## Abstrak
Kolagen  adalah  protein  dengan  kandungan  sekitar  30%  atau  lebih  dari  protein  total yang terdapat di kulit, tendon, tulang rawan, dan organ. Ada 29 jenis kolagen yang telah ditemukan dengan struktur dan urutan asam amino yang berbeda. Kolagen mempunyai karakteristik  fisikokimia  yang  baik  yaitu  bersifat  biokompatibel,  dapat  terurai  di  dalam tubuh  ( biodegradable ),  antigenisitas  yang  rendah,  dan  nontoksik  dengan  berbagai aktivitas  yang  dapat  mendukungnya  sebagai  sediaan  farmasi.  Selain  itu,  sumber kolagen juga mudah didapatkan yaitu diisolasi dari hewan vertebrata, terutama mamalia dengan fungsi utama dalam tubuh sebagai pembangun tulang, sendi, dan otot. Review artikel  dilakukan  untuk  mengumpulkan  informasi  tentang  kolagen  yang  memiliki berbagai  aktivitas  sebagai  sediaan  farmasi.  Artikel  ini  membahas  tentang  potensi kolagen  sebagai  sediaan  farmasi  untuk  kesehatan  dengan  sumber  yang  mudah didapatkan  dan peran pentingnya dalam  tubuh.  Hasil  yang  didapatkan  adalah  kolagen memiliki  banyak  peran  dalam  tubuh  sehingga  memiliki  banyak  aktivitas  untuk kesehatan,  terutama  sebagai  antiinflamasi,  menyembuhkan  luka,  kondroprotektif, pertumbuhan  dan  homeostasis  kulit,  tendon,  tulang,  otot,  dan  saraf,  dan  antikanker. Kolagen  sangat  mempengaruhi  tubuh  dan  dapat  dijadikan  sediaan  farmasi  sebagai suplemen, kosmetik, ataupun scaffolding material untuk kesehatan.
Kata kunci: Asam amino, kesehatan, kolagen, sediaan farmasi.
Artikel Review
Artikel Review: Potensi Kolagen sebagai Bahan Aktif Sediaan Farmasi
e-ISSN : 2686-2506
Vicania Raisa Rahman 1 , Marline Abdassah Bratadiredja 2 , Nyi Mekar Saptarini 3
1 Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran,
2 Departemen Farmasetika dan Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran,
3 Departemen Departemen Analisis Farmasi dan Kimia Medisinal, Universitas Padjadjaran, email: vicania17001@mail.unpad.ac.id
(Submit 4/6/2021, Revisi 29/7/2021, Diterima 2/8/2021, Terbit 6/8/2021)

## Pendahuluan
Kolagen  merupakan  protein  yang  terdapat  di  kulit,  tendon,  tulang  rawan,  dan  organ dengan  kandungan  sekitar  30%  atau  lebih  dari  protein  total.  Kolagen  terdapat  pada manusia dan hewan [1,2]. Saat ini, kolagen telah ditemukan mempunyai 29 jenis yaitu kolagen  tipe  I-XXIX  dengan  struktur  dan  urutan  asam  amino  yang  berbeda  [3].    Pada umumnya,  kolagen  diisolasi  dari  sumber  alami.  Sumber  alami  dapat  diperoleh  dari sumber  hewani,  khususnya  dari  hewan  veterbrata  [4].  Biasanya  kolagen  diisolasi  dari hewan  mamalia  atau pisces (ikan).  Hal ini  karena  hewan  mamalia  mengandung  asam amino  utama  yang  tinggi  dalam  struktur  kolagen,  yaitu  hidroksiprolin.  Sedangkan, hewan pisces (ikan)  memiliki  keunggulan  dibandingkan  hewan  lain  yaitu  dapat mengurangi  limbah  dari  pengolahan  ikan  karena  limbah  pengolahan  ikan  seperti  sisik atau tulang dapat dimanfaatkan juga sebagai sumber kolagen, tidak menimbulkan risiko penyakit  seperti foot  and  mouth  disease atau bovine  spongiform  encephalopathy ,  dan telah dianggap sebagai GRAS ( Generally Recognized As Safe ) oleh FDA  [5,6].
Kolagen mempunyai peran penting dalam tubuh yaitu sebagai pembangun tulang, gigi, sendi,  otot,  dan  kulit  sehingga  diperlukan  oleh  tubuh  [1].  Namun,  kolagen  dapat berkurang  karena  beberapa  faktor  seperti  penuaan,  banyak  terpapar  sinar  ultraviolet, merokok,  dan  diabetes  [7 –9].  Kekurangan  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  tubuh menjadi sulit untuk melaksanakan perannya sehingga terjadilah gangguan dalam tubuh seperti penuaan kulit, inflamasi, penyembuhan luka lebih lambat, massa otot menurun, dan  tulang  rawan  melemah  [nyeri  sendi  atau  osteoartritis)  [7,9 –13].  Oleh  karena  itu, dibutuhkan kolagen dari luar tubuh untuk dapat mencegah hal tersebut terjadi [14].
Kolagen  memiliki  berbagai  aktivitas  seperti  aktivitas  antioksidan,  antiinflamasi, antidiabetes, dan antikanker sehingga banyak digunakan dalam sediaan farmasi seperti kosmetik,  biomedis,  ataupun  suplemen  [14 –19].  Selain  itu,  kolagen  juga  mempunyai karakteristik  fisikokimia  yang  baik  yaitu  bersifat  biokompatibel, biodegradable , antigenisitas yang rendah, dan nontoksik sehingga memiliki keunggulan tersendiri [19]. Karena  kolagen  mempunyai  berbagai  macam  aktivitas  yang  dapat  mencegah ataupun mengobati  berbagai  penyakit dan  sumber  kolagen  juga  mudah  untuk  ditemukan  maka kolagen menjadi alternatif yang baik untuk pengobatan saat ini. Oleh karena itu, banyak peneliti  tertarik  melakukan  penelitian  tentang  potensi  kolagen  sebagai  bahan  aktif sediaan farmasi [14 –16].
Telah  banyak  peneliti  yang  melakukan review tentang  kolagen  baik  sebagai  kosmetik, biomedis,  ataupun  suplemen.  [20]  melakukan review kolagen  sebagai  suplemen.  [6] melakukan review kolagen  sebagai  kosmetik.  [21]  melakukan review kolagen  sebagai biomedis. [22] melakukan review kolagen dari ikan sebagai biomedis. Dari review yang telah  ada,  tidak  banyak  yang  membahas  aplikasi  semua  jenis  kolagen.  Biasanya peneliti hanya membahas kolagen tipe I dan II. Selain itu, kini banyak peneliti yang telah meneliti  potensi  kolagen  yang  baru.  Oleh  karena  itu,  dilakukan review potensi  semua jenis kolagen sebagai bahan aktif sediaan farmasi sebagai kosmetik, biomedis, ataupun suplemen dengan keterbaruan penelitian yang telah dilakukan.

## Metode
Penulisan review ini dimulai pada Maret 2021, melalui penelusuran data dan informasi dari  situs  pencarian Google  Scholar dengan kata  kunci “collagen”, “collagen potency”, “collagen  potencial”,  “kolagen”,  dan  “potensi  kolagen”.  Kriteria  inklusi  pada review ini adalah artikel dalam bahasa Indonesia dan bahasa Inggris, merupakan hasil penelitian uji in  silico , in  vitro ,  dan in  vivo ,  dan  berkaitan  dengan  kolagen  sebagai  zat  aktif.  Dan kriteria  eksklusi  adalah  artikel  yang  tidak  tersedia  dalam full  paper secara  gratis, berkaitan  dengan  kolagen  di  luar  bidang  farmasi,  dan  merupakan  hasil review artikel terkait dengan kolagen. Artikel yang memenuhi kriteria adalah 93 artikel.

## Hasil
Kolagen  mempunyai  banyak  peran  dalam  tubuh  sehingga  memiliki  banyak  aktivitas dalam bidang kesehatan. Potensi kolagen sebagai sediaan farmasi, antara lain adalah antioksidan, antiinflamasi, antidiabetes, antikanker, antimikroba, antiaging, kondroprotektif,  pencegahan  diastasis  rekti,  perawatan  rambut,  stabilisasi  plak aterosklerosis,  jantung,  pertumbuhan  dan  homeostasis  mata,  gigi,  tendon,  saraf,  otot, kulit, dan tulang,  pematangan neuromuscular junction (NMJ), dan lainnya.
Perbedaan  kolagen  tipe  I-XXIX  adalah  berdasarkan  urutan  asam  amino,  struktur,  dan fungsinya  masing-masing  [5].  Protein  kolagen  mempunyai  urutan  struktur  polipeptida Gly-X-Y.  Pada umumnya,  urutan  tripeptida  tersebut  terus  berulang  di  sepanjang rantai 1000  asam  amino.  Sebagian  besar  urutan  tripeptida  atau  sekitar  20%  tersusun  atas prolin dan hidroksiprolin [19]. Masing-masing tipe kolagen dapat dibentuk dari tiga rantai identik  (homotrimer)  atau  dua  atau  tiga  rantai  berbeda  (heterotrimer)  tergantung  dari tipe  kolagen  tersebut.  Setiap  rantai  mengandung  1050  asam  amino  [2].  Berdasarkan fungsinya,  pada  umumnya  semua  tipe  kolagen  berperan  dalam  menyembuhkan  luka luar  karena  sebagian  besar  kolagen  terdapat  di  kulit.  Namun,  kolagen  tersebar  di seluruh  tubuh  sehingga  memiliki  banyak  peran  lain.  Potensi  kolagen  sebagai  bahan aktif sediaan farmasi terdapat pada Tabel 2.

## Tabel 2. Potensi Kolagen sebagai Bahan Aktif Sediaan Farmasi
Tipe Kolagen Struktur Distribusi di Jaringan
Fungsi/Aplikasi Referensi
I
Fibril- forming collagen Sebagian besar jaringan ikat, seperti kulit, tulang, tendon, dermis, ligamen, kornea,
dan
pembuluh darah. 1. Antioksidan. 2. Pencegahan
diastasis rekti.
3. Kondroprotektif.
4. Antiinflamasi
5. Antiaging.
6. Scaffolding material.
7. Menyembuhkan luka.
8. Menyembuhkan ruptur rotator cuff tendon. [14,23 –29]
II
Fibril- forming collagen Tulang rawan hialin,
intervertebral  disc ,
vitreous  body pada mata,  dan  telinga bagian dalam. 1. Kondroprotektif . 2. Mengurangi nyeri pada osteoarthritis. [23,30 –32] III Fibril- forming collagen Sebagian besar jaringan ikat, seperti kulit, tulang, tendon, dermis, ligamen, kornea, dan pembuluh darah. 1. Pencegahan diastasis rekti. 2. Menyembuhkan luka.
3. Kondroprotektif. 4. Perbaikan rotator  cuff tendon. 5. Terlibat dalam pembentukan tulang. [23,26,29,33 – 36] IV Network- forming collagen Membran basal. 1. Berpotensi sebagai vascular graft material untuk  terapi penyakit arteri koroner. 2. Berpotensi sebagai terapi fibrosis hati. 3. Berperan dalam penyembuhan luka. [23,37 –39] V Fibril- forming collagen Jaringan ikat, tulang rawan  hialin,  dan sistem saraf. 1. Berperan dalam fibrillogenesis  stroma kornea. 2. Berperan dalam pembentukan tendon. [23,40,41]
VI Beaded
fillament forming collagen Tulang,  kulit,  tulang rawan hialin, intervetebral disk, saraf  perifer,  dan pembuluh darah. 1. Kondroprotektif. 2. Mungkin berperan dalam  penyembuhan luka. 3. Berpotensi untuk perkembangan  terapi transplantasi islet sebagai terapi diabetes tipe 1. 4. Berperan dalam fibrillogenesis tendon. 5. Berperan dalam regenerasi otot. 6. Berperan dalam homeostasis otot. 7. Kolagen  ini  berperan dalam  perakitan  dan pematangan tulang. 8. Berperan dalam regenerasi saraf perifer. 9. Berperan dalam melindungi SSP selama penuaan fisiologis [memori]. 10. Berperan dalam pembentukan kekuatan tarik kulit. 11. Berpotensi sebagai terapi rambut rontok. 12. Berpotensi sebagai antimikroba. [13,23,42 –52] VII Anchoring collagen Kulit, dermo- epidermal junction . 1. Berpotensi dalam penyembuhan luka. 2. Berpotensi sebagai terapi recessive dystrophic epidermolysis  bullosa [RDEB]. 3. Berperan dalam pembentukan gigi. [23,53 –56]
VIII Hexagonal network forming collagen Di  banyak  jaringan, terutama endotelium. 1. Berpotensi dalam stabilisasi plak selama aterosklerosis. 2. Berperan dalam adaptasi awal jantung terhadap tekanan berlebih. 3. Berpotensi sebagai pencegahan disgenesis segmen anterior mata. [23,39,57,58] IX FACIT Tulang rawan hialin, vitreous  body pada mata,  kornea,  dan intervertebral disk . Kondroprotektif. [23,39,59] X Hexagonal network forming collagen Tulang rawan hipertrofik. 1. Kondroprotektif. 2. Berperan dalam osifikasi endokondral. [23,39,60,61] XI Fibril- forming collagen Tulang rawan hialin, intervertebral  disc , dan  telinga  bagian dalam. 1. Kondroprotektif . 2. Berperan dalam perkembangan tendon. 3. Berpotensi mencegah chondrodysplasia dan kondrodistrofi. 4. Berperan dalam homeostatis annulus fibrosus . [23,39,41,62, 63]
XII FACIT
Tendon dan ligamen. 1. Berperan dalam mencegah pembentukan lesi aterosklerosis. 2. Perkembangan dan fungsi kornea. 3. Melindungi  integritas tulang dan otot. 4. Berpengaruh terhadap elastisitas otot. 5. Berperan dalam pembentukan struktur dan fungsi tendon. 6. Berperan dalam regenerasi jantung. 7. Berperan dalam penyembuhan luka. [23,39,64 –68] XIII Transmemb rane Epidermis, folikel rambut, endomisium,  usus, kondrosit  di  tulang rawan  sendi,  dan sel akar kuku. 1. Menjaga integritas postsinaptik,  sinaptik, dan  presinaptik  serta mempertahankan kapasitas  fungsional dari sinaps neuromuskular. 2. Berperan dalam regulasi  homeostasis tulang. 3. Berpotensi sebagai terapi congenital myasthenic syndrome-19 . [23,69 –71]
XIV FACIT Kulit, tendon, kornea, tulang rawan  hialin,  dan jantung. 1. Berpotensi sebagai terapi kasifikasi vaskular. 2. Berpotensi sebagai target  terapi  kanker hati. 3. Berperan dalam fibrillogenesis  tendon dan kulit. 4. Berperan dalam pembentukan interstitium jantung. 5. Mempengaruhi perkembangan dan fungsi kornea. [64,72 –76]
XV Endostatin Otot, ginjal, dan pankreas. 1. Berperan dalam proses osteogenik. 2. Berpotensi menghambat tumor. 3. Berpotensi sebagai terapi skeletal myopathy . 4. Berperan dalam mielinisasi saraf perifer. 5. Berperan dalam motor axon pathfinding . 6. Berperan dalam menjaga permeabilitas  kapiler pada otot lurik. [23,39,77 –81] XVI FACIT Otot polos, fibroblas, amnion, dan keratinosit. Berperan  dalam  proses regenerasi saraf. [23,39] XVII Transmemb rane Dermo-epidermal junction . 1. Berperan dalam pertumbuhan rambut. 2. Berpotensi sebagai antikanker payudara. 3. Mungkin berperan dalam filtrasi glomerulus. 4. Berperan penting dalam  pembentukan gigi. 5. Menjaga kestabilan adhesi antara epidermis dan dermis. [23,56,82 –85]
XVIII Endostatin
Membran basal. 1. Antikanker. 2. Berpotensi sebagai antidiabetes. 3. Regenerasi hati. 4. Terlibat dalam pembentukan  retina mata. 5. Menjaga permeabilitas  kapiler pada otot lurik. 6. Terlibat dalam perkembangan gigi. [17,18,23,81, 86 –89] XIX
FACIT Pembuluh darah, zona membran basal saraf dan otot dari  otot  rangka, limpa,  kulit,  ginjal, usus  besar,  prostat dan  di  hipokampus di otak. Dapat diisolasi dari rhabdomyosarcoma manusia. 1. Terlibat dalam perkembangan otak. 2. Antikanker. 3. Berperan dalam fisiologi dan diferensiasi otot. [39,90,91] XX FACIT Epitel  kornea,  kulit embrio, tulang rawan  sternum,  dan tendon. Membentuk jembatan yang menghubungkan kolagen fibrillar  seperti  tipe  XII  dan XIV  dan  berperan  dalam adhesi sel, migrasi, diferensiasi, dan pensinyalan [komunikasi antar sel]. [23,39] XXI FACIT Jantung,  plasenta, otot  rangka,  dan ginjal. Mungkin  memiliki  peran dalam  perakitan  pembuluh darah. [39,92] XXII FACIT Myotendinous junction, jantung, otot rangka, permukaan  artikular tulang  rawan,  dan cairan tulang rawan-sinovial. 1. Mungkin berperan dalam menjaga perlekatan otot. 2. Berperan dalam menjaga struktural jaringan ikat. 3. Berperan dalam menjaga integritas vaskular. [93 –96]
XXIII Transmemb rane Epidermis, lidah, usus, paru-paru, otak, ginjal, dan prostat, dan jantung. Berpotensi menyembuhkan luka. [23,97] XXIV Fibril- forming collagen Otak,  kornea  mata, dan tulang. 1. Berperan dalam diferensiasi  osteoblas dan mineralisasi. 2. Berpotensi mendorong regenerasi dan penyembuhan tulang. [23,92,98] XXV Transmemb rane Otak, jantung, testis,  dan  neuron, dan otot rangka. 1. Mungkin terlibat dalam adhesi sel selama perkembangan neuromuskular. 2. Berpotensi untuk perkembangan otot rangka. [23,99,100] XXVI Beaded fillament forming collagen Testis dan ovarium. Berperan dalam perkembangan  testis  dan ovarium. [23,101] XXVII Fibril- forming collagen Tulang rawan embrionik dan lapisan  sel  epitel [lambung, paru- paru, kulit, dan gigi]. Kondroprotektif. [23,102] XXVIII Beaded fillament forming collagen Saraf  perifer  dan paru-paru. Berpotensi untuk perbaikan cedera jaringan paru-paru. [23,103] XXIX Beaded fillament forming collagen Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan. Mungkin  berperan  dalam organisasi arsitektur jaringan. [104,105]

## Pembahasan

## Antioksidan
Antioksidan adalah molekul yang mampu memperlambat atau mencegah efek dari ROS ( radical oxygen species ). ROS dapat merusak DNA, lipid, dan protein karena rusaknya jaringan  akibat  peningkatan  ROS  [106].  Kolagen  tipe  I  memiliki  aktivitas  antioksidan. Dalam  penelitian  ini,  kolagen  tipe  I  didapatkan  dari Todarodes  pacificus .  Kolagen  ini mempunyai kandungan antioksidan dari pemeriksaan kemampuan mengkelat tembaga, mengkelat  besi, DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazy) Radical  Scavenging  Activity , Hydrogen Peroxide Scavenging Activity dan Hydroxyl Radical Scavenging Activity , dan ABTS (2,2  azinobis  (3-etilbenzotiazolin)-6-asam  sulfonat)) Radical  Scavenging  Activity [25].
Tembaga  merupakan  kofaktor  untuk  enzim  di  kulit  seperti  lisil  oksidase  yang  terlibat dalam  produksi  kolagen  dan  elastin,  dan  superoksida  dismutase  (enzim  antioksidan). Kemampuan  pengkelat  kolagen  tipe  I  sangat  bergantung  pada  konsentrasi  fraksi hidrolisat (bergantung pada berat molekul dan komposisi asam amino). Umumnya, jika panjang  peptida  terlalu  pendek,  kelasi  tidak  stabil.  Asam  amino  dalam  kolagen  tipe  I yang  memiliki  aktivitas  pengkelat  yang  tinggi  adalah  histidin  karena  mempunyai  cincin imidazol  dan  secara  langsung  berimplikasi  pada  pengikatan  peptida  pada  tembaga. Kolagen ini mengandung 1.78 nM histidin [25].
Besi berperan dalam pembuatan ROS. Sehingga perlu diikat agar tidak terjadinya efek ROS.  Kemampuan  kelat  besi  kolagen  ini  relatif  rendah  dibandingkan  dengan  EDTA. Memang,  kemampuan  kelat  EDTA  dan  F3  hampir  50%  masing-masing  pada  50  dan 200 g/ml. Asam amino dalam kolagen tipe I yang berperan adalah Glu (glutamat), Asp (aspartat), Ser (serin), dan His (histidin) yang dapat mengikat besi karena Glu, Asp, Ser mengkelat  besi  dengan  gugusnya  yang  kaya  oksigen  seperti  oksigen  dari  gugus karboksil dan His mengkelat besi dengan gugus kaya nitrogen dari imidazol [25].
DPPH Radical Scavenging Activity adalah pemeriksaan antioksidan yang paling banyak dilakukan.  Pada  pemeriksaan  ini,  IC 50 ( the  half  maximal  inhibitory  concentration )  dari kolagen  tipe  I  adalah  417,43  µg/ml  yang  lebih  besar  dari  asam  askorbat  yaitu  9.66 µg/ml. Mekanisme kerja metode ini adalah ketika DPPH bertemu dengan zat pendonor proton  seperti  antioksidan,  radikal  akan  terbawa/terbuang  ( scanvenged ).  Kapasitas antioksidan  dapat  dipengaruhi  oleh  konformasi  peptida,  kelimpahan,  dan  posisi  asam amino tertentu dalam urutan peptida. Asam amino dalam kolagen tipe I yang berperan dalam  hal  ini  adalah  Gly  dan  Pro  yang  meningkatkan  kapasitas  pembersihan  radikal [25].
Hydrogen  Peroxide  Scavenging  Activity dan Hydroxyl  Radical  Scavenging  Activity adalah  pemeriksaan  antioksidan  yang  saling  berhubungan  karena  hidrogen  peroksida merupakan  molekul  yang  tidak  terlalu  reaktif,  tetapi  beracun  bagi  sel  ketika  terurai menjadi radikal hidroksil. Radikal hidroksil adalah spesies paling reaktif, yang terbentuk dari anion superoksida dan hidrogen peroksida dengan adanya besi. Molekul ini dapat merusak  biomolekul  yang  berdekatan  dalam  sel  hidup  dan  dapat  menyebabkan penuaan  dini,  perkembangan  kanker,  dan  beberapa  penyakit.  Kapasitas  antioksidan sangat  bergantung  pada  komposisi  asam  amino  dan  jumlah  asam  amino  hidrofobik. Polipeptida  dalam  kolagen  tipe  I  yang  digunakan  sebagai hydrogen  peroxide dan hydroxyl  scavenging mungkin  terkait  dengan  kapasitas  pengikatan  besinya.  Pada pemeriksaan Hydrogen  Peroxide  Scavenging  Activity ,  IC 50 dari  kolagen  tipe  I  adalah 254,88  µg/ml  yang  lebih  besar  dari  asam  askorbat  yaitu  125.64  µg/ml.  Dan  pada pemeriksaan Hydroxyl Radical Scavenging Activity , IC 50 dari kolagen tipe I adalah 149,9 µg/ml yang lebih rendah dari asam askorbat yaitu 212.9 µg/ml [25].
ABTS  Radical  Scavenging  Activity adalah  salah  satu  pemeriksaan  antioksidan  yang melihat  kemampuan  suatu  zat  untuk  menyumbangkan  atom  elektron  dan  hidrogen  ke spesies  radikal  ABTS  yang  tidak  aktif.  Pada  pemeriksaan  ini,  IC 50 dari  kolagen  tipe  I adalah  1,306  mg/ml  yang  lebih  besar  dari  asam  askorbat  yaitu  0.340  mg/ml.  Asam amino  dalam  kolagen  tipe  I  yang  berperan  adalah  Gly  (glisin),  Pro  (prolin),  dan  Phe (fenilalanin).  Gly  (glisin)  dan  Pro  (prolin)  dapat  meningkatkan  kapasitas  pembersihan radikal  dari  beberapa  peptida.  Sedangkan  Phe  (fenilalanin)  dan  Gly  (glisin)  bertindak sebagai scavenging radikal  langsung  karena  kemampuannya  untuk  mendonorkan proton sehingga elektron tidak berpasangan atau radikal tidak reaktif [25].

## Antiinflamasi
Antiinflamasi  adalah  suatu  zat  yang  dapat  menekan  atau  mengurangi  peradangan [107].  Kolagen  yang  memiliki  aktivitas  ini  adalah  kolagen  tipe  I  dan  II  sebagai pengobatan  nyeri  pada  osteoarthritis  [24,30].  Pada  osteoarthritis,  akan  terjadi peradangan. Pada saat itu, tubuh akan memproduksi lebih banyak sel di dalam dan di sekitar sendi. Sel-sel ini melepaskan zat peradangan ke dalam cairan sinovial, pelumas yang  memungkinkan  persendian  bergerak  dengan  lancar.  Selama  osteoartritis,  cairan sinovial  menjadi  kurang  kental  dan  zat  inflamasi  ini  bersentuhan  langsung  dengan  sel saraf sensorik di sendi, menghasilkan sensasi nyeri [108].
Kolagen  tipe  I  yang  diisolasi  dari  sapi  berperan  dalam  mengurangi  nyeri.  Mekanisme kerjanya  adalah  dengan  cara  menurunkan  protein  TNF  ( tumor  necrosis  factor ). Hiperplasia sinovial terkait trauma berkurang pada tikus yang diberi suplemen kolagen tipe I. Efek ini terjadi bersamaan dengan penurunan ekspresi TNF sinovial [24].
Kolagen tipe II diuji pada pasien osteoarthritis. Pasien diberikan 10 mg/hari kolagen tipe II yang diisolasi dari tulang rawan ayam. Hasilnya adalah kolagen ini mengurangi nyeri sendi.  Mekanisme  kerjanya  adalah  kolagen  ini  akan  berinteraksi  dengan Peyer’s patches di usus yang akan mencegah serangan sel T ke serat kolagen di tulang rawan. Proses  di Peyer’s  patches ,  juga  dikenal  sebagai  toleransi  oral  untuk  menghindari pengenalan kolagen tipe 2 di tulang rawan [30].

## Antidiabetes
Antidiabetes  adalah  senyawa  yang  dapat  menurunkan  kadar  gula  darah.  Diabetes memiliki dua jenis yaitu diabetes tipe 1 dan tipe 2 [109]. Kolagen yang memiliki aktivitas ini  adalah  kolagen  tipe  VI  dan  XVIII.  Kolagen  tipe  VI  dapat  berperan  sebagai  terapi diabetes  tipe  1.  Sedangkan  kolagen  tipe  XVIII  dapat  berperan  sebagai  terapi diabetes tipe 2 [17,44].
Kolagen  tipe  VI  ada  pada  antarmuka islet –exocrine sehingga  dapat  berperan  dalam menjaga  kelangsungan  hidup  sel  islet.  Dalam  menjaga  kelangsungan  hidup  sel  islet, kolagen  berperan  dalam  tiga  mekanisme.  Kolagen  ini  menstimulasi  penghambatan kematian  dari  beta-1  integrin.  Kolagen  ini  juga  berkontribusi  dalam  perakitan  ulang jaringan islet ECM ( extracellular matrix ) dan mencegah kematian sel. Selain itu, kolagen ini dapat mengurangi kerentanan pelepasan sitokin yang dapat merusak sel islet karena isolasi  islet.  Sehingga  kolagen  ini  berpotensi  untuk  perkembangan  terapi  transplantasi islet sebagai terapi yang menjanjikan untuk diabetes tipe 1 [44].
Kolagen  tipe  XVIII  mempunyai  mekanisme  yang  berbeda,  yaitu  dapat  meningkatkan pertumbuhan  jaringan  adiposa  dengan  mempengaruhi  jumlah  sel  progenitor  adiposit dalam epididymal  white  adipose  tissue (eWAT).  Selain  itu,  kolagen  ini  juga  berperan dalam  regulasi  homeostasis  glukosa  dan  sensitivitas  insulin  sebagai  akibat  dari akumulasi  lipid  ektopik.  Kekurangan  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  kerusakan  pada perkembangan  jaringan  adiposa.  Pada  tikus,  akan  menyebabkan  disfungsi  metabolik, lebih  khusus  lagi  pada  akumulasi  lipid  yang  abnormal  di  hati  yang  dikombinasikan dengan gangguan sensitivitas insulin dan toleransi glukosa [17].

## Antikanker
Antikanker  adalah  senyawa  yang  digunakan  untuk  membunuh  atau  menghambat tumbuhnya sel kanker [110]. Kolagen yang memiliki aktivitas antikanker adalah kolagen tipe  XIV,  XV,  XVII,  XVIII,  dan  XIX.  Secara  umum,  kolagen  dapat  menghambat perkembangan  kanker  dengan  menghambat  migrasi  sel  endotel  dan  menghambat angiogenesis.  Sel  endotel  berperan  dalam  perkembangan  kanker  karena  sel  tumor menyebar ke organ lain dengan penetrasi melalui sel endotel. Sedangkan angiogenesis adalah  proses  pembentukan  pembuluh  darah  baru  yang  dapat  memberikan  makan jaringan kanker sehingga tumor dapat bertahan hidup dan menyebar pada jaringan lain (metastasis) [18,39,75,78,83,90].
Kolagen  tipe  XIV  dapat  menjadi  target  terapi hepatocellular  carcinoma .  Kolagen  ini berperan  penting  dalam  regulasi  CSCs  ( liver  cancer  stem  cells ).  Apabila  ekspresi kolagen  ini  terganggu  akan  menyebabkan  peningkatan  fosforilasi  protein  ERK ( extracellular-regulated  signal  kinase ) untuk mengaktifkan  persinyalan  ERK  yang  akan meningkatkan ekspresi NANOG. Hal ini akan mendorong pembaruan diri CSC [75].
Kolagen  tipe  XV  dapat  menghambat  perkembangan  tumor  dengan  menghambat migrasi  sel  endotel  [39].  Adapun  penelitian  menyatakan  bahwa  kolagen  ini  dapat menghambat  perkembangan  tumor  adenokarsinoma  pankreas.  Mekanisme  kerja kolagen  ini  adalah  menstabilkan  E-Cad  ( E-cadherin )  dan  menghambat epithelial  to mesenchymal  transition .  Adapun  saat  perkembangan  kanker,  kurangnya  kolagen  ini dan hilangnya interaksinya dengan protein lain dapat secara langsung berdampak pada perkembangan  tumor.  Dan  hilangnya  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  invasi  dan metastasis kanker yang lebih cepat [78].
Kolagen  tipe  XVII  diuji  secara  in  vitro  menggunakan  sampel  pasien  kanker  payudara. Ekspresi  kolagen  yang  lebih  tinggi  mengarah  pada  prognosis  yang  lebih  baik  pada pasien karsinoma invasif payudara. Selain itu, kolagen diuji juga secara in vivo dengan menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  dapat  menekan  migrasi  dan  invasi  sel  kanker payudara dengan mencegah sel tumor primer keluar ke jaringan payudara di sekitarnya [83].
Kolagen  tipe  XVIII  mempunyai  fragmen  C-terminal  yaitu  endostatin.  Endostatin menghambat proliferasi sel endotel, migrasi, invasi, dan pembentukan sel kanker. Pada penelitian, digunakan recombinant human (rh)-endostatin yaitu peptida yang dirancang yang  diekspresikan  dalam  Escherichia  coli.  Uji  coba  fase  III  pada  pasien  dengan NSCLC  ( non –small  cell  lung  cancer )  dengan  menggunakan  kombinasi rh-endostatin dan  kemoterapi  berbasis  platinum  meningkatkan  kelangsungan  hidup  pasien  [18]. Sedangkan  kolagen  tipe  XIX  mengandung  domain  C-terminal  NC1  yang  dapat menurunkan  pertumbuhan  tumor  pada  mencit.  Penurunan  tumor  dimediasi  dari penghambatan proliferasi, migrasi dan angiogenesis sel tumor [90].

## Antimikroba
Antimikroba  adalah  senyawa  yang  dapat  menghambat  atau  mencegah  infeksi  dari mikroba [111]. Kolagen VI faktor von Willebrand domain tipe A yang diisolasi dari kornea sapi  menunjukkan  aktivitas  antimikroba  spektrum  luas  terhadap  bakteri  Gram-positif dan Gram-negatif pada infeksi kulit manusia. Kolagen ini termasuk peptida antimikroba yang  merupakan  molekul  kuat  dari  sistem  pertahanan  kekebalan  bawaan  yang memberikan  respons  cepat  dan  tidak  spesifik  terhadap  patogen  yang  menyerang. Kolagen  ini  dapat  berikatan  dan  bersifat  bakterisidal  terhadap Streptococcus pneumoniae dan Streptococcus grup  A,  C,  dan  D.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga membunuh  patogen  seperti S.  aureus , E.  coli ,  dan P.  aeruginosa dengan  destabilisasi membran dan eksudasi sitoplasma dari patogen [52].

## Antiaging
Antiaging adalah senyawa yang dapat memperlambat dan mengurangi tanda penuaan penuaan  [112]. Pure  Gold  Collagen ®  adalah  produk  minuman  kolagen  yang mengandung  kolagen  tipe  I  yang  bersumber  dari  tulang  rawan  ikan.  Produk  ini mempunyai  dua  mekanisme  kerja.  Pertama,  peptida  akan  meningkatkan  jumlah kolagen  di  dermis,  dan  jaringan  fibrillar  yang  ditingkatkan  meningkatkan  integritas keseluruhan kulit, sehingga mengurangi  kerutan.  Kedua,  jaringan  dermal  mengandung fibroblas  dirangsang  oleh  peptida  kolagen  untuk  menghasilkan  kolagen,  elastin,  dan asam  hialuronat  baru.  Produk  ini  dapat  meningkatkan  densitas  kolagen  dan kekencangan  kulit  setelah  12  minggu  pemakaian.  Selain  itu,  juga  dapat  mengurangi kekeringan kulit dan mengurangi tanda-tanda penuaan seperti keriput dan garis lipatan nasolabial  setelah  60  hari  pemakaian  [14].  Selain  produk  minuman  kolagen,  kolagen juga  dapat  berbentuk  krim  yang  mengandung biomimetic  collagen .  Kolagen  ini  akan merangsang  fibrillogenesis  kolagen  tubuh  dan  memastikan  pemeliharaan  permanen hidrasi kulit [113].

## Kondroprotektif
Kondroprotektif  adalah  senyawa  yang  memperbaiki  atau  mempertahankan  tulang rawan sendi dengan melindungi kondrosit. Kondrosit adalah sel yang terdapat di tulang rawan  sendi  yang  berfungsi  dalam  sintesis  dan  integritas  dari  matriks  ekstraseluler. Matriks  ekstraselular  berperan  dalam  pembentukan  struktur  tulang  rawan  dan berpengaruh dalam fungsi tulang rawan. Kolagen yang memiliki aktivitas kondroprotektif adalah tipe I, II, III, VI, IX, X, XI, dan XXVII [24,32,36,39,42,59,60,63,102].
Kerusakan  tulang  rawan  dapat  menyebabkan  osteoarthritis  yaitu  radang  pada  sendi. Kolagen  yang  berperan  dalam  kondroprotektif  dan  mungkin  mencegah  osteoarthritis adalah kolagen tipe I dan II. Kolagen tipe I yang diisolasi dari sapi dapat melindungi dari penurunan volume dan ketebalan tulang rawan dan merangsang produksi proteoglikan oleh  kondrosit  pada  mencit  yang  osteoartritis  [24].  Kolagen  tipe  II  yang  diisolasi  dari tulang rawan cumi dapat meningkatkan rasio makrofag M2, meningkatkan kadar sitokin pro-kondrogenik  (TGF- β1  dan  TGF-β3)  dalam  cairan  sinovial,  dan  menghambat apoptosis kondrosit dan produksi MMP-13 pada tikus osteoarthritis [32].
Kolagen tipe III pada mencit berperan dalam perakitan fibril dan fungsi biomekanik dari tulang  rawan  artikular  dan  meniskus.  Pada  tulang  rawan  artikular,  kolagen  tipe  III memediasi  tahap  awal  fibrillogenesis  kolagen  tipe  II  dan  mekanotransduksi  kondrosit. Defisiensi kolagen ini menyebabkan peningkatan heterogenitas dan ketebalan rata-rata diameter kolagen fibril [36].
Kolagen  tipe  VI  pada  mencit  berperan  meningkatkan  pembentukan  jaringan  tulang rawan  dengan  merangsang  proliferasi  kondrosit.  Kekurangan  kolagen  ini  dapat menyebabkan penurunan perkembangbiakan kondrosit yang menyebabkan kemungkinan  cacat  regenerasi  dan  percepatan osteoartritis.  Selain itu,  jika  kolagen ini tidak ada, maka terjadi gangguan pada struktur tulang trabekuler dan mineralisasi yang berimplikasi  pada  disregulasi  proses  osifikasi  endokondral.  Kolagen  tipe  VI  yang diisolasi  dari  sapi  telah  digunakan  dengan PEG-CS  3D  biomimetic  hydrogel untuk pembentukan jaringan tulang rawan. Setelah 3 minggu, terbentuk jaringan tulang rawan yang  kuat.  Sehingga  disimpulkan,  kolagen  ini  dapat  menjadi  bahan  biologis  untuk prosedur  implantasi  autologus  untuk  rekayasa  jaringan  tulang  rawan  sebagai  terapi cedera tulang rawan [42].
Kolagen  tipe  IX  pada  mencit  berperan  dalam  stabilitas  dan  integritas  matriks  tulang rawan.  Kolagen  tipe  IX  adalah  jembatan  molekuler  antara  komponen  matriks  dan kondrosit.  Tidak  ada  kolagen  ini  menyebabkan  degradasi  tulang  rawan  artikular. Hilangnya  interaksi  NC4  (domain  kolagen  tipe  IV)- Fibronectin ini  dapat  mengganggu kemampuan  kondrosit  untuk  merespon  sinyal  mekanis  dan  dapat  mempengaruhi matriks tulang rawan menjadi terdegradasi seperti pada osteoarthritis [59].
Kolagen  tipe  X  pada  mencit  berperan  penting  dalam  pembentukan  tulang.  Trans- aktivator  Col10a1  adalah  promotor  hipertrofi  kondrosit.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga merupakan  target  terapi  untuk  pertumbuhan  tulang  yang  rendah  seperti  yang  terlihat pada  displasia  skeletal.  Jika  kolagen  ini  berkurang  akan  menyebabkan  penundaan hipertrofi kondrosit yang menyebabkan osteoarthritis [60].
Kolagen  tipe  XI  diuji  secara in  vitro dan in  vivo .  ECM  yang  diisolasi  dari  babi mempromosikan  proliferasi  MSC  ( mesenchymal  stem  cells ),  produksi  matriks  tulang rawan,  dan  kematangan  diferensiasi  kondrogenik,  dan  menghambat  diferensiasi hipertrofik  kondrosit  yang  diturunkan  dari  MSC.  Kolagen  ini  secara in  vitro meningkatkan  produksi  dan  menghambat  degradasi  matriks  tulang  rawan  dalam  pelet kondrosit  artikular  manusia  dan  eksplan  tulang  rawan  artikular  sapi  [63].  Pada pengujian mencit, kekurangan kolagen ini menyebabkan chondrodysplasia yang terkait dengan kondrodistrofi [39].
Kolagen  tipe  XXVII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  berperan dalam  mengatur pericellular ECM of proliferative  zone chondrocytes . Tanpa organisasi yang benar dari matriks ini, pola pembelahan sel dan kemampuan pengaturan kondrosit proliferatif  akan  terganggu.  Hal  ini  akan  mengakibatkan  penurunan  yang  signifikan dalam kecepatan pertumbuhan tulang endokondral [102].

## Pencegahan Diastasis Rekti
Diastasis  rekti  merupakan  peningkatan  lebar  garis  tengah  perut  yang  secara  eksklusif terdiri dari perluasan aponeurotik yang saling berhubungan dari otot perut anterolateral. Kadar  kolagen  tipe  I  dan  tipe  III  yang  rendah  di  garis  tengah  dinding  perut  mungkin memainkan  peran  kunci  dalam  perkembangan  diastasis  rekti.  Kolagen  berperan sebagai  penyusun  fasia  abdominal  dan  aponeurosis,  termasuk  linea  alba,  sehingga kolagen  memberikan  dukungan  dan  ketahanan  pada  dinding  abdominal  terhadap tekanan intraabdomen. Kolagen tipe I  memberikan ketahanan terhadap tegangan tarik abdominal. Sedangkan kolagen tipe III memberikan dukungan pada struktur abdominal. Tingkat kolagen tipe III juga meningkat selama tahap awal perbaikan luka [26].

## Perawatan Rambut
Kolagen  yang  berperan  dalam  perawatan  rambut  adalah  kolagen  tipe  VI  dan  XVII [48,82]. Kolagen tipe VI pada mencit berperan dalam regenerasi folikel rambut. Tingkat ekspresi  kolagen  dalam bulge  stem  cells lebih  tinggi  daripada  di  keratinosit  yang terdiferensiasi  menunjukkan  bahwa  kolagen  VI  dapat  berkontribusi  pada  fungsi bulge dan  perkembangan  rambut.  Kekurangan  kolagen  ini  memperlambat  siklus  dan pertumbuhan rambut. Sehingga kolagen ini dapat menjadi terapi potensial untuk rambut rontok [48]. Kolagen tipe XVII pada mencit terlibat dalam pertumbuhan rambut. Kolagen ini  sangat  diekspresikan  dalam  HFSCs  ( hair follicle  stem  cells ) di  dalam  folikel  rambut dan diperlukan untuk pembaruan HFSCs sendiri. Apabila kekurangan kolagen ini maka dapat menyebabkan rambut beruban prematur dan rambut rontok [82].

## Stabilisasi Plak Aterosklerosis
Kolagen  tipe  VIII  pada  mencit  berfungsi untuk  mengatur perkembangan fibrous  cap di atheroma. Kolagen ini meningkatkan proliferasi dan migrasi SMC ( smooth muscle cells ) ke  intima,  mempengaruhi  kelangsungan  hidup  sel,  dan  deposisi  kolagen  fibrillar  tipe  I setelah  cedera  vaskular  yang  merupakan  mekanisme  penting  dalam  melindungi  plak aterosklerosis  agar  tidak  pecah.  Setelah  cedera  femoralis,  tidak  adanya  kolagen  ini menyebabkan  apoptosis  SMC  meningkat  dan  migrasi  ke  intima  menurun  sehingga terjadi  penurunan  jumlah  sel  dan  penurunan  penebalan  dinding  pembuluh  darah. Sedangkan  tidak  adanya  kolagen  ini  menyebabkan  perubahan  besar  dalam  arsitektur plak  termasuk  penurunan  SMC  dan  dan  penipisan fibrous  cap yang  jelas.  Sehingga disimpulkan  bahwa  kolagen  ini  dapat  mendorong  pertumbuhan fibrous  cap yang  kuat sehingga berperan penting dalam stabilisasi plak selama aterosklerosis [57].
Kolagen  tipe  XII  berperan  dalam  menstabilkan  struktur  vaskular  dan  mencegah pembentukan  lesi  aterosklerosis.  Kolagen  ini  biasanya  ada  di  dinding  aorta  manusia. Namun,  kolagen  ini  terdapat  sedikit  dalam  intima  plak  aterosklerotik.  Mekanisme kerjanya  tidak  pasti,  namun  diperkirakan  karena  domain  von  Willebrand  factor  A –like pada kolagen ini adalah mediator adhesif antara trombosit dan dinding pembuluh darah [39].

## Jantung
Kolagen  tipe  IV  berfungsi  sebagai  penyangga  struktural  untuk  membentuk  jaringan fibrillar lamina basal. Selain itu, kolagen ini memodulasi adhesi, proliferasi, migrasi, dan kelangsungan hidup ECs (sel endotel). Dalam penelitian ini, kolagen ini dapat berperan dalam  meningkatkan  endotelisasi vascular  graft  material .  Sehingga  disimpulkan, penggunaan  kolagen  ini  merupakan  teknik  yang  menjanjikan  untuk  memodifikasi vascular graft material untuk terapi penyakit arteri koroner [37].
Kolagen  tipe  VIII  diuji  secara  in  vivo  pada  mencit.  Kolagen  ini  berperan  dalam memfasilitasi  interaksi  ECM.  Hilangnya  kolagen  ini  dapat  mengganggu  integritas struktural  miokardium  yang  menyebabkan  dilatasi  ventrikel  kiri.  Selain  itu,  kurangnya kolagen ini dapat menurunkan TGF- β signaling yang akan mengurangi diferensiasi CFB ( cardiac  fibroblast )  menjadi  miofibroblas  dan  fibroblas,  serta  meningkatkan  dilatasi ventrikel kiri dan mortalitas dini [58].
Kolagen  tipe  XII  diuji  secara  in  vivo  pada  ikan  zebra.  Kolagen  ini  berperan  dalam regenerasi jantung. Kolagen ini dianggap memodulasi susunan matriks jantung. Selain itu,  kolagen  ini  juga  memodulasi  fleksibilitas  morfogenetiknya,  terutama  di  bawah tekanan biofisik [68].
Kolagen  tipe  XIV  pada  tikus  dapat  berperan  dalam  pembentukan  interstitium  jantung dalam  miokardium.  Jika  kolagen  ini  tidak  ada,  maka  dapat  meningkatkan  kerentanan stress  jantung.  Kerentanan  stress  jantung  ini  biasanya  menyebabkan  kematian.  Dan apabila  mencit  masih  dapat  hidup,  maka  beberapa  jaringan  ikat  seperti  pada  tendon, kulit,  ataupun  miokardium  menunjukkan  kelainan  struktural  dan  kelemahan  fungsional [76].

## Perkembangan Mata
Kolagen tipe V diuji secara in vivo dengan menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam  fibrillogenesis  kornea.  Fibrillogenesis  adalah  pembentukan  fibril  dimana  dapat membentuk struktur mata. Jika tidak ada kolagen ini, maka menyebabkan disfungsional regulasi fibrillogenesis stroma kornea yang parah [40].
Kolagen tipe VIII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen mungkin berperan dalam  perkembangan  mata.  Namun  mekanisme  kerjanya  tidak  diketahui.  Namun menurut penelitian, jika tidak ada kolagen ini menyebabkan disgenesis segmen anterior mata [39].
Kolagen tipe XII dan XIV mempengaruhi perkembangan dan fungsi endotel kornea dan fungsi kornea normal. Kolagen ini diuji secara in vivo menggunakan mencit. Mekanisme kerja  kolagen  ini  belum  diketahui.  Namun,  jika  tidak  ada  kolagen  ini,  pematangan endotel kornea tertunda dan menjadi abnormal [64].
Kolagen  tipe  XVIII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  berperan dalam  pembentukan  retina  mata.  Defisiensi  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  kelainan mata  dimana  adanya  kerapuhan  iris  dan  vaskularisasi  retina  yang  abnormal  [87]. Apabila  kolagen  ini  tidak  ada,  maka  dapat  menyebabkan  proteostais  yang  terganggu yang  mungkin  bertanggung  jawab  atas  degenerasi  RPE  ( retinal  pigment  epithelium ). Hal ini akhirnya dapat menyebabkan kehilangan penglihatan [88].

## Pertumbuhan dan Perkembangan Gigi
Kolagen  tipe  I  berperan  dalam  regenerasi  periodontal.  Kolagen  ini  digunakan  sebagai scaffolding material .  Pada  penelitian,  dilakukan  cangkok  jaringan  dari  sapi  ( Bio-Oss Collagen )  dengan  membran  kolagen  Bio-Gide  ke  14  pasien  dengan  defek  infraboni bilateral atau kontralateral. Hasilnya adalah adanya peningkatan secara signifikan tinggi alveolar crest [27].
Kolagen tipe VII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam pembentukan  gigi.  Kolagen  tipe  VII  berperan  dalam  mengatur  diferensiasi  sel ameloblas  dan  memainkan  peran  penting  dalam  enamelisasi.  Pada  mencit  yang kekurangan  kolagen  ini  mengalami  diferensiasi  ameloblas  yang  terhambat mengakibatkan malformasi proses Tomes [56].
Kolagen tipe XVII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam pembentukan  gigi.  Kolagen  tipe  XVII  berperan  penting  dalam  beberapa  stabilitas hemidesmosom dan perlekatan mesenkim epitel. Kekurangan kolagen ini menunjukkan berkurangnya  pigmentasi  kuning,  deposisi  besi  berkurang,  kalsifikasi  tertunda,  dan prisma email yang tidak teratur. Kekurangan kolagen ini menunjukkan ameloblas yang berdiferensiasi buruk [56].
Kolagen tipe XVIII diuji dari gigi satu wanita dan satu pria normal. Kolagen ini mungkin berperan  dalam  perkembangan  gigi.  Namun,  mekanisme  kerja  kolagen  ini  tidak diketahui.  Dalam  penelitian,  kolagen  ini  sangat  diekspresikan  dalam  DPSCs  ( dental pulp stem cells ) [89].

## Perkembangan Tendon
Kolagen  yang  berperan  dalam  regulasi  fibrillogenesis  selama  perkembangan  tendon adalah  kolagen  tipe  I,  III,  V,  VI,  XI,  XII,  dan  XIV.  Apabila  tidak  ada  kolagen  tersebut, maka  menyebabkan  regulasi  disfungsional  fibrillogenesis  tendon  sehingga  terjadi penurunan  kekuatan  tarik  dan  kekakuan  tendon  [29,41,45,67,76].  Selain  itu,  kolagen tipe I dan III dapat menyembuhkan ruptur rotator cuff tendon [29].

## Perkembangan Saraf
Kolagen  tipe  VI  diuji  secara in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen ini berperan dalam regulator  untuk  regenerasi  saraf  perifer  dengan  memodulasi  fungsi  makrofag.  Apabila kekurangan  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  penundaan  regenerasi  saraf  perifer  [49]. Kolagen  ini  juga  berperan  secara  protektif  di  SSP  selama  penuaan  fisiologis. Kurangnya kolagen ini menyebabkan apoptosis spontan dan autofagi yang rusak pada sel saraf sehingga dapat menurunkan memori [50].
Kolagen tipe XI diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini mungkin berperan dalam  homeostasis annulus  fibrosus .  Kolagen  ini  tidak  diketahui  secara  pasti mekanisme  kerjanya.  Namun,  kolagen  ini  mungkin  berperan  sebagai  penyebar informasi mekanosensori ke sel annulus fibrosus yang mengatur homeostasis annulus fibrosus .
Kolagen tipe XIII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam menjaga  integritas  postsinaptik,  sinaptik,  dan  presinaptik.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga mempertahankan  kapasitas  fungsional  dari  sinaps  neuromuskular.  Jika  kolagen  tidak ada, maka menyebabkan atrofi otot [70].
Kolagen  tipe  XV  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  mungkin berperan  dalam  mielinisasi  saraf  perifer.  Apabila  kolagen  ini  tidak  ada,  maka  dapat menyebabkan  mielinisasi  saraf  perifer  yang  rusak.  Selain  mielinisasi  saraf  perifer, kolagen ini juga berperan dalam motor axon pathfinding karena diekspresikan oleh sel adaxial  setelah  aktivasi Hedgehog dan unplugged/MuSK  signaling sehingga  berperan dalam perkembangan neuromuskular. Kurangnya kolagen ini dapat menyebabkan atrofi otot dan hewan menjadi sulit berenang [80].
Kolagen tipe XVI diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam proses regenerasi saraf. Mekanisme kerja kolagen ini tidak diketahui. Namun, ekspresi kolagen ini meningkat di sekitar badan sel saraf sebagai respons terhadap cedera saraf [39].
Kolagen  tipe  XIX  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  tikus.  Kolagen  ini  mungkin diperlukan  untuk  perkembangan  otak.  Mekanisme  kerja  kolagen  ini  tidak  diketahui. Namun,  kekurangan  kolagen  ini  dapat  menghambat  perkembangan  otak.  Sementara jika  kolagen  ini  hilang  total  dapat  menyebabkan  kejang  dan  perubahan  perilaku  yang berkaitan dengan skizofrenia [91].

## Pertumbuhan dan Homeostasis Otot
Kolagen  tipe  VI  diuji  menggunakan  mencit  meregulasi satellite  cell  self-renewal dan regenerasi otot. Kekurangan kolagen ini dapat menyebabkan regenerasi otot terganggu dan  kemampuan satellite  cell  self-renewal berkurang  setelah  cedera.  Dan  apabila kolagen  ini  tidak  ada  menyebabkan  penurunan  kekakuan  otot  yang  signifikan  yang menganggu aktivitas satelite cell dalam perbaikan otot [13]. Selain meregulasi satellite cell self-renewal dan regenerasi otot, kolagen ini juga berperan dalam homeostasis otot. Apabila kolagen ini tidak ada pada mencit akan menyebabkan penurunan fluks autofagi yang menyebabkan apoptosis dan degenerasi serat otot [46].
Kolagen  tipe  XII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit  berperan  dalam  melindungi integritas otot dengan mengatur fibril kolagen [65]. Hilangnya kolagen ini menyebabkan kelemahan  otot.  Selain  kelemahan  otot,  apabila  kolagen  ini  hilang  juga  dapat menyebabkan perubahan komposisi jenis serat di otot, serta perubahan elastisitas otot [66].
Kolagen  tipe  XV  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit  berperan  dalam  menjaga permeabilitas  kapiler  pada  otot  lurik.  Perubahan  struktur  atau  integritas  kolagen  ini menyebabkan  peningkatan  kerapuhan  dan  permeabilitas  vaskular,  dan  secara substansial  berkontribusi  pada  beragam  fungsi  pembuluh  darah  [81].  Kekurangan kolagen  ini  dapat  menyebabkan  peningkatan  permeabilitas  vaskular  dan  dapat menyebabkan skeletal  myopathy [79,81].  Sama  halnya  dengan  kolagen  tipe  XV, kolagen  tipe  XVIII  juga  berperan  dalam  menjaga  permeabilitas  kapiler  pada  otot  lurik dan apabila kekurangan kolagen ini dapat menyebabkan peningkatan aliran darah dan permeabilitas vaskular [81].
Kolagen tipe XIX diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam fisiologi dan diferensiasi otot. Mekanisme kerja kolagen ini tidak diketahui pasti. Namun, apabila  kolagen  ini  tidak  ada,  maka  dapat  menyebabkan  gangguan  konversi  sel  otot polos ke rangka di segmen perut esofagus [39].
Kolagen  tipe  XXII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan    ikan  zebra.  Kolagen  ini  mungkin berperan  dalam  menjaga  perlekatan  otot.  Mekanisme  kerja  kolagen  ini  tidak  diketahui pasti.  Namun,  apabila  kekurangan  kolagen ini dapat  menyebabkan distrofi  otot  karena destabilisasi myosepta [95].
Kolagen tipe XXV diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam perkembangan  otot  rangka.  Hal  ini  terbukti  karena  kolagen  ini  terlibat  dalam  fusi mioblast  menjadi  miotube  selama  miogenesis.  Miogenesis  merupakan  pembentukan jaringan otot rangka [99].

## Pertumbuhan dan Homeostasis Kulit
Kolagen  tipe  I  yang  diisolasi  dari  babi  berfungsi  dalam  penyembuhan  luka  kronis. Matriks kolagen ini digunakan sebagai sacrificial surface untuk matriks metaloproteinase  dan  elastase  yang  ada  pada  luka  kronis  sehingga  melindungi pengendapan  kolagen  jaringan.  Karena  matriks  kolagen  ini  maka  struktur  matriks kolagen  asli  dapat  dipertahankan.  Matriks  kolagen  asli  yang  dipertahankan  akan mendukung  penyembuhan  dan  secara  efektif  mengatasi  ketidakseimbangan  protease yang  terlihat  pada  luka  kronis  dan  mendukung  pembentukan  jaringan  granulasi  dan epitelisasi [28].
Kolagen tipe III juga berperan dalam penyembuhan luka. Mekanisme kerja kolagen ini tidak  diketahui  pasti.  Namun,  kolagen  ini  berkurang  seiring  bertambahnya  usia  yang mengubah  ketegangan,  elastisitas,  dan  penyembuhan  kulit  [34].  Kekurangan  kolagen ini  pada  tikus  menyebabkan  adanya  jaringan  parut  yang  lebih  banyak  daripada  tikus yang tidak kekurangan kolagen ini [33].
Kolagen  tipe  IV  diuji  secara in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen ini berperan dalam regenerasi jaringan. Karena berperan dalam regenerasi jaringan maka kolagen ini juga mungkin  berperan  dalam  penyembuhan  luka.  Namun,  mekanisme  kerja  kolagen  ini tidak diketahui pasti [39].
Kolagen  tipe  VI  diuji  secara in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen ini berperan dalam pembentukan  karakteristik  kulit.  Apabila  kolagen  ini  tidak  ada  akan  menyebabkan penurunan  kekuatan  tarik  kulit  dan  berubahnya  fibril  kolagen  dan  arsitektur  membran basal [51]. Selain pembentukan karakteristik kulit, kolagen ini mungkin berperan penting dalam  penyembuhan  luka  dan  regenerasi  jaringan  karena  kolagen  ini  merupakan pengatur kunci dari perakitan matriks dermal, komposisi, dan perilaku fibroblast [43].
Kolagen  tipe  VII  yang  dibuat  secara  sintetik  ( human  recombinant  rC7 )  diuji  secara  in vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  berperan  dalam  perlekatan  epidermal  dan dermal.  Kolagen  ini  dapat  mencegah  pembentukan  lepuh  dan  erosi  kulit  [54].  Secara topikal,  kolagen  ini  dapat  menyembuhkan  luka  dan  mempercepat  penutupan  luka dengan  meningkatkan  re-epitelisasi.  Sehingga  berpotensi  untuk  terapi  pasien  RDEB ( recessive dystrophic epidermolysis bullosa ) dengan luka kulit kronis [55].
Kolagen tipe XII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam homeostasis  dan  perbaikan  kulit.  Mekanisme  kerja  kolagen  ini  tidak  diketahui  pasti. Namun,  apabila  kolagen  ini  berkurang  akan  menyebabkan  penyembuhan  luka  yang tertunda [39].
Kolagen tipe XIV diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam fibrillogenesis  kulit.  Fibrillogenesis  kulit  akan membentuk  struktur  dan  fleksibilitas  kulit. Apabila kolagen ini tidak ada terjadi disfungsional fibrillogenesis pada kulit [76].
Kolagen  tipe  XVII  diuji  dari  sampel  43  pasien  dengan  JEB  ( junctional  epidermolysis bullosa ). Kolagen ini berperan dalam meningkatkan stabilitas kulit. Kolagen ini berperan sebagai  reseptor  permukaan  sel  dan  sebagai  komponen  matriks.  Kolagen  ini mempertahankan  adhesi  keratinosit  basal  ke  membran  basal.  Apabila  kolagen  ini berkurang  dapat  menyebabkan berkurangnya  adhesi  dermal-epidermal  dan lepuh  kulit [85].
Kolagen  tipe  XXIII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Pada  kulit,  kolagen  ini terlokalisasi  ke  permukaan  sel  keratinosit  di  semua  lapisan  epidermis.  Kolagen  ini berperan  dalam  penyembuhan  luka.  Mekanisme  kerjanya  adalah  kolagen  ini berinteraksi dengan integrin α 2 β 1 yang menginduksi adhesi dan penyebaran keratinosit yang mempunyai fungsi dalam penyembuhan luka [97].

## Pertumbuhan dan Homeostasis Tulang
Kolagen  tipe  III  diuji  secara in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen ini  berperan dalam pembentukan osteoblast yang terlibat dalam  pembentukan tulang. Namun, mekanisme kerjanya  tidak  diketahui  pasti.  Jika  kolagen  ini  menurun  maka  secara  signifikan menurunkan massa tulang trabekular [35].
Kolagen  tipe  VI  diuji  secara in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen ini berperan dalam perakitan dan pematangan tulang. Kurangnya kolagen ini dapat menyebabkan kelainan tulang.  Jika  tidak  ada  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  degenerasi  tulang  rawan  dan menyebabkan kelainan muskuloskeletal pada lutut [47].
Kolagen  tipe  X  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  berperan  dalam pembentukan  tulang.  Jika  tidak  ada  kolagen  ini  dapat  menyebabkan  tulang  trabekular abnormal,  coxa  vara,  tulang  rawan  artikular  abnormal  [39].  Kolagen  ini  juga  berperan dalam  osifikasi  endokondral  dimana  kemungkinan  kolagen  ini  dapat  menyembuhkan fraktur tulang [61].
Kolagen tipe XII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam melindungi  integritas  tulang  dengan  mengatur  fibril  kolagen.  Namun,  tidak  diketahui secara  pasti  mekanisme  kerjanya.  Apabila  terjadi  mutasi  kolagen  ini  dapat menyebabkan kelainan tulang [65].
Kolagen tipe XIII diuji secara in vivo menggunakan mencit. Kolagen ini berperan dalam adhesi  matriks  sel.  Kolagen ini  juga  berperan  dalam  pengembangan, diferensiasi,  dan pematangan  jaringan  muskuloskeletal  serta  menjaga  integritas  jaringan.  Oleh  karena itu,  disimpulkan  bahwa  kolagen  ini  dapat  berperan  dalam  regulasi  homeostasis  tulang [71].
Kolagen  tipe  XV  diuji  secara  in  vitro.  Kolagen  ini  mungkin  berperan  dalam  proses osteogenik  sebagai  tahap  pembentukan  tulang.  Dalam  proses  osteogenik,  kolagen  ini berperan  dalam  merespons  sinyal  yang  mendukung  lingkungan  osteoblas  yang  baru lahir. Kolagen ini juga mungkin dapat memperbaiki kerusakan tulang [77].
Kolagen  tipe  XXIV  diuji  secara  in  vitro.  Kolagen  ini  berperan  dalam  diferensiasi osteoblas  dan  mineralisasi.  Kolagen  ini  terikat  dengan  rantai  integrin β3  yang memediasi  aktivasi  TGF- β.  Protein  Smad  yang  merupakan  komponen  dari  jalur persinyalan TGF- β mengatur diferensiasi osteoblas [98].

## Pematangan Neuromuscular Junction
Kolagen  tipe  XIII  memiliki  domain  intraseluler  terminal-N,  domain  transmembran hidrofobik, dan domain C-terminal ekstraseluler yang besar yang berinteraksi secara in vitro dengan  ECM  seperti  fibronektin,  reseptor  seluler  seperti  subunit  integrin α1  dan komponen  BM  perlecan  dan  nidogen-2.  Tiga  molekul  terakhir  adalah  komponen  NMJ sehingga  kolagen  mungkin  berperan  dalam  menstabilkan  dan  pematangan  NMJ ( neuromuscular  junction ).  Apabila  kolagen  ini  tidak  ada  pada  mencit  maka menyebabkan gangguan diferensiasi dan fungsi NMJ [69].
Kolagen  tipe  XXV  mengatur  pematangan  NMJ  serta  regenerasinya  setelah  cedera sehingga  kolagen  ini  mungkin  terlibat  dalam  adhesi  sel  selama  perkembangan neuromuskular.  Untuk  mencapai  perkembangan  neuromuskular  yang  akurat,  akson motorik  perlu  menghentikan  pemanjangan  pada  saat  dan  tempat  yang  tepat,  yaitu  di daerah endplate .  Gangguan  pembentukan  NMJ  menyebabkan  pertumbuhan  berlebih atau  percabangan  akson  motorik  yang  berlebihan  sehingga  disimpulkan  kolagen  ini berperan sebagai faktor pendorong pertumbuhan akson intramuskular [100].

## Lainnya
Kolagen tipe IV diuji secara in vivo menggunakan tikus. Kolagen ini mungkin berperan dalam  pencegahan  fibrosis  hati.  Hal  ini  karena  CO4-MMP  (fragmen  kolagen  IV terdegradasi)  meningkat  pada  tikus  fibrosis  hati.  Namun,  mekanisme  kerja  kolagen  ini tidak diketahui pasti [38].
Kolagen  tipe  XIV  diuji  secara  in  vitro.  Kolagen  ini  berpotensi  untuk  terapi  kalsifikasi vaskular. Hal ini karena kolagen ini dapat menghambat aktivasi Ca/P-induced ERK1/2 , NF- κB  signaling ,  dan Wnt-signaling yang  terlibat  dalam  kalsifikasi  vaskular  yang merupakan  salah  satu  faktor  risiko  infark  miokardial.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga menganggu  transdiferensiasi osteochondrocytic dari  VSMC  ( vascular  smooth  muscle cells )  dimana  transdiferensiasi osteochondrocytic terlibat  dalam  proses  perkembangan kalsifikasi arteri [74].
Kolagen  tipe  XVII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  mungkin memiliki  fungsi  dalam  menempelkan foot  processes podosit  pada  membran  basal glomerulus. Ini mungkin berkontribusi pada pematangan podosit dan mungkin berperan dalam filtrasi glomerulus. Defisiensi kolagen ini menyebabkan penipisan foot processes podosit [84].
Kolagen  tipe  XVIII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  mencit.  Kolagen  ini  berperan dalam  regenerasi  hati.  Hal  ini  karena  kolagen  ini  mengikat α1β1  integrin.  Interaksi tersebut  kemudian  akan  menginduksi  sinyal hepatocyte  survival melalui integrin-linked kinase (ILK)  sebagai  respons  cedera  sehingga  dapat  melindungi  hepatosit  dari kerusakan yang lebih cepat [86].
Kolagen  tipe  XXI  berfungsi  sebagai  jembatan  molekuler  dalam  matriks  ekstraselular. Kolagen  ini  juga  mungkin  berperan  dalam  perakitan  pembuluh  darah.  Namun, mekanisme kerjanya tidak diketahui pasti. Hanya diketahui bahwa ekspresi kolagen ini diatur  oleh platelet-derived  growth  factor yang  menginduksi  proliferasi  dan  migrasi  sel otot polos [39].
Kolagen  tipe  XXII  diuji  secara  in  vivo  menggunakan  ikan  zebra  dan  mencit  berperan dalam  integritas  struktural  jaringan  ikat.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga  menjaga  integritas vaskular  karena  kolagen  ini  merupakan  komponen  utama  ECM  di  dalam  dinding pembuluh darah. Dinding pembuluh darah mengandung membran basal subendotelial, intima,  adventitia  dan  lapisan  matriks  interstisial  yang  masing-masing  mengandung kolagen  yang  sangat  penting  untuk  stabilitas  vaskular.  Apabila  tidak  ada  kolagen  ini, maka  dapat  terjadi  pendarahan  di  daerah  mata  serta  terjadi  dilatasi  pembuluh  darah [96].
Kolagen  tipe  XXVIII  termasuk  ECM  yang  berfungsi  sebagai  pengatur  utama morfogenesis  dan  perbaikan  jaringan.  Kolagen  ini  diuji  secara  in  vivo  menggunakan mencit  cedera  paru-paru.  Kolagen  ini  mungkin  membantu  perbaikan  cedera  jaringan atau fibrosis. Namun tidak diketahui pasti mekanisme kerjanya [103].
Kolagen  tipe  XXIX terdapat  pada  kulit.  Kolagen  ini  diuji  secara  in  vitro  menggunakan sampel  dari  anjing  atopik  dermatitis.  Kolagen  ini  mungkin  berperan  dalam  organisasi arsitektur  jaringan  dan  adhesi  sel.  Dalam  penelitian,  kolagen  ini  terdeteksi  di  anjing yang atopik dermatitis sehingga mungkin berperan dalam perbaikan kulit [105].

## Kesimpulan
Kolagen  memiliki  berbagai  aktivitas  yaitu  antioksidan,  antiinflamasi,  antidiabetes, antikanker,  antimikroba,  antiaging,  kondroprotektif,  pencegahan  diastasis  rekti, perawatan  rambut,  stabilisasi  plak  aterosklerosis,  terapi  jantung,  pertumbuhan  dan homeostasis  mata,  gigi,  tendon,  saraf,  otot,  kulit,  dan  tulang,    pematangan neuromuscular  junction  (NMJ),  dan  lainnya.  Selain  itu,  kolagen  ini  juga  mempunyai karakteristik  fisikokimia  yang  baik  sehingga  dapat  diterima  oleh  tubuh  dengan  baik. Oleh karena itu, kolagen dapat dijadikan sediaan farmasi sebagai suplemen, kosmetik, ataupun scaffolding material untuk kesehatan.

## Daftar Pustaka
1. Sinthusamran  S,  Benjakul  S,  Kishimura  H.  Comparative  study  on  molecular characteristics  of  acid  soluble  collagens  from  skin  and  swim  bladder  of  seabass (Lates  calcarifer).  Food  Chemistry  [Internet].  2013;138(4):2435 –41.  Available  from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem. 2012.11.136
2. Arseni  L,  Lombardi  A,  Orioli  D.  From  structure  to  phenotype:  impact  of  collagen alterations  on  human  health.  International  Journal  of  Molecular  Sciences. 2018;19(5).
3. Kumbar  SG,  Laurencin  C,  Deng  M,  editors.  Natural  and  Synthetic  Biomedical Polymers [Internet]. USA: Elsevier Science; 2014. Available from: https://books.google.co.id/books?id=QX58AQAAQBAJ
4. Fidler  AL,  Boudko  SP,  Rokas  A,  Hudson  BG.  The  triple  helix  of  collagens  -  an ancient  protein  structure  that  enabled  animal  multicellularity  and  tissue  evolution. Journal of Cell Science. 2018;131(7).
5. Liu  D,  Liang  L,  Regenstein  JM,  Zhou  P.  Extraction  and  characterisation  of  pepsin- solubilised  collagen  from  fins,  scales,  skins,  bones  and  swim  bladders  of  bighead carp  (Hypophthalmichthys  nobilis).  Food  Chemistry  [Internet].  2012;133(4):1441 –8.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.02.032
6. Rodríguez  MIA,  Barroso  LGR,  Sánchez  ML. Collagen:  a review  on its  sources  and potential cosmetic applications. Journal of Cosmetic Dermatology. 2018;17(1):20 –6. 7. Park  S,  Kang  S,  Lee  WJ.  Menopause,  ultraviolet  exposure,  and  low  water  intake potentially interact with the genetic variants related to collagen metabolism involved in  skin  wrinkle  risk  in  middle-aged  women.  International  Journal  of  Environmental Research and Public Health. 2021;18(4):1 –12.
8. Overbeek  SA,  Braber  S,  Koelink  PJ,  Henricks  PAJ,  Mortaz  E,  LoTam  Loi  AT,  et  al. Cigarette  smoke-induced  collagen  destruction;  key  to  chronic  neutrophilic  airway inflammation? PLoS ONE. 2013;8(1).
9. Snedeker JG, Gautieri A. The role of collagen crosslinks in ageing and diabetes - the good,  the  bad,  and  the  ugly.  Muscles,  Ligaments  and  Tendons  Journal. 2014;4(3):303 –8.
10. Cheng  Q,  Zhang  X,  Jiang  J,  Zhao  G,  Wang  Y,  Xu  Y,  et  al.  Postmenopausal  iron overload  exacerbated  bone  loss  by  promoting  the  degradation  of  type  i  collagen. BioMed Research International. 2017;2017.
11. Zdzieblik  D,  Oesser  S,  Baumstark  MW,  Gollhofer  A,  König  D.  Collagen  peptide supplementation in combination with resistance training improves body composition and increases  muscle  strength in  elderly  sarcopenic  men:  a  randomised  controlled trial. British Journal of Nutrition. 2015;114(8):1237 –45.
12. Hosseininia  S,  Lindberg  LR,  Dahlberg  LE.  Cartilage  collagen  damage  in  hip osteoarthritis  similar  to  that  seen  in  knee  osteoarthritis;  a  case-control  study  of relationship  between  collagen,  glycosaminoglycan  and  cartilage  swelling.  BMC Musculoskeletal Disorders. 2013;14.
13. Urciuolo A, Quarta M, Morbidoni V, Gattazzo F, Molon S, Grumati P, et al. Collagen VI  regulates  satellite  cell  self-renewal  and  muscle  regeneration.  Nature
Communications [Internet]. 2013;4:1 –13. Available from:
http://dx.doi.org/10.1038/ncomms2964
14. Borumand  M,  Sibilla  S.  Daily  consumption  of  the  collagen  supplement  pure  gold collagen®  reduces  visible  signs  of  aging.  Clinical  Interventions  in  Aging. 2014;9:1747 –58.
15. Chi  C-F,  Cao  Z-H,  Wang  B,  Hu  F-Y,  Li  Z-R,  Zhang  B.  Antioxidant  and  functional properties  of  collagen  hydrolysates  from  spanish  mackerel  skin  as  influenced  by average molecular weight. Molecules. 2014;19(8):11211 –30.
16. Albu  MG,  Ferdes  M,  Kaya  DA,  Ghica  M  v.,  Titorencu  I,  Popa  L,  et  al.  Collagen wound  dressings  with  anti-inflammatory  activity.  Molecular  Crystals  and  Liquid Crystals. 2012;555:271 –9.
17. Petäistö T, Vicente D, Mäkelä KA, Finnilä MA, Miinalainen I, Koivunen J, et al. Lack of  collagen  XVIII  leads  to  lipodystrophy  and  perturbs  hepatic  glucose  and  lipid homeostasis. Journal of Physiology. 2020;598(16):3373 –93.
18. Wu B, Chen H, Shen J, Ye M. Cost-effectiveness of adding rh-endostatin to first-line chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer in china. Clinical Therapeutics. 2011;33(10):1446 –55.
19. Ferreira AM, Gentile P, Chiono V, Ciardelli G. Collagen for bone tissue regeneration.
Acta Biomaterialia [Internet]. 2012;8(9):3191 –200. Available
from: http://dx.doi.org/10.1016/j.actbio.2012.06.014
20. Hashim  P,  Mohd  Ridzwan  MS,  Bakar  J,  Mat  Hashim  D.  Collagen  in  food  and beverage industries. International Food Research Journal. 2015;22(1):1 –8.
21. Lin  K,  Zhang  D,  Macedo  MH,  Cui  W,  Sarmento  B,  Shen  G.  Advanced  collagen- based  biomaterials  for  regenerative  biomedicine.  Advanced  Functional  Materials. 2019;29(3):1 –16.
22. Subhan F, Hussain Z, Tauseef I, Shehzad A, Wahid F. A review on recent advances and  applications  of  fish  collagen.  Critical  Reviews  in  Food  Science  and  Nutrition [Internet]. 2020;61(6):1 –11. Available from: https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1751585 23. Domb  AJ,  Kumar  N,  Ezra  A,  editors.  Biodegradable  polymers  in  clinical  use  and clinical development [Internet]. USA: Wiley; 2011. Available from: https://books.google.co.id/books?id=LUOQu6%5C_kLZQC
24. Dar  QA,  Schott  EM,  Catheline  SE,  Maynard  RD,  Liu  Z,  Kamal  F,  et  al.  Daily  oral consumption  of  hydrolyzed  type  1  collagen  is  chondroprotective  and antiinflammatory  in  murine  posttraumatic  osteoarthritis.  PLoS  ONE.  2017;12(4):1 – 24.
25. Nakchum  L,  Kim  SM.  Preparation  of  squid  skin  collagen  hydrolysate  as  an antihyaluronidase,  antityrosinase,  and  antioxidant  agent.  Preparative  Biochemistry and Biotechnology. 2016;46(2):123 –30.
26. Blotta RM, Costa S dos S, Trindade EN, Meurer L, Maciel-Trindade MR. Collagen I and III in women with diastasis recti. Clinics. 2018;73(5):1 –5.
27. Palachur  D,  Rao  KVP,  Murthy  KR  v.,  Kishore  DT,  Reddy  MN,  Bhupathi  A.  A comparative  evaluation  of  bovine-derived  xenograft  (Bio-Oss  Collagen)  and  type  i collagen  membrane  (Bio-Gide)  with  bovine-derived  xenograft  (Bio-Oss  Collagen) and  fibrin  fibronectin  sealing  system  (TISSEEL)  in  the  treatment  of  intrabony defects: A clini. Journal of Indian Society of Periodontology. 2014;18(3):336 –43. 28. Oropallo AR. Use of native type i collagen matrix plus polyhexamethylene biguanide for  chronic  wound  treatment.  Plastic  and  Reconstructive  Surgery  -  Global  Open. 2019;7(1):1 –6.
29. Shirachi  I,  Gotoh  M,  Mitsui  Y,  Yamada  T,  Nakama  K,  Kojima  K,  et  al.  Collagen production  at  the  edge  of  ruptured  rotator  cuff  tendon  is  correlated  with postoperative  cuff  integrity.  Arthroscopy  -  Journal  of  Arthroscopic  and  Related
Surgery [Internet]. 2011;27(9):1173 –9. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.arthro.2011.03.078
30. Bakilan F, Armagan O, Ozgen M, Tascioglu F, Bolluk O, Alatas O. Effects of native type  II  collagen  treatment  on  knee  osteoarthritis:  A  randomized  controlled  trial.
Eurasian Journal of Medicine. 2016;48(2):95 –101.
31. Tamaddon  M,  Burrows  M,  Ferreira  SA,  Dazzi  F,  Apperley  JF,  Bradshaw  A,  et  al.
Monomeric, porous type II collagen scaffolds promote chondrogenic differentiation of human  bone  marrow  mesenchymal  stem  cells  in  vitro.  Scientific  Reports  [Internet]. 2017;7:1 –10. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/srep43519 32. Dai  M,  Sui  B,  Xue  Y,  Liu  X,  Sun  J.  Cartilage  repair  in  degenerative  osteoarthritis mediated  by  squid  type  II  collagen  via  immunomodulating  activation  of  M2 macrophages,  inhibiting  apoptosis  and  hypertrophy  of  chondrocytes.  Biomaterials [Internet]. 2018;180:91 –103. Available from:
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.07.011
33. Volk SW, Wang Y, Mauldin EA, Liechty KW, Adams SL. Diminished type III collagen promotes  myofibroblast  differentiation  and  increases  scar  deposition  in  cutaneous wound healing. Cells Tissues Organs. 2011;194(1):25 –37.
34. Cheng W, Yan-Hua R, Fang-Gang N, Guo-An Z. The content and ratio of type I and III  collagen  in  skin  differ  with  age  and  injury.  African  Journal  of  Biotechnology. 2011;10(13):2524 –9.
35. Volk  SW,  Shah  SR,  Cohen  AJ,  Wang  Y,  Brisson  BK,  Vogel  LK,  et  al.  Type  III collagen regulates osteoblastogenesis and the quantity of trabecular bone. Calcified Tissue International. 2014;94(6):621 –31.
36. Wang C, Brisson BK, Terajima M, Li Q, Hoxha K, Han B, et al. Type III collagen is a key regulator of the collagen fibrillar structure and biomechanics of articular cartilage and  meniscus.  Matrix  Biology  [Internet].  2020;85 –86:47–67.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2019.10.001 37. Heo Y, Shin YM, Lee Y bin, Lim YM, Shin H. Effect of immobilized collagen type IV on  biological  properties  of  endothelial  cells  for  the  enhanced  endothelialization  of synthetic vascular graft materials. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces [Internet]. 2015;134:196 –203. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.colsurfb.2015.07.003 38. Veidal SS, Karsdal MA, Nawrocki A, Larsen MR, Dai Y, Zheng Q, et al. Assessment of  proteolytic  degradation  of  the  basement  membrane:  A  fragment  of  type  IV collagen as a biochemical marker for liver fibrosis. Fibrogenesis and Tissue Repair.
2011;4(1):1 –11.
39. Karsdal  M,  editor.  Biochemistry  of  Collagens,  Laminins  and  Elastin:  Structure, Function and Biomarkers [Internet]. Belanda: Elsevier Science; 2016. Available from: https://books.google.co.id/books?id=BXqLCwAAQBAJ
40. Sun  M,  Chen  S,  Adams  SM,  Florer  JB,  Liu  H,  Kao  WWY,  et  al.  Collagen  V  is  a dominant  regulator  of  collagen  fibrillogenesis:  Dysfunctional  regulation  of  structure and  function in a  corneal-stroma-specific  Col5a1-null  mouse  model.  Journal  of  Cell Science. 2011;124(23):4096 –105.
41. Wenstrup  RJ,  Smith  SM,  Florer  JB,  Zhang  G,  Beason  DP,  Seegmiller  RE,  et  al. Regulation of collagen fibril nucleation and initial fibril assembly involves coordinate interactions  with  collagens  V  and  XI  in  developing  tendon.  Journal  of  Biological Chemistry. 2011;286(23):20455 –65.
42. Smeriglio P, Dhulipala L, Lai JH, Goodman SB, Dragoo JL, Smith RL, et al. Collagen VI  enhances  cartilage  tissue  generation  by  stimulating  chondrocyte  proliferation. Tissue  Engineering  Part  A  [Internet].  2015;21(3 –4):1–41.  Available  from: http://www.statistik.at/KDBWeb/kdb.do?FAM=WISS&&NAV=EN&&KDBtoken=null 43. Theocharidis G, Drymoussi Z, Kao AP, Barber AH, Lee DA, Braun KM, et al. Type VI collagen  regulates  dermal  matrix  assembly  and  fibroblast  motility.  Journal  of Investigative Dermatology [Internet]. 2016;136(1):74 –83.  Available  from:
http://dx.doi.org/10.1038/jid.2015.352
44. Llacua  LA,  Hoek  A,  de  Haan  BJ,  de  Vos  P.  Collagen  type  VI  interaction  improves human  islet  survival  in  immunoisolating  microcapsules  for  treatment  of  diabetes.
Islets [Internet]. 2018;10(2):60 –8. Available from:
https://doi.org/10.1080/19382014.2017.1420449 45. Izu Y, Ansorge HL, Zhang G, Soslowsky LJ, Bonaldo P, Chu ML, et al. Dysfunctional tendon  collagen  fibrillogenesis  in  collagen  VI  null  mice.  Matrix  Biology  [Internet]. 2011;30(1):53 –61. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.matbio.2010.10.001
46. Grumati  P,  Coletto  L,  Schiavinato  A,  Castagnaro  S,  Bertaggia  E,  Sandri  M,  et  al.
Physical exercise stimulates autophagy in normal skeletal muscles but is detrimental for collagen VI-deficient muscles. Autophagy. 2011;7(12):1415 –23.
47. Christensen SE, Coles JM, Zelenski NA, Furman BD, Leddy HA, Zauscher S, et al.
Altered trabecular bone structure and delayed cartilage degeneration in the knees of collagen vi null mice. PLoS ONE. 2012;7(3).
48. Chen  P,  Cescon  M,  Bonaldo  P.  Lack  of  collagen  VI  promotes  wound-induced  hair growth.  Journal  of  Investigative  Dermatology  [Internet].  2015;135(10):2358 –67. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/jid.2015.187
49. Chen  P,  Cescon  M,  Zuccolotto  G,  Nobbio  L,  Colombelli  C,  Filaferro  M,  et  al. Collagen  VI  regulates  peripheral  nerve  regeneration  by  modulating  macrophage recruitment and polarization. Acta Neuropathologica. 2015;129(1):97 –113.
50. Cescon  M,  Chen  P,  Castagnaro  S,  Gregorio  I,  Bonaldo  P.  Lack  of  collagen  VI promotes neurodegeneration by impairing autophagy and inducing apoptosis during aging. Aging. 2016;8(5):1083 –101.
51. Lettmann  S,  Bloch  W,  Maaß  T,  Niehoff  A,  Schulz  JN,  Eckes  B,  et  al.  Col6a1  null mice  as  a  model  to  study  skin  phenotypes  in  patients  with  collagen  VI  related myopathies:  expression  of  classical  and  novel  collagen  VI  variants  during  wound healing. PLoS ONE. 2014;9(8):3 –11.
52. Abdillahi  SM,  Maaß  T,  Kasetty  G,  Strömstedt  AA,  Baumgarten  M,  Tati  R,  et  al.
Collagen VI contains multiple host defense peptides with potent in vivo activity. The Journal of Immunology. 2018;201(3):1007 –20.
53. Jung  JP,  Lin  WH,  Riddle  MJ,  Tolar  J,  Ogle  BM.  A  3D  in  vitro  model  of  the dermoepidermal  junction  amenable  to  mechanical  testing.  Journal  of  Biomedical Materials Research - Part A. 2018;106(12):3231 –8.
54. Woodley DT, Wang  X,  Amir  M,  Hwang  B,  Remington  J,  Hou  Y, et  al.  Intravenously injected  recombinant  human  type  VII  collagen  homes  to  skin  wounds  and  restores skin  integrity  of  dystrophic  epidermolysis  bullosa.  Journal  of  Investigative Dermatology. 2013;133(7):1910 –3.
55. Wang  X,  Ghasri  P,  Amir  M,  Hwang  B,  Hou  Y,  Khilili  M,  et  al.  Topical  application  of recombinant  type  VII  collagen  incorporates  into  the  dermal-epidermal  junction  and promotes wound closure. Molecular Therapy. 2013;21(7):1335 –44.
56. Umemoto  H,  Akiyama  M,  Domon  T,  Nomura  T,  Shinkuma  S,  Ito  K,  et  al.  Type  VII collagen  deficiency  causes  defective  tooth  enamel  formation  due  to  poor differentiation of ameloblasts. American Journal of Pathology. 2012;181(5):1659 –71. 57. Lopes  J,  Adiguzel  E,  Gu  S,  Liu  SL,  Hou  G,  Heximer  S,  et  al.  Type  VIII  collagen mediates  vessel  wall  remodeling  after  arterial  injury  and  fibrous  cap  formation  in atherosclerosis.  American  Journal  of  Pathology  [Internet].  2013;182(6):2241 –53. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.02.011 58. Skrbic  B,  Engebretsen  KVT,  Strand  ME,  Lunde  IG,  Herum  KM,  Marstein  HS,  et  al.
Lack  of  collagen  VIII  reduces  fibrosis  and  promotes  early  mortality  and  cardiac dilatation  in  pressure  overload  in  mice.  Cardiovascular  Research.  2015;106(1):32 – 42.
59. Parsons P, Gilbert SJ, Vaughan-Thomas A, Sorrell DA, Notman R, Bishop M, et al.
Type IX collagen interacts with fibronectin providing an important molecular bridge in articular cartilage. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(40):34986 –97.
60. Gu  J,  Lu Y,  Li  F,  Qiao  L, Wang  Q,  Li  N,  et al.  Identification and  characterization of the  novel  Col10a1  regulatory  mechanism  during  chondrocyte  hypertrophic differentiation. Cell Death and Disease. 2014;5(10):1 –11.
61. Coghlan  RF,  Oberdorf  JA,  Sienko  S,  Aiona  MD,  Boston  BA,  Connelly  KJ,  et  al.  A degradation  fragment  of  type  X  collagen  is  a  real-time  marker  for  bone  growth velocity. Science Translational Medicine. 2017;9(419).
62. Smith  SM,  Melrose  J.  Type  XI  collagen –perlecan–HS  interactions  stabilise  the pericellular  matrix  of  annulus  fibrosus  cells  and  chondrocytes  providing  matrix stabilisation  and  homeostasis.  Journal  of  Molecular  Histology  [Internet]. 2019;50(3):285 –94. Available from: https://doi.org/10.1007/s10735-019-09823-1 63. Li A, Wei Y, Hung C, Vunjak-Novakovic G. Chondrogenic properties of collagen type XI,  a  component  of  cartilage  extracellular  matrix.  Biomaterials  [Internet]. 2018;173:47 –57. Available from: https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.05.004
64. Hemmavanh  C,  Koch  M,  Birk  DE,  Espana  EM.  Abnormal  corneal  endothelial maturation  in  collagen  XII  and  XIV  Null  mice.  Investigative  Ophthalmology  and Visual Science. 2013;54(5):3297 –308.
65. Chiquet  M,  Birk  DE,  Bönnemann  CG,  Koch  M.  Collagen  XII:  protecting  bone  and muscle  integrity  by  organizing  collagen  fibrils.  International  Journal  of  Biochemistry and Cell Biology [Internet]. 2014;53:51 –4. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2014.04.020
66. Zou Y, Zwolanek D, Izu Y, Gandhy S, Schreiber G, Brockmann K, et al. Recessive and  dominant  mutations  in  COL12A1  cause  a  novel  EDS/myopathy  overlap syndrome in humans and mice. Human Molecular Genetics. 2014;23(9):2339 –52.
67. Izu Y, Adams SM, Connizzo BK, Beason DP, Soslowsky LJ, Koch M, et al. Collagen XII mediated cellular and extracellular mechanisms regulate establishment of tendon structure  and  function.  Matrix  Biology  [Internet].  2021;95:52 –67.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.matbio.2020.10.004 68. Marro J, Pfefferli C, de Charles ASP, Bise T, Jaźwiñska A. Collagen XII contributes to  epicardial  and  connective  tissues  in  the  zebrafish  heart  during  ontogenesis  and regeneration. PLoS ONE. 2016;11(10):1 –23.
69. Härönen H, Zainul Z, Naumenko N, Sormunen R, Miinalainen I, Shakirzyanova A, et al.  Correct  expression  and  localization  of  collagen  XIII  are  crucial  for  the  normal formation  and  function  of  the  neuromuscular  system.  European  Journal  of Neuroscience. 2019;49(11):1491 –511.
70. Härönen H, Zainul Z, Tu H, Naumenko N, Sormunen R, Miinalainen I, et al. Collagen XIII  secures  pre-  and  postsynaptic  integrity  of  the  neuromuscular  synapse.  Human Molecular Genetics. 2017;26(11):2076 –90.
71. Koivunen  J, Tu  H,  Kemppainen  A,  Anbazhagan  P,  Finnilä  MA,  Saarakkala  S, et  al. Integrin α11β1  is  a  receptor  for  collagen  XIII.  Cell  and  Tissue  Research. 2020;383(3):1135 –53.
72. Luo  Y,  Sinkeviciute  D,  He  Y,  Karsdal  M,  Henrotin  Y,  Mobasheri  A,  et  al.  The  minor collagens in articular cartilage. Protein and Cell. 2017;8(8):560 –72.
73. Agarwal  P,  Zwolanek  D,  Keene  DR,  Schulz  JN,  Blumbach  K,  Heinegård  D,  et  al.
Collagen XII and XIV, new partners of cartilage oligomeric matrix protein in the skin extracellular matrix suprastructure. Journal of Biological Chemistry.
2012;287(27):22549 –59.
74. Freise  C,  Bobb  V,  Querfeld  U.  Collagen  XIV  and  a  related  recombinant  fragment protect  human  vascular  smooth  muscle  cells  from  calcium-/phosphate-induced osteochondrocytic  transdifferentiation.  Experimental  Cell  Research  [Internet]. 2017;358(2):242 –52. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.06.018 75. Kong R, Liu H, Shi Y, Man Q, Liu S. COL14A1 promotes self-renewal of human liver cancer  stem  cells  through  activation  of  ERK  signaling.  Journal  of  Bio-X  Research. 2021;4(1):10 –7.
76. Tao G, Levay AK, Peacock JD, Huk DJ, Both SN, Purcell NH, et al. Collagen XIV is important for growth and structural integrity of the myocardium. Journal of Molecular and Cellular Cardiology [Internet]. 2012;53(5):626 –38. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2012.08.002
77. Lisignoli  G,  Lambertini  E,  Manferdini  C,  Gabusi  E,  Penolazzi  L,  Paolella  F,  et  al. Collagen  type  XV  and  the ‘osteogenic  status.’  Journal  of  Cellular  and  Molecular Medicine. 2017;21(9):2236 –44.
78. Clementz AG, Mutolo MJ, Leir SH, Morris KJ, Kucybala K, Harris H, et al. Collagen XV inhibits epithelial to mesenchymal transition in pancreatic adenocarcinoma cells. PLoS ONE. 2013;8(8):1 –10.
79. Durgin  BG,  Cherepanova  OA,  Gomez  D,  Karaoli  T,  Alencar  GF,  Butcher  JT,  et  al. Smooth  muscle  cell-specific  deletion  of  col15 α1  unexpectedly  leads  to  impaired development of advanced atherosclerotic lesions. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2017;312(5).
80. Guillon E, Bretaud S, Ruggiero F. Slow  muscle precursors lay down a collagen XV matrix  fingerprint  to  guide  motor  axon  navigation.  Journal  of  Neuroscience. 2016;36(9):2663 –76.
81. Rygh CB, Løkka G, Heljasvaara R, Taxt T, Pavlin T, Sormunen R, et al. Image-based assessment  of  microvascular  function  and  structure  in  collagen  XV-  and  XVIII- deficient mice. Journal of Physiology. 2014;592(2):325 –36.
82. Tanimura  S,  Tadokoro  Y,  Inomata  K,  Binh  NT,  Nishie  W,  Yamazaki  S,  et  al.  Hair follicle  stem  cells  provide  a  functional  niche  for  melanocyte  stem  cells.  Cell  Stem
Cell [Internet]. 2011;8(2):177 –87. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.029
83. Yodsurang V, Tanikawa C, Miyamoto T, Lo PHY, Hirata M, Matsuda K. Identification of  a  novel  p53  target,  COL17A1,  that  inhibits  breast  cancer  cell  migration  and invasion. Oncotarget. 2017;8(34):55790 –803.
84. Hurskainen T, Moilanen J, Sormunen R, Franzke CW, Soininen R, Loeffek S, et al. Transmembrane  collagen  XVII  is  a  novel  component  of  the  glomerular  filtration barrier. Cell and Tissue Research. 2012;348(3):579 –88.
85. Kiritsi  D,  Kern  JS,  Schumann  H,  Kohlhase  J,  Has  C,  Bruckner-Tuderman  L. Molecular  mechanisms  of  phenotypic  variability  in  junctional  epidermolysis  bullosa. Journal of Medical Genetics. 2011;48(7):450 –7.
86. Duncan MB, Yang C, Tanjore H, Boyle PM, Keskin D, Sugimoto H, et al. Type XVIII collagen  is  essential  for  survival  during  acute  liver  injury  in  mice.  DMM  Disease Models and Mechanisms. 2013;6(4):942 –51.
87. Aikio  M,  Hurskainen  M,  Brideau  G,  Hägg  P,  Sormunen  R,  Heljasvaara  R,  et  al.
Collagen XVIII short isoform is critical for retinal vascularization, and overexpression of  the  Tsp-1  domain  affects  eye  growth  and  cataract  formation.  Investigative Ophthalmology and Visual Science. 2013;54(12):7450 –62.
88. Kivinen N, Felszeghy S, Kinnunen AI, Setälä N, Aikio M, Kinnunen K, et al. Absence of  collagen  XVIII  in  mice  causes  age-related  insufficiency  in  retinal  pigment epithelium proteostasis. Biogerontology. 2016;17(4):749 –61.
89. Kim SH, Kim YS, Lee SY, Kim KH, Lee YM, Kim WK, et al. Gene expression profile in mesenchymal stem cells derived from dental tissues and bone marrow. Journal of Periodontal and Implant Science. 2011;41(4):192 –200.
90. Oudart  JB,  Monboisse  JC,  Maquart  FX,  Brassart  B,  Brassart-Pasco  S,  Ramont  L. Type  XIX  collagen:  A  new  partner in  the interactions between  tumor  cells and  their microenvironment.  Matrix  Biology  [Internet].  2017;57 –58:169–77.  Available  from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.matbio.2016.07.010
91. Su J, Cole J, Fox MA. Loss of interneuron-derived collagen XIX leads to a reduction in perineuronal nets in the mammalian telencephalon. ASN Neuro. 2017;9(1).
92. Misawa  K,  Kanazawa  T,  Imai  A,  Endo  S,  Mochizuki  D,  Fukushima  H,  et  al. Prognostic  value  of  type  XXII  and  XXIV  collagen  mRNA  expression  in  head  and neck cancer patients. Molecular and Clinical Oncology. 2014;2(2):285 –91.
93. Jakobsen  JR,  Mackey  AL,  Knudsen  AB,  Koch  M,  Kjær  M,  Krogsgaard  MR.
Composition  and  adaptation  of  human  myotendinous  junction  and  neighboring muscle  fibers  to  heavy  resistance  training.  Scandinavian  Journal  of  Medicine  and Science in Sports. 2017;27(12):1547 –59.
94. Feng C, Chan WCW, Lam Y, Wang X, Chen P, Niu B, et al. Lgr5 and Col22a1 mark progenitor  cells  in  the  lineage  toward  juvenile  articular  chondrocytes.  Stem  Cell Reports
[Internet]. 2019;13(4):713 –29.
Available from:
https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2019.08.006
95. Charvet  B,  Guiraud  A,  Malbouyres  M,  Zwolanek  D,  Guillon  E,  Bretaud  S,  et  al. Knockdown  of  col22a1  gene  in  zebrafish  induces  a  muscular  dystrophy  by disruption of the myotendinous junction. Development. 2013;140(22):4602 –13.
96. Ton  Q  v.,  Leino  D,  Mowery  SA,  Bredemeier  NO,  Lafontant  PJ,  Lubert  A,  et  al. Collagen  COL22A1  maintains  vascular  stability  and  mutations  in  COL22A1  are potentially  associated  with  intracranial  aneurysms.  DMM  Disease  Models  and Mechanisms. 2018;11(12).
97. Veit  G,  Zwolanek  D,  Eckes  B,  Niland  S,  Käpylä  J,  Zweers  MC,  et  al.  Collagen XXIII,  Novel  Ligand  for  Integrin α2β1  in  the  Epidermis.  Vol.  286,  The  Journal  of biological chemistry. 2011. p. 27804 –13.
98. Wang  W,  Olson  D,  Liang  G,  Franceschi  RT,  Li  C, Wang  B,  et  al.  Collagen  XXIV (Col24 α1)  promotes  osteoblastic  differentiation  and  mineralization  through  TGF- β/Smads signaling pathway.pdf. Int J Biol Sci. 2012;8(10):1310–1322.
99. Gonçalves TJM, Boutillon F, Lefebvre S, Goffin V, Iwatsubo T, Wakabayashi T, et al.  Collagen  XXV  promotes  myoblast  fusion  during  myogenic  differentiation  and muscle formation. Scientific Reports. 2019;9(1):1 –12.
100. unezane H, Oizumi H, Wakabayashi T, Nishio S, Hirasawa T, Sato T, et al. Roles of collagen XXV and its putative receptors PTPσ/δ in intramuscular motor innervation and  congenital  cranial  dysinnervation  disorder.  Cell  Reports  [Internet]. 2019;29(13):4362-4376.e6.
Available
from:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.112
101. rumezescu  AM,  editor.  Nanobiomaterials in  Soft  Tissue  Engineering:  Applications of  Nanobiomaterials  [Internet].  Belanda:  Elsevier  Science;  2016.  Available  from: https://books.google.co.id/books?id=NpNCCQAAQBAJ
102. Plumb DA, Ferrara L, Torbica T, Knowles L, Mironov A, Kadler KE, et al. Collagen XXVII organises the pericellular matrix in the growth plate. PLoS ONE. 2011;6(12). 103. chiller HB, Fernandez IE, Burgstaller G, Schaab C, Scheltema RA, Schwarzmayr
T,  et  al.  Time ‐ and  compartment ‐ resolved  proteome  profiling  of  the  extracellular niche in lung injury and repair. Molecular Systems Biology. 2015;11(7):819. 104. riffiths C, Barker J, Bleiker TO, Chalmers R, Creamer D, editors. Rook’s Textbook of Dermatology [Internet]. Jerman: Wiley; 2016. Available from: https://books.google.co.id/books?id=EyypCwAAQBAJ
105. lager DA, Torres SMF, Koch SN, Kita H. Gene transcription abnormalities in canine atopic  dermatitis  and  related  human  eosinophilic  allergic  diseases.  Veterinary Immunology  and  Immunopathology  [Internet].  2012;149(1 –2):136–42.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.vetimm.2012.06.003
106. Widayati E. Oxidasi biologi, radikal bebas, dan antioxidant. Majalah Ilmiah Sultan Agung. 2012;50(128).
107. ain P, Pandey R, Shukla SS. Inflammation: Natural Resources and Its Applications [Internet]. India: Springer
India;
2014. Available from:
https://books.google.co.id/books?id=OXq1BQAAQBAJ
108. Felson  DT,  Schaible  HG,  editors.  Pain  in  Osteoarthritis  [Internet].  Jerman:  Wiley;
2010. Available from: https://books.google.co.id/books?id=DFTjbbMizRYC
109. Oguntibeju O, editor. Antioxidant-antidiabetic Agents and Human Health [Internet].
Kroasia: IntechOpen; 2014. Available from:
https://books.google.co.id/books?id=MyqhDwAAQBAJ
110. Adjei  AA,  Buolamwini  JK,  editors.  Novel  Anticancer  Agents:  Strategies  for Discovery  and  Clinical  Testing  [Internet].  Belanda:  Elsevier  Science;  2011.
Available from: https://books.google.co.id/books?id=75t2-XiMJgMC
111. Ficai  A,  Grumezescu  AM,  editors.  Nanostructures  for  Antimicrobial  Therapy [Internet]. Belanda: Elsevier
Science;
2017. Available from:
https://books.google.co.id/books?id=wM78DAAAQBAJ
112. Giampapa VC. The Principles and Practice of Antiaging Medicine for The Clinical Physician  [Internet].  Denmark:  River  Publishers;  2013.  Available  from: https://books.google.co.id/books?id=GW1N76tPlwUC
113. Juncan  AM,  Lung  C.  Formulation  and optimizing  of  a  anti-aging  cosmetic  cream.
Studia UBB Physica [Internet]. 2016;61(LXI):101 –10.  Available  from: http://studia.ubbcluj.ro/download/pdf/physica/2016_2/11.pdf
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .