## HUBUNGAN EKSPRESI HER2 DENGAN UKURAN TUMOR DAN INVASI KAPSULAR PAPILLARY THYROID CARCINOMA (PTC)
Griesinta Trianty Andria Pinahayu*  , Diah Prabawati Retnani *, Kenty Wantri Anita*, Harun Al Rasyid**, Hery Susilo***

## Abstrak
Papillary thyroid carcinoma (PTC) merupakan karsinoma tersering pada tiroid yang secara klinis dapat menyerupai lesi jinak. PTC subtipe ocult tidak jarang ditemukan bermetastase pada kelenjar getah bening (KGB) atau organ lain. Faktor prognosis pada pasien PTC ditentukan oleh subtipe histologi, ukuran tumor, usia,  jenis  kelamin,  metastase  dan  invasi  kapsular,  dengan  angka  kekambuhan  cukup  tinggi,  yaitu  20%. Human  Epidermal  Growth  Factor  Receptor  2  ( HER2 ) adalah  anggota Epithelial  Growth  Factor  Receptor ( EGFR ), yang  menunjukkan  ekspresi  kuat  pada  keganasan  sel  epitel  manusia. Penelitian  ini  bertujuan untuk  melihat  hubungan  ekspresi  HER2  dengan  ukuran  tumor  dan  invasi  kapsular  PTC.  Pemeriksaan histopatologi  dan  imunohistokimia  HER2 dilakukan  pada  54  sampel,  27  dengan  invasi  kapsular  dan  27 tanpa  invasi  kapsular,  kemudian  diukur  besar  tumor,  interpretasi  ekspresi  HER2,  lalu  ditabulasi  dan dianalisis hubungan ekspresi HER2 dengan ukuran tumor dan invasi kapsular PTC. Ekspresi HER2 pada penelitian ini didapatkan pada 10 sampel HER2 skor 3+,  22 sampel skor 2+, 14 sampel skor 1+, dan  8 sampel  skor  0.  Hubungan  antara  ekspresi  HER2  dengan  invasi  kapsular  PTC,  dianalisis  dengan  Mann Whitney test, didapatkan hasil bermakna (p = 0,002). Dengan uji korelasi Spearman, didapatkan korelasi lemah terbalik (koefisien korelasi -.299) tapi bermakna (p = 0,028) antara ekspresi HER2 dengan ukuran tumor PTC. Terdapat hubungan ekspresi HER2 dengan invasi kapsular, dan hubungan lemah berbanding terbalik  antara  ekspresi  HER2  dengan  ukuran  tumor  yaitu  semakin  besar  ukuran  tumor  semakin  rendah skor HER2 dan sebaliknya.
Kata Kunci: HER2, invasi kapsular PTC, ukuran tumor PTC.

## RELATIONSHIP BETWEEN HER2 EXPRESSION WITH TUMOR SIZE AND CAPSULAR INVASION OF PAPILLARY THYROID CARCINOMA (PTC)

## Abstract
Papillary  thyroid  carcinoma  (PTC)  is  the  most  common  carcinoma  in  thyroid,  clinically  resembling benign lesions. PTC including ocult subtype often metastases in lymph nodes or other organs. Prognostic factors of PTC include histology subtype, tumor size, age, gender, metastases and capsular invasion. The PTC recurrence rate is high at 20%. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ( HER2 ) is a member of Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR), overexpress in human epithelial malignancies. This study aimed to  determine  HER2  expression  relation  with  PTC  tumor  size  and  capsular  invasion.  Histopathological examination and HER2 immunohistochemistry were conducted in 54 samples, 27 capsular invasion and 27 without capsular invasion, measurements of tumor size, interpretation of HER2 expression. The data were tabulated and the relation of HER2 expression with tumor size and capsular invasion was analyzed. In this study,  there  were  10  samples  of  HER2  score  3+,  22  samples  score    2+,  14  samples  score  1+,  and  8 samples  score  0.  The  relation  between  HER2  expression  and  PTC  capsular  invasion,  analyzed  with  the Mann  Whitney  test,  obtained  significant  results  (p  =  0.002).  Spearman  correlation  test  showed  a  weak inverse correlation (correlation coefficient -.299) but significant (p = 0.028) between HER2 expression and PTC tumor size. In this study, there was a relation between HER2 expression and capsular invasion, and a inversely weak correlation between HER2 expression and tumor size that is, the larger the tumor size the lower the HER2 score and vice versa.
Keywords: HER2, PTC capsular invasion, PTC tumor size.
*      Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
**     Departemen Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Kedokteran Pencegahan, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
***  Departemen Bedah, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya-RSUD Dr. Saiful Anwar Malang

## Pendahuluan
Papillary  thyroid  carcinoma (PTC)
merupakan  keganasan  epitelial  tersering pada  tiroid.    Data  dari American  Cancer Society pada  tahun  2017  terdapat  56.870 kasus  baru  karsinoma  tiroid,  dengan  2010 kasus  mengalami  kematian.  Dari  56.870 kasus  tersebut,  sebanyak  74-80%  adalah PTC. 1 Berdasarkan  data  di  Amerika  tahun 2015,  terdapat  peningkatan  kasus  kanker tiroid yaitu 90% kasus merupakan PTC. 2 Data yang  diperoleh  dari    registrasi  Perhimpunan Dokter  Spesialis  Patologi  Indonesia  pada tahun  2014  memperlihatkan  bahwa  kanker tiroid menempati urutan ke-6  dari 10 kanker terbanyak berdasarkan  tumor  primer.  Kanker tiroid juga menempati urutan tumor primer ke- 4  dari  10  tumor  tersering  pada  wanita.  Di Malang,  kanker  tiroid  merupakan  kanker primer  tersering    nomor  9,  termasuk  di antaranya PTC. 3 PTC  klasik  memiliki  gambaran  khas yaitu  inti  yang  terdapat grooves,  pseudo- inclusion ,  dan ground  glass  appearance , psammoma  bodies serta  bentukan  papiler. Gambaran  ini  menjadi  dasar  untuk penegakkan  diagnosa  PTC.  Berdasarkan WHO  2017,  PTC  secara  histologis mempunyai  14  varian/subtipe,  di  antaranya adalah occult,  collumnar,  tall  cell,  follicular, solid,  encapsulated dan oncocytic .  Secara klinis  PTC  dapat  menyerupai  lesi  jinak, terutama  subtipe occult .  Pada  tumor  yang berukuran  <1  cm  sering  didapat  metastase pada kelenjar getah bening (KGB) atau organ lain.  Faktor  yang  berpengaruh  pada prognosis  pasien  PTC  di  antaranya  adalah subtipe  histologi,  ukuran  tumor,  usia  pasien, jenis kelamin. Meskipun diketahui bahwa 95% kasus PTC memberi respons terhadap terapi, namun angka kekambuhan PTC cukup tinggi yaitu sebesar 20%. 4 HER2  termasuk  anggota Epithelial Growth  Factor  Receptor  (EGFR), yang
menunjukkan  ekspresi  kuat  pada  keganasan sel  epitel  manusia. HER2  termasuk  dalam protein  onkogen,  satu  famili  dengan Epidermal  Growth  Factor  Receptor (EGFR) dengan  aktivitas  tyrosin  kinase,  mengkode reseptor glikoprotein transmembran yang ada pada sel normal dan berperan penting dalam aktivitas  biologis  sel  seperti  proliferasi, differensiasi,  transformasi,  dan  inhibisi apoptosis. Overekspresi dari HER2
menunjukkan  sifat  yang  agresif. HER2  yang positif  juga  menggambarkan  tumor  tersebut dapat  sebagai  target  obat  antineoplastik spesifik  (Herceptin/tranztuzumab).  Penelitian tentang  HER2  telah  banyak  dilakukan  pada kanker  berbagai  organ,  di  antaranya karsinoma payudara dan karsinoma kolorektal.
5 Pada  tahun  2004,  Kato menemukan  adanya  ekspresi  HER2  pada PTC. 5 Namun Balta pada tahun 2007 dan Kim pada  tahun  2018  mengemukakan  bahwa tidak  terdapat  korelasi  yang  kuat  antara ekspresi  HER2  dengan  faktor  prognostik, seperti  ukuran  tumor,  subtipe,  metastase pada  KGB. 6,7 Hasil  penelitian  lain  oleh Mohapatra  pada  tahun  2019  dan  Rabiee pada  tahun  2017  menyebutkan  bahwa  ada hubungan  antara  ekspresi  HER2  dengan ukuran  tumor  dan  invasi  kapsular  PTC, namun jumlah sampel antara kelompok invasi kapsular  dan  tanpa  kapsular  tidak  setara dengan  selisih  yang  jauh.  Pada  penelitian Rabiee pada tahun 2017 yaitu hanya terdapat 6  kasus  tanpa  invasi  kapsular  dari  total  85 kasus.  Jumlah  sampel  penelitian  Mohapatra pada tahun 2019  adalah 25 sampel dengan 20  sampel  tanpa    invasi  kapsular. 8,9 Delia pada  tahun  2017  menemukan  bahwa  HER2 menunjukkan  ekspresi  yang  berbeda  pada variasi  subtipe  histologi  PTC. 10 Penelitian- penelitian  yang  telah  dilakukan  tersebut masih  terdapat  kontradiksi,  sehingga  masih diperlukan  penelitian  lebih  lanjut    mengenai hubungan HER2 terhadap ukuran tumor  dan invasi kapsular sebagai faktor prognosa PTC.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  melihat bagaimana  ekspresi  HER2  pada  PTC,  serta adakah  hubungan  ekspresi  HER2  dengan ukuran tumor dan invasi kapsular PTC. Pada penelitian ini jumlah sampel kelompok dengan invasi  kapsular  dan  tanpa  invasi  kapsular sama  besar  untuk  dilakukan  uji  beda  yang valid . Adanya  pengetahuan  tentang hubungan  ekspresi  HER2  dengan  ukuran tumor  dan  invasi  kapsular  PTC  diharapkan dapat  menjadi  dasar  penggunaan  peme- riksaan  imunohistokimia  dengan  antibodi HER2  sebagai  modalitas  diagnosa  dan prognostik PTC.

## Bahan dan Metode

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  memiliki  desain observasional  analitik untuk  mengetahui apakah  terdapat  hubungan  antara  ekspresi
HER2  dengan  ukuran  tumor  dan  invasi kapsular  PTC.  Penelitian  dilakukan  pada bulan Februari 2020 sampai September 2020. Tempat  penelitian  di  Instalasi  Patologi Anatomi  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang. Sampel  yang  digunakan  adalah  blok  parafin dari  kasus yang  didiagnosis PTC  di  Instalasi Patologi Anatomi, dan terdapat kapsul thyroid periode  waktu  01  Januari  2018  sampai dengan  31  Januari  2020.  Kriteria  eksklusi sampel  adalah  kualitas  sediaan  pemotongan ulang  blok  parafin  menghasilkan  pulasan imunohistokimia  yang  kurang  baik,  terdapat bagian  melipat  >20%  area  jaringan  atau diameter  kurang  dari  0,5  cm  pada  sediaan biopsi  dan  parafin  blok  yang  hanya  tersisa sangat sedikit jaringan (<3 mm).
Sampel yang representatif sesuai rumus besar  sampel  dengan  koefisien  korelasi  (r  = 0,4),    memenuhi  kriteria  inklusi  dan  kriteria eksklusi  adalah  54  sampel.  Jumlah  sampel pada  kelompok  tanpa  invasi  kapsular  dan invasi  kapsular  masing  masing  sebesar  27 sampel.  Seluruh  kasus  dilakukan  evaluasi besar  tumor  makroskopis  dari  rekam  medis
dan  baca  ulang  secara  mikroskopis. Komponen  histopatologi  yang  dievaluasi ulang  adalah  invasi  kapsular,  subtipe histologi,  metastase  KGB  dan  besar  tumor yang  secara  makroskopis  meragukan. Penelitian ini telah mendapat persetujuan dari Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  RSUD.  Dr. Saiful  Anwar  dengan  nomor:  400/108/ K.3/302/2020,

## Pulasan Immunohistokimia HER2
Blok  parafin  dari  kasus  yang  telah dibaca  ulang  dilakukan  pemotongan menggunakan  mikrotom  dengan  ketebalan  4 µm.  Jaringan  yang  sudah  dipotong  tersebut diletakkan  pada  slide  kaca  yang  sudah dilapisi  dengan poly-L-Lysine ,  kemudian dilakukan  deparafinisasi  dengan  me- masukkan ke dalam larutan xylol dan alkohol dengan  konsentrasi  menurun.  Selanjutnya direndam  ke  dalam peroxide  block  solution selama  25  menit  dilanjutkan  dengan  larutan DIVA  sebelum  dimasukkan  ke  dalam  alat decloacking  chamber pada  suhu  90 0 C selama  45  menit.  Pemulasan  diteruskan dengan direndam pada larutan PBS selama 5 menit,  lalu  diinkubasikan  antibodi  primer rabbit  anti-human c-erb-2/HER2  clone  EP3 (Biocare  medical  ACA  342),  dilusi  1:150 selama  60  menit,  kemudian  dilakukan pemberian polymer. Langkah  selanjutnya ialah  pemberian  DAB chromogen dan pemulasan counter  staining menggunakan hematoksilin  selama  2  menit  dan  lithium karbonat. Proses berikutnya ialah clearing ke dalam larutan xylol yang kemudian dilanjutkan mounting .  Pulasan  kontrol  positif menggunakan  sediaan  blok  karsinoma mammae yang telah terdiagnosa HER2 positif (skor 3+).

## Evaluasi Ekspresi HER2
P e n gh it u ng an   e ks p res i   HE R menggunakan  mikroskop  cahaya,  dilakukan oleh  2  ahli  patologi  dan  1  peneliti  meng- gunakan mikroskop CX23.
Dihitung  sel  yang  terpulas  coklat  pada membran  sel  tumor  pada  lapang  pandang besar  (x40)  secara  menyeluruh.  Intrepretasi HER2  dinilai  berdasarkan  skor  HER2  ASCO 2018,  yaitu  skor  0  (ekspresi  HER2  tidak terdeteksi atau terpulas positif pada <10% sel tumor),    skor  1+    (ekspresi  HER2  terpulas lemah  pada  <10%  sel,  dan  pada  sebagian dari  membran),  skor  2+  (ekspresi  HER2 terpulas  kuat  komplit  pada  membran  sel dengan intensitas kuat pada <10% sel tumor dan  terpulas  pada  membran  sel  secara komplit  dengan  intensitas    lemah  sedang pada >10% sel tumor), dan skor 3+ (ekspresi HER2  terpulas  pada  membran  sel  secara komplit  dengan  intensitas  kuat  pada  >10% sel tumor).
12

## Analisis Statistik
Hasil-hasil parameter dianalisis menggunakan  SPSS  version  26  64  bit dengan  melakukan  uji  beda  Mann  Whitney antara kelompok dengan invasi kapsular dan tanpa  invasi  kapsular  terhadap  skor  HER2 untuk mengetahui hubungan antara ekspresi HER2  dengan  invasi  kapsular  PTC.  Analisa hubungan  ukuran  tumor  dengan  ekspresi HER2 menggunakan uji korelasi Spearman’s.
Perbedaan ekspresi yang diukur menggunakan  masukan  data  berupa  data ordinal nilai scoring berdasarkan ASCO 2018 sel yang terpulas HER2 pada sampel. Ukuran
tumor berupa data numerik dalam satuan cm. Invasi  kapsular    dinilai  secara  mikroskopis adanya invasi tumor yang menembus kapsul tiroid.

## Hasil

## Karakteristik Sampel
Penelitian ini  dilakukan pada 54 sampel dari  pasien  yang  didiagnosis  PTC  dengan varian  dan  stadiumnya.  Pada  stadium dicantumkan  ukuran  tumor,  invasi  kapsular tiroid, infiltrasi sel tumor pada otot sekitar dan metastase.  Selain  menilai  ekspresi  HER2, penelitian  ini  juga  menilai  ukuran  tumor  dan invasi  kapsular  tumor  pada  kapsul  tiroid. Pada  Gambar  1  memperlihatkan  gambaran mikroskopis PTC dengan  invasi kapsular dan PTC  tanpa  invasi  kapsular  pada  sampel penelitian dengan pewarnaan HE.
Secara histopatologi, varian/subtipe dari PTC  terdiri  dari  15  subtipe,  yaitu ocult, classic,  follicullar, difuse sclerosing, tall cell, encapsulated,  cribriform  morular,  hobnail, with  fasciiitis  like  stroma,  solid,  oncocytic, spindle cell, clear cell, collumnar, dan warthin -like. Namun,  pada  penelitian  ini  hanya didapatkan  7  subtipe  PTC,  yaitu classic, solid, follicular, encapsulated, collumnar, dan oncocytic .  Pada  Gambar  2  memperlihatkan subtipe  histologi  dari  PTC  dan  metastase PTC pada KGB.
Gambar 1. Mikroskopis invasi kapsular PTC dengan pewarnaan HE.
Keterangan : Tanda panah kuning (   )  menunjukkan PTC, Tanda panah hitam (    ) menunjukkan kapsul PTC. A)  PTC  dengan  invasi  tumor  pada  kapsul  tiroid  tiroid  (100x),    B)  PTC  yang  tidak terdapat invasi tumor pada kapsul tiroid tiroid (100x).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  54 sampel dari tahun 2018 sampai dengan 2020. Terdapat  27  sampel  mengalami  invasi kapsular  dan  27  sampel  tanpa  invasi kapsular. Dari 54 sampel tersebut, didapatkan 42  sampel  wanita  (78%)  dan  12  pria  (22%). Rentang  usia  sampel  penelitian  berkisar  13 tahun sampai dengan 69 tahun, dengan usia terbanyak  >45  tahun.    Ukuran  sampel  pene- litian berkisar antara 0,4-16 cm dengan rerata +4,7  cm.  Subtipe  histologi  PTC  terbanyak adalah  klasik  (65%).  Pada  Tabel  1  dapat diketahui  karakteristik  klinikopatologi  serta persentase karakter klinikopatologi pada PTC dengan  invasi  kapsular  dan  tanpa  invasi kapsular  dengan  pembagi  jumlah  seluruh sampel yaitu 54.

## Ekspresi HER2
Ekspresi  HER2  yang  ditampilkan  pada Gambar  3  dinilai  menggunakan scoring ASCO  2018,  dengan  kontrol  HER2  3+ karsinoma  payudara.  Penilaian  ekspresi HER2  terdiri  dari  negatif,  equivocal,  dan positif.  HER2    negatif  terdiri  dari  skor  0  dan 1+, HER2 negatif dengan skor 0 apabila tidak terdapat  pulasan  HER2    pada  membran  sel tumor  atau  terpulas  inkomplit  kurang  dari 10%.  Negatif  dengan  skor  1+  bila  didapat pulasan  HER2  inkomplit  lebih  dari  10% membran  sel  tumor.  HER2  equivocal  (skor 2+) bila terpulas sedang kuat secara komplit, namun  kurang  dari  10%  membran  sel  tumor atau  terpulas  lemah  komplit  pada  membran sel tumor. Pada HER2 positif dengan skor 3+, bila HER2 terekspresi kuat komplit pada lebih dari 10% membran sel tumor. 12
Gambar 2. Gambaran histologi subtipe PTC dan metastase PTC pada KGB dengan
pewarnaan HE.
Keterangan: Tanda panah (   ) menunjukkan tumor PTC.  A) PTC subtipe follicular, terdapat folikel-folikel dilapisi  sel  berinti  oval  dengan  ground  glass  appearance,  intranuclear  inclusion  dan  groove (400x);  B)  PTC  subtipe  solid,  sel  sel  tumor  tersusun  trabekular  dan  solid (400x);  C)  PTC subtype classic,sel-sel tumor yang tersusun papiler (100x); D) Metastase PTC subtipe folikular pada KGB (100x).

## Tabel 1. Karakter klinikopatologi sampel penelitian
Karakter Klinikopatologi Invasi Kapsular Tanpa Invasi Kapsular Sampel Keseluruhan Umur  (tahun) <45 7 13 20 (37%) >45 20 14 34 (63%) Rentang Usia 22-67 13 - 69 13 – 69 Mean 49 41 45 Jenis Kelamin Pria 10 2 12 (22%) Wanita 17 25 42(78%) Subtipe: Invasif encapcasulated 0 1 1 Solid 2 1 3 Folikular 4 8 12 Onkositik 1 0 1 Kolumnar 1 0 1 Occult 0 1 1 Klasik 19 16 35 Ukuran tumor (cm) Rentang ukuran 0,9 – 16 0,4 – 10 0,4 – 16 Mean 5,2 4,2 4,7 Modus 3 4 4,5
Gambar 3. Hasil pemeriksaan imunohistokimia ekspresi HER2 pada sampel penelitian.
Keterangan:  Tanda  panah  ( → )  menunjukkan  ekspresi  HER2    pada  membran  sel  PTC.  A).  PTC    HER2 negatif  (Skor  0),  HER2  tidak  terpulas  pada  membran  sel;  B).  PTC  HER2  negatif  (Skor  1+), HER2  terpulas  inkomplit  sedang-kuat  pada  >10%  membran  sel  tumor;  C).  PTC  HER2 equivocal (skor 2+), HER2 terpulas komplit sedang-kuat pada <10% membran sel tumor; D). PTC HER2 positif (skor 3+), HER2 terpulas komplit sedang-kuat > 10% membran sel tumor.

## Gambar 4. Ekspresi HER2 pada PTC.
Keterangan: Skor 0 = PTC dengan ekspresi HER2 skor 0; Skor +1 = PTC dengan ekspresi HER2 skor +1; Skor+2 = PTC dengan wkspresi HER2 skor +2; Skor+3 = PTC dengan ekspresi HER2 skor +3. Skor HER2 dinilai berdasarkan ASCO 2018.
Pada  Gambar  4  menunjukkan    grafik ekspresi  HER2  pada  PTC  dengan  invasi kapsular,  tanpa  invasi  kapsular,  dan  seluruh sampel.  Ekspresi  HER2  terbanyak  pada kelompok  invasi  kapsular,  tanpa  invasi kapsular dan seluruh sampel adalah skor +2 (equivocal)  sebesar  41%.  HER2  positif  (skor +3)  pada  penelitian  ini  sebanyak  10  sampel (19  %),  terbanyak  pada  kelompok  PTC dengan invasi kapsular (9 sampel).

## Hubungan  antara  Ekspresi  HER2  dengan Invasi Kapsular  PTC
Hubungan  antara  ekspresi  HER2 dengan  invasi  kapsular  PTC  dianalisis dengan  uji  beda  Mann  Whitney.  Analisis  ini membandingkan skor HER2 antara kelompok dengan  invasi  kapsular  dan  tanpa  invasi kapsular.  Penghitungan  ekspresi  HER2 dikatakan  terdapat  perbedaan  bermakna  jika nilai  p  <  0,05.  Berdasarkan  hasil  uji  Mann Whitney,  ekspresi  HER2  menunjukkan adanya  perbedaan  yang  bermakna  antara kelompok  dengan  invasi  kapsul  dan  tanpa invasi  kapsular  (p  =  0,02),  maka  dapat disimpulkan  terdapat  hubungan  antara
ekspresi HER2 dengan invasi kapsular PTC.

## Hubungan  antara  Ekspresi  HER2  dengan Ukuran Tumor
Analisis  hubungan  antara  ekspresi HER2 dengan ukuran tumor menggunakan uji korelasi  Spearman.  Hasil  uji  korelasi Spearman diperoleh koefisien korelasi -0,299 dan nilai  p (2 tail) 0,028. Hal ini menunjukkan adanya  hubungan  rendah  (koefisien  korelasi 0,2-0,39)  antara  ekspresi  HER2    dengan ukuran  tumor,  dan  menunjukkan  hubungan yang terbalik (semakin besar ukuran, scoring semakin  rendah,  yang  ditunjukkan  dengan  - 0.299).  Nilai  p  =  0,028  (p  <  0,05)  dikatakan bermakna,    meskipun  terdapat  hubungan yang rendah.

## Pembahasan
Penelitian  ini  menggunakan  54  sampel dengan  jenis  kelamin  terbanyak  adalah wanita  (78%),  hal  ini  sesuai  dengan  data epidemiologi dan penelitian sebelumnya yang mengemukakan bahwa insiden tersering PTC pada wanita. 3,4,12, 14
Namun,  usia  terbanyak  pada  penelitian  ini lebih  dari  45  tahun  (63%).  Hal  tersebut  tidak sesuai  dengan  data  epidemiologi  dan penelitian  terdahulu  bahwa  pada  wanita diketahui lebih sering terjadi pada usia muda dan  usia  di  bawah  45  tahun. 2,13,15 Pada penelitian  Horn  (2011)  menyatakan  adanya ketidakseimbangan  hormon  estrogen  dan progesteron  mempunyai  peranan  penting pada  peningkatan  risiko  PTC  pada  wanita dengan usia menstruasi yang terlambat, siklus anovulatory dan siklus haid yang tidak teratur. Siklus  haid  yang  memanjang  dan  haid  yang terlambat  secara  independen  terkait  dengan tingginya  kejadian  PTC  pada  usia  <45 tahun. 15 Namun,  pada  sampel  penelitian didapatkan terbanyak usia lebih dari 45 tahun, yang  kurang  sesuai  dengan  literatur.  Pada penelitian  Horn  didapatkan  data  peningkatan risiko wanita usia lebih dari 45 tahun terkena PTC  karena  adanya  riwayat  terapi  estrogen dan  bukan  terapi  estrogen  progesteron. 14-17
Insiden  PTC  meningkat  pada  wanita  post menopouse yang mendapat terapi estrogen. 14- 17, 20-22 Namun,    data  dari  sampel  penelitian tidak  diketahui  riwayat  menstruasi  dan  terapi hormonal  serta  penggunaan  alat  kontrasepsi hormonan.
Subtipe  PTC  terbanyak  didapatkan adalah tipe klasik atau konvensional, data ini juga  sesuai  dengan    WHO  (2017)  bahwa varian klasik adalah varian yang paling sering ditemukan. 4 Ukuran  sampel  berkisar  antara 0,4  cm-16  cm,  sesuai  dengan  WHO  (2017) yang  menyatakan  ukuran  tumor  bervariasi. Pada  PTC  terdapat  subtipe occult atau microcarcinoma yang  berukuran  <10  mm. Meskipun  ada  beberapa  studi  mengatakan bahwa  peningkatan  ukuran  tumor  berkaitan dengan  agresifitas  dan  meningkatkan kemungkinan  metastase  pada  KGB,  namun pada  PTC  tidak  selalu  berhubungan. Seringkali  tumor  ditemukan  bermetastase, tetapi primer tumor berukuran <0,5 cm. 4,13
Ekspresi  HER2  pada  penelitian  ini menggunakan  skor  berdasarkan  ASCO  2018
dengan  menilai  positifitas  HER2  pada membran  sel  tumor.  Pada  penelitian  lain disebutkan  bahwa  skoring  HER2 menggunakan  kombinasi  positifitas  membran dan  kuat  tidaknya  ekspresi,  meskipun  pada sitoplasma.  Namun,  pada  neoplasma  tiroid hanya  HER2  dengan  positifitas  membran yang  kemungkinan  bermakna  untuk    terapi, sehingga  banyak  penelitian  menggunakan skor  positifitas  membran  seperti  pada karsinoma  payudara  untuk  intrepetasi ekspresi  HER2  pada  tiroid.    Ekspresi  HER2 pada  PTC  di  penelitian  ini  yang  terbanyak skor  2+  sebanyak  22  kasus  (41%).  Kasus HER2  dengan  skor  3  hanya  19%.  Hal  ini sesuai  dengan  penelitian  Rabiee  dan  Delia yang  kurang  dari  sepertiga  kasus  HER2 positif. 9,10 Pada  HER2  skor  2+  masih diperlukan  pemeriksaan Fluorescence  in  situ Hybridization (FISH)  untuk  menentukan positifitas  HER2  pada  tumor.  Pemeriksaan FISH  digunakan  untuk  konfirmasi  status HER2  equivocal  (skor  2+)  yaitu  untuk menentukan  bahwa    tumor  tersebut mengekspresikan  dengan  kuat  terhadap HER2.  FISH  untuk  reseptor  HER2  umumnya digunakan  pada  kanker  payudara.  Pada penelitian  Sugishita  (2013)  mengemukakan bahwa  terdapat  korelasi  antara  pemeriksaan imunohistokimia  HER2  dengan  FISH  positif gen  HER2  pada  karsinoma  thyroid  yang berdiferensiasi,  di  antaranya  PTC.  Sehingga skor  ekspresi  HER2  pada  PTC  dapat  dinilai seperti  penilaian  pada  karsinoma  payudara, dan  kemungkinan  memiliki  peluang  terhadap terapi tranztuzumab. 19
Pada  penelitian  ini  terdapat  perbedaan yang bermakna terhadap ekspresi HER2 pada kelompok  dengan  invasi  tumor  pada  kapsul tiroid  dan  tidak.  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian sebelumnya bahwa pada kelompok berisiko  tinggi  (>45  tahun),  lebih  banyak terjadi  invasi  kapsular.  Ekspresi  positifitas HER2  juga  berhubungan  dengan  invasi kapsular.
Pada penelitian ini kebanyakan berusia lebih dari  45  tahun,  dan  terdapat  hubungan bermakna  antara  positifitas  HER2  dengan invasi kapsular. Serta didapatkan rerata nilai skor  HER2  yang  lebih  tinggi  pada  kelompok dengan invasi kapsular dan tidak. 8-11 Namun, penelitian  lebih  lanjut  dibutuhkan  karena besarnya HER2 yang bernilai equivocal perlu dikorelasikan  dan  dilanjutkan  dengan pemeriksaan FISH.
Pada  penelitian  ini  terdapat  hubungan yang bermakna dengan korelasi negatif yang lemah antara ekspresi HER2 dengan ukuran tumor  yaitu  semakin  besar  tumor  semakin kecil scoring HER2.  Hal  ini  bertentangan dengan  penelitian  Rabiee  dan  Mohapatra (2017),  yang  berbanding  lurus/positif,    serta menyimpulkan tidak ada hubungan yang jelas antara  ukuran  tumor  dan  ekspresi  HER2 6,7 . Selain itu, pada data Mohapatra dan Rabiee sampel  lebih  banyak  pada  usia  <45  tahun, berbeda  dengan  sampel  penelitian  ini  yang lebih banyak pada usia >45 tahun. 8,9
Beberapa  penelitian  telah  dilakukan untuk  mengkaji  apakah  ekspresi  HER2 berhubungan  dengan  faktor  prognosis  PTC. Namun,  masih  terdapat  kontroversi  apakah HER2  memiliki  peranan  dalam  menentukan faktor  prognostik.  Pada  penelitian  Cau, Rabie,  Caria,  Delia  dan  Mohapatra menyebutkan  bahwa  terdapat  hubungan antara  ekspresi  HER2  dengan  faktor prognostik. 8-10,18,22 Sementara pada penelitian Balta  dan  Kim  menyatakan  tidak  ada hubungan  antara  ekspresi  HER2  dengan faktor prognostik. 6,7
Perbedaan  ekspresi  HER2  dipengaruhi oleh kualitas preanalitik sampel, reagen, profil sampel  dan  profil  molekuler  yang  dimiliki tumor  tersebut.  Kekurangan  beberapa penelitian  terdahulu  tidak  semua  me- nyebutkan  secara  jelas  metode  penelitian, profil,  usia  sampel  terbanyak,  dan  jenis reagen  yang  digunakan.  Studi  kasus  yang dilakukan  oleh  Gao  (2014)  pada  3  pasien
dengan  kasus  metachronous  kanker payudara HER2 positif menunjukkan adanya PTC  setelah  terdiagnosa  kanker  payudara dengan  HER2  positif.  Gao  (2014) menyimpulkan  bahwa  HER2  menunjukkan sifat  agresifitas  tumor,  dan  pasien  payudara dengan HER2 positif merupakan faktor risiko terjadinya  PTC. 23 Pada  penelitian  Yoshisuki (2012)  menyebutkan  bahwa    telomere  pada PTC  lebih    pendek  dibanding  HER2  negatif, yang  berpengaruh  pada  agresifitasnya  dan efektifitas  terapi  tranztuzumab. 18 Hal  itu diperkuat  oleh  penelitian  Caria  (2016)  yang menyatakan  bahwa  terdapat  hubungan antara  amplifikasi  HER2  pada  pemeriksaan FISH  dengan  mutasi BRAF V600E dan pemendekan  telomere.  Hal  tersebut  bisa menjadi penanda agresifitas dan pada kasus PTC  yang  refrakter,  mempunyai  peluang sebagai target terapi tranztuzumab. 24
Alqaisi  pada  tahun  2014  menyebutkan koekspresi  HER2  pada  ER  hanya berhubungan  dengan  tumor  dengan grade dan  TNM  yang  lebih  tinggi,  usia  muda.  ER positif pada pasien usia tua dan grade yang rendah,  tidak  berhubungan  dengan  ekspresi HER2. 25 Mishra  (2020)  dan  Dai  (2017) menyatakan  terdapat  hubungan  antara ekspresi  HER2  dan  ER  dengan  faktor prognosa  PTC  seperti  ukuran  tumor  dan invasi  kapsular.  Namun,  penelitian  tersebut tidak  menyebutkan  profil  usia  sampel terbanyak. 11,22 Sehingga  tidak  dapat dijelaskan  hubungan  peningkatan  ukuran tumor  dan  invasi  kapsular  dengan  ekspresi HER2 dan ER berkaitan dengan karakteristik usia sampel terbanyak.
Penelitian  ini  tidak  dapat  menjelaskan lebih  lanjut  mengenai  profil  molekuler  dan hormonal  yang  dimiliki  sampel  penelitian  ini karena keterbatasan sarana. Data profil klinis sampel  pada  penelitian  ini  juga  kurang lengkap  karena  hanya  mengambil  data  dari rekam  medis  yang  sangat  tergantung  pada isian formulir patologi anatomi.
Sehingga tidak dapat diketahui terapi apa saja yang  telah  diterima  pasien,  status  paparan hormonal pasien dan riwayat pasien terdahulu dan progesifitas tumor.

## Kesimpulan
Pada  penelitian  menunjukkan  terdapat hubungan  ekspresi  HER2  dengan  invasi kapsular  PTC,  serta  diketahui  adanya hubungan  lemah  berbanding  terbalik  antara ekspresi  HER2  dengan  ukuran  tumor,  yang artinya semakin besar tumor semakin rendah skor HER2 atau sebaliknya.

## Saran
Penelitian  mengenai  ekspresi  HER2 pada  PTC  perlu  dilakukan  lebih  lanjut dilengkapi  dengan  FISH  untuk  memastikan positifitas  HER2  skor  2+    pada  PTC.  Pada penelitian  yang  mengevaluasi  faktor  penentu keganasan  lain  seperti  paparan  hormonal, angioinvasi, metastase pada PTC juga masih perlu dilakukan untuk dapat menunjang faktor prognostik  maupun  proses  diagnostik.  Selain itu, HER2 dapat diteliti lebih lanjut peranannya sebagai  target terapi obat neoplasma  pada kasus PTC diperlukan untuk penatalaksanaan pasien PTC.

## Daftar Pustaka
1. Siegiel  R,  Miller  K,  Jemal  A.  Cancer Statistics,  2017. CA  Cancer  J  Clin .  2017; 67(1):7-30.
2. Howlader  NN,  Noone  AM,  Krapcho  ME, Miller D, Brest A, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS. SEER Cancer  Statistics  Review,  1975 – 2016. Bethesda,  MD:  National  Cancer  Institute.
2019. P. 1423-37.
3. Badan Registrasi Kanker. Yayasan Kanker Indonesia. 2014
4.  Lloyd RV, Osamura RY, Klöppel G, Rosai J.  WHO  Classification  of  Tumours  of
Endocrine  Organs.  International  Agency for Research on Cancer. 2017.
5. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth
Factor  Receptor  2  (HER2)  in  Cancers: Overexpression  and  Therapeutic Implications. Molecular  Biology International .  2014;  2014: 852748.  doi: 10.1155/2014/852748.
6. Balta AZ, Filiz AI, Kurt Y, Sucullu I, Yucel E,  Akin  ML.  Prognostic  Value  of Oncoprotein  Expressions  in  Thyroid Papillary  Carcinoma. Medical  Oncology . 2012; 29(2):734-41.
7. Kim  YS,  Kim  JS,  Kim  YS.  EGFR  and
HER2  Expression  in  Papillary  Thyroid Carcinoma. Journal of Endocrine Surgery .
2018; 18(4):228-35. 8. Mohapatra  D,  Das  D,  Hota  A.  Correlation between Her2/Neu Oncoprotein Expression  and  Prognostic  Factors  in Papillary  Thyroid  Carcinoma. Journal  of
Medical  Science  and  Clinical  Research . 2019; 7(2):271-276.
9. Rabiee  S,  Nadoushan  MJ,  Rayeni  NM, Ansari  I.  Correlation  between  Human Epidermal  Growth  Factor  Receptor  2 Oncoprotein  Expression  and  Some Prognostic  Factors  in  Papillary  Thyroid Carcinoma. Indian  Journal  of  Pathology and Microbiology . 2017; 60(3):324.
10. Apostol  DC,  Caruntu  ID,  Lozneanu  L, Andriescu  EC,  Giusca  SE.  Her-2/Neu Expression  in  Different  Histological Subtypes  of  Papillary  Thyroid  Carcinoma. Rom J Morphol Embryol . 2017; 58(2):439- 44.
11. Mishra A, Kumari N, Jha CK, Bichoo RA, Mishra  SK,  Krishnani  N,  Mishra  SK. Distribution and Prognostic Significance of Estrogen  Receptor α  ( ER α), Estrogen Receptor β  ( ER β), and  Human  Epidermal Growth  Factor  Receptor  2  (HER-2)  in Thyroid  Carcinoma. Journal  of  Thyroid Research .  2020;  2020. 6935724.  doi:
10.1155/ 2020 /6935724.
12.  Wolff  AC,  Hammond  ME,  Allison  KH, Harvey  BE,  Mangu  PB,  Bartlett  JM, Bilous M, Ellis IO, Fitzgibbons P, Hanna
W,  Jenkins  RB.  Human  Epidermal Growth  Factor  Receptor  2  Testing  in
Breast  Cancer:  American  Society  of Clinical  Oncology/College  of  American Pathologists  Clinical  Practice  Guideline Focused  Update. Archives of  Pathology
&  Laboratory  Medicine .  2018;  142 (11):1364-82.
13.  Edward P.  New Trends in Tiroid Cancer
– a  True  Incidence  Rise  or  Over- Di a g n o s i s ? .   ( O n l i n e ) .   2 0 1 8 . www.hannover-re.com.
14.  Kilfoy BA, Devesa SS, Ward MH, Zhang Y, Rosenberg PS, Holford TR, Anderson
WF.  Gender  is  an  Age-Specific  Effect Modifier  for  Papillary  Cancers  of  the Thyroid  Gland. Cancer  Epidemiology and  Prevention  Biomarkers .  2009;  18 (4):1092-100. 15.  Horn-Ross  PL,  Canchola  AJ,  Ma  H,
Reynolds  P,  Bernstein  L.  Hormonal Factors and the Risk of Papillary Thyroid
Cancer in the California Teachers Study Cohort. Cancer  Epidemiology  and Prevention  Biomarkers .  2011;  20 (8):1751-9. 16.  Derwahl  M,  Nicula  D.  Estrogen  and  Its
Role  in  Thyroid  Cancer. Endocrine- Related Cancer . 2014; 21(5):T273-83.
17.  Moleti  M,  Sturniolo  G,  Di  Mauro  M, Russo  M,  Vermiglio  F.  Female Reproductive  Factors  and  Differentiated
Thyroid  Cancer. Frontiers  in Endocrinology . 2017; 8:111. 18.  Qin  C,  Cau  W,  Zhang  Y,  Mghanga  FP, Lan  X,  Gao  Z,  An  R.  Correlation  of Clinicopathological  Features  and Expression  of  Molecular  Markers  with
Prognosis  after  131I  Treatment  of
Differentiated  Thyroid  Carcinoma. Clinical  Nuclear  Medicine .  2012;  37
(3):e40-6.
19.  Sugishita  Y,  Kammori  M,  Yamada  O,
Poon  SS,  Kobayashi  M,  Onoda  N, Yamazaki K, Fukumori T, Yoshikawa KI, Onose  H,  Ishii  S.  Amplification  of  the Human  Epidermal  Growth  Factor Receptor  2  Gene  in  Differentiated Thyroid  Cancer  Correlates  with
Telomere  Shortening. International
Journal  of  Oncology .  2013;  42(5):1589-
96.
20.  Przybylik-Mazurek  E,  Hubalewska-
Dydejczyk  A,  Fedorowicz  A,  Pach  D. Factors Connected with the Female Sex Seem  to  Play  an  Important  Role  in Differentiated  Thyroid  Cancer. Gynecological  Endocrinology .  2012;  28 (2):150-5.
21.  Caini  S,  Gibelli  B,  Palli  D,  Saieva  C, Ruscica  M,  Gandini  S.  Menstrual  and Reproductive  History  and  Use  of Exogenous  Sex  Hormones  and  Risk  of Thyroid Cancer among Women: a Meta- Analysis of Prospective Studies. Cancer Causes & Control . 2015; 26(4):511-8. 22.  Dai YJ, Qiu YB, Jiang R, Xu M, Zhao L, Chen  GG,  Liu  ZM.  Concomitant  High Expression of ER α36, EGFR and HER2 is Associated with Aggressive Behaviors of  Papillary  Thyroid  Carcinomas. Scientific Reports . 2017; 7(1):1-0. 23.  Gao Q, Zheng Y, Wang B, Wu Z, Ren G.
Three  Metachronous  Cases  of  HER2- Positive  Breast  Cancer  Accompanied with Thyroid Cancer. Breast Care . 2014; 9(5):360-3.
24.  Caria  P,  Cantara  S,  Frau  DV,  Pacini  F, Vanni  R,  Dettori  T.  Genetic Heterogeneity  of  HER2  Amplification and  Telomere  Shortening  in  Papillary Thyroid Carcinoma. International Journal of  Molecular  Sciences. 2016;  17 (10):1759.
25. Alqaisi  A,  Chen  L,  Romond  E, Chambers  M,  Stevens  M,  Pasley  G, Awasthi  M,  Massarweh  S.  Impact  of Estrogen  Receptor  (ER)  and  Human Epidermal  Growth  Factor  Receptor-2 (HER2)  Co-Expression  on  Breast Cancer  Disease  Characteristics: Implications  for  Tumor  Biology  and Research. Breast Cancer Research and Treatment . 2014; 148(2):437-44.