## Laporan Kasus

## WANITA USIA 20 TAHUN DENGAN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE) DAN HbA1c RENDAH PALSU
Jessica Santoso*  , Anik Widijanti**

## Abstrak
Pengukuran  HbA1c  memberikan  informasi  mengenai  kadar  gula  pasien  selama  tiga  bulan.  Kadar HbA1c  rendah  palsu  dapat  dipengaruhi  oleh  beberapa  faktor  seperti  hemoglobinopati,  anemia,  turnover eritrosit abnormal (anemia hemolitik, perdarahan, transfusi darah, anemia defisiensi Fe). Kami melaporkan presentasi klinis pada pasien wanita yang memiliki kadar HbA1c sangat rendah (1,8%) yang diakibatkan oleh anemia hemolitik pada SLE. Seorang wanita usia 20 tahun datang dengan keluhan utama sesak na- pas, disertai adanya badan terasa lemas, nafsu makan menurun, dan kedua kaki bengkak. Pasien memiliki riwayat  PDA  (patent  ductus  arteriosus).  Pemeriksaan  fisik  menunjukkan  takikardia,  takipnea,  konjungtiva anemis, ruam malar, distensi  JVP (jugular venous pressure), kardiomegali dengan murmur sistolik, ronki basal  paru  bilateral,  dan  edema  tungkai  bawah.  Pemeriksaan  laboratorium  menunjukkan  anemia normokrom  makrositer,  trombositopenia,  peningkatan  RDW  (red  cell  distribution  width),  HbA1c  1,8%, hipoalbuminemia, alkalosis respiratorik, proteinuria dan hematuria. Tes Coombs’ positif 3,  ANA  dan anti- dsDNA  positif.  Ekokardiogram  menunjukkan  PDA  sedang.  Rendahnya  kadar  HbA1c  diakibatkan menurunnya usia eritrosit. Namun, terlalu cepatnya turnover eritrosit seperti pada anemia hemolitik dapat menyebabkan hemoglobin tidak dapat terglikasi sehingga kadar HbA1c menjadi rendah palsu.  Disimpulkan hasil pemeriksaan HbA1c tidak akurat pada pasien dengan anemia hemolitik pada SLE. Maka, disarankan melakukan pemeriksaan gula darah puasa dan gula darah 2 jam post prandial.
Kata kunci: anemia hemolitik, HbA1c, SLE.

## 20 YEARS OLD WOMAN WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE) AND FALSE LOW HbA1c

## Abstract
Measurements of HbA1c provide information about a patient's blood glucose level for three months. Low level of false HbA1c can be affected by several factors such as hemoglobinopathy, anemia, abnormal turnover  of  erythrocyte  (haemolytic  anemia,  bleeding,  blood  transfusion,  iron  deficiency  anemia).  We reported a clinical presentation in female patients who had very low HbA1c (1.8%) due to hemolytic anemia in SLE. A case of a 20-year-old woman came with the chief complaint of shortness of breath, accompanied by  general  weakness,  decreased  appetite,  and  both  legs  are  swollen.  Patients  had  a  history  of  PDA. Physical  examination  showed  tachycardia,  tachypnea,  anemic  conjunctiva,  malar  rash,  distended  jugular vein pressure (JVP), cardiomegaly with systolic murmur, ronchi at basal region bilateral lung, and lower leg edema.  Laboratory  examination  showed  macro-normochromic  anemia,  thrombocytopenia,  increased  red cell  distribution  width  (RDW),  HbA1c  1.8  %,  hypoalbuminemia,  respiratory  alkalosis,  proteinuria,  and haematuria. Positive Coombs',  ANA, and anti-dsDNA tests, echocardiogram indicates a moderate  patent ductus arteriosus (PDA). Low levels of HbA1c are due to decreased erythrocyte age. However, excessive turnover  of  erythrocytes  such  as  hemolytic  anemia  can  lead  to  low  levels  of  false  HbA1c.  Accordingly, HbA1c examination results are not accurate in SLE patients with hemolytic anemia. Fasting blood glucose examination and 2 hours postprandial blood glucose examination are recommended.
Keywords: haemolytic anemia, HbA1c, SLE.
* Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya ** Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: jess_snts345@yahoo.com
Santoso J dan Widijanti A   Laporan Kasus: Wanita Usia 20 Tahun dengan Systemic Lupus Erythematosus…..

## Pendahuluan
HbA1c  adalah  Hb  yang  terglikosilasi pada  1  atau  2  N-terminal  valin  dari  rantai  β molekul Hb tetramer. HbA1c menggambarkan kadar  glukosa  plasma  rata-rata  selama  2-3 bulan  sebelumnya,  sesuai  dengan  rata-rata umur  eritrosit  yaitu  120  hari. 1 HbA1c merupakan  fraksi  utama  dari  Hb  yang  terikat glukosa (gliko-Hb) yang pada keadaan normal jumlahnya  rendah  dalam  darah.  Pada keadaan  normal,  kadar  HbA1c  berkorelasi baik  dengan  kadar  glukosa  darah. 2 Namun, pada  beberapa  keadaan  seperti  hemoglobi- nopati,  anemia,  turnover  eritrosit  abnormal (anemia  hemolitik,  perdarahan,  transfusi darah, anemia  defisiensi  besi),  korelasi  kadar HbA1c  dengan  gula  darah  kurang  dapat dipercaya. 3 Lupus  Eritematosus  Sistemik/Systemic Lupus  Erythematosus  (SLE)  merupakan penyakit  inflamasi  autoimun  kronis  dengan etiologi yang belum diketahui serta manifestasi klinis, perjalanan penyakit, dan prognosis yang sangat  beragam. 3 Penyakit  ini  terutama menyerang wanita  usia  reproduksi ,  dengan rasio  gender  wanita  dan  laki-laki  antara  9- 14:1. Faktor genetik, imunologik dan hormonal serta  lingkungan  diduga  berperan  dalam patofisiologi SLE. 4
Manifestasi  klinis  SLE  sangat  beragam meliputi  keterlibatan  kulit  dan  mukosa,  sendi, hematologi,  jantung,  paru,  ginjal,  susunan saraf pusat (SSP) dan sistem imun. Gangguan hematologi  yang  umum  dijumpai  pada  SLE adalah anemia. Anemia ditemui pada separuh dari semua kasus SLE dan dapat diakibatkan oleh  berbagai  faktor  seperti  defisiensi  besi, gagal ginjal kronik, dan juga anemia hemolitik autoimun.  Kondisi  anemia  hemolitik  ini  terhi- tung 5-10% dari kasus SLE. 5
Mekanisme  patogenik  dari  anemia hemolitik  pada  SLE  melibatkan  kerusakan eritrosit  yang  diinduksi  antibodi,  biasanya  di- perantarai  oleh  antibodi  IgG  tipe  hangat.  Be- berapa peneliti menyatakan adanya neoepitop antigenik, yang terdapat pada eritrosit, mampu
memicu kejadian autohemolitik. Terlalu cepat- nya  turnover  eritrosit  pada  proses  hemolitik dapat  menyebabkan  hemoglobin  tidak  ter- glikasi sehingga kadar HbA1c menjadi rendah palsu. 5
Pada  naskah  ini,  kami  laporkan  kasus anemia  hemolitik  pada  SLE  dengan  kadar HbA1c rendah palsu (1,8%) .

## Kasus
Seorang wanita berusia 20 tahun datang ke  rumah  sakit  tipe  A  pada  tanggal  25  April 2017  dengan  keluhan  utama  sesak  napas. Sesak  napas  dirasakan  sejak  seminggu  lalu, dan  memberat  dua  hari  terakhir  tanpa didahului oleh demam dan batuk sebelumnya. Sesak napas bertambah berat terutama ketika pasien  beraktivitas,  dan  membaik  dengan istirahat.  Pasien  biasanya  tidur  dengan menggunakan  dua  bantal  untuk  mengurangi keluhan  sesaknya.  Pasien  menyangkal  adan- ya  trauma,  benjolan,  alergi  obat,  ataupun penurunan  berat  badan  drastis  dalam  waktu singkat.
Keluhan  pasien  disertai  adanya  badan terasa  lemas,  nafsu  makan  menurun,  mudah lelah jika beraktivitas.dan kedua kaki bengkak sejak  bulan  Maret  2017.  Pasien  menyangkal adanya mual, muntah. buang air besar (BAB) dan buang air kecil (BAK) dalam batas normal. Riwayat  menstruasi  pasien  dalam  batas  nor- mal.  Pasien  tidak  memiliki  riwayat  penyakit tekanan darah tinggi dan kencing manis.
Hasil  ekokardiografi  pasien  tahun  2016 menunjukkan  adanya  kebocoran  antara  pem- buluh  darah  aorta  dan  arteri  pulmonalis  yang lebih dikenal dengan nama patent ductus arte- riosus  (PDA).  Bulan  November  2016,  pasien mengalami gejala serupa di atas dan didiagno- sa  dengan  anemia  hemolitik  disertai  PDA. Pada pemeriksaan fisik tanggal 25 April 2017, pasien  tampak  sakit  sedang  dan  compos mentis  dengan  tekanan  darah130/60  mmHg, denyut  nadi  108  kali  per  menit,  frekuensi pernapasan 26 kali per menit, dan suhu aksila 37 o C.
Ditemukan adanya anemis pada konjungtiva, ruam  malar,  jugular  vein  pressure  (JVP) meningkat (R+5 cmH 2 O). Pemeriksaan toraks menunjukkan  batas  jantung  kiri  membesar hingga  intercosta  VI  linea  aksilaris  anterior, murmur  sistolik  kontinyu  derajat  3/6  pada jantung dan ronki pada kedua lapang paru ba- gian  basal.  Pemeriksaan  ekstremitas menunjukkan  adanya  edema  pada  kedua tungkai bawah. Pemeriksaan darah lengkap menunjukkan anemia normokrom makrositer, trombositopenia,  dan  peningkatan  RDW.  Ri- wayat    sebelumnya  dapat  dilihat  pada  Tabel 1.
Pemeriksaan  kimia  klinik  menunjukkan kadar  gula  darah  sewaktu  89  mg/dL,  hipo- albuminemia,  dan  kadar  SGOT,  SGPT, ureum, serta kreatinin darah masih dalam ba- tas  normal.  Pemeriksaan  elektrolit  serum menunjukkan  hiponatremia  dan  hipokalemia ringan,  klorida  dalam  jumlah  normal.  (Tabel 2).  Tes  Coombs,  ANA,  anti-dsDNA  IgG,  dan
anti-dsDNA  IgM  menunjukkan  hasil  positif (Tabel 3).
Kadar  Pemeriksaan  HbA1c  dengan HPLC  menunjukkan  sangat  rendah  (1,8%) (Tabel  4).  Analisis  gas  darah  mengesankan suatu  alkalosis  respiratorik  (Tabel  5).  Pada urinalisis  didapatkan  gambaran  proteinuria, leukosituria, hematuria, dan bakteriuria (Tabel 6). Elektrokardiogram mengesankan
adanya  hipertrofi  pada  ventrikel  kiri  jantung. Hasil  ekokardiogram  yang  diperoleh  pada tanggal  2  Februari  2017  yaitu  PDA  sedang (diameter 0,5 - 0,6 cm), left to right shunt con- tinuous flow, dan hipertensi pulmonar derajat ringan.  Foto  Rontgen  toraks  posisi  antero- posterior (25 April 2017) menunjukkan ukuran jantung membesar ke kanan dan ke kiri, ping- gang  jantung  bulging,  apeks  tertanam (cardiothoracic ratio 73%), tampak dilatasi ar- teri pulmonar kanan mengesankan suatu kar- diomegali  (dominan  LVH,  LAH)  dengan kongestif  pulmonum suspek PJB  dengan  left
Tabel 1. Hasil pemeriksaan darah lengkap dan evaluasi apusan darah tepi (EADT).
Parameter 27/05/16 28/11/16 25/04/17 29/04/17 Rujukan Hemoglobin 11,1 3,4 4,3 4,5 11,4-15,1 g/dL Eritrosit 4,25 0,56 0,91 0,79 4,0-5,0 x10 6 /µL Hematokrit 33,2 8 11 9,7 38-42% MCV 78,1 142,9 120,9 122,8 80-93 fl MCH 26,1 60,7 47,3 57,0 27-31 pg MCHC 33,4 42,5 29,1 46,4 32-36 g/dL RDW 14,7 Abn 27,9 27,8 11,5-14,5% Leukosit 6,45 9,67 5,36 5,61 4,7-11,3 x 10 3 /mL Hitung Jenis 3/0/70/17/10 1/0/77/16/6 0/0/69/25/6 0/0/74/17/ 9 0-4/0-1/51-67/ 25- 33 /2-5 Trombosit 326 178 135 158 142-424 x 10 3 /mL Eritrosit (EADT) Normokrom an- sositosis, auto-aglutinasi (+) Normokrom anisositosis dengan polikromasi Leukosit (EADT) Kesan jumlah normal Kesan jumlah normal Trombosit (EADT) Kesan jumlah normal Kesan jumlah menurun
Tabel 2. Hasil pemeriksaan serum elektrolit dan kimia klinik. Parameter 27/05/16 28/11/16 01/12/16 25/04/17 29/04/17 Rujukan Natrium 131 130 133 143 136-145 mmol/L Kalium 4,32 4,1 3,17 3,07 3,5-5,0 mmol/L Klorida 103 102 106 107 98-106 mmol/L Ureum 20,9 27,2 31,2 54 16,6-48,5 mg/dL Kreatinin 0,61 0,70 0,55 0,7 <1,2 mg/dL Albumin 3,67 2,51 1,06 1,94 3,5-5,5 g/dL AST/SGOT 18 30 21 - 0-32 U/L ALT/SGPT 11 15 6 - 0-33 U/L GDS 112 105 89 91 <200 mg/dL Bilirubin Total 1,77 <1,0 mg/dL Bilirubin Direk 0,71 <0,25 mg/dL Bilirubin Indirek 1,06 <0,75 mg/dL Tes Coombs +3 (positif 3) Negatif Tabel 3.  Hasil imunoserologi. Parameter 26/04/17 28/04/17 Rujukan ANA test 12,9 Negatif : <1 Positif : >1,2 Anti-dsDNA IgG >200 Negatif : <20 IU/ mL Positif : >20 IU/mL Anti-dsDNA IgM 22,9 Negatif : <20 IU/ mL Positif : >20 IU/mL Tabel 4. Hasil pemeriksaan HbA1c dengan metode HPLC. Parameter 26/04/17 Nilai rujukan dewasa normal HbA1c 1,80% < 5,7 % Setara dengan rerata gula darah 5,0 mg/dL Tabel 5. Hasil analisis gas darah. Parameter 25/04/2017 Rujukan pH 7,49 7,35-7,45 pCO 2 32,2 35-45 mmHg pO 2 123,2 80-100 mmHg Bikarbonat (HCO 3 ) 25,0 21-28 mmol/L Kelebihan basa (BE) 1,5 (-3)-(+3) mmol/L Saturasi O 2 99,1 >95% Hb 4,3 g/dL Suhu 37 o C
Tabel 6.  Hasil urinalisis. Parameter 25/04/17 Rujukan Kekeruhan Agak keruh Warna Kecoklatan pH 6,5 4,5 – 8,0 Berat jenis 1,025 1,005 – 1,030 Glukosa Negatif Negatif Protein 3+ Negatif Keton Negatif Negatif Bilirubin Negatif Negatif Urobilinogen Negatif Negatif Nitrit Positif Negatif Leukosit 3+ Negatif Darah 3+ Negatif 10x Epitel 0,9/LPK <3 Silinder Hialin Berbutir Lain – lain Positif/LPK -/LPK 3-4/LPK -/LPK <2 Negatif 40x Eritrosit Eumorfik Dismorfik
104,1/LPB
53% 47% <3 Lekosit 68,8/LPB <5 Kristal -/LPB Bakteri 1495,8 x 10 3 /mL <93x10 3 /mL

## Pembahasan
Diagnosis SLE dapat ditegakkan dengan kriteria SLICC 2012 (Gambar 1). Pada pasien ini  didapatkan  anemia  hemolitik  (Hb  4,3  g/dL tes Coombs +3), hipoalbuminemia (1,06 g/dL), hematuria  (dismorfik  +),  proteinuria  (3+),  tes ANA, dan anti-dsDNA yang positif, memenuhi kriteria  SLICC  2012,  sehingga  pasien  dapat didiagnosis sebagai SLE. 6.8
Mekanisme  patogenesis  anemia  hemoli- tik pada SLE melibatkan kerusakan sel darah merah yang diinduksi oleh antibodi, diperanta- rai oleh antibodi IgG tipe hangat. Target anti- gen spesifik antibodi antieritrosit masih belum
jelas.  Diduga  glikoprotein  transporter  pada membran eritrosit, anion band 3, menjadi tar- getnya. Anion band 3 berperan dalam proses destruksi  eritrosit  yang  sudah  tua,  dimana eritrosit  yang  sudah  tua  akan  mengekspresi- kan neoantigen yang berasal dari protein band 3 ini. Antigenik neoepitop, yang terdapat pada sel–sel  darah  merah  ini,  mampu  memicu  ke- jadian  hemolitik.  Lebih  lanjut,  terdapat  pula bukti  kuat  bahwa  anti-dsDNA  dan  antibodi anticardiolipin  yang  umum  ditemukan  pada pasien SLE dapat terikat pada sel darah me- rah,  berfungsi  sebagai  antibodi  antieritrosit yang  memicu  terjadinya  hemolisis,  ditandai dengan turnover eritrosit yang abnormal. 5
Santoso J dan Widijanti A   Laporan Kasus: Wanita Usia 20 Tahun dengan Systemic Lupus Erythematosus…..
Gambar 1. Kriteria diagnosis SLE menurut SLICC 2012.
Tabel 7. Hubungan kadar HbA1c dengan rerata glukosa darah.
A1c (%) mg/dL mmol/L 5 97 (76-120) 5,4 (4,2-6,7) 6 126 (100-152) 7,0 (5,5-8,5) 7 154 (123-185) 8,6 (6,8-10,3) 8 183 (147-217) 10,2 (8,1-12,1) 9 212 (170-249) 11,8 (9,4-13,9) 10 240 (193-282) 13,4 (10,7-15,7) 11 269 (217-314) 14,0 (12,0-17,5) 12 298 (240-347) 16,5 (13,3-19,3)
Menarik  untuk  diperhatikan  pada  kasus ini  adalah  rendahnya  kadar  HbA1c  pada pasien SLE. Kadar HbA1c 1,8% pada pasien ini  disebabkan  oleh  proses  hemolitik  yang mengakibatkan  turnover  eritrosit  meningkat, sehingga  waktu  glikosilasi  hemoglobin menurun. Hal ini mengakibatkan kadar HbA1c rendah  palsu,  yang  ditandai  dengan  kadar HbA1c  1,8% tidak  sesuai  dengan  gula  darah pasien  yang  berkisar  antara  89-112  mg/dL. Oleh  karena  HbA1c  berdasarkan  pada hemoglobin,  maka  variasi  kualitatif  maupun kuantitatif pada hemoglobin dapat mempengaruhi kadar HbA1c. 9 Pada beberapa keadaan  seperti  hemoglobinopati,  anemia, splenomegali,  turnover  eritrosit  abnormal
(anemia  hemolitik,  perdarahan,  transfusi darah, anemia defisiensi besi), korelasi kadar HbA1c  dengan  gula  darah  kurang  dapat dipercaya,  sehingga  pengukuran  HbA1c kurang sesuai/kurang akurat untuk menggambarkan  rerata  kadar  gula  darah selama 2-3 bulan (Tabel 7). 3,10
HbA1c pada pasien SLE dengan anemia hemolitik  seperti  pada  kasus  ini  tidak  akurat untuk  menggambarkan  rerata  gula  darah pasien,  sehingga  disarankan  pemeriksaan glukosa  darah  yang  lain,  seperti  glukosa darah puasa (GDP) dan glukosa darah 2 jam post prandial (GD2PP) untuk monitoring kadar glukosa darah.

## Kesimpulan
Telah  dilaporkan  seorang  wanita,  20 tahun,  dengan  diagnosis  SLE  dan  ditemukan hasil  pemeriksaan  HbA1c  yang  rendah  palsu (1,8%).  Hal  ini  disebabkan  oleh  adanya  turn- over  eritrosit  yang  terlalu  cepat,    sehingga waktu  glikosilasi  hemoglobin  menurun.  Pada pasien  ini,  HbA1c  tidak  akurat  untuk monitoring  rerata  gula  darah.  Pemeriksaan yang  disarankan  untuk  monitoring  kadar  glu- kosa darah adalah pemeriksaan GDP/GD2PP.

## Daftar Pustaka
1.  World Health Organization. Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Inter- mediated Hyperglycemia. 2006
2.  World  Health  Organization.  Use  of  Gly- cated  Hemoglobin  (HbA1c)  in  the  Diag- nosis of Diabetes Mellitus. 2011.
3.  Tutuncu ZN, Kalunian KC. The Definition and Clasification of Systemic Lupus Ery- thematosus.  In:  Wallace  DJ,  Hahn  BH (Editors).  Duboi’s  Lupus  Erythematosus. 7 th Edition.    Philadelphia: Lippincott Wil- liam & Wilkins. 2007. P. 16-19.
4.  Lahita  RG.  The  Clinical  Presentation  of Systemic Lupus Erythematosus. In: Lahi- ta  RG,  Tsokos  G,  Buyon  J,  Koike  T (Editors).  Systemic  Lupus  Erythemato- sus.  5 th Edition.  San  Diego:    Elsevier. 2011. P. 502-40.
5. Domiciano  DS,  Shinjo  SK.  Autoimmune Hemolytic  Anemia  in  Systemic  Lupus Erythematosus:  Association  with  Throm- bocytopenia.  Clinical  rheumatology. 2010; 29(12):1427-31.
6.  Isbagio  H,  Albar  Z,  Kasjmir  YI.  Lupus Eritematosus Sistemik. Di dalam: Sudoyo AW,  Setiyohadi  B,  Alwi  I  (Editor).  Ilmu Penyakit  Dalam.  Jilid  III.  Edisi  kelima.
Jakarta:  Interna  Publishing.    2009.  Hlm. 2565-79. 7.  Bertsias  G,  Cervera  R,  Boumpas  DT. Systemic Lupus Erythematosus: Pathogenesis,  Clinical  Manifestations, and Diagnosis. Eular. 2012; 20:476-505. 8. Petri  M,  Orbai  AM,  Alarcon  GS,  Gordon C,  Merrill  JT,  Fortin  PR,  Bruce  IN,  Isen- berg D, Wallace DJ, Nived O, and Sturfelt G.  Derivation  and  Validation  of  the  Sys- temic  Lupus  International  Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus  Erythematosus.  Arthritis  &  Rheu- matology. 2012; 64(8):2677-86.
9.  Tran  HA,  Silva  D,  Petrovsky  N.  Case Study:  Potential  Pitfalls  of  Using  Hemo- globin A1c as the Sole Measure of Glyce- mic  Control.  Clinical  Diabetes.  2004;  22 (3):141-43.
10.  Weykamp  C,  John  WG,  Mosca  A.  The IFCC  Reference  Measurement  System for HbA1c: A Year Progress Report. Clin Chem. 2008; 54 (2):240-48.