## POTENSI BIOSUPLEMEN SINBIOTIK DALAM SOYGURT SEBAGAI TERAPI ADJUVAN PADA PASIEN NEFROPATI DIABETIK
Ratna dwi krismondani, 1
1 Pendidikan Kedokteran, Fakultas Kedokteran, UPN veteran Jakarta, Jakarta
2 Departemen Urologi, Fakultas Kedokteran, UPN Veteran Jakarta, Jakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan: Saat  ini  prevalensi  diabetes  melitus  (DM)  tipe  2  di  seluruh dunia mencapai proporsi pandemik yang menyerang lebih dari 8% populasi global (hampir lebih dari 350 juta orang) dan akan meningkat menjadi lebih dari  550  juta  orang  pada  tahun  2035.  Hiperglikemia  persisten  pada  pasien diabetes  melitus  dapat  berkembang  menjadi  penyakit  ginjal  kronis  yang disebut nefropati diabetik. Diperkirakan 25% hingga 40% penderita diabetes melitus akan berkembang menjadi nefropati diabetik secara progresif setelah 15 tahun durasi penyakitnya terjadi dan 20 % pasien nefropati diabetik akan berkembang  menjadi  penyakit  ginjal  stadium  akhir  atau end  stage  kidney disease (ESKD)  yang  membutuhkan  transpalantasi  organ  atau  dialisis. Intervensi  terapeutik  yang  diberikan  untuk  pasien  DM  dengan  nefropati diabetik  belum  dapat  mencegah  progresifitas  kerusakan  ginjal.  Penelitian akhir-akhir ini menemukan potensi dari biosuplemen sinbiotik soygurt sebagai terapi adjuvant yang potensial untuk pasien nefropati diabetik.
Pembahasan: Soygurt  merupakan  biosuplemen  yang  berasal  dari  susu kedelai  yang  difermentasikan.  Potensinya  sebagai  terapi  adjuvant  pada pasien nefropati diabetik melalui dua mekanisme yaitu mekanisme langsung dan  tidak  langsung.  Pada  mekanisme  langsung  bermanfaat  dalam memperbaiki  dan  mencegah  kerusakan  ginjal  dengan  berperan  sebagai antioksidan, menghambat pelepasan mediator inflamasi dan faktor koagulasi darah,  serta  memperbaiki  dan  menghambat  terjadinya  fibrosis  pada  ginjal. Sedangkan pada mekanisme tidak langsung bermanfaat dalam menurunkan faktor risiko terjadi komplikasi diabetes melitus pada ginjal seperti obesitas, resistensi insulin, hiperglikemi, hipertensi dan dislipidemia.
Simpulan: Biosuplemen sinbiotik soygurt memiliki potensi yang besar dalam mencegah progresifitas dan memperbaiki faktor risiko kerusakan ginjal pada pasien nefropati diabetik.
Kata Kunci: Nefropati Diabetik, Soygurt, Sinbiotik
Korespondensi:

## ratna krismondani
Email author:

## dwi801607@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 11 April 2021 Selesai revisi: 10 Juni 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i1.373

## POTENTIAL OF SYNBIOTIC BIOSUPLEMEN IN SOYGURT AS ADJUVANT THERAPY IN DIABETIC NEPHROPATHY PATIENTS

## ABSTRACT
Background: Prevalence of type 2 diabetes mellitus (DM) worldwide reaches a pandemic proportion that affects more than 8% of the global population (350 million people) and will increase  to  more  than  550  million  people  by  2035.  Persistent  hyperglycemia  in  diabetic mellitus patients can develop into a chronic kidney disease called diabetic nephropathy. It is  estimated  that  25%  to  40%  of  diabetic  mellitus  patients  will  develop  into  diabetic nephropathy progressively after 15 years of the duration of the disease and 20% of diabetic nephropathy  patients  will  develop  into  end  stage  kidney  disease  (ESKD)  that  requires organ  transpalanation  or  dialysis.  Therapeutic  interventions  given  to  DM  patients  with diabetic nephropathy have not been able to prevent the progressiveness of renal damage. Recent research has found the potential of soygurt synbiotic biosuplemen as a potential adjuvant therapy for diabetic nephropathy patients.
Discussion: Soygurt is a biosuplemen derived from fermented soy milk. Its potential as adjuvant therapy in diabetic nephropathy patients through two mechanisms is a direct and indirect  mechanism.  In  direct  mechanisms  useful  in  repairing  and  preventing  kidney damage by acting as an antioxidant, inhibiting the release of inflammatory mediators and blood coagulation factors, as well as improving and inhibiting the occurrence of fibrosis in the kidneys. While indirect mechanisms are useful in lowering risk factors for complications of  diabetes  mellitus  in  the  kidneys  such  as  obesity,  insulin  resistance,  hyperglycemic, hypertension and dyslipidemia.
Conclusion:  Soygurt  synbiotic  biosuplemen  have  great  potential  in  preventing progressiveity  and  improving  risk  factors  for  kidney  damage  in  diabetic  nephropathy patients.
Keywords: Diabetic Nephropathy, Soygurt, Synbiotic

## 1.  PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan penyakit  gangguan  metabolik  menahun akibat pankreas tidak dapat memproduksi cukup hormon insulin atau tubuh  tidak  dapat  menggunakan  insulin yang diproduksi dengan efektif [1] . Saat ini prevalensi  diabetes  melitus  di  seluruh dunia mencapai proporsi pandemik yang menyerang lebih dari 8% populasi global (hampir  lebih  dari  350  juta  orang)  dan akan  meningkat  menjadi  lebih  dari  550 juta  orang  pada  tahun  2035 [2] .  Diabetes melitus  yang  kronis  dengan  kontrol glukosa  yang  buruk  dapat menimbulkan komplikasi  pada  banyak  organ.  Salah satu  organ  yang  terpengaruh  akibat hiperglikemi kronis adalah ginjal.
Ginjal merupakan organ yang terletak retroperitoneal berbentuk seperti kacang yang berfungsi untuk menghasilkan  urin  dan  membuang  sisa metabolisme tubuh yang bersifat toksik [3] . Hiperglikemia  persisten  pada  pasien diabetes  melitus  dapat  berkembang menjadi  penyakit  ginjal  kronis  yang disebut  nefropati  diabetik.  Diperkirakan 25  %  hingga  40%  penderita  diabetes melitus akan berkembang menjadi nefropati diabetik secara progresif setelah  15  tahun  durasi  penyakit  terjadi dan  20%  pasien  nefropati  diabetik  akan berkembang  menjadi  penyakit  ginjal stadium  akhir  atau end  stage  kidney disease (ESKD)  yang  membutuhkan transplantasi organ atau dialysis [4] . End  stage  kidney  disease (ESKD) merupakan  penyebab  utama  kematian pada  pasien  diabetes  melitus  dengan nefropati  diabetik [4] .  Baik  DM  tipe  2  dan tipe  1  dapat  berkembang  menjadi nefropati diabetik namun, pada DM tipe 2 prevalensi nefropati diabetik yang berkembang  menjadi  ESKD  jauh  lebih rendah  jika  dibandingkan  dengan  DM tipe 1. Akan tetapi karena prevalensi DM tipe  2  lebih  tinggi  jika  dibandingkan dengan  DM  tipe  1  menyebabkan sebagian  besar  ESKD  terjadi  pada pasien DM tipe 2 [5,6] . Pengobatan terhadap nefropati diabetik saat ini ditujukan untuk mengontrol  gula  darah  dan  faktor  risiko yang  dapat  memperparah  komplikasi kerusakan ginjal seperti resistensi insulin,
hiperglikemia, obesitas, hipertensi,  dan  dislipidemia [7] . Pasien diabetes melitus dengan nefropati
diabetik diharuskan untuk mengonsumsi obat  anti  diabetes  secara  teratur, mengontrol tekanan darah, mengkonsumsi obat penurun kadar lipid dan menjalankan gaya hidup yang sehat. Intervensi pengobatan tersebut diharapkan dapat menunda perkembangan nefropati diabetik [7] . Faktanya, meskipun intervensi terapeutik di  atas  telah  dijalankan  dengan  baik, angka  mortalitas  dan  morbiditas  akibat nefropati diabetik masih tetap tinggi dan sebagian besar pasien dengan nefropati diabetik tetap berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir (ESKD) [7] . Pemberian  beberapa  jenis  obat-obatan tersebut    dalam  jangka  waktu  yang panjang juga dapat menurunkan efektifitas dari kerja obat dan menimbulkan  efek  samping  terhadap tubuh serta meningkatkan beban ekonomi  yang  ditanggung  oleh  individu, keluarga  maupun  pemerintah.  Gaya hidup  yang  sehat  tetap  merupakan strategi utama dalam pengobatan
nefropati diabetik melalui olahraga teratur dan pengaturan pola makan. Saat ini, mulai dikembangkan penelitian  yang  bertujuan  untuk  menguji efektifias  dari  biosuplemen  sinbiotik terhadap  pasien  nefropati  diabetik [8] . Salah  satu  biosuplemen  yang  aman dikonsumsi oleh pasien nefropati diabetik adalah  soygurt.  Soygurt  merupakan kombinasi  probiotik Lactobacillus  sp dengan susu kedelai [9] . Kedelai
merupakan tanaman yang mudah diperoleh dengan harga yang terjangkau dan Indonesia merupakan negara dengan jumlah produksi kedelai mencapai 0,9 juta ton pada tahun 2020. Biji  kedelai  mengandung  oligosakarida yang  berperan  sebagai  prebiotik [10] dan isoflavone sekitar 128 mg – 380 mg/100 gram,  dimana  kandungan isoflavone ini akan meningkat jika pengolahan kedelai menggunakan  teknik  fermentasi [11] .  Biji kedelai  juga  rendah  akan  kandungan fosfor  sehingga  sangat  aman  untuk dikonsumsi oleh pasien nefropati diabetik yang  harus  membatasi  konsumsi  fosfor dalam makanan.
Pengolahan  biji  kedelai  menjadi soygurt yang mengandung probiotik dari bakteri lactobacillus  sp dapat  bekerja secara sinergis [11] . Penelitian
sebelumnya menyatakan pemberian
soygurt  pada  pasien  nefropati  diabetik
dapat  meningkatkan  sensitifitas  insulin, menurunkan  tekanan  darah,  mencegah obesitas, memperbaiki kondisi dislipidemia,  menghambat  pelepasan sitokin pro-inflamasi, sebagai antioksidan, anti fibrotik, dan menurunkan  kadar  faktor  koagulasi sehingga pemberian biosuplemen
sinbiotik yang berasal dari soygurt dapat dipertimbangkan  sebagai  terapi  adjuvan pada pasien nefropati diabetik.

## 2.  PEMBAHASAN
Ginjal  merupakan  organ  berbentuk kacang merah berukuran kira-kira
11x7x6  cm  yang  terletak  retroperitoneal di  kanan  dan  kiri  tulang  belakang,  di bawah  hati  dan  limpa [12] .  Kedua  ginjal terletak  di  sekitar  vertebra  T12  hingga L3. . Secara  anatomi  ginjal  terdiri  dari korteks  pada  bagian  luar  dan  medula pada  bagian  dalam.  Ginjal  dibungkus oleh  jaringan  ikat  longgar  yang  disebut kapsula.  Unit  fungsional  dari  ginjal disebut nefron yang berjumlah lebih dari satu  juta  dalam  satu  ginjal [12,13] .  Nefron berfungsi  sebagai  regulator  air  dan  zat terlarut  terutama  elektrolit  dalam  tubuh dengan  cara  menyaring  darah  yang melalui arteri renalis kemudian mereabsorpsi  zat  terlarut  yang  masih dibutuhkan oleh tubuh serta mengeluarkan sampah metabolisme seperti urea, kreatinin, asam urat dan zat kimia  asing [12,13] .  Ginjal  juga  berperan sebagai organ endokrin dengan mensekresikan hormon renin dan eritropoeitin [12] . Nefropati diabetik merupakan kelainan degeneratif vaskuler ginjal yang berhubungan dengan gangguan metabolisme glukosa pada pasien diabetes  melitus [14] .  Nefropati  diabetik didefinisikan sebagai sindrom klinis pada pasien  DM  yang  ditandai  dengan albuminuria menetap >300 mg/hari atau >200 mikrogram/menit pada minimal dua kali pemeriksaan dalam kurun waktu tiga sampai enam bulan [15] . Albuminaria pada pasien  nefropati  diabetik  disebabkan oleh reaksi inflamasi yang menyebabkan terjadinya  peningkatan  permeabilitas pembuluh  darah  glomerulus  sehingga protein  yang  berukuran  kecil  seperti albumin  dapat  lolos  ke  urin [16] .  Nefropati diabetik  juga  memicu  reaksi  inflamasi yang  dapat  menimbulkan  terbentuknya fibrosis pada
glomerulus yang
berpengaruh  terhadap  penurunan  GFR ( glomerular  filtration  rate ).  Penurunan GFR akan merangsang renin angitension aldosterone system (RAAS) yang berpengaruh terhadap peningkatan tekanan  darah  pada  pasien  nefropati diabetik [17] . Hiperglikemia yang persisten merupakan mediator utama yang perperan  dalam  patogenesis  nefropati diabetik [22] . Terdapat tiga jalur metabolisme yang terlibat dalam patogenesis  nefropati  diabetik  yang diakibatkan oleh hiperglikemia [18,19] . Pertama,  pembentukan  produk  akhir glikasi  lanjut  ( advanced  glycation  end products/AGE) .  AGE  dibentuk  sebagai akibat  reaksi  non  enzimatik  antara prekursor  intrasel  yang  berasal  dari glukosa  dengan  kelompok  asam  amino dari  protein  intrasel  dan  ekstrasel.  AGE akan berikatan dengan reseptor spesifik yang  diekspresikan  oleh  sel  inflamasi dan  endotel  serta  otot  polos  pembuluh darah.  Ikatan  ini  dapat  menyebabkan pelepasan sitokin dan faktor pertumbuhan pro-inflamasi dari makrofag pada tunika
intima, terbentuknya  ROS  pada  sel  endotel, peningkatan  aktivitas  prokoagulan  pada sel  endotel  dan  makrofag,  peningkatan proliferasi  otot  polos  pembuluh  darah dan sintesis matriks ekstrasel.
Kedua,  aktivasi protein  kinase  C (pkc).  Aktivasi protein  kinase  C oleh  ion kalsium dan second messenger diasilgliserol merupakan  jalur  transduksi pada  banyak  sistem  di  dalam  sel. Hiperglikemia intraseluler dapat merangsang sintesis de novo diasilgliserol dan selanjutnya
mengaktifkan protein  kinase  C .  Aktivasi protein  kinase  C akan  merangsang produksi  molekul  pro-angiogenik  seperti vascular endothelial growth factor (VEGF)  yang  berimplifikasi  terhadap timbulnya neovaskularisasi dan produksi transforming  growth  factor (TGF)  yang menyebabkan peningkatan deposit matriks pada membran basal glomerulus. Ketiga,  gangguan  jalur  poliol.  Pada beberapa jaringan
yang tidak membutuhkan  insulin  untuk  transpor glukosa  misalnya  ginjal  dan  pembuluh darah, hiperglikemia menyebabkan peningkatan glukosa intrasel yang kemudian  akan  dimetabolsime  oleh
enzim aldose reductase menjadi sorbitol. Perubahan  glukosa  menjadi  sorbitol membutuhkan  NADPH  untuk  mereduksi GSSG menjadi GSH. NADPH merupakan  antioksidan  dalam  tubuh manusia. Hiperglikemia dapat menyebabkan penurunan jumlah NADPH yang terbentuk di tubuh sehingga  menyebabkan  meningkatnya jumlah radikal bebas di darah yang dapat merangsang proses inflamasi dan kerusakan pada kapiler glomerulus. Berdasarkan gambaran patologi anatomi  dari  nefropati  diabetik,  dapat  di temukan tiga lesi [21,22] . Pertama,
penebalan  membran  basal.  Membran basal  kapiler  glomerulus  yang  menebal ditemukan di sepanjang pembuluh darah afferent dan efferent renalis  yang menimbulkan  penurunan  GFR.  Kedua, sklerosis  mesangium  difus  yang  terdiri atas peningkatan difus matriks mesangium  bersama  dengan  proliferasi sel  mesangium  dan  selalu  berkaitan dengan  penebalan  membran  basal glomerulus. Apabila kondisi ini memberat dapat  menimbulkan  sindrom  nefrotik yang di tandai oleh proterinuria,
hipoalbuminemia, dan edema anasarka. Ketiga, glomerosklerosis nodular merupakan  suatu  lesi  pada  glomerulus yang  tampak  khas  dengan  deposit matriks  berlapis  yang  menyerupai  bola pada  tepi  glomerulus.  Glomerulonefritis nodular  merupakan  penyebab  utama tingginya morbiditas dan mortalitas pada pasien nefropati diabetik [22] .
Faktor risiko lain yang dapat mempercepat  perkembangan  nefropati diabetik  pada  pasien  diabetes  melitus seperti obesitas, dislipidemia dan hipertensi [23,24] .  Kondisi  obesitas  dapat memperparah terjadinya resistensi
insulin  dan  disfungsi  sel  beta  pankreas sehingga  kondisi  hiperglikemia  semakin persisten. Selain itu obesitas merupakan faktor  risiko  terjadinya  dislipidemia  dan hipertensi.  Kondisi  dislipdemia  dapat menimbulkan  peningkatan  kadar  LDL yang akan membentuk plak aterosklerosis dan meningkatnya pembentukan  ROS  pada  pembuluh darah [25] .  Hipertensi  yang  ditimbulkan oleh  kondisi  hiperglikemia  juga  dapat menyebabkan  vasokontriksi  pada  arteri renalis sehingga menimbulkan penurunan  GFR.  Kondisi  ini  kemudian akan merangsang RAAS ( renin
angiotensin aldosterone system ) sehingga terjadi pelepasan renin, angiotensin,  dan  aldosteron.  Hormon tersebut akan semakin menaikan tekanan darah dan menimbulkan semakin  buruknya  kondisi  ginjal  pada pasien nefropati diabetik [26] .
Pemberian  terapi  untuk  pasien nefropati diabetik selain dengan pemberian  obat  anti  diabetes,  juga diberikan  terapi  untuk  mengendalikan faktor  risiko  yang  dapat  memperberat dan mempercepat perkembangan nefropati  diabetik  seperti  dislipidemia, hipertensi dan obesitas. Faktanya, strategi terapi saat ini masih belum cukup efektif dalam menghambat perkembangan nefropati diabetik. Nefropati  diabetik  masih  merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan pada pasien diabetes melitus [27] oleh  karena  itu,  perlu  adanya sebuah  inovasi  terbaru  yang  dapat menjadi  terapi  adjuvan  pada  pasien nefropati  diabetik  yang  bertujuan  untuk membantu dalam meningkatkan efektifitas kerja terapi obat, meminimalisir efek samping yang terjadi dan  meningkatkan  fungsi  ginjal.  Studi penelitian pada akhir-akhir ini menemukan  potensi  mikrobiota  usus dalam  mengontrol  faktor  risiko  nefropati diabetik dan perannya dalam memperbaiki  kerusakan  ginjal  akibat nefropati diabetik [27] .
Pemberian  prebiotik  dan  probiotik yang  disebut  sebagai  biosuplemen sinbiotik dapat memberikan efek sinergis dalam  saluran  cerna.  Salah  satu biosupluemen  sinbiotik  yang  aman dikonsumsi oleh pasien diabetes melitus dengan nefropati diabetik adalah soygurt.  Soygurt  merupakan  produk fermentasi  yang  berasal  dari  susu kedelai yang ditambahkan bakteri probiotik  yaitu Lactobacillus  plantarum A7, Lactobacillus casei, dan Lactobacillus bulgaricus [28] . Pada pasien diabetes melitus dengan nefropati diabetik  asupan  fosfor  makanan  harus dibatasi. Kandungan fosfor paling rendah terdapat pada susu kedelai dibandingkan dengan produk susu lainnya [11] . Mengkombinasikan  probiotik  dengan susu  kedelai  merupakan  pilihan  yang tepat  untuk  diberikan  pada  pada  pasien diabetes melitus dengan nefropati diabetik.
Bahan yang digunakan untuk membuat  biosuplemen  soygurt  adalah kedelai, susu skim, glukosa, starter pasar misalnya  cimory.  Susu  kedelai  yang digunakan  untuk  membuat  soygurt adalah susu kedelai yang dihasilkan dari proses basah. Kedelai disortasi,
direndam  3  jam  dan  di blansing ±  10
menit. Kemudian kedelai digiling dengan penambahan  air  panas  dan  bubur kedelai disaring dengan kain saring dan selanjutnya  susu  kedelai  dipanaskan sampai  mendidih.  Susu  kedelai  yang telah  dingin  sebanyak  1  liter  kemudian dicampur  dengan  susu  skim  sebanyak 5% dan glukosa sebanyak 5%. Kemudian  dilakukan  pemanasan  pada suhu 80°C selama 30 menit. Selanjutnya didinginkan  sampai  suhu  37°C.  Setelah itu  diinokulasi  dengan  kultur  starter sebanyak  5%  dan  diinkubasi  selama  9- 12 jam [29] . Terdapat  dua  mekanisme  kerja  dari biosuplemen soygurt dalam memperlambat dan memperbaiki nefropati  diabetik.  (1)  Secara  tidak langsung dan (2) secara langsung. Pada mekanisme secara tidak langsung biosuplemen  soygurt  berperan  dalam memperbaiki  faktor  risiko  yang  dapat mempercepat  maupun  memperberat terjadinya  nefropati  diabetik  seperti hipertensi,  dislipidemia,  obesitas  dan resistensi insulin. Berdasarkan penelitian Hariri  M, et  al kandungan Lactobacillus plantarum  A7 dalam  soygurt  dapat memperbaiki tekanan darah pada pasien 40  pasien  diabetes  melitus  usia  35-68 tahun  yang  intervensi  dengan  konsumsi soygurt  200  ml/hari  selama  8  minggu. Pada  penelitian  ini  ditemukan  adanya penurunan tekanan darah sistolik (P<0,001) dan tekanan diastolik (P<0,050)  secara  signifikan [30] .  Hal  ini berkaitan dengan penurunan sitokin pro- inflamasi dan peningkatan permeabilitas usus sehingga mengakibatkan vasodilatasi splanchnik akibatnya terjadi penurunan tekanan darah [30] .
Pada pasien DM dengan dislipidemia konsumsi  soygurt  yang  mengandung lactobacillus  sp mampu  menurunkan kolesterol total dan kadar kolesterol LDL secara efektif pada sebuah meta analisis dengan  13  uji  kontrol  secara  acak [31] . Mekanisme  penurunan  kadar  kolesterol dapat melalui mekanisme berikut: pengurangan sirkulasi enterohepatik dari
garam  empedu,  asimilasi  kolesterol  di saluran  gastrointestinal,  produksi  asam propionat yang dapat menurunkan lemak darah, konversi kolesterol menjadi coprostanol di  usus dan  produksi short chain  fatty  acid (SCFA)  dari  hasil fermentasi  produk  glukosa  pada  lumen usus  yang  kemudian  SCFA  dapat diserap  oleh  mukosa  usus  besar  dan berperan  dalam  menghambat  produksi asam  lemak  di  hepar [31,32,33] .  Selain  itu beberapa  penelitian  melaporkan  bahwa intervensi  diet  dengan  yogurt  yang mengandung  probiotik  ( Enterococcus faecium,  Streptococcus  thermophilus  L. acidophilus,  Bifidobacterium  longum,  L. plantarum atau B. lactis ) secara signifikan  mengurangi  kolesterol  total serum dan kolesterol LDL dan meningkatkan rasio kolesterol LDL:HD [34] .  Meta-analisis  terkini  dari studi  intervensi  ini  menunjukkan  bahwa produk yoghurt yang difermentasi menghasilkan penurunan kolesterol total sebesar  4%  dan  penurunan  kolesterol LDL sebesar 5% [34] . Beberapa  strain  bakteri  probiotik dapat  mempengaruhi  kadar  kolesterol darah  dengan  mengekspresikan  enzim bakteri hidrolase yang dapat mengurangi reabsorpsi  dari  asam  empedu  yang disekresikan sehingga mendorong
peningkatan  sintesis  asam  empedu  di hati  dan  pelepasan  selanjutnya  di usus [35] .  Hal  ini  menyebabkan  semakin banyak kolesterol yang digunakan untuk membentuk asam empedu dan kadarnya menurun  dalam  darah [35] .  Studi  lainnya yang  dilakukan  pada  tikus  wistar  yang mengalami diabetik akibat pemberian 50 streptozosin-nicotinamide (STZ-NA) yang  kemudian  diintervensi  dengan pemberian  susu  kedelai  dan  probiotik susu  kedelai  selama  30  hari.  Hasil penelitian  ini  menunjukan  kadar  LDL-C, gula darah  puasa dan tiasilgliserol serta peningkatan HDL-C plasma [36] . Pada  pasien  DM  dengan  obesitas, mikroflora usus dapat  memodulasi asupan  energi  dan  metabolisme  melalui produksi short  chain  fatty  acid (SCFA) dari  polisakarida  yang  tidak  dapat dicerna. SCFA seperti asetat, butirat dan propionat diproduksi oleh hasil fermentasi  bakteri  sebagai  substrat energi. SCFA dapat mengaktifkan reseptor G-protein-coupled yaitu GPR41 dan GPR43 pada sel epitel usus, SCFA
merangsang  sekresi peptida  YY (PYY) dan glukagon-like  peptide (GLP)-1  oleh sel  L [37] .  GLP-1  adalah  hormon  peptida, yang  meningkatkan  transduksi  sinyal insulin  hati,  memperkuat  oksidasi  asam lemak hepatosit, mengurangi penumpukan lemak di sel hati meningkatkan  produksi  insulin  dan menurunkan  produksi  glukagon  oleh pankreas [32,37,38] . Peptida  YY (PYY) adalah  hormon  peptida  lainnya  yang disekresikan  oleh  sel  L. Peptida  YY (PYY)  mengatur  nafsu  makan  dan kenyang  dengan  cara  menghambat sekresi  lambung  dan  pankreas  yang diinduksi  makanan  serta  meningkatkan ambilan  glukosa  oleh  otot  dan  jaringan adiposa [32,39] . Aktivitas  AMPK  juga  meningkat  di hepar akibat stimulasi dari produk SCFA yang dapat menurunkan proses glukoneogenesis dan menghambat aktivitas  HMG-COS Reduktase yang berperan dalam pembentuka kolesterol [32] .  Mekanisme  lain  strain probiotik mampu meningkatkan meningkatkan  tingkat  ekspresi  protein PI3K dan tingkat fosforilasi AKT pada sel HepG2 yang berperan dalam peningkatan ambilan glukosa oleh hepar dengan meningkatkan sensitivitas insulin [40,41] . Penelitian lainnya juga telah menunjukkan bahwa kandungan probiotik  dan isoflavone dalam  kedelai dapat menurunkan kadar sitokin inflamasi,  terutama TNF- α dan IL-6. Hal ini  disebabkan  ekspresi  berlebih  dari TNF- α  dan  IL-6  juga  terkait  erat resistensi  insulin.  TNF- α  menghambat pengikatan  reseptor  insulin  ke  substrat, meningkatkan  konsentrasi  asam  lemak bebas  perifer,  menyebabkan  gangguan metabolisme  lipid  dan  menurunkan ekspresi GLUT-4 pada sel [42,43] . Sedangkan IL-6 merupakan faktor inflamasi penting yang dapat menghambat fosforilasi substrat reseptor insulin, mengaktifkan PI3K dan AKT, dan selanjutnya mempengaruhi hilir serangkaian reaksi bertingkat yang pada akhirnya menghambat sistem pensinyalan  insulin  dan  memperburuk kondisi  resistensi  insulin.  Serta  kedua mediator ini dapat menimbulkan inflamasi  kronis  pada  berbagai  organ seperti  ginjal.  Peran  probiotik  dan isoflavone pada  biji  kedelai  mampu menghambat    faktor  inflamasi  IL-6  dan
TNF- α  sehingga  pada  akhirnya  dapat menghambat kerusakan hepar, pancreas, ginjal dan organ lainnya serta memperbaiki resistensi insulin [44] .
Mekanisme  langsung  biosuplemen soygurt  dapat  bekerja  secara  langsung pada organ ginjal melalui empat mekanisme. (1) Menurunkan stres oksidatif sel (2) menghambat pelepasan faktor  koagulasi  (3)  menurunkan  sitokin proinflamasi dan (4) anti fibrotik.
Berdasarkan sebuah studi tentang pengaruh dari pemberikan soygurt pada pasien  nefropati  diabetik  menunjukan susu  kedelai  yang  diperkaya  dengan Lactobacillus plantarum A7 pada penanda biologis stres oksidatif termasuk malondialdehyde (MDA), glutathione teroksidasi (GSSG), mengurangi  glutathione  (GSH), 8-iso- prostaglandin F2a (8-iso-PGF2a), glutathione peroksidase (GSH-Px), glutathione reduktase (GR), dan
kapasitas  antioksidan  total  (TAC)  di antara  pasien  diabetes  tipe  2  dengan nefropati.
Studi ini menggunakan 48 penderita diabetes (22 laki-laki dan 26 perempuan) dengan nefropati. Pada kelompok kontrol diberikan  200  ml/hari  susu  kedelai sedangkan  pada  kelompok  intervensi diberikan  200  ml/hari  probiotik  susu kedelai  selama  8  minggu [29,45] .  Hasil penelitian menunjukkan GSH lebih tinggi pada  kelompok  probiotik  susu  kedelai dibandingkan  dengan  kelompok  susu kedelai  pada  akhir  penelitian,  tetapi GSSG menurun pada kelompok probiotik susu kedelai. Selanjutnya kadar GPx dan GR sebagai enzim antioksidan meningkat dalam dua kelompok intervensi.  Selanjutnya,  kadar  serum 8- iso-PGF2a atau  MDA  tidak  menurun secara signifikan di antara dua kelompok.  Selain  itu  terjadi  penurunan kadar kreatinin, interleukin-18, dan asam sialat  dalam  serum  pasien  yang  di intervensi dengan probiotik susu kedelai dibandingkan  dengan  susu  kedelai konvensional. Albuminuria juga berkurang  pada  pasien  yang  memakai probiotik  susu  kedelai  dibandingkan dengan  susu  kedelai  konvensional.
Bahkan,  laju  filtrasi  glomerulus  (LFG) secara signifikan meningkat pada kelompok  susu  kedelai  yang  diperkaya probiotik dibandingkan dengan kelompok kontrol 29,45] .
Kandungan isoflavone pada  kedelai juga dapat berperan sebagai antioksidan alami yang dapat mengurangi kerusakan glomerulus akibat ROS dan menghambat oksidasi lipid di vaskular [46] .
Pemberian kedelai dalam bentuk soygurt dapat  memudahkan isoflavone di  serap oleh  epitel  usus [47] .  Nefropati  diabetik glomerulosklerosis merupakan penyebab utama tingginya faktor koagulasi  darah  pada  pasien  diabetes melitus [46] .  Sebuah  studi  menyatakan intervensi  pasien  nefropati  diabetik dengan susu kedelai dapat menurunkan kadar  D-dimer  yang  merupakan  faktor koagulasi,  dimana  peningkatan  faktor koagulasi pada pasien nefropati diabetik merupakan penyebab terjadinya kerusakan endotel vaskular glomerulus [47,48] .  Studi  ini  menggunakan metode randomized  crossover  clinical trial pada 25 pasien diabetes melitus tipe
2  dengan  nefropati.  Pasien  diintervensi dengan konsumsi susu kedelai selama 4 minggu.  Hasil  penelitian  ini  menunjukan terjadinya perbaikan kadar D-dimer yang signifikan ( p value <0,05) [48] . Kandungan isoflavone pada  kedelai dapat  menghambat  proses  inflamasi dengan  menurunkan  kadar  IL-6  dan
TNF- α  yang  merupakan  mediator pronflamasi  yang  berperan  penting terhadap kerusakan ginjal akibat nefropati diabetik [49]. Penurunan kadar IL- 6 dan TNF- α memiliki efek yang sinergis dengan  kinerja  probiotik  dalam  soygurt.
Studi  lainnya  menunjukan  pemberian biosuplemen  sinbiotik  susu  kedelai dengan penambahan lactobacillus plantarum sebanyak 200 ml/hari selama
8  minggu  pada  48  pasien  nefropati diabetik  menunjukan  terjadi  penurunan kadar  Cys-C  (Cystatin  C)  dan  PGRN (Proganulin)  yang  signifikan  ( p =  0,01) dibandingkan  dengan  kelompok  yang hanya  diberikan  susu  kedelai [50] .  Studi lain juga menemukan kandungan isoflavone dapat menurunkan kadar CRP dan  menurunkan  kadar  IGF- 1 ( Insulin growth factor-1) pada pasien ESKD [51,52] . Insulin growth factor-1 ( IGF-1) merupakan  faktor  pertumbuhan  yang berkontribusi
dalam pembentukan fibrosis  ginjal  pada  nefropati  diabetik [52] . Berdasarkan  penelitian  Fair et  al pada tikus  SPRD-cy  menyatakan  kandungan protein  dalam  kedelai  dapat  secara signifikan mengurangi 22 – 38% fibrosis
ginjal  setelah  intervensi  selama  1-3 minggu [53] .  Kandungan  protein  dalam susu  kedelai  cukup  aman  dikonsumsi oleh pasien DM dengan nefropati. Hal ini berdasarkan  sebuah  penelitian  pada  41 pasien  diabetes  melitus  tipe  2  dengan nefropati  intervensi  pemberian  protein kedelai  dengan  dosis  0,8  gram/kgBB menunjukan  perbaikan  proteinuria  dan kadar  kreatinin  urin  yang  signifikan ( p=0,001 )  jika  dibandingkan  dengan kelompok kontrol [54] . Penelitian  yang  mengkaji  manfaat dari  soygurt  untuk  pasien  DM  dengan nefropati  diabetik  sampai  saat  ini  masih sangat  terbatas  dengan  sampel  yang kecil. Belum terdapat studi yang menyatakan efek samping dari konsumsi biosuplemen  ini,  diharapkan  di  masa yang akan datang perlu adanya penelitian  lebih  lanjut  dengan  sampel yang besar untuk menguji keamanan dan dosis yang tepat sehingga, diharapkan di masa  yang  akan  datang  biosuplemen soygurt  dapat  menjadi  terapi  adjuvan pada  pasien  nefropati  diabetik  sebagai strategi dalam menurunkan angka mortalitas dan morbiditas akibat nefropati diabetik.

## 3.  KESIMPULAN
Berdasarkan penjelasan diatas dapat  dimaknai  kandungan  serat  dan senyawa isoflavone dalam  biosuplemen soygurt dapat menghambat dan memperbaiki  nefropati  diabetik  melalui dua mekanisme. Pada mekanisme tidak langsung pemberian biosuplemen soygurt  dapat  menurunkan  faktor  risiko terjadi  komplikasi  diabetes  melitus  pada ginjal seperti obesitas, resistensi insulin, hiperglikemi, hipertensi dan dislipidemia. Sedangkan  pada  mekanisme  langsung pemberian  biosuplemen  soygurt  dapat memperbaiki  dan  mencegah  kerusakan ginjal dengan berperan sebagai antioksidan,  menghambat  pelepasan mediator  inflamasi  dan  faktor  koagulasi darah, serta
memperbaiki dan menghambat  terjadinya  fibrosis  pada ginjal.  Selain  itu  kandungan  fosfor  yang rendah  dalam  soygurt  aman  untuk dikonsumsi oleh pasien diabetes dengan nefropati diabetik.
Penelitian  yang  mengkaji  manfaat dari  soygurt  untuk  pasien  DM  dengan nefropati diabetik masih sangat terbatas dengan  sampel  yang  kecil  dan  belum
terdapat  studi  yang  menyatakan  efek samping dari konsumsi biosuplemen ini. Diharapkan  di  masa  yang  akan  datang perlu  adanya  penelitian  lebih  lanjut dengan  sampel  yang  besar  untuk menguji keamanan dan dosis yang tepat sehingga,  di  masa  yang  akan  datang biosuplemen  soygurt  dapat  menjadi terapi  adjuvan  pada  pasien  nefropati diabetik sebagai strategi dalam menurunkan angka mortalitas dan morbiditas akibat nefropati diabetik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Anjani EP, et al. Zat Antosianin pada Ubi  Jalar  Ungu  terhadap  Diabetes Melitus Echa . Majority . 2018;7(2):257 –62.
2.  Gheith  O,  Farouk  N,  Nampoory  N, Halim  MA,  Al-Otaibi  T. Diabetic kidney disease: world wide
difference  of  prevalence  and  risk factor s. J nephropharmacology . 2016;5(1):49 –56.
3.  Rayner,  Hugh  &  Thomas,  Mark  & Milford,  David. Kidney  Anatomy  and Physiology . 2016.
4.  Sulaiman MK. Diabetic nephropathy: recent  advances  in  pathophysiology and challenges in dietary
management . Diabetol Metab Syndr. 2019;11:7.
5.  Lim  AKH. Diabetic  nephropathy – Complications  and  treatment. Int  J
Nephrol Renovasc Dis. 2014;7:361 – 81.
6.  Satirapoj  B,  Adler  SG. Prevalence and Management of Diabetic Nephropathy  in  Western  Countries . Kidney Dis. 2015;1(1):61 –70.
7.  Lin YC, Chang YH, Yang SY, Wu KD, Chu  TS .  Update  of  pathophysiology and  management  of  diabetic  kidney disease. J  Formos  Med  Assoc. 2018;117(8):662 –75.
8.  Vlachou  E,  Ntikoudi  A,  Govina  O, Lavdaniti M, Kotsalas N, Tsartsalis A, Dimitriadis G. Effects of Probiotics on Diabetic Nephropathy: A Systematic Review . Curr Clin Pharmacol. 2020. 9.  Lu, Ying-Chen & Yin, Li-Te & Chang, Wen-Teng  &  Huang,  Jau-Shyang. Effect of Lactobacillus reuteri GMNL- 263  treatment  on  renal  fibrosis  in diabetic  rats. Journal  of  bioscience and bioengineering. 2010;110.
10.  Kurniasih  N,  Rosahdi  TD,  Rahman
NR. Efektivitas Sari Kedelai (Glycine soja  sieb)  sebagai  Bahan  Pangan Fungsional . Istek. 2013;3(1):1 –31. 11.  Setioningsih  ETI,  Setyaningsih  R, Susilowati ARI. Pembuatan Minuman Probiotik dari Susu Kedelai dengan Inokulum Lactobacillus casei,  Lactobacillus  plantarum,  dan Lactobacillus acidophilus. Bioteknologi. 2004;1(1):1 –6. 12.  Sherwood  L. Fisiologi  manusia  dari sel ke sistem. 6th ed . EGC. 2012.
13.  Richard L Drake; Wayne Vogl; Adam W  M  Mitchell.  Gray’s  Anatomy: Anatomy  of  the  Human  Body. Elsevier. 2014.
14.  Rivandi  J,  Yonata  A,  Kedokteran  F, Lampung U, Ilmu B, Dalam P, et al.
Hubungan Diabetes Melitus Dengan Kejadian Gagal Ginjal Kronik . 2015;4. 15.  Putri RI. Faktor Determinan Nefropati Diabetik  pada  Penderita  Diabetes Melitus di RSUD DR. M. Soewandhie Surabaya. J Berk Epidemiol .
2015;3:109 –21.
16.  Manjunatha  B.  K.  Goud,  Sarsina  O. Devi, Bhavna Nayal and Saidunnisa
Begum. Bio-Chemical Aspects, Pathophysiology of Microalbuminuria and Glycated Hemoglobin in Type 2 Diabetes Mellitus. IntechOpen. 2012. DOI: 10.5772/50398. 17.  Vallon V, Komers R. Pathophysiology  of  the  diabetic kidney . Compr Physiol. 2011;1(3):1175-1232. 18.  Amorim RG, Guedes GDS, Vasconcelos  SML,  Santos  JCF. Kidney Disease in Diabetes Mellitus: Cross-Linking between Hyperglycemia,  Redox  Imbalance and  Inflammation. Arq  Bras  Cardiol.
2019;112(5):577-587.
19.  Jha JC, Banal C, Chow BSM, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetes and kidney  disease:  role  of  oxidative stress. Antioxid Redox
Signal. 2016;25(12):657 –684.
20.  Kumar  V,  Abbas  AK,  Aster  JC. Robbins  Basic  Pathology.  9th  ed . Philadelphia: Elsevier . 2015.95-96.
21.  Pourghasem M, Shafi H, Babazadeh Z. Histological  changes  of  kidney  in diabetic nephropathy . Caspian J Intern Med. 2015;6(3):120-127.
22.  Chenyang, Qi & Mao, Xing & Zhang, Zhigang & Wu, Huijuan. Classification and Differential Diagnosis  of  Diabetic  Nephropathy . Journal of Diabetes Research. 2017.
1-7.
23.  Tziomalos  K,  Athyros  VG. Diabetic Nephropathy: New Risk Factors and Improvements  in  Diagnosis. Rev Diabet Stud . 2015;12(1-2):110-118.
24.  Al-Rubeaan K, Youssef AM, Subhani SN,  et  al. Diabetic  nephropathy  and its risk factors in a society with a type 2  diabetes  epidemic:  a  Saudi National  Diabetes  Registry-based study . PLoS One. 2014;9(2):e88956. 25.  Al-Goblan AS, Al-Alfi MA, Khan MZ. Mechanism  linking  diabetes  mellitus and  obesity . Diabetes  Metab  Syndr Obes. 2014;7:587-591.
26.  Van Buren PN, Toto R. Hypertension in diabetic nephropathy: epidemiology, mechanisms, and management . Adv  Chronic  Kidney Dis. 2011;18(1):28-41.
27.  Vlachou  E,  Ntikoudi  A,  Govina  O, Lavdaniti M, Kotsalas N, Tsartsalis A, Dimitriadis G. Effects of Probiotics on Diabetic Nephropathy: A Systematic
Review . Curr Clin Pharmacol. 2020. 28.  Sari Y.E.P, Wikandari. P.R. Karakteristik Soygurt Hasil Penambahan  Bakteri  Lactobacillus . UNESA Journal of Chemistry.
2019;8(1).
29.  Nirmagustina  D.E,  Wirawati  C.U. Potensi Susu Kedelai Asam (SOygurt)  kaya  bioaktif  peptide sebagai antimikroba. Jurnal Penelitian Pertanian Terapan.
2014;11(3):158-166.
30.  Hariri M, Salehi R, Feizi A, Mirlohi M, Kamali S, Ghiasvand R. The effect of probiotic  soy  milk  and  soy  milk  on anthropometric measures and blood pressure  in  patients  with  type  II diabetes  mellitus:  A  randomized double-blind  clinical  trial. ARYA Atheroscler. 2015;11(5).
31.  Fortes  P.M,  Marques  S.M,  Viana K.A,  Costa  L.R,  Naghettini  A.V., Costa P.S. The use of probiotics for improving lipid profiles in dyslipidemic individuals: An overview protocol . Syst Rev. 2018;7(1):1 –5.
32.  Den Besten G, Van Eunen K, Groen AK,  Venema  K,  Reijngoud  DJ, Bakker  BM. The  role  of  short-chain
fatty  acids  in  the  interplay  between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J Lipid Res. 2013;54(9):2325 –40. 33.  Markowiak- Kopeć  P,  Śliżewska  K. The  Effect  of  Probiotics  on  the Production  of  Short-Chain  Fatty Acids by Human Intestinal Microbiome . Nutrients.2020;12(4):11 07.
34.  Kobyliak, N., Conte, C., Cammarota, G. et al. Probiotics in prevention and treatment  of  obesity:  a  critical view . Nutr Metab (Lond). 2016;13:14
35.  Caesar R, Fåk F, Bäckhed F. Effects of  gut  microbiota  on  obesity  and atherosclerosis  via  modulation  of inflammation and lipid metabolism . J Intern Med. 2010;268:320 –8.
36.  Babashi,  Mina,  et  al. Effect  of probiotic  soy  milk  fermented  by lactobacillus  plantarum  A7  (KC 355240) added with Cuminum cyminum  essential  oil  on  fasting blood  glucose  levels,  serum  lipid profile  and  body  weight  in  diabetic wistar  rats. International  journal  of preventive medicine. 2020;11(08).
37.  Fernándezgarcía,  J.  C.,  Murri,  M., Coinaragüez,  L.,  Alcaide,  J.,  El,  B. R.,  &  Tinahones,  F.  J. GLP-1  and peptide YY secretory response after fat  load  is  impaired  by  insulin resistance,  impaired  fasting  glucose and  type  2  diabetes  in  morbidly obese subjects . Clinical Endocrinology. 2014;80(5):671 –676.
38.  Andreozzi,  F,  et  al. The  GLP-1 receptor  agonists  exenatide  and liraglutide activate Glucose transport by an AMPK-dependent mechanism . Journal  of  Translational  Medicine.
2016;14(1):229.
39.  Everard,  A.,  &  Cani,  P.  D. Gut microbiota  and  GLP-1.  Reviews  in Endocrine  and  Metabolic  Disorders . 2014;15(3):189 –196.
40.  Matsuda,  S.,  Kobayashi,  M.,  &
Kitagishi, Y . Roles for PI3K/AKT/PTEN  pathway  in  cell signaling  of  nonalcoholic  fatty  liver disease. ISRN Endocrinology. 2013;472432.
41.  Yan, J. T., et al . Catalpol ameliorates hepatic  insulin  resistance  in  type  2 diabetes  through  acting  on  AMPK/ NOX4/PI3K/AKT pathway.
Pharmacological Research. 2018;130:466 –480.
42.  Al-Hamodi,  Z.,  AL-Habori,  M.,  Al- Meeri,  A.,  &  Saif-Ali,  R. Association of adipokines, leptin/adiponectin ratio  and  C-reactive  protein  with obesity and type 2 diabetes mellitus.
Diabetology  &  Metabolic  Syndrome.
2014; 6(1):1 –8.
43.  Antonietta, R., Margherita, F., Elisabetta, B., Giovanna, D., Antonio, L.,  &  Nazario,  B. Lactobacillus crispatus mediates anti-inflammatory cytokine  interleukin-10  induction  in response  to  Chlamydia  trachomatis infection in vitro . International Journal  of  Medical  Microbiology Ijmm. 2015;305(8):815 –82. 44.  Zhang Z, Liang X, Lv Y, Yi H, Chen
Y,  Bai  L,  et  al. Evaluation  of probiotics for improving and regulation  metabolism  relevant  to type  2  diabetes  in  vitro .  J  Funct Foods. 2020;64. 45.  Nasri H. Diabetic kidney disease and probiotic soy milk. 2018;3 –5.
46.  Madan  R,  Gupt B,  Saluja  S,  Kansra UC, Tripathi BK, Guliani BP. Coagulation  profile  in  diabetes  and its association with diabetic microvascular complications . JAssoc Physicians India. 2010;58:481 –484. 47.  Yulifianti  R,  Muzaiyanah  S,  Utomo
JS. Kedelai  sebagai  Bahan  Pangan Kaya Isoflavon . Bul Palawija.
2018;16(2):84. 48.  Sadat  M.M.  et  al. Soy  Milk Consumption, Inflammation, Coagulation,  and  Oxidative  Stress Among Type 2 Diabetic Patients With Nephropathy . 2012;35. 49.  Yu  J,  Bi  X,  Yu  B,  Chen  D. Isoflavones: Anti-Inflammatory Benefit and Possible Caveats . Nutrients. 2016;8(6):361. 50.  Miraghajani M,
Zaghian
N,
Dehkohneh A, Mirlohi M, Ghiasyand R .  Probiotic  soy  milk  consumption and  renal  function  among  type  2 diabetic  patient  with  nephropathy:  a randomized  controlled  clinical  trial . Probiotics antimicrobe proteins. 2019;11(1):124-132. 51.  Dong, Jia-Yi & Wang, Peiyu & He, Ka
&  Qin,  Li-Qiang. Effect  of  soy isoflavones on circulating C-reactive protein  in  postmenopausal  women . Menopause. 2011;18:1256-64.
52.  Ogborn MR, Nitschmann E, Bankovic-Calic N, Weiler HA, Aukema  HM. Dietary  soy  protein benefit in experimental kidney disease is preserved after isoflavone depletion  of diet. Exp  Biol  Med (Maywood). 2010;235:1315 –20.
53.  Rafieian-Kopaei  M,  Beigrezaei  S, Nasri  H,  Kafeshani  M. Soy  Protein and  Chronic  Kidney  Disease:  An Updated  Review. Int  J  Prev  Med.
2017;8:105. 54.  Azadbakht L, Atabak S, Esmaillzadeh  S. Soy  protein  intake, cardiorenal  indices,  and  C-reactive protein  in  type  2  diabetes  with nephropathy: a longitudinal
randomized  clinical  trial. Diabetes
Care. 2008;31(4).