## Tinjauan Literatur
PATOGENESIS INFEKSI HUMAN PAPILLOMAVIRUS SEBAGAI DASAR DALAM PENGEMBANGAN PENCEGAHAN DAN TERAPI BARU PADA KANKER PENIS
Heru Fajar Trianto*, Anny Setijo Rahaju** 

## Abstrak
Kanker penis merupakan salah satu keganasan pada pria yang jarang terjadi. Berbagai faktor risiko berperan dalam kejadian kanker penis, salah satunya adalah infeksi Human Papillomavirus (HPV). Infeksi HPV merupakan salah satu penyakit menular seksual yang terjadi pada usia reproduktif. Tinjauan literatur ini bertujuan untuk menjelaskan peran infeksi HPV terhadap kejadian kanker penis,  perkembangan vaksin untuk mengurangi risiko terjadinya kanker penis serta imunoterapi untuk meningkatkan angka kesembuhan dan  menurunkan  angka  kematian  akibat  kanker  penis.  Artikel  didapatkan  melalui  penelusuran  secara online menggunakan  Pubmed,  Sage  Journals,  dan  Google  Cendekia  menggunakan  kata  kunci human papillomavirus,  penile  cancer, kanker  penis, vaccine ,  atau targeted  therapies. Hasil  penelusuran offline melalui hasil penelitian yang tidak dipublikasikan dan buku referensi. Hasil pencarian online mendapatkan 9110 artikel yang terkait dengan kata kunci, namun hanya 31 artikel yang ditelaah. Hasil telaah mejelaskan bahwa  patogenesis  infeksi  HPV  pada  proses  onkogenesis  kanker  penis  melibatkan  berbagai  jalur molekuler dan sistem imun di sekitar tumor yang dapat digunakan sebagai dasar dalam pengembangan upaya pencegahan dan terapi baru. Salah satu cara pencegahan kanker penis adalah dengan pemberian vaksin HPV menggunakan teknologi Virus-Like Particles (VLP) yang dapat mencegah kejadian lesi genital. Kaitan antara HPV dan sistem imun dikembangkan sebagai terapi target yang baru. Beberapa penelitian mengenai  terapi  target  pada  kanker  yang  berkembang  saat  ini  menunjukan  bahwa  pemberian immune checkpoint  inhibitors dapat  meningkatkan  sistem  imun  dalam  proses  eliminasi  sel  kanker.  Terapi  target tersebut dapat meningkatkan angka kesembuhan dari penderita dan mengurangi efek samping dari terapi yang ada saat ini.
Kata kunci: human papillomavirus , kanker penis, patogenesis

## PATHOGENESIS OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION AS A BASIS IN THE DEVELOPMENT OF REVENTION AND NOVEL THERAPY IN PENILE CANCER

## Abstract
Penile  cancer  is  a  rare  malignancy  in  men.  Some  risk  factors  are  known  to  play  a  role  in  the development of penile cancer, one of which is human papillomavirus (HPV) infection. HPV infection is one of  the  sexually  transmitted  diseases  among  the  reproductive  age  group.  This  literature  review  aimed  to explain the role of HPV infection in the incidence of penile cancer, the development of vaccines to reduce the  risk  of  penile  cancer,  and  immunotherapy  to  increase  cure  rates  and  reduce  mortality  due  to  penile cancer. Articles were obtained through online searches using Pubmed, Sage Journals, and Google Scholar using  the  keywords  human  papillomavirus,  penile  cancer,  penile  cancer,  vaccine,  or  targeted  therapies. Offline  search  using  unpublished  research  and  reference  books.  The  online  search  found  9110  articles related to the keywords, but only 31 articles were reviewed. The results explain that the pathogenesis of HPV infection in oncogenic processes of penile cancer involves various molecular signaling pathways and peritumoral immune systems that can be used as a basis for the development of preventive measures and novel therapy for penile cancer. One of the penile cancer prevention is HPV vaccination using the Virus- Like Particles (VLP) technology, which can inhibit genital lesions development. Correlation between HPV and  immune  system  developed  as  novel  targeted  therapy.  Various  studies  on  cancer  therapy  currently show that administer immune checkpoint inhibitors can induce the immune system to eliminate the cancer cell. The targeted therapies can improve the patient’s outcome and reduce the side effect of conventional therapy.
Keywords: human papillomavirus, pathogenesis, penile cancer
Trianto HF dan Rahaju AS                                        Patogenesis Infeksi Human Papillomavirus sebagai .......

## Pendahuluan
Kanker  penis  merupakan  salah  satu neoplasma  ganas  pada  pria  yang  jarang terjadi.  Angka  kejadian  kanker  penis  secara global yaitu sebanyak 0,84 per 100.000 pria. Negara dengan angka kejadian kanker penis yang  tinggi  adalah  Romania,  Urganda,  dan Brazil. 1-2 Angka  kejadian  kanker  penis  di Indonesia  secara  nasional  belum  diketahui. Data di RS Sardjito Yogyakarta  menunjukkan angka 4,3 kasus per tahun sedangkan data di Instalasi  Patologi  Anatomi  RSUD  Dr. Soetomo  Surabaya  mencatat  hanya sebanyak 23 kasus kanker penis pada tahun 2010 hingga 2015. 3,4
Angka kejadian kanker penis meningkat sejalan  bertambahnya  usia  dan  tinggi  pada ras  atau  etnis  tertentu.  Kanker  penis banyak terjadi pada usia 60 hingga 70 tahun, dengan rerata  usia  68  tahun. 5 Kanker  penis  di Amerika  Serikat  banyak  terjadi  pada  ras hispanik dan ras kulit hitam. 6
Berbagai  faktor  risiko  ikut  berperan terhadap  kejadian  kanker  penis  antara  lain riwayat  tidak  sirkumsisi,  phimosis,  inflamasi daerah penis, lichen sclerosus , merokok, dan infeksi Human  Papillomavirus (HPV).  Pada saat  ini  diperkirakan  jumlah  kanker  penis yang  disebabkan  oleh  infeksi  HPV  adalah berkisar  50%  hingga  80%. World  Health Organization (WHO)  pada  tahun  2016 membuat  klasifikasi  baru  pada  gambaran histopatologi kanker penis menjadi karsinoma sel  skuamosa  yang  terkait  HPV    dan  tidak terkait  HPV. Klasifikasi  baru  tersebut menunjukkan  bahwa  terdapat  pengaruh infeksi HPV pada berbagai tipe kanker penis yang  memiliki  sifat,  gambaran  hitopatologi serta prognosis yang berbeda. 1,7
Patogenesis  infeksi  HPV  pada  kanker
penis  terkait  dengan  sistem  imun  pada lingkungan  mikro  di  sekitar  tumor  masih belum  banyak  diteliti  dan  dipelajari dibandingkan pada kanker serviks. 1 Berbagai jalur sinyal molekuler yang melibatkan protein onkogen  dari  virus  dan  kemampuan  HPV untuk  meningkatkan  ekspresi immune checkpoint diduga  berperan  dalam  proses onkogenesis.  Selain  itu,  struktur  dan komponen  HPV  juga  berperan  dalam  proses perubahan  sel  epitel  normal  menjadi  sel ganas. 1,8
Berbagai  penelitian  mengenai  kaitan HPV pada  kanker penis berkembang ke arah pencegahan  dan  terapi.  Hal  ini  berdasarkan pada  keefektifan  vaksin  HPV  pada pencegahan  kanker  serviks,  maka  penelitian mengenai  vaksin  HPV  dalam  pencegahan kanker  penis  terus  dikembangkan. 1 Saat  ini, terapi  utama  pada  kanker  penis  adalah pembedahan  dengan  melibatkan  atau  tidak melibatkan  kelenjar  getah  bening  inguinal, dengan salah satu risiko berupa luka setelah operasi.  Penelitian  terkini  di  bidang  kanker penis  adalah  terapi  target  berupa immune checkpoint  inhibitors yang  diharapkan  dapat mengurangi  efek  samping  dari  terapi pembedahan dan radioterapi. 1,7,8
Tinjauan  literatur  ini  ditulis  dengan tujuan  untuk  menjelaskan  peran  infeksi  HPV terhadap  kejadian  kanker  penis, perkembangan  vaksin  untuk  mengurangi risiko terjadinya kanker penis dan terapi baru berupa  imunoterapi  dapat  meningkatkan angka  kesembuhan  dan  menurunkan  angka kematian.

## Metode Penelusuran
Metode  penelusuran  artikel  dalam tinjauan literatur ini dilakukan secara online
*  Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura ** Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga - Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Soetomo, Surabaya
 E-mail: anny_sr@fk.unair.ac.id
menggunakan  Pubmed,  Sage  Journals,  dan Google  Cendekia.  Beberapa  kriteria  yang digunakan  dalam  pencarian  kepustakaan adalah:  1.  Menggunakan  kata  kunci  berupa human  papillomavirus,  penile  cancer, kanker penis, vaccine ,  atau targeted  therapies ,  2. Memiliki  teks  lengkap,  3.  Berbahasa  Inggris atau Indonesia, 4. Hasil penelitian atau review artikel.  Dari  hasil  penelusuran  secara online dengan rentang waktu dari tahun 2001 hingga 2020  didapatkan  dari  Pubmed  sebanyak  22 artikel,  pada  Sage  Journals  sebanyak  28 artikel, dan pada Google Cendekia sebanyak 9.060  hasil  dan  kemudian  dipilih  sesuai kriteria  yang  telah  ditentukan  hingga didapatkan  total  31  artikel online yang digunakan  dalam  tinjauan  literatur  ini.
Terdapat  dua  sumber  kepustakaan  yang diperoleh  secara offline yaitu  hasil  penelitian yang tidak dipublikasikan dan buku referensi.

## Definisi  dan  Klasifikasi  Histopatologi Kanker Penis
Kanker  penis  merupakan  neoplasma ganas  dengan  jenis  terbanyak  adalah karsinoma  sel  skuamosa  yang  dapat  berasal dari  mukosa  glans,  sulkus  koronal,  atau  kulit luar  dari  penis.  Pada  tahun  2016  terdapat perubahan  klasifikasi  histopatologi  kanker penis  dari  yang  semula  tidak  dibedakan berdasarkan  kaitan  dengan  infeksi  HPV menjadi  karsinoma sel skuamosa yang terkait dengan HPV dan tidak terkait HPV. Karsinoma  sel  skuamosa  yang  terkait  HPV antara  lain  subtipe basaloid  squamous carcinoma , warty  carcinoma , warty-basaloid carcinoma , clear  cell  carcinoma dan lymphoepithelioma-like  carcinoma .  Beberapa subtipe  dari  karsinoma  sel  skuamosa  penis yang tidak terkait HPV antara lain, karsinoma sel  skuamosa  tipe  tersering  yaitu  pseudo- hiperplastik,  pseudoglandular,  verukous, papiler,  adenoskuamous,  sarkomatoid,  dan sub  tipe  campuran.  Klasifikasi  tersebut disusun  ber-dasarkan  perbedaan  gambaran klinis, morfologi, dan molekuler. 6
Terdapat  perbedaan  gambaran  histo- patologi  dan  prognosis  antara  kanker  penis terkait  HPV  dan  tidak  terkait  HPV. 9 Penelitian yang  dilakukan  oleh  de  Araujo et  al. (2018) menunjukkan  bahwa  terdapat  hubungan antara HPV positif dengan derajat diferensiasi yang  lebih  buruk  ( grade 2/3).  Derajat diferensiasi  yang  buruk  memiliki  kaitan dengan  kejadian  metastasis  pada  kelenjar getah bening dan prognosis yang buruk. 10
Struktur  dan  Komponen Human
Papillomavirus (HPV)
Human  papillomavirus merupakan  virus berukuran  kecil  (55  nm)  yang  tidak  memiliki kapsul  dan  mengandung  materi  genetik berupa deoxyribonucleic  acid (DNA).  DNA yang  terdapat  pada  HPV  merupakan  DNA sirkular  dengan  genom  sepanjang  kurang lebih  7.900  bp.  DNA  virus  dilindungi  oleh kapsid  icosa-hedral  yang  tersusun  atas  72 kapsomer. 11,12
Genom HPV terdiri dari tiga bagian yaitu bagian  awal  ( early (E) region ),  bagian  akhir ( late (L) region ),  dan  bagian  pengaturan regulasi.  Pada  bagian  awal  mengandung beberapa gen yang akan mengkode beberapa protein yaitu protein E1, E2, E4, E5, E6, dan E7.  Protein  E1  terdiri  dari  protein  dengan berat 68 kDa yang berfungsi sebagai helikase pada  proses  replikasi  DNA  virus. 11,12 Protein E2  dengan  berat  molekul  50  kDa  memiliki peran pada proses transkripsi, replikasi DNA, dan  memiliki  fungsi  berkaitan  dengan penggabungan  genom  virus  pada  kromosom sel inang.  Protein E4 memiliki berat molekul 16-17  kDa  serta  berperan  pada  proses maturasi  virus  serta  keluarnya  virus  dari  sel inang. 13 Protein  E5  merupakan  protein hidrofobik  kecil  yang  terdiri  dari  83  asam amino  dan  memiliki  fungsi  dalam  regulasi epidermal  growth  factor  receptor (EGFR), meningkatkan  aktivitas  protein  E6  dan  E7 serta  berperan  pada  immortalitas  dari  sel tumor. 12
Protein E6 memiliki berat molekul 18 kDa dan berperan  pada  proses  onkogenesis  dengan menghambat  protein  53  (p53). 12,14 Proses onkogenesis juga melibatkan protein E7 yang memiliki  berat  molekul  13  kDa  dengan  cara menghambat  protein  retinoblastoma (pRb). 12,15
Protein  L1  dan  L2  berperan  pada pembentukan kapsid virus. Protein L1 dengan berat 55 kDa diekspresikan dari gen L1 yang tersusun atas 1200 pasang basa. Protein L1 sangat  imunogenik  dan  merangsang  pem- bentukan  antibodi  yang  mengenali  virus. Protein  L1  juga  berperan  pada  interaksi antara  virus  dengan  reseptornya  pada  sel inang. Berbagai tipe HPV dibedakan berdasar ekspresi  protein  L1.  Protein  L2  terekspresi pada bagian dalam kapsid dan memiliki peran antara  lain  pada  interaksi  virus  dengan reseptor  sel  inang,  transportasi  virus  menuju inti  sel  inang,  dan  membawa  DNA  virus menuju area replikasi. 11
Serotipe Human Papillomavirus (HPV)
Human  papillomavirus memiliki  lebih dari  180  tipe  yang  dibagi  menjadi  dua  yaitu HPV  dengan  risiko  tinggi  berpotensi menyebabkan keganasan ( high risk (hr) HPV) dan HPV dengan risiko rendah menyebabkan ke-ganasan. 12 Tipe  HPV  risiko  tinggi  antara lain HPV tipe 16, 18, 31, 35, 39, 45, 51, 52, 56,  58,  59,  68,  dan  69,  sedangkan  HPV dengan  risiko  rendah  antara  lain  tipe  6,  11, 40, 42, 54, 55, 61, 62, 64, 71, 72, 81, 83, dan 84.  HrHPV  terkait  dengan  beberapa keganasan  antara  lain  kanker oropharynx , kanker  serviks  dan  kanker  penis. 1,12
Pemberian  nama  pada  berbagai  tipe  HPV yaitu  berdasarkan  ekspresi  protein  L1  pada permukaan  virus.  Tipe  hrHPV  tersering  yang berkaitan  dengan  tumor in  situ dan  tumor yang telah invasif adalah tipe 16 dan 18 yaitu berkisar  60-75%.  Beberapa  penelitian menunjukkan prevalensi hrHPV tipe lain tidak sebanyak tipe 16 dan 18, yaitu tipe 58 (5%),
33 (5%), 52 (3%), dan 35 (2%). 16,17 Pada HPV yang  berpotensi  rendah  dapat  menyebabkan beberapa  kelainan  salah  satunya  adalah kondiloma. 14
Perbedaan  hrHPV  dengan  HPV  yang berpotensi  rendah  adalah  berdasarkan kemampuan protein E6 dan E7 dalam proses onkogenesis.  Pada  hrHPV,  protein  E6  dapat menghambat  aktivitas  p53  yang  merupakan tumor  suppressor  protein .  Protein  E7  pada hrHPV  mampu  berikatan  dengan  pRb  yaitu protein  pengatur  siklus  sel,  sehingga  akan memicu  proliferasi  sel.  Namun,  pada  HPV yang  berpotensi  rendah,  protein  E6  tidak berikatan  dengan  faktor  proapoptosis  sel inang dan protein E7 berikatan lemah dengan pRb. 18,19
Patogenesis Human  Papillomavirus (HPV) pada Proses Onkogenesis Kanker Penis
Patogenesis  infeksi  HPV  pada  kanker penis mirip dengan proses onkogenesis pada kanker  serviks.  Proses  onkogenesis  kanker penis  yang  melibatkan  HPV  diawali  dengan infeksi  HPV  melalui    mikrotrauma  atau  luka kecil  pada  lapisan  basal  epidermis  penis. Mikrotrauma tersebut merupakan jalan masuk HPV untuk menginfeksi inti sel basal lapisan epidermis penis. Pada bagian basal epidermis terdapat  beberapa  reseptor  yang  dapat dikenali oleh HPV antara lain Heparan Sulfate Proteoglycans (HSPGs)  dan  laminin-5. Kapsid HPV akan berikatan dengan laminin-5 dan  virion  akan  memasuki  sel  inang.  Dua jenis  protein  HSPGs  yaitu syndecans dan glypicans juga  ikut  berperan  dalam  proses internalisasi  HPV  ke  dalam  sel  inang. 12 HPV juga akan berikatan dengan tetraspanin, yaitu suatu  protein  transmembran,  dan  akan memasuki  sel  inang  secara  endositosis. Protein  L2  dari  HPV  akan  berikatan  dengan mikrofilamen  di  sitoplasma  sel  inang  yang akan  mengantarkan  virus  menuju  inti  sel inang. 12,20
Bagian  dari  HPV  yang  berperan  pada kejadian kanker penis adalah protein E6 dan E7 yang akan mempengaruhi genom dari sel inang  sehingga  mengakibatkan  perubahan siklus  sel  inang.  Protein  E6  akan  berikatan dengan  p53  yang  kemudian  mengaktifkan enzim  degradasi  proteosome  dan  akan mendegradasi  p53. 15 Hal  ini  akan mengakibatkan gangguan pada pengontrolan siklus  sel  pada  G1 checkpoint serta mencegah  sel  mengalami  apoptosis.  Protein E6  juga  menyebabkan  inaktivasi  apoptosis melalui jalur intrinsik dan ekstrinsik. Pada jalur intrinsik, protein E6 akan melakukan inaktivasi protein  proapoptosis  seperti  p53,  Bax,  Bak melalui jalur ubiquitin-proteosome . Pada jalur ekstrinsik,  protein  E6  akan  berikatan  dengan reseptor  apoptosis  yaitu Tumor  Necrosis Factor  Receptor-1 (TNFR-1), Fas-associated protein  with  death  domain (FADD),  dan caspase  8.  Protein  E6  selanjutnya  akan mendegradasi  FADD  dan  caspase  8. Berbagai  jalur  di  atas  akan  menyebabkan hambatan pada proses apoptosis dari sel. 11
Selain itu, protein E7 pada hrHPV akan berikatan  secara  kuat  dengan  salah  satu tumor suppressor protein sel inang yaitu pRb. Ikatan  protein  E7  dengan  pRb  akan menghambat  ikatan  pRb  dengan  faktor transkripsi E2F, sehingga  mengakibatkan  pelepasan  bentuk aktif dari faktor transkripsi E2F. Aktivasi faktor transkripsi E2F akan mengakibatkan sel inang melewati  siklus  tanpa  berhenti  pada  tahap G1 . Protein  E7  akan  menghambat  aktivitas cyclin dependent kinase inhibitors (CKIs)  p21 dan p27 yang mengakibatkan siklus sel akan terus  berlangsung.  Proses  tersebut  akan mengakibatkan  peningkatan  laju  proliferasi sel inang. 11,19
Human  papillomavirus menggunakan DNA  sel  basal  epidermis  inang  sebagai  alat produksi komponen virus (replikasi). Sel basal yang  terinfeksi  akan  menghasilkan  genom HPV dalam jumlah kecil. Namun, genom HPV pada  sel  basal  belum  berintegrasi  dengan
DNA dari sel inang. Protein E5, E6 , dan E7 juga  mulai  diproduksi  untuk  memicu proliferasi sel inang. Sel basal yang terinfeksi kemudian  membelah  diri  menjadi  dua  sel yaitu  sebagai  sel  punca  basal  dan  sel suprabasal  yang  naik  ke  lapisan  atas. Pembelahan  sel  basal  menjadi  dua  sel  akan membawa  serta  genom  HPV.  Infeksi  laten HPV  pada  sel  basal  tidak akan  dikenali  oleh sistem  imun  tubuh.  Pada  daerah  suprabasal terjadi  peningkatan  replikasi  HPV  berupa peningkatan  kerja  genom  L1  dan  L2  dalam pembentukan  struktur  protein  virus.  Pada bagian  permukaan  epidermis,  struktur  HPV yang telah lengkap siap keluar dari sel inang terinfeksi. 11,20
Salah  satu  faktor  yang  dapat mempengaruhi  perkembangan  sel  kanker adalah  sistem  imun  pasien.  Beberapa penelitian menunjukkan lingkungan mikro dari tumor  dapat  mempengaruhi  perkembangan sel kanker. Salah satu dari komponen sistem imun  yang  berada  pada  lingkungan  mikro tumor  adalah tumor-infiltrating  lymphocytes (TIL) sebagai efektor terhadap sel kanker. TIL sendiri  dapat  mengekspresikan immune checkpoint berupa programmed  death receptor-1 (PD-1) dan cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) yang dapat menghambat kinerja sistem imun dalam mengeliminasi sel kanker. 19,21
Programmed  death  receptor-1 merupakan  reseptor  inhibitor  pada  beberapa sel  imun  antara  lain  sel  limfosit  T  yang teraktivasi,  sel  T  regulator,  sel  B  teraktivasi, dan  sel Natural  Killer (NK).  PD-1  akan berikatan  dengan  ligannya  yaitu program death  ligand-1 (PD  L-1)  yang  diekspresikan oleh  sel  kanker  dan tumor-infiltrating macrophages .  Ikatan  PD-1  dan  PD-L1  akan menyebabkan  penurunan  kemampuan  sel limfosit  T  efektor  dalam  mengeliminasi  sel kanker  dan  menyebabkan  sel  limfosit  T efektor mengalami apoptosis. Penelitian yang dilakukan  oleh  Badoual et  al. (2013) menunjukkan peningkatan ekspresi PD-1
Trianto HF dan Rahaju AS                                        Patogenesis Infeksi Human Papillomavirus sebagai .......
pada sel limfosit T cluster of differentiation 4 +
(CD4 + )  dan  CD8 + pada  kanker  kepala-leher dengan  HPV  yang  positif  dibandingkan dengan HPV yang negatif. 22,23
Terdapat  kaitan  antara  patogenesis infeksi  HPV  dengan  ekspresi  PDL-1  pada kejadian kanker. Beberapa protein HPV yang dapat  meningkatkan  ekspresi  PD  L-1  dan CTLA-4  adalah  protein  E5,  E6,  dan  E7. 24,25
Protein E5 dari HPV mengaktifkan EGFR sel inang  yang  kemudian  akan  meningkatkan ekspresi  dari  PD  L-1.  EGFR  secara  tidak langsung  juga  dapat  meningkatkan  PDL-1 melalui aktivasi yes-associated protein (YAP). YAP  juga  diketahui  dapat  meningkatkan kemampuan  proliferasi  dan  migrasi  dari  sel kanker.  Protein  yang  kedua  adalah  E6  yang dapat meningkatkan ekspresi PD L-1 pada sel kanker  melalui  jalur  aksis  p53  - micro RNA 34a  (miR-34a)  –  PD  L-1. micro RNA  34a memiliki  fungsi  pada  pengaturan  proliferasi sel,  induksi  apoptosis,  dan  perbaikan  DNA, serta  dapat  menginhibisi  PD  L-1  melalui ikatan  secara  langsung.  Protein  E6  dapat menghalangi  ekspresi  miR-34a  melalui  jalur p53.  Jumlah  miR-34a  yang  berkurang  akan meningkatkan ekspresi PDL-1. 24 Protein  HPV  lain  yang  dihubungkan dengan  ekspresi  PD  L-1  adalah  E7.  Protein E7  selain  menghambat  fungsi  dari  pRb  juga dapat  berikatan  dan  menghambat  kompleks Iκβ  dengan  demikian  akan  mengurangi jumlah nuclear  factor  kappa-light-chain- enhancer  of  activated  B  cells (NF-κβ). Berkurangnya  NF-κβ  akan  mengaktvasi ekspresi  dari  PD  L-1  sehingga  dapat menghambat  kerja  dari  sistem  imun  dalam menghancurkan  sel  kanker. 24 Mekanisme yang  lain  adalah  genom  HPV  yang  telah memasuki  sel  inang  bergabung  ke  dalam atau  di  sekitar  lokus  gen  PDL-1  yang  dapat meningkatkan ekspresi PDL-1. 25
Selain itu, tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) juga  mengekspresikan cytotoxic  T- lymphocyte  antigen-4 (CTLA-4)  yang  akan berkompetisi  dengan  reseptor  CD28  untuk
berikatan  dengan  ligan  B7-1  dan  B7-2  yang diekspresikan  oleh  sel Antigen  Presenting Cell (APC).  Ikatan  antara  CTLA-4  dan ligannya  akan  menyebabkan  gangguan interaksi antara sel APC dengan sel limfosit T sehingga  mem-pengaruhi  fungsi  dari  sel limfosit T. 19,23
Protein E7 dari HPV berperan dalam pe- ningkatan  dengan  ekspresi  CTLA-4. Mekanisme  yang  terjadi  adalah  protein  E7 dari  virus  akan  menurunkan  ekspresi  dari Jumonji  C  histone  demethylase1B (JHDM1B).  Ekspresi  JHDM1B  yang  sedikit akan  menyebabkan  peningkatan  jumlah H3 lysine  36 (H3K36) methylation yang  berada pada daerah promoter dari CTLA-4 sehingga akan meningkatkan transkripsi dari gen CTLA -4. 26
Vaksin Human Papillomavirus (HPV)
Kejadian  kanker  penis  dapat  dicegah dengan beberapa cara antara lain sirkumsisi, menjaga  kebersihan  genital,  penggunaan kondom,  dan  pemberian  vaksin  HPV.  Pada saat ini vaksin HPV sudah digunakan secara luas pada anak perempuan dan wanita muda sebagai salah satu proteksi dari infeksi hrHPV yang  dapat  menginduksi  kejadian  kanker serviks.  Beberapa  penelitian  klinis menunjukkan  bahwa  vaksin  HPV  juga  dapat digunakan  sebagai  pencegahan  kejadian kanker yang terkait HPV selain kanker serviks antara  lain  kanker  kepala  leher  dan  kanker penis. Infeksi HPV memiliki mekanisme yang sama pada berbagai bagian tubuh, sehingga penggunaan  vaksin  HPV  dapat  digunakan pada  prevensi  kejadian  kanker  penis. 20 Penggunaan  vaksin  HPV  pada  pria  sudah dilaksanakan  di  beberapa  negara.  Lembaga Food  and  Drug  Administration (FDA)  dari Amerika  Serikat  telah  merekomendasikan penggunaan  Gardasil  (vaksin  HPV quadrivalent )  untuk  pria  usia  9  hingga  26 tahun dalam pencegahan kejadian kondiloma.
Asosiasi National  Comprehensive  Cancer
Network  of  the  European  Association  of
Urology merekomendasikan  vaksinasi  HPV sebagai  salah  satu  cara  mengurangi  risiko kejadian kanker penis. Beberapa negara yang sudah  merekomendasikan  penggunaan vaksin  HPV  antara  lain  Australia,  Austria, Amerika Serikat dan Israel. 1,21 Penelitian yang dilakukan  oleh  Giuliano et  al. (2011)  pada 4065  pria  menunjukkan  keefektifan penggunaan  vaksin  HPV quadrivalent dalam pencegahan  kejadian  lesi  genitalia  eksternal terkait infeksi HPV tipe 6, 11, 16, dan 18. 27
Terdapat  dua  jenis  vaksin  HPV  yang saat ini sudah dikembangkan yaitu Gardasil ®
( Merck  Sharp&  Dohme  Corp,  USA )  yang merupakan vaksin quadrivalent dengan target HPV  tipe  6,  11,  16,  dan  18 ,  s erta  Cevarix ® ( GSK, USA ) yang merupakan vaksin bivalent dengan target  HPV  risiko  tinggi  yaitu  tipe  16 dan  18. 28 Vaksin  HPV  menggunakan teknologi Virus-Like  Particles (VLP),  karena pada vaksin HPV terdapat partikel yang mirip dengan  protein  L1  virus  yang  imunogenik tetapi  tidak  infeksius.  VLP  diproduksi  dan diperbanyak  di  dalam  sel  jamur  atau  sel serangga, dan tidak me-ngandung DNA virus HPV. 22,29
Virus-Like  Particles dipilih  sebagai metode  penggunaan  vaksin  HPV  karena memiliki  beberapa  keunggulan  antara  lain, VLP memiliki struktur yang mirip dengan HPV yaitu bagian kapsid tetapi tidak mengandung materi  genom  virus.  VLP  akan  menginduksi munculnya  reaksi  imunitas  terhadap  HPV tetapi  tidak  mem-bahayakan  tubuh  inang ( host ). 29,30 Keunggulan  yang  kedua  adalah VLP dapat menginduksi antibodi dengan titer yang  tinggi  dalam  jangka  waktu  lama dibandingkan  antibodi  yang  muncul  pada infeksi HPV secara alami. 30,31
Vaksin  HPV  diberikan  secara  intra- muskular  dalam  tiga  kali  dosis  pemberian yaitu  bulan  ke-0,  2,  dan  6  untuk  vaksin quadrivalent dan  bulan  ke-0,  1,  dan  6  untuk vaksin bivalent .  VLP  yang  masuk  akan
ditangkap  dan  dikenali  oleh  sel  dendritik untuk  kemudian  di-presentasikan  ke  sel limfosit T CD4 + . Sel limfosit T CD4 + kemudian berproliferasi  dan  berdiferensiasi  menjadi  sel limfosit T efektor serta berinteraksi dengan sel limfosit B immature untuk menjadi sel limfosit B mature kemudian  menjadi  sel  plasma  dan menghasilkan antibodi yang spesifik terhadap virus  HPV.  Pada  saat  awal  VLP  memasuki tubuh,  antigen  VLP  juga  akan  dikenali  oleh reseptor  sel  limfosit  B immature .  Respons imun juga akan membentuk sel limfosit T dan sel  limfosit  B  memori  yang  akan  mengenali antigen  virus  HPV  pada  infeksi  berikutnya. Antibodi  terhadap  virus  HPV  akan  terbentuk pada bulan ke-7 dan akan bertahan selama 5 tahun. 22,29 Antibodi  yang  terbentuk  berupa immunoglobulin G (Ig G) dan Ig A yang akan berikatan  dengan  virus  dan  menghalangi virus  agar  tidak  masuk  ke  dalam  sel  basal. Vaksin  HPV  tidak  efektif  mencegah  infeksi yang  sedang  berlangsung  yaitu  saat  genom virus telah memasuki sel basal. 31,32

## Terapi Target pada Kanker Penis
Saat  ini,  metode  terapi  yang  digunakan untuk  menangani  kanker  penis  adalah  pem- bedahan, radioterapi, dan kemoterapi. Terapi p e m b e d a h a n   d i l a k u k a n   d e n g a n memperhatikan  ukuran  tumor  serta mempertimbangkan  diseksi  dari  kelenjar getah  bening  regional.  Pembedahan  yang melibatkan  diseksi  kelenjar  getah  bening dapat  menimbulkan  efek  samping  berupa luka  bekas  operasi  yang  sulit  sembuh. Sementara  itu,  radioterapi  dapat  dilakukan pada  karsinoma  penis  dengan  lesi  tumor  T1 atau  T2  dengan  ukuran  kurang  dari  4  cm. Beberapa  efek  samping  yang  dapat  terjadi dari prosedur radioterapi antara lain, stenosis uretra,  telangiektasis,  fibrosis,  dan  nekrosis pada  penis  yang  berakhir  dengan  amputasi pada  penis. 1,7 Beberapa  terapi  target  untuk kanker  yang  disebabkan  oleh  infeksi  virus HPV mulai dikembangkan.
Salah  satu  terapi  target  yang  dikembangkan adalah  kaitan  antara  infeksi  HPV,  karsinoma sel  skuamosa,  dan  respons  imun  penderita. Pengembangan  terapi  target  pada  kanker yang  terkait  HPV  juga  diharapkan  dapat mengurangi  efek  samping  dari  terapi konvensional kanker penis yang ada. 1
Terapi target yang saat ini berkembang adalah  imunoterapi  dengan  pemberian immune  checkpoint  inhibitors .  Beberapa terapi  target  untuk  kanker  yang  berkaitan dengan  ekspresi  PD-1  dan  PD-L1  mulai dikembangkan  antara  lain  nivolumab  yang merupakan antibodi terhadap PD-1. Anti-PD-1 yang  lain  adalah  Ipilimumab  dan Pembrolizumab, sedangkan terapi anti-PD-L1 yang  lain  adalah  adalah  MDX  1105. Beberapa  penelitian  menunjukkan  bahwa pemberian  anti-PD-1  atau  PD  L-1  terbukti efektif terhadap beberapa tumor solid. 19,22,23
Pada  melanoma  dan  karsinoma  sel ginjal menunjukan bahwa pemberian anti-PD- 1  dapat    meningkatkan  kemampuan  sistem imun  dalam  melawan  sel  kanker.  Penelitian pada non small cell lung cancer (NSCLC) dan kanker  ovarium  menunjukkan  keefektifan pemberian  anti-PD-L1  yang  mem-pengaruhi prognosis  dari  penyakit. 33 Penelitian  fase  3 menunjukkan  bahwa  pemberian  anti-PD-1 pada  NSCLC  dapat  meningkatkan overall survival (OS)  dari  pasien  dibandingkan dengan  pemberian  kemoterapi  docetaxel. Nivolumab terbukti mampu meningkatkan OS pada  kanker  kepala  leher  dibandingkan pemberian  terapi  methotrexate,  docetaxel atau cituximab. 23
FDA  telah  merekomendasikan  peng- gunaan Ipilimumab sebagai terapi anti-CTLA- 4  untuk  berbagai  terapi  kanker. 19,32
Pengunaan  Ipilimumab  pada  pasien melanoma  me-nunjukkan  peningkatan  OS dibandingkan  kelompok  yang  tidak  diberikan terapi  tersebut. 33 Pada  kanker  serviks menunjukan  bahwa  pem-berian  Ipilimumab setelah  radiasi  dapat  memperbaiki  prognosis dari pasien. 23
Terapi target atau imunoterapi lain yang saat  ini  dikembangkan  adalah Listeria monocytogenes  protein  listeriolysin  O (Lm- LLO).  Mekanisme  penggunaan  antigen Listeria  monocytogenes sebagai  imunoterapi pada  kanker  yang  terkait  HPV  adalah penggabungan  antara  potongan  protein  Lm- LLO dengan protein E7 dari HPV tipe 16. Lm- LLO  akan  menginduksi  sistem  imun nonspesifik dan sel APC yang kemudian akan mempengaruhi  aktivasi  dari  sel  limfosit  T CD4 + dan  CD8 + .  Lm-LLO-E7  akan menginduksi  sel  limfosit  T  sitotoksik  dan  sel dendritik  serta  akan  mengurangi  jumlah  sel limfosit T regulator dan menginhibisi kejadian angiogenesis pada tumor. 19

## Kesimpulan
Infeksi  HPV  merupakan  salah  satu penyebab  kanker  penis  yang  cukup  penting. Pada  saat  ini  HPV  menjadi  dasar  dalam klasifikasi  dari  kanker  penis  yang  dibagi menjadi  terkait  dan  tidak  terkait  HPV  yang berbeda secara gambaran histopatologi, sifat, dan.  Struktur  dan  patogenesis  infeksi  HPV dalam  proses  onkogenis  dapat  dijadikan sebagai  dasar  dalam  pengembangan  vaksin yang dapat mencegah kejadian kanker penis dan terapi baru yaitu imunoterapi yang dapat mengurangi  efek  samping    terapi  saat  ini. Pengembangan vaksin HPV dengan teknologi VLP  yang  identik  dengan  protein  L1  dapat merangsang  pembentukan  antibodi  yang mencegah masuknya virus HPV ke dalam sel basal dan VLP lebih aman digunakan karena tidak  mengandung  genom  virus.  Protein  E5, E6,  dan  E7  memiliki  kaitan  dengan  ekspresi PD-L1 dan CTL-4 sehingga dapat digunakan sebagai  dasar  pemberian  imunoterapi. Imunoterapi  yang  dikembangkan  berupa pemberian  anti-PD-1,  PD-L1,  CTLA-4  serta Lm-LLO  yang  terbukti  efektif  pada  berbagai tumor  solid,  sehingga  terdapat  harapan  baru dalam  pengembangan  terapi  target  pada kanker penis.

## Daftar Pustaka
1.  Spiess  PE,  Dhillon  J,  Baumgarten  AS, Johnstone  PA,  Giuliano  AR. Pathophysiological  Basis  of  Human Papillomavirus  in  Penile  Cancer:  Key  to Prevention and Delivery of More Effective
Therapies. Ca  Cancer  J  Clin .  2016;  66
(6): 481-495.
2.  Cardona  CEM,  Garcia-Perdomo  HA. Incidence  of  Penile  Cancer  Worldwide: Systematic  Review  and  Meta-Analysis. Rev  Panam  Salud  Publica .  2017;  41:1-
10.
3.  Prayoga  DA,  Tranggono  A.  Evaluasi Klinis  dan  Manajemen  Kanker  Penis  di Rumah  Sakit  Sardjito,  Yogyakarta. Indonesian  Journal  of  Cancer .  2015;  10
(1): 29-34.
4.  Sulistio  CB,  Rahaju  AS.  Profil  Penderita Kanker  Sel  Skuamosa  pada  Penis  di Instalasi  Patologi  Anatomi  RSUD Dr.Soetomo  Surabaya    Periode  Januari
2010-Desember  2015.  [Telaah Retrospektif].  Tidak  diterbitkan. Surabaya:    Fakultas  Kedokteran Universitas Airlangga. 2017.
5.  Geng  J-H,  Huang  S-P,  Huang  C-Y.
Prognostic Factors in Taiwanese Patients with  Penile-Invasive  Squamous  Cell Carcinoma. Kaoshiung Journal of Medical Science . 2015; 31:523-28.
6.  Moch  H,  Humphrey  PA,  Ulbright  TM,
Reuter  VE  (Editors).  Tumours  of  the Penis. In : WHO Classification of Tumours of  the  Urinary  System  and  Male  Genital Organs .  4 th Ed.  Lyon:  International Agency for Research on Cancer. 2016. P. 259-276.
7.  Lawindy SM, Rodriguez AR, Horeblas S,
Spiess PE. Current and Future Strategies in  The  Diagnosis  and  Management  of
Penile  Cancer. Advances  in  Urology .
2011; 2011:1-9.
8.  Iorga  L,  Marcu  RD,  Diaconu  CC, Stanescu  AMA,  Stoian  AP,  Mischianu
DLD, et  al .  Penile  Carcinoma  and  HPV Infection  (Review). Experimental  and Therapeutic Medicine . 2019; 20:91-96.
9.  Junker K, Holters S, Hartmann A. Human Papilloma  Virus,  Histopathological,  and Molecular  Subtyping  in  Penile  Cancer: Relevance  for  Prognosis  and  Therapy.
European Urology Suplements . 2017; 16 (2017):295-300.
10.  de Araujo LAd, De Paula AAP, de Paula HdSC,  Ramos  JEP,  de  Oliveira  BR,  De Carvalho  KPA, et  al .  Human Papillomavirus  (HPV)  Genotype Distribution  In  Penile  Carcinoma: Association  With  Clinic  Pathological Factors. PLoSONE . 2018; 13(6):1-15. 11.  Fernandes  JV,  Fernandes  TAUdM.
Human  Papillomavirus  and  Related Disease-from  Bench  to  Bedside-  a Clinical  Perspective .  London: IntechOpen. 2012. P.1-39.
12.  Miller  DL,  Puricelli  MD,  Stack  MS.
Virology  and  Molecular  Pathogenesis  of HPV (Human Papillomavirus)- Associated Oropharyngeal  Squamous  Cell Carcinoma. Biochem  J .  2012;  443:  339-
353.
13.  Doorbar  J.  The  E4  Protein:  Structure, Function  and  Patterns  of  Expression  . Virology . 2013; 445: 80-98.
14.  Doorbar J, Egawa N, Griffin H, Kranjec C, Murakami  I.  Human  Papillomavirus Molecular  Biology  and  Diseases Aassociation. Rev Med Virol . 2016; 25:2- 23.
15.  Faridi  R,  Zahra  A,  Khan  K,  Idrees  M.
Oncogenic  Potential  of  Human
Papillomavirus  (HPV)  and  Its  Relation with  Cervical  Cancer. Virology Journal . 2011; 8(269):1-8.
16.  Munger  K,  Baldwin  A,  Edwards  KM, Hayakawa H, Ngunyen CL, Owens M, et al . Mechanisms of Human Papillomavirus -Induced  Oncogenesis. J  Virol .  2004 ; 78
(21):11451-11460.
17.  Song D, Li H, Li H, Dai J. Effect of Human Papillomavirus  Infection  on  The  Immune System  and  Its  Role  in  The  Course  of Cervical  Cancer  (Review). Oncology
Letters . 2015; 10:600-606.
18.  Thomas JT, OH ST, Terhune SS, Laimins LA.  Cellular  Changes  Induced  by  Low- Risk  Human  Papillomavirus  Type  11  in Keratinocytes  that  Stably  Maintain  Viral Episomes. Journal  of  Virology .  2001;
75:7564-7571.
19.  Kim  EY,  Park  JS.  The  Role  of  HPV  E6 and  E7 Oncoproteins in  HPV-Associated Cervical  Carcinogenesis. Cancer  Res Treat , . 2005; 37(6):319-324.
20.  Oliveira-Costa JP, da Silveira GG, Soave
DF, Fernandes AdC, Oliveira LR, Ribeiro- Silva  A,  Soares  FA.  Human Papillomavirus  Infection  and  Penile Cancer:  Past,  Present  and  Future.  In: Human  Papillomavirus  and  Related Disease-  from  Bench  to  Bedside  a Diagnostic  and  Preventive  Perspective . London: IntechOpen. 2013. P. 221-239.
21.  Stratton  KL,  Culkin  DJ.  A  Contemporary Review  of  HPV  and  Penile  Cancer. Oncology  (Williston  Park) .  2016;  30 (3):245-252.
22.  Badoual C, Hans S, Merillon N, Ryswick CV,  Ravel  P, et  al .  PD-1  Expressing Tumor-Infiltrating T Cells are A Favorable Prognostic Biomarker in HPV-Associated Head  and  Neck  Cancer. Cancer  Res . 2013; 73(1):128-138.
23.  Chervin  CS,  Brockstein  B.  Current Clinical  Immunotherapeutic  Approaches for Head and Neck Cancer. Faculty Rev .
2016; 803:1-8.
24.  Allouch  S,  Malki  A,  Allouch  A,  Gupta  I, Vranic  S,  Al  Moustafa  A-E.  High-Risk
HPV  Oncoproteins  and  PD-1/PDL-1 Interplay  in  Human  Cervical  Cancer: Recent  Evidence  and  Future  Directions. Front Oncol . 2020; 10(914):1-9. 25.  Yang-Chun  F,  Zhen-Zhen  C,  Yan-Chun
H,  Xiu-Min  M.  Association  Between  PD- L1  and  HPV  Status  and  The  Prognostic Value for HPV Treatment in Premalignant Cervical Lesion Patients. Medicine. 2017; 96(25):1-6.
26.  Zhou Q, Chen L, Song Y, Ma L, Xiao P, Chen  L, et  al .  Induction  of  Co-Inhibitory Molecule  CTLA -4  by  Human Papillomavirus  E7  Protein  Through D o w n r e g u l a t i o n   o f   H i s t o n e Methyltransferase  JHDM1B  Expression. Virology . 2019; 538:111-119.
27.  Giuliano  AR,  Palefsky  JM,  Goldstone  M,
Moreira  Jr  ED,  Penny  ME,  Aranda  C, et al . Efficacy of Quadrivalent HPV Vaccine Against  HPV  Infection  and  Diseases  in Males. N  Engl  J  Med .  2011;  364:  401- 411.
28.  Shabbir M, Barod R, Hegarty PK, Minhas S. Primary Prevention and Vaccination for Penile  Cancer. Ther  Adv  Urol .  2013; 5 (3):161-169.
29.  Toh  ZQ,  Licciardi  PV,  Fong  J,  Garland SM,  Tabrizi  SN, et  al .  Reduced  Dose Human  Papillomavirus  Vaccination:  An Update  of  The  Current  State-of-The-Art. Vaccine . 2015; 33(39):5042-5050.
30.  Wang  JW,  Roden  RBS.  Virus-Like Particles  for  The  Prevention  of  Human Papillomavirus-Associated  Malignancies. Expert Rev Vaccines . 2013; 12(2):1-22. 31.  Zhou X, Sun L, Yao X, Li G, Wang Y, Li
Y. Progress in Vaccination of Prophylactic Human  Papillomavirus  Vaccine. Front.
Immunol .    2020;  11(1434):1-11.Lee  S-J, Yang  S,  Hung  C-F.  Immunotherapy  for Human  Papillomavirus-  Assosiated Disease and Cervical Cancer: Review of Clinical  and  Translational  Research. J Gynecol Oncol . 2016; 27(5):1-17.
32.  Kim CH, Schilder RJ. Immunotherapy for
Gynecologic  Malignancies:  The  Way Forward. The  American  Journal  Of
Hematology/Oncology . 2014; 10(2):1-10.