ANTI INTERLEUKIN-1 PADA COVID-19
Fariz Nurwidya 1 , Itsna Arifatuz Zulfiyah 2 1,2 Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia – RS Persahabatan
Email: fariz.nurwidya@ui.ac.id
Abstrak Pada coronavirus  infectious  disease (COVID-19)  terjadi  invasi  virus  SARS-COV2  pada epitel alveolar. Sel epitel alveolar yang terinfeksi akan mengekpresikan antigen virus pada permukaan sel yang kemudian memicu respon rekognisi oleh makrofag. Sel makrofag ini kemudian mensekresikan interleukin-1  (IL-1)  untuk  aktivasi  respon  seluler.  Metode,  dilakukan  penelusuran  bukti  ilmiah menggunakan kata kunci IL-1, Covid-1 dan inhibitor IL-1 pada database ilmiah PubMed dan Google Scholar. Hasil,  pasien  COVID-19  memiliki  peningkatan  kadar  IL-1  pada  darah  dan  berhubungan dengan  severitas  penyakit.  Penggunaan  zat  biologik  yang  mentarget  secara  spesifik  jalur  yang mengalami  hiperaktivasi  pada  pasien  COVID-19  adalah  salah  satu  strategi  untuk  mengatasi hiperinflamasi.  Beberapa  penelitian  uji  klinis  telah  dilakukan  menggunakan IL-1  inhibitor pada pasien COVID-19 derajat berat dan mengancam jiwa.  Kesimpulan, tinjauan pustaka ini menemukan bahwa IL-1 berperan pada kaskade inflamasi pasien COVID-19 dan inhibisi IL-1 sebagai salah satu cara untuk mengatasi proses inflamasi pada pasien COVID-19 derajat berat.
Kata kunci : interleukin-1, COVID-19, IL-1 inhibitor

## ANTI INTERLEUKIN-1 IN COVID-19

## Abstract
In  Coronavirus  infectious  disease  (COVID-19)  there  is  a  SARS-COV2  virus  invation  to  alveolar epithelial cells. The infected alveolar epithelial cells will express virus antigen in the cell surface that will  be  recognized  by  macrophage.  The  macrophage  will  secret  interleukin-1  (IL-1)  to  activate cellular response. Method, scientific evidences were reviewed using the keywords IL-1, COVID-19 and  IL-1  inhibitor  in  PubMed  and  Google  Scholar  database.  Results,  COVID-19  patients  have increased  IL-1  level  in  the  blood  and  have  been  shown  to  be  accociated  with  disease  severity. Biological agents that specifically target signalling pathway that are hyperactivated in COVID-19 is one the strategy to overcome hyperinflammation. Clinical studies have been conducted using IL-1 inhibitor in severe and life-threatening COVID-19. Conclusion, this literature review show the the role of IL-1 in the inflammation cascade of COVID-19 and the IL-1 inhibition as one of the mean to resolve the inflammation among patients with severe COVID-19.
Keyword : interleukin-1, COVID-19, IL-1 inhibitor

## Pendahuluan
Coronavirus infectious disease (COVID- 19) merupakan penyakit penyakit pneumonia akibat  infeksi  virus  SARS-COV2  dan memberikan gejala batuk, sesak napas, demam sampai gagal napas dengan akibat bisa sampai kematian.  COVID-19  bisa  diklasifikasikan derajat ringan, sedang, berat dan mengancam berat.  Pada  kasus  penyakit  derajat  berat  dan derajat mengancam jiwa bisa terjadi sindrom hiperinflamasi  multi  organ  akibat  sekresi berlebihan  berbagai  sitokin  pro-inflamasi, salah  satunya  interleukin-1  (IL-1).  Tinjauan pustaka ini berusaha membahas peranan IL-1 pada kaskade inflamasi pasien COVID-19 dan melihat  peluang  inhibisi  IL-1  sebagai  salah satu  cara  untuk  mengatasi  proses  inflamasi pada pasien COVID-19 derajat berat. 1

## Metode
Dilakukan  penelusuran  bukti  ilmiah menggunakan  kata  kunci  IL-1,  Covid-1  dan inhibitor  IL-1  pada database ilmiah  PubMed dan  Google  Scholar.  Tinjauan  pustaka  ini menyertakan  10  artikel  primer  dan  8  artikel sekunder.

## Hasil dan Pembahasan
Interleukin-1 atau  IL-1 merupakan salah satu  sitokin  proinflamasi  yang  paling  utama dalam  tubuh.  IL-1  terdiri  dari  dua  tipe  ligan,
yaitu  IL-1α dan  IL-1ß. IL-1α dihasilkan oleh sel  epitel  dan  endotel  yang  mengalami kematian,  sedangkan  IL-1ß  dihasilkan  oleh makrofag,  monosit,  dan  neutrofil  yang menginfiltrasi ke dalam jaringan dan berperan penting  dalam  efek  sistemik.  IL-1  utamanya diproduksi  oleh  sel  imunitas  tubuh  bawaan seperti  makrofag  dan  monosit.  IL-1  dapat menstimulasi  proses  inflamasi  dengan menarik  sel  imunitas  dan  menginduksi produksi sitokin sekunder yang menyebabkan terjadinya reaksi fase akut. 1,2 Pada COVID-19, IL-1  berperan  dalam  terjadinya  sindroma distres  pernapasan  akut  ( acute  respiratory distress  syndrome /ARDS)  dan  badai  sitokin, yang  merupakan  disregulasi  sekresi  sitokin proinflamasi. 3,4 Badai sitokin dapat menyebabkan  suatu  episode  inflamasi  akut yang  berlebihan,  yang  disebut  sebagai sindroma  aktivasi  makrofag  ( macrophage activating syndrome /MAS). Sindroma aktivasi  makrofag  sudah  banyak  diketahui sebagai  komplikasi  yang  dapat  mengancam nyawa  pada  reumatoid  artris  dan  artritis idiopatik  juvenil  sistemik. 5,6 Salah  satu patogenesis  SARS-CoV-2  adalah  badai sitokin,  yang  dapat  menyebabkan  sindroma seperti  MAS  yang  terdiri  dari  demam  tinggi persisten  dan  peningkatan  level  ferritin serum. 7 Dari pengetahuan ini, penelitian mulai
mencari tahu potensi terapi inhibisi IL-1 pada tata laksana COVID-19.

## Anakinra
Anakinra  merupakan  antagonis  reseptor IL-1  rekombinan  yang  dapat  memblok  kerja baik  IL-1α  maupun  IL-1ß.  Anakinra  telah diketahui  efektif  digunakan  sebagai  terapi berbagai  penyakit  hiperinflamasi,  misalnya reumatoid artritis, cryopyrin-associated periodic  syndrome (CAPS),  dan  penyakit Still. 7 Anakinra  memiliki  waktu  paruh  yang sempit  sehingga  diadministrasikan  melalui intravena dan subkutan. 8

## Data klinis
Berbagai  penelitian  telah  melaporkan efek  menguntungkan  anakinra  pada  pasien COVID-19.  Penelitian  retrospektif  pada  12 pasien  di  Prancis  melaporkan  bahwa pemberian  300  mg  anakinra  intravena  setiap hari  selama  5  hari  yang  diikuti  dosis tappering-off selama  3  hari  berikutnya  dapat memberikan efek terapi pada pasien COVID- 19  dengan  gagal  napas.  Semua  pasien dilaporkan  mengalami  perbaikan  klinis, dengan  angka  kematian  nol,  serta  penurunan kebutuhan  terapi  oksigen  dan  ventilasi mekanis yang signifikan. 9
Penelitian retrospektif lain melaporkan bahwa pemberian anakinra  intravena  dosis  tinggi  sebanyak  10 mg/kgBB setiap hari yang dibagi menjadi dua dosis,  bersama  dengan  ventilasi  non  invasif dan terapi COVID-19 standar, pada 29 pasien dengan ARDS dan hiperinflamasi menunjukkan  perbaikan  klinis  pada  72% pasien.  Pemberian  anakinra  juga  mengurangi angka mortalitas dan meningkatkan kesintasan hidup  pada  hari  ke-21  secara  signifikan. Penghentian  anakinra  dilaporkan  tidak menyebabkan relapsnya inflamasi. 10
Penelitian  prospektif  pada  pasien  COVID-19 dengan  gejala  berat  juga  melaporkan  bahwa anakinra  dapat  mengurangi  kebutuhan ventilasi mekanis dan mortalitas pasien. 11 Jika dibandingkan  dengan  inhibisi  IL-6,  anakinra dilaporkan  dapat  menyebabkan  penurunan mortalitas  yang  jauh  lebih  signifikan. 12,13 Penelitian pada 21 pasien COVID-19 dengan
gejala kritis melaporkan bahwa pemberian 300 mg  anakinra  intravena  yang  diikiti  oleh  100 mg  intravena  setiap  6  jam  terbukti  efektif dalam  menurunkan  gejala  hiperinflamasi. Gejala  hiperinflamasi  yang  dilihat  dalam penelitian  ini  adalah  suhu,  jumlah  leukosit, dan level ferritin serum. Akan tetapi, tidak ada perbedaan  durasi  penggunaan  ventilasi mekanis  dan  lama  perawatan  di  ICU  pada pasien yang mendapat anakinra dengan pasien kontrol. 7 Walaupun  ada  begitu  banyak penelitian  yang  membuktikan  manfaat anakinra  pada  pasien  COVID-19,  uji  klinis yang  terkontrol  dan  dirandomisasi  perlu dilakukan  untuk  memastikan  efikasi  dari anakinra. Saat ini, beberapa uji klinis anakinra pada pasien COVID-19 masih terus dijalankan di berbagai belahan dunia. 8

## Efek samping
Anakinra  merupakan  bentuk  modifikasi inhibitor  IL-1  manusia.  Oleh  karena  itu, anakinra diperkirakan aman karena mekanisme  kerjanya  yang  mirip  dengan fisiologi  inhibitor  IL-1  dalam  tubuh.  Akan tetapi,  sebagaimana  agen  imunomodulator lainnya,  anakinra  dapat  meningkatkan kemungkinan  infeksi  sekunder  pada  pasien. 1 Penelitian  melaporkan  bahwa  anakinra ditoleransi  dengan  baik  oleh  pasien  COVID- 19 tanpa ada efek samping. 9

## Canakinumab
Canakinumab merupakan antibodi monoklonal  manusia  yang  dapat  menetralisir IL-1ß  dan  mencegahnya  berikatan  dengan reseptor  IL-1.  Canakinumab  digunakan sebagai  terapi  berbagai  penyakit  reumatoid, dengan kelebihan dapat bekerja dalam waktu yang lama. 1
Canakinumab dapat diadministrasikan  melalui  intravena  atau subkutan.
Data klinis Berbagai penelitian melaporkan
keuntungan  canakinumab  sebagai  terapi COVID-19. Sebagaiman anakinra,
canakinumab  juga  dilaporkan  lebih  efektif dibandingkan  dengan  terapi  inhibisi  IL-6. 2
Beberapa  dosis  intravena  yang  diteliti  pada COVID-19  adalah  8  mg/kgBB  pada  pasien dengan berat badan <40 kg, 300 mg dan 600 mg pada pasien dengan berat badan >40 kg, 80 mg  dosis  tunggal  pada  pasien  dengan  berat badan  antara  60  sampai  80  kg,  serta  750  mg dosis tunggal pada pasien dengan berat badan >80 kg. 14 Penelitian pada 34 pasien COVID- 19 dengan gejala ringan dan gejala berat non- ICU melaporkan bahwa canakinumab 300 mg subkutan  dapat  menjadi  pilihan  terapi  yang digunakan.
Terapi menggunakan
canakinumab  dapat  meningkatkan  oksigenasi secara  cepat  yang  bertahan  dalam  jangka waktu yang lama. 15 Penelitian pada 48 pasien COVID-19 gejala sedang melaporkan adanya perbaikan  kondisi  klinis  pada  pasien  yang mendapatkan  canakinumab 150 mg subkutan yang  diinjeksikan  pada  hari  pertama  dan ketujuh.  Canakinumab  dilaporkan  dapat menyebabkan penurunan lama waktu perawatan di rumah sakit, peningkatan fungsi ventilasi  paru,  perbaikan  penanda  inflamasi, dan  peningkatan  kesintasan  hidup  pada  hari ke-60. 16 Analisis  retrospektif  pada  10  pasien COVID-19  dengan  gagal  napas  dan hiperinflamasi  melaporkan  bahwa  pemberian canakinumab 300 mg subkutan dosis tunggal dapat  menurunkan  respons  inflamasi  dan meningkatkan  oksigenasi  pasien  secara cepat. 17 Penelitian  observasional  prospektif juga melaporkan bahwa pemberian canakinumab  300  mg  subkutan  dapat meningkatkan  oksigenasi,  menurunkan  lama perawatan pasien di rumah sakit, menurunkan penanda inflamasi, dan menurunkan mortalitas pasien secara umum. 18 Akan tetapi, hingga saat ini, belum ada uji klinis yang dapat memastikan  efek  canakinumab  pada  pasien COVID-19  sehingga  penelitian  lebih  lanjut harus terus dilakukan di masa depan.

## Efek samping
Berbagai penelitian melaporkan bahwa pemberian canakinumab pada pasien COVID- 19  tidak  menyebabkan  efek  samping  yang berat. Beberapa efek samping yang dilaporkan akibat  pemberian  canakinumab  pada  pasien COVID-19  adalah  reaksi  lokal  pada  lokasi
injeksi,  mual,  diare,  dan  nyeri  kepala. 16 Penggunaan  canakinumab  bersama  dengan agen imunosupresi lainnya dapat meningkatkan kemungkinan terjadinya infeksi sekunder yang berbahaya sehingga penggunaannya pada pasien dengan komorbid autoimun perlu diperhatikan. 14

## Simpulan
Pada  COVID-19,  IL-1  berperan  dalam terjadinya  sindroma  distres  pernapasan  akut. Anakinra  merupakan  antagonis  reseptor  IL-1 rekombinan  yang  telah  diuji  pada  pasien COVID-19 dan memberikan perbaikan klinis, dengan  angka  kematian  nol,  serta  penurunan kebutuhan  terapi  oksigen  dan  ventilasi mekanis  yang  signifikan.  Canakinumab merupakan  antibodi  monoklonal  anti  IL-1ß yang pada uji klinis menurunkan lama waktu perawatan di rumah sakit, peningkatan fungsi ventilasi  paru,  perbaikan  penanda  inflamasi, dan peningkatan kesintasan hidup

## Daftar Pustaka
1. Kim JS, Lee JY, Yang JW, Lee KH, Effenberger M, Szpirt W, et al. Immunopathogenesis and treatment of  cytokine  storm  in  COVID-19.  Theranostics. 2021;11(1):316–29.
2. Ucciferri  C,  Vecchiet  J,  Falasca  K.  Role  of monoclonal  antibody  drugs  in  the  treatment  of COVID-19. World J Clin Cases. 2020;8(19):4280–5.
3. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity  of COVID-19: immunity,  inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363–74.
4. Quirch M, Lee J, Rehman S. Hazards of the Cytokine Storm  and  Cytokine-Targeted  Therapy  in  Patients With  COVID-19:  Review.  J  Med  Internet  Res. 2020;22(8):e20193.
5. Schulert  GS,  Grom  AA.  Macrophage  activation syndrome  and  cytokine-directed  therapies.  Best Pract Res Clin Rheumatol. 2014;28(2):277–92.
6. Grom  AA,  Horne  A,  De  Benedetti  F.  Macrophage activation syndrome  in the  era  of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016;12(5):259–68.
7. The  RCI-COVID-19  Study  Group,  Kooistra  EJ, Waalders  NJB,  Grondman  I,  Janssen  NAF,  de Nooijer AH, et al. Anakinra treatment in critically ill COVID-19 patients: a prospective cohort study. Crit Care. 2020;24(1):688.
8. King A, Vail A, O’Leary C, Hannan C, Brough D, Patel  H,  et  al.  Anakinra  in  COVID-19:  important considerations for clinical trials. Lancet Rheumatol.
2020;2(7):e379–81.
9. Cauchois R, Koubi M, Delarbre D, Manet C, Carvelli J, Blasco VB, et al. Early IL-1 receptor blockade in severe inflammatory respiratory failure complicating COVID-19. Proc Natl Acad Sci.
2020;117(32):18951–3. 10. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti D, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation:  a  retrospective  cohort  study. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):e325–31.
11. Huet  T,  Beaussier  H,  Voisin  O,  Jouveshomme  S, Dauriat  G,  Lazareth  I,  et  al.  Anakinra  for  severe forms  of  COVID-19:  a  cohort  study.  Lancet Rheumatol. 2020;2(7):e393–400.
12. Cavalli G, Larcher A, Tomelleri A, Campochiaro C, Della-Torre E, De  Luca G,  et al.  Interleukin-1 and interleukin-6  inhibition  compared  with  standard management  in  patients  with  COVID-19  and hyperinflammation:  a  cohort  study.  Lancet
Rheumatol. 2021;S2665991321000126.
13. Cavalli  G,  Dagna  L.  The  right  place  for  IL-1 inhibition  in  COVID-19.  Lancet  Respir  Med. 2021;9(3):223–4.
14. Hossen MdS, Barek MA, Jahan N, Safiqul Islam M. A Review  on Current Repurposing Drugs for the  Treatment  of  COVID-19:  Reality  and Challenges.
SN Compr
Clin Med. 2020;2(10):1777–89.
15. Katia F, Myriam DP, Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola  M,  Marchioni  M,  et  al.  Efficacy  of canakinumab  in  mild  or  severe  COVID ‐ 19 pneumonia. Immun Inflamm Dis. 2021;iid3.400.
16. Generali D, Bosio G, Malberti F, Cuzzoli A, Testa S, Romanini  L,  et  al.  Canakinumab  as  treatment  for COVID-19-related pneumonia: A prospective case- control study. Int J Infect Dis. 2021;104:433–40.
17. Ucciferri  C,  Auricchio  A,  Di  Nicola  M,  Potere  N, Abbate  A,  Cipollone  F,  et  al.  Canakinumab  in  a subgroup  of  patients  with  COVID-19.  Lancet Rheumatol. 2020;2(8):e457-ee458.
18. Landi L, Ravaglia C, Russo E, Cataleta P, Fusari M, Boschi  A,  et  al.  Blockage  of  interleukin-1β  with canakinumab  in  patients  with  Covid-19.  Sci  Rep.
2020;10(1):21775.