## Gambaran Deskriptif Efek Terapi Kombinasi Dua Obat Antihipertensi Pada Pasien Hemodialisis di Yogyakarta
Descriptive Overview Effect of Treatment Combination Two Antihypertensive Drugs on Hemodialysis Patients in Yogyakarta
1
2 3 Meta Kartika Untari , Agung Endro Nugroho , Fredie Irijanto 1 Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi
2 Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta
3 Instalasi Hemodialisis RS Akademik UGM

## ABSTRAK

## ABSTRACT

## BIOMEDIKA
ISSN : 1979 - 035X (printed edition) ISSN : 2302 - 1306 (electronic/Portal e-Journal)
Available online at www.biomedika.ac.id Volume 8, No. 1, Maret 2015
Kata Kunci : Penyakit ginjal kronik, hemodialisis, tekanan darah, antihipertensi, tekanan darah sistolik
Hipertensi adalah penyakit pembuluh perifer yang dialami oleh pasien penyakit ginjal kronik sebagai konsekuensi kerusakan secara progresif pada fungsi ginjal. Target kontrol tekanan darah predialisis adalah <140/90 mmHg. Target tersebut  sulit  dicapai  sehingga  diperlukan  kombinasi  terapi  antihipertensi.  Pemberian  kombinasi  dua  antihipertensi bertujuan  untuk  mengetahui  efek  terapi  berupa  penurunan  tekanan  darah  dua  obat  antihipertensi  pada  pasien hemodialisis.
Metode  yang  digunakan  adalah  kohort  retrospektif  dan  termasuk  observasional  analitik  secara  berpasangan. Kriteria  inklusinya  berupa  pasien  dewasa  berusia  = 18  tahun,  didiagnosa  penyakit  ginjal  kronik  yang  menjalani hemodialisis, dan tekanan darah prehemodialisis =140/90 mmHg. Pengambilan data dilakukan di Instalasi Hemodialisis di RS Akademik UGM, RSUD Sleman, dan RSAU dr. S. Hardjolukito Yogyakarta selama bulan April-Juni 2014 dengan melihat profil tekanan darah pada rekam medik.
Hasil observasi yaitu subyek sebanyak 24 pasien hemodialisis, pria sebanyak 14 pasien (58,3%), berusia rata-rata 46,12 tahun, usia termuda adalah 23 tahun dan tertua 61 tahun, menjalani hemodialisis 2 kali/minggu (91,7%), memiliki beberapa  komorbid,  dengan  komorbid  terbanyak  adalah  diabetes  melitus  (25%).  Pasien  yang  mengalami  penurunan tekanan darah sesudah diberi kombinasi 2 antihipertensi sebanyak 8 pasien (33,33%). Hasil pengujian statistik terhadap tekanan darah sistolik menunjukkan signifikansi 0,168 (> 0,05) dan tekanan darah diastolik 0,773 (>0,05). Tidak terdapat pasien  yang  dapat  mencapai  target  tekanan  darah  <140/90  mmHg.  Penambahan  kombinasi  antihipertensi  akan memberikan penurunan tekanan darah yang lebih baik.
Hypertension is a peripheral vascular disease experienced by patients with chronic kidney disease as a consequence of progressive damage to the kidney function. Target predialysis blood pressure control is <140/90 mmHg. The target is difficult  to  achieve  so  that  the  necessary  combination  antihypertensive  therapy.  Giving  a  combination  of  two antihypertensive  therapy  aims  to  determine  the  effect  of  a  decrease  in  blood  pressure  two  antihypertensive  drugs  in patients on hemodialysis.
The method was perfomed using a retrospective cohort and included observational analytic in pairs. The inclusion criteria in the form of adult patients aged = 18 year s, was diagnosed with chronic kidney disease undergoing hemodialysis, and blood pressure prehemodialisis =140 / 90 mmHg. Data were collected in Hemodialysis Installation UGM Academic Hospital,  Hospital  Sleman,  and  RSAU  dr.  S.  Hardjolukito  Yogyakarta  during  the  months  of  April  to  June  2014  with a view blood pressure profile in the medical record.
The results of observation of the subjects were 24 patients on hemodialysis, the man many as 14 patients (58.3%), mean age was 46.12 years old, the youngest is 23 years old and the oldest 61 years, undergoing hemodialysis 2 times / week (91.7% ), have several comorbidities, with comorbid most are diabetes mellitus (25%). Patients who experience a decrease in  blood  pressure  after  a  given  combination  of  two  antihypertensive  much  as  8  patients  (33.33%).  Statistical  tests  for systolic  blood  pressure  showed  significance  0.168  (>  0.05)  and  diastolic  blood  pressure  of  0.773  (>  0.05).  There  are patients who can not achieve the target blood pressure of <140/90 mmHg. The addition of antihypertensive combination will provide a decrease in blood pressure better.
Penyakit ginjal kronik merupakan proses patofisiologi  dengan  etiologi  beragam  yang
mengakibatkan  penurunan  fungsi  ginjal  secara progresif dan umumnya berakhir dengan gagal ginjal (Suwitra, 2006). Pasien dewasa sebanyak
26  juta  orang  mengalami  penyakit  ginjal  kronik (PGK)  di  Amerika  Serikat  dan  jutaan  pasien memiliki  faktor  risiko  yang  lain.  Faktor  risiko yang paling berpengaruh terhadap penyakit ginjal kronik  adalah  hipertensi  ( National  Kidney Foundation ,  2013).  Hipertensi  merupakan penyebab  terjadinya  penyakit  ginjal  dan  juga merupakan  faktor  pengembang.  Pasien  penyakit ginjal tahap akhir umumnya memiliki komplikasi hipertensi,  sekitar  50 - 60%  pasien  mengalami hipertensi  dengan  tekanan  darah  predialisis >150/90 mmHg (Hudson, 2008).
Target  kontrol  tekanan  darah  pada  pasien penyakit  ginjal  tahap  akhir  yang  menjalani dialisis  yang  disarankan  oleh  NKF-KDOQI guidelines (2005)  adalah  harus  mencapai <140/90  mmHg  dan  untuk  postdialisisnya adalah  <130/80  mmHg.  Caskey et  al .  (2011) menyebutkan  pada Annual  Report yang berjudul  profil  tekanan  darah  pasien  yang menerima  terapi  penggantian  ginjal  di  Inggris, Wales  dan  Irlandia  Utara  pada  tahun  2010 bahwa  hanya  terdapat  26,7%  pasien  yang menjalani  peritonnial  dialisis  dengan  tekanan darah  postdialisis  <130/80  mmHg  dan  27,7% pasien  yang  menerima  transplantasi  dengan tekanan  darah  <130/80  mmHg.  Prevalensi hipertensi  pada  2535  pasien  hemodialisis  dari 69  unit  dialisis  di  Amerika  Serikat  sebanyak 86%  dan  hanya  30%  pasien  yang  tekanan darahnya  terkontrol  dengan  baik  menggunakan obat  antihipertensi  (Agarwal,  2006).  Target kontrol  tekanan  darah  tersebut  sulit  dicapai sehingga  memerlukan  tambahan  kombinasi terapi antihipertensi untuk membantu mengontrol tekanan  darah  pasien  penyakit  ginjal  kronik,  di samping perubahan gaya hidup dan diet natrium ( National Kidney Foundation , 2005).
penyakit  penyerta  pasien  (Hudson,  2008;  Prasad et  al .  2009).  Mancia et  al .  (2013)  merekomen- dasikan  kombinasi  terapi  antihipertensi  yang diperlukan  untuk  mencapai  target  tekanan  darah pada  pasien  hipertensi  dengan  gangguan  ginjal yaitu  dengan  mengkombinasi  obat  penghambat sistem renin angiotensin dengan obat antihipertensi lainnya.
Sebagian  besar  pasien  hipertensi  yang menjalani  hemodialisis  memerlukan  kombinasi beberapa  obat  antihipertensi  untuk  mengontrol tekanan  darah  yang  adekuat  (Hörl  dan  Hörl, 2004). Salah satu strategi terapi untuk mengatasi hipertensi  pada  pasien  penyakit  ginjal  kronik yang  menjalani  hemodialisis  dengan  cara pemilihan obat-obat antihipertensi yang diberikan secara  individual  berdasarkan  ada  atau  tidaknya
Golongan  obat  antihipertensi  yang  tersedia dan efektif dalam mengendalikan hipertensi pada pasien hemodialisis antara lain adalah angiotensin converting  enzyme (ACE) inhibitor,  calcium channel  blockers,  angiotensin receptor  blockers dan beta blockers . Angiotensin converting enzyme inhibitor atau angiotensin  receptor  blockers merupakan  antihipertensi  pilihan  utama  pada penyakit  ginjal  kronik  (Inrig,  2010). Calcium channel  blockers (CCB)  merupakan  golongan obat antihipertensi yang paling banyak diresepkan pada pasien hemodialisis (Malliara, 2007).

## METODE PENELITIAN

## Bahan
Bahan digunakan adalah rekam medis dan data laboratorium pasien di RS Akademik UGM, RSUD Sleman, dan RSAU dr. S. Hardjolukito, Yogyakarta.
Lembar  pengumpul  data  yang  berisi  data karakteristik pasien, data penggunaan obat, dan hasil laboratorium.
Alat
Pengambilan  data  dengan  menggunakan metode  kohort  retrospektif  dan  observasional analitik  secara  berpasangan.  Pengambilan  data dilakukan  dengan  menelusuri  data  rekam  medis dan  laboratorium  pasien-pasien  yang  menjalani hemodialisis  rutin  dan  didiagnosa  hipertensi dengan   tekanan   darah   prehemodialisis >150/90 mmHg. Kriteria inklusinya adalah berusia = 18 tahun dan mendapatkan obat antihipertensi dengan  kombinasi  2  antihipertensi  (ACE inhibitor /ARB  dan  CCB).  Pengambilan  data dilakukan  di  instalasi  hemodialisis  di  RS Akademik  UGM  atau  RSUD  Sleman  atau RSAU dr. S. Hardjolukito, Yogyakarta.

## Cara Kerja
Tabel 1. Karakteristik Pasien Penyakit Ginjal Kronik yang Menjalani Hemodialisis
Karakteristik N (%) Rerata ± SD Jenis kelamin - Pria 14 (58,3) - Wanita 10 (41,7) Kelompok usia - 20-40 6 (25) - 41-60 17 (70,8) - 1 (4,2) Frekuensi hemodialisis - 1 kali/minggu 2 (8,3) - 2 kali/minggu 22 (91,7) Komorbid - Diabetes Melitus tipe 2 6 (25) - Penyakit jantung 5 (20,8) - Bronkopneumonia 1 (4,2) - ISK 1 (4,2) Hasil laboratorium - Natrium 36,08±5,05 - Kalium 4,81±1,06 - Klorida 104,2±4,94 - Kalsium 7,94±1,25 - Fosfat 5,67±1,78 - Kreatinin 9,12±4,12 - Ureum 103,32±48,48 - Hemoglobin 9,91±2,23 - Gula darah sewaktu
115,79±40,78
karakteristik umum pasien hemodialisis. Efektivitas antihipertensi dinilai dengan membandingkan selisih tekanan  darah  sesudah  diberi  kombinasi  2 antihipertensi  dengan  tekanan  darah  awal  sebelum diberi obat dengan cara melakukan analisis statistik menggunakan uji t berpasangan.
Subyek  yang  diambil  sebanyak  24  pasien hemodialisis,   pria (58,3%), berusia rata-rata 46, 12 tahun, usia termuda adalah 23 tahun dan tertua 61  tahun,  menjalani  hemodialisis  2  kali/minggu (91,7%),  memiliki  beberapa  komorbid,  dengan komorbid  terbanyak  adalah  diabetes  melitus (25%).  Pasien  hemodialisis  mempunyai  hasil pemeriksaan  laboratorium  yang  meliputi  kadar natrium  rata-rata  36,08  mmol/L,  kadar  kalium rata-rata  4,81  mmol/L,  kadar  klorida  rata-rata 104,2  mmol/L,  kadar  kalsium  rata-rata 7,94 mmol/L, kadar fosfat rata-rata 5,67mmol/L, kadar  kreatinin  rata-rata  9,12  mg/dL,  kadar ureum rata-rata 103,32 mg/dL, kadar hemoglobin
Karakteristik Pasien Hemodialisis
Pasien  hemodialisis  umumnya  menerima beberapa  obat  yaitu  antihipertensi,  vitamin,  asam folat,  CaCO ,  eritropoitin,  antidiabetes,  antibiotik 3 dan  kortikosteroid.  Kombinasi  antihipertensi yang diresepkan untuk pasien hemodialisis adalah ARB  dan  CCB  dihidropiridin  (50%).  Pasien hemodialisis  yang  diresepkan  vitamin  sebanyak 12 pasien, selain itu semua pasien juga diresepkan asam  folat  dan  CaCO .  Terdapat  4  pasien 3 menerima  eritropoitin  untuk  mengobati  anemia, Pasien  hemodialisis  yang  memiliki  komorbid diabetes  melitus  sebanyak  3  orang  menerima insulin  dan  3  orang  menerima  glimepirid.  Pasien hemodialisis  dengan  komorbid  bronkopneumonia sebanyak 1 orang menerima antibiotik ceftriaxone dan ciprofloxacin sedangkan pasien yang memiliki komorbid ISK menerima antibiotik cefixime. Profil lengkap  pengobatan  pada  pasien  hemodialisis dirangkum dalam Tabel 2.

## Profil Pengobatan Pasien Hemodialisis

## Analisis Data
Analisis deskriptif dilakukan untuk mengetahui
rata-rata  9,91  g/dL,  kadar  gula  darah  sewaktu rata-rata 115,79 g/dL. Karakteristik umum pasien hemodialisis ini dapat dilihat pada Tabel 1.
Hasil pengujian statistik terhadap tekanan darah sistolik  menunjukkan  signifikansi  0,168  (>  0,05) yang  artinya  tidak  menunjukkan  penurunan tekanan  darah  sistolik  yang  signifikan  setelah mendapat  kombinasi  2  antihipertensi.  Hasil pengujian statistik terhadap tekanan darah diastolik menunjukkan  signifikansi  0,773  (>0,05)  yang artinya  tidak  menunjukkan  penurunan  tekanan darah  diastolik  yang  signifikan  antara  sesudah diberi  kombinasi  2  antihipertensi  dibandingkan sebelum  diberi  obat.  Hasil  analisis  parametrik perbandingan  tekanan  darah  sesudah  diberi kombinasi  2  antihipertensi  dibandingkan  sesudah diberi  kombinasi  3  antihipertensi  dapat  dilihat pada Tabel 3.

## Efektivitas Antihipertensi
Efektivitas antihipertensi dilihat dari perubahan tekanan  darah  pasien  terhadap  pemberian  terapi. Tekanan darah sistolik menjadi target utama yang dipantau  daripada  tekanan  darah  diastolik  karena adanya faktor pengendalian tekanan darah sistolik lebih  sulit  dibandingkan  dengan  pengendalian tekanan darah diastolik.
Pemberian  kombinasi  antihipertensi  pada pasien  hemodialisis  tidak  selalu  memperlihatkan respon  yang  positif.  Tekanan  darah  pada  pasien penyakit  ginjal  kronik  sering  tidak  terkendali secara  baik  bahkan  tidak  menurun  kearah normotensif  seperti  yang  diharapkan  meskipun dengan  kombinasi  terapi  antihipertensi.  Subyek pada data ini menunjukkan sebagian besar pasien mengalami  peningkatan  tekanan  darah  sistolik sesudah  diberi  kombinasi  2  antihipertensi  yaitu sebanyak  14  pasien  (58,33%)  dan  2  pasien menunjukkan tidak ada respon penurunan tekanan darah. Pasien yang mengalami penurunan tekanan
Variabel n Rata-rata±SD
p * TDS sebelum diberi kombinasi 2 antihipertensi 24 162,5±17,258 0,168 TDS sesudah diberi kombinasi 2 antihipertensi 24 167,96±15,996 TDD sebelum diberi kombinasi 2 antihipertensi 24 94,83±11,526 0,773 TDD sesudah diberi kombinasi 2 antihipertensi
Tabel 2. Profil pengobatan yang digunakan pada pasien hipertensi dengan penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisis rutin di beberapa rumah sakit di Yogyakarta
No Kelas Terapi Jumlah Kejadian 1 Antihipertensi -ACEI dan CCB -ARB dan CCB
12 12 2 Vitamin 12 3 Asam folat 24 4 CaCO 3 24
5 Eritropoetin 4 6 Antidiabetes -Insulin -Sulfonilurea 3 3
7 Antibiotik -Sefalosporin generasi III -Fluorokuinolon 1 1
8 Kortikosteroid 2 Keterangan :
ACEI : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, meliputi lisinopril dan kaptopril ARB  : Angiotensin Receptor Blocker , meliputi irbesartan, valsartan dan telmisartan CCB  : Calcium Channel Blocker , meliputi amlodipin
Tabel 3. Hasil analisis parametrik perbandingan tekanan darah sesudah diberi kombinasi 2 antihipertensi
* Diuji dengan Paired samples test karena data terdistribusi normal. Keterangan : TDS : Tekanan Darah Sistolik TDD : Tekanan Darah Diastolik
darah sesudah diberi kombinasi 2 antihipertensi sebanyak 8 pasien (33,33%).
Penelitian yang dilakukan Cappuccio et al . (1993) pada pasien hipertensi esensial menyebutkan adanya efek  penurunan  tekanan  darah  yang  signifikan  pada pemberian  kombinasi  amlodipin  dan  lisinopril
dibandingkan  penggunaan  tunggal  amlodipin  atau lisinopril  saja  tetapi  penurunan  tekanan  darah tersebut tidak tergantung pada dasar aktivitas renin, hal tersebut berbeda dengan subyek pasien hipertensi yang  menjalani  hemodialisis  rutin  dengan  hasil yang  didapat  menunjukkan  penurunan  tekanan darah  sesudah  diberi  kombinasi  2  antihipertensi hanya terjadi pada 8 pasien. Volpe dan Tocci (2012) mengatakan  kombinasi  antihipertensi  memiliki efek  yang  bermanfaat  karena  menggabungkan obat-obat  dari  kelas  yang  berbeda  dengan mekanisme  aksi  yang  berbeda.  Kombinasi antihipertensi  juga  dapat  saling  melengkapi  dan memberikan  efek  sinergis  pada  tekanan  darah sehingga  efikasi  antihipertensi  meningkat,  efek samping berkurang dan menurunkan risiko terkena penyakit jantung dan stroke.
Peningkatan  tekanan  darah  sesudah  diberi kombinasi  ACEI/ARB  dan  CCB  kemungkinan terjadi  kegagalan  penghambatan  angiotensin karena  angiotensin  merupakan  senyawa  endogen pemacu  vasokonstriktor  yang  poten.  Penyebab kegagalan  penurunan  tekanan  darah  dapat disebabkan  karena  pasien  memiliki  komorbid penyakit  jantung,  selain  itu  kegagalan  penurunan tekanan  darah  tersebut  juga  dapat  terjadi  karena sangat  sulitnya  mengontrol  tekanan  darah  pada pasien  hemodialisis  yang  disebabkan  pasien hemodialisis  memiliki  kondisi  tidak  stabil  secara hemodinamika  dan  metabolisme  yang  dapat mempengaruhi  kondisi  tekanan  darah  (Neff et  al . 1971).  Perubahan  hemodinamika  tersebut disebabkan  karena  adanya  peningkatan  angotensin II yang merupakan hasil dari peningkatan aktivitas renin  angiotensin  aldosteron  sehingga  juga menyebabkan  perubahan  pada  sirkulasi  intrarenal (Kolesnyk et  al .  2010).  Penambahan  jenis antihipertensi,  penyakit  penyerta,  dan  progres penyakit  yang  dialami  pasien  ini  perlu dipertimbangkan untuk mencapai respon penurunan tekanan darah yang diharapkan.
Pemberian  kombinasi  dua  antihipertensi  pada pasien  penyakit  ginjal  kronik  yang  menjalani hemodialisis tidak memberikan penurunan tekanan darah  prehemodialisis  yang  signifikan  sehingga

## KESIMPULAN
perlu dipertimbangkan untuk penambahan jenis antihipertensi  untuk  mencapai  target  kontrol tekanan darah <140/90 mmHg.
Volpe, M. dan Tocci, G., 2012. Rationale For Triple Fixed-Dose Combination  Therapy  With  An  Angiotensin  II  Receptor Blocker,  A  Calcium  Channel  Blocker,  and  A  Thiazide Diuretic. Vascular Health and Risk Management , 8 :371–38

## DAFTAR PUSTAKA
Caskey, F., Webb, L., Pitcher, D., dan Farrington, K., 2011. Chapter 10 Blood  Pressure  Profile  of  Prevalent  Patients  Receiving Renal Replacement Therapy in England, Wales and Northern Ireland  in  2010:  National  And  Centre-Specific  Analyses . Nephron Clin Pract , 120: c211.
Hörl, M.P. dan Hörl, W.H., 2004. Drug therapy for hypertension in hemodialysis patients. Seminars in dialysis , 17: 288–294. Hudson,  J.Q.,  2008.  Chronic  Kidney  Disease:  Management  of Complications,  dalam:  DiPiro,  J.,  Talbert,  R.,  Yee,  G., Matzke, G., Wells, B., Posey, L.M. (Eds.), Pharmacotherapy: A  Pathophysiologic  Approach .  McGraw-Hill  Medical,  hal. 765–791.
Inrig,  J.K.,  2010.  Antihypertensive  Agents  in  Hemodialysis Patients: A Current Perspective. Seminars in Dialysis , 23: 290–297.
Kolesnyk,  I.,  Struijk,  D.G.,  dan  Dekker,  F..,  2010.  'Effect  of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II  Receptor  Blockers  in  Patients  with  Chronic  Kidney Disease'. URL: http://dare.uva.nl/document/161330. Malliara,  M.,  2007.  The  management  of  hypertension  in hemodialysis and CAPD patients. Hippokratia , 11: 171–174. Mancia, G., Fagard, R., Narkiewicz, K., Redon, J., Zanchetti, A., Böhm,  M., et  al .,  2013.  ESH/ESC  Guidelines  For  The Management  of Arterial  Hypertension: The Task  Force  For The Management of Arterial Hypertension of The European Society of Hypertension (ESH) and of The European Society of  Cardiology  (ESC). European  Heart  Journal ,  34:  2159– 2219.
National  Kidney  Foundation,  2005.  'NKF  KDOQI  Guidelines'. URL: https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ cvd/guide12.htm (diakses tanggal 18/2/2014).
National  Kidney  Foundation,  2013.  'The  National  Kidney Foundation: Kidney Disease' About Chronic Kidney Disease . URL:  https://www.kidney.org/kidneydisease/aboutckd.cfm (diakses tanggal 18/2/2014).
Neff, M.S., Kim, K.E., Persoff, M., Onesti, G., dan Swartz, C., 1971. Hemodynamics of Uremic Anemia 43 : 876–883. Prasad, G.R., Ruzicka, M., Burns, K.D., Tobe, S.W., dan Lebel, M.,  2009.  Hypertension  in  dialysis  and  kidney  transplant patients. The Canadian Journal of Cardiology , 25 : 309–314. Suwitra,  K.,  2006.  Penyakit  Ginjal  Kronik,  dalam: Buku Ajar Ilmu Penyakit  Dalam . Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Jakarta, hal. 581.