ANALISIS EFEKTIFITAS BIAYA TERAPI KOMBINASI ANTIHIPERTENSI PASIEN HIPERTENSI DENGAN PENYERTA DIABETES MELLITUS TIPE-2 DI RSU AMINAH BLITAR

## COST EFFECTIVENESS ANALYSIS AND OF THERAPY COMBINATION ON ANTIHYPERTENSION FOR HYPERTENSIVE PATIENTS WITH TYPE-2 DIABETES MELLITUS IN RSU AMINAH BLITAR

## Yogi Bhakti Marhenta , Mayang Aditya Ayuning Siwi, Dera Aprilianur
Info Artikel Abstrak Sejarah Artikel : Penelitian  ini  merupakan  jenis  penelitian  non-eksperimental  yang  dilakukan dengan menganalisis data secara deskriptif. Data yang digunakan untuk analisis efektivitas  biaya  adalah  data  rekam  medik  dan  biaya  medik  langsung  yang diambil  secara  retrospektif  tanpa  memberikan  intervensi.  Analisis  efektivitas biaya  dilakukan  dengan  menghitung  biaya  medik  langsung,  menghitung efektivitas terapi berdasarkan tekanan darah yang mencapai target minimal dan menghitung  nilai  ACER  dan  ICER.  Hasil  dari  penelitian  ini  sampel  yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 25 pasien            ( 53,13%) dengan terapi kombinasi dan 22 pasien (46,80%)  menggunakan  monoterapi. Kesimpulannya adalah  antihipertensi  yang  efektif  untuk  pengobatan  penurunan  tekanan  darah adalah kombinasi ACEI-Diuretik thiazide. Kemudian untuk antihipertensi yang paling cost-effective berdasarkan  ACER  adalah  kombinasi  ACEI-Diuretik thiazide  dengan  nilai  sebesar  Rp.  1.258,00.  Berdasarkan  ICER  antihipertensi yang paling efektif dan murah adalah kombinasi ACE-Diuretik thiazide dengan nilai sebesar Rp. -625,00. Saran penelitian berikutnya pengambilan sampel data secara prospektif.
Diterima 1 Maret 2018
Disetujui 1 Juni 2018 Dipublikasikan 16 Juni 2018 Kata Kunci: Analisis Efektifitas Biaya, Antihipertensi, Hipertensi Keywords: Cost
effectiveness
analysis, Antihypertension,
Hypertension.

## Abstract
The  method  used  in  this  research  were  the  medical  record  data  and  direct medical cost with retrospectively method without giving any intervention. Cost effectiveness analysis is done by calculating direct medical costs, calculating the effectiveness of therapy by observing of blood pressure. According to the result, samples  that  met  inclusion  criteria  as  many  as  25  patients  (53.13%),  with combination  therapy  and  22  patients  (46.80%)  using  monotherapy.  The conclusion  is  an  effective  antihypertensive  treatment  for  lowering  blood pressure is a combination of ACEI-Thiazide Diuretics. The most cost-effective antihypertensive based on ACER is a combination of ACEI-Thiazide Diuretics with  value  Rp.  1.258,00.  Based  on  the  most  effective  and  cheap antihypertensive ICER is a combination of ACEI-Thiazide Diuretics with value Rp. -625,00. Suggestions for subsequent research on prospective data sampling.

## PENDAHULUAN
Hipertensi  dan  diabetes  mellitus  merupakan  penyakit  yang  saling  berkaitan  yang mempengaruhi  seorang  individu  menjadi  penyakit  aterosklerotik.  Prevalensi  hipertensi  dan diabetes  meningkat  pada  negara-negara  industri  karena  penuaan  populasi.  Hipertensi  juga berkontribusi  untuk  diabetik  retinopati  yang  merupakan  penyebab  utama  kebutaan  dan  juga hipertensi  berhubungan  dengan  30%  kematian  pada  pasien  diabetes  mellitus.  Oleh  karena  itu hipertensi dan diabetes  harus diobati sedini  mungkin dan secara  agresif (Dionne, et al., 2012). Prevalensi  hipertensi  pada  tahun  2015 pada wanita  usia>  18  tahun  sebesar  20%  dan  pada  pria memiliki  prevalensi  sebesar  24%  (WHO,2016).  Prevalensi  Hipertensi  di  Indonesia  mencapai 25,8%, sesuai dengan data Riskesdas 2013.
Target nilai tekanan darah yang direkomendasikan dalam JNC 8 untuk Hipertensi dengan penyerta  Diabetes  Mellitus  adalah  <140/90.  Terapi  yang  digunakan  untuk  mencapai  target tekanan darah bagi pasien hipertensi dengan penyerta diabetes mellitus pada lini pertama adalah thiazide-  jenis  diuretik,  golongan  ACEI,  ARB,  atau  CCB,  dimana  terapi  ini  dapat  digunakan monoterapi ataupun kombinasi (JNC 8,2014)
Penggunaan  obat  yang  tepat  untuk  penderita  hipertensi  dengan  penyakit  penyerta  lain diperlukan  agar  pengobatan  menjadi  efektif.  Penggunaan  obat  yang  tidak  efektif  dapat mengakibatkan  kegagalan  terapi  dan  meningkatnya  pembiayaan.  Oleh  karena  itu,  perlu dilakukan  analisis  efektifitas  biaya  agar  dapat  membantu  dalam  pengambilan  keputusan pemilihan obat yang efektif secara manfaat dan biaya (Wisloff , et al., 2012).
Berdasarkan  data  tersebut  maka  pemberian  terapi  pengobatan  yang  digunakan  oleh pasien  tentu  akan  berdampak  pada  besarnya  biaya  pengobatan  yang  harus  dikeluarkan  oleh pasien.  Mengingat  terapi  hipertensi  dengan  penyerta  diabetes  mellitus  tipe-2  merupakan  terapi yang  membutuhkan  waktu  lama,  maka  diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk  mengetahui efektivitas biaya yang dikeluarkan oleh pasien khususnya  untuk terapi obat antihipertensi  pada pasien  rawat  jalan  poli  penyakit  dalam  RSU  Aminah  Blitar.  Selain  itu  agar  menjadi  bahan pertimbangan  dalam  membuat  rencana  terapi  yang  lebih  baik  terkait  dengan  biaya  dan efektivitas terapi untuk pasien.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  metode  penelitian  observasi  non-eksperimental  bersifat analisis  deskriptif  dengan  pengambilan  data  secara  retrospektif  untuk  menilai  efektivitas  biaya penggunaan  kombinasi  antihipertensi  dari  awal  penggunaan  terapi  hingga  pasien  datang kembali  untuk  kontrol  dalam  waktu  kurang  lebih  1  bulan.  Kriteria  Inklusi  pasien  :  Pasien hipertensi  dengan  penyerta  diabetes  mellitus  tipe  2,  pasien  umum,  pasien  rawat  jalan  poli penyakit  dalam,  pasien  yang  mendapat  terapi  golongan  obat  genetik  pada  pengobatan  lini pertama  (JNC  8)  yaitu  golongan  diuretik  thiazide,  ACEI,  ARB,  dan  golongan  CCB  yang diberikan secara terapi kombinasi.
Analisis  efektivitas  biaya  dilakukan  pada  pasien  umum.  Komponen  biaya  diambil adalah  dari  biaya  medik  langsung  pasien.  Analisis  efektivitas  biaya  dihitung  menggunakan ACER ( Averange Cost-Effectiveness Ratio) dan ICER ( Incremental Cost-Effectiveness Ratio).

## HASIL PENELITIAN
Distribusi pasien rawat jalan penyakit hipertensi dengan penyerta diabetes mellitus tipe- 2  di  poli  penyakit  dalam  RSU  Aminah  Blitar  periode  2017  berdasarkan  jenis  terapi  disajikan pada  Gambar  1.  gambar  2  dan  gambar  3  menunjukkan  demografi  pasien  hipertensi  dengan penyerta  diabetes  mellitus  tipe-2  berdasarkan  jenis  kelamin  dan  usia.  Selanjutnya  Gambar  4 menggambarkan  analisis  efektivitas  pengobatan  dari  penggunaan  antihipertensi  dan  jumlah pasien  yang  mencapai  tekanan  darah.  Total  biaya  medik  langsung  rata-rata  per  bulan  pasien hipertensi  dengan  penyerta  diabetes  mellitus  tipe-2  rawat  jalan  poli  penyakit  dalam  RSU Aminah  Blitar  disajikan  pada  gambar  5.  Analisis  Efektivitas  Biaya  berdasarkan  ACER  dan ICER disajikan pada gambar 6 dan gambar 7.
Gambar 1. Distribusi Pasien berdasarkan Jenis Terapi
Gambar  2. Distribusi Pasien  berdasarkan Jenis Kelamin
Gambar 3.  Distribusi Pasien  berdasarkan Usia
Gambar 4.  Gambaran Efektivitas Terapi Antihipertensi
Yogi Bhakti Marhenta | Analisis Efektifitas Biaya Terapi Kombinasi Antihipertensi Jurnal Wiyata, Vol. 5 No. 1 Tahun 2018
Gambar 5. Gambaran Total Biaya Medik per pola pengobatan
Rp0 Rp10,000 Rp20,000 ACER ACER Gambar 6. Efektivitas Biaya Terapi Berdasarkan ACER
Gambar 7. Efektivitas Biaya Terapi Berdasarkan ICER

## PEMBAHASAN
Karakteristik Subjek Penelitian
A. Distribusi Berdasarkan Jenis Terapi
Dari  hasil  data  penelitian  menunjukkan  bahwa  presentase  tertinggi  jenis  terapi  untuk pasien  hipertensi  dengan  penyerta  diabetes  mellitus  tipe-2  adalah  terapi  kombinasi  yaitu sebanyak  25  pasien  dengan  presentase  sebesar  53,13%.  Penggunaan  kombinasi  obat  secara rasional  bertujuan  untuk  mempertahankan  tekanan  darah  dan  menurunkan  tekanan  darah. Penurunan  tekanan  darah  secara  farmakologis  yang  efektif  dapat  mencegah  kerusakan pembuluh  darah  dan  terbukti  menurunkan  tingkat  morbiditas  dan  mortalitas.  Telah  banyak tersedia obat yang efektif. Sebagai akibatnya, penggunaan obat secara rasional, secara tunggal, atau  kombinasi,  dapat  menurunkan  tekanan  darah  (Benowitz,  2001).  Kontrol  tekanan  darah dapat  dicapai  pada  kebanyakan  pasien  dengan  kombinasi  dua  atau  lebih  obat  antihipertensi (Price and Wilson, 2006).
Menurut  (JNC  8,  2014)  jika  tekanan  darah  ≥140/90  untuk  pasien  hipertensi  disertai diabetes  mellitus,  maka  penggunaan  obat  antihipertensi  yang  direkomendasikan  dalam  lini pertama  adalah  golongan  diuretik-  thiazide,  ACEI,  CCB  dan  ARB  dimana  dalam    terapinya dapat digunakan secara monoterapi atau pun kombinasi, dalam penelitian ini, terapi yang diteliti
adalah  penggunaan  terapi  kombinasi.  Terapi  kombinasi  memang  seharusnya  melibatkan  dua golongan  kombinasi  obat  yang  berbeda,  karena  kombinasi  antara  antihipertensi  dengan mekanisme yang sama akan menimbulkan hasil yang kurang efektif (Mancia, 2007; Kalra, et al , 2010)
B. Demografi Pasien Hipertensi dengan Penyerta Diabetes Melitus Tipe-2
Berdasarkan  Gambar  2.  hipertensi  yang  paling  banyak  terjadi  pada  pasien  perempuan sebanyak  28  (59,57%)  dan  19  (40,42%)  pasien  laki-laki.  Hal  ini  disebabkan  oleh  adanya perubahan hormon, salah satunya yaitu kejadian menopause pada wanita, dimana rata-rata umur wanita mengalami menopause yaitu > 50 tahun. Ketika wanita mengalami  menopause, wanita akan mulai kehilangan sedikit demi sedikit  hormon estrogen yang melindungi pembuluh  darah dari kerusakan (Alhumairoh, 2012). Hal ini juga sesuai dengan penelitian (Rossum, et al , 2004) yang  melaporkan  bahwa  perempuan  berisiko  lebih  tinggi  mengidap  hipertensi  dibandingkan dengan  laki-laki.  Menurut  (Dipiro, et  al ,  2008)  dari  tahun  1988-2000  terjadi  peningkatan prevalensi pada perempuan sebesar 5,6% sedangkan prevalensi pada laki-laki relatif tetap.
Selanjutnya  jika  dilihat  dari  kelompok  usia,  angka  kejadian  hipertensi  meningkat  pada kelompok  usia  diatas  40  tahun,  karena  dengan  bertambahnya  usia  tekanan  darah  juga  akan semakin  meningkat  hal  tersebut  disebabkan  oleh  pengapuran  dinding  pembuluh  yang menyebabkan elastisitas dinding pembuluh bertambah, sehingga hal itu mengakibatkan tekanan darah menjadi tinggi (Rahardja & Tjay, 2007). Selain itu, hipertensi pada usia lanjut antara lain disebabkan  oleh  peningkatan  kekakuan  dinding  arteri,  disfungsi  endotel,  penurunan  refleks baroreseptor,  dan  peningkatan  sensitivitas  natrium.  Peningkatan  usia  juga  dapat  menyebabkan penurunan respon α dan β adrenergik (Apoeso, 2007; Stokes, 2009).

## Analisis Efektivitas Pengobatan
Pada  gambar  4.    menunjukkan  penggunaan  kombinasi  ACE-Inhibitor  dengan  diuretik thiazid  adalah  kombinasi  yang  lebih  efektif  menurunkan  tekanan  darah  dengan  nilai keefektivitasan adalah 100% atau bisa dikatakan semua pasien yang menggunakan terapi ACEI dengan Diuretik mencapai target tekanan darah (<140/90 mmHg).
Pasien  dengan  tekanan  darah  tidak  terkontrol  atau  tidak  mencapai  target  tekanan  darah disebabkan  oleh  adanya  perubahan  fisiologis,  farmakokinetika,  farmakodinamika,  serta kecenderungan  komplikasi  penyakit  lain  dan  berkembangnya  polifarmasi  pada  usia  lanjut menyebabkan  populasi  ini  rentan  mengalami  masalah  terkait  penggunaan  obat  yang  dapat memperberat efek samping dan menurunkan efektivitas pengobatan (Fleg, et al , 2011).
Kombinasi ACE dengan Diuretik thiazid terbukti efektif dapat mengontrol tekanan darah pada 80% pasien (Skolnik, et al , 2000). ACEI telah terbukti aman dan efektif  untuk menurukan tekanan  darah  dan  dapat  diserap  dengan  cepat  karena  mempunyai  bioavaibilitas  sekitas  70% serta tidak menimbulkan efek samping metabolik pada penggunaan jangka panjang. Oleh sebab itu golongan ACEI menjadi pilihan antihipertensi pada pasien hipertensi non insulin dependent diabetes melitus (NIDDM) atau dengan obesitas (Ganiswarna, 1995).
Diuretik  merupakan  obat  yang  paling  banyak  digunakan  pada  terapi  awal  hipertensi. Diuretik  juga  sering  digunakan  bersama-sama  dengan  antihipertensi  lain  karena  diuretik  dapat meningkatkan  kerja  obat  antihipertensi  lainnya,  oleh  karena  itu  penggunaan  golongan  diuretik secara kombinasi akan sangat membantu penurunan tekanan darah untuk hipertensi stage II dan hipertensi dengan penyerta atau komplikasi penyakit lain (JNC VII,2003).

## Total Biaya Medik Langsung
Total    biaya  medik  langsung  merupakan  keseluruhan  total  biaya  terapi  rata-rata  per bulan  yang  dikeluarkan  oleh  pasien  selama  menjalani  terapi  dari  hari  pertama  kontrol  hingga kontrol berikutnya ( selama 30-40 hari) atau sekitar 1 bulan.
Pada  Gambar  5.  terlihat  bahwa  total  biaya  medik  per  pola  pengobatan    tiap  bulan  pada penggunaan 2 kombinasi obat yang paling kecil biayanya adalah ACEI dengan Diuretik thiazid sebesar  Rp.  125.885,00.  Hal  ini  disebabkan  karena  harga  per  tablet  obat  dari  golongan  ACEI dan diuretik lebih murah dari golongan lain, meskipun obat yang digunakan adalah sama – sama jenis obat generik dan rata-rata lama terapi pengobatan sekitar 1 bulan serta jumlah pasien yang hampir sama.
Analisis Efektivitas Biaya

## Efektivitas Biaya Berdasarkan ACER
Penelitian  efektivitas  biaya  diekspresikan  dalam  bentuk  ACER  ( Average  Cost Effectiveness )  yang  diperoleh  dengan  cara  membandingan  biaya  rata-rata  per  bulan  ( cost )  dari berbagai pola pengobatan dengan efektivitas pola pengobatan tersebut untuk mencapai tekanan darah yang diharapkan ( outcome atau effectiveness ).
Pada  Gambar  6.  dari  7  pola  kombinasi  antihipertensi  pengobatan  yang  paling cost- effective adalah kombinasi ACEI dengan Diuretik thiazid dengan nilai ACER yaitu Rp. 1.258,00 Dalam  ACER  semakin  kecil  nilai  ACER  maka,  obat  tersebut  semakin cost-effective, jadi  pada kombinasi  ACEI  dengan  Diuretik  thiazide  untuk  setiap  peningkatan  1%  efektivitas  dari kombinasi tersebut membutuhkan biaya sebesar nilai ACER yaitu Rp. 1.258,00.

## Efektivitas Biaya Berdasarkan ICER
ICER  didefinisikan  sebagai  Ratio  atau  perbedaan  biaya  antara  dua  alternatif  terhadap perbedaan  efektivitas  antara  dua  alternatif  yang  sama  (Andayani,  2013). Pada  Gambar  7. Kelompok terapi kombinasi ACEI dengan Diuretik thiazid memberikan hasil negatif pada nilai ICER sebesar Rp.-625,-. Menurut Andayani (2013) menyatakan bahwa suatu terapi lebih efektif dan  murah  jika  ICER  memberikan  nilai  negatif  atau  mendekati  negatif.  Jadi  untuk  mencapai 1% penurunan tekanan darah diperlukan biaya tambahan sebesar ICER yaitu Rp.-625,-
Pada  penelitian  analisis  efektivitas  biaya  kombinasi  antihipertensi  oral  pasien  hipertensi rawat jalan di Rumah Sakit Umum Daerah Tugurejo Semarang periode 2007 juga menyatakan bahwa  kombinasi  antihipertensi  yang  paling cost  effective adalah  kombinasi  ACEI  –  Diuretik dengan nilai ACER sebesar Rp. 623,06,- (Willi, et al., 2014). Kemudian pada penelitian analisis efektivitas  biaya  penggunaan  antihipertensi  kombinasi  dua  obat  pada  pasien  hipertensi  rawat jalan  di  Rumah  Sakit  X  tahun  2012  menyatakan  kombinasi  ACEI  –  Diuretik  juga  yang  paling efektif dengan nilai ICER pada kombinasi tersebut sebesar Rp. -13.663,68,- (Yuli, 2016). Dari  data  tersebut  dapat  disimpulkan  bahwa  penelitian  yang  sudah  dilakukan  sebelumnya  di Rumah Sakit Umum Daerah Tugurejo Semarang periode 2007, memiliki kesamaan hasil dengan penelitian pada pasien hipertensi dengan penyerta diabetes melitus tipe-2 pasien rawat jalan poli penyakit  dalam  di  RSU  Aminah  Blitar  periode  Januari-Desember  2017,  dengan  hasil  yaitu kombinasi  yang  paling cost  effective adalah  kombinasi  ACEI  –  Diuretik  dengan  nilai  ACER sebesar Rp. 1.258,- dan untuk nilai ICER sebesar Rp.-625,-
SIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah  dilakukan  di  poli  penyakit  dalam  pasien  rawat  jalan RSU Aminah Blitar maka dapat disimpulkan bahwa :
1. Efektivitas  pengobatan  dalam  penurunan  tekanan  darah  pada  pasien  hipertensi  dengan penyerta diabetes mellitus tipe-2 pasien rawat jalan poli penyakit dalam adalah kombinasi ACEI – Diuretik thiazide.
2. Efektivitas  biaya  pengobatan  berdasarkan  nilai  ACER  yang  paling cost-effective adalah kombinasi  ACEI  –  Diuretik  thiazide  dengan  nilai  ACER  sebesar  Rp.  1.258,-  dan berdasarkan nilai ICER yang paling efektif terapinya dan murah adalah kombinasi ACEI – Diuretik thiazide dengan nilai ICER sebesar Rp. -625,-

## SARAN
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, maka perlu dilakukan Cost Effectiveness Analysis (CEA)  lebih  lanjut.  Kemudian  juga  dilakukan  penelitian  lebih  lanjut  terkait  efektivitas  terapi dari  antihipertensi  yang  digunakan,  Selain  penelitian Cost  Effectiveness  Analysis (CEA), penelitian lebih lanjut juga perlu dilakukan untuk studi farmakoekonomi yang lain, yaitu Cost Utility Analysis (CUA).

## REFERENSI
Alhumairoh, 2012, Cara Alami Turunkan Tekanan Darah , http://alhumairoh.wordpress.com/health/ , Diakses tanggal 25 Februari 2018
Andayani, T.M., 2013. Farmakoekonomi Prinsip dan Metodologi . Bursa Ilmu, Yogyakarta.
Apoeso OA, 2007, Hypertension. In: Soriana RP, Fernadez HM, Cassel CK, Leipzig RM (Eds.) Fundamental of Deriatric Medicine:A Case-Based Approach . New York:Springer. P.386-402
Benowitz,  GL.,  2001,  Obat  Antihipertensi,  dalam  Katzung,  B.G., Farmalokologi  Dasar  dan Klinik ,  diterjemahkan  oleh  staf  dosen  farmakologi  Fakultas  Kedokteran Universitas Sriwijaya, Ed. VI, 269-270, EGC, Jakarta.
Dionne  JM,Abitbol  CL,  Flynn  JT  (January  2012).  “ Hypertension  in  infancy: diagnosis,management  and  aoutcome” .  Pediatr  Nephrol.  27  (1):  17- 23.doi:10.1007/s00467-010-1755-z. PMID 21258818.
Dipiro  J.  Talbert  R.A pathophysiology  Approch  ed.7 . Pharmacotherapy .  McGraw-Hill companies. New York. 2008
Fleg JL, Aronow WS, Frishman WH. 2011, Cardiovascular drug therapy in elderly: benefits and challenges. Nature Review Cardiology . 8:13-26
Ganiswara, S.G., 1995, Antihipertensi, dalam Ganiswarna,.S.G. (Ed), Farmakologi dan Terapi , Edisi  IV,  315-342,  Bagian  Farmakologi  Fakultas  Kedokteran  Universitas Indonesia, Jakarta.
James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison- Himmelfarb C, Handler J, Lackland D. T. 2014 Evidence-Based Guidline for the Management og high Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA
Kalra  S,  Kalra  B, et  al. 2010,  Review  Combination  Therapy  in  Hypertension: An  Update. Daibetology & Metabolic Syndrome Journal . 2:44.
Yogi Bhakti Marhenta | Analisis Efektifitas Biaya Terapi Kombinasi Antihipertensi Jurnal Wiyata, Vol. 5 No. 1 Tahun 2018
Mancia.  Guideline  for  the  management  of  arterial  hypertension. European  Heart  Journal . 28:1462-1536
National  Institutes  of  Health,  2003.  The  Seventh  Report  of  the  Joint  National  Committe  on Prevention,  Detection,  Evaluation  and  Treatment  of  High  Blood  Pressure. Available  from  http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/.[Accesed  16 Oktober 2017].
Price S. A., dan Wilson L,M., 2006, Patofisiologi Konsep Klinis Proses-proses Penyakit , Edisi 6,  hal.271;  Huriawati  H,  Natalia  S,  Pita  Wulandari,  Dewi  Asih  (eds),  Penerbit Buku Kedokteran, EGC, Jakarta.
Riset  Kesehatan  Dasar  (Riskesdas).  2013. Bapan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan Kementerian RI 2013 . Diunduh dari http://www.depkes.go.id/resources/download/general/hasil%20Riskesdas%202013
.pdf. Diakses tanggal 10 September 2017.
Rossum,  C.T.M.V.,  Mheen,  H.V.D.,  Witteman,  J.C.M.,  Hofman,  A.,  Mackenbach,  J.P., Grobbee,  D.E.,  2000, Prevalence,  Treatment,  and  Control  of  Hypeertension  by Sociodemographic  Factors  Among  the  Dutch  Elderly,  American  Heart Association,  Departement  of  Epidemiology  and  Biostatistics ,  Erasmus  University Rotterdam,  Netherlands,  http//www.ahajournal.org,  Diakses  tanggal  23  Februari 2018.
Skolnik N.S., Beck D.J., and Clark M., 2000, Antihipertensive Drugs : Recomendation for Use , Abington  Memorial  Hospital,  Jenkintown,  Pennsylvania,  USA,  American  of Family Physician, May 2000, 62(10):3049-3056.
Stokes  GS.  2009,  Review  Management  og  Hypertension  in  the  Elderly  Patient. Clinical Intervention in Aging . 4:379-389
Tjay T.H.,& Rahardja K., 2007, Obat-obat Penting Khasiat, Penggunaan dan Efek Sampingnya , Edisi 6, PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia, Jakarta.
Wisloff, T., Selmer, R.M. & Halvorsen, S., Choice Of Generic Antihypertensive Drugs For The Primary  Prevention  Of  Cardiovascular  Disease  A  Cost-Effectiveness  Analysis , BMC cardiovascular disorders, 2012 World Health Organization. Raised Blood Plessure . Diunduh dari http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/blood_pressure_prevalence_text/e
Diakses 10 Oktober 2017 .
Willi,  et  al.  2012.  Analisis  Efektivitas  –Biaya  Kombinasi  Antihipertensi  Oral.  “ Analisis Efektivitas-Biaya Kombinasi Rawat Jalan di Rumah Sakit Umum Daerah Tugurejo Semarang Periode 2007 ”. Vol. 4, No. 2, Juli-Desember 2012.
Yuli E. 2016. “Analisis Efektivitas Biaya Penggunaan Antihipertensi Kombinasi Dua Obat Pada Pasien  Hipertensi  Rawat  Jalan  di  Rumah  Sakit  X  tahun  2012  [skripsi]”.Fakultas Farmasi. Universitas Muhammadiyah Surakarta. Surakarta .