## JURNAL RESPIRASI

## JR
Vol. 4 No. 3 September 2018

## Metastasis Kanker Paru

## Anna Febriani*, Achmad Furqon
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## ABSTRACT
Metastasis is the ability of cells to escape from the primary tumor, then enter the circulation to the distant tissue and form a secondary tumor. There are hemodynamic hypothesis (anatomical) and seed and soil hypothesis (molecular recognition). Tumor cells spread through several ways: percontinuitatum, lymphogen, hematogenous, transluminal, transcelomic, and iatrogenic.  The stages  of  the  metastasis  process  include:  detachement,  invasion,  intravasation,  circulation,  extravasation,  and  angiogenesis. Predilection  of  lung  cancer  metastasis  often  happens  in  the  brain,  bones,  liver,  and  adrenal  glands.  The  spread  of  lung  cancer metastasis to the brain, bone, and liver occurs hematogenously. Adrenal glands metastasis ipsilateral occurs lymphatically, while contralateral occurs hematogenously. Lung cancer is often diagnosed at an advanced stage, because in the early stage it is often asymptomatic. Metastasis of lung cancer to distant organs is the most cause of lung cancer deaths.

## Keywords: lung cancer, brain, bone, liver, adrenal glands metastasis
Correspondence: Anna  Febriani, Departemen  Pulmonologi  dan  Ilmu  Kedokteran  Respirasi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo . Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: annafebriani@yahoo.com

## PENDAHULUAN
Kanker  merupakan  masalah  paling  utama  di bidang kedokteran, karena merupakan salah satu dari 10 penyebab  kematian  di  dunia. National  Cancer  Institute mendefinisikan kanker adalah pertumbuhan  sel-sel  baru secara  abnormal  yang  tumbuh  melalui  batas  normal, kemudian  menyerang  bagian  tubuh  kontralateral  dan menyebar ke organ lain. 1, 2
Kanker  paru  merupakan  penyebab  utama keganasan  di  dunia  mencapai  13%  dari  semua  pasien saat  terdiagnosis  kanker.  Di  Amerika  Serikat,  kanker paru  merupakan  penyebab  pertama  kematian  akibat kanker.  Hasil  riset  GLOBOCAN  terkait Cancer Incidence  and  Mortality  Worldwide pada  tahun  2012 menunjukkan  Asia  sebagai  penyumbang  kanker  paru terbesar.  Lebih  dari  51,4%  kasus  kanker  paru  dunia terjadi  di  Asia.  Menurut  laporan  profil  kanker  WHO, kanker  paru  penyumbang  insiden  kanker  pada  laki-laki tertinggi  di  Indonesia,  serta  merupakan  penyumbang kasus  nomor  5  pada  perempuan.  Dari  data  Kemenkes, persentase  kasus  baru  di  Indonesia  mencapai  34,2% dengan tingkat kematian sebesar 30%. 3-5
Kanker  paru  sering  terdiagnosis  pada  stadium lanjut, karena pada stadium awal sering terjadi tanpa
gejala.  Metastasis  kanker  paru  ke  organ  jauh  adalah penyebab  sebagian  besar  kematian  akibat  kanker  paru. Kanker  paru  sering  bermetastasis  ke  organ  otak,  hati, tulang, dan kelenjar adrenal. 6

## METASTASIS KANKER PARU Pengertian metastasis
Metastasis  adalah  kemampuan  sel  untuk  lepas dari  tumor  primer  kemudian  masuk  ke  dalam  sirkulasi menuju  jaringan  jauh  dan  membentuk  tumor  sekunder. Sel  metastasis  dapat  meninggalkan  tumor  primer  jika memiliki kemampuan melepaskan diri, bersirkulasi, dan menginvasi.  Terdapat  2  hipotesis  dalam  proses metastasis,  yaitu  hipotesis  hemodinamik  ( anatomical ) dan  hipotesis seed  and  soil  (molecular  recognition). Hipotesis  hemodinamik  menyatakan  penyebaran  sel tumor  terjadi  melalui  sistem  vaskuler  atau  limfatik  dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfatik yang  pertama  kali  dijumpai,  kemudian  menjadi  lokasi perkembangan  tumor.  Mekanisme  ini  tidak  berlaku untuk  seluruh  kejadian  metastasis,  yang  dibuktikan dengan  otot,  ginjal,  limpa,  dan  kulit  yang  merupakan struktur  dengan  vaskularisasi  yang  banyak,  tetapi organ tersebut  jarang  menjadi  tempat  metastasis.  Hipotesis seed and soil menyatakan bahwa sel tumor ( seed ) hanya
Gambar 1. Proses metastasis 11
dapat  berkembang  jika  berada  pada  organ  yang  tepat ( soil ).  Prinsip  terjadinya  proses  metastasis  sama  pada seluruh jenis tumor dan tidak semua sel tumor memiliki kemampuan  untuk  bermetastasis.  Sel  yang  gagal bermetastasis  dieliminasi  secara  cepat  dari  sirkulasi darah,  sehingga  adanya  sel  tumor  dalam  sirkulasi  darah belum  dapat  digunakan  untuk  memprediksi  metastasis yang akan terjadi. 7, 8

## Proses metastasis
Rute  penyebaran  sel  kanker  dilakukan  melalui beberapa  cara,  yaitu:  1.  Perkontinuitatum,  yaitu  sel kanker  keluar  dari  organ  tempat  tumbuhnya  dan kemudian  menyebar  ke  struktur  disekitarnya,  2. Limfogen,  yaitu  sel  kanker  menyebar  mengikuti  aliran limfe  dan  menimbulkan  metastasis  di  kelenjar  getah bening  regional,  3.  Hematogen,  yaitu  sel  kanker  masuk ke  pembuluh  darah  vena  dan  menyebar  ke  organ  tubuh lainnya,  4.  Transluminal,  yaitu  sel  kanker  menyebar melalui  saluran  pernafasan,  saluran  pencernaan,  dan saluran  kemih  5.  Transcelomik,  yaitu  sel  kanker menyebar  dengan  menembus  permukaan  peritoneal, pleural,  pericardial  atau  ruang  subarachnoid,  dan  6. Iatrogenic,  yaitu  sel  kanker  lepas  dari  tumor  induk karena tindakan operasi, trauma atau pemijatan. 9, 10
Sel  kanker  dapat  menyebar  ke  hampir  setiap bagian  tubuh  dengan  serangkaian  proses,  antara  lain meliputi (Gambar 1): 11
1. Detachment
Sel tumor agar dapat  bermetastasis harus  dapat melepaskan diri dari massa tumor. Perlekatan antar sel  sebagian  besar  dimediasi  oleh cadherins yang merupakan bagian dari kelompok protein permukaan  sel  yang  disebut cellular  adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel  yang  memungkinkan perlekatan sel
satu sama lain atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari  berbagai  jenis cadherins ,  epitel cadherin ( E- chaderin )  merupakan  protein  penting  yang  terlibat dalam  interaksi  antar  sel.  Pada  dasarnya  molekul ini  berfungsi  sebagai  lem  yang  merekatkan  sel-sel bersama-sama.  Sel-sel  tumor  menonaktifkan E- chaderin ,  fase  penting  pada detachment .  Selain hilangnya E-chaderin ,  sel-sel  tumor  mengaktifkan N-cadherin ,  yang  meningkatkan  motilitas  dan invasi  dengan  memungkinkan  sel  tumor  untuk melekat  dan  menginvasi  stroma  di  bawahnya. Kehilangan  adhesi  adalah  langkah  penting  pada epithelial-mesenchymal  transition (EMT). Down- regulation  E-chaderin dan up-regulation  N- chaderin merupakan  dua  peristiwa  kunci  yang terjadi selama EMT. 11, 12

## 2. Invasi
Invasi  merupakan  serangkaian  proses  yang diawali  dengan  kerusakan  membran  basalis  yang sebagian  besar  disusun  oleh  kolagen  tipe  IV. Akibat  rusaknya  membran  basalis  tersebut,  akan memungkinkan  sel  kanker  untuk  masuk  ke  stroma dan  jaringan  ikat.  Proses  invasi  mempunyai  tiga tahap.  Tahap  pertama  yaitu  pengikatan  sel  kanker pada  matriks  sekitar  melalui  ikatan  reseptor  yang ada  di  membran  sel  kanker  dengan  glikoprotein laminin  dan fibronectin .  Tahap  kedua  yaitu  sel kanker mensekresi enzim hidrolitik yang merangsang  sel  tubuh  untuk  memproduksi  enzim yang  merusak  matriks.  Tahap  ketiga  yaitu  sel kanker  bergerak  ke  daerah  matriks  yang  diubah oleh enzim proteolitik yang dipengaruhi oleh faktor kemotaktik dan autocrine motility factors (AMFs). 12, 13

## 3. Intravasasi
Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel tumor  yang  bermetastasis  akan  bergerak  menuju pembuluh  darah,  kemudian  menembus  membran endotel dan ECM. Matrix metalloproteins (MMPs) adalah  salah  satu  enzim  proteolitik  kunci  yang terlibat  dan  dirancang  untuk  menghancurkan sejumlah  protein  seperti  kolagen,  laminin,  dan fibronektin.  Dalam  sel  non-neoplastik  yang  secara aktif  bermitosis,  memungkinkan remodelling dari ECM  untuk  mengakomodasi  sel  progeni.  MMPs telah  diklasifikasikan  sesuai  dengan  kemampuan mereka untuk mendegradasi protein tertentu. 11, 12

## 4. Sirkulasi
Sel  tumor,  seperti  semua  sel  lain,  bergantung pada  kontak  dengan  elemen  stroma  agar  dapat bertahan  hidup.  Sel-sel  tumor  yang  terlepas  juga harus  menahan  serangan  dari  sel natural  killer , makrofag,  dan  elemen  lain  dari  sistem  kekebalan tubuh  serta  bertahan  dari  kerusakan  mekanik  dari velocity-related shear forces . Untuk mengatasi  ini, sel-sel  tumor  sering  merekatkan  dirinya  dengan trombosit  dan  leukosit  yang  bertindak  sebagai pendamping.  Embolus  tersebut  akan  memperoleh perlindungan  dari  serangan  sel  efektor  anti  tumor tubuh. 11, 12

## 5. Ekstravasasi
Ketika  sampai  di  lokasi  organ,  sel  tumor maupun embolus akan melekat ke endotel vaskuler yang  diikuti  dengan  pergerakan  melalui  membran basal  yang  serupa  dengan  yang  berperan  dalam invasi.  Beberapa  faktor  yang  terlibat  dalam  proses ini  adalah  degradasi  ECM,  dihasilkannya  MMPs, dan  UPA  ( urokinase  plasminogenactivator ).  Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi juga melibatkan degradasi HSPG ( Heparan Sulfate Proteoglycan )  dalam  membran  basal  dan  ECM oleh endoglycosidase  heparinase yang  mencerna rantai  HSPG.  Sel  tumor  dapat  memperoleh  akses ke  jaringan  sekitarnya  dengan  gaya  geser  ( shear force ).  Sebuah  fokus  tumor  yang  kecil,  sekali tertahan di pembuluh darah dapat mulai berproliferasi  dan  tumbuh  menjadi  massa  yang memungkinkannya  melalui  lapisan  sel  endotel pembuluh darah untuk berkontak dengan membran basal. 11-13

## 6. Angiogenesis
Semua  jaringan,  baik  neoplastik  atau  tidak, tergantung  pada  suplai  darah  yang  cukup.  Suatu tumor  tidak  dapat  tumbuh  melebihi  1  sampai  2 mm 3 jika  tidak  memperoleh  suplai  darah  sendiri, biasanya  melalui  angiogenesis.  Jika  tumor  tidak mampu  tumbuh,  maka  akan  tetap  berada  dalam keadaan  dorman  sebagai  suatu micrometastasis . Micrometastases adalah  fokus  tumor  yang  kurang dari atau sama dengan 2 mm. Sejumlah faktor yang menyebabkan  pembentukan  pembuluh  darah  baru termasuk vascular  endothelial  growth  factor (VEGF), basic  fibroblast  growth  factor (bFGF), platelet  derived  growth  factor (PDGF),  dan epidermal  growth  factor (EGF).  VEGF  berikatan dengan reseptor pada sel  endotel dan  menginduksi
neovaskularisasi  dan  meningkatkan  permeabilitas. Migrasi  dan  transformasi  sel  endotel  dapat dimediasi oleh bFGF, yang juga dapat merangsang produksi
protease .
Keuntungan dari
neovaskularisasi  selain  memungkinkan  sel  tumor untuk  berkembang,  juga  pembuluh  darah  ini  lebih permeable,  sehingga  memungkinkan  sel  untuk memasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan  metastasis. Hypoxic  ischemic  factor (HIF)  merupakan  mediator  penting  lain  pada angiogenesis. HIF-1 terkait erat dengan oksigenasi jaringan.  Dalam  kondisi  sel  hipoksia,  seperti  yang terlihat  pada  sel  tumor  yang  terlalu  aktif metabolismenya, HIF-1 meningkat, yang kemudian memicu up-regulation faktor  lain  yang  penting untuk  meningkatkan  oksigenasi,  termasuk  VEGF dan eritropoietin. 11, 12

## Metastasis kanker paru
Metastasis  pada  kanker  paru  meliputi  metastasis intrapulmoner, intratorakal ekstrapulmoner, dan ekstratorakal. 14,  15 Pembahasan  metastasis  kanker  paru pada  makalah  ini  hanya  difokuskan  pada  metastasis ekstratorakal  yang  meliputi:  metastasis  ke  otak,  tulang, hepar, dan kelenjar adrenal.
a. Metastasis Otak
Kanker  paru  merupakan  kanker  yang  paling sering bermetastasis ke otak, sekitar 30%-60% dari seluruh metastasis otak, dan memiliki perbandingan  10:1  dengan  tumor  otak  primer. Studi  dari  Percy  dkk  menemukan  insidensi metastasis  otak  sebesar  11,1  per  100.000.  Insiden meningkat sejalan dengan kemajuan terapi sistemik yang  memperpanjang survival  rate ,  meningkatnya insiden  kanker  paru,  dan  kemampuan  MRI  dalam mendeteksi  metastasis  otak.  Angka survival  rate pasien  kanker  paru  metastasis  otak  yang  tidak diterapi berkisar 1-3 bulan. Kombinasi terapi whole brain radiation dan kortikosteroid dapat meningkatkan  angka survival  rate .  Penelitian  Ali dkk  terhadap  pasien  kanker  paru  NSCLC  yang mengalami  metastasis  otak  didapatkan  angka survival  rate rata-rata  7,8  bulan,  baik  metastasis diketahui  dari  awal  diagnosis  ataupun  diketahui seiring  berjalannya  penyakit.  Pada  penelitian tersebut didapatkan jenis adenokarsinoma terbanyak sebesar 52%. 16
Harada  dkk  dalam  penelitiannya  menyebutkan faktor-faktor  yang  mempengaruhi  prognostik  pada pasien  dengan  metastasis  otak  dari  kanker  paru NSCLC,  antara  lain:  jenis  kelamin,  defisit neurologis,  histologi,  status  EFGR,  kelas  RPA ( recursive  partitioning  analysis ),  dan  skor  DS- GPA ( diagnosis-specific graded prognostic assesment ).  RPA  kelas  1  atau  2  ( Karnofsky Performance  Status ≥  70)  dan  histologi  jenis adenokarsinoma  yang  ditemukan  menjadi  faktor prognostik  yang  signifikan  untuk survival  rate pada pasien kanker paru NSCLC metastasis otak. 17
Metastasis  ke  parenkim  otak  merupakan keterlibatan SSP yang tersering dengan penyebaran secara hematogen. Setelah melewati sirkulasi vena
Gambar 2. Proses metastasis kanker paru ke otak 18
dan  melewati  jantung,  sel  tumor  akan  menetap  di kapiler yang pertama kali dijumpai, yaitu paru, dan mengikuti  sirkulasi  jantung  kiri,  kemudian  ke organ  lain. Cardiac  output ke  otak  sekitar  20%, sehingga  tumor  paru  sering  bermetastasis  ke  otak. Metastasis  cenderung  terjadi  di  daerah gray  white matter  junction ,  karena  pada  daerah  ini  pembuluh darah  berubah  ukuran,  sehingga  emboli  metastasis terperangkap,  kemudian  ektravasasi  melintasi Blood Brain Barier , kemudian masuk ke parenkim otak, kemudian sel tumor mengalami pertumbuhan perivaskuler  dan  proses  angiogenesis  (Gambar
2). 12, 18
Gejala dan tanda dari tumor metastasis ke otak terdiri  dari  peningkatan  tekanan  intrakranial  dan defisit  neurologi.  Tanda  dari  peningkatan  tekanan intrakranial  meliputi:  sakit  kepala,  muntah,  dan confusion ,  sedangkan  tanda  defisit  neurologi  fokal meliputi:  hemiparese,  kejang  fokal,  dan  ataksia. Lokasi  metastasis  tumor  paru  tersering  yaitu  pada lobus frontalis serebrum, sedangkan pada serebelum  jarang  ditemukan.  Tumor  paru  juga dapat  bermetastasis  ke  medula  spinalis,  jika menekan arteri spinalis anterior yang menyebabkan terjadinya  mielitis  transversa.  Metastasis  ke epidural  menimbulkan  nyeri  punggung,  gangguan fungsi otonom, hilangnya sensori, dan ataksia. 19-21
Leptomeningeal  metastasis  adalah  komplikasi pada  kanker  paru  jenis  NSCLC.  Leptomenigeal metastasis  terjadi  ketika  sel  tumor  menyebar  ke leptomeningen  (pia  dan  arachnoid  mater),  ruang subarachnoid,  dan  cairan  serebrospinal.  Angka kejadian  metastasis  leptomeningeal  pada  NSCLC adalah  sekitar  3,8%  dengan  sekitar  1/3  kasus memiliki  metastasis  otak  secara  bersamaan. Survival rate untuk pasien metastasis leptomeningeal  yang  mendapatkan  terapi  sebesar 3,6-11 bulan. Tujuan terapi pada pasien  metastasis leptomeningeal  adalah  untuk  mengurangi  gejala neurologis dan meningkatkan kualitas hidup. 22

## Gambar 3. Metastasis otak 23
Mekanisme  yang  mendasari  kecenderungan NSCLC  metastasis  ke  otak  masih  banyak  diteliti. Ekspresi SDF-1 atau CXCL12/CXCR4 jalur sinyal kemokin  reseptor  diketahui  berperan  dalam metastasis otak. CXCL12 dalam  metastasis kanker paru  digambarkan  pada  CXCL12/CXR4  yang memiliki efek sinyal anti apoptosis pada sel kanker paru (Gambar 3). 23
Untuk  diagnosis  kanker  paru  metastasis  ke  otak, MRI  lebih  disarankan  dibandingkan  CT-scan,  terutama dalam  memberikan  gambaran  anatomi  otak  difossa posterior yang berdekatan dengan dasar tengkorak. 20

## b. Metastasis Tulang
Kanker  paru  metastasis  tulang  terjadi  sekitar 30%-40%  pada  penderita  kanker  paru  stadium lanjut. Kanker  paru  dengan  metastasis  tulang menyebar  ke  tulang  secara  hematogen.  Penelitan yang  dilakukan  Sigura  dkk  tahun  2008  terhadap 118  pasien  kanker  paru  dengan  metastasis  tulang didapatkan lokasi metastasis terbanyak pada tulang vertebra  (42%),  tulang  kosta  (20%),  dan  tulang pelvis  (18%).  Pada  penelitian  tersebut  didapatkan angka survival  rate unuk  6  bulan,  1  tahun,  dan  2 tahun  masing-masing  sebesar  59,9%,  31,6%,  dan 11,3%  dengan  rata-rata survival  rate sebesar  9,7 bulan (median 7,2 bulan). 21
Gambar 4. Proses metastasis kanker paru ke tulang 25
Beberapa  penelitian  lain  juga  menyebutkan rata-rata survival  rate pasien  kanker  paru  stadium lanjut  dengan  metastasis  tulang  sebesar  5-6  bulan. Sigura  dkk  juga  mengidentifikasi  8  faktor prognostik  yang  berpengaruh  terhadap survival rate pasien  kanker  dengan  metastasis  tulang, meliputi:  jenis  kelamin,  status  tampilan,  tipe histologi  kanker  paru,  jumlah  metastasis  tulang, lokasi anatomi metastasis tulang, fraktur patologis, kemoterapi  sistemik,  dan  pemakaian  EGFR inhibitor.  Didapatkan  prognosis  baik  jika  jenis kelamin  wanita,  status  tampilan  0-1,  jenis histologis adenkarsinoma, metastasis tulang soliter, tidak  dijumpai  metastasis  ke appendicular  bone (contoh:  tulang  femur),  tidak  dijumpai  adanya fraktur  patologis,  pemberian  kemoterapi  sistemik, dan  pemakaian  EGFR  inhibitor.  Prognosis  kanker paru  dengan  metastasis  tulang  buruk  hampir  70% meninggal  dalam  1  tahun  setelah  metastasis tulang. 21, 24
Kanker paru metastasis tulang biasanya muncul sebagai lesi litik dengan pinggiran yang tidak jelas, tanpa matriks, dan disertai kerusakan korteks. Lesi tulang  metastasis  dibagi  menjadi  3  metastasis kelompok: lesi osteolitik, lesi osteoblastic, dan lesi campuran.  Lesi  osteolitik  paling  sering  ditemukan pada  proses  destruktif.  Lesi  osteoblastik  terjadi akibat  pertumbuhan  tulang  baru  yang  dirangsang oleh  tumor.  Secara  mikroskopis,  sebagian  besar tumor  tulang  metastasis  merupakan  lesi  campuran (Gambar 4). 21, 26
Nyeri merupakan gejala utama dari kanker paru metastasis  tulang.  Rasa  nyeri  awalnya  seperti tarikan  otot  atau  ketegangan,  namun  secara bertahap  memburuk,  sehingga  merusak  kualitas hidup.  Beberapa  gejala  metastasis  tulang  pada kanker  paru  antara  lain:  fraktur,  kompresi  korda spinalis, dan hiperkalsemia. 21 Beberapa  komponen  dari  sumsum  tulang berperan serta dalam mikro metastasis kanker paru,
Gambar 5. Proses metastasis kanker paru ke tulang 23
termasuk  interaksi  osteoklas  dan  osteoblast,  yang menyebabkan  degradasi  tulang  dan  melepaskan faktor  pertumbuhan  ECM.  Faktor  utama  dalam metastasis  tulang  adalah receptor-activator-of nuclear-factor-kappa-B-ligand . NF-kB juga diaktivasi  dalam  sel  kanker  paru  oleh  EGFR  atau oncogenic K-ras  yang  memiliki  implikasi  sangat penting dalam  metastasis kanker paru pada tulang. LI-cell adhesion  molecule (LICAM) juga dikaitkan dengan metastasis tulang (Gambar 5). 23
Diagnosis  metastasis  tulang  dapat  dilakukan dengan  pemeriksaan bone  scan ,  CT-scan, PET scan, atau  MRI.  Untuk  pengobatan  metastasis tulang  pada  kanker  paru,  ada  beberapa  pilihan, antara  lain:  obat  anti  nyeri,  radiasi,  dan  operasi. Pengobatan  tersebut  dapat  digunakan  sendiri  atau kombinasi, tergantung pada beratnya rasa nyeri dan komplikasi yang terjadi. 19, 21
c. Metastasis Hepar
Pada beberapa penelitian, kanker paru metastasis  hepar  terjadi  sebesar  7%.    Angka kejadian  metastasis  hepar  pada  pasien  SCLC sebesar  17%,  sedangkan  pada  NSCLC  hanya  4%. Hal  tersebut  dikarenakan  hepar  mengandung  sel neuroendokrin. Metastasis kanker paru ke hepar
Gambar 6. Proses metastasis kanker paru ke hepar 29
terjadi  secara  hematogen.  Kanker  paru  yang telah  menyebar  ke  hepar  umumnya  menimbulkan hepatomegali,  nyeri  tekan,  teraba  nodul  dengan gejala  rasa  nyeri  di  bawah  tulang  rusuk  atau  di perut pada sisi kanan, penurunan nafsu makan, dan mual.  Jika  metastasis  hepar  cukup  besar,  dapat menghalangi  saluran  empedu  sehingga  penderita menjadi ikterik dengan perubahan warna kekuningan pada kulit dan sklera  yang disebabkan cairan  serosa  terakumulasi  di  rongga  peritoneum yang  dikenal  sebagai  asites.  Metastasis  hati  juga dapat  mengganggu  metabolisme  empedu  yang menyebabkan  akumulasi  garam  empedu  di  kulit. Hal ini dapat mengakibatkan gatal. Pada pemeriksaan  laboratorium,  terdapat  peningkatan enzim  alkali  fostatase,  aspartat  amino  transferase, dan alanin amino transferasi (Gambar 6). 27-29
Kanker  paru  SCLC  stadium  IV  metastasis hepar mempunyai prognosis buruk dengan survival rate sekitar  8  bulan.  Hal  tersebut  dikarenakan hepar  menjadi  organ  yang  berperan  penting  dalam menetralisir  toksin  yang  mempengaruhi  sistem imunitas,  serta  terkait  juga  dengan  respon kemoterapi  yang  buruk  jika  terdapat  metastasis hepar. 28 Peningkatan type-1 Insulin-Like Growth Factor Receptor (IGF-1R)  menyebabkan  metastasis  ke hepar  terkait  dengan  sintesis  DNA,  apoptosis migrasi  sel,  dan  invasi.  Kolagen-IV  adalah komponen ECM yang melimpah dalam hepar yang terlibat  pada  metastasis  hepar.  Faktor  kemotaktik juga  berperan  dalam  metastasis  kanker  paru  pada hepar.  Ekspresi  yang  berlebihan macrophage- stimulating  protein (MSP)  merangsang  metastasis hepar dan meningkatkan migrasi dan invasi Tumor Assosiated Macrophages (TAMs) yang
mengeluarkan  faktor  pertumbuhan  pro-angiogenik (Gambar 7). 23
Pemeriksaan  penunjang  untuk  menegakkan diagnosis metastasis hepar dari kanker paru, antara lain:  USG  abdomen,  CT-scan  abdomen,  MRI bagian abdomen, dan PET scan . 20
Gambar 7. Metastasis hepar 23
Gambar 8. Proses metastasis kanker paru ke kelenjar adrenal 31
Terapi  kanker  paru  dengan  metastasis  hepar bertujuan  paliatif  untuk  meringankan  gejala.  Ada tiga  cara  dalam  tata  laksana  metastasis  hepar, pertama  berupa  ablasi  frekuensi  radio,  yaitu penggunaan  sebuah  laser  yang  khusus  digunakan untuk  menghancurkan  sel-sel  kanker  yang  ada  di organ hati, kedua adalah pembedahan, yaitu proses pengangkatan  bagian-bagian  tertentu  dari  organ hepar,  dan  ketiga  berupa  transplantasi  hepar,  yaitu mengganti  organ  hepar  penderita  dengan  organ hepar dari pendonor. 28
d. Metastatik Kelenjar Adrenal
Kelenjar  adrenal  berbentuk  segitiga  kecil  dan terletak  di  atas  setiap  ginjal.  Dalam  sebuah penelitian, kanker yang paling sering bermetastasis ke  adrenal  adalah  kanker  paru  sebesar  40%,  10% merupakan  jenis  NSCLC,  dan  pada  umumnya sudah pada stadium IV. Dari suatu penelitian, rata- rata survival  rate pasien  kanker  paru  dengan metastasis  adrenal  yang  tidak  mendapat  terapi hanya  3  bulan.  S urvival  rate 5  tahun  pada metastasis kelenjar  adrenal  ipsilateral adalah  83%, sedangkan  pada  kontralateral  sebesar  0%.  Hal  ini disebabkan  kanker  menyebar  ke  kelenjar  adrenal pada  sisi  tubuh  ipsilateral  melalui  sistem  limfatik, sebaliknya  jika  menyebar  pada  sisi  tubuh kontralateral  melalui  jalur  hematogen,  biasanya mempunyai  prognosis  yang  buruk  (Gambar  8). 24, 30, 31
Gambar 9. Metastasis kelenjar adrenal 23
Prognosis  untuk  metastasis  kelenjar  adrenal dari  kanker  paru  lebih  baik  daripada  metastasis otak,  hati,  dan  tulang.  Sebagian  besar  ketika kanker  menyebar  ke  kelenjar  adrenal  tidak mengalami gejala, dan dalam beberapa studi hanya 5% menimbulkan gejala. Metastasis ini menimbulkan hipofungsi adrenal, biasanya mengenai  medula  dan  menimbulkan  gejala  nyeri abdomen,  mual,  muntah,  perdarahan  di  perut,  dan insufiensi  adrenal  (penyakit  Addison).  Gejala penyakit Addison antara lain: hipotensi, hipoglikemia,  hyponatremia,  dan  hiperkalemia. 24,
30
Peningkatan CCR6 dan  ligan  CCL20 diketahui berperan  dalam  metastasis  kelenjar  adrenal. CCL20 adalah kemokin yang sangat diekspresikan dalam  kelenjar  adrenal.  CCL20  dan  CCR6  adalah faktor yang berperan dalam imunitas paru (Gambar 9). 23
Metastasis  kelenjar  adrenal  sering  ditemukan dengan  lesi  yang  tunggal.  Metastasis  di  kelenjar adrenal  harus dibedakan dengan adenoma adrenal, yang dapat ditemukan pada 1% orang dewasa. Lesi kurang  dari  1  cm  biasanya  jinak.  Metastasis umumnya  berukuran  lebih  dari  3  cm,  sehingga pada  CT-scan  non  kontras,  densitasnya  lebih  dari 10  HU.  Adenoma  dan  metastasis  juga  dapat dibedakan  dengan  menggunakan  MRI  dan PET scan . 20 Tata  laksana  yang  direkomendasikan  untuk metastasis  adrenal  dapat  bervariasi,  tergantung pada  beberapa  faktor,  antara  lain:  radioterapi  dan kemoterapi. 32, 33

## RINGKASAN
Kanker  paru  sering  terdiagnosis  pada  stadium lanjut,  karena  pada  stadium  awal  sering  tanpa  gejala. Predileksi  metastasis  kanker  paru  ektratorakal  sering terjadi  pada  otak,  tulang,  hepar,  dan  kelenjar  adrenal. Metastasis  adalah  kemampuan  sel  untuk  lepas  dari tumor  primer  kemudian  masuk  dalam  sirkulasi  menuju jaringan jauh dan membentuk tumor sekunder. Hipotesis terjadinya  metastasis  berupa  hipotesis  hemodinamik ( anatomical )  dan  hipotesis seed and soil (molecular recognation) .  Rute  penyebaran  sel  kanker  dilakukan melalui beberapa cara, yaitu: perkontinuitatum, limfogen,  hematogen,  transluminal,  transcelomik,  dan iatrogenik. Tahapan proses metastasis meliputi:
detachment ,  invasi,  intravasasi,  sirkulasi,  ekstravasasi, dan angiogenesis

## DAFTAR PUSTAKA
1. Siegel  RL,  Miller  KD  and  Jemal  A.  Cancer  Statistics, 2015. CA Cancer J Clin . 2015; 65: 5-29. 2. Institute  NC.  What  is  Cancer?  Maryland:  National Cancer Institute, 2015. 3. Indonesia KKR. Pedoman Nasional Pelayanan
Kedokteran  Kanker  Paru.  In:  Nasional  KPK,  (Ed.). Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia, 2016, P. 1-3.
4. Oemiati R. Review Penelitian Kanker Paru di Indonesia. Jurnal Persada Husada Indonesia . 2015: 1-9.
5. Detterbeck  F,  Decker  R,  Tanoue  L  and  Lilenbaum  R. Non-Small Cell Lung Cancer. In: Jr VTD, Lawrence TS and  Rosenberg  SA,  (Eds.). Cancer:  Principles  and Practice  of  Oncology .  Alphen  aan  den  Rijn:  Wolters Kluwer, 2014, P. 768-821.
6. Indonesia  PDP.  Kanker  Paru.  In:  Indonesia  PDDPD, (Ed.).  Jakarta:  Perhimpunan  Dokter  Paru  Indonesia, 2010.
7. Talmadge  JE  and  Fidler  IJ.  AACR  Centennial  Series: The Biology of Cancer Metastasis: Historical Perspective. Cancer Research . 2010; 70: 5649-69.
8. Pienta KJ, Robertson BA, Coffey DS and Taichman RS. The  Cancer  Diaspora:  Metastasis  beyond  the  Seed  and Soil Hypothesis. Clinical Cancer Research : An Official Journal  of  the  American  Association  for  Cancer Research . 2013; 19: 5849-55.
9. Putra SP. Invasi dan Metastasis Sel Kanker. 2010.
10.  Sukardja  IDG. Onkologi  Klinik .  Surabaya:  Airlangga University Press, 2000.
11.  Bacac  M  and  Stamenkovic  I.  Metastatic  Cancer  Cell. Annual Review of Pathology . 2008; 3: 221-47.
12.  Harapan  FKUP. Kegawatdaruratan  Saraf  dan  Bedah . Jakarta: PT. Delta Citra Grafindo, 2002.
13.  Popper HH. Progression and Metastasis of Lung Cancer. Cancer Metastasis Reviews . 2016; 35: 75-91.
14.  . 2011.
15.  Jufri  A.  Epidemiologi  Kanker  Paru.  Universitas Sumatera Utara, 2014.
16.  Ali  A,  Goffin  JR,  Arnold  A  and  Ellis  PM.  Survival  of Patients  with  Non-Small-Cell  Lung  Cancer  after  a Diagnosis  of  Brain  Metastases. Current  Oncology (Toronto, Ont) . 2013; 20: E300-6.
17.  Cheng H and Perez-Soler R. Leptomeningeal Metastases in  Non-Small-Cell  Lung  Cancer. The  Lancet  Oncology . 2018; 19: E43-E55.
18.  Eichler  AF,  Chung  E,  Kodack  DP,  Loeffler  JS, Fukumura  D  and  Jain  RK.  The  Biology  of  Brain Metastases-Translation  to  New  Therapies. Nature Reviews Clinical Oncology . 2011; 8: 344-56.
19.  D'Antonio  C,  Passaro  A,  Gori  B,  et  al.  Bone  and  Brain Metastasis  in  Lung  Cancer:  Recent  Advances  in Therapeutic Strategies. Therapeutic Advances in Medical Oncology . 2014; 6: 101-14.
20.  Yudistiro  R.  Deteksi  Anak  Sebar  (Metastasis)  pada Kanker Paru 2012.
21.  Harada  H,  Asakura  H,  Ogawa  H,  et  al.  Prognostic Factors  in  Patients  with  Brain  Metastasis  from  Non- Small  Cell  Lung  Cancer  Treated  with  Whole-Brain Radiotherapy. Journal  of  Cancer  Research  and Therapeutics . 2016; 12: 267-70.
22.  Eldridge  L.  When  Lung  Cancer  Spreads  to  Bone:
Treatments and Prognosis for Metastases. verywellhealth, 2018.
23.  Wood SL, Pernemalm M, Crosbie PA and Whetton AD. The  Role  of  the  Tumor-Microenvironment  in  Lung Cancer-Metastasis  and  Its  Relationship  to  Potential Therapeutic  Targets. Cancer  Treatment  Reviews .  2014; 40: 558-66.
24.  Sugiura  H,  Yamada  K,  Sugiura  T,  Hida  T  and Mitsudomi  T.  Predictors  of  Survival  in  Patients  with Bone Metastasis of Lung Cancer. Clinical Orthopaedics and Related Research . 2008; 466: 729-36.
25.  Schmid-Alliana  A,  Schmid-Antomarchi  H,  Al-Sahlanee R, Lagadec P, Scimeca JC and Verron E. Understanding the  Progression  of  Bone  Metastases  to  Identify  Novel Therapeutic Targets. International Journal of Molecular Sciences . 2018; 19.
26.  Schmidt  NM,  Hardwick  B,  Gilg  O,  et  al.  Interaction Webs  in  Arctic  Ecosystems:  Determinants  of  Arctic Change? Ambio . 2017; 46: 12-25.
27.  Eldridge  L.  How  Lung  Cancer  Spreads  to  the  Liver. verywellhealth, 2018.
28.  Matt  L  and  Sehgal  R.  Metastatic  Non-Small-Cell  Lung Cancer  to  the  Liver  and  Pancreas. Gastrointest  Cancer Res . 2014; 7: 61-2.
29.  Primary  Lung  Cancers  Metastasize  to  the  Liver: Metastasis or Metastases. 2018.
30.  Eldridge  L.  Lung  Cancer  Spread  to  Adrenal  Glands. verywellhealth, 2018.
31.  Institute  NC.  Non-Small  Cell  Lung  Cancer  Treatment (PDQ®)–Health Professional Version. 2017.
32.  Welch BT, Callstrom MR, Carpenter PC, et al. A Single- Institution  Experience  in  Image-Guided  Thermal Ablation  of  Adrenal  Gland  Metastases. Journal  of Vascular and Interventional Radiology : JVIR . 2014; 25: 593-8.
33.  Kanker PIDS. Kanker Adrenal. Faktakanker.Com.