## Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit
Penulis Muchlishah Rosyadah 1,* , Farit Mochamad Afendi 2 , Wisnu Ananta Kusuma 3
Afiliasi 1 Program Studi Statistika Terapan, Departemen Statistika  Institut Pertanian Bogor, Indonesia 2 Departemen Statistika, Institut Pertanian Bogor, Indonesia
3 Departemen Ilmu Komputer, Institut Pertanian Bogor, Indonesia

## ABSTRAK
Jamu adalah obat tradisional di Indonesia. Berbeda dengan konsep one drug-one target pada obat kimia, jamu memiliki konsep multi components-network target . Hal ini disebabkan oleh keterlibatan senyawa aktif di jamu yang menargetkan beberapa protein dalam tubuh manusia.Jaringan yang menghubungkan senyawa aktif dan protein target, serta  penyakit  yang  berhubungan  dengan  protein  target,  memberikan  dasar  yang  kuat guna  menjelaskan  menjelaskan  mekanisme  kerja  jamu  secara  komputasi.Data  yang digunakan  berasal  dari  jamu  yang  terdiri  dari  4  tanaman,  yaitu:  pare  ( Momordica charantia ),  sembung  ( Blumea  balsamifera ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ),  dan  jahe ( Zingiber officinale ). Setiap tanaman memiliki senyawa aktif dan protein target dari tiap- tiap senyawa. Terdapat 47 senyawa aktif yang diperoleh dari jahe, 4 senyawa aktif dari sembung,  4  senyawa  aktif  dari  pare,  dan  3  senyawa  aktif  dari  bratawali.  Total  ada  58 senyawa aktif yang diperoleh dari empat tanaman. Database PubChem mengidentifikasi bahwa  terdapat  3.059  koneksiantara  senyawa  aktif  dan  protein  tergetnya,  dari  3059 koneksi  tereduksi  menjadi  396  protein  yang  unik.  Selanjutnya,  dengan  menggunakan database disgenet , PharmGKB , dan Theurapetic Target Database didapatkan 118 sasaran penyakit  yang  memiliki  koneksi  terhadap  396  protein  yang  unik.  Jejaring  senyawa, protein  target,  dan  penyakit  yang  telah  dianalisis  menggunakan  analisis  graf  tripartit menunjukkan  bahwa  396  protein  unik  dari  jamu  terkait  dengan  beberapa  penyakit, sebagian besar berkaitan dengan penyakit metabolik, penyakit kardiovaskular (jantung), penyakit  mata,  neoplasma,  stomatognatik,  penyakit  sistem  saraf,  dan  penyakit  Saluran pernapasan.

## PENDAHULUAN
Pada permulaan abad ke-20, obat-obat kimia sintetis mulai tampak kemajuannya, dengan  ditemukannya  obat-obat  termasyhur,  yaitu Salvarsan dan Aspirin sebagai pelopor,  yang  kemudian  disusul  oleh  sejumlah obat  lain.  Penemuan obat  kimia  sintetis ini pada umumnya mengikuti paradigma one drug-one-target yaitu bahwa obat bekerja pada  reseptor  tertentu  untuk  satu  penyakit.  Pendekatan  jenis  ini  memiliki  kelemahan, terutama  dalam  mengobati  penyakit  yang  disebabkan  oleh  banyak  faktor.  Kelemahan

## Kata Kunci
 Senyawa aktif
 Penyakit
 Graf tripartit
 Jamu
Diterima 8 Agustus 2016 Direvisi 9 Desember 2016 Disetujui 7 Februari 2017
*Penulis korespondensi Muchlishah Rosyadah Email : lisha.rosyadah@gmail.com
Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit
9
dari  pendekatan one  drug-one  target ini  dapat  diatasi dengan  konsep  keterlibatan  beberapa  senyawa  aktif untuk  menargetkan  beberapa  protein  penyebab penyakit ( multicomponent-network target ) (Li & Zhang 2013).  Jamu  merupakan  salah  satu  obat  multi komponen  yang  bekerja  secara  multi  target  dan memberikan  pengobatan  yang  bersifat  menyeluruh. Selain  itu  jejaring  farmakologi  yang  fokus  terhadap interaksi  kompleks  beberapa  senyawa  aktif  dengan beberapa  reseptor  (multitarget)  dalam  sistem  biologis diharapkan menjadi pendekatan yang dapat mengatasi kelemahan  paradigma  penemuan  obat  kimia  sintetis. Pendekatan jenis ini telah digunakan dalam penemuan obat  maupun  pembuktian  formula  obat  herbal tradisional asal Cina.
Nurishmaya (2014) melakukan penelitian ramuan  jamu  untuk  penyakit  diabetes  type  II  yang sedang  dikembangkan  pada  Pusat  Studi  Biofarmaka  di Bogor.  Jamu  yang  digunakan  terdiri  atas  empat tanaman  yaitu  jahe  ( Zingiber  officinale ),  pare ( Momordica  charantia ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ), dan  sembung  ( Blumea  balsamifera ).  Jamu  tersebut diprediksi  dapat  mengobati  diabetes  type  II,  setelah diujicobakan  pada  ikan  zebra.  Menurut  penelitian Syahrir  (2015)  dari  empat  tanaman  yang  diprediksi dapat  mengobati diabetes type  II ditemukan sebanyak 397  protein  yang  berasal  dari  58  bahan  aktif  yang memiliki target protein. Selanjutnya, dengan menggunakan  jejaring  farmakologi  dan  metode penggerombolanakan  dianalisis  lebih  lanjut  mengenai target  penyakit  lainnya  dari  ramuan  jamu.  Target penyakit  dari  protein  dapat  diperoleh  dari  beberapa database  yang  mengkaji  hubungan  antara  gen  dengan penyakit,  seperti  PharmGKB, Therapeutic  Target Database, dan Disgenet.
Sebagian  besar  metode  penggerombolan  yang ada  akan  mengidentifikasi  dan  mengelompokkan  data hanya  tepat  ke  dalam  satu  klaster.  Pada  kasus  sistem biologi  metode  penggerombolan  tersebut  menjadi tidak realistis, hal ini dikarenakan sistem biologi seperti
gen  atau  protein  memiliki  keterlibatan  dengan beberapa  proses.  Sistem  biologi  tersebut  bersifat kompleks  dan  divergen  sehingga  melibatkan  objek dengan  berbagai  tipe  dan akan  memungkinkan  bahwa data  tersebut  akan  terlibat  di  dalam  beberapa  kluster yang  berbeda.  Salah  satu  metode  penggerombolan yang  sesuai  dengan  permasalahan  data  pada  sistem biologi  yaitu  metode fuzzy  clustering dengan  model NMF ( Non-Negative Matrix  Factorization ) (Hartsperger et  al. 2010).  Kelebihan  dari  metode  tersebut  yaitu dapat mendemonstrasikan struktur graf yang kompleks ke  kluster  biologi  yang  lebih  bermakna.  Hal  ini  akan memberikan  gambaran  yang  lebih  komprehensif tentang  pengelompokan  data  sistem  biologi  tersebut seperti koneksi kompleks pada protein-gen-penyakit.
Berdasarkan  data  hasil  penelitian  terdahulu  dan metode  penggerombolan  yang  dikembangkan  oleh Hartsperger et al (2010), maka pada penelitian ini akan ditelusuri  mekanisme  kerja  jamu  yang  berasal  dari tanaman  pare  ( Momordica  charantia ),  sembung ( Blumeabalsamifera ),  bratawali ( Tinospora crispa ), and jahe ( Zingiber officinale ) dengan menggunakan analisis Tri-Partite GraphClustering .

## METODE Data
Data  yang  digunakan  pada  penelitian  ini merupakan  daftar  senyawa  dan  protein  yang  berasal dari  jamu  T2D  hasil  penelitian  Syahrir  (2015)  dan Qomariasih  (2015).jamu  T2D  terdiri  atas  4  tanaman yaitu pare ( Momordica charantia ), sembung ( Blumeabalsamifera ),  bratawali ( Tinospora crispa ), dan j( Zingiber officinale ). Daftar rincian senyawa aktif serta banyaknya  koneksi  terhadap  target  proteinnya  seperti tertera pada Tabel 1.

## Metode Analisis
Metode analisis pada penelitian ini terdiri atas 4 tahapan.Tahap  pertama  yang  dilakukan  yaitu  mencari target  penyakit  dari  daftar  397  protein  unik  yang
Tabel 1. Jumlah Senyawa Aktif dan Koneksi Terhadap Target Protein
Tanaman Senyawa Sumber Koneksi terhadap protein Sumber Jahe 47 KNApSAcK 2394 Pubchem Pare 4 KNApSAcK 47 Pubchem Sembung 4 KNApSAcK 548 Pubchem Brotowali 3 KNApSAcK 70 Pubchem Total 58 3059
diketahui  pada  beberapa  database.  Identifikasi  target penyakit pada database PharmGKB (http://pharmgkb.org) dan Disgenet
(http://disgenet.org)  dilakukan  dengan  memasukkan simbol  dari  tiap-tiap  protein.  Sedangkan  target penyakit pada Therapeutic
Target Database
(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/) diidentifikasi dengan  memasukkan  TTD  ID  yang  merupakan  hasil konversi dari uniprot ID tiap-tiap protein.
Tahap  selanjutnya  yaitu  menyesuaikan  dan mengelompokkan  penamaan  target  penyakit  yang diperoleh  dari  ketiga  database  tersebut  berdasarkan MESH ( Medical Subject Headings ), kemudian penamaan  dan  pengelompokkan  jejaring  penyakit menggunakan  MESH  pada  level  II . berdasarkan  data target penyakit yang dipeoleh, maka dapat disusun graf tripartit dari data senyawa-protein dan target penyakit. Ilustrasi  graf  tripartit  antara  senyawa,  potein  dan penyakit dapat dilihat pada Gambar 1.
Analisis  mekanisme  kerja  jamu  kemudian dilanjutkan  dengan  menggunakan Tri-Partite  Graph Clustering .  Langkah  yang  dilakukan  pada  analisis dengan  menggunakan Tri-Partite  Graph  Clustering yaitu:membentuk  matriks  kedekatan , jika  antar verteks memiliki koneksi maka elemen matriks = 1 dan 0 jika tidak ada koneksi,menentukan jumlah gerombol, melakukan  iterasi  terhadap  matriks dan sehingga  didapatkan  hasil  aproksimasi  yang  terbaik pada
.  Penggerombolan  yang terbentuk berdasarkan hasil matriks
dan akan digunakan  untuk  menguraikan  mekanisme  kerja  jamu sesuai degan senyawa – protein - penyakit yang terkait.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Jejaring Farmakologi
Farmakologi dikenal sebagai ilmu yang mempelajari  pengaruh  obat  pada  sel  hidup  dan  reaksi sel  hidup  terhadap  obat  tersebut.  Seiring  dengan perkembangan  dalam  bidang  biologi  kimia  dan  ilmu jaringan,  terbentuklah  pendekatan  baru  khusus  untuk penemuan  obat  yang  dikenal  dengan    jejaring farmakologi.  Pendekatan  ini  melibatkan  penerapan analisis jaringan untuk menentukan target protein yang paling  penting  dalam  penyembuhan  suatu  penyakit, dan  mengidentifikasi  molekul  atau  senyawa  yang mampu menargetkan protein-protein tersebut. Berbeda dari obat konvensional yang hanya melibatkan satu  senyawa  kimia  tunggal  dengan  satu  target  ( one drug-one  target ),  jejaring  farmakologi  ini  melibatkan banyak  komponen  senyawa  kimia  yang  bekerja  pada satu  atau  beberapa  target  ( multicomponent-network target ) (Li dan Zhang 2013).
Prediksi  target  penyakit  diawali  dengan  tahapan pengumpulan data awal yaitu daftar senyawa aktif dan target  protein  pada  ramuan  jamu.  Pengumpulan  data dilakukan  dengan  menghimpun  informasi  tentang daftar  senyawa  yang  dikandung  pada  ramuan  jamu pada database KNApSAcK family . Penyaringan senyawa menghasilkan 58  senyawa aktif dari 595 senyawa yang dikumpulkan  dari  database.  Senyawa  aktif  tersebut diidentifikasi  sebagai  senyawa  yang  mempunyai aktifitas  farmakologis.  Senyawa  aktif  yang  memilki aktifitas farmakologis tersebut  terdiri atas 47 senyawa aktif dari tanaman jahe, 4 senyawa aktif dari tanaman pare,  4  senyawa  aktif  dari  tanaman  sembung,  dan  3 senyawa  aktif  dari  tanaman  bratawali.  Masing-masing
Gambar 1. Graf tripartit senyawa-protein-penyakit
Graf Tripartit
Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit
senyawa aktif kemudian ditelusuri koneksinya terhadap protein  target  yang  telah  terdokumentasi  pada database  PubChem.  Hasil  penelusuran  menghasilkan 3059  koneksi  antara  senyawa  aktif  dengan  target proteinnya.
Koneksi  terhadap  protein  yang  berjumlah  3059 menghasilkan  396  target  protein  unik,hal  ini disebabkan  oleh  adanya  protein  yang overlapping antara  protein  target  yang  berasal  dari  senyawa  aktif pada tanaman yang berbeda. Selanjutnya, pengumpulan  data  target  penyakit  dilakukan  dengan menelusuri  beberapa  database  yang  menghimpun informasi tentang koneksi antara protein dengan target penyakit.  Database  yang  digunakan  yaitu  Disgenet, Theurapetic  Target  Database (TTD),  dan  PharmGKB. Hasil  target  penyakit  dari  ketiga  database  secara ringkas disajikan pada Tabel 2.
Target  penyakit  yang  diperoleh  dari  ketiga database  tersebut  kemudian  disesuaikan  dengan penamaan dan pengelompokkan yang digunakan pada Medical  Subject  Heading (MESH).  Berdasarkan  hasil MESH,  sebanyak  386  protein  dari  396  target  protein unik  yang memiliki  koneksi  terhadap  penyakit.  Protein unik,  target  penyakit,  dan  koneksi  protein  dengan penyakit  dapat  dideskripsikan  dalam  bentuk  jejaring. Jejaring  ini  mampu  merepresentasikan  informasi “hubungan” antar protein dan penyakit. Jejaring terdiri atas dua komponen utama, yaitu node dan edge . Node merupakan  individu  yang  terlibat  di  dalam  sebuah jejaring  yang  dilambangkan  dengan  bentuk  lingkaran. Edge merupakan  hubungan  atau  interaksi  antar masing-masing  individu  yang  dilambangkan  dengan garis  yang  menghubungkan  antar  dua  individu  yang saling berhubungan.
Keterkaitan  antara  protein  dengan  penyakit digambarkan dengan jejaring yang terdiri atas 386 node sebagai  protein  yang  terkumpul  dalam  lingkaran  yang besar dan 118 node sebagai target penyakit, sedangkan koneksi  antara  protein  dengan  penyakit  dapat
direpresentasikan  sebagai edge pada  jejaring.  Jumlah koneksi  antar  protein  dengan  penyakit  yang  diperoleh dari  dokumentasi  database  disgenet,  TTD,  dan PharmGKB sebanyak 886 koneksi (Gambar 2).
Target  penyakit  dominan  dapat  dilihat  dari banyaknya edge yang  menghubungkan  antara node protein  dan node penyakit.  Beberapa  penyakit  yang dominan  tersebut  yaitu neoplasm dan metabolic disease .  Penyakit  diabetes  mellitus  tipe  2  masuk  ke dalam  kelompok metabolic  disease .  Berdasarkan jejaring senyawa aktif, protein dan target penyakit yang sudah  diketahui  akan  ditelusuri  lebih  lajut  mengenai mekanisme kerja jamu.
Penguraian  mekanisme  kerja  jamu  dilakukan dengan analisis graph clustering dengan menggunakan algoritma fuzzy  clustering  of  tripartite  graph . Graph clustering yaitu  proses  pengelompokan node pada sebuah graph ,  sehingga node tersebut  memiliki  nilai kemiripan  yang  tinggi  terhadap node lainnya  yang berada  dalam cluster yang  sama,  sedangkan  antar cluster akan  memiliki  nilai  kemiripan  yang  rendah. Graph  clustering biasa  digunakan  untuk  bidang  biologi khususnya  dalam  mempelajari  gen,  protein  dan  unsur terkait  dengan  proses  biologi.  Keterhubungan  antar partisi  senyawa  aktif,  protein  dan  target  penyakit terlebih  dahulu  dinyatakan  dalam  bentuk  matriks kedekatan. Matriks kedekatan berisi angka 1 jika antara senyawa  aktif  dengan  protein  atau  protein  dengan target  penyakit  memiliki  koneksi,  dan  angka  0  jika keduanya tidak memiliki koneksi.

## Graph Clustering
Graph  clustering adalah  pengelompokan verteks dalam sebuah graph, sehingga verteks tersebut berada dalam  satu cluster yang  memiliki  kesamaan  sifat (Mishra et  al. 2011). Graph  clustering biasa  digunakan untuk  bidang  biologi  khususnya  dalam  mempelajari gen,  VLSI chip  design , social  network ,  dan  lainnya (Dhara & Shukla 2012).
Tabel 2. Daftar hasil protein, penyakit dan koneksinya
Database Protein Penyakit Koneksi Protein – Penyakit Disgenet 340 60 341 Theurapetic Target Database (TTD) 104 50 321 PharmGKB 74 50 224
Pada  konteks  penelitian  ini  Graf G =  ( V,  E ), V merupakan  kumpulan vertex (titik)  yang  didalamnya berisi  senyawa,  protein  dan  penyakit,  sedangkan E merupakan edge (koneksi)  yang  menghubungkan  tiap- tiap verteks pada graf. Graf H merupakan kemungkinan hasil cluster dari  graf G .  Ilustrasi tripartite  graph clustering dapat dilihat pada Gambar 3.
Matriks merupakan matriks kedekatan yang menggambarkan  koneksi  antar  verteks  pada  graf G .
Matriks adalah matrik kedekatan yang menggambarkan koneksi antar verteks gerombol pada graf H .  Sedangkan  matriks , i  = 1,  …, k merupakan matriks  yang  menggambarkan  peluang  verteks  akan menempati  suatu  gerombol.    Hubungan  antara  ketiga matriks tersebut dapat dituliskan kedalam bentuk:
Gambar 2. Jejaring protein–target penyakit
Gambar 3. Ilustrasi gambar tripartite graph clustering
G H
Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit

## Eksplorasi Jumlah Gerombol Optimal
Nilai disebut  dengan
cost  function dari  persamaan  fuzzy  clustering  ,  yang akan  digunakan  untuk  menentukan  jumlah  gerombol yang  optimum.  Penentuan  jumlah  gerombol  yang optimum  dilakukan  dengan  cara  mencari  nilai cost function yang  minimum  pada  setiap  ulangan.  Dengan melakukan 729 kombinasi penggerombolan yaitu mulai dari  (2,2,2)  sampai  (10,10,10)    dan  setiap  kombinasi dilakukan 10 kali pengulangan terhadap senyawa aktif, protein,  dan  target  penyakit,  maka  diperoleh  jumlah gerombol  yang  optimum  yaitu  4  gerombol  untuk senyawa,  4  gerombol  untuk  protein  dan  7  gerombol untuk  penyakit.  Berikut  nilai cost  function pada gerombol  senyawa  aktif,  gerombol  protein,  dan
gerombol penyakit. Hasil nilai cost function untuk tiap- tiap gerombol dapat dilihat pada Gambar 4.
Hasil fuzzy  cluster untuk  senyawa  aktif,  protein  dan penyakit
Berdasarkan  hasil  ekplorasi  jumlah  gerombol optimum, senyawa aktif yang terdapat pada 4 tanaman obat  digerombolkan  menjadi  4  gerombol.  Dendogram peluang  suatu  senyawa  menempati  suatu  gerombol (matriks C ) dapat dilihat pada Gambar 5.
Sebagian  besar  senyawa  aktif  dari  4  tanaman terdapat pada gerombol 1. Gerombol 1 didominasi oleh senyawa  aktif  yang  berasal  dari  tanaman  jahe  serta  2 senyawa  aktif  dari    tanaman  pare,  tetapi  hanya terdapat 1 senyawa aktif yang memiliki kemiripan profil
Gambar 4. Hasil Cost untuk senyawa, protein, dan penyakit
Gambar 5. Gerombol senyawa aktif
Rosyadah et al.
dengan  obat  sintetis  anti  diabetes  yaitu 4-(3,4- Dihydroxyphenyl)-2-butanone; 3-Me ether (J153). Gerombol  2  bisa  disebut  sebagai  gerombol  utama senyawa  anti  diabetes.  10  dari  13  senyawa  yang memiliki  kemiripan  profil  dengan  obat  sintetis  anti diabetes  terkumpul  pada  gerombol  ini,  2  senyawa utama  dari  brotowali  yaitu N-trans-Feruloyltyramine (B015)  dan N-Formylanonaine (B018),  serta  8  dari senyawa  jahe Hexahydrocurcumin (J270), 1,7-Bis(3,4- dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol;  (3R,5R)-form,  3,5- Diketone, 3',3''-di-Me ether (J135), 1,7-Bis(3,4- dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol;  (3S,5S)-form,  3',3''- Di-Me  ether (J127), Gingerdiols;  [6]-Gingerdiol,  3- Epimer (J010),  10-Shogaol (J249), Safrole (J205), Shogaols;  [8]-Shogaol (J091),  dan [6]-Shogaol (J206). Sedangkan  gerombol  3  terdiri  dari  campuran  senyawa jahe,  brotowali,  sembung  dan  pare,  2  dari  senyawa jahe  diantaranya  merupakan  senyawa  yang  memiliki kemiripan  profil  dengan  obat  sintetis  anti  diabetes yaitu Gingerols;  [6]-Gingerol,  Demethoxy (J044),  dan Gingerols; [6]-Gingerol (J036).
Menurut Syahrir (2015), terdapat 324 pasangan bahan aktif dari tanaman Bratawali dan Pare terhadap semua  bahan  aktif  pada  empat  tanaman.  Gerombol  2 yang  terdiri  dari  2  senyawa  utama  anti  diabetes  yang berasal  dari  tanaman  Bratawali  memiliki  efek  sinergis yang  kuat  terhadap  senyawa  aktif  yang  berasal  dari tanaman Jahe. Senyawa aktif N-Formylanonaine (B018) bersinergis
dengan senyawa 1,7-Bis(3,4-
dihydroxyphenyl)-3,5-heptanediol;  (3S,5S)-form,  3',3''- Di-Me  ether (J127)  dan Hexahydrocurcumin  (J270),
sedangkan  senyawa  akif N-trans-Feruloyltyramine (B015)  bersinergis  dengan  senyawa Shogaols;  [8]- Shogaol (J091) dan 10-Shogaol (J249). Efek sinergis juga terdapat  pada  gerombol  1  dan  3.  Pada  gerombol  1 terdapat  efek  sinergis  antara  senyawa  aktif  yang berasal  dari  tanaman  Pare  yaitu 5,19-Epoxycucurbita- 6,23-diene-3,25-diol;  (3β,5β,23E)-form (P044)  dengan senyawa aktif yang berasal dari tanaman Pare Lycopene (P183)  dan  Sembung 2-Bornanol;  (1S,2R)-form,  Ac (S002).  Senyawa  aktif  di  gerombol  3  yang  berasal  dari tanaman  Pare Karaviloside  I (P195)  memiliki  efek sinergis yang kuat terhadap senyawa aktif dari tanaman Sembung 3,4-Dihydroxybenzoic  acid (S030)  dan Xanthoxylin (S031).
Gambar  6  menjelaskan  hasil fuzzy  clustering untuk gerombol protein. Gerombol 1 dan 2 hanya terisi oleh sebagian kecil target protein dari 58 senyawa yang ada,  sedangkan  gerombol  yang  dominan  yaitu gerombol  4  dan  3.  Pada  gerombol  yang  dominan terdapat  protein-protein  terkait  dengan  penyakit diabetes tipe 2, seperti C-C chemokine receptor type 5 (CCR5), eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase  3  precursor (EIF2AK3), G-protein  coupled receptor  35  isoform  a (GPR35), glycogen  synthase kinase-3  beta  isoform  1 (GSK3B), Tyrosine-protein kinase  Lck (LCK), lamin  isoform  A-delta10 (LMNA), peroxisome  proliferator  activated  receptor  gamma (PPARG), P-selectin (SELP), tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 isoform 1 (TNFSF10), dan UDP- glucuronosyltransferase 1-1 (UGT1A1). Selain itu, pada kedua gerombol tersebut terdapat pula protein-protein
Gambar 6. Gerombol protein
Penguraian Mekanisme Kerja Jamu dengan Menggunakan Analisis Graf Tripartit pada Jejaring Senyawa-Protein-Penyakit
yang saling berinteraksi dengan protein terkait penyakit Diabetes  tipe  2  yaitu Protein  kinase  C  alpha  type (PRKCA),  dan Smad3 (SMAD3)  pada  gerombol  4  serta peptidyl-prolyl  cis-trans  isomerase  FKBP1A  isoform  a (FKBP1A)  pada  gerombol  3.  Ketiga  protein  tersebut memiliki protein  protein  interaction (PPI)  dengan protein  anti  diabetes  hasil  penelitian  Qomariasih (2015).  Sedangkan  Protein  yang  sudah  sangat  familiar untuk  mengobati  diabetes  yaitu insulin-degrading enzyme isoform 1 masuk pada gerombol 4.
Penyakit  Diabetes  tipe  2  teridentifikasi  hanya masuk  ke  dalam  gerombol  4  dan  mengelompok bersama beberapa penyakit lainnya seperti Stomatognathic  Diseases,  Nervous  System  Diseases, Eye  Diseases,  Respiratory  Tract  Diseases , Neoplasms , dan Cardiovascular  Diseases (Gambar  7).  Berdasarkan hasil matriks B dari fuzzy clustering of k-partite Graph, gerombol penyakit yang berisi Diabetes tipe 2 memiliki koneksi  yang  sangat  kuat  terhadap  gerombol  protein ke-4  dan  gerombol  protein  ke-3.  Koneksi  gerombol Diabetes  tipe  2  terhadap  gerombol  protein  ke-4  yaitu sebesar  0.03488  dan  0.02209  terhadap  gerombol protein  ke-3.  Gerombol  protein  yang  memiliki  koneksi paling besar teridentifikasi memiliki interaksi yang kuat dengan  protein  penyebab  Diabetes  yang  telah ditemukan  sebelumnya  oleh  Qomariasih  (2015).  Tabel nilai  koneksi  antara  gerombol  penyakit  yang  berisi
Diabetes  tipe  2  terhadap  gerombol  protein  disajikan pada Tabel 3.

## KESIMPULAN
Penggerombolan  pada  senyawa,  protein,  dan penyakit yang diperoleh darimetode Fuzzy Clustering pada  graf  tripartite  menghasilkan  beberapa kesimpulan.  Pertama,  2  senyawa  utama  yang  berasal dari  tanaman  bratawaliyang  diprediksi  memilki kemiripan  profil  dengan  dengan  obat  sintetis  anti diabetes memiliki aktivitas yang sama pada mekanisme kerja jamu T2D. Kedua, terdapat dua gerombol protein yang  memiliki  peran  yang  sama  dalam  mengatasi penyakit diabetes tipe 2 yaitu gerombol 3 dan 4. Pada gerombol  tersebut  terdapat  protein-protein  yang memiliki interaksi yang kuat terhadap kandidat protein antidiabetes  hasil  penelitian  Qomariasih  (2015).  Selain itu  pada  Gerombol  3  dan  4  juga  terdapat  10  protein terkait  antidiabetes  menurut  OMIM.  Ketiga,  hasil gerombol  pada  jejaring  senyawa  aktif,  protein  dan penyakit,  jamu  yang  terdiri  dari  tanaman  bratawali, sembung,  jahe  dan  pare  tidak  hanya  diprediksi  dapat mengobati  penyakit  diabetes  tipe  2  tetapi  juga beberapa  penyakit  komplikasi  yang  terkait  dengan penyakit  diabetes.  Hal  ini  dikarenakan  protein-protein yang  saling  berinteraksi  dengan  protein  anti  diabetes tidak  hanya  menargetkan  diabetes  tipe  2  tetapi  juga
Gambar7. Gerombol target penyakit
Tabel 3. Nilai koneksi antara gerombol penyakit Diabetes tipe 2 terhadap gerombol protein
Gerombol P1 Gerombol P2 Gerombol P3 Gerombol P4 Gerombol D2T 0.013899613 0.019837767 0.022094274 0.034876869
Rosyadah et al. penyakit  yang  memiliki  keterhubungan  dengan penyakit diabetes tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
Dhara  M  and  Shukla  KK.  2012. Characteristic  of Restricted  Neighbourhood  Search  Algorithm  and Markov  Clustering  on  Modified  Power-Law Distributor . India (IN): Departement of Computer Engineering.
Hartsperger ML, Blochl F, Stumpflen V, Theis FJ. 2010.
Structuring Heterogeneous Biological
Information  Using  Fuzzy  Clustering  of  K-Partite Graphs. BMC Bioinformatics . 11: 522-537.
Li  S  and  Zhang  B.  2013.  Traditional  Chinese  medicine network  pharmacology:  theory,  methodology and  application. Chinese  Journal  of  Natural Medicines. 11(2): 0110−0120.
Mishra  R,  Shukla  S,  Arora  D,  Kumar  M.  2011.  An Effective  Comparison  of  Graph  Clustering
Algorithms via Random Graphs. India: Department of Computer Science and
Engineering Amity University.
Nurishmaya  MRN.  2014.  Pendekatan  Bioinformatika Formulasi  Jamu  Baru  Berkhasiat  Antidiabetes dengan  Ikan  Zebra (danio  rerio) Sebagai  Hewan Model [skripsi]. Bogor (ID): Fakultas Matematika dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam,  Institut  Pertanian Bogor.
Qomariasih  N.  2015.  Analisis  Gerombol  Simultan  dan Jejaring  Farmakologi  pada  Penentuan  Senyawa Aktif  Jamu  Anti  Diabetes  Tipe  2  [tesis].  Bogor (ID): Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,Institut Pertanian Bogor.
Syahrir  NH.  2015.  Uji  Permutasi  Efek  Sinergis  Bahan Aktif Tanaman Obat Berdasarkan Jejaring dengan Protein  Target.  [tesis].  Bogor  (ID):  Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,Institut Pertanian Bogor.