## ABSTRAK
Diabetes  melitus  merupakan  penyakit  metabolik  yang  dicirikan  oleh  tingginya  kadar glukosa  dalam  darah.  Di  Indonesia  jumlah  penderita  diabetes  menempati  urutan keempat  di  dunia  setelah  Amerika  Serikat,  India,  dan  Cina  dengan  jumlah  penderita mencapai  lebih  dari  12  juta  jiwa.  Salah  satu  upaya  yang  dilakukan  untuk  mengatasi diabetes adalah mengkonsumsi obat herbal berupa jamu sebagai alternatif obat sintetik. Pusat  Studi  Biofarmaka  Bogor  sedang  mengembangkan  ramuan  jamu  untuk  penyakit Diabetes  Melitus  Tipe  II  yang  terdiri  dari  empat  tanaman  obat  yaitu  pare  ( Momordica charantia ),  sembung  ( Blumea  balsamifera ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ),  dan  jahe ( Zingiber  officinale ).  Kandungan  senyawa  keempat  tanaman  diduga  memiliki  aktivitas biologis  yang  mirip  dengan  senyawa  sintetik.  Pada  prinsipnya,  diasumsikan  bahwa senyawa  yang  struktur  kimiawinya  mirip  memiliki  sifat  biologis  yang  mirip.  Kemiripan senyawa diukur menggunakan koefisien Modifikasi Tanimoto dengan sidik jari molekuler KR. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tanaman Bratawali merupakan tanaman utama pada  ramuan  jamu  untuk  penyakit  diabetes  berdasarkan  jumlah  kandungan  senyawa yang  dominan  mirip  dengan  senyawa  sintetik  yaitu  senyawa N-trans-feruloyltyramine (B015) dan N-formylanonaine (B018). Selanjutnya, Senyawa-senyawa yang memiliki nilai kemiripan  tinggi  dengan  senyawa  sintetik  diperoleh  pula  pada  senyawa karaviloside  I (P195) dari tanaman pare, senyawa xanthoxylin (S002) dari tanaman sembung, senyawa borneol (J207) dan (-)- isoborneol (J226) dari tanaman Jahe.

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  merupakan  penyakit  metabolik  yang  dicirikan  oleh  tingginya kadar  glukosa  dalam  darah.  Penyakit  ini  adalah  salah  satu  penyakit  kondisi  kronis  yang dapat diderita seumur hidup dan memiliki komplikasi (menyebabkan terjadinya penyakit lain).  Hal  ini  berkaitan  dengan  kadar  gula  darah  yang  tinggi  secara  terus  menerus, sehingga  berakibat  pada  rusaknya  pembuluh  darah, saraf,  dan  struktur  internal  lainnya (Sari  2010).  Badan  Kesehatan  Dunia,  WHO  ( World  Health  Organization )  menyebutkan bahwa pada tahun 2003 tercatat jumlah penderita diabetes berusia 20-79 tahun dari

## Prediksi Senyawa Aktif Pada Tanaman Obat Berdasarkan Kemiripan Struktur Kimiawi untuk Penyakit Diabetes Tipe II
Penulis
Rizal Bakri 1* , Hari Wijayanto 2 , Farit Mochamad Afendi 2
Afiliasi
1 Program Studi Statistika, FMIPA, Universitas Negeri Makassar
2 Departemen Statistika, FMIPA, Institut Pertanian Bogor, Indonesia.

## Kata Kunci
 Diabetes Tipe II
 Jamu
 Modifikasi Tanimoto
 Sidik jari molekuler
Diterima 26 Agustus 2015 Direvisi 23 Agustus 2016 Disetujui 9 November 2016

## *Penulis korespondensi
Rizal Bakri
Program Studi Statistika, FMIPA, Universitas Negeri Makassar Jl. Daeng Tata Raya, Makassar, Indonesia Email: rizal.bakri@unm.ac.id
3.8 milyar penduduk dunia adalah sebesar 194 juta jiwa dan  diperkirakan  jumlahnya  akan  meningkat menjadi 333  juta  jiwa  pada  tahun  2025.  Sementara  itu,  di Indonesia  jumlah  penderita  diabetes    menempati urutan keempat di dunia setelah Amerika Serikat, India, dan Cina dengan jumlah penderita mencapai lebih dari 12 juta jiwa (Depkes 2014).
Upaya  yang  dilakukan  untuk  mengatasi  diabetes adalah mengonsumsi obat herbal berupa jamu sebagai alternatif  obat  sintetik.  Indonesia  memiliki  kekayaan tanaman  obat  dan  ramuan  jamu  dari  berbagai  suku yang  tersebar  di  berbagai  wilayah  Indonesia.  Riset kesehatan dasar (Riskesdas) tahun 2010, menunjukkan bahwa  49.53%  penduduk  Indonesia  menggunakan jamu  baik  untuk  menjaga  kesehatan  maupun  untuk pengobatan  karena  sakit  (Siswanto  2012).  Sementara, Nurishmaya  (2014)  berdasarkan  ramuan  jamu  yang sedang dikembangkan di Pusat Studi Biofarmaka Bogor, terdapat  empat  tanaman  obat  yang  berkhasiat mengobati penyakit Diabetes Melitus Tipe II yaitu pare ( Momordica charantia ), sembung
( Blumea balsamifera ),  bratawali  ( Tinospora  crispa ),  dan  jahe ( Zingiber officinale ).
Kandungan  senyawa  yang  terdapat    pada keempat  tanaman  tersebut  diduga  memiliki  aktivitas biologis  yang  mirip  dengan  senyawa  sintetik.  Pada prinsipnya  diasumsikan  senyawa  yang  struktur kimiawinya  mirip  memiliki  sifat  biologis  yang  mirip (Johnson  &  Maggiora  1990).  Koefisien  kemiripan Tanimoto  merupakan  koefisien  yang  sering  digunakan untuk  mengukur  kemiripan  struktur  kimiawi  suatu senyawa.  Sementara  Fligner et  al. (2014)  telah menemukan koefisien baru yang merupakan modifikasi dari  koefisien  Tanimoto  dan  memiliki  tingkat  akurasi yang  lebih  tinggi.  Suatu  pasangan  senyawa  dikatakan mirip  apabila  memiliki  jumlah  fitur  yang  sama  dan pasangan  senyawa  dikatakan  tidak  mirip  apabila  fitur- fiturnya  berbeda.  Sementara,  Klekota  &  Roth  (2008) telah  mengumpulkan  4860  fitur  sidik  jari  molekuler unik  yang  merupakan  substruktur  berbagai  senyawa melalui berbagai jenis teknik fragmentasi.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  memprediksi senyawa  aktif  pada  keempat  tanaman  obat  dengan melihat  kemiripan  struktur  kimiawi  dengan    obat sintetik antidiabetes yang telah disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA).

## METODE Data
Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah struktur kimiawi senyawa berasal dari jamu yang terdiri atas 4 tanaman yaitu Bratawali ( Tinospora crispa ), Jahe ( Zingiber  officinale ),  Pare  ( Momordica  charantina ), Sembung ( Blumea balsamifera ) yang sedang dikembangkan  di  Pusat  Studi  Biofarmaka  Institut Pertanian Bogor (PSB-IPB) untuk penyakit diabetes tipe 2. Senyawa  dari 4 tanaman tersebut  diperoleh di Take Out “Jamu” of Knapsack database
(http://kanaya.naist.jp/knapsack_jsp/top.html) dan The Dictionary  of  Natural  Products (DNP)  databases (http://dnp.chemnetbase.com/)  dengan  kata  kunci nama latin tanaman (Afendi et al. 2012; Running 1993). Jumlah  senyawa  yang  diperoleh  dari  kedua  database adalah 595 senyawa yang terdiri dari 291 senyawa jahe, 18  senyawa  bratawali,  41  senyawa  sembung,  dan  245 senyawa  pare.  Adapun  data  mengenai  obat  kimia antidiabetes didapat dari database DrugBank http://www.drugbank.ca/  yaitu  sebanyak  19  senyawa yang  telah  disetujui  oleh  FDA.  Dari  total  595  senyawa tanaman,  terdapat  288  senyawa  unik  yang  memiliki informasi  yang  lengkap.  Adapun  senyawa  tanaman yang  memiliki  koneksi  dengan  protein  target  sejumlah 55 senyawa dari berbagai pencarian database . Struktur kimiawi  berupa Simplified  Molecular  Input  Line  Entry System (SMILES) setiap senyawa tersebut dicari melalui situs NCBI database
(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)  (Wang et  al . 2009).

## Metode Analisis
Mengubah  struktur  kimiawi  setiap  senyawa berupa  SMILES  menjadi  data  biner  menggunakan  sidik jari  molekuler  Klekota&Roth  ( KR  fingerprint )  dengan 4860  fitur.  Pada  langkah  ini  digunakan    aplikasi    R dengan paket RCDK dan fingerprint .
Mencari informasi fitur setiap pasangan senyawa dan  dapat  diekpresikan  ke  dalam  tabel  kontingensi berukuran  2x2  (Tabel  1).  Informasi  fitur  ini  akan digunakan dalam perhitugan kemiripan pasangan suatu senyawa  menggunakan  formula  koefisien  Modifikasi Tanimoto.

## Prediksi Senyawa Aktif Pada Tanaman Obat Berdasarkan Kemiripan Struktur Kimiawi untuk Penyakit Diabetes Tipe II
Tabel 1. Tabel kontingensi Data Biner
Senyawa ke- Total Senyawa ke- 1 0 1
0 Total
Dengan:
= frekuensi kedua senyawa bernilai 1
, = frekuensi satu fitur bernilai 1 dan fitur lainnnya bernilai 0 = frekuensi kedua senyawa bernilai 0
= total jumlah fitur.
Menghitung kemiripan struktur kimiawi pasangan  senyawa  dengan  koefisien  biner  Modifikasi Tanimoto (Fligner et al . 2014). Koefisien ini merupakan modifikasi dari koefisien Tanimoto dengan memperhatikan  fitur-fitur  suatu fingerprint yang  tidak terdapat  pada  pasangan  senyawa  ( d )  dengan  formula sebagai berikut:
, dan .
Membuat plot kemiripan struktur kimiawi bahan aktif  tanaman  obat  dengan  struktur  obat  sintetik antidiabetes menggunakan heatmap di R. Plot ini akan memberikan  gambaran  mengenai  ukuran  kemiripan struktur  kimia  suatu  senyawa  yang  akan  menjadi pemilihan kandidat senyawa dalam tanaman.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Konstruksi strukur kimiawi senyawa
Langkah  awal  dalam  penelitian  ini  adalah menentukan  senyawa  aktif  yang  memiliki  aktivitas secara biologis yaitu dengan melihat protein targetnya. Senyawa  yang  memiliki  protein  target  diduga berinteraksi dengan protein-protein dalam tubuh. Pada penelitian  ini  jumlah  senyawa  yang  memiliki  protein target  sebanyak  55  dari  total  595  senyawa.  Senyawa- senyawa  yang  memiliki  protein  target  ditentukan kemiripannya  dengan  senyawa  pada  obat  sintetik antidiabetes  karena  penelitian  ini  berlandaskan pada
prinsip bahwa senyawa yang struktur kimiawinya mirip maka memiliki sifat biologis yang mirip. Total senyawa yang digunakan sebanyak 79 senyawa yang terdiri dari 55  senyawa  aktif  tanaman  obat  dan    19    senyawa sintetik  dengan  jumlah  pasangan  senyawa  berbeda antara  senyawa  aktif  tanaman  obat  dan  sintetik sebanyak  1045.  Senyawa-senyawa  yang  berbentuk SMILES  telah  diubah  menjadi  beberapa  substruktur berdasarkan  fitur-fitur  sidik  jari  molekuler.  Pada penelitian  ini  sidik  jari  molekuler  yang    digunakan adalah  sidik  jari  molekuler  yang  telah  dikembangkan oleh  Klekota  dan  Roth  (KR  fingerprint)  dengan  4860 fitur.  Pemilihan  sidik  jari  molekuler  ini  berlandaskan pada  jumlah  fitur  yang  dimilikinya  lebih  banyak daripada  jenis  sidik  jari  molekuler  lain  seperti  MACCS, Estate,  Pubchem,  dan  lain-lain.  Pada  proses  sidik  jari molekuler  suatu  senyawa,  senyawa  yang  memiliki substruktur  yang  sama  dari  4860  fitur  disimbolkan dengan 1 sedangkan fitur lain disimbolkan 0. Sehingga, struktur  data  yang  terbentuk  berupa  matriks  dengan ukuran 79x4860 yang berisi kumpulan data biner.

## Kemiripan senyawa aktif tanaman obat dan sintetik
Kemiripan  struktur  kimia  suatu  senyawa  telah dihitung  menggunakan  koefisien  Modifikasi  Tanimoto dengan  rentang  nilai  kemiripan  yang  dihasilkan  adalah 0 sampai 1. Pasangan senyawa memiliki nilai kemiripan tinggi  apabila  hasil  dari  koefisien  Modifikasi  Tanimoto mendekati  1.  Kemiripan  senyawa  aktif  pada  tanaman obat  dengan  senyawa  obat  sintetik  antidiabetes memiliki  nilai  kemiripan  yang  bervariasi  seperti  yang tersaji  pada Gambar 1.  Pada  Gambar 1   menunjukkan
dengan
Bakri et al. bahwa  skala  horizontal  merupakan  senyawa  sintetik antidiabetes  sedangkan  skala  vertikal  merupakan senyawa  aktif  dari  4  tanaman  obat.  Gambar  1 menjelaskan  bahwa  terdapat  11  dari  19  senyawa sintetik  memiliki  kemiripan  struktur  dengan  senyawa tanaman obat. Pemilihan senyawa kandidat berdasarkan  batas  ukuran  kemiripan  minimum  yang telah  ditetapkan.  Pada  penelitian  ini,  batas  minimum ukuran kemiripan yang ditetapkan adalah 0.5 sehingga pasangan-pasangan  senyawa  yang  memiliki  ukuran kemiripan  lebih  dari  0.5  akan  diduga  sebagai  senyawa kandidat untuk mengobati penyakit diabetes. Umumnya,  semakin  tinggi  nilai  batas  minimum  yang ditetapkan  maka  semakin  akurat  kemiripan  suatu pasangan senyawa. Senyawa sintetik dominan memiliki nilai  kemiripan  tinggi  yaitu  diatas  0.5  adalah acarbose (DB09)  dan voglibose (DB10).  Sementara,  senyawa sintetik  yang  memiliki  nilai  kemiripan  yang  paling rendah dengan senyawa tanman obat yaitu metformin (DB07).  Tanaman  obat  yang  memiliki  nilai  kemiripan struktur  kimia  yang  banyak  dengan  senyawa  sintetik adalah  tanaman  bratawali  yaitu  senyawa N-trans- feruloyltyramine (B015) memiliki nilai  kemiripan diatas
0.5  dengan  senyawa  sintetik glimepiride (DB05), pioglitazone (DB12), rosiglitazone (DB13), dan repaglinide (DB14) sedangkan senyawa N-
formylanonaine (B018) memiliki  nilai kemiripan diatas 0.5  dengan  senyawa  sintetik Gliquidone (DB04), pioglitazone (DB12), rosiglitazone (DB13), repaglinide (DB14), alrestatin (DB17),  dan sitagliptin (DB18). Berdasarkan  penelitian  ini  maka  dapat  diduga  bahwa tanaman  bratawali  merupakan  tanaman  utama  dalam ramuan  jamu.  Sementara,  tanaman  sembung  hanya memiliki  satu  senyawa  yang  mirip  dengan  senyawa sintetik  diatas  0.5  yaitu  senyawa xanthoxylin (S002) dengan voglibose (DB10)  sedangkan  tanaman  pare memiliki  dua  senyawa  yang  mirip  dengan  senyawa sintetik  diatas 0.5  yaitu karaviloside  I (P195)  dan 5,19- epoxycucurbita-6,23-diene-3,25- diol;  (3β,5β,23E) -form (P044)  dengan acarbose (DB09)  dan voglibose (DB10). Di  sisi  lain,  tanaman  jahe  dengan  kandungan  senyawa aktif yang banyak hanya memiliki nilai kemiripan  diatas 0.5  dengan  senyawa  sintetik  tertentu  yaitu  dominan mirip  pada  senyawa  sintetik acarbose (DB09)  dan voglibose (DB10).
Gambar 1. Heatmap kemiripan struktur kimiawi senyawa

## Prediksi Senyawa Aktif Pada Tanaman Obat Berdasarkan Kemiripan
Struktur Kimiawi untuk Penyakit Diabetes Tipe II

## KESIMPULAN
Penelitan  ini  berlandaskan  pada  prinsip  bahwa senyawa  yang  struktur  kimianya  mirip  memiliki  fungsi biologis  yang  mirip.  Pada  studi in  silico ini  koefisien kemiripan  yang  digunakan  adalah  koefisien  Modifikasi Tanimoto  dengan  sidik  jari  molekuler  KR.  Dari  hasil penelitian diduga bahwa tanaman bratawali merupakan  tanaman  utama  pada  ramuan  jamu  untuk penyakit  diabetes  berdasarkan  jumlah  kandungan senyawa yang dominan mirip dengan senyawa sintetik yaitu  senyawa N-trans-feruloyltyramine (B015)  dan N- formylanonaine (B018). Senyawa-senyawa yang memiliki  nilai  kemiripan  tinggi  diperoleh  pula  pada senyawa karaviloside  I (P195)  dari  tanaman  pare, senyawa xanthoxylin (S002)  dari  tanaman  sembung, senyawa borneol (J207)  dan (-)-  isoborneol (J226)  dari tanaman jahe.

## DAFTAR PUSTAKA
Afendi  FM,  Okada  T,  Yamazaki  M,  Hirai-Morita  A, Nakamura Y, Nakamura K, Ikeda S, Takahashi H, Altaf-Ul-Amin M, Darusman LK, Saito K,  Kanaya S. 2012. KNApSAcK Family databases:
Integrated  metabolite – plant  species  databases for  multifaceted  plant  research. Plant  and  Cell Physiology. 53(2):1-12.
[Depkes]. Departemen Kesehatan. 2005.  Jumlah penderita diabetes Indonesia ranking-4 di dunia. [terhubung berkala]. http://www.depkes.go.id/download.php?file=d ownload/pusdatin/infodatin/infodatin- diabetes.pdf. [10 Agustus 2015].
Fligner MA, Verducci JS, Blower PE. 2002. A Modification of the Jaccard-Tanimoto Similarity
Index  for  Diverse  Selection  of  Chemical Compounds Using Binary Strings. Technometrics . 44(2):110-119.
Johnson  AM,  Maggiora  GM.  1990. Concepts  and Applications  of Molecular Similarity . New York: John Willey & Sons.
Klekota  J,  Roth  FP.  2008 . Chemical  Substructures  that Enrich  for  Biological  Activity. Oxford  Journal, Bioinformatics . 24(21):2518-25.
Nurishmaya  MR.  2014.  Pendekatan  bioinformatika formulasi  jamu  baru  berkhasiat  antidiabetes dengan ikan zebra ( Danio rerio ) sebagai hewan model  [skripsi].  Bogor  (ID):  Departemen  Kimia, Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Running  WE.  1993.  Chapman  and  Hall  dictionary  of natural  products  on  CD-ROM. Journal  of Chemical  Information  and  Computer  Sciences. 33:934 – 935.
Sari  N.  2010.  Potensi  buah  makasar (Brucea    javanica (L.) Merr) sebagai inhibitor enzim α -glukosidase [skripsi].  Bogor  (ID):  Departemen  Biokimia, Fakultas  Matematika  dan  Ilmu  Pengetahuan Alam, Institut Pertanian Bogor.
Siswanto.  2012.  Saintifikasi  jamu  sebagai  upaya terobosan  untuk  mendapatkan  bukti  ilmiah tentang  manfaat  dan  keamanan  jamu. Buletin Penelitian Sistem Kesehatan. 15(2):203-211. Wang Y, Xiao J,  Suzek TO, Zhang J,  Wang J,  Bryant  SH. 2009.  PubChem:  a  public  information    system for  analyzing  bioactivities  of  small  molecules. Nucleic Acids Research . 2(8):1-11.