Jurnal Farmasi Indonesia, Maret 2015, hal 7-14
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291 Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/
Optimasi Formula Tablet Lepas Lambat Mucoadhesive Nifedipin dengan Carbopol 940 dan HPMC K15M Sebagai Matriks secara Simplex Lattice Design
Optimization of Sustained Release Mucoadhesive Nifedipine Tablet with Carbopol 940 and HPMC K15M as Matrix Using Simplex Lattice Design
OCTAVIA KRISMA O 1 , T. N. SAIFULLAH SULAIMAN 2 , ILHAM KUNCAHYO* ,1
1 Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jln. Letjen Sutoyo-Mojosongo Surakarta-57127 Telp. 0271-852518
2 Fakultas Farmasi, Universita Gadjah Mada Jln. Sekip Utara, Yogyakarta, Indonesia 55281 Telp 0274-6492662 * Korespondensi: ilhamninda@gmail.com
(Diterima 15 Oktober 2014, disetujui 10 Desember 2015)
______________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Nifedipin  merupakan  golongan calcium  channel  blocker digunakan  untuk  terapi  hipertensi. Nifedipin  memiliki  waktu  paruh  yang  pendek  (2-4  jam)  dan  diabsorbsi  baik  di  lambung,  sehingga nifedipin  menjadi  kandidat  yang  baik  untuk  dibuat  sediaan mucoadhesive.  Penelitian  ini bertujuan mengoptimasi dan mengetahui pengaruh proporsi Carbopol 940 dan HPMC K15M terhadap sifat fisik tablet  dan  pola  pelepasan  zat  aktif.  Pembuatan  tablet  dilakukan  secara  metode  granulasi  kering dengan menggunakan konsentrasi HPMC K15M (A) dan Carbopol 940 (B) yang berbeda untuk tiap formula yaitu 0% A : 100% B,  25% A : 75% B, 50% A: 50% B, 75% A : 25% B, dan 100% A : 0% B. Bobot tiap tablet 250 mg dengan kandungan nifedipin 20 mg untuk setiap tablet. Kekuatan melekat tablet ditentukan dengan menggunakan lambung kelinci dan uji pelepasan obat menggunakan media dapar NaCl  ditambah 0,5%  natrium lauril  sulfat  pH  1,2 selama  6  jam. Formula  optimum  dianalisa dengan  menggunakan simplex  lattice  design.  Hasil  menunjukkan  bahwa  peningkatan  proporsi Carbopol  940  meningkatkan  kekerasan  tablet mucoadhesive dan  daya  mucoadhesive  sedangkan peningkatan  proporsi  HPMC  K15M  akan  memperlambat  pelepasan  zat  aktif.  Formula  optimum diperoleh pada proporsi HPMC K15M 30,610 mg dan Carbopol 940 19,390 mg. Kata kunci : Nifedipin, mucoadhesive, HPMC K15M, Carbopol 940. _____________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Nifedipin is a calcium chanel blocker has been used for hypertension treatment. Nifedipin has a short  half-life  (2-4  hours),  and  perfectly  absorb  in  stomach.  These  characteristics  indicate  a  good candidate  for  mucoadhesive  formulation.  This  research  aimed  to  optimize  and  determine  the influence of the Carbopol 940 and HPMC K15M proportion on the physical properties of the tablet and  the  drug  release. Tablets  preparation  using  dry  granulation  method was  carried  out  using difference proportion of HPMC K15M (A) and Carbopol 940 (B) for each formula i.e. 0% A: 100% B 940,  25% A:  75% B, 50% A:  50% B,  75% A:  25% B and  100% A: 0% B. The weighting of  each tablet  250 mg with  nifedipin  20 mg  per tablet.  Mucoadhesive  strength was        determined        using rabbit gastric  and the  drug release  using buffer chloride addition  by  0.5% sodium lauryl sulfate pH 1.2  for  6  hours.  Optimum  formula was  analyzed  using  simplex lattice  design  method. The  results showed that increasing proportion of Carbopol 940 increased the tablet hardness and mucoadhesive strength and increasing the proportion of HPMC K15M reduced the drug release. Optimum formula was obtained at proportion of HPMC K15M 30,610 mg and Carbopol 940 mg 19,390 mg Keywords : Nifedipin, mucoadhesive , HPMC K15M, Carbopol 940. _____________________________________________________________________________________

## PENDAHULUAN
Nifedipin  adalah  golongan calcium chanell  blocker yang  digunakan  dalam pengobatan hipertensi. Nifedipin
memiliki  waktu  paruh  yang  cukup singkat yaitu 2-4 jam (Reddy et al. 2012).
Waktu paruh yang singkat menyebabkan nifedipin  harus  diberikan  berulangkali, pemberian yang berulang mengakibatkan konsentrasi  zat  aktif  mengalami  fluktuasi yang signifikan (Siregar & Wikarsa 2008). Karakteristik  yang  dimiliki  nifedipin memungkinkan  obat  ini  dibuat  dalam bentuk sediaan sustained release.
Fakta  yang  ditemui  bahwa  pada sediaan  oral  absorbsi  obat  dibatasi  oleh waktu  tinggal  sediaan  di  gastrointestinal, untuk  mengatasi  hal  ini  dikembangkan suatu  sistem  penghantaran  obat  yang baru  yakni  bentuk  sediaan  yang  dapat dipertahankan  di  lambung  dengan mengontrol waktu tinggal dalam
lambung,  hal  ini  dapat  dicapai  dengan penghantaran obat secara mucoadhesive.
Sistem mucoadhesive sangat  cocok digunakan  untuk  obat  yang  terabsorbsi baik dilambung, nifedipin merupakan zat aktif  yang  terabsorbsi  baik  di  lambung. Untuk  menghasilkan  perlekatan  dan pelepasan  yang  terkontrol  diperlukan eksipien  yang  dapat  mewujudkan  hal tersebut.  Carbopol  940  dan  HPMC K15M digunakan sebagai matriks mucoadhesive karena sifat Carbopol 940 yang  memiliki  kekuatan mucoadhesive yang  tinggi  sehingga  dapat  memberikan perlekatan  yang  kuat  dengan  mukosa lambung,  sedangkan  HPMC  K15M
dipilih  karena  sifat gelling  agent yang
dimiliki sehingga diharapkan bisa mengontrol pelepasan zat aktif.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  nifedipin,  HPMC K15M,  Carbopol  940,  Mg  Stearat,  PVP, avicel ph 101, CaHPO 4 .

## Alat
Timbangan  listrik,  mortir,  stamfer, ayakan  no.18,  mess  30, stopwatch,
mesin  tablet Single  Punch (Korsch), dissolution USP tipe padlle,
Spektrofotometer  UV-Vis  (Hitachi  U- 2900), Friabilator (Erweka  Gmb-H  tipe), hardness tester.
Pembuatan Tablet Mucoadhesive
Tablet  dibuat  dalam  lima  formula, komposisi  seperti  tersaji  pada  Tabel  1. Pembuatan  tablet  mula-mula  dilakukan dengan  mencampur  semua  bahan  pada masing-masing  formula, kecuali  Mg stearate, kemudian  campuran  tersebut dipadatkan  menggunakan  mesin  tablet single  punch.  Massa  padat  tersebut kemudian  dihancurkan  dan  diayak dengan  ayakan  no.  18  dan  mess  30 sehingga  terbentuk  granul.  Granul  yang terbentuk  ditambah  Mg  stearat  dan dilakukan  pentabletan  dengan  mesin tablet single  punch dengan  bobot  250 mg  tiap  tablet.  Pada  granul  dan  tablet yang  terbentuk  dilakukan  uji  sifat  fisik granul  dan  tablet  pada  masing-masing formula.
Tabel 1. Formula tablet lepas lambat mucoadhesive nifedipin Komposisi        Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5 Nifedipin 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 HPMC K15M 25,0 28,75 32,5 36,25 40,0 Carbopol 940 25,0 21,25 17,5 13,75 10,0 PVP 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 Mg Stearat 2,5 2,5                   2,5 2,5 2,5 Avicel 101 82,5 82,5 82,5 82,5 82,5 CaHPO4 82,5 82,5 82,5 82,5 82,5 Bobot tablet 250,0 250,0 250,0 250,0 250,0 Uji Sifat Fisik Granul Mucoadhesive Uji waktu alir
Seberat  100  g  granul  dimasukkan dalam  corong  yang  ditutup  lubang keluarnya,  waktu  yang  diperlukan  untuk keluarnya  granul  dari  corong  dicatat sebagai  waktu  alir  dan  sudut  yang terbentuk dihitung sebagai sudut diam.

## Uji kelembaban
Sejumlah  granul  diletakkan  dalam wadah dan diukur kandungan lembabnya  menggunakan  alat moisture balance,  angka  yang  muncul  pada  alat tersebut  dinyatakan  sebagai  kandungan lembab granul
Uji Sifat Fisik Tablet Mucoadhesive

## Uji daya mengembang
Uji  daya  mengembang  dilakukan dengan  meletakkan  kelima  formula dalam  petri  yang  sudah  berisi  media disolusi, selama 4 jam ukur pertambahan diameter  dan  tinggi  dari  masing- masing tablet.  Daya  mengembang  dihitung dengan rumus:
Daya mengembang = Vt-Vo/Vo ....(1)
Daya mucoadhesive Uji  daya mucoadhesive dilakukan dengan  memodifikasi  timbangan  yang diberi  beban.  Lambung  kelinci  dipotong dan  ditempelkan  pada  objek  glass  yang dijepit, tablet diletakkan di atas lambung dan  ditutup  dengan  objek  glass  biarkan berkontak  sampai  tablet  menempel. Beban dilepaskan, waktu yang dibutuhkan sampai lambung terlepas dari tablet dicatat sebagai
daya mucoadhesive.

## Keseragaman kandungan
Sebanyak  10  tablet  dihaluskan  dan diambil  200  mg,  dilarutkan  dengan  20 ml metanol dan ditambah media disolusi sampai  100  ml  kemudian  dipipet  0,625 ml  dan  ditambah  media  disolusi  sampai 10  ml. Absorbansi  dibaca  pada  panjang gelombang maksimum.

## Penetapan kadar
Sebanyak  20  tablet  ditimbang  dan dirata-rata,  digerus  dan  ditimbang  sesuai rata-rata. Serbuk dimasukkan dalam labu takar  50  ml,  dilarutkan  25  ml  metanol dan ditambah media disolusi sampai 100 ml,  dipipet  1,3  ml  ditambah  media disolusi sampai 50 ml. Absorbansi dibaca pada panjang gelombang maksimum.
10~ Octavia Krisma O, T. N. Saifullah Sulaiman, Ilham Kuncahyo                                     J. Farmasi Indonesia

## Uji Disolusi
Media  dapar  natrium  lauril  sulfat dengan  pH  1,2  dimasukkan  dalam  labu disolusi, pengaduk dayung diatur dengan kecepatan  100  rpm  dengan  jarak pengaduk  dayung  dari  dasar  adalah  2,5 cm.  Tablet  ditimbang  dan  dimasukkan dalam  labu  disolusi.  Suhu  percobaan dipertahankan  berada  dalam  kisaran 37,5°±0,5.  Sampel  diambil  pada  menit ke 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240, 300, dan 360 dengan volume pengambilan 10 ml, setiap pengambilan sampel media disolusi diganti yang baru. Sampel diukur serapannya pada
spektrofotometer panjang gelombang maksimum nifedipin 238,4 nm.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan Tabel 1, granul mucoadhesive nifedipin dengan
komposisi  Carbopol  940  dan  HPMC K15M  sebagai  matriks yang  berbeda mempunyai  sifat  fisik  mutu  granul  yang berbeda  pula.  Hal  demikian juga  terjadi pada tablet yang dihasilkan (Tabel 2)

## Waktu Alir
Berdasarkan  pendekatan simplex
lattice  design terhadap  waktu  alir diperoleh persamaan : Y= 6,87 (A) + 8,05 (B) Keterangan : Y = sifat alir massa tablet (detik,untuk 100 g massa tablet)
A = jumlah HPMC K15M  (bagian) B = jumlah Carbopol 940  (bagian)
Berdasarkan  nilai  koefisien  regresi maka  Carbopol  940  (8,05)  berpengaruh lebih  dominan  dalam  meningkatkan waktu  alir  dibanding  HPMC  K15M
(6,87), hal ini dikarenakan sifat Carbopol 940  yang  higroskopis  menyebabkan granul  menjadi  lembab.  Granul  yang lembab  menyebabkan  gaya  kohesifitas meningkat  sehingga  waktu  alir  akan meningkat.

## Kekerasan
Berdasarkan  pendekatan simplex lattice  design terhadap  kekerasan  tablet diperoleh persamaan berikut:
Y=11,88(A)+12,48(B)+1,14(A)(B)– 2,67 (A)(B)(A-B)
Keterangan : Y= respon kekerasan tablet (kg) A= jumlah HPMC K15M (bagian) B= jumlah Carbopol 940 (bagian)

## Kerapuhan
Berdasarkan  pendekatan simplex lattice design terhadap kerapuhan diperoleh persamaan :
Y= 0,40 (A) + 0,10 (B)
Keterangan :
Y  =  respon  waktu  alir  granul  (detik,untuk
100 g massa tablet)
A = jumlah HPMC K15M  (bagian)
B = jumlah Carbopol 940  (bagian)
Berdasarkan  nilai  koefisien  regresi maka  HPMC  K15M  (0,40)  berpengaruh lebih  dominan  dalam  meningkatkan kerapuhan tablet dari pada Carbopol 940 (0,10), hal ini dikarenakan HPMC K15M mengalami  deformasi  elastis  saat  diberi tekanan  dan  menghasilkan fines lebih banyak sehingga menurunkan kompaktibilitas. Kompaktibilitas menurun menyebabkan kerapuhan
meningkat.
Tabel 1. Hasil uji sifat fisik granul mucoadhesive nifedipin dengan Carbopol 940 dan HPMC K15M sebagai matriks.
Sifat fisik granul Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5 Waktu alir (%) 7,963±0,18 7,851±0,35 7,588±0,25 6,991±0,31 6,916±0,21 Sudut diam (°) 34,84±1,68 36,27±1,23 34,04±1,08 34,98±1,99 32,85±1,06 Kandungan lembab (%) 7,33±0,29 6,13±0,32 6,00±0,44 5,30±0,52 4,83±0,29 Tabel 2. Hasil uji sifat fisik tablet mucoadhesive nifedipin dengan Carbopol 940 dan HPMC K15M sebagai matriks. Sifat fisik tablet Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4 Formula 5 Kekerasan (kg) 12,50±0,50 12,73±1,53 12,57±0,25 11,97±1,00 11,97±0,21 Kerapuhan (%) 0,143±0,02 0,131±0,02 0,251±0,02 0,304±0,08 0,423±0,04 Mucoadhesive (detik) 26,75±0,52 15,13±0,10 11,12±0,07 6,14±0,05 4,46±0,27 Sweeling (cm 3 ) 4,80± 0,40 4,14±0,19 4,89 ±0,59 6,26±0,24 6,69±1,08 Disolusi (%) 70,84±4,84 39,21±0,97 38,81±0,44 34,01±0,46 38,11±0,69 Kadar (%) 90,77±2,76 95,74±1,03 92,046±0,34 98,829±2,48 103,96±2,92 Kandungan (%) 109,70±2,67 98,06±1,34 107,42±4,10 88,92±3,59 105,92±3,44
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 60 120 180
240 300 360
Jumlah obat terdisolusi (%) Waktu (menit) F1 F2 F3 F4 F5
Gambar 1.  Profil  disolusi  tablet  lepas  lambat mucoadhesive nifedipin    dengan  Carbopol  940  dan  HPMC K15M sebagai matriks .
Tabel 3. Kinetika dan mekanisme pelepasan nifedipin pada tablet lepas lambat mucoadhesive Carbopol 940 dan HPMC K15M sebagai matriks . Formula Orde nol Orde satu Model Higuchi Korsmeyer- Peppas Kinetika pelepasan dominan Mekanisme pelepasan dominan r r r n r F1 0,993 0,969 0,958 0,744 0,969 Orde nol Anomalous transport F2 0,991 0,938 0,990 0,596 0,993 Orde nol Anomalous transport F3 0,998 0,964 0,982 0,516 0,976 Orde nol Anomalous transport F4 0,986 0,928 0,994 0,555 0,992 Higuchi Anomalous transport F5 0,996 0,975 0,977 0,476 0,961 Orde nol Anomalous transport Daya Mucoadhesive Berdasarkan  pendekatan simplex lattice design terhadap daya
mucoadhesive didapat persamaan:
Y= 2,01 (A) + 23,43 (B)
Keterangan : Y = respon daya mucoadhesive tablet (detik,untuk 100 g massa tablet) A = jumlah HPMC K15M  (bagian) B = jumlah Carbopol 940  (bagian
Berdasarkan  nilai  koefisien  regresi maka Carbopol 940 (23,43) berpengaruh lebih dominan untuk meningkatkan daya mucoadhesive dibanding  HPMC  K15M (2,01),  hal  ini  dikarenakan  dikarenakan
Carbopol 940 memiliki daya mucoadhesive  yang  lebih  tinggi  yaitu
185  dibanding  dengan  HPMC  K15M yang  memiliki  daya mucoadhesive sebesar 125 (Siregar & Wikarsa 2008).

## Uji Disolusi
Pada  Gambar  1  terlihat  Formula  1 memberikan  pelepasan  yang  konstan pada  menit-menit  pertama  tetapi  pada menit ke 240 terjadi initial burst release, hal ini dikarenakan penggunaan proporsi Carbopol  940  yang  tinggi  menyebabkan matriks akan tererosi hebat saat berkontak  dengan  media  sehingga  F1 memberikan  konsentrasi  pelepasan  zat aktif  yang  paling  tinggi  sedangkan  pada F2,  F3,  F4,  F5  menunjukkan  pelepasan yang  hampir  sama  dan  konstan,  hal  ini
Vol. 12 No. 1, 2015                                                                      Optimasi Formula Tablet Lepas Lambat ~13
dikarenakan  penggunaan  HPMC  K15M yang  membentuk  gel  saat  berkontak dengan media sehingga akan mengontrol pelepasan zat aktif.
Salah  satu  metode  yang  digunakan untuk  mengungkap  hasil  disolusi  adalah dengan dissolution  efficiency (DE).  DE
menunjukkan jumlah obat yang
dilepaskan,  perbandingan  profil  disolusi digambarkan dengan DE360.
Berdasarkan  pendekatan simplex lattice  design  terhadap  DE360  diperoleh persamaan:
Y= 21,78(A)+34,00(B)– 25,21(A)(B) Keterangan : Y = respon DE360 (detik, untuk 100 g massa tablet) A = jumlah HPMC K15M  (bagian) B = jumlah Carbopol 940  (bagian)
Berdasarkan  nilai  koefisien  regresi maka  Carbopol  940  (34,00)  berpengaruh lebih  dominan  dalam  meningkatkan  nilai DE360  dibanding  HPMC  K15M  (21,78), hal  ini  dikarenakan  HPMC  K15M merupakan  matriks  hidrofilik  (Siregar  & Wikarsa  2008)  yang  memiliki  viskositas sangat  tinggi,  saat  berkontak  dengan
media matriks akan membentuk gel yang sangat kuat mengakibatkan  pelepasan zat aktif  dari tablet  akan  terhambat, sehingga akan  didapat  nilai  DE360  yang  semakin kecil.
Kinetika pelepasan Formula I,
Formula  II,  Formula  III,  dan  Formula  V mengikuti  kinetika  pelepasan  orde  nol, dilihat  dari  nilai  koefisien  korelasinya yang  mendekati  nol  sedangkan  Formula IV mengikuti kinetika pelepasan Higuchy. Mekanisme pelepasan dari kelima
formula  mengikuti  kinetika  pelepasan anomalous transport dimana terjadi proses erosi dan difusi.

## Penentuan Formula Optimum
Formula  optimum  didapat  dengan penggabungan  parameter  titik  kritis  yaitu waktu alir, daya mucoadhesive,
kerapuhan, dan  DE360. Dari  hasil simplex lattice design didapat grafik pada Gambar  2.  Formula  optimum  yang diperoleh adalah dengan proporsi
Carbopol  940 sebesar  7,76% dan HPMC
K15M sebesar 12,24%.
Gambar 2. Profil formula tablet lepas lambat mucoadhesive nifedipin paling optimum dengan Carbopol 940 dan HPMC K15M sebagai matriks.

## KESIMPULAN
Peningkatan proporsi  Carbopol  940 pada  tablet  lepas  lambat mucoadhesive nifedipin menyebabkan  kekerasan  dan daya mucoadhesive semakin  meningkat, sedangkan  peningkatan  proporsi  HPMC K15M  menyebabkan  pelepasan  zat  aktif terkontrol  terlihat  dari  formula  dengan konsentrasi  HPMC  K15M  yang  paling tinggi  memiliki  pelepasan  zat  aktif  yang paling  kecil.  Formula  optimum  tablet lepas  lambat mucoadhesive nifedipin didapat  dengan  proporsi  12,24%  HPMC K15M dan 7,76% Carbopol 940.

## DAFTAR PUSTAKA
Bonacucina G, Martelli S, Palmieri GF. 2004.
Rheological,  mucoadhesive  and  release properties of Carbopol gel in hydrophilic  cosolvents. International
Journal of Pharmaceutics 282:115-130.
Carvalho  FC,  Bruschi  ML,  Evangelista  FC, Gremiao  MPD.  2010.  Mucoadhesive drug  delivery  system. Brazilian  Journal of Pharmaceutical Sciences 46
Dharmesh S, Sandip MB, Agham SA, Aghera
N.  2012. Gastro  retentive  drug  delivery system  based  on  natural  mucoadhesive polymers. Shree  H.  N.  Shukla  Institute of Pharmaceutical Education and Research 1.
Indrawati  T,  Agoes  G,  Yulinah  E,  Cahyati  E.
2004.  Pengaruh  kombinasi  Carbopol
934P dan 940P dengan Metolose 90SH- 4000,  90SH-15000  dan  90SH-100000 terhadap daya lekat granul mukoadhesif di  lambung  dan  usus. Majalah  Farmasi Indonesia 15:104-109.
Muthukumaran  M,  Dhachinamoorti  D, Chandra  KBS.  2012.  Fabrication  and evaluation of sustained release mucoadhesive bilayer tablets containing nifedipine. Der Pharmacia Sinica 3:367- 376.
Reddy BVV, Babu GD, Sekhar MC, Sagar KC. 2012.  Design  and  evaluation  of controlled release mucoadhesive buccal tablets of nifedipine. Journal  of Pharmaceutical and Scientific Innovation. 1(1): 58-61. Siregar  CJP,  Wikarsa  S.  2008. Teknologi
Farmasi Sediaan Tablet. Jakarta: EGC.
Siswanto  A,  Soebagyo  S.  2006.  Optimasi sediaan  tablet  lepas  lambat  teofilin dengan  bahan  matrik  HPMC,  Na  CMC, dan  xantan  gum. Majalah  Farmasi Indonesia 17:143-148.
Sofiah S, Faizatun, Riyana Y. 2007. Formulasi tablet  matriks  mukoadhesif  Diltiazem Hidroklorida  menggunakan  Hidroksi
Propil Metil Selulosa dan Carbopol 940.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia 5:53-
58.
Sulaiman  TNS,  Syukri  Y,  Utami  R.  2007. Profil  pelepasan  propanolol  HCl  dari tablet lepas lambat dengan sistem floting menggunakan  matriks  methocel  K15M. Majalah Farmasi Indonesia 18:48-55
Siepmann  S,  Peppas  NA.  2000.  Hydrophilic matrices for controlled drug delivery: An improved  mathematical  model  to predict  the  resulting  drug  release kinetics  (the  :squential  layer”  model). Pharmaceutical  Research 17(10):  1290- 1298.