Journal Syifa Sciences and Clinical Research (JSSCR)
Volume 6 Nomor 2, 2024
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187 DOI : https://doi.org/10.37311/jsscr.v6i2.27054
Potensi Farmakokinetika dan Toksisitas Benzyl β -D- Glucoside dari Piper crocatum : Studi In Silico
Anjas Wilapangga 1* , Bangun Sutyono 2 , Trisna Permadi³, Errol Rakhmad Noordam ⁴
1 Jurusan D3 Farmasi Klinik dan Komunitas, STIKes Bina Cipta Husada Purwokerto Jl. Pahlawan No.V/6, Tanjung, Banyumas, Kabupaten Banyumas, Jawa Tengah 53144
2,3,4 Fakultas Farmasi Dan Ilmu Kesehatan, Universitas Ibnu Chaldun Jl. Pemuda 1 Kaveling 97, Rawamangun, Jakarta Timur 13220, Jakarta
* Penulis Korespondensi. Email: anjas@stikesbch.ac.id

## ABSTRAK
Tanaman obat telah menjadi sumber senyawa bioaktif yang efektif dalam mengobati berbagai jenis  penyakit,  salah  satu  tanaman  Indonesia  yang  biasa  digunakan  dalam  pengobatan tradisional adalah Tanaman sirih merah (Piper crocatum) Tanaman sirih merah (Piper crocatum) termasuk dalam famili Piperaceae yang mengandung bahan kimia dengan sifat khusus yang disebut metabolit sekunder. Metabolit sekunder senyawa  yang ditemukan di Piper crocatum yaitu alkaloid, saponin, tanin, dan flavonoid. Pada penelitian Hong Xu Li, Seo Young Yang, Ho Kim Muda, dan Wei Li (Dua & Baru, 2019) dengan judul “Isolasi Dua Senyawa Baru dan Konstituen Lain dari Daun Piper crocatum dan Studi Aktivitas Hidrolase Epoksida Larutnya” terdapat  satu  senyawa  yaitu, benzyl  β -D-glucoside yang  dibahas  di  jurnal  ini.  Prediksi  sifat fisikokimia  seperti  :  berat  molekul  (BM)  :  270.281  g/mol,  logaritma  koefisien  partisi oktanol/air  (Log  P)  :  -0,9969,  jumlah  ikatan  antar  atom  yang  dapat  berotasi  (Torsion) Hydrogen Bond Acceptors (HBA) : 6, Hydrogen Bond Donors (HBD) : 4, dan Polar Surface Activity(PSA) : 110.384 dilakukan dengan menggunakan pkCSM online tool. Hasil analisis in silico  menggunakan  PkCSM  menunjukkan  bahwa  senyawa benzyl  β -D-glucoside memenuhi syarat  dari  hukum  lima  Lipinski  dan  artinya  senyawa  tersebut  memiliki  potensi  mudah diabsorpsi.
Kata Kunci: Sirih Merah; Ekstrak ; in Silico; PkCSM; Benzyl- β - D-Glucoside Diterima: 23-05-2024 Disetujui: 19-07-2024 Online: 01-08-2024

## ABSTRACT
Medicinal plants have become a source of bioactive compounds that are effective in treating various types of diseases, one of the Indonesian plants commonly used in traditional medicine is the red betel plant (Piper  crocatum).  The  red  betel  plant  (Piper  crocatum)  is  included  in  the  Piperaceae  family  which contains  chemicals  with  properties  specifically  called  secondary  metabolites.  Secondary  metabolite compounds found in Piper crocatum are alkaloids, saponins, tannins and flavonoids. In the research of Hong Xu Li, Seo Young Yang, Ho Kim Muda, and Wei Li (Dua & Baru, 2019) with the title "Isolation of  Two  New  Compounds  and  Other  Constituents  from  Piper  crocatum  Leaves  and  Study  of  Their Soluble  Epoxide  Hydrolase  Activity"  there  was  one  compound,  namely,  benzyl β -D-glucoside  is discussed  in  this  journal.  Prediction  of  physicochemical  properties  such  as:  molecular  weight  (BM): 270.281 g/mol, logarithm of the octanol/water partition coefficient (Log P): -0.9969, number of bonds between atoms that can rotate (Torsion) Hydrogen Bond Acceptors (HBA): 6 , Hydrogen Bond Donors (HBD): 4, and Polar Surface Activity (PSA): 110,384 carried out using the pkCSM online tool. The results  of  in  silico  analysis  using  PkCSM  show  that  the  benzyl β -D-glucoside  compound  meets  the requirements  of  Lipinski's  law  of  five  and  means  that  the  compound  has  the  potential  to  be  easily absorbed.
Copyright © 2024 Jsscr. All rights reserved.
Keywords:
Red Betel; Extract; in Silico; PkCSM; Benzyl- β -D-Glucoside Received: 2024 -05-23 Accepted: 2024-07-19 Online: 2024 -08-01

## 1. Pendahuluan
Sejarah  perkembangan  obat,  tanaman  obat  telah  menjadi  sumber  senyawa bioaktif yang efektif dalam mengobati berbagai jenis penyakit. Sampai saat ini, sumber tumbuhan  alami  masih  menjadi  sumber  bahan  kimia  yang  tiada  habisnya,  dan  baik senyawa  murni  maupun ekstraknya yang digunakan secara langsung [1]. Salah satu tanaman  Indonesia  yang  biasa  digunakan  dalam  pengobatan  tradisional  adalah Tanaman sirih merah (Piper crocatum) Tanaman sirih merah (Piper crocatum ) termasuk dalam  famili  Piperaceae  yang  mengandung  bahan  kimia  dengan  sifat  khusus  yang disebut metabolit sekunder [2]. Metabolit sekunder senyawa  yang ditemukan di Piper crocatum yaitu alkaloid, saponin, tanin, dan flavonoid [3].
Masyarakat  Indonesia  secara  empiris  telah  memanfaatkan  sirih  merah (Piper crocatum) dengan  cara  merebusnya  dalam  air  untuk  pengobatan  medis  [4].  Telah dilakukan penelitian terhadap daun sirih merah yang diekstraksi dengan pelarut polar [5], antara lain oleh Fimani, Azizahwati dan Mun'im (2010), Safithri dan Fahma (2008), Wicaksono  dkk.  Al.  (2009)  Disebutkan  bahwa  sirih  merah  mempunyai  aktivitas farmakologi  sebagai  antiseptik,  antihiperglikemik,  dan  antikanker  [6].  Fimani, Azizahwati,  dan  Mun'im  (2010)  menunjukkan  bahwa  infusa  daun  sirih  merah mempunyai  sifat  antiseptik  sehingga  menghasilkan  tingkat  penyembuhan  luka  pada konsentrasi  10-40%.  Sirih  merah    diteliti  oleh  Rachmawati  Sutji  dan  Ciptati  (2011). Kusuma,  Tjitraresmi  dan  Susanti  (2017).  Nisa,  Nugroho,  dan  Hendrawan  (2014) mengandung senyawa alkaloid, flavonoid, tanin, dan metabolit minyak atsiri dengan sifat  antioksidan  dan  antibakteri  [7].  Fenol  dan  flavonoid  memiliki  kemampuan menangkap  radikal  bebas  karena  strukturnya  terdiri  dari  banyak  cincin  benzene. Polifenol yang terdapat pada sirih merah juga memiliki efek antibakteri karena dapat menghambat aktivitas enzim bakteri dan menonaktifkan protein  permukaan sel [8].
Menurut Juliantina et al ., (2009) ekstrak etanol sirih merah ( Piper crocatum ) yang merupakan  famili  Piperaceae  telah  terbukti  memiliki  aktivitas  antibakteri  terhadap Staphylococcus  aureus  dan Escherichia  coli .  Pada  penelitian  Hong  Xu  Li,  Seo  Young
Yang,  Ho  Kim  Muda,  dan  Wei  Li  [9] dengan  judul  “Isolasi  Dua  Senyawa  Baru  dan Konstituen  Lain  dari  Daun Piper  crocatum dan  Studi  Aktivitas  Hidrolase  Epoksida Larutnya” terdapat satu senyawa yaitu, benzyl β -D-glucoside senyawa tersebut yang akan dibahas  di  jurnal  ini.  Suatu β -  D  - glukosida  yaitu  β -  D  -glukopiranosa yang  gugus hidroksinya pada posisi 1 R disubstitusi oleh gugus benziloksi [9].
Tujuan  dari  penulisan  jurnal  ini  untuk  mengetahui  hasil  skrining  studi  uji farmakokinetika dan toksisitas dari senyawa benzyl β -D-glucoside yang dihasilkan dari ekstrak daun sirih merah (Piper crocatum) dari hasil penelitian. Metode pengujian yang akan  di  lakukan  menggunakan  metode in  silico yaitu  PKCSM,  dan  dengan  mengacu pada jurnal [10]

## 2.  Metode Prediksi sifat fisikokimia dan toksisitas senyawa
Prediksi sifat fisikokimia seperti: berat molekul (BM), logaritma koefisien partisi oktanol/air (Log P), jumlah ikatan antar atom yang dapat berotasi (Torsion); Hydrogen Bond  Acceptors  (HBA),  Hydrogen  Bond  Donors  (HBD),  dan  Polar  Surface  Activity (PSA) dilakukan dengan menggunakan Protox II online tool [11]. Prediksi toksisitas dari senyawa benzyl  β -D-glucoside dilakukan  dengan  menggunakan  PkCSM  online  tool. Senyawa benzyl  β -D-glucoside digambar  struktur  molekul  2D  dengan  program ChemDraw  pro  versi  8.0  ( https://chemistrydocs.com/chemdraw-pro-8-0/ )  [12], selanjutnya  disimpan  dalam  bentuk  file  *cdxml.  Kemudian,  senyawa benzyl  β -D- glucoside strukturnya  diterjemahkan  menjadi  bentuk  format  SMILES  dengan menggunakan bantuan Online SMILES Translator. Setelah mendapatkan rumus smile senyawa O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OCC2=CC=CC=C2)[C@@H]1O ,  lalu di copy pastekan ke dalam aplikasi PkCSM ( https://biosig.lab.uq.edu.au/pkcsm/ ) [13] dan dengan mengacu pada jurnal Skrining Studi in Silico Potensi Farmakokinetika dan Toksisitas  Senyawa  6,10,14-trimetil-2-pentadekanon  dari  Ekstrak  Daun  Ekaliptus.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education , 4 (1), 39 – 46. https://doi.org/10.37311/ijpe.v4i1.24493 [10].

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Nama  senyawa,  struktur  kimia,  dan  kode  SMILES  yang  digunakan  untuk pengujian  prediksi  fitokimia  serta  melakukan  prediksi  ADMET  dengan  menggunakan Tools PkCMS [14]. Nama senyawa benzyl β-D-glucoside dalam bentuk 2D dapat dilihat pada gambar 1.
O OH O OH OH OH Gambar 1. senyawa benzyl β-D-glucoside
Hasil dari Analisa PkCSM didapatkan data deskripsi molekul yang tertera pada gambar  diatas.  Berdasarkan  hasil  skrining  menggunakan  Tools  PkCSM  yang  tersaji pada tabel menunjukan bahwa senyawa akan mudah diabsorbsi, karena secara teoritis
menunjukan  bahwa  senyawa akan  sulit diabsorbsi  dan  permeabilitas  rendah apabila mempunyai berat molekul lebih besar dari 500 g/mol.
LogP (logaritma koefisien partisi oktanol-air) adalah nilai yang menunjukkan lipofilisitas  suatu  senyawa,  yaitu  kecenderungannya  untuk  terdistribusi  dalam  fase lipofilik  (oktanol)  atau  fase  hidrofilik  (air)  [15].  Semakin  tinggi  nilai  LogP,  semakin lipofilik senyawa tersebut menunjukkan bahwa senyawa tersebut sangat lipofilik. Ini berarti  senyawa  tersebut  lebih  mudah  terlarut  dalam  fase  lipofilik  dari  pada  fase hidrofilik, dilihat dari nilai log P yang didapat sebesar -0.9969 berarti senyawa tersebut lebih mudah terlarut dalam fase hidrofilik daripada fase lipofilik. Rotatable bonds (ikatan rotasi)  adalah  ikatan  tunggal  yang  memungkinkan  rotasi  bebas  fragmen  molekul. Jumlah ikatan rotasi dapat mempengaruhi sifat fisikokimia dan farmakokinetik suatu senyawa. Nilai Rotatable Bonds 4 menunjukkan bahwa senyawa tersebut memiliki rotasi yang kurang fleksibel karena berdasarkan teori semakin banyak jumlah rotatable bond, maka ligan yang digunakan makin fleksibel. Acceptors (akseptor) mengacu pada atom atau gugus fungsi dalam suatu senyawa yang dapat menerima ikatan hidrogen. Jumlah akseptor  dapat  mempengaruhi  sifat  fisikokimia  dan  farmakokinetik  suatu  senyawa. Nilai  Acceptors  6  menunjukkan  bahwa  senyawa  tersebut  memiliki  enam  atom  atau gugus  fungsi  yang  dapat  menerima  ikatan  hidrogen.  Lipinski  et  al.  (1997)  telah menganalisis 2.245 obat dari data dasar World Drugs Index dan menyimpulkan bahwa senyawa akan sulit diabsorpsi dan permeabilitasnya rendah apabila berat molekulnya lebih besar 500 g/mol, mempunyai nilai log koefisien partisi oktanol/air (log P) lebih besar +5; mempunyai ikatan-H donor (HBD), yang dinyatakan dengan jumlah gugus O- H dan N-H, lebih besar 5; dan mempunyai ikatan-H aseptor (HBA), yang dinyatakan dengan jumlah atom O dan N, lebih besar 10. Analisis di atas dikenal sebagai hukum lima Lipinski karena semua nilai merupakan kelipatan dari angka lima [16]. Dari hasil yang didapat menunjukan bahwa benzyl β -D-glucoside memiliki berat molekul kurang dari  500  g/mol,  nilai  log  P  kurang  dari  5,  nilai  aseptor  dan  donor  kurang  dari  10, sehingga dapat diartikan senyawa tersebut mudah diabsorpsi.
Tabel 1. Deskripsi Molekul Parameter Nilai Satuan Berat Molekul 270.281 g/mol Log P -0.9969 - Rotable Bonds 4 - Acceptors 6 - Donors 4 - Surface Area 110.384 A 2
Berdasarkan  hasil  skrining  Tools  PkCSM  dari  data  tersebut  didapatkan  hasil kelarutan  air  -0.956  (rendah)  artinya  Obat  ini  kurang  larut  dalam  air,  yang  dapat mempengaruhi  penyerapannya  melalui  usus.  Permeabilitas  kalsium  karbonat:  0.296 artinya Obat ini dapat menembus dinding membran usus cukup baik. Penyerapan usus (manusia) sebesar 93.658% menunjukan sebagian besar obat ini dapat diserap ke dalam aliran darah setelah dikonsumsi oral. Permeabilitas kulit sebesar -3.187 (rendah), Obat ini sulit diserap melalui kulit. Sedangkan hasil PkCSM Absorption Distribution Metabolism, Excretion and Toxixity dapat dilihat pada tabel 2:
Tabel 2. Hasil PkCSM Absorption Distribution Metabolism, Excretion and Toxixity
Property Model Name Predicted Value Unit
Absorption Water solubility -0.956 Numeric (log mol/L) Absorption Caco2 permeability 0.296 Numeric (log Papp in 10 -6 cm/s) Absorption Intestinal absorption (human) 46.673 Numeric (% Absorbed) Absorption Skin Permeability -3.187 Numeric (log Kp) Absorption P-glycoprotein substrate No Categorical (Yes/No) Absorption P-glycoprotein I inhibitor No Categorical (Yes/No) Absorption P-glycoprotein II inhibitor No Categorical (Yes/No) Distribution VDss (human) -0.546 Numeric (log L/kg) Distribution Fraction unbound (human) 0.568 Numeric (Fu) Distribution BBB permeability -0.885 Numeric (log BB) Distribution CNS permeability -3.806 Numeric (log PS) Metabolism CYP2D6 substrate No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP3A4 substrate No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP1A2 inhibitior No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP2C19 inhibitior No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP2C9 inhibitior No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP2D6 inhibitior No Categorical (Yes/No) Metabolism CYP3A4 inhibitior No Categorical (Yes/No) Excretion Total Clearance 0.244 Numeric (log ml/min/kg) Excretion Renal OCT2 substrate No Categorical (Yes/No)
Toxicity AMES toxicity No Categorical (Yes/No) Toxicity Max. tolerated dose (human) 1.151 Numeric (log mg/kg/day) Toxicity hERG I inhibitor No Categorical (Yes/No) Toxicity hERG II inhibitor No Categorical (Yes/No) Toxicity Oral Rat Acute Toxicity (LD50) 1.795 Numeric (mol/kg) Toxicity Oral Rat Chronic Toxicity (LOAEL) 2.745 Numeric (log mg/kg_bw/day) Toxicity Hepatotoxicity Yes Categorical (Yes/No) Toxicity Skin Sensitisation No Categorical (Yes/No) Toxicity T.Pyriformis toxicity 0.291 Numeric (log ug/L) Toxicity Minnow toxicity 2.855 Numeric (log mM)
Pada  tabel  2  dijelaskan  mengenai  sistem  Adsorpsi,  Distribusi,  Metabolisme, Ekskresi,  dan  Toksisitas  (ADMET)  dari  senyawa benzyl  β-D-glucoside .  Substrat  P- glikoprotein:  Tidak,  menandakan  bahwa  obat  ini  tidak  terpengaruh  oleh  protein transporter P-glikoprotein yang dapat meningkatkan penyerapannya. Distribusi: Volume distribusi  (VDss):  0.546  L/kg,  menunjukkan  distribusi  obat  dengan  merata  ke  seluruh tubuh, tanpa konsentrasi yang signifikan di jaringan tertentu. Fraksi terikat (Fu): 0.568, mengindikasikan  bahwa  sebagian  besar  obat  (98.2%)  terikat  pada  protein  darah, menyebabkan hanya sebagian kecil yang tersedia untuk aktivitas biologis. Permeabilitas sawar darah otak (BBB): 0.885, memungkinkan obat melewati sawar darah otak dengan baik, memungkinkan kerja di sistem saraf pusat. Permeabilitas sistem saraf pusat (CNS): -3.806, menunjukkan sangat kesulitannya obat menembus jaringan selain otak di sistem saraf pusat.
Metabolisme: Substrat CYP2D6: Tidak, mengindikasikan bahwa enzim CYP2D6 tidak  terlibat  dalam  metabolisme  obat  ini.  Substrat  CYP3A4:  Tidak,  obat  ini  tidak mengalami  metabolisme  melalui  enzim  CYP3A4.  Inhibitor  CYP1A2:  Tidak, menunjukkan  kemampuan  obat  tidak  menghambat  aktivitas  enzim  CYP1A2.  Inhibitor CYP2C19:  Tidak,  menandakan  bahwa  obat  ini  tidak  menghambat  aktivitas  enzim CYP2C19.  Inhibitor  CYP2D6:  Tidak,  menandakan  bahwa  obat  ini  tidak  menghambat aktivitas enzim CYP2D6. Inhibitor CYP3A4: Tidak, menandakan bahwa obat ini tidak menghambat  aktivitas  enzim  CYP3A4.  Ekskresi:  Klirens  total:  0,244  ml/menit/kg, mengindikasikan bahwa obat ini diekskresi dari tubuh dengan kecepatan rendah. Substrat OCT2  renal:  Tidak,  menunjukkan  bahwa  obat  ini  tidak  dipengaruhi  oleh  protein transporter  OCT2  ginjal,  yang  dapat  mempengaruhi  ekskresi  melalui  urine.  toksisitas:
Toksisitas AMES: Tidak, obat ini tidak menunjukkan potensi mutagenik berdasarkan uji AMES.  Dosis  toleransi  maksimum  (manusia):  1.151  mg/kg/hari,  merupakan  dosis tertinggi  yang  dapat  ditoleransi  oleh  manusia  yang  relatif  sedang.  Inhibitor  hERG  I: Tidak, obat ini tidak mempengaruhi saluran ion hERG I yang dapat menyebabkan aritmia jantung. Inhibitor hERG II: Tidak, obat ini tidak mempengaruhi saluran ion hERG II yang dapat menyebabkan aritmia jantung. LD50 (tikus oral): 1.795 mol/kg, merupakan dosis mematikan 50% untuk tikus melalui oral yang relatif tinggi. LOAEL (tikus oral kronis): 2.745  mg/kg_bw/hari,  merupakan  dosis  terendah  yang  menimbulkan  efek  samping jangka  panjang  pada  tikus  yang  relatif  sedang.  Hepatotoksisitas:  Ya,  obat  ini menunjukkan potensi kerusakan hati. Sensitisasi kulit: Tidak, obat ini tidak menyebabkan alergi pada kulit. Toksisitas T.Pyriformis: 0.291 ug/L, obat ini bersifat beracun terhadap protozoa T.Pyriformis pada konsentrasi yang rendah. Toksisitas minnow: 2.855 mM, obat ini bersifat tidak beracun terhadap ikan kecil minnow.

## 4.  Kesimpulan
Senyawa benzyl  β-D-glucoside memiliki  berat  molekul  kurang  dari  500  g/mol, nilai  log  P  kurang  dari  5,  nilai  aseptor  dan  donor  kurang  dari  10,  sehingga  dapat disimpulkan bahwa senyawa tersebut memiliki potensi mudah diabsorpsi.

## Referensi
[1] M. Adrianto and R. Herowati, “AKTIVITAS ANTIDIABETES EKSTRAK ETANOL DAUN  SIRIH  MERAH  (  Piper  crocatum  )  PADA  TIKUS  PUTIH  RETINOPATI ANTIDIABETIC  ACTIVITY  ETHANOL  EXTRACT  OF  RED  BETEL  LEAVES  ( Piper crocatum ) IN DIABETIC RETINOPATHY WHITE RATS,” vol. 8, no. 1, pp. 143 – 154, 2023.
[2] I.  B.  Januarti,  R.  Wijayanti,  S.  Wahyuningsih,  and  Z.  Nisa,  “Potensi  Ekstrak Terpurifikasi Daun Sirih Merah (Piper crocatum Ruiz &Pav) Sebagai Antioksidan Dan  Antibakteri,” JPSCR  J.  Pharm.  Sci.  Clin.  Res. ,  vol.  4,  no.  2,  p.  60,  2019,  doi: 10.20961/jpscr.v4i2.27206.
[3] L. Meylina, A. Ibrahim, and L. Rijai, “Kajian Konsentrasi Ekstrak Daun Sirih Merah (Piper crocatum) sebagai Bahan Aktif Antiseptik dalam Sediaan Sabun Padat,” J. Sains Dan Kesehat. , vol. 3, no. 6, pp. 870 – 875, 2021, doi: 10.25026/jsk.v3i6.1001.
[4]  F.  J. Rachmawaty,  D.  Ayu,  C.  Mahardina, B. Nirwani,  T.  Nurmasitoh,  and E. T. Bowo,  “Manfaat  Sirih  Merah  (Piper  crocatum)  Sebagai  Agen  Anti  Bakterial Terhadap Bakteri Gram Positif dan Gram Negatif,” J. Kedokt. Dan Kesehat. Indones. , vol. 1, no. 1, pp. 12 – 20, 2016.
[5] S. Dharma, F. Fitrini, and Z. Zulkarni, “Pengaruh Pemberian Ekstrak Daun Sirih Merah (Piper crocatum) Terhadap Kadar LDL Darah Mencit,” Maj. Farmasetika , vol. 4, no. Suppl 1, pp. 1 – 9, 2020, doi: 10.24198/mfarmasetika.v4i0.25835.
[6]  B.  D.  Wicaksono et  al. ,  “Antiproliferative  effect  of  the  methanol  extract  of  Piper crocatum Ruiz & Pav leaves on human breast (T47D) cells in- vitro,” Trop. J. Pharm. Res. , vol. 8, no. 4, pp. 345 – 352, 2009, doi: 10.4314/tjpr.v8i4.45229.
[7] R.  Erviana  and  S.  Purwono,  “Active  compounds  isolated  from  red  betel  (  Piper crocatum  Ruiz  &  Pav  )  leaves  active  against  Streptococcus  mutans  through  its inhibition effect on glucosyltransferase activity,” J Med Sci , vol. 43, no. 2, pp. 71 – 78,
2011.
[8] S. A. F. Kusuma, A. Tjitraresmi, and G. Susanti, “Antibacterial effect of red piper betle  leaf  (Piper  crocatum  ruiz  and  pav.)  ethanolic  extracts  to  Lactobacillus acidophilus and lactobacillus bifidus growth inhibition,” Asian J. Pharm. Clin. Res. ,
vol. 10, no. Special Issue may, pp. 65 – 68, 2017, doi: 10.22159/ajpcr.2017.v10s2.19490.
[9] I. Dua and S. Baru, “molekul,” 2019, doi: 10.3390/molekul24030489.
[10] A.  Pramudiyawati,  D.  Eka  Putri,  and  A.  Wilapangga,  “Skrining  Studi  in  Silico Potensi Farmakokinetika dan Toksisitas Senyawa 6,10,14-trimetil-2-pentadekanon dari Ekstrak Daun Ekaliptus,” Indones. J. Pharm. Educ. , vol. 4, no. 1, pp. 39 – 46, 2024, doi: 10.37311/ijpe.v4i1.24493.
[11] A.  Wilapangga,  U.  Aziza,  and  K.  Khotim,  “STUDI  IN  SILICO  POTENSI FARMAKOKINETIK  TUJUH  SENYAWA  DARI  TUMBUHAN  BROTOWALI (Tinospora cordifolia) UNTUK PREDIKSI TOKSISITAS,” J. Kesehat. Dan Sci. , vol. XIX, no. 2, pp. 858 – 4616, 2023.
[12]  S. Wulan Sari, A. Wilapangga, A. Nawang Sari, S. Astriani Program Studi Sarjana Farmasi Klinik dan Komunitas, S. Tinggi Ilmu Kesehatan Bina Cipta Husada, and K.  Purwokerto,  “Studi  In  Silico  Potensi  Farmakokinetik  Dua  Senyawa  Dari Tanaman Kenaf (Hibisc us cannabinus L.) Untuk Prediksi Toksisitas,” J. Bina Cipta Husada , vol. XIX, no. 2, pp. 70 – 79, 2023.
[13] A.  Pramudiyawati,  D.  Eka  Putri,  and  A.  Wilapangga,  “Skrining  Studi  in  Silico Potensi Farmakokinetika dan Toksisitas Senyawa 6,10,14-trimetil-2-pentadekanon dari Ekstrak Daun Ekaliptus,” Indones. J. Pharm. Educ. , vol. 4, no. 1, pp. 39 – 46, 2024, doi: 10.37311/ijpe.v4i1.24493.
[14] E. R. Noordam, “Analisa Prediksi Farmakokinetik Dan Toksisitas Efek Antikanker Payudara Pada Temulawak ( Curcuma Zanthorrhiza ) Secara In Silico,” Indones. J. Pharm. Educ. , vol. 3, no. 3, pp. 421 – 428, 2023, doi: 10.37311/ijpe.v3i3.22203.
[15] E.  R.  Noordam,  A.  Wilapangga,  and  D.  Rahmawati,  “Analisis  in  Silico  Potensi Farmakokinetik senyawa Methyl salicylate 2-O- β -D-glucopyranoside dari Ekstrak Daun  Sirih  Merah  (  Piper  crocatum  ),”  vol.  4,  no.  2,  pp.  317– 324,  2024,  doi: 10.37311/ijpe.v4i2.26958.
[16] F. Naufa, R. Mutiah, Y. Yen, and A. Indrawijaya, “Studi in Silico Potensi Senyawa Katekin  Teh  Hijau  (Camellia  sinensis)  sebagai  Antivirus  SARS  CoV-2  terhadap Spike Glycoprotein (6LZG) dan Main Protease (5R7Y),” JFood PharmSci , vol. 2022, no. 1, pp. 584 – 596, 2022.