Tanzilia, M. F., & Wartiningsih, M.  (2024). Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) in Community. Syntax Literate. (9)2. http://dx.doi.org/10.36418/syntax- literate.v9i2 E-ISSN: 2548-1398 Published by: Ridwan Institute
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia p–ISSN: 2541-0849 e-ISSN: 2548-1398
Vol. 9, No. 2, Februari 2024

## HEREDITARY  PERSISTENCE  OF  FETAL  HEMOGLOBIN  (HPFH)  IN COMMUNITY
May Fanny Tanzilia 1 , Minarni Wartiningsih 2
Department of Clilincal Pathology, Faculty of Medicine, Universitas Ciputra, Indonesia 1 Deparment of Public Health, School of Medicine, Universitas Ciputra, Indonesia 2 Email: dr.mayfannytanzilia@gmail.com, minarni.wartiningsih@ciputra.ac.id

## Abstrak
Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin adalah kasus yang jarang terjadi di komunitas. Kondisi  heterogen  ini  ditandai  dengan  produksi  hemoglobin  fetus  (Hb  F)  yang  menetap hingga dewasa dimana seharusnya pada usia dewasa produksi hemoglobin dewasa (Hb A) yang mendominasi. HPFH diklasifikasikan dalam dua bentuk yaitu delesi dan non delesi. HPFH dapat dianggap sebagai bentuk talasemia β atau δβ ringan karena kegagalan sintesis rantai β dikompensasi oleh rantai γ setelah periode neonatal. Hb F dapat meningkat pada dewasa  akibat  kelainan  herediter  sintesis  hemoglobin  maupun  kondisi  dapatan  (acquired) dari  diagnosis  banding  kelainan  hemoglobin  lainnya.  Diagnosis  HPFH  berdasarkan  pada keadaan klinis, pemeriksaan darah rutin, dan pemeriksaan laboratorium khusus yaitu dengan mengukur  kadar  Hb  F  dan  distribusi  interseluler  Hb  F.  Metode  pemeriksaan  Hb  F  dapat dilakukan  dengan  metode  elektroforesis  hemoglobin.  Pemeriksaan  Hb  F  bertujuan  untuk menegakkan  diagnosis  adanya  kelainan  herediter  rantai  globin  dan    kondisi  dapatan (acquired) lainnya, dimana pada keadaan tersebut, kadar Hb F akan meningkat. Untuk itu diperlukan pengukuran kadar Hb F secara tepat.
Kata kunci : HPFH, Hemoglobin F, Hb F, komunitas

## Abstract
Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin is a rare case in community. This heterogeneous condition  characterized  by  the  production  of  fetal  hemoglobin  (Hb  F)  that  persists  into adulthood where it should be in adulthood that the production of adult hemoglobin (Hb A) dominates. HPFH is classified in two forms, namely deletion and non-deletion. HPFH can be  considered  a  mild  form  of  or  thalassemia  because  failure  of  chain  synthesis  is compensated for by chains after the neonatal period. Hb F can be increased in adults due to hereditary disorders of hemoglobin synthesis or acquired conditions. from the differential diagnosis  of  other  hemoglobin  disorders.  The  diagnosis  of  HPFH  is  based  on  clinical conditions,  routine  blood  tests,  and  special  laboratory  tests,  namely  by  measuring  Hb  F levels and Hb F intercellular distribution. Method of analysis Hb F is used with hemoglobin electrophoresis methods. The Hb F examination aims to establish a diagnosis of hereditary globin  chain  disorders  and  other  acquired  conditions,  in  which  case  the  Hb  F  level  will increase. For this reason, it is necessary to accurately measure Hb F levels.
Keywords :  HPFH, Hemoglobin F, Hb F, community

## Pendahuluan
Kelainan  sintesis  rantai  globin  secara  kualitas  maupun  kuantitas  menimbulkan berbagai  macam  kelainan  hemoglobin  seperti  talasemia,  hemoglobinopati, Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH), dan lain sebagainya.
Ada perbedaan komposisi hemoglobin antara prenatal dan postnatal, antara janin dan dewasa dalam keadaan normal. Sekitar 60 - 80% hemoglobin janin didominasi oleh Hb F sedangkan pada dewasa didominasi oleh Hb A. Kadar Hb F dapat meningkat dalam berbagai kondisi baik herediter maupun dapatan.
Kasus Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) sangat jarang terjadi di komunitas. Sehingga kasus tersebut tidak mudah di temukan dimasyarakat (Sharma et al., 2020). Hereditary  Persistence  of  Fetal  Hemoglobin (HPFH) adalah  suatu  kelainan herediter sintesis rantai globin β yang ditandai produksi hemoglobin fetus (Hb F) yang menetap hingga dewasa. HPFH dapat terjadi karena mutasi kluster gen rantai globin β (Ghani et al., 2021). Berdasarkan hal ini, HPFH diklasifikasikan dalam dua bentuk yaitu delesi dan non delesi. HPFH dapat dianggap sebagai bentuk talasemia β atau δβ ringan karena kegagalan sintesis rantai β dikompensasi oleh rantai γ setelah periode neonatal (Ali et al., 2021). Pada homozigot didapatkan kadar Hb F sebesar 100% sedangkan pada heterozigot sebesar 20-30%.
Insiden HPFH pertama kali dicatat oleh Edington dan Lehmann pada tahun 1955. Conley et al. (1963) menemukan sekitar 0,1% HPFH terjadi pada populasi kulit hitam di Baltimore.    Angka  kejadian  atau  insiden  HPFH  adalah  0,1  per  100.000  populasi  di California  (Michlitsch  et  al.,  2009).  Penelitian  Singha  K,  et  al  pada  tahun  2023  di Thailand yang dilakukan pada 388 subyek penelitian terduga HPFH non delesi dengan peningkatan ekspresi kadar Hb F, diperoleh hasil ada mutasi gen globin Gγ- dan Aγ- pada pemeriksaan  analisis  DNA  menggunakan  metode  PCR.  Hasil  penelitian  tersebut melaporkan  adanya  20  subyek  penelitian  dengan  5  mutasi  berbeda,  yang  mana  tiga diantaranya telah diketahui mutasinya dan dua merupakan mutasi novel (Singha K et al., 2023).
Diagnosis HPFH berdasarkan pada keadaan klinis, pemeriksaan darah rutin, dan pemeriksaan  laboratorium  khusus  yaitu  dengan  mengukur  kadar  Hb  F,  distribusi interseluler Hb F,  serta elektroforesis hemoglobin. Pemeriksaan Hb F bertujuan untuk menegakkan  diagnosis  adanya  kelainan  herediter  rantai  globin  dan    kondisi  dapatan (acquired) lainnya, dimana pada keadaan tersebut, kadar Hb F akan meningkat. Untuk itu diperlukan pengukuran kadar Hb F secara tepat.

## Metode Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  metode  penelitian  studi  literatur.  Langkah-langkah dalam melakukan penelitian menggunakan metode literatur study adalah sebagai berikut:
1) Pemilihan Sumber Literatur: Identifikasi sumber literatur yang relevan dengan topik penelitian, seperti jurnal ilmiah, artikel review, dan buku teks yang membahas tentang kelainan sintesis rantai globin, termasuk talasemia, hemoglobinopati, dan Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH).
2) Pengumpulan Informasi: Lakukan pengumpulan informasi dari sumber literatur yang terpilih,  termasuk  data  mengenai  definisi,  klasifikasi,  patofisiologi,  diagnosis,  dan penatalaksanaan kelainan sintesis rantai globin, khususnya HPFH. Pastikan informasi yang dikumpulkan sesuai dengan tujuan penelitian.
3) Analisis Informasi: Lakukan analisis terhadap informasi yang telah dikumpulkan dari berbagai sumber literatur. Identifikasi temuan-temuan penting yang berkaitan dengan kelainan sintesis rantai globin, termasuk insiden, klasifikasi, dan diagnosis HPFH.
4) Penulisan  Laporan:  Susun  laporan  berdasarkan  hasil  analisis  informasi  dari  sumber literatur. Pastikan laporan mencakup tinjauan yang komprehensif mengenai kelainan sintesis rantai globin, khususnya HPFH, sesuai dengan tujuan penelitian.
Dengan mengikuti langkah-langkah di atas, penelitian ini memberikan pemahaman yang mendalam mengenai kelainan sintesis rantai globin, khususnya HPFH, berdasarkan informasi yang telah dipublikasikan dalam literatur ilmiah.

## Hasil dan Pembahasan Hemoglobin
Molekul hemoglobin adalah protein globular terkonjugasi yang terdiri dari empat kelompok heme yang berikatan dengan dua pasang rantai polipeptida heterogen dan dapat mengangkut  empat  molekul  oksigen  (Dameuli,  2018;  Wartiningsih  et  al.,  2023). Hemoglobin berfungsi menghantarkan oksigen dari paru-paru ke seluruh jaringan tubuh (Gambar 1) .

## Gambar 1. Hemoglobin: Tetramer empat molekul heme, masing-masing berikatan dengan rantai polipeptida globin.
Pada  tiga  bulan  pertama  kehidupan  embrio,  hanya  satu  gen  yang  aktif  yang menyerupai gen α yaitu ζ dan satu gen menyerupai gen β yaitu ε  sehingga akan terbentuk rantai ζ dan ε. Rantai ζ dan ε akan berpasangan dan membentuk hemoglobin Gower-1 (ζ 2 ε 2 ). Kemudian,  dalam  waktu  singkat  sintesis  rantai  α  dan  γ  dimulai  sehingga  akan terbentuk Hb Gower-2 (α 2 ε 2 ) dan Hb Portland (ζ 2 γ 2 ). Pada akhir kehidupan janin, sintesis ζ dan ε akan berakhir, meninggalkan rantai α dan γ. Rantai α dan γ akan berpasangan membentu Saat lahir, hemoglobin didominasi oleh Hb F yaitu sekitar 60-80% dari total hemoglobin pada janin aterm. Hb F adalah protein transport oksigen yang utama selama tujuh bulan terakhir janin dalam kandungan dan tetap ada pada bayi baru lahir hingga usia sekitar 6 bulan setelah kelahiran. Secara fungsional, kemampuan Hb F dalam mengikat oksigen  berbeda  dibandingkan  hemoglobin  dewasa  (Pritišanac  et  al.,  2021). Hb  F memiliki afinitas mengikat oksigen yang lebih besar dan interaksi yang rendah terhadap 2,3-DPG.  Hal  ini  menyebabkan  fetus  dapat  berkembang  lebih  baik  karena  transport oksigen  melalui  plasenta  lebih  mudah  sehingga  akses  oksigen  dari  aliran  darah  ibu menjadi  lebih  baik. Hb  F  (α 2 γ 2 ),  dikenal  juga  sebagai fetal  hemoglobin . Enam  bulan setelah kelahiran, sintesis rantai γ akan menurun secara perlahan, diganti sintesis rantai β. Kombinasi  dua  rantai  α  dan  dua  rantai  β  bersama  dengan  empat  molekul  heme membentuk  Hb  A  (α2β2).  Hb  A  dikenal  juga  sebagai  hemoglobin  dewasa  (adult hemoglobin)  merupakan  hemoglobin  yang  dominan  setelah  lahir  yang  akan
menggantikan  Hb  F,  begitu  juga  pada  dua  tahun  pertama  kehidupan  ditemukan karakteristik hemoglobin dewasa dengan kadar Hb F yang sangat rendah (<1%). Gen δ diaktifkan  saat  lahir,  menghasilkan  rantai  δ  dengan  kadar  rendah,  kemudian  akan berpasangan dengan rantai α untuk memsintesis Hb A2 (α2δ2). Hal ini mengakibatkan dalam keadaan normal, hemoglobin dewasa didominasi oleh Hb A (α2β2) (95%) dengan sejumlah kecil Hb A2 (α2δ2) (<3,5%) dan Hb F (α2γ2) (<1-2%).

## Hemoglobin Fetus (Hb F)
Hemoglobin yang dominan pada janin adalah hemoglobin fetus (Hb F) (Kaufman et al., 2018). Hb F akan menurun secara perlahan dengan bertambahnya usia, dimana akan menjadi <2% saat usia 1 tahun dan <1% saat usia 2 tahun. Dalam keadaaan normal, pada  dewasa  didapatkan  Hb  F  yang  terdistribusi  secara  heterogen  diantara  eritrosit meskipun sintesisnya dibatasi pada populasi kecil eritrosit yang disebut sel F (F-cells). Sekitar 3-7% eritrosit adalah sel F yang mengandung 20-25% Hb F (Mosca et al., 2009).
Hb F dapat meningkat pada dewasa akibat kelainan herediter sintesis hemoglobin maupun kondisi dapatan (acquired). Sintesis Hb F dapat direaktivasi pada kadar rendah dalam  keadaan  stress  hematopoietik  dan  kadar  yang  lebih  tinggi  didapatkan  pada keganasan hematologik seperti juvenile myeloid leukemia. Pada dewasa, sintesis Hb F yang secara konsisten tinggi hanya ada pada hemoglobinopati. Pada talasemia β mayor atau  kombinasi  talasemia  β  dan  mutasi  Hb  F  (Hereditary  Persistence  of  Fetal Hemoglobin/HPFH)  didapatkan  sekitar  90%  dari  total  hemoglobin  adalah  Hb  F. Peningkatan kadar Hb F yang terjadi dalam berbagai kondisi tersebut dapat terjadi karena peningkatan eritropoietik yang mengakibatkan peningkatan sel progenitor eritroid untuk mensintesis Hb F.
Selama  kehamilan,  Hb  F  akan  meningkat  maksimal  di  awal  trimester  kedua mungkin disebabkan karena respon plasenta atau fetus yang akan menginduksi produksi sel F masuk sirkulasi darah ibu. Kadar Hb F akan perlahan-lahan mencapai kadar normal di akhir kehamilan. Pada chronic juvenile myeloid leukemia dilaporkan adanya variasi kadar Hb F (20 – 80%) yang meningkat selama perkembangan penyakit tesebut. Hal ini disebabkan kemungkinan karena adanya klonal sel yang lepas dari mekanisme kontrol switch normal. Begitu pula pada bentuk leukemia yang lain terutama leukemia akut pada fase remisi setelah terapi, dilaporkan adanya peningkatan kadar Hb F hingga 15%. Hb F juga meningkat pada anemia aplastik kongenital dan hipoplasia eritroid, dengan distribusi sel  F  heteroseluler  dan  rasio  Gγ/Aγ  menyerupai  rasio  janin,  pada  anemia  Fanconi nampaknya  Hb  F  selalu  meningkat  sekalipun  setelah  remisi  setelah  pemberian  terapi steroid. Beberapa agents terapi seperti eritropoietin, hydroxyurea, cytarabine dan analog butyrate  dapat  meningkatkan  sintesis  Hb  F  pada  pasien  talasemia  dengan  cara menstimulasi populasi sel progenitor yang memproduksi Hb F. ,

## Definisi
Hereditary  Persistence  of  Fetal  Hemoglobin adalah  kondisi  heterogen  ditandai produksi hemoglobin fetus (Hb F) yang menetap hingga dewasa dimana seharusnya pada usia dewasa produksi hemoglobin dewasa (Hb A) yang mendominasi.

## Patogenesis
Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin adalah suatu kondisi yang berasal dari kurangnya  perubahan  dari  sintesis  rantai  globin  γ  ke  β  mengakibatkan    meningkatnya rantai globin γ dan Hb F (Carrocini et al., 2011). Hal ini berhubungan dengan adanya
single  point  mutation  pada  regio  promoter  dari  dua  rantai  γ  yang  menyebabkan peningkatan transkripsi gen γG dan γA atau karena terjadinya delesi kluster gen globin β yang akan menghilangkan gen globin δ dan β. Delesi pada HPFH berhubungan dengan hilangnya  silencer  elements  pada  regio  antara  gen  γ  dan  δ  atau  hilangnya  removal elements yang berada di dekat gen globin γ (Sankaran et al., 2011). Ekspresi gen yang tidak tepat ini didapatkan pada 10 - 15% (heterozigot) atau 100% dari total hemoglobin (homozigot).
Berbeda dengan talasemia β, pada HPFH tidak didapatkan manifestasi klinis. Hal ini disebabkan kegagalan sintesis rantai β dapat dikompensasi secara cukup oleh rantai γ.
Lebih  dari  tujuh  puluh  mutasi  pada  gen  γ  atau  regio  di  sekitarnya  dapat menyebabkan terjadi HPFH. Beberapa mutasi seperti – 117 G à A pada gen Aγ; - 175 T à C pada Aγ atau Gγ; - 196 C à T pada Aγ dan – 202 C à T pada Gγ berhubungan dengan  kadar  Hb  F  yang  relatif  tinggi  (hingga  35%),  terdistribusi  di  semua  eritrosit.5 Mutasi yang lain seperti – 202 C à T pada Aγ berhubungan dengan kadar Hb F yang lebih rendah (hingga 15%), terdistribusi heteroseluler. Beberapa mutasi yang lain seperti –  37  A à T  pada  Gγ  berhubungan  dengan  talasemia  δ0  dengan  Hb  F  yang  sedikit meningkat (kadar sekitar 2 – 3%) dan bentuk mutasi lain seperti – 158 C à T pada Gγ dengan kadar Hb F yang mendekati normal.
Epidemiologi
Terjadinya  HPFH  pertama  kali  dicatat  oleh  Edington  dan  Lehmann  pada  tahun 1955, kemudian ditemukan pada ras kulit hitam Afrika dan Amerika, ras Portugis-India di Inggris, ras kaukasia Italia serta keturunan Yunani. Conley et al., (1963) menemukan sekitar  0,1%  HPFH  terjadi  pada  populasi  kulit  hitam  di  Baltimore. Prevalensi  ini dikonfirmasi oleh Thompson, Warrington, Odom dan Bell dalam suatu penelitian dari 12.000 ras kulit hitam di Amerika Serikat bagian selatan. Angka kejadian HPFH adalah 0,1 per 100.000 populasi di California.

## Klasifikasi
Dahulu  HPFH  diklasifikasikan  dalam  pancellular  dan  heterocellular  berdasarkan distribusi hemoglobin fetus interseluler (Zago et al., 1979). Hb F pada pancellular HPFH terdistribusi secara seragam (uniform) pada eritrosit, seperti yang didapatkan pada black HPFH, Greek HPFH dan Hb Kenya. Heterocellular HPFH ditandai peningkatan Hb F yang terdistribusi secara heteroseluler diantara eritrosit. Heterocellular HPFH ditemukan pada banyak kelompok etnik misal pada varian Swiss dan British.
Kini, berdasarkan kelainan molekuler  (mutasi pada kluster gen globin β) yang terjadi, HPFH dibedakan menjadi dua bentuk yaitu delesi dan non delesi (Tabel 1). ,
Tabel 1. Bentuk Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) Delesi (pancellular*)
(δβ) 0
Black (HPFH 1) Ghanaian (HPFH 2) Indian (HPFH 3) Italian (HPFH 4 dan 5) Vietnamese (HPFH 6) G γ( A γβ) + (Hgb Kenya )

## Non delesi
Linked to β-globin gene cluster (pancellular*)
G γβ +
Black G γ-202 C à G Tunisian G γ-200+C Black/Sardinian G γ-175 T à C Japanese G γ-114 C à T Australian G γ-114 C à G A γβ +
Greek/Sardinian/Black A γ-117 G à A British A γ-198 T à C Black A γ-202 C à T Italian/Chinese A γ-196 C à T Brazilian A γ-195 C à G Black A γ-175 T à C Black a γ-114 to – 102 (del) Georgia A γ-114 C à T G γ A γβ +
Linked to β-globin gene cluster (heterocellular*)
Atlanta Czech Seattle Lainnya (termasuk beberapa kasus G γ-158 T à C) Unlinked to β-globin gene cluster (heterocellular*) Kromosom 6 Lainnya *Distribusi Hb F interseluler tidak selalu dilaporkan, dan beberapa inkonsistensi nampak dalam kelompok yang ada.
Bentuk HPFH delesi sangat heterogen. Klasifikasi HPFH bentuk delesi menyerupai talasemia δβ, yaitu (δβ)0 yang kemudian disubklasifikasikan lagi berdasarkan populasi dimana terjadi kelainan ini dan hubungannya dengan kelainan molekuler yang terjadi. Bentuk  HPFH  delesi  sangat  mirip  dengan  thalasemia  β,  kecuali  bahwa  pada  HPFH sintesis rantai γ lebih efisien, fenotipe dan ketidakseimbangan sintesis rantai globin lebih ringan.
Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (δβ)0 homozigot memiliki Hb F 100% (Bollekens & Forget, 1991). Pada pemeriksaan darah menunjukkan perubahan talasemia ringan  dengan  MCH  dan  MCV  yang  menurun,  sangat  mirip  dengan  talasemia  β heterozigot. Keduanya  sama-sama  memiliki  ketidakseimbangan  sintesis  rantai  globin dengan rasio pada range yang nampak pada talasemia β heterozigot. , Berbagai literatur menyatakan  adanya  peningkatan  kadar  Hb  F  pada  HPFH  heterozigot. Bentuk  HPFH (δβ)0 heterozigot memiliki kadar Hb F sekitar 16 - 30% sedangkan pada talasemia δβ adalah  4  –  18,6%. Pada  penelitian  Carrocini  GCS,  et  al.  didapatkan  pada  individu Brazilian kadar Hb F yang meningkat mulai dari 22 – 29% untuk mutasi HPFH-1 dan 10 – 38,1% untuk HPFH-2. Hasil yang bervariasi ini (terutama pada HPFH-2) merefleksikan kemungkinan karakteristik intrinsik dari populasi yang dianalisis.
Pada HPFH (δβ)0 heterozigot didapatkan Hb A2 sedikit menurun dan gambaran darah normal. Individu dengan kadar Hb F antara 2 – 15% memiliki perubahan morfologi
eritrosit  sedang. Individu  dengan  kadar  Hb  F  lebih  dari  15%  dari  total  hemoglobin menunjukkan perubahan morfologi eritrosit yang ringan. Kondisi ini nampaknya menjadi bentuk talasemia δβ yang terkompensasi dengan sangat baik oleh rantai γ namun tidak terkompensasi seluruhnya pada keadaan tidak adanya rantai β dan δ. Perbedaan bentuk molekuler  pada  keadaan  ini  menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  fenotipe  kecuali  pada proporsi rantai Gγ. Ditemukan ada hubungan antara bentuk HPFH (δβ)0 African dengan hemoglobin S dan C atau dengan talasemia β.6 Kondisi ini memiliki gangguan klinis yang ringan.
Bentuk  HPFH  non  delesi  juga  heterogen. Pada  beberapa  kasus,  ada  hubungan dengan terjadinya mutasi kluster gen rantai globin β dan sintesis rantai β cis. Bentuk non delesi  yang  berhubungan  dengan  mutasi  kluster  gen  rantai  globin  β  diklasifikasikan menjadi  Gγβ+  dan  Aγβ+  (mengindikasikan  sintesis  rantai  Gγ  atau  rantai  Aγ  yang persisten), kemudian disubklasifikasikan lagi berdasarkan populasi dimana kelainan ini terjadi seperti pada Greek HPFH, British HPFH, dan lain-lain. Ada pula kasus yang tidak berhubungan dengan mutasi kluster gen rantai globin β. Pada keadaan ini kadar Hb F yang  persisten  sangat  rendah. Gγβ+  ditemukan  pada  heterozigot  dan  gabungan  antara heterozigot dengan varian rantai globin β pada populasi Afrika, namun tidak dilaporkan adanya  manifestasi klinis  maupun kelainan hematologik. Gabungan  heterozigot  Gγβ+ dan Hb S atau C menghasilkan 45% hemoglobin yang tidak normal, sekitar 30% Hb A, dan sekitar 20% Hb F hanya mengandung rantai Gγ.
Bentuk  HPFH  non  delesi  yang  paling  banyak  adalah  Aγβ+  yang  ditemukan  di Yunani. Pada kelainan homozigot maupun heterozigot tidak ditemukan manifestasi klinis maupun  kelainan  hematologik. Pada  homozigot  didapatkan  Hb  F  sekitar  25%  dan penurunan kadar Hb A2 sekitar 0,8%, sedangkan pada heterozigot kadar Hb F sekitar 10 –  15%,  hampir  seluruhnya  adalah  varian  Aγ. Gabungan  heterozigot  dan  talasemia  β memiliki  kadar  Hb  F  tinggi  dengan  manifestasi  klinis  yang  hanya  sedikit  lebih  berat daripada talasemia β- trait. Pada Aγβ+ British, kelainan heterozigot memiliki Hb F sekitar 5 – 12%, sedangkan pada homozigot 20%. Tidak ada manifestasi klinis dan juga kelainan hematologik. Pada  bentuk  ini,  hal  yang  menakjubkan  adalah  Hb  F  tidak  terdistribusi secara merata diantara eritrosit.
Pada  beberapa  kasus,  bentuk  HPFH  non  delesi  lainnya  berhubungan  dengan perubahan kecil pada struktur kluster gen rantai globin β. Meskipun bukan bentuk HPFH yang  sesungguhnya,  karena  sekalipun  pada  homozigot  mungkin  tidak  berhubungan dengan peningkatan kadar Hb F, polimorfisme T à C pada posisi 158 ke gen globin Gγ mungkin  berhubungan  dengan  peningkatan  output  Hb  F  dibawah  kondisi  stress eritropoietik. Bentuk lain dari HPFH ditandai Hb F persisten dengan kadar rendah dan distribusi  heteroseluler. Dari  semua  populasi  studi,  sejumlah  kecil  individu  memiliki jumlah Hb F dan sel F yang meningkat. Meskipun pada awalnya disebut Swiss HPFH oleh karena kondisi ini pertama kali didapatkan pada tentara Swiss, namun ternyata dapat terjadi pada semua kelompok ras. Berdasarkan berbagai pendekatan genetik, jelas nyata sejumlah gen terlibat dalam HPFH heteroseluler, meliputi loci pada Xp22.2-p22.3, 6q23, 8q  dan  2p15. Hubungan  yang  terakhir  diidentifikasi  sebagai  onkogen  BCL11-α. Mekanisme  bagaimana  loci  yang  berbeda  dapat  mempengaruhi  kadar  F  cells  pada individu normal dan kadarnya meningkat pada kondisi seperti talasemia dan anemia sel sabit sulit untuk ditentukan, tetapi koinheriten dengan kondisi ini mungkin memiliki efek yang sangat menguntungkan secara fenotipe.
HPFH pertama kali ditemukan pada ras kulit hitam Amerika dan Afrika. Sebagian besar berasal dari delesi gen δ dan β. Pada heterozigot tidak didapatkan manifestasi klinis.
Sekalipun konsentrasi hemoglobin normal, nilai MCV dan MCH sedikit menurun dan mungkin  didapatkan  sel  target. Kadar  Hb  A2  rendah  (1,6  –  2,2%)  dan  kadar  Hb  F meningkat menjadi 10 – 36% (rerata 26%) dan terdistribusi pada hampir seluruh eritrosit (pancellular). Kelainan homozigot juga bersifat asimptomatis. Dapat dijumpai adanya splenomegali,  retikulositosis,  elliptositosis  dan  eritrositosis. Konsentrasi  hemoglobin meningkat (14,8 – 18,2 g/dl) sebagai konsekuensi peningkatan afinitas oksigen oleh Hb F.  Kelainan  morfologi  eritrosit  dapat  dijumpai  seperti  mikrositosis  (MCV  68  –  84  fl), anisositosis dan sel target. 100% konsentrasi hemoglobin adalah Hb F. Tidak didapatkan Hb A dan Hb A2.  Didapatkan rantai Gγ dan Aγ, terutama pada rasio normal Gγ/ Aγ 3:2.
Terdapat  hubungan  antara  Black  HPFH  dengan  talasemia  β 0 dan  talasemia  β+. Kedua  double  heterozigot  ini  berhubungan  dengan  gambaran  hematologik  talasemia minor. Dalam hubungannya dengan Hb S, bentuk delesi menghasilkan pola elektroforesis hemoglobin yang sulit dibedakan dengan anemia sel sabit atau Hb S/talasemia β 0 . Tidak didapatkan Hb A, didapatkan Hb S sekitar 60 – 85% dan Hb F 13 – 35% dari jumlah total hemoglobin.  Secara  klinis,  jarang  didapatkan  gejala  sickling  dan  tidak  didapatkan anemia. Didapatkan distribusi Hb F pada eritrosit yang uniform. Pada bentuk non delesi masih terdapat sintesis rantai β cis meskipun dalam jumlah yang menurun. Pada individu double heterozigot HPFH non delesi dan Hb S, diproduksi sejumlah kecil Hb A dan Hb A2. Double heterozigot HPFH dan Hb C tidak menunjukkan adanya manifestasi klinis (Amato et al., 2014).
Seperti  pada  Black  HPFH,  pada  Greek  HPFH  juga  tidak  didapatkan  manifestasi klinis maupun kelainan hematologik. Hb F pada heterozigot relatif rendah yaitu sekitar 15 – 25% dibandingkan pada Black HPFH. Distribusi Hb F bersifat pancellular. Pada analisis  biokimia  Hb  F  didapatkan  produksi  rantai  Aγ  yang  dominan.  Hal  ini mengindikasikan bahwa mutasi titik yang terjadi pada varian ini menyebabkan ekspresi gen  globin  Aγ  saja  (Amato  et  al.,  2014).  Kelainan  homozigot  Greek  HPFH  belum diidentifikasi.  Pada  hubungannya  dengan  talasemia  β  heterozigot,  Greek  HPFH menunjukkan gejala yang menyerupai talasemia intermediet ringan. Hemoglobin yang dominan adalah Hb A dan didapatkan peningkatan kadar Hb A2 (3,6 – 5,2%) dan Hb F (20 – 40%) (Hariharan et al., 2020).
Hb  Kenya  merupakan  hasil  ikatan  silang  (crossing  over)  non  homolog  antara struktur gen γ dan β (Amato et al., 2014). Didapatkan rantai α yang normal. Rantai non α memiliki urutan asam amino pada N-terminal yaitu rantai γ yang normal dan pada C- terminal rantai β normal. Kelainan heterozigot Hb Kenya memiliki fenotipe HPFH. Kadar Hb A2 menurun (1,1 – 2,3%), Hb F meningkat (4,7 – 9,8%) dan Hb Kenya 7 – 23% dari jumlah  total  hemoglobin.  Hb  F  terdistribusi  secara  uniform  diantara  eritrosit  dan merupakan tipe Gγ (Bhukhanvala et al., 2014).
Kejadian ini jarang ditemukan di komunitas, seperti penelitian yang dilakukan pada komunitas  siswa  di  Jamaika  Tengah,  diperoleh  HbAA  pada  85,0%,    HbAS  pada 9,7%,HbAC pada 3,5%  dan HbA-HPFH pada 0,4%.hal tersebut menunjukkan bahwa HPFH dalam prosentase terendah (Serjeant et al., 2022). Carrier HPFH adalah orang yang membawa  sifat  HPFH.  Gen  HPFH  ini  diturunkan  dari  salah  satu  orang  tuanya  yang menjadi  penderita  ataupun  carrier  HPFH.  Seorang  carrier  HPFH  tidak  menunjukkan manifestasi klinis. Mereka dapat hidup sehat dan beraktivitas sama seperti orang normal lainnya. Seseorang yang mewarisi gen HPFH tidak menunjukkan gangguan kesehatan, sekalipun  kedua  orang  tua  adalah  pembawa  sifat  HPFH  (Kesuma  &  Octavia,  2018). Berbeda pada talasemia δβ, apabila pasangannya juga carrier maka akan menimbulkan masalah kesehatan pada keturunannya. Sehingga dikatakan bahwa HPFH adalah suatu
kelainan  hemoglobin  yang  tidak  membahayakan  (Wulandari,  2018). Seorang  carrier HPFH akan mewarisi satu gen Hb A dari salah satu orang tuanya dan gen HPFH dari orang  tua  yang  lain  dan  masih  tetap  memiliki  Hb  F  di  dalam  darahnya.  Darah  dapat berfungsi  secara  normal  sehingga  tidak  akan  muncul  masalah  kesehatan  pada  seorang carrier HPFH. Seseorang diketahui sebagai carrier melalui hasil pemeriksaan darah yang ditujukan  khusus  untuk  mencari  tahu  kemungkinan  adanya  kelainan  hemoglobin (Steinberg, 2020). Jika salah satu pasangan adalah carrier HPFH dan yang lain normal maka keturunan mereka tidak akan memiliki kelainan hemoglobin yang serius (Gambar 2). Pada setiap kehamilan ada dua kemungkinan yang dapat terjadi yaitu ada anak yang tidak mempunyai kelainan hemoglobin sama sekali, dan ada anak sebagai carrier HPFH. Pasangan  ini  dapat  memiliki  keluarga  yang  sehat  sama  seperti  pasangan  yang  lain (Wulandari, 2018).
Gambar  3  menunjukkan  pewarisan  gen  HPFH  yang  mungkin  terjadi  pada  garis keturunan  bila  kedua  pasangan  adalah  carrier  HPFH.  Tiga  kemungkinan  yang  dapat terjadi pada keturunan mereka yaitu ada anak yang tidak memiliki kelainan hemoglobin sama sekali, ada yang menjadi carrier dan ada yang akan mewarisi gen HPFH dari kedua orang tuanya. Anak tersebut adalah penderita HPFH homozigot, dimana hanya memiliki Hb F. Namun kondisi ini tidak membahayakan dan dapat tetap memiliki keluarga yang sehat sama seperti pasangan normal lainnya (Nnodu Oe et al, 2021).
Gambar 2. Pedigree bila salah satu pasangan adalah carrier HPFH 0
Gambar 3. Pedigree bila kedua pasangan adalah carrier HPFH (Ojewunmi et al., 2023)

## Skrining dan Diagnosis
Skrining  carrier  dan  pendekatan  diagnosis  HPFH  tidak  dapat  dipisahkan  dari diagnosis banding kelainan hemoglobin lainnya (Shook et al., 2021). Diagnosis HPFH berdasarkan pada keadaan klinis, pemeriksaan darah rutin, dan pemeriksaan laboratorium khusus  yaitu  dengan  mengukur  kadar  Hb  F,  distribusi  interseluler  Hb  F,    serta elektroforesis  hemoglobin  (Patel  et  al.,  2015).  Pemeriksaan  Hb  F  bertujuan  untuk menegakkan  diagnosis  adanya  kelainan  herediter  rantai  globin  dan    kondisi  dapatan (acquired) lainnya, dimana pada keadaan tersebut, kadar Hb F akan meningkat.Untuk itu diperlukan pengukuran kadar Hb F secara tepat (Ojewunmi et al., 2023).

## Gambar 4. Guidelines untuk pendekatan diagnosis berbagai kelainan hemoglobin pada carrier
Skrining tahap pertama berdasarkan gambaran darah lengkap dan elektroforesis Hb serta estimasi kadar Hb A2 dan Hb F (Gambar 4). Tahap kedua meliputi sickle solubility, heat  stability,  serta  pemeriksaan  status  besi  (Sharma  et  al.,  2020).  Diagnosis  definitif dilakukan dengan analisis DNA (Shook et al., 2021).
Nilai  cut  off  yang  mengindikasikan  kemungkinan  talasemia  heterozigot  adalah MCV < 78 fL, MCH < 27 pg (Wulandari, 2018). Sebagian besar talasemia heterozigot baik  β0  maupun  β+  memiliki  gambaran  eritrosit  hipokromik  (MCV  19  –  23  pg)  dan mikrositik (MCV 62 – 75 fL) serta peningkatan kadar Hb A2 (4 – 5,5%) Sebagian dari carrier talasemia β memiliki peningkatan kadar Hb F yang bervariasi, yang paling banyak antara 2,5 – 3% (Serjeant et al., 2022). Deviasi dari fenotipe hematologik dari talasemia β-trait  meliputi, 1)  Penurunan  MCV  dan  MCH  dengan  kadar  Hb  A2  borderline  atau normal  dapat  merupakan  suatu  defisiensi  besi,  talasemia  α,  talasemia  β  ringan heterozigot,  talasemia  εγδβ,  2)  Nilai  MCV  dan  MCH  borderline  atau  normal  dengan peningkatan kadar Hb A2 dapat merupakan suatu co-inheritance talasemia α dan β, 3) Indeks  eritrosit  yang  normal  atau  menurun  dengan  kadar  Hb  A2  normal  akan  tetapi disertai  peningkatan  kadar  Hb  F  dapat  merupakan  suatu  talasemia  δβ  atau  HPFH (Wulandari, 2018).
Diagnosis prenatal untuk mengetahui adanya kelainan hemoglobin dapat dilakukan dengan analisis DNA janin (Sharma et al., 2020). Sampel biasanya berasal dari chorionic villus,  dilakukan  pada  trimester  pertama  kehamilan  (usia  kehamilan  10  –  12  minggu) Selain itu dapat dipakai amniocytes pada trimester kedua akan tetapi sel fetus seringkali terkontaminasi dengan sel maternal (Shaukat et al., 2018). Setiapkali diagnosis prenatal dilakukan  harus  disertai  hasil  pemeriksaan  hematologi  terhadap  kedua  orangtua  dan sebelumnya  dikonfirmasi  fenotipe  dan  genotipe  parental,  Untuk  mengetahui  adanya mutasi  parental  pada  DNA  janin  dilakukan  dengan  metode  polymerase  chain  reaction (PCR) (Garner C et al., 2000). Parental, kontrol positif dan negatif harus selalu ada pada tiap kali pemeriksaan. Kontaminasi oleh DNA maternal harus diperiksa dengan markers DNA  polimorfik  meliputi  variable  tandem  repeats  (VNTRs)  seperti  ApoB  dan  short tandem repeats atau micro satellites. Hal ini berguna apabila genotipe janin sama dengan fenotipe maternal (Rampersaud E et al, 2021).

## Kesimpulan
Kegagalan produksi rantai globin secara kualitas maupun kuantitas menimbulkan berbagai macam kelainan hemoglobin seperti talasemia, hemoglobinopati, dan termasuk juga Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin (HPFH) . Komposisi hemoglobin antara prenatal dan postnatal, antara janin dan dewasa berbeda. Sekitar 60 - 80% hemoglobin janin didominasi oleh Hb F sedangkan pada dewasa didominasi oleh Hb A. Kadar Hb F dapat  meningkat  dalam  berbagai  kondisi  baik  herediter  maupun  dapatan (acquired) seperti pada talasemia, hemoglobinopati, kehamilan, kelainan mieloproliferatif, dan lain- lain.
Hereditary  Persistence  of  Fetal  Hemoglobin (HPFH) adalah  suatu  kelainan herediter  sintesis  rantai  globin  β  yang  ditandai  produksi  Hb  F  yang  menetap  hingga dewasa.  HPFH  dapat  terjadi  karena  mutasi  kluster  gen  rantai  globin  β.  Hal  ini berhubungan dengan adanya single point mutation pada regio promoter dari dua rantai γ yang menyebabkan peningkatan transkripsi gen γ G dan γ A atau karena terjadinya delesi kluster gen globin β yang akan menghilangkan gen globin δ dan β. Delesi pada HPFH berhubungan  dengan  hilangnya silencer  elements pada  regio  antara  gen  γ  dan  δ  atau hilangnya removal elements yang berada dekat gen globin γ. Insiden HPFH pertama kali dicatat oleh Edington dan Lehmann pada tahun 1955, kemudian ditemukan pada ras kulit hitam  Afrika  dan  Amerika,  ras  Portugis-India  di  Inggris,  ras  kaukasia  Italia  serta keturunan Yunani. Conley, et al. menemukan sekitar 0,1% HPFH terjadi pada populasi kulit hitam di Baltimore. Prevalensi ini dikonfirmasi oleh Thompson, Warrington, Odom dan Bell dalam suatu penelitian pada 12.000 ras kulit hitam di Amerika Serikat bagian selatan. Angka kejadian atau insiden HPFH adalah 0,1 per 100.000 populasi di California. Dahulu  HPFH  diklasifikasikan  dalam pancellular dan heterocellular berdasarkan distribusi hemoglobin fetus interseluler. Hb F pada pancellular HPFH terdistribusi secara seragam (uniform) pada  eritrosit  sedangkan  pada heterocellular  HPFH ditandai peningkatan  Hb  F  yang  terdistribusi  secara  heteroseluler  diantara  eritrosit.  Kini, berdasarkan mutasi yang terjadi, HPFH diklasifikasikan dalam dua bentuk yaitu delesi dan non delesi. Pada homozigot didapatkan kadar Hb F sebesar 100% sedangkan pada heterozigot sebesar 20-30%.
Berbeda dengan talasemia β, pada HPFH tidak didapatkan manifestasi klinis karena kegagalan  sintesis  rantai  β  dapat  dikompensasi  secara  cukup  oleh  rantai  γ  dan  ada keseimbangan rasio sintesis antara rantai α dan non α. Pemeriksaan kadar Hb F berguna dalam  mendiagnosis  berbagai  kelainan  rantai  globin  dimana  kadar  Hb  F  mungkin
bervariasi.  Pada  talasemia  hanya  sebagian  kecil  eritrosit  yang  mengandung  Hb  F (heterocellular) , sedangkan pada HPFH semua eritrosit mengandung Hb F (pancellular) .

## BIBLIOGRAFI
Ali, S., Mumtaz, S., Shakir, H. A., Khan, M., Tahir, H. M., Mumtaz, S., Mughal, T. A., Hassan, A., Kazmi, S. A. R., & Sadia. (2021). Current status of beta‐thalassemia and its treatment strategies. Molecular Genetics & Genomic Medicine , 9 (12), e1788.
Amato,  A.,  Cappabianca,  M.  P.,  Perri,  M.,  Zaghis,  I.,  Grisanti,  P.,  Ponzini,  D.,  &  Di Biagio, P. (2014). Interpreting elevated fetal hemoglobin in pathology and health at the  basic  laboratory  level:  new  and  known  γ‐gene  mutations  associated  with hereditary  persistence  of  fetal  hemoglobin. International  Journal  of  Laboratory Hematology , 36 (1), 13–19.
Bhukhanvala, D. S., Sorathiya, S., Surve, R., Nair, S., Italia, K., Colah, R., Ghosh, K., & Gupte, S. C. (2014). Hemoglobin variants in M uslim community in S outh G ujarat, W estern I ndia. International Journal of Laboratory Hematology , 36 (1), e15–e17. Bollekens, J. A., & Forget, B. G. (1991). δβ Thalassemia and hereditary persistence of fetal hemoglobin. Hematology/Oncology Clinics of North America , 5 (3), 399–422. Carrocini,  G.  C.  de  S.,  Zamaro,  P.  J.  A.,  &  Bonini-Domingos,  C.  R.  (2011).  What influences Hb fetal production in adulthood? Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia , 33 , 231–236.
Conley,  C.  L.,  Weatherall,  D.  J.,  Richardson,  S.  N.,  Shepard,  M.  K.,  &  Charache,  S.
(1963). Hereditary persistence of fetal hemoglobin: a study of 79 affected persons in 15 Negro families in Baltimore. Blood , 21 (3), 261–281.
Dameuli,  S.  (2018). Perbedaan  Kadar  Hemoglobin  Menggunakan  Hb  Meter, Spektrofotometer  Dan  Hematology  Analyzer  Pada  Sampel  Segera  Diperiksa  Dan Ditunda 20 Jam . Universitas Muhammadiyah Semarang.
Ghani, S., Saleh, R. M., Rahman, W., Hassan, M. N., Abdullah, W. Z., Azlan, M., & Zulkafli,  Z.  (2021).  β-globin  gene  cluster  mutations  and  large  deletions  among anaemic patients with elevated HbF level in a tertiary teaching hospital in Kelantan, Malaysia. Asia-Pac J MolBiolBiotechnol , 29 (1), 10–18.
Hariharan, P., Kishnani, P., Sawant, P., Gorivale, M., Mehta, P., Kargutkar, N., Colah, R., & Nadkarni, A. (2020). Genotypic-phenotypic heterogeneity of δβ-thalassemia and  hereditary  persistence  of  fetal  hemoglobin  (HPFH)  in  India. Annals  of Hematology , 99 , 1475–1483.
Kaufman, D. P., Khattar, J., & Lappin, S. L. (2018). Physiology, fetal hemoglobin .
Kesuma, S., & Octavia, E. (2018). Gambaran Fraksi Hemoglobin Penderita Talasemia Menggunakan  Metode  Elektroforesis  Kapiler. Meditory:  The  Journal  of  Medical Laboratory , 6 (2), 116–124.
Michlitsch, J., Azimi, M., Hoppe, C., Walters, M. C., Lubin, B., Lorey, F., & Vichinsky, E.  (2009).  Newborn  screening  for  hemoglobinopathies  in  California. Pediatric Blood & Cancer , 52 (4), 486–490.
Mosca, A., Paleari, R., Leone, D., & Ivaldi, G. (2009). The relevance of hemoglobin F measurement  in  the  diagnosis  of  thalassemias  and  related  hemoglobinopathies. Clinical Biochemistry , 42 (18), 1797–1801.
Ojewunmi, O. O., Adeyemo, T. A., Oyetunji, A. I., Inyang, B., Akinrodoye, A., Mkumbe,
B. S., Gardner, K., Rooks, H., Brewin, J., & Patel, H. (2023). The genetic dissection
of fetal haemoglobin persistence in sickle cell disease in Nigeria. MedRxiv , 2005– 2023.
Patel, S., Dehury, S., Purohit, P., Meher, S., & Das, K. (2015). Inheritance of hereditary persistence  of  fetal  Haemoglobin  (HPFH)  in  a  family  of  Western  Odisha,  India. Journal of Clinical and Diagnostic Research: JCDR , 9 (9), OD09.
Pritišanac, E., Urlesberger, B., Schwaberger, B., & Pichler, G. (2021). Fetal Hemoglobin and  Tissue  Oxygenation  Measured  With  Near-Infrared  Spectroscopy—A Systematic Qualitative Review. Frontiers in Pediatrics , 9 , 710465.
Sankaran, V. G., Xu, J., Byron, R., Greisman, H. A., Fisher, C., Weatherall, D. J., Sabath, D.  E.,  Groudine,  M.,  Orkin,  S.  H.,  &  Premawardhena,  A.  (2011).  A  functional element  necessary  for  fetal  hemoglobin  silencing. New  England  Journal  of Medicine , 365 (9), 807–814.
Serjeant,  G.  R.,  Serjeant,  B.  E.,  Mason,  K.  P.,  Gibson,  F.,  Osmond,  C.,  Thein,  S.  L., Happich,  M.,  &  Kulozik,  A.  E.  (2022).  The  haematology  of  Jamaicans:  red  cell indices in HbAA, HbAS, HbAC, and HbA-HPFH genotypes. Journal of Community Genetics , 13 (2), 229–234.
Sharma, D. C., Singhal, S., Woike, P., Rai, S., Yadav, M., & Gaur, R. (2020). Hereditary persistence of fetal hemoglobin. Asian Journal of Transfusion Science , 14 (2), 185. Shaukat, I., Paudel, A., Yassin, S., Höti, N., & Mustafa, S. (2018). Blessing in disguise; a  case  of  Hereditary  Persistence  of  Fetal  Hemoglobin. Journal  of  Community Hospital Internal Medicine Perspectives , 8 (6), 380–381.
Shook, L. M., Haygood, D., & Quinn, C. T. (2021). Clinical utility of the addition of molecular genetic testing to newborn screening for sickle cell anemia. Frontiers in Medicine , 8 , 734305.
Steinberg,  M.  H.  (2020).  Fetal  hemoglobin  in  sickle  hemoglobinopathies:  high  HbF genotypes and phenotypes. Journal of Clinical Medicine , 9 (11), 3782.
Wartiningsih, M., Brotosudarmo, K., Tanzilia, M. F., Kodrat, D. S., & Sugiyatmi, T. A.
(2023). Does Drinking Coffee and Tea Affect to the Hemoglobine Level on Women of Reproductive Age at Tengger?–A Preliminary Research .
Wulandari,  R.  D.  (2018).  Kelainan  pada  Sintesis  Hemoglobin:  Thalassemia  dan Epidemiologi Thalassemia. Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma , 5 (2), 33–44. Zago, M. A., Wood, W. G., Clegg, J. B., Weatherall, D. J., O’sullivan, M., & Gunson, H.
(1979). Genetic control of F cells in human adults. Blood , 53 (5), 977–986.

## Copyright holder:
May Fanny Tanzilia, Minarni Wartiningsih (2024)

## First publication right:
Syntax Literate: Jurnal Ilmiah Indonesia
This article is licensed under: