## TINJAUAN LITERATUR

## SITOKIN SEBAGAI PREDIKTOR MORTALITAS CORONAVIRUS DISEASE-19 (COVID-19): A SYSTEMATIC REVIEW
Agustin Iskandar 1 , Khoirunisah Dwi Hartanti 1 

## Abstrak
Peningkatan kadar sitokin berperan pada terjadinya badai sitokin yang menyebabkan sindrom distres nafas  dan  kerusakan  organ  sehingga  banyak  studi  yang  mengungkapkan  hubungan  peningkatan  sitokin terhadap  keparahan  Coronavirus  Disease-19  (COVID-19).  Sitokin  yang  dilaporkan  berhubungan  dengan keparahan  penyakit  ternyata  tidak  selalu  terbukti  berhubungan  dengan  mortalitas  pada  COVID-19.  Kami melakukan  review  hubungan  sitokin  dengan  mortalitas  COVID-19  dan  potensinya  sebagai  biomarker prediktor mortalitas COVID-19.  Review  literatur secara sistematik dilakukan pada database PubMed dan ScienceDirect. Kata kunci yang digunakan adalah ‘cytokine’, ‘mortality’, ‘COVID-19’, dan ‘predictor’. Hanya studi  observasional  yang  membahas  hubungan  antara  sitokin  dengan  mortalitas  pada  COVID-19  yang masuk  sebagai  kriteria  inklusi.  Didapatkan  15  artikel  yang  relevan  dan  melaporkan  hubungan  sitokin dengan mortalitas COVID-19. Peningkatan kadar sitokin IL-6 berhubungan pada mortalitas pada sepuluh studi. Peningkatan TNF-α dan IL-8 memiliki hubungan dengan mortalitas dan dilaporkan pada empat studi. Peningkatan  IL-10  berhubungan  dengan  mortalitas  pada  tiga  studi.  Beberapa  sitokin  lain  diungkapkan hubungannya dengan mortalitas tetapi hanya terbukti pada satu studi, antara lain peningkatan kadar IFN-γ, IL-1β, dan MCP-1. Dapat disimpulkan, sitokin IL-6 berhubungan dengan mortalitas pada COVID-19. Sitokin TNF-α, IFN-γ, IL-8, IL-10, IL-1β, dan MCP-1 tidak banyak dilaporkan hubungannya dengan mortalitas pada COVID-19. Akan tetapi sitokin tersebut memiliki hubungan dengan keparahan penyakit COVID-19 sehingga memiliki potensi untuk diteliti lebih lanjut sebagai prediktor mortalitas pada COVID-19.
Kata kunci: COVID-19, mortalitas, prediktor, sitokin

## CYTOKINES AS CORONAVIRUS DISEASE-19 COVID-19 MORTALITY PREDICTORS: A SYSTEMATIC REVIEW

## Abstract
Increased levels of cytokines play a role in cytokine storms that cause respiratory distress syndrome and organ damage, so many studies reveal the relationship between increased cytokines and the severity of COVID-19.. Cytokines reported to be associated with disease severity have not always been shown to be associated with mortality in COVID-19. We reviewed the association of cytokines with COVID-19 mortality and their potential as a mortality predictor. A systematic literature review was conducted on the PubMed and  ScienceDirect  databases.  The  keywords  used  are  'cytokine',  'mortality',  'COVID-19',  and 'predictor'. Only observational studies discussing the relationship between cytokines and mortality in COVID -19 were included. Fifteen relevant articles reported the association of cytokines with COVID-19 mortality. Elevated levels of IL-6 cytokines were associated with COVID-19 mortality in ten studies. Elevated TNF-α and IL-8 were associated with COVID-19 mortality and were reported in four studies. Increased IL-10 was reported to be associated with COVID-19 mortality in three studies. Several other cytokines are associated with mortality but only proven in one study, including increased levels of IFN-γ, IL-1β, and MCP-1. It can be concluded  that  IL-6  is  associated  with  mortality  in  COVID-19.  Cytokines  TNF-α,  IFN-γ,  IL-8,  IL-10,  IL- 1β, dan MCP-1 have not been widely reported to be associated with mortality in COVID-19. However, these cytokines have a relationship with the severity of COVID-19 disease so they have the potential to be further investigated as predictors of mortality in COVID-19.
Keywords: COVID-19, cytokine, mortality, predictor
1 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: kdhartanti@student.ub.ac.id

## Pendahuluan
Coronavirus  Disease-2019  (COVID-19) adalah  infeksi  virus  akut  yang  disebabkan oleh  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome Virus  2  (SARS-CoV-2),  sebuah  virus  korona beta baru. 1 Sejak 20 September 2020, SARS- CoV-2 baru telah menyebar ke lebih dari 200 negara dan wilayah di seluruh dunia, dengan lebih  dari  30  juta  kasus  konfirmasi  yang dilaporkan dan lebih dari 900.000 kematian di seluruh  dunia. 2 Hingga  16  Mei  2021, pemerintah  Republik  Indonesia  telah melaporkan  1.736.670  orang  terkonfirmasi COVID-19  dan  dilaporkan  terdapat  47.967 kematian akibat COVID-19. 3 Manifestasi klinis yang dapat terjadi mulai dari tidak bergejala, bergejala ringan hingga berat yang berkaitan dengan  terjadinya  gagal  nafas  akut  dan membutuhkan  perawatan  ruangan  intensif hingga  dapat  berujung  kematian.  Kematian pasien  dalam  perawatan  intensif  dilaporkan sekitar  16  hingga  78%. 1 Pasien  COVID-19 dengan  gejala  kritis  seringnya  mengalami sindrom distres nafas akut dan hiperinflamasi sistemik. 4 WHO telah mengumumkan adanya varian  virus  SARS-CoV-2  yaitu  Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), dan Omicron (B.1.1.529). Sejauh ini  adanya  varian  virus  tetap  menyebabkan adanya  badai  sitokin  pada  COVID-19. Adanya  badai  sitokin  menyebabkan peningkatan  keparahan  dan  mortalitas  pada COVID-19. 5
Banyak  studi  yang  mengemukakan hubungan  peningkatan  kadar  sitokin  dan biomarker  terkait  infeksi  dengan  keparahan penyakit. 6,7 Beberapa  studi  juga  mulai mengungkapkan  hubungan  peningkatan sitokin  terhadap  mortalitas. 8,9 Beberapa sitokin  dilaporkan  konsisten  berhubungan dengan  mortalitas 7,10,11 tetapi  sitokin  lain dilaporkan  berbeda  hubungannya  dengan mortalitas  pada  beberapa  penelitian. 6,12
Peningkatan  kadar  sitokin  berperan  pada terjadinya  badai  sitokin  yang  menyebabkan
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) dan  kerusakan  organ,  hal  ini  berdasarkan pada  studi  yang  mengungkapkan  hubungan peningkatan  sitokin  terhadap  keparahan penyakit  COVID-19.  Akan  tetapi  sitokin  yang dilaporkan  berhubungan  dengan  keparahan penyakit  COVID-19  ternyata  tidak  selalu terbukti berhubungan dengan mortalitas pada COVID-19. 6 Dengan  demikian,  perlu dilakukan studi lebih dalam mengenai sitokin yang  berperan  penting  pada  terjadinya mortalitas  pada  COVID-19.  Artikel  ini bertujuan  untuk  mengeksplorasi  hubungan sitokin  dengan  mortalitas  pasien  COVID-19 dan  potensinya  sebagai  biomarker  prediktor mortalitas  pada  kasus  COVID-19  dengan metode systematic review

## Metode Penelusuran
Pencarian  sumber  pustaka  dilakukan secara  komprehensif  di  database  PubMed dan  ScienceDirect.  Identifikasi  artikel  yang membahas biomarker sitokin dan implikasinya pada  mortalitas  COVID-19  dilakukan berdasarkan  panduan  Preferred  Reporting Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta- analysis  (PRISMA).  Pencarian  dibatasi  pada artikel  yang  menggunakan  Bahasa  Inggris dalam  rentang  waktu  sejak  tahun  2020 hingga  Januari  2022.  Kata  kunci  yang digunakan  adalah  ‘cytokine’,  ‘mortality’, ‘COVID-19’,  dan  ‘predictor’.  Pencarian menggunakan  kata-kata  kunci  tersebut  dan kombinasinya.

## Kriteria Inklusi  dan Eksklusi
Studi  yang  diinklusi  adalah  studi observasional  yang  membahas  hubungan antara sitokin dengan mortalitas pada COVID- 19.  Kriteria  eksklusi  yang  digunakan  adalah editorial,  konsensus,  commentaries,  dan penelitian-penelitian  yang  tidak  ada  bagian pembahasan  mengenai  peran  sitokin  pada mortalitas.
Systematic  review  dilakukan  dengan tahapan  sebagai  berikut:  menentukan  tujuan penelitian,  menentukan  kriteria  inklusi, menentukan  strategi  pencarian  data/seleksi studi,  pengumpulan  data,  menentukan kualitas  artikel,  dan  data  sintesis  hasil. Dilakukan  pengumpulan  data  desain penelitian,  jenis  populasi,  ukuran  sampel, sitokin yang diteliti, dan hasil penelitian. Oleh karena  sifat  kualitatif,  sumatif  dari  studi  ini, dan variasi yang signifikan dalam desain dan pelaporan  penelitian,  meta-analisis  dan perhitungan statistik tidak dilakukan.

## Hasil
Hasil  identifikasi  pada  database ditemukan  1584  artikel.  Hasil  skrining  judul
atau  abstrak,  didapatkan  24  artikel  yang relevan  dan  dilakukan  skrining  artikel  fulltext kemudian  didapatkan  15  artikel  yang  masuk dalam  studi.  Ringkasan  karakteristik penelitian  terangkum  pada  Tabel  1.  Dari  15 artikel didapatkan beberapa sitokin konsisten memiliki  hubungan  dengan  mortalitas  pada COVID-19.  Peningkatan  kadar  sitokin  IL-6 berhubungan  pada  mortalitas  pada  sepuluh studi. 7–16 Peningkatan  TNF-α  dan  IL-8 memiliki  hubungan  dengan  mortalitas  dan dilaporkan pada empat studi. 7,8,11,15 IL-10 juga muncul  sebagai  sitokin  yang  berhubungan dengan  mortalitas  pada  tiga  studi. 7,8,15
Beberapa  sitokin  lain  diungkapkan hubungannya  dengan  mortalitas  akan  tetapi hanya terbukti pada satu studi, antara lain IFN -γ, IL-1β, dan MCP-1. 7,11,17

## Tabel 1. Karakteristik studi
Penulis Desain Penelitian Negara Ukuran Sampel Sitokin yang Diteliti Hasil Zheng et al., 2021 Kohort Retrospektif China 1.149 IL-6, IL-10, TNF-α, IL-8 Kadar sitokin yang secara signifikan  lebih  tinggi ditemukan  pada  pasien yang non-survival Abers et al., 2021 Kohort Prospektif Italia 173 66 biomarker Terdapat  12  biomarker (MMP-9,  NGAL,  S100A9, CCL26,  CCL13,  CCL11, M C P - 1 / C C L 2 , sTNFRSF1A,  IL-6,  sST2,
IL-2,  sVEGFR1)  yang kadarnya meningkat pada 7 hari pertama rawat inap berhubungan  dengan peningkatan  mortalitas dalam  6  minggu  rawat inap Bülow Anderberg et al., 2021 Kohort Prospektif Swedia 24 27 biomarker (IL-1beta, IL- 6, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A, IFN-y, IP-10, MCP-1, MIP1alfa/ beta, TNF-α) Konsentrasi  sitokin  diukur saat  hari  ke-1  pasien d i r a w a t   d i   I C U .
Konsentrasi  IL-4,  IL-6,  IL- 8, IL-10, FGF, IP-10, MCP -1, dan TNF-α berkorelasi dengan 30 hari mortalitas Popadic et al., 2021 Kohort Retrospektif Serbia 160 IL-6 Kadar  IL-6  lebih  tinggi secara  signifikan  pada kelompok  pasien  ICU y a n g   n o n - s u r v i v a l dibandingkan survival
Penulis Desain Penelitian Negara Ukuran Sampel Sitokin yang Diteliti Hasil Tamayo- velasco et al., 2021 Kohort Prospektif Spanyol 108 BDNF, EGF, Eotaxin (CCL11), FGF -2, GM-CSF, GRO-α (CXCL1), HGF, IFN-α, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-10, IL-12 p70, IL- 13, IL-15, IL- 17a (CTLA- 18), IL-18, IL- 1RA, IL-2, IL- 21, IL-22, IL- 23, IL-27, IL- 31, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-7, IL-8
(CXCL8), IL- 9, IP-1 beta (CCL4), IP-10 (CXCL10),
LIF, MCP-1
(CCL2), MIP- 1α (CCL3), NGF-β, PDGF -BB, PIGF-1,
RANTES
(CCL5), SCF, SDF-1α, TNF- α, TNF-β,
VEGF-A, VEGF-D.
Sitokin diukur pukul 9 pagi di  hari  pertama  pasien rawat  inap.  Kombinasi kadar  tinggi  HGF  dan  IL- 1α  saat  masuk  rumah s a k i t d a p a t m e m p r e d i k s i k a n mortalitas  dengan  hasil signifikan  pada  analisis survival.  Sedangkan s i t o k i n   y a n g   l a i n (PDGFBB, PIGF1, MCP1, dan  VEGFA)  hanya berkorelasi  dengan keparahan penyakit Chen et al., 2020 Kohort Retrospektif China 74 IP-10, MCP-1, MIPa, IL-1 beta, IL-2R, IL -6, IL-8, IL-10, TNF-α Kadar  IP-10,  MCP-1,  dan IL-6  lebih  tinggi  secara signifikan  pada  pasien COVID-19  Critically  Ill.
MCP-1  dan  IL-10  tidak behubungan  dengan m o r t a l i t a s   s e c a r a signifikan  akan  tetapi berhubungan  dengan tingginya  kadar  d-Dimer yang  berkaitan  dengan mortalitas Del Valle et al., 2020 Kohort Retrospektif US 1.484 IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6,  IL-8,  TNF-α,  IL-1β b e r k a i t a n   d e n g a n menurunnya  survival pasien  COVID-19  secara signifikan

## Tabel 1. Karakteristik studi (lanjutan)
Penulis Desain Penelitian Negara Ukuran Sampel Sitokin yang Diteliti Hasil Guirao et al., 2020 Kohort Retrospektif Spanyol 50 IL-6 Kadar  serum  IL-6  lebih dari  35pg/mL  berkaitan dengan  meningkatan r i s i k o   m o r t a l i t a s , penggunaan  ventilator mekanik, dan peningkatan keparahan  infeksi  SARS- CoV-2 akibat pneumonia Burke et al., 2020 Kohort Prospektif UK 100 IL-6, IL-8, TNFα, IL-1β, GM-CSF, IL- 10, IL-33 and IFN-γ IL-33  dan  TNF-α  berhub- ungan  dengan  keluaran yang  buruk  (perawatan I C U ,   p e n g g u n a a n ventilator,  dan  mortalitas) pada  pasien  COVID-19 akan  tetapi  tidak  memiliki nilai  prediksi  pada mortalitas Maeda et al., 2021 Kohort Retrospektif Israel 224 IL-6 Kadar  puncak  IL-6 merupakan  prediktor mortalitas  di  rumah  sakit secara signifikan Liu et al., 2020 Kohort Retrospektif China 728 IL-6 Persentase  mortalitas l e b i h   t i n gg i   p a d a k e l o m p o k   d e n g a n p e n i n g k a t a n   I L - 6 dibandingkan  kelompok dengan kadar IL-6 normal J Wang et al., 2021 Kohort Retrospektif China 1135 IL-6, IL-1β, IL- 8, IL-10, TNF ‐ α IL-6,  IL-8,  IL-10,  TNF ‐ α b e r k a i t a n   s e c a r a s i g n i f i k a n   d e n g a n mortalitas di rumah sakit Trecarichi et al., 2020 Kohort Retrospektif Italia 50 IL-6 Hasil  analisis  regresi  cox multivariat,  tingginya kadar  serum  I L -6 merupakan  prediktor i n d e p e n d e n t   p a d a mortalitas dalam 21 hari di rumah sakit Gadotti et al., 2020 Kohort Prospektif Brazil 56 IFN-γ, TNF-α, IL-4, IL-6, dan IL-10. Analisis  multivariat menunjukkan  IFN-γ berhubungan  dengan mortalitas

## Tabel 1. Karakteristik studi (lanjutan)

## Interleukin-6 (IL-6)
IL-6  adalah  sitokin  multifungsi  yang dapat  metransmisikan  sinyal-sinyal  sel  dan meregulasi  sel-sel  imun. 19 Respons proinflamasi  memiliki  peran  penting  pada COVID-19  dan  badai  sitokin  meningkatkan keparahan  penyakit  COVID-19.  Banyak  studi melaporkan  adanya  hubungan  antara  IL-6 dengan  keparahan  penyakit. 13,14,20 Studi  oleh Del Valle et al, (2020) melaporkan kadar IL-6 pada  laki-laki  ternyata  cenderung  lebih  tinggi dibanding  perempuan  secara  signifikan  dan juga  cenderung  mengalami  peningkatan seiring  bertambahnya  usia.  IL-6  juga meningkat  pada  pasien  dengan  riwayat  atrial fibrilasi. 11 Studi  oleh  Liu  et  al  (2020)  juga menunjukkan  bahwa  pasien  COVID-19  laki- laki cenderung memiliki kadar IL-6 yang lebih tinggi  dan  juga  lebih  tinggi  pada  pasien dengan  adanya  komorbid  seperti  penyakit kardiovaskular dan neurologis. 13
Kadar  IL-6  yang  lebih  tinggi (59,93±71,04)  ditemukan  pada  hari  pertama pasien  COVID-19  masuk  ICU  dibanding kelompok  kontrol  sehat  (4,19±4,30). Hubungan  IL-6  dengan  keparahan  penyakit juga  didukung  oleh  data  penelitian  tersebut bahwa  IL-6  berkorelasi  dengan  terjadinya gagal  nafas  (PaO2/FiO2  rendah)  dan  cedera ginjal akut secara signifikan dengan koefisien korelasi  secara  berurutan  yaitu  -0,722  dan 0,760.  Kadar  IL-6  pada  awal  masuk  ICU berkorelasi  dengan  mortalitas  COVID-19 dalam  30  hari  dengan  koefisien  korelasi 0,410. 7 Penelitian  lain  oleh  Popadic  et  al  .
(2021)  menunjukkan  kadar  IL-6  lebih  tinggi secara  signifikan  pada  kelompok  pasien  ICU yang  non-survival  dibanding  survival  (133,80 (74,00-426,80)  vs  91  (38,80-286,00),  p  < 0,001). 10 IL-6 >70 pg/mL menurunkan survival dengan  HR  sebesar  2,23  (1,61–3,09)  secara signifikan setelah dilakukan penyesuaian data demografi dan komorbid (p < 0,0001). 11 Studi oleh  Zheng  et  al  (2021)  menunjukkan  dari analisis univariat, pasien non-survival memiliki marker  inflamasi  yang  lebih  tinggi  termasuk
lebih  banyak  didapatkan kadar  IL-6 >150  pg/ mL (IL-6, OR: 68,63, 95% CI: 31,02-182,30; p <  0,0001). 15 Penelitian  lain  memberikan  nilai cut  off  yang berbeda  untuk nilai  prediktif dari IL-6. Kadar IL-6 diatas 35 pg/mL berhubungan dengan  peningkatan  risiko  mortalitas  (OR  = 20,00,  95  %  CI  4,2-94,9,  p  =  0,0001), kebutuhan ventilasi mekanik (OR = 12,750, 95 %  CI  2,1-75,3,  p  =  0,005),  dan  keparahan infeksi  SARS-CoV-2  yang  dipicu  pneumonia (OR  =  4,472,  95  %  CI  1,146–17,446,  p  = 0,031). 12 Penelitian  Wang  et  al,  (2021) memberikan  cut  off  IL-6  yang  berbeda  yaitu 10,74  pg/mL.  IL-6  >10,74  pg/mL  merupakan faktor  independen  untuk  mortalitas  dalam rumah  sakit  (HR,  9,753;  95%  CI,  2,952– 32,218;  p  <  0,001). 8 Hasil  analisis  Cox  oleh Trecarichi et al. (2020) menggunakan nilai cut off  IL-6  >50  pg/mL  menunjukkan  tingginya kadar  IL-6  secara  independen  berhubungan dengan  mortalitas  (HR  4,50,  95%  CI  1,28– 15,84; P = 0,02). 9 Penelitian lain oleh Abers et al. (2021) menunjukkan IL-6 termasuk sitokin yang  kadarnya  meningkat  pada  7  hari pertama rawat inap dan berhubungan dengan peningkatan mortalitas dan hasil ini konsisten setelah  dilakukan  penyesuaian  terhadap variabel  perancu. 14 Penelitian  oleh  Maeda  et al.  (2021)  memberi  pandangan  lain  bahwa kadar  puncak  IL-6  juga  menjadi  prediktor mortalitas  dalam  rumah  sakit  dengan  area under  curve  0,875. 16 Persentase  mortalitas ditemukan  lebih  tinggi  pada  kelompok peningkatan  kadar  IL-6  dibandingkan  kadar normal  IL-6  (adjusted  hazard  ratio,  10,39; 95% confidence interval [CI], 1,09–99,23; p = 0,042). 13

## Tumor Necrosis Factor (TNF)-α
Telah  dilaporkan  oleh  banyak  studi bahwa  sindrom  gangguan  pernapasan  akut (ARDS)  adalah  salah  satu  penyebab  utama mortalitas terkait COVID-19 dan ARDS dipicu oleh  badai  sitokin  yang  secara  langsung merusak epitel pernapasan, hati, jantung, dan ginjal termasuk oleh TNF-α.
TNF-α menyebabkan hiperreaktivitas bronkial, mempersempit  jalan  napas  dan  neutron-filia yang  signifikan  di  epitel  pernapasan.  Selain itu, TNF-α juga secara langsung merusak epi- tel  pernapasan  dengan  melepaskan  sitokin inflamasi seperti IL-8, GM-CSF, RANTES dan intercellular adhesion molecules (ICAM). TNF- α  menginduksi  pelepasan  matrix  metallopro- teinase-9  (MMP-9)  oleh  neutrofil  sehingga terjadi  produksi  glikosaminoglikan  oleh  fibro- blas  paru.  TNF-α  secara  langsung  merang- sang  sintesis  kolagen  oleh  myofibroblast  dan fibroblas; semua peristiwa ini berakhir dengan kerusakan  permanen  dalam  bentuk  fibrosis paru. 21
Penelitian  Huang  et  al.  (2019) menunjukkan bahwa kadar sitokin seperti     IL -1β,  IL-6,  IL-8,  IL-17,  G-CSF,  GM-CSF, interferon  (IFN-γ),  MCP-1,  TNF-α  dan  VEFG lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  COVID-19 dibandingkan pada orang dewasa yang sehat. Dalam  studi  yang  sama,  diamati  bahwa konsentrasi  plasma  MCP-1  dan  TNF-α  tinggi pada  pasien  dengan  COVID-19  yang  dirawat di  ICU. 22 Dengan  demikian  TNF-α  mungkin memiliki peran dalam mortalitas pasien COVID -19.  Zheng  et  al.  (2015)  menunjukkan  dari analisis  univariat,  pasien  non-survival cenderung  memiliki  kadar  TNF-α  yang  lebih tinggi  yaitu  >100  pg/mL  (OR:4,34,  95%  CI: 2,90-6,59;  p  <  0,0001). 15 Hubungan  TNF-α dengan  keparahan  penyakit  juga  didukung oleh  data  penelitian  tersebut  bahwa  TNF-α berkorelasi dengan terjadinya gagal nafas dan cedera  ginjal  akut  secara  signifikan  dengan koefisien  korelasi  secara  berurutan  yaitu  - 0,568  dan  0,577.  Kadar  TNF-α  pada  awal masuk  ICU  berkorelasi  dengan  mortalitas COVID-19  dalam  30  hari  dengan  koefisien korelasi  0,410.  Penelitian  yang  sama merasiokan  TNF-α  dan  IL-10  dan  hasilnya menunjukkan  adanya  korelasi  positif  dengan gagal nafas (p = 0,000) dan berkorelasi negatif dengan cedera ginjal akut (p = 0,002) dan 30 hari mortalitas (p = 0,032). 7 Penelitian oleh Del Valle et al.   (2020) menunjukkan kadar TNF-α
>35  pg/mL  behubungan  dengan  menurunnya survival  pasien  COVID-19  (HR  =  1,50  (1,09– 2,07); P = 0,0140). 11 Penelitian oleh Burke et al.    (2020)  menunjukkan  hubungan  TNF-α dengan  keluaran  buruk  (perawatan  ICU, penggunaan ventilator, dan mortalitas) dengan nilai AUC 0,84. 6 Kadar TNF-α juga ditemukan lebih  tinggi  pada  kelompok  non-survival  vs survival  pada  penelitian  Wang  et  al.  (2021) yang  menunjukkan  perbedaan  secara signifikan  (12,0  (8,6–19,4)  vs  8,0  (6,1–10,3), HR (95%CI) 1,085 (1,062–1,109), p < 0,01). 8

## Interferon-γ (IFN-γ)
IFN-γ  salah  satu  sitokin  yang  berperan dalam pertahanan melawan infeksi virus. IFN- γ  menurunkan  regulasi  replikasi  virus  dan mengaktifkan  produksi  sitokin  oleh  sel  T, meningkatkan aktivitas sel limfosit T sitotoksik. Namun,  kadar  IFN-γ  yang  tinggi  secara persisten  memperburuk  inflamasi  sistemik, dan  meningkatkan  cedera  jaringan  dan kegagalan  organ. 18 Konsentrasi  IFN-γ didapatkan lebih tinggi pada pasien COVID-19 yang  masuk  ICU  secara  signifikan  dibanding kontrol. 7 Akan tetapi, penelitian oleh Tamayo Velasco et al. (2021) dan Burke et al. (2020) tidak  menunjukkan  korelasi  yang  signifikan antara  IFN-γ  dengan  keluaran  klinis  dan mortalitas penyakit. 6,23 Penelitian oleh Gadotti et  al.  (2020)  menunjukkan  kadar  IFN-γ  pada awal  rawat  inap  sebagai  faktor  risiko independen  terhadap  mortalitas  pasien dengan  infeksi  SARS-CoV-2.  Kadar  IFN-γ (median  323  pg/mL  (166-570))  lebih  tinggi pada pasien non-survival dibanding kelompok pasien survival (median 208 pg/mL (155-392)) secara  signifikan  (p  =  0,017).  Kadar  IFN-γ lebih tinggi di fase awal penyakit (hari ke 0-10) secara signifikan. 18

## Interleukin 8 (IL-8)
Infeksi  SARS-CoV-2  pada  sel  alveolar tipe  II,  sel  endotel  alveoli  yang  dapat
mengekspresikan  reseptor  ACE2,  akan dikenali oleh sensor reseptor RNA intraseluler di antaranya TLR3, TLR7, ROIG-I dan MDA-5 kemudian  melanjutkan  sinyal  ke  bawah menginduksi  aktivasi  IRF-3  dan  NF-kB  serta menginduksi  interferon  tipe  I  sebagai  sitokin dan  kemokin  inflamasi  yang  berperan  dalam membentuk badai sitokin dan kegagalan multi organ. Sel alveolar tipe II dan makrofag akan memproduksi IL-8  untuk merekrut neutrophil ke  alveoli  paru  sehingga  IL-8  memiliki  peran dalam  kerusakan  jaringan  paru  pada  infeksi SARS-CoV-2. 24
Penelitian  oleh  Zheng  et  al.  (2021) menunjukkan  pasien  COVID-19  non-survival memiliki  marker  inflamasi  yang  lebih  tinggi dibandingkan  pasien  survival.  IL-8  >100  pg/ mL lebih banyak didapatkan pada pasien non -survival secara signifikan (OR: 7,60, 95% CI: 4,26-13,80;  p  <  0,0001). 15 Konsentrasi  IL-8 juga  dilaporkan  lebih  tinggi  pada  hari  ke-1 pasien  ICU  COVID-19  dibandingkan  kontrol (22,15±13,84  vs  5,02±2,79)  secara signifikan.  Penelitian  tersebut  juga membuktikan  bahwa  kadar  IL-8  saat  awal rawat  inap  berkorelasi  dengan  terjadinya gagal nafas, cedera ginjal akut, dan mortalitas dalam  30  hari  dengan  koefisien  korelasi secara berurutan yaitu  -0,681, 0,728, 0,503. 7
Penelitian  Chen  et  al.  (2020)  menunjukkan tidak  ada  perbedaan  signifikan  antara  kadar IL-8  pasien  sakit  kritis  dibanding  sakit  berat, tetapi kadar IL-8 cenderung lebih tinggi pada pasien  dengan  sakit  kritis  (62,3(19,9-142,5) vs  11,1(8,1-60,8). 25 Pada  pasien  COVID-19 kadar  IL-8  lebih  tinggi  secara  signifikan dibanding  kontrol.  Selain  itu,  kadar  IL-8  >50 pg/mL menurunkan survival pasien COVID-19 secara  signifikan  (HR  =  1,84,  p  <  0,0001). 11
Wang  et  al.  (2021)  juga  menunjukkan  kadar IL-8  lebih  tinggi  didapatkan  pada  kelompok non-survival  dibanding  survival  secara signifikan. 8 Penelitian  Burke  et  al  .    (2020) menunjukkan  peningkatan  IL-8  berhubungan signifikan  dengan  adanya  keluaran  yang buruk  (perawatan  ICU,  penggunaan
ventilator,  dan  mortalitas)  di  semua  rentang usia. 6

## Interleukin 10 (IL-10)
Kondisi  badai  sitokin  pada  COVID-19 juga  terjadi  karena  gangguan  ekspresi  dan produksi sitokin inflamasi salah satunya IL-10 yang dapat mengakibatkan peradangan yang meningkat dan tidak terkendali dan terkadang merusak  berbagai  jaringan  dan  organ. 24
Penelitian  oleh  Zheng  et  al.    (2021) melaporkan  kadar  IL-10  >15  pg/mL berhubungan  dengan  mortalitas  pasien COVID-19 (OR: 8,06, 95% CI: 3,56-20,75; p < 0,0001). 15 IL-10  juga  berkorelasi  secara signifikan  dengan  terjadinya  gagal  nafas, cedera  ginjal  akut  dan  mortalitas  dalam  30 hari  dengan  koefisien  korelasi  secara berurutan  yaitu  -0,667,  0,614,  dan  0,463. 7 Kadar  IL-10  cenderung  lebih  tinggi  pada pasien  COVID-19  dengan  sakit  kritis dibanding  gejala  berat. 25 Hasil  analisis univariat  pada  penelitian  Wang  et  al  (2021) menunjukkan  IL-10  secara  signifikan berhubungan  dengan  mortalitas  pasien COVID-10 di rumah sakit. 8

## Interleukin 1 Beta (IL-1β)
Interleukin  1  dilepaskan  oleh  makrofag melalui  inflamasom  dan  berkontribusi  dalam badai  sitokin  dari  COVID-19. 26 Meski beberapa  penelitian  telah  menunjukkan hubungan  IL-1β  dengan  keparahan  COVID- 19,  belum  ada  penelitian  yang  membuktikan hubungannya  sebagai  prediktor  mortalitas. Penelitian  oleh  Del  Valle  et  al.  (2020) menunjukkan  IL-1β  >0,5  pg/mL  menurunkan survival  pasien  COVID-19  akan  tetapi  tidak signifikan (HR: 1,28, P = 0,0621). 11 Penelitian oleh  Wang  et  al.  (2021)  juga  menunjukkan tidak  adanya  perbedaan  kadar  IL-1β  antara kelompok survival dan non-survival serta tidak berhubungan dengan mortalitas dalam rumah sakit. 8

## Monocyte Chemoattractant Protein-1/MCP-1
Pasien  COVID-19  yang  parah  memiliki konsentrasi  kemokin  yang  lebih  tinggi  dalam serum  daripada  kasus  COVID-19  yang ringan,  menunjukkan  bahwa  besarnya  badai sitokin  adalah  terkait  dengan  tingkat keparahan  penyakit. 20,27 MCP-1  merupakan faktor  kemotaktik  monosit  kuat  yang  secara konstitutif diproduksi atau diinduksi oleh stres oksidatif,  sitokin,  atau  faktor  pertumbuhan. Monosit dan makrofag adalah sumber utama MCP-1,  yang  mengatur  migrasi  dan  infiltrasi monosit, sel T memori, dan Natural Killer Cell (NK). 28 Huang et al. (2020) melaporkan kadar ekspresi  MCP-1  lebih  tinggi  pada  pasien dengan  COVID-19  dan  bahkan  lebih  tinggi lagi  pada  kasus  COVID-19  yang  dirawat  di ICU. 22 Telah dilaporkan bahwa ekspresi MCP- 1  meningkat  dengan  cepat  pada  fase  awal infeksi  akut  dan  kemudian  secara  progresif menurun  seiring  dengan  perkembangan penyakit. 29 Xiong  et  al.  (2020)  mendeteksi peningkatan  kadar  MCP-1  dalam  cairan lavage bronchoalveolar dari pasien COVID-19
dan dikaitkan dengan patogenesis SARS-CoV -2. 30 Peningkatan  kadar  MCP-1  juga  telah terdeteksi  di  jaringan  paru-paru  pasien  yang terinfeksi virus. 31
Penelitian  oleh  Bulow  et  al.    (2021) menunjukkan  hubungan  dengan  keparahan penyakit COVID-19. MCP-1 berkorelasi lemah dengan Sequential Organ Failure Assessment Score  (SOFA)  score  tetapi  berkorelasi dengan gagal nafas dari rasio PaO 2 /FiO 2 dan cedera ginjal akut. Penelitian ini membuktikan bahwa  kadar  MCP-1  saat  awal  rawat  inap berhubungan  dengan  terjadinya  gagal  nafas, cedera  ginjal  akut,  dan  mortalitas  dengan koefisien  korelasi  secara  berurutan  yaitu  - 0,635,  0,762,  dan  0,439. 7 Berbeda  dengan penelitian oleh Tamayo-velasco et al.  (2021) MCP-1 memang lebih tinggi terekspresi pada pasien  kritis  dibanding  pasien  ringan  secara signifikan  tetapi  tidak  terbukti  secara signifikan  berhubungan  dengan  mortalitas. 23
Hal  yang  sama  juga  ditunjukkan  oleh penelitian  dari  Chen  et  al.    (2020)  yang menunjukkan kadar MCP-1 lebih tinggi secara signifikan pada pasien COVID-19 critically ill. Akan  tetapi,  MCP-1  tidak  behubungan dengan  mortalitas  secara  signifikan.  MCP-1 masih  memiliki  kemungkinan  berhubungan dengan  mortalitas  karena  pada  penelitian tersebut  dibuktikan  MCP-1  berhubungan dengan  tingginya  kadar  d-dimer  yang berkaitan dengan mortalitas. 25

## Pembahasan
COVID-19  adalah  pandemi  yang menyebar  dengan  cepat  yang  meningkatkan beban  fasilitas  medis.  Gejala  bervariasi  dari demam  ringan  hingga  ARDS  yang memperumit  diagnosis,  prognosis,  dan pemantauan. Oleh karena itu, sangat penting untuk  memastikan  kondisi  pasien  secara tepat.  Pengukuran  biomarker  secara kuantitatif  digunakan  secara  klinis  untuk banyak  kondisi  yang  mencerminkan perkembangan patologis. Saat menilai pasien dengan  infeksi  COVID-19,  biomarker  dapat berguna  bagi  klinisi  dalam  memulai pengobatan dan pemantauan ketat. Meskipun biomarker  dapat  membantu  meningkatkan prognosis dan hasil, variabilitas antara pasien dapat mempengaruhi temuan penelitian. 32 Infeksi  virus  SARS-CoV-2  menyebar dan menyerang melalui mukosa pernapasan, dan  memicu  serangkaian  respons  imun. Selama fase akut penyakit, terjadi pelepasan sitokin  secara  besar-besaran  dan menyebabkan  badai  sitokin. 33 Sitokin  dan kemokin  telah  lama  dianggap  memainkan peran  penting  dalam  imunitas  dan imunopatologi  selama  infeksi  virus.  Namun, respons  imun  yang  tidak  teratur  dan berlebihan  dapat  menyebabkan  patologi sistem  imun. 34 Peningkatan  kadar  sitokin mengakibatkan  disfungsi  endotel,  kerusakan pembuluh  darah,  dan  disregulasi  metabolik, sehingga  merusak  sistem  organ. 35
Beberapa penelitian yang masuk dalam artikel ini menunjukkan sitokin IL-6, IL- 8, IL-10, TNF- α,  MCP-1,  IFN-y  dikaitkan  dengan  tingkat keparahan  penyakit,  menunjukkan  buruknya efek  badai  sitokin.  Oleh  karena  itu,  badai sitokin  kemungkinan  mewakili  salah  satu mekanisme  terpenting  yang  mendasari perburukan pasien COVID-19 sakit berat atau kritis. 36 Peran  hubungan  sitokin-sitokin tersebut  terhadap  keparahan  penyakit memungkinkan sitokin-sitokin tersebut sebagai prediktor mortalitas COVID-19.
IL-6  adalah  sitokin  multifungsi  yang dapat  metransmisikan  sinyal-sinyal  sel  dan meregulasi  sel-sel  imun.  Sitokin  ini  memiliki efek  proinflamasi  yang  kuat  dengan  berbagai fungsi biologi dan memiliki peran penting pada penyakit  inflamasi,  tumor  dan  hematologi. 19
Respons  proinflamasi  memiliki  peran  penting pada  COVID-19  dan  badai  sitokin meningkatkan keparahan penyakit COVID-19. Khususnya  pada  pasien  COVID-19, overaktivasi  NF-kB,  yang  disebabkan  oleh ikatan  Protein  Spike  (S)  coronavirus  ke  sel epitel alveolar, meningkatkan regulasi IL-6 dan menginduksi  sirkulasinya  pada  peredaran sistemik,  menyebabkan  kerusakan  alveolar dan cedera ekstrapulmoner. 37 Sampai saat ini, penelitian  yang  ada  membuktikan  IL-6 merupakan  sitokin  yang  paling  konsisten menunjukkan  korelasinya  dengan  mortalitas pasien  COVID-19.  IL-6  memiliki  kadar  yang lebih  tinggi  pada  kelompok  pasien  non- survival dan menurunkan survival rate secara signifikan. 11 Beberapa studi menyebutkan     IL -6  sebagai  faktor  independen  terhadap mortalitas COVID-19. 7,15 Nilai cut off kadar    IL -6  yang  digunakan  sebagai  prediktor  masih berbeda-beda  antar  studi.  Hal  ini  mungkin disebabkan  oleh  perbedaan  waktu pengambilan  dan  karakteristik  sampel penelitian,  mengingat  kadar  IL-6  dipengaruhi oleh  usia,  jenis  kelamin,  dan  penyakit komorbid lainnya. 11,38
TNF-α  adalah  salah  satu  sitokin  yang dikeluarkan  oleh  makrofag.  Protein  N  dari SARS-CoV-2  ditangkap  dan  diproses  oleh
makrofag,  sel  dendritik  dan  monosit  di  epitel pernapasan  dan  usus.  Sel-sel  ini,  akan memproses  dan  menyajikan  antigen  ke limfosit  T  CD4 + naif  kemudian  menghasilkan sejumlah  besar  IL-1β,  IL-6,  MCP-1  dan  TNF- α. 21 Kadar  TNF-α  dapat  menjadi  prediktor keparahan COVID-19 dan berpotensi sebagai prediktor mortalitas COVID-19. Beberapa studi telah  menunjukkan  bahwa  kondisi  keparahan C O V I D - 1 9   b e r h u b u n g a n   d e n g a n meningkatnya  kadar  TNF-α. 7,11 Hubungan tingginya kadar TNF-α dengan mortalitas telah dilaporkan  di  beberapa  studi  namun  studi yang  melaporkan  cut  off  kadar  TNF-α  dalam memprediksi  mortalitas  masih  terbatas. Penelitian Del Valle et al.  (2020) memberikan cut  off  kadar  TNF-α  >35  pg/mL  yang  mana dapat  menunjukkan  peningkatan  risiko  1,5x mortalitas COVID-19. 11
IFN-γ  sebagai  sitokin  penting  dalam menurunkan  regulasi  replikasi  virus  dapat menjadi  biomarker  keparahan  COVID-19 karena kadarnya yang tinggi secara persisten dapat  memperburuk  inflamasi  sistemik,  dan meningkatkan cedera jaringan dan kegagalan organ.  Beberapa  studi  menunjukkan hubungan  tingginya  kadar  IFN-γ  dengan keparahan  penyakit, 7 tetapi  korelasinya dengan  mortalitas  COVID-19  masih  belum jelas.  Kadarnya  yang  lebih  tinggi  memang ditemukan  pada  kelompok  non-survival. Hubungan  IFN-γ  dengan  mortalitas  masih belum  konsisten  antar  studi.  Hal  ini  mungkin disebabkan  perubahan  dinamis  kadar  IFN-γ seiring  waktu  yang  kadarnya  lebih  tinggi  di fase  awal  penyakit  serta  karakteristik  sampel penelitian yang diambil. 18
Tingginya  kadar  IL-8  dan  IL-10  pada beberapa  studi  berhasil  menunjukkan korelasinya dengan mortalitas pasien COVID- 19. 7,8,15 Tingginya  sitokin  tersebut  dapat memperparah  kerusakan  jaringan  dan  organ pada  perjalanan  COVID-19. 24 Kekuatan korelasi  sitokin  IL-8  dan  IL-10  terhadap mortalitas  masih  lemah  sehingga  nilainya sebagai  biomarker  prediktif  mortalitas  masih perlu diteliti lebih lanjut. 7
Dari  beberapa  studi  pada  artikel  ini, IL-1β  tidak  menunjukkan  hubungan  dengan mortalitas  COVID-19. 8,11 Hal  ini  mungkin disebabkan  karena  kadar  IL-1β  terdeteksi sangat rendah sehingga tidak dapat dilakukan perbandingan  dengan  baik. 11 Studi  oleh Bulow-Ardenberg  et  al.  (2021)  menunjukkan korelasi MCP-1 dengan mortalitas COVID-19 tetapi kekuatan korelasinya lemah. 7 Beberapa studi juga gagal menunjukkan korelasi MCP-1 dengan mortalitas. 23,25 Akan tetapi, beberapa studi lain menunjukkan MCP-1 berperan pada terjadinya disfungsi koagulasi pada COVID-19 dan  penyakit  gangguan  koagulasi  lainnya. 25
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) sebagai gangguan koagulasi pada COVID-19 juga menjadi penyebab mortalitas tersering. 39
MCP-1  dilaporkan  merupakan  salah  satu sitokin terkait trombosis dan terbukti berkaitan dengan peningkatan kadar D-dimer. 25 Dengan demikian,  MCP-1  mungkin  memiliki  potensi sebagai prediktor mortalitas pada COVID-19.

## Kesimpulan
IL-6 dapat berperan dalam menentukan mortalitas  pada  COVID-19.  Sitokin  TNF-α, IFN-γ,  IL_8,  IL-10,  IL-1β,  dan  MCP-1  tidak banyak  dilaporkan  hubungannya  dengan mortalitas pada COVID-19. Akan tetapi sitokin tersebut  memiliki  hubungan  dengan keparahan  penyakit  COVID-19  sehingga memiliki  potensi  untuk  diteliti  lebih  lanjut potensinya sebagai prediktor mortalitas pada COVID-19.

## Daftar Pustaka
1.  Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline  Characteristics  and  Outcomes of  1591  Patients  Infected  With  SARS- CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy
Region,  Italy  [published  correction appears  in  JAMA.  2021  May  25;325 (20):2120].  JAMA.  2020;323(16):1574-
1581. doi:10.1001/jama.2020.5394.
2.  Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus  from  Patients  with Pneumonia  in  China,  2019.  N  Engl  J Med. 2020; 382(8):727-733. doi:10.1056/
NEJMoa2001017.
3.  WHO.  WHO  Coronavirus  WHO Coronavirus  [Internet].  WHO  website. 2022 [cited 2023 Jan 17]. Available from: https://covid19.who.int/.
4.  Mehta  P,  McAuley  DF,  Brown  M,  et  al.
COVID-19:  Consider  Cytokine  Storm Syndromes  and  Immunosuppression.
Lancet.  2020;  395(10229):1033-1034. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
5.  Cascella M, Rajnik M, Aleem A, Dulebohn SC,  Di  Napoli  R.  Features,  Evaluation, and  Treatment  of  Coronavirus  (COVID- 19). In: StatPearls. Treasure Island (FL):
StatPearls Publishing; August 18, 2023.
6.  Burke  H,  Freeman  A,  Cellura  DC,  et  al.
Inflammatory phenotyping predicts clinical outcome in COVID-19. Respir Res. 2020; 21(1):245.  Published  2020  Sep  22. doi:10.1186/s12931-020-01511-z 7.  Bülow  Anderberg  S,  Luther  T,  Berglund M, Larsson R, Rubertsson S, Lipcsey M, et  al.  Increased  Levels  of  Plasma Cytokines  and  Correlations  to  Organ Failure  and  30-Day  Mortality  in  Critically Ill Covid-19 Patients. Cytokine. 2021 Feb 1;138(September 2020).
8.  Wang  JH,  Chen  RD,  Yang  HK,  et  al. Inflammation-Associated  Factors  for Predicting in-Hospital Mortality in Patients with  COVID-19.  J  Med  Virol.  2021;  93 (5):2908-2917. doi:10.1002/jmv.26771. 9.  Trecarichi  EM,  Mazzitelli  M,  Serapide  F, et  al.  Clinical  Characteristics  and Predictors  of  Mortality  Associated  with COVID-19 in Elderly Patients from a Long
-Term  Care  Facility.  Sci  Rep.  2020;  10
(1):20834.  Published  2020  Nov  30. doi:10.1038/s41598-020-77641-7.
10.  Popadic  V,  Klasnja  S,  Milic  N,  et  al. Predictors  of  Mortality  in  Critically  Ill COVID-19  Patients  Demanding  High Oxygen  Flow:  A  Thin  Line  between Inflammation,  Cytokine  Storm,  and Coagulopathy.  Oxid  Med  Cell  Longev. 2021; 2021:6648199. Published 2021 Apr 20. doi:10.1155/2021/6648199. 11.  Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An Inflammatory Cytokine Signature Predicts COVID-19 Severity and Survival. Nat  Med.  2020;  26(10):1636-1643. doi:10.1038/s41591-020-1051-9. 12.  Guirao  JJ,  Cabrera  CM,  Jiménez  N,
Rincón  L,  Urra  JM.  High  Serum  IL-6 Values Increase the Risk of Mortality and the  Severity  of  Pneumonia  in  Patients Diagnosed  with  COVID-19.  Mol  Immunol.
2020;  128:64 -68.  doi:10.1016/ j.molimm.2020.10.006. 13.  Liu  Z,  Li  J,  Chen  D,  et  al.  Dynamic Interleukin-6  Level  Changes  as  a Prognostic  Indicator  in  Patients  with COVID-19.  Front  Pharmacol.  2020; 11:1093.  Published  2020  Jul  17. doi:10.3389/fphar.2020.01093.
14.  Abers  MS,  Delmonte  OM,  Ricotta  EE,  et al.  An  Immune-Based  Biomarker Signature  is  Associated  with  Mortality  in COVID-19  Patients.  JCI  Insight.  2021;  6
(1):e144455.  Published  2021  Jan  11. doi:10.1172/jci.insight.144455 15.  Zheng  T,  Liu  X,  Wei  Y,  et  al.  Laboratory Predictors  of  COVID-19  Mortality:  A Retrospective  Analysis  from  Tongji Hospital  in  Wuhan.  Mediators  Inflamm. 2021; 2021:6687412. Published 2021 Feb 23. doi:10.1155/2021/6687412.
16.  Maeda  T,  Obata  R,  Rizk  DO  D,  Kuno  T.
The  Association  of  Interleukin-6  Value, Interleukin  Inhibitors,  and  Outcomes  of Patients with COVID-19 in New York City.
J  Med  Virol.  2021;  93(1):463-471. doi:10.1002/jmv.26365.
17.  Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, et al. An Inflammatory Cytokine Signature
Predicts COVID-19 Severity and Survival. Nat  Med.  2020;  26(10):1636-1643. doi:10.1038/s41591-020-1051-9.
18.  Gadotti AC, de Castro Deus M, Telles JP, et al. IFN-γ is an Independent Risk Factor Associated  with  Mortality  in  Patients  with Moderate and Severe COVID-19 Infection.
Virus  Res.  2020;  289:198171. doi:10.1016/j.virusres.2020.198171.
19.  Tanaka  T,  Narazaki  M,  Kishimoto  T.
Immunotherapeutic  Implications  of  IL-6 Blockade  for  Cytokine  Storm.
Immunotherapy.  2016;  8(8):959-970. doi:10.2217/imt-2016-0020.
20.  Chi Y, Ge Y, Wu B, et al. Serum Cytokine and  Chemokine  Profile  in  Relation  to  the Severity  of  Coronavirus  Disease  2019  in China. J Infect Dis. 2020; 222(5):746-754. doi:10.1093/infdis/jiaa363.
21.  Leija-Martínez  JJ,  Huang  F,  Del-Río- Navarro  BE,  et  al.  IL-17A  and  TNF-α  as Potential Biomarkers for Acute Respiratory Distress  Syndrome  and  Mortality  in Patients with Obesity and COVID-19. Med Hypotheses.  2020;  144:109935. doi:10.1016/j.mehy.2020.109935.
22.  Huang  C,  Wang  Y,  Li  X,  et  al.  Clinical Features  of  Patients  Infected  with  2019 Novel  Coronavirus  in  Wuhan,  China [published  correction  appears  in  Lancet.
2020  Jan  30;:].  Lancet.  2020;  395
(10223):497-506. doi:10.1016/S0140-6736 (20)30183-5.
23.  Tamayo-Velasco  Á,  Martínez-Paz  P, Peñarrubia-Ponce  MJ,  et  al.  HGF,  IL-1α, and IL-27 Are Robust Biomarkers in Early Severity  Stratification  of  COVID-19 Patients.  J  Clin  Med.  2021;  10(9):2017. Published  2021  May  8.  doi:10.3390/ jcm10092017.
24.  Abbasifard  M,  Khorramdelazad  H.  The Bio-Mission  of  Interleukin-6  in  the Pathogenesis of COVID-19: A Brief Look at Potential Therapeutic Tactics. Life Sci.
2020;  257:118097.  doi:10.1016/ j.lfs.2020.118097.
25.  Chen Y, Wang J, Liu C, et al. IP-10 and MCP-1  as  Biomarkers  Associated  with Disease Severity of COVID-19. Mol Med.
2020;  26(1):97.  Published  2020  Oct  29. doi:10.1186/s10020-020-00230-x. 26.  Birra  D,  Benucci  M,  Landolfi  L,  et  al. COVID 19: a Clue from Innate Immunity. Immunol  Res.  2020;  68(3):161-168. doi:10.1007/s12026-020-09137-5.
27.  Hu  B,  Huang  S,  Yin  L.  The  Cytokine Storm and COVID-19. J Med Virol. 2021; 93(1):250-256. doi:10.1002/jmv.26232.
28.  Deshmane  SL,  Kremlev  S,  Amini  S,
Sawaya  BE.  Monocyte  Chemoattractant Protein-1  (MCP-1):  an  Overview.  J
Interferon Cytokine Res. 2009; 29(6):313
-326. doi:10.1089/jir.2008.0027 29.  Lin L, Lu L, Cao W, Li T. Hypothesis for Potential  Pathogenesis  of  SARS-CoV-2 Infection-a  Review  of  Immune  Changes in Patients with Viral Pneumonia. Emerg Microbes  Infect.  2020;  9(1):727-732. doi:10.1080/22221751.2020.1746199. 30.  Xiong  Y,  Liu  Y,  Cao  L,  et  al. Transcriptomic  Characteristics  of Bronchoalveolar  Lavage  Fluid  and Peripheral  Blood  Mononuclear  Cells  in COVID-19  Patients.  Emerg  Microbes I n f e c t .   2 0 2 0 ;   9 ( 1 ) : 7 6 1 - 7 7 0 . doi:10.1080/22221751.2020.1747363. 31.  Chu  H,  Chan  JF,  Wang  Y,  et  al. Comparative  Replication  and  Immune Activation  Profiles  of  SARS-CoV-2  and SARS-CoV in Human Lungs: An Ex Vivo Study  with  Implications  for  the Pathogenesis  of  COVID-19.  Clin  Infect Dis. 2020; 71(6):1400-1409. doi:10.1093/ cid/ciaa410.
32.  Kermali M, Khalsa RK, Pillai K, Ismail Z,
Harky  A.  The  Role  of  Biomarkers  in Diagnosis  of  COVID-19  -  A  Systematic Review.  Life  Sci.  2020;  254:117788. doi:10.1016/j.lfs.2020.117788. 33.  Tjendra Y, Al Mana AF, Espejo AP, et al.
Predicting  Disease  Severity  and
Outcome  in  COVID-19  Patients:  A
Review  of  Multiple  Biomarkers.  Arch Pathol  Lab  Med.  2020;  144(12):1465- 1474. doi:10.5858/arpa.2020-0471-SA. 34.  Channappanavar  R,  Perlman  S. Pathogenic  Human  Coronavirus Infections: Causes and Consequences of Cytokine  Storm  and  Immunopathology. Semin  Immunopathol.  2017;  39(5):529- 539. doi:10.1007/s00281-017-0629-x. 35.  Bhaskar  S,  Sinha  A,  Banach  M,  et  al. Cytokine  Storm  in  COVID-19- Immunopathological  Mechanisms, Clinical Considerations, and Therapeutic Approaches:  The  REPROGRAM Consortium  Position  Paper.  Front Immunol. 2020;11:1648. Published 2020 Jul 10. doi:10.3389/fimmu.2020.01648. 36.  Wu  J,  Liu  J,  Zhao  X,  et  al.  Clinical
Characteristics  of  Imported  Cases  of
Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) in  Jiangsu  Province:  A  Multicenter Descriptive  Study.  Clin  Infect  Dis.  2020; 71(15):706-712. doi:10.1093/cid/ciaa199. 37.  Giannakodimos  I,  Gkountana  GV,
Lykouras D, Karkoulias K, Tsakas S. The
Role of Interleukin-6 in the Pathogenesis, Prognosis  and  Treatment  of  Severe COVID-19.  Curr  Med  Chem.  2021;  28
( 2 6 ) : 5 3 2 8 - 5 3 3 8 . doi:10.2174/09298673286662012091002 59.
38.  Liu  X,  Wang  H,  Shi  S,  Xiao  J. Association  between  IL-6  and  Severe Disease  and  Mortality  in  COVID-19 Disease: a Systematic Review and Meta-
Analysis.  Postgrad  Med  J.  2022;  98
( 1 1 6 5 ) : 8 7 1 - 8 7 9 .   d o i : 1 0 . 1 1 3 6 / postgradmedj-2021-139939.
39.  Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and  Important  Lessons  From  the Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of  72 314  Cases  From  the  Chinese Center  for  Disease  Control  and
Prevention.  JAMA.  2020;  323(13):1239- 1242. doi:10.1001/jama.2020.2648.