## Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology
Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/

## UNPAD

## Differences of Respiratory Rate between Salbutamol and Aminophylline in Exacerbation Asthma
Amelia Lorensia 1* , Zullies Ikawati 2 , Tri M. Andayani 2 , Daniel Maranatha 3 1 Department of Clinical Pharmacy-Community, Faculty of Pharmacy, University of Surabaya, Indonesia
2 Department of Pharmacology and Clinical Pharmacy, Faculty of Pharmacy, Universitas Gadjah Mada, Indonesia 3 Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine, University of Airlangga, Surabaya
Submitted 12 June 2018; Revised 13 May 2019; Accepted 21 August 2019; Published 03 February 2020 *Corresponding author:amelia.lorensia@gmail.com

## Abstract
Exacerbation of asthma is a progressive step in progressive breathing, coughing, wheezing, breathing. In  Indonesia  salbutamol  nebulation  is  used  for  the  therapy  of  the  first  exacerbation  attack.  The effectiveness of asthma exacerbation therapy needs to be monitored and one of the monitoring parameters that is easily seen is the rate of breath.The aim of this study was to investigate the difference in respiratory rate values using salbutamol nebulisation and intravenous aminophylline in patients with  asthma  exacerbations  in  hospitals  in  Surabaya.  The  research  was  conducted  by  using  quasi experimental method and data collection by purposive sampling. Analysis of the data to be used is a independent t-test. The results showed that the salbutamol group decreased respiratory rate by 50.00%, there were also patients who experienced an increase of breath rate of 13.64%. In the aminophylline group experienced a decrease in respiratory rate of 43.75% with an increase of breath rate of 18.75%. From the results of the study, it is necessary to monitor the effectiveness and the need to monitor the unwanted reactions of both treatments so that the therapies produced in the treatment of asthma exacerbations are more effective.
Keywords: Aminophylline, exacerbation asthma, respiratory rate, salbutamol

## Perbedaan Nilai Laju Nafas antara Salbutamol dan Aminofilin pada Eksaserbasi Asma

## Abstrak
Eksaserbasi  asma    merupakan  tahap  peningkatan  sesak  napas  secara  progresif,  batuk,  mengi, sesaknafas. Di Indonesia salbutamol nebulasi digunakan untuk terapi serangan eksaserbasi pertama. Efektifitas  terapi  eksaserbasi  asma  perlu  monitoring  dan  salah  satu  parameter  monitoring    yang mudah dilihat adalah laju nafas. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui perbedaan nilai laju nafas yang  menggunakan  salbutamol  nebulasi  dan  aminofilin  intravena  pada  pasien  dengan  eksaserbasi asma  di  rumah  sakit  di  Surabaya.  Penelitian  dilakukan  menggunakan  metode  kuasi  eksperimental dan pengambilan data dengan cara purposive sampling. Analisa data yang akan digunakan adalah uji t-test bebas. Hasil penelitian menunjukkan kelompok salbutamol yang mengalami penurunan nilai laju nafas sebanyak 50,00%, terdapat juga pasien yang mengalami kenaikkan nilai laju nafas sebanyak 13,64%.  Pada  kelompok  aminofilin  yang  mengalami  penurunan  nilai  laju  nafas  sebanyak  43,75% yang mengalami kenaikan nilai laju nafas sebanyak 18,75%. Dari hasil penelitian menunjukkan, perlu adanya monitoring efektifitas dan perlu adanya monitoring reaksi yang tidak dikehendaki dari kedua pengobatan tersebut supaya terapi yang dihasilkan dalam penangan eksaserbasi asma lebih efektif. Kata Kunci: Aminofilin, eksaserbasi asma, laju nafas, salbutamol
1. Pendahuluan Asma  memiliki  gejala  mengi,  sesak nafas, dada terasa tertekan benda berat, dan batuk.  Gejala  asma  dapat  menyebabkan eksaserbasi  asma  yang  merupakan  tahap peningkatan  gejala  yang  perlu  penanganan cepat  karena  dapat  berisiko  menyebabkan kematian. 1 Efektifitas terapi eksaserbasi asma perlu pemantauan secara terus menerus, dan salah satu parameter yang paling mudah adalah laju nafas, yang akan mengalami peningkatan pada eksaserbasi asma. Laju nafas merupakan salah satu tanda vital dalam pemeriksaan fisik saat  eksaserbasi  asma. 1 Peningkatan  laju nafas  merupakan  proses  kompensasi  paru- paru  supaya  mendapatkan  oksigen  dalam jumlah yang dibutuhkan. 2,3 Peningkatan laju nafas menjadi salah satu indikator kebutuhan perawatan darurat. 4,5 Namun perubahan laju nafas  juga  dapat  disebabkan  pengobatan asma seperti terapi asma dengan golongan kortikosteroid, 6 beta-2 agonis (salbutamol), 7-9 atau metilsantin. 10-12
Salbutamol  nebulasi  dikenal  sebagai lini pertama pengobatan eksaserbasi asma. 1,13 Selain salbutamol nebulasi, aminofilin/teofilin merupakan  obat  yang  sering  digunakan pada serangan asma, 14-18 dan terdaftar dalam DOEN (2013) sebagai salah satu terapi  eksaserbasi  asma  dengan  pemberian intravena. 13 Aminofilin  merupakan pro-drug teofilin, memiliki efek bronkodilator dan anti inflamasi  dalam  mengatasi  gejala  asma. 19 Aminofilin  terbukti  aman  dan  efektif  dalam pengobatan eksaserbasi asma. 14-18 Aminofilin  merupakan  obat  dengan rentang  terapi  sempit  yang  berisiko menyebabkan efek samping. 20,21 Oleh karena itu penggunaannya di luar negeri sudah jarang digunakan karena efek samping yang ditimbulkan  dan  efektifitas  cenderung  kecil dibandingkan salbutamol. 1 Berbeda di Indonesia, aminofilin justru memberikan efektifitas baik dan kejadian efek samping yang jarang, 14-18 bahkan  cenderung tidak  berbeda. 18,22 Hal  ini  dapat  disebabkan efek  obat  yang  bersifat  individual,  dimana faktor genetik akan sangat berpengaruh dalam respon obat di dalam tubuh. 2
Pada penelitian ini nilai laju nafas dibagi menjadi beberapa kategori: bradipnea (<12x/menit),  takipnea  (>20  x/menit),  dan normal  (12-20  x/menit). 23 Namun selain karena  tingkat  keparahan  eksaserbasi  asma, obat yang digunakan untuk terapi asma juga dapat  menyebabkan  efek  samping  berupa peningkatan laju nafas, baik pada salbutamol nebulasi 24,25 dan aminofilin intravena. 26,27
Efek  obat  ini  dapat  menganggu pemantauan  efektifitas  terapi  eksaserbasi asma pada parameter laju nafas. Sehingga diperlukan  penelitian  untuk  mengetahui perbedaan  terapi  aminofilin  intravena dibandingkan  dengan  salbutamol  nebulasi dalam mempengaruhi nilai laju nafas pada eksaserbasi asma.

## 2. Metode
2.1.  Desain Penelitian Desain  penelitian  ini  adalah  kuasi eksperimental.  Setiap  rumah  sakit  hanya mendapatkan  satu  perlakuan  untuk  terapi eksaserbasi  asma  yang  sama  pada  semua subjek,  yaitu  terapi  asma  dengan  nebulasi salbutamol  (terapi  B)  atau  terapi  aminofilin intravena (terapi A). Penelitian ini dilakukan pada Januari 2014 sampai Juni 2016.

## 2.2. Populasi  dan  Sampel  (Subjek) Penelitian
Populasi adalah semua pasien yang mengalami eksaserbasi asma di rumah sakit di  Surabaya.  Sampel  penelitian  (subjek penelitian) adalah semua pasien dengan eksaserbasi  asma  di  semua  rumah  sakit  di Surabaya yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi penelitian.
Kriteria  inklusi:  usia  dewasa  (≥18 tahun) 28 dan  tingkat  eksaserbasi  asma ringan-sedang. 1 Sedangkan kriteria eksklusi: menggunakan  kontrasepsi  oral;  hamil/ menyusui; gangguan fungsi ginjal/hati kronis; perokok; dan memiliki gangguan pernafasan lain.
2.3.  Prosedur Kerja Subjek  penelitian  terbagi  menjadi  dua kelompok  yang  masing-masing  subjek  akan mendapatkan terapi eksaserbasi asma selama
1 jam, 1 yaitu: Kelompok A .    Pada  kelompok  ini, diberikan aminofilin intravena, loading dose 6mg/kg/jam  selama  20  secara  perlahan, kemudian  dilanjutkan  dosis  pemeliharaan dengan infus (NaCl 0,9%) sebesar 5 mcg/kg/ jam. 29-31 Kelompok B .    Pada  kelompok  ini, diberikan salbutamol nebulasi dosis 2,5 mg atau 2 ml dari 0,5% (+ 2 ml saline). 1
Penghitungan respiratory rate dilakukan  sebelum  pasien  mendapatkan terapi (t 0 ) dan satu jam setelah mendapatkan terapi (t 1 ). Analisa  data  yang  akan  digunakan adalah uji t-test bebas, untuk membandingkan laju nafas saat jam ke-0 (t 0 ) dan jam ke-1 (t 1 ) antara kelompok A dan B. Penelitian ini telah mendapatkan izin etik dari rumah sakit terkait dengan nomor 01/EC/KERS/2014.

## 3. Hasil
Terdapat pasien eksaserbasi asma yang menolak  atau  tidak  dapat  terlibat  di  dalam
penelitian dengan alasan yang dapat dilihat pada  Tabel  1.  Penelitian  ini  melibatkan  27 orang  subjek  penelitian  pada  kelompok  A (aminofilin  intravena)  dan  30  orang  pada kelompok  B  (salbutamol  nebulasi),  dengan deskriptif  lebih  lanjut  dapat  dilihat  pada Tabel 2. Baseline awal laju nafas antara kelompok A (rata-rata: 21,30) dan kelompok B (rata-rata: 24,37)  sama-sama diatas rentang normal. Setelah mendapatkan terapi eksaserbasi  asma  selama  1  jam,  kedua kelompok mengalami peningkatan nilai laju nafas, pada kelompok A rata-rata meningkat 0,59  poin  dan  kelompok  B  meningkat  2,37 poin (Tabel 3).
Tabel  3  menggambarkan  perincian perubahan laju. Perubahan laju nafas yang paling  banyak  dialami  subjek  penelitian adalah  peningkatan  laju  nafas  baik  pada kelompok  A  (44,44%)  dan  kelompok  B (53,33%).  Tabulasi  silang  kaitan  antara karakteristik dan perubahan laju nafas dapat dilihat pada Tabel 5.

## Tabel 1. Kriteria Eksklusi dan
Drop Out Kriteria Eksklusi Jumlah Pasien Hamil 4 usia ≤18 tahun 5 Mempunyai penyakit hati kronis 4 Mempunyai penyakit jantung koroner 3 Mempunyai penyakit PPOK (Penyakit Paru Obstruktif Kronis) 9 Mempunyai penyakit tuberkulosis 3 Perokok 2 Total 30 Kriteria Drop Out Jumlah Pasien Mendapat terapi asma lain 2 Tidak dapat diinjeksi 2 Total 4 Alasan Pasien menolak Jumlah Pasien Takut jarum suntik 10 Buru-buru 5 Tidak diijinkan keluarga 7 Pasien tidak memberi alasan jelas 2 Total 24

## Tabel 2. Karakteristik
Karakter Baseline Keterangan Kelompok A (n=27) Kelompok B (n=30) Homogenitas Nilai p Jumlah Persentase (%) Jumlah Persentase (%) Jenis Kelamin Perempuan 14 50,85 19 63,33 0,176 Laki-laki 13 48,15 11 36,67 Usia (tahun) Remaja akhir(17-25) 5 18,52 7 23,33 0,075 Dewasa awal(26-35) 5 18,52 5 16,67 Dewasa akhir(36-45) 7 25,93 5 16,67 Lansia awal(46-55) 8 29,63 6 20,00 Lansia akhir(56-65) 2 7,41 6 20,00 >65 0 0,00 1 3,33 Rata-rata 40,11 40,83 Penyakit Penyerta dislipidemia, diabetes tipe 2 0 0,00 1 3,33 0,000 dislipidemia, hiperurisemia 0 0,00 1 3,33 diabetes tipe 2, gastritis 0 0,00 1 3,33 gastritis 0 0,00 1 3,33 Tidak ada 27 100,00 26 86,67 Pekerjaan Ibu rumah tangga 10 37,04 10 33,33 0,854 Wiraswasata 9 33,33 10 33,33 Karyawan 4 14,81 5 16,67 pelajar-mahasiswa 4 14,81 4 13,33 tidak bekerja 0 0,00 1 3,33 Keterangan:
Bila nilai p >0,05 artinya data tidak ada perbedaan antara kelompok A dan kelompok B

## 4. Pembahasan
Aminofilin  merupakan  penghambat sintesis dan sekresi mediator inflamasi yang mempunyai  efektif  melemaskan  otot  polos saluran napas, sehingga dapat mengurangi inflamasi kronik saluran napas. Gejala asma
yang  timbul  seperti  sesak  napas  dan  rasa sesak  di  dada  dapat  terlihat  dari  kenaikkan nilai laju nafas pada pasien yang mengalami eksaserbasi  asma.  Obat  golongan Short- Acting Beta2 Agonis (SABA)  termasuk salbutamol  merupakan  pilihan  terapi  yang

## Tabel 4. Perubahan Laju Nafas
Tabel 3. Nilai Laju Nafas
Klasifikasi Perubahan Laju Nafas (x/menit) Kelompok Total Uji Beda Nilai p Kelompok A (n=27) Kelompok B (n=30) Jumlah Persentase (%) Jumlah Persentase (%) t 0 Bradipnea 0 0,00 0 0,00 0 0,235 Normal 16 59,26 12 40,00 28 Takipnea 11 40,74 18 60,00 29 Rata-rata 21,30 24,37 t 1 Bradipnea 0 0,00 0 0,00 0 0,141 Normal 16 59,26 12 40,00 28 Takipnea 11 40,74 18 60,00 29 Rata-rata 20,70 22,00 t 0 - t 1 Turun 5 18,52 8 26,67 13 0,245 Tetap 10 37,04 6 20,00 16 Naik 12 44,44 16 53,33 28 Keterangan:
Bila nilai p >0,05 artinya data tidak ada perbedaan antara kelompok A dan kelompok B t 0 = waktu awal sebelum diberikan terapi eksaserbasi asma (aminofilin intravena atau salbutamol nebulasi)
t 1 = waktu awal sesudah diberikan terapi eksaserbasi asma (aminofilin intravena atau salbutamol nebulasi)
t 0 - t 1 = perubahan/ selisih sesudah dengan sebelum diberikan terapi eksaserbasi asma (aminofilin
intravena atau salbutamol nebulasi)
Klasifikasi Perubahan Laju Nafas (t 1 -t 0 ) Kelompok Total Kelompok A (n=27) Kelompok B (n=30) Jumlah Persentase (%) Jumlah Persentase (%) Turun Normal(t 0 )–Takipnea(t 1 ) 0 0,00 2 6,67 2 Takipnea(t 0 )–Normal(t 1 ) 5 18,52 4 13,33 9 TOTAL 5 18,52 8 26,67 13 Tetap Normal(t 0 )–Normal(t 1 ) 8 29,63 4 13,33 12 Takipnea(t 0 )–Takipnea(t 1 ) 2 7,41 2 6,67 4 TOTAL 10 37,04 6 20,00 16 Naik Normal(t 0 )–Normal(t 1 ) 3 11,11 2 6,67 5 Normal(t 0 )–Takipnea(t 1 ) 5 18,52 4 13,33 9 Takipnea(t 0 )–Takipnea(t 1 ) 4 14,81 12 40,00 16 TOTAL 12 44,44 16 53,33 28
digunakan  untuk  mengurangi  gejala-gejala asma tersebut. 1,19 Faktor-faktor  yang  mempengaruhi perubahan nilai laju nafas adalah jenis kelamin  dan  usia.  Pada  umumnya  laki-laki melakukan  kegiatan  lebih  banyak  daripada perempuan, sehingga tingginya energi yang dibutuhkan  membutuhkan  banyak  oksigen supaya  laju  metabolisme  tubuh  meningkat sehingga  laki-laki  memiliki  nilai  laju  nafas yang lebih tinggi daripada perempuan. Dan  semakin  bertambahnya  usia  seseorang nilai laju nafas mengalami penurunan hal ini  berhubungan  dengan  kebutuhan  energi yang  semakin  berkurang  balita,  anak-anak, dan  remaja  adalah  masa  pertumbuhan  fisik yang  butuh  energi  yang  banyak.  Sehingga laju metabolisme di dalam tubuh lebih cepat sehingga  oksigen  yang  dibutuhkan  lebih banyak. 32 Adapun  faktor  lain  yang  dapat mempengaruhi perubahan laju nafas seperti stress dan keadaan cemas. 33,34
Hasil  penelitian  ini  tidak  terdapat perbedaan  signifikan  nilai  laju  nafas  yang antara  kedua  kelompok.  Pada  kelompok  A, yang mengalami penurunan nilai laju nafas (membaik)  sebanyak  43,75%  sedangkan pasien dengan nilai tetap  sebanyak 33,33%. Sebaliknya pada kelompok B yang mengalami peningkatan  nilai  laju  nafas  sebanyak 53,33% dan 2 orang diantaranya mengalami peningkatan  nilai  hingga  >20x/menit.  Hal ini  diduga  pasien  mengalami  efek  samping salbutamol.
Laju nafas merupakan salah satu tanda vital dalam pemeriksaan fisik saat eksaserbsi asma. 1 Terdapat  penelitian  terdahulu  yang melibatkan  laju  nafas  sebagai  parameter penelitian, Hardasmalani et al. (2005) 35 yang membandingkan  levalbuterol  dan  albuterol nebulasi untuk pengobatan eksaserbasi asma pada  pasien  anak.  Peningkatan  laju  nafas merupakan  proses  kompensasi  paru-paru supaya  tetap  mendapatkan  oksigen  dalam jumlah yang dibutuhkan. 36

## 5. Simpulan
Tidak  ada  perbedaan  nilai  laju  nafas pada penggunaan terapi aminofilin intravena dan  salbutamol  nebulasi  pada  eksaserbasi asma.
Daftar Pustaka 1. The Global Initiative for Asthma. Update of the GINA report:Global strategy for asthma management and prevention,2017.
2. Roden  DM,  Wilke  RA,  Kroemer  HK, Stein  CM.  Pharmacogenomics:The Genetics of Variable Drug Responses. Circulation.2011;123(15):1661-1670.
3. Smith I, Mackay J, Fahrid N, Krucheck D. Respiratory Rate Measurement:a Comparison of Methods. British Journal of Helahcare Assistants.2011;5(1):18-23.
4. Adams JY, Sutter ME, Albertson TE. The Patient with Athma in the Emergency Departement. Clinic Rev Allerg Immunol.2012;43(2-1):14-29.
Tabel 5. Tabulasi Silang Karakteristik dan Perubahan Laju Nafas
Karakter Baseline Keterangan Kelompok Kelompok A (n=27) Kelompok B (n=30) Perubahan Nilai Laju Nafas t 0 -t 1 Perubahan Nilai Laju Nafas t 0 -t 1 Turun Tetap Naik Turun Tetap Naik Jenis Kelamin Perempuan 6 4 1 8 2 3 Laki-laki 1 2 2 6 2 1 Usia (tahun) Remaja akhir(17-25) 2 1 0 3 1 2 Dewasa awal(26-35) 0 2 1 2 0 0 Dewasa akhir(36-45) 2 1 1 3 0 1 Lansia awal(46-55) 2 2 1 2 2 0 Lansia akhir(56-65) 1 0 0 4 0 1 >65 0 0 0 1 0 0
5. Soubra SH, Kalapalatha K, Guntupalli. Acute Respiratory Failure in Asthma. 2009;9(4):225-234.
6.  Stroeder J,  Evans C, Mansell H. Corticosteroid-induced bradycardia. Can Pharm J (Ott).2015;148(5):235–240.
7.  Khorfan FM, Smith P, Watt S, Barber KR. Effects of nebulized bronchodilator therapy on heart rate and arrhythmias in critically ill adult patients.Chest. 2011;140(6):1466-1472.
8. Kenyon CC, Fieldston ES, Luan X, Keren R, Zorc JJ. Safety and Effectiveness of Continuous Aerosolized Albuterol in the Non–Intensive Care Setting. Pediatrics.2014;134(4):e976-e982.
9. Prakash  S,  Sharma  S,  Miglani  S,  Gogia AR. Management of Intraoperative Penile Erection with Salbutamol Aerosol. Journal of Anaesthesiolog Clinical Pharmacology.2012;28(3):402-403.
10. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG. Prophylactic methylxanthine for prevention of apnoea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev.2010;(12):CD000432.
11. Schoen  K,  Yu  T,  Stockmann  C, Spigarelli  MG,  Sherwin  CMT.  Use of  Methylxanthine  Therapies  for  the Treatment  and  Prevention  of  Apnea of Prematurity. Paediatr Drugs.2014; 16(2):169-177.
12. Bioh G, Gallagher MM, Prasad U. Survival of a Highly Toxic Dose of Caffeine. BMJ Case Rep.2013; bcr2012007454.
13. Kementerian Kesehatan RI. Keputusan Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia Nomor 312/MENKES/SK/IX/2013, tentang Daftar Obat Essensial 2013.
Jakarta:  Kementerian  Kesehatan  RI;
2013.
14. Lorensia  A,  Wahjuningsih  E,  Canggih B,  Lisiska  N.  Pharmacist’s  Strategies  in Treating  Asthma  Bronchiale  Outpatient. Jurnal  of  Tropical  Pharmacy  and Chemistry.2011;1(3):177-191.
15. Lorensia  A,  Amalia  RA.  Studi Farmakovigilans Pengobatan Asma pada Pasien Rawat Inap di suatu Rumah Sakit di Bojonegoro. Jurnal Ilmiah Manuntung.
2015;1(1):8-18. 16. Lorensia  A,  Wahjuningsih  E,  Supriadi, 2012. Keamanan Penggunaan Aminofilin pada Asma di Rumah Sakit Delta Surya Sidoarjo. Indonesia journal of Clinical Pharmacy.2012;1(4):154-161.
17. Lorensia A, Wijaya RI. Hubungan Jumlah Obat  yang  Digunakan  Terhadap  Risiko Terjadinya  Drug-Related  Problems  pada Pasien  Asma  di  Suatu  Rumah  Sakit  di Surabaya.  Jurnal  of  Tropical  Pharmacy and Chemistry. 2016;3(3):232-238.
18. Lorensia  A,  Ikawati  Z,  Andayani  TM, Maranatha D, Wahjudi M. Comparison of Electrolyte Disturbance of Using Intravenous Aminophylline Versus Nebulization Salbutamol for Exacerbation Asthma in Surabaya, Indonesia. International Journal of Pharmaceutical and Clinical Research.2016;8(4):221-228.
19. Majumdar S, Mueller-Spaeth, Sloan KB. Prodrugs of theophylline incorporating ethyleneoxy groups in the promoiety: synthesis, characterization, and transdermal delivery.2012;13(3):853-62.
20. Hocaoğlu  N,    Yıldıztepe  E,  Bayram B,  Aydın  B,    Tunçok  Y,  Kalkan  S. Demographic and Clinical Characteristics of Theophylline Exposures between 1993 and 2011. Balkan Med J.2014;31(4):322– 327.
21. Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A. Drugs with narrow therapeutic index as  indicators  in  the  risk  management  of hospitalised patients.2010;8(1):50-55.
22. Lorensia  A,  Ikawati  Z,  Andayani  TM, Maranatha D, Wahjudi M. Analisis Kejadian  Leukositosis  Pasca  Terapi Aminofilin  Intravena  Dibandingkan dengan Salbutamol Nebulasi pada Pasien Eksaserbasi  Asma.  Indonesia  journal  of Clinical Pharmacy. 2016;5(3):149-159.
23. Philip KE, Pack E, Cambiano V, Rollmann H, Weil S, O’Beirne J. The Accuracy of Respiratory Rate Assessment by Doctors in a London Teaching Hospital: a Cross- sectional study. J Clin Monit Comput. 2015;29(4):455-460.
24. Cekici  L,  Valipour  A,  Kohansal  R, Burghuber OC. Short-term effects
of inhaled salbutamol on autonomic cardiovascular control in healthy subjects: a placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol.2009;67(4):394–402.
25. Billington CK, Penn RB, Hall IP. B2- Agonists. Handb Exp Pharmacol. 2017;233:23-40.
26. Mahemuti G, Zhang H, Li J, Tieliwaerdi N,  Ren  L.  Efficacy  and  side  effects  of intravenous theophylline in acute asthma: a systematic review and meta-analysis. Drug Des Devel Ther. 2018;12:99–120.
27. Nair P, Milan SJ, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to inhaled beta(2)-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD002742.
28. National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion. Data source with asthma content: Behavioral risk factor surveillance system (BRFSS); 2011.
29. National Asthma Council Australia. Asthma Management Handbook [diunduh 28 November 2017]. Tersedia dari: https: //www.nationalasthma.org.au/health-prof essionals/australian-asthma-hand book
30. Fong  N.  Aminophylline/theophylline: Loading  and  maintenance  dose.  NHS Trust: East Lancashire Hospitals;2011.
31. Scottish Intercollegiate Guidelines Network.  British  guideline  on  the management of asthma, British Thoracic Society;2011.
32. Chester  JG,  Rudolph  JL.  Vital  Signs  in Older Patients: Age-Related Changes. J Am Med Dir Assoc.2011;12(5):337-343.
33. Grassmann M, Vlemincx E, Leupoldt AV, Mittelstadt JM, Bergh OV. Respiratory Changes in Response to Cognitive Load:  A  Systematic  Review.  Neural Plasticity.2016;8146809:1-16.
34. Vlemincx E, Diest V, Bergh VD. A sigh following sustained attention and mental stress: effects on respiratory variability. Physiol Behav.2012;107(1):1-6.
35. Hamdasmalani MD, DeBari V, Bithoney WG,  Gold  N.  Levalbuterol  versus racemic albuterol in the treatment of acute exacerbation of asthma in children. Pediatr Emerg Care.2005;21(7):415-9.
36. Troosters  T,  Dupont  L,  Bott  J,  Hansen K.  Your  Lungs  anda  Exercise.  Breathe (Sheff).2016;12(1):97-100.