Corresponding Author: Yunilistianingsih Magister of Pharmacy, FMIPA, Universitas Islam Insonesia Jl Kaliurang KM 14,5 Sleman DI. Yogyakarta email: 22924018@students.uii.ac.id
This is an open-access article under the CC BY-SA license.
Journal homepage: http://jfi.setiabudi.ac.id

## Efektivitas Terapi dan Kejadian Tidak Dikehendaki  Penggunaan Regimen Pengobatan Jangka Pendek pada MultiDrug-Resistant Tuberculosis: a Scoping Review
Effectivity Therapy and Adverse Drug Reaction  of Short-Regimens for Multidrug-Resistant Tuberculosis: a Scoping Review
Yunilistianingsih 1,2 *, Vitarani Dwi Ananda Ningrum 1
1 Program Studi Farmasi Program Magister, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Islam Indonesia
2 Puskesmas Jetis Kota Yogyakarta Article Info ABSTRAK Article history: Received  01 15, 2023 Revised    07 13, 2023 Accepted 10 30, 2023 Peningkatan kasus Multidrug-Resistant Tuberculosis (TB-MDR) di dunia menjadi masalah mendesak. Durasi terapi, kejadian tidak dikehendaki (KTD), biaya dapat memengaruhi  kepatuhan  dan  keberhasilan  pengobatan.  Literatur  review  ini mengulas efektivitas terapi dan KTD pengobatan jangka pendek pada pasien TB- MDR.  Dari  13  artikel  yang  dianalisis,  regimen  all-oral  menjanjikan  untuk diimplementasikan.  Berdasarkan  konversi  sputum,  angka  kesembuhan,  dan persentase pasien yang menyelesaikan pengobatan, regimen dengan efektivitas terapi  tertinggi  adalah  6KmMfxPtoCfzHEZ/5MfxCfzEZ  sebesar  92,9%,  dan terendah  4KmMfxPtoCfzHEZ/5MfxCfzEZ  sebesar  63,6%.  Regimen  all  oral dengan  atau  tanpa  Bedaquilin  menunjukkan  rata-rata  efektivitas  terapi  yang lebih baik (87.04%) daripada regimen yang mengandung injeksi (78.43%). KTD berat  yang  muncul  adalah  meninggal,  kardiotoksisitas,  hepatotoksisitas,  dan ototoksisitas. Pemantauan keamanan regimen diperlukan, dan penelitian perlu diperluas untuk menemukan regimen baru yang lebih efektif terhadap bakteri Mycobacterium tuberculosis yang resisten.

## Kata kunci
Tuberculosis MDR regimen jangka pendek efektivitas terapi KTD
Keywords:
Multidrug-resistant tuberculosis Short regimens effectiveness safety

## ABSTRACT
The escalating cases of Multidrug-Resistant Tuberculosis (TB-MDR) worldwide pose an urgent challenge. Treatment duration, adverse events (AEs), and costs can  impact  treatment  adherence  and  success.  This  literature  review  aims  to assess  the  effectiveness  of  short-course  therapies  and  AEs  in  short-term treatments  for  TB-MDR  patients.  The  review  encompasses  articles  retrieved from PubMed, ScienceDirect, and Google Scholar, specifically focusing on English- language  research  articles  published  between  2018  and  2022.  The  search keywords  included  "multi-drug  resistant  tuberculosis,"  "short  regimens,"  or "short-term regimens," "effectiveness," "safety," or "adverse events." Among the 13 articles obtained, all-oral regimens  prove promising for implementation in TB-MDR treatment. Based on sputum conversion, cure rates, and the percentage of  patients  completing  treatment,  the  regimen  with  the  highest  therapeutic effectiveness  is  6KmMfxPtoCfzHEZ/5MfxCfzEZ  at  92.9%,  while  the  lowest  is 4KmMfxPtoCfzHEZ/5MfxCfzEZ  at  63.6%.  All-oral  regimens,  with  or  without Bedaquiline,  exhibit  a  higher  average  therapeutic  effectiveness  (87.04%) compared  to  injection-containing  regimens  (78.43%).  Noteworthy  severe  AEs include mortality, cardiotoxicity, hepatotoxicity, and ototoxicity. Monitoring the safety of regimens is crucial, and further research is needed on larger populations and  broader  study  sites  to  discover  more  effective  regimens  against  easily resistant Mycobacterium tuberculosis.

## 1. PENDAHULUAN
Tuberkulosis  adalah  penyakit  menular  yang  disebabkan  oleh  kuman  TB (Mycobacterium  tuberculosis).  Sebagian  besar  TB  menyerang  paru,  tetapi  dapat  juga mengenai  organ  tubuh  lainnya.  Hampir  semua  pasien  (sekitar  90%)  yang  menderita tuberkulosis  adalah  orang  dewasa,  dengan  penderita  laki-laki  lebih  banyak  daripada perempuan  [1].  Beberapa  pasien  mengalami  infeksi  kuman  yang  resisten  terhadap setidaknya  isoniazid  dan  rifampisin,  dua  obat  TB  yang  paling  manjur,  dikenal  sebagai Multidrug-resistant tuberculosis (TB MDR) [2].
Menurut data WHO Global Tuberculosis Report 2022, perkiraan jumlah penderita TB MDR di dunia tahun 2021 mengalami kenaikan 3,1% dari tahun 2020, dari 437.000 orang  menjadi  sekitar  450.000  orang  [3].  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia mencatat estimasi kasus TB MDR di Indonesia pada tahun 2021 sejumlah 8.268  kasus, namun  yang  memulai  pengobatan  sekitar  61%,  dengan  jumlah  pasien  yang menyelesaikan pengobatan hanya 46% [4]. Hasil pengobatan TB MDR di Indonesia juga belum memberikan hasil yang memuaskan, dimana angka kematian dan putus berobat masih tinggi, sementara biaya pengobatan masih ditanggung pemerintah [5]. TB MDR ini menjadi  krisis  kesehatan  masyarakat  dan  ancaman  keamanan  kesehatan.  Ancaman kematian akibat TB yang tidak diobati tinggi, yaitu sekitar 50%.  TB menjadi penyebab utama kematian akibat infeksi dan menduduki urutan ke-13 sebagai penyebab kematian di seluruh dunia. Estimasi TB MDR adalah sekitar 2,4% dari seluruh pasien TB baru dan sekitar 13% dari pasien TB yang pernah diobati [1], [5].
Strategi pengobatan TB MDR dilakukan setelah memastikan pasien terkonfirmasi sebagai TB Rifampicin Resistant (TB RR)/MDR dengan pemeriksaan molekuler. Sesuai rekomendasi WHO pada tahun 2018, maka pengobatan TB MDR di Indonesia dilakukan dengan  paduan  all  oral  tanpa  injeksi  yaitu  paduan  pengobatan  jangka  pendek  (9-11 bulan) yang terdiri dari fase awal berupa 7 macam obat selama 4-6 bulan, fase lanjutan berupa  4  macam  obat  selama  5  bulan  (4-6  BdqLfxEtoCfzHEZ/  5  LfxCfzEZ)  dan  jangka panjang  dengan  obat  yang  dimodifikasi  (individualize)  selama  18-20  bulan  [5]. Pengobatan  yang  cukup  lama  ini  tentunya  berdampak  pada  munculnya  kejadian  tidak dikehendaki  (KTD)  yang  memengaruhi  kepatuhan  pasien  dan  juga  menurunkan keberhasilan  terapi.  Suatu  studi  menemukan  kejadian  efek  samping  obat  TB  MDR terbanyak berupa mual, muntah sebanyak 77,8 %, depresi sebanyak 55,6% berhubungan dengan kejadian putus obat [6]. Namun, evaluasi efektivitas terapi dan KTD pengobatan TB MDR di Indonesia masih terbatas, terutama pada penggunaan regimen jangka pendek yang baru mulai diterapkan di Indonesia pada tahun 2020.
Literatur review ini dilakukan untuk mengulas tentang efektivitas terapi dan KTD paduan pengobatan jangka pendek pada pasien TB MDR. Pada akhirnya, literatur review ini  diharapkan  dapat  memberikan  kontribusi  untuk  pengobatan  TB  MDR  yang  lebih efektif dan aman di masyarakat di masa mendatang.

## 2. METODE
Literatur review ini dilakukan sesuai dengan kaidah “Preferred Reporting Items for Systematic  Review  and  Meta-Analyses ”  (PRISMA) untuk  mengevaluasi  efektivitas  terapi dan KTD dari paduan pengobatan jangka pendek pada pasien TB MDR. Literatur review ini  melaporkan  hasil  review  dari  artikel  dengan  membandingkan  population/patient, intervention,  control,  dan  outcome  (PICO).  Populasi  yang  diambil  yaitu  pasien  yang didiagnosis TB MDR, intervensi yang dilakukan berupa penggunaan paduan pengobatan jangka pendek, control  yang digunakan adalah regimen terapi TB MDR dari WHO tahun 2018, dan outcome yang diamati adalah efektivitas terapi dan KTD pada pasien.
Sumber data artikel diperoleh dari pencarian secara mendalam melalui PubMed, ScienceDirect, dan Google Scholar. Artikel yang diambil adalah artikel penelitian tentang terapi TB MDR dari berbagai belahan dunia, mulai dari Eropa, Afrika, dan Asia. Artikel yang dicari berupa hasil penelitian atau artikel yang dipublikasi sejak tahun 2018 hingga 2022  yang  berhubungan  dengan  terapi  TB  MDR  dengan  paduan  pengobatan  jangka pendek. Kata kunci yang digunakan dalam pencarian artikel adalah “ multi-drug resistant tuberculosis ”, “ short regimens” or “short - term regimens”, effectiveness, safety” or “adverse events”.
Pembatasan  yang  digunakan  saat  pencarian  termasuk  jenis  artikel  dan  periode penelitian  dan  tahun  publikasi,  serta  bahasa  yang  digunakan.  Jenis  artikel  yang  dikaji berupa  artikel  penelitian  (full  article)  berbahasa  Inggris.  Sementara  itu  artikel  berupa literatur  review,  book  chapter,  conference abstract,  ensiklopedia  diekslusikan.  Kriteria inklusi  artikel  penelitian  yang  digunakan  meliputi:  artikel  penelitian  yang  melibatkan pasien  dengan  TB  MDR  segala  usia,  regimen  terapi  yang  digunakan  berupa  short- regimens (9-12 bulan), artikel penelitian tentang efektivitas terapi dan KTD, serta artikel yang  dipublikasikan  pada  tahun    2018-2022.  Artikel  yang  didapatkan  selanjutnya dilakukan  identifikasi  untuk  melihat  adanya  duplikasi.  Skrining  artikel  dilakukan berdasarkan jenis artikel, lalu dibaca secara lengkap dan didiskusikan hasil temuannya oleh  beberapa  pakar  di  bidang  farmasi  klinis  dan  manajemen  farmasi,  kemudian ditentukan  kelayakannya    berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  dengan  mengikuti kaidah PRISMA (gambar 1). Penentuan artikel yang memenuhi kriteria berdasarkan PICO yang telah ditentukan sebelumnya.

## 3. HASIL
Dari  13  artikel  yang  meneliti  tentang  efektivitas  terapi  dan  KTD  penggunaan regimen jangka pendek pada pasien TB MDR di Asia, Afrika dan Eropa antara tahun 2018 hingga 2022, menunjukkan bahwa kombinasi obat dan protokol yang digunakan cukup beragam.  Tabel  1  menunjukkan  bahwa  sebagian  besar  studi  menggunakan  rancangan kohort prospektif atau retrospektif.
Tabel 1. Hasil penelusuran artikel
No Penulis, tahun Desain penelitian, lokasi Populasi Rejimen Hasil temuan Efektivitas terapi Kejadian tidak dikehendaki (KTD) 1 U. Ateba -Ngoa, et al., 2019 [7] seri kasus, studi observasion al berkelanjuta n Lokasi: Republik Gabon, Afrika 11 HIV negativ Resisten minimal 2 obat (RH) dan maksima l 5 obat (RHZES) Fase intensif: 4KmMfxPto CfzHEZ Fase lanjutan: 5MfxCfzEZ Angka konversi kultur sputum keseluruhan adalah 64% setelah 4 bulan pengobatan. 7 (63,6%) sembuh, 1
(9,1%) pasien gagal pengobatan, 2 (18,2%) meninggal, dan 1 (9,1%) lost to follow up. KTD yang muncul yaitu gangguan gastrointestinal (mual-muntah),  2 (8%) penurunan pendengaran,  1 (4%) alergi kulit yang serius, 1(4%) pasien mengalami hemoptisis, 1 (4%) pasien mengalami gagal hati terminal 2 Teona Avaliani , et al., 2021 [8] studi deskriptif secara prospektif Lokasi: Georgia 25 2 HIV positif 4 DM 3 Hepatitis C 24 pasien: 9BdqLzdLfx CfzCs 1 pasien HIV: 9BdqDlmLfx CfzCs Angka konversi kultur sputum keseluruhan adalah 88% setelah 4 bulan pengobatan, dan 94% pada bulan ke 6 22 pasien (88%) sembuh, 1 pasien (4%) meninggal, 2 pasien (8%) lost to follow up KTD serius berupa kardiotoksis (8%), hepatotoksis (8%), dan kematian (4%). KTD lain yaitu gangguan musculoskeletal (8%),
gangguan gastrointestinal (4%), myelosupresi, gangguan kejiwaan (4%), dan neuropati perifer (4%) 3 Liang Fu, et al., 2021 [9] uji coba terkontrol prospektif nonacak Lokasi: China 103 68 pasien menggunaka n regimen tanpa bedaquilin (9-12 LfxLzdCfzCs Z) 35 pasein menggunaka n regimen bedaquilin (9-12 LfxLzdBdqCs Z) Angka konversi kultur pada bulan ke 4 adalah 83,1% Saat artikel dibuat, 41 menyelesaikan pengobatan dengan 40 (97,6%) sembuh dan 1 (2,4%) gagal karena KTD KTD yang dialami pasien tanpa Bdq: neuritis perifer (56,31%), myalgia (56,31%), hiperurisemia (48,54%), neuritis optic (46,6%), gangguan gastrointestinal (46,6%), lemah,
pusing/sakit kepala (42%), alergi (30,1%), gelisah, palpitasi (26,2), depresi (18,45%), perpanjangan QT
(17,45%), anemia
(9,71%), gangguan hati (8,74%), hiperpigmentasi (4,85%),
thrombositopenia (1,94). KTD kelompok dengan BDq: neuritis perifer (8,57%), gangguan liver (8,57%), neuritis optic (8,57%), dan thrombositopenia (2,8%) 4 Vivian S. Lofranc o, et al., 2022 [10] studi kohort prospektif Lokasi: Filipina 329 Fasse intensif: 4- 6Km(Cm)Cfz Mfx(Lfx)EHZ Pto Fase lanjutan: 5KmCfzMfx( Lfx)EZ Angka konversi sputum pada bulan ke 6 adalah 77,8% 224 (68,0%) sembuh, 20 (6,1%) selesai pengobatan, 10 (3,0%) meninggal, 41 (12,5%)
lost to follow up , 33 (10,0%) withdrawn , dan 1 (0,3%) gagal pengobatan KTD terbanyak adalah muntah (89,9%), mual (71,1%), hipokalemia (50,1%), peningkatan SGOT (45,9%), pusing (45,3%), sakit kepala (44,9%), atrhalgia
(42,2%), peningkatan SGPT (40,4%), perubahan warna kulit, dan peningkatan kreatinin (37,9%) 5 Ilse Tac k, et al., 2021 [11] analisis kohort retrospektif Lokasi: Afrika Selatan 117 80 pasien HIV positif (68,4%) Fase intensif: 4- 6H dosis tinggi BdqLfxCfzZE . Fase lanjutan: 3- 5LfxCfzZE Keberhasilan terapi 75,2%, angka kematian 12,8% (80% kematian terjadi dalam 4 bulan pertama pengobatan) KTD yang dialami: Anemia (27,43%), hepatotoksis (14,5%), perpanjangan QT 9 11,3), Mual muntah (8,1%), gagal ginjal (6,5%), Trombositopenia (4,8%), gangguan penglihatan (3,2%), atralgia (1,6%), neuropati perifer (1,6%), kelainan kulit (1,6%), gangguan syaraf pusat (1,6%) dan neutropenia (1,6%) 6 A. Tr ́ ebucq, et al., 2018 [12] studi observasion al prospektif Lokasi: 9 negara Afrika 1006 Fase intensif: 4- 6KmCfzMfxE HhZPto Fase lanjutan: 5 MfxEZCfz 728 (72,4%) sembuh, 93 (9,2%) pengobatan selesai, 59 (5,9%) gagal, 78 (7,8%) meninggal, 48 (4,8%) mangkir/ lost to follow up . KTD yang dialami: gangguan gastrointestinal (42,9%), hepatotoksis (51,2%), gangguan neurologis (73,1%), osteoartikuler (81,8%), gangguan ginjal (84,3%) dan gangguan pendengaran (55,7%). 7 Padmap riyadars ini.C, et al., 2022 [13] studi kohort kelompok tunggal prospektif, open label Lokasi: India 153 BDQ 400 mg sekali sehari selama 2 minggu, diikuti dengan 200 mg 3 kali seminggu selama 22 139 pasien (91,4%) sembuh, 7 (4,5%) perubahan pengobatan, 3  (1,9%) lost to follow up , dan 4 (2,6%) meninggal KTD yang muncul antara lain Sesak nafas, demam, gastritis dan muntah, hemoptisis,
pneumotoraks, eksaserbasi asma akut, anemia tingkat 3 atau 4 (10,3%)
minggu;
DLM 100 mg dua kali sehari; LZD 600 mg sekali sehari; dan CFZ 100 mg atau 200 mg berdasarkan berat badan selama 24 minggu. (8Bdq, Dlm, Lzd, Cfz)
neuropati perifer, peningkatan enzim pankreas,
peningkatan enzim hati (23%), syok septik, infeksi saluran kencing, hiperpigmentasi (55%) dan neuropati perifer (42%) 8 Nguyen, et al., 2023 [14] studi kohort prospektif Lokasi: Vietnam 106 Bdq 400 mg setiap hari dalam 2 minggu pertama, diikuti dengan dosis pemeliharaa n 200 mg tiga kali seminggu selama 22 minggu, Lfx, Cfz, Lzd, Pza selama 9-11 bulan 88 pasien (83%) sembuh, 7 (6,6%) pengobatan lengkap , 4 pasien (4%) gagal, 6 (5,7%) lost to follow up, 1 (0,9%) meninggal KTD yang dialami 12 kejadian (29%) serius dan 12 (26,6%) tingkat 3 atau 4. KTD tersebut yaitu:
peningkatan enzim hati (28,9%),
hipokalemia (11,1%), arthalgia (11,1%), perpanjangan QT (8,9%), 9 Ciza, et al. , 2020 [15] analisis retrospektif Lokasi: Republik Burundi 225 fase intensif: 6KmMfxPto CfzZHE Fase lanjutan: 5MfxCfzZE 209 (92,9%) sembuh, 1 pasien (0,4%) gagal, 3 pasien (1,3%) lost to follow up .  11 pasien (4,9%) meninggal  dan 1 pasien (0,4%) kambuh enam bulan setelah dinyatakan sembuh KTD yang terjadi 9 (4,0%) merupakan tingkat 3 atau 4. KTD yang terjadi diantaranya hepatotoksis (30,7%), gangguan gastro- intestinal (21,8%), ototksisitas (10,2%). 10 du Cros, et al., 2021 [16] studi kohort observasion al prospektif Lokasi: Republik Karakalpaks tan, Uzbekistan 128 Fase intensif: 4- 6ZEHMfxCap atau KmPtoCfz Fase lanjutan: 5ZEMfxPtoCf z 55 pasien (43%) sembuh, 37 pasien (28,9%) pengobatan lengkap, 2 pasien
(1,5%) meninggal, 14 pasien (14%) gagal,  12 pasien (9,4%) lost to follow up KTD yang terjadi yaitu: mual muntah 195 (23,6%), kelelahan, lemah 87 (10,5%), gangguan gastrointestinal 87 (10,5%), arthalgia 60
(8,1%), gagal ginjal 56
(6,8%), ototoksisitas 40 (4,8%), diare 28
(3,4%). Gatal 24 (2,4%), hepatitis 21 (2,5%), ruam 20
(2,4%), perpanjangan
QT 15 )1,8%), anemia 12 (1,5%), depresi 11 (1,3%0, neuropati 6 (0,7%), gangguan penglihatan 4 (0,5%), kram, radang perut,
gangguan mental 4
(0,5%), psikosis 3 (0,4%, dan reaksi alergi 2 (0,2%) 11 Nunn, et al., 2019 [17] studi noninferiori ty fase 3 secara acak Lokasi: Ethiopia, Mongolia, Afrika Selatan dan Vietnam 245 Fase intensif: 4KmHPtoMf xCfzEZ Fase lanjutan 6MfxCfzEZ 193 pasien (78,8%) sembuh, meninggal 24 (8,5%) KTD parah terjadi pada 136 pasien (48,2%), gangguan jantung 9,9%, hipokalemia 1,1%, gangguan hepatobilier (8,9%), perpanjangan QT 11%, gangguan pendengaran 12 Haroun a, S.H, et al., 2019 [18] studi kohort retrospektif Lokasi : Nigeria 120 (anak 10, dewasa 110) Fase intensif: 4 – 6 KmGfxPthCf zZHE Fase lanjutan: 5 GfxCfzZE Angka keberhasilan pada anak 83% Angka keberhasilan pada dewasa 88% KTD yang dialami pada pasien anak: mual muntah 3 (30%), ototoksisitas 1 (10%), hepatotoksis 1
(10%)
KTD yang dialami pada pasien dewasa: 44(40%), ototoksisitas 20 (18%), hepatotoksis 5 (5%) 13 Piubello .A, et al., 2019 [19] studi kobservasio nal retrospektif Lokasi : Nigeria 249 9 DM Fase intensif 4-6 GfxCfzEZKm PtoH Fase lanjutan: 5-8 MfxCfzEZ 207 (83·1%) sembuh tanpa kambuh, 8 (3·2%) gagal, 23 (9·2%) meninggal, 7 (2·8%) lost to follow up, dan 4 (1·6%) kambuh. KTD yang terjadi adalah gangguan gastro-intestinal, hati, gangguan pendengaran, neuropati perifer, hiperglikemia (pasien yang diobati dengan Gfx), Osteoartikular,
gangguan kulit, hipotiroidisme.
R:  Rifampicin;  H:  Isoniazid;  Z:  Pyrazinamid;  E:  Ethambuthol;  Sm:  Streptomycin;  Cap:  Capreomycin;  Km: Kanamisin; Mfx: Moxifloxacin; Pto: Ptothionamid; Cfz: Clofazimin; Gfx: Gatifloxacin; Bdq: Bedaquilin; Lzd: Linezolid, Cs: Cycloserin; Dlm: Delamanid
Kejadian Tidak Dikehendaki (KTD) terjadi pada semua pasien di semua regimen yang  digunakan.  KTD  yang  muncul  ada  yang  dilakukan  grading  dan  ada  yang  tidak. Penggolongan  tingkatan  KTD  ini  bermanfaat  dalam  menentukan  keparahan  dari  KTD yang terjadi. Rincian KTD yang dilakukan grading  terdapat pada 6 dari 13 artikel, dan dapat dilihat pada Tabel 2.  Dari total 13 penelitian (2829 pasien) terdapat  153 pasien (5,4%) yang meninggal.
Tabel 2. KTD yang dilakukan grading berdasarkan penelusuran artikel
KTD Jumlah total subyek Grade 1 (%) Grade 2 (%) Grade 3 (%) Grade 4 (%) Gangguan gastrointestinal 1745 850 48.71 264 15.13 9 0.52 3 0.17 Gangguan sistem syaraf 1745 392 27.39 96 5.50 8 0.46 1 0.06 Gangguan kardiovaksuler 1745 20 1.15 7 0.40 32 1.83 1 0.06 Gangguan ginjal 1745 181 10.37 45 2.58 8 0.46 2 0.11
Gangguan hati 1745 540 30.95 161 9.23 35 2.01 8 0.46 Gangguan pada kulit 1745 142 8.14 19 1.09 3 0.17 0 0.00 Gangguan pendengaran 1745 391 22.41 98 5.62 52 2.98 31 1.78 Gangguan osteoartikuler 1745 153 8.77 42 2.41 0 0.00 0 0.00 Gangguan Kejiwaan 1745 12 0.69 1 0.06 3 0.17 2 0.11 Hiperglikemi 1745 6 0.34 1 0.06 1 0.06 0 0.00 Gangguan kelenjar tiroid 1745 4 0.23 4 0.23 0 0.00 0 0.00 Gangguan hematologi 1745 55 3.15 23 1.32 16 0.92 3 0.17 Peningkatan enzim pancreas 1745 18 1.03 5 0.29 1 0.06 0 0.00 Kelelahan dan lemah 1745 59 3.38 22 1.26 6 0.34 0 0.00 Lain-lain 1745 691 39.60 405 23.21 88 5.04 45 2.58

## 4. PEMBAHASAN Komposisi Regimen
Regimen  terapi  paduan  pengobatan  jangka  pendek  dilakukan  sesuai  regimen Bangladesh  [20],  [21]  dengan  obat  utama  yang  digunakan  adalah  Gatifloxacin. Gatifloxacin  adalah  golongan  fluorokuinolon  generasi  empat  yang  sangat  efektif  untuk membunuh  bakteri  gram positif maupun  gram negatif  [22].  Gatifloxacin  terbukti  lebih superior  dibandingkan  Lefofloxacin  dan  Moxifloxacin  [23].    Kombinasi  obat  dalam regimen  jangka  pendek  ini  sesuai  guideline  WHO  yaitu  kombinasi  Fluorokuinolon, Kanamycin, Linezolid, Clofazimin, Pyrazinamid, Isoniazid, dan Protionamid. Fase intensif terdiri  dari  5-7  macam  obat  selama  4-6  bulan,  dan  fase  lanjutan  terdiri  dari  4-5  obat selama 5-8 bulan [24].
Dari  13  artikel,  terdapat  8  artikel  yang  menggunakan  rejimen  jangka  pendek berupa fase intensif selama 4-6 bulan dengan 7 macam obat dan fase lanjutan selama 5 bulan dengan 4-5 macam obat. Obat yang digunakan pada fase intensif berupa obat lini pertama  dan  kedua,  yaitu  kombinasi  obat  Fluorokuinolon,  Kanamicin,  Pyrazinamid, Clofazimin,  Isoniazid,  Ethambuthol,  dan  Protionamid.  Obat  pada  fase  lanjutan  berupa Fluorokuinolon,  Clofazimin,  Ethambutol dan Pyrazinamid.  Pyrazinamid  dan  Clofazimin memiliki efek bakteriostatik yang juga membantu mengurangi resistensi. Isoniazid dan Ethambuthol merupakan obat tambahan yang penting untuk kombinasi obat utama, dan penggunaan dosis tinggi sangat efektif untuk mengatasi resistensi obat.
Modifikasi  regimen  jangka  pendek  yang  diteliti  adalah  penggunaan  Bedaquilin pada fase intensif sebagai obat pengganti Kanamycin. Penggunaan Bedaquilin ini diawali dengan loading dose 400 mg selama 2 minggu, dan dilanjutkan 200 mg 3 kali seminggu selama 22 minggu [8], [9], [11], [13], [14].
Studi yang dilakukan di Georgia menggunakan kombinasi 5 macam obat lini dua selama 9 bulan, yaitu Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin, dan Cycloserin [8]. Rejimen ini adalah contoh rejimen tanpa injeksi, dimana Kanamisin yang biasa digunakan untuk  mengurangi  resiko  mutasi  bakteri  dan  mencegah  resistensi  karena  sifat bakterisidanya  yang  kuat,  namun  direkomendasikan  untuk  disubstitusi  dengan Bedaquilin karena potensi efek samping yang berat  [24]. Subyek yang dilakukan uji di Georgia ini terdapat 2 pasien HIV positif dari total 25 subyek. Salah satu subyek HIV positif tidak diberikan Linezolid dan diganti dengan Delamanid (Dlm) karena kondisi klinisnya, namun tidak ada perbedaan hasil antara pasien HIV positif dengan HIV negatif dan ini sesuai dengan literatur review yang  dilakukan oleh Berhan bahwa TB resisten obat tidak terkait  dengan  infeksi  HIV  positif  [25].  Rejimen  yang  digunakan  di  Afrika  selatan  juga terbukti  efektif pada  pasien  yang  terinfeksi  HIV,  meskipun  kematian  secara  subtansial lebih  sering  terjadi  pada  pasien  HIV,  namun  tidak  mempengaruhi  kefektivan  rejimen secara mikrobiologis [10], [12].
Uji prospektif non acak yang dilakukan di China mengkombinasikan 4-5 macam obat  selama  9-12  bulan,  yaitu  Pyrazinamid,  Linezolid,  Levofloxacin,  Clofazimin,  dan Cycloserin  dan  sebagian  pada  subyek  Cycloserin  disubstitusi  dengan  Bedaquilin.  Dari 39,80%  pasien  yang  telah  menyelesaikan  pengobatan  ternyata  tidak  ada  perbedaan signifikan antara kedua komposisi obat tersebut, dimana telah terjadi konversi sebesar 94,4% pada bulan ke empat [9] .
Dari semua artikel yang masuk inklusi pada literatur review ini, hanya satu artikel yang  menggunakan  Gatifloxacin,  dan  di  akhir  periode  penelitian  Gatifloxacin  diganti dengan Moxifloxacin karena Gatifloxacin tidak ada lagi di Nigeria pada Oktober 2013 [19] .

## Efektivitas Terapi
Efektivitas  terapi  dari  penelitian  yang  telah  dilakukan  semua  menggunakan parameter  angka  konversi  sputum  dan  angka  keberhasilan  terapi.  Keberhasilan  terapi dilihat  dari  jumlah  pasien  yang  sembuh  dan  jumlah  pasien  yang  menyelesaikan pengobatan.  Angka  keberhasilan  terapi  yang  diperoleh  antara  63,6-92,9%.  Hasil  ini memiliki rentang yang  cukup besar, dimana hasil terbaik adalah penelitian di Burundi dengan regimen fase intensif: 6Km, Mfx, Pto, Cfz, Z, Hh, E dan Fase lanjutan: 5Mfx-Cfz-ZE [15]. Efektivitas terapi terendah ditemukan pada penelitian di Republik Gabon dengan regimen fase intensif: 4-6Z, E, H, Mfx, Cm atau Km, Pto, Cfz dan fase lanjutan: 5Z, E, Mfx, Pto dan Cfz [7].  Angka efektivitas terapi yang rendah ini mungkin karena jumlah subyek uji  yang  terlibat    hanya  sedikit  dan  berdasarkan  Riwayat  medis  pasien  menunjukkan keterlambatan  dalam  penegakan  diagnosis  TB  MDR  sehingga  pasien  mendapatkan pengobatan yang tidak perlu dan tidak efisien dengan obat lini pertama [7]. Regimen yang sama dengan durasi berbeda juga bisa memberikan hasil yang berbeda.
Bedaquilin  merupakan  obat  baru  yang  dicoba  dimasukkan  dalam  regimen pengobatan jangka pendek untuk menggantikan Kanamycin karena potensi efek samping ototoksisitas  yang  parah.  Penelitian  yang  menggunakan  Bedaquilin  dilakukan  di beberapa negara yaitu Georgia, China, Afrika, dan India. Efektivitas terapi regimen all oral yang  mengandung  Bedaquilin  ini  ternyata  lebih  tinggi  daripada  yang  menggunakan Kanamycin,  yaitu  88%-94%.  Bedaquilin  yang  digunakan  secara  oral  lebih  disukai daripada  Kanamycin  yang  digunakan  secara  injeksi,  sehingga  regimen  all  oral    dapat meningkatkan  kepatuhan  pasien  dan  akhirnya  meningkatkan  efektivitas  terapi.  Untuk pertama  kalinya  dalam  beberapa  dekade,  rejimen  baru  dengan  obat  TB  baru diperkenalkan  untuk  mengobati  orang  dengan  TB  MDR,  menawarkan  banyak  potensi keuntungan. Durasi pengobatan yang lebih singkat, penggantian obat suntik dengan obat yang diberikan secara oral, dan penggunaan obat dengan profil keamanan yang lebih baik, adalah perbaikan utama dari rejimen ini untuk meningkatkan kemungkinan keberhasilan pengobatan bagi orang dengan TB MDR [8], [11].
Penggunaan  regimen  jangka  pendek  pada  pasien  TB  MDR  anak  menunjukkan efektivitas  terapi  yang  cukup  baik  dengan  angka  keberhasilan  terapi  sebesar  83% meskipun lebih rendah dari pasien dewasa yang angka keberhasilan terapinya 88% pada penelitian yang bersamaan [18].

## Kejadian Tidak Dikehendaki
KTD  serius  yang  muncul  pada  penggunaan  regimen  jangka  pendek  adalah meninggal,  hepatotoksisitas,  kardiotoksisitas  dan  ototoksisitas.  Kematian  lebih  sering terjadi pada pasien dengan HIV positif dibandingkan HIV negatif. Beberapa pasien juga meninggal akibat koinfeksi COVID-19 [9].    Regimen yang digunakan pada penelitian di Republik Gabon menunjukkan angka kematian tertinggi yaitu 18,2%.  Hal ini mungkin terjadi karena penurunan kesehatan yang parah, lesi paru-paru yang luas, dan gejala sisa
yang  tidak  dapat  diubah  seperti  gagal  napas  kronis  akibat  keterlambatan  penegakan diagnosis TB MDR.
Perpanjangan  QT  (kardiotoksisitas)  juga  menjadi  KTD  yang  serius  yang  terjadi terutama  pada  pasien  penelitian  yang  menggunakan  regimen  yang  mengandung Bedaquilin  [8],  [9],  [11],  [13],  [14].  Hal  ini  sejalan  dengan  aktivitas  Bedaquilin  yang bekerja  menghambat  mikobakterial  ATP  sintase,  suatu  enzim  penting  untuk menghasilkan  energi  pada Mycobacterium  tuberculosis (M.tb).  I  Gusti  Darmayani menyampaikan bahwa perpanjangan interval QT akibat penggunaan Bedaquilin memang terjadi  namun  intensitasnya  cukup  rendah  [26]  namun  cenderung  meningkat  saat dikombinasi dengan Clofazimin (Cfz), Moxifloxacin (Mfx), dan Amirodarone. KTD serius yang terakhir adalah hepatotoksisitas yang dialami antara 8-45%.
KTD kulit dan gastrointestinal (mual muntah, diare, konstipasi) adalah KTD yang paling   umum terjadi pada pasien yang menggunakan regimen jangka pendek.  Hal ini sejalan dengan penelitian Dewi pada tahun 2020, dimana ADR gangguan gastrointestinal, dermatologi, neurologi dan campuran ketiganya adalah ADR yang paling sering terjadi pada  pasien  dengan  terapi  OAT  [27].  Cukup  banyak  pasien  yang  mengalami  pasien mengalami hiperpigmentasi atau erupsi acneform selama pengobatan yang diduga terkait penggunaan Clofazimin dalam regimen ini.
Neuropati juga merupakan KTD yang banyak dialami oleh pasien  TB MDR dalam penelitian ini. Linezolid (Lzd) yang dicurigai menyebabkan neuropati dapat dihentikan atau dikurangi dosisnya dan dapat diinisiasi kembali jika gejala neuropati sudah mereda. Hal  ini  cukup  efektif  untuk  mengatasi  KTD  tersebut  dan  meningkatkan  keberhasilan terapi pasien TB MDR [13].

## Keterbatasan penelitian
Literatur  review  ini  memiliki  beberapa  keterbatasan,  antara  lain  komposisi regimen yang digunakan cukup beragam, durasi pengobatan yang bervariasi, jenis pasien yang tidak dirinci, koinveksi HIV tidak dijelaskan secara lengkap pada semua artikel, dan tidak semua hasil temuan KTD dilakukan grading. Selain itu, penelitian ini hanya mencari publikasi dalam Bahasa Inggris, sehingga kemungkinan ada informasi yang terlewatkan tentang efektivitas terapi dan KTD penggunaan regimen jangka pendek bagi pasien TB MDR yang ditulis dalam Bahasa lain. Metode penelitian yang beragam juga merupakan keterbatasan dari literatur review ini.

## 5. KESIMPULAN
Regimen all-oral menjanjikan efektivitas lebih baik, terutama dengan atau tanpa Bedaquiline, dibandingkan regimen injeksi pada pengobatan TB MDR. Penting memantau keamanan  regimen  dan  mengembangkan  penelitian  ke  populasi  lebih  besar  serta  site penelitian yang lebih luas.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
[1] WHO,  “Fact  sheets.”  Accessed:  Nov.  18,  2022.  [Online].  Available: https://www.who.int/indonesia/news/campaign/tb-day-2022/fact-sheets
[2] CDCTB, “MDRTB Factsheet,” Centers for Disease Control and Prevention. Accessed:
Jan. 15,
2023. [Online]. Available: https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/drtb/mdrtb.htm
[3] WHO, “Global tuberculosis report 2022.” Accessed: Jan. 15, 2023. [Online]. Available: https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789240061729
[4] Kemenkes,  “Dashboard  TB,”  TBC  Indonesia.  Accessed:  Nov.  16,  2022.  [Online]. Available: https://tbindonesia.or.id/pustaka-tbc/dashboard-tb/
[5] Kemenkes,  “Petunjuk  Teknis  Penatalaksanaan  Tuberkulosis  Resistan  Obat  di Indonesia,”  TBC  Indonesia.  Accessed:  Nov.  09,  2022.  [Online].  Available: https://tbindonesia.or.id/pustaka/pedoman/tb-ro/petunjuk-teknis- penatalaksanaan-tuberkulosis-resistan-obat-di-indonesia/
[6] D.  Subchan  and  F.  Kunoli,  “Gambaran  Kejadian  Efek  Samping  Obat  (ESO)  Dengan Kejadian Putus Obat Pada Pasien Tb Paru Di RSUD Luwuk,” Poltekita J. Ilmu Kesehat. , vol. 16, pp. 345 – 351, Nov. 2022, doi: 10.33860/jik.v16i3.1533.
[7]  U. Ateba-Ngoa et al. , “Implementation of multidrug -resistant tuberculosis (MDR-TB) treatment in Gabon: lessons learnt from the field,” Infection , vol. 47, no. 5, pp. 811 – 816, Oct. 2019, doi: 10.1007/s15010-019-01314-5.
[8]  T. Avaliani et al. , “Effectiveness and safety of fully oral modified shorter treatment regimen for multidrug-resistant tuberculosis in Georgia, 2019- 2020,” Monaldi Arch. Chest  Dis.  Arch.  Monaldi  Mal.  Torace ,  vol.  91,  no.  1,  Jan.  2021,  doi: 10.4081/monaldi.2021.1679.
[9]  L.  Fu et  al. ,  “Insignificant  difference  in  culture  conversion  between  bedaquiline - containing  and  bedaquiline-free  all-oral  short  regimens  for  multidrug-resistant tuberculosis,” Int. J. Infect. Dis. IJID Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. , vol. 111, pp. 138 – 147, Oct. 2021, doi: 10.1016/j.ijid.2021.08.055.
[10] V.  S.  Lofranco et  al. ,  “Effectiveness  and  Safety  of  9 -Month  Treatment  Regimen  for Multidrug- Resistant Tuberculosis in the Philippines,” J. Tuberc. Res. , vol. 10, no. 2, pp. 75 – 86, 2022.
[11] I.  Tack et  al. ,  “Safety  and  Effectiveness  of  an  All -Oral,  Bedaquiline-Based,  Shorter Treatment  Regimen  for  Rifampicin-Resistant  Tuberculosis  in  High  Human Immunodeficiency Virus (HIV) Burden Rural South Africa: A Retrospective Cohort Analysis,” Clin.  Infect.  Dis.  Off.  Publ.  Infect.  Dis.  Soc.  Am. ,  vol.  73,  no.  9,  pp.  e3563 – e3571, Nov. 2021, doi: 10.1093/cid/ciaa1894.
[12] A. Trébucq et al. , “Treatment outcome with a short multidrug -resistant tuberculosis regimen in nine African countries,” Int. J. Tuberc. Lung Dis. , vol. 22, no. 1, pp. 17 – 25, Jan. 2018, doi: 10.5588/ijtld.17.0498.
[13] C. Padmapriyadarsini et al. , “Bedaquiline, Delamanid, Linezolid and Clofazimine for Treatment of Pre-extensively Drug- Resistant Tuberculosis,” Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. , p. ciac528, Jun. 2022, doi: 10.1093/cid/ciac528.
[14] T. M. P. Nguyen et al. , “Effectiveness and safety of bedaquiline -based, modified all- oral  9-11-month  treatment  regimen  for  rifampicin-resistant  tuberculosis  in Vietnam,” Int. J. Infect. Dis. IJID Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. , vol. 126, pp. 148 – 154, Jan. 2023, doi: 10.1016/j.ijid.2022.11.007.
[15] F. Ciza et al. , “Course of adverse events during short treatment regimen in patients with rifampicin- resistant tuberculosis in Burundi,” J. Clin. Med. , vol. 9, no. 6, p. 1873, 2020.
[16] P. du Cros et al. , “Outcomes with a shorter multidrug -resistant tuberculosis regimen from Karakalpakstan, Uzbekistan,” ERJ Open Res. , vol. 7, no. 1, 2021.
[17] A. J. Nunn et al. , “A Trial of a Shorter Regimen for Rifampin - Resistant Tuberculosis,” N.  Engl.  J.  Med. ,  vol.  380,  no.  13,  pp.  1201 – 1213,  Mar.  2019,  doi: 10.1056/NEJMoa1811867.
[18] S. H. Harouna et al. , “Short -course treatment outcomes and adverse events in adults and children-adolescents with MDR- TB in Niger,” Int. J. Tuberc. Lung Dis. , vol. 23, no. 5, pp. 625 – 630, May 2019, doi: 10.5588/ijtld.17.0871.
[19] A.  Piubello et  al. ,  “Management  of  multidrug -resistant  tuberculosis  with  shorter treatment regimen in Niger: Nationwide programmatic achievements,” Respir. Med. , vol. 161, p. 105844, Jan. 2020, doi: 10.1016/j.rmed.2019.105844.
[20] A.  Van  Deun et  al. ,  “World  Health  Organization  2018  treatment  guidelines  for rifampicin- resistant tuberculosis: uncertainty, potential risks and the way forward,” Int.  J.  Antimicrob.  Agents ,  vol.  55,  no.  1,  p.  105822,  Jan.  2020,  doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.10.003.
[21] A. Van Deun et al. , “Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug- resistant tuberculosis,” Am. J. Respir. Crit. Care Med. , vol. 182, no. 5, pp. 684 – 692, Sep. 2010, doi: 10.1164/rccm.201001-0077OC.
[22] PubChem,  “Gatifloxacin.”  Accessed:  Jan.  13,  2023.  [Online].  Available: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5379
[23] A.  Van  Deun et  al. ,  “Gatifloxacin  is  superior  to  levofloxacin  and  moxifloxacin  in shorter treatment regimens for multidrug- resistant TB,” Int. J. Tuberc. Lung Dis. Off. J.  Int.  Union  Tuberc.  Lung  Dis. ,  vol.  23,  no.  9,  pp.  965 – 971,  Sep.  2019,  doi: 10.5588/ijtld.19.0053.
[24] M.  J.  Kruger,  M.  Vanessa,  and  R.  Vallie,  “Clinical  Guidelines  &  Standard  Operating Procedure for the Implementation of the Short & Long DR-TB regimens for Adults, Adolescents and Children,” 2018.
[25] A.  Berhan,  Y.  Berhan,  and  D.  Yizengaw,  “A  meta -analysis  of  drug  resistant tuberculosis in Sub-Saharan Africa: how strongly associated with previous treatment and HIV co- infection?,” Ethiop. J. Health Sci. , vol. 23, no. 3, pp. 271 – 282, Nov. 2013, doi: 10.4314/ejhs.v23i3.10.
[26] I. G. Darmayani and P. Ascobat, “Profil Keamanan Obat Bedaquiline Terhadap Jantung |  indonesiajournalchest”,  Accessed:  Jan.  13,  2023.  [Online].  Available: https://indonesiajournalchest.com/index.php/IJC/issue/view/148
[27] L. V. I. Dewi, “the Faktor -Faktor yang Berpengaruh terhadap Adverse Drug Reaction pada penggunaan Obat Anti Tuberkulosis,” J. Farm. Indones. , vol. 17, no. 2, Art. no. 2, Nov. 2020, doi: 10.31001/jfi.v17i2.903.