## JURNAL RESPIRASI

## JR Vol. 5 No. 3 September 2019

## Evaluasi dan Follow Up Nodul Paru Soliter
Wiwi Pertiwi 1,2 , Muhammad Yamin Sunaryo 3 1 RSUD Kota Baubau, Sulawesi Tenggara, Indonesia
2 Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia
3 Departemen Ilmu Radiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, RSUD Dr. Soetomo, Surabaya, Indonesia

## ABSTRACT
Increased utilisation of chest computed tomography, solitary pulmonary nodules are increasingly being identified. It is  not  clear  whether  this  is  of  an  increased  incidence,  increased  awareness  (ie,  recognition  of  an  abnormality  as opposed to considering it an inconsequential finding), or increased identification because of an increasing prevalence of CT imaging. Whatever the reason, how to approach these patients is an issue that increasingly confronts clinicians. Through  the  evaluation  of  patient  risk  factors  combined  with  computed  tomography  characteristics  of  solitary pulmonary nodules, including size, growth rate, margin characteristics, calcification, density and location; a clinician can  assess  the  risk  of  malignancy.  This  literature  will  describe  the  evaluation  and  follow-up  of  pulmonary  nodules based  on  several  guidelines  and  how  they  apply  to  populations  in  Asia  because  of  the  different  patient  populations compare with Western countries ranging from risk factors, high infectious factors that can be confounding diagnosis and different genetic predispositions. Various forms of pulmonary nodules in either nodule solids, subsolid nodules or ground glass nodules are associated with a malignancy or inflammation. When the nodule persists, the lesion is likely an  invasive  or  preinvasive  lesion  of  pulmonary  adenocarcinoma.  The  solid  component  in  the  subsolid  nodule sometimes shows progression towards malignancy if followed by a thoracic CT scan
Keywords: solitary pulmonary nodule, lung cancer screening, Fleischner guideline
Correspondence:  Wiwi  Pertiwi,  Departemen  Pulmonologi  dan  Ilmu  Kedokteran  Respirasi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Airlangga/ RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof Dr. Moetopo 6-8 Surabata 60286.E-mail: co-author@gmail.com

## PENDAHULUAN
Insidensi  nodul  paru  di  foto  toraks  sebanyak 0,2%  dan  terdeteksi  pada  skrining  dengan  CT  scan sebanyak  8-51%.  Insidensi  nodul  paru  soliter  muncul sebanyak  150.000  nodul  setiap  tahunnya  di  Amerika. CT  scan  toraks  adalah  tehnik  pencitraan  yang  bagus dalam mengidentifikasi asal dan lokasi nodul. Diagnosis banding  dari  opasitas  berbentuk  lingkaran  di  paru  juga banyak, meliputi suatu lesi yang jinak atau keganasan. 1 Kanker paru adalah penyebab utama nodul ganas dan  salah  satu  penyebab  utama  kematian  akibat  kanker baik  pada  perempuan  maupun  laki-laki.  Prognosis 5 years  survival pada  kanker  paru  cukup  rendah  sekitar 15%.    Mengetahui  kanker  paru  sejak  awal  memberikan prognosis  yang  lebih  baik  sehingga  memperkirakan kemungkinan  suatu  keganasan  pada  nodul  paru  yang didapat  secara  insidental  memiliki  tantangan  tersendiri serta  membutuhkan  follow  up  yang  lebih  lanjut. Langkah  awal  adalah  menilai  parameter  klinis  pasien seperti tanda dan gejala, usia, riwayat merokok, paparan
karsinogen,  riwayat  keluarga,  penyakit  paru  yang  lain, dan  riwayat  penyakit  sebelumnya.  Langkah  berikutnya adalah  penilaian  radiologi,  mulai  dari  ukuran  nodul, pertumbuhan atau doubling time. 1
Pada  kepustakaan  kali  ini  akan  digambarkan tentang  evaluasi  dan  follow  up  nodul  paru  berdasarkan beberapa  guideline  dan  bagaimana  penerapannya  pada populasi  di  Asia  mulai  dari  faktor  risiko,  tingginya faktor  infeksi  serta  predisposisi  genetik  yang  berbeda dapat  menjadi  perancu  bagi  diagnosis  dan  tatalaksana nodul paru soliter.

## Definisi Nodul Paru
Nodul  paru  didefinisikan  sebagai  opasitas berbentuk lingkaran dengan ukuran diameter kurang dari 3  cm.  Nodul  sub-solid  mengandung  komponen ground- glass .  Nodul  sub-solid  lebih  lanjut  lagi  diklasifikasikan sebagai ” pure ground-glass” (pGGN) atau “part solid” (PSN).  Diagnosis  banding  dari  nodul  paru  soliter  solid dan  sub-solid  sangat  luas  meliputi  keganasan  maupun infeksi.  Untuk   nodul  paru  subsolid  meliputi   infeksi,
keradangan,  perdarahan  dan  keganasan  khususnya adenokarsinoma paru. Evaluasi dari nodul paru soliter, baik  solid  maupun  subsolid  (Gambar  1)  secara  klinis penting karena dapat menjadi manifestasi awal kanker paru. 1
Strategi  untuk  evaluasi  dan  tatalaksana  nodul paru solid maupun subsolid adalah dengan mempertimbangkan ukuran nodul; karakteristik morfologis;  laju  pertumbuhan  ukuran  nodul;  dan faktor  risiko  malignansi  pada  pasien  (usia,  riwayat merokok,  riwayat  malignansi  sebelumnya),  serta mempertimbangkan pendapat multidisiplin lain seperti radiologi,  onkologi  medis,  bagian  paru,  pencegahan kanker maupun bidang bedah toraks. Meskipun nodul subsolid  dapat  memperlihatkan  kesan  jinak,  penting untuk  mengidentifikasi  bagian  dari  lesi  yang berhubungan  dengan  adenokarsinoma  invasif  yang membutuhkan terapi yang agresif. 3 Pertimbangan  umum  faktor  risiko  keganasan berdasarkan  guideline Fleischner dilihat  dari  ukuran dan morfologi nodul, lokasi nodul, multiplikasi nodul, pertumbuhan nodul, fibrosis dan emfisema, usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat keluarga, serta paparan asap rokok  dan  karsinogen  inhalasi. 3 Kemungkinan keganasan  pada  nodul  padat  yang  terlihat  pada  CT scan  pasien  yang  diskrining  untuk  suatu  kanker  paru berhubungan langsung dengan ukurannya. Pada GGO dengan  diameter  kurang  dari  6  mm,  kurang  dari  1% yang  didiagnosis  sebagai  kanker. Meskipun   dengan
Gambar 1. Nodul subsolid dengan gambaran air bronchogram 2
foto  toraks  biasa  tidak  dapat  menilai  batas  nodul  atau massa paru namun dengan potongan CT scan yang tepat, suatu  keganasan  digambarkan  dengan  batas  yang iregular, spiculated ,  lobulated, ill-defined. Sedangkan lesi  jinak  cenderung  berbetas  reguler  dan  tegas,  hanya sekitar  20%  nodul  dengan  batas  yang  reguler  dan  tegas merupakan suatu keganasan. 3
Pada tahun 2005, Fleischner Society mengeluarkan  guideline  tentang  tatalaksana  nodul  paru yang terdeteksi secara  insidentaal pada pemeriksaan CT scan  untuk  tujuan  skrining  kanker  paru.  Sejak  saat  itu, guideline  ini  terus  berkembang  dan  digunakan  secara luas  dalam  tatalaksana  nodul  paru  yang  ditemukan secara incidental (Tabel 1). Tujuan utama dari guideline ini  adalah  menurunkan  angka  pemeriksaan  follow-up yang tidak diperlukan. Guideline ini tidak diperuntukkan untuk  pasien  yang  diketahui  memiliki  kanker  primer dimana  ada  peningkatan  risiko  untuk  metastasis,  atau pada  pasien  imunokompromais  yang  memiliki  risiko tinggi  infeksi,  karena  pada  pasien  ini  membutuhkan terapi  khusus  sesuai  dengan  keadaan  klinisnya.  Juga karena  kanker  paru  jarang  pada  anak  dan  dewasa  usia dibawah  35  tahun,  sehingga  guideline  ini  tidak  berlaku pada  pasien  tersebut.    Ketika  nodul  insidental  didapat pada  pasien  yang  usianya  kurang  dari  35  tahun,  maka tatalaksananya  berdasarkan case  by  case ,  dan  klinisi harus  membuat  diagnosis  banding  dengan  infeksi terlebih dahulu. 4 Selain  guideline Fleischner  Society, beberapa guideline tentang tatalaksana nodul paru juga dikeluarkan oleh organisasi profesional seperti American College  of  Chest  Physicians  (ACCP),  the  National Comprehensive  Cancer  Network (NCCN), the  British Thoracic  Society (BTS),  dan American  College  of Radiology . Dari Eropa NELSON trial juga mengeluarkan  protokol  untuk  tatalaksana  nodul  paru dengan  menggunakan  analisis  volumetrik.  Perbedaan dari  guideline-guideline  tersebut  berhubungan  dengan penilaian risiko pasien dan jenis serta ukuran nodul. 5
Tabel 1. Tatalaksana nodul pulmonal berdasarkan Fleischner Society pada tahun 2017 yang terdeteksi secara insidental pada pasien dewasa 4
A. Solid Nodule Nodule Type Size <6 mm (<100mm 3 ) 6-8 mm (100-250 mm 3 ) >6 mm (>250mm 3 ) Comments Single Low risk  No routine follow-up  CT at 6-12mouths, then consider CT at 18-24 months Consider CT at 3 months, PET/CT, or tissue sampling Nodules <6 mm do not require routine follow-up in low-risk patients (recommendation 1A) Hight risk  Optimal CT at 12 months CT at 6-12mouths, then consider CT at 18-24 months Consider CT at 3 months, PET/CT, or tissue sampling Certain pastients at hight risk with suspicious nodule morphology, upper lobe location, or both may warrant 2-month follow-up (recommendation 1A) Multiple Low risk  No routine follow-up  CT at 3-6 mouths, then consider CT at 18-24 mouths CT at 3-6 months, then consider CT at 18-24 months Use most suspicious nodule as guide to management. Follow-up intervals may vary according to size and risk (recommendation 2A) Hight risk  Optimal CT at 12 mounths CT at 3-6 months, then at 18-24 months CT at 3-6 months, then at 18-24 months Use most suspicious nodule as guide to management. Follow-up intervals may vary according to size and risk (recommendation 2A)
B. Subsolid Nodule Nodule Type Size <6 mm (<100mm 3 ) ≥6-8 mm (>100 mm 3 ) Comments Single Ground glass  No routine follow-up CT at 6-12mouths to confirm persistence, then CT every 2 years until 5 years In certain suspicious nodules < 6 mm, consider follow-up at 2 and 4 years. If solid component(s) or growth develops, consider resection. (Recommendations 3A and 4A) Part solid No routine follow-up CT at 3-6 mouths to confirm persistence. If unchanged and solid component remains <6 mm, annual CT should be performed for 5 years
In practice, part-solid nidules cannot be f=defined as such until ≥6 mm, and nodules <6 mm do not usually require follow-up. Persistent part-solid nodules with solid components ≥6 mm should be considered hightly suspicious. (Recommendations 3A-4C) Multiple CT at 3-6 mouths. If stable, consider CT at 2 and 4 years. SdCT at 3-6 months. Subsequent management based on the most suspicious nodule(s) Multiple <6 mm pure ground-glass nodules are usually benign, but consider follow-up in selected patients at hight risk at 2 and 4 years (Recommendation 5A)
Pendekatan diagnostik nodul paru soliter adalah untuk menegakkan  diagnosis  definitif  yang  mungkin  dan menghindari  prosedur  invasif  pada  pasien  dengan nodul  jinak  yang  tidak  membutuhkan  terapi  lebih lanjut.  Keberadaan  guideline  lokal  di  Asia  khusus untuk  nodul  paru  soliter  sudah  diterapkan  dibeberapa negara  seperti  China,  Korea  dan  Jepang.  Survey  non formal oleh klinisi di Asia menggarisbawahi beberapa poin  yang  berbeda  dengan  rekomendasi  yang dikeluarkan oleh CHEST. Tujuan utama dari guideline lokal  ini  dalam  praktek  klinis  di  Asia  adalah  untuk memberikan  rekomendasi consensus-based  expert diadaptasi  dari  guideline  CHEST  yang  dapat digunakan secara luas oleh negara-negara di Asia.
Berikut adalah guideline tatalaksana nodul paru pada  populasi  Asia  berdasarkan  modifikasi  dari guideline CHEST: 6 1. Pasien dengan nodul paru indeterminate a. Pasien  dengan  nodul indeterminate d  yang terlihat  dengan  foto  toraks,  dibutuhkan  review tes pencitraan sebelumnya
b. Pada  pasien  dengan  nodul  yang  stabil  selama sekurang-kurangnya  2  tahun,  skrining  dengan LDCT  pertahunnya  selama  minimal  2  tahun untuk  pasien  dengan  risiko  tinggi  sebagai deteksi  awal  kanker  paru  tergantung  dari masing-masing individu
c. Lakukan  pemeriksaan  LDCT  untuk  dapat menentukan  karakteristik  nodul  dan  menilai kemungkinan nodul ganas (Gambar 2)
2. Pasien  dengan  nodul  padat, indeterminate dengan diameter>8 mm (Gambar 3)
a. Pasien dengan nodul solid ukuran diameter > 8 mm  harus  dirujuk  ke  fasilitas  kesehatan  lebih lanjut  agar  ditangani  oleh  tim  multidisiplin.
Fasilitas  yang  harus  ada  adalah  CT/PET  scan, tes  untuk  penyakit  lain  (contoh  TB  paru),  dan biopsi  (secara  pembedahan  atau  minimal invasif)
b. Untuk memperkirakan kemungkinan keganasan dengan  pertimbangan  klinis.  Jika  mungkin, dibuat suatu penilaian kuantitative menggunakan  model  yang  sudah  tervalidasi yang sesuai dengan masing-masing wilayah.
Gambar 2. Algoritma untuk nodul pulmonal soliter yang dikembangkan dari guideline CHEST 6
c. Lakukan  surveilans  dengan  LDCT  serial  pada keadaan berikut:
- Penilaian  klinis  bahwa  nodul  tersebut  ganas cukup rendah (< 5%)
- Biopsi bukan merupakan pilihan diagnostik dan lesi jika dinilai dengan PET tidak hipermetabolik
- Pasien  setelah  di  KIE  memilih  pendekatan tatalaksana yang tidak agresif, meskipun cukup potensial terjadi risiko berkembangnya penyakit.
d. Individu  dengan  nodul  lebih  dari  8  mm  yang sedang dalam pengawasan, LDCT dapat dilakukan pada bulan ke 3 – bulan ke 6, bulan ke 9-bulan  ke  12,  bulan  ke  18  ke  bulan  ke  24, tergantung penilaian klinis, keinginan pasien, dan setelahnya dilakukan pertahun.
e. Pada  pasien  dengan  risiko  keganasan  moderate (5-60  %),  pertimbangkan  pencitraan  lain  seperti PET scan untuk melihat karakteristik nodul
Gambar 3. Algoritma untuk evaluasi nodul paru soliter dengan ukuran >8 mm. 6
Gambar4. Algoritma untuk evaluasi nodul paru soliter dengan ukuran <8 mm. 6
sebelum pembedahan atau surveilans radiologis selanjutnya.
f. Untuk pasien dengan risiko keganasan tinggi (> 60  %)  maka  PET  scan  memiliki  peran  yang besar  dalam  penentuan  staging  preoperatif dibandingkan  dalam  menilai  karakteristik nodul.
g. Panel  tim  ahli  menyarankan  biopsi  non pembedahan pada keadaan berikut: 10
- Risiko  kemungkinan  nodul  adalah  suatu keganasan cukup moderate (5-60%)
- Ketika  penilaian  klinis  akan  suatu  keganasan dan penilaian radiologis bertentangan
- Jika  dicurigai  penyakit  lain  seperti  TB  paru yang memerlukan terapi lebih lanjut
- Pasien  menginginkan  bukti  adanya  suatu keganasan  sebelum  dilakukan  pembedahan, khususnya jika
risiko komplikasi pembedahan cukup tinggi.
h. Biopsi  dengan  pembedahan  (atau  mungkin reseksi) pada pasien dengan keadaan berikut:
- Kemungkinan  klinis  suatu  keganasan  tinggi (>60%)
- Terdapat  pertumbuhan  yang  suatu  keganasan pada pemeriksaan serial CT scan
- Nodul hipermetabolik pada PET
- Pada  biopsi  non  pembedahan  didapatkan kecurigaan keganasan
- Pasien yg sudah di KIE menginginkan prosedur diagnostik definitif
i. Panel expert merekomendasikan minimal invasive surgery pada  biopsi  dengan  pembedahan  jika memungkinkan
j. Klinisi  juga  harus  mempertimbangkan  masukan dari  keluarga  pasien  dalam  hal  tatalaksana  jika memungkinkan. 6
3. Pasien  dengan  nodul  padat  dengan  diameter  ≤  8 mm (Gambar 4)
a. Pada  pasien  dengan  nodul  padat  ukuran diameter  <8  mm  dan  risiko  rendah  terjadi kanker paru, surveilans LDCT dilakukan sesuai dengan ukuran nodul:
- Ukuran diameter nodul ≤ 4 mm: pertimbangkan  CT  scan  pertahun  sesuai dengan penilaian klinis dan keinginan pasien
- Ukuran  diameter  nodul  >  4mm  sampai  ≤  6 mm:  reevaluasi  dengan  LDCT  pertahunnya jika  stabil  sesuai  dengan  penilaian  klinis  dan keinginan pasien
- Ukuran  diameter  nodul  >6  mm  sampai  ≤8 mm:  reevaluasi  dengan  LDCT  bulan  ke  6 sampai  bulan  ke  12,  bulan  18  sampai  bulan ke  24  dan  jika  stabil  maka  sesuai  dengan penilaian klinis dan keinginan pasien.
b. Pada  pasien  dengan  nodul  padat  ukuran diameter  <8  mm  dan  risiko  sedang-tinggi terjadi kanker paru, surveilans LDCT dilakukan sesuai dengan ukuran nodul:
- Nodul  dengan  diameter  ≤  4  mm;  reevaluasi dengan  LDCT  pada  bulan  ke  12  dan kemudian  pertimbangkan  dilakukan  setiap tahun  sesuai  dengan  penilaian  klinis  dan keinginan pasien
- Nodul  dengan  diameter  >4  mm  sampai  ≤6 mm; reevaluasi dengan LDCT antar bulan ke 6  dan  bulan  ke  12  jika  tidak  ada  perbedaan, makan  dilakukan  evaluasi  tiap  tahun  sesuai dengan penilaian klinis dan keinginan pasien.
- Nodul  dengan  diameter  >6  mm  sampai  ≤8 mm; reevaluasi dengan LDCT pada bulan ke 3, bulan ke 6 dan bulan ke 12, kemudian jika stabil  dievaluasi  tiap  tahun  sesuai  dengan penilaian klinis dan keinginan pasien.
4. Pasien dengan nodul nonsolid ( Pure ground-glass)
a. Pasien  dengan  diameter  nodul  ≤5  mm, pertimbangkan  untuk  melakukan  surveilans dengan  CT  scan  setiap  tahun  sesuai  dengan penilaian klinis dan keinginan pasien
b. Pasien dengan nodul nonsolid dengan diameter > 5 mm, reevaluasi dengan surveilans CT scan tiap tahun  pada  3  tahun  pertama,  dan  kemudian pertimbangkan sesuai dengan penilaian klinis dan keinginan pasien (Gambar 5)
5. Pasien dengan nodul part-solid
a. Nodul  dengan  diameter  ≤  8  mm,  menurut  panel expert  menyarankan  suatu  LDCT    sekitar  bulan ke  3,  bulan  ke  12,  bulan  ke  24  ,  dengan pertimbangan  tiap  tahun  sesuai  penilaian  klinis dan  keinginan  pasien.  Perlu  pertimbangan diberikan  antibiotik  empirik  jika  didapatkan gejala dan tanda infeksi bakteri pada awal deteksi nodul.
b. Nodul  dengan  diameter  >  8 mm,  ulangi  CT  scan pada  bulan  ke  3  dan  dan  pertimbangkan pemberian  antibiotik  empirik  jika  didapatkan klinis infeksi. Evaluasi lebih lanjut dengan biopsi non  pembedahan  dan  atau  reseksi  jaringan  jika nodul menetap lebih dari 3 bulan, dengan pilihan diagnostik  tambahan  PET  scan  untuk  stadium penyakit sebelum intervensi pembedahan.
6. Pasien dengan satu atau lebih nodul Masing-masing nodul dievaluasi tersendiri, pengobatan  kuratif  jangan  ditunda,  dan  jika  perlu pertimbangkan  konfirmasi  histopatologis  untuk kecurigaan metastasis.
7. Ketika mempertimbangkan biopsi non pembedahan, a. Pertimbangkan  TTNA  atau  TTNB  pada  nodul yang  letaknya  dekat  dengan  dinding  dada  atau lesi  yang  lebih  dalam  khususnya  jika  tidak  ada emfisema di sekelilingnya
b. Pertimbangkan  tehnik  bronkoskopi  untuk  nodul yang dekat dengan bronkus dan dengan bronchus sign yang    terlihat  jelas  atau  pada  pasien  dengan risiko tinggi pneumotoraks.
c. Pertimbangkan  tekhnologi  bronkoskopi  yang lebih advanced ,  khususnya  untuk  nodul  yang lebih  kecil,  atau  jika  nodul  dikelilingi  oleh emfisema.

## RINGKASAN
Berbagai  bentuk  nodul  paru  baik  solid  nodul, subsolid nodul maupun ground glass nodule berhubungan dengan suatu keganasan maupun keradangan. Ketika nodul tersebut menetap, lesi tersebut kemungkinan  suatu  lesi  invasif  maupun  preinvasif  dari adenokarsinoma  paru.  Komponen  solid  didalam  nodul subsolid  kadang  menunjukkan  perkembangan  ke  arah keganasan  jika  difollow  up  dengan  CT  scan  toraks. Guideline  terbaru  dari Fleischner  Society maupun guideline  lain  dapat  dijadikan  acuan  dalam  tatalaksana nodul  paru.  Salah  satu  guideline  dari  CHEST  dapat digunakan  secara  luas  di  Asia  dengan  beberapa modifikasi,  terutama  dalam  menilai  risiko  keganasan pada beberapa area, khususnya pada populasi yang tidak merokok,  juga  karena  tingginya  prevalensi  infeksi  di Asia.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Raad  R,  Suh  J.  Nodule  Characterization  Subsolid Nodules . Radiol Clin N Am. 2014;52:47-67.
2. Kim H, Park CM, Koh JM. Pulmonary subsolid nodules: what  radiologists  need  to  know  about  the  imaging features and management strategy . Diagn Interv Radiol. 2014; 20; 47-57.
3. Webb  WR,  Higgins  CB.  Thoracic  Imaging  Pulmonary and  Cardiovascular  Radiology.  3rd  ed.  Philadelphia  : Wolters Kluwer; 2017: 952-1004.
4. Mets  O,  Smithuis  R. Fleischner  2017  guideline  for pulmonary nodules . Radiology
Assistant. http://www.radiologyassistant.nl/en/p5905aff4788ef/fleis chner-2017-guideline-for-pulmonary-nodules.html
5. Apperley  S,  Lam  S.  Region  specific  lung  nodule management  practical  guideline. J  Thorac  Dis. 2016;  9: 2319-2232.
6. Bai  C,  Choi  CM,  Chu  CM.  Evaluation  of  pulmonary nodules  clinical  practice  consensus  guidelines  for  Asia. CHEST. 2016. 150(4). 877-893.