Pengaruh  Pemberian  Kafein  Per  Oral  terhadap  Kadar  Gula  Darah  pada  Tikus  Wistar  ( Rattus  norvegicus ) Hiperglikemia
Ana Silvi Ni’ma 1 *, Gadis Meinar Sari 2 , Lucky Prasetyowati 3 1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya
2 Departemen Ilmu Faal, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya
3 Departemen Ilmu Anatomi dan Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga, Surabaya
*Corresponding author: anasilvi45@yahoo.co.id

## Abstract
Background :  Caffeine  is  a  major  ingredient  contained  in  coffee  that  is  a  favorite  drink  of  people  around  the world. The effect of caffeine on blood sugar levels were still unclear whether it could increase or decrease blood sugar  levels.  Some  studies  had  shown  that  caffeine  could  increase  blood  sugar  levels  through  its  effects  on decreased insulin sensitivity. On the contrary, other studies had shown that caffeine could provide a protective effect  on  diabetes  mellitus  by  its  effect  in  improving  insulin  sensitivity. Objective :  To  investigate  the  effects  of oral caffeine on blood sugar levels in normal and hyperglycemia rats. Methods : This study used 36 rats (Rattus norvegicus)  divided  into  4  groups,  ie  hyperglycemic  treated  group  (K1),  hyperglycemic  control  group  (K2), normal treated group (K3) and normal control group (K4). Treated groups (K1 and K3) were given caffeine with a  dose  of 3.22 mg/200 grams of BB orally daily  for     3 days.  Blood  glucose levels  were measured before and after treatment . Data analysis used paired t-test and effect size gives significant result when p < 0.05. Results : The results showed that oral administration of caffeine had a significant effect on blood sugar levels in normal and  hyperglycemic  rat. Conclusion :  The  effect  of  caffeine  on  blood  glucose  in  normal  and  hyperglycemic  rat were  81.1%  and  97.7%,  respectively.  It  was  concluded  that  oral  administration  of  caffeine  raised  the  blood sugar levels in normal and hyperglycemia rat.
Keywords : caffeine, blood glucose, hyperglycemia

## Abstrak
Pendahuluan : Kafein adalah zat utama yang terkandung dalam kopi yang merupakan minuman yang digemari oleh  masyarakat di seluruh dunia. Pengaruh kafein terhadap kadar gula dalam darah  masih  belum  jelas apakah dapat  menaikkan  atau  menurunkan  kadar  gula  darah.  Beberapa  penelitian  membuktikan  bahwa  kafein  dapat meningkatkan kadar gula darah  melalui efeknya terhadap penurunan  sensitivitas  insulin. Sebaliknya, penelitian lain  membuktikan  bahwa kafein dapat memberikan efek perlindungan tubuh terhadap diabetes  mellitus  melalui pengaruhnya  dalam  meningkatkan  sensitivitas  insulin. Tujuan :  Untuk  mengetahui  efek  pemberian  kafein  per oral  terhadap  kadar  gula  darah  pada  tikus  normal  maupun  tikus  hiperglikemia. Metode :  Penelitian  ini menggunakan 36 tikus (Rattus norvegicus) yang dibagi menjadi 4 kelompok, yaitu kelompok tikus hiperglikemia yang  diberi  perlakuan  (K1),  kelompok  tikus  hiperglikemia  kontrol  (K2),  kelompok  tikus  normal  yang  diberi perlakuan (K3) dan kelompok tikus normal kontrol (K4). Kelompok perlakuan (K1 dan K3) diberi kafein dengan dosis  3,22  mg/200  gram  BB  per  oral  setiap  hari  selama  3  hari.  Kadar  gula  darah  diukur  sebelum  dan  setelah perlakuan.  Analisis  data  menggunakan paired  t-test dan effect  size yang  memberikan  hasil  signifikan  apabila p  <  0,05. Hasil :  Hasil  menunjukkan  bahwa  pemberian  kafein  secara  oral  memberikan  efek  yang  signifikan terhadap kadar gula darah tikus normal dan hiperglikemia. Kesimpulan : Efek pemberian kafein terhadap kadar gula darah pada tikus normal dan hiperglikemia sebesar 81,1% dan 97,7%. Sehingga dapat disimpulkan bahwa pemberian kafein per oral terhadap kadar gula darah tikus normal dan hiperglikemia dapat meningkatkan kadar gula darah pada tikus normal dan hiperglikemia.
Kata kunci : kafein, kadar gula, hiperglikemia

## PENDAHULUAN
Kafein  adalah  zat  utama  yang  terkandung  dalam kopi  yang  merupakan  minuman  yang  digemari  oleh masyarakat  di  seluruh  dunia.  Kandungan  kafein  pada beberapa jenis kopi  adalah 95  -  165  mg  pada  237  mL kopi  yang  disajikan  dengan  cara  diseduh,  47  -  64  mg pada  30  mL  kopi espresso ,  63  mg  pada  237  mL  kopi instan, serta 2 - 5 mg pada 237 mL decaffeinated coffee (Mayo Clinic, 2018).
Efek  kafein  terhadap  kadar  gula  dalam  darah masih  belum  jelas  (Urzua  dkk.,  2012).  Terdapat penelitian  yang  menyatakan  bahwa  konsumsi  kopi, yang  merupakan salah  satu  sumber utama  dari  kafein dapat  meningkatkan  sensitivitas  insulin  (Arnlov, 2017),  sehingga  menurunkan  risiko  diabetes  (Akash dkk., 2012; Lane dkk., 2008).
Penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  konsumsi kafein  dapat  menurunkan  sensitivitas  insulin  melalui beberapa  mekanisme    yang  mungkin    disebabkan oleh  pengaruh    kafein  terhadap  peningkatan  kadar epinefrin dalam plasma (Lane dkk., 2008), peningkatan  kebutuhan  energi  basal,  menstimulasi oksidasi  lemak dan mobilisasi  glikogen  pada  jaringan otot  serta  dapat  merangsang  pelepasan  asam  lemak bebas dari jaringan perifer (Tjekyan, 2007).
Beberapa penelitian menyatakan bahwa konsumsi kafein  dapat  meningkatkan  kadar  gula  darah  melalui beberapa  mekanisme  (Lane  dkk.,  2008;  Tjekyan, 2007).  Namun  di  sisi  lain,  terdapat  beberapa penelitian  yang  menyatakan  bahwa  konsumsi  kopi, yaitu  minuman  yang  kandungan  utamanya  adalah kafein  dapat  menurunkan  kadar  gula  darah  (Arnlov, 2017;  Akash  dkk.,  2012;  Lane  dkk.,  2008). Oleh karena  itu,  penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh  pemberian  kafein  per  oral  terhadap  kadar gula darah pada tikus normal dan hiperglikemia.

## BAHAN DAN METODE

## Alat
Alat  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah NESCO®  MultiCheck , NESCO®  MultiCheck  Glucose strip  test ,  kandang  tikus,  timbangan  pengukur  berat badan tikus,  spuit, gunting,  sonde  lambung, timbangan digital.
Bahan
Digunakan  streptozotocin  65  mg/Kg  BB,  kafein, dan tikus putih strain wistar.

## Metode
Penelitian ini merupakan jenis penelitian eksperimental  yang menggunakan pre test and posttest with control group design .
Populasi penelitian adalah tikus ( Rattus novergicus) putih  strain  wistar  jantan,  sehat,  umur 8 - 10 minggu, berat 110 - 160 gram yang diperoleh di Unit  Hewan  Coba  Laboratorium  Biokimia,  Fakultas Kedokteran  Universitas  Airlangga.  Total  besar  sampel adalah  36  ekor  yang  diambil  dengan  cara simple random sampling.
Terdapat 4 kelompok dengan randomisasi sederhana  dengan  rincian  2  kelompok  kontrol  dan  2 kelompok  perlakuan.  K1  adalah  kelompok  tikus hiperglikemia  yang  diberi  perlakuan,  K2  adalah kelompok  tikus  hiperglikemia  kontrol,  K3  adalah kelompok  tikus  normal  yang  diberi  perlakuan  dan  K4 adalah  kelompok  tikus  normal  kontrol.  Kelompok hiperglikemia  adalah  kelompok  tikus  yang  di  induksi dengan  streptozotocin  65  mg/Kg  BB  pada  awal percobaan.  Perlakuan    yang  diberikan  adalah  dengan pemberian  kafein  per  oral  dosis  3,22  mg/200  gram BB/hari  selama  3  hari  pada  kelompok  perlakuan. Pengecekan  kadar  gula  darah  menggunakan  alat glukometer dilakukan sebelum dan sesudah perlakuan.
Data  dikumpulkan  dan  dianalisis  secara  statistik dengan  uji  normalitas  dan  uji  homogenitas  untuk memenuhi  asumsi  uji  parametrik  yaitu  data berdistribusi  normal  dan  homogen.  Kemudian dilakukan  uji paired  t-test untuk  mengetahui  apakah terdapat  perbedaan  antara  data pre  test dan post  test untuk  kelompok  kontrol  dan  eksperimen  dan selanjutnya  dilakukan  uji independent  t untuk mengetahui  apakah  terdapat  perbedaan  rata-rata kelompok post  test data  kontrol  dan post  test data eksperimen.  Untuk  mengetahui  besar  efek  pemberian variabel bebas terhadap sampel, dilakukan perhitungan menggunakan effect size.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Deskripsi data
Pengecekan  kadar  gula  darah  dilakukan  sebelum dan  setelah  perlakuan,  yaitu  pemberian  kafein  secara peroral dengan dosis 3 mg/200 Kg BB/hari selama tiga hari.
Tabel 1. Kadar gula darah hewan coba sebelum dan sesudah perlakuan (mg/dL) K1 (Hiperglikemia- Perlakuan) K2 (Hiperglikemia- Kontrol) K3 (Normal- Perlakuan) K4 (Normal- Kontrol) Pre test Post test Pre test Post test Pre test Post test Pre test Post test 483 >600 392 402 102 143 113 130 483 >600 433 450 122 157 97 97 385 557 366 400 104 141 107 107 287 505 375 390 84 155 110 104 505 >600 391 360 122 155 122 107 453 483 370 287 92 115 79 104 420 >600 455 453 105 110 92 99 402 >600 409 433 104 117 127 122 380 596 453 445 84 136 105 101
Tabel 2. Uji normalitas one-sample kolmogorov-smirnov test

## Analisis data Pengujian asumsi
Pengujian normalitas digunakan untuk mengetahui distribusi  data  dengan  menetapkan    sebesar  1%  dan menggunakan uji Kolmogorov-Smirnov.
Berdasarkan  Tabel  2  diatas,  dapat  diketahui  nilai p-value untuk  masing-masing  kelompok  data  pada kelompok  kadar  gula  normal  masing-masing  lebih besar  dari  0,001  (1%).  Sama  halnya  untuk  kelompok data  pada  kelompok  kadar  gula  hiperglikemia  masing- masing  lebih  besar  dari  0,001  (1%).  Sehingga  dapat dikatakan  bahwa  data  yang  digunakan  pada  penelitian ini masing-masing berdistribusi normal.
Berdasarkan  Tabel  3,  dapat  diketahui  bahwa  nilai p-value untuk data kontrol pada kadar gula normal ( pre test dengan  posttest  kontrol)  dan  nilai p-value untuk data  eksperimen  masing-masing  sebesar  0,428  dan 0,262.  Sedangkan p-value untuk  data  kontrol  pada kadar gula hiperglikemi dan nilai p-value untuk data eksperimen  masing-masing  sebesar  0,479  dan  0,342. Sehingga dapat disimpulkan bahwa varians antara nilai pratest  dengan  nilai  posttest  pada  masing-masing  data homogen.
Uji  homogenitas  digunakan  untuk  mengetahui varians  dari  beberapa  populasi  sama  atau  tidak. Dengan  menetapkan α  sebesar 1% dan  menggunakan uji Homogenity  of  variance diperoleh  nilai p-value untuk masing-masing data sebagai berikut:
Tabel 3 . Uji homogenitas Kadar Gula Data p-value Normal Kontrol 0,428 Eksperimen 0,262 Hiperglikemia Kontrol 0,479 Eksperimen 0,342
Pengaruh  pemberian  kafein  terhadap  kadar  gula darah
Uji paired  t-test digunakan  untuk  mengetahui apakah terdapat perbedaan rata-rata suatu variabel pada waktu  yang  berbeda  dengan  syarat  memenuhi  asumsi normalitas dan homogenitas. normal dan hiperglikemia.  Dengan  menggunakan  α  =  0,01 diperoleh hasil analisis sebagai berikut.
Kadar Gula Kelompok Data Kolmogorov-Smirnov Test p- value Normal Pre test Kontrol (K4) 0,437 0,991 Post test Kontrol (K4’) 0,930 0,353 Pre test Eksperimen (K3) 0,588 0,880 Post test Eksperimen (K3’) 0,568 0,904 Hiperglikemia Pre test Kontrol (K2) 0,602 0,862 Post test Kontrol (K2’) 0,562 0,910 Pre test Eksperimen (K1) 0,472 0,979 Post test Eksperimen (K1’) 1,112 0,169
Pengaruh  pemberian  kafein  terhadap  kadar  gula darah
Uji paired  t-test digunakan  untuk  mengetahui apakah terdapat perbedaan rata-rata suatu variabel pada
waktu  yang  berbeda  dengan  syarat  memenuhi  asumsi normalitas dan homogenitas. normal dan hiperglikemia.  Dengan  menggunakan  α  =  0,01 diperoleh hasil analisis sebagai berikut.
Tabel 4 . Uji paired t-test
Berdasarkan  Tabel  4  diatas,  dapat  diketahui  nilai p-value yang kurang dari 0,05 pada uji tersebut terdapat pada kelompok eksperimen pada kadar gula normal dan hiperglikemia.
Effect  Size  Kafein  Terhadap  Kadar  Gula  Darah Tikus Normal
Uji  independent t harus  dilakukan  sebelum menghitung effect size. Pengujian ini dilakukan untuk
mengetahui  apakah  terdapat  perbedaan  rata-rata kelompok post  test data  kontrol  dan post  test data eksperimen pada  tikus  berkadar gula  normal. Dengan menggunakan  α  =  0,05  diperoleh  hasil  sebagai berikut:
Tabel 5. Independent t kadar gula darah normal
Berdasarkan  Tabel  5  diketahui  bahwa  nilai  rata- rata  kadar  gula  pada  tikus  normal  kontrol  sebesar 107,889,  sedangkan  rata-rata  kadar  gula  pada  tikus normal  perlakuan  sebesar  136,556.  Nilai p-value yang diperoleh melalui uji independent t sebesar  0,001  atau lebih  kecil    dari    0,05.  Sehingga    dapat    disimpulkan bahwa  kafein  berpengaruh  signifikan  terhadap  kadar gula  pada  tikus  normal.  Selanjutnya  penghitungan effect size kafein terhadap kadar gula pada tikus normal adalah sebagai berikut:
t = 4,011 n t = 9 n c = 9
Diperoleh effect   size sebesar   2,005.   Jika   dilihat pada      Tabel The interpretation  of  cohen’s  d maka angka 2,005  berada pada presentase 81,1%.
Effect  size  kafein  terhadap  kadar  gula  darah  tikus hiperglikemia size kafein terhadap kadar gula pada tikus hiperglikemia
Uji independent  t harus  dilakukan  sebelum menghitung effect  size. Pengujian independent  t dilakukan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan rata-rata kelompok post  test data kontrol  dan post  test data  eksperimen  pada  tikus  hiperglikemia.  Dengan menggunakan  α  =  0,05  diperoleh  hasil  pada  Tabel  6 sebagai berikut:
Kadar Gula Kelompok Data T p-value Normal Kontrol Pre test – Post test -0,512 0,623 Eksperimen Pre test – Post test -5,204 0,001 Hiperglikemia Kontrol Pre test – Post test 0,0224 0,828 Eksperimen Pre test – Post test -7,049 0,000 Kadar Gula Kelompok Rata-rata SD T p-value Normal Kontrol 107,889 10,982 4,011 0,001 Eksperimen 136,556 18,413
Tabel 6 . Independent t kadar gula darah hiperglikemia
Berdasarkan Tabel  6  dapat  diketahui  bahwa  nilai rata-rata  kadar  gula  tikus  hiperglikemia  kontrol sebesar  402,222,  sedangkan  rata-rata kadar gula tikus hiperglikemia  perlakuan  sebesar  571,222.  Nilai p-  value yang  diperoleh  melalui  uji  independent  t diketahui  sebesar  0,000  atau  lebih  kecil  dari  0,05. Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  bahwa  kafein berpengaruh signifikan terhadap kadar gula pada tikus hiperglikemia.  Selanjutnya  penghitungan effect  size kafein  terhadap  kadar  gula  pada  tikus  hiperglikemia adalah sebagai berikut.
t = 4,011 n t = 9 n c = 9
Diperoleh effect      size sebesar      3,586.      Jika dilihat    pada    Tabel The interpretation of cohen’s d maka angka 3,586  berada pada presentase 97.7%.
Pemeriksaan  kadar  gula  darah  pada  tikus  yang menggunakan glukometer dilakukan sebelum perlakuan  dan  setelah  perlakuan,  yaitu  pemberian kafein  dosis  3,22  mg/200  Kg  BB/hari  secara  per  oral. Kelompok hiperglikemia diinduksi enggunakan streptozotocin  secara single  dose dengan  dosis 65  mg/Kg  BB  dan  kadar  gula  darah  diukur  tiga  hari setelah  induksi.  Hal  ini  berdasarkan  studi  yang mengatakan  bahwa  setelah  tiga  hari,  streptozotocin membuat  pancreas  membengkak  dan  sel  islet  beta pancreas mengalami degenerasi (Akbarzadeh, 2017).
Penelitian ini dilakukan selama 3  hari berdasarkan penelitian sebelumnya  yang mengatakan bahwa selama tiga  hari  kafein  dapat  memberikan  efek  terhadap  tikus yang  telah  terinduksi  oleh  streptozotocin  sebelumnya (Kagami, 2017).
Hasil  dari  penelitian  ini  setelah  dilakukan  uji paired t-test menunjukkan bahwa pemberian kafein per oral  dapat  menaikkan  kadar  gula  darah  secara
signifikan pada tikus  yang memiliki kadar gula  normal maupun  kadar gula  hiperglikemia. Selanjutnya dengan menggunakan  uji Effect  Size didapatkan  pengaruh kafein  dalam  menaikkan  kadar  gula  darah  pada  tikus yang  memiliki  kadar  gula  normal  sebesar  81,1%  dan pengaruh  kafein  dalam  menaikkan  kadar  gula  darah pada tikus  hiperglikemia sebesar 97,7%.
Pengaruh  pemberian  kafein  terhadap  kadar  gula darah  masih  menjadi  diskusi  para  peneliti  apakah menaikkan  atau  menurunkan  kadar  gula  darah.  Efek kafein  terhadap  toleransi  glukosa  masih  belum  jelas (Urzua  dkk.,  2012).  Menurut  Akash  dkk  (2012),  kopi yang  merupakan  sumber  utama  dari  kafein  dapat menunjukkan   perlindungan   terhadap  diabetes (Akash dkk.,  2012;  Van  dkk.,  2004). Namun  ternyata,  selain mengandung  kafein,  kopi  juga  mengandung  asam klorogenik  yang  merupakan  suatu  polifenol.  Kadar asam  klorogenik  pada  ko pi  cukup  besar  ya it u pada  200  mL  kopi  adalah  sekitar  70  -  350  mg. Polifenol  adalah  antioksidan  yang  memiliki  fungsi mencegah  berbagai  penyakit  seperti  sirosis  hari  dan diabetes  mellitus  tipe  2.  Senyawa  polifenol  dapat memperlambat  pengeluaran  glukosa  ke  peredaran darah setelah makan (National Center for Biotechnology Information, 2018).
Terdapat  beberapa  fungsi  kafein  pada  tubuh. Kafein  adalah suatu  antagonis dari  reseptor  adenosin. Selain  itu,  kafein  juga  merupakan  inhibitor  enzim fosfodiesterase, memicu pengeluaran kalsium intraseluler  ke  ekstraseluler  dan  antagonis  dari reseptor  benzodiazepine. Kafein juga memicu pengeluaran  dari  norepinefrin,  dopamin,  asetilkolin, serotonin,  glutamat,  GABA  dan  neuropeptida  yang lain.  Sebagai  antagonis  reseptor  adenosin,  kafein menghambat adenosin untuk menempel ke reseptornya secara  non  selektif,  yaitu  menghambat  reseptor  A1, A2A, A3, A2B (Ribeiro & Sebastiao, 2010).
Adenosin  adalah  nukleosida  purin  endogen  yang berasal dari seluruh jaringan meliputi hepar, pankreas, otot  dan  lemak  dalam  keadaan  stress.  Adenosin berasal  dari  pemecahan  ATP  di  ruang  ekstraseluler dengan  bantuan  2  enzim  endonukleotidase,  yaitu nukleosid  trifosfat  difosforilase  1  (ENTPD1)  dan ecto  5  nukleotidase  (NT5E). Selain itu adenosin juga bisa berasal dari ATP intrasel dengan bantuan 2 enzim
Kadar Gula Kelompok Rata-rata SD T p-value Hiperglikemia Kontrol 402,222 53,446 7,172 0,000 Eksperimen 571,222 46,267
yaitu  ENT1  dan  ENT2.  Peran  dari  adenosin  pada homeostasis  glukosa  melalui  reseptornya  adalah mengatur  proses  sekresi  insulin,  rilis  dan  klirens glukosa,  glikogenolisis  dan  glikogenesis.  Studi membuktikan  bahwa  adenosin  dapat  memicu  sekresi insulin  dan  menurunkan  produksi  glukosa. Selain  itu, adenosin  juga  berperan  dalam  metabolisme  lipid  dan kolesterol (Koupenova & Ravid, 2017).
Reseptor  adenosin,  terutama  A1,  berperan  dalam mekanisme  homeostasis  glukosa.  Apabila  teraktivasi, reseptor  ini  dapat  memodulasi  peran  insulin  dalam transport  glukosa  ke  dalam  otot  melalui  glukosa transporter  4  atau  GLUT  4.  Reseptor  adenosin  A1 menstimulasi  transport  glukosa  oleh  insulin  terutama pada  otot  skeletal  yang  berkontraksi.  Lebih  jauh  lagi, reseptor  adenosin  A1  dapat  memfasilitasi  ambilan glukosa  yang diperantarai  oleh  insulin  ke  adiposit  dan myocardium.  Kafein  menghambat  kontraksi  otot skeletal sebesar 30 - 50% (Dhalla dkk., 2017).
Otot  skeletal  adalah  tempat  utama  untuk penyimpanan  glukosa  selain  hepar.  Saat  kondisi istirahat  atau  basal,  ambilan  glukosa  rendah.  Namun, saat otot berkontraksi, kecepatan ambilan glukosa akan meningkat,  apalagi  ketika  kadar  insulin  tinggi,  maka ambilan  glukosa  akan  lebih  meningkat  lagi.  Ketika terjadi  kontraksi  dan paparan  insulin,  ambilan  glukosa naik  daripada  hanya  terjadi  kontraksi  saja  maupun paparan insulin saja, hal ini merupakan fenomena aditif sinergis.  Insulin  dan kontraksi  secara  independendapat memicu  transport  glukosa  melalui peningkatan  jumlah transporter  glukosa  di  sarkolema  secara  aktif  maupun peningkatan  aktivitas  intrinsik  transporter  (Thong  & Laily, 2017).
Saat  otot  berkontraksi  dengan  intensitas  yang tinggi,  otot  akan  menggunakan  ATP  sebagai  sumber energi.  ATP  akan  terdegradasi  menjadi  AMP  dan adenosin dengan  bantuan  enzim  adenilat  kinase  dan enzim  5’nukleotidase.  Di  sarkoplasma,  adenosin yang  terbentuk  akan  keluar  ke  intersisial  dan teraktivasi  menjadi  hormon  lokal  dan  menempel  di reseptor adenosin  pada sel  tertentu.  Tanda kemerahan atau  hiperemi  pada  kulit  ketika  otot  berkontraksi merupakan  salah  satu  kontribusi  dari  melekatnya adenosin  pada  reseptor  adenosin  di  pembuluh  darah sehingga  akan  mengalami  vasodilatasi.  Beberapa penelitian  menyebutkan  bahwa  selain  berkontribusi terhadap  regulasi  vasomotor,  reseptor  adenosin  juga berperan  dalam  regulasi  insulin  terutama  di  otot skeletal (Vergauwen dkk., 2017).
Pada  penderita  diabetes  mellitus,  kafein  dapat menyebabkan  hiperglikemia.  Selain  mempengaruhi
ambilan  glukosa  di  otot  skeletal  dan  peningkatan lipolisis,  kafein  juga  dapat  memicu  hormon  yang berperan  sebagai  kounterregulasi  glukosa  seperti epinefrin, yang  menurunkan  ekskresi  glukosa, sehingga  kadar  glukosa dalam  darah tinggi. Epinefrin adalah  suatu  hormon  yang  berperan  dalam  aktivitasi sistem simpatik. Seperti yang diketahui bahwa insulin adalah  hormon  penting  yang  berperan  dalam meregulasi  kadar  gula  darah  agar  tidak  meningkat. Insulin  dihasilkan  oleh  sel  beta  pankreas.  Stimulasi simpatis dari epinefrin dapat menurunkan aktivitas sel beta  pankreas  sehingga  produksi  insulin  akan menurun dan kadar gula darah akan naik (Zaharieva & Riddell, 2013).

## KESIMPULAN
Pemberian      kafein      per      oral      dapat meningkatkan      kadar      gula      darah      tikus hiperglikemia sebesar 97,7% dan tikus normal sebesar 81,1%.
Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut menggunakan kafein per oral dengan dosis bertingkat untuk  mengetahui  pengaruh  kafein  per  oral  terhadap kadar gula darah dengan dosis yang bervariasi, jangka waktu lebih lama guna mengetahui efek kronis kafein per oral terhadap kadar gula darah, penilaian kenaikan kadar  gula  darah  secara  lebih  teliti  dengan menggunakan  metode  yang  lebih  akurat  seperti pemeriksaan  laboratorium  serta  diharapkan  hasil penelitian  ini  dapat  memberikan  masukan  untuk mempertimbangkan  pengaruh  pemberian  kafein terhadap kadar gula darah.

## DAFTAR PUSTAKA
Akash, M., Rehman, K. & Chen, S. (2014). Effects of
Coffee on Type 2 Diabetes Mellitus by PubMed NCBI. Nutrition; 30; 755-763.
Akbarzadeh,  A.  (2017).  Induction  of  Diabetes  by Streptozotocin  in  Rats.  Indian  Journal  of Clinical Biochemistry; 22; 60-64.
Arnlov,  Je.  (2017).  Coffee  Consumption  and  Insulin Sensitivity.  The  Journal  of  the  American Medical Association; 291; 1199-1201.
Dhalla,  A.  K.,  Chisholm,  J.  W.  &  Reaven,  G.  M. (2017).  A1  Adenosine  Receptor:  Role  in Diabetes and Obesity. Handbook of experimental pharmacology; 193; 271-295.
Kagami, K. E. (2017). Protective Effect of Caffeine on Streptozotocin-Induced  Beta-Cell  Damage  in Rats.    Journal  of  Pharmacy  and  Pharmacology; 60; 1161-1165.
Koupenova,  M.  &  Ravid,  K.  (2017).  Adenosine, Adenosine Receptors and Their Role in Glucose Homeostasis and Lipid Metabolism. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMc 3849123/. Accessed: 30 September 2017. Lane,  J.,  Feinglos,  M.  &  Surwit,  R.  (2008).  Caffeine Increases Ambulatory Glucose and Postprandial Responses  in  Coffee  Drinkers  with  Type  2 Diabetes. Diabetes Care; 31; 221-222.
Mayo Clinic. (2018). Caffeine Content for Coffee, Tea,
Soda and more.
https://www.mayoclinic.org/healthylifestyle/nutr ition-and-healthy-eating/in-depth/caffeine/art- 20049372. Accessed: 9 Februari 2018.
National  Center  for  Biotechnology  Information.
(2018). PubChem Compound Database. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/17 94427. Accessed: 9 Februari 2018.
Ribeiro,  J.  &  Sebastiao,  A.  (2010).  Caffeine  and Adenosine. Journal  of Alzheimer's Disease; 20;
S3-15.
Thong, F. S. & Laily, J. S. (2017). Activation of the A1 Adenosine Receptor Increases Insulin-
Stimulated  Glucose  Transport  in  Isolated  Rat Soleus  Muscle. Applied  Physiology,  Nutrition, and Metabolism; 32; 701-10.
Tjekyan, R. (2007). Risiko Penyakit Diabetes Mellitus Tipe  2  di  Kalangan  Peminum  Kopi  di Kotamadya  Palembang  Tahun  2006-2007.
Makara, kesehatan; 11; 54-60.
Urzua, Z., Trujillo, X., Trujillo, Hernandez, B., Rios, S.
M.,  Onetti,  C.,  Ortiz  &  Mesina.  (2012).  Effects of  Chronic  Caffeine  Administration  on  Blood Glucose  Levels  and  on  Glucose  Tolerance  in Healthy and Diabetic rats. Journal of International Medical Research; 40; 2220-2230.
Van, D. R., Pasman, W. & Verhoef, P. (2004). Effects of  Coffee  Consumption  on  Fasting  Blood Glucose and Insulin Concentrations:
Randomized  Controlled  Trials  in  Healthy Volunteers. Diabetes Care; 27; 2990-2992. Vergauwen,  L.,  Hespel,  P.  &  Richter,  E.  A.  (2017).
Adenosine Receptors Mediate Synergistic Stimulation of Glucose Uptake and Transport by Insulin  and  by  Contractions  in  Rat  Skeletal Muscle. The  Journal  of  Clinical  Investigation; 93; 974-981.
Zaharieva,  D.  &  Riddell,  M.  (2013).  Caffeine  and Glucose  Homeostasis  during  Rest  and  Exercise in  Diabetes  Mellitus. Applied  Physiology, Nutrition, and Metabolism; 38; 813-82.