Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang
Rizal Zainal, 1 Yusni Puspita, 1 Syarif Husin, 2 Merdasari, 1 1 Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, 2 Departemen Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya/ Rumah Sakit dr. Muhammad Hoesin

## Abstrak
Saat terjadi infeksi bakteri atau inflamasi maka sel-sel hati akan memproduksi C-Reactive Protein (CRP). Pada keadaan sepsis terjadi disfungsi mikrovaskular yang merupakan prediktor kuat kematian pada pasien sepsis. Vitamin C dikenal sebagai kofaktor enzim fisiologis yang mempunyai efek memperbaiki fungsi mikrovaskular. Skor SOFA digunaan untuk melihat adanya disfungsi organ. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh vitamin C terhadap penurunan nilai CRP dan skor SOFA sebagai terapi tambahan pada pasien sepsis di ruang perawatan P1, HCU, GICU.Penelitian ini merupakan penelitian uji klinis berpembanding dalam bentuk buta ganda ( randomized controlled trial double blind ). Penelitian dilakukan di ruang perawatan P1, HCU, GICU Rumah Sakit  Umum  Pusat  (RSUP)  Dr.  Mohammad  Hoesin  Palembang,  sejak  Juni  2016–Agustus  2016.  Didapatkan sampel sebanyak 36 pasien sepsis yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Perbandingan efektivitas kedua kelompok  dianalisa  dengan  uji  t. Analisa  data  menggunakan  SPSS  versi  22.0.  Dari  36  responden  didapatkan hasil tidak terdapat perbedaan jenis kelamin (p=0,305), usia (p=0,324), kelompok usia (p=0,082) dan pendidikan (p=0,653) antara kedua kelompok. Dengan analisa statistika didapatkan hasil terdapat perbedaan CRP (p=0,008) dan Skor SOFA (p=0,000) antara kedua kelompok dimana kadar CRP dan skor SOFA setelah pemberian vitamin C lebih rendah dibanding dengan setelah pemberian NaCl 0,9%.Pemberian vitamin C lebih efektif dibanding dengan NaCl 0,9% dalam menurunkan nilai Hs-CRP dan memperbaiki kondisi klinis pasien berdasarkan nilai skor SOFA.
Kata Kunci: RCT, Sepsis, CRP, skor SOFA, vitamin C, Nacl 0,9%
Effect of 3 Gram Intravenous Vitamin C on Impairment of CRP and Sofa Score as an Additional Therapy in the Treatment of Sepsis Patients in P1,

## HCU, and GICU of Dr Mohammad Hoesin Hospital Palembang

## Abstract
In the event of a bacterial infection or inflammation of the liver cells to produce C - Reactive Protein (CRP). In the state of sepsis, microvascular dysfunction is a strong predictor of death in patients with sepsis. Vitamin C is known as an enzyme cofactor that have physiologic effects to improve microvascular function. SOFA scores are used to determined organ dysfunction. This study aims to determine the effect of vitamin C against the decline in value of CRP and SOFA score as adjunctive therapy in septic patients in the treatment room P1, HCU, Gicu of RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang. This study is a double blind randomized controlled trial. The study was conducted in the treatment room P1, HCU, GICU periode June 2016 to August 2016. Obtained a sample of 36 patients with sepsis who meet the inclusion and exclusion criteria. Comparison of the effectiveness of both groups were analyzed by t-test. Data were analyzed using SPSS version 22.0. Of the 36 respondents showed there was no difference between the sexes (p=0.305), age (p=0.324), age groups (p=0.082) and education (p=0.653) between the two groups. With statistical analysis showed there are differences in CRP (p=0.008) and SOFA scores (p=0.000) between the two groups where the levels of CRP and SOFA score after administration of vitamin C lower than after administration of 0.9% NaCl.It was concluded that administration of vitamin C is more effective than NaCl 0.9% in reducing the value of CRP and improve the patient’s clinical condition based on the value of the SOFA score.
Key Words: RCT, Sepsis, CRP, SOFA score, vitamin C, NaCl 0.9%

## LAPORAN PENELITIAN

## Pendahuluan
Sepsis  didefinisikan  sebagai  infeksi  yang disertai  dengan  respons  inflamasi  sistemik/ systemic  inflammatory response syndrome (SIRS). Keadaan ini berasal dari interaksi antara mikroorganisme patogen dan sistem kekebalan tubuh  yang  memicu  respons  peradangan/ inflamasi yang berlebihan dan tidak teratur yang bersifat  merusak.  Pada  sepsis  terjadi  inflamasi sistemik dan kerusakan jaringan luas yang dapat menyebabkan kegagalan multi organ, kondisi ini dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas. 1 Sepsis  adalah  suatu  sindrom  fisiologis, patologis, dan kelainan biokimia yang disebabkan oleh infeksi yang merupakan masalah utama kesehatan  masyarakat,  sekitar  lebih  dari  $20 miliar (5,2%) dari total biaya rumah sakit Amerika Serikat  (AS)  pada  tahun  2011  dikeluarkan karena sepsis. Angka kematian akibat sepsis di Amerika Serikat (AS) 175.000/700.000 penderita pertahunnya.  Angka  ini  cenderung  meningkat menjadi 100% bila terjadi renjatan dan kegagalan multi  organ.  Penanganan  resusitasi  yang  cepat dan agresif pada sepsis berat dan syok sepsis dapat  menurunkan  angka  mortalitas  35%–65%. Angka  mortalitas  sepsis  di  Yogyakarta  (2002) 56,83%,  Palembang  (2003)  54,11%,  dan  Solo (2004)  83,1%.  Sebuah  penelitian  di  Palembang didapatkan  12  (40%)  dari  30  pasien  sepsis meninggal. Angka kejadian sepsis di Intensive Care Unit (ICU)  Rumah  Sakit  Umum  Pusat (RSUP)  Dr.  Kariadi  Semarang  tahun  2010  dan 2011 adalah sebanyak 151 dan 147 kasus.
Hasil laporan menyatakan bahwa kejadian sepsis  semakin  meningkat  yang  tercermin  pada populasi dengan komorbiditas dan di beberapa negara terjadi peningkatan kejadian sepsis. Insidensi  sepsis  meningkat  1,5%  pertahunnya dikarenakan meningkatnya populasi lansia, resistensi antibiotik, penggunaan imunosupresif dan  tindakan-tindakan  invasif.  Kondisi  ini meningkatkan biaya pengobatan dan perawatan. 1–3
Pada  sepsis  terjadi  disfungsi  mikrovaskular karena aktivasi transkripsi gen-gen proinflamasi yang  menyebabkan  pelepasan  sitokin-sitokin proinflamasi tumor necrosis factor-α (TNF-α) dan
Interleukin  (IL-1β)  .  Sel  endotel  mikrovaskular pada sepsis merupakan sumber dari radikal bebas yaitu radical oxygen species (ROS)
dan radical nitric species (RNS).  Disfungsi mikrovaskular selanjutnya berkembang menjadi hipoksia jaringan karena jarak difusi oksigen dari pembuluh darah ke jaringan meningkat dan menyebabkan gagal organ. Dengan kata lain, disfungsi mikrovaskular merupakan prediktor kuat kematian pada pasien sepsis. Kondisi ini memberikan  tempat  bagi  terapi  obat-obatan ataupun suplemen mikronutrient seperti vitamin C,  vitamin  D,  vitamin  E  dan  selenium  yang berefek memperbaiki fungsi mikrovaskular dan anti radikal bebas (antioksidan). 5–10 Vitamin  C  telah  dikenal  sebagai kofaktor  enzim  fisiologis.  Telah  banyak dilakukan penelitian yang menunjukkan bahwa  vitamin  C  merupakan  antioksidan ( free radical scavenging )  dan  ikut  berperan mencegah  dan    memperbaiki  aliran  darah kapiler dan fungsi endotel mikrovaskular. Seorang peneliti  melakukan  penelitian dari hewan  yang  mengalami  sepsis  dan diberikan vitamin C intravena menunjukan peningkatan kelangsungan hidup dan dapat melindungi beberapa fungsi mikrovaskular, termasuk aliran darah kapiler, permeabilitas mikrovaskular, vasokonstriktor arterioler, dan vasodilator. 11,12 Seorang peneliti membandingkan efek pemberian  vitamin  C  secara  parenteral  dan oral  dengan  dosis  500  mg  perhari  selama  30 hari menunjukkan bahwa hanya pemberian vitamin C intravena yang meningkatkan fungsi sel  endotel  arterioler.  Pemberian  vitamin  C parenteral memberikan konsentrasi asam askorbat plasma yang lebih tinggi dalam waktu lebih singkat yang tidak mungkin dicapai oleh pemberian peroral, terutama pada sepsis, di mana kebutuhan asam askorbat lebih tinggi. Hal ini mendukung pemberian vitamin C intravena dosis tinggi pada sepsis. Pemberian vitamin C parenteral juga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pasien sakit kritis dengan sepsis atau yang berisiko mengalami sepsis. 13–15 Seorang peneliti juga mengamati penurunan morbiditas pada pasien luka bakar berat yang diberikan vitamin C dosis sangat tinggi intravena sebesar 1.584 mg/kgBB/hari. Pemberian
Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang askorbat menunjukkan penurunan nyata dalam pembentukan edema ,  volume  resusitasi  cairan dan disfungsi respirasi. Penelitian ini mendukung efek  positif  pemberian  vitamin  C  dosis  tinggi intravena terhadap sel endotel mikrovaskular. 16 Konsentrasi  plasma  normal  vitamin  C akan  didapatkan  pada  orang  sehat dibanding dengan pada pasien sepsis. Seorang peneliti melaporkan  vitamin  C  intravena  dosis  tinggi, 3000 sampai 6000 mg perhari dibutuhkan untuk mengembalikan  konsentrasi  plasma  vitamin  C ke konsentrasi normal pada pasien critically ill . Beberapa penelitian melaporkan manfaat dari pemberian vitamin C intravena  atau kombinasi vitamin C, vitamin E, selenium, zinc dan vitamin B dalam menurunkan kejadian multiple organ failure (MOF), mempersingkat lama penggunaan ventilator dan lama rawat di Intensive Care Unit (ICU). 17
Sebuah penelitian  melaporkan e f e k antikoagulasi  vitamin  C  dimana  pemberian vitamin  C  2  gram  intravena  meningkatkan inhibisi agregasi platelet oleh nitric oxide (NO) pada pasien protrombotik karena gagal jantung kronis. Kejadian ini menjelaskan kemungkinan keterlibatan  vitamin  C  dalam  menghambat aktivasi nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)  oksidasi  sehingga mencegah  kelangkaan  NO  lokal.  Tampaknya vitamin C memiliki efek antiagregasi serupa pada pasien protrombotik akibat sepsis. 18 Seorang peneliti, melakukan penelitian pada  4.294  pasien  trauma  di  ICU  pemberian antioksidan dosis tinggi (200ug selenium, 3 gram α-tocopherol  dan  3  gram  asam  askorbat/hari) akan menurunkan lama penggunaan ventilator dan kejadian gagal napas, komplikasi dinding abdomen, sindrom abdomen kompartemen. Penelitian lain kombinasi dari 3 gram α-tocopherol dan 3 gram asam askorbat/hari akan menurunkan risiko gagal organ, memperpendek penggunaan ventilator  serta  lama  rawat  di  ICU.  Pemberiaan intravena vitamin C dengan dosis sampai 3 gr/hari selama 2–6 hari dibutuhkan untuk memperbaiki plasma konsentrasi dan outcome klinis pada pasien. 19 European Society of Intensive Care Medicine mengembangkan suatu sistem penilaian yang menilai enam sistem organ yang dikenal dengan
sequential organ failure assessment score (skor SOFA). Parameter  yang  dihitung  dalam  skor SOFA meliputi organ pernapasan, ginjal, hepar, kardiovaskular, hematologi, dan Glasgow Coma Scale (GCS).  Skor  SOFA  dapat membantu untuk melihat disfungsi organ atau gagal organ selama perawatan dan dapat digunakan untuk memprediksi tingkat mortalitas dari pasien yang dirawat di ICU. Walaupun sistem nilai ini hanya dapat memberikan gambaran dan kualitas dari fungsi organ dan bukan untuk memberikan gambaran mortalitas pasien di ICU,  ada hubungan yang nyata antara disfungsi organ dan angka mortalitas. 20–22
Saat  terjadi  infeksi  bakteri  atau  inflamasi, leukosit akan teraktivasi kemudian melepaskan sitokin-sitokin  seperti Tumor Necrosis Factor (TNF)-α,  Interleukin  (IL)-1,  IL-6  ke  aliran darah. Sitokin-sitokin tersebut akan merangsang sel-sel  hati  ( hepatosit )  untuk  memproduksi C-Reactive Protein (CRP).  Kadar  CRP akan meningkat dalam 4–6 jam setelah rangsangan inflamasi  dan  mencapai  puncaknya  sekitar 36–48 jam serta terus meningkat sampai proses inflamasi teratasi. Pada kondisi terinfeksi aktif, kadar  CRP  di  dalam  tubuh  dapat  meningkat hingga 100x kadar CRP pada orang normal. 23–25 Sebuah  penelitian,  meneliti  sebanyak  891 pasien ICU dengan Community Acquaired Sepsis , menemukan hubungan antara penurunan tingkat CRP  dan  peningkatan  angka  harapan  hidup. 26 Sebuah penelitian melaporkan kadar serum CRP  menurun  secara  perlahan  dalam  24  jam setelah pemberian vitamin C di banding dengan plasebo. 27 Dari uraian di atas dapat diperoleh gambaran latar belakang situasi dan kondisi dalam penggunaan  vitamin  C  intravena  3  gram  untuk memperbaiki fungsi endotel mikrovaskular dengan  melihat  perubahan  kadar  CRP  dan skor SOFA pada pasien sepsis sehingga dapat dirumuskan tema sentral penelitian ini sebagai berikut, disfungsi endotel mikrovaskular merupakan salah satu persoalan utama pada pasien sepsis, yang terjadi karena adanya reaksi radikal bebas dengan selendotel mikrovaskular dan menyebabkan tingkat morbiditas dan mortalitas yang cukup tinggi pada pasien sepsis, walaupun terapi optimal telah dilakukan. Salah
satu alternatif untuk memperbaiki fungsi endotel mikrovaskular adalah dengan pemberian vitamin C yang memiliki kemampuan sebagai free radical scavenging . Hal ini mendorong dilakukannya penelitian untuk mengetahui, apakah pemberian vitamin  C  3  gram  intravena  berpengaruh  pada fungsi endotel mikrovaskular pasien sepsis yang  dilihat  melalui  perubahan  kadar  CRP  dan skor SOFA. Dengan demikian, penulis ingin mengetahui pengaruh pemberian terapi tambahan vitamin C 3 gram intravena terhadap perubahan kadar CRP dan skor SOFA pada pasien sepsis di ruang perawatan Priority 1 (P1), High Care Unit (HCU), General Intensive Care Unit (GICU) RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang.

## Subjek dan Metode
Penelitian ini merupakan uji klinis berpembanding dalam bentuk buta ganda (randomized controlled trial double blind). Penelitian  dilakukan  di ruang perawatan P1, HCU, GICU Rumah Sakit Umum  Pusat  (RSUP)  Dr.  Mohammad  Hoesin Palembang, sejak bulan Juni 2016 sampai sampel terpenuhi.  Populasi  penelitian  adalah  semua pasien yang dirawat di P1, HCU, GICU Rumah Sakit  Umum  Pusat  (RSUP)  Dr.  Mohammad Hoesin  Palembang.  Sampel  penelitian  adalah semua pasien yang dirawat di ruang perawatan P1,  HCU,  GICU  Rumah  Sakit  Umum  Pusat (RSUP)  Dr.  Mohammad  Hoesin  Palembang yang memenuhi kriteria inklusi. Kriteria inklusi meliputi, usia l7–60 tahun, menunjukkan 2 atau lebih  dan  gejala-gejala  sebagai  berikut: suhu >38°C  atau  <36°C  laju  jantung  >90  x/menit laju  napas  >20  x/menit  atau  didapatkan  tanda- tanda hiperventilasi di mana PaCO2 <32 mmHg hitung  lekosit  >12.000/mm3  atau  <4000/mm3 atau  didapatkan  sel-sel  netrofil  muda>10%. Disfungsi  organ  atau  didapatkan  skor  SOFA≥2, dengan gejala-gejala seperti: arterial hypoxemia PaO 2 /FiO 2 <300 , urine output <0,5  mL/kgBB/ jam,trombosit  <100.000,  laktat  >2  mMol/ L,INR  >1,5,  bilirubin  >2  mg/dL,  perubahan status mental, tekanan  darah  sistol  ≤100mmH. Sedangkan  kriteria  eksklusi  yaitu,Pasien  yang menggunakan  obat-obatan  imunosupresif,pasien dengan status do not resuscitate (DNR) kriteria drop out yaitu, pasien meninggal dunia dalam
7  hari  pertama  perawatan.  Kriteria  withdrawal yaitu pasien yang sebelumnya bersedia untuk ikut dalam penelitian kemudian mengundurkan diri.

## Hasil
Telah  dilakukan uji klinis acak berpembanding tersamar ganda (randomized controlled trial double blind) di  ruang  perawatan  P1,  HCU, GICU  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  (RSUP)  Dr. Mohammad Hoesin Palembang, sejak bulan Juni 2016  sampai Agustus  2016.  Populasi  penelitian ini sebanyak 36 pasien yang memenuhi kriteria inklusi  dan  eksklusi,  18  pasien  di  kelompok pemberian  vitamin  C  1  gram  intravena  dan  18 pasien  pada  kelompok  pemberian  NaC1  0,9%. Setelah di follow up , tidak ada subjek penelitian yang memenuhi kriteria drop out dan withdrawal.

## Karakteristik Umum Subjek Penelitian
Pada penelitian ini didapatkan subjek penelitian sebanyak 36 pasien. Karakteristik umum subjek penelitian diperlihatkan pada tabel 1. Kelompok subjek  penelitian  berjenis  kelamin  laki-laki sebanyak 22 orang dan perempuan sebanyak 14 orang dengan sebaran subjek penelitian yaitu pada  kelompok  yang  mendapatkan  vitamin  C berjenis  kelamin  laki-laki  sebanyak  9  orang (50%)  sedangkan  pada  kelompok  NaCl  0,9% sebanyak  13  orang  (72,2%)  dan  berjenis kelamin  perempuan  pada  kelompok  vitamin  c sebanyak  9  orang  (50%)  serta  kelompok  NaCl 0,9 % sebanyak 5 orang (27,8%). Dengan uji C hi Square didapatkan p value 0,305 (p > 0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan jenis kelamin antar kedua kelompok secara signifikan.
Berdasarkan  usia  didapatkan  rata-rata  usia kelompok  vitamin  C  adalah  48,5±12,88  tahun dan  rata-rata  usia  kelompok  NaCl  0,9%  adalah 43,78±15,33  tahun.  Dengan  uji t independent didapatkan p value 0,324 (p >0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan usia antar kedua kelompok secara signifikan.
Pendidikan  terbanyak  baik  pada  kelompok vitamin  C  maupun  NaCl  0,9%  adalah  SLTA masing-masing  sebanyak  12  orang  (66,7%) dan  11  orang  (61,1%).  Dengan  uji  C hi Square didapatkan p value 0,082  (p>0,05)  yang  berarti tidak terdapat perbedaan pendidikan antar kedua
Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang
kelompok  secara  signifikan.  Berdasarkan  BMI didapatkan  rata-rata  BMI  kelompok  vitamin  C adalah 25,28±1,61 dan rata-rata BMI kelompok NaCl  0,9%  adalah  25,22±1,83.  Dengan  uji t independent didapatkan p value 0,923  (p>0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan BMI antar kedua kelompok secara signifikan.
Hasil penelitian mengenai karakteristik umum seperti usia, jenis kelamin, dan indeks massa tubuh sesuai dengan penelitian yang dilakukan tahun 2009 dan tahun 2014 dimana rentang usia subjek  penelitian  untuk  kelompok  vitamin  C 48,5±12,88 dan plasebo 43,78±15,33 sedangkan indeks massa tubuh untuk kelompo k vitamin C 25,28±1,60 dan plasebo 25,22±1,83. 27,67
Karena karakteristik umum kedua kelompok  yang  diteliti  secara  statistik  tidak
menunjukkan perbedaan yang bermakna, maka dapat disimpulkan bahwa efek yang ditimbulkan dikarenakan adanya pengaruh atau intervensi obat, bukan karena perbedaan usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh dan status pendidikan. Walaupun dalam penelitian yang  dilakukan  tahun  (2009)  menemukan adanya  hubungan  antara  kadar  CRP  yang tinggi  dengan  obesitas  (BMI≥30),  dimana kadar  CRP  ≥1,0mg/l  berhubungan  dengan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular sehingga peningkatan CRP pada grup ini yang diakibatkan adanya reaksi inflamasi akan sulit dibedakan. 67

## Karakteristik Laboratorium Subjek Penelitian
Sebelum melakukan analisa statistik untuk

## Tabel 1 Karakteristik Umum Subjek Penelitian
Karakteristik Kelompok Nilai P Vit C n(%) NaCl 0,9% Jenis kelamin Laki-laki 9 (50) 13 (72,2) 0,305** Perempuan 9 (50) 5 (27,8) 0,324* Usia dalam tahun (rata-rata±SD) 48,5±12,88 43,78±15,33 Kelompok usia (n%) 17–25 tahun 2 (11,1) 4  (22,2) 0,082** 26–45 tahun 2 (11,1) 7 (38,9) 46–59 tahun 11 (61,1) 4 (22,2) ≥ 60 tahun 3 (16,7) 3 (16,7) Pendidikan, n(%) SD 2 (11,1) 4 (22,2) 0,653** SLTP 0 (0) 0 (0) SLTA 12 (66,7) 11 (61,1) D3/S1 4 (22,2) 3 (16,7) BMI, rata-rata ±SD 25,28±1,60 25,28±1,83 0,923*

## Tabel 2 Karakteristik Laboratorium Subjek Penelitian Sebelum diberi Perlakuan
Karakteristik Kelompok Nilai p Vitamin C NaCl 0,9% APACHE rata-rata ±SD 16,0±3,82 17,44±5,33 0,356 Skor SOFA rata-rata ±SD 5,89±1,94 5,94±1,66 0,927 CRP rata-rata ±SD 204,56±100,81 138,67±110,44 0,070
melihat perbandingan antara kedua kelompok sebelum diberi perlakuan maka terlebih dahulu dilakukan uji normalitas Kolmogorov-smirnov. Didapatkan nilai probabilitas  Skor  SOFA,  CRP Skor dan APACHE didapatkan nilai probabilitas >0,05  sehingga  uji  statistik  yang  digunakan adalah uji T tidak berpasangan.
Karakteristik laboratorium subjek penelitian diperlihatkan  pada  tabel  2.  Rata-rata  Skor APACHE kelompok vitamin C sebesar 16,0±3,82 sedangkan  kelompok  NaCl  0,9%  sebesar 17,44±5,33. Dengan uji t independent didapatkan p value 0,356 (p > 0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan Skor APACHE antar kedua kelompok secara signifikan.
Rata-rata  skor  SOFA  kelompok  vitamin  C adalah  5,89±1,94  sedangkan  pada  kelompok NaCl  0,9%  adalah  5,94±1,66.  Dengan  uji t independent didapatkan p value 0,927  (p>0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan Skor SOFA  antar  kedua  kelompok  secara  signifikan. Rata-rata  CRP  kelompok  vitamin  C  adalah 204,56±100,81  sedangkan  pada  kelompok NaCl 0,9% adalah 138,67±110,44. Dengan uji t independent didapatkan p value 0,070  (p>0,05) yang berarti tidak terdapat perbedaan CRP antar kedua  kelompok  secara  signifikan.  Efektivitas Pemberian  Vitamin  C  dan  NaCl  0,9%  terhadap Skor SOFA dan Nilai CRP pada pasien sepsis.
Sebelum melakukan analisa statistik untuk melihat perbedaan skor SOFA dan nilai CRP pada saat sebelum dan sesudah perlakuan maka terlebih dahulu dilakukan uji normalitas Kolmogorov- smirnov. Setelah dilakukan uji normalitas tersebut, didapatkan nilai probabilitas skor SOFA dan CRP >0,05 sehingga uji statistik yang digunakan untuk menilai efektivitas pemberian vitamin  C  dan  NaCl  0,9%  terhadap  skor  SOFA dan nilai CRP adalah uji t berpasangan

## Skor SOFA
Skor   SOFA   kedua   kelompok diperiksa pada hari ke-1, ke-3, ke-5 dan ke-7 kemudian dilakukan uji statistik untuk melihat perbedaan sebelum dan sesudah perlakuan. Dari uji statistik didapatkan hasil,  terdapat  perbedaan  skor  SOFA  hari  ke-1 dan  ke-3  (p=0,001),  skor  SOFA  hari  ke-1  dan ke-5  (p=0,000)  dan  skor  SOFA  hari  ke-1  dan ke-7 (p=0,000) pada kelompok vitamin C dimana dari hari ke hari terdapat penurunan skor SOFA setelah  pemberian  vitamin  C.  Sedangkan  pada kelompok  NaCl  didapatkan  hasil  tidak  terdapat perbedaan  skor  SOFA  hari  ke-1  dan  ke-3  (p= 0,826), terdapat perbedaan skor SOFA hari ke-1 dan ke-5 (p=0,027) dan juga terdapat perbedaan skor SOFA hari ke-1 dan ke-7 (p=0,010) dimana terjadi peningkatan skor SOFA pada pasien yang hanya diberikan NaCl 0,9%.

## Tabel 4 Perbandingan Efektivitas Pemberian Vitamin C dan NaCl terhadap Skor SOFA dan nilai CRP pada Pasien Sepsis
Karakteristik Kelompok Nilai P Vitamin C NaCl 0,9% Skor SOFA Rata-rata ±SD 2,89 ±1,53 7,55 ±2,99 0,000 CRP Rata-rata ±SD 112,61 ±67,06 198,94 ±110,78 0,008
Tabel 3 Efektivitas Pemberian Vitamin C dan NaCl 0,9% terhadap Nilai CRP pada Pasien Sepsis CRP** Vitamin C p* NaCl 0,9% p* Sebelum Sesudah Sebelum Sesudah Hari Ke-1 dan 3 204,56±100,81 168,442±74,99 0,008 138,67±110,44 116,61±75,04 0,183 Hari ke-1 dan 5 204,56±100,81 139,06±69,04 0,000 138,67±110,44 169,56±85,53 0,135 Hari ke-1 dan 7 204,56±100,81 112,61±67,06 0,000 138,67±110,44 198,94±110,78 0,027
Keterangan: * Uji t berpasangan ** rata-rata ±SD
Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang
Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang  dilakukan  tahun  2015,  pemberiaan intravena asam askorbat dengan dosis sampai 3  gr/hari  selama  2–6  hari  dibutuhkan  untuk memperbaiki plasma konsentrasi dan outcome klinis pada pasien. 19 Penelitian  tahun  2002 kombinasi  asam  askorbat  3000  mg/hari  selama 28 hari dan vitamin E menurunkan insiden organ failure dan memperpendek lama rawat pasien di ICU. 53 Hal ini dievaluasi dengan penurunan skor SOFA selama 4 hari setelah pemberian vitamin C sedangkan kelompok kontrol yang mendapatkan plasebo,  nilai  SOFA  nya  meningkat  secara perlahan.

## CRP
CRP kedua kelompok diperiksa pada hari ke- 1, ke-3, ke-5 dan ke-7 kemudian dilakukan uji statistik untuk melihat perbedaan sebelum dan sesudah perlakuan. Hasil uji statistik terdapat perbedaan CRP hari ke-1 dan ke-3 (p=0,008), CRP  hari  ke-1  dan  ke-5  (p=0,000)  dan  CRP hari  ke-1  dan  ke-7  (p=0,000)  pada  kelompok vitamin  C  dimana  dari  hari  ke  hari  terdapat penurunan nilai CRP setelah pemberian vitamin C. Sedangkan pada kelompok NaCl didapatkan hasil  tidak  terdapat  perbedaan  CRP  hari  ke-1 dan  ke-3  (p=0,183),  tidak  terdapat  perbedaan CRP  hari  ke-1  dan  ke-5  (p=0,135)  dan  juga terdapat  perbedaan  CRP  hari  ke-1  dan  ke-7 (p=0,027)  dimana  terjadi  peningkatan  CRP pada pasien yang diberikan NaCl 0,9%. Hasil penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian yang  dilakukan  tahun  2014  asam askorbat intravena  lebih  signifikan  menurunkan  nilai CRP sebagai biomarker inflamasi bila dibanding
dengan pada pasien yang menerima plasebo. 49 Hasil penelitian ini sedikit berbeda dengan hasil  penelitian  tahun  2003  dimana  pada penelitian ini terjadi penurunan kadar CRP yang cukup  signifikan  setelah  pemberian  vitamin C  sedangkan  pada  kelompok  plasebo  terjadi peningkatan  kadar  CRP  yang  cukup  signifikan pada awal pemberian yang diikuti penurunan kadar  CRP  setelah  48  jam  pemberian  plasebo. 4 Perbandingan  efektivitas  pemberian  vitamin  C dan  NaCl  0,9%  terhadap  Skor  SOFA  dan  nilai CRP pada Pasien Sepsis Sebelum melakukan analisa statistik untuk perbandingan  efektivitas  pemberian  vitamin  C dan NaCl 0,9% terhadap skor SOFA dan nilai CRP pada  hari  ke-1  dan  ke  -7  maka  terlebih  dahulu dilakukan uji normalitas Kolmogorov-smirnov. Setelah dilakukan uji normalitas tersebut, didapatkan nilai probabilitas skor SOFA dan CRP > 0,05 sehingga uji statistik yang digunakan untuk menilai perbandingan efektivitas pemberian vitamin  C  dan  NaCl  0,9%  terhadap  skor  SOFA dan nilai CRP adalah uji t tidak berpasangan .

## Skor SOFA
Skor   SOFA   kedua   kelompok diperiksa pada hari ke-7 kemudian dilakukan uji statistik untuk melihat perbedaan antara kedua perlakuan. Dari uji statistik didapatkan hasil terdapat perbedaan skor  SOFA  (p=0,000)  antara  kedua  kelompok dimana skor SOFA setelah pemberian vitamin C lebih kecil dibanding dengan skor SOFA setelah pemberian  NaCl  0,9%. Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian meta analisis tahun 2011 dimana pemberian profilaksis vitamin C pada pasien post coronary artery bypass graft
Tabel 5 Perbandingan Efektivitas Pemberian Vitamin C dan NaCl 0,9% terhadap skor SOFA dan Nilai CRP pada Pasien Sepsis
Rata-rata Hari ke- 1 3 5 7 Skor SOFA Vitamin C 5,8889 4,5556 3,6667 2,8889 NaCl 0,9% 5,9444 6 6,9444 7,5556 Nilai CRP Vitamin C 204,5556 168,4444 139,0556 112,6111 NaCl 0,9% 138,6667 116,6111 169,5556 198,9444
surgery yang dirawat di ICU dapat menurunkan lama  perawatan  ICU  dan hospital stay. 86 Penelitian  tahun  2015,  pemberian  injeksi intravena asam askorbat 1000 mg 3x/hari dan vitamin  E  1000  IU  3x/hari  melalui  pipa  naso atau  orogastrik  yang  dimulai  dalam  24  jam setelah trauma atau pembedahan mayor, akan menurunkan risiko terjadinya edema paru dan MOF. 19 CRP  kedua  kelompok  diperiksa  pada  hari ke-7  kemudian  dilakukan  uji  statistik  untuk melihat perbedaan antara kedua perlakuan. Dari uji statistik didapatkan hasil terdapat perbedaan nilai  CRP  (p=0,008)  antara  kedua  kelompok dimana  nilai  CRP  setelah  pemberian  vitamin  C lebih  kecil  dibanding  dengan  nilai  CRP  setelah pemberian NaCl 0,9%. Hasil penelitian ini sesuai dengan  penelitian  yang  dilakukan  tahun  2003 dimana kadar CRP lebih rendah dan mengalami penurunan  yang  signifikan  setelah  pemberian vitamin C dibanding dengan kelompok plasebo. Penurunan kadar CRP setelah 48 jam pemberian vitamin  C  berhubungan  dengan  penurunan mortality rate sebanyak 15,4%. 27 Hasil penelitian ini juga sesuai dengan penelitian yang dilakukan tahun 2014 dan tahun 2015  dimana  pemberian  vitamin  C  dapat menurunkan secara signifikan kadar biomarker proinflamasi  seperti  CRP  dibanding  dengan kelompok plasebo. Walaupun penurunan kadar CRP juga terjadi pada kelompok plasebo mulai hari ke 2. 19,27 Seorang peneliti, meneliti sebanyak 891  pasien  ICU  dengan cominity acquaired sepsis, menemukan hubungan antara penurunan tingkat  CRP  dan  peningkatan  angka  harapan hidup. 26 Sepsis  didefinisikan  sebagai  infeksi  yang disertai  dengan  respons  inflamasi  sistemik / systemic  inflammatory response syndrome (SIRS). Keadaan ini berasal dari interaksi antara mikroorganisme patogen dan sistem kekebalan tubuh  yang  memicu  respons  peradangan/ inflamasi yang berlebihan dan tidak teratur yang bersifat merusak. Pada sepsis terjadi inflamasi sistemik dan kerusakan jaringan luas yang dapat menyebabkan kegagalan multi organ, kondisi ini dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas. 1–4 Pada  sepsis  terjadi  disfungsi mikrovaskular karena aktivasi transkripsi gen-
gen proinflamasi yang menyebabkan pelepasan sitokin-sitokin  proinflamasi Tumor Necrosis
Factor-α (TNF-α) dan Interleukin (IL-1β). Sel endotel mikrovaskular pada sepsis merupakan sumber dari radikal bebas yaitu radical oxygen species (ROS)  dan radical nitric species (RNS). Disfungsi mikrovaskular selanjutnya berkembang menjadi hipoksia jaringan karena jarak difusi oksigen dari pembuluh darah ke jaringan meningkat dan menyebabkan gagal organ. Dengan kata lain, disfungsi mikrovaskular merupakan prediktor kuat kematian pada pasien sepsis. Kondisi ini memberikan tempat bagi terapi obat-obatan ataupun suplemen mikronutrient seperti vitamin C, yang berefek memperbaiki fungsi mikrovaskular dan anti radikal bebas (antioksidan). 5–10
Vitamin C telah dikenal sebagai kofaktor enzim fisiologis.  Telah  banyak  dilakukan  penelitian yang menunjukkan bahwa vitamin C merupakan antioksidan  ( free radical scavenging )  dan  ikut berperan  mencegah  dan  memperbaiki  aliran darah kapiler dan fungsi endotel mikrovaskular. 17 CRP dalam plasma diproduksi oleh sel hepatosit hati terutama dipengaruhi oleh Interleukin 6 (IL- 6) yang terjadi saat infeksi bakteri atau inflamasi. Pada  penelitian  ini  diberikan  3  gram  vitamin C  pada  pasien  sepsis  dengan  hasil  terjadinya penurunan  kadar  CRP  yang  cukup  signifikan dibandingkan dengan kelompok yang diberikan NaCl 0,9%. 68 CRP  merupakan  protein  darah  yang terikat  dengan  C-polisakarida,  pentamer  120 kDa.  Kadarnya  dapat  meningkat  100–200 kali  atau  lebih  tinggi  pada  inflamasi  sistemik yang menyebabkan kerusakan endotel. 64,65 Berdasarkan rekomendasi dari centers for disease control and prevention (CDC), cut offs point kadar CRP 3mg/L digunakan untuk memebedakan kelompok penderita risiko rendah dan risiko tinggi terjadinya penyakit kardiovaskular. Peningkatan kadar CRP sebagai konsekuensi  dari  proses  inflamasi  kronis didapatkan pada kondisi seperti individu perokok, diabetes melitus, stroke, hipertensi, dislipidemia, gagal ginjal kronik . 63 Obesitas memainkan peran penting dalam pengembangan  resistensi  insulin  yang  memicu penyakit penyerta terkait sindrom metabolik,

## Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang seperti aterosklerosis, dislipidemia, hipertensi dan hiperglikemi. Hubungan antara obesitas dan inflamasi dibuktikan dengan adanya kemunculan yang berlebihan pada sitokin proinflamasi tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) dan interleukin 6 (IL-6)  pada  obesitas.  Peningkatan  kadar  serum IL-6  merangsang  hati  untuk  mensintesis  dan mensekresi C-reaktif protein (CRP). Kadar sitokin dan IL-6 yang tinggi secara umum berhubungan dengan penurunan oksida nitrat dan peningkatan spesies oksigen reaktif, yang menyebabkan endotelial dan disfungsi mikrovaskular. 63 Sebuah  penelitian  tahun  2015  menyimpulkan bahwa  pemberian  vitamin  C  (500  mg  dua  kali sehari)  memiliki  potensi  dalam  mengurangi status  peradangan  dengan  mengurangi  hs-CRP, IL-6, GDP dan trigliserida pada pasien obesitas, hipertensi dan / atau diabetes. 87
Hasil yang kontradiktif didapatkan oleh sebuah penelitian tahun 2005 , pemberian vitamin C 2 gram/hari selama 4 minggu secara signifikan dapat meningkatkan respons vasodilatasi terhadap hiperemia  reaktif  pada  pasien  DM  dengan  PJK namun tidak mempunyai efek terhadap kadar sVCAM-1, IL-6, TNF-α. Penelitian lain meneliti efek  vitamin  C  terhadap  mikrosirkulasi  pasien DM Type II. Setelah pemberian vitamin C 1 gram/ hari selama 2 minggu didapatkan hasil tidak ada perubahan  signifikan  reaktivitas  mikrovaskular, demikian  pula  dengan  kadar  IL-6,  hsCRP  dan LDL  teroksidasi.  Penelitian  lainnya  tahun  2005 terjadi  peningkatan  risiko  3,9  kali  lebih  tinggi untuk terjadinya komplikasi kardiovaskular pada  kelompok  dengan  total  vitamin  C  plasma <60umol/L.  Pada  penelitian  ini  tidak  dilakukan pengukuran  kadar  vitamin  C  plasma  karena keterbatsan fasilitas sehingga tidak diketahui status vitamin C penderita yang sesungguhnya. 87 Salah satu sistem nilai yang lebih sederhana yang di kembangkan oleh kelompok kerja dari European Society of Intensive Care Medicine yaitu Sequential organ failure assessment score ( score SOFA)  yang  menilai  enam  sistem organ. Walaupun sistem nilai ini hanya dapat memberikan gambaran dan kualitas dari fungsi organ dan bukan untuk memberikan gambaran mortalitas  pasien  di  ICU,  namun  banyak penelitian yang menunjukkan adanya hubungan yang nyata antara disfungsi organ dan angka
mortalitas. 60–62,85
Pada  penelitian  ini  juga  didapatkan  hasil penurunan  skor  SOFA  yang  cukup  signifikan pada  kelompok  yang  diberikan  vitamin  C sebanyak 3 gram dibanding dengan kelompok yang  diberikan  NaCl  0,9%.  Pemberian  vitamin C parenteral juga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas pada pasien sakit kritis dengan sepsis atau yang berisiko mengalami sepsis. 13–15 Pada penelitian ini ditemukan bahwa penurunan kadar CRP setelah pemberian vitamin C seiring juga dengan penurunan skor SOFA yang menjadi gambaran perbaikan kualitas dari fungsi organ yang berhubungan nyata dengan penurunan angka mortalitas pasien di ICU. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang menyebutkan bahwa pasien ICU yang mengalami perbaikan dan berhasil hidup memiliki skor SOFA lebih rendah daripada pasien yang meninggal, baik skor SOFA awal, rata-rata dan skor tertinggi. Pasien  dengan  skor  SOFA  awal  >11  memiliki perkiraan  mortalitas  sebesar  90%,  skor  SOFA rata-rata>7 memiliki perkiraan mortalitas sebesar 73,9%  dan  skor  SOFA  diatas  11  memiliki perkiraan mortalitas sebesar 87,5%.
Penelitian lain menunjukkan bahwa penilaian skor  SOFA  pada  beberapa  hari  pertama  di  ICU merupakan indikator prognosis yang baik. Skor SOFA  rata-rata  dan  tertinggi  dapat  berguna sebagai prediktor hasil keluaran. Selain itu juga disebutkan bahwa peningkatan skor SOFA selama  48  jam  pertama  di  ICU  berhubungan dengan prediksi angka mortalitas sebesar 50%. 60 Seorang peneliti, melakukan penelitian pemberian kombinasi antioksidan asam askorbat dosis tinggi 1000 mg , vitamin E 1000 IU dan selenium 200 mcg setiap 8 jam selama 7 hari dapat menurunkan ketergantungan ventilator dan gagal napas. Suatu penelitian  acak, double-blind , yang dikontrol dengan plasebo, terhadap 216 pasien sakit kritis, ditemukan bahwa angka mortalitas menurun pada pasien yang menerima infus kombinasi asam askorbat  dengan  vitamin  E. 54 Fibrilasi atrium merupakan aritmia yang paling umum terjadi setelah operasi jantung dengan angka kejadian 15%–50% hingga menyebabkan morbiditas dan perawatan lama di rumah sakit.
Pada beberapa kasus memerlukan antikoagulan  untuk  mencegah  stroke.  Adanya
stres oksidatif  serta  iskemia  /  reperfusi  yang menyebabkan  fibrilasi  atrium  pasca operasi. Terjadi  pemecahan  membran  sel,  disfungsi mitokondria, kalsium yang berlebihan, apoptosis dan juga peradangan oleh sinyal aktivasi  nuklir  factor-kappa  B  dan  aktivator faktor protein. Beberapa studi menunjukkan efek menguntungkan dari vitamin C  pada pasien yang akan menjalani operasi bedah jantung, meskipun tidak semua studi yang positif dalam sebuah studi kontrol, penggunaan perioperatif  vitamin  C  mengurangi  kejadian fibrilasi atrium pascaoperasi pada pasien yang menjalani bypass arteri koroner. Sebuah  uji  coba  terkontrol  secara  acak berikutnya ditemukan penurunan atrial fibrilasi pascaoperasi  saat  menambahkan  vitamin  C ke  β-blocker.  Penelitian  lain,  vitamin  C  tidak mengurangi fibrilasi atrium, tetapi mengurangi waktu pada ventilasi mekanik. Uji klinis lain yang  ditemukan  pengurangan  fibrilasi  atrium, tapi insiden pada kelompok kontrol adalah sangat tinggi. Uji coba secara acak terkontrol terbaru  menemukan  penurunan  pada  fibrilasi atrium  pascaoperasi  membandingkan  asam pra operasi ω-3 poly-unsaturated fatty dengan vitamin  C  dan  suplemen  vitamin  E  dengan plasebo. Sebuah penelitian di Cina yang lebih tua menggunakan dosis yang sangat tinggi dari intravena  vitamin  C  (250  mg/kg)  ditemukan kinerja jantung yang lebih baik dan perawatan intensif serta lama rawat di rumah sakit lebih singkat. Beberapa uji klinis pada pasien kritis dilaporkan bahwa dosis tinggi vitamin C sendiri atau kombinasi dengan vitamin E atau dengan selenium, seng dan vitamin B memiliki efek positif dalam hal pengurangan morbiditas paru dan kegagalan organ, penggunaan ventilator lebih pendek serta lama rawat ICU dan / atau di rumah sakit lebih singkat. 17 Dua studi kecil pada pasien luka bakar diteliti dosis yang sangat tinggi dari vitamin C saja (66 mg/kg/jam)  selama  sekitar  24  jam  ditemukan penurunan volume resusitasi, pertukaran gas yang lebih baik dan penurunan lama penggunaan ventilasi mekanik. Tidak ada tanda-tanda asidosis atau  insufisiensi  ginjal  yang  ditemukan  dengan dosis  tinggi  ini.  Namun,  meskipun  vitamin  C terbukti menurunkan morbiditas dalam beberapa
studi, tetapi pengurangan angka kematian tidak ditemukan. Kami berhipotesis bahwa efek dari vitamin C dapat ditingkatkan dengan pemberian awal dari dosis intravena tinggi sebagai bagian dari bundel resusitasi pada pasien dengan syok. Peran  vitamin  C  dalam  mengurangi ROS-diinduksi  penurunan microcirculatory dan kegagalan organ terkait dalam iskemia /reperfusi atau sepsis. Studi praklinis menunjukkan bahwa dosis tinggi vitamin C  dapat  mencegah  atau  mengembalikan penurunan aliran microcirculatory ,  mencegah atau mengembalikan respon vaskular untuk vasokonstriktor, melestarikan penghalang endotel dan  meningkatkan  pertahanan  antibakteri.  Efek protektif terhadap stres oksidatif tampaknya untuk  mengurangi  cedera  organ  dan  disfungsi organ. Sebagai catatan masih banyak pertanyaan yang  tetap  harus  dipecahkan,  termasuk  dosis optimal,  waktu,  kombinasi  vitamin  C  dengan antioksidan lain dan efek menghambat vitamin C tentang perlindungan pengkondisian iskemik. Namun,  vitamin  C  dosis  tinggi  menyediakan antioksidan yang murah, kuat dan beragam. Sehingga perlu di lakukan penelitian kedepannya yang dapat menjawab pertanyaan apakah jangka pendek dosis tinggi vitamin C intravena dapat mengurangi oksidan sehingga dapat meningkatkan resusitasi dari makrosirkulasi dan mikrosirkulasi  dan  membatasi  cedera  selular pada pasien sakit kritis. 17

## Simpulan
Karakteristik umum kedua kelompok yang diteliti secara  statistik  tidak  menunjukkan  perbedaan yang bermakna, maka dapat disimpulkan bahwa efek yang ditimbulkan dikarenakan adanya pengaruh atau intervensi obat, bukan karena perbedaan usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh dan status pendidikan. Setelah dilakukan uji statistik didapatkan hasil tidak ada perbedaan skor  SOFA,  APACHE  dan  nilai  CRP  yang signifikan antara kedua kelompok sebelum diberi perlakuan.
Setelah dilakukan analisa statistik untuk melihat perbedaan nilai CRP pada saat sebelum dan sesudah perlakuan, didapatkan penurunan nilai  CRP  setelah  pemberian  vitamin  C
Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang
sedangkan pada kelompok NaCl 0,9%  terjadi peningkatan CRP. Hal  ini  dapat  disimpulkan bahwa pemberian vitamin C lebih efektif dalam menurunkan  nilai  CRP  dibanding  dengan pemberian NaCl 0,9%.
Setelah dilakukan analisa statistik untuk melihat perbedaan skor SOFA pada saat sebelum dan sesudah perlakuan, didapatkan penurunan skor SOFA setelah pemberian vitamin  C  sedangkan  pada  kelompok  NaCl 0,9%  didapatkan  peningkatan  skor  SOFA.  Hal ini dapat disimpulkan bahwa pemberian vitamin C  lebih  efektif  dibandingkan  pemberian  NaCl 0,9%  dalam  perbaikan  kondisi  klinis  pasien berdasarkan nilai skor SOFA.

## Daftar Pustaka
1.  Nasronudin. Imunopatogenesis sepsis dan  prinsip  penatalaksanaan.  Dalam  : PenyakitInfeksi  di  Indonesia,  solusi  kini dan  mendatang. Airlangga  university  Press. 2007; 238–45.
2. Guntur  A.H.  Sepsis.  Dalam  :  Setiadi  S, Alwi I, Sudoyo AW, Simadibrata MK, Setiyohadi B, Syam AF, penyunting. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Interna Publishing, Jakarta, FK UI. 2014;3(6) :hlm. 692–9.
3. Meryn Singer; Clifford S, D eutschman. The Third Intenational Consensus.  Definitions for  Sepsis  and  Septic  Shock. JAMA .  2016; 315(8):801–10.
4.  Dellinger  RP,  Levy  MM,  Rhodes A.Surviv ingSepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:  2012.  Crit  Care  Med.  2013;41:580– 637.
5.  Cuthbertson BH, Elders A, Hall S. Mortality and quality of life in the five years after severe sepsis. Crit Care. 2013;17:R70-R70
6.  The  ProCESS  Investigators.  A  randomized trial  of  protocol-based  care  for  earlySeptic shock. N Engl J Med. 2014;370:1683–93.
7.  The  ARISE  Investigators  and  the  ANZICS Clinical  Trials  Group.  Goal-directed resuscitation  for  patients  with  early  septic shock. N Engl J Med. 2014;371:1496–506.
8.  The ProCESS/ARISE/ProMISe Methodology
Writing Committee. Harmonizing international  trials  of  early  goal-  directed resuscitation for severe sepsis a n d septic shock:  methodology  of  ProCESS, ARISE,  and  ProMISe.  Intensive  Care Med.2013;39:1760–75.
9.  Power  GS,  Harrison  DA,  Mouncey  PR, Osborn  TM,  Harvey  SE,  Rowan  KM. The  Protocolised  Management  in  Sepsis (ProMISe)  trial  statistical  analysis  plan.Crit Care Resusc.2013;15:311–7.
10.  Levy  MM,  Rhodes  A,  Phillips  GS. Surviving Sepsis  Campaign:  association  between performance metrics and outcomes in a 7.5- year study. Crit Care Med. 2015;43:3–12.
11. Wilson  JX,  Wu  F.  Vitamin  C  in  sepsis: In Water Soluble Vitamins. University at  Buffalo,  Department  of  Exercise  and Nutrition Sciences. Buffalo. 2012; 5: 67–83.
12. Ewer  et  al.  Intravenous  vitamin  c  and  the treatment  of  infections.  The  journal  of the  australian  college  of  nutritional  and environmental medicine. 2011; 30:1–3
13. Schorah CJ, Downing C, Piripitsi A, Gallivan L, Al-Hazaa AH, Sanderson MJ, et al. Total vitamin C, ascorbic acid and dehydroascorbic acid concentrations in plasma of critically ill patients. Am J Clin Nutr. 1996; 63: 760–5.
14. Levine  M,  Conry-Cantilena  C,  Wang  Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, et al. Vitamin C pharmakokinetics in healthy volunteers:  evidence  for  a  recommended dietary  allowance.  Proc  Natl  Acad  Sci USA. 1996; 93: 3704–9.
15.  Eskurza I, Monahan KD, Robinson JA, Seals DR. Effect of acute and chronicascorbic acid on  flow-mediated  dilatation  with  sedentary and physically active human ageing. J Physol. 2004; 556: 315–24.
16. Tanaka H, Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka  T,  Matsuda  H,  Shimazaki  S. Reduction  of  resuscitation  fluid  volumes  in severely burned patients using ascorbic acid administration:  a  randomized,  prospective study. Arch Surg. 2000; 135: 326–31.
17.  Oudemans  HM, Angelique  ME.  Vitamin  C Revisited. Critical Care. 2014; 18: 460.
18.  Ellis  GR,  Anderson  RA,  Chirkov  YY, Morris-Thurgood J, Jackson SK, Lewis MJ,
et al. Acute effects of vitamin C on platelet responsiveness  to  nitric  oxide  donors  and endothelial function in patients with chronic hearth failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 37: 564–70.
19.  Berger  MM,  Oudemans-van  Straaten  H.
Vitamin c supplementation in the criticallyill patient.  Clinical  nutrition  and  the  intensive care unit. 2015: vol 18 (2): 193–201. 20. Vincent  JL,  Moreno  R,  Takala  J.  SOFA score to describe o r g a n dysfunction  /failure.  Intensive  Care  Med. 1996; 22: 707–10.
21. Jones  A  E,  Trzeciak  S,  Kline  J  A.  The sequential organ failure assessment score for predicting  outcome  in  patients  with  severe sepsis and evidence of hypoperfusion at the time of emergency department presentation. Crticical care Med. 2009; 37(5) :1649–54.
22. Kharbanda  M,  Ramasubban  S.  Septic Shock. Dalam: Chawla R, Todi S, editor. Icu Protocols, A Stepwise Approach. New Delhi: Springer. 2012; h. 395–400.
23. Lee  CC,  Chen  SY,  Tsai  CL,  Wu  SC. Prognostic value of mortality in Emergency department sepsis score, procalcitonin and c-reactive protein inpatients with sepsis at the  emergency  department.  Shock.  2008;
29: 322–7. 24.  Henry  EW,  Nathan  IS,  Monika  MS.  High- sensitivity  C-Reactive  Protein  and  risk  of sepsis.  Presented  at  Society  for  Critical Care  Medicine  Annual  Congress.Puerto Rico.2013; 8(7): 1–5
25.  Castelli  GP,  Pognani  C,  Meisner  M.
Procalcitoninand  C-reactive  protein  during systemic  inflammatory  response  syndrome, sepsis and organ dysfunction. Critical Care. 2004; 8: 234–42.
26.  Povoa  P,  Teixeira-Pinto  AM,  Carneiro AH.  C-reactive  protein,  an  early  marker  of community-acquired  sepsis  resolution:  a multi-center prospective observational study. Crit Care. 2011; 15: 1–11.
27. Fowler AA, Syed AA, Knowlson S, Sculthorpe R, Farthing D, DeWilde C, et al.
Phase  1  safety  trial  of  intravenous  ascorbic acid in patients with severe sepsis. Journal of Translational Medicine. 2014; 12: 2–10.
28. Singer  M,  Deutschman  CD,  Seymour CW,  Annane  D,  Shankar-Hari  M,
Bauer M, et al. The Third International Consensus  Definitions  for  Sepsis  and Septic  Shock  (Sepsis-3).  American Medical Association, J A M A . 2016;315(8):801–10. 29.  Lewis  J  Kaplan. Systemic Inflammatory Response Syndrome. Medscape.2015; 1–5.
30.  Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher
D, Bellomo R. Mortality related to severe sepsis  and  septic  shock  among  critically ill  patients  in  Australia  and  New  Zealand. JAMA. 2014; 311: 1308–16.
31. Trihartini  Tini    M.    Epidemiologi dan predisposisi sepsis. Dalam: Penatalaksanaan  sepsis  dan  surviving sepsis campaign bundle, ed ke-1. Jakarta: Perhimpunan  Dokter  Intensive  Care Indonesia (PERDICI). 2014;1–3. 32. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A. Surviving Sepsis  Campaign:  international  guidelines for management of severe sepsis and septic shock:  2012.  Crit  Care  Med  2013;41:580– 637.
33. Cuthbertson BH, Elders A, Hall S. Mortality and quality of life in the five years after severe sepsis. Crit Care 2013; 17: R70. 34.  CepinskasG,WilsonJX. Inflammatory response  in  microvascular  endothelium  in sepsis:  Role  of  oxidants.  J  Clin  Biochem Nutr. 2008; 42: 175–84.
35.  Ploppa A, Schmidt V, Hientz A, Reutershan
J,  Haeberle  HA,  Nohe  B.  Mechanisms  of leukocyte  distribution  during  sepsis:  an experimental  study  on  the  interdependence of cell activation, shear stress and endothelial injury. Critical care. 2010; 14 :1–13.
36.  Wu F, Tyml K, Wilson JX. Inos expression requires  NADPH  oxidase-dependent  redox signaling in microvascular endothelial cells. J Cell Physiol. 2008; 217(1): 207–14.
37.  Power  GS,  Harrison  DA,  Mouncey  PR, Osborn  TM,  Harvey  SE,  Rowan  KM. The  Protocolised  Management  in  Sepsis (ProMISe) trial statistical analysis plan. Crit Care Resusc.2013;15:311–17.
38.  Levy  MM,  Rhodes  A,  Phillips  GS.Surviving Sepsis  Campaign:  association  between

## Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang performance metrics and outcomes in a 7.5- year study. Crit Care Med. 2015; 43:3–12. 39.  Donnellan  K,  Dernoski  N.  Inflammatory shock  syndromes.  In:  Marino  PL.  The ICU Book.Philadelphia:Wolters Kluwers Health/LippincottWilliams &  Wilkins;  2014. hlm.263–77.
40.  40.  Pham-Huy, He LA, Huo P, Chuong. Free Radicals Antioxidants in Disease and Health. Int J Biomed Sci 4.2008 ;(2): 89–96.
41. Kumalaningsih, Sri. Anti oksidan Alami Penangkal Radikal Bebas. Surabaya: Trubus Agrisarana. 2006; 7–86.
42.  Droge W. Free Radicals In The Physiological Control Of Cell Function. Physiol Rev. 2002; 82: 47–95.
43.  Allen RG, Tressini M. Oxidative stress and gene regulation. Free Radical Biol Med.2000; 28: 463–99.
44.  Inoue  M.  Protective  mechanism  againts reactive  oxygen  species.  In:  Arias  IM  The Liver  biology  and  pathobiology  Lippincott Williams  and  Wilkins  4th  ed.  Philadelphia. 2001; 281–90.
45.  Wilson JX. Mechanism of action of vitamin C  in  sepsis:  Ascorbate  modulatesredox signaling  in  endothelium.  Biofactors.  2009; 35(1)c: 5–13.
46.  Lehr H A, Germann G, McGregor G P, Migeod F, Roesen P, Tanaka H. Consensusmeeting on “relevance  of  parenteral  vitamin  c  in  acute endothelial dependent
47.  Pathophysiological conditions (EDPC)”.  Eur J  Med  Res.2006;  11: 516–24.
48.  May JM, Qu ZC, Qiao H. Transfer of ascorbic acid  a  cross  the  vascular  endothelium: mechanism and self-regulation. Am J Physiol Cell Physiol. 2009; 297: C169–78.
49.  Schorah CJ, Downing C, Piripitsi A, Gallivan L, Al-Hazaa AH, Sanderson MJ, Bodenham A. Total Vitamin C, ascorbic acid and dehydro ascorbic  acid  concentrations  in  plasma  of critically ill patients. Am J Clin Nutr. 1996; 63(5): 760–5.
50.  Natarajan R, Fisher BJ, Syed AA, Fowler AA. Impact of intravenous ascorbic acid infusion on novel biomarkers in patients with severe sepsis. Journal of Pulmonary and Respiratory Medicine. 2014; 4: 6.
51.  Bark BP, Grände PO. The effect of vitamin C  on  plasma  volume  in  the  early  stage  of sepsis  in  the  rat.  Intensive  Care  Medicine Experimental. 2014; 6: 2(1):11.
52.  Han  M,  Pendem  S,  Teh  SL,  Sukumaran DK,  Wu  F,  Wilson  JX.  Ascorbate  protects endothelial  barrier  function  during  septic insult:  Role  of  protein  phospatase  type  2A. Free Radic Biol Med. 2010; 48(1): 1–21.
53.  Victor VM, Rocha M, Dela-Fuent M. Immune cells: free radicals and antioxidants in sepsis. International  immunopharmacology.  2004;
31: 4(3):327–47. 54.  Nathens  AB,  Neff  MJ,  Jurkovich GJ.Randomized, prospective trial ofantioxidan  supplementation  in  crically  ill surgical patients. Ann Surg 2002; 236: 814– 22.
55.  Crimi  E,  Liguori  A,  Condorelli  M,  Cioffi M,  Bontempo  P,  Pignalosa  O,  Vietri MT,Molinari  AM,  Sica  V,  Della  Corte  F, Napoli C. The beneficial effects of antioxidant supplementation in enteral feeding in critically ill  patients:  a  prospective,  randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Anesth. Analg 2004; 99: 857–63.
56.  Zhou G, Kamenos G, Pendem S, Wilson JX, Wu  F.  Ascorbate  protects  against  vascular leakage  in  cecal  ligation  and  puncture- induced  septic  peritonitis.  Am  J  Physiol Regul  Integr  Comp  Physiol.  2012;  302:  R 409–16.
57.  Sharma  P,  Raghavan  SA,  Saini  R,Dikshit
M. Ascorbate-mediated enhancemento freactiveoxygen speciesgenerationfrom polymorphonuclear  leukocytes:  modulatory effect  of  nitric  oxide.  J  Leukoc  Biol.  2004; 75: 1070–8.
58.  Connelly  L,  Madhani  M,  Hobbs  AJ. Resistance to endotoxic shock in endothelial nitric-oxide synthase (Enos) kock-out mice. JBC. 2005; 280(11): 10040–6.
59.  Wu  F,  Wilson  JX.  Peroxynitrate-dependent activation  of  protein  phospatase  type2A mediates  microvascular  endothelial  barrier dysfunction. Cardiovasc Res. 2009; 81: 38– 45.
60. Tanaka H, Matsuda T, Miyagantani Y, Yukioka  T,  Matsuda  H,  Shimazaki  S.
Reduction  of  resuscitation  fluid  volumes  in severely burned patients using ascorbic acid administration:  a  randomized,  prospective study. Arch Surg. 2000; 135: 326–31.
61.  Shrestha GS, Anattya R. Comparison of acute physiology, age, chronic health evaluation II score with initial SOFA score to predict ICU mortality. Nepal Med Coll J. 2011;13(1):50– 54.
62. Vincent  JL,  Moreno  R,  Takala  J.  SOFA score  to  describe  organ  dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996; 22: 707–10. 63.  Desai SL. Utility  of SOFA and APACHE II score in sepsis in rural setup MICU. J Assoc P h y s i c i a n s India.2013;61:608-11. 64.  Pearson  T A.  Markers  of  inflammation  and cardiovascular disease: Application to clinical and  public  health  practice: A  statement  for health  care  professionals  from  the  centers for  disease  control  and  prevention  and  the American  Heart Association. AHA  Journal. 2003;499–511.
65.  Ling  Chan  Y,  Liao  H  C,  Tsay  P  K,  Chang SS, Chen JC, Liaw S J. C-reactiveprotein as an  indicator  of  bacterial  infection  of  adult patients in the emergency department. Chang Gung Med J:.2002; 25(7):437–44.
66.  Francisco, Aquiara,  Ferreira  M.  C-Reactive Protein:  clinical  applications  and  proposals for  a  rational  use.  Rev  Assoc  Med  Bras. 2013;59(1):85–92.
67.  Lee  CC,  Chen  SY,  Tsai  CL,  Wu  SC.
Prognostic  value  of  mortality  inemergency department  sepsis  score,  procalcitonin  and c-reactive  protein  in  patients  with  sepsis  at the emergency department. Shock. 2008; 29: 322–7.
68.  Block  G,  Jensen  CD,  Dalvi  TB,  Norkus EP, Hudes M. Vitamin C treatment reduced elevated  C-Reactive  Protein.  Freed  radical biology and medicine. 2009;46:70–7.
69.  Castelli  GP,  Pognani  C,  Meisner  M.
Procalcitonin  and  C-reactive  protein  during systemic  inflammatory  response  syndrome, sepsis and organ dysfunction. Critical Care. 2004; 8: 234–42.
70.  Povoa  P.  C  -  reactive  protein:  a  valuable marker of sepsis. Intensive Care Med. 2002:
28; hlm. 235–43.
71. Ploppa A, Schmidt V, Hientz A, Reutershan J,  Haeberle  HA,  Nohe  B.  Mechanisms  of leukocyte  distribution  during  sepsis:  an experimental study on the interdependence of  cell  activation,  shear  stress  and endothelial  injury.  Critical  care.  2010; 14(R201): 1–13. 72. Kulper  C,  Molenaar  IGM,  Dachs  GU, Currie  MJ,  Sykes  PH,  Vissers  MCM,  et al.  Low  ascorbate  levels  are  associated with increased Hypoxia-Inducible Factor-1 activity and an aggresive tumor phenotype in  endometrial  cancer.  Cancer  Re.  2010; 70: 5749–58. 73.  Pearson  T A.  Markers  of  inflammation  and cardiovascular disease: Application to clinical and  public  health  practice: A  statement  for healthcare  professionals  from  the  centers for  disease  control  and  prevention  and  the American  Heart Association. AHA  Journal. 2003: 499–511.
74.  Ling Chan Y, Liao HC, Tsay PK, Chang SS,
Chen  JC,  Liaw  S  J.  C-reactive  protein  as an  indicator  of  bacterial  infection  of  adult patients in the emergency department. Chang
Gung Med J. 2002 ;25(7): 437–44. 75.  Semeraro  N,  Ammollo  CT,  Semeraro F,  Colucci  M.  Sepsis-  Associated Disseminated Intravascular Coagulation and Thromboembolic  Disease.  Mediterranean Journal  of  Hematology  and  Infectious Disease. 2010; 2 :1–22.
76.  Li JM, Shah AM. Endothelial cell superoxide generation:  regulation  and  relevance  for cardiovascular  pathophysiology.  Am  J Physiol  Regul  Integr  Comp  Physiol.  2004; 287:1014–30.
77.  Abiles  J,Cruz  AP,  Castano  J,  Elvira  MR, Aguayo E, Torres RM, et al. Oxidative stress in increased in critically ill patients according to antioxidant vitamins intake, independent of  severity:  a  cohort  study.  Critical  Care.
2006; 10(R146): 1–9.
78.  Chuang CC, Shiesh SC, Chi CH, Tu YF, Hor LI, Shieh CC, et al. Serum total antioxidant capacity reflects severity of illness in patients with  severe  sepsis.  Critical  Care.  2006; 10(R36): 1–7.

## Rizal Zainal, Yusni Puspita, Syarif Husin, Merdasari
Pengaruh Vitamin C 3 Gram Intravena terhadap Penurunan Nilai CRP dan Skor SOFA sebagai Terapi Tambahan pada Pasien Sepsis di Ruang Perawatan P1, HCU, GICU RSUP Dr.Mohammad Hoesin Palembang
79.  Schorah CJ, Downing C, Piripitsi A, Gallivan
L, Al-Hazaa AH, Sanderson MJ, et al. Total vitamin C, ascorbic acid and dehydroascorbic acid concentrations in plasma of critically ill patients. Am J Clin Nutr. 1996; 63: 760–5.
80. Levine  M,  Conry-Cantilena  C,  Wang  Y, Welch RW, Washko PW, Dhariwal KR, et al. Vitamin C pharmakokinetics in healthy volunteers:  evidence  for  a  recommended dietary  allowance.  Proc  Natl  Acad  Sci USA. 1996; 93: 3704–9.
81. Eskurza  I,  Monahan  KD,  Robinson  JA, Seals  DR.  Effect  of  acute  and  chronic ascorbic  acid  on  flow-mediated  dilatation with sedentary and physically active human ageing. J Physol. 2004; 556: 315–24.
82.  Dingchao H, Zhiduan Q, Liye H, Xiaodong F: The protective effects of high-dose ascorbic acid  on  myocardium  againts  reperfusion injury  during  and  after  cardiopulmonary bypass.  Thorac  Cardiovasc  Surg.  1994;  42: 276–8.
83.  Anitra  C.  Carr.  Ascorbate-dependent vasopressor synthesis: a rationale for vitamin C administration in severe sepsis and septic shock. Critical Care. 2015;19:418.
84.  Ellis  GR,  Anderson  RA,  Chirkov  YY, Morris-Thurgood J, Jackson SK, Lewis MJ, et al. Acute effects of vitamin C on platelet responsiveness  to  nitric  oxide  donors  and endothelial function in patients with chronic hearth failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 37: 564–70.
85.  Wilson  JX.  Evaluation  of  vitamin  C  for adjuvant sepsistherapy. Department of Exercise  and  Nutrition  Sciences  University at Buffalo, New York.2013; 14214–8028.
86.  Kharbanda  M,  Ramasubban  S.  Septic Shock. Dalam: Chawla R, Todi S, editor. Icu Protocols, A Stepwise Approach. New Delhi: Springer. 2012;395–400.
87.  Harling    L,    Rasoli    S,    Vecht    JA.    Do antioxidant  vitamin  have  an  antiarhytmic effect  following  cardiac  surgery?  A  meta- analysis  of  randomized  controlled  trials. Heart 2011;97: 1636–42
88. Ellulu MS, Rahmad A, Fatimah I. Effect of Vitamin  C  on  Inflamation  and  Metabolic Markers in Hypertensive and / or Diabetic Obese Adults : arandomized controlled trial. Dovepress. 2015; 9: 3405–12