## EFEKTIFITAS  TERAPI ADVERSE  DRUG  REACTION ANEMIA  PADA  PASIEN KANKER OVARIUM YANG DIINDUKSI KEMOTERAPI
Edi Sutarmanto Edi 1 , Aria Sanjaya 2 , Elia Azani 3 1,2,3 STIKES Ar-Rum email: edi.sutarmanto27@gmail.com

## Abstrak
Kanker merupakan pertumbuhan sel yang tidak wajar pada bagian jaringan tubuh manusia yang dapat  mengakibatkan  kematian  pada  penderitanya  dan  merupakan  salah  satu  permasalahan kesehatan  yang  serius  di  seluruh  dunia  termasuk  di  Indonesia.  Penanganan  menggunakan regimen  kemoterapi    tersebut  dapat  menyebabkan  kemungkinan  terjadinya  Adverse  Drug Reactions (ADRs) yang tinggi. Penelitian ini berfokus di efektivitas penanganan anemia akibat Adverse  Drug  Reactions  (ADRs)  pada  pengobatan  menggunakan  regimen  kemoterapi (Chemotherapy-induced  anemia).  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  kejadian  dan jumlah  kasus  ADRs  anemia  pada  pasien  dan  mengidentifikasi  efektivitas  penanganan  ADRs anemia  yang  disebabkan  oleh  induksi  kemoterapi  (CIA).  Penelitian  ini  menggunakan  studi observasional  bersifat  deskriptif  dengan  pendekatan  secara  prospektif  selama  4  bulan.  Kriteria inkusi sampel yaitu pasien kanker ovarium yang mendapatkan pengobatan kemoterapi minimal 1  siklus  di  ruang  rawat  inap.  Penentuan  ADRs  anemia  aktual  yang  terjadi  dihitung probabilitasnya  dengan  menggunakan  algoritma  Naranjo.  Data  dikumpulkan  dan  dianalisis menggunakan Statistical Package for Social  Science (SPSS). Hasil penelitian ini menunjukkan sebanyak 58 sampel yang memenuhi kriteria inklusi, dimana total angka kejadian ADRs anemia sebanyak  41  (70,69%),  pasien  dan  yang  tidak  mengalami  kejadian  ADRs  anemia  sebayak  17 (29,31%)  pasien.  Penanganan  ADRs  anemia  CIA  yang  diuji  menggunakan  SPSS  didapatkan kesimpulan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara  ketepatan  penanganan  dan perbaikan gejala.
Kata Kunci : Anemia, adverse drug reaction , efektivitas.

## EFFECTIVENESS OF ADVERSE DRUG REACTION ANEMIA THERAPY IN CHEMOTHERAPY INDUCED OVARIAN CANCER PATIENTS

## Abstract
Cancer is an abnormal growth of cells in the tissues of the human body which can result in the death  of  the  sufferer  and  is  a  serious  health  problem  throughout  the  world,  including  in Indonesia. Treatment using this chemotherapy regimen can cause  a high possibility of Adverse Drug  Reactions  (ADRs).  This  study  focuses  on  the  effectiveness  of  treating  anemia  due  to adverse  drug  reactions  (ADRs)  in  treatment  using  chemotherapy  regimens  (chemotherapy- induced anemia). The purpose of this study was to determine the incidence and number of cases of anemia ADRs in patients and identify the effectiveness of treatment for ADRs anemia caused by  chemotherapy  treatment  (CIA).  This  study  used  a  descriptive  observational  study  with  a prospective approach for 4 months. The  sample inclusion criteria  were ovarian cancer patients who  received  at  least  1  cycle  of  chemotherapy  treatment  in  an  inpatient  room.  Probability  of actual  anemia  ADRs that occurs is calculated using the Naranjo algorithm.  Data  was collected and analyzed using the Statistical Package for Social Science (SPSS). The results of this study showed  that  58  samples  met  the  inclusion  criteria,  where  the  total  incidence  of  anemia  ADRs was  41  (70,69%),  patients  and  17  (29.31%)  patients  did  not  experience  anemia  ADRs.  The treatment  of  CIA  anemia  ADRs  tested  using  SPSS  concluded  that  there  was  a  significant relationship between the accuracy of treatment and symptom improvement.
Keywords: Anemia, adverse drug reactions, effectiveness

## Pendahuluan
Kanker  menjadi  salah  satu  penyakit yang  mematikan  karena  banyaknya  pasien yang  terlambat  ditangani  oleh  tenaga medis,  penyebabnya  dikarenakan  pasien tidak  memeriksakan  diri  sedini  mungkin untuk mendeteksi penyakit tersebut sehingga kebanyakan pasien saat memeriksakan diri ke unit kesehatan sudah dalam keadaan stadium III dan IV. 1,2 Pasien yang telah melakukan pemeriksaan dan didiagnosa kanker ovarium,  akan  mendapatkan  penanganan diantaranya dengan kemoterapi. Kemoterapi merupakan
serangkaian pengobatan  yang  menggunakan  zat  aktif yang  dapat  merusak  jaringan  sel  kanker dan  sel  tubuh  yang  normal,  sehingga penggunaan  kemoterapi  harus  dievaluasi dan  dimonitoring  secara  ketat,  salah  satu yang  harus  dimonitoring  adalah adverse drug  reactions . Adverse  drug  reactions adalah  efek  yang  tidak  diinginkan  dari suatu  pengobatan  yang  digunakan  secara klinis  dengan  dosis  lazim.  Reaksi  obat yang  merugikan  dapat  mempengaruhi kualitas  hidup  pasien  dan  menyebabkan morbiditas  yang  cukup  tinggi  bahkan
sampai menyebabkan kematian. 3
Anemia merupakan salah satu adverse drug  reactions pada  pengobatan  kanker. Anemia berasal dari kata Yunani “anaimia” yang  berarti  kekurangan  darah,  mengacu pada penurunan kapasitas pembawa oksigen  dalam  darah  dan  umumnya dikaitkan  dengan  kanker.  Anemia  adalah kelainan  hematologi  yang  paling  umum dan  persisten  pada  pasien  onkologi. Kemoterapi-  induced  anemia (CIA)  adalah konsekuensi  dari  invasi  ganas  jaringan normal  yang  menyebabkan  kehilangan darah,  infiltrasi  sumsum  tulang  dengan gangguan  erythropoiesis,  dan  defisiensi besi  fungsional  sebagai  konsekuensi  dari inflamasi. 4
Aktifitas  monitoring adverse  drug reactions anemia serta pelaporannya adalah  salah  satu  kewajiban  farmasi  klinis atau apoteker sebagai healthcare provider. 5

## Metode
Penelitian  ini  menggunakan  metode observasional study, observasi data diambil secara prospektif selama 4 bulan dan diolah dalam  bentuk  data  dan  tabel  untuk menyajikan  temuan  terhadap  kejadian
adverse  drug  reactions yang  terjadi  serta efektivitas penanganan adverse drug reactions anemia.  Populasi  penelitian  ini adalah  pasien  kanker  ovarium.  Teknik pengambilan  sampel  dalam  penelitian  ini adalah  total  sampling,  Sampel  penelitian yaitu  seluruh  pasien  dengan  diagnosa kanker  ovarium  di  RSUD  Dr.  Moewardi Surakarta.  Analisis  data  menggunakan bivariat dengan menggunakan SPSS.

## Hasil dan Pembahasan
1. Kajian  Efek Adverse  Drug  Reactions
Anemia
Subjek  penelitian  ini  adalah  pasien yang  didiagnosis  utama  kanker  ovarium yang menjalani kemoterapi. Berdasarkan kriteria  inklusi  dan  eksklusi  yang ditetapkan didapatkan 58 pasien
memenuhi  kriteria.  Hasil  penelitian  ini menunjukkan  sebanyak  58  sampel  yang memenuhi  kriteria  inklusi,  dimana  total angka  kejadian  ADRs  anemia  sebanyak 41  (70,69%),  pasien  dan  yang  tidak mengalami  kejadian  ADRs  anemia sebayak  17  (31,03%)  pasien.  Metode analisi  yang  di  gunakan  adalah  analisis bivariat. Tabel 1. Jenis-Jenis Adverse Drug Reaction Pada Pasien Kanker Ovarium No ADR yang Muncul Frekuensi ADR % Keterangan 1 Mual (subjektif) 45 77,59% Pasien mengeluh mual setelah kemoterapi 2 Anemia (subjektif dan objektif) 41 70,69% Pasien mengeluh pusing, mata berkunang-kunang dan lemes seleha kemoterapi dan di dukung nilai lab Hb <12 g/dL 3 Rontok (subjektif) 36 62,07% Pasien mengalami rontok seleham kemoterapi 4 Kurang nafsu makan/ anoreksia (subjektif) 28 48,28% Pasien mengeluh tidak nafsu makan setelah menjalani kemoterapi 5 Muntah (subjektif) 27 46,55% Pasien muntah 1 kali atau lebih setelah kemoterapi 6 kram/kesemutan (neuropati perifer) (subjektif) 24 41,38% Pasien mengeluh kaki atau tangan merasa kram dan atau kesemutan 7 Leukopenia (objektif) 16 27,59% Diagnosa paramedis dan atau nilai lab dibawah ambang batas normal 4,5-11 ribu/uL 8 Lain-lain 1-14 1,72-24,14% Perbandingan  Penelitian  yang  di lakukan  oleh    Rani,  G  dkk  pada  tahun
2017  tentang  reaksi  ADRs  yang  terjadi pada  94  pasien  kanker  di  suatu  rumah sakit  menghasilkan  kesimpulan  bahwa reaksi  obat  yang  paling  umum  terjadi pada  pengobatan  kanker  yang  salah satunya  kanker ovarium  adalah alopecia (45%),  diikuti  oleh  reaksi  dermatologis (19%), sensasi tingling (17%), leukopenia  (16%),  mual/muntah  (16%), anemia (13%) dan tromboflebitis (5%). 6
Pengumpulan data dilakukan secara prospektif  kepada  pasien  dan  keluarga pasien dengan mempertimbangkan
aspek  klinis  serta  nilai  laboratorium.
Penentuan  penilaian  kuantitatif  dan kualitatif pada Algoritma naranjo didasarkan  pada  nilai  skor  dari  10 pertanyaan  yang  dianalisis  berdasarkan keadaan pasien yang kemudian dijumlahkan agar bendapatkan kesimpulan  berupa  skor  yang  akan menentukan bahwa ADR tersebut
Possible atau Probable.
2. Penatalaksanaan Penanganan Adverse
Drug Reactions Anemia Pada penelitian ini, pasien menggunkan  2  kombinasi    kemoterapi untuk  menangani  kanker  ovarium  dari stadium I sampai dengan IV. Kombinasi kemoterapi  lebih  efektif  dibandingkan penggunaan tunggal, akan tetapi pengguaan 2 kombinasi atau lebih dapat menimbulkan  resiko  terjadinya  ADRs lebih tinggi. Pengobatan kanker ovarium pada RSUD Moewardi Surakarta mengguankan  kombinasi  carboplatin dan  paclitaksel  atau  kombinasi  antara paclitaksel dan cisplatin. Menurut
Guidelines  NCCN  2017,  kombinasi carboplatin dan paclitaksel dapat digunakan  pada  pasien  dengan  stadium IA-IC sebanyak 3-6 siklus, dan
kombinasi tersebut juga dapat digunakan untuk  pasien  dengan  stadium  II-IV selama  6-8  siklus,  sedangkan  untuk kombinasi  paclitaksel  dan  cisplatin digunakan  untuk pasien dengan stadium II-IV selama 6 siklus. 7

## Chemotherapy  Induced  Anemia
(CIA)  lazim  terjadi  pada  30%  hingga 90%  dari  pasien  kanker  yang  menerima pengobatan  kemoterapi.  Penanganan anemia dapat dicapai dengan mengobati etiologi  yang  mendasari  atau  dengan memberikan  perawatan  suportif  yang mungkin  memerlukan  transfusi Packed Red Blood Cells (PRBC) atau pemberian Erythropoiesis Stimulating Agents (ESA),  dengan  atau  tanpa  suplementasi zat  besi. 4,8 Pada  penelitian  ini  kasus terjadinya  anemia  pada  pasien  yang menerima pengobatan kemoterapi
kanker  ovarium  masuk  dalam  peringkat 2  besar  dalam  hal  frekuensi  kejadian,
anemia  terjadi  di  41  (70,69%),  pasien dari total 58 pasien.
a. Regimen kemoterapi yang menyebabkan anemia. Protokol pengobatan kanker
ovarium  pada  RSUD  Moewardi Surakarta,  rata-rata  menggunakan kombinasi  paklitaxel  dan  cisplatin atau  paklitaxel  dan  carboplatin.
Ketiga  regimen  kemoterapi  tersebut
memiliki  potensi  terjadinya  anemia yang  tinggi,  data  tersebut  diterbitkan dari  BC-Cancer  Agency  2018,  dapat dilihat dari tabel dibawah ini: Tabel 2. Persentasi Kejadian Anemia pada Regimen Kemoterapi Kanker Ovarium. 9 Regimen Kejadian (%) Carboplatin 71 Paklitaxel 62 – 78 Cisplatin 25 - 30 b. Klasifikasi Derajat Anemia Tabel  3.  Skala  Anemia  dari National Cancer Institute. 7 Grade Tingkat Keparahan Skala (kadar hemoglobin dalam g/dL) Jumlah (n=58 pasien) Persentase (%) 0 Batas normal 12-16 g/dL untuk wanita dan 14-18 g/dL untuk pria 17 29,31 1 Ringan 10 – hingga batas normal 16 27,59 2 Sedang 8 – <10 g/Dl 21 36,21 3 Parah 6,5 – <8 g/dL 3 5,17 4 Mengancam jiwa < 6,5 g/dL 1 1,72
Klasifikasi  derajat  anemia  yang di  keluarkan  oleh National  Cancer Institute menggambarkan  tingkatan keparahan  anemia  menurut  satuan g/dL  dalam  darah,  semakin  rendah angka  hemoglobin  (Hb)  dalam  darah maka  semakin  tinggi  resiko  terhadap kelangsungan  hidup  (dapat  dilihat  di tabel  3).  Anemia  adalah  status  klinis yang  dibedakan  dengan  penurunan massa eritrosit dengan jumlah hemoglobin  (Hb)  dan  hematokrit yang rendah, hemoglobin (Hb) berfungsi  untuk  mendistribusikan oksigen yang dibutuhkan oleh seluruh  tubuh,  oleh  karena  itu ketersediaan  hemoglobin (Hb) dalam tubuh sangatlah penting. 10
Dari  data  tabel  3  pasien  yang menjalani kemoterapi dan mengalami ADRs  anemia  sebayak  41  (70,69%), pasien  dari  total  58  pasien  yang menjadi  sampel,  terbagi  menjadi  3 tingkat  keparahan diantaranya ringan 15  pasien  (25,86%),  sedang  21 pasien  (36,21%),  parah  3  pasien
(5,17%) dan mengacam jiwa sebayak
1  pasien  (1,72%),  sisanya  dalam batas  normal  sebayak  18  pasien (31,03%).

## c. Efektifitas penanganan anemia
Penentuan  ketepatan  pemberian terapi  anemia  dapat  dilihat  dari terjadinya  perbaikan  nilai  Hb  pada pasien  dan  obat  yang  diberikan kepada  pasien.  Perubahan  nilai  Hb didapat  dari  hasil  laboratorium  dan gejala-gejala anemia yang dikeluhakan pasien diperoleh melalui wawancara lansung. Dasar guidelines penentuan  pemberian  terapi  diambil dari NCCN 2018. 11 Peneliti mengelompokan  data  menjadi  4 bagian diantaranya: 1) Pasien yang mendapatkan terapi anemia yang tepat sesuai pedoman  guidelines  dan  pasien mengalami  perbaikan  nilai  Hb (persilangan antara tepat penanganan dan terjadi perbaikan Hb). 2) Pasien yang mendapatkan terapi anemia yang tepat sesuai pedoman guidelines, namun pasien tidak mengalami perubahan  Hb  yang  berarti (persilangan antara tepat penanganan  dan  tidak  terjadi perbaikan Hb). 3) Pasien yang mendapatkan terapi anemia  akan  tetapi  terapi  yang diberikan tidak sesuai dikarenakan  kurang  dosis  atau tidak  tepat  dalam  pemberian terapi  akan  tetapi    pasien mengalami perbaikan Hb (persilangan  antara  tidak  tepat penanganan dan terjadi perbaikan Hb). 4) Pasien mendapatkan terapi anemia yang tidak tepat dikarenakan  kurang  dosis,  tidak tepat  dalam  pemberian  terapi atau  tidak  diberikan  terapi  dan pasien tidak mengalami perbaikan  nilai  Hb  (persilangan antara  tidak  tepat  penanganan dan tidak terjadi perbaikan Hb).
Tabel  4.  Nilai  Statistik  chi  square untuk Efektivitas Penanganan Anemia Respon Terjadi perbaikan Hb Tidak terjadi perbaikan Hb P Total Tepat penanganan 32 6 0,008 38 Tidak tepat penanganan 0 3 3 Total ADR anemia 32 9 41 Tidak ada ADR 17 Total 58 Hasil  analisis  bivariat  diketahui bahwa variable tepat penanganan dan tidak  tepat  penanganan,  berpengaruh terhadap perbaikan nilai Hb. Berdasarkan  ketepatan  pemberian terapi  anemia yang dianalisis dengan chisquare,  didapat  nilai  (P)  <  0,05 yaitu  0,008  maka  dapat  disimpulkan bahwa  terdapat  hubungan  yang signifikan antara ketepatan penanganan anemia dengan perbaikan  nilai  Hb  yang  terjadi  pada pengobatan kemoterapi kanker ovarium di RSUD Moewardi Surakarta,  hasil  dapat  di  lihat  pada tabel 4.

## d. Penanganan Anemia
Anemia merupakan ADR nomer 2 yang sering muncul dalam penelitian ini, dari data yang didapatkan anemia terjadi sebayak 41 kali  dari  total  58  pasien  (70,69%), lebih dari setengah pasien mengalami anemia.  Menurut  ( guideline NCCN, 2018) Chemotherapy-Induced Anemia (CIA)  lazim  terjadi  pada 30%  hingga  90%  dari  pasien  kanker yang menerima pengobatan kemoterapi. Tingkat keparahan anemia yang terjadi pada pasien yang menjalani  kemoteri  pun  berbeda- beda,  dari  yang  menderita  anemia ringan  sebanyak  15  pasien,  anemia sedang 21 pasien, parah 3 pasien dan yang  mengancam  jiwa  sebayak  1 pasien.
Dilihat  dari  tabel  4  menunjukan bahwa  41  kasus  terjadinya  ADR anemia terdapat 38 pasien yang tepat dalam  penanganan,  sedangkan  3 pasien  lainnya  tidak  tepat  dalam penanganannya.
Ketidaktepatan penanganan  pada  3  pasien  tersebut dikarenakan  pemberian  vitamin  B12 dan  asam  folat  tidak  diberikan  pada pasien  yang  mengalami  anemia ringan  dengan  rentang  Hb  10-11,9 g/dL,  sedangkan  untuk  penanganan pasien  dengan  Hb  <  10  g/dL  pihak rumah  sakit  telah  melakukan  sesuai pedoman  rumah  sakit  dan  guideline NCCN,  2014.  Penanganan  yang dilakukan  oleh  RSUD  Moewardi Surakarta,  dalam  menangani  ADR anemia  dengan  cara  memberikan tranfusi  darah  berupa Packed  Red Cell (PRC)  untuk  pasien  yang memiliki  nilai  Hb  <10  g/dL.  Dalam pedoman  Rumah  Sakit,  pasien  yang menjalani kemoterapi wajib memiliki nilai  Hb  diatas  10  g/dL.  Sedangkan pasien  yang  memliliki  Hb  dengan rentang  10  g/dL-11,9  g/dL,  pihak rumah  sakit  memberikan  vitamin  B complek  yang  mengandung  vitamin B12  dan  asam  folat.  Menurut guideline NCCN 2014 pada penanganan Chemotherapy  Induced Anemia (CIA) terdapat 2 rekomendasi penanganan diantaranya adalah dengan pemberian Erythropoiesis  Stimulating  Agents
(ESA)  dengan  atau  tanpa  suplemen zat  besi  atau  menggunakan  tranfusi darah  berupa Packed  Red  Cell (PRC),  sedangkan  untuk,  kasus tertentu  dapat  diberikan  suplemen vitamin  B12  dan  asam  folat.  Dari data  yang  didapat,  pihak  RSUD Moewardi  Surakarta  telah  sesuai prosedur  ketentuan  rumah  sakit  dan guideline NCCN 2014. 4

## Kesimpulan
Dari hasil pembahasan pada penelitian dapat diambil kesimpulan bahwa :
1. Penanganan yang dilakukan oleh RSUD
Moewardi  Surakarta,  dalam kasus anemia yang diinduksi kemoterapi telah
sesuai  dengan  rekomedasi  guideline National Comprehensive Cancer Network (NCCN)  dengan  memberikan tranfusi  darah  berupa  packed  red  cell (PRC) untuk pasien yang memiliki nilai
Hb  <10  g/dL,  sedangkan  pasien  yang memliliki  Hb  dengan  rentang  10  g/dL- 11,9 g/dL, pihak rumah sakit memberikan  vitamin  B  complek  yang mengandung  vitamin  B12  dan  asam folat.
2. Berdasarkan  analisis  bivariat,  ketepatan pemberian terapi anemia yang dianalisis dengan    chi  square,  didapat  nilai  (P)  < 0,05 yaitu 0,008 maka dapat disimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan yang signifikan antara ketepatan penanganan  anemia  dengan  efektifitas penanganan yang ditandai dengan perbaikan  nilai  Hb  yang  terjadi  pada pengobatan kemoterapi kanker ovarium.

## Daftar Pustaka
1. Liu,  X.,  Chan,  D.,  &  Ngan,  H.  Mechanisms  of Chemoresistance  in  Human  Ovarian  Cancer  at  a
Glance.  Gynecology  &  Obstetrics.  2012;  2(3): 1000e104. https://doi.org/10.4172/2161- 0932.1000e104 2. Rani,  G.,  Aruna,  T.  B.  P.,  Arumugam., Meenakshi, B., & J, E. R. Study Of Adverse Drug Reactions To  Chemotherapeutic  Agents.  2017; 4(8): 831–836.
3. Schartz,  S.  N.,  &  Weber,  R.  J. Adverse  drug reactions .  2015;  229–267.  Retrieved  from https://www.accp.com/docs/bookstore/psap/2015 B2. SampleChapter.pdf
4. Guidelines  NCCN.  (2014).  Cancer-  and  Induced Anemia.
5. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  Republik Indonesia.  Pedoman  Monioring  Efek  Samping Obat  (MESO)  Bagi  Tenaga  Kesehatan.  2012;  8– 12. https://doi.org/10.1007/s13546-011-0393-1
6. BC  Cancer  Agency.  Carboplatin.  2014;  1–9.
Retrieved from http://www.bccancer.bc.ca/NR/rdonlyres/31E5B9 AC-782D-4942-BC31- CA2B0012F3CA/67832/Carboplatinmonograph_
1Jan2014.pdf
7. Guidelines NCCN. Ovarian Cancer. 2017; 1–100. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-547-7
8. Xu, L., Page, J. H., Cannavale,  K., Sattayapiwat, O.,  &  Rodriguez,  R.  Incidence  of  anemia  in patients  diagnosed  with  solid  tumors  receiving chemotherapy 2010 – 2013. 2016; 61–71.
9. BC-Cancer  Agency.  Paclitaxel.  BC  Cancer  Drug Manual©. 2018; 1–10. Retrieved from http://www.bccancer.bc.ca/drug-database- site/Drug Index/Paclitaxel_monograph.pdf
10. Madeddu,  C.,  Gramignano,  G.,  Astara,  G.,
Demontis,  R.,  Sanna,  E.,  Atzeni,  V.,  &  Macciò, A.  Pathogenesis  and  Treatment  Options  of Cancer  Related  Anemia :  Perspective  for  a Targeted  Mechanism-Based  Approach.  2018;  1– 20. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01294 11. Guidelines  NCCN.  Cancer  and  Induced  Anemia. 2018.