## Laporan Kasus

## MULTISYSTEM LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS DENGAN PENINGKATAN HbF PADA ANAK PEREMPUAN BERUSIA 2 TAHUN
Andrea Aprilia*, Dian Sukma Hanggara**  , Diah Prabawati Retnani***

## Abstrak
Langerhans  cell  histiocytosis (LCH)  merupakan  suatu  penyakit  keganasan  hematologi  yang  jarang ditemui. Petanda utamanya adalah proliferasi sel Langerhans. Manifestasi LCH dapat berupa unisistem atau multisistem. Kasus ini membahas seorang anak perempuan usia 2 tahun yang datang dengan keluhan uta- ma  adanya  benjolan  di  bagian  kanan  leher  disertai  sesak  napas.  Pemeriksaan  fisik  menemukan  adanya takipneu,  anemis,  splenomegali  serta  redup  ketika  dilakukan  perkusi  pada  lapang  paru  kiri.  Pemeriksaan laboratorium  hematologi  terdapat  anemia,  leukositosis,  disertai  trombositopenia  dan  pada bone  marrow puncture (BMP),   disimpulkan  suspek  limfoma  dengan  diagnosis banding  LCH.  Pemeriksaan  kimia  darah menunjukkan penurunan Fe serum, TIBC, transferin, dan hipoalbuminemia serta peningkatan globulin yang menggambarkan suatu proses yang bersifat kronis. Pemeriksaan CT Scan thoraks menunjukkan adanya lesi litik tulang serta nodul dengan karakteristik ganas pada leher. Pada pemeriksaan IHK didapatkan S100 dan Vimentin positif yang cukup untuk menegakkan diagnosis LCH. Ekokardiografi menemukan adanya dilated cardiomyopathy dan regurgitasi pada semua katup jantung. Anemia dan trombositopenia merupakan mani- festasi  gangguan  sumsum  tulang  akibat  infiltrasi  LCH  ke  sumsum  tulang.  Leukositosis  merupakan  akibat infeksi berulang karena sistem imun menurun pada LCH. Hasil pemeriksaan BMP menggambarkan infiltrasi sel histiosit pada sumsum tulang. Splenomegali menunjukkan keterlibatan limpa dan efusi pleura menunjuk- kan  keterlibatan  paru  serta  lesi  litik  membuktikan  adanya  penyebaran  ke  tulang  oleh  LCH.  Berdasarkan anamnesis,  pemeriksaan  fisik,  serta  pemeriksaan  penunjang  disimpulkan  bahwa  pasien  menderita  LCH multisistem yang menyerang sumsum tulang, lien, paru, dan tulang disertai komplikasi infeksi berulang, efusi pleura,  serta  anemia  yang  menyebabkan  gangguan  jantung.  Kasus  LCH  merupakan  kasus  yang  jarang ditemukan  dengan  gejala  klinis  berbeda-beda  tergantung  dengan  organ  apa  saja  yang  terlibat  sehingga penyakit ini penting untuk dikenal lebih baik.
Kata Kunci : Langerhans cell histiocytosis (LCH), keganasan, hematologi .

## MULTISYSTEM LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS WITH ELEVATED HbF IN 2 YEARS OLD GIRL

## Abstract
Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a hematologic malignancy that is rarely encountered. The main sign is the proliferation of Langerhans cells. LCH manifestations can be either uni system or multisystem. This case discusses a 2-year-old girl who came to the chief complaint of a lump in the right neck accompa- nied  by  shortness  of  breath.  Physical  examination  found  takipneu,  anemic,  splenomegaly,  and  dullness when  percussion  in  the  left  lung  field.  Hematological  laboratory  examination  is  anemia,  leukocytosis, accompanied by thrombocytopenia and in bone marrow puncture (BMP) concluded with lymphoma suspi- cion with a differential diagnosis of LCH. Blood chemistry examination showed a decrease in serum Fe, TIBC, transferrin, and hypoalbuminemia as well as an increase in globulin which describes a chronic pro- cess. Chest CT examination showed bone lytic lesions and nodules with malignant characteristics on the neck. In the immunohistochemistry staining examination, S100 and Vimentin positive were found to be suffi- cient to establish the diagnosis of LCH. Echocardiography found dilated cardiomyopathy and regurgitation in all heart valves. Anemia and thrombocytopenia are manifestations of bone marrow disorders due to the infiltration of LCH into the bone marrow. Leukocytosis is a result of repeated infections because the immune system decreases in LCH. BMP examination results illustrate histiocyte cell infiltration in the bone marrow. Splenomegaly  shows  splenic  involvement  and  pleural  effusion  shows  pulmonary  involvement  as  well  as lytic lesions proving the spread to bone by LCH. Based on the history, physical examination, and supporting examination, it was concluded that the patient suffered from multisystem LCH that attacks the bone mar- row, spleen, lungs, and bones accompanied by complications of recurrent infections, pleural effusion, and anemia that causes heart problems. Cases about LCH is still rare and has variable manifestation that de- pends on the involvement of the organ, so that this disease important to be discussed.
Keywords: Langerhans cell histiocytosis (LCH), malignancy, hematology.
* Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya ** Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
*** Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: ds.hanggara@gmail.com

## Pendahuluan
Penyakit dari lini histiosit (seperti makro- fag atau sel dendritik) dapat dibagi menjadi 4 kelompok:  1). Langerhans  cell  histiocytosis (LCH),  2). Malignant  histiocytoses atau den- dritic cell sarcomas , 3). Juvenile xanthogranu- loma/Erdheim-Chester  disease , RosaiDorf- man disease , dan 4). Hemophagocytic lympho -histiocytosis  syndromes .  Perbedaan  dari  ke- lompok  penyakit  tersebut    berdasarkan  dari temuan  klinis  dan  pewarnaan  histopatologi dengan  penanda  khusus.  LCH  dapat  muncul saat  lahir  atau  ketika  dewasa  dengan  ruam kulit,  nyeri  tulang,  keluar  cairan  dari  telinga, ulser  mulut,  gingivitis,  disfungsi  diare  kronis, diabetes  insipidus,  dan  kegagalan  sumsum tulang atau hati. 1
Sel Langerhans adalah sel dendritik ima- tur  yang  ada  di  epidermis.  Sel  serupa  dite- mukan  di  berbagai  organ  lain,  dan  berfungsi menangkap  dan  mempresentasikan  antigen pada  sel  limfosit  T. 2 Langerhans  cell  histio- cytosis (LCH) merupakan suatu penyakit yang jarang ditemui. Penyakit dengan petanda uta- ma proliferasi sel Langerhans tersebut memi- liki karakteristik sel dengan  imunofenotip dan ultrastruktur  menyerupai antigen  presenting Langerhans  cell yang  terdapat  pada  mukosa dan kulit. 3
Insiden  LCH  ditemui  pada  2 – 10  per 1.000.000 anak berusia kurang dari 15 tahun. Perbandingan  pria  dan  wanita  mendekati  1 dan  median  munculnya  gejala  penyakit  pada usia 30 bulan. Manifestasi klinis dapat muncul saat lahir hingga dekade 9. 1
LCH berasal dari sel Langerhans epider- mal.  Patofisiologi  terjadinya  LCH  selama  ini telah  dicurigai  berasal  dari  gangguan  imun atau  merupakan  suatu  neoplasia.  Beberapa perkiraan yang telah ada yaitu adanya aktivasi
tak  normal  dari  sel  Langerhans  epidermal yang  normal,  atau  suatu neoplastic yaitu transformasi  dari  sel  Langerhans  epidermal. Telah diketahui adanya mutasi pada onkogen BRAF  pada  57%  spesimen  histopatologis LCH. BRAF merupakan gen pusat kinase dari jalur RAS/RAF/MEK/ERK yang sangat penting dalam berbagai fungsi sel dan seringkali ber- mutasi pada sel kanker. 1
LCH  biasanya  bermanifestasi  sebagai suatu  lesi  kulit  atau  lesi  tulang  yang  nyeri. Gejala  sistemik  seperti  demam,  penurunan berat  badan,  diare,  edema,  dispnea,  polidip- sia,  dan  poliuria  dapat  timbul.  Pada  LCH, keterlibatan  organ spesifik  pada  saat  diagno- sis menentukan LCH “risiko tinggi” atau “risiko rendah”.  Organ  yang  mengindikasikan  risiko tinggi  progresifnya  penyakit  yaitu  hepar,  lien, dan  sumsum  tulang.  Organ  yang  mengindi- kasikan  risiko  rendah  progresifnya  penyakit yaitu  kulit,  tulang,  paru,  limfonodus,  dan kelenjar  hipofisis.  Pasien  dapat  mengalami keluhan  satu  sistem  organ  atau  beberapa tempat/organ (multisistem). Pilihan terapi ber- dasarkan  pada  organ  yang  terlibat  apakah termasuk risiko tinggi atau rendah dan apakah LCH  muncul  pada  satu  tempat  atau  lebih. Prognosis  LCH  sangat  bervariasi  bergantung pada keterlibatan organ. 1 Faktor – faktor yang- menggambarkan  suatu  prognosis  buruk  yaitu usia  kurang  dari  2  tahun,  keterlibatan  organ risiko  tinggi,  serta  respons  buruk  saat  terapi inisial. 4
Kasus LCH di Rumah Sakit Umum Dae- rah  (RSUD)  Dr.  Saiful  Anwar  cukup  jarang. Terhitung  sejak  tahun  2018  sampai  2019 ditemui  adanya  6  kasus  termasuk  laporan kasus ini, adalah pasien – pasien dengan LCH yang menjalani pemeriksaan aspirasi sumsum tulang.

## Kasus
Pada  saat  pengambilan  kasus  ini,  telah dilakukan informed  consent pada  kedua orang tua pasien dan kedua orang tua pasien mengetahui  bahwa  penyakit  yang  diderita anaknya  akan  dibawakan  sebagai  kasus  un- tuk bahan pembelajaran di bidang medis.
Anak perempuan berusia 2 tahun datang ke IGD RSUD Dr. Saiful Anwar dengan kelu- han utama sesak napas. Pasien rujukan dari RS luar dengan diagnosis anemia gravis aki- bat  penyakit  kronis  disertai  efusi  pleura  kiri masif.  Pasien  terlihat  sesak  sudah  sejak  5 hari  lalu  tak  terkait  aktivitas.  Pasien  mulai terlihat pucat sejak 3 minggu sebelum masuk rumah sakit. Tak ada riwayat perdarahan.
Riwayat  penyakit  sebelumnya,  1  bulan lalu  pasien  dibawa  ke  IGD  RSUD  Dr.  Saiful Anwar    dengan  keluhan  utama  pucat. Menurut  orang  tuanya,  pasien  mulai  terlihat pucat  sudah  sekitar  1  bulan  sebelumnya. Keluhan  lain  yang  dirasakan  pasien  yaitu demam  yang  bersifat  hilang  timbul  selama  2 bulan terakhir, demam mencapai 38 – 38,4 °C biasanya  berlangsung  selama  1 – 2  hari. Demam  turun  dengan  obat  penurun  panas namun  kemudian  naik  lagi.  Mual  ataupun muntah  disangkal.  Orangtua  pasien  juga mengeluhkan  adanya  benjolan  pada  leher kanan  sejak  seminggu  lalu,  bila  disentuh pasien  merasa  tidak  nyaman.  Ditambah  lagi, perut pasien tampak besar dan keras sejak 1 bulan  yang  lalu.  Nafsu  makan  pasien  baik, namun  pasien  cenderung  memilih – milih  ma- kanan.  Riwayat  diare  kurang  lebih  1  bulan lalu. Saat ini tidak ada keluhan buang air be- sar  maupun  buang  air  kecil.  Dalam  1  bulan terakhir  ini,  tidak  ada  keluhan  batuk,  pilek, maupun penurunan berat badan.
Sebulan  sebelum  kedatangan  pasien yang  pertama  di  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar pasien mengalami diare kemudian dirawat di RS  luar.  Saat  dirawat  ditemukan  adanya perbesaran  limpa.  Tiga  hari  sebelumnya pasien  mengeluh  nyeri  pada  kedua  telinga
dan  dibawa  orangtua  pasien  ke  dokter  THT. Pada pemeriksaan didapatkan benjolan pada leher  kanan  kemudian  dilakukan  aspirasi jarum  halus  (FNAB)  dan  didapatkan  tumor limfoproliferatif  dengan  sebagian  sel  yang atipik.  Riwayat  pengobatan  sebeum  dirujuk pasien telah mendapat transfusi PRC 3 x 250 cc, furosemid 3 x 5 mg, nebulisasi ventolin 4x per hari, serta multivitamin dari RS luar.
Saat tiba di IGD RSUD Dr. Saiful Anwar pasien tampak sakit berat dengan kesadaran compos  mentis.  Tanda – tanda  vital  pasien yaitu  laju  repirasi  54  kali  per  menit,  denyut nadi 122 kali per menit, tekanan darah 100/70 mmHg,  suhu  aksila  36,9  °C,  dan  saturasi oksigen 97%. Pada pemeriksaan fisik didapat- kan kepala simetris, telinga dan hidung dalam batas  normal,  konjungtiva  anemis,  tidak  ter- dapat  edem  palpebra  ataupun  ikterik  sklera. Pada  leher  didapatkan  benjolan  pada  regio coli dextra berjumlah 1 dengan ukuran 2 x 3 cm, konsistensi lunak dan tidak mobile . Tidak terdapat perbesaran kelenjar tiroid. Pada tho- raks  didapatkan  bunyi  jantung  1  dan  2  tung- gal,  terdapat  murmur,  namun  tak  ada  gallop; paru – paru asimetris (kiri tertinggal dibanding kanan),  vesikuler  pada  lapang  paru  kanan sedangkan  pada  lapang  paru  kiri  tidak,  tidak terdapat rhonki , wheezing ,  namun  terdapat retraksi  intercostals  dan  suprasternalis.  Pada abdomen  didapatkan  perut distended ,  bising usus  positif  normal.  Hepar  tidak  teraba  se- dangkan  lien  teraba  membesar  sampai Schuffner  IV – V.  Pada  ekstremitas  terdapat akral  pucat  (anemis),  namun  tidak  terdapat ikterik.
Status  gizi  pasien  yaitu  berat  badan  10 kg  (-  2SD  - mean ),  tinggi  badan  80  cm  (-  2 SD),  lingkar  kepala  47  cm  (-1SD  - mean ), lingkar lengan atas 12 cm (-3 SD – (-)2 SD). Pasien  termasuk  dalam  kriteria  gizi  kurang. Pemeriksaan  ekokardiografi  dari  rawat  inap sebelumnya  menunjukkan  adanya  mitral  re- gurgutasi,  tricuspid  regurgitasi,  pulmonal  re- gurgitasi, dan aorta regurgitasi ringan disertai dilated cardiomyopathy .
USG abdomen dilakukan 1 hari sebelum masuk  RS,  didapatkan  hasil  hepatomegali dan  splenomegali  Schuffner  IV  serta  efusi pleura sinistra minimal. Selain itu, pasien juga telah  menjalani  pemeriksaan  X-ray  thoraks AP dengan hasil efusi pleura kiri masif disertai
jantung dan trachea yang terdesak ke kanan, namun  sinus/diafragma  kanan  normal.  Pada pemeriksan ekokardiografi didapatkan dilated cardiomyopathy dengan  efusi  pericardium minimalis.  Berikut  pemeriksaan  darah  pasien (Tabel 1-10).
Tabel 1. Hasil pemeriksaan hematologi Pemeriksaan 15/02/2018 22/03/2018 28/03/2018 Satuan Rujukan Hb 3,40 15,60 9,50 g/dL 10,8 – 12,8 Eritrosit 1,52 5,56 3,35 10 6 /µL 3,6 – 5,2 Leukosit 19,41 12,42 12,05 10 3 /µL 6,0 – 17,0 Ht 12,3 46,20 28,80 % 35 – 43 Trombosit 177 64 175 10 3 /µL 229 – 553 MCV 80,90 83,10 86,00 fL 73 – 101 MCH 22,40 28,10 28,40 Pg 23 – 31 MCHC 27,60 33,80 33,00 g/dL 26 – 34 RDW 22,80 19,80 18,10 % 11,5-14,5 Hitung Jenis Eo/Ba/Net/Lim/ Mono/Lain-lain 0/0/0/65/32/3 Immature granulosit 0,80% 0/0/0/88/8/4 Immature granulosit 1,40% 0/0/11/75/10/4 Immature granulosit 1,30% % 1-5/0-1/3- 6/25-60/ 25- 50/1-6 Retikulosit absolut 0,1441 0,2619 0,1042 10 6 /uL Retikulosit 9,54 4,71 3,11 % 0,2 – 2,8 Tabel 2. Hasil pemeriksaan evaluasi hapus darah tepi Pemeriksaan keterangan Eritosit normokrom anisopoikilositosis, tear drop cell +, makroovalosit + Leukosit kesan jumlah meningkat, neutrofilia, limfosit atipik +, toxic granulation + Trombosit kesan jumlah menurun

## Tabel 3. Hasil pemeriksaan direct Coombs’s test dan elektoforesis Hb
Pemeriksaan 15/02/2018 19/02/2018 Satuan Rujukan Direct Coomb’s Test trace – (prewarming 37 °C 15 menit) IPF 6,1 % Hb Assay HbF 4,80 % 0,2 – 2,0 HbA 93,10 % 94,5 – 98,2 HbA2 2,10 % 1,6 – 3,5

## Tabel 4. Hasil pemeriksaan sumsum tulang (29/03/2018)
Pemeriksaan keterangan Selularitas Hiperseluler Rasio M:E 6:1 Eritropoiesis Aktivitas menurun Granulopoiesis Aktivitas meningkat Megakariopoiesis Aktivitas menurun Cadangan Fe Negatif Lain – lain Terdapat infiltrasi dan proliferasi se lasing 12% dengan inti oval, nukleoli 1 – 3 buah dengan sitoplasma luas, iregular, dan foamy, sebagian membentuk cluster/patchy (sel histiosit/limfoma?). Kesimpulan Pemeriksaan darah tepi dan sumsum tulang menunjukkan suatu suspek limfoma dengan diagnosis banding histiositosis (Langerhans Cell Histiocytosis/LCH?). Tabel 5. Hasil pemeriksaan faal hemostasis Pemeriksaan 22/03/2018 Satuan Rujukan PPT Pasien 12,20 detik < 22 Kontrol 10,2 detik INR 1,18 APTT Pasien 43,30 detik < 43 Kontrol 23,7 detik Tabel 6. Hasil pemeriksaan elektrolit Pemeriksaan 22/03/2018 Satuan Rujukan Na 136 mmol/L 132 – 145 K 3,56 mmol/L 3,1 – 5,1 Cl 108 mmol/L 96 – 111 Ca 8,6 mg/dL 8,4 – 10,4 Fosfor 4,1 mg/dL 3,0 – 6,5 Tabel 7. Hasil pemeriksaan analisis gas darah Pemeriksaan 22/03/2018 11/04/2018 Satuan Rujukan pH 7,41 7,36 7,35 – 7,45 pCO 2 32,4 28,9 mmHg 32 – 43 pO 2 58,1 84,8 mmHg 71 – 104 HCO 3 20,8 16,5 mmol/L 21 – 28 Base excess -4 -9,2 mmol/L (-3) – (+3) Saturasi O 2 90,4 96,2 % >95 Hb 14,1 10,1 g/dL Suhu 37,0 37,0 °C Asam laktat (arteri) 2,6 mmol/L 0,5 – 1,6
Tabel 8. Hasil pemeriksaan kimia darah
Pemeriksaan 15/02/2018 22/03/2018 17/04/2018 Satuan Rujukan Besi (Fe/Iron) 13 43 µg/dL 25 – 101 TIBC 178 142 µg/dL 250 – 350 Saturasi transferin 7 30 % 16 – 45 AST/SGOT 29 45 33 U/L 0 – 56 ALT/SGPT 13 13 35 U/L 0 – 39 Albumin 3,10 2,93 3,84 g/dL 3,5 – 5,2 GDS 80 83 98 mg/dL 33 – 111 Ureum 18,70 32,00 16,30 mg/dL < 48,0 Kreatinin 0,20 0,23 0,19 mg/dL < 0,41 eGFR 165,2 143,7 173,9 mL/min/1,73m 2 Asam urat 3,0 3,6 mg/dL < 6,1 Protein total 6,82 g/dL 3,5 – 5,2 Globulin 3,72 g/dL 2,5 – 3,5 Tabel 9. Hasil pemeriksaan imunoserologi Pemeriksaan 22/03/2018 13/04/2018 Satuan Rujukan Procalcitonin 1,23 0,32 ng/mL < 0,5 risiko rendah sepsis; > 2 risiko tinggi sepsis Tabel 10. Hasil pemeriksaan cairan pleura Pemeriksaan 22/03/2018 Satuan Rujukan Makroskopik Warna Kuning kemerahan Bekuan Negatif Kejernihan Keruh Mikroskopik Eritrosit 85.000 /µL Leukosit 3.410 /µL PMN Cell 7 % MN Cell 93 % Kimia Total protein 5,37 g/dL < 3 Glukosa 80 mg/dL >60 LDH 434 IU/L Transudat: < 320 Eksudat: > 320
Gambar 1. Hasil pemeriksaan patologi anatomi massa pada coli dextra dengan pengecatan HE (A) dan imunohistokimia (B, C, D).
Keterangan: A. Pemeriksaan histopatologi potongan jaringan KGB yang terdiri dari sel dengan inti oval, ber- bentuk reniform , nuclear  groove (panah  merah),  dan  eosinofil  yang  tersebar  (panah  hitam). (HE, 400x). B – D Hasil Pemeriksaan IHK. B. Positif fokal terhadap antibodi CD68, menunjuk- kan sejumlah sel histiosit (panah hitam). C. Positif kuat dan difus immunostaining S100 menun- jukkan bahwa sebagian besar sel neoplastik adalah sel Langerhans. D. Positif immunostaining Vimentin pada sel tumor dan stroma.
Pada  cairan  pleura  dilakukan  pemerik- saan  kultur  dan  pemeriksaan  patologi  pada tanggal  22  Maret  2018.  Pada  kultur  didapat- kan Salmonella  spp, sedangkan  pada pemeriksaan  patologi  tidak  didapatkan  sel ganas,  sel  mesotel  dengan  perubahan  ra- dang, dengan latar sel radang PMN dan MN. Pada  tanggal  28  Maret  2018  dilakukan pemeriksaan  sputum  SPS  dan  didapatkan hasil Kleibseilla  pneumonia , Streptococcus mitis/oralis .  Namun,  hasil  kultur  darah  pada tanggal  02  April  2018  didapatkan  biakan negatif. Pada tanggal 02 April 2018 dilakukan pemeriksaan  X-ray  kepala  didapatkan  hasil tidak tampak lesi litik/blastik pada skull . Pada tanggal 05 April 2018 dilakukan  pemeriksaan radiologi CT Scan thorax didapatkam hasil lesi solid  noduler  pada  subcarina,  paratrakea kanan suspek limfadenopati karakteristik  ma- ligna; atelektasis kompresif paru kiri dan efusi pleura  kiri;  lesi  litik  tulang  suspek  et  causa proses  metastasis.  Pada  tanggal  05  April
2018  dilakukan  pemeriksaan  biopsi  terbuka massa pada coli dextra didapatkan hasil reak- tif follicular  hyperplasia dengan  terdapat  sel – sel  berinti  atipik,  mencurigakan Rosai  Dorf- man Disease dengan diagnosis banding kega- nasan.  Pada  biopsi  dilakukan  pemeriksaan imunohistokimia  dengan  CD30,  CK,  dan CD68, dan didapatkan negatif pada ketiganya. Jadi,  didapat  kesimpulan  tersingkirkannya metastasis embrional karsinoma, ALCL, Rosai Dorfman  Disease ;  mencurigakan  suatu  LCH. Berikutnya,  dilakukan  pemeriksaan  imuno- histokimia  dengan  antibodi  S100,  Vimentin, dan CD20, didapatkan hasil negatif pada anti- bodi  CD20,  namun  didapatkan  positif  pada S100 dan Vimentin sehingga ditegakkan diag- nosis  LCH  (Gambar  1).  pergerakan  paru  as- imetris  (kiri  tertinggal)  dan  redup  pada  paru kiri, splenomegali, serta akral pucat . Pemerik- saan  ekokardiografi  terdapat  regurgitasi keempat katup jantung disertai dilated cardio- myopathy .
Aprilia A, et al.                              Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis dengan Peningkatan HbF…….
Pemeriksaan  laboratorium  hematologi menunjukkan  adanya  anemia,  leukositosis, serta  trombositopenia.  Hapusan  darah  tepi menunjukkan  adanya  infeksi  bakterial  akut (leukositosis  disertai  neutrofilia). Direct Coombs  Test trace yang  pada  pemeriksaan berikutnya  negatif.  Hb  elektroforesa  menun- jukkan  adanya  peningkatan  HbF  dengan penurunan  HbA  sedikit.  Pada  pasien  dilaku- kan  BMP  dengan  hasil  suspek  limfoma  DD/ LCH. Pada pemeriksaan kimia darah didapat- kan penurunan SI, TIBC, dan transferin serta hipoalbuminemia  dan  peningkatan  globulin. Pemeriksaan  BGA  didapatkan  asidosis metabolik terkompensasi dengan peningkatan asam  laktat.  Pemeriksaan  cairan  pleura menggambarkan  adanya  eksudat.  Pada pemeriksaan CT scan thoraks didapatkan lesi solid  noduler  pada  subcarina  paratrachea kanan suspek limfadenopati karakteristik ma- ligna,  atelektasis  kompresif  paru  kiri,  efusi pleura kiri, serta lesi litik tulang et causa pros- es  metastasis.  Pada  pemeriksaan  patologi anatomi  biopsi  massa  pada  coli  dexra didapatkan  reaksi follicular  hyperplasia dengan  sel – sel  berinti  atipik  mencurigakan Rosai Dorfman Disease DD/keganasan. Pada pemeriksaan  IHK  didapatkan  positif  pada S100  dan  Vimentin,  sehingga  menegakkan diagnosa LCH.
LCH  merupakan  suatu  penyakit  yang dapat  muncul  pada  anak – anak  ataupun  de- wasa,  dengan  puncak  usia  tersering  adalah 30  bulan.  Pasien  berusia  sekitar  24  bulan, sesuai  dengan  epidemiologi  penyakit.  Sesak yang dialami pasien diakibatkan adanya ane- mia dan efusi pleura kiri. Benjolan pada leher kiri pasien merupakan penyebaran LCH pada limfonodus.  Demam  serta  diare  yang  sering dialami  pasien  merupakan  akibat  penurunan sistem imun yang terjadi pada LCH sehingga pasien  mudah  mengalami  infeksi. 1 Cairan yang  keluar  dari  telinga  juga  merupakan gejala  dari  LCH.  Telinga  merupakan  organ yang sering terlibat pada LCH multisistem dan biasanya  terkait  dengan  prognosis  yang  bu-
ruk. Sebuah studi menyatakan sekitar 13,5% pasien  anak  dengan  LCH  multisistem  me- ngalami keterllibatan di telinga dengan gejala otorea kronis atau infiltrasi pada  tulang mas- toid. 5
Gangguan  jantung  pada  pasien  terjadi akibat anemia yang telah berlangsung lama. 6 Pada  anemia – anemia  berat  dengan  kadar haemoglobin  <5  g/dL,  pemeriksaan  dengan ekokardiografi  menunjukkan  adanya  gang- guan  fungsi  ventrikel  kiri  jantung  akibat kompensasi  yang  harus  dilakukan  oleh  jan- tung  terus  menerus  untuk  mengatasi hipoksemia. Selain itu, hipoksemia juga dapat dialami  oleh  sel  jantung  sendiri  yang  beraki- bat  terjadinya  gangguan  fungsi  sel  jantung. 7 Anemia  pada  pasien  merupakan  akibat  dari proses  LCH  yaitu:  1).  Kegagalan  sumsum tulang  yang  terjadi  akibat  adanya  infiltrasi LCH pada sumsum tulang sehingga menekan eritropoiesis; 2). Peningkatan destruksi eritro- sit  akibat  proses  penyakit  kronis  (inflamasi kronis)  yang  disertai  penekanan  eritropoiesis akibat  adanya  produksi  sitokin – sitokin  proin- flamsi;  3).  Kekurangan  gizi  yang  diperlukan untuk  pembentukan  haemoglobin  (zat  besi, asam  folat,  vitamin  B 12 ,  dan/atau  protein). 1,8 Splenomegali pada pasien merupakan akibat dari  proses  LCH  yang  menginfiltrasi  limpa. Leukositosis  dengan  neutrofilia  pada  pasien terjadi akibat meningkatnya risiko infeksi pada LCH  dan  respons  imun  pasien  masih  cukup bagus,  sehingga  ketika  terjadi  infeksi  tubuh masih  dapat  melawan  dengan  meningkatkan produksi  leukosit.  Trombositopenia  pada pasien juga merupakan akibat dari kegagalan sumsum  tulang  akibat  LCH  yang  diakibatkan oleh infiltasi LCH ke sumsum tulang sehingga menekan megakariopoiesis. 1 Direct  Coombs  Test positif  palsu  pada pasien  akibat  adanya  globulin  yang  tinggi sehingga  menyebabkan  reaksi  aglutinasi eritrosit yang menyebabkan positif palsu pada Coombs  Test . 9 Hal  tersebut  terbukti  dengan dilakukan pemanasan, Coombs Test menjadi negatif.
Peningkatan  HbF  pada  pasien  akibat adanya sifat keganasan pada LCH. Mallick et al. menyimpulkan dari beberapa studi bahwa pada keganasan, sel ganas mengekskresikan beberapa mediator yang mungkin meningkat- kan produksi HbF atau menekan produksi Hb manusia  dewasa  lebih  besar  daripada menekan produksi HbF. Hipotesis lain menya- takan bahwa protein yang biasa muncul pada masa  fetal  sering  muncul  kembali  pada pasien  dengan  keganasan,  oleh  karena  gen yang bekerja saat masa  fetal diaktivasi kem- bali. 10
Penurunan SI, TIBC , dan transferin pa- da  pasien  akibat  adanya  anemia  penyakit kronis  yang  dapat  disertai  adanya  defisiensi zat  besi. 11 Pada  penyakit – penyakit  kronis, terjadi  blokade  penggunaan  kembali  zat  besi dari dalam makrofag ke serum. Mediator uta- ma yang memblokade proses tersebut adalah hepsidin. Hepsidin adalah zat yang diproduksi pada  kondisi  akut  oleh  sitokin  proinflamasi. Hepsidin akan mengikat ferroportin pada liso- som  yang  menyebabkan  degradasi  ferro- portin.  Tanpa  adanya  ferroportin  pada  per- mukaan  makrofag,  transport  besi  menjadi lambat,  sehingga  menyebabkan  akumulasi zat besi dalam sel dan menurunkan kadar zat besi  dalam  serum.  Namun  juga  menurunkan kadar  TIBC  karena  banyak  besi  yang  terikat tetapi    tidak  dapat  digunakan. 12 Penurunan albumin  dengan  peningkatan  globulin  terjadi akibat adanya inflamasi kronis dan keganasan pada  LCH.  Inflamasi  menyebabkan  pening- katan  permeabilitas  vascular,  sehingga  albu- min  dapat  berdifusi  ke  ruang  ekstravaskular. Selain  itu, pada kondisi inflamasi juga terjadi peningkatan degradasi albumin sebagai reak- tan  fase  akut  negatif  disertai  penurunan  sin- tesis akibat aktivasi TNF- α yang menurunkan transkripsi gen albumin. 13-15
Asidosis  metabolik  terkompensasi  yang terjadi  akibat  keganasan  menyebabkan  ter- jadinya    peningkatan  metabolisme  anaerob dan  peningkatan  asam  laktat.  Patofisiologi laktat asidosis pada keganasan masih belum
jelas,  namun  terdapat  beberapa  mekanisme yang  diduga  termasuk  adanya  glikolisis  an- aerob  oleh  sel  tumor,  adanya  stimulasi produksi  laktat  oleh  sitokin – sitokin  yang  di- produksi  oleh  tumor,  dan  adanya  defisiensi tiamin. 16 Eksudat  pada  cairan  pleura  terjadi akibat lesi LCH merupakan suatu benda asing pada  pleura  sehingga  menimbulkan  reaksi inflamasi  dan  menghasilkan  eksudat,  walau- pun kasus – kasus LCH yang melibatkan paru jarang menyebabkan terjadi efusi. 17
Pada  CT  scan  thoraks  didapatkan  lim- fadenopati dengan karakteristik maligna yang merupakan  lesi  LCH.  Lesi  litik  tulang  juga merupakan  salah  satu  karakter  LCH  pada tulang. 1 Adanya  efusi  pleura  juga  pernah dilaporkan terjadi pada LCH oleh Panigrahi et al . 18 Pemeriksaan  biopsi  dengan  imuno- histokimia dengan hasil positif pada S100 dan vimentin  merupakan  penegak  diagnosis  bah- wa pasien menderita LCH. Menurut Azumi et al . pewarnaan dengan S100 memiliki sensitiv- itas 93%,  sedangkan vimentin 86%. 19
Manifestasi LCH yang melibatkan gang- guan  sumsum  tulang  yang  terdapat  pada pasien  ini  adalah  anemia  dan  trombositope- nia.  Selain itu, pasien juga mengalami infeksi berulang sehingga menimbulkan leukositosis. Adanya  sel  histiosit  pada  sumsum  tulang menunjukkan  adanya  infiltrasi  sel  histiosit pada  sumsum  tulang.  Keterlibatan  limpa  ter- lihat  dari  adanya  splenomegali.  Sementara, keterlibatan paru terlihat dengan adanya efusi pleura, dan infiltrasi sel histiosit ke limfonodus tampak  dari  adanya  limfadenopati,  serta keterlibatan pada sistem skeletal terlihat pada pemeriksaan  radiografi  yang  menunjukkan adanya lesi litik pada tulang oleh LCH.

## Kesimpulan
Dapat disimpulkan bahwa pasien meru- pakan anak perempuan usia 2 tahun dengan diagnosis  LCH  multisistem  yang  mengenai sumsum tulang, limpa, paru, limfonodus, serta tulang.
Aprilia A, et al.                              Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis dengan Peningkatan HbF…….
Kondisi  tersebut  disertai  komplikasi  anemia, infeksi  berulang,  gangguan  jantung  berupa regurgitasi keempat katup jantung, serta efusi pleura. Pada kasus LCH multisistem, berbeda dengan LCH unisistem yang memiliki progno- sis  baik,  berbagai  organ  dapat  terlibat  dan semakin banyak organ terlibat terutama organ risiko  tinggi,  maka  prognosis  akan  semakin buruk.

## Saran
Pada  pasien  sudah  tidak  diperlukan pemeriksaan  untuk  menegakkan  diagnosis, namun  perlu  dilakukan  pemeriksaan  darah sebagai  monitoring  progresivitas  penyakit serta  keberhasilan  dan  efek  samping  terapi. Perlu  diperhatikan  bahwa  pada  keganasan hematologi  seperti  LCH  multisistem  memiliki risiko  tinggi  mudah  terinfeksi  sehingga  lebih berisiko mengalami sepsis.

## Daftar Pustaka
1.  Kaushansky  K,  Lichtman  MA,  Prchal  JT, Levi  M,  Press  OW,  Burns  LJ,  et  al.  Wil- liams  Hematology:  McGraw-Hill  Educa- tion. 2016.
2.  Kumar  V,  Abbas  AK,  Aster  JC.  Robbins Basic  Pathology  E-Book:  Elsevier  Health Sciences. 2017.
3.  Harmon  CM,  Brown  N.  Langerhans  Cell Histiocytosis: A Clinicopathologic Review and  Molecular  Pathogenetic  Update. Ar- chives  of  pathology  &  laboratory  medi- cine . 2015;139(10):1211-4.
4.  Jezierska M, Stefanowicz J, Romanowicz G, Kosiak W, Lange M. Langerhans Cell Histiocytosis  In  Children – A  Disease  with Many Faces. Recent Advances in Patho- genesis,  Diagnostic  Examinations  and Treatment. Advances in Dermatology and
Allergology/Post ȩ py Dermatologii i Alergologii. 2018;35(1):6.
5.  Surico G, Muggeo P, Muggeo V, Conti V,
Novielli C, Romano A, et al. Ear Involve- ment in Childhood Langerhans' Cell Histi- ocytosis. Head  &  Neck:  Journal  for  the Sciences and Specialties of the Head and Neck . 2000; 22(1):42-7.
6.  Tigen K, Karaahmet T, Kirma C, Kilicged- ik A, Dundar C, Pala S, et al. The Associ- ation  of  Functional  Mitral  Regurgitation and  Anemia  in  Patients  with  Non- Ischemic Dilated Cardiomyopathy. Cardi- ol J. 2010;17(3):274-80.
7.  Hegde  N,  Rich  MW,  Gayomali  C.  The Cardiomyopathy of Iron Deficiency. Texas Heart Institute Journal. 2006; 33(3):340.
8.  Madu  AJ,  Ughasoro  MD.  Anaemia  of Chronic  Disease:  An  In-Depth  Review. Medical Principles and Practice . 2017; 26
(1):1-9.
9. Bıçakçı Z, Öztürkmen S, Akyay A, Olcay L.  False  Positive  Result  of  The  Direct
Antiglobulin  Test  (DAT):  the  Role  of  the
Elevated  Level  of  Immunoglobulin  G. Pediatric  Hematology  and  Oncology . 2012;29(7):611-9.
10.  Mallick  D,  Karmakar  R,  Barui  G,  Gon  S, Chakrabarti  S.  The  Prognostic  Signifi- cance of HbF in Childhood Haematologi- cal  Malignancies. Indian  Journal  of  He- matology  and  Blood  Transfusion .  2015; 31(1):116-20.
11.  Madeddu  C,  Gramignano  G,  Mulas  C,
Tanca L, Cherchi MC, Floris C, et al. The Role of Inflammation, Iron, and Nutritional
Status  in  Cancer-Related  Anemia:  Re- sults of A Large Prospective Observation- al Study. Haematologica . 2014; 2014.112813.
15. Soeters PB, Wolfe RR, Shenkin A. Hypo- albuminemia:  Pathogenesis  and  Clinical Significance. Journal  of  Parenteral  and Enteral Nutrition . 2019; 43(2):181-93.
16.  Shirali  AC.  Chapter  5:  Electrolyte  and Acid – Base  Disorders  in  Malignancy.
2016. Corpus ID: 44059506.
17.  Panigrahi  MK,  Vinodkumar  S,  Toi  PC. Pulmonary  Langerhans  Cells  Histiocyto- sis  with  Concomitant  Pleural  Effusion:  A
Rare Presentation in an Adult. Journal of Medical Sciences . 2016; 36(5):205. 18.  Nagaoka S, Maruyama R, Koike M, Fuji- hara  S,  Shirakawa  R,  Furuya  H,  et  al. Cytology of Langerhans Cell Histiocytosis
in  Effusions. Acta  Cytologica .  1996;  40
(3):563-6.
19.  Azumi N, Sheibani K, Swartz WG, Stroup RM,  Rappaport  H.  Antigenic  Phenotype Of Langerhans Cell Histiocytosis: an Im- munohistochemical Study Demonstrating The  Value  of  LN-2,  LN-3,  and  Vimentin. Human Pathology . 1988; 19(12):1376-82.