Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) 2018; 4 (1): 36 – 43 ISSN : 2442-8744 (electronic) http://jurnal.untad.ac.id/jurnal/index.php/Galenika/index DOI : 10.22487/j24428744. 2018.v4.i1.9960
Pengaruh  Suplementasi  Madu  Trigona  terhadap  Parameter  Fungsi  Hati dan Ginjal Tikus Albino ( Rattus norvegicus ) yang Diberikan Simvastatin
( Effect of Trigona Honey Supplementation on Liver and Kidney Function in  Simvastatin- Administered Albino Rats (Rattus norvegicus))
Sukamto Salang Mamada 1* , Usmar 1 , Aliyah 1 , Aminullah 1 , Ayu Indah Rahayu 1 , Khaldun Hidayat 1 dan Mirnawati Salampe 2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia, 90245
2 Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi Makassar, Makassar, Indonesia, 90242
Article Info: Received: 08 Maret 2018 in revised form: 20 Maret 2018 Accepted: 30 Maret 2018 Available Online: 30 Maret 2018

## ABSTRACT
Simvastatin  is  a  drug  acting  on  3-hydroxy-3-methylglutaryl  coenzyme  A (HMG-CoA) reductase enzyme leading to decrease of lipid level in plasma. Simvastatin  is  associated  with  pleiotropic  effects  such  as  cardioprotective, hepatoprotective,  and  nephroprotective  effect.  This  study  aimed  to observe the  effect  of  supplementation  of  trigona  honey  on  parameters  of  liver function (SGPT and SGOT) and kidney function (urea) in albino rats ( Rattus norvegicus ) after given 40 mg/kg simvastatin. Twenty-four male albino rats were  divided  into  6  groups  (n=4).  Each  group  was  administered  different treatments  for  15  days  orally.  Group  I  was  health  control  without  any treatment,  group  II  was  given  sodium  carboxymethylcellulose  (1%  b/v), group  III  was  given  simvastatin  at  the  dose  of  40  mg/kg,  group  IV  was administered  simvastatin  (40  mg/kg)  and  trigona  honey  (6.5%  v/v),  while group V and VI  were administered simvastatin (40  mg/kg)  and ubiquinone (1.43  mg/kg);  and  simvastatin  (40  mg/kg),  trigona  honey  (6.5%  v/v),  and ubiquinone (1.43 mg/kg), respectively. Upon the treatments, level of SGOT, SGPT,  and  ureum  was  determined.  The  data  were  analyzed  by  using Analysis  of  Variance  (ANOVA)  and  Least  Significant  Difference  tests (p=0.05). According to the analysis,  it was concluded that supplementation of trigona honey in rats administered simvastatin showed significantly lower level of all parameters than groups of simvastatin and control.
Keywords : Trigona Honey Simvastatin SGPT SGOT
Urea
Corresponding Author: Sukamto Salang Mamada Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin
Makassar, 90245
Indonesia
Mobile :+6282310570625
Email: sukamto1986@gmail.com
Copyright © 2017 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.

## How to cite (APA 6th Style):
Mamada,  S.S.,  (2018).  Pengaruh  Suplementasi  Madu  Trigona  terhadap  Parameter  Fungsi  Hati  dan  Ginjal  Tikus  Albino ( Rattus  norvegicus )  yang  Diberikan  Simvastatin. Jurnal  Farmasi  Galenika  :  Galenika  Journal  of  Pharmacy, 4(1),  36-43. doi:10.22487/j24428744.2017.v4.i1.9960

## ABSTRAK
Simvastatin  merupakan  salah  satu obat penurun kadar  lipid plasma  yang  bekerja  melalui penghambatan pada  enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl  coenzyme  A (HMG-CoA) reductase .  Simvastatin  diasosiasikan  dengan efek  pleiotropik,  di  antaranya  efek  kardioproteksi,  hepatoproteksi,  dan  nefroproteksi,  yang  membuat penggunaannya  populer.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  suplementasi  madu  trigona terhadap  parameter  fungsi  hati  (SGPT  dan  SGOT)  dan  fungsi  ginjal  (ureum)  tikus  Albino  ( Rattus  norvegicus ) yang  diberikan  simvastatin  40  mg/kg.  Dua  puluh  empat  ekor tikus  albino  jantan  dibagi  ke  dalam  6  kelompok (n=4). Masing-masing kelompok mendapatkan perlakuan yang berbeda selama 15 hari. Kelompok I  merupakan kelompok sehat tanpa perlakun apapun, kelompok II diberikan Na CMC 1%, kelompok III diberikan simvastatin 40  mg/kg,  kelompok  IV  diberikan  simvastatin  40  mg/kg  dan  madu  trigona  6,5%,  kelompok  V  diberikan simvastatin  40  mg/kg  dan  ubikuinon  1,43  mg/kg,  dan  kelompok  VI  mendapatkan  pemberian  simvastatin  40 mg/kg, madu trigona 6,5%, dan ubikuinon 1,43 mg/kg. Setelah pemberian 15 hari, dilakukan pengukuran kadar SGOT, SGPT dan ureum. Data yang diperoleh selanjutnya dianalisis melalui uji ANOVA dan LSD post hoc test . Analisis  statistik  menyimpulkan  bahwa  suplementasi  madu  trigona  6,5%  pada  tikus  putih  yang  diberikan simvastatin 40 mg/kg menunjukkan kadar ke-3 parameter lebih rendah secara signifikan dibandingkan kelompok simvastatin dan kontrol.
Kata Kunci : Madu Trigona, Simvastatin, SGPT, SGOT, Ureum

## PENDAHULUAN
Dislipidemia  merujuk  pada  kondisi  dimana kadar  salah  satu  atau  lebih  lipid  plasma  (kolesterol, lipoprotein, dan trigliserida) mengalami abnormalitas. Kondisi ini dapat menjadi faktor resiko utama  insiden  penyakit-penyakit  kardiovaskular, misalnya penyakit jantung koroner, stroke, dan infark miokard.
Statin  adalah  salah  satu  golongan  obat  anti- hiperlipidemia yang paling sering diresepkan di dunia dibandingkan  obat-obat  lain  dengan  indikasi  yang sama(Davies et  al. ,  2016).  Obat  ini  bekerja  sebagai inhibitor enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme-A (HMG-CoA) reductase yang bertanggung jawab dalam sintesis kolesterol endogen.
Beberapa alasan mendasari popularitas penggunaan statin. Selain menunjukkan efek samping yang  relatif  minimal  dan  dapat  ditoleransi  dengan baik  (Stroes et  al .,  2015),  statin  diasosiasikan  pula dengan beberapa efek pleiotropik yang menguntungkan,  di  antaranya  efek  kardioprotektif (Rohilla et  al ,  2016),  hepatoprotektif  (Huang et  al , 2016), dan nefroprotektif (Afzali et al , 2004).
Salah  satu  obat  golongan  statin  yang  relatif banyak  digunakan  adalah  simvastatin.  Obat  ini termasuk  ke  dalam  golongan lipophilic statin (Schachter, 2005). Sifat ini memungkinkan simvastatin untuk bekerja pada target yang lebih luas di  dalam  tubuh,  termasuk  di  jaringan  otot,  dan menunjukkan  potensi  interaksi  yang  lebih  besar dibandingkan hydrophilic statin  (Kim  et  al.,  2011).
Simvastatin juga merupakan prodrug dimana obat ini dihidrolisis  terlebih  dahulu  agar  dapat  menghasilkan efek yang diinginkan (Schachter, 2005).
Sebagaimana  statin  yang  lain,  simvastatin juga  dilaporkan  memiliki  efek  pleiotropik  terhadap hati dan ginjal (Rohilla et al ., 2016). Secara spesifik, efek  ini  berkaitan  dengan  durasi  pemberian  ( time- dependent effect ) dan besarnya dosis ( dose-dependent effect )  simvastatin  yang  diberikan  pada  pasien (Karahalil et al , 2017).
Madu  trigona  adalah  salah  satu  hasil  alam yang merupakan produk dari lebah  Trigona ( Trigona sp .).  Berbeda  dengan  madu  yang  dihasilkan  oleh genus Apis, madu Trigona memiliki kadar antioksidan  yang  lebih  tinggi,  sehingga  dikaitkan dengan  efek  hepatoprotektif  dan  kardioprotektif (Visweswara et al , 2016).
Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi pengaruh suplementasi madu trigona  pada  tikus  albino  ( Rattus  norvegicus )  yang diberikan  simvastatin  40  mg/kg  selama  15  hari dengan  melihat  parameter  serum  glutamic  pyruvic transaminase  (SGPT),  serum  glutamic  oxaloacetic transaminase  (SGOT)  dan  kadar  ureum.  Studi  ini diharapkan  dapat  menganalisis  apakah  madu  trigona dapat memperkuat efek hepatoprotektif yang dimiliki simvastatin.  Lebih  jauh,  penelitian  ini  juga  dapat menginformasikan  apakah  pemberian  madu  trigona dapat memiliki potensi untuk menekan efek samping simvastatin  dosis  tinggi  terhadap  organ  hati  maupun ginjal.

## METODE PENELITIAN
Alat Spoit ( Terumo ® ) , kanula,vacutainer merah ( Vaculab ® ),  tabung  eppendorf, sentrifuge ( Human ® ), labu  ukur  ( Pyrex ® ),  corong  kaca  ( Yenaco ® ),  gelas ukur  ( Pyrex ® ),  timbangan  analitik,  sendok  tanduk besi,  mikropipet  ( Human ® ),  dan  Abx  Pentra  400 ( Horiba ®)

## Bahan
Tablet  simvastatin  20  mg,  madu  t rigona yang diperoleh  dari  peternak  madu  trigona  di  Hutan Bengo-Bengo  Unhas,  ubikuinon  kapsul,  Tween  80 5%,  NaCMC  1%,  etanol  70%,  kit  pengukuran (SGOT, SGPT, ureum), pakan pellet AD II, aquades.

## Penyiapan dan Perlakuan Hewan Uji
Hewan  yang  digunakan  pada  penelitian  ini adalah  hewan  tikus  putih  jantan  galur  albino  ( Rattus norvegicus )dengan  bobot  180  -  250  g  sebanyak  24 ekor  dan  memiliki  kondisi  sehat  yang  dapat  diamati secara  fisik  dan  perilaku.  Hewan  diperoleh  dari tempat  pemeliharaan  tikus  Mestro  FC,  Surabaya, Indonesia.  Penelitian ini telah mendapatkan izin etik dari  Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan  Universitas Hasanuddin.
Aklimatisasi  dilakukan  terhadap  hewan  uji selama tujuh hari dengan pemberian pakan pellet AD II  serta  penggantian  sekam  rutin  2  kali  dalam seminggu.  Hewan  uji  kemudian  dibagi  menjadi  6 kelompok.  Perlakuan  dilakukan  peroral  selama  15 hari:
1) Kelompok1: Hewan uji tidak diberikan perlakuan apapun (kontrol sehat).
2) Kelompok  2:  Hewan  uji  diberikan  suspensi NaCMC 1%
3) Kelompok  3:  Hewan  uji  diberikan  suspensi simvastatin 40 mg/kgBB
4) Kelompok 4: Hewan uji diberikan simvastatin 40 mg/kgBB dan madu trigona konsentrasi 6,5% v/v
5) Kelompok 5: Hewan  uji yang akan diperlakukan dengan  memberikan  simvastatin  40  mg/kgBB dan ubikuinon 1,43 mg/kg
6) Kelompok 6: Hewan uji diberikan simvastatin 40 mg/kgBB,  madu  trigona  konsentrasi  6,5%  v/v, dan ubikuinon 1,43 mg/kg

## Penyiapan Bahan
Penyiapan Suspensi NaCMC 1% b/v
Sebanyak  1  g  NaCMC  dimasukkan  ke  dalam lumpang  lalu  dicampurkan  dengan  air  suling  panas dengan  suhu  70 o C  dan  digerus  hingga  terbentuk
Suspensi  NaCMC.  Suspensi  kemudian  dimasukkan ke  dalam  labu  ukur  100  mL  dan  dicukupkan  hingga batas penanda.
Penyiapan Suspensi Simvastatin 40 mg/kgBB Suspensi  stok  simvastatin  dibuat  dengan menggerus  20  tablet  simvastatin  dosis  20  mg  lalu didispersikan  ke  dalam  NaCMC  1%  sebanyak  100 mL  secara  perlahan-lahan  di  dalam  labu  ukur  dan dicukupkan hingga batas penanda.
Penyiapan Madu Trigona 6,5% v/v
Larutan  stok  madu  trigona  dibuat  dengan memasukkan  6,5  mL  madu  trigona  ke  dalam  labu ukur. Kemudian diencerkan dengan aquades di dalam labu ukur 100 mL.
Penyiapan Suspensi Ubikuinon 1,43 mg/kg Isi  dari  kapsul  ubiquinon  dikeluarkan  lalu ditimbang  dengan  timbangan  analitik.  Suspensi  stok ubiquinon  dibuat  dengan  menggerus  202,65  mg  isi kapsul dengan 5 mL tween 80 5%. Setelah homogen, campuran  dimasukkan  ke  dalam  labu  ukur  100  mL, lalu  dicukupkan  dengan  aquades  hingga  batas penanda  dan  homogenkan,  bila  terbentuk  gumpalan, campuran  diaduk  dengan  batang  pengaduk  dan dipanaskan hingga suhu 50 o C.

## Pengukuran SGOT, SGPT, dan Ureum
Hewan  uji  diperlakukan  sesuai  dengan kelompok  perlakuan  masing-masing  secara  per  oral selama  15  hari  berturut-turut.  Setelah  perlakuan, pengambilan darah dilakukan dianalisis kadar SGOT, SGPT,  ureum  dari  sampel  tersebut.Darah  yang  telah diambil  kemudian  disentrifugasi  selama  15  menit dengan  kecepatan  3000  rpm  lalu  diambil  bagian serumnya.
Serum
dianalisis dengan menggunakanABX Pentra 400 ( Horiba ®).

## Analisis Data, Pembahasan, dan Kesimpulan
Data  kadar  SGOT,  SGPT,  dan  ureumyang terdistribusi  normal  dan  homogen  selanjutnya  diolah secara statistik menggunakan ANOVA lalu dilanjutkan  uji  LSD  sebagai post  hoc  test sebagai proses  untuk  menarik  kesimpulan.  Setelah  dilakukan analisis  data,  dilakukan  pembahasan  berdasarkan hasil  yang  diperoleh  dari  olah  statistik.  Dilakukan penarikan  kesimpulan  berdasarkan  hasil  yang  telah dibahas.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Statin  bekerja  menekan  produksi  kolesterol di  dalam  hati  dan  di  bagian  tubuh  yang  lain  melalui penghambatan  pada  enzim  HMG-CoA  reduktase yang  terlibat  pada  pembentukan  asam  mevalonate sebagai  prekursor  pembentukan  kolesterol  endogen. Efek  ini  dikaitkan  dengan  aktivitas  penurunan  lipid plasma.  Namun,  statin  juga  tidak  lepas  dari  efek samping.
Berbagai  penelitian  telah  dilakukan  untuk mengamati  peran  berbagai senyawa  terhadap aktivitas  pleiotropik  terapi  statin  maupun  efek samping  statin.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengobservasi  peran  suplementasi  madu  trigona pada tikus albino ( Rattus norvegicus ) yang diberikan simvastatin.
Setelah  perlakuan  selama  15  hari,  serum hewan  coba  diambil  lalu  dianalisis  menggunakan ABX  Pentra  400  untuk  menentukan  kadar  SGPT, SGOT,  dan  ureum.  Tabel  1  menunjukkan  data  ke-3 parameter tersebut setelah perlakuan.
Tabel 1. Data  SGPT,  SGOT, dan ureum  tikus albino ( Rattus norvegicus ) setelah pemberian simvastatin 40 mg/kg  selama  15  hari  yang  disuplementasi  dengan madu trigona
Perlakuan SGPT (U/L) (rata-rata ± SD) SGOT (U/L) (rata-rata ± SD) Ureum (mg/dL) (rata-rata ± SD) Kontrol sehat 60,8 ± 3,8 81 ± 4,1 28,8 ± 1,0 Kontrol negatif Na CMC 1% 67,3 ± 4,4 100,5 ± 13 28,3 ± 1,5 Simvastatin 40 mg/kg 49 ± 2,9 92,3 ± 2,2 35 ± 2,7 Simvastatin 40mg/kg + madu trigona 6,5% 35,3 ± 3,8 62,5 ± 17,6 25 ± 2,2 Simvastatin 40 mg/kg + ubikuinon 1,43 mg/kg 45,8 ± 4,9 118,5 ± 26,2 27,3 ± 0,5 Simvastatin 40mg/kg + madu trigona 6,5% + ubikuinon 1,43 mg/kg 69,5 + 6,0 142 ± 2,9 33,5 ± 1,9
Gambar 1. Pengaruh suplementasi madu trigona terhadap kadar SGPT tikus putih ( Rattus norvegicus ) yang diberikan simvastatin 40 mg/kg. (n=4)
Keterangan. Superskrip yang berbeda menunjukkan hubungan yang signifikan (p<0,05).
Gambar 2. Pengaruh suplementasi madu trigona terhadap kadar SGOT tikus putih ( Rattus norvegicus ) yang diberikan simvastatin 40 mg/kg. (n=4)
Keterangan. Superskrip yang berbeda menunjukkan hubungan yang signifikan (p<0,05)
Gambar  1  menunjukkan  bahwa  pemberian simvastatin  menurunkan  secara  signifikan  kadar SGPT  tikus  albino  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol  sehat  dan  kontrol  negatif  Na  CMC  1%. Penurunan ini berkisar 20% dari data kontrol.
Hal  yang  relatif  sama  dapat  dilihat  pada gambar 2. Pemberian simvastatin tidak menunjukkan efek  peningkatan  kadar  SGOT.  Kadar  SGOT kelompok  simvastatin  berbeda  tidak  signifikan  jika dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  sehat  dan kontrol negatif.
Ke-2  data  di  atas  menyimpulkan  bahwa pemberian simvastatin 40 mg/kg selama 15 hari pada tikus  albino  tidak  menginduksi  peningkatan  kadar SGPT dan SGOT yang menjadi salah satu parameter kerusakan organ hati (Thapa & Walia, 2007).
Hasil  ini  sejalan  dengan  beberapa  penelitian yang  dilakukan  untuk  melihat  efek  pemberian
simvastatin  terhadap  kadar  SGPT  dan  SGOT. Sebagaimana  diketahui  bahwa  efek  hepatoprotektif statin  merupakan  efek  yang  tergantung  waktu  ( time- dependent  effect )  dan  dosis  ( dose-dependent  effect ). Pemberian  simvastatin  80  mg/kg  selama  4  minggu secara peroral dilaporkan menunjukkan efek hepatoprotektif  pada  mencit  yang  diberikan  7,12- dimethylbenz[a]anthracene  (Ashrafi et  al ,  2018). Sebaliknya,  pada  studi  lain,  simvastatin  20  mg/kg yang diberikan secara oral  selama 30 hari pada tikus albino justru meningkatkan kadar  SGOT, SGPT, dan ALP (Avanapu & Ahmad, 2013).
Berdasarkan  literatur  di  atas,  penelitian  ini menggunakan  dosis  simvastatin  40  mg/kg  selama  15 hari.  Dosis  ini  dipilih  bukan  bertujuan  untuk menginduksi  kerusakan  hati.  Hasil  yang  diperoleh pada  penelitian  ini  menunjukkan  data  yang  sesuai dengan literatur yang ada. Pada dosis ini, simvastatin tidak menunjukkan efek merusak hati.
Lebih  jauh,  pemberian  simvastatin  yang kemudian  diikuti  oleh  pemberian  madu  trigona  pada konsentrasi  6,5%  v/v  semakin  menurunkan  kadar SGPT  hewan  coba  secara  nyata.  Penurunan  yang terjadi  sekitar  40%  jika  dibandingkan  dengan  ke-2 kelompok kontrol dan sekitar 28% jika dibandingkan dengan kelompok simvastatin. Hasil ini menunjukkan bahwa  penggunaan  madu  trigona  memiliki  potensi memperkuat  efek  penurunan  kadar  SGPT  yang disebabkan oleh simvastatin 40 mg/kg.
Hasil  ini  juga  ditunjukkan  pada  gambar  2 dimana  pemberian  madu  trigona  setelah  perlakuan simvastatin  menurunkan  secara  signifikan  kadar SGOT.  Penurunan  ini  terjadi  sebesar  32%  terhadap kelompok  simvastatin,  23%  terhadap  kelompok sehat,  dan  38%  jika  dibandingkan  dengan  kelompok kontrol Na CMC 1%.
Madu telah diketahui memiliki efek perlindungan pada hati tikus yang diberikan melamin 20.000  ppm  (El  Rabey et  al ,  2013).  Penelitian  lain juga  melaporkan  efek  proteksi  madu  pada  tikus albino yang diinduksi parasetamol dosis tinggi (Galal et al , 2012).
Adapun madu trigona merupakan jenis madu yang  dihasilkan  oleh  genus  Trigona.  Walaupun penggunaannya menjanjikan, tetapi penelitian terhadap  jenis  madu  ini  masih  sangat  kurang.  Madu trigona  dilaporkan  memiliki  kandungan  antioksidan tinggi karena memiliki fenolik total tinggi(da Silva et al ,  2013).  Secara  spesifik,  madu  trigona  dari Masamba, Indonesia, mengandung kadar fenolik total sebesar  106  mg/100  g;  kuersetin  sebesar  58,8%, vitamin  C  302,85  µg/g;  dan  vitamin  E  sebesar  9,95
µg/g  (Nilawati et  al ,  2016).  Kandungan  antioksidan tinggi  ini  mengindikasikan  potensi  madu  Trigona melindungi  kerusakan  organ,  terutama  yang  dipicu oleh reaktivitas radikal bebas.
Hasil  lain  mengonfirmasi  tidak  adanya pengaruh  signifikan  pemberian  ubikuinon  setelah diberikan  simvastatin  terhadap  kadar  SGPT  dan SGOT  hewan  coba.  Ubikuinon  dilaporkan  memiliki efek  menekan  efek  samping  statin  pada  atlet  yang menggunakannya  (Kon et  al ,  2008).  Selain ubikuinon, penelitian lain menyebutkan peran positif dari  kurkumin  (Elshama et  al ,  2016)  dan  resveratrol (Soner et  al ,  2013)  dalam  meminimalisir  efek samping miotoksisitas yang dipicu statin.
Adapun kombinasi ke-3 zat pada hewan coba menghasilkan  data  yang  menarik.  Jika  simvastatin, madu  trigona,  dan  ubikuinon  diberikan  bersamaan, kadar SGPT dan SGOT justru mengalami peningkatan signifikan dibandingkan dengan kelompok  simvastatin  saja,  simvastatin  dan  madu trigona,  serta  simvastatin  dan  ubikuinon.  Kombinasi ke-3  zat  ini  meningkatkan  kadar  SGPT  dan  SGOT sebesar  97%  dan  127%,  secara  berturut-turut,  jika dibandingkan  dengan  kelompok  yang  diberikan simvastatin dan madu trigona.
Data  ini  mengindikasikan  adanya  potensi interaksi  yang  terjadi  antara  madu  trigona  dan ubikuinon.  Potensi  interaksi  ini  belum  pernah dilaporkan  sebelumnya.  Diperlukan  penelitian  lebih mendalam untuk mengeksplorasi temuan ini.
Gambar 3. Pengaruh suplementasi madu trigona terhadap kadar ureum tikus putih ( Rattus norvegicus ) yang diberikan simvastatin 40 mg/kg. (n=4)
Keterangan. Superskrip yang berbeda menunjukkan hubungan yang signifikan (p<0,05)
Ureum  merupakan  salah  satu  parameter gangguan  fungsi  ginjal.  Peningkatan  kadar  ureum diasosiasikan  dengan  adanya  gangguan  pada  kinerja ginjal.
Simvastatin  40  mg/kg  selama  14  hari dilaporkan  memiliki  efek  perlindungan  pada  ginjal mencit  yang  diberikan  timbal  (Mohammadi et  al , 2015).  Studi  lain  menyebutkan  bahwa  kombinasi simvastatin  10  mg/kg  dan  L-arginin  selama  5-7  hari dapat  memproteksi  tikus  yang  mengalami  cedera iskemik  dan  sedang  diberikan  siklosporin  (Inman et al , 2005).
Penelitian lain yang dilakukan oleh Horsmans  et  al.  pada  marmot  menunjukkan  bahwa dosis  125  mg/kg  simvastatin  selama  18  hari menimbulkan  efek  nefrotoksik,  sedangkan  dosis  30 mg/kg dengan durasi yang sama justru tidak memicu kerusakan pada ginjal (Horsmans et al , 1990).
Studi  ini  menyimpulkan  bahwa  simvastatin 40  mg/kg  selama  15  hari  pada  tikus  albino meningkatkan kadar ureum secara signifikan dibandingkan  ke-2  kelompok  control  (gambar  3). Akan  tetapi,  peningkatan  ini  masih  dianggap  berada pada level normal (Abdelhalim, 2013).
Sebagaimana  hasil  pada  kadar  SGPT  dan SGOT,  pemberian  madu  trigona  setelah  perlakuan simvastatin  juga  menunjukkan  efek  penurunan  kadar ureum  secara  signifikan.  Penurunan  yang  terjadi sebesar  28,6%  dibandingkan  dengan  kadar  ureum kelompok simvastatin dan di bawah 15% dibandingkan dengan ke-2 kelompok kontrol.
Sebuah  studi  tentang  madu  Kelulut  yang merupakan  salah  satu  madu  yang  dihasilkan  oleh genus  Trigona  pada  dosis  1183  mg/kg  selama  8 minggu  memberikan  efek  perlindungan  pada  tikus yang diinduksi azoksimetan (Yazan et al ., 2016).
Hasil  lain  yang  diperoleh  dan  ditunjukkan pada  gambar  3  adalah  peningkatan  kadar  ureum  saat diberikan  ke-3  zat  (simvastatin,  madu  trigona,  dan ubikuinon).  Hasil  ini  sejalan  pula  dengan  hasil  yang diperoleh  pada  pengukuran  SGPT  dan  SGOT.  Ada indikasi  interaksi  yang  merugikan  jika  madu  trigona dan  ubikuinon  dikombinasi  bersama.  Diperlukan penelitian lain untuk mengelaborasi asumsi ini.
Secara  keseluruhan,  madu  trigona  berperan untuk  menurunkan  kadar  parameter  fungsi  hati (SGPT  dan  SGOT)  dan  fungsi  ginjal  (ureum). Terlihat  adanya  potensi  interaksi  saling  menguatkan jika  madu  trigona  dikombinasi  dengan  simvastatin dosis  40  mg/kg.  Hal  ini  mengindikasikan  penguatan efek pleiotropik menguntungkan simvastatin terhadap hati dan ginjal.
Peran  madu  trigona  berpotensi  pula  untuk menekan  efek  toksik  simvastatin.  Diketahui  bahwa simvastatin  dosis  tinggi  terkait  erat  dengan  beberapa efek  samping,  di  antaraya  efek  hepatotoksisitas  dan
nefrotoksisitas  (Thompson et  al ,  2016).  Penelitian lanjutan  perlu  dilakukan  untuk  melihat  peran  madu trigona pada dosis tinggi simvastatin.

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan yang dilakukan, dapat ditarik beberapa kesimpulan. 1. Simvastatin dosis 40 mg/kg selama 15 hari tidak menginduksi  kadar  SGPT,  SGOT,  dan  ureum pada  tikus  albino  secara  signifikan  ( Rattus norvegicus )
2. Madu trigona secara nyata berperan menurunkan kadar  SGPT,  SGOT,  dan  ureum  tikus  putih ( Rattus  norvegicus )  yang  diberikan  simvastatin 40 mg/kg selama 15 hari.
3. Kombinasi  simvastatin,  madu  trigona,  dan ubikuinon  berpotensi  saling  berinteraksi  dalam meningkatkan kadar SGPT, SGOT, dan ureum.
Penelitian lanjutan disarankan untuk mengeksplorasi  lebih  mendalam  peran  madu  trigona pada  pemberian  dosis  tinggi  simvastatin  yang memicu efek toksik.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada Universitas Hasanuddin melalui Lembaga Penelitian dan Pengabdian Masyarakat  Unhas  yang  telah  menyediakan  skim pendanaan  Penelitian  Dosen  Pemula  2017  untuk pelaksanaan penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdelhalim,  K.  (2013).  The  biochemical  changes  in rats  blood  serum  levels  exposed  to  different gamma  radiation  doses. African  Journal  of Pharmacy and Pharmacology , 7 (15), 785–792.
Afzali,  B.,  Haydar,  A.  A.,  Vinen,  K.,  &  Goldsmith, D.  J.  A.  (2004).  Beneficial  effects  of  statins  on the kidney: The evidence moves from mouse to man. Nephrology  Dialysis  Transplantation , 19 (5), 1032–1036.
Ashrafi,  M.,  Karimi,  B.,  Sabahi,  M.,  &  Shomali,  T. (2018).  Hepatoprotective  effect  of  simvastatin in  mice  with  DMBA-induced  breast  cancer: Histopathological,  biochemical  and  antioxidant status  evaluation. Biomedical  Research  and Therapy , 5 (3), 2064–2077.
Avanapu, S. R., & Ahmad, F. (2013). Phytochemical evaluation and In vitro Antimicrobial activity of Catharanthus  rosea  against  simvastatin-induced
hepatotoxicity  in  rats. International  Journal  of Advances in Pharmacy Medicines and Bioallied Sciences , 4 (12), 3178–3184.
da Silva, I. A. A., da Silva, T. M. S., Camara, C. A.,
Queiroz, N., Magnani, M., de Novais, J. S., … de  Souza,  A.  G.  (2013).  Phenolic  profile, antioxidant  activity  and  palynological  analysis of  stingless  bee  honey  from  Amazonas, Northern  Brazil. Food  Chemistry , 141 (4), 3552–3558.
Davies, J. T., Delfino, S. F., Feinberg, C. E., Johnson, M. F., Nappi, V. L., Olinger, J. T., … Swanson, H.  I.  (2016).  Current  and  Emerging  Uses  of Statins  in  Clinical  Therapeutics:  A  Review. Lipid Insights , 9 , 13–29.
El  Rabey,  H.  A.,  Al-Seeni,  M.  N.,  &  Al-Solamy,  S. M.  (2013).  Bees’  honey  protects  the  liver  of male  rats  against  melamine  toxicity. BioMed Research International , 2013 , 14–16.
Elshama, S. S., El-Kenawy, A. E.-M., & Osman, H.- E.  H.  (2016).  Curcumin  improves  atorvastatin- induced  myotoxicity  in  rats:  Histopathological and biochemical evidence. International Journal of Immunopathology and Pharmacology , 29 (4), 742–752.
Galal,  R.  M.,  Zaki,  H.  F.,  Seif  El-Nasr,  M.  M.,  & Agha,  A.  M.  (2012).  Potential  protective  effect of honey against paracetamol-induced hepatotoxicity. Arch  Iran  Med , 15 (11),  674– 680.
Horsmans,  Y.,  Desager,  J.,  &  Harvengt,  C.  (1990). Biochemical Changes and Morphological Alterations  of  the  Liver  in  Guinea-pigs  after Administration  of  Simvastatin. Pharmacology
& Toxicology , 67 , 336–339.
Huang,  Y.,  Lee,  C.,  Yang,  S.,  Fu,  S.,  &  Chen,  Y.
(2016). Statins Reduce the Risk of Cirrhosis and Its  Decompensation  in  Chronic  Hepatitis  B Patients :  A  Nationwide  Cohort  Study. The American  Journal  of  Gastroenterology , 111 , 976–985.
Inman,  S.  R.,  Davis,  N.  A.,  Mazzone,  M.  E.,  Olson, K. M., Lukaszek, V. A., & Yoder, K. N. (2005). Simvastatin  and  L  -Arginine  Preserve  Renal Function  after  Ischemia  /  Reperfusion  Injury.
The American Journal of The Medical Sciences , 329 (1), 13–17.
Karahalil, B., Hare, E., Koç, G., Uslu, İ., Şentürk, K., &  Özkan,  Y.  (2017).  Hepatotoxicity  associated with statins. Archives of Industrial Hygiene and Toxicology , 68 (4), 254–260.
Kim,  M.  C.,  Ahn,  Y.,  Jang,  S.  Y.,  Cho,  K.  H.,
Hwang,  S.  H.,  Lee,  M.  G.,  …  Kang,  J.  C. (2011).  Comparison  of  Clinical  Outcomes  of Hydrophilic  and  Lipophilic  Statins  in  Patients with  Acute  Myocardial  Infarction. The  Korean Journal of Internal Medicine , 26 (3), 294–303.
Kon,  M.,  Tanabe,  K.,  Akimoto,  T.,  Kimura,  F., Tanimura, Y., Shimizu, K., … Kono, I. (2008). Reducing  exercise-induced  muscular  injury  in kendo athletes with supplementation of coenzyme  Q10. British  Journal  of  Nutrition ,
100 (4), 903–909.
Mohammadi,  S.,  Zamani,  E.,  Mohadeth,  Z., Mogtahedi,  F.,  Chopan,  H.,  Mohammadi,  et  al. (2015). Effects of Different Doses of Simvastatin  on  Lead-Induced  Kidney  Damage in  Balb  /  C  Male  Mice. Pharmaceutical Sciences , 20 (March), 157–162.
Nilawati, A., Syam, Y., Natzir, R., Pratiwi, S., Hatta, M.,  Raya,  I.,  …  Zulkifli,  A.  (2016).  Nutrient Content  and  pH  of  Honey  Propolis  Trigona from  Masamba,  South  Sulawesi  Indonesia. International  Journal  of  Sciences:  Basic  and Applied  Research , 26 (3),  246–251.  Retrieved from
http://gssrr.org/index.php?journal=JournalOfBa sicAndApplied&page=article&op=view&path% 5B%5D=5661
Rohilla,  A.,  Rohilla,  S.,  Kumar,  A.,  Khan,  M.  U., & Deep,  A.  (2016).  Pleiotropic  effects  of  statins: A  boulevard  to  cardioprotection. Arabian Journal of Chemistry , 9 , S21–S27.
Schachter,  M.  (2005).  Chemical,  pharmacokinetic and  pharmacodynamic  properties  of  statins:  An update. Fundamental and Clinical Pharmacology , 19 (1), 117–125.
Soner,  B.  C.,  Inan,  S.  Y.,  Guven,  U.,  Oktem,  G.,  & Sahin,  A.  S.  (2013).  Combined  treatment  with resveratrol  prevents  the  atorvastatin-induced
myopathy  in  rat  skeletal  muscle. African Journal of Pharmacy and Pharmacology , 7 (18), 1114–1118.
Stroes, E. S., Thompson, P. D., Corsini, A., Vladutiu, G. D., Raal, F. J., Ray, K. K., … Ginsberg,  H. N.  (2015).  Statin-associated  muscle  symptoms: impact on statin therapy - European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement  on  Assessment,  Aetiology  and
Management. European Heart  Journal , 36 (17),
1012–1022.
Thapa,  B.  R.,  &  Walia,  A.  (2007).  Liver  Function Tests and their Interpretation. Indian Journal of Pediatrics , 74 (July),  67–75.  Retrieved  from http://www.bpac.org.nz/resources/campaign/lft/ bpac_lfts_poem_pf.pdf
Thompson,  P.  D.,  Panza,  G.,  Zaleski,  A.,  &  Taylor,
B.  (2016).  Statin-associated  side  effects.
Journal of the American College of Cardiology ,
67 (20), 2395–2410.
Visweswara,  P.,  Thevan,  K.,  Salleh,  N.,  &  Hua,  S. (2016).  Biological  and  therapeutic  effects  of honey  produced  by  honey  bees  and  stingless bees : a  comparative  review. Revista Brasileira de Farmacognosia , 26 (5), 657–664.
Yazan,  L.  S.,  Muhamad  Zali,  M.  F.  S.,  Ali,  R.  M., Zainal,  N.  A.,  Esa,  N.,  Sapuan,  S.,  …  Syed
Alwi, S. S. (2016). Chemopreventive Properties and  Toxicity  of  Kelulut  Honey  in  Sprague Dawley  Rats  Induced  with  Azoxymethane. BioMed Research International , 2016 .