## HUBUNGAN ANTARA IL-6 ADENOID DAN TONSILA PALATINA DENGAN IL-6 SERUM PADA ADENOTONSILITIS KRONIS HIPERTROFI
Khuznita Dasa Novita*  , Edi Handoko** , Dyah Indrasworo**

## Abstrak
Adanya  inflamasi  lokal  persisten  pada  Adenotonsilitis  Kronis  Hipertrofi  (ATKH)  menyebabkan perubahan  histomorfologi  berupa  hiperplasi  dan  hipertrofi  limfoid  yang  berhubungan  dengan  proliferasi  sel  T dan  sel  B.  IL-6  berperan  pada  inflamasi  kronis  melalui rekrutmen monosit ke daerah inflamasi dan mengubah keseimbangan  Th1/Th2  menuju  dominasi Th2. Kadar IL-6 jaringan dan serum meningkat pada ATKH, namun hubungan  kadar  IL-6  pada  adenoid  dan  tonsila  palatina  dengan  kadar  IL-6  serum  belum  diketahui.  Tujuan penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  hubungan  kadar  IL-6  adenoid  dan  tonsila  palatine dengan kadar IL-6 serum.  Penelitian  ini  melibatkan  8  anak  dengan  kasus ATKH (rata-rata umur: 9,63 ± 3,23  tahun dan 8 anak kontrol  sehat  (rata-rata  umur:  10,6  ±  3.02  tahun).  Kadar  IL-6  diperiksa  dari  serum,  adenoid,  dan  tonsila palatina  dengan  metode  ELISA.  Data  penelitian  dianalisis  dengan independent t-test, uji korelasi, dan regresi linear.  Hasil  penelitian  ini  kadar  IL-6  serum  kelompok  kasus  lebih  tinggi  secara  bermakna  dibandingkan dengan  kontrol  sehat  (p  <  0,05).  Terdapat  hubungan  positif  yang  bermakna  antara  kadar  IL-6  adenoid dengan  serum  (r  =  0,881,  p  =  0,004).  Sedangkan  antara  kadar  IL-6  tonsila  palatina  dengan  serum menunjukkan adanya hubungan yang tidak bermakna (r = 0,556, p = 0,197). Dapat disimpulkan bahwa kadar IL-6 pada adenoid berhubungan positip  dengan kadar IL-6 serum.
Kata  Kunci: adenoid, adenotonsilitis  kronis  hipertrofi,  IL-6, tonsil

## CORRELATION BETWEEN IL-6 OF ADENOID AND PALATINE TONSIL WITH IL-6 SERUM LEVEL IN CHRONIC HYPERTROPHY ADENOTONSILITIS

## Abstract
The  presence  of  persistent  local  inflammation  in  Chronic  Hypertrophy  Adenotonsilitis  (CHAT)  cause histomorfologi  changes  of  lymphoid  hyperplasia  and  hypertrophy  which  associated  with  T  and  B  cells proliferation  are  played  by  IL-6 . IL-6  plays  a  role  in  chronic inflammation through recruitment of monocytes to the  inflammatory  area  and  change  the  Th1/Th2  balance  toward  Th2  dominant.  IL-6  tissue  and  serum  levels increased  in  CHAT,  but  the  relationship  between  IL-6  adenoid  and  palatine  tonsil  with  IL-6  serum levels are still  not  known.  The  purpose  of  this  study  was  to  determine  the  relationship  between  IL-6  of  adenoid  and palatine  tonsil  with  IL-6  serum  levels.  This  study  included 8 children as case group (mean of age: 9.6 ± 3.23 years  old) and  8  children  as  control  group  (mean  of  age:  10.6  ±  3.02  years  old) . IL-6  levels  from  serum, adenoid  gland  and  palatine  tonsil  were  examined  by  ELISA  method.  The  research  data  were  analysed  by independent  t-test,  correlation  and  linear  regression.  The results showed that IL-6 serum levels in case group was  significantly  higher  (p  <  0.05)  compared with control group. There was a significantly positive relationship between  IL-6  of  adenoid  and  serum  levels  (r  =  0.881, p = 0.004). Meanwhile, IL-6 palatine tonsil and serum levels  showed  no  significantly  correlation  (r  =  0.556,  p  =  0.197).  It  can  be  concluded  that  the  level  of  IL-6 adenoid is associated  with  IL-6 serum levels.
Keywords: adenoid, chronic hypertrophy adenotonsilitis,  IL-6, tonsil
* Departemen  Anatomi  Histologi,  Fakultas  Kedokteran  UB ** Departemen Ilmu  Kesehatan  THT-KL  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Brawijaya  -  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang
 Email:  khuznita.fkub@gmail.com

## Pendahuluan
Adenoid dan tonsila palatina merupakan kelenjar limfe sekunder  pembentuk komponen  terbesar Waldeyer’s  ring dan termasuk  bagian  dari  sistem Mucosa Associated  Lymphoid  Tissue (MALT). Jaringan  limfe  ini  terletak  di  jalan  masuk saluran  pernafasan  atas  dan  pencernaan.
Karena  itu,  tonsil  merupakan  pertahanan yang pertama pada saluran pernafasan dan pencernaan. 1 Adenoid  dan  tonsila  palatina tidak memiliki saluran limfe aferen sehingga pembuluh  darah  merupakan  satu-satunya jalan  masuk  limfosit  menuju  adenoid  dan tonsila palatina. Pembuluh darah ini disebut High Endothelial Venule (HEV). HEV adalah venula postkapiler khusus yang dilapisi oleh epitel  kuboid  atau high  endothelial  cells . 2 Sistem  pertahanan  tonsil  diawali  dengan kripte  tonsil  yang  berfungsi  menangkap berbagai macam antigen dan mempresentasikannya  ke  limfosit.  Sel-sel yang berperan adalah sel dendrit, sel mukosa (sel  M),  dan follicular  dendritic  cell (FDC).
Komponen sel di dalam kripte akan berubah seiring  dengan  makin  seringnya  terjadi infeksi.  Berdasarkan  penelitian  yang dilakukan  oleh Passali, terdapat perubahan epitel  dan  folikel  berupa  hiperplasi  dan peningkatan sel T dan sel B. 3
IL-6  adalah  sitokin  pleiotropik  yang memiliki  aktifitas  biologik  yang  luas.  Sifat pleiotropik dan kekayaan aktifitas fungsi IL-6 disebabkan  oleh  sistem  reseptornya  yang unik yaitu IL-6R dan transduser sinyal umum yaitu  gp130.  Hanya  beberapa  sel  yang mengekspresikan  IL-6R,  yaitu  hepatosit, neutrofil,  monosit,  sel  B,  dan  sel  T.  Sel endotel tidak mengekspresikan IL-6R, tetapi di dalam serum terdapat reseptor IL-6 yang terlarut  (sIL-6R)  sehingga  dapat  berikatan dengan  IL-6  melalui  mekanisme trans- signalling . 4 IL-6  berperan  pada  infeksi akut maupun kronis, hematopoesis, pembentukan sel T dan sel B. 5
Penelitian  tentang  sitokin-sitokin  yang berhubungan  dengan  adenotonsilitis  kronis telah banyak dilakukan baik di serum maupun jaringan.  Terdapat  peningkatan  kadar  IL-6 baik di serum maupun di adenoid dan tonsila palatina  pada  adenotonsilitis  kronis. 6,7,8
Peradangan  kronis ditandai oleh rekrutmen monosit  ke  daerah  peradangan  yang diperankan oleh IL-6. Komplek IL-6 dan sIL- 6R α yang  berikatan dengan gp130 melalui mekanisme trans-signaling dapat mengaktifkan sel endotel untuk menghasilkan IL-8, MCP-1, menginduksi ekspresi molekul adhesi, dan peningkatan IL-6 itu sendiri. Hal inilah  yang  dapat  meningkatkan  kadar IL-6 serum. 9 Dengan  demikian,  IL-6 merupakan dasar  patofisiologi  terjadinya  adenoid hipertrofi.  Penelitian  yang  menghubungkan antara kadar IL-6 serum dengan kadar IL-6 adenoid dan tonsila palatina belum dilakukan. Apabila terdapat hubungan antara kadar IL-6 adenoid dan tonsila palatina dengan kadar IL- 6 serum maka evaluasi terapi dapat dilakukan melalui pemeriksaan IL-6 serum.

## Bahan dan Metode
Penelitian  dilakukan  dengan  desain case  control untuk  mengetahui  perbedaan kadar  IL-6  serum  pada  anak  dengan adenotonsilitis  kronis  hipertrofi  (kasus)  dan tanpa  adenotonsilitis  kronis  hipertrofi (kontrol).  Penelitian  dilanjutkan  dengan desain cross  sectional untuk  mengetahui hubungan  kadar  IL-6  adenoid  dan  tonsila palatina terhadap IL-6 serum pada penderita adenotonsiltis kronis hipertrofi . Penelitian ini dilakukan di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang mulai Desember 2012 sampai Mei 2013 pada 8  anak  kasus  dan  8  anak  kontrol  yang memenuhi kriteria  penerimaan  dan penolakan.  Pengambilan  sampel  pada penelitian  ini  dilakukan  dengan  teknik consecutive  sampling .  Kriteria  inklusi kelompok  kasus  adalah  anak  umur  5-14 tahun,  didiagnosis  sebagai  adenotonsilitis
kronis hipertrofi,  bersedia  dilakukan adenotonsilektomi  dengan  bius  umum dan ikut  dalam  penelitian  dengan  persetujuan orang tua. Pengukuran adenoid berdasarkan metode  Fujioka 10 ,  dan  tonsila  palatina berdasarkan  Lopez-Gonzalez 11 .  Kriteria inklusi kelompok kontrol adalah anak umur 5- 14  tahun,  dinyatakan  tanpa  adenotonsilitis kronis  hipertrofi,  dan  bersedia  ikut  dalam penelitian  dengan  persetujuan  orang  tua. Kriteria  penolakan  kelompok  kasus  dan kelompok kontrol adalah bila terdapat tumor ganas atau jinak berdasarkan anamnesa dan pemeriksaan  fisik,  dan  sedang  mengalami radang  akut  berdasarkan  pemeriksaan laboratorium. Berdasarkan Surat Keterangan Kelaikan  Etik  No:  367/KEPK/XI/2012, penelitian ini telah disetujui oleh Komite Etik
Penelitian RSSA Malang.
Diagnosis adenotonsilitis kronis hipertrofi ditegakkan berdasarkan anamnesa, pemeriksaan fisik, dan foto polos skull lateral soft  tissue. Pada  anamnesa  didapatkan sering  terdapat  sumbatan  hidung,  suara sengau, bernapas melalui mulut, mendengkur, terbangun malam hari karena gelagapan, sakit menelan, rasa mengganjal di tenggorok  dengan  insiden  7  kali  dalam  1 tahun  atau  5  kali per tahun dalam 2 tahun berturut-turut  atau  3  kali  pertahun  dalam 3 tahun berturut-turut. Pada pemeriksaan fisik didapatkan ukuran tonsila palatina ≥ +3 dan tidak terdapat tanda radang akut lokal, pada pemeriksaan foto polos skull lateral soft tissue didapatkan AN > 0,52 dengan menggunakan metode  Fujioka.  Radang  akut  berdasarkan pemeriksaan laboratorium adalah bila lekosit > 11.000 /uL.
Pengambilan sampel jaringan (adenoid dan tonsila palatina kanan dan kiri) dilakukan di kamar operasi dengan adenotonsilektomi menggunakan bius umum. Kemudian jaringan tonsil dan adenoid dihancurkan sampai halus kemudian disentrifugasi dan disimpan pada suhu -20 o C sampai dilakukan analisis kadar IL-6.  Data  kadar  IL-6  tonsila  palatina
merupakan  nilai  rerata  kadar  IL-6  tonsila palatina  kanan  dan  kiri.  IL-6  serum didapatkan dari darah vena yang dilakukan 1 hari sebelum operasi pada saat pemasangan infus.  Pengambilan darah vena sebanyak 5 ml, kemudian serum diperoleh dengan cara sentrifugasi dan disimpan pada suhu -20 o C sampai  dilakukan  analisis  kadar  IL-6. Pemeriksaan kadar IL-6 jaringan dan serum dengan cara ELISA.
Data  dianalisis  dengan  menggunakan independent  t-test untuk  mengetahui perbedaan kadar IL-6 serum pada penderita adenotonsilitis kronis hipertrofi dengan tanpa adenotonsilitis kronis hipertrofi dan uji korelasi dan  regresi  linear  untuk  mengetahui hubungan  kadar  IL-6  adenoid  dan  tonsila palatina dengan kadar IL-6 serum.

## Hasil
Karakteristik  umum  subjek  penelitian kelompok  kasus  dan  kontrol  meliputi  jenis kelamin  dan  umur disajikan pada T abel 1. Pasien  kelompok  kasus  lebih banyak pada laki-laki  daripada  perempuan,  begitu  juga dengan kelompok kontrol. Rerata umur pada kelompok  kasus  dan  kontrol  tidak  berbeda secara bermakna (p > 0,05).
Tabel 1. Karakteristik umum
Karakteristik  klinis  pada  penelitian  ini menggambarkan  variabel  yang diteliti pada kelompok kasus dan kontrol yang terdiri dari
IMT,  hemoglobin,  lekosit,  dan C-Reactive Protein (CRP) yang disajikan pada Tabel 2. Berdasarkan  Barlow  SE 12 dan  kurva pertumbuhan Centers  for  Disease  Control and  Prevention (CDC) 13 ,  pada  kelompok kasus  didapatkan  5  (62,5%)  anak  dengan IMT normal (laki-laki 3 anak, perempuan 2 anak), 2 (25%) anak dengan obesitas (laki- laki dan perempuan masing-masing 1 anak), dan  1  (12,5%)  anak  dengan  berat  badan kurang  (laki-laki  1  anak).  Sedangkan  pada kelompok kontrol didapatkan 7 (87,5%) anak dengan  Indeks  Masa  Tubuh  (IMT)  normal (laki-laki 5 anak, perempuan 2 anak) dan  1 (12,5%)  anak  dengan  berat  badan  kurang (perempuan  1  anak).  Rerata  IMT  pada kelompok  kasus  dan  kontrol  tidak  berbeda secara  bermakna  dengan p  > 0,05. Rerata hemoglobin,  lekosit  serum,  dan  CRP pada kelompok  kasus  dan  kontrol  tidak  berbeda secara bermakna dengan p > 0,05 dan kadar ketiganya dalam batas normal (Tabel 2).
Peran  IL-6  pada  adenotonsilitis  kronis hipertrofi dalam penelitian ini dikaji dengan melihat  perbedaan  kadar  IL-6  serum  pada kelompok  adenotonsilitis  kronis  hipertrofi dengan kelompok tanpa adenotonsilitis kronis hipertrofi. Kadar IL-6 serum pada  kelompok kasus  lebih  tinggi  secara  bermakna dibandingkan kelompok kontrol (47,35 + 7,83 pg/mL vs .  37,40  +  9,05  pg/mL,  p  <  0,05) (Tabel 3). Hasil uji korelasi Pearson kadar IL- 6  adenoid  dengan  serum  menunjukkan adanya hubungan positif yang bermakna (p < 0,05) dengan besaran hubungan 0,881 yang menunjukkan  kekuatan  hubungan  sangat kuat.  Hasil  uji  korelasi  kadar  IL-6  tonsila palatina dengan serum menunjukkan adanya hubungan  sedang  (r  =  0,556,  p  >  0,05)
namun tidak bermakna (Tabel 4).
Tabel 2. Karakteristik klinis subjek penelitian berdasarkan  IMT,  hemoglobin, lekosit serum, dan CRP
Tabel  3.  Kadar  IL-6  serum,  adenoid,  dan tonsila palatina
Tabel 4. Hasil uji korelasi kadar IL-6 serum dengan  kadar  IL-6  adenoid  dan tonsila palatina
** : berhubungan  kuat  dan bermakna

## Pembahasan
Pada  penelitian  ini  didapatkan jumlah subjek  penelitian  pada  kelompok  kasus maupun  kontrol  menunjukkan lebih banyak laki-laki  (62,5%)  daripada  perempuan (37,5%).  Penelitian  di  India  tahun  2009, tonsillitis  kronis  merupakan  penyakit terbanyak  kedua  setelah  otitis  media  yaitu sebanyak 11,76%. 14 Sedangkan di Malaysia antara Juli 2003 sampai Juni 2004, tonsillitis
kronis menempati urutan ke-4 setelah rinitis, otitis media kronis, dan karsinoma nasofaring, dan  lebih  banyak  pada  laki-laki  (52%) daripada  perempuan  (48%). 15 Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Gallistl et al ., 16 tidak  terdapat  perbedaan  yang  bermakna antara  jenis  kelamin  dengan  kadar  IL-6 serum.
Adenotonsilektomi  merupakan  operasi yang masih sering dilakukan pada anak-anak. Di Italia antara tahun 2002-2008, tonsilektomi dan  atau  adenoidektomi  dilakukan  pada 14.770  anak  antara umur 2-11 tahun, yang paling  sering  adalah  adenotonsilektomi 64,1%,  diikuti  adenoidektomi  31,1%,  dan tonsilektomi  4,8%. 17 Di  Amerika,  menurut National  Survey  of  Ambulatory  Surgery (NSAS),  pada  tahun  1996  tonsilektomi dengan atau tanpa adenoidektomi merupakan tindakan operatif kedua setelah miringotomi dengan insersi tabung, yaitu sekitar 287.000 pada  anak  umur  kurang  dari  15  tahun, adenotonsilektomi  sebanyak  86,4%  dan tonsilektomi sebanyak 13,6%. 18 Sedangkan di RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  pada  tahun  2010- 2011  didapatkan  76 pasien yang dilakukan adenotonsilektomi,  40  pasien  dilakukan tonsilektomi,  dan  2  pasien  dilakukan adenoidektomi 19,20 , penelitian di Turki 21,22 , dan Polandia 23 anak dengan adenotonsilitis kronis hipertrofi  yang  dilakukan  adenotonsilektomi lebih  banyak  pada  laki-laki  daripada perempuan.
Rerata umur pada subjek penelitian ini tidak ada perbedaan yang bermakna antara kelompok  kasus  (9,63  ±  3,24  tahun)  dan kontrol (10,62 ± 2,02 tahun). Umur kelompok kasus  dan  kontrol  berdasarkan  demografi didapatkan  paling  banyak  pada  umur  6-12 tahun  (62,5%  dan  75%).  Penelitian  yang dilakukan oleh Odemis E et al. terhadap 103 anak dengan adenotonsilitis kronis hipertrofi didapatkan rerata umur 6,4 + 0,25 tahun. 22
Pada  kelompok  kasus  terdapat  dua anak  obesitas,  tetapi  rerata  IMT  pada kelompok  kasus  dan  kontrol  tidak  berbeda
bermakna serta masih dalam rentang berat badan  normal.  Terdapat  penelitian  yang menghubungkan  antara  obesitas  dengan kadar IL-6 serum. Penelitian yang dilakukan Gallistl et al. menunjukkan kadar IL-6 serum pada anak obesitas secara bermakna lebih tinggi  dibandingkan  dengan  anak  dengan berat badan normal. 16 IL-6 dapat dihasilkan oleh  jaringan  adiposa  dan  diperkirakan berperan pada 20% kadar di serum.
Rerata hemoglobin, lekosit serum, dan CRP  pada  subjek  penelitian  ini  tidak  ada perbedaan yang bermakna antara kelompok kasus  dan  kontrol  serta  kadar  ketiganya dalam rentang normal. IL-6 merupakan sitokin pleiotropik  yang  berperan  pada  proses inflamasi, respons imun, reaksi fase akut, dan hematopoiesis. Pada inflamasi kronis dapat mempengaruhi  hematopoiesis.  Adanya inflamasi  kronis  memicu  makrofag  untuk menghasilkan  IL-6.  IL-6  akan  menginduksi hepatosit  untuk  menghasilkan  hepcidin. Hepcidin akan menghambat pelepasan besi oleh makrofag, menghambat penyerapan besi oleh usus halus, menyebabkan hipoferremia, sehingga terjadi anemia. 24
Hasil penelitian ini membuktikan bahwa IL-6  berperan  pada  adenotonsilitis  kronis hipertrofi. Hasil uji t menunjukkan rerata kadar IL-6 serum pada kelompok kasus lebih tinggi secara  bermakna  dibandingkan  kelompok kontrol.  Pada  beberapa  penelitian  juga menunjukkan hasil yang sama tetapi dengan rerata kadar IL-6 serum yang berbeda. 8, 25, 26 Hal ini mungkin disebabkan oleh perbedaan tempat,  reagen  yang  digunakan,  dan etnis. Berdasarkan penelitian Kiecolt-Glaser et al. perbedaan  etnis  menunjukkan  kadar  IL-6 yang  berbeda  pula. 27 Pada  etnis  Afrika memiliki kadar IL-6 yang lebih tinggi daripada Amerika.
Sitokin IL-6 berperan dalam infeksi akut dan kronis. Respons inflamasi akut bertujuan untuk  eradikasi  mikroorganisme  yang memacu  respons  awal.  Pada  beberapa keadan,  eradikasi  tidak  efektif  atau  tidak
lengkap  sehingga  menimbulkan  fase inflamasi kronis. Inflamasi akut berhubungan dengan produksi IL-1, IL-6, dan IL-8. Sitokin ini akan merangsang hati untuk membentuk protein fase akut. Dalam klinis, pengukuran protein  fase  akut  digunakan  untuk  menilai derajat  inflamasi  dan  respons  terhadap terapi. 28
Peradangan  kronis  ditandai  oleh rekrutmen  monosit  ke  daerah  peradangan yang  diperankan  oleh  IL-6.  Kompleks  IL-6 dan  sIL-6R α yang berikatan dengan gp130 melalui  mekanisme trans-signaling dapat mengaktifkan sel endotel untuk menghasilkan IL-8, MCP-1, menginduksi ekspresi molekul adhesi, dan peningkatan IL-6 itu sendri. Hal inilah  yang  dapat  meningkatkan  kadar IL-6 serum. Peningkatan IL-6 yang berkepanjangan  menyebabkan  apoptosis netrofil  dan  akumulasi  monosit  di  daerah peradangan  yang  merupakan  petanda adanya inflamasi kronis. 29 Kadar IL-6 serum meningkat  pada  anak Sleep  Disordered Breathing (SDB), meningkat seiring dengan tingkat keparahannya, dan menurun 2 minggu dan 6 bulan setelah adenotonsilektomi. 25
Penelitian  tentang  sitokin-sitokin  yang berhubungan  dengan  adenotonsilitis  kronis telah banyak dilakukan baik di serum maupun jaringan.  Terdapat  peningkatan  kadar  IL-6 baik di serum maupun di adenoid dan tonsila palatina  pada  adenotonsilitis  kronis. Penelitian  Kim et  al. menunjukkan peningkatan kadar IL-6 pada jaringan tonsil anak  dengan  OSA. 7 Alberti et  al. menunjukkan peningkatan kadar IL-6 dan IL-8 serum  pada  anak  dengan  OSA  karena adenotonsilitis kronis. 8 Esteitic et al. meneliti perubahan  kadar  IL-6  pada  anak  dengan OSA  karena  adenotonsilitis  kronis,  bahwa terdapat penurunan kadar IL-6 pada jaringan tonsil hipertrofi setelah pemberian Fluticasone furoate selama 2 minggu, tetapi pengaruhnya terhadap  kadar  IL-6  serum  tidak  diteliti. 6
Penelitian  yang  menghubungkan  antara kadar IL-6 serum dengan kadar IL-6 adenoid
dan tonsila palatina belum dilakukan. Pada penelitian ini menunjukkan adanya hubungan antara kadar IL-6 adenoid dengan kadar IL-6 serum pada adenotonsilitis kronis hipertrofi.
Reaksi  inflamasi  lokal  yang  persisten pada  adenotonsilitis  dapat  menyebabkan perubahan  histomorfologi  dan  penurunan fungsi  barier.  Inflamasi  lokal  dapat disebabkan oleh infeksi atau trauma mekanik. Bakteri  dapat  berkembang  biak  di  dalam kripte sehingga menyebabkan infeksi kronis dan  sumbatan  pada  kripte,  menyebabkan stasis debris kripte dan stimuli antigen yang menetap.
21 Mekanisme trauma mekanik pada proses mendengkur juga dapat mengakibatkan keradangan kronis. 1 Terdapat perbedaan patogenesis antara adenotonsillitis kronis, adenotonsillitis hipertrofi, dan adenotonsillitis kronis hipertrofi. Lopez-Gonzalez et  al. meneliti  perbedaan patogenesa  adenotonsilitis  kronis  dan hipertrofi.  Pada  adenotonsillitis  kronis disebabkan  oleh  respons  imun  terhadap bakteri,  menyebabkan  reaksi  inflamasi, mengaktifkan  endonuklease,  menginduksi pemecahan DNA, sehingga terjadi apoptosis.
Sedangkan adenotonsiltis hipertrofi
disebabkan  oleh  kondisi  lingkungan,  non- bakteri  atau  alergi, sehingga menyebabkan rekrutmen basofil yang memicu reaksi radang kronis  dan  menghambat  apoptosis  sel. 11 Sementara  pada  tonsillitis  kronis  dengan hipertrofi,  terdapat  disfungsi  lokal  pada limfosit. , 23
Pada adenotonsilitis kronis, perubahan histomorfologi  dapat  terjadi  pada  daerah epitel  kripte,  ekstrafolikel,  dan  folikel. Perubahan epitel yaitu terutama peningkatan epitel skuamous dan penurunan jumlah epitel respirasi. Pada ekstrafolikel terjadi peningkatan  jaringan  fibrosis. 1 Pada  folikel terjadi  peningkatan  jumlah dan luas folikel, serta penurunan jumlah sel B memori dan sel yang  berproliferasi  aktif.  Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Alatas et al ., 21 folikel  pada  tonsillitis  kronis  hipertrofi  lebih
besar  dan  lebih  banyak  daripada  tonsillitis kronis, sehingga hipertrofi ini disebabkan oleh hiperplasi dan hipertrofi folikel limfoid. Tetapi di daerah ini juga terdapat penurunan jumlah sel  B  memori  (CD20 + )  dan  sel  yang berproliferasi  aktif  (sel  yang  mengekspresi cyclin  D1).  Penurunan  jumlah  sel  yang berproliferasi aktif tidak berhubungan dengan penurunan  jumlah  sel B memori di daerah folikel.  Karena  itu  adanya  hiperplasi  folikel mungkin terjadi karena telah terbentuk folikel baru  dari  sel  B  yang  berasal  dari  tempat lain. 21 Pada  peradangan  kronis  akan meningkatkan molekul adhesi sehingga dapat menarik sel B dari sistemik menuju adenoid yang mengalami inflamasi kronis.
Brodsky  yang  dikutip  Gorfien et  al., 29 menyatakan  bahwa  terdapat  peningkatan jumlah sel B, sel Th, dan sel T supresor pada tonsil  hipertrofi  bila  dibandingkan  dengan tonsil  normal.  IL-6  perperan  pada pembentukan  sel  T  dan  sel  B.  Pada pembentukan  sel  T,  IL-6  dapat  merubah keseimbangan Th1/Th2 menuju dominasi Th2 dengan dua mekanisme yang berbeda, yaitu mengaktifkan  NFAT  yang  nantinya  akan mengaktifkan  IL-4  sehingga  terbentuk Th2, dan  mengupregulasi  SOCS1  yang  dapat menghambat  sinyal  IFN- ɤ sehingga menghambat pembentukan Th1. 30 IL-6 dapat mengaktifkan  Th17  yang berperan  sebagai mediator penyakit autoimun dan menghambat pembentukan  T  regulator  yang  berfungsi sebagai penyeimbang antara Th1 dan Th2 melalui  kerjasama  dengan  TGF-  yang mengaktifkan  STAT -3  dan  ROR- ɤ . 5,31
Dominasi sitokin Th2 menunjukkan adanya proses inflamasi kronis yang dapat memicu kerusakan jaringan. 30
Pada  sel  B,  IL-6  berperan  pada proliferasi  dan  diferensiasi  akhir  sel  B, sehingga sel B memiliki kemampuan untuk membentuk  immunoglobulin.  Proliferasi limfosit  B  pada  tonsillitis  kronis  berperan dalam  mekanisme  hipertrofi  tonsil.  Jumlah limfosit B meningkat pada tonsil hipertrofi bila
dibandingkan dengan tonsil normal. Gorfien et  al .  menyatakan  bahwa  terdapat peningkatan luas area germinal senter pada tonsillitis  kronis  hipertrofi  bila dibandingkan dengan tonsila palatina yang sehat. 29 Jumlah limfosit B berhubungan dengan Haemophilus influenza yang merupakan bakteri dominan pada  tonsillitis  kronis  hipertrofi.  Adanya bakteri yang dominan di tonsil menyebabkan limfosit mengalami hiperplasi, refrakter atau toleran terhadap aktifasi imun oleh berbagai patogen  yang  menyebabkan  penyakit  pada tonsil. 29 Kayguyus et al . menyatakan bahwa kadar  IgG,  IgA,  dan  IgM  serum pada anak adenotonsilitis  kronis  hipertrofi  lebih  tinggi daripada  anak  sehat,  kadar  ketiganya menurun mendekati kadar anak sehat 1 bulan setelah tonsilektomi. 32 Peningkatan
immunoglobulin, sel T sitotoksik, dan sel B pada tonsillitis kronis adalah sebagai respons dari  stimulus  bakteri  yang  terus  menerus. Peningkatan  kadar  IL-6  jaringan  sebagai akibat dari stimuli antigen yang terus menerus dapat  menyebabkan  disfungsi  limfosit sehingga menyebabkan hipertrofi, mengaktifkan sel endotel untuk menghasilkan molekul  adhesi,  IL-8,  dan  IL-6  itu  sendiri sehingga kadar IL-6 serum meningkat, serta meningkatkan  migrasi  sel  T  dan  sel  B  ke daerah terjadinya peradangan.
Pada  penelitian  ini,  hasil  uji  korelasi kadar IL-6 tonsila palatina dengan kadar IL-6 serum  menunjukkan  hubungan  yang  tidak bermakna,  tetapi  menunjukkan  hubungan yang  bermakna  antara  kadar  IL-6  adenoid dengan kadar IL-6 serum. Hal ini bisa karena adanya  perbedaan  sitokin  yang  dihasilkan oleh adenoid dan tonsil palatina. Penelitian Komorowska et  al. menunjukkan  adanya peningkatan sekresi IL-2 dan IFN- ɤ pada sel limfoid  tonsila  palatina  yang  distimulasi dengan phytohaemagglutinin (PHA). 23
Mereka  menyatakan  bahwa  pada  tonsila palatina peran Th1 lebih dominan daripada Th2, sebaliknya adenoid. Begitu juga dengan Bernstein et  al., yang  dikutip  oleh
Zelazowska-Rutkowska et  al. menyatakan bahwa  terdapat  penurunan  sintesa  sitokin Th1  (IL-2  dan IFN- ɤ ) pada jaringan limfoid pasien dengan hipertrofi adenoid. 33 Adenoid memiliki jumlah dan luas folikel, sel B memori, dan sel yang berproliferasi aktif lebih banyak daripada  tonsila  palatina. 21 Hal  ini menunjukkan  bahwa  adenoid  lebih  aktif daripada  tonsila  palatina.  Selain  itu,  pada anak  dengan  OSA,  sumbatan  yang  paling sering  terjadi  karena  adenoid  yang membesar. Terdapat beberapa keterbatasan dalam penelitian ini. Untuk menegakkan diagnosis OSA perlu dilakukan pemeriksaan polisomnografi,  tetapi  alat  tersebut  tidak tersedia  di  RSUD  dr. Saiful Anwar Malang,
sehingga penentuan OSA pada penelitian ini berdasarkan anamnesis.
Kadar IL-6 serum pada kelompok kasus lebih tinggi daripada kontrol. Pada penelitian ini terdapat subjek yang memiliki faktor alergi. Beberapa penelitian membuktikan kadar IL-6 serum dipengaruhi oleh alergi sehingga lebih tingginya  kadar  IL-6  serum pada kelompok kasus  dapat  disebabkan  faktor  alergi. 34,  35
Adanya  faktor  alergi  pada  pemilihan kelompok  kasus  sulit  dihindari  karena terdapat  penelitian  yang  membuktikan adanya korelasi positif antara adenotonsilitis kronis hipertrofi dengan alergi. 36 Pada  penelitian  ini  membandingkan antara  kadar IL-6 serum kasus dan kontrol.
Kadar  IL-6  adenoid  dan  tonsila  palatina antara kasus dan kontrol tidak dibandingkan karena tidak mungkin melakukan adenotonsilektomi pada pasien normal.

## Kesimpulan
Penelitian  ini  menyimpulkan  bahwa pada  adenotonsilitis  kronis  hipertrofi,  kadar IL-6  serum  berhubungan  positip  dengan kadar IL-6  adenoid,  namun  tidak berhubungan  dengan  IL-6  tonsil  palatina. Adanya  infeksi  kronis  pada  adenoid  dan
terjadinya  obstruksi  saluran  nafas  yang berkepanjangan oleh adenoid hipertrofi akan dapat meningkatkan kadar IL-6 serum.
IL-6  berperan  pada  adenotonsilitis kronis  hipertrofi  yang  ditunjukkan  dengan perbedaan kadar IL-6 serum pada kelompok kasus dan kontrol memungkinkan dilakukan pengendalian adenotonsilitis kronis hipertrofi dengan mengendalikan kadar IL-6 serum.

## Saran
Penelitian  dengan  subjek  penelitian yang tidak terdapat faktor alergi antara kasus dan  kontrol  akan  memperkuat  pengaruh kadar  IL-6  serum  terhadap  adenotonsilitis kronis hipertrofi.

## Konflik Kepentingan
Pada  penelitian  ini  tidak  ada  konflik kepentingan.

## Daftar Pustaka
1.  Brodsky  L,  Poje  C.  Tonsillitis, Tonsillectomy, and Adenoidectomy. In: Bailey  BJ,  Johnson  JT, Newlands SD, (Editors). Head  &  Neck  Surgery Otolaryngology . 4 th edition. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins. 2006. P. 1184-1198.
2.  Von Andrian U, Mempel T. Homing and Cellular Traffic in Lymphnodes. Nature Reviews Immunology . 2003; 3:867-878.
3.  Passali D, Damiani V, Passali G, Passali F, Boccazzi A, Bellussi L. Structural and Immunological Characteristics of Chronically  Inflamed  Adenotonsillar Tissue in Childhood. American Society for  Microbiology. 2004;  11(6):1154- 1157.
4.  Barnes  T,  Anderson M, Moots R. The Many Faces of Interleukin-6: The Role of IL-6 in Inflamation, Vasculopathy, and Fibrosis  in  Systemic  Sclerosis.
International  Journal of Rheumatology . 2011; 1-6. 5.  Kishimoto T. IL-6 : from Its Discovery to Clinical  Applications. International
Immunology . 2010; 22(5):347-352. 6.  Esteitic R, Emani J, Sharma S, Suskind D,  Baroody  F.  Effect  of  Fluticasone Furoate on Interleukin 6 Secretion from Adenoid  Tissue  in  Children  with Obstructive Sleep  Apnea. Arch Otolaryngol  Head  Neck  Surg .  2011; 137(6):576-582. 7.  Kim J, Bhattacharjee R, Dayyat E, Snow
A, Gozal L, Goldman J, et al. Increased Cellular  Proliferation  and Inflammatory Cytokines  in  Tonsils  Derived  From Children With Obstructive Sleep Apnea.
Pediatric  Research .  2009;  66(4):423-
428.
8.  Alberti  A,  Sarchielli  P,  Gallinella  E,
Floridi A, Mazzotta G, Gallai V. Plasma Cytokine  Levels  in  Patients  with Obstructive  Sleep  Apnea  Syndrome: a Preliminary  Study. J  Sleep  Res . 2003;
12:305-311.
9.  Gabay  C.  Interleukin-6  and  Chronic Inflamation. Arthritis  Research  &
Therapy . 2006; 8(2):1-6. 10.   Fujioka  M,  Young  L,  Girdany  B. Radiographic  Evaluation  of  Adenoidal Size in Children: Adenoidal- Nasopharyngeal  Ratio. AJR .  1979;
133:401-404.
11.  Lopez-Gonzalez M, Diaz P, Delgado F, Lucas  M.  Lack  of  Lymphoid  Cell Apoptosis  in  the  Pathogenesis  of
Tonsillar  Hypertrophy  as Compared to Recurrent  Tonsillitis. Eur  J  Pediatr . 1999; 158:469-473. 12.  Barlow S. Expert Committee Recommendations  Regarding  the Prevention, Assessment, and Treatment of Child and Adolescent Overweight and Obesity:  Summary  Report. Pediatrics . 2007; 120:s164-s192. 13.  Kuczmarski R, Ogden C, Guo S. 2000 CDC  Growth  Charts  for  the  United States:Methods  and  Development.
National  Center  for  Health  Statistics. Vital  Health  Stat . 2002; 11(246):31-32, 178-185.
14.  Kishve  S,  Kumar  N,  Kishve  P, Aarif S, Kalakoti  P.  Ear,  Nose  and  Throat Disorders  in  Paediatric  Patients  at  a Rural  Hospital  in  India. Australasian Medical Journal . 2010; 3(12):786-790.
15.  Sing  T.  Pattern of Otorhinolaryngology
Head and Neck Diseases in Outpatient Clinic  of  a  Malaysian  Hospital. The Internet  Journal  of  Head  and  Neck Surgery . 2007; 2(1).
16.  Gallistl S, Sudi K, Aigner R, Borkenstein M.  Changes  in  Serum  Interleukin-6 Concentrations in Obese Children and Adolescents during a Weight Reduction Program. International  Journal  of Obesity . 2001; 25:1640-1643.
17.  Motta G, Motta S, Cassano P, Conticello S, Ferretti M, Galletti B, et al. Effects of Guidelines  on  Adeno-tonsillar  Surgery on  the  Clinical  Behaviour  of Otorhinolaryngologists in Italy . BMC Ear, Nose and Throat Disorders . 2013; 13:1-
7.
18.  Owings  M,  Kozak  L.  Ambulatory  and Inpatient  Procedures  in  the  United States, 1996. National Center for Health Statistics. Vital  Health  Stat .  1998; 13(139):1-127.
19.  SMF Ilmu Kesehatan THT -KL RSU Dr. Saiful Anwar. Dalam: Laporan Tahunan. Malang; 2010.
20.  SMF Ilmu Kesehatan THT -KL RSU Dr Saiful Anwar. Dalam: Laporan Tahunan. Malang; 2011.
21.  Alatas  N,  Baba  F.  Proliferating  Active Cells,  Lymphocyte  Subsets,  and Dendritic  Cells  in Recurrent Tonsilitis. Their  Effect  on  Hypertrophy. Arch Otolaryngol  Head  Neck  Surg. 2008;
134(5):477-483.
22.  Odemis E, Catal F, Karadag A, Kurtaran H,  Ark  N,  Mete  E.  Assessment  of
Cardiac Function and Rheumatic Heart
Disease in Children with Adenotonsillar Hypertrophy. Journal  of  the  National
Medical Association . 2006; 98(12):1973- 1976.
23.  Komorowska A, Komorowski J, Banasik
M,  Lewkowicz  P,  Tchórzewski  H.
Cytokines  Locally  Produced  by Lymphocytes  Removed  from  the
Hypertrophic  Nasopharyngeal  and
Palatine Tonsils. International Journal of
Pediatric  Otorhinolaryngology .  2005; 69(7):937-941.
24.  Raj  D.  Role  of  Interleukin-6  in  the Anemia  of  Chronic  Disease. Semin Arthritis Rheum. 2009; 38:382-388.
25.  Kelishadi R, Nilforoushan N, Okhovat A, Amra B, Poursafa P, Rogha M. Effects of  Adenoidectomy  on  Markers  of Endothelial Function and Inflamation in Normal-weight and Overweight Prepubescent  Children  with  Sleep Apnea . JRMS . 2011; 16:387-394. 26.  Tauman  R,  O'Brien  L,  Gozal  D.
Hypoxemia  and  Obesity  Modulate Plasma  C-Reactive  Protein  and Interleukin-6 Levels in Sleep Disordered Breathing. Sleep  Breath .  2007;  11:77- 84. 27.  Keicolt-Glaser J, Preacher K, MacCallum R, Atkinson C, Malarkey W, Glaser  R.  Chronic  Stress  and  Age Related Increases in the Proinflamatory Cytokine IL-6. PNAS . 2003; 100(15):9090-9095. 28.  Baratawidjaya K, Rengganis I. Imunologi Dasar. Edisi  ke-9.  Jakarta:  Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2010. 29.  Gorfien J, Noble B, Hard R, Brodsky L. Quantitative  Study  of  Germinal  Center Area  in  Normal  and Diseased Tonsils
Using  Image  Analysis. The  Annals  of
Otology,  Rhinology  &  Laryngology . 1999; 108:398-402.
30.  Diehl S, Rincon M. The Two Faces of IL- 6 on Th1/Th2 Differentiation. Molecular Immunology . 2002; 39:531-536.
31.  Deyer J, Choy E. Therapeutic Targets in
Rheumatoid  Arthritis  : the Interleukin-6
Receptor. Rheumatology. 2010; 49:15- 24.
32.  Kaygusuz  I,  Gödekmerdan  A,  Karlidag T, Keles E, Yalçin S, Aral I, et al. Early Stage  Impacts  of  Tonsillectomy  on Immune  Functions  of  Children. International  Journal  of  Pediatric Otorhinolaryngology .  2003;  67:1311- 1315.
33.  Zelazowska-Rutkowska  B,  Ilendo  E, Skotnicka B, Wysocka J, Kasprzycka E. Production of Cytokines by Mononuclear Cells  of  Hypertrophic  Adenoids  in Children with Otitis Media with Effusion. Folia  Histochemica  et  Cytobiologica . 2012; 50(4):586-589.
34.  Wong C, Ho C, Ko F, Chan C, Ho A, Hui D, et al. Proinflammatory Cytokines (IL- 17,  IL-6,  IL-18  and  IL-12)  and  Th Cytokines (IFN-g, IL-4, IL-10 and IL-13) in  Patients  with  Allergic  Asthma. Clin Exp Immunol. 2001; 125:177-183. 35.  Canoz  M,  Erdenen  F,  Uzun  H,
Muderrisoglu  C,  Aydin  S.  The
Relationship of Inflammatory Cytokines with  Asthma  and  Obesity. Clin  Invest Med . 2008; 31(6):E373-E379.
36.    Akcay A, Tamay Z, Dağdeviren E, Guler N,  Ones  U,  Kara  C,  et  al.  Childhood Asthma  and  Its  Relationship  with Tonsillar Tissue. Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology . 2006 24:129- 134.