## JURNAL RESPIRASI

## JR
Vol. 1 No. 2 Mei 2015

## Sindrom Hepatopulmoner

## Kowiy Akbar, Isnu Pradjoko
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr Soetomo

## ABSTRACT
Hepatopulmonary syndrome (HPS) is an important complication of liver disease on pulmonary organ; characterized by the triad of liver disease, pulmonary vascular dilatation, and oxygenation defect. Clinical signs and symptoms include dyspnea, platypnea, orthodeoxia, cyanosis, and clubbing finger. The underlying patophysiology involves abnormal vasodilation and angiogenesis in the pulmonary vascular bed, which leads to ventilation-perfusion mismatch, diffusion limitation to oxygen exchange, and arteriovenous shunting. This disorder is thought to be linked to liver cell injury, which stimulates release of endothelin-1 and results in increased expression of endothelin receptors on pulmonary endothelial cells, leading to upregulation of endothelial-nitric-oxide-synthase (eNOS) and subsequent increased production of nitric oxide (NO), ultimately causing vasodilation. Laboratory studies to establish diagnosis includes blood gas analysis and echocardiography, supported by radiology and pulmonary vascular cathetherization. Despite accumulated knowledge about the pathogenesis of HPS, currently there is still no established medical therapy, and liver transplantation remains the definitive treatment for this syndrome. Supportive therapy consists oflong term oxygen administration to prevent desaturation and alleviate dyspnea.
Key words: hepatopulmonary syndrome, hypoxemia, livercirrhosis

## PENDAHULUAN
Kelainan paru pada penderita dengan penyakit liver telah lama diketahui namun penelitian yang terkait masih jarang ditemukan. Patofisiologi yang mendasari biasanya terkait dengan timbulnya kelainan sistem vaskuler paru pada penyakit liver. Komplikasi vaskular ini dapat dibagi ke dalam dua jenis, yaitu sindrom hepatopulmoner (HPS: hepatopulmonary  syndrome )  dan  hipertensi  portopulmoner (PPHTN: portopulmonary hypertension ). Kondisi tersebut biasanya ditandai dengan adanya dispnea dan tidak mudah dibedakan dengan penyebab dispnea yang lain pada penderita dengan penyakit liver lanjut (misalnya anemia, asites, hidrotorak hepatik, kelemahan otot, dan penyakit  paru  obstruktif  kronis). 1 HPS  dan  PPHTN sendiri  mempunyai  perbedaan  prevalensi,  patomekanisme, konsekuensi klinis, dan terapi.
HPS  didefinsikan sebagai  suatu  komplikasi penyakit liver  yang  menyebabkan  vasodilatasi  dan  defek  oksigenasi pada  arteri  intrapulmoner,  tanpa  adanya  penyakit kardiopulmoner  intrinsik.  Ketiadaan  penyakit  kardio pulmoner  tersebut  perlu  diperhatikan  dalam  diagnosis  HPS, karena  gejala  yang  ditimbulkan  dapat  juga  disebabkan  oleh penyakit jantung atau paru primer. HPS sebagian besar
mengenai  penderita  usia  dewasa,  tetapi  juga  bisa  terjadi pada anak-anak. 2
Hubungan antara  penyakit liver dan  kelainan  paru pertama  kali  didokumentasikan  pada  tahun  1884  oleh Fluckiger  di  rumah  sakit  Dr  Kussmaul  di  Strassburg  yang melaporkan  seorang  wanita  dengan  penyakit  sirosis  liver berat, sianosis perifer,  dan  jari  tabuh  ( clubbing finger ). Autopsi  pada  penderita  tersebut  yang  dilakukan  oleh Profesor  von  Recklinghausen  menunjukkan  suatu  dilatasi difus  dari  pembuluh  darah  intrapulmoner.  Pada  tahun  1935, Snell  melaporkan  tiga  penderita  sirosis  yang  mengalami penurunan  saturasi  arteri.  Pada  tahun  1977,  Kennedy  dan Knudsen  pertama  kali  menggunakan  istilah  sindroma hepatopulmoner,  dengan  mengambil  analogi  sindroma hepatorenal,  untuk  mendeskripsikan  kumpulan  gejala hipoksemia,  vasodilatasi  intrapulmoner,  dan  penyakit liver.  Sherlock  mendefinisikan  sindrom  ini  sebagai  kondisi hipoksemia arterial (ditandai dengan PaO 2 <80 mmHg) pada  penderita  dengan  sirosis  liver  yang  tidak  menderita penyakit kardiopulmoner. 3
Tujuan  dari  makalah  ini  adalah  membahas  lebih  jauh tentang  sindrom  hepatopulmoner,  yang  merupakan  salah satu  penyebab  gangguan  pernapasan  pada  penderita  penyakit liver, serta mengingat prevalensinya yang lebih tinggi
dibandingkan kelainan vaskuler paru terkait kerusakan liver yang lain, seperti hipertensi portopulmoner.

## Perubahan Struktur PATOFISIOLOGI
Tanda  dari  perubahan  vaskular  pulmoner  pada  HPS adalah  dilatasi  pembuluh  darah  pada  tingkat  prekapiler, kapiler  dan  postkapiler.  Perubahan  anatomis  dari  struktur mikrovaskular  pulmoner pada  penderita  sirosis  dan  HPS pertama  kali  didokumentasikan  pada  tahun  1956  oleh Rydell dan Hoffbauer, yang pada pemeriksaan post mortem mengidentifikasi sejumlah anastomosis  intrapulmoner pada penderita  dengan  sirosis  dan  sianosis.  Beberapa  tahun setelahnya,  Berthelot  dkk  menggunakan  injeksi  gelatin mikroopak untuk  menunjukkan dilatasi cabang perifer kecil dari arteri pulmonalis pada tingkat prekapiler dan kapiler dari paru dan adanya spider nevi di pleura. 4

## Perubahan Fungsional
Beberapa mekanisme telah diajukan untuk menjelaskan terjadinya  hipoksemia  pada  HPS:  ketidakcocokan (mismatch)  ventilasi-perfusi  (lemahnya  vasokonstriksi hipoksik pulmoner, yang terjadi pada sekitar 30% penderita dengan  penyakit  liver  lanjut  diduga  merupakan  penyebab utama),  peningkatan  shunt  intrapulmoner,  dan  penurunan difusi  oksigen  dari  alveoli  ke  kapiler.  Kontribusi  relatif dari tiga faktor tersebut bervariasi. Stadium ringan HPS behubungan  dengan  ketidakcocokan  ventilasi-perfusi dan  terbentuknya  shunt  intrapulmoner  tapi  jarang  dengan penurunan difusi, sedangkan pada HPS berat  ketiga faktor tersebut  dapat terjadi  bersamaan.  Mekanisme  penurunan difusi  pada  HPS  diperkirakan  karena  adanya  dilatasi  dan peningkatan  diameter  kapiler  pulmoner  (15-500um), sehingga molekul oksigen dari alveoli tidak bisa berdifusi ke  bagian  tengah pembuluh  darah  yang terdilatasi  untuk mengoksigenasi  hemoglobin  pada  eritrosit  di  bagian tersebut. Perburukan difusi ini dicerminkan dengan
penurunan  nilai  kapasitas  difusi  (DLCO)  pada  penderita sindrom  hepatopulmoner.  Suplementasi  oksigen  dapat memperbaiki  kondisi  penderita  karena  menyebabkan peningkatan  tekanan  oksigen  yang  cukup  untuk  secara parsial  mengatasi  gangguan  difusi  ini.  Walaupun  volume darah  kapiler  sepertinya  meningkat  akibat  dilatasi, gangguan  difusi  oksigen  bisa  menjadi  lebih  buruk  oleh karena  tingginya  cardiac  output  (biasa  disebut  sirkulasi hiperdinamik  yang  ditemukan  pada  30-50%  penderita dengan  sirosis  liver)  yang  memperpendek  waktu  transit eritrosit. 5

## Patogenesis
Mekanisme sindrom hepatopulmoner terutama berhubungan  dengan  vasodilatasi  intrapulmoner  dan deoksigenasi  arterial.  Peningkatan  produksi  nitrat oksida(NO)  intrapulmoner  dianggap  memainkan  peranan penting  dalam  patogenesis  vasodilatasi  intrapulmoner pada  penderita  sirosis  hepatis  dengan  HPS.  Level  NO yang  diproduksi  ditemukan  berkorelasi  dengan  keparahan penyakit  liver,  perubahan  difusi  gas  dan  hemodinamik, serta  perbaikan  gejala  setelah  transplantasi  liver.  Pada hewan  percobaan  dengan  HPS,  di  mana  sirosis  diinduksi dengan  ligasi  duktus  empedu,  ditemukan  peningkatan endothel-nitric-oxyde-synthase  (eNOS)dan  inducible- nitric-oxyde-synthase  (iNOS),  ekspresi  NO-synthase,  dan peningkatan  produksi  NO  di  paru.  Penghambatan  NOS oleh  N G -nitro-L-arginin  metil  ester(L-NAME)  mencegah perburukan  hipoksemia  pada  tikus  yang  menderita  HPS, dengan  demikian  hal  ini  mendukung  peran  patogenesis dari  NO.  Metilen  biru,  suatu  agen oksidasi  yang  memblok stimulasi  guanilat  siklase  oleh  NO,  dapat  memperbaiki hipoksemia  (melalui  reduksi  shunt  intrapulmoner)  dan sirkulasi  hiperdinamik  pada  hewan  coba  dengan  sirosis dan  HPS  berat.  Pengamatan  pada  hewan  selanjutnya menunjukkan  bahwa  peningkatan  eNOS  disebabkan  oleh peningkatan  produksi  dan  pelepasan  endothelin-1  oleh  liver. Sedangkan peningkatan ekspresi iNOS distimulasi oleh
Gambar1. Mekanisme Hipoksemia Arterial Pada Sindrom Hepatopulmoner 6
Keterangan Gambar:
A  : Paru normal, dimana tidak terjadi gangguan ventilasi dan perfusi B  : Sindroma hepatopulmoner, dimana terjadi gangguan difusi akibat dilatasi abnormal kapiler paru serta ventilation perfusion mismatch akibat adanya shunting abnormal intrapulmoner.
kenaikan  leveldari  sitokin  (seperti  TNF- α dan  interleukin-6) serta  endotoksin,  yang  disebabkan  oleh  translokasi  bakteri (akibat  kegagalan  barrier  usus  yang  terjadi  pada  lebih  dari 70%  tikus  yang  sirosis).  Penekanan  iNOS  oleh pentoxyfilin mengurangi produksi NO, dan pencegahan translokasi bakteri oleh antibiotik profilaksis  memperbaiki  tingkat keparahan HPS pada tikus percobaan. 7

## MANIFESTASI KLINIS
Pada banyak penderita, gejala dan tanda klinis dari penyakit liver kronis akan nampak. Ini termasuk tanda seperti  perdarahan  gastrointestinal,  varises  esofagus,  asites, eritema  palmaris,  hepatomegali,  splenomegali,  dan  ikterus. Spider nevi pada kulit ditemukan dengan jumlah yang signifikan  pada  penderita  HPS,  dan  hal  ini  dapat  dianggap sebagai tanda dermatologis yang menunjukkan adanya vasodilatasi intrapulmoner. Gejala dan tanda yang lebih spesifik ke sistem respirasi yaitu dyspnea (pada aktivitas maupun  pada  saat  istirahat),  platypnea,  ortodeoksia,  sianosis dan jari tabuh ( clubbing finger ) (Lihat Gambar 2; adanya
Gambar 2. Manifestasi klinis penderita HPS 9
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 2 Mei 2015: 60 − 66
sianosis,  jari  tabuh  ( clubbing  finger ),  dan  penggunaan oksigen  jangka  panjang  melalui  trakeostomi).  Sangat khas  namun  tidak  patognomonis  adalah  platypnea,  yaitu peningkatan  dyspnea  pada  saat  berdiri  tegak  dan  dyspnea berkurang  pada  posisi  tidur  telentang,  dan  ortodeoksia (penurunan  SaO 2 >  5%  atau  PaO 2 ≥ 4  mmHg  dari  posisi telentang ke posisi berdiri tegak). 8

## PEMERIKSAAN PENUNJANG

## Echokardiografi Transthorakaldengan Kontras
Teknik  ini  merupakan  alat  skrining  kualitatif  yang sensitif  dan  non  invasif  untuk  mengetahui  vasodilatasi intrapulmoner  sehingga  termasuk  dalam  standar  baku diagnosis.  Pemeriksaan  ini  memiliki  metode  yang  mudah dilakukan  yaitu  dengan  menggunakan  kontras  berupa normal  salin  biasa  yang  diagitasi(10  mL  dikocok  tangan) sehingga tercipta buih kecil ( microbubble ) dengan diameter 90  μm,  yang  akan  diinjeksikan  ke  vena  perifer  di  ekstremitas atas.  Pada  orang  sehat,  buih  kecil  yang  tercipta  oleh  agitasi terjebak  di  kapiler  pulmoner  dan  secara  aman  direabsobrsi sehingga tidak tampak pada atrium kiri. Buih kecil yang dideteksi  di  atrium  kanan  dan  penampakan  langsung  di atrium  kiri  menandakan  adanya shunt intrakardiak  kanan- kiri,  di  mana  penampakan  lebih  lanjut  di  bilik  kiri  jantung (setelah  lebih  dari  tiga  siklus  jantung,  sesuai  dengan  waktu perjalanan  sirkulasi  pulmoner)  menunjukkan  adanya vasodilatasi  intrapulmoner  yang  definitif.  Teknik  ini menunjukkan  hasil  yang  lebih  sensitif  dibandingkan  hasil scanning perfusi  paru  untuk  pendeteksian  vasodilatasi intrapulmoner,  sehingga  bisa  digunakan  sebagai  alat skrining pilihan pertama untuk HPS. 10

## Echokardiografi Transesofagus
Echokardiografi  transesofagus  bisa  menjadi  pengganti echokardiografi transtoraks dengan sensitivitas yang lebih
Gambar 3. Gambaran Echokardiografi Transthorakaldengan Kontras Microbubble pada Sindrom Hepatopulmoner 10
Keterangan Gambar: A. Gambaran ekokardiogram sebelum pemberian cairan saline dengan kontras microbubble udara, tidak tampak opasifikasi di keempat ruang jantung.
B.  Gambaran ekokardiogram sesaat setelah pemberian cairan saline dengan kontras microbubble udara, tampak opasifikasi di atrium kanan dan ventrikel kanan
C.  Gambaran ekokardiogram lima siklus kardiak setelah pemberian kontras, tampak opasifikasi di atrium kiri yang menunjukkan bahwa microbubble berhasil melewati sistem kapiler pulmoner yang terdilatasi secara abnormal pada sindrom hepatopulmoner.

## Akbar dan Pradjoko: Sindrom Hepatopulmoner
baik untuk mendeteksi vasodilatasi intrapulmoner. Hal tersebut  dikarenakan  padametode  ini  bisa  memperlihatkan pergerakan kontras memasuki atrium kiri jantung dari vena pulmonalis, sehingga dapat membedakan shunt intrapulmoner  pada  HPS  dengan shunt intrakardiak. Meskipun  demikian,  metode  ini  lebih  invasif,  membutuhkan kondisi sedasi pada beberapa pasien, dan menimbulkan resiko  perdarahan  pada  penderita  dengan  varises  esofagus. Echo  transesofagus  masih  belum  direkomendasikan  sebagai metode skrining dan diagnosis rutin. 11

## Scanning Perfusi Paru
Derajat  dilatasi  vaskular  yang  terjadi  pada HPS bisa diketahui secara kuantitatif menggunakan albumin makroagregasi 99mtechnetium yang  diinjeksi  dan  berfungsi sebagai  penanda.  Pada  individu  yang  sehat,  mayoritas  dari albumin yang dilabeli (berdiameter 20-60 um) terjebak di kapiler intrapulmoner (dengan diameter 8-15 um). Pada penderita  dengan  vasodilatasi intrapulmoner,  penanda radioaktif tersebutdapat melewati kapiler paru sehingga sampai ke organ ekstrapulmoner, seperti otak, ginjal dan liver, sehingga rasio level penanda tersebut di ekstra pulmoner dibandingkan dengan di paru dapat dihitung. Pada individu yang sehat, nilai rasio tersebut adalah 3-6 %,  sedangkan  pada  penderita  dengan  HPS  rasio  tersebut meningkat  menjadi 10-71%.  Kelemahan  dari metode ini adalah ketidakmampuan untuk membedakan antara shunt intrakardiak dengan  vasodilatasi intrapulmoner. Sebagai tambahan, sensitivitasnya lebih rendah daripada echokardiografi transtoraks dalam mendeteksi HPS. 12

## Tes Perfusi Paru dan Analisis Gas Darah
Satu-satunya  parameter  untuk  mengetahui  fungsi  difusi paru yang abnormal pada HPS adalah pengukuran nilai kapasitas difusi (DLCO), di mana terjadi penurunan nilai DLCO. 13
Analisis gas darah arterial selama istirahat, di mana penderita menghirup udara ruangan tanpa suplementasi oksigen  digunakan  untuk  mengetahui  diagnosis  dan tingkat keparahan HPS. Pengukuran PaO 2 saja untuk menilai  oksigenase  arterial  bisa  dibawah  perkiraan  derajat keparahan  karena  adanya  hiperventilasi  yang  umum  terjadi pada  penderita  sirosis.  Perbedaan  tekanan  oksigen  alveolar- arterial(AaDO 2 ) lebih akurat karena metode tersebut juga mempertimbangkan  tekanan  parsial  karbondioksida,  yang rendah  akibat  hiperventilasi.  Tingkat  keparahan  HPS  dibagi sebagai  berikut:  ringan  (PaO 2 >  80  mmHg),  sedang  (PaO 2 < 80->60  mmHg),  berat  (PaO 2 <60->  50  mmHg)  dan  sangat berat  (PaO 2 <50  mmHg);  dengan  catatan  nilai  AaDO 2 >  15 mmHg. Nilai PaO 2 < 65 mmHg saat istirahat memiliki nilai prediktif tinggi ( positive predictive value =100%) untuk diagnosis HPS pada penderita sirosis yang tidak disertai penyakit kardiopulmoner primer. 14

## Radiogafi Dada
Radiografi dada sangat sering tidak khas. Kadang- kadang terlihat gambaran peningkatan interstitial marking di bagian bawah paru, seperti pada gambar 4 terlihat
Gambar 4. Gambaran foto thorax pada seorang penderita HPS
opasitas  pada  paru  kanan  bagian  bawah  serta  pelebaran arteri pulmonalis (tanda panah). 15

## Angiografi Pulmoner
Krowka  dkk  mendemonstrasikan  dua  pola  angiografik (Lihat Gambar 5): tipe I (difus) dan tipe II (fokal). Pola tipe  I  merupakan  pola  yang  paling  sering (85%)  yang dapat  berupa  abnormalitas  minimal  yang  dicirikan  dengan pembuluh  darah  normal  atau  abnormalitas  vaskular arteri  difus  yang  jelas  pada  jenis  yang advanced .  Tipe  II biasanya  berupa  adanya  arteriovenous shunt fokal  dan berhubungan  dengan  buruknya  respon  terhadap  pemberian 100%  oksigen(PaO 2 <  300  mmHg).  Pemeriksaan  angiografi pulmoner  sebaiknya  dipertimbangkan  pada  penderita  HPS yang  mempunyai  respon  buruk  terhadap  oksigen  100%,  di manaterapi  embolisasi  untuk  mengatasi  arteriovenous shunt dapat dikerjakan. 16

## Computed Tomography(CT) Scanning
High resolution CT Scan (HRCT) dapat mendukung diagnosis dengan menunjukkan adanya dilatasi pembuluh pulmoner perifer, seperti pada gambar 6 didapatkan Pada penderita HPS didapatkan pembuluh pulmoner perifer yang lebih lebar dibandingkan orang normal (tanda panah) 17
Gambar  5. Dua  Tipe  Gambaran  Angiografi  Pulmoner  pada HPS 16
Keterangan Gambar 5: a.   Tipe I jenis advanced yang ditandai abnormalitas vaskular arteri difus ( spongy/blotchy appearance ) b.   Tipe II yang ditandai shunt arteriovenous fokal
penyakit  arteri  koroner,  gagal  jantung  kongestif),  dan  HPS bisa  terjadi  bersama  penyakit  kardiopulmoner  primer. Kontribusi  HPS  terhadap  deoksigenasi  arterial  pada penyakit  kardiorespirasi  primer  sangat  sulit  dibuktikan  dan membutuhkan teknik investigasi tambahan, seperti teknik eliminasi gas inert  multipel (MIGET: multiple inert gas elimination  technique )  yang  belakangan  ini  menjadi  metode yang paling akurat.  Bagaimanapun,  MIGET tidak bisa digunakan  untuk  pemeriksaan  rutin  di  banyak  pusat  medis. 99m  technetium  scan relatif  spesifik  untuk  vasodilatasi intrapulmoner yang berhubungan dengan  HPS.  Sebagai tambahan, echo-kontras juga sangat spesifik. 19
Gambar 6. Perbandingan CT Scan thorax pada penderita HPS (a) dengan orang normal (b).
Dari  berbagai  tanda  dan  gejala  yang  ditemukan  baik  dari pemeriksaan  fisik  maupun  pemeriksaan  penunjang,  dapat dibuat  suatu  kriteria  diagnosis  sindrom  hepatopulmoner yang di rangkum dalam tabel berikut ini.

## DIAGNOSIS BANDING

## HPS dan Komorbiditi Kardiopulmoner
Penderita  dengan  sirosis  liver  sering  didapatkan  juga menderita  penyakit  kardiogenik  dan  pulmoner  (seperti penyakit paru obstruksi kronis, fibrosis paru, efusi pleura,
Tabel 1. Kriteria Diagnosis pada Sindrom Hepatopulmoner

## HPS dan PPHTN
Manifestasi  gangguan  vaskuler  paru  pada  kelainan  hati yang  tersering  adalah  sindrom  hepatopulmoner  (HPS)  dan hipertensi  portopulmoner.  Perbandingan  antara  keduanya dapat dilihat pada tabel berikut ini.

## TATALAKSANA

## Transplantasi Liver Ortotopik
Sejak  tahun  1990  beberapa  kasus  dilaporkan menunjukkan perbaikan  lengkap dari HPS  setelah dilakukan  transplantasi  liver  ortotopik ( OLT: ortotopic liver transplantation ), di mana PaO 2
18 Variabel Kriteria Defek oksigenasi PaO 2 < 80 mmHg atau AaDO 2 ≥ 15 mmHg pada udara ruangan Dilatasi vaskuler paru   Temuan positif microbubles di atrium kiri pada pemeriksaan ekokardiografi dengan kontras atau uptake abnormal zat kontras radioaktif di otak (> 6%) pada pemeriksaan scanning perfusi paru Penyakit liver Hipertensi portal dengan atau tanpa disertai sirosis Derajat keparahan: Ringan AaDO 2 ≥ 15 mmHg, PaO 2 ≥ 80 mmHg Sedang AaDO 2 ≥ 15 mmHg, PaO 2 60 - 79 mmHg Berat AaDO 2 ≥ 15 mmHg, PaO 2 50 - 59 mmHg Sangat Berat AaDO 2 ≥ 15 mmHg, PaO 2 < 50 mmHg (< 300 mmHg dengan oksigen 100%)
Tabel 2. Persamaan dan perbedaan sindrom hepatopulmoner (HPS) dan hipertensiportopulmoner (PPHTN) 20 HPS PPHTN Penyebab Hipertensi portal hepatik dan non hepatik, penyakit liver tanpa hipertensi portal Patologi/ vasodilatasi kapiler dan pre/post kapiler patofisiologi pulmoner Prevalensi pada sirosis 5-32% Gejala dispnea, platipnea, spider naevi Analisis Gas Darah hipoksemia, ortodeoksia Hipertensi portal hepatik dan non hepatik
vasokonstriksi  pulmoner, proliferasi tunica  intima, hipertrofi tunica media 0,5-4% dispnea saat aktivitas, nyeri dada, edema perifer, sinkop hipoksemia pada stadium lanjut Radiografi dada biasanya normal (terjadi peningkatan interstitial tanda hipertensi pulmoner (pelebaran arteri pulmonalis) marking pada sekitar 14% kasus) Echo-kontras opasifikasi lambat(>3-6 siklus jantung) di atrium kiri   biasanya negatif Kardiak output meningkat tetap sampai menurun PVR (Pulmonary menurun meningkat Vascular Resistance) Transplantasi Liver Perbaikan pada > 80% pasien Hanya diindikasikan pada derajat ringan sampai sedang
kembali pada batas normal. Saat ini hampir semua transplantasi liver dilakukan secara ortotopik, di mana organ liver resipien diangkat dan diganti liver donor.  Transplantasi  secara  heterotopik,  dimana liver  resipien  tidak  diangkat  sudah  jarang  dikerjakan. Perbaikan  lengkap  HPS  telah  diobservasi  pada  >80% pasien,namun  waktu  yang  diperlukan  untuk  mencapai oksigenasi  arterial  normal  bervariasi  antara  2  minggu sampai  lebih  dari  14  bulan.  HPS  sekarang  dianggap sebagai indikasi OLT pada banyak pusat medis, terutama  pada  populasi  pediatrik.  Penderita  dengan HPS berat(PaO 2 <50 mmHg) mempunyai mortalitas postoperasi  yang  lebih  tinggi  (30%).  Pada  beberapa studi terakhir menunjukkan bahwa PaO 2 < 50mmHg saja atau disertai fraksi shunt > 20% (hasil skanning perfusi  paru) merupakan  prediktor  terkuat  dari mortalitas post operasi. 21

## Pengobatan Farmakologis
Sejumlah kecil percobaan klinis telah dilakukan, diantaranya  meliputi  penggunaan  analog  somatostatin (octreotide),  indometasin,  NO  synthase  inhibitor, almitrine,  metilen  biru,  dan  propanolol.  Namun belum  ada  studi  yang  mendemonstrasikan  perbaikan konsisten pada oksigenasi arterial dengan terapi medikamentosa. 22

## Embolisasi
Embolisasi coi telah dilaporkan dapat memperbaiki oksigenasi  arterial  pada  suatu  kasus  dengan  hasil angiografik pulmoner berupa HPS tipe II. 23

## Shunt Intrahepatik Portosistemik Transjugular
Secara  teori,  bisa  diusahakan  pengurangan  hipertensi portal  untuk  memperbaiki  HPS.  Pada  laporan  terkini,  empat kasus  menunjukkan  efek  menguntungkan  dari  pembuatan shunt intrahepatik portosistemik transjugular (TIPS) pada HPS.  Namun  ada  juga  kasus  lain  yang  melaporkan  bahwa tidak  ada  perbaikan  pada  penderita  HPS  setelah  dilakukan intervensi ini. Sampai saat ini belum ada data dari studi prospektif terkini yang bisa digunakan untuk menarik kesimpulan. 24

## Terapi Oksigen Jangka Panjang
Penderita HPS dengan hipoksemia berat (PaO 2 < 60 mmHg)  saat istirahat seharusnya  mendapatkan terapi oksigen  aliran  rendah  jangka  panjang  yang  berkelanjutan. Meskipun demikian, tidak ada data yang bisa digunakan untuk mengetahui efikasi terapi ini. 25

## PROGNOSIS
Penderita dengan sirosis dan HPS memiliki prognosis yang lebih buruk dibandingkan tanpa HPS. Meski
setelah  penderita  menjalani  transplantasi  liver,  HPS  tetap berhubungan  dengan  buruknya  prognosis.  Calon  penderita untuk  transplantasi  liver  seharusnya  di  saring  untuk HPS  dan  penderita  hipoksemik  dengan  HPS  sebaiknya diproritaskan pada daftar tunggu transplantasi. 26

## KESIMPULAN
Diagnosis  HPS  sebaiknya  dipertimbangkan  pada setiap  penderita  dengan  penyakit  liver  yang  disertai dyspnea  dan  deoksigenasi  arterial  tanpa  adanya  penyakit kardiopulmoner  primer.  Prevalensi  HPS  pada  penderita sirosis  relatif  tinggi(sekitar  5-32%)  dengan  mortalitas yang  juga  tinggi.  Patofisiologi  sindrom  ini  ditandai  oleh vasodilatasi  difus  intrapulmoner  atau  kadang  oleh shunt arteri-vena.  Perubahan  fungsional  yang  diakibatkan adalah mismatch ventilasi/perfusi,  peningkatan shunt kanan-kiri,  dan  gangguan  difusi.  Peningkatan  produksi nitrat  oksida  tampaknya  merupakan  mediator  utama untuk  vasodilatasi.  Diagnosis  terutama  didasarkan  pada analisis  gas  darah  (penurunan  tekanan  oksigen  arteri disertai  peningkatan  perbedaan  tekanan  oksigen  alveolar- arterial)  dan  konfirmasi  adanya  vasodilatasi  pulmoner  oleh pemeriksaan  echokardiografi  kontras  atau  hasil  skanning makroagregasi  albumin 99m  technetium .  Terapi  yang  telah terbukti  efektivitasnya  sampai  saat  ini  hanya  transplantasi liver.  Penelitian  saat  ini  berfokus  pada  mediator  yang berperan  pada  vasodilatasi  intrapulmoner  seperti  NO  dan hemooksigenase.

## DAFTAR PUSTAKA
1.    John  E.  Fitzgerald,MD.  The  Hepatopulmonary  Syndrome.Lesson 8.Volume 13.
2.  Mokhashi MS. Hipoxaemia  -  Think of the Liver! Every  internist shoud be were of the hepatopulmonary syndrome. Postgrad Med J.
1999; 295: 75-77
3.    Roisin  RR.  The  hepatopulmonary  syndrome:  new  name,  old complexities. Thorax 1992; 47: 897-902
4.    Roisin  RR.  The  hepatopulmonary  syndrome:  The  paradigm  of  liver - induced hypoxaemia In Bailere,s: Clinical Gastro Enterology.Vol 11/2June 1997
5.  Krowa MJ. Hepatopulmonary syndromes.Gut. 2000; 46: 1-4 6.  Sherlock S,Doeley J. Disease of the liver and Billiary system. 10th edition. Oxford. Blackwell Sci Publ. 1997
7.  Iwakiri Y, Groszmann R. The Hyperdynamic Circulation of Chronic Liver Diseases: From the Patient to the Molecule.
8.   Rollan  MJ,  et  al.  Value  of  contrast  echocardiography  for  the  diagnosis of hepatopulmonary syndrome. Eur J Echocardiogr. 2007; 10: 408-410
9.  Leung A. Case 63: Hepatopulmonary Syndrome. Radiology 2003; 229: 64-67
10.  Lee  K,  Shin W.  Hepatopulmonary  Syndrome  in  Eight  Patients: Comparison of the Central and Peripheral Vasculature. Radiology. 1999;211: 549-553
11.  Murray  K,  Carithers  R.  Evaluation  of  the  Patient  for  Liver Transplantation. Hepatology. 2005; 6: 1407-1432
12.  Casey  S,  et  al.  Recurrence  of  Hepatopulmonary  Syndrome  in  a Patient With Noncirrhotic Portal Hypertension. Hepatology. 2013; 12: 2205-2206.
13. Battaglia S, et al . Resolution of Gas Exchange Abnormalities and Intrapulmonary Shunting Following Liver Transplantation. Hepatology.1997; 25: 1228-1232 14. Gomez F, Barbera J, Roca Jchiba T. Effects of Nebulized NG-nitro-L- arginine Methyl Ester in Patients With Hepatopulmonary Syndrome. Hepatology.2006; 43: 1084-1091 15.  Schenk  P,  Fuhrmann  V.  Hepatopulmonary  syndrome:  prevalence  and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences. Gut. 2002; 51: 853-859
16.  Khabbaza  J,  Krasuski  R.  Intrapulmonary  Shunt  Confirmed  by Intracardiac Echocardiography in the Diagnosis of Hepatopulmonary Syndrome. Hepatology.2013; 58: 1514-1515 17. Chiba  T, Ohi R. Nitric  Oxide  in Hepatopulmonary Syndrome. Hepatology.1998; 27: 1450-1451 18. Fallon M, Abram G. Pulmonary Dysfunction in Chronic Liver Disease. Hepatology.2000;32: 859-865 19. Swanson  K, Krowka  M. Natural  History of Hepatopulmonary Syndrome: Impact of Liver Transplantation. Hepatology.2005; 41:
1122-1129
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 2 Mei 2015: 60 − 66
20.  Sztrymf  B,  Rabiller  A.  Prevention  of  hepatopulmonary  syndrome  and hyperdynamic state by pentoxifylline in cirrhotic rats. Eur Respir J. 2004; 23: 752-758
21. Rolla G, Bucca C. Methylene Blue  In  The Hepatopulmonary Syndrome. N Engl J Med. 1994; 330: 1685
22.  Naejie  R.  Hepatopulmonary  syndrome  and  portopulmonary hypertension. Swiss Med Wkly. 2003; 133: 163-169.
23.  Krowka  M.  Hepatopulmonary  Syndrome  Versus  Portopulmonary Hypertension: Distinctions and Dilemmas. Hepatology.1997; 25: 1282-1284
24.  Lima  B,  Franca  A,  Filho  A.  Frequency,  Clinical  Characteristics,  and Respiratory Parameters of Hepatopulmonary Syndrome. Mayo Clin Proc. 2004; 79: 42-48
25.  Gomez  F,  Palli  G.  Frequency,  Clinical  Characteristics,  and  Respiratory Parameters of Hepatopulmonary Syndrome. Hepatology.2004; 40: 660-666
26.  Krowka  M.  Hepatopulmonary  Syndrome:  Recent  Literature  and Implications for Liver Transplantation. Liver Transplantation. 2000; 6: S31-S35