PENGARUH PEMBERIAN Nigella sativa TERHADAP KADAR IGE, IL-6 PLASMA SERTA SKOR ASTHMA CONTROL TEST PADA ANAK ASMA RINGAN DAN SEDANG
Fadilah Mutaqin*  , Wisnu Barlianto**, Sanarto Santoso***

## Abstrak
Asma adalah penyakit saluran respiratori karena inflamasi kronis yang mengakibatkan obstruksi dan hiperreaktivitas  saluran  respiratori.  Patogenesis  asma  diperankan  oleh  keseimbangan  Th1  dan Th2  yang menstimulasi produksi IgE yang ikatanya dengan sel mast dapat merangsang mediator inflamasi. Selain itu, IL-6 yang diproduksi oleh Th17 juga berperan pada asma. Nigella sativa terbukti dapat menurunkan Th17 dan dapat memperbaiki nilai kontrol asma. Tuuan penelitian ini adalah untuk membuktikan bahwa N. sativa dapat  mempengaruhi  kadar  IgE  dan  IL-6  plasma  serta  perbaikan  skor Asthma  Control  Test (ACT)  pada anak dengan asma ringan dan sedang. Penelitian ini berjenis eksperimental, clinical trial, pre-post control study . Populasi penelitian yaitu penderita asma ringan dan sedang yang dinilai berdasarkan kriteria GINA 2016. Subjek dibagi menjadi 4 kelompok yaitu kelompok A (asma ringan, mendapat terapi short acting beta agonis , kortikosteroid inhalasi dosis rendah dan N. sativa) dan kelompok B (asma sedang, mendapat terapi long  acting  beta  agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah  dan N.  sativa ),  kelompok  C  (kontrol)  (asma ringan, hanya mendapat terapi short acting beta agonis , kortikosteroid inhalasi dosis rendah) dan kelompok D  (asma  sedang,  hanya  mendapat  terapi long  acting  beta  agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah). Pada pasien diuji kadar IgE, IL-6 dan skor ACT sebelum dan sesudah perlakuan yang diberikan perlakuan selama 8 minggu. Data dianalisis secara statistik dengan aplikasi SPSS ver 18. Didapatkan kadar IgE pada kelompok  asma  sedang  (B,  D)  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  asma  ringan  (A,  C)  dan  didapatkan penurunan rerata kadar IgE total pada semua kelompok meskipun nilainya tidak berbeda bermakna (A: p = 0,482,  B:  p  =  0,277;  C:  p  =  0,18;  D:  p  =  0,655).  Didapatkan  penurunan  rerata  kadar  IL-6  pada  semua kelompok  meskipun  nilainya  tidak  berbeda  bermakna  (A:  p  =  0,123;  B:  p  =  0,338;  C:  p  =  0,848;  D:  p  = 0,564).  Terdapat  perbedaan  bermakna  skor  ACT  pada  kelompok  A  (p  =  0,016)  maupun  kelompok  C (kontrol) (p = 003) dibandingkan dengan sebelum perlakuan. Tidak didapatkan hubungan antara kadar IgE dengan  skor  ACT  maupun  IL-6 dengan  skor  ACT  setelah  diberikan N.  sativa (p  >  0,05). N.  sativa dapat menurunkan kadar IL-6 dan IgE plasma pada anak dengan asma ringan dan sedang serta perbaikan skor ACT pada anak dengan asma sedang meskipun nilainya tidak berbeda bermakna, tetapi sangat bermakna pada asma ringan. Tidak terdapat hubungan antara penurunan IgE dan IL-6 plasma dengan peningkatan skor ACT setelah pemberian N. sativa pada anak asma ringan dan sedang.
Kata kunci: asthma control test, IgE, IL-6, Nigella sativa .
EFFECT OF Nigella sativa ON PLASMA IgE, IL-6 LEVELS AND ACT SCORE IMPROVEMENT ON CHILDREN WITH MILD AND MODERATE ASTHMA Abstract
Asthma is a respiratory disease with a basis of chronic inflammation which results in varying degrees of  obstruction  and  hyperreactivity  of  the  respiratory  tract.  The  pathogenesis  of  asthma  is  played  by  the balance of Th1 and Th2 which stimulates the production of IgE whose binding with mast cells can stimulate inflammatory mediators. In addition IL-6 produced by Th17 also plays a role in asthma. Nigella sativa has been proved to reduce Th17 levels and improve the value of asthma control. This research is to prove that N. sativa can affect plasma IgE and IL-6 levels and improve Asthma Control Test (ACT) scores in children with  mild  and  moderate  asthma.  This  research  is  experimental,  clinical  trial,  pre-post  control  study.  The study  population  was  mild  and  moderate  asthma  sufferers  assessed  based  on  the  2016  GINA  criteria. Subjects were divided into 4 groups, group A (mild asthma, receiving short-acting beta agonist therapy, low- dose  inhaled  corticosteroids  and N.  Sativa )  and  group  B  (moderate  asthma,  received  long-acting  beta agonist  therapy,  low-dose  inhaled  corticosteroids  and N.  Sativa ),  group  C  (control)  (mild  asthma,  only received short-acting beta agonist therapy, low-dose inhaled corticosteroid) and group D (moderate asthma, only  received  therapy  long  acting  beta  agonist,  low  dose  inhaled  corticosteroid).  Previously,  the  patients were examined for IgE, IL-6 and ACT scores. Then the patients were given treatment for 8 weeks, then re- assessed levels of IgE, IL-6 and ACT scores after treatment. Data were statistically analyzed using SPSS 18. Obtained IgE levels in the moderate asthma group compared with mild asthma and obtained a mean decrease in total IgE levels in all groups even though the value was not statistically significant (A: p = 0.482; B: p = 0.277; C: p = 0.18 ; D: p = 0.655).  The mean decrease in IL-6 levels in all groups was obtained even
* Program Magister (S2) Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya ** Departemen ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya *** Departemen Mikrobiologi klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: fadilahmutaqin25888@gmail.com
though the value was not significantly different (A: p = 0.123; B: p = 0.338; C: p = 0.848; D: p = 0.564). There  was  a  significant  difference  in  ACT  scores  in  the  mild  asthma  group  after  treatment  in  the  group given N. sativa and the control group (A: p = 0.016; C: p = 003) compared to before treatment. There was no relationship between IgE levels with ACT scores or IL-6 with ACT scores after being given N. sativa (p > 0.05).  The  administration  of N.  sativa can  reduce  plasma  IL-6  and  IgE  levels  in  children  with  mild  and moderate asthma and improve Asthma Control Test scores in children with moderate asthma even though the value is not significantly different, but it is very meaningful to increase ACT scores in mild asthma and there was no relationship between decreased IgE and IL-6 plasma with an increase in the ACT score after administration of N. sativa in mild and moderate asthma children.
Keywords: asthma control test, IgE, IL-6, Nigella sativa .

## Pendahuluan
Asma adalah mengi dan atau batuk yang timbul  secara  episodik  dan  atau  kronis, cenderung  pada  malam  atau  dini  hari,  mu- siman,  ada  faktor  pencetus,  dan  bersifat reversible baik  secara  spontan  maupun dengan  pengobatan,  serta  adanya  riwayat asma  atau  atopi  lain  pada  pasien  atau keluarganya,  sementara  penyebab  yang  lain sudah  disingkirkan.  Prevalensi  asma  di seluruh  dunia  adalah  sebesar  8-10%  pada anak  dan  3-5%  pada  dewasa. 1 Di  Indonesia prevalensi  asma  pada  anak  sekitar  2-16% pada anak usia sekolah dasar, sedangkan di Jawa  Timur,  pada  tahun  2013  tercatat prevalensi asma sebesar 3,9% pada usia 0-14 tahun. 2
Asma merupakan penyakit saluran nafas dengan  ciri  terjadi  inflamasi  saluran  nafas kronis,  produksi  mukus,  hiperresponsif  dan remodeling saluran  nafas. 1 Imunoglobulin  E mempunyai  peran  sentral  dalam  patofisiologi peradangan  pada  alergi  dan  asma.  Interaksi alergen  pada  limfosit  B  dengan  limfosit  T spesifik  akan  menyebabkan  limfosit  B memproduksi  IgE  spesifik  allergen. 3 IgE spesifik  akan  berikatan  dengan  sel-sel  yang mempunyai  reseptor  IgE  seperti  sel mast,  basofil, eosinofil, makrofag dan platelet yang  dapat  menginduksi  sinyal  sel  dan
merangsang  degranulasi  sel  mastosit, sehingga mediator inflamasi akan dilepaskan. 4 Paradigma  keseimbangan  Th2  dan  Th1 dalam  mengendalikan  asma  saat  ini  mulai berubah oleh sel T helper subset ketiga yaitu Th17. 5 Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Barlianto,  terbukti  bahwa  tingkat  Th17  dapat mempengaruhi  derajat  serangan  asma. 6 Salah  satu  faktor  yang  dapat  mempengaruhi sel Th0 menjadi Th17 yaitu interleukin-6. 7
Nigella  sativa (jinten  hitam)  merupakan salah  satu  tanaman  yang  bermanfaat  untuk pengobatan  asma.  Barlianto  menyatakan bahwa  pemberian N.  sativa terbukti  dapat menurunkan  tingkat  Th17  dan  meningkatkan Treg. 6 Pemberian terapi tambahan dengan N. sativa dapat  memperbaiki  nilai  kontrol  asma. ACT  mempunyai  akurasi  yang  lebih  baik untuk penilaian kontrol asma. 8
Sebagaimana  yang  telah  diketahui bahwa N. Sativa mampu menurunkan tingkat Th17  dan  Treg  sehingga  diharapkan  juga mampu menurunkan kadar IL-6 dan IgE pada asma. Tujuan penelitian  ini  untuk  mem- buktikan  bahwa  pemberian N.  Sativa dapat mempengaruhi  kadar  IgE  dan  IL-6  plasma serta  perbaikan  skor Asthma  Control  Test (ACT)  pada  anak  dengan  asma  ringan  dan sedang.

## Bahan dan Metode

## Desain dan Populasi Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental, clinical  trial,  pre-post  control study .  Anak  yang  terdiagnosis  asma  ringan dan  sedang  berdasarkan  kriteria  GINA  2016 dengan  usia  4-14  tahun  yang  merupakan pasien rawat jalan di Poli Alergi Imunologi dan Respirologi  Rumah  Sakit  Saiful  Anwar Malang.  Subjek  dibagi  menjadi  4  kelompok, yaitu  kelompok  A  (asma  ringan,  mendapat terapi  standart short  acting  beta  agonis , kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah  dan N. sativa) dan  kelompok  B  (asma  sedang, mendapat  terapi  standart  long  acting  beta agonis,  kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah dan N.  sativa ),  kelompok  kontrol  pada kelompok  C  (asma  ringan,  hanya  mendapat terapi  standart short  acting  beta  agonis , kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah)  dan kelompok D (asma sedang, hanya mendapat terapi  standart  long  acting  beta  agonis  dan kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah)  tidak diberikan N.  sativa .  Penelitian  ini  telah  men- dapatkan  persetujuan  dari  komite  etik  RS Saiful  Anwar  dengan  nomor  surat:  400/127/ K.3/302/2018.

## Preparasi Nigella sativa
N.  sativa (jinten  hitam)  yang  digunakan minyak  jinten  hitam  dalam  kapsul  lunak  500 mg  (Minyak  Habbatussauda  MADINAH, Indonesia,  POM  TR.123  329  761),  diberikan dengan dosis 15-30 mg/kgBB/hari.

## Pengukuran Kadar IgE dan IL-6
Kadar  IgE  yang  dinilai  adalah  IgE  total pada plasma dengan satuan IU/ml. Kadar IL-6 yang  dinilai  adalah  kadar  IL-6  pada  plasma yang  diukur  dengan  menggunakan  metode flowcytometri.

## Penilaian Asma Control Test  (ACT)
Penilaian tingkat kontrol asma dilakukan dengan ACT yang juga biasa digunakan oleh
penyedia  layanan  kesehatan  di  Indonesia. ACT terdiri dari lima pertanyaan dalam skala total 5-25 dengan masing-masing skala dari 1 – 5.  Kontrol  penuh  ditentukan  sebagai  total skor ACT dari 25.

## Analisis Data
Analisis  data  statistik  dilakukan  dengan menggunakan  SPSS  versi  18.0  dengan tingkat  signifikansi  dari  p  <  0,05.  Normalitas dan  homogenitas  data  diuji  dengan  uji Shapiro-Wilk  dan  uji  Levene,  diikuti  oleh paired  and  unpaired  t-test untuk  analisis komparatif. Korelasi Pearson digunakan untuk mengukur hubungan antara dua variabel.

## Hasil
Penelitian  ini  mendapatkan  sampel  se- banyak  28  anak  yang  terdiagnosa  asma ringan dan asma sedang yang dibagi menjadi 4  kelompok  yang  berjumlah  7  anak  tiap  ke- lompok yaitu kelompok A, B, C, D. Kelompok A (asma ringan, mendapat terapi short acting beta  agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis rendah  dan N.  sativa) ,  kelompok  B  (asma sedang,  mendapat  terapi long  acting  beta agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah dan N.  sativa ),  kelompok  C  (kontrol)  (asma ringan,  hanya  mendapat  terapi short  acting beta  agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis rendah)  dan  kelompok  D  (asma  sedang, hanya  mendapat  terapi long  acting  beta agonis ,  kortikosteroid  inhalasi  dosis  rendah). Distribusi  jenis  kelamin  laki-laki  dan  pe- rempuan  pada  keempat  kelompok  dalam jumlah  yang  hampir  sama  dengan  rentang usia rata-rata dari responden yaitu 7-9 tahun (Tabel 1).

## Kadar  IgE  Sebelum  dan  Setelah  Pemberian N. sativa
Perbandingan  kadar  IgE  sebelum  dan setelah  perlakuan  pada  masing-masing  ke- lompok  dianalisis  menggunakan  uji Mann Whitney.
Berdasarkan  uji  asumsi  normalitas  tidak terpenuhi  (nilai  p  <  0,05)  dan  asumsi homogenitas  juga  tidak  terpenuhi  (nilai  p  < 0,05), sehingga uji yang digunakan adalah uji Mann  Whitney. Hasil  pengujian  dapat  dilihat pada Tabel 2.
Hasil  analisis  kadar  IgE  sebelum  dan sesudah perlakuan dengan menggunakan uji Mann  Whitney, dapat  disimpulkan  bahwa tidak  ada  perbedaan  yang  bermakna  karena nilai p > 0,05,  meskipun dari rerata nilai IgE didapatkan  penurunan  setelah  diberikan N. sativa.
Perbedaan  Kadar  IL-6  Sebelum  dan  Setelah Pemberian N. sativa
Perbandingan  kadar  IL-6  sebelum  dan setelah  pemberian N.  sativa pada  masing- masing kelompok dianalisis menggunakan uji Mann  Whitney. Berdasarkan  Tabel  3  asumsi normalitas tidak terpenuhi (nilai p < 0,05) dan
Tabel  4  asumsi  homogenitas  juga  tidak terpenuhi  (nilai  p  <  0,05),  sehingga  uji  yang digunakan  adalah  uji Mann  Whitney. Hasil analisis  kadar  IL-6  sebelum  dan  sesudah pemberian N. sativa dengan menggunakan uji Mann  Whitney, dapat  disimpulkan  bahwa tidak  ada  perbedaan  yang  bermakna  karena nilai  p  >  0,05  meskipun  dari  rerata  nilai  IL-6 didapatkan  penurunan  setelah  diberikan N. sativa .
Perbedaan  Skor  ACT  Sebelum  dan  Setelah

## Pemberian N. sativa
Analisis  perbandingan  skor  ACT sebelum  dan  setelah  pemberian N.  sativa pada masing-masing kelompok menggunakan uji paired  T (Tabel  4) . Hasil  menunjukkan peningkatan  yang  signifikan  dari  skor  ACT sebelum  dan  setelah  perlakuan  pada kelompok asma ringan (A dan C) (p < 0,05).
Tabel 1. Karakteristik subjek tiap kelompok
Kriteria Kelompok A (n = 7) Kelompok B (n = 7) Kelompok C (n = 7) Kelompok D (n = 7) Jenis kelamin Perempuan Laki-laki 4(4/7) 3(3/7) 3(3/7) 4(4/7) 4(4/7) 3(3/7) 4(4/7) 3(3/7) Rerata usia (tahun) 7,6±4,2 9,8±5,4 7,07±6,5 9,5±5,8
Tabel 2. Perbedaan kadar IgE sebelum dan setelah pemberian N. sativa
Kelompok Kadar IgE ( IU/ml) Selisih Nilai p Sebelum Setelah A 560,73±239,86 356,76±80,12 203,76 0,482 B 724,96±422,56 415,20±302,08 309,76 0,277 C 509,75±171,44 457,47±141,60 52,28 0,180 D 1055,63±478,75 950,29±348,92 105,34 0,655
Keterangan: Signifikan jika nilai p < 0,05
Tabel 3. Perbedaan kadar IL-6 sebelum dan setelah pemberian N. sativa Kelompok Kadar IL-6 Selisih Sig Uji t Sebelum Setelah A 33,41±1,61 32,31±1,14 1,1 0,123 B 39.89±5,93 37.48±4,74 2,41 0,338 C 33,80±1,85 33,44±1,68 0,36 0,848 D 40,95±4,88 40,28±4,70 0,67 0,564 Keterangan: Signifikan jika nilai p < 0,05 Tabel 4. Perbedaan skor ACT sebelum dan setelah pemberian N. sativa Kelompok Skor ACT Selisih Sig Uji t Sebelum Setelah A 18±0,82 21±0,82 3 0,016 B 15,14 ±2,91 19,42±2,30 4,28 0,253 C 17,85±1,21 20,71±0,76 2,85 0,003 D 17,28±1,25 18,57±0,97 1,28 0,406 Keterangan: Signifikan jika nilai p < 0,05
Hubungan antara Kadar IgE dan IL-6 dengan Skor ACT
Berdasarkan  Tabel  5  diketahui  bahwa terdapat korelasi yang signifikan antara kadar IgE  dan  skor  ACT  pada  kelompok  A  (p  = 0,004) dan kelompok C sebelum perlakuan (p =  0,007),  dengan  koefisien  korelasi  negatif yang  kuat  (r  =  -0,911  dan  r  =  -0,889)  yang artinya  semakin  tinggi  kadar  IgE  maka semakin rendah skor ACT dan sebaliknya. Pada  Tabel  6  ditunjukkan  bahwa  pada semua  kelompok  didapatkan  nilai  korelasi antara kadar IL-6 dan skor ACT sebelum dan setelah  perlakuan  lebih  besar  dari  0,05
(kelompok A p = 0,055, p = 0,949; kelompok B p = 0,186, p = 691; kelompok C p = 0,066, p = 0,341; kelompok D p = 0,621, p = 0,858) yang  mempunyai  arti  bahwa  tidak  ada hubungan antara kadar IL-6 plasma dan skor
ACT.
Tabel 5. Uji korelasi kadar IgE dengan skor ACT Kelompok Nilai p Korelasi (r) A Sebelum 0,004 * -0,911 Setelah 0,973 -0,016 B Sebelum 0,102 -0,667 Setelah 0,085 -0,692 C Sebelum 0,007 * -0,889 Setelah 0,879 -0,071 D Sebelum 0,142 -0,615 Setelah 0,114 -0,650
Keterangan: Signifikan jika nilai p < 0,05
Tabel 6. Uji korelasi kadar IL-6 dengan skor ACT Kelompok Nilai p Korelasi (r) A Sebelum 0,055 0, 744 Setelah 0,949 -0,030 B Sebelum 0,186 -0,566 Setelah 0,691 -0,185 C Sebelum 0,066 0,724 Setelah 0,341 -0,426 D Sebelum 0.621 -0,229 Setelah 0,858 0,084 Keterangan: Signifikan jika nilai p < 0,05

## Pembahasan
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental clinical  trial,  pre-post  control study yang  bertujuan  untuk  mengetahui adanya  pengaruh  pemberian N.  sativa terhadap kadar IL-6, IgE, dan skor ACT pada anak  asma  ringan  dan  sedang  serta  hu- bungan antara kadar IL-6, IgE, dan skor ACT. Penentuan  besar  subjek  menggunakan rumus  Federer  pada  empat  kelompok  per- lakuan  dengan  hasil  perhitungan  tiap kelompok memerlukan minimal 6 subjek.
Pada  penelitian  ini  terdapat  empat kelompok  yang  diamati,  kelompok  A  dan  B yaitu  kelompok  asma  ringan  dan  asma  se- dang  yang  diberikan  terapi  standar  dan N. sativa sebagai  perlakuan , sedangkan  ke- lompok  C  dan  D  yaitu asma  ringan  dan sedang  yang  diberikan  terapi  standar  saja sebagai kontrol
Pemberian N.  sativa bermanfaat  se- bagai  imunomodulator,  selain  itu thymo- quinone sebagai  zat  utama  dalam N.  sativa juga  memiliki  efek  antialergi  dan  antiasma serta  memiliki  peran  menguntungkan  pada pencegahan  dan  terapi  berbagai  penyakit alergi. 9 N.  sativa memiliki  beberapa  efek terapi yaitu relaksasi otot trakea dan bronkus, antiinflamasi  dan  imunomodulator,  serta
memiliki  efek  antagonis  terhadap  reseptor muskarinik dan histamin, efek inhibisi tehadap kanal  kalsium  dan  pembukaan  kanal  kalium, dan memiliki efek stimulasi β -adrenoreseptor, yang  semua  mekanisme  tersebut menyebabkan  bronkodilatasi  otot  saluran napas. 10
Pada  kondisi  alergi,  IgE  merupakan molekul  yang  memediasi  reaksi  hiper- sensitivitas tipe 1 (asma alergi, rhinitis alergi, alergi  makanan,  dermatitis  atopi,  alergi  obat dan  alergi  sengatan  serangga. 4 Sintesis  IgE spesifik  tergantung  limfosit  CD4+  Th2  yang mensekresikan sitokin  seperti  IL-4,  IL-5,  IL-9 dan  IL-13.  Interleukin-4  merupakan  sitokin yang  menginduksi  limfosit  B  melakukan switching menjadi  isotipe  IgE. 11 Interaksi alergen  pada  limfosit  B  dengan  limfosit  T spesifik alergen akan menyebabkan limfosit B memproduksi  IgE  spesifik  alergen.  Pajanan ulang oleh alergen yang sama akan mening- katkan produksi IgE spesifik. Imunoglobulin E spesifik  akan  berikatan  dengan  sel-sel  yang mempunyai  reseptor  IgE  seperti  sel mast, basofil, eosinofil, makrofag dan platelet. Bila  alergen  berikatan  dengan  sel  tersebut maka sel akan teraktivasi  dan berdegranulasi mengeluarkan mediator  yang berperan pada reaksi inflamasi. 3
Pada  penelitian  ini,  didapatkan  kadar IgE pada kelompok asma sedang (B,D) lebih tinggi  dibandingkan  dengan  asma  ringan. Setelah  dilakukan  perlakuan,  didapatkan penurunan rerata kadar IgE total pada semua kelompok,  meskipun  nilainya  secara  statistik tidak  berbeda  bermakna.  Kelompok  asma sedang  setelah  diberikan N.  sativa memiliki penurunan  kadar  IgE  terbesar  yang  diikuti oleh asma ringan yang berikan N. sativa dan kelompok kontrol (Tabel 2).
Begitu  juga  pada  penelitian  pen- dahuluan Fattory (2012) menunjukkan bahwa probiotik  dan N.  sativa memiliki  peran sebagai  imunomodulator,  yang  ditandai dengan adanya penurunan jumlah IgE antara sebelum  dan  sesudah  fase build  up ,  dan setelah  fase  rumatan  pada  kelompok  anak asma yang mendapatkan imunoterapi dengan adjuvant  probiotik  dan  atau N.  sativa dibandingkan  dengan  yang  hanya mendapatkan  imunoterapi  saja  meskipun secara  statistik  tidak  signifikan. 12 Sedangkan penelitian  oleh  Sugiono  (2013)    menunjukan hasil  bahwa  pemberian  imunoterapi kombinasi plus N. sativa plus probiotik dapat menurunkan  tingkat  IgE  total  dengan signifikan dan memperbaiki gejala klinis yang dibuktikan  dengan  peningkatan  ACT.  Tetapi pada  pemberian  immunoterapi  saja  juga dapat  menurunkan  tingkat  IgE  dan  me- ningkatkan  ACT  tetapi  nilainya  tidak signifikan.  Perbedaan  ini  disebabkan  oleh kombinasi  imunoterapi, N.  sativa dan probiotik  dapat  meningkatkan  keberhasilan terapi  asma.  Mekanisme  imunoterapi  yaitu dengan  mempromosikan  sel  B  untuk memproduksi IgG4 yang dapat menghasilkan IL-10 dan TGF β. Begitu juga dengan probiotik dan N.  sativa dapat  menginduksi  Treg  yang memproduksi IL-10. 13
Penelitian  lain  menunjukkan  bahwa N. sativa dapat  menurunkan  kadar  IgE.  Hal  ini disebabkan  karena N.  sativa terbukti  dapat menurunkan  jumlah  produksi  sel  Th2 sehingga dapat menurunkan sitokin IL-4 yang
bertanggung  jawab  terhadap  produksi  dari sekresi  IgE.  Selain  itu N.  sativa dapat meningkatkan  kadar  IFN-  yang  dapat menekan  produksi  sel  Th2. 14 N.  sativa juga menurunkan  sel  Th2  dengan  cara  mening- katkan  jumlah  sel  limfosit  T  CD8 + dan menurunkan jumlah sel limfosit T CD4 + . 15 IL-6  merupakan sitokin yang diproduksi oleh  sel  inflamasi  juga  oleh  sel  epitel  paru sebagai respons dari berbagai stimuli seperti allergen,  infeksi  dan  olahraga. 16 IL-6 mempengaruhi  diferensiasi  sel  Th17 dari sel Th0  CD4+  dengan  dibantu  oleh  IL-21,  IL-23 dan TGF- β melalui jalur STAT3-ROR γ t, yang bertanggung  jawab  terhadap  terjadinya netrofilia pada asma alergik. 17
Sel  Th17  menginduksi  produksi  IL-8 secara in vitro , bersama dengan IL-6, TNF- α, granulocyte-macrophage  colony-stimulating factor (GM-CSF),  dan  antigen  terkait pertumbuhan Α  ( GRO- α) pada  sel  epitel bronkial  dan sel  otot  polos  bronkial  manusia dengan  mensekresi  IL-17A  dan  IL-17F.  Sel Th17  mampu  mengaktifkan  neutrofil  dengan mensekresikan  IL-6,  TNF- α, IL-1 β, dan  IL- 17A,  yang  bertindak  secara  sinergis  pada produksi  dan  aktivitas human  neutrophil elastase (HNE)  dan myeloperoxidase pada otot bronkus. 18 Penelitian oleh Neveu (2010) dengan  populasi  asma  ringan  dan  sedang, didapatkan  juga  hubungan  yang  terbalik antara  kadar  IL-6  dan  nilai  fungsi  paru dimana semakin besar kadar IL-6 didapatkan fungsi paru yang semakin kecil. 19
Penelitian  oleh  Koshak  (2018) menunjukkan  bahwa N.  sativa melalui kandungan thymoquinonenya dapat berfungsi sebagai  immunomodulator  yang  dapat menekan  pengeluaran  mediator  IL-2,  IL-6, dan  PGE2  dari  limfosit  T  maupun  IL-6  dan PGE2  dari  monosit. 20 Penelitian  oleh Shahzad  (2008)    membuktikan  bahwa  pem- berian N.  sativa secara  intraperitoneal  pada tikus  dapat  menghambat  respons  imun  tipe Th2 dengan mencegah infiltrasi sel inflamasi dan lesi patologis pada paru.
Pemberian N.  sativa ini  juga  dapat menurunkan produksi nitrit oksida, serum total IgE,  IgG1  dan  ekpresi  mRNA  IL-4,  IL-5,  IL-6 dan TGF β1. 21
Peneltian  ini  menunjukkan  bahwa N. sativa dapat  menurunkan  IL-6.  Hal  ini disebabkan karena pemberian N. sativa dapat menurunkan  kadar  Th17  dan  meningkatkan Treg secara signifikan pada anak asma ringan dan  sedang.  Th17  merupakan  sel  T  yang berfungsi memproduksi IL-17a, IL-17b beserta IL-6.  Dengan  meningkatnya  sel  Treg  yang merupakan sel immunoregulator menginduksi penurunan  sel  Th17.  Adanya  penurunan  sel Th17 maka menurunkan pula produksi IL-6. 6
Hasil  penelitian  ini  menunjukkan  per- bedaan kadar IL-6 yang signifikan pada asma sedang  dibandingkan  dengan  asma  ringan antar  kelompok  pada  sebelum  maupun sesudah  perlakuan.  Setelah  dilakukan perlakuan  didapatkan  penurunan  kadar  IL-6 lebih  tinggi  pada  kelompok  yang  diberikan terapi  standar  dan N.  sativa daripada kelompok  yang  hanya  mendapatkan  terapi standar  saja  meskipun  penuruanya  tidak berbeda bermakna menurut data statistik . Tujuan  jangka  panjang  terapi  asma adalah  pengendalian  gejala  dan  mengurangi risiko, dengan mengurangi beban pada pasien dan risiko terjadinya kekambuhan, kerusakan jalan  napas  serta  efek  samping  obat. 22 Skor ACT merupakan salah satu metode penilaian klinis  asma  dalam  bentuk  variabel  numerik, skor  ≤  19  memiliki  makna  klinis  asma  tidak terkontrol, sedangkan skor > 19 bernilai klinis asma terkontrol baik. 23
Setelah  perlakuan  selama  8  minggu, perbandingan  rerata  perubahan  skor  ACT antara  asma  ringan  terapi  standar  dan  asma ringan  terapi  standar  dengan N.  sativa didapatkan  penurunan  berbeda  bermakna, demikian juga perbandingan rerata perubahan skor  ACT  asma  sedang  terapi  standar  dan asma sedang terapi standar dengan N. sativa didapatkan penurunan meskipun nilainya tidak berbeda  bermakna.  Dapat  dikatakan  bahwa
terdapat perubahan yang bermakna skor ACT sebelum  dan  setelah  perlakuan  pada  ke- lompok  pemberian  terapi  standar  dan N. sativa . Hal ini berarti bahwa pemberian terapi standar  dan N. sativa  pada  anak  asma,  baik ringan  maupun  sedang  bermanfaat  secara klinis, memperbaiki gejala asma.
Pemberian N.  sativa selama  3  bulan menurunkan  gejala  asma,  frekuensi  ke- kambuhan,  mengi  dan  perbaikan  tes  fungsi paru. 10 Studi yang dilakukan Barlianto (2018) pada  mencit  asma  menunjukkan  bahwa N. sativa menghambat airway  remodelling ,  dan memodulasi  respons  imun. 6 Studi  yang dilakukan Aziz (2011)  mengatakan bahwa N. sativa menunjukkan efek imunomodulator dan antiinflamasi,  dapat  digunakan  sebagai alternatif terapi ataupun terapi tambahan pada pemberian  kortikosteroid  sebagai  terapi asma. 9 Kombinasi  imunoterapi  dan N.  sativa menunjukkan  efek  perbaikan  pada  skoring asma. 24 Studi  sebelumnya  telah  banyak menunjukkan  bahwa N.  sativa terbukti memiliki  efek  antioksidan,  antihistamin  dan antiinflamasi.  Perbaikan  klinis  pada  studi  ini dapat disebabkan oleh efek N. sativa sebagai antihistamin,  antiinflamasi  dan  imuno- modulator pada asma. 25
Penelitian  oleh  Sumantri  dan  Muhyi (2015)  menunjukkan  bahwa  pemberian imunoterapi dan N. sativa didapatkan skor tes kontrol  asma  yang  lebih  baik  dibandingkan dengan  pemberian  imunoterapi  saja  dan pemberian  imunoterapi, N.  sativa dan probiotik  didapatkan  skor  yang  lebih  baik lagi. 26, 27 Sementar,  penelitian  yang  dilakukan oleh  Barlianto et  al., didapatkan  hasil  bahwa pemberian  minyak N.  sativa dapat memperbaiki  gejala  klinis  dari  asma  yang dinilai dengan Asthma Control Test . 6 Pada  penelitian  ini  tidak  didapatkan korelasi antara kadar IgE plasma dengan skor ACT  pada  asma  ringan  maupun  sedang setelah perlakuan. Tidak adanya korelasi juga pada  penurunan  kadar  IL-6  dengan peningkatan  skor  ACT  yang  menunjukkan
bahwa  tidak  ada  hubungan  antara  IL-6 dengan skor ACT. Hal ini disebabkan karena IL-6  tidak  hanya  diproduksi  oleh  sel  Th17, tetapi  juga  disekresikan  oleh  sel  nonleukosit seperti  sel  endotel,  hepatosit,  fibroblas, astrosit,  sel  epitel,  alveolar,  adiposit,  miosit, sejumlah  sel  ganas  serta  jaringan  dan  sel lainnya.  Sehingga  ketika  sel  Th17  menurun, IL-6 tetap diproduksi oleh sel yang lain. 16
Terdapat  beberapa  kelemahan  pada penelitian  ini  antara  lain  tidak  dilakukan pemeriksaan  kadar  IL-6  dan  IgE  pada Broncho  Alveolar  Lavage (BAL).  Zaslona pada  penelitianya  mengatakan  bahwa pemeriksaan  BAL  yang  dilakukan  pada  tikus dengan  asma  yang  diberikan Chlorodonat didapatkan  penuruan  total  serum  IgE,  IgG1, dan  OVA-spesifik  IgG1  seiring  dengan penurunan ekspresi IL-4, IL-5, IL-6 dan TGF- β1. 28 Pada penelitian ini juga tidak dibedakan individu  yang  sedang  mengalami  serangan asma  atau  saat  tidak  mengalami  serangan, sehingga dapat mempengaruhi kadar IgE dan IL-6  yang  berperan  pada  saat  terjadi inflamasi.  Adanya  faktor  risiko  pada  setiap sampel  yang  berbeda  berupa  paparan alergen,  atopi,  dan  lingkungan,  yang  sulit dikontrol  oleh  peneliti  sehingga  dapat  terjadi eksaserbasi  dan  mempengaruhi  hasil  kadar IL-6, IgE dan skor ACT saat akhir perlakuan. Kelemahan  lainnya  yaitu  status  gizi  yang berbeda  disebabkan  faktor  sosio-ekonomi pasien  yang  tidak  sama  sehingga mempengaruhi  derajat  maupun  frekuensi serangan  asma.  Asma  merupakan  penyakit yang  disebabkan  dominasi  sel  Th2. Pematangan sel NK dan tingkat aktivasi pada pasien  obesitas  dengan  asma  meningkatkan respons  inflamasi  Th2  dengan  mengatur sekresi  IL-4  dan  IFN- γ. Di  sisi  lain,  radang saluran  napas  dan  respons  berlebih  jalan nafas  dari  penderita  asma  obesitas menunjukkan  gejala  yang  lebih  parah  dan perubahan patofisiologis daripada asma. 29

## Kesimpulan
Pemberian N. sativa dapat menurunkan kadar IL-6 dan IgE plasma pada anak dengan asma ringan dan sedang serta perbaikan skor Asthma Control Test pada anak dengan asma sedang,  meskipun  secara  statistik  nilainya tidak  berbeda  bermakna,  tetapi  dapat meningkatkan  skor  ACT  pada  asma  ringan dengan  bermakna.  Tidak  terdapat  hubungan antara  penurunan  IgE  dan  IL-6  plasma dengan  peningkatan  skor Asthma  Control Test setelah  pemberian N.  sativa pada  anak asma ringan dan sedang.

## Daftar Pustaka
1.  Rahajoe  N,  Kartasasmita  CB,  Supriyatno B,  Setyanto  DB  (Editor).  Pedoman Nasional Asma Anak. Edisi Ke-2. Cetakan
Ke-2. UKK Respirologi Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta. 2016. Hlm.1-80. 2.  Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI. 2013. Hlm. 83 -87. 3.  Yacoub  MR,  Incorvaia  C,  Caminati  M,
Colombo  G.  Immune  Mechanisms  of Allergen  Specific  Immunotherapy. Open Allergy J. 2012; 5(2):47-52.
4.  Samitas  K,  Lötvall  J,  Bossios  A.  B  Cells: from  Early  Development  to  Regulating Allergic  Diseases. Arch  Immunol  Ther Exp. 2010; 58(3):209 – 225.
5.  Park  SJ  &  Lee  YC.  Interleukin-17 Regulation:  an  Attractive  Therapeutic Approach  for  Asthma.  Respir  Res.  2010; 11(1): 78.doi: 10.1186/1465-9921-11-78.
6.  Barlianto  W,  Wulandari  D,  Chusniah  M, Kusuma HMSC, Prawiro SR. Improvement of Th17/Treg Balance and Asthma Control Test Score by Nigella sativa Supplementation in Asthmatic Children: A New Approach to Managing Asthma. Turk J Immunol . 2018; 6(1):1 − 7.
7.  Srirangan  S,  Choy  LH.  The  Role  of Interleukin  6  in  the  Pathophysiology  of Rheumatoid Arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis . 2010; 2(5):247-56. doi: 10.1177/1759720X10378372.
8.  Jia CE, Zhang HP, Yan L, Liang R, Jiang YQ, Powell H, et al. The Asthma Control Test  and  Asthma  Control  Questionnaire for Assessing Asthma Control: Systematic Review and Meta-Analysis. J Allergy Clin Immunol. 2013; 131(3):695-703.
9.  Aziz AE, Sayed NS, & Mahran, LG. Anti- Asthmatic  and  Anti-Allergic  Effects  of Thymoquinone on Experimentally-Induced Hypersensitivity. Egyptian  Journal  of Basic and Clinical Pharmacology. 2011; 1
(3):1-41.
10.  Boskabady  MH,  Keyhanmanesh  R, Khameneh  S,  Doostdar  Y,  Khakzad  MR. Potential Immunomodulation Effect of The Extract  of Nigella  sativa on  Ovalbumin Sensitized Guinea Pigs. J Zhejiang Univ- Sci B. 2011; 12(3):201-209. doi: 10.1631/ jzus.B1000163.
11.  Deo  SS,  Mistry  KJ,  Kakade  AM, Niphadkar  PV.  Relationship  of  Total  IgE, Specific  IgE,  Skin  Test  Reactivity  and Eosinophils in Indian Patient with Allergy.
JIACM . 2010; 11(4):265-271.
12.  Fattory  H,  Tri  AE,  Barlianto  W,  Olivianto E,  Kusuma  HMSC.  Efek  Imunoterapi, Probiotik, Nigella  sativa terhadap  Rasio CD4+/CD8+,  Kadar  IgE,  dan  Skoring Asma. Jurnal  Kedokteran  Brawijaya. 2015; 4(28):328-333.
13.  Sugiono  L,  Olivianto  E,  Nurdiana, Barlianto  W,  Kusuma  HMSC.  The  Effect of  House  Dust  Mite  Immunotherapy,
Probiotic and Nigella sativa in the Number of  CD4 + IL4 + Cell,  Total  IgE  Level  and Asthma  Control  Test  (ACT)  Score. IOSR Journal . 2013; 7(3):32-39.
14.  Lloyd  &  Hesel.  Functions  of  T  Cells  in
Asthma: More Than Just T(H)2 cells. Nat Ref Immunol . 2010; 10(12):838-48.
15.  Kusuma HMSC, Barlianto W, Widodo MA,
Suharto  S.  Crude  Extract  of  Black  Seed ( Nigella sativa ) can Modulate T CD4+ and CD8+  Lymphocytes  in  Asthmatic  Mouse Model. Pediatric  Respiratory  Review . 2012; 13(1):55-61.
16.  Okeny  PK,  Ongom  P,  Kituuka  O.  Serum Interleukin-6 Level as an Early Marker of Injury  Severity  in  Trauma  Patients  in  an Urban  Low  Income  Setting:  a  Cross Sectional Study. BMC Emerg Med. 2015; 15(22).
17.  Rose  SJ.  IL-6  Trans-Signaling  via  the Soluble IL-6 Receptor: Importance for the Pro-Inflammatory  Activities  of  IL-6. Int  J
Biol Sci. 2012; 8(9):1237 – 1247.
18.  Fangwei L, Xinming X, Shaojun L, Rui K,
Bo  Z,  Lan  Y,  et  al.  Interleukin-6  Gene  - 174G/C  Polymorphism  and  Bronchial Asthma  Risk:  a  Meta-Analysis. Int  J  Clin Exp Med. Xi’an . 2015; 8(8):12601-12608. 19.  Neveu  WA,  Allard  JL,  Raymond  DM,
Bourassa LM, Burns SM, Bunn JY, et al. Elevation of IL-6 in the Allergic Asthmatic Airway is Independent of Inflammation but Associates  with  Loss  of  Central  Airway Function. Respir Res . 2010; 11(1):28. 20.  Koshak A, Yousif NM, Heinrich, Fiebich B, Koshak E. Comparative Immunomodulatory  Activity  of Nigella sativa L. Preparations on Proinflammatory Mediators: A Focus on Asthma. Frontiers in Pharmacology . 2018; 9(10):33-89.
21.  Shahzad M, Yang X, Raza A, Sun Q, Han Y,  Zhang  F,  et  al.  Black  Seed  Oil Ameliorates  Allergic  Airway  Inflammation by  Inhibiting  T-Cell  Proliferation  in  Rats. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics . 2008; 22(10):37-43.
22.  Global  Initiative  for  Asthma  (GINA).
Pocket  Guide  for  Asthma  Management and  Prevention . A  Pocket  Guide  For Health Professionals Update 2018. 2018. Pp. 11-15.
23.  Shi Y, Tatavoosian A, Aledia A, George S,
& Galant P. Cut Points for Asthma Control Tests  in  Mexican  Children  in  Orange Country  California. Ann  Allergy  Asthma Immunol . 2010; 109(1):108-113.
24.  Kardani  AK,  Fitri  LE,  Barlianto  W, Olivianto  E,  and  Kusuma  HMSC.  The Effect of House Dust Mite Immunotherapy,
Probiotics  and Nigella  sativa in  the Number of Th17 Cell and Asthma Control Test Score. IOSR journals , 2013; 6:37-47. 25.  Majdalawieh  &  Fayyad.  Immuno- modulatory  and  Anti-Inflammatory  Action of Nigella  sativa and  Thymoquinone:  A
Comprehensive  Review. Int  Immuno Pharmacol. 2015; 28(1):295-304.
26.  Sumantri  DC,  Sumarno,  Barlianto  W, Olivianto  E,  Kusuma  HMSC.  Perbedaan Skor ACT, CD4+CD25+ Foxp3treg, CD4+ IFN- Ɣ pada  Pemberian  Imunoterapi,
Probiotik,  dan Nigella  sativa . Jurnal
Kedokteran  Brawijaya. 2015;  28(4):283- 290.
27.  Muhyi  A,  Barlianto  W,  Kusuma  HMSC. Efek  Pemberian  Imunoterapi,  Probiotik, Nigella  sativa terhadap  Th17,  Neutrofil, dan  Skoring  Asma. Jurnal  Kedokteran Brawijaya, 2015; 28(3):334-339. 28.  Zaslona  Z,  Przybranowski  S,  Wilke  C, Rooijen Nv, Tennenbaum ST, Osterholzer JJ, et  al .  Resident  Alveolar Macrophages Suppress  whereas  Recruited  Monocytes Promote  Allergic  Lung  Inflammation  in Murine  Models  of  Asthma. Journal  of Immunology .  2014;  193(8):4245-53.  doi:
10.4049/jimmunol.1400580.
29.  Chen  YP,  Zhang  JH,  Li  CQ,  Sun  QX,
Jiang  XH.  Obesity  Enhances  Th2 Inflammatory  Response  via  Natural  Killer T  cell  in  a  Murine  Model  of  Allergic Asthma. Int  J  Clin  Exp  Med .  2015;  8(9):
15403 – 15412.