## Risiko Perdarahan Spontan pada Pasien COVID-19 dengan Terapi Antikoagulan – Serial Kasus
Yodi*, Marco Manza Adi Putra 1 , Aldi Hafiz Dalimunthe 1 , Tjues Aryo 2
1.  Rumah Sakit Pusat Pertamina Modular Simprug
2.  Departemen Anestesiologi dan Terapi intensif, Rumah Sakit Pusat Pertamina

## ABSTRAK
Pendahuluan: Pandemi COVID-19 merupakan masalah kesehatan global dan menjadi tantangan tertinggi di seluruh dunia saat ini. Manifestasi klinis pada pasien infeksi (COVID-19) dapat bersifat ringan, sedang dan berat. Pada kasus sedang-berat, infeksi COVID-19 menyebabkan peningkatan ddimer dan degradasi produk fibribogen. Hal ini disebabkan akibat keadaan hiperkoagulasi yang berhubungan dengan inflamasi dan trombosis. Keadaan hiperkoagulasi dapat menyebabkan kejadian tromboemboli  pada  vena  dan  arteri  yang  berhubungan  dengan  prognosis  buruk  pada  pasien. World Health Organization (WHO) merekomendasikan penggunaan antikoagulan profilaksis untuk mencegah terjadinya tromboembolisme pada pasien COVID-19. Penggunaan antikoagulan profilaksis diharapkan dapat mengontrol bekuan darah dan mengurangi pembentukan mikrotrombus. Namun, penggunaan antikoagulan juga dapat meningkatkan resiko terjadinya perdarahan. Pada series kasus ini akan dibahas beberapa kasus terkait kejadian perdarahan spontan pada pasien COVID-19 yang diberikan antikoagulan sebagai profilaksis.
Ilustrasi Kasus: Pada laporan kasus ini, dilakukan pengamatan pada 4 pasien yang terkonfirmasi COVID-19  dan  mendapatkan  antikoagulan  profilaksis.  Dilakukan  pencatatan  terhadap  diagnosis, hasil  radiologi,  skor  ISTH,  penggunaan  antikoagulan,  antiviral,  steroid,  perdarahan,  tatalaksana perdarahan, dan luaran klinis pasien.
Simpulan: Hiperkoagulasi pada stadium berat menginduksi terjadinya Disseminated Intravascular. Respon inflamasi yang terjadi menyebabkan disfungsi endotelial yang berperan penting patofisiologis penyakit ini. Penggunaan antikoagulan profilaksis direkomendasikan pada pasien COVID 19 dengan mempertimbangkan resiko terjadinya koagulasi dan trombosis.
Kata Kunci : Antikoagulan, hiperkoagulasi, perdarahan spontan.
119
*penulis korespondensi DOI:10.55497/majanestcricar.v40i2.246

## ABSTRACT
Introduction: The COVID-19 pandemic remains a serious problem and a difficult challenge for the whole world. Ssymptoms ranges from mild, moderate until severe. Moderate to severe COVID-19 cases  increases  d-Dimer  and  degradation  of  fibrinogen  products.  The  conditions  are  caused  by hypercoagulable  states  which  relate  to  inflammation  and  thrombosis.  Hypercoagulable  states can  cause  thromboembolism  in  veins  and  arteries  that  results  in  poorer  prognosis  in  COVID-19 patients. The World Health Organization (WHO) recommends the use of prophylaxis anticoagulation for preventing thromboembolism in COVID-19 patients. The use of prophylaxis anticoagulation is expected to control blood clotting and decrease microthrombi formation. However, anticoagulants can  increase  spontaneous  bleeding  risk.  This  serial  case  will  discuss  the  incidence,  therapy,  and evaluation of spontaneous bleeding in COVID-19 patients who are given prophylactic anticoagulants. Case  Illustration: In  this  case  report,  4  patients  with  confirmed  COVID-19  were  observed  and received prophylactic anticoagulants. Recorded the diagnosis, radiology results, ISTH scores, use of anticoagulants, antivirals, steroids, bleeding, bleeding management, and patient clinical outcomes. Conclusion: Hypercoagulation  in  the  severe  stage  induces  disseminated  intravascular.  The inflammatory response that occurs causes endothelial dysfunction which plays an important role in the pathophysiology of this disease. The use of prophylactic anticoagulants is recommended in COVID-19 patients considering the risk of coagulation and thrombosis.
Keywords: Anticoagulant, Hypercoagulation, Spontaneous bleeding.
CASE REPORT
*corresponding author

## Risk of Spontaneous Bleeding in COVID-19 Patients on Anticoagulant Therapy- Case Series
Yodi*, Marco Manza Adi Putra 1 , Aldi Hafiz Dalimunthe 1 , Tjues Aryo 2
1. Pertamina Modular Simprug Hospital
2. Departement of Anesthesiology and Intensive Care, Pertamina Central Hospital
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i2.246
Infeksi virus corona (COVID-19) adalah penyakit baru yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 dan telah menjadi perhatian global sejak akhir tahun 2019. Gejala umum dari infeksi COVID-19 adalah demam, batuk, nyeri otot dan pada beberapa kasus dengan gejala berat dapat menyebabkan Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS). 1 Kasus- kasus ARDS stadium berat menunjukan adanya keadaan hiperkoagulasi yang menyebabkan efek yang berbahaya terhadap pasien. Beberapa penelitian  terbaru  mengkonfirmasi  adanya komplikasi tromboembolisme arteri dan vena (emboli paru, deep vein thrombosis (DVT), stroke iskemik, iskemik miokard) selama perawatan di rumah sakit yang dikaitkan dengan peningkatan koagulasi pada pasien yang terinfeksi virus ini. 2 Patofisiologi  terhadap  keadaan  ini  dijelaskan akibat adanya gabungan antara proses peradangan dan trombosis. Infeksi COVID-19 menyebabkan pelepasan respon inflamasi yang berasal dari alveoli. Pelepasan sitokin inflamasi ini menyebabkan aktivasi dari epitelial sel, monosit dan makrofag. Mekanisme aktivasi monosit dan makrofag saat ini masih belum jelas, namun hal  ini  menyebabkan  peningkatan  tissue factor (TF) yang memicu kaskade koagulasi. Infeksi langsung pada sel epitel melalui reseptor ACE2 juga menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah sehingga berkontribusi terhadap pembentukan  trombin  dan  bekuan  fibrin. Pasien-pasien dengan jenis kelamin laki-laki, obesitas, hipertensi, dan diabetes juga memiliki faktor prognosis yang lebih buruk akibat adanya disregulasi endotel sebelumnya. 3 Disfungsi endotel juga menyebabkan kerusakan seluler dan apoptosis, sehingga menurunkan aktivitas  normal  antitrombotik,  kerusakan alveolar, edema dinding pembuluh darah, microhemorrhage dan trombosis difus yang berkontribusi menyebabkan gagal napas.
4 World Health Organization (WHO) merekomendasikan  penggunaan  antikoagulan profilaksis
untuk mencegah terjadinya tromboembolisme pada pasien COVID-19, namun  penggunaan  terapi  antikoagulan pada pasien COVID-19 justru memiliki resiko perdarahan  yang  tinggi,  terutama  pada  pasien geriatri dengan komorbid. 1,5 Pengawasan yang tepat  terhadap  terapi  antikoagulan  diperlukan
untuk menjaga pasien dari resiko trombus ataupun perdarahan. Perdarahan yang terjadi dapat  bervariasi dari minor hingga mayor (yang beresiko menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang tinggi).

## ILUSTRASI KASUS Kasus-1
Pasien laki-laki atas nama Tn. PS usia 69 tahun datang ke IGD dengan keluhan utama sesak nafas sejak 3 hari terakhir. Keluhan juga disertai dengan batuk, demam dan lemah anggota gerak sebelah kiri. Pada riwayat penyakit dahulu didapatkan bahwa pasien memiliki riwayat stroke sejak 1 bulan yang lalu. Pada pemeriksaan fisik  didapatkan  keadaan  umum  tampak  sakit sedang.  Kesadaran  compos  mentis.  Glasgow Coma Scale (GCS) E: 4 V: afasia M: 6, tekanan darah (TD): 141/80 mmHg, laju nadi: 80x/menit, laju pernafasan: 24-26x/menit, suhu: 38oC, saturasi 100% dengan suplementasi oksigen menggunakan NRM 10 lpm. Pada pemeriksaan fisik didapatkan kelemahan pada anggota gerak sebelah kiri.
Pasien direncanakan perawatan di Intensive Care Unit (ICU) isolasi tekanan negatif. Terapi utama pada  pasien  dengan  penggunaan  antibiotik meropenem 3x1 gram dan levofloxacin 1x750 mg serta antivirus dengan remdesivir dosis hari ke-1 1x200 mg dilanjutkan hari ke-2 s/d hari ke-7 1x100 mg. Pemberian kortikosteroid methylprednisolon 2x80 mg. Pemberian antikoagulan awal dengan Unfractionated  Heparin  (UFH)  drip  10.000 U/24  jam.  Rasio  pemberian  dosis  antikoagulan selama perawatan berkisar 5.000 U/24 jam - 10.000 U/24 jam dengan target APTT 1,5-2,3 kali kontrol. Pemberian terapi adjuvan lainnya dengan vitamin D, vitamin C, thiamin, zinc, resfar dan probiotik. Pasien tidak mendapatkan terapi plasma konvalesens karena pihak keluarga pasien menolak.
Pada tanggal 12 April 2021, pasien dengan suplementasi oksigen nasal kanul 5 lpm tiba-tiba mengeluh nyeri hebat pada seluruh lapang perut disertai penurunan kesadaran. Pada pemeriksaan fisik  ditemukan  konjungtiva  anemis,  distensi pada abdomen dan akral dingin. Pemeriksaan laboratorium didapatkan hemoglobin (Hb) 5,4  g/dl,  angka  leukosit  (AL)  27,85  ribu/µl  dan pemanjangan  activated  partial  thromboplastin
time  (aPTT)  >120  detik.  Pada  pasien  langsung dilakukan  tindakan  intubasi,  lalu  dilakukan pemeriksaan CT Scan abdomen dengan hasil penebalan dan kesuraman muskulus psoas kiri disertai loculated cairan mucous intramuskuler curiga hematoma. Pasien dikonsulkan ke bagian bedah dan mendapatkan terapi transfusi packed red cell (PRC) 3 kantong, asam traneksamat 3x1, vitamin K 3x1, dan antikoagulan unfractionated heparin  dihentikan.  Pasien  tidak  direncanakan tindakan  bedah.Penebalan  dan  kesuraman muskulus psoas kiri,  loculated cairan mucous intramuskuler disertai loculated cairan dengan air fluid level densitas darah. Terlihat akumulasi cairan di cavum pelvis disertai kesuraman jaringan muskulus dinding abdomen. Kesan yang didapatkan yaitu hematoma dengan kemungkinan disertai infeksi belum dapat disingkirkan. Pada tanggal 22 april 2021 pasien diekstubasi. Pasien terpasang pipa endotrakeal
selama 11 hari. Post ekstubasi diberikan suplementasi oksigen dengan menggunakan simple mask 8 lpm. Hasil pemeriksaan laboratorium tanggal 22 april menunjukan kadar  hemoglobin  perbaikan  menjadi  10,7  g/ dl,  leukosit  perbaikan  menjadi  11,69  ribu/µl. Hasil pemeriksaan radiologis juga menunjukan perbaikan dibandingkan dengan sebelumnya. Klinis membaik dan keadaan umum tampak stabil, pasien dipindahkan ke ruang isolasi tekanan  negatif  nonintensif  tanggal  26  april 2021 dengan suplementasi oksigen nasal kanul 4 lpm. Pasien dirawat selama 13 hari di ruang nonintensif. Total hari perawatan pasien di rumah sakit selama 38 hari.

## Kasus-2
Pasien Ny. LK usia 62 tahun datang dengan keluhan sesak nafas dirasakan sejak 3 hari sebelum masuk rumah sakit. Keluhan juga disertai dengan
Gambar 1. CT Scan Abdomen 12 April 2021 pasien PS
Grafik  1. Dosis  heparin/antikoagulan  dibandinkan dengan hasil aPTT harian pasien PS
demam, batuk  dan lemas. Keluhan lain seperti mual, muntah, diare, nyeri perut, nyeri dada disangkal pada pasien. Penurunan fungsi indera penghidu dan pengecap disangkal oleh pasien. Pada riwayat penyakit dahulu didapatkan bahwa pasien memiliki riwayat hipertensi dengan obat rutin amlodipin 1x10 mg dan candesartan 1x8  mg.    Riwayat  alergi  obat  tidak  ada.  Pada pemeriksaan  fisik  didapatkan  keadaan  umum tampak sakit sedang. Kesadaran compos mentis. GCS E:4 V:5 M:6, TD: 161/80 mmHg, laju nadi: 90 x/menit, laju pernapasan: 24-26 x/menit, suhu: 38.1oC, saturasi 96 % dengan HFNC FiO2 100% flow 35 lpm.
Pasien  diberikan  terapi  antibiotik  dengan meropenem  3x1  gram  dan  levofloxacin  1x750 mg.  Antiviral  pada  pasien  menggunakan remdesivir dengan dosis hari ke-1 1x200 mg dilanjutkan hari ke-2 s/d hari ke-5 1x100 mg. Terapi lainnya pada pasien diberikan UFH dosis awal drip 15.000 U/24 jam. Rasio pemberian antikoagulan selama perawatan adalah 10.000- 20.000 U/24 jam dengan target aPTT 1,5-2,5 kali kontrol,  kortikosteroid  dengan  deksametason 3x10 mg dan pemberian terapi adjuvan lainnya dengan vitamin D, vitamin C, thiamin, zinc, resfar dan probiotik.
Selama perawatan, pasien mengeluh sulit BAB.
Flatus (+). Diberikan terapi pencahar dengan lactulac 3x1. Pada hari ke-8 perawatan, pasien mengeluh nyeri tekan pada seluruh lapang perut. Tidak BAB sejak 3 hari terakhir. Pada pemeriksaan  fisik  tampak  konjungtiva  anemis, nyeri pada seluruh lapang perut dan akral dingin. Pasien mengalami penurunan kesadaran disertai hipotensi progresif sehingga dilakukan tindakan intubasi disertai pemasangan pipa nasogastrik. Hasil pemeriksaan darah ulang didapatkan hasil Hb 4,9 g/dl, AL 22,22 ribu/µl. Pemeriksaan USG abdomen didapatkan hasil cairan bebas terlokalisir di cavum pelvis dengan komponen hiperekoik didalamnya, curiga ke arah gambaran hematoma.  Pasien  mendapatkan  terapi  PRC  7 kantong, fresh frozen plasma (FFP) 3 kantong, asam traneksamat 3x1, vitamin K 3x1 dan penggunaan UFH dihentikan.
Setelah dilakukan upaya stabilisasi hemodinamik, pada tanggal 12 agustus 2022 dilakukan evaluasi pemeriksaan darah dengan hasil Hb 12,2 g/dl. Namun,  terdapat  peningkatan  yang  signifikan pada  marker  inflamasi  seperti  AL  20,10  ribu/ µl, ferritin 830 ng/ml, C-Reactive Protein (CRP) >350 mg/dl dan prokalsitonin 11,08 ng/ml. Pada tanggal 16 agustus 2021, pasien dinyatakan meninggal dengan  cardiorespiratory failure yang disebabkan syok sepsis.
Grafik  2. Dosis  heparin/antikoagulan  dibandingkan dengan hasil aPTT harian pasien LK

## Kasus-3
Pada tanggal 28 juli 2021, pasien Ny. R usia 65 tahun datang dengan keluhan batuk sejak 3 hari sebelum masuk rumah sakit. Keluhan juga  disertai  dengan  sesak  yang  hilang  timbul, terutama memberat saat batuk. Keluhan lain seperti mual, muntah, diare, nyeri perut, nyeri dada disangkal pada pasien. Penurunan fungsi indera penghidu dan pengecap disangkal oleh pasien. Pasien memiliki riwayat penyakit hipertensi  dan  DM  tipe  2.  Pasien  kemudian dirawat  di  ruang  isolasi  tekanan  negatif nonintensif.  Pemeriksaan  fisik  didapatkan keadaan umum tampak sakit ringan. Kesadaran compos  mentis.  GCS  E:4  V:5  M:6,  TD:  139/90 mmHg, laju nadi: 120 x/menit, laju pernapasan: 20 x/menit, suhu: 36.8oC, saturasi 98%. Hasil pemeriksaan radiologi didapatkan kesan suspek pneumonia disertai kardiomegali dan elongasi aorta. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan gangguan elektrolit hiperkalemia (hasil 6,0 mEq/L). Pasien lalu dirawat di ruang isolasi tekanan negatif nonintensif. Pasien  diberikan  terapi  antibiotik  ceftazidime 3x1 gr dan moxifloxacin 1x400 mg serta antiviral remdesivir dengan dosis hari ke-1 1x200 mg dilanjutkan hari ke-2 sampai hari ke-5 1x100 mg. Terapi lainnya pada pasien berupa antikoagulan fondaparinux  1x5  mg,  kortikosteroid  dengan methylprednisolon 2x80 mg dan pemberian
terapi adjuvan lainnya dengan vitamin D, vitamin C, thiamin, zinc, resfar dan probiotik. Pasien lalu mengeluh paha kanan membengkak disertai nyeri hingga betis. Pada tanggal 6 Agustus 2021, pasien mengeluh sesak dirasakan memberat. Keluhan juga disertai dengan nyeri hebat pada daerah perut dan paha kanan. Tampak hematoma pada bagian perut. Pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb 3,6 g/dl, AL 27,97 ribu/µl,  kalium  5,2  mEq/L,  albumin  2,4  g/ dl. Pasien kemudian diberikan transfusi PRC sebanyak 9 kantong dengan tindakan cuci darah rutin  2  kali  seminggu.  Pasien  juga  diberikan albumin 20% sebanyak 3 vial. Pasien kemudian dipindahkan ke ruang ICU isolasi tekanan negatif pada tanggal 7 agustus 2021.
Akumulasi cairan minimal di hemiabdomen kanan hingga cavum pelvis (peri vesica urinaria) disertai edema jaringan lunak dinding abdomen. massa solid inhomogen dengan batas tegas di jaringan lunak pelvis kanan diameter 4 cm curiga hematoma kronik Dilakukan evaluasi CT Scan abdomen pada tanggal 10 agustus 2021 dengan hasil curiga perdarahan intra abdomen. Keluhan sesak dirasakan membaik, pasien kemudian dilakukan evaluasi  PCR  dan  menunjukan  hasil  negatif. Pasien kemudian dipindahkan ke ruang ICU nonisolasi  untuk perawatan dan pemantauan lebih lanjut.
Gambar 2. CT Scan Abdomen 10 Agustus 2021 pasien R
Kasus-4 Pasien Ny. T, 52 tahun, datang dengan posisi terintubasi dari faskes perujuk. Pasien saat pertama kali datang ke faskes perujuk mengalami keluhan demam dan batuk, lalu pada hari perawatan ke-4 mengalami sesak dan diberikan terapi oksigen aliran tinggi dengan HFNC, pada hari perawatan ke-5 kondisi pasien semakin memburuk lalu dilakukan intubasi dan dirujuk. Pasien diterima di IGD dengan oksigenasi menggunakan  ventilator  mode  PSIMV  Pins  14, PEEP 10, Rate 14 Fio2 65%. Hasil pemeriksaan fisik menunjukkan TD: 109/81 mmHg, laju nadi: 67 x/menit, laju pernapasan: 24 x/menit, suhu: 36.5°C, saturasi: 98%. Terapi sedasi dilanjutkan, terapi lainnya yang diberikan di IGD antara lain heparin,  remdesivir,  levofloxacin,  meropenem, colchicine, spironolakton, asetilsistein, metilprednisolon, doksisiklin, ivermektin, probiotik, suplementasi vitamin dan zinc, serta melatonin.
Pasien kemudian mengalami perbaikan kondisi, walaupun dengan CXR evaluasi yang menyatakan infiltrat paru meningkat, namun ketergantungan terhadap  ventilator  seiring  waktu  menurun. Pada hari perawatan ke-8, pasien lalu dilakukan ekstubasi dan dilanjutkan perawatan pasca ekstubasi. Pada hari perawatan ke-12, pasien lalu dipindahkan ke ruang non intensif untuk melanjutkan perawatan penyakit COVID-19, antikoagulan  diganti  ke    low  molecular  weight heparin (LMWH) 2x6000 unit secara SC. Pada hari perawatan ke-16, pasien lalu
mengeluhkan nyeri akut di daerah suprapubis, pada kateter tampak perdarahan, disertai dengan hipotensi, pemeriksaan tanda vital didapatkan hasil TD: 85/61 mmHg, laju nadi: 120 x/menit, laju pernapasan: 20 x/menit, suhu: 36°C. Pasien dirawat kembali di ICU. Dilakukan bolus cairan kristaloid sebanyak 500 cc, TD naik menjadi  99/84.  Pada  pemeriksaan  fisik  teraba massa  padat  setinggi  setengah  simfisis  pubis- umbilikus. Pemeriksaan Hb menunjukkan hasil 6,5 g/dl, loading cairan dilanjutkan dengan asering sebanyak 1000 cc, USG abdomen tampak buli distended tampak blood clot luas. Spesialis urologi menyarankan untuk pasien dipasang kateter, lalu transfusi PRC 3 kantong. Pasien kemudian mengalami penurunan kesadaran, lalu dilakukan intubasi, tekanan darah kembali turun dilakukan loading gelofusin sebanyak 250 cc, injeksi asam tranexamat 3x1 gr, injeksi vitamin K 3x1, dan mulai norepinefrin dosis 0,1  mcg/kg/menit  titrasi  naik.  Respon  pasien membaik, sehingga loading gelofusin dilanjutkan sebanyak 300 cc. TD semakin menurun sehingga norepinefrin  dititrasi  naik  dan  diberikan dobutamin 3 mcg/kg/menit, bolus cairan kristaloid sebanyak 500 cc kembali dilakukan karena PRC belum tersedia, dilanjutkan infus rumatan cairan albumin 5% 250 cc, selanjutnya dilakukan transfusi PRC 3 kantong dengan FFP 500 cc, dilakukan evaluasi Hb dengan hasil 5,7 g/ dl, namun hipotensi menetap walaupun dengan norepinefrin dan dobutamin dosis maksimal. Pasien lalu dinyatakan meninggal dunia.
Grafik 3. Dosis heparin/antikoagulan dibandingkan dengan hasil APTT harian pasien T

## PEMBAHASAN
Pandemi COVID-19 merupakan masalah kesehatan global dan menjadi tantangan tertinggi  di  seluruh  dunia  saat  ini.  Manifestasi klinis pada infeksi virus COVID 19 bervariasi, diantaranya dapat bersifat ringan, sedang, berat dan kritis. 1,6 Infeksi COVID-19 juga berhubungan dengan koagulasi yang menunjukan karakteristik yang unik selama periode terinfeksi. Mekanisme penting yang mendasari terjadinya gejala pada penyakit ini adalah serangan badai sitokin. Infeksi  fase  berat  umumnya  diikuti  dengan peningkatan  molekul  proinflammatory  seperti interferon A, interferon B dan Interleukin-6. Beberapa kejadian yang dilaporkan sering terjadi pada kasus-kasus dengan stadium berat adalah hiperkoagulasi dan DIC. Pasien COVID-19 stadium berat dengan Acute Lung Injury atau ARDS  memiliki  kadar  D-dimer  dan  fibrinogen yang tinggi yang berhubungan dengan keadaan hiperkoagulopati. Keadaan ini diperberat dengan adanya imobilisasi yang tidak adekuat terutama pada kasus pasien dengan stadium berat dan kritis.  Peningkatan  D-dimer  juga  dihubungkan dengan angka mortalitas yang tinggi.  Beberapa pasien yang mengggunakan ventilator mekanis juga dapat mengalami emboli paru atau DVT (Deep Vein Thrombosis) meskipun sebelumnya tidak  memiliki  faktor  predisposisi  yang  tinggi. Hiperkoagulasi pada COVID-19 saat ini diyakini memiliki beberapa stadium. Stadium pertama ditandai dengan peningkatan d-dimer 2-3 kali nilai normal. Stadium kedua ditandai dengan gejala klinis yang lebih berat disertai adanya peningkatan d-dimer 3-6 kali dari nilai normal, penurunan  trombosit  di  100-150x109/µl  dan pemanjangan nilai PT/APTT minimal. Stadium
ketiga  ditandai  dengan  klinis  yang  semakin memberat  disertai  peningkatan  d-dimer  >6x nilai normal, trombositopenia <100-150x109/µl dan pemanjangan nilai PT/APTT yang signifikan. 6 Patofisiologi  dari  hiperkoagulasi  pada  infeksi COVID-19 berhubungan dengan kerusakan sel endotelial.  Sel endotelial mempertahankan keadaan hemostasis pada saat keadaan normal dengan menjaga integritas dinding pembuluh darah, menghambat agregasi platelet dan koagulasi  serta  menyeimbangkan  fibrinolisis melalui ekspresi inhibitor koagulasi. 7 Infeksi COVID-19  menyebabkan  endotheliitis  sehingga merusak integritas dinding pembuluh darah. Keadaan ini dapat menyebabkan terjadinya kaskade koagulasi yang berkaitan dengan Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) pada COVID-19. 8 Disfungsi endotel juga menyebabkan kerusakan seluler dan apoptosis, sehingga menurunkan  aktivitas  normal  antitrombotik, kerusakan alveolar, edema dinding pembuluh darah, microhemorrhage dan trombosis yang difus. 8
Penggunaan antikoagulan profilaksis diharapkan dapat mengendalikan pembekuan darah (blood  cloting)  dan  mengurangi  pembentukan mikrotrombus. 9 Mikrotrombus sistemik yang terjadi disebabkan oleh kondisi hiperkoagulasi pada infeksi COVID-19, yang bila tidak ditangani dengan baik dapat menyebabkan kerusakan organ, 10 sehingga WHO merekomendasi penggunaan antikoagulan profilaksis pada kasus infeksi COVID-19. 2,11 Beberapa  antikoagulan seperti low molecular weight heparin (LMWH), unfractionated heparin (UFH) dan fondaparinux dapat digunakan pada kasus COVID-19. 12 LMWH, selain  berfungsi  sebagai  antikoagulan,  juga
Tanggal Dosis Antikoagulan 28 Maret 2022 Hepaein 20.000 U/24 jam 29 Maret s/d 30 Maret 2022 Tanpa antikoagulan 31 Maret 2022 s/d 6 April 2022 Heparin IV drip, disesuaikan target aPTT harian 7 April 2022 s/d 10 April 2022 Enoxaparin 2 x 6000 U SC 11 April 2022 s/d 12 April 2022 Tanpa antikoagulan

## Tabel 2. Dosis antikoagulan pasien T
Tabel 3. Perbanding an da ta klinis an tar k asus Kasus Iden tit as Diagnosis Radiologi Sk or IS TH Peng gunaan Oba t Hari Per dar ahan Ta talak sana Per dar ahan Luar an Klinis An tik oagulan An tiVir ak St er oid 1 Tn.M 69 th
1. CO VID-19 2.Str ok e non-  he mor agik
3.Hipoalbuminemia 4.Hipok alemia 5.DM tipe 2 CT sc an abdome n Pe nebalan dan k esur aman musk ulus p soas kiri, locula ted cai ran muc ous in tr amusk uler disert ai locula ted cair an
de ng an air fluid le vel de nsit as dar ah.
Terliha t ak umulasi c air an di ca vum pe lvis dise rt ai k esur aman jaring an musk ulus dindi ng
abdome n.
Ke san: He ma toma de ng an ke mungkinan disert ai in fek si be lum dapa t disingkirk an
2 UFH (5.000 U s/d 10.000 U /24 jam) Re mde sivir Oselt amivir Me th ylpr ednisolon
Hari k e 14 (t ot al pe ra w at an 38 hari) -T ran fusi PR C 3 kan tong -Asam  tr ane xama t 3x1 -Vit amin K 3x1 -An tik oagulan dihe ntik an -T er api k one rv atif Hidup 2 N y.L 62 th
1. CO VID-19 2.DM tipe 2 3.Hipert ensi 4.Hipoalbuminemia USG Abdome n Cair an be bas t erlok alisir di c avum pe lvis de ng an ko m p o n e n hipe re khoik didalamn ya, curig a ke ar ah g ambar an he ma toma. 3 UFH  (10.000 U s/d 20.000  U/24 jam) Re mde sivir Me th ylpr ednisolon De xame tason Hidr ok or tison Pe ra w at an hari k e 8 (t ot al pe ra w at an 18 hari) -T ran fusi PR C 7 kan tong dan FFP 3 k an tong -Asam  tr ane xama t 3x1 -Vit amin K 3x1 -T er api konser va tif M ati 3 N y.R 65 th
1. CO VID-19 2.Hipert ensi 3.DM tipe 2 4. Gag al gijnjal kr onis 5.Hipoalbuminemia  6.Hipok alemia Ct sc an abdomen Ak umulasi c air an m in im a l i he miabdomen k anan hing ga ca vum pelvis (periv esic a urinaria) disert ai ede ma ja ri n ga n lunak dinding abdome n. massa solid inhomog en deng an ba tas teg as di jaring an lunak pelvis kanan diame ter 4 cm curig a he ma toma kr onik 3 Fondaparinux  (1x2, 5 mg s/d 1x5 mg SC) Re mde sivir Avig an Me th ylpr ednison Pe ra w at an hari k e 10 (t ot al pe ra w at an 34 hari) -T ran fusi PR C 9 kan tong -Tindak an cuci dar ah rutin 2 k ali seming gu -Asam  tr ane xama t 3x1 -Vit amin K 3x1 -T er api konser va tif Hidup 4 N y. T 52 th
1. CO VID-19 2. ARDS be ra t 3.Hipert ensi 4.Br adik ar di 5.Hipoalbuminemia 6.Shock hipo volemik e c pe rdar ahan in tr aabdominal USG Abdome n Tampak buli dis te nded dan tampak blood clot luas 4 UFH  (10.000 U s/d 20.000  U/24 jam)  Eno xaparin 2x6000 U SC Re mde sivir Me th ylpr ednisolon Pe ra w at an hari k e 16 (t ot al pe ra w at an 16 hari) -T ran fusi PR C 3 kan tong dan FFP 500 cc -Asam  tr ane xama t 3x1 -Vit amin K 3x1 -T er api konser va tif M ati

## MajAnestCriCare Vol. 40 No.2
dapat  bekerja  dengan  menghambat  aktivitas heparanase (HPSE). HPSE merupakan enzim yang menginduksi kerusakan endotel barier khususnya endothelial glycocalyx. Keadaan ini juga dideskripsikan pada patologi penyakit lain  seperti  edema  paru  dan  penyakit  ginjal proteinurik. Endothelial glycocalyx pada keadaan fisiologis  berfungsi  mencegah  kebocoran protein sehingga apabila terjadi kerusakan, akan menyebabkan kebocoran pembuluh darah yang berakibat fatal ke paru-paru dan ginjal. Hal ini menunjukan bahwa peningkatan HPSE dapat berperan dalam manifestasi klinis penyakit COVID-19 termasuk ARDS dan Acute Kidney Injury  (AKI).  Antikoagulan  jenis  heparin  juga memiliki  efek  anti-inflamasi  dengan  berbagai macam mekanisme yang mendasari. 12,13 Sebuah penelitian  dengan  studi  kohort  retrospektif yang  menganalisis  efek  antiinflamasi  heparin terhadap perkembangan penyakit menunjukkan kelompok yang diberikan heparin mengalami penghambatan pelepasan IL-6, peningkatan hiperkoagulasi, dan peningkatan persentase limfosit. 14 Namun,  penggunaan  antikoagulan yang  paling  optimal  saat  ini  belum  diketahui. Penelitian  lain  menunjukan  pada  pasien dengan kecurigaan terjadinya emboli paru, yang menerima LMWH memiliki resiko perdarahan  yang  lebih  tinggi  jika  diberikan bersama  dengan  tissue  plasminogen  activator dibandingkan dengan yang menerima UFH terapeutik. 15 Pengawasan yang tepat terhadap terapi  antikoagulan  sangat  dibutuhkan  untuk menjaga pasien dari resiko trombus ataupun perdarahan. 14,15 Pemantauan pasien dengan pemberian antikoagulan  terutama  heparin  juga  memiliki kesulitan tersendiri. Pengukuran masa tromboplastin (activated partial thromboplastin time/aPTT)  atau  pengukuran  aktivitas  anti- Xa biasanya digunakan untuk pemantauan efek terapi heparin, akan tetapi, aPTT bukan merupakan  cerminan  langsung  dari  aktivitas UFH namun merupakan penilaian tidak langsung konsentrasi UFH dalam tubuh. Terdapat juga beberapa faktor yang dapat mempengaruhi hasil APTT sehingga dalam pengukurannya disertai juga hasil kontrol sebagai pembanding, namun pada pasien dengan sindrom inflamasi sistemik seperti  COVID-19,  akibat  peningkatan  kadar
protein fase akut, hasil aPTT seringkali menurun sehingga akan menyebabkan terapi UFH yang berlebihan pada pasien. 16 Pada kasus-kasus diatas,  pasien  diberikan  terapi  antikoagulan dengan target kadar d-dimer dan target aPTT 1.5 - 2.3 kali kontrol. Pemeriksaan kadar d-dimer dilakukan  setiap  2  hari  dan  pemantauan  aPTT dilakukan setiap hari. Antikoagulan pada pasien dihentikan  jika  selama  pemberian  ditemukan kontraindikasi penggunaan antikoagulan seperti perdarahan, trombositopenia dan alergi terhadap antikoagulan.
Pada kasus pertama dan kedua, pasien mendapatkan  terapi  antikoagulan  UFH.  Pada kasus ketiga pasien mendapatkan antikoagulan fondaparinux dan pada pasien keempat pasien menerima LMWH. Seluruh pasien diberikan dosis  profilaksis.  Resiko  perdarahan  pada pasien  yang  menerima  terapi  antikoagulan tergantung pada beberapa karakteristik seperti usia, komorbid, dosis terapi, penggunaan agen antitrombotik  sebelumnya  dan  riwayat  trauma atau operasi sebelumnya. Penelitian randomized trial  yang  membandingkan  antikoagulan  jenis fondaparinux dengan penggunaan LMWH atau UFH melaporkan adanya peningkatan resiko perdarahan yang sama sebanyak 1-2%. 17
Melihat dari kasus diatas, semua pasien menerima terapi antikoagulan yang berbeda dan mengalami perdarahan aktif, namun hal ini tidak dapat secara langsung menyimpulkan penyebab perdarahan pada pasien akibat penggunaan antikoagulan.  Penelitian  retrospektif  dengan sampel  4.389  pasien  terkonfirmasi  Covid-19 menunjukan antara lain: (1) tidak ada perbedaan angka kejadian perdarahan antara pasien dengan pemberian  antikoagulan  profilaksis  dan  pasien tanpa antikoagulan, (2) tidak adanya hubungan antara  pemberian  antikoagulan  dengan peningkatan resiko terjadinya perdarahan saluran  cerna,  serta  (3)  tidak  adanya  efek protektif terapi profilaksis seperti proton pump inhibitor atau histamine 2 receptor antagonist terhadap perdarahan saluran cerna pada pasien COVID-19. 18 Sehingga,  jenis  antikoagulan  yang paling optimal untuk COVID-19  hingga saat ini belum diketahui.

## SIMPULAN
Infeksi Covid-19 dapat menyebabkan

## MajAnestCriCare Vol. 40 No.2
hiperkoagulasi darah sehingga meningkatkan resiko terjadinya gangguan mikrovaskuler seperti  emboli  paru,  deep  vein  thrombosis, stroke iskemik dan iskemia miokard. Hiperkoagulasi pada stadium berat menginduksi terjadinya Disseminated Intravascular.  Respon inflamasi  yang  terjadi  menyebabkan  disfungsi endotelial yang berperan penting patofisiologis penyakit ini. Disfungsi endotel menyebabkan kerusakan seluler dan apoptosis, sehingga menurunkan  aktivitas  normal  antitrombotik, kerusakan alveolar, edema dinding pembuluh darah, microhemorrhage dan trombosis difus yang berkontribusi menyebabkan gagal napas.  Penggunaan  antikoagulan  profilaksis direkomendasikan pada pasien COVID 19 dengan  mempertimbangkan  resiko  terjadinya koagulasi  dan  trombosis.  Antikoagulan  juga memiliki efek antiinflamasi terhadap COVID-19. Namun,  penggunaan  antikoagulan  sendiri dapat menyebabkan komplikasi perdarahan. Pengawasan yang tepat terhadap terapi antikoagulan sangat dibutuhkan untuk menjaga pasien dari resiko trombus ataupun perdarahan. Diperlukan penelitian lebih lanjut terkait evaluasi yang  tepat  dalam  penggunaan  antikoagulan dalam terapi COVID-19.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada konflik kepentingan dalam tulisan ini.
DAFTAR PUSTAKA 1. Milibari AA. Current Situation of Coronavirus Disease:  (COVID-19)  Review  Article.  Health Science Journal. Published online 2020.
2. Iba T, Warkentin TE, Thachil J, Levi M, Levy JH.  Proposal  of  the  definition  for  covid-19- associated coagulopathy. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(2):1-9.
3.  Abou-Ismail MY, Diamond A, Kapoor S,
Arafah Y, Nayak L. The hypercoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management. Thrombosis Research. 2020;194:101-115.
4.  Nägele MP, Haubner B, Tanner FC, Ruschitzka F,  Flammer  AJ.  Endothelial  dysfunction  in COVID-19: Current findings and therapeutic implications.  Atherosclerosis.  2020;314:58- 62.
5.  Bargellini I, Cervelli R, Lunardi A, et al.
Spontaneous Bleedings in COVID-19 Patients:  An  Emerging  Complication. CardioVascular and Interventional Radiology. 2020;43(7):1095-6.
6.  Thachil J, Cushman M, Srivastava A. A proposal for staging COVID-19 coagulopathy. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2020;4(5):731-736. doi:10.1002/rth2.12372
7. Perico L, Benigni A, Casiraghi F, Ng LFP, Renia L, Remuzzi G. Immunity, endothelial injury and complement-induced coagulopathy in COVID-19. Nature Reviews Nephrology. 2021;17(1):46-64.
8.  Bonaventura A, Vecchié A, Dagna L, et  al.  Endothelial  dysfunction  and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19. Nature Reviews Immunology. Published online 2021. 9.  Reisi-Vanani V, Lorigooini Z, Dayani MA, Mardani M, Rahmani F. Massive intraperitoneal hemorrhage in patients with COVID-19: a case series. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2021;52(1):338-44. 10. Poor HD, Ventetuolo CE, Tolbert T, et al. COVID-19  critical  illness  pathophysiology driven  by  diffuse  pulmonary  thrombi and  pulmonary  endothelial  dysfunction responsive to thrombolysis. Clinical and Translational Medicine. 2020;10(2).
11. Gozzo L, Viale P, Longo L, Vitale DC, Drago
F. The Potential Role of Heparin in Patients With  COVID-19:  Beyond  the  Anticoagulant Effect. A Review. Frontiers in Pharmacology.
2020;11.
12. Chandra A, Chakraborty U, Ghosh S, Dasgupta S.  Anticoagulation  in  COVID-19:  Current concepts and controversies. Postgraduate Medical Journal. Published online May 1, 2021.
13. Buijsers B, Yanginlar C, Maciej-Hulme ML, de  Mast  Q,  van  der  Vlag  J.  Beneficial  non- anticoagulant  mechanisms  underlying heparin  treatment  of  COVID-19  patients. EBioMedicine. 2020;59.
14. Shi C, Wang C, Wang H, et al. The Potential of Low  Molecular  Weight  Heparin  to  Mitigate Cytokine Storm in Severe COVID-19 Patients: A  Retrospective  Cohort  Study.  Clinical  and Translational Science. 2020;13(6):1087-95. 15. Barrett CD, Moore HB, Yaffe MB, Moore EE.

## MajAnestCriCare Vol. 40 No.2
ISTH  interim  guidance  on  recognition  and management of coagulopathy in COVID-19: A comment. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(8):2060-3. 16. Streng AS, Delnoij TSR, Mulder MMG, et al.
Monitoring  of  Unfractionated  Heparin  in Severe  COVID-19:  An  Observational  Study of  Patients  on  CRRT  and  ECMO.  TH  Open. 2020;04(04):e365-e375.
17. Piran S, Schulman S. Treatment of bleeding
complications  in  patients  on  anticoagulant therapy. Blood. 2019;133(5):425-435. doi:10.1182/BLOOD-2018-06-820746 18. Trindade AJ, Izard S, Coppa K, et al.
Gastrointestinal  bleeding  in  hospitalized COVID-19  patients:  a  propensity  score matched cohort study. Journal of Internal Medicine. 2021;289(6):887-94.