PENGARUH PEMBERIAN VITAMIN D 3 TERHADAP KADAR OSTEOKALSIN, 25(OH)D DAN DURASI SAKIT PADA DIABETES MELLITUS TIPE 1 PADA ANAK
Daendy Nova Setia*  , Harjoedi Adji Tjahjono*

## Abstrak
Diabetes  mellitus  tipe  1  (DM  tipe  1)  adalah  salah  satu  penyakit  kronik  yang  sampai  saat  ini  belum dapat  disembuhkan.  Anak  dan  remaja  dengan  T1D  (type  1  diabetes)  mempunyai  risiko  osteoporosis  dan komplikasi  jangka  panjang  lainnya  lebih  tinggi  daripada  anak  dan  remaja  nondiabetik.  Kadar  25(OH)D ditemukan lebih rendah pada anak dengan DM tipe 1. Penelitian ini ingin membuktikan bahwa suplementasi vitamin D 3 pada anak dengan  DM tipe 1 dapat meningkatkan  kadar 25(OH)D dan osteokalsin,  serta ingin mengetahui hubungan antara durasi sakit terhadap kadar osteokalsin dan 25(OH)D serum. Desain penelitian ini adalah double-blinded randomized controlled trial suplementasi vitamin D 3 pada anak dengan DM tipe 1. Sebanyak  26  pasien  rawat  jalan  dengan  DM  tipe  1  berusia  1-18  tahun  berpartisipasi  dalam  penelitian  ini. Pasien kemudian dibagi menjadi 2 kelompok, kelompok kontrol dan kelompok perlakuan, sedangkan durasi sakit dibagi menjadi 2, yaitu kurang dan lebih dari lima tahun. Pasien diberikan vitamin D 3 2000 IU tiap hari selama 6 bulan. Hasil penelitian mendapatkan bahwa kadar osteokalsin pada kelompok perlakuan lebih tiggi namun tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan kelompok kontrol (p=0,663). Namun, kadar 25(OH)D pada kelompok perlakukan lebih tinggi secara signifikan dibanding dengan kelompok kontrol (p=0,000). Tidak ada korelasi antara durasi penyakit, baik dengan kadar osteokalsin maupun kadar 25(OH)D (p=0,955 dan p=0,203  secara  berurutan).  Pemberian  vitamin  D 3 selama  6  bulan  pada  anak  dengan  DM  tipe  1  dapat meningkatkan  kadar  osteokalsin  dan  25(OH)D  serum.  Durasi  penyakit  tidak  berhubungan  dengan  kadar osteokalsin dan 25(OH)D setelah suplementasi vitamin D 3 selama 6 bulan.
Kata kunci: diabetes mellitus tipe 1, durasi penyakit, osteokalsin, vitamin D 3
THE EFFECT OF VITAMIN D 3 SUPLEMENTATION TOWARD OSTEOCALCIN, 25(OH)D LEVELS, AND THE DURATION OF DISEASE IN TYPE 1 DIABETES MELLITUS CHILDREN

## Abstract
Diabetes  mellitus  type  1  (T1D)  is  one  of  the  chronic  diseases  that  until  now  has  not  been  cured. Children and adolescent with T1D have a higher risk in osteoporosis and other long term complications later in life than those non-diabetic. Lower 25(OH)D levels mostly found in T1D children. This research aim was to prove whether vitamin D3 supplementation on T1D children may increase 25(OH)D levels, osteocalcin levels, and to investigate the relationship between the duration of disease towards serum osteocalcin and 25(OH)D levels.  We  conducted  a  double-blinded  randomized  clinical  controlled  trial  study  of  vitamin  D3 supplementation in T1D children. Twenty-six outpatients with T1D aged 1 – 18 years old has been enrolled in the  study.  Patients  were  divided  into  2  groups,  the  treatment  and  the  control  group,  while  the  duration  of disease divided into two groups, less and more than five years. Patients were given by 2000 IU vitamin D3 daily  for  6  months.  The  results  showed  osteocalcin  levels  in  the  treatment  groups  were  not  significantly different than those control group (p = 0.663). However, in the treatment group serum 25(OH)D levels were significantly higher than the control group (p = 0.000). There was no significant relationship between duration of disease toward both osteocalcin and serum 25(OH)D levels (p = 0.955 and p = 0.203, respectively). To conclude,  the administration of vitamin D3 in T1D children can increase serum osteocalcin and vitamin D levels. The duration of disease  did not correlate to serum osteocalcin and 25(OH)D  levels after  6 months supplementation.
Keywords: duration of disease, osteocalcin, type 1 diabetes mellitus, vitamin D 3
*  Departemen  Ilmu  Kesehatan  Anak,  Fakultas  Kedokteran,Universitas  Brawijaya-RSUD.  Dr.  Saiful  Anwar Malang
 E-mail: smartymardoon@gmail.com

## Pendahuluan
Diabetes  melitus  (DM)  tipe  1  adalah penyakit  kronis  yang  ditandai  oleh berkurangnya  sekresi  insulin  sebagai  akibat dari  kerusakan  sel  beta  pankreas  karena proses  autoimunitas. 1.2 Centers  for  Disease Controland Prevention (CDC) memperkirakan 15.600  orang  baru  per  tahun  didiagnosis sebagai DM tipe 1 mulai tahun 2001 sampai dengan 2005. 3 Di tahun 2011, sebanyak 720 anak  menderita  DM  tipe  1  berdasarkan  data dari  IDAI,  sedangkan  di  RSUD.Dr.  Saiful Anwar  Malang  sejak  2005  sampai  dengan 2012  sebanyak  47  orang  anak  dengan  DM tipe  1. 4,5 Manajemen  DM  tipe  1  pada  anak termasuk diantaranya kontrol gula darah dan pencegahan  komplikasi  baik  jangka  pendek maupun jangka panjang misalnya osteoporosis  dan  pemantauan  tumbuh kembang anak. 6 Pada  penderita  DM  tipe  1  sering ditemukan  adanya  defisiensi  vitamin  D.
Vitamin D selain memiliki efek metabolic juga mempunyai efek imunomodulasi. 7,8 Pemberian  vitamin  D 3 pada  tikus  nondiabet diketahui  dapat  menghambat  terjadinya insulitis  dan  menurunkan  insidens  terjadinya DM. 7 Selain sebagai imunomodulator, vitamin D berperan secara langsung pada transkripsi osteokalsin. 9 Osteokalsin, merupakan hormon tulang  yang  berperan  penting  dalam mengatur homeostatik glukosa darah dengan cara menstimulasi sekresi insulin di pankreas dan  sekresi  adiponektin  oleh  sel  adiposit, sehingga intoleransi glukosa dapat
membaik. 10 Selain  itu,  undercarboxilated- osteocalcin  (UC-OC)  berhubungan  erat dengan kontrol glukosa darah yang baik. 11
Seiring  berjalannya  waktu  durasi  sakit, pasien  dengan  DM  tipe  1  memiliki  risiko komplikasi  jangka  pendek  maupun  jangka panjang  lebih  tinggi,  yaitu  osteoporosis  dan komplikasi mikrovaskuler lainnya dibandingkan  dengan  pasien  nondiabetik. 12 Untuk  menegakkan  diagnosis  osteoporosis
sebagai salah satu komplikasi jangka panjang DM  tipe  1  pada  anak  tidak  dapat menggunakan  bone  mass  density  (BMD) seperti  penegakan  diagnosis  osteoporosis pada  dewasa  karena  massa  puncak  tulang (peak  bone  mass)  pada  anak  belum  pernah tercapai. Oleh karena itu, deteksi osteokalsin telah digunakan sebagai petanda osteoporosis pada anak. 13-15
Pada  penelitian  ini  ingin  dibuktikan bahwa  suplementasi  vitamin  D 3 pada  anak dengan DM tipe 1 dapat meningkatkan kadar 25(OH)D,  dan  osteokalsin,  serta  untuk meneliti  hubungan  antara  durasi  sakit terhadap  kadar  osteokalsin  dan  25(OH)D serum.

## Bahan dan Metode
Penelitian ini menggunakan desain  pre- post  double-blinded  randomized  controlled trial. Sebanyak 26 pasien DM tipe 1 dari Poli Endokrinologi  Anak  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang  masuk  dalam  penelitian  ini.  Sampel kemudian  dibagi  menjadi  2  kelompok menggunakan  tabel  randomisasi  melalui program  komputer.  Setiap  sampel  mendapat nomer  urut  sesuai  dengan  urutan  pasien tersebut  dimasukkan  menjadi  sampel penelitian.  Dua  kelompok  tersebut  yaitu  13 orang  anak  sebagai  kelompok  perlakuan (insulin  +  vitamin  D 3 ),  dan  13  orang  anak sebagai  kelompok kontrol (insulin + plasebo).
Vitamin  D 3 yang  diberikan  pada kelompok  perlakuan  bermerk  D-Vit®  yang diberikan  peroral  dengan  dosis  2000  IU/hari sesuai  dengan  rekomendasi  Institute  Of Medicine (IOM) selama 6 bulan. Semua anak yang terlibat dalam penelitian telah dilakukan anamnesa,  pemeriksaan  fisik  dan  penunjang untuk  menegakkan  diagnosis.  Dari  sampel darah  pasien  diambil  serumnya  dan dibekukan  pada  suhu  -20°C.  Kadar osteokalsin  dianalisis  dengan  menggunakan ELISA  kit  yang  diproduksi  oleh  Elabscience nomor katalog E-EL-H1343, dan diukur pada
panjang gelombang 450 nm. Kadar 25(OH)D dideteksi  dengan  menggunakan  ELISA  kit yang  diproduksi  oleh  Alegria Human  Vitamin
D  kit  nomor  katalog  ORG  270,  dan  diukur pada panjang gelombang 450 nm. Data yang terkumpul dianalisis secara statistik menggunakan  uji  Shapiro-Wilk    karena sampel  yang  terlalu  kecil  (kurang  dari  50).
Korelasi  dianalisis  dengan  menggunakan  uji Spearman,  dikatakan  signifikan  bila  nilai p<0,05.

## Hasil
Pada penelitian ini didapatkan 26 orang pasien DM tipe 1 anak yang telah memenuhi kriteria  inklusi  dan  dikelompokkan  secara
acak ke dalam dua kelompok yaitu kelompok perlakuan dan kelompok kontrol. Rerata usia subjek  penelitian  adalah  sekitar  12  tahun (12,3±3,0  tahun)  dan  rerata  durasi  penyakit adalah 6 tahun (5,92±2,4 tahun). Karakteristik dasar  subjek  penelitian  ini  disajikan  dalam Tabel  1.  Penelitian  ini  mendapatkan  bahwa kadar 25(OH)D lebih tinggi secara bermakna pada  kelompok  perlakuan  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol  (116,74±30,33 ng/mL  vs  3,02±7,76  ng/mL,  p=0,000)  (Tabel 2). Kadar osteokalsin meningkat pada kedua kelompok  setelah  pemberian  vitamin  D 3, namun tidak berbeda bermakna (20,61±15,46 ng/mL  vs  19,71±15,36  ng/mL,  p=0,663) (Tabel 3).
Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian
Tabel 2. Hasil analisis statistik kadar 25(OH)D dalam darah
Karakteristik Perlakuan Kontrol n % n % Jenis kelamin Laki-laki 6 46,2 5 38,5 Perempuan 7 53,8 8 61,5 Durasi penyakit Laki-laki 6 46,2 7 53,8 Perempuan 7 53,8 6 46,2 Status gizi Laki-laki 8 61,5 11 84,6 Perempuan 5 38,5 2 15,4 Usia  (tahun) 12,46±2,99 12,15±3,26 Dosis insulin (IU) 1,14±0,16 1,19±0,29 Gula darah puasa (mg/dL) 101,46±33,70 128,69±54,90 Gula darah acak (mg/dL) 141,38±88,92 147,92±64,95 Kelompok Reratakadar 25(OH)D sebelum suplementasi (ng/mL) Reratakadar 25(OH)D sesudah suplementasi (ng/mL) ∆ SD p-value Perlakuan/Suplementasi vitamin D (n=13) 26,78 143,52 116,74  30,33 0,000 Kontrol/Plasebo (n=13) 21,97 24,98 3,02 7,76

## Tabel 3. Hasil analisis kadar osteokalsin
Subjek  penelitian  ini  dibagi  menjadi  2 kelompok  durasi  penyakit,  yaitu  kurang  atau sama dengan (≤) 5 tahun dan lebih dari (>) 5 tahun  dan  keduanya  berjumlah  sama. Berdasarkan  hasil  uji  korelasi  Rank- Spearman didapatkan bahwa kadar vitamin D tidak  memiliki  hubungan  dengan  durasi  sakit (p  =  0,203)  (Gambar  1).  Dengan  demikian dapat  disimpulkan  bahwa  tidak  terdapat hubunganyangsignifikan antara
durasi  sakit  dengan  kadar  vitamin  D  pada anak DM tipe 1.Berdasarkan hasil uji korelasi Rank-Spearman  didapatkan  bahwa  kadar osteokalsin  tidak  berkorelasi  kuat  dengan durasi  sakit  (p=0,955)  (Gambar  2).  Dengan demikian  dapat  disimpulkan  bahwa  tidak terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara durasi  sakit  dengan  kadar  osteokalsin  pada anak DM tipe 1.

## Gambar 1. Korelasi antara durasi sakit dengan kadar 25(OH)D
Keterangan: Hasil uji korelasi Rank-Spearman menunjukkan bahwa kadar vitamin D tidak memiliki  hubungan dengan durasi sakit (p=0,203)
Kelompok Rerata kadar osteokalsin sebelum suplementasi (ng/mL) Rerata kadar osteokalsin sesudah suplementasi (ng/mL) ∆ SD p-value Perlakuan/Suplementasi vitamin D (n=13) 40,33 60,94 20,61  15,46 0,663 Kontrol/Plasebo (n=13) 58,03 77,,74 19,71  15,36

## Gambar 2. Korelasi antara durasi sakit dengan kadar osteokalsin
Keterangan:  Hasil  uji  korelasi  Rank-Spearman  menunjukkan  bahwa  kadar  osteokalsin  tidak berkorelasi dengan durasi sakit (p=0,955)

## Pembahasan
Penelitian  ini  mengungkapkan  bahwa dari 26 anak dengan DM tipe 1 diketahui jenis kelamin perempuan lebih banyak dibandingkan  dengan  laki-laki  dengan  rasio 1,4:1.  Hal  ini  konsisten  dengan  penelitian sebelumnya  yang  menyatakan  bahwa  angka insidens  DM  tipe  1  pada  anak  perempuan adalah  55:45  terhadap  laki-laki. 5 Namun, bertolak  belakang  dengan  data  dari International Diabetes Federation (IDF) tahun 2011 yang mengungkapkan bahwa penderita DM tipe 1 lebih banyak laki-laki 1,5 kali lipat daripada perempuan. 16 Hal  ini  dimungkinkan  oleh  adanya perbedaan  pada  jumlah  populasi,  ras,  dan jumlah subjek penelitian. 17 Pubertas merupakan masa transisi antara masa kanak- kanak dengan dewasa yang dipengaruhi oleh banyak  faktor.  Pada  saat  itu  terjadi perubahan fisik dan psikologis karenaaktivitas endokrin.Di  Amerika  Serikat,  kebanyakan anak  perempuan  akan  mengalami  pubertas pada  usia  8-13  tahun,  sedangkan  anak  laki- laki  akan  mengalami  hal  yang  sama  pada usia  9-14  tahun. 18 Hal  yang  sama  juga diungkapkan oleh penelitian dari Kolombia
bahwa insidens DM tipe 1 di berbagai daerah di Kolombia terjadi pada usia 14-19 tahun. 19 Awitan,  puncak  kerja,  dan  lama  kerja insulin  merupakan  faktor  yang  menentukan dalam pengelolaan penderita DM. Penyesuaian  dosis  insulin  bertujuan  untuk mencapai  kontrol  metabolik  yang  optimal, tanpa  meningkatkan  risiko  terjadinya hipoglikemia dan tanpa mengabaikan kualitas hidup  penderita  baik  jangka pendek maupun jangka panjang. Selama periode “honeymoon”  total  dosis  insulin  harian  <0,5
IU/kgBB/hari,  anak  sebelum  pubertas  (diluar periode  “honeymoon”)  dalam  kisaran  dosis 0,7-1,0  IU/kgBB/hari,  sedangkan  selama pubertas  kebutuhan  meningkat  diatas  1  IU sampai  dengan  2  IU/kgBB/hari. 5,20 Hal  ini yang  mungkin  terjadi  pada  subjek  penelitian ini, dengan rerata usia yang merupakan usia pubertas,  sehingga  diperlukan  dosis  insulin rata-rata 1,17±0,233 IU/kgBB/hari.
Pada  penelitian  ini  subjek  dibagi  ke dalam dua kelompok yaitu dengan lama sakit kurang  dari  atau  sama  dengan  (≤)  5  tahun dan  lebih  dari  (>)  5  tahun.  Hal  ini  sesuai dengan  penelitian  sebelumnya  yaitu  lama sakit  dibagi  dalam  kelompok  yang  sama dengan penelitian ini. Namun, pada penelitian
lainnya  untuk  lama  sakit  dibagi  ke  dalam kelompok  yang  lebih  banyak,  dengan perbedaan  untuk  tiap  kelompok  adalah  lima tahunan.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  untuk mengetahui  efek  DM  tipe  1  pada  pankreas tidak  dapat  dilakukan  dalam  hitungan  bulan melainkan  dalam  hitungan  dekade  atau minimal dalam lima tahun. 21-23
Perjalanan  alamiah  penyakit  DM  tipe  1 berhubungan  dengan  komplikasi  jangka panjang, salah satu diantaranya adalah risiko terjadinya osteoporosis. Salah satu biomarker dari  aktivitas  pembentukan  tulang  adalah osteokalsin. Kadar osteokalsin yang didapatkan pada penelitian ini  rata-rata 49,17 ng/mL,  dengan  rentang  usia  rata-  rata
12,31±3,069  tahun,  yang  masih  dalam kategori  normal.  Pada  penelitian  yang dilakukan  di  kota  Madinah-SaudiArabia mengungkapkan  bahwa  kadar  osteokalsin pada  anak  dengan  DM  tipe  1  lebih  rendah dibandingkan  dengan  anak  nondiabet (p<0,01). 24 Penelitian ini membuktikan bahwa kadar  osteokalsin  berbeda  secara  signifikan setelah  pemberian  25(OH)D 3 (p=0,000).  Hal ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh  Napoli  dan  kawan-kawan  (2012)  yang mengungkapkan bahwa suplementasi pasien DM  tipe  1  dengan  0,25  mcg/hari  tidak mempengaruhi  kadar  marker  pembongkaran tulang,  dalam  hal  ini  osteokalsin,  dalam darah. 25 Pada  penelitian  ini,  pasien  diberikan vitamin  1,25(OH)D 3 sebanyak  2000  IU/hari dimana  1  IU  vitamin  D  setara  dengan  0,025 mcg  kolekalsiferol  (50  mcg/hari)  sesuai dengan  rekomendasi  Institute  of  Medicine (IOM)  Amerika  Serikat. 26 Di  akhir  periode penelitian, tidak didapatkan gejala dan tanda toksisitas  vitamin  D  seperti  anoreksia,  diare, konstipasi,  mual,  dan  muntah.  Nyeri  tulang, mengantuk,  sakit  kepala  terus-menerus, detak  jantung  tidak  teratur, kehilangan  nafsu makan,  nyeri  otot  dan  sendi  adalah  gejala lainnya  yang  kemungkinan  akan  muncul dalam  beberapa  hari  atau  minggu;  sering
buang air kecil, terutama di malam hari, rasa haus  yang  berlebihan,  lemah,  gugup  dan gatal; batu ginjal.
Tidak  diragukan  lagi  bahwa  defisiensi vitamin  D  merupakan  penyebab  beberapa penyakit metabolik tulang termasuk beberapa penyakit  yang  disebabkan  oleh  gangguan imun.  Ada  bukti  yang  meyakinkan  bahwa 1,25(OH)2D  mengatur  fungsi  sel  β  melalui mekanisme yang berbeda,seperti mempengaruhi  sekresi  insulin  dengan mengatur tingkat intraseluler Ca2 + , meningkatkan  resistensi  selβ  terhadap apoptosis,  dan  mungkin  juga  meningkatkan replikasi  sel  β.  Kemampuan  vitamin  D, khususnya  1,25(OH)2D,  untuk  memodulasi respons imun menjadi perhatian khusus untuk terapi dan pencegahan diabetes. Pada kasus T1D,  suplementasi  vitamin  D  pada  individu prediabetik dapat  membantu mencegah  atau mengurangi inisiasi  proses autoimun  dengan mengatur seleksi saat di timus repertoar sel- T,  menurunkan  jumlah  sel  T autoreaktif, dan menginduksi  sel  Treg. 27 Penelitian  yang dilakukan  di  Pakistan  pada  102  anak penderita DM tipe 1 berhasil mengungkapkan bahwa  polimorfisme  pada  gen  reseptor vitamin D (VDR-FokI) ditemukan pada sekitar 82%  pasien  dengan  DM  tipe  1,  dan berkorelasi secara signifikan. 29 Hal ini seiring dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Efe dan  kawan-kawan  di  Eropa  mengungkapkan bahwa  defisiensi  vitamin  D  ditemukan  pada sekitar 88% pasien DM tipe 1 anak yang baru terdiagnosis. 29
Penelitian  ini  mengungkapkan  bahwa kadar  vitamin  D  didominasi  dengan  kadar 25(OH)D  yang  abnormal  dengan  defisiensi vitamin  D  sebesar  38,5%  (<20ng/mL)  dan insufisiensi/tidak  cukup    vitamin  D  sebesar 23,1%  (21-29  ng/mL).  Hasil  ini  juga  sejalan dengan penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat  berdasarkan  musim  saat  pasien periksa.  Penelitian  tersebut  mengungkapkan bahwa  pasien  akan  mengalami  kekurangan vitamin  D  paling  banyak  saat  datang  musim
gugur dan musim dingin. Hal ini menunjukkan bahwa  pajanan  terhadap  sinar  matahari berpengaruh terhadap kadar vitamin D dalam darah. 30 Selain  itu,  rendahnya  kadar  vitamin D  pada  anak  dengan  DM  tipe  1  juga ditemukan  dalam  penelitian  cross  sectional yang  dilakukan  oleh  Soliman  dan  kawan- kawan di  Mesir (2015). Penelitian menunjukkan  bahwa  pada  anak  dengan  DM tipe  1  di  Mesir  mempunyai  kadar  vitamin  D dan  kalsium  yang  lebih  rendah  secara signifikan  dibadingkan  dengan  subjek  sehat. Namun  dalam  penelitian  tersebut  tidak diungkapkan  rendahnya  kadar  vitamin  D dalam  darah. 31 Rendahnya  kadar  vitamin  D dalam darah dipengaruhi oleh sintesis vitamin D  yang  dipengaruhi  oleh  paparan  terhadap sinar  matahari  terutama  pajanan  terhadap sinar  ultraviolet  B,  kurangnya  asupan  nutrisi yang  banyak  mengandung  vitamin  D  seperti misalnya  minyak  ikan,  kuning  telur,  minyak ikan cod, daging, dan hati. 32,33 Selain  itu,  faktor  perinatal  juga  ikut berpengaruh  seperti  misalnya  defisiensi vitamin  D  maternal,  prematuritas,  serta pemberian  ASI  eksklusif  walaupun  berasal dari ibu dengan kadar vitamin D yang cukup. Obesitas  berpengaruh  terhadap  sekuestrasi vitamin  D  dalam  lemak,  oleh  karena  itu, diperlukan  vitamin  D  dosis  yang  lebih  tinggi daripada  nonobese  untuk  memenuhi kebutuhan  vitamin  D  harian.  Selain  itu, kondisi yang mempengaruhi absorspsi lemak terutama kilomikron akan ikut mempengaruhi absorpsi  vitamin  D  dalam  usus.  Beberapa jenis obat juga meningkatkan risiko terjadinya defisiensi  vitamin  D,  seperti  misalnya  pasein dengan  penggunaan  kortikosteroid  akan memerlukan  dosis  vitamin  D  lebih  tinggi karena kortikosteroid mempengaruhi absorpsi vitamin  D-dependen  kalsium.  Kelainan genetik  seperti  misalnya  kelainan  pada  gen VDR  akan  mengakibatkan  terganggunnya kadar vitamin D dalam darah. 28,33
Penelitian  ini  tidak  menunjukkan adanya  hubungan  yang  signifikan  antara
durasi sakit dengan kadar osteokalsin dalam darah (p > 0,05). Hal ini sesuai dengan hasil penelitian  yang  dilakukan  oleh  Elshakmak dan  kawan-kawan  (2014)  terhadap  120 pasien  anak  dengan  DM  tipe  1  di  Rumah Sakit  Anak  Benghazi,  Libya.  Penelitian tersebut  ditujukan  untuk  menilai  modelling tulang melalui pengukuran indeks pembentukan  dan  pembongkaran  tulang pada  pasien  dengan  DM  tipe  1  dan korelasinya  terhadap  parameter  metabolik. Pada  pasien  DM  tipe  1 yang  tidak  terkontrol disertai  dengan  tingkat  pembentukan  tulang yang  rendah,  dan  penanda  metabolik  tulang berkorelasi  positif  dengan  usia,  namun  tidak dengan  durasi  sakit.  Dalam  penelitian tersebut dikatakan bahwa insulin mempunyai efek  anabolik  terhadap  tulang,  sehingga diduga  kadar  insulin  yang  tidak  normal berpengaruh  terhadap  metabolisme  tulang. 34 Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Abdel Dayem  dan  kawan-kawan  (2011)  ternyata menunjukkan  adanya  korelasi  negatif  antara durasi sakit dengan kadar osteokalsin dalam darah. Hal ini dikarenakan durasi pengamatan  pasien  lebih  panjang,  yaitu sampai  dengan  12  tahun 35 , sehingga menyebabkan komplikasi jangka panjang DM tipe 1 yaitu risiko terjadinya osteoporosis.
Defisiensi  vitamin  D  sangat  sering ditemukan  pada  pasien  dengan  DM  tipe  1 anak,  maka  suplementasi  vitamin  D  diduga bermanfaat  pada  semua  anak,  terutama dengan  DM  tipe  1. 36 Penelitian  ini menunjukkan  kadar  vitamin  D  didominasi dengan  kadar  25(OH)D 3 yang  tidak  normal, baik  defisiensi  maupun  insufisiensi,  yaitu defisiensi  vitamin  D  sebesar  38,5%  (<20 ng/mL)  dan  insufisiensi  vitamin  D  sebesar 23,1% (21-29 ng/mL). Hal ini sejalan dengan penelitian  RCT  yang  dilakukan  oleh  Sharma dan  kawan-kawan  (2017)  di  India  Selatan. Penelitian  tersebut  mengungkapkan  bahwa sebanyak 63,5% (33 anak dari total 52 anak) anak dengan DM tipe 1 mengalami defisiensi vitamin  D  (<20  ng/mL),  dan  setelah
suplementasi  selama  6  bulan  menunjukkan peningkatan  yang  signifikan  menjadi  rerata sekitar  68,64  ng/mL. 36 Demikian  juga  pada penelitian  ini,  suplementasi  vitamin  D  2000 mcg/hari  selama  6  bulan  memberikan peningkatan  kadar  vitamin  D  dalam  darah secara  signifikan.  Namun  demikian,  durasi sakit ternyata tidak memberikan korelasi yang signifikan  terhadap  kadar  vitamin  D.  Hal  ini dimungkinkan karena jangka waktu pengamatan  yang  pendek,  yaitu  hanya  6 bulan. Beberapa  keterbatasan  pada  penelitian ini yaitu subjek penelitian yang sedikit karena keterbatasan  sampel  sehingga  kurang  dapat menggambarkan status vitamin D, dan kadar osteokalsin  pada  pasien  DM tipe  1.  Variabel vitamin  D  yang  digunakan  bukan  dalam bentuk  vitamin  D  aktif  yang  berpengaruh secara  langsung  terhadap  aktivitas  proses autoimun  dan  harus  melalui  metabolisme  di ginjal.  Faktor  lain  yaitu  paparan  terhadap sinar  matahari,  etnis/ras,  luas  permukaan tubuh,  diet  rendah  vitamin  D,  obat-obatan yang  dapat  mempengaruhi  status  vitamin  D juga  tidak  diperiksa  dalam  penelitian  ini. Faktor-faktor  penyulit  yang  mungkin  timbul pada  penelitian  ini  juga  belum  dapat dikendalikan  seideal  mungkin,  seperti  kadar HbA1c  yang  banyak  dipengaruhi  oleh beberapa  faktor,  antara  lain  kadar  besi, vitamin  B12,  dan  asam  folat.  Variabel osteokalsin  yang  diukur  hanya  total osteokalsin bukan undercarboxylated osteocalcin  (UC-OC)  yang  menggambarkan metabolisme  aktif  dari  osteokalsin  pada regulasi  metabolisme  energi.  Selain  itu,body mass index (BMI) dan kadar kalsium juga ikut berpengaruh pada regulasi produksi osteokalsin.  Pada  penelitian  ini  tidak mengelompokkan  antara  defisiensi  dan insufisensi kadar vitamin D.

## Kesimpulan
Penelitian  ini  membuktikan  bahwa suplementasi  vitamin  D 3 selama  6  bulan dapat  meningkatkan  kadar  25(OH)D  dan osteokalsin  dalam  darah  namun  tidak berhubungan  dengan  durasi  sakit.  Hal  ini mungkin  diperlukan  pemeberian  vitamin  D 3 dalam  waktu  yang  lebih  lama  dan  juga mempertimbangkan faktor-faktor yang
berpengaruh  terhadap  metabolisme  vitamin D 3 .

## Daftar Pustaka

## 1. UKK  Endokrinologi  Anak  dan  Remaja
IDAI.  Konsensus  Nasional  Pengelolaan Diabetes Mellitus Tipe 1. Jakarta: Badan Penerbit Ikatan Dokter Anak Indonesia.2009. 2. Batubara JRL, Tridjaya B, Pulungan AB.
Diabetes  Mellitus.  Buku  Ajar  Endokrin Anak.Edisi  ke-1.  Jakarta.  2010.  Hlm. 125-94.
3. Lamb  WH.  Pediatric  Type  1  Diabetes Mellitus.  (Online).  2015.  Available  from: http://www.emedicine.com.Diakses
tanggal 8 Mei 2015. 4. Cahyono    HA.  Gambaran  Klinis  dan Laboratoris Diabetes Melitus Tipe-1 pada Anak.Jurnal Kedokteran Brawijaya. 2011;
26(4):195-198.
5. Batubara  JR,  Bambang  T,  Aman  BP, Indra  WH.Komplikasi  Jangka  Panjang dan  Jangka  Pendek  Diabetes  Melitus Tipe  1.  Sari  Pediatri.  2012;  10(6):367- 372.
6. Steck AK, Barriga KJ, Emery LM, Fiallo- Scharer  RV,  Gottlieb  PA,  Rewers  MJ. Secondary  Attack  Rate  of  Type  1 Diabetes  in  Colorado  Families.Diabetes
Care. 2005;28(2):296-300. 7. Mathieu C dan Bandenhoop K. Vitamin D and  Type  1  Diabetes  Mellitus:  State  of The  Art.Trends  Endocrinol  Metab.  2005; 16(6):261-6.
8. Bock  G,  Prieti  B,  Mader  JK,  Holler  E, Wolf  M,  et  al.  The  Effect  of  Vitamin  D Supplementation on Peripheral Regulatory  T  Cells  and  Beta  Cell Function  in  Healthy  Humans:  A Randomized  Controlled  Trial.  Diabetes
Metab Res Rev.2011; 27:942–945.
9. Cardwell CR, Stene LC, Joner G, Bulsara MK,  Cinek  O,  Rosenbauer  J,  et al.Maternal  Age  at  Birth  and  Childhood Type 1 Diabetes: A Pooled Analysis of 30 Observational  Studies.  Diabetes.  2010; 59(2):486-94.
10. Kanazawa  I.  Osteocalcin  as A  Hormone
Regulating Glucose Metabolism. World J Diabetes. 2015. 25;6(18):1345-1354. 11. Neumann T, LodesS, KästnerB, FrankeS, KiehntopfM, et al. Osteocalcin,
Adipokines,and  Their  Associations  with Glucose Metabolism in Type 1 Diabetes. Bone. 2016; 82:50–55.
12. Shimo N, Yasuda T, Kaneto H, Katakami N, Kuroda A, et al.Vitamin D Deﬁciency is Signiﬁcantly Associated with Retinopathy in  Young  Japanese  Type  1  Diabetic Patients.Diabetes  Research  and  Clinical Practice. 2014;106:e41–e43.
13. Mattravadi M, Woerner SE, DiMeglio LA, Bhatia  J,  Schwarz  JM,  dan  Klein  GL.
Pediatric Osteoporosis. (online).2016.Available from: www.medscape.com 14. Bechfold S, Dirlenbach I, Raile K, Noelle
V,  Bonﬁg  W,  Schwarz  HP.  Early Manifestation  of  Type  1  Diabetes  in Children  Is  a  Risk  Factor  for  Changed Bone  Geometry:  Data  Using  Peripheral Quantitative  Computed  Tomography. PEDIATRICS. 2005; 118(3).
15. Hameed  ERA,  Badr  HW,  Abdallah  AA, Hanna  WM,  dan  Salah  N.  Osteoporosis in Diabetic Children. Journal of American Science. 2010;6(12).
16. Craig  ME,  Hattersley  A,  Donaghue  KC. Definnition, Epidemiology and Classification of Diabetes in Children and Adolescents.Pediatric
Diabetes.2009;7(10):3-12.
17. Endyarni  B,  Batubara  JRL,  dan
Boediman  I.  Effects  of  A  Structured Educational  Intervention  on  Metabolic Control  of  Type-1  Diabetes  Mellitus
Patients.PaediatrIndones.2006;  46(11- 12):260-265. 18. Pulungan AB. Pubertas dan Gangguannya.Dalam:Buku Ajar Endokrinologi  Anak.Edisi  ke-1.  Jakarta: Badan Penerbit IDAI. 2010. Hlm. 85-120. 19. Diaz-Valencia  PA,  Bougnères  P,  dan Valleron  AJ.  Global  Epidemiology  of Type  1  Diabetes  in  Young  Adults  and Adults: A Systematic Review.BMC Public
Health.2015; 15:255.
20. Tfayli H dan Arslanian S. The Challenge of Adolescence: Hormonal Changes and Sensitivity to Insulin.Diabetes Voice.2007; 52:28-30. 21. Wang  L,  Lovejoy  NF,  Faustman  DL.
Persistence  of  Prolonged  C-peptide Production  in  Type  1  Diabetes  as Measured  with  an  Ultrasensitive  C- Peptide  Assay.  Diabetes  Care.2012; 35(3):465-70.
22. De  Almeida,  Hansen  M,  Dantas  JR, Barone B, Serfaty FM, et al. Residual C- Peptide in Patients with Type 1 Diabetes and Multiethnic Backgrounds. CLINICS.2013;68(1):123-126. 23. Davis AK, DuBose SN, Haller MJ, Miller
KM,  DiMeglio  LA,  Bethlin  KE,  et  al. Prevalence  of  Detectable  C-Peptide According  to  Age  at  Diagnosis  and Duration  of  Type  1  Diabetes.  Diabetes Care. 2015; 38(3):476-81.
24. Khoshhal  KI,  Habeb  AM.  Does  Type  1 Diabetes  Mellitus  Affect  Bone  Quality  in Prepubertal Chlidren?.Journal of Thaibah University Medical Sciences.2015; 10(3):300-305. 25. Napoli N, Strollo R, Pitocco D, Bizzarri C, Maddaloni  E,  Maggi  D,  et  al.  Effect  of
Calcitriol  on  Bone  Metabolism  in
Adolescents with Type 1 Diabetes.Endocrine Abstracts. 2012; 29:1308. 26. Hollick  M.  Vitamin  D,  Second  Edition: Physiology,  Molecular  Biology,  and Clinical Application. New York: Springer.2010. 27. Takiishi  T,  Van  Belle  T,  Gysemans  C, Mathieu  C.  Effects  of  Vitamin  D  on Antigen-specific and Non-Antigen Specific  Immune  Modulation:  Relevance for  Type  1  Diabetes.  Pediatr  Diabetes. 2013;14(2):81-9. 28. Mukhtar M, Batool A, Wajid A, Qayyum I. Vitamin D Receptor Gene Polymorphism
Influence  T1D  Susceptibility  Among Pakistanis.  International  Journal  of Genomics.  2017.  Article  ID  4171254:6 pages.
29. Efe B, Akdere G, Yorulmaz G. Vitamin D levels  in  Newly  Diagnosed  Type  I Diabetes  Mellitus  and  Relationship  with Organ  Specific  Autoimmune  Disorders. Endocrine Abstracts. 2017;49:EP418.
30. SvorenBM,  Volkening  LK,  Wood  JR, Laffel  LM.  Significant  Vitamin  D Deficiency in Youth with Type 1 Diabetes Mellitus. J Pediatr.2009;154(1):132-4.
31. Soliman  GT,  Ali  BAM,  Mohamed  AA,
Mahmoud  AM,  and  Abdellatif  AA. Assessment  of  Vitamin  D  Status  in
Egyptian  Children  with  Type-1  Diabetes
Mellitus. J Diabetes Metab.2015; 6:573.
32. Roh YE, Kim BR, Choi WB, Cho MJ, Kim HY, Park KH, et al. Vitamin D Deficiency in  Children  Aged  6  to  12  Years:  Single Center’s  Experience  in  Busan.  Ann Pediatr  Endocrinol  Metab.  2016; 21(3):149-154.
33. Misra  M,  Neumeyer  A,  Golas  SB,
O’Rourke  J,  dan  Srinivasan  S.  Calcium and  Vitamin  D  Supplement  Prescribing Practices  among  Providers  Caring  for Children with Autism Spectrum Disorders:  Are  We  Addressing  Bone Health?.Autism Research and Treatment. 2016; Article ID 6763205:6 pages. 34. Elshakmak  A,  Shembes  N,  Ali  N,  Maziq N. Bone Markers in Children with Type 1
DM. Endocrine Abstracts. 2014; 36:25.
35. Abd  El  Dayem  SM,  El-Shehabby  AM, Abd  El  Gafar  A,  Fawzy  A,  Salama  H.
Bone  Density,  Body  Composition,  and Markers  of  Bone  Remodelling  in  Type 1 Diabetic  Patients.Scand  J  Clin  Lab Invest. 2011; 71:387-393.
36. Sharma S, Biswal N, Bethou A, Rajappa M,  Kumar  S,  dan  Vinayagam  V.  Does Vitamin  D  Supplementation  Improve Glycaemic Control in Children with Type 1  Diabetes  Mellitus?  -  A  Randomized Controlled  Trial. Journal  of  Clinical  and Diagnostic  Research. 2017;11(9):SC15- SC17.