05)  pada  data  kadar  BUN post kemoterapi sehingga  data  tidak  terdistribusi  normal.  Oleh karena itu, uji komparatif yang akan digunakan yakni uji Wilcoxon.
Berdasarkan  Gambar  2,  dapat  diketahui bahwa  rerata  kadar  BUN pre kemoterapi  yaitu 10,58±0,5  mg/dL  dan  rerata  kadar  BUN post kemoterapi  yaitu  11,52±0,81  mg/dL.  Namun, peningkatan  rerata  kadar  BUN  setelah pemberian  kemoterapi  berbasis  karboplatin sebesar  0,94  mg/dL  (p  =  0,498;  p  >  0,05) menunjukkan  bahwa  pemberian  kemoterapi berbasis  karboplatin  sebanyak  6  siklus  pada kanker  ginekologi  belum  mengakibatkan peningkatan  yang  signifikan  terhadap  kadar BUN.
Tabel 3. Uji normalitas laju filtrasi glomerulus (LFG) pre dan post kemoterapi Statistic df Sig. (p) LFG pre kemoterapi 0,963 45 0,164 LFG post kemoterapi 0,978 45 0,537
Gambar 1. Laju filtrasi glomerulus (LFG) pre dan post kemoterapi
Majalah Kesehatan                                                                                     Volume 8, Nomor 3, September 2021
Tabel 4. Distribusi blood urea nitrogen (BUN) pre dan post kemoterapi Kadar BUN (mg/dL) Pre Kemoterapi Post Kemoterapi <7 4 (8,89%) 4 (8,89%) 7-21 (Normal) 41 (91,11%) 38 (84,44%) >21 0 3 (6,67%) Total 45 (100%) 45 (100%) Tabel 5. Uji normalitas blood urea nitrogen (BUN) pre dan post kemoterapi Statistic df Sig. (p) BUN pre kemoterapi 0,945 45 0,033* BUN post kemoterapi 0,891 45 0,000*
Gambar 2. Kadar blood urea nitrogen (BUN) pre dan post kemoterapi

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  keseluruhan  subjek adalah  wanita  (100%)  dan  didapatkan  13 pasien memiliki kadar laju filtrasi glomerulus pre di  bawah  nilai  normal,  meskipun  kadar  serum kreatinin pre semua  pasien  masih  dalam rentang  normal.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian  sebelumnya  yang  menerangkan bahwa  penurunan  laju  filtrasi  glomerulus  lebih cepat  terjadi  pada  wanita. 16 Penelitian  lain  juga menjelaskan  bahwa  penurunan  laju  filtrasi glomerulus  pada  wanita  lebih  cepat.    Pada wanita  dewasa  muda  diketahui  laju  filtrasi glomerulus lebih tinggi daripada laki-laki melalui
skala BSA, sehingga menyebabkan penurunan laju  filtrasi  glomerulus  yang  lebih  cepat,  mirip dengan yang terlihat pada patologi ginjal terkait hiperfiltrasi. 17 Selain  itu,  seiring  bertambahnya usia,  dampak  penurunan  kadar  estrogen  pada wanita  secara  bertahap  akan  mempengaruhi hemodinamik  dan  hilangnya  struktur  ginjal. 18 Selain itu, sejalan dengan penelitian lain bahwa kadar blood  urea  nitrogen (BUN)  tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara wanita dan laki-laki. 19
Pada  penelitian  ini  didapatkan  usia terbanyak  adalah  pada  rentang  40-49  tahun (33,33%)  dan  50-59  tahun  (33,33%)  dan  usia rerata pasien adalah 51 tahun.
Keterangan: (*) signifikan p < 0,05
Hasil  penelitian  lain  juga  menunjukkan bahwa  nefrotoksisitas karboplatin pada kanker ginekologi  didapatkan  paling  banyak  pada pasien  berusia  55  tahun. 20 Penelitian  oleh Busmar  (2010)  dan  Gea et  al. (2015)  juga menunjukkan  bahwa  insiden  kanker  ovarium jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun dan usia terbanyak pasien kanker ovarium yaitu usia ≥51 tahun (46,32%). 21,22
Penelitian  oleh  Fenton et  al. (2018) menunjukkan  bahwa  rerata  laju  filtrasi glomerulus  pada  dewasa  muda  yaitu  sekitar 100  mL/menit/1,73  m 2 hingga  usia  35  tahun, lalu  mengalami  penurunan  seiring  ber- tambahnya  usia  dan  lebih  cepat  terjadi  pada wanita. Batas bawah kisaran normal laju filtrasi glomerulus  mulai  turun  menjadi  60  mL/ menit/1,73 m 2 terjadi pada usia 50 tahun pada wanita  dan  usia  55  tahun  pada  laki-laki. 16
Penurunan  laju  filtrasi  glomerulus  seiring  ber- tambahnya  usia  juga  terjadi  pada  orang  yang sehat.  Hal  ini  karena  terjadinya  perubahan fisiologis  seperti  pada  aliran  darah  ginjal  dan perubahan  struktural  seperti  pada  penurunan jumlah  nefron,  glomerulosclerosis,  dan  fibrosis tubulointerstital. 23
Adanya temuan pada 3 orang pasien yang memiliki  kadar  BUN  di  atas  rentang  normal kadar  BUN  dewasa,  dapat  disebabkan  oleh faktor  usia  yaitu  rerata  usia  57,33  tahun. Rentang normal kadar BUN akan berbeda pada usia  muda  dan  usia  dewasa.  Pada  usia  lebih dari  60  tahun  akan  memiliki  nilai  normal  BUN yang lebih tinggi. 24,25
Pada penelitian ini, 21 sampel mendapat- kan kemoterapi kombinasi karboplatin-paclitaxel dan  24  sampel  mendapatkan  kemoterapi  kom- binasi  karboplatin-docetaxel.  Paclitaxel  dan docetaxel  merupakan  jenis  kemoterapi  golo- ngan  taxan  yang  memiliki  mekanisme  kerja berikatan  dengan  mikrotubuler  sel  sehingga terjadi  disolusi  struktur mitotic  spindle dan mencegah  terjadinya  replikasi  sel.  Docetaxel
serupa  dengan  paclitaxel,  namun  memiliki keunggulan  pada  efek  farmakologi  dan  farma- kokinetik  serta  menjadi  terapi  alternatif  kemo- terapi  pada  pasien  dengan  resistensi  pacli- taxel. 26
Namun,  banyak  dilaporkan  efek  samping pada  pemberian  golongan  taxan  yaitu  lemas ( fatigue )  (27-74%),  myalgia  (23-33%),  nyeri sendi/arthralgia (20-30%), mual (20-45%), neu- ropati  sensoris  perifer  simetris  (20-64%),  dan neutropenia  (45-95%). 27-29 Selain  itu,  diketahui bahwa  paclitaxel,  ifosfamide  dan  nedaplatin merupakan  kemoterapi  yang  aman  dan  efektif yang  menghasilkan  lebih  sedikit  nefrotoksisitas pada  pasien  tumor  sel  germinal  dengan  dis- fungsi  ginjal. 30 Oleh karna  itu,  apabila  terdapat penurunan  fungsi  ginjal  pada  penelitian  ini, maka kemungkinan besar disebabkan oleh kar- boplatin, bukan karena efek dari paclitaxel atau docetaxel.
Pada penelitian ini, didapatkan penurunan laju  filtrasi  glomerulus  sebesar  2,61  mL/ menit/1,73  m 2 pada pre dan post kemoterapi, namun secara statistik tidak berbeda bermakna (p  =  0,254;  p  >  0,05)  (Tabel  2  dan  3).  Hal  ini menunjukkan  bahwa  pemberian  karboplatin sebanyak  6  siklus  pada  kanker  ginekologi belum  mengakibatkan  penurunan  laju  filtrasi glomerulus.    Sejalan  dengan  hasil  penelitian Elborai et  al. (2020)  yang  menemukan sebanyak 3% pasien mengalami penurunan laju filtrasi  glomerulus  menjadi  kategori  menurun ringan  (60-89  mL/menit/1,73  m 2 )  setelah pemberian  karboplatin. 31 Pada  penelitian  oleh Bergeron et al. (2005) juga mendapatkan hasil hanya  1  dari  30  pasien  yang  mengalami penurunan  laju  filtrasi  glomerulus  <89  mL/ menit/1,73 m2 setelah pemberian karboplatin. 32
Pada  penelitian  ini,  pasien  mendapatkan dosis karboplatin dalam rentang 250-600 mg/m 2 yang  masih  tergolong  dalam  dosis low- moderate karboplatin  yang  secara  normal banyak digunakan di klinis.
Majalah Kesehatan                                                                                     Volume 8, Nomor 3, September 2021
Hal ini serupa dengan hasil penelitian lain yang  tidak  menunjukkan  penurunan  laju  filtrasi glomerulus  secara  signifikan  pada  dosis pemberian  karboplatin  300-500  mg/m 2 . 34,35
Karboplatin  akan  mulai  memberikan  efek samping  nefrotoksisitas  apabila  diberikan pada dosis  yang  tinggi. 31,33 Penelitian  lain  yang melihat  pasien  kanker  ovarium  dengan pemberian  kemoterapi single-agent karboplatin dosis  tinggi  dengan  dosis  inisial  1  g/m 2 pada 500  ml  5%  dextrose,  didapatkan  adanya perbedaan  yang  signifikan  antara  laju  filtrasi glomerulus  sebelum  pemberian  karboplatin dengan  setelah  pemberian  karboplatin  siklus akhir  dengan  penurunan  rerata  laju  filtrasi glomerulus  12,5  ml/menit.  Namun,  tidak  ada perbedaan  yang  nyata  dari  laju  filtrasi glomerulus  sebelum  pemberian  karboplatin dengan  laju  filtrasi  glomerulus  3  bulan  setelah siklus akhir pemberian karboplatin. 20
Pada  penelitian  ini  ditemukan  adanya peningkatan  yang  tidak  signifikan  terhadap rerata kadar blood urea nitrogen (BUN) setelah pemberian  karboplatin  sebanyak  6  siklus  pada kanker ginekologi yaitu sebesar 0,94 mg/dL (p = 0,498;  p  >  0,05).  Pada  penelitian  lain menunjukkan  hasil  yang  serupa,  didapatkan nilai median BUN 11 mg/dL setelah pemberian karboplatin dosis 300-500 mg/m 2 . 36 Peningkatan kadar BUN >21 mg/dL dapat disebabkan oleh faktor usia, diet tinggi protein, dehidrasi,  syok,  gagal  jantung  kongestif, pendarahan,  dan  penyakit  renal,  seperti  gagal ginjal  akut,  nefritis  glomerular,  dan  nekrosis tubuler, obstruksi saluran kemih. 24,37
Beberapa  penelitian  menunjukkan  bahwa tikus  yang  diinduksi  karboplatin  dosis  rendah, didapatkan  BUN  dan  serum  kreatinin  yang hampir  sama  dengan  kontrol.  Namun,    pada tikus  yang  diinduksi  karboplatin  dosis  tinggi terdapat peningkatan yang signifikan pada BUN dan serum kreatinin daripada tikus kontrol, dan
masih  lebih  rendah  jika  dibandingkan  dengan tikus  yang  diinduksi  cisplatin.  Selain  itu,  pada tikus yang diinduksi karboplatin dosis tinggi juga ditemukan adanya beberapa kerusakan struktur ginjal yang dilihat dari electronic supplementary material berupa hilangnya intercellular junctions dan cellular  fragment  detachment pada  lumen tubul  ginjal . Kerusakan  ginjal  juga  berakibat pada  turunnya  berat  badan  secara  dramatis pada  tikus  yang  diinduksi  karboplatin  dosis tinggi.  Hal  ini  karena  poliuria  yang  disebabkan oleh  kerusakan  tubular  yang  mengarah  pada dehidrasi,  salah  satu  penyebab  kenaikan BUN. 12,38,39
Karboplatin  merupakan  generasi  kedua dari agen kemoterapi platinum yang dibuat lebih rendah  efek  nefrotoksisitas  dan  neuropati perifernya  dibanding  cisplatin,  sehingga karboplatin  menjadi  alternatif  pilihan  lain  dari cisplatin pada beberapa kanker dengan kondisi fungsi  ginjal  pasien  yang  menurun. 33,40-42 Hasil penelitian oleh Chen et al. (2017) menunjukkan bahwa  histologi  ginjal  dengan  pengecatan  HE menggambarkan  tidak  adanya  efek nefrotoksisitas karboplatin dan hasil qPCR yang menunjukkan  bahwa  karboplatin  tidak memberikan  efek  pada  kadar Organic  Cation Transporter-2 (rOCT2) mRNA yang merupakan salah  satu  marker  dari  terjadinya nefrotoksisitas. 40 Penelitian  lain  menunjukkan bahwa  hipomagnesia  merupakan  manifestasi tersering  yang  muncul  pada  nefrotoksistas karboplatin. 42 Efek  samping  lain  yang  lebih sering  dialami  pasien  adalah  terjadinya myelosupr e si  dan  efek  hematologik.  Efek myelosupr e si  karena  pemberian  karboplatin terjadi  20-40%  dari  pasien  yang  diberikan pengobatan karboplatin dosis konvensional dan lebih  dari  90%  pasien  yang  diberikan pengobatan karboplatin dosis tinggi. 40

## Kesimpulan
Secara  keseluruhan  dapat  disimpulkan bahwa tidak terdapat penurunan yang signifikan laju filtrasi glomerulus (LFG) dan tidak terdapat peningkatan  yang  signifikan  pada  kadar blood urea  nitrogen (BUN)  pada  pasien  kanker ginekologi yang mendapat kemoterapi berbasis karboplatin  sebanyak  6  siklus  di  RSUD  Dr. Saiful Anwar Malang.

## Daftar Pustaka
1.  Pusdatin  Kemenkes  RI.  Situasi  Penyakit Kanker di Indonesia. Infodatin-Kanker. 2015.
3.
2.  Bray  F,  Ferlay  J,  Soerjomataram  I,  Siegel RL,  Torre  LA,  &  Jemal  A.  Global  Cancer Statistics  2018:  GLOBOCAN  Estimates  of Incidence  and  Mortality  Worldwide  for  36
Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2018; 68(6):394 – 424.
3.  Pergialiotis  V,  Bellos  I,  Thomakos  N, Haidopoulos D, Perrea DN, Kontzoglou K, & Rodolakis A. Survival Outcomes of Patients with  Cervical  Cancer  and  Accompanying Hydronephrosis: A Systematic Review of the Literature. Oncology  reviews .  2019;  13 (1): 387. doi: 10.4081/oncol.2019.387.
4.  Diaz-Padilla  I  (Editor). Ovarian  Cancer:  A Clinical  and  Translational  Update . IntechOpen. 2013. DOI: 10.5772/56234.
5.  Takimoto  CH  &  Awada  A.  Safety  and  Anti- Tumor  Activity  of  Sorafenib  (Nexavar®)  in Combination with Other Anti-Cancer Agents: a  Review  of  Clinical  Trials. Cancer Chemotherapy and Pharmacology . 2008; 61 (4):535-548.
6.  Dorff  TB,    Groshen  S,Garcia  A,  Shah
M,Tsao-Wei  D,  Pham  H,    Cheng  CW, Brandhorst  S,  Cohen  P,  Wei  M,  Longo  V,
Quinn DI. Safety and Feasibility of Fasting in Combination  with  Platinum-Based Chemotherapy. BMC  Cancer .  2016;    16 (360).
7.  National  Comprehensive  Cancer  Network. [Online].  2019.  Available  at:  https:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/ default.aspx. Diakses 5 Desember 2019.
8.  Swathi B, Bhavika D, & Begum N. Adverse Drug  Reaction  Profiles  of  Commonly  Used
Platinum  Compounds  in  Cancer Chemotherapy. Int  J  Basic  Clin  Pharmacol . 2015; 4(2):284-289.
9.  Sousa GFD, Wlodarczyk SR, & Monteiro G. Carboplatin:  Molecular  Mechanisms  of Action  Associated  with  Chemoresistance.
Brazilian  Journal  of  Pharmaceutical Sciences . 2014; 50(4): 693-701.
10.  Noviyani  R.  Suwiyoga  K,  Anak  AA,  Dewi WP,  Niruri  R,  Tunas  IK,  Budiana  ING. Evaluasi  Nilai  BUN  ( Blood  Urea  Nitrogen ) dan  Serum  Kreatinin  pada  Pemberian Kemoterapi  Paklitaksel-Karboplatin  pada Pasien Kanker Serviks dan Sel Squamousa Stadium  IIB-IIIB. Jurnal  Universitas Padjajaran . 2014; 3(2):55-60.
11.  Hah  SS,  Stivers  KM,  de  Vere  White  RW,
Henderson  PT.  Kinetics  of  Carboplatin − DNA Binding in Genomic DNA and Bladder Cancer Cells as Determined by Accelerator Mass  Spectrometry. Chemical  Research  in Toxicology . 2006; 19(5):622-626.
12.  Husain  K,  Jagannathan  R,  Hasan  Z,
Trammell  GL,  Rybak  LP,  Hazelrigg  SR, Somani SM. Dose Response of Carboplatin
‐ Induced  Nephrotoxicity  in  Rats.
Pharmacology  &  Toxicology .    2002;  91
(2):83-89.
13.  Dine  A. Renal  Physiology  Anatomy  and Physiology. USA:  Addison  Weisley;  2012. P. 78-90.
Majalah Kesehatan                                                                                     Volume 8, Nomor 3, September 2021
14.  Rodwell  VW.  Catabolism  of  Proteins  &  of Amino Acid Nitrogen. In: Harper's Illustrated
Biochemistry . 30th ed. New York: McGraw- Hill  Education.  (Online).  2015.  http:// www.accessmedicine.com.  Diakses  3
Desember 2019. 15.  McLaughlin,  R.  M.,  &  Fish,  R.  E.  1994. Clinical  Biochemistry  and  Hematology.  In: The  Biology  of  Laboratory  Rabbit  (pp.111- 127). Academic Press.
16.  Fenton  A,  Montgomery  E,  Nightingale  P, Peters  AM,  Sheerin  N,  Wroe  AC,  Lipkin GW.  Glomerular  Filtration  Rate:  New  Age- and  Gender-Specific  Reference  Ranges and Thresholds for Living Kidney Donation.
BMC Nephrology . 2018; 19(1):1-8. 17. Peters AM, Perry L, Hooker CA, Howard B,
Neilly MD, Seshadri N, Sobnack R, Irwin A, Snelling  H,  Gruning  T,  et  al.  Extracellular Fluid Volume and Glomerular Filtration Rate in 1878 Healthy Potential Renal Transplant Donors:  Effects  of  Age,  Gender,  Obesity and Scaling. Nephrol Dial Transplant . 2012; 27(4):1429 – 1437. doi: 10.1093/ndt/gfr479.
18. Berg UB. Differences in Decline in GFR with Age  between  Males  and  Females. Reference Data on Clearances of Inulin and PAH  in  Potential  Kidney  Donors. Nephrol Dial  Transplant .  2006;  21(9):2577 – 2582.
doi: 10.1093/ndt/gfl227.
19. Kamal A. Estimation of Blood Urea Nitrogen (BUN)  and  Serum  Creatinine  Level  in Patients  of  Renal  Disorder.  Indian  J Fundam Appl Life Sci. 2014; 4(4):199-202. 20. Hardy JR, Tan S, Fryatt I, Wiltshaw E. How Nephrotoxic  is  Carboplatin?  British  Journal of Cancer. 1990; 61(4):644.
21.Busmar  B.  Kanker  Ovarium.  Dalam: Onkologi  Ginekologi .  Aziz  MF,  Andrijono, Saifuddin AB (Editor).  Edisi Ke-1. Jakarta: Bina  Pustaka  Sarwono  Prawirohardjo. 2010. Hlm. 468-27.
22.  Gea  IT,  Loho  MF,  Wagey  FW.  Gambaran
Jenis  Kanker  Ovarium  di  RSUP  Prof.  Dr. RD Kandou Manado Periode Januari 2013- Desember  2015. Jurnal e-CliniC .    2016;  4 (2):1-6.
23. Glassock RJ & Rule AD. The Implications of Anatomical  and  Functional  Changes  of the Aging  Kidney:  with  an  Emphasis  on  the Glomeruli. Kidney  Int .    2012;  82(3):270 – 277. doi: 10.1038/ki.2012.65.
24.  Aono  T,  Matsubayashi  K,  Kawamoto  A,
Kimura S, Doi Y, Ozawa T. Normal Ranges of  Blood  Urea  Nitrogen  and  Serum Creatinine  Levels  in  the  Community- Dwelling Elderly Subjects Aged 70 Years or Over--Correlation  Between  Age  and  Renal Function. Nihon  Ronen  Igakkai  Zasshi. Japanese  Journal  of  Geriatrics. 1994;  31 (3):232-236. doi:10.3143/geriatrics.31.232.
25.  Lubran MM.  Renal  Function  in  the  Elderly. Annals  of  Clinical  &  Laboratory  Science . 1995; 25(2):122-133.
26. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, Gabra H, Coleman R, Atkinson R, Kaye SB. Phase III Randomized Trial of Docetaxel – Carboplatin Versus  Paclitaxel – Carboplatin  as  First-Line Chemotherapy  for  Ovarian  Carcinoma. Journal  of  the  National  Cancer  Institute . 2004; 96(22):1682-1691.
27.Garon  EB,  Ciuleanu  TE,  Arrieta  O, Prabhash  K,  Syrigos  KN,  Goksel  T,  & Czyzewicz G. Ramucirumab Plus Docetaxel Versus Placebo Plus Docetaxel for Second- Line Treatment of Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer after Disease Progression on Platinum-Based  Therapy  (REVEL):  a Multicentre,  Double-Blind,  Randomised Phase  3  Trial. The  Lancet. 2014;  384 (9944):665-673.
28.  Guastalla  III  JP  &  Dieras  V.  The  Taxanes: Toxicity  and  Quality  of  Life  Considerations in  Advanced  Ovarian  Cancer. British
Journal of Cancer . 2003; 89(3):S16-S22.
29.  Shiraishi  T,  Nakamura  T,  Takamura  T,
Oishi M, Yamada T, Yamada Y, Ukimura O. Less  Nephrotoxicity  of  Paclitaxel  and
Ifosfamide Plus Nedaplatin for Refractory or Relapsed  Germ  Cell  Tumors  in  Patients with Impaired Renal Function. International Journal of Urology .  2020; 27(2):134-139.
30.  Elborai Y, Almutereen M, Maher OM, Hafe H,  Lee  MA,  Lehmann  L.  Changes  in Glomerular  Filtration  Rate  and  Clinical Course  after  Sequential  Doses  of Carboplatin  in  Children  with  Embryonal Brain Tumors Undergoing Autologous Stem
Cell  Transplantation. Journal  of  the
Egyptian  National  Cancer  Institute .  2020; 32(1):1-7.
31.  Bergeron  C,  Dubourg  L,  Chastagner  P, Mechinaud F, Plouvier E, Desfachelles AS, et  al.  Long-Term  Renal  and  Hearing Toxicity  of  Carboplatin  in  Infantstreated  for L o c a l i z e d   a n d   U n r e s e c t a b l e Neuroblastoma: Results of the SFOPNBL90 Study. Pediatry  Blood  Cancer. 2005;  45 (1):32 – 6. https://doi.org/10.1002/pbc.20379.
32.  Iwasaki  K,  Obara  W,  Kato  Y,  Takata  R, Tanji  S,  Fujioka  T.  Neoadjuvant Gemcitabine  Plus  Carboplatin  for  Locally Advanced  Bladder  Cancer. Japanese Journal  of  Clinical  Oncology .  2013;  43(2):
193-199.
33.  Tait  N,  Abrams  J,  Egorin  MJ,  Cohen  AE, Einsenbenger  M,  van  Echo  DA.  Phase  II Carboplatin  for  Metastatic  Renal  Cell Cancer  with  a  Standard  Dose  and  a
Calculated  Dose  According  to  Renal
Function. American  Social  Clinical Oncology . 1988; 7:A484.
34.  Calvert AH, Harland SJ, Newell DR, Siddik
ZH,  Harrap  KR.  Phase  I  Studies  with Carboplatin at the Royal Marsden Hospital.
Cancer Treat. Rev . 1985; 12:1.
35.  Hong CR, Kang HJ, Moon SJ, Oh J, Hong KT, Choi JY, Shin HY. Pharmacokinetics of High-Dose  Carboplatin  in  Children Undergoing  High-Dose  Chemotherapy  and Autologous  Stem  Cell  Transplantation  with BSA-Based  Dosing. Bone  Marrow
Transplantation. 2020; 55(1):137-146. 36.  Edmund  L. Kidney  Function  Tests.  Clinical Chemistry  and  Molecular  Diagnosis .  4 th Edition. US: Elsevier. 2010. P.797-831. 37.  Moraleja  I,  Esteban-Fernández  D,  Lázaro A,  Humanes  B,  Neumann  B,  Tejedor  A, Gómez-Gómez  MM.  Printing  Metal-Spiked Inks  for  LA-ICP-MS  Bioimaging  Internal Standardization:  Comparison  of  the Different Nephrotoxic Behavior of Cisplatin, Carboplatin, and Oxaliplatin. Analytical and Bioanalytical Chemistry . 2016; 408(9):2309- 2318.
38.  Elgendy  AA  &  Elsaed  WM.  The  Role  of Erythropoietin,  Vitamin  C  and  L-NAME  in Carboplatin-Induced  Hematological  and Renal  Dysfunctions. Bulletin  of  Egyptian Society  for  Physiological  Sciences. 2019; 39(2):231-251.
39.  Chen  X,  Wang  J,  Fu  Z,  Zhu  B,  Wang  J,
Guan  S,  Hua  Z.  Curcumin  Activates  DNA Repair Pathway in Bone Marrow to Improve Carboplatin-Induced  Myelosuppression.
Scientific Reports . 2017; 7(1):1-11. 40.  Kim YR, Lee JL, You D, Jeong IG, Song C,
Hong  B,  Ahn  H.  Gemcitabine  Plus  Split- Dose  Cisplatin  Could  Be  a  Promising Alternative to Gemcitabine Plus Carboplatin for  Cisplatin-Unfit  Patients  with  Advanced U r o t h e l i a l   C a r c i n o m a . C a n c e r
Chemotherapy  and  Pharmacology .  2015; 76(1):141-153.
41. Małyszko  J,  Kozłowska  K,  Kozłowski  L,
Małyszko  J.  Nephrotoxicity  of  Anticancer Treatment. Nephrology  Dialysis Transplantation . 2017; 32(6):924-936.