## HUBUNGAN HIPERGLIKEMIA DENGAN KADAR GLYCERALDEHYDE-3-PHOSPHATE DEHYDROGENASE (GAPDH) PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS TIPE 2
Yessi Alza
Email: yessi.alza77@gmail.com

## ABSTRACT
Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  group  of  metabolic  disease  with  characteristic  hyperglycemia. Glycosylated  hemoglobin  (HbA1C)  >  7%  indicated  uncontrolled  DM.  Hyperglycemia  causes excessive  production  of  free  radicals  that  trigger  oxidative  stress.  Oxidative  stress  is  caused primarily  by  superoxide  anion  mitochondrial  DNA  would  undermine  the  core  so  that  it  will activate  PARP.  PARP  is  activated  would  inhibit  the  activity  of  GAPDH  in  the  glycolytic pathway. Inhibited glycolysis pathway will lead to reactions that formed splinter polyol pathway, increased  PKC  and  increased  hexosamine  pathway.The  research  design  was  cross  sectional comparative  study,  conducted  in  Internal  Medicine  Department  of  Dr.  M.Djamil  Hospital  in Padang,  Biomedical  Laboratory  of  Medical  College,  Chemical  Laboratory  of  College  of Mathematics  and  Physical  Sciences  Andalas  University.  The  total  number  of  samples  are  70, divided into two group, consist of 35 people cases and 35 people controlled. ELISA method was used  for  examination  of  GAPDH  activity.The  research  results  are  activity  GAPDH  in  patients with  T2DM  in  lower  that  the  non  DM,  but  not  statistically  significant.  Regression  correlation analysis for relationship between fasting blood sugar with the activity of GAPDH denoted weak correlation,  r  =  0,179  (p=0,139),  and  the  relationship  of  blood  glucose  levels  2  hours  post prandial with GAPDH levels in patients with T2DM obtained a weak correlation with r values = 0.039 (p = 0.749).The research conclusion are there is no significant difference between GAPDH activity in patients with T2DM and non DM, there is a weak relationship between hyperglycemia with GAPDH activity.
Key  words: Diabetes  Mellitus  Type  2,  Hyperglycemia,  Glyceraldehyde-3-  Phosphate Dehydrogenase

## 1. PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  suatu penyakit  yang  menjadi  ancaman  utama  bagi kesehatan  umat  manusia  pada  abad  21. Berdasarkan  perkiraan  yang  dibuat  oleh World  Health  Organization  (WHO)  bahwa pada  tahun  2000  jumlah  pengidap  diabetes melitus di atas umur 20 tahun berjumlah 150 juta  orang  dan  dalam  kurun  waktu  25  tahun kemudian, pada tahun 2025, jumlah ini akan membengkak  menjadi  300  juta  orang.  Data terakhir  dari  WHO  menunjukkan  bahwa terdapat kecendrungan peningkatan prevalensi  DM  yang  lebih  tinggi  di  negara-
negara Asia Tenggara termasuk di Indonesia. Secara  klinis  DM  dibedakan  menjadi  DM tipe  1  (DMT1)  dan  DM  tipe  2  (DMT2). Kasus  yang  terbanyak  adalah  DMT2,  yang merupakan masalah besar dibidang kesehatan.  Di  Indonesia,  jumlah  penderita DMT2 pada tahun 2000 adalah 8,4 juta orang dan  diperkirakan  jumlah  ini  akan  meningkat pesat  menjadi  21,3  juta  orang  pada  tahun 2030 (Wild and Sicree, 2004)
Besarnya  dampak  yang  ditimbulkan  oleh DMT2  selain  disebabkan  oleh  semakin tingginya prevalensi DMT2 juga diakibatkan oleh berbagai komplikasi yang
ditimbulkannya.  Komplikasi  DMT2  berupa penyakit  kardiovaskuler,  penyakit  pembuluh darah  perifer,  stroke,  kebutaan  dan  gagal ginjal yang sangat mengurangi kualitas hidup sehingga akan melambungkan biaya kesehatan  pada  masyarakat  terkait,  DMT2 dapat  mengenai  segala  lapisan  masyarakat, segala strata ekonomi, semua golongan umur baik  pria  maupun  wanita  (  Alberti  et  al., 2007),  bahkan  dilaporkan  DMT2  merupakan penyebab  kematian  nomor  6  di  Amerika Serikat  pada  tahun  2002  dan  peringkat  ke  5 di seluruh dunia. ( Fauci et al., 2008)
Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas), 2007 Indonesia diketahui bahwa penyebab kematian akibat DM pada kelompok usia 45- 54  tahun  di  daerah  perkotaan  menduduki ranking  ke-2  yaitu  14,7%.  Dan  daerah pedesaan, DM menduduki ranking ke-6 yaitu 5,8%.  Sedangkan  dari  data  Departemen Kesehatan,  jumlah  pasien  DM  yang  dirawat inap  maupun  rawat  jalan  di  rumah  sakit menempati  urutan  I  dari  seluruh  penyakit endokrin..  Hal  ini  tidak  hanya  karena prevalensinya  yang  semakin  meningkat,  tapi juga  karena  DM  menyebabkan  kerusakan hampir  pada  seluruh  jaringan  tubuh.  Dari seluruh  penderita  DM  tingkat  kekerapan DMT1 sekitar 10-20% dan DMT2 adalah 80- 90% ( Suyono, 2006)
Diabetes mellitus adalah keadaan dimana terjadi  peningkatan  kadar  glukosa  plasma dari nilai normalnya  yaitu ≥ 200 mg/dl pada pemeriksaan  glukosa  darah  sewaktu  atau  ≥ 126 mg/dl pada saat puasa. Dalam membicarakan  DM  pasti  tidak  lepas  dengan istilah hiperglikemia. Hiperglikemia disebabkan  kelainan  sekresi  insulin  atau gangguan  kerja  dari  insulin  (Rand  and Murray, 2001; Johansen et al., 2005).
Kadar  glukosa  tinggi  didalam  sel  akibat hiperglikemia  terlibat  dalam  pembentukan radikal  bebas  (ROS).  Tingginya  kadar glukosa  didalam  sel  akan  menyebabkan
kerusakan pada DNA mitokondria. Kerusakan ini akan mengaktivasi poly (ADP- ribose)  polymerase  (PARP).  Peningkatan aktivitas PARP pada DMT2 telah dilaporkan oleh  Yerizel  E  pada  tahun  2011.  Aktivasi PARP akan menghambat aktivitas glyceraldehyde-3-phosphate dehidrogenase (GAPDH).
Glyceraldehyde-3-phosphate dehidrogenase  (GAPDH)  adalah  enzim  yang mengkatalisis gliseraldehyde-3-fosfat menjadi  1,3  bisfosfogliserat  pada  jalur glikolisis.  Dengan  terhambatnya  aktivitas GAPDH, maka jalur glikolisis akan terganggu.  Terganggunya  jalur  glikolisis maka  pembentukan  energi  akan  terhambat dan  juga  menimbulkan  beberapa  mekanisme reaksi sempalan (single unifying mechanism),  yaitu  melalui  peningkatan polyol  pathway  flux,  peningkatan  ekspresi reseptor  untuk  advanced  glycation  end product  (AGEs),  peningkatan  aktivitas  dari jalur  hexosamine,  dan  peningkatan  aktivasi isoform  protein  kinase  C  (PKC).  (Du Xueliang, et al 2003)
Jalur  polyol  diperankan  oleh  enzim aldose reduktase. Enzim ini mampu mengubah  aldehid  yang  toksik  menjadi alkohol  inaktif.  Pada  konsentrasi  glukosa yang  sangat  tinggi.  Glukosa  ini  akan  diubah menjadi  sorbitol  dan  akhirnya  menjadi fruktosa. Mekanisme ini membutuhkan donor nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hidrogenase  (NADPH).  NADPH  diketahui berperan  sebagai  antioksidan  melalui  system glutation.  Dengan  demikian  konsentrasi glukosa  tinggi  memperparah  stres  oksidatif yang  terjadi  pada  sel  (  Du  Xueling  et  al, 2003)
Pembentukan  AGEs  dimulai  dengan pembentukan produk glikosilasi awal. Glikosilasi  non  enzimatik  diawali  dengan menempelnya  glukosa  pada  gugus  asam amino,  berlanjut  dengan  serangkaian  reaksi
dengan hasil terbentuknya Amadory products,  dan  selanjutnya  berakhir  sebagai AGEs yang bersifat ireversibel.( Du Xueliang, et al. 2003)
Hiperglikemia  dapat  juga  meningkatkan diacylglycerol  (DAG)  dan  kenaikan  DAG akan  meningkatkan  aktivitas  PKC.  Aktivasi PKC  isoform  β  menyebabkan  perubahan fungsi sel vaskuler melalui aktivasi fosfolipase  A2.  Dapat  disimpulkan  bahwa semua  mekanisme  reaksi  sempalan  tersebut diatas bersifat aterogenik sehingga mempercepat  timbulnya  komplikasi  DM .(Giacco F, Brownlee M, 2010)
Rumusan  masalah  penelitian  ini  adalah: Apakah ada hubungan hiperglikemia terhadap  kadar  GAPDH  pada  DMT2  ?. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan hiperglikemia terhadap kadar  GAPDH  pada DMT2 dengan Non DM.

## 2. METODOLOGI PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  dengan  pendekatan  Cross sectional comperative dimana variabel dependen  dan  independen  diperiksa  dalam waktu  bersamaan.  Variabel  independennya adalah  kadar  gula  darah  sewaktu  dan  kadar gula  darah  puasa.  Variable  dependen  adalah kadar glyceraldehydes-3- phosphate dehidrogenase.  Penelitian  dilakukan  di  1). Bagian  Penyakit  dalam  RSUP  Dr.M  Djamil Padang, 2). Laboratorium Biomedik Fakultas Kedokteran  Unand.  Penelitian  ini  dilakukan pada bulan April sampai Juni 2012.
Sampel  penelitian  ini  adalah  bagian  dari populasi  yang  mempunyai  kriteria  inklusi dan  ekslusi.  Sebagai  kontrol  adalah  orang sehat  yang tidak menderita DM yang berasal dari  karyawan  RSUP  Dr.  M.  Djamil, karyawan  Fakultas  Kedokteran  Unand  dan masyarakat  di  sekitar  kampus  Fakultas Kedokteran  Unand.  Besar  sampel  pada
penelitian  ini  adalah  35  orang  kasus  dan  35 orang sebagai kontrol
Objek penelitian  adalah  penderita  DMT2 yang tidak terkontrol yang mempunyai kadar HbA1c > 7%. Pengambilan sampel dilakukan secara  eksekutif  random  terhadap  penderita DMT2  yang  menjalani  rawat  jalan  maupun dirawat  inap  di  Bagian  Penyakit  Dalam RSUP Dr.M.Djamil Padang. Sebagai pembanding  kontrol  yang  tidak  menderita DM.  Pada  setiap  sampel  diambil  darah  vena sebanyak  10  ml.  Pengukuran  HbA1C,  kadar glyceraldehydes-3-phosphate  dehydrogenase (GAPDH) dilakukan terhadap serum.
Untuk  membandingkan  kadar  GAPDH antara  penderita  DM  dan  Non  DM menggunakan  uji  T.  Sedangkan  untuk menganalisis ada tidaknya hubungan hiperglikemia yang ditujukan oleh kadar gula darah  puasa  dan  kadar  gula  darah  2  jam  PP dengan  GAPDH  menggunakan  korelasi regresi.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Karakteristik Responden Penelitian

## Tabel 1.

## Distribusi Frekuensi Responden Berdasarkan
Umur
Karakteristik Rerata ± SD p DMT2 Non DM Umur (tahun) 52,51 ± 4,44 49,63 ± 5,74 0,021
Pada  tabel  diatas  terlihat  rerata  umur pada  kelompok  penderita  DMT2  adalah 52,51  ±  4,44  tahun  dan  umur  rata-rata  pada kelompok  Non  DM  adalah  49,63  ±  5,74 tahun.  Setelah  dilakukan  uji  statistik  kedua kelompok  umur  pada  penderita  DMT2  dan Non  DM  didapatkan  perbedaan  yang bermakna dengan nilai p < 0,05. Karakteristik  responden  berdasarkan  umur
antara DMT2 dengan non DM tidak sama hal ini dapat mempengaruhi hasil dari penelitian

## Tabel 2.
Distribusi Frekuensi Responden Berdasarkan Jenis Kelamin Jenis kelamin DMT 2 Non DM Freku ensi % Freku ensi % Laki- Laki Perempu an 19 16 54,3 45,7 19 16 54,3 45,7 Total 35 100 35 100
Berdasarkan  tabel  diatas  jenis  kelamin penderita  DMT2  yang  diteliti  dan  kelompok kontrol terdiri dari 19 orang laki-laki (54,3%) dan  perempuan  16  orang  (45,7%).  Jenis kelamin  perempuan  dan  laki-laki  pada penderita  DMT2  dan  Non  DM  sudah  setara, dengan  persentasi  yang  sama  pada  kedua kelompok

## Perbedaan Kadar GAPDH pada Penderita DMT2 dan Non DM

## Tabel 3.
Perbedaan Rerata Kadar GAPDH pada Penderita
DMT2 dan Non DM Rerata ± SD p DMT2 Non DM Kadar GAPDH (unit/mg) 0,64 ± 0,39 0,78 ± 0,59 0,25
Dari  tabel  diatas  dapat  terlihat  bahwa rerata  kadar  GAPDH  pada  penderita  DMT2 lebih rendah dari kadar GAPDH non DM.
Dengan  kadar  rerata  GAPDH  pada penderita  DMT2  adalah  0,64  ±  0,39  dan kadar  rerata  GAPDH  pada  non  DM  0,78  ± 0,59.  Perbedaan  ini  tidak  bermakna  secara statistik dengan nilai p > 0,05.
Pada  tabel  diatas  terlihat  bahwa  rerata kadar GAPDH pada penderita DMT2 adalah 0,64  ±  0,39  unit/mg,  sedangkan  non  DM adalah  0,78  ±  0,59  unit/mg.  Hasil  penelitian
ini  menunjukkan  bahwa  tidak  adanya perbedaan  rerata  kadar  GAPDH  pada kelompok  DMT2  dibandingkan  dengan kelompok  non  DM.  Walaupun  secara statistik  tidak  menunjukkan  hasil  yang bermakna  tetapi  apabila  dilihat  dari  rerata kadar  GAPDH  pada  penderita  DMT2  lebih rendah dibandingkan non DM.
Mekanisme  ini  disebabkan  oleh  karena kenaikan  kadar  gula  darah  yang  tidak terkendali  pada  penderita  DMT2  sehingga menyebabkan  hiperglikemia.  Hiperglikemia dapat  peningkatan  produksi  spesies  reaktif (ROS)  dan  akan  memicu  terjadinya  stress oksidatif. Hal ini akan  menyebabkan rusaknya  DNA  inti  (  DNA  Damage  ). Rusaknya DNA inti menyebabkan teraktivasinya  PARP.  Teraktivasinya  PARP akan menghambat aktifitas GAPDH. Terhambatnya aktivitas GAPDH di dalam sel akan menyebabkan proses glikolisis terganggu  sehingga  menimbulkan  reaksi sempalan .
Reaksi  –  reaksi  yang  timbul  akibat terhambatnya  aktivitas GAPDH di  dalam sel akan  menyebabkan  terjadinya  disfungsi endothel  yang  akan  mempercepat  terjadinya komplikasi pada diabetes. (Ceriello A, 2005)
Hubungan  Kadar  Gula  Darah  Puasa dengan kadar GAPDH Pada DMT2
Gambar 1. Hubungan Kadar Gula Darah Puasa dengan kadar GAPDH pada Penderita DMT2
Dari  gambar  diatas  terlihat  bahwa adanya  hubungan  antara  kadar  gula  darah
r = 0,179
p = 0,139 GAPDH
puasa  dengan  kadar  GAPDH  pada  penderita DMT2.  Semakin  tinggi  kadar  gula  darah puasa  semakin  tinggi  kadar  GAPDH.  Dari analisis  korelasi  kadar  gula  darah  puasa dengan  kadar  GAPDH  diperoleh  korelasi sangat lemah  yaitu 0,179 dan secara statistik tidak bermakna p > 0,05.
Gambar 2. Hubungan Kadar Gula Darah 2 jam Post Prandial dengan kadar GAPDH pada penderita DMT2
Dari gambar diatas terlihat bahwa adanya hubungan antara kadar gula darah 2 jam post prandial  dengan  kadar  GAPDH  pada penderita  DMT2.  Semakin  tinggi  kadar  gula darah  2  jam  post  prandial  semakin  tinggi kadar  GAPDH.  Dari  analisis  korelasi  kadar gula  darah  puasa  dengan  kadar  GAPDH diperoleh  korelasi  sangat  lemah  yaitu  0,039 dan secara statistik tidak bermakna p > 0,05. Berdasarkan  gambar  5.1  terlihat  bahwa hubungan  antara  kadar  gula  darah  puasa dengan kadar GAPDH pada penderita DMT2 menunjukkan  korelasi  yang  lemah  (r  = 0,179). Berdasarkan analisis korelasi peningkatan  kadar  gula  darah  puasa  diikuti oleh  peningkatan  kadar  GAPDH  dalam darah.  Namun  secara  statistik  tidak  terdapat hubungan  yang  bermakna  dengan  nilai  p  > 0,05.
Pada gambar 5.2 terlihat bahwa hubungan antara kadar gula darah 2 jam post prandial  dengan  kadar  GAPDH  pada  DMT2
menunjukkan  korelasi  sangat  lemah  dengan nilai r = 0,039. Berdasarkan analisis korelasi regresi  peningkatan  kadar  gula  darah  2  jam post prandial diikuti kecendrungan peningkatan  kadar  GAPDH  pada  penderita DMT2. Namun secara statistik tidak bermakna dengan nilai p > 0,05.
Pada studi yang dilakukan oleh Nishikawa  et  al,  2000  didapati  peningkatan produksi  spesies  oksigen  reaktif  (ROS)  oleh rantai  transport  elektron  mitokondria  yang diinduksi oleh hiperglikemia akan menyebabkan  rusaknya  DNA  mitokondria dan DNA inti ( DNA Damage) yang berakhir pada  disfungsi  mitokondria,  selain  merusak DNA  mitokondria  juga  menyebabkan  PARP teraktivasi.  Aktivasi  PARP  mengakibatkan aktivitas GAPDH terhambat. Pada studi yang dilakukan  oleh  XL  Du  et  al,  2000  kelebihan produksi hiperglikemia yang disebabkan oleh superoksida  mitokondria,  mengakibatkan penurunan  66%  aktivitas  GAPDH  di  dalam sel.  Penelitian  yang  berbeda  juga  dilakukan oleh  XL  Du  et  al,  2003  pada  kultur  sel endothel  yang  diinduksi  glukosa  30  mm (milimol)  menurunkan  aktivitas  GAPDH sebesar  73%  dari  0,157  ±  17,6  unit/mg menjadi 0,042 ± 10,5 unit/mg. Terganggunya jalur  glikolisis  akibat  inaktivasi  GAPDH mengakibatkan  terbentuknya  4  jalur  utama yaitu  peningkatan  jalur  polyol,  peningkatan jalur  hexosamine,  peningkatan  AGE  dan peningkatan jalur PKC melalui diacylglycerol
Berdasarkan  sifat  enzim  pada  saat terjadinya  kerusakan  sel  akan  menyebabkan enzim  intra  seluler  keluar  dan  masuk kedalam  sirkulasi  (darah)  sehingga  kadarnya menjadi meningkat di dalam darah. Berdasarkan penelitian yang dilakukan Brownlee, 2001 bahwa peningkatan produksi superoxide  mitokondria  yang  diinduksi  oleh hiperglikemia  merupakan  awal  terjadinya komplikasi diabetes.
r = 0,039
p = 0.749
GAPDH

## 4. KESIMPULAN
1. Tidak terdapat perbedaan yang bermakna rerata  kadar  GAPDH  pada  penderita DMT2 dengan non DM.
2. Terdapat  korelasi  yang  lemah  antara kadar  gula  darah  puasa  dengan  kadar GAPDH
3. Terdapat  korelasi  yang  lemah  antara kadar  gula  darah  2  jam  pp  dengan  kadar GAPDH

## 5. DAFTAR PUSTAKA
Abate  C,  Patel  L,  Raucher  FJ  III,  1990.
Redox  Regulation  of  fos  and  jun DNA-binding activity in vitro.
Science. 249;1990:1157-61 American Diabetes Association, 2001. Management  of  Dyslipidemia  in Adults  with  Diabetes.  Diabetes  Care 2004; 24 (suppl 1): S58-S61.
American  Diabetes  Association.  2004.  ADA
Position Statement: Standard of
Medical  Care  in  Diabetes.  Diabetes Care; 29 (suppl 1): S4-S42.
Alberti  KGM,  Zimmet  P,  Show  J.  2007.
International  Diabetes  Federation:  a concensus on Type 2 diabetes prevention. Diabetec Medicine,
24,451-63.
Bender David, Mayes Peter. 2009. Glikolisis dan  Oksidasi  Piruvat.  Dalam:  Muray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell
VW.  Biokimia  Harper.  Edisi  27.  Alih Bahasa:  Brahm  U.  Jakarta:  EGC.
2009: 160 – 158.
Brownlee  M.  2001.  Biochemistry  and molecular  cell  biology  of  diabetic complications. Nature. 414: 813-20.
Brownlee  M.  2005.  The  Pathobiology  of
Diabetic  Complications  A  Unifying Mechanism. Diabetes: vol 54:
Ceriello  Antonio.  2006.  Perspectives  in Diabetes  Postprandial  Hyperglycemia
and Diabetes Complications. Diabetes; vol 54
Djokomoeljanto R, 2007. Neuropati Diabetik:  Naskah  lengkap  diabetes mellitus  ditinjau  dari  berbagai  aspek penyakit  dalam.  Editor:  Darmono.
Suhartono T, Pemayun TGD, Padmodarmono  FS.  Semarang:  Badan Penerbit Universitas Diponegoro. 4-9. Droge  W.  2002.  Free  Radicals  in  The Physiological Control of Cell Function. Physiol Rev. 82; 47 -95
Du  XL,  Edelstein  D,  Rossetti  L,  Fantus  IG,
Goldberg  H,  Ziyadeh  F,  et  al.  2000. Hyperglycaemia induced mitochondrial superoxide overproduction activates the
hexosamine  pathway  and  induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation.  Proceedings  of  the National  Academy  of  Sciences  of  the USA; 97: 12222-6
Du  XL,  Matsumura  T,  Edelstein  D,  Rossetti L,  Zsengeller  Z,  Scabo  C,  et  al.  2003. Inhibition  of  GAPDH  activity  by poly(ADP-ribose) polymerase activates  three  major  pathways  of hyperglycemic  damage  in  endothelial cells. The Journal of Clinical Investigation; No; 7; Vol 112
Fauci  A,  Kasper  D,  Longo  D.  2008. Horrison’s  Principle  of  Internal Medicine.  USA:  MGraw  –  Hill Companies.
Gallagher E, Raith D, Bloomgarden Z. 2009.
Review  of  Hemoglobin  A1C  in  The Management  of  Diabetes.  Journal  of diabetes: 1:9-17
Giacco  F,  Brownlee  M.  2010.  Oxidative stress  and  Diabetic  Complications: Circulation Research. 107: 1058-1070
Inoue  M,  2001.  Protective  Mechanism Againt  Reactive  Oxygen  Species.  In:
Arisas  IM  The  liver  biology  and pathobiology  Lippincott  Williams  and Wilkins  4th-ed.  Philadelphia.  2001: 281-90
Islam  M,  S,  and  Lout  D,  T,  2007.  Diabetes,
Metallothionein,  and  Zinc  Interaction: a review. Biofactors: 29; 2003-212
Johansen,  Hartis  AK,  Rishly  D.  2004.
Oxidative  Stress  and  The  use  of Antioxidant  in  Diabetes:  Lingking basic  science  to  clinical  practice.
Cardiovasc Diabetol. 4 (s); 1-11.
Jusman  SWA,  1999.  Konsep-Konsep  Dasar Biokimia  Dalam  Diabetes  Mellitus.
Dalam  understanding  icular  diabetic- basic  science,  clinical  aspect  and didactic course. FKUI: 1-5.
Karam  JH,  1996.  Pancreatic  Hormones  and Diabetes Mellitus.  In Greenspan,  F.S.,
Basic  and  clinical  Endocrinology;  3rd
Ed, 593 –  649.  Prentice-Hall International Inc., London.
Kowluru  RA,  Tang  J,  Kern  TS.  2001.
Abnormalities  of  Retinal  Metabolism in Diabetes and Experiment
Galactosemia.  Diabetes;  50:  1938  – 42.
Lawrence  J  C,  1994.  Insulin  and  Oral
Hypoglcemic Agents, In Brody. T, M. Larner,  J.  Minneman,  K,P,  and  Neu, H,  C.  (Ed.),  Human  Pharmacology. 2nd Ed., 523-539, Mosby, London.
Mayes  PA.  2003.  Struktur  dan  Fungsi
Vitamin  Larut  Lipid.  Dalam  Biokimia Harper,  Edisi  25:  Jakarta:  EGC, Jakarta, 581-597.
Mohora  Maria,  Greabu  Maria,  Muscurel
Corina, Duta Carmen, Totan Alexandra  Totan.  2007.  The  Sources and  the  targets  of  oxidative  stress  in the etiology of diabetic complikastions. Romaniah J. Biophys ,
Vol 17, No 2, P 63-84. Bucharest
Murray  P.A,  Daryl  K.G,  Victor  W.R.  2009.
Biokimia  Harper.  Edisi  27.  Jakarta: EGC
Nishikawa,  T,  et  al.  2000.  Normalizing mitochondrial  superoxide  production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature.404:787-790 Notoatmodjo, S., 2002. Metodologi
Penelitian  Kesehatan.  Rineke  Cipta. Jakarta
Proctor PH, Reyholds ES. 1984. Free Radical and  Disease  in  Man  Physiol  Chem Phys Med. 16; 175 – 95.
Rand  ML  and  Murray  R  K,  2001,  Sel  darah merah  dan  putih.  Dalam:  Murray  RK, Granner  DK,  Mayes  PA,  Rodwell VW.  Biokimia  Harper.  Edisi  25.  Alih Bahasa:  Hartono  A.  Jakarta:  EGC. 2001: 727 – 42.
Reusch  Jane.  2003.  Diabetes,  microvascular complications, and cardiovascular complication;  whats  is  it  abaout glucose.  The  Journal  of  Clinical
Investigation, Volume 112 number 7
Riset  Kesehatan  Dasar  (RIKESDAS),  2007.
Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen Kesehatan, Republik Indonesia Rowland NE and Bellush LL, 1989. Diabetes mellitus:  Stress  Neurochemistry  and Behavior, Neuroscience and
Biobehavioral  Review,  13  (4):  199  –
206.
Setyohadi  B  ,  2006.  Buku  Ajar  ILmu Penyakit  Dalam  Edisi  IV.  Jilid  III. Jakarta:  Pusat  Penerbit  Departemen. Ilmu Penyakit Dalam FKUI: 1857.
Schteigart  D  E,  1994.  Metabolisme  Glukosa dan  Diabetes  Mellitus.  Dalam:  Price SA, Wilson LM. Patofisiologi, Konsep Klinis.  Proses-Proses  Penyakit.  Edisi 6. Volume 1. Alih Bahasa: Pendit BU,
Hartono  H,  Wulansari  P,  Mahanani PA. Jakarta: EGC, 2005: 247-67.
Soriano  G,  F,  Virag  L,  Jagtap  P,  Scabo  E,
Mabley J, Liaudet L, Marton A, et al . 2001. Diabetic Endothelial Dysfunction:  The  role  of  poly(ADP- ribose)  polymerase:  The  role  of poly(ADP-ribose)
polymerase activation nature medicine Suyono S, 2006. Buku Ajar Penyakit Dalam.
Jilid  III.  Edisi  4.  Jakarta:  Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI: 1857. Sungkar  MA.  2007.  Hubungan  antara
pengendalian metabolik dan komplikasi kronik diabetes tipe 2 pada penyakit kardiovaskuler. Dalam Darmono,  dll  (eds),  Naskah  Lengkap
Diabetes Melitus ditinjau dari berbagai aspek  penyakit  dalam.  Badan  penerbit
universitas  Diponegoro.  Semarang. 257-65.
Unger  RH,  Foster  DW,  1992.  Diabetes Mellitus.  In  Wilson,  J.D  and  Foster, D.W,  Endocrinology,  1255  –  1317, W,B Sunders Company. A Division of Harcourt Brace and Company. London Virag  Laszlo,  Scabo  czabo.  2002.  The
therapeutic  Potential  of  Poly(ADP- ribose) Polymerase Inhibition.
Pharmacol Rev: 54: 375 – 429 Wild, S., Sicree, R. 2004. Global Prevalence
of DM. 2004: Diabetes Care 27,1047 –
53
Yerizel  E.  2011.  Kerusakan  DNA  Akibat Hiperglikemia dan Pengaruhnya terhadap Aktivitas Poly (ADP) Ribosa Polymerase  (Parp)  Pada  Penderita Diabetes Melitus. Universitas Andalas.