## TINJAUAN LITERATUR

## PATOGENESIS DAN TERAPI ATROFI VAGINA
I Wayan Sugiritama 1  , Ni Made Linawati 1 , I Gusti Nyoman Sri Wiryawan 1 ,
Ida Ayu Ika Wahyuniari 1 , I Gusti Ayu Dewi Ratnayanti 1 , I Gusti Kamasan Nyoman Arijana 1

## Abstrak
Atrofi  vagina  adalah  masalah  kesehatan  yang  paling  banyak  dialami  oleh  wanita  menopause. Patogenesisnya berkorelasi dengan penurunan kadar hormon estrogen, yang mengakibatkan  epitel vagina lebih tipis dengan proporsi sel-sel superfisial yang menurun. Pada dinding vagina terjadi penurunan jumlah serabut  kolagen,  penurunan  massa  otot  polos  dan  penurunan  vaskularisasi.  Konsekuensi  dari  perubahan tersebut adalah dinding vagina mengalami penurunan dalam ukuran, elastis, lubrikasi, dan integritas lapisan mukosa.  Gejala    yang  paling  sering  dialami  adalah  rasa  nyeri  pada  vagina,  yang  akhirnya  menyebabkan ketakutan  untuk  melakukan  aktivitas  seksual.Penanganan  gejala  atrofi  vagina  menjadi  penting  karena populasi wanita menopause yang besar dan akan terus meningkat. Tujuan penulisan tinjauan literatur adalah mengulas  patogenesis  atrofi  vagina  dan  berbagai  macam  pilihan  terapinya.  Literatur  didapatkan  melalui pencarian  pada  Google  scholar  dan  PubMed  database  selama  tahun  2022  dan  dipilih  terbitan  10  tahun terakhir,  baik  dalam  Bahasa  Indonesia  maupun  Bahasa  Inggris.  Kata  kunci  yang  digunakan  adalah menopause,  atrofi  vagina,  patogenesis  atrofi  vagina,  terapi  atrofi  vagina,  fitoestrogen,  Selective  Estrogen Estrogen Receptors (SERM), dan terapi sulih hormon. Hasil menemukan bahwa sebagian besar kasus tidak terdiagnosis  dan  hanya  sedikit  yang  mendapat  terapi  yang  tepat.  Sebagian  besar  wanita  menopause mengobati  sendiri  gejala  atrofi  vagina  yang  dialami  dengan  obat-obat  yang  dijual  bebas  dan  ada  banyak kasus  yang  tidak  diobati.  Terapi  utama  atrofi  vagina  adalah  hormon  yang  diberikan  secara  sistemik  atau topikal. Salah satu terapi sistemik adalah SERM. Terapi topikal pilihannya sangat banyak yaitu fitoestrogen, asam hialuronat, pelembab, pelumas, kolostrum, vitamin, herbal, terapi laser dan radio frekuensi. Berbagai jenis  metode  terapi  memiliki  mekanisme  kerja  yang  berbeda,  sebagian  besar  terbukti  efektif  mampu memperbaiki  struktur  dan  fisiologi  vagina  serta  mampu  mengurangi  gejala  atrofi  vagina  dan  juga memperbaiki fungsi seksual.
Kata kunci : atrofi vagina, estrogen, fitoestrogen, menopause, seksualitas

## THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF VAGINAL ATROPHY

## Abstract
Vaginal atrophy is a common health issue for postmenopausal  women. It is  caused by decrease  of estrogen levels thus resulting in thinner vaginal epithelium with fewer superficial cells. In addition, decrease of    collagen  fibers,  smooth  muscle  mass,  and  vascularity  in  the  vaginal  wall  causes  a  reduction  in  size, elasticity, lubrication, and the integrity of the mucous layer. The main symptom is vaginal pain, which can lead to a fear of sexual activity. Proper management of vaginal atrophy symptoms is crucial due to the large and  growing  population  of  menopausal  women.  The  purpose  of  this  literature  review  was  to  describe  the causes of vaginal atrophy and various treatment options. The literature was obtained  from Google Scholar and  PubMed  databases  during  2022,  including  selected  publications  from  the  last ten years, in both Indonesian and English. The keywords were menopause, vaginal atrophy, pathogenesis of vaginal atrophy, vaginal atrophy therapy, phytoestrogens, selective estrogen receptor modulators selective estrogen  receptor  modulators  (SERM),  and  hormone  replacement  therapy.  This  study  demonstrated  that most of vaginal atrophy cases were undiagnosed and lack of appropriate therapy. Most menopausal women self-treated their vaginal atrophy symptoms using over-the-counter medications, and many cases remained untreated.  The  primary  therapy  for  vaginal  atrophy  is  hormonal  treatment  both  systemically  or  topically administration.  One  systemic  therapy  is  SERM.  There  are  many  choices  of  topical  therapy,  including phytoestrogens,  hyaluronic  acid,  moisturizers,  lubricants,  colostrum,  vitamins,  herbs,  and  laser  and  radio frequency therapy. Various therapy methods have different mechanisms of action, most of which have been proven to be effective in improving vaginal structure and physiology, reducing symptoms of vaginal atrophy, and improving sexual function.
Keywords: estrogen, menopause, phytoestrogen, sexuality, vaginal atrophy
1 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Udayana  Email: sugiritamafk@unud.ac.id
Sugiritama IW et al.                                                                          Patogenesis dan Terapi Atrofi Vagina.......

## Pendahuluan
Populasi  wanita  yang  memasuki  masa menopause  terus  mengalami  peningkatan, sehingga  masalah  kesehatan  yang berkorelasi  dengan  menopause  menjadi sangat  penting. 1 Gejala  atrofi  vagina  dialami oleh  lebih  dari  50%  wanita  menopause,  dan merupakan  salah  satu  gejala  menopause yang  paling  mengganggu. 2 Atrofi  vagina adalah  perubahan  yang  terjadi  pada  vagina akibat  kondisi  defisiensi  estrogen  dengan gejala  utama  kekeringan  pada  vagina  dan nyeri  saat  aktivitas  seksual. 3 Penurunan kadar  estrogen  menyebabkan  perubahan pada  vagina  yang  meliputi  penipisan  epitel, penurunan  indeks  maturasi  sel-sel  epitel, penurunan  kandungan  sabut  kolagen, penurunan  massa  otot  polos  dan  penurunan vaskularisasi. 4
Atrofi  vagina  sering  tidak  mendapat penanganan  yang  tepat  karena  gejalanya tidak  spesifik  dan  sebagian  pasien  tidak berkonsultasi dengan dokter. Hanya sebagian kecil dari wanita menopause yang mengalami gejala  atrofi  vagina  memakai  obat  yang diresepkan,  sebagian  besar  memakai  obat bebas  dan  ada  juga  yang  tidak  mengobati sama  sekali. 5 Terapi  hormonal  merupakan pilihan  utama  untuk  mengurangi  gejala  atrofi vagina  karena  terbukti  efektif,  tetapi pemakaiannya  masih  terbatas  karena membutuhkan  biaya  yang  mahal, 6 dan adanya  banyak  kekhawatiran  tentang  efek samping. 7, 8
Selective estrogen receptors modulators (SERM)  seperti  tamoxifen,  aztroxifene, raloxifene,  bazedoxifene  merupakan  salah satu terapi sistemik pengganti estrogen yang memiliki  efektivitas  yang  baik  dan  terbukti tidak  menimbulkan  efek  samping berbahaya. 9,10,11 Terapi  topikal  untuk mengurangi  gejala  atrofi  vagina  ada  banyak macamnya mulai dari yang berbahan hormon estrogen,  fitoestrogen,  asam  hialuronat, kolostrum, dan vitamin serta ada terapi laser
dan  frekuensi  radio.  Berbagai  pilihan  terapi untuk atrofi vagina memiliki mekanisme kerja yang  berbeda  dalam  memperbaiki  struktur dan  fisiologi  vagina,  sebagian  sudah  terbukti efektif  dan  sebagian  lagi  masih  perlu penelitian  lebih  lanjut.  Makalah  ini  bertujuan untuk mengulas patogenesis atrofi vagina dan berbagai macam pilihan terapinya.

## Metode Penelusuran
Penelusuran  literatur  dilakukan  secara online  selama  tahun  2022  dari  Google Scholar dan PubMed database untuk mencari artikel  terbitan  yang  dipilih  dari  10  tahun terakhir,  baik  dalam  Bahasa  Indonesia maupun  Bahasa  Inggris.  Kata  kunci  yang digunakan  dalam  penelusuran  adalah menopause,  atrofi  vagina,  patogenesis  atrofi vagina,  terapi  atrofi  vagina,  fitoestrogen, SERM, dan terapi sulih hormon.

## Prevalensi Atrofi Vagina
Seorang  wanita  dinyatakan  mengalami menopause  ketika  mengalami  amenorea selama  12  bulan  berturut-turut.  Sebelum seorang wanita memasuki masa menopause, ada  masa  peralihan  yang  disebut  dengan perimenopause. Pada masa tersebut seorang wanita  mengalami  siklus  menstruasi  yang tidak  teratur sampai  akhirnya  berhenti.  Masa menopause  ditandai  oleh  perubahan  kadar hormon  reproduksi  yang  mengakibatkan banyak  gejala  seperti  gejala  vasomotor, insomnia,  gangguan  mood,  dan  gejala  pada organ  genital.  Selain  itu  juga  terjadi peningkatan risiko untuk menderita beberapa penyakit  kronis  seperti  osteoporosis  dan penyakit kardiovaskular. 12
Atrofi  vagina  atau  dikenal  juga  dengan istilah  atrofi  vulvovaginal  menggambarkan spektrum perubahan yang terjadi pada organ genital wanita pada masa menopause. Sejak tahun  2014  kumpulan  gejala  ini  diberi  istilah baru  oleh  konsensus  International  Society
for the Study of Women's Sexual Health and the North American Menopause Society yaitu genitourinary  syndrome  of  menopause. 13
Prevalensi  atrofi  vagina  pada  wanita  meno- pause  cukup  tinggi.  Sebuah  survei  yang melibatkan  4246  wanita  berusia  55-65  tahun yang  tinggal  di  Swedia,  Finlandia,  Inggris, Amerika  Serikat  dan  Kanada  menemukan sebanyak 39% mengalami atrofi vagina. 14

## Patofisiologi Atrofi Vagina
Pada  tubuh  wanita  ada  tiga  jenis hormon estrogen yang mengatur struktur dan fisiologi  organ  reproduksi,  yaitu:  estradiol, estrone,  dan  estriol.  Rasio  ketiga  jenis hormon  estrogen  tersebut  mengalami dinamika  selama  kehidupan  seorang  wanita. Pada  masa  premenopause  kadar  estrogen yang  paling  tinggi  adalah  estradiol  yang merupakan hormon estrogen dengan potensi paling  besar,  sedangkan  pada  masa menopause  kadar  estradiol  menurun  dan yang  paling  tinggi  adalah  estron  yang merupakan hormon estrogen dengan potensi paling  lemah.  Perubahan  rasio  hormon estrogen  tersebut  menyebabkan  kondisi hipoestrogen  pada  wanita  pasca- menopause. 3,15 Keadaan  hipoestrogen  ini menyebabkan  perubahan  anatomis  dan fisiologis  yang  dramatis  pada  organ  vagina, yang  mengarah  pada  atrofi  vagina.  Hal tersebut karena estrogen melalui reseptornya yang  tersebar  pada  empat  lapis  dinding vagina  yaitu  epitel,  lamina  propria,  lapisan otot,  dan  adventitia  berperan  untuk  menjaga struktur  anatomis  vagina  dan  juga  mengatur fisiologinya. 4 Perubahan pada masing-masing lapisan vagina adalah sebagai berikut :

## Perubahan pada Epitel Vagina
Epitel  yang  melapisi  mukosa  vagina adalah  epitel  berlapis  pipih.  Stimulasi terhadap  reseptor  estrogen  yang  berlokasi pada epitel dan stroma oleh hormon estrogen menyebabkan  peningkatan  proliferasi  dan
stratifikasi  epitel.  Sel  parabasal  mengalami diferensiasi,  bergerak  ke  atas  sampai  ke lapisan  superfisial  epitel  dan  mengalami kornifikasi.  Penurunan  kadar  estrogen menyebabkan  sel-sel  epitel  berukuran  lebih kecil  dengan  konten  sitoplasma  lebih  sedikit dan  terjadi  penurunan  tebal  epitel  vagina. 16 Pada  masa  menopause  epitel  vagina didominasi  oleh  sel-sel  parabasal,  sel-sel intermediate  mengalami  penurunan,  dan  sel- sel  superfisial  juga  proporsinya  berkurang bahkan  sampai  menghilang. 3,15 Penurunan proporsi  sel  superfisial  mengakibatkan penurunan  konsentrasi  glikogen  pada  sel epitel,  hal  ini  menyebabkan  perubahan mikrobioma  vagina  yaitu  penurunan  bakteri laktobasilus  dan  peningkatan  pH  vagina. 17
Pada  pengamatan  mukosa  vagina  menjadi pucat dan lebih rapuh. 1

## Perubahan pada Lamina Propria
Pada  lamina  propria  vagina  ada  dua struktur  yang  penting  yaitu  serabut  kolagen dan elastik, serabut kolagen memberikan sifat yang rigid atau kaku sedangkan sabut elastis memberikan sifat elastis pada dinding vagina. Struktur  lamina  propria  dijaga  oleh keseimbangan  antara  sintesis  komponen matriks  oleh  fibroblas  dan  degradasinya. 18 Penurunan  kadar  estradiol  pada  masa menopause  menyebabkan  penurunan  fungsi fibroblas  yang  menyebabkan  penurunan sintesis  komponen  matriks  yang  menjaga struktur  lamina  propria  vagina  yaitu  serabut kolagen  dan  serabut  elastik.  Kondisi hipoestrogen juga menyebabkan peningkatan degradasi  kolagen  oleh  matriks metalloproteinase  (MMP-2  dan  MMP-9)  dan cathepsin. 4

## Perubahan pada Lapisan Otot Polos
Lapisan otot polos pada dinding vagina terletak di bawah lamina propria, yang terdiri dari  lapisan  sirkular  pada  bagian  dalam  dan lapisan longitudinal pada bagian luar. Sel-sel otot  polos  pada  dinding  vagina  tertanam
di  antara  sabut-sabut  kolagen.  Pada  wanita pascamenopause  terjadi  penurunan  massa otot  polos,  terjadi  rediferensiasi  otot  polos menjadi  miofibroblas  dan  juga  terjadi perubahan dari kolagen tipe I menjadi kolagen tipe III. 19

## Perubahan  pada  Pembuluh  Darah  dan Serabut Saraf
Pada lapisan jaringan ikat dinding vagina ditemukan  pembuluh  darah  besar  yang disertai  dengan  bundel  serabut  saraf,  pem- buluh darah yang lebih kecil dan serabut saraf yang  menembus  sampai  ke  lapisan  otot, lamina  propia  dan  pada  membran  basal. Suplai  darah  pada  dinding  vagina  diatur  oleh kadar  nitrit  oksida  yang  diproduksi  oleh endotel.  Pada  kondisi  hipoestrogen  terjadi penurunan  sekresi  nitrit  oksida  yang menyebabkan  penurunan  suplai  darah  ke vagina. 20

## Perubahan  pada  Genetalia  Eksterna  dan Organ Urinari
Pada  wanita  menopause  juga  dapat diamati  terjadinya  perubahan  pada  genitalia eksterna  yang  meliputi  penurunan  jumlah rambut  pubis,  penurunan  lemak  subkutan pada  labia  mayora,  dan  penyusutan    labia minora  dan  bulbus  vestibular.  Pada  sistem urinaris  bisa  ditemukan  terjadi  penurunan kapasitas dan kemampuan kontraksi kandung kemih,  penurunan  fungsi  sfingter  uretra  yang disertai  dengan  penurunan  fungsi  otot-otot dasar  panggul.  Gejala-gejala  ini  juga merupakan konsekuensi dari penurunan kadar estrogen,  karena  reseptor  estrogen  selain ditemukan  pada  vagina  juga  tersebar  pada vulva,  otot  dasar  panggul,  fasia  endopelvis, uretra, dan trigonum kandung kemih. 1

## Gejala Atrofi Vagina
Gejala atrofi vagina beragam, mulai dari derajat  ringan  sampai  berat.  Penelitian  di Korea  pada  570  wanita  pascamenopause
yang  mengalami  atrofi  vagina  menemukan sebanyak 175 orang mengalami gejala derajat ringan,  68  orang  mengalami  gejala  sedang dan  27  orang  gejala  berat. 21 Gejala  yang paling  umum  dari  atrofi  vagina  adalah kekeringan vagina (93,3%) dan berkurangnya pelumasan  saat  aktivitas  seksual  (90,0%). 2 Gejala  lain  yang  juga  cukup  banyak dikeluhkan  adalah  rasa  terbakar/gatal  pada vulva/vagina  yang  dialami  sekitar  63,3% wanita  pascamenopause.  Wanita  menopause yang  masih  aktif  secara  seksual  sering mengeluhkan  dispareunia  dengan  prevalensi 80%.  Keluhan  lain  yang  juga  sering  dialami adalah  kehilangan  libido,  penurunan  gairah seksual  dan  perdarahan  pervaginam  atau bercak  selama  atau  setelah  hubungan seksual. Gejala pada vagina bisa juga disertai gejala  pada  saluran  kencing,  di  antaranya adalah  disuria  (29%),  urgensi  dan inkontinensia (28%), dan infeksi saluran kemih berulang. 22
Gejala  akibat  atrofi  vagina  yang  bersifat kronis dan cenderung menjadi semakin parah seiring  dengan  lamanya  masa  menopause bisa  memberikan  dampak  yang  sangat  besar pada kualitas hidup karena bisa mengganggu keintiman  dengan  pasangan. 1 Hasil  survei yang melibatkan lebih dari 3000 wanita meno- pause  di  Amerika  Serikat  mengungkapkan bahwa  gejala-gejala  atrofi  vagina memengaruhi  kenikmatan  hubungan  seksual pada 59% responden. 23 Hasil survei di Italia, Jerman, Spanyol dan Inggris mengungkapkan gejala  atrofi  vagina  secara  signifikan  ber- pengaruh terhadap kemampuan berhubungan intim (62%), kemampuan menikmati hubungan seksual  (72%)  dan  kemampuan  merasakan spontanitas  seksual  (66%).  Survei  ini  juga mengungkapkan sebanyak 51% wanita pasca- menopause  yang  mengalami  gejala  atrofi vagina  masih  aktif  secara  seksual,  tetapi dorongan seksual mereka berkurang. 5 Gejala  menopause  juga  menyebabkan gangguan  emosional  dan  menurunkan kenyamanan hidup wanita menopause.
Hasil  survei yang melibatkan lebih  dari  3000 wanita  menopause  di  Amerika  Serikat mengungkapkan  sebanyak  24%  responden mengalami  gangguan  tidur,  23%  mengalami gangguan  kenyamanan  hidup  dan  23% mengalami gangguan emosi. 23 Hasil survei di Korea  terhadap  wanita  pascamenopause menemukan  sebanyak  10,4%  merasa kehilangan  sifat-sifat  femininnya,  sebanyak 9,1%  merasa  sedih,  dan  32,8%  merasa seperti menjadi tua. 21

## Diagnosis Atrofi Vagina
Diagnosis  atrofi  vagina  pada  wanita menopause  tidak  mudah  karena  ada beberapa  kendala  baik  dari  wanita  meno- pause  maupun  dari  klinisi.  Hasil  survei menemukan  bahwa  sebagian  besar  wanita menopause tidak menyadari atau mengetahui gejala atrofi vagina dan walaupun menyadari adanya  gejala  atrofi  vagina  banyak  dari wanita  menopause  enggan  untuk  men- diskusikannya  dengan  petugas  kesehatan. 8
Hasil  survei  dari  Women's  EMPOWER konsisten  dengan  survei  sebelumnya  yang menemukan bahwa wanita pascamenopause umumnya  tidak  mampu  mengenali  gejala atrofi vagina serta gejalanya yang kronis dan progresif.  Hasil  survei  ini  juga  menemukan bahwa  mayoritas  wanita  menopause  enggan mendiskusikan  gejala  pada  vagina  atau gangguan  seksual  yang  dialami  kepada dokter  dan  profesi  kesehatan.  Penyebab wanita  menopause  enggan  mendiskusikan masalah  atrofi  vagina  adalah  karena  wanita menopause  percaya  bahwa  gejala  vagina yang  dialami  adalah  bagian  normal  dari proses  penuaan  dan  mereka  hanya  perlu mengatasi  gejalanya. 24 Hasil  survei  juga mengungkapkan  bahwa  wanita  menopause yang  mengalami  gejala  atrofi  vagina mengharapkan  dokter  untuk  memulai bertanya  tentang  gejala  menopause,  dan faktanya hal tersebut masih jarang dilakukan. 6

## Pemakaian  Obat  untuk  Mengatasi  Gejala Atrofi Vagina oleh Wanita Menopause
Gejala  atrofi  vagina  walaupun  sangat mengganggu  tetapi  banyak  yang  tidak dikonsultasikan kepada dokter sehingga tidak mendapatkan  penanganan  yang  tepat. Sebagian  besar  dari  wanita  menopause melakukan  penanganan  sendiri  terhadap gejala  yang  dialami  dengan    memakai  obat- obatan  yang  dijual  bebas  atau  obat nonhormonal dan hanya sebagian kecil yang memakai  obat  yang  diresepkan  oleh  dokter. Bahkan ada banyak sekali wanita menopause dengan  gejala  atrofi  vagina  tidak  melakukan pengobatan  apapun. 5 Sebuah  survei  tentang pengetahuan  wanita  tentang  ketersediaan obat-obat  untuk  penanganan  atrofi  vagina menemukan  bahwa  42%  wanita  menopause tidak  mengetahui  bahwa  tersedia  obat  untuk mengurangi gejala atrofi vagina. 14
Ada  beberapa  penyebab  wanita menopause  kurang  tertarik  dengan  obat untuk  mengurangi  gejala  atrofi  vagina  yaitu karena  ada  perasaan  kurang  nyaman  ketika harus  mengaplikasikan  obat  topikal  ke vagina. 8 Penyebab  lainnya  adalah  karena sebagian  dari  wanita  menopause menganggap gejala yang mereka alami tidak mengganggu,  sedangkan  obat-obat  yang dijual  bebas  tidak  terlalu  efektif,  selain  itu dengan faktor harga obat bebas yang menjadi perhatian dari wanita menopause. 5,6 Masalah lain  yang  menghambat  pengobatan  gejala atrofi  vagina  dengan  obat  hormonal  adalah ada  kekhawatiran  tentang  efek  samping  dari obat  hormonal.  Kebanyakan  wanita  pasca- menopause  merasa  khawatir  tentang  efek samping  dan  risiko  kanker  sehingga membatasi penggunaan terapi topikal vagina yang  diresepkan  oleh  dokter. 7,8 Hasil  survei menemukan  bahwa  wanita  menopause sangat  peduli  dengan  keamanan  obat  untuk mengurangi gejala atrofi vagina yang meliputi peningkatan  risiko  kanker  payudara  serta kemungkinan penyerapan secara sistemik. 24
Sugiritama IW et al.                                                                          Patogenesis dan Terapi Atrofi Vagina.......
Saat  ini  tersedia  banyak  pilihan  terapi untuk  mengurangi  gejala  atrofi  vagina  pada wanita  menopause.  Terapi yang  bisa  dipakai ada  yang  mengandung  hormon  atau  non- hormonal,  baik  yang  diaplikasikan  secara lokal  atau  sistemik.  Pemilihan  terapi  untuk gejala  atrofi  vagina  harus  bersifat  individual dengan  mempertimbangkan  tingkat keparahan  gejala,  potensi  efek  samping  dan preferensi pribadi dari pasien. 25
Berbagai  Jenis  Pengobatan  untuk  Gejala Atrofi Vagina
Untuk  menangani  gejala  atrofi  vagina atau  lebih  luas  lagi  genito  urinary  syndrome pada  menopause  ada  banyak  pilihan,  mulai dari  yang  berbahan  hormon  dan  non hormonal. Cara pemakaian bisa sistemik (oral ataupun  transdermal)  ataupun  diaplikasikan secara topikal yang bisa berupa krim vagina, tablet  intravaginal  dan  cincin  intravaginal. Secara  umum  untuk  meredakan  gejala vulvovaginal  yang  tidak  disertai  oleh  gejala menopause lainnya seperti hot flash dan lain- lain,  maka  obat  topikal  lebih  direkomendasi- kan.  Sebaliknya  jika  wanita  menopause mengalami  gejala  sistemik  selain  pada vulvaginal  maka  terapi  sistemik  bisa  menjadi pilihan. 1 Di  bawah  ini  akan  dijabarkan  lebih lanjut tentang berbagai terapi yang bisa dipilih untuk penanganan gejala atrofi vagina.

## Terapi Sistemik

## Terapi Sulih Hormon (TSH)
Terapi  hormon  dengan  menggunakan estrogen  atau  kombinasi  estrogen  dengan progesteron terbukti efektif untuk pengelolaan gejala  menopause,  termasuk  gejala vulvovaginal.  Terapi  hormon  sistemik diindikasikan  untuk  manajemen  gejala sistemik  menopause,  dan  pada  saat  yang bersamaan  gejala  atrofi  vagina  juga  akan mengalami  perbaikan  pada  sebagian  besar wanita. 1 Terapi  estrogen  sistemik  dapat
memperbaiki  gangguan  seksual  dengan memperbaiki gejala atrofi vagina yang sering menyebabkan  penurunan  minat,  gairah,  dan respons  seksual. 25 Pemberian  estrogen vagina  dosis  rendah  terkadang  diperlukan sebagai  tambahan  terapi  sistemik  karena pada  10-15%  wanita  yang  menerima  terapi hormon  sistemik  tidak  mengalami  perbaikan pada gejala vulvovaginal. 1

## Selective  Estrogen  Receptors  Modulators
(SERM)
SERM  menjadi  pilihan  untuk penanganan  gejala  atrofi  vagina  pada menopause  jika  ada  kontraindikasi  untuk pemberian estrogen atau jika ditakutkan akan terjadi  efek  samping  akibat  pemakaian estrogen  dalam  jangka  panjang.  SERM mampu berinteraksi dengan reseptor estrogen baik  sebagai  agonis  maupun  sebagai antagonis, 26 sehingga  bisa  memberikan dampak  positif  pada  jaringan  yang  responsif terhadap estrogen dan dengan efek samping yang  minimal.  Hasil  review  tentang pemakaian  SERM  seperti  tamoxifen, aztroxifene,  raloxifene,  bazedoxifene  untuk penanganan  atrofi  vagina  memberikan  hasil yang  bervariasi,  sedangkan  lasofoxifene  dan ospemifene  memberikan  dampak  yang positif. 9 Salah  satu  SERM  yaitu  ospemifene telah  disetujui  oleh  US  Food  and  Drug Administration  pada  tahun  2013  untuk pengobatan dispareunia sedang hingga berat yang terkait dengan atrofi vagina pada wanita menopause.  Ospemifene  memberikan  efek agonis estrogen yang kuat pada epitel vagina, sehingga  cocok  untuk  pengobatan dispareunia  pada  wanita  pascamenopause. Hasil  uji    klinis  Fase  III  menunjukkan  bahwa ospemifene  secara  signifikan  meningkatkan indeks pematangan epitel vagina (penurunan sel  parabasal  dan  peningkatan  sel superfisial),  penurunan  pH  vagina,  dan penurunan keparahan gejala dispareunia dan kekeringan  vagina  dibandingkan  dengan plasebo. 27
Studi  keamanan  jangka  panjang mengungkapkan  bahwa  60  mg  ospemifene yang  diberikan  yang  diberikan  setiap  hari selama  52  minggu  dapat  ditoleransi  dengan baik  dan  tidak  terkait  dengan  hiperplasia endometrium  atau  peningkatan  risiko  kanker payudara. 10 Pemakaian ospemifene selama 1 tahun  juga  tidak  terbukti meningkatkan  risiko kanker endometrium dan tromboemboli. 11

## Terapi Topikal

## Terapi Topikal Hormonal
Terapi  topikal  direkomendasikan  jika pada  wanita  menopause  yang  menonjol adalah gejala pada vulvovagina tanpa disertai gejala  sistemik.  Terapi  topikal  yang mengandung  estrogen  menjadi  pilihan  jika terapi  topikal  yang  non-hormonal  tidak menunjukkan  respons  yang  baik,  dan pemberiannya  juga  biasanya  dalam  jangka pendek.  Terapi  topikal  estrogen  bisa  berupa tablet  estrogen,  krim,  atau  cincin  vagina. 1
Studi efektivitas estrogen topikal pada vagina melaporkan  adanya  perbaikan  keluhan genitourinari  yang  terkait  menopause  seperti perbaikan  gejala  vulvovaginal  dan  gejala saluran  kemih  bawah.  Pemberian  estrogen topikal  juga  menyebabkan  perbaikan  tanda- tanda  objektif  seperti  penurunan  pada  pH vagina,  peningkatan  jumlah  laktobasilus vagina,  perbaikan  pada  sitologi  vagina  dan uretra,  perbaikan  pada  mukosa  vagina,  dan perbaikan  pada  hasil  kultur  urin. 28 Sebuah studi  klinis  multisenter  fase  3  menyimpulkan bahwa  pemberian  krim  estrogen  0,003  %  2 kali  seminggu  mampu  mengurangi keparahan    kekeringan  vagina,  menurunkan pH  vagina,  meningkatkan  proporsi  sel superfisial  terhadap  sel  parabasal dibandingkan  plasebo. 29 Pemberian  estrogen topikal  juga  mampu  meningkatkan  kualitas hidup wanita menopause yang terkait dengan masalah  seksual. 30 Mitcell  et  al.  melaporkan bahwa  pemberian  estrogen  topikal  dosis rendah  selama  12  minggu  pada  wanita
pascamenopause memberikan dampak positif pada  keluhan  seksual  seperti  peningkatan aktivitas  seksual  dan  penurunan  nyeri  saat hubungan seksual. 31
Pemakaian  estrogen  topikal  pada wanita menopause memiliki tingkat keamanan yang  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan estrogen  sistemik.  Walaupun  demikian kemungkinan  efek  samping  estrogen  topikal yang  dipakai  dalam  waktu  yang  lama  masih menjadi perhatian. Sebuah tinjauan Cochrane pada  tahun  2006  menemukan  bahwa pemakaian  estrogen  topikal  dosis  rendah tidak  meningkatkan  kadar  estradiol  serum, tidak  memicu  hiperplasia  endometrium  dan tidak  ada  laporan  tentang  peningkatan  risiko tromboemboli  vena. 1 Estradiol  topikal  juga memiliki  tingkat  efek  samping  yang  tidak berbeda  bermakna    dengan  plasebo. 29 Dari data  tersebut  dapat  disimpulkan  bahwa pemakaian  estrogen  topikal  dosis  rendah pada  wanita  pascamenopause  cukup  aman. Pemakaian  estrogen  tidak  disarankan  pada wanita dengan perdarahan vagina atau uterus yang  tidak  terdiagnosis  dan  pada  wanita dengan  neoplasia  yang  bergantung  pada estrogen  (misalnya,  kanker  payudara  atau kanker  endometrium).  Kendala  lain  dalam terapi  topikal  vagina  adalah  ada  perasaan tidak  nyaman  pada  sebagian  wanita  ketika mengaplikasikannya pada vagina. 1
S e l a i n   e s t r o g e n ,   d e h y d r o - epiandrosterone  (DHEA)  juga  bisa diaplikasikan secara topikal untuk terapi atrofi vagina. DHEA adalah prohormon steroid, saat diaplikasikan  pada  vagina  akan dimetabolisme  menjadi  estrogen  dan testosteron  yang  kemudian  menyebabkan stimulasi  pada    reseptor  estrogen  dan androgen  pada  dinding  vagina.  Pada pemberian  DHEA  topikal  bisa  menyebabkan sedikit peningkatan pada kadar estrogen dan testosteron  serum,  tetapi  tidak  menimbulkan gejala  klinis. 26 Dalam  uji  klinis  prospektif, acak,  double-blind,  Labrie  et  al.  menemukan bahwa  pemberian  DHEA  0,50%  intravaginal
meningkatkan  persentase  sel  superfisial, menurunkan  pH  vagina,  dan  menurunkan nyeri pada aktivitas seksual. 32 FDA juga telah menyetujui  pemakaian  DHEA  intravaginal yang  megandung  prasterone  6,5  mg  untuk pengobatan dispareunia. 26

## Pelembab dan Pelumas Vagina
Pelembab  dan  pelumas  yang  tidak m e n g a n d u n g   b a h a n   h o r m o n a l direkomendasikan menjadi terapi lini pertama untuk  mengatasi  keluhan  atrofi  vagina  pada masa  menopause  dengan  gejala  ringan sampai  sedang.  Pelembab  dan  pelumas vagina terutama dipilih jika ada kontraindikasi pemakaian  terapi  yang  mengandung hormon. 33 Pelembab  vagina  sebagian  besar berbahan dasar air sehingga bisa diserap ke dalam mukosa vagina dan bisa memperbaiki hidrasi  jaringan  mukosa,  pelembab  yang berupa  gel  bisa  memberikan  lapisan  yang menempel  pada  mukosa  sehingga memberikan  perlindungan  lebih  lama. 4
Pelembab vagina yang dipakai secara teratur memiliki khasiat yang setara dengan estrogen topikal  untuk  menghilangkan  gejala vulvovaginal  seperti  gatal,  iritasi,  dan dispareunia. 1 Berbeda  dengan  pelembab, pelumas  vagina  hanya  memberikan  manfaat jangka  pendek  dari  kekeringan  dan  nyeri vagina  saat  berhubungan  seks.  Pelumas yang  dipakai  saat  hubungan  seksual  bisa mengurangi  gejala  pada  vagina  atrofi  vagina karena  mampu  mencegah  iritasi  akibat gesekan  saat  aktivitas  seksual,  sehingga bermanfaat  pada  wanita  menopause  yang mengeluhkan kekeringan pada vagina. 1
Mekanisme  kerja  pelumas  dan pelembab  tidak  terkait  dengan  patogenesis dari  atrofi  vagina,  sehingga  tidak  mampu memperbaiki  indeks  maturasi  epitel  vagina, walapun  demikian  pelumas  dan  pelembab juga  mampu  memperbaiki  pH  vagina. 4
Pelumas  dan  pelembab  vagina  merupakan obat  yang  dijual  bebas  dan  bisa  digunakan secara teratur dan jangka panjang. Pelembab
bisa  diaplikasikan  secara  teratur,  sedangkan pelumas  dipakai  jika  ada  aktivitas  seksual. Pelumas  vagina  bisa  berbahan  dasar  air, silikon, atau minyak.  Pelumas dengan bahan dasar  air  memiliki  efek  samping  yang  lebih sedikit,  dibandingkan  dengan  pelumas berbasis  silikon  atau  minyak. 33 Pemakaian pelumas  yang  berbahan  dasar  minyak memberikan  berisiko  untuk  menderita vaginosis bakterial dan kandidiasis. 34

## Asam Hialuronat
Gel yang mengandung asam hialuronat pada  sebuah  penelitian  klinik  multisenter ditemukan  memiliki  efektivitas  yang  sama dengan  krim  yang  mengandung  estradiol dalam  memperbaiki  gejala  kekeringan  pada vagina. 35 Hasil  penelitian  klinik  lainnya  yang membandingkan efektivitas krim vagina yang mengandung  asam  hialuronat  dengan  krim yang  mengandung  estrogen  terkonjugasi (premarin)  menemukan  bahwa  kedua  jenis krim tersebut memiliki efektivitas yang sama. Bahkan  pada  beberapa  variabel  asam hialuronat menunjukkan hasil yang lebih baik. Kekeringan,  gatal,  indeks  maturasi,  PH  dan skor  gejala  vagina  berkurang  secara signifikan pada kedua kelompok (P < 0,001). Dispareunia  mengalami  penurunan dibandingkan  dengan  sebelum  perawatan pada  premarin  (P  <  0,05)  dan  asam hialuronat  (P  <  0,001).  Inkontinensia  urin hanya  menunjukkan  perbaikan  pada kelompok asam hialuronat (P < 0,05). 36 Krim asam hialuronat juga menunjukkan efektivitas yang  sama  dalam  mengurangi  derajat dispareunia, dan memperbaiki fungsi seksual dengan  gel  vagina  yang  mengandung estriol. 37 Alasan  asam  hialuronat  bisa memperbaiki  gejala  atrofi  vagina  adalah karena  asam  hialuronat  berperan  penting dalam  pemeliharaan  fungsi  dan  reepitelisasi epidermis. Asam hiluronat merupakan bagian intergral  dari  matriks  ekstraseluler  yang mampu  menahan  air  sehingga  bisa  menjaga keseimbangan air pada mukosa vagina. 4
Majalah Kesehatan                                                                                          Volume 11, Nomor 2, Juni 2024

## Kolostrum Gel
Kolostrum  adalah  bentuk  susu  pertama yang  dihasilkan  dari  payudara  kelenjar mamalia  selama  beberapa  jam  pertama setelah  persalinan.  Kolostrum  diketahui  tidak hanya  mengandung  imunoglobulin,  laktoferin dan  sitokin,  yang  membantu  memodulasi respons  sistem  imun  dan  mempromosikan aksi  antibakteri  pada  neonatus,  tapi  itu  juga mengandung  faktor  pertumbuhan, transformasi  dan  epidermal  growth  factor yang  mampu  mendorong  pertumbuhan  dan proliferasi  sel  normal. 38 Mempertimbangkan bahwa  mukosa  vagina  pada  periode pascamenopause  mengalami  kerusakan epitel dan perubahan faktor pertahanan lokal, maka  diperkirakan  bahwa  kolostrum  dapat membantu  dalam  mempromosikan  restorasi mukosa.  Perawatan  lokal  dengan  produk  gel berbahan  dasar  kolostrum  sapi  murni menunjukkan perbaikan hemodinamik vagina dan  ketebalan  epitel  vagina  tikus  yang diovariektomi. 39 Gel  mengandung  kolostrum yang  dioleskan  dua  kali  sehari  selama  8 minggu  secara  signifikan  meningkatkan indeks  kesehatan  vagina  dan  indeks pematangan  epitel  vagina  wanita pascamenopause. 4

## Fitoestrogen
Fitoestrogen  saat  ini  merupakan  terapi alternatif  yang  paling  populer  untuk memperbaiki  gejala  menopause  jika  ada kontraindikasi  terhadap  pemakaian  estrogen. Fitoestrogen  adalah  senyawa  nabati  yang memiliki  struktur  kimia  dan  efek  yang  mirip dengan  estrogen.  Kelompok  utama fitoestrogen  adalah  isoflavon,  lignan, cumestan,  dan  lakton,  yang  terkandung dalam  berbagai  sumber  pangan  seperti tepung  kedelai,  kacang-kacangan,  buah- buahan  dan  sayuran,  sereal,  minyak  zaitun, dan  gandum. 12 Le  Donne  et  al.  melaporkan bahwa  supositoria  vagina  yang  mengandung genistein  pada  wanita  menopause  yang mengalami  gejala  atrofi  vagina  dapat
memperbaiki  gejala  pada  organ  genital, perbaikan  terjadi  pada  pengamatan kolposkopi  dan  juga  pada  sitologi  vagina. 40 Gel  yang  mengandung  isoflavon  terbukti efektif  untuk  mengurangi  gejala  kekeringan vagina,  mengurangi  dispareunia, meningkatkan  tebal  epitel  vagina, meningkatkan  proporsi  sel  intermediat  dan superfisial,  serta  mampu  menurunkan  pH vagina. 41
Ekstrak  tumbuhan  yang  mengandung zat  aktif  fitoestrogen  juga  memberikan  hasil yang  positif  dalam  mengurangi  gejala  atrofi vagina.  Pemberian  krim  yang  mengandung adas mampu meningkatkan proporsi sel epitel vagina  superfisial  secara  signifikan  dan menurunkan  pH  vagina.  Perbaikan  gejala atrofi  vagina  juga  terlihat  dari  terjadinya peningkatan  skor  indeks  maturasi  epitel vagina  pada  wanita  pascamenopause  yang diberikan  krim  adas  dibandingkan  dengan kontrol. 42 Gel  yang  mengandung  ekstrak Pueraria  mirifica  terbukti  efektif  dan  aman untuk  mengobati  atrofi  vagina  pada  wanita menopause.  Gel  Pueraria  mirifica  mampu mengurangi  gejala  pada  vagina  yang  setara dengan  krim  yang  mengandung  estrogen, dalam  memperbaiki  indeks  maturasi  vagina gel Pueraria mirifica  juga efektif tetapi masih lebih  rendah  efektifitasnya  dibandingkan dengan krim estrogen. 43

## Vitamin D dan E
Vitamin  D  sering  digunakan  dalam penatalaksanaan menopause karena memiliki efek  positif  pada  kesehatan  tulang.  Selain efek  menguntungkan  pada  tulang,  ternyata vitamin D mampu meningkatkan pertumbuhan epitel  vagina  melalui  peningkatan  kadar protein  RhoA  dan  Ezrin,  dan  efeknya sebanding  dengan  efek  pemberian  estrogen. Dalam  satu  uji  klinis  terbukti  bahwa penggunaan vitamin D mampu meningkatkan indeks  maturasi  epitel  vagina,  menurunkan pH dan menurunkan gejala kekeringan vagina pada wanita yang menderita atrofi vagina.
Selain vitamin D, vitamin E diperkirakan memberi  manfaat  positif  dalam  mengurangi gejala  atrofi  vagina  pascamenopause. 4
Sebuah  hasil  studi  yang  membandingkan efektivitas  supositoria  yang  mengandung vitamin  E  dengan  krim  estrogen  terhadap fungsi  seksual  dan  gejala  sindrom genitourinari pascamenopause menyimpulkan bahwa  kedua  metode  tersebut  memberikan efek yang positif. Berdasarkan hasil penelitian ini  maka  supositoria  vagina  yang mengandung  vitamin  E  dapat  dapat  menjadi alternatif  krim  estrogen  dalam  meredakan gejala  atrofi  vagina  pada  wanita pascamenopause, terutama yang tidak dapat menggunakan  terapi  hormon  atau  memiliki kepatuhan yang rendah. 44

## Probiotik
Hasil  penelitian  menemukan  adanya korelasi  terbalik  tidak  hadirnya  lactobacillus dan  penurunan  tingkat  keragaman  bakteri pada  vagina  dengan  kekeringan  vagina tingkat sedang hingga parah. Hasil penelitian ini  mengindikasikan  bahwa  probiotik  yang diberikan  secara  oral  dan  lokal  pada  vagina mungkin bisa menjadi salah satu pilihan terapi untuk  gejala  atrofi  vagina.  Masih  diperlukan penelitian  lanjutan  untuk  menentukan efektivitas    terapi  bakteri  dalam  memodulasi atau memulihkan homeostasis pada vagina. 4

## Terapi Laser dan Frekuensi Radio
Terapi  laser  untuk  pengobatan  atrofi vagina  walaupun  belum  lama  diperkenalkan, tetapi  ini  telah  menunjukkan  efektivitas  serta tingkat  kepuasan  yang  tinggi  pada  pasien. Posedur  terapi  laser  pertama  kali  diterbitkan pada  tahun  2014. 26 Mekanisme  kerja  terapi laser  adalah  dengan  meningkatkan vaskularisasi  mukosa  vagina,  merangsang sintesis  kolagen  baru  dan  bahan  matriks  di jaringan  ikat,  menebalkan  epitel  vagina dengan  pembentukan  papila  baru,
meningkatkan  kandungan  glikogen  di  epitel vagina, sehingga bisa memulihkan kesehatan mukosa  vagina  yang  terjadi  pada  masa menopause. 45 Salvatore  et  al.  melaporkan bahwa  terapi  laser  juga  bisa  meningkatkan kualitas  hidup  dan  memperbaiki  aktivitas seksual wanita menopause. 46

## Herbal
Bahan-bahan  herbal  sering  digunakan untuk  meringankan  gejala  menopause  dan efektif  dalam  pengobatan  sindrom menopause.  Beberapa  herbal  yang    sering digunakan  dalam  pengobatan  gejala menopause, yaitu: Actaea racemosa, Evening Primrose  Oil,  Foeniculum  vulgare,  Ginkgo biloba,  Glycyrrhiza  glabra,  Hypericum perforatum,  Medicago  sativa,  Melissa officinalis,  Panax  ginseng,  Passiflora incarnata,  Pimpinella  anisum,  Salvia officinalis,  Trifolium  pretense,  Trigonella foenum, Valerian officinalis, dan Vitex agnus- castus.  Bahan-bahan  herbal  ini  biasanya tersedia  di  pasaran  sebagai  suplemen sehingga sering tidak memiliki standar dalam hal kualitas, keamanan, dan kemurnian yang dapat  bervariasi  antar  merek.  Senyawa  ini juga  dapat  berinteraksi  dengan  obat  resep, sehingga  harus  mendapat  perhatian  jika digunakan  bersama  dengan  obat-obat  yang diresepkan oleh dokter. 12

## Kesimpulan
Atrofi  vagina  merupakan  salah  satu gejala  menopause  dengan  prevalensi  yang tinggi  dan  bisa  menyebabkan  gangguan aktivitas  seksual.  Gejala  atrofi  vagina disebabkan  oleh  penurunan  kadar  hormon estrogen  pada  masa  menopause,  sehingga terapi  hormon  merupakan  pilihan  utama. Pemakaian  hormon  baik  sistemik  maupun lokal  perlu  memperhatikan  keamanan  akan munculnya  efek  samping  berbahaya.  Selain terapi  hormon,  banyak  pilihan  terapi  lainnya
yang  tersedia  untuk mengurangi  gejala  atrofi vagina  baik  yang  diberikan  secara  sistemik ataupun  lokal.  Pilihan  terapi  selain  estrogen yang  terbukti  efektif  adalah  SERM, fitoestrogen,  pelembab  dan  pelumas,  asam hialuronat, kolostrum, serta vitamin D dan E. Beberapa terapi yang sedang dikembangkan adalah terapi laser dan frekuensi radio. Terapi probiotik juga berpotensi untuk dikembangkan tetapi  perlu  penelitian  lanjutan,  sedangkan terapi  herbal  perlu  melakukan  standarisasi dan  memastikan  tidak  ada  interaksi  dengan obat lainnya.

## Daftar Pustaka
1.  Kim  HK,  Kang  SY,  Chung  YJ,  Kim  JH, Kim  MR.  The  Recent  Review  of  the Genitourinary  Syndrome  of  Menopause.
Journal  of  Menopausal  Medicine.  2015; 2 1( 2) :   65 -7 1.   doi :  1 0. 611 8 / jmm.2015.21.2.65 2.  Moral  E,  Delgado  JL,  Carmona  F, Caballero B, Guillan C, Gonzalez PM, et al.  Genitourinary  Syndrome  of Menopause.  Prevalence  and  Quality  of Life in Spanish Postmenopausal Women. The  GENISSE  study.  Climacteric:  the Journal  of  the  International  Menopause Society.  2018;  21(2):167-73.  doi: 10.1080/13697137.2017.1421921 3.  Gandhi  J,  Chen  A,  Dagur  G,  Suh  Y, Smith  N,  Cali  B,  et  al.  Genitourinary Syndrome of Menopause: an Overview of Clinical  Manifestations,  Pathophysiology, Etiology,  Evaluation,  and  Management. American  Journal  of  Obstetrics  and Gynecology.  2016;  215(6):  704-11.  doi: 10.1016/j.ajog.2016.07.045 4.  Donders  GGG,  Ruban  K,  Bellen  G, Grinceviciene S. Pharmacotherapy for the Treatment  of  Vaginal  Atrophy.  Expert
Opin Pharmacother. 2019; 20(7): 821-35.
doi: 10.1080/14656566.2019.1574752 5.  Nappi RE, Palacios S, Panay N, Particco
M,  Krychman  ML.  Vulvar  and  Vaginal
Atrophy  in  Four  European  Countries:
Evidence  from  the  European  REVIVE Survey.  Climacteric:  the  Journal  of  the International  Menopause  Society.  2016; 1 9 ( 2 ) : 1 8 8 - 9 7 . d o i : 10.3109/13697137.2015.1107039 6.  Palacios S, Cancelo MJ, Castelo Branco C,  Llaneza  P,  Molero  F,  Borrego  RS.
Vulvar and Vaginal Atrophy as Viewed by the  Spanish  REVIVE  Participants:
Symptoms,  Management  and  Treatment Perceptions.  Climacteric:  the  Journal  of the  International  Menopause  Society. 2 0 1 7 ;   2 0 ( 1 ) :   5 5 - 6 1 .   d o i : 10.1080/13697137.2016.1262840 7.  Nappi  RE,  Kingsberg  S,  Maamari  R,
Simon  J.  The  CLOSER  (CLarifying
Vaginal  Atrophy's  Impact  On  SEx  and
Relationships)  Survey:  Implications  of Vaginal  Discomfort  in  Postmenopausal Women  and  in  Male  Partners.  The Journal of Sexual medicine. 2013; 10(9): 2232-41. doi: 10.1111/jsm.12235
8.  Freedman  MA.  Perceptions  of Dyspareunia  in  Postmenopausal  Women with Vulvar and Vaginal Atrophy: Findings from  the  REVIVE  Survey.  Womens Health  (Lond).  2014;  10(4):  445-54.  doi: 10.2217/whe.14.29
9.  Pinkerton  JV,  Stanczyk  FZ.  Clinical Effects  of  Selective  Estrogen  Receptor
Modulators  on  Vulvar  and  Vaginal Atrophy.  Menopause.  2014;  21(3):  309- 1 9 . d o i : 1 0 . 1 0 9 7 / GME.0b013e31829755ed 10.  Paton DM. Ospemifene for the Treatment of  Dyspareunia  in  Postmenopausal Women.  Drugs  Today  (Barc).  2014;  50 ( 5 ) :   3 5 7 - 6 4 .   d o i :   1 0 . 1 3 5 8 / dot.2014.50.5.2134451
11.  Constantine  GD,  Goldstein  SR,  Archer DF.  Endometrial  Safety  of  Ospemifene: Results  of  the  Phase  2/3  Clinical Development  Program.  Menopause. 2015;  22(1):  36-43.  doi:  10.1097/
GME.0000000000000275
Sugiritama IW et al.                                                                          Patogenesis dan Terapi Atrofi Vagina.......
12.  De Franciscis P, Colacurci N, Riemma G,
Conte  A,  Pittana  E,  Guida  M,  et  al.  A Nutraceutical  Approach  to  Menopausal Complaints.  Medicina  (Kaunas).  2019;  55
(9):544. doi: 10.3390/medicina55090544 13.  Angelou K, Grigoriadis T, Diakosavvas M,
Zacharakis  D,  Athanasiou  S.  The Genitourinary  Syndrome  of  Menopause: An Overview of the Recent Data. Cureus. 2020; 12(4):1-9. doi: 10.7759/cureus.7586 14.  Nappi  RE,  Kokot-Kierepa  M.  Women's Voices in the Menopause: Results from an International  Survey  on  Vaginal  Atrophy.
Maturitas. 2010; 67(3):233-8. doi: 10.1016/ j.maturitas.2010.08.001 15.  Phillips  NA,  Bachmann GA. Genitourinary Syndrome  of  Menopause:  Common Problem,  Effective  Treatments.  Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2018; 85(5):390
-8. doi: 10.3949/ccjm.85a.15081 16.  Takashina  R,  Nakajima  T,  Umezu  T,
Komatsu  K,  Banba  T,  Asada  T,  et  al. Stratification  of Mouse  Vaginal  Epithelium 2.  Identification  of  Factors  Inducing Stratification.  Biology  of  Reproduction. 2018;  99(4):727-34.  doi:  10.1093/biolre/ ioy113 17.  Portman  DJ,  Gass  ML.  Genitourinary Syndrome  of  Menopause:  New Terminology for Vulvovaginal Atrophy from the  International  Society  for  the  Study  of Women's  Sexual  Health  and  the  North American  Menopause  Society. Menopause.  2014;  21(10):1063-8.  doi: 10.1097/GME.0000000000000329
18.  de  Landsheere  L,  Brieu  M,  Blacher  S, Munaut  C,  Nusgens  B,  Rubod  C,  et  al. Elastin Density: Link Between Histological and  Biomechanical  Properties  of  Vaginal Tissue  in  Women  with  Pelvic  Organ Prolapse?  International  Urogynecology Journal. 2016; 27(4):629-35. doi: 10.1007/ s00192-015-2901-8 19.  Vetuschi A, D'Alfonso A, Sferra R, Zanelli D,  Pompili  S,  Patacchiola  F,  et  al. Changes in Muscularis Propria of Anterior Vaginal Wall in Women with Pelvic Organ
Prolapse.  European  Journal  of Histochemistry:  EJH.  2016;  60(1):  2604. doi: 10.4081/ejh.2016.2604
20.  Min  K,  Munarriz  R,  Kim  NN,  Goldstein  I, Traish  A.  Effects  of  Ovariectomy  and Estrogen  and  Androgen  Treatment  on Sildenafil-Mediated  Changes  in  Female Genital  Blood  Flow  and  Vaginal Lubrication in the Animal Model. American Journal  of  Obstetrics  and  Gynecology. 2002;187(5):  1370-6.  doi:  10.1067/ mob.2002.126641
21.  Chae HD, Choi SY, Cho EJ, Cho YM, Lee SR,  Lee  ES,  et  al.  Awareness  and Experience  of  Menopausal  Symptom  and Hormone  Therapy  i n  Korean Postmenopausal  Women.  Journal  of Menopausal  Medicine.  2014;  20(1):7-13. doi: 10.6118/jmm.2014.20.1.7
22.  Farrell  Am  E.  Genitourinary  Syndrome  of Menopause.  Australian  Family  Physician. 2017; 46(7): 481-4.
23.  Kingsberg  SA,  Wysocki  S,  Magnus  L, Krychman ML. Vulvar and Vaginal Atrophy in Postmenopausal Women: Findings from the  REVIVE  (REal  Women's  VIews  of Treatment  Options  for  Menopausal Vaginal ChangEs) Survey. The Journal of Sexual Medicine. 2013;10(7): 1790-9. doi: 10.1111/jsm.12190
24.  Krychman M, Graham S, Bernick B, Mirkin S,  Kingsberg  SA.  The  Women's EMPOWER  Survey:  Women's  Knowledge and  Awareness  of  Treatment  Options  for Vulvar  and  Vaginal  Atrophy  Remains Inadequate.  The  Journal  of  Sexual Medicine.  2017;  14(3):  425-33.  doi: 10.1016/j.jsxm.2017.01.011
25.  Scavello I, Maseroli E, Di Stasi V, Vignozzi L. Sexual Health in Menopause. Medicina (Kaunas).  2019;55(9):  1-18.  doi:  10.3390/ medicina55090559
26.  Naumova  I,  Castelo-Branco  C.  Current Treatment  Options  for  Postmenopausal Vaginal  Atrophy.  International  Journal  of Women's  Health.  2018;  10(387-95.  doi:
10.2147/IJWH.S158913
27.  Wurz  GT,  Kao  CJ,  DeGregorio  MW. Safety and Efficacy of Ospemifene for the Treatment of Dyspareunia Associated with Vulvar  and  Vaginal  Atrophy  due  to Menopause.  Clinical  Interventions  in
Aging.  2014;  9(1939-50.  doi:  10.2147/ CIA.S73753
28.  Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik
MM,  Ward  RM,  Meriwether  KV,  et  al.
Vaginal  Estrogen  for  Genitourinary Syndrome  of  Menopause:  a  Systematic
Review. Obstetrics and Gynecology. 2014; 124(6):  1147-56.  doi:  10.1097/ AOG.0000000000000526
29.  Archer  DF,  Kimble  TD,  Lin  FDY,  Battucci
S,  Sniukiene  V,  Liu  JH.  A  Randomized,
Multicenter,  Double-Blind,  Study  to Evaluate  the  Safety  and  Efficacy  of Estradiol  Vaginal  Cream  0.003%  in
Postmenopausal  Women  with  Vaginal
Dryness  as  the  Most  Bothersome
Symptom.  J  Womens  Health  (Larchmt). 2018;  27(3):  231-7.  doi:  10.1089/ jwh.2017.6515
30.  Diem  SJ,  Guthrie  KA,  Mitchell  CM,  Reed
SD,  Larson JC,  Ensrud  KE, et  al.  Effects of  Vaginal  Estradiol  Tablets  and Moisturizer  on  Menopause-Specific Quality  of  Life  and  Mood  in  Healthy Postmenopausal  Women  with  Vaginal Symptoms:  a  Randomized  Clinical  Trial. Menopause.  2018;  25(10):  1086-93.  doi:
10.1097/GME.0000000000001131 31.  Mitchell  CM,  Guthrie  KA,  Larson  J,  Diem
S,  LaCroix  AZ,  Caan  B,  et  al.  Sexual Frequency  and  Pain  in  a  Randomized
Clinical  Trial  of  Vaginal  Estradiol  Tablets, M oi st u riz e r,   an d   Pla ce bo   i n Postmenopausal  Women.  Menopause. 2019;  26(8):  816-22.  doi:  10.1097/ GME.0000000000001341 32.  Labrie F, Archer DF, Koltun W, Vachon A,
Young  D,  Frenette  L,  et  al.  Efficacy  of Intravaginal  Dehydroepiandrosterone
(DHEA)  on  Moderate  to  Severe Dyspareunia  and  Vaginal  Dryness,
Symptoms of Vulvovaginal Atrophy, and of the  Genitourinary  Syndrome  of Menopause. Menopause. 2016; 23(3):243 - 5 6 . d o i : 1 0 . 1 0 9 7 / GME.0000000000000571 33.  Edwards  D,  Panay  N.  Treating Vulvovaginal  Atrophy/Genitourinary
Syndrome  of  Menopause:  How  Important is  Vaginal  Lubricant  and  Moisturizer Composition?  Climacteric : the Journal of the  International  Menopause  Society. 2 0 1 6 ; 1 9 ( 2 ) : 1 5 1 - 6 1 .   d o i : 10.3109/13697137.2015.1124259 34.  Brown JM, Hess KL, Brown S, Murphy C,
Waldman  AL,  Hezareh  M.  Intravaginal Practices  and  Risk  of  Bacterial  Vaginosis and Candidiasis Infection among a Cohort of Women in the United States. Obstetrics and  Gynecology.  2013;  121(4):773-80. doi: 10.1097/AOG.0b013e31828786f8 35.  Chen J, Geng L, Song X, Li H, Giordan N, Liao  Q.  Evaluation  of  the  Efficacy  and Safety  of  Hyaluronic  Acid  Vaginal  Gel  to Ease  Vaginal  Dryness:  a  Multicenter, Randomized,  Controlled,  Open-Label, Parallel-Group,  Clinical  Trial. The  Journal of  Sexual  Medicine. 2013;  10(6):1575-84. doi: 10.1111/jsm.12125
36.  Jokar  A,  Davari  T,  Asadi  N,  Ahmadi  F, Foruhari S. Comparison of the Hyaluronic Acid  Vaginal  Cream  and  Conjugated Estrogen  Used  in  Treatment  of  Vaginal Atrophy  of  Menopause  Women:  A Randomized  Controlled  Clinical  Trial. International Journal of Community Based Nursing and Midwifery. 2016; 4(1): 69-78. 37.  Serati  M,  Bogani  G,  Di  Dedda  MC,
Braghiroli  A,  Uccella  S,  Cromi  A, et  al. A Comparison  Between  Vaginal  Estrogen and Vaginal Hyaluronic for the Treatment of Dyspareunia in Women using Hormonal Contraceptive.  European  Journal  of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology.  2015;  191(48-50.  doi:  10.1016/ j.ejogrb.2015.05.026
Sugiritama IW et al.                                                                          Patogenesis dan Terapi Atrofi Vagina.......
38.  Munblit  D,  Abrol  P,  Sheth  S,  Chow  LY,
Khaleva  E,  Asmanov  A,  et  al.  Levels  of Growth Factors and IgA in the Colostrum of  Women  from  Burundi  and  Italy. Nutrients.  2018;10(9).  doi:  10.3390/ nu10091216 39.  Vailati  S,  Melloni  E,  Riscassi  E,  Behr Roussel  D,  Sardina  M.  Evaluation  of  the Effects  of  a  New  Intravaginal  Gel, Containing Purified Bovine Colostrum, on Vaginal  Blood  Flow  and  Vaginal  Atrophy in  Ovariectomized  Rat.  Sexual  Medicine. 2013;1(2): 35-43. doi: 10.1002/sm2.8 40.  Le  Donne  M,  Caruso  C,  Mancuso  A, Costa  G,  Iemmo  R,  Pizzimenti  G,  et  al. The  Effect  of  Vaginally  Administered Genistein  in  Comparison  with  Hyaluronic Acid  on  Atrophic  Epithelium  in Postmenopause. Archives of Gynecology and  Obstetrics.  2011;  283(6):1319-23. doi: 10.1007/s00404-010-1545-7 41.  Lima  SM,  Bernardo  BF,  Yamada  SS, Reis  BF,  da  Silva  GM,  Galvao  MA. Effects  of  Glycine  max  (L.)  Merr.  Soy Isoflavone  Vaginal  Gel  on  Epithelium Morphology  and  Estrogen  Receptor Expression in Postmenopausal Women: a 12-Week,  Randomized,  Double-Blind, Placebo-Controlled  Trial.  Maturitas. 2014;78(3):  205-11.  doi:  10.1016/ j.maturitas.2014.04.007 42.  Yaralizadeh  M,  Abedi  P,  Najar  S, Namjoyan F, Saki A. Effect of Foeniculum
Vulgare  (fennel)  Vaginal  Cream  on Vaginal  Atrophy  in  Postmenopausal Women:  A  Double-Blind  Randomized Placebo-Controlled Trial. Maturitas. 2016; 8 4 ( 7 5 - 8 0 .   d o i :   1 0 . 1 0 1 6 / j.maturitas.2015.11.005 43.  Suwanvesh N, Manonai J, Sophonsritsuk A,  Cherdshewasart  W.  Comparison  of Pueraria  mirifica  Gel  and  Conjugated Equine  Estrogen  Cream  Effects  on Vaginal  Health  in  Postmenopausal Women. Menopause. 2017; 24(2): 210-5. doi: 10.1097/GME.0000000000000742 44.  Golmakani N, Parnan Emamverdikhan A, Zarifian  A,  Sajadi  Tabassi  SA, Hassanzadeh M. Vitamin E as Alternative Local  Treatment  in  Genitourinary Syndrome of Menopause: a Randomized Controlled  Trial.  International Urogynecology Journal. 2019;30(5): 831- 7. doi: 10.1007/s00192-018-3698-z 45.  Hutchinson-Colas  J,  Segal  S. Genitourinary  Syndrome  of  Menopause and the Use of Laser Therapy. Maturitas. 2015;  82(4):  342-5.  doi:  10.1016/ j.maturitas.2015.08.001
46.  Salvatore  S,  Athanasiou  S,  Candiani  M. The  Use  of  Pulsed  CO 2 Lasers  for  the Treatment  of  Vulvovaginal  Atrophy. Current  Opinion  in  Obstetrics  & Gynecology.  2015;  27(6):  504-8.  doi: 10.1097/GCO.0000000000000230