Pengaruh Lama Pemberian Fondaparinux terhadap Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) pada Pasien Sindroma Koroner Akut
Arina Dery Puspitasari 1 *, Suharjono 1 , Yogiarto 2
1 Departemen Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya
2 Departemen Kardiologi, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya
*Corresponding author: arinadp_ffua@yahoo.co.id

## Abstract
Background : Fondaparinux  2.5  mg  as  an  anticoagulant  therapy  in  patient  with  ACS  (Acute  Coronary Syndrome) in Dr. Soetomo Hospital Surabaya is given for 5 days, while many literatures state that fondaparinux is  given  for  3  -  7  days.  Steady-state  levels  can  be  achieved  after  3  -  4  days  and  the  anticoagulant  effect  of fondaparinux can last for 2 - 4 days after discontinued (normal renal function). This study is needed to determine the influence of duration of fondaparinux 2.5 mg subcutan once daily on days 3, 4, and 5 on Activated Partial Thromboplastin Time (APTT). Objective : The aims of this study were to find out if there was difference based on duration  administration  of  fondaparinux  in  APTT    for  ACS  patients . Methods : The  participants  of  this  study were all patients diagnosed with ACS who were given fondaparinux therapy at Dr. Soetomo Surabaya Hospital. The  samples  were  taken  by  purposive  sampling  and    prospective  observational  cohort  study.  Instruments  that used  in  this  research  are  patient's  medical  record  and  APTT  records.  Patients  demographic  data  and  APTT values were analyzed descriptively and One Way Anova was used to find the difference between in each group of duration  administration  in  APTT. Results : The  use  of  fondaparinux  increase  the  value  of  APTT  average  and reach  the  target  (25  -  40  seconds)  in  9  patients  for  3  days  (39.39  ±  8.02  seconds),  4  days  (39.98  ±  12.15 seconds), and 5 days  (40.06 ± 6.21 seconds). There is no  significant difference  of the APTT to  the duration of fondaparinux  2.5  mg  subcutan  once  daily  for  3,  4,  and  5  days  (p  >  0.05). Conclusion :  The  duration administration of fondaparinux do not differ significantly increasing the value of APTT.
Keywords : fondaparinux, duration, activated partial thromboplastin time, acute coronary syndrome

## Abstrak
Pendahuluan : Fondaparinux 2,5 mg sebagai terapi antikoagulan pada pasien Sindroma Koroner Akut (SKA) di RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya  diberikan  selama  5  hari,  sedangkan  pustaka  menyebutkan  bahwa  fondaparinux diberikan  selama  3  -  7  hari.  Kadar steady-state dapat  dicapai  setelah  3  -  4  hari  dan  efek  antikoagulan  dari fondaparinux dapat bertahan selama 2 - 4 hari setelah terapi dihentikan pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Diperlukan penelitian untuk  mengetahui pengaruh  lama pemberian  fondaparinux 2,5 mg subcutan sekali sehari pada  hari  ke-3,  4,  dan  5  terhadap Activated  Partial  Thromboplastin  Time (APTT). Tujuan :  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui apakah ada perbedaan pemberian fondaparinux terhadap nilai APTT pada penderita SKA. Metode : Sampel  penelitian  ini  adalah  seluruh  pasien  yang  didiagnosis  SKA  yang  diberikan  terapi fondaparinux di RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Jenis penelitian ini adalah observasional dengan rancang bangun prospektif  kohort.  Teknik  pengambilan  sampel  dengan purposive  sampling .  Instrumen  yang  digunakan  adalah rekam medis pasien dan hasil rekam pengukuran nilai APTT. Data demografi pasien dan nilai APTT  dianalisis secara deskriptif dan One Way Anova digunakan untuk  mengetahui perbedaan antara masing-masing kelompok terhadap  lama  pemberian  fondaparinux  terhadap  APTT. Hasil : Penggunaan  fondaparinux  meningkatkan  nilai rata-rata APTT dan mencapai target (25 - 40 detik) pada 9 orang pasien selama 3 hari (39,39 ± 8,02 detik), 4 hari (39,98 ± 12,15 detik), dan 5 hari (40,06 ± 6,21 detik). Tidak ada perbedaan bermakna antara APTT dengan lama pemberian  fondaparinux 2,5  mg subcutan sekali sehari selama  3, 4, dan 5  hari (p > 0,05). Kesimpulan : Lama pemberian fondaparinux pada hari ke-3, 4, dan 5 tidak berbeda bermakna dalam meningkatkan nilai APTT.
Kata kunci : fondaparinux, lama pemberian, activated partial thromboplastin time , sindroma koroner akut

## PENDAHULUAN
Terapi  anti  koagulan  merupakan  salah  satu  terapi yang  digunakan  pada  pasien  Sindroma  Koroner  Akut (SKA)  yang  digunakan  untuk  menghambat  aktifitas pembentukan trombin sehingga mengurangi pembentukan trombus. Kelompok terapi anti koagulan diantaranya  adalah  UFH  ( UnFractionated  Heparin ), LMWH ( Low Molecular Weight Heparin ), penghambat faktor  Xa  (fondaparinux),  penghambat  Langsung Trombin  dan  antagonis  Vitamin  K  (Bassand,  2007). Saat  ini  penggunaan  UFH  dan  LMWH  sudah  mulai berkurang,  dan  terapi  antikoagulan  beralih  pada fondaparinux.  UFH  memiliki  beberapa  kerugian, diantaranya  memerlukan  monitoring  yang  intensif, resiko  trombositopenia,  dan  peningkatan  resiko perdarahan.  LMWH  memiliki  efek  antikoagulan  yang lebih  dapat  diprediksi,  tidak  memerlukan  monitoring laboratoris,  resiko  trombositopenia  yang  lebih  rendah, dan  dapat  diberikan  secara  injeksi  subkutan,  namun penggunaan  LMWH  jika  dibandingkan  dengan  UFH menyebabkan  peningkatan  perdarahan  intrakranial pada pasien lanjut usia. Selain itu Heparin dan LMWH merupakan  turunan  Heparin  yang diproduksi dari  usus halus  babi.  Hal  tersebut  menjadi  isu  yang  perlu dihindarkan  dalam  penggunaan  di  Indonesia.  Berbeda dengan  Fondaparinux  yang  merupakan  sintetik  dan tidak  mengandung  unsur  babi.  Fondaparinux  sebagai antikoagulan generasi terbaru memiliki kelebihan yang lain diantaranya bebas dari  pengawet,  dosis tetap, dan pemberian  yang  sekali  sehari.  Hal  ini  berbeda  dengan Heparin yang mengandung pengawet, dosis disesuaikan dengan berat badan dan pemberian dua kali per hari (Organon Sanofi-Synthelabo, 2002). Fondaparinux  memiliki  profil  farmakokinetik  yang linier serta  intra dan  intervariabilitas  yang rendah. Hal ini  yang  membuat fondaparinux dapat diberikan sekali sehari tanpa monitoring (Simoons dkk., 2004).
Simoons  dkk.  (2004)  telah  melakukan  penelitian untuk  menentukan  dosis  fondaparinux  pada  pasien SKA  dengan  membandingkan  penggunaan  dosis sebesar  2,5;  4;  8;  dan  12  mg  sekali  sehari  selama minimal  3  hari  dan  maksimal  7  hari.  Dengan  nilai tengah  pemberian  selama  5  hari.  Dari  penelitian tersebut  diperoleh  hasil  bahwa  fondaparinux  dengan dosis  2,5  mg  sekali  sehari  memiliki  efektivitas  yang sama  dengan  dosis  yang  lebih  besar  (4;  8;  12  mg), bahkan  dengan  efek  samping  yang  lebih  kecil, sehingga  pada  SKA  direkomendasikan  dosis  2,5  mg (Bassand,  2007).    Berdasarkan Guideline American College  of  Cardiology/American  Heart  Association
(ACC/AHA) tahun 2007 level of evidence
fondaparinux  berkategori    1B  baik  untuk  terapi invasive  pada  SKA  maupun  untuk  terapi  konservatif (Anderson  dkk.,  2007).  Berdasarkan  penelitian Smogorzewska  dkk.  (2006)  menyampaikan  bahwa fondaparinux  dapat  memperpanjang  APTT  ( Activated Partial  Thromboplastin Time ) pada orang sehat, yakni 3,8  detik  lebih  panjang  dengan  kadar  fondaparinux dalam  darah  sebesar  0,4  μg/mL  pada  dosis  2,5  mg. Dari hasil penelitian tersebut dapat disimpulkan bahwa monitoring terapi fondaparinux dapat dilakukan dengan mengukur  nilai  APTT  dalam  darah.  Dengan  target terapi berupa pemanjangan APTT sampai 1,5 -   2 kali dari nilai APTT normal sebagai kontrol.
Dengan  beberapa  pertimbangan  diatas  maka terpilih fondaparinux 2,5 mg sebagai terapi antikoagulan  pada  penderita  SKA  di  RSUD  Dr Soetomo  dengan  lama  pemberian  5  hari.  Sedangkan Simoons  dkk.  (2004)  telah  melakukan  penelitian penggunaan  fondaparinux  pada  penderita  SKA  untuk menentukan  dosis,  dengan  pemberian  minimal  3  hari sampai 7 hari. Namun, dengan tetap mempertimbangkan  faktor  lain  seperti  efek  samping fondaparinux,  interaksi  obat,  kadar  tunak  yang  dapat dicapai  setelah  3  -  4  hari,  efek  bertahan  2  -  4  hari setelah  fondaparinux  dihentikan,  biaya  yang  harus dibayar,  lama  pengobatan,  pemanjangan  kadar  APTT yang  diharapkan,  maka  perlu  dikaji  pemberian fondaparinux selama 5 hari tersebut dimana pemberian selama 3 hari oleh Simoons dkk. (2004) dianggap telah memberikan  efek  antikoagulan  yang  dianggap  baik. Berdasarkan  hal  diatas  kami  melakukan  penelitian  ini untuk  mempelajari  perbedaan  pada  lama  pemberian fondaparinux  2,5  mg  sekali  sehari  secara  subkutan selama 3, 4, dan 5 hari terhadap nilai APTT.

## BAHAN DAN METODE
Jenis  penelitian  ini  adalah  bersifat  observasional analitik  dengan  rancang  bangun  prospektif  kohort. Teknik  pengambilan  sampel  dalam  penelitian  ini dilakukan  tanpa  acak  ( non  probability  sampling )  tipe purposive  sampling (pengambilan  sampel  berdasarkan pertimbangan).  Penelitian  ini  telah  lulus Ethical Clearance di  RSUD  Dr.  Soetomo  dengan  nomor 152/Panke.KKE/VII/2011 pada tanggal 29 Juli 2011.

## Sampel
Sampel  penelitian  ini  adalah  seluruh  pasien  yang sudah melalui anamnesis, pemeriksaan fisik-laboratorik dan didiagnosis Sindroma Koroner Akut (NSTEMI/UA)  yang  diberikan  terapi  antikoagulan fondaparinux  di  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya  pada bulan  Agustus  2011  -  Desember  2011.  Jumlah  sampel
yang  diteliti  direncanakan  sebesar  30  sampel, berdasarkan Dalil Limit Pusat ( Central Limit Theorem ) yang  beranggapan  mempunyai  sifat  distribusi  normal (Budiarto,  2001).  Selanjutnya  pasien  dipilih  sesuai kriteria inklusi dan eksklusi. Kriteria inklusi penelitian adalah  1)  pasien  dengan  diagnosa  SKA  Tanpa peningkatan  ST  (NSTEMI)  dan  Angina  tak  stabil;  2) pasien  diindikasikan  mendapat  terapi  fondaparinux selama 5  hari;  3)  pasien  menyetujui informed consent . Sedangkan kriteria eksklusi adalah pasien kontraindikasi  dengan  terapi  antikoagulan  (memiliki kecenderungan  perdarahan);  pasien  dengan  jumlah platelet  <  100.000/mm 3 ;  pasien  dengan  ClCr  < 30  mL/menit;  pasien  dengan  berat  badan  <  50  Kg; pasien  berusia  ≥  75  tahun.  Kriteria drop  out adalah pasien  SKA  yang  mengalami  reaksi  hipersensitifitas terhadap  pemberian  fondaparinux  selama  periode penelitian; pasien SKA yang meninggal selama periode penelitian;  pasien  SKA  yang  mengalami  perdarahan mayor  sebelum  masa  terapi  3  hari;  pasien  SKA  yang tidak  mendapat  terapi  fondaparinux  sekali  sehari  2,5 mg  secara  subkutan  selama  5  hari;  pasien  SKA  yang mengundurkan  diri  dari  penelitian.  Selanjutnya,  pihak keluarga pasien akan diberikan penjelasan dan diminta kesediaan  agar  pasien  dapat  terlibat  dalam  penelitian, kemudian diminta mengisi informed consent .

## Bahan
Sampel  darah  pasien  diambil  sebanyak  2  cc, dimasukkan kedalam tabung yang diberi Natrium sitrat sebanyak 1,9 µL. Sampel darah ke-0, diambil sebelum diberikan  terapi  fondaparinux,  hasilnya  digunakan sebagai  nilai  awal.  Sampel  darah  hari  ke-3,  ke-4,  dan ke-5 diambil saat 2 jam setelah fondaparinux diberikan secara  subkutan pada  jam  yang  sama  antara hari  ke-3, 4,  dan  5.  Kemudian  diperiksa  nilai  APTT  dengan menggunakan  alat  Coatron  M1,  dan  diperoleh  hasil pemeriksaan  nilai  APTT  pada  masing-masing  sampel penelitian.

## Instrumen
Instrumen  yang  digunakan  selama  penelitian adalah rekam  medis pasien dan  hasil pengukuran nilai APTT. Data primer pasien diperoleh dari pemeriksaan laboratorium,  meliputi  terapi  fondaparinux  yang diberikan, termasuk tanggal pemberian, dosis, rute, dan lama  pemberian;  tanggal  pengambilan  sampel  dan hasilnya.  Sedangkan  data  sekunder  pasien  diperoleh dari rekam medis meliputi data demografi pasien, yaitu
nama,  usia,  berat  badan;  data  karakteristik  klinik pasien,  yaitu  waktu  MRS,  diagnosis  masuk  rumah sakit, komplikasi, penyakit penyerta lain pada pasien.

## Analisis data
Data  akan  dianalisis  dengan  analisis  statistik deskriptif  untuk  menggambarkan  karakteristik  umum pasien dan hasil pengukuran APPT pada hari ke 0, 3, 4, dan 5. Untuk uji beda akan dilakukan dengan One Way Anova atau Kruskal-Wallis test .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Telah  dilakukan  penelitian  Pengaruh  Lama Pemberian  fondaparinux  Terhadap  APTT  Penderita sindroma  koroner  akut  di  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya  di  ruang  ICCU  dan  Ruang  Perawatan Jantung.  Pada  mulanya  jumlah  sampel  yang  diteliti direncanakan  sebesar  30  sampel,  berdasarkan  Dalil Limit  Pusat  ( Central  Limit  Theorem )  beranggapan mempunyai  sifat  distribusi  normal  (Budiarto,  2001). Namun  setelah  dihitung  lebih  lanjut  berdasarkan  data dari  buku  register  pasien  yang  masuk  di  ICCU  RSUD Dr.  Soetomo  bulan  Januari  2011  -  Juli  2011,  jumlah rata-rata pasien NSTEMI dan UA sebesar  9 pasien per bulan,  sehingga  dibutuhkan  waktu  3  -  4  bulan  untuk mendapatkan 30 pasien.
Dari  penelitian  yang  dilakukan  selama  bulan Agustus 2011 - Desember 2011, diperoleh hasil jumlah pasien  yang  masuk  dengan  diagnosa  SKA  (NSTEMI dan  UA)  sebesar  43  pasien  (Tabel  1).  Jumlah  tersebut terbagi  menjadi  3  bagian,  yakni  ada  pasien  yang mendapatkan  terapi  antikoagulan  berupa  Enoxaparin sebesar 12 pasien dan fondaparinux sebesar 25 pasien, sedangkan  sisanya  6  pasien  tidak  diberikan  terapi enoxaparin  maupun  fondaparinux.  Sebesar  25  pasien NSTEMI  dan  UA  yang  mendapat  terapi  fondaparinux yang  dirawat di ICCU, setelah kondisi stabil dan dapat dipindahkan di ruangan perawatan, ada yang dirawat di ruang  perawatan  jantung  RSUD  Dr.  Soetomo  sebesar 13 pasien, ada pula yang dirawat di RS lain sebesar 12 pasien  yang  diekslusi  dari  penelitian.  Sebanyak  3 pasien  dari  13  pasien  yang  dirawat  dieksklusi  dari penelitian  dikarenakan  pasien  mengalami  perdarahan selama  pemberian  fondaparinux  dan  1  pasien meninggal  di  ruang  perawatan  jantung,  sehingga diperoleh  9  sampel  yang  diteliti,  seperti  tampak  pada Tabel 1.
Tabel 1. Jumlah pasien SKA (NSTEMI/UA) yang diteliti di ICCU RSUD Dr. Soetomo yang mendapat fondaparinux
Bulan ICCU Post ICCU Perdarahan Meninggal ∑2 NSTEMI UA ∑1 IRNA LAIN Agustus 2011 1 2 3 1 2 0 0 1 September 2011 2 3 5 4 1 1 0 3 Oktober 2011 3 2 5 3 2 0 0 3 November 2011 2 3 5 2 3 0 1 1 Desember 2011 3 4 7 3 4 2 0 1 JUMLAH 11 14 25 13 12 3 1 9
Keterangan: NSTEMI : Non ST-wafe Elevation Myocardial Infarction; UA : Unstable Angina;  1 : Jumlah pasien SKA (NSTEMI dan UA);  2 : Jumlah pasien SKA yang mendapat terapi fondaparinux
Data  demografi  pasien  SKA  yang  diteliti berdasarkan diagnosa, jenis kelamin, usia, status biaya, faktor  resiko,  jumlah  platelet,  serum  kreatinin,  dan klirens  kreatinin,  dapat  dilihat  pada  Tabel  2  yang menunjukkan  bahwa  nilai  platelet  harus  lebih  dari 100.000/µL untuk menurunkan resiko terjadi thrombositopenia,  sehingga  seluruh  pasien  dalam penelitian  ini  memiliki  nilai  platelet  lebih  dari 100.000/µL (100%). Dilihat dari nilai serum kreatinin, sebanyak  77,78%  yang  berada  dalam  rentang  normal, sedangkan  sisanya  sebesar  22,22%  memiliki  nilai serum  kreatinin  diatas  normal,  yakni  >  1,2  mg/dL. Namun  yang  perlu  dipertimbangkan  dalam  pemberian fondaparinux  adalah  nilai  klirens  kreatinin  harus  >  30 mL/men.  Dipengaruhi  oleh  usia  dan  berat  badan  yang berbeda,  sembilan  pasien  yang  diteliti  memiliki  nilai klirens kreatinin > 30 mL/men.
Sebanyak  22,22%  sampel  memiliki  riwayat penyakit  diabetes  melitus,  sedangkan  11,11%  dengan riwayat  penyakit  diabetes  melitus  dan  dislipidemia seperti  yang  tercantum  pada  Tabel  2.  Pasien  dengan diabetes  melitus  memiliki  risiko  tinggi  mengalami
kejadian  atherothrombosis.  Banyak  penelitian  telah menunjukkan  bahwa  diabetes  melitus  terkait  kelainan hemostasis  dan  trombosis  (Clement  dkk.,  2004; Lemkes  dkk.,  2010).  Trombosis  vena  juga  ditemukan terjadi  lebih  sering  pada  penderita  diabetes.  Delapan puluh persen pasien dengan diabetes melitus meninggal karena  trombosis,  dan  75%  dari  kematian  ini disebabkan  komplikasi  kardiovaskular.  Endotelium vaskular  adalah  bagian  utama  pertahanan  terhadap trombosis  dan  abnormal  pada  pasien  dengan  diabetes melitus (Bick dkk., 1999).
Kadar Fibrinogen plasma mempengaruhi thrombogenesis,  reologi  darah,  viskositas  darah  dan agregasi platelet. Studi epidemiologi telah menemukan hubungan  yang  signifikan  antara  kadar  fibrinogen  dan kadar  insulin  (Grant,  2007).  Penanda  fibrinolisis abnormal  pada  seseorang  dengan  sindrom  metabolik dan disfungsi fibrinolitik meningkat tajam pada subyek dengan  diabetes  melitus  dan  obesitas  perut  (Anand dkk.,  2003;  Grant,  2007).  Selain  itu,  hiperglikemia kronis dan glikasi jaringan memiliki efek pada struktur fibrin dan resistensi terhadap fibrinolisis (Grant, 2007).
Tabel 2. Data demografi pasien SKA (n = 9 orang) Parameter n (%) Diagnosa NSTEMI 11,11 UA 88,89 Jenis Kelamin Laki-laki 77,78 Perempuan 22,22 Usia (tahun) 40 - 49 11,11 50 - 59 22,22 60 - 69 44,44 > 70 22,22 Status Asuransi Askes 66,67 Jamkesmas 22,22 Umum 11,11 Faktor Resiko Hipertensi 33,34 Diabetes Melitus 22,22 Hipertensi + Dislipidemia 22,22 Diabetes Melitus + Dislipidemia 11,11 Non Hipertensi + Diabetes Melitus + Dislipidemia 11,11 Platelet (/µl) < 100,000 0 > 100,000 100 SCr (mg/dL) 0,5 - 1,2 77,78 > 1,2 22,22 ClCr (mL/men) < 30 0 > 30 100
Keterangan: NSTEMI (Non ST-wafe Elevation Myocardial Infarction); UA (Unstable Angina); SCr (Serum Creatinin); ClCr (Clearence Creatinin)
Pemendekan APTT dapat mencerminkan ketidakseimbangan  prokoagulan  dengan  peningkatan kadar  faktor  koagulasi.  Oleh  karena  itu,  APTT  dapat digunakan untuk menilai risiko komplikasi tromboemboli  pada  pasien  dengan  diabetes  melitus (Tripodi  dkk.,  2004;  Lippi  dkk.,  2009).  Nilai  target APTT  adalah  1,5  -  2,5  kali  nilai  normal.  RSUD  Dr. Soetomo menetapkan nilai normal APTT yakni sebesar 25  -  40  detik,  sehingga  nilai  target  APTT  pada penelitian  ini  adalah  37,5  -  100  detik.  Dari  Tabel  3 diketahui  hasil  pemeriksaan  APTT  diperoleh  hasil bahwa  pemanjangan  nilai  APTT  setelah  pemberian fondaparinux selama 3 hari terjadi pada 5 orang pasien dari  jumlah  total  9  orang  pasien,  4  orang  pasien mengalami pemanjangan nilai APTT setelah pemberian fondaparinux  selama  4  hari,  dan  6  orang  pasien
mengalami pemanjangan nilai APTT setelah pemberian fondaparinux  selama  5  hari.    Tabel  3  juga menunjukkan  bahwa  nilai  awal  APTT  rata-rata  pasien yang diteliti adalah 35,29 detik. Pemberian fondaparinux  dapat  meningkatkan  nilai  APTT  pada hari ke-3, terjadi peningkatan menjadi 39,39 detik atau meningkat  sebesar  1,58  kali  nilai  APTT  normal.  Pada hari ke-4  juga terjadi peningkatan  menjadi 39,98  detik atau  meningkat  sebesar  1,60  kali  nilai  APTT  normal. Selanjutnya  peningkatan  nilai  APTT  pada  hari  ke-5 sebesar  40,06  detik  atau  meningkat  sebesar  1,60  kali nilai  APTT  normal.  Peningkatan  APTT  setelah pemberian  fondaparinux  hari  ke-3,  4,  dan  5  yang mencapai  target  1,5  -  2,5  kali  nilai  normal  APTT berdasarkan  standar  di  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya.
Tabel 3. Perkembangan nilai APTT selama pasien mendapat terapi fondaparinux Nomor Pasien 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Rata-rata Nilai Peningkatan Awal 25,8 38,4  37,6 36 28,5 47,7 37 34,5  32,1 35,29 ± 6,32 1,41 ± 0,25 Hari 3 37,8  43,7 30,8  32,4 57,1 36,3 42,5  40,6 33,3 39,39 ± 8,02 1,58 ± 0,32 Hari 4 36,9  28,5  31,8  25,6 43,2  57,4  45,1  59,1 32,2 39,98 ± 12,15 1,60 ± 0,49 Hari 5 39,9 31,7 38,6 33,6 50,6  43,8 39 47,3 36 40,06 ± 6,21 1,60 ± 0,25 Keterangan: nilai APTT pasien > 37,5 (1,5 x APTT normal 25) Pemeriksaan  APTT  dapat  dilakukan  dengan  cara manual (visual) atau dengan alat otomatis (koagulometer), yang  menggunakan  metode foto-optik dan  elektro-mekanik.  Teknik  manual  memiliki  bias individu  yang  sangat  besar  sehingga  tidak  dianjurkan lagi.  Tetapi  pada  keadaan  dimana  kadar  fibrinogen sangat  rendah  dan  tidak  dapat  dideteksi  dengan  alat otomatis,  metode  ini  masih  dapat  digunakan.  Metode otomatis  dapat  memeriksa  sampel  dalam  jumlah  besar dengan cepat dan teliti.
Prinsip  dari  uji  APTT  adalah  menginkubasikan plasma sitrat yang mengandung semua faktor koagulasi intrinsik  kecuali  kalsium  dan  trombosit  dengan tromboplastin  parsial  (fosfolipid)  dengan  bahan pengaktif  (misalnya,  kaolin,  ellagic  acid,  mikronized silica  atau  celite  koloidal).  Setelah  ditambah  kalsium maka  akan  terjadi  bekuan  fibrin.  Waktu  koagulasi dicatat sebagai APTT.
Bahan  pemeriksaan  yang  digunakan  adalah  darah vena  dengan  antikoagulan  trisodium  sitrat  3,2% (0,109 M) dengan perbandingan 9:1. Digunakan tabung plastik  atau  gelas  yang  dilapisi  silikon.  Sampel  di- centrifuge selama  15  menit  dengan  kecepatan  2.500 rpm.  Plasma  dipisahkan  dalam  tabung  plastik  dalam waktu  4  jam  pada  suhu  20  ±  5 o C.  Jika  dalam  terapi heparin,  plasma  masih  stabil  dalam  waktu  2  jam  pada suhu  20  ±  5 o C  kalau  sampling  dengan  antikoagulan citrate  dan  4  jam  pada  suhu  20  ±  5 o C  kalau  sampling dengan tabung CTAD ( Citrate, Theophylline, Adenosine and Dipyridamole ).
Nilai  normal  uji  APTT  di  RSUD  Dr.  Soetomo adalah 25 - 40 detik. Faktor yang dapat mempengaruhi temuan  laboratorium  diantaranya  adalah  pembekuan sampel  darah,  sampel  darah  hemolisis  atau  berbusa akibat dikocok-kocok, pengambilan sampel darah pada intravena-lines (misal pada infus heparin).
Hasil  pemeriksaan  nilai  APTT  pada  masing- masing  sampel  penelitian  seperti  ditampilkan  pada Tabel  3.  Nilai  target  APTT  adalah  1,5  -  2,5  kali  nilai normal.  RSUD  Dr.  Soetomo  menetapkan  nilai  normal APTT yakni sebesar 25 - 40 detik, sehingga nilai target APTT pada penelitian ini adalah 37,5 - 100 detik. Dari
Tabel  3  diketahui  hasil  pemeriksaan  APTT  diperoleh hasil  bahwa  pemanjangan  nilai  APTT  setelah pemberian  fondaparinux  selama  3  hari  terjadi  pada  5 orang pasien dari  jumlah total 9 orang pasien, 4 orang pasien    mengalami  pemanjangan  nilai  APTT  setelah pemberian  fondaparinux  selama  4  hari,  dan  6  orang pasien  mengalami  pemanjangan  nilai  APTT  setelah pemberian fondaparinux selama 5 hari.
Rata-rata peningkatan nilai APTT awal, hari ke-3, 4, dan 5 dapat dilihat pada Tabel 3 yang menunjukkan bahwa  nilai  awal  APTT  rata-rata  pasien  yang  diteliti adalah  35,29  detik.  Pemberian  fondaparinux  dapat meningkatkan  nilai  APTT  pada  hari  ke-3,  terjadi peningkatan  menjadi  39,39  detik  atau  meningkat sebesar  1,58  kali  nilai  APTT  normal.  Pada    hari  ke-4 juga  terjadi  peningkatan  menjadi  39,98  detik  atau meningkat  sebesar  1,60  kali  nilai  APTT  normal. Selanjutnya  peningkatan  nilai  APTT  pada  hari  ke-5 sebesar  40,06  detik  atau  meningkat  sebesar  1,60  kali nilai  APTT  normal.    Peningkatan  nilai  APTT  dalam penelitian ini tidak melebihi ambang atas yaitu 2,5 kali nilai  APTT  normal,  yakni  sebesar  100  detik.  Diduga bahwa  peningkatan  nilai  APTT  diatas  nilai  tersebut dapat  terjadi  perdarahan.  Perdarahan  yang  umum terjadi adalah hematuri dan hemoptoe. Dua dari sampel yang  diekslusi  mengalami  hematuri,  sedangkan  satu sampel mengalami hemoptoe. Ketiga penderita tersebut diekslusi,  sehingga  tidak  dilakukan  pengukuran  nilai APTT selanjutnya.
Pada  bulan  Oktober  2008,  FDA  ( Food  and  Drud Associations ) merevisi labeling keamanan untuk injeksi Na  fondaparinux  ( Arixtra ,  GlaxoSmithKline)  dengan membuat  peringatan  peningkatan  potensial  APTT terkait dengan kejadian perdarahan. Hal  ini dilaporkan terjadi  setelah  pemberian  injeksi  Na  fondaparinux dengan  atau  tanpa  pemberian  antikoagulan  lain. Pengalaman  pasca  pemasaran  termasuk  laporan kejadian  peningkatan  APTT  setelah  pemberian  injeksi Na fondaparinux, seperti halnya kejadian trombositopenia  dengan  trombosis  yang  menyerupai trombositopenia  yang  diinduksi  heparin  dan  beberapa kasus  hematoma  epidural  atau  spinal.  Oleh  karena  itu
APTT sebaiknya digunakan  sebagai pemeriksaan  rutin penderita  yang  mendapatkan pengobatan  fondaparinux (Barclay, 2009).
Penelitian  ini  memiliki  kelemahan  yaitu  waktu penelitian  yang  terbatas  hanya  5  bulan  sangat berpengaruh  terhadap  jumlah  sampel  yang  diperoleh, mengingat jumlah rata-rata pasien  yang  masuk dengan diagnosa  NSTEMI/UA  yang  mendapat  fondaparinux adalah  5  pasien  per  bulan.  Untuk  itu  perlu  dilakukan penelitian  lebih  lanjut  dengan  memperpanjang  waktu penelitian  agar  diperoleh  jumlah  sampel  yang  cukup sehingga  hasil  penelitian  dapat  lebih  dioptimalkan. Pada penelitian ini tidak dilakukan evaluasi pemeriksaan  APTT  lebih  lanjut  pada  pasien  yang dieksklusi  karena  terjadi  perdarahan.  Sebaiknya  tetap dilakukan  pemeriksaan  APTT  untuk  mengetahui  nilai batas  APTT  yang  menyebabkan  perdarahan,  apakah ada  peningkatan  nilai  APTT  lebih  dari  1,5  -  2,5  kali nilai APTT normal sebesar 25 - 40 detik.
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  penggunaan fondaparinux  dapat  meningkatkan  APTT  dengan  rata- rata nilai APTT telah  mencapai target sebesar 1,5 - 2,5 kali  dari  nilai  APTT  normal  25  -  40  detik  yakni  37,5 detik selama 3 hari (39,39 ± 8,02 detik), 4 hari (39,98 ± 12,15 detik), dan 5  hari  (40,06 ± 6,21  detik).  Sebelum dilakukan  uji  beda,  dilakukan  uji normality data. Shapiro-Wilk test menunjukkan  bahwa  data  memiliki distribusi tidak normal (p = 0,046). Dari hasil uji beda menggunakan  Kruskal-Wallis test menunjukkan  tidak ada  perbedaan  signifikan  antara  nilai  APTT  awal,  3 hari, 4 hari dan 5 hari (p = 0,548). Hasil dari penelitian ini  belum  dapat  digeneralisasikan,  hal  ini  dikarenakan jumlah sampel  yang  terlalu kecil, untuk  itu diperlukan penelitian  lebih  lanjut  dengan  jumlah  sampel  yang lebih besar.

## KESIMPULAN
Lama  pemberian  fondaparinux  pada  hari  ke-3,  4, dan  5  tidak  berbeda  bermakna  dalam  meningkatkan nilai APTT pasien SKA.
Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  dalam  jangka waktu  yang  lebih  lama  sehingga  diperoleh  jumlah sampel  yang  lebih  besar.  Pemeriksaan  nilai  APTT seharusnya  tetap  dilakukan  pada  penderita  yang diekslusi  karena  perdarahan  agar  dapat  diketahui  nilai batas  atas  APTT  yang  menyebabkan  perdarahan. Pemeriksaan APTT dapat digunakan sebagai pemeriksaan  rutin  pada  penderita  yang  mendapatkan fondaparinux.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  menyampaikan  terima  kasih  kepada Dokter,  perawat,  serta  pasien  di  ICCU  dan  Ruang Rawat  Inap  Jantung  RSUD  Dr.  Soetomo  sehingga penelitian ini dapat berlangsung dengan baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Anand,  S.  S.,  Yi,  Q.,  Gerstein,  H.,  Lonn,  E.,  Jacobs,
R.,Vuksan, V., Teo, K., Davis, B., Montague, P.
&  Yusuf  S.  (2003).  Relationship  of  Metabolic Syndrome  and  Fibrinolytic  Dysfunction  to Cardiovascular  Disease. Circulation; 108; 420– 425.
Anderson,  J.  L.,  Adams,  C.  D.,  Antman,  E.  M., Bridges,  C.  R.,  Califf,  R.  M.,  Casey,  D.  E., Chavey, W. E., Fesmire, F. M., Hochman, J. S., Levin,  T.  N.,  Lincoff,  A.  M.,  Peterson,  E.  D., Theroux,  P.,  Wenger,  N.  K.,  Wright,  R.  S., Smith, S. C. Jacobs, A. K., Halperin, J. L., Hunt, S.  A.,  Krumholz,  H.  M.,  Kushner,  F.  G.,  Lytle, B. W., Nishimura, R., Ornato, J. P., Page, R. L. &  Riegel,  B.  (2007).  ACC/AHA  2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable  Angina/Non  ST-Elevation  Myocardial Infarction: A Report of the American College of Cardiology/American  Heart  Association  Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee  to  Revise  the  2002  Guidelines  for the  Management  of  Patients  With  Unstable Angina/Non ST-Elevation
Myocardial
Infarction): Developed in Collaboration with the
American College of Emergency Physicians, the Society  for  Cardiovascular  Angiography  and Interventions,  and  the  Society  of  Thoracic Surgeons: Endorsed by the American
Association  of  Cardiovascular  and  Pulmonary Rehabilitation  and  the  Society  for  Academic Emergency  Medicine. Circulation;  116; e148- e304.
Bassand, J. P. (2007). Guideline for the Diagnosis and Treatment of Non-ST- Segment Elevation Acute Coronary  Syndromes. Europen  Society  of Cardiology; 28; 1598-1660.
Bick,  R.L.,  Arun,  B.  &  Frenkel,  E.  P.  (1999). Disseminated Intravascular Coagulation, Clinical  and  Pathophysiological  Mechanisms and Manifestations. Haemostasis; 29; 111–134.
Budiarto,  E.  (2001).  Biostatistika  untuk  Kedokteran dan Kesehatan Masyarakat. Jakarta: EGC.
Clement,  S.,  Braithwaite,  S.  S.,  Magee,  M.  F., Ahmann,  A.,  Smith,  E.  P.,  Schafer,  R.  G.  & Hirsch,  I.  B.  (2004).  American  Diabetes Association  Diabetes  in  Hospitals  Writing Committee  Management  of  Diabetes  and Hyperglycemia in Hospitals. Diabetes Care; 27;
553–591.
Grant,  P.  J.  (2007).  Diabetes  Melitus  as  a Prothrombotic  Condition. Journal  of  Internal Medicine; 262; 157–172.
Barclay,  L.  (2009).  FDA  Safety  Changes:  Prevacid NapraPAC 500, Prezista,  Fondaparinux Sodium ( Arixtra )  Injection  Linked  to  Elevated  aPTT
With Bleeding Events by Medscape. http://www.medscape.com/viewarticle/  587156. Accessed: 23 Februari 2012.
Lemkes,  B.  A.,  Hermanides,  J.,  Devries,  J.  H.,
Holleman,  F.,  Meijers,  J.  C.  &  Hoekstra,  J.  B. (2010). Hyperglycemia, A Prothrombotic
Factor?. Journal of Thrombosis and
Haemostasis; 8; 1663–1669.
Lippi, G., Franchini, M., Targher, G., Montagnana, M., Salvagno,  G.  L.,  Guidi,  G.  C. &  Favaloro, E. J. (2009).  Epidemiological  Association  between
Fasting  Plasma  Glucose  and  Shortened  APTT.
Clinical Biochemistry; 42; 118–120. Organon Sanofi-Synthelabo. (2002). Product
Information:  Arixtra  ,  Fondaparinux.  West Orange: Organon Sanofi-Synthelabo LLC.
Simoons,  M.  L.,  Bobbink,  I.  W.,  Boland,  J.,  Gardien,
M., Klootwijk, P., Lensing, A. W., Ruzyllo, W.,
Umans,  V.  A.,  Vahanian,  A.,  Werf,  V.  D.  F.  & Zeymer,  U. (2004).  A  Dose-Finding  Study  of Fondaparinux  in  Patients  With  Non–ST- Segment Elevation  Acute Coronary Syndromes. Journal of the American College of Cardiology;
43; 2183-2190.
Smogorzewska,  A.,  Brandt,  J.  T.,  Chandler,  W.  L.,
Cunningham, M.  T., Hayes, T. E., Olson,  J. D., Kottke-Marchant, K., & Van Cott, E. M. (2006). Effect  of  Fondaparinux  on  Coagulation  Assays:
Results  of  College  of  American  Pathologists proficiency  Testing. Archives  of  Pathology  &
Laboratory Medicine; 130; 1605-1611.
Tripodi,  A.,  Chantarangkul,  V.,  Martinelli,  I., Bucciarelli,  P.  &  Mannucci,  P.  M.  (2004).  A Shortened  Activated  Partial  Thromboplastin Time  is  Associated  with  the  Risk  of  Venous Thromboembolism. Blood; 104; 3631–3634.