Penggunaan Off-label Drug Pada Pasien Geriatri dengan Penyakit Degeneratif di Apotek Wilayah Surakarta
Off-label Drug Use For Geriatric Patient with Degenerative Disease at Pharmacy in Surakarta
Nila Darmayanti Lubis, Santi Dwi Astuti
1 Fakultas Farmasi Universitas Setia Budi, Surakarta, Jln. Letjen Sutoyo-Mojosongo Surakarta-57127 Telp. 0271-852578 Email : niladelubis@gmail.com
Tanggal diterima : 20-10-2020, tanggal disetujui :  5-12-2020

## INTISARI
Penggunaan obat secara off-label pada pasien geriatri dengan penyakit degeneratif berpotensi menimbulkan  kesalahan  dalam  pengobatan  ( medication  error )  atau  menimbulkan  reaksi  obat  yang tidak dikehendaki ( adverse drug reaction ), namun tidak semua off label memberikan efek merugikan. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui prevalensi penggunaan obat off-label kategori indikasi, dosis, kontraindikasi dan usia pada pasien geriatri dengan penyakit degeneratif. Penelitian  ini  menggunakan  rancangan  deskriptif.  Data  sekunder  dikumpulkan  secara retrospektif.  Sampel  penelitian  diambil  dengan  teknik purposive sampling  dari  beberapa  apotek  di Surakarta yang melayani resep dengan kriteria inklusi resep pasien yang berumur ≥46 tahun dengan penyakit  degeneratif,  resep  yang  ditulis  oleh  dokter  spesialis,  resep  ditebus  di  apotek  yang  telah melakukan  kerja  sama  dengan  dokter  spesialis,  resep  yang  memiliki  informasi  yang  lengkap,  resep yang masuk ke apotek pada bulan April-Mei 2019. Analisa data dengan  mencocokkan  indikasi, dosis, usia dan kontraindikasi pada resep dengan leaflet obat / IONI.
Hasil penelitian ini didapatkan 77 pasien yang memenuhi kriteria inklusi, jumlah pasien yang paling banyak terdapat pada rentang umur 60-74 tahun yaitu sebanyak 40 orang, pasien paling banyak berjenis kelamin wanita dengan penyakit yang paling sering terjadi adalah nyeri neuropatik, prevalensi kejadian off-label  drug kategori  indikasi  sebesar  7,6%; off-label  drug kategori  dosis  sebesar  33,92%; dan off-label drug kategori kontraindikasi dan usia sebesar 0%.
Kata kunci: Geriatri, Degeneratif, Off-label , Apotek Wilayah Surakarta.

## ABSTRACT
Off-label  drug  use  in  geriatric  patients  with  degenerative  diseases  has  the  potential  to  cause medication  errors (medication errors) or cause adverse drug  reactions (adverse drug  reactions), but not all off labels have adverse effects. The purpose of this study was to determine the prevalence of off- label  drug  use  in  indications,  dosage,  contraindications  and  age  categories  in  geriatric  patients  with degenerative diseases.
This research uses descriptive design. Secondary data collected retrospectively. The research sample  was  taken  with  a  purposive  sampling  technique  from  several  pharmacies  in  Surakarta  that served prescriptions with prescription inclusion criteria for patients aged ≥46 years with degenerative diseases, prescriptions written by specialist doctors, prescriptions were redeemed at pharmacies that had  collaborated  with  specialist  doctors,  prescriptions  which  has  complete  information,  recipes  that enter  the  pharmacy  in  April-May  2019.  Analyze  data  by  matching  indications,  dosage,  age  and contraindications to prescriptions with drug leaflets / IONI
The  results  of  this  study  found  77  patients  who  according  to  inclusion  criteria,  the  most number of patients in the age range of 60-74 years, as many as 40 people, the most female patients with the  most  common  disease  is  neuropathic  pain,  the  prevalence  of  off-label  events  drug  category indication of 7.6%; off-label drug dosage category by 33.92%; and off-label drugs contraindicated and age categories at 0%.
Keywords: Geriatri, Degenerative, Off-label, Community Pharmacies of Surakarta .

## 1. PENDAHULUAN
Penyakit  degeneratif  menyebabkan  terjadinya  kerusakan  atau  penghancuran terhadap jaringan atau organ tubuh. Proses dari kerusakan ini dapat disebabkan oleh penggunaan  seiring  dengan  usia  maupun  karena  gaya  hidup  yang  tidak  sehat. Penyakit degeneratif dapat  juga memengaruhi sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang  belakang),  tulang  dan  sendi,  serta  pembuluh  darah  atau  jantung.  Beberapa penyakit degeneratif dapat disembuhkan dengan pengobatan yang tepat (1).
Peresepan  obat  untuk  geriatri  membutuhkan  pertimbangan  yang  tepat berkaitan  dengan  pemilihan  sesuai  dengan  indikasi,  efek  samping  dan  riwayat penyakit.  Obat-obat  yang  diberikanpun  harus  terbukti  keamanannya  sesuai  dengan indikasi. Keamanan obat bisa dilihat dari izin edarnya, yang menunjukkan bahwa obat tersebut  sudah  mengalami  proses  pengujian  keamanan,  efikasi  dan  kualitas.  Obat yang  beredar  di  Indonesia  memiliki  tiga  kriteria  obat  seperti,  memiliki  informasi mengenai  farmakodinamik  dan  farmakokinetik  obat  serta  indikasi  dan  cara penggunaan, keamanan dan informasi lainnya (2).
Obat yang beredar kebanyakan ditujukan untuk takaran orang dewasa, namun ada  beberapa  obat  dewasa  yang  tidak  memiiki  izin  penggunaan  untuk  anak  namun diresepkan untuk anak hal  demikian disebut “ off-label ” (3). Menurut penelitian Amala (4)  sebanyak  8.12%  penggunaan  obat  yang  termasuk  dalam  kategori  obat off-label indikasi  pada  pasein  geriatri.  Obat  yang  termasuk  off-label  indikasi  adalah  paing banyak  adalah  ranitidin  sebesar  (1.36%),  lalu  lansoprazol  (0.88%)  dan  omeprazol (0.83%),  fenitoin  (0.24%),  deksametason  (1.07%).  Penggunaan  obat  secara off-label berpotensi menimbulkan kesalahan dalam pengobatan menimbulkan reaksi obat yang tidak dikehendaki (adverse drug reaction) (5).
Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan, maka diperlukan adanya penelitian  tentang  penggunaan  obat  off-label  pada  pasien  geriatri  dengan  penyakit degeneratif. Penelitian ini dilakukan di beberapa apotek di Surakarta yang melayani resep  pasien  geriatri  dengan  penyakit  degeneratif  dan  bekerja  sama  dengan  dokter spesialis.

## 2. METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  deskriptif  yaitu  dengan  melakukan pengumpulan data sekunder secara retrospektif berupa resep dari beberapa apotek di wilayah  Surakarta  yang  melayani  resep  dengan  usia  pasien  ≥45thn  serta  memiliki penyakit  degeneratif.  Dari  resep  dilihat  merek-merek  obat  yang  sering  diberikan
dokter kepada pasien lalu mencocokkan informasi penggunaan obat berupa indikasi, kontraindikasi dan dosis dengan leaflet obatnya. Pengambilan sampel dengan metode purposive sampling , sampel yang didapat dalam  penelitian  ini  sebanyak  77  dengan  lembar  resep  pasien  pra  geriatri  dengan penyakit  degeneratif  dari  beberapa  apotek  yang  bekerja  sama  dengan  dokter spesialis.
Kriteria  inklusi  pada  penelitian  ini  adalah  resep  pasien  dengan  umur  ≥  46 tahun yang memiliki penyakit degeneratif,  resep yang dituliskan oleh dokter spesialis, resep  ditebus  di  apotek  yang  telah  melakukan  kerja  sama  dengan  dokter  spesialis, resep yang memiliki informasi yang lengkap berupa nama obat, signa, keluhan pasien, nama dan umur pasien dan resep yang masuk ke apotek pada bulan April-Mei 2019.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian  ini  menggunakan  77  lembar  resep,  yang  berisi  106  jenis  obat  dan 342 merek obat. Dari 342 merek obat tersebut, dikelompokkan dengan cara melihat merek  obat  dan  isinya  yang  digunakan  pasien  lalu  digolongkan  sesuai  dengan  buku Informasi  Obat  Nasional  Indonesia  2014  dan  dibandingkan  dengan  leaflet  masing- masing merek obat.

## Karakteristik Pasien/ Responden
Berikut adalah karakteristik responden pada penelitian ini. Usia
Pada penelitian ini berikut hasil pengelompokkan umur lanjut usia/ geriatri: Tabel 1. Karakteristik pasien berdasarkan umur
Umur Ket Jumlah pasien 46-59 tahun Middle Age 32 60-74 tahun Elderly 40 75-90 tahun Old 5 ≥90 tahun Very Old 0 Total pasien 77
Klasifikasi  pembagian  usia  geriatri  pada  penelitian  ini  berdasarkan penggolongan geriatri  menurut WHO.  Dari  data di atas, jumlah pasien dengan umur 60-74 tahun jumlahnya paling banyak. Hal ini terjadi karena pada umur sekian adalah puncak  dari  penurunan  fungsi  organ  sehingga  memungkinkan  munculnya  berbagai macam penyakit (Amala, 2018).
Dari Tabel 2 , jumlah pasien wanita lebih banyak dibandingkan dengan pasien pria. Perbedaan biologis maupun anatomi dan perubahan hormon yang terjadi pada wanita berkontribusi pada kemunculan penyakit.  Hal tersebut terjadi karena seiring dengan pertambahan usia wanita mengalami fase menopause terjadi karena pada usia lanjut  hormon  wanita  terutama  estrogen  akan  mengalami  penurunan  dan  beresiko terjadinya  beberapa  penyakit  yang  berbahaya  seperti  jantung,  diabetes  dan
hipertensi. Hormon estrogen menjaga pembuluh darah agar tidak mudah mengalami sumbatan yang disebabkan oleh plak. Plak yang berupa tumpukan lemak dan gula bisa menyebabkan  penyumbatan  sehingga  beresiko  untuk  munculnya  penyakit  diabetes, hipertensi, hiperlipid, stroke dan jantung (6).

## Jenis Kelamin
Tabel 2. Karakteristik pasien berdasarkan jenis kelamin
Jenis kelamin Jumlah pasien Persentase (%) Wanita 47 61,04 Laki-laki 30 38,96 Total pasien 77 100
Jumlah pasien laki-laki yang lebih sedikit dibanding wanita bukan berarti  bahwa laki-laki  tidak  beresiko  terkena  penyakit  di  masa  tuanya,  namun  hal  ini  bisa  juga karena  populasi  laki-laki  lebih  sedikit  dibanding  wanita  sehingga  saat  pengambilan data jumlah laki-laki dengan umur ≥60 tahun jumlahnya sedikit (4).

## Penyakit Pasien
Tabel 3. Karakteristik Penyakit Pasien
Jenis penyakit Jumlah pasien Nyeri neurotropik 41 Hipertensi 20 Diabetes 12 Stroke 10 Hiperkolesterol 9 Gastritis 9 Jantung 6 Migrain 4 Asam Urat 3 Hipertiroid 2 Osteroartritis 1 Vertigo 1 Total penyakit 123
Dari data di atas, didapatkan bahwa penyakit yang banyak menjadi keluhan oleh pasien  pada  penelitian  ini  adalah  nyeri  neuropatik.  Nyeri  neuropatik  didefinisikan sebagai  nyeri  yang  disebabkan  oleh  adanya  lesi  atau  disfungsi  primer  pada  sistem saraf (7). Mekanisme nyeri neuropatik secara garis besar dibagi menjadi mekanisme sentral  dan  perifer.  Nyeri  sentral  dapat  ditemukan  pada  pasien  stroke  atau  pasca trauma  spinal  (8).  Nyeri  neuropatik  perifer  terjadi  akibat  adanya  kerusakan  pada
saraf  perifer.  Contoh  nyeri  neuropatik  perifer  adalah  neuralgia  postherpetik, neuropati diabetik, neuralgia trigeminal, kausalgia, phantom limb pain, carpal tunnel syndrome, dan radikulopati (9).
Insiden  nyeri  akan  meningkat  dengan  bertambahnya  umur.  Terapi  farmakologi antara  lain  dengan  pemberian  obat-obatan  analgesik  non  opiat,  adjuvant,  dan  opiat (10).
Prevalensi kejadian Off-label drug Penggunaan obat secara off-label adalah penggunaan obat di luar indikasi resmi yang  tertulis  pada leaflet/summary  of  product  characteristic seperti  yang  diajukan pada  saat  pendaftaran.  Hal  ini  bisa  terjadi  karena  efek  suatu  obat  kadang  tidak spesifik  pada  satu  organ  tertentu  atau  target  tertentu,  dan  satu  obat  bisa  memiliki beberapa  mekanisme  sehingga  dapat  digunakan  untuk  berbagai  tujuan  pengobatan (11).
Off-label drug dikategorikan  menjadi  empat,  yaitu Off-label indikasi, Off-label dosis, Off-label usia  dan Off-label kontraindikasi.  Berikut  hasil  perhitungan  kejadian off-label drug:
Tabel 4 . Persentase Off Label Drug Off-label Indikasi Jumlah kasus Persentase On Label 316 92,4% Off Label 26 7,6% Total 342 100% Off-label Dosis Jumlah kasus Persentase On Label 226 66,08% Off Label 116 33,92% Total 342 100% Off-label Usia Jumlah kasus Persentase On Label 342 100% Off Label 0 0% Total 342 100% Off-label Kontraindikasi Jumlah kasus Persentase On Label 342 100% Off Label 0 0% Total 342 100%

## Off-label kategori indikasi
Berdasarkan hasil analisis data dari 342 kasus penggunaan obat bermerek pada penyakit  degeneratif  dan  syaraf,  didapat  7,6%  obat  yang off  label indikasi  yaitu sipentin (gabapentin) on label sebagai antiepilepsi digunakan secara off label sebagai obat neuropati dan osteoartritis.
Off label selanjutnya adalah penggunaan Provelyn (pregabalin) on label sebagai antikonvulsan dan antiepilepsi, digunakan secara off label sebagai obat stroke. Cevadil (flunarizin) on  label sebagai  obat  migrain,  digunakan  secara off  label sebagai  obat stroke.  Repligen,  ganin  dan  galepsi  (gabapentin) on  label sebagai  antiepilepsi, digunakan secara off label sebagai analgesik. Prolepsi (oskarbazepim) on label sebagai antiepilepsi, digunakan secara off label sebagai neuropati.. Merek obat tersebut berisi gabapentin yang on-label nya termasuk pada golongan antikonvulsan (10).
Gabapentin  itu  sendiri  berfungsi  untuk  mengatasi  kejang  dengan  cara memengaruhi  sistem  saraf  dan  senyawa  kimia  di  dalam  tubuh  yang  terlibat  dalam dalam munculnya kejang dan nyeri (2). Pada penelitian ini gabapentin juga diberikan pada  pasien  sebagai  terapi  nyeri  neuropati  dan  nyeri  neuropati  pasca  stroke. Penyebab  tersering  nyeri  neuropatik  pada  lansia  antara  lain  adalah  radikulopati akibat  stenosis  foramen  atau  spinal,  neuropati  diabetik dan  neuropati  pasca  herpes. Manajemen  nyeri  pada  lansia  agak  berbeda  dengan  pasien  yang  lebih  muda,  baik dalam hal penyebab, penyakit penyerta dan respon terhadap nyeri maupun terapinya (10).
Mekanisme gabapentin pada nyeri neuropati yaitu dalam mengembalikan sistem penghambatan endogen ( endogenous inhibitory systems ) yaitu senyawa yang berperan dalam jalur penghambatan descending ( descending or local inhibitory pathways ) (12). Dibandingkan  senyawa  opioids,  keunggulan  dari  senyawa  yang  bekerja  pada  sistem GABA-ergic  adalah  pada  penggunaan  berulang/jangka  panjang  tidak  menyebabkan toleransi (13) ataupun ketergantungan ( addiction ).
Pada  penelitian  ini  merek-merek  obat  yang  berisi  gabapentin  dikatakan sebagai off-label  drug karena  indikasinya  tidak  sesuai  dengan  yang  tertulis  pada leaflet . Namun gabapentin selama ini diresepkan oleh dokter spesialis dengan indikasi nyeri  neuropati  efek  yang  dirasakankan  oleh  pasien  adalah  efek  positif  yaitu  efek yang menguntungkan.
Off-label kategori dosis Pada  penelitian  ini  juga  terjadi off-label pada  kategori  dosis  yaitu  sebesar 33,92%.  Perubahan    farmakodinamik    yang    berhubungan    dengan        usia    sering menyebabkan  meningkatnya  sensitivitas  pasien  geriatri  terhadap  obat-obatan. Penurunan    fungsi    homeostasis    juga  dapat  memperlambat    pemulihan  ke    arah kondisi basal  setelah  gangguan fungsi  organ (15).
Obat golongan gabapentin yang diresepkan dengan menambah dosis dari dosis penggunaan  yang  tertera  di  leaflet.  Pada  beberapa  penelitian  menunjukkan  bahwa pemberian  gabapentin  tunggal  saat  digunakan  sampai  pada  dosis  maksimum  yang dapat ditoleransi manusia, namun hanya dapat menurunkan nyeri sebesar 26% - 38% dimana  hal  ini  dapat  menyebabkan  berkurangnya  efikasi  ( incomplete  efficacy )  dan timbulnya efek samping yang terkait dosis ( dose-limiting adverse effects ) (14). Pada  penelitian  ini  juga  terjadi  penurunan  dosis  pada  obat  golongan  ISDN. Secara umum dosis ISDN untuk mengatasi serangan angina pektoris adalah 2.5  – 10
mg dalam bentuk sublingual, dosis untuk pencegahan serangan angina pektoris 2.5 – 10  mg  dalam  bentuk  tablet  oral  yang  bisa  diulang  tiap  2-3  jam.  Sedangkan  untuk pengobatan  jangka  panjang,  dosis  yang  diberikan  10  –  20  mg  (range  2.5  –  30  mg) dalam bentuk  tablet  oral  (2).  Frekuensi  penggunaan  ISDN untuk  pengobatan  angina pektoris  menurut  standar  adalah  tiga  sampai  empat  kali  sehari  dengan  dosis  10-20 mg. Disini ditemukan pemberian ISDN hanya satu kali sehari dengan dosis 5 mg. Hal ini  menunjukkan  bahwa  frekuensi  penggunaan  yang  kurang  dari  terapi  akan menyebabkan  kurang  tercapainya  konsentrasi  darah  terapeutik  sehingga kesembuhan pasien akan bertambah lama.
Diltiazem pada penelitian ini frekuensi pemakaiannya juga kurang dari frekuensi yang disarankan, yaitu untuk terapi angina pektoris dan hipertensi pada lansia dosis awal  60  mg  dua  kali  sehari.  Dosis  dapat  ditingkatkan  dengan  memperhatikan frekuensi  denyut  jantung  (2),  namun  pada  penelitian  ini  hanya  diberikan  satu  kali sehari.  Hasil  tersebut  menunjukkan  bahwa  frekuensi  penggunaan  yang  kurang  dari dosis  terapi  dapat  menyebabkan  tidak  tercapainya  efek    terapeutik  sehingga  bisa berdampak buruk kesembuhan pasien.
Off-label kategori usia Pada penelitian ini tidak terjadi penggunaan obat off-label kategori usia, semua obat  yang  dikumpulkan  dari  resep-resep  yang  masuk  dalam  kriteria  inklusi  adalah obat-obatan yang digunakan untuk dewasa sampai usia lanjut.
Off-label kategori kontraindikasi
Berdasarkan hasil analisis data pada penelitian ini didapat 342 merek obat, tidak didapat  penggunaan  obat off-label kategori  kontraindikasi.  Semua  jenis  obat  yang diresepkan oleh dokter, tidak ada yang kontraindikasi dengan pasien, karena dokter menyesuaikan  dengan  keadaan  pasien.  Pada  umumnya  alasan  penggunaan  obat off- label dikarenakan  oleh  kurangnya  respon  klinis  pada  pengobatan  sebelumnya, intoleransi  atau  kontraindikasi  dengan  alternatif  dan  alasan  lain  seperti  tersedianya obat yang disetujui sesuai indikasi atau pasien dengan pengobatan alternatif karena alasan klinis atau logistik hal tersebut juga menjadi alasan dokter pada penelitian ini dalam meresepkan obat untuk pasiennya. Selain itu karena tidak terjadi efek negatif atau  efek  samping,  maka  para  dokter  lebih  memilih  alternatif  off-label  drug  yang dirasa lebih membuat pasien nyaman dan berkurang keluhannya (16).

## 4. KESIMPULAN
Dari penelitian ini dapat disimpulkan bahwa prevalensi terjadinya penggunaan obat off-label kategori  indikasi  pada  pasien  geriatri  dengan  penyakit  degeneratif  di apotek  wilayah  Surakarta  sebesar  7,6%;  prevalensi  terjadinya  penggunaan  obat off- label kategori dosis    pada  pasien  geriatri  dengan  penyakit  degeneratif  di  apotek wilayah  Surakarta  sebesar  33,92%;  prevalensi  terjadinya  penggunaan  obat off-label kategori kontraindikasi  pada  pasien  geriatri  dengan  penyakit  degeneratif  di  apotek wilayah  Surakarta  sebesar  0%;  prevalensi  terjadinya  penggunaan  obat off-label
kategori  usia  pada  pasien  geriatri  dengan  penyakit  degeneratif  di  apotek  wilayah Surakarta sebasar 0%.

## 5. UCAPAN TERIMAKASI
Penelitian  ini  terlaksana  atas  dana  dari  Program  Hibah  Penelitian  dari Universitas Setia Budi Surakarta.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Amelia,  R  2010, Dahsyatnya  Terapi  Herbal  untuk  Tujuh  Penyakit  Degeneratif , Pinang Merah, Yogyakarta, hal. 67-73.
[2]. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan.  2014.  Buku  Informasi  Obat  Nasional Indonesia, Jakarta : Badan Pengawas Obat dan Makanan.
[3]. Purba,  A.  V.  2007,  Penggunaan  Obat  Off-label  Pada  Pasien  Anak.  Buletin Penelitian Kesehatan, 35.
[4]. Amala, Dona 2018. Identifikasi Penggunaan Obat Off-label Indikasi Pada Pasien Geriatri Rawat Inap di RSUP Dr. Sardjito.
http://repository.umy.ac.id/handle/123456789/22031
[5]. Dell’Aera  M  et  all.  2007,    Unlicensed  and  Off-label  Use  of  Medicines  at  A Neonatology Clinic in Italy. Pharm World Sci; 361-7
[6]. Hamzah,  R.  (2016).  Hubungan  usia  dan  jenis  kelamin  dengan  kualitas  hidup pada penderita gagal jantung di RS PKU Muhammadiyah Yogyakarta. Universitas ‘Aisyiyah Yogyakarta
[7]. International  Neuromodulation  Society  Public  Education,  2016,  Neuropathy, Neuropathic Pain, and Painful Peripheral Neuropathy: Many Kinds, Causes, and Treatments,
Victoria Pain Specialists, Richmond, Australia: https://www.neuromodulation.com/fact_sheet_painful_peripheral_neuropathy
[8]. Soeroso J, Kertia N, Susanti VY. Nyeri neuropatik. In: Setiati S, Alwi I, Sudoyo AW, Simadibrata M, Setiyohadi B, Syam AF, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi  ke-6.  Jakarta:  InternaPublishing;  2014.  h.  3541-8.  Jurnal  e-Clinic  (eCl), Volume 4, Nomor 2, Juli-Desember 2016
[9]. Meliala L, Alexander J, Hartanto YB. 2011, Update in acute neuropathic pain. In : Gofir A, Karema W, Runtuwene T, Kembuan M, Khosama H, Mawuntu A, editors. Konas Perdossi ke-7; Manado. Pustaka cendikia press;
[10]. Thomas E.P, Widyadharma P.E, Wijayanti I.A, 2016. Management of Neurophatic Pain  in  Elderly  Focus  on  Pregabalin.  Bagian/SMF  Neurologi    FK.Universitas Udayana/RSUP Denpasar Bali.
[11]. Rahajeng,  Bangunawati,  Zullies  Ikawati,  Tri  Murti  Andayani,  and  Iwan Dwiprahasto. 2018. A Retrospective Study: The Off-Label Use of Anticonvulsants at  A  Private  Hospital  in  Indonesia. International  Journal of  Pharmacy  and Pharmaceutical Sciences 10 (5): 119.
https://doi.org/10.22159/ijpps.2018v10i5.25388 .
[12]. Chen H. 2004, Contemporary Management of Neuropathic Pain for the Primary Care  Physician,  Mayo  Clin  Proc,  Vol.  79:  1533-1545,  [cited  2019  June  18], available at: www.mayoclinicproceedings.com/inside.asp?AID
[13]. Gilron,  I.,  2005,  Morphine,  Gabapentin  or  Their  Combination  for  Neuropathic Pain, N Engl J Med, Vol. 352., No. 13
[14]. Gota, V., & Divatia, J. V. (2015). Off-label use of drugs: An evil or a necessity US National Library of Medicine National Institutes of Health, 59(12): 767–768.
[15]. American Geriatric Society. 2012. Guiding Principles for the Care of Older Adults with  Multimorbidity :  An  Approach  for  Clinicians  American  Geriatrics  Society Expert Panel on the Care of Older Adults. In J Am Geriatr Soc (Vol. 60, pp. 1–26). https://doi.org/10.1111/j.1532-5415.2012.04188.x
[16]. Pratiwi, A. A dkk,  2013. Peresepan Obat-obat Off Label pada Pasien Anak Usia 0 Hingga 2 Tahun di Apotek Kota Bandung. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 2(2), 39-50.