## JURNAL RESPIRASI

## JR Vol. 5 No. 2 Mei 2019

## Peran Steroid pada Pneumocystis Pneumonia Ditinjau
Berdasarkan Imunopatogenesis

## Resti Yudhawati*, Whendy Wijaksono
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## ABSTRACT
Pneumocystis  Pneumonia  (PCP)  is  a  potentially  life-threatening  infection  that  can  occur  in  individuals  who  are immunocompromised.  In  PCP  steroid  use  is  still  recommended  especially  in  patients  with  moderate  and  severe severity.  Corticosteroids  are  given  along  with  anti-pneumocystis  therapy  and  are  known  to  reduce  the  incidence  of mortality  and  respiratory  failure  associated  with  PCP. Innate  immunity  and  adaptive  immunity  are  symbiotic relationships  to  provide  optimal  defense  for  the  lungs  and  other  organs  and  tissues  from  infection  PCP. The corticosteroid  mechanism  in  PCP  is  based  on  an  anti-inflammatory  mechanism  especially  its  role  in  inhibiting neutrophils. Many clinicians believe the administration of anti-pneumocystis causes the acceleration of inflammation. Because  the  inflammatory  process  increases  when  anti-pneumocystis  therapy  is  started,  corticosteroid  therapy  is useful before inflammation occurs which causes extensive damage to the lungs.

## Keywords: Pneumocystis, immunopathogenesis, steroid
Correspondence: Resti Yudhawati, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/ RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: restiyudhawati@gmail.com

## PENDAHULUAN
Pneumocystis Pneumonia (PCP)  adalah  infeksi yang  berpotensi  mengancam  jiwa  yang  dapat  terjadi pada  individu  dengan immunocompromised .  Beberapa penelitian  menyebutkan  PCP  merupakan  infeksi oportunistik tersering pada pasien Human Immunodeficiency Virus / Acquired Immuno Deficiency Syndrome (HIV/AIDS) di  Amerika Serikat dan Kanada selama tahun 2008-2010. Jumlah pastinya sulit diketahui dikarenakan  tidak  ada  surveilans  skala  nasional  untuk penyakit  tersebut.  Lebih  dari  separuh  (70-80%) penderita  AIDS  mendapatkan  paling  sedikit  satu-dua episode PCP pada perjalanan klinis penyakitnya, dengan mortalitas  sekitar  10-40%.  Insiden  PCP  berdasarkan Center  for  Disease  Control (CDC)  meningkat  di  tahun 1970-1974.  Beberapa  cluster P.  carinii juga  ditemukan pada  kelompok  pasien  onkologi  dan  yang  menjalani transplantasi  organ.  Pada  tahun  1980an P.  carinii menjadi penyakit pertama yang dikaitkan dengan AIDS. Insiden  PCP  terus  menurun  dengan  berkembangnya guideline dan  implementasi  profilaksis  PCP  yakni pyrimethamine dan sulfadoxine dan trimethoprim (TMP) dan sulfamethoxazole (SMX) pada awal 1990an. Insiden infeksi oportunistik  sendiri menurun dengan
dikenalkannya  HAART  ( Highly  Active  Anti  Retroviral Therapy ). 1-3 Nomenklatur spesies Pneumocystis yang menginfeksi  manusia  telah  mengalami  perubahan  dari Pneumocystis carinii ke Pneumocystis jirovecii . Pneumocystis carinii diklasifikasikan  sebagai  jamur. Terdapat  perbedaan  DNA  antara Pneumocystis jiroveci (derivat  manusia)  dan Pneumocystis  carinii (derivat tikus  percobaan)  sehingga  untuk  manusia  dinamakan Pneumocystis  jiroveci pada  tahun  2002.  Saat  para ilmuwan merubah nomenklatur Pneumocystis carinii ke Pneumocystis jirovecii ,  beberapa  orang  memakai singkatan  PJP,  namun  untuk  menghindari  kebingungan, Pneumocystis  jirovecii  pneumonia masih  disingkat sebagai PCP. 3,4
Peran  steroid  sudah  digunakan  pada  banyak kondisi  yang  mengenai  paru  dan  berperan  dalam mengurangi  mortalitas  dan  morbiditas.  Penggunaan steroid  belum  terbukti  efektif  pada  kondisi  dimana proses  inflamasi  diketahui  sebagai  penyebab  dasarnya dan  banyak  kondisi  dimana  steroid  digunakan  tanpa adanya  bukti  empiris  yang  kuat.  Pada  PCP  penggunaan steroid masih dianjurkan terutama pada pasien dengan
keparahan  sedang  dan  berat.  Kortikosteroid  diberikan bersama  dengan  terapi  anti Pneumocystis dan  diketahui dapat  mengurangi  insiden  mortalitas  dan  gagal  napas yang berhubungan dengan PCP. 5,6

## Pneumocystis Pneumonia
PCP  merupakan  koinfeksi  yang  sering  dijumpai pada  penderita  HIV  dan  jarang  terjadi  pada  penderita HIV  dengan  CD4+  lebih  200  sel/mm 3 atau  14%  dari hitung  limfosit  total.  Sistem  imun  yang  buruk  pada penderita  HIV,  Pneumocystis  dapat  berkembang menjadi  pneumonia  berat.  Paru  merupakan  tempat infeksi  primer. Pneumocystis  jirovecii juga  ditemukan pada  organ  ekstrapulmonal  yaitu  hati,  limpa,  kelenjar getah bening, dan sumsum tulang. Organisme umumnya masuk  melalui  inhalasi  dan  melekat  pada  sel  alveolar tipe  I. Pneumocystis  jirovecii hanya  tumbuh  pada permukaan surfaktan di atas epitel alveolar. 2,7 Manifestasi  klinis  biasanya  didapatkan  sesak napas,  demam  dan  batuk  yang  tidak  produktif  dimana pada  pemeriksaan  fisis  hanya  didapatkan  takipneu, takikardi namun tidak didapatkan ronki pada auskultasi. Takipneu  biasanya  memberat  sehingga  penderita mengalami  kesulitan  bicara.  Pada  pemeriksaaan  foto toraks  memperlihatkaan  infiltrat  bilateral  yang  dapat meningkat  menjadi  homogen.  Pada  pemeriksaan histopatologis memperlihatkan gambaran eksudat eosinofil aseluler yang mengisi alveoli. 8 Pneumocystis sulit didiagnosis karena gejala dan tanda  yang  tidak  spesifik  serta Pneumocystis  jirovecii tidak  dapat  dikultur.  Diagnosis  ditegakkan  dengan pemeriksaan  mikroskopis.  Bahan  pemeriksaan  antara lain berasal dari sputum, bronchoalveolar lavage (BAL) dan jaringan paru. Induksi sputum menggunakan larutan salin  hipertonik  merupakan  prosedur  diagnosis  utama yang mampu mendeteksi sekitar 50-90% kasus. Apabila tidak ditemukan hasil positif pada pemeriksaan tersebut, maka dapat menggunakan pemeriksaan BAL. 9

## Morfologi dan Siklus Hidup
Pneumocystis jirovecii terbagi menjadi 3 stadium yakni: 10
a. Stadium tropozoit
Bentuk pleomorfik dan uniseluler, berukuran 1-5 µ dan  memperbanyak  diri  secara  mitosis.  Pada pewarnaan  Giemsa,  inti  berwarna  ungu  gelap  dan sitoplasma  biru  terang  tetapi  tidak  ada  ciri  lain yang khas.
b. Stadium prakista Merupakan  bentuk intermediate antara  tropozoit dan  kista.  Bentuk  oval,  ukuran  3  -5µ  dan dindingnya  lebih  tebal  (berkisar  40-120µ)  dengan jumlah inti 1-8. Secara mikroskop, bentuk ini sukar dibedakan dari stadium lainnya tetapi dinding yang lebih  tebal  dari  stadium  prakista  dapat  diwarnai dengan “ methaminine silver ”.
c. Stadium kista
Stadium  ini  merupakan  bentuk  diagnostik untuk  PCP,  yang  diduga  sebagai  bentuk  infektif pada  manusia.  Sporozoit  tersebut  dapat  bebentuk seperti  buah  pear,  bulan  sabit  atau  kadang-kadang terlihat kista berdinding tipis dengan sebuah massa di  tengah  yang  homogen  atau  bervakuol.  Kista dapat  ditemukan  dengan  pewarnaan Gomori– Silver .
Secara  umum  siklus  hidup  berbagai  variasi spesies Pneumocystis dapat  dilihat  pada  Gambar 1. Siklus  hidup Pneumocystis terdiri  dari dua  bagian  yaitu fase  aseksual  dan  fase  seksual.  Fase  aseksual  bentuk tropozoit  bereplikasi  secara  mitosis  ke  fase  seksual dimana bentuk tropozoit yang haploid berkonjugasi dan menghasilkan  zigot  (kista  muda)  yang  diploid.  Zigot membelah  diri  secara  miosis  dan  dilanjutkan  dengan membelah  diri  secara  mitosis  untuk  menghasilkan  8 nukleus  yang  haploid  ( late  phase  cyst, kista  stadium lanjut).  Kista  stadium  lanjut  mengandung  8  sporozoit berisi  spora  yang  kemudian  akan  keluar  setelah  terjadi ekskistasi. Pelepasan spora terjadi saat pembelahan pada dinding sel. Pneumocystis ditemukan pada paru mamalia tempat  pneumocystis  ini  tinggal  tanpa  menimbulkan gejala infeksi sampai sistem imun host melemah. 10,11
Gambar 1. Siklus hidup Pneumocystis 11

## Imunopatogenesis Pneumocystis
Konsep  tentang  sistem  imun  secara  umum menjelaskan  bahwa  ada  dua  sistem  imun  yang  terpisah namun  memiliki  keterkaitan.  Sistem  imun  yang pertama adalah innate  imunity (imunitas  alami)  yang merupakan  sistem  primitif  dan  berfungsi  sebagai pertahanan  pertama  melawan  virus,  fungi  dan  bakteri. Prinsip  dasar  dari  imunitas  alami  adalah  sistem  untuk mendeteksi  patogen  melalui recognition (pengenalan) terhadap pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)  yang  berupa  kompleks  lipid,  karbohidrat, unmethylated CpG DNA sequences dan double-stranded RNAs.  PAMPs  dideteksi  atau  dikenali  oleh pattern recognition receptors (PRRs) yang berada di permukaan sel  maupun  intrasel  serta  yang  disekresikan  ( secreted
PRRs).  Pengenalan  oleh  PRRs  akan  menyebabkan fagositosis  dan  eliminasi  banyak  mikroba.  Pengenalan PAMPs  oleh  PRRs  juga  akan  menginisiasi  inflamasi yang  selanjutnya  akan  memicu  rekruitmen  fagosit  yang akan memusnahkan dan mendegradasi mikroba, memicu perbaikan  jaringan  yang  rusak  dan  membantu  restorasi fungsi  jaringan.  Sistem  imun  yang kedua adalah adaptive immunity (Imunitas  adaptif).  Imunitas  adaptif dibedakan dengan imunitas alami karena kemampuannya dalam mengenal antigen secara spesifik ( antigenic specificity ).  Imunitas  adaptif  memiliki memori  imunologik,  sehingga  dapat  memberikan respons yang lebih cepat terhadap antigen atau mikroba yang  pernah  terpajan  sebelumnya.  Inisiasi  dan  eksekusi dari  mekanisme  efektor  imunitas  adaptif  tergantung pada  imunitas  alami  sehingga  keberadaan  imunitas alami  dan  imunitas  adaptif  merupakan  hubungan simbiosis  untuk  memberikan  pertahanan  yang  optimal bagi paru dan organ serta jaringan lainnya. 12

## a. Imunitas alami Makrofag alveolar
Makrofag  alveolar  adalah  pertahanan  tubuh pertama  dalam  mengendalikan  mikroorganisme  dan mencegah  infeksi.  Makrofag  alveolar  mempunyai kemampuan dalam membunuh tropozoit dan kista secara langsung  dan  ada  banyak  penelitian  menunjukkan jumlah  makrofag  alveolar  yang  menurun  berhubungan dengan  keparahan  PCP.  Makrofag  alveolar  mengenali pola-pola  molekuler  yang  terkait  patogen  melalui pattern recognition receptors (PRRs). Hasilnya makrofag  yang  teraktifasi  memfagosit  mikroorganisme tersebut  dan  selanjutnya  mencetuskan  fagolisosom untuk mendegradasi organisme asing. Makrofag alveolar yang  teraktivasi  juga  mengaktifkan  sel  T  CD4+  dan CD8+ yang mengarah kepada respon imun adaptif. 13
Aspek  lain  dari  makrofag  alveolar  dalam pertahanan  tubuh  terhadap  infeksi  PCP  adalah  peran protein surfaktan paru. 13 Surfaktan paru yang menyelimuti  permukaan  alveolar  memainkan  peranan penting  dalam  homeostasis  lingkungan  alveolar  dan pertahanan paru. Surfaktan paru terbuat dari sel alveolar tipe  II  dimana  merupakan  kompleks  material  yang mengandung  lipid  dan  protein  kemudian  disinteisis secara  reguler  dalam  paru  fetal  dan  dipercepat  oleh glukokortikoid  dan  hormon-hormon  lain.  Lipid  adalah komponen  utama  (90%)  dari  surfaktan  paru.  SP-A adalah  protein  surfaktan  utama  sekitar  50%  dari  total protein. 12,14
SP-A  mengikat  gp120,  glikoprotein  permukaan Pneumocystis  jirovecii yang  utama,  tetapi  tidak clearance infeksi.  Meskipun  SP-A  mengikat  dan merangsang  pengikatan  sepenuhnya Pneumocystis jirovecii dengan  makrofag,  SP-A  tidak  meningkatkan fagositosis  oleh  makrofag. Pneumocystis  jirovecii dapat bertahan  ekstrasel  dalam  ruang  alveolar  untuk  waktu yang lama dalam tingkat fisiologis SP-A. 3

## Neutrofil dan Sitokin
Konsentrasi  neutrofil  dan  interleukin-8  adalah prediktor  penting  dalam  keparahan  penyakit  pada penderita  PCP  dengan  AIDS  dan  imunosupresi  lain. Semakin  tinggi  neutrofil  dan  konsentrasi  IL-8  maka semakin parah penyakitnya. 15 Meskipun fungsi neutrofil terganggu  atau  berkurang  pada  paru  namun  parameter fisiologis dari cedera pada paru sama dengan host yang mempunyai fungsi neutrofil normal. Neutrofil terakumulasi  di  paru  selama  PCP  dan  tidak  berperan langsung pada cedera paru atau kontrol kuman. 7,16
Neutrofil  berhubungan  dengan  inflamasi  dan berdampak  pada  keparahan  penyakit  dibandingkan dengan resolusi infeksi. Inflamasi dan penurunan fungsi paru  yang  disebabkan  oleh  infeksi pneumocystis pada individu  dengan  HIV  berhubungan  dengan  jumlah neutrofil.  Penelitian  yang  dilakukan Swain et  al menunjukkan  neutrofil  menjadi  indikator  marker  yang valid  kerusakan  paru  dan  keluaran  selama  infeksi meskipun neutrofil sendiri tidak berperan penting dalam eliminasi Pneumocystis . 13
Beberapa sitokin dan kemokin juga berperan dalam kontrol infeksi Pneumocystis jirovecii . Tiga sitokin yang berperan dalam perlindungan melawan PCP adalah IL-1, TNF-α  dan  IFN-γ.  Deplesi  dari  IL-1  dan Tumor Necrosis  Factor  α (TNF-α)  hampir  secara  sempurna memblok  kemampuan  dari Pneumocystis  jirovecii , namun  tidak  begitu  pada  interferon  γ  (IFN-γ).  IFN-γ meningkatkan  fungsi  dari  makrofag  yakni  kemampuan fagositosis  dan  membunuh Pneumocystis  jirovecii . 7,16 Pada  gambar  2  dapat  dilihat  kista pneumocystis (PC Asci)  atau  antigen  yang  menginfeksi  paru  mencetuskan aktivasi sel T melalui IL-2. Apabila T regulator inhibisi ( T  Reg  Inhibition )  berkurang  maka  perekrutan  sel  pro inflamasi  meningkat.  Akibatnya  terjadi  pelepasan sitokin  pro  inflamasi  pada  sistemik.  Sitokin  juga menunjukkan  peranan  dalam  perlindungan  dengan mengatur  respons  inflamasi  sebagai  respons  dari Pneumocystis  jirovecii .  Blokade  dari  tiga  sitokin  yakni IL-6, IL-10 atau IFN-γ menunjukkan respon eksaserbasi inflamasi  selama  PCP  tanpa  adanya  hubungan  dalam eliminasi  kuman.  IL-6  menurunkan  produksi  TNF-α yang  berperan  juga  dalam  meningkatkan  respons inflamasi  lain.  IL-10  dan  IFN-γ  mempunyai  peranan sebagai anti inflamasi. 7,17

## b. Imunitas adaptif
Respons cell mediated immune selama infeksi PCP dipengaruhi  oleh  sel  T  CD4+  dengan  melindungi  paru. Sehingga  apabila  respon  imun  tidak  efektif  dapat menyebabkan akibat serius pada paru dalam mengeliminasi  infeksi.  Infeksi  PCP  pada host dengan deplesi  sel  T  CD4+  terjadi  respons  inflamasi,  hipoksia dan penurunan complience paru. 7
Keparahan dari PCP berhubungan dengan inflamasi  paru  sehingga  penting  untuk  mengetahui kejadian  seluler  yang  menyebabkan  inflamasi  tersebut. Deplesi  dari  sel  T  CD4+  membuat  PCP  berkembang dengan mudah. Kerusakan paru tersebut berhubungan
dengan  TNF-α  dan  produksi  kemokin  serta  masuknya sel  T  CD8+  yang  teraktifikasi  dan  neutrofil  kedalam paru. Sel T CD8+ berkontribusi terhadap kerusakan paru pada  infeksi  PCP.  Sehingga  sel  T  CD8+  tidak mempunyai peranan penting dalam mengeliminasi PCP. Sebaliknya,  stimulasi  yang  tidak  teratur  oleh  IFN-γ terhadap sel T CD8+ membuatnya berfungsi normal dan melindungi dari infeksi PCP. 7,12
Gambar 2.  Kista Pneumocystis (PC asci) atau antigen yang menginfeksi paru mencetuskan pelepasan sitokin pro inflamasi pada sistemik 18

## Patogenesis PCP
Hipotesa lama menyebutkan pneumocystis ditransmisikan  melaui  udara  saat  awal  masa  kanak- kanak. Pneumocystis masuk  ke  saluran  napas  bagian bawah, menyebabkan infeksi subklinis pada host dengan respons imunitas humoral dan selular yang normal. Pada imunitas  yang  baik  organisme  tersebut  masih  bisa menghindari dan menetap di paru sebagai saprofit. Pada kondisi disfungsi imun, infeksi laten teraktivasi kembali menyebabkan  klinis  pneumonia  yang  nyata. 19 Hal tersebut didasari penelitian sebelumnya yang menyebutkan  hampir  80%  anak-anak  usia  4  tahun ditemukan  antigen pneumocystis. Reaktivasi  pada infeksi  laten  PCP  menjadi  kontroversi.  Selama  dua dekade hipotesa tersebut masih bertahan. Konsep terbaru menyebutkan pneumocystis menyebar  dari  orang  ke orang  dan  PCP  lebih  disebabkan  karena  infeksi  yang didapat daripada reaktivasi infeksi laten. 20
Pajanan Pneumocystis  jirovecii secara  langsung pada host dengan  kekebalan  tubuh  baik  maupun terganggu,  pada  epitel  alveolar  tipe  II  menyebabkan
aktifasi  NF-κB  dan  pelepasan  sinyal  proinflamasi. Pneumocystis jirovecii juga  dapat  menyebakan  cedera langsung  pada  paru  namun  dengan  mekanisme  yang belum  diketahui. Pneumocystis jirovecii berkembang biak    dan  mengaktifkan  makrofag  alveolar  yang kemudian  melepaskan  sinyal  inflamasi.  Pada  pasien yang  mengalami  penurunan  fungsi  sel  T  CD4+  yang berkelanjutan seperti pada AIDS, Pneumocystis jirovecii terus berkembang dan terjadi respon sel T CD8+ secara dominan. Sel T CD8+, reseptor TNF dan reseptor IFN-α memegang  peranan  penting  dalam  progresifitas  cedera paru. Neutrofil (PMN) terakumulasi sebagai respon dari cedera  paru,  bukan  akibat  dari  paparan Pneumocystis jirovecii .  Jika  tidak  ditangani  maka  dapat  terjadi disfungsi  surfaktan  yang  parah  dan  juga  gagal  napas. Jalur  patologis  lainnya  dapat  terjadi  setelah  pemulihan imun host yang  terinfeksi.  Sel  T  CD4+  direkrut  pada paru  dan  timbul  respons  sitokin  proinflamasi  yang intens.  Respons  imun  cedera  pada  paru,  gangguan pernapasan,  dan  keparahan  dari  penyakit  berkaitan dengan  tingkat  pemulihan  dari  sel  T  CD4+.  Meskipun secara  klinis  PCP  biasanya  lebih  parah,  respons  yang dimediasi oleh sel T CD4+  menyebabkan permbersihan infeksi  pada host yang  selamat.  Penjelasan  diatas  dapat juga dilihat pada ilustrasi (gambar 3). 7
Pada  kondisi  CD4+  dan  CD8+  seimbang  maka respons  setelah  terinfeksi Pneumocystis jirovecii adalah ringan  dengan  eliminasi Pneumocystis  jirovecii dan fungsi  paru  masih  dalam  batas  normal.  Saat  CD8+ menginisiasi  inflamasi  pada  orang  dengan  kekurangan CD4+  maka  terjadi  inflamasi  yang  tidak  efektif. Hasilnya  kerusakan  pada  paru  tanpa  adanya  eliminasi dari Pneumocystis  jirovecii .  Selama Pneumocystis jirovecii tetap  ada  maka  proses  inflamasi  terus berlangsung.  Selain  itu  terjadi  disfungsi  surfaktan  yang berat  dan  bila  tidak  ditangani  akan  berakibat  fatal.  Jika proses  inflamasi  diinisiasi  oleh  CD4+  pada  orang  yang kekurangan  CD8+  seperti  yang  terjadi  pada Immune Reconstitution  Disease (IRD)  maka  terjadi  respon inflamasi yang efektif namun berlebihan dan menghasilkan  resolusi  infeksi  namun  mengorbankan kerusakan pada paru. 7,16,17

## Kortikosteroid
Hormon  steroid  diklasifikasikan  berdasarkan jumlah atom carbon (C) pada molekul yang dibawa oleh nukleus  dari  pregnane  (C-21),  androstane  (C-19),  atau estrane  (C-18).  Hormon  C-21  termasuk  diantaranya progesteron,  kortisol,  kortikosteron,  dan  aldosteron. Hormon  C-19  diantaranya  testosteron,  androstenedion dan  dihidrotestosteron.  Dan  hormon  C-18  diantaranya estradiol, estron, dan estriol. 21
Kortikosteroid  meerupakan  kelompok  hormon steroid  yang  dihasilkan  di  bagian  korteks  kelenjar adrenal sebagai tanggapan atas hormon adrenokortikotropik (ACTH)  yang  dilepaskan  oleh kelenjar hipofisis. Kelenjar adrenal terdiri dari 2 bagian yaitu  bagian  korteks  dan  medulla,  sedangkan  bagian korteks terbagi lagi  menjadi 2 zona  yaitu fasikulata dan glomerulosa.  Zona  fasikulata  menghasilkan  2  jenis hormon  yaitu  glukokortikoid  dan  mineralokortikoid. Golongan  glukokortikoid  adalah  kortikosteroid  yang efek  utamanya  terhadap  penyimpanan  glikogen  hepar, namun  pengaruhnya  pada  keseimbangan  air  dan elektrolit  sangat  kecil.  Golongan  mineralokortikoid adalah  kortikosteroid  yang  efek  utamanya  terhadap keseimbangan  air  dan  elektrolit  menimbulkan  efek retensi Na  dan deplesi K,  sedangkan  pengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen hepar sangat kecil. Oleh karena  itu  mineralokortikoid  jarang  digunakan  dalam terapi. 22

## Mekanisme Kerja Kortikosteroid
Mekanisme  aksi  kortikosteroid  dimediasi  oleh interaksi beberapa hormon dengan reseptor kortikosteroid,  dimana  berperan  pada  transkripsi  gen. Kortikosteroid terus beraksi di dalam sel meskipun telah menghilang  dalam  sirkulasi,  sehingga  produk  dari peristiwa   tersebut  (protein  spesifik)   tetap   dihasilkan
meskipun  kortikosteroid  telah  hilang  dari  sirkulasi. Secara  garis  besar  mekanisme  kerja  kortikosteroid terbagi menjadi 2 bagian yakni golongan glukokortikoid dan golongan mineralokortikoid. 23
1. Golongan glukokortikoid.
Mekanisme  kerja  golongan  glukokortikoid terdiri  dari  banyak  hal  seperti  metabolisme karbohidrat,  metabolisme  protein,  deposit  lemak, menjaga tekanan darah, mekanisme anti-vitamin D, keseimbangan  cairan  dan  elektrolit,  ekskresi  asam urat ginjal yang meningkat dan efek anti-inflamasi serta  efek  imunosupresif.  Efek  anti-inflamasi  dan efek  imunosupresif  sendiri  bekerja  dengan  cara glukokortikoid  menurunkan  rekrutmen  dan  fungsi sel-sel inflamasi dan permeabilitas pembuluh darah di lokasi inflamasi. Glukokortikoid juga
menghambat sintesis prostaglandin dan leukotriene dengan  menghambat  pelepasan  asam  arakidonat dari fosfolipid. Dengan mekanisme ini, glukokortikoid  melindungi  tubuh  dari  kerusakan yang disebabkan oleh reaksi pertahanannya sendiri dan  produk  dari  reaksi  ini  selama  stres.  Sehingga, glukokortikoid  digunakan  sebagai  agen  anti- inflamasi  dan  imunosupresif  sesuai  dengan fisiologisnya dalam terapi.
2. Golongan mineralokortikoid
Mineralokortikoid bekerja pada tubulus distal dan  terkumpul  pada  saluran  ginjal,  di  samping mekanisme tersebut mineralokortikoid juga bekerja pada  kelenjar  usus,  saliva  dan  keringat,  dengan merangsang  reabsorpsi  natrium  dan  ekskresi  ion kalium dan hidrogen sehingga terjadi keseimbangan elektrolit. Hiperaldosteronisme menyebabkan keseimbangan natrium positif dengan peningkatan volume ekstraseluler, konsentrasi natrium plasma meningkat sedikit atau normal,  hipokalemia  dan  alkalosis.  Sebaliknya, defisiensi minerelokortikoid menyebabkan pembuangan natrium, kontraksi volume ekstraseluler,  hiponatremia,  hiperkalemia,  dan asidosis.

## Peran Kortikosteroid pada Pneumocystis Pneumonia Berdasarkan Imunopatogenesis
Berdasarkan imunopatogenesis yang telah disebutkan  diatas,  kortikosteroid  lebih  berperan  dalam respon  imun innate dalam  hal  ini  adalah  neutrofil. Neutrofil berhubungan dengan inflamasi dan berdampak pada  keparahan  penyakit  dibandingkan  dengan  resolusi infeksi.  Studi  yang  dilakukan Swain  et  al pada  model tikus  dengan  PCP  dengan  berbagai  macam  defek  pada neutrofil.  Studi  ini  menyimpulkan  masuknya  neutrofil ke dalam paru menunjukkan neutrofil menjadi indikator marker yang valid terhadap kerusakan paru dan keluaran selama infeksi meskipun neutrofil sendiri tidak berperan penting dalam eliminasi Pneumocystis . 13
Penggunaan  kortikosteroid  sebagai  terapi  anti inflamasi  tambahan  pada  pasien  PCP  berfungsi  untuk mengurangi  cedera  paru.  Teorinya  didasarkan  pada penelitian  yang  menemukan  neutrofil  dan  produk- produk  neutrofil  pada  cairan bronchoalveolar lavage (BAL)  pasien  dengan  PCP  berat.  Tingkat  neutrofil tersebut  berkorelasi  dengan  risiko  keluaran  yang  buruk. Produk-produk  neutrofil  merupakan  mediator  yang penting  dalam  cedera  paru  pada Respiratory  Distress Syndrome (RDS).  Kortikosteroid  mengurangi  migrasi neutrofil  menuju  ke  tempat  inflamasi  dan  mengurangi kemampuan penghancuran oleh neutrofil dan makrofag. Kortikosteroid  juga  mengganggu  pelepasan  dan  kerja dari  banyak  mediator  inflamasi  dan  sekuelnya  seperti neutrophils chemotactic factor yakni IL-8,  metabolisme asam  arakidonat, platelet-activating  factor dan tumor necrosis  factor .  Dalam  beberapa jam  setelah  pemberian kortikosteroid single dose ,  neutrofil  yang  normalnya tersimpan  pada  endotel  kapiler  paru  maupun  jaringan lain  masuk  kembali  kedalam  sirkulasi.  Ilustrasi  dapat dilihat pada  Gambar 4. 24,25
Proses  inflamasi Pneumocystis menyebabkan kerusakan  akut  yang reversible dan  terkadang  juga menyebabkan  kerusakan  paru  yang  ireversibel  pada beberapa pasien. Respons inflamasi mencakup invasi sel mononuklear  pada  interstisiel  paru,  dan  juga  akumulasi cairan protein dan organisme pada alveoli. 26 Mekanisme kortikosteroid  pada  PCP  didasarkan  pada  mekanisme anti-inflamasi dan pengaruhnya terhadap imunosupresif. Kortikosteroid  menekan  proses  inflamasi  baik  akut maupun kronik dengan menghambat beberapa komponen esensial dalam reaksi inflamasi. 5,25
Gambar 4. Proses inflamasi pada pembuluh darah terdiri dari fase vaskuler dan fase seluler 5
Klinisi  meyakini  pemberian  anti  pneumocystis menyebabkan  percepatan  inflamasi  dan  lebih  jauh  lagi desaturasi  oksigen  sering terjadi pada  tiga hingga  lima
hari awal terapi. Masih belum dapat dijelaskan mengapa terapi  mencetuskan  gangguan  pada  fungsi  paru,  namun hipotesanya  obat  anti  pneumocystis  mencetuskan eksaserbasi  inflamasi  pada  paru.  Pada  PCP  yang diberikan  terapi  anti pneumocystis terjadi  mekanisme a Jarisch-Herxheimer–like  reaction, yaitu  fenomena imunologik  yang  muncul  selama  terapi  antibiotik. Organisme pneumocystis yang  mati  akibat  antibiotik mencetuskan  fagositosis  masif  oleh  sel  mononuklear yang menghasilkan pelepasan dan peningkatan sementara sitokin pirogenik seperti TNF-α, IL-6, dan IL- 8.  Kortikosteroid  dapat  menyebabkan  penurunan regulasi  transkripsi  dari  TNF-α,  IL-6,  dan  IL-8. 27 Pada penelitian  lainnya  menyebutkan  hipotesa  bahwa  respon terhadap  anti  pneumocystis  berlangsung  lambat, memerlukan  waktu  lima  hingga  sembilan  hari  untuk mencapai perbaikan gejala yang signifikan.
Kortikosteroid  bekerja  pada  fase  awal  dengan  menekan gejala, sebelum efek anti-pneumocystis menggantikannya.  Terapi  kortikosteroid  tidak  begitu berguna  pada  pasien  dengan  kondisi  ARDS  meskipun ada  beberapa  data  penelitian  menunjukkan  sebaliknya, namun  dikarenakan  proses  inflamasi  meningkat  saat terapi anti pneumocystis dimulai maka terapi kortikosteroid  bermanfaat  sebelum  terjadi  inflamasi yang menyebabkan kerusakan luas pada paru. 26,28
Secara teori diatas pemberian kortikosteroid pada pasien  PCP  dengan  hipoksemia  ringan  (PaO2  >70 mmHg)  bermanfaat,  namun  penelitian  yang  dilakukan oleh Bozzette et al menunjukkan pemberian kortikosteroid  pada  kondisi  tersebut  tidak  terbukti bermanfaat  secara  statistik.  Hal  ini  bisa  terjadi  karena pasien  PCP  ringan  jarang  berakhir  dengan  intubasi maupun kematian. 24,26

## Penggunaan Klinis Kortikosteroid pada PCP
Berdasarkan  hipotesa  tersebut  maka  dilakukan beberapa  studi  untuk  menilai  keuntungan  penggunaan kortikosteroid  pada  pasien  PCP  dengan  HIV.  Studi dilakukan  pada  tahun  1990  di  lima  tempat  yakni Vancouver, California, Miami, Eropa dan San Fransisco. Studi tersebut meneliti variabel penggunaan kortikosteroid,  kriteria  oksigenasi,  waktu  pemberian antara  anti  pneumocystis  dan  kortikosteroid,  dosis, durasi,  dan  keluaran  pasien.  Studi  tersebut  kemudian dijadikan konsensus  yang selama ini dipakai oleh klinisi dalam  memberikan terapi tambahan  kortikosteroid pada pasien PCP dengan HIV. 26
Banyak  klinisi  kemudian  melakukan  studi-studi untuk  menindaklanjuti  konsensus  tersebut.  Studi cochrane merangkum  studi-studi  tersebut  dengan melakukan systematic  review seperti  studi  yang dilakukan oleh Briel M et al tahun 2006 yang kemudian dikuatkan  kembali  juga  oleh Ewald  H  et  al tahun  2015 menyimpulkan manfaat penggunaan kortikosteroid pada pasien PCP dengan HIV. 29,30
Indikator  prognostik  terbaik  untuk survival  rate pada  PCP  adalah  tingkat  oksigenasi.  Angka  mortalitas meningkat  seiring  menurunnya  tingkat  oksigenasi (tekanan  oksigen  arteri).  Mekanisme  menurunnya tingkat  oksigenasi  pada  PCP  masih  belum  jelas diketahui.  Beberapa  penelitian  menunjukkan  terapi kortikosteroid  tambahan  dapat  mengurangi  angka kematian,  kegagalan  napas  ataupun  desaturasi  oksigen pada  pasien  dengan  PCP moderate-severe .  Terapi kortikosteroid  sebaiknya  dilakukan  saat  memulai  terapi antipneumocystis  dalam  24  sampai  72  jam  setelah diberikan.  Pasien  yang  dicurigai  dengan  AIDS- associated Pneumocystis pneumonia dapat  segera diberikan  terapi  kortikosteroid.  Untuk  meminimalisir penggunaan obat-obatan yang tidak perlu maka diagnosa HIV  dan  PCP  harus  segera  ditegakkan.  Regimen  yang direkomendasikan California  Collaborative  Treatment Group dan  juga guideline AIDS  tata  laksana  PCP moderate - severe CDC  ( Centre of Disease Control ) tahun  2013  yaitu  pada  hari  pertama  hingga  kelima diberikan  prednison  40  mg  secara  oral  dua  kali  sehari. Pada  hari  keenam  hingga  hari  kesepuluh  diberikan prednison  40  mg  secara  oral  tiap  hari  dan  di  hari kesebelas  hingga  hari  keduapuluh  satu diberikan 20  mg secara  oral  tiap  hari.  Apabila  diberikan  metil prednisolon  intravena  maka  dosisnya  adalah  75%  dari dosis  prednison.  Kriteria  dari  pemberian  kortikosteroid adalah  PaO2  <70  mmHg  pada  oksigen  ruangan  atau Alveolar-arterial  O2  gradient  ≥35  mmHg. Systematic review yang dilakukan oleh Ewald et al pada tahun 2015 tentang  terapi adjunctive steroid  pada  pasien  HIV mendukung konsensus tahun 1990 dan tata laksana PCP pada AIDS berdasarkan CDC 2013  dimana didapatkan pengurangan  mortalitas  signifikan  pada  PCP moderate - severe . 26,29,31
Penelitian
tentang pemberian
terapi
kortikosteroid  pada  pasien  non-HIV  jarang  dilakukan sehingga rekomendasi untuk pemberian terapi kortikosteroid  tersebut  belum  ada.  Beberapa  penilitian tidak  merekomendasikan  pemberian  terapi  kortiko- steroid  pada  pasien  non-HIV  karena  penggunaan kortikosteroid sendiri adalah salah satu faktor timbulnya PCP.  Pemberian  kortikoteroid  tidak  begitu  berguna terlebih  pada  pasien  yang  telah  menggunakan  steroid dalam  jangka  waktu  lama. 28,32 Karakteristik  klinis  PCP pada HIV berbeda pada PCP non HIV. Pasien non HIV yang  terinfeksi  PCP  terdiri  dari  berbagai  macam penyebab  sehingga  mempengaruhi  hasil  pengobatan. Hal  ini  menjadi  salah  satu  alasan  mengapa  penelitian pemberian  terapi  kortikosteroid  pada  pasien  non-HIV terbatas. 33

## RINGKASAN
PCP  adalah  infeksi  yang  berpotensi  mengancam jiwa  yang  dapat  terjadi  pada  individu  dengan immunocompromised. Insiden  PCP  terus  menurun dengan  berkembangnya guideline dan  implementasi profilaksis  PCP.  Organisme  umumnya  masuk  ke  dalam tubuh melalui proses inhalasi kemudian melekat pada sel
alveolar  tipe  I.  Pertumbuhan  organisme  hanya  terbatas pada permokaan surfaktan di atas epitel alveolar.
Imunitas  alami  dan  imunitas  adaptif  merupakan hubungan simbiosis untuk memberikan pertahanan yang optimal bagi paru dan organ serta jaringan lainnya. Pada imunitas alami yang berperan adalah makrofag alveolar, neutrofil  dan  sitokin.  Pada  imunitas  adaptif  respons imun diperngaruhi keseimbangan sel T CD4+ dan sel T CD8+. Respon inflamasi pada kondisi CD4+ dan CD8+ seimbang  adalah  ringan  dengan  eliminasi Pneumocystis jirovecii dan fungsi paru masih dalam batas normal.
Mekanisme  kortikosteroid  pada PCP didasarkan pada  mekanisme  anti-inflamasi  terutama  perannya dalam  menghambat  neutrofil.  Banyak  klinisi  meyakini pemberian  anti  pneumocystis  menyebabkan  percepatan inflamasi. Dikarenakan proses inflamasi  meningkat saat terapi anti pneumocystis dimulai maka terapi kortikosteroid  bermanfaat  sebelum  terjadi  inflamasi yang  menyebabkan  kerusakan  luas  pada  paru.  Hingga saat ini penelitian mengenai pemberian terapi kortikosteroid  pada  pasien  non-HIV  jarang  dilakukan sehingga rekomendasi untuk pemberian terapi kortikosteroid tersebut belum ada.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Omny  A,  Bagus  SI.  Aspek  Pulmonologis  Infeksi Oportunistik pada  Infeksi  HIV/AIDS.  J Penyakit  Dalam Indones. 2017;134(4):635–46.
2. Taylor  John  Eddens.  Host-Pathogen  Interactions  in Pneumocystis Infection. University of Pittsburgh; 2016.
3. Alferd  F,  J  E,  J  F,  M  G,  Robert  SM,  I  PA.  Fishman’s Pulmonary  Diseases  and  Disorders.  fourth  edi.  P  FA, editor.  Vol.  39,  Animal  Genetics.  New  York:  Mc  Graw Hill Medical; 2008. 561-563.
4. Baxter  R,  Hastings  N,  Law  A,  Glass  EJ.  Principles  of Pulmonary Medicine. 5th ed. Steven E. Weinberger, MD F,  Barbara  A.  Cockrill  M,  Jess  Mandel,  MD  F,  editors. Vol.  39,  Animal  Genetics.  Philadelphia:  Saunders, Elesevier; 2008. 561-563.
5. Becker  DE.  Basic  and  Clinical  Pharmacology  of Glucocorticosteroids.  Am  Dent  Soc  Anesthesiol. 2013;3006(13):25–32.
6. Sethi  GR,  Singhal  KK.  Pulmonary  Diseases  and Corticosteroids. Indian J Pediatr. 2008;75:1045–54.
7. Gigliotti  F,  Wright  TW.  Immunopathogenesis  of Pneumocystis  carinii  pneumonia.  Expert  Rev  Mol  Med. 2005;7(26):1–16.
8. Frunza-Stefan S, Acharya G, Kazlouskaya V, Vukasinov P, Chiou Y, Thet Z. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with secondary syphilis. Int J STD AIDS. 2017;28(3):302–5.
9. Thomas  CF,  Limper  AH.  Pneumocystis  Pneumonia.  N Engl J Med. 2004;2487–98.
10.   Hutagalung  SV.  Pneumocystis  carinii  Pneumonia  Suatu Infeksi  Oportunistik.  USU  Repository.  Universitas Sumatera Utara; 2008.
11.   Centers for Disease Control and Prevention.
Pneumocystis  [Internet].  2019.  p.  2–4.  Available  from: https://www.cdc.gov/dpdx/pneumocystis/index.html
12.   V. Courtney Broaddus. Murray and Nadel’s Textbook of
Respiratory Medicine [Internet]. sixth. V. Courtney
Broaddus, editor. Philadelphia: Elsevier Inc; 2016. i-ii.
Available from: http://linkinghub.elsevier.com/ retrieve/ pii/B9781455733835001305
13.   Kelly  MN.  Current  Understanding  of  Pneumocystis Immunology. Futur Microbiol. 2013;5(1):43–65.
14.   Prévost  MC,  Escamilla  R,  Aliouat  EM,  Ceré  N, Coudert  P, Dei-Cas E.  XV.  Pneumocystosis pathophysiology.  FEMS  Immunol  Med  Microbiol. 1998;22(1–2):123–8.
15. Yudhawati R, Prasetiyo YD. Imunopatogenesis Penyakit Paru Obstruktif Kronik. Jurnal Respirasi. 2018;4(1):19-25.
16.  Allister FM, Steele C, Zheng M, Shellito JE, Marrero L,  Kolls  JK,  et  al.  T  Cytotoxic-1  CD8  +  T  Cells  Are Effector  Cells  against  Pneumocystis  in  Mice.  J Immunol [Internet]. 2019; Available from: http://www.jimmunol.org/content/172/2/1132.full#ref- list-1
17.   Kolls  JK,  Habetz  S,  Shean  MK,  Vazquez  C,  Brown JA,  Lei  D,  et  al.  IFN-  γ  and  CD8  +  T  Cells  Restore Host  Defenses  Against  Pneumocystis  carinii  in  Mice Depleted  of  CD4  +  T  Cells.  N  Engl  J  Med [Internet].
2019;4–9. Available from: www.jimmunol.org/content/162/5/2890.full#ref-list-1 18.   Eddens  T,  Kolls  JK.  Pathological  and  protective immunity to Pneumocystis infection. Semin Immunopathol. 2014;
19.   Su,  M.D  TH,  Martin  II,  M.D  WJ.  Pathogenesis  and Host  Response  in  Pneumocystis  carinii  Pneumonia. Annu  Rev  Med  [Internet].  1994;45(1):261–72. Available
from:
http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.m ed.45.1.261
20.   Gigliotti F, Wright TW. Pneumocystis : Where Does It Live ? PLoS Pathog. 2012;8(11):8–11.
21.   Abduljabbar  H.  Steroid  –  Basic  Science  [Internet]. Rijeka:  InTech;  2011.  3-35  p.  Available  from: www.intechopen.com
22.   Sulistia  GG.  Farmakologi  dan  Terapi.  5th  ed.  Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran UI; 2008.
23.   Gupta  P,  Bhatia  V.  Corticosteroid  Physiology  and Principles of Therapy. Indian J Pediatr. 2008;75:1039– 44.
24.   Bozzette  SA.  The  Use  of  Corticosteroids  in Pneumocystis  carinii  Pneumonia.  J  Infect  Dis.
1990;162:1365–9.
25.   Coutinho  AE,  Chapman  KE.  Molecular  and  Cellular Endocrinology
The anti-inflammatory and immunosuppressive  effects  of  glucocorticoids  ,  recent developments  and  mechanistic  insights.  Mol  Cell Endocrinol [Internet]. 2011;335(1):2–13. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2010.04.005
26.   Pneumonia  TNI  of  H-U  of  CEP  for  C  as  AT  for  P. Consensus  Statement  on  the  use  of  Corticosteroids  as Adjunctive  Therapy  for  Pneumocystis  Pneumonia  in  the Acquired  Immunideficiency  Syndrome.  N  Engl  J  Med [Internet]. 1990;323:1500. Available from: NEJM.org
27.   Butler  T.  Review  Article  The  Jarisch  –  Herxheimer Reaction  After  Antibiotic  Treatment  of  Spirochetal Infections :  A  Review  of  Recent  Cases  and  Our Understanding of Pathogenesis. 2017;96(1):46–52.
28.   Wieruszewski  PM,  Barreto  JN,  Frazee  E,  Daniels  CE, Tosh PK, Dierkhising RA, et al. Early corticosteroids for Pneumocystis  pneumonia  in  adults  without  HIV  are  not associated  with  better  outcome.  Chest  [Internet].  2018; Available
from:
https://doi.org/10.1016/j.chest.2018.04.026
29.   Ewald H, Raatz H, Boscacci R, Furrer H, Hc B, Briel M. Adjunctive  corticosteroids  for  Pneumocystis  jiroveci pneumonia  in  patients  with  HIV  infection  (  Review  ). Cochrane Collab. 2015;(4).
30.   Briel  M,  Bucher  H,  Boscacci  R,  Furrer  H.  Adjunctive corticosteroids  for  Pneumocystis  jiroveci  pneumonia  in patients with HIV-infection ( Review ). 2009;(3).
31.   Wang LI, Liang HAO, Ye LI, Jiang J, Liang B, Huang J. Adjunctive  corticosteroids  for  the  treatment  of Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with HIV : A  meta ‑ analysis.  Exp  Ther  Med.  2016;(March 2014):683–7.
32.   Moon SM, Kim T, Sung H, Kim M, Kim S, Choi S, et al. Outcomes of Moderate-to-Severe Pneumocystis
Pneumonia  Treated  with  Adjunctive  Steroid  in  Non- HIV-Infected Patients. Antimocrobial Agents Chemother [Internet]. 2011;55(10):4613–8. Available from: https://aac.asm.org/
33.   Roux  A,  Gonzalez  F,  Roux  M,  Mehrad  M,  Menotti  J, Zahar  JR,  et  al.  Update  on  pulmonary  Pneumocystis jirovecii  infection  in  non-HIV  patients.  Med  Mal  Infect [Internet]. 2014;44(5):185–98. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.medmal.2014.01.007