## Hasil Pengobatan Adjuvan Tamoxifen pada Pasien Kanker Payudara di RSUP Dr. M. Djamil Padang
Muhammad Fadhil, 1 Wirsma Arif Harahap, 2 Dewi Rusnita 3
1 Profesi Dokter; 2 Bagian Bedah Divisi Bedah Onkologi; 3 Bagian Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Andalas , Padang, Sumatera Barat, Indonesia

## ABSTRAK
Kanker  payudara  merupakan  kanker  yang  paling  banyak  pada  perempuan  di  dunia.  Pada  beberapa  dekade  terakhir,  pengobatan  adjuvan tamoxifen banyak digunakan. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi disease-free survival, survival rate , dan efek samping pengobatan tamoxifen. Penelitian deskriptif retrospektif pada bulan September hingga Desember 2016 di RSUP Dr. M. Djamil Padang menggunakan data sekunder 100 sampel dari rekam medik bagian Bedah Onkologi RSUP Dr. M. Djamil Padang dan data primer melalui wawancara. Analisis dilakukan secara univariat dan metode Kaplan-Meier. Hasil penelitian ini didapatkan kelompok usia terbanyak adalah 50-59 tahun dengan rata-rata 52,3 tahun. Disease-free survival 5 tahun adalah 0,727 dan survival rate 5 tahun adalah 0,777. Efek samping paling banyak adalah hot flush (65%). Terdapat hubungan antara efek samping pengobatan tamoxifen dan disease free survival dengan nilai p=0,001 (p < 0,05) kekuatan hubungan sedang (r=0,376).
Kata kunci : Disease-free survival , efek samping, survival rate , tamoxifen

## ABSTRAcT
Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer among women worldwide. For the last few decades, adjuvant tamoxifen is the most preferred therapy. This research aims to evaluate the disease-free survival, survival rate, and side effects of tamoxifen therapy. This retrospective descriptive research was conducted in September until December 2016 at Dr. M. Djamil Padang Hospital using 100 secondary data samples from medical records of Surgical Oncology Dept., Dr. M. Djamil Padang Hospital and primary data through interviews. Univariate analysis and Kaplan-Meier method are used. The result shows that the largest age group is 50-59 years old with average 52.3 years old. The 5-year disease-free survival is 0.727 and 5-year survival rate is 0.777, the most frequent side effect is hot flush (65%). There is medium strength of the relationship (r = 0.376) between side effects of tamoxifen treatment with disease-free survival (p = 0.001 <0.05). Muhammad Fadhil, Wirsma Arif Harahap, Dewi Rusnita. Result of Adjuvant Tamoxifen Treatment among Breast cancer Patients in Dr. M. Djamil Hospital, Padang
Keywords : Disease-free survival, side effect, survival rate, tamoxifen

## PENDAHULUAN
Pada tahun 2018, tercatat sekitar 2,1 juta kasus baru kanker payudara dan 6,8 juta perempuan hidup  dengan  kanker  payudara  yang  telah didiagnosis  dalam  5  tahun  sebelumnya. 1 Angka  tersebut  menempatkan  kanker payudara di urutan dua kanker paling banyak di dunia setelah kanker paru dan merupakan kanker  paling  banyak  pada  perempuan  di dunia. 1,2 Angka  kejadian  kanker  payudara bervariasi  di  berbagai  wilayah  dunia.  Angka yang  lebih  rendah  didapatkan  di  negara Asia seperti India 17 per 100.000, Jepang 30- 40  per  100.000,  dan  di  Afrika  Tengah  27  per 100.000. Angka yang lebih besar didapatkan di negara barat seperti Inggris 126 per 100.000, dan  Amerika  Serikat  130  per  100.000.  Angka
kematian kanker payudara menempati urutan kelima kematian akibat kanker yang jumlahnya mencapai  626.679  kematian,  di  mana  52.846 kematian  berada  di  negara  dengan human development index /HDI  rendah  dan  184.041 kematian di negara dengan HDI tinggi. 1
Di Indonesia, angka kejadian kanker payudara sebesar  42,1  per  100.000,  menempati  posisi pertama  kanker  terbanyak  pada  perempuan diikuti kanker serviks (23,4 per 100.000). Akan tetapi,  berdasarkan  laporan  Sistem  Informasi Rumah  Sakit  (SIRS),  kanker  payudara  berada pada  posisi  pertama  untuk  kanker  dengan rawat inap (28,7%). Di Sumatera Barat, angka kejadian  kanker  payudara  0,8  per  1000, lebih  tinggi  dibandingkan  angka  kejadian
Indonesia,  menempatkan  Sumatera  Barat  di posisi  ketiga  di  Indonesia  setelah  Yogyakarta dan Kalimantan Timur. 4
Di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  (RSUP)  Dr.  M. Djamil  Padang  yang  merupakan  rumah  sakit rujukan  untuk  Sumatera  bagian  Tengah, kanker  payudara  merupakan  jenis  kanker yang paling banyak ditemukan. 5 Kasus kanker payudara menduduki posisi terbanyak pasien yang  dirawat  di  RSUP  Dr.  M.  Djamil  Padang pada  rentang  awal  tahun  2013. 6 Pada  tahun 2013, tercatat 253 penderita kanker payudara yang teregistrasi di Divisi Bedah Tumor RSUP Dr. M. Djamil Padang. Usia rata-rata penderita adalah  47  tahun.  Kebanyakan  pasien  (77,2%) berada pada stadium lanjut (stadium IIIB dan
IV)  dan  sebagian  kecil  pasien  (22,8%)  berada pada stadium dini (stadium I dan II). 5
Tatalaksana  pengobatan  kanker  payudara beragam,  meliputi  pembedahan,  radioterapi, kemoterapi,  terapi  hormonal,  dan  terapi biologis.  Pemilihan  tatalaksana  didasarkan pada  stadium  dan  derajat  kanker,  status reseptor  hormonal,  keadaan  pasien,  dan tujuan pengobatan. Pembedahan merupakan tatalaksana  utama  untuk  pasien  kanker payudara  stadium  I  sampai  III,  sementara radioterapi,  kemoterapi,  terapi  hormonal, dan  terapi  biologi  merupakan  tatalaksana tambahan  (adjuvan)  untuk  pasien  stadium lanjut, dan atau atas indikasi tertentu. 7
Beberapa tahun belakangan, terapi hormonal banyak  digunakan  untuk  pasien  kanker payudara  dengan  status  reseptor  hormon positif  (ER+  dan/  atau  PR+).  Di  dunia,  kanker payudara  dengan  reseptor  hormon  positif hampir  mencapai  75%  dari  semua  kanker payudara. 8 Prinsip umum kerja terapi hormonal adjuvan  ini  adalah  menekan  hormon estrogen  yang  menyebabkan  proliferasi  dan pertumbuhan  sel  kanker  payudara.  Terapi hormonal  meliputi  ablasi  ovarium,  obat Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM), dan Aromatase Inhibitor (AI). 9
Tamoxifen (salah satu jenis SERM) merupakan standar pengobatan hormonal adjuvan. 8 Obat ini  terutama  diberikan  pada  pasien  kanker
payudara  dengan  status Estrogen-Receptor positive (ER+). Tamoxifen bekerja sebagai anti- estrogen dengan memblok hormon estrogen pada  reseptor  sel-sel  kanker  payudara,  tetapi bersifat  estrogenik  di  jaringan  lain  (SERM). 10 Manfaat  utama  tamoxifen  sebagai  terapi hormonal  adjuvan  kanker  payudara  adalah menurunkan risiko kekambuhan (lokoregional ataupun  kontralateral),  memperlambat  atau menghentikan  metastasis,  dengan  demikian dapat  meningkatkan  harapan  hidup  pasien, dan  menurunkan  risiko  kanker  payudara pada  perempuan  dengan  risiko  tinggi. 9 Efek samping  pengobatan  yang  paling  umum yaitu hot flush ,  selain  itu  penyakit  vaskuler: stroke dan  tromboemboli  bahkan  kanker endometrium. 11
Pada  wanita  premenopause,  tamoxifen biasanya  diresepkan  selama  5  tahun  (durasi standar),  pada  wanita  postmenopause dilanjutkan  dengan  jenis  pengobatan hormonal  lain  pada  tahun  kedua/  ketiga sampai  tahun  kelima.  Selama  pengobatan selalu  dilakukan  evaluasi  efektivitas/hasil pengobatan.  Prinsip  evaluasi  berkaitan dengan  manfaat  utama  tamoxifen  meliputi disease-free interval , survival rate ,  dan  efek samping  atau  dampak  pengobatan  pada pasien. 12

## METODE
Penelitian  ini  dilaksanakan  di  bagian  Bedah Onkologi  RSUP  Dr.  M.  Djamil  Padang  pada
19  September-9  Desember  2016  untuk mengevaluasi  hasil  pengobatan  adjuvan tamoxifen.  Penelitian  ini  adalah  deskriptif retrospektif dengan data sekunder 100 sampel dari  rekam  medik  bagian  Bedah  Onkologi RSUP Dr. M. Djamil Padang untuk mengetahui distribusi frekuensi kejadian kanker payudara, disease-free survival ,  serta survival rate dan data  primer  100  sampel  yang  sama  melalui wawancara untuk mengetahui efek samping.

## HASIL
Data Penelitian dan Analisis Data Distribusi terbanyak penderita kanker payudara  dengan  pengobatan  adjuvan tamoxifen  adalah  kelompok  usia  50-59  (34 orang)  diikuti  kelompok  usia  40-49  tahun. Pekerjaan  sebagai  Ibu  Rumah  Tangga/  Tidak Bekerja  (48%)  merupakan  mayoritas  diikuti Pegawai  Negeri  Sipil  (PNS)  (45%).  Tingkat pendidikan terbanyak Diploma/Sarjana (38%). Sebagian  penderita  tidak  diketahui  tingkat pendidikannya ( Tabel 1 ).
Pada  100  pasien  dengan  pengobatan tamoxifen,  hingga  akhir  tahun  pertama  ada 11 pasien mengalami kekambuhan sehingga didapatkan  kesintasan  untuk disease–free survival <1  tahun  yaitu  0,876.  Berikutnya pada  periode  tahun  1-2,  sebanyak  8  pasien mengalami  kekambuhan  dari  89  pasien tanpa  kekambuhan  tahun  sebelumnya, didapatkan disease-free survival tahun  1-2 yaitu  0,901.  Pada  periode  berikutnya,  tahun 2-5, sebanyak 6 pasien kambuh dari 81 pasien tanpa  kekambuhan  di  periode  sebelumnya, didapatkan disease-free survival periode  2-5 yaitu  0,92.  Tersisa  75  pasien  bertahan  tanpa kekambuhan  selama  5  tahun  pengobatan adjuvan  tamoxifen, disease free survival 5 tahun adalah 0,727. Pada penelitian ini, follow- up kekambuhan pasien hanya sampai batas 5 tahun. ( Tabel 2 – gambar 1 )
Tabel 1. Distribusi frekuensi berdasarkan karakteristik penderita (n=100)
Usia Saat Diagnosis <30 0 0% 30-39 9 9% 40-49 32 32% 50-59 34 34% ≥60 25 25% Rerata usia 52,3 Pekerjaan PNS 45 45% Pegawai swasta 3 3% Wiraswasta 2 2% Petani / Nelayan 2 2% Ibu rumah tangga/tidak bekerja 48 48% Pendidikan Terakhir SD 1 1% SMP 3 3% SMA 35 35% Diploma/Sarjana 38 38% Pasca-sarjana 4 4% Tidak diketahui 19 19%

## HASIL PENELITIAN
Dari  100  pasien  dengan  pengobatan tamoxifen,  hingga  akhir  tahun  pertama 3  pasien  mengalami  kematian  sehingga didapatkan kesintasan untuk survival <1 tahun 0,969.  Berikutnya  pada  periode  tahun  1-2 ada 4 pasien meninggal dunia dari 97 pasien hidup  dari  tahun  sebelumnya, disease-free survival tahun  1-2  adalah  0,957.  Tersisa  80 pasien yang bertahan hidup setelah 5 tahun pengobatan  adjuvan  tamoxifen  dengan survival-rate 5  tahun  adalah  0,777.  Peneliti hanya mem follow-up kematian pasien sampai batas 5 tahun. ( tabel 3 – gambar 2 )
gambar  2 .  Grafik  hasil  pengobatan  adjuvan tamoxifen  dalam  hal disesase-free survival untuk  5 tahun
Efek  samping  pengobatan  yang  paling banyak  dikeluhkan  adalah hot flush (65%), kulit  kering  (63%),  mudah  lelah  (62%), mood swing, dan  nyeri  tulang/sendi  (masing- masing  60%).  Selanjutnya,  rambut  rontok
(53%),  depresi  (51%),  gangguan  libido  (37%), konstipasi  (37%),  nyeri  kepala  (37%),  dan mual (35%). Tidak didapatkan kejadian stroke , tromboemboli  dan  kanker  endometrium. Sebagian kecil pasien juga mengeluhkan efek samping  tambahan  seperti  gangguan  siklus menstruasi (2%), pusing (1%), mata berat (1%), dan kesemutan (2%). Seorang pasien minimal mengeluhkan  2  efek  samping  pengobatan. ( Tabel 1 )
Terdapat  hubungan  antara  efek  samping pengobatan  tamoxifen  dengan disease free survival dengan  nilai  p=0,001  (p  <0,05) dan  memiliki  kekuatan  hubungan  sedang (r=0,376) (Tabel 5).
Pada  penelitian  ini  didapatkan  kelompok usia  terbanyak  adalah  50-59  tahun.  Dengan metode  analisis survival Kaplan  Meier didapatkan disease - free survival 5 tahun adalah 0,727  dan survival rate 5  tahun  adalah  0,777. Efek samping yang paling banyak dikeluhkan adalah hot - flush 65% diikuti kulit kering (63%), mudah  lelah  (62%),  mood  swing  dan  nyeri tulang/sendi (masing-masing 60%).
Selanjutnya,  rambut  rontok  (53%),  depresi (51%), gangguan libido (37%), konstipasi (37%), dan nyeri kepala (37%) dan mual (35%). Tidak didapatkan  kejadian stroke ,  tromboemboli,
dan  kanker  endometrium.  Sebagian  kecil pasien  juga  mengeluhkan  gangguan  siklus menstruasi (2%), pusing (1%), mata berat (1%), dan kesemutan (2%).

## PEMBAHASAN
Kelompok  usia  terbanyak  pada  penelitian  ini adalah  50-59  tahun,  sedangkan  di  Kelantan, Malaysia,  usia  41-45  tahun  (59,9%)  dan Tiongkok  usia  40-69  tahun. 13,14 Banyaknya penderita  kanker  payudara  yang  berada pada  kelompok  usia  40-49  dan  50-59  dapat berkaitan  dengan  masa  perimenopause saat  kadar  estrogen  dan  progesteron sirkulasi dikaitkan dengan faktor risiko kanker payudara. 15
Dari  segi  pekerjaan,  ibu  rumah  tangga  dan PNS  adalah  golongan  dominan  (48%  -  45%). Di  Serawak  Malaysia  dan  di  RS  Pringadi Medan,  ibu  rumah  tangga  juga  dominan (66,95%  -  55,56%). 16,17 Kelompok  pekerjaan dikaitkan  dengan  stres  psikologi  bersifat kronik  yang  menginduksi  produksi  kortisol yang  juga  berefek  sinergis  dengan  estrogen di payudara. 18
Dari  segi  pendidikan  terakhir,  kelompok terbanyak  adalah  SLTA  dan  Diploma  Sarjana (38%,  35%).  Serupa  dengan  Moormon, et al , yang  mendapatkan  81,9%  berpendidikan SLTA ke atas. 19
Disease-free survival untuk  5  tahun  pada penelitian  ini  adalah  0,727.  Hampir  serupa dengan  hasil  penelitian  Li  Heng  Yang,  dkk. (2012)  di  Taiwan  pada  1260  sampel  pasien kanker  payudara  dengan  berbagai  status reseptor  hormon  yang  diberi  adjuvan tamoxifen untuk 5 tahun yang mendapatkan disease-free interval 0,730. 20 Brewster, et al, (2008)  dari  1037  pasien  kanker  payudara berbagai  stadium  dan  tipe  reseptor  hormon dengan  pengobatan  adjuvan  tamoxifen mendapatkan disease-free survival 5  tahun adalah  0,847. 21 Penelitian  Gu, et al ,  tahun 2012 di Cina dari 240 pasien kanker payudara stadium  dini  dan  reseptor  hormon  positif mendapatkan disease-free survival 5  tahun dengan  pengobatan  adjuvan  tamoxifen sebesar 0,907. 22
Survival rate 5 tahun pada penelitian ini adalah 0,777.  Berbeda  dengan  hasil  Li  Heng  Yang, et al, (2012)  di  Taiwan  yang  mendapatkan survival rate 5 tahun sebesar 0,845. 20 Penelitian
Tabel 3. Gambaran efek samping pengobatan tamoxifen
Mual 35 35 Konstipasi 37 37 Hot flush 65 65 Mood swings 60 60 Depresi 51 51 Rambut rontok 52 53 Kulit kering 64 63 Mudah lelah 63 62 Nyeri kepala 36 37 Gangguan libido 37 37 Nyeri tulang 60 60 Gangguan siklus menstruasi Pusing Mata berat Kesemutan 2 1 1 2 2 1
1 2
Tabel 4. Hubungan efek samping pengobatan tamoxifen dengan disease-free survival
Efek  Samping  Tamoxifen  dengan Disease-free Survival 0,376 0,001
Gu, et al ,  tahun  2012  di  Cina  pada  240
penderita  kanker  payudara  pre-menopause dan  reseptor  hormon  positif  mendapatkan survival-rate 5  tahun  dengan  pengobatan adjuvan  tamoxifen  yang  lebih  baik,  yakni 0,984. 22
Efek  samping  tamoxifen  timbul  karena  sifat selektif  reseptor  obat  ini.  Suatu  jaringan bersifat  antagonis  estrogen  sementara jaringan  lain  agonis  estrogen.  Howell, et al , (2005) pada 3094 penderita kanker payudara dengan pengobatan adjuvan tamoxifen juga mendapatkan  efek  samping  yang  paling banyak dikeluhkan adalah hot flush (1264 atau 40,9%) diikuti mual muntah (384 atau 12,4%), mudah lelah (544 atau 17,6%), nyeri sendi (911 atau 29,4 %); juga didapatkan kejadian stroke (88 atau 2,8%), tromboemboli (214 atau 6,9%), dan kanker endometrium (17 atau 0,8%). Efek samping  lain  yaitu  fraktur  (237  atau  7,7%), katarak  (213  atau  6,9%),  cairan  abnormal  per vagina,  dan  kekeringan  mukosa  vagina  (725 atau 23%). 23 Penelitian Gu, et al , (2012) di Cina pada 240 pasien dengan pengobatan adjuvan tamoxifen, efek samping yang paling banyak dikeluhkan  juga hot flush dan  berkeringat (115, 48%), diikuti cairan abnormal pervagina (15, 6,25%), depresi (17, 7,08%), kelainan kulit seperti gatal dan ruam (34, 14,47%). 22
Fontein, et al ,  (2013)  meneliti  hubungan
efek  samping  tamoxifen  [dalam  penelitian ini  disekuensialkan  dengan exemestane ( Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational /
TEAM)]  terhadap survival outcome pada 4631  pasien  kanker  payudara  selama  5 tahun.  Penelitian  ini  membagi  efek  samping menjadi 3 kelompok spesifik yaitu Vasomotor symptoms (VMSs)  meliputi hot flush dan night sweats , Musculoskeletal Adverse Event (MSAEs) arthralgia, arthritis, arthrosis, myalgia dan bone pain , vulvovaginal symptoms (VVSs) meliputi vaginal dryness, vaginal discharge, dyspareunia, gangguan  endometrium,  dan libido.  Penelitian  ini  menunjukkan  terdapat hubungan  antara  efek  samping  pengobatan dan  DFS.  Kelompok  pasien  dengan  keluhan 3  kelompok  spesifik  tersebut  memiliki  DFS yang  lebih  baik  (untuk  VMSs; multivariate HR 0,731 [95% CI, 0,618 - 0,866], p <0,001; MSAEs; multivariate HR  0,826  [95%  CI  0,694  -  0,982], p<0,30, dan untuk VVSs; multivariate HR 0,769
[95% CI 0,585 - 1,01] p< 0,58; overall HR 0,735
[95% CI 0,632 - 0,855 dengan p<001). 24
Hadji, et al ,  meneliti  hubungan  antara  efek samping  tamoxifen  (dalam  hal  ini  juga disekuensialkan  dengan exemestane /  TEAM) dengan efek samping pengobatan yang juga membagi 3 kelompok artralgia/mialgia, patah tulang,  dan menopausal symptoms meliputi hot flush ,  insomnia,  ansietas,  agitasi,  depresi, serta  gejala-gejala  konstitusi; difficulties
sleeping, disorder of sleep, sleeping disturbances, sleeplessness, trouble with sleep, dan worsening sleep disturbance . Pasien yang telah mendapat tamoxifen di awal telah mengalami tiga besar efek samping ini. Terdapat hubungan artralgia/ mialgia  dan  gejala  menopause  dengan  DFS pada  penelitian  ini  (HR  (95%  CI)  1,7  (1,1-2,5), p=0,02).  Sedangkan  kejadian  patah  tulang tidak  dihubungkan  secara  statistik  dengan DFS dalam penelitian ini. 25

## SIMPULAN
Penderita kanker payudara dengan pengobatan  adjuvan  tamoxifen  terbanyak berusia  50-59  tahun  (34  orang),  IRT  dan  PNS (45%  -  43%),  dengan  pendidikan  terakhir Diploma/Sarjana  (38  orang) . Disease-free survival 5  tahun  0,727  dengan survival rate 5  tahun  0,777. Hot flush (65%)  adalah  efek samping  yang  paling  banyak  dikeluhkan. Terdapat  hubungan  antara  efek  samping pengobatan  tamoxifen  dengan disease free survival (p=0,001)  dan  memiliki  kekuatan hubungan sedang (r=0,376).

## UcAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  kepada  Dr.  dr.  Wirsma Arif Harahap, Sp.B(K)Onk dan dr. Dewi Rusnita, M.Sc, atas bimbingan, bantuan, dan motivasi dalam penelitian ini serta semua pihak lainnya yang  telah  memberikan  kontribusi  dalam pelaksanaan penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Breast. Globocan 2018 [Internet]. 2019. Available from: gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf
2.  Breast cancer. WHO [Internet]. 2019. Available from: https://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/breast-cancer/en/
3.  Globocan. Breast cancer; Estimated incidence, mortality, and prevalence worldwide in 2012 [Internet]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_ cancer.aspx. 2011.
4.  Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Hasil  riskesdas  [Internet]  2013.  Available  from:  http://www.depkes.go.id/resource/download/general/pokok2%20 hasil%20riskesdas%202013.pdf. 2011.
5.  Harahap WA. Metilasi promoter gen BRCA1 dan hubungannya dengan faktor prognostik pada kanker payudara sporadik premenopausal etnis Minang. [Disertasi]. 2013.
6.  Febrida M. Kasus kanker payudara, terbanyak di RSUP M Djamil Padang. Liputan 6 [Internet] 2013 April 4 [cited 2016 October 12]. Available from: http: health. liputan6.com/read/552632kasus-kanker-payudara-terbanyak-di-rsup-m-djamil-padang.
7.  Manuaba TW, Haryono SJ, Sukasah C, Swantari NM, Bisono. Payudara. In: Sjamsuhidajat R, Karnadihardja W, PTheddeus P, editors. Buku ajar ilmu bedah Sjamsuhidajat- De Jong. 3rd ed. Jakarta: EGC; 2011 .p. 471-97
8.  Khambri D. Peran terapi hormonal pada kanker payudara. Maj Kedokt Andalas 2015; 38:64-73
Tabel 2 . Gambaran hasil pengobatan adjuvan tamoxifen berdasarkan survival rate
T Rt Dt qt=dt/rt pt=1-qt st=p 1 xp 2 dst <1 97 3 0,031 0,969 0,969 1-2 93 4 0,04 0,957 0,927 2-5 80 13 0,16 0,836 0,777 >5 80 - - - 0,777

## HASIL PENELITIAN
9.  American Cancer Society. Breast cancer fact and figures [Internet]. 2016. Available from: http://www.cancer.org/research/cancerfactsfigures/cancerfactsfigures/ cancer-facts-figures-2013
10.  Jordan VC. Tamoxifen: A most unlikely pioneering medicine. Nat Rev Drugs Discovery. 2003;2:205-13
11.  Suherman SK. Estrogen dan progestin, agonis dan antagonisnya. In: Gan S, Gunawan, editors. Farmakologi dan terapi. 5th Ed. Jakarta: Balai Penerbit: FKUI; 2012. 12.  Schultink A, De Vries HM, Zwart W, Linn SC, Beijnen JH, Huitema ADR. Effects of pharmacogenetics on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamoxifen.
Clin Pharmacokinet. 2015;54:797-810
13.  Norsa’adah B, Rusli BN, Imran AK, Naing I, Winn T. Risk factors of breast cancer in women in Klantan Malaysia. Sing Med J. 2005;46(120):698-705
14.  Li J, Huang Y, Zhang BN, Fan JH, Huang R, Zhang P, et al. Body mass index and breast cancer defined by biological receptor status in pre-menopausal and post- menopausal women: A multicenter study in China. Plos One. 2014;9(1):1-9.
15.  Prawirohardjo S, Wiknjosastro H, Sumaparja S, Saifuddin AB. Ilmu kandungan edisi 3. Jakarta: PT. Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2011 16.  Situmorang ML. Karakteristik penderita kanker payudara yang dirawat inap di RSU Dr. Pringadi Medan tahun 2009-2010 [Skripsi]. Universitas Sumatera Utara; 2102. 17.  Veno J. Housewives form majority of breast cancer sufferers. Borneo Post [Internet]. 2016 October 24 [cited 2016 Dec 27]. Available from: www.theborneopost. com/2016/10/24/housewives-form-majority-of-breast-cancer-sufferers/
18.  Antanova L, Aronson K, Mueller CR. Stress and breast cancer: From epidemiology to molecular biology. Breast Cancer Res. 2011;13:2008
19.  Moorman PG, Jones BA, Milikan RC, Hall IJ, Newman B. Race, anthropometric factors and stage at diagnosis of breast cancer. Am J Epidemiol. 2011;153(3):284-91 20.  Yang Li Heng, Hsin Shun Tseng, Che Lin, Li Sheng Chen, Shou Tung Chen, Shou Jen Kuo, et al. Survival benefit of tamoxifen in estrogen receptor-negative and progesterone receptor positive low grade breast cancer patients. J Breast Ca 2012;295: 288
21.  Brewster AM, Hortobagyi GN, Broglio KR, Kau SW, Santa Maria CA, Banu Arun, et al. Residual risk of breast cancer recurrence 5 years after adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2008;100:1179-83
22.   Ran Gu, Jia Weijuan, Zeng Yunjie, Rao Nanyan, Hu Yue, Li Shunrong, et al. A comparison of survival outcomes and side effects of toremifene or tamoxifen therapy in premenopausal estrogen and progesterone positive breast cancer patients: A retrospective cohort study. BMC Cancer 2012;12:161
23.   Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF. Results of ATAC (arimidex, tamoxifen, alone opr ot combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005;365:60-2
24.   Fontein, Duveken BY, Seynaeve C, Hille ETM, van de Water W, Putter H, et al. Specific adverse events predict survival benefit in patients treated with tamoxifen or aromatase inhibitors: An international tamoxifen exemestane adjuvant multinational trial analysis. J Clin Oncol. 2013;31:2257-64
25.  Hadji P, Kieback DG, Tams J, Hasenburg A, Ziller M. Correlation of treatment-emergent adverse events and clinical response, to endocrine therapy in early breast cancer: A retrospective analysis of the German cohort TEAM. Ann Oncol. 2012;23: 2566-72