Penulis Esti Mulatsari 1 , Titiek Martati 1 , Esti Mumpuni 1 *, Nidya Luciana Dewi 1
Afiliasi
1 Fakultas Farmasi Universitas Pancasila, Jakarta 12640
Kata Kunci
 In Silico
 Analog Kurkumin
 Antivirus
Keywords  In Silico
 Curcumin Analogue
 Antiviral
Diterima 8 Maret 2020
Direvisi 2 September 2020
Disetujui 4 November 2020
*Penulis Koresponding

## Esti Mumpuni
email: esti_mumpuni@yahoo.com

## ABSTRAK
Beberapa  penelitian  menyatakan  bahwa  modifikasi  struktur  senyawa  kurkumin dapat  memperbaiki bioavaibilitas dan  aktivitas  biologis  kurkumin.  Salah  satu  cara untuk memprediksi aktivitas biologis analog kurkumin ialah dengan kimia komputasi menggunakan molecular docking . Pada penelitian ini dilakukan uji aktivitas  senyawa analog  kurkumin  sebagai  antivirus  dengan  metode  molecular  docking menggunakan software  PLANTS,  YASARA,  MarvinSketch,  dan  PyMOL  untuk  visualisasi.  Senyawa analog kurkumin sebagai senyawa uji merupakan senyawa hasil sintesis Sardjiman et al. (1997)  dan  Nurfina et  al. (1997).  Penelitian  ini  menggunakan  5  (lima)  macam antivirus  dengan  masing  masing  senyawa  pembanding,  yaitu  maravirok,  dokosanol, ribavirin,  dan  zanamivir.  Protein  target  yang  sudah  tervalidasi  berjumlah  5  (lima) reseptor  dengan  kode  PDB  1V2I,  4WEG,  2HWI,  2QAD,  dan  3ALP.  Berdasarkan penelitian  ini  telah  diperoleh  senyawa  yang  diprediksi  aktif  sebagai  antivirus  pada masing-masing  reseptor,  yaitu  2,5-bis(3,5-ditertbutil-4-hidroksibenzil)siklopentanon (1V2I),  1,7-difenil-1,6-  heptadien-3,5-dion  (4WEG),  1,7-bis(3,4-dibenziloksifenil)-1,6- heptadien-3,5-dion (2HWI), dan 2,5-bis(3,5-ditertbutil-4- hidroksibenzil)siklopentanon (3ALP).

## ABSTRACT
Some  studies  state  that  curcumin  analog  compounds  can  improve  the bioavailability and biological activity of curcumin. One of the methods to predict the bioactivity  of  curcumin  was  computational  using  molecular  docking  method.  This study has done bioactivity tests of curcumin analog compounds as antiviral using the molecular  docking  method  with  the  software  used  are  PLANTS,  YASARA, MarvinSketch,  and  Pymol  for  visualization.  This  study  used  analog  curcumin compounds  derived  from  previous  research.  This  study  used  five  different  viral reseptor  types.  The  maraviroc,  docosanol,  ribavirin,  and  zanamivir  were  used  as compound  control  in  this  research.  The  validated  target  protein  consists  of  5  (five) receptors  with  PDB  codes  1V2I,  4WEG,  2HWI,  2QAD,  and  3ALP.  Based  on  this research, compounds that are predicted active as antiviral on each receptors that are: 2,5-bis(3,5-ditertbutyl-4-hydroxy  benzyl)cyclopentanone  (1V2I),  1,7-  diphenyl-1,6- heptadiene-3,5-dione (4WEG), 1,7-bis(3,4-dibenzyloxiphenyl)-1,6-heptadiene-3,5- dione (2HWI), and 2,5-bis(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzyl)cyclopentanone (3ALP).

## Analisis In Silico Aktivitas Antivirus Senyawa Analog Kurkumin

## In Silico Analysis of Antiviral Activity of Analog Curcumin Compounds

## PENDAHULUAN
Virus  merupakan  mikroorganisme  penyebab  infeksi yang  hanya  memiliki  satu  jenis  asam  nukleat  berupa DNA atau RNA dan membutuhkan mahluk hidup untuk bereplikasi.  Salah  satu  contoh  virus  DNA  adalah  virus herpes simpleks yang merupakan virus DNA- dependen t DNA  polimerase.  Virus  RNA  dapat  dikelompokan menjadi  virus  RNA sense positif  dan sense negatif, contoh  virus  RNA sense positif  adalah  HIV  yang merupakan  virus  ssRNA-DNA  intermediet  dan  virus hepatitis  c  yang  merupakan  virus  ssRNA,  sedangkan contoh  virus  RNA sense negatif  adalah  virus parainfluenza  yang  merupakan  virus  ssRNA  tidak bersegmen  dan  virus  influenza  yang  merupakan  virus ssRNA  bersegmen.  Virus  bereplikasi  dengan  cara menginduksi  gen  virus  kedalam  sel  inang,  proses penginduksian  gen  virus  kedalam  sel  inang  tersebut difasilitasi oleh adanya molekul reseptor (Wilson C.O et al. 2011  ; Weitzman dan  Fradet-Turcotte, 2018 ).
Molekul  reseptor  dapat  berbentuk  protein  atau residu  karbohidrat  yang  terdapat  pada  glikoprotein atau  glikolipid.  Reseptor  yang  digunakan  dalam penelitian ini adalah reseptor hemagglutinin- neuraminidase yang merupakan glikoprotein pada virus parainfluenza  dengan  kode  PDB  1V2I,  neuraminidase yang merupakan reseptor pada virus influenza dengan kode  PDB  4WEG,  RNA  polymerase  NS5B  yang merupakan  reseptor  hepatitis  C  dengan  kode  PDB 2HWI,  reseptor  CD4  yang  merupakan  reseptor  utama pada  virus  HIV  dengan  kode  PDB  2QAD  dan  reseptor nectin-1  yang  merupakan  reseptor  herpes  simpleks dengan  kode  PDB  3ALP  (Cann  2012)  .  Terdapat beberapa  kriteria  yang  digunakan  untuk  memilih reseptor,  yaitu  reseptor  yang  merupakan  struktur kristal,  memiliki  resolusi  kurang  dari  2.5  Å  dan  RMSD yang masih dapat diterima kurang dari 5 (Tyas P.W dan Santoso B, 2018).
Antivirus merupakan senyawa yang dapat menghambat  dan/atau  menghentikan  kerja  dan replikasi  virus.  Obat-obatan  yang  memerangi  infeksi virus  disebut  obat  antivirus.  Tidak  ada  obat  antivirus yang  efektif  untuk  banyak  infeksi  virus.  Namun,  ada beberapa  obat  untuk  influenza,  beberapa  obat  untuk virus  herpes,  dan  beberapa  obat  antivirus  baru  untuk pengobatan  infeksi  HIV  dan  hepatitis  C  (Vardayan  dan Hruby,  2016).  Antivirus  umumnya  berasal  dari  bahan sintetis  yang  berkerja  menghambat  replikasi  virus dengan  mekanisme  tertentu.  Namun,  penggunaan antivirus  yang  bersifat  sintetik  menyebabkan  efek sitotoksik,  disamping  itu,  peningkatan  frekuensi penggunaan  antibiotik  menyebabkan  kemungkinan
resistensi virus terhadap antibiotik menjadi lebih besar, sehingga  menurunkan  aktivitas  antivirus (NFID,  2019). Antivirus  yang  umum  digunakan  sering  menunjukkan kemanjuran  terbatas  dan  efek  samping  yang  serius, ekstrak  herbal  telah  digunakan  untuk  tujuan pengobatan sejak zaman kuno dan dikenal karena sifat antivirusnya  dan  efek  samping  yang  lebih  dapat ditoleransi.  Dengan  demikian,  farmakoterapi  berbasis alami  dapat  menjadi  alternatif  yang  tepat  untuk mengobati  penyakit  virus  (Ben-Shabat et  al. 2019). Salah  satu  tanaman  yang  dapat  berpotensi  sebagai antivirus  adalah  kurkumin  (Sohail  M.N et  al. 2011; Mathew, D., & Hsu, W.-L, 2018)
Kurkumin  adalah  pigmen  warna  kuning  yang diisolasi dari akar Curcuma longa ( P. D. D. F. Santos et al .  2019). Kurkumin  memiliki  aktivitas  yang  rendah dalam  tubuh  akibat  adanya  metabolisme,  oleh  karena itu  dilakukan  modifikasi  terhadap  struktur  kurkumin untuk  memperoleh  senyawa  yang  lebih  poten,  stabil, aman,  efektif,  dan  memiliki  aktivitas  yang  lebih  baik. Beberapa  modifikasi  senyawa  kurkumin  telah  diteliti dan  akan  digunakan  sebagai  sampel  penelitian  yaitu struktur  2,6-dibenzilidenesikloheksanon,  struktur  2,5- dibenzildienasiklopentanon,  struktur  1,5 – difenil – 1,4- pentadien-3-on  telah  disintesis  oleh  Sardjiman et  al. (Sardjiman et  al. 1997).  Struktur  1,7-bis(R-fenil)-1,6- heptadien-3,5-dion  yang  disintesis  oleh  Nurfina et  al. (Nurfina et  al. 1997).  Penelitian  untuk  mengetahui afinitas  senyawa  modifikasi  kurkumin  dapat  dilakukan dengan  menggunakan  pendekatan  secara in  silico dengan metode molecular docking dengan memanfaatkan  informasi  dari  struktur  dan  sifat fisikokimia  protein  target  untuk  memprediksi  sisi  aktif protein  yang  dapat  menimbulkan  aktivitas  biologis (Iman et al. 2018).

## METODE Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  antara lain  21  senyawa  analog  kurkumin  hasil  sintesis Sardjiman et  al. 1997;  15  senyawa  analog  kurkumin hasil sintesis Nurfina et al. 1997 ; senyawa kurkuminoid alami,  struktur  senyawa  pembanding  antivirus (dokosanol,  maravirok,  ribavirin,  zanamivir);  protein target  dengan  kode  PDB  1V2I,  4WEG,  2HWI,  2QAD, 3ALP.

## Alat
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  antara  lain  : Aplikasi  PLANTS,  YASARA,  MarvinSketch,  Statistik  R, PyMOL, Database PDB, Laptop Aspire E5-476G Intel(R)
Core(TM) i3-6006U CPU @2.00GHz  (2CPUs),~1.99GHz , Intel(R) HD Graphics 520 , RAM 4 GB , HDD 1 TB, Nvidia GEFORCE 940 MX 64-bit.
Metode Metode molecular  docking yang  digunakan  dalam penelitian  ini  mengacu  pada  metode  yang  digunakan Purnomo  H  2011.  Dengan  langkah-langkah  secara umum sebagai berikut:
Preparasi  Reseptor  (target  protein) .  Struktur komplek protein dalam format (.pdb) didownload darii website  http://rcsb.org/.  Kemudian  dilakukan  seleksi terhadap  protein  target  yang  akan  digunakan berdasarkan struktur dan organismenya. Kristal protein dipreparasi  dengan    program  YASARA  dan  dari prosedur ini dapat diperoleh dua file yaitu protein dan native ligand (ligand reference).
Preparasi Native Ligan , Ligan  Pembanding  dan Ligan  Uji .  Dilakukan  preparasi native ligan,  ligan senyawa  pembanding,  ligan  senyawa  uji  dengan MarvinSketch  pH  7,4.  Ligan  disimpan  sebagai ligand_2D.mrv. Pilih Conformational search lalu simpan hasil pencarian konformasi sebagai ligand dan tipe  file .mol2  Prosedur  diatas  dilakukan  untuk  setiap  satu ligand.
Validasi Protokol docking. Native ligand yang sudah dipreparasi,  lalu  redocking  dengan  struktur  kristal protein menggunakan program PLANT melalui program CMD  ( Command  Prompt) .  Dipilih score terbaik  lalu disimpan  dalam  bentuk  file  .mol2.  Dihitung  besarnya RMSD  pose  terbaik  hasil  redockingi  dengan  ligand referensi hasil eksperimen atau struktur kristal protein dengan program YASARA.
Docking Ligan  Uji. Pada  prosedur  ini  dilakukan docking antara  masing-masing  ligan  senyawa  uji menggunakan  program  PLANTS  1.1  menggunakan program  CMD  ( Command  Prompt) .  Hasil docking diperoleh score  docking ligan  senyawa  uji,  nilai  inilah yang akan dibandingkan dengan score docking senyawa induk dan senyawa pembanding.
Visualisasi  Interaksi  Ligan  dan  Reseptor. Ligan senyawa  uji,  ligan  senyawa  induk, native ligan,  dan protein target di load kedalam aplikasi Pymol. Dilakukan visualisasi  untuk  megetahui  interaksi-interaksi  yang terjadi dengan asam amino – asam amino yang ada.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Analisis Reseptor dan Senyawa Pembanding
Reseptor  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  terdiri dari 5 reseptor yang berupa reseptor virus dengan kode pdb  1V2I,  4WEG,  2HWI,  3ALP,  2QAD,  kelima  reseptor
tersebut  dilakukan  redocking  untuk  menentuka  nilai RMSD.  Nilai  RMSD  reseptor  disajikan  dalam Tabel  1 dan  aligment  native  ligan  dengan  native  ligan  hasil redocking ditunjukkan pada Gambar 1 .
Reseptor  1V2I  merupakan  reseptor  hemagglutinin- neuraminidase pada virus parainfluenza yang bertanggung  jawab  terhadap  pembentukan  ikatan antara  virus  dengan  sel  inang  (Lawrence,  M.C., et  al. 2004).  Pada  reseptor  ini  digunakan  zanamivir  sebagai senyawa  pembanding  dikarenakan  zanamivir  berkerja dengan  cara  menghambat  aktivitas  neuraminidase virus. Reseptor 4WEG merupakan reseptor neuraminidase  pada  virus  influenza  yang  bertanggung jawab  pada  pelepasan  protein  virus  yang  baru terbentuk (Streltsov, V.A, et al. 2015). Pada reseptor ini digunakan  zanamivir  sebagai  senyawa  pembanding dikarenakan zanamivir bekerja dengan cara mengganggu pelepasan protein virus (Kimberlin, 2018). Reseptor  2HWI  merupakan  reseptor  virus  hepatitis  C NS5B yang merupakan RNA polymerase yang berperan pada  proses  replikasi  dan  interaksi  virus  hepatitis  C (Yan  S et  al. 2006).  Pada  reseptor  ini  digunakan ribavirin  sebagai  senyawa  pembanding  dikarenakan ribavirin bekerja dengan cara mengganggu pembentukan  guanosin  trifosfat  pada  saat  replikasi virus  (Kimberlin,  2018).  Reseptor  2QAD  merupakan reseptor  CD4  HIV  yang  bertanggung  jawab  pada  saat pengikatan virus dengan sel inang sehingga memungkinkan  terjadinya  fusi  antara  virus  dengan  sel inang  (Huang,  C.C.  2007).  Pada  reseptor  ini  digunakan maravirok  sebagai  senyawa  pembanding  karena maravirok bekerja dengan cara mengganggu pengikatan  antara  HIV  dengan  CD4  (Ray  N.  2009). Reseptor  3ALP  merupakan  reseptor  nectin-1  HSV (Narita et  al. 2011).  Pada  reseptor  ini  digunakan dokosanol  sebagai  senyawa  pembanding  dikarenakan dokosanol  berkerja  dengan  cara  menghambat  fusi antara membrane  plasma dan selubung HSV, sehingga mencegah masuknya virus kedalam sel (Aoki F.Y, 2014).

## Simulasi Docking
Terdapat  39  senyawa  analog  kurkumin  yang  diuji aktivitas  antivirus  terhadap  reseptor  virus  dengan metode molecular docking, 39 senyawa tersebut terdiri dari  analog  kurkumin  alami  dan  sintesis.  Analog kurkumin  alami  yaitu  kurkumin,  demetoksikurkumin, dan  bisdemetoksikurkumin.  Analog  kurkumin  sintesis yang  diuji  yaitu  analog  kurkumin  hasil  sintesis Sardjiman  et  al  (1997),  dan  Nurfina  et  al  (1997).  Nilai ChemPLP senyawa  yang  diuji  ditampilkan  dalam Tabel 2 .
Berdasarkan  skor docking  (ChemPLP) senyawa kurkuminoid alami pada masing-masing reseptor 1V2I, 4WEG,  2HWI,  2QAD,  dan  3ALP  ( Tabel  2 )  Senyawa kurkuminoid  alami  memiliki  afinitas  lebih  baik dibandingkan  dengan  senyawa  pembanding  yang dilihat  berdasarkan  skor ChemPLP, dimana  semakin kecil  skor  maka  semakin  baik  afinitasnya.  Apabila semakin  baik  afinitas,  maka  dapat  diprediksi aktivitasnya  semakin  baik.  Pada  reseptor  2QAD, maravirok  sebagai  senyawa  pembanding  masih memiliki  afinitas  lebih  baik  dibandingkan  dengan bisdemetoksikurkumin.
Berdasarkan  hasil docking dengan  nilai ChemPLP yang ditampilkan pada Tabel 3 , diperoleh satu senyawa analog  kurkumin  hasil  sintesis  yang  memiliki  nilai ChemPLP terbaik  (paling  negatif)  pada  masing-masing reseptor.  Hasil docking memberikan  nilai ChemPLP yang  berbeda-beda  dikarenakan  mekanisme  antivirus dari  senyawa  uji  dan  senyawa  pembanding  berbeda pada  masing-masing  reseptor.  Senyawa  yang  memiliki nilai ChemPLP terbaik  merupakan  senyawa  yang memiliki selektifitas lebih baik terhadap reseptor.

## Tabel 1. Nilai RMSD Reseptor
No. Kode PDB Reseptor Resolusi (Å) Skor RMSD (Å) 1.  1V2I Hemagglutinin-neuraminidase glycoprotein 2.2 2.4806 2.  4WEG Neuraminidase 2.1 1.244 3.  2HWI RNA-directed polymerase NS5B 2 1.0968 4.  2QAD T-cell surface glycoprotein CD4 3.3 1.3641 5.  3ALP Nectin-1 2.804 1.7573
Gambar 1 .  Superimppose  sennyawa  native  ligan  dengan  native  ligan  hasil  redocking  reseptor  A)1V2I;  B) 4WEG; C) 2HWI; D ) 2QAD; E) 3ALP; biru = native ligand , merah = hasil re docking native ligand
Tabel 2. Nilai ChemPLP Senyawa Kurkuminoid Alami dan Senyawa Pembanding
Reseptor (kode pdb) 1V2I 2WEG 2HWI 2QAD 2ALP Kurkumin -72.9839 -20.0148 -84.2105 -64.173 -73.3397 Demetoksikurkumin -75.3301 -20.0118 -87.5264 -63.6405 -77.082 Bisdemotoksikurkumin -71.113 -19.9883 -89.7853 -60.7671 -76.1585 Native ligand -53.3619 -20.0133 -106.092 -17.3954 -63.5143 Zanamivir -18.4081 -18.4081 Ribavirin -75.1554 Maravirok -63.4331 Dokosanol -71.6342
Tabel 3. Nilai ChemPLP Senyawa Analog Kurkumin Hasil Sintesis Sardjiman et al. Nurfina et al. dan Senyawa Pembanding
Reseptor 1V2I 4WEG 2HWI 2QAD 3ALP Senyawa Pembanding Senyawa Uji Zanamivir -67.1235 Zanamivi r - 18.4081 Ribavirin -75.1554 Maraviro k -63.4331 Dokosan ol - 71.6342 2,6-bis(4-hydroxybenzyl)cyclohexanone -62.8868 -16.5539 -83.1138 -40.9539 -61.6336 2,6-bis(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) cyclohexanone -66.1691 -14.9501 -74.7166 -43.1712 -54.7559 2,6-bis(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) cyclohexanon -65.0184 -20.0409 -82.0325 -54.0402 -64.0091 2,6-bis(3,5-dietil-4-hydroxybenzyl)cyclohexanon -60.967 -7.87515 -75.6746 -43.7575 -58.6408 2,6-bis(4-hydroxy-3,5 diisopropylbenzyl)cyclohexanon -49.3672 -6.74417 -70.7971 -32.4712 -57.7325 2,6-bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)cyclohexanon -65.6551 -8.48814 -98.4228 -47.4661 -70.1406 2,6-bis(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)cyclohexanon -55.5329 -12.8469 -66.9169 -42.5975 -55.048 2,6-bis(3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl) cyclohexanon -59.7174 -16.9898 -76.2346 -47.5027 -62.1913 2,5-bis(4- hydroxybenzyl)cyclopentanon -64.551 -19.9796 -84.8732 -51.2226 -60.3469 2,5-bis(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) cyclopentanon -66.9354 -20.0461 -75.0495 -48.5854 -62.8671 2,5-bis(4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) cyclopentanon -67.2665 -20.0329 -78.7808 -46.7483 -64.5092 2,5-bis(3,5-dietil-4-hydroxybenzyl)cyclopentanon -68.069 -14.9698 -81.3762 -44.8806 -65.9514 2,5-bis(4-hydroxy-3,5-diisopropibenzyl)cyclopentanon -58.7778 -16.0007 -81.0196 -40.8679 -66.8411 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)cyclopentanon -79.4233 -14.9163 -99.5836 -55.6998 -77.4226 2,5-bis(4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzyl)cyclopentanon -60.1544 -20.0416 -77.0338 -36.6892 -64.3916 2,5-bis(3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl) cyclopentanon -65.1599 -20.0338 -77.3902 -47.2892 -64.7661 1,5-bis(4-hydroxyfenil)-1,4- pentadien-3-on -64.9502 -20.0567 -90.5282 -56.7519 -67.4916 1,5-bis(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-1,4-pentadien-3-on -65.6133 -20.0393 -83.6671 -55.9855 -66.4248 1,5-bis(4-hydroxy-3,5- dimethylbenzyl)-1,4-pentadien-3- on -65.7632 -20.0501 -85.5808 -52.8826 -67.2386 1,5-bis(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-1,4-pentadien-3- on -65.8488 -20.0485 -79.307 -53.0725 -64.5598 1,5-bis(3,5-dikloro-4-hydroxybenzyl)-1,4-pentadien-3-on -64.9376 -20.0518 -82.6949 -53.1183 -65.515 1,7-diphenyl-1,6-heptadiene-3,5- dione -69.426 -20.0801 -84.9667 -56.6552 -64.9006 1,7-bis(4-hydroxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione -61.5059 -20.0426 -78.1572 -53.8344 -63.0417 1,7-bis(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5- dione -64.5886 -20.0445 -82.5658 -53.3129 -66.4624 1,7-bis(3-methoxyphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -69.3808 -20.0668 -83.4994 -56.7309 -57.2873 1,7-bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione -60.7548 -20.0309 -79.9027 6.6647 -65.3814 1,7-bis(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1,6-heptadiene- 3,5- dione -64.0691 -20.543 -83.5113 -50.1528 -68.2059 1,7-bis(3.5-dietil-4-hydroxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5- dione -64.5074 -14.9401 -84.4558 -47.4707 -70.9469 1,7-bis(4-hydroxyfenil-3,5- diisopropilphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -59.586 -15.9135 -85.6827 -41.8134 -73.6931 1,7-bis(2-methoxyphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -69.3513 -20.0592 -85.0399 -60.9403 -65.8152 1,7-bis(4-chlorophenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione -62.5869 -20.0564 -82.1692 -49.812 -62.8866 1,7-bis(4-methoxyphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -62.7896 -20.0519 -81.8752 -50.2766 -61.9859 1,7-bis(4-methylphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione -62.7326 -20.0564 -82.1446 -49.9957 -63.1136 1,7-bis(3,4-dimethoxyphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -60.7092 -20.0117 -81.2002 -28.3578 -66.0016 1,7-bis(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-1,6-heptadiene- 3,5-dione -62.5429 -20.0371 -79.6729 -44.4656 -68.8282 1,7-bis(3,4-dibenziloksfenil)-1,6-heptadien-3,5-dione -54.4502 -15.3671 -121.168 12.6296 -63.4974
Senyawa-senyawa  yang  diprediksi  kurang  aktif kemungkinan  memiliki  aktivitas  lebih  baik  sebagai antivirus  dengan  mekanisme  yang  berbeda.  Senyawa- senyawa uji dengan nilai ChemPLP terbaik dibandingkan dengan nilai ChemPLP antivirus senyawa pembanding.  Senyawa-senyawa  uji  berupa  analog kurkumin  yang  memberikan  nilai ChemPLP lebih  baik dapat  dilihat  dari  nilai ChemPLP yang  lebih  negatif dibandingkan  dengan  senyawa  pembanding.  Hal  ini dikarenakan  semakin  negatif  nilai ChemPLP maka ikatan  akan  semakin  kuat,  sehingga  afinitas  semakin baik.
Pada reseptor 1V2I senyawa  2,5-bis(3,5-ditertbutyl- 4-hydroxybenzyl)-cyclopentanon yang merupakan senyawa  hasil  sintesis  Sardjiman et  al. memberikan nilai ChemPLP terbaik  yaitu  sebesar  -79.4233.  Data tersebut dibandingkan dengan nilai ChemPLP zanamivir sebesar 67.1235 .  Berdasarkan  skor docking ,  senyawa 2,5-bis(3,5-ditertbutyl-4- hydroxybenzyl) cyclopentanon  memiliki  afinitas  pada  reseptor  1V2I yang  lebih  baik  dibanding  zanamivir  pada  reseptor tersebut ( Tabel 4 ).
Pada  reseptor  4WEG  senyawa  1,7-diphenyl-1,6- heptadiene-3,5-dione  yang  merupakan  senyawa  hasil sintesis  Nurfina et  al. memberikan  nilai  ChemPLP terbaik  sebesar  -20.0801.  Data  tersebut  dibandingkan dengan  nilai  ChemPLP  zanamivir  sebesar  -18.4081. Berdasarkan  skor docking ,  senyawa  1,7-diphenyl-1,6- heptadiene-3,5-dione  memiliki  afinitas  pada  reseptor 4WEG  lebih  baik  dibanding  zanamivir  pada  reseptor tersebut.
Pada  reseptor  4WEG  senyawa  1,7-diphenyl-1,6- heptadiene-3,5-dione  yang  merupakan  senyawa  hasil sintesis  Nurfina et  al. memberikan  nilai  ChemPLP
terbaik  sebesar  -20.0801.  Data  tersebut  dibandingkan dengan  nilai  ChemPLP  zanamivir  sebesar  -18.4081. Berdasarkan  skor docking ,  senyawa  1,7-diphenyl-1,6- heptadiene-3,5-dione  memiliki  afinitas  pada  reseptor 4WEG  lebih  baik  dibanding  zanamivir  pada  reseptor tersebut.
Pada reseptor 2HWI senyawa 1,7-bis(3,4- dibenziloksfenil)-1,6-heptadien-3,5-dione
yang merupakan  senyawa  hasil  sintesis  Nurfina et  al. memberikan  nilai  ChemPLP  terbaik  sebesar  -121.168. Data  tersebut  dibandingkan  dengan  nilai ChemPLP ribavirin  sebesar  -75.1554.  berdasarkan  skor docking , senyawa 1,7-bis-(3,4-dibenziloksfenil)-1,6-heptadien- 3,5-dione  memiliki  afinitas  pada  reseptor  2HWI  lebih baik  dibandingkan  dengan  senyawa  pembanding  pada reseptor tersebut.
Pada reseseptor 2QAD senyawa 1,7-bis(2- methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3,5-dione yang merupakan  senyawa  hasil  sintesis  Nurfina et  al. memberikan  nilai  ChemPLP  terbaik  sebesar  -  60.9403. Data  tersebut  dibandingkan  dengan  nilai  ChemPLP maravirok sebesar -63.4331. Berdasarkan skor docking , maravirok  memiliki  afinitas  pada  reseptor  2HWI  lebih baik dibanding senyawa uji pada reseptor tersebut.
Pada reseptor 3ALP senyawa 2,5-bis(3,5-ditertbutyl- 4-hydroxybenzyl)-cyclopentanon yang merupakan senyawa  hasil  sintesis  Sardjiman et  al. memberikan nilai ChemPLP terbaik sebesar - 77.4226. Data tersebut dibandingkan dengan nilai ChemPLP dokosanol sebesar -71.6342.  Berdasarkan  skor docking ,  senyawa  2,5- bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl) cyclopentanon memiliki  afinitas  pada  reseptor  3ALP  lebih  baik dibandingkan dokosanol pada reseptor tersebut.
Tabel 4. Perbandingan Nilai ChemPLP Terbaik Senyawa Analog Kurkumin dibanding Senyawa Kurkumin
Kode PDB reseptor
Nama Senyawa Skor Terbaik Prediksi Afinitas Senyawa Uji Senyawa Kurkumin Senyawa Pembanding 1V2I 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzyl)cyclopentanon -79.4233 -72.9839 -67.1235 Lebih Baik 4WEG 1,7-diphenyl-1,6-heptadiene-3,5- dione -20.0801 -20.0148 -18.4081 Lebih Baik 2HWI 1,7-bis(3,4-dibenziloksfenil)-1,6- heptadien-3,5-dione -121.168 -84.2105 -75.1554 Lebih Baik 2QAD 1,7-bis(2-methoxyphenyl)-1,6- heptadiene-3,5-dione -60.9403 -64.173 -63.4331 Kurang Baik 3ALP 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzyl)cyclopentanon -77.4226 -73.3397 -71.6342 Lebih Baik
Berdasarkan  perbandingan  skor docking antara senyawa  kurkumin  dengan  senyawa  analog  kurkumin hasil  sintesis,  pada  reseptor  1V2I  senyawa  kurkumin hasil  sintesis  memiliki  skor ChemPLP lebih  baik dibandingkan senyawa analog kurkumin alami sebesar - 79.4233,  hal  ini  dapat  dilihat  dari  skor docking yang lebih  negatif.  Sehingga  pada  reseptor  1V2I,  senyawa 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl) cyclopentanon dapat diprediksi memiliki aktivitas yang lebih  baik  dibandingkan  dengan  senyawa  induk.  Pada reseptor  4WEG  senyawa  kurkumin  memiliki  skor ChemPLP  sebesar  -20.0148.  Bila  dibandingkan  dengan senyawa  analog  kurkumin sintesis,  maka  senyawa  1,7- diphenyl-1,6-heptadiene-3,5-dione  dapat  diprediksi memiliki  aktivitas  lebih  baik  dibandingkan  dengan senyawa  induknya.  Pada  reseptor  2HWI  senyawa kurkumin  memiliki  skor  ChemPLP  sebesar  -84.2105. Bila  skor  tersebut  dibandingkan  dengan  senyawa  1,7- bis(3,4-dibenziloksfenil)-1,6-heptadien-3,5-dione  pada reseptor  yang  sama,  senyawa  analog  kurkumin  hasil sintesis  dapat  diprediksi  memiliki  aktivitas  lebih  baik dibandingkan  dengan  senyawa  induk.  Pada  reseptor 2QAD,  kurkumin  memiliki  nilai ChemPLP sebesar  - 64.173. Bila skor tersersebut dibandingkan dengan nilai ChemPLP senyawa analog kurkumin hasil sintesis, maka kurkumin  diprediksi  memiliki  aktivitas  yang  lebih  baik dibandingkan  dengan  senyawa  hasil  modifikasinya. Pada  reseptor  3ALP,  senyawa  2,5-bis(3,5-di-tert-butyl- 4-  hydroxybenzyl)  cyclopentanon  diprediksi  memiliki aktivitas  lebih  baik  dibandingkan  dengan  kurkumin
sebagai  senyawa  induk  Hal  ini  dapat  dilihat  dari perbandingan  skor ChemPLP antara  senyawa  analog kurkumin  hasil  sintesis  dengan  kurkumin  sebagai senyawa  induk.  Berdasarkan  data  hasil  uji  statistik, p- value dari senyawa uji terbaik menunjukan nilai kurang dari 0.05, berarti terdapat perbedaan bermakna antara senyawa uji dan senyawa pembanding.

## Visualisasi  Senyawa  Interaksi  Senyawa  Analog Kurkumin dengan Reseptor
Gambar  2 menunjukkan  ikatan  hidrogen  antara senyawa representative aktif dengan asam amino pada reseptor. Senyawa
2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4-
hydroxybenzyl)  cyclopentanon  membentuk  ikatan hidrogen  dengan  asam  amino  ASN-379  dan  THR-533 pada reseptor 1V2I. Senyawa 1,7-bis(3,4- dibenziloksfenil)-1,6-heptadien-3,5-dione  membentuk ikatan  hidrogen  dengan  asam  amino  ARG-158,  ARG- 386,  TYR-415  pada  reseptor  2HWI.  Senyawa1,7- diphenyl-1,6-heptadiene-3,5-dione  membentuk  ikatan hidrogen  dengan  asam  amino  PRO-120  pada  reseptor 4WEG.
Senyawa 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4-
hydroxybenzyl)  cyclopentanon  membentuk  ikatan hidrogen  dengan  asam  amino  THR-173  pada  reseptor 3ALP.
Gambar 2. Ikatan hidrogen senyawa representative aktif dengan asam amino reseptor A) 2,5-bis(3,5-di-tert- butyl-4-hydroxybenzyl)cyclopentanon (1V2I); B) 1,7-bis(3,4-dibenziloksfenil)-1,6-heptadien-3,5- dione (2HWI); 1,7-diphenyl-1,6-heptadiene-3,5-dione (4WEG); D) 2,5-bis(3,5-di-tert-butyl-4- hydroxybenzyl)cyclopentanon (3ALP)

## SIMPULAN
Senyawa  analog  kurkumin  yang  diprediksi  memiliki aktivitas  antivirus  yang  efektif  antara  lain  2,5-bis(3,5- ditertbutil-4-hidroksibenzil)siklopentanon;  1,7-difenil- 1,6-  heptadien-3,5-dion;  1,7-bis(3,4-dibenziloksifenil)- 1,6-heptadien-3,5-dion; 2,5-bis(3,5-ditertbutil-4- hidroksibenzil)siklopentanon.
Senyawa
tersebut potensial  untuk  dikembangkan  dalam  proses  sintesis dan uji secara in vitro dan in vivo sebagai antivirus.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima  kasih  kepada  Fakultas  Farmasi  Universitas Pancasila  atas  Program  Hibah  Internal  Insentif Penelitian  Fakultas  Farmasi  Universitas  Pancasila dengan No. Kontrak 003/FF-UP/NPJ/PPI/VII/2019.

## DAFTAR PUSTAKA
Ben-Shabat S., Yarmolinsky L., Porat D, Dahan A.  2020.
Antiviral  effect  of  phytochemicals  from  medicinal plants:  Applications  and  drug  delivery  strategies. Drug Deliv. and Transl. Res. 10:354 – 367.
Cann  AJ.  2012. Principles  of  Molecular  Virology.. Principles  of  Molecular  Virology. 5th  ed.  United Kingdom (44) : Elsevier Ltd.
Host  DNA  Damage  ResponseAnnu.  Rev.  Virol..5:141-
164.
https://www.nfid.org/antibiotic-resistance/what-is- antibiotic-resistance/. diakses 4 agustus, 2020. Huang, C.-C., Lam, S.N., Acharya, P., Tang, M., Xiang, S.- H.,  Hussan,  S.S.,  Stanfield,  R.L.,  Robinson,  J., Sodroski,  J.,  Wilson,  I.A.,  Wyatt,  R.,  Bewley,  C.A., Kwong,  P.D.  2007.  Structures  of  the  CCR5  N terminus  and  of  a  tyrosine-sulfated  antibody  with HIV-1 gp120 and CD4. Science 317: 1930-1934.DOI: 10.1126/science.1145373
Iman N, Hakim L, Hidayati N. 2018. Molecular Modeling of An Analog Of Curcumin Compounds
Computational Chemistry Methods Ab-Initio HF / 4- 31G.. Lawrence, M.C., Borg, N.A., Streltsov, V.A., Pilling, P.A.,
Epa,  V.C.,  Varghese,  J.N.,  McKimm-Breschkin,  J.L.,
Colman, P.M.. 2004. Structure of the Haemagglutinin-neuraminidase from
Human Parainfluenza  Virus  Type  III,  J  Mol  Biol  335:  1343- 1357. DOI: 10.1016/j.jmb.2003.11.032 Mathew, D., & Hsu, W.-L..2018. . Antiviral potential of curcumin. Journal of Functional Foods, 40, 692 – 699. doi:10.1016/j.jff.2017.12.017
Matthew  D.  Weitzman  and  Am´elie  Fradet-Turcotte.  . 2016. Virus DNA Replication and the
Narita,  H.,  Yamamoto,  Y.,  Suzuki,  M.,  Miyazaki,  N., Yoshida,  A.,  Kawai,  K.,  Iwasaki,  K.,  Nakagawa,  A., Takai, Y., Sakisaka, T. 2011. Crystal Structure of the cis-Dimer  of  Nectin-1:  implications  for  the architecture  of  cell-cell  junctions.  J  Biol  Chem  286: 12659-12669. DOI: 10.1074/jbc.M110.197368 Nurfina AN, Reksohadiprodjo MS, Timmerman H, Jenie UA,  Sugiyanto  D,  Van  Der  Goot.  1997.  Synthesis  of some  symmetrical  curcumin  derivatives  and  their antiinflammatory activity. Eur J Med Chem;. P.  D.  D.  F.  Santos, et  al. 2019.  Nanoencapsulation  of curcuminoids  extracted  from  Curcuma  longa  L.  and evaluation  of  cytotoxic,  enzymatic,  antioxidant  and anti-inflammatory  activities,  Food  Funct.,  ,  DOI: 10.1039/C8FO02431F
Purnomo H. 2011. Kimia Komputasi: Molecular docking PLANTS  (Protein-Ligand  ANT  System).  Yogyakarta: Pustaka Belajar;
Ruben Vardanyan, Victor Hruby,  2016. Antiviral Drugs, in Synthesis of Best-Seller Drugs, p687-736. Sardjiman S, Reksohadiprodjo M. 1997. 1, 5-Diphenyl-1, 4-pentadiene-3-ones  and  cyclic  analogues  as antioxidative  agents.  Synthesis  and  structure- activity relationship. Eur J Med Chem;;32(7 – 8):625 – 30.
Sohail  MN,  Rasul  F,  Karim  A,  Kanwal  U,  Attitalla  IH. 2011. Plant as a Source of Natural Antiviral Agents. Asian J Anim Vet Adv;.
Streltsov,  V.A.,  Pilling,  P.,  Barrett,  S.,  McKimm- Breschkin,  J.L.  Catalytic  mechanism  and  novel receptor binding sites of human parainfluenza virus type  3  hemagglutinin-neuraminidase  (hPIV3  HN).
2015. Antiviral Res. 123: 216-223. DOI: 10.1016/j.antiviral.2015.08.014
Tyas  PW,  Santoso  B.  2018.  Afinitas  Ikatan  Senyawa Dalam  Kulit  dan  Biji  Buah  Jeruk  Keprok  serta  Adas Bintang terhadap sintase III 3-oksoasil- [ asil-carrier- protein  ]  dan  Reduktase  Enoyl-ACP  (  InhA  ) Myobacterium tuberculosis. 7th Univ Res Colloqium;.
Wilson  CO,  Gisvold  O,  Doerge  RF.  2011.  Textbook  of Organic  Medicinal  and  Pharmaceutical  chemistry. 12th ed. John M. Beasle J, Block JH, editors. Animal Genetics.  Lippincott  Williams  &  Wilkins,  A  Wolters Kluwer business;.
Yan, S., Appleby, T., Larson, G., Wu, J.Z., Hamatake, R., Hong, Z., Yao, N. 2006. Structure-based design of a novel  thiazolone  scaffold  as  HCV  NS5B  polymerase allosteric  inhibitors.  Bioorg  Med  Chem  Lett  16: 5888-5891. DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.08.056.