## KADAR INTERLEUKIN-4 DAN INTERLEUKIN-8 FESES NEONATUS PREMATUR YANG MENDAPAT ASI, PREDOMINAN ASI, PREDOMINAN SUSU FORMULA, DAN SUSU FORMULA
Choirul Anam*  , Eko Sulistijono**, HMS Chandra Kusuma**

## Abstrak
Bayi prematur apabila usia gestasi kurang dari 37 minggu saat lahir. Strategi yang telah terbukti untuk mengurangi kejadian risiko infeksi,dan gangguan saluran pencernaan pada bayi prematur adalah konsumsi air  susu  ibu  (ASI). Saluran  cerna  dipengaruhi  proses  regulasi  sitokin  proinflamasi  dan  antiflamasi.  Hasil penelitian  menunjukkan  interleukin-4  dan  interleukin-8  berperan  pada  kondisi  inflamasi  saluran cerna. Penelitian ini untuk membuktikan adanya perbedaan kadar interleukin 4 (IL-4) dan interleukin 8 (IL-8) pada feses  neonatus  prematur  yang  mendapatkan  ASI,  predominan  ASI,  predominan  susu  formula,  dan  susu formula  (SF),  serta  membandingkan  kadar  IL-4  dan  IL-8  feses  yang  menggunakan  ASI  dibandingkan predominan  ASI,  predominan  SF,  dan  SF.  Penelitian  ini  menggunakan  desain cross  sectional. Populasi penelitian  adalah  bayi  prematur  yang  dirawat  di  ruang  Neonatologi  RS.  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  selama periode Maret – April 2018,  dengan jumlah sampel 24 pasien. Hasil analisis statistik mendapatkan perbedaan yang  signifikan  kadar  IL-4  feses  (p  =  0,007)  dan  IL-8  feses  (p  =  0,014)  pada  keempat  kelompok  nutrisi dengan  nilai  p  <  0,05.  Kadar  IL-4  dan  IL-8  feses  kelompok  ASI  dibandingkan  predominan  SF  dan  SF didapatkan nilai p < 0,05. Dapat disimpulkan bahwa ada perbedaan kadar IL-4 dan kadar IL-8 feses antara kelompok bayi prematur yang mendapatkan ASI, predominan ASI, predominan SF, dan SF. Kadar IL-4 feses kelompok ASI lebih tinggi dibandingkan kelompok predominan SF dan kelompok SF, dan kadar interleukin-8 feses kelompok ASI lebih rendah dibandingkan kelompok predominan SF dan SF.
Kata kunci: ASI, interleukin 4, interleukin 8, prematur, susu formula.

## LEVEL OF FECAL INTERLEUKIN-4 AND INTERLEUKIN-8 OF PREMATURE NEONATES RECEIVING BREAST MILK, PREDOMINANTLY BREAST MILK, PREDOMINANTLY FORMULA, AND FORMULA

## Abstract
Premature neonates were defined as neonates born at gestational age  under 37 weeks. Strategy to decrease the incidence of infection, and gastrointestinal disturbances in premature is consumption of breast milk.  Gastrointestinal  tract  was  influenced  by  the  regulation  of  proinflammatory  and  antiinflammatory cytokines. A few studies showed that IL-4 and IL-8 had roles in inflammation of gastrointestinal. The aim of this  research to  identify  differences  in  the  level  of  fecal  IL-4  and  IL-8  of  premature  receiving  breast  milk, predominantly breast milk, predominantly formula, and formula, and also to compare the level of fecal IL-4 and IL-8 receiving breast milk than predominantly breast milk, predominantly formula and formula. This study used a cross-sectional design. Population of this study is premature neonates in the neonatology ward of Dr. Saiful Anwar General Hospital Malang period of March until April 2018 with total sample of 24 patients. It was obtained that there was a significant difference in the level of fecal IL-4 (p = 0.007)  and IL-8 (p = 0.014)  of four patient groups, and also the level of fecal IL-4 and IL-8 of breast milk patient compared to predominantly formula and formula resulted in a significant difference (p < 0.05).  There was a difference in the level of fecal IL-4 and IL-8 of premature neonates receiving of four groups nutrition. Level of fecal IL-4 of breast milk group were higher compared to formula and predominantly formula. Level of fecal IL-8 of breast milk group were lower compared to formula and predominantly formula.
Keywords: breast milk, formula, interleukin-4, interleukin-8, premature. *Program Studi Magister Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya **Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: anam_dr86@yahoo.co.id

## Pendahuluan
Kelahiran  bayi  prematur  didefinisikan sebagai usia gestasi  <37 minggu saat lahir, dan menjadi masalah kesehatan global yang terjadi  di  berbagai  negara,  baik  negara berpenghasilan tinggi maupun berpenghasilan  rendah.  Insiden  kelahiran prematur  sekitar  11,1%  yang  berarti  bahwa 14,9 juta bayi lahir prematur setiap tahun.
1
Strategi  yang  telah  terbukti  untuk mengurangi kejadian risiko infeksi, alergi dan gangguan intake pada bayi prematur adalah penggunaan  air  susu  ibu  (ASI).  ASI mengandung  banyak  faktor  pertumbuhan dan zat bioaktif lainnya yang tidak ditemukan dalam  formula  bayi  prematur  standar,  dan faktor-faktor pertumbuhan tersebut berkontribusi  terhadap  efek  pertahanan tubuh. 2
Salah  satu  penelitian  nutrisi  pada  bayi prematur  di  Indonesia  menununjukkan proses  inflamasi  yang  lebih  rendah  dan rendahnya  bakteri  patogen  pada  populasi yang menggunakan ASI. Proses inflamasi di saluran  cerna  dipengaruhi  oleh  regulasi sitokin,  sitokin  tersebut  mempengaruhi pertahanan  epitel  serta  perlukaan  pada saluran cerna. 3,4
Saluran  cerna  dipengaruhi  proses regulasi sitokin, baik sitokin proinflamasi dan antiflamasi  agar  terjadi  homeostasis.  Salah satu  sitokin  antiiflamasi  adalah  interleukin-4 (IL-4). Pada kejadian enterokolitis nekrotikan (EKN)  kadar  IL-4  menunjukkan  kadar  yang rendah dibandingkan pada kontrol.
3,5 Sebuah  penelitian  menunjukkan  kadar
IL-8  feses  meningkat  pada  pasien  dengan infeksi saluran pencernaan karena clostridium  dengan  gejala  diare,  penelitian lainnya  juga  menunjukkan  peningkatan kadar IL-8 feses pada anak dengan keluhan diare  karena  rotavirus.  Dari  hal  tersebut menunjukkan  IL-8  cukup  sensitif  menilai kondisi inflamasi saluran cerna. 6
Pemeriksaan  IL-4  dan  IL-8  feses  pada
neonatus prematur merupakan pemeriksaan yang  menguntungkan  karena  tidak  invasif sehingga  mengurangi  risiko  terjadinya infeksi. Berdasarkan alasan tersebut peneliti ingin  membuktikan  apakah  ada  perbedaan kadar IL-4 dan IL-8 feses neonatus prematur yang  mendapatkan  ASI,  predominan  ASI, predominan  susu  formula  dan  susu  formula (SF),  serta  apakah  kadar  IL-4  feses  pada neonatus  prematur  yang  mendapatkan  ASI lebih  tinggi  dibandingkan  predominan  ASI, predominan  susu  formula  dan  susu  formula dan  apakah  kadar  interleukin  8  feses  pada neonatus  prematur  yang  mendapatkan  ASI lebih rendah dibandingkan predominan ASI, predominan susu formula, dan susu formula.

## Bahan dan Metode

## Desain Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan studi cross sectional. Penelitian dilakukan di ruang  Neonatologi  Rumah  Sakit  Dr.  Saiful Anwar  (RSSA)  Malang  dan  Laboratorium Fisiologi  Fakultas  Kedokteran  Universitas Brawijaya  Malang.  Penelitian  ini  telah disetujui  oleh  Tim  Etik Rumah  Sakit  Dr.
Saiful  Anwar  Malang  dengan  nomor  surat: 400/177/K.3/302/2017.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  penelitian  yaitu  neonatus prematur  yaitu  usia  gestasi    kurang  dari  37 minggu yang dirawat pada bulan Maret-April 2018  yang    memenuhi  kriteria  inklusi  dan eksklusi, dengan total sampel sebanyak 24. Sampel  kemudian  dibagi  menjadi  kelompok ASI  (n  =  6),  Predominan  ASI  (n  =  6), Predominan SF (n = 6), dan SF (n = 6).
Bahan  pemeriksaan  berasal dari  feses yang  diambil  dengan  spatula  sebanyak  100 mg.  Kemudian  dipindahkan  ke  tabung penampung. Sampel diambil dari feses yang memenuhi persyaratan pengambilan, antara
lain  tabung  tempat  sampel  feses  bersih, serta  pengiriman  dalam  waktu  kurang  dari 30  menit  atau  disimpan  dalam  kulkas dengan suhu -20 °C dan dikirimkan dengan menggunakan  wadah  khusus  yang  dapat menjaga kestabilan suhu. Feses diambil saat bayi  mengkonsumsi  ASI  transisional  (usia antara 3 hari sampai 21 hari).
Pemeriksaan  Kadar  IL-4  dan  IL-8  dengan Metode  Enzyme-Linked  Immunosorbent Assay (ELISA)
Kadar IL-8 dan IL-4  pada sampel feses diukur dengan metode ELISA. Pemeriksaan ELISA menggunakan kit Human IL-8 dan IL- 4 Immunoassay sesuai  dengan  instruksi pada  produk kit .  IL-8  dan  IL-4  diukur menggunakan spektrofotometri pada panjang gelombang 450 nm. Analisis Statistik Data dikumpulkan dari hasil pengukuran  IL-4  dan  IL-8  dari  kelompok yang  mendapatkan  ASI  predominan  ASI, predominan  SF  dan  yang  mendapat  SF.
Analisis  data  menggunakan  uji  normalitas kemudian  dilakukan  uji  komparatif  untuk mencari perbedaan pada tiap kelompok dan diolah menggunakan software SPSS-23. 8

## Hasil
Pada  penelitian  ini  terdapat  7  variabel karakteristik  demografi  yang  diamati  yaitu jenis  kelamin,  masa  kehamilan,  cara  lahir, usia,  usia  kehamilan,  berat  badan  lahir, panjang  badan  (Tabel.1).  Hasil  penelitian mendapatkan  median  usia  7,5  hari  (6-18 hari),  dengan  jumlah  laki-laki  dan perempuan  masing-masing  15  (62%)  dan  9
pasien (38%). Median usia kehamilan adalah 33  minggu  (30-36  minggu),  untuk  berat badan lahir terendah 1530 g sampai 2400 g dengan  rerata  berat  badan  lahir  pada kelompok ASI 1809 g, kelompok predominan ASI 1961 g, kelompok predominan SF 2016 g  dan  SF  2037  g.    Rerata  panjang  badan lahir  kelompok  ASI  36  cm,  kelompok predominan  ASI  43  cm,  kelompok predominan SF 42 cm dan SF 40 cm. Status pertumbuhan  janin  yang  sesuai  masa kehamilan (SMK) sebanyak 21 (87,5%) dan kecil  masa  kehamilan  (KMK)  sebanyak  3 (12,5%).  Cara  kelahiran sectio  caesaria sebanyak 18 (75%) dan kelahiran spontan 6 (25%).

## Kadar  Interleukin-4  Feses  dan  Interleukin  8 Feses
Hasil penelitian mendapatkan kadar IL- 4 tertinggi pada kelompok ASI  734,55 ng/L, diikuti  kelompok  predominan  ASI  628,12 ng/L,  kelompok  predominan  susu  formula 546,81  ng/L,  dan  terendah  kelompok  susu formula  513,83  ng/L  (Tabel  2).  Namun, kadar  IL-8  feses  didapatkan  paling  rendah terdapat  pada  kelompok  ASI  dengan  rata- rata  92,59  ng/L  dan  paling  tinggi  pada perlakuan  susu  formula  dengan  rata-rata 276,17 ng/L (Tabel 3).
Hasil uji Kruskal Wallis pada IL-4 feses (Tabel. 2) diketahui bahwa nilai p = 0,007 < 0,05.  Hal  ini  menunjukkan  ada  perbedaan kadar  IL-4  yang  signifikan  pada  keempat kelompok. Hasil uji Kruskal Wallis IL-8 feses (Tabel  3)  diketahui  bahwa  nilai  p  =  0,014 <0,05.  Hal  ini  berarti  ada  perbedaan  yang signifikan  kadar  IL-8  feses  pada  keempat kelompok nutrisi.
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian. Karakteristik Nilai Jenis kelamin, n (%) Laki-laki Perempuan 15 (62,5) 9 (37,5) Masa kehamilan n (%) Sesuai masa kehamilan Kecil masa kehamilan 21 (87,5) 3 (12,5) Cara lahir n (%) Spontan SCTP 6 (25) 18 (75) Usia median (min-max) Usia kehamilan (minggu) 7,5 (6 – 18) Berat lahir (g) 33 (30 – 36) ASI Susu formula Predominan susu formula Predominan ASI 1809,67 (1670 – 1924) 2037,67 (1614 – 2372) 2016,67 (1550 – 2200) 1961,67 (1530 – 2400) Panjang lahir (cm) median (min-maks) ASI Susu formula Predominan susu formula Predominan ASI 36,83 (31 – 40) 42 (35 – 46) 40,33 (34 – 44) 43,5 (38 – 48)
Tabel 2. Kadar dan hasil uji Kruskal Wallis IL-4 feses.
Kelompok Rata-rata IL-4 (ng/L) SD Nilai p ASI 734,55 123,134 0,007 SF 513,83 80,544 Predominan SF 546,81 67,954 Predominan ASI 628,12 62,226 Keteranagn: p < 0,05 signifikan Tabel 3. Kadar dan hasil uji Kruskal Wallis IL-8 feses. Kelompok Rata-rata IL8 (ng/L) SD Nilai p ASI 92,5952 21,40316 0,014 SF 276,1667 181,88226 Predominan SF 189,0238 53,04343 Predominan ASI 104,0238 75,32876 Keteranagn: p < 0,05 signifikan
Gambar 1. Kadar interleukin-4 feses pada kelompok ASI dibanding kelompok predominan SF. Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-4  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok SF yang berbeda signifikan dengan nilai p = 0,010 (p < 0,05).

## Gambar 2. Kadar interleukin-4 feses pada kelompok ASI dibanding kelompok SF.
Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-4  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok predominan SF, yang berbeda signifikan p = 0,010 (p < 0,05).
Gambar 3. Kadar interleukin-4 feses pada kelompok ASI dibanding  predominan ASI. Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-4  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok predominan ASI, yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan p = 0,2 (p > 0,05).

## Gambar 4. Kadar interleukin-8 feses pada kelompok ASI dibanding kelompok SF.
Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-8  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok SF, yang menunjukkan ada perbedaan yang signifikan p = 0,010 (p < 0,05).
Gambar 5. Kadar interleukin-8 feses pada kelompok ASI dibanding Predominan SF. Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-8  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok  predominan  SF,  yang  menunjukkan  ada  perbedaan  yang  signifikan  p  =  0,04  (p  < 0,05).
Gambar 6. Kadar interleukin-8 feses pada kelompok ASI dibanding  Predominan ASI. Keterangan:  Gambar  boxplot  menunjukkan  perbandingan  antara  kadar  IL-8  feses  kelompok  ASI  dengan kelompok SF, yang menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan p = 0,87 (p > 0,05).

## Pembahasan
Jenis  kelamin  responden  pada penelitian ini meliputi bayi laki-laki sebanyak 15  (62%)  pasien  dan  bayi  perempuan sebanyak  9  (38%)  pasien.  Data  ini  sama dengan penelitian yang menunjukkan bahwa prevalensi  terjadinya  kelahiran  prematur
lebih  sering  pada  laki-laki  dibanding perempuan  dengan  persentase  sekitar  55- 60%  dan  umur  kehamilan  sekitar  30-34 minggu. 9
Persentase  cara  kelahiran  pervaginam dan sectio  caesaria masing-masing  pada kedua  kelompok  yaitu  75%  dan  25%. Beberapa  sumber  menyebutkan  keputusan
untuk menentukan sectio caesaria didasarkan  pada  kondisi  darurat  yang mengancam  kelangsungan  hidup  ibu  dan bayi, misal pada kondisi ibu dengan penyakit hipertensi,  adanya  perdarahan,  dan  gawat janin. 10
Penelitian ini mendapatkan data masa kehamilan  yang  sesuai  masa  kehamilan (SMK) sebanyak 21 (87,5%), dan kecil masa kehamilan  (KMK)  sebanyak  3  (12,5%).  Hal ini  seperti  penelitian  di  Taiwan  yang menununjukkan prevalensi terjadinya prematur  dengan  SMK  sekitar  70% dibandingkan  dengan  KMK  yaitu  sebesar
30%.  Penelitian  lain  juga  menyebutkan angkan  kejadian  KMK  bervariasi  antara  10- 40% di berbagai negara. 11
Selain  itu,  didapatkan  usia  kehamilan terendah  antara  30  minggu  sampai  36 minggu  dengan  rerata  sekitar  33  minggu. Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  Loftin  dkk. yang  menunjukkan  bahwa  kelahiran prematur  terbanyak  pada  usia  kehamilan lebih dari 33 minggu. 12
Pada  bayi  prematur  sering  dijumpai adanya  inflamasi  saluran  cerna  yang merupakan  tanda  awal  dari  nekrosis intestinal yang menjadi salah satu penyebab kegawatan  gastrointestinal  pada  neonatus. Patogenesis inflamasi  saluran  cerna disebabkan  oleh  banyak  faktor  termasuk imaturitas  saluran  cerna,  dan  perubahan mikrobiota  serta  pengaruh  dari  asupan.
Imaturitas saluran cerna membawa dampak lemahnya barrier epitel  saluran  cerna,  dan sistem  imun  yang  tidak  berkembang,  serta perubahan  pada  perkembangan  vaskular dan  tonus  saluran  cerna.  Pada  saat pertahanan  epitel  lemah  dan  sistem  imun yang  belum  berkembang,  dan  ketika terpapar  dengan  mikrobiota  luminal  yang telah  berubah  karena  pemberian  susu formula dan paparan antibiotika,  maka akan mengarah pada inflamasi saluran cerna. 13
Insiden  inflamasi  saluran  cerna  pada bayi  yang  mendapat  ASI  lebih  rendah
dibandingkan  dengan  bayi  yang  mendapat susu  formula.  Sebuah  penelitian  yang membandingkan antara bayi yang mendapat ASI  dengan  yang  mendapat  susu  formula, diketahui  risiko  inflamasi  saluran  cerna meningkat  6-10  kali  pada  bayi  yang mendapat  susu  formula  dan  meningkat menjadi  3  kali  pada  yang  campuran.  Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ASI akan menurunkan risiko kejadian inflamasi saluran cerna utamanya pada kondisi prematur.
Air  susu  ibu  mengandung  beberapa faktor bioaktif protektif seperti immunoglobulin,  enzim,  laktoferin,  faktor pertumbuhan,  oligosakarida,  dan  asam lemak  yang  dapat  bermanfaat  pada  usus. Selain  itu  ASI  juga  menstimulasi  kolonisasi organisme  yang  menguntungkan  seperti Bifidobacterium  dan  Lactobacillus,  sehingga akan  memberikan  keuntungan  yaitu mengurangi  risiko  terjadinya  inflamasi saluran  cerna. 14,15 Air  susu  ibu  merupakan strategi yang paling efektif dalam melindungi bayi  terhadap  inflamasi  saluran  cerna. Menurut  penelitian  Good  dkk.  (2015)  air susu  ibu  mencegah  inflamasi  saluran  cerna melalui  inhibisi  TLR4  ( toll  like  receptor )  di dalam  epitel  usus,  melalui  aktivasi  EGF. Ekspresi  TLR4  yang  rendah  dalam  epitel usus,menunjukkan  efek  proteksi  ASI.  Efek proteksi  ini  melalui  inhibisi  apoptosis enterosit dan perbaikan proliferasi enterosit. 16
Saluran  cerna  dipengaruhi  proses regulasi  sitokin  proinflamasi  dan  antiflamasi agar  terjadi  homeostasis  tubuh,  salah  satu sitokin  antiiflamasi  adalah  IL-4.  Pada kejadian  enterokolitis  nekrotikan  (EKN) kadar IL-4 menunjukkan kadar yang rendah dibandingkan  pada  kontrol.  Interleukin-4 adalah  sitokin  kontra  regulasi  yang  sering didefinisikan  sebagai  sebuah  modulator kekebalan  karena  dapat  menghambat pelepasan sitokin proinflamasi. 3,5,17
Sebuah  studi  tentang  kaitan  colitis ulseratif  dengan  ekspresi  sitokin  pada
mukosa  dengan  cara  biopsi,  berbagai macam sitokin diperiksa salah satunya IL-4, didapatkan  hasil  kadar  yang  rendah  secara signifikan  dibandingkan  kontrol  (p  =  < 0,005). 18 Penelitian lain yang dilakukan pada pasien  diare  anak  di  negara  berkembang mencari  hubungan  antara  kondisi  diare dengan  respons  imun.  Sampel  yang diperiksa adalah feses dan dievaluasi kadar TNF alpha, monocyte chemoactractan, IL-4, IL-5,  IL-6,  IL-8,  IL-10  dan  interferon- γ. Diidapatkan hasil peningkatan kadar IL-4, IL- 5  dan  interferon- γ  feses  pada  anak  yang dihubungkan  dengan  durasi  infeksi. 19
Penelitian tersebut membuktikan bahwa IL-4 mempunyai  peran  pada  kondisi  inflamasi saluran cerna.
Pada  penelitian  ini  ditemukan  bahwa konsentrasi  IL-8  feses  paling  rendah  pada kelompok  ASI,  diikuti kelompok  predominan ASI, predominan SF dan tertinggi SF dengan perbedaan yang signifikan secara statistik (p = 0,014) . Rendahnya kadar IL-8 feses pada saluran  cerna  subjek  yang  tergambar  pada rendahnya  kadarnya  di  feses  menunjukkan proses  inflamasi  yang  rendah  pada kelompok ASI. Namun, pada kelompok yang mendapat  susu  formula  kadarnya  lebih tinggi,  menunjukkan  terdapat  peningkatan proses  inflamasi  pada  kelompok  ini.  Dapat disimpulkan bahwa nutrisi dengan ASI akan menurunkan risiko kejadian infamasi saluran cerna. Interleukin-8 adalah sitokin proinflamasi,  berbagai  jenis  sel  dapat memproduksi  IL-8,  diantaranya  monosit, makrofag,  dan  sel  endotel  dan  astrosit.
Beberapa penelitian menyebutkan bahwa IL- 8 berkaitan dengan kasus EKN dan semakin tinggi kadar IL-8 maka derajat EKN semakin berat.  Hal  tersebut  menunjukkan  bahwa semakin berat proses inflamasi pada saluran cerna maka kadar IL-8 juga semakin tinggi. 20
Sebuah  penelitian  menunjukkan  kadar  IL-8 feses meningkat pada pasien dengan infeksi saluran  pencernaan  karena  clostridium dengan  gejala  diare. 21 Penelitian  lain  juga
menunjukkan  peningkatan  kadar  IL-8  pada anak  dengan  keluhan  diare  karena rotavirus. 6,7

## Kesimpulan
Ada  perbedaan  kadar  IL-4  feses  dan IL-8  feses  antara  kelompok  bayi  prematur yang  mendapatkan  ASI,  predominan  ASI, predominan  SF  dan  SF.  Kadar  interleukin-4 feses kelompok ASI lebih tinggi dibandingkan  kelompok  SF  dan  kelompok predominan  SF  dan  kadar  IL-8  feses kelompok  ASI  lebih  rendah  dibandingkan kelompok  SF  dan  predominan  SF,  serta tidak  ada  perbedaan  kelompok  ASI dibanding  predominan  ASI  baik  pada  IL-4 feses maupun IL-8 feses.

## Saran
Dibutuhkan  penelitian  lanjutan  secara komprehensif yang mengukur kadar IL-4 dan IL-8  feses  pada  kondisi  neonatus  prematur yang lebih spesifik dan diperlukan penelitian lanjutan  mengenai  kadar  biomarker  non invasif  yang  lain  yang  kaitannya  dengan kondisi  inflamasi  saluran  cerna  pada neonatus.

## Daftar Pustaka
1. Juhl  SM.  Necrotizing  Enterocolitis Classification  and  Two  Initial  Steps Towards  Prevention .  Danish  Med Journal . 2017; 64(6):53-62.
2. Frost  BL, Jilling  T, Lapin  B, Maheshwari A, Caplan  MS.  Maternal  Breast  Milk Transforming  Growth  Factor  Beta  and Feeding  Intolerance  in  Preterm  Infants. Journal  Pediatr  Res. 2014;  76(4):386 – 393.
3. Maheshwari  A,  Schelonka  RL,  Dimmitt RA,  Carlo  WA.,  Munoz-Hernandez  B, Das  A,  Mcdonald  SA.,  Thorsen  P,
Skogstrand  K,  Hougaard  DM.  Cytokines Associated  with  Necrotizing  Enterocolitis 4. in  Extremely  Low  Birth  Weight  Infants. Pediatric Research. 2014; 76:100-108.
5. Corebima  B.  Kadar  Human  Defensin dalam Tinja dan Pola Mikrobiota Saluran Cerna  pada  Neonatus  Kurang  Bulan yang Mendapat ASI, Susu Formula, dan Kombinasi.  Tesis.  Jakarta:  Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2017.
6. Műzes G, Molnár B, Tulassay Z , Sipos F. Changes  of  the  Cytokine  Profile  in Inflammatory  Bowel  Diseases. World Journal Gastroenterol. 2012; 8(41): 5848-
5861.
7. Feghaly RE,  Stauber  JL,  Phillip  MS, David  BH.  Intestinal  Inflammatory
Biomarkers  and  Outcome  in  Pediatric
Clostridium  difficile Infections. Journal Pediatr . 2013; 163(6):1697 – 1704. 8. Chen SM. The Significance of Serum and Fecal  Levels  of  Interleukin-6  and Interleukin-8 in Hospitalized Children with Acute Rotavirus and Norovirus Gastroenteritis. Pediatrics and Neonatology . 2014; 55:120-126. 9. Dahlan S. Statistik untuk Kedokteran dan Kesehatan. Edisi Ke-5. Jakarta: Salemba Medika. 2011.
10. Blencowe H, Simon C , Doris C , Mikkel O,  Lale  S  ,  Ann-Beth  M  ,  Mary  K.  Born Too                            Soon:  The  Global Epidemiology  of  15 Million  Preterm Births. Reproductive  Health .  2013;
10(Suppl 1): S2. doi: 10.1186/1742-4755-
10-S1-S2
11. Hondegla  AD,  Aboubakar  A,  Egloh  A. Indications  and  Prognosis  of  Fetal
Extractions by Caesarean Section Before 34  Weeks  of  Amenorrhea  in  Black African  Context. Obstet  Gynecol  Int  J . 2016; 4(2): 00100.
12. Tsai LY, Chen YL, Tsou KI, Mu SC. The Impact  of  Small  for  Gestational  Age  on Neonatal  Outcome  among  Very  Low Birth Weight Infants . Pediatr Neonatol. 2015 ; 56(2):101-7. 13. Loftin RW, Habli M, Snyder CC, Clint M, Lewis  D,  Emily  A.  De  Franco  DO.  Late Preterm  Birth. Rev  Obstet  Gynecol .
2010; 3(1):10-19.
14. Ahle  M,  Drott  P,  Andersson  R. Epidemiology  and  Trends  of  Necrotizing Enterocolitis in Sweden. Pediatrics . 2013; 132:1-11.
15. Neu  J,  Walker  WA.  Necrotizing Enterocolitis. New  England  Journal  of Medicine. 2011; 364:255-264. 16. Chu  A,  Hageman  J,  Caplan  M. Necrotizing Enterocolitis Predictive Markers  and    Preventive  Strategies. NeoReviews. 2013; 14:113-120.
17. Good  M,  Sodhi  CP,  and  Hackam  DJ. Evidence-Based  Feeding  Strategies Before  and  After  the  Development  of Necrotizing  Enterocolitis. Expert  Review of  Clinical  Immunology. 2014;  10:  875- 884.
18. Benkoe TM. Serum Levels of Interleukin- 8  and  Gut-Associated  Biomarkers  in Diagnosing  Necrotizing  Enterocolitis  in Preterm  Infants. J  Pediatr  Surg . 2014; 49(10):1446-51.
19. Pearl D, Shah K, Whittaker  M, Smith H, Brown  J,  Shute  J.  Cytokine  Mucosal Expression  in  Ulcerative  Colitis,  The Relationship  between  Cytokine  Release and  Disease  Activity. Journal  of  Crohn and Colitis . 2013; 7:481-489.
20. Long  K,  Rosado  J,  Santos  J,  Haas  M, Abdullah  M,  Dupont  H,  Nanthakumar  N, Garcia T.  Association between Mucosal Innate  and  Adaptive  Immune  Response and  Resolution  of  Diarrheal  Patogen Infection. Infection  and  Immunity .  2010; 78(3):1221 – 1228.
21. Hunter C, Plaen I. Inflammatory Signaling in  NEC:  Role  of  NF-  KB,  Cytokines  and Other Inflammatory Mediators. Pathophysiology . 2014; 21:55 – 65.