How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print) Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351

## ccccccccccc

## PENDAHULUAN
Hipertiroidisme  merupakan  kondisi  peningkatan produksi  maupun  sekresi  hormon  tiroid  oleh  kelenjar tiroid.  Kondisi  ini  ditandai  dengan  peningkatan  T3 (triiodotironin)  dan  T4  (tiroksin)  dalam  jumlah  besar disebabkan sistem kekebalan tubuh menyerang kelenjar tiroid. Faktor resiko terbesar adalah genetik yaitu sebesar 80% sedangkan 20% dipengaruhi oleh faktor lingkungan yaitu paparan asap rokok serta tingkas stres seseorang 1 . Kebutuhan  tubuh  terhadap  yodium  berfungsi  sebagai sintesis hormon tiroid untuk membantu dalam mengatur aktivitas  metabolisme  sel.  Yodium  juga  penting  untuk replikasi sel dan berkaitan erat dengan perkembangan sel otak  janin  dalam  rahim  selama  dua  tahun  pertama kehidupan 2 .  Konsumsi  yodium  sangat  penting  untuk menunjang  fungsi  tiroid,  namun  jika  dikonsumsi berlebihan  dapat  menghambat  pembentukan  hormon tiroid  sehingga  muncul  hipotiroid  atau  pembengkakan kelenjar tiroid 3 .
Prevalensi  kasus  hipertirodisme  di  Indonesia berkisar  6,9% 4 dan  di  Amerika  Serikat  prevalensi
keseluruhan  hipertirodisme  adalah  1,2%  sedangkan    di Eropa mencapai 0,8% 5 . Kondisi hipertiroidisme berdasarkan umur lebih sering terjadi pada wanita. Pada umumnya untuk mendiagnosis adanya tirotoksikosis dan menentukan  penyebabnya  diperlukan  anamnesis  dan pemeriksaan  fisik  yang  menyeluruh,  cermat,  dan  teliti, dibantu  dengan  pemeriksaan  penunjang  seperti pemeriksaan  laboratorium  kadar Thyroid  Stimulating Hormone (TSHs), Free  Thyroxine  4 (FT4),  dan  terkadang tri-iodothironin (T3) total 4,6 .
Pada  tahun  1990,  program  iodisasi  garam diperkenalkan  dan  secara  global  dapat  menurunkan angka  prevalensi  yodium  pada  banyak  populasi 7 .  Kasus ringan  dapat  ditangani  dengan  sumber  garam  yodium terbaik  dari  makanan  sehari-hari  seperti  susu,  kuning telur,  dan  ikan  laut.  Dari  perspektif  kesehatan masyarakat,  wanita  hamil,  janin,  neonatus  dan  bayi merupakan  kelompok  yang  paling  rentan  terhadap masalah yodium karena efek kesehatan yang ireversibel yang dapat menimbulkan kerusakan otak dan gangguan perkembangan  intelektual 5 .  Asupan  yodium  yang

## Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis

## Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review
Yusrita Anidha 1 *, Wilis Cahyaning Ayu 1 , Nur Mufida Wulan Sari 1 , Siti Rahayu Nadhiroh 2
1 Program Studi Magister Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia 2 Departemen Gizi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
SYSTEMATIC REVIEW Versi Bahasa
OPEN ACCESS
INFO ARTIKEL
Received: 29-09-2023
Accepted: 31-12-2023 Published online: 31-12-2023
*Koresponden: Yusrita Anidha yusrita.anidha- 2021@fkm.unair.ac.id

## DOI:
10.20473/amnt.v7i2SP.2023.34 4-351
Tersedia secara online: https://e- journal.unair.ac.id/AMNT

## Kata Kunci:
Faktor resiko, Hipertiroid, Studi kasus

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Asupan  yodium  yang  direkomendasikan  untuk  wanita  dewasa  150- 300µg dan pria <150µg yang berfungsi dalam pemeliharaan fungsi tiroid normal. Kondisi hipertiroid  dicirikan  sebagai  peningkatan sintesis  atau sekresi  hormone oleh  kelenjar tiroid. Riwayat keluarga dengan penyakit graves merupakan faktor resiko yang paling sering  ditemukan  yaitu  60-80%  diseluruh  dunia.  Prevalensi  kasus  hipertiroidisme  di Indonesia berkisar 6,8% .
Tujuan: Mengidentifikasi faktor resiko dan manifestasi klinik kondisi hipertiroid secara komprehensif.
Metode: Penelitian  ini  dilakukan  dengan  tinjauan  sistematis  menggunakan  dua database  yaitu  Pubmed  dan  Scopus.  Strategi  pencarian  literature  dilakukan  dengan Convidence  software dengan  memamasukkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  yang  telah ditetapkan. 11 literatur terpilih yang diterbitkan dari Januari 2016 hingga Oktober 2022. Ulasan: Sebanyak  11  literatur    dengan  jenis  kelamin  perempuan  lebih  mendominasi terjadinya kasus gangguan hipertiroid dengan rasio 3:1. Melalui tinjauan sistematis yang peneliti  lakukan  menunjukkan  bahwa  penyakit  Graves  menjadi  faktor  resiko  utama serta  manifestasi  klinis  seperti  pembengkakan  kelenjar  tiroid,  kesulitas  bernafas, penambahan  berat  badan  secara  progresif,  tremor  hingga  jantung  berdebar  banyak ditemukan.
Kesimpulan: Riwayat keluarga seperti penyakit  Graves dan jenis kelamin perempuan menjadi  faktor  resiko  yang  paling  umum  ditemukan  dengan  manifesktasi  klinik pembengkakan  kelenjar  tiroid,  kesulitas  bernafas,  penambahan  berat  badan  secara progresif, tremor hingga jantung berdebar.
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print) Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351
direkomendasikan untuk wanita dewasa 150-300µg dan pria  <150µg  yang  berfungsi  dalam  pemeliharaan  fungsi tiroid  normal.  Sedangkan  pada  wanita  hamil  asupan yodium  meningkat  seiring  dengan  kebutuhan  janin, hipertiroidisme  dan  gondok  multinodular  dapat berkembang 5 . Hanya sekitar 18% wanita hamil dan 19% wanita  menyusui  menggunakan  suplementasi  yodium menurut  data The  National  Health  and  Nutrition Examination Survey (NHANES) 2011-2014 5 . World Health Organization  (WHO)  merekomendasikan  250  mcg yodium  sebagai  dosis  harian  pada  wanita  hamil  dan menyusui 8 .  Tujuan penelitian  ini  untuk  mengidentifikasi faktor  resiko  dan  manifestasi  klinik  kondisi  hipertiroid secara komprehensif.

## METODE
Penelitian  ini  dilakukan  dengan  tinjauan sistematis  menggunakan database PubMed  dan  Scopus pada  rentang  tahun  2016- 2022  dengan  kata  kunci  “ risk
factor ”,  “ hyperthyroidism ”,  “ case  reports ” or “ case study ”.  Literatur  penelitian  ini  merujuk  pada  kriteria inklusi  dan  eksklusi  yang  telah  ditetapkan  sebelumnya. Berikut beberapa kriteria inklusi dalam penelitian ini: (i) penelitian  mengidentifikasi  faktor  resiko  hipertiroid  (ii) penelitian mengidentifikasi manifestasi klinis hipertiroid literature berupa studi kasus. edangkan kriteria eksklusi dalam  penelitian  ini:  (i)  penelitian  yang  melibatkan partisipan dengan penyakit penyerta lain seperti sindrom metabolik, diabetes, hipertensi, kanker dan lain-lain; (ii) penelitian yang dilakukan pada hewan coba atau tingkat sel  dan  (iii)  bukan case-report artikel,  artikel  belum terpublikasi  dan  artikel  duplikasi.  Tiga  investigator melakukan  pencarian  literature  dibantu  dengan Convidence  software untuk  mempermudah  ekstraksi artikel. Diagram Preferred Reporting Items for Systematic Reviews  and  Meta-analyses (PRISMA)  dari  strategi pencarian  literature  yang  digunakan  pada penelitian  ini disajikan pada gambar 1.
Gambar 1. Prisma flow diagram proses seleksi artikel

## DISKUSI
Peneliti  mendapatkan  11  literatur  dengan karakteristik responden yang cukup beragam. Studi kasus pada  usia  remaja  (15  tahun)  ditemukan  satu  kasus sedangkan  pada  usia  dewasa  (>25  tahun  ditemukan
sepuluh  kasus).  Hasil  ekstraksi  literatur  disajikan  dalam (tabel 1) menunjukkan bahwa jenis kelamin perempuan lebih  mendominasi  mengalami  kasus  gangguan hipertiroid dengan rasio 3:1.
Copyright ©2023 Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license | Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print)
Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351
Tabel 1. Karateristik studi terpilih Studi JK (L/P ) Usi a (Th) Gangguan Tiroid Faktor Resiko Penyakit Penyerta Gejala Klinis Data Laboratorium Terapi Waktu Pemulihan TSH Free T 3 Free T 4 (Kulkarni et al.) 2021 9 L 45 Adenoma toksik Riwayat keluarga Penyakit Graves • Kelenjar tiroid (+) • Suara serak • Kesulitan bernafas • Takikardia ringan 0,02 mIU/L. 2,21 ng/mL 10,74 g/dL Farmakologis Obat anti-thyroid
5% Lugol’s yodium 8 tetes (60 mg)
Methimazole 10 mg Propranolol 20 mg Hidrokkortison 10 Pembedahan 8 Hari Asif et al., 2022 10 L 37 Psikosis Riwayat keluarga Penyakit Graves • Kelenjar  tiroid (+) • Suasana hati mudah berubah • Sulit tidur (insomnia) • Lebih banyak bicara • Bertindak paranoid • Hiperaktif (<0,01 uIU/mL) normal:(0,27 -4,20 uIU/mL) (9,27 pg/mL) normal:(1,80 -4.60 pg/mL) (3,4 ng/dL) normal:(0,9 -1,8 ng/dL) Farmakologis Obat ati-thyroid Methimazole 30mg Propranolol 80 mg Hydrocortison 100mg 1 Minggu (Kazakou et al., 2018) 11 P 33 Fetal Hyperthyroidis m Riwayat keluarga Penyakit Graves pada ibu hamil • Retardasi pertumbuhan intrauterine • Oligohidramnio n
• Denyut nadi
meningkat (tanda-tanda gagal jantung) • takikardia janin • hydrops 1,7 U/ml normal:(1-3) N/A 18,53 pmol/L Normal: (12-22) Farmakologis Obat anti-thyroid Methimazole, Propranolol diberikan pada bayi baru lahir
Bayi meninggal → infeksi berat dan sesak napas 30 + 3 minggu (Overcash et al., 2016) 3 P 27 Fetal Goiter Konsumsi suplemen yodium berlebih saat hamil Hipotiroid saat hamil • Hiperekstensi leher bayi → karena adanya massa vaskuler pada leher bayi 2,73 IU/mL (normal: 0,4 – 3,6 IU/mL) 2,0 ng/mL (1,8 – 3,7 ng/mL). 8,3 g/dL (normal: 7,5 – 10,3 g/dL) Farmakologis Obat anti-thyroid Synthroid 75µg -
Copyright ©2023 Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license | Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351 Studi JK (L/P ) Usi a (Th) Gangguan Tiroid Faktor Resiko Penyakit Penyerta Gejala Klinis Data Laboratorium Terapi Waktu Pemulihan TSH Free T 3 Free T 4 • Polihidramnion dengan cairan ketuban (Pangaribuan & Santi Syafril, 2021) 12 P 31 Postpartum Thyroiditis Peradanga n kelenjar tiroid pasca melahirkan • Diabetes melitus tipe 2 • Dislipidemia
• Kelenjar tiroid (+) grade 2
• Suara serak
• Merasa mudah lelah 75,41 mU/ml 0,53 0,46 Farmakologis Euthyrox 1x100 mcg injeksi Lantus 10 IU SC Terapi tambahan Simvastatin 1x 20 mg. 6 hari Onwukwe., et al 2022 13 P 44 Tiroid Autoimun Riwayat keluarga Penyakit Graves • Penambahan berat badan progresif • Konstipasi • Tidak tahan terhadap suhu dingin 100 mIU/L (0.30-3.5) 1,4 pmol/L 3,2 pmol/L Farmakologis Obat anti-thyroid Thyroxine 200mcg/hari - Punitha et al., 2019 14 P 60 Kanker papiler tiroid Karsinoma tiroid Hipertensi • Kelenjar  tiroid (+) • Batuk • Sesak nafas • Odinofagia N/A N/A N/A Farmakologis Obat anti-kanker →
Vincristine, Cyclophosphamide,
Doxorubicin Kemoterapi → kortikosteroid 6x siklus Tsai et al., 2022 15 P 66 Disfungsi tiroid - Osteoporosi s • Penurunan berat badan progresif • Kecemasan • Insomnia • Tidak tahan dengan suhu panas • Tremor 0,09 mIU/L (0,3-4,7) 400 pg/dL (222-383) 1,6 ng/dL (0,8-1,7) Obat anti-thyroid -
Copyright ©2023 Faculty of Public Health Universitas Airlangga Open access under a CC BY – SA license | Joinly Published by IAGIKMI & Universitas Airlangga
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351 Studi JK (L/P ) Usi a (Th) Gangguan Tiroid Faktor Resiko Penyakit Penyerta Gejala Klinis Data Laboratorium Terapi Waktu Pemulihan TSH Free T 3 Free T 4 • Jantung berdebar Dey Parijat., 2020 16 L 48 Graves’ orbitopathy Riwayat keluarga Penyakit Graves • Nyeri  pada  area mata • Hiperemia konjungtiva • Kelopak mata bengkak • Ketajaman visual berkurang (6/18) • Penglihatan warna berkurang <0,01 mUL 21,6 pmol/L 35 pmol/L Farmakologis Obat anti-thyroid (1 mg Methylprednisolone ) 3 hari pengobata n Operasi dekompresi Subramonian. , et al 2021 17 P 15 Disfungsi tiroid - Myalgia Hipertensi • Kelelahan • Intoleransi panas • Bergumam • Myalgia • Denyut  jantung
148x/menit  dan tidak teratur • TD 138/72mmHg 0,01 mU/L >30,8 pmol/L 75,4 pmol/L Farmakologis Obat antitiroid →
methimazole
0.5mg/kg/hari & bisoprolol 2.5mg 1x/hari Kardioversi tersinkronisasi 4 bulan Borrego., et al 2016 18 P 53 Gangguan kecemasan Gangguan sistem endokrin Disfungsi tiroid • Jantung berdebar • Gemetar • Sesak nafas • Mual • Gangguan kejiwaan <0,005 mU/L 21 pmol/L 4 pmol/L Farmakologis Obat antithyroid -
Catatan: JK = Jenis Kelamin; P = Perempuan; L = Laki-laki; TSH = thyroid-stimulating hormone ; T3 = L-triiodothyronine ; T4 = thyroxine ; N/A = not available Nilai normal: TSH, 0,35-5,5 µU/mL; Free T3, 222 – 383 pg/dL; Free T4, 0,9-1,8ng/dL
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print) Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351

## Faktor Resiko Penyebab Kondisi Hipertiroid
Hipertiroid  mengacu  pada  kondisi  ketika  tubuh terlalu  banyak  memproduksi  hormon  tiroid  sehingga kelenjar  tiroid  terlalu  aktif  dalam  bekerja  sehingga kondisi  ini  akan  mempengaruhi  metabolisme  dalam tubuh 19 .  Beberapa  kondisi  yang  dapat  mempengaruhi kelebihan produksi hormon diantaranya penyakit Graves, konsumsi  suplemen yodium  secara berlebihan, peradangan  kelenjar  tiroid  pasca  melahirkan  serta gangguan  sistem  endokrin 3,10,12 .  Melalui  tinjauan sistematis diatas, peneliti juga mengidentifikasi beberapa faktor yang meningkatkan peluang terjadinya hipertiroid. Riwayat  keluarga  dengan  penyakit  Graves  paling dominan    seringkali  dikaitkan  sebagai  faktor  resiko munculnya  hipertiroid  pada  pasien  serta  meningkat seiring  bertambahnya  usia  dan  defisiensi  yodium 20 . Penyakit  Graves  merupakan  kondisi  autoimun  yang terjadi  karena  hilangnya  imunotoleransi  sehingga menyebabkan thyrotropin  receptor  antibodies (TRAb) membentuk,  mengikat  hingga  merangsang  reseptor thyroid-stimulating  hormone (TSH).  Kondisi  ini  secara masif  akan  meningatkan  sintesis  dan  sekresi  hormon tiroid 6 .  Peneliti  juga  menemukan  kasus  dengan  riwayat ibu  yang  mengonsumsi  suplementasi  yodium  secara berlebihan 3 .  Meski  konsumsi  yodium  sangat  penting untuk  menunjang  fungsi  tiroid,  namun  jika  dikonsumsi berlebihan  dapat  menghambat  pembentukan  hormon tiroid  sehingga  muncul  hipotiroid  atau  pembengkakan kelenjar  tiroid 2 .  Kelebihan  konsumsi  suplemen  yodium pada kondisi khusus berdampak pada munculnya goiter pada janin dalam kandungan. Selama kehamilan, yodium melintasi  plasenta  melalui  transpor  aktif  dan rekomendasi  untuk  wanita  hamil  adalah  200µg/hari. Keracunan yodium terjadi ketika konsumsi >1.1mg/hari 21 , karena janin yang belum matur tidak dapat menurunkan yodium  intraseluler  sehingga  akan  berkembang  pada kondisi hipertiroid 22 .
Wanita  beresiko  mengalami  gangguan  disfungsi tiroid  3-10x  lipat  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  laki- laki 23 . Delapan dari sebelas kasus yang peneliti temukan, didominasi  oleh  pasien  dengan  jenis  kelamin  wanita. Menurut  para  ahli  endokrin,  kelenjar  tiroid  mensintesis hormon tiroid digunakan untuk proses metabolisme yang komplek, seperti aktivitas seksual, sistem saraf, otot dan rangka.  Namun  pada  wanita,  lebih  rentan  dan  sangat sensitif  terhadap  perubahan  hormonal,  sehingga kelebihan  yodium  seringkali  menyebabkan  komplikasi lebih  besar  pada  wanita  dibandingkan  pria.  Kondisi khusus hipertiroid ditemukan pula pada ibu hamil pasca postpartum 6 ditandai  dengan  peningkatan  serum triiodothyronine T3 dan atau thyroxin T4 serta serum TSH yang terkadang tidak terdeteksi 20 .

## Manifestasi
Pada  beberapa  kasus  yang  peneliti  temukan, manifestasi pada hipertiroid menyesuaikan dengan jenis gangguan  tiroid  yang  muncul.  Kondisi  khusus  pada  ibu hamil dengan hipertiroid menunjukkan gejala klinis janin seperti retardasi pertumbuhan intrauterine, oligohidramnion,  denyut  nadi  meningkat  (tanda-tanda gagal jantung), takikardia janin 11 . Hipertiroid pada janin terjadi ketika reseptor antibodi TSH berlebihan sehingga melewati plasenta. Antibodi ini yang merangsang siklase
adenilat pada tirosit janin sehingga timbul hipertiroid 24,25 .
Dalam hal ini pemeriksaan reseptor antibodi TSH penting untuk  dilakukan  selama  usia  kehamilan  20-24  minggu, jika kadarnya melebihi batas normal hingga tiga kali maka harus dilakukan pemantauan secara ketat 24 . Sebagian  besar  literatur  yang  ditemukan melibatkan  pasien  dewasa  usia  >25  tahun,  dengan gangguan  tiroid  yang  cukup  beragam  seperti  adenoma toksik, psikosis, tiroid autoimun dan kanker papiler tiroid. Manifestasi  klinis    sebagaimana  pada  tabel  1,  secara umum menunjukkan gejala klinis seperti pembengkakan kelenjar  tiroid,  kesulitas  bernafas,  penambahan  berat badan  secara  progresif,  tremor  hingga  jantung berdebar 9,13,14 Peneliti    juga  menemukan  manifestasi yang  muncul  pada  gangguan  penglihatan  yakni  nyeri pada  area  mata,  hiperemia  konjungtiva,  kelopak  mata bengkak,  ketajaman  visual  berkurang  (6/18)  serta penglihatan  warna  berkurang,  kondisi  ini  berkaitan dengan penyakit mata tiroid 16 .

## Assessment
Penegakan  diagnosis  pada  penderita  hipertiroid dilakukan  dengan  melakukan  pemeriksaan  klinis berkaitan dengan manifestasi yang telah dijelaskan pada bab  sebelumnya  dan  pemeriksaan  laboratorium. Pemeriksaan  laboratorium  yang  dilakukan  untuk menegakkan  diagnosis  hipertiroid  yakni  pemeriksaan kadar Free  Thyroxine  4 (FT4), tri-iodothironin (T3)  dan Thyroid  Stimulating  Hormone (TSHs).    Pada  hipertiroid neonatal penegakan diagnosa dilakukan dengan melihat riwayat penyakit autoimun pada ibu, obat antitiroid yang diminum saat kehamilan, kelahiran prematur, hambatan pertumbuhan  intrauterine,  mikrosefali,  sutura  sempit, peningkatan  suhu  tubuh,  iritabel,  sangat  gelisah, hiperaktif,  takipnea  (bernafas  dengan  sangat  cepat) hiper-refleksi,  takikardi  (denyut  jantung  >160x/menit), aritmia (gangguan irama jantung), pembesaran ventrikel jantung,  gagal  jantung,  dan  hipertensi 20 .  Pada  kondisi yang  parah,  dapat  terjadi  penurunan  berat  badan progresif. Peningkatan kadar FT4, FT3, dengan kadar TSH yang menurun, TRAb positif pada ibu dan anak. Peneliti menemukan kasus hipertiroid kongenital yang terdeteksi melalui pemeriksaan USG mengenali adanya manifestasi klinis pada janin yakni adanya ekstensi pada leher dengan adanya massa di sekitar leher sehingga posisi kepala bayi mendongak ke atas disertai dengan takikardi janin 11 . Peningkatan  kadar  free  T4  tidak  selalu menunjukkan  hubungan  dengan  ukuran  kelenjar  tiroid. Pembesaran  kelenjar  tiroid  pada  penyakit  Graves umumnya  merata  dan  teraba  lunak.  Pada  tumor  tiroid benjolan  teraba  keras,  bahkan  tidak  disertai  kelainan fungsi tiroid. Kelenjar goiter teraba konsistensi, noduler, nyeri,  murmur,  dan  bruit.  Pada  penderita  dengan pembesaran  tiroid  simetris  disertai  dengan.  Kelainan mata  berupa  orbitopathy  merupakan  gejala  yang seringkali  terjadi  pada  penyakit  grave 16 .  Pemeriksaan laboratorium  dengan  mengenali  adanya  peningkatan kadar FT4 dan FT3, kadar TSH menurun, dan TRAb positif. Pada  kasus  dengan  kecurigaan Toxic  Adenoma dibutuhkan  pemeriksaan  radiologi  dalam  penegakan diagnosanya 11 .
Peneliti  mendapatkan  kasus  hipertiroid  yang dialami  oleh  kelompok  pra  lansia  dan  lansia  dengan
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print) Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351
manifestasi  klinis  berupa  penurunan  berat  badan progresif,  insomnia,  sensitiv  terhadap  suhu  panas, gangguan  kecemasan,  tremor,  sesak  nafas,  hipertensi, dan  odinofagia 14,15 .  Pada  salah  satu  kasus  ditemukan adanya  disfungsi  tiroid  yang  disertai  dengan  adanya osteoporosis 15 .

## Terapi
Terapi  untuk  kondisi  hipertiroid  disesuaikan dengan  akar  penyebab  masalahnya.  Usia,  kondisi  fisik serta  keparahan  kondisi  pasien  menjadi  hal  yang  harus dipertimbangkan. Menurut American Thyroid Association Guidelines, kondisi  hipertiroid  dengan  penyakit  Graves harus  memilih  treatmen  yang  aman  dan  efektif  bagi pasien 26 .  Di  beberapa  negara  maju  seperti  Europe, Amerika  dan  Jepang  para  tenaga  medis  lebih  condong menggunakan  terapi  obat anti-thyroid 27 .  Penelitian sebelumnya  juga  menunjukkan  bahwa  ketiga  metode terapi  (obat  anti-thyroid,  yodium  radioaktif  dan pembedahan)  menunjukkan  hasil  yang  baik  terhadap kualitas hidup jangka panjang pasien 28 . Dalam beberapa kasus  yang  ditemukan,  pemberian  obat  anti-thyroid paling umum diberikan diantaranya pada pasien dengan adenoma  toksik,  psikosis,  fetal  hipertiroid,  fetal  goiter, autoimun,  penyakit  mata  tiroid  dan  gangguan kecemasan 2,9,10,13,16,18 . Obat anti-thyroid banyak digunakan pada temuan kasus diatas ialah methimazole dengan dosis yang beragam 0.5mg hingga 30mg/kg/hari. Sedangkan  obat  beta-blocker  ialah propranolol dan bisoprolol, dosis  yang  diberikan  disesuaikan  dengan kondisi  pasien.  Rekomendasi  pemberian  dosis  obat golongan beta-blocker , propranolol 10-40mg  dengan frekuensi 3-4x dalam sehari dan resep ini direkomendasikan  bagi  ibu  hamil  dan  menyusui. Sedangkan untuk atenolol 25-100mg dengan frekuensi 1- 2x dalam sehari namun tidak disarankan digunakan pada ibu hamil 20 . Pada temuan kasus diatas obat anti-thyroid banyak  digunakan  karena  selain  menyesuaikan  dengan kondisi dan penyakit penyerta lain, penggunaan obat ini juga  minimnya  efek  samping  jika  dibandingkan  dengan terapi  hipertiroid  yang  lain  seperti  yodium  radioaktif maupun pembedahan 20 .
Penting  untuk  diperhatikan  temuan  kasus  pada ibu  hamil  dengan  fetal  hipertiroid  atau  fetal  goiter 3,11 .
Hipertiroid  terjadi  pada  1-5%  neonatus  yang  lahir  pada ibu  dengan  riwayat  penyakit  Graves 18 .  Pengobatan dengan anti-thyroid seperti methimazole atau carbimazole mampu  melewati  plasenta  yang  bertujuan untuk menjaga fungsi tiroid ibu dan janin tetap normal, namun jika terdapat indikasi hipotiroid pada janin dosis harus  diturunkan 24 .  Pemeriksaan  janin  (detak  jantung, dopplet tirodi, pematangan tulang) serta dosis obat anti- thiroid ibu harus dipertimbangkan oleh para dokter dan ahli  endokrin  untuk  mencapai  keseimbangan  antara hipotiroid  dan  hipertiroid  pada  janin 25,29 .  Diagnosis  dan pengobatan  dini  sangat  penting  untuk  mencegah gangguan  sistem  endokrin  permanen  hingga  kematian dini pada bayi.

## KESIMPULAN
Hipertiroid  mengacu  pada  kondisi  ketika  tubuh terlalu  banyak  memproduksi  hormon  tiroid  sehingga kelenjar tiroid terlalu aktif dalam bekerja dan kondisi ini
akan  mempengaruhi  metabolism  dalam  tubuh. Hipertiroid  dicirikan  dengan  gejala  klinis  seperti pembengkakan  kelenjar  tiroid,  kesulitas  bernafas, penambahan  berat  badan  secara  progresif,  tremor  dan jantung  berdebar.  Riwayat  keluarga  seperti  penyakit Graves  dan  jenis  kelamin  perempuan  menjadi  faktor resiko  yang  paling  umum  ditemukan.  Rekomendasi diharapkan  untuk  peneliti  selanjutnya  untuk  dapat memfokuskan  penelitian  pada  graves  desease  ditinjau dari  tingkat  molekuler  hingga  organik,  sehingga didapatkan hasil temuan yang lebih komprehensif.

## ACKNOWLEDGEMENT
Semua  penulis  berkontribusi  secara  signifikan terhadap  karya  yang  diterbitkan,  baik  dalam  desain konsep,  desain  penelitian,  pelaksanaan,  pengumpulan data,  analisis,  dan  interpretasi  atau  semua  bidang  ini. Peneliti juga berkontribusi pada penulisan artikel, revisi, atau evaluasi kritis.

## Konflik Kepentingan dan Sumber Pendanaan
Para  penulis  telah  mengindikasikan  bahwa mereka tidak memiliki potensi/persepsi konflik kepentingan untuk diungkapkan, dan tidak ada organisasi pendanaan  yang  memberikan  hibah  khusus  untuk penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ferraninda,  F.,  Kusumajaya,  H.  &  Ardiansyah,  A. Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan Penyakit  Hipertiroid  Pada  Pasien  Poliklinik Penyakit  Dalam  Di  UPTD  RSUD  Dr.  (HC)  Ir. Soekarno Provinsi Bangka Belitung Tahun 2022. J. Ilmu  Kesehat.  Bhakti  Husada  Heal.  Sci.  J. 14 , (2023).
2. Hernández, M. del C. V., Wilson, K. L., Combet, E. & Wardlaw, J. M. Brain Findings Associated with Iodine  Deficiency  Identified  by  Magnetic Resonance Methods: A Systematic Review. Open J. Radiol. 03 , (2013).
3. Overcash, R. T., Marc-Aurele, K. L., Hull, A. D. & Ramos, G. A. Maternal iodine exposure: A case of fetal goiter and neonatal hearing loss. Pediatrics 137 , (2016).
4. Kusrini,  I.  &  Kumorowulan,  S.  Nilai  Diagnostik Indeks  Wayne  Dan  Indeks  Newcastle  Untuk Penapisan KASUS HIPERTIROID. Balai Penelit. dan Pengemb. GAKI, KEMENKES RI (2010).
5. Gupta,  P.  M. et  al. Use  of  iodine-containing dietary supplements remains low among women of reproductive age in the United States: NHANES 2011 – 2014. Nutrients 10 , (2018).
6. De  Leo,  S.,  Lee,  S.  Y.  &  Braverman,  L.  E. Hyperthyroidism. The Lancet vol. 388 906 – 918 at https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00278-6 (2016).
7. Delange,  F.  The  disorders  induced  by  iodine deficiency.
Thyroid vol.
4 at https://doi.org/10.1089/thy.1994.4.107 (1994).
8. Young,  M.,  Wolfheim,  C.,  Marsh,  D.  R.  & Hammamy, D. World health organization/United Nations  children’s  fund  joint  statement  on integrated  community  case  management:  An
How to cite: Anidha, Y., Ayu, W. C., Sari, N. M. W., & Nadhiroh, S. R. (2023) Risk Factors and Clinical Manifestations in Hyperthyroidism: A Systematic Review: Faktor Resiko dan Manifestasi Klinis Pada Hipertiroid: Tinjauan Sistematis. Amerta Nutrition, 7(2SP), 344 – 351.
e-ISSN: 2580-1163 (Online) p-ISSN: 2580-9776 (Print) Anidha dkk. | Amerta Nutrition Vol. 7 Issue 2SP (Desember 2023). 344-351
equity-focused  strategy  to  improve  access  to essential  treatment  services  for  children. Am.  J. Trop. Med. Hyg. 87 , (2012).
9. Kulkarni,  S.,  Murchite,  S.,  Parab,  S.,  Tiwari,  V.  & Rajagopal, A. Pre- operative use of Lugol’s iodine in a case with toxic adenomatous goiter. Int. Surg. J. 8 , (2021).
10. Asif, H., Nwachukwu, I., Khan, A., Rodriguez, G. & Bahtiyar,  G.  Hyperthyroidism  Presenting  With Mania  and  Psychosis:  A  Case  Report. Cureus (2022) doi:10.7759/cureus.22322.
11. Kazakou,  P. et  al. Fetal  hyperthyroidism associated with maternal thyroid autoantibodies: A  case  report. Case  Reports  Women’s  Heal. 20 , (2018).
12. Pangaribuan,  J.  P.  &  Santi  Syafril.  Postpartum Thyroiditis:  A  Case  Report. J.  Endocrinol.  Trop. Med. Infect. Dis. 3 , (2021).
13. Onwukwe,  C.  H.,  Nwalozie,  J.  C.,  Kalu,  O.  K.  & Chikezie, N. I. Autoimmune thyroid disease: Case reports of two siblings. J. Clin. Sci. Res. 12 , (2023).
14. Punitha,  S.,  Jeyamani,  V.  P.,  Sindhu,  S., Bhuvaneshwari, P. & Arshath, A. Papillary thyroid cancer  patient  with  hyperthyroidism-a  case study. Int. J. Res. Pharm. Sci. 10 , (2019).
15. Tsai, K. & Leung, A. M. Subclinical Hyperthyroidism: Case Report and Review of the Literature.  in A  Case-Based  Guide  to  Clinical Endocrinology, Third Edition (2022). doi:10.1007/978-3-030-84367-0_7.
16. DeY,  P.  Thyroid  Eye  Disease:  A  Case  Report, Review  of  Current  Literature  and  Usefulness  of Joint Specialist Clinics. J. Thyroid Disord. Ther. 9 , (2020).
17. Subramonian, D., Wu, Y. J., Amed, S. & Sanatani, S.  Hyperthyroidism  With  Atrial  Fibrillation  in Children:  A  Case  Report  and  Review  of  the Literature. Frontiers  in  Endocrinology vol.  12  at https://doi.org/10.3389/fendo.2021.689497 (2021).
18. Benavente  López,  S. et  al. Hyperthyroidism  and Psychotic  Symptoms:  a  Case  Report. Eur. Psychiatry 33 , (2016).
19. Doubleday, A. R. & Sippel, R. S. Hyperthyroidism.
Gland Surgery vol. 9 124 – 135 at https://doi.org/10.21037/gs.2019.11.01 (2020).
20. Ross,  D.  S. et  al. 2016  American  Thyroid Association  Guidelines  for  Diagnosis  and Management  of  Hyperthyroidism  and  Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 26 , (2016).
21. Leung, A. M. & Braverman, L. E. Consequences of excess iodine. Nature Reviews Endocrinology vol. 10  at  https://doi.org/10.1038/nrendo.2013.251 (2014).
22. WOLFF,  J.  &  CHAIKOFF,  I.  L.  Plasma  inorganic iodide,  a  chemical  regulator  of  normal  thyroid function. Endocrinology 42 , (1948).
23. Wafa,  B.,  Faten,  H.,  Mouna,  E.,  Fatma,  M.  & Mohamed,  A.  Hyperthyroidism  and  hepatic dysfunction:  Report  of  17  cases. JGH  Open 4 , (2020).
24. Léger, J. & Carel, J. C. Diagnosis and management of  hyperthyroidism  from  prenatal  life  to adolescence. Best Practice and Research: Clinical Endocrinology  and  Metabolism vol.  32  at https://doi.org/10.1016/j.beem.2018.03.014 (2018).
25. Banigé, M. et al. Study of the factors leading to fetal  and  neonatal  dysthyroidism  in  children  of patients  with  graves  disease. J.  Endocr.  Soc. 1 , (2017).
26. Klein, I., Becker, D. V. & Levey, G. S. Treatment of hyperthyroid disease. Annals of Internal Medicine vol.  121  at  https://doi.org/10.7326/0003-4819- 121-4-199408150-00010 (1994).
27. Wartofsky, L. et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves’ disease in Europe, Japan, and the United States. Thyroid 1 ,
(1991).
28. Abraham-Nordling,  M. et  al. Graves’  disease:  A long-term  quality-of-life  follow  up  of  patients randomized to treatment with antithyroid drugs, radioiodine, or surgery. Thyroid 15 , (2005).
29. Hume,  R. et  al. Human  fetal  and  cord  serum thyroid  hormones:  Developmental  trends  and interrelationships. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89 , (2004).