## JURNAL RESPIRASI JR Vol. 5 No. 1 Januari 2019

## PENDAHULUAN
Ekstravasasi merupakan problem yang dapat terjadi pada pasien kanker yang mendapat kemoterapi. Hal ini dapat menimbulkan rasa sakit, ulkus, nekrosis, dan kemungkinan besar bisa menimbulkan kecacatan permanen. Dengan teknik pemberian kemoterapi yang benar  kejadiannya dapat dihindari sehingga menurunkan risiko ekstravasasi. 1 Ekstravasasi menggambarkan proses bocornya zat yang diinjeksikan ke dalam pembuluh darah ke jaringan sekitarnya. Hal ini umumnya disebabkan oleh injeksi agen sitoktosik ke jaringan sekitarnya atau secara sekunder akibat kebocoran pembuluh darah yang terlibat. 2 Ekstravasasi adalah kebocoran obat atau cairan ke jaringan subkutaneous dari vena atau jaringan vaskular, terutama menimbulkan kerusakan jaringan dan nekrosis kulit. 1,3 Insiden ekstravasasi berkisar antara 0,5%-6% pada pasien yang mendapat kemoterapi perifer. Insiden ini bukan nilai yang benar karena banyak data yang tidak dilaporkan. 4 Pada tinjauan kepustakaan ini kami akan membahas tentang Manajemen Ekstravasasi Kemoterapi.

## Epidemiologi
Data insiden ektravasasi kemoterapi maupun infiltrasi  sangat  jarang  dijumpai  karena  tidak  adanya sistem pencatatan yang memadai. Insidensinya bervariasi sangat besar. Diestimasikan antara 0,01% dan 7% yang tercatat di berbagai publikasi. Banyak data menunjukkan insidensinya menurun seiring dengan peningkatan mutu prosedur infus, pengenalan lebih dini adanya kebocoran obat dan pelatihan tatalaksananya. Sebuah penelitian retrospektif menunjukkan bahwa insidensi secara keseluruhan 10 x lipat lebih jarang pada tahun 2002 dibandingkan 15 tahun sebelumnya. 5
Ekstravasasi berhubungan dengan 0,01%- 6,5% dari kejadian efek samping yang tidak diinginkan, mengikuti pengobatan neoplasma. Data insidensi dari ekstravasasi bervariasi sangat lebar dalam literatur: antara 0,01% dan 11% yang dilaporkan untuk anak dan dewasa. Meskipun secara keseluruhan insidensinya cenderung mengalami penurunan, penelitian tentang kejadian ekstravasasi masih sangat kurang dengan kecurigaan banyaknya kasus yang tidak dilaporkan. 2

## ABSTRACT
Extravasation is a problem for patient receiving chemotherapy. This will cause pain, ulcer, necrosis and might be a permanent disability. Extravasation is a leakage of a fluid or medicine to the surrounding subcutaneous tissue of the vein or vascular, that may cause skin or tissue necrotic. There was a wide span of incidence data of extravasation on the literature, between 0,01% and 11% reported from child to adult. Management of extravasation was based on proper maintenance of the intravenous (IV) line and application of cold or warm compresses, plus the use of antidotes when available. Antidotes for extravasation that have been shown to be useful are sodium thiosulfate for nitrogen mustard, dimethylsulfoxide for anthracyclines and mitomycin, and hyaluronidase for the vinca alkaloids. New treatments include dexrazoxane, sargramostim, and hyperbaric oxygen for doxorubicin extravasations. In order to improve patient service quality and reduce morbidity, every medical staff handle cancer patient receiving chemotherapy should have sufficient knowledge about how to manage extravasation event.
Keyword: Extravasation, Chemotherapy, Dimethylsulfoxide, Hyaluronidase
Correspondence: Nur Nubli Julian Parade. Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 6-8 Surabaya 60286. E-mail: nurnublijulianparade@gmail.com

## Manajemen Ektravasasi Kemoterapi

## Nur Nubli Julian Parade, Isnu Pradjoko
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

## Faktor Risiko
Identifikasi dari faktor-faktor potensial yang dapat mengakibatkan kejadian ekstravasasi penting dilakukan untuk meminimalkan risiko pada beberapa orang pasien. Ekstravasasi bisa terjadi karena beberapa faktor, diantaranya adalah dari segi fisiologi vena, farmakologi obat, fisiologi tubuh, radiologis dan mekanis  (Tabel 1).

## Jenis Obat Kemoterapi
Kebanyakan obat kemoterapi tidak bersifat vesicants (ulserogenik), namun bila kurang hati-hati bisa saja terjadi ekstravasasi atau cairan ke jaringan subkutan. Berdasarkan potensi agen/obat yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan dibagi atas jenis vesicant , iritan, dan non- vesicant (Tabel 2). 7 1. Obat vesicant Mempunyai kemampuan untuk menyebabkan pembentukan lepuh atau lecet dan atau menyebabkan kerusakan jaringan.
2. Obat iritan Dapat menimbulkan rasa sakit pada posisi injeksi atau sepanjang vena, dengan atau tidak menimbulkan reaksi inflamasi. Beberapa obat mempunyai potensi dapat menyebabkan ulkus pada tissue/ jaringan karena banyaknya pajanan konsentrasi obat yang terpajan. Bila kurang hati-hati, dapat menyebabkan esktravasasi.

## 3. Obat non-vesicant
Bila terkena ekstravasasi, biasanya jarang menghasilkan reaksi akut atau nekrosis jaringan

## Manifestasi Klinis Kerusakan jaringan
Manifestasi gejala ekstravasasi kemoterapi sangat luas. Dapat sangat ringan dan dapat pula muncul sebagai nyeri terbakar akut dan pembengkakan di lokasi pemasangan infus sesuai jumlah dan konsentrasi obat yang mengalami ekstravasasi. Nyeri dan eritem, indurasi serta perubahan warna kulit secara progresif berkembang hari demi hari, hingga berminggu-minggu, dan mungkin meningkat hingga membentuk vesikel yang berujung pada nekrosis yang invasif dan destruktif pada struktur yang lebih dalam. Kerusakan dapat mencapai tendon, saraf dan persendian tergantung lokasi vena dimana terjadi ekstravasasi. 8

## Derajat keparahan ekstravasasi
Berdasarkan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) yang terbaru diterbitkan oleh The United Department of Health and Human Services, National Institute of Health, National Cancer Institue dan secara luas digunakan dalam berbagai penelitian, ekstravasasi  dibagi  menjadi  5  derajat  (Tabel  3),  mulai dari derajat 2, yang dimanifestasikan eritema dengan edema,  nyeri,  indurasi,  dan  flebitis  dan  derajat  5  yang mengarah sampai kematian (derajat 1 tidak ada keluhan). Tabel  3  menunjukkan  lima  penderajatan  ekstravasasi kemoterapi. 8
Tabel 1. Faktor Risiko Ekstravasasi 6 Tabel 2. Agent kemoterapi Vesicant, Iritant, dan non Vesicant 6
1.   Fisiologi vena
· Rapuh
· Kecil
· Sklerosis vena
· Ukuran pembuluh darah
· Aliran darah
2.   Farmakologi
· Durasi dan jumlah paparan jaringan pada kemoterapi
· Urutan masuknya obat
· Penggunaan obat-obatan yang menyebabkan perubahan status mental 3.      Fisiologi
· Sindrom vena kava superior
· Limfedema
· Neuropati perifer
· Plebitis
4.      Radiologis
· Recall phenomenon
· Riwayat iradiasi lokal sebelumnya
5.      Mekanis
· Teknik memasukkan jarum
· Multiple pungsi vena yang dijalani
· Teknik ahli
· Lokasi injeksi
DNA – Binding vesicant drugs Alkylating agent Mechloretamine Anthracyclines Doxorubicin, daunorubicin, epirubi- cin, idarubicin Anti tumor antibiotics Mytomycin, dactinomycin, mitoxan- trone
Non – DNA binding Vesicant drugs Vinca alkaloids Vinblastine,  vincristie,  vinorelbine, Paclitaxel Taxane Vindesinide Nonclassical alkylator Paclitaxel Amsacrine Irritant drugs Alkylating agents Carmustine, dacarbazine, ifosfamide Platinum analog Carboplatin, cisplatin, oxaliplatin Topoisomerase II inhibitor Teniposide, etoposide Anthracycline Liposomal doxorubicin Nonvesicant drugs Aldesleukin, L-asparaginase, cladrib- ine, cytarabine, liposomal dauno- rubicin, floxuridin, 5-fluorouracil, gemcitabine, irinotecan, methotrexate

## Manifestasi klinis
Ekstravasasi kemoterapi muncul dalam rentang gejala yang sangat luas dan dapat sangat ringan seperti rasa terbakar dan pembengkakan  pada lokasi infus. Gejala bergantung pada jumlah dan konsentrasi obat serta  jenis  obat  kemoterapi  yang  ekstravasasi  (Tabel 4)  .  Eritema  dan  nyeri,  indurasi  dan  perubahan    warna kulit berkembang seiring waktu dan mungkin akan menjadi vesikel. Terbentuknya blister atau nekrosis dapat menyebabkan  invasi dan kerusakan struktur yang lebih dalam (Gambar 1). 8 Pencegahan Menurut European Society for Medical Oncology ( ESMO)    dan European Oncology Nursing Society (EONS) guideline 5
1. Lokasi  insersi  :  identifikasi  dari  lokasi  insersi  yang paling sesuai harus dilakukan. Jika akses vena berulang kali menunjukkan kesulitan penempatan alat, akses vena sentral harus dipertimbangkan. Berikut ini adalah beberapa lokasi insersi:
a.  Vena besar di lengan bawah direkomendasikan untuk pemberian perifer.
b.  Insersi di persendian harus dihindari.
c.  Pergelangan tangan dan ekstremitas bawah tidak seharusnya digunakan.
d.  Vena di fosa antekubiti atau di dorsum tangan khususnya untuk obat obatan vesicant tidak direkomendasikan.
e.  Hindari insersi pada  lokasi limfedema yaitu pembengkakan pada lengan atau kaki karena gangguan pada sistem limfa.
f.  Insersi pada sisi yang dilakukan mastektomiMmasih dalam perdebatan/ kontroversi.
2. Kanula a.  Dilarang menggunakan Winged steel infusion device  (Butterfly  needle) untuk obat-obatan vesicant karena jarumnya dapat dengan mudah displaced atau menusuk dinding vena.
b. Seharusnya menggunakan kanul fleksibel.
c.  Untuk obat-obatan vesicant dengan durasi yang lebih  lama  (misalnya  12-24  jam)  akses  vena sentral sangat direkomendasikan.
3. Prosedur a.  Setelah kanulasi, periksa aliran darah. Lalu bilas dengan 10 ml larutan garan fisiologi dan periksa tanda ekstravasasi.
b.  Direkomendasikn flushing dengan 10-20 ml larutan garam fisiologi diantara masuknya obat- obatan berbeda.
c.  Aliran darah pada vena harus diperiksa sebelum pemberian o bat dan dicek secara teratur selama pemberian bolus.
Derajat ekstravasasi infus berdasarkan CTCAE 8
Tabel 3.
Tabel 4. Manifestasi klinis spesifik agen kemoterapi 7 Gambar 1. Luka Ekstravasasi 9 Derajat Keterangan
I - II Eritema dengan gejala yang berhubungan (edema, nyeri, indurasi, phlebitis)
III Ulserasi / nekrosis : kerusakan jaringan berat: indikasi intervensi operatif
IV Konsekuensi mengancam nyawa: indikasi intervensi segera V Kematian
Agen Penyebab Manifestasi klinis spesifik Mechlorethamine Phlebitis terjadi segera ketika ekstravasasi. Penyembuhannya buruk. Mitomycin C Gejala terkadang baru muncul setelah beberapa bulan kemudian pemakaian. Meskipun lesi kulit jarang berkembang kearah distal dari tempat suntikan, lesi dapat meluas selama beberapa minggu Anthracycline Biasanya menyebabkan sakit segera, lesi terbentuk perlahan selama beberapa minggu dan meluas secara lokal selama beberapa bulan mengingat fakta bahwa ada retensi jaringan yang panjang. Vinca alkaloid Kebanyakan berupa ulserasi yang nyeri dengan penyembuhan lambat dan parasthesia lokal Oxaliplatin Pembengkakan teraba diawal dengan nyeri pada palpasi, kemudian muncul lesi eritematosa yang nyeri dan dapat nekrotik.
d.  Lanjutkan monitoring dari lokasi insersi dan periksa secara teratur untuk memeriksa adanya gejala seperti pembengkakan, nyeri atau kemerahan di lokasi infus. Hal ini sangat direkomendasikan untuk semua obat-obatan.
e.  Dosis penggunaan bolus obat-obatan vesicant dapat diberikan secara bersamaan dengan infus cepat cairan intravena yang sesuai .

## Penatalaksanaan Ektravasasi Kemoterapi
Selama beberapa dekade terakhir berbagai modalitas manajemen ekstravasasi dilaksanakan secara empiris. Penelitian terandomisasi pada manusia untuk mengevaluasi modalitas manajemen ekstravasasi tidak dapat dilakukan karena alasan etik. Meskipun lesi ekstravasasi kecil dapat sembuh secara spontan, lesi yang lebih besar khususnya obat – obatan vesicant dapat dramatis dan berujung pada nekrosis jaringan yang memerlukan tindakan debridement dan berpotensi terjadi deformitas pada tubuh yang terkena.  Tatalaksana  harus  dimulai  secara  cepat. Strategi yang umum dilakukan adalah penghentian infus tanpa memindahkan jarum, dan aspirasi volume yang mengalami ekstravasasi tanpa tekanan. Kaki yang terkena harus diletakkan dalam posisi elevasi. Bergantung pada zatnya, kompres dingin atau hangat harus diaplikasikan dalam 48 jam pertama. Kompres kering hangat (44-50 °C) meningkatkan aliran darah dan diharapkan dapat membantu eliminasi obat tersebut. Kompres hangat dikombinasikan dengan hyaluronidase direkomendasikan untuk ekstravasasi vinca alkaloid . (2) Sebaliknya kompres dingin (0°C) akan menyebabkan vasokonstriksi, dengan konsekuensi penurunan kecepatan difusi dari zat yang mengalami ekstravasasi dijaringan, oleh karena itu meminimalkan area kerusakan jaringan. Kompres dingin dapat digunakan untuk liposoma daunorubicin, liposoma doxorubicin, amsacrine, cisplatin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin,mitomycin c dan mitoxantrone (Gambar 2). 2 Pemakaian kortikosteroid secara topikal maupun subkutan pada tatalaksana ekstravasasi belum dibuktikan dengan studi klinis yang memadai. Karena ekstravasasi dapat menyebabkan nyeri, pemberian terapi analgesik peroral seperti ibuprofen, Na diklofenak atau methamizol dapat membantu. Seperangkat alat manajemen ekstravasasi yang berisi instruksi treatment umum dan  formulir  dokumentasi  serta  peralatan  ( dimethyl sulphokside [DMSO] 99% , hyaluronidase, kompres – hangat  dingin)  harus  selalu  tersedia  untuk  pemakaian segera saat agen neoplastik diberikan. 2

## Manajemen Awal non Farmakologi
Sesegera mungkin saat pasien mengeluh nyeri atau pembengkakan, langkah pertama adalah mengganti cairan infus dengan menjaga kanul atau port needle di tempatnya diikuti aspirasi agen kemoterapi dan melepas kanul atau port needle . Aspirasi obat seringkali dilakukan dengan spuit 10 ml, secara perkutan, liposuction , simple sequeze maneuver , atau venestrasi bedah dan irigasi 1 0 Kateter kemudian dapat di singkirkan bila tidak ada anti-
dotum yang perlu dimasukkan pada lokasi ekstravasasi. Langkah berikutnya elevasi kaki yang terkena dan aplikasi pengaturan suhu baik kompres dingin maupun hangat. Elevasi kaki membantu penyerapan agen yang mengalami ekstravasasi dengan menurunkan tekanan hidrostatik kapiler, direkomendasikan dalam 24 – 48 jam pertama. Aplikasi thermal dilakukan sekitar 4 x sehari masing – masing 20 menit untuk 1-2 hari. Memberikan normal saline dengan kateter besar dapat melarutkan vesicant . 9 Mengambil foto area ekstravasasi dapat membantu follow-up proses penyembuhan, kompres dingin dapat digunakan untuk mengurangi nyeri dan inflamasi  lokal  melalui  mekanisme  vasokontriksi  dan mencegah penyebaran obat yang lebih jauh. Kompres dingin tidak boleh digunakan pada kasus ekstravasasi alkaloid vinca karena dapat menyebabkan kerusakan jaringan lebih lanjut ; kompres hangat dapat diaplikasikan pada kasus ekstravasasi alkaloid vinca  sehingga terjadi efek  vasodilatasi dan penyerapan obat di jaringan. 11 Manajemen farmakologis a. Dexrazoxane Hydrochloride Dexrazoxane adalah anggota famili bisdioksopiperazine dan merupakan antidotum ekstravasasi anthracycline intravena. Mekanisme kerjanya secara pasti belum diketahui namun diduga melalui 2 mekanisme dasar; menjadi analog dari iron chelatorethylenediaminetetraacetic acid yang dapat mengikat iron dan memisahkannya dari fromanthracycline sehingga mengurangi stress oksidatif akibat komplek ion besi dan antrhacycline 12; dan menginhibisi aktivitas katalitik topoisomerase II, target utama anthracycline . Dexrazoxane awalnya digunakan untuk menurunkan insidensi kardiomiopati akibat anthracycline pada pasien kanker payudara yang berespons pada doxorubicin dan membutuhkan terapi lanjutan setelah melebihi 300 mg/ m 2 . Dextrazoxane diberikan dalam infus selama 1 – 2 jam untuk 3 hari berturut – turut melalui vena kaliber besar di tungkai di sisi lain dari yang terkena. Dosis yang diberikan adalah 1000 mg/m 2 dalam 5 jam sejak ekstravasasi, 1000 mg/m 2 pada hari kedua dan 500 mg/m 2 pada hari ke 3 ekstravasasi. 13 Efikasi  Dexrazoxane  secara  keseluruhan adalah 98%. Pada kasus  ekstravasasi berat di kateter dinding dada, El saghir et al melaporkan keberhasilan penggunaan dexrazoxane untuk pengurangan nyeri seketika dan memperlambat nekrosis, disertai dengan infiltrasi  lokal  oleh  GMCSF  pada  tepi  lokasi  ulserasi untuk mempercepat penyembuhan luka dan mengurangi kebutuhan skin grafting . 14 Dua penelitian prospective pada pasien dengan ekstravasasi anthracycline dipublikasikan pada 2007 oleh Mouridsen et al. Dexrazosane diberikan dalam 6 jam dan diulangi pada jam 24 dan 48. Efikasinya tercatat pada 53 dari 54 pasien ( 98,2%) dan hanya 1 orang pasien yang memerlukan debridement .  Toksisitasnya dapat diatasi termasuk peningkatan liver enzim dan neutropenia yang mungkin juga disebabkan kemoterapi itu sendiri. Penggunaan dexrazosane sebagai antidotum ekstravasasi anthracycline saat ini direkomendasikan oleh NCCN, EONS, ONS, ASCO, direkomendasi dengan level III B . 5
b. Hyaluronidase
Merupakan enzim yang mendegradasi asam hyal-
uronat di jaringan dan dapat meningkatkan difusi agen yang mengalami ekstravasasi. Dosis yang diberikan ada- lah 100-150 IU hyaluronidase secara subkutan   diberikan sebanyak 0,25 ml di area ekstravasasi. Digunakan untuk ekstravasasi kemoterapi alkaloid vinca, etoposide, tax- anes direkomendasi dengan level V-C 5
c. Dimethylsulfokside (DMSO)
Merupakan organosulfat solvent yang diaplikasikan secara topikal untuk meningkatkan arbsorpsi zat yang mengalami ekstravasasi. DMSO juga memiliki free- radikal scavenging properties . 10 Pada sebuah studi prospektif pasien dengan ekstravasasi anthracycline DMSO 99% diberikan 2 x sehari selama 14 hari dan tidak ada ulcer yang ditemukan. Pada studi prospektif yang lain oleh Bertelli et al 17 dari total 122 pasien yang mengalami ekstravasasi doxorubicin, epirubicin , mytomicin, mitoxantrone, cisplatin, carboplatin, ifosfamide atau fluorourasil hanya 1 pasien yang menderita ulcerasi. DMSO tersedia dalam bentuk solvent , dan pipet tetes diaplikasikan di atas kulit yang terkena. Penggunaanya secara topikal dalam konsentrasi 99%, 4 tetes per 10 cm 3 hingga 2 kali lipat ukuran area ekstravasasi. Pada kasus ekstravasasi antrhacycline kombinasi DMSO dan kompres dingin sering kali digunakan sebagai terapi awal untuk ekstravasasi minor anthracycline khususnya jika dexrazosane tidak tersedia. 10,16 Pengobatan dengan DMSO umumnya ditolerasi dengan baik. Salah satu efek sampingnya adalah rasa terbakar di regio lokal ringan dan bau nafas. Penggunaan topical DMSO (99%) sebagai anti-dotum ekstravasasi anthracycline dan mytomicin c direkomendasikan dengan level IV B
d. Sodium Thiosulfate Merupakan antidotum yang direkomendasikan untuk ekstravasasi mechlorethamine (nitrogen mustard). Sebuah penelitian yang dilaksanakan oleh Doellman et al menunjukkan bahwa penggunaan sodium thiosulfate berhubungan dengan peningkatan waktu penyembuhan secara  signifikan  pada  63  pasien  dengan  cedera  akibat ekstravasasi kemoterapi doxorubicin, epirubicin , vinblastine dan mitomycin c . 9 Umumnya diberikan secara injeksi lokal subkutan dalam larutan 2 ml dengan konsentrasi 0.17 mol/L. Penggunaan sodium thiosulfate sebagai antidotum ekstravasasi mechlorethamine direkomendasi dengan level VC 5

## Percepatan Penyembuhan Luka
Injeksi lokal kortikosteroid diduga dapat mempercepat penyembuhan luka dan mencegah pembentukan ulkus. Penelitian pada binatang secara invitro menunjukkan tidak nampak adanya pencegahan pembentukan ulkus setelah injeksi kortikosteroid namun dilaporkan memiliki manfaat klinis untuk mencegah pembentukan ulkus jika digunakan pada manusia. Telah dilaporkan penyembuhan luka setelah penggunaan kortikosteroid lokal yang tergantung pada jumlah sel inflamasi  pada  lokasi  ekstravasasi.  Injeksi  lokal  GM- CSF,  yang  merupakan growth factor glicoprotein dilaporkan bermanfaat untuk penyembuhan luka pada kasus ekstravasasi doxorubicin. Mekanismenya diyakini melalui stimulasi komponen seluler seperti fibroblast dan
sel endotel. Injeksi lokal normal saline juga disebutkan bermanfaat untuk mencegah terjadinya pembentukan ulkus setelah ekstravasasi. 17
Pembedahan dan Skin Grafting Indikasi pembedahan pada ekstravasasi kemoterapi termasuk untuk full-thickness skin necrosis , ulkus kronis dan nyeri persisten. Penting untuk menyingkirkan semua jaringan nekrotik hingga terjadi perdarahan dan hanya jaringan yang sehat yang tertinggal sebelum penutupan luka. Untuk memastikan eksisi komplit, beberapa ahli bedah menggunakan injeksi fluorescent intra operatif untuk mendeteksi doxorubicin HCl di jaringan. Diikuti tindakan immediate atau d elayed surgical reconstruction dan skin grafting 8 Ekstravasasi pada kondisi terpasang Central Venous Access Device (CVAD)
Kasus ekstravasasi pada pasien dengan kateter vena sentral/ CVAD sangat jarang, dilaporkan di 0,24% kasus. 5 Ekstravasasi dapat terjadi di jaringan subkutan di dinding dada atau leher atau di mediastinum. Dokter dan perawat harus memastikan bahwa jarum infus terpasang dengan benar di port- nya. Pada kasus ekstravasasi di jaringan subkutan, infus harus dihentikan segera seketika pasien mengeluh nyeri atau pembengkakan. Manajemen farmakologis, termasuk penggunaan dexrazosane untuk ekstravasasi anthracycline harus dipertimbangkan sebagaimana  disebutkan  sebelumnya.  Terdapat  laporan manfaat pelepasan CVAD bersamaan dengan subcutaneus washout procedure jika terdeteksi ekstravasasi, untuk membantu meminimalkan pajanan jaringan terhadap agen yang terekstravasasi dan risiko nekrosis jaringan. Pada kasus ekstravasasi di mediastinum, tindakan menurut guideline ESMO adalah penghentian infus, penggunaan dexrazosane untuk kasus antrhacyclines dan mempertimbangkan prosedur drainase bedah untuk cairan yang tersisa, serta pemberian antibiotik, steroid dan analgesik untuk mengontrol gejala mediastinitis dan pleuritis. 1
Metode Eksperimental Non-Farmakologis a. Negative pressure wound healing
Juga disebut Vacuum Assisted Closure (VAC). Metode ini memberikan tekanan negatif pada luka, membantu aspirasi vesicant yang mengalami ekstravasasi, dan memperbaiki jaringan sekitarnya. Hanya sedikit laporan tentang penggunaan negative pressure wound healing (NPWH) untuk ekstravasasi vesican. Lucchina et al 20 melaporkan sebuah kasus penggunaan VAC dressing untuk ekstravasasi kemoterapi vinorelbine sebagai tambahan pada hyaluronidase dan DMSO memberikan hasil yang baik terhadap penyembuhan luka. Pada sebuah penelitian pada binatang yang dilakukan oleh Evren et al 21 pada kelinci yang mengalami ekstravasasi doxorubicin ditemukan area ekstravasasi lebih kecil pada subyek yang menerima  NPWH,  namun  tidak  ada  perbedaan  secara histologis dibandingkan dengan kontrol.
b. Terapi Oksigen Hiperbarik Definisi Terapi Oksigen Hiperbarik (HBO) menurut Undersea and Hyperbaric Medical Society adalah
pernapasan dengan oksigen 100% secara intermiten di ruangan yang t leekanannya lebih besar daripada tekanan atmosfer . HBO dipercaya mampu meningkatkan produksi radikal bebas oksigen dan karena itu dapat membantu penyembuhan luka akibat ekstravasasi. Pada sebuah penelitian binatang dilakukan oleh Actas et al pada tikus Wistal  albino  untuk  ektravasasi adriamycin didapatkan penyembuhan komplit pada 16 dari 36 binatang pada kelompok HBO dan tidak ada penyembuhan komplit pada kelompok kontrol. 2

## Penggunaan Nanopartikel Sintesis Biologis
Dewasa ini pengembangan agen kemoterapi terkorporasi dengan nano partikel sintesis biologis dianggap memiliki toksisitas yang lebih rendah untuk jaringan sekitarnya. Nano drugs adalah kombinasi dari molekul kemoterapi dengan carrier nanopartikel termasuk liposome, polimer dan micele . Molekul kemoterapi yang sejauh ini digunakan untuk sintesis nano partikel meliputi cisplatin,  carboplatin,  doxorubicin,  5-fluorouracil, paxlitacil, vinblastin dan etoposide . Sebagai contoh
Gambar. 2 Panduan manajement ekstravasasi kemoterapi 24
penggunaan bentuk liposomal agen kemoterapi seperti doxorubicin berhubungan dengan penurunan kapasitas difusi obat sehingga memiliki toksisitas yang lebih ringan pada jaringan sekitarnya. 23

## RINGKASAN
Kejadian ekstravasasi kemoterapi merupakan salah satu risiko dari setiap tindakan kemoterapi yang wajib dipahami baik oleh tenaga kesehatan maupun pasien. Agar dapat ditatalaksana dengan baik, kejadian ekstravasasi kemoterapi harus diantisipasi dengan baik melalui edukasi pasien dan keluarga, program pelatihan untuk tenaga medis, penyediaan perlengkapan dan obat- obatan manajemen ekstravasasi yang lengkap, dan manajemen lanjutan yang memadai. Semua upaya ini hendaknya dilengkapi dengan pencatatan dan evaluasi yang teliti untuk perkembangan penelitian di masa depan.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Markwick A. Extravasation Guidelines for Practice in Paediatric Wards. 2002. 1-7 p.
2.   Unseld  M,  Thallinger  C.  ESMO  HANDBOOK  OF ONCOLOGICAL  EMERGENCIES.  2nd  ed.  Pulla,  Mariano Provencio Medical Oncology Department, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid S, editor. 2016. 58 p.
3. Hasting  C.  Treatment  of  chemoterapy  extravasations.  Hema tology/Oncology Handbook, St. Louis: Mosby; 2002. 197-198 p.
4.   Dougherty.  Intravenous  management.  The  Royal  Marsden Hospital Handbook of Cancer Chemotherapy, editor. 2005. 93-107 p.
5.   Fidalgo  JAP,  Fabregat  LG,  Cervantes  A,  Margulies  A,  Vidall C,  Roila  F,  et  al.  clinical  practice  guidelines  Management  of chemotherapy  extravasation :  ESMO  –  EONS  Clinical  Practice Guidelines † clinical practice guidelines. 2012;23(Supplement 7).
6.   Goolsby T V., Lombardo FA. Extravasation of chemotherapeutic agents: Prevention and treatment. Semin Oncol. 2006;33(1):139– 43.
7.   Ener RA, Meglathery SB, Styler M. Extravasation of systemic hemato-oncological therapies. Vol. 15, Annals of Oncology. 2004. p. 858–62.
8.   Kreidieh FY, Moukadem HA, El Saghir NS. Overview, prevention and  management  of  chemotherapy  extravasation.  World  J Clin  Oncol  [Internet].  2016;7(1):87–97.  Available  from:http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26862492%5Cnhttp://www.
pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=PMC4734939
9.   Rosdiana N. Tata Laksana Ekstravasasi Karena Pemakaian Kemoterapi. Indonesian Journal of Cancer Vol. III, No. 2. 2009: 67-70.
10.  Cassagnol  m  M  bride  a.  Management  of  Chemotherapy Extravasation. Us pharm. 2009;3–11.
11.  St  Luke’s  Cancer  Alliance  N.  Guidelines  for  Prevention  and Management of Chemotherapy Extravasation. 2014. 1-18 p.
12.  Jordan K, Behlendorf T, Mueller F SH. Anthracycline extravasation injuries: management with dexrazoxane. Ther Clin Risk Manag. 2009;361–6.
13.  Schrijvers DL. Extravasation: a dreaded complication of chemotherapy. Ann Onco. 2003;
14.  El-Saghir N, Otrock Z, Mufarrij A, Abou-Mourad Y, Salem Z, Shamseddine A AJ. Dexrazoxane for anthracycline extravasation and  GM-CSF  for  skin  ulceration  and  wound  healing.  Lancet Oncol. 2004;5:320–1.
15.  Bertelli G, Gozza A, Forno GB, Vidili MG, Silvestro S, Venturini  M,  Del  Mastro  L,  Garrone  O,  Rosso  R  DD.  Topical dimethylsulfoxide for the prevention of soft tissue injury after extravasation of vesicant cytotoxic drugs: a prospective clinical study. J Clin Oncol. 1995;
16.  Conde-Estévez D MAJ. Treatment of anthracycline extravasations using dexrazoxane. Clin Transl Oncol. 2014;6:11–7.
17.  Hong  WK,  Bast  RC,  Hait  WN,  Kufe  DW,  Pollock  RE, Weichselbaum RR, Holland JF IE. Cancer Medicine. PMPH USA ltd. 2010. p. vol 8.
18.  Al-Benna S, O’Boyle C HJ. Extravasation injuries in adults. ISRN Dermatol. 2013;
19.  Haslik  W,  Hacker  S,  Felberbauer  FX,  Thallinger  C,  Bartsch R,  Kornauth  C,  et  al.  Port-a-Cath??  extravasation  of vesicant cytotoxics: Surgical options for a rare complication of cancer chemotherapy. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):378–85.
20.  Lucchina S FC. Surgical vacuum-assisted closure for treatment of vinorelbine extravasation. Chin J Traumatol. 2009;12: 247-249.
21.  Isci E, Canter HI, Dadaci M, Atilla P, Cakar AN, Kecik A. The efficacy of negative pressure wound therapy on chemotherapeutic extravasation ulcers: An experimental study. Indian J Plast Surg. 2014;47(3):394–400.
22.  Gill  AL,  Bell  CNA.  Hyperbaric  oxygen:  Its  uses,  mechanisms of action and outcomes. Vol. 97, QJM - Monthly Journal of the Association of Physicians. 2004. p. 385–95.
23.  Ali I, Rahis-Uddin, Salim K, Rather M a, Wani W a, Haque A. Advances  in  nano  drugs  for  cancer  chemotherapy.  Curr  Cancer Drug Targets. 2011;11(2):135–46.
24.  Control  D.  Guidelines  for  the  Management  of  Extravasation. 2016;1–11.