## Pengaruh Radikal Bebas Terhadap Proses Inflamasi pada Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK)
Effect of Free Radicals on Inflammatory Process in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
Rivan Virlando Suryadinata* 1

## ABSTRAK
Latar Belakang : Penyakit PPOK ditimbulkan akibat paparan asap rokok yang terus menerus. Radikal bebas yang  dibawa  oleh  asap  rokok  terhirup  masuk  kedalam  saluran  napas  dapat  menimbulkan  eksaserbasi. Tujuan : Menjelaskan proses  eksaserbasi yang  dipengaruhi oleh proses  inflamasi  pada penderita PPOK akibat peningkatan radikal bebas.
Ulasan : Pada tubuh manusia, radikal bebas merupakan produk hasil metabolisme dari sel normal. Pada keadaan normal, Radikal bebas berfungsi sebagai salah satu sistem pertahanan tubuh. Radikal bebas dapat berupa Reactive  Oxygen Spesies (ROS)  dan Reactive Nitrogen Spesies (RNS),  keduanya  dapat  diperoleh melalui dari dalam  (endogen) maupun dari luar tubuh (eksogen). Pada keadaan patologis akibat paparan asap rokok menimbulkan ketidakseimbangan antara jumlah radikal bebas yang dihasilkan dalam tubuh sehingga dapat mengakibatkan terjadinya stress oksidatif.
Kesimpulan: Peningkatan  jumlah  radikal  bebas  secara  langsung  akan  berpengaruh  pada  mediator inflamasi pada tubuh. Peningkatan radikal bebas akan memicu proses inflamasi secara lokal pada saluran napas dan sistemik sehingga meningkatkan angka kejadian eksaserbasi pada penderita PPOK.
Kata Kunci: radikal bebas, PPOK, inflamasi, rokok

## ABSTRACTS
Background: Chronic Obstructive Pulmonary Disease is diseases caused by exposure to cigarette smoke. Cigarette smoke carries free radicals into the airways which can lead to acute exacerbations in patients. Objectives: explanation of inflammatory processes in the airways in patients with PPOK due to an increase in free radicals.
Discusion : In the human body, free radicals are metabolic products from normal cells and function as one of the body's defense systems. Free radicals can be Reactive Oxygen Species (ROS) and Reactive Nitrogen Species  (RNS),  both  of  which  can  be  obtained  from  the  inside  (endogenous)  or  from  outside  the  body (exogenous). In the pathological, exposure to cigarette smoke causes an imbalance between the amount of free radicals produced in the body so that it can lead to oxidative stress.
Conclusion: An increase in the number of free radicals will directly affect inflammatory mediators in the body. Increased free radicals will trigger the inflammatory process locally in the airways and systemically, so increasing the rate of exacerbations in COPD patients.
Keywords: free radical, COPD, inflammation, cigarette smoke

## LITERATURE REVIEW
Open Access
©2018. Suryadinata. Open access under CC BY – SA license. Received: 30-3-2018, Accepted: 16-10-2018, Published online: 01-12-2018 doi: 10.20473/amnt.v2.i4.2018.317-324
*Koresponden: rivan.virlando.suryadinata@gmail.com 1 Departemen Kesehatan Masyarakat Fakultas Kedokteran - Universitas Surabaya, Indonesia

## PENDAHULUAN
Penyakit  Paru  Obstruktif  Kronik  (PPOK) merupakan kondisi penyakit yang dapat dicegah dan  diobati,  serta  ditandai  dengan  adanya keterbatasan aliran udara yang bersifat progresif dan  berkaitan  dengan  respons  inflamasi  kronis pada saluran napas dan paru-paru akibat partikel atau  gas  yang  beracun 1 .  Angka  kejadian  PPOK telah mencapai lebih dari 5 persen total populasi dan berhubungan dengan peningkatan morbiditas  dan  mortalitas.  Di  Amerika  telah menjadi  penyebab  kematian  peringkat  ketiga dengan angka kematiannya mencapai lebih dari 120.000  orang  setiap  tahun 2 .  Pada  tahun  2020 diperkirakan  PPOK  akan  menjadi  penyebab kematian  ketiga  di  dunia  setelah  penyakit jantung iskemik dan penyakit serebrovaskular 3 . Di  Indonesia,  angka  kejadian  PPOK  telah mencapai  3,7%  dari  total  populasi.  Pada  tahun 2013,  angka  mortalitas  PPOK  telah  mencapai peringkat  ke  6  dari  10  penyebab  kematian. Prevalensi PPOK tertinggi ditemukan di propinsi Nusa  Tenggara  Timur  (10%),  Sulawesi  Tengah (8%), serta Sulawesi Barat dan Sulawesi Selatan (6,7%) 4 .
Asap  rokok  menjadi  faktor  risiko  utama penyebab terjadinya penyakit PPOK. Asap rokok mengandung  sekitar  10 15 -10 17 oksidan  atau radikal bebas dan sekitar 4700 bahan kimia yang berbahaya, termasuk aldehydes/carbonyls, NO 2 , dan SO 2 . Paparan asap tembakau dan asap yang berasal dari pembakaran bahan bakar biomassa juga  dapat  menyebabkan  stres  oksidatif  dan memicu respons inflamasi pada paru 5 .

## DISKUSI

## Penyakit Paru Obstruksi Kronis
Peradangan  kronis  pada  saluran  napas memiliki  peran  penting  dalam  kejadian  PPOK
yang  disebabkan  oleh  peningkatan  jumlah  sel goblet, hiperplasia mukus, fibrosis dan penyempitan saluran udara. Peningkatan enzim proteolitik (MMP-2, MMP-9, MMP-12, cathepsin K,  L  dan  S  dan  neutrophil  elastase)  diakibatkan karena  adanya  peradangan  dan  stres  oksidatif yang terjadi pada PPOK. Hiper sekresi lendir dan inflamasi  pada  sekitar  kelenjar  submukosa dikaitkan dengan peningkatan kejadian eksaserbasi  dan  tingkat  keparahan  peradangan pada saluran udara 3 .
Respon  peradangan  pada  saluran  udara perifer  dan  parenkim  paru  akibat  paparan asap rokok  akan  dapat  menyebabkan  iritasi  pada saluran  napas.  Pada  pathogenesis  terjadinya PPOK,  makrofag  memiliki  peranan  utama. Makrofag  merupakan  salah  satu  sistem pertahanan  tubuh  yang  dapat  melepaskan mediator inflamasi dan faktor kemotaktik berupa tumor necrosis factor- α (TNF-α), interleukin IL -6, interleukin  IL  -8,  leukotriene  LTB4, Monocyte Chemotactic  Peptide (MCP)-1  dan  spesies oksigen reaktif, serta memicu pengeluaran enzim proteolitik  terutama  MMP-9  dan  MMP-12. Pengaruh  faktor  kemotaktik  yang  disekresikan terutama  IL-8  dan  LTB-4,  dapat  merangsang pergerakan neutrofil menuju saluran pernapasan dan  menyebabkan  hipersekresi  mukus  pada submukosa dan sel goblet pada saluran napas 6,7 . PPOK  dapat  diklasifikasikan  berdasarkan tingkat  keparahan  fungsi  paru-paru  yaitu emfisema,  bronkitis  kronis  dengan  obstruksi saluran napas, dan penyakit saluran napas, tetapi kebanyakan  pasien  menunjukkan  kombinasi. Emfisema  ditandai  dengan  kerusakan  septa alveolar, hilangnya elastisitas, pembesaran ruang udara  pada  alveoli,  dan  hilangnya  difusi  gas. Bronkitis  kronis  mempengaruhi  saluran  udara yang  lebih  besar  melalui  peradangan  saluran napas  (peran  neutrofil,  makrofag,  dan  sel-sel imun-inflamasi  lainnya),  hiperplasia  sel  goblet
dan hipersekresi lendir. Selain penurunan fungsi paru,  pada  pasien  PPOK  akan  mengalami produksi sputum kronis yang berlebih (hipersekresi  lendir), batuk, dan sering dispnea. Penyakit saluran napas kecil terutama mempengaruhi  bronkiolus  yang  disebabkan peradangan  saluran  napas  dan  metaplasia  sel Clara.  Patogenesis  PPOK  melibatkan  beberapa proses, seperti stres oksidatif, peradangan paru- paru,  peradangan  sistemik,  ketidakseimbangan protease / antiprotease, penurunan sistem imun, apoptosis,  remodeling  matriks  ekstraseluler, gangguan perbaikan jaringan, perubahan proliferasi sel, dan penuaan seluler atau penuaan dini.  Semua  proses  ini  terkait  dengan  stres oksidatif sistemik dan paru-paru 8 .

## Radikal Bebas
Radikal  bebas  didefinisikan  sebagai molekul yang membawa satu atau lebih elektron tak  berpasangan  dan  mampu  eksis  secara independen.  Radikal  bebas  memiliki  jumlah elektron ganjil sehingga berumur pendek, sangat reaktif,  dan  tidak  stabil.  Radikal  bebas  dapat bereaksi  dengan  cepat  dengan  molekul  lain dengan  menangkap  elektron  untuk  menjadi stabil.  Radikal  bebas  akan  menjadi  seimbang dengan  mengambil  elektron  pada  molekul terdekat.  Sementara  itu  molekul  yang  diserang akan  menjadi  radikal  bebas  yang  disebabkan kehilangan elektron dan memulai reaksi berantai sehingga  menyebabkan  kerusakan  pada  sel. Contoh  radikal  bebas  adalah  radikal  termasuk Superoksida  (O 2 ⦁ ),  Radikal  oksigen  (O 2 ⦁⦁ ), Hidroksil  (OH ⦁ ),  Alkoxyradical  (RO ⦁ ),  radikal Peroxyl (ROO ⦁ ), Nitrat oxide (nitrogen monoksida)  (NO ⦁ )  dan  nitrogen  dioxide  (NO 2 ⦁ ). Spesies  oksigen  reaktif  (ROS)  adalah  turunan radikal  seperti  singlet  oksigen  dan  hidrogen peroksida 9 .
Reaktivitas  tinggi  dari  radikal  ini  adalah karena  adanya  satu  elektron  tak  berpasangan sehingga  cenderung  menyumbangkannya  atau untuk  mendapatkan  elektron  lain  untuk mencapai  stabilitas.  Spesies  non  radikal termasuk  hidrogen  peroksida  (H 2 O 2 ),  asam hipoklorit  (HOCl),  asam  hypobromous  (HOBr), ozon  (O 3 ),  oksigen  singlet  ( 1 O 2 ),  asam  nitrat
(HNO 2 ), nitrosil kation (NO + ), anion nitroksil (NO - ),  dinitrogen  trioksida  (N 2 O 3 ),  dinitrogen tetraoksida  (N 2 O 4 ),  nitronium  (nitryl)  kation (NO 2 + ),  peroksida  organik  (ROOH),  aldehid (HCOR) dan peroksinitrit  (ONOOH). Spesies non radikal  ini  bukan  radikal  bebas  tetapi  dengan mudah dapat menyebabkan reaksi radikal bebas pada organisme hidup 10 .
Radikal  bebas  pada  tubuh  manusia  tidak hanya  diperoleh  dari  endogen  (hasil  produk metabolisme  sel  secara  normal),  namun  juga dapat  diperoleh  dari  sumber  eksogen  (polusi udara,  asap  kendaraan,  asap  rokok  dsb).  Pada sumber  endogen,  metabolisme  sel  normal merupakan  sumber  utama  unruk  menghasilkan Radical  Oxygen  Species (ROS)  dan  memainkan peran penting dalam aktivasi jalur sinyal pada sel yang  mempengaruhi  metabolisme  intra  dan ekstraseluler.  Sebagian  besar  ROS  diproduksi dalam  sel  melalui  mitokondria.  Selama  reaksi metabolisme endogen, ROS akan dihasilkan oleh sel  aerobik  (berupa  anion  superoksida,  radikal hidroksil dan hidrogen peroksida) sebagai produk dari  biologis  oksigen  molekuler.  Dalam  situasi hipoksia,  mitokondria  juga  dapat  menghasilkan nitrit  oksida  (NO)  yang  menghasilkan Radical Nitrogen  Species (RNS).  Radikal  bebas  akan memicu  timbulnya  spesies  reaktif  tambahan lainnya, misalnya reaktif aldehida- malondialdehida  dan  4-hidroksinonenal,  akibat dari  menginduksi  peroksidasi  lipid  yang berlebihan.  Lipid  dan  protein  adalah  target penting untuk serangan oksidatif dan perubahan molekul-molekul ini dapat meningkatkan proses mutagenesis 11 . Radikal bebas yang diperoleh dari sumber eksogen dapat berupa polusi lingkungan, asap  kendaraan,  dan  asap  rokok.  Berbagai macam  polusi  lingkungan  dapat  menimbulkan resiko kesehatatan, seperti pencemaran lingkungan  yang  berasal  dari  logam  (arsenik, tembaga,  dan  timbal),  senyawa  halogenasi (kloroform  dan  karbon  tetraklorida),  polutan udara (ozon dan sulfur dioksida, sulfur trioksida, hidrazin)  dan  berbagai  jenis  obat  (arsenik trioksida dan hydralazine) yang sering digunakan sebagai pengobatan kanker dan hipertensi 12 . Arsenik  anorganik  sering  didapatkan sebagai  kontaminan  pada  tanah,  air  dan  udara.
Senyawa  tersebut  mudah  diserap  pada  tubuh manusia  dan  terbukti  dapat  menginduksi pembentukan tumor di kandung kemih, prostat, hati dan kulit 13,14 . Senyawa haloalkana terbentuk dari  reaksi  klorin  dengan  alkana  yang  telah digunakan  dalam  industri  sebagai  pelarut, pembersih,  anestesi,  dan  sebagai  antiseptik. Beberapa haloalkan ditemukan sebagai kontaminan  dalam  air  minum  dan  diklorinasi pada  kolam  renang.  Haloalkana  secara  umum bersifat sangat hepatotoksik dan dikenal sebagai karsinogen 15 .  Sedangkan  masalah  utama  polusi udara  yang  dapat  memicu  radikal  bebas  adalah smog .  Senyawa  tersebut  berasal  dari  bentuk polusi  udara  yang  dihasilkan  oleh  reaksi  sinar matahari dengan hidrokarbon, senyawa nitrogen,  ozon  dan  gas  lainnya  terutama dilepaskan  dalam  knalpot  mobil.  Berbagai senyawa berupa oksida nitrat, belerang dioksida dan ozon dikenal oksidan dan dapat menyebabkan  kerusakan  organ  dan  seluler melalui  pembangkitan  spesies  radikal  bebas. Nitrit  oksida  cepat  bereaksi  dengan  molekul oksigen  untuk  menghasilkan  peroksinitrit  yang sangat  reaktif  serta  dapat  mengoksidasi  DNA, protein dan lipid 16 .
Asap  rokok  juga  menjadi  faktor  utama yang  paling  berpengaruh  terhadap  peningkatan radikal  bebas  dalam  tubuh.  Secara  alamiah radikal  bebas  akan  dinetralisir  oleh  antioksidan sehingga  menjadi  stabil.  Pada  konsentrasi rendah  sampai  sedang  mereka  berfungsi  dalam proses  sel  fisiologis,  namun  pada  konsentrasi tinggi,  mereka  menghasilkan  modifikasi  yang merugikan  pada  komponen  sel  seperti  lipid, protein  dan  DNA 17 .  Keadaan  patologis  terjadi ketika  jumlah  radikal  bebas  dan  antioksidan dalam tubuh terjadi ketidakseimbangan. Peningkatan  jumlah  radikal  bebas  dalam  tubuh akan  memicu  terjadinya  stress  oksidatif  dan merangsang peroksidasi pada sel, sehingga dapat menimbulkan kerusakan dan kematian pada sel tubuh 18 .
Stress oksidatif
merupakan
ketidakseimbangan  antara  manifestasi  sistemik dari  radikal  bebas  berupa  ROS  terhadap kemampuan  sistem  tubuh  dalam  menetralkan dan  memperbaiki  kerusakan  yang  ditimbulkan
oleh  radikal  bebas 19 .  Sebagian  besar  kerusakan pada  sel  tidak  terjadi  secara  langsung,  namun disebabkan oleh ROS yang dihasilkan seperti O 2 - (radikal superoksida), OH (radikal hidroksil) dan H 2 O 2 (hidrogen  peroksida).  Pada  manusia, peningkatan stress oksidatif dapat menyebabkan gangguan  metabolisme  normal  dan  memicu terjadinya  berbagai  macam  penyakit  seperti kanker,  parkinson,  alzheimer,  aterosklerosis, gagal  jantung  dan  infark  miokard.  Pada  jumlah yang  tidak  berlebih,  radikal  bebas  berguna sebagai  sistem  pertahanan  tubuh  dengan  cara menyerang dan membunuh patogen 20 .

## Pengaruh  Radikal  bebas  pada  PPOK  Terhadap Peradangan Saluran Napas
Proses  inflamasi  kronis  pada  PPOK melibatkan  kekebalan  bawaan  dan  adaptif  dan paling  berpengaruh  pada  dinding  bronkus saluran  udara  kecil.  Karakteristik  PPOK  adalah adanya eksaserbasi akut yang biasanya dikaitkan dengan  peningkatan  peradangan.  Penyebab eksaserbasi  yang  penting  termasuk  infeksi (bakteri, virus dan gabungan virus atau  bakteri) dan faktor lingkungan 21 . Eksaserbasi PPOK sangat terkait  dengan  kematian,  rawat  inap  dan penurunan  status  fungsional.  Merokok  adalah faktor  risiko  utama  untuk  PPOK  tetapi  paparan lainnya  terutama  akibat  dari  ventilasi  rumah yang buruk 22 . Obstruksi saluran napas merupakan  tanda  adanya  peradangan  yang disebabkan  oleh  akumulasi  inflamasi  lendir eksudat  dalam  lumen  dan  peningkatan  volume jaringan  dinding  bronkus.  Peningkatan  dalam volume  jaringan  dinding  bronkus  ditandai  oleh infiltrasi  dinding  oleh  makrofag  atau  neutrofil dan  sel  imun  inflamasi  adaptif  (CD4,  CD8  dan limfosit B) yang membentuk folikel limfoid 23 . Faktor-faktor yang mendorong peradangan  pada  PPOK    adalah  autoimunitas, partikel asing atau logam berat dari merokok dan infeksi  bakteri  kronis  semuanya  dapat  memiliki peran.  Faktor  utama  yang  terkait  dengan peradangan paru pada PPOK adalah autoimunitas.  Penyakit  autoimun  yang  ditandai dengan  kehadiran  antibodi  antielastin  dan  T- helper tipe 1. Bakteri yang paling umum terdapat pada  paru-paru  pasien  dengan  PPOK  adalah
nontypeable  Haemophilus  influenzae  (NTHi). Bakteri ini juga telah terbukti dapat mengaktifkan Sel T paru-paru dan menyebabkan peningkatan ekspresi reaktif oksigen spesies dan protease pada pasien dengan PPOK 24 .
Pengaruh  radikal  bebas  pada  PPOK  terhadap peradangan sistemik
Paru memiliki luas permukaan sebesar 80- 100 m 2 dan volume pernafasan mencapai 10.000 hingga 20.000 L/hari yang mengakibatkan paru- paru sangat rentan terhadap radikal bebas. Asap rokok memiliki banyak radikal bebas dan memicu penurunan  kapasitas  antioksidan  bahkan  dalam plasma.  Radikal  bebas  dapat  menonaktifkan inhibitor  α1-proteinase  sehingga  mengurangi kemampuannya untuk mengikat substrat seperti elastase dari neutrofil. Proses  peradangan  akan menyebabkan stres karena berpotensi memproduksi ROS yang berlebihan 25 .
Perubahan patofisiologis yang terjadi pada paru dengan PPOK akan menyebabkan inflamasi sistemik. Proses yang berperan dalam peradangan  sistemik  adalah  hipoksia  dan hiperinflasi. Hipoksia merupakan masalah umum pada  PPOK,  pasien  dengan  PPOK  ringan  akan mengalami  hipoksia  dan  terjadi  peningkatan
kadar  IL-6 26 .  Selain  itu,  adanya  korelasi  antara kadar serum TNF-α dan derajat hipoksemia pada pasien  PPOK.  Kejadian  hipoksia  juga  dapat menyebabkan  peningkatan  TNF-α, Macrophage Inflammatory Protein (MIP) -1 b, dan Monocyte
Chemoattractant Protein (MCP)-1 MrnA.
Hiperinflasi  juga  terjadi  pada  penderita  PPOK akibat  dari  obstruksi  jalan  napas  kronis. Hiperinflasi  dapat  menyebabkan  peningkatan sistemik TNF- α dan IL-8, IL-6, dan IL-1 b secara sistemik. Peningkatan hiperinflasi dapat memprediksi kematian pada pasien PPOK 27 . Peningkatan inflamasi sistemik berhubungannya  dengan  PPOK,  yang  sebagian merupakan akibat proses penuaan normal. PPOK adalah penyakit kronis, yang berkembang sangat lambat,  dengan  mayoritas  pasien  berusia  tua. Penuaan  normal  dikaitkan  dengan  peningkatan inflmasi  sistemik  tingkat  rendah,  termasuk produksi sitokin seperti IL-6 dan TNF-α ditambah dengan  adanya  peningkatan  oksida  nitrat  dan spesies oksigen reaktif 28 . Namun, Proses menua juga  bukan  merupakan  satu-satunya  penyebab inflmasi  sistemik  pada  PPOK.  Beberapa penelitian yang membandingkan adanya inflamasi sistemik pada pasien PPOK dengan
Gambar 1. Proses inflamasi akibat paparan asap rokok 32
kelompok  control  non  PPOK  dengan  usia  yang sama,  didapatkan  bahwa  memiliki  tingkat inflamasi yang lebih besar Sebagai contoh,kelompok kontrol yang non PPOK dengan pasien  PPOK  terjadi    peningkatan  inflamasi sistemik,  termasuk  produksi  TNF-α 29 .  Selain  itu, peningkatan  radikal  bebas  pada  perokok 30 dan penurunan  sistem  imun  tubuh 31 .  Hal  tersebut akan  memicu  timbulnya  berbagai  macam penyakit  sistemik  lainnya  seperti rheumatoid arthritis ,  diabetes  melitus,  neurodegeneratif, kanker, penyakit kardiovaskuler dan asma 11,32 . Penelitian yang dilakukan oleh Chen et al. , 2017  menunjukkan  peningkatan  eksaserbasi PPOK berhubungan dengan peningkatan mediator  inflamasi  dan  peradangan  saluran napas. Peningkatan tingkat biomarker berhubungan  dengan  keparahan  penyakit seperti  tingkat  eksaserbasi,  lama  inap  di  rumah sakit, dan mortalitas 33 . Selain itu, Kadar serum IL- 6 menjadi lebih tinggi pada virus dibanding non virus. koinfeksi rhinovirus dan H. influenza pada penderita  PPOK  juga  dapat  meningkatkan kejadian eksaserbasi 34 .

## KESIMPULAN
Asap  rokok  mengandung  berbagai  bahan kimia  berbahaya  yang  berpotensi  mengganggu kesehatan.  Bahan  kimia  dari  asap  rokok  yang masuk  kedalam  saluran  napas  mengandung berbagai  jenis  radikal  bebas  seperti  ROS (Reactive  Oxygen  Species).  Radikal  bebas  yang masuk kedalam saluran napas dapat dinetralisir oleh  antioksidan  yang  dihasilkan  dalam  tubuh. Jumlah radikal bebas dan antioksidan yang tidak seimbang  dapat  mengakibatkan  stress  oksidatif pada sel sehingga memicu terjadinya peroksidase lipid. Asap rokok juga berkontribusi pada  ketidakseimbangan  oksidan  /  antioksidan karena  spesies  oksigen  reaktif  eksogen  (ROS). Selain  itu,  proses  inflamasi  dan  disfungsi mitokondria  akibat  radikal  bebas  juga  dapat berkontribusi terhadap perkembangan penyakit PPOK.
Pada  pasien  PPOK  adanya  proses peradangan, hipersekresi mukus dan peningkatan  jumlah  sel  goblet  akibat  paparan
asap  rokok  akan  semakin  memperburuk kesehatan.  Hal  ini  dikarenakan  terjadinya penyempitan saluran napas sehingga menimbulkan eksaserbasi akut. Faktor lain yang memperberat  peradangan  pada  PPOK    adalah infeksi  bakteri  dan  faktor  lingkungan.  Proses peradangan  sistemik  juga  dapat  terjadi  pada penderita PPOK  yang dipengaruhi oleh hipoksia dan  hiperinflasi  paru.  Hal  ini  akan  semakin meningkatkan  resiko  mortalitas  pada  penderita PPOK.

## ACKNOWLEDGEMENT
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Trias  Mahmudiono  yang  telah  memberikan bimbingan dan pengajaran selama perkuliahan di Program Pendidikan doktor, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Airlangga.

## REFERENSI
1. Disease  Global  Initiative  For  Chronic Obstructive  Lung. Pocket  Guide  To  Copd
Diagnosis, Management, And Prevention A  Guide  for  Health  Care  Professionals
2017 EDITION .
2. Miniño,  B.  A.  M.,  Murphy,  S.  L.  &  Xu,  J. National  Vital  Statistics  Reports  Deaths : Final Data for 2008. 59, (2011).
3. Angelis, N., Porpodis, K., Zarogoulidis, P., Spyratos, D., Kioumis, I., Papaiwannou, A., Pitsiou,  G. et  al. Airway  inflammation  in chronic obstructive pulmonary disease. J. Thorac. Dis. 6, 4–9 (2014).
4. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan Kesehatan. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2013. Lap. Nas. 2013 1–384
(2013). doi:1 Desember 2013
5. Rahman,  I.  Pharmacological  Antioxidant Strategies  As  Therapeutic  Interventions For  COPD. Biochim  Biophys  Acta 1822, 714–728 (2012).
6. Barnes, P. J., Shapiro, S. D. & Pauwels, R.
A. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Molecular and Cellular Mechanisms. Eur.  Respir.  J. 22, 672–688 (2003).
7. Suryadinata,  R.  V. et  al. Pengaruh perubahan  hiperplasia  sel  goblet  selama
28  hari  paparan  asap  rokok  dengan pemberian antioksidan superoxide dismutase. Indones. J. Public Heal. 11, 60– 68 (2016).
8. Yao, H. & Rahman, I. Current concepts on oxidative/carbonyl  stress,  inflammation and  epigenetics  in  pathogenesis  of chronic  obstructive  pulmonary  disease. Toxicol.  Appl.  Pharmacol. 254, 72–85 (2011).
9. Reuter, S., Gupta, S. C., Chaturvedi, M. M. &  Aggarwal,  B.  B.  Oxidative  stress, inflammation,  and  cancer:  how  are  they linked? Free  Radic.  Biol.  Med. 49, 1603– 1616 (2010).
10. Lobo, V., Patil, A., Phatak, A. & Chandra, N.  Free  radicals,  antioxidants  and functional  foods:  Impact  on  human health. Pharmacogn.  Rev. 4, 118–126 (2010).
11. Phaniendra,  A.,  Jestadi,  D.  B.  & Periyasamy,  L.  Free  radicals:  properties, sources, targets, and their implication in various  diseases. Indian  J. Clin.  Biochem.
30, 11–26 (2015).
12. Sinha,  B.  .  Roles  of  Free  Radicals  in  the Toxicity of Environmental Pollutants  and Toxicants. J. Clin. Toxicol. s12, 1–3 (2013).
13. Kojima,  C. et  al. Requirement  of  arsenic biomethylation for oxidative DNA
damage. J. Natl. Cancer  Inst. 101, 1670– 1681 (2009).
14. Obinaju,  E.  B.  Mechanisms  of  arsenic toxicity  and  carcinogenesis. Afrincan  J. Biochem. Res. 3, 232–237 (2009).
15. Weber,  L.  W.  D.,  Boll,  M.  &  Stampfl,  A. Hepatotoxicity and Mechanism of Action of Haloalkanes: Carbon Tetrachloride as a Toxicological Model. Crit. Rev. Toxicol. 33, 105–136 (2003).
16. Ranguelova,  K. et  al. Formation  of reactive  sulfite-derived  free  radicals  by the  activation  of  human  neutrophils:  an ESR  study. Free  Radic.  Biol.  Med. 52, 1264–1271 (2012).
17. Valko,  M. et  al. Free  radicals  and
antioxidants  in  normal  physiological functions  and  human  disease. Int.  J. Biochem. Cell Biol. 39, 44–84 (2007).
18. Suryadinata,  R.  V.,  Wirjatmadi,  B.  &
Adriani, M. Efektivitas Penurunan Malondialdehyde dengan Kombinasi Suplemen Antioksidan Superoxide
Dismutase  Melon  dan  Gliadin  Akibat Paparan  Rokok. Glob.  Med.  Helath Commun. 5, 79–83 (2017).
19. Birben,  E.,  Sahiner,  U.  M.,  Sackesen,  C., Erzurum, S. & Kalayci, O. Oxidative stress and  antioxidant  defense. World  Allergy Organ. J. 5, 9–19 (2012).
20. Ozougwu, J. . The Role of Reactive Oxygen
Species  and  Antioxidants  in  Oxidative Stress. Int.  J.  Res.  Pharm.  Biosci. 3, 1–8 (2016).
21. Suissa, S., Dell’Aniello, S. & Ernst, P. Long- term natural history of chronic obstructive  pulmonary  disease:  severe exacerbations  and  mortality. Thorax 67, 957–963 (2012).
22. Vestbo,  J. et  al. Global  strategy  for  the diagnosis , management , and prevention of chronic obstructive pulmonary disease GOLD executive  summary. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 187, 347–365 (2013).
23. Cosio,  M.  G.,  Saetta,  M.  &  Agusti,  A. Immunologic Aspects of Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. N. Engl. J.
Med. 360, 2445–2454 (2009).
24. King, P. T. et al. Lung T-cell responses to nontypeable  Haemophilus  influenzae  in patients with chronic obstructive pulmonary  disease. J.  Allergy  Clin. Immunol. 131, 1314–1321.e14 (2013).
25. Domej,  W.,  Oettl,  K.  &  Renner,  W. Oxidative  stress  and  free  radicals  in COPD--implications  and  relevance  for treatment. Int.  J.  Chron.  Obstruct. Pulmon. Dis. 9, 1207–1224 (2014).
26. Sabit, R., Thomas, P., Shale, D. J., Collins, P. & Linnane, S. J. The effects of hypoxia on  markers  of  coagulation  and  systemic inflammation  in  patients  with  COPD. Chest 138, 47–51 (2010).
27. Pini, L., Valsecchi, A., Boni, E., Guerini, M.,
Tantucci, C. Acute dynamic hyperinfl ation and  systemic  infl  ammation  in  stable COPD  patients.  in Am  J  Respir  Crit  Care Med 181 (2010).
28. Sharma, G., Hanania, N. A. & Shim, Y. M. The  aging  immune  system  and  its relationship  to  the  development  of chronic  obstructive  pulmonary  disease.
Proc. Am. Thorac. Soc. 6, 573–580 (2009).
29. Rabinovich, R. A. et al. Increased tumour necrosis  factor-α  plasma  levels  during moderate-intensity  exercise  in  COPD patients. Eur.  Respir.  J. 21, 789–794 (2003).
30. Pratiwi, S. R. et al. Asupan Vitamin C dan E  dengan  SQ-FFQ  terhadap  Fungsi  Paru Perokok. 14, 101–107 (2018).
31. Suryadinata, R. V., Lorensia, A. & Sari, R. K.  Differences  in  Nutrition  Food  Intake
and  Body  Mass  Index  between  Smoker and Non-smoker in Adult. Indones. J. Clin. Pharm. 6, 171–180 (2017).
32. Fischer, B. M., Voynow, J. A. & Ghio, A. J. COPD: balancing oxidants and antioxidants. Int.  J.  Chron.  Obstruct. Pulmon. Dis. 10, 261–276 (2015).
33. Chen,  H.,  Wang,  D.,  Bai,  C.,  Wang,  X. Proteomics-based  biomarkers  in  chronic obstructive pulmonary disease. J
Proteome Res 9, 2798–2808 (2010). 34. Kawamatawong, T., Apiwattanaporn, A. & Siricharoonwong, W. Serum
inflammatory  biomarkers  and  clinical outcomes  of  COPD  exacerbation  caused by  different  pathogens. Int.  J.  Chron. Obstruct.  Pulmon.  Dis. 12, 1625–1630 (2017).