## Uji Aktivitas Antipiretik dan Kandungan Flavonoid Total Ekstrak Daun Pepaya
Assessment of Antypiretic Activity and Total Flavonoid Contents of Carica papaya , L. leaf Extract
Dwi Ningsih 1* , Endang Sri Rejeki 1 1 Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Surakarta 57127 email : dwininksantoso@gmail.com

## Abstrak
Demam  adalah  peningkatan  suhu  tubuh  di  atas  normal  (98,6 o F/  37 o C).  Demam merupakan respon fisiologis tubuh terhadap penyakit yang diperantarai oleh sitokin dan ditandai dengan peningkatan suhu  pusat tubuh  dan aktivitas kompleks imun. Untuk mengatasi keluhan demam,  diberikan  obat  obat  antipiretik.  Daun  pepaya,  dipercaya  mempunyai  efek  antipiretik. Tujuan penelitian ini adalah  untuk menguji aktivitas antipiretik dan   menentukan kadar flavonoid total ekstrak etanol daun pepaya.
Hewan uji dikelompokkan menjadi 5 kelompok yang terdiri dari kelompok kontrol demam, kontrol  obat  ibuprofen  18  mg/KgBB,  ekstrak  daun  papaya  (EDP)  dosis  100  mg/KgBB,  200 mg/KgBB, dan 400 mg/KgBB. Hewan uji tikus jantan galur Wistar diinduksi demam dengan vaksin DPT-Hb  0.2  mL  secara  subkutan.  Perlakuan  diberikan  setelah  hewan  uji  mengalami  demam, dilihat dari kenaikan suhu rektal. Suhu tubuh hewan uji diamati setiap 30 menit. Uji kandungan flavonoid  total  menggunakan  spektrofotometer  UV  pada  panjang  geklombang  431  nm menggunakan pembanding kuersetin.
Hasil  penelitian  diperoleh  kadar  flavonoid  total  ekstrak  etanol  daun  pepaya  sebesar 41,05%.  Ekstrak  etanol  daun  papaya  dosis  100  mg/KgBB,  200  mg/KgBB,  dan  400  mg/KgBB mempunyai  aktivitas  antipiretik.  Aktifitas  antipiretik  dari  ketiga  dosis  tidak  berbeda  secara signifikan dengan kontrol positif ibuprofen 18 mg/KgBB.

## Abstract
Pyrexia is an increase in body temperature above normal (98.6o F / 370 C). Pyrexia is the  body's  physiological  response  to  disease  mediated  by  cytokines  and  is  characterized  by increased  body  center  temperature  and  immune  complex  activity.  To  overcome  pyrexia complaints, is given antipyretic drug. Papaya leaf, believed have an antipyretic effects. This study was  aimed  to  evaluate  the  antipyretic  activity  and  determination  of  total  flavonoid  content  of papaya leaf ethanol extract.
The  test  animals  were  grouped  into  5  groups  consisting  of  pyrexia  control  group, ibuprofen drug control 18 mg / KgBB, papaya leaf extract (EDP) 100 mg / KgBB, 200 mg / KgBB, and 400 mg / KgBB. Pyrexia was induced by a subcutaneous injection of 1 mL/kg b.w. of DPT-H b vaccine. The treatment was administered after the animal had a pyrexia, judging by the rise in rectal temperature. The animal body temperature was observed every 30 minutes. Total flavonoid content  was  determined  a  UV-Vis  spectrophotometer    at  a  wavelength  of  visible  light  431  nm using a comparison of quercetin.
The result of this research are extract of papaya leaves obtains 41,05% of total flavonoid. the ethanol extract of  papaya leaf with a dose of  100 mg / KgBB, 200 mg / KgBB, and 400 mg / KgBB had antipyretic effect. The antipyretic activity of three doses hasn’t showed any significant difference (p>0.05) with the positive control of ibuprofen dose 18 mg/kgBW
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291
Kata kunci : antipiretik, tikus, ekstrak daun pepaya, vaksin DPT-Hb
Key word : antipyrexia, rats, papaya leaf extract, DPT-Hb vaccine

## PENDAHULUAN
Demam  adalah  keadaan  dimana suhu tubuh diatas suhu normal 37,5º C. Demam  dapat  disebabkan  oleh  infeksi maupun  non  infeksi  dan  produksi  zat pirogen endogen maupun eksogen yang secara langsung akan mengubah pengaturan suhu
dihipotalamus (Behrman et  al .  2000).  Demam  dapat disebabkan  karena  penyakit  infeksi maupun non infeksi. Demam juga dapat disebabkan oleh pemberian vaksin.
Antipiretik,  adalah  obat  yang digunakan  untuk  menurunkan  demam. Obat-obat  yang  berkhasiat  antipiretik adalah  adalah    golongan  NSAID, parasetamol, dan salisilat. Efek samping yang  paling  sering  terjadi  karena penggunaan  antipiretik  yaitu  induksi tukak peptik (tukak duodenum dan tukak lambung) yang disertai anemia sekunder  akibat  pendarahan  pada saluran  cerna  (Wilmana  &  Gan  2011). Efek  samping  lain  oat-obat  NSAID dalam  penggunaan  jangka  pendek dapat  menyebabkan  reaksi  alergi  serta hipotensi  (tekanan  darah  rendah)  dan dalam  penggunaan  jangka  panjang atau  pemakaian  dosis  tinggi  dapat menyebabkan  iritasi  lambung,  kelainan hati,  nekrosis  hati  dan  hepatotoksik (Tjay & Rahardja 2002).
Banyaknya  efek  samping  yang ditimbulkan  obat –obat  antipiretik, mendorong dilakukannya berbagai penelitian untuk
mengembangkan produk obat antipiretik yang lebih aman. Obat  berbahan  lama  diketahui  lebih aman  dan  lebih  bersahabat  terhadap tubuh  manusia,  dibandingkan  obat kimia.
Tanaman  papaya,  merupakan
salah  satu  tanaman  yang  mudah tumbuh disemua
tempat, dan
mempunyai  banyak  manfaat.  Selain buahnya, daun papaya juga
dimanfaatkan  sebagai  sayur  maupun sebagai  obat  alam.  Menurut  penelitian Yapian  (2014)  ekstrak  etanol  daun papaya  200  mg/KgBB  tikus  memiliki antipiretik  yang  lebih  rendah  dari parasetamol.
Menurut  Milind  &  Gurditta  (2011) daun  pepaya  ( Carica  papaya L.) mengandung alkaloid karpainin,
karpain,  pseudokarpain,  vitamin  C  dan E,  kolin,  dan  karposid.  Daun  pepaya mengandung  suatu  glukosinolat  yang disebut  benzil  isotiosi  anat.  Daun pepaya  juga  mengandung  mineral seperti  kalium,  kalsium,  magnesium, tembaga,  zat  besi,  zink,  dan  mangan. Selain  itu,  daun  pepaya  mengandung senyawa alkaloid karpain, karikaksantin, violaksantin, papain, saponin, flavonoid, dan tannin.
Perlu  dikembangkan  penelitian untuk  mencari  dosis  efektif  antipiretik dan  kandungan  kimia  berkhasiat  pada daun pepaya.

## METODE PENELITIAN Bahan
Daun  pepaya  ( Carica  papaya, L)
dari  daerah  Surakarta,  vaksin  DPT-Hb, etanol 96%, CMC-Na, ibuprofen,
aquadest , tikus putih jantan galur wistar yang  berumur  2-3  bulan  dan  berat badan sekitar 150-200 gram.

## Alat
Mesin  penggiling,  neraca  analitik, ayakan  nomor  40,  gelas  ukur,  batang pengaduk,  bejana  maserasi, rotary evaporator , moisture  balance ,  spuit injeksi,  jarum  sonde,  beaker  gelas, stopwatch, dan thermometer digital.
Pembuatan  ekstrak  etanol  daun pepaya
Serbuk  daun  pepaya  900  g dimaserasi dengan 5000 ml etanol 70% didiamkan  selama  5  hari  kemudian disaring  dengan  kain  flannel,  ampas yang didapat dicuci dengan etanol 70% dengan  volume  1650  ml.  Ekstrak dipekatkan  dengan rotary  evaporator sampai kental.
Identifikasi kandungan kimia ekstrak etanol daun papaya
Identifikasi  flavonoid .  Larutan uji  sebanyak  1  mL  diuapkan  hingga kering,  dibasahkan  residu  dengan aseton  P,  ditambahkan  sedikit  serbuk halus  asam  borat  P  dan  serbuk  halus asam  oksalat  P,  dipanaskan  di  atas penangas  air  dan dihindari  pemanasan berlebihan. Ditambahkan dengan 10 mL eter  P.  Diamati  di  bawah  sinar  UV  366 nm, larutan berfluoresensi kuning intensif  menunjukkan  adanya  flavonoid (Depkes RI, 1995).
Identifikasi  mucilago .  Sebanyak 5 g sampel dilarutkan dalam 100 ml air panas,  didihkan  selama  15  menit  lalu disaring. Filtrat yang diperoleh diuapkan sampai  setengah  dari  volumenya. Selanjutnya ditambahkan 25 ml metanol 95%. Endapan berupa gumpalan
melayang-layang
dalam larutan menunjukkan adanya mucilago/lendir.
Identifikasi  tanin. Sampel  uji sebanyak  1  mL  direaksikan  dengan larutan besi (III) klorida 10%, jika terjadi warna  biru  tua  atau  hitam  kehijauan menunjukkan  adanya  tanin  (Robinson, 1991).
Identifikasi  alkaloid. ditimbang 500  mg  sampel,  ditambahkan  1  mL asam  klorida  2  N  dan  9  mL  air, dipanaskan di atas penangas air selarna 2  menit,  didinginkan  dan  disaring. Dipindahkan 3 ml filtrat pada kaca arloji kemudian ditambahkan 2 tetes pereaksi Dragendorrf, jika terjadi endapan coklat maka  simplisia  tersebut  mengandung alkaloid.  Jika  dengan  pereaksi  Mayer terbentuk endapan menggumpal berwarna  putih  atau  kuning  yang  larut dalam methanol maka ada kemungkinan terdapat alkaloid (Depkes
RI., 1995).
Uji kandungan Flavonoid total

## Pembuatan larutan standar kuersetin
Ditimbang  10,2  mg  baku  standar quersetin dan dilarutkan dalam metanol p.a  100  ml  (102  ppm).  Dari  larutan standar  quersetin  102  ppm,  kemudian dibuat  beberapa konsentrasi 20.4 ppm, 24.48 ppm, 28.56 ppm, dan 32.64 ppm.
Tabel 1. Hasil uji kandungan kimia ekstrak Skrining Fitokimia Hasil positif menurut pustaka Hasil yang diperoleh Kesimpulan Flavonoid 2 Fluoresensi kuning intensif Fluoresensi kuning intensif Positif Alkaloid 2 Terbentuk endapan menggumpal berwarna putih atau kuning yang larut dalam methanol Terbentuk endapan menggumpal berwarna kuning yang larut dalam methanol Positif Tanin 1 Terjadi warna biru tua atau hitam kehijauan Terjadi warna hitam kehijauan Positif Mucilago 1 Endapan berupa gumpalan melayang-layang dalam larutan Endapan berupa gumpalan melayang-layang dalam larutan Positif
Keterangan : 1 Robinson (1991), 2 Depkes RI, 1995)
Dari masing-masing konsentrasi larutan standar  quersetin  ditambahkan  3  mL metanol,  0,2  mL  AlCl3  10  %,  0,6  ml NaNO2  10  %  dan  dicukupkan  dengan aquabidestilata  sampai  50  mL.  Setelah itu  diinkubasi  selama  30  menit  pada suhu  kamar  dan  diukur  absorbansinya pada  spektrofotometri  UV-Vis  dengan panjang  gelombang  maksimum  (431 nm).

## Pembuatan kurva standar kuersetin
Kurva standar dibuat dengan cara menghubungkan  konsentrasi  larutan standar kuersetin dengan hasil serapannya yang diperoleh dari pengukuran dengan menggunakan spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang gelombang 431 nm.
Penetapan  kadar  flavonoid  total dalam ekstrak
Ditimbang  105,8  mg  ekstrak dilarutkan  dalam  100  mL  metanol  p.a. diambil  0,9  mL  tambahkan  3  mL metanol, 0,2 mL AlCl3 10%, tambahkan 0,6  ml  NaNO2  10  %  dan  dicukupkan dengan  aquabidestilata  sampai  10mL. Setelah  itu  diinkubasi  selama  30  menit pada suhu kamar dan ukur
absorbansinya  pada  spektrofotometri UV-Vis dengan panjang gelombang 431 nm. Uji aktivitas antipiretik Uji aktivitas antipiretik
menggunakan  tikus  putih  jantan  galur wistar,  umur  2-3  bulan,  dengan  berat badan 150-200 gram. Jumlah tikus yang digunakan  sebanyak  25  ekor  yang dibagi  menjadi  5  kelompok,  masing- masing  kelompok  terdiri  dari  5  ekor tikus. Kelompok I: kontrol demam (CMC- Na 1%), kelompok II : kontrol antipiretik (ibuprofen),  kelompok  III-V  :  ekstrak daun  papaya  dosis  100,  200,  dan  400 mg/kgBB. Hewan uji dipuasakan selama
18  jam  sebelum  uji.  Hewan  uji  diukur suhu  rektal  tikus  terlebih  dahulu, kemudian diinduksi dengan vaksin DPT- Hb sebanyak 0.2 mL secara intramuscular  dan  diinkubasi  4  jam, kemudian  dilakukan  pengukuran  suhu rektal  kembali.  Setelah  hewan  uji mengalami demam,  masing-masing diberikan  sediaan  uji  sesuai  perlakuan, kemudian  diukur  suhu  rektalnya  setiap 30  menit  sampai  menit  ke  120.  Hasil pengukuran  tersebut  digunakan  untuk menghitung  AUC  ( Area  Under  Curve ) masing-masing hewan uji menggunakan metode trapezoid (Shargel et.al .,  2005),  dengan  rumus sebagai berikut:
AUC tn tn-1 = Vtn  - Vtn-1
2 × ( Vtn-Vtn-1)
Keterangan : AUC tn tn-1 =  luas  area  dibawah  kurva presentase suhu tubuh terhadap  waktu      kelompok perlakuan
Vtn            = suhu tubuh pada t n (  C) Vtn-1         = suhu tubuh pada t n -1 (  C)

## Analisis data
Data  suhu  rectal,  AUC,  dan selisih  suhu  diuji  distribusi  normal ( Saphiro Wilk ), Levene untuk mengetahui homogenitas data , dilanjutkan  dengan  uji  parametrik One Way  ANOVA dan  uji Post  Hoc untuk melihat perbedaan antar perlakuan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil ekstraksi daun papaya.
Sebanyak  150  g  serbuk    daun  pepaya dimaserasi  menggunakan  etanol  70%, didapatkan  ekstrak  kental  sebanyak 23,44  g.  Rendemen  ekstrak  terhadap serbuk sebesar 15,62%
Tabel 2. Hasil uji antipiretik ekstrak etanol  70% daun  pepaya
Kelompok Suhu rektal ( ᵒC) menit ke- T0 Tdemam T30’ T60’ T90’ T120’ Kontrol demam 34,2 37,6 37,8 38,1 38,4 38,6 Ibuprofen 18 mg/KgBB 34,2 37,7 37,1 35,4 36,2 35,7 EDP 100 mg/KgBB 35,0 37,6 37,7 36,5 37,3 36,8 EDP 200 mg/KgBB 34,7 37,7 37,2 37,7 36,6 36,5 EDP 400 mg/KgBB 34,8 37,9 36,3 35,8 36,4 35,9

## Gambar 1. Grafik suhu rektal hewan uji selama perlakuan
Hasil  uji  kandungan  kimia  ekstrak. Hasil  uji  kandungan  kimia  menunjukkan bahwa ekstrak daun papaya positif mengandung flavonoid, alkaloid, tannin, dan mucilage (tabel 1).
Pada  identifikasi  flavonoid,  hasil  positif disebabkan oleh gugus hidroksi berkedudukan orto pada flavonoid yang jika  bereaksi  dengan  asam  borat  akan memberikan  fluoresensi  kuning  intensif pada UV 366 nm (Sjahid, 2008). Pada  identifikasi  tanin,  perubahan warna disebabkan oleh
reaksi
penambahan  FeCl3  dengan  salah  satu gugus hidroksil yang ada pada senyawa tanin. Penambahan FeCl3 menghasilkan  warna  hijau  kehitaman yang menunjukkan adanya tanin terkondensasi (Sangi et al ., 2008).
Pada  identifikasi  alkaloid  diperkirakan endapan yang terbentuk pada uji Mayer tersebut adalah  kompleks  kalium-
alkaloid (McMurry, 2004).
Tabel  3. Hasil perhitungan AUC uji antipiretik ekstrak etanol  70% daun  papaya
Kelompok perlakuan Rata-rata AUC antipiretik  ± SD Kontrol demam 4570,50±48,33 b Kontrol ibuprofen 18 mg/KgBB 4363,20±36,52 a EDP 100 mg/KgBB 4464,00±31,14 a EDP 200 mg/KgBB 4458,00±30,77 a EDP 400 mg/KgBB 4361,10±27,83 a Keterangan =
a       = berbeda bermakna dengan kontrol demam b      = berbeda bermakna dengan  ibuprofen
32,0 33,0 34,0 35,0 36,0 37,0 38,0 39,0 su h u r e ctal (ᵒ C) waktu pengukuran suhu (menit) Grafik Profil suhu rektal Kontrol demam Kontrol ibuprofen 18 mg/KgBB EDP 100 mg/KgBB EDP 200 mg/KgBB EDP 400 mg/KgBB
Gambar 2 . Grafik AUC suhu versus waktu semua kelompok perlakuan

## Hasil pengujian kadar flavonoid total.
Hasil  penetapan  kadar  flavonoid  total ekstrak  daun  pepaya  menggunakan spektrofotometer UV-Vis dengan
panjang gelombang 431 nm didapatkan flavonoid total sebesar 41,05%
Hasil  uji  aktivitas  antipiretik. Uji antipiretik menunjukkan bahwa  ekstrak daun pepaya memiliki aktivitas antipiretik (tabel 2). Perhitungan  Area  Under  the  Curve (AUC)  waktu  versus  suhu  dari  hasil  uji antipiretik menunjukkan bahwa semakin tinggi  aktivitas  antipiretik  (Tabel  3, gambar 2) .
Hasil statistik dari data penurunan suhu rektal dan AUC suhu rektal menunjukkan  bahwa    Dosis  100,  200, dan  400  mg/Kg  BB  tidak  terdapat perbedaan  yang  signifikan  dengan kontrol  ibuprofen  18  mg/KgBB  (tabel  3
dan 4, gambar 1 dan 2).
Tabel 4. Hasil perhitungan selisih suhu rektal hewan uji
Kelompok selisih suhu ( ᵒC) selisih suhu ( ᵒC) selisih suhu ( ᵒC) selisih suhu ( ᵒC) 30’ 60’ 90’ 120’ Kontrol demam -0,22 -0,54 -0,78 -0,98 b Ibuprofen 18 mg/KgBB 0,58 2,34 1,46 1,96 a EDP 100 mg/KgBB -0,12 1,08 0,26 0,76 a EDP 200 mg/KgBB 0,58 0,04 1,1 1,24 a EDP 400 mg/KgBB 1,6 2,1 1,52 2,02 a Keterangan =
a       = berbeda bermakna dengan kontrol demam b       = berbeda bermakna dengan ibuprofen
1020 1040 1060 1080 1100 1120 1140 1160 1 2 3 4 Suhu re kt al (ᵒ) waktu (menit) AUC Waktu versus Suhu Kontrol demam Kontrol ibuprofen 18 mg/KgBB EDP 100 mg/KgBB EDP 200 mg/KgBB EDP 400 mg/KgBB

## Gambar 3. Grafik profil selisih suhu tubuh selama penelitia
Aktivitas  antipiretik  dari  daun  pepaya kemungkinan  dikarenakan  kandungan Flavonoid  dan  alkaloid  (Afsar et  al ., 2015).  Flavonoida  golongan flavon  dan flavonol    yaitu  menghambat  eikosanoid yang  dapat  menyebabkan  terjadinya pemblokiran  jalur  siklooksigenase  dan jalur lipooksigenase yang akan menyebabkan  terjadinya  penurunan kadar  prostaglandin  sebagai  mediator inflamasi dan menghambat prostaglandin yang dapat menyebabkan penurunan suhu tubuh (Kim et al . 2004). Alkaloid  mempunyai  efek  antiinflamasi dengan menghambat
pelepasan histamin  oleh  sel  mast,  mengurangi sekresi IL-1 oleh monosit dan PAF pada platelet (Soew et al. , 1989).

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  dapat  disimpulkan sebagai berikut :
1.  Ekstrak  etanol  daun  pepaya  dosis
100  mg/KgBB,  200  mg/KgBB,  dan 400 mg/KgBB mempunyai aktivitas antipiretik  pada  tikus  jantan  galur wistar  yang  diinduksi  vaksin  DPT-
Hb.
2.  Ekstrak  daun  pepaya  dosis  100, 200,  dan  400  mg/KgBB  memiliki aktivitas  antipiretik  tidak  berbeda secara  signifikan  dibanding  kontrol ibuprofen 18 mg/KgBB.
3.  Kadar flavonoid total dalam ekstrak daun pepaya sebesar 41,05%.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Kami  ucapkan  terimakasih  kepada mahasiswa  tim  bimbingan  skripsi  S1 Farmasi  angkatan  tahun  2014  yang telah membantu jalannya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA

## A’yun,  Q.,  dan  Laily.,  AN.,  2015,
Analisis Fitokimia Daun Pepaya (Carica  pepaya  L.) ,  Seminar Nasional Konservasi dan Pemanfaatan  Sumber  Daya Alam, UNS.
Afsar, T., Khan, M. R., Razak, S., Ullah,
S.,  and  Mirza,  B.,  2015, “Antipyretic,  anti-inflammatory and analgesic activity of Acacia hydaspica R.  Parker  and  its phytochemical  analysis,”  BMC Complementary and Alternative Medicine, vol. 15, article 136. Davis, A., Todd & John P. Phair, 1994.
Pengaturan Suhu, Patogenesis
Demam, Dan Pendekatan Terhadap  Penderita  Demam, Dasar Biologis dan Klinis Penyakit Infeksi, Edisi 4,
-2 -1 0 1 2 3 30 60 90 120 p e n u ru n an su h u (ᵒ C) waktu (menit) Profil selisih suhu Kontrol demam Kontrol ibuprofen 18 mg/KgBB EDP 100 mg/KgBB EDP 200 mg/KgBB EDP 400 mg/KgBB
Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, hal: 62-6.
Depkes  RI.  1995.  Materia  Medika Indonesia  Jilid  VI.  Jakarta: Departemen Kesehatan Republik  Indonesia,  pp.  334, 336, 337. Dzulkarnain,  B.,  Sa’roni,  Pudjiastuti& Adjirni, 1992. Penggunaan Tanaman  Sebagai  Obat  di Daerah  Sulawesi  Selatan  dan Kalimantan Timur , Buletin Penelitian  Kesehatan  Vol  20, No.4, hal: 6. Freddy  Wilmana,  1995. Analgesik, Antipiretik,  Antiinflamasi  Non Steroid dan Obat Pirai, Farmakologi  dan  Terapi, Edisi 4, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesi, Jakarta, hal: 207-15. Guyton,  M.,  D.&  John  E  Hall,  1996. Suhu Tubuh, Pengaturan Suhu dan  Demam,  Text  Book  of Medical Physiologi . Terjemahan  oleh  dr.  Irawati Setiawan. Penerbit Buku Kedokteran,  EGC, Edisi 9, hal: 1141-1155. Lestari Handayani, 2001. Pemanfaatan Obat Tradisional dalam Menangani Masalah Kesehatan, Majalah Kedokteran  Indonesi,  Vol.  51, no.4, Hal: 139.
McMurry,  J.,  dan  R.C.  Fay.  2004.
Chemistry  Fourth  Edition.  New Jersey: Prentice-Hall, Inc.
Milind, P., & Gurditta. (2011). Basketful
Benefits  of  Papaya. IRJP,  2 (7),
6-12.
Mutschler,  E.,  1991, Dinamika  Obat , Edisi  5,  Penerbit  ITB,  Bandung, hal: 193-95. Nelwan,R.H.H.,  1996. Demam:  Tipe dan Pendekatannya, Buku Ajar Ilmu  Penyakit  Dalam ,  Jilid  I, Edisi 3, Balai Penerbit Fakultas
Kedokteran  UI,  Jakarta,  hal:
407.
Pudjiastuti  &  Ning  Hendarti,  1999. Penelusuran Beberapa Tanaman Obat Berkhasiat sebagai Analgetik , Media Litbang Kesehatan Vol.IX, No:.3, hal: 18. Robinson, T. 1991. Kandungan Organik  Tumbuhan  Tingkat Tinggi. Bandung:  Penerbit ITB, pp. 152-196. Sangi,  M.,  M.R.J.  Runtuwene,  H.E.I. Simbala,  dan  V.M.A.  Makang. 2008. Analisis Fitokimia Tumbuhan  Obat  di  Kabupaten Minahasa  Utara.  Chem.  Prog, 1(1): 47-53. Sjahid, L.R. 2008. Isolasi dan Identifikasi Flavonoid dari Daun Dewandaru (Eugenta  uniflora  L.).  (Skripsi). Surakarta: Universitas Muhammadiyah Surakarta. Shargel,  L.,  Wu-Pong,  S.,  Yu,  A.B.C., 2005, Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics ,  fifth  edition,
Mc Graw Hill, Boston.
Yapian,  SA.,  Bara  ,  R.,  Awaloe,  H.,
Wuisan,  J.,  2014,    Uji  Efek Antipiretik Ekstrak Daun Pepaya ( Carica  pepaya L . )  Pada  Tikus
Wistar ( Rattus norvegicus ), Jurnal E-Biomedik, Manado, Vol. 2., No. 2