## PENANGANAN PERMASALAHAN SIFAT HIGROSKOPIS PADA FORMULASI SEDIAAN TABLET

## HANDLING HYGROSCOPIC PROBLEM IN TABLET FORMULATIONS
Oke Setiawan Gosepa 1 dan Hestiary Ratih 1*
1 Kelompok Keilmuan Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Indonesia.
*Email korespondensi: hestiary.ratih@lecture.unjani.ac.id

## Abstrak
Sebagian  besar  bahan  aktif  farmasi  (BAF)  bersifat  sangat  higroskopis  dalam  bentuk padatan. Higroskopisitas yang tinggi dapat menimbulkan beberapa permasalahan antara lain terjadinya perubahan sifat fisikokimia pada bahan aktif.  Perubahan sifat fisiko kimia tersebut dapat berdampak pada usia simpan sediaan tablet sehingga menjadi lebih singkat. Kajian  literatur  ini  bertujuan  untuk  memberikan  informasi  mengenai  penanganan  pada proses  produksi  sediaan  tablet  yang  memiliki  sifat  padatan  bahan  baku  higroskopis. Metode penyusunan kajian literatur ini bersumber dari 42 artikel yang berasal dari artikel jurnal nasional maupun internasional yang telah terbit pada sepuluh tahun terakhir (2014- 2024),  artikel  yang  terkumpul  dilakukan  seleksi  dan  identifikasi  berdasarkan  kriteria inklusi dan eksklusi. Hasil kajian penelusuran pustaka terkait dengan upaya yang dapat dilakukan  dalam  penanganan  permasalahan  sifat  higroskopis  padatan  farmasi  pada formulasi  sediaan  tablet,  antara  lain  yaitu,  dengan  teknik  penyalutan  film,  teknik enkapsulasi  (dengan spray-drying/freeze-drying dan  koaservasi  kompleks),  teknik  ko- proses ( co-process ), dan rekayasa kristal ( co-crystal ). Berdasarkan kajian literatur yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa beberapa teknik dalam memodifikasi sifat fisik bahan  aktif  farmasi  pada  formulasi  sediaan  tablet  dapat  menangani  permasalahan  sifat higroskopis  bahan  aktif  dengan  meningkatkan  pengendalian  higroskopisitas  suatu padatan sehingga dapat meningkatkan stabilitas bahan aktif.
Kata kunci :  Formulasi, higroskopis, penanganan, sediaan, tablet.

## Abstract
The majority of active pharmaceutical ingredients (API) are highly hygroscopic in solid form.  High  hygroscopicity  can  cause  several  problems,  including  changes  in  the physicochemical  properties  of  active  ingredients  which  can  cause  difficulties  in formulating a preparation such as tablets, so that this can affect the shelf life of tablet preparations  which  become  shorter.  This  literature  review  aims  to  find  out  the formulation  handling  in  the  production  process  of  tablet  preparations  that  have  the characteristics  of  highly  hygroscopic  solids.  The  method  of  preparing  this  literature review  comes  from  42  articles  originating  from  national  and  international  journal articles that have been published in the last ten years (2014 - 2024), the collected articles were selected and identified based on the inclusion and exclusion criteria. The results of the literature search review related to efforts that can be made in handling the problem of hygroscopic properties of pharmaceutical  solids   in    tablet   dosage     formulations,
including  film  coating  techniques,  encapsulation  techniques  (by  spray-drying/freeze- drying and complex coacervation), co-process techniques, and crystal engineering (co- crystal). Based on the literature review that has been conducted, it can be concluded that several  techniques  in  modifying  the  physical  properties  of  active  pharmaceutical ingredients in tablet formulations can handle the problem of the hygroscopic nature of active ingredients by increasing the control of hygroscopicity of a solid so as to increase the stability of active ingredients.
Keywords: Formulation, hygroscopic, handling, preparation, tablets.

## PENDAHULUAN
Mayoritas  bahan  aktif  farmasi (API)  memiliki  sifat  higroskopis  yang tinggi  dalam  bentuk  padatan,  hal  ini dapat menimbulkan
beberapa permasalahan,  antara  lain  terjadinya perubahan  sifat  fisikokimia  yang  dapat menyebabkan kesulitan dalam formulasi tablet,  sehingga  masa  simpan  sediaan padat menjadi lebih singkat (Zheng et al. 2019, Koumbogle et al. 2023).
Higroskopisitas, atau yang sering disebut sebagai “sensitivitas kelembaban”,  merupakan  sifat  suatu padatan yang membuatnya rentan untuk menyerap  atau  mengikat  uap  air  dari udara di sekitarnya.
Sifat ini menunjukkan  seberapa  besar  padatan tersebut  dapat  menarik  dan  menyimpan kelembaban  dari  lingkungannya,  yang seringkali dapat mempengaruhi stabilitas  dan  karakteristik  fisik  suatu padatan.
Padatan yang sangat
higroskopis  umumnya  memiliki  gugus fungsional  polar  atau  bersifat  hidrofilik (Malaki and Varma 2023).
Sediaan  padat  yang  memiliki bahan higroskopis yang tinggi memiliki berbagai  macam  dampak  antara  lain: terjadinya  penguraian  obat  karena adanya reaksi kimia yang tidak diinginkan  seperti  hidrolisis,  yang menurunkan  suhu  transisi  gelas  dan
membentuk  pengotor  dan  mengurangi jumlah  bahan  aktif  dalam  formulasi; terjadinya transisi fasa yang menurunkan suhu transisi gelas dan bertindak sebagai pemlastis  dalam  padatan  amorf;  serta pembasahan  sediaan  padatan  akibat serapan  uap  air  yang  berakibat  tidak hanya  pada  stabilitasnya  namun  juga pada  sifat  aliran,  kompaktibilitas  dan akurasi  takaran,  sehingga  menimbulkan tantangan  besar  pada  formulasi  dan penanganannya.
Beberapa  tantangan  formulasi sediaan  tablet  yang  higroskopis  adalah pada tahapan produksi seperti penggilingan  serbuk,  pembuatan  tablet, dan uji daya alir serbuk, dimana padatan higroskopis dapat menempel pada mesin penggilingan dan hoper, sehingga menyebabkan pengurangan ukuran serbuk  dan  aliran  serbuk  menjadi terhambat,  serta  pada  saat  kompresi tablet, padatan higroskopis dapat menempel pada punch dan menyebabkan penggumpalan (Anbarasan et  al. 2019,  Apeji et  al.
2022).
Kajian  literatur  ini  bertujuan untuk  memberikan  informasi  mengenai upaya penanganan pada proses produksi sediaan  tablet  yang  memiliki  sifat padatan bahan baku higroskopis.
Teknik-teknik    tersebut    antara     lain
penyalutan  film,  enkapsulasi  dengan pengeringan  semprot  dan  pengeringan beku, koaservasi kompleks, pemrosesan bersama  dengan  eksipien,  dan  rekayasa kristal  (Khadka et  al. 2014,  Patel et  al.
2015,  Yang et  al. 2017,  2019,
Markwalter  and  Prud’homme  2018,
Zheng et  al. 2019,  Aguilar-Toala et  al. 2022, Koumbogle et al. 2023).

## METODE PENELITIAN
Metode
Studi  penyusunan  artikel  ini
menggunakan metode penelusuran artikel  dari  berbagai  referensi  meliputi pada jurnal nasional maupun internasional,  dengan  bantuan  mesin pencarian yang bersumber dari database Google Scholar, PubMed dan Sciencedirect, yang berhubungan dengan  penanganan  permasalahan  sifat higroskopis  pada  formulasi  sediaan tablet.
Pencarian  referensi  dilakukan dengan  menggunakan  beberapa  istilah atau  kata  kunci,  yaitu:  penanganan,
permasalahan, sifat higroskopis, formulasi,  dan    sediaan  tablet.  Artikel jurnal  yang  dikumpulkan  berjumlah  42 jurnal dan dilakukan penapisan
berdasarkan  publikasi  10  tahun  terakhir (2014 – 2024) dan menetapkan beberapa artikel  jurnal  berdasarkan  kelengkapan dan  kesesuaian  terhadap  kriteria  dan tema studi  literatur.  Analisis  data untuk dievaluasi dilakukan dengan menggunakan analisis
deskriptif.
Diagram  alur  dalam  identifikasi  dan kajian  dari  beberapa  artikel  disajikan pada Gambar 1.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penanganan higroskopisitas pada
sediaan tablet
a) Penyalutan film
Membentuk  film  penghalang kelembaban di sekitar inti sediaan padat adalah metode yang paling umum untuk melindungi  inti  higroskopis  dari  kontak dengan uap air di sekitarnya (Mikhailov and Vlasenko 2020). Hal ini memberikan banyak keuntungan, seperti pemrosesan  yang  cepat,  pemanfaatan ruang  yang  kecil,  potensi  otomatisasi, sifat  film  mekanis  yang  lebih  baik  dan kemudahan penyesuaian untuk kebutuhan  formulasi  spesifik.  Secara umum,  terdapat  tiga  jenis  teknik penyalutan  film,  yaitu:  (1)  penyalutan dengan  pelarut  air,  (2)  penyalutan dengan pelarut organik, dan (3) penyalutan  serbuk  kering  (Yang et  al.
2019, Zheng et al. 2019, Ng et al. 2022).
Polimer  yang  larut  dalam  air dilarutkan  untuk  membentuk  larutan penyalut, sedangkan untuk polimer yang tidak  larut  dalam  air,  partikel  mikro didispersikan untuk
membentuk suspensi.  Demikian  pula  untuk  polimer yang  larut  dalam  pelarut  organik dilarutkan  dalam  pelarut  organik  untuk membentuk  larutan  penyalut.  Larutan penyalut  atau  suspensi  yang  diperoleh kemudian  disemprotkan  ke  inti  sediaan melalui nozzle atomisasi  dan  proses pemanasan
selanjutnya untuk menguapkan pelarut dan memungkinkan polimer menyatu  menjadi film penyalut kontinu  (Ficzere et  al. 2022).  Ilustrasi skema  sederhana  yang  menjelaskan proses penyalutan disajikan pada
Gambar 2.
Gambar 1. Diagram alur proses identifikasi dan analisis tinjauan artikel.
Proses  penyalutan  dilakukan melalui pan  coating untuk  inti  padat yang  lebih  besar  seperti  tablet  dan kapsul,  atau fluidized  bed  dryer untuk inti padat yang lebih kecil seperti pelet, pil,  dan  serbuk  (Jiang et  al. 2022).
Meskipun  penyalutan  dengan  pelarut organik dapat melapisi dengan
kecepatan  proses  yang  lebih  cepat  dan keseragaman  penyalut  film  yang  lebih baik (Yang et al. 2019), lapisan ini mulai dihilangkan  dengan  penyalutan  pelarut
air  karena  keterbatasannya  seperti mudah terbakar, mudah meledak, toksisitas, masalah lingkungan, kesulitan dalam mengendalikan sisa pelarut dalam film, dan sistem pemulihan pelarut yang mahal,  keterbatasan  seperti  waktu pemrosesan yang lama dan penggunaan energi  yang  tinggi.  Selain  itu,  penyalut pelarut air tidak cocok untuk bahan aktif yang sangat sensitif terhadap kelembaban (Seo et al. 2020) .
Sumber artikel dari Google Scholar, Pubmed dan Science Direct
(n=62)
Kriteria eksklusi:
- Tinjauan artikel (n=20) - Artikel yang tidak terkait
Seleksi dan Identifikasi Artikel (n=62)
Kriteria inklusi:
- Publikasi artikel tahun 2014 – 2024 - Artikel berbahasa Indonesia dan Inggris - Artikel terkait dengan penanganan masalah higroskopis dalam formulasi tablet - Artikel full teks Kriteria inklusi:
- Penanganan higroskopisitas pada proses produksi tablet - Enkapsulasi untuk mengurangi higroskopisitas
- Co-processing dengan eksipien lain menurunkan higroskopisitas
- Co-crystal untuk mengurangi higroskopisitas
- Teknik lapis film untuk mengurangi higroskopisitas - Analisis Artikel = 42 artikel
Gambar 2. Ilustrasi proses pembentukan film (Yang et al. 2019)
Secara  umum,  sebagian  besar polimer  pembentuk  film  untuk  penahan kelembaban  adalah  polimer  sintetik, yang  dapat  diklasifikasikan  menjadi polimer yang larut dalam air, tidak larut dalam  air  (Nyamweya  2021).  Beberapa polimer larut air yang umum digunakan adalah  polivinil  alkohol  (PVA)  dan hidroksipropil  metil  selulosa  (HPMC). Dengan kelarutan yang tinggi dalam air, polimer ini tidak mempengaruhi pelepasan  obat  dan  sifat  terapeutik  zat aktif. Namun, polimer ini memiliki masa kadaluarsa  yang  relatif  lebih  pendek dibandingkan  polimer  yang  tidak  larut dalam  air  karena  kerentanannya  yang lebih  tinggi  terhadap  degradasi  oleh kelembaban lingkungan dalam
penyimpanan.
Polimer  yang  tidak  larut  dalam air  dapat  mengubah  pelepasan  obat menjadi  pelepasan  yang  berkelanjutan atau  terkontrol.  Permeabilitas  air  yang rendah  membantu  menjadi  penghalang kelembaban. Polimer tidak larut air yang umum  digunakan  adalah  etil  selulosa
(Wasilewska  and  Winnicka  2019). Pemanfaatan  teknik  pelapisan  tersebut dirangkum dalam Tabel 1.
b) Enkapsulasi
Enkapsulasi adalah proses melapisi  produk  dengan  bahan  dinding untuk melindunginya dari kondisi buruk lingkungan. Metode enkapsulasi merupakan  teknik  untuk  menyalut  dan melindungi fungsi
terapeutiknya, mengontrol pelepasannya, menutupi rasa tidak enak, meningkatkan kelarutan, dan menggabungkannya  ke  dalam  sistem kering (Hussain et al. 2018). Enkapsulasi juga  dapat  membantu  pengurangan higroskopisitas  untuk  memperpanjang umur simpan dan kemudahan persiapan. Zat aktif yang terbungkus dalam struktur partikel  adalah  inti,  dan  tersebar  dalam matriks bahan dinding. Beberapa teknik enkapsulasi yang umum adalah pengeringan semprot, pengeringan beku, dan  koaservasi  (Aguilar-Toala et  al. 2022).
Tabel 1. Teknik pelapisan film untuk mengurangi higroskopisitas.
BAF Teknik Bahan Film Hasil Referensi Asam sitrat/Natrium bikarbonat berbuih tablet Fluid Bed Polivinilpirolidon (PVP) Konstanta laju penyerapan air (dalam 15 menit) tablet bersalut (0,34-0,50) lebih rendah dibandingkan butiran tidak bersalut (0,67) dan vitamin C ET komersial (0,71), menunjukkan penurunan higroskopis. (Zheng et al. 2019, Himawan et al. 2023) Ranitidin Hidroklorida Pan Coating Eudragit ®E PO Eudragit ®E RLPO Tablet salut Eudragit RLPO 10% dan Eudragit E PO 10% menyerap lebih sedikit kelembapan pada semua kondisi yang diuji. Dalam 350 jam pada 75% RH, terserap 15-20% dibandingkan dengan tablet tidak dilapisi dengan kadar 45-50%, dalam 200 jam pada suhu kamar (RT) , menyerap kelembaban 4- 6% dibandingkan dengan tablet tidak dilapisi dengan kadar 8-10%. Dalam 170 jam pada 75% RH, terserap 10-15% dibandingkan dengan formulasi dipasaran
RANTEC 300 pada 35-40%
(Patel et al.
2015, Rashid et al. 2023) Tablet kalsium klorida Pan Coating Zat lipofilik : Asam Stearat (SA) pembentukan film yang larut dalam air Polimer : Hidroksipropil selulosa (HPC) Bahan aktif permukaan polimer (PSAA) Kombinasi polimer ini membantu menurunkan permeabilitas air pada film dibandingkan dengan individu film komponen, Dimana HPC: SA: PSAA dengan perbandingan 62:25:10 mempunyai kadar air yang paling rendah, laju transmisi uap pada 60 gram/m2. Tablet yang tidak dilapisi memiliki daya serap air tertinggi melalui massa pengujian dibandingkan dengan tablet salut. HPC: SA: PSAA dengan rasio 62: 25:10 memiliki kemampuan penyegelan tertinggi, dengan penambahan bobot hanya 3,5% pada RT/75% RH setelah 168 jam dibandingkan dengan 10% (Penhasi et al. 2017)
untuk tablet yang tidak dilapisi Aspirin (Asam Asetilsalisilat) Pan Coating Lak Tablet salut lak memiliki tingkat penyerapan air jauh lebih rendah 12,1% dibanding tablet salut HPMC sebesar 19,2%. pada 100% RH. Perbedaannya tidak terlalu terlihat pada 75% RH dengan tingkat serapan 3,0% dibandingkan dengan tablet berlapis HPMC pada 4,2%. Hal ini menunjukkan bahwa lak memiliki  potensi kelembaban yang lebih tinggi dibandingkan HPMC terutama pada RH tinggi. Perbedaan antara stabilitas obat tidak terlalu mencolok. tingkat pelapisan lak jauh lebih rendah dari tablet berlapis HPMC (Penhasi et al. 2017, Fu et al. 2020) Diklofenak Pan Coating Zat hidrofobik : Rodin terhidrogenasi (HR) Pemlastis Hidrofilik : Gliserol (GLY) Hidrofobik : Dibutil secabate (DBS) Pemlastik hidrofilik GLY tidak kompatibel dengan HR hidrofobik karena sifat yang berlawanan. Film HR
diplastisasi dengan DBS memberikan tingkat air yang sangat rendah tingkat transmisi uap (10-5 gram cm/cm2/24 jam) yang sangat rendah dibandingkan Lak (Jeganathan et al. 2016, El Mabrouki and Kaukhova 2022) 1) Enkapsulasi dengan spray drying Spray  drying adalah  konversi larutan  cair,  emulsi  atau  suspensi menjadi  bahan  kering  melalui  satu Langkah  (Piñón-Balderrama et  al. 2020).  Ilustrasi  sederhana  dari  proses pengeringan  semprot  ditunjukkan  pada Gambar  3.  Singkatnya,  bahan  kering diproduksi  dengan  atomisasi  cairan  di bawah  aliran  udara  panas  yang  dengan cepat menghilangkan kelembapan,
menciptakan bahan partikulat padat yang dipisahkan  melalui  siklon  dan  diterima dalam wadah. Keuntungan spray drying adalah  hemat  biaya,  waktu  pengerjaan singkat, dan dapat menurunkan berat/volume  produk  (Aguilar-Toala et al. 2022).  Namun,  karena  peningkatan suhu  selama  atomisasi,  bahan  yang sensitif terhadap panas dapat mengalami denaturasi  atau  degradasi  (Markwalter and Prud’homme 2018).
Gambar 3. Ilustrasi mekanisme pengeringan semprotan ( spray drying ) (1) alat penyemprot, (2) tetesan yang disemprotkan, (3) chamber pengumpulan produk (Santos et al. 2018, Ng et al. 2022).

## 2) Enkapsulasi dengan koaservasi
Mikroenkapsulasi dengan koaservasi  dicapai  dengan  pemisahan fase  satu  atau  lebih  makromolekul  dari larutan awal diikuti dengan
pembungkusan  fase  ini  secara  seragam di  sekitar  bahan  zat  aktif  yang tersuspensi  atau  teremulsi  dalam  media yang  sama.  Ada  dua  jenis  proses koaservasi,  yaitu  koaservasi  sederhana dan  koaservasi  kompleks  (Frent et  al.
2022).  Proses  koaservasi  sederhana
adalah  ketika  satu  polimer  terlibat  dan koaservasi terbentuk melalui mekanisme dehidrasi  melalui  penambahan  garam pengikat  silang  atau  cairan  desolvasi. Proses koaservasi yang kompleks terjadi ketika dua atau lebih muatan berlawanan polimer membentuk interaksi ionik atau elektrostatik yang mengarah pada pemisahan  dasar  dan  pembentukan koaservat, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 4.
Gambar 4. Ilustrasi proses koaservasi yang kompleks (Timilsena et al. 2019).
Koaservasi yang kompleks lebih menarik  karena  proses  yang  sederhana, biaya  yang  lebih  rendah,  stabilitas,  dan
reproduktivitas  dengan  efisiensi  tinggi untuk enkapsulasi (Roy et al. 2018) .
Tabel 2. Enkapsulasi dengan koaservasi untuk mengurangi higroskopisitas.
BAF Teknik Bahan Film Hasil Referensi Aspartam  Emulsi ganda koaservasi yang kompleks pengeringan beku Gelatin/Gum Arab Higroskopisitas berada pada kisaran 10,73-13,43 g/100 g untuk semua formulasi, tanpa perbedaan yang signifikan dari formulasi bebas aspartame sbesar 10,86 g/100 g (Guo et al. 2021, Ji et al. 2021) Mildronat  Emulsi ganda koaservasi yang kompleks dikeringkan pada suhu sekitar suhu Poli (asam laktat) (PLA) atau tidak dapat terurai secara hayati Polistirena (PS) Lapisan polimer menurunkan higroskopisitas mildronate dalam jangka Panjang (76% RH pada 168 jam) lebih dari dua kali lipat, dari 66,28% menjadi 26,18% pada PLA dan 22,04% di PS (Guo et al. 2021) c) Co-processing
Bentuk  sediaan  padat  biasanya terdiri dari bahan aktif ditambah dengan eksipien  berbeda  untuk  membantu preparasi  dan  fungsi  terapeutiknya. Eksipien  yang  ditambahkan  sebagian besar harus bersifat inert dalam hal efek terapeutik, dan tidak boleh
menghasilkan  perubahan  yang  tidak diinginkan  seperti  perubahan  fase  atau stabilitas bahan aktif selama pembuatan dan  penyimpanan  (Jain et  al. 2023).
Contoh teknik pemrosesan bersama yang umum adalah granulasi basah, pelarutan, pencampuran fisik, freeze drying , pengeringan oven, pengeringan fluidized bed  dryer Perkembangan  mengenai formulasi dengan eksipien ditabulasikan sebagai Tabel 3.
d) Rekayasa kristal (Co-crystal)
Struktur suatu padatan mempengaruhi  sifat-sifatnya,  stabilitas fisik zat aktif dapat ditingkatkan dengan perubahan pengaturan pengemasan kristal  melalui  rekayasa  kristal  untuk pembentukan  kristal  yang  berbeda seperti  garam,  polimorf,  hidrat,  solvat dan ko-kristal, seperti yang diilustrasikan  pada  Gambar  4.  Namun, beberapa  struktur  kristal  ini  mungkin mengalami  keterbatasan  (Xie et  al. 2024).  Hanya  molekul  dengan  gugus yang  dapat  terionisasi  yang  dapat membentuk  garam,  atau  hidrat  dan solvat tidak stabil karena kerentanan air atau  pelarut  hilang  dari  struktur  seiring waktu.  Sebaliknya,  banyak  bahan  aktif dapat membentuk ko-kristal dengan ko- pembentuk yang sesuai. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir, ko-kristal telah diamati menjadi salah satu metode paling  populer  yang  digunakan  untuk
meningkatkan  sifat  fisikokimia  bahan aktif, melalui modifikasi struktur kristal tanpa  mengubah  fungsi  terapeutiknya. Ko-kristal adalah sistem multikomponen yang  terdiri  dari  dua  atau  lebih
komponen  bahan  aktif  dan  pembentuk bersama dalam rasio stoikiometri, terikat melalui  interaksi  non-ionik  dan  non- kovalen  seperti  ikatan  hidrogen  dalam kisi kristal (Gupta et al. 2023).
Tabel 3. Pemrosesan bersama dengan eksipien untuk mengurangi higroskopisitas.
BAF Teknik Eksipien Hasil Referensi Nitrofurantoin anhidrat Granulasi basah Amorf: Hidroksipropil tersubstitusi rendah selulosa (HPC) pati yang telah dipregelatinisasi Sebagian amorf : selulosa Mikrokristalin Silisifikasi (MCC) Kristal : α- laktosa monohidrat Hanya eksipien yang menghambat pembentukan hidrat obat pada kadar air tinggi. Eksipien amorf
Sebagian higroskopis menghambat pembentukan hidrat
obat pada suhu rendah isi air. Eksipien kristal adalah tidak mampu mengendalikan hidrat pembentukan obat. (Gupta et al. 2023) Aspirin (Asam Asetilsalisilat) Campuran Fisik Selulosa dengan kristalinitas tinggi (HCC) Selulosa mikrokristalin (MCC) Selulosa kristalinitas rendah (LCC) Laktosa Degradasi obat meningkat dengan selulosa HCC dan MCC dengan kristalinitas tinggi. Dulu terendah dan menurun dengan jumlah LCC yang lebih tinggi kadar airnya lebih tinggi. (Veronica et al. 2020, Gupta et al. 2023)
Gambar 5. Ilustrasi perbedaan bentuk padatan kristal bahan aktif farmasi (Guo et al.
2020, Ng et al. 2022)
Banyak penelitian tentang pembentukan kokristal telah dilaporkan, dan  penelitian  terkait  pengendalian higroskopisitas  dirangkum  dalam  Tabel 4. Ko-kristalisasi dari obat-obatan untuk mengendalikan  higroskopisitas  telah ditinjau  diterbitkan  pada  tahun  2020, menyebutkan  bahwa  kelarutan co- former dalam air adalah yang terpenting, karena  sejumlah  kecil co-former yang sangat  larut  dalam  air dapat berdampak drastis terhadap higroskopisitasnya.
Faktor  lain  yang  dihipotesiskan  untuk stabilitas  fisik  yang  lebih  baik  adalah pengemasan kristal yang efisien. Tinjauan  tersebut  juga  menyebutkan bahwa  perbedaan  jumlah  akseptor  dan donor  ikatan  hidrogen  dalam  suatu
senyawa dapat menyebabkan
ketidakjenuhan  ikatan  hidrogen  dalam kristal, yang menyebabkan pembentukan hidrat. Selain  itu,  beberapa  penelitian menyoroti  pengurangan  higroskopisitas sebagai hasil dari pengaturan pengemasan  kristal,  dimana  zat  aktif higroskopis  dikemas  jauh  dari  paparan kelembaban  lingkungan.  Persiapan  ko- kristal tersebar luas dan terutama dibagi menjadi  teknik  berbasis  larutan  seperti penguapan  pelarut,  metode  antisolven, kristalisasi pendingin, reaksi ko- kristalisasi,  dan  teknik  berbasis  padat seperti neat  grinding,  liquid  -assisted grinding,  dan  melting  crystallization (Gupta et al. 2023).
Tabel 4. Ko-kristalisasi sebagai metode untuk mengurangi higroskopisitas.
BAF Teknik Ko- Kristal Hasil Referensi Isosorbida (ISO) Penguapan pelarut Piperazin (PZ) Hidroklorotiazid (HCT) 3,5- dihidroksibenzoat asam (35DHBA) Asam galat (GaA) RH kritis kokristal pada 56-85% RH lebih tinggi dibandingkan ISO pada 48% RH. Pada 95% RH, ISO dan ISO-PZ dicairkan, sedangkan ISO-HCT, ISO- 35DHBA dan ISO-GA tetap solid. (Watanabe et al. 2021, Li et al. 2024) Natrium Valproat (VAL) Penguapan pelarut dan berbantuan cairan menggiling Karbamazepin (CBM) Trometamin (TMA) TMA-VAL hamper tidak menyerap air pada <1% hingga 75% RH setelah 1 minggu natrium VAL terserap 70,02%. CBM-VAL diserap < 10% pada 100% RH setelah 1 minggu, sedangkan natrium VAL terserap 144,69%. (Singh et al. 2023) Levofloksasin (LVFX) Penggilingan rapi Metacetamol (AMAP) Dalam penyerapan uap dinamis, LVFX menyerap air sebesar 2,2% menjadi hidrat Ketika RH meningkat (Shinozaki et al. 2019, Sakhiya and Borkhataria 2024)
dari 0% menjadi 10%.
LVFX-AMAP menyerap air sebesar 0,3% pada 95% RH, menunjukkan sifatnya yang non-higroskopis property. L-asam laktat (LA) Kristalisasi leleh D-triptofan (DT) 3-nitrobenzamid (3-N) Dalam penyerapan uap dinamis, LA mengalami deliquescent dan mengalami peningkatan bersih sebesar 1,3157 g/g sampel antara 0% hingga 90% RH, dibandingkan dengan sedikit peningkatan massa kokristal pada 0,0017 g/g sampel LA- DT dan 0,0299 g/g sampel untuk LA-3-N, visual observasi di 96% RH mengkonfirmasi deliquescence LA, dan bagaimana keduanya ko-kristal tetap sama (Sakhiya and Borkhataria 2024)

## KESIMPULAN
Kajian  literatur  ini  bertujuan untuk  memberikan  informasi  mengenai upaya penanganan pada proses produksi
sediaan  tablet  yang  memiliki  sifat padatan bahan baku higroskopis.
Teknik-teknik  yang  digunakan  dalam upaya  tersebut  antara  lain  teknik penyalutan  film,  teknik  enkapsulasi ( spray-drying/freeze-drying dan ko- aservasi  kompleks),  teknik  ko-proses ( co-process ),  dan  rekayasa  kristal  ( co- crystal ).  Berdasarkan  kajian  literatur yang telah dilakukan dapat disimpulkan bahwa beberapa teknik dalam memodifikasi  sifat  fisik  bahan  aktif farmasi  pada  formulasi  sediaan  tablet dapat  menangani  permasalahan  sifat higroskopis bahan aktif dengan
meningkatkan pengendalian higroskopi- sitas  suatu  padatan  sehingga  dapat meningkatkan stabilitas bahan aktif.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  menyatakan  tidak  ada konflik  kepentingan  dalam  penulisan atau publikasi artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Aguilar-Toala, J.E., Quintanar- Guerrero,  D.,  Liceaga,  A.M.,  and Zambrano-  Zaragoza,  M.L.,  2022. Encapsulation of
bioactive peptides: A strategy to improve the stability,  protect  the  nutraceutical bioactivity  and  support  their  food applications. RSC  Advances ,  12
(11), 6449–6458.
Anbarasan, A., Nataraj, J., Shanmukhan,
N.,  and  Radhakrishnan,  A.,  2019.
Effect of Hygroscopicity on Pharmaceutical Ingredients, Methods to Determine and Overcome: An Overview. J. Pharm. Sci. & Res. , 11 (1), 6–10. Apeji,  Y.E.,  Kaigama,  R.T.,  Ibrahim, S.H.,  Anyebe,  S.N.,  Abdussalam, A.O.,  and  Oyi,  A.R.,  2022.
Tableting  Performance  of  Maize and  Potato  Starches  Used  in Combination as Binder/ Disintegrant in Metronidazole Tablet Formulation. Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences , 19 (5), 513–520.
Ficzere,  M.,  Mészáros,  L.A.,  Kállai- Szabó,  N.,  Kovács,  A.,  Antal,  I., Nagy, Z.K., and Galata, D.L., 2022. Real-time coating thickness measurement and defect recognition  of  film  coated  tablets with  machine  vision  and  deep learning. International  Journal  of Pharmaceutics , 623 (April). Frent,  O.D.,  Vicas,  L.G.,  Duteanu,  N.,
Morgovan, C.M., Jurca, T., Pallag, A.,  Muresan,  M.E.,  Filip,  S.M., Lucaciu,  R.L.,  and  Marian,  E.,
2022.  Sodium  Alginate—Natural Microencapsulation  Material  of Polymeric Microparticles. International Journal of Molecular Sciences , 23 (20), 12108.
Fu,  M.,  Blechar,  J.A.,  Sauer,  A.,  Al- Gousous,  J.,  and  Langguth,  P., 2020. In vitro evaluation of enteric- coated  hpmc  capsules—Effect  of formulation  factors  on  product performance. Pharmaceutics ,  12 (8), 1–17.
Guo, C., Zhang, Q., Zhu, B., Zhang, Z., Ma, X., Dai, W., Gong, X., Ren, G., and  Mei,  X.,  2020.  Drug-Drug Cocrystals Provide Significant Improvements  of  Drug  Properties in  Treatment  with  Progesterone. Crystal Growth and Design , 20 (5),
3053–3063.
Guo, M., Sun, X., Chen, J., and Cai, T.,
2021. Pharmaceutical cocrystals: A review of preparations, physicochemical  properties  and applications. Acta  Pharmaceutica Sinica B , 11 (8), 2537–2564. Gupta,  M.M.,  Chatterjee,  A.,  and Kumawat, T., 2023. Troubleshooting  the  Poor  Flow Problem of Valsartan Drug Powder Using the Crystallo-Co- Agglomeration Technique. Cureus , 2023 (5), 1–6. Himawan, A., Anjani, Q.K., Detamornrat,  U.,  Vora,  L.K., Permana, A.D., Ghanma, R., Naser, Y.,  Rahmawanty,  D.,  Scott,  C.J., and Donnelly, R.F., 2023. Multifunctional  low  temperature- cured  PVA/PVP/citric  acid-based hydrogel forming microarray patches: Physicochemical characteristics and hydrophilic drug interaction. European Polymer Journal ,  186  (October  2022), 111836. Hussain, S.A., Abdelkader, H., Abdullah,  N.,  and  Kmaruddin,  S., 2018. Review on micro-
encapsulation  with  Chitosan  for pharmaceuticals applications. MOJ Current Research & Reviews , 1 (2),
77–84.
Jain, S., Kaur, S., Rathi, R., Nagaich, U., and Singh, I., 2023. Application of co-processed excipients for
developing fast disintegrating tablets:  A  review. Polymers  in Medicine , 53 (1), 59–68. Jeganathan, B., Prakya, V., and Deshmukh,  A.,  2016.  Preparation and  Evaluation  of  Diclofenac Sodium Tablet Coated with Polyelectrolyte  Multilayer  Film Using Hypromellose Acetate Succinate  and  Polymethacrylates for  pH-Dependent,           Modified
DOI: 10.26874/kjif.v9i2.728
Release  Drug  Delivery. AAPS PharmSciTech , 17 (3), 578–587.
Ji, R., Cui, H., Duhoranimana, E., Hayat, K.,  Yu,  J.,  Hussain,  S.,  Usman Tahir, M., Zhang, X., and Ho, C.T., 2021.  Co-encapsulation  of  L- ascorbic  acid  and  quercetin  by gelatin/sodium carboxymethyl cellulose coacervates using different  interlayer  oils. Food Research International , 145 (April), 110411.
Jiang,  S.L.,  Papageorgiou,  L.G.,  Bogle,
I.D.L.,  and  Charitopoulos,  V.M., 2022.  Investigating  the  Trade-Off between  Design  and  Operational Flexibility in Continuous Manufacturing  of  Pharmaceutical Tablets: A Case Study of the Fluid
Bed Dryer. Processes , 10 (3), 454.
Khadka,  P.,  Ro,  J.,  Kim,  H.,  Kim,  I., Kim, J.T., Kim, H., Cho, J.M., Yun, G., and Lee, J., 2014. Pharmaceutical particle technologies:  An  approach  to improve drug solubility, dissolution and  bioavailability. Asian  Journal of  Pharmaceutical  Sciences ,  9  (6), 304–316.
Koumbogle, K., Gosselin, R., Gitzhofer, F.,  and  Abatzoglou,  N.,  2023. Moisture Behavior of Pharmaceutical  Powder  during  the Tableting  Process. Pharmaceutics , 15, 1652.
Li,  P.,  Zhang,  G.,  Zhou,  Z.,  Sun,  Y., Wang, Y., Yang, Y., and Zhang, X., 2024. The Effect of Solvents on the Crystal  Morphology  of  Isosorbide Mononitrate  and  Its  Molecular Mechanisms. Molecules ,  29  (2), 367.
El  Mabrouki,  H.  and  Kaukhova,  I.E., 2022. Formulation and Development  of  Aqueous  Film Coating for Moisture Protection of Hygroscopic  Herniaria  glabra  L. Tablets. Turkish Journal of
Pharmaceutical  Sciences ,  19  (2),
153–160.
Malaki,  M.  and  Varma,  R.S.,  2023.
Wetting  of  MXenes  and  Beyond. Nano-Micro Letters , 15 (1), 1–13. Markwalter,  C.E.  and  Prud’homme,
R.K.,  2018.  Design  of  a  Small- Scale Multi-Inlet Vortex Mixer for
Scalable  Nanoparticle  Production and Application to the Encapsulation  of  Biologics  by Inverse  Flash  NanoPrecipitation. Journal of Pharmaceutical Sciences , 107 (9), 2465–2471. Mikhailov,  E.F.  and  Vlasenko,  S.S., 2020. High-humidity tandem differential  mobility  analyzer  for accurate  determination  of  aerosol hygroscopic growth, microstructure, and activity coefficients  over  a  wide  range  of relative  humidity. Atmospheric
Measurement  Techniques ,  13  (4),
2035–2056.
Ng,  L.H.,  Ling,  J.K.U.,  and  Hadinoto,
K., 2022. Formulation Strategies to Improve the Stability and Handling of  Oral  Solid  Dosage  Forms  of Highly Hygroscopic Pharmaceuticals and Nutraceuticals. Pharmaceutics ,  14, 2025.
Nyamweya, N.N., 2021. Applications of polymer  blends  in  drug  delivery. Future  Journal  of  Pharmaceutical Sciences , 7 (1).
Patel,  P.,  Dave,  A.,  Vasava,  A.,  and Patel,  P.,  2015.  Formulation  and characterization of sustained release  dosage  form  of  moisture sensitive drug. International Journal of Pharmaceutical Investigation , 5 (2), 92.
Penhasi,  A.,  Elias,  M.,  Eshtauber,  E., Naiman-Nissenboim,  H.,  Reuveni, A.,  and  Baluashvili,  I.,  2017.  A novel  hybrid  solid  dispersion  film coat   as   a moisture   barrier      for
pharmaceutical
applications. Journal  of  Drug  Delivery  Science and  Technology ,  40  (May),  105– 115. Piñón-Balderrama,  C.I.,  Leyva-Porras,
C.,  Terán-Figueroa,  Y.,  Espinosa- Solís,  V.,  Álvarez-Salas,  C.,  and Saavedra-Leos, M.Z., 2020. Encapsulation of active ingredients in  food  industry  by  spray-drying and nano spray-drying technologies. Processes , 8 (8), 889. Rashid,  A.,  Khalid,  S.H.,  Irfan,  M., Asghar, S., Rizg, W.Y., Sabei, F.Y., Alfayez,  E.,  Alkharobi,  H.,  Safhi, A.Y.,  Hosny,  K.M.,  Arshad,  M.S., and Khan, I.U., 2023. In Vitro and In  Vivo  Evaluation  of  Composite
Oral  Fast  Disintegrating  Film:  An
Innovative Strategy for the Codelivery  of  Ranitidine  HCl  and
Flurbiprofen. Pharmaceutics ,  15 (7), 1987.
Roy,  S.,  Siddique,  S.,  Majumder,  S.,
Abdul,  M.I.M.,  Ur  Rahman,  S.A., Lateef,  D.,  Dan,  S.,  and  Bose,  A.,
2018.  A  systemic  approach  on understanding  the  role  of  moisture in pharmaceutical product degradation  and  its  prevention: Challenges and perspectives. Biomedical  Research  (India) ,  29 (17), 3336–3343.
Sakhiya,  D.C.  and  Borkhataria,  C.H.,
2024. A review on advancement of cocrystallization  approach  and  a brief on screening, formulation and characterization of the same. Heliyon , 10 (7), e29057.
Santos,  D.,  Maurício,  A.C.,  Sencadas, V.,  Santos,  J.D.,  Fernandes,  M.H., and  Gomes,  P.S.,  2018.  Spray
Drying: An Overview. In :
Biomaterials - Physics and Chemistry - New Edition . 1–36.
Seo,  K.S.,  Bajracharya,  R.,  Lee,  S.H., and Han, H.K., 2020. Pharmaceutical application of
tablet film coating. Pharmaceutics ,
12 (9), 1–20.
Shinozaki, T., Ono, M., Higashi, K., and Moribe,  K.,  2019.  A  Novel  Drug- Drug  Cocrystal  of  Levofloxacin and Metacetamol: Reduced Hygroscopicity and Improved Photostability  of  Levofloxacin. Journal of Pharmaceutical Sciences , 108 (7), 2383–2390. Singh,  M.,  Barua,  H.,  Jyothi,  V.G.S.S., Dhondale,  M.R.,  Nambiar,  A.G.,
Agrawal, A.K., Kumar, P., Shastri, N.R.,  and  Kumar,  D.,  2023.
Cocrystals  by  Design:  A  Rational Coformer  Selection  Approach  for Tackling the API Problems. Pharmaceutics , 15 (4), 1161. Timilsena,  Y.P.,  Akanbi,  T.O.,  Khalid, N., Adhikari, B., and Barrow, C.J.,
2019. Complex coacervation: Principles, mechanisms and applications in microencapsulation. International Journal of Biological
Macromolecules ,  121  (1),  1276–
1286.
Veronica,  N.,  Liew,  C.V.,  and  Heng, P.W.S., 2020. Insights on the role of excipients and tablet matrix porosity on aspirin stability. International Journal of Pharmaceutics , 580 (March),
119218.
Wasilewska, K. and Winnicka, K., 2019. Ethylcellulose-a pharmaceutical excipient with multidirectional application  in  drug  dosage  forms development. Materials ,  12  (20), 3386.
Watanabe,  T.,  Ito,  M.,  Suzuki,  H.,
Terada, K., and Noguchi, S., 2021. Reduced deliquescency of isosorbide  by  cocrystallization  and mechanisms  for  hygroscopicity. International Journal of Pharmaceutics , 607 (April),
120959.
Xie, Y., Gong, L.,  Tao, Y.,    Zhang, B.,
Zhang, L., Yang, S., Yang, D., Lu,
Y.,  and  Du,  G.,  2024.  New Cocrystals of Ligustrazine: Enhancing Hygroscopicity and Stability. Molecules , 29 (10), 1–16.
Yang, Q., Ma, Y., Zhu, J., Chow, K., and Shi,  K.,  2017.  An  update  on electrostatic  powder  coating  for pharmaceuticals. Particuology ,  31,
1–7.
Yang,  Q.,  Yuan,  F.,  Xu,  L.,  Yan,  Q.,
Yang,  Y.,  Wu,  D.,  Guo,  F.,  and Yang,  G.,  2019.  An  update  of moisture  barrier  coating  for  drug delivery. Pharmaceutics , 11 (9). Zheng,  X.,  Wu, F.,  Hong,  Y.,  Shen,  L., Lin,  X.,  and  Feng,  Y.,  2019. Improvements in sticking, hygroscopicity,  and  compactibility of  effervescent  systems  by  fluid- bed coating. RSC Advances , 9 (54), 31594–31608.