Analisis Docking Molekuler Senyawa Derivat Phthalimide sebagai Inhibitor Non-Nukleosida HIV-1 Reverse Transcriptase
Molecular Docking Analysis of Derivate Phthalimide Compounds as Non-Nucleosida HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitor
Tiara Ajeng Listyani 1 , Rina Herowati 1 , Asmiyenti Djaliasrin Djalil 2 1) Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Surakarta, Jawa Tengah.
2) Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Jawa Tengah. email: tiara.070790@gmail.com

## Abstrak
Senyawa  derivat phthalimide dilaporkan  sebagai  kelas  baru  inhibitor  nonnukleosida reverse transcriptase . Analisis docking molekuler senyawa derivat phthalimide terhadap  enzim reverse transcriptase diperlukan untuk mengetahui afinitas dan pola interaksi antara senyawa di atas dengan enzim reverse transcriptase . Senyawa  derivat phthalimide dioptimasi  geometri  menggunakan  perangkat  lunak VegaZZ  selanjutnya  dilakukan  dengan  cara  preparasi  target,  preparasi  ligan,  validasi  metode docking ,  dan  analisis docking menggunakan  PyRx-Python  0.8  -  AutoDock  Vina  sehingga didapatkan  interaksi  ligan  dengan  target,  energi  bebas  pengikatan,  ikatan  hidrogen,  dan  pola interaksi.  Pola  interaksi  dilihat  dari  tiga  puluh  tiga  senyawa  derivat phthalimide dengan  enzim reverse transcriptase menunjukkan ikatan hidrogen dengan asam amino Lys101 dimana interaksi tersebut mirip dengan interaksi senyawa TIBO R 86183 yang merupakan ligan asli protein target.
Kata kunci : Phthalimide , HIV, Docking , AutoDock Vina

## Abstract
Phthalimide derivate compounds was reported as a new class of nonnucleoside reverse tranckriptase inhibitors. Docking molekuler analysis in phthalimide derivative compounds against reverse transcriptase enzym necessary to determine the affinity and interaction patterns between the above compounds with reverse transcriptase enzym.
Derived  compounds  phthalimide  geometry  optimized  using  VegaZZ  software  then performed  by  way  of  target  preparation,  ligand  preparation,  docking  method  validation,  and analysis  of  docking  using  PyRx-Python0.8  -  AutoDock  vina  so  we  get  to  the  target  ligand interactions, free energy bonding, hydrogen bonding, and interaction patterns. Interaction pattern seen in thirty-three phthalimide derivatives with reverse transcriptase enzym showed hydrogen bonding  with  amino  acids  Lys101  where  the  interaction  is  similar  to  the  interaction  of  TIBO  R 86183 compounds which are the original ligands of the target protein.
Keywords: Phthalimide , HIV, Docking, AutoDock Vina

## PENDAHULUAN
Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) adalah penyakit yang disebabkan  oleh  virus  HIV  ( human immunodeficiency  virus )  tipe  I.  Setelah bergabung  dengan  sebuah  sel,  virus HIV menaburkan bahan-bahan genetiknya  ke  dalam  sel.  Di  sini  HIV mengalami  masalah  dengan  kode
genetiknya  yang  tertulis  dalam  bentuk yang  disebut  RNA,  sedangkan  pada manusia  kode  genetik  tertulis  dalam DNA. Untuk mengatasi masalah ini, HIV membuat  enzim reverse  transcriptase yang menyalin RNA-nya ke dalam DNA (Braz, 2010).
Antiretroviral (ARV) bisa diberikan pada pasien untuk
menghentikan aktivitas virus, memulihkan sistem imun, dan mengurangi terjadinya infeksi oportunistik dan menurunkan
kecacatan.  Salah  satu  golongan  obat ARV  adalah  inhibitor  nonnukleosida reverse  transcriptase .  Adanya  faktor resistensi  dan  efek  samping  berupa ruam  dan  lesi  pada  penggunaan  obat- obat ARV yang telah beredar di pasaran membuat para peneliti mencari alternatif senyawa  lain  yang  dapat  digunakan untuk pengobatan.
Pada  tahun  2004,  Samee et  al . melakukan penelitian terhadap senyawa derivat phthalimide sebagai  kelas  baru inhibitor nonnukleosida reverse transcriptase .  Derivat phthalimide yang sudah  disintesis  dan  diuji  aktivitas penghambatannya  secara in  vitro, kemudian  dilakukan  uji  3D  QSAR menggunakan  metode  CoMFA  dan CoMSIA.
Prediksi dan aktivitas penghambatan  eksperimental  senyawa derivat phthalimide dengan enzim   HIV- 1 reverse  transcriptase pada  penelitian tersebut  berkorelasi  dengan  baik  dan analisis peta kontur 3D dari kedua model CoMFA  dan  CoMSIA  menawarkan wawasan  struktural  penting  dalam merancang  senyawa  baru  dan  lebih aktif.
Phthalimide memiliki sebuah fitur struktural –CO-N-(R)-CO-  dan  cincin imida  yang  membuat  mereka  aktif secara  biologis  dan  sangat  berguna  di dalam  bidang  farmasi. Phthalimide bersifat  lipofilik  dan  netral  sehingga dapat  dengan  mudah  menyeberangi membran  biologis in  vivo dan menunjukkan aktivitas farmakologi yang berbeda.  Diperlukan  pengembangan lebih  lanjut  untuk  merancang  senyawa
phthalimide yang  lebih  poten  dalam menghambat HIV-1 reverse transcriptase .  Kemajuan  teknik-teknik komputasi yang ada saat ini
memungkinkan dilakukannya uji-uji
in  silico untuk  mempercepat  proses pemilihan senyawa-senyawa yang akan disintesis melalui identifikasi dan optimasi senyawa-senyawa penuntun di dalam proses penemuan obat ( Computer  Aided  Drug  Design/CADD )
(Talele et al. 2010). Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengidentifikasi senyawa derivat phthalimide sebagai inhibitor nonnukleosida reverse  transcriptase dilihat dari energy binding hasil perhitungan secara in silico menggunakan  aplikasi  Autodock  Vina dalam software PyRx.  Metode  ini berguna untuk memberikan pengetahuan  awal  tentang  jenis  ikatan senyawa  obat  sebagai  ligan  dengan makromolekul  tertentu  sehingga  dapat menentukan senyawa yang lebih potensial  sebagai  penghambat  HIV-1 reverse transcriptase tanpa mengakibatkan  efek  biologis  yang merugikan dan berpeluang untuk digunakan  sebagai  sediaan  oral.  Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai dasar untuk
melakukan  penelitian  eksperimental selanjutnya.

## METODE PENELITIAN Bahan
Struktur  tiga  dimensi  HIV-1 reverse transcriptase yang diunduh dari Protein Data Bank (RCSB PDB) dengan identitas  1HNV  (Ding  1995)  yang berasal dari organisme Escherichia coli . Desain  struktur  tiga  dimensi  ligan  uji
yaitu  33  senyawa  derivat phthalimide
menggunakan ChemOffice2004 beserta data aktivitas
penghambatannya
terhadap  HIV-1 reverse  transcriptase (Samee et  al .  2004).  Struktur  senyawa nevirapine yang  merupakan  obat  ARV yang  sudah  beredar  di  pasaran  dan struktur  senyawa  TIBO  R86183  yang merupakan ligan asli dari makromolekul target  sebagai  kontrol  positif  (Ding 1995).  Struktur  senyawa  parasetamol yang
dapat dilihat pada
( https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ) sebagai kontrol negatif.

## Alat

## Hardware
Komputer notebook Asus model X540Y (spesifikasi: Processor AMD E1-
7010  Dual-core  1.5Ghz,  RAM  2 Giga Byte ,  Hard  disk  500 Giga  Byte ,  Kartu Grafis AMD Radeon R2)
Software
Windows 7 Ultimate, ChemDraw
Ultra 8.0, Chem3D Ultra 8.0,  Discovery
Studio Visualizer
v17.2.0.16349,
VegaZZ  3.1.1.42,  PyMOL  1.3,  PyRx- Python 0.8 - AutoDock Vina.
Uji docking molekuler Pengunduhan  makromolekul  HIV-1 reverse transcriptase
Makromolekul  HIV-1 reverse transcriptase diunduh  dari Protein  Data Bank (RCSB  PDB)  dengan  identitas 1HNV (Ding 1995) dalam     format .pdb
Pembuatan  struktur  tiga  dimensi ligan uji.
Struktur  dua  dimensi  33  senyawa ligan  uji  di  buat  menggunakan  aplikasi ChemDraw  Ultra  8.0,  kemudian  di konversi ke model 3D dengan Chem3D Ultra  8.0  dengan  cara  klik edit ,  klik get
3D  model ,  setelah  itu  struktur  3D disimpan  dengan  format  PDB file . Struktur  tiga  dimensi  kemudian  di optimasi menggunakan VegaZZ ( Freeware )  dengan  langkah calculate , pilih ammp , klik minimization , kemudian disimpan  klik save  as (nama  ligan) format.pdb untuk uji docking . Tabel  1  Aktivitas  penghambatan senyawa derivat phthalimide terhadap enzim reverse transcriptase secara in vitro (Samee et al. 2004).
Senyawa No. R %
penghambatan
1. 43
2.
37 3. 22 4. 3 5. 29 6. 21
7.
14 8. 8 9. 43
10.
11 11. 24 12. 3 HO HO HO H 3 CO H 3 CO H 3 CO H 3 CO O O OOCH 3 C OOCH 3 C N H 2 N H 3 COC HO H 3 COC
Senyawa No. R % penghambatan 13. 26 14. 6 15. 20 16. 52 17. 16 18. 32 19. 32 20. 84 IC 50 : 120,75 µg/mL 21. 61 22. HO HO 43 23. HO H 3 CH 2 COC 43 IC 50 : 60,90 µg/mL 24. O O 22 25. S 3 26. O 29 IC 50 = 98,10 µg/mL 27. N 21 28. N 8 29. N 43 30. N
11
Senyawa No. R % penghambatan 31. N 24 32. N H 3 C 3 33. O N 26

## Pemisahan rantai makromolekul.
Pemisahan  struktur  makromolekul dengan  ligan  menggunakan  aplikasi Discovery  Studio  Visualizer,  dengan langkah; open  icon Discovery  Studio Visualizer,  klik file kemudian open ,  cari folder  tempat  file  makromolekul  yang ingin dipisahkan, kemudian akan muncul  tampilan  tiga  dimensi  struktur protein target. Rantai molekul, ligan dan residu yang tidak diperlukan dihilangkan dengan langkah; klik script → selection select water molecules / ligand / protein chains  →  edit  →  delete . File makromolekul yang sudah siap kemudian disimpan dalam format.pdb.

## Optimasi  geometri  struktur  senyawa
uji
Struktur  dua  dimensi  senyawa- senyawa yang akan ditambatkan dibuka melalui program VegaZZ dan ditampilkan dalam bentuk tiga dimensinya  lalu  ditambahkan  atom hidrogen. Senyawa diperbaiki muatannya dengan menambahkan muatan  parsial gasteiger  charges lalu diberi forcefield  autodock .  Senyawa diminimisasi  sebanyak  3000  langkah untuk  memperoleh  konformasi  yang paling  stabil.  Optimasi  dilakukan  untuk menghasilkan energi molekul terendah. Selanjutnya  masing-masing  senyawa
O H 3 CO H 3 COC COCH 2 CH 3 H 3 CH 2 COC HO HO H 3 CHCClOC H 3 CHCClOC H 3 CH 2 COOC H 3 CH 2 COOC O N N H 3 C O N
yang  telah  dioptimasi  disimpan  dalam format .mol.
Proses docking molekuler Proses docking molekuler menggunakan PyRx 0.8 yang
menggunakan  sistem  Autodock  Vina, AutoDock  4.0(AD4.0)  dan  AutoDock Tools (ADT). Struktur makromolekul dan ligan  yang  telah  dioptimasi  secara terpisah  disimpan  dalam  satu  folder yang  sama.  Untuk docking molekuler menggunakan  Pyrx  0.8  terlebih  dahulu dengan tahapan sebagai berikut: dibuka aplikasi  PyRx  0.8  kemudian load
molecule pada folder tempat menyimpan. Setelah file semua tersedia kemudian  di  klik  kanan  pilih  AutoDock pilih ligand (untuk ligan yang akan diuji) dan macromolecule untuk  protein  yang diuji.  Di  bagian  Vina  Wizard  klik start here kemudian pilih local (apabila belum
tertandai) kemudian start. Pada
tampilan select  molecules ,  dipastikan ligan  dan macromolecule  selected , sebab  ketika  ligan  dan  makromolekul belum  dipilih  maka  akan  berakibat langkah selanjutnya tidak dapat di forward .  Apabila  belum  dipilih  bagian add ligan atau add molecule dapat dipilih atau  pada  bagian  AutoDock  dapat  di blok  bagian  ligan  yang  ingin  diuji ataupun bagian makromolekul kemudian  di forward ke run  vina .  Di bagian  selanjutnya  terdapat gridbox yang  dapat  diatur  pada tabel  view ,  di arahkan  pada binding  site sebagai  titik tengah,  kemudian  dicatat  koordinat  x,y dan  z.  Kemudian  diklik run  vina ,  maka proses docking akan dimulai dan tunggu hingga  100%  maka  hasil  akan  muncul pada tabel analyze result . Klik ligand out dengan binding affinity terkecil
kemudian pada tabel navigator akan klik
molecule pilih ligand out yang telah diklik di  tabel analyze  result ,  kemudian  klik kanan save as PDB.
Validasi  metode docking terhadap ligan  natif  dilakukan  untuk  mencari konformasi  3D  ligan  natif  terhadap reseptor dengan memperhatikan koordinat  pusat  masa  struktur  dan besaran gridbox dari binding site pocket
dalam  satuan  angstrom  (Vina)  atau number of points (AutoDock). Konformasi hasil docking yang diperoleh disejajarkan  dengan  konformasi  ligan natif hasil pengukuran kristalografi yang dinyatakan dalam nilai root mean square deviation (RMSD).  Hasil  penelitian sebelumnya, nilai RMSD untuk kesejajaran  konformasi  struktur  yang masih dapat diterima adalah kurang dari 5, semakin mendekati nilai 0 maka nilai kesejajaran semakin baik. (Saputri et al.
2016)
Docking molekular dan analisis data docking ligan  uji  dilakukan  untuk menghasilkan  nilai binding  energy dalam  satuan  kkal/mol.  Nilai binding energy yang  digunakan  adalah  yang memperoleh nilai semakin minus , apabila  terdapat  nilai minus maka kekuatan ikatan dapat dipastikan terjadi. Masing  masing  data  yang  diujikan diambil  2  data  terbaik.  Data  ligan  uji yang  sudah  dikumpulkan  dibandingkan dengan  ligan  natif.  Data  interaksi  ligan protein
ditampilkan dengan menggunakan  PyMOL  dan  Discovery Studio  Visualizer  untuk  melihat  residu asam-asam  amino  yang  terlibat  dan ikatan yang terjadi antara senyawa yang diteliti  dengan  target  protein.  Ikatan yang terjadi terutama pada sisi aktif yaitu pada  asam  amino  yang  sesuai  akan dijadikan  prediksi  sementara  serta
kemampuan senyawa derivat phthalimide yang tertambat pada molekul  protein  sasaran  yang  terbesar akan dijadikan sebagai dasar penentuan senyawa dengan aktivitas terbaik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil uji docking molekuler Senyawa derivat phthalimide dengan nevirapine sebagai  kontrol positif dan parasetamol sebagai kontrol negatif dioptimasi geometri untuk menghasilkan konformasi dengan energi  terendah,  yang  menunjukkan kestabilan terbaik suatu struktur kimia.
Informasi makromolekul target dapat  dilihat  pada  (tabel  2).  Metode penentuan  struktur  makromolekul  yang dipilih  adalah x-Ray  difraction karena dapat diaplikasikan untuk struktur makromolekul  yang  besar  (>100  KDa) dan lebih presisi. Tabel    2      Informasi      makromolekul dan ligan kristalografi (Ding 1995) Parameter HIV-1 PDB ID 1HNV Organisme Escherichia coli Metode X-Ray Difraction Resolusi 3.0 Å Ligan TIBO Ligan dan molekul air dihilangkan  dari  struktur  makromolekul target karena dapat mengganggu proses docking .  Namun  apabila  ada interaksi ikatan hidrogen dengan jembatan  air  maka  eliminasi  residu  air tidak dapat dihilangkan. Pada dasarnya molekul  air  akan  memediasi  interaksi ligan  dengan  reseptor,  sehingga  hasil docking yang  didapat  semakin  baik.
Tetapi proses docking akan berlangsung  lebih  kompleks  karena variabel persamaan matematika docking yang perlu diselesaikan menjadi lebih banyak yang menyebabkan waktu docking semakin  lama.  Dengan  begitu, perlu  adanya  optimasi  antara  akurasi dan  kecepatan,  di  mana  jika  ingin prosesnya  berjalan  lebih  cepat,  maka akurasinya  diturunkan  hingga  70% sudah  cukup  mewakili  hasil docking yang  didapat.  Begitu  juga  dengan adanya ligan yang terikat pada sisi aktif makromolekul akan menghalangi interaksi ligan yang akan ditambatkan. Makromolekul yang telah disimpan dilakukan uji pendahuluan dan validasi  metode  menggunakan  aplikasi PyRx.  Makromolekul  diatur  sedemikian rupa  dengan  menentukan gridbox. Pengaturan gridbox untuk  menentukan ruang  berikatan  ligan  yang  akan  di- docking . Ruang berikatan ligan ditentukan  dengan  merujuk  kepada ligan  yang  sudah  berikatan  dengan makromolekul  pada  saat  diunduh. Pengaturan  pada gridbox meliputi center_x,  center_y,  center_z, untuk mengatur  letak  parameter box pada makromolekul, kemudian size_x, size_y, size_z, untuk menentukan besar kecilnya gridbox untuk  ruang  berikatan ligan tersebut (gambar 1).
Gambar 1 Contoh pengaturan gridbox
RMSD  merupakan  nilai  yang digunakan  untuk  menentukan  apakah prediksi modus  ikatan tersebut  berhasil
dan  penting  untuk  validasi  program docking .
Gambar 2 Hasil validasi metode docking dengan Pymol
Nilai RMSD dikatakan baik jika   <
2Å. Dengan penyimpangan yang semakin besar, semakin besar
kesalahan  pada  prediksi  interaksi  ligan dengan  makromolekul.  Dari  pengujian menggunakan  software  PyRx  0.8,  nilai RMSD  dan  ΔG bind terbaik  berada diposisi pertama.
Validasi Metode docking terhadap  ligan  natif  dilakukan  untuk mencari  konformasi  3D  ligan  natif terhadap reseptor dengan memperhatikan  koordinat  pusat  masa struktur  dan  besaran gridbox dari binding  site  pocket dalam  satuan angstrom  (Vina)  atau number  of  points (AutoDock).  Konformasi  hasil docking yang  diperoleh  disejajarkan  dengan konformasi  ligan  natif hasil  pengukuran kristalografi yang dinyatakan dalam nilai Root  Mean  Square  Deviation (RMSD). Nilai RMSD untuk kesejajaran konformasi  struktur  yang  masih  dapat diterima  adalah  kurang  dari  3  namun
yang  paling  optimal  adalah  kurang  dari 2, semakin mendekati nilai 0 maka nilai kesejajaran semakin baik. Hasil
perhitungan RMSD antara ligan asli dan hasil docking menunjukan  nilai  0.000
yang  menunjukan  bahwa  metode  yang digunakan  dapat  digunakan  untuk pengujian docking molekuler.
Nilai  RMSD  terbaik  adalah  nilai yang mendekati 0. Sehingga konformasi pertama  pada  masing-masing  ligan membandingkan nilai konformasi dengan dirinya sendiri sebagai
konformasi  terbaik.  Selain  melihat  nilai ΔG bind yang  semakin  kecil,  interaksi dengan  senyawa  pembanding  juga perlu  diperhatikan  karena  interaksi dengan  residu  yang  dikehendaki  akan berpengaruh  terhadap  peran  senyawa sebagai inhibitor.
Setelah semua proses pengoptimasian  makromolekul  selesai, maka file ini disimpan dalam
format.pdbqt .  Format  ini  berarti  bahwa file  pdb  tersebut  sudah  diberikan muatan gasteiger untuk  menyesuaikan dengan  lingkungan docking sehingga dapat  dilakukan  perhitungan  dengan benar.
Data hasil proses docking molekuler  ligan  uji  terhadap  HIV-1 reverse  transcriptase menunjukan  dari 35 ligan yang diuji, terdiri dari 33 ligan uji dan 2 ligan pembanding akan
menghasilkan ligan yang diperingkatkan berdasarkan nilai Δ G bind terbaik (terendah).
Tabel  3    Hasil docking derivat phthalimide terbaik  dengan  HIV-1 reverse transcriptase Ligan Nilai ΔGbind (kkal/mol) Nilai Pengham batan (%) Senyawa 1 -9,8 43 Senyawa 2 -9,2 37 Senyawa 3 -9,5 22 Senyawa 4 -8,8 3 Senyawa 5 -8,3 29 Senyawa 6 -8,7 21 Senyawa 7 -8,3 14 Senyawa 8 -8,9 8 Senyawa 9 -8,8 43 Senyawa 10 -9,3 11 Senyawa 11 -9,1 24 Senyawa 12 -8,7 3 Senyawa 13 -8,6 26 Senyawa 14 -9,4 6
Senyawa 15 -8,9 20 Senyawa 16 -9,2 52 Senyawa 17 -8,4 16 Senyawa 18 -8,9 32 Senyawa 19 -7,9 84 Senyawa 20 -8,3 61 Senyawa 21 -8,8 43 Senyawa 22 -8,8 43 Senyawa 23 -8,9 37 Senyawa 24 -8,6 22 Senyawa 25 -8,5 3 Senyawa 26 -8,9 29 Senyawa 27 -8,1 21 Senyawa 28 -8,9 8 Senyawa 29 -8,9 43 Senyawa 30 -9,0 11 Senyawa 31 -9,0 24 Senyawa 32 -8,3 3 Senyawa 33 -7,9 26
Gambar 3 Interaksi nevirapine dengan HIV-1 reverse transcriptase.
Dari  33  konformasi  tersebut, maka  dipilihlah  peringkat  teratas  yang memiliki nilai  Δ G bind terendah. Dari data hasil docking diperoleh  nilai  energi ikatan  dengan  rentang  -7,9  kkal/mol sampai -9,8 kkal/mol. Ligan dengan nilai
terbaik  kemudian  dilihat  interaksinya. Hasil  yang  bila  dibandingkan  dengan nevirapine sebagai  pembanding  positif memiliki kemampuan yang lebih potensial. Hal ini dilihat pada nilai energi ikatan yang lebih tinggi daripada kontrol positif.
Tabel 4 Interaksi derivat phthalimide dengan HIV-1 reverse transcriptase
Ligan ΔGbind (kkal/mol) Residu asam amino yang terlibat berdasarkan model interaksi Ikatan Hidrogen Ikatan Van der waals Interaksi  -  Interaksi Hidrofobik Senyawa 1 -10,0 - His235, Lys101, Lys102 Lys103, Pro236, Tyr318, Val106, Leu234, Tyr181, Trp229, Pro95, Leu100, Tyr188 Val179 Senyawa 2 -9,2 - - Tyr318, Lys103, Val106, Leu100, Tyr181, Pro95, Trp229 Tyr188, Val106, Val179, Tyr181 Senyawa 3 -9,6 Lys103 - Val106, Tyr188, Leu100, Tyr181, Trp229, Pro95, Lys103 Phe227, Val179, Leu234 Senyawa 4 -8,8 Lys101, Pro236 - Val106, Tyr318, Leu234, Pro95, Leu100, Tyr181 Tyr188, Trp229, Leu234 Senyawa 5 -8,4 Gly99 - Val179, Leu100, Phe227, Tyr188, Leu234, Val106 Leu100, Tyr181, Val106 Senyawa 6 -8,9 Lys101 - Lys103, Val179, Tyr188, Pro95, Trp229, Tyr181, Leu100 Val179, Tyr181, Tyr188, Leu234, Phe227 Senyawa 7 -8,3 Lys101 - Tyr188, Val106, Tyr181, Val179, Leu100, Leu234 Tyr181, Pro95, Leu100 Senyawa 8 -9,0 His235 - Val179, Lys103, Tyr188, Tyr181, Trp229, Leu100 Tyr188, Leu100, Tyr181, Pro95 Senyawa 9 -2,4
Senyawa 10 -9,3 Lys101 - Lys103, Val106, Tyr188, Leu100, Tyr181, Trp229, Pro95 Tyr188, Leu234, Val179 Senyawa 11 -9,1 - - Lys101, Leu100, Leu234, Val179 Val179, Lys103, Val106, Tyr181
Senyawa 12 -8,7 - - Trp229, Leu100, Val179, Lys101 Leu100, Tyr181, Val179, Lys103 Senyawa 13 -8,8 - - Leu100, Tyr181, Pro95, Leu234, Val106 Leu100, Tyr181, Pro95, Val179 Senyawa 14 -9,3 - - Leu100, Lys101, Val179 Lys103, Leu100, Tyr181, Val179 Senyawa 15 -8,9 - - Val106, Val179, Leu100 Val179, Lys103, Lys101, Leu100 Senyawa 16 -9,3 - - Tyr188, Leu234, Tyr181, Pro95, Leu100, Val106, Tyr188 Lys103, Leu100, Leu234, Tyr188, Leu100, Val106, Tyr188 Senyawa 17 -8,4 Lys101 - Val179, Leu100, Val106, Leu234, Phe227, Tyr188 Val179, Val106, Leu100, Tyr318, Tyr181 Senyawa 18 -8,9 Lys101 - Tyr181, Pro95, Trp229, Tyr188, Leu100, Val106, Lys103, Tyr318 Leu234, Phe227, Tyr188, Val179 Senyawa 19 -7,9 - - Lys103, Val179, Leu100, Tyr188, Trp229, Tyr181, Leu234 Leu100, Leu234 Senyawa 20 -8,4 - - Val106, Tyr181, Pro95, Trp229, Tyr188, Leu100, Tyr318, Lys103 Val106, Tyr188, Tyr181, Val179 Senyawa 21 -8,9 - - Tyr181, Tyr188, Trp229, Leu100, Lys103, Val179 Tyr188, Val106, Phe227, Val179 Senyawa 22 -8,9 Lys103, Lys101 - Val106, Lys103, Tyr181, Pro95, Trp229, Tyr188 Val179, Tyr181, Leu234 Senyawa 23 -8,9 - - Lys101, Leu100, Lys103, Val179 Lys103, Val179, Tyr181, Leu100 Senyawa 24 -8,6 - - Val179, Leu100, Phe227, Tyr188, Leu234, Val106 Leu100, Tyr181, Val106 Senyawa 25 -8,5 - - Tyr181, Pro95, Trp229, Tyr188, Leu100, Lys103, Val106, Tyr318 Tyr188, Phe227, Leu234, Val179 Senyawa 26 -8,9 - - Lys103, Tyr318, Val106, Leu100, Leu234, Trp229, Tyr188 Val106, Phe227, Leu234, Val179
Ini menunjukkan bahwa derivat phthalimide memiliki  potensi  sebagai penghambat HIV-1 reverse transcriptase .  Hasil docking kemudian disimpan  dalam format.pdb dan  dilihat interaksinya dengan software Discovery Studio Visualizer.

## KESIMPULAN
Senyawa  derivat phthalimide memiliki  pola  interaksi  dengan  residu asam  amino  yang  sama  dengan senyawa TIBO R 86183 yang merupakan  ligan  asli  makromolekul target HIV-1 reverse transcriptase .

## DAFTAR PUSTAKA
Ding  J.  1995. Structure  of  HIV-1
RT/TIBO  R  86183  Complex Reveals Similarity in the Binding of Diverse Nonnucleoside
Inhibitors . Structural biology. Vol.
2, number 5, may 1995. Pp 407- 415.
Enggar  Saputri,  Karisma  &  Fakhmi,
Nurul & Kusumaningtyas, Erwinda  &  Priyatama,  Dedy  & Santoso,  Broto.  2016. Docking Molekular  Potensi  Anti  Diabetes Melitus Tipe 2 Turunan Zerumbon sebagai Inhibitor Aldosa Reduktase dengan Autodock-Vina. Chimica et Natura Acta Vol 4(1): 16-20. Samee W, Ungwitayatorn J, Matayatsuk C,  Pimthon  J.  2004. 3D-QSAR Studies on Phthalimide Derivatives  as  HIV-1  Reverse transcriptase Inhibitors . ScienceAsia 30 (2004): 81-88. Senyawa 27 -8,2 His235, Tyr318 - Leu100, Tyr181, Leu234, Phe227, Val106 Lys103, Leu100, Leu234, Tyr188 Senyawa 28 -8,9 Tyr318, His235 - Tyr181, Pro95, Trp229, Leu100, Tyr188, Lys103, Val106 Tyr188, Leu234, Val179 Senyawa 29 -8,9 His235 - Pro95, Tyr181, Trp229, Leu100, Tyr188 Tyr188, Phe227, Leu234, Val179 Senyawa 30 -9,0 - - Tyr181, Trp229, Pro95, Leu100, Tyr188, Lys103, Val179 Phe227, Leu234, Val179 Senyawa 31 -9,0 - - Trp229, Pro95, Tyr188, Leu100 Val106, Tyr188, Tyr181, Leu100, Val179 Senyawa 32 -8,3 - - Tyr188, Leu100, Phe227, Leu234, Val106 Tyr181,Leu10 0, Val106 Senyawa 33 -7,9 His235, Lys101 - Val106, Tyr318, Lys103, Leu100, Tyr188, Trp229, Tyr181, Pro95 Leu234, Tyr181, Tyr188
Talele  TT,  Khedkar  SA  and  Rigby  AC.
2010. Successful applications of computer  aided  drug  discovery: moving drugs from concept to the clinic . Current topics in medicinal chemistry. 10(1) : 127-41
Valerie  A.  Braz,  Mary  D.  Barkley, Rebecca  A.  Jockusch,  and Patrick L. Wintrode. 2010. Binding  of  the  Nonnucleoside Reverse  Transcriptase  Inhibitor Efavirenz  to  HIV-1  Reverse Transcriptase  Monomers  and
Dimers. PMC Biochemistry. 49(49). 10565-10573.