Optimasi Kadar Kombinasi Polimer Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Superdisintegran Crosscarmellose Sodium terhadap Daya Adhesi dan Laju Pelepasan Obat dalam Tablet Vaginal Metronidazol
Anugrah Elfa Yudita*, Oktavia Eka Puspita *  , Adeltrudis Adelsa Danimayostu *

## ABSTRAK
Pengobatan  yang  efektif  di  daerah  genitalia  wanita  harus  memiliki  sistem  penghantaran  obat  yang sesuai dengan kondisi daerah vagina yang memiliki aktivitas self-cleansing . Penggunaan kombinasi polimer mukoadhesif  dan  superdisintegaran crosscarmellose  sodium diharapkan  dapat  membantu  penghantaran obat  yang  sesuai  dengan  kondisi  vagina.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui  kadar  kombinasi polimer  HPMC  dan  superdisintegran crosscarmellose  sodium untuk  menghasilkan  daya  adhesi  dan  laju pelepasan  obat  dalam  tablet  vaginal  metronidazole  yang  optimum.  Metode  pembuatan  tablet  yang digunakan yakni metode kempa langsung. Pada penelitian ini digunakan 3 formula yang mempunyai kadar kombinasi yang berbeda yakni dengan perbandingan kadar kombinasi untuk formula I sebesar 30:1, formula II  sebesar  30:3  dan  formula  III  sebesar  50:1.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  untuk  uji  IPC  dan karakteristik fisik tablet seperti laju alir, homogenitas, keseragaman bobot, keseragaman ukuran, kekerasan, kerapuhan,  penetapan  kadar  dan  waktu  hancur  memenuhi  persyaratan  penerimaan  tablet.  Pada  uji  laju pelepasan obat dengan formula I memberikan pelepasan obat sebesar 0,1257 mg/menit  setelah 4 jam jika dibandingkan  dengan  formula  2  dan  formula  3.  Daya  adhesif  yang  paling  tinggi  terdapat  pada  formula  3 dengan konsentrasi HPMC sebesar 50%.  Namun, ketiga formula masih memiliki daya adhesif yang masih diterima  oleh  persyaratan  (minimal  3  jam  di  area  vagina).  Berdasarkan  hasil  tersebut  kadar  kombinasi formula yang optimum terdapat pada formula I yang mempunyai laju pelepasan yang cepat dan daya adhesif yang mampu menghambat pelepasan obat dalam waktu 4 jam.
Kata kunci: Crosscarmellose sodium, Daya adhesif, HPMC,Laju pelepasan obat, Tablet vaginal
Optimization Levels Combination of Polymer Hydroxy Propyl Methyl Cellulose and Superdisintegran Sodium Crosscarmellose against Adhesion Power and Rate of Drug
Release in Metronidazole Vaginal Tablets

## ABSTRACT
Effective treatment of female genitalia should have a drug delivery systemaccording to the conditions of the vagina that has a self-cleansing activity. The use of a combination of polymer mukoadhesif HPMC and superdisintegaran crosscarmellose sodium are expected to help drug delivery that suitable to the conditions of the vagina. The purpose of this study was to determine the optimum levels combinations of HPMC and sodium crosscarmellose against power adhesion and drug release in metronidazole vaginal tablet. The tablet was made by using directly clamp method. This research consisted of 3 formula with different levels of the combination, they were 30: 1 in formula I, 30: 3 in formula II, and 50: 1 in formula III. The result showed that IPC  test  and  physical  characteristics  of  tablets  such  as  flow  rate,  homogeneity,  uniformity  of  weight,  size uniformity, hardness, friability, disintegration time assay fulfiled the requirements of tablets. While the rate of drug  release  test,  formula  1  provideed  drug  release  at  0.1257 mg/min  after  4  hours  when  compared  with formula 2 and formula 3. The highest adhesion power was in formula 3 with HPMC concentration by 50%. However, all formula  have shown the adhesion capacity since they fulfiled the requirements (at least of 3 hours in vaginal area). It is concluded that optimum levels of the combination is in formula 1 that have a fast release rate and the adhesion capacity that can inhibit the release of drug in 4 hours.
Keywords: Adhesion power, Drug release rate, HPMC, Sodium crosscarmellose, Vaginal tablet
* Program Studi Farmasi - FKUB
 Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Jalan Veteran Malang,
65145 E-mail: oktaviaekapuspita@gmail.com

## PENDAHULUAN
Infeksi  di  daerah  vagina  biasanya terjadi akibat bakteri dan jamur. Infeksi ini  biasanya  disebut  dengan  vaginitis yang meliputi infeksi bakteri, vulvovaginal candidiasis dan trichomoniasis .  Vaginitis  merupakan pembengkakan  di  daerah  vulva  vagina yang biasa diderita oleh sebagian besar wanita. 1 Pengobatan  yang  efektif  di daerah  genitalia  wanita  harus  memiliki sistem  penghantaran  obat  yang  sesuai dengan  kondisi  daerah  vagina  yang memiliki aktivitas self-cleansing . Bentuk sediaan vaginal yang memberikan efek lokal  tanpa  masalah  stabilitas  dan aplikasi,  akan  sangat  diterima  oleh pasien  sehingga  dapat    meminimalkan efek  samping  dan  meningkatkan kepatuhan  pasien.  Tablet  vaginal merupakan  salah  satu  bentuk  sediaan yang  bisa  memberikan  terapi  yang efektif di daerah vaginal. 2 Zat  mukoadhesif  pada  pembuatan tablet vaginal dapat memberikan solusi dalam  mempertahankan  manfaat  pada efek  lokal.  Prinsip  penghantaran  obat dengan  sistem  mukoadhesif  adalah memperpanjang  waktu  tinggal  obat pada  organ  tubuh  yang  mempunyai lapisan  mukosa,  sehingga  konsentrasi obat  terpenetrasi  lebih  banyak  dan diharapkan akan terjadi aliran obat yang tinggi  melalui  jaringan    tersebut. 3
Beberapa tahun belakangan ini, polimer mukoadhesif    yang  digunakan  untuk eksipien  dalam  tablet  vaginal  sedang berkembang pesat.
4 Tablet vaginal memerlukan pemecahan  obat  secara  cepat  untuk memberikan  kenyamanan  pada  saat aplikasi.  Oleh  karena  itu  perlu
ditambahkan  eksipien  lain  untuk membantu  proses  pemecahan  obat dalam  sediaan.  Dalam  tablet  vaginal, pelepasan  obat  yang  baik  dapat ditunjang  dari  bahan  yang  mampu mengembang dan membantu disintegrasi tablet sehingga obat segera terlepas.  Eksipien  yang  memiliki  sifat tersebut  yakni  disintegran.  Disintegran merupakan  bahan  atau  campuran bahan  yang  ditambahkan  dalam formulasi,  untuk  membantu  proses pemecahan tablet menjadi partikel kecil sehingga membantu disolusi obat. 5
Polimer  HPMC  memilki  rantai panjang  dan  bersifat  nonionik.  Dalam fungsinya sebagai polimer mukoadhesif,  polimer  ini  berikatan dengan  hidrogen  mukus  yang  ada  di vagina.  Bagian  yang  berperan  dalam pengikatan  ini  adalah  gugus  hidroksil yang bertanggung jawab untuk proses adhesi.  Semakin  tinggi  konsentrasi HPMC  semakin  kuat  ikatan  yang terbentuk  dan  semakin  lama  waktu kontak dengan mukosa daerah vagina. Akan  tetapi  dengan  daya adhesi  yang tinggi  dapat  menurunkan  jumlah  obat yang dilepaskan ke target organ. 6 Oleh karena  itu  membutuhkan  eksipien  lain untuk  membantu  proses  pelepasan obat  tersebut.  Bahan  yang  dapat digunakan  yakni  superdisintegran crosscarmellose sodium yang mempunyai mekanisme swelling melalui proses wicking , yakni membantu  pemecahan  tablet  dengan menghancurkan  ikatan  interpartikular ketika  kontak  dengan  air  sehingga menghasilkan  lapisan  gel  yang minimal. 5 Hal  ini  dapat  membantu  laju pelepasan obat dari tablet vaginal yang menggunakan  mukoadhesif  HPMC.
Penggunaan  kedua  bahan  diharapkan dapat mempercepat
proses
pemecahan  obat  tanpa  didahului  oleh aksi self-cleansing dari  vaginal  dan membantu  proses swelling obat  tapi mempunyai  daya  adhesi  yang  optimal serta  dapat  meningkatkan  laju pelepasan obat. 1
Metode  yang  digunakan  dalam membuat tablet adalah metode kempa langsung. Metode ini memiliki beberapa  keuntungan  diantaranya lebih  ekonomis  karena  validasi  proses lebih sedikit,  dalam  prosesnya  tidak memerlukan  kondisi  lembab  dan pemanasan,  lebih  singkat  dalam prosesnya, disosiasi partikelnya sangat baik,  lebih  stabil,  dan  ukuran partikelnya  merata  serta  memiliki waktu  hancur  dan  disolusi  yang  lebih baik  karena  tidak  melewati  proses granul, tetapi langsung menjadi partikel. 7
Penelitian  ini  diharapkan  mampu menghasilkan  tablet  vaginal  dengan daya  adhesi  yang  optimal  dan  dapat meningkatkan laju pelepasan obat.

## BAHAN DAN METODE

## Alat dan Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam penelitian  ini    adalah  metronidazol, HPMC,  magnesiumstearat,  talk,  cab-o- sil, crosscarmellose  sodium ,  dan microcrystalin  cellulose .  Alat  yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah alat  pencetak  tablet  rotary,  timbangan analitik,  spektrofotometer  UV-VIS,  alat uji sifat alir, alat uji waktu hancur, alat uji kekerasan tablet, alat uji disolusi,alat uji mukoadhesive,  stopwatch,  kaca  arloji, termometer,  kuas,  jangka  sorong, mortir, stamper, dan gelas ukur.
Tabel  1.  Desain  formula  tablet  vaginal metronidazol
Uji Laju Alir Massa Serbuk Uji ini dilakukan dengan menggunakan  corong,  pertama  yang dilakukan  yakni  menyiapkan  100  g serbuk  sampel  dimasukkan  ke  dalam beaker  glass .  Kemudian  masukkan serbuk  dengan  hati-hati,  tekan  dengan perlahan  bagian  bawah  corong sehingga  serbuk  masuk  ke  dalam corong.  Setelah  serbuk  dimasukkan, biarkan  selama  minimal  30  detik sebelum memulai tes untuk menghindari kemungkinan pembentukan flokulat. Lepaskan tekanan  pada  bawah  corong,  biarkan serbuk mengalir selama 10 detik. Waktu diamati  dengan stopwatch dari  mulai dibukanya  lubang  corong  hingga seluruh  massa  serbuk  mengalir melewati lubang bawah corong.

## Uji Homogenitas Massa Serbuk
Uji ini dilakukan dengan menggunakan  pipet  mikromeritik  yang dimasukkan ke bagian atas, tengah dan bawah  massa  serbuk  selama  proses pencampuran.  Sejumlah  gram  bahan yang setara dengan 50 mg obat diambil dilarutkan dalam 100 ml buffer sitrat pH 4,8  sampai  tanda  batas  dan  dikocok selama  30  menit.  Didiamkan  beberapa saat,  sehingga  bagian  yang  tidak  larut mengendap dan disaring dengan kertas saring.  Larutan  beningan  dipipet  10  ml
ke  dalam  labu  ukur  50  ml,  lalu diencerkan  dalam  buffer  sitrat  pH  4,8 sampai  tanda  batas  dan  dikocok selama  30  menit.  Larutan  dipipet sebanyak  7,5  ml  dan  dimasukkan dalam labu ukur 50 ml, lalu diencerkan dalam buffer sitrat pH 4,8 sampai tanda batas  dan  dikocok  selama  30  menit. Hasilnya  kemudian  disaring  dengan kertas  saring  dan  ditentukan  kadarnya dengan spektroforometri UV/Vis dengan panjang gelombang 319 nm.

## Uji Organoleptik
Uji  organoleptik  dilakukan  secara deskriptif  dengan  cara  mengidentifikasi sediaan.  Kemudian  diamati  secara visual, meliputi bentuk tablet, homogenitas warna, tekstur permukaan cacat  atau  tidak,  dan  penampilan  fisik bebas dari bintik-bintik atau tidak.

## Uji Keseragaman Bobot
Uji  keseragaman  bobot  tablet vaginal  metronidazol  dilakukan  dengan cara  menimbang  20  tablet,  lalu  hitung bobot rata-rata tiap tablet.

## Uji Keseragaman Ukuran
Uji  keseragaman  ukuran  tablet vaginal  metronidazol  dilakukan  dengan cara mengukur diameter pada 20 tablet dengan  menggunakan hardness  tester . Hasil pengukuran dicatat dan kemudian dihitung rata-ratanya.

## Uji Kekerasan Tablet
Uji  kekerasan  tablet  vaginal metronidazol  dilakukan  dengan  10 tablet  dari  masing-masing  formula diukur  kekerasannya  dengan  alat hardness tester .

## Uji Kerapuhan Tablet
Uji  kerapuhan  tablet  vaginal metronidazol  dilakukan  dengan  10 tablet  dari  masing-masing  formula ditimbang  dengan  seksama  (Wo).
Sebelum ditimbang, dibersihkan permukaan  tablet  dari  serbuk  atau kotoran  yang  menempel.  Setelah  itu tablet  dimasukkan  ke  dalam  friabilator dan menjalankan alat (25 rpm sebanyak 100  kali  putaran  selama  4  menit). Kemudian,  tablet  dikeluarkan  dan dibersihkan dari serbuk pada
permukaan tablet.
Selanjutnya  ditimbang  kembali  (Wt). Dihitung  persentase  kehilangan  bobot sebelum  dan  sesudah  perlakuan  (% friabilitas). 8

## Uji Laju Pelepasan Obat
Uji  laju  pelepasan  obat  dilakukan dengan metode keranjang. Medium  disolusi  terdiri  dari  650  mL buffer  sitrat  (pH  4,8).  Pelepasan dilakukan  pada  suhu  37±0.1 o C, dengan  kecepatan  rotasi  25  rpm. Sebanyak 10ml sampel diambil dengan interval  waktu  yang  telah  ditentukan (tiap  jam  antara  30,  60,  90,  120,  180, 240 menit) dan volume diganti dengan medium yang segar. Kemudian sampel disaring melalui kertas saring Whatmanno.  40  dan  dianalisis  dengan spektrofotometer  UV/Vis  pada  panjang gelombang 319 nm.

## Uji Pengembangan Tablet
Uji  pengembangan  tablet  vaginal metronidazol dilakukan dengan 3 tablet vaginal masing-masing  ditimbang  (W 0 ) dan ditempatkan  secara terpisah pada
% Friabilitas= (Wo – Wt)x 100 % Wo
buffer sitrat pH 4,8 dan diinkubasi pada suhu 37±1  °C.  Pada  interval  waktu 15 menit, 30 menit, 1 jam, 2 jam, dan 4 jam, tablet  dikeluarkan  dari  cawan  dan kelebihan air dibuang dengan menggunakan kertas saring.Tablet yang mengembang  ditimbang  kembali  (Wt) dan    indeks  pengembangan  dihitung dengan menggunakan rumus berikut 4 :
Uji in vitro Mukoadhesif Daya  mukoadhesif  tablet  diukur dengan menggunakan alat uji mukoadhesif.  Metode  ini  menggunakan model  membran  mukosa.  Mukosa membran  dibilas dengan  buffer  sitrat pH 4,8.  Kemudian  diletakkan  pada platform dan dijepit dengan penjepit platform . Lalu tablet  dipasang  pada  timbangan  yang sudah  ditera.  Sebanyak  0,1  ml  larutan buffer  sitrat  dilewatkan  pada  membran mukusa  dengan  syringe  plastik.  Tablet dan mukosa dibiarkan mengalami kontak selama  15  menit,  kemudian  timbangan diberi  bobot.  Penambahan  dihentikan setelah  terjadi  pemutusan  kontak  antara tablet dengan mukosa.
Uji Penetapan Kadar Metronidazol Uji ini dilakukan dengan menggunakan  10  tablet  vaginal metronidazol  yang  dihancurkan  hingga menjadi massa serbuk. Sejumlah gram bahan yang setara dengan 50 mg obat diambil  dilarutkan  dalam  100  ml  buffer sitrat  pH  4,8  sampai  tanda  batas  dan dikocok  selama  30  menit.  Didiamkan beberapa  saat,  sehingga  bagian  yang tidak  larut  mengendap  dan  disaring
dengan kertas saring. Larutan beningan dipipet 10 ml ke dalam labu ukur 50 ml, lalu  diencerkan  dalam  buffer  sitrat  pH 4,8  sampai  tanda  batas  dan  dikocok selama  30  menit.  Larutan  dipipet sebanyak  7,5  ml  dan  dimasukkan dalam labu ukur 50 ml, lalu diencerkan dalam buffer sitrat pH 4,8 sampai tanda batas  dan  dikocok  selama  30  menit. Hasilnya  kemudian  disaring  dengan kertas  saring  dan  ditentukan  kadarnya dengan spektroforometri UV/Vis dengan panjang gelombang 319 nm.

## Uji Waktu Hancur
Uji waktu hancur dilakukan dengan cara  memasukkan  1  tablet    pada masing-masing  tabung  dari  keranjang. Tanpa menggunakan cakram pada tiap tabung,  lalu  alat  dijalankan.  Gunakan air  bersuhu  37±2 o C  sebagai  media. Angkat  keranjang  dan  amati  semua tablet.

## HASIL PENELITIAN
Pada  penelitian  ini  dilakukan pembuatan  tablet  vaginal  metronidazol dengan  penambahan  eksipien  muko- adhesif  HPMC  dan  superdisintegran crosscarmellose sodium . HPMC digunakan  sebagai  agen  mukoadhesif yang  bertujuan  memberikan  daya adhesif  yang  tinggi  pada  sediaan sehingga  mampu  berikatan  dengan mukus. Crosscarmellose sodium berfungsi  sebagai  superdisintegran yang  diharapkan  dapat  memecah sediaan secara cepat sehingga mampu meningkatkan  pelepasan  obat  pada menit-menit  pertama  penggunaan. Penambahan  kedua  eksipien  ini bertujuan  untuk  meningkatkan  laju pelepasan  obat  dari  sediaan  dengan
Indeks Pengembangan = (Wt-W 0 ) W 0
tetap  mempertahankan  daya  adhesif obat. Pada  Tabel  2  berikut  ini  disajikan hasil uji yang diperoleh.
Tabel 2. Hasil uji tablet vaginal metronidazol
Uji  laju  alir  pada  masing-masing  formula memberikan  hasil  bahwa  ketiga  formula memiliki laju alir yang baik sesuai dengan persyaratan.  Dengan  demikian  dapat dipastikan  bahwa  ketiga  formula  bisa dicetak menjadi tablet tanpa mempermasalahkan  aliran  dari  massa serbuk  selama  proses  pencetakan.  Uji homogenitas  massa  serbuk  dilakukan untuk  mengetahui  apakah  semua  bahan pada proses pencampuran  telah tercampur  dengan  merata  dalam  massa serbuk.  Hasil  uji  menunjukkan  bahwa ketiga  formula  memenuhi  persyaratan yaitu masing-masing formula homogen di bagian  atas,tengah  dan  bawah  sesuai dengan persyaratan yang telah ditentukan  dengan  kadar  obat  dalam rentang 90-110%. Hasil tersebut menunjukkan  bahwa  ketiga  formula memiliki  konsentrasi  obat  dalam  jumlah yang    hampir  sama.  Formula  I  lebih memenuhi kriteria penerimaan dikarenakan  selisih  kadarnya  hampir mendekati  100%  jika  dibandingkan formula 2 dan 3. Uji homogenitas ini juga mampu  mempengaruhi  efektifitas  terapi. Bila  jumlah  obat  pada  tiap  bagian  sama diharapkan tiap tablet dapat memberikan efektifitas terapi yang sama.
Setelah  dilakukan  uji  IPC  kemudian dilakukan  pencetakan  tablet  dengan mesin pencetak tablet single punch . Pada saat  pencetakan  tablet  terlebih  dahulu dipersiapkan mesin pencetak tablet yang digunakan sehingga mampu menghasilkan tablet dengan kondisi yang sama. Setelah tablet vaginal metronidazol  terbentuk,  masing-masing formula  dilakukan  uji  sediaan  tebletyakni
uji  organoleptis.  Uji  ini  secara  deskriptif melihat bentuk fisik tablet, meliputi bentuk tablet  homogenitas  warna  dan  tekstur permukaan.  Uji  ini  dilakukan  untuk memperoleh  tablet  vaginal  metronidazol yang  sesuai  dengan  spesifikasi  yang telah  ditetapkan  dan  memberikan  rasa yang  nyaman  kepada  pasien.  Setelah dilakukan uji diperoleh hasil bahwa ketiga formula  memiliki  bentuk,  warna  dan tekstur  permukaan  yang  sama  yakni berbentuk  bulat,  berwarna  putih  tanpa bintik  noda  dan  bertekstur  halus  tidak kasar.
Uji  keseragaman  bobot  dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui apakah tablet vaginal metronidazol yang dihasilkan memiliki bobot yang seragam.
Dari  uji  yang  dilakukan  diperoleh  hasil bahwa  ketiga  formula  memiliki  rerata bobot  yang  berbeda.  Perbedaan  bobot pada  ketiga  formula  disebabkan  karena konsentrasi  pengisi  yang  ditambahkan pada tiap formula berbeda jumlahnya. 7 Uji keseragaman  bobot  masing-masing formula  memenuhi  persyaratan  bobot yang  ditentukan  (<5%  dari  bobot  awal) yakni  antara  0,475  –  0,525  g.  Uji keseragaman  bobot  ini  untuk  melihat apakah  tiap  tablet  yang  dihasilkan  dari mesin pencetak tablet dapat menghasilkan  tablet  dengan  bobot  yang seragam.  Hal  ini  diharapkan  akan berpengaruh  pada  komposisi  obat  pada tiap  tabletnya,  sehingga  efektifitas  terapi dapat dicapai.
Uji  keseragaman  ukuran  dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui apakah tablet vaginal metronidazol yang dihasilkan memiliki ukuran yang seragam. Apabila semua tablet mempunyai  ukuran  yang  seragam  akan berpengaruh  pada  komposisi  obat  pada tiap  tabletnya.  Dengan  demikian  efek
terapi  dapat  dicapai  secara  maksimal. Ketiga  formula  memiliki  ukuran  yang sama karena dihasilkan dari mesin cetak yang  sama.  Berdasarkan  hasil  uji keseragaman ukuran yang telah dilakukan  didapatkan  hasil  bahwa masing-masing  formula  telah  memenuhi persyaratan. Dari ketiga formula tersebut formula  III  mempunyai  diameter  yang paling mendekati diameter yang diinginkan  untuk  tablet  dengan  ukuran 500 mg.
Uji  kekerasan  dilakukan  dengan tujuan  untuk  mengetahui  ketahanan tablet  dalam  melawan  tekanan  mekanik seperti  goncangan,  kikisan  dan  terjadi keretakan  tablet  selama  pembungkusan, pengangkutan  dan  pemakaian.  Faktor- faktor  yang  mempengaruhi  kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan  yang  dikempa.  Kekerasan  ini dipakai  sebagai  ukuran  dari  tekanan pengempaan.  Semakin  besar  tekanan yang  diberikan  saat  penabletan  akan meningkatkan kekerasan tablet. 9
Berdasarkan  hasil  uji  kekerasan  yang telah  dilakukan  diperoleh  pada  masing- masing  formula  memenuhi  persyaratan uji  kekerasan  tablet.  Formula  I  memiliki kekerasan  yang  paling  tinggi  jika dibandingkan  dengan  formula  2  dan  3. Bila  tablet  terlalu  keras  maka  akan berpengaruh  terhadap  waktu  hancurnya. Hal  ini  dapat  dapat  mempengaruhi  pula waktu  disolusi  obat. 9 Formula  I  memiliki kekerasan  yang  masih  dapat  diterima oleh persyaratan akan tetapi harus dilihat pula mengenai waktu hancur dan disolusi obat apakah dipengaruhi oleh kekerasan dari formula I.
Uji  kerapuhan  dilakukan  dengan tujuan  untuk  mengukur  ketahanan permukaan  tablet  terhadap  gesekan sewaktu  pengemasan  dan  pengiriman.
Dari  uji  yang  telah  dilakukan  diperoleh hasil  bahwa  ketiga  formula  memiliki persentase kerapuhan yang dipersyaratkan.  Dari  hasil  tersebut menunjukkan  bahwa  formula  I  memiliki persentase  kerapuhan  yang  paling  kecil jika  dibandingkan  formula  II  dan  formula III.  Hal  ini  karena  komposisi  bahan  dari formula  I  dapat  mengatasi  masalah kerapuhan tersebut,  seperti  halnya  MCC yang  bisa  digunakan  sebagai  pegisi sekaligus pengikat dalam konsentrasi 20- 90%. 10 Faktor  yang  dapat  mempengaruhi kerapuhan  yakni  kekerasan  tablet  dan karakteristik dari eksipien yang digunakan.  Semakin  besar  persentase kerapuhan,  maka  semakin  besar  massa tablet  yang  hilang.  Uji  kerapuhan berhubungan  dengan  kehilangan  bobot akibat  abrasi  (pengikisan)  yang  terjadi pada permukaan tablet. Kerapuhan yang tinggi  akan  mempengaruhi  konsentrasi obat  yang  masih  terdapat  pada  tablet. Pada  tablet  dengan  konsentrasi  obat yang  kecil  (tablet  dengan  bobot  kecil), adanya  kehilangan  massa  akibat  rapuh akan  mempengaruhi  kadar  obat  yang masih terdapat dalam tablet. 9 Berdasarkan  hasil  tersebut  disimpulkan bahwa masing-masing formula memenuhi  persyaratan  kerapuhan  yakni sebesar  1%. 8 Pada  formula  I  yang memiliki  kerapuhan  paling  kecil  juga memiliki  nilai  kekerasan  yang  paling tinggi.  Hal  ini  dapat  dihubungkan  bahwa semakin  keras  tablet  kerapuhannya  juga semakin  kecil.  Bila  tablet  tidak  keras maka akan cenderung memiliki kerapuhan pada saat proses pengemasan. 9
Uji  laju  pelepasan  obat  dilakukan untuk  mengetahui  seberapa  banyak kadar  obat  yang  terlepas  dari  sediaan
secara  kuantitatif  per  satuan  waktu. Berdasarkan uji laju pelepasan obat yang telah  dilakukan  diperoleh  hasil  bahwa masing-masing formula mengalami peningkatan  pelepasan  obat  tiap  satuan waktu (Gambar 1). Formula I memiliki laju pelepasan  obat  yang  lebih  besar  jika dibandingkan  dengan  formula  II  dan formula III. Formula  III melepaskan lebih sedikit  obat  daripada  formula  I  dan formula  II.  Hasil  tersebut  menunjukkan bahwa  formula  III  yang  memiliki konsentrasi  tinggi  polimer  mukoadhesif menghambat  laju  pelepasan  obat dibandingkan  formula  I  dan  formula  II. Fungsi  superdisintegran  sendiri  dapat dilihat  dari  ketiga  formula  bahwa pemecahan  tablet  terjadi  secara  cepat dan  mampu  melepaskan  obat  lebih  dari 50%  dalam  waktu  kurang  dari  30  menit. Formula I lebih banyak melepaskan obat dalam 30 menit jika dibandingkan formula II  dan  formula  III.  Hal  tersebut mengindikasikan bahwa formula I mampu meningkatkan  jumlah  obat yang  terlepas dari sediaan.
Hasil  laju  pelepasan  obat  pada masing-masing formula memiliki kenaikan  profil  laju  pelepasan  yang signifikan, dilihat dari semakin meningkatnya  kadar  obat  yang  terlepas tiap  satuan  waktu  (Gambar  1).  Eksipien superdisintegran  mampu  meningkatkan jumlah obat yang terlepas tiap waktunya, sedangkan  polimer  mukoadhesif  yang digunakan  mampu  berfungsi  sebagai pembentuk  ikatan  antara  obat  dan  area vagina.  Hal  ini  terbukti  dalam  ketiga formula.  Ketiga  formula  tidak  terdispersi secara langsung ke dalam cairan uji dan melekat  pada  dasar  tabung  uji  yang diibaratkan sebagai area vagina.
Pada  uji  laju  pelepasan  obat  ini, penggunaan  konsentrasi  polimer  HPMC
yang  berbeda  juga  mempengaruhi  profil laju  pelepsan  obat.  Semakin  tinggi konsentrasi  HPMC  semakin  kuat  ikatan yang terbentuk dan semakin lama waktu kontak dengan mukosa daerah vagina. 6 Hal  ini  terlihat  pada  formula  3 dengan konsentrasi HPMC sebesar 50% menghambat  pelepasan  obat  dari sediaan  dengan  jumlah  obat  yang terlepas  dari  sediaan  per  satuan  waktu lebih  kecil  jika  dibandingkan  dengan formula  I  dan  formula  II.  Pada  formula  I dan  formula  II  yang  menggunakan konsentrasi HPMC sebesar 30% memiliki
laju  pelepasan  obat  yang  lebih  besar. Akan tetapi formula I lebih banyak jumlah yang  terlepas  jika  dibandingkan  dengan formula  II.  Hal  ini  diperkirakan  karena penggunaan  superdisintegran  dengan konsentrasi  yang  berbeda. Crosscar mellose  sodium memecah tablet dengan proses swelling membentuk  lapisan  gel tipis.  Bila  konsentrasinya  lebih  besar maka  lapisan  gel  yang  terbentuk  juga lebih  tebal.  Oleh  karena  itu,  bisa menghambat  pelepasan  obat  dengan adanya lapisan gel tersebut.
Gambar 1. Jumlah obat yang terlepas per satuan waktu
Uji  pengembangan  dilakukan  untuk mengetahui  seberapa  banyak  tablet  bisa mengembang  dari  sediaan.  Hal  ini  juga berkaitan  dengan  bahan  mukoadhesif yang  digunakan  yakni  HPMC.  Uji  ini dilakukan  untuk  mengetahui  besarnya peregangan dalam polimer HPMC setelah terbasahi  oleh  buffer  sitrat  dan  untuk penetrasi  polimer  ke  dalam  jaringan sehingga memungkinkan untuk membentuk  ikatan  hidrogen  dengan mukosa  vagina.  Hasil  uji  yang  dilakukan menunjukkan  bahwa  ketiga  formula memiliki  indeks  pengembangan  yang
tidak  berbanding  lurus  dengan  waktu. Formula III memiliki indeks pengembang- an  paling  besar  daripada  formula  I  dan formula  II  (Tabel  2).  Hasil  tersebut menunjukkan  bahwa  formula  III  yang memiliki  konsentrasi  tinggi  polimer mukoadhesif  mampu  berfungsi  dengan baik  sebagai  polimer  yang  mampu mengembangkan tablet dengan maksimal untuk  membantu  proses  pengikatan  obat di  daerah  vagina  dan  membantu  proses pelepasan  obat.  Pada  Gambar  2. menunjukkan  bahwa  indeks  pengem- bangan  tablet  mengalami  kenaikan  mulai
pada  menit  ke-15  hingga  menit  ke-120, kemudian  mengalami  penurunan  pada menit  ke-240.  Hal  tersebut  menunjukkan bahwa  pada  menit  ke-60  dan  ke-120 merupakan  pengembangan  yang  paling maksimal  dari  ketiga  tablet.  Akan  tetapi kenaikan  tersebut  tidak  konstan  terjadi selama  beberapa  waktu.  Hal  ini  bisa diakibatkan  oleh  beberapa hal  yaknipada saat  diletakkan  pada  oven  untuk pengoptimalan suhu wadah tidak tertutup sehingga  cairan  dari  wadah  bisa terpenetrasi  keluar  dan  tablet  menjadi mengering.  Selain  itu,  wadah  percobaan yang tidak sama sehingga mengakibatkan proses pengembangan tidak maksimal.
Berdasarkan hal tersebut dapat dilihat bahwa  formula  III  yang  memiliki  indeks pengembangan  tablet  yang  paling  besar mengakibatkan  terhambatnya  pelepasan obat  dari  sediaan,  sehingga  jumlah  obat yang  terlepas  dari  sediaan  lebih  sedikit jika  dibandingkan  dengan  formula  I  dan formula  II.  Sementara  itu  formula  I  yang memiliki  indeks  pengembangan  paling kecil  mampu  melepaskan  obat  dalam jumlah  yang  banyak.  Dengan  demikian, dapat ditarik hubungan bahwa pengembangan tablet mempengaruhi laju pelepasan obat. Gambar 2. Uji pengembangan tablet Uji kemampuan mukoadhesif dilakukan dengan tujuan untuk mengetahui  seberapa  kuat  tablet  bisa terikat  dalam  mukosa  vagina.  Alat  yang digunakan  yakni tensile  strenght . Mukosa  usus  digunakan  sebagai pengganti mukosa vagina yang direndam pada  larutan  NaCl  0,9%  untuk  tetap menjaga kondisi usus agar tetap terjaga. Dalam  pengujian  ini  dapat  terlihat  daya adhesif  tablet  vaginal  dengan  adanya gaya berupa beban yang melepas ikatan
antara  tablet  dengan  usus.  Hal  ini disebabkan  karena  adanya  interaksi berupa  ikatan  hidrogen  antara  polimer HPMC  dan  usus  kelinci. 11 Dari  hasil  uji yang  dilakukan  diperoleh  hasil  bahwa formula III memiliki daya adhesive  yang paling tinggi diantara ketiga formula. Hal ini  sesuai  dengan  asumsi  bahwa semakin tinggi konsentrasi polimer yang terkandung  dalam  formula  daya  adhesif juga semakin meningkat.

## Indeks Pengembangan
Daya  adhesive  yang  tinggi  pada formula  III menyebabkan laju pelepasan obat  berjalan  dengan  lambat.  Hal  ini dikarenakan  polimer  HPMC  mempunyai mekanisme  pengikatan  ke  dalam mukosa vagina dengan metode pembentukan lapisan gel. Dalam proses pembentukan gel, cairan berpenetrasi ke dalam tablet dan matriks HPMC hidrofilik hidrat,  yang  menyebabkan  terjadinya hidrasi  dan  peregangan  rantai  sehingga matriks tersebut dapat mengembang dan berubah bentuk seperti lapisan gel kental sehingga bisa membentuk ikatan dengan lapisan  mukosa,  akan  tetapi  justru menghambat  proses  pelepasan  obat. 6
Sementara  formula  I  dan  formula  II dengan  konsentrasi  polimer  sebesar  30 %  memiliki  daya  adhesif  lebih  rendah karena  pengikatan  yang  terbentuk jugatidak sekuat formula III yang memiliki konsentrasi  50%.  Hal  ini  juga  berakibat pada  pelepasan  obat  yang  tidak terhambat,  sehingga  jumlah  obat  yang terlepas  per  satuan  waktu  lebih  besar jika  dibandingkan  formula  III.  Uji penetapan  kadar  dilakukan  dengan tujuan  untuk  mengetahuikadar  obat metronidazol  dalam  tablet  vaginal apakah  sesuai  dengan  dosis  yang diinginkan.  Setelah  dilakukan  uji penetapan kadar ketiga formula memenuhi  persyaratan  penerimaan yakni dengan kadar obat sesuai dengan rentang  sebesar  90-110%  yang  berarti bahwa  obat  pada  ketiga  formula  telah tersebar  secara  merata  dan  telah memenuhi  dosis  yang  telah  ditentukan untuk  mencapai  efek  terapi.  Penetapan kadar  obat  dalam  sebuah  tablet mempengaruhi keberhasilan dari efektifitas  terapi  yang  digunakan  oleh pasien.  Bila  obat  tidak  sesuai  dengan yang  tertera  pada  dosis  yang  telah
ditentukan bisa mengakibatkan kegagalan  terapi  dan  akan  berbahaya bagi pasien.
Daya  hancur  penting  untuk  tablet yang  mengandung  bahan  obat  yang tidak  dimaksudkan  untuk  diabsorpsi. Dalam  hal  ini  daya  hancur  tablet memungkinkan  partikel  obat  menjadi lebih  luas  untuk  bekerja  secara  lokal dalam  tubuh.  Waktu  hancur  dapat dipengaruhi  oleh  bahan  penghancur/ disintegran  (jenis  dan  jumlahnya)  dan banyaknya  pengikat  yang  digunakan dalam formulasi tablet, karena disintegran merupakan bahan yang akan menyebabkan  tablet  pecah  dan  hancur dalam  air  atau  cairan  lambung. 9 Tablet yang memiliki waktu hancur yang sesuai dengan persyaratan yang telah ditetapkan dapat memberikan efek terapi yang  cepat.  Waktu  yang  diperbolehkan untuk  menghancurkan  tablet  vaginal adalah tidak lebih dari 30 menit.
Dari  uji  yang  telah  dilakukan didapatkan  hasil  bahwa  ketiga  formula memenuhi  kriteria  penerimaan  waktu hancur  tablet  vaginal  yakni  <30  menit. Hasil  tersebut  menunjukkan  bahwa formula  II  memiliki  waktu  hancur  yang paling  cepat  daripada  formula  I  dan formula  III  karena  memiliki  konsentrasi superdisintegran yang paling besar yakni 3%. Waktu hancur sediaan tablet sangat berpengaruh  dalam  fase  biofarmasi obat. Supaya obat sepenuhnya diabsorpsi, maka tablet harus hancur ke dalam cairan tubuh untuk dilarutkan. 9

## PEMBAHASAN
Berdasarkan uji yang telah dilakukan meliputi  uji  IPC  dan  uji  sediaan  tablet vaginal  metronidazol  diperoleh  hasil bahwa  kombinasi  kadar  HPMC  dan
crosscarmellose  sodium dalam  tablet vaginal  metronidazol  mempengaruhi daya adhesif dan proses pelepasan obat dari  sediaan.  Aplikasi  sediaan  vagina harus  mampu bertahan  lebih  dari  3  jam untuk  melihat  keefektifan  dari  polimer mukoadhesif  dan  juga  melihat  profil pelepasan  obat. 12 Tablet  vaginal metronidazol  dengan  kombinasi  polimer dan superdisintegran ini ternyata mampu memberikan  profil  peningkatan  laju pelepasan  tiap  satuan  waktunya.  Bila laju  pelepasannya  meningkat  maka dapat  diasumsikan  bahwa  obat  yang terpenetrasi  ke  dalam  vagina  juga banyak,  sehingga  infeksi  jamur  maupun bakteri dapat segera teratasi. Selain itu, daya  adhesif  tablet  juga  tinggi.  Hal  ini berarti  obat  mampu  bertahan  dalam vagina  selama  lebih  dari  3  jam.  Akan tetapi untuk dosis dan durasi terapi yang diberikan  perlu  penelitian  lebih  lanjut untuk  mengetahui  efektivitas  sediaan. Hal  tersebut  di  atas  didukung  dari beberapa penelitian yakni dalam sebuah penelitian  diketahui  bahwa  tanpa penggunaan superdisintegran, obat akan semakin lama terlepas dari sediaan dan memiliki  daya  adhesif  yang  tinggi. Dengan  nilai  penggunaan  HPMC sebesar  30%,  pelepasan  80%  obat terjadi  dalam  waktu  >500  menit. Sementara  untuk  konsentrasi  HPMC sebesar 50%, pelepasan 80%obat terjadi dalam  >700  menit. 13 Dengan  demikian profil  pelepasan  obat  dengan  metode kombinasi  polimer  dan  superdisintegran pada penelitian ini sangat membantu laju pelepasan  obat  pada  saat  awal pemberian  obat  dengan  memecah sediaan  secara  cepat,  namun  tetap memiliki daya adhesif yang tinggi dengan tetap  berada  dalam  daerah  vagina selama  4  jam.  Hal  ini  dapat  terlihat
dalam  formula  I  tablet  vaginal metronidazol.
Dengan konsentrasi HPMC  sebesar  30%  dan crosscar- mellose  sodium sebesar  1%  mampu memecah  obat  secara  cepat,  sehingga laju  pelepasan  obat  dalam  kurun  waktu 30  menit  pada  saat  awal  pemberian dapat terjadi secara cepat dan obat tetap mempunyai  laju  pelepasan  yang  tetap pada  kurun  waktu  3  jam  berikutnya. Akan  tetapi  perlu  ditinjau  lebih  jauh apakah  dengan  penggunaan  tablet vaginal dalam 4 jam yang dapat melepas obat sebesar 91,11 mg bisa mengefektifkan  dan  mengoptimalkan terapi.  Karena  biasanya  sediaan  tablet vaginal yang telah dipasarkan mempunyai durasi terapi 1 kali sehari. 14
Selain  itu,  perlu  dilakukan  lebih  lanjut pula  apakah  dengan  dosis  100  mg  per tablet dapat lebih efektif jika dibandingkan  dengan  sediaan  tablet vaginal  konvensional  lain  yang  telah beredar di pasaran.
Daya  pengembangan  pada  tablet vaginal mempengaruhi proses difusi obat dari  tablet  ke  sistem  dan  daya  adhesif. Bila  tablet  tidak  mempunyai  daya pengembangan  yang  baik  maka  proses pelepasan  obat  dan  daya  adhesif  ke dalam  sistem  juga  akan  terganggu. Semakin tebal lapisan gel yang terbentuk karena  proses  pengembangan  juga menghambat  proses  pelepasan  obat, namun  memperkuat  ikatan  yang terbentuk. HPMC memiliki campuran dari alkil  hidroksialkil  selulosa  eter  yang terdiri  dari  gugus  metoksi  dan hidroksipropil.  Substitusi  dari  gugus- gugus  tersebut  yang  menyebabkan perbedaan  sifat  fisika  kimia  seperti  laju dan lamanya proses hidrasi,
biodegradasi,  aktivitas  permukaan  dan sifat  kekenyalannya.  Bahan  obat  dan
bahan  tambahan  lainnya  secara kesatuan  diikat  oleh  HPMC  dan kemudian  dicetak  menjadi  bentuk sediaan.  Dalam  proses  pengembangan, cairan  berpenetrasi  ke  dalam  tablet  dan matriks  HPMC  hidrofilik  hidrat,  yang menyebabkan  terjadinya  hidrasi  dan peregangan  rantai  sehingga  matriks tersebut  dapat  mengembang  dan berubah  bentuk  seperti  lapisan  gel kental.  Lapisan  gel  tersebut  akan mengontrol  proses  difusi  air  ke  dalam sistem dan proses difusi obat keluar dari sistem. Pada periode yang lama, lapisan tersebut  akan  pecah dan  larut  sehingga air  dapat  berpenetrasi  lebih  dalam  ke matriks,  berubah  manjadi  lapisan  gel yang baru. Proses ini berlangsung terus- menerus hingga seluruh matriks hidrofilik larut. Matriks bentuk gel ini secara efektif dapat  menjerat  bahan  aktif  dan memperlambat  pelepasannya,  yang dapat  terjadi  dengan  proses  difusi melalui  lapisan  gel  dan  atau  erosi matriks gelitu sendiri. 15
Desain formulasi tablet vaginal harus bertujuan untuk memberikan erosi tablet dalam  cairan  vagina,  sehingga  bisa meningkatkan  efektivitasnya.  Selain  itu sediaan  untuk  rute  vagina  harus  tetap mampu  menjaga  pH  normal  vagina. 16
Kenyamanan bagi pasien ketika penggu- naan  tablet  vaginal  amat  diperhatikan. Tablet  vaginal  harus  segera  dapat berikatan  dengan  mukus  sehingga  tidak terjadi  aksi self-cleansing dari  area vagina pada tablet vaginal itu sendiri. Hal tersebut otomatis mempengaruhi efektifitas  terapi  dari  tablet  vaginal. 1
Sediaan  tablet  vaginal  haruslah  cepat terdisintegrasi  untuk  menghindari  hal tersebut.  Penambahan  superdisintegran terbukti  telah  memberikan  efek  yang diharapkan dengan  mempercepat  waktu
disintegrasi  sehingga  pelepasan  obat dapat meningkat. Penggunaan effervescent sebagai  bahan  pembantu pengembangan  tablet  hanya  mampu melepaskan  obat  kurang  dari  60% selama  60  menit. 17 Sementara  dalam penelitian ini, penambahan superdisintegran  mampu  meningkatkan jumlah  obat  yang  terlepas  obat  dari sediaan  dengan  jumlah  obat  yang terlepas sebesar lebih dari 70 mg dalam 60 menit.

## KESIMPULAN
Komposisi  formula  yang  optimum untuk  tablet  vaginal  metronidazole adalah  30  %  polimer  HPMC  dan  1% superdisintegran crosscarmellose sodium ,  dengan  laju  pelepasan  obat sebesar 0,1257 mg/menit dalam waktu 4 jam  dan  mengalami  peningkatan  sejak awal waktu uji serta menghasilkan  daya adhesif  yang  tetap  mampu  memper- tahankan pelepasan obat selama 4 jam.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ambikar RB and Doekar GS. Design and In-vitro Evaluation of Benzydamine  Hydrochloride  Rapidly Dispersible  Gel  Forming  Tablets  for
Vaginal  Delivery. Universal  Journal of Pharmacy . 2014; 03(01):79-85.
2. Pandey KH. Formulation and In-vitro Evaluation  of  Antibiotic  Effervescent Bioadhesive Vaginal Tablet. Karnakata: Department of Pharmaceutics,  The  Oxford  College of Pharmacy. 2012.
3. Phanindra B, et al . Recent Advances in  Mucoadhesive/Bioadhesive  Drug Delivery  System  :  A  Review. Int  J Pharm Med & Bio  Sc . 2013; 2(1).
4. Geeta  PM  and  Patel  AP.  A  Novel Effervescent  Bioadhesive  Vaginal Tablet of Ketoconazole : Formulation and  In-vitro  Evaluation. International Journal  of  PharmTech  Research. 2010; 2(1):656-667.
5. Priyanka  Sand  Sethi  V.  A  Review Article  On:  Superdisintegran. Int  J Drug Res Tech .  2013; 3(4).
6. Akbari  J, et  al .  Development  and
Evaluation of Mucoadhesive Chlorhexidine Tablet Formulations. Tropical  Journal  of Pharmaceutical  Research. 2010; 9(4):321-327.
7. Lachman  L. The  Theory  &  Practice of Industrial Pharmacy. English: Lea & Febiger. 1986.
8. The  United  States  Pharmacopeial Convention.  2007. United  States Pharmacopoeia XXX .
9. Banne  Y, et  al .  Uji  Kekerasan, Keregasan,  dan  Waktu  Hancur
Beberapa  Tablet  Ranitidin.  Manado:
Jurusan Farmasi Politeknik
Kesehatan Kemenkes. 2012.
10. Rowe, et  al . Handbook  of
Pharmaceutical Excipients. 6th Edition. London: Royal
Pharmaceutical  Society  of  Great
Britain. 2009.
11. El-Kamel,  Amal  Hasan, et  al .
Biodhesive  Controlled  Release Metronidazole  Vaginal  Tablets. Acta
Pharm . 2002; 52:171-179.
12. Karaskulu H, Yesim, et al. Efﬁcacy of a  New  Ketoconazole  Bioadhesive Vaginal Tablet on Candida albicans. IL FARMACO. 2004; 59:163–167.
13. Sheskey  PJ  and  Hendren  J.  The
Effects of Roll Compaction Equipment  Variables,  Granulation
Technique,  and  HPMC  Polymer Level  on  A  Controlled-Release
Matrix  Model  Drug  Formulation . Pharm Technol . 1999;23(3):90-106. 14. Swarbick  J, et  al . Encyclopedia  of Pharmaceutical  Technology. Vol  1. 3 rd Edition . New York: Marcel Dekker
Inc. 2007. 15. Jones D. Pharmaceutical Application  of  polymers  for  Drug Delivery . Vol 15. Rapra. 2004. 16. Lieberman, et al . 1989. Pharmaceutical Dosage Form: Tablet. Vol  1.  New  York:  Marcel Dekker, Inc.
17. Patel  DB, et  al .  Formulation  and Development  of  Mucoadhesive Tablet  of  Diltiazem  Hydrocloride. International Journal of Pharma and Bio Sciences . 2010;  1(2).