## TINJAUAN PUSTAKA

## Terapi Inhalasi Pada Tatalaksana Hipertensi Pulmonal

## Yudi Hadinata, I Made Adi Parmana
SMF Anestesi dan Perawatan Intensif Paska Bedah Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita

## Abstrak
Hipertensi  pulmonal  didefinisikan  sebagai  kelompok  penyakit  dengan  karakteristik  peningkatan  resistensi pembuluh paru yang dapat menyebabkan gagal jantung kanan.  Ketika kondisi tersebut tidak ditangani maka dapat menyebabkan perburukan kondisi hingga kematian. Kemajuan dalam pemahaman patofisiologi terkait dengan kondisi tersebut memberikan kesempatan bagi praktisi untuk mengobati pasien hipertensi pulmonal, yang dapat menurunkan angka mortalitas dan morbiditas, serta meningkatkan kualitas hidup pasien. Vasodilator paru yang ideal untuk digunakan bersifat  spesifik untuk sirkulasi paru, bebas dari efek samping, murah, dan nyaman untuk dilakukan.  Pemberian vasodilator melalui inhalasi merupakan salah satu strategi yang efektif untuk mengurangi tekanan arteri pulmonal dan juga menghindari efek samping sistemik seperti hipotensi. Tinjauan pustaka ini akan mengulas tentang terapi perioperatif hipertensi pulmonal dengan menggunakan vasodilator inhalasi.
Kata Kunci: Hipertensi pulmonal, inhalasi vasodilator pulmonal, vasodilator pulmonal

## Inhalation Therapy In Pulmonary Hypertension Management

## Abstract
Pulmonary hypertension is defined as a group of diseases characterized by a progressive increase of pulmonary vascular  resistance  leading  to  right  ventricular  failure.    When  the  condition  is  untreated  this  may  lead  to potentially devastating disease and premature death.  The remarkable improvements for the understanding of the pathology associated with the condition provides an opportunity for practitioner to treat patients with pulmonary hypertension, thereby improving overall mortality, morbidity, and quality of life  associated with the disease. The ideal pulmonary vasodilator for perioperative use which should be highly specific for the pulmonary circulation, free of side effects, inexpensive, and convenient to implement. Administration of vasodilators via inhalation is an effective strategy for reducing pulmonary artery pressure while avoiding systemic side effects such as hypotension. This paper will review on the perioperative therapy of pulmonary hypertension using inhaled vasodilators.
Key words: Pulmonary hypertension, inhaled pulmonary vasodilator, pulmonary vasodilator
Korespondensi: Yudi Hadinata, dr., SpAn, SMF Anestesi dan Perawatan Intensif Paska Bedah/ Rumah Sakit Jantung  dan Pembuluh  Darah  Harapan  Kita  Jakarta,  Jl.  Let.  Jend.  S.  Parman  Kav.  87,  Jakarta  11420, Mobile 081333133389, Email Hadinata.yudi@yahoo.com

## Pendahuluan
Hipertensi arteri pulmonal adalah suatu keadaan patologis dimana didapatkan peningkatan resistensi tekanan vaskular paru. Hipertensi arteri pulmonal dapat bersifat idiopatik, herediter, atau berhubungan dengan beberapa kondisi kelainan seperti  penyakit  jaringan  ikat,  penyakit  jantung kongenital,  hipertensi  portal,  infeksi  HIV,  dan paparan  terhadap  racun  atau  obat.    Semua kondisi tersebut diatas memiliki karakteristik peningkatan tekanan arteri pulmonal dan pada kasus yang progresif akan disertai dengan gagal jantung kanan dan dapat menyebabkan kematian. Mortalitas pasien dengan hipertensi arteri pulmonal tanpa diterapi memiliki angka harapan hidup 1 tahun, 3 tahun, dan 5 tahun sebesar 68%, 48%,  dan  34%.    Kualitas  hidup  pasien  dengan hipertensi  arteri  pulmonal  juga  akan  terganggu dengan  keterbatasan  aktifitas  fisik  serta  fungsi sosialnya. 1 Pemberian terapi vasodilator untuk hipertensi pulmonal secara intravena dan oral pada perawatan perioperatif dan rawat intensif tidak bersifat secara selektif pada arteri pulmonal karena rute pemberiannya yang dapat memengaruhi kondisi sistemik.    Pemberian  obat  vasodilator  secara inhalasi dapat menjadi terapi yang lebih spesifik terhadap arteri pulmonal paru dan mengurangi efek samping sistemik seperti kondisi hipotensi yang tidak diharapkan. 2,3

## Definisi Hipertensi Pulmonal
Hipertensi  pulmonal  didefinisikan  sebagai peningkatan tekanan rerata arteri pulmonal diatas 25 mmHg pada saat kondisi istirahat yang dievaluasi  melalui  kateterisasi  jantung  kanan. Hipertensi  pulmonal  juga  didefinisikan  sebagai peningkatan tekanan rerata arteri pulmonal diatas 30 mmHg pada saat kondisi exercise , akan tetapi pada pertemuan berkelanjutan simposium Dana Point ,  California  di  tahun  2008  telah  merevisi hal tersebut dan menggunakan angka tekanan rerata pulmonal >25 mmHg saat istirahat sebagai definisi hipertensi pulmonal. 4 Terminologi pulmonary arterial hypertension (PAH) pada grup hipertensi pulmonal dikategorikan  secara  hemodinamik  dengan pengukuran pulmonary artery wedge pressure
(PAWP) ≤15 mmHg dan resistensi tahanan paru pulmonary vascular resistance (PVR) >3 woods unit  tanpa  disertai  penyebab  lain  pre  kapiler hipertensi  pulmonal  seperti  penyakit  paru  atau lainnya. 4

## Klasifikasi Hipertensi Pulmonal
Hipertensi  Pulmonal  diklasifikasikan  menjadi  5 kategori berdasarkan etiologinya yaitu hipertensi arteri pulmonal, hipertensi pulmonal karena penyakit jantung kiri, hipertensi pulmonal yang berhubungan dengan kelainan paru, hipertensi pulmonal  karena  penyakit  thrombosis  kronis atau emboli, dan hipertensi pulmonal karena mekanisme multi-faktorial yang belum jelas. 4,5
Epidemiologi Hipertensi Pulmonal Pada tahun 1981 di Amerika dilakukan pendataan pasien hipertensi pulmonal melalui National Institute of Health (NIH).    Dari  hasil  studinya didapatkan  angka  kejadian  PAH  primer  sebesar 1–2 : 1.000.000 kasus.  Dalam perkembangannya, seiring  dengan  kemajuan  pemahaman  terhadap hipertensi pulmonal dan kemampuan diagnostik, setelah  25  tahun  kemudian  didapatkan  angka insiden  sebesar  5–52  :  1.000.000  kasus.    Lebih lanjut juga diketahui bahwa idiopatik PAH bisa terjadi baik pada jenis kelamin laki-laki maupun wanita  di  semua  usia.    Selama  perkembangan kanak-kanak angka insidennya sama, akan tetapi setelah menginjak masa pubertas diketahui bahwa frekuensinya lebih sering didapatkan pada wanita dengan rasio 2:1. 4

## Patogenesis Hipertensi Pulmonal
Pada kondisi normal sirkulasi pulmonal berada pada  tekanan  yang  rendah  dengan  kapasitas kapiler paru yang tinggi.  Kapasitas kapiler paru pada individu yang sehat dapat mengakomodasi perubahan  hingga  4  kali  curah  jantung  dengan sedikit perubahan pada tekanan arteri pulmonal yang dikarenakan kemampuan distensi pembuluh darah paru dan ekspansi pembuluh darah paru yang  normalnya  tertutup  pada  saat  kondisi istirahat.    Diketahui  bahwa  peningkatan  aliran darah  ke  paru  yang  melebihi  dari  70%  dari kapasitas  kapiler  paru  baru  akan  menyebabkan perubahan peningkatan tekanan pulmonal arteri paru dengan pengukuran pada saat istirahat.

## Yudi Hadinata, I Made Adi Parmana

## Tabel 1 Definisi Hipertensi Pulmonal
Definisi Karakteristik Kelompok Pasien Hipertensi pulmonal Rerata tekanan arteri pulmonal ≥25 mmHg Semua kelompok Hipertensi pulmonal pre Kapiler Rerata tekanan arteri pulmonal ≥25 mmHg Pulmonary artery wedge pressure ≤15 mmHg 1. Hipertensi arteri pulmonal 3. Hipertensi pulmonal karena penyakit paru 4. Hipertensi pulmonal pada tromboemboli kronis 5. Hipertensi pulmonal oleh sebab lain Hipertensi pulmonal post kapiler Hipertensi pulmonal post kapiler isolated
Kombinasi hipertensi pulmonal pre dan post kapiler Rerata tekanan arteri pulmonal ≥25 mmHg Pulmonary artery wedge pressure ≤15 mmHg
Gradient tekanan diastolik <7 mmHg dan/atau PVR ≤3 Woods unit Gradient tekanan diastolik
≥7 mmHg dan/atau PVR >3 Woods unit 2. Hipertensi pulmonal karena penyakit jantung kiri 5. Hipertensi pulmonal oleh sebab lain
Dikutip dari: Galie N, dkk. 4

## Tabel 2 Klasifikasi Hipertensi Pulmonal
Hipertensi arteri pulmonal Idiopatik Familial Kelainan dengan hipertensi arteri pulmonal (Penyakit kolagen, pirau paru, hipertensi portal, HIV, toxin, obat, lain- lain)
Kelainan vena/kapiler paru Hipertensi pulmonal persisten pada neonatus Hipertensi pulmonal karena penyakit jantung kiri Penyakit pada atrium kiri atau ventrikel kiri Hemangiomatosis kapiler pulmonal Hipertensi pulmonal karena penyakit paru Penyakit paru obstruktif kronis Penyakit interstisial paru Gangguan napas saat tidur Kelainan hipoventilasi alveolar Paparan lama pada ketinggian Kelainan perkembangan paru Hipertensi Pulmonal karena trombosis kronis / penyakit emboli Obstruksi tromboemboli arteri pulmonal proksimal Obstruksi tromboemboli arteri pulmonal distal Emboli pulmonal non trombotik Hipertensi pulmonal oleh sebab lain Sarcoidosis, histiositosis X, limfangiomatosis, kompresi pembuluh darah pulmonal (adenopati, tumor, fibrosis mediastinitis)
Dikutip dari: Mark S. 6
Umumnya  patofisiologi  dari  hipertensi  arteri pulmonal dikaitkan dengan kondisi vasokontriksi arteri pulmonal, remodelling dinding pembuluh darah arteri pulmonal dengan penebalan  pada tunika  intima,  hipertrofi  tunika  media,  dan
pada  kasus  yang  lebih  lanjut  dapat  terjadi pembentukan  trombus. Disfungsi  endotel  yang dikaitkan dengan ekspresi berlebih Endhotelin -1 (ET-1)  dapat  mengurangi  pembentukan nitric oxide dan Prostacyclin (PgI 2) yang  bersifat
Terapi Inhalasi Pada Tatalaksana Hipertensi Pulmonal
vasodilator sehingga pembuluh darah cenderung untuk  mengalami  vasokontriksi.  Ekspresi yang  berlebih  dari  pembentukan  tromboksan (TxA2)  juga  akan  menyebabkan  vasokontriksi pembuluh darah paru.  Semua mekanisme yang disebutkan di atas akan memberikan efek akhir terganggunya fungsi vasodilatasi arteri pulmonal paru  dan  menyebabkan  pembuluh  darah  arteri pulmonal  paru  mengalami  vasokontriksi serta remodeling .    Beberapa  hal  penting  yang dikaitkan dengan proses remodeling adalah perubahan ekspresi kanal kalium pada endothel dan  peningkatan  ekspresi  mediator  inflamasi chemokines .  Beberapa faktor lain yang dikaitkan terhadap  patofisiologi  hipertensi  pulmonal adalah kadar serotonin , Platelet derived Growth Factor (PDGF), Fibroblast growth factor (FGF), Epidermal Growth Factor (EGF), Hypoxia inducible factor-1 Alpha (HIF-1),  dan Nuclear Factor Activating T Lymphocyte (NFAT). 7,8
Terapi Hipertensi Pulmonal Tujuan  terapi  pada  pasien  dengan  hipertensi pulmonal adalah untuk meningkatkan angka
keselamatan, mengurangi keluhan klinis, serta memperbaiki kualitas hidup pasien.  Target terapi medikasi pada pasien dengan kasus hipertensi pulmonal dan gagal jantung kanan melibatkan 3 jalur utama.  Pertama melalui jalur donor Nitric Oxide (NO).    Kedua  melalui  jalur  stimulasi Adenylate Cyclase (AC).    Ketiga  melalui  jalur penghambatan phosphodiesterase (PDE). 5
Donor Nitric Oxide Endothel Nitric Oxide Synthase (eNOS) berperan penting dalam regulasi tonus vaskuler pulmonal dan  sistemik.    eNOS  di  dalam  tubuh  akan menggunakan prekursor asam amino L- arginine sebagai  substrat  untuk  pembentukan  NO  yang akan berdifusi secara bebas dari endotel kapiler masuk ke dalam aliran darah atau berdifusi pada sel  otot  polos  vaskuler  disekitarnya.    Di  dalam darah,  NO  akan  mengoksidasi  molekul Ferum (Fe) pada hemoglobin dan secara cepat mengalami inaktivasi.  Pada sel otot polos vaskuler, NO dapat berinteraksi  dengan  gugus  heme  sGC Soluble Guanylate Cyclase (sGC)  untuk  menstimulasi konversi Guanosine Triphosphate (GTP)  menjadi

## Gambar 1 Mekanisme Biomolekuler Hipertensi Pulmonal
Dikutip dari: Andre P. 7

## Yudi Hadinata, I Made Adi Parmana
Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP). Selanjutnya  cGMP  akan  berinteraksi  dengan protein kinase untuk menghasikan efek relaksasi pada miofilamen otot halus vaskuler.  Salah satu terapi utama pada pasien hipertensi pulmonal adalah  inhalasi  NO  (iNO)  yang  secara  mudah berdifusi melalui alveolus menuju sel otot polos untuk menstimulasi sGC. Sodium Nitroprusside (SNP)  dan Nitroglycerin (NTG)  menstimulasi sGC setelah melalui beberapa mekanisme reaksi kimia yang akan melepaskan NO. 8
Stimulasi Adenylate Cyclase Adenylate cyclase merupakan  enzim  yang penting pada jalur tranduksi kimia dalam tubuh. Kerja  enzim adenylate cyclase pada otot polos vaskuler  diatur  oleh  stimulasi  dan  inhibisi  dari reseptor transmembran G-protein-coupled (G stimulation dan  G inhibition ).  Prostasiklin sebagai prostaglandin endogen akan berikatan pada reseptor prostanoid tipe IP dan mengaktivasi G stimulation (Gs)  yang  selanjutnya  akan menstimulasi  enzim adenylate cyclase untuk mengkonversi Adenosine triphosphate (ATP) menjadi Cyclic Adenosine Monophosphate
(cAMP).  cAMP  akan  bereaksi  dengan  protein kinase untuk menimbulkan efek relaksasi pada otot polos vaskuler. 8
Inhibisi Enzim Phosphodiesterase Enzim phosphodiesterase merupakan kelompok enzim yang meregulasi tonus otot polos vaskuler dengan  cara  menghidrolisis  enzim cyclic Guanosine monophosphate (cGMP)  dan cyclic Adenosine monophosphate (cAMP)  menjadi GMP  ( Guanosine monophosphate ).  Dengan berkurangnya  kadar  cGMP  dan  cAMP,  maka PDEs akan cenderung untuk meningkatkan tonus vaskuler. Kedua enzim PDE3 dan PDE5 terdapat pada otot polos vaskuler dan dapat menjadi target untuk terapi hipertensi pulmonal. 8
Terapi Inhalasi Hipertensi Pulmonal Inhalasi Nitric Oxide (iNO) iNO akan secara mudah melewati sawar alveoli- kapiler  paru  dan  menstimulasi  secara  langsung sGC  pada  otot  polos  vaskuler  di  sekitar  alveoli paru.    Dikarenakan  inaktivasi  yang  cepat  iNO oleh  hemoglobin  yang  ada  di  sirkulasi  darah,
maka  iNO  tidak  memiliki  efek  pada  jaringan pembuluh  darah  di  luar  paru.    iNO  dapat menghasilkan efek vasodilatasi pembuluh darah pulmonal  pada  konsentrasi  5  hingga  40  ppm ( parts permillion ), dengan hasil akhir penurunan resistensi  tahanan  pulmonal  (PVR),  penurunan tekanan darah di pulmonal (PAP), dan penurunan beban akhir jantung kanan (RV afterload ), tanpa menimbulkan  hipotensi  sistemik.  Perubahan tersebut diatas yang disertai dengan perbaikan dari perfusi koroner jantung kanan akan memberikan perbaikan  pada  kontraktilitas  jantung  kanan. iNO dapat memperbaiki oksigenasi paru dengan peningkatan  aliran  darah  pada  area  paru  yang mendapatkan ventilasi dengan baik. 9 Inhalasi nitric oxide pada kasus perioperatif digunakan untuk menurunkan tekanan PVR dan membantu menjaga kontraktilitas jantung kanan. Pada  kasus  operasi  katup  mitral  yang  disertai hipertensi pulmonal berat, penggunaan inhalasi nitric oxide secara signifikan mengurangi PVR, meningkatkan  indeks  jantung,  mengurangi pemakaian  medikasi  vasoaktif  sistemik,  dan menurunkan lama perawatan intensif paska operasi.  Gagal  jantung  kanan  juga  diketahui merupakan  komplikasi  yang  dapat  timbul  pada pasien dengan pemasangan Left Ventricular Assist Device (LVAD)  dan  berkorelasi  dengan  angka morbiditas  serta  mortalitas  yang  lebih  tinggi. Penggunaan inhalasi nitric oxide pada kasus tersebut dapat mengurangi pulmonary arterial pressure (PAP) dan meningkatkan aliran darah pada pasien LVAD.  Pada kasus pasien kritis di Intensive Care Unit (ICU) dengan syok sirkulasi karena gagal jantung kanan, pemberian inhalasi nitric oxide diketahui dapat meningkatkan curah jantung dan saturasi oksigen mixed vein . 9,10
Sodium Nitroprusside (SNP) Sodium nitroprusside yang  diberikan  secara intravena  akan  menyebabkan  vasodilatasi sistemik  dan  pembuluh  darah  pulmonal. Penggunaan sodium nitroprusside intravena untuk menurunkan tekanan darah pulmonal biasanya membutuhkan vasokontriktor tambahan untuk menjaga kondisi tekanan  arteri. Pemberian sodium nitroprusside secara  inhalasi  dapat menurunkan tekanan arteri pulmonal serta meningkatkan oksigenasi tanpa memengaruhi
Terapi Inhalasi Pada Tatalaksana Hipertensi Pulmonal
hemodinamik sistemik pada populasi pasien pediatrik yang mengalami hipoksia karena gagal napas. 6 Efek dari pemberian dosis tunggal nebulisasi sodium nitroprusside memiliki waktu paruh yang  cepat  sehingga  untuk  mempertahankan efek  vasodilatasi  pulmonalnya  diperlukan  dosis pengulangan yang sering. Toksisitas yang dapat terjadi  selama  pemberian sodium nitroprusside merupakan manifestasi klinis dari toksisitas senyawa cyanide , toksisitas thiocyanate atau methemoglobinemia .    Toksisitas  tersebut  dapat terjadi bila sodium nitroprusside diberikan dalam dosis yang besar dan waktu yang lama.  Pemberian harian sodium nitrorusside dengan dosis 0,5 uq/ kg/menit pada umumnya dinilai aman, sementara pemberian  dengan  dosis  diatas  2  uq/kg/menit akan  meningkatkan  resiko  terjadinya  toksisitas cyanide . 11,12

## Nitroglycerin
Nitroglycerin  merupakan  obat  vasodilator vena  dan  arteri  yang  menstimulasi  sGC melalui mekanisme donor nitric oxide yang dikatalisasi  enzim aldehyde dehydrogenase . Pemberian  NTG  secara  inhalasi  memiliki  efek hemodinamik  yang  bertahan  selama  20  menit. Mandal,  dkk.  melaporkan  data  penelitian yang  membandingkan  pemberian  intravena nitroglycerin dengan  pemberian  secara  inhalasi pada  dosis  2.5  uq/kg/menit  selama  10  menit pada populasi pasien paska operasi katup mitral dan aorta, hasilnya menunjukkan dengan kedua teknik tersebut terdapat penurunan tekanan rerata arteri pulmonal (mPAP) sebesar 20 persen dari nilai awal dan penurunan indeks tahanan vaskular  paru  (PVRI)  sebesar  25%,  akan  tetapi hanya  teknik  pemberian  intravena  yang  secara bermakna dapat menurunkan nilai tekanan vena sentral  (CVP),  tekanan  oklusi  arteri  pulmonal (PCWP), tekanan rerata arteri (MAP), dan indeks tahanan pembuluh darah sistemik (SVRi). 13
Singh,  dkk.  melakukan  percobaan  dengan membandingkan  efek  pemberian  inhalasi  NTG (50  uq/kg),  inhalasi milrinone (50  uq/kg),  dan inhalasi  oksigen  100%  pada  populasi  pasien anak-anak  dengan  pirau  jantung  kiri  ke  kanan yang  disertai  peningkatan  nilai  mPAP  (>30 mmHg)  pada  kasus  kateterisasi  jantung  kanan.
Pada  kelompok  percobaan  inhalasi  NTG  dan milrinone didapatkan penurunan nilai mPAP sebesar 15% dan penurunan PVRi sebesar 70%, sementara  parameter  hemodinamik  yang  lain dalam batas stabil.  Dari penelitian tersebut juga didapatkan hasil bahwa pemberian fraksi oksigen 100% memiliki nilai efikasi yang lebih baik bila dibandingkan  dengan  nebulisasi  NTG  dengan campuran gas oksigen 50%, sementara milrinone memiliki  hasil  yang  sedikit  lebih  baik  bila dibandingkan dengan perlakuan fraksi oksigen 100%. 14
Inhalasi Nitrite Nitric oxide endogen dalam tubuh akan mengalami  metabolisme  menjadi  senyawa nitrate (NO3 - ), dan nitrite (NO2 - ). Nitrate dan nitrite selanjutnya  dapat  dibentuk  kembali menjadi nitric oxide melalui  mekanisme  yang berbeda  dari  jalur  klasik arginine-NO synthase , dan mekanisme ini terjadi pada kondisi hipoksia yang  dikatalisasi  oleh  enzim deoxyhemoglobin , deoxymyoglobin , dan xanthine oxidoreductase .
Terapi nitrite untuk hipertensi pulmonal telah diselidiki  pada  hewan  coba  yang  memberikan hasil bahwa inhalasi nitrite dapat bersifat selektif untuk vasodilator pulmonal. 15 Preparat alklyl nitrite dapat melepaskan NO  melalui  jalur aldehyde dehydrogenase . Muehlschlegel dkk. meneliti pemberian inhalasi amyl nitrate pada  hewan  coba  yang  diinduksi menjadi  hipertensi  pulmonal  dengan  pemberian thromboxane dan didapatkan penurunan mPAP (50%),  PVR  (92%)  serta  perbaikan  dari  curah jantung dan tekanan rerata arteri. 16

## Inhalasi Prostanoid
Prostasiklin merupakan prostaglandin alami yang berasal dari asam arakidonat.  Prostasiklin dapat meningkatkan  kadar  intraselular  cAMP,  yang menyebabkan  relaksasi  otot  polos  pembuluh darah. Prostasiklin juga memiliki efek antiplatelet dan menekan proliferasi sel-sel otot polos. Saat ini  terdapat  tiga  analog  prostasiklin  yang  telah disetujui  oleh  FDA  untuk  pengobatan  PAH, yaitu Epoprostenol, iloprost , dan treprostinil . Epoprostenol ,  merupakan  prostanoid  yang pertama kali dikembangkan, sifatnya tidak stabil dan memiliki paruh 3–6 menit.  Prostanoid analog

## Yudi Hadinata, I Made Adi Parmana
baru seperti iloprost memiliki waktu paruh yang lebih  lama  20–30  menit,  sedangkan treprostinil memiliki  waktu  paruh  hingga  4  jam.    Inhalasi treprostinil yang  diberikan  sebanyak  4  kali sehari  bisa  menjadi  terapi  inhalasi  yang  nyaman dibandingkan dengan golongan prostanoid iloprost karena  frekuensi  pemberiannya  6  hingga  9  kali sehari terkait masa kerja obatnya. 17,18
Inhalasi prostanoid telah digunakan pada pasien dengan Acute lung injury (ALI)  dan gagal napas akut untuk meningkatkan pertukaran gas serta meningkatkan aliran darah ke daerah paru  yang  terventilasi  dengan  baik.    Pemberian inhalasi iloprost pada populasi pasien pediatrik menunjukkan  data  bahwa  penggunaannya  bisa ditoleransi dengan baik dan aman walapun dosis yang  digunakan  bervariasi.    Studi  retrospektif lainnya  pada  populasi  pasien  pediatrik  telah menunjukkan  bahwa iloprost aman untuk digunakan sebagai obat transisi dari penggunaan inhalasi nitric oxide tanpa  efek  samping  yang berarti secara hemodinamik. 17,19
Inhalasi Phosphodiesterase Inhibitor Milrinone merupakan obat penghambat phosphodiesterase -3  yang  biasanya  diberikan secara  intravena  pada  beberapa  operasi  jantung untuk  memperbaiki  fungsi  jantung  ventrikel  kiri dan kanan, akan tetapi terkadang penggunaannya disertai dengan penurunan tekanan darah sistemik. Singh  dkk.  melaporkan  dalam  penelitiannya mengenai perlakuan inhalasi milrinone ,  NTG, dan pemberian oksigen konsentrasi 100% pada 35 pasien yang memiliki kelainan jantung kongenital asianotik  dengan  pirau  jantung  kiri  ke  kanan. Dari data penelitian tersebut didapatkan bahwa pada kelompok inhalasi milrinone didapatkan penurunan  sebesar  15%  untuk  parameter  rerata tekanan arteri pulmonal (mPAP) dan indeks tahanan  vaskuler  paru  (PVRI).  Efek  terhadap hemodinamik  yang  terjadi  karena  inhalasi milrinone terlihat pada menit ke 10 setelah inhalasi dan durasinya bertahan hingga 30 menit sebelum kembali  ke  nilai  awal.    Pada  penelitian  tersebut digunakan dosis nebulisasi milrinone 2  mg selama 10 menit dan didapatkan penurunan mPAP sebesar  13%,  penurunan gradient transpulmonal (TPG)  sebesar  29%,  serta  penurunan  resistensi vakuler  paru  (PVR)  sebesar  25%  pada  kandidat
calon  transplantasi  jantung  yang  dilakukan  studi kateterisasi jantung kanan. 14,16 Sildenafil merupakan golongan penghambat phosphodiesterase -5  yang  bekerja  dengan cara  menurunkan  metabolisme  cGMP  menjadi GMP.  Peningkatan kadar GMP selanjutnya akan menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah paru. Sildenafil dapat berperan sebagai vasodilator vaskuler paru yang selektif bila diberikan secara inhalasi, akan tetapi data mengenai penelitian tersebut  masih  sedikit.    Pada  uji  hewan  coba dengan hipertensi pulmonal didapatkan bahwa pemberian secara inhalasi sildenafil dosis 10 mg dan 30 mg dapat menurunkan tekanan arteri paru sebesar 21% dan 26%. 20

## Simpulan
Hipertensi pulmonal ditandai dengan peningkatan resistensi pulmonal paru yang dapat menyebabkan gagal jantung kanan.  Kondisi tersebut bila tidak ditangani  maka  dapat  menyebabkan  perburukan hingga  kematian.  Pemberian  vasodilator  paru merupakan salah satu strategi yang efektif untuk mengobati hipertensi pulmonal.  Vasodilator paru yang  ideal  sebaiknya  bersifat  selektif  terhadap pembuluh darah paru dan tidak mengakibatkan vasodilatasi sistemik. Teknik pemberian vasodilator paru dengan cara inhalasi diharapkan dapat  menurunkan  resiko  hipotensi  sistemik. Metode pemberian vasodilator paru secara inhalasi juga  perlu  mempertimbangkan  kemudahan aplikasinya serta faktor biaya dibandingkan dengan terapi konvensional yang sudah ada saat ini seperti nitric oxide . Penggunaan inhalasi prostanoid, PDE inhibitor , serta donor NO dapat menjadi alternatif terapi dengan mempertimbangkan kemudahan aplikasinya  pada  masing-masing  institusi  dan dengan mengutamakan keselamatan pasien.

## Daftar Pustaka
1.  Keogh  AM,  McNeil  KD,  Wlodarczyk  J, Gabbay  E,  Williams  TJ.  Quality  of  life  in pulmonary arterial hypertension: Improvement and maintenance with bosentan. J Heart Lung Transplant. 2007;26(2):181–7.
2.  Hensley FA, Martin DE, Gravlee GP. Cardiac anesthesia, edisi ke-5. Philadelphia: Lippincot
Williams&Wilkins;2013,414–6.
3.  Riza  C,  Cindy  EB,  I  Made  AP,  Prieta  A. Anestesia  jantung  kongenital.  Bandung: Aksara bermakna;2014,352–6.
4.  Galie  N,  Humbert  M,  Vachiery  JL,  Gibbs S, Lang I, Torbicki A, dkk. 2015 ESC/ERS Guidelines  for  the  diagnosis  and  treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal.2016;37:67–119.
5.  Jean  LV,  Edward  A,  Frederick  AM, Patrick  MK,  Mitchell  PF.  Textbook  of critical  care,  edisi  ke-6.  Philadelphia: Saunders;2011,433–7.
6.  Mark S, Siobal RRT. Pulmonary vasodilators. Respiratory care. 2007;52(7):885–99.
7.  Andre  PL,  Dulce  F,  Tiago  HC,  Adelino  F, Leite M. Current pathophysiological concepts and management of pulmonary hypertension. Int J Cardiol.2012;155(3):350-361.
8.  Nicholas  SH,  Ioana  RP,  Kari  ER.  Inhaled therapies  for  Pulmonary  Hypertension. Respir care 2015;60(6):794-805.
9.  Fernandes  JL,  Sampaio  RO,  Brandão  CM, Accorsi  TA,  Cardoso  LF,  Spina  GS,  dkk. Comparison  of  inhaled  nitric  oxide  versus oxygen  on  hemodynamics  in  patients with  mitral  stenosis  and  severe  pulmonary hypertension after mitral valve surgery. Am J Cardiol.2011;107:1040–5.
10.  Patel  ND,  Weiss  ES,  Schaffer  J,  Ullrich SL,  Rivard  DC,  Shah AS,  dkk.  Right  heart dysfunction after left ventricular assist device implantation: A  comparison  of  the  pulsatile HeartMate  I  and  axial-flow  HeartMate  II devices.  Ann  Thorac  Surg.2008;86(3):832– 40.
11.  Moffett  BS,  Price  JF.  Evaluation  of sodium  nitroprusside  toxicity  in  pediatric cardiac  surgical  patients.  Ann  Pharmaco ther.2008;42:1600–4.
12.  Lionel  HO,  Bernard  JG.  Drugs  for  the heart,  edisi  ke-7.  Philadelphia:  Elsevier Inc;2009,175–8.
13.  Mandal  B,  Kapoor  PM,  Chowdhury  U, Kiran U, Choudhury M. Acute hemodynamic
effects of inhaled nitroglycerine, intravenous nitroglycerine,  and  their  combination  with intravenous  dobutamine  in  patients  with secondary  pulmonary  hypertension.  Ann Card Anaesth.2010;13:138–44.
14.  Singh  R,  Choudhury  M,  Saxena A,  Kapoor PM, Juneja R, Kiran U. Inhaled nitroglycerin versus  inhaled  milrinone  in  children with  congenital  heart  disease  suffering from  pulmonary  artery  hypertension.  J Cardiothorac Vasc Anesth.2010;24:797–801.
15.  Lundberg  JO,  Weitzberg  E,  Gladwin  MT. The  nitrate-nitrite-nitric  oxide  pathway  in physiology  and  therapeutics.  Nat  Rev  Drug Discov.2008;7:156–67.
16.  Muehlschlegel  JD,  Lobato  EB,  Kirby DS,  Arnaoutakis  G,  Sidi  A.  Inhaled amyl  nitrite  effectively  reverses  acute catastrophic thromboxane-mediated pulmonary  hypertension  in  pigs.  Ann  Card Anaesth.2007;10:113–20. 17.  Waxman  AB,  Zamanian  RT.  Pulmonary arterial hypertension: New insights into  the  optimal  role  of  current  and emerging  prostacyclin  therapies.  Am  J Cardiol.2013;111:1A–16A.
18.  Khan TA,  Schnickel  G,  Ross  D,  Bastani  S, Laks  H,  Esmailian  F,  dkk.  A  prospective, randomized, crossover pilot study of inhaled nitric  oxide  versus  inhaled  prostacyclin  in heart transplant and lung transplant recipients. J Thorac Cardiovasc Surg.2009;138(6):1417– 24.
19.  Dzierba  AL,  Abel  EE,  Buckley  MS,  Lat I.  A  review  of  inhaled  nitric  oxide  and aerosolized epoprostenol in acute lung injury or  acute  respiratory  distress  syndrome. Pharmacotherapy.2014;34:279–90.
20.  Aubin  MC,  Laurendeau  S,  Mommerot A,  Lamarche  Y,  Denault  A,  Carrier  M, dkk.  Differential  effects  of  inhaled  and intravenous  sildenafil  in  the  prevention  of the  pulmonary  endothelial  dysfunction  due to  cardiopulmonary  bypass.  J  Cardiovasc Pharmacol.2008;51:11–7.

## Yudi Hadinata, I Made Adi Parmana