Vol. 12 No. 2
ISSN: 1693-8615 EISSN : 2302-4291
Online : http://farmasiindonesia.setiabudi.ac.id/

## PENGARUH EKSTRAK ETANOL KULIT BUAH MANGGIS DAN DAUN PEPAYA TERHADAP KADAR BILIRUBIN PADA TIKUS
PUTIH YANG DIINDUKSI ISONIAZID DAN RIFAMPISIN

## EFFECT OF ETHANOL EXTRACT MANGOSTEEN PEEL AND PAPAYA LEAF AGAINST BILIRUBIN LEVELS IN ISONIAZID AND RIFAMPICIN INDUCED RATS
Meta Kartika Untari, Yane Dila Keswara, dan Nur Aini Dewi Purnamasari
Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi email : meta.kartika@yahoo.com
_____________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRAK
Penyakit  Tuberkulosis  (TBC)  merupakan  suatu  penyakit  dengan  prevalensi  sangat  tinggi  di Indonesia.  Uji  klinik  obat  isoniazid  dan  rifampisin  telah  diketahui  paling  aktif  dalam  memberantas tuberkulosis  pada  paru.  Efek  samping    yang  dapat  ditimbulkan  akibat  pemberian  OAT  (obat  anti tuberkulosis)  salah  satunya  adalah  gangguan  fungsi  hati  yang  ditandai  dengan  peningkatan  kadar bilirubin serum.
Penelitian ini bertujuan mengetahui aktivitas penurunan kadar bilirubin serum pada tikus putih yang  diinduksi  isoniazid dan  rifampisin  setelah  pemberian  kombinasi  ekstrak  etanol  kulit  buah manggis  dan  daun  papaya.  Metode  pengukuran  kadar  bilirubin  serum  menggunakan  alat spektrofotometer, kadar bilirubin dinyatakan dengan mg/dl.
Data  hasil  penelitian  dianalisis  mengunakan metode  Kruskal-Wallis  menunjukkan  bahwa terdapat  beda  nyata  antara  kelompok  perlakuan  (p<0,05),  sedangkan    antara  waktu  pengukuran menunjukkan  tidak  ada  beda  secara  signifikan.  Kombinasi  ekstrak  etanol  daun  pepaya  dosis  120 mg/200 g BB tikus dan ekstrak etanol kulit buah manggis dosis 160 mg/200 g BB tikus paling efektif dari  semua  kelompok  perlakuan  dalam  menurunkan  kadar  bilirubin  serum  tikus  yang  diinduksi isoniazid dan rifampisin.
Kata kunci : ekstrak, kadar bilirubin, daun pepaya, kulit buah manggis
_____________________________________________________________________________________________________________________________

## ABSTRACT
Tuberculosis  (TB)  is  a  disease  with  a  very  high  prevalence  in  Indonesia.  Clinical  trials  of drugs isoniazid and rifampicin have known most active in combating tuberculosis in the lungs. Side effects  caused  by  administration  of  OAD  (anti-tuberculosis  drugs)  one  of  them  is  a  liver  function disorders characterized by elevated levels of serum bilirubin.
This  study  aimed  to  determine  the  activity  of  a  decrease  in  serum  bilirubin  levels  in  rats induced after administration of isoniazid and rifampin combination of ethanol extract of mangosteen peel and papaya leaf. Serum bilirubin measurement method using a spectrophotometer, the bilirubin level is expressed in mg / dl.
Data  were  analyzed  using  Kruskal-Wallis  method  shows  that  there  was  a  significant difference between the treatment groups (p <0.05), while between the time measurements showed no significant difference. A combination of ethanol extract of papaya dose of 120 mg / 200 g BW rat, and the ethanol extract of mangosteen peel dose of 160 mg / 200 g rat BW the most effective of all treatment groups in lowering levels of bilirubin in isoniazid and rifampicin induced rat.
Keywords: extracts, bilirubin, papaya leaf, mangosteen peel _____________________________________________________________________________________________________________________________
Pengaruh Ekstrak Etanol Kulit Buah Manggis dan Daun Pepaya terhadap Kadar Bilirubin

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TBC)  merupakan suatu  penyakit  dengan  prevalensi  sangat tinggi di Indonesia. Laporan WHO pada Global Tuberculosis Report WHO tahun 2013 menyebutkan  Indonesia  berada pada  peringkat  kesembilan  dengan insidensi  185  kasus  per  100.000 penduduk  dan peringkat  ketiga  dalam regional  asia-tenggara  dengan  jumlah kasus sebanyak 82.799 kasus baru.
Terapi  pengobatan  tuberkulosis meliputi isoniazid, pirazinamid, rifampisin,  ethambutol  dan  streptomisin (Katzung  2004).  Pemberian  antibakteri anti tuberkulosis secara gabungan 3 atau 4  macam  obat  digunakan  sebagai pengobatan  dan  mencegah  resistensi (Sulaiman et  al .  1997).  Uji  klinik  obat isoniazid  dan  rifampisin  telah  diketahui paling aktif dalam memberantas tuberkulosis  pada  paru,  karena  efek bakteriosida aktif (Sulaiman et al . 1997). Efek  samping    yang  dapat  ditimbulkan akibat  pemberian  OAT  (obat  anti tuberkulosis)  salah  satunya  adalah gangguan  fungsi  hati,  dari  yang  ringan sampai  berat  berupa  nekrosis  jaringan hati (Arsyad 1989).
Isoniazid  dapat  menyebabkan ikterus  dan  kerusakan  hati  yang  fatal akibat  terjadinya  nekrosis  multilobuler. Penggunaan  obat  ini  pada  pasien  TBC dengan  komorbid  kelainan  fungsi  hati akan  menyebabkan  bertambah  parahnya kerusakan  hati.  Isoniazid  dimetabolisme melalui  asetilasi  menjadi  asetilisoniazid,
kemudian dihidrolisis menjadi asetilhidrazin.  Mekanisme  lebih  lanjut dari  asetilhidrazin  oleh  sistem  oksidase fungsi campuran membebaskan
metabolit  reaktif  yang  berikatan  secara kovalen  dengan  makromolekul  hepatik, sehingga  menyebabkan  nekrosis  hepatik (Harison 1999).
Efek  hepatotoksik  menjadi  lebih berat  apabila  isoniazid  dan  rifampisin dikombinasi,  hal  ini  disebabkan  karena rifampisin  mempunyai  efek  perangsang enzim mikrosom oksidase , sehingga bila digabung dengan isoniazid akan menyebabkan sifat hepatotoksisitas isoniazid bertambah berat (Sulaiman et al 1997). Penelitian mengenai efek samping penggunaan OAT (Obat Anti Tuberkulosis)  terhadap  kerusakan  hati telah  banyak  dilakukan,  salah  satunya penelitian  yang  dilakukan  oleh Ravinder
Pal et  al (2006)  menunjukkan  bahwa isoniazid dan rifampisin yang diinduksikan pada tikus dengan dosis 50 mg/kg  selama  28  hari  menyebabkan terjadinya  kerusakan  hati.  Penelitian Adhvaryu et  al (2007)  menunjukkan bahwa  isoniazid  dan  rifampisin  yang diinduksikan pada babi dengan dosis 50 mg/kg  dan  rifampisin  100  mg/kg  selama
21 hari menyebabkan terjadinya kerusakan hati. Terapi TBC menggunakan obat antituberkulosis biasanya  dilakukan  dalam  jangka  waktu yang  lama  sehingga  akan  memperbesar terjadinya  kerusakan  hati.  Efek  samping penggunaan  obat  antituberkulosis  yang berbahaya  tersebut  dapat  dikurangi dengan  mencari  alternatif  pengobatan sehingga ekstrak bahan alam diharapkan dapat  menjadi  solusi  terhadap  masalah tersebut.
Salah  satu  tanaman  yang  dapat digunakan  sebagai  obat  antihepatotoksik adalah  kulit  manggis  dan  daun  pepaya.
Daun  pepaya  dapat  digunakan  sebagai obat  kerusakan  hati  (Hembing  2008).
Flavonoid  dalam  daun  pepaya  dapat berfungsi sebagai
hepatoprotektor (Robinson 2007).
Ekstrak  etanol  70%  daun  pepaya berefek  mencegah  kerusakan  hepar  dan mengurangi  nekrosis  hati,  menurunkan aktivitas  enzim  ALT  dan  AST,  dan menurunkan  kadar  bilirubin  serum  tikus putih  yang  diinduksi  isonaizid  dan rifampisin  (Yunita  2009,  Santi  2009, Ruwit  2009).  Salah satu  manfaat  dari kulit  buah  manggis  adalah antioksidan dan antiinflamasi .  Efek antioksidan dan antiinflamasi inilah  yang  kemudian berpotensi  menjadi hepatoprotektor.
Penelitian  yang  dilakukan  Susanto el  al . (2013)  menyimpulkan  bahwa  ekstrak etanol  40%  kulit  manggis  mempunyai efek  terhadap  aktivitas  ALT  dan  AST secara bermakna dengan dosis terbaik 80 mg/200 g BB.
Parameter  kerusakan  hati  diamati dengan  cara  mengukur  kadar  serum bilirubin,  nilai  ALT  dan  AST.  Bilirubin merupakan pigmen yang larut lemak dan berasal dari pemecahan enzimatik gugus haem dari berbagai hemaprotein seluruh tubuh.  Kadar  bilirubin  serum  sebagai hasil  akhir  antara  produksi  bilirubin dengan kemampuan hati untuk mengeluarkan biliirubin tersebut. Kenaikan  kadar  bilirubin  terkonjugasi ditunjukkan  melaui  kelainan  hati  dan merupakan  petunjuk  kelainan  hati ringan. (Soemohardjo et al 1983).
Ekstrak  etanol  70%  kulit  manggis dan  daun  pepaya  dengan  dosis  tunggal dapat  mengurangi  kerusakan  hati  akibat pemakaian  OAT.  Kombinasi  kedua
ekstrak dapat digunakan untuk mengetahui efektifitas dan dosis kombinasi  yang  paling  efektif  dalam mengurangi  kerusakan  hati  tikus  putih yang  diinduksi  isoniazid  dan  rifampisin, yang  ditunjukkan  dengan  penurunan kadar bilirubin serum.
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah untuk  mengetahui  kombinasi  ekstrak etanol  kulit  manggis  dan  daun  pepaya dalam  menurunkan  kadar  bilirubin serum pada tikus putih galur wistar yang diinduksi isoniazid dan rifampisin.

## METODE PENELITIAN Bahan
K u l i t   m a n g g i s , daun pepaya, hewan uji tikus putih jantan usia 2-2,5 bulan dengan berat badan antara 80-150 g, pelarut etanol 70%, kombinasi antara isoniazid dan rifampisin, metichol® yang diperoleh dari Apotek, Global ® MS Bilirubin Auto Direct (REF 3174R80).

## Alat
Ekstraksi dengan alat soxhlet yaitu refluks, papan uap, kantong kertas saring, blender,  flakon dan pisau.  Alat  untuk perlakuan hewan uji yaitu kandang tikus,  timbangan tikus, dan jarum oral.
Peralatan yang digunakan untuk pengambilan darah dan pengumpulan serum yaitu pipa kapiler, mikrosentrifuge, dan tabung reaksi. Peralatan yang digunakan untuk penentuan kadar  bilirubin serum  darah tikus yaitu sentrifuge,  tabung  reaksi, fotometer,  klinipet,  yellow  tip  dan spektrofotometer Stardust.
151 ~ Vol. 12 No. 2 Pengaruh Ekstrak Etanol Kulit Buah Manggis dan Daun Pepaya terhadap

## Kadar Bilirubin
Jalannya Penelitian
Pembuatan ekstrak etanol 70%  kulit manggis dan daun pepaya Serbuk  kulit  manggis  dan  serbuk pepaya  yang  sudah  jadi  ditimbang sebanyak 100 gram kemudian ,dibungkus  dalam  kertas  saring.  Alat soxhlet dirangkai dan dimasukkan serbuk yang  dibungkus  tadi  ke  dalam  alat soxhlet, kemudian ditambah etanol 70% sampai  satu  setengah  sirkulasi  yang membutuhkan 200 ml. Proses penyarian dimulai  dengan  pemanasan  sehingga terjadi  sirkulasi  yang  berkesimbungan sampai  cairan  penyari  menjadi  jernih, dibutuhkan  waktu  3-4 hari.  Ekstrak  yang didapat dipekatkan dalam
rotary evaporator dengan  suhu  60°C  sampai didapat  ekstrak    kental.  Ekstrak  kental ditimbang  sesuai  dengan  dosis  yang diharapkan  kemudian  dilarutkan  dengan larutan CMC 0,5%.

## Penentuan dosis sediaan
Dosis  Isoniazid  (INH)  ditentukan berdasarkan  penelitiam  terdahulu  (Pal 2006),  yaitu  dosis  INH  yang  digunakan pada penelitian ini adalah 10mg/200g BB manusia.  Dosis  Rifampisin  ditentukan berdasarkan  penelitian  terdahulu  (Pal 2006)  yaitu  dosis  10mg/200  g BB manusia. Dosis methicol yang digunakan pada  manusia  adalah  1  tablet  250  mg untuk  1  kali  minum  dengan  pemberian 1-3  kali  sehari.  Maka  dosis  sekali pemberian  untuk  tikus  200  gram  adalah 4,5mg/200g berat badan tikus.
Dosis  ekstrak  etanol 70%  kulit manggis  yang  paling  baik  yaitu  dosis penelitian  yang  dilakukan  oleh  Susanto (2013)  yaitu  160  mg/200  g  BB.  Dosis etanol  70%  daun  pepaya  yang  paling
baik  dalam  penelitian  yang  dilakukan oleh Ruwit (2009) yaitu 120mg/200g BB.
Dosis  ekstrak  etanol  70%  kulit manggis  dan  daun  pepaya  yang digunakan  dosis  tunggal ekstrak  etanol 70%  kulit  manggis  160mg/200g  BB; ekstrak  etanol  70%  daun  pepaya 120mg/200g BB; dosis kombinasi ekstrak etanol  70%  daun  pepaya  120  mg/200  g BB dan kulit manggis 160 mg/200 g BB. Persiapan dan pengelompokan hewan uji Hewan uji dikelompokkan menjadi enam  kelompok,  masing-masing  terdiri dari  5  ekor  tikus  jantan,  satu  hari sebelumnya  tikus  dipuasakan.  Sebelum perlakuan (hari ke-0) setiap ekor tikus di ambil  darahnya  pada  vena  optalmikus untuk diukur kadar bilirubin serum.
Hewan  uji sebanyak  30 ekor  yang dikelompokkan menjadi enam kelompok,  masing-masing  terdiri  dari  5 ekor  tikus  jantan,  satu  hari  sebelumnya tikus  dipuasakan.  Kelompok  K1  (kontrol normal) tanpa perlakuan yaitu tanpa ada perlakuan  pada  setiap  tikus,  tikus  hanya diberi  makan  dan  minum biasa.
Kelompok  K2  (kontrol  negatif)  yang diberikan suspensi INH-Rifampisin,
dengan  dosis  INH  10mg/200g  BB  tikus dan  rifampisin  10mg/200g  BB  tikus. Kelompok  K3  (kontrol  positif)  yaitu kelompok  yang  diberikan  suspensi  INH- Rifampisin  serta  obat  antihepatotoksik methicol ® .  Kelompok  P1,  P2,  dan  P3 diberikan  berturut-turut  suspensi  INH- Rifampisin dan ekstrak etanol 70% daun pepaya  120  mg/200g  BB,  suspensi  INH- Rifampisin  dan  ekstrak  etanol  70%  kulit manggis 160 mg/200g BB, suspensi INH- Rifampisin  dan  campuran  dosis  ekstrak
etanol  70%  daun  pepaya  120mg/200g BB dan kulit manggis 160 mg/200 g BB.
Sebelum  perlakuan  setiap  tikus diambil  darahnya  untuk  diukur  kadar biliribin  serum  (hari  ke-0).  Parameter kerusakan  hati  diamati,  dengan  cara mengukur  kadar  bilirubin  serum.  Setiap kelompok  diberi  perlakuan  yang  sama sesuai  dengan  pembagian  kelompoknya setiap  hari  selama  27  hari,  kemudian pada  hari  ke-14,  hari  ke-21,  hari  ke-28 diambil  darahnya  untuk  diukur  kadar bilirubin  serum. Data  yang  diperoleh dievaluasi  secara  statistik  menggunakan uji  anava  dua  jalan  dengan  taraf keperayaan 95%.
Penetapan kadar bilirubin
Darah  tikus  yang  diambil  melalui vena  optalmikus  kemudian  disentrifuge dengan  kecepatan  3500  rpm  selama  15 menit agar sel-sel darah mengendap dan terpisah  dari plasmanya.  Darah  dan reagen  kerja  dicampur  dan  didiamkan selama  satu  menit.  Ditetapkan  kadar bilirubin  pada  spektrofotometer  dengan panjang gelombang 340 nm.
Pengujiaan  kadar  bilirubin  serum pada  hewan  uji  dilakukan  secara spektrofotometrik dengan cara mencampur  serum  darah  25  µl  dengan reagen kerja 1000 µl diinkubasi selama 5 menit lalu diukur absorbansinya pada Spektrofotometer  dengan  panjang gelombang  340 nm,  tebal  kuvet  1  cm, temperatur 37°C. Reagen bilirubin terdiri dari  R1  (NaCl,  buffer  phosphat, detergent ,  dan stabilizers )  dan  R2  (HCl, detergent dan 2,4  dichlorophenyl- diazonium  salt ).  R1  ditambah  R2  pada masing-masing-masing  reagen  tersebut dan  direaksikan  dengan  serum  darah.
Kadar  bilirubin  serum  yang  dihitung dinyatakan dalam Unit/Liter dan dihitung masing-masing kelompok tikus. Pengujian  kadar  bilirubin  serum  pada hewan uji dilakukan secara fotometrik. Penetapan  kadar bilirubin  dalam penelitian ini menggunakan pereaksi siap pakai  tanpa  pengenceran  yaitu  berupa kemasan yang diperoleh dari Laboratorium Farmakologi Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi Surakarta.

## Analisis Hasil
Sebelum  dilakukan  uji  hipotesis untuk mengetahui apakah ada perbedaan kadar  bilirubin  data  hasil  pengukuran dari kadar  bilirubin  dari  kelompok perlakuan  di  uji  normalitasnya. Hal  ini perlu  dilakukan  untuk  menentukan apakah  uji  hipotesis  dilakukan  dengan metode  parametrik  atau  non  parametrik. Kriteria ujinya apabila nilai signifikasi > 0,05  maka  data  terdistribusi  normal  dan pengujian hipotesisnya dilakukan dengan metode parametrik salah satunya dengan anova  dua  jalan  sedangkan  nilai signifikasi  <  0,05  maka  pengujian hipotesisnya  dilakukan  dengan  metode non parametrik yaitu Kruskal-Wallis

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil pembuatan  ekstrak  etanol daun pepaya diperoleh persen rendemen sebesar  37,70  sedangkan  ekstrak  etanol kulit manggis diperoleh persen rendemen sebesar 55.
Pemeriksaan  kadar bilirubin  serum tikus  percobaan  dilakukan  agar  dapat diketahui  seberapa  besar  kemampuan ekstrak daun  pepaya dan  kulit  manggis dalam  menurunkan  kadar bilirubin  serum tikus  percobaan  yang  diinduksi  isoniazid
Pengaruh Ekstrak Etanol Kulit Buah Manggis dan Daun Pepaya terhadap Kadar Bilirubin dan rifampisin. Hasil pemeriksaan menunjukkan adanya kemampuan kombinasi  ekstrak daun  pepaya dan  kulit manggis  dalam  menurunkan  kadar bilirubin serum tikus percobaan sebagaimana yang ditunjukkan dalam tabel 1. Data  hasil  penelitian  dilakukan  uji analisis  statistik. Uji  normalitas  data dilakukan  dengan  uji Kolmogorov-
Smirnov , apabila data terdistribusi secara normal maka dilanjutkan dengan metode parametrik,  dan  jika  data  tidak terdistribusi secara normal maka dilanjutkan dengan metode non parametrik. Dari  hasil  data  penelitian perubahan kadar bilirubin serum diperoleh  hasil  nilai  signifikasinya
(Asymp.Sig)  sebesar  0,001  dan  nilai  ini lebih  kecil  dari  0,05  sehingga  data dianalisis  dengan  menggunakan metode non  parametrik  karena  data  tidak terdistribusi secara normal.
Analisa  dengan  menggunakan metode  non  parametrik  diawali  dengan uji Kruskal-Wallis untuk mengetahui ada atau  tidak  adanya  beda  nyata  dari  antar kelompok    perlakuan  dari  semua kelompok perlakuan  dan  antar  waktu pengukuran dari semua waktu pengukuran,  dilakukan  analisis  secara terpisah. Hasil  penelitian  menunjukkan bahwa  terdapat  beda  nyata  antara kelompok  perlakuan  yang  ditunjukkan dari  nilai  signifikansi  (Asymp.  Sig.) kurang  dari  0,05, sedangkan    untuk antara  waktu  pengukuran  didapatkan hasil  tidak  ada  beda  secara  yang ditunjukkan dari nilai signifikasi (Asymp. Sig)  yang  diperoleh  adalah  0,928  dan nilai  ini  lebih  besar  dari  0,05  sehingga dapat  diambil  kesimpulan  bahwa  tidak ada  beda  nyata  dari  antar  waktu pengamatan.
Tabel 1. Rata-rata perubahan kadar bilirubin serum Kelompok Rata-Rata Perubahan Kadar Bilirubin Serum (mg/dl) Hari ke 0-14 Hari ke 0-21 Hari ke 0-28 K1 0,034 ± 0,07 0,004 ± 0,08 0,04 ± 0,07 K2 -0,012 ± 0,03 -0,04 ± 0,03 -0,042 ± 0,03 K3 0,018 ± 0,03 0,004 ± 0,06 0,00 ± 0,03 P1 -0,014 ± 0,04 -0,014 ± 0,04 0,00 ± 0,01 P2 -0,016 ± 0,01 -0,01 ± 0,03 -0,006 ± 0,01 P3 0,034 ± 0,07 0,034 ± 0,04 0,038 ± 0,06 Keterangan : K1 : kontrol normal (tanpa perlakuan)
K2 : kontrol negatif (Isoniazid dan Rifampisin)
K3 : kontrol positif (Isoniazid dan Rifampisin, serta Methicol ® )
P1 : Isoniazid dan rifampisin serta ekstrak daun pepaya dosis 120 mg/200 g BB tikus P2 : Isoniazid dan rifampisin serta ekstrak kulit manggis dosis 160 mg/200 g BB tikus P3 : Isoniazid dan rifampisin serta kombinasi ekstrak daun pepaya dosis  120  mg/200  g  BB  dan ekstrak kulit manggis dosis 160 mg/200 g BB tikus
Hal  ini  berarti  bahwa  perlakuan  yang diberikan  dari  antar  waktu  pengamatan yang  berbeda  tidak  memberikan  hasil yang berbeda secara signifikan. Uji Mann Whitney untuk mengetahui  lebih  lanjut  ada  atau  tidak adanya  pebedaan  secara  nyata  antara dua kelompok perlakuan, sehingga dapat mengetahui  perbedaan  kemampuan diantara masing-masing kelompok
tersebut  dalam  menurunkan  kadar bilirubin serum.
Berdasarkan  hasil  analisis  dengan uji Mann-Whitney , kelompok P1 (dengan pemberian isoniazid  dan  rifampisin  serta ekstrak daun pepaya dosis 120 mg/200 g BB  tikus) bila  dibandingkan  dengan kelompok P2 hasil yang diperoleh bahwa nilai  signifikasinya lebih besar dari 0,05 sedangkan dibandingkan dengan
kelompok P3 hasil yang diperoleh bahwa nilai  signifikasinya  lebih  kecil  dari  0,05 sehingga  dapat  disimpulkan  ada  beda nyata antar kelompok perlakuan tersebut. Kelompok  P2  (dengan  pemberian isoniazid dan rifampisin serta ekstrak kulit manggis dosis  160  mg/200  g  BB  tikus) dibandingkan  dengan  kelompok  P3 memiliki nilai    signifikasinya  lebih  keci dari  0,05  sehingga  ada  beda  nyata  antar kelompok perlakuan tersebut.
Ekstrak kulit manggis memiliki efek antioksidan dan antiinflamasi yang berpotensi  menjadi
hepatoprotektor dalam menurunkan  kadar  bilirubin. Penjelasan  pada  penelitian Jung et  al . (2006) bahwa senyawa antioksidan kulit manggis yang  diberikan pada  tikus  yang diinduksi 7,12- dimethylbenz[ α ]anthracene (DMBA)
diperoleh  hasil  bahwa  dari  berbagai
senyawa xanton yang  terisolasi, α - mangostin dan γ -mangostin merupakan penginhibisi  paling  aktif.  Penelitian Chomnawang et al. (2007) menyebutkan senyawa xanton juga  mempuyai  potensi sebagai antiinflamasi dalam menurunkan produksi  TNF- α .  Senyawa antosianin pada  kulit  manggis  juga  merupakan senyawa  yang  potensial  memiliki aktivitas antioksidan (Supiyanti et  al ., 2010). Penelitian  Susanto et  al . (2013) menjelaskan mekanisme senyawa xanton
dan flavonoid yang terkandung di ekstrak etanol kulit manggis dalam meminimalisir  kerusakan  sel  hepatosit hepar  yaitu  dengan  menetralkan  radikal bebas  dan    mencegah  terjadinya Mitochondria  Permeability  Transition (MPT)  dengan  cepat  (dengan  cara penguraian  ROS  dan  meningkatkan aktivitas antioksidan endogen  tubuh) serta  menekan  produksi pro-inflamatori sitokin yang  dalam  hal  ini  mempunyai peranan  dalam  mekanisme  terjadinya kerusakan sel hepatosit hepar ( hepatotoksik ). Penelitian Mohammed et al . (2011) menyebutkan terdapat kandungan fitokimia  (alkaloid,  flavonoid,  saponin, fenolik  dan  tanin) pada  ekstrak  air  daun papaya  memiliki  efek  hepatoprotektif terhadap  CCl 4 yang  dapat  menyebabkan lesi  pada  membran  hati.  Mekanisme hepatoprotektif dengan mengurangi aktivasi  metabolit  CCl 4 ,  mencegah perkembangan  terbentuknya  oksigen reaktif dan  berperan  sebagai  antioksidan dalam  menangkap  radikal  bebas. Hasil penelitian  ini  kombinasi yang  paling efektif dalam menurunkan kadar bilirubin serum adalah kombinasi ekstrak
Pengaruh Ekstrak Etanol Kulit Buah Manggis dan Daun Pepaya terhadap Kadar Bilirubin
etanol  daun  pepaya  120  mg/200  g  BB tikus  dan  ekstrak  etanol kulit  manggis 160  mg/200  g  BB  tikus)  yaitu  dengan nilai  mean  atau  nilai  rata-rata  sebesar 0,353. Hal  tersebut  dikarenakan  ekstrak kulit  manggis  dan  ekstrak  daun  pepaya memiliki  efek  yang  sinergik  sebagai antioksidan yang membantu memperbaiki  kerusakan  hati  sehingga mampu  menurunkan  kadar  bilirubin serum. Hasil  penelitian  ini  dapat diperkuat  dengan penelitian  lebih  lanjut tentang  uji  hepatoprotektor  dengan parameter  hati  yang  lain  seperti  kadar ALT,  AST  dan  gambaran  histologi terhadap kombinasi  ekstrak  etanol  daun pepaya dan ekstrak etanol kulit manggis.

## KESIMPULAN
Kombinasi  ekstrak  etanol  daun  pepaya dosis  120  mg/  200  g  BB  dan  ekstrak etanol kulit manggis dosis 160 mg/ 200 g
BB tikus paling efektif dalam
menurunkan  kadar  bilirubin serum  tikus putih  galur  wistar  yang  diinduksi isoniazid dan rifampisin.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Lembaga  Penelitian  dan  Pengabdian Masyarakat  Universitas  Setia  Budi  atas didanainya penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Adhvaryu MR, Reddy N,  Parabia MH. 2007. Effects  off our Indian medicinal Herbs  on Isoniazid, Rifampicin and Pyrazinamide induced  hepatic  injury and immunosuppression  inguinea  pigs. India : Department  of Biosciences Veer Narmad  South Gujarat University. Arsyad.  1989. Evaluasi  Faal Hati  pada Penderita Tuberkulosis  Paru yang Mendapat Terapi Obat Anti Tuberkulosis. Cermin Dunia Kedokteran . No.110. hlm15-18. Chomnawang MT, Surassmo S, Nukoolkarn  VS,  Gritsanapan  W. 2007. Effect of Garcinia mangostana on inflammation caused by Propionibacterium acnes . Fitoterapia 78:401–8. Goodman dan Gilman. 2007. Dasar Farmakologi  Terapi . Tim alih bahasa  Sekolah  Farmasi ITB, alih bahasa; Aisyah C, Elviana E, Syarief WR, Hanif A, Manurung J, editor. Jakarta: EGC  Penerbit Buku Kedokteran. Terjemahan  dari: The Pharmacological Basis of Therapeutics . 10 th ed. hlm1252.
Hariana,  A.  2008. Tumbuhan  Obat dan Khasiatnya .  Jakarta.  Penerbit Swadaya. hlm 118-124. Hembing, W.  2008. Tumpas Hepatitis dengan Ramuan Herbal . Jakarta : Penerbit PT Elex Media Komputindo Gramedia. Irfianti,  Tri  Rahma.  2007.  Pengaruh Pemberian  Mengkudu (Morinda citrifolia L .) Terhadap Hepatotoksisitas Karbon Tetraklorida  pada  Mencit  [skripsi]. Surakarta:  Fakultas  Kedokteran, Universitas Sebelas Maret. Jung  HA,  Su  BN,  Keller  WJ,  Mehta  RG,
Kinghorn  AD. 2006.  Antioxidant xanthones  from  the  pericarp  of
Garcinia mangostana
(Mangosteen).  J.  Agric.  Food
Chem. 6:207782. Katzung, Bertram G. 2004. Farmakologi Dasar dan Klinik . Bagian Farmakologi  Fakultas Kedokteran
Meta Kartika Untari, Yane Dila Keswara, dan Nur Aini Dewi Purnamasari
Universitas Airlangga, penerjemah; Jakarta: Salemba Empat. Terjemahan dari: Basic and Clinical Pharmacology . 8thed. hlm93. Lu, FrankC.  1995. Toksikologi Dasar (Asas, Organ sasaran, dan penilaian risiko). Nugroho E, penerjemah; Jakarta: UI Press . Terjemahan dari: Basic Toxicology: Fundamentals, targetorgan ,andriskassesment. hlm 208 – 215 Mohammed A,  Abubakar  SA, Sule  MS. 2011.  Hepatoprotective  Effect  of
Aqueous  Leaf  Extract  of Carica Papaya Linn. Against CCl 4 -Induced Hepatic Damage in Rats. International Journal of Pharmaceutical  Sciences  Review and Research 11(2):13-16 Rendi,  Irawan.  2009.  Pengaruh  Ekstrak Etanol 70% Kulit manggis ( Morinda  citrifolia L.)Terhadap Aktivitas Enzim ALT dan AST Pada Tikus  Putih  Galur  Wistar  yang Diinduksi Isoniazid dan Rifampisin.[Skripsi]. Surakarta: Fakultas  Farmasi,  Universitas  Setia Budi. Ridwan,  Dawud  K.  2009.  Pengaruh Ekstrak  Etanol  70%  Kulit  manggis
( Morinda  citrifolia L.)  Terhadap Kadar  Bilirubin  Serum  Pada  Tikus yang  Diinduksi  Isoniazid  dan Rifampisin.  [Skripsi].  Surakarta: Fakultas Farmasi,  Universitas Setia Budi. Robbins.  2007. Buku  Ajar  Patologi . Jakarta  : ECG Penerbit  Buku
Kedokteran. 7 th ed. hlm 664-673. Robinson, T.    1995. Kandungan Organik    Tumbuhan    Tinggi . Bandung: Penerbit ITB..  hlm191-
193.
Ruwit,  Yulihasna.  2009.  Pengaruh Ekstrak  Etanol  70%  Daun pepaya ( Carica papaya L.)  Terhadap  Kadar
Bilirubin Serum Tikus Putih ( Rattus norvegicus ) yang Diinduksi Isoniazid  dan  Rifampisin.  [Skripsi]. Surakarta: Fakultas Farmasi, Universitas Setia Budi.
Santi.  2009.  Pengaruh  Ekstrak  Etanol 70%  Daun  pepaya  ( Carica  Papaya L.)  Terhadap  Aktivitas  Enzim  ALT dan  AST  Pada  Tikus  Putih  Galur Wistar  yang  Diinduksi  Isoniazid dan Rifampisin. [Skripsi]. Surakarta: Fakultas  Farmasi,  Universitas  Setia Budi.
Soemohardjo S,  Soeleiman BH, Widjaja
A, Muljanto.  1983. Tes Faal Hati (Dasar- dasar Teoritik dan Pemakaian    dalam Klinik) . Bandung: Penerbit Alumni. Hlm 3, 15-17. Sulaiman A, Daldiyono, Akbar N, Rani. 1997. Gastroenterologi Hepatologi . Jakarta:    Sagung Seto. hlm 241-243.
Susanto  M,  Zulfian,  Kurniawan  B, Tjiptaningrum  A.  2013. Efek  Kulit Manggis ( Garcinia  mangostana L.) yang  Diekstraksi  Etanol  40%
Terhadap  Aktivitas  Ast  dan  Alt Pada Tikus Putih ( Rattus norvegicus )  Jantan  Galur Sprague dawley yang  Diinduksi Isoniazid . ISSN 2337-3776
Wijayakusuma  H.  2007. Penyembuhan Dengan Mengkudu (Morinda Citrifolia L ) . Jakarta: Penerbit
Sarana Pustaka Prima. hlm 12-