Faktor - Faktor Prediktor Kegagalan Terapi High Flow Nasal Cannula pada Pasien Sakit Kritis dengan Covid-19 di Unit

## Perawatan Intensif
Ridwan 1* , Syamsul Hilal Salam 2 , Haizah Nurdin 2 , Andi Husni Tanra 2 , Faisal Muchtar 2 , Ari Santri 2 , Andi Alfian Zainuddin 2
1.  Departemen Ilmu Anestesi Perawatan Intensif dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia.
2.  Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Ilmu Kedokteran Komunitas, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia.

## ABSTRAK
Latar Belakang : Sistem penilaian yang dipakai dan lazim digunakan di Intensive Care Unit (ICU) untuk memprediksi outcome terapi High Flow Nasal Cannula (HFNC) melalui respiratory rate oxygenation (ROX) Index . ROX Index adalah skoring yang telah tervalidasi berdasarkan terapi yang diberikan pada pasien acute respiratory distress syndrome (ARDS) dan pneumonia. Kehandalan ROX Index dalam memprediksi kegagalan terapi HFNC sudah diakui secara luas, namun masih diperlukan prediktor lain yang lebih akurat dan cepat. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui skor Sequential Organ Failure Assessment (SOFA), kadar ferritin, Rasio Neutrofil Limfosit (RNL), kadar D-dimer serta C-Reactive Protein (CRP) sebagai prediktor kegagalan terapi HFNC pasien sakit kritis dengan COVID-19 di ICU. Metode: P enelitian  ini  merupakan  penelitian  retrospektif case control dengan mengambil data rekam medis pasien sakit kritis dengan COVID-19 yang menggunakan terapi HFNC di ICU Infection Center RSUP Dr. Wahidin Sudirohusodo Makassar. Sampel adalah seluruh populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi. Data yang memenuhi kriteria ditabulasi menggunakan Microsoft Excel, analisis menggunakan Statistical Product and Service Solutions (SPSS) for Windows 25.0 . Analisis dilakukan secara bertahap, meliputi analisis deskriptif, analisis bivariat data diolah menggunakan uji T atau Mann Whitney. Dilakukan juga analisis regresi logistik untuk mengetahui kemampuan masing- masing variabel sebagai suatu prediktor.
Hasil: Terdapat perbedaan yang bermakna skor SOFA (p=0,027), parameter Ratio Neutrofil Limfosit (p=0,014), dan kadar C-Reactive Protein (p=0,046) terhadap kelompok Sukses Terapi HFNC dan Gagal Terapi HFNC (p=0,027). Tidak terdapat perbedaan yang bermakna kadar ferritin (p=0,747) dan kadar D-dimer (p=0,251) terhadap kedua kelompok. Uji regresi logistik menunjukkan bahwa yang dapat digunakan sebagai prediktor adalah nilai Skor SOFA (p=0,017) dan RNL (p=0,046), sedangkan variabel lain memiliki nilai p>0,05.
Simpulan : Skor SOFA dan Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) dapat digunakan sebagai prediktor kegagalan terapi HFNC pada pasien sakit kritis dengan COVID-19 di ICU.
Kata Kunci : C-Reactive Protein ; D-dimer ; high flow nasal cannula; RNL; Skor SOFA.
*penulis korespondensi DOI: 10.55497/majanestcricar.v40i3.254

## ABSTRACT
Background: The scoring system commonly used in the Intensive Care Unit (ICU) to predict the outcome of High Flow Nasal Cannula (HFNC) therapy is the ROX Index. ROX index is a score that has been validated with acute respiratory distress syndrome (ARDS) and pneumonia. The reliability of the ROX Index in predicting the failure of HFNC therapy is widely recognized, but other more accurate and faster predictors are still needed. This study aim is to determine SOFA scores, ferritin levels, Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR), D-dimer levels, and C-Reactive Protein (CRP) as predictors of HFNC therapy failure in critically ill patients with COVID-19 in the ICU. Methods: This is a retrospective case-control study by taking medical records of critically ill patients with  COVID-19  who  used  HFNC  therapy  at  the  ICU  Infection  Center  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo Hospital Makassar. Data that met the criteria were tabulated using Microsoft Excel and analyzed using Statistical Product and Service Solutions (SPSS) for Windows 25.0. The analysis was carried out in stages, including descriptive and bivariate analysis. Logistic regression analysis was also carried out to determine the ability of each variable as a predictor. Results: There was a significant difference in SOFA scores (p=0.027), NLR parameter (p=0.014), and CRP levels (p=0.046) against the HFNC Therapy Success and HFNC Therapy Failure groups (p=0.027). There was no significant difference in ferritin levels (p=0.747) and D-dimer levels (p=0.251) between the two groups. The logistic regression test showed that what could be used as predictors were SOFA scores (p=0.017) and NLR (p=0.046), while other variables had p-value>0.05. Conclusion: SOFA Score and NLR can be used as predictors of HFNC therapy failure in critically ill patients with COVID-19 in the ICU.
Keywords : C-Reactive Protein; D-dimer; high flow nasal cannula; RNL; SOFA score.
135
ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Predictors of High Flow Nasal Cannula Therapy Failure in Critically Ill Patients with Covid-19 In Intensive Care Units
Ridwan 1* , Syamsul Hilal Salam 2 , Haizah Nurdin 2 , Andi Husni Tanra 2 , Faisal Muchtar 2 , Ari Santri 2 , Andi Alfian Zainuddin 2
1.  Departement  of  Anesthesiology  and  Intensive  Care,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Indonesia,  Dr. Cipto Mangunkusumo National General Hospital, Jakarta, Indonesia.
2.  Departement of Anesthesiology and Intensive Care, Faculty of Medicine, Universitas Gadjah Mada.
DOI: 10.55497/majanestcricar.v40i3.254
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) yang dikenal sebagai Coronavirus disease 2019 (COVID-19 menyebar dengan cepat ke seluruh China dan beberapa negara lain. Hingga pertengahan bulan September 2020 dilaporkan sekitar 30 juta kasus kumulatif dengan 930 ribu kematian. Persentase kematian pasien di rawat inap adalah 4,3-11% sedangkan kematian yang terjadi sejak 28 hari dari pasien kritis dilaporkan menjadi 61,5%. Indonesia juga terdampak pandemi ini dengan total kasus 225 ribu  dan  9.000  kematian  yang  tercatat  sampai dengan pertengahan bulan September 2020. 1–5 Dari pengamatan klinis selama dilakukan perawatan pada pasien COVID-19 dapat terjadi perburukan yang sangat cepat yang akhirnya berkembang menjadi gagal napas atau acute respiratory distress syndrome (ARDS) dan bahkan  terjadi  kegagalan  multi  organ  sehingga menyebabkan kematian. Evaluasi dari beberapa fungsi  organ  dapat  memprediksi  kematian pasien COVID-19. COVID-19 ini telah muncul sebagai ancaman utama kesehatan global, tetapi belum banyak dilaporkan sistem penilaian klinis secara cepat. 6 Memperkirakan kegagalan suatu jenis terapi di Intensive Care Unit (ICU)  sangat  penting,  baik secara  klinis  maupun  administrasi.  Prediksi tersebut berfungsi untuk memperkirakan pasien apakah masih perlu penanganan tersebut atau harus dilakukan eskalasi terapi. Keadaan pasien serta pemeriksaan penunjang memberikan informasi  mengenai  keadaan  penyakit  pasien sehingga dapat dijadikan panduan untuk keputusan terapi selanjutnya. Sistem penilaian yang baik dapat memperkirakan prognosis pasien dengan akurat, yang akan membantu klinisi untuk mengambil keputusan kelanjutan terapi, apakah akan  dihentikan  terapinya  ( withdrawing ),  tidak ditingkatkan terapinya ( withholding ), atau terapi tetap akan dilanjutkan. .7,8
Sistem penilaian yang dipakai dan lazim digunakan di ICU beberapa negara termasuk Indonesia untuk memprediksi outcome terapi High Flow Nasal Canule (HFNC) adalah melalui ROX Index . ROX index ({SpO2/FiO2]/frekuensi pernapasan) adalah skor yang telah tervalidasi berdasarkan terapi yang diberikan pada pasien ARDS dan pneumonia. 9 Skor SOFA adalah salah
satu sistem penilaian di ICU yang digunakan untuk  menentukan  sejauh  mana  fungsi  organ seseorang. 10 Selain itu ada juga marker inflamasi seperti  rasio  netrofil-limfosit  (RNL)  yang  dapat memberikan  informasi  akurasi  mengenai  berat dan fatalitas dari COVID-19. 9
Penelitian  multisenter  observasional  yang dilakukan oleh Artigas dkk. menunjukkan adanya korelasi yang sangat bermakna antara nilai skor Sequential  Organ  Failure  Assessment (SOFA) dengan kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19. 10 Terkait ferritin, pada pasien dengan kadar  ferritin  yang  tinggi  dihubungkan  dengan kejadian penyakit paru yang parah terkait COVID-19. 11 Sebuah  penelitian  meta-analysis menunjukkan  peningkatan  level  ferritin  secara signifikan pada pasien dengan kondisi berat jika dibandingkan dengan pasien kondisi ringan/ sedang. ((95% CI 306,51-489,02), P< ,001) Masih pada penelitian yang sama, pada pasien yang tercatat meninggal memiliki tingkat ferritin yang sangat tinggi jika dibandingkan pasien yang selamat COVID-19. ((95% CI 391,01-963,33), P < ,001). 12
Penelitian mengenai kehandalan D-dimer serta RNL  dalam  memprediksi  prognosis  COVID-19 dapat diketahui secara umum. Terkait dengan D-dimer juga dilakukan penelitian oleh Aggarwal dkk. yang menunjukkan bahwa kadar D-dimer yang  tinggi  terkait  dengan  kegagalan  terapi HFNC pada ICU, dengan cut off setinggi 1,7 mg/L memiliki spesifitas sebesar 90,5%. 13 Sedangkan kadar C-Reactive Protein (CRP) yang lebih dari 8,0 mg/dl memiliki korelasi dengan angka mortalitas dan penanganan pada pasien COVID-19 berat. 14 Kehandalan ROX Index dalam memprediksi kegagalan terapi HFNC sudah diakui secara luas, namun masih diperlukan prediktor lain yang lebih akurat. Jumlah penderita dan mortalitas yang terus meningkat di Indonesia menjadi hal yang  sangat  mengkhawatirkan.  Oleh  karena itu,  penelitian  ini  diperlukan  sehingga  dapat dijadikan referensi untuk keperluan manajemen pasien COVID-19 di masa mendatang.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian retrospektif case control dengan mengambil data pada rekam medis pasien sakit kritis dengan COVID-19 yang dirawat menggunakan terapi HFNC di ICU
Infection Center RSUP Dr.Wahidin Sudirohusodo Makassar.  Penelitian  mulai  dilaksanakan  pada bulan Oktober 2021. Populasi penelitian adalah semua pasien sakit kritis dengan COVID-19 yang dirawat menggunakan terapi HFNC. Sampel penelitian  adalah  seluruh  populasi  terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan setuju untuk ikut dalam penelitian, yang diambil menggunakan tehnik total sampling. Kriteria inklusi penelitian adalah pasien sakit kritis dengan COVID-19 yang terkonfirmasi  pemeriksaan  RT-PCR  dan  berusia lebih dari 18 tahun, diberikan terapi HFNC dan dirawat inap Dirawat inap di ICU Infection Center di  RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  Makassar. Kriteria  ekslusi  penelitian  adalah  data  rekam medis pasien yang terkonfirmasi COVID-19 yang sulit  dibaca  atau  tidak  dilakukan  pemeriksaan dengan lengkap, pasien berusia kurang dari 18 tahun, pasien meninggal kurang dari 24 jam rawat inap dan pasien pulang paksa atau pindah ke  RS  lain.  Kelaikan  etik  ( ethical clearance ) didapatkan dari Komisi Etik Penelitian Biomedis pada Manusia, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi kemudian diambil datanya mengenai demografi dan  komorbid:  identitas,  umur,  jenis  kelamin, riwayat penyakit penyerta, hasil pemeriksaan klinis dan penunjang laboratorium untuk kadar ferritin, CRP dan D–dimer, RNL, serta komponen
skor SOFA seperti tekanan parsial oksigen (PaO2), fraksi oksigen (FiO2), trombosit, kadar bilirubin, tekanan arteri rerata atau penggunaan obat- obatan  inotropik,  tingkat  kesadaran  GCS,  serta kadar  kreatinin  serum  serta  data  rekam  medis hingga pasien konversi ke NIV ( Non Invasive Ventilation )/Ventilasi Mekanik atau meninggal. Data yang diperoleh diolah dan hasilnya ditampilkan dalam bentuk narasi, tabel, atau grafik  untuk  semua  variabel  yang  diteliti.  Data yang memenihi kriteria ditabulasi dalam tabel induk  menggunakan  Microsoft  Excel,  analisis menggunakan SPSS  for  Windows  25.0 . Analisis dilakukan  secara  bertahap,  meliputi  analisis deskriptif  dan  analisis  bivariat  data  diolah menggunakan  uji  T  atau  Mann  Whitney  U. Selanjutnya  dilakukan  analisis  regresi  logistik untuk mengetahui kemampuan masing-masing variabel sebagai suatu prediktor, apakah dapat memprediksi kegagalan terapi HFNC pada pasien.
Hasil uji homogenitas sampel berdasarkan ka- rateristik  sampel  penelitian  dapat  dilihat  pada tabel 1. Tabel 1 menunjukkan bahwa pada ke- lompok umur, sukses terapi HFNC didapatkan rata-rata umur 53,8±12,7 tahun sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC 59,4±12,2 tahun.
Sukses Terapi HFNC Gagal Terapi HFNC Nilai P Umur (Mean ± SD) 29,5 ± 5,59 29,51 ± 5,57 0,056 a Laki-Laki (%) 22 (55) 36 (80) Jenis Kelamin 0,013 b Perempuan (%) 18 (45) 9 (20) Indeks Massa Tubuh (Mean ± SD) 26,2±17,8 22,4±2,5 0,196 a Diabetes Mellitus 7 (17,5) 16 (35,5) 0,063 b Hipertensi 8 (20) 17 (37,7) 0,074 b Penyakit Jantung 5 (12,5) 3 (6,7) 0,361 b CKD 6 (15) 5 (11,1) 0,596 b TB 0 1 (2,2) 0,346 b Hepatitis 2 (5) 0 0,131 b Stroke 0 3 (7,5) 0,098 b Neoplasma 1 (2,5) 1 (2,2) 0,933 b
a Uji Mann Whitney U b Uji Chi square, tidak homogen
Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian

## HASIL PENELITIAN
Pada kelompok sukses terapi HFNC didapatkan jenis kelamin laki-laki sebanyak 22 orang dan perempuan sebanyak 18 orang. Sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC jenis kelamin laki- laki sebanyak 36 orang, sedangkan perempuan sebanyak 9 orang. Indeks massa tubuh pada kelompok  sukses  terapi  HFNC  26,2±17,8  kg/ m2, sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC  22,4±2,5  kg/m2.  Dari  hasil  diatas  dapat diketahui bahwa jenis kelamin pada data penelitian  ini  dapat  dikatakan  tidak  homogen (p<0,05)  sedangkan  pada  kelompok  umur  dan indeks  massa  tubuh  homogen  (p>0,05).  Pada riwayat penyakit komorbid menunjukkan bahwa pada kelompok sukses terapi HFNC, penyakit komorbid yang telah terdata, didapatkan 7 pasien menderita  penyakit  DM,  8  pasien  menderita hipertensi, 5 pasien menderita penyakit jantung, 6  pasien  menderita  CKD,  2  pasien  menderita hepatitis,  dan  1  pasien  menderita  penyakit keganasan.
Sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC didapatkan  16  pasien  menderita  penyakit
DM, 17 pasien menderita hipertensi, 3 pasien menderita penyakit jantung, 5 pasien menderita CKD, 1 pasien menderita TB, 3 pasien menderita stroke dan 1 pasien menderita keganasan. Semua variabel penyakit pada pasien setelah diuji menggunakan uji Chi Square, menghasilkan nilai p>0.05, yang berarti bahwa data pada kedua kelompok dapat dikatakan homogen. Tabel 2 menunjukkan skor SOFA pada kelompok sukses terapi  HFNC  didapatkan  4,4±1,8  sedangkan pada  kelompok  gagal  terapi  HFNC  5,2±2,3. Kadar ferritin pada kelompok sukses terapi HFNC 1041,7±315  mcg/L  sedangkan  pada  kelompok gagal  terapi  HFNC  sebesar  1215±777  mcg/L. Rasio  neutrofil  limfosit  pada  kelompok  sukses terapi HFNC 8,1±4,6 sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC 11,9±8,1. Hasil D-dimer pada kelompok  sukses  terapi  HFNC  7,4±14,3  mcg/L, sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC 12,6±22,9  mcg/L.  Kadar C-Reactive  Protein pada  kelompok  sukses  terapi  121,6±237,7 mg/L  sedangkan  pada  kelompok  gagal  terapi 189,2±430,4 mg/L.
Nilai masing-masing Skor Sukses Terapi HFNC (Mean ± SD) Gagal Terapi HFNC (Mean ± SD) Skor SOFA 4,4±1,8 5,2±2,3 Kadar Ferritin 1041,7±315 1215±777 Rasio Neutrofil - Limfosit 8,1±4,6 11,9±8,1 D-dimer 7,4±14,3 12,6±22,9 C-Reactive Protein 121,6±237,7 189,2±430,4 Tabel 2. Nilai Skor SOFA, kadar ferritin, parameter RNL, kadar D-dimer serta CRP pada kedua kelompok terapi HFNC
Tabel 2 menunjukkan skor SOFA pada kelompok sukses terapi HFNC didapatkan 4,4±1,8 sedang - kan pada kelompok gagal terapi HFNC 5,2±2,3. Kadar ferritin pada kelompok sukses terapi HFNC 1041,7±315  mcg/L  sedangkan  pada  kelompok gagal  terapi  HFNC  sebesar  1215±777  mcg/L. Rasio  neutrofil  limfosit  pada  kelompok  sukses terapi HFNC 8,1±4,6 sedangkan pada kelompok
gagal terapi HFNC 11,9±8,1. Hasil D-dimer pada kelompok sukses terapi HFNC 7,4±14,3 mcg/L, sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC 12,6±22,9  mcg/L.  Kadar C-Reactive  Protein pada  kelompok  sukses  terapi  121,6±237,7 mg/L  sedangkan  pada  kelompok  gagal  terapi 189,2±430,4 mg/L.
Tabel 3. Karakteristik kelompok gagal terapi HFNC Sukses Terapi HFNC Gagal Terapi HFNC Rata-rata ROX Index 6,6 3,2 Rata-rata lama penggunaan HFNC (hari) 7,5 5,6
Sukses Terapi HFNC Gagal Terapi HFNC Nilai P Mean ± SD Median (Min-Max) Mean ± SD Median (Min-Max) Skor SOFA 4,4±1,8 2-11 5,2±2,3 2-12 0,027a Kadar Ferritin 1041,6 ± 315 379,2-2090 1215± 777 148,9-4516,3 0,747b Rasio Neutrofil - Limfosit 8,1 ± 4,6 2,1-20,7 11,9 ± 8,1 0,6-44,0 0,014a D-dimer 7,4±14,3 0,1-82,5 12,6±22,9 0,4-110,4 0,251b C-Reactive Protein 121,6±237,7 0,10-1519 189,4±430,7 0,6-2937 0,046a
a Uji Mann Whitney U signifikan b Uji Mann Whitney U tidak signifikan

## Tabel 4. Perbandingan skor SOFA pada kedua kelompok
Tabel  3  menunjukkan  rata-rata  ROX  Index pada kelompok sukses terapi HFNC sebanyak 6,6,  dengan  rata-rata  lama  penggunaan  HFNC selama 7,5 hari sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC sebanyak 3,2 dengan rata-rata lama
penggunaan  HFNC  selama  5,6  hari  sebelum gagal terapi.
Tabel 4 menunjukkan rata-rata skor SOFA pada kelompok sukses terapi HFNC 4,4±1,8 sedangkan pada kelompok gagal terapi HFNC 5,2±2,3.
Dari data diatas, diketahui bahwa terdapat perbedaan yang bermakna skor SOFA pada kelompok Sukses Terapi HFNC dan Gagal Terapi HFNC (p=0,027). Tabel di atas menunjukan rata- rata kadar ferritin pada kelompok sukses terapi HFNC  1041,6±315  sedangkan  pada  kelompok gagal  terapi  HFNC  1215±777.  Dari  data  diatas, diketahui bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna  dari  kadar  ferritin  pada  kelompok Sukses  Terapi  HFNC  dan  Gagal  Terapi  HFNC (p=0,747). Selain itu, tabel di atas menunjukkan rata-rata rasio neutrofil limfosit pada kelompok sukses  terapi  HFNC  8,1±4,6  sedangkan  pada kelompok gagal terapi HFNC 11,9±8,1. Dari data diatas, diketahui bahwa terdapat perbedaan yang bermakna dari rasio neutrofil limfosit pada
kelompok Sukses Terapi HFNC dan Gagal Terapi HFNC (p=0,014). Tabel di atas juga  rata-rata kadar D-dimer pada kelompok sukses terapi HFNC  7,4±14,3  sedangkan  pada  kelompok gagal  terapi  HFNC  12,6±22,9.  Dari  data  diatas, diketahui bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna dari kadar D-dimer pada kelompok Sukses  Terapi  HFNC  dan  Gagal  Terapi  HFNC (p=0,251). Pada tabel di atas menunjukkan rata- rata  kadar  C-Reactive  Protein  pada  kelompok sukses terapi HFNC 121,6±237,7 sedangkan pada kelompok  gagal  terapi  HFNC  189,24±430,37. Dari data diatas, diketahui bahwa terdapat perbedaan yang bermakna dari kadar C-Reactive Protein pada kelompok Sukses Terapi HFNC dan Gagal Terapi HFNC (p=0,046).
Tabel 5. Hasil regresi logistik pada masing-masing kelompok variabel Nilai P OR (Exp(B)) 95% CI Rata-rata ROX Index 0,017 1,832 1,116-3,088 Rata-rata lama penggunaan HFNC (hari) 0,046 1,091 1,001-1,188 CRP 0,391 a 1,001 0,999-1,003
Data diuji dengan Uji Regresi Logistik a not significant
Tabel 5 menunjukkan uji regresi logistik bermakna dan dapat digunakan sebagai prediktor adalah nilai  Skor  SOFA  dengan  nilai  p=0,017  dan  RNL dengan nilai p=0,046, sedangkan variabel yang lain  memiliki  nilai  p>0,05.  Pada  skor  SOFA
didapatkan  nilai  Exp(B)  yakni  1,832  dengan 95%  CI  1,116-3,088  sedangkan  pada  nilai  RNL didapatkan nilai Exp(B) yakni 1,091 dengan 95% CI 1,001-1,188.
Gagal  napas  hipoksemia  adalah  tanda  utama dari penyakit corona virus gejala berat (COVID-19). Prinsip terapi oksigen dengan HFNC didasarkan pada sebuah alat yang mampu memberikan kebutuhan oksigen yang hangat dan lembab pada aliran yang tinggi melalui nasal kanul. Sistem penilaian yang dipakai dan lazim digunakan di ICU beberapa negara termasuk Indonesia untuk memprediksi outcome terapi HFNC adalah melalui ROX Index . Kehandalan ROX Index dalam memprediksi kegagalan terapi HFNC sudah diakui secara luas, namun masih diperlukan prediktor lain yang lebih akurat dan cepat terkait prediksi kegagalan terapi HFNC. 15 Uji  statistik  didapatkan  nilai  p=0,02  sehingga disimpulkan bahwa terdapat perbedaan yang bermakna pada skor SOFA kedua kelompok penelitian.  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan sebuah studi kohort yang dilakukan oleh Zhou dkk.  dengan  mengidentifikasi  beberapa  faktor risiko  kematian  COVID-19  pada  pasien  dewasa yang  dirawat  di  dua  rumah  sakit  di  Wuhan. Secara  khusus,  usia  yang  lebih  tua,  tingkat D-dimer lebih dari 1 μg/ml, dan skor SOFA yang lebih  tinggi  saat  masuk  berhubungan  dengan risiko kegagalan terapi dan kemungkinan kematian yang lebih tinggi. 16 Sebuah penelitian multisenter  observasional  yang  dilakukan  oleh Artigas dkk. juga menunjukkan adanya korelasi yang sangat bermakna antara nilai skor SOFA dengan kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19.  Skor  SOFA  yang  lebih  tinggi  pada pasien yang diterapi menggunakan HFNC dapat memprediksi kebutuhan penggunaan intubasi. Hal ini sebagian besar terkait dengan gangguan hemodinamik yang dialami akibat kegagalan organ. 10 Pasien  dengan  kadar  ferritin  yang  tinggi, biasanya dihubungkan dengan kejadian penyakit paru yang parah terkait COVID-19, namun dari uji  statistik  yang  dilakukan  dalam  penelitian ini  diketahui  bahwa  tidak  terdapat  perbedaan kadar ferritin pada kelompok sukses terapi HFNC dan gagal terapi HFNC dimana nilai p=0,747. Rerata kadar ferritin pada pasien sukses terapi HFNC 1041,7±315 sedangkan pasien gagal terapi 1215±777.  Kadar  ferritin  biasanya  meningkat pada pasien dengan penyakit paru yang parah. Sebuah  penelitian meta-analysis menunjukkan peningkatan level ferritin secara signifikan pada
pasien dengan kondisi berat jika dibandingkan dengan pasien kondisi ringan/sedang. ((95% CI  306,51-489,2),  nilai  p<  ,001)  masih    pada penelitian  yang  sama,  pasien  yang  tercatat meninggal memiliki tingkat ferritin yang sangat tinggi  jika  dibandingkan  pasien  COVID-19  yang sembuh. 11
Tidak  terdapatnya  perbedaan  yang  signifikan antara kadar ferritin kelompok sukses terapi dan gagal terapi HFNC pada penelitian ini menunjukan bahwa walaupun terjadi peningkatan kadar ferritin  pada  sampel  yang  diamati,  tidak cukup  spesifik  untuk  dapat  dijadikan  prediktor kegagalan terapi HFNC. Secara khusus penelitian yang menjadikan kadar ferritin sebagai prediktor kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19 juga masih sulit ditemukan, yang ditemukan hanya  sebatas  adanya  asosiasi  dengan  tingkat keparahan  penyakit.RNL  merupakan  biomarker sederhana  dari  suatu  inflamasi  yang  dapat diperiksakan bersamaan dengan pemeriksaan darah  rutin,  perbedaan  yang  bermakna  antara RNL  pada  kelompok  sukses  terapi  dan  gagal terapi HFNC dimana nilai p 0,014. Berdasarkan penelitian  oleh  Ma  dkk,  RNL  dapat  menjadi biomarker yang bernilai untuk mengenali adanya gejala berat dari COVID-19, dimana nantinya hal ini memfasilitasi para klinisi untuk memberikan strategi  dukungan  respirasi  yang  optimal terhadap pasien COVID-19 yang mengalami ARDS sedang hingga berat. 16 Pasien  dengan  gejala berat infeksi virus lebih cenderung untuk terjadi infeksi  yang  bersamaan  dengan  bakteri  oleh karena  menurunnya  fungsi  sel  imunitas,  yang mana juga dapat menjadi petunjuk kemungkinan adanya  peningkatan  level  neutrofil, C-reactive protein , dan prokalsitonin pada penelitian ini. Rerata kadar D-dimer menunjukan bahwa tidak  terdapat  perbedaan  kadar  D-dimer  pada kelompok Sukses Terapi HFNC dan Gagal Terapi HFNC. Kadar D-dimer yang lebih dari nilai normal rujukan menunjukkan adanya produk degradasi fibrin  dalam  kadar  yang  tinggi;  mempunyai arti  adanya  pembentukan  dan  pemecahan trombus dalam tubuh. Kadar D-dimer dalam batas nilai rujukan menunjukkan tidak terdapat penyakit atau keadaan akut yang menyebabkan pembentukan dan pemecahan bekuan, karena tes  ini  mengukur  aktivitas  fibrinolitik  dalam darah. Peningkatan kadar D-dimer menunjukan peningkatan produksi fibrin  degradation

## PEMBAHASAN
products (FDP),  terdapat  pembentukan  dan pemecahan  trombus  yang  signifikan  dalam tubuh  tetapi  tidak  menunjukkan  lokasinya. D-dimer meningkat pada post-operasi, trauma, infeksi,  post-partum,  eklampsia,  penyakit jantung, keganasan. 17
Penelitian  mengenai  kehandalan  D-dimer memprediksi prognosis COVID-19 dapat diketahui  secara  umum.  Penelitian  yang dilakukan oleh Jianhong Fu pada 75 pasien di  Cina  menunjukkan  hasil  signifikan  dalam memprediksi  tingkat  keparahan  COVID-19.18 Terkait dengan D-dimer juga dilakukan penelitian oleh Aggarwal, dkk yang menunjukkan bahwa kadar  D-dimer  yang  tinggi  terkait  dengan kegagalan terapi HFNC pada ICU, dengan cut off setinggi 1,7 mg/L dengan spesifitas 90,5%. 13 Penelitian Aggarwal dkk. merupakan penelitian studi  kohort  retrospektif  yang  dilakukan  pada 31 pasien dengan nilai median umur 62 tahun, pada periode September s/d Desember 2020. Pasien  yang  dikategorikan  sebagai  gagal  terapi HFNC memiliki nilai median D-dimer yang lebih tinggi  (2,2  mcg/mL  vs  0,6  mcg/mL,  p=0,001) serta SpO2 yang lebih rendah pada saat admisi (70% vs 80%, p=0,026) jika dibandingkan dengan kelompok sukses terapi HFNC. 13 CRP  merupakan  pemeriksaan  rutin  marker inflamasi  yang  banyak  ditemukan  meningkat kadarnya ada pasien COVID-19 bergejala berat. Sebagai  salah  satu  biomarker  fase  akut  yang paling khas, CRP dapat meningkat cepat setelah onset  inflamasi,  kerusakan  sel  maupun  cedera jaringan nilai p pada kelompok Sukses Terapi dan Gagal Terapi HFNC 0,046<0,05. Basheer dkk. dalam  penelitiannya  mengemukakan  penanda inflamasi (CRP, D-dimer dan IL-6) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok non survivor . Tingkat sitokin CXCL-10, GCSF, IL-2 dan IL-6 juga secara signifikan  lebih  tinggi  pada  pasien  yang  sakit parah  dan  juga  pada  pasien  yang  sakit  kritis. Kondisi ini sejalan dengan badai sitokin yang merupakan hasil dari respons imun terhadap virus  dan  kemungkinan  merupakan  faktor risiko kematian utama pada pasien COVID-19. 15 Lebih lanjut penelitian yang lebih spesifik yang menjadikan  CRP  sebagai  prediktor  kegagalan terapi HFNC masih sangat kurang, yang banyak ditemukan adalah korelasi secara umum dengan tingkat keparahan.
Berdasarkan  regresi  logistik  yang  dilakukan
dengan menggunakan semua variabel didapatkan bahwa skor SOFA dan RNL memiliki nilai  yang  signifikan  jika  digunakan  sebagai prediktor untuk membedakan gagal terapi atau  sukses  terapi  penggunaan  HFNC.  Pada penelitian  ini  didapatkan  nilai  p  sebesar  0,017 untuk skor SOFA dan 0,046 untuk RNL. Nilai odd ratio skor SOFA yang didapatkan pada penelitian ini sebesar 1,832, sedangkan untuk RNL 1,091, yang bermakna bahwa peningkatan skor SOFA dapat meningkatkan potensi kegagalan terapi pada  pasien  sebesar  1,8  kali  jika  dibandingkan dengan pada pasien yang memiliki skor SOFA yang  rendah,  dengan  95%  CI  1,200-3,487  dan peningkatan  nilai  RNL  dapat  meningkatkan potensi kegagalan terapi pada pasien sebesar 1,09 kali jika dibandingkan dengan pada pasien yang  memiliki  nilai  RNL  yang  rendah,  dengan 95% CI 1,001-1,188.
Pada penelitian ini juga dilakukan penentuan cut off pada variabel yang dapat digunakan sebagai prediktor yakni Skor SOFA dan RNL. Didapatkan nilai  cut  off  skor  SOFA  yakni  4,5  dengan sensitivitas 73,3% dan spesifisitas 60% dan pada RNL didapatkan nilai cut off point nilai RNL yakni 7,6  dengan  sensitivitas  75,6%  dan  spesifisitas 62,5%.
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  sebuah studi kohort yang dilakukan oleh Zhou dkk. dengan mengidentifikasi beberapa faktor risiko kematian  COVID-19  pada  pasien  dewasa  yang dirawat  di  dua  rumah  sakit  di  Wuhan.  Secara khusus,  usia  yang  lebih  tua,  tingkat  D-dimer lebih  dari  1  μg/ml,  dan  skor  SOFA  yang  lebih tinggi  saat  masuk  berhubungan  dengan  risiko kegagalan  terapi  dan  kemungkinan  kematian yang lebih tinggi. 19 Dalam penelitian multisenter observasional  yang  dilakukan  oleh  Artigas dkk. juga menunjukkan adanya korelasi yang sangat bermakna antara nilai skor SOFA dengan kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19. Skor  SOFA  yang  lebih  tinggi  pada  pasien  yang diterapi menggunakan HFNC dapat memprediksi kebutuhan penggunaan intubasi. Hal ini sebagian besar terkait dengan gangguan hemodinamik yang dialami akibat kegagalan organ. 10
Penggunaan  nilai  RNL  pada  kasus  COVID-19 dapat  dilihat  pada  penelitian  yang  dilakukan oleh  Ma  dkk.  RNL  dapat  menjadi  biomarker yang bernilai untuk mengenali adanya gejala berat dari COVID-19.20 Adanya hal tersebut,
dapat menjadi acuan para klinisi agar dapat memberikan strategi pengobatan yang optimal kepada pasien yang mengalami ARDS sedang hingga  berat.  Namun  secara  khusus  penelitian yang  menggunakan  RNL  sebagai  prediktor kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19 belum ada kami temukan.
Skor  SOFA  dan  parameter  Rasio  Neutrofil Limfosit (RNL) dapat digunakan sebagai prediktor kegagalan  terapi  HFNC  pada  pasien  sakit  kritis dengan COVID-19 di ICU.Perlu adanya penelitian kohort dengan sampel yang lebih besar untuk mengonfirmasi  kehandalan  skor  SOFA  dan parameter Rasio Neutrofil Limfosit (RNL) sebagai prediktor kegagalan terapi HFNC pada pasien COVID-19 atau penyakit infeksi paru lainnya.

## SIMPULAN

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Chen, N., Zhou, M., Dong, X., Qu, J., Gong, F., Han, Y., et al. Epidemiological and clinical characteristics  of  99  cases  of  2019  novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507–13.
2. Gralinski  LE,  Menachery  VD.  Return  of  the Coronavirus:  2019-nCoV.  Viruses  2020;  12: 135.
3. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, wang  B,  et  al.  Clinical  characteristics  of 138  hospitalized  patients  with  2019  novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. Jama 2020; 323: 1061–69.
4. Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature 2020; 579: 265–9.
5. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J,  et  al.  A  novel  coronavirus  from  patients with pneumonia in China,2019. N Engl J Med 2020. 382(8):727-33.
6.  Zou X, Li S, Fang M, Hu M, Bian Y, Ling J, et al. Acute physiology and chronic health evaluation II score as a predictor of hospital mortality in patients of coronavirus disease 2019. Crit care med 2020; 48: e657-65
7. Sunaryo A, Redjeki IS, Bisri T. Perbandingan
validasi  APACHE  II  dan  SOFA  score  untuk memperkirakan mortalitas pasien yang dirawat  di  ruang  perawatan  intensif.  MKTII 2012; 2: 11–20.
8.  Hall J, Schmidt G, Wood L. Principles of critical care. McGraw-Hill Prof Med/Tech, 2005.
9. Shang  W,  Dong  J,  Ren  Y,  Tian  M,  Li  W,  Hu Jianwu, et al. The value of clinical parameters in predicting the severity of COVID-19. J Med Virol 2020; 92: 2188–92.
10. Mellado-Artigas R, Mujica LE, Ruiz ML, Ruiz ML, Ferreyro BL, Angriman F, et al. Predictors of failure with high-flow nasal oxygen therapy in COVID-19 patients with acute respiratory failure: a multicenter observational study. J Intensive Care 2021; 9: 1–9.
11. Carubbi F, Salvati L, Alunno A, Maggi F, Borghi E, Mariani R, et al. Ferritin is associated with the severity of lung involvement but not with worse prognosis in patients with COVID-19: data from two Italian COVID-19 units. Sci Rep 2021; 11: 1–11.
12. Cheng L, Li H, Li L, Liu C, Yan S, Chen H, et al.  Ferritin  in  the  coronavirus  disease  2019 (COVID-19): a systematic review and meta- analysis. J Clin Lab Anal 2020; 34: e23618. 13. Aggarwal A, Arora U, Mittal A, Aggarwal A, Singh K, Ray A, et al. Use of HFNC in COVID-19 patients in non-ICU setting: Experience from a tertiary referral center of north India and a systematic review of literature. Indian J Crit Care Med 2022 26(4):528-30.
14. Lee  JY,  Kim  HA,  Huh  K,  Hyun  M,  Rhee  JY, Jang  S,  et  al.  Risk  factors  for  mortality  and respiratory  support  in  elderly  patients hospitalized with COVID-19 in Korea. J Korean Med Sci; 35(23):e223.
15. Basheer  M,  Saad  E,  Shlezinger  D,  Assy  N. Convalescent plasma reduces mortality and decreases  hospitalization  stay  in  patients with moderate COVID-19 pneumonia. Metabolites 2021; 11(11):761.
16. Joly BS, Siguret V, Veyradier A. Understanding pathophysiology of hemostasis disorders in critically ill patients with COVID-19. Intensive Care Med 2020; 46: 1603–6.
17. Mueller AA, Tamura T, Crowley CP, DeGrado JR, Haider H, Jezmir JL, et al. Inflammatory biomarker trends predict a respiratory decline in COVID-19 patients. Cell Rep Med 2020; 1(8): 100144.
18. Fu J, Kong J, Wang W, Wu M, Yao L, Wang
Z, et al. The clinical implication of dynamic neutrophil to lymphocyte ratio and D-dimer in COVID-19: A retrospective study in Suzhou China. Thromb Res 2020; 192: 3–8.
19. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality
of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:  a  retrospective  cohort  study.  Lancet 2020; 395(10229): 1054–62.
20. Ma A, Cheng J, Yang J. Neutrophil-to- lymphocyte ratio as a predictive biomarker for  moderate-severe  ARDS  in  severe COVID-19 patients. Crit Care 2020; 24: 1–4.