Efektivitas Pemberian Biocurpain untuk Memperbaiki Status Fungsional pada Pasien Osteoarthritis
Rizaldy Taslim Pinzon 1 *, Eric 2 1 Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta, Indonesia
2 Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta, Indonesia
*Corresponding author: drpinzon17@gmail.com
Submitted: 23 Maret 2020 Accepted: 11 Mei 2020 Published: 25 Juni 2020

## Abstract
Background : Osteoarthritis (OA) is a progressive arthritis that decreases quality of life. This disease can not be cured  and  is  limited  and  can  only  reduce  pain  experienced  by  patients.  The  drug  that  is  often  used  is  non- steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), these medicines can not be separated from side effects if used in the long term. An effective and safe drug is needed to improve functional status in osteoarthritis paitents. Objective : To  compared  the  effectiveness  of  biocurpain  which  has  a  marketing  authorization  number  TR172599281  with NSAIDs  to  improves  functional  Status  in  the  treatment  of  OA  patients. Methods :  A Randomized  Control  Trial (RCT)  involving  OA  patients.  The  treatment  used  were  Biocurpain  (Curcuma  longa  350  mg  and  Boswellia serrata  150  mg)  and  NSAIDs  (Ibuprofen  400  mg).  Subjects  were  randomized  into  2  groups  (Group  1  received Biocurpain  and  group  2  recieved  NSAIDs).  Functional  status  measurement  using  Western  Ontario  and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Results : There were 67 subjects that participated in this study, 5 subjects were lost to follow-up and 3 subjects could not continue the study due to side effects. 59 subjects completed  the  trial  (group  1:  29  subjects  and  group  2:  30  subjects).  There  were  no  significant  differences between groups in improving functional status (p: 0.771), the use of rescue medication (p: 0.370), the incidence of  adverse  events  at  visit  II  (p:  0.215)  and  visit  III  (p:  0.537)  on  OA  subjects.  Group  2  showed  more  subjects experiencing  side  effects. Conclusion :  Biocurpain  as  effective  as  NSAIDs  to  improve  functional  status  in  OA patients.
Keywords : osteoarthritis, Curcuma longa, Boswellia serrata, NSAIDs, WOMAC
Abstrak Pendahuluan : Osteoarthritis (OA) merupakan penyakit radang sendi progresif yang menurunkan kualitas hidup. Penyakit ini tidak dapat disembuhkan dan terbatas hanya mengurangi nyeri yang dialami oleh pasien. Obat yang sering  digunakan  adalah non-steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs),  namun  penggunaan  obat  tersebut tidak  terlepas  dari  efek  samping  jika  digunakan  dalam  jangka  panjang.  Maka  diperlukan  obat  yang  efektif  dan aman untuk memperbaiki status fungsional pada pasien osteoarthritis . Tujuan :  membandingkan efektifitas dari pemberian Biocurpain yang  memiliki  Nomor  Izin  Edar  (NIE)  TR172599281  dengan  NSAIDs  untuk memperbaiki status fungsional pada terapi pasien OA. Metode : Penelitian ini menggunakan metode Randomized Control Trial (RCT) yang melibatkan pasien OA. Perlakuan yang diberikan berupa Biocurpain ( Curcuma longa 300  mg  dan Boswellia  serrata 150  mg)  dan  NSAIDs  (ibuprofen  400  mg).  Subjek  diacak  menjadi  2  kelompok (kelompok  1  memperoleh Biocurpain dan  kelompok  2  memperoleh  NSAIDs).  Pengukuran  status  fungsional menggunakan Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). Hasil : Terdapat 67 subjek yang mengikuti penelitian ini, 5 subjek lost to follow up dan 3 subjek tidak dapat melanjutkan penelitian karena efek samping yang dirasakan. Sebanyak 59 subjek mengikuti penelitian hingga selesai (kelompok 1 berisi 29  subjek  dan  kelompok  2  berisi  30  subjek).  Tidak  ada  perbedaan  yang  signifikan  antar  kelompok  dalam memperbaiki status fungsional (p: 0,771), penggunaan rescue medication (p: 0,370), kejadian efek samping pada visit  II  (0,215)  dan  visit  III  (0,537)  pada  subjek  OA.  Kelompok  2  menunjukkan  lebih  banyak  subjek  yang
mengalami  efek  samping. Kesimpulan : Biocurpain memiliki  efektivitas  yang  setara  dengan  NSAIDs  dalam memperbaiki status fungsional pada pasien OA.
Kata kunci : osteoarthritis, Curcuma longa , Boswellia serrata , NSAIDs, WOMAC

## PENDAHULUAN
Osteoarthritis (OA) adalah penyakit sendi degeneratif  yang  berhubungan  dengan  peradangan (Rahimnia  dkk . ,  2014).  OA  dianggap  penyakit  radang sendi  yang  paling  umum,  merupakan  radang  sendi progresif  yang  lambat,  membatasi  pergerakan  sendi dan  mengurangi  kualitas  hidup  secara  signifikan (Ashfold  &  Williard,  2014).  Prevalensi  OA  pada negara Asia berkisar 36,1 hingga 46,8%
(Kuptniratsaikul  dkk . , 2014). Prevalensi  masalah  sendi di  Indonesia  sebesar  7,3%  dan  di  Yogyakarta  sebesar 5,9% (Kemenkes RI, 2018).
OA  merupakan  penyakit  yang  tidak  dapat disembuhkan  pengobatan  konvensional  terbatas  pada penggunaan non-steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs),  suntikan  kortikosteroid,  dan  analgesik. Terapi  dengan  NSAIDs  dan  analgesik  seperti acetaminophen dapat  menyebabkan  efek  samping, terutama  jika  digunakan  dalam  jangka  panjang  (Akuri dkk . , 2017). Reaksi efek samping  yang  muncul seperti gastrointestinal (GI),  dispepsia,  ulserasi,  pendarahan saluran  cerna  atas,  perforasi  lambung  atau  duodenum (Kuptniratsaikul dkk . , 2014).
Setelah mempertimbangkan potensi efek samping NSAIDs dan durasi  perawatan  yang  panjang,  akan  lebih  baik  jika menggunakan  obat  yang  lebih  aman  dan  memiliki profil kesehatan yang baik (Pinzon & Sanyasi, 2018).
Obat-obatan tradisional yang menggunakan senyawa  tanaman  menawarkan  alternatif  yang  lebih aman untuk mengelola berbagai penyakit kronis. Salah satu  formulasi  yang  telah  dievaluasi  adalah  kombinasi Curcuma  longa dan Boswellia  serrata .  Serangkaian penelitian  telah  menunjukkan  bahwa  ekstrak Curcuma longa yang  mengandung curcumin merupakan  agen anti  inflamasi  dan  antioksidan  dengan  keamanan  yang dapat  diterima  dengan  baik.  Ekstrak Boswellia  serrata juga terbukti aman dan efektif dalam  meredakan  nyeri pada  pasien  OA  (Karlapudi  dkk . ,  2018). Curcumin memiliki kemampuan untuk menekan peradangan akut dan  kronis.  Penelitian in  vitro tentang curcumin menunjukkan aksi anti inflamasi pada sel-sel pembuluh darah  manusia.  Aktivitas  anti  inflamasi  dari curcumin merupakan  hasil  gabungan  dari  beberapa  mekanisme. Curcumin memodulasi  respon  inflamasi  dengan menurunkan  aktivitas  COX-2,  menghambat  produksi
sitokin  inflamasi  dan  menekan  aktivasi  NF-kB  (Ross, 2016).  Aktivitas Boswellia  serrata muncul  dari  asam boswellic (AKBA),  AKBA  adalah  penghambat  jalur lipoksigenase  dari metabolisme  arakidonat  dan memiliki  sifat  anti  inflamasi  dan  anti  kanker  yang signifikan (Kizhakkedath, 2013).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah Biocurpain 500  mg  dengan  Nomor  Izin  Edar (NIE)  TR172599281  yang  memiliki  kandungan Curcuma longa 350 mg dan Boswellia serrata 150 mg memiliki  efektivitas  yang  setara  dengan  NSAIDs dalam  memperbaiki  status  fungsional  di  Rumah  Sakit Bethesda  Yogyakarta  dan  Rumah  Sakit  Panti  Rapih Yogyakarta menggunakan lembar Western Ontario and Mcmaster  Universities  Arthritis  Index (WOMAC) untuk  mengukur  nyeri,  kekakuan,  dan  gangguan fungsional

## BAHAN DAN METODE

## Bahan
Obat yang digunakan adalah Biocurpain Force 500 mg  dengan  kandungan Curcuma  longa 350  mg  dan Boswellia serrata 150 mg, NSAIDs (ibuprofen 400 mg) dan parasetamol (500 mg) sebagai rescue medication . Alat
Menggunakan Case  Report  Form (CRF)  yang berisi  data  diri  pasien,  kriteria  inklusi  dan  eksklusi, lembar  WOMAC, rescue  medication ,  dan  efek samping

## Rancangan penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian Randomized Control  Trial .  Subjek  dibagi  menjadi  2  kelompok secara  acak.  Terapi  yang  digunakan  dalam  penelitian ini adalah Biocurpain (350 mg Curcuma longa dan 150 mg Boswellia serrata ) dan NSAIDs (400 mg ibuprofen atau 50 mg natrium diklofenak). Setiap obat diminum 2 kali  sehari  selama  4  minggu.  Sebanyak  20  tablet parasetamol  500  mg  diberikan  kepada  setiap  subjek sebagai rescue  medication ,  pasien  mengonsumsi parasetamol  3  kali  sehari  jika  merasakan  nyeri  setelah obat perlakuan tidak mengurangi nyeri yang dirasakan. Randomisasi  dilakukan  dengan  bantuan  kalkulator OpenEpi.

## Subjek penelitian
Ukuran  sampel  minimal  yang  diperlukan  dalam penelitian  ini  dihitung  dengan  bantuan  kalkulator ukuran sampel dari halaman web https://www.openepi.com/SampleSize/SSMean.htm menggunakan  data  rata-rata  dan  standar  deviasi  skor WOMAC merujuk dari penelitian yang telah dilakukan sebelumnya.  Pada  penelitian  (Srivastava  dkk . ,  2016), didapatkan  rata-rata  skor  WOMAC  pada  kelompok kombinasi Curcuma  longa dan Boswellia  serrata sebesar  4,51  dan  pada  NSAIDs  sebesar  12,05.  Nilai standar  deviasi  berturut-turut  sebesar  0,26  (kombinasi Curcuma  longa dan Boswellia  serrata )  dan  0,21 NSAIDs.  Data  tersebut  kemudian  dimasukan  sebagai input data  pada  kalkulator  penghitung  ukuran  sampel. Dari  hasil  perhitungan  kalkulator,  persyaratan  sampel minimum  yang  diperlukan  dalam  penelitian  ini  adalah sebesar 44 subjek untuk taraf kepercayaan 95%.
Teknik pengumpulan sampel yang digunakan pada penelitian  ini  adalah nonprobability  sampling dengan
consecutive  sampling ,  yaitu  dengan  cara  mengambil semua subjek yang tersedia yang sesuai dengan kriteria inklusi  dan  eksklusi  yang  sudah  ditetapkan  (Sharma, 2014).  Subjek  penelitian  ini  adalah  pasien  OA  di Rumah  Sakit  Bethesda  Yogyakarta  dan  Rumah  Sakit Panti  Rapih  Yogyakarta  dengan  memperhatikan beberapa  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Kriteria  inklusi meliputi  pasien  pria  atau  wanita,  usia  >  18  tahun (dewasa), memiliki tingkat Kellgren-Lawrence (KL) 2- 3  (berdasarkan  radiologi  lutut).  Kriteria  eksklusi meliputi  pasien  yang  menolak  untuk  mengikuti penelitian,  pasien  yang  hipersensitif  dengan Curcuma longa , Boswellia  serrata dan  NSAIDs,  mengikuti percobaan  klinik  lain,  tidak  dapat  memberikan persetujuan  dan  mengisi  kuesioner,  sedang  hamil  atau rencana  untuk  hamil  selama  penelitian  berlangsung, dan mendapat terapi nyeri lain dalam 24 jam.
Tabel 1. Tabel western ontario and mcmaster universities osteoarthritis index (WOMAC) Skala: 0 = tidak ada, 1 = sedikit, 2 = sedang, 3 = berat, 4 = sangat berat
Nyeri 1. Berjalan 0 1 2 3 4 2. Menaiki tangga 0 1 2 3 4 3. Tidur di malam hari 0 1 2 3 4 4. Istirahat 0 1 2 3 4 5. Saat menumpu dan menapak 0 1 2 3 4 Kekakuan 1. Kekakuan pagi hari 0 1 2 3 4 2. Kekakuan malam hari 0 1 2 3 4 Fungsi fisik 1. Kesulitan naik tangga 0 1 2 3 4 2. Kesulitan turun tangga 0 1 2 3 4
3.
Kesulitan dari posisi duduk ke berdiri 0 1 2 3 4 4. Kesulitan berdiri 0 1 2 3 4
5. Kesulitan duduk di lantai 0 1 2 3 4
6. Kesulitan berjalan di permukaan datar 0 1 2 3 4 7. Kesulitan naik/turun tangga 0 1 2 3 4 8. Kesulitan berbelanja 0 1 2 3 4 9. Kesulitan memakai kaos kaki 0 1 2 3 4 10. Kesulitan melepas kaos kaki 0 1 2 3 4 11. Kesulitan bangun dari tempat tidur 0 1 2 3 4 12. Kesulitan berbaring ditempat tidur 0 1 2 3 4 13. Kesulitan duduk 0 1 2 3 4 14. Kesulitan aktivitas mandi 0 1 2 3 4 15. Kesulitan melakukan BAK/BAB 0 1 2 3 4 16. Kesulitan melakukan tugas berat 0 1 2 3 4 17. Kesulitan melakukan tugas ringan 0 1 2 3 4

## Variabel
Profil  demografis  meliputi  jenis  kelamin,  usia, pekerjaan,  status  nikah,  latar  belakang  pendidikan, komorbiditas  dan  derajat osteoarthritis .  Derajat osteoarthritis diukur  menggunakan  skala Kellgrenn- Lawrence (KL).  WOMAC  merupakan  instrumen  yang mudah  diberikan  guna  untuk  mengevaluasi  hasil
intervensi  OA  baik  konservatif  maupun  pembedahan, WOMAC  terdiri  dari  24 item ,  5 item untuk  mengukur nyeri,  2 item untuk  mengukur  kekakuan,  dan  17 item untuk  mengukur  fungsi  fisik  (Tabel  1).  Subjek  akan diminta untuk menjawab pertanyaan seputar rasa sakit, kekakuan  atau  gangguan  fungsional  yang  dialami dalam  4  jam  sebelumnya  (Ackerman,  2009).  Setiap
pertanyaan  memiliki  5  subskala  (0  =  tidak  ada,  1  = sedikit,  2  =  sedang,  3  =  berat,  4  =  sangat  berat) (Ebrahimzadeh  dkk . ,  2014).  Rentan  skor  untuk  nyeri, kekakuan dan  fungsi  fisik berturut-turut adalah 0  - 20, 0 - 8, dan 0 - 68 dengan total keseluruhan skor sebesar 96,  semakin  tinggi  skor  WOMAC  menunjukkan semakin parah gejala OA yang dirasakan. Penelitian ini telah  disetujui  oleh  komisi  etik  Fakultas  Kedokteran Universitas  Duta  Wacana,  Yogyakarta,  Indonesia. Nomor kelaikan etik penelitian adalah 867/C.16/FK/2018.  Gambar  1  menunjukkan  alur penelitian dan jumlah subjek yang mengikuti penelitian hingga selesai.

## Analisis data
Analisis  data  menggunakan  prinsip intention  to treat ,  semua  pasien  yang  telah  diacak  akan  dianalisis,
baik selama perlakuan mengalami gangguan, dihentikan sebelum waktu penelitian selesai atau tidak terjadi  sama  sekali  (Kabisch  dkk . ,  2011).  Setelah melewati  test  normalitas  menggunakan Shapiro-Wilk , analisis  variabel  menggunakan t  test atau wilcoxon . Tingkat signifikansi ditetapkan pada p < 0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Terdapat  67  subjek  pada  awal  penelitian  yang didominasi oleh perempuan (76,1%) dengan rerata usia 64  tahun  dan  tingkat  KL  II  (56,7%).    Gambar  1 menunjukkan  alur  penelitian  terkait  terkait  dengan subjek.  Terdapat  3  pasien  yang  dieksklusi  dari penelitian karena efek samping (1 dari kelompok I dan 2 dari kelompok II) yang dirasakan dan 5 pasien lost to follow up (4 dari kelompok I dan 1 dari kelompok II).
Kelompok 1 n = 29 Kelompok 2 n = 30 Analisis - WOMAC - Efek Samping Visit III Rescue medication Efek Samping Rescue medication Visit II Kelompok 1 n = 33 Kelompok 2 n = 31 Visit I Kelompok 1 n = 34 Kelompok 2 n = 33 Pendaftaran Subjek - Informed consent - Profil demografi - WOMAC - Kriteria inklusi - Kriteria eksklusi 2 M inggu 2 M inggu
Pada  Tabel  2  menunjukkan  Karakteristik  dasar subjek,  terdapat  67  subjek  pada  awal  penelitian  yang didominasi  oleh  perempuan  (76,1%)  dengan  rata-rata usia  64  tahun,  menikah  (76,1%),  tingkat Kellgren- Lawrence (KL)  II  (56,7%),  dan  hipertensi  (52,2%). Hasil  diatas  menunjukkan  usia,  jenis  kelamin  status nikah,  pekerjaan,  tingkat  KL  dam  komorbiditas  lain tidak memiliki hubungan dengan OA. Usia merupakan faktor  utama  seseorang  terkena  OA.  Ada  berbagai faktor yang menunjukkan hubungan antara usia dengan terjadinya  OA  seperti  kerusakan  oksidatif,  penipisan tulang  rawan,  melemahnya  otot,  dan  penurunan rangsangan  (Palazzo  dkk . ,  2016).  Bertambahnya  usia menyebabkan  ketegangan  dari  tulang  rawan  menurun sehingga mengakibatkan akumulasi dari glycation yang
menyebabkan  kerusakan  dari  tulang  rawan  dan kemampuan  tubuh  untuk  memperbaiki  kartilago berkurang,  seiring  bertambahnya  usia  (Ahmad  dkk., 2018). Bertambahnya usia juga menyebabkan prevalensi  wanita  lebih  besar  kemungkinan  untuk terkena OA dikarenakan faktor hormonal (berkurangnya volume tulang rawan, kehilangan tulang atau  berkurangnya  massa  otot)  dan  semakin  faktor hormonal  ini  meningkat  setelah  menopause  (Palazzo dkk . , 2016). Penurunan kadar estrogen yang signifikan setelah menopause mengakibatkan peningkatan insiden OA  pada  wanita  diatas  50  tahun,  pada  kondrosit terdapat  reseptor  estrogen  yang  menunjukkan  bahwa sel-sel ini juga dipengaruhi oleh estrogen (Ahmad dkk., 2018).
Tabel 2. Karakteristik dasar Karakteristik Curcuma longa dan Boswellia serrata n (%) NSAIDs n (%) Total n (%) p Usia 64 ± 9,3 64 ± 9,5 64 ± 9,3 0,988 a Jenis Kelamin Laki-laki 9 (26,5) 7 (21,2) 16 (23,9) 0,614 b Perempuan 25 (73,5) 26 (78,8) 51 (76,1) Status Menikah 29 (85,3) 22 (66,7) 51 (76,1) 0,080 b Cerai 3 (8,8) 10 (30,3) 13 (19,4) Belum menikah 2 (5,9) 1 (3,0) 3 (4,5) Pekerjaan Pegawai negeri sipil 2 (5,9) 0 (0) 2 (3) 0,254 b Pengusaha 4 (11,8) 3 (9,1) 7 (10,4) Pegawai swasta 3 (8,8) 1 (3,0) 4 (6) Pensiun 7 (20,6) 15 (45,5) 22 (32) Penggangguran 1 (2,9) 1 (3,0) 2 (3) Lainnya 17 (50) 13 (39,4) 30 (44,8) Tingkat KL Tingkat II 18 (52,9) 20 (60,6) 38 (56,7) 0,527 b Tingkat III 16 (47,1) 13 (39,4) 29 (43,3) Komorbiditas Lain Hipertensi 17 (50) 18 (54,5) 35 (52,2) 0,710 b Diabetes melitus 3 (8,8) 6 (18,2) 9 (13,4) 0,261 b Kardiovaskular 5 (14,7) 6 (18,2) 11 (16,4) 0,701 b Gastrointestinal 10 (29,4) 5 (15,2) 15 (22,4) 0,162 b Lainnya 7 (20,6) 6 (18,2) 13 (19,4) 0,803 b
a T Test tidak berpasangan
b Tes chi-square p menggunakan taraf kepercayaan 95%
(%) persentase jumlah pada masing-masing karakteristik
Tabel  3  menunjukkan  efektivitas  dari  masing- masing  kelompok  yang  dilihat  dari  rata-rata  skor WOMAC pada visit I dan visit III. Hasil dari penelitian ini  menunjukkan  penurunan  skor  WOMAC  yang signifikan  pada  kelompok  I  dan  kelompok  II  setelah pemberian 4 minggu, namun tidak ada perbedaan yang signifikan  antar  kelompok.  Hasil  dari  penelitian  ini serupa dengan penelitian (Kizhakkedath, 2013) dimana baik  kelompok  kombinasi Curcuma  longa dan Boswellia  serrata serta  kelompok  NSAIDs  efektif dalam  memperbaiki  status  fungsional.    Hal  ini
dikarenakan kandungan Curcumin pada C. longa dapat menghambat  efek  substan  yang  berhubungan  dengan jalur inflamasi seperti cyclooxygenase (COX) (Kuptniratsaikul  dkk . ,  2014).  Curcumin  memodulasi respon inflamasi dengan menurunkan aktivitas cyclooxygenase (COX-2), menghambat produksi sitokin  inflamasi  seperti  interferon,  interleukin  dan faktor  nekrosis  tumor  (Ross,  2016).  Sedangkan aktivitas  dari Boswellia  serrata muncul  dari  adanya kandungan  asam boswellic ,  dimana  asam 3-O-acetyl- 11-keto-boswellic (AKBA)  adalah  yang  paling  aktif.
AKBA menghambat jalur lipoksigenase dari metabolisme arakidonat dan memiliki efek antiinflamasi dan antikanker yang signifikan. Sehingga,
Boswellia  serrata menghambat  penurunan  kadar glikosaminoglikan  yang  berfungsi  untuk  memperbaiki tulang rawan (Kizhakkedath, 2013).
Tabel 3. Perbandingan skor WOMAC sebelum dan sesudah pemberian terapi pada kedua kelompok Kelompok WOMAC visit I WOMAC visit II p a Biocurpain 35,3 ± 17,5 23,5 ± 21,5 0,001* NSAIDs 35,7 ± 20,4 25,3 ± 22,5 0,005* * signifikan a t test berpasangan
Tabel  4  menunjukkan  delta  (Δ)  WOMAC  yang diperoleh dari pengurangan skor WOMAC pada Visit I dan  visit  III.  Rata-rata  Δ  WOMAC  tertinggi  dapat dilihat  pada  kelompok Biocurpain .  Hasil  tersebut menunjukkan  tidak  terdapat  perbedaan  secara  statistik skor Δ WOMAC antar kelompok. Hasil dari penelitian ini juga sesuai dengan penelitian (Kizhakkedath, 2013) dimana  tidak  terjadi  perbedaan  penurunan  skor
WOMAC  yang  signifikan  antar  kelompok.  Penelitian (Kuptniratsaikul  dkk . , 2014) juga  menunjukkan  bahwa Curcuma longa memiliki efektivitas yang sama dengan ibuprofen  dalam  terapi  pasien  OA.  Penelitian  yang dilakukan oleh  (Ross, 2016)  juga  menunjukkan  bahwa ekstrak curcumin memiliki  efektivitas  yang  sama dengan  ibuprofen  untuk  mengobati  nyeri  pada  pasien OA.
Tabel 4. Perbandingan selisih (Δ) WOMAC pada visit iii dan visit i pada kedua kelompok
Kelompok Rerata Δ WOMAC p a Biocurpain 11,7 ± 18,1 0,771 NSAIDs 10,4 ± 19,9 a t test tidak berpasangan
Tabel  5  menujukkan  rata-rata  sisa rescue medcation yang  telah  digunakan  oleh  pasien, penggunaan rescue  medication tertinggi  terjadi  pada kelompok  NSAIDs,  tidak  terdapat  perbedaan  secara statistik penggunaan rescue medication antar kelompok. Rescue  medication sering  digunakan  untuk  mengelola nyeri  yang  dialami  oleh  pasien  yang  tidak  terkontrol setelah  menggunakan  obat  perlakuan.  Mengukur penggunaan rescue  medication memberikan  informasi penting  untuk  mengetahui  kekokohan  efek  analgesik, obat  analgesik  yang  efektif  harus  mengurangi
kebutuhan penggunaan rescue medication (Kivitz dkk . , 2019).  Pada  penelitian  ini,  kelompok  I  menunjukkan konsumsi rescue  medication yang  lebih  sedikit  jika dibandingkan dengan NSAIDs. Hasil dari penelitian ini sesuai dengan (Kizhakkedath, 2013) yang menunjukkan  bahwa  tidak  ada  perbedaan  secara statistik  pemberian rescue  medication pada  kedua kelompok,  dan  penelitian  (Onakpoya  dkk . ,  2017)  juga menunjukkan  bahwa  pemberian  kombinasi Curcuma longa dan Boswellia  serrata dapat  menurunkan penggunaan rescue medication .
Tabel 5. Perbandingan Penggunaan Parasetamol Sebagai Rescue Medication Kelompok Rerata sisa rescue medication p a Biocurpain (n: 29) 7 ± 6,8 0,370 NSAIDs (30) 5 ± 5,8 a tes Man-whitney
Tabel 6 menunjukkan kejadian efek samping yang dirasakan  oleh  masing-masing  kelompok.  Nyeri  perut merupakan  gejala  efek  yang  paling  sering  dirasakan oleh  kelompok  NSAIDs  (n  =  7).  Tiga  subjek  tidak dapat  mengikuti  penelitian  dikarenakan  efek  samping yang  dirasakan  (satu  dari  kelompok Biocurpain dan satu  dari  kelompok  NSAIDs),  tidak  terdapat  efek samping  yang serius pada penelitian  ini. Terdapat  satu efek  samping  yang  berhubungan  dengan Biocurpain yaitu pusing dan lima efek samping yang berhubungan
dengan NSAIDs yaitu nyeri pada bagian perut. Tabel 6 menunjukkan  tidak  terdapat  perbedaan  secara  statistik efek  samping  yang  timbul  pada  antar  kelompok  pada visit  II  (p:  0,215)  dan  visit  III  (p:  0,537).  Nyeri  perut lebih  sering  dialami  oleh  kelompok  NSAIDs dikarenakan NSAIDs menghambat sintesa prostaglandin  melalui  inhibisi cyclooxygenase (enzim COX-1  dan  COX-2).  COX-1  adalah  enzim  yang terlibat  dalam  produksi  prostaglandin  gastroprotektif dan  berada  secara  terus-menerus  di  mukosa  gastrik.
Sedangkan  COX-2  tidak  selalu  ada  dalam  jaringan, namun  akan  muncul  apabila  dirangsang  oleh  mediator inflamasi.  Penghambatan  COX-1  akan  menyebabkan peningkatan  risiko  perdarahan  karena  ada  hambatan agregasi  platelet.  Penghambatan  COX-2  akan  berefek antiinflamasi  dan  analgesik  (DiPiro  dkk . ,  2011). Kelompok  NSAIDs  juga  menyebabkan  lebih  banyak pasien  yang  dikeluarkan  dari  penelitian  karena  efek samping  yang  timbul.  Hasil  ini  sesuai  dengan penelitian  sebelumnya,  dimana  jumlah  efek  samping seperti  nyeri  pada  bagian  perut  atau  ketidaknyamanan secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  kelompok  NSAIDs
jika  dibandingkan  dengan  kelompok Curcuma  longa (Kuptniratsaikul  dkk . ,  2014).  Pada  penelitian  (Shep dkk . ,  2019)  juga  menunjukkan  bahwa  subjek  yang menerima curcumin lebih  sedikit  mengalami  efek samping  terkait  GI  jika  dibandingkan  dengan  subjek yang menerima NSAIDs. Hal tersebut dapat disebabkan  karena  efek  protektif curcumin terhadap mukosa  lambung. Curcumin menghambat  sekresi interleukin  6  (yang  mengaktifkan  neutrofil,  limfosit dan  monosit  yang  berperan  pada  kerusakan  jaringan pada lambung).
Tabel 6. Perbandingan Kejadian Efek Samping pada Kedua Kelompok Kelompok Visit II p a Visit III p a Biocurpain (n: 4) 2 (pusing dan urtikaria) 0,215 2 (mual, dan kehilangan nafsu makan, pusing) 0,537 NSAIDs (n: 7) 5 (nyeri pada baigan perut) 2 (nyeri pada bagian perut)
a tes chi-square
Kelebihan  dari  penelitian  ini  adalah  dilakukan randomisasi,  perancu  terbagi  sama  antar  kedua kelompok uji. Penelitian ini masih memiliki keterbatasan  dimana  penelitian  ini  adalah  penelitian open  label sehingga  tidak  dilakukan  pembutaan ( blinding )  saat  dilakukan  randomisasi,  jika  tidak dilakukan blinding akan memungkinkan terjadinya bias informasi.

## KESIMPULAN
Pemberian Biocurpain memiliki  efektivitas  yang setara  dengan  NSAIDs  dalam  memperbaiki  status fungsional pada pasien osteoarthritis .

## DAFTAR PUSTAKA
Ackerman,  I.  (2009).  Western  Ontario  and  Mcmaster Universities  Osteoarthritis  Index  (WOMAC). Australian Journal of Physiotherapy ; 55 ; 213.
Ahmad,  I.  W.,  Rahmawati,  L.  D.  &  Wardhana,  T.  H.
(2018).  Demographic  Profile,  Clinical  and Analysis  of  Osteoarthritis  Patients  in  Surabaya. Biomolecular  and  Health  Science  Journal ; 1 ;
34–39.
Akuri, M. C., Barbalho, S. M., Val, R. M. & Guiguer,
E.  L.    (2017).  Reflections  About  Osteoarthritis and Curcuma  longa. Pharmacognosy  Reviews ;
11 ; 8–12.
Ashfold,  S.  &  Williard,  J.  (2014).  Osteoarthritis :  A
Review. Walter Kluwer Health ; 39 ; 1–8.
Dipiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R.,
Wells, B. G. & Posey, M. (2011) Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach  (8th  edition).  New  York:  Mc  Graw
Hill.
Ebrahimzadeh, M. H., Makhmalbaf, H., Birjandinejad,
A., Keshtan, F. G., Hoseini, H. A. & Mazloumi, S.  M.  (2014).  The  Western  Ontario  and McMaster  Universities  Osteoarthritis  Index (WOMAC)  in  Persian  Speaking  Patients  with Knee  Osteoarthritis. The  Archives  of  Bone  and Joint Surgery ; 2 ; 57–62.
Kabisch, M., Ruckes, C., Seibert-grafe, M. & Blettner, M.  (2011). Randomized  Controlled  Trials ; 108 ; 663–668.
Karlapudi,  V.,  Prasad,  M.  A.  V.,  Sengupta,  K.,  Davis, B. A. & Raychaudhuri, S. P. (2018). A Placebo- Controlled  Double-Blind  Study  Demonstrates the  Clinical  Efficacy  of  a  Novel  Herbal Formulation  fo  Relieving  Joint  Discomfort  in Human  Subjects  with  Osteoarthritis  of  Knee. Journal Of Medicine Food ; 21 ; 1–10.
Kemenkes RI. (2018). Hasil Utama RISKESDAS 2018.
Jakarta: Kementerian Kesehatan Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.
Kivitz, A. J., Conaghan, P. G., Cinar, A.,  Lufkin, J. & Kelley,  S.  D.  (2019).  Rescue  Analgesic Medication  Use  by  Patients  Treated  with Triamcinolone  Acetonide  Extended-Release  for Knee  Osteoarthritis  Pain:  Pooled  Analysis  of Three  Phase  2/3  Randomized  Clinical  Trials.
Pain and Therapy ; 8; 271-280.
Kizhakkedath,  R.  (2013).  Clinical  evaluation  of  a Formulation  Containing Curcuma  longa and Boswellia  serrata Extracts  in  the  Management of  Knee  Osteoarthritis. Molecular  Medicine Reports ; 8 ; 1542–1548.
Ackerman,  I.  (2009).  Western  ontario  and  mcmaster universities  osteoarthritis  index  (WOMAC). Australian Journal of Physiotherapy, 213.
Ahmad,  I.  W.,  Rahmawati,  L.  D.,  &  Wardhana,  T.  H.
(2018).  Demographic  Profile  ,  Clinical  and Analysis  of  Osteoarthritis  Patients  in  Surabaya. Biomolecular and Health Science Journal.
Akuri, M. C., Barbalho, S. M., Val, R. M., & Guiguer, E.  L.  (2017).  Reflections  about  Osteoarthritis and  Curcuma  longa.  Pharmacognosy  Reviews, 8-12.
Ashfold,  S.,  &  Williard,  J.  (2014).  Osteoarthritis:  A Reviews. Walter Kluwer Health, 3-9.
Dipiro, J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R.,
Wells, B. G., & Posey, M. (2011). Pharmacotherapy:  A  Patophysiologic  Approach 8 Edition . New York: Mc Graw Hill.
Ebrahimzadeh, M. H., Makhmalbaf, H., Birjandinejad, A., Keshtan, F. G., Hoseini, H. A., & Mazloumi, S.  M.  (2014).  The  Western  Ontario  and McMaster  Universities  Osteoarthritis  Index (WOMAC)  in  Persian  Speaking  Patients  with Knee  Osteoarthritis.  The  archives  of  bone  and joint surgery, 57-62.
Kabisch, M., Ruckes, C., Seibert-grafe, M., & Blettner,
M.  (2011).  Randomized  Controlled  Trials. Deutsches Aerzteblatt.
Karlapudi,  V.,  Prasad  Mungara,  A.  V.,  Sengupta,  K.,
Davis,  B.  A.,  &  Raychaudhuri,  S.  P.  (2018).  A Placebo-Controlled Double-Blind Study Demonstrates  the  Clinical  Efficacy  of  a  Novel Herbal Formulation fo Relieving Joint Discomfort in Human Subjects with
Osteoarthritis  of  Knee.  Journal  of  Medicinal Food, 511-520.
Kelley,  S.  D.,  Cinar,  A.,  &  Lufkin,  J.  (2019).  Rescue Analgesic  Medication  Use  by  Patients  Treated with Triamcinolone Acetonide Extended- Release  for  Knee  Osteoarthritis  Pain  :  Pooled Analysis  of  Three  Phase  2  /  3  Randomized
Clinical Trials. Pain and Therapy.
Kemeskes RI. (2018). Hasil Utama RISKESDAS 2018.
Jakarta: Kementerian Kesehatan Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.
Kizhakkedath,  R.  (2013).  Clinical  Evaluation  of  a Formulation  Containing Curcuma  longa and Boswellia  serrata Extracts  in  the  Management of  Knee  Osteoarthritis. Molecular  Medicine Reports ; 8 ; 1542-1548.
Kuptniratsaikul,  V.,  Dajpratham,  P.,  Taechaarpornkul,
W., Buntragulpoontawee, M.,
Lukkanapichonchut, P., Chootip, C., Saengsuwan, J., Tantayakon, K. & Laongpech, S. (2014).  Efficacy  and  Safety  of Curcuma domestica Extracts Compared With Ibuprofen in Patients with Knee Osteoarthritis: A Multicenter Study. Clinical  Interventions  in  Aging;  9 ;  451– 458.
Onakpoya, I. J., Spencer, E. A., Perera, R. & Heneghan, C.  J.  (2017).  Effectiveness  of  Curcuminoids  in the  Treatment  of  Knee  Osteoarthritis:  A Systematic  Review  and  Meta-analysis  of Randomized Clinical Trials. International Journal of Rheumatic Diseases ; 20 ; 420–433.
Palazzo,  C.,  Nguyen,  C.,  Colau,  M.  M.,  Rannou,  F.  &
Poiraudeau, S. (2016). Risk  Factors and  Burden of  Osteoarthritis. Annals  of  Physical  and Rehabilitiation Medicine ; 59 ; 134–138. Pinzon, R. T. & Sanyasi, R. D. L. R. (2018). Curcuma longa for  Arthritis  Pain:  Systematic  Review  of Randomized  Controlled  Trial  Study. Asian Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology ; 4 ;
528–534.
Rahimnia, A. R., Panahi, Y., Alishiri, G., Sharafi, M. & Sahebkar, A. (2014). Impact of Supplementation with Curcuminoids on Systemic Inflammation in Patients with Knee Osteoarthritis: Findings from a  Randomized  Double-blind  Placebo-controlled trial. Drug Research; 65 ; 521–525. Ross, S. M. (2016). Turmeric ( Curcuma longa ): Effects of Curcuma  longa Extracts  Compared  with Ibuprofen  for  Reduction  of  Pain  and  Functional
Improvement in Patients with Knee
Osteoarthritis. Holistic  Nursing  Practice ; 30 ; 183–186.
Sharma,  S.  (2014)  Nursing  Research  and  Statistic. India: Reed Elsecier India Privvate Limited.
Shep, D., Khanwelkar, C., Gade, P. & Karad, S. (2019). Safety  and  Efficacy  of  Curcumin  Versus Diclofenac in Knee Osteoarthritis: A Randomized  Open-label  Parallel-arm  Study.
Trials ; 20 ; 1–11.
Srivastava, S., Saksena, A. K., Khattri, S., Kumar, S. & Dagur,  R.  S.  (2016). Curcuma  longa Extract Reduces  Inflammatory  and  Axidative  Stress Biomarkers  in  Osteoarthritis  of  Knee:  A  Four- month,  Double-blind,  Randomized,  Placebo- controlled  Trial. Inflammopharmacology ; 24 ;
377–388.