## EVALUASI FARMAKOVIGILANS OBAT ANTIDIABETES ORAL PADA PASIEN RAWAT JALAN DIABETES MELLITUS TIPE II DI RSUD BENDAN KOTA PEKALONGAN
Ekanita Desiani 1 , Metha Anung Anindhita 2 , M. Rusli Effendi 3 1-2 PC IAI Kota Pekalongan-Fakultas Farmasi Universitas Pekalongan
3 PC IAI Kota Pekalongan – RSUD Bendan Kota Pekalongan Email: ekanitadesiani@gmail.com

## ABSTRAK
Diabetes  melitus  (DM)  tipe  II  adalah  suatu  penyakit  yang  disebabkan  oleh  resistensi insulin dan merupakan diabetes melitus yang paling banyak di Indonesia. Penggunaanobat DM  menyebabkan  terjadinya adverse  drug  reaction (ADR)  sehingga  perludilakukan pemantauan  penggunaan  obat  melalui  evaluasi  farmakovigilans.  Tujuan  penelitian  ini untuk  mengetahui  persentase  karakteristik  subyek  penelitian  dan  persentase    kejadian ADR pada pasien rawat jalan diabetes melitus tipe II di RSUD Bendan Kota Pekalongan. Penelitian  ini  dilakukan  secara  deskriptif  observasional  dengan  pengambilan  data  secara prospektif. Subyek penelitian adalah pasien rawat jalan DM Tipe II di RSUD Bendan Kota Pekalongan  yang  mendapatkan  obat  antidiabetes  oral  tunggal  maupun  kombinasi. Pengumpulan  data  melalui  formulir  efek  samping  obat,  algoritma  naranjo,  dan  lembar resep  pasien.  Data  yang  telah  diambil  dianalisa  secara  deskriptif.  Hasil  penelitian diperoleh  sebanyak  64  pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi,  dan  diketahui  hanya  26 pasien  yang  mengalami  ADR.  Data  yang  dikumpulkan  dinilai  kausalitasnya  dengan menggunakan  algoritma  naranjo  dan  dihitung  skor  probabilitas  ADR  yang  terjadi. Penelitian ini berhasil  mengevaluasi farmakovigilans dengan subyek  yang paling banyak menderita  DM  tipe  II  yaitu  pada  usia  51-60  tahun  sebesar  48,4%  dan  paling  banyak berjenis  kelamin  perempan  sebesar  65,6%.  Berdasarkan  penilaian  kausalitas  dengan menggunakan  algoritma  naranjo  persentase  kejadian  ADR  pada  pasien  rawat  jalan  DM tipe  II  di  RSUD  Bendan  Kota  Pekalongan  adalah  12,5%  termasuk  dalam  kategori  besar kemungkinan dan 28,1% mungkin.
Kata Kunci:  Farmakovigilans,  Obat  Anti  Diabetes  Oral,  Diabetes  Mellitus,  Algoritma Naranjo

## ABSTRACT
Diabetes Mellitus type II is a disease caused by insulin resistance and the most  common diseasein  Indonesia.  Monitoring  of  the  adverse  drug  reaction  (ADR)  is  needs  with pharmacovigilance  studies.The  objective  of  this  study  to  determine  the  characteristics percentage  of  the  subjects  study  and  the  percentage  of  ADR  in  diabetes  mellitus  type  II patientsin  Region  Public  Hospital  of  BendanPekalongan.  This  study  was  conducted descriptively  observational  and  prospective.  The  subjects  of  this  study  were  outpatients who  have  received  single  or  combination  oral  antidiabetic  drugs.  The  data  research obtained through ADR’s form, Naranjo algorithms, and patient prescriptions. The result showed 64 patients met the inclusion criteria, and there are 26 patiens affected ADR. The data of this study were analyzed used the Naranjo algorithm and the probability values of ADR  were  calculated  with  this  analysis.  The  pharmacovigilance  evaluation  results  were the  subjects  who  suffered  the  most  type  II  diabetes  mellitus  at  the  age  of  51-60  years (48,4%)  and  the  most  were  female  patients  (65,6%). The  result  of the  causality  analysis using  the  Naranjo  algorithm  show  that  percentage  of  ADR  events  is  12,5%  in  the  most likely category and 28,1% the possible category. Keywords: Pharmacovigilance,  Oral  Antidibetic  Drugs,  Diabetes  Mellitus,  Naranjo Algorithm
Cendekia Journal of Pharmacy STIKES Cendekia Utama Kudus P-ISSN 2559 – 2163           E-ISSN 2599 – 2155 Vol. 4, No. 1, Mei 2020
http://cjp.jurnal.stikescendekiautamakudus.ac.id

## LATAR BELAKANG
Diabetes  mellitus  (DM)  adalah  gangguan  metabolisme  yang  secara  genetis dan  klinis  termasuk  heterogen  dengan  manifestasi  berupa  hilangnya  toleransi karbohidrat. Jika telah berkembang penuh secara klinis, maka DM ditandai dengan hiperglikemia, aterosklerosis, penyakit vaskular, neuropati dan lainnya (Dipiro, et al., 2011; Fitriyani, 2012). Sebanyak 347  juta orang  di dunia  menderita diabetes dan  Indonesia merupakan Negarayang masuk kedalam 10 negara dengan jumlah penderita diabetes terbanyak sedunia (WHO,2014).
PenyakitDM  perlu  dilakukan  penangananyang  tepatuntuk  kesembuhan penderita  serta  menghindari  komplikasi    jangka  pendek  maupun  panjang.Oleh karena  itu,  penanganan  terapiharus  memperhatikan  keamanan  pengobatan, potensi adverse  drug  reaction (ADR)  untuk  mencapai  tujuan.  Kemungkinan terjadinya  ADR  yang  melibatkan terapi  baik bersifat aktual atau potensial dapat mengganggu  hasil akhir suatu terapi, salah satunya adalah  ADR obat  yang tidak diinginkan  (Depkes  RI,  2009).  Intervensi  farmakologis  (penggunaan  obat)  DM dapat  menyebabkan  terjadinya  ADR.  ADR  dapat  memperburuk  keadaan  pasien, untuk itu harus dilakukan pemantauan atau monitoring ADR obat.
Salah satu usaha mengurangi kejadian yang tidak diinginkan adalah dengan studi farmakovigilans. Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) sejak tahun 2012, telah menerapkan farmakovigilans yang merupakan kegiatan pendeteksian, penilaian, pemahaman, dan pencegahan ADR atau masalah lainnya terkait dengan penggunaan  obat.  Tujuan  farmakovigilans  adalah  meningkatkan  keamanan  dan keselamatan  pasien  terkait  pengobatan  yang  didapatnya,  dari  kemungkinan kejadian  ADR  yang  bersifat  individual.  ADR  adalah  respon  terhadap  obat  yang berbahaya  dan  tidak  sengaja  dan  terjadi  pada  dosis  yang  digunakan  manusia untuk profilaksis, diagnosis atau terapi, dan termasuk kegagalan terapeutik.
Penelitian yang dilakukan oleh Susilo, dkk. (2018) menunjukkan bahwa dari 100  resep  pada  pasien  diabetes  mellitus  di  Rawat  Jalan  RSUD  Gunung  Jati Cirebon,  84  resep  dianalisa  mengalami  interaksi  obat  potensial.  Dari  84  resep tersebut menunjukkan 425 kejadian interaksi obat. Obat antidiabetes melitus yang paling  banyak  menimbulkan  potensi  interaksi  obat  yaitu  metformin  sebesar  115 kejadian.  Penelitian  lain  dilakukan  oleh  Isnaini  dan  Muliyani  (2018)  diketahui bahwa  angka  kejadian  ADR  dengan  total  skor  1-4  kategori  cukup  mungkin memiliki  nilai persentase  yang paling  besar  yaitu  31,57 % dan penggunaan obat kombinasi  yang  paling  banyak  menghasilkan  ADR  yaitu  sebesar  22,1%  untuk kategori cukup.
Berdasarkan uraian tersebut, maka dilakukan pengkajian lebih lanjut terkait ADR sehingga didapatkan informasi mengenai farmakovigilans obat antidiabetes oral  pada  pasien  Rawat  Jalan  DM  Tipe  II  di  RSUD  Bendan  Kota  Pekalongan. Penelitian  ini  belum  pernah  dilakukan  di  Kota  Pekalongan  khususnya  di  RSUD Bendan  sendiri  dan  diketahui  pula  penderita  DM  tipe  II  di  RSUD  Bendan  Kota Pekalongan  pada  tahun2018  berjumlah  16.658.  Penilaian  studi  farmakovigilans pada  penelitian  ini  menggunakan  algoritma  narajo  yang  dirancang  oleh  Naranjo untuk menentukan apakah efek yang merugikan disebabkan oleh obat atau faktor lain.  Dalam  algoritma  naranjo  ada  10  pertanyaan  yang  digunakan  untuk  menilai apakah  efek  merugikan  tersebut  disebabkan  penggunaan  obat,  digunakan  untuk menyimpulkan kejadian efek samping (Naranjo, 1981; Doherty, 2009).

## BAHAN DAN METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  termasuk  jenis  penelitian  deskriptif  observasional  dan pengumpulan data dilakukan secara prospektif. Pengumpulan data dilakukan pada bulan November 2019. Sampel penelitian adalah semua populasi yang memenuhi kriteria inklusi yaitu pasien rawat jalan DM tipe II baik komplikasi maupun tanpa komplikasi,  pasien  yang  mendapatkan  terapi  tunggal  maupun  kombinasi  obat antidiabetes  oral,  pasien  bersedia  menjadi  responden  dan  dapat  berkomunikasi dengan  baik.  Instrumenpenelitian  yang digunakan dalam pengumpulan data pada penelitian  ini  adalah  formulir  efek  samping  obat,  algoritma  naranjo,  dan  lembar resep  pasien.  Sementara  itu  instrumen  yang  digunakan  untuk  menentukan  ADR menggunakan  literatur Drug  Information  Handbook , A  to  Z  Drug  Facts ,  dan AHFS Drug Information .Teknik pengumpulan data pada penelitian ini dijabarkan sebagai berikut :
1. Wawancara
Wawancara  adalah  suatu  metode  yang  dipergunakan  untuk  mengumpulkan data,  dimana  peneliti  mendapatkan  keterangan  untuk  mengumpulkan  data, dimana  secara  lisan  dari  seseorang  penelitian  (responden)    atau    bercakap – cakap  berhadapan  muka    dengan  orang  tersebut (faceto  face) (Sudibyo  dan Surahman,  2014).  Dalam  penelitian    ini,    peneliti  melakukan    wawancara semi terstruktur   dengan   teknik  wawancara in-depth  interview . In-depth interview adalah  proses  memperoleh  keterangan  untuk  tujuan  penelitian dengan  cara tanya jawab sambil bertatap muka  antara  pewawancara dengan informan atau orang yang diwawancarai (Boyce and Neale,2006) dalam jurnal (Mega dkk,2016).
2. Observasi Observasi merupakan salah satu teknik pengumpulan data untuk memperoleh gambaran  suatu  peristiwa  (Sudibyo  dan  Surahman,  2014).  Dalam  penelitian ini  penulis  menggunakan  teknik observasi  partisipasi dimana  penulis melakukan pengamatan  dengan  ikut  terlibat langsung.
3. Dokumen Sejumlah  besar  fakta  dan  data  tersimpan  dalam  bahan  yang  berbentuk dokumentasi  sehingga  memberi  peluang  kepada  peneliti  untuk  mengetahui beberapa  data  yang  menyangkut  klien  (pasien)  (Sukandarrumidi,  2012). Dokumen  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  yaitu  lembar  resep  pasien, formulir efek samping obat dan algoritma naranjo.
Pada  penelitian  ini,  data  yang  telah  diambil  dianalisa  secara  deskriptif. Analisis dilakukan untuk mengetahui karakteristik pasien dan karakteristik klinik yang  diambil  berdasarkan  keluhan  pasien.  Data  yang  dikumpulkan  akan  dinilai kausalitasnya dengan menggunakan skala Algoritma Naranjo (Dapat dilihat pada Tabel 1) dan dihitung skor probabilitas ADR yang mungkin terjadi.
Adapun skor tersebut sebagai berikut : >9 : Definite ADR (Pasti) 5-8: Probable ADR (Besar Kemungkinan) 1-4: Possible ADR (Mungkin) 0 : Doubtful ADR (Meragukan)

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  dilakukan  dengan  pengambilan  sampel  sebanyak  64  sampel pasien DM tipe II, dimana semua sampel telah memenuhi kriteria inklusi. Tabel 2 menunjukkan karakteristik pasien pada penelitian ini.

## Tabel 2. Karakteristik Pasien
Karakteristik Pasien Jumlah (n=64) Persentase (%) Usia 41-50 tahun 8 12,5 51-60 tahun 31 48,4 61-70 tahun 20 31,3 >70 tahun 5 7,8 Jenis Kelamin Laki-Laki 22 34,4 Perempuan 42 65,6 Usia terbanyak pada kelompok usia 51 – 60 tahun yaitu sebanyak 31 orang dengan  persentase  42,1%.  Semakin  tinmgginya  usia  mempengaruhi  terjadinya penyakit DM tipe II. Hal ini sesuai dengan teori bahwa usia sangat erat kaitannya dengan  terjadinya  kenaikan  kadar  glukosa  darah.  Semakin  meningkat  usia  maka akan  terjadi  perubahan  komposisi  tubuh,  penurunan  aktivitas  fisik  yang  dapat mengakibatkan  terjadinya  penurunan  jumlah  reseptor  insulin  sehingga menyebabkan kecepatan glucose transporter-4 (GLUT-4) juga akan menurun. Hal ini  mengakibatkan  terjadinya  penurunan  ambilan  glkosa  karena  menrunnya sensitivitas insulin (Rochman, 2006). Penelitian serupa yang dilakukan oleh Putra dkk. (2017) juga  menunjukkan hasil usia 52 – 60 tahun paling  banyak  menderita DM sebesar 49,28%.
Hasil  penelitian  dilihat  berdasarkan  karakteristik  jenis  kelamin  diperoleh data  bahwa  perempuan  lebih  banyak  menderita  DM  tipe  II  yaitu  sebanyak  42 orang dengan persentase 65,6% sedangkan pada laki-laki hanya 22 orang dengan persentase  34,4%.  Hal  ini  sesuai  dengan  teori  bahwa  perempuan  lebih  banyak menderita  DM  dibandingkan  laki-laki  karena  terdapat  perbedaan  aktivitas  dan gaya  hidup  sehari-hari  yang  mempengaruhi  kejadian  penyakit,  dan  hal  tersebut merupakan  salah  satu  faktor  risiko  terjadinya  penyakit  DM.  Jumlah  lemak  pada laki-laki  dewasa  rata-rata  antara  15  -  20%  dari  berat  badan  total,  dan  pada perempuan sekitar 20 - 25%. Jadi, peningkatan kadar lemak pada perempuan lebih tinggi  dibandingkan  laki-laki,  sehingga  faktor  risiko  terjadinya  DM  pada perempuan 3 – 7 kali lipat lebih tinggi dibandingkanpada laki-laki yaitu 2 – 3 kali lipat (Soegondo, 2007).
Dari 64 pasien yang diperoleh pada penelitian ini, diketahui 33 pasien tidak mengalami efek samping, 5 pasien tidak tahu dan tidak mengamati terjadinya efek samping  dan  26  pasien  mengalami  ADR.  Kejadian  ADR  dari  penelitian  yang dilakukan  menunjukkan  bahwa  pasien  mengalami  keluhan  yang  berbeda-beda. Gambaran terjadinya ADR dapat dilihat pada tabel 3.

## Tabel 3. Gambaran Terjadinya ADR
Nama Obat No Pasien Keluhan Skor Algoritma Kategori ADR Metformin 1 Mual, Muntah 7 Besar kemungkinan 14 Mual 3 Mungkin 26 Mual, muntah 5 Mungkin 3 Perut Kembung, pusing 3 Mungkin 12 Perut Kembung 1 Mungkin 48 Perut Kembung 4 Mungkin 20 Pusing 3 Mungkin 21 Pusing 1 Mungkin 32 Lemas 3 Mungkin 57 Lemas 4 Mungkin 61 Gatal 3 Mungkin 57 Nyeri Otot (Myalgia) 4 Mungkin Glimepirid 4 Pusing 5 Besar Kemungkinan 23 Pusing 2 Mungkin 31 Pusing 5 Besar Kemungkinan 59 Pusing, mengantuk 4 Mungkin 44 Gatal-gatal di tangan kiri 3 Mungkin Acarbose 8 Flatulence (kentut) 6 Besar Kemungkinan 11 Flatulence (kentut) 5 Besar Kemungkinan 27 Flatulence (kentut) 5 Besar Kemungkinan 43 Flatulence (kentut) 2 mungkin Pioglitazone 4 Pusing, edema kaki, gatal 6 Besar Kemungkinan 9 Nyeri otot (myalgia) 3 Mungkin 55 Nyeri otot (myalgia) 4 Mungkin Metformin + Glimepirid 10 Hipoglikemi 5 Besar Kemungkinan 51 Hipoglikemia, mual 3 Mungkin
Berdasarkan  analisis  algoritma  naranjo  diperoleh  skor  5- 8  “besar kemungkinan”  yang artinya efek  mual  muntah, perut  kembung, dan pusing  yang dirasakan  pasien  pada  penggunaan  obat  metformin.  Menurut  Lacy, et  al .  (2014), penggunaan metformin baik monoterapi maupun kombinasi dengan obat lain pada
pasien DM dapat menyebabkan mual/muntah sebesar 7-26%, dan  perut kembung sebesar 12%.  Penelitian yang dilakukan oleh Fitriyani dan Supadmi (2012) di RS PKU  Muhammadiyah  Yogyakarta  juga  menemukan  pasien  yang  menggunakan metformin 2 dari 3 pasien mengalami mual. Metformin memiliki aksi farmakologi aktivasi  reseptor  selektif  serotonin  tipe  3  (5-HT3)  yang  menyebabkan  gangguan gastrointestinal seperti mual dan muntah (Lacy, et al., 2014; Achmad, 2017).
Skor 5- 8 “besar kemungkinan” terjadinya ADR terjadi pada pemberian obat acarbose  yang  diketahui  menyebabkan  flatulence  (kentut)  pada  pasien  dengan frekuensi/itensitas  terjadinya  ADR  ini  sebesar  74%  (Lacy, et  al .,  2014).  Hal  ini disebabkan  mekanisme  kerja  acarbose  yang  menghambat  enzim  alfa  glukosidase yang  memecah  oligosakarida  menjadi  monosakaridasehingga  karbohidrat  lebih cepat  mencapai  usus  besar  dan  mengakibatkan  produksi  gas  (Sheehan,  2008). Data  ADR  lain  ditemukan  pada  pemberian  obat  pioglitazone  dimana  pasien mengalami  pusing,  edema  kaki,  dan  gatal.  Pada  pemberian  pioglitazone  perlu diperhatikan  bahwa  efek  edema  dapat  muncul  pada  bulan  pertama  pemberian pioglitazone  sehingga  perlu  dilakukan  monitoring terhadap  berat  badan  dan  efek edema (McEvay, 2008). Rekapitulasi evaluasi kejadian ADR yang diperoleh dari hasil analisis algoritma naranjo dalam penelitian ini dapat dilihat pada Tabel 4.
Tabel 4. Rekapitulasi Evaluasi Kejadian ADR
Range Kategori ADR Monoterapi Kombinasi Jumlah Persentase (%) N % N % >9 Pasti 0 0 0 0 0 0 5-8 Besar kemungkinan 7 10,9 1 1,6 8 12,5 1-4 Mungkin 17 26,6 1 1,6 18 28,1 0 Meragukan 0 0 0 0 0 0
Berdasarkan hasil tabel 4 diketahui bahwa angka kejadian ADR dengan skor 1- 4  kategori  “mungkin”  memiliki  nilai  persentase  paling  besar  yaitu 28,1%. Perbedaan efek obat yang dialami pasien dapat disebabkan oleh beberapa  faktor, obat,  adanya  penyakit  penyerta,  dan  genetik  atau  kondisi  metabolisme  tubuh sudah menurun. Faktor obat yaitu sifat dan potensi obat untuk menimbulkan efek samping  seperti  pemilihan  obat,  jangka  waktu  penggunaan  obat,  dan  adanya interaksi  antar  obat.  Masing-masing  obat  memiliki  mekanisme  dan  tempat  kerja yang  berbeda-beda  sehingga  dapat  menimbulkan  efek  samping  yang  berbeda (Arifin, 2012). Adanya penyakit lain yang menyertai dapat mempengaruhi respons obat  dan  munculnya  ADR  secara  bermakna  melalui  perubahan  proses farmakokinetika  atau  kepekaan  jaringan  yang  pada  akhirnya  menimbulkan perubahan  respon  obat  dan  munculnya  ADR.  Faktor  usia  mempengaruhi terjadinya  ADR  karena  adanya  perubahan  farmakokinetika  seperti  absorbsi, distribusi,  metabolisme  dan  ekskresi  obat,  yang  faktor – faktor  tersebut  sangat bergantung  pada  kondisi  organ-organ  tubuh  penderita.  Perbedaan  secara  genetik tampak  dalam  laju  metabolisme  pada  banyak  obat  sehingga  meskipun  obat diberikan dengan dosis yang sama dalam mg/kg akan menghasilkan variasi kadar sangat besar didalam plasma pada pasien yang berbeda (Prest, dkk., 2003).

## SIMPULAN DAN SARAN Simpulan
Dari  hasil  penelitian  ini  disimpulkan  bahwa  karakteristik  subyek  penelitian yang  paling  banyak  menderita  DM  tipe  II  yaitu  pada  usia  51-60  tahun  sebesar 48,4%  dan  paling  banyak  berjenis  kelamin  perempuan  sebesar  65,6%. Berdasarkan  penilaian  kausalitas  dengan  menggunakan  algoritma  naranjo persentase  kejadian  ADR  pada  pasien  rawat  jalan  DM  tipe  II  di  RSUD  Bendan Kota Pekalongan adalah 12,5% termasuk dalam kategori besar kemungkinan  dan 28,1% mungkin.

## Saran
Penelitian dilakukan dalam  jangka waktu  yang  lebih  lama sehingga  jumlah sampel  yang  diperoleh  dapat  mewakili  sebagian  besar  populasi.  Selain  itu, evaluasi  farmakovigilans  tidak  hanya  pada  obat  antidiabetes  oral  saja,  namun semua  terapi  terkait  pengobatan  diabetes  mellitus  tipe  II  juga  perlu  dilakukan evaluasi.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terimakasih  kepada  seluruh  pihak  yang  telah  membantu  terlaksananya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aberg,  J.A.,  Lacy,C.F,  Amstrong,  L.L,  Goldman,  M.P,  and  Lance,  L.L.
(2009) Drug  Information  Handbook,  17th  edition ,  Lexi-Comp  for  the American Pharmacists Association.
Achmad  A.(2017)  Kejadian  Efek  Samping  Potensial  Terapi  Obat  Anti  Diabetes Pada Pasien Diabetes Melitus Berdasarkan Algoritme
Naranjo. Pharmaceutical Journal of Indonesia . 2(2):4550.
Arifin Al. (2012) Panduan terapi diabetes mellitus tipe 2 terkini. Abstrak . Depkes  RI.(2009).  Keperawatan  Jiwa  Teori  dan  Tindakan  Keperawatan  Jakarta,
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta
Dipiro,  J.T.,  Talbert,  R.L.,  Yee,  G.C.,  Matzke,  G.R.,  Wells,  B.G.,  Posey, L.M.(2011). Pharmacotherapy  A  Pathophysiology  Approach,  8  Edition . Medical Publishing Division, New York, Mc Graw-Hill.
Doherty,  M.  J.  (2009).    Algorithms  for  assessing  the  probability  of  an  Adverse drug reaction. Journal Home page .
Fitriyani  F,  Supadmi  W.  (2012).  Evaluasi  Adverse  Drug  Reaction  Antidiabetes berdasarkan  Algoritma  Naranjo  di  Bangsal  Rawat  Inap  RS  PKU
Muhammadiyah Yogyakarta Periode Desember 2011-Januari 2012. Pharmaciana . 2(2)
Isnaini,  N.,  Muliyani.(2018).  Studi  Farmakovigilans  Obat  Antidiabetes  Pada Pasien Rawat Jalan Diabetes Melitus Tipe II di RSUD Dr. H. Moch. Ansari Saleh Banjarmasin. Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 3(2), 285-293. Lacy  CF,  Armstrong  L,  Goldman  MP,  Lance  LL.(2014). Drug  Information Handbook .Page 954-6.
McEvay,  G.K., et  al .  (2008). AHFS  Drug  Information .American  Society  of Health-System Pharmacist.
Naranjo.C.A., Busto, U., Sellers, E.M., Sandor, P., Ruiz, I., Robert, E.A. (1981). A  Method  For  Estimating  the  Probability  od  Adverse  Drug  Reactions. Pharmacol . Ther. 30:2, 239 – 45
Putra,  R.J.S.,  Achmad,A.,  dan  Racma,  H.(2017).  Kejadian  Efek  Samping Potensial  Terapi  Obat  Antidiabetes  Pasien  Diabetes  Melitus  Berdasarkan Algoritma  Naranjo, Pharmaceutical  Journal  of  Indonesi a,  Vol  2,  No.  (2)  : 45-50.
Prest MS, Kristianto FC, Chik KT.(2003). Reaksi Obat yang Tidak Dikehendaki . Rochmah  W. Diabetes  melitus pada usia  lanjut. Dalam:  Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. (2006). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam . Edisi.4:1915-8.
Saravanan K, Manna PK, Mohanta GP, Manavalan R. A.(2011). Study of adverse drug reaction on drugs used in the management of  type 2 diabetic mellitus. Journal of Pharmacy Research Vol. 2011Oct;4(10):3394-5. Sheehan  MT.  (2003).  Current  therapeutic  options  in  type  2  diabetes  mellitus:  a practical approach. Clinical Medicine & Research . Jul 1;1(3):189-200.