Jurnal Farmasi Indonesia, Maret 2015, hal 94-101
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291 Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/
Aktivitas Antihiperglikemik Ekstrak Air  Daun Sukun ( Artocarpus altilis (Park.) Fosberg) terhadap Tikus Diabetes yang Diinduksi
Aloksan Antihyperglycemic Activity of Aqueous Extract of Sukun Leaves ( Artocarpus altilis (Park.) Fosberg) in Diabetic Rats Were Induced by Alloxan

## APRIYANI EVALINA LEMA, DWI  NINGSIH*, VIVIN  NOPIYANTI
Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jln. Letjen Sutoyo-Mojosongo Surakarta-57127 Telp. 0271-852518 * Korespondensi: apriyani_evalina@yahoo.com
(Diterima 15 November 2014, disetujui 15 Januari 2015)
______________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Daun  sukun  merupakan  salah  satu  bagian  tumbuhan  yang  digunakan  untuk  pengobatan diabetes.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  aktivitas  antihiperglikemik  ekstrak  air  daun sukun,  dan  mengetahui  dosis  efektif  dalam  menurunkan  kadar  glukosa  darah  serta  mengetahui pengaruh kenaikan dosis terhadap aktivitas antihiperglikemik tikus diabetes yang diinduksi aloksan. Metode yang digunakan adalah diabetes aloksan. Hewan uji dibagi menjadi 5 kelompok, masing- masing kelompok terdiri dari 5 ekor tikus putih jantan, yaitu:  Kelompok I kontrol diabetes (CMC 0,5%), kelompok II kontrol pembanding (glibenklamid) dengan dosis 0,09 mg/200 g BB tikus, dan kelompok  III, IV, V  diberikan  dosis  ekstrak  air  daun  sukun  berturut-turut  7  mg/200  g BB  tikus,14 mg/200  g  BB  tikus,  28  mg/200  g  BB  tikus.  Semua  kelompok  diinduksi  aloksan  pada  hari  ke-0 (setelah  dipuasakan  16  jam)  secara  intraperitoneal.  Pemeriksaan  kadar gula  darah  dilakukan  pada hari ke-4, ke-8 dan ke-12 setelah pemberian sediaan uji. Hasil uji menunjukkan bahwa ekstrak air daun sukun memiliki aktivitas antihiperglikemik. Ekstrak air daun sukun dosis 7 mg/200 g BB dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah  paling  efektif  dibanding  dosis  lainnya.  Semakin  besar  dosis ekstrak air daun sukun (7 mg/200 g BB tikus, 14 mg/200 g BB tikus, 28 mg/200 g BB tikus) tidak diikuti oleh kenaikan efek antihiperglikemik secara signifikan.
Kata kunci: Artocarpus altilis (Park.) Fosberg, tikus diabetes, aloksan, antihiperglikemik. _____________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Sukun leaves is  one  plant  that  used  for  the  treatment  of  diabetic.  This  study  was  aimed  to determine  antihyperglycemic  activity  of  aqueous  extract  of sukun leaves,  determine  the  extract  dose which affect on blood glucose level, and determine the effect increased in dose of antihyperglycemic activity rats by alloxan induction. The method was used alloxan diabetic. Test animal were divided into five  groups,  consists  of  five  male  white  rats:  group  I  was  diabetic  control  (CMC  0,5%),  group  II was comparative control (glibenclamide) at a dose of 0,09 mg/200 g BB rats, and group III, IV, V were given doses of aqueous extract of sukun leaves of 7 mg/200 g BB rats, 14 mg/200 g BB rats, 28 mg/200 g BB rats. Alloxan were induced on day 0 (after fasting 16 hours) intraperitoneally. Blood sugar levels were determined  on  days  4,  8  and  12  after  administration  of  the  test  preparation. The  results  showed  that aqueous extract of sukun leaves has antihyperglycemic activity. The aqueous extract sukun leaves affect by lowers blood glucose level with an effective dose of 7 mg/200 g BB. The greater the dose of aqueous extract of sukun leaves (7 mg/200 g BB rats, 14 mg/200 g BB rats, 28 mg/200 g BB rats) nothing with increased antihyperglycemic effect in significantly.
Keywords: Artocarpus altilis (Park.) Fosberg, diabetic rats, alloxan, antihyperglycemic.

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  adalah  suatu sindroma gangguan metabolisme dengan keadaan hiperglikemia
berlebihan sebagai  akibat  suatu  defisiensi  sekresi insulin  atau  berkurangnya  efektivitas biologis  dari  insulin  atau  keduanya dengan manifestasi klinis berupa hilangnya  toleransi  karbohidrat  (Guyton & Hall 1997).
Pengobatan  diabetes  melitus  telah dilakukan  dengan  berbagai  cara,  seperti memperbaiki  pola  hidup,  diet  seimbang dan  olahraga  secara  teratur.  Pengobatan dapat  pula  dengan  pemberian  insulin maupun menggunakan obat-obatan antidiabetes  yang  dijual  secara  komersil atau  lebih  dikenal  sebagai  obat  sintetis. Pengobatan  ini  memerlukan  biaya  yang mahal  dan  menimbulkan  efek  samping (Anonim 2010).
Berdasarkan hal tersebut, pengobatan diabetes beralih ke pengobatan tradisional. Pengobatan secara tradisional didasarkan pada faktor-
faktor empiris, kebiasaan, dan pengalaman. Umumnya mekanisme pengobatan  jenis  ini  tidak  dapat dijelaskan secara rinci seperti pengobatan sintetik (Wijayakusuma
2004).  Menurut  Malviya et  al. (2010), terdapat  banyak  tumbuhan  obat  yang dilaporkan  bermanfaat  dan  digunakan sebagai agen antidiabetes secara empiris. Kandungan senyawa kimia dalam tumbuhan dilaporkan aman untuk penderita diabetes melitus.
Salah  satu  tanaman  obat  yang memiliki  potensi  bagi  kesehatan  yaitu ( Artocarpus  altilis (Park.)  Fosberg)  atau
sukun yang sudah banyak digunakan dan dilaporkan memiliki banyak kegunaan.
Daunnya digunakan untuk mengobati  penyakit  diabetes  melitus, hipertensi dan penyakit hati berat seperti sirosis.  Sukun  antara  lain  mengandung saponin, polifenol, tanin, asam hidrosianat,  asetilkolin,  riboflavin  dan flavonoid. Kandungan kimia yang diduga memiliki  aktivitas  antidiabetes  adalah flavonoid,  saponin,  dan  tanin  (Heyne 1987).  Flavonoid  diketahui  memiliki aktivitas  antioksidan  yang  berkaitan dengan  aktivitas  antidiabetes.  Dalam mekanisme penyembuhan penyakit diabetes,  flavonoid  diduga  berperan secara  signifikan  meningkatkan  aktivitas enzim antioksidan yang dapat menetralkan  radikal  bebas  dan  mampu membantu menurunkan kadar gula darah dan mengatasi kelelahan yang
diakibatkan  oleh  kadar  gula  darah  yang tak seimbang (Permana 2009).
Ekstrak  air  daun  sukun  dibuat dengan cara refluks menggunakan pelarut  air.  Pelarut  ini  dipilih  karena merupakan  pelarut  yang  stabil,  tidak mudah  menguap,  tidak  mudah  terbakar, tidak  beracun  dan  bersifat  alamiah. Selain  itu  air  merupakan  larutan  penyari yang  dapat  menarik  kandungan  kimia yang diperlukan pada daun sukun seperti flavonoid  yang  merupakan  senyawa bersifat polar.
Pada  penelitian  sebelumnya  tentang aktivitas antidiabetes ekstrak etanol daun kluwih  menunjukkan  bahwa  dosis  100 mg/kg  bb  memiliki  kemampuan  untuk menurunkan  kadar  glukosa  darah  pada hewan uji mencit (Marianne et al. 2011).
Dosis  yang  digunakan  dalam  penelitian
ini  mengacu  pada  dosis  daun  kluwih karena  berada  dalam  satu  genus
Artocapus dengan
daun sukun.
Metode  yang  digunakan  adalah diabetes  aloksan.  Aloksan  secara  cepat dapat merusak pankreas, aksinya diawali oleh  pengambilan  yang  cepat  oleh  sel beta  pankreas.  Pembentukan  oksigen reaktif  merupakan  faktor  utama  pada kerusakan  sel  tersebut.  Pembentukannya diawali  dengan  proses  reduksi  aloksan dalam  sel  beta  pankreas.  Aloksan mempunyai    aktivitas  tinggi  terhadap senyawa seluler yang mengandung gugus SH,  glutation  tereduksi,  sistein  dan senyawa sulfhidril terikat protein (Szkudelski 2001). Tujuan dari penelitian ini adalah mengetahui aktivitas  antihiperglikemik  ekstrak  air daun sukun, mengetahui dosis ekstrak air daun  sukun  yang  paling  efektif  dalam menurunkan  kadar  glukosa  darah,  dan mengetahui  apakah semakin besar dosis ekstrak  air  daun  sukun  akan  diikuti dengan  kenaikan  efek  antihiperglikemik pada  tikus  diabetes  yang  diinduksi aloksan.

## METODE PENELITIAN
Bahan Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  daun    sukun, aquadest,  aloxan,  CMC  0,5%,  dan glibenklamid.

## Alat
Alat  yang  digunakan  meliputi  labu alas  bulat,  pendingin  Liebig,  corong pisah, pengaduk atau termometer, glukometer,  glucose  strip  test,  kandang
tikus,  timbangan  tikus,  jarum  oral, tabung reaksi dan pipa kapiler.

## Pembuatan Ekstrak Air Daun Sukun
Daun  sukun  yang  telah  dikeringkan dibuat  serbuk  kemudian  diekstraksi dengan cara refluks menggunakan pelarut  air    dengan  perbandingan  1:10 selama  2  jam.  Hasil  ekstraksi  diuapkan dengan evaporator hingga didapat
ekstrak kental. Identifikasi Kandungan Kimia Daun Sukun Identifikasi flavonoid dilakukan
dengan menambahkan serbuk magnesium, 2  ml  larutan  alkohol:  asam  klorida  (1:1) dan  pelarut  amil  alkohol,  campuran  ini dikocok  kuat-kuat  kemudian  dibiarkan memisah.  Reaksi  positif  jika  terjadi  warna merah/kuning/jingga  pada  lapisan  amil alkohol (Anonim 1995).
Identifikasi saponin dilakukan dengan mengocok  kuat-kuat  selama  10  detik, reaksi  positif  jika  terbentuk  buih  yang mantap ± 10 menit, setinggi 1-10 cm dan dengan penambahan 1 tetes HCl 2 N buih tidak hilang (Anonim 1987).
Identifikasi  tanin dilakukan  dengan menambah FeCl 3 1% (b/v). Warna biru tua atau hitam kehijauan menunjukkan terdapatnya tanin (Anonim 1987).

## Uji Aktivitas Antihiperglikemik
Hewan uji dalam penelitian ini adalah tikus  putih berjenis  kelamin  jantan  galur wistar,  usianya  2-3  bulan  dengan  berat badan  150-200  g.  Tikus  ditimbang  dan masing-masing diberi tanda pengenal, tikus yang  digunakan  sebanyak  25  ekor  dan
dibagi  dalam  5  kelompok,  masing-masing terdiri  dari  5  ekor  tikus  yang  sebelumnya sudah  dipuasakan  selama  16  jam.  Pada hari pertama dilakukan pengambilan darah awal  sebelum  tikus  diberi  perlakuan. Kemudian  dilakukan  pengukuran  kadar glukosa darah awal (T0). Aloksan diinjeksi sekali sebanyak 150 mg/kg BB secara intra peritoneal  dan  setelah  tiga  hari,  kadar glukosa  darah  tikus  kembali  diukur  (T1) untuk  memastikan  kadar  aloksan  masih berfungsi  sebagai  diabetik  eksperimental (Sunarsih et  al. 2007).  Kadar  gula  darah pada hewan uji yang mengalami hiperglikemik  adalah  lebih  besar  dari  200 mg/dl. Kemudian masing-masing diberikan sediaan  uji  sebagai  berikut: kelompok    1 diberi  kontrol  diabetes  (suspensi  CMC 0,5%),  kelompok  2  diberi  kontrol pembanding    (suspensi  glibenklamid), kelompok  3  diberi  suspensi  ekstrak  air daun  sukun  ½  DE (7  mg/200  g  BB), kelompok  4  diberi  suspensi  ekstrak  air daun  sukun  1  DE  (14  mg/200  g  BB), kelompok  5  diberi  suspensi  ekstrak  air daun  sukun  2  DE  (28  mg/200  g  BB). Larutan  uji  diberikan  selama  12  hari, pengambilan sampel darah dilakukan pada
hari  ke  4,  8,  dan  12.  Setelah  pemberian larutan  uji  selanjutnya  diukur  kadar  gula darah  setelah  perlakuan.  Sampel  darah diambil  dari  ekor  tikus  dengan  cara menusukkan  jarum  pada  bagian  ekor hewan  coba,  kemudian  darah  diteteskan pada  strip  glukometer  dan  dimasukkan dalam  glukometer  untuk  dibaca  kadar glukosanya.

## Analisa Data
Data  dianalisis  dengan  Anova  satu jalan  yang  dilanjutkan  Tukey  HSD Post Hoc Test.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Ekstrak  dibuat  dengan  metode refluks dengan pelarut air. Ekstrak kental daun  sukun  yang  didapatkan  dari  100 gram serbuk daun sukun sebesar 15,501 gram dan diperoleh rendemen 15,501%. Ekstrak  kemudian  dilakukan  uji  kualitatif dan  diperoleh  kandungan  flavonoid, saponin, dan tanin.
Data  kuantitatif  pengukuran  kadar glukosa  darah  pada  lima  kelompok perlakuan dapat dilihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Data kuantitatif rata-rata hasil pengukuran penurunan kadar glukosa darah pada berbagai kelompok perlakuan
Kelompok uji Rata-rata kadar glukosa darah awal (mg/dl) (T0) Rata-rata kadar glukosa darah setelah diinduksi aloksan (mg/dl) (T1) Rata-rata kadar glukosa darah (mg/dl) setelah pemberian larutan uji Selisih kadar glukosa darah (mg/dl) setelah pemberian larutan uji Hari ke-4 (T2) Hari ke-8 (T3) Hari ke-12 (T4) Δ T1 (T1-T3) Δ T2 (T1-T4) I 86,0±  8,88 224,4±21,40 236,2±20,85 261,6±38,86 259,0±41,33 -37,2±30,87 -34,6±31,71 II 94,6±11,76 315,6±29,64 169,0±25,09 109,4±27,51 92,2±11,30 206,2±46,41 223,4±29,58 III 91,6±  1,34 248,6±29,99 120,4±  8,88 99,2±  6,50 82,4±  4,28 149,4±33,90 166,2±30,89 IV 88,8±  8,04 257,6±21,80 114,0±11,02 96,0±  8,20 78,2±  7,98 162,2±20,83 179,4±25,47 V 85,3±  9,07 264,6±34,46 120,8±  9,88 104,4±  5,94 92,8±10,06 160,2±  5,94 171,8±43,22
Keterangan : I  = Kontrol Diabetes (CMC 0,5%); II= Kontrol Pembanding (Glibenklamid 0,09 mg); III = Ekstrak air daun sukun ½ DE (7 mg/200 g BB); IV = Perlakuan 1 DE (14 mg/200 g BB); V= Perlakuan 2 DE (28 mg/200 g BB)
Gambar 1.  Grafik hubungan rata-rata kadar glukosa darah (mg/dl) dengan waktu pemeriksaan kadar glukosa darah.
Berdasarkan  Tabel  1 dan  Gambar  1 menunjukkan  bahwa  pemberian  aloksan mampu  meningkatkan  kadar  glukosa darah.  Aloksan  bersifat  toksik  selektif terhadap  sel  beta  pankreas  yang memproduksi insulin karena terakumulasinya  aloksan  secara  khusus melalui  transporter  2  yaitu  GLUT  2.
Kerusakan sel beta
pankreas
menyebabkan  berkurangnya  granula- granula  pembawa  insulin  sehingga metabolisme  glukosa  terganggu  dan kadar glukosa darah akan meningkat.
Kontrol pembanding yang
digunakan  yaitu  glibenklamid  yang merupakan  golongan  sulfonilurea  juga dapat  menyebabkan  penurunan  kadar glukosa darah karena mempunyai mekanisme  kerja  merangsang  sekresi insulin  pada  pankreas  sehingga  kadar insulin  meningkat  dan  dapat  mengatur kadar glukosa di dalam darah.
Tabel 1 dan Gambar 1 menunjukkan bahwa  perlakuan  glibenklamid  dan ekstrak daun sukun mampu menurunkan kadar  glukosa darah,  sedangkan pada kelompok  tanpa  perlakuan  (kontrol negatif/kontrol  diabetes)  menunjukkan kadar glukosa darah yang tinggi.
Hasil dari analisis statistik dengan uji One-Way  ANOVA  yaitu  beda  nyata dimiliki  oleh  kelompok  kontrol  diabetes dengan  kelompok  perlakuan  lainnya yang artinya bahwa kelompok perlakuan glibenklamid  dan  ekstrak  daun  sukun memiliki aktivitas antihiperglikemik.
Kelompok  glibenklamid tidak  memiliki beda  nyata  dengan  kelompok  ekstrak
daun sukun sehingga
aktivitas antihiperglikemik  ekstrak  daun  sukun setara dengan glibenklamid.
Hasil  analisis  tersebut  menunjukkan bahwa  terapi  ekstrak  air  daun  sukun menggunakan  tiga  variasi  dosis  dapat menurunkan  kadar  glukosa  darah dan efek  antihiperglikemiknya  tidak  berbeda secara  signifikan  untuk  ketiga  dosis. Semakin  besar  dosis  ekstrak  air  daun sukun (7 mg/200 g BB tikus, 14 mg/200 g BB  tikus,  28  mg/200  g  BB  tikus) yang diberikan, efek penurunan kadar glukosa darah  pada  tikus  putih  jantan  yang diinduksi  aloksan  tidak  mengalami kenaikan  secara  signifikan,  sehingga dosis  7  mg/200  g  BB merupakan  dosis paling efektif.
Efek penurunan kadar glukosa darah tikus  pada  ekstrak  air  daun  sukun mungkin  disebabkan  oleh senyawa bioaktif  yang  terkandung    di  dalamnya yaitu  flavonoid,  saponin  dan  tanin. Flavonoid  dapat  mencegah  komplikasi atau progresifitas dengan cara membersihkan radikal bebas yang berlebihan dan memutuskan rantai reaksi radikal  bebas.  Senyawa  polifenol  seperti flavonoid  memiliki  aktivitas  antioksidan yang  mampu  melindungi  sel β pankreas dari  efek  toksik  radikal  bebas  yang diproduksi dibawah kondisi
hiperglikemia  kronis  (Okky  &  Simon 2014).  Flavonoid  memiliki  mekanisme dalam  penghambatan  fosfodiesterase sehingga  kadar  cAMP  dalam  sel  beta pankreas  meninggi.  Hal  ini  akan merangsang  sekresi  insulin  melalui  jalur Ca.  Peningkatan  kadar  cAMP  ini  akan menyebabkan  penutupan  kanal  K+  ATP dalam membran plasma sel beta.
Keadaan ini
mengakibatkan terjadinya  depolarisasi  membran  dan membukanya  saluran  Ca  tergantung
voltasi sehingga mempercepat masuknya ion Ca ke dalam sel. Peningkatan ion Ca dalam  sitoplasma  sel  beta  ini  akan menyebabkan  sekresi  insulin  oleh  sel beta pankreas (Feranose 2009).
Saponin berfungsi sebagai
antihiperglikemik  dengan  mekanisme yaitu  untuk  mencegah  pengosongan lambung. Selain itu, saponin juga bekerja untuk  mencegah  penyerapan  glukosa dengan cara mencegah transport glukosa menuju brush  border intestinal  di  usus halus yang merupakan tempat penyerapan glukosa (Stefani 2012). Tanin mempunyai aktivitas hipoglikemik yaitu dengan meningkatkan glikogenesis.  Selain  itu,  tanin  juga berfungsi sebagai astringent atau pengkhelat  yang  dapat  mengerutkan membran  epitel  usus  halus  sehingga mengurangi  penyerapan  sari  makanan dan  sebagai  akibatnya  menghambat asupan  gula  dan  laju  peningkatan  gula darah tidak terlalu tinggi (Okky & Simon 2014 ).
Semakin besar dosis ekstrak air daun sukun  maka  kandungan  zat  aktif  yang terdapat  di  dalamnya  juga  meningkat tetapi  peningkatan  sampai  dosis  tertentu tidak diikuti oleh kenaikan efek antihiperglikemik,  hal  ini  kemungkinan disebabkan  oleh  adanya ceiling  effect yaitu  efek  yang  ditimbulkan  suatu  obat pada  berbagai  tingkatan  dosis  akan menunjukkan  efek  yang  sama  jika  dosis yang  digunakan  tersebut  ternyata  sudah melampaui dosis maksimal/optimal.
Adanya ceiling  effect tersebut  dapat dimungkinkan  karena  ikatan  antara  obat dengan  reseptor  sudah  jenuh  sehingga tidak  terdapat  lagi  reseptor  yang  mampu
berikatan  dengan  obat  tersebut.  Untuk itu jika pada dosis efektif semua reseptor telah  berikatan  dengan  obat,  maka dengan dosis yang lebih tinggi efek yang ditimbulkan  akan  sama  saja  karena semua reseptor telah digunakan (Primadita  2010).  Penyebab  lain  yaitu kemungkinan  adanya  zat  aktif  lain  yang bersifat antagonis.

## KESIMPULAN
Pada penelitian ini dapat
disimpulkan  bahwa  pertama,  pemberian ekstrak air daun sukun ( Artocarpus altilis (Park.) Fosberg) dapat menurunkan kadar gula  darah  pada  tikus  diabetes  yang diinduksi  aloksan. Kedua,  dosis  ekstrak air daun sukun yang paling efektif dalam menurunkan kadar glukosa darah adalah dosis  7  mg/200  g  BB. Ketiga,  semakin besar  dosis  ekstrak  air  daun  sukun  yaitu ½ DE (7 mg/200 g BB), 1 DE (14 mg/200 g BB), dan 2 DE (28 mg/200 g BB) tidak diikuti oleh
kenaikan efek antihiperglikemik  pada  tikus  diabetes yang diinduksi aloksan.

## DAFTAR PUSTAKA
[Anonim].  1978. Materia  Medika  Indonesia. Jilid  II.  Jakarta:  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia.  hlm 91-95.
[Anonim].  1987. Analisa  Obat  Tradisional. Jilid  I.  Direktorat  Jendral  POM.  Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.  hlm  43, 68. [Anonim].  2010.  Pembekuan  Izin  Edar  Obat Antidiabetes yang mengandung
Rosiglitazone.  Badan    Pengawas    Obat dan Makanan. Buletin Berita MESO: 2.
Feranose P. 2009. Pengaruh pemberian buah naga  merah  ( Hylocereus  polyrhizus) terhadap  kadar  glukosa  darah  tikus
putih  yang  diinduksi  aloksan.  [Skripsi]. Surakarta: Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret.
Guyton  AC,  Hall  JE.  1997. Buku  Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. Setiawan I,
Tengadi  LMA,  Santoso,  Penerjemah.
Jakarta: EGC.
Heyne  K.  1987. Tumbuhan  Berguna Indonesia. Jilid  II. Jakarta:    Badan
Litbang Kehutanan.
Malviya  N,  Jain  S,  Malviya  S.  2010. Antidiabetic  potential  of  medicinal plants. Acta  Poloniae  Pharmaceutica-
Drug Research 67: 113-118.
Marianne, Yuandani, Rosnani. 2011. Antidiabetic activity from ethanol extract
of  kluwih’s  leaf  ( Artocarpus  Camansi). Jurnal Natural. 11(2): 64-68.
Okky  M  dan  Simon  BW.  2014.  Uji  Efek
Ekstrak  Air  Daun  Pandan  Wangi terhadap  Penurunan  Kadar  Glukosa Darah dan Histopatologi Tikus Diabetes Mellitus. Jurnal Pangan dan Agroindustri. 2(2): 16-27. Permana  AW.  2009.  Kulit  buah  manggis dapat  menjadi  minuman  instan  kaya antioksidan. Jurnal Penelitian Pascapanen Pertanian. 6(2): 100-123. Primadita WW. 2010. Efek antihiperglikemik ekstrak  daun  sirih  merah  ( Piper
crocatum)  pada  tikus  putih  (Rattus norvegicus). [Skripsi]. Surakarta: Universitas Sebelas Maret.
Stefani C. 2012. Pengaruh pemberian ekstrak buah belimbing wuluh ( Averrhoa bilimbi L.)  terhadap  penurunan  kadar glukosa  darah  tikus  wistar  yang diinduksi  aloksan. [Skripsi]. Semarang : Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro.
Sunarsih  ES,  Djatmika,  Utomo  RS.  2007. Pengaruh pemberian infusa umbi
gadung  ( Discorea  hispida Dennst) terhadap  penurunan  kadar  glukosa darah  tikus  putih  jantan  diabetes  yang diinduksi  aloksan. Majalah  Farmasi Indonesia. 18:29-33.
Szkudelski  T.  2001.  The  Mechanism  of Alloxan and Streptozotocin Action in B- Cell  of  The  Rat    Pancreas. Physiol.Res. 50:536-546.
Wijayakusuma  H.  2004. Atasi  Diabetes
Mellitus dengan Tanaman Obat. Jakarta: Puspa Sehat.