## Kontribusi Aplikasi Medis dari Ilmu Bioinformatika Berdasarkan Perkembangan Pembelajaran Mesin (Machine Learning) Terbaru

## Arli Aditya Parikesit
Department of Bioinformatics, School of Life Sciences, Indonesia International Institute for Life Sciences (i3l), Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Berkembangnya ilmu bioinformatika merupakan konsekuensi banyaknya data eksperimen laboratorium para peneliti biologi molekuler ataupun biomedis. Selain pengembangan basis data terpusat yang merupakan kompetensi inti ilmu bioinformatika, pendekatan komputasi lain seperti pembelajaran mesin juga dikembangkan, sehingga data tersebut dapat diolah menjadi informasi yang berguna bagi dunia kesehatan. Kajian ini akan menelaah perkembangan pendekatan pembelajaran mesin pada ilmu bioinformatika, dan aplikasinya pada dunia kesehatan terutama pada informatika kanker dan virus. Masa depan aplikasi medis dengan ilmu bioinformatika menarik karena melibatkan berbagai pendekatan baru seperti kecerdasan buatan dan biologi sistem.
Kata kunci: Bioinformatika, biomedis, biologi molekuler, biologi sistem, kecerdasan buatan, pembelajaran mesin

## ABSTRACT
The development of bioinformatics science is a consequence of the massive data generation of laboratory experiments conducted by molecular biology and biomedical researchers. In addition to the development of a centralized database that is the core competence of bioinformatics science, other computing approaches such as machine learning are also developed so that the data can be processed into useful information for the human health. This review will examine the development of machine learning approaches in bioinformatics science, and its application to  the  human  health,  especially  in  cancer  and  virus  informatics.  The  future  of  medical  applications  with  bioinformatics  science  is  exciting as it involves various new approaches such as artificial intelligence and system biology. Arli Aditya Parikesit. The Contribution of Medical Application from Bioinformatics Based on Latest Advences of Machine Learning
Keywords: Artificial intelligence, biomedical, bioinformatics, machine learning, molecular biology, system biology

## Bioinformatika dan Pembelajaran Mesin
Perkembangan  ilmu  kedokteran  modern tidak  dapat  dipisahkan  dari  perkembangan ilmu  biologi  molekuler.  Sejak  Watson dan  Crick  menemukan  struktur  DNA, perkembangan  ilmu  biologi  molekuler menjadi sangat pesat. Terjadi lonjakan jumlah data  dari  eksperimen  laboratorium  pada laboratorium  biologi  molekuler,  terutama pada  laboratorium  penelitian  biomedis  atau kedokteran  dasar. 1 Data  terutama  berupa sekuens  atau  urutan  asam  nukleat  dan protein. 2 Data  urutan  biologis  tersebut  perlu diolah  menjadi  informasi  yang  bermanfaat untuk  pengembangan  agen  profilaksis  dan terapeutik  penyakit.  Sebelum  ditemukannya Personal Computer atau  PC,  sumber  daya komputasi sangat terbatas, sehingga pengolahan  data  biologis  dilakukan  secara
manual. 3 Dengan mulai dipopulerkannya IBM PC dan kompatibelnya pada awal tahun 1980- an,  peneliti  biomedis  mulai  mendapatkan akses terhadap sumber daya komputasi yang memadai  untuk  mengolah  urutan  biologis. Dari  perkembangan  tersebut,  lahir  ilmu bioinformatika. 4
Bioinformatika  didefinisikan  sebagai  ilmu gabungan antara biologi molekuler dan teknik informatika. 5 Tujuan  pengembangan  ilmu baru  tersebut  adalah  untuk  mempermudah pengolahan  data  urutan  biologis  dengan metode komputasi terbaru, sehingga mendapatkan informasi atau anotasi signifikan untuk  pengembangan  ilmu  kedokteran ataupun cabang ilmu hayati lainnya. 6
Ilmu  bioinformatika  mencapai  titik  awal
kemajuan  yang  sangat  signifikan  sejak Proyek  Genom  Manusia  ( Human Genome Project /HGP)  diluncurkan  pada  awal  tahun 1990-an. 7 Proyek  ambisius  ini  bertujuan mengurutkan  asam  nukleat  dan  protein  dari genom  dan  proteome  manusia,  sehingga dapat  membuka  kemungkinan  baru  untuk anotasi  informasi  bagi  perkembangan  ilmu biosains/hayati. 8 Namun,  selesainya  HGP pada  awal  2000-an  tidaklah  menyelesaikan permasalahan  kedokteran  begitu  saja,  justru membuka  pertanyaan-pertanyaan  baru.  HGP menunjukkan  bahwa  mekanisme  molekuler pada  sel  tidaklah  cukup  dipelajari  melalui kajian  genomik  dan  proteomik,  namun  juga harus lebih mendalami kajian baru lain seperti transkriptomik  dan  epigenomik. 9 Bersamaan dengan dimulainya HGP, lembaga penelitian di Amerika Serikat (NCBI), Jepang (DDBJ), dan
Uni  Eropa  (EBI)  mengembangkan  basis  data urutan/sekuens  biologis  yang  bermanfaat untuk  menyimpan,  mengolah,  menganotasi, dan  menyajikan  informasi  yang  dapat dimanfaatkan untuk aplikasi biologi molekuler pada  berbagai  cabang  ilmu  hayati,  seperti kedokteran, lingkungan, ataupun pertanian. 10 Besarnya  jumlah  data  yang  disimpan  dan diolah pada basis data tersebut menyebabkan diperlukannya  pendekatan  baru  dalam mengelola  ‘ledakan  informasi’  tersebut, terutama di era informasi seperti sekarang ini.
Perkembangan  pesat  teknik  informatika  (TI) dengan  adanya  internet,  basis  data  di  awan (cloud) ,  dan  gawai  cerdas (smart gadget) mengharuskan  pengelolaan  data  yang sangat  besar  atau ‘big data’ dikelola  dengan pendekatan  dan  metode  yang  tepat  juga. Salah satu metode yang dikembangkan adalah pendekatan pembelajaran mesin atau machine learning, yang memungkinkan prediksi fungsi dan  struktur  asam  nukleat  ataupun  protein dengan resolusi dan ketepatan sangat baik. 11 Beberapa  metode  pembelajaran  mesin  yang umum  digunakan  adalah hidden markov model (HMM), artificial neural network (ANN), dan support vector machine (SVM),  metode yang paling banyak digunakan adalah ANN. 12 Pada  dasarnya,  pendekatan  pembelajaran mesin bekerja dengan aplikasi algoritma yang mendorong  komputer  untuk  melakukan operasi berdasarkan data empiris yang dilatih pada  basis  data  terintegrasi.  Pola  atau  profil yang  dikembangkan  dari  pelatihan  tersebut akan  digunakan  untuk  prediksi  pola  asam nukleat  atau  protein  tertentu  yang  masih baru. Pada titik ini, pembelajaran mesin dapat digunakan untuk mendeteksi pola prevalensi penyakit infeksi ataupun kanker pada sampel, misalnya  pada  metode  instrumentasi DNA Microarray . Selain untuk keperluan diagnostik, pembelajaran  mesin  juga  dapat  digunakan untuk  menemukan  kandidat  obat  dan vaksin  yang  mungkin  dikembangkan  pada eksperimen basah. Basis data untuk keperluan tersebut sudah tersedia di dunia maya, bahkan sudah  diaplikasikan  untuk  penelitian  bidang kesehatan. 13,14

## Informatika Virologi
Infeksi virus merupakan salah satu manifestasi penyakit yang mempengaruhi dunia kedokteran dengan sangat signifikan. Sebagai parasit  intraseluler  obligat,  virus  dapat didefinisikan sebagai entitas yang tidak hidup,
namun  juga  tidak  mati.  Virus  mempunyai kapabilitas membajak sistem informasi genetik sel,  sehingga  mampu  melakukan  modifikasi sistem  metabolisme  sel  tersebut.  Contoh paling  terkenal  adalah  virus  HIV (human immunodeficiency virus) ,  penyebab  penyakit AIDS (aquired immunodeficiency syndrome). Infeksi  virus  HIV  menyebabkan  penurunan kapabilitas  sistem  imun  manusia,  dengan membajak dan membunuh sel T, sel dendritik, dan  mikrofag  yang  berperan  dalam  sistem tersebut. 15 Untuk mengatasi masalah tersebut, peneliti  bioinformatika  dan  biomedis  telah mengembangkan  obat  HIV/AIDS  dengan bantuan metode komputasi termutakhir, yaitu penambatan  dan  dinamika  molekul. 16 Data untuk pengembangan obat tersebut diunduh dari  basis  data  ‘ HIV-1 Human Interaction Database’ yang  dikelola  oleh  NCBI  (https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/viruses/ retroviruses/hiv-1/interactions/). Informasi yang tersedia pada basis data tersebut adalah terkait  informasi  interaksi  protein-protein dengan parameter terkait, yaitu: fenotip, data ekspresi  gen,  klaster  homologen,  transkrip refseq,  dan  jalur  biologis.  Data  tersebut  bisa dicari  dengan  melakukan  navigasi  terhadap gen manusia ataupun HIV. 7
Informasi  data  biologis  yang  didapatkan  dari basis data tersebut, terutama informasi urutan protein,  akan  menjadi  titik  berangkat  bagi prediksi  struktur  dengan  metode homology modeling ,  dimana  urutan  protein  yang  ada akan  dibandingkan  dengan  struktur  yang ada di template basis data. Jika struktur sudah berhasil dielusidasi, maka kandidat obat atau ligan  dapat  dicari (search) pada  basis  data terkait  seperti  Pubchem  (https://pubchem. ncbi.nlm.nih.gov).  Metode  penambatan  dan dinamika molekuler akan mencari ligan yang terbaik  dalam  konteks  interaksinya  dengan protein.  Informasi  berbasis  pembelajaran mesin  ini  akan  menjadi  masukan  bagi pengembangan  obat  atau  ligan  terbaru di  laboratorium.  Diperlukan  pemahaman yang  baik  terhadap  ilmu  biokimia  untuk mempelajari  interaksi  ligan-protein,  sebab hal ini melibatkan ikatan kimia, seperti ikatan hidrogen, kovalen, ataupun ionik. Keberadaan ikatan  tersebut  akan  dikaji  pada  interkasi antara ligan dan residu asam amino.
Fokus  penelitian  informatika  virologi  tentu saja tidak hanya kepada HIV/AIDS, namun juga kepada virus lain seperti Dengue, Zika, Ebola,
ataupun  lainnya.  Informasi  keseluruhan  virus yang  menjadi  sumber  penyakit  berbahaya tersebut  disimpan  pada  basis  data  ‘ virus variation source ’ milik NCBI (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/genome/viruses/variation/).
Basis data virus variation resource menunjukkan bahwa informasi urutan basa ataupun protein virus telah berhasil dikompilasi pada situs yang terpusat  dan  komprehensif.  Informasi  urutan protein virus Ebola telah dapat dimanfaatkan sebagai  titik  awal  pengembangan  obat dengan  bantuan  metode  penambatan molekul yang sangat umum digunakan pada kajian  bioinformatika. 17 Laju  mutasi  yang sangat  tinggi  pada  virus  berinti  RNA,  seperti HIV  dan  Ebola,  mendorong  ilmuwan  untuk mengembangkan  pendekatan  pembelajaran mesin,  seperti  metode  HMM,  untuk memprediksi  struktur  dan  fungsi  protein virus  tersebut.  Salah  satu  basis  data  berbasis pembelajaran  mesin  yang  bermanfaat  untuk melakukan  klasifikasi  fungsi  dan  struktur protein  adalah  SUPERFAMILY. 18 Basis  data ini  dikembangkan  dengan  pendekatan pembelajaran mesin, yang melatih data ratusan urutan  protein  untuk  mengembangkan profil  deteksi  klasifikasi  struktur  protein  yang solid dan  terpercaya.  Tendensi  virus  untuk ‘membajak’  sel  inang,  dan  memproduksi perangkat  proteomiknya  sendiri  menjadikan basis  data  berbasis  pembelajaran  mesin penting  peranannya  dalam  mempelajari mekanisme  infeksi  virus,  untuk  kemudian memprediksi  cara  untuk  mematahkan  siklus hidup mereka. Pendekatan simulasi molekuler telah  memungkinkan  dilakukan  penapisan terhadap  pustaka  kandidat  obat  yang  besar, sehingga  hanya  kandidat  yang  benar-benar terpilih  dapat  diproses  pada  eksperimen laboratorium.

## Informatika Kanker
Kajian bioinformatika terhadap penyakit kanker pada dasarnya menggunakan data yang tidak jauh  berbeda  dengan  virus,  yaitu  anotasi biomolekul  (DNA,  RNA,  dan  protein).  Hanya saja,  karena  ekspresi  genetik  dan  metabolik kanker  yang  tentu  saja  umumnya  berbeda dengan  infeksi  virus,  data  tersebut  diolah dengan  pendekatan  yang  tidak  sepenuhnya sama.  Ada  kasus  infeksi  virus  dan  kanker mengalami  persilangan  dan  korelasi  erat, seperti  pada  kanker  serviks  yang  disebabkan oleh  virus  HPV (Human Papilloma Virus) . Metode  simulasi  molekuler  pengembangan
obat  penyakit  tersebut  dilakukan  dengan pendekatan yang tidak jauh berbeda dengan infeksi  virus  lainnya, 19 bahkan  vaksin  HPV/ kanker  serviks  juga  sudah  dikembangkan dan  dijual. 20 Namun,  penyebab  penyakit kanker  tidak  hanya  karena  infeksi  virus,  akan tetapi juga dapat oleh faktor keturunan. Basis data  OMIM  (http://omim.org)  menyimpan informasi  mengenai  korelasi  antara  penyakit kanker dan faktor keturunan (genetik).
Selain  itu,  penyakit  kanker  tentu  saja  dapat disebabkan  oleh  mutasi  genetik  atau perubahan  urutan  basa  pada  gen,  yang informasinya disimpat pada basis data ClinVar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/). Mutasi  genetik  pada  penyakit  kanker  dapat disebabkan  oleh  faktor  keturunan,  infeksi virus,  ataupun  pencemaran  lingkungan. 21 Sangat  berbeda  dengan  infeksi  virus, informasi  dari  basis  data  OMIM  ataupun Clinvar  seyogyanya  menjadi  pertimbangan dalam  pengembangan  instrument  baik diagnostik  maupun  terapeutik  bagi  penyakit kanker.  Dengan  demikian,  penyakit  kanker dapat ditangani dengan lebih baik.
Salah  satu  obat  kanker  yang  dibantu pengembangannya dengan ilmu bioinformatika  adalah  nimotuzumab,  yang digunakan  sebagai  agen  kemoterapi  untuk terutama  menghadapi  kanker  berbasis squamous cell carcinoma atau yang berasal dari sel squamus .  Sebagai  antibodi  monoklonal, interaksi  nimotuzumab  dengan epidermal growth factor receptor (EGFR) dipelajari dengan tool bioinformatika, untuk kemudian menjadi basis  informasi  untuk  pengembangan  di wet laboratory. 22 Diharapkan,  pendekatan multidisiplin  antara  ilmu  bioinformatika dan  penelitian  eksperimental  laboratorium akan  makin  banyak,  sehingga  akan  memiliki dampak  signifikan  pada  perkembangan  ilmu pengetahuan, termasuk aplikasinya.
Aspek  pembelajaran  mesin  pada  informatika kanker  terutama  dapat  dilihat  pada  konteks pengembangan  obat;  dapat  dikembangkan basis  data  interaksi  protein-obat  yang lengkap.  Profil  matriks  dapat  diciptakan  dari interaksi tersebut, sehingga dapat digunakan untuk  memprediksi  pengembangan  obat yang  sama  sekali  baru. 23 Hanya  saja,  karena penyakit kanker sangat kompleks, aspek jalur metabolisme  harus  diperhatikan  dengan
baik. 24 Menginhibisi  sebuah  protein  yang bertanggung  jawab  pada  jalur  metabolik penyakit  kanker  belum  tentu  menghentikan proliferasi  kanker,  karena  jalur  metabolik  lain akan dilibatkan juga. 25 Di sini, pengembangan basis data metabolisme juga diperlukan untuk memperkuat  informasi  bagi  pengembangan obat, seperti dicontohkan oleh proyek KEGG. 26 Basis data tersebut memiliki kepustakaan jalur metabolik  penyakit  yang  sangat  lengkap, bahkan  termasuk  informasi  mengenai metabolisme drug resistant dan  interaksi antara  obat  dan  protein . Perangkat  yang tersedia pada basis data KEGG dapat menjadi titik awal untuk melakukan simulasi molekuler yang  lebih  canggih,  seperti  melakukan penambatan dan dinamika molekul.

## Masa Depan Bioinformatika Medis
Berbagai  faktor  dinamika  ekologis  ataupun lingkungan  di  dunia  menyebabkan  lahirnya penyakit  baru.  Kemajuan  kajian  bioteknologi dan  biologi  molekuler  belum  dapat sepenuhnya menangani permasalahan penyakit  baru  tersebut,  seperti  pada fenomena  proses  penuaan (aging) ,  kanker, HIV/AIDS,  dan  sebagainya.  Bahkan  penyakit lama seperti TBC menjadi masalah lagi karena kuman  tersebut  menjadi  resisten  terhadap antibiotik. Wet laboratory telah menghasilkan banyak  data  eksperimen  biomedis,  namun nampaknya  solusi  komprehensif  pengolahan data  untuk  kepentingan  kesehatan  masih harus  dioptimalkan.  Pendekatan  biologi yaitu  interaksi  dan  hierarki  sistem  biologi dipelajari dari tingkat atom sampai ke tingkat ekosistem, merupakan salah satu pendekatan yang  menjanjikan  untuk  diterapkan  dalam dunia kesehatan. Penerapan ‘ big data ’ sangat diperlukan,  karena  biologi  sistem  mengolah data dari semua aspek yang memungkinkan, bahkan  dari  berbagai  sudut  pandang keilmuan, untuk menghasilkan informasi yang dapat  dimanfaatkan  untuk  dunia  kesehatan. Hal  ini  penting,  sebab  prevalensi  penyakit merupakan event yang sangat multi-faktorial, sehingga diperlukan pendekatan yang dapat merangkum  semua  indikator  dan  parameter ke dalam suatu sistem informasi komprehensif. Ilmu  bioinformatika  dapat  berperan  penting karena  memiliki  kompetensi  memadai  untuk mengolah informasi tersebut.
Sampai  sekarang,  pusat  informasi  basis  data genom  masih  didominasi  oleh  Amerika
Serikat  (NCBI),  Uni  Eropa  (EBI),  dan  Jepang (DDBJ). 3,8 Indonesia  mulai  mengembangkan basis  data  genom,  seperti  yang  dilakukan oleh litbang pertanian (http://genom.litbang. pertanian.go.id.)  Peneliti  kita  juga  sudah mengembangkan  basis  data  obat  bahan alam  ataupun  jamu  (http://herbaldb.farmasi. ui.ac.id/v3/  dan  http://kanaya.naist.jp/jamu/ top.jsp);  yang  terakhir  bekerja  sama  dengan Jepang.  Maraknya  pengembangan  basis data  genom  dan  bahan  alam  merupakan awal  yang  sangat  bagus  bagi  akselerasi  ilmu bioinformatika  di  Indonesia.  Selanjutnya diharapkan  bisa  dikembangkan  basis  data yang  lebih  tersentralisir,  seperti  NCBI  di Amerika  Serikat,  yang  menjadi  pusat  rujukan nasional.
Di  era  industri  4.0  ini,  dunia  kesehatan  telah bergerak  menuju  era artificial intelligence (AI/kecerdasan  buatan).  AI  memungkinkan pengembangan
metode prediksi pencegahan,  terapi,  ataupun  prevensi penyakit  dengan  lebih  cerdas,  karena  tidak perlu  pelatihan  data  dalam  jumlah  besar. Pendekatan  AI  juga  telah  diaplikasikan untuk  mendesain  antibiotik  peptida  untuk menghadapi  ‘ superbugs ’  dengan  aktivitas biologis  yang  diprediksi  secara  tepat  oleh metode  komputasi. 27 Diharapkan,  akan makin  banyak  aplikasi  AI  untuk  bidang kesehatan,  terutama  untuk  memprediksi luaran  dari  eksperimen  laboratorium.  Di sisi  lain,  ilmu  teknik  informatika  mengalami kemajuan  pesat  dalam  kemampuan  simulasi molekuler  semenjak Graphics Processing Unit (GPU)  diperkenalkan  secara  luas.  Sebagai unit  pendukung  pada  komputer,  GPU memberikan kinerja yang dalam hal tertentu mendekati  komputer  super,  sehingga  dapat melakukan  simulasi  molekuler  dalam  ukuran besar, baik untuk pensejajaran urutan maupun struktur  biomolekul. 28 Diharapkan,  teknologi GPU  dapat  membantu  pengembangan alat  diagnostik,  obat,  dan  vaksin  dengan mengakselerasi  kinerja  prediksi  perangkat lunak yang tersedia.

## Ucapan Terima Kasih
Terima  kasih  kepada  LPPM  I3l  atas dukungannya  terhadap  penulisan  manuskrip ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Brusic V. The growth of bioinformatics. Briefings in bioinformatics [Internet]. 2007 Dec 19 [cited 2016 Sep 6];8(2):69–70. Available from: http://bib.oxfordjournals. org/cgi/doi/10.1093/bib/bbm008
2.  Hagen JB. The origins of bioinformatics. Nat Rev Genet [Internet]. 2000 Dec [cited 2015 Jan 28];1(3):231–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/35042090
3.  Claverie JM, Notredame C. Bioinformatics for dummies [Internet]. 2011. Available from: http://books.google.co.id/books?id=4Tw0aZBnBLEC
4.  Tambunan  USF,  Parikesit  AA.  Cracking  the  genetic  code  of  human  virus  by  using  open  source  bioinformatics  tools.  Malaysian  J  Fundam  Appl  Sci  [Internet]. 2010;6(1):42–50. Available from: http://mjfas.ibnusina.utm.my/index.php/jfs/article/view/41
5.  Welch L, Lewitter F, Schwartz R, Brooksbank C, Radivojac P, Gaeta B, et al. Bioinformatics curriculum guidelines: Toward a definition of core competencies. PLoS Comput Biol [Internet]. 2014 Mar 6 [cited 2016 Nov 28];10(3):e1003496. Available from: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pcbi.1003496
6.  Serapião CNF, AB de S. Bioinformatics: Strategies, trends, and perspectives. In: Lazinica A, editor. New advanced technologies [Internet]. 2010 [cited 2014 Aug 13]:126-14-. Available from: http://www.intechopen.com/books/new-advanced-technologies/bioinformatics-strategies-trends-and-perspectives
7.  Collins FS, McKusick VA. Implications of the human genome project for medical science. JAMA [Internet]. 2001 Feb 7 [cited 2013 Aug 16];285(5):540–4. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11176855
8.  Parikesit AA, Anugoro D, Putranto RA. Pemanfaatan bioinformatika dalam bidang pertanian dan kesehatan (The utilization of bioinformatics in the field of agriculture and health). E-Journal Menara Perkeb [Internet]. 2017 Oct 30 [cited 2017 Oct 31];85(2). Available from: http://mp.iribb.org/index.php/mpjurnal/article/view/237
9.  Lunshof JE, Bobe J, Aach J, Angrist M, Thakuria JV, Vorhaus DB, et al. Personal genomes in progress: From the human genome project to the personal genome project. Dialogues Clin Neurosci [Internet]. 2010 Jan [cited 2013 Aug 16];12(1):47–60. Available from: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid= 3181947&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
10.  NCBI. The NCBI handbook [Internet]. 2013 [cited 2013 Aug 1]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21101/
11.  Kumar D, Sarvate A, Singh S, Priya P. Virtual screening using machine learning approach. In: 2013 IEEE conference on information and communication technologies [Internet]. 2013 [cited 2014 Mar 10]:594–9. Available from: http://ieeexplore.ieee.org/lpdocs/epic03/wrapper.htm?arnumber=6558164
12.  Juhl Jensen L, Bateman A. The rise and fall of supervised machine learning techniques. Bioinformatics [Internet]. 2011;27:3331–2. Available from: http://bioinformatics. oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/bioinformatics/btr585
13.  Wishart  DS,  Knox  C,  Guo  AC,  Cheng  D,  Shrivastava  S,  Tzur  D,  et  al.  DrugBank:  A  knowledgebase  for  drugs,  drug  actions  and  drug  targets.  Nucleic  Acids  Res. 2008;36(Database issue):901–6.
14.  Moise L, De Groot AS. Putting immunoinformatics to the test. Nat Biotechnol [Internet]. 2006 Jul [cited 2015 Jan 28];24(7):791–2. Available from: http://dx.doi. org/10.1038/nbt0706-791
15.  WHO. World Health Organization HIV/AIDS resource center [Internet]. 2018 [cited 2018 Apr 26]. Available from: http://www.who.int/hiv/en/
16.  Kuroda DG, Bauman JD, Challa JR, Patel D, Troxler T, Das K, et al. Snapshot of the equilibrium dynamics of a drug bound to HIV-1 reverse transcriptase. Nat Chem [Internet]. 2013 Mar [cited 2018 Apr 11];5(3):174–81. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23422558
17.  Tambunan  USF,  Alkaff  AH,  Nasution  MAF.  Bioinformatics  approach  to  screening  and  developing  drug  against  Ebola.  In:  Advances  in  Ebola  control  [Internet]. 2018  [cited  2018  May  2]:75–88.  Available  from:  https://www.intechopen.com/books/advances-in-ebola-control/bioinformatics-approach-to-screening-and- developing-drug-against-ebola
18.  De Lima Morais DA, Fang H, Rackham OJL, Wilson D, Pethica R, Chothia C, et al. SUPERFAMILY 1.75 including a domain-centric gene ontology method. Nucleic Acids Res [Internet]. 2011 Jan 9 [cited 2014 Jul 10];39(Database issue):427-34. Available from: http://nar.oxfordjournals.org/content/early/2010/11/08/nar.gkq1130.short
19.  Tambunan USF, Bakri R, Parikesit AA, Ariyani T, Puspitasari RD, Kerami D. In silico modification of Zn 2+ binding group of suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) by organoselenium compounds as Homo sapiens class II HDAC inhibitor of cervical cancer. IOP Conf Ser Mater Sci Eng [Internet]. 2016 Feb 5 [cited 2016 Mar 17];107(1):012054. Available from: http://iopscience.iop.org/article/10.1088/1757-899X/107/1/012054
20.  Michels KB, zur Hausen H. HPV vaccine for all. Lancet [Internet]. 2009 Jul 25 [cited 2013 Nov 20];374(9686):268–70. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19586657
21.  American Cancer Society. Cancer facts & figures 2013. Vol. 2010, American Cancer Society. 2013.
22.  Tundidor Y, García-Hernández CP, Pupo A, Infante YC, Rojas G. Delineating the functional map of the interaction between nimotuzumab and the epidermal growth factor receptor. MAbs [Internet]. 2014 Jul 23 [cited 2018 May 4];6(4):1013–25. Available from: http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/mabs.28915
23.  Whittaker PA. What is the relevance of bioinformatics to pharmacology? Vol. 24, Trends in Pharmacological Sciences; 2003. p. 434–9.
24.  Desany B, Zhang Z. Bioinformatics and cancer target discovery. Vol. 9, Drug Discovery Today; 2004. p. 795–802.
25.  Lin JH, Lu AY. Role of pharmacokinetics and metabolism in drug discovery and development. Pharmacol Rev [Internet]. 1997 Dec [cited 2013 Apr 15];49(4):403–49. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9443165
26.  Kanehisa M, Furumichi M, Tanabe M, Sato Y, Morishima K. KEGG: New perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res [Internet]. 2017
Jan 4 [cited 2018 May 4];45(D1):D353–61. Available from: https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkw1092
27.  Cherkasov A, Hilpert K, Jenssen H, Fjell CD, Waldbrook M, Mullaly SC, et al. Use of artificial intelligence in the design of small peptide antibiotics effective against a broad spectrum of highly antibiotic-resistant superbugs. ACS Chem Biol [Internet]. 2009 Jan 16 [cited 2018 May 4];4(1):65–74. Available from: http://pubs.acs.org/ doi/abs/10.1021/cb800240j
28.  Suhartanto H, Yanuar A, Wibisono A. Performance analysis cluster and GPU computing environment on molecular dynamic simulation of BRV-1 and REM2 with GROMACS. 2012 Oct 16 [cited 2013 Aug 16]; Available from: http://arxiv.org/abs/1210.4251