## Akreditasi PP IAI–2 SKP

## CONTINUING PHARMACIST EDUCATION
Alamat Korespondensi email:  all_en@ymail.com
Terapi Tissue Plasminogen Activator untuk

## Stroke Iskemik Akut

## Allen
Dokter Umum, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Prevalensi stroke terus meningkat setiap tahun. Penanganan kasus stroke harus dilakukan sesegera mungkin untuk memaksimalkan pemulihan serta mencegah berulang. Pada kasus stroke iskemik akut, pengobatan fibrinolitik tPA terbukti efektif. Beberapa kriteria pemberian harus dipenuhi. Pasien yang mendapat tPA harus mendapat observasi tekanan darah ketat dan memastikan tidak terjadi efek samping perdarahan. Hingga saat ini, hanya alteplase yang disetujui untuk pengobatan fibrinolitik pada pasien stroke iskemik akut. Telaah ilmiah berbasis bukti menunjukkan manfaat tPA lain, yaitu tenecteplase .
Kata kunci: Iskemik, stroke akut, tissue plasminogen activator .

## ABSTRACT
The prevalence of stroke continues to increase. To minimize brain injury, prompt management is necessary to maximize patient recovery and prevent recurrent strokes. Fibrinolytic tPA has been proven to be effective for acute ischemic stroke. Several criteria must be met before tPA administration. Patients should receive close monitoring of blood pressure and for bleeding risk. Until recently, only tPA alteplase has been approved for fibrinolytic treatment in acute ischemic stroke. Several evidence-based studies have shown the benefits of tenecteplase - another tPA - in acute ischemic stroke management. Allen. Tissue Plasminogen Activator Agents for Ischemic Stroke .
Keywords: Ischemic, acute stroke, tissue plasminogen activator.

## PENDAHULUAN
Stroke merupakan penyebab kematian kedua di dunia. 1 Stroke merupakan gejala klinis akut karena gangguan fungsi neurologis yang terjadi secara tiba-tiba. 2,3 Gangguan ini dapat terjadi pada otak, medulla spinalis, ataupun retina dengan sifat menetap selama 24 jam atau lebih, atau menimbulkan kematian akibat vaskular. 3 Gejala awal dapat berupa wajah mencong, kelemahan satu sisi anggota gerak, ataupun kesulitan berbicara (sulit berbicara atau sulit memahami diskusi). 4 Menurut Cincinnati Prehospital Stroke Scale (CPSS), jika ditemukan 1 dari 3 gejala di atas, probabilitas stroke sebesar 72%. 5
Menurut Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2018, prevalensi stroke telah meningkat
dari sebesar 7% (70 per 1000 penduduk) pada tahun 2013 menjadi 10,9% (109 per 1000 penduduk) pada tahun 2018. Kelompok umur terbesar penderita stroke adalah pada rentang usia 55-64 tahun (33,3%), diikuti 65-74 tahun (22,5%), dan 45-54 tahun (21,8%), sedangkan pada kelompok usia ≥75 tahun sekitar 11,5% dan 1,2% kasus berusia 15-24 tahun. 6 Hal ini menunjukkan bahwa stroke dapat terjadi pada semua kelompok usia. Proporsi kejadian stroke pada laki-laki dan perempuan hampir sama. 6
Prinsip Tata Laksana Stroke Akut Tujuan utama tata laksana stroke adalah meminimalkan cedera otak, memaksimalkan pemulihan pasien, dan mencegah stroke berulang. 2,5 Keberhasilan penatalaksanaan dipengaruhi oleh kecepatan menangani
kasus stroke , dikenal dengan istilah “ time is brain ”. 5,7 Pasien stroke harus segera mendapat pelayanan di rumah sakit yang memiliki fasilitas CT-scan atau MRI. 3
Pasien dianggap dalam fase hiperakut apabila berada dalam rentang waktu 6 jam. 3 Tata laksana fase hiperakut ini bertujuan untuk menurunkan angka disabilitas, angka kematian, dan mencegah cedera otak sekunder. 3,7 Pasien tersebut harus segera dibawa ke rumah sakit yang memiliki fasilitas pelayanan stroke dan catat saat onset serangan untuk menentukan waktu nol. 3,5 Evaluasi gejala dan tanda stroke akut harus dilakukan secara cepat dan cermat. Pencitraan otak dengan CT tanpa kontras sebaiknya dilakukan dalam 20 menit pertama sejak kedatangan bila pasien
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## CONTINUING PHARMACIST EDUCATION
menjadi kandidat fibrinolitik menggunakan tissue plasminogen activator (tPA) dan/atau trombektomi. 3
Terapi lain (suportif ) dapat diberikan dengan tujuan menjaga kondisi fisiologis melalui stabilisasi jalan napas, pernapasan, sirkulasi, dan suhu tubuh. 3,5 Kontrol gula darah optimal, pemberian nutrisi yang adekuat, serta penatalaksaan komplikasi stroke juga perlu diperhatikan. 3,5
Penggunaan tPA pada Stroke Iskemik Akut Fibrinolitik adalah pengobatan pertama stroke akut yang terbukti efektif. 8 Hingga saat ini, hanya tPA yang disetujui sebagai terapi fibrinolitik untuk pengobatan stroke . 9 Mekanisme kerja tPA adalah dengan menginduksi fibrinolisis trombus agar terjadi degradasi fibrin intravaskular dan membubarkan bekuan darah. 7,9,10 Aktivasi plasminogen oleh tPA dapat dihambat oleh plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) yang dilepaskan dari platelet teraktivasi yang berasal dari trombus oklusif. PAI-1 dapat menghambat aktivitas tPA dan menjadi salah satu faktor penyebab trombus menjadi resisten terhadap tPA. 9
Istilah tPA mengacu kepada semua jenis trombolisis golongan tPA. Saat ini, tiga jenis tPA yang tersedia untuk penggunaan fibrinolitik, yaitu alteplase, reteplase , dan tenecteplase . 11,12 Alteplase merupakan tPA rekombinan (rtPA) yang identik dengan tPA asli, reteplase adalah recombinant plasminogen activator (rPA) yang menghapus sebagian rantai protein alteplase , 12 sedangkan tenecteplase merupakan modifikasi DNA komplementer (cDNA) tPA manusia. 7,10 Perbandingan ketiga jenis tPA dapat dilihat pada tabel.
Pedoman American Stroke Association (ASA) 2019, European Stroke Organisation (ESO) 2021, dan Pedoman Kemenkes RI 2019 merekomendasikan pemberian alteplase pada pasien stroke iskemik akut dengan onset ≤4,5 jam. 3,13,14 Meta-analisis Emberson, et al , melibatkan total 6.756 pasien dari 9 studi acak yang membandingkan alteplase dan plasebo, menyimpulkan bahwa alteplase memberikan outcome stroke yang baik bila diberikan lebih awal (p<0,0001) atau dalam 4,5 jam (p=0,0132) setelah onset stroke, namun tidak pada pemberian lebih dari 4,5 jam (p=0,15). 15
Hingga saat ini, penggunaan tenecteplase untuk indikasi stroke iskemik akut belum disetujui oleh Food and Drug Association (FDA). 16 Penggunaan reteplase dalam tata laksana stroke belum mendapat persetujuan FDA ataupun direkomendasikan baik pada panduan ASA 2019, ESO 2021, maupun Kemenkes RI 2019. 3,13,17,18
Indikasi alteplase adalah terapi stroke iskemik akut, infark miokard akut, dan emboli paru masif akut. 19 Walau tidak diindikasikan untuk pasien di bawah 18 tahun, terdapat studi kasus penggunaan fibrinolitik pada pasien anak dengan simpulan tidak ada perdarahan intrakranial atau perifer setelah pengobatan dan sebagian besar hasilnya menguntungkan. 20,21
Syarat pemberian fibrinolitik adalah pasien berusia 18 tahun atau lebih, memiliki diagnosis klinis stroke dengan defisit neurologis jelas, tidak memiliki gambaran perdarahan intrakranial pada CT scan atau MRI. 3,21
Selain syarat di atas, terdapat kontraindikasi pemberian tPA, yaitu: 3,10,21
 Riwayat perdarahan intrakranial.
 Gejala perdarahan subaraknoid, endokarditis infektif, atau diseksi aorta.
 Pasien tumor intrakranial intra-aksial.
 Perdarahan aktif atau trauma akut (fraktur) pada pemeriksaan fisik.
 Gambaran infark multilobar (gambaran hipodens >1/3 hemisfer serebri).
 Riwayat operasi intrakranial atau spinal atau trauma kepala berat dalam 3 bulan terakhir.
 Perdarahan aktif organ dalam.
 Mendapat terapi heparin dalam 48 jam atau LMWH dalam 24 jam terakhir dengan peningkatan PTT.
 Tekanan darah sistolik >185 mmHg, diastolik >110 mmHg.
 Jumlah platelet <100.000/mm. 3
 Nilai aPTT >40 atau PT >15 atau INR >1,7.
 Menggunakan direct thrombin inhibitors atau faktor Xa inhibitor dalam 48 jam.
 Gambaran klinis perikarditis post infark miokard.
Selain kontraindikasi di atas, terdapat kontraindikasi relatif pemberian tPA, yaitu: 3,10,21
 Defisit neurologis ringan atau cepat mengalami perbaikan.
 Riwayat stroke iskemik dalam 3 bulan terakhir.
 Riwayat perdarahan gastrointestinal atau traktus urinarius dalam 3 minggu sebelumnya.
 Riwayat pembedahan mayor atau trauma berat dalam 2 minggu sebelumnya.
 Riwayat pungsi arteri pada tempat yang tidak dapat dikompresi atau pungsi lumbal dalam 1 minggu sebelumnya.
 Kejang saat onset stroke atau kejang dengan gejala sisa kelainan neurologis post-iktal.
 Glukosa darah <50 mg/dL atau >400 mg/ dL.
 Riwayat infark miokard dalam 3 bulan sebelumnya.
 Wanita hamil.
Sebelum tPA diberikan, pastikan tekanan darah <185/110 mmHg. Jika perlu, tekanan darah diturunkan menggunakan labetalol intravena atau nicardipine intravena. 3,5,10 Tekanan darah sistolik >185 mmHg atau diastolik >110 mmHg merupakan kontraindikasi pemberian tPA. 3,21
Alteplase diberikan secara intravena dengan dosis 0,6-0,9 mg/kgBB, dosis maksimum 90 mg. 3,7,19 Pemberian dibagi dalam dua tahap, pertama sebesar 10% total dosis diberikan secara bolus selama 1 menit, sisa dosis (90% total dosis) diberikan dalam infus selama 60 menit. 3,19
Tabel. Perbandingan karakteristik tPA. 11,12 Karakteristik Alteplase (rtPA) Reteplase (rPA) Tenecteplase (TNK-tPA) Reaksi Imunogenisitas Tidak Tidak Tidak Aktivasi Plasminogen Langsung Langsung Langsung Spesifisitas Fibrin ++ + +++ T ½ 4-6 menit 18 menit 20 menit Resistensi PAI-1 Rendah Rendah 80x lebih tinggi dari rtPA Modifikasi Genetik dari tPA Asal Tidak Ya Ya 93 CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
per oral pada tikus mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 25-120 menit. DEG didistribusikan secara luas, dengan perkiraan volume distribusi ~1 L/kg. 3 Urutan konsentrasi DEG di organ setelah 2,5 jam pemberian per oral, yaitu ginjal > otak > limpa > hati > otot > jaringan lemak. 3 DEG dengan cepat melintasi sawar darah otak, dengan konsentrasi maksimum ditemukan di otak tikus dalam 3-4 jam setelah pemberian. 3
Metabolisme EG dimulai dengan alcohol dehydrogenase pada mukosa lambung dan berlanjut di hati. 1 EG pertama-tama dioksidasi oleh alcohol dehydrogenase menjadi glycolaldehyde , yang kemudian dioksidasi oleh aldehyde dehydrogenase menjadi glycolic acid , yang dapat menyebabkan asidosis metabolik dengan peningkatan anion gap . 1 Glycolic acid kemudian dioksidasi menjadi glyoxylic acid oleh glycolic acid oxidase atau lactate dehydrogenase karena kemiripannya dengan laktat. 1 Glyoxylic acid adalah prekursor untuk oxalic acid yang bersifat toksik, serta juga untuk metabolit lain yang non-toksik, yaitu α -hydroxy- β -ketoadipic acid dan glycine , yang selanjutnya diubah menjadi hippuric acid . 1 Thiamine adalah kofaktor dalam produksi α -hydroxy- β -ketoadipic acid, sedangkan pyridoxine dan magnesium adalah kofaktor dalam produksi glycine . 1 Oxalic acid terakumulasi di tubulus ginjal sebagai calcium oxalate monohydrate yang tidak larut, sehingga menyebabkan nekrosis tubulus proksimal. 1 Kristal calcium oxalate juga terakumulasi di dinding pembuluh darah, meninges, paru, dan miokardium menyebabkan kerusakan jaringan tersebut. 2 Afinitas oxalic acid terhadap kalsium dapat menyebabkan hipokalsemia dengan gejala tetani, kejang, dan pemanjangan interval QT pada elektrokardiogram. 1
Metabolisme DEG terutama di hati. 3 DEG dioksidasi oleh alcohol dehydrogenase menjadi 2- hydroxyethoxyacetaldehyde , yang selanjutnya dioksidasi oleh aldehyde dehydrogenase menjadi 2- hydroxyethoxyacetic acid (HEAA). 3,4 Pada tikus, 16%-31% dosis yang dikonsumsi mengalami metabolisme. 3 DEG tidak dimetabolisme menjadi EG, kemungkinan besar karena adanya ikatan eter yang stabil secara metabolik. 3 Akumulasi kristal calcium oxalate tidak terjadi pada keracunan DEG. 3 Ekskresi DEG dan metabolitnya terutama melalui ginjal. 3 Pada tikus, 61%-68% dari dosis DEG yang dikonsumsi diekskresikan utuh dan sekitar 16%–31% sebagai HEAA. 3 Percobaan dengan anjing menunjukkan bahwa 40%-70% dosis DEG diekskresikan utuh. 3
DEG dan HEAA menyebabkan gangguan ginjal, cedera hati, dan gangguan neurologis. Dugaan mekanisme toksisitas seluler mencakup destabilisasi membran melalui efek ke fosfolipid atau saluran ion, dan akumulasi metabolit intraseluler yang bersifat osmotik aktif, sehingga menyebabkan pergeseran cairan transeluler. 3 Peningkatan konsentrasi HEAA berkontribusi pada terjadinya asidosis metabolik. 3
Peningkatan osmolar gap dapat muncul lebih awal setelah paparan toksik EG dan DEG sebelum terjadi gangguan metabolisme yang signifikan,
tetapi seiring perjalanannya osmolar gap akan menurun, dengan metabolisme yang mengarah pada perkembangan asidosis metabolik anion gap tanpa peningkatan osmolar gap. 1,3,5

## MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis keracunan EG dan DEG dapat dibagi menjadi 3 tahap yang onset dan perkembangan klinisnya seringkali tidak
konsisten, sulit diprediksi dan dapat tumpang tindih ( overlap ). 1,3,5 Satu tahap mungkin mendominasi, sedangkan tahap lain mungkin
Tabel 1. Tahap keracunan EG dan DEG. 1-3,5 Tahap Onset Sejak Konsumsi Sistem Organ yang Terdampak Tanda dan Gejala 1 30 menit-12 jam Saraf pusat  Mabuk tanpa disertai bau alkohol  Euforia
 Ataksia
 Bicara cadel
 Kantuk
 Mudah tersinggung
 Gelisah  Disorientasi Pencernaan  Mual  Muntah
 Nyeri perut  Diare Metabolik Peningkatan osmolar gap 2 12-24 jam Kardiovaskular  Hipertensi atau hipotensi  Takikardia
 Disritmia
 Syok
 Gagal jantung dengan edema paru kardiogenik
 Henti jantung
 Kematian
Paru  Takipnea
 Pernapasan Kussmaul
 Sindrom distres pernapasan
 Edema paru
 Pneumonitis
Metabolik  Asidosis metabolik dengan peningkatan anion gap dan penurunan osmolar gap
 Tetani, kejang, pemanjangan interval QT, dan disritmia akibat hipokalsemia
 Hiperventilasi 3 24-72 jam Ginjal  Nyeri pinggang  Nyeri pada sudut costovertebral
 Gagal ginjal oliguria
 Hiperkalemia
 Hipokalsemia
Metabolik Kemungkinan anion gap dan osmolar gap normal

## CONTINUING PHARMACIST EDUCATION
Tekanan darah dipantau dalam 24 jam pasca-pemberian tPA, yaitu setiap 15 menit dalam 2 jam pertama, setiap 30 menit dalam 6 jam kedua, dan setiap jam dalam 16 jam selanjutnya. 3 Perdarahan intrakranial dapat dicurigai bila pasien mengalami nyeri kepala berat, peningkatan akut tekanan darah melebihi 185/110 mmHg, mual, atau muntah. 3,21
Terdapat dua kategori perdarahan selama pemberian tPA, yaitu perdarahan internal (termasuk perdarahan intrakranial dan retroperitoneal atau traktus gastrointestinal, genitourinaria, dan respiratoria) dan perdarahan superfisial (pada tempat pemberian tPA, tempat tusukan arteri, atau bekas operasi yang masih baru). Bila perdarahan dianggap serius (perdarahan tidak dapat dihentikan dengan penekanan lokal), segera hentikan pemberian tPA. 3
tPA juga diberikan sebelum pasien menjalani terapi trombektomi. 3,13,14 Pasien yang memenuhi syarat pemberian tPA, harus mendapat tPA walaupun sedang dipertimbangkan tindakan trombektomi. 13 Trombektomi dapat dilakukan pada stroke iskemik dalam 6-24 jam bila hasil sirkulasi serebral menggunakan CT perfusi menunjukkan cerebral blood volume (CBV) masih baik. Pasien yang dapat menjalani trombektomi adalah pasien yang memenuhi ketentuan berikut: 3  Skor modified Rankin Scale (mRS) pre- stroke 0 sampai 1.
 Stroke disebabkan oklusi arteri karotis interna atau arteri serebri media cabang proksimal.
 Usia ≥18 tahun.
 Terapi dapat dimulai dalam 6 jam setelah onset stroke.
 National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) ≥6.
 Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS) ≥6.
Pada pasien yang akan menjalani trombektomi, pemberian tPA harus dilakukan secepatnya dalam 3-4,5 jam dari onset , sepanjang memenuhi syarat, indikasi, dan tidak memiliki kontraindikasi. 3,21 Pada pasien yang memiliki kontraindikasi absolut terhadap trombolisis, tPA tidak diberikan dan pasien langsung mendapatkan tindakan trombektomi. 21
Pada pasien yang akan menjalani trombektomi, tenecteplase 0,25 mg/kgBB (maksimal 25 mg) bolus intravena juga dapat diberikan sebagai alternatif rtPA ( alteplase ). 3,13,18 Pada pasien yang mendapat tPA, pemberian aspirin umumnya ditunda sampai 24 jam setelah terapi. 3,9
Efikasi Alteplase dan Tenecteplase sebagai Tata Laksana Stroke Iskemik Tenecteplase merupakan modifikasi genetik alteplase , memperpanjang waktu paruh tPA yang memungkinan pemberian obat secara bolus tunggal. 11,12 Tenecteplase juga memiliki tingkat selektivitas fibrin lebih tinggi, sehingga memungkinkan obat bekerja lebih selektif pada bekuan akibat proses iskemik dan mengurangi aktivasi plasminogen sistemik. 11
Potla, et al , melakukan tinjauan sistematik yang membandingkan efek tenecteplase (dosis 0,4 mg/kg dan 0,25 mg/kg) versus alteplase terhadap hasil fungsional pada 90 hari menggunakan kriteria mRS, tingkat perdarahan, dan tingkat reperfusi pasca- trombektomi. Studi ini melibatkan 1.675 pasien stroke iskemik akut. Studi outcome fungsional pada 90 hari menunjukkan hasil baik pada kedua kelompok, 61% di kelompok tenecteplase dan 57% di kelompok alteplase . Tingkat perdarahan di kelompok tenecteplase sebanding dengan di kelompok alteplase. Tenecteplase memiliki outcome klinis yang setara dengan alteplase dan hasil reperfusi pasca-trombektomi yang lebih baik secara signifikan dibandingkan alteplase . 22
Logallo, et al , melakukan studi acak, label terbuka, pada 1.100 pasien, yang menilai perubahan mRS dan keamanan tenecteplase versus alteplase pada pasien stroke akut yang memenuhi syarat trombolisis intravena. Hasil studi mendapatkan perbedaan efikasi kelompok tenecteplase dengan alteplase tidak signifikan; perbedaan kejadian tidak diinginkan serius juga tidak signifikan, yaitu 29 pasien di kelompok tenecteplase (5%) dan 26 pasien di kelompok alteplase (5%). 23
Thelengana, et al , melakukan tinjauan sistematik, meta-analisis atas efikasi dan keamanan tenecteplase versus alteplase pada total 1.334 pasien stroke akut yang memenuhi syarat trombolisis intravena. Hasil studi menyimpulkan kelompok tenecteplase mengalami perbaikan neurologis lebih baik dibandingkan kelompok alteplase (RR 1,56,
95% CI 1-2.43; p=0,05). Tidak ada perbedaan signifikan pada pengurangan disabilitas, perdarahan intraserebral, atau kematian dalam 90 hari pada kedua kelompok. Dari segi keamanan, tenecteplase juga tidak berbeda signifikan dengan alteplase baik dalam hal perdarahan intraserebral maupun kematian. 24 Beberapa penelitian lain juga memberikan simpulan yang sama, yaitu tidak ada perbedaan jumlah kejadian perdarahan intrakranial simtomatik ataupun angioedema antara kedua kelompok dan tenecteplase memiliki profil keamanan serupa alteplase . 25–27
Tidak semua penelitian menganggap tenecteplase memiliki efikasi dan keamanan yang setara dengan alteplase . Kvistad, et al , melakukan studi acak, label terbuka, blinded endpoint multisenter pada 204 pasien yang menilai efikasi dan keamanan tenecteplase 0,4 mg/kg versus alteplase . Nilai mRS pada kelompok alteplase lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan kelompok tenecteplase (p=0,0064). Selain itu, kelompok tenecteplase secara signifikan lebih sering mengalami perdarahan intrakranial (p=0,0031) dan kematian (p=0,013) dibandingkan kelompok alteplase . 28
Campbell, et al , melakukan penelitian studi acak, label terbuka, blinded endpoint , multisenter, pada 202 pasien, untuk menilai efikasi dan keamanan tenecteplase 0,25 mg/kg versus alteplase pada pasien yang akan menjalani trombektomi. Efikasi dinilai berdasarkan tingkat reperfusi daerah iskemik (pemulihan aliran darah >50% atau tidak ditemukan trombus berdasarkan angiografi baseline ) dan disabilitas (mRS) dalam 90 hari, keamanan dinilai dari kematian atau perdarahan intraserebral simtomatik. Hasil penelitian menyimpulkan tingkat reperfusi kelompok tenecteplase lebih baik secara signifikan dibandingkan kelompok alteplase (22% versus 10%, p=0,03). Tenecteplase juga menghasilkan nilai mRS yang lebih baik (p=0,04) dibandingkan dengan alteplase . Dari segi keamanan, tidak ada perbedaan keamanan yang signifikan di antara kedua kelompok. 29

## SIMPULAN
Rekomendasi AHA/ASA, ESO, dan PNPK untuk tPA pada pasien stroke iskemik yang membutuhkan fibrinolitik adalah dengan alteplase ; tenecteplase dapat diberikan sebagai

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
tidak muncul. Hal ini dipengaruhi oleh jumlah zat toksik yang dikonsumsi dan apakah penderita juga meminum ethanol . 1,3,5 Penderita mungkin bisa mengalami kombinasi efek organ atau sistemik. 1,3,5
Dampak neurologis keracunan EG berat dapat berupa kejang, koma, dan kematian disebabkan edema otak dan pengendapan kristal calcium oxalate di dinding pembuluh darah otak. 1,5 Neuropati perifer umum terjadi pada keracunan DEG berat. 3
Pada keracunan EG dan DEG, gangguan saraf kranial dapat muncul belakangan (umumnya 5-20 hari setelah konsumsi), berupa kelumpuhan wajah, gangguan pendengaran, disfagia, oftalmoplegia, gangguan penglihatan 3,5 Efek ini jarang, diduga muncul akibat pengobatan yang terlambat. 5
Hepatotoksisitas derajat ringan sampai sedang dapat terjadi pada keracunan DEG berupa hepatomegali dan/atau cedera hepatoseluler yang ditandai dengan peningkatan transaminase serum. 3

## DIAGNOSIS
Evaluasi pasien keracunan EG dan DEG harus mengikuti pendekatan diagnostik yang memanfaatkan anamnesis riwayat dan data objektif. 1-3
Elektrokardiogram, hitung darah lengkap, panel metabolik dasar, transaminase, status kehamilan, keton serum atau urin, laktat, ethanol , konsentrasi salicylate , dan konsentrasi paracetamol perlu diperiksa pada semua penderita dugaan upaya bunuh diri. 1 Keracunan salicylate penting disingkirkan terutama pada asidosis metabolik. 1 Konsentrasi ethanol juga perlu dalam evaluasi penderita dengan konsumsi alkohol, karena ethanol menghambat metabolisme EG dan DEG. 1,3
Pengukuran konsentrasi EG dan DEG serum adalah cara paling pasti untuk diagnosis keracunan. 1-3 Konsentrasi serum umumnya diukur menggunakan kromatografi gas- spektrometri massa, namun membutuhkan banyak tenaga, relatif mahal, dan mungkin tidak tersedia luas. 1-3 Hasilnya juga mungkin tidak mencerminkan tingkat toksisitas jika telah terjadi metabolisme seiring waktu. 1 Oleh karena itu, altenatif diagnosis lain perlu dipertimbangkan.
Diagnosis keracunan EG dan DEG lebih sering berdasarkan riwayat dan manifestasi klinis. 1-3 Jika tidak ada riwayat konsumsi zat toksik yang jelas, diagnosis keracunan menjadi sulit dan bergantung terutama pada kelainan biokimiawi pasien. 1-3 Salah satu tes diagnostik yang dapat membantu adalah menghitung osmolar gap/ osmolal gap , yaitu selisih antara osmolalitas serum yang diukur dan osmolalitas serum yang dihitung. 1-3 Saat menghitung osmolar gap , penting untuk memasukkan ethanol dalam perhitungan karena ethanol juga aktif secara osmotik. 1
Osmolalitas serum harus diukur dengan metode freezing-point depression , bukan dengan metode boiling point elevation karena senyawa alkohol toksik menguap dengan cepat, sehingga nilai osmolalitas yang diperoleh bisa keliru menjadi rendah atau normal. 2,3
Persamaan untuk menghitung osmolalitas serum adalah sebagai berikut: 1,3 Osmolalitas serum = [2(Na) + BUN/1,6 + Glukosa/18 + Ethanol /4,6] Keterangan satuan:
 Osmolalitas serum: mOsm/L
 Na: mEq/L
 BUN ( blood urea nitrogen ): mg/dL  Glukosa: mg/dL
 Ethanol : mg/dL
Osmolar gap ini biasanya kurang dari 10 mOsm/L. 3 Peningkatan osmolar gap yang bersifat non-toksikologis umumnya hanya mencapai 20 mOsm/L; jika lebih dari 20 mOsm/L menunjukkan adanya senyawa berat molekul rendah termasuk senyawa alkohol dan glikol. 3 Namun, tidak adanya peningkatan osmolar gap tidak selalu menyingkirkan dugaan keracunan EG dan DEG, karena setelah dimetabolisme dan/ atau dieliminasi maka osmolar gap akan kembali normal. 1-3
Dugaan keracunan EG dan DEG juga dapat dilihat dari hasil pemeriksaan biokimia darah yang menunjukkan peningkatan asidosis metabolik anion gap . 1-3 Anion gap menunjukkan perbedaan konsentrasi antara kation (natrium) dan anion (klorida ditambah bicarbonate ) plasma yang normalnya ~7 ± 4 mmol/L. 3 Anion gap akan meningkat akibat akumulasi metabolit EG dan DEG dalam bentuk anion asam organik yang menyebabkan penurunan konsentrasi bicarbonate . 1-3 Asidosis metabolik biasanya muncul pada 24 jam setelah konsumsi. Pada
keracunan DEG, nilai anion gap dapat melebihi 38 mmol/L. 3 Jika keracunan EG dan DEG dicurigai pada pasien dengan asidosis metabolik anion gap , harus dievaluasi adanya cedera ginjal akut. 1
Diagnosis keracunan EG dan DEG perlu dipertimbangkan jika ada riwayat atau dugaan konsumsi EG dan DEG ditambah minimal dua kriteria berikut: 1-3  pH arteri <7,3
 bicarbonate serum <20 mmol/L (20
mEq/L)
 osmolar gap >10 mOsm/L
Selain itu, diagnosis juga perlu dipertimbangkan pada pasien dengan riwayat konsumsi dalam satu jam terakhir dan osmolar gap >10 mOsm/L. 3
Konsumsi DEG juga harus dipertimbangkan jika ditemukan asidosis metabolik disertai atau diikuti dengan gagal ginjal. 3 Jika ada kecurigaan kandungan zat toksik dalam suatu produk atau obat, ada baiknya mengirimkan produk tersebut untuk diperiksa lebih lanjut. 1-3
Temuan lain yang mungkin ada pada keracunan EG adalah kristal calcium oxalate dalam urin, fluoresensi urin dari zat fluoresen, yang terkadang ada dalam zat aditif antibeku kemudian diekskresikan, hipokalsemia serum sekunder akibat pengendapan kristal calcium oxalate , perpanjangan interval QT pada elektrokardiogram akibat hipokalsemia, dan kadar laktat meningkat palsu akibat glycolic acid . 1 Semua temuan tersebut tidak spesifik dan bisa terjadi positif palsu atau negatif palsu. 1

## TERAPI
Keracunan EG dan DEG merupakan keadaan darurat medis yang membutuhkan diagnosis segera dan pengobatan agresif. 1-3 Manifestasi klinis dapat berubah dari waktu ke waktu serta tingkat kesadaran pasien yang berubah dapat membuat riwayat paparan sulit diperoleh. 1-3 Terapi yang tepat sebaiknya dimulai sambil menunggu konfirmasi laboratorium. 1-3
Penanganan kegawatdaruratan meliputi: 1-3,5,6 Intubasi endotrakeal perlu dipertimbangkan pada pasien dengan gangguan kesadaran dan berisiko tinggi mengalami aspirasi. Pasang akses intravena (IV) dan ambil spesimen untuk pemeriksaan laboratorium diagnostik. Arang aktif dan lavage nasogastrik tidak

## CONTINUING PHARMACIST EDUCATION
alternatif alteplase pada pasien yang akan menjalani trombektomi. Beberapa penelitian menyimpulkan tenecteplase memiliki efikasi setara alteplase , 22,23,25–27 dan memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan alteplase pada pasien yang akan menjalani terapi trombektomi. 22,29
Pemberian alteplase lebih rumit dibandingkan tenecteplase yang hanya diberikan satu dosis bolus.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. The top 10 causes of death [Internet]. 2020 [cited 2022 Aug 18]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ the-top-10-causes-of-death
2.  Ropper AH, Samuels MA, Klein JP, Prasad S. Adams and Victor’s principles of Neurology. 11th ed. McGraw Hill; 2019.
3.  Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Keputusan menteri kesehatan republik indonesi nomor HK.01.07/MENKES/394/2019 tentang pedoman nasional pelayanan kedokteran tata laksana stroke. Jakarta; 2019.
4.  American Stroke Association. Acute ischemic stroke infographic [Internet]. 2020 [cited 2022 Aug 19]. Available from: https://www.stroke.org/en/about-stroke/ types-of-stroke/ischemic-stroke-clots/ais-infographic
5.  Jauch EC, Cucchiara B, Adeoye O, Meurer W, Brice J, Chan YYF, et al. Part 11: Adult stroke. Circulation [Internet]. 2010 Nov 2 [cited 2022 Aug 19];122(SUPPL. 3). Available from: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.971044
6.  Aprianda R. Infodatin pusat data dan informasi kementerian kesehatan RI: stroke, don’t be the one. Jakarta; 2019.
7.  Rato ML, Diógenes MJ, Sebastião A. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of stroke therapy. In: Fonseca AC, Ferro JM, editors. Precision medicine in stroke. Cham: Springer Nature Switzerland AG; 2021. p. 41–69.
8.  Markus H, Pereira A, Cloud G. Oxford specialist handbooks in neurology: stroke medicine. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017.
9.  Henderson SJ, Weitz JI, Kim PY. Fibrinolysis: Strategies to enhance the treatment of acute ischemic stroke. Vol. 16. Journal of Thrombosis and Haemostasis. Blackwell Publishing Ltd; 2018. p. 1932–40.
10.  Grotta JC, Albers GW, Broderick JP, Kasner SE, Lo EH, Mendelow AD, et al. Stroke: Pathophysiology, diagnosis, and management. 6th ed. Elsevier; 2016.
11.  Ross AM. Reviews new plasminogen activators: A clinical review. Vol. 22. Clin Cardiol. 1999;22(3):165-71. doi: 10.1002/clc.4960220303..
12.  Nordt TK, Bode C. Thrombolysis: Newer thrombolytic agents and their role in clinical medicine. Vol. 89. Heart. BMJ Publishing Group; 2003. p. 1358–62.
13.  Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. Vol. 50. Stroke. Lippincott Williams and Wilkins; 2019. p. 344–418.
14.  Berge E, Whiteley W, Audebert H, Marchis GM de, Fonseca AC, Padiglioni C, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1):I–LXII.
15.  Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, et al. Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: A meta-analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2014;384(9958):1929–35.
16.  TNKase (tenecteplase) [Package Insert]. South San Fransisco: Genetech, Inc; 2018.
17.  Retavase (Reteplase) [Package Insert]. North Carolina: Chiesi; 2022.
18.  Berge E, Whiteley W, Audebert H, Marchis GM de, Fonseca AC, Padiglioni C, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1):I–LXII.
19.  ACTIVASE (alteplase) [Package Insert]. San Francisco: Genentech, Inc.; 2015.
20.  Hollist M, Au K, Morgan L, Shetty PA, Rane R, Hollist A, et al. Pediatric stroke: Overview and recent updates. Aging Dis. 2021;12(4):1043.
21.  Denny MC, Ramadan AR, Savitz S, Grotta J. Acute stroke care. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2020.
22.  Potla N, Ganti L. Tenecteplase vs. alteplase for acute ischemic stroke: A systematic review. Int J Emerg Med. 2022 Dec 1;15(1):1. doi: 10.1186/s12245-021-00399-w. 23.  Logallo N, Novotny V, Assmus J, Kvistad CE, Alteheld L, Rønning OM, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): A phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017;16(10):781–8.
24.  Thelengana A, Radhakrishnan DM, Prasad M, Kumar A, Prasad K. Tenecteplase versus alteplase in acute ischemic stroke: Systematic review and meta-analysis. Acta Neurol Belg. 2019;119(3):359–67.
25.  Zhong CS, Beharry J, Salazar D, Smith K, Withington S, Campbell BCV, et al. Routine use of tenecteplase for thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke 2021;52(3):1087-1090. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030859.
26.  Burgos AM, Saver JL. Evidence that tenecteplase is noninferior to alteplase for acute ischemic stroke: Meta-analysis of 5 randomized trials. Stroke 2019;50(8):2156–62.
27.  Thommessen B, Næss H, Logallo N, Kvistad CE, Waje-Andreassen U, Ihle-Hansen H, et al. Tenecteplase versus alteplase after acute ischemic stroke at high age. International Journal of Stroke 2021;16(3):295–9.
28.  Kvistad CE, Næss H, Helleberg BH, Idicula T, Hagberg G, Nordby LM, et al. Tenecteplase versus alteplase for the management of acute ischaemic stroke in Norway (NOR-TEST 2, part A): A phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2022;21(6):511–9.
29.  Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, et al. Tenecteplase versus alteplase before thrombectomy for ischemic stroke. New England Journal of Medicine. 2018;378(17):1573–82.

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
per oral pada tikus mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 25-120 menit. DEG didistribusikan secara luas, dengan perkiraan volume distribusi ~1 L/kg. 3 Urutan konsentrasi DEG di organ setelah 2,5 jam pemberian per oral, yaitu ginjal > otak > limpa > hati > otot > jaringan lemak. 3 DEG dengan cepat melintasi sawar darah otak, dengan konsentrasi maksimum ditemukan di otak tikus dalam 3-4 jam setelah pemberian. 3
Metabolisme EG dimulai dengan alcohol dehydrogenase pada mukosa lambung dan berlanjut di hati. 1 EG pertama-tama dioksidasi oleh alcohol dehydrogenase menjadi glycolaldehyde , yang kemudian dioksidasi oleh aldehyde dehydrogenase menjadi glycolic acid , yang dapat menyebabkan asidosis metabolik dengan peningkatan anion gap . 1 Glycolic acid kemudian dioksidasi menjadi glyoxylic acid oleh glycolic acid oxidase atau lactate dehydrogenase karena kemiripannya dengan laktat. 1 Glyoxylic acid adalah prekursor untuk oxalic acid yang bersifat toksik, serta juga untuk metabolit lain yang non-toksik, yaitu α -hydroxy- β -ketoadipic acid dan glycine , yang selanjutnya diubah menjadi hippuric acid . 1 Thiamine adalah kofaktor dalam produksi α -hydroxy- β -ketoadipic acid, sedangkan pyridoxine dan magnesium adalah kofaktor dalam produksi glycine . 1 Oxalic acid terakumulasi di tubulus ginjal sebagai calcium oxalate monohydrate yang tidak larut, sehingga menyebabkan nekrosis tubulus proksimal. 1 Kristal calcium oxalate juga terakumulasi di dinding pembuluh darah, meninges, paru, dan miokardium menyebabkan kerusakan jaringan tersebut. 2 Afinitas oxalic acid terhadap kalsium dapat menyebabkan hipokalsemia dengan gejala tetani, kejang, dan pemanjangan interval QT pada elektrokardiogram. 1
Metabolisme DEG terutama di hati. 3 DEG dioksidasi oleh alcohol dehydrogenase menjadi 2- hydroxyethoxyacetaldehyde , yang selanjutnya dioksidasi oleh aldehyde dehydrogenase menjadi 2- hydroxyethoxyacetic acid (HEAA). 3,4 Pada tikus, 16%-31% dosis yang dikonsumsi mengalami metabolisme. 3 DEG tidak dimetabolisme menjadi EG, kemungkinan besar karena adanya ikatan eter yang stabil secara metabolik. 3 Akumulasi kristal calcium oxalate tidak terjadi pada keracunan DEG. 3 Ekskresi DEG dan metabolitnya terutama melalui ginjal. 3 Pada tikus, 61%-68% dari dosis DEG yang dikonsumsi diekskresikan utuh dan sekitar 16%–31% sebagai HEAA. 3 Percobaan dengan anjing menunjukkan bahwa 40%-70% dosis DEG diekskresikan utuh. 3
DEG dan HEAA menyebabkan gangguan ginjal, cedera hati, dan gangguan neurologis. Dugaan mekanisme toksisitas seluler mencakup destabilisasi membran melalui efek ke fosfolipid atau saluran ion, dan akumulasi metabolit intraseluler yang bersifat osmotik aktif, sehingga menyebabkan pergeseran cairan transeluler. 3 Peningkatan konsentrasi HEAA berkontribusi pada terjadinya asidosis metabolik. 3
Peningkatan osmolar gap dapat muncul lebih awal setelah paparan toksik EG dan DEG sebelum terjadi gangguan metabolisme yang signifikan,
tetapi seiring perjalanannya osmolar gap akan menurun, dengan metabolisme yang mengarah pada perkembangan asidosis metabolik anion gap tanpa peningkatan osmolar gap. 1,3,5

## MANIFESTASI KLINIS
Manifestasi klinis keracunan EG dan DEG dapat dibagi menjadi 3 tahap yang onset dan perkembangan klinisnya seringkali tidak
konsisten, sulit diprediksi dan dapat tumpang tindih ( overlap ). 1,3,5 Satu tahap mungkin mendominasi, sedangkan tahap lain mungkin
Tabel 1. Tahap keracunan EG dan DEG. 1-3,5
Tahap Onset Sejak Konsumsi Sistem Organ yang Terdampak Tanda dan Gejala 1 30 menit-12 jam Saraf pusat  Mabuk tanpa disertai bau alkohol  Euforia
 Ataksia
 Bicara cadel
 Kantuk
 Mudah tersinggung
 Gelisah  Disorientasi Pencernaan  Mual  Muntah
 Nyeri perut  Diare Metabolik Peningkatan osmolar gap 2 12-24 jam Kardiovaskular  Hipertensi atau hipotensi  Takikardia
 Disritmia
 Syok
 Gagal jantung dengan edema paru kardiogenik
 Henti jantung  Kematian Paru  Takipnea
 Pernapasan Kussmaul
 Sindrom distres pernapasan
 Edema paru
 Pneumonitis
Metabolik  Asidosis metabolik dengan peningkatan anion gap dan penurunan osmolar gap
 Tetani, kejang, pemanjangan interval QT, dan disritmia akibat hipokalsemia
 Hiperventilasi 3 24-72 jam Ginjal  Nyeri pinggang  Nyeri pada sudut costovertebral
 Gagal ginjal oliguria
 Hiperkalemia
 Hipokalsemia
Metabolik Kemungkinan anion gap dan osmolar gap
normal