Interaksi Farmakokinetika Kombinasi Kaptopril Dengan Rebusan Daun Sirsak (Annona Muricata L.) Pada Tikus Putih Jantan ( Rattus Norvegicus ) Galur Wistar
Pharmacokinetic Interaction of Captopril Combination With Decoction of Soursop Leaves (Annona Muricata L.) In Male White Rats (Rattus Norvegicus) Wistar Strain

## INTISARI
Hipertensi adalah penyakit yang tidak bisa disembuhkan, hanya bisa dikendalikan, sehingga pasien  dengan  diagnosa  hipertensi  harus  mengkonsumsi  obat  seumur  hidup.  Saat  ini  pola pengobatan  masyarakat  sudah  mulai  kembali  menggunakan  bahan  alam  sebagai  pilihan  terapi. Masyarakat menilai penggunaan obat herbal aman untuk dikonsumsi, tetapi sebenarnya obat herbal jika dikonsumsi dengan obat konvensional masih memiliki potensi terjadinya interaksi. Penelitian sebelumnya berfokus pada penemuan tanaman yang berpotensi dalam menurunkan tekanan darah, sedangkan  penelitian  tentang  interaksi  belum  dilakukan.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk menganalisis Interaksi Farmakokinetika Kombinasi Kaptopril dengan Rebusan Daun Sirsak.
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  lanjutan  dengan  rancangan  acak kelompok. Hewan uji dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu kelompok Kaptopril, kelompok kombinasi Kaptopril  dan  rebusan  daun  sirsak  secara  bersamaan,  dan  kelompok  kombinasi  Kaptopril  dan rebusan daun sirsak yang diberikan dengan interval 2 jam.
Hasil  analisis  deskripsi  menunjukkan  terdapat  perbedaan  profil  farmakokinetika  pada setiap  kelompok.  Kombinasi  Kaptopril  dengan  rebusan  daun  sirsak  dapat  meningkatkan  kadar Kaptopril  di  dalam  plasma  darah  dan  meningkatkan  laju  eliminasi  dari  Kaptopril.  Hasil  analisis statistik dengan SPPS tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna.
Kata kunci : Kaptopril; Interaksi Farmakokinetika, Kombinasi; Rebusan Daun Sirsak

## ABSTRACT
Hypertension  is  a  disease  that  cannot  be  cured,  but  can  only  be  controlled,  therefore hypertensive  patients  must  get  the  treatment  for  the  rest  of  their  life.  Currently,  the  treatment pattern  of  the  community  has  started  to  return  to  using  natural  ingredients  as  a  therapeutic alternative.  The  community  considers  the  use  of  herbal  medicines  is  safe,  but  actually  when  the herbal  medicines  is  taken  together  with  synthetic  medicines,  there  are  interaction  potential  that should be monitored. Previous research has focused on finding plants that have the potential to lower blood pressure, while research on interactions has not been carried out. The purpose of this study was  to  analyze  the  Pharmacokinetic  Interaction  of  Captopril  Combination  with  Soursop  Leaf Decoction.
This study was an advanced experimental study with a random block design. The group of test animals was divided into three groups, namely the Captopril group, the combination group of Captopril and soursop leaf decoction at the same time, and the combination group of Captopril and soursop leaf decoction with an consumption interval of 2 hours.
The  results  of  the  descriptive  analysis  showed  that  there  were  differences  in  the pharmacokinetic profile of each group. Combination with Captopril with soursop leaf decoction is able  to  increase  Captopril  levels  in  blood  plasma  and  increase  the  elimination  rate  of  Captopril. However, the statistical analysis showed there is no significant difference.
Keyword : Kaptopril; Combination; Decoction of Soursop Leaves; Pharmacokinetic Interaction
Rina Saputri, Mustaqimah, Ali Rakhman Hakim Universitas Sari Mulia, Banjarmasin, Kalimantan Selatan email: apt.rinasaputri@gmail.com
(tanggal diterima: 15-11-2021 , tanggal disetujui: 22-10-2022)

## 1. PENDAHULUAN
Hipertensi  merupakan  penyakit  degeneratif  dengan  prevalensi  yang  terus meningkat, sehingga menjadi salah satu masalah global yang perlu diatasi dengan tepat.  Hipertensi  merupakan  masalah  kesehatan  yang  paling  sering  ditemui  di Kalimantan Selatan[1,2]. Hipertensi adalah penyakit yang tidak dapat disembuhkan, tetapi hanya bisa dikendalikan, sehingga pasien dengan diagnosa hipertensi harus mengkonsumsi obat seumur hidup[3]. Saat ini pola pengobatan masyarakat sudah mulai  kembali  menggunakan  bahan  alam  sebagai  pilihan  terapi.  Hasil  penelitian Paramita,  dkk  tahun  2016  menunjukkan  70,9  %  pasien  hipertensi  di  puskesmas menggunakan obat bahan alam sebagai pendamping obat konvensional[4].
Penelitian sebelumnya berfokus kepada tanaman yang memiliki potensi untuk menurunkan  tekanan  darah.  Salah  satu  tanaman  yang  berpotensi  dalam menurunkan  tekanan  darah  adalah  daun  sirsak  [5-10]. Hasil  penelitian  Jacob  A tahun  2016  menunjukkan  rebusan  daun  sirsak  dapat  menurunkan  tekanan darah[11].  Selain  mengkonsumsi  rebusan  daun  sirsak,  masyarakat  tetap menggunakan obat konvensional untuk mengendalikan tekanan darah [12]. Salah satu obat konvensional yang banyak di konsumsi masyarakat adalah Kaptopril[13]. Masyarakat  menilai  penggunaan  obat  herbal  aman  untuk  dikonsumsi,  tetapi sebenarnya obat herbal jika dikonsumsi dengan obat konvensional masih memiliki potensi  terjadinya  interaksi,  sehingga  masih  perlu  dilakukan  penelitian  terkait interaksi dari penggunaan rebusan daun sirsak jika dikombinasi dengan Kaptopril. Interaksi obat yang penting untuk dipelajari adalah interaksi farmakokinetika dan farmakodinamika[5,11,14-15]. Penelitian  terkait  interaksi  penggunaan  Kaptopril dan rebusan daun Sirsak belum pernah dilakukan.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menganalisis  interaksi  farmakokinetika Rebusan  Daun  Sirsak  (Anonna  muricata  L.)  dengan  Tablet  Kaptopril  Pada  Tikus Putih  Jantan  (Rattus  Norvegicus)  Galur  Wistar.  Penelitian  ini  sangat  diperlukan karena  saat  ini  masyarakat  sering  sekali  menggunakan  tanaman  herbal  sebagai pendamping obat konvensional, sedangkan data terkait interaksi penggunaan obat tersebut  masih  terbatas.  Hasil  penelitian  ini  dapat  dijadikan  acuan  mengenai manfaat dan keamanan kombinasi kaptopril dengan rebusan daun Sirsak.

## 2. METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental  lanjutan  dengan rancangan acak kelompok. Hewan  dibagi menjadi 3 kelompok yaitu kelompok tikus yang diberikan Kaptopril, kelompok tikus yang diberikan kombinasi Kaptopril dan rebusan  daun  sirsak  secara  bersamaan,  dan  kelompok  kombinasi  Kaptopril  dan rebusan  daun  sirsak  yang  diberi  jeda  waktu  2  jam  setelah  pemberian  Kaptopril. Selanjutnya  dilakukan  pengukuran  kadar  Kaptopril  di  dalam  plasma  darah  dan dilakukan  perhitungan  profil  farmakokinetika  pada  masing  –  masing  kelompok. Hasil perhitungan dari masing – masing kelompok uji dibandingkan.
Data  yang  dikumpulkan  pada  penelitian  ini  adalah  data  primer  dari  hasil pengamatan  langsung  kepada  hewan  uji.  Data  yang  diperoleh  berupa  data kuantitatif didapatkan dari profil konsentrasi kadar Kaptopril dalam plasma darah.
Analisis  data  menggunakan  analisis  univariat,  bivariat,  dan  multivariat. Analisis univariat bertujuan untuk memgetahui profil kadar Kaptopril dalam plasma darah,  sedangkan  analisis  bivariat  bertujuan  untuk  mengetahui  perbedaan  kadar Kaptopril  jika  dikombinasi  dengan  rebusan  daun  sirsak.  Analisis  bivariat  dan multivariat menggunaka uji non parametrik karean data tidak terdistribusi normal. Analisis bivariat yang digunakan yaitu uji Mann – whitney untuk melihat perbedaan antar 2 kelompok, dan analisis multivariat menggunakan uji kruskal – wallis untuk melihat perbedaan antar ketiga kelompok uji.
Penelitian  ini  telah  mendapatkan  persetujuan  etik  ( ethical  clearance )  dari Komisi  Etik  peneletian  Universitas  Muhammadiyah  Banjarmasin  dengan  nomor 210/UMB/KE/IX/2021.

## 2. 1. ALAT DAN BAHAN
2.1.1 ALAT
Timbangan  analitik,  sentrifuge,  Vortex,  HPLC,  flakon,  sonde  oral, kandang hewan uji, alat – alat gelas.
2.1.2 BAHAN
Kaptopril p.a, Daun Sirsak, akuades, akuadem, asetonitril (CAN), asam asetat glasial (AAG), heparin.

## 2. 2. CARA KERJA
2.2.1 Pembuatan Rebusan Daun Sirsak
Memilih  daun  sirsak  7  –  10  lembar  yang  utuh  dan  tidak  busuk, kemudian dibersihkan. Rebus daun sirsak tersebut dengan 2 gelas air, tunggu sampai tersisa 1 gelas[10].
2.2.2 Perhitungan Dosis rebusan daun sirsak dan Kaptopril
Dosis efektif rebusan daun sirsak adalah 300 ml/hari pada manusia dan dosis efektif Kaptopril adalah 25  mg pada manusia. Selanjutnya dilakukan konversi dosis dari manusia ke tikus[10].

## 2.2.3 Pembutan larutan standar Kaptopril
Sebanyak  25  mg  Kaptopril  dimasukkan  ke  dalam  labu  takar, kemudian  tambahakan  10  ml  akuades,  sehingga  didapatkan konsentrasi Kaptopril sebesar 25 mg/10 ml atau 2500 ppm.
2.2.4 Melakukan Setting HPLC dan Pembuatan Fase Gerak Kaptopril
a. Setting HPLC Panjang Gelombang maksimal Kaptopril : 258 nm Retensi time :  1 mL/min b. Fase Gerak Kaptopril Fase geraknya = Aquadem : ACN : AAG (44:55:0.2) 2.2.5 Pengamatan interaksi profil farmakokinetika Dosis Kaptopril = 25 mg x 0,018 = 0,45 mg/200 g Hewan uji yang diberikan dengan volume 1 mL untuk hewan uji dengan BB 200 g
Pengamatan  profil  farmakokinetika  dengan  melakukan  analisa obat dalam cairan hayati (darah) secara in vivo melalui rute oral dengan prosedur: mengambil darah dari hewan uji sebelum dilakukan intervensi yang berfungsi sebagai blanko, kemudian darah ditampung dalam flakon yang  sebelumnya  telah  diberikan  antikoagulan.  Kemudian  menimbang berat  badan  hewan  uji  dan  konversi  dosis  sediaan  uji.  Hewan  uji diberikan  sediaan  uji  secara  oral,  kelompok  kontrol  mendapatkan Kaptopril dan kelompok perlakuan I mendapatkan Kaptopril dan rebusan daun  sirsak  secara  bersamaan,  sedangkan  kelompok  perlakuan  II pemberiannya diberikan jeda 2 jam. Kemudian setiap jam sampai jam ke - 8  darah hewan uji diambil dengan volume kurang lebih 0,5 mL, tampung dalam  flakon  yang  sebelumnya  telah  diberikan  antikoagulan.  Lakukan sentrifugasi darah, kemudian diukur kadarnya menggunakan yang telah tervalidasi.  Kemudian  buat  kurva  perbandingan  kadar  antar kelompok[16-17].

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada  penelitian ini  kelompok  hewan  uji  dibagi  menjadi  tiga  kelompok. Hasil penelitian dapat dilihat pada tabel dan gambar di bawah ini :
Tabel 1. Profil kadar Kaptopril dalam darah tikus putih galur wistar menggunakan HPLC
Waktu Kaptopril (mg) Kaptopril + Rebusan Daun sirsak (mg) Kaptopril + rebusan daun sirsak dengan jeda pemberian 2 jam (mg) 0 0 0 0 1 0,201 0,368 0,184 2 0,132 0,057 0,150 3 0,075 0,028 0,078 7 0,039 0,029 0,017 8 0,016 0,009 0,004 Gambar 2. Profil Kadar Kaptopril dalam Plasma Darah 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0 1 2 3 7
8
Profil Kadar Kaptopril dalam Plasma Darah Captopril Captopril + Rebusan Daun sirsak Captopril + rebusan daun sirsak dengan jeda pemberian 2 jam Konsentrasi (mg/ml) Waktu (Jam)
Dari gambar , dapat dilihat bahwa kurva yang didapatkan menggambarkan perubahan kadar Kaptopril dalam plasma terhadap waktu. Kurva yang terbentuk menggambarkan  kurva  kinetik  trieksponensial  yang  menunjukkan  Kaptopril maupun  kombinasi  captoril  dengan  rebusan  daun  sirsak  mengalami  tiga  fase perubahan  dalam  tubuh  yaitu  fase  absorbsi,  fase  distribusi  dan  fase  eliminasi, sehingga  obat  mengikuti  model  dua  kompartemen  terbuka.  Hasil  perhitungan parameter farmakokinetika ditunjukkan pada tabel berikut :
Tabel 2. Parameter Farmakokinetika
Berdasarkan  hasil  analisis  analitik  terdapat  perbedaan  pada  profil farmakokinetika  ketiga  kelompok  perlakuan,  akan  tetapi  secara  statistik  tidak terdapat  perbedaan  yang  signifikan  secara  statistik  pada  profil  farmakokinetika kelompok  hewan  uji  yang  hanya  menggunakan  Kaptopril  saja  dengan  yang menggunakan kombinasi penggunaan Kaptopril dan rebusan daun sirsak. Berdasarkan  tabel  1  dan  gambar  2,  hasil  penelitian  menunjukkan  jika  kombinasi dengan daun sirsak dapat meningkatkan kadar Kaptopril di dalam darah hewan uji. Pada  tabel  3  dapat  dilihat  jika  nilai  kadar  maksimal  tertinggi  terdapat  pada kelompok kombinasi Kaptopril dan rebusan daun sirsak yang diberikan bersamaan. Hasil penelitian ini sejalan dengan beberapa hasil penelitian lain yang menunjukan rebusan daun sirsak efektif untuk mengatasi hipertensi. Berdasarkan tabel 3 juga diketahui meskipun kadar maksimal tertinggi terdapat pada kelompok kombinasi Kaptopril  dengan  rebusan  daun  sirsak  yang  diberikan  bersamaan.  Kecepatan eliminasi tertinggi juga terjadi pada kelompok ini. Hal ini dapat dilihat pada tabel 1 dimana terjadi penurunan yang sangat cepat dari jam pertama ke jam kedua, akan tetapi  pada  jam  ke-8  kadar  Kaptopril  tertinggi  juga  terdapat  pada  kelompok  ini. Peningkatan kecepatan eleminasi kemungkinan karena daun sirsak memiliki efek yang mirip dengan diuretika[18-24].
Parameter Farmako- kinetika Kaptopril Kaptopril  +  Rebusan Daun sirsak Kaptopril  +  rebusan  daun  sirsak dengan jeda pemberian 2 jam A 0,410 mg 0,137 mg 0,313 mg B 0,233 mg 0,073 mg 0,434 mg C 0,337 mg 0,381 mg 0,200 mg α 0,57 0,21 0,42 β 0,29 0,71 0,54 Kα 0,49 0,38 0,20 t½ eliminasi 2,4 jam 3,5 jam 1,3 jam t½ distribusi 1,2  jam 1 jam 1,7 jam T ½ absorbsi 1,4 jam 0,8 jam 3,4 jam k 12 0,43/jam 0,14/jam 0,26/jam k 21 0,34/jam 0,32/jam 0,47/jam k 0,49/jam 0,46/jam 0,48/jam Cmaks 0,201mg 0,368 mg 0,184 mg Tmaks 1 1 1 AUC 0-∞ 0,4 mg 0,4 mg 0,4 mg
Tabel 3. Hasil analisis menggunakan SPSS berdasarkan data kadar obat dalam plasma darah
Tujuan Uji Nama Uji p keterangan Normalitas Data Uji Kolmograv smirnov P  < 0.05 Data tidak terdistribusi normal Uji Beda semua kelompok Uji  Kruskal  - Wallis P = 0,633 Tidak  ada  perbedaan yang  signifikan  antar kelompok hewan uji. Uji  beda antar 2 kelompok Kelompok  Kaptopril  : Kaptopril + rebusan daun sirsak secara bersamaan Uji Mann - Whitney 0,412 Tidak  ada  perbedaan yang  signifikan  antar kelompok hewan uji. Kelompok  Kaptopril  : Kaptopril + rebusan daun sirsak yang diberikan jeda 2 jam 0,775 Kelompok  Kaptopril  + rebusan daun sirsak secara bersamaan : Kaptopril + rebusan daun sirsak yang diberikan jeda 2 jam 0,512
Berdasarkan  hasil  penelitian  sebelumnya  diketahui  rebusan  daun  sirsak efektif untuk mengatasi hipertensi, karena daun sirsak memiliki kandungan kalium yang  mampu  mengatur  keseimbangan  cairan  tubuh,  semakin  banyak  ion  kalium yang  masuk  maka  semakin  banyak  juga  ion  natrium  yang  dapat  dikeluarkan, sehingga memiliki fungsi yang mirip dengan diuretika yang mampu mempercepat ekskresi natrium dari dalam tubuh. Selain itu kalium di dalam cairan ekstrasel juga akan  menyebakan  relaksasi  jantung  sehingga  frekuensi  denyut  jantung  menjadi lambat,  mekanisme  ini  mirip  dengan  mekanisme  penghambat  kalsium  (Calcium Chanel Blocker/CCB),  dimana dengan adanya kalium akan menurunkan masukknya kalsium ke otot jantung, sehingga terjadilah relaksasi jantung[18-24].
Berdasarkan  panduan  konsensus  penatalaksanaan  hipertensi  tahun  2019, Inisiasi  pengobatan  pada  sebagian  besar  pasien  dengan  menggunakan  dua  obat. Kombinasi dua obat yang sering digunakan adalah ACEi atau ARB dengan CCB atau diuretik. Berdasarkan mekanisme tersebut dapat disimpulkan jika mekanisme kerja dari daun sirsak mirip seperti diuretika dan CCB [25]. Berdasarkan mekanisme ini kombinasi dari Kaptopril dan rebusan daun sirsak memberikan efek yang sinergi dan  saling  menunjang.  Akan  tetapi  potensi  kejadian  yang  tidak  diharapakan  dari penggunaan  efek  yang  bersinergi  ini  adalah  terjadinya  hipotensi,  sehingga  perlu dilakukan  analisis  lebih  lanjut  dengan  melihat  kontrol  tekanan  darah.  Penelitian terkait  interaksi  penggunaan  obat  konvensional  –  herbal  pada  saat  ini  sangat diperlukan karena masyarakat sering sekali menggunakan tanaman herbal sebagai pendamping obat konvensional, sedangkan data terkait interaksi penggunaan obat tersebut  masih  terbatas.  Hasil  penelitian  ini  dapat  dijadikan  acuan  mengenai manfaat dan keamanan kombinasi kaptopril dengan rebusan daun Sirsak.

## 4. KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  analisis  statistik  tersebut  dapat  disimpulkan  jika  tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik pada kelompok hewan uji yang hanya  menggunakan  Kaptopril  saja  dengan  yang  menggunakan  kombinasi penggunaan Kaptopril dan rebusan daun sirsak.

## 5. UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan terima kasih diberikan kepada Kemendikbudristek dan Universitas Sari Mulia yang telah memfasilitasi kegiatan penelitian ini.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas).  2013.  Badan  Penelitian  Dan Pengembangan Kesehatan Kementerian RI Tahun 2018.
[2]. Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas).  2018.  Badan  Penelitian  Dan Pengembangan Kesehatan Kementerian RI Tahun 2018.
[3]. Zulfa,  I.M.,  Rahmawati,  Y.A.,  Anggraini,  P.F.  2022.  Potensi  Interaksi  Antar Obat  dalam  Peresepan  Rawat  Jalan  Pasien  Penyakit  Jantung  Akibat Hipertensi. Jurnal Farmasi Indonesia Vol.19 No.1. ISSN : 1693-8615.
[4]. Paramita  S,  Dkk.  2017.  Pola  Penggunaan  Obat  Bahan  Alam  Sebagai  Terapi Komplementer  Pada  Pasien  Hipertensi  Di  Puskesmas.  Jurnal  Sains  Dan Kesehatan.  2017.  Vol  1.  No  7. P-Issn: 2303-0267, E-Issn: 2407-6082.  DOI: Https://Doi.Org/10.25026/Jsk.V1i7.56
[5]. Coria-Tellez Av, Montalvo-Gonzalez E, Yahia Em, Obledo-Vazquez En. (2016). Annona  Muricata :  A  Comprehensive  Review  On  Its  Traditional  Medicinal Uses, Phytochemicals, Pharmacological Activities, Mechanisms Of Action And Toxicity. Arabian Journal Of Chemistry. Http://Dx.Doi.Org/10.1016/J.Arabjc.2016.01.004.
[6]. Sukandar, E.Y, Sigit J.I, Dewi P.N. 2014. Uji Efek Penurunan Tekanan Darah Ekstrak Etanol Daun Sirsak ( Annona Muricata L.) Pada Tikus Wistar Jantan. Acta Pharmaceutica Indonesia, Vol. Xxxix, No. 1 & 2
[7]. Patel S, Patel Jk. (2016). A Review On A Miracle Fruits Of Annona Muricata. Journal  Of  Pharmacognosy  And  Phytochemistry.  5(1):  137-148.  E-ISSN: 2278-4136 P-ISSN: 2349-8234 JPP 2016; 5(1): 137-148
[8]. Safruddin,  Alfira  N.  2017.  Efektivitas  Daun  Sirsak  Terhadap  Penurunan Tekanan  Darah  Pada  Penderita  Hipertensi  Di  Wilayah  Kerja  Puskesmas Balibo Kabupaten Bulukumba. Jurnal Kesehatan Panrita Husada | Vol. 2 No.2.
DOI:10.37362/jkph.v2i2.172
[9]. Nurhanifah F. 2013. Perbandingan Pengaruh Daun Sirsak (Annona Muricata L) Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Derajat 1 Dan  Hipertensi  Derajat  2  Di  Wilayah  Kerja  Puskesmas  Tanjung  Pati Kabupaten Lima Puluh Kota Tahun 2013.
[10]. Jacob  A.  2016.  Efektifitas  Pemberian  Air  Rebusan  Daun  Sirsak  Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Di Desa Motoling I.
[11]. Yulianto  S.  2019.  Pengetahuan  Masyarakat  Tentang  Daun  Sirsak  Sebagai Antihipertensi. Jurnal Kebidanan Dan Kesehatan Tradisional, Volume 4, Ni,2, Halaman 57 – 119.
[12]. James, P. A., Suzanne, O.M.D., Barry, L.C., William, C.C., Cheryl, D.H., Joel, H., Et Al. 2013. 2014 Evidence-Based Guideline For The Management Of High Blood Pressure  In  Adults  Report  From  The  Panel  Members  Appointed  To  The Eighth Joint National Committee (Jnc 8) . Jama (Journal Of American Medical Association) . Doi: 10.1001/Jama.2013.284427 [13]. Nugraheni, D.A., Andayani, T.M. 2015. Cost – Minimization Analysis Kaptopril Dibandingkan Lisinopril Pada Pasien Hipertensi Rawat Jalan. Jurnal Farmasi Indonesia. Vol 12 No. 2. Hal 179 – 189. ISSN:1693-8615.
[14]. Chen YJ, Li LJ, Tang WL, Song JY, Qiu R, Li Q, Xue H, Wright JM. First-Line Drugs Inhibiting  The  Renin  Angiotensin  System  Versus  Other  First-Line Antihypertensive  Drug  Classes  For  Hypertension.  Cochrane  Database  Syst Rev. 2018 Nov 14;11:CD008170. Doi: 10.1002/14651858.CD008170.Pub3.
[15]. Farida,  Y.,  Yusvida,  Z.  2020.  Studi  Potensi  Interaksi  Obat  Antibiotik  Pada Peresepan  Pasien  Pneumonia  di  Intensive  Care  Unit.  Jurnal  Farmasi Indonesia Vol.19 No.1. ISSN:1693-8615.
[16]. Liu  Q.M.K.  2014.  Pharmacokinetic  Interactions  Between  Herbal  Medicines And Prescribed Drugs: Focus On Drug Metabolic Enzymes And Transporters. Vurr Drug Metab. 15(8):791-807. Doi: 10.2174/1389200216666150223152348. [17]. Mirawati.  2017.    Interaksi  Farmakokinetik  Dan  Farmakodinamik  Ekstrak Kulit  Buah  Manggis  ( Garcinia  Mangostana L)  Dengan  Gliklazid  Dan Metformin Pada Tikus Model Diabetik. Disertasi.
[18]. Nwokocha Cr, Owu Du, Gordon A, Thaxter K, Mccalla G, Ozolua Ri, Young L. (2012). Possible Mechanisms Of Action Of The Hypotensive Effect Of Annona Muricata (Soursop) In Normotensive Sprague-Dawley Rats. Pharmaceutical Biology. 50(11): 1436-1441.
[19]. Chukwuemeka  R  Et  Al.  2012.  Possible  Mechanism  Of  Action  Of  The Hypotensive Effect Of Annona Muricata (Soursop) In Normotensive Spragur- Dawley  Rats. Pharmaceutical Biology ,  2012; Early  Online:  1–6.  ISSN  1388- 0209 Print/ISSN 1744-5116 Online. DOI: 10.3109/13880209.2012.684690 [20]. Moghadamtousi SZ Et Al. 2015. Annona Muricata (Annonaceae) : A Review Of Its Traditional Uses, Isolated Acetogenins And Biological Activities. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16 , 15625-15658; Doi:10.3390/Ijms160715625 [21]. Ana  V  Et  Al.  2018.  Annona  Muricata  :  A  Comprehensice  Review  On  Its Traditional  Medicinal  Uses,  Phytocemicals,  Pharmacological  Activities, Mechanisms Of Action And Toxicity. Arabian Journal Of Chemistry.
[22]. Sokpe  A  Et  Al.  2020.  Hypotensive  And  Antihypertensive  Properties  And Safety  Fir  Use  Of  Annona  Muricata  And  Persea  Americana  And  Their Combination  Products.  Evid  Based  Complement  Alternat  Med.  2020  Dec 10;2020:8833828. Doi: 10.1155/2020/8833828. Ecollection 2020.
[23]. Hamdan, Musniati N. 2020. Ekstrak Daun Sirsak Terhadap Tekanan Darha Pada Hipertensi. Journal Of Holistic And Traditional Medicine. Vol..05 No,02. E-ISSN.2541-5409, P-ISSN.2541-4178.
[24]. Swastini  N.  2021.  Literatur  Review  :  Efektivitas  Daun  Sirsak  (Annona Muricata Linn) Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Hipertensi. Jurnal Imiah  Kesehatan  Sandi  Husada.  Volume  10|  Nomor  2|  Desember|2021  E- ISSN: 2654-4563 Dan P-ISSN: 2354-6093. DOI 10.35816/Jiskh.V10i2.618
[25]. Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia.
2019. Konsensus
Penatalaksanaan Hipertensi 2019.