## Laporan Kasus

## MAKROADENOMA HIPOFISIS FUNGSIONAL DENGAN MANIFESTASI AKROMEGALI DAN DIABETES MELITUS TIPE LAIN YANG TIDAK TERKONTROL
Della Fitricana 1 , Ardianto 1 , Alwi Shahab 2 , Yuliato Kusnadi 2 , Ratna Maila Dewi 2 ,
Anugrah Onie 3 , Yoan Levia Magdi 4 ,  Arie Zainul Fatoni 5 

## Abstrak
Akromegali merupakan penyakit yang sangat jarang dan sering tidak disadari, sehingga menimbulkan keterlambatan  diagnosis  serta  munculnya  komplikasi  sistemik.  Peningkatan  kadar  growth  hormone  pada pasien akromegali menyebabkan munculnya penyakit diabetes mellitus (DM). Laporan kasus ini bertujuan untuk  membahas makroadenoma hipofisis fungsional dengan manifestasi akromegali dan diabetes melitus tipe lain yang tidak terkontrol. Laki-laki berusia 39 tahun dirujuk ke RS Dr. Mohammad Hoesin karena DM yang tidak terkontrol,  sering sakit kepala, nyeri di tangan dan kaki serta pandangan mata kabur. Pasien merasakan perubahan pada tubuh yang bertambah besar sejak tahun 2004. Pada tahun 2018 pasien mulai menderita DM dengan terapi insulin yang dosisnya meningkat bertahap. Pada pemeriksaan fisik dijumpai gambaran  khas  akromegali  mulai  dari  muka  serta  jari  tangan  dan  kaki.  Pemeriksaan  mata  dengan  tes Humprey didapatkan gangguan lapangan pandang pada kedua mata. Pemeriksaan penunjang didapatkan kadar  insulin-like  growth  factor-1  (IGF-1)  yang  sangat  tinggi  dan  gambaran  massa  di  hipofisis  yang berukuran  32  x  22  x  28  mm.  Pasien  menjalani  operasi  transpheonidal  (TSS)  dengan  hasil  pemeriksaan patalogi  didapatkan  suatu  adenoma  hipofisis.  Pasien  didiagnosis  dengan  akromegali  oleh  karena makroadenoma  hipofisis  fungsional  dengan  DM  tipe  lain.  Lima  hari  setelah  operasi  pasien  didapatkan kebocoran  liquor  cerebro  spinal  (LCS)  dan  kembali  dilakukan  operasi  untuk  mengatasi  kebocoran  LCS. Pasien menderita DI permanen setelah 2 minggu setelah operasi. Setelah TSS didapatkan ukuran tumor berkurang  sekitar  54%  dan  pasien  mendapat  terapi  lanjutan  somatostatin  analogs  (SSA)  octretide  long- acting release (LAR). Kondisi post TSS terjadi perbaikan klinis dan kadar gula darah.

## Kata kunci: akromegali, diabetes, makroadenoma hipofisis

## FUNCTIONAL HYPOPHYSIS MACROADENOMA WITH ACROMEGALI AND OTHER UNCONTROLLED DIABETES MELLITUS Abstract
Acromegaly is a very rare disease and its progression is sometimes unrecognized, leading to delays in  diagnosis.  The  diagnosis  is  often  made  when  many  complications  have  occurred.  Increased  levels  of growth hormone that occur in acromegaly patients can cause diabetes mellitus (DM). This case report aims to discuss a functional pituitary macroadenoma with manifestations of acromegaly and other types of un- controlled DM. A male, a 39-year-old patient was referred to Dr. Mohammad Hoesin Hospital because of uncontrolled DM with headaches, pain in the hands-feet, and blurred vision. The patient has felt changes in his body that have gotten bigger since 2004. In 2018 the patient began to suffer from DM and received insulin  therapy  with  an  increased  dose.  There  was  clinical  characteristic  of  acromegaly  starting  from  the face, fingers, and toes. Eye examination with the Humprey test revealed visual field disturbances in both eyes.  Laboratory  results  showed  very  high  IGF-1  levels  and  Head  MRI    showed  a  mass  in  the  pituitary gland with a size of 32 x 22 x 28 mm. The patient underwent transsphenoidal surgery (TSS) and pathologi- cal examination revealed a pituitary adenoma. The patient was diagnosed with acromegaly ec functional pituitary macroadenoma with another type of DM. Five days postoperatively the patient suffered from a leak of cerebro spinal liquor (CSF) and exploratory surgery was performed again. The patient had permanent DI after 2 weeks postoperatively. Post-TSS monitoring found that the tumor size was reduced and the patient received  continued  SSA  octretide  LAR  therapy.  Overall,  a  post-TSS  evaluation  showed  improvement  in clinical conditions and blood sugar levels.
Keywords: acromegaly, diabetes, pituitary macroadenoma
1 Peserta PPDS Sp2 IPD Bidang Ilmu Endokrin Metabolik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya- RS Dr. Mohammad Hoesin, Palembang
2 Staf Sub Bagian Endokrin Metabolik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya- RS Dr. Mohammad Hoesin, Palembang
3 Departemen Bedah Sub. Divisi Bedah Saraf, RS Mohammad Hoesin, Palembang 4 KSM Telinga Hidung Tenggorokan-Kepala Leher RS Dr. Mohammad Hoesin, Palembang 5 SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya-
RSUD Dr. Saiful Anwar, Malang
 E-mail: ariezainulfatoni@ub.ac.id

## Pendahuluan
Adenoma hipofisis merupakan penyebab tersering kelainan pada kelenjar hipofisis yang bersifat  jinak  yang  hampir  1/3  kasus merupakan  tumor  yang  bersifat  fungsional dengan  prevalensi  115  kasus  per  100.000. 1
Kelenjar hipofisis atau kelenjar pituitari dikenal sebagai  master  neuroendcrine  organ  yang mengatur  produksi  dan  sekresi  berbagai macam  hormon  peptida  yang  penting  bagi perkembangan  dan  fungsi  berbagai  organ target  misalnya  growth  hormon  (GH), prolaktin,  follicle-stimulating  hormone  (FSH), luteinizing  hormone  (LH),  thyroid-stimulating hormone    (TSH)  dan  adrenocorticotropic hormone  (ACTH)  yang  dihasilkan  oleh  lobus anterior,  sedangkan  antidiuretic  hormone (ADH)  dan  oksitoksin  dirilis  oleh  lobus posterior. 2,3
Produksi growth hormon (GH) yang ber- lebihan dari sel somatotrof adenoma hipofisis merupakan  penyebab  akromegali.  Prevalensi akromegali  sekitar  2,8-13,7  kasus  dengan insiden  per  tahun  sekitar  0,2-1,1 kasus/100.000  orang.  Manifestasi  klinis  akro- megali tergantung pada beberapa faktor yaitu kadar GH, insulin-like growth factor-1 (IGF1), sensitivitas  jaringan  dan  organ  terhadap  pe- ningkatan  kadar  GH  dan  IGF1,  usia,  dan ukuran tumor. 4,5
Pada  kondisi  dengan  tanda-tanda  klinis yang  samar  dan  tingkat  IGF-1  tidak  terlalu tinggi,  maka  harus  dilakukan  tes  toleransi glukosa oral untuk menunjukkan bahwa kadar hormon  pertumbuhan  tidak  dapat  ditekan hingga  kurang  dari  1  g/L  oleh  hiperglikemia. Pemeriksaan  lanjutan  menggunakan  MRI untuk  menilai  ukuran  dan  invasi  tumor  ter-
hadap jaringan sekitar juga perlu dilakukan. 3,6 Tujuan  utama  pengobatan  adalah  untuk mencapai  kontrol  biokimia,  dengan  pe- nurunan  kadar  hormon  per-tumbuhan  hingga kurang  dari  1  g/L  dan  kadar  IGF-1  pada kisaran  normal  sesuai  dengan  usia, menurunkan  mortalitas  dan  morbiditas akromegali  serta  untuk  mengurangi  atau menghilangkan  massa  tumor.  Operasi transsphenoidal  direkomendasikan  sebagai terapi  utama  penanganan  tumor  hipofisis, meskipun demikian pada kasus-kasus tertentu terapi  medikamentosa  dapat  juga  menjadi pilihan  terapi  utama. 6 Laporan  kasus  ini  ber- tujuan  untuk  membahas  makro-adenoma hipofisis  fungsional  dengan  mani-festasi akromegali dan diabetes melitus tipe lain yang tidak  terkontrol.  Laporan  kasus  ini  telah menyertakan informed consent pasien.

## Kasus
Seorang  laki-laki,  berusia  39  tahun, datang  ke  Poli  Endokrin  RS  Mohammad Hoesin  (RSMH),  Palembang  pada  tanggal  6 Agustus  2021  dengan  keluhan  sering  sakit kepala  dan  mudah  lupa  sejak  3  bulan  yang lalu.  Pada  tahun  2004  pasien  sudah  merasa ada  perubahan  pada  bentuk  tubuh  yang bertambah  besar,  tetapi  pasien  belum berobat.  Tahun  2008  pasien  mengaku  per- tumbuhan  badannya  bertambah  besar  dan keluarga  pasien  juga  mulai  menyadari perubahan  tersebut.  Ukuran  sepatu  pasien sudah mencapai 45 dan ukuran celana dari 27 menjadi  33.  Pada  tahun  2018  pasien  mulai mengeluh  badan  sering  lemas,  sakit  kepala dan  buang  air  kecil  yang  berlebihan  serta mudah haus.
Pasien  berobat  ke  RS  swasta  dan dikatakan  sakit  kencing  manis  karena  ada tumor  di  kepala,  pasien  disarankan  ke  RS Palembang  tetapi  pasien  menolak.  Pasien rajin  berobat  untuk  penyakit  kencing  manis. Pada  bulan  Agustus  2021  pasien  mengeluh sakit  kepala  hebat  dan  bertambah  sering serta  nyeri  pada  tangan  serta  kaki.  Pasien pernah  lupa  jalan  pulang  ke  rumah.  Pasien mengalami hilang kesadaran secara tiba-tiba yang sebelumnya didahului oleh sakit kepala hebat,    lalu  pasien  juga  sempat  kejang- kejang, pasien dibawa ke RS Senai OKI. Saat diperiksa  didapatkan  kadar  gula  darah  yang sangat  tinggi.  Pasien  mengalami  penurunan kesadaran selama 3 hari dan pasien dirawat selama  5  hari.  Sejak  pulang  dari  RS  pasien mengalami perubahan sikap jadi lebih mudah marah,  mudah  sedih,  dan  tidak  percaya  diri. Pasien juga akhirnya tidak lagi bekerja.
Setelah  pulang  rawat  inap  pasien dirujuk  ke  RSMH  untuk  penanganan  lebih lanjut.  Saat  kontrol  ke  Poli  Endokrin  RSMH pasien  diperiksa  MRI  kepala  serta  dilakukan pemeriksaan  fungsi  hormon.  Pasien  juga dikonsultasikan  ke  Bagian  Mata.  Setelah pemeriksaan  pasien  tidak  melakukan  kontrol kembali  ke  RSMH.  Pada  bulan  September 2021  pasien  datang  kembali  ke  RS  dengan keluhan badan  lemas, mudah lelah dan sakit kepala  masih  sering  dirasakan.  Pasien  juga mengeluh  nyeri  yang  bertambah  hebat  pada jari-jari  tangan  dan  kaki.  Pasien  sering memeriksa  sendiri  kadar  gula  darahnya  dan didapatkan hasil yang masih tinggi walaupun pasien  sudah  suntik  dengan  insulin. Pandangan mata tidak ada keluhan.  Pasien dikonsulkan  ke  Bagian  Bedah  Saraf  karena hasil MRI kepala menunjukkan adanya massa di  hipofisis.  Hasil  konsultasi  pasien menunjukkan  akan  dilakukan  operasi pengangkatan massa tumor, namun tindakan operasi  gagal  dilakukan  karena  pasien terkena  infeksi  SARS-CoV-2  dan  pasien melakukan  isolasi  mandiri  di  rumah.  Pada bulan Oktober  2021  pasien mengeluh  badan
bertambah  lemas,  sakit  kepala,  nyeri  di tangan  dan  kaki  yang  sangat  mengganggu, pandangan  matanya  kabur  dan  berbayang. Pasien  mengecek  sendiri  kadar  gula darahnya  dan  didapatkan  hasil  548  mg/dl. Oleh  karena  tidak  tahan  lagi  maka  pasien memutuskan masuk ke UGD RSMH.
Pasien  diketahui  menderita  diabetes melitus (DM) sejak 3 tahun yang lalu dengan obat insulin (1 x 24, 3 x 20) dan metformin 3 x 500  mg.  Pada  riwayat  keluarga  diketahui pasien  merupakan  anak  ke-5  dari  6 bersaudara.  Keluarga  pasien  tidak  ada  yang menderita  DM.  Riwayat pernikahan  diketahui pada tahun 2010 pasien menikah dan sampai dengan  sekarang  belum  memiliki  keturunan. Pasien dan  istri  jarang  melakukan  hubungan suami  istri  dikarenakan  istrinya  sering mengalami dispareunia akibat alat vital pasien yang  besar.  Pasien  memiliki  2  anak  angkat. Riwayat  sosial  ekonomi,  pasien  dulunya bekerja  pegawai  swasta.  Sejak  tahun  2018 pasien tidak lagi bekerja, istri pasien bekerja sebagai PNS, serta sosial ekonomi yang baik. Pemeriksaan  fisik  didapatkan  sensorium compos mentis, keadaan umum tampak sakit sedang,  dengan  tekanan  darah  140/80 mmHg,  nadi  100  kali/menit,  reguler,  isi tegangan  cukup,  pernapasan  20x/m, temperatur  36 o C,  berat  badan  76  kg,  tinggi badan  170  cm,  indeks  massa  tubuh  22,35, kesan  normal.  Keadaan  spesifik  wajah tampak  lebar,  tulang  dahi  yang  menonjol (frontal bossing), tulang rahang yang melebar (prominent  jaw/  prognathism)  disertai pertumbuhan  gigi  yang  jarang,  tulang  pipi menonjol,  hidung  membesar,  makroglosia. Pada  ekstremitas  tampak  pembesaran  jari tangan  dan  kaki,  kulit  tampak  menebal  dan basah.  Postur  tubuh  pasien  juga  tampak membungkuk/kifosis  (Gambar  1).  Pada pemeriksaan fisik jantung, paru dan abdomen tidak  dijumpai  tanda-tanda  organomegali. Hasil  laboratorium  didapatkan  peningkatan kadar gula darah sewaktu yang tinggi 432 ng/ mL, HbA1C 14,6% sedangkan hasil darah
Fitricana D et al.                                             Makroadenoma Hipofisis Fungsional dengan Manifestasi …….
rutin  dan  kimia  darah  lainnya  dalam  batas normal.  Data  laboratorium  dari  poli  dijumpai kadar IGF-1 yang tinggi yaitu 764 ng/mL (57- 241 ng/mL) dan dari pemeriksaan MRI kepala dijumpai massa berlobus-lobus pada hipofisis berukuran  32 mm x 22 mm x 28 mm.  Hasil pemeriksaan  hormon  tiroid,  prolaktin  dan hormon  kortisol  masih  dalam  batas  normal, sedangkan  pada  hormon  testosteron  terjadi penurunan  1,67  ng/mL  (1,74-8,63  ng/mL) (Tabel 1). Pada pemeriksaan Rontgen Toraks PA  dijumpai  gambaran  radioopak  pada parahiler  dekstra  kesan  pneumonia,  gam- baran  jantung  dalam  batas  normal  (Gambar 2).  Hasil  ultrasonografi  (USG)  abdomen dalam  batas  normal.  Hasil  elektrokardiografi didapatkan  sinus  takikardi,  hasil
echocardiography kesan normal echo dengan ejection  fraction  (EF)  68,7%.  Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang yang  didapat  pasien  didiagnosis  dengan akromegali  diduga  disebabkan  oleh  tumor hipofisis  functioning,  DM  tipe  lain,  dan pneumonia  yang  diduga  karena  infeksi COVID-19. Sebagai terapi awal diberikan diet DM 1800 kkal, insulin short acting 3 x 20 IU SC,  insulin  long  acting  1  x  24  IU  SC, metformin  3  x  500  mg,  gabapentin  1  x  300 mg,  mecobalamin  2  x  500  mg.  Pasien dikonsultasikan  ke  bagian  mata  subdivisi neurooftalmologi  dan  ke  bagian  bedah  saraf untuk  penatalaksanaan  lebih  lanjut.  Pasien kemudian  direncanakan  untuk  tindakan pengangkatan massa tumor.
Gambar 1. Gambaran khas pada wajah dan anggota gerak pasien akromegali Tabel 1. Hasil laboratorium hormon hipofisis anterior
Jenis pemeriksaan Tanggal 24/8/2021 di Poli Endokrin RSMH Tanggal 24/11/2021 RI IGF1 (57–241 ng/mL) 764 389 Prolaktin (3,46-19,60 ng/ml) 15,89 21,36 FSH (0,95 - 11,95 mIU/mL) 6,11 5,31 LH (0,57 - 12,07 mIU/mL) 3,39 2,29 Testosteron (1,74 - 8,43 ng/mL) 1,67 - FT4 (0,70 -1,48 ng/dL) 0,92 0,93 TSH (0,3500-4,9400 μIU/mL) 0,7069 0,1389 Cortisol (4,3 -176,0 μg/dL) 5,8 10,7
Gambar 2. Massa di suprasella pada potongan (A). sagital dan (B). coronal Selama perawatan pasien dikonsultasi- kan  ke  Bagian  Mata  dan  Bedah  Saraf.  Hasil dari  konsultasi  mata  di  Subdivisi Neurooftalmologi  didapatkan  kesan  makro- adenoma  hipofisis  fungsional,  akromegali, defek lapang pandang: OS seco sentral, OD: enlarge blind spot (Gambar 3). Konsul bedah saraf  direncanakan  operasi  craniotomi  untuk pengangkatan  massa  tumor.  Pada  peme- riksaan  Rontgent  toraks  tampak  gambaran radioopak  parahiler  kanan  terkesan  suatu pneumonia yang disebabkan oleh Sars-CoV-2 dan pasien dilakukan pemeriksaan swab PCR 2x  menunjukkan  hasil  pemeriksaan  negatif. Pasien  dikonsultasikan  ke  Bagian  Telinga Hidung  Tenggorokan  (THT),  kesan  deviasi septum + makroadenoma hipofisis + disetujui
untuk  joint  operasi.    Pada  tanggal  22 November  2021  pasien  dioperasi  untuk pengangkatan  massa  tumor  secara transsphenoidal  yang  dilakukan  oleh  dokter bedah  saraf  dan  dokter  telinga,  hidung, tenggorokan-kepala leher divisi  rhinology.
Satu  hari  preoperasi  diberikan  drip insulin  perioperatif  untuk  menstabilkan  kadar gula darah pasien agar mencapai target 180- 200  mg/dl.  Operasi  pengangkatan  massa tumor  berlangsung  selama  lebih  kurang  6 jam.  Setelah operasi pasien dirawat diruang ICU.  Selama  perawatan  di  ICU  (22-23 November  2021)  dilakukan  pemeriksaan laboratorium  darah  lengkap  setiap  hari  dan didapatkan  hasil  masih  dalam  batas  normal (Tabel 2).
Gambar 3.Hasil pemeriksaan Humprey
Keterangan: a) OS: seco sentral, b) OD: enlarge blind spot
A
B
Fitricana D et al.                                             Makroadenoma Hipofisis Fungsional dengan Manifestasi …….

## Tabel 2. Hasil pemeriksaan  laboratorium setelah operasi pertama
Jenis Pemeriksaan Tanggal 23/11/2021 Hari Ke-1 Setelah Operasi Tanggal 24/11/2021 Hari ke-2 Setelah Operasi Tanggal 25/11/2021 Hb 10,3 10,8 - Lekosit 10. 470 9. 400 - Hematokrit 30 29 - Trombosit 303. 000 797. 000 - Hitung jenis 0/0/61/24/11 0/0/68/23/9 - PT 16 (14,3) 12,5 (13,5) - APTT 31,6 (31,9) 23,4 (30,5) - INR 1,2 0,87 - D-Dimer 0,73 - - Fibrinogen 568 - - Natrium 143 148 132 Kalium 3,6 4,6 3,8 IGF1 (57-241 ng/mL) - 389 - Prolaktin (3,46-19,60 ng/ml) - 21,36 - FSH (0,95-11,95 mIU/mL) - 5,31 - LH (0,57-12,07 mIU/mL) - 2,29 - Testosteron (1,74-8,43 ng/mL) - - - FT4 (0,70-1,48 ng/dL) - 0,93 - TSH (0,3500-4,9400 μIU/mL) - 0,1389 - Cortisol (4,3 -176,0 μg/dL) - 7,4 10,7 Osmalaritas darah - - 265 Osmalaritas urine - - Tdk ada hasil Jumlah urine (L) 3 2,7 3,2 Pada  monitoring  keseimbangan  cairan didapatkan jumlah cairan yang keluar melalui urine  cukup  banyak,  tetapi  tidak  terjadi diabetes insipidus. Pada tanggal 2 Desember 2021  pasien  merasa  meriang,  lemas  dan tidak  nafsu  makan.  Masih  terjadi  keluhan keluar cairan dari hidung. Pasien tidak dapat beraktifitas lagi seperti biasa, hanya berbaring di  tempat  tidur.  Saat  berdiri  atau  berjalan kepala menjadi bertambah pusing lalu pasien datang  kembali  ke  RS  dan  dirawat  kembali. Pasien  dikonsultasikan  kembali  ke  Bagian Bedah  Saraf  dan  didapatkan  kesan  suspect leakage  (LCS).  Pasien  kemudian  disarankan untuk diberi ceftriaxon 1 gram/12 jam, glaucer 3 x 200 mg, cek elektrolit dan evaluasi selama 5  hari.  Pasien  juga  dikonsultasikan  ulang  ke bagian  THT  untuk  dilakukan  pemeriksaan kembali.  Pasien  juga  dilakukan  CT  scan
kepala  ulang  dengan  hasil  residual  tumor ukuran  20  x  18  x  25  mm  (Gambar  4). Diperkirakan  massa  tumor  sudah  terangkat lebih  kurang  50%,  dibandingkan  sebelum operasi.  Pasien  direncanakan  untuk  operasi eksplorasi  leakage  LCS.  Hasil  pemeriksaan laboratorium  darah  dalam  batas  normal (Tabel 3).
Pada tanggal 10 Desember 2021 pasien menjalani  operasi  repair  kebocoran  LCS. Setelah  3  hari  setelah  operasi  pasien diperbolehkan  pulang  dengan  perbaikan. Empat  minggu  setelah  operasi,  dilakukan evaluasi ulang aktivitas penyakitnya. Meskipun secara klinis keluhan pasien sudah jauh  berkurang  namun  pada  evaluasi hormonal  dan  pemeriksaan  computed tomography  scan  kepala  didapatkan  massa tumor masih ada.
Gambar 4. CT scan kepala setelah operasi hari ke-10
Tabel 3. Hasil pemeriksaan laboratorium rawat inap ke-2 tanggal 2 Desember 2021 Jenis Pemeriksaan Nilai Hb (13,48-17,40 g/dL) 12,6 Lekosit4(73-0,89 x10 3 /mm 3 ) 7. 390 Hematokrit (41-51 %) 37 Trombosit  (170-400 x 10 3/μL ) 645. 000 Hitung jenis 0/2/59/30/9 BSS 356 mg/dL Natrium (135-155 mEq/L) 132 Kalium (3,5-5,5 mEq) 4,0 ureum 45 kreatinin 0,95 Cortisol (4,3 -176,0 μg/dL) 8,1 Osmalaritas darah (mOsm/kg) 291,95 Osmalaritas urine 289,11 Jumlah urine 3,5 L Berdasarkan  konsensus  multidisiplin  2020,
tatalaksana  akromegali  dapat  dilanjutkan dengan  pemberian  terapi  medikamentosa SSA (SRL) jika setelah operasi kondisi pasien masih  belum  terkontrol.  Pasien  diputuskan diberikan  terapi  SRL  octretide  LAR  20  mg intramuskular  (IM)  dengan  interval  4  mg diberikan  sebanyak  3x  pemberian.  Evaluasi terhadap  respons  pengobatan  dilakukan dengan  pemeriksaan  IGF-1  dan  GH.  Hasil evaluasi setelah pemberian 3x octreotide LAR 20 mg menunjukkan kadar IGF-1 yang belum mencapai normal, sehingga terapi dilanjutkan dengan peningkatan dosis menjadi 30 mg.

## Pembahasan
Adenoma  hipofisis  diperkirakan sebanyak  15%  dari  semua  kasus  tumor intrakranial.  Pada  kasus  ini, perubahan  pada tubuh  pasien  mulai  dirasakan  sejak  tahun 2014. Pada tahun 2008 keluarga pasien mulai menyadari  perubahan  pada  tubuh  pasien yang  bertambah  besar  seperti  “raksasa”. Karena  pasien  tidak  ada  keluhan,  keluarga ataupun  pasien  tidak  berobat.  Manifestasi klinis  dari  akromegali  tergantung  pada beberapa faktor, termasuk kadar GH dan IGF- 1,    sensitivitas  jaringan  atau  organ  yang berbeda terhadap peningkatan kadar GH dan IGF-1, usia, dan ukuran tumor, seperti faktor
Fitricana D et al.                                             Makroadenoma Hipofisis Fungsional dengan Manifestasi …….
keterlambatan  dalam  diagnosis.  Secara umum,  gambaran  klinis  akromegali disebabkan efek somatik karena GH dan IGF- 1  yang  berlebihan  serta  efek  lokal  yang disebabkan oleh perluasan tumor hipofisis. 5
Perubahan  pada  wajah  dan  tubuh pasien  disebabkan  efek  somatik  dari peningkatan kadar IGF-1 dimana peningkatan ketebalan  kulit  dan  jaringan  ikat,  proliferasi yang  tidak  merata  dari  tulang  rawan,  tulang, dan  jaringan  epitel  lainnya;  dan  pembesaran organ-organ  dalam  seperti  kelenjar  tiroid, hepatomegali,  splenomegali,  dan  makro- glosia.  Pada  pasien  dijumpai  pula  keluhan mata  berupa  mata  kabur  dan  sakit  kepala. Pada pemeriksaan lapangan pandang dengan tes Humprey didapatkan defek pada lapangan pandang di kedua mata berupa serco central pada  OD  dan  enlarge  blind  spot  pada  OS (Gambar  3).  Kelainan  ini  merupakan  efek penekanan  lokal  adenoma  pada    organ sekitar  yang  menyebabkan  gangguan penglihatan  dan  menyebabkan  gejala  neuro- logis  yang  meliputi  sakit  kepala  serta kelumpuhan  saraf  kranial.  Secara  anatomi kelenjar  hipofisis  terletak  pada  daerah  sella tursika  yang  dikelilingi  oleh  organ-organ penting  seperti  kiasme  optik,  saraf-saraf pusat,  arteri  carotis,  sinus  cavernosus  dan sinus  spheinodalis.  Kiasma  optikum  adalah struktur  berbentuk  X  dibentuk  oleh  per- silangan saraf optik (CN II) di otak. Sehingga jika terjadi pembesaran pada kelenjar hipofisis secara  langsung  akan  menimbulkan  efek penekanan  ke  organ-organ  sekitar.  Sinus kavernosus  adalah  struktur  penting  di  otak yang  dibentuk  oleh  pembuluh  darah  besar vena  dan  membentuk  rongga  yang  dikelilingi oleh  tulang  sphenoid  dan  temporal.  Rongga ini sangat signifikan karena lokasi dan isinya, di  dalamnya  terdapat  saraf  kranial  ketiga (okulomotor)  dan  keempat  (troklearis), sebagian saraf mata) dan dua saraf maksilaris yaitu  nervus  trigeminal  (CN  V)  dan  saraf kranial keenam (abdusen). 3,5,6
Tumor  hipofisis  yang  mensekresi hormon  pertumbuhan  (GH)  merupakan  jenis tumor hipofisis yang paling ditentukan secara genetik.  Hal  ini  berlaku  baik  untuk  germline dan  mutasi  somatik.  Germline  mutasi  terjadi pada  beberapa  gen  yang  diketahui  (AIP, PRKAR1A,  GPR101,  GNAS,  MEN1, CDKN1B,  SDHx,  MAX)  serta  kasus  familial dengan  gen  yang  saat  ini  tidak  diketahui, sementara  mutasi  somatik  pada  GNAS ditemukan  pada  40%  tumor.  Pada  kasus  ini, kakek  pasien  juga  mempunyai  gambaran bentuk tubuh yang sama dengan pasien. Hal ini  juga  yang  menyebabkan  pasien  dan keluarga  merasa  perubahan  pada  tubuh pasien bukan suatu penyakit,  tetapi mewarisi bentuk  tubuh  kakeknya,  sehingga  terjadi keterlambatan  diagnosis.  Kelainan  atau mutasi  gen  yang  terjadi  pada  pasien  secara pasti  belum  dapat  diketahui  karena  belum dilakukan  pemeriksaan  genetik.  Akan  tetapi, pasien  mungkin  mengalami  mutasi  somatik pada gene GNAS, yang ditemukan pada 40% kasus  dengan  manifestasi  klinis  hanya akromegali saja. 7,9,10
Skrining  awal  pada  pasien  akromegali dapat  dilakukan  dengan  pengukuran  kadar GH dan IGF-1. Pada pasien hanya dilakukan pemeriksaan IGF-1 untuk mengetahui adanya akromegali  tanpa  dilakukan  OGTT,  ini disebabkan  karena  manisfestasi  klinis akromegalinya  sudah  terlihat    sangat  jelas. Pada kondisi dengan tanda-tanda klinis yang samar-samar  dan  tingkat  IGF-1  tidak  terlalu tinggi,  maka  harus  dilakukan  tes  toleransi glukosa oral untuk menunjukkan bahwa kadar hormon  pertumbuhan  tidak  dapat  ditekan hingga  kurang  dari  1  g/L  oleh  hiperglikemia. Hasil  IGF-1  pasien  didapatkan  kadar  yang sangat  tinggi  764  ng/mL  (57-241  ng/mL). Sesuai  dengan  algoritma  penegakan diagnosis akromegali, maka selanjutnya dapat dilakukan  pemeriksaan  MRI  kepala  atau  CT scan  kepala  dengan  kontras  untuk mengetahui  adanya  massa  beserta  ukuran dan invasi massa terhadap jaringan sekitar. 6
Manajemen  terapi  pada  pasien  dengan akromegali  yang  disebabkan  oleh  adenoma hipofisis  bersifat  komprehensif  meliputi reseksi  bedah  transsphenoidal,  iradiasi,  dan terapi medis, dan pada masing-masing moda- litas terapi memiliki kelebihan dan kekurangan masing-masing.  Tujuan  utama  terapi  pada akromegali  adalah  untuk  mencapai  kontrol biokimia  yang  didefinisikan  sebagai penurunan  kadar  hormon  pertumbuhan hingga kurang dari 1 g/L dan kadar IGF-1 ke kisaran  normal  yang  sesuai  dengan  usia, untuk  menurunkan  mortalitas  dan  morbiditas akromegali  serta  untuk  mengurangi  atau menghilangkan massa tumor. Modalitas terapi dapat  diberikan  secara  serial  ataupun kombinasi. 3,6,10 Operasi  transsphenoidal umumnya  direkomendasikan  sebagai  terapi utama untuk massa yang berdiameter 10 mm atau  lebih  dan  yang  memiliki  ekstensi ekstraselar  atau  gambaran  kompresi,  serta untuk  pertumbuhan  tumor  yang  persisten, terutama  jika  adanya  gangguan  penglihatan. Reseksi  dapat  mengurangi  kompresi  struktur vital dan memperbaiki sekresi hormon pituitari yang  terganggu.  Ketika  TSS  dilakukan  oleh ahli  bedah saraf  yang  berpengalaman,  maka remisi  akan  mencapai  lebih  dari  85%  untuk mikroadenoma  dan  40–66%  untuk makroadenoma.  Jika  remisi  tidak  tercapai, maka  pasien  memerlukan  terapi  medis tambahan dan/atau terapi radiasi. 3,6,10
Pasien  menjalani  operasi  transpeonidal (transpheonidal  surgery/TSS)  untuk mengurangi volume massa tumornya. Setelah TSS,  pasien  diobservasi  ketat  untuk mengetahui  apakah  terjadi  komplikasi  akibat pengangkatan  massa  tumor.  Komplikasi utama  pada  periode  postoperasi  segera setelah  TSS  dapat  dikategorikan  menjadi  2 yaitu komplikasi pembedahan dan komplikasi pada  kelenjar  endokrin.  Komplikasi  akut postoperasi  yang  paling  serius  (biasanya terlihat  dalam  24-48  jam  setelah  operasi) termasuk:  hematoma  sellar,  sering  disertai dengan kehilangan penglihatan, diplopia, dan/
atau  sakit  kepala  dan  kebocoran  cairan serebrospinal.
Hidrosefalus,  meningitis,  sinusitis,  dan epistaksis  (biasanya  dari  arteri  spheno- palatina)  dapat  berkembang  dalam  1-3 minggu  pertama  setelah  operasi. Pemeriksaan  CT  scan  dan  MRI  dapat dilakukan  24  jam  setelah  operasi  untuk menilai  gambaran  pada  daerah  sella  tursika. Hasil  pemeriksaan  PA  mengesankan gambaran  adenoma  hipofisis.  Berdasarkan gambaran  klinis  yang  ada,  laboratorium  dan MRI kepala serta hasil PA massa di hipofisis, dapat  disimpulkan  pasien  menderita akromegali  yang  disebabkan  oleh  tumor hipofisis  fungsional  jenis  makroadenoma. Hasil  CT  scan  kepala  pasien  setelah  1  hari postoperasi  tidak  dijumpai  tanda-tanda komplikasi di daerah kepala. 12 Pada hari ke-5 postoperasi  pasien  mengalami  komplikasi kebocoran  leakage  cerebro  fluid  dengan keluhan  keluar  cairan  jernih  dari  kedua hidung. Kebocoran cairan serebrospinal dapat terjadi  pada  2-5%  kasus.  Pasien  lalu menjalani  operasi  ulang  untuk  memperbaiki kebocoran  yang  terjadi.  Evaluasi  terhadap komplikasi  endokrin  juga  harus  dilakukan, komplikasi  awal  yang  dapat  terjadi  berupa gangguan  elektrolit  dan  adrenal  insufisiensi. Gangguan  elektrolit  yang  terjadi  akibat diabetes  insipidus  (DI),  SIADH  ataupun CSWS. Komplikasi ini dapat terjadi setelah 24 -72  jam  post-operasi  dan  dapat  berlangsung selama  10  hari  post  operasi,  sehingga diperlukan  monitoring  ketat  pada  pasien. Diabetes  insipidus  (DI)  yang  terjadi  biasa bersifat  transien  tetapi  pada  beberapa  kasus dapat  bersifat  permanen.  DI  dapat  terjadi pada  25%  kasus,  dimana  2%  akan mengalami  DI  permanen.  Pada  pasien  ini komplikasi kearah  DI  dan insufisiensi  adrena ini  tidak  dijumpai. 12 Terapi  medikamentosa pada akromegali dapat menjadi terapi pilihan lini pertama ataupun lini kedua. Terapi medis diindikasikan  pada  pasien  akromegali    yang gagal mencapai remisi setelah operasi atau
Fitricana D et al.                                             Makroadenoma Hipofisis Fungsional dengan Manifestasi …….
pada keadaan  kontraindikasi untuk dilakukan terapi  bedah,  Selain  itu  digunakan  pada pasien  yang  radioterapi  untuk  menjembatani interval  radioterapi  sampai  remisi    lengkap. 13
Ada  tiga  kelas  obat  yang  tersedia  untuk pengobatan akromegali: 1). Agonis dopamin, 2). Somatostatin analog dan 3). GH reseptor antagonis.
Selama  pengobatan,  kadar  hormon harus dinilai setiap 3 bulan dan pemeriksaan harus dilakukan setiap 6 bulan. Jika keadaan penyakit  terkendali,  pemeriksaan  rutinitas tetap  harus  dipertahankan  dan  MRI  dapat dilakukan  setiap  tahun.  Namun,  jika penyakitnya tidak terkontrol, dosis obat harus ditingkatkan,  kelas  obat  harus  diubah  dan/ atau  terapi  kombinasi  (2  kelas  obat)  harus dimulai. 14,15 Pedoman  Endocrine  Society merekomendasikan:  penggunaan  analog somatostatin  generasi  pertama  pada sebagian  besar  pasien,  cabergoline  pada mereka  dengan  aktivitas  penyakit  minimal dan  pertimbangan  penggunaan  pegvisomant generasi  pertama  yang  bekerja  panjang. Terapi  analog  somatostatin  umumnya  lebih disukai  untuk  individu  dengan  penyakit persisten post TSS. Saat ini, ada tiga analog somatostatin  (SSA)  yang  direkomendasikan untuk    digunakan;  lanreotide,  octreotide  dan pasireotide.  Lanreotide  dan  octreotide, bersama-sama,  dianggap  sebagai  SSA generasi  pertama,  sedangkan  pasireotide adalah  SSA  generasi  kedua. 14 Monitoring postoperasi  TSS  jangka  panjang  harus dilakukan mengingat adanya komplikasi yang dapat  terjadi.  Monitoring  harus  dilakukan terhadap  dampak  reseksi  tumor  dan gangguan  hormon  yang  dapat  terjadi  post- operasi.  Pemantauan  juga  harus  dilakukan terhadap pertumbuhan massa tumor kembali dan panhipopituitarism.
Pada beberapa kasus akromegali dapat dijumpai  manifestasi  klinis  DM  yang disebabkan  peningkatan  kadar  GH  yang berlangsung lama. Menurut data yang terbaru pada penelitian dengan 500 sample diketahui
prevalensi  manifestasi  DM  berkisar  antara 15,8%  hingga  37,6%.  Pada  23,8%  pasien akromegali diketahui menderita DM. 17 Secara patofisiologi  DM  yang  terjadi  pada  pasien akromegali  mirip  dengan  DM  tipe  2  yaitu terjadinya  resistensi  insulin.  Namun,  ada beberapa  perbedaan  yang  melekat  antara pasien dengan  akromegali dan diabetes tipe 2.  Pasien  dengan  DM  tipe  2  sering  memiliki kelebihan berat badan dengan lemak visceral berlebihan yang mendorong resistensi insulin. Sebaliknya,  pasien  dengan  akromegali umumnya  memiliki  fenotip  ramping  dengan sedikit  lemak  viseral,  dan  resistensi  insulin adalah  terkait  dengan  kelebihan  GH/IGF- 1. 17,18 Growth  hormone  memainkan  efek fisiologis  pada  metabolisme  glukosa  secara langsung,  dengan  menginduksi  gluko- neogenesis,  glikogenolisis  serta  lipolisis  dan meningkatkan  resistensi  insulin  baik  di  hati dan perifer. Kondisi ini secara tidak langsung, melalui  stimulasi  IGF-1,  memfasilitasi  kerja insulin.  GH  menghambat  supresi  yang diinduksi insulin proses glukoneogenesis hati, sehingga  meningkatkan  produksi  glukosa.  Di sisi  lain,  efek  lipolitik  GH  yang  diketahui meningkatkan  asam  lemak  (FFA)  dari jaringan adiposa yang mengarah ke glukosa- lemak  kompetisi  substrat  asam  dan penurunan  pemanfaatan  glukosa  dalam  otot. Peningkatan  produksi  FFA  melalui penekanan  transporter  glukosa  dalam  sel jaringan  adiposa  adalah  salah  satu  faktor- faktor  yang  menyebabkan  peningkatan glukoneogenesis  dan  perkembangan resistensi insulin. 18,19
Pada  pemeriksaan  kadar  IGF-1  pasien didapatkan  kadar  yang  sangat  tinggi. Pemeriksaan  IGF-1  lebih  dianjurkan  pada pasien  akromegali  dengan  manifestasi  klinis yang  khas  dibandingkan  GH.  Kadar  IGf-1 berkorelasi  dengan  kadar  GH.  IGF-1  juga dapat  digunakan  dalam  menilai  aktivitas penyakit  dimana  kadarnya  berbanding  lurus dengan  aktivitas  penyakit,  sehingga  sebagai evaluasi terapi dilakukan pemeriksaan kadar
IGF-1  secara  berkala. 4,5,8,20 Pasien mendapatkan terapi kombinasi sebagai agen antidiabetiknya,  kombinasi  insulin  dan metformin.  Sampai  saat  ini,  tidak  ada pedoman  khusus  yang  disepakati  secara internasional  untuk  pengelolaan  diabetes pada  akromegali.  Pedoman  dari  kelompok konsensus  akromegali  pada  tahun  2013 merekomendasikan  mengikuti  jalur  mana- jemen  yang  sama  untuk  tes  diabetes  pada akromegali  sebagai  diabetes  tipe  2. Konsensus  terbaru  juga  menyatakan,  obat antidiabetes  yang  direkomendasikan  adalah metformin,  yang  bekerja  sebagai  sensitizer insulin yang meningkatkan ambilan glukosa di perifer.  Namun,  data  terbaru  dari  Jerman diketahui  36,5%  pasien  akromegali  dengan diabetes  yang  dirawat  mendapatkan  terapi kombinasi  dengan  insulin  dan  metformin sebagai obat antidiabetiknya. 17,18

## Kesimpulan
Akromegali  merupakan  penyakit  yang sangat  jarang  dan  sering  ditemukan  dengan kondisi  yang  sudah  muncul  komplikasi. Manajemen  pasien  akromegali  dan  DM  tipe lain  yang  disebabkan  oleh  makroadenoma hipofisis  fungsional  memerlukan  terapi  yang komprehensif  meliputi  reseksi  bedah transsphenoidal  dan  terapi  medis  hormonal. Pasien pada kasus ini telah menjalani operasi transphenoidal  (TSS)  dan  diberikan  terapi somatostatin  analog  (SSA)  octretide  long- acting  release  (LAR)  serta  insulin.  Pasca tindakan operasi dan terapi hormonal kondisi klinis  pasien  membaik  dengan  kadar  gula darah yang terkontrol dengan insulin.

## Daftar Pustaka
1.  M e l m e d   S .   P i t u i t a r y - T u m o r endocrinopathies.  N  Engl  J  Med.  2020 Mar  5;  382(10):937-950.    doi:  10.1056/ NEJMra1810772
2.  Emerald  M.  Pituitary  Gland:  Pituitary Hormones.  Elsevier  Ltd.  2016.  P.  392- 400.
3.  Suh H, Martin DM, Charles MA, Nasonkin IO,  Gage  PJ,  and  Camper  S.    Role  of PITX2  in  the  Pituitary  Gland.  In:
Molecular  Mechanisms  of  Axenfeld- Rieger  Syndrome.  Amendt  BA  (Editor). Chapter:  5.  Publisher:  Eurekah.com. 2005. P.  55-62.
4.  Zahr  R  and  Fleseriu  M.  Updates  in Diagnosis and Treatment of Acromegaly. European Endocrinology. 2018; 14(2): 57 –61. doi: 10.17925/EE.2018.14.2.57.
5.  AlDallal  S.  Acromegaly:  A  Challenging Condition  to  Diagnose.  International Journal  of  General  Medicine.  2018; 11:337–343. doi: 10.2147/IJGM.S169611.
6.  Molitch  ME,  Diagnosis  and  Treatment  of Pituitary  Adenomas  A  Review.  JAMA. 2017;  313:516-523.  doi:10.1001/ jama.2016.19699.
7.  Bogusławska  A  and  Korbonits  M.Review Genetics of Acromegaly and Gigantism. J Clin  Med.  2021  Mar  29;  10(7):1377.  doi: 10.3390/jcm10071377.
8.  Capatina C and Wass JAH. Acromegaly. Journal of Endocrinology. 2015; 226:T141 –T160.
9.  Gadelha MR, Kasuki L, Korbonits M. The Genetic  Background  of  Acromegaly. Pituitary.  2017;  20(1):  10–21. doi: 10.1007/s11102-017-0789-7.
10.  Varlamov  EV,  McCartney  S,  Fleseriu  M. Functioning  Pituitary  Adenomas–Current Treatment Options and Emerging Medical
Therapies.  Eur  Endocrinol.  2019  Apr;15 ( 1 ) : 3 0 - 4 0 .   d o i :   1 0 . 1 7 9 2 5 /
EE.2019.15.1.30.
11.  Cordido F, Arnés JAG,  Aspiroz MM, Vela
ET.  Practical  Guidelines  for  Diagnosis and Treatment of Acromegaly. Endocrinol Nutr.  2013;  60(8):457-472.  doi:  10.1016/
j.endonu.2013.01.012.
Fitricana D et al.                                             Makroadenoma Hipofisis Fungsional dengan Manifestasi …….
12.  Woodmansee  WW,    Carmichael  J,  Kelly
D, Katznelson L. American Association of Clinical  Endocrinologists  and  American College  of  Endocrinology  Disease  State Clinical  Review:  Postoperative Management Following Pituitary Surgery. Endocr Pract. 2015 Jul; 21(7):832-8. doi: 10.4158/EP14541.DSCR.
13.  Plockinger  U.  Medical  Therapy  of Acromegaly. Int J Endocrinol. 2012; 2012: 268957. doi: 10.1155/2012/268957.
14.  Kyriakakis  N,  Seejore  K,  Hanafy  A, Murray  RD.  Management  of  Persistent Acromegaly  Following  Primary  Therapy:
The  Current  Landscape  in  the  UK. Endocrinol  Diabetes  Metab.  2020  Jul;  3 (3): e00158. doi: 10.1002/edm2.158. 15.  Taboada  GF,  van  Haute  FR,  Correa  LL, Casini  AF,  Gadelha  MR.  Etiologic Aspects and Management of Acromegaly. Arq  Bras  Endocrinol  Metab.  2005;  49 (5):626-640.  doi:  https://doi.org/10.1590/ S0004-27302005000500004.
16.  Giustina A, Barkhoudarian G, Beckers A, Shlomo  A,  Biermas  N,  Biller  B, Boguszewski  C  et  al.  Multidisciplinary
Management  of  Acromegaly:  A Consensus.  Rev  Endocr  Metab  Disord. 2020  Dec;  21(4):667-678.  doi:  10.1007/ s11154-020-09588-z.
17.  Störmann  S  and  Schopohl  J.Drug Treatment  Strategies  for  Secondary Diabetes  in  Patients  with  Acromegaly.
Expert  Opin  Pharmacother.  2020  Oct;21
( 1 5 ) : 1 8 8 3 - 1 8 9 5 . d o i :
10.1080/14656566.2020.1789098.
18.  Hannon  AM,  Thompson  CJ, Sherlock  M. Diabetes  in  Patients  With  Acromegaly. Curr  Diab  Rep.  2017  Feb;17(2):8.  doi: 10.1007/s11892-017-0838-7.
19.  Ferraù F, Albani A, Ciresi A , Giordano C, Cannav  S.  Diabetes  Secondary  to Acromegaly:  Physiopathology,  Clinical Features and Effects of Treatment. Front
Endocrinol  (Lausanne).  2018;  9:  358. doi: 10.3389/fendo.2018.00358.
20.  Katznelson  L,    Laws  ER,  Melmed  S,
Molitch  ME,  Murad  MH,  Andrea,  Wass JH.  Acromegaly:  An  Endocrine  Society Clinical  Practice  Guideline.J  Clin E n do c rin ol   Me t ab ,   No ve mb e r 2 0 1 4 ; 1 1 : 3 9 3 3 – 3 9 5 1 .   h t t p s : / /
doi.org/10.1210/jc.2014-2700.