## Effect of para (p) Position Methoxy Group on The Synthesis of Benzohydrazide Derivatives from Methylbenzoate Starting Material
Pengaruh Gugus Metoksi Posisi para (p) pada Sintesis Turunan Benzohidrazida dari Material Awal Metilbenzoat
Suzana Suzana 1) * , Erlina Ardhayanti 1) , Kholis Amalia Novianti 1) , Juni Ekowati 1) ,Tutuk
Budiati 1)
1 Department of Pharmaceutical Science, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
*Corresponding  author E-mail: suzanai@ff.unair.ac.id
Article History:
Received: August 1, 2022; Revised: September 22, 2022; Accepted: October 29, 2022; Online: December 1, 2022

## ABSTRACT
The  synthesis  of  N'-benzylidenebenzohydrazide  and  N'-(4-methoxybenzylidene)benzohydrazide  was performed through a condensation reaction. The reaction was performed in two stages with methylbenzoate as  the  initial  material.  In  the  first  phase,  benzohydrazide  was  obtained  by  reacting  methylbenzoate  and hydrazine  hydrate;  in  the  second  phase,  the  compounds  N'-benzylidenebenzohydrazide  and  N'-(4- methoxybenzylidene)benzohydrazide  were  obtained  by  reacting  benzohydrazide  and  benzaldehyde/4- methoxybenzaldehyde. The results obtained were 87% and 92%, respectively. A purity test was done by thin layer chromatography (TLC) and melting point determination. The melting point of benzohydrazide was  108-111°C,  N'-benzylidenebenzohydrazide  had  a  melting  point  of  104-108°C,  and  N'-(4- methoxybenzylidene)benzohydrazide had a melting point of 159-161°C. The synthesized compounds were identified by UV-VIS, FT-IR, and 1 H-NMR spectroscopy.
Keywords:  Synthesis,  N'  -benzylidenebenzohydrazide,  N’-  (4-methoxybenzylidene)benzohydrazide, methylbenzoate

## ABSTRAK
Telah dilakukan
sintesis senyawa
N’-benzilidenbenzohidrazida dan N’-(4-metoksi- benziliden)benzohidrazida melalui reaksi kondensasi. Reaksi dilakukan dalam dua tahapan dengan material awal  metilbenzoat.  Tahap  pertama  diperoleh  senyawa  benzohidrazida  dengan  mereaksikan  metilbenzoat dan  hidrazin  hidrat,  tahap  ke  dua  didapatkan  senyawa  N’-benzilidenbenzohidrazida  dan  N’-(4- metoksibenziliden)benzohidrazida dengan mereaksikan benzohidrazida dan benzaldehida/4- metoksibenzaldehida. Prosentase hasil yang didapat masing-masing sebesar 87% dan 92%. Uji kemurnian dilakukan  dengan  kromatografi  lapis  tipis  (KLT)  dan  titik  lebur.  Hasil  uji  titik  lebur  senyawa benzohidrazida  108-111 o C,  sedangkan  N’-benzilidenbenzohidrazida  104-108 o C,  dan  senyawa  N’-(4- metoksibenziliden)  benzohidrazida  159-161 o C.  Identifikasi  hasil  sintesis  dengan  spektroskopi  UV-VIS, FT-IR dan 1H-NMR.
Kata kunci: Sintesis, N’ -benzilidenbenzohidrazida, N’-(4-metoksibenziliden)benzohidra- zida, metilbenzoat

## PENDAHULUAN
Sintesis  senyawa  organik  banyak  dilakukan  untuk mencari prekusor obat baru dan saat ini turunan hidrazida memperlihatkan  perkembangan  yang  cepat  dalam menghasilkan  obat-obatan  kimia  modern  (Jain  et  al, 2007).  Senyawa  organik  dalam  laboratorium  penelitian maupun  industri  kimia  lebih  banyak  diperoleh  melalui sintesis  dibandingkan  melalui  isolasi  dari  bahan  alam. Senyawa yang diperoleh melalui proses sintesis hasilnya lebih banyak dan biayanya relatif murah (Hart et al, 2003). Senyawa turunan hidrazida banyak digunakan karena memiliki aktivitas biologis dan aplikasi klinis yang
beragam diantaranya sebagai antikanker, antimikroba dan anti  tuberculosis.  Senyawa  hidrazida  dibuat  dari hidrazinolisis  ester  dengan  hidrazinhidrat,  umumnya disintesis  pada  suhu  ruang  namun  kadang  pemanasan dengan  tangas  uap  dibutuhkan  selama  5  menit  sampai beberapa hari (Jain et al, 2007)
Senyawa  yang  dapat  disintesis  menjadi  turunan hidrazida diantaranya adalah salisilaldehida,
benzoilklorida,  4-pirol-1-  ilbenzoat,  2,6-dikloropiridin, dietil 1,1-siklo-propandikarboksilat, 2-fenil-3- benzoksazin-4-on,  furandion  (Sener,  2004),  2-amino-5- mercapto-1,3,4-thiadiazol  (Salih,  2008).  Pada  penelitian ini    digunakan    material    awal    metilbenzoat    untuk
Cite this as Suzana, S., Ardhayanti, E., Novianti, K. A., Ekowati, J., and Budiati, T. (2022) ‘Effect of para (p) Position Methoxy Group on The Synthesis of Benzohydrazide Derivatives from Methylbenzoate Starting Material’, Berkala Ilmiah Kimia Farmasi , 9(2), pp. 36-38. DOI: 10.20473/bikfar.v9i2.42705
Copyright: ©2022 by the authors. Submitted for possible open-access publication under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International (CC BY-SA) license
Berkala Ilmiah Kimia Farmasi, Vol.9 No.2 December 2022 Page 36-38 P-ISSN: 2302-8270 E-ISSN: 2808-1048
membuktikan  bahwa  sintesis  senyawa  hidrazida  dapat dibuat dari metilbenzoat dalam dua tahapan reaksi.
Berdasarkan  latar  belakang  di  atas,  maka  pada penelitian ini dirumuskan permasalahan : apakah senyawa N’-  benzilidenbenzohidrazida  dan  N’-(4-metoksi- benziliden)  benzohidrazida  dapat  disintesis  dengan material  awal  metilbenzoat?  Penelitian  ini  bertujuan mensintesis senyawa N’- benzilidenabenzohidrazida dan N’-(4-metoksi-benzilidena) benzohidrazida dengan material  awal  metilbenzoat.  Manfaat  penelitian  dapat menghasilkan pengetahuan baru mengenai metode reaksi kondensasi untuk mensintesis senyawa N’- benzilidenbenzohidrazida  dan  N’-(4-metoksi-benziliden) benzo hidrazida ( Gambar 1 ).
Metilbenzoat Benzohidrazida

## N’-Benzillidenbenzohidrazida    N’-(4-Metoksibenziliden)benzohidrazida
Gambar  1 .  Senyawa  metilbenzoat  dan  Benzohidrazida,  N’ benzilidenbenzohidrazida  dan  N’-  (4-metoksi- benziliden) ben zohidrazida

## METODOLOGI  PENELITIAN

## Bahan
Gambar  1  :  senyawa  N’-benzilidenbenzohidrazida dan N’-(4- metoksi-benziliden)benzohidrazida.

## Alat
Alat gelas yang biasa digunakan dalam laboratorium kimia sintesis; alat penentu titik lebur Electrothermal mel- temp, rotavapor laborata 4000-4001 efficient,
spektrofotometer UV-Vis HEWLETT PACKARD 8452A;  spektrofotometer  IR  M  500  Buck  Scientific; spektrometer FT-NMR R-1900, 90 Hz.

## Sintesis Senyawa benzohidrazida
Campuran metil benzoat (20 mmol), hidrazin hidrat (21 mmol), dan 10 ml methanol masukkan dalam labu alas bulat, ditambahkan batu didih, dipasang pendingin balik dan  dipanaskan  selama  3  jam  (kesempurnaan  reaksi dimonitor  dengan  kromatografi  lapis  tipis).  Pelarut campuran  diuapkan  dengan  rotavapor,  kemudian didinginkan  sehingga  terbentuk  kristal,  saring  dengan corong  Buchner.  Kristal  yang  diperoleh  direkristalisasi dengan etanol 70%. Uji kemurnian dengan kromatogarafi lapis tipis menggunakan tiga eluen yang berbeda dan titik leleh. Identifikasi senyawa hasil dilakukan menggunakan spektroskopi UV-VIS, IR dan 1 H-NMR.
Sintesis  Senyawa  N’-benzilidenabenzohidrazida  dan N’- (4-metoksibenzilidena)ben-zohidrazida
Campuran benzohidrazida (2,2    mmol) dan benzaldehida/4- metoksibenzaldehida (2,2 mmol),
masukkan  dalam  labu  erlenmeyer  (25  ml),  ditambahkan 10  ml  etanol  dan  4  tetes  HCl  diaduk  dengan  magnetik stirer  selama  1  jam  (kesempurnaan  reaksi  dimonitor dengan  kromatografi  lapis  tipis).  Pelarut  campuran diuapkan,  kemudian  ditambahkan  larutan  NaHCO 3 10% sampai basa (cek dengan lakmus), saring dengan corong Buchner,  cuci  dengan  etanol.  Kristal  yang  diperoleh direkristalisasi dengan pelarut kloroform:etanol (2:1). Uji kemurnian dengan titik leleh dan kromatogarafi lapis tipis menggunakan tiga eluen yang berbeda. Identifikasi hasil sintesis menggunakan spektroskopi UV-VIS, IR dan 1 H- NMR.
Tabel 1. Identifikasi spektra UV-Vis, Inframerah dan 1 H-NMR senyawa Benzohidrazida

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sintesis  N’-benzilidenabenzohidrazida  dan  N’-(4- metoksi  benzilidena)benzo-hidrazida  dengan  material awal  metilbenzoat  dilakukan  dalam  dua  tahapan  reaksi. Tahapan pertama mereaksikan metilbenzoat dan hidrazin hidrat  sehingga  diperoleh  senyawa  benzohidrazida melalui  reaksi  substitusi  nukleofilik.  Tahap  ke  dua mensintesis  N’-benzilidenabenzohidrazida  dan  N’-  (4- metoksibenzili dena) benzohidrazida dengan mereaksikan benzohidrazida dan benzaldehida/4- metoksibenzaldehida.  Pada  tahap  ke  dua  ditambahkan HCl  yang  berfungsi  sebagai  katalis.  Hasil  sintesis  tahap pertama  didapatkan  senyawa  benzohidrazida  berupa kristal  bentuk  jarum  berwarna  putih.  Prosentase  hasil sintesis  adalah  70  %.  Hasil  uji  kemurnian  dengan kromatogrfi  lapis  tipis  menunjukkan  satu  noda,  dengan
Tabel 2. Identifikasi spektra UV-Vis, Inframerah , dan 1 H-NMR N’-benzilidenabenzo- hidrazida
Tabel 3. Identifikasi spektra UV-Vis, Inframerah, dan 1 H- NMR N’-(4-metoksibenzilidena)- benzohidrazida
Berkala Ilmiah Kimia Farmasi, Vol.9 No.2 December 2022 Page 36-38 P-ISSN: 2302-8270 E-ISSN: 2808-1048
titik  leleh  109-111 o C.  Hasil  Identifikasi  senyawa benzohidrazida dengan spektroskopi UV-Vis, Inframerah ,  dan 1 H-NMR  dapat  dilihat  pada Tabel  1 (Pavia  et  al, 2004). Hasil sintesis N’-benzilidinebenzohidrazida berupa kristal  bentuk  jarum  berwarna  kekuningan.  Prosentasi hasil  sintesis  adalah  87%.  Hasil  uji  kemurnian  dengan kromatogrfi  lapis  tipis  menunjukkan  satu  noda,  dengan titik  leleh  105-107 o C.  Identifikasi  senyawa  N’- benzilidinebenzohidrazida  dengan  spektroskopi  UV-Vis, Inframerah  dan 1 H-NMR  dapat  dilihat  pada Tabel  2
(Pavia et al, 2004, Silversstein et al, 2005). Senyawa
hasil sintesis
N’-(4-
metoksibenzilidena)benzohidrazida berupa kristal bentuk jarum  berwarna  kekuningan.  Prosentasi  hasil  sintesis adalah  92%.  Hasil  uji  kemurnian  dengan  kromatogrfi lapis tipis menunjukkan satu noda, dengan titik leleh 160- 161 o C. Hasil
Identifikasi
senyawa N’-(4- metoksibenzilidena)benzohidrazid  dengan  spektroskopi UV-Vis,  Inframerah  ,  dan 1 H-NMR  dapat  dilihat  pada ( Tabel 3 ). Mekanisme pembentukan senyawa N’- benzilidinebenzohidrazida dan N’-(4-
metoksibenzilidine)benzohidrazida  (pada  tahapan  reaksi ke  dua)  mengikuti  reaksi  adisi nukleofilik dan  eliminasi dengan  imina.  Substituen  pada  cincin  aromatis  benzena mempengaruhi  kecepatan  reaksi  adisi  nukleofilik. Kereaktifan karbon karbonil pada benzaldehida ditentukan oleh efek induksi dan efek resonansi(mesomeri)  yang  diberikan  oleh  substituen tersebut.  Gugus  metoksi  memiliki  efek  induksi  negatif. Kemudahan  terjadinya  adisi  nukleofilik  ditentukan  oleh kecepatan  pembentukan  ion  karbonium  dari  atom  C karbonil. Pembentukan ion karbonium lebih cepat terjadi pada substituen yang bersifat sebagai pendorong elektron. Pada  asam  aromatis  juga  terdapat  efek  mesomeri  yang mempengaruhi  kestabilan  pembentukan  ion  karboniun pada  atom  C  karbonil  yang  mengikat  gugus  aromatis.
Gugus  metoksi  mempunyai  efek  mesomeri  positif. Substituen  metoksi  memiliki  satu  pasang  elektron  bebas yang  disumbangkan  pada  cincin  benzena,  melalui  efek mesomeri positif menyebabkan atom C karbonil bersifat lebih positif sehingga reaksi adisi nukleofilik lebih mudah terjadi  dan  dapat  meningkatkan  prosentase  hasil  sintesis (Mc Murry, 2008).

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  yang  telah  dilakukan,  maka diambil kesimpulan bahwa senyawa
N’- benzilidenabenzohidrazida
dan
N’-(4-
metoksibenzilidena)benzohidrazida  dapat  disintesis  dari material awal metilbenzoat dengan prosentase hasil reaksi masing-masing  sebesar  87%  dan  92%.  Adanya  gugus metoksi  posisi  para  (p)  pada  benzaldehida  dapat meningkatkan prosentase hasil reaksi N’-(4- metoksibenzilidena)benzohidrazida. Dilakukan uji aktivitas  farmakologi  terhadap  hasil  sintesis,  sehingga dapat  diketahui  potensi  yang  dimiliki  oleh  senyawa- senyawa tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
Ajani, O.O., Obafemi, C.A., Ikpo, C.O., Ogunniran, K.O. and  James,  O.O.  (2009)  'Comparative  study  of microwave  assisted  and  conventional  synthesis of  novel  2-quinoxa', Journal  of  Physical Sciences , 4(4), pp.156-164.
Awathi, S., Rishishwan, P., Rao, A.N., Ganesha, K. and
Malhotra, R.C. (2007) 'Synthesis, characterization  and  spectral  studies  of  various novel  long  chain  aliphatic  acid  (2-hydroxy benzylidene and 1H-
indol-3- ylmethylene)hydrazides as mosquito para- pheromones', Journal  of  The  Korean  Chemical Society , 51(6), pp.506-512.
Jain,  A.K.,  Gupta,  P.K.,  Ganesan,  K.,  Pande,  A.  and Malhotra,  R.C.  (2007)  'Rapid  solvent-free synthesis of aromatic hydrazides under microwave irradiation', Defence Science Journal , 57(2), pp.267-270.
McMurry,  J.  (2008) Organic  Chemistry .  7th  ed. Thomson Learning Inc., USA, pp.877-884.
Pavia,  D.L.,  Gary,  M.L.,  George,  S.K.,  James,  R.  and Vyvyan (2009) Introduction to Spectroscopy . 4th ed. Brooks/Cole, USA, pp.381-403.
Rollas,  S.,  Gulerman,  N.  and  Edermis,  H.  (2002) 'Synthesis  and  antimicrobial  activity  of  some new hydrazones of 4-fluorobenzoic acid hydrazide  and  3-acetyl-2,5-disubstituted-1,3,4- oxadiazolines', Farmaco , 57, pp.171-174.
Salih,  N.A.  (2008)  'Synthesis  and  characterization  of novel  azole  heterocycles  based  on  2,5- disubstituted  thiadiazole', Turkish  Journal  of Chemistry , 32, pp.229-235.
Sener, A. (2004) 'One-step synthesis and some reactions of 7-hydrazino-3,4-diphenyl-2H-pyrazolo[3,4- d]pyridazine', Turkish  Journal  of  Chemistry ,  28, pp.39-45.
Silverstein, R.M., Webster, F.X. and Kiemle, D.J. (2005)
Spectrometric Identification of Organic Compounds .  7th  ed.  John  Wiley  and  Sons  Inc., New York, pp.95-135, 181-213.