Pengaruh Kemoterapi terhadap Sindroma Mata Kering Menggunakan

## Tes Ferning Okuler
Cristian Rajagukguk *, Sony Agung Santoso **, Soebarkah Basoeki***

## ABSTRAK
Sindroma mata kering (SMK) atau keratoconjunctivitis sicca adalah suatu penyakit multifaktorial pada air mata  dan  pada  permukaan  mata  yang  dapat  menyebabkan  ketidaknyamanan  pada  mata,  gangguan penglihatan,  dan  ketidakstabilan  lapisan  air  mata  yang  berpotensi  menimbulkan  kerusakan  mata. Berdasarkan  proses  patogenesisnya,  SMK  disebabkan  oleh  berkurangnya  sekresi  air  mata  dan meningkatnya evaporasi. Kemoterapi merupakan  modalitas terapi yang berpotensi untuk menekan sel-sel ganas.  Dengan  meningkatnya  penggunaan  regimen  kombinasi  kemoterapi  maka  efek  samping  yang ditimbulkan  pada  mata  pun  meningkat.  Salah  satu  efek  samping  dari  kemoterapi  ialah  SMK.  Tes  ferning merupakan uji diagnostik yang dilakukan untuk menilai lapisan mukus konjungtiva. Keunggulan pemeriksaan ini ialah tingkat sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi yakni sebesar 82,2 % dan 92,5 %. Hasil positif tes ini menyatakan pasien mengalami SMK lewat adanya distorsi musin melalui pola ferning. Tujuan penelitian ini adalah mengetahui pengaruh kemoterapi terhadap SMK yang ditandai oleh distorsi musin pada tes ferning. Penelitian ini menggunakan desain observasional analitik dengan membandingkan hasil tes ferning pasien kemoterapi dengan orang sehat. Dari hasil penelitian didapatkan distorsi musin yang signifikan (p = 0,033) sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  kemoterapi  dapat  menyebabkan  distorsi  musin  yang  ditandai  dengan pola ferning tipe III dan IV.
Kata kunci: Musin, Kemoterapi, Sindroma mata kering, Tes ferning okuler

## Effect of Chemotherapy on Dry Eye Syndrome using Ocular Ferning Test

## ABSTRACT
Dry eye syndrome (DES) or keratoconjunctivitis sicca is a multifactorial disease of the tears and ocular surface that results in symptoms of eye discomfort, visual disturbances, and tear films instability that potential damage to the ocular surface. According to its pathogenesis, dry eye syndrome is caused by reduced tear secretion  and  increased  tear  evaporation.  Chemotherapy  is  a  treatment  modality  that  has  the  potential  to suppress the malignant cells. The increasing use of combination chemotherapy regiments may increase the ocular side effects. Dry eye syndrome is one of ocular adverse effects of chemotherapy. Ocular ferning test is a  diagnostic  test  that  is  carried  out  to  assess  the  mucus  layer  of  the  conjunctiva.  The  advantages  of  this examination is its high sensitivity and specificity of 82.2 % and 92.5 %. The positive result of this test state that patients suffered from dry eye syndrome will showed mucus distortion on ferning pattern. The purpose of this study was to determine the effect of chemotherapy on dry eye syndrome characterized by distortions of mucus on ferning test. This study used observational analytic design by comparing ocular ferning test results of patients with chemotherapy regiments and healthy persons.  The results showed there was a significant distortion of mucin (p = 0.033) thus it can be  concluded that chemotherapy can cause distortion of mucin characterized by ferning patterns type III and IV.
Keywords: Chemotherapy, Dry eye syndrome, Mucin, Ocular ferning test.
* Program Studi Pendidikan Dokter, FKUB
** Laboratorium Ilmu Kesehatan Mata, RSSA-FKUB *** Laboratorium Patologi Anatomi, RSSA-FKUB

## PENDAHULUAN
Sindroma mata kering (SMK) atau yang biasa  dikenal  sebagai  keratoconjunctivitis sicca  (KCS)  adalah  suatu  penyakit multifaktorial  pada  air  mata  dan  pada permukaan  mata  yang  dapat  menyebabkan ketidaknyamanan  pada  mata,  gangguan penglihatan,  dan  ketidakstabilan  lapisan  air mata  (LAM)  yang  berpotensi  menimbulkan kerusakan  mata.  Berdasarkan  proses patogenesisnya,  SMK  dapat  disebabkan oleh  berkurangnya  sekresi  air  mata  dan meningkatnya evaporasi. 1,2
Lapisan  air  mata  (LAM)  memiliki  fungsi untuk  lubrikasi,  mencegah  adhesi  dengan benda asing, serta mengurangi kemungkinan  untuk  terjadinya  infeksi  oleh patogen.  Dari  luar  ke  dalam,  lapisan  ini terdiri dari lapisan lemak, akuos, dan musin. Peran  LAM  dapat  optimal  tergantung  fungsi dari lacrimal  functional  unit (LFU).  yang terdiri  atas  kelenjar  lakrimal,  permukaan okuler  termasuk  kornea  dan  konjungtiva, kelopak  mata,  kelenjar  meibom,  saraf  pada okuler, dan sel-sel goblet. Adanya gangguan pada LFU dapat menggangu fungsi LAM dan menyebabkan SMK. 3
Prevalensi  SMK  diperkirakan  sekitar  5 % hingga 35 % pada berbagai rentang umur. Penelitian  yang  dilakukan  di  Amerika menunjukkan  angka  prevalensi  SMK berkisar  14  %  pada  orang  dewasa  yang berumur  48  hingga  91  tahun.  Di  Indonesia, prevalensi SMK ialah sekitar 27,5 %, dengan jumlah  sampel  sebesar  1058  dengan rentang  umur  ≥21  tahun.  Insiden  penyakit SMK ialah sebesar 1,22 per 100 orang pada tahun  1991  dan  1,92  per  100  orang  pada tahun 1998 di klinik Medicare Amerika. 1 Ada  beberapa  gejala  yang  sering dirasakan  oleh  pasien  yang  mengalami SMK,  diantaranya:    sensasi  adanya  benda asing,  kekeringan  mata,  perasaan  seperti ada  pasir  di  mata,  hyperemia,  iritasi  okuler,
keluarnya kotoran mata, fotofobia,
pengeluaran air mata yang berlebihan, serta penglihatan  kabur.  Hal  ini  tentu  dapat mengakibatkan  penurunan  kualitas  hidup apabila gejala-gejala SMK tersebut
muncul. 4,5
Tes  ferning  okuler  merupakan  uji diagnostik murah dan sederhana yang dapat dilakukan  dalam  penanganan  kecurigaan pada  SMK. 6 Tes  ini  merupakan  uji  kualitatif yang dilakukan untuk menilai lapisan mucus dari  konjungtiva.  Tingkat  sensitifitas  tes  ini ialah  sebesar  82,2  %  sedangkan spesifisitasnya ialah 92,5 %. Hasil positif tes ini  menyatakan  pasien  mengalami  SMK lewat  adanya  distorsi  musin  melalui  pola ferning. 7 Kemoterapi merupakan modalitas pengobatan  yang  digunakan  sebagai  obat antikanker yang diharapkan dapat mengeradikasi  sel  kanker  tanpa  merusak jaringan  yang  normal.  Kebanyakan  terapi kemoterapi  bekerja  hanya  pada  sel  yang aktif  bereproduksi.  Efek  samping  dari penggunaan  kemoterapi  ialah    merusak  sel sehat  yang  berproliferasi  aktif  seperti  sel epitel. 8
Penggunaan  berbagai  obat-obatan kemoterapi  yang  luas  saat  ini  memicu terjadinya  peningkatan  toksisitas  yang ditimbulkannya  terutama  terhadap  mata. Salah  satu  sel-sel  epitel  yang  mengalami kerusakan karena efek samping obat-obatan ini ialah epitel konjungtiva dan epitel kelenjar lakrimal.  Sel-sel  tersebut  akan  mengalami apoptosis  dan  terjadi  gangguan  sekresi  air mata. 9,10
Salah  satu  efek  samping  yang ditimbulkan  dari  beberapa  obat  kemoterapi yang  telah  diberikan  dari  beberapa  laporan penelitian  sebelumnya  ialah  SMK.  Sampai saat ini penelitian mengenai efek kemoterapi terhadap  SMK  oleh  penurunan  produksi lapisan  musin  pada  LAM.  Oleh  karena  itu dibutuhkan  penelitian  mengenai  efek
kemoterapi terhadap SMK dengan menggunakan tes ferning okuler.

## BAHAN DAN METODE

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional analitik. Subjek dibagi menjadi 2  kelompok  (kelompok  kemoterapi  dan kelompok  kontrol).  Kelompok  kemoterapi adalah pasien yang menjalani kemoterapi di Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  (RSSA)  Malang, dengan  kriteria  mendapat  kemoterapi dengan  regimen  kombinasi  (CHOP,  ABVD, dsb),  sedang  menjalani  kemoterapi  minimal 3  siklus,  pasien  tidak  menderita  penyakit autoimun,  dan  tidak  menjalani  terapi  radiasi selain  kemoterapi.  Kelompok kontrol  adalah pasien  normal  yang  tidak  memiliki  faktor resiko  SMK  dan  bersedia  untuk  di anamnesis  dan  dilakukan  pemeriksaan  tes ferning okuler.

## Lokasi dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di Poli Mata  RSSA mulai bulan Juni hingga September 2013.

## Sampel Penelitian
Sampel  diambil  secara consecutive sampling dalam  bulan  Juni  hingga September 2013 dan didapatkan 22 sampel dengan rincian 11 pasien kemoterapi dan 11
kontrol.

## Prosedur Pengambilan Data
Pasien  yang  bersedia  berpartisipasi dalam  penelitian  ini  akan  dilakukan anamnesis dengan panduan kuisioner OSDI ( ocular surface disease index ) dan dilakukan tes  ferning  okuler.  Tes  ferning  okuler dilakukan dengan cara mengambil cairan air mata  melalui  tabung  kapiler  ( glass  capillary tube ) dari meniskus inferior dan diteteskan di atas  kaca  objek  dan  dibiarkan  agar mengering lewat proses evaporasi.

## Analisis Data
Analisis  data  yang  digunakan  untuk mengetahui  adanya  hubungan  antara kemoterapi  dengan  hasil  tes  ferning  adalah uji chi-square (x 2 ) dan  Man-Whitney  untuk hubungan  antara  kemoterapi  dengan  skor OSDI  melalui  software  SPSS for  windows versi 16.0

## HASIL
Penelitian  ini  dilakukan  di  Sub  Bagian Infeksi dan Imunologi Poli Mata, ruang Mata Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  Malang  Fakultas Kedokteran  Universitas  Brawijaya  Malang. Sampel  penelitian  dibagi  menjadi  dua kelompok  yakni  kelompok  kemoterapi (kelompok  yang  sedang  mendapatkan regimen  kemoterapi  kombinasi)  dan kelompok  kontrol.  Pemeriksaan  diagnosis SMK dilakukan dengan cara menganamnesis pasien berdasarkan panduan  kuisioner  OSDI  ( ocular  surface disease  index )  dan  pemeriksaan  penunjang menggunakan tes ferning okuler.
Pada  penelitian  ini  didapatkan  11 sampel  pada  masing-masing  kelompok sehingga  jumlah  keseluruhan  kelompok  22 sampel.  Pada  kelompok  yang  sedang mendapatkan regimen kemoterapi didapatkan  sebaran  usia  kurang  dari  40 tahun sebanyak 4 (36,4 %) sampel dan lebih dari 40 tahun sebanyak 7 (63,6 %) sampel,
sedangkan  pada  kelompok  kontrol  semua sampel  berusia  lebih  dari  40  tahun.  Pada sebaran  jenis  kelamin  didapatkan  sampel laki-laki  sebanyak  6  (54,5  %)  orang  dan perempuan 5 (45,4 %) orang pada kelompok yang  sedang  mendapatkan  regimen kemoterapi,  sedangkan  pada  kelompok kontrol  didapatkan  sebanyak  5  (45,4  %) orang  laki-laki  dan  6  (54,5  %)  orang perempuan. Rentang siklus kemoterapi yang didapatkan pada kelompok kemoterapi yakni dari  3  siklus  hingga  17  siklus  serta didapatkan 4 (36 %) sampel yang menderita
jenis kanker limfoma non Hodgkin, 6 (55 %) sampel  yang  menderita  limfoma  Hodgkin, dan 1 (9 %) sampel yang menderita kanker colli.  Data  mengenai  karakteristik  sampel penelitian  berdasarkan  usia,  jenis  kelamin dan rentang siklus ditampilkan  pada Tabel 1 dan  Gambar  1.  Rata-rata  kelompok kemoterapi  sebesar  46,55  dan  pada kelompok  kontrol  sebesar  48,27,  dengan nilai  p  =  0,74  (p  >  0.05).  Pada  data  jenis kelamin  menunjukkan  nilai  p  =  1,000  (p  > 0,05),  yang  dapat  diartikan  bahwa  kedua kelompok  memilki  jenis  kelamin  yang  tidak berbeda signifikan, sehingga dapat disimpulkan    bahwa  data  usia  dan  jenis kelamin  pada  semua  kelompok  adalah homogen. Menurut hasil pengujian hubungan jumlah siklus kemoterapi terhadap SMK dengan menggunakan uji independent t-test (dapat dilihat pada Tabel 2) didapatkan nilai  p  =  0,404  (p  >  0,05),  sehingga  dapat disimpulkan bahwa jumlah siklus kemoterapi tidak memiliki hubungan terhadap terjadinya
Tabel 1. Karakteristik demografi sampel penelitian
Karakteristik Demografi Kelompok Kemoterapi Kontrol Usia > 40 thn 7 (63,6 %) 11 (100 %) 0,740 < 40 thn 4 (36,4 %) 0 (0 %) Total 11 (100 %) 11 (100 %) Jenis Kelamin (Sex) Laki-laki 6 (54,5 %) 5 (45,5 %) 1,000 Perempuan 5 (45,5 %) 6 (54,5 %) Total 11 (100 %) 11 (100 %)
Gambar 1. Karakteristik demografi sampel penelitian berdasarkan usia (A); jenis kelamin (B); jenis kanker  yang  dialami  pasien  yang  menjalani  kemoterapi  (C);  dan  jenis  kemoterapi  yang dilakukan (D).
> 40 thn 82% < 40 thn 18% Usia L 50% P 50% Jenis Kelamin 6 4 1 0 5 10 Limfoma Hodgkin Limfoma Non Hodgkin Ca Colli Jenis Kanker Pasien yang Menjalani Kemoterapi 36% n = 4 46% n = 5 18% n = 2 Jenis Kemoterapi CHOP ABVD Lain-lain D C B A
Berdasarkan  data  karakteristik  sampel penelitian pada Tabel 1 dan Gambar 1 dapat diketahui  mengenai  distribusi  sampel  pada setiap  kelompok.  Menurut  hasil  pengujian umur  sampel  dengan  menggunakan  uji independent t-test , didapatkan nilai p =0,740 (p  >  0,05),  sehingga  dapat  disimpulkan bahwa  umur  sampel  pada  kedua  kelompok tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan.
Menurut  hasil  pengujian  rata-rata  umur sampel  terhadap  kelompok  kemoterapi maupun  kelompok  kontrol  didapatkan adanya  SMK.  Berdasarkan  Tabel  3
didapatkan nilai signifikansi chi-square untuk mengetahui  adanya  pengaruh  pemberian regimen  kemoterapi  terhadap  terjadinya SMK  yang  diukur  berdasarkan  hasil pemeriksaan  ferning  okuler  sebesar  p  = 0,033  (p  <  0,05),  sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  kemoterapi  mempunyai pengaruh  yang  signifikan  terhadap  lapisan mukus  konjungtiva  yang  diamati  melalui pemeriksaan ferning okuler.
Tabel 2. Hasil uji independent t-test jumlah siklus kemoterapi terhadap terjadinya SMK yang diamati melalui tes ferning okuler
Kemoterapi Rata-rata p -value Siklus Kemoterapi Positif 6.33 0.404 Negatif 8.60

## Tabel 3. Tabulasi silang kelompok penelitian terhadap tes ferning okuler
Kelompok Tes Ferning Total p-value Positif (SMK) Negatif (Tidak SMK) Kemoterapi 5 (83,3 %) 6 (37,5 %) 11 (50 %) 0,033* Kontrol 1 (16,7 %) 10 (62,5 %) 11 (50 %) Total 6 (100 %) 16 (100 %) 22 (100 %)
*chi-square pengaruh kemoterapi terhadap hasil pemeriksaan tes ferning okuler.

## PEMBAHASAN
Sampel  pada  penelitian  ini  merupakan pasien  yang  sedang  menjalani  pengobatan kemoterapi  kombinasi  dengan  minimal  3 siklus  mengacu  pada  penelitian  terdahulu yang menyatakan bahwa efek samping pada orang  yang  sedang  menjalani  kemoterapi mulai  terjadi  pada  bulan  kedua  dan  ketiga pengobatan  sehingga  ditetapkan cut  off value minimal  pada  pasien  yang  sedang memasuki siklus ketiga regimen kemoterapi. 11 Berdasarkan  hasil  analisis data  sebelumnya  dapat  dilihat  bahwa
terdapat  keseimbangan  jumlah  sampel berjenis  kelamin  laki-laki  dan  perempuan yakni  11  orang  laki-laki  dan  11  orang perempuan.  Dengan  menggunakan  uji  chi- square didapatkan tidak adanya  perbedaan yang  signifikan  jenis  kelamin  yang  dapat diartikan  bahwa  tidak  ada  pengaruh  jenis kelamin dalam penelitian ini.
Selama penelitian berlangsung, didapatkan  kesulitan  dalam  memperoleh sampel terutama pada kelompok kemoterapi yang berumur lebih dari 40 tahun. Walaupun demikian, berdasarkan hasil uji independent test terhadap umur sampel didapatkan tidak
ada  perbedaan  yang  signifikan  pada  umur pasien, baik pada kelompok sampel maupun kontrol (p = 0.740), sehingga pengaruh umur dapat disingkirkan dalam penelitian ini. Tes ferning okuler merupakan pemeriksaan  yang  dilakukan  untuk  menilai lapisan  mukus  konjungtiva.  Pengambilan sampel  dilakukan  dengan  cara  mengambil cairan air mata melalui tabung kapiler ( glass capillary  tube )  dari  meniskus  inferior  dan diteteskan di  atas  kaca  objek  dan  dibiarkan agar  mengering  lewat  proses  evaporasi. Untuk menentukan hasil diagnosis pemeriksaan tes ini, maka gambaran ferning yang diamati lewat mikroskop diklasifikasikan menjadi 4 menurut klasifikasi Rolando  (1984)  dengan  pola  ferning  tipe  1 dan  2  merupakan  gambaran  yang  normal serta pola ferning 3 dan 4 sebagai gambaran pasien yang mengalami SMK.
Pada  Tabel  3  ditunjukkan  hasil  uji chi- square pada pengaruh kemoterapi terhadap hasil  pemeriksaan  ferning  okuler.  Dari  hasil uji  tersebut  didapatkan  nilai  signifikansi pengaruh  pemberian  regimen  kemoterapi terhadap  hasil  pemeriksaan  ferning  okuler sebesar  p  =  0,033  (p  <  0,05),  sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  kemoterapi mempunyai  pengaruh  yang  signifikan terhadap  lapisan  mukus  konjungtiva  yang diamati  melalui  hasil  pemeriksaan  ferning okuler.
Selain  menghambat  partumbuhan  sel kanker,  kemoterapi  juga  merusak  sel  sehat yang  berproliferasi  aktif  seperti  sel  epitel. 8
Sel  epitel  konjungtiva  mengalami  apoptosis pada SMK, dan sel kelenjar yang merupakan derivat dari sel epitel secara tidak langsung terganggu  oleh  proses  ini.  Mekanisme penurunan  produksi  musin  yang  ditandai lewat  gambaran  ferning  kemungkinan dikarenakan  adanya  apoptosis  pada  sel-sel epitel konjungtiva yang merupakan penghasil  produk  musin  pada  lapisan  air mata. 10,11
Apoptosis  yang  terjadi  pada  sel-sel epitel  konjungtiva  dapat  menyebabkan gangguan  produksi  musin.  Apoptosis  dapat terjadi  karena  aktivasi  beberapa  jalur apoptosis  seperti  Fas,  FasL,  Bax,  kaspase, perforin,  dan  granzim.  Apoptosis  juga dihasilkan  oleh  ketidakseimbangan  faktor- faktor  pro-apoptosis  (Fas,  Bax)  dan  anti- apoptosis  (Bcl-2,  Bcl-X).  Inflamasi  sel  epitel kelenjar  lakrimal  mengekspresikan  sitokin proinflamasi (IL-1, TNF-α), protoonkogen (c- myc),  autoantigen  (Ro,  La,  α-fodrin),  dan molekul  kostimulator  (B7)  yang  juga berperan pada apoptosis kelenjar lakrimal. 12,13
Pada  Gambar  1D  dapat  dilihat  jenis regimen  kemoterapi  dan  kombinasi  yang digunakan  dalam  pengobatan  sebagai antikanker diantaranya CHOP (Cyclophospha-mide, Doxorubicine, Vincristin, Prednisone) dan ABVD (Doxorubicin,  Bleomycin,  Vinblastine  dan Decarbazine). Ada beberapa obat kemoterapi  yang  dapat  menyebabkan  efek samping terhadap mata termasuk salah satu diantaranya  menyebabkan  SMK.  Regimen kemoterapi  yang  dapat  menyebabkan terjadinya  SMK  antara  lain  cyclophos- phamide, pentostatin, nilotinib, imatinib, dan busulphan. 10 Padahal  dari  penelitian  ini dapat  dilihat  pada  kelompok  kemoterapi terdapat lebih banyak pasien yang menderita penyakit  limfoma  Hodgkin  (sebanyak  6 orang)  dengan  regimen  kemoterapi  yang berbeda  dengan  regimen  kemoterapi  yang sering  menyebabkan  SMK.  Selain  itu terdapat  pula  pasien  yang  menderita limfoma  non  Hodgkin  sebanyak  4  orang dengan  regimen  kombinasi  kemoterapinya mengandung salah satu regimen kemoterapi yang  dapat  menyebabkan  SMK  yakni cyclophosphamide.
Menurut  DEWS,  kuesioner  OSDI merupakan  kuesioner  yang  valid  dan terpercaya  untuk  mengevaluasi  frekuensi dan  tingkat  keparahan  SMK  secara
individual  dan  dampak  yang  ditimbulkannya terhadap  kualitas  hidup  pasien.  Adapun hasilnya  dapat  dinilai  lewat  skala  skor  0 hingga  100,  dengan  nilai  normal  =  0-12, ringan = 13-22, sedang = 23-32, dan berat = 33-100. 1 Pada  penelitian  ini  didapatkan  rata-rata skor OSDI untuk kelompok yang mendapatkan  regimen  kemoterapi  sebesar
9,18  yang  berarti  masuk  dalam  kategori normal,  sedangkan  rata-rata  skor  OSDI untuk kelompok  kontrol  ialah sebesar  13,82 yang  berarti  masuk  dalam  kategori  SMK derajat  ringan.  Akan  tetapi  dari  hasil  uji Mann Whitney U didapatkan hasil yang tidak signifikan  yakni  0,093  (p  >  0,05),  sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  kemoterapi memiliki pengaruh yang tidak signifikan pada skor  OSDI.  Pengaruh  jumlah  siklus kemoterapi dianalisis dengan independent t- test dan  menunjukkan  tidak  terdapat hubungan  antara  jumlah  siklus  kemoterapi terhadap hasil tes ferning. Dari  ulasan  di  atas  dapat  disimpulkan bahwa kemoterapi kombinasi dapat menaikkan  kejadian  terjadinya  SMK. Penemuan skor OSDI berkontradiksi dengan penemuan pada produksi musin, namun hal ini  dapat  diperbolehkan  mengingat  pada kebanyakan  kasus  sering  terdapat  korelasi yang tidak konsisten antara gejala dan tanda klinis  (lewat  pemeriksaan  diagnostik)  yang ada. 14
Dari  penelitian  yang  dilakukan,  peneliti menyadari  bahwa  masih  terdapat  banyak keterbatasan sehingga beberapa faktor yang dapat  mempengaruhi  penelitian  tidak  dapat dimasukkan.  Faktor  yang  berpengaruh antara  lain  jumlah  sampel  yang  sedikit, waktu  penelitian  yang  singkat,  subjektivitas dalam  penilaian  gambaran  ferning,  dan beberapa  hal  lain  yang  mungkin  tidak terdeteksi oleh peneliti sehingga kemungkinan terjadinya bias dalam penelitian  ini  tidak  dapat  disingkirkan  dan merupakan kelemahan dari penelitian ini.

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  ini  dapat disimpulkan  bahwa  kemoterapi  memiliki pengaruh terhadap lapisan mukus
konjungtiva  dengan  adanya  penurunan produksi  musin  yang  ditandai  dengan gambaran pola ferning tipe III dan IV.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Dry  Eye  Workshop.  The  Definition  and
Classification  of  Dry  Eye  Disease: Report of the Definition and Classification  Subcommitee  of  the International  Dry  Eye  Workshop. Ocul
Surf . 2007; 5(2):75-92.
2. Lemp  MA.  Report  of  the  National  Eye
Institute/Industry  Workshop  on  Clinical Trials  in  Dry  Eye. CLAO  J. 1995;
21:221-32.
3. Rolando  M  dan  M  Zierhud.  The  Ocular Surface  and  Tear  Film  and  Their Dysfunction  in  Dry  Eye  Disease. Surv
Ophthalmol . 2001; 45:202-210.
4. Cintia  S,  DE  Pavia,  Pflugfelder  SC. Diagnostic  Approaches  to  Lacrimal
Keratoconjunctivitis.  In:  Pflungfelder  SC
(Editor). Dry  Eye  and  Ocular  Surface Disorder .  New  York:  Marcel  Dekker.
2004; p 270.
5. Gayton  JL.  Etiology,  Prevalence,  and
Treatment of Dry Eye Disease. Clinical Ophtalmolog. 2009; 3:405-412.
6. Riordan-Eva  P,  P  Whitcher. Vaughan dan  Asbury’s  General  Ophthalmology . 17 th Edition. McGraw-Hill. 2007.
7. Albach  KA,  Lauer  M,  Stolze  HH. Diagnosis of Kerato-Conjunctivitis Sicca in  Rheumatoid  Arthritis.  The  Value  of Various  Tests. Ophthalmologe. 1994;
91(2):229-34.
8. Cancer  Health  Center.  Questions  and Answers About Chemotherapy. (Online). 2012.http://www.webmd.com/cancer/qu estions-answers-
chemotherapy?page=1.  Diakses  2 Desember 2012.
9. Al-Tweigeri  T,  Jean-Marc  Nabholtz, John  Robert  Mackey. Ocular  Toxicity and Cancer Chemotherapy . 1996.
10. Singh  P  and  Singh  A.  Ocular  Adverse Effects  of  Anti-Cancer  Chemotherapy and  Targeted  Therapy. Journal  of Cancer Therapeutics & Research. 2012. 11. Reinoso  R,  Calonge  M,  Castellanos  E, Martiono  M,  Fernandez  I,  Stern  ME,
Corell  A.  Differential  Cell  Proliferation, Apoptosis,  and  Immune  Response  in Healthy  and  Evaporative-Type  Dry  Eye Conjunctival Epithelia. Invest Ophthalmol    Vis  Sci .  2011;  52(7):4819- 4828. 12. Tapinos  NI,  Polihronis  M,  Tzioufas  AG,
Skopouli  FN.  Immunopathology  of
Sjogren’s  Syndrome. Ann  Med  Interne . 1998;149:17-24.
13. Mariete X. Pathophysiology of Sjogren’s Syndrome. Ann  Med  Interne. 2003;
154:157-168.
14. Johnston  L.  Keratoconjunctivitis  Sicca (Dry  Eye). S  Afr  Pharm  J. 2012;
79(1):33-37.