Potensi Interaksi Antar Obat dalam Peresepan Rawat Jalan Pasien Penyakit Jantung Akibat Hipertensi

## Potential Drug-drug Interactions in Outpatients with Hypertensive Heard Disease
Ilil Maidatuz Zulfa 1 *, Yessy Asli Rahmawati 2 , Putri Febri Anggraini 1
Akademi Farmasi Surabaya 1 Rumah Sakit Swasta Surabaya 2 email: ilil.maidatuz@gmail.com
(tanggal diterima: 04-10-2021 , tanggal disetujui: 18-04-2022)

## INTISARI
Hipertensi  atau  tekanan  darah  tinggi  memiliki  kontribusi  yang  sangat  besar  terhadap timbulnya penyakit kardiovaskular. Salah satu komplikasi hipertensi adalah penyakit jantung akibat hipertensi  atau Hypertensive  Heart  Disease (HHD).  Terapi  HHD  melibatkan  kombinasi  obat-obat antihipertensi dan obat lain yang seringkali termasuk polifarmasi. Polifarmasi dapat meningkatkan potensi interaksi antar obat (PIAO) yang  dapat menyebabkan perburukan efek terapi, munculnya efek  obat  yang  merugikan  yang  dapat  berlanjut  ke  kegagalan  terapi  dan  kematian.  Penelitian  ini bertujuan untuk menganalisis prevalensi dan faktor prediktor PIAO yang muncul pada peresepan pasien HHD guna mewaspadai reaksi obat yang tidak diinginkan serta dapat mengoptimalkan terapi.
Studi observasional secara retrospektif dilakukan pada peresepan pasien HHD di poli rawat jalan.  Identifikasi  potensi  interaksi  obat  dalam  peresepan  menggunakan  aplikasi  Medscape Drug Interaction Checker . Prevalensi PIAO yang diamati mencangkup keparahan PIAO, mekanisme, jumlah PIAO  tiap  lembar  resep  serta  obat-obat  yang  paling  sering  menimbulkan  PIAO.  Faktor  usia,  jenis kelamin, dan jumlah item obat yang diresepkan dianalisis sebagai faktor prediktor menggunakan uji regresi logistik biner.
Sebanyak 100 resep pasien HHD telah dianalisis dan 94 diantaranya memiliki PIAO. Jumlah PIAO  tiap  lembar  resep  berkisar  3-4  dan  >4  PIAO  (masing-masing  33,00%).  Total  PIAO  yang diobservasi adalah sebanyak 397. Sebagian besar PIAO terjadi pada fase farmakodinamik (86,40%) dan  membutuhkan  pemantauan  lebih  dekat  terkait  munculnya  kejadian  interaksi  obat  (93,20%). Kombinasi Candesartan dan Bisoprolol paling banyak ditemukan sebagai PIAO (11,08%) yang dapat bermanifestasi  pada  kenaikan  kadar  kalium  dalam  darah.  Dari  hasil  analisis  faktor  prediktor, semakin banyak jumlah obat yang diresepkan memiliki pengaruh yang signifikan pada munculnya PIAO (p- value 0,005) dimana penambahan 1 item obat yang diresepkan akan meningkatkan resiko PIAO  sebesar  7,232  kali.  Semakin  banyak  obat  yang  diresepkan  pada  pasien  HHD  akan membutuhkan pemantauan yang lebih dekat pada munculnya interaksi obat. Selain itu, pemantauan lebih dekat pada kadar serum kalium dan tanda-tanda hiperkalemia sangat disarankan.
Kata kunci : interaksi obat; penyakit jantung; hipertensi; HHD; rawat jalan

## ABSTRACT
Hypertension or high blood pressure have contributed to the occurrence of cardiovascular disease.  One  of  its  complication  is  the  development  of  Hypertensive  Heart  Disease  (HHD).  HHD pharmacological  treatments  usually  combine  antihypertensive  and  other  agents  that  lead  to polypharmacy. The use of multiple medications or polypharmacy will increase the potential of drug- drug interactions (PDDIs) that affect the therapeutic effect and increase adverse events. This study was aimed to analyze the prevalence and predictor of the PDDIs among HHD patients prescriptions in order to prevent the adverse effects and optimalize the therapy management.
A  retrospective  observational  study  was  conducted  on  HHD  outpatients  prescriptions. Medscape Drug Interaction Checker application was used to identify PDDIs. The mechanism, severity, number  of  interaction  per  prescription  and  most  common  interaction  pairs  of  PDDIs  were documented.  In  addition,  age,  gender,  and  the  number  of  drug  prescribed  were  analyzed  as predictors of PDDIs using logistic regression binomial test.
A  total  of  100  HHD  outpatients  prescriptions  was  analyzed  and  94  of  them  had  PDDIs. Majority of prescriptions had 3-4 and >4 PDDIs (33.00% each). Total of PDDIs observed were 397 cases.  Most  of PDDIs happened  in the pharmacodynamic phase (86.40%) and  need to monitored closely  (93.20%).  The  concomitant  use  of  Candesartan  and  Bisoprolol  was  found  to  be  the  most commpon interaction pair (11,08%) that can lead to the raise of potassium serum levels. The result of predictors analysis showed that the higher number of drug prescribed the higher the risk of the occurrence of PDDIs respectively (p- value 0,005) which addition 1 drug item will increase the PDDIs 7,232 time higher. In conclusion, the higher number of drug prescribed the closer monitoring need for  PDDIs.  In  addition,  closely  monitoring  in  the  elevating  of  potassium  serum  levels  and  the symptoms of hyperkalemia are needed in the treatment of HHD outpatients.
Keyword : drug interactions; heart disease; hypertension; HHD; outpatients

## 1. PENDAHULUAN
Penyakit  Kardiovaskular  merupakan  penyebab  mayor  kematian  dini  di seluruh  dunia.  Di  Indonesia,  penyakit  kardiovaskular  merupakan  penyebab tertinggi  ketiga  mortalitas  [1].  Hipertensi  atau  tekanan  darah  tinggi  memiliki kontribusi yang sangat besar terhadap timbulnya penyakit kardiovaskular. World Health  Organization (WHO)  mengestimasikan  1.13  milyar  orang  diseluruh  dunia menderita hipertensi [2]  . Di Indonesia, menurut data dari Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) prevalensi hipertensi mencapai 34.11% pada tahun 2018 [3] . Penyakit jantung akibat hipertensi atau Hypertensive Heart Disease (HHD) adalah kumpulan perubahan pada ventrikel kiri atau left ventricular hypertrophy (LVH), atrium kiri, dan pembuluh darah coroner karena peningkatan tekanan darah secara kronik [4] . Perubahan-perubahan  ini  akan  mengakibatkan  beberapa  komplikasi  dengan manifestasi klinis berupa nyeri dada atau angina, infark miokard, aritmia, dan gagal jantung kongestif [5]  .
Terapi  HHD  melibatkan  obat-obat  antihipertensi  seperti  diuretik  thiazide, Angiotensin-converting  enzyme  inhibitors  (ACEi),  angiotensin  receptor  blockers (ARB),  Calcium  channel  blockers  (CCB),  dan  Beta  Bloker,  serta  vasodilator  [4]. Terapi  farmakologi  tersebut  seringkali  dikombinasikan  baik  dengan  sesama  obat kardiovaskular maupun dengan obat lain jika pasien memiliki komorbid. Kombinasi pengobatan tersebut tidak jarang termasuk polifarmasi. Polifarmasi didefinisikan sebagai  penggunaan  lima  obat  atau  lebih  [6].  Adanya  polifarmasi  akan meningkatkan  potensi  interaksi  antar  obat  (PIAO).  PIAO  didefinisikan  sebagai reaksi yang muncul dan kemungkinan mempengaruhi efek atau keamanan dari dua atau  lebih  obat  yang  digunakan  bersamaan  [7].  PIAO  adalah  salah  satu  masalah terkait obat yang dapat dicegah namun dapat menyebabkan perburukan efek terapi, munculnya efek obat yang merugikan yang dapat berlanjut ke kegagalan terapi dan kematian [8]. Maka dari itu, identifikasi dan kajian kombinasi obat yang berpotensi menimbulkan  PIAO  (baik  antar  obat  kardiovaskular  yang  digunakan  dalam pengobatan  HHD  maupun  dengan  obat  non-kardiovaskular),  mekanisme,
keparahan,  dan  efek  PIAO  pada  pengobatan  HHD  sangat  diperlukan  untuk mencegah  resiko  munculnya  reaksi  obat  yang  merugikan  serta  meningkatkan keamanan pengobatan.

## 2. METODE PENELITIAN

## 2. 1. RANCANGAN PENELITIAN
Studi observasional selama 3 bulan (Januari hingga Maret 2021) dilakukan secara  retrospektif  pada  peresepan  pasien  rawat  jalan  dengan  diagnosis  utama penyakit jantung akibat hipertensi atau HHD di Poli Jantung Rumah Sakit daerah Surabaya.  Kriteria  resep  yang  dianalisis  adalah  resep  periode  September  hingga Oktober  2020  yang  dituliskan  untuk  pasien  peserta  jaminan  Kesehatan  nasional (JKN)usia  19-70  tahun  yang  mengandung  minimum  dua  item  obat.  Jumlah  resep yang  dianalisis  dalam  penelitian  ini  dihitung  berdasarkan  Rumus  Slovin  dengan error  10%.  Diketahui  total  resep  selama  periode  pengamatan  adalah  426  resep, sehingga minimum jumlah resep yang dianalisis adalah 83 resep. Dalam penelitian ini akan dianalisis 100 resep yang dipilih secara purposive sampling.

## 2. 2. ANALISIS DATA
Identifikasi  potensi  interaksi  antar  obat  dalam  peresepan  dilakukan menggunakan  aplikasi  Medcape Drug  Interaction  Checker .  Keparahan  PIAO diklasifikasikan menjadi Minor, Monitor closely, dan Serious. Sedangkan mekanisme PIAO digolongkan menjadi farmakokinetik, farmakodinamik atau tidak diketahui. Analisis  faktor  prediktor  munculnya  interaksi  obat  pada  peresepan dilakukan menggunakan uji regresi logistik biner. Variabel terikat adalah prevalensi PIAO  secara  umum  yang  diklasifikasikan  menjadi  “Terdapat  PIAO”  dan  “Tidak terdapat  PIAO”  sementara  faktor  prediktor  atau  variabel  bebas  yang  dianalisis dalam studi ini adalah usia, jenis kelamin, dan jumlah item obat yang diresepkan pada  tiap  pasien.  Nilai  p- value <0,05  menunjukkan  signifikansi  faktor  prediktor terhadap munculnya interaksi obat pada peresepan.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Sebanyak  100  resep  pasien  rawat  jalan  dengan  diagnosa  HHD  telah dianalisis.  Sebagian  besar  pasien  dalam  peresepan  adalah  perempuan  (68,00%) sementara usia pasien mayoritas >60 tahun (37,00%). Jumlah obat yang diresepkan Sebagian  besar  berkisar  5-7  item  obat  per  lembar  resep  (56,00%).  Karakteristik pasien dalam peresepan terdapat pada Tabel 1.

## Tabel 1. Karakteristik pasien dalam peresepan
Karakteristik Klasifikasi Jumlah Persentase (%) Usia <50 30 30,00 51-60 33 33,00 >60 37 37,00 Jenis Kelamin Laki-laki 32 32,00 Perempuan 68 68,00 Jumlah obat yang diresepkan <5 39 39,00 5-7 56 56,00 >7 5 5,00
Prevalensi PIAO secara umum tersaji pada Gambar 1. Dari total jumlah resep yang dianalisis, PIAO ditemukan pada 94 resep (94,00%) sementara jumlah total PIAO  yang  diobservasi  adalah  397  PIAO.  Selain  itu,  mayoritas  tiap  lembar  resep memiliki  3-4  PIAO  atau  >4  PIAO  (masing-masing  33,00%).  Sebuah studi  di  India menyebutkan  setidaknya  48,00%  pasien  hipertensi  rawat  jalan  dan  rawat  inap mengalami PIAO [9] . Sementara itu, penelitian di Ethiopia melaporkan terdapat 521 dari 673 (77,42%) resep pasien rawat inap dengan penyakit kardiovaskular yang memiliki PIAO [10] . Hal ini menunjukkan angka prevalensi PIAO pada pengobatan penyakit kardiovaskular yang bervariasi. Perbedaan prevalensi pada berbagai studi bisa  disebabkan  oleh  perbedaan  pola  peresepan,  system  skrining  PIAO,  kriteria PIAO, dll [11] .
(a)
(b)
Gambar 1. (a) Prevalensi PIAO secara umum (n=100); (b) Jumlah PIAO tiap lembar resep (n=94)
Berdasarkan mekanisme, mayoritas PIAO yang diobservasi terjadi pada fase farmakodinamik  (86,40%).  Sementara  itu,  jika  diklasifikasikan  berdasarkan keparahan, sebagian besar PIAO memiliki keparahan moderat atau membutuhkan monitoring yang ketat (93,20%) (Tabel 2). Kombinasi obat yang berpotensi PIAO serta efek dan keparahan terdapat pada Tabel 3.
Tabel 2 menunjukkan 10 kombinasi obat yang paling sering menimbulkan PIAO pada peresepan pasien HHD rawat jalan. Pada dasarnya kombinasi obat-obat diatas  sangat  bermanfaat  pada  terapi  HHD.  Antihipertensi  sangat  berguna  untuk mengontrol tekanan darah serta mencegah LVH sedangkan diuretik berfungsi untuk mengurangi volume darah dalam ventrikel saat keadaan diastolik atau ventricular preload dan meringankan gejala gagal jantung [12].
Terdapat PIAO 94,00% Tidak Terdapat PIAO 6,00% 1 sampai 2 PIAO 29,78% 3 sampai 4 PIAO 35,10% >4 PIAO 35,10%
Tabel 2. Mekanisme dan Keparahan PIAO Mekanisme/ Kategori Kategori Jumlah (n=397) Persentase (%) Mekanisme Farmakokinetik 39 6,30 Farmakodinamik 56 86,40 Tidak diketahui 5 7,30 Keparahan Monitor Closely 370 93,20 Serious 27 6,80 Contraindicated 0 0,00 Tabel 2. Kombinasi Obat yang Berpotensi PIAO, Efek, dan Keparahan PIAO Kombinasi Obat (10 teratas) Efek PIAO Keparahan Jumlah (n=397) Persentase (%) Candesartan + Bisoprolol Potensi Hiperkalemia Monitor closely 44 11,08 Bisoprolol + Spironolacton Potensi Hiperkalemia Monitor closely 36 9,07 Spironolacton + Furosemid Mencegah Hipokalemia Monitor closely 29 7,31 Candesartan + Spironolacton Potensi Hiperkalemia Monitor closely 28 7,05 Bisoprolol + Furosemid Mencegah Hipokalemia Monitor closely 25 6,30 Bisoprolol + Amlodipin Potensi Hipotensi Monitor closely 23 5,79 Aspirin + Bisoprolol Potensi Hiperkalemia Monitor closely 14 3,53 Candesartan + Furosemide Mencegah Hipokalemia Monitor closely 13 3,28 Diltiazem + Bisoprolol Resiko Bradikardia Serious 12 3,02 Spironolacton + Digoxin Peningkatan kadar Digoxin dan potensi Hiperkalemia Monitor closely 11 2,77
Manajemen  pencegahan  kejadian  tidak  diinginkan  akibat  PIAO  sangat penting untuk dilakukan karena mayoritas PIAO yang muncul memiliki keparahan yang membutuhkan monitoring lebih dekat. Selain itu, sebagian besar manifestasi PIAO adalah peningkatan kadar serum kalium sehingga akan meningkatkan potensi terjadinya hiperkalemia.  Hiperkalemia adalah kondisi ketika kadar serum kalium >5.0  mmol/L.  Hiperkalemia    merupakan  kondisi  yang  berbahaya  karena  dapat menyebabkan aritmia jantung, kelemahan otot, kelumpuhan, serta berpotensi pada kematian  [13,14].  Temuan  dalam  penelitian  ini  mengindikasikan  perlunya monitoring kadar serum kalium secara berkala serta edukasi pada pasien tentang gejala-gejala  hiperkalemia  seperti  lemas,  kesemutan,  depresi  refleks  tendon,  dan kelumpuhan [15] .
Dari  hasil  uji  regresi  logistik  biner,  faktor  prediktor  PIAO  yang  memiliki signifikansi  (p- value <0,05)  adalah  jumlah  item  obat  yang  diresepkan  (p- value
0,005)  dimana  semakin  banyak jumlah  obat  yang  diresepkan  akan  berkontribusi pada munculnya PIAO (Tabel 3).
Tabel 3. Analisis Faktor Prediktor PIAO Karakteristik Klasifikasi OR(95% CI) p-value Usia - 0,909 (0,779-1,061) 0,228 Jenis Kelamin Laki-laki Reference* 0,572 Perempuan 2,078 (0,165-26,256) Jumlah obat yang diresepkan - 7,232 (1,844-28,359) 0,005
*Reference : Pembanding
Hasil  analisis  di  atas  menunjukkan  faktor  usia  tidak  berpengaruh  secara signifikan terhadap adanya PIAO pada peresepan (p- value >0,05). Namun, OR (95% CI) menunjukkan pertambahan usia dalam tahun akan meningkatkan kejadian PIAO sebanyak 0,909 kali sehingga pasien dengan usia lanjut akan mengalami PIAO yang lebih besar. Hal ini sejalan dengan yang dipaparkan oleh studi oleh Mateti et.al. dan Murtaza et.al. yang  menyebutkan  interaksi  obat  kardiovaskular  lebih  banyak terobservasi  pada  pasien  60  tahun  keatas  [16,17].  Pasien  lanjut  usia  lebih cenderung menerima lebih banyak jumlah obat karena kondisi komorbid sehingga PIAO pun lebih sering muncul pada pasien usia lanjut [11].
Faktor jenis kelamin tidak berpengaruh secara signifikan pada munculnya PIAO, namun OR (95%CI) menunjukkan perempuan berpotensi 2,078 lebih besar mengalami  PIAO  dari  pada  laki-laki.  Hasil  serupa  disebutkan  oleh  penelitian Shanbag et al yang menyebutkan perempuan terasosiasi dengan PIAO pada pasien rawat  inap  dengan  penyakit  kardiovaskular  [18]  .  Namun  hasil  yang  bertolak belakang  disebutkan  oleh  Subramanian et  al pada  pasien  hipertensi  yang menyebutkan laki-laki beresiko 2,926 kali lebih tinggi dibanding perempuan dalam mengalami  PIAO  [11].  Perbedaan  ini  dapat  pula  disebabkan  perbedaan  desain penelitian dan rentang hidup perempuan yang lebih lama [19].
Jumlah obat yang diresepkan merupakan faktor yang terasosiasi signifikan terhadap kejadian PIAO (p- value 0,005) dimana dalam penelitian ini pertambahan 1 item obat akan meningkatkan kemungkinan munculnya PIAO sebanyak 7,232 kali lebih besar. Dalam penelitian Mateti et. al. juga disebutkan bahwa jumlah obat yang diresepkan  untuk  pasien  kardiovaskular  rawat  inap  berpengaruh  terhadap timbulnya PIAO dimana pasien yang diresepkan 10 obat atau lebih berpotensi lebih besar mengalami PIAO [16]. Temuan ini juga sejalan dengan penelitian di Ethiopia pada  pasien  rawat  inap  penyakit  kardiovaskular  yang  lebih  beresiko  mengalami PIAO jika jumlah obat yang diresepkan semakin banyak [20]. Monitoring PIAO harus dilakukan lebih ketat pada pasien yang menerima lebih banyak obat.
Penelitian ini memiliki keterbatasan antara lain penggunaan data sekunder yang  bersifat  retrospektif  sehingga  kemunculan  PIAO  pada  pasien  tidak  dapat diamati  langsung.  Selain  itu,  karena  sumber  data  hanya  berdasarkan  resep, pengamatan PIAO dari seluruh obat yang dikonsumsi pasien seperti obat over the counter  (OTC)  dan  obat  herbal  tidak  dapat  diamati.  Skrining  PIAO  yang  hanya dilakukan  melalui  satu  aplikasi  juga  merupakan  salah  satu  keterbatasan,  karena variasi aplikasi drug interaction checker memiliki perbedaan database PIAO serta
keparahannya  [21].  Namun  terlepas  dari  keterbatasan  diatas,  hasil  dari  studi  ini diharapkan  mampu  meningkatkan  perhatian  dalam  implementasi  skrining  PIAO dalam praktik kefarmasian sehari-hari.

## 4. KESIMPULAN
Semakin banyak obat yang diresepkan pada pasien HHD akan meningkatkan resiko  PIAO  sehingga  dibutuhkan  pemantauan  yang  lebih  dekat  pada  munculnya interaksi  obat.  Selain  itu,  pemantauan  lebih  dekat  pada  kadar  serum  kalium  dan tanda-tanda hiperkalemia sangat disarankan.

## 5. UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan  terimakasih  yang  sebesar-besarnya  ditujukan  pada  pihak  rumah sakit yang telah memberikan ijin sehingga penelitian ini bisa terlaksana.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Maharani  A,  Sujarwoto,  Praveen  D,  Oceandy  D,  Tampubolon  G,  Patel  A. Cardiovascular  disease  risk  factor  prevalence  and  estimated  10-year cardiovascular  risk  scores  in  Indonesia:  The  SMARThealth  Extend  study. Musinguzi G, editor. PLOS ONE. 2019 Apr 30;14(4):e0215219.
[2]. WHO.  Hypertension  Fact  Sheets  [Internet].  World  Health  Organization (WHO); 2019 [cited 2021 Mar 31]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension
[3]. Kementerian  Kesehatan  RI.  Laporan  Nasional  Riskesdas  2018.  Jakarta: Sekretariat Badan Litbang Kesehatan; 2018.
[4]. Tackling  G,  Borhade  MB.  Hypertensive  Heart  Disease.  In:  StatPearls [Internet].  Treasure  Island  (FL):  StatPearls  Publishing;  2021  [cited  2021 Mar 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539800/
[5]. Ningrum  AF.  Penatalaksanaan  Holistik  Pada  Pasien  Hypertensive  Heart Disease. 2020;8(1):104–15.
[6]. Khandeparkar A, Rataboli P. A study of harmful drug–drug interactions due to polypharmacy in hospitalized patients in Goa Medical College. Perspect Clin Res. 2017;8(4):180.
[7]. Magro L, Moretti U, Leone R. Epidemiology and characteristics of adverse drug  reactions  caused  by  drug–drug  interactions.  Expert  Opin  Drug  Saf. 2012 Jan;11(1):83–94.
[8]. Song Y-K, Oh JM. Nationwide prevalence of potential drug-drug interactions associated with non-anticancer agents in patients on oral anticancer agents in South Korea. Support Care Cancer. 2020 Aug;28(8):3711–20.
[9]. Subramanian A, Adhimoolam M, Kannan S. Study of drug–Drug interactions among  the  hypertensive  patients  in  a  tertiary  care  teaching  hospital. Perspect Clin Res. 2018;9(1):9.
[10]. Diksis N, Melaku T, Assefa D, Tesfaye A. Potential drug–drug interactions and  associated  factors  among  hospitalized  cardiac  patients  at  Jimma University  Medical  Center,  Southwest  Ethiopia.  SAGE  Open  Med.  2019 Jan;7:205031211985735.
[11]. Ren W, Liu Y, Zhang J, Fang Z, Fang H, Gong Y, et al. Prevalence of potential drug–drug  interactions  in  outpatients  of  a  general  hospital  in  China:  a retrospective investigation. Int J Clin Pharm. 2020 Aug;42(4):1190–6.
[12]. Georgiopoulou  VV,  Kalogeropoulos  AP,  Raggi  P,  Butler  J.  Prevention, Diagnosis, and Treatment of Hypertensive Heart Disease. Cardiol Clin. 2010 Nov;28(4):675–91.
[13]. Simon LV, Hashmi MF, Farrell MW. Hyperkalemia. In: StatPearls [Internet]. Treasure  Island  (FL):  StatPearls  Publishing;  2021  [cited  2021  Apr  9]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470284/
[14]. Lakkis JI, Weir MR. Hyperkalemia in the Hypertensive Patient. Curr Cardiol Rep. 2018 Feb;20(2):12.
[15]. Schnaubelt S, Niederdoeckl J, Schoergenhofer C, Cacioppo F, Schuetz N, Spiel AO,  et  al.  Hyperkalemia:  A  persisting  risk.  A  case  report  and  update  on current management. Clin Case Rep. 2020 Sep;8(9):1748–53.
[16]. Mateti  UV,  Rajakannan  T,  Nekkanti  H,  Rajesh  V,  Mallaysamy  SR, Ramachandran P. Drug-drug Interactions in Hospitalized Cardiac Patients. J Young Pharm. 2011 Oct;3(4):329–33.
[17]. Murtaza G, Khan MYG, Azhar S, Khan SA, Khan TM. Assessment of potential drug–drug interactions and its associated factors in the hospitalized cardiac patients. Saudi Pharm J. 2016 Mar;24(2):220–5.
[18]. Shanbhag  A,  G.  H,  Sadananda  K.  Potential  drug-drug  interactions  among hospitalized cardiac patients. Int J Basic Clin Pharmacol. 2016;2251–6.
[19]. Wastesson JW, Canudas-Romo V, Lindahl-Jacobsen R, Johnell K. Remaining Life Expectancy With and Without Polypharmacy: A Register-Based Study of Swedes Aged 65 Years and Older. J Am Med Dir Assoc. 2016 Jan;17(1):31– 5.
[20]. Chelkeba  L,  Alemseged  F,  Bedada  W.  Assessment  of  potential  drug-drug interactions  among  outpatients  receiving  cardiovascular  medications  at Jimma University specialized hospital, South West Ethiopia. Int J Basic Clin Pharmacol. 2013;2(2):144.
[21]. Benoist GE, van Oort IM, Smeenk S, Javad A, Somford DM, Burger DM, et al. Drug-drug  interaction  potential  in  men  treated  with  enzalutamide:  Mind the gap: Drug-drug interaction potential in men treated with enzalutamide. Br J Clin Pharmacol. 2018 Jan;84(1):122–9.