## TERAPI METHOTREXATE PADA PASIEN DENGAN VASKULOPATI LIVEDOID
Sekar Puspita Lilasari*  , Herwinda Brahmanti*, Diah Prabawati Retnani**

## Abstrak
Penyakit vaskulopati livedoid (VL) adalah penyakit hialinisasi vaskuler yang jarang terjadi dan ditandai dengan  ulkus  rekuren,  kronik,  pada  ekstremitas  bawah  serta livedoid  reticularis dan atrophie  blanche. Patogenesis  penyakit  belum  jelas  sehingga  belum  ada  konsensus  terapi  untuk  VL.  Methotrexate  suatu bahan imunosupresan merupakan salah satu modalitas terapi untuk vaskulitis. Dilaporkan satu kasus laki- laki usia 21 tahun dengan adanya luka yang nyeri dan berulang sejak 15 tahun lalu. Luka dapat sembuh sendiri  dan  meninggalkan  bercak  kecoklatan  disertai  bercak  putih  yang  mengkilat.  Tidak  ada  penyakit penyerta  sistemik  lain.  Pemeriksaan  dermatologik  pada  kedua cruris dan  kedua dorsum  pedis didapatkan ulkus multipel, bentuk bulat dan ireguler, batas tegas, disertai dengan livedo reticularis dan atrophie blanche. Terapi awal yang diberikan adalah metilprednisolon 1x16 mg per hari per oral namun dalam 2 minggu terjadi rekurensi berupa 6 ulkus baru. Kemudian diberikan methotrexate 15mg/minggu per oral. Dengan pemberian methotrexate selama 2 minggu didapatkan perbaikan dibanding sebelumnya yaitu hanya 2 ulkus baru yang muncul.  Disimpulkan  Methotrexate  dapat  digunakan  sebagai  terapi  alternatif  pada  vaskulopati  livedoid, namun follow-up lebih lanjut tetap diperlukan untuk mengetahui rekurensi.
Kata Kunci: methotrexate, vaskulitis, vaskulopati livedoid (VL)

## METHOTREXATE IN LIVEDOIDVASKULOPATHY PATIENTS

## Abstract
Livedoid  vasculopathy  (LV)  is  a  rare  hyalinizing  vascular  disease  characterized  by  painful  chronic recurrent  ulcers  at  lower  extremities  accompanied  with  livedoid  reticularis  and  atrophie  blanche.  The pathogenesis  is  not  clear  yet,  so  there  is  no  consensus  therapy  for  LV.  Methotrexate  is  one  of immunosuppressant agent of modalities therapy for vasculitis. A case of 21 years-old man with painful and recurrent  wound  since  15  years  ago.  Wound  was  self-limited  and  then  appeared  brown  patch  with  pearly white  patch.  No  other  comorbidities  conditions.  Dermatological  examination  at  both  cruris  and  both  dorsal pedis  showed  multiple  ulcers,  round  to  irregular  shape,  sharply  edge,  with  livedo  reticularis  and  atrophie blanche. It was given methylprednisolone 1x16 mg per day per oral as initial therapy, but have appeared 6 six  of  new  ulcers  after  2  weeks  of  therapy.  Then,  it  was  treated  with  methotrexate  15  mg/week  per  oral. Clinical  improvement  achieved  after  2  weeks  given  with  methotrexate  based  on  only  2  new  ulcers reappeared. Accordingly, methotrexate (MTX) could be an alternative treatment for livedoid vasculopathy(LV), but further follow up is still needed to determine its recurrence.
Keywords: livedoid vasculopathy (LV), methotrexate, vasculitis.
* Dep. Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya - RSSA, Malang ** Dep. Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya
 E-mail:  drsekarpuspita@gmail.com

## Pendahuluan
Vaskulopati  livedoid  (VL)  atau  yang dikenal  juga  sebagai  vaskulitis  livedoid, vaskulitis  livedo,  dan atrophie  blanche adalah  penyakit  kulit  ulkus  yang  nyeri rekuren,  kronik,  pada  ekstremitas  bawah yang  disertai  dengan livedoid  reticularis (livedo  racemosa) yang  sering  berwarna ungu  gelap. 1 Vaskulopati  livedoid  terutama terjadi wanita daripada laki-laki dengan 3 : 1, dapat  muncul  pada  usia  berapapun  namun paling  sering  muncul  antara  usia  15-50 tahun  dengan  usia  rata-rata  adalah  32 tahun. 2,3
Patogenesis VL masih belum diketahui dengan  jelas.  Beberapa  kondisi  yang berhubungan  dengan  VL  adalah  seperti insufisiensi  kronik  vena,  penyakit  autoimun jaringan  ikat,  trombofilia  turunan  maupun didapat, neoplasma, dan idiopatik. 4,5
Penyakit VL merupakan penyakit yang jarang  terjadi,  sehingga  konsensus  terapi yang terbaik pada penyakit ini masih belum ada.  Pendekatan  terapi  pada  VL  bervariasi dengan  respons  yang  juga  bervariasi.  Data literatur  tentang  terapi  VL  juga  sangat terbatas  dan  terutama  berdasarkan  pada serial  kasus  ataupun  suatu  laporan  kasus. Penting sekali menginvestigasi kemungkinan beberapa  penyebab  yang  berhubungan dengan VL untuk menentukan terapi. 4,6,7
Methotrexate  merupakan  salah  satu modalitas  terapi  berupa  imunosupresan pada  kasus  vaskulitis.  Investigasi  awal bahwa  methotrexate  digunakan  sebagai terapi  vaskulitis  adalah  berdasarkan mekanisme aksinya dan hasil dari beberapa laporan  kasus. 3,7 Sepanjang  pengetahuan penulis  belum  ada  laporan  kasus  vaskulitis livedoid  yang  menggunakan  terapi  dengan methotrexate.  Kami  melaporkan  satu  kasus vaskulopati  livedoid  pada  laki-laki  yang muncul  sejak  usia  6  tahun  dengan  terapi methotrexate.

## Laporan Kasus
Seorang  laki-laki  berusia  21  tahun datang ke  Poli  Kulit  dan  Kelamin  RSUD  dr. Saiful  Anwar  Malang  dengan  keluhan  luka- luka  di  kedua  tungkai  dan  kaki  yang  terasa nyeri  kambuh-kambuhan  sejak  15  tahun yang  lalu.  Awalnya  berupa  bercak kecoklatan  kemudian  menjadi  bintil  lalu menjadi  luka  dan  luka  tersebut  dapat sembuh  sendiri  lalu  meninggalkan  bekas berupa  bercak  putih  dan  coklat.  Pada awalnya  luka  berjumlah  sedikit  hanya muncul  di  kedua  kaki  kemudian  dalam  5 tahun  terakhir,  luka  dirasakan  semakin banyak  muncul  sampai  ke  kedua  tungkai. Luka  juga  disertai  nanah.  Rasa  nyeri terutama  saat  berjalan  hanya  dirasakan apabila terdapat luka.
Tidak  ada  keluhan  kulit  serupa  di bagian  tubuh  lain  berupa  nyeri  ataupun bengkak  pada  sendi,  demam,  kencing seperti  teh,  rasa  silau  berlebihan  terhadap sinar matahari, nyeri dada, sesak nafas serta penyakit keganasan yang diderita. Tidak ada penyakit  sama  yang  dialami  oleh  keluarga. Pasien belum menikah dan bekerja sebagai tukang  bangunan.  Apabila  penyakitnya kambuh,  pasien  tidak  dapat  melakukan pekerjaannya.
Selama  15  tahun,  pasien  hanya  satu kali berobat ke dokter spesialis kulit pada 10 tahun  yang  lalu,  diberi  obat  salep  (lupa namanya),  ada  perbaikan  namun  kambuh lagi.  Satu  bulan  yang  lalu  pasien  mulai berobat ke Poli Kulit dan Kelamin RSUD dr. Saiful  Anwar  Malang,  mendapatkan pengobatan  metilprednisolon  1x  24  mg  per oral  selama  2  minggu  kemudian  dilanjutkan metilprednisolon  1x  sehari  16  mg  selama  2 minggu  karena  ada  perbaikan.  Namun  2 minggu  selanjutnya  dosis  metilprednisolon dinaikkan  menjadi  1x  24  mg  kembali  oleh karena muncul luka baru.
Pemeriksaan dermatologik pada kedua regio cruris dan kedua dorsum
pedis didapatkan ulkus multipel, bentuk bulat dan  ireguler,  batas  tegas,  disertai  dengan livedo  reticularis  dan  terdapat atrophie blanche serta  tidak  tampak  adanya telangictasis.Pada kedua plantar didapatkan purpura non-palpable ,  multipel,  berwarna merah-keunguan, bentuk bulat, batas tegas. Rasa  nyeri  yang  dirasakan  diukur  dengan visual analog scale (VAS) yaitu 6.
Pemeriksaan  fisik  menunjukkan  dalam batas  normal.  Tanda  vital  dalam  batas normal,  tekanan  darah  110/70  mmHg, temperatur  aksilla  36,7 ° C,  nadi  88x/menit, laju  nafas  20x/menit.  Pemeriksaan  jantung, paru  dan  abdomen  dalam  batas  normal. Tidak didapatkan pembesaran kelenjar getah bening  kedua  inguinal,  tidak  didapatkan oedem  pada  kedua  tungkai  dan  kaki,  akral hangat.
Pemeriksaan  Gram  pada  ulkus didapatkan  sel  radang  polimorfonuklear (PMN),  namun  tidak  didapatkan  bakteri. Pemeriksaan laboratorium didapatkan peningkatan eosinofil 6,8% (0-4), hasil darah lengkap lainnya, fungsi hati, fungsi ginjal dan gula darah sewaktu dalam batas normal. Pemeriksaan histopatologik yang diambil  dari  biopsi  antara  ulkus  dan  kulit normal  sekitarnya  didapatkan  sebagian epidermis yang tidak intak, namun epidermis yang intak dalam batas normal, pada dermis didapatkan sebukan sel radang polimorfonuklear, tidak tampak adanya oklusi pada  pembuluh  darah,  terdapat  destruksi vaskuler,  ekstravasasi  eritrosit,  nekrosis fibrinoid,  infiltrasi  sel  radang  PMN  pada intramural  dan  perivaskuler,  debris  neutrofil (leukositoklastik) pada perivaskuler.
Gambar 1. Ulkus berjumlah 13, bentuk bulat dan ireguler, batas tegas, tepi meninggi, dasar bersih, sebagian tertutup krusta kehitaman (        ), disertai dengan livedo reticularis (        ) dan terdapat atrophie blanche (        )
Gambar 2. Sebagian epidermis tidak intak (         ). Sebagian epidermis intak dan dalam batas normal (         ) (perbesaran 400x, Hematoksilin-Eosin)
Gambar  3. Dermis:  Infiltrasi  PMN  intramural  dan perivaskuler (     ). Ekstravasasi eritrosit (    ). Debri neutrofil  perivaskuler  (      )  (perbesaran  1000x, Hematoksilin-Eosin) Gambar  4. Dermis:  Nekrosis  fibrinoid  (        ). (perbesaran 1000x, Hematoksilin-Eosin)
Gambar 5. Hasil follow-up setelah 2 minggu terapi metilprednisolon, loratadin, asam mefenamat. Ulkus baru (      ), ulkus lama yang mengalami perbaikan (        )
Pemeriksaan  faal  hemostasis  berupa waktu perdarahan, waktu pembekuan, (PPT), International Normalized Ratio (INR) normal. Namun  ada  peningkatan  sedikit  pada Activated  Partial  Thromboplastin  Time (APTT) yaitu 35,40 detik (normal: 24,6 – 30,6 detik).  Hasil  elektroforesis  protein  dalam batas normal.
Pasien  dikonsulkan  ke  Departemen Jantung  dan  Pembuluh  Darah  untuk mengevaluasi apakah ada kelainan vaskuler pada  pembuluh  darah  tungkai.  Hasil Ultrasonografi  Doppler  pada  kedua  tungkai tidak  ditemukan  adanya  kelainan  vaskuler baik  insufisiensi  vena  kronik  ataupun penyakit  arteri  perifer. Ankle  Brachial  Index (ABI)  tungkai  kanan  1,08,  tungkai  kiri  1,01, yang berarti dalam batas normal. Belum ada
indikasi  pemberian  antikoagulan  maupun antitrombotik pada pasien ini.
Berdasarkan  anamnesis,  pemeriksaan fisik  serta  pemeriksaan  penunjang  pasien didiagnosis  vaskulopati  livedoid  dengan kemungkinan  penyebab  idiopatik.  Oleh karena itu, dilanjutkan terapi imunosupresan berupa  steroid.  Pasien  diterapi  dengan metilprednisolon  1x  sehari  16  mg  per  oral selama 2 minggu ditambah dengan loratadin 1x sehari 10 mg, asam mefenamat 3x sehari serta rawat luka.
Hasil follow up setelah 2 minggu terapi dengan  metilprednisolon,  loratadin  serta asam  mefenamat,  didapatkan  6  lesi  ulkus yang  baru  (Gambar  5)  muncul  disertai dengan nyeri (VAS=8). Selain itu didapatkan erupsi acneiformis pada punggung.
Gambar  6.Hasil follow-up setelah  2  minggu  terapi  dengan  Methotrexate .  Ulkus  baru  (          ),  ulkus  lama mengalami perbaikan, tertutup krusta coklat-kehitaman (         )
Pemeriksaan  Gram  pada  ulkus ditemukan  sel  radang  polimorfonuklear dengan  coccus      Gram  positif  tersusun bergerombol.  Pemeriksaan  laboratorium darah lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal, gula darah  sewaktu  dalam  batas  normal. Terdapat  peningkatan  leukosit  13.450  μL, laju  endap  darah  25mm/jam  dan  monosit 7,1% (normal: 2 - 5%).
Terapi  per  oral  diganti  dengan methotrexate  15mg/minggu  (Senin  dan
Selasa  setiap  12  jam)  selama  2  minggu ditambah  dengan  cefadroxil  2x  500  mg  per hari  selama  5  hari  dan  asam  folat  1x1  mg (Kamis  –  Minggu).  Terapi  topikal  diberikan lotio  Kumerfeldi  1x  sehari  pada  punggung dan gentamisin krim 2x sehari pada ulkus.
Hasil follow up setelah 2 minggu terapi dengan  methotrexate  didapatkan  perbaikan terhadap  ulkus,  nyeri  berkurang  (VAS  =  3), muncul  2  ulkus  baru  namun  langsung membaik dengan cepat.
Pemeriksaan  laboratorium  darah  lengkap, fungsi  hati  dan  fungsi  ginjal  dalam  batas normal.  Terapi  per  oral  tetap  dilanjutkan methotrexate  15mg/minggu  (Senin  dan Selasa  setiap  12  jam)  selama  2  minggu ditambah dengan asam folat 1x1 mg (Kamis – Minggu).

## Pembahasan
Etiopatogenesis  yang  berhubungan dengan vaskulopati livedoid adalah penyakit vena kronik, penyakit autoimun jaringan ikat (lupus  eritematus  sistemik,  skleroderma, rheumatoid  arthritis),  trombofilia  herediter (mutasi  faktor  V,  mutasi  gen  protrombin, mutasi  pada  promoter  inhibitor-1  tissue plasminogen activator , defisiensi antitrombin, defisiensi  protein  C,  defisiensi  protein  S), Trombofilia  didapat  (sindroma  antifosfolipid, krioglobulin, kriofibrinogenemia, peningkatan homosistein), keganasan hematologik,
keganasan organ padat, serta idiopatik. 5
Prevalensi  vaskulopati  livedoid  pada populasi di Amerika Serikat adalah sekitar 1 kasus  per  100.000  orang  per  tahun. Vaskulopati  livedoid  terutama  terjadi  wanita daripada  laki-laki  dengan  rasio  3:1,  dapat muncul  pada  usia  berapapun  namun  paling sering  muncul  antara  usia  15-50  tahun dengan usia rata-rata adalah 32 tahun. 3,5
Diagnosis  VL  yang  akurat  diperlukan data  riwayat  pasien,  pemeriksaan  fisik, histopatologi  dan  parameter  laboratorium. Vaskulopati  livedoid  merupakan  penyakit kulit  yang  kronik,  rekuren  dan  nyeri,  yang berupa  lesi  awal  makula  dan/atau  papula lentikuler atau punctate berwarna keunguan pada  tungkai  bawah  (sepertiga  bawah tungkai,  pergelangan  kaki,  dan  kaki),  sering progresif  menjadi  ulserasi  yang  secara lambat  sembuh  spontan  dalam  waktu beberapa  minggu  atau  bulan,  kemudian memberikan  gambaran  skar  atrofi  berwarna putih mengkilat ( atrophie blanche), telangiektasis,  pigmentasi  kecoklatan  serta
livedo  racemosa. 5,8 Pada  kasus  ini didapatkan  keluhan  ulkus  yang  nyeri, berulang  dan  dapat  sembuh  sendiri  sejak usia 6 tahun (diderita selama 15 tahun) dan dari  pemeriksaan  dermatologik  pada  kedua regio  cruris  dan  kedua  dorsum  pedis didapatkan  ulkus  multipel,  bentuk  bulat  dan ireguler, batas tegas, disertai dengan livedo reticularis  serta  terdapat atrophie  blanche yang sesuai dengan gambaran klinis livedoid vaskulopati. Vaskulopati livedoid merupakan penyakit  dengan  patofisiologi  yang  belum jelas. Vaskulopati livedoid dapat merupakan keadaan primer maupun sekunder. Vaskulopati  primer  tidak  berhubungan dengan  adanya  penyakit  lain  dan  biasanya idiopatik.  Vaskulopati  sekunder  biasanya berkaitan dengan trombofilia turunan (mutasi faktor  V  Leiden,  mutasi  gen  protrombin) maupun  didapat  (defisiensi  protein  C dan/atau S, hiperhomosisteinemia), insufisiensi  kronik  vena,  penyakit  autoimun jaringan  ikat  (Lupus  eritematosus  sistemik), dan  neoplasma.  Oleh  karena  itu,  penting untuk menggali riwayat pasien dan keluarga tentang  keadaan  hiperkoagulasi  dan penyakit  inflamasi  atau  autoimun  lainnya. 2,9
Tidak didapatkan riwayat pasien yang terkait dengan  keadaan  hiperkoagulasi  dan  lupus eritematosus  sistemik,  serta  tidak  ada penyakit  kulit  serupa  pada  riwayat  keluarga pada kasus ini. Selain  pemeriksaan  fisik  yang  lengkap dibutuhkan pemeriksaan laboratorium berupa  darah  lengkap,  tes  koagulasi,
petanda autoimun seperti anti-nuclear factor, anti-DNA  antibody,  dan  sangat  penting dilakukan  ultrasonografi  Doppler  pada tungkai  bawah  dengan  tujuan  mengetahui adanya  insufisiensi  kronik  vena. 9 Pada pasien  ini  tidak  terbukti  adanya  keadaan hiperkoagulasi  dari  data  laboratorium  faal hemostasis, platelet dan fungsi platelet. Hasil ultrasonografi  Doppler  pada  tungkai  bawah juga  menunjukkan  tidak  adanya  insufisiensi
kronik  vena,  serta  tidak  didapatkan  adanya penyakit arteri perifer.
Mekanisme  patofisiologi  pada  VL bukan  merupakan  suatu  vaskulitis  primer namun  suatu  vaskulopati  yang  berupa proses oklusi vaskular akibat dari thrombosis pembuluh  darah  dermis  kecil  dan  sedang, adanya perubahan keadaan inflamasi dapat ditemukan  di  lesi  lanjut  dan  merupakan suatu  keadaan  sekunder.  Jadi,  gambaran histopatologi  VL  adalah  adanya  hialinisasi segmental, proliferasi endotel dan trombosis pada  pembuluh  darah  atas  dan  tengah dermis tanpa adanya ciri khas vaskulitis yaitu infiltrat  neutrofil  pada  dinding  pembuluh darah dan nekrosis fibrinoid. 2,11
Pemeriksaan histopatologik pada kasus ini yang diambil dari biopsi antara ulkus dan kulit normal sekitarnya didapatkan sebagian epidermis yang tidak intak, namun epidermis yang intak dalam batas normal, pada dermis didapatkan sebukan sel radang polimorfonuklear, tidak tampak adanya oklusi pada  pembuluh  darah,  terdapat  destruksi vaskuler,  ekstravasasi  eritrosit,  nekrosis fibrinoid,  infiltrasi  sel  radang  PMN  pada intramural  dan  perivaskuler,  debris  neutrofil (leukositoklastik) pada
perivaskuler.
Sehingga  memberikan  gambaran  suatu vaskulitis  yang  diduga  merupakan  vaskulitis sekunder.  Hal  ini  sesuai  pada  beberapa kasus,  dengan  mekanisme  yang  dimediasi oleh  respons  imun  yang  dapat  berakibat pada  terjadinya  kerusakan  vaskuler,  yang selanjutnya  akan  menjadi  suatu  proses vaskulitis pembuluh darah kecil. 11 Oleh  karena  patogenesis  yang  belum jelas,  tidak  ada  terapi  tunggal  yang  efektif untuk kondisi penyakit ini. Pilihan terapi saat ini  hanya  berdasarkan  suatu  laporan  kasus saja. Sebagian besar terapi bertujuan untuk memperbaiki manifestasi klinis dan mengurangi  rasa  nyeri.Terapi  VL  yang didapatkan  dari  literatur  terdiri  dari antiplatelet dan anikoagulan, agen fibrinolitik, vasodilator,  fototerapi  dengan  PUVA,  terapi
oksigen  hiperbarik,  dan  imunosupresan (kortikosteroid, siklosporin) serta immunoglobulin intravena. 10 Methotrexate (MTX) memiliki beberapa efek  supresi  potensial,  baik  pada  imunitas seluler  maupun  humoral.  Selain  itu,  MTX memiliki aktivitas antiinflamasi yang berkaitan  dengan  metabolisme  adenosine. MTX  telah  ditemukan  meningkatkan akumulasi  adenosine  dan  merilis  adenosine dari  fibroblast  dan  sel  endotel  sehingga mencegah  adhesi  neutrofil  ke  sel  yang merupakan langkah penting dalam patogenesis vaskulitis. 7 Menurut  studi  oleh  Zeni  P et al, meskipun  patogenesis  VL  belum  jelas, diduga  VL  berkorelasi  dengan  penyakit kompleks  imun  dan  secara  histologik didapatkan  adanya  infiltrat  sel  inflamasi, namun  perlu  studi  lanjut  untuk  hal  ini. 12 Sehingga imunosupresan dapat dimasukkan sebagai alternatif terapi. Sepanjang pengetahuan  penulis,  belum  ada  laporan kasus vaskulopati livedoid yang menggunakan  terapi  dengan  MTX  serta belum  ada  dosis  terapi  MTX  terhadap vaskulopati livedoid. Namun telah disebutkan pada  satu  literatur  bahwa  MTX  merupakan salah satu  terapi  untuk  vaskulopati livedoid. Pada kasus ini digunakan dosis MTX sesuai dengan  terapi  pada  vaskulitis.  Dosis  MTX pada vaskulitis adalah 15-25 mg per minggu dan  perlu  dihindari  pada  pasien  dengan kelainan fungsi ginjal. 3,13
Kesimpulan Telah dilaporkan satu kasus vaskulopati livedoid (VL) pada laki-laki yang diderita  selama  15  tahun  dan  kambuh- kambuhan.  Diagnosis  vaskulopati  livedoid ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan  fisik  serta  pemeriksaan penunjang.  Akibat  patogenesis  yang  belum jelas,  maka  belum  ada  konsensus  terapi untuk  vaskulopati  livedoid.  Pada  kasus  ini
tidak didapatkan adanya keterkaitan dengan keadaan  hiperkoagulasi,  penyakit  autoimun jaringan  ikat,  keganasan.  Selain  itu,  dari hasil  pemeriksaan  histopatologik  tidak didapatkan adanya trombosis pada vaskuler dermis.  Terapi  imunosupresan  berupa methotrexate  digunakan  pada  kasus  ini dengan  dosis  15  mg/minggu  selama  2 minggu  dan  didapatkan  perbaikan  dengan indikator munculnya ulkus baru menjadi lebih sedikit.  Namun, follow-up lebih  lanjut  tetap diperlukan untuk mengetahui rekurensi. Dari kasus  tersebut  dapat  disimpulkan  bahwa methotrexate  (MTX)  dapat  digunakan sebagai  alternatif  terapi  pada  vaskulopati livedoid.

## Daftar Pustaka
1. Soter  NA.  Cutaneous  Necrotizing
Venulitis.  Dalam:  Goldsmith  LA,  Katz SI,  Gilshrest  BA,  Paller  AS,  Leffel  DA, Wolff K, (Editor). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine . Edisi ke-8.  New  York:  Mc-Graw-Hill.  2012. 163: 2003-2012. 2. Provenza JR, Pedri LE, Provenza GM. Livedoid Vasculopathy. Revista Brasileira  de  Reumatologia .  2016; 272:1-4. 3. Benhadou  F,  Wautrecht  JC.  Livedo(id) Vasculitis.  Dalam:  Teot  L,  Meaume  S,
Akita  S,  Ennis  WJ,  del  Marmol  V,
Editor. Skin Necrosis. Wien Heidelberg:
Springer. 2015. 26: 161-163. 4. Bollmann PW, Shimada AK, Michalany NS,  Manhani  ARAB,  del  Giglio  A.
Livedoid  Vasculopathy:  Fast  Involution after  Anticoagulant  and  Hyperbaric Oxygen Therapy. Einstein. 2011; 9(2 pt
1):212-215.
5. Criado  PR,  Sotto  MN,  Aoki  V, Vasconcellos  C,  Rivitti  EA,  Valente NYS, et  al. Livedoid  Vasculopathy:  an Intriguing  Cutaneous  Disease. Anais Brasileiros  de  Dermatologia .  2011;
86(3):961-977.
6. Hesse  G,  Kutzner  H.  Therapeutic  Use of  Low  Molecular  Weight  Heparin  for Capillaritis  Alba. Phlebologie .  2008.
37:259-65.
7. Langford CA, Sneller MC, Hoffman GS. Methotrexate Use in Systemic Vasculitis. Rheumatic Disease Clinics of North America. 1997. 23(4):841-853.
8. Hairston BR, Davis MDP, Pittelkow MR,
Ahmed  I,  Livedoid  Vasculopathy: Further  Evidence  for  Procoagulant Pathogenesis. Archives of Dermatology . 2006; 142:1413–8. 9. Khenifer S, Thomas L, Balme B, Dalle S.  Livedoid  Vasculopathy:  Thrombotic or  Inflammatory  Disease. Clinical  and Experimental Dermatology . 2010; 35:693–8. 10. Gonzalez-Santiago  TM,  Davis  MDP. Update  of  Management  of  Connective Tissue Diseases: Livedoid Vasculopathy. Dermatologic  Therapy .
2012;25:183–94.
11. Okada E, Nagai Y, Ishikawa O. A Case of  Widespread  Livedoid  Vasculopathy with  Pain  but  No  Systemic  Symptoms. Acta  Dermato-venereologica. 2008;
88:298-299.
12. Zeni  P,  Finger  E,  Scheinberg  M.
Successful  Use  of  Rituximab  in  A Patient  with  Recalcitrant  Livedoid
Vasculopathy. Ann  Rheum  Dis .  2008;
67:1055-1056.
13. Luqmani  RA.  State  of  the  Art  in  the Treatment  of  Systemic  Vasculitides.
Frontiers in immunology. 2014; 5:471.