## JURNAL RESPIRASI

## JR Vol. 5 No. 2 Mei 2019

## Penggunaan Extrafine Beclometason Diproprionat/Formoterol Fumarat pada PPOK
Sakinatus Syarifah 1,2 ,  Muhammad Amin 2 RS Anshari Saleh, Banjarmasin, Indonesia
Departemen  Pulmonologi  dan  Ilmu  Kedokteran  Respirasi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas  Airlangga/RSUD  Dr.  Soetomo, Surabaya, Indonesia

## ABSTRACT
Chronic  obstructive  pulmonary  disease  (COPD)  is  a  condition  characterised  by  poorly  reversible  airflow  limitation  that  is generally  progressive  and  causes  serious  disability.  Exacerbations  and  co-morbidities  contribute  to  the  overall  severity  in individual patients. A fixed-dose inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonist (ICS/LABA) combination of extrafine beclometasone dipropionate  and  formoterol  fumarate  (BDP/FF)  has  been  recently  approved  for  use  in  COPD.  Small  airway  inflammation  and remodelling are cardinal features of COPD; therefore, the ability of this extrafine formulation to reach the small, as well as the large,  airways  is  likely  to  be  therapeutically  important  by  enabling  treatment  of  inflammatory  processes  in  the  whole  bronchial tree.  The  clinical  development  of  extrafine  BDP/FF  has  demonstrated  significant  benefits  over  extrafine  FF  in  terms  of  lung function improvement and reduction of the exacerbation rate, thus supporting the beneficial effect of an ICS combined to a LABA in COPD  patients.  Head-to-head  comparison  studies  versus  other  ICS/LABA  combinations  have  shown  that  extrafine  formulation enables  clinical  benefits  to  be  achieved  with  a  lower  dose  of  ICS.  Extrafine  BDP/FF  showed  lung  function  and  dyspneea improvements  comparable  to  other  ICS/LABAs,  and  a  significantly  faster  onset  of  action  was  observed  when  compared  with  a salmeterol-containing fixed-dose combination.
Keywords: COPD, ICS/LABas/extrafine beclometasone dipropionate, formoterol fumarate
Correspondence: Sakinatus Syarifah, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo . Jl. Mayjen Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. Email: sakinatuss@gmail.com

## PENDAHULUAN
Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) merupakan  penyakit  yang  dapat  dicegah  dan  diobati, ditandai  dengan  hambatan  aliran  udara  napas  yang biasanya  progresif  dan  berhubungan  dengan  respons inflamasi  kronik  di  saluran  napas  dan  paru  terhadap partikel  atau  gas  yang  beracun/berbahaya.  Eksaserbasi dan  komorbid  berkontribusi  terhadap  derajat  berat penyakit.  Progresif  artinya  penyakit  ini  berlangsung seumur  hidup  dan  semakin  memburuk  secara  lambat dari  tahun  ke  tahun . PPOK  merupakan  salah  satu penyakit tidak menular yang menjadi masalah kesehatan masyarakat  di  Indonesia.  Data  Badan  Kesehatan  Dunia (WHO)  menunjukkan  tahun  1990  PPOK  menempati urutan ke-6 sebagai penyebab utama kematian di dunia, pada  tahun  2002  menempati  urutan  ke-5,  dan diperkirakan  pada  tahun  2030  akan  menjadi  penyebab kematian  ke-3  di  seluruh  dunia  setelah  penyakit kardiovaskuler dan kanker. 1 GOLD ( Global Initiative
for  Obstructive  Lung  Disease )  merekomendasikan bahwa penilaian keparahan penyakit harus multidimensi, yaitu  dengan  banyaknya  gejala,  tingkat  keterbatasan aliran udara, dan risiko eksaserbasi. Penilaian keparahan PPOK  dibagi  ke  dalam  empat  kategori  (A,  B,  C,  dan D). 2 Terapi obat pilihan utama untuk pasien PPOK stabil adalah  bronkodilator,  dan  pada  pasien  dengan  risiko eksaserbasi kombinasi obat kortikosteroid inhalasi (ICS) dan long-acting  β2-agonis (LABA)  direkomendasikan sebagai terapi pilihan.
Kombinasi  LABA  dengan  ICS  lebih  efektif dibandingkan  dengan  komponen  obat  tunggal  untuk meningkatkan fungsi paru, mengurangi eksaserbasi, dan meningkatkan  status  kesehatan  umum pasien. β-agonis dan  kortikosteroid  memiliki  target  farmakologis  yang berbeda  dan  beberapa  interaksi  yang  bersinergis. 3 Tinjauan kepustakaan ini membahas  terapi pada PPOK, keunggulan terapi extrafine beclometason diproprionat/formoterol  fumarat  dibanding  LABA/ICS lainnya, atau monoterapi pada PPOK.

## Definisi PPOK
PPOK adalah penyakit paru yang dapat dicegah dan  diobati,  ditandai  dengan  adanya  keterbatasan aliran  udara  yang  persisten  dan  umumnya  bersifat progresif,  berhubungan  dengan  respons  inflamasi kronik  yang  berlebihan  pada  saluran  napas  dan parenkim  paru  akibat  gas  atau  partikel  berbahaya. Karakteristik  hambatan  aliran  udara  pada  PPOK disebabkan  oleh  gabungan  antara  obstruksi  saluran napas  kecil  (obstruksi  bronkiolitis)  dan  kerusakan parenkim  (emfisema)  yang  bervariasi  pada  setiap individu,  akibat  inflamasi  kronik  yang  menyebabkan hilangnya  hubungan  alveoli  dan  saluran  napas  kecil dan penurunan elastisitas recoil paru. 1,2

## Patogenesis PPOK
Asap  rokok  dapat  menyebabkan  iritasi  dan mengakibatkan  infiltrasi  pasa  psaien  PPOK.  Hal  ini terjadi  karena  adanya  amplifikasi  dari  respon  inflamasi. Faktor  penyebab  dari  amplifikasi  tersebut  kemungkinan besar  terjadi  karena  faktor  genetik  akan  tetapi mekanismenya  masih  belum  diketahui.  Ornag  bukan perokok  juga  dapat  mengalami  asma  PPOK,  namun respon  inflamasi  pada  pasien  tersebut  sampai  sekarang masih  belum  diketahui.  Ada  keadaan  yang  dapat memperberat  inflamasi  yaitu  stres  oksidatif  dan proteinase. Kategori tersebut mengarah pada karakteristik  perubahan  patologis  PPOK. 1 Adapun mekanisme  inflamasi  PPOK  dapat  dilihat  pada  gambar 1.
Gambar 1. Mekanisme inflamasi pada PPOK
Asap rokok (dan iritan lainnya) mengaktifkan makrofag di saluran pernapasan,  melepaskan faktor kemotaktik neutrofil, termasuk IL-8 dan LTB4. Sel-sel ini kemudian melepaskan protease yang memecah jaringan ikat di parenkim paru, sehingga terjadi emfisema, dan juga merangsang hipersekresi mukus. Enzim ini biasanya dinetralkan oleh inhibitor protease, termasuk 1-antitrypsin, SLPI, dan TIMP. Sel T sitotoksik (CD8) juga terlibat dalam kerusakan dinding alveolus. Fibroblas dapat diaktifkan oleh faktor pertumbuhan yang dirilis dari makrofag dan sel-sel epitel. CTG, connective tissue growth factor ; COB, chronic obstructive bronchiolitis . 4

## Klasifikasi Pasien PPOK
Pengelompokan  pasien  PPOK  berdasarkan  atas gejala,  klasifikasi  spirometri,  dan  faktor  risiko  (riwayat frekuensi  eksaserbasi).  Pengobatan  pasien  PPOK didasarkan  pada  pengelompokkan  ini.  Gejala  diukur berdasarkan skor mMRC atau CAT. 2
Gambar 2. Klasifikasi pasien  PPOK 2

## Penatalaksanaan PPOK
PPOK merupakan penyakit paru kronik progresif dan tidak sepenuhnya reversibel, sehingga penatalaksanaan  PPOK  terbagi  atas  pelaksanaan  pada keadaan stabil dan eksaserbasi akut. 1,2,4
1. Penatalaksanaan pada Keadaan Stabil Kriteria  PPOK  stabil  di  antaranya  adalah:  1)
Tidak  dalam  kondisi  gagal  napas  akut  pada  gagal napas  kronik;  2)  Dapat  dalam  kondisi  gagal  napas kronik  stabil,  yaitu  hasil  analisis  gas  darah menunjukkan  PH  normal,  PCO2  >  60  mmHg  dan PO2  <  60  mmHg;  3)  Dahak  tidak  berwarna  atau jernih;  4)  Aktivitas  terbatas  tidak  disertai  sesak sesuai  derajat  berat  PPOK  (hasil  spirometri);  5) Penggunaan bronkodilator sesuai rencana pengobatan,  dan  6)  Tidak  ada  penggunaan bronkodilator tambahan. 2
Rekomendasi  pengobatan  PPOK  versi  GOLD sebelumnya  didasarkan  pada  hasil  spirometri  saja. Namun,  FEV1dinilai  kurang  dalam  menilai  status penyakit  PPOK  sehingga  pengobatan  untuk  PPOK stabil harus mempertimbangkan keseluruhan gejala pasien individu dan risiko terjadinya eksaserbasi. Tujuan penatalaksanaan pada keadaan stabil adalah sebagai berikut: 5 a. Mengurangi gejala, dapat meningkatkan efektifitas  latihan sehingga dapat dicapai status kesehatan dapat ditingkatkan.
b. Mengurangi  risiko:  mencegah  progresivitas penyakit,    mencegah  eksaserbasi,  mengurangi mortalitas.
Penatalaksanaan  PPOK  sebagai  usaha  evaluasi berkala  dilakukan  di  poliklinik.  Sedangkan  untuk
mempertahankan  PPOK  agar  stabil  dan  mencegah eksaserbasi dapat dilakukan di rumah.
Penatalaksanaan di rumah:
Penatalaksanaan  di  rumah  ditujukan  bagi  pasien PPOK  berat  yang  harus  menggunakan  oksigen  atau ventilasi mekanis. Penatalaksanaan di rumah ditujukan  untuk  mempertahankan  PPOK  stabil. Penalaksanaan di rumah meliputi:
a. Berhenti merokok
Faktor  risiko  yang  paling  penting  dalam etiopatogenesis  PPOK  adalah    merokok.  Ada bukti  kuat  hubungan  antara  penurunan  fungsi paru dan perilaku merokok. Meskipun merokok mempengaruhi  sekitar  15%  dari  variabilitas fungsi  paru.  Data  epidemiologis  menunjukkan bahwa  selain  kebiasaan  merokok,  genetika menjadi salah satu faktor tersebut.
b. Penggunaan obat-obatan dengan tepat
Penggunaan  obat  disarankan  menggunakan klasifikasi  GOLD.  Pemilihan  obat  obat  dapat berupa handihaler, diskhaler, nebuhaler, turbuhaler  atau breezhaler .  Pasien  PPOK biasanya  menyerang  usia  lanjut,  hal  ini disebabkan  karena  koordinasi  neurologis  dan kekuatan  otot  mulai  berkurang  sehingga penggunaan  DPI  menjadi  kurang  efektif.  Oleh sebab  itu  pada  usia  lanjut  nebulizer  digunakan hanya bila timbul eksaserbasi.
c. Terapi oksigen Terapi  dibedakan  untuk  PPOK  derajat  sedang dan  berat.  Pada  PPOK  derajat  sedang,  oksigen digunakan apabila muncul sesak yang disebabkan  karena  pertambahan aktivitas. Pada PPOK  derajat  berat,  terapi  oksigen  di  gunakan di  rumah  terus-menerus  selama  15  jam  pada saat beraktivitas juga pada waktu istirahat/tidur. Dosis oksigen tidak lebih dari 2 liter per menit. Jika  saturasi  masih  di  bawah  88%  meskipun telah  menggunakan venturi  mask 28%,  dapat diganti  dengan  kanul  hidung  pada  2-6  l/menit atau simple  mask 5  l/menit  dengan  target saturasi 88-92%. Pada pasien dengan hiperkapnia  (PaCO2  0,6  kPa  atau  45  mm  Hg) dan  asidosis  (pH, 7,35  atau [H  +]  0,45 nmol/l) dipertimbangkan  penggunaan   NIV,   terutama jika  asidosis  telah  berlangsung  selama  lebih dari  30  menit  meskipun  telah  mendapatkan terapi yang tepat. 6
d. Penggunaan ventilasi mekanik Beberapa  pasien  PPOK  dapat  menggunakan ventilasi mekanik di rumah.
e. Rehabilitasi 5
• Menyesuaikan aktivitas
• Latihan ekspektorasi ( huff cough )
• Latihan  ekstremitas  atas  dan  otot  bantu napas.  Prioses  rehabilitasi  meningkatkan aktivitas  fisik,  toleransi  latihan,  dan penurunan dyspnea dan kelelahan.
f. Evaluasi dan pemantauan
• Tanda eksaserbasi
• Efek samping obat
• Kecukupan dan efek samping penggunaan oksigen 5
2. Penatalaksanaan pada Eksaserbasi Akut
Eksaserbasi  akut  pada  PPOK  adalah  adanya perburukan  dibandingkan  kondisi  sebelumnya sehingga dapat mengubah metode terapi.
Eksaserbasi  dapat  disebabkan  oleh  infeksi  atau faktor  lain  seperti  polusi  udara,  kelelahan,  atau timbulnya komplikasi. 5
Gejala  eksaserbasi  di  antaranya  adalah:  1) Sesak  bertambah;  2)  Produksi  sputum  meningkat, dan  3)  Perubahan  warna  sputum  (sputum  menjadi purulen).  Eksaserbasi  akut  menurut  kriteria Anthonisen 1987 dibagi menjadi tiga: 7
a. Tipe I  (eksaserbasi berat), memiliki 3 gejala di atas.
b. Tipe  II  (eksaserbasi  sedang), memiliki  2  gejala di atas.
c. Tipe III (eksaserbasi ringan), memiliki 1 gejala di atas ditambah infeksi saluran napas atas lebih dari  5  hari,  demam  tanpa  sebab  lain, peningkatan  batuk,  peningkatan  mengi  atau peningkatan  frekuensi  pernapasan  >  20%  dari
nilai dasar, atau frekuensi nadi > 20% dari nilai dasar.
Penatalaksanaan eksaserbasi dibagi menjadi:
a. Eksaserbasi  ringan:  meningkatkan  pemakaian bronkodilator  (dapat  dilakukan  di  rumah  atau poliklinik).
b. Eksaserbasi  sedang:  menambahkan  antibiotik atau  kortikosteroid  sistemik  atau  keduanya (dapat dilakukan di puskesmas, poliklinik, atau praktek dokter).
c. Eksaserbasi berat: perawatan di rumah sakit.
Penggunaan  ventilasi  saat  eksaserbasi  dapat digunakan ventilasi noninvasif (kanul hidung atau simple mask )  atau invasif (O rotracheal  tube atau  trakeostomi). Stimulan pernapasan tidak dianjurkan untuk gagal napas akut. 5
Eksaserbasi pada PPOK paling banyak disebabkan oleh infeksi trakeobronkial dan polusi udara. Namunl  1/3  penyebab  dari  eksaserbasi  berat  untuk  saat ini masih belum dapat diidentifikasi termasuk penyebab lain  yaitu  adanya  bakteri  juga  masih  kontroversial. Penelitian  terbaru  pada  bronkoskopi  menunjukkan bahwa  sekitar  50%  dari  pasien  eksaserbasi  terdapat bakteri  dalam  konsentrasi  tinggi  pada  saluran  napas bawah  sehingga  hal  ini  menunjukkan  bukti  adanya kolonisasi bakteri.. 2
Tabel 1. Pengobatan berdasarkan kelompok PPOK (GOLD 2016) 1 Kelompok Pasien Obat pilihan pertama Obat pilihan alternatif Teofilin A Antikolinergik kerja singkat, bila perlu atau
ß2 agonis kerja singkat bila perlu
Antikolinergik kerja lama atau
ß2 agonis kerja lama atau
ß2 agonis kerja singkat dan antikolinergik kerja singkat
ß2 agonis kerja singkat dan/atau Antikolinergik kerja singkat Teofilin B Antikolinergik kerja lama atau ß2 agonis kerja lama
Antikolinergik kerja lama dan ß2 agonis kerja lama ß2 agonis kerja singkat dan/atau Antikolinergik kerja singkat Teofilin C Kortikosteroid inhalsi + ß2 agonis kerja lama Atau A ntikolinergik kerja lama Antikolinergik kerja lama dan ß2 agonis kerja lama atau Antikolinergik kerja lama dan PDE4 inhibitor
atau ß2 agonis kerja lama dan PDE4 inhibitor ß2 agonis kerja singkat dan/atau Antikolinergik kerja singkat Teofilin D Kortikosteroid inhalasi + ß2 agonis kerja lama dan/atau Antikolinergik kerja lama Kortikosteroid inhalasi +ß2 agonis kerja lama dan kerja lama atau Kortikosteroid inhalasi +ß2 agonis kerja lama dan PDE4 atau ß2 agonis kerja lama dan Antikolinergik kerja lama
atau Antikolinergik kerja lama dan PDE4
inhibitor Carbocystein N-acetylsistein ß2 agonis kerja singkat dan/atau
Antikolinergik kerja singkat Teofilin
Perbandingan  Terapi  Kombinasi    ICS/LABA  – Terapi Tunggal pada PPOK
Manfaat  klinis  pengobatan  kombinasi extrafine beclometason  diproprionat/formoterol  fumarat  dapat dilihat  pada  penelitian  TORCH  ( Towards  a  Revolution in COPD Health ), yaitu percobaan acak selama 3 tahun, lebih  dari    6.000  pasien  dengan  PPOK  moderat-berat dibandingkan  dengan  inhalasi  flutikason  propionat  (FP) dan  salmeterol  (S)  saja  atau  dalam  kombinasi  dengan plasebo. 8 Sekitar  17,5%  risiko  kematian  lebih  rendah (pengurangan  risiko  absolut  dari  2,6%)  pada  terapi kombinasi  dibandingkan  dengan  plasebo.  Terapi ICS/LABA  mengurangi  angka  kejadian  eksaserbasi sedang/berat  dibandingkan  dengan  plasebo  dan  terapi monokomponen. Selain itu, dengan pengobatan ICS/LABA,  kerusakan  fungsi  paru  terjadi  lebih  lambat dibandingkan dengan plasebo.
Mekanisme Kerja Kortikosteroid dan Bronkodilator ß2  agonis dan  kortikosteroid  mempunyai  target farmakologi  yang  berbeda  dan  interaksi  sinergis,  antara lain: 9
a. ICS  meningkatkan  densitas  β2-adrenoreseptor  di saluran  udara,  yang  dapat  mengimbangi  reseptor down  regulation ,  sehingga  dapat  mencegah intoleransi LABA.
b. LABA  mendukung  translokasi  inti  reseptor glukokortikoid sehingga meningkatkan mekanisme kerja ICS.
Extrafine Particle ICS/LABA-Fine Particle ICS/LABA
Terapi kombinasi obat kortikosteroid/ long-acting β2-agonis (ICS/LABA) kombinasi extrafine beclometason  dipropionat  dan  formoterol  fumarat (BDP/FF) baru-baru ini disetujui di Eropa sebagai terapi pada PPOK. Pada PPOK, terjadi inflamasi saluran napas dan remodeling . Oleh karena itu, kemampuan formulasi extrafine dalam mencapai saluran nafas kecil yang sama baiknya  pada  saluran  napas  besar  menjadi  penting karena  pengobatan  dapat  menjangkau  proses  inflamasi di  seluruh bronchial  tree .  Pengaruh extrafine BDP/FF menunjukkan manfaat yang signifikan terhadap peningkatan  fungsi  paru  dan  pengurangan  tingkat eksaserbasi,  sehingga  mendukung  efek  menguntungkan kombinasi  ICS  dan  LABA  pada  pasien  PPOK.  Dalam suatu  penelitian  perbandingan head-to-head terhadap kombinasi  ICS/LABA  yang  lain  ( fine  particle ) menunjukkan  bahwa  formulasi extrafine memberi manfaat  klinis  yang  lebih  baik,  serta  penggunaan  dosis ICS  yang  lebih  rendah.  Pemberian extrafine BDP/FF menunjukkan  perbaikan  fungsi  paru  dan  gejala  sesak yang  sebanding  dengan  ICS/LABA  lainnya,  dan  onset kerjanya  lebih  cepat  bila  dibandingkan  dengan kombinasi  salmeterol/ICS. Extrafine  particle yaitu; massa aerodinamis diameter <2,0µm,  dengan formulasi
komponen aktif  BDP 100 ug dan FF 6 mg per inhalasi. Inflamasi  saluran  napas  kecil  adalah  penanda  penting pada  PPOK. 10 Formulasi extrafine memungkinkan efisiensi deposit paru, yang memungkinkan pengurangan sekitar  setengah  dosis  aerosol  BDP  konvensional  dan meminimalkan efek sistemik. BDP/FF 100/6µ berlisensi untuk terapi PPOK dengan menggunakan MDI atau DPI. Banyak  pasien  memilih  untuk  menggunakan  MDI,  dan pilihan  untuk  menggunakan  formulasi extrafine dengan MDI  dengan  atau  tanpa spacer menawarkan  pilihan pengobatan yang  lebih baik untuk pasien PPOK. 11
Deposit Paru Endapan pada  Extrafine BDP/FF 12 Kemampuan extrafine BDP/FF  untuk  mencapai pusat  dan  perifer  deposit  paru  telah  diteliti  secara terbuka,  dosis  tunggal, parallel-group .  Penelitian tersebut  melibatkan  10  relawan  sehat  dan  8  pasien dengan PPOK stabil  (FEV1 44% dari prediksi). Pasien menghirup  empat  aktuasi  dari radio  labelled 99m Tc BDP/FF  dan  dengan  kamera  pencitraan  gamma  diukur aktivitas  di  seluruh paru  dan ekstra  toraks,  serta  jumlah partikel yang dihembuskan. Deposit pada dua kelompok hampir  sama  yaitu  34%  dan  33%  dari  dosis  nominal pada sukarelawan sehat dan pasien PPOK. vJumlah obat yang  dihembuskan  kecil,  berkisar  2,8-3,4%  dari  dosis nominal,  sehingga  mengkonfirmasikan  bahwa  jumlah partikel extrafine yang dihembuskan jumlahnya minimal.  DeBacker  dkk.  menggunakan multi-slice computed  tomography (CT)  scan  dan Computational Fluid Dynamics untuk mengevaluasi efek dari formulasi BDP/FF extrafine pada  saluran  napas  pada  pasien PPOK.  Pemberian extrafine BDP/FF  menyebabkan perbaikan signifikan pada saluran napas sekitar 4-6 jam, perbaikan  saluran  udara  bagian  bawah  lebih  besar dibandingkan  dengan saluran udara bagian atas. Setelah 6  bulan  pengobatan,  hiperinflasi  di  tingkat  lobar berkurang  signifikan  dibandingkan baseline .  Perubahan ini  terkait  dengan  pengurangan  hiperinflasi  yang  diukur dengan  kapasitas  residual  fungsional  (FRC)  dan peningkatan  FEV1.  Temuan  ini    menunjukkan kemampuan BDP/FF dalam meningkatkan fisiologi paru di saluran udara kecil.

## Keunggulan Extrafine Particle
Papi  dkk.  menyebutkan  beberapa  keunggulan kombinasi extrafine BDP/formotrerol pada Gambar 2.
Gambar 2 . Keunggulan terapi kombinasi LABA/ICS dalam perbaikan fungsi paru 13
(A) (B)
Gambar 3. A). Formulasi extrafine membutuhkan dosis kortikosteroid lebih rendah dibandingkan dengan formulasi non-extrafine BDP  B). Hasil  PEF  pagi  kombinasi extrafine BDP/FF  lebih  baik  dibandingkan  dengan  BDP/FF  maupun  BDP tunggal 13
(A) (B)
Gambar  4. A).  Keluhan  pasien  lebih  berkurang  dengan extrafine BDP/FF  dibandingkan  dengan  terapi  BDP/FF  konvensional maupun BDP tunggal B).  Eksaserbasi PPOK lebih berkurang dengan extrafine BDP/FF dibandingkan dengan terapi BDP/FF konvensional maupun BDP tunggal 13
(A) (B)                                                               (C) Gambar 5. A). Hasil PEF pagi lebih baik dengan dosis yang lebih rendah extrafine BDP/FF dibandingkan dengan terapi BDP/FF.
B).  Hasil  PEF  pagi extrafine BDP/FF  lebih  baik  dibandingkan  dengan  terapi  Fluticason/Salmeterol C).  Efek bronkodilator  obat  kombinasi extrafine BDP/FF  onset  lebih  cepat  bila  dibandingkan  dengan  obat Fluticason/Salmeterol 13

## Teknologi Formulasi Extrafine Beclometason
Terapi  kombinasi  telah  berkembang  dalam beberapa  tahun  terakhir.  Kombinasi  terapi  baru  seperti Innovair® dikembangkan  untuk  memberikan  terapi yang  disesuaikan  dengan  kebutuhan  pasien. Innovair® berisi  kombinasi  beklometason  dipropionat  (BDP),  ICS dengan  banyak  manfaat,  dan  formoterol  (F),  LABA
dengan  onset  bronkodilatasi  cepat,  dengan  sedian inhaler yang  berisi  senyawa  aktif extrafine .  Inhalasi mikrosol mengandung 100  mg extrafine beklometason dan  6  pg  formoterol.  Dosis  yang  dianjurkan  untuk pasien  di  atas  18  tahun  adalah  satu  atau  dua  hisap  dua kali  sehari.  Formulasi extrafine menunjukkan    efek klinis yang  sebanding  dengan  formulasi non-extrafine
konvensional  BDP,  bahkan  dengan  2,6  kali  dosis  yang lebih  rendah. Dengan  demikian,  pajanan  sistemik kortikosteroid  berkurang,  dan  efek  samping  lebih rendah.  Teknologi  mikrosol  adalah  prototipe  dari generasi  baru  propelan gas-driven MDI  ( Metered  Dose Inhaler ). Berbeda dengan MDI konvensional, kombinasi baru  ini  adalah    BDP  dan  formoterol  terlarut sepenuhnya.  Keuntungan  dari  hal    ini  adalah  bahwa aerosol  dapat nebulized di  partikel  ekstra-halus (mikrosol)  dibandingkan  dengan  suspensi inhaler atau DPI,  dan  dapat  memberikan  dosis  konstan  yang memungkinkan  deposisi  yang  lebih  baik  pada  saluran udara perifer. 13
Beberapa  tahun  terakhir,  peran  saluran  udara kecil  (Diameter  <2mm)  menjadi  fokus  perhatian  dalam penelitian  tentang  asma  dan  penyakit  paru  obstruktif lainnya. Secara khusus, inflamasi dan proses remodelling tidak terbatas pada saluran pernapasan yang lebih  besar  seperti  yang  diduga  sebelumnya,  tetapi  juga terjadi  pada  saluran  udara  kecil  dan  bronkiolus. Formulasi baru menggunakan teknologi yang dioptimalkan  untuk  pengiriman  partikel  halus,  jumlah obat  yang  lebih  besar  untuk  dapat  mencapai  saluran udara  kecil  dibandingkan  dengan inhaler konvensional, sehingga dosis nominal BDP dapat dikurangi sekitar 2,5 kali  dengan  formulasi  baru.  Efikasi  dan  keamanan  dari kombinasi tetap telah didokumentasikan dalam beberapa uji coba terkontrol secara acak. 13
Tiga penelitian NCT00476099, FORWARD, dan FUTURE,  menemukan  bahwa Extrafine BDP/FF  100/6 ug dibandingkan budesonide/formoterol fumarat (BUD/FF)  200/6  lebih  superior  dalam  memperbaiki fungsi paru (FEV1) dan dengan tingkat eksaserbasi lebih rendah. 14 Selain  itu, extrafine BDP/FF  menyebabkan peningkatan  yang  signifikan  secara  statistik  pada  FEV1 dibandingkan  dengan  FF.  Tingkat  eksaserbasi  dalam penelitian  ini  jauh  lebih  rendah  (kurang  dari  setengah) dari eksaserbasi yang biasanya diamati dalam penelitian- penelitian  PPOK  yang  khusus  mempelajari  efek  ICS pada  eksaserbasi.  Pada    penelitian  ini,  rata-rata  FVC secara  signifikan  lebih  tinggi  dari baseline pada extrafine BDP/FF,  tetapi  tidak  pada kelompok  BUD/FF dan kelompok FF. Perubahan signifikan FVC mencerminkan perubahan volume paru yang berhubungan  dengan  perbaikan  dalam  fungsi  saluran napas distal. 15
Untuk  kualitas  hidup, St.  George (SGRQ) menunjukkan  perbaikan  yang  signifikan  dalam  semua kelompok  perlakuan.  Pada  uji    jalan  6  menit  (6MWT) didapatkan  41,1  meter  pada extrafine BDP/FF,  35,4 meter  pada  kelompok  BUD/FF  dan  35,2  meter  pada kelompok FF. Perbaikan 6MWT setelah pengobatan
Gambar 6. Deposit obat extrafine pada saluran nafas kecil lebih baik dibanding dengan obat non-extrafine . 13
BDP/FF  dapat  terkait  dengan  perbaikan  pada air trapping .    Risiko  utama  pencetus  eksaserbasi   PPOK adalah  infeksi  virus,  seperti  influenza,  dan  infeksi saluran pernapasan atas. Hal ini bervariasi antar musim, antara  tahun  yang  berbeda,  dan  antar  negara. Extrafine BDP/FF  lebih  unggul  dibanding extrafine FF  dalam mencegah  eksaserbasi  tahunan;  ada  penurunan  28% eksaserbasi  sedang  sampai  berat  dengan extrafine BDP/FF  dibandingkan  dengan  FF.  Selain  itu,  analisis subkelompok,  stratifikasi  pasien  dengan  menggunakan tiotropium,  menunjukkan extrafine BDP/FF  lebih unggul  dibandingkan  dengan  FF  untuk  mengurangi eksaserbasi,  baik  pada  pengguna  tiotropium  dan  non- tiotropium. Extrafine BDP/FF  juga  lebih  unggul daripada  FF  untuk  perubahan  pra-dosis  FEV1  pagi  dari awal sampai minggu ke-12. 16

## Extrafine BDP/FF dengan Triple Terapi atau Extrafine FF
Keunggulan extrafine BDP/FF vs  extrafine FF dalam mengurangi eksaserbasi pada pengguna tiotropium  adalah  aspek  baru  dalam  penelitian  PPOK. Pada  penelitan  FORWARD,  pengguna  tiotropium memberikan informasi yang berguna, yaitu perbandingan triple terapi  (ICS+LABA+LAMA)  yang dibandingkan  dengan  terapi  bronkodilator  ganda (LABA+LAMA)  pada  eksaserbasi.  Namun  data  yang didapatkan  masih  sedikit  karena  bila  digunakan ICS/LABA,  penggunaan  LAMA  dihentikan.  Penurunan eksaserbasi  lebih  besar  pada extrafine BDP/FF dibandingkan  dengan  FF  pada  pasien  PPOK  berat. ICS/LABA  dapat  digunakan  pada  pasien  dengan  lebih dari  2  eksaserbasi  pada  tahun  sebelumnya. Extrafine BDP/FF  juga  efektif  pada  pasien  dengan  FEV1  50- 70%. 17
Pada penelitian FORWARD, terdapat perdebatan mengenai    seberapa  banyak  efek  yang    diamati    dalam uji klinis  akan   memprediksi  manfaat  secara real-life .
Tabel 2. Risiko pneumonia pada penggunaan kombinasi ICS/LABA dan LABA 17
Misalnya,  kriteria  inklusi  uji  klinis  PPOK  sering mengecualikan  pasien  dengan  dan/atau  penyakit  gejala lebih  parah  dengan withdrawal obat  inhalasi;  pada penelitian   ini  pasien   yang   mengalami    gejala    ICS withdrawal dimasukkan  dalam  data,  meskipun  ada pengecualian  pasien  dengan  komorbiditas  signifikan seperti penyakit jantung. 18
Eosinofil Darah dan Tingkat Eksaserbasi 19
Jumlah eosinofil darah adalah biomarker penting untuk  menilai    respons  terapi  ICS  pasien  PPOK. Penurunan        tingkat          eksaserbasi          dengan BDP/FFdibandingkan  dengan  FF  berkisar  antara  22% pada pasien dalam kuartil terendah dan 46% pada pasien di  kuartil  tertinggi.  Secara  keseluruhan,  tingkat eksaserbasi  sebanding  dengan  jumlah  eosinofil  pada pasien  yang  menerima  BDP/FF,  sedangkan  pola peningkatan  tingkat  eksaserbasi  sebanding  dengan meningkatnya jumlah eosinofil pada pasien yang diobati dengan  FF  saja.  Hal  ini  menunjukkan  efek  pengobatan BDP/FF signifikan pada pasien dengan jumlah eosinofil darah yang tinggi.
Eosinofil  darah > 2%  disarankan  sebagai  ambang batas  untuk  mengklasifikasikan  pasien  yang  memiliki fenotip  PPOK  eosinofilik.  Manfaat  BDP/FF  lebih signifikan dibanding FF pada kedua kelompok, terutama pada  pasien  dengan  eosinofil  >2%  (34%)  dibandingkan dengan  eosinofil  <2%.  Bila  menggunakan    nilai cutoff 280  sel  per  ml  (kuartil  atas  pada  penelitian FORWARD),  manfaat  yang  lebih  besar  (pengurangan 46%  pada  eksaserbasi)  pada  pasien  dengan  eosinofil yang  lebih  tinggi  (280  sel  per  ml)  dan  masih  diperoleh efek  yang  signifikan  (24%)  pada  pasien  dengan  jumlah eosinofil   di  bawah threshold . Namun  demikian,  efek
ICS  meningkat  pada  jumlah  eosinofil  lebih  tinggi, karena  eksaserbasi  tidak  efektif  jika  diobati  dengan bronkodilator  saja  serta  memberikan  panduan  lebih lanjut cutoff eosinofil  darah  yang  dapat  digunakan  di praktek klinik.

## Extrafine BDP/FF dengan FP/S
Pada  penelitian  FUTURE  dilakukan  secara multisenter  selama  12  minggu,  multinasional,  acak, double-blind ,  yang  membandingkan extrafine BDP/FF 100/6  ug  (n  =  211)  dengan  FP/Salmeterol  ( Seretide, Accuhaler GlaxoSmithKline, Middlesex , UK, 500/50 ug; n  =  208)  pada  pasien  PPOK  sedang-berat.  Tujuan  dari penelitian  ini  adalah  untuk  menunjukkan  superioritas extrafine BDP/FF  dibandingkan  FP/S,  dalam  hal  fungsi paru  (FEV1).  Peningkatan  FEV1  lebih  besar  pada extrafine BDP/FF dibandingkan dengan FP/S. Penggunaan  ICS  dapat  menyebabkan  efek  samping seperti  osteoporosis  dan  pneumonia.  Pemberian  dosis ICS  lebih  rendah  pada  BDP/  FF,  dibandingkan  dosis tinggi ICS pada FP/S yang mempunyai hasil yang sama pada perbaikan gejala sesak dan FEV1. Pemberian dosis rendah  ICS  menjadi  penting  untuk  menghindari  efek samping  ICS  dalam  jangka  panjang.  Potensi  obat extrafine BDP/FF  dibanding  FP/S  memberi  efek  segera setelah  pemberian  dan  efeknya  menetap  selama pengobatan  jangka  panjang.  Hal  ini  disebabkan  oleh onset  formoterol  yang  lebih  cepat  dibandingkan  dengan salmeterol. 20

## Efek Samping
Penelitian  NCT00476099  dan  penelitian  MAJU adalah  penelitian  jangka  panjang  yang  memberikan informasi yang relevan tentang efek samping. Dalam
penelitian NCT00476099, kejadian efek samping serupa antar  perawatan:  42,8%  dari  pasien  dalam  kelompok extrafine BDP/FF, 40,9% kelompok FF/BUD dan 44,1% pada  kelompok  FF,  penghentian  dilaporkan  hanya  9 (3,8%) extrafine BDP/FF,  6  (2,5%)  FF/BUD  dan  5 (2,1%) pasien FF. 21
Pneumonia  telah  diidentifikasi  sebagai  risiko untuk pasien PPOK yang mendapatkan terapi kombinasi ICS/LABA.  Keseluruhan  kejadiannya  rendah,  yaitu sekitar <10%,dan risiko tersebut harus ditafsirkan secara komprehensif  terhadap  manfaat  dalam  mengurangi eksaserbasi  dan  rawat  inap  yang  mengancam  jiwa.  Hal ini  juga  harus  dicatat,  bahwa  meningkatknya  risiko terjadinya  pneumonia  pada  pasien  dengan  terapi  ICS- LABA  dibandingkan  dengan  yang  monoterapi  tidak terkait  dengan  peningkatan  kejadian  kematian.  Dalam penelitian  NCT00476099,  pneumonia  dilaporkan  terjadi hanya  pada  2,1%  pasien  kelompok extrafine BDP/FF, 2,9%  pasien  dengan  terapi  BUD/FF,  dan  0,4%  pasien pada terapi FF. 21

## RINGKASAN
Extrafine
BDP/FF adalah satu-satunya ICS/LABA yang  disetujui untuk digunakan pada  pasien PPOK  baik  sebagai  MDI  dan  DPI.  Hal  ini memungkinkan  perawatan  kesehatan  profesional  untuk memilih inhaler yang  paling  tepat  berdasarkan kebutuhan pasien tertentu. Formulasi extrafine memungkinkan obat dapat mencapai saluran udara besar dan  kecil  dengan  lebih  baik,  dan  memungkinkan manfaat klinis yang akan dicapai dengan dosis ICS yang lebih rendah dibandingkan dengan fine-particle kombinasi  ICS/LABA.  Pemberian  dosis  rendah  ICS menjadi  penting  untuk  menghindari  efek  samping  ICS dalam  jangka  panjang.  Manfaat  lebih  dapat  diperoleh dengan  pemberian  terapi extrafine BDP/FF  dibanding FF dalam hal fungsi paru dan risiko eksaserbasi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Indonesia  PDP. Pedoman  Diagnosis  &  Penatalaksanaan Penyakit  Paru  Obstruktif  Kronik  (PPOK)  di  Indonesia . Jakarta,  http://klikpdpi.com/index.php?mod=content&sel= 93 (2016).
2.   Vogelmeier  CF,  Criner  GJ,  Martinez  FJ,  et  al.  Global Strategy  for  the  Diagnosis,  Management,  and  Prevention of Chronic Obstructive  Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive  Summary. Am  J  Respir  Crit  Care  Med 2017;
195: 557–582.
3.   Calverley  P,  Pauwels  R,  Vestbo  J,  et  al.  Combined salmeterol  and  fluticasone  in  the  treatment  of  chronic obstructive  pulmonary  disease:  a  randomised  controlled
trial. Lancet (London, England) 2003; 361: 449–456.
4.   Seifart  C,  Plagens  A.  Genetics  of  chronic  obstructive pulmonary  disease. Int  J  Chron  Obstruct  Pulmon  Dis 2007; 2: 541–550.
5.   Vestbo  J,  Hurd  SS,  Agustí  AG,  et  al.  Global  strategy  for the  diagnosis,  management,  and  prevention  of  chronic obstructive    pulmonary  disease:  GOLD  executive summary. Am  J  Respir  Crit  Care  Med 2013;  187:  347– 365.
6.   O’Driscoll  BR,  Howard  LS,  Davison  AG.  BTS  guideline for emergency oxygen use in adult patients. Thorax 2008; 63 Suppl 6: vi1-68.
7.   Senior  RM,  Anthonisen  NR.  Chronic  obstructive pulmonary  disease  (COPD). Am  J  Respir  Crit  Care  Med 1998; 157: S139-47.
8.   Haque R, Hakim A, Moodley T, et al. Inhaled  long-acting β2  agonists  enhance  glucocorticoid  receptor  nuclear translocation  and  efficacy  in  sputum  macrophages  in COPD. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 1166–1173.
9.   Aziz  I,  Lipworth  BJ.  A  bolus  of  inhaled  budesonide rapidly  reverses  airway  subsensitivity  and    beta2- adrenoceptor  down-regulation  after  regular  inhaled formoterol. Chest 1999; 115: 623–628.
10.  Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small- airway  obstruction  in  chronic  obstructive  pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 2645–2653. 11.Dhillon S, Keating GM. Beclometasone
dipropionate/formoterol:  in  an  HFA-propelled  pressurised metered-dose  inhaler. Drugs 2006; 66: 1475.
12. De Backer W, Devolder A, Poli G, et al. Lung  deposition of  BDP/formoterol  HFA  pMDI  in  healthy  volunteers, asthmatic, and COPD patients. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23: 137–148.
13.  Papi  A.  Inhaled  BDP/formoterol  extra-fine  combination. Evidence  and  future  perspectives. Pneumologie 2009;  63 Suppl 2: S102-6.
14.  Vijayasaratha  K,  Stockley  RA.  Reported  and  unreported exacerbations  of  COPD:  analysis  by  diary  cards. Chest 2008; 133: 34–41.
15.  De  Backer  J,  Vos  W,  Vinchurkar  S,  et  al.  The  effects  of extrafine  beclometasone/formoterol  (BDP/F)  on  lung function, dyspnea,  hyperinflation, and airway geometry in COPD  patients:  novel  insight  using  functional  respiratory imaging. J  Aerosol  Med  Pulm  Drug  Deliv 2015;  28:  88–
99.
16.  Control  EC  for  DP  and.  Surveillance  reports  and  disease data on seasonal influenza,
https://www.ecdc.europa.eu/en/seasonal- influenza/surveillance-reports-and-disease-data.
17.  Neyt  M,  Devriese  S,  Thiry  N,  et  al.  Tiotropium’s  cost- effectiveness  for  the  treatment  of  COPD:  a  cost-utility analysis    under  real-world  conditions. BMC  Pulm  Med 2010; 10: 47.
18.  Miravitlles  M,  Ferrer  M,  Pont  A,  et  al.  Effect  of exacerbations  on  quality  of  life  in  patients  with  chronic obstructive  pulmonary  disease:  a  2  year  follow  up  study. Thorax 2004; 59: 387–395.
19.  Cazzola  M,  MacNee  W,  Martinez  FJ,  et  al.  Outcomes  for COPD  pharmacological  trials:  from  lung  function  to biomarkers. Eur Respir J 2008; 31: 416–469.
20.Singh  D,  Nicolini  G,  Bindi  E,  et  al.  Extrafine Beclomethasone/formoterol compared
to
Fluticasone/salmeterol  Combination  Therapy  in  COPD. BMC Pulm Med 2014; 14: 43.
21.  Kew  KM,  Seniukovich  A.  Inhaled  steroids  and  risk  of pneumonia  for  chronic  obstructive  pulmonary  disease. Cochrane database Syst Rev 2014; CD010115.