Tinjauan Terkini Hemofilia A yang Didapat : Aspek Diagnosis dan Manajemen
Ibnu Purwanto 1
1. Divisi  Hematologi-Onkologi  Medik,  Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam,  Universitas Gadjah Mada
Korespondensi : ibnupurwanto@ugm.ac.id

## ABSTRAK
Hemofilia  A  yang  didapat  adalah  penyakit  yang  jarang  terdiagnosis  dan  seringkali  salah terdiagnosis namun berpotensi menyebabkan perdarahan yang mengancam nyawa. Penyakit autoimun  akibat  pembentukan  autoantibodi  (inhibitor)  terhadap  FVIII  ini  hampir setengahnya  memiliki  gangguan  lain  yang  mendasari.  Pemanjangan activated  partial thromboplastin time , mixing test yang tidak terkoreksi, rendahnya aktivitas FVIII, dan bukti inhibitor  FVIII  mendukung  penegakan  diagnosis  Hemofilia  A  yang  didapat.  Rintangan dalam  manajemen  pasien  dimulai  dari  penegakan  diagnosis  hingga  penentuan  terapi,  baik terapi hemostatik, imunosupresi, serta pengobatan penyakit penyerta. Pemilihan terapi serta pengendalian  terhadap  efek  samping  dari  pengobatan  memerlukan  perhatian  khusus  agar tercapai hemostasis dan remisi yang bertahan lama.
Kata Kunci : hemofilia A yang didapat, diagnosis, manajemen

## ABSTRACT
Acquired  Hemophilia  A  can  potentially  cause  life-threatening  conditions  due  to  profuse bleeding, but this autoimmune disease is mostly underdiagnosed. Hemophilia A occurs due to the development of an antibody against FVIII, moreover up to half of these cases have underlying  conditions.  Prolonged  activated  partial  thromboplastin  time,  uncorrected mixing  test,  low  FVIII  activity,  and  detection  of  FVIII  inhibitors  support  the  diagnosis  of acquired  Hemophilia  A.  However,  several  challenges  lay  within  patients’  management strategy,  such  as  diagnosis  workup  and  therapeutical  choices.  Treatment  for  acquired hemophilia  A  encompasses  hemostatic  therapy,  immunosuppression,  and  treatment  of underlying disease. Moreover, therapeutical choice and side effects control require special consideration to achieve hemostasis and durable remission
Keywords : AHA- Aquired Hemophilia A, diagnosis, management

## PENDAHULUAN
Hemofilia  A  yang  didapat  ( Acquired Hemophilia  A /  AHA)  adalah  suatu  penyakit gangguan  koagulasi  langka  yang  disebabkan oleh  autoantibodi  atau  inhibitor  terhadap faktor VIII (FVIII). 1 Berbeda dengan hemofilia  klasik  dimana  gangguan  koagulasi disebabkan  oleh  defisiensi  dari  faktor  VIII atau  faktor  IX  karena  kelainan  pada kromosom  X  yang  diturunkan  secara resesif. 2
Pada AHA, inhibitor FVIII dapat
menginaktivasi  FVIII  secara  komplit  maupun inkomplit  yang  menyebabkan  manifestasi perdarahan  signifikan  pada  penderitanya. 3
Seluruh  faktor  koagulasi  dapat  memiliki inhibitor,  namun  yang  paling  sering  diamati adalah inhibitor terhadap FVIII. 4

## EPIDEMIOLOGI
Berdasarkan  studi  kohort  di  Inggris, insidensi  AHA  diperkirakan  mencapai  1,48/1 juta  penduduk/  tahun  dengan  peningkatan insidensi  terjadi  seiring  bertambahnya  usia yaitu 0,045/ 1 juta penduduk/ tahun untuk usia 1-16  tahun  hingga  14,66/  1  juta  penduduk/ tahun  untuk  usia  >85  tahun. 5 Berdasarkan European  Acquired  Haemophilia  Registry (EACH2)  tingkat  kejadian  AHA  meningkat seiring  bertambahnya  usia  dan  lebih  banyak ditemukan  pada  pria  dibandingkan  wanita, namun  pada  wanita  usia  reproduktif  (20-40 tahun)  terdapat  peningkatan  angka  kejadian dikarenakan  faktor  kehamilan. 6 Kebanyakan dari  kasus  AHA  bersifat  idiopatik  (51,9  – 67%), namun terdapat beberapa penyakit yang diketahui  dapat  mencetuskan  AHA,  yakni: kehamilan  (3,4  –  8,4%),  keganasan  (11,8  – 20%),  autoimun  (11,6  –  20%),  obat  (3,4%), penyakit  kulit  (1,4%),  dan  infeksi  (3,8%). 6-8
Hingga  saat  ini  belum  terdapat  data epidemiologis dari AHA di Indonesia.

## PATOFISIOLOGI
Pada AHA, autoantibodi
imunoglobulin  G  (IgG)  terproduksi  secara spontan  dan  mengincar  FVIII  endogen. 9 Hal ini  berbeda  dengan  hemofilia  kongenital dimana  inhibitor  timbul  akibat  respon  dari terapi  pengganti  FVIII  atau  FVIII  eksogen. 10
Timbulnya
hemofilia yang didapat
dipengaruhi oleh banyak faktor gabungan dari kerentanan  gen-gen  serta  faktor  lingkungan yang  belum  sepenuhnya  dipahami. 11, 12
Kombinasi dari faktor-faktor tersebut ditambah  penuaan  sistem  imun  pada  usia lanjut  menyebabkan  kerusakan  toleransi sistem imun dan berdampak pada
terbentuknya
terbentuknya autoantibodi FVIII. 11 FVIII  adalah  glikoprotein  yang tersintesis  sebagai  protein  prekursor  330-kDa dengan  struktur  domain  A1-a1-A2-a2-B-a3- A3-C1-C2. 13 Dalam  kondisi  normal  FVIII bekerja dengan von Willendrand factor (vWF)
dalam  jalur  intrinsik  koagulasi  darah  untuk meningkatkan  konversi  FX  menjadi  FXa bersama  dengan  FIXa,  ion  kalisum,  dan fosfolipid. 3 Kebanyakan inhibitor FVIII berikatan  pada  domain  A2,  A3  atau  C2. 14,  15
Antibodi  anti  C2  mennghalangi  ikatan  FVIII dengan  fosfolipid  dan vWF  sedangkan antibodi  terhadap  A2  dan  A3  mengganggu ikatan FVIII dengan FX dan FIXa. 16

## MANIFESTASI KLINIS
Pasien biasanya datang dengan keluhan  perdarahan  tanpa  riwayat  perdarahan baik  personal  maupun  keluarga  sebelumnya. 1 Perdarahan  pada  pasien  AHA  bervariasi tingkat keparahannya, dari perdarahan ringan, mengancam anggota gerak hingga mengancam  jiwa. 17 Berdasarkan  EACH2
94,6% pasien datang dengan keluhan perdarahan,  77,4%  secara  spontan,  8,4% akibat  trauma,  8,2%  akibat  pembedahan,  dan 3,6%  pada  peripartum.  Sebanyak  70,3% pasien  AHA  dengan  perdarahan  mengalami perdarahan  yang  berat  yaitu  Hb  <8  g/dL  atau penurunan Hb >2 g/dL. 6 Persentase yang lebih rendah dikemukakan oleh GTH yaitu sebanyak  51%  dan  kejadian  perdarahan  berat menurun  setelah  pemberian  terapi  awal hingga  mencapai  33%. 7 Perdarahan  paling sering dijumpai pada subkutan (27,1 – 53,2%) dan  di  otot  skeletal  (43%),  diikuti  oleh  kulit (30%)  dan  mukosa  (9  –  31,6%). 6-8 Menariknya,  hemarthrosis  jarang  terjadi  pada pasien  AHA  (<  5%),  berbeda  dengan presentasi klinis pada hemofilia kongenital. 6,  8
Perdarahan di otot ekstremitas dapat menyebabkan  kerusakan  yang  ireversibel akibat sindrom kompartemen. 18

## DIAGNOSIS
Pemeriksaan  penunjang  awal  yang dapat  dilakukan  yaitu  pemeriksaan activated partial  thromboplastin  time (aPTT)  dan prothrombin  time (PT)  dengan  hasil  yang tipikal  berupa  pemanjangan  aPTT  disertai
dengan  PT  yang  normal. 19 Akan  tetapi, pemanjangan  aPTT  dengan  PT  normal  juga didapatkan  pada  defisiensi  kongenital  faktor VIII,  IX,  XI,  dan  XII  serta  dapat  juga disebabkan  oleh  antikoagulan  lupus. 20 Untuk membedakan  antara  inhibitor  dan  defisiensi faktor  koagulasi,  digunakan mixing  test atau aPTT subtitusi dengan plasma normal. Plasma pasien  dicampur  dengan  plasma  normal dengan  rasio  1:1.  Bila  plasma  pasien mengalami  pemanjangan  aPTT  sekunder akibat  defisiensi  faktor  pembekuan  maka plasma normal akan menyediakan faktor yang hilang sehingga aPTT akan terkoreksi menjadi normal.  Namun  pada  pasien  dengan  inhibitor FVIII  maka  FVIII  pada  plasma  normal  juga akan  terinhibisi  dan  aPTT  tidak  akan membaik.  Kegagalan  plasma  normal  dalam mengoreksi  aPTT  lebih  dari  50%  dianggap sebagai  adanya  inhibitor. 1,  20 Interaksi  antara antibodi  dengan  FVIII  bergantung  kepada waktu  dan  suhu  sehingga  perlu  dilakukan inkubasi  pada  suhu  37 o C  selama  2  jam  atau lebih  untuk  meningkatkan  sensitifitas  pada kondisi  titer  inhibitor  rendah. 21,  22 Karena rendahnya  standarisasi  pada  pemeriksaan mixing  test maka  pemeriksaan  ini  tidak  dapat mengeksklusi  diagnosis  AHA  dan  dilakukan apabila  pemeriksaan  aktivitas  FVIII  tidak segera  tersedia. 23 Pada  tahap  ini  perlu disingkirkan kemungkinan adanya antikoagulan  lupus,  inhibisi  oleh  heparin, serta acquired von willenbrand syndrome . 20, 24
Tahap selanjutnya adalah pengukuran aktifitas FVIII.  Berdasarkan  EACH2  dan  GTH  yang masuk  dalam  kriteria  inklusi  AHA  yaitu aktivitas  plasma  FVIII  <50  U/dL, 6,  25 namun biasanya  penurunan  mencapai  <5  U/dL. 26
Apabila didapatkan penurunan aktifitas FVIII, dilakukan  pemeriksaan  kekuatan  inhibitor FVIII  dengan Bethesda  assay maupun  anti- FVIII enzyme-linked  immunosorbent  assay (ELISA). 23, 24 Inhibitor  dikatakan  positif apabila  didapatkan  inhibitor  FVIII  >  0,6 Bethesda  unit  (BU)/mL. 25 Antibodi  pada AHA  memiliki  kinetika  tipe  II  yang
menginaktivasi  FVIII  secara  cepat  dan  non linear  sehingga  FVIII  masih  dapat  ditemukan in vitro sekalipun titer inhibitor tinggi. Hal ini juga  menyebabkan  aktivitas  FVIII  maupun titer  antibodi  tidak  dapat  digunakan  sebagai prediktor keparahan penyakit. 5, 20

## TATALAKSANA
Tatalaksana  pasien  AHA  sebaiknya dilakukan oleh ahli hematologi yang berpengalaman dalam menangani permasalahan gangguan koagulasi dan idealnya  pada  rumah  sakit  dengan  fasilitas agen hemostatik serta pemeriksaan FVIII. 23,  27
Prinsip  dalam  tatalaksana  AHA  antara  lain mengontrol dan mencegah perdarahan; eradikasi  inhibitor;  serta  tatalaksana  penyakit yang mendasari. 27
Terapi hemostatik yang dapat
digunakan  antara  lain recombinant  porcine
FVIII (rpFVIII), activated prothrombin
complex  concentrate (aPCC), recombinant activated FVII  (rFVIIa), human FVIII (hFVIII),  desmopressin,  dan  antifibrinolitik. Human FVIII  dan  rpFVIII  berperan  sebagai terapi pengganti, sedangkan aPCC dan rFVIIa sebagai  terapi  jalur  pintas. 28 Terapi  lini pertama  yang  dipilih  adalah  rpFVIII,  rFVIIa, dan  aPCC,  sedangkan  hFVIII  lebih  jarang digunakan karena memiliki efikasi yang lebih rendah  dan  tidak  efektif  pada  kondisi  titer inhibitor  >5  BU. 18,  23,  27 Sekalipun  kontrol perdarahan  akut  merupakan  prioritas,  perlu diketahui  bahwa  setiap  pemberian  terapi hemostatik  berkaitan  dengan  risiko  kejadian trombotik. 23, 29
Eradikasi  inhibitor  dengan  terapi imunosupresi  bertujuan  untuk  mengurangi risiko perdarahan dengan mempercepat tercapainya  remisi  dan  sebaiknya  diberikan pada setiap pasien AHA dewasa. 18, 27, 30 Terapi imunosupresi  yang  umumnya  digunakan antara  lain  kortikosteroid,  siklofosfamid, rituximab. 23 Beberapa  pilihan  lain  yang  dapat dipertimbangkan
yaitu azathioprine,
siklosporin, intravenous immunoglobulin (IVIG),  vinkristin,  2-chlorodeoxyadenosine (2-CDA), dan mikofenolat mofetil (MMF). 28
Sebagai  lini  pertama  dapat  digunakan kortikosteroid tunggal atau kombinasi kortikosteroid  dengan  siklofosfamid.  Lini kedua  yaitu  rituximab,  diberikan  apabila  lini pertama  gagal  atau  terdapat  kontraindikasi terhadap  lini  pertama. 23 Efek  samping  yang
perlu dipertimbangkan yaitu efek mielosupresi dan  infeksi. 28 Tidak  seluruh  pasien  AHA memerlukan  terapi  hemostatik.  Sebanyak  30- 34% pasien tidak mendapatkan terapi hemostatik karena tidak mengeluhkan perdarahan atau mengalami perdarahan subkutan  yang  tidak  berat  namun  tetap mendapatkan  terapi  terkait  penyakit  yang mendasari. 5, 17
Gambar 1. Alur Pendekatan Diagnosis Pada Pasien Dengan Kecurigaan Hemofilia yang Didapat 23
Tabel 1. Terapi hemostatik pada AHA 28 Obat Posologi rFVIIa ≥ 90 mcg/kg IV setiap 2-3 jam sampai hemostasis tercapai dengan pemanjangan interval dosis 4-6 – 12-24 jam rpFVIII Bila tidak didapatkan anti-rpFVIII : dosis inisial 50-100 U/kg, penentuan dosis selanjutnya tergantung respon klinis dan aktifitas FVIII Bila  terdapat  anti-rpFVIII  :  dosis  inisial  200  U/kg  pada  perdarahan  berat  atau 50-100  U/kg  pada  perdarahan  yang  lebih  ringan,  penentuan  dosis  selanjutnya tergantung respon klinis aktifitas FVIII aPCC 50-100 U/kg IV setiap 8-12 jam (maksimum 200 U/kg/hari) hFVIII 50-100  U/kg  IV  setiap  8-12  jam  atau  diberikan  infus  kontinu  dengan  kontrol aktifitas FVIII Desmopresin 0,3-0,4  mg/kg  (dalam  100  mL  NaCl  0,9%)  diberikan  selama  30  menit,  dapat diulangi bila perlu setiap 24 jam dengan kontrol aktifitas FVIII Asam traneksamat 1 g setiap 8 jam per oral atau IV
Terapi jalur pintas dapat
meningkatkan  hemostasis  pada  pasien  AHA dengan efikasi yang tinggi, namun hingga saat ini  pemantauan  hanya  bisa  dilakukan  secara klinis  karena  belum  didapatkan  pemantauan secara  laboratorium.  Kekurangan  lain  dari obat  golongan  ini  adalah  biaya  yang  mahal serta  risiko  tromboemboli. 31 rFVIIa  sebagai terapi jalur pintas bekerja melalui aktivasi FX, baik  melalui  ikatan  dengan tissue  factor (TF) ataupun  langsung  dipermukaan  trombosit yang  teraktivasi,  dan  memicu  pembentukan thrombin  tanpa  FVIII. 32 Tissue  factor adalah glikoprotein terikat membran yang
diekspresikan  sel  pada  subendotel. 33 Waktu paruh  rFVIIa  pendek  sehingga  obat  ini diberikan setiap 2-3 jam dan modifikasi dosis atau  interval  dilakukan  berdasarkan  respon klinis. Berdasarkan sebuah tinjauan sistematis, efikasi  rFVIIa  mencapai  >90%  dengan kejadian  kardiovaskular  dan  tromboemboli  0- 2,9%. 34 EACH2  melaporkan  5  kasus  (2,9%) kejadian  trombosis  dari  174  kasus  terkait penggunaan  rFVIIa. 17 Dua  penelitian  yang melaporkan kematian terkait pemberian rFVIIa  berasal  dari  Jepang  sebanyak  4  kasus (3%)  dan GTH sebanyak 3 kasus (4,9%). 34, 35 Activated Prothrombin Complex
Concentrate merupakan  konsentrat  plasma turunan  fraksi  protein  yang  dihasilkan  dari pemisahan cryoprecipitate yang  mengandung faktor pembekuan yang terdiri dari FVII yang teraktivasi  serta  FII,  FIX,  dan  FX  yang  tidak teraktivasi. 36 Komponen-komponen  tersebut bekerja melalui kompleks protrombinase yang mengkonversi  protrombin  menjadi  thrombin dan  memicu  terjadinya  koagulasi  tanpa keberadaan FVIII atau FVIIIa. 37 Efikasi aPCC sebagai  terapi  lini  pertama  bila  dibandingkan dengan  rFVIIa  tidak  jauh  berbeda  dengan kontrol  perdahan  mencapai  >90%. 17,  38 Pada sebuah studi retrospektif, APCC menunjukkan kejadian  trombotik  termasuk  infark  miokard dan trombosis vena kebanyakan hanya terjadi pada  pasien  dengan  faktor  risiko  tambahan. 39 Berdasarkan register EACH2 kejadian
trombotik pada pemberian APCC terjadi pada 3  (4,8%)  dari  63    pasien. 17 Kejadian disseminated intravascular coagulation (DIC) terjadi pada pemberian APCC >200
U/kg/hari. 40 Konsentrat  FVIII  dari  spesies  yang berbeda memiliki rangkaian asam amino yang berbeda dengan manusia. Hal ini menyebabkan  autoantibodi  tidak  bisa  atau lebih  sulit  berikatan  dan  menginhibisi  FVIII yang  digunakan  sebagai  terapi  pengganti kecuali  bila  terjadi  reaksi  silang  antara autoantibodi  dengan  rpFVIII. 31 Sebelum pemberian rpFVIII, perlu dilakukan pemeriksaan  titer  inhibitor porcine FVIII.
Pemeriksaan dilakukan dengan metode
Bethesda  assay dengan  rpFVIII  sebagai substrat. 23 Titer  antiporcine  berpengaruh terhadap  penentuan  dosis  rpFVIII 18 dan  pada sebuah  penelitiaan  klinis,  pasien  dengan  titer antiporcine  >20  BU  tidak  dapat  diberikan rpFVIII. 41 Reaksi  silang  inhibitor  perlu dipertimbangkan  dalam  penentuan  terapi pasien  AHA  karena  sering  terjadi  terutama pada  pasien  dengan  titer  anti  FVIII  >100 BU/mL. 42
Rekomendasi internasional AHA 2009  menyarankan  penggunaan  hFVIII  atau desmopresin  hanya  apabila  terapi  jalur  pintas tidak tersedia. 30 Berdasarkan register EACH2, pasien  yang  mendapatkan  hFVIII  atau desmopresin memiliki kadar awal FVIII yang lebih  tinggi,  titer  inhibitor  yang  lebih  rendah, perdarahan yang lebih sedikit, dan mendapatkan  asam  tranexamat  lebih  sering. Efikasi  yang  lebih  rendah  juga  didapatkan pada  kelompok  yang  mendapatkan  hFVIII atau  desmopresin  dibandingkan  terapi  jalur pintas. 17 Penggunaan  hFVIII  dosis  tinggi dengan terapi imunosupresi untuk menginduksi  toleransi  imun  pada  AHA  tidak disarankan. 23
Penggunaan anti – fibrinolitik dengan terapi jalur pintas masih merupakan kontroversi.  Kombinasi  anti  –  fibrinolitik dengan aPCC memerlukan pengawasan
khusus sedangkan kombinasi asam tranexamat dengan  rFVIIa  dianggap  lebih  aman. 23 Pada register  EACH2,  17%  pasien  dengan  rFVIIa mendapatkan terapi tambahan anti – fibrinolitik  sedangkan  hanya  5%  pasien dengan  aPCC  yang  mendapatkan  terapi tambahan  anti  –  fibrinolitik. 17 Pada  studi GTH, 32 (31%) dari 102 pasien mendapatkan asam  tranexamat,  63  (62%)  dari  102  pasien mendapatkan rFVIIa, dan 21 (21%)
mendapatkan  keduanya.  Dua  dari  tiga  kasus tromboemboli  fatal  yang  berkaitan  dengan rFVIIa terjadi pada pasien yang mendapatkan kombinasi dengan asam tranexamat. 25
Rekomendasi internasional menyarankan agar berhati – hati dalam menggunakan kombinasi terapi  jalur  pintas  dengan  anti  –  fibrinolitik dan dapat dipertimbangkan penggunaan anti – fibrinolitik topikal sebagai alternatif. 23 Emicizumab adalah antibodi
monoklonal  dengan  aktifitas  menyerupai FVIII.  Obat  ini  mempengaruhi  FIXa  dan  FX dan  menyebabkan  aktivasi  FX  yang  lebih cepat. 43 Emicizumab  telah  disetujui  sebagai pencegahan perdarahan pada pasien hemofilia A dengan inhibitor dimana kejadian perdarahan  dapat  ditekan  secara  signifikan. 44 Pasien  yang  sebelumnya  memerlukan  terapi intravena profilaksi dengan terapi jalur pintas, sekarang  dapat  diterapi  dengan  injeksi emicizumab subkutan setiap 1 atau 2 minggu. Namun, penggunaan emicizumab pada pasien AHA  belum melalui  studi klinis.  Keuntungan dari  terapi  ini  adalah  memungkinkan  pasien untuk  terapi  rawat  jalan  karena  obat  dapat diberikan  melalui  subkutan  dengan  interval yang  panjang  serta  biaya  yang  lebih  rendah dibandingkan terapi jalur pintas. Kerugiannya adalah  kadar  terapeutik  emicizumab  tercapai setelah  pemberian  melalui  subkutan  selama  3 minggu  sehingga  obat  ini  tidak  tepat  untuk mengatasi  perdarahan  akut. 31 Penggunaan emicizumab  dikombinasi  dengan  terapi  jalur pintas  belum  terbukti  menyebabkan  kasus tromboemboli namun pemakaiannya dihindari karena  risiko  tromboemboli  dari  masing-
masing obat. 45
Sedangkan kombinasi emicizumab  dengan  hFVIII  atau  rpFVIII dapat menyebabkan  kompetisi  dengan  tempat berikatan sehingga terjadi pemanjangan waktu paruh  namun  tidak  meningkatkan  risiko tromboemboli. 31
Terapi  imunosupresi  yang  paling sering digunakan adalah kortikosteroid dengan  dosis  prednisone  1-2  mg/kg/hari  atau dexametason pulsasi dosis tinggi. 27
Kortikosteroid  juga  sering  dikombinasikan dengan  siklofosfamid.  Siklofosfamid  untuk terapi  AHA  direkomendasikan  dalam  dosis 1,5-2  mg/kg/hari  per  oral.  Pemberian  dalam bentuk  intravena  dengan  dosis  pulsasi  belum tersedia  data. 23 Berdasarkan  register  EACH2, remisi  pada  penggunaan  steroid  tunggal mencapai  58%,  sedangkan  kombinasi  steroid dan  siklofosfamid  mencapai  80%.  Median waktu  yang  dibutuhkan  untuk  mencapai remisi  komplit  (kadar  FVIII  yang  normal disertai  penghentian  terapi  imunosupresi) yaitu 32 hari pada penggunaan steroid tunggal dan  40  hari  pada  penggunaan  kombinasi steroid  dan  siklofosfamid. 46 Studi  GTH menggunakan 102 pasien AHA yang mendapatkan  protokol  imunosupresi  eskalasi dengan  steroid  tunggal  pada  3  minggu pertama dilanjutkan dengan tambahan siklofosfamid  di  minggu  ke-4  hingga  ke-6, dan pada pasien yang tidak respon ditambahkan rituximab di minggu ke-7 hingga ke-10.  Pada  studi  tersebut  remisi  parsial didefinisikan sebagai FVIII > 50 IU/dL, tanpa perdarahan  aktif,  dan  tanpa  terapi  hemostatik >24 jam, sedangkan remisi komplit didefinisikan  sebagai  remisi  parsial  ditambah inhibitor  negatif,  prenisolon  <15  mg  per  hari, dan  penghentian  terapi  imunosupresi  lain. Berdasarkan studi ini remisi dipengaruhi oleh tingkat  FVIII  dan  inhibitor  yang  terdeteksi, sedangkan  etiologi,  usia  dan  jenis  kelamin tidak  berpengaruh.  Relaps terjadi  pada  pasien AHA  terutama  dengan  autoantibodi  isotope IgA.  Relaps  paling  sering  terjadi  pada penggunaan  steroid  tunggal  sebanyak  18%,
diikuti kombinasi steroid dengan
siklofosfamid  sebanyak  12%,  dan  rituximab sebanyak  3%.  Efek  samping  terjadi  pada  25 dan  41%  dengan  tingkat  mortalitas  karena komplikasi  mencapai  3,8%.  Penggunaan kombinasi steroid dan siklofosfamid memiliki tingkat  kejadian  efek  samping  yang  lebih tinggi  dibandingkan  penggunaan  steroid
tunggal yaitu 41% dengan 21%. Efek samping dari penggunaan steroid yang ditemukan yaitu peningkatan  GDS  pada  12%,  ulkus  gaster sebanyak  4%,  gangguan  otot  sebanyak  4% dan gangguan psikiatrik sebanyak 3%. 25
Tabel 2. Perubahan Rekomendasi Panduan Terapi Hemofilia A yang Didapat 23 Panduan Terapi Rekomendasi tahun 2009 Lini 1: Steroid dengan atau tanpa siklofosfamid selama 4-6 minggu Lini 2: Rituximab Protokol GTH tahun 2010 Minggu 1-3: Steroid tunggal Minggu 4-6: Steroid + siklofosfamid Minggu 7-10: Steroid + rituximab sebanyak 4 kali Rekomendasi Tahun 2020 Bila FVIII ≥1%  dan  ≤20 BU/mL: Steroid tunggal selama 3-4 minggu Tambahkan  siklofosfamid  atau  rituximab  jika  tidak  respon dengan steroid Bila FVIII <1%  dan  >20 BU/mL: Steroid + siklofosfamid atau rituximab selama 3-4 minggu Tambahkan  siklofosfamid  atau  rituximab  jika  tidak  respon dengan terapi sebelumnya Tabel 3. Terapi imunosupresi pada AHA 28 Obat Posologi Prednison/ Prednisolon 1 mg/kg/hari per oral selama maksimum 4-6 minggu Siklofosfamid 1,5-2 mg/kg/hari per oral selama maksimum 4-6 minggu Rituximab 375 mg/m 2 IV selama sekali seminggu (selama > 4 minggu berturut-turut) Azathioprine 2 mg/kg/hari per oral (maksimum dosis harian 150 mg) Cyclosporine 5 mg/kg/hari per oral selama 6 hari, dilanjurkan 2,5-3 mg/kg/hari per oral dengan kontrol konsentrasi serum 100-200 ng/mL IVIG 0,3-0,4 g/kg/hari IV selama 5 hari atau 1 g/kg/hari IV selama 2 hari Vinkristin 1  mg/m 2 IV  (maksimum  dosis  tunggal  2  mg),  4-6  infus  dengan  interval  7 hari (dosis total maksimum 6 mg) 2-CDA 0,1 mg/kg dalam infus 24 jam selama 7 hari atau 0,14 mg/kg dalam 2 jam IV selama 5 hari Mikofenolat Mofetil 1 g/ hari per oral selama 1 minggu dan ditingkatkan hingga 2 g/ hari Rituximab sebagai lini kedua
eradikasi  inhibitor  AHA  direkomendasikan untuk diberikan dalam dosis yang sama dalam terapi  limfoma  non-Hodgkin  yaitu  375 mg/m 2 /minggu, namun pada beberapa laporan kasus diberikan dalam dosis yang lebih rendah yaitu 100 mg/minggu. 23 Berdasarkan EACH2,
tingkat  remisi  AHA  pada  penggunaan kombinasi  obat  yang  mengadung  rituximab mencapai  61%    dengan  median  waktu mencapai  remisi  komplit  64  hari,  dan  pada 37%  timbul  efek  samping.  Pada  penelitian tersebut pasien yang menggunakan kombinasi obat  yang  mengandung  rituximab  sebanyak
51  dengan  pembagian  12  rituximab  tunggal, 28  rituximab  dengan  steroid,  3  rituximab dengan  agen  sitotoksik,  dan  8  rituximab dengan  steroid  dan  agen  sitotoksik.  Efek samping  yang  terjadi  antara  lain  infeksi sebanyak  12%,  neutropenia  sebanyak  18%, diabetes  sebanyak  22%,  dangguan  psikiatri sebanyak  2%. 46 Komplikasi  yang  paling sering terjadi dari penggunaan terapi imunosupresi  adalah  infeksi,  terutama  terjadi pada kelompok usia tua dan fragile . Studi oleh UKHCDO melaporkan kejadian sepsis sebanyak  33%  dengan  tingkat  mortalitas mencapai 12%. 5
Strategi  eradikasi  inhibitor  lain  yaitu dengan  menggunakan  plasmaferesis  atau imunoadsorpsi
ekstrakorporeal. 24 Imunoadsorpsi efektif dalam menurunkan titer inhibitor  pada  AHA,  namun  belum  terdapat perbandingan efektivitas imunoadsorpsi dengan terapi imunosupresi. 47
Protokol modifikasi Bonn-Malmo terdiri dari
kombinasi  imunoadsorpsi,  FVIII  dosis  tinggi, IVIG,  dan  terapi  imunosupresi.  Protokol  ini dapat  mengeliminasi  inhibitor  dalam  median waktu  3  hari  dan  remisi  komplit  pada pemantauan jangka panjang mencapai 88%. 48
Penggunaan  imunoadsorpsi  dan  protokol  ini disarankan  untuk  hanya  digunakan  pada keadaan  perdarahan  hebat  atau  refrakter terhadap terapi lain. 23 Penggunaan IVIG dosis tinggi  pada  pasien  AHA  tidak  menghasilkan efek  yang  berarti  sehingga  IVIG  dosis  tinggi tidak direkomendasikan untuk  eradikasi inhibitor pasien AHA. 23

## PROGNOSIS
Kejadian  kardiovaskular,  termasuk trombosis,  infark miokard,  stroke,  merupakan penyebab kematian pada 6-7% pasien AHA. 25, 38 Antiplatelet  atau  antikoagulan  atas  indikasi dapat  diberikan  pada  pasien  setelah  kadar aktivitas  FVIII  normal  dan  tanpa  tanda perdarahan. 23
Pemantauan yang paling utama adalah terkait  gejala  perdarahan  yang  mungkin merupakan tanda rekurensi inhibitor sehingga pasien  sebaiknya  diedukasi  untuk  segera  ke fasilitas kesehatan apabila muncul tanda-tanda perdarahan.  Pemantauan  titer  inhibitor  dan aktivitas FVIII sebaiknya dilakukan setidaknya  setiap  minggu  selama  penggunaan terapi imunosupresi. Tapering
terapi imunosupresi dilakukan ketika inhibitor sudah tidak  terderteksi  dan  terjadi  peningkatan aktifitas  FVIII. 27 Pemantauan  yang  dilakukan juga  harus  meliputi  kejadian  neutropenia, infeksi,  diabetes,  koagulopati  diseminata, tromboemboli,  kerusakan  otot,  dan  fungsi organ. Pemerikaan radiologi sering diperlukan untuk  memantau  ukuran  hematoma. 31 Setelah tercapai  remisi  komplit,  disarankan  untuk melakukan  pemantauan  aktifitas  FVIII  setiap bulan  selama  6  bulan  pertama,  setiap  2-3 bulan sampai bulan ke-12, dan setiap 6 bulan di  tahun  ke-2  dan  seterusnya  apabila memungkinkan. 23
Mortalitas  pada  AHA  diperkirakan mencapai  >20%  pada  pasien  >65  tahun  dan pada  pasien  dengan  keganasan  walaupun mayoritas  (46%)  penyebab  kematian  adalah penyakit yang mendasari. 6 Penyebab kematian lainnya  pada  penderita  AHA  yaitu  infeksi sebanyak  37-47%, 25,  38 perdarahan  sebanyak 9-17,2%, 5,  6,  25,  38 dan  kejadian  kardiovaskular sebanyak 6-7%. 25, 38

## KESIMPULAN
Pembentukan  inhibitor  FVIII  pada  pasien AHA  dapat  menyebabkan  perdarahan  yang mengancam  nyawa.  Karena  kasus  AHA jarang  ditemukan,  seringkali  pasien  yang datang terlambat terdiagnosis dan mendapatkan  terapi.  Pada  pasien  dengan kondisi  perdarahan  maka  terapi  jalur  pintas merupakan pilihan pertama. Sedangkan untuk eradikasi  inhibitor,  kombinasi  steroid  dengan siklofosfamid masih merupakan pilihan utama.  Pemberian  terapi,  baik  hemostatik
maupun  imunosupresif  memiliki  risiko  dan membutuhkan pemantauan ketat untuk memastikan  keberhasilan  serta  keamanan pasien

## DAFTAR PUSTAKA
1. Collins P, Baudo F, Huth-Kühne A, Ingerslev J,  Kessler  CM,  Castellano  MEM,  et  al.
Consensus recommendations for the diagnosis and treatment of acquired hemophilia  A.  BMC  Research  Notes. 2010;3(161).
2. Mansouritorghabeh H. Clinical and Laboratory  Approaches  to  Hemophilia  A. Iranian Journal of Medical Sciences. 2015;40(3).
3. Cugno M, Gualtierotti R, Tedeschi A, Meroni PL.  Autoantibodies  to  coagulation  factors:
From  pathophysiology  to  diagnosis  and therapy. Autoimmunity Reviews. 2014;13:40-8.
4. Franchini M, Lippi G, Favaloro EJ. Acquired Inhibitors  of  Coagulation  Factors:  Part  II. Seminars  in  Thrombosis  and  Hemostasis. 2012;38:447-53.
5. Collins  PW,  Hirsch  S,  Baglin  TP,  Dolan  G,
Hanley  J,  Makris  M,  et  al.  Acquired hemophiliaAin the United Kingdom: a 2-year national  surveillance  study  by  the  United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’Organisation. Blood. 2007;109(5):1870-7.
6. Knoebl  P,  Marco  P,  Baudo  F,  Collins  P, Huth-Kuhne A, Nemes L, et al. Demographic and  clinical  data  in  acquired  hemophilia  A: results from the European Acquired Haemophilia  Registry  (EACH2).  Journal  of Thrombosis  and  Haemostasis.  2012;10:622- 31.
7. Holstein  K,  Liu  X,  Smith  A,  Knobl  P, Klamroth  R,  Geisen  U,  et  al.  Bleeding  and response  to  hemostatic  therapy  in  acquired hemophilia  A:  results  from  the  GTH-AH 01/2010 study. Blood. 2020;136(3):279-87.
8. Kessler  CM,  Ma  AD,  Al-Mondhiry  HAB, Gut  RZ,  Cooper  aDL.  Assessment  of acquired hemophilia  patient demographics  in the  United  States:  the  Hemostasis  and
Thrombosis  Research  Society  Registry.
Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2016;27:761-9.
9. Pavlova  A,  Diaz-Lacava  A,  Zeitler  H, Satoguina  J,  Niemann  B,  Krause  M,  et  al. Increased  frequency  of  the  CTLA-4  49  A/G
polymorphism  in  patients  with  acquired haemophilia A compared to healthy controls. Haemophilia. 2008;14:355-60.
10. Ehrenforth  S,  Kreuz  W,  Scharrer  I,  Linde  R, Funk  M,  Gungor  T,  et  al.  Incidence  of development  of  factor  VIII  and  factor  IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet. 1992;339:594-8. 11. Oldenburg  J,  Zeitler  H,  Pavlova  A.  Genetic markers in acquired haemophilia. Haemophilia. 2010;16(Suppl 3):41-5.
12. Pavlova A, Zeitler H, Scharrer I, Brackmann HH,  Oldenburg  J.  HLA  genotype  in  patients with  acquired  haemophilia  A.  Haemophilia. 2010;16:107-12.
13. Lavigne-Lissalde  G,  Schved  J-F,  Granier  C, Villard S. Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update. Thrombosis and Haemostasis.
2005;94(9):760-9.
14. Scandella D, Mattingly M, Graaf Sd, Fulcher CA.  Localization  of  epitopes  for  human factor VIII inhibitor antibodies by immunoblotting  and  antibody  neutralization. Blood. 1989;74(5):1618-26.
15. Fulcher  CA,  Mahoney  SdG,  Roberts  JR, Kasper  CK,  Zimmerman  TS.  Localization  of human factor FVIII inhibitor epitopes to two polypeptide  fragments.  Proc  Natl  Acad  Sci USA. 1985;82(22):7728-32.
16. Ma  AD,  Carrizosa  D.  Acquired  Factor  VIII Inhibitors:  Pathophysiology  and  Treatment. Hematology. 2006:432-7.
17. Baudo  F,  Collins  P,  Huth-Kuhne  A, Le´vesque  H,  Marco  P,  Nemes  L,  et  al. Management of bleeding in acquired hemophilia  A:  results  from  the  European Acquired  Haemophilia  (EACH2)  Registry. Blood. 2012;120(1):39-46.
18. Janbain  M,  Leissinger  CA,  Kruse-Jarres  R. Acquired  hemophilia  A:  emerging  treatment options. Journal of Blood Medicine. 2015;6:143-50.
19. Collins  PW.  Management  of  acquired haemophilia  A.  Journal  of  Thrombosis  and Haemostasis. 2011;9(Suppl 1):226-35.
20. Kershaw G, Favaloro EJ. Laboratory identification  of  factor  inhibitors:  an  update. Pathology. 2012;44(4):293-302.
21. Coppola  A,  Favaloro  EJ,  Tufano  A,  Minno MNDD, Cerbone AM, Franchini M.
Acquired  Inhibitors  of  Coagulation  Factors: Part  I—Acquired  Hemophilia  A.  seminars  in Thrombosis  and  Hemostasis.  2012;38:433- 46.
.
22. Favaloro  EJ,  Bonar  R,  Duncan  E,  Earl  G, Low J, Aboud M, et al. Mis-identification of factor  inhibitors  by  diagnostic  haemostasis laboratories:  recognition  of  pitfalls  and elucidation  of  strategies.  A  follow  up  to  a large  multicentre  evaluation.  Pathology. 2007;39(5):504-11.
23. Tiede  A,  Collins  P,  Knoebl  P,  Teitel  J, Kessler  C,  Shima  M,  et  al.  International recommendations  on  the  diagnosis  and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020;105(7):1791-801.
24. Kessler CM, Knobl P. Acquired haemophilia: an  overview  for  clinical  practice.  European Journal  of  Haematology.  2015;95(Suppl 81):36-44.
25. Tiede A, Klamroth R, Scharf RE, Trappe RU, Holstein  K,  Huth-Kuhne  A,  et  al.  Prognostic factors  for  remission  of  and  survival  in acquired  hemophilia  A  (AHA):  results  from the GTH-AH 01/2010 study. Blood. 2015;125(7):1091-7.
26. Tiede A, Werwitzke S, Scharf RE. Laboratory Diagnosis of Acquired Hemophilia  A:  Limitations,  Consequences, and Challenges. Seminars in Thrombosis and
Hemostasis. 2014;40:803-11.
27. Kruse-Jarres  R,  Kempton  CL,  Baudo  F, Collins  PW,  Knoebl  P,  Leissinger  CA,  et  al. Acquired  hemophilia  A:  Updated  review  of evidence  and  treatment  guidance.  American Journal of Hematology. 2017;92:695-705.
28. Windyga  J,  Baran  B,  Odnoczko  E,  Buczma A,  Drews  K,  Laudanski  P,  et  al.  Treatment guidelines  for  acquired  hemophilia  A. Ginekologia Polska. 2019;90(6):353-64.
29. Sumner  MJ,  Geldziler  BD,  Pedersen  M, Seremetis S. Treatment of acquired haemophilia  with  recombinant  activated FVII:  a  critical  appraisal.  Haemophilia. 2007;13:451-61.
30. Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, Ingerslev J,  Kessler  CM,  Lévesque  H,  et  al. International recommendations on the diagnosis  and  treatment  of  patients  with acquired  hemophilia  A.  Haematologica. 2009;94:566-75.
31. Knöbl  P.  Prevention  and  Management  of Bleeding  Episodes  in  Patients  with  Acquired Hemophilia A. Drugs. 2018;78:1861–72.
32. Giansily-Blaizot M, Schved J-F. Recombinant  human  factor  VIIa  (rFVIIa)  in hemophilia:  mode  of  action  and  evidence  to date.  Therapeutic  Advances  in  Hematology. 2017;8(12):345-52. 33. Jurlander B, Thim L, Klausen NK, Persson E, Kjalke  M,  Rexen  P,  et  al.  Recombinant Activated Factor VII (rFVIIa): Characterization, Manufacturing, and Clinical Development.  Seminars  in  Thrombosis  and Hemostasis. 2001;27(4):373-83. 34. Tiede  A,  Worster  A.  Lessons  from  a systematic literature review of the effectiveness  of  recombinant  factor  VIIa  in acquired haemophilia. Annals of Hematology. 2018.
35. Amano  K,  Seita  I,  Higasa  S,  Sawada  A, Kuwahara  M,  Shima  M.  Treatment  of  acute bleeding  in  acquired  haemophilia  A  with recombinant  activated  factor  VII:  analysis  of 10-year  Japanese  postmarketing  surveillance data. Haemophilia. 2017;23:50-8.
36. Awad NI, Cocchio C. Activated Prothrombin Complex  Concentrates  for  the  Reversal  of Anticoagulant-Associated Coagulopathy. Pharmacy and Therapeutics. 2013;38(11):696-701.
37. Turecek  PL,  Varadi  K,  Gritsch  H,  Schwarz HP.  FEIBAR:  mode  of  action.  Haemophilia. 2004;10(Suppl 2):3-9.
38. Borg  JY,  Guillet  B,  Cam-Duchez  VL, Goudemand  J,  Evesque  HL.  Outcome  of acquired haemophilia in France: the prospective  SACHA  (Surveillance  des  Auto antiCorps au cours de l’Hemophilie Acquise) registry. Haemophilia. 2013;19:564-70.
39. Aledort  LM.  Comparative  thrombotic  event incidence after infusion of recombinant factor VIIa  versus  factor  VIII  inhibitor  bypass activity. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004;2:1700-8.
40. Ehrlich  HJ,  Henzl  MJ,  Gomperts  ED.  Safety of  factor  VIII  inhibitor  bypass  activity (FEIBAr):10-year  compilation  of  thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002;8:83-90.
41. Kruse-Jarres R, St-Louis J, Greist A, Shapiro A, Smith H, Chowdary P, et al. Efficacy and safety  of  OBI-1,  an  antihaemophilic  factor VIII  (recombinant),  porcine  sequence,  in subjects  with  acquired  haemophilia  A. Haemophilia. 2015;21:162-70.
42. Türkantoz  H,  Königs  C,  Knöbl  P,  Klamroth R,  Holstein  K,  Huth‐Kühne  A,  et  al. Cross‐reacting inhibitors against recombinant porcine factor VIII in acquired hemophilia A: Data  from  the  GTH‐AH  01/2010  Study. Journal  of  Thrombosis  and  Haemostasis.
2020;18:36-43.
43. Lenting  PJ,  Denis  CV,  Christophe  OD. Emicizumab, a bispecific antibody
recognizing  coagulation  factors  IX  and  X: how  does  it  actually  compare  to  factor  VIII? Blood. 2017;130(23):2463-8.
44. Oldenburg  J,  Mahlangu  JN,  Kim  B,  Schmitt C,  Callaghan  MU,  Young  G,  et  al. Emicizumab  Prophylaxis  in  Hemophilia  A with  Inhibitors.  The  new  england  journal  of medicine. 2017;377:809-18.
45. Linari  S,  Castaman  G.  Concomitant  Use  of rFVIIa  and  Emicizumab  in  People  with
Hemophilia  A  with  Inhibitors:  Current Perspectives and Emerging Clinical
Evidence.  Therapeutics  and  Clinical  Risk Management. 2020;16:461-9.
46. Collins  P,  Baudo  F,  Knoebl  P,  Levesque  H, Nemes L, Pellegrini
F, et al.
Immunosuppression  for  acquired  hemophilia
A:  results  from  the  European  Acquired
Haemophilia  Registry  (EACH2).  Blood. 2012;120(1):47-55.
47. Rivard GE, Louis JS, Lacroix S, Champagne M, Rock G. Immunoadsorption for coagulation  factor  inhibitors:  a  retrospective critical  appraisal  of  10  consecutive  cases from  a  single  institution.  Haemophilia. 2003;9:711-6.
48. Zeitler  H,  Ulrich-Merzenich  G,  Hess  L, Konsek  E,  Unkrig  C,  Walger  P,  et  al.
Treatment  of  acquired  hemophilia  by  the Bonn-Malmo¨ Protocol: documentation of an in  vivo  immunomodulating  concept.  Blood. 2005;105(6):2287-93.