## Analisa Docking Cyanidin 3,5-di-(6- malonylglucoside) terhadap Reseptor
Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase (PfENR) sebagai Anti Malaria
Nya Daniaty Malau 1 *, St Fatimah Azzahra 2
1 Program Studi Pendidikan Fisika, FKIP, Universitas Kristen Indonesia Jl. Mayjen Sutoyo No. 2 Jakarta Timur, 13630, Indonesia
2 Program Studi Pendidikan Kimia, FKIP, Universitas Kristen Indonesia Jl. Mayjen Sutoyo No. 2 Jakarta Timur, 13630, Indonesia
*e-mail: malaunyadaniaty@gmail.com

## Abstract
Various efforts were made to develop a more effective discovery of malaria drugs. One of them is by utilizing computer technology. The use of computers in the discovery of new drugs aims to improve the efficiency  of  simulation  and  calculation  processes  in  designing  drugs  (drug  design).  The  purpose  of this study was to analyze Cyanidin 3,5-di- (6- malonylglucoside) compounds against the Plasmodium falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein  Reductase  (PfENR)  receptor  as  Anti  Malaria. The  research stages  are  first,  the  search  for  ligand  and  receptor  compounds.  Second,  the  preparation  stage  of ligand compounds and receptors. Third, the docking simulation stage uses vina autodock. Finally, the analysis stage of the docking results. The results of the study is Cyanidin 3,5-di- (6 malonylglucoside) ligand  compounds  that  have  good  stability  against  the  Plasmodium  falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier Protein Reductase enzyme (PfENR. This can be seen from the low bond energy, which is -10.7 kcal / mol.  Cyanidin  3,5-di- (6  malonylglucoside)  ligand  has  a  good  bond  between  ligand  and  receptor  to the  stability  of  the  Plasmodium  falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein  Reductase  enzyme  (PfENR because there are 6 hydrogen bonds. 5 bonds between hydrogen and receptor and one bond between hydrogen and ligand The interaction between ligands and receptors that are also formed is stable seen in  the  hydrophobic  interactions  and  electrostatic  interactions  formed.The  residues  that  form hydrophobic  interactions  are  ALA217,  ALA319,  LEU315,  MET261,  TYR277  and TYR111  residues, while the electrostatic bonds are residues ASP107, SER317, SER215, GLY106 and LYS285 From this interaction it can be seen that the Cyanidin 3.5 ligand -di- (6 malonylglucoside) is stable to be used as an  inhibitor  of  the  Plasmodium  falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein  Reductase  (PfENR)  enzyme. From some parameter analysis above, it can be concluded that Cyanidin 3,5-di- (6 malonylglucoside) ligand compound has good stability as an antimalarial drug candidate.
Keywords: docking, drug design, ligan, reseptor

## PENDAHULUAN
Di  dunia  ada  lebih  dari  1  juta meninggal  setiap  tahun  karena  terinfeksi penyakit  malaria (Dirjen  P2Pl,  2017).
Penyebab  penyakit  malaria  adalah  genus plasmodia  family plasmodiidae.  Secara
umum  ada  4  jenis  malaria,  masing  masing jenis  disebabkan  oleh  spesies  parasit  yang berbeda.  Yang  pertama  adalah malaria aestivo-autumnal atau  disebut  juga  malaria tropika  atau  biasa  disebut  demam  rimba (jungle fever), disebabkan oleh P.
Falciparum.  Malaria  menjadi  penyebab sebagian  besar  kematian  akibat  penyakit malaria. Parasit ini menghalangi jalan darah ke  otak,  menyebabkan  koma,  mengigau, serta  kematian.  Kedua, malaria  kuartana yang  disebabkan  oleh P.  Malariae.  Jenis malaria  ketiga  adalah  paling  ringan, malaria  tertiana yang  disebabkan oleh P. Vivax.  Jenis  keempat  dan  merupakan  jenis malaria  yang  paling  jarang  ditemukan adalah malaria  ovale,  disebabkan  oleh P. Ovale. Penyakit  ini  banyak  dijumpai  di daerah  tropis,  disertai  gejala-gejala  seperti demam dengan fluktuasi suhu secara teratur, kurang  darah,  pembesaran  limpa  dan adanya pigmen dalam jaringan (Andi, 2012).
Upaya  yang dilakukan untuk mencari obat  yang  mampu  mengatasi  penyakit malaria  telah  dilakukan  sejak  dulu.  Sejak tahun  1638  malaria  telah  diatasi  dengan getah  dari  batang  pohon cinchona (kina) yang  sebenarnya  beracun  tetapi  menekan pertumbuhan protozoa dalam jaringan darah. Kina  mengandung  lebih  dari  20 alkoloid, terutama  adalah kinina dan atabrine.  Sejak akhir  perang  dunia  kedua,  klorokuin dianggap  lebih  mampu  menangkal  dan menyembuhkan  demam  rimba  secara  total, juga  lebih  efektif  dalam  menekan  jenis- jenis malaria dibandingkan dengan atabrine atau kini.  Obat  tersebut  juga  mengandung kadar  racun  paling  rendah  dibandingkan
obat-obatan  lain  yang  lebih  dulu  ada. Klorokuin  juga  terbukti efektif  tanpa  perlu digunakan  secara  terus  menerus.  Di Indonesia  sejarah  kina  dimulai  pada  tahun 1865,  ditanam  di  Jawa  dengan  bibit  yang dibawa  oleh  Charles  Ledger  dari  Peru. Sekarang kesediaan  obat  anti  malaria  yang aman,  efektif,  praktis  dan  secara  ekonomis terjangkau sudah lebih baik untuk mengurangi  kematian  akibat  malaria.  Ada beberapa  obat  malaria  yang  dikembangkan dengan  cara  menghambat  atau  mematikan bentuk aseksual parasit malaria yang berada di dalam eritrosit manusia yaitu seperti kina, klorokuin,  pirimetamin,  sulfonamid,  sulfon dan  derivat  artemisinin. Permasalahannya adalah belakangan ini obat diatas kebanyakan  mengalami  kegagalan  dalam proses  penyembuhan  disebabkan  oleh parasit  yang menjadi resisten terhadap obat malaria  (Harijanto  et  al,  2009). Beberapa dugaan  penyebab  resistensinya  penyakit malaria  terhadap  antimalaria,  dalam  hal  ini klorokuin  adalah  parasit  tidak  mempunyai sisi  aktif  untuk  berikatan  dengan  klorokuin sehingga obat malaria klorokuin tidak dapat terkonsentrasi  di  dalam eritrosit  (Pribadi  & Muljono, 2004).
Berbagai  upaya  dilakukan  untuk mengembangkan  penemuan  obat  malaria yang  lebih  efektif.  Salah  satunya  dengan memanfaatkan teknologi komputer.
Penggunaan  komputer  dalam  penemuan obat  baru  bertujuan  untuk  meningkatkan efisiensi  proses  simulasi  dan  kalkulasi dalam  merancang  obat  (drug  design). Komputer  menawarkan  metode  in  silico sebagai  komplemen  metode  in  vitro  dan  in vivo  yang  lazim  digunakan  dalam  proses penemuan  obat.  Ilmu  yang  berperan  dalam proses ini adalah bioinformatika. Salah satu cabang  dari  bioinformatika  adalah  in  silico screening  atau  penapisan  in  silico,  yang melibatkan  basis  data  dengan  struktur molekul  relevan  yang  ditambatkan  pada target  protein.  Hasil  penilaian  kemudian digunakan  sebagai  identifikasi  struktur dengan  ikatan  dan  aktivitas  fisiologis potensial  yang  lebih  jauh  dapat  dievaluasi dalam percobaan (Pripp, 2006). Pendekatan ini  dipilih  karena  memiliki  keuntungan tersendiri  dibandingkan  pendekatan in  vivo maupun in  vitro,  antara  lain  hanya membutuhkan  waktu  yang  cepat  dan  biaya yang  lebih  murah (Ekins et  al.,  2002). Tujuan penelitian ini adalah untuk menganalisis  senyawa Cyanidin  3,5-di-(6- malonylglucoside) terhadap Reseptor Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase  (PfENR) sebagai  Anti Malaria.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  data  eksperimen  hasil X-Ray Diffraction berupa  data  koordinat struktur  tiga  dimensi  enzim Plasmodium falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein Reductase (PfENR yang  dapat diunduh di protein data bank (PDB)
(http://www.rscb.org/pdb/)  dengan    kode PDB 1NHG  (Perozzo  ,et  al.,  2002) dan senyawa inhibitor yaitu Cyanidin 3,5-di-(6- malonylglucoside) yang diambil dari struktur  tiga  dimensi  dari  tanaman  obat  di Indonesia  yang  terdapat dalam  Basis  Data Tanaman  Obat  Indonesia (Yanuar,  et  al., 2011)  dan  (Bherta,  2010) kemudian  di unduh pada situs https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov dengan kode PubChem CID : 44256758.

## Alat
Peralatan  yang  digunakan berupa perangkat    keras    dan    perangkat    lunak. Perangkat  keras  terdiri  atas  komputer dengan spesifikasi RAM 8 GB, Quad Core Processor (Intel  CoreI7), Graphic  Card NVIDIA Ge Force GTS 9400, 16 core GPU dan  sistem  operasi  LINUX  Ubuntu  versi 14.04.  Perangkat  lunak  yang  digunakan untuk  proses  simulasi docking adalah Autodock  vina 1.1.1 sedangkan  untuk
preparasi  dan  analisa  hasil  simulasi dilakukan  menggunakan  program  VMD (Visual  Molecular  Dynamics  Program) versi 1.9.1, Autodock tools, dan Pymol.

## Rancangan Penelitian
1. Pencarian Senyawa
Struktur kristal enzim reseptor
Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase (kode  PDB: 1NHG) yang  digunakan  pada  simulasi  didapat  dari bank  data  Protein  Data  Bank  (PDB) (http://www.pdb.org/pdb/home/home.do). Sedangkan  untuk  struktur  kristal  inhibitor Pengunduhan  Senyawa Cyanidin  3,5-di-(6- malonylglucoside) (Ligan)  diunduh  dari Database
PubChem
dengan situs
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov dengan kode PubChem CID : 44256758.
2. Preparasi
Reseptor  dengan  kode  PDB  :  1  NHG kemudian dipreparasi menggunakan software Pymol. Dipisahkan antara reseptor dari  ligan  dan  pelarut  kemudian  disimpan dalam  format  .pdb.  Sedangkan  senyawa ligan Cyanidin 3,5-di-(6- malonylglucoside) diubah  format  data  dari  yang  tadinya  hasil unduhan  file  berformat  .sdf  kemudian diubah  menggunakan  software  pymol menjadi  tipe  file  .pdb.  Selanjutnya  file reseptor  dan  ligan  diubah  kembali  menjadi file  dengan  ekstensi  .pdbqt  menggunakan
software Autodock tools (ADT).
Selanjutnya siapkan ukuran Grid Box. Grid Box  merupakan  ukuran  membatasi  ligan untuk  melakukan  docking  pada  reseptor. Adapun  ukurannya  adalah  sebesar  ukuran reseptor  yaitu  dengan  ukuran  sebagai berikut :
out = out.pdbqt center_x = 32.336 center_y = 45.963 center_z = 22.641 size_x = 82 size_y = 118 size_z = 94
3. Simulasi Docking
Untuk menjalankan  docking  dengan vina membutuhkan software autodock Vina, file  reseptor,  ligan  dan file config. File config  adalah  file  yang  berisikan  dengan ukuran  grid  box  yang  telah  ditetapkan sebelumnya. Untuk  menjalankan  Vina dilakukan  di Command  Prompt. Setelah docking  selesai  akan  ditunjukkan  hasil beberapa  mode  docking  beserta  dengan nilai Affinity (kcal/mol). Dilakukan perulangan  sebanyak  5  kali  untuk  melihat hasil  terbaik  dan  kekonsistenan  nilai  yang diperoleh. Sampai tahap  ini proses docking telah  selesai  dan  selanjutnya  dilakukan analisa hasil docking.
4. Analisa hasil Docking
Analisa  hasil  docking  menggunakan software  pymol  dan  VMD  untuk  melihat parameter  energi  bebas  gibbs,  ikatan hidrogen, RMSD, dan interaksi ligan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
1.     Identifikasi  Reseptor
Struktur tiga dimensi senyawa
Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier
Protein  Reductase (PfENR) yang  diunduh dari bank PDB merupakan struktur senyawa yang diekspresikan dari bakteri. Struktur ini diperoleh  dari  hasil  kristalisasi x-ray diffraction dan  memiliki  panjang  residu sebesar 229 residu. Senyawa ini memiliki 4 chain yaitu  A,  B,  C  dan  D  serta  terdapat dua ligan alami TCL dan NAD (Gambar 1).
[Sumber : www.rscb.org (PDB ID : 1NHG)]
Gambar 1. Struktur tiga dimensi makromolekul PfENR
2.     Identifikasi  Ligan
Penggunaan senyawa ligan ini adalah dari  hasil penelitian virtual  screening sebelumnya  yang  dilakukan oleh Pamudi
(2011).  Yang  mengatakan  bahwa  senyawa Cyanidin 3,5-di-(6- malonylglucoside)
merupakan  salah  satu  senyawa yang potensial  sebagai  antimalaria.  Selain  itu
senyawa  ini  berasal  dari tanaman  obat  di Indonesia  yang  terdapat  dalam  Basis  Data
Tanaman Obat Indonesia. Senyawa Cyanidin 3,5-di-(6-malonylglucoside)
adalah senyawa  flavonoid  kelas  antosianin yang  berasal dari  famili  Lamiaceae  dengan spesies tanaman asal yaitu Thymus serpyllum atau dikenal dengan nama serpili.
Senyawa  antosianin  diketahui  mempunyai aktivitas antimalaria. Salah satunya terdapat pada Corchorus olitorius yang mengandung antosianin dan diketahui dapat menghambat parasit malaria yaitu
Plasmodium falciparum di  atas  96% (Morris  &  Wang, 2007). Tabel 1. Senyawa Cyanidin 3,5-di-(6-malonylglucoside) PubChem CID 44256761 IUPAC Name 3-[[(3S,4S,6S)-6-[3-[(2S,5S)-6-[(2-carboxyacetyl)oxymethyl]-3,4,5- trihydroxyoxan-2-yl]oxy-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-7- hydroxychromenylium-5-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2- yl]methoxy]-3-oxopropanoic acid
Structure
Molecular Formula C 33 H 35 O 22 +
Chemical Names Cyanidin 3,5-di-(6-malonylglucoside) LMPK12010156 Molecular Weight 783.621 g/mol Hydrogen Bond Donor Count 11 Hydrogen Bond Acceptor Count 21
(PubChem : https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/44256761)
3. Analisis  Docking  Reseptor PfENR dan Ligan Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside)
a. Energi ikatan ( Energi bebas Gibbs) Energi bebas Gibbs (ΔG binding)
merupakan parameter
kestabilan konformasi  antara  ligan  dengan  reseptor. Secara termodinamika reaksi-reaksi metabolisme  dalam  tubuh  berlangsung secara  eksergonik  dan  endergonik.  Reaksi eksergonik adalah reaksi yang menghasilkan  energi  bebas  Gibbs,  yaitu energi  yang  digunakan  untuk  melakukan kerja  pada  temperatur  dan  tekanan  yang tetap.  Reaksi  eksergonik  menyebabkan energi  bebas  molekul  pereaksi  menjadi turun,  karena  energi  bebasnya  dibebaskan pada  saat  reaksi (Nelson et  al. 2008). Oleh karena  itu,  energi  bebas  produk  menjadi lebih  rendah  dibanding  energi  bebas pereaksi.  Semakin  rendah  energi  bebas
suatu  molekul,  maka  molekul  tersebut semakin  stabil  dan  reaksi  berjalan  secara spontan. Inilah yang disebut kesetimbangan termodinamika,  semakin  negatif  energi bebas  maka  reaksi  akan  semakin  spontan atau  akan  cepat  membentuk  konformasi yang  stabil (Nelson et al. 2008). Energi ikatan  hasil  penambatan  molekular  untuk senyawa Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside) menghasilkan nilai akhir -10.7 kkal/mol yang  terdiri  dari  9  mode ligan. Ini berarti senyawa Cyanidin 3,5-di- (6-malonylglucoside) stabil untuk digunakan sebagai inhibitor enzim Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase (PfENR) karena semakin rendah  energi  bebas  suatu molekul,  maka molekul  tersebut  semakin  stabil  dan  reaksi berjalan secara spontan.
Tabel 2. Energi Ikatan hasil penambatan Ligan Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside)
Mode Affinity (kcal/mol) dist from best mode rmsd l.b. rmsd u.b 1 - 10.7 0.000 0.000 2 - 10.6 1.864 7.046 3 - 10.4 4.718 8.033 4 - 10.2 1.608 3.920 5 - 10.2 5.320 9.241 6 - 10.1 3.802 9.103
7 - 9.5 1.523 3.528 8 - 9.3 2.068 4.472 9 - 9.2 1.867 3.425
Gambar 2. Pose Ligan senyawa Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside) dan reseptor
b. RMSD (Root Means Standart Deviation)
Root  Mean  Square  Deviation atau akar  kuadrat  rata-rata  deviasi  merupakan ukuran  yang  sering  digunakan  dalam geometri 3 Dimensi molekul untuk membandingkan pergeseran atau perubahan konformasi molekul. Jika ditinjau dari besar nilai RMSD (Root Means Standart
Deviation)  nilai  akhir  RMSD  dari  senyawa
Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside)
adalah  0.00  untuk  RMSD  1.b  dan  0.00 untuk  RMSD  u.b.  Ini  berarti  senyawa
Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside)
stabil untuk digunakan sebagai ligan karena nilai RMSD nya dibawah 2.5 Amstrong.
c. Ikatan Hidrogen
Ikatan  hidrogen  adalah  gaya  tarik antar  molekul  atau  antar  dipol-dipol  yang terbentuk antara dua muatan parsial dengan polaritas  yang  berlawanan.  Ikatan  hidrogen terjadi  ketika  sebuah  atom  memberikan ikatan kovalen hidrogennya (donor) kepada atom yang elektronegatif (acceptor), seperti oksigen  pada – OH  (Ser,  Thr,  Tyr, karbohidrat),  H2O  dan  Nitrogen  pada – NH3+  (Lys,  Arg)  atau – NH- (banyak ditemukan  pada  ikatan  peptida,  Trp,  His,
Arg,  basa  pada  nukleotida)  kesemuanya adalah jenis donor (Jefrey, 1997).
Berdasarkan  data  ikatan  hidrogen yang diperoleh, ligan dan reseptor memiliki 6 ikatan hidrogen. 5 ikatan hidrogen dengan reseptor  dan  satu  ikatan  hidrogen  dengan ligan. Ikatan reseptor dengan hidrogen yang terbentuk yaitu ikatan hidrogen HN dengan residu  GLY106,  ikatan  hidrogen  HN dengan  residu  TYR111,  ikatan  hidrogen HN dengan residu ALA217, ikatan hidrogen  HZ1  dengan  residu  LYS285  dan ikatan hidrogen HN dengan residu LEU315. Sedangkan  ikatan  hidrogen  dengan  ligan yaitu ikatan hidrogen H dengan ligan UNK.
Banyaknya jumlah ikatan hidrogen menentukan  kekuatan  interaksi.  Sehingga pada ligan ini dianggap memiliki kestabilan yang  tinggi,  karena  memiliki  ikatan hidrogen yang cukup besar yaitu ada 6 buah ikatan. Sehingga  jika  dianalisis  ikatan hidrogen  yang terbentuk dapat disimpulkan bahwa ligan Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside) stabil  untuk  digunakan sebagai  inhibitor  pada  enzim Plasmodium falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein Reductase (PfENR) karena  terdapat  ikatan hidrogen yang akan meningkatkan kestabilan ikatan.
Gambar 3. Ikatan hidrogen Ligan senyawa Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside) dan reseptor Plasmodium  falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein  Reductase (PfENR) d.  Interaksi  Ligan dan
d. Interaksi Ligan dan Reseptor
Interaksi  hidrofobik  juga  berperan penting  terhadap  kestabilan  ligan  terhadap reseptor.  Interaksi  hidrofobik  merupakan interaksi yang bersifat menghindari lingkungan cair dan cenderung berkelompok  di  bagian dalam  dari  struktur globular  protein  untuk  meminimalkan interaksi  dengan  air  yang  dapat  merusak struktur  protein  dan  menyebabkan  enzim kehilangan  aktivitasnya (Lin  &  Brasseur 1995). Pada  ligan Cyanidin 3,5-di-(6
malonylglucoside) terlihat  residu  yang
membentuk  interaksi  hidrofobik  yaitu residu ALA217, ALA319, LEU315,
MET261,  TYR277  dan  TYR111  (Gambar 3).  Dari  interaksi  ini  dapat  dilihat  bahwa ligan Cyanidin  3,5-di-(6  malonylglucoside) stabil  untuk  digunakan  sebagai  inhibitor pada  enzim Plasmodium  falciparum  Enoyl Acyl  Carrier  Protein  Reductase (PfENR) karena  terdapat  interaksi  hidrofobik  yang akan meningkatkan kestabilan ikatan.
Visualisasi interaksi elektrostatik belum  mampu  dilakukan  oleh  perangkat lunak  yang  digunakan  pada  penelitian. Namun interaksi ini dapat dianalisis melalui residu-residu  yang  cenderung  membentuk interaksi elektrostatik. Interaksi elektrostatik  merupakan  interaksi  antara atom  yang  disebabkan  oleh  kepolarannya. Interaksi  ini  merupakan  interaksi  yang
lemah  dan  non-kovalen  sehingga  mudah lepas,  namun  jumlahnya  yang  banyak, interaksi  ini  dapat  memberikan  pengaruh yang  besar  terhadap kestabilan  (Sharp  & Honig 1990). Residu polar bermuatan pada reseptor jika  diamati  interaksinya  dengan ligan Cyanidin  3,5-di-(6  malonylglucoside) yaitu, ASP107, SER317, SER215, GLY106 dan LYS285 (Gambar 3). Dari interaksi ini dapat  dilihat  bahwa  ligan Cyanidin  3,5-di- (6 malonylglucoside) stabil untuk digunakan  sebagai  inhibitor  pada  enzim Plasmodium falciparum Enoyl Acyl Carrier Protein Reductase (PfENR) karena terdapat interaksi elektrostatik yang akan meningkatkan kestabilan.

## KESIMPULAN
Senyawa  ligan Cyanidin  3,5-di-(6 malonylglucoside) memiliki kestabilan yang  baik  terhadap  enzim Plasmodium falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein Reductase (PfENR. Hal  ini  terlihat  dari energi  ikatan  yang  rendah,  yaitu -10.7 kkal/mol. Selain itu senyawa ligan Cyanidin 3,5-di-(6 malonylglucoside) memiliki ikatan  hidrogen yang  baik terhadap  kestabilan  enzim Plasmodium falciparum  Enoyl  Acyl  Carrier  Protein Reductase (PfENR. Dan  interaksi  antara ligan  dan  reseptor  yang  terlihat  pada interaksi hidrofobik dan interaksi
elektrostatik  yang  terbentuk.    Sehingga senyawa Cyanidin
3,5-di-(6 malonylglucoside) memungkinkan  untuk dijadikan kandidat obat antimalaria.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis mengucapkan  terimakasih atas bantuan  dana  dari Universitas  Kristen Indonesia. Ucapan  terimakasih  juga  ingin penulis sampaikan kepada bapak Dekan dan Wakil  dekan  FKIP  UKI,  kepada  Kaprodi Pendidikan  Fisika  atas  dukungan  baik  doa dan tenaga yang diberikan untuk membantu terselesaikannya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Andi,  A,  A.  2012.  Malaria  Di  Indonesia Tinjauan Aspek Epidemiologi. Masagena  Press  Anggota  IKAPI. Makasar
Bertha,  A.  (2010). Pembuatan  Database Struktur  Tiga  Dimensi  Senyawa Kimia dari  Tanaman Obat  di  Indonesia.
FMIPA : Universitas Indonesia.
Direktorat  Jenderal  Pengendalian  Penyakit
dan
Penyehatan
Lingkungan
Departemen  Kesehatan  RI.  2017. Buku Saku Menuju Eliminasi Malaria. Jakarta : Departemen Kesehatan
Ekins S, Mestres J, Testa B. 2002. In silico pharmacology  for  drug  discovery: application  to  targets  and  beyond. British  Journal  of Pharmacology Review. 152: 21-37.
Harijanto, P. N., Nugroho, A., & Gunawan,
C. A. (2009). Malaria dari Molekuler ke  Klinis (118). Jakarta:  Penerbit
Buku Kedokteran EGC.
Jefrey,  GA.    1997. An  introduction  to hydrogen  bonding.  New  York: Oxford University Press.
Lins  L.,  &  Brasseur  R.  1995.  The hydrofobic effect in protein folding. Faseb J. 9: 535-540.
Morris,  J.  B.  &  Wang,  M.  L.  (2007). Anthocyanin and potential therapeutic traits in  Clitoria,  Desmodium,  Corchorus, Catharanthus  and  Hibiscus  Species. Med.  and  Nutraceutical  Plants,  756, 381-388.
Nelson,  D.  L.,  &  Cox,  M.  M.  (2008). Lehninger Principles of  Biochemistry Fifth  Edition.  New  York:  W.H. Freeman and Company.
Pamudi,  B.  F.  Penapisan  In  Silico Antimalaria terhadap Target Plasmodium  falciparum  Enoyl  Acyl Carrier Protein Reductase (PfENR). 2011. Skripsi. Universitas Indonesia
Perozzo, Remo., Kuo, Marck., Sidhu, Amar bir  Singh.,  Valiyaveettil,  Jacob., Bittman,  Robert., Jacobs,  Wiliiam.,
Fidock,  David  A.,  &  Sacchettini,
James.  (2002).  Structural  Elucidation of the Specificity of the  Antibacterial
Agent  Triclosan  for  Malarial  Enoyl  Acyl
Carrier Protein Reductase.
The Journal  of Biological  Chemistry, 277
(15) : 13106-13114.
Pribadi,  W.,  &  Muljono,  R.  (2004).
Resistensi  Parasit  Malaria  terhadap Obat Malaria. Dalam S. Gandahusada, H.  Ilahude,  &  W.  Pribadi  (ed), Parasitologi  Kedokteran.  Jakarta  : Gaya Baru. (197-198).
Pripp,  A.  H.    (2006).  Docking  and  virtual screening of ACE inhibitory
dipeptides.  Eur  Food  Res  Technol, 225, 589-592.
Sharp KA., & Honig B. 1990. Electrostatic interactions in macromolecules:
theoryand  applications. Annu  Rev Biophys Biophys Chem. 19: 301-322.
Yanuar,  A.,  Mun’im,  A.,  Lagho,  A.  B.  A., Syahdi,  R.  R.,  Rahmat,  M.,  & Suhartanto,  H.  (2011).  Medicinal plants database and three dimensional structure  of  the  chemical  compounds from  medicinal  plants  in  Indonesia. International  Journal  of  Computer Science Issues, 8, 180-183.
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compoun d/44256761
http://www.rscb.org/pdb/)