## ANALISIS FAKTOR RISIKO DAN LUARAN DARI PENGGUNAAN TERAPI ANTIBIOTIK EMPIRIK JANGKA PANJANG PADA BAYI DENGAN BERAT LAHIR SANGAT RENDAH DALAM KONDISI SEPSIS
Muhammad Reza*  , Mahendra Tri Arif Sampurna*, Kartika Darma Handayani*, Dina Angelika*, Martono Tri Utomo*, Risa Etika*, Agus Harianto*

## Abstrak
Terapi antibiotik berkepanjangan pada neonatus menyebabkan beberapa konsekuensi negatif meli- puti  resistensi  antibiotik,  sepsis  awitan  lambat,  enterocolitis  nekrotikan  (EKN),  lama  rawat  lebih  panjang, dan peningkatan mortalitas. Semua faktor tersebut mempengaruhi efisiensi biaya pelayanan rumah sakit di era Jaminan Kesehatan Nasional. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis faktor risiko dan luaran dari terapi  antibiotik  berkepanjangan  pada  bayi  berat  lahir  sangat  rendah  (BBLSR)  dengan  sepsis.  Desain penelitian  adalah  studi  retrospektif  pada  BBLSR  dengan  sepsis  di  Neonatal  Intensive  Care  Unit  (NICU), RSUD  Dr.  Soetomo,  Surabaya  sejak  Januari-Desember  2017  dilakukan  dengan  membandingkan  luaran antara  kelompok  I  yang  mendapat  terapi  antibiotik  empirik  kurang  dari  sama  dengan  2  minggu  dengan kelompok II yang mendapat terapi antibiotik empirik lebih dari 2 minggu empirik. Dari 87 bayi yang terma- suk ke dalam studi, 37 bayi termasuk dalam kelompok I dan 50 bayi dalam kelompok II. Rerata durasi tera- pi antibiotik pada kelompok I dan kelompok II adalah 9,2±2,5 dan 17,9±3,2 hari, dengan lama rawat inap 19,7±8,5 dan 27,2±13,1 hari. Analisis faktor risiko menunjukkan bahwa BBLSR terutama 1000 gram (p < 0,001), ventilasi mekanik invasif (p < 0,001), ventilasi mekanik non-invasif (p < 0,001), korioamnionitis (p = 0,003), penyakit maternal (p = 0,004), kehamilan multipel (p = 0,03) merupakan faktor risiko mendapatkan terapi  antibiotik  empirik  berkepanjangan.  Luaran  dari  terapi  antibiotik  empirik  berkepanjangan  adalah  41 (47%) bayi mengalami sepsis awitan lambat,  15 (17%) bayi dengan EKN, dan 11 (12%) bayi meninggal. Mortalitas bayi dengan sepsis awitan lambat (p < 0,001) dan EKN (p = 0,02) lebih tinggi pada kelompok II dibandingkan  kelompok  I.  Kesimpulannya,  terapi  antibiotik  empirik  berkepanjangan  meningkatkan  angka kejadian sepsis awitan lambat, enterocolitis nekrotikan, lama rawat, dan mortalitas BBLSR di  NICU yang berdampak meningkatkan biaya pelayanan rumah sakit.
Kata kunci: antibiotik, neonatus, sepsis.

## ANALYSIS OF THE RISK FACTORS AND THE OUTCOME OF PROLONGED ANTIBIOTIC THERAPY IN VERY LOW BIRTH WEIGHT INFANT WITH SEPSIS

## Abstract
Prolonged antibiotic therapy in neonate results in several adverse consequences including widespread antibiotic  resistance,  late-onset  sepsis,  necrotizing  enterocolitis  (NEC),  prolonged  hospital  course  and  in- crease in mortality rates. All factors affect the efficacy of hospitality costs in the National Health Coverage era. This research was to assess the risk factors and the outcome of prolonged antibiotic therapy in very low birth weight (VLBW) infants. This was a retrospective study in VLBW infants admitted to Neonatal Intensive Care Unit (NICU) Dr. Soetomo  Teaching Hospital, Surabaya from January-December 2017. Compare the outcome  between  group  I  (≤  2  weeks)  and  group  II  (>2  weeks)  in  using  antibiotics  therapy.  The results showed that o ut of 87 infants included in the study, 37 were in group I, and 50 in group II. Average duration of antibiotic therapy in group I and group II was 9.2±2.5 and 17.9±3.2 days with hospital stay was 19.7±8.5 and  27.2±13.1  days.  Analysis  revealed  following  risk  factors  as  significant  for  prolonged  empiric  antibi- otic therapy VLBW especially 1000 grams, (p < 0.001), mechanical invasive ventilation (p < 0.001), mechani- cal non-invasive ventilation (p < 0.001), chorioamnionitis (p = 0.003), maternal illness (p = 0.004), multiple pregnancy (p = 0.03). There were  41 (47%) infants developed late-onset sepsis, 15 (17%) with NEC, 11 (12%) died. Infant mortality with late-onset sepsis (p < 0.01) and NEC (p = 0.02) was higher in group II. To conclude, p rolonged empiric antibiotic therapy increasing rates of late-onset sepsis, NEC, prolonged hospi- tality course and VLBW infant mortality in NICU which effected increase the hospitality cost.
Keywords: antibiotic, neonate, sepsis.
* Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga-RSUD Dr.Soetomo,

## Surabaya
 E-mail: reza.paed@gmail.com

## Pendahuluan
Antibiotik  merupakan  medikasi  yang paling  umum  diresepkan  di  unit  neonatal  in- tensive care unit (NICU), terutama pada neo- natus yang terlahir dengan risiko infeksi yang ditunjang dengan tampilan klinis sepsis serta pemeriksaan penunjang yang mendukung ke arah pertanda sepsis. 1 Namun demikian anti- biotik  tidak  hanya  membunuh  mikroorga- nisme,  antibiotik  juga  berpotensi  untuk  me- nyebabkan  efek  samping  yang  tidak  di- inginkan  terhadap  manusia,  terutama  bagi kelompok neonatus. 3
Salah  satu  tantangan  yang  dihadapi oleh neonatologist di era Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) adalah melakukan pelayanan dalam perawatan bayi berat lahir sangat ren- dah  (BBLSR)  dengan  sepsis,  yang  membu- tuhkan  terapi  antibiotik  dengan  waktu  yang berkepanjangan.  Agar  rumah  sakit  tidak  me- rugi  serta  keselamatan  pasien  tetap  menjadi yang  utama,  semua  biaya  yang  diperlukan wajib  disesuaikan  dengan  besaran  tarif  ber- dasar  diagnosis  dari  asuransi  kesehatan pemerintah yaitu KIS (Kartu Indonesia Sehat), KIS  merupakan  produk  dari  Badan  Penye- lenggara Jaminan Sosial (BPJS) sebagai ba- dan  yang  dipercaya  oleh  pemerintah  untuk mengelola  program  Jaminan  Kesehatan  Na- sional  (JKN)  ini  agar  merata  kepada  seluruh masyarakat demi menggapai target universal health  coverage  yang  telah  dicanangkan pemerintah.
Banyak studi telah menunjukkan bahwa 65%  neonatus  di  NICU  diberikan  antibiotik parenteral  untuk  lebih  dari  7  hari  walaupun hasil kultur negatif. 4,5 Antibiotik tetap diberikan apabila  terdapat  indikasi  adanya  kecurigaan infeksi  bakteri  walaupun  hasil  kultur  darah tidak  ditemukan  pertumbuhan  bakteri.  Kultur darah  negatif  belum  dapat  menyingkirkan terjadinya  sepsis.  Oleh  karena  itu,  indikator sepsis  seperti  IT  ratio,  CRP,  procalcitonin
dibutuhkan sebagai penunjang diagnosis sep- sis. Kultur darah negatif dapat terjadi karena pasien  telah  mendapatkan  terapi  antibiotik sebelum  diambil  sampel  untuk  kultur  darah. Praktek  ini  menyebabkan  peningkatan  dari resistensi  antibiotik,  kejadian  sepsis  awitan lambat,  infeksi  jamur,  outbreak  berbagai  in- feksi  lainnya  di  NICU,  lama  rawat  yang  se- makin  panjang,  peningkatan  biaya,  dan akhirnya  mortalitas  dari  bayi. 3,6,7 Di  sisi  lain, tidak  memberikan  antibiotik  pada  neonatus dengan kondisi sepsis, dapat pula menyebab- kan  peningkatan  angka  mortalitas  hingga 20% pada BBLSR. 8 Faktanya, angka mortali- tas  pada  neonatus  dengan  infeksi  sistemik mencapai 3 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan yang tidak mengalami infeksi. 9
Walaupun semua ahli setuju mengenai perlunya  memulai  antibiotik  pada  neonatus kondisi sepsis dengan kultur yang positif, na- mun  terdapat  pandangan  dan  praktek  yang berbeda  pada  masing-masing  pusat  pela- yanan neonatus mengenai inisiasi serta dura- si  dari  antibiotik  pada  neonatus  yang  masih dicurigai  sepsis  atau  klinis  sepsis  (kultur negatif).  Perbedaan  ini  mungkin  sebagian disebabkan  karena  adanya  berbagai  faktor risiko,  seperti  preeklampsia,  korioamnionitis, asfiksia, jenis kelamin bayi, berat badan lahir sangat  rendah,  usia  persalinan  muda,  pem- berian makan bayi, kebutuhan inotropik, inva- sive ventilation ataupun non-invasif ventilation (NIV),  penggunaan  surfaktan,  dan  lain- lainnya. 3 Studi  ini  dilakukan  untuk  menilai faktor  risiko  dari  terapi  antibiotik  empirik berkepanjangan  pada  neonatus  dengan BBLSR dengan hasil kultur darah negatif dan untuk  membandingkan  luaran  antara  ke- lompok subjek yang menerima antibiotik em- pirik kurang dari 2 minggu dan yang meneri- ma  antibiotik  empirik  selama  lebih  dari  2 minggu, di ruang NICU Rumah Sakit Pendidi- kan Dr. Soetomo, Surabaya.

## Bahan dan Metode
Studi  ini  merupakan  studi  retrospektif pada BBLSR dengan sepsis, yang dirawat di RSUD Dr. Soetomo antara Januari 2017 sam- pai dengan Desember 2017. RSUD Dr. Soe- tomo merupakan rumah sakit tipe A di Sura- baya, bersinergi dengan Fakultas Kedokteran Universitas  Airlangga  sebagai  pusat  pendidi- kan  dan  pusat  rujukan  neonatologi  tersier  di wilayah  Indonesia  bagian  Timur,  dengan  ka- pasitas  25  tempat  tidur  di  NICU.  Teknik pengambil sampel menggunakan consecutive sampling dengan kriteria inklusi adalah subjek dengan  usia  0-28  hari,  dengan  berat  lahir antara 1000 gram-1499 gram, pasien dengan kondisi masih hidup setelah lebih dari 14 hari penggunaan antibiotik, tidak dijumpai adanya pertumbuhan  kuman  pada  hasil  kultur  darah (steril).  Kriteria  eksklusi  adalah    data  rekam medik tidak lengkap atau data tindakan tidak sesuai prosedur, adanya pertumbuhan kuman pada  hasil  kultur  darah,  penggunaan  anti- biotik tidak sesuai pedoman penggunaan anti- biotik  Rumah Sakit Pendidikan Dr. Soetomo, pasien  meninggal  kurang  dari  sama  dengan 14  hari  penggunaan  antibiotik,  terdapat anomali  kongenital  ataupun  kelainan  kromo- som.  Penelitian  ini  telah  mendapat persetujuan  laik  etik  dari  Komisi  Etik Penelitian  Kesehatan  RSUD  Dr.  Soetomo Surabaya  dengan  nomor:  1302/KEPK/ VII/2018.
Data  karakteristik  demografi  dan  infor- masi  relevan  lainnya  mengenai  kondisi  ibu maupun  neonatus  didokumentasikan  dari data  rekam  medik  pasien.  Sepsis  neonatus awitan  lambat  (SNAL)  didiagnosis  berdasar- kan  kriteria  Centers  for  Disease  Control  and Prevention  (CDC),  merupakan  klinis  curiga sepsis yang disertai dengan hasil kultur positif dari situs yang normalnya steril dan dijumpai pada sampel darah kultur dari neonatus usia lebih  dari  3  hari.  Klasifikasi  sepsis  meliputi possible: hanya ada manifestasi klinis, proba- ble:  manifestasi  klinis  ditambah  skor  hema-
tologi positif,  sel darah putih <5.000 sel/mm 3 atau  >20.000  sel/mm 3 ,  trombosit  <150.000/ mm 3 ,    kadar  C-reactive  protein  (CRP)  >10 mg/L,  definite:  tanda  klinis  ditambah  kultur darah positif. 3,7 Enterokolitis nekrotikan (EKN) dinilai berdasarkan kriteria Bell. 10-13
Semua subjek dengan diagnosis proba- ble  sepsis  sesuai  kriteria  di  atas,  diberikan antibiotik empirik, berdasarkan data dari pola kuman  dan  resistensi  antibiotik  yang  telah ditetapkan  di  RSUD    Dr.  Soetomo,  yaitu  lini pertama adalah amipisilin dan gentamisin, lini kedua  adalah  cefoperazone  sulbactam  dan amikasin,  lini  ketiga  adalah  meropenem.  Se- tiap sebelum pemberian antibiotik, wajib untuk dilakukan  pemeriksaan  kultur  darah  terlebih dahulu  sesuai  standar  prosedur  operasional, yaitu mengambil darah 0,5 ml yang kemudian disimpan  dalam  tabung  kultur  darah  dan segera  dikirim  ke    unit  laboratorium.  Pada bayi  dengan  hasil  kultur  darah  tidak ditemukan  pertumbuhan  bakteri,  keputusan untuk  melanjutkan  antibiotik  atau  tidak melanjutkan penggunaan antibiotik ditentukan oleh  dokter  penanggung  jawab  pasien  ber- dasarkan  pertimbangan  dari  temuan  klinis sepsis  seperti  instabilitas  suhu,  letargi,  ta- kikardi, takipnu, intoleransi glukosa, juga into- leransi  minum,  yang  ditunjang  dengan pemeriksaan  tambahan  lain,  yaitu  adanya leukositosis  atau  leukopenia,  trombositope- nia, dan CRP.
Neonatus  yang  masuk  dalam  kriteria inklusi  dikategorikan  menjadi  dua  kelompok, yaitu kelompok I dan kelompok II berdasarkan atas  durasi  dari  terapi  antibiotik.  Kelompok  I adalah kelompok neonatus yang masuk krite- ria  inklusi  yang  menerima  antibiotik  selama kurang  dari  sama  dengan  2  minggu  dan  ke- lompok  II  adalah  kelompok  neonatus  yang masuk kriteria inklusi yang mendapatkan anti- biotik selama lebih dari 2 minggu. Faktor risi- ko  untuk  terapi  antibiotik  yang  berkepanjan- gan  dan  luaran  akhir  dibandingkan  di  antara kedua kelompok tersebut.
Reza M et al.                                                            Analisis Faktor Risiko dan Luaran dari Penggunaan …..
Analisis  faktor  risiko  dan  luaran  dari penggunaan  antibiotik  empirik  dalam  jangka panjang  secara  independent  dilakukan dengan  menggunakan  analisis  univariate, selanjutnya  analisis  regresi  logistik  multiple dari variabel-variabel yang ada dilakukan un- tuk variabel dengan hasil analisis univariate p <  0,20.  Level  signifikansi  statistik  dari  hasil analisis  regresi  logistik  adalah  kurang  dari 0,05.

## Hasil
Sebanyak  1.170  neonatus  yang  masuk ke dalam NICU selama periode studi (Januari 2017–Desember 2017), didapatkan 497 neo- natus  dengan  berat  badan  lahir  sangat  ren-
dah  dengan  378  subjek  didiagnosis  sepsis. Sejumlah  87  neonatus  memenuhi  kriteria inklusi  dan  dimasukkan  ke  dalam  analisis akhir.
Kelompok  I  terdiri  dari  37  neonatus dengan  terapi  antibiotik  kurang  dari  sama dengan 2 minggu dan kelompok II terdiri dari 50  neonatus  dengan  terapi  antibiotik  lebih dari  2  minggu.  Jumlah  neonatus  dengan  ri- wayat  lahir  dari  ibu  dengan  penyakit  infeksi pada  kelompok  I  dan  II  sebanyak  4  orang (30%) dan 9 orang (70%). Rata-rata usia ges- tasi  adalah  kelompok  I  adalah  31,8±2,4 minggu  dan  kelompok  II  adalah  29,8±2,5 minggu  dan  rata-rata  berat  lahir  adalah 1296,4±156,8  gram  dan  1157,9±231,4  gram
(Tabel 1).
Tabel 1. Analisis univariat antara karakteristik pasien dengan lama penggunaan antibiotik empirik.
Karakteristik Kelompok I (%) (n = 37) Kelompok II (%) (n = 50) p Jenis kelamin Laki Perempuan 19 (44) 18 (41) 24 (56) 26 (59) 0,22 Berat lahir (gram) 1000 1001-1499 1 (6) 36 (51) 16 (94) 34 (59) <0,001 Usia kehamilan (minggu) 28-32 >32 5 (19) 32 (53) 22 (81) 28 (47) 0,21 Cara persalinan Spontan Sectio cesarea 7 (37) 30 (44) 12 (63) 38 (56) 0,24 Lokasi persalinan RSUD Dr. Soetomo Lain-lain 28 (44) 9 (38) 35 (56) 15 (63) 0,28 Janin Tunggal Multipel 22 (45) 15 (39) 27 (55) 23 (61) 0,07 Ibu korioamnionitis atau ke- tuban pecah dini 4 (31) 9 (69) 0,11 Ibu penyakit maternal lain 30 (46) 35 (54) 0,15 Terapi Pematangan paru 23 (44) 29 (56) 0,27 Asfiksia 8 (40) 12 (60) 0,49
Keterangan: Kelompok 1 adalah neonatus dengan penggunaan terapi antibiotik empirik selama kurang dari sama  dengan  2  minggu;  Kelompok  2  adalah  neonatus  dengan  penggunaan  terapi  antibiotik empirik selama lebih dari 2 minggu.
Subjek dalam penelitian ini mendapatkan berbagai tindakan saat hasil kultur darah awal didapatkan  steril,  yaitu  sejumlah  61% menggunakan  non-invasive  ventilation,  39% dengan  invasive  ventilation,  dan  23%  riwayat penggunaan surfaktan (Tabel 2).
Analisis  regresi  logistik  multiple  menun- jukkan  asosiasi  signifikan  antara    terapi  anti- biotik  empirik  yang  berkepanjangan  dengan berat  badan  lahir  sangat  rendah  pada  1,000 gram  (OR  =  0,02;  95%CI  =  0,001-0,16;  p  < 0,001), NIV (OR = 13,93; 95%CI = 3,97-48,88; p  <  0,001)  dan  invasive  ventilation  (OR  = 67,65,  95%CI  =  15,44-296,52,  p  <  0,001). Selain itu, riwayat ibu dengan penyakit infeksi korioamnioitis  atau  ketuban  pecah  dini,  ibu dengan penyakit penyerta lain dan kehamilan multipel memiliki relasi secara positif terhadap terapi  antibiotik  empirik  berkepanjangan
(Tabel 3).
Pada  kelompok  II  yaitu  dengan penggunaan  antibiotik  lebih  dari  2  minggu memperlihatkan  luaran  pada  subjek  dengan SNAL lebih tinggi, baik dalam jumlah kejadian maupun  sebagai  penyebab  kematian  yang bermakna  (p  <  0,001).  Selain  itu,  pada  ke- lompok ini dijumpai angka kejadian EKN yang lebih  tinggi  daripada  kelompok  I  yaitu sebanyak  9  (60%)  neonatus  dan  sebagai penyebab  kematian  yang  bermakna  (p  = 0,002)  (Tabel  4).  Rerata  durasi  terapi  anti- biotik pada kelompok I dan kelompok II adalah 9,2±2,5 dan 17,9±3,2 hari, dengan lama rawat adalah  19,7±8,5  dan  27,2±13,1  hari.  Melalui hasil analisis statistik menunjukkan jika adan- ya  asosiasi  positif  antara  durasi  penggunaan terapi antibiotik dengan lama rawat yang pan- jang di rumah sakit (koefisien korelasi Pearson = 0,75; p < 0,001).
Tabel 2. Analisis univariat antara jenis tindakan dengan lama penggunaan antibiotik empirik.
Tindakan Kelompok I (%) (n = 37) Kelompok II (%) (n = 50) p NIV 11 (21) 42 (79) <0,001 Surfaktan 5 (25) 15 (75) 0,24 Invasive Ventilation 4 (12) 30 (88) <0,001
Keterangan: Kelompok 1 adalah neonatus dengan penggunaan terapi antibiotik empirik selama kurang dari sama dengan 2 minggu; Kelompok 2 adalah neonatus dengan penggunaan terapi antibiotik empirik selama lebih dari 2 minggu.
Tabel 3.  Analisis  faktor  risiko  terhadap  terapi  antibiotik empirik  jangka  panjang  (regresi logistik multipel).
Faktor risiko OR 95% CI p Berat lahir (gram) 1000 0,02 0,001-0,16 <0,001* Janin Tunggal 0,16 0,03-0,82 0,03* Ibu korioamnionitis atau ketuban pecah dini 0,15 0,05-0,52 0,003* Ibu penyakit maternal lain 5,72 1,02-32,15 0,004* NIV 13,93 3,97-48,88 <0,001* Invasive Ventilation 67,65 15,44-296,52 <0,001*
*signifikan: p < 0,05
Reza M et al.                                                            Analisis Faktor Risiko dan Luaran dari Penggunaan …..
Tabel 4. Analisis univariat luaran subjek penelitian terhadap lama penggunaan antibiotik.
Luaran Kelompok I (%) (n = 37) Kelompok II (%) (n = 50) p EKN 6 (40) 9 (60) 0,39 SNAL 9 (22) 32 (78) <0,001* Penyebab kematian setelah usia 14 hari EKN SNAL 1 (34) 1 (12) 2 (66) 7 (88) 0,002* <0,001*
Keterangan: Kelompok 1 adalah neonatus dengan penggunaan terapi antibiotik empirik selama
kurang  dari  sama  dengan  2  minggu;  Kelompok  2  adalah  neonatus  dengan penggunaan terapi antibiotik empirik selama lebih dari  2 minggu. *signifikan: p <

## Pembahasan
Sepsis  neonatus  menyebabkan  pening- katan  dari  mortalitas  bayi. 14 Di  negara berkembang  seperti  Indonesia,  jumlah  bayi dengan  sepsis  dapat  mencapai  3.000.000 bayi setiap tahunnya. Studi mengenai neona- tus di seluruh dunia menunjukkan bahwa 94% dari laporan mengenai mortalitas berasal dari negara-negara  berkembang  dan  25%  dari kematian  neonatus  terjadi  karena  sepsis dengan  hasil  kultur  yang  steril  serta dengan besaran biaya perawatan dalam penggunaan antibiotik mampu mencapai puluhan juta rupi- ah  setiap  pasiennya. 14-16 Angka  ini menekankan  tentang  besarnya  penggunaan terapi  antibiotik  secara  dini  pada  neonatus, pada kelompok berat lahir sangat rendah me- mang sangat dipertimbangkan karena keren- tanannya  terhadap  infeksi  yang  serius disebabkan oleh sistem imun yang imatur dan berbagai prosedur invasif yang dilakukan. 17,18
Walaupun  demikian,  bila  hasil  kultur  negatif dan  bayi  secara  klinis  asimptomatik,  maka direkomendasikan  untuk  menghentikan  anti- biotik  setelah  3–7  hari,  dan  bayi  seharusnya tidak  diberikan  antibiotik  yang  berkepanjan- gan. 19 Rekomendasi  ini  telah  banyak  dijadi- kan dasar pelayanan NICU di beberapa pusat pelayanan,  namun  yang  menjadi  perbedaan adalah  bagaimana  seorang  dokter  pe- nanggung  jawab  pasien  (DPJP)  dalam  me-
mastikan kondisi klinis dari neonatus BBLSR tersebut  apakah  masih  dalam  kondisi  infeksi ataupun  telah  bebas  dari  infeksi  disaat  hasil kultur  darah  negatif,  sehingga  subjektifitas sangat  tinggi  dalam  hal  ini.  Centers  for  Dis- ease Control and Prevention (CDC) menjelas- kan klasifikasi sepsis meliputi possible: hanya ada  manifestasi  klinis,  probable:  manifestasi klinis  ditambah  skor  hematologi  positif;  sel darah putih <5.000 sel/mm 3 atau >20.000 sel/ mm 3 ,  trombosit  <150.000/mm 3 ,  kadar  C- reactive protein (CRP) >10 mg/L, dan definite: tanda klinis ditambah kultur darah positif. 3,7 Fakta  menunjukkan  bahwa  beberapa pusat  perawatan  neonatus  masih  mem- berikan terapi antibiotik empirik dalam periode yang  panjang  dengan  golongan  antibiotik yang  silih  berganti,  baik  mulai  dari  lini  per- tama,  kedua  maupun  sampai  ketiga  sesuai dengan  pola  kuman  dan  resistensi  antibiotik di  rumah  sakit  masing-masing  yang  telah ditentukan. 17,20 Alasan  yang  diberikan  untuk pemberian antibiotik di antaranya adalah bayi lahir  prematur, perawatan  di  NICU,  pema- sangan jalur intravena, kesulitan dalam diag- nosis  definite  sepsis,  angka  kultur  negatif yang tinggi walaupun manifestasi klinis positif, hasil abnormal pada kriteria hematologi CDC, diagnosis  dengan  dasar  manifestasi  klinis yang  nyata,  dan  adanya  faktor  risiko  untuk infeksi  sistemik  seperti  berat  badan, penggunaan ventilasi mekanik, dan lain-lain.
Walaupun  seharusnya  pasien  dengan faktor  risiko  tersebut  tidak  perlu  mendapat terapi  antibiotik  apabila  secara  klinis  tidak ditemukan  gejala  dan  tanda  infeksi  serta pemeriksaan  penunjang  lain  tidak  men- dukung. 21-24
Studi  ini  juga  mendapatkan  sejumlah 23%  bayi  berat  lahir  sangat  rendah  dengan diagnosis  sepsis  memiliki  kultur  darah  yang steril,  dan  penggunaan  antibiotik  tetap dilanjutkan  dengan  berbagai  macam  pertim- bangan faktor-faktor risiko tertinggi yang ada yaitu  berat  badan  lahir  sangat  rendah, penggunaan invasive ventilation maupun non- invasive ventilation (NIV). Berdasarkan kondi- si ini, terlihat jika pada penggunaan lama alat bantu  napas  terutama  invasive  ventilation seringkali  mengakibatkan  pasien  mengalami VAP,  sehingga  terapi  antibiotik  menjadi  pan- jang  dan  mengakibatkan  luaran  yang  buruk. Pada  studi  ini  bisa  disimpulkan  bahwa menghindari  invasive  ventilation  sangat  di- sarankan  kecuali  benar-benar  diperlukan. Namun  pada  penggunaan  NIV  dijumpai  juga sebagai penyebab yang signifikan yang dapat diperkirakan,  selain  karena  peyebab  prema- turitas  lainnya,  Program  Pencegahan  Infeksi (PPI)  merupakan  salah  satu  pilihan  sebagai upaya mengontrol penyebaran infeksi. 11
Cotton et al melaporkan bahwa 65% dari beberapa  pusat  perawatan  neonatus,  anti- biotik empirik diberikan selama lebih dari 5-36 hari bagi neonatus dengan kultur darah yang steril. 6 Stark  et  al  juga  menyimpulkan  dalam studinya jika durasi terapi antibiotik pada sua- tu  rumah  sakit  dijumpai  dua  kali  lipat  lebih lama  dibandingkan  rumah  sakit  lainnya. 17
Tantangan utama bukan dalam memulai anti- biotik,  namun  memastikan  dilanjutkannya antibiotik tanpa alasan yang kuat. 20
Studi ini menghasilkan data yaitu rerata durasi  terapi  antibiotik  pada  kelompok  I  dan kelompok  II  adalah  9,2±2,5  dan  17,9±3,2 hari,  yang  terbukti  terlihat  memiliki  dengan
lama  rawat  yang  lebih  pada  kelompok penggunaan  antibiotik  lebih  dari  2  minggu yaitu  adalah  27,2±13,1  hari  daripada 19,7±8,5,  dengan  berkorelasi  positif  dalam analisisnya.  Pada  studi  yang  berbeda,  faktor risiko  yang  dinyatakan  untuk  kelanjutan  anti- biotik  empirik  dikategorikan  menjadi  dua  ke- lompok perinatal (komplikasi maternal, teruta- ma  ketuban  pecah  dini,  kehamilan  multipel, dan  persalinan  dengan  operasi  Caesar  dan neonatal (berat lahir sangat rendah dan usia gestasi). 15-19 Pada  studi  ini penyakit maternal, kehamilan  multipel  dan  korioamnionitis  atau ketuban pecah dini, berat lahir sangat rendah terutama  1000  gram  merupakan  faktor  risiko yang  signifikan  dalam  penggunaan  antibiotik empirik  berkelanjutan  maupun  perubahan antibiotik empirik sesuai  tingkatan  lini secara berulang. 1-3,20
Sebuah  penelitian  menunjukkan  preva- lensi  dari  sepsis  awitan  lambat  pada  neona- tus  dengan  berat  lahir  sangat  rendah  preva- lensinya di negara maju adalah 20% dan Stoll et al. mendapatkan angka prevalensi 21%. 9,21 Lain halnya dengan penelitian Vain et al yang melaporkan  pada  negara  berkembang  lebih banyak  dibandingkan  pada  negara  industri- al. 22 Jadi,  prevalensi  47%  pada  studi  ini  me- merlukan telaah masalah segera dari program pencegahan infeksi untuk mengurangi angka infeksi yang didapat di rumah sakit.
Pada studi ini, mortalitas yang lebih ting- gi setelah usia 14 hari terlihat pada kelompok II,  yang  mungkin  disebabkan  oleh  beragam faktor  risiko  termasuk  penyakit  sebelumnya, infeksi  sistemik  atau  dari  komplikasi  terapi antibiotik  empirik  yang  berkepanjangan.  Dari studi  yang  dilakukan  oleh  Cotten  et  al.  dan Abdel  Ghany  et  al.  terapi  antibiotik  yang berkepanjangan  berhubungan  dengan meningkatnya  angka  mortalitas.  Lebih  lanjut, Hornik et al. melaporkan angka mortalitas dua kali  lebih  tinggi  pada  kelompok  neonatus dengan SNAL. 6,23
Reza M et al.                                                            Analisis Faktor Risiko dan Luaran dari Penggunaan …..
Pembuatan  keputusan  yang  rasional untuk  melanjutkan  dan  menghentikan  anti- biotik sangat penting. Serta perlu adanya tes diagnositik seperti kultur darah, hitung jumlah leukosit, penanda permukaan sel leukosit dan parameter  infeksi  tertentu  seperti  IT  Ratio, CRP, procalcitonin untuk membantu mendiag- nosis  keberadaan  atau  ketiadaan  infeksi  sis- temik. 24 Sementara  itu,  saat  ini  banyak  infor- masi  bisa  didapatkan  dengan  menjalankan Program  Pencegahan  Resistensi  Antibiotik (PPRA) yang efektif. 25

## Kesimpulan
Studi ini mendapatkan bahwa terapi anti- biotik  empirik  yang  berkepanjangan  mening- katkan  prevalensi  dari  SNAL,  EKN,  lama rawat,  dan  mortalitas  pada  neonatus  dengan berat  badan  lahir  sangat  rendah,  sehingga direkomendasikan  untuk  menghentikan  anti- biotik empirik secepat mungkin untuk mening- katkan efisiensi dalam perawatan pasien. Na- mun,  keputusan  mengenai  durasi  yang  opti- mal dari antibiotik empirik hanya dapat dibuat ketika berbagai masalah dalam mendiagnosis dan  mengobati  infeksi  neonatus  telah diselesaikan. Keterbatasan pada studi ini ada- lah retrospektif, kecilnya jumlah sampel yang didapatkan  serta  terbatasnya  informasi  biaya perawatan  pasien.  Hasil    penelitian  ini  di- harapkan  mampu  memberikan  sedikit  gam- baran  perihal  usaha  dalam  merawat  pasien neonatus  dengan  berat  lahir  rendah  di  era JKN.

## Daftar Pustaka
1.  Clark  RH,  Bloom  BT,  Spitzer  AR,  Gerst- mann DR. Reported Medication Use in the Neonatal Intensive Care Unit: Data from a Large National Data Set. Pediatrics. 2006; 117(6):1979–87.  doi:  10.1542/peds.2005- 1707. [PubMed: 16740839].
2.  Cantey JB, Sanchez PJ. Prolonged Antibi- otic Therapy for "Culture- Negative" Sepsis in  Preterm  Infants:  It’s  Time  to  Stop!.  J Pediatr. 2011; 159(5):707–8. doi: 10.1016/ j.jpeds.2011.07.032. [PubMed: 21885065]. 3.  Kuppala  VS,  Meinzen-Derr  J,  Morrow  AL, Schibler  KR.  Prolonged  Initial  Empirical Antibiotic  Treatment  is  Associated  with Adverse Outcomes in Premature Infants. J
Pediatr. 2011; 159(5):720–5. doi: 10.1016/ j.jpeds.2011.05.033. [PubMed: 21784435].
4.  Tripathi N, Cotten CM, Smith PB. Antibiotic
Use and Misuse in the Neonatal Intensive
Care Unit. Clin Perinatol. 2012;39(1):61–8. doi:  10.1016/j.clp.2011.12.003.  [PubMed:
22341537].
5.  Piantino  JH,  Schreiber  MD,  Alexander  K, Hageman  J.  Culture  Negative  Sepsis  and Systemic  Inflammatory  Response  Syn- drome  in  Neonates.  Neo  Rev.  2013;14
(6):e294–305. doi: 10.1542/neo.14-6-e294. 6.  Cotten  CM,  Taylor  S,  Stoll  B,  Goldberg RN,  Hansen  NI,  Sanchez  PJ,  et  al.  Pro- longed  Duration  of  Initial  Empirical  Antibi- otic  Treatment  is  Associated  with  In- creased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants.  Pediatrics.  2009;  123(1):58–66. doi:  10.1542/peds.2007-3423.  [PubMed: 19117861].
7.  Falciglia  G,  Hageman  JR,  Schreiber  M, Alexander K. Antibiotic Therapy and Early Onset Sepsis. Neo Rev. 2012; 13(2):e86–
93. doi: 10.1542/neo.13- 2-e86.
8.  Stoll BJ, Hansen NI, Higgins RD, Fanaroff AA, Duara S, Goldberg R, et al. Very Low Birth  Weight  Preterm  Infants  with  Early Onset Neonatal Sepsis: the Predominance of  Gram-Negative  Infections  Continues  in the  National  Institute  of  Child  Health  and Human  Development  Neonatal  Research Network,  2002-2003.  Pediatr  Infect  Dis  J. 2005; 24(7):635–9. [PubMed: 15999007].
9.  Stoll  BJ,  Hansen  N,  Fanaroff  AA,  Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA, et al. Late- Onset  Sepsis  in  very  Low  Birth  Weight
Neonates:  the  Experience  of  the  NICHD Neonatal  Research  Network.  Pediatrics.
2002;  110(2  Pt  1):285–91.  [PubMed:
12165580].
10.  Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, Keating
JP, Marshall R, Barton L, et al. Neonatal Necrotizing  Enterocolitis.  Therapeutic Decisions  based  upon  Clinical  Staging.
Ann  Surg.  1978;  187(1):1–7.  [PubMed: 413500].
11.  Papile LA, Burstein J, Burstein R, Koffler
H.  Incidence  and  Evolution  of  Subepen- dymal and Intraventricular Hemorrhage: a Study  of  Infants  with  Birth  Weights  Less Than  1,500  gm.  J  Pediatr.  1978;  92 (4):529–34. [PubMed: 305471].
12.  An international classification of retinopa- thy of prematurity. The Committee for the Classification  of  Retinopathy  of  Prema- turity. Arch Ophthalmol. 1984;102(8):1130 –4. [PubMed: 6547831].
13.  Wirtschafter  DD,  Padilla  G,  Suh  O,  Wan K, Trupp D, Fayard EE. Antibiotic Use for Presumed Neonatally Acquired Infections Far  Exceeds  that  for  Central  Line- Associated  Blood  Stream  Infections:  an
Exploratory Critique. J Perinatol. 2011; 31
(8):514–8.  doi:  10.1038/jp.2011.39. [PubMed: 21546938]. 14.  Smith  PB,  Benjamin  DK.  Choosing  the Right  Empirical  Antibiotics  for  Neonates. Arch  Dis  Child  Fetal  Neonatal  Ed.  2011; 9 6 ( 1 ) : F 2 – 3 .   d o i :   1 0 . 1 1 3 6 / adc.2010.188938. [PubMed: 20547581]. 15.  Stoll  BJ,  Hansen  NI,  Sanchez  PJ,  Faix RG, Poindexter BB, Van Meurs KP, et al. Early Onset Neonatal Sepsis: the Burden of Group B Streptococcal and E. coli Dis- ease  Continues.  Pediatrics.  2011;  127
(5):817–26.  doi:  10.1542/peds.2010- 2217. [PubMed: 21518717].
16.  Sivanandan  S,  Soraisham  AS,  Swarnam K.  Choice  and  Duration  of  Antimicrobial Therapy for Neonatal Sepsis and Menin- gitis.  Int  J  Pediatr.  2011;  2011:712150. doi:  10.1155/2011/712150.  [PubMed: 22164179].
17.  Alexander  VN,  Northrup  V,  Bizzarro  MJ. Antibiotic Exposure in the Newborn Inten- sive Care Unit and the Risk of Necrotizing Enterocolitis. J Pediatr. 2011; 159(3):392 –7.  doi:  10.1016/j.jpeds.2011.02.035. [PubMed: 21489560].
18.  Cotten CM, Smith PB. Duration of Empiri- cal Antibiotic Therapy for Infants Suspect- ed of Early-Onset Sepsis. Curr Opin Pedi- atr.  2013;  25(2):167–  71.  doi:  10.1097/
MOP.0b013e32835e01f6.  [PubMed: 23407181].
19.  Russell  AB,  Sharland  M,  Heath  PT.  Im- proving Antibiotic Prescribing in Neonatal Units:  Time  to  Act.  Arch  Dis  Child  Fetal Neonatal  Ed.  2012;  97(2):F141–6.  doi: 10.1136/adc.2007.120709.  [PubMed: 21037285].
20.  Patel SJ, Oshodi A, Prasad P, Delamora P,  Larson  E,  Zaoutis  T,  et  al.  Antibiotic Use in Neonatal Intensive Care Units and Adherence with Centers for Disease Con- trol and Prevention 12 Step Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance. Pediatr Infect  Dis  J.  2009;  28(12):1047–51.  doi: 10.1097/INF.0b013e3181b12484 . [PubMed: 19858773].
21.  Polin  RA,  Denson  S,  Brady  MT,  Papile LA, Baley JE, Carlo WA, et al. Strategies for Prevention of Health Care-Associated Infections  in  the  NICU.  Pediatrics.  2012; 129(4):e1085–93. doi: 10.1542/peds.2012 -0145. [PubMed: 22451712].
22.  Polin  RA,  Papile  LA,  Baley  JE,  Bhutani VK,  Carlo  WA,  Cummings  J, et  al.  Man- agement  of  Neonates  with  Suspected  or Proven  Early-Onset  Bacterial  Sepsis. Pediatrics.  2012;  129(5):1006–15.  doi:
23.  Yang  YN,  Tseng  HI,  Yang  SN,  Lu  CC,
Chen  HL,  Chen  CJ.  A  Strategy  for  Re- duction of Antibiotic Use in New Patients Admitted  to  a  Neonatal  Intensive  Care Unit. Pediatr Neonatol. 2012; 53(4):245– 51.  doi:  10.1016/j.pedneo.2012.06.009. [PubMed: 22964282]. 24.  Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Shankaran S, Laptook AR, Walsh MC, et al. Neona- tal  Outcomes  of  Extremely  Preterm  In- fants  from  the  NICHD  Neonatal  Re-
search  Network.  Pediatrics.  2010;  126 (3):443–56.  doi:  10.1542/peds.2009- 2959. [PubMed: 20732945].
25.  Abdel Ghany EA, Ali AA. Empirical Anti- biotic  Treatment  and  the  Risk  of  Ne- crotizing Enterocolitis and Death in Very Low  Birth  Weight  Neonates.  Ann  Saudi Med.  2012;  32(5):521–6.  doi: 10.5144/0256- 4947.2012.521. [PubMed: 22871623].