Jurnal Farmasi Indonesia, Maret 2014, hal 90-100
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291 Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/
Optimasi Formula Tablet Lepas Lambat Tramadol HCl dengan Kombinasi Matriks Mukoadhesif PVP dan Xanthan Gum
secara Simplex Lattice Design
Optimization Sustained Release Tablet Formula of Tramadol HCl with PVP and Xanthan Gum Mucoadhesive Matrix Combination by Simplex Lattice Design

## CHAESTI SETYO HASTUTI, ILHAM KUNCAHYO*, M. DZAKWAN
Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi Jln. Letjen Sutoyo-Mojosongo Surakarta-57127 Telp. 0271-852518 * Korespondensi: ilhamninda@gmail.com
(Diterima 22 Oktober 2013, disetujui 2 Februari 2014)
______________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Tramadol  HCl  merupakan  sintetik  opioid  kelompok  sikloheksanol  yang  bertindak  sebagai analgesik.  Untuk  meningkatkan  kenyamanan  dan  kepatuhan  pasien,  maka  tramadol  HCl  dibuat dalam  sediaan  lepas  lambat.  Pada  penelitian  ini  tablet  lepas  lambat  tramadol  HCl  dikombinasi dengan  matriks  mukoadhesif  PVP  dan  xanthan  gum. Penelitian  ini  dibuat  dalam  empat  formulasi antara lain: formula kontrol (tanpa matriks), F I (25% PVP : 75% xanthan gum), F II (50% PVP : 50% xanthan gum), dan F III (75% PVP : 25% xanthan gum). Tablet dibuat dengan granulasi kering dan dicetak dengan bobot tablet 250 mg. Granul dan tablet yang terbentuk dilakukan pengujian sifat fisik granul dan tablet. Penentuan formula optimum menggunakan metode Simplex Lattice Design (SLD) dengan Software Design Expert 8.0.6. Parameter yang digunakan yaitu: waktu alir, kekerasan tablet, kerapuhan tablet, dan disolusi tablet. Hasil teoritis dan percobaan formula optimum dianalisis dengan menggunakan  uji  t. Formula  optimum  tablet  lepas  lambat  tramadol  HCl  kombinasi  matriks mukoadhesif  PVP  dan  xanthan  gum  secara Simplex Lattice  Design diperoleh  dengan  proporsi PVP 55,031%  dan  xanthan  gum  44,969%.  Pola  pelepasan  tramadol  HCl  pada  formula  optimum mengikuti  mekanisme  difusi  dan  kinetika  orde  nol. Respon  sifat  fisik  formula  optimum  dari  hasil prediksi dan percobaan menunjukkan tidak ada beda signifikan.
Kata kunci : tramadol HCl, lepas lambat, mukoadhesif, PVP, xanthan gum, SLD.
_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Tramadol  HCl  is  a  synthetic  opioid  of  cyclohexanol  group  which  acts  as  an  analgesic.  To improve the comfort and compliance of patient, therefore tramadol HCl is made in sustained release tablet. In this  study, sustained release tablet of tramadol HCl was combined with  PVP and  xanthan gum mucoadhesive matrix. This study was made in four formulas, they were: control formula (without the matrix), F I (25% PVP : 75% xanthan gum), F II (50% PVP : 50% xanthan gum), and F III (75% PVP  :  25%  xanthan  gum).  The  tablets  were  made  by  dry  granulation  and  compressed  to  250  mg weight  of  tablet.  The  obtained  granules  and  tablets  were  tested  for  the  physical  properties.  The properties  determination  of  the  optimum  formula  used  Simplex  Lattice  Design  method  (SLD)  with Software  Design  Expert  8.0.6.  The  parameters  used  were:  flowing  time,  hardness,  friability,  and disolution. The experimental results and the theoretical optimum formula were analyzed using t-test. The  optimum  formula  sustained  release  tablet  of  tramadol  HCl  with  PVP  and  xanthan  gum mucoadhesive matrix combination by Simplex Lattice Design was obtained in proportion of 55,031% PVP and 44,969% xanthan gum. Pattern of tramadol HCl release on the optimum formula followed diffusion mechanism and zerro orde kinetic. The response of physical properties of optimum formula was obtained from prediction result and examination showed that there was not different significant.
Keywords : tramadol HCl, sustained release, mucoadhesive, PVP, xanthan gum, SLD.
______________________________________________________________________________________________________________________________________________

## PENDAHULUAN
Tramadol HCl  merupakan salah satu obat  analgesik  yang  digunakan  sebagai pengobatan nyeri hebat baik akut maupun kronik serta nyeri pasca pembedahan. Zat aktif ini mempunyai beberapa karakteristik, antara lain penggunaan dosis yang  tidak  terlalu  besar  yaitu  100 mg, mempunyai  waktu  paruh  5,5  jam,  harga pKa 9,14, log P sebesar 1,35 pada pH 7, baik  diabsorbsi  di  dalam  lambung  dan mempunyai  kestabilan  yang  baik  dalam air dan etanol (Moffat et al. 2004).
Sediaan lepas  lambat  adalah sediaan yang dirancang untuk melepaskan obat ke dalam  tubuh  secara  bertahap  atau perlahan  agar  pelepasannya  lebih  lama dan  memperpanjang  aksi  obat  (Ansel et al. 2005).
Pembuatan  sediaan  lepas  lambat terdapat  beberapa  metode,  salah  satunya yaitu  merancang  sediaan  untuk  tetap tinggal di dalam lambung. Bentuk sediaan yang dapat dipertahankan didalam lambung  disebut gastroretentive  drug delivery  system (GRDDS).  GRDDS  dapat memperbaiki  pengontrolan  penghantaran obat  yang  memiliki  jendela  terapeutik sempit, dan absorbsinya baik di lambung. Hal-hal  yang  dapat  meningkatkan  waktu tinggal di dalam lambung meliputi: sistem penghantaran  bioadhesif yang  melekat pada permukaan
mukosa, sistem penghantaran  yang  dapat  meningkatkan ukuran  obat  sehingga  tertahan  karena tidak  dapat  melewati pyrolus dan  sistem penghantaran  yang  mengontrol  densitas termasuk floating  system dalam  cairan lambung (Sulaiman 2007).
Teknik yang digunakan dalam pembuatan  sediaan  lepas  lambat  salah
satunya  dengan  sistem  matriks.  Matriks merupakan  zat  pembawa  dalam  bentuk padat  yang  didalamnya  obat  tercampur secara  merata.  Matriks  yang  digunakan pada penelitian ini
adalah polivinilpirolidon (PVP) dan xanthan gum.
PVP  bersifat  higroskopik,  berbau  lemah atau  tidak  berbau,  dan  berupa  serbuk putih atau  putih kekuningan (Rowe et al. 2003).  Xanthan  gum  merupakan  polimer hidrofilik yang dihasilkan oleh fermentasi bakteri gram negatif Xanthomonas campestris.  Pemeriannya  berupa  serbuk berwarna  putih  atau  putih  kekuningan, larut  dalam  air  panas  dan  dingin,  praktis tidak larut dalam pelarut organik. Xanthan akan  menampilkan swelling yang  tinggi akibat  penyerapan  air  dan  tingkat  erosi yang  kecil  karena  relaksasi  polimer. Kedua  matriks  hidrofilik  ini  akan mengembang  dan  mengontrol  proses pelepasan obat (Munday dan Cox 2000).
Berdasarkan  uraian  di  atas, akan dilakukan  optimasi  tablet  sediaan  lepas lambat  tramadol  HCl  kombinasi  matriks mukoadhesif  polivinilpirolidon (PVP) dan xanthan  gum  menggunakan  granulasi kering  dengan  metode Simplex  Lattice Design. Metode  ini  digunakan  untuk mendapatkan  proporsi  campuran  matriks yang  optimum  serta  sifat  fisis  dan  pola pelepasan  tablet  lepas  lambat  tramadol HCl.

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  tramadol  HCl, polivinilpirolidon,  xanthan  gum,  avicel pH  101,  magnesium  stearat,  dapar  HCl 0,1 N, akuades.

## Alat
Alat-alat  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  timbangan  listrik, mortir,  stamfer,  ayakan  mesh  no.18, stopwatch,  mesin  tablet  Single  Punch, dissolution  tester (USP  TDT  08L), friabilator (Erweka Gmb-H tipe),
hardness-tester (stokes  skala  1-15  kg), moisture  balance (Shimadsu  EB-340 MOC), Spektrofotometer UV-VIS (Hitachi U-2900),  alat-alat  gelas  serta  alat-alat pendukung lainnya.

## Pembuatan  Tablet  dengan  Metode Granulasi Kering
Tablet  tramadol  HCl  dengan  variasi PVP dan xanthan gum  dibuat dalam tiga formula  dan  satu  formula    sebagai kontrol  tanpa  penggunaan  PVP  dan xanthan gum (Tabel 1).
Bahan  tramadol  HCl  dicampur dengan  kombinasi  matriks  PVP  dan xanthan  gum  sesuai  proporsi  masing- masing serta dicampurkan avicel pH 101 sampai  homogen.  Kemudian  campuran serbuk  dipadatkan  membentuk  massa yang  jumlahnya  besar,  setelah  itu dipecah  hingga  membentuk  granul  yang berukuran  kecil.  Granul  hasil  pecahan tersebut  diayak  dengan  menggunakan
ayakan no. 18 mesh. Granul hasil ayakan ditambahkan  dengan  magnesium  stearat kemudian dilakukan uji mutu fisik granul yang selanjutnya dikempa dengan bobot 250  mg  per  tablet  dan  dilakukan  uji mutu fisik tablet.

## Pemeriksaan Sifat Fisik Granul Uji waktu alir
Granul  sebanyak  100  gram,  di tuangkan  ke  dalam  corong  pengukur yang  tertutup  bagian  bawahnya.  Setelah itu,  penutup  corong  di  buka  dan  catat waktu yang diperlukan
untuk mengalirkan semua granul dalam corong menggunakan stopwatch.

## Uji sudut diam
Granul  sebanyak  100  gram,  di tuangkan kedalam corong pengukur yang tertutup  bagian  bawahnya.  Setelah  itu, penutup  corong  di  buka  dan  biarkan semua  granul  yang  terdapat  dalam corong  keluar.  Tinggi  kerucut  dan diameter yang terbentuk diukur, kemudian hitung sudut diamnya.
Tabel 1. Formula tablet lepas lambat tramadol HCl dengan variasi PVP dan xanthan gum
Bahan (mg) Kontrol Formula I Formula II Formula III Tramadol HCl 100,0 100,0 100,0 100,0 PVP - 25,0 50,0 75,0 Xanthan gum - 75,0 50,0 25,0 Avicel pH 101 147,5 47,5 47,5 47,5 Mg stearat 2,5 2,5 2,5 2,5 Bobot tablet 250,0 250,0 250,0 250,0
Daya serap air Sebanyak 1 gram granul, dimasukkan  kedalam  alat  daya  serap.
Daya  serap  air  didapatkan  dari  selisih berat setelah dilakukan pengujian dikurangi berat sebelum pengujian. Kandungan lembab
Sebanyak 2 gram granul dimasukkan ke  dalam  alat moisture  balance sampai alat selesai beroperasi dan menunjukkan % angka yang konstan. Persentase angka yang  muncul  adalah  nilai  kandungan lembab granul.

## Pengujian Sifat Mutu Fisik Tablet Keseragaman bobot tablet
Sebanyak  20  tablet  ditimbang  satu per  satu  dan  dihitung  bobot  rata-ratanya dengan menghitung CV.

## Kekerasan tablet
Tablet  diletakkan  dengan  posisi tegak  lurus  pada  hardness  tester.  Skala kekerasannya  diatur  pada  posisi  nol, kemudian  ditekan  pengungkit  hingga tepat pecah atau hancur. Skala kekerasan yang ditunjukkan (kg) dicatat.

## Kerapuhan tablet
Sebanyak  20  tablet  dibebaskan  dari debu dan timbang dengan neraca analitik secara  seksama.  Kemudian  dimasukkan ke  dalam  friabilator,  diputar  sebanyak 100  kali  putaran  atau  selama  4  menit dengan  kecepatan  25  rpm.  Tablet dikeluarkan  dari  alat,  dibebaskan  dari debu  dan  ditimbang  lagi.  Kerapuhan tablet  dapat  diketahui  dengan  rumus: f=a−(b)(a) x 100% ......................  (2) f= kerapuhan a= berat tablet mula-mula b= berat tablet setelah pengujian

## Uji daya mengembang
Uji daya mengembang tablet dilakukan dengan menimbang tablet dan dimasukkan  ke  dalam Beaker  glass yang berisi larutan dapar HCl 0,1 N selama 4 jam.  Setelah  waktu  pengamatan  tablet diambil dan ditimbang kembali. Kemampuan  daya  mengembang  tablet dapat dihitung dengan rumus:
=(Wt−Wo) Wo .....(3)
Wt = berat tablet saat interval waktu Wo = berat tablet mula-mula

## Uji Kekuatan Mukoadhesif
Pengujian  kekuatan  tablet  dilakukan dengan  memodifikasi  timbangan  dan menggunakan  alat  daya  lekat.  Lambung kelinci  dipotong  5  cm  dan  ditempatkan pada Beaker  glass yang  berisi  larutan dapar  HCl  0,1 N.  Lambung  dijepit  pada penyangga  dan  obat  diletakkan  di atasnya. Kemudian anak timbang diletakkan dari mulai berat 2 g kemudian 5  g  pada  pan  kanan  untuk  mengukur besar beban yang dibutuhkan agar tablet lepas  dari  mukosa.  Penyangga  tablet diturunkan  secara  perlahan  hingga menyentuh mukosa dan dibiarkan kontak selama  15  menit,  diikuti  dengan penaraan  pada  timbangan  sehingga kedua sisinya dalam keadaan setimbang.

## Pengujian Disolusi Tablet
Tablet tramadol HCl dimasukkan ke dalam chamber disolusi  tester  dengan menggunakan  medium  larutan  dapar HCl  0,1  N  sebanyak  1  L,  kecepatan pengadukan 50 rpm pada suhu
37±0,5 0 C.  Pengujian  ini  dilakukan selama  6  jam,  dengan  mengambil sampel sebanyak 10 ml
pada menit ke 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360. Sampel  dibaca  absorbansinya  pada Spektrofotometer  UV-VIS  pada  panjang gelombang  maksimum  270  nm.  Hasil absorbansi  yang  diperoleh  dimasukkan dalam persamaan kurva baku.

## Optimasi  formula  dengan  metode Simplex Lattice Design
Penentuan  formula  optimum  tablet lepas lambat tramadol HCl menggunakan parameter  titik  kritis  waktu  alir  granul, kekerasan  tablet,  kerapuhan  tablet,  dan kecepatan  disolusi  dengan  mengunakan software  Design  Expert  8.0.6.  kemudian dimasukkan  dalam  persamaan  Simplex Lattice Design: Y = β 1 X 1 + β 2 X 2 + β 12 X 12 ............. (4) Y = respon X 1 dan X 2 = fraksi dari tiap komponen β 1 dan β 2 = koefisien regresi dari X 1 , X 12 β 12 =koefisien regresi interaksi X 1 – X 2

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hasil pengujian sifat fisik granul
Pendekatan Simplex  Lattice Design terhadap waktu alir granul menghasilkan persamaan:
Y= 8,60 (A) + 6,67 (B) + 1,86 (A)(B) Fraksi PVP (A) dan xanthan gum (B) dapat  meningkatkan  waktu  alir.  PVP lebih  dapat  meningkatkan  waktu  alir dibandingkan dengan xanthan gum yang dilihat  dari  koefisien  fraksi  PVP  yaitu sebesar  8,60  dan  xanthan  gum  6,67. Peningkatan itu dikarenakan PVP
bertindak sebagai pengikat sehingga akan memberikan  kekuatan  yang  lebih  untuk mengikat granul.
Gambar 1.  Profil waktu alir granul tramadol HCl dengan variasi konsentrasi PVP dan xanthan gum dengan metode Simplex Lattice Design.
Tabel 2. Hasil pengujian sifat fisik granul tramadol HCl
Sifat fisik granul Kontrol Formula I Formula II Formula III Waktu alir (detik/100 gram) 6,17 ± 0,21 6,67 ± 0,70 8,10 ± 0,30 8,60 ± 0,95 Sudut diam ( 0 ) 20,48 ± 2,25  22,77 ± 0,78  19,73 ± 0,23  21,90 ± 1,11 Y= 8,60 (A) + 6,67 (B) + 1,86 (A)(B)
Tabel 3. Hasil pengujian sifat fisik tablet sifat fisik tablet tramadol HCl
Sifat Fisik Tablet Kontrol Formula I Formula II Formula III Keseragaman bobot -Rata-rata (mg) 243,3± 3,36  247,25±3,52  241,35±5,87  252,80±2,38 -CV (%) 0,01 1,42 2,43 0,94 Kekerasan (kg) 6,53±0,25 10,27±0,25 11,23±0,25 14,63±0,35 Kerapuhan (%) 0,95 0,53 0,23 0,10 Disolusi 0,03252 0,20950 0,16624 0,17441
Gambar 2.  Profil  kekerasan  (a),  kerapuhan  (b),  disolusi  (c)  tablet  tramadol  HCl  dengan  variasi  konsentrasi PVP dan xanthan gum dengan metode Simplex Lattice Design.
(a) (b) (c) Y= 14,63(A)+10,27(B)–4,88 Y=0,10(A)+0,54(B)–0,32(A)(B)
Y= 0,17(A )+0,21(B)– 0,10 (A)(B)

## Hasil Pengujian Sifat Fisik Tablet
Pengujian  sifat  fisik  tablet  lepas lambat  tramadol  HCl  yaitu  keseragaman bobot  tablet,  kekerasan,  kerapuhan,  dan disolusi.  Hasil  pengujian  sifat  fisik tablet dapat  dilihat  pada  Tabel  3.  Pengujian sifat  fisik  tablet untuk  semua  formula telah memenuhi persyaratan.
Kekerasan formula  III  menghasilkan nilai yang paling besar dibanding dengan formula  lainnya.  Faktor  kekerasan  ini dapat  dipengaruhi  dari  sifat  bahan matriks  yang  telah  digunakan.  PVP yang bertindak sebagai pengikat akan
mengikat  granul  dengan  kuat sehingga menghasilkan  tablet  yang mempunyai kekerasan  tinggi. Pendekatan Simplex Lattice  Design terhadap  kekerasan  tablet menghasilkan persamaan:
Y= 14,63(A) + 10,27(B) – 4,88(A)(B)
Gambar 2 menunjukkan bahwa PVP lebih  dominan  untuk meningkatkan kekerasan  tablet  dibandingkan  dengan xanthan gum  yang  dilihat  dari  nilai koefisien  PVP  lebih  besar  yaitu  14,63. PVP  yang  bersifat  sebagai  pengikat cenderung untuk meningkatkan
kekerasan. Interaksi antara kedua komponen  tersebut  dapat  menurunkan kekerasan  tablet  dengan  nilai  koefisien bernilai negatif yaitu –4,88.
Kerapuhan  tablet  dinyatakan  dalam prosen  dan  nilainya  kurang  dari  1%.
Pendekatan  secara Simplex  Lattice Design terhadap kerapuhan menghasilkan persamaan (Gambar 2): Y= 0,10 (A) + 0,54 (B) – 0,32 (A)(B) Xanthan gum cenderung meningkatkan kerapuhan tablet dibandingkan dengan PVP. Xanthan gum merupakan matriks hidrofilik yang mudah  larut  dengan  air.  Nilai  koefisien fraksi xanthan gum yaitu 0,54
memberikan  nilai  yang  lebih  tinggi dibandingkan  PVP  yaitu  0,10.  Xanthan gum  yang  hidrofilik  larut  dalam  air sehingga mudah untuk terkikis.
Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui  proses  melarutnya  zat  aktif dalam  sediaan  obat  ke  dalam  suatu medium.  Persamaan  kurva  baku  yang diperoleh :
Y= 3,6.10 -3 + 5,66.10 -3 X X=  konsentrasi tramadol HCl Y = absorbansi tramadol HCl
Pendekatan  secara Simplex  Lattice Design terhadap  harga  slope  disolusi menghasilkan persamaan (Gambar 3): Y= 0,17 (A ) + 0,21 (B) – 0,10 (A)(B) Nilai  koefisien  fraksi  xanthan  gum lebih  besar  yaitu  0,21  yang  cenderung meningkatkan disolusi tablet dibandingkan PVP yang koefisien fraksinya  sebesar  0,17.  Interaksi  kedua komponen  tersebut  menunjukkan  nilai negatif  yaitu  -0,10,  yang  berarti  bahwa interaksi  kedua  komponen  tersebut menurunkan disolusi tablet.
Gambar 3.  Profil disolusi tablet tramadol HCl dengan formula variasi konsentrasi PVP dan xanthan gum.
Gambar  3 menunjukkan  profil disolusi  tablet  tramadol  dimana  kadar yang dilepaskan paling sedikit yaitu pada formula  II.  Kombinasi  PVP  dan  xanthan gum  berperan  pada  pelepasan  tersebut, keduanya menunjukkan adanya interaksi. PVP  selain  sebagai  matriks  bertindak sebagai pengikat, tetapi kekuatan
mengikat  zat  aktif  lebih  besar  dan xanthan gum merupakan matriks hidrofilik  yang  dapat  membentuk  gel yang kuat, sehingga pelepasan obat yang terjadi  pada  formula  II  lebih  perlahan dibandingkan formula lainnya.
Kadar  tramadol  HCl  pada  formula  I yang dilepaskan pada menit ke-360 lebih besar  dan  lebih  cepat    dibandingkan dengan formula III. Penambahan xanthan gum pada formula I dapat memperlambat pelepasan  obat,  karena  xanthan  gum bersifat hidrofilik yang mampu membentuk gel dan swelling yang tinggi. Formula  III  menghasilkan  tablet  dengan kekerasan paling tinggi sehingga pelepasan  obat  akan  terjadi  secara perlahan-lahan dari sistem matriksnya.
Tabel 4. Analisa pelepasan tramadol HCl dengan formula variasi konsentrasi PVP dan xanthan gum
Formula Orde Nol (r)  Orde Satu (r) Higuchi (r) Power Law (b) Formula I 0,94315 0,83833 0,99019 0,59171 Formula II 0,96775 0,87791 0,99786 0,56497 Formula III 0,95170 0,84642 0,99391 0,57265 Kontrol 0,45113 0,46195 0,60956 0,07013
Nilai  koefisien  korelasi  (r)  analisa pelepasan  tramadol  HCl  pada  orde  nol lebih besar dibandingkan orde satu untuk semua  formula (Tabel  4),  maka  formula tablet  lepas  lambat tramadol  HCl  di atas mengikuti  kinetika  pelepasan  orde  nol. Analisa  model  Higuchi  digunakan  untuk menjelaskan  pelepasan  obat  dari  sistem matriks.  Hubungan  antara  banyaknya obat  yang  dilepaskan  versus  akar  waktu linear  maka  pelepasan  dikontrol  oleh difusi  matriks.  Bila  pelepasan  obat dikontrol  oleh  erosi  matriks  maka hubungan  antara  banyaknya  obat  yang
dilepaskan  versus  waktu  linear.  Harga koefisien  korelasi  Higuchi  lebih  besar dibandingkan  dengan  nilai  koefisien korelasi  orde  nol  untuk  semua  formula sehingga  difusi  matriks  merupakan mekanisme yang dominan dalam pelepasan  obat  pada  tablet  lepas  lambat tramadol  HCl.  Menurut  Power  Law, mekanisme pelepasan pada formula I, II, III  mengikuti  mekanisme  pelepasan transport
anomalous. Transport
anomalous  terjadi  akibat  gabungan mekanisme  difusi  Fick  dan  relaksasi polimer.
Gambar 4. Penentuan formula optimum tablet tramadol HCl dengan PVP dan xanthan gum
Tabel 5.  Uji sifat fisik granul dan tablet tablet tramadol HCl formula optimum dengan proporsi PVP 55,031%
dan xanthan gum 44,969% Sifat fisik granul dan tablet Hasil Kandungan lembab (%) 6,97 ± 0,35 Daya serap (mg/menit) 0,74 ± 0,01 Waktu alir (detik/100 gram) 8,1 ± 0,61 Sudut diam (o) 23,87 ± 1,22 Kekerasan (kg) 11,6 ± 0,36 Keseragaman bobot (CV) (%) 0,66 Kerapuhan (%) 0,18 ± 0,03 Swelling 1,83 Kekuatan mukoadhesif (detik) 2039 Disolusi (slope) 0,484640
Tabel 6.  Model pelepasan formula optimum dengan proporsi PVP 55,031% dan xanthan gum 44,969%
Model pelepasan Hasil Orde nol (r) 0,95349 Orde satu (r) 0,87141 Model Higuchi (r) 0,99282 Power Law (b) 0,48831

## Penentuan Formula Optimum
Berdasarkan Gambar 4, profil counter  plot dengan  prediksi  0,456 diperoleh formula optimum tablet tramadol  dengan  proporsi  PVP  55,031% dan xanthan gum 44,969%.
Analisa  uji  t  dilakukan  untuk memvalidasi  formula  optimum  antara prediksi  dengan  percobaan.  Parameter waktu  alir,  kekerasan,  kerapuhan,  dan disolusi  (Tabel  5)  menunjukkan  hasil tidak  berbeda  signifikan,  karena  antara hasil prediksi dengan percobaan
menunjukkan nilai signifikasi lebih besar dari 0,05.
Kinetika pelepasan formula optimum tramadol HCl mengikuti orde nol dengan harga  koefisien  korelasi  orde  nol  lebih besar  dibandingkan  dengan  orde  satu. Koefisien  korelasi  pelepasan  model Higuchi  dibandingkan  dengan  harga koefisien korelasi (r) orde nol lebih besar nilai koefisien korelasi (r) model Higuchi. Mekanisme  pelepasan  formula  optimum tramadol  HCl  mengikuti  mekanisme erosi  dan  difusi,  tetapi  mekanisme  difusi lebih  dominan.  Menurut  Power  Law, mekanisme  pelepasan  formula  optimum mengikuti transport   Anomalous dengan nilai  eksponensial  (n)  berada  di antara
0,45  dan  0,89  (0,45<  n  >  0,89)  yaitu
0,488.

## KESIMPULAN
Kombinasi matriks mukoadhesif PVP dan  xanthan  gum  berpengaruh  terhadap peningkatan  kekerasan,  perbaikan  waktu alir  dan  kerapuhan,  serta  memperlambat pelepasan  sediaan  tablet  lepas  lambat tramadol  HCl  dan  dapat  diketahui  sifat mutu  fisik  serta  pola  pelepasannya  yaitu secara difusi dan mengikuti kinetika orde nol.  Proporsi  formula  optimum  yang diperoleh  yaitu  PVP  55,031%  dan xanthan gum 44,969%.

## DAFTAR PUSTAKA
Ansel  HC.  2005. Pengantar  Bentuk  Sediaan Farmasi.  Edisi  IV.  Farida  Ibrahim,
Penerjemah; Jakarta: Universitas Indonesia  Press.  217-218. Terjemahan dari: Introduction  to  pharmaceutical dosage forms.
Moffat  AC,  Osselton  MD, and Widdop  B. 2004. Clarke’s  Analysis  of  Drugs  and Poison. 3 rd Edition. Grayslake:
Pharmaceutical Press. Hlm 1654-1656.
Munday  DL  and  PJ  Cox.  2000.  Formulation and  evaluation  of  sustained  release floating  tablets  of  diltiazem  HCl  using xanthan  gum. Int  J  Pharm. 203(1-2): 179-192.
Rowe RC, Sheskey PJ, Weller PJ. 2003. Hand
Book  of  Pharmaceutical  Excipients. 4 th edition. Grayslake: Pharmaceutical Press, Hlm 271-273.
Sulaiman  TNS. 2007. Teknologi  dan Formulasi  Sediaan  Tablet. Yogyakarta: Pustaka Laboratorium Teknologi Farmasi.  Fakultas  Farmasi  Universitas Gadjah Mada. Hlm 24.