DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
Pengaruh Kombinasi Metformin dan Ekstrak Air Meniran ( Phyllanthus Niruri Linn.) terhadap Perbaikan Status Obesitas Tikus Sprague Dawley Jantan
Effect Combination of Metformin and Meniran (Phyllanthus niruri Linn.) Water Extract on the Improvement of Obesity Status Male Sprague Dawley

## Rats
Ai Sri Kosnayani* 1 , Edi Dharmana 2 , Suharyo Hadisaputro 2 , Ignatius Riwanto 2

## ABSTRAK
Latar Belakang: Perubahan gaya hidup dan  pola makan menyebabkan tingginya angka kejadian  obesitas  di seluruh dunia yaitu  13%  pada  tahun  2016  dan  21,8  %  kejadian  obesitas  di  Indoneia  pada  tahun  2018.  Perbaikan  status  obesitas  dapat dilakukan melalui jalur farmakologik ataupun non farmakologik. Metformin dan meniran ( Phyllanthus niruri Linn.) mempunyai fungsi untuk menurunkan penyerapan asupan makanan.
Tujuan: menganalisis pengaruh kombinasi metformin dan ekstrak air meniran ( Phyllanthus niruri Linn.) terhadap perbaikan status obesitas tikus Sprague Dawley jantan.
Metode: multigroup time series design .  Dua puluh empat ekor tikus dibuat obesitas dengan cara diberi pakan tambahan lemak sapi cair dan fruktosa terhadap pakan dasar AIN93G selama 5 minggu. Obesitas ditentukan dengan indeks Lee > 300. Sampel dikelompokkan menjadi 4 kelompok, kelompok 1 diberi metformin 45 mg/kg BB/hari, kelompok 2 diberi ekstrak air meniran 400 mg/kg BB/hari, kelompok 3 diberi kombinasi keduanya, dan kelompok 4 kontrol.
Hasil: Setelah 28 hari perlakuan dan dihitung pengaruh antar perlakuan menggunakan Duncan Multiple Range Test (ρ < 0,05), terdapat perbedaan kenaikan berat badan dan perubahan indeks Lee antara ketiga kelompok perlakuan, walaupun indeks Lee > 300.
Kesimpulan: pemberian  kombinasi  ekstrak  air  meniran  dan  metformin  dapat  mengendalikan  kenaikan  berat  badan  dan menurunkan indeks Lee.
Kata Kunci: Metformin, Meniran, Obesitas, Indeks Lee

## ABSTRACT
Background: Changes in lifestyle and diet led to a high incidence of obesity worldwide, namely 13% in 2016 and 21.8% of obesity  in  Indonesia  in  2018.  Improvement  of  obesity  status  can  be  done  through  pharmacologic  or  non-pharmacologic channels. Metformin and meniran (Phyllanthus niruri Linn.) Have a function to reduce the absorption of food intake. Objective: analyze the effect of the combination of metformin and meniran water extract (Phyllanthus niruri Linn.) on the improvement of the obesity status of male Sprague Dawley rats.
Methods: multigroup time series design. Twenty-four rats were made obese by being fed feed with liquid cow fat and fructose on AIN93G basic feed for 5 weeks. Obesity was determined by the Lee index> 300. Samples were grouped into 4 groups, group 1 was given metformin 45 mg / kg BW / day, group 2 was given meniran water extract 400 mg / kg BW / day, group 3 was given a combination of both, and group 4 control.
Results: During the study there were differences in the weight of feed and calorie intake in each treatment group. After 28 days of treatment and calculated the effect between treatments using the Duncan Multiple Range Test (ρ <0.05), there were differences in weight gain and changes in Lee index between the three treatment groups (ρ <0.05), even though the Lee index was> 300.
Conclusion: giving a combination of meniran water extract and metformin can control weight gain and decrease the Lee index.
Keywords: Metformin, Meniran, Obesity, Lee Index *Korespondensi: aisrikosnayani@unsil.ac.id* Ai Sri Kosnayani* 1 Faculty of Public Health, Universitas Siliwangi, Indonesia*
2 Faculty of Medicine, Universitas Diponegoro Semarang, Indonesia
RESEARCH STUDY
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga

## PENDAHULUAN
Obesitas
dikaitkan dengan gangguan metabolisme  seperti  resistensi  insulin,  peradangan  dan hiperkoagulobilitas  yang  semuanya  dapat  dipahami sebagai  konsekuensi  dari  disfungsi  jaringan  adiposa. Disfungsi  jaringan  adiposa  dapat  dilihat  sebagai kombinasi  dari  perubahan  pro-inflamasi  pada  jaringan adiposa  dan  perubahan  fungsi  endokrin  jaringan adiposa 1 .    Ditinjau  dari  segi  kesehatan  obesitas merupakan salah satu penyakit gizi salah yang diakibatkan oleh konsumsi makanan yang melebihi kebutuhan. Pada tahun 2016 dilaporkan dari seluruh penduduk dunia 39% orang dewasa overweight dan 13% obesitas. 2 Pervalensi obesitas  di  Indonesia  menunjukkan  tren  peningkatan yaitu 10,5% pada Tahun 2007, menjadi 14,8% pada Tahun 2013 dan 21,8% pada Tahun 2018 dan 13.9%nya adalah pravelensi  obesitas  laki-laki. 3 Resiko  dampak  obesitas terhadap fertilitas pada laki-laki lebih besar dibandingkan pada  perempuan.  Penelitian  lain  melaporkan  semakin meningkat  berat  badan  maka  produksi  testosteron  kian menurun 4 .
Manajemen  obesitas  dapat  dengan  cara farmakologik  dan  non  farmakologik.  Meningkatkan aktifitas fisik dan menurunkan asupan makanan, sehingga diharapkan berat badan menjadi ideal   dan menurunkan risiko obese sebagai  intervensi  non-farmakologik  dan farmakologik yaitu dengan cara mengkonsumsi obat yang dapat menekan rasa lapar atau meningkatkan sensitivitas insulin 5 .  Dilaporkan  intervensi  non-farmakologik  perlu disertai  dengan  intervensi  farmakologik,  karena kerusakan  jaringan  atau  penuruan  fungsi  organ  tubuh (yang  dapat  menyebabkan  obesitas)  tidak  dapat diperbaiki dengan intervensi non-farmakolgi.
Metformin  ( dimethylbiguanide )  adalah  agen insulin-sensitizing dan anti hiperglikemik yang digunakan dalam  pengobatan  diabetes  mellitus  tipe  2,  dapat memperbaiki status obesitas, menurunkan tekanan darah dan inflamasi yang direkomendasikan WHO. 6,7 Metformin dalam  tubuh  bekerja  dengan  merangsang  sintesis glikogen  intraseluler,  meningkatkan  sensitivitas  insulin dan serapan glukosa otot, menurunkan produksi glukosa hati  (penghambatan  glukoneogenesis),  dan  penyerapan glukosa  usus,  serta  mengganggu  aktivitas  mitokondria. 7
Efek samping paling umum dari Metformin adalah gejala gastrointestinal,  termsuk  mual  dan  muntah,  dan  efek samping  yang  paling  serius  adalah  asidosis  laktat terutama pada pasien diabetes dengan disfungsi hati dan ginjal 8 . Phyllanthus niruri atau meniran merupakan salah satu tanaman obat herbal yang mempunyai khasiat luas, seperti  aktivitas  antivirus  melawan  hepatitis  B, antimikroba,  hepatoprotektif,  antikanker,  dan  agen hipokalsemik 9 .    Analisis  fitokimia  pada  ekstrak  meniran memberikan  reaksi  positif  untuk  kelompok  karbohidrat, alkaloid, flavonoid, glikosida, saponin, steroid dan tanin 10 yang  memberikan  sifat  aktivitas  antioksidan. 11 Hasil penelitian  pada  ekstrak  meniran  menunjukkan  bahwa meniran dapat menurunkan berat badan mencit diabetes yang  diinduksi  aloksan. 12,13 Hasil  penelitan  lain menunjukkan  terjadi  perbaikan  resistensi  insulin  pada
tikus  obesitas  yang  diberi  kombinasi  metformin  dan ekstrak air meniran 14 .
Penelitian  pada  tikus  winstar,  ekstrak  air  daun meniran  tidak  menunjukkan  toksisitas  terutama  pada sistem hepatobiler dan ginjal baik pada pemberian dosis rendah (2000 mg/kg bb) ataupun dosis tinggi (5000 mg/kg bb).  Selain  itu,  secara  hematologis  hasil  penelitian  juga tidak menunjukkan efek samping pada dosis rendah dan tinggi.  Berdasarkan  hal  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  ekstrak  air  meniran  dianggap  tidak  beracun  dan memiliki  LD50  lebih  besar  dari  5000  mg/kg  bb  dengan tidak  ada  efek  samping  setelah  pemberian  tunggal 15 . Ekstrak air meniran walaupun tidak bersifat toksik dalam penggunaan tetap harus diperhitungkan dosisnya karena dalam ekstrak air meniran ada zat anti nutrisi oksalat yang menyebabkan nefrosis  oxalate  irreversible yang  dapat mengganggu  penyerapan  nutrisi  logam  divalen  (Ca 2+ , Mg 2+ , Fe 2+ ) dan asam lemak membentuk garam yang tidak larut. 16 Berdasar pada teori diatas, penelitian ini bertjuan untuk  melihat  efektivitas  pemberian  metformin  yang dikombinasikan  dengan  ekstrak  air  meniran  pada    Tikus Sprague  dawley Jantan  sebagai  langkah  awal  dalam penelitian  lanjutan  penggunaan Phyllantus  niruri Linn. Sebagai manajemen farmakologik menurunkan obesitas.

## METODE
M ulti group time series design didasarkan pada penerapan  beberapa  pengukuran,  sebelum  dan  setelah perlakuan,  untuk  mendokumentasikan  pola  atau kecenderungan  hasil  perlakuan  dengan  menggunakan hewan  coba  sebagai  subjek  penelitian.  Status  obesitas ditentukan dengan menggunakan indeks yang merupakan hasil perhitungan dari hasil pengukuran berat dan  panjang  badan  yang  dilakukan  sekuensial  setiap setelah  7  perlakuan  sebanyak  4  kali.  Status  obesitas ditentukan dengan menggunakan persamaan matematis 17 : 𝐼𝑛𝑑𝑒𝑘𝑠 𝐿𝑒𝑒 = √𝐵𝐵 3 𝑃𝐵 × 1000 (tikus  dinyatakan obesitas  jika  indeks  Lee  >  300).  Dua  puluh  empat    ekor tikus Sprague dawley jantan yang berumur 4 minggu dan berat badan 150 - 170 gram diaklimatisasi sesuai prosedur di Laboratorium Pangan dan Gizi PAU UGM selama 3 hari. Hewan  coba  tersebut  diberi  pakan  standar  AIN93G  dan diinduksi  dengan  fruktosa  cair  1  gr/hari  dan  lemak  sapi cair  2  gr/hari,  setiap  hari  selama  35  hari.  Setiap  7  hari berat dan panjang badan diukur lalu dihitung indeks Lee. Tikus  ditetapkan  obesitas,  indeks  Lee  ≥  300.  Tikus obesitas  dikelompokkan  secara  acak  ke  dalam  4  sub kelompok  terdiri  dari  6  ekor.  Sebelum  mulai  perlakuan semua  tikus  diambil  data  berat  dan  panjang  badan sebagai data awal. Perlakuan diberikan pada Kelompok I: metformin  dengan  dosis  45  gr/kg  bb/hari;  Kelompok  II: ekstrak air meniran dengan dosis 400 mg/kg bb/hari; dan Kelompok III: kombinasi metformin dengan dosis 45 gr/kg bb/hari dan ekstrak air meniran dengan dosis 400 mg/kg bb/hari;  dan  Kelompok  Kontrol  :  saline.  Ekstrak  air meniran dibuat dengan maserasi air dengan tujuan untuk menghindari  sisa  residu  pelarut.  Pemberian  dilakukan dengan  cara  sonde,  ekstrak  air  meniran  dan  metformin dilarutkan dalam saline.
Perlakuan  diberikan  setipa  hari  pukul  07.00,
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
setiap  setelah  7  hari  perlakuan  dilakukan  pengukuran berat dan panjang badan. Pemberian perlakuan dilakukan selama 28 hari, sehingga diperoleh data serial awal, 7 hari setelah penelitian (minggu 1), 14 hari (minggu 2), 21 hari (minggu  3),  dan  28  hari  (minggu  4).  Analisis  statistik disajikan  dalam  bentuk  data  univarat  (mean,  SD, minimum, maksimum), dan bivariat (One way Anova dan Kruskall Walls ). Hewan coba diperoleh dari Laboratorium Pangan  dan  Gizi  PAU  UGM. Ethical  Clearence (No. 358/EC/FK-RSDK/2016) diperoleh  dari  Komisi  Etik Penelitian  Kesehatan  dan  Kedokteran  Universitas Diponegoro Semarang.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penggunaan  subjek  penelitian  yang  berasal  dari tikus Sprague  dawley galur inbred sama,  berat  badan hampir  sama,  umur  dan  jenis  kelamin  sama,  cara
pemeliharaan,  pakan  sama,  dan  perlakuan  sonde  sama serta  pengamatan  sama,  maka  respon  perubahan  pada parameter-parameter pengamatan  dianggap sama pada setiap individu hewan coba. Keadaan yang berbeda dari masing-masing kelompok dianggap terjadi sebagai akibat dari perlakuan yang berbeda. Identifikasi obesitas dalam penelitian  ini  dimulai  dengan  terlihatnya  peningkatan indeks  Lee  pada  sampel  yang  diperiksa  pada  minggu kelima    setelah  induksi  dengan  lemak  sapi  cair  2  g/hari dan fruktosa cair 1 g/hari.
Kenaikan berat badan tergantung dari keseimbangan antara asupan dan keluaran energi. Dalam penelitian  ini  hitung  asupan  kalori  hewan  coba  dengan cara  mengkonversi  masa  pakan  yang  dimakan  dengan jumlah  kalori  yang  tergabung  dalam  tiap  gram  pakan AIN93G  (  I  gram  =  3,8  Kkal).  Hasil  perhitungan  asupan kalori setiap minggu penelitian dapat dilihat Gambar 1.
ρ 0,000 a 0,873 a 0,050 b 0,590 a
a Uji one way anova b Uji Kruskall Walis Gambar 1. Asupan Kalori (Kkal)
Data pada Gambar 1 menunjukkan bahwa asupan kalori  tertinggi  terjadi  pada  minggu  pertama  yaitu kelompok  tikus  yang  metformin  dan  kelompok  control (50,489  KKal/minggu)  dan  pada  minggu  keempat kelompok  kontrol  (50,48  KKal/minggu).  Hasil  analisis menunjukkan  ada  perbedaan  asupan  kalori  (ρ  =  0,000)
dan tidak ada perbedaan asupan kalori pada minggu ke 2, 3, dan 4 (ρ ≥ 0,050).
Pengukuran  berat  badan  dilakukan  sebelum pemberian perlakuan (awal), setelah 7, 14, 21, dan 28 hari pemberian perlakuan. Data hasil pengukuran berat badan sebagaimana dapat dilihat pada Gambar2.
49.25 44.71 45.66 50.48 50.48 46.13 44.80 50.48 45.28 48.87 45.94 48.49 50.48 44.43 43.58 49.63 Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4
ASUPAN KALORI (KKAL/MINGGU)
Metformin Meniran Kombinasi
Kontrol
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
ρ 0,595 a 0,269 a 0,063 a 0,017 a 0,000 a
a Uji one way anova Gambar 2. Grafik Berat Badan Hewan Coba (gram)
Gambar 2 menunjukkan bahwa semua kelompok hewan  coba  mengalami  kenaikan  berat  badan  sesuai dengan  masa  pertumbuhan  hewan  coba.  Pada  tiap periode  pengukuran  berat  badan,  kelompok  hewan kontrol  memiliki  berat  badan  yang  paling  tinggi.  Pada pengukuran awal, setelah perlakuan 1 dan 2 minggu  tidak
ada pebedaan berat badan antara kelompok (ρ ≥ 0,050) dan  setelah  pemberian  perlakuan  3  dan  4  minggu  ada perubahan.  Untuk  melihat  pengaruh  pemberian perlakuan maka dihitung perubahan berat badan setelah mendapat perlakuan 7, 14, 21, dan 28 hari sebagaimana disajikan pada Gambar 3.
ρ 0,001 a 0,000 a 0,014 b 0,001 a
a Uji one way anova b Uji Kruskall Walis Gambar 3. Perubahan Berat Badan (gram)
Grafik  pada  Gambar  3  menunjukkan  bahwa kenaikan  berat  badan  yang  terbesar  adalah  pada kelompok  kontrol.    Ada  perbedaan  perubahan  berat
badan  pada  setiap  periode  pengukuran  (ρ  <  0,05).  Dari hasil  perhitungan  indeks  Lee  diperoleh  data  status obesitas hewan coba seperti terlihat pada Gambar 4;
201.83 210.33
218.83
226.67
234.17
198.00 205.33 213.33 222.00 227.83
199.83
208.50
216.50
224.17 233.00 200.00 210.33 221.67 233.83 246.83 Awal Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4 BERAT BADAN (GRAM) Metformin Meniran Kombinasi
Kontrol
8.50 8.50
7.83 7.50 7.33 8.00 8.67 5.83 8.67 8.00 7.67 6.83 10.33
11.33 12.17 13.00 Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4 Perubahan Berat Badan (g) Metformin Meniran Kombinasi
Kontrol
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
©2021. Kosnayani , et al. Open access under CC BY – SA license. Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
ρ 0,263 a 0,375 a 0,422 a 0,395 a 0,288 a
a Uji one way anova Gambar 4. Indeks Lee
Grafik  pada  Gambar  4  menunjukkan  bahwa semua  kelompok  yang  mendapat  perlakuan  mengalami penurunan  indeks  Lee  menunjukkan  bahwa  pemberian metformin,  ekstrak  air  meniran,  atau  kombinasi metformin  dan  ekstrak  air  meniran  memberikan  efek memperbaiki  status  obesitas.  Hewan  coba  kelompok control  mengalami  kenaikan  indeks  Lee.  Pemberian
perlakuan  selama  28  hari  belum  dapat  memperbaiki status  obesitas  secara  total  karena  semua  hewan  coba masih  memiliki  indeks  Lee  >  300.  Tidak  ada  perbedaan indeks  Lee  antara  kelompok  perlakuan  (ρ  >  0,05). Perubahan indeks Lee untuk tiap kelompok hewan coba diperlihatkan pada Gambar 5.
ρ
0,001 a
0,000 a 0,030 b 0,001 a a Uji one way anova b Uji Kruskall Walis
Gambar 5. Perubahan Indeks Lee
Data  pada  Gambar  5  menunjukkan  ada perbedaan perubahan indeks Lee pada semua kelompok hewan coba. Kelompok yang diberi perlakuan metformin 45 mg/kg BB/hari, ekstrak air meniran 400 mg/kg BB/hari, dan  kombinasi  metformin  45  mg/kg  BB/hari,  dengan ekstrak  air  meniran  400  mg/kg  BB/hari  mengalami penurunan  indeks  Lee  sedangkan  kelompok  kontrol mengalami  peningkatan  indeks  Lee.  Kelompok  hewan coba yang memiliki indeks Lee terendah adalah kelompok yang  diberi  kombinasi  metformin  45  mg/kg  BB/hari, dengan ekstrak air meniran 400 mg/kg BB/hari.
Pemberian kombinasi metformin dengan dosis 45 mg/kg bb/hari dan ekstrak air meniran dengan dosis 400 mg/kg  bb/hari  sudah  terlihat  pengaruhnya  terhadap pengendalian  kenaikan  berat  badan  dan  penurunan
indeks  Lee,  mulai  dari  setelah  perlakuan  7  hari  sampai akhir  perlakuan  (28  hari).  Pemberian  kombinasi metformin  dan  ekstrak  air  meniran  memberikan pengaruh  yang  berbeda  dengan  pemberian  tunggal metformin atau ekstrak air meniran.
Pencegahan  obesitas  secara  efektif  yang  harus dimulai  dari  awal  dengan  mendorong  aktivitas  fisik  dan pola  makan  sehat.  Obesitas  merupakan  suatu  kondisi yang disebabkan karena ketidakseimbangan asupan dan keluaran energi, sehingga kelebihan energi terakumulasi dalam lemak tubuh. Prevalensi obesitas terus meningkat karena    perubahan  diet  dan  dan  pola  aktivitas  sebagai hasil dari perubahan budaya 5 .
Obesitas  menyebabkan  resistensi  insulin  melalui hiperinsulinemia  sebagai akibat  dari insulinemia perifer,
319.07 314.41
313.44 312.42
311.96
322.58
317.21 316.02 315.39
313.56 314.92 310.54 309.43 308.43 307.17 315.14 311.58 312
312.92
314.16 Awal Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4 INDEKS LEE Metformin Meniran Kombinasi
Kontrol
-4.66 -0.97 -1.01 -1.06 -5.37 -1.20 -1.55 -1.83
-4.38
-1.11
-1.00 -1.28 -3.57
0.43 0.87 1.24
Minggu 1 Minggu 2 Minggu 3 Minggu 4 PERUBAHAN INDEKS LEE Metformin Meniran Kombinasi
Kontrol
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
dari  peningkatan  asam  lemak  bebas  dalam  hati  dan penghambatan  pembersihan  insulin  hepatik  yang  bisa menyebabkan  penurunan  sensitivitas  insulin  perifer. 18 Obesitas  memiliki  kecenderungan  untuk  menghasilkan banyak asam lemak  bebas  dalam hati  dan mengarah ke hipertrigliseridemia  dan  peningkatan  produksi  VLDL. Kondisi  hiperlipidemia  juga  dapat  ditemukan  pada obesitas  sebagai  tingginya  LDL  dan  rendahnya  HDL. Obesitas  (BMI  >  30  kg/m 2 )  juga  membawa  tiga  kali peningkatan  risiko  kematian  dini. 18 Perbaikan  status obesitas dapat dilakukan secara farmakologi yaitu dengan penggunaan obat oral metformin.
Metformin  ( dimethylbiguanide )  adalah  agen farmakologi  oral  yang  berfungsi  sebagai    agen  insulin- sensitizing dan anti hiperglikemik yang selain  digunakan dalam  pengobatan  diabetes  tipe  2  dan  risiko kardiovaskular,  tetapi  juga  menghasilkan  penurunan berat  badan  yang  sederhana  dan  tahan  lama. 7,19 Efek penurunan  berat  badan  oleh  metformin  terjadi  melalui pengurangan  aktivitas  AMPK  hipotalamus,  yang menurunkan  NPY  (oreksigenik),  dan  meningkatkan ekspresi  POMC  (anorektik)  pada  saraf  pusat  sehingga mengurangi nafsu makan. 19
Metformin menginduksi penurunan berat badan pada  individu overweight dan  obesitas  yang  berisiko diabetes  mellitus  tipe  2.  Penggunaan  metformin  untuk menurunkan  berat  badan  dapat  terangkan  melalui hubungannya dengan agen penekan nafsu makan seperti phentermine , topiramate ,  dan lorcaserin yang  belum banyak  dibahas  secara  klinis. 19 Metformin  terbukti merupakan  obat  yang  efektif  untuk  menurunkan  berat badan pada pasien obesitas non diabetik. 20 Berbagai  penelitian  pada  tikus  diabetik  yang diinduksi streptozotocin menunjukkan bahwa pemberian ekstrak  meniran  dapat  menurunkan  berat  badan. 12,13 Senyawa saponin dapat menghambat absorpsi karbohidrat  melalui  penghambatan  enzim  perncernaan, penghambatan  transport  aktif  glukosa  melalui brush border usus,  dan  penundaan  laju  pengosongan  alat pencernaan. 21 Selain  itu  kehadiran  alkaloid  bersama plavonoid dengan jumlah besar dalam ekstrak air meniran dalam  saluran  pencernaan  mengurangi  penyerapan glukosa  makanan. 22 Meniran  sebagai  astrigen  berfungsi mempresipitasikan  protein  selaput  lendir  usus  dan membentuk lapisan pelindung usus, menghambat asupan glukosa  yang  menyebabkan  peningkatan  glukosa  darah tidak terlalu tinggi. Meningkatkan kecepatan pengeluaran glukosa  dari  sirkulasi,  dengan  cara  mempercepat peredaran  darah  yang  berkaitan  dengan  kerja  jantung melalui  percepatan  filtrasi  dan  ekskresi  ginjal,  sehingga produksi urin meningkat, laju ekskresi glukosa lewat ginjal meningkat.  Kandungan  serat  larut  yang  tinggi  dalam tanaman meniran menunda penyerapan glukosa. 23
Pemberian kombinasi metformin dengan dosis 45 mg/kg BB/hari dan ekstrak air meniran 400 mg/kg BB/hari dapat  mengendalikan  kenaikan  berat  badan  dan menurunkan  indeks  Lee  secara  bersamaan  melalui penghambatan penyerapan karbohidrat, penundaan rasa lapar pada lambung, dan mempercepat ekskresi glukosa melalui ginjal
Penggunaan  air  sebagai  pelarut  yang  digunakan untuk mengekstrak meniran menjadi kelebihan penelitian
ini,  karena  dengan  demikian  bisa  menjadi  rujukan  bila mana  akan  dilakukan  penelitian  lanjutan  mengenai  air seduhan  meniran.  Dibalik  manfaat  dan  efektifitas meniran  yang  dikombinaskan  dengan  metformin, diperlukan  uji  efek  negatif  atau  toksisitas  meniran  pada tubuh  sebelum  dimanfaatkan  sebagai  minuman  basis herbal.

## KESIMPULAN
Pemberian kombinasi metformin dengan dosis 45 mg/kg BB/hari dan ekstrak air meniran 400 mg/kg BB/hari dapat  memperbaiki  status  obesitas  pada  tikus Sprague dawley jantan obesitas. Diperlukan studi lanjut mengenai efek  toksikologi  daripemberan  ekstark  air  meniran  dan metformin melalui pengujian pada organ hati, ginjal, dan saluran cerna.

## ACKNOWLEDGEMENT
Prof. Dr. JB Suparyatmo, Sp.PK(K) (UNS), Prof dr. Lisyani  Suromo,  Sp.PK(K)  (Undip),  Prof.Dr.  dr.  Hardhono Susanto, PAK(K) (undip) dan Dr. dr. Tjokorda Gde Dalem Pemayun,  Sp.PD-KMED,  terimakasih  telah  menjadi narasumber  selama  melaksanakan  penelitian  dan penulisan laporan penelitian.

## REFERENSI
1. Westerink, J. & Visseren, F. L. J. Pharmacological and  non-pharmacological  interventions  to influence  adipose  tissue  function. Cardiovasc.
Diabetol. 10 , 13 (2011).
2. WHO. Obesity and overweight . (2018).
3. Kemenkes  Republik  Indonesia. Potret  sehat indonesia dari riskesdas 2018 . (2018).
4. Kim, K.-B. & Shin, Y.-A. Males with Obesity and Overweight. J.  Obes.  Metab.  Syndr. 29 ,  18–25 (2020).
5. Taghavi,  S.  A.,  van  Wely,  M.,  Jahanfar,  S.  & Bazarganipour,  F.  Pharmacological  and  non- pharmacological  strategies  for  obese  women with  subfertility. Cochrane  Database  Syst.  Rev. 2017 , (2017).
6. Beatriz, L., Rojas, A. & Gomes, M. B. Metformin : an  old  but  still  the  best  treatment  for  type  2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr. 5 , 1 (2013).
7. Azcona-sanjulián, M. C., Lambán, A. C. & Ruiz, B. L.  Six-Month  Therapy  with  Metformin  in Association  with  Nutritional  and  Life  Style Changes  Obesity  in  Children  and  Adolescents with Obesity. Int. J. Pediatr. Res. 1 , 1–6 (2015).
8. Wang,  Y.  W. et  al. Metformin:  A  review  of  its potential indications. Drug Des. Devel. Ther. 11 , 2421–2429 (2017).
9. Narendra,  K.,  Swathi,  J.,  Sowjanya,  K.  &  Satya Savithri,  A.  Phyllanthus  niruri:  a  review  on  its ethno botanical, phytochemical and pharmacological profile. J. Pharm. Res. 5 , 4681– 4691 (2012).
10. Okoli,  C.,  Ezike,  A.  &  Akah,  P.  Evaluation  of antidiabetic  potentials  of  Phyllanthus  niruri  in alloxan diabetic rats Evaluation of antiplasmodial natural  products View project Natural Products
DOI: 10.20473/amnt.v5i1.2021. 52-58
Received:19-08-2019, Accepted: 26-11-2020, Published online:19-03-2021 doi: 10.20473/amnt.v5i1.2021.53-58. Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
View project. African J. Biotechnol. 9 , 248–259 (2010).
11. S. Thiangthuma, B. Dejaeghera, M. Goodarzia, C. Tistaerta,  A.Y.  Gordienc,  N.  Nguyen  Hoaid,  M. Chau Vand, J. Quetin-Leclercqc, L. Suntornsukb, Y.  V.  H.  Potentially  antioxidant  compounds indicated from Mallotus and Phyllanthus species fingerprints. J. Chromatogr. 114–121 (2012).
12. Adeneye,  A.  A.,  Amole,  O.  O.  &  Adeneye,  A.  K. Hypoglycemic and hypocholesterolemic activities of the aqueous leaf and seed extract of Phyllanthus amarus in mice. Fitoterapia 77 , 511– 514 (2006).
13. Shetti,  A.  A.,  Sanakal,  R.  D.  &  Kaliwal,  B.  B. Antidiabetic  effect  of  ethanolic  leaf  extract  of Phyllanthus  amarus  in  alloxan  induced  diabetic mice. 2 , 11–15 (2012).
14. Kosnayani,  A.  S.,  Hidayat,  A.  K.,  Darmana,  E., Riwanto,  I.  &  Hadisaputro,  S.  Effective combination  of  Phyllanthus  niruri  Linn.  and metformin to improve insulin resistance in obese rats. Int.  J.  Innov.  Creat.  Chang. 9 ,  167–176 (2019).
15. Asare,  G.  A. et  al. Acute  toxicity  studies  of aqueous  leaf  extract  of  Phyllanthus  niruri. Interdiscip. Toxicol. 4 , 206–210 (2011).
16. Oyewo,  Bukoye,  E.,  Akanji,  Adewumi,  M.  & Adekunle, A. S. Immunomodulation Capabilities
of Aqueous Leaf Extract of Phyllanthus amarus in male Wistar Rats. Rep. Opin. 4 , 22–37 (2012).
17. Rogers, P. & Webb, G. P. Estimation of body fat in  normal  and  obese  mice. Br.  J.  Nutr. 43 ,  83 (1980).
18. S.,  C.,  H,  E.,  J,  B.  &  B,  S. Obesity:  Handbook  of General  Practice. (Oxford  University  Press, 2002).
19. Malin, S. K. & Kashyap, S. R. Effects of metformin on weight loss : potential mechanisms. 323–329 (2014) doi:10.1097/MED.0000000000000095.
20. Seifarth, C., Schehler, B., Schneider, H. J., Clin, E. &  Diabetes,  E.  E  ff  ectiveness  of  Metformin  on Weight  Loss  in  Non-Diabetic  Individuals  with Obesity. 27–31 (2012).
21. Tiwari, A. K. & Rao, J. M. Diabetes mellitus and multiple therapeutic approaches
of phytochemicals :  Present  status  and  future prospects. (2002).
22. Khanna,  A.  K.,  Rizvi,  F.  &  Chander,  R.  Lipid lowering  activity  of  Phyllanthus  niruri  in hyperlipemic rats. J. Ethnopharmacol. 82 , 19–22 (2002).
23. Karuna,  R.,  Reddy,  S.  S.,  Baskar,  R.  & Saralakumari,  D.  Antioxidant  potential  of aqueous  extract  of  Phyllanthus  amarus  in  rats. Indian J. Pharmacol. 41 , 64–7 (2009).