## Tinjauan Literatur

## PERAN ASTAXANTHIN PADA LUKA BAKAR
Nathasia Ayunda Pardina*  , Lita Setyowatie*

## Abstrak
Luka bakar merupakan kerusakan pada kulit yang disebabkan oleh panas berlebihan atau bahan kimia kaustik.  Beberapa  faktor  seperti  iskemia,  stres  oksidatif,  inflamasi,  dan  kematian  sel  (nekrosis  atau apoptosis), berkontribusi pada konversi luka bakar dini, yang merupakan perubahan progresif pada zona peri lesi  yang  mencakup  zona  stasis  dan  hiperemia.  Meskipun  inflamasi  merupakan  faktor  penting  dalam penyembuhan  luka,  namun  juga  dapat  menghambat  proses  penyembuhan.  Reaksi  inflamasi  akut berkepanjangan    didominasi  oleh  neutrofil  dan  makrofag,  dapat  menyebabkan  peningkatan  level  sitokin proinflamasi,  yang  mengakibatkan  degradasi  kolagen  dan  apoptosis  keratinosit,  perlekatan  neutrofil  pada endotel  vena  menghasilkan  mikrovaskular  yang  berbahaya,  dan  produksi  oksigen  radikal  bebas  yang mengakibatkan  gangguan  membran  plasma,  ikatan  silang  dan  putusnya  ikatan  DNA,  serta  fragmentasi peptida.  Stres  oksidatif  pada  luka  bakar  dapat  ditekan  dengan  senyawa  antioksidan  seperti  astaxanthin. Astaxanthin  merupakan  antioksidan  alami  yang    memberikan  efek  perlindungan  melawan  konversi  luka bakar dengan menurunkan stres oksidatif terkait radikal bebas, meredakan inflamasi pada tahap awal luka bakar dan mengurangi apoptosis sel di zona stasis. Oleh karena, perlu diulas lebih lanjut mengenai peran astaxanthin pada luka bakar.
Kata kunci : antioksidan, astaxanthin, luka bakar.

## ROLE OF ASTAXANTHIN IN BURNS

## Abstract
Burns  are  damage  skin  caused  by  excessive  heat  or  caustic  chemicals.  Several  factors,  such  as ischemia, oxidative stress, inflammation, and cell death (necrosis or apoptosis), are contribute to early burn conversion,  which  is  a  progressive  change  in  the  peri  lesion  zone  which  includes  the  zone  of  stasis  and hyperemia.  Although  inflammation  is  an  important  factor  in  wound  healing,  it  can  also  inhibit  the  healing process. Prolonged acute inflammatory reactions dominated by neutrophils and macrophages, can cause an increase  in  proinflammatory  cytokine  levels,  which  results  in  degradation  of  collagen  and  apoptosis  of keratinocytes,  attachment  of  neutrophils  to  venular  endothelium  resulting  in  dangerous  microvascular conditions,  and  the  production  of  free  radical  oxygen  resulting  in  disruption  of  plasma  membranes,  cross- linking and breakdown of keratinocytes DNA binding, as well as peptide fragmentation. The oxidative stress in burns can be supressed by antioxidant agent such as astaxanthin. Astaxanthin is a natural antioxidant that provides  a  protective  effect  against  burn  conversion  by  reducing  oxidative  stress  related  to  free  radicals, relieving inflammation in the early stages of burns and reducing cell apoptosis in the stasis zone. Therefore, it is necessary to discuss further about the role of astaxanthin in burns.
Keywords: antioxidant, astaxanthin, burns.
*  Departemen/SMF  Dermatologi  dan  Venereologi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Brawijaya-RSUD  dr. Saiful Anwar, Malang

## Pendahuluan
Cedera  akibat  luka  bakar  relatif  umum terjadi  di  seluruh  dunia.  Diperkirakan  lebih dari  500.000  orang  datang  ke  unit  gawat darurat di Amerika Serikat karena mengalami luka  bakar  setiap  tahunnya.  Sebagian  besar adalah  luka  bakar  ringan  dan  sekitar  40.000 pasien membutuhkan rawat inap. Luka bakar paling  umum  terjadi  pada  anak-anak,  80% sering  akibat  kontak  dengan  benda  atau cairan  panas.  Selain  itu,  orang  yang  berusia tua  juga  merupakan  kelompok  yang  berisiko tinggi  mengalami  luka  bakar. 1 Data  dari  Unit Luka  Bakar  Rumah  Sakit  Saiful  Anwar, terdapat 177 kasus luka bakar dengan angka kematian  13%  pada  tahun  2018  dan  181 kasus  luka  bakar  dengan  angka  kematian sebesar  17%  pada  tahun  2019  (data  tidak dipublikasikan).
Kemajuan luar biasa telah dibuat dalam pengelolaan luka bakar pada dekade terakhir. Morbiditas  dan  mortalitas  telah  sangat  ber- kurang  karena  perbaikan  dalam  perawatan kritis,  dukungan  metabolisme,  pengendalian infeksi,  dan  manajemen  luka  yang  tepat. 2
Proses  penyembuhan  luka  bakar  sangat kompleks.  Jika  dibandingkan  dengan  luka jenis lain, kerusakan jaringan pada luka bakar menghasilkan radikal bebas yang lebih tinggi sehingga  dapat  mengakibatkan  terjadinya stres  oksidatif  akibat  gangguan  kese- imbangan  antara  radikal  bebas  dengan antioksidan.  Stres  oksidatif  tersebut  dapat memperlambat  proses  penyembuhan  luka bakar. 3 Konsentrasi  radikal  bebas  yang rendah  diperlukan  untuk  memulai  proses perbaikan  normal.  Antioksidan  diperlukan untuk  menunjang  proses  ini  dengan menghambat  reaksi  oksidasi  dengan mengikat  radikal  bebas  dan  molekul  yang sangat  reaktif  sehingga  kerusakan  sel  akan terhambat. 4 Astaxanthin  (AST),  yang diekstraksi  dari  beberapa  organisme  laut, adalah  senyawa  alami  dengan  efek  anti- oksidan  kuat  diduga  dapat  berperan  dalam
proses  penyembuhan  luka  pada  luka  bakar. 2 Dalam  tinjauan  pustaka  ini  akan  dibahas mengenai peran astaxanthin pada luka bakar.

## Luka Bakar

## a. Definisi
Luka  bakar  didefinisikan  sebagai  keru- sakan pada kulit yang disebabkan oleh panas berlebihan atau bahan kimia kaustik. Luka ba- kar  yang  paling  umum  merupakan  hasil  dari paparan panas dan bahan kimia. Luka bakar full-thickness biasanya  berkembang,  menye- babkan kematian sel dan  kerusakan  matriks, dengan kerusakan terparah ada di permukaan luka.  Panas  dan  inflamasi  menginduksi cedera  jaringan  di  bawah  permukaan  yang nonviabel, yang dapat berkembang dari waktu ke  waktu  menjadi  sembuh  atau  dapat memburuk  menjadi  nekrosis  lebih  lanjut, tergantung pada te-rapi yang diberikan. 5

## b. Kedalaman Luka Bakar
Luka  bakar  bersifat  dinamis  dan  dapat berkembang menjadi cedera yang lebih dalam dari waktu ke waktu, tergantung pada cedera awal dan faktor lingkungan selanjutnya. Luka bakar tersusun atas lapisan luar jaringan yang nonviabel,  yang  dikenal  sebagai  zona nekrosis.  Hal  ini  melibatkan  kedua  lapisan kulit pada luka bakar full-thickness . Pada luka bakar partial-thickness , jaringan yang viabel di bawah lapisan nekrosis masih terluka, dikenal sebagai  zona  cedera  dan  bisa  menjadi  non- viabel  dari  waktu  ke  waktu,  tergantung  pada tingkat cedera dan faktor selanjutnya, seperti infeksi.  Proses  ini  dikenal  sebagai  konversi luka. 1
c. Derajat Luka Bakar
• Luka Bakar Superfisial (Derajat Satu) Luka bakar derajat pertama hanya meli- batkan epidermis, seperti sengatan matahari, hangat, lesi tampak eritematosa, nyeri, pucat, dan kering tanpa lecet. Epitel akibat luka ba- kar derajat pertama biasanya tetap utuh ,
namun akan mulai mengelupas dalam waktu 7 sampai 14 hari. Kerusakan jaringan jangka panjang jarang ditemui. 6,7
• Luka  Bakar Superfisial Partial-Thickness (Derajat Dua Superfisial)
Luka  bakar  derajat  dua  superfisial melibatkan  semua  epidermis  dan  sebagian dari dermis di bawahnya. Luka bakar parsial merusak  lapisan  atas  papilari  dermis,  lesi diidentifikasi  sebagai  lepuhan  yang  jernih, basah,  eritematosa,  nyeri,  dan blanchable ketika  disentuh.  Luka  bakar  ini  sembuh dalam waktu dua minggu dan umumnya tidak menyebabkan  jaringan  parut.  Namun, jaringan parut dan perubahan pigmen masih mungkin terjadi. 6
• Luka  Bakar Deep  Partial-Thickness (Derajat Dua Dalam)
Luka  bakar  tingkat  dua  yang  dalam melibatkan  lapisan  dermis  yang  lebih  dalam
(misalnya dermis reticular). Lesi tampak putih dan nonblanchable .  Luka  bakar  ini  tidak sembuh dalam waktu kurang dari tiga minggu dan sering mengakibatkan jaringan parut dan kontraktur. 6
• Luka Bakar Full-Thickness (Derajat Tiga)
Luka bakar derajat tiga merusak seluruh lapisan  kulit,  termasuk  lemak  subkutan  di bawahnya. Warnanya coklat tua atau tan dan terasa  kasar,  tidak  sensitif  terhadap sentuhan. Luka ini sering membutuhkan skin graft , dan bisa mengakibatkan kontraktur. 6
• Luka Bakar Derajat Empat Luka  bakar  derajat  empat  merusak semua  lapisan  kulit  dan  meluas  hingga  ke dalam  otot,  tendon,  atau  tulang.  Hal  ini menyebabkan  hilangnya  rasa  pada  area tersebut  karena  kerusakan  pada  ujung saraf. 6,7 A B C D A B C D

## Gambar 1. Gambaran klinis luka bakar.
Keterangan:  (A)  Luka  bakar  superfisial,  tampak  patch  eritematus  dan  kering.  (B)  Luka  bakar partial- thickness, tampak  bulat  berisi  cairan  jernih  dengan  dasar  eritematus.  (C).  Luka  bakar full- thickness , tampak erosi dengan dasar eritematus. (D) Luka bakar derajat empat, tampak luka bakar meluas hingga ke dalam otot, tendon dan tulang. 6

## d. Ukuran Luka Bakar
Pengukuran  luas  luka  bakar  bisa menggunakan  Klasifikasi  Lund-Browder  atau “ Rule  of  Nines ”.  Klasifikasi  Lund -Browder dapat digunakan untuk penilaian awal ukuran luka  bakar  pada  orang  dewasa  atau  anak- anak.  Diagram  " Rule  of  Nines "  sangat membantu  untuk  mempercepat  penilaian ukuran  luka  bakar,  tetapi  metode  ini  kurang akurat  daripada  klasifikasi  Lund-Browder, terutama  pada  anak-anak  (Gambar  2). Tangan  sering  digunakan  untuk  mengukur area terbakar kecil, yang  berkorelasi dengan 1  persen  dari  total  luas  permukaan  tubuh. Studi  telah  menunjukkan  bahwa  tangan orang dewasa lebih mendekati 0,8% dari total luas  permukaan  tubuh,  sedangkan  tangan anak-anak sekitar 1%. 1

## e. Patofisiologi Luka Bakar
Mediator  lokal  yang  dihasilkan  pada luka  bakar  adalah  histamin,  serotonin, bradikinin, nitric oxide, oksigen radikal bebas dan  produk  kaskade  asam  eikosanoid (prostaglandin, tromboksan), tumour necrosis factor  (TNF),  interleukin.  Histamin  adalah mediator  yang  paling  bertanggung  jawab pada  fase  awal  dari  meningkatnya permeabilitas  mikrovaskuler  yang  terlihat segera  setelahnya  luka  bakar.  Histamin menyebabkan  celah  endotel  yang  besar untuk  bentuk  sementara  sebagai  akibat  dari kontraksi sel endotel venular. Beberapa studi menunjukkan bahwa patogenesis edema luka bakar  pada  kulit  tampaknya  terkait  dengan interaksi  histamin  dengan  xanthin  oksidase dan  oksigen  radikal.  Perubahan  lokal  pada luka  bakar  diklasifikasikan  oleh  Jackson menjadi tiga zona. 5
Gambar 2. Diagram untuk menilai luas luka bakar. Keterangan: (A) Rule of Nine membagi tubuh menjadi 9 atau 18% dari total body surface area (BSA). (B) Klasifikasi  Lund-Browder  lebih  akurat  untuk  menilai  ukuran  luka  bakar,  khususnya  pada anak-anak. 1
Jackson  (1953)  menggambarkan  tiga zona  konsentris  luka  bakar  yaitu  zona  pusat koagulasi,  zona  tengah  stasis,  dan  zona  luar hiperemia (Gambar 3). Jaringan putih di zona koagulasi  mengalami  kerusakan  langsung terbesar  dari  trauma  termal  dan  ditandai dengan  nekrosis  ireversibel.  Secara mikroskopis,  zona  koagulasi  menunjukkan penghancuran  total  vaskular  subpapiler.  Se- baliknya,  jaringan  edematosa  dan  merah  di zona  hiperemia  selalu  pulih.  Jackson menyatakan  riwayat  alami  zona  stasis  me- libatkan  penghentian  total  aliran  darah  dalam waktu 24 jam dan nekrosis jaringan, sehingga zona stasis dan koagulasi menjadi tidak dapat dibedakan. ,8,9
Pada  tahun  1969,  setelah  mengamati kemampuan  zona  stasis  untuk  menerima autograft  dan berdarah  dari  beberapa arteriol pada  eksisi,  Jackson  menyadari  bahwa  zona stasis  tidak  avaskular  dan  mungkin  tidak “mati.”    Serta,  mencatat  bahwa  lapisan  kulit yang  sama  mampu  menerima  dan  men- dukung graft menjadi brown dry slough tanpa adanya  okulasi.  Kemampuan  untuk  meng- hentikan kerusakan jaringan di zona stasis da- pat  secara  signifikan  mempengaruhi  ke- seluruhan  kedalaman  dan  luas  permukaan luka  bakar,  yang  sering  terus  mengalami
kemajuan  selama  2  minggu  setelah  kejadian awal  yang  merugikan . . Luasnya  permukaan yang  terlibat  dan  kedalaman  luka  bakar merupakan  penentu  utama  mortalitas  dan morbiditas,  berkorelasi  dengan  tingkat penyembuhan luka yang tertunda, skar hiper- trofik,  dispigmentasi,  kontraktur,  infeksi,  dan syok. 9

## f. Mekanisme Penyembuhan Luka Setelah Luka Bakar
Cedera  luka  bakar  yang  parah  diikuti oleh respons inflamasi yang berat. Luka bakar mengandung  berbagai  jenis  sel  termasuk trombosit,  neutrofil,  limfosit,  makrofag  dan fibroblas,  yang  aktivitasnya  diatur  oleh  inter- aksi  yang  kompleks  dari  beberapa  sitokin serta  mekanisme  neuroendokrin.  Regulator molekul  utama  yang  mengendalikan  evolusi luka  bakar  termasuk vascular  endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF) dan transforming growth factor- ß (TGF-ß). Transforming growth factor (TGF)- beta  sangat  penting  untuk  aktivasi  dan proliferasi  fibroblast  selama  tahap  awal  pe- nyembuhan  luka.  Aktivitas  berkelanjutan  dari TGF-beta dikaitkan dengan skar hipertrofi dan kontraksi  luka  yang  mengakibatkan  defor- mitas. 9

## Gambar 3. Zona luka bakar.
Keterangan:  Tiga  zona  konsentris  luka  bakar  di  antaranya  zona  koagulasi,  zona  stasis,  dan  zona hiperemia. 5,9

## g. Apoptosis dan Onkosis pada Luka Bakar
Untuk  lebih  memahami  dasar  seluler perkembangan  luka  bakar,  sejumlah  studi telah  memeriksa  mekanisme  kematian  sel  di zona  stasis.  Gravante et  al (2006)  meneliti apoptosis  pada  luka  bakar deep  partial- thickness manusia.  Penelitian  tersebut menemukan  bahwa  44%  sel  kulit  pada  luka bakar mengalami apoptosis, dan keberadaan sel apoptosis bertahan hingga 13 hari setelah cedera  luka  bakar. 10 Gravante et  al (2008) menemukan bahwa apoptosis tingkat tertinggi awal  setelah  luka  bakar  tetapi  bertahan selama  23  hari.  Penelitian  tersebut  juga menemukan  bahwa  tingkat  apoptosis  tidak berkorelasi  dengan  mortalitas,  seperti  luka bakar  yang  tidak  selamat  menunjukkan tingkat  apoptosis  yang  lebih  rendah  (30,1%) dibandingkan yang selamat (44,0%). 9-11 Secara  keseluruhan,  penelitian  oleh Gravante et  al memungkinkan  tiga  kesim- pulan  yaitu:  1)  sel-sel  kulit  yang  mengalami apoptosis  ditemukan  pada  tingkat  yang  lebih tinggi  pada  luka  bakar deep  partial-thickness daripada  kulit  normal,  luka  bakar  superfisial partial-thickness, dan  luka  bakar full- thickness ,  tetapi  tidak  mengkonfirmasikan bahwa  apoptosis  berperan  dalam  progresi luka deep  partial-thickness ;  2)  apoptosis berlanjut  setidaknya  selama  23  hari  setelah cedera awal luka bakar, memberikan peluang besar  bagi  intervensi  farmakologis;  dan  3) tingkat  apoptosis  tidak  terpengaruh  oleh indeks  prognostik  mortalitas  pasien, menyiratkan  bahwa  proses  lokal  mungkin lebih penting daripada kondisi sistemik dalam mempengaruhi  apoptosis  di  zona  stasis. Namun,  satu  batasan  dari  studi  ini  adalah kegagalan secara definitif untuk menunjukkan hubungan  antara  laju  apoptosis  dan  evolusi luka bakar deep partial-thickness hingga luka bakar full-thickness . 9

## h. Luka Bakar dan Infiltrasi Sel Inflamasi
Inflamasi  merupakan  faktor  penting dalam  penyembuhan  luka,  tetapi  juga  dapat
menghambat  proses  penyembuhan.  Efek menguntungkan dari inflamasi lokal termasuk pembersihan debris seluler dan perlindungan dari  agen  mikroba. Namun,  reaksi  inflamasi akut berkepanjangan didominasi oleh neutrofil dan  makrofag,  dapat  menyebabkan peningkatan  level  sitokin  proinflamasi,  yang mengakibatkan  degradasi  kolagen  dan apoptosis  keratinosit,  perlekatan  neutrofil pada  endotel  venular  menghasilkan mikrovaskular  yang  berbahaya,  dan  produksi oksigen  radikal  bebas  yang  mengakibatkan gangguan membran plasma, ikatan silang dan putusnya  ikatan  DNA,  serta  fragmentasi peptida. 9

## i. Luka Bakar dan Radikal Bebas
Radikal  bebas  adalah  molekul  dengan bagian  luar  yang  tidak  berpasangan mengorbit  elektron  yang  memiliki  oksidasi kuat  atau  mengurangi  kapasitas. Reactive oxygen species (ROS) mengacu pada kedua radikal  bebas  dan  molekul  lain  yang  terlibat dalam  produksi  radikal  bebas. Reactive oxygen  species yang  terkenal  adalah superoksida  (O 2 •¯ ),  hidrogen  peroksida (H 2 O 2 ),  dan  radikal  hidroksil  (OH • ).  Dalam kondisi  normal,  metabolisme  sel menghasilkan  ROS  sebagai  produk sampingan  dari  fosforilasi  oksidatif  dalam mitokondria,  oksidasi  purin  oleh  xanthine oxidase, aktivasi neutrofil dari sistem oksidase yang  tergantung nicotinamide  adenine dinucleotide  phosphate (NADPH),  dan pembagian  asam  arakidonat  menjadi prostaglandin dan leukotrien. 9 Antioksidan adalah senyawa atau sistem enzim  yang  memerangi  kerusakan  potensial seluler  yang  dihasilkan  dari  ROS.  Contoh antioksidan  di  antaranya superoksida dismutase (SOD),  katalase, glutathione peroxidase ,  tocopherol  (vitamin  E),  asam askorbat  (vitamin  C), dan  glutathione. Ketika ada  ketidakseimbangan  ROS  dibandingkan dengan antioksidan, sistem biologis berada di bawah tekanan oksidatif.
Mekanisme  dimana  stres  oksidatif  dapat berkontribusi  pada  kerusakan  jaringan progresif di zona stasis termasuk peroksidasi lipid dari membran sel dan gangguan protein dan  asam  nukleat,  yang  berujung  pada kematian sel. 9

## Astaxanthin

## a. Definisi
Xantofil  merupakan  kelompok  utama karotenoid yang meliputi astaxanthin (ATX), β -cryptoxanthin,  canthaxanthin,  lutein,  dan zeaxanthin.  Struktur  kimianya  tampak  pada Gambar  4. 12 Astaxanthin  (ATX)  adalah turunan  karotenoid  yang  mengandung oksigen,  pigmennya  berwarna  merah-oranye dan  larut  dalam  lemak. 13 Astaxanthin  dapat diekstraksi  dari  berbagai  mikroorganisme, fitoplankton,  hewan  laut,  dan  makanan  laut seperti  udang,  lobster,  asteroidean, ganggang, ikan, krustasea, trout, krill, ikan air tawar dan salmon. Mikroalga Haematococcus pluvialis adalah  sumber  utama  ATX  untuk konsumsi  manusia  dan  memiliki  potensi terbesar  untuk  menyediakan  ATX.
Astaxanthin  juga  ditemukan  dalam  ragi X a n t h o p h y l l o m y c e s   d e n d r o r h o u s (sebelumnya  dikenal  sebagai Phaffia rhodozyma ), pada tanaman, beberapa jamur, Chlorococcum sp , Chlorella zofingiensis , dan bakteri laut Agrobacterium aurantiacum . 14

## b. Aktivitas Antioksidan Astaxanthin
Stres  oksidatif  sebagai  mediator  utama dalam  patologi  penyakit,  disebabkan  oleh gangguan  status  keseimbangan  reaksi prooksidan/antioksidan  dalam  sel.  Stres oksidatif  mempercepat  produksi  ROS  dan radikal  bebas. Astaxanthin  bertindak  sebagai perlindungan  terhadap  kerusakan  oksidatif melalui  perbedaan  mekanisme  seperti menetralkan  oksigen  tunggal,  mengambil radikal  untuk  mencegah  reaksi  berantai, pemeliharaan  struktur  membran  melalui penghambatan  peroksidasi  lipid  (LPO), peningkatan  fungsi  sistem  kekebalan  tubuh dan  regulasi  ekspresi  gen. Bahkan,  rantai poliena  ATX  menangkap  radikal  di  membran sel, sedangkan cincin terminal ATX  mencari radikal di luar dan di dalam membran sel.
Gambar 4. Struktur kimia astaxanthin.
Kapasitas  antioksidan  yang  tinggi  dan gambaran  kutub  ATX  membuatnya  menjadi nutraceutical luar biasa yang menguntungkan untuk  nutrisi  manusia  dan  layanan  kese- hatan. 15 Dibandingkan  dengan  antioksidan lainnya,  aktivitas  antioksidan  ATX    100  kali lebih besar dari vitamin E yang telah terpapar LPO dan sekitar 550 kali lebih mampu dalam menetralkan  oksigen  tunggal  dibandingkan vitamin  E.  Aktivitas  antioksidannya  100-1000 kali  lipat  lebih  tinggi  daripada  agen  fotokimia lainnya, dan 100 kali lipat lebih banyak dari α - tokoferol,  zeaxanthin,  lutein,  canthaxanthin dan β -karoten. 16,17

## c. Aktivitas Antiinflamasi Astaxanthin
Inflamasi  adalah  urutan  respons  imun kompleks  yang  terjadi  sebagai  mekanisme pertahanan  host  atau  reaksi  terhadap cedera tubuh  untuk  memulai  proses  perbaikan jaringan.  Namun,  inflamasi  yang  berlebihan atau tidak terkontrol berbahaya bagi host dan dapat merusak sel dan jaringan host. Inflamasi berperan  penting  dalam  kondisi  neuro- degeneratif  akut  dan  kronis. Astaxanthin adalah  antioksidan  kuat  yang  mampu menghentikan  timbulnya  inflamasi  dalam sistem  biologis.  Efek  antiinflamasi  ATX berperan  penting  dalam  mencegah  perkem- bangan gangguan sistem saraf pusat dan efek biologisnya.  Astaxanthin  memblokir  jalur pensinyalan nuclear  factor  kappa  B (NF- κ B); dan  mencegah  ekspresi  gen  mediator inflamasi  seperti  interleukin-1 β  ( IL-1 β), interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor - α (TNF- α). Dalam  kondisi  normal,  NF- κ B  tetap tidak  aktif  dalam  sitosol,  hal  ini  disebabkan interaksi  dengan  inhibitor  kappa  B  (I κ B) sebagai  inhibitor  utamanya.  Stimulasi  NF- κ B mempercepat fosforilasi I κ B oleh I κ B kinase β (IKK β). Stimulasi juga menurunkan I κ B melalui jalur proteasome  ubiquitin, serta  menginduksi disosiasi  I κ B  dari  NF- κ B,  dan  mengekspos sinyal  lokalisasi  nuclear  pada  NF- κ B. Akibatnya,  stimulasi  yang  diinduksi  ini  akan menyebabkan  proses  I κ B  yang  meregulasi
transkripsi  gen  inflamasi.  Astaxanthin  juga menunjukkan  aktivitas  antiinflamasi  dengan menghambat  enzim  siklooksigenase-1  (COX- 1)  dan  nitrat  oksida  (NO)  pada  sel  mikroglial BV2 yang distimulasi lipopolisakarida. Studi in vivo juga  menunjukkan  bahwa  ATX  memiliki kemampuan  untuk  menurunkan  inflamasi jaringan dan organ. 15

## d. Aktivitas Antiapoptosis Astaxanthin
Astaxanthin  dapat  memberikan  efek antiapoptosis  atau  proapoptosis  tergantung pada  kondisi  patologis.  Banyak  protein  kunci apoptosis  yang  terlibat  dalam  dua  jalur apoptosis  utama,  yaitu  intrinsik  (jalur mitokondria)  dan  ekstrinsik  (jalur  reseptor kematian).  Astaxanthin  dapat  memodifikasi beberapa  protein  kunci  apoptosis  dan mencegah  penyakit  terkait. Astaxanthin  telah dilaporkan  meningkatkan  fosforilasi Bcl-2 associated  death  molecule (BAD)  dan  juga mengatur  aktivasi  sitokrom  C  dan  caspase  3 dan  9  melalui  regulasi  protein  kinase  yang diaktifkan  mitogen/p38  (p38  MAPK). Astaxanthin  juga  mengaktifkan  jalur  survival PI3K/AKT, yang memperbaiki apoptosis terkait mitokondria. 18

## e. Peran Astaxanthin pada Luka Bakar
Setelah  terjadi  luka  bakar,  beberapa faktor  seperti  iskemia,  stres  oksidatif, inflamasi,  dan  kematian  sel  (nekrosis  atau apoptosis),  berkontribusi  pada  konversi  luka bakar  dini,  yang  merupakan  perubahan  pro- gresif pada zona perilesi yang mencakup zona stasis  dan  hiperemia.  Konversi  mungkin mengarah  pada  kedalaman  atau  perluasan dari  lokasi  inisiasi.  Mengingat  serangkaian kejadian  setelah  perkembangan  luka  bakar, seperti skar hipertrofi, kontraktur luka, infeksi, dan  sepsis,  menarik  minat  penulis  untuk mencari  intervensi  yang  tepat. Memper- timbangkan  efek  yang  dilaporkan  pada  stres oksidatif, apoptosis dan inflamasi, astaxanthin bermanfaat  selama  transformasi  pada  zona stasis.
Dalam  naskah  ini,  yang  ditinjau  pertama adalah  efek  potensial  ATX  pada  perkem- bangan  luka  bakar.  Hasil  menunjukkan sebagai  berikut:  1)  ATX  meringankan perubahan  histologis  yang  disebabkan  oleh luka  bakar;  2)  Dosis  dependen    ATX mengurangi stres oksidatif selama tahap awal setelah luka bakar sebagai respons terhadap produksi  radikal  bebas  dengan  menghambat peroksidasi lipid dan aktivasi sistem oksidase yang  tergantung  NADPH  dan  dengan meningkatkan  aktivitas  enzim  antioksidan endogen;  3)  Astaxanthin  dapat  meredakan inflamasi pada tahap awal luka bakar; dan 4) meningkatkan  dosis  ATX  lebih  lanjut  dapat mengurangi  apoptosis  sel  di  zona  stasis dengan mempengaruhi jalur apoptosis terkait mitokondria (Gambar 5). 2 Studi  oleh  Meephansan et  al .  (2017) menyatakan  efek  penyembuhan  luka dipercepat  dengan  astaxanthin  topikal, diamati  pada  hari  pertama  setelah  cedera, selama  fase  inflamasi.  Efek  ini  dapat
dimediasi baik oleh supresi  tingkat inflamasi atau  oleh  percepatan  tahap  inflamasi. Inflamasi  minimal  diketahui  berkontribusi untuk  penyembuhan  luka  yang  lebih  baik. Astaxanthin dapat menekan inflamasi melalui berbagai  mekanisme.  Pertama,  efek  ini  bisa difasilitasi  dengan  keseimbangan  stres oksidatif, sedangkan produksi ROS pada fase awal  jauh  lebih  tinggi  daripada  normal  untuk mempertahankan  diri  dari  serangan mikroorganisme dan mengirimkan sinyal antar sel  yang  mendukung  proses  peradangan, astaxanthin  mengambil  ROS  dan  RNS  yang berlebihan,  yang  konsisten  dengan  hasil penelitian  yang  menunjukkan  ekspresi menurun  secara  signifikan inducible  nitric oxide  synthase (iNOS),  penanda  stres oksidatif,  pada  kelompok  yang  diberi astaxantin.  Hasilnya,  aktivasi  jalur  NF-kB dapat  dicegah,  yang  mengarah  ke pengurangan proinflamasi transkripsi gen dan produksi sitokin proinflamasi.
Gambar 5. Diagram skematik efek potensial astaxanthin.
Keterangan: Astaxanthin (ATX), cytochrome C (Cyto C). 2
Hasilnya, aktivasi jalur NF-kB dapat dicegah, yang mengarah ke pengurangan proinflamasi transkripsi  gen  dan  produksi  sitokin  pro- inflamasi.  Kedua,  astaxanthin  mungkin memiliki  efek  penghambatan  pada  ekspresi molekul  adhesi.  Sumber  utama  ROS  selama inflamasi  adalah  NADPH  oksidase  dalam plasma  membran  neutrofil  dan  makrofag. Studi  tersebut  menemukan  bahwa  anti- oksidan tradisional menekan ekspresi adhesi molekul intercellular  adhesion  molecule  1 (ICAM-1), vascular  cell  adhesion  molecule  1 (VCAM-1),  E-selectin  dan  IL-8  selama inflamasi.  Astaxanthin  juga  dapat  meng- hambat  ekspresi  molekul-molekul  tersebut, yang  mengarah  ke  penghambatan  infiltrasi sel  inflamasi.  Produksi  ROS  di  mitokondria ditemukan terlibat dalam jalur sinyal inflamasi, dan  efek  perlindungan  dari  astaxanthin  juga melindungi  terhadap  molekul  oksidatif intraseluler  ini.  Selain  itu,  aktivitas  anti- komplemen juga dapat terlibat dalam supresi inflamasi. 19
Hasil  selama  fase  proliferasi  dan remodeling  juga  menunjukkan  potensi signifikan  astaxanthin  untuk  mengurangi ukuran  luka  selama  proses  penutupan.  Ini berkorelasi  dengan  peningkatan  ekspresi basic  fibroblast  growth  factor (bFGF).  bFGF berperan  penting  dalam  pembentukan jaringan  granulasi,  reepitelisasi,  matriks formasi,  dan  remodeling,  yang  merupakan peristiwa  besar  selama  fase  proliferasi  dan remodeling.  Studi in  vitro telah  menunjukkan bahwa bFGF mengatur sintesis dan deposisi berbagai  komponen extra  cellular  matrix (ECM),  meningkatkan  motilitas  keratinosit selama reepitelisasi, mempromosikan migrasi fibroblas,  dan  merangsang  mereka  untuk menghasilkan  kolagenase.  Meningkatnya ekspresi  bFGF  mRNA  pada  kelompok  yang diberi  astaxanthin  selama  fase  awal penyembuhan  luka  dapat  berkontribusi  pada percepatan penutupan luka yang signifikan. 19
Penelitian menunjukkan ekspresi marker biologi  penyembuhan  luka  lainnya  yaitu
collagen type 1 alpha 1 (Col1A1) lebih tinggi pada  hari  6  setelah  cedera  pada  kelompok yang diobati dengan astaxanthin,
dibandingkan  dengan  grup  kontrol.  Hal  ini konsisten  dengan  studi  tentang  penyem- buhan  luka,  yang  menyebutkan  bahwa astaxanthin  meningkatkan  ekspresi  Col1A1. Kontraksi  luka  adalah  mekanisme  lain  yang penting  dalam  proses  penutupan  luka, terutama pada hewan pengerat. Astaxanthin mempercepat  kontraksi  luka  selama  fase proliferasi  dan  maturasi  dengan  mening- katkan  fungsi  miofibroblas,  sel-sel  yang berdiferensiasi  dari  fibroblas  jaringan,  yang memainkan  peran  kunci  dalam  proses  ini. Fitur  otot  polos  miofibroblas  menghasilkan kekuatan kontraktil antara tepi luka dan ECM. Miofibroblas  juga  menghasilkan  matriks kolagen untuk membentuk jaringan parut, dan melepaskannya  sitokin  dan  faktor  per- tumbuhan berkontribusi terhadap peningkatan laju  penyembuhan  luka.  Namun,  pada  tahap selanjutnya, miofibroblas dikeluarkan dari luka yang  sembuh  normal.  Akumulasi  yang persisten dapat menyebabkan skar hipertrofik atau keloid. Dalam penelitian Meephansan et al . (2017), tidak ada bekas luka yang terlihat pada  akhir  penelitian  pada  kedua  kelompok.
Selain meningkatkan kontraksi luka, astaxanthin  juga  dapat  mengurangi  ke- mungkinan  fibrosis  dengan  menginduksi apoptosis  miofibroblas  dan  atau  menekan TGF- β. 19-21

## Kesimpulan
Luka bakar dapat terjadi karena paparan panas  dan  bahan  kimia..  Pada  luka  bakar, reaksi inflamasi akut berkepanjangan didomi- nasi  oleh  neutrofil  dan  makrofag  yang  dapat menaikkan  level  sitokin  proinflamasi.  Hal  ini berkontribusi  salah  satunya  pada  produksi oksigen  radikal  bebas  yang  mengakibatkan gangguan  membran  plasma,  ikatan  silang dan putusnya ikatan DNA, serta fragmentasi peptide.  Reaksi  stres  oksidatif  ini  dapat
Majalah Kesehatan                                                                                 Volume 7, Nomor 4, Desember 2020
ditekan dengan agen antioksidan astaxanthin yang merupakan antioksidan alami. Astaxanthin meredakan inflamasi pada tahap awal  luka  bakar  dan  mengurangi  apoptosis sel di zona stasis. Pengobatan topikal dengan ekstrak astaxanthin tampaknya mempercepat penyembuhan  luka  pada  luka full-thickness pada  tikus.  Penelitian  selanjutnya  cenderung menggunakan  astaxanthin  sebagai  strategi berbasis  redoks  untuk  mengobati  luka  pada manusia.

## Daftar Pustaka
1.  Lloyd  EC,  Rodgers  BC,  Michener  M, Williams MS. Outpatient Burns: Prevention and  Care. American  Family  Physician . 2012; 85(1):25-32.
2.  Fang  Q,  Guo  S,  Zhou  H,  Han  R,  Wu  P,
Han C. Astaxanthin Protects Against Early Burn-Wound  Progression  in  Rats  by Attenuating  Oxidative  Stress-Induced Inflammation  and  Mitochondria-Related Apoptosis. Scientific  Reports .  2017; 7:41440.
3. Chow O, Barbul A. Immunonutrition: Role in  Wound  Healing  and  Tissue  Regenera- tion. Advances  in  Wound  Care. 2014;  3 (1):46-53.
4. Pries AR, Secomb TW. Making Microvas- cular  Networks  Work:  Angiogenesis,  Re- modeling, and Pruning. Physiology . 2014; 29(6):446-55.
5.  Evers  LH,  Bhavsar  D,  Mailander  P.  The Biology  of  Burn  Injury. Experimental Dermatology . 2010; 19(9):777-83.
6. Levi  B,  Wang    S.  Burns.  In:  Kang  S, Amagai M, Bruckner AL, Enk AH, Margolis DJ,  Mcmichael  AJ,  Orringer  JS  (Editors). Fitzpatrick’s  Dermatology  in  General Medicine.  9 th ed.  2019.  New  York:  Mc- Graw Hill Co. P.1679-91.
7.  Perez  E,  Foley  M,  Karlin  R  (Reviewer). Classifications  of  Burns.  New  York:
University  of  Rochester  Medical  Center
Rochester.  (Internet),  2021.  Available
from: https://www.urmc.rochester.edu/
encyclopedia/content.aspx? contenttypeID=90&content ID=P09575. 8.  Jackson DM. The Diagnosis of the Depth of Burning. Br J Surg . 1953; 40:588 – 96.
9. Shupp  JW,  Nasabzadeh  TJ,  Rosenthal DS,  Jordan  MH,  Fidler  P,  Jeng  JC.  A
Review  of  the  Local  Pathophysiologic Bases  of  Burn  Wound  Progression.
Journal  of  Burn  Care  &  Research.  2010;
31(6):849-73. 10.  Gravante  G,  Filingeri  V,  Delogu  D,  et  al.
Apoptotic  Cell  Death  in  Deep  Partial Thickness  Burns  by  Coexpression
Analysis  of  TUNEL  and  Fas. Surgery.
2006; 139:854 – 5.
11.  Gravante  G,  Delogu  D,  Palmieri  MB,
Santeusanio  G,  Montone  A,  Esposito  G. Inverse  Relationship  between  the Apoptotic  Rate  and  the  Time  Elapsed from  Thermal  Injuries  in  Deep  Partial Thickness  Burns. Burns. 2008;  34:228 – 33.
12.  Zheng  YF,  Bae  SH,  Kwon  MJ,  Park  JB, Choi  HD,  Shin  WG,  Bae  SK.  Inhibitory Effects  of  Astaxanthin, β -Cryptoxanthin, Canthaxanthin, Lutein, and Zeaxanthin on Cytochrome  P450  Enzyme  Activities. Food  and  Chemical  Toxicology .  2013; 59:78-85.
13.  Baralic  I,  Andjelkovic  M,  Djordjevic  B, Dikic N, Radivojevic N, Suzin-Zivkovic V, Radojevic-Skodric  S,  Pejic  S.  Effect  of Astaxanthin  Supplementation on  Salivary IgA, Oxidative Stress, and Inflammation in Young  Soccer  Players. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine . 2015; 2015. Article ID 783761.
14.  Yuan  JP,  Peng  J,  Yin  K,  Wang  JH.
Potential  Health ‐ Promoting  Effects  of Astaxanthin:  A  high ‐ Value  Carotenoid Mostly  from  Microalgae. Molecular Nutrition  &  Food  Research .  2011;  55
(1):150-65.
15.  Fakhri  S,  Abbaszadeh  F,  Dargahi  L, Jorjani  M.  Astaxanthin:  A  Mechanistic Review  on  Its  Biological  Activities  and Health Benefits. Pharmacological Research . 2018; 136:1-20. 16.  Dong S, Huang Y, Zhang R, Wang S, Liu
Y. Four Different Methods Comparison for Extraction  of  Astaxanthin  from  Green Alga Haematococcus  pluvialis . The  Sci- entific World Journal . 2014; 2014. Article ID 694305.
17.  Ranga  Rao  A. Production  of  Astaxanthin from  Cultured  Green  Alga Haematococ- cus  pluvialis and  its  Biological  Activities.
Doctoral  Dissertation.  India: University of Mysore. 2011.
18.  Dong LY, Jin J, Lu G, Kang XL. Astaxan- thin  Attenuates  the  Apoptosis  of  Retinal Ganglion Cells in db/db Mice by Inhibition of  Oxidative  Stress. Marine  Drugs .
2013;11(3):960-74.
19.  Meephansan  J,  Rungjang  A,  Yingmema
W, Deenonpoe R, Ponnikorn S. Effect of
Astaxanthin  on  Cutaneous  Wound  Heal- ing. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology . 2017; 10:259.
20.  Wang M, Zhang J, Song X, Liu W, Zhang L, Wang X, Lv C. Astaxanthin Ameliorates Lung Fibrosis In Vivo and In Vitro by Pre- venting  Transdifferentiation,  Inhibiting Proliferation, and Promoting Apoptosis Of Activated Cells. Food and Chemical Toxi- cology . 2013; 56:450-8.
21.  Shen  M,  Chen  K,  Lu  J,  Cheng  P,  Xu  L, Dai  W,  Wang  F,  He  L,  Zhang  Y, Chengfen  W,  Li  J.  Protective  Effect  of Astaxanthin  on  Liver  Fibrosis  through Modulation of TGF-1 Expression and Au- tophagy. Mediators  of  Inflammation . 2014; 2014. Article ID 954502.