Studi Potensi Interaksi Obat Antibiotik Pada Peresepan Pasien Pneumonia Di Intensive Care Unit

## Study of Potential Antibiotics Interactions on Pneumonia Patients Prescription In Intensive Care Unit
Yeni Farida 1* , Zahra Yusvida 2 Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia 1 Instalasi Farmasi RSUD Dr.Harjono Kabupaten Ponorogo, Indonesia 2 email: yenifarida@staff.uns.ac.id
(tanggal diterima: 10-04-2020 , tanggal disetujui: 18-01-2022)

## INTISARI
Interaksi obat potensial sangat umum ditemukan pada peresepan pasien pneumonia. Studi melaporkan  bahwa  ditemukan  adanya  73,1%  potensi  interaksi  obat  pada  peresepan  pasien pneumonia.  Efek  klinis  yang  berbahaya  dapat  dicegah  dengan  mengidentifikasi  potensi  interaksi obat dan melakukan penanganan yang sesuai.  Penelitian ini  bertujuan untuk  mengetahui  potensi interaksi antibiotik dengan obat lain dan pengaruhnya terhadap kondisi  pasien berdasarkan data klinis maupun laboratorium.
Penelitian  deskriptif  non  eksperimental  dilakukan  dengan  pendekatan  pengambilan  data secara  retrospektif.  Subyek  penelitian  adalah  pasien  yang  dirawat  di  ICU,NICU  dan  PICU  pada periode tahun 2016 di RSUD Dr. Soedono Madiun. Kriteria inklusi yang ditetapkan yaitu pasien yang didiagnosis pneumonia dengan penyakit penyerta, mendapatkan terapi antibiotik minimal 3 hari, dan memiliki data kultur bakteri. Data pasien, penggunaan obat dan hasil pemeriksaan laboratorium diperoleh dari rekam medis. Interaksi obat dianalisis menggunakan Stockley’s Drug Interaction, Drug Interaction  Fact,  dan  Medscape  lalu  dihitung  persentase  potensi  interaksi,  fase  dan  tingkat keparahan efek (signifikansi) interaksinya.
Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  diantara  28  pasien  terdapat  17  jenis  obat  yang berpotensi menyebabkan interaksi obat pada pasien pneumonia berdasarkan literatur. Persentase interaksi obat pada fase farmakokinetika 80% dan farmakodinamika 20%. Potensi interaksi obat fase farmakokinetik terbagi menjadi 2 fase yaitu metabolisme 44%; ekskresi 36%.  Tingkat keparahan (signifikasi ) i nteraksi obat yaitu mayor (10%), moderate (80%) dan minor  (10%). Sebagian besar obat berpotensi berinteraksi pada fase metabolisme dengan signifikasi moderate. Potensi interaksi antara gentamisin dengan furosemid dengan signifikansi moderate, ditemukan dengan persentase paling tinggi yaitu 16%.
Kata kunci : Antibiotik; Interaksi obat; Intensive Care Unit (ICU); Pneumonia

## ABSTRACT
Potential drug interactions are very common in pneumonia patients prescription. The study reported that in prescribing pneumonia patients, 73.1 percent of probable drug interactions were discovered. Harmful clinical effects can be prevented by identifying potential drug interactions and taking appropriate treatment. This study aimed to determine the potential interactions of antibiotics with other drugs and their effect on the patient's condition based on clinical and laboratory data. A descriptive research was conducted with a retrospective data collection approach.
The research subjects were patients admitted to ICU, NICU and PICU in 2016 at RSUD Dr. Soedono  Madiun.  Patients  diagnosed  with  pneumonia  with  comorbidities,  receiving  antibiotic therapy  for  at  least  3  days,  and  having  bacterial  culture  data  were  elligible.  The  data  of  patients demoghrapic,  drug  use  and  laboratory  results  were  extracted  from  medical  records.  Drug interactions were analyzed using Stockley's Drug Interaction, Drug Interaction Fact, and Medscape then calculated the percentage potential of interaction, phase, and significance of interactions.
The results showed that among 28 patients there were 17 types of drugs that potentially cause  drug  interactions  in  patients  with  pneumonia  based  on  literature.  The  percentage  of pharmacokinetic  drug  interaction  was  80%;  pharmacodynamics  was  20%.  Potential  drug interactions on the metabolism phase were 44%; the excretion phase was 36%. The potential effect of drug interactions was major (10%), moderate (80%), and minor (10%). Potentially, most drugs interact in the metabolic phase with moderate significance. The high drug interaction potential was gentamycin and furosemide with a moderate significance of about 16%.
Keyword : Antibiotics; Drugs Interaction; Intensive Care Unit; Pneumonia

## 1. PENDAHULUAN
Pneumonia  merupakan  peradangan  yang  mengenai  parenkim  paru,  distal dari brokiolus terminalis yang mencakup bronkiolus respiratorius dan alveoli, serta menimbulkan konsolidasi jaringan paru dan gangguan pertukaran gas setempat (1). Pneumonia dapat terjadi pada semua jenjang usia, di semua wilayah. Subyek yang berpotensi mengalami pneumonia diantaranya adalah balita terutama usia kurang dari  2  tahun,  usia  lanjut  lebih  dari  65  tahun  dan  orang  yang  memiliki  masalah kesehatan (malnutrisi, gangguan imunologi) (2) . Prevalensi pneumonia di Indonesia di semua klasifikasi umur sebanyak 2,1% (3) dan naik menjadi 2,7% (4) . Persentase pneumonia balita di Kota Madiun Tahun 2014 sebesar 84,9%, mendominasi dari jumlah kasus pneumonia pada semua usia (5). Kasus pneumonia  di ICU yang banyak diperhatikan adalah Ventilator-associated pneumonia (VAP)  dan Hospital-Acquired  Pneumonia (HAP)  karena  prevalensinya yang  cukup  tinggi,  akurasi  diagnosis  yang  sulit  dan  biaya  perawatan  yang  besar. Kejadian  VAP  memperpanjang  lama  perawatan  pasien  di  ICU,  dengan  angka kematian mencapai 40-50% dari total penderita (6).
Antibiotik merupakan salah satu pengobatan yang paling banyak digunakan pada  kasus  infeksi  bakteri  (7).  Salah  satu  faktor  yang  dapat  mengubah  respon terhadap obat adalah penggunaan bersamaan dengan obat lain (8). Interaksi obat- obat berpotensi terjadi sebesar 80% dari peresepan obat pada  pasien rawat inap (9). Interaksi obat dapat memberikan perubahan pada aktivitas obat, baik dengan meningkatnya efek toksik, menurunkan efek terapi, saling mendukung kerja satu sama lain ataupun menghambat kerja salah satu obat oleh obat lain.
Studi tentang interaksi obat pada pasien pneumonia yang dilakukan di salah satu rumah sakit di Yogyakarta melaporkan bahwa ada 49,3% potensi interaksi obat yang  ditemukan  (10).  Studi  lain  di  Surakarta  melaporkan  bahwa  ada  potensi interaksi obat pada fase farmakodinamik sebesar 26,3 % dari peresepan obat pada pasien  pneumonia  (11).  Antibiotik  yang  diresepkan  pada  pasien  pneumonia berpotensi untuk berinteraksi dengan obat lain paling banyak pada fase ekskresi sebesar  51,28%  dengan  signifikansi  keparahan  moderate  (12). Sekitar  16,6%- 59,1% adverse drug effect (ADE) disebabkan oleh interaksi obat, yang sebenarnya dapat  dicegah.  Pemahaman  yang  baik  tentang  potensi  interaksi  obat  dapat meminimalkan  terjadinya  drug  related  problems  (13).    Kejadian  ini  umumnya disebabkan  oleh  adanya  polifarmasi  dan  adanya  gangguan  fungsi  ginjal  dan  hati pada  pasien  ICU.  A dverse  drug effect  (ADE) yang  terjadi  dapat  berpengaruh  pada
peningkatan risiko kematian, perpanjangan lama perawatan dan peningkatan biaya (14).  Oleh  karena  itu,  diperlukan  deteksi  yang  tepat  potensi  interaksi  obat  serta maknanya  secara  klinis  pada  pasien  untuk  dapat  dilakukan  manajemen  risiko terjadinya ADE pada pasien ICU.
Potensi  interaksi  obat  yang  banyak  diteliti  sebelumnya  dilakukan  pada pasien rawat inap umum, sedangkan penelitian pada peresepan pasien di ICU belum pernah  dilakukan  terutama  di  RSUD  Dr  Soedono  Madiun.  Berdasarkan  hal  diatas maka  perlu  dilakukan  penelitian  interaksi  antibiotik  dengan  obat  lain  pada pengobatan pneumonia dengan penyakit penyerta di ICU RSUD Dr. Soedono yang merupakan salah satu rumah sakit rujukan di Madiun.

## 2. METODE PENELITIAN
Penelitian  yang  dilakukan  adalah  penelitian  deskriptif  non  eksperimental dengan  pendekatan  retrospektif.  Teknik  pengambilan  sampel  dilakukan  dengan metode purposive sampling . Penelitian dilakukan di RSUD Dr. Soedono Madiun pada bulan April-Mei 2017 setelah mendapatkan ijin penelitian serta persetujuan komite etik RSUD Dr Moewardi Surakarta dengan nomor 179/II/HREC/2017.
Subyek  penelitian  ini  adalah  pasien  rawat  inap  di  ICU  dengan  diagnosis pneumonia  pada  tahun  2016,  tanpa  batasan  usia.  Kriteria  inklusi  sampel  yang ditetapkan  yaitu  pasien  pneumonia  dengan  penyakit  penyerta,  menerima  terapi antibiotik  minimal  3  hari,  memiliki  data  kultur  bakteri.  Setelah  data  diperoleh, dilakukan  analisis  secara  univariat  dengan  mempersentasekan  data  berdasarkan usia, jenis kelamin, rata-rata jumlah jenis obat yang diterima, lama perawatan dan penyakit penyerta.  Analisis potensi interaksi antibiotik dengan obat lain dilakukan melalui  penelusuran  literatur  yaitu  Stockley’s  Drug  Interaction,  Drug  Interaction Fact,  Medscape  dan  jurnal  yang  sesuai,  kemudian  melihat  adanya  pengaruh interaksi terhadap kondisi pasien berdasarkan data klinis maupun laboratorium.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
3.1. Karakteristik pasien
Subyek penelitian yang ditetapkan berdasarkan kriteria sebanyak 28 pasien. Subyek  penelitian  yang  diperoleh  jumlahnya  terbatas  karena  periode  penelitian hanya dilakukan 1 tahun dan membatasi pasien dengan diagnosis utama pneumonia dengan  penyakit  penyerta.  Dari  total  77  pasien  pneumonia  yang  masuk  ke  ICU hanya 28 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Pasien pneumonia di perawatan intensif   didominasi  oleh  pasien pada  rentang  usia  0-5  yaitu  sebanyak 12  pasien (42,86%)  dengan  perbedaan  yang  tidak  terlalu  besar  antara  laki-laki  dan perempuan  (tabel  I).  Studi  menyebutkan  bahwa  pneumonia  banyak  terjadi  pada usia di bawah 5 tahun kemudian menurun pada peningkatan usia dan meningkat kembali kejadiannya pada usia lansia (15,16).
Hasil ini juga selaras dengan penelitian Monita dkk.,(2015) yang menyatakan bahwa anak yang menderita pneumonia paling banyak pada usia 2 bulan sampai <1 tahun (17). Hal ini dikarenakan usia tersebut merupakan masa rentan bagi balita
untuk tertular penyakit pneumonia sebab daya tahan tubuh balita masih rendah dan sistem saluran napas yang belum berfungsi sempurna (18).
Tabel I. Distribusi Pasien Berdasarkan Usia dan Jenis Kelamin (N=28 ) Usia Jenis Kelamin Jumlah Pasien Persentase (%) Laki-Laki  Perempuan 0-5 tahun (Balita) 5 7 12 42,86 5-11 tahun (Kanak-kanak) 0 0 0 0 12-16 tahun (Remaja Awal) 0 0 0 0 17-25 tahun (Remaja Akhir) 1 0 1 3,57 26-35 (Dewasa Awal) 1 2 3 10,71 36-45 (Dewasa Akhir) 0 2 2 7,14 46-55 (Lansia Awal) 3 1 4 14,29 56-65 (Lansia Akhir) 2 2 4 14,29 >65 tahun (Manula) 1 1 2 7,14 Total 13 15 28 100
Jumlah obat adalah rata-rata jenis obat yang diterima oleh pasien per hari. Berdasarkan  penelitian  sebelumnya  diketahui    bahwa  potensi  interaksi  obat meningkat dengan adanya peningkatan jumlah obat yang digunakan (19,20). Pada tabel II diketahui bahwa sebagian besar pasien menerima obat lebih dari 1.
Tabel II. Rata-Rata Jumlah Obat dalam Resep
Rata-rata Jumlah Obat Jumlah Pasien Persentase (%) 1-5 11 39,29 6-10 13 46,43 11-15 3 10,71 16-20 1 3,57 21-25 0 0 >25 0 0 Total 28 100
Hasil penelitian menunjukan bahwa sebanyak 46,43% pasien menerima obat berjumlah 6-10 jenis dan 39,29% pasien menerima 1-5 jenis obat (tabel II)  Hal ini memungkinkan besarnya terjadi potensi interaksi antar obat. Studi menyebutkan bahwa  risiko  interaksi  obat  berhubungan  dengan  polifarmasi,  dimana  pasien mendapatkan 4 obat atau lebih (21).
Tabel III. Distribusi Pasien Berdasarkan Lama Perawatan Lama Perawatan Jumlah Pasien Persentase (%) 1-7 hari 13 46,43 8-14 hari 9 32,14 15-21 hari 3 10,71 22-35 hari 2 7,14 >36 hari 1 3,57 Total 28 100
Lama perawatan pasien dipengaruhi oleh keberhasilan terapi. Pada tabel III diketahui bahwa lama perawatan pasien paling banyak (46,43%) adalah 1-7 hari. Beberapa  guideline  menyarankan  penggunaan  antibiotik  antara  7-14  hari tergantung  tingkat  keparahannya (22).  Lama  penggunaan  antibiotik  juga berhubungan dengan lama perawatan, terutama antibiotik yang diberikan secara injeksi.  Pasien  yang  menjalani  perawatan  selama  >36  hari  dikarenakan  juga menderita Chronic Kidney Disease (CKD) atau gagal ginjal kronik. Gagal ginjal kronik adalah kerusakan ginjal yang bersifat progresif dan irreversible dimana tubuh tidak dapat  mempertahankan  keseimbangan  metabolik,  cairan  dan  elektrolit  sehingga mengakibatkan uremia (23). Hal ini menyebabkan pasien memerlukan perawatan yang lebih lama.
Tabel IV. Distribusi Pasien Berdasarkan Penyakit Penyerta Penyakit Penyerta Jumlah Kasus Persentase (%) Penyakit Paru 21 23,33 Hipertensi dan Kardiovaskuler 14 15,56 Lain-Lain 15 16,67 Infeksi Lain 12 13,33 Gangguan Elektrolit 10 11,11 Ginjal 6 6,67 Diabetes Mellitus 5 5,56 Hematologi Darah 3 3,33 Kanker 2 2,22 Hati 1 1,11 Gastrointestinal 1 1,11 Jumlah 90 100
Keparahan kasus pneumonia juga dipengaruhi oleh penyakit penyerta. Pada penelitian ini, diketahui bahwa pasien bisa menderita lebih dari 1 penyakit penyerta sehingga  dalam  menghitung  persentase  penyakit  penyerta  dilakukan  tidak berdasarkan jumlah pasien tetapi jumlah kasus penyakit penyerta yang ditemukan. Berdasarkan tabel IV, penyakit penyerta yang mendominasi adalah penyakit paru yaitu  sebanyak  21  kasus  (23,33%).  Dari  21  kasus  penyakit  paru  tersebut,  paling banyak adalah kasus edema paru dari pada kasus lain seperti gagal napas, Asfiksia, Dispnea,  Apnea,  ARDS,  Pulmonary  Embolism  dan  Koch  Pulmonum. Munculnya komplikasi  pada  pneumonia  dikarenakan  rendahnya  tingkat  keberhasilan  terapi empirik  penggunaan  antibiotik,  sehingga  memungkinkan  terjadinya  komplikasi pada  pneumonia.  Edema  paru  dapat  terjadi  akibat  meningkatnya  tekanan hidrostatik dalam kapiler paru-paru, menurunnya tekanan osmotik koloid seperti pada  nefritis,  atau  kerusakan  dinding  kapiler.  Peradangan  pada  pneumonia merupakan salah satu penyebab rusaknya dinding kapiler (24).

## 3.2. Identifikasi Interaksi Obat
Dari total 28 pasien, ditemukan  adanya 25 peresepan yang terdiri dari 17 jenis  kombinasi  obat    yang  berpotensi  berinteraksi.    Jenis  kombinasi  obat  yang berpotensi  berinteraksi  dapat  ditemukan  pada  1  peresepan  atau  lebih.  Interaksi
obat dikelompokan berdasarkan fase interaksinya pada tahap farmakokinetik atau farmakodinamik  serta  signifikansi  (tingkat  keparahan)  efek  yang  dapat  terjadi akibat  interaksi  obat.  Dari  total  25  peresepan,  ditemukan  adanya  20  peresepan (80%) yang berpotensi berinteraksi secara farmakokinetik, dan 5 peresepan (20%) yang  berpotensi  berinteraksi  secara  farmakodinamik.  Interaksi  obat  secara farmakokinetik dapat dibagi berdasarkan fasenya yaitu metabolisme dan ekskresi , masing-masing sebanyak 11 peresepan (44%) dan 9 peresepan (36%). Pada tabel V dapat dilihat daftar obat antibiotik yang berpotensi berinteraksi dengan obat lain pada persepan pasien pneumonia yang di rawat di Intensif Care Unit (ICU). Berikut  ini  adalah  penjelasan  terkait  mekanisme  terjadinya  interaksi  obat dan efek yang potensial yang dapat terjadi:
1).  Sefalosporin dengan Furosemide
Antibiotik  golongan  sefalosporin  yang  diresepkan  adalah  ceftriaxone, cefepime dan cefixime. Furosemide dapat memperpanjang t ½ sefalosporin hingga 25% dan mengurangi klirens, sehingga efek nefrotoksiknya meningkat. Peningkatan efek nefrotoksik dari sefalosporin akan mengganggu fungsi ginjal dari pasien (25). Pada  4  pasien  yang  diresepkan  kedua  obat,  tidak  terdapat  pemeriksaan  lengkap kadar kreatinin sebelum dan setelah menerima terapi pada rekam medik. Hal ini menyebabkan pengaruh interaksi sefalosporin dengan furosemide terhadap kondisi pasien tidak dapat diamati. Interaksi kedua obat ini memiliki signifikansi moderate, sehingga  jika  ada  peningkatan  kadar  kreatinin  dan  penurunan  kondisi  pasien sebaiknya  dihentikan.  Selain  itu  disarankan  untuk  memberi  jeda  pemberian furosemide 3-4 jam sebelum obat golongan sefalosporin (26).
2). Gentamycin dengan Furosemide Penggunaan gentamicin dan furosemide bersamaan akan meningkatkan efek toksisitas  keduanya  yang  mempengaruhi  kondisi  ginjal  dan  pendengaran (ototoksik)(27). Faktor resiko nefrotoksik dari aminoglikosida salah satunya karena penggunaan bersama diuretik. Aminoglikosida berinteraksi dengan membran sel di telinga bagian dalam, meningkatkan permeabilitasnya. Ini memungkinkan diuretik loop  (furosemide)  untuk  menembus  ke  dalam  sel  dengan  konsentrasi  yang  lebih tinggi, sehingga menyebabkan kerusakan yang lebih parah (28).
Interaksi ini memiliki signifikansi mayor yaitu dapat berisiko kematian atau menyebabkan  kecacatan  irreversible.  Disarankan  untuk  melakukan  tes pendengaran  awal  dan  pemantauan  berkala,  menghindari  dosis  yang  berlebihan atau penurunan dosis salah satu atau kedua obat mungkin diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal (29).  Efek interaksi kedua obat ini dapat dilihat dari hasil pengecekan  kreatinin  darah  pasien.  Pada  penelitian  ini  ada  4  pasien  yang diresepkan  kombinasi  gentamycin  dan  furosemide.  Akan  tetapi,  tidak  dilakukan pengecekan kadar kreatinin darah dan tes pendengaran sebelum maupun setelah terapi sehingga tidak dapat diketahui efek interaksi kedua obat tersebut.
3). Metronidazole dengan Calcium Channel Blocker (CCB) Obat  hipertensi  golongan  CCB  yang  diresepkan  yaitu  amlodipine  dan nifedipine. Metronidazole akan menghambat enzim CYP3A4 yang memetabolisme amlodipine  dan  nifedipin  sehingga  menyebabkan  efek  amlodipine  dan  nifedipin
meningkat (27). Peningkatan efek amlodipine dan nifedipin dapat mempengaruhi tekanan  darah  pasien.  Pada  3  pasien  yang  diresepkan  kedua  obat  tidak  terdapat pemeriksaan  tekanan  darah  sebelum  dan  setelah  menerima  terapi  pada  rekam medik  sehingga  tidak  dapat  dilihat  pengaruh  interaksi  terhadap  tekanan  darah pasien.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi  moderate,  jika  ditemukan perburukan  klinis  pasien  maka  sebiknya  terapi  kedua  obat  dihentikan  atau menggunakan alternatif obat lain.
Tabel V. Antibiotik Yang Berpotensi Berinteraksi Pada Peresepan Pasien Pneumonia
Interaksi Obat Fase Interaksi Obat Signifikansi Jumlah Peresepan Persentase (%) Farmakokinetika Ceftriaxone dengan Furosemide Ekskresi Moderate 2 8 Cefixime dengan Furosemide Ekskresi Moderate 1 4 Cefepime dengan Furosemid Ekskresi Moderate 1 4 Gentamycin dengan Furosemide Ekskresi Mayor 4 16 Metronidazole dengan Nifedipine Metabolisme Moderate 2 8 Metronidazole dengan Amlodipine Metabolisme Moderate 1 4 Metronidazole dengan Paracetamol Metabolisme Moderate 2 8 Gentamycin dengan Phenobarbital Metabolisme Moderate 1 4 Gentamycin dengan Midazolam Metabolisme Moderate 1 4 Metronidazole dengan Aminophylin Metabolisme Moderate 1 4 Sulfamethoxazole  dengan Ranitidine Ekskresi Minor 1 4 Metronidazole dengan Phenytoin Metabolisme Moderate 1 4 Ceftriaxone dengan Warfarine Metabolisme Moderate 1 4 Metronidazole dengan Warfarine Metabolisme Moderate 1 4 Farmakodinamika Gentamycin dengan Salbutamol Moderate 3 12 Levofloxacin dengan Ondancetron Moderate 1 4 Levofloxacin dengan Methylprednisolone Moderate 1 4 Total 25 100%
Keterangan  :  Persentase  dihitung  berdasarkan  jumlah  total  peresepan  pada  obat  yang berpotensi berinteraksi

## 4). Metronidazole dengan Paracetamol
Metronidazole  akan  menghambat  enzim  CYP2E1  yang  memetabolisme paracetamol, sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya. Hal ini menyebabkan efek paracetamol  lebih  besar  dan  lama  (27).  Peningkatan  efek  paracetamol  dapat menyebabkan hepatotoksisitas yang selanjutnya dapat berkembang menjadi gagal hati dan nekrosis centrilobular hati (29). Gangguan fungsi hati akan menurunkan kemampuan  hati  dalam  sintesis  enzim  dan  berdampak  pada  kadar  enzim Serum Glutamic  Piruvic  Transaminase  (SGPT)  dan  Serum  Glutamic  Oxaloacetic Transaminase (SGOT) (31).
Potensi interaksi ini memiliki signifikansi moderate, jika terjadi peningkatan kadar  SGOT  dan  SGPT  serta  penurunan  kondisi  pasien  disarankan  untuk menghentikan  terapi  kedua  obat  atau  menggunakan  alternatif  obat  lain.  Pada penelitian ini, tidak ditemukan data kadar SGOT maupun SGPT sebelum dan setelah terapi pada pasien sehingga tidak dapat dilihat pengaruh interaksi kedua obat.
5). Gentamycin dengan Phenobarbital
Phenobarbital  akan  menurunkan  efek  gentamycin  oleh  transporter  effluks  P- glikoprotein  (MDR1)  (27).  Penurunan  efek  gentamycin  dapat  menyebabkan ketidakefektifan antibiotik dalam terapi pasien. Keefektifan antibiotik pada terapi pneumonia dapat dilihat dari keluhan sesak, batuk dan kadar leukosit  (32). Pada penelitian ini, efek yang ditemukan pada semua pasien yang diresepkan kedua obat adalah masih adanya keluhan sesak dan batuk. Data kadar leukosit semua pasien tidak  ditemukan  pada  rekam  medik,  sehingga  tidak  dapat  diketahui  pengaruh penurunan efek antibiotik gentamycin terhadap kondisi pasien. Potensi interaksi ini memiliki signifikansi moderate, jika terdapat penurunan kondisi pasien disarankan untuk menghentikan terapi kedua obat atau gunakan antibiotik kombinasi.
6). Gentamycin dengan Midazolam Midazolam  menurunkan  efek  gentamycin  oleh  transporter  effluks  P- glikoprotein  (MDR1)  (27).  Penurunan  efek  gentamycin  dapat  menyebabkan ketidakefektifan  antibiotik  dalam  terapi  pasien.  Potensi  interaksi  ini  memiliki signifikansi  moderate,  jika  terdapat  penurunan  kondisi  pasien  disarankan  untuk menghentikan  terapi  kedua  obat  atau  gunakan  antibiotik  kombinasi  keefektifan antibiotik pada terapi pneumonia dapat dilihat dari keluhan sesak, batuk dan kadar leukosit  (32).  Pada  penelitian  ini,  pasien  yang  diresepkan  kedua  obat  masih mengeluhkan  sesak nafas, tetapi tidak terdapat data kadar leukosit sebelum dan setelah terapi.
7). Metronidazole dengan Aminophylin Metronidazole  akan  menghambat  metabolisme  aminophylin  oleh  enzim CYP3A4  sehingga  menyebabkan  efek  aminophylin  meningkat  (27).  Penggunaan aminophylin  dengan  metronidazole  secara  bersamaan  kemungkinan  dapat mengakibatkan kejang. Berdasarkan data dari rekam medis, pasien tidak mengalami kejang  selama  menjalani  perawatan.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi moderate, sehingga perlu memonitoring kadar aminofilin dan kondisi pasien. Jika terdapat penurunan kondisi pasien disarankan untuk menghentikan terapi kedua obat atau menggunakan alternatif obat lain.

## 8). Sulfametoxazole dengan Ranitidin
Sulfametoxazole  akan  meningkatkan  efek  ranitidine  melalui  penurunan klirens ginjal (27). Penurunan klirens ginjal dapat diindikasikan dengan gangguan fungsi  ginjal.    Pada  penelitian  ini,  efek  klinis  pada  pasien  tidak  dapat  diketahui karena tidak terdapat data klirens kreatinin dan kadar kreatinin. Potensi interaksi ini memiliki signifikansi minor, sehingga tidak mempengaruhi hasil terapi.
9). Metronidazole dengan Phenytoin Metronidazole menghambat enzim CYP2C9 yang memetabolisme phenytoin sehingga meningkatkan efek dari phenytoin (27). Peningkatan efek phenytoin dapat mengakibatkan  toksisitas  phenytoin.  Tanda-tanda  terjadinya  toksisitas  dari phenytoin adalah salah satunya adalah hipotensi (33). Pada pasien yang diresepkan kedua obat, hanya 1 pasien yang dapat dilihat pengaruh interaksi yaitu hipotensi, tekanan  darah  sebelum  dan  setelah  menerima  terapi  yaitu  148/73  mmHg  dan 90/52  mmHg.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi  moderate,  sehingga disarankan  untuk  menghentikan  terapi  kedua  obat  bersamaan  atau  gunakan alternatif obat lain jika terjadi penurunan kondisi pasien.
10). Ceftriaxone dengan Warfarin Pemberian  antibiotik  salah  satunya  antibiotik  golongan  sefalosforin  dapat meningkatkan  resiko  perdarahan  pada  sebagian  besar  pasien  yang  juga mendapatkan  terapi  warfarin  (34).  Antibiotik  golongan  sefalosporin  dapat menurunkan aktivitas protrombin (27). Ceftriaxone secara signifikan meningkatkan nilai  International  Normalized  Ratio  (INR)  pada  pasien  dengan  penggunaan warfarin.  Ceftriaxone  dapat  mengganggu  flora  normal  usus  yang  menghasilkan sejumlah besar vitamin K sehingga menyebabkan pengurangan produksi vitamin K yang berfungsi sebagai koagulan (35).
Peningkatan efek warfarin akan beresiko terjadinya pendarahan yang dapat dilihat dari nilai INR pasien. Pada penelitian ini tidak ditemukan data INR pasien sehingga  tidak  dapat  diketahui  efek  pendarahan  dari  penggunaan  ceftriaxone dengan warfarin. Potensi interaksi ini memiliki signifikansi moderate disarankan untuk  memantau  waktu  protrombin  dan  mengurangi  dosis  warfarin  selama pemberian dengan sefalosporin parenteral (29).
11). Metronidazole dengan Warfarin Metronidazole  akan  menghambat  enzim  CYP3A4  yang  memetabolisme warfarin  di  hati  sehingga  meningkatkan  bioavailabilitas  warfarin.  Hal  ini menyebabkan efek warfarin lebih besar dan lama. Peningkatan efek warfarin akan beresiko terjadinya pendarahan yang dapat dilihat dari nilai INR pasien (34). Efek klinis  pada  pasien  tidak  diketahui  karena  pada  data  rekam  medik  pasien  tidak terdapat  data  nilai  INR.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi  moderate,  jika terjadi peningkatan INR atau kondisi klinis pasien disarankan untuk menghentikan terapi kedua obat ini secara bersamaan dan menggunakan alternatif obat lain (29). 12). Gentamycin dengan Salbutamol Gentamycin  jika  diberikan  bersama  dengan  salbutamol  berpotensi mengalami  interaksi  obat  yaitu  menurunkan  kadar  kalium  serum  (27).  Potensi interaksi obat dapat dilihat dari kadar kalium darah pasien yang diresepkan kedua
obat. Pada penelitian ini, efek klinis terlihat pada 1 pasien yaitu penurunan kadar kalium menerima terapi tanpa obat penurun kalium, dari nilai 6 menjadi 4,9 mEq/L. Potensi interaksi ini memiliki signifikansi moderate, jika terdapat penurunan kadar kalium dan penurunan kondisi pasien disarankan untuk menghentikan terapi kedua obat ini atau menggunakan alternatif obat lain.
13). Levofloxacin dengan Ondancetron Potensi  efek  yang  dapat  terjadi  akibat  interaksi  Levofloxacin  dengan ondancetron yaitu keduanya dapat meningkatkan interval QTc  (27). Levofloxacin dapat  menyebabkan  perpanjangan  dosis  interval  QT,  peningkatan  risiko  aritmia ventrikel dan kematian mendadak. Manifestasi klinis dari perpanjangan interval QT yaitu pusing, ritme jantung tidak teratur dan nafas pendek (36).
Efek  klinis  akibat  interaksi  kedua  obat  dapat  dilihat  berdasarkan pemantauan Electrocardiogram (ECG) pasien (27). Pada rekam medik pasien tidak tertera  pemantauan  ECG  pasien.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi moderate  yaitu  jika  terdapat  penurunan  kondisi  pasien,  maka  sebaiknya penggunaan kedua obat ini bersama dihentikan atau menggunakan alternatif obat lain.
14). Levofloxacin dengan Methylprednisolone Pemakaian  bersama  antara  antibiotik  floroquinolon  dan  kortikosteroid dapat  meningkatkan  resiko  rupture  tendon  (27). Arthropaty yang  diinduksi quinolon merupakan salah satu efek dari quinolon. Efek ini umumnya terjadi pada tendon achilles, tetapi laporan lainnya juga terjadi pada lengan tangan, bisep dan tendon  lainnya.  Efek  interaksi  kedua  obat  terhadap  peningkatan  resiko  rupture tendon  tidak  dapat  diamati  pada  kedua  pasien  karena  pada  data  rekam  medik pasien  tidak  tercantum.  Potensi  interaksi  ini  memiliki  signifikansi  moderate. Quinolon dihentikan jika pasien mengalami nyeri, radang atau rupture tendon (37). Berdasarkan data klinis pasien, efek arthropaty tidak ditemukan pada pasien yang menggunakan levofloxacin dan methylprednisolone dalam studi ini.
Tabel VI. Rangkuman kejadian klinis interaksi obat aktual pada pasien
Interaksi Obat Fase Interaksi Obat- Signifikansi Efek yang ditemukan Jumlah Peresepan Kejadian interaksi obat aktual (%) Gentamycin dengan Midazolam Metabolisme- Moderate Penurunan efektivitas antibiotic  (keluhan  sesak nafas tidak membaik) 1 1 (4%) Metronidazol dan Phenytoin Metabolisme- Moderate Hipotensi 1 1 (4%) Gentamycin  dan Salbutamol Farmakodinami k- Moderate Penurunan Kadar Kalium 3 1 (4%)
Keterangan : Persentase dihitung berdasarkan total peresepan yang berpotensi interaksi obat
Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  jumlah  subyek  penelitian  yang  masih terbatas,  dan  kurang  lengkapnya  hasil  pemeriksaan  laboratorium  maupun pemeriksaan penunjang lainnya pada pasien sehingga tidak dapat menggambarkan pengaruh  interaksi  obat  secara  klinis  terhadap  kondisi  pasien.  Saran  untuk
penelitian  sejenis  yang  dapat  dilakukan  adalah    mengkaji  relevansi  klinis  dari potensi interaksi obat yang ditemukan.

## 4. KESIMPULAN
Potensi  interaksi  antibiotik  dengan  obat  lain  pada  pasien  pneumonia ditemukan  pada  13  pasien  dengan  17  jenis  obat.  Persentase  interaksi  obat farmakokinetika sebesar 80% dan farmakodinamika sebesar 20%. Potensi interaksi obat  paling  banyak  pada  fase  metabolisme  yaitu  sebesar  44%  dan  fase  ekskresi 36%. Persentase potensi interaksi kombinasi obat paling tinggi yaitu gentamycin dengan  furosemide  dengan  signifikansi  mayor  sebesar  16%.  Signifikasi  interaksi obat yaitu mayor (10%), moderate (80%) dan minor  (10%). Sebagian besar obat berpotensi berinteraksi pada fase metabolisme dengan signifikasi moderate. Tidak semua interaksi obat berefek secara klinis pada pasien.

## 5. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Dahlan,  Z.,  2007,  Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam  Jilid  II  Edisi  IV,  Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Universitas Indonesia, Jakarta [2]. Kemenkes RI, 2016, Profil Kesehatan Indonesia 2015, Kementrian Kesehatan RI, Jakarta
[3]. Kemenkes  RI,  2007,  Riset  Kesehatan  Dasar  :  Laporan  Nasional,  Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Kemenkes RI, Jakarta
[4]. Kemenkes  RI,  2013,  Riset  Kesehatan  Dasar  :  Laporan  Nasional,  Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Kemenkes RI, Jakarta
[5]. Dinkes,  2015,  Profil  Kesehatan  Kota  Madiun  Tahun  2014,  Dinas  Kesehatan Kota Madiun, Madiun
[6]. Susanti, E., Utomo, W., dan Dewi, Y.I., 2015, Identifikasi Faktor Resiko Kejadian Infeksi  Nosokomial  Pneumonia  Pada  Pasien  Yang  Terpasang  Ventilator  Di Ruang Intensive Care, Jurnal Online Mahasiswa , 2(1) : 590-599.
[7]. Tjay, T.H., dan Rahardja, K., 2013, Obat-Obat Penting, Edisi VI, PT. Elex Media Komputindo, Jakarta
[8]. Katzung, 2014. Farmakologi dasar dan Klinik edisi 12, EGC, Jakarta
[9]. Magro,L  Moretti,  U.,  Leone  ,R.,  2012,  Epidemiology  and  characteristics  of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions, Expert Opin Drug Saf , 11: 83-94 doi: 10.1517/14740338.2012.631910
[10]. Erviana, R. 2017,Potensi Interaksi Obat Pada Pasien Terdiagnosa Pneumonia Di Rumah Sakit Paru Respira Yogyakarta, Pharmacy : Jurnal Farmasi Indonesia , 14(2):199-211, doi : 10.30595/pharmacy.v14i2.1989 [11]. Farida,  Y.,  Putri,  V.W.,  Hanafi,  M.,  Herdianti,N.S.,  2020,  Profil  Pasien  dan Penggunaan  Antibiotik  pada  Kasus  Community-Acquired Pneumonia  Rawat
Inap di Rumah Sakit Akademik Wilayah Sukoharjo , Journal of Pharmaceutical Science and Clinical Research, 2020, 02, 151-164. doi:
10.20961/jpscr.v5i2.39763
[12]. Farida, Y. dan Sholekhah, A., 2016, Identification  Of  Potentialantibiotics  – Drugs  interaction  On  Pneumonia  Prescription, Journal  of  Pharmaceutical
Science  and  Clinical  Research,  2016,  01(02):  90  –  101. doi: 10.20961/jpscr.v1i2.1940
[13]. Jazbar,J.,  Locatelli  I.,  Horvat,  N.,  Kos,M.,  2018,  Clinically  relevant  potential drug–drug  interactions  among  outpatients:  A  nationwide  database  study, Research  in  Social  and  Administrative  Pharmacy,14(6):  572-580  doi: 10.1016/j.sapharm.2017.07.004
[14]. Bakker T, Abu-Hanna A, Dongelmans DA, Vermeijden WJ, Bosman RJ, de Lange DW, et al. 2021, Clinically relevant potential drug-drug interactions in intensive care  patients:  A  large  retrospective  observational  multicenter  study. J  Crit Care, 62:124–30. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.11.020
[15]. Eida, M.N, El-Maraghy M., Azab N., Khaled (2015) ‘Pattern of hospital-acquired pneumonia in Intensive Care Unit of Suez Canal University Hospital’, Egyptian Journal  of  Chest  Diseases  and  Tuberculosis. The  Egyptian  Society  of  Chest Diseases and Tuberculosis , 64(3):  625–631. doi: 10.1016/j.ejcdt.2015.03.028 [16]. Rozenbaum, M. H. Mangen, Marie Josee J. Huijts, Susanne M. van der Werf, Tjip S.  Postma,  Maarten  J,  2015,  Incidence,  direct  costs  and  duration  of hospitalization of patients hospitalized with community-acquired pneumonia: A nationwide retrospective claims database analysis’, Vaccine , 33(28): 3193– 3199. doi: 10.1016/j.vaccine.2015.05.001
[17]. Monita, O., Yani, F. F., dan Lestari, Y., 2015, Profil Pasien Pneumonia Komunitas di Bagian Anak RSUP Dr. M. Djamil Padang Sumatera Barat, Jurnal Kesehatan, 4(1) : 218-226. doi: 10.25077/jka.v4i1.225
[18]. Puspitasari, D.E., dan Syahrul F., 2015, Faktor Risiko Pneumonia Pada Balita Berdasarkan Status Imunisasi Campak dan Status ASI Eksklusif. Jurnal Berkala Epidemiologi ,3(1):69-81 [19]. Arnata, A., Cahaya, N., dan Intannia, D., 2014, Prevalensi Kejadian Berpotensi Interaksi  Obat  Pada  Pasien  Intensive  Care  Unit  (ICU)  Di  RSUD  Ulin Banjarmasin Tahun 2012, Jurnal Pharmascience, 1(1) : 28-34 . [20]. Astuti,  S.D.,  dan  Endang,  E.,  2018,  Kajian  Penggunaan  Antihipertensi  dan Potensi  Interaksi  Obat  Pada  Pengobatan  Pasien  Hipertensi  Dengan Komplikasi, Jurnal Farmasi Indonesia, 15 (2): 148-162. doi:10.31001/jfi.v15i2.483
[21]. Syamsudin,  2011,  Interaksi  Obat  Konsep  Dasar  Dan  Klinis,  Universitas Indonesia Press, Jakarta.
[22]. Pinzone  M.R,  Cacopardo  B.,  Abbo  L.,  Nunnari  G.,  2014.  Duration  of Antimicrobial Therapy in Community Acquired Pneumonia: Less Is More. The Scientific World Journal , 2014, 759138.  doi: 10.1155/2014/759138 [23]. Rostanti,  A.,  Bawotong,  J.,  dan  Onibala,  F.,  2016,  Faktor  Faktor  yang Berhubungan Dengan Kepatuhan Menjalani Terapi Hemodialisa Pada Penyakit Ginjal  Kronik  di  Ruangan  Dahlia  dan  Melati  RSUP  Prof.  Dr.  R.  D  Kandou Manado, Journal Keperawatan , 4(2):1-6 doi:10.35790/jkp.v4i2.12873 [24]. Huldani,  2014,  Edem  Paru  Akut, Karya  Ilmiah ,  Universitas  Lambung Mangkurat, Banjarmasin
[25]. Prasetya,  F.,  2006,  Evaluasi  Penggunaan  Antibiotik  Berdasarkan Kontraindikasi,  Efek  Samping  dan  Interaksi  Obat  Pada  Pasien  Rawat  Inap dengan  Infeksi  Saluran  Pernapasan  Bawah  di  Rumah  Sakit  Pati  Rapih Yogyakarta  Periode  Januari-Juni  2005 ,    Thesis ,  Universitas  Gadjah  Mada, Yogyakarta.
[26]. Baxter,  K.,  2008,  Stockley’s  Drug  Interaction  Eight  Edition,  Pharmaceutical Press, United States Of America, London.
[27]. Medscape, 2017, Drug Interaction Checker, Tersedia di http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker, Diakses pada tanggal 6 Juni 2019
[28]. Bates,  D.E.,  Beaumont,  S.J.,  and  Baylis,  B.W.,  2002,  Ototoxicity  Induced  by Gentamicin  and  Furosemide. Annals  of  Pharmacotherapy .  2002;36(3):446- 451. doi:10.1345/aph.1A216
[29]. Tatro,  S.D.,  2008,  Drug  Interaction  Facts,  Wolters  Kluwer  Healths,  United Stated of America
[30]. Azim, S.A.A., Abdelrahem, M.T., Saud, M.M., and Khattab, A., 2017, Protective Effect  Moringa  Peregrina  Leaves  Extract  on  Acetaminophen-Induced  Liver Toxicity in Albino Rats, Africa Journal Tradit Complement Altern Medical , 14(2) : 206-216. doi: 10.21010/ajtcam.v14i2.22
[31]. Indiyani,  N.S.,  Susilowati,  dan  Lestari,  S.R.,  2015,  Pengaruh  Pemberian Deksametason Terhadap Kerusakan Hepar Tikus Jantan (Rattus Norvegicus) Galur Wistar, Karya Ilmiah , Universitas Negeri Malang, Malang.
[32]. Harjanti, A.T., 2016, Efektivitas Antibiotik Pada Pasien Pneumonia Pediatri di Instalasi Rawat Inap RSUD dr. Moewardi Surakarta Tahun 2014-2015, Tugas Akhi r, Universitas Sebelas Maret, Surakarta.
[33]. Simarmata, M., 2010, Pharmacist Intervention on Drug  Related Problems of Stroke  and  Cardiovascular  Disorders  Patients  at  Intensive  Care  Unit  Dr. Mintohardjo Navy Hospital Jakarta, Thesis , Universitas Indonesia, Depok.
[34]. Yulianti,  N.R.A.,  2016,  Identifikasi  Drug  Related  Problems  Pada  Pasien Congestive Heart Failure Di Instalasi Rawat Inap  Rumah Sakit Umum Daerah Panembahan Senopati Bantul Periode Januari Sampai Mei 2015, Karya Tulis Ilmiah , Universitas Muhammadiyah Surakarta, Surakarta.
[35]. Saum, L.M., and Balmat, R.P., 2016, Ceftriaxone Potentiates Warfarin Activity Greater Than Other Antibiotics in the Treatment of Urinary Tract Infections, Journal of Pharmacy Practice, 12(2) : 121-124. doi:10.1177/0897190014544798
[36]. Manik,  U.C.,  2012,  Studi  Retrospektif  Interaksi  Obat  pada  Pasien  Pediatrik Rawat Inap di RSUP H. Adam Malik Medan Periode Januari-Juni 2012, Skripsi , Universitas Sumatera Utara, Medan.
[37]. Bolhuis,M.S.,  Prashant  N.  Panday,  Arianna  D.  P,  Jos  G.  W.  Kosterink  and Alffenaar  J.W.,  2011,  Pharmacokinetic  Drug  Interactions  of  Antimicrobial Drugs:  A  Systematic  Review  on  Oxazolidinones,  Rifamycines,  Macrolides, Fluoroquinolones, and Beta-Lactam. Pharmaceutics, 3, 865-913. doi:10.3390/pharmaceutics3040865