Korelasi Pemeriksaan Human Epidermal Growth Factor Receptor -2 (Her-2) dengan Stadium Klinis TNM pada Pasien Kanker Payudara di Instalasi Patologi Anatomi RS dr. Saiful Anwar Periode Januari 2010-Desember 2012
Achmad Fahrur Rozi Mukti*, Rachmad Sarwo Bekti**  , Jack Roebijoso***

## ABSTRAK
Kanker payudara merupakan kanker yang mematikan yang sering muncul pada wanita dan menempati urutan  kedua  setelah  kanker  paru-paru.  Salah  satu  permasalahan  utama  kanker  payudara  ialah  kesulitan dalam menentukan prognosis terkait keterlibatan proses metastasis sebagai salah satu kriteria stadium klinis TNM. Telah banyak penelitian mengenai faktor prognostik terhadap kanker payudara agar modalitas terapi kanker  payudara  semakin  baik,  salah  satunya  tes  HER-2  melalui  pemeriksaan  imunohistokimia  (IHK). Namun  pemeriksaan  ini  masih  relatif  mahal  dan  sulit  ditemui  di  Indonesia.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  apakah  ada  korelasi  antara  ekspresi  HER-2  dengan  stadium  klinis  TNM  pada  pasien  kanker payudara. Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional yang dilakukan di Instalasi Patologi Anatomi RS dr. Saiful Anwar Malang. Sampel penelitian yaitu pasien kanker payudara yang melakukan pemeriksaan di Instalasi Patologi Anatomi RS dr. Saiful Anwar Malang periode Januari 2010 hingga Desember 2012 yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Sampel tersebut adalah jaringan kanker payudara yang telah dinilai status HER-2 melalui pemeriksaan IHK dan dilakukan penentuan stadium klinisnya. Analisis korelasi antara ekspresi HER-2 dengan stadium klinis TNM diuji dengan uji Spearman’s rho . Hasil penelitian menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan antara status HER-2 dengan stadium klinis TNM (p = 0,871; r = -0,018; N = 89). Kesimpulan dari penelitian ini adalah tidak ada korelasi yang signifikan antara ekspresi HER-2 dengan stadium  klinis  TNM  pada  penderita  kanker  payudara  di  Instalasi  Patologi  Anatomi  RS  dr.  Saiful  Anwar Malang periode Januari 2010 sampai Desember 2012. Kata kunci: Ekspresi HER-2, Kanker payudara, Stadium klinis TNM.
Correlation Between Examination of Human Epidermal Growth Factor-2 (HER-2) with TNM Clinical Stage on Breast Cancer Patients at Anatomical Pathology Department at dr. Syaiful
Anwar Hospital in January 2010-December 2012

## ABSTRACT
Breast cancer is frequently appears in women and placed at second rank after lung cancer that leads to death. One of the main problem of breast cancer is the difficulty in determining the prognosis that related to metastatic  process as one of the criteria for TNM clinical stage. Numerous research on prognostic factors for breast  cancer  were  done  to  get  better  modalities  on  breast  cancer  treatment.  One  of  them  is  HER-2  test using immunohistochemistry assay. However, this assay is quite expensive and difficult to find in Indonesia. The aim of this study was to determine whether there is a correlation between HER-2 expression with TNM clinical stage in patients with breast cancer. This study was a cross sectional study conducted in anatomical pathology  department  of  dr.  Saiful  Anwar  hospital  Malang.  The  samples  were  breast  cancer  patients  who tested  at  the  anatomical  pathology  department  of  dr.  Syaiful  Anwar  hospital  Malang  in  January  2010  to December  2012  that  were  fulfil  the  inclusion  and  exclusion  criteria.  The  breast  cancer  tissue  had  been examined  for  HER-2  status  using  immunohistochemistry  assay  and  were  verified  its  clinical  stage.  The correlation between HER-2 expression with clinical stage was tested using Spearman's rho test. The result showed no significant association between HER-2 status with clinical stage (p = 0.871; r = -0.018; N = 89). To be concluded there was no significant correlation between HER-2 expression with clinical stage TNM in patients with breast cancer in anatomy pathology department at dr. Syaiful Anwar hospital Malang in January 2010 to December 2012.
Keywords: Breast cancer, Clinical staging TNM, HER-2 expression.
*Program Studi Pendidikan Dokter, FKUB **Lab. Patologi Anatomi, FKUB ***Lab.Ilmu Kesehatan Masyarakat, FKUB
 Lab. Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Jalan Veteran Malang, 65145. E-mail: umarfarq@gmail.com

## PENDAHULUAN
Kanker  payudara  merupakan  jenis kanker  yang  paling  sering  muncul  pada wanita. Bahkan kanker payudara merupakan jenis kanker yang sangat sering menyebabkan  kematian  menempati  kedua
(12,2  %)  setelah  kanker  paru-paru. 1 Salah satu  permasalahan  kanker  payudara  yang belum  dapat  terselesaikan  yaitu  kesulitan dalam  menentukan  prognosis  pada  kanker payudara,  terkait  keterlibatan  proses metastasis  sehingga  prognosisnya  menjadi sangat sulit diprediksi. 2
Kanker  payudara  terutama  menyebar melalui  sistem  getah  bening.  Status histopatologis  kelenjar  getah  bening merupakan salah satu faktor prognostik dan diagnostik  yang  penting  pada  kanker payudara. Ketika jumlah kelenjar yang positif mengalami  peningkatan  metastasis,  maka survival  rates secara  keseluruhan  menurun. Secara  klasifikasi  patologi,  jumlah  kelenjar getah bening yang positif (N) dan metastasis organ  lain  (M)  ditujukan  pada  TNM staging tumor. 1 Biopsi merupakan tindakan yang standar dilakukan  pada  pasien  yang  menderita kanker payudara, bertujuan untuk mendiagnosis  keterlibatan  kelenjar  getah bening  dalam  metastasis  kanker  payudara.
Namun,  cara  tersebut  bersifat  invasif  dan meninggalkan  kesan  tidak  nyaman  bagi hampir semua penderita kanker payudara.
3 Etiologi dari kanker payudara yang belum jelas dan banyaknya faktor pendukung serta minimnya pengetahuan masyarakat Indonesia  mengakibatkan  penderita  datang dalam keadaan  stadium lanjut. 4 Oleh karena penderita  kanker  payudara  datang  dalam keadaan stadium lanjut maka periode bebas penyakit  dan  peningkatan  harapan  hidup semakin  rendah.  Rendahnya  kepatuhan pengobatan juga menyebabkan ketidakberhasilan pengobatan. Namun
dengan  berkembangnya  pengetahuan  dan penanganan  kanker payudara  serta pemeriksaan faktor prognostik seperti tumor marker  dan  status  hormonal  reseptor mengakibatkan  modalitas  terapi  kanker payudara semakin baik. 4
Tes  yang  menunjukkan  agresifitas pertumbuhan  sel  kanker  adalah  tes  gen HER-2    ( human  epidermal  growth  factor receptor-2 ).  Pasien  dikatakan  HER-2  positif jika  pada  tumor  ditemukan  HER-2  dalam jumlah  besar.  Kanker  dengan  HER-2  positif dikenal  sebagai  bentuk  agresif  dari  kanker payudara  dan  memiliki  perkiraan  perjalanan penyakit  yang  lebih  buruk  daripada  pasien dengan  HER-2  negatif.  Diperkirakan  satu dari  empat  sampai  lima  pasien  dengan kanker payudara tahap akhir memiliki HER-2 positif. 5
Para  peneliti  memilih  HER-2  karena kemampuan status HER-2 dalam memprediksi  hasil  akhir  dari  perjalanan kanker payudara. Selain itu, adanya ekspresi protein  yang  berlebihan  dari  gen  ini dianggap  sebagai  suatu  faktor  prognostik sekaligus  sebagai  faktor  prediktif.  Dengan harapan bisa memprediksi perjalanan kanker payudara  dan  hasil  terapi  pada  penderita kanker payudara 6 .
Metode  yang  biasa  digunakan  di Indonesia  untuk  memeriksa  kadar  HER-2 ialah pemeriksaan imunohistokimia (IHC). Di Indonesia pemeriksaan ini masih membutuhkan  biaya  yang  mahal,  dan  tidak semua rumah sakit bisa melakukannya. 7
Ekspresi  HER-2  yang  berlebihan menyebabkan adanya angiogenesis pembuluh darah yang berhubungan dengan pertumbuhan  sel  kanker. 8 Pada  sistem staging TNM atau stadium klinis TNM, ketika terjadi  pertumbuhan  sel  yang  berlebihan pada jaringan payudara yang mengakibatkan  pembesaran  tumor  maka
staging TNM  pada  kanker  payudara  juga akan ikut mengalami peningkatan. 9 Berdasarkan  fakta  di  atas  maka  perlu dilakukan  analisis  untuk    membuktikan korelasi  ekspresi  HER-2  dengan  status stadium  klinis  TNM  pada  kanker  payudara, yang  diharapkan  dapat  memberikan parameter  alternatif  dalam  memutuskan tatalaksana pengobatan kanker payudara.

## BAHAN DAN METODE
Desain penelitian ini adalah uji diagnostik bersifat cross  sectional ,  fokus  penelitian pada  korelasi  ekspresi  HER-2  terhadap status  stadium  klinis  TNM  di  Instalasi Patologi  Anatomi  Rumah  Sakit  dr.  Saiful
Anwar  Malang.  Sampel  diperoleh  dari pengolahan data sekunder yang didapat dari rekam  medis  pasien  kanker  payudara  yang telah dilakukan pembedahan dan pengecekan  status  stadium  klinis  TNM  dan dikorelasikan  dengan  ekspresi  HER2.
Penelitian  dilakukan  pada  Januari  2010 sampai Desember 2012. di Instalasi Patologi Anatomi  Rumah  Sakit  dr.  Saiful  Anwar Malang.
Populasi  penelitian  ini  adalah  pasien penderita  kanker  payudara  dan  dibedah  di Rumah  Sakit  dr.  Syaiful  Anwar  Malang periode  Januari  2010  sampai  Desember 2012.  Sampel  penelitian  ini  adalah  data rekam  medis  penderita  kanker  payudara yang  telah  dilakukan  pemeriksaan  HER-2 dengan  metode  imunohistokimia  dan  telah didiagnosis  stadium  klinisnya  menggunakan staging TNM  pada  periode  Januari  2010- Desember 2011.
Besar  sampel  penelitian  adalah  seluruh penderita  kanker  payudara yang  telah dilakukan  pemeriksaan  HER-2  dengan metode imunohistokimia dan telah didiagnosis  stadium  klinisnya  berdasarkan staging TNM  di  Instalasi  Patologi  Anatomi Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  Malang  periode
Januari  2010  sampai  Desember  2011  yaitu sebanyak 89 penderita.
Data  sekunder  dari  semua  pemeriksaan kanker  payudara yang  diperoleh,  diolah melalui  tahap  klasifikasi  terlebih  dahulu sesuai  dengan  kriteria  operasional  yang sudah  ditetapkan  sebelumnya  kemudian ditabulasikan  ke  dalam  suatu  tabel  secara manual  dengan  menggunakan  metode statistik deskriptif yang selanjutnya dilakukan analisis  data  dengan  uji  Spearman rank untuk mengetahui hubungan antara ekspresi
HER-2  dengan  stadium  klinis staging TNM pada kanker payudara.
Uji  statistik  non  parametrik  Spearman rank , digunakan karena dengan pertimbangan  bahwa  kedua  variabel  tingkat pengukurannya  adalah  ordinal  dan  karena persebaran  data  kedua  variabel  tidak normal.  Uji  Spearman rank diamati  besar, arah dan signifikansi hubungannya.

## HASIL
Berdasarkan hasil data yang dikumpulkan  dari  rekam  medis  di  Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit Saiful Anwar periode  Januari  2010  hingga  Desember 2012,  didapatkan  225  kasus  pasien penderita  kanker  payudara  yang  telah melakukan  pemeriksaan  imunohistokimia. Usia pasien bervariasi, dengan usia termuda 28  tahun,  dan  yang  tertua  81  tahun. Diagnosis awal,  sebanyak 200 kasus (88,89 %)    adalah infiltrating  ductal  carsinoma, 21 kasus (9,34 %) tidak diketahui, dan masing- masing  sebanyak  1  kasus  (0,45  %)  adalah infiltrating lobular carcinoma, invasive lobular carcinoma  with  metastasis,  fibrocystic disease, dan invasive  ductal  carcinoma . Sebanyak  135  dari  225  kasus  tersebut dikeluarkan  dari  sampel  dikarenakan  data tidak  lengkap  dan  tidak  memenuhi  kriteria yaitu  tidak  terdapatnya  data  hasil  status stadium klinis TNM
Dari  90  kasus  tersebut  didapatkan distribusi  kelompok  usia  produktif  (31-50 tahun)  sebanyak  44  kasus  (48,89  %),  dan usia menopause (di atas 50tahun ) sebanyak 46  kasus  (51,11 %).  Berdasarkan  90 kasus di atas, terdapat 1 kasus yang pengecualian karenan  berjenis  kelamin  pria  sehingga dalam  penelitian  ini  hanya  89  kasus  yang benar-benar  memenuhi  kriteria  inklusi  yang digunakan sebagai sampel.

## Distribusi HER-2 terhadap Status Stadium klinis TNM pada Pasien Kanker Payudara
Pada  Gambar  1  di  bawah  tampak  pada kelompok kasus dengan ekspresi HER-2 nol didapatkan  1 kasus stadium klinis  TNM  I,  1 kasus  stadium  klinis  TNM  II,  dan  3  kasus stadium  klinis  III.  Ekspresi  HER-2  1+ didapatkan  7  kasus,  stadium  klinis  TNM  II dan  III,  dan  1  kasus  untuk  stadium  klinis TNM  tingkat  IV.  Pada  kelompok  kasus dengan ekspresi HER-2 2+ dijumpai 1 kasus stadium klinis TNM I, 7 kasus stadium klinis TNM II, 14 kasus stadium klinis TNM III, dan 3  kasus  stadium  klinis  TNM  IV.  Pada kelompok kasus dengan ekspresi HER-2 3+ didapatkan  20  kasus  stadium  klinis  TNM  II, 21  kasus  stadium  klinis  III,  dan  3  kasus stadium klinis IV.
Gambar 1. Distribusi HER-2 terhadap status stadium  klinis  TNM  pada  pasien  kanker payudara
Distribusi HER-2 terhadap Status Stadium klinis TNM pada Pasien Kanker Payudara
Usia Produktif (31-50 tahun)
Pada  Gambar  2  di  bawah  menunjukkan kelompok kasus kanker payudara pada usia produktif (31-50 tahun). Berdasarkan hasil uji statistik Spearman’s rho koefisien korelasinya sebesar -0,071 yang menunjukkan  adanya  korelasi  terbalik, sangat  lemah  dan  berdasarkan  tes  uji signifikansi  didapatkan  hasil  yang  tidak signifikan  (p  =  0,64  [α  =  0,05])  antara stadium klinis TNM dan ekspresi HER-2.
Gambar 2. Distribusi HER-2 terhadap status stadium  klinis  TNM  pada  pasien  kanker payudara usia produktif (31-50 tahun)
Distribusi HER-2 terhadap Status Stadium klinis TNM pada Pasien Kanker Payudara Usia Menopause (di atas 50 tahun)
Pada  Gambar  3  di  bawah    tampak kelompok kasus kanker payudara pada usia menopause (> 50 tahun). Berdasarkan hasil uji  statistik  Spearman’s  rho  koefisien korelasinya sebesar 0,028 yang 0 I II III IV HER-2 0 0 1 1 3 0 HER-2 1+ 0 0 7 7 1 HER-2 2+ 0 1 7 14 3 HER-2 3+ 0 0 20 21 3 0 5 10 15 20 25 0 I II III IV
HER-2 0 0 0 1 1 0 HER-2 1+ 0 0 2 2 0 HER-2 2+ 0 1 3 10 1 HER-2 3+ 0 0 11 11 1 0 2 4 6 8 10 12
menunjukkan  adanya  korelasi  yang  searah, sangat  lemah  dan  berdasarkan  uji signifikansi  didapatkan  hasil  yang  tidak signifikan  (p  =  0,85  [α  =  0,05])    antara ekspresi HER-2 dan stadium klinis TNM
Diagram 3. Distribusi HER-2 terhadap status stadium  klinis  TNM  pada  pasien  kanker payudara usia menopause (di atas 50 tahun)

## Analisis Data
Pengolahan  data  secara  statistik  pada penelitian ini menggunakan  metode Spearman’s  rho  karena  penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat korelasi  antara  ekspresi  HER-2  dengan status  stadium  klinis  TNM  pada  penderita kanker  payudara.  Berdasarkan  hasil  uji statistik  Spearman’s  rho  menunjukkan koefisien korelasi  -0,018 yang menunjukkan adanya  korelasi  terbalik,  sangat  lemah  dan berdasarkan uji signifikansi didapatkan hasil yang tidak signifikan antara ekspresi HER-2 dengan stadium klinis TNM.

## PEMBAHASAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang dilakukan  di  Instalasi  Patologi  Anatomi
Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  periode  Januari 2010  hingga  Desember  2012,  didapatkan 225 kasus pasien penderita kanker payudara yang melakukan pemeriksaan imunohistokimia  dengan  usia  antara  28 hingga  81  tahun.  Jumlah  kasus  kanker payudara  yang  telah  didiagnosis  stadium klinis  TNM  dan  telah  dilanjutkan  dengan pemeriksaan  imunohistokimia  yang  sesuai dengan kriteria sebanyak 89 kasus.
Karakteristik  Penderita  Kanker  Payudara Usia Penderita Kanker Payudara Berdasarkan  usia  penderita  kanker payudara  yang  telah  diperiksa,  didapatkan bahwa  usia  penderita  karsinoma  payudara paling  muda  berumur  28  tahun  sampai dengan  yang  paling  tua  berumur  81  tahun. Hall et  al. (2005)  menyatakan  bahwa  usia yang menjadi faktor resiko penderita kanker payudara  ialah  antara  usia  20-74  tahun. 10 Proporsi faktor resiko usia dibagi dalam dua kategori,  usia  produktif  20-49  tahun, sedangkan  usia  menopause  50-74  tahun. Proporsi  jumlah  pasien  yang  menderita kanker payudara pada usia produktif adalah sebesar  49,39  %,  sedangkan  usia menopause  sebanyak  50,61  %. 10 Pada penelitian  ini  diketahui  bahwa  proporsi jumlah  pasien  kanker  payudara  yang  telah melakukan pemeriksaan yakni usia produktif (31-50  tahun)  terdapat  44 kasus  (49,43 %), sedangkan  usia  menopause  (di  atas  50) terdapat  45  kasus  (50,56  %).  Sehingga dapat  dikatakan  bahwa  dari  data  rekam medik  yang  diperoleh  dari  Lab  Patologi Anatomi  Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  periode Januari 2010 hingga Desember 2012 sejalan dengan penelitian yang dilakukan Hall et al.
Jumlah  Penderita  Kanker  Payudara Stadium Lanjut (III atau IV )
Berdasarkan  diagnosis  stadium  klinis TNM  yang  dilanjutkan  dengan  pemeriksaan imunohistkimia  di Instalasi Patologi Anatomi Rumah  Sakit  Dr.  Saiful  Anwar,  didapatkan
0 I II III IV
HER-2 0 0 1 0 2 0
HER-2 1+ 0 0 5 5 1
HER-2 2+ 0 0 4 4 2
HER-2 3+ 0 0 9 10 2 0 2 4 6 8 10 12
sebanyak  89  sampel  kanker  payudara  dan yang  menunjukkan  stadium  lanjut  sebanyak 52 kasus (58,42 %). Hasil yang hampir sama didapatkan sama dengan penelitian Ramli M dkk  di  RSCM,  per  tahun  mendapatkan stadium  IIIA  &  IIIB  sebanyak  43,4  %  dan stadium  IV  sebanyak  14,3  %  yang merupakan stadium lanjut dengan total 57,7 %,  berbeda  dengan  negara  maju  dimana kanker  payudara  ditemukan  lebih  banyak pada stadium dini. 4 Hal  ini  disebabkan  karena  etiologi  dari kanker  payudara  yang  belum  jelas  dan banyak faktor pendukung terutama minimnya  pengetahuan  masyarakat  sendiri mengenai penyakit ini. Hal ini mengakibatkan  penderita  datang  dalam keadaan    stadium  lanjut,  juga  mungkin disebabkan  karena  kurangnya  informasi,
letak geografis, pendidikan, banyaknya iklan yang  menerangkan  pengobatan  alternatif serta  kurangnya  alat  diagnosis  seperti mammografi,  USG  maupun  dari  segi keterampilan tenaga medis dalam mendiagnosis keganasan  payudara.  Jumlah kanker  payudara  di  Indonesia  di  dapatkan kurang lebih 23.140 kasus baru setiap tahun
(200 juta populasi). 4

## Jumlah  Penderita  Kanker  Payudara dengan HER-2 Positif
HER-2  diklasifikasikan  menjadi  dua kelompok besar, yaitu HER-2 positif (3+/2+) dan HER-2 negatif (1+/0). HER-2 positif dan negatif  dibedakan  berdasarkan  hasil pengecatan membran sel. Jika membran sel tercat secara menyeluruh maka dikategorikan  HER-2  positif.  Sebaliknya  jika membran  sel  tidak  tercat  atau  tercat  tidak menyeluruh  dikategorikan  HER-2  negatif.
HER-2 positif dibagi dalam dua bagian, yakni positif  kuat  dan  positif  lemah.  Pada  tabel  1 ditampilkan scoring HER-2 dan interpretasinya. Tabel 1. Interpretasi skor HER-2 Interpretasi  Skor  Gambaran mikroskopik Negatif 0 Membran sel tidak tercat, atau tercat < 10 % dari seluruh sel tumor Negatif 1+ > 30 % sel tumor tercat, tetapi tidak komplit (menyeluruh) pada masing- masing membran sel Positif lemah 2+ > 30 % membran sel tercat komplit dengan kualitas pengecatan lemah sampai sedang Positif kuat 3+ > 30 % membran sel tercat komplit dan kualitas pengecatan kuat
Dari  89  sampel  yang  diperiksa imunohistokimia  (IHC)  dan  didiagnosis stadium klinis TNM ditemukan status HER-2 positif  sebanyak  69  penderita  (77,52  %). Hasil  yang  didapatkan  tidak  berbeda  jauh dengan  penelitian  Asie  yang  mendapatkan ekspresi  HER-2  positif  sebesar  71,7  %. Persamaan  ini  disebabkan  karena  rata-rata pasien datang pada stadium lanjut. 11
Selain  itu,  dengan  diketahui  adanya protein  HER-2  yang  berlebihan.  Rata-rata pada  25  %  penderita  kanker.  Dengan mengetahui  status  HER-2  (positif  atau negatif),  maka  dapat  ditentukan  apakah pasien  layak  untuk  diterapi  dengan menggunakan obat trastuzumab (HERCEPTIN) atau tidak. 12
Hasil  Korelasi  Ekspresi  HER-2  dengan Stadium  klinis  TNM  pada  Penderita Kanker Payudara
HER-2  merupakan  anggota family HER dari  reseptor  transmembran  tirosin  kinase yang  dikode  oleh  gen  HER-2.  Gen  HER-2
merupakan  proto-onkogen  yang  ditemukan pada  kromosom  17  dan  berfungsi  sebagai reseptor  membran  sel.  Gen  HER-2 mengkode  glikoprotein  transmembran  185- kDa  yang  memiliki  aktivitas  intrinsik  protein tirosin  kinase.  HER family berperan  penting untuk mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup,  dan  diferensiasi  sel.  Gen  HER-2 berperan  dalam  regulasi  pertumbuhan, proliferasi  dan  pembelahan  sel  normal, namun  mengekspresikan  reseptor  di permukaan sel dalam jumlah sedikit.
Semua sel epitel yang normal memiliki 2 salinan  gen  HER-2  dan  mengekspresikan reseptor  HER-2  di  permukaan  sel  dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama transformasi  onkogenik,  jumlah  gen  HER-2 meningkat sehingga menyebabkan peningkatan transkripsi mRNA dan peningkatan  jumlah  reseptor  HER-2  di permukaan sel. HER-2 onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya  amplifikasi  dari  gen  tersebut. Selain itu, juga berperan dalam tumorgenesis  dan  metastatis.  Ekspresi  gen
HER-2  yang  menyimpang  ini  dijumpai diberbagai  macam  kanker,  namun  lebih dipelajari pada kanker payudara. 13
Amplifikasi  atau  peningkatan  ekspresi gen  HER-2  pada  kanker  payudara  inilah yang  menyebabkan  peningkatan  proliferasi dan metastasis, yang merupakan kriteria dari stadium klinis staging TNM. 13 Berdasarkan hasil analisis data menggunakan  uji  statistik  non-parametrik
Rank Spearman  atau  Spearman’s rho , didapatkan  hasil  koefisien  korelasi  antara ekspresi HER-2 dengan stadium klinis TNM pada  penderita  kanker  payudara  adalah
0,081 atau menunjukkan bahwa kedua data tersebut  tidak  memiliki  korelasi  yang bermakna. Populasi yang digunakan dalam penelitian  ini  berjumlah  225  kasus  pasien penderita  kanker  payudara  di  Instalasi
Patologi Anatomi Rumah Sakit Saiful Anwar periode  Januari  2010  hingga  Desember 2012.  Namun akibat banyaknya kasus yang tidak  memenuhi  kriteria  inklusi  (135  kasus) dan  1  kasus  tidak  memenuhi  kriteria eksklusi,  karena  tidak  memiliki  keterangan status  stadium  klinis  TNM,  jumlah  sampel yang digunakan  hanya berjumlah  89 kasus, dengan  rincian  HER-2  positif  berjumlah  69 kasus  (77,52  %),  HER-2  negatif  berjumlah 20  kasus  (22,48  %),  Stadium  klinis  TNM tingkat I sebanyak 2 kasus (2,24 %), stadium klinis  TNM  tingkat  II  sebanyak  35  kasus (39,32  %),  stadium  klinis  TNM  tingkat  III sebanyak  45  kasus  (50,56  %)  dan  stadium klinis TNM tingkat IV didapatkan sebanyak 7 kasus (7,86 %).
Perbedaan  antara  hasil  penelitian  dan landasan  teori  dapat  terjadi  diduga  karena tidak  terjadi  peningkatan  proliferasi  dan metastasis  akibat  dari over ekspresi  atau amplifikasi  dari  gen  HER-2.  Selain  karena diperkirakan amplifikasi hanya terjadi sekitar 20-30 % pada kasus kanker payudara. Over ekspresi  gen  HER-2  lebih  banyak  terjadi pada  kanker  payudara  dengan grade tinggi (pertumbuhan  sel  abnormal  cepat)  atau stadium  klinis  lanjut  dibandingkan  dengan grade rendah  (pertumbuhan  sel  abnormal lambat) atau stadium klinisnya rendah. 14 Pada  penelitian  ini,  sampel  pasien kanker payudara dengan data stadium klinis TNM  tidak  hanya  dari  data  stadium  lanjut, maka  terdapat  kemungkinan  tidak  terjadi amplifikasi  gen  HER-2  yang  berakibat  pada proliferasi dan metastasis sel kanker. Hal ini menyebabkan tidak terlihatnya hasil analisis data  yang  menunjukkan  korelasi  antara ekspresi HER-2 dengan stadium klinis TNM pada kanker payudara.
Selain  itu,  dikarenakan  sampel  diambil dari data sekunder yaitu rekam medis, maka tidak dapat dipungkiri kemungkinan terjadinya  bias  saat  pengambilan  data  dari pasien  sebagai  data  primer  ke  dalam  data
rekam  medis  sehingga  data  tidak  valid.  Hal ini dapat dibuktikan dengan tidak lengkapnya data  rekam  medis  dari  instalasi  Patologi
Anatomi RS. Syaiful Anwar yang digunakan dalam penelitian  ini.  Jumlah 89  pasien  juga diduga merupakan faktor yang menyebabkan  signifikansi  hasil  perhitungan data  tidak  terlihat.  Sementara  beberapa penelitian sebelumnya tentang perbandingan
ER,  PR,  HER-2  terhadap  ukuran  tumor, histologic  grade ,  dan lymph  node status pada pasien kanker payudara, menggunakan sampel dengan jumlah 150. 15
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Pourzand et al .  (2011)  tentang  korelasi  status  reseptor hormon  termasuk  HER-2  pasien  kanker payudara  terhadap  usia  dan  faktor prognostik  lainnya  menggunakan  105 sampel pasien. 16 Jika hasil analisis penelitian ini  bersifat  ke  arah  positif  dengan  adanya korelasi antara variabel, maka dapat diduga penyebab  signifikansi  hasil  analisis  data tidak  terlihat  dikarenakan  jumlah  sampel yang digunakan dalam penelitian sedikit.
Berdasarkan  hasil  analisis  data  hasil signifikansi  antara  variabel  HER-2  terhadap status  stadium  klinis  TNM  yaitu  sebesar  - 0,018.  Dapat  disimpulkan  bahwa  ekspresi HER-2  memiliki  korelasi  terbalik,  sangat lemah  dan  tidak  signifikan  (p  =  0,871  [α  = 0,05])  dengan  status  stadium  klinis  TNM pada pasien kanker payudara.

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  menunjukan  bahwa ekspresi  HER-2  tidak  memiliki  hubungan dengan  status  stadium  klinis  TNM  pada pasien  kanker  payudara  yang  diperiksa  di Instalasi  Patologi  Anatomi  Rumah  Sakit Syaiful Anwar Malang Periode Januari 2010- Desember 2012.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Thomas  P. Breast  Cancer  and  Its
Precursor  Lesions .  Thomas  PA  (Editor). Springer Science Business Media.  2011.
2. Parker A, Brain B, Devereux S, Gatter K, Jack A, Matutes E. 2010. Best Practice in Lymphoma  Diagnosisand  Reporting. Review.
3. Yiangou  C,  Shousha  S,  Sinnet  HD. Primary  Tumour  Characteristics  and Axillary  Lymph  Node  Status  in  Breast Cancer. British Journal of Cancer . 1999;
80(12):1974–1978.
4. Saing  JP.  Pola  Ekspresi  HER-2  dan Grading Histopatologi Pada Penderita Kanker  Payudara  di  RSUP  H.  Adam Malik  Medan.  2010.  (Online).  Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. http://repository.usu.ac.id/handle/123456 789/21165. 5. Seidenfeld  J,  Samson  DJ,  Rothenberg BM, Bonnel CJ, Ziegler KM, Aronson N. HER-2  Testing  to  Manage  Patients  with Breast  Cancer  or  Other  Solid  Tumors.
Evidence Report 172. 2008; 09-E001.
6. Pajung  D.  Profil  Gena her-2/neu pada
Penderita Kanker Payudara di Makassar. Tugas  Akhir.  Makassar:  Fakultas Kedokteran  Universitas  Hasanuddin.
2007. 7. Febrianto  R.  Hubungan  Ekspresi
Estrogen  Receptor  (ER)  terhadap
Staging T  (TNM)  Pada  Pasien  Kanker Payudara (Ca-Mammae) di Rumah Sakit
Saiful  Anwar  Periode  Januari  2010  –
Desember  2012 . Tugas  Akhir.  Malang: Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya. 2013. 8. Pietras  R.  New  Radiation  Therapy  for HER-2-overexpressing  Breast  Cancer. California  Breast  Cancer  Research Program. 2003.
9. American  Cancer  Society  (ACS). Breast Cancer . Philadelphia. 2011. p 2-4, 61.
10. Hall  IJ,  Moorman  PG,  Milikan  RC, Newman  B.  Comparative  Analysis  of Breast  Cancer  Risk  Factors  among African-American  Woman  and  White Women. American Journal of Epidemiology. 2004; 1(161). 11. Asie  A,  Sampepajung  D.  Correlation between HER-2 Expression with the Age and  Histologycal  Grading  on  Female Breast  Cancer  in  Wahidin  Sudirohusodo General  Hospital.  Makassar:  Surgical Oncology  Sub  Division,  Faculty  of Medicine Hasanuddin University. 2011.
12. Balasubramaniam  B.  Prevalensi  Kanker Payudara  Pada  Wanita  Di  RSUP  H. Adam  Malik  Pada  Tahun  2009 . 2011. (Online).  Medan:  Fakultas  Kedokteran Universitas Sumatera Utara, http://repository.usu.ac.id/handle/123456 789/21569 13. Gray  MJ,  Gallick  GE.  The  Role  of Oncogene Activation in Tumor Progression. Mechanisms of Oncogenesis. USA: Springer. 2010. p 19 -
22.
14. Tang P, Wang X, Schiffhauer L, Wang J, Bourne  P,  Yang  Q et  al. Expression Patterns  of  ER-α,  PR,  HER-2/neu,  and EGFR in Different Cell Origin Subtypes of High Grade and Non-High Grade Ductal Carcinoma  In  Situ. Annals  of  Clinical  & Laboratory Science. 2006; 36(2).
15. Nisa  A,  Bhurgri  Y,  Raza  F,  Kayani  N. Comparison of ER, PR & HER-2/neu (C- erb)  Reactivity  Pattern  with  Histologic Grade,  Tumor  Size  and  Lymph  Node Status  in  Breast  Cancer. Asian  Pacific Journal  of  Cancer  Prevention. 2008; 9(9):553-556. 16. Pourzand A, Fakhree MBA, Hashemzadeh  S,  Halimi  M,  Daryani  A. Hormone  Receptor  Status  in  Breast Cancer and its Relation to Age and Other
Prognostic Factors . Breast Cancer . 2011; 5:87-92.