## FORMULASI SEDIAAN SELF NANOEMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM (SNEDDS) EKSTRAK ETIL ASETAT BUAH
PARIJOTO (Medinilla speciosa Blume ) SERTA UJI STABILITAS FISIK
Ema Dwi Hastuti 1 , Sukarno 2 1,2 Program Studi S-1 Farmasi, STIKES Cendekia Utama Kudus Email: hastuti.ema.d@gmail.com; hattasukarno77@gmail.com

## ABSTRAK
Terapi  ekstrak  herbal  dengan  pemberian  oral  terkadang  kurang  efektif  karena  memiliki kelarutan  yang  rendah,  ketersediaan  hayati  yang  rendah  dan  memerlukan  dosis  tinggi  dalam pemberiannya.  Perancangan  dan  pengembangan  sistem  nanoemulsi  merupakan  salah  satu strategi  untuk  mengatasi  permasalahan  terkait  sistem  penghantaran  obat  konvensional,  antara lain  kelarutan,  ketersediaan  hayati,  dan  ketidakpatuhan  pasien.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengontrol  dan  meningkatkan  ketersediaan  hayati  agen  terapeutik.  Pada  penelitian  ini dikembangkan  SNEDDS  dengan  menggunakan  ekstrak  buah  parijoto  sebagai  bahan  aktifnya. Analisis karakteristik fisik meliputi waktu emulsifikasi, nilai transmitansi, ukuran dan distribusi partikel, serta zeta potensial. SNEDDS telah memenuhi persyaratan parameter fisik yaitu waktu emulsifikasi  kurang  dari  satu  menit,  transmitansi  mendekati  100%,  dan  ukuran  partikel  serta distribusinya  96,  3  ±  0,355  nm.  Zeta  potensial  dari  formulasi  ini  adalah  -29,2  mV.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  formulasi  SNEDDS  memiliki  sifat  fisik  yang  sangat  baik  dan stabilitas  yang  baik;  Dapat  disimpulkan  bahwa  formulasi  SNEEDS  dapat  menjadi  salah  satu alternatif untuk meningkatkan ketersediaan hayati suatu obat.
Kata Kunci: SNEDDS, ekstrak, Parijoto, stabilitas

## ABSTRACT
Herbs extract therapy using oral administration sometimes is less effective because it has low solubility, low bioavailability and need a high dose to administer. Designing and developing the nanoemulsion system is one of strategy to overcome the problems related to the conventional drug  delivery  systems,  including  solubility,  bioavailability,  and  patient  noncompliance.  This study aims to control and to increase the bioavailability of the therapeutic agents. SNEDDS was developed  in  this  study  using  parijoto  fruit  extract  as  an  active  ingredient.  The  physical characteristic, including emulsification time, transmittance value, particle size and distribution, and  potential  zeta,  were  analyzed.  The  SNEDDS  is  meet  with  the  physical  parameter requirement,  which  is  the  emulsification  time  is  less  than  one  minute,  transmittance  close  to 100%,  and  the  particle  size  and  distribution  are  96, 3  ±  0.355  nm. The  potential  zeta  of  this formulation  is  -29.2  mV.  The  results  shows  that  the  SNEDDS  formulation  has  an  excellent physical characteristic and good stability; it is concluded that SNEEDS formulation can be an alternative way to increase the bioavailability of a drug.
Keywords: SNEDDS, Extract, Parijoto, stability

## LATAR BELAKANG
Parijoto  ( Medinilla  speciose Blume) merupakan  salah  satu  tanaman  khas  yang tumbuh  didaerah  tropis  yaitu  Desa  Colo  Kabupaten  Kudus  Provinsi  Jawa  Tengah.
Cendekia Journal of Pharmacy STIKES Cendekia Utama Kudus
Tanaman ini tumbuh di lereng-lereng gunung pada ketinggian 800-2300 meter di atas permukaan  laut  dan  sekarang  sudah  mulai  dibudidayakan  sebagai  tanaman  hias (Wibowo et  al. ,  2012).  Tanaman  Parijoto  diketahui  mengandung  senyawa  Tanin, Flavonoid,  Saponin  dan  Glikosida  dalam  buahnya,  serta  memiliki  antioksidan  dan antibakteri (Niswah, 2014).
Obat-obatan yang berasal  dari  bahan alam memiliki kendala dalam pembuatan sediaannya. Formulasi ekstrak dalam sediaan tablet dalam beberapa kasus menimbulkan ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan  pemakaian oleh pasien karena dosis pemberian yang  tinggi  sehingga  akan  berpengaruh  pada  ukuran  tablet  yang  besar  atau membutuhkan  lebih  dari  satu  tablet  sekali  pemberian  kepada  pasien  (Pather  dan Woldermariam, 2012).
Terapi  pengobatan  secara  peroral  dari  ekstrak  tanaman  kurang  mempunyai efektifitas  hal  ini  disebabkan  karena  kelarutan  dan  bioavailabilitas  oral  kurang maksimal. Untuk mengatasi beberapa masalah yang terkait dengan sistem penghantaran obat konvensional seperti bioavailabilitas rendah dan ketidakpatuhan pasien diperlukan desain dan pengembangan sistem nanoemulsi yang bertujuan untuk mengendalikan dan meningkatkan ketersediaan hayati agen terapetik (Lovelyn dan Attama, 2011).
Pada penelitian ini akan digunakan  ekstrak dari  buah parijoto yang diekstraksi menggunakan  metode  maserasi  dingin  mengunakan  pelarut  etil  asetat  karena  dengan menggunakan  pelarut  etil  asetat  yang  bersifat  semi  polar  diharapkan  dapat  menarik metabolik  sekunder  (polar  dan  non  polar).  Buah  parijoto  yang  telah  diekstraksi diformulasikan  dalam  bentuk  sediaan  SNEDDS  ( Self  Nanoemulsifying  Drug  Delivery System) menggunakan VCO ( Virgin Coconut Oil ) serta surfaktan dan kosurfaktan yang sesuai. VCO dipilih sebagai fase minyak dalam pembuatan sediaan SNEDDS ini karena VCO  mempunyai  kandungan  asam  lemak  jenuh  yang  lebih  tinggi  (92%)  dari  minyak nabati  lainya  termasuk  minyak  kelapa  biasa.  VCO  memiliki  trigliserida  yang  biasa digunakan untuk pembuatan SNEDDS dan aman untuk  dikonsumsi peroral (Lucida et al. , 2008).

## BAHAN DAN METODE PENELITIAN
Jenis  penelitian  yang  digunakan  adalah  penelitian  eksperimental  murni  yaitu dengan membuat sediaan SNEDDS yang mengandung ekstrak buah parijoto kemudian diuji  parameter  fisik  dan  stabilitasnya.  Alat-alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini adalah neraca analitik, pH universal, hot plate magnetic stirrer, mikropipet, sonikator, spektrofotometer UV/Vis, Particle Size Analyzer (PSA) Horiba SZ-100 , Thermometer, Stopwatch, Vortex, dan Inkubator .  Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  antara lain  VCO,  Span  80,  Croduret ® 50  SS,  Akuades,  AGF (artificial  gastric  fluid) yang terdiri dari akuades, NaCl dan HCL 37%, Etil Asetat, Larutan Dapar pH 4 dan 7, AICI 3 , Natrium  Asetat  1  M,  baku  standar  rutin,  Etanol  96%.  Buah  parijoto  yang  digunakan dalam penelitian ini diambil dari Desa Colo, Kecamatan Dawe, Kabupaten Kudus.

## Ekstraksi Buah Parijoto
Sebanyak  250  gram  serbuk  buah  parijoto  dimaserasi  dengan  menggunakan pelarut etil asetat hingga serbuk simplisia terendam dengan volume etil asetat 1,5 liter, kemudian  dibiarkan  selama  3-4  hari.  Maserat  selanjutnya  diuapkan  menggunakan waterbath sampai didapatkan ekstrak kental.

## Pembuatan SNEDDS
Pada  pembuatan  sediaan  SNEDDS  ini  menggunakan  formula  seperti  yang dicantumkan  pada  table  1.  Ekstrak  buah  parijoto  dimasukkan  ke  dalam  larutan
pembawa  (VCO,  Croduret  50  SS  dan  Span  80)  campuran  ini  dihomogenkan  dengan vortex selama  1  menit  untuk  membantu  melarutkan,  kemudian  dikondisikan  di  dalam waterbath pada suhu 45 derajat celcius selama 10 menit, dilanjutkan dengan disonikasi selama 15 menit lalu didiamkan di suhu ruang selama 24 jam (Patel et al , 2011)
Tabel 1. Formula SNEDDS Formulasi Jumlah Ekstrak Parijoto 2,043 mg VCO 1,47 % Croduret ® 50 SS 7,07 % Span 80 1,46 % (Puspita dan Nugroho, 2016)
Parameter Fisik SNEDDS
a. Penentuan Waktu Emulsifikasi
Perhitungan  waktu  emulsifikasi  dilakukan  terhadap  basis  SNEDDS  (kontrol)  dan SNEDDS ekstrak buah parijoto dalam dua media yaitu akuades dan AGF (artificial gastric fluid) tanpa pepsin  (Ittiqo, 2016).
b. Penentuan Nilai Transmitan
Kejelasan optik dinilai dari % transmitansi. 100 μL formula diencerkan dengan 5 mL air  dan  diguncang  secara  perlahan.  Absorbansi  masing-masing  formulasi  diukur dengan  spektrofotometer UV-Vis pada  650  nm  dengan  menggunakan  air  sebagai blanko (Puspita dan Nugroho, 2016).
c. Penentuan Ukuran dan Distribusi Tetesan Nanoemulsi Sediaan  yang  dibuat  dilarutkan  dalam  aquadest  (1:100)  dicampurkan  hingga homogen  kemudian  dianalisa  ukuran  dropletnya  dengan  menggunakan  PSA (Wijiyanto et al., 2016).
d. Penentuan Zeta Potensial
Sediaan yang dibuat dilarutkan dalam air (1:100) dicampur hingga homogen, larutan jernih ditentukan nilai zeta potensial dengan menggunakan PSA  (Wijiyanto et  al., 2016).

## Uji Stabilitas Fisik SNEDDS

## Uji Freeze thaw
Uji freeze-thaw dilakukan dengan cara menyimpan sediaan SNEDDS pada suhu yang rendah kemudian memindahkannya pada suhu yang tinggi. Suhu yang digunakan adalah  4 0 C  selama  24  jam  kemudian  dipindahkan  ke  suhu  25 0 C  selama  24  jam,  ini disebut  sebagai  satu  siklus.  Uji  ini  dilakukan  sebanyak  6  siklus    (Anindhita  & Oktaviani,  2016).  Setelah  melewati  uji freeze-thaw diamati  organoleptis,  terjadinya pemisahan fase, pH. Hasil penentuan uji freeze-thaw dilakukan dengan membandingkan sebelum  dan  sesudah  uji freeze-thaw menggunakan  sediaan  SNEDDS  ekstrak  buah parijoto dibandingkan dengan kontrol.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hasil Rendemen Buah Parijoto
Pada  pembuatan  ekstrak  buah  parijoto  menggunakan  metode  maserasi  dingin menggunakan  pelarut  etil  asetat  karena  diharapkan  menggunakan  pelarut  etil  asetat yang bersifat semi polar dapat menarik metabolik sekunder (polar dan non polar). Hasil rendemen ekstrak buah parijoto  diperoleh sebesar 2,4 %.

## Hasil Sediaan SNEDDS
Formula SNEDDS terdiri dari tiga yaitu fase minyak, surfaktan dan kosurfaktan.
Minyak  merupakan  komponen  paling  penting  dalam  formulasi  SNEDDS  karena berperan  sebagai  pembawa  obat  hidrofobik  dan  mampu  meningkatkan  fraksi  obat hidrofobik  yang  tertransport  melalui  sistem  intensital  limfatik  sehingga  meningkatkan absorpsi  dari  saluran  gastrointestinal  tergantung  dari  struktur  molekul  trigliserida (Balakumar et al., 2013). VCO dipilih sebagai fase minyak dalam pembuatan sediaan SNEDDS  ini  karena  VCO  merupakan  minyak  kelapa  yang  aman  untuk    dikonsumsi peroral.
Surfaktan merupakan komponen lain yang juga vital dalam formulasi SNEDDS (Makadia et  al., 2013).  Surfaktan  berperan  mengurangi  tegangan  antar  muka  minyak dengan  air  saat  pembentukan  emulsi.  Surfaktan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini yaitu Croduret ® 50 SS.
Kosurfaktan  yang  digunakan  dalam  pembuatan  SNEDDS  yaitu  Span  80  yang berfungsi untuk meningatkan drug loading pada sistem SNEDDS, memodulasi ukuran tetesan nanoemulsi, serta meningkatkan spontanitas surfaktan untuk membentuk sistem nanoemulsi.
Parameter Fisik SNEDDS a. Waktu Emulsifikasi
SNEDDS yang baik ditandai dengan waktu emulsifikasi yang singkat di dalam lambung, yaitu kurang dari satu menit (Makadia et al., 2013).
Tabel 2. Hasil Waktu Emulsifikasi SNEDDS
Sampel Media (Waktu Emulsifikasi) Rata rata ± SD (detik) Basis SNEDDS (kontrol) Akuades 39.95 ± 0.522 AGF 46.53  ± 1.766 Ekstrak SNEDDS Akuades 53.72 ± 0.023 AGF 55.34 ± 0.269
Nilai rata-rata dari sediaan kontrol dengan menggunakan dua media akuades dan AGF menghasilkan waktu emulsifikasi dalam media akuadest yaitu 39.95 ± 0.522 detik dan  media  AGF  yaitu  46.53  ±  1.766 detik,  sedangkan  untuk  SNEDDS  yang mengandung  ekstrak  buah  parijoto  menghasilkan  waktu  emulsifikasi  dalam  media akuades adalah 53.72 ± 0.023  detik dan media AGF adalah  55.34 ± 0.269 detik. Hasil pengujian menunjukkan bahwa nilai waktu emulsifikasi dari kontrol dan SNEDDS yang mengandung  ekstrak  buah  parijoto  kurang  dari  1  menit,  hal  ini  menandakan  bahwa sediaan  yang  dibuat  telah  memenuhi  kriteria  nilai  waktu  emulsifikasi.  Apabila  waktu emulsifikasi kurang dari 1 menit mengindikasikan sistem emulsi yang jernih sehingga formula  SNEDDS  mampu  membentuk  emulsi  setelah  langsung  kontak  dengan  cairan gastrik.  Jika  waktu  emulsifikasi  lebih  dari  satu  menit  maka  tidak  direkomendasikan untuk formula SNEDDS karena menghasilkan  sistem emulsi yang  keruh (Makadia et al., 2013).  Dengan  penambahan  ekstrak  buah  parijoto  dapat  mempengaruhi  waktu emulsifikasi sesuai yang tercantum di tabel 2.
b. Penentuan Nilai Transmitan
Nanoemulsi  yang  baik  memiliki  penampakan  visual  yang  jernih  dengan  nilai transmitan lebih besar dari 90% (Costa et al., 2012). Nilai transmitan yang mendekati 100%  menunjukan  bahwa  proses  dispersi  SNEDDS  menghasilkan  nanoemulsi  yang jernih dan memiliki partikel yang berukuran nanometer (Bali et al., 2011).
Tabel 3. Hasil Nilai Transmitan SNEDDS Sampel Media Nilai Transmitan (Rata rata ± SD) (%) Basis SNEDDS (kontrol) Akuades 98 ± 1.562 AGF 98.6 ± 0.351 Ekstrak SNEDDS Akuades 99.0 ± 0.115 AGF 98.4 ± 1.155
Pengujian nilai transmitan dari sediaan kontrol dengan menggunakan dua media yaitu  akuades  sebesar  98%  ±  1.562  dan  AGF  sebesar  98.6%  ±  0.351.  Sedangkan sediaan  SNEDDS  yang  mengandung  ekstrak  buah  parijoto  juga  diuji  dengan menggunakan dua media yang sama, yaitu akuadest mempunyai nilai transmitan sebesar 99.0%  ±  0.115  sedangkan  dalam  media  AGF  nilainya  sebesar  98.4%  ±  1.155  (tersaji dalam  tabel  3).  Hal  ini  berati  nilai  transmitan  dari  sediaan  kontrol  maupun  SNEDDS yang  mengandung  ekstrak  buah  parijoto    mendekati  100%  berarti  sudah  memenuhi kriteria.
c.  Penentuan Ukuran dan Distribusi Tetesan Nanoemulsi
Ukuran tetesan nanoemulsi adalah kurang dari 100 nm dengan PI kurang dari 1 (Thakur et  al., 2013).  Ukuran  tetesan  nanoemulsi  yang  dihasilkan  dari  sediaan SNEDDS  merupakan  faktor  penting  karena  akan  mempengaruhi  kecepatan  pelepasan obat yang akan diabsorbsi (Parmar et al., 2011).

## Tabel 4. Ukuran Dan Distribusi Tetesan Nanoemulsi SNEDDS
Sampel (Ukuran nanopartikel) Rata rata ± SD nm (Poliydispersity index) Rata rata ± SD Basis SNEDDS (kontrol) 65.3 ± 0.361 0.378 ± 0.054 Ekstrak SNEDDS 95.6 ± 2.566 0.355 ± 0.017
Ukuran partikel dari sediaan kontrol adalah sebesar 65.3 ± 0.361 nm sedangkan untuk  SNEDDS  yang  mengandung  ekstrak  buah  parijoto  mempunyai  ukuran nanopartikel sebesar 95.6 ± 2.566 nm. Hasil tersebut menunjukkan bahwa penambahan ekstrak  kedalam  sediaan  SNEDDS  akan  meningkatkan  ukuran  partikel  dari  sediaan tersebut, akan tetapi masih berada didalam range nanopartikel yang bisa diterima.
Nilai  PI  dari  sediaan  kontrol  adalah  0.378  ±  0.054  sedangkan  nilai  PI  dari SNEDDS  yang  mengandung  ekstrak  buah  parijoto  sebesar  0.355  ±  0.017.  Nilai  PI SNEDDS yang mengandung buah parijoto lebih kecil dari pada Basis SNEDDS.

## d. Penentuan Zeta Potensial
Nilai zeta potensial yang tinggi diharapkan dalam formulasi (positif atau negatif) karena  mengindikasikan  kestabilan  sistem  (Parmar et  al., 2011).  Nilai  zeta  potensial yang baik untuk sediaan emulsi adalah lebih dari ±30 mV (Singh dan Lillard, 2009 ).
Tabel 5. Hasil Zeta Potensial SNEDDS Sampel (Zeta Potensial) Rata rata ± SD Basis SNEDDS (kontrol) -29,9 mV ± 0.839 Ekstrak SNEDDS -29,3 mV ± 0.321
Zeta  Potensial  dari  sediaan  kontrol  adalah  sebesar  -29.9  mV  ±  0.839  dan SNEDDS yang mengandung ekstrak buah parijoto sebesar -29.2 mV ± 0.321 (table 5). Nilai  Zeta  Potensial  yang  dihasilkan  antara  sediaan  kontrol  dan  SNEDDS  yang
mengandung ekstrak buah parijoto kurang dari -30 mV, hal ini mengindikasikan bahwa antarpartikel  memiliki  daya  tolak-menolak  yang  kurang  baik  sehingga  kurang  dapat menjaga stabilitasnya nanoemulsi dengan mencegah terjadinya flokulasi.
4. Uji Stabilitas Fisik SNEDDS

## Uji Freeze thaw
Tujuan dari uji ini adalah untuk mengetahui kestabilan fisik dari basis SNEDDS dan  SNEDDS  yang    mengandung    ekstrak  buah  parijoto  dipengaruhi  oleh  perbedaan suhu  dan  waktu    penyimpanan.  Sediaan  nanoemulsi  dikatakan  baik  dan  stabil  apabila memiliki  penampakan  jernih,  tidak  terjadi  pemisahan  fase,  nilai  pH  berada  dalam rentang  pH  Oral  1-6  (Batubara,  2008).  Oleh  karena  itu,  dilakukan  evaluasi  sifat  fisik yang meliputi pemeriksaan organoleptis, pemisahan fase dan pH.
Uji Freeze-thaw dilakukan  dengan  menyimpan  sediaan  kontrol  dan  SNEDDS yang  mengandung  ekstrak  buah  parijoto  pada  suhu  4ºC  selama  24  jam  kemudian dipindahkan  ke  suhu  25ºC  selama  24  jam  selama  6  siklus.  Dari  uji  yang  dilakukan didapatkan hasil bahwa sediaan kontrol dan SNEDDS yang mengandung ekstrak buah parijoto tetap stabil dan tidak terjadi pemisahan fase.

## SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Komposisi formula SNEDDS Ekstrak buah parijoto yaitu VCO : Croduret ® 50 SS  :  Span  80  (1.47%  :  7.07%  :  1.46%).  SNEDDS  yang  mengandung  ekstrak  buah parijoto, sudah memenuhi syarat parameter fisik SNEDDS yang baik berdasarkan waktu emulsifikasi kurang dari satu menit, nilai transmitan mendekati dari 100%, ukuran dan distribusi  tetesan  nanopartikel  sebesar  96,3±0,355  nm,  sedangkan  untuk  Zeta Potensialnya sebesar  -29,2  mV  ≤  (-30  mV).  Formulasi  SNEDDS  ini  juga  mempunyai kestabilan fisik yang baik berdasarkan hasil uji Freeze-thaw .

## Saran
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk uji in vitro pada sediaan SNEDDS yang mengandung ekstrak buah parijoto dengan beberapa seri konsentrasi yang berbeda kemudian dilanjutkan dengan uji in vivo.

## DAFTAR PUSTAKA
Balakumar, K., Raghavan, C. V., selvan, N. T., prasad, R. H., & Abdu, S. (2013).  Self nanoemulsifying  drug  delivery  system  (SNEDDS)  of  Rosuvastatin  calcium: Design,  formulation,  bioavailability  and  pharmacokinetic  evaluation. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 112 , 337–343.
Bali,  V.,  Ali,  M.,  &  Ali,  J.  (2011).  Nanocarrier  for  the  enhanced  bioavailability  of  a cardiovascular  agent :  In  vitro  ,  pharmacodynamic  ,  pharmacokinetic  and stability assessment. International Journal of Pharmaceutics , 403 (1–2), 46–56. Batubara,    l.  (2008).  Farmakologi  Dasar.  Jakarta:  Lembaga  Studi  dan  Konsultasi Farmakologi.
Costa, J. A., Lucas, E. F., Queirós, Y. G. C., & Mansur, C. R. E. (2012). Evaluation of nanoemulsions  in  the  cleaning  of  polymeric  resins. Colloids  and  Surfaces  A: Physicochemical and Engineering Aspects , 415 , 112–118.
Ittiqo,  H.  .  (2016).  Optimasi  Formula  SNEDDS  Ekstrak  Terpurfikasi  Kombinasi
Temulawak (curcuma xanthorrhiza) dan Sambiloto (Andrographis
paniculata(Burm.f.)  Nees)  Menggunakan  Mygliol-812N  sebagai  Fase  Minyak dan Uji Absorbsi secara Invitro.Tesis.Universitas Gadjah Mada Yogjakarta.
Lovelyn,  C.,  &  Attama,  A.  A.  (2011).  Current  State  of  Nanoemulsions  in  Drug Delivery. Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology , 2 (5), 626–639.
Lucida, H., Husni, P., & Hosina, V. (2008). Kinetika permeasi klotrimazol dari matriks basis krim yang mengandung. J. Ris. Kim. , 2 (1), 14–20.
Makadia, H, A., Bhatt, A, Y., Parmar, R, B., Paun, J, S., & Tank, H, M. (2013). Self Nanoemulsifying  Drug  Delivery  System. Future  Aspects,asian  Journal  of Pharmaceutical and Clinical , 1 (3), 21–24.
Niswah,  L.  (2014).  Uji  Aktivasi  Antibakteri  dari  Ekstrak  Buah  Parijoto  (medinilla speciosa  Blume)  Menggunakn  metode  Cakram.  UIN  Syarif  Hidayatuallah Jakarta.
Parmar,  N.,  Singla,  N.,  Amin,  S.,  &  Kohli,  K.  (2011).  Colloids  and  Surfaces  B : Biointerfaces  Study  of  cosurfactant  effect  on  nanoemulsifying  area  and development  of  lercanidipine  loaded  (  SNEDDS  )  self  nanoemulsifying  drug delivery system. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces , 86 (2), 327–338.
Patel, J., Kevin, G., Patel, A., Raval, M., & Sheth, N. (2011). Design and development of  a  self-nanoemulsifying  drug  delivery  system  for  telmisartan  for  oral  drug delivery. International Journal of Pharmaceutical Investigation , 1 (2), 112. Pather, I., & Woldermariam, T, Z. (2012). Novel Formulation and User for curcuma. In google Patents . United State.
Puspita, O. E., & Nugroho, A. K. (2016). Optimization of Self-nanoemulsifying Drug Delivery System for Pterostilbene, 4 , 18–24.
Singh,  R.,  &  Lillard,  J.  W.  (2009).  Nanoparticle-based  targeted  drug  delivery. Experimental and Molecular Pathology , 86 (3), 215–223.
Thakur,  A., Walia, M,  K., & Kumar, S,   l.  (2013).  Nanoemulsion  in  Enhancement  of Bioavailability  of Poorly  Soluble  Drug. A  Review  ,  Pharmacophore , 1 (4),  15– 19.
Wibowo,  H.  A.,  Wasino,  &  Setyowati,  D.  L.  (2012).  Kearifan  Lokal  Dalam  Menjaga Lingkungan  Hidup  (Sstudi  Kasus  Masyarakat  di  Desa  Colo  Kecamatan  Dawe Kabupaten Kudus) Hendro. Journal of Educational Social Studies , 1 (1). Wijiyanto,  B.,  Damayanti,  P.,  Sitorus,  M.  A.,  Dyah,  R.,  Dea,  A.  C.,  &  Syukri,  Y. (2016).  Formulasi  Sediaan  Nano  Herbal  Tempuyung  (  Sonchus  arvensis  L.) dalam Bentuk Self Nano-Emulsifying Drug Delivery System (SNEDDS), 3 (1),
50–53.