NILAI DIAGNOSIS DAN PROGNOSIS JUMLAH DAN INDEKS TROMBOSIT, MEAN PLATELET
VOLUME (MPV) DAN PLATELETCRIT (PCT)  PADA PENDERITA SEPSIS NEONATORUM
M Angelina de Rosari*, Agustin Iskandar**  , Saptadi Yuliarto***

## Abstrak
Sepsis  neonatorum  merupakan  penyebab  utama  kematian  pada  neonatus  di  Indonesia.  Kondisi  ini dapat memicu terjadinya disseminated intravascular coagulation (DIC), lalu meningkatkan konsumsi platelet dan  mengakibatkan  trombositopenia.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  nilai  diagnostik  dan prognostik  jumlah  dan  index  trombosit, mean  platelet  volume (MPV)  dan  p lateletcrit (PCT) pada  sepsis neonatorum. Penelitan ini adalah penelitian retrospektif menggunakan data sekunder pada neonatus terduga sepsis yang dirawat di RSU dr. Saiful Anwar Malang. Hasil penelitian menunjukkan nilai diagnostik jumlah trombosit  adalah  sensitivitas  89,3%,  spesifisitas  75%,  sedangkan  MPV  sensitivitas  25%  dan  spesifisitas 10,7%. Nilai prognostik trombosit untuk menentukan outcome sepsis neonatorum adalah sensitivitas 55,6% dan  spesifisitas  58,3%,  sedangkan  MPV  33,3%  dan  33,3%.  Kadar  PCT  tidak  bisa  digunakan  baik  untuk diagnosis  maupun  prognosis  sepsis  neonatorum.  Kesimpulan  penelitian  ini  adalah  jumlah  trombosit mempunyai  nilai  diagnosis  dan  prognosis  yang  lebih  baik  bila  dibandingkan  dengan  MPV  pada  sepsis neonatorum.  Namun  penegakan  diagnosis  dan  prognosis  sepsis  neonatorum  harus  tetap  ditentukan berdasar  pada  anamnesa  baik  terkait  faktor  risiko  maupun  riwayat  penyakit,  gambaran  klinis,  dan pemeriksaan penunjang.
Kata kunci: jumlah dan index trombosit, sepsis neonatorum.

## DIAGNOSIS AND PROGNOSIS VALUE INDEX NUMBER AND PLATELETS, MEAN PLATELET VOLUME (MPV) AND PLATELETCRIT (PCT) IN NEONATAL SEPSIS

## Abstract
Neonatal sepsis is the leading cause of death in neonates in Indonesia. This condition can trigger the occurrence  of  disseminated  intravascular  coagulation  (DIC),  increase  platelet  consumption  and  cause thrombocytopenia. This study aimed were to determine the diagnostic and prognostic value of the number and  platelet  index,  mean  platelet  volume  (MPV)  dan  plateletcrit  (PCT)  in  neonatal  sepsis.  This  was  a retrospective  study  by  using  secondary  data  in  inpatient  of  neonatal  sepsis  at  dr.  Saiful  Anwar  General Hospital Malang. The results showed that the diagnostic value of thrombocyte count was 89.3% sensitivity, 75%  specificity, while the sensitivity of MPV was 25% and the specificity was 10.7%. The prognostic value of platelets to determine the outcome of neonatal sepsis was sensitivity of 55.6% and specificity of 58.3%, while MPV 33.3% and 33.3%. PCT levels did not have value either for the diagnosis or the prognosis of neonatal sepsis. The conclusion of this study is that the number of platelet has a better diagnosis and prognosis value when  compared  with  MPV  in  neonatal  sepsis.  However,  the  diagnosis  and  prognosis  of  neonatal  sepsis should still be determined based on anamnesis with regard to both risk factors and disease history, clinical features and other investigations.
Keywords: neonatal sepsis, platelet count, platelet index.
* Jurusan S1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
** Departemen Parasitologi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
*** Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya-RSSA Malang
 E-mail: agustiniskandar52@gmail.com

## Pendahuluan
Sepsis  neonatorum  adalah  gejala  klinik penyakit  sistemik,  disertai  dengan  adanya bakteri  dalam  aliran  darah  yang  terjadi  pada bayi  dalam  satu  bulan  pertama  kehidupan. Sepsis  neonatorum  merupakan  penyebab utama kematian pada neonatus. 1
Angka  kejadian  sepsis  neonatorum  di dunia berkisar antara 1-8 per 1000 kelahiran hidup.  Di  negara  maju  seperti  Amerika kejadian  sepsis  sejak  1980  bervariasi  di antara  2-4  per  1000  kelahiran  hidup, sedangkan  di  negara  berkembang  seperti India,  angka  kejadiannya  34-37  per  1000 kelahiran hidup. Indonesia belum mempunyai data  yang  pasti  tentang  kejadian  sepsis. Tetapi pada tahun 2009 di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo  kejadian  sepsis  neonatorum tercatat 98 per 1000 kelahiran hidup. 2 Sepsis  neonatorum  sampai  saat  ini masih  merupakan  keadaan  kedaruratan karena    keterlambatan  pengobatan  dapat penyebabkan kematian, sedangkan diagnosis sepsis  neonatorum  sulit  untuk  ditegakkan karena  gambaran  klinis  yang  tidak  spesifik. Diagnosis  dini  dan  penanganan  yang  tepat dapat  menurunkan  mortalitas  dan  morbiditas pada pasien, sehingga pemeriksaan penunjang  sangat  diperlukan.  Pemeriksaan kultur  merupakan  baku  emas  dalam penegakan diagnosis pasti sepsis neonatorum,  namun  pemeriksaan  ini membutuhkan  waktu  3-5  hari  dan  seringkali hasilnya adalah negatif. 3,4 Trombosit  memiliki  banyak  fungsi, khususnya  dalam  mekanisme  hemostasis. Fungsinya  yaitu  mencegah  kebocoran  darah spontan  pada  pembuluh  darah  kecil  dengan cara  adhesi,  sekresi,  agregasi,  dan  fusi (hemostasis).  Cara  kerja  trombosit  dalam hemostasis sebagai berikut: adanya pembuluh  darah  yang  mengalami  trauma maka  akan  menyebabkan  sel  endotel  rusak
dan  terpaparnya  jaringan  ikat  kolagen (subendotel).  Lalu  trombosit  membengkak dan  melekat  satu  sama  lain  atas  bantuan ADP  dan  tromboksan  A2  (proses  agregasi). Kemudian dilanjutkan pembentukan kompleks protein  pembekuan  (prokoagulan).  Sampai tahap  ini  terbentuklah  hemostasis    yang permanen.  Pada  suatu  saat bekuan  ini  akan dilisiskan  jika  jaringan  yang  rusak  telah mengalami  perbaikan  oleh  jaringan  yang baru. 5,6 Trombositemi atau trombositsosis adalah  peningkatan  jumlah  trombosit. Trombositosis  reaktif  terhadap  berbagai penyebab  akut  dan  kronis.  Trombositopenia, yang  merupakan  penyebab  gangguan perdarahan  yang  paling  sering  ditemukan, adalah  keadaan  defisiensi  trombosit  yang beredar di dalam darah. 7,8 Mekanisme trombositopenia pada sepsis neonatorum disebabkan oleh
hipoplasia  megakariosit,  penurunan  produksi trombosit  akibat  splenomegali  dan  retikulo endothelial sistem dan koagulasi intravaskular diseminata.    Prognosis  sepsis  bakterialis pada  neonatus  bervariasi,  namun  dengan adanya  trombositopenia  angka  kematian sepsis neonatorum akan meningkat Pemeriksaan  trombosit  ini  dilakukan  dengan mudah dan cepat untuk mendiagnosis sepsis neonatorum  karena  pada  hasil  laboratorium keadaan sepsis neonatorum sering ditemukan trombositopenia. 9
Index  trombosit  terdiri  dari mean platelet  volume (MPV)  dan plateletcrit PCT. MPV    mengukur  ukuran  trombosit  yang beredar  dalam  darah  perifer.  Oleh  karena trombosit muda berukuran lebih besar, maka MPV  yang  tinggi  merupakan  petanda peningkatan produksi trombosit atau mungkin sebagai  kompensasi  untuk  mempercepat penghancuran platelet. 10
Plateletcrit (PCT)  dapat  membantu untuk  mendiagnosis  dan  tindak  lanjut  dari
sepsis. Rendahnya PCT juga ditemukan pada pasien  malaria  akut.  PCT  merupakan parameter hematologis yang paling diabaikan dalam  praktek  klinis  dan  memiliki  paling sedikit  publikasi  pada  literatur  medis. Perubahan  PCT  juga  menyebabkan  kondisi klinis  seperti  iskemia  koroner,  diabetes mellitus,  TB  paru  dan  penyakit  inflmasi usus. 11,12

## Bahan dan Metode

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian cross  sectional untuk  mengetahui  nilai diagnosis  dan  prognosis  jumlah  dan  index trombosit pada sepsis neonatorum.

## Subjek Penelitian
Subjek  penelitian  adalah  semua penderita sepsis neonatorum yang masuk ke Ruang  Perinatologi  pada  bulan  Februari 2016-Juli 2016 yang memenuhi kriteria inklusi (usia  0-28  hari,  memiliki  data  klinis  dan laboratorium  dan  kriteria  eksklusi  ( Idiopatik trombositopenia  purpura ,  bayi  dengan kelainan  kongenital  dan  data  rekam  medis
dan  laboratorium  yang  tidak  lengkap).  Data diambil  dari  rekam  medis  setelah  mendapat ijin  dari  Komisi  Etik  Penelitian  RSU  Saiful Anwar Malang.
Analisis Data
Data dilakukan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov,  yang  dilanjutkan    uji homogenitas  menggunakan  uji  varians ( Levene’s  test )  dan independent  sample  t test . 13 Nilai  diagnostik  dan  prognosis  yang terdiri dari sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif,  nilai  duga  negatif,  rasio  kemungkinan postif, rasio kemungkinan negatif, dan akurasi dihitung menggunakan kurva ROC (Receiver Operating Characteristic), kemudian ditentukan nilai cut off baik berdasarkan kurva ROC  maupun  membandingkan  dengan penelitian lain. 14

## Hasil
Berdasarkan data sekunder, didapatkan 48  subjek  yang  memenuhi  kriteria  inklusi, dengan sebaran 36 subjek yang terdiagnosis sepsis  neonatorum.  Distribusi  subjek  dapat dilihat pada Tabel 1. Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian Derajat Sepsis N Mean Std. Deviation Trombosit Sepsis 36 198.75 86.114 Non Sepsis 12 119.50 79.280 MPV Sepsis 36 11.0917 1.29071 Non Sepsis 12 10.0242 .72131 PCT Sepsis 36 .2411 .10733 Non Sepsis 12 .3342 .21352 Leukosit Sepsis 36 13.6119 10.87642 Non Sepsis 12 18.1225 12.50848 Kreatinin Sepsis 36 1.1689 .87615 Non Sepsis 12 .6133 .27727 RR Sepsis 36 63.69 11.453 Non Sepsis 12 73.67 33.170 Suhu Sepsis 36 37.1111 1.41820 Non Sepsis 12 36.7333 .93550 BB Sepsis 36 2275.71 817.110 Non Sepsis 12 2494.67 702.408 HR Sepsis 36 146.78 29.150 Non Sepsis 12 142.83 33.962 Usia Sepsis 36 10.06 7.749
Non Sepsis 12 7.25 4.975
Tabel 2. Nilai diagnosis jumlah dan index trombosit
Diagnosis Total Positif Negatif Trombosit Abnormal Count 3 5 8 %within Trombosit 37,5% 62,5% 100,0% %within Diagnosis 10,7% 25,0% 16,7% % of total 6,3% 10,4% 16,7% Normal Count 25 15 40 %within Trombosit 62,5% 37,5% 100,0% %within Diagnosis 89,3% 75,0% 83,3% % of total 52,1% 31,3% 83,3% Total Count 28 20 48 %within Trombosit 58,3% 41,7% 100,0% %within Diagnosis 100,0% 100,0% 100,0% % of total 58,3% 41,7% 100,0%
Gambar 1. Kurva ROC untuk jumlah trombosit
Nilai  diagnostik  trombosit  untuk  kelompok sepsis  dan  nonsepsis  yaitu  sensitivitas 89,3%,  spesifisitas  75%,  nilai  duga  positif 62,3%,  nilai  duga  negatif  25%,  rasio kemungkinan positif 0,93, rasio kemungkinan negatif 1,17, dan akurasi 25,10%.
Didapatkan  nilai  diagnostis  MPV  untuk sepsis  neonatorum  yaitu  sensitivitas  10,7%, spesifisitas 25%, nilai duga positif 37,5%, nilai duga  negatif  25%,  rasio  kemungkinan  positif 0,51,  rasio  kemungkinan  negatif  1,94  dan akurasi3,31%.
Selanjutnya dilakukan penilaian prognosis  berdasarkan outcome penderita.
Hasil  analisis  kurva  ROC  (Gambar  1) pemeriksaan  trombosit  berdasarkan  hasil outcome penderita  sepsis  adalah  nilai  AUC trombosit  adalah  57,2%  dengan  95% confidence interval adalah 39,3%-75,1%. Nilai AUC  57,2%  termasuk  nilai  yang  sangat lemah.
Pada Gambar 2 menunjukkan kurva titik potong  berdasarkan  ROC.  Hasil  penelitian menunjukkan  bahwa  kurva  berpotongan  di antara  angka  22.000-29.000.  Akan  tetapi jumlah  trombosit  yang  direkomendasikan sebagai cut  off pada  penelitian  ini  adalah
<16.000/uL,  dan  diperoleh  nilai  sensitifitas 55,6% dan spesifisitas 58,3%.
Selanjutnya  dilakukan  analisis  ROC untuk  MPV.  Nilai  AUC  pemeriksaan  MPV adalah  33,2%,  dengan  95% confidence interval adalah 16%-50,4%. Nilai AUC 33,2% termasuk  nilai  yang  sangat  lemah. Selanjutnya  dilakukan  penentuan cut  off sesuai  analisis  ROC.Titik  potong  yang didapatkan  untuk  MPV  adalah  13-19  fl, sehingga kadar MPV ditentukan berdasarkan penelitian  lain  yaitu  10,35fl  (Gambar  4).  Bila menggunakan  nilai  10,35  maka  MPV mempunyai sensitivitas 33,3% dan spesifisitas  33,3%  untuk  diagnosa  sepsis neonatorum.
Gambar 2. Kurva titik potong berdasarkan ROC untuk jumlah trombosit. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 Sensitivity Specificity
Kadar trombosit  <16.000/ml
Gambar 3. Hasil analisis ROC untuk variabel MPV.

## Gambar 5.  Kadar MPV

## Pembahasan
Pada penelitian ini didapatkan sebanyak 75%  subjek  didiagnosa  sepsis  secara  klinis. Dari  kedua  kelompok  sepsis  dan  nonsepsis didapatkan  lebih  banyak  yang  berjenis kelamin  laki-laki.  Namun,  secara  statistik menyatakan  tidak  ada  perbedaan  bermakna antara kelompok sepsis dan nonsepsis untuk jenis  kelamin.  Hal  ini  sesuai  dengan
penelitian di RSCM Jakarta yang didapatkan rasio  sepsis  neonatorum,  seperti  di  RSUP Sanglah Denpasar didapatkan 56,8% laki-laki dari  125  pasien  neonatus  sepsis  yang dirawat, dan penelitian di Pakistan ditemukan 63,4%  dari  112  sepsis  neonatorum  berjenis kelamin laki-laki. Sebuah hipotesis menjelaskan  perbedaan  ini  karena  faktor- faktor  yang  mengatur  sintesis  imunoglobulin mungkin  pada  kromosom  X,  oleh  karena  itu
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 Sensitivity Specificity kadar 10,35fl
kehadiran  2  kromosom  pada  perempuan menghasilkan  fungsi  pertahanan  terhadap infeksi lebih besar. 15
Trombosit  adalah  fragmen  sitoplasmik tanpa  inti  berdiameter  2-4  mm  yang  berasal dari  megakariosit.  Kadar  trombosit  dalam tubuh  dapat  meningkat  jika  terjadi  infeksi. Namun,  penyakit  infeksi  terbanyak  adalah infeksi  sistem  respiratori.  Sebaliknya  kadar trombosit dapat menurun misalnya pada saat terinfeksi  berat.  Pada  kondisi  sepsis neonatorum  sering  terjadi  trombositopenia karena  hipoplasia  megakariosit,  penurunan produksi trombosit, peningkatan penghancuran  trombosit  akibat  splenomegali dan retikuloendotelial dan koagulasi intravaskuler  diseminata,    sedangkan trombositosis penyebab terbanyaknya adalah infeksi  respiratori.  Nilai  diagnostik  yang didapatkan yaitu sensitivitas 89,3%, spesifisitas 75%, nilai duga positif 62,3%, nilai duga  negatif  25%,  rasio  kemungkinan  positif 0,93,  rasio  kemungkinan  negatif  1,17,  dan akurasi 25,10%.
Hasil  analisis  statistik  menunjukkan bahwa  jumlah  trombosit  sensitif,  sehingga dapat  digunakan  untuk  skrining  maupun diagnosis  sepsis.  Namun  nilai  spesifisitas yang  lebih  rendah  menunjukkan  bahwa jumlah  trombosit  kurang  berguna  dalam menyingkirkan  diagnosis  sepsis.  Sistem hematologi  memegang  peranan  penting dalam  penghantaran  oksigen,  pembuangan karbondioksida,  hemostasis,  dan  pertahanan diri terhadap pathogen. Gangguan hematologi pada  sepsis  dapat  sering  dihubungkan dengan  terjadinya  morbiditas  dan  mortalitas pada pasien sepsis. 16,17
Mean platelet volume mengukur ukuran trombosit  yang  beredar  dalam  darah  perifer. MPV  meningkat  secara  signifikan  pada neonatus  dengan  sepsis  pada  hari  kedua atau  ketiga  kehidupan.  Kadar  normal  MPV adalah  7,5fl.  Nilai  sensitivitas  yang  rendah menunjukkan  MPV.  Nilai  MPV  abnormal ditemukan pada 62,5% subjek yang memiliki
hasil  kultur  positif  dan  37,5%  pada  subjek yang  memiliki  hasil  kultur  negatif.  Menurut Destugue  dkk  dan  Vander  Lelie  dkk, menyatakan  bahwa  terdapat  peningkatan MPV  pada  pasien  sepsis  dan  syok  septic. MPV  dapat  digunakan  sebagai  prediktor pemulihan  trombositopenia  yang  disebabkan oleh  supresi  sumsum  tulang  pada  sepsis, dapat  mendeteksi  gangguan  trombosit  lebih awal  walaupun  jumlah  trombosit  masih normal,  serta  dapat  membedakan  penyebab trombositopenia.  Connor  dkk.,  menemukan bahwa  MPV  dapat  digunakan  sebagai pemeriksaan  tambahan  untuk  mendiagnosis sepsis neonatorum dengan bakteri stafilokokus koagulase negatif.
Cho  SY  dkk  melaporkan  bahwa  MPV meningkat  seiring  dengan  peningkatan procalsitonin  >1,0  ng/mL  walaupun  secara statistik  tidak  signifikan.  Hal  ini  juga menunjukkan  bahwa  peningkatan  MPV mengindikasikan  adanya  proinflamasi  dan kondisi  trombosis  yang  melibatkan  sejumlah mediator  inflamasi,  sitokin  dan  disfungsi endotel.  Eberhardt  A  dkk  melaporkan penelitian yang melibatkan 183 pasien sepsis bahwa MPV mempunyai korelasi positif yang signifikan  dengan  terjadinya  bakterimia  dan kematian  sehingga  MPV  dapat  digunakan sebagai  biomarker  untuk  menilai  beratnya derajat sepsis yaitu semakin tinggi nilai MPV maka prognosisnya semakin buruk.
Kukukardali  Y  dkk  juga  menemukan korelasi positif  yang  signifikan  antara  MPV  dan  skor APACHE dalam menilai beratnya sepsis (r = 0,34),  namun  tidak  didapati  korelasi  yang signifikan antara MPV dengan kematian pada pasien sepsis yang dirawat di ICU. 17,18
Trombosit  dihasilkan  dalam  sumsum tulang  melalui  fragmentasi  sitoplasma megakariosit.  Tanpa  trombosit,  dapat  terjadi kebocoran  darah  spontan  melalui  pembuluh darah  kecil.  Analisis  kurva  ROC  trombosit menunjukkan nilai AUC sebesar 57,2% (95% confidence interval 39,3%-75,1%), p = 0,460. Secara  statistik  nilai  AUC  tergolong  sangat
lemah. Morbiditas bayi dengan BBLR di ruang perinatologi RSUD Arifin Achmad Pekanbaru mayoritas memiliki morbiditas yang kompleks. Definisi kompleks merupakan penggabungan atau kombinasi dari beberapa gejala. Gejala- gejala  yang  ditemukan  meliputi  anemia, trombositopenia, leukopenia, ikterik (hiperbilirubinemia), hipoglikemia, hipokalsemia, hipetrermi, dan gangguan pada sistem perkemihan.
18
Analisis  kurva  ROC  terhadap  MPV menujukkan  nilai  AUC  sebesar  33,2%  (95% confidence  interval 16%-50,4%),  p  =  0,084. Secara  statistik  nilai  AUC  33,2%  tergolong sangat  lemah.    Ukuran  MPV    merupakan indikasi ukuran trombosit yang beredar dalam darah  perifer,  maka  peningkatan  MPV merupakan  terjadinya  peningkatan  produksi trombosit,  mungkin  sebagai  kompensasi terhadap  percepatan  destruksi  platelet.  MPV menunjukkan  terjadinya  infeksi  invasif  atau infeksi  yang  tidak  responsif  dengan pemberian  antibiotik,  sehingga  menimbulkan mortalitas yang tinggi pada sepsis. 18

## Kesimpulan
Pada  penelitian  ini  didapatkan  nilai diagnostik  trombosit  dengan cut  off <16.000/  L memiliki nilai sensitivitas tertinggi namun  tidak  spesifik  untuk  mendiagnosis sepsis  neonatorum  (sensitivitas  89,3%  dan spesifisitas  75%).  Nilai  diagnostik mean platelet  volume (MPV)  tidak  sensitif  namun spesifik  untuk  diagnosis  sepsis  neonatorum (sensitivitas  10,7%  dan  spesifisitas  25%). Nilai  prognostik  jumlah  trombosit  dan mean platelet  volume (MPV)  pada  sepsis neonatorum adalah lemah.

## Saran
1. Penelitian lebih lanjut mengenai trombosit dan  komponennya  untuk  diagnosa  dan prognosa  sepsis  neonatorum  dengan jumlah sampel yang lebih besar. 2. Penelitian  lebih  lanjut  menggunakan variabel  lain  yang  lebih  baik  seperti penggunaan  sitokin  proinflamasi  untuk menentukan  diagnosis  dan  prognosis sepsis neonatorum.

## Daftar Pustaka
1. Wilar R, Antolis Y, Tatura SNN, Gunawan S.    2010.  JumlahTrombosit  dan Mean Platelet Volume sebagai Faktor Prognosis pada  Sepsis  Neonatorum. Sari  Pediatri .
2010; 12(1):53-57.
2. Roeslani RD, Amir Idham, Nasrulloh MH, Suryani.  Penelitian  Awal:  Faktor  Risiko pada  Sepsis  Neonatorum  Awitan  Dini .
Sari Pediatri . 2013; 14(6):363-368.
3. Answer  SK  dan  Mustafa  S.  Rapid Identification  of  Neonatal  Sepsis. J  Pak Med Assoc . 2000; 50(3):94-98.
4. Reslina  Ade.N,  Fatmawati,  Wisnumurti DA.  Gambaran  Rasio  Neutrofi  lImatur/ Neutrofil Total (Rasio I/T) pada Tersangka
Sepsis  Neunatorum  yang  Dirawat  di Instalasi  Perawatan  Neonatus  RSUD
Arifin  Achmad  Provinsi  Riau. JOM  FK .
2015; 2(2):1-10.
5. Sofwan  R,  Suhelda  S,  Lembar  S. Prokalsitonin  sebagai  kandidat  petanda inflamasi  pada  Sepsis  Neonatorum. Damianus Journal of Medicine. 2010; 9(1): 34-44.
6. Analis R. Makalah Trombosit. 2012. 7. Depkes. Penatalaksanaan Sepsis Neonatorum . Jakarta. 2007. 8. Hoffbrand  AV,  Pettit  JE,  Moss  PAH. Essential  Haematology .  Setiawan  Lyana (Penerjemah).  Jakarta:  EGC.  2005.  Hlm.
221-228.
9. Setiati  S,  Idrus  A,  Sudoyo  AW, Simadibrata  M,  Setiyohadi  B,  Syam  AF (Editor). Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam.
Jilid  ke-5.  Jakarta:  Interna  Publishing. 2014.
10. Gunawan  S,  Sutanto  FC,  Tatura  SNN, Mantik  MFJ.  Platelet  Distribution  Width
dan  Mean  Platelet  Volume:  Hubungan dengan derajat Penyakit Demam Berdarah  Dengue. Sari  Pediatri .  2010;
12(2):74-77.
11. Agoropoulou KK, Evdoridou I, Sarafidis K, Diamanti  E,  Soubassi  V,  Drossou  V. Thrombocytopenia and Platelet Indices in Septic Neonates. (Abstract). Haematologica . 2010. 12. Leal -Santos FA, Silva SBR, Crepaldi NP,
Nery  AF,  Martin  TOG,  Junior-Alves  ER, Fontes  CJF.  Altered  Platelet  Indices  as Potential  Markers  of  Severe  and Complicated Malaria Caused By Plasmodium  vivax :  A  Cross-Sectional Descriptive Study. Malaria Journal. 2013 ; 12:462. doi: 10.1186/1475-2875-12-462.
13. Dahlan  SM. Statistik  Untuk  Kedokteran dan  Kesehatan .  Edisi  ke-6.  2014.  Hlm.
225-234.
14. Dahlan  M,  Sopiyudin. Statistika  Untuk
Kedokteran  dan  Kesehatan. Jakarta: Arkans. 2004.
15. Putra  PJ. Insidendan  Faktor-Faktor  yang Berhubungan dengan Sepsis Neonatus di
RSUP  Sanglah  Denpasar .  Sari  Pediatri. 2012; 14(3):205-210.
16. Masihor  JJG,  Mantik  MFJ,  Memah  M, Mongan AE. Hubungan Jumlah Trombosit dan  Jumlah  Leukosit  pada  Pasien  Anak Demam  Berdarah  Dengu e . Jurnal  e- Biomedik. 2013; 1(1):391-395.
17. Hill-McGraw. Harrison’s  Principles  Of Internal  Medicine  13/E, Asdie  HA.  EGC: Jakarta. 2014. Hlm. 571-576.
18. Bessman  JD,  Gilmer  PR,  Gardner  FH. Use  of  Mean  Platelet  Volume  Improves Detection  of  Platelet  Disorders. Blood Cells. 1985; 11:127-35.