e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121

## ABSTRACT
Background: Ketogenic diet is a high lipid, low carbohydrate, and adequate protein diet. It has long been used as a therapy in refractory epilepsy patients, but very little is known about the long-term effects.
Objectives: This study was conducted to analyze the effect of a ketogenic diet on carotid artery thickness and elasticity in patients with epilepsy.
Discussion: Literature searches were conducted through search engines such as PubMed, ScienceDirect, and Google Scholar, resulting in four studies that were eligible for inclusion and have passed the selection process based on PRISMA flowchart and JBI critical appraisal. These studies involved patients with refractory epilepsy (13 months to 31 years old), who were given ketogenic diet therapy for at least 6 months. Carotid artery elasticity decreased significantly on the ketogenic diet given for 12 months (p<0.001). However, it was not accompanied by a significant change in wall thickness, which was assessed through carotid intima-media thickness (CIMT). Most studies found an increased cardiovascular risk due to an increase in lipid profile and carotid artery stiffness.
Conclusions: In  conclusion,  the  ketogenic  diet  affects  the  carotid  artery  elasticity  without  changing  the  thickness,  also increases lipid levels reversibly, and is thought to increase cardiovascular risk in patients with refractory epilepsy.
Keywords: Ketogenic Diet, Low Carbohydrate Diet, High-Fat Diet, Carotid Artery Thickness and Elasticity, Epileptic Patients
Pengaruh Diet Ketogenik terhadap Ketebalan dan Elastisitas Arteri Karotis pada Pasien Epilepsi: A Systematic Review
Effects of Ketogenic Diet on the Thickness and Elasticity of the Carotid Artery in Patients with Epilepsy: A Systematic Review
Ferdiansyah Sultan Ayasasmita R 1 , Kezia Eirene Simanjuntak 1 , Amalia Citra Octavia 1 , Arya Satya Rajanagara 1 , Dhika Jannatal Ma'wa 1 , Ega Rischella 1 , Budi Utomo* 2
1 Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
2 Departemen Ilmu Kedokteran Masyarakat, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia

## OPEN ACCESS
LITERATURE REVIEW
ARTICLE INFO Received: 18-07-2021
Accepted: 27-09-2021 Published online: 18-03-2022
*Correspondent: Budi Utomo budiutomo@fk.unair.ac.id

## DOI:
10.20473/amnt.v6i1.2022.112- 121
Available online at: https://e- journal.unair.ac.id/AMNT

## Keywords:
Diet Ketogenik, Diet Rendah Karbohidrat, Diet Tinggi Lemak, Elastisitas, Ketebalan Arteri Karotis, Pasien Epilepsi

## ABSTRAK
Latar Belakang: Diet ketogenik merupakan diet tinggi lemak, rendah karbohidrat, dan cukup  protein.  Diet  ini  sudah  lama  digunakan  sebagai  terapi  pada  pasien  epilepsi refrakter, namun belum banyak studi mengenai efek jangka panjang diet ini.
Tujuan: Penelitian ini dilakukan untuk menganalisis pengaruh diet ketogenik terhadap ketebalan dan elastisitas arteri karotis penderita epilepsi.
Ulasan: Pencarian  literatur  dilakukan  melalui search  engine berupa Pubmed, ScienceDirect, dan Google Scholar . Empat artikel penelitian memenuhi kriteria inklusi, kemudian  dilakukan  tinjauan sistematis  menggunakan  diagram  alir  PRISMA  dan  JBI critical appraisal . Keempat penelitian terpilih melibatkan pasien epilepsi refrakter dari kelompok usia anak dan dewasa muda (13 bulan - 31 tahun) yang diintervensi dengan pemberian  terapi  diet  ketogenik  selama  minimal  6  bulan.  Elastisitas  arteri  karotis menurun secara signifikan pada pemberian diet ketogenik selama 12 bulan (p<0,001). Namun, penurunan  elastisitas  arteri  karotis  tidak diikuti  dengan  adanya  perubahan yang  signifikan  pada  ketebalan  dinding  arteri  karotis,  yang  dinilai  menggunakan carotid  intima  media  thickness (CIMT).  Sebagian  besar  studi  menemukan  adanya peningkatan  risiko  kardiovaskular  oleh  karena  adanya  peningkatan  profil  lipid  dan kekakuan arteri karotis.
Kesimpulan: Secara  kesimpulan,  diet  ketogenik  mempengaruhi  elastisitas  arteri karotis tanpa mengubah ketebalannya. Diet ketogenik juga meningkatkan kadar lipid secara reversible dan diduga dapat meningkatkan risiko kardiovaskular pada pasien epilepsi refrakter.
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121

## PENDAHULUAN
Epilepsi merupakan kelainan otak yang ditandai dengan  adanya  dua  bangkitan  kejang  tanpa  provokasi atau refleks yang berselang lebih dari 24 jam, atau satu bangkitan  kejang  tanpa  provokasi  atau  refleks  dengan kemungkinan  bangkitan  berulang 1 .  Sebanyak  sepertiga penderita  epilepsi  refrakter  terhadap  pengobatan antiepilepsi 2 .  Epilepsi  dikatakan  refrakter  bila  penderita telah mengonsumsi dua atau lebih jenis obat antiepilepsi secara teratur dan adekuat selama 18 bulan, namun tidak menunjukkan  penurunan  frekuensi  dan  durasi  kejang 3 . Diet  ketogenik  sudah  dikenal  sejak  lama  sebagai  terapi non-farmakologi  epilepsi  refrakter 4 .  Diet  ketogenik diketahui  dapat  menimbulkan  berbagai  macam  efek samping, baik jangka pendek hingga jangka panjang.
Diet ketogenik adalah diet tinggi lemak, rendah karbohidrat,  dan  cukup  protein 5 .  Jenis  diet  ketogenik yang sering digunakan dalam terapi epilepsi adalah diet ketogenik  klasik, Modified  Atkins  Diet (MAD), Low Glycemic  Index  Treatment (LGIT),  dan Medium  Chain Triglyceride (MCT). Diet ketogenik klasik tersusun atas 55-
60% lemak, 30-35% protein, dan 5-10% karbohidrat, serta diiringi  dengan  pembatasan  kalori  dan  cairan.  MAD merupakan  modifikasi  dari  diet  ketogenik  klasik  dimana perhitungan  ketat  makanan  (selain  karbohidrat)  tidak ada,  dan  cairan  maupun  kalori  tidak  dibatasi,  sehingga pasien dapat mengkonsumsi lebih banyak jenis makanan. LGIT  memungkinkan  pasien  untuk  mengkonsumsi  lebih banyak  karbohidrat  dengan  indeks  glikemik  rendah dibandingkan  diet  ketogenik  klasik.  MCT  merupakan suplemen  makanan  yang  mengandung Medium  Chain Triglyceride yang dapat menghasilkan ketone bodies lebih mudah,  sehingga  pasien  lebih  leluasa  mengkonsumsi makanan  yang  mengandung  karbohidrat  dan  protein 6 . Jenis-jenis  diet  ketogenik  ini  dapat  digunakan  sebagai alternatif  terapi  bagi  penderita  epilepsi  refrakter  non- bedah  segala  usia.  Pemberian  diet  ketogenik  harus mempertimbangkan  aspek  individual  dan  kenyamanan penderita 4 .
Efek  antiepilepsi  diet  ketogenik  dikaitkan dengan  kadar  glukosa  darah  yang  rendah.  Glukosa diperlukan  otak  untuk  menghasilkan  energi  yang kemudian  digunakan  untuk  bangkitan  kejang  pada penderita  epilepsi.  Diet  ketogenik  membuat  kadar glukosa  darah  menjadi  rendah,  sehingga  otak  terpaksa menggunakan badan keton sebagai sumber energi. Badan keton,  terutama  asetoasetat,  memiliki  efek  antiepilepsi berspektrum luas . Hal ini dikaitkan oleh adanya hubungan badan  keton  dengan  pelepasan  neurotransmitter,  dan kanal  kalium  sensitif  ATP.  Badan  keton  merangsang produksi  neurotransmitter gamma  aminobutyric  acid (GABA) yang  memiliki  efek  inhibisi  neuron  di  otak,  dan menghambat  transportasi  glutamat  secara  langsung. Badan keton diketahui dapat mengurangi sitokin-sitokin proinflamasi,  seperti  IL- 1β,  yang  berperan  dalam patofisiologi  epilepsi.  Selain  efek  antiepilepsi,  badan keton  juga  dapat  menurunkan  kerentanan  kejang 4,7 .
Belum  diketahui  secara  pasti,  keberhasilan  terapi  diet ketogenik  disebabkan  oleh  satu  atau  beberapa mekanisme.
Dikarenakan  diet  ketogenik  bukan  merupakan diet  fisiologis,  diet  ketogenik  dapat  menimbulkan
berbagai macam efek samping. Efek samping yang paling sering    ditemukan  adalah  gangguan  pencernaan  seperti konstipasi,  diare,  muntah,  dan  sakit  perut,  serta penurunan  berat  badan.  Diet  ketogenik  dapat meningkatkan  kadar  LDL,  trigliserida,  dan/  atau kolesterol.  Kondisi  hiperkolesterolemia  (kolesterol,  dan LDL  tinggi),  dapat  meningkatkan  risiko  pembentukan aterosklerosis. Kadar trigliserida yang tinggi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko  penyakit  kardiovaskular 8 .  Hal ini  menunjukkan  kemungkinan  hubungan  antara  lama penggunaan  diet  ketogenik  dan  kejadian  penyakit kardiovaskular  di  masa  depan  pada  penderita  epilepsi refrakter sangat beralasan.
Carotid  intimia  media  thickness (CIMT)  atau ketebalan  arteri  karotis  digunakan  sebagai  parameter pembentukan  aterosklerosis.  CIMT  diukur  untuk memprediksi penyakit kardiovaskular. Dengan menggunakan  ultrasonografi,  CIMT  dihitung  dari  jarak antara  kedua  bayangan  garis  yang  mewakili luminal- intimal, dan medial-adventitial . Beberapa penelitian telah menunjukkan  adanya  hubungan  antara  ketebalan  arteri karotis  dan  kejadian  penyakit  kardiovaskular  di  masa depan.  Kuoppio,  dalam  studinya,  menyatakan  adanya peningkatan  risiko  infark  miokard  akut  sebesar  11% setiap  peningkatan  ketebalan  arteri  karotis  sebesar  0,1 mm 9 . Mengingat besarnya pengaruh epilepsi terhadap penurunan kualitas hidup penderitanya, terapi non-farmakologi diet ketogenik menjadi sangat penting. Adanya kemungkinan peningkatan lipoprotein aterogenik dari  diet  yang  tinggi  lemak  menimbulkan  kekhawatiran mengenai  efek  diet  ketogenik  terhadap  risiko kardiovaskular  penderitanya.  Beberapa  peneliti  telah melakukan  studi  tentang  hubungan  diet  ketogenik terhadap  perubahan  struktur  pembuluh  darah  melalui parameter  yang  dinilai  dapat  memprediksi  terjadinya aterosklerosis  subklinis  dan  risiko  kardiovaskular,  yaitu carotid  intima  media  thickness dan  elastisitas  arteri karotis 5,10 – 12 .  Beberapa  peneliti  menemukan  adanya perubahan  pada  elastisitas  arteri  karotis.  Akan  tetapi, beberapa  peneliti  lainnya  menyatakan  tidak  ada hubungan  yang  signifikan  antara  diet  ketogenik  dengan struktur pembuluh darah, baik itu terhadap carotid intima media thickness (CIMT) maupun elastisitas arteri karotis 5 . Oleh  karena  itu, systematic  review ini  disusun  untuk melihat  bagaimanakah  hubungan  antara  diet  ketogenik dengan CIMT dan elastisitas dari arteri karotis.

## METODE
Studi relevan terhadap topik systematic review dicari  menggunakan keyword dan boolean  operator sesuai dengan Medical Subject Heading (MeSH). Keyword yang  digunakan  dalam  pencarian  studi  relevan  pada systematic  review ini  meliputi: ketogenic  diet,  low carbohydrate  diet,  high  fat  diet,  epilepsy,  CIMT,  carotid artery thickness, vascular structure, arterial morphology, carotid artery, carotid artery elasticity, dan carotid intima media  thickness .  Seluruh  kata  kunci  yang  digunakan dalam pencarian artikel terkait topik systematic review ini dirangkum dalam Tabel 1.
e-ISSN: 2580-9776 (Online) p-ISSN: 2580-1163 (Print) Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
Tabel 1. Kata kunci systematic review pengaruh diet ketogenik terhadap ketebalan dan elastisitas arteri karotis pada pasien epilepsi
Ketogenic diet Epilepsy CIMT OR OR Low carbohydrate diet Carotid artery thickness OR OR High fat diet Vascular structure OR Arterial morphology OR
Carotid artery OR Carotid artery elasticity
OR Carotid intima media thickness
Proses  pencarian  literatur  dalam systematic review ini  digambarkan  melalui  diagram  flow  pada Gambar 1. Database tempat dilakukan pencarian meliputi Pubmed,  Google  Scholar, dan Science  Direct .  Pencarian juga  dilakukan  dalam  database  PROSPERO  untuk menghindari systematic  review dengan  topik  serupa. Studi randomized-controlled  trials,  cross-sectional,  case- control, dan cohort  study dengan  intervensi  diet ketogenik  pada  pasien  epilepsi  non  refrakter  untuk mengukur pengaruh pada ketebalan dan elastisitas arteri karotis dimasukkan kedalam systematic review ini.
Setelah mengeksklusi berbagai studi berdasarkan  tipe  artikel,  duplikasi  judul,  dan  abstrak, dilakukan  seleksi  studi  berdasarkan  PICOS  framework yang  dicantumkan  pada  Tabel  2.  Pedoman  yang digunakan untuk menentukan kriteria kelayakan studi ini digunakan untuk menyeleksi berbagai studi berdasarkan beberapa komponen, yaitu population, intervention, dan outcome pada full  text .  Melalui  tahap  seleksi  ini, didapatkan 4 studi yang sesuai dan bisa digunakan untuk systematic  review ini.  Setiap  tahapan  seleksi  studi tersebut dilakukan oleh 6 peneliti menggunakan diagram alur PRISMA.
Gambar 1. Diagram flow pencarian literatur pengaruh diet ketogenik terhadap ketebalan dan elastisitas arteri karotis pada pasien epilepsi
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
Berdasarkan full text , kesepuluh studi melewati seleksi berdasarkan komponen population,  intervention, comparators, dan outcomes .  Berdasarkan  komponen population ,  studi  yang  tidak  melangsungkan  penelitian pada pasien epilepsi maupun pada populasi berusia lebih dari  59  tahun  dieksklusikan.  Melalui  komponen intervention ,  studi  yang  tidak  menggunakan  intervensi
berupa diet ketogenik maupun melangsungkan intervensi selama kurang dari 6 bulan juga dieksklusi. Berdasarkan parameter outcome , studi yang tidak mengamati parameter carotid  intima  thickness (CMIT), elastisitas  arteri,  dan  kadar  lipid  pada  pasien  juga diesklusikan.
Tabel 2. Format PICOS systematic review pengaruh diet ketogenik terhadap ketebalan dan elastisitas arteri karotis pada pasien epilepsi
PICOS framework Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi Population Studi  yang  meneliti  tentang  pasien epilepsi berusia 0-59 tahun Pasien  dengan  penyakit  jantung,  yaitu: gagal jantung, hipertensi sistemik, kardiomiopati dilatasi, ventricular failure , penyakit  jantung  bawaan,  hipertrofi ventrikel  kiri,  hipertensi  sistemik.  Selain itu,  pasien  dengan  kelainan  metabolik yang  mengganggu  fungsi  jantung  dan pembuluh  darah,  diabetes  melitus, disfungsi tiroid atau paratiroid, defisiensi karnitin atau selenium, sedang menjalani terapi kortikosteroid atau sedang menerima  hormon  adrenokortikotropik, dan  tidak  memiliki compliance yang  baik dalam  mengikuti  pemeriksaan  maupun terapi diet ketogenik sesuai jadwal.
Intervention Studi  yang  meneliti  tentang  pengaruh pemberian  diet  ketogenik  dalam rentang waktu minimal 6 bulan Comparators Kelompok  intervensi  pembanding  yang digunakan  adalah  intervensi  lain maupun kelompok yang hanya diamati tanpa diberikan intervensi. Outcomes Studi  yang  menjelaskan  pengaruh pemberian  diet  ketogenik  terhadap ketebalan dan elastisitas arteri karotis. Study design and Publication type Randomized-controlled  trials,  cross- sectional, case-control, cohort study Publication years Januari 2014 dan setelahnya Language Bahasa inggris dan Indonesia

## Kualitas Studi dan Risiko Bias
Keempat studi yang digunakan pada systematic review ini  kemudian  melewati  tahap  identifikasi  jenis studi penelitian. Kemudian, keempat studi tersebut akan melewati  beberapa  tahap  penilaian  kualitas  studi menggunakan quality  assessment dan risk  of  bias
menggunakan checklist dari The  Joanna  Briggs Institute (JBI) Critical  Appraisal .  Studi  dengan  hasil  skor penilaian  setidaknya  50%  akan  dimasukkan  dalam systematic review . Tabel 3. menunjukkan hasil pencarian literatur  yang  sudah  dianalisis  dan  ditetapkan  dalam systematic review .
Tabel 3. Hasil pencarian artikel yang memenuhi kriteria Sumber bahasa Tahun Database n Jenis studi penelitian Original research Cohort study English 2021 PubMed 2 2 Science Direct 1 1 Google Scholar 1 1 Hasil 4 4
Dari  4  studi  yang  memenuhi  kriteria  untuk systematic  review ini  (Tabel  1),  seluruhnya  merupakan studi  yang  berbentuk cohort  study .  Keempat  studi  ini kemudian melewati tahap critical appraisal menggunakan  metode the JBI critical  appraisal  tools .
Pada  tahap  seleksi  ini,  seluruh  studi  memenuhi  syarat berupa  skor  minimal  50%.  Artikel  oleh  Coppola, et  al .
memiliki nilai tertinggi, yaitu sebesar 10 dari total 11 poin atau  dalam  persentase  sebesar  90,9%  dari  total  100% yang ada dalam checklist 13 . Selain itu, ketiga studi lainnya juga  memenuhi  syarat  dengan  mencapai skor sebesar 9 dari total 11 poin, atau dalam persentase sebesar 81,8%. Rincian  dan  hasil  penilaian  menggunakan checklist tersebut disajikan dalam Tabel 4.
Tabel 4. Hasil penelitian studi untuk systematic review menggunakan the JBI critical appraisal tools
Sitasi Kriteria Hasil 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Coppola, et al ., 2014 √ √ √
√ √ √
√ √ √ √ 10/11 (90,9%) Doksoz, et al ., 2015 √ √ √ √ √ √ √ √ √ 9/11 (81,8%)
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
Sitasi Kriteria Hasil 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Kapetanakis, et al ., 2014 √ √ √ √ √ √ √ √ √ 9/11 (81,8%) Ozdemir, et al ., 2016 √ √ √ √ √ √ √ √ √ 9.11 (81,8%)
Dari  keempat  studi  yang  telah  dipilih  melalui berbagai  tahapan seleksi,  dilakukan  sintesis  dan  analisis data  menggunakan  metode  deskriptif.  Data  relevan ditelaah  melalui  pertanyaan  ulasan  yang  mencakup: penulis,  negara,  tahun,  latar  belakang,  kerangka  teori, tujuan  penelitian,  desain  penelitian,  ukuran  sampel, metode  pengambilan  sampel,  deskripsi  peserta, keandalan dan  validitas,  instrumen pengukuran,  analisis dan  teknik  statistik,  hasil  yang  terkait  dengan  diet ketogenik pada pasien epilepsi, dan analisis hasil. Sintesis data studi dilakukan melalui pendekatan naratif dengan tujuan  utama  pengumpulan  bukti  pengaruh  diet ketogenik  terhadap  ketebalan  dan  elastisitas  arteri karotis  dan  pengembangan  narasi  tekstual  koheren perbandingan antara keempat studi.
Berdasarkan keseluruhan studi yang dirangkum, semua penelitian menunjukkan hasil analisis data dan pengujian yang signifikan. Terdapat 3 studi yang membandingkan parameter fungsi kardiovaskular carotid intima  media  thickness (CIMT),  elastisitas  arteri  karotis, dan  kadar  lipid  pada  pasien  epilepsi  refrakter  dengan waktu konsumsi diet ketogenik yang berbeda. Satu studi lainnya membandingkan parameter fungsi kardiovaskular carotid  intima  media  thickness (CIMT),  elastisitas  arteri karotis,  dan  kadar  lipid  pada  pasien  epilepsi  refrakter dengan control  group yang  tidak  pernah  menjalani  diet ketogenik  sebelumnya.  Risiko  bias  pada  studi  dalam systematic  review dapat  dikaitkan  dengan  terdapatnya heterogenitas  dalam  komposisi  diet  ketogenik  yang dijalani  partisipan  studi.  Penerapan  intervensi  diet ketogenik  diluar follow  up yang  dilakukan  juga  dapat meningkatkan  risiko  bias.  Studi  analisis  efek  samping kardiovaskular  pada  penderita  epilepsi  refrakter  yang menjalani  diet  ketogenik  merupakan  studi  yang  masih jarang dilakukan, sehingga perlu studi lebih lanjut dalam membandingkan efek diet ketogenik, baik antar konsumsi
diet dalam kurun waktu tertentu ataupun dengan control group yang belum pernah menjalani diet ketogenik sama sekali.

## Karakteristik Studi dan Responden
Studi  yang  termasuk  dalam  artikel systematic review di ulasan ini sebanyak satu penelitian dilakukan di pusat  penelitian,  universitas  atau  rumah  sakit  di  Italia, satu  penelitian  dilakukan  di  Swedia,  dan  dua  penelitian lainnya dilakukan di Turki. Seluruh artikel pada systematic review dipublikasikan  di  Jurnal Elsevier. Tujuan  dari penelitian  ini  adalah  untuk  menganalisis  pengaruh  diet ketogenik  terhadap  ketebalan  dan  elastisitas  arteri karotis  penderita  epilepsi.  Responden  dalam  penelitian adalah seluruh pasien epilepsi refrakter yang tidak respon dengan  pemberian  obat  antiepilepsi.  Rentang  usia responden  dalam  penelitian  adalah  usia  mulai  dari  13 bulan hingga 31 tahun dengan usia rata-rata 9 - 11 tahun. Responden  mendapatkan  terapi  diet  ketogenik  yang mengandung tinggi lemak dan rendah karbohidrat serta protein  dengan  rasio  3:1  dan  4:1.  Diet  ketogenik  yang diberikan  dinilai  respon  dan  efek  sampingnya  terhadap struktur  dan  morfologi  vaskular  dengan  ultrasonografi. Jumlah  responden  dalam  penelitian  rata-rata  berkisar antara 25 - 52 pasien epilepsi. Karakteristik gender pada responden hampir sama antara laki-laki dan perempuan dengan laki-laki mendominasi. Rata-rata responden yang mendapat  terapi  diet  ketogenik  mengalami  penurunan kejadian kejang hingga <50% setelah 2 tahun terapi. Hasil pencarian  literatur  yang  menghasilkan  empat  artikel kemudian dianalisis berdasarkan pengaruh dari intervensi diet  ketogenik  terhadap  ketebalan  dan  elastisitas  arteri karotis  pasien  epilepsi.  Hasil  studi  yang  sesuai  dengan kriteria systematic review ini disajikan dalam Tabel 5.
Tabel 5. Karakteristik demografis kelompok perlakuan
Parameter Coppola et al. Doksoz et al. Kapetanakis et al. Ozdemir et al. Negara asal Italia Turki Swedia Turki Usia 19 bulan – 31 tahun 13 – 158 bulan 2 – 15 tahun 1 – 18 tahun Jenis kelamin (L:P) 23: 20 22: 16 15: 11 27: 25 Average BMI 20 ± 2 (kg/m 2 ) 15,9 ± 2,3 (kg/m 2 ) 15,8 ± 1,3 (kg/m 2 ) 16,8 (11,5 – 52,4) (kg/m 2 ) Durasi diet 24 ± 29 bulan 6 bulan 12 – 24 bulan 12 bulan Rasio  diet  (lemak: karbohidrat/protein) 4:1 3:1 3:1, 4:1 3:1
Studi  yang  dilakukan  oleh  Coppola et  al . melibatkan pasien rawat jalan yang ada di Epilepsy Unit of the Clinic of Child Neuropsychiatry di Second University of Naples, Italy dan kemudian diamati dalam studinya mulai dari  bulan  Januari  2008  dan  Oktober  2010.  Dalam studinya,  ada  43  pasien  yang  memenuhi  kriteria inklusinya  yaitu  menjalani  diet  ketogenik  klasik  dengan
perbandingan  lemak:  karbohidrat/protein  4:1  dalam minimal jangka waktu setidaknya enam bulan. Sedangkan kriteria eksklusinya adalah pasien dengan gagal jantung, hipertensi  sistemik,  diabetes  mellitus,  disfungsi  tiroid atau  paratiroid  dan  pasien  dengan  kepatuhan  orang tua/pengasuh  yang  kurang  untuk  mengikuti  penelitian atau  dari  pasien  untuk  menjalani  semua  pemeriksaan
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
sesuai  jadwal  penelitian.  Sedangkan,  pasien  dengan epilepsi  resisten  obat  dengan  jumlah,  usia  dan  jenis kelamin dan tidak pernah diobati dengan diet ketogenik dilibatkan  sebagai  subjek  kontrol.  Pada  studi  Doksoz et al ., melibatkan pasien epilepsi refrakter yang menerima penanganan  di Izmir  Dr.  Behcet  Uz  Children’s  Hospital ,
Turki  dengan  jumlah  38  pasien  dengan  terlebih  dahulu mengeksklusi pasien yang memiliki beberapa kondisi yang dapat  mempengaruhi  hasil  penelitian.  Kondisi-kondisi tersebut  meliputi  defisiensi  karnitin  atau  selenium, kardiomiopati  dilatasi, ventricular  failure ,  penyakit jantung  bawaan,  hipertrofi  ventrikel  kiri,  hipertensi sistemik,  kelainan  metabolik  yang  mengganggu  fungsi jantung  dan  pembuluh  darah,  sedang  menjalani  terapi kortikosteroid maupun menerima hormon adrenokortikotropik, dan tidak memiliki compliance yang baik terhadap terapi diet ketogenik. Seluruh pasien yang terlibat  kemudian  diberikan  intervensi  berupa  diet ketogenik  3:1.  Komposisi  diet  yang  digunakan  pada intervensi  ini  berdasarkan  pada  bahan-bahan  yang tersedia  secara  umum  di  Turki,  dengan  minyak  zaitun sebagai bahan utama dari diet ketogenik yang diberikan.
Pada studi yang dilakukan oleh Kapetanakis et al. di Lund University , Sweden, 43 pasien anak yang telah dilakukan  skrining  dilibatkan  dalam  penelitian  tersebut. Skrining  dilakukan  menggunakan  pemeriksaan  biokimia dan ultrasound sebelum studi dan pada bulan ke-3, 12, 24 dan setelah intervensi diet ketogenik. Seluruh pasien ini merupakan  pasien  epilepsi  refrakter  yang  telah  dicoba dengan pemberian dua macam antiepilepsi dengan dosis sesuai.  Tiga  puluh  enam  anak  dimulai  dengan  diet ketogenik  komposisi  4:1,  dan  7  anak  dengan  rasio  3:1, yaitu 4 atau 3 adalah jumlah lemak dibanding dengan 1g gabungan antara karbohidrat dan protein. Disamping itu,
asupan  vitamin  harian  yang  direkomendasikan  adalah mineral  yang  dilengkapi  dengan  kalsium,  magnesium, potasium dan karnitin dipertahankan pada semua anak, selain itu pasien dipantau secara ketat untuk menghindari asupan  karbohidrat  ekstra.  Sedangkan  studi  yang dilakukan  oleh  Ozdemir et  al .,  melibatkan  pasien intractable  epilepsy sejumlah  52  anak  di Pediatric Neurology  Clinic mulai  dari  September  2014  hingga September 2015 yang mendapatkan diet ketogenik dalam waktu  12  bulan.  Pasien  yang  memiliki  penyakit  sistemik dan/atau metabolik yang dapat mempengaruhi efek pada fungsi  kardiovaskular  dikeluarkan  dari  studi  ini.  Definisi intractable  epilepsy pada  studi  ini  sama  dengan  studi Kapetanakis et  al., pasien  epilepsi  yang  telah  gagal  uji coba  yang  memadai  setidaknya  dua  obat  antiepilepsi yang  ditoleransi,  dipilih  dengan  tepat  dan  digunakan untuk mencapai kontrol kejang berkelanjutan. Komposisi diet  ketogenik  yang  diberikan  yaitu  dengan  rasio  3:1 antara lemak dengan karbohidrat ditambah protein. Cara pemberiannya yaitu dengan rasio 1:1 untuk hari pertama, secara bertahap meningkat menjadi 3: 1 pada hari ketiga, dan  kemudian  disesuaikan  dengan  kadar  keton  darah, yang  diukur  dua  kali  sehari  sampai  konsentrasi  serum keton stabil ditetapkan pada tingkat yang diinginkan (4-5 mmol/L).  Dalam  studi  ini  juga  disebutkan  bahwa  resep sudah  disiapkan  yang  disesuaikan  dengan  selera  anak- anak  dan  keluarga  mereka  serta  aspek  budaya.  Minyak zaitun digunakan sebagai bahan utama sumber lemak tak jenuh  dan  asupan  energi  disesuaikan  dengan  berat  dan tinggi  dasar  pasien,  rekomendasi  asupan  kalori  harian untuk  berat  badan  ideal  mereka,  dan  tingkat  aktivitas fisik.
Tabel 6. Rangkuman hasil pencarian literatur untuk systematic review
No Authors and Years Study Intervensi Summary of Results 1 Coppola, et  al. , 2014 Cohort study 43 pasien berusia 19 bulan - 31 tahun. Diet  ketogenik  4:1 selama  6 bulan  -  10 tahun dan 7 bulan Didapatkan  peningkatan arterial stiffness secara signifikan, ditunjukkan melalui  parameter AIx dan ꞵ -index .  Akan  tetapi,
tidak didapatkan perubahan yang signifikan  pada carotid  intima- media thickness (CIMT).
2 Doksoz, et  al. , 2015 Cohort study 38 pasien berusia  13-158 bulan. Diet  ketogenik  3:1 selama 6 bulan Tidak  ada  perubahan  pada carotid  intima-media  thickness (CIMT)  dan  elastisitas  arteri karotis  setelah  menjalani  terapi diet  ketogenik  selama  enam bulan, apabila dibandingkan dengan baseline . 3 Kapetanakis, et al. , 2014 Cohort study 43 pasien berusia 2-15 tahun. 36  pasien  dengan diet ketogenik 4:1, 7 pasien  dengan  diet ketogenik 3:1 selama  3,  12,  24 bulan. Didapatkan  peningkatan  lipid, apoB,  dan  disfungsi  arteri  yang bersifat reversible dalam 12 bulan pertama pemberian diet ketogenik.  Perubahan  ini  tidak signifikan  setelah  24  bulan pemberian diet ketogenik.
4 Ozdemir, et  al. , 2016 Cohort study 52 pasien berusia 1-18 tahun. Diet  ketogenik  3:1 selama 12 bulan. Didapatkan  peningkatan  lipid, namun tidak didapatkan
perubahan  pada carotid  intima- media  thickness (CIMT)  dan
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga No Authors and Years Study Intervensi Summary of Results elastisitas  arteri  karotis  setelah menjalani  terapi  diet  ketogenik selama dua belas bulan.
Pengukuran  ketebalan  dan  elastisitas  arteri karotis pada pasien yang diintervensi dalam setiap studi dilakukan  melalui  CIMT  dan carotid  stiffness (masing- masing studi menggunakan parameter yang berbeda, ada yang  menggunakan B-index,  carotid  stiffness  index  dan
carotid  artery  distensibility ),  selain  itu  juga  diukur total cholesterol untuk  melihat  risiko  peningkatan  kolesterol akibat pemberian intervensi diet ketogenik yang sebagian besar komposisinya adalah lemak. Data tersebut disajikan dalam tabel 7 dibawah ini.
Tabel 7. Rangkuman hasil pengukuran CIMT, carotid stiffness , dan total cholesterol setelah pemberian intervensi Parameter CIMT Carotid stiffness Total Cholesterol Coppola, et al. 0.43 ± 0.08 5 ± 0.70* 224 ± 88 Doksoz, et al. 0.43 ± 0.04 3.40** ± 0.00 209 ± 0.00 Kapetanakis, et al. 0.37 ± 0.04 11.20 ± 5.50*** 149.27 ± 53.36 Ozdemir, et al. 0.42 ± 0.05 4.81** 210.40 ± 37.90 Keterangan: *B-index
** carotid artery stiffness *** carotid artery distensibility
Pengaruh  Diet  Ketogenik  terhadap  Ketebalan  dan Elastisitas  Arteri  Karotis  Pasien  Epilepsi  yang Mendapatkan Terapi Diet Ketogenik
Coppola et al . menemukan adanya perubahan yang signifikan pada elastisitas dan struktur arteri karotis pada  kelompok  pasien  epilepsi  yang  menjalani  diet ketogenik 5 .  Hal  ini  ditunjukkan  melalui  parameter Augmentation Index (AIx) dan ꞵ -index. Coppola et al. juga menyebutkan  dalam  penelitiannya  bahwa  tidak didapatkan  perubahan  terkait  ketebalan  arteri  karotis, yang  terlihat  melalui  parameter carotid  intima  media thickness (CIMT) 5 . Doksoz et al. juga menyebutkan bahwa paparan  terhadap  diet  ketogenik  selama  enam  bulan tidak  menghasilkan  perubahan  yang  signifikan,  baik terhadap carotid intima media thickness (CIMT) maupun parameter  elastisitas  arteri  karotis 11 .  Penelitian  yang dilakukan oleh Kapetanakis et al. maupun Ozdemir et al. menunjukkan adanya peningkatan lipid setelah pemberian  diet  ketogenik  selama  12  bulan 10,12 .
Peningkatan  lipid  tidak  diikuti  adanya  perubahan  pada carotid intima-media thickness (CIMT), maupun elastisitas arteri  karotis.  Kapetanakis et  al menyebutkan  adanya disfungsi  arteri  yang  bersifat reversible dalam  12  bulan pertama  pemberian  diet  ketogenik.  Perubahan  ini  tidak signifikan  setelah  pemberian  diet  ketogenik  selama  24 bulan 11 .
Perubahan ketebalan dan elastisitas arteri pada penelitian oleh Coppola et al. , menunjukkan bahwa diet ketogenik  yang  diberikan  dalam  minimal  6  bulan  dapat mempengaruhi elastisitas arteri karotis secara signifikan 5 .
Interval  waktu  6  bulan  ini  dianggap  sebagai  periode pengobatan  minimum  untuk  menilai  respons  klinis terhadap  diet  ketogenik.  Hal  ini  dapat  dilihat  melalui perubahan  pada  parameter β -index yang  mengukur perubahan  diameter  arteri  karotis  secara real  time sepanjang perubahan tekanan sistolik dan diastolik. Pada pasien epilepsi yang menjalani diet ketogenik, didapatkan adanya  peningkatan β -index apabila  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol.  Berbeda  dengan  hasil
penelitian  oleh  Doksoz et  al. yaitu  pada  pasien  yang menerima diet ketogenik dalam 6 bulan tidak ditemukan adanya  perubahan  pada  ketebalan  maupun  elastisitas arteri  karotis.  Hal  ini  dapat  dilihat  melalui  parameter carotid  intima  media  thickness  (CIMT),  carotid  stiffness index, carotid elastic modulus, dan carotid distensibility 10 . Perbedaan  hasil  temuan  pada  kedua  studi  ini  dapat disebabkan  oleh  beberapa  faktor,  yaitu  perbedaan  cara pemberian, durasi, jenis dan regimen diet ketogenik yang diberikan, karena pada studi Coppola et al., diet ketogenik yang diberikan memiliki komposisi 4:1 yaitu menunjukkan angka  perbandingan  antara  karbohidrat/protein  dengan lemak,  dan  pada  studi  Doksoz et  al. disebutkan  bahwa komposisi  diet  ketogeniknya  adalah  3:1.  Faktor berikutnya  adalah  perbedaan  lama  pemberian  diet ketogenik  pada  subyek  penelitian.  Doksoz et  al. memberikan  intervensi  berupa  diet  ketogenik  selama enam bulan, sedangkan paparan terhadap diet ketogenik pada penelitian Coppola et al. cukup bervariasi, mulai dari enam bulan hingga lebih dari 12 bulan. Faktor ketiga yang juga  berperan  adalah  perbedaan  dalam  komposisi  diet ketogenik. Diet ketogenik yang digunakan oleh Doksoz et al. menggunakan minyak zaitun sebagai pengganti lemak, sedangkan  Coppola et  al. tidak  menerapkan  hal  ini. Penggunaan  minyak  zaitun  menjadi  penting  karena berpotensi  memiliki  efek  kardioprotektif  yang  dapat menimbulkan bias pada hasil pemeriksaan, yaitu karena perannya dalam pencegahan terjadinya proses aterosklerosis  dan  penebalan  tunika  intima  media. Hal lain  yang  mungkin  dapat  mempengaruhi  adalah kemungkinankondisi masing-masing individu pada subjek penelitian  yang  dapat  menunjukkan  hasil  keluaran  yang berbeda misal faktor kepatuhan, faktor sosial dan tingkat aktivitas fisik masing-masing individu.
Penelitian  oleh  Kapetanakis et  al., bertujuan untuk  mengetahui  efek  diet  ketogenik  terhadap  fungsi vaskular. Salah satu aspek yang dilihat adalah ketebalan arteri  karotis  intima  media  dan  distensibilitasnya. Distensibilitas  karotis  yang  dimaksud  adalah  untuk mengukur elastisitas dari arteri karotid. Alat pengukuran
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
yang digunakan untuk mengukur ketebalan arteri karotid intima  media  yaitu  dengan  ultrasonografi B-Mode resolusi  tinggi,  sedangkan  elastisitas  karotis  diukur dengan  parameter carotid  distensibility , carotid  artery compliance dan stiffness  index .  Penelitian  tersebut menunjukkan  bahwa  setelah  3  bulan  pemberian  diet ketogenik  didapatkan  penurunan  sementara  terhadap distensibilitas karotis, namun setelah 2 tahun pemberian diet  ketogenik  tidak  didapatkan  perubahan  signifikan terhadap distensibilitas. Sedangkan carotid intima media thickness (CIMT) tidak  menunjukkan  perubahan  baik  di awal maupun setelah 2 tahun pengobatan diet ketogenik. Hal  ini  menunjukkan  adanya  adaptasi  dan  reversibilitas dari  disfungsi  vaskular  terhadap  pengobatan  diet ketogenik  jangka  panjang.  Reversibilitas  ini  menurut Kapetanakis et  al., disebabkan  oleh  berkurangnya  stres oksidatif  selama  pengobatan  diet  ketogenik  jangka panjang 10 .  Hasil  penelitian  serupa  ditemukan  oleh Ozdemir .,  et  al., pada  penelitian  tersebut  dikatakan bahwa  tidak  didapatkan  efek  merugikan  yang  signifikan secara statistik dari pengobatan diet ketogenik selama 12 bulan terhadap carotid intima media thickness (CIMT) dan elastisitas arteri karotid 12 .
Pengaruh  Diet  Ketogenik  terhadap  Struktur  Pembuluh Darah pada Pasien Epilepsi yang Mendapat Terapi Diet Ketogenik
Perubahan  struktur  yang  dinilai  dalam penelitian  Coppola et  al. adalah  adanya  ateroma,  dan ekogenisitas  dinding  arteri  karotis  yang  dievaluasi menggunakan echo-colour doppler . Penelitian Coppola et al. menunjukkan  tidak  adanya  pembentukan  ateroma pada  dinding  arteri  karotis,  namun  didapatkan  adanya ekogenisitas dinding arteri yang abnormal 5 . Ekogenisitas dinding arteri karotis merupakan tanda awal pembentukan  aterosklerosis,  dan  dikaitkan  dengan kekakuan  dinding  arteri  dalam  penelitian  ini 14 .  Tetapi, kekakuan dinding arteri secara signifikan meningkat pada pasien  yang  telah  diintervensi  dengan  diet  ketogenik selama  6  bulan.  Pada  penelitian  oleh  Swink et  al. , menjelaskan  bahwa ateroma  yang  disebabkan oleh  diet ketogenik  akan  menghilang  saat  diet  dihentikan 15 . Meskipun efek jangka panjang dari diet ketogenik belum banyak diteliti, salah satu penelitian yang dilakukan oleh orang dewasa yang pada masa anak-anak diberikan diet ketogenik,  tidak  terdapat  kelainan  pada  nilai  kolestrol darah  di  masa  dewasa 16 .  Akan  tetapi, follow  up jangka panjang memang diperlukan pada pasien anak-anak yang diberikan  intervensi  diet  ketogenik  (yang  kemungkinan sekarang sudah menjadi dewasa muda) walaupun belum menunjukkan risiko kardiovaskular yang nyata, sehingga hal  ini  hampir  belum  dapat  membuktikan  bahwa  tidak ada dampak negatif yang berpotensi terjadi di masa yang akan datang 17 .
Pengaruh  Diet  Ketogenik  terhadap  Risiko  Terjadinya Penyakit  Kardiovaskular  pada  Pasien  Epilepsi  yang Mendapat Terapi Diet Ketogenik
Doksoz et al , Kapetanakis et al , dan Ozdemir et al meninjau  perubahan  struktur  arteri  karotis  dari parameter  berupa compliance ,  distensibilitas,  dan
kekakuannya 10 – 12 .  Namun  hasil  yang  sama  pada  studi Doksoz et  al. ,  dengan  intervensi  diet  ketogenik  durasi yang  sama dengan  Coppola et  al. ,  yaitu  selama  6  bulan pada  pasien  epilepsi,  menunjukkan  hasil  bahwa  tidak adanya  perubahan compliance ,  distensibilitas,  maupun kekakuan  arteri  karotis  serta carotid-intima  media thickness (CIMT)  yang  merupakan marker non  invasif yang  menunjukkan  progresivitas  dari  risiko  penyakit kardiovaskular terutama proses pembentukan aterosklerosis yang luas 18 . Namun tetap ada kemungkinan  peningkatan  profil  lipid  pada  pasien  yang menjalani  diet  ketogenik  jangka  panjang.  Peningkatan profil  lipid  berupa total  cholesterol,  low-density lipoprotein  (LDL) dan trigliserida  (TG), diikuti  dengan adanya  penurunan  pada  kadar high-density  lipoprotein (HDL) dikatakan  berkaitan  dengan  peningkatan  risiko terjadinya  penyakit  kardiovaskular.  Usia  dewasa  muda merupakan  rentang  usia  tertinggi  insidensi  risiko kardiovaskular  yang  seringkali  berhubungan  dengan risiko  terjadinya  aterosklerosis  di  masa  yang  akan datang 19,20 . Hasil yang sama ditunjukkan pada penelitian yang  dilakukan  Ozdemir et  al yang  dievaluasi  setelah intervensi diet ketogenik dengan durasi yang lebih lama yaitu  selama  12  bulan,  yaitu  tidak  didapatkan  pengaruh terhadap perubahan CIMT, kekakuan dan elastisitas arteri karotis 12 .  Secara  umum  hasil  studi  ini  menunjukkan bahwa  tidak  adanya  risiko  penyakit  kardiovaskular  yang berhubungan  dengan  pemberian  diet  ketogenik  pada pasien  epilepsi. Outcome pada  pasien  ini  dikatakan kemungkinan  memiliki  hubungan  dengan  penggunaan olive  oil sebagai major  fat pada  regimen  diet  ketogenik yang  dilakukan. Olive  oil sendiri  dikatakan  memiliki manfaat  positif  bagi  fungsi  kardiovaskular  yaitu  sebagai kardioprotektor karena memiliki  kadar antioksidan yang sangat  tinggi,  vasodilator,  dan  anti  inflamasi  alami terutama sediaan extra virgin olive oil (EVOO) 21 . Dalam studinya, Kapetanakis et al. mengevaluasi parameter tersebut dengan menggunakan high-resolution USG.  Hasilnya  menunjukkan  bahwa distensibilitas  arteri  karotis  sampel  berkurang  secara signifikan setelah pemberian diet ketogenik dalam kurun waktu 3, dan 12 bulan 10 . Adanya perubahan distensibilitas arteri karotis kemungkinan disebabkan oleh peningkatan kadar LDL-C dan apolipoprotein B (apoB). ApoB memiliki berat  molekul  yang  amat  kecil  dan  tergolong  very-low density  lipoprotein  yang  bisa  menembus  endotel vaskular,  bersamaan  dengan  LDL-C  yang  merupakan penghantar  utama  kolesterol  ke  dalam  dinding  arteri sehingga  mengakibatkan  proses  aterogenesis  terjadi akibat  akumulasi  kolesterol  di  media  intima  sehingga muncul plaque yang mengakibatkan disfungsi vaskular 22 . ApoB diketahui lebih berpengaruh terhadap perkembangan  plak  vaskular  dibandingkan  kadar  LDL-C dalam  tubuh,  karena  itulah  apoB  dapat  dijadikan  salah satu biomarker adanya unstable plaque pada pasien, dan berhubungan dengan risiko tinggi penyakit kardiovaskular di  masa  yang  akan  datang 23 .  Tetapi  pada  studi  ini, peningkatan  LDL-C  dan  apoB  bersifat  sementara,  dan tidak  ditemukan  pada  pasien  yang  telah  diberikan  diet ketogenik  selama  24  bulan.  Hal  ini  menunjukkan pemberian diet ketogenik jangka panjang menyebabkan disfungsi pembuluh darah yang masih bersifat reversible , dan dapat dikompensasi oleh tubuh dengan terdapatnya
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
perubahan pada hasil pemeriksaan biomarker . Sedangkan compliance dan  kekakuan  arteri  karotis  tidak  berubah secara signifikan.
Berdasarkan  risiko  penyakit  kardiovaskular, pada  penelitian  oleh  Coppola , dengan populasi  sampel terdiri dari 43 pasien epilepsi (23 laki-laki), berusia antara 19  tahun  bulan  dan  31  tahun  (rata-rata  11  tahun). Kekakuan arteri meningkat pada  anak-anak dan dewasa muda  yang  diobati  dengan  diet  ketogenik,  sebelum peningkatan  ketebalan  media  intima 5 .  Ini  mendukung bahwa  kekakuan  arteri  adalah  penanda  awal  dari kerusakan vaskular. Pada penelitian oleh Kapetanakis et al. , dengan mengevaluasi 26 anak selama satu tahun dan 13  anak  selama  dua  tahun  untuk  melakukan  diet ketogenik.  Penurunan  bertahap  dalam  distensibilitas karotis dan peningkatan LDL-C, apoB dan Rasio TC: LDL-C dan  LDL-C:  HDL-C terlihat  pada  tiga  dan  12  bulan pengobatan diet ketogenik. Perbedaan ini tidak signifikan pada  orang  dengan  pengobatan  selama  24  bulan.  Hal tersebut  berbeda  dengan  penelitian  oleh  Iannuzi  dkk, yang  menyatakan  bahwa  diet  tinggi  kolestrol  dan  tinggi lemak  dapat  memberi  pengaruh  merugikan  pada pembuluh  darah  orang  muda 24 .  Beberapa  penelitian menjelaskan  bahwa  diet  ketogenik  dapat  menjadi penyebab meningkatnya total kolestrol dan trigliserida 25,26 .

## Keterbatasan Penelitian dan Saran
Keterbatasan systematic review selama pengumpulan  literatur  dan  proses  perangkuman dilakukan adalah masih belum banyak studi yang meneliti tentang pengaruh diet ketogenik terhadap ketebalan dan elastisitas  arteri  karotis  pada  pasien  epilepsi  di  dunia, terutama di Indonesia, sehingga studi yang didapat masih berasal  dari  luar  Indonesia.  Selain  itu,  juga  belum  ada homogenitas  dalam  penyusunan  komposisi  diet ketogenik  yang  digunakan  sebagai  intervensi  dalam berbagai  studi  sehingga  menu  yang  diberikan  masih belum terstandarisasi. Penerapan intervensi ini juga dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  dari  masing- masing  individu,  sehingga  hasil  keluaran,  efek  samping jangka  panjang,  dan  efektivitas  juga  tergantung  dengan kondisi masing-masing individu, walaupun pasien epilepsi dengan  komorbid  sudah  dieksklusi  dalam  kebanyakan studi. Oleh karena itu, perlu dilakukan studi lebih  lanjut mengenai pengaruh diet ketogenik terhadap struktur dan fungsi  dari  arteri  karotis  pasien  epilepsi  di  dunia, terkhusus  di  Indonesia.  Selain  itu,  juga  perlu  dilakukan homogenisasi  dan  standardisasi  terkait  komposisi  diet ketogenik  yang  digunakan  sebagai  intervensi  dalam penelitian ini. Oleh karena itu, perlu dilakukan studi lebih lanjut  mengenai  pengaruh  diet  ketogenik  terhadap struktur dan fungsi dari arteri karotis pada pasien epilepsi di  dunia,  terkhusus  di  Indonesia.  Selain  itu,  juga  perlu dilakukan  homogenisasi  dan  standardisasi  terkait komposisi  diet  ketogenik  sebagai  intervensi  yang digunakan dalam penelitian.

## KESIMPULAN
Diet ketogenik merupakan terapi non- farmakologi  epilepsi  refrakter  yang  menjanjikan.  Selain
kebermanfaatannya,  konsumsi  diet  ketogenik  jangka panjang  dapat  meningkatkan  risiko  kardiovaskular  di kemudian  hari.  Dari  beberapa  studi  yang  memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dalam systematic review ini, tidak  ada  perubahan  signifikan  ketebalan  arteri  karotis yang dilihat dari parameter CIMT. Namun diet ketogenik dapat  mempengaruhi  tingkat  elastisitas  arteri  karotis yang  dapat  dilihat  dari  perubahan  parameter ꞵ -index (beta  index), dan  juga  dapat  meningkatkan  kadar  lipid secara reversible dalam  kurun  waktu  24  bulan  setelah paparan dihentikan.

## ACKNOWLEDGEMENT
Ucapan  terima  kasih  kepada  Departemen  Ilmu Kesehatan  Masyarakat  dan  Kedokteran  Pencegahan Fakultas  Kedokteran  Universitas  Airlangga  dan  pihak- pihak  yang  tidak  dapat  kami  sebutkan  atas  bimbingan dalam  pembuatan systematic  review ini  sehingga  dapat terwujud  dan  bermanfaat  bagi  pengembangan  ilmu pengetahuan.

## REFERENSI
1. Scheffer, I. E. et al. Classification of the epilepsies:
Position  paper  of  the  Commission  for Classification  and  Terminology. Epilepsia 58 , (2017).
2. Joudi  Mashhad,  M.,  Harati,  H.,  Parooie,  F.  & Salarzaei,  M.  Epilepsy  surgery  for  refractory seizures: a systematic review and meta-analysis in different  complications. The  Egyptian  Journal  of Neurology,  Psychiatry  and  Neurosurgery 56 , (2020).
3. Engel,  J.  Approaches  to  refractory  epilepsy. Annals  of  Indian  Academy  of  Neurology 17 , (2014).
4. D’Andrea  Meira,  I. et  al. Ketogenic  Diet  and Epilepsy:  What  We  Know  So  Far. Frontiers  in Neuroscience 13 , (2019).
5. Coppola, G. et al. The impact of the ketogenic diet on arterial morphology and endothelial function in  children  and  young  adults  with  epilepsy:  A case – control study. Seizure 23 , (2014).
6. Williams,  T.  J.  &  Cervenka,  M.  C.  The  role  for ketogenic diets in epilepsy and status epilepticus in  adults. Clinical  Neurophysiology  Practice 2 , (2017).
7. El-Rashidy,  O.  F. et  al. Modified  Atkins  diet  vs classic ketogenic formula in intractable epilepsy. Acta Neurologica Scandinavica 128 , (2013).
8. Batch, J. T., Lamsal, S. P., Adkins, M., Sultan, S. & Ramirez, M. N. Advantages and Disadvantages of the  Ketogenic  Diet:  A  Review  Article. Cureus (2020) doi:10.7759/cureus.9639.
9. Øygarden, H. Carotid Intima‐Media Thickness and Prediction  of  Cardiovascular  Disease. Journal  of the American Heart Association 6 , (2017).
10. Kapetanakis,  M.,  Liuba,  P.,  Odermarsky,  M., Lundgren,  J.  &  Hallböök,  T.  Effects  of  ketogenic diet  on  vascular  function. European  Journal  of Paediatric Neurology 18 , (2014).
Ayasasmita R., et al | Amerta Nutrition Vol. 6 Issue 1 (March 2022). 112-121
11. Doksöz,  Ö. et  al. The  Short-Term  Effects  of Ketogenic Diet on Cardiac Ventricular Functions in
Epileptic Children. Pediatric Neurology 53 , (2015).
12. Özdemir, R. et al. The Effect of the Ketogenic Diet on  the  Vascular  Structure  and Functions  in Children  with  Intractable  Epilepsy. Pediatric Neurology 56 , (2016). 13. Huang,  X. et  al. Evaluation  of  carotid  plaque echogenicity  based  on  the  integral  of  the cumulative  probability  distribution  using  gray- scale ultrasound images. PLOS ONE 12 , (2017).
14. Swink, T., Vining, E. & Freeman, J. The ketogenic diet: 1997. Adv Pediatr 44 , 297 – 329 (1997).
15. Livingston, S., Pauli, L. L. & Pruce, I. Ketogenic diet in  the  treatment  of  childhood  epilepsy.
Developmental Medicine and Child Neurology 19 , 833 – 834 (1977).
16. Patel, A., Pyzik, P. L., Turner, Z., Rubenstein, J. E.
& Kossoff, E. H. Long-term outcomes of children treated  with  the  ketogenic  diet  in  the  past. Epilepsia 51 , (2010).
17. Urbina,  E.  M. et  al. Noninvasive  Assessment  of Subclinical  Atherosclerosis  in  Children  and
Adolescents. Hypertension 54 , (2009).
18. Dayimu, A. et al. Trajectories of Lipids Profile and Incident Cardiovascular Disease Risk: A Longitudinal  Cohort  Study. Journal  of  the American Heart Association 8 , (2019).
19. Pletcher, M. J., Vittinghoff, E., Thanataveerat, A., Bibbins-Domingo, K. & Moran, A. E. Young Adult Exposure to Cardiovascular Risk Factors and Risk of Events Later in Life: The Framingham Offspring
Study. PLOS ONE 11 , (2016).
20. Nocella,  C. et  al. Extra  Virgin  Olive  Oil  and Cardiovascular  Diseases:  Benefits  for  Human Health. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders
- Drug Targets 18 , (2017).
21. Borén,  J. et  al. Low-density  lipoproteins  cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological,  genetic,  and  therapeutic insights:  a  consensus  statement  from  the European  Atherosclerosis  Society  Consensus Panel. European Heart Journal 41 , (2020).
22. Ohwada, T. et al. Apolipoprotein B correlates with intra-plaque  necrotic  core  volume  in  stable coronary artery disease. PLOS ONE 14 , (2019).
23. Iannuzzi,  A. et  al. Stiffness  of  the  aortic  wall  in hypercholesterolemic  children. Metabolism 48 , (1999).
24. Kwiterovich, J. P. O. Effect of a High-Fat Ketogenic Diet on Plasma Levels of Lipids, Lipoproteins, and Apolipoproteins in Children. JAMA 290 , (2003).
25. Nizamuddin, J., Turner, Z., Rubenstein, J. E., Pyzik, P. L. & Kossoff, E. H. Management and Risk Factors for Dyslipidemia with the Ketogenic Diet. Journal of Child Neurology 23 , (2008).