## Efektivitas, Keamanan, dan Biaya
Terlipressin pada Acute Variceal Haemorhage : Sebuah Kajian Naratif
The Eficacy, Safety, and Cost of Terlipressin on Acute Variceal Bleeding: a Narrative Review
Steven Victoria Halim 1,2,* , Eko Setiawan 1,2 1 Pusat Informasi Obat dan Layanan Kefarmasian (PIOLK), Universitas Surabaya
2 Departemen Farmasi Klinis dan Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Surabaya *Coresponding author: stevenvictoria@staff.ubaya.ac.id
(tanggal diterima: 11-02-2020 , tanggal disetujui: 17-04-2020)
INTISARI
Penanganan pendarahan secara tepat merupakan salah satu pilar dalam tata laksana acute variceal haemorhage (AVH). Terlipressin merupakan obat yang baru masuk Indonesia pada 2019 dan dapat digunakan untuk mengatasi AVH. Kajian terhadap bukti efektivitas dan keamanan penggunaan Terlipressin pada uji klinis diperlukan untuk menunjang penggunaan obat yang rasional khususnya pada periode awal keberadaan obat tersebut di Indonesia. Tujuan kajian pustaka ini adalah untuk memaparkan  profil  dasar Terlipressin ,  bukti  efektivitas  dan  keamanan  pada  kasus  AVH,  posisi Terlipressin sebagai terapi AVH pada beberapa pedoman terapi, serta biaya terapi. Kajian  naratif  ini  hanya  menggunakan  kajian  sistematis  dan  meta-analisis  dalam  tinjauan efektivitas  dan  keamanan.  Oktreotid,  somatostatin,  vasopressin,  dan  plasebo  digunakan  sebagai pembanding.  Beberapa  parameter  terkait  efektivititas  yang  diamati  yaitu:  mortalitas,  kegagalan mengatasi pendarahan, kejadian pendarahan ulangan, kebutuhan tindakan medis untuk mengatasi pendarahan, jumlah transfusi darah. Kejadian reaksi obat yang tidak dikehendaki yang menyebabkan kematian  dan  pengunduran  diri  dari  penelitian  digunakan  sebagai  parameter  untuk menggambarkan keamanan.
Terlipressin memiliki  karakteristik  farmakokinetik  dan  farmakodinamik  yang  dapat memberikan keuntungan terkait teknis pemberian dibandingkan dengan beberapa obat vasoaktif yang  lain.  Namun  demikian,  hasil  kajian  terhadap  tiga  kajian  sistematis  dan  meta-analisis menunjukkan  bahwa  efektivitas  dan  keamanan Terlipressin tidak  lebih  baik  secara  signifikan dibandingkan  dengan  vasoaktif  lain.  Oleh  karena  itu, Terlipressin bukan  merupakan  satu-satunya vasoaktif pilihan pertama yang direkomendasikan dalam pedoman terapi. Sebagai obat baru, biaya penggunaan Terlipressin lebih  tinggi  dibandingkan  vasoaktif  pilihan  pertama  yang  lain.  Dengan mempertimbangkan  beberapa  hal  tersebut, Terlipressin sebaiknya  digunakan  pada  pasien  yang dapat memperoleh keuntungan klinis optimal, misalnya pasien dengan kontraindikasi atau riwayat efek samping dengan vasoaktif lain.
Kata kunci : pendarahan akut; terlipressin; vasoaktif

## ABSTRACT
Providing treatment to stop bleeding is the key pathway in the management of acute variceal haemorhage (AVH).  Terlipressin  is  new  agent  recently  approved  in  Indonesia  in  2019  for  AVH. Review  of  clinical  trials  on  the  efficacy  dan  safety  is  needed  to  help  optimising  effort  to  use Terlipressin responsibly, specifically in this early phase of entering Indonesian market. The aim of this review was to describe the basic profile, the evidence of efficacy and safety, position of therapy in several gudielines, and cost of treatment of Terlipressin.
This  narrative  review  only  included  systematic  review  and  meta-analysis  to  describe  the efficacy and safety of Terlipressin. Octreotide, somatostatin, vasopressin, and placebo were used as comparators. Parameters of efficacy in this review were: motality, failure to stop bleeding, recurrent bleeding, number of procedures for uncontrolled bleeding, number of blood transfusions. Adverse events causing death and withdrawal from treatment were used as safety parameters.
Some unique pharmacokinetics and pharmacodynamics properties of Terlipressin, which are not found in other vasoactive, can provide advantages  when it is administered  to  patients in  the clinical  practice.  However,  findings  of  our  review  on  three  systematic  review  and  meta-analysis found that the efficacy and safety of Terlipressin were not significantly different compared to other vasoactive. Therefore, Terlipressin is not the only recommended agent to be used as the first-line vasoactive in the management of AVH. Owing to it is relatively new introduced in Indonesia, the cost of  Terlipressin  is  relatively  higher  compared  to  other  first-line  vasoactive.  It  therefore  could  be suggested to use Terlipressin only for patients who can attain benefit at most such as patients with contraindications or history of side effect from other vasoactive agents.
Keywords: acute bleeding, terlipressin; vasoactive

## 1. PENDAHULUAN
Acute  variceal  haemorhage (AVH)  merupakan  salah  satu  komplikasi  yang seringkali  terjadi  pada  pasien  dengan  gangguan  hepar,  salah  satunya  sirosis. Kerusakan jaringan hepar pada pasien sirosis menyebabkan aliran darah menuju hepar  melalui  vena  porta  terhambat  [1],  [2].  Hal  tersebut  berdampak  pada penumpukan  darah  yang  berada  di  cabang  vena  porta  (salah  satunya  vena esofagus).  Salah  satu  upaya  kompensasi  tubuh  terhadap  peningkatan  tekanan tersebut adalah pelebaran pembuluh darah vena (varises). Varises yang terjadi di esofagus  menyebabkan  pembuluh  darah  menjadi  rentan  untuk  pecah  yang  dapat berdampak pada terjadinya pendarahan [2], [3]. Sebanyak 30-70% kasus pendarah- an saluran cerna atas disebabkan oleh pecahnya varises pada bagian esofagus [4], [5].  Selain  itu,  pendarahan  akut  akibat  pecahnya  varises  merupakan  salah  satu penyebab  kematian  utama  pada  pasien  dengan  sirosis  [6].  Beberapa  faktor  yang meningkatkan  risiko  pecahnya  varises  pada  esofagus,  antara  lain:  peningkatan tekanan darah pada pembuluh darah portal, ukuran varises yang besar, konsumsi alkohol yang berlebihan, serta gangguan hepar yang parah. Pemberian tata laksana secara  cepat  dan  tepat  diharapkan  dapat  mencegah  terjadinya  kejadian  yang bersifat fatal.
Terdapat beberapa tujuan pada tatalaksana terapi pasien dengan AVH, yaitu: 1) mengatasi pendarahan secepat mungkin, 2) mencegah terjadinya keterulangan pendarahan ( rebleeding ), 3) mencegah terjadinya komplikasi akibat pendarahan, 4) mencegah  kematian,  dan  5)  mengatasi  hipovolemia  yang  disesuaikan  dengan tingkat  keparahannya.  Pemberian  obat  yang  menyebabkan  vasokonstriksi, khususnya  pada  daerah splanchnic ,  merupakan  salah  satu  pilar  utama penatalaksanaan  terapi  pasien  AVH.  Terdapat  beberapa  pilihan  obat  yang  dapat digunakan  untuk  mengatasi  pendarahan  pada  pasien  dengan  AVH,  antara  lain: vasopresin,  somatostatin,  oktreotid,  vapreotid,  dan Terlipressin [7],  [8],  [9],  [10] . Terlipressin merupakan  obat  yang  baru  saja  memperoleh  ijin  edar  dari  Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia (BPOM RI) pada tahun 2019 [11]. Tanpa  pengetahuan  yang  tepat  terkait  efektivitas  dan  keamanan  obat  yang komprehensif,  dikhawatirkan  dapat  terjadi  penggunaan  yang  tidak  tepat  atau
cenderung berlebihan  sehingga berdampak pada peningkatan biaya  kesehatan di era implementasi Jaminan Kesehatan Nasional (JKN) di Indonesia.
Kajian pustaka ini bersifat naratif dan bertujuan untuk memaparkan profil dasar Terlipressin ,  bukti  efektivitas  dan  keamanan  obat  pada  kasus  AVH,  posisi Terlipressin sebagai terapi AVH pada beberapa pedoman terapi, serta biaya terapi. Profil  dasar  yang  dimaksud  pada  kajian  naratif  ini  meliputi:  indikasi  dan ketersediaan  di  beberapa  negara,  struktur  kimia,  mekanisme  kerja,  dan  profil farmakokinetika.  Kajian  efektivitas,  keamanan,  dan  biaya  dilakukan  terhadap sediaan  lain  untuk  indikasi  serupa  yang  tersedia  di  Indonesia.  Hanya  pustaka terpublikasi  dalam  bentuk  kajian  sistematis  dan  meta-analisis  yang  digunakan dalam tinjauan efektivitas dan keamanan dengan mempertimbangkan hirarki bukti penelitian yang menempatkan kedua jenis pustaka tersebut sebagai urutan hirarki tertinggi.

## 2. PROFIL DASAR TERLIPRESSIN

## 2. 1. INDIKASI,  DOSIS,  DAN  KETERSEDIAAN TERLIPRESSIN PADA  BEBERAPA NEGARA
Terlipressin merupakan obat yang pertama kali mendapat ijin edar di negara Australia  pada  tahun  2012  dengan  nama  dagang  Glypressin ® . Therapetics  Goods Administration (TGA),  sebuah  lembaga  resmi  perijinan  obat  di  Australia memberikan  persetujuan  indikasi  penggunaan Terlipressin untuk  mengatasi pendarahan  akibat  varises  esofagus  atau bleeding  oesophageal  varices [12],  [13] . Lucassin ® merupakan nama dagang Terlipressin di Amerika Serikat. Namun hingga tulisan ini dibuat, lembaga pemberi ijin edar obat di Amerika Serikat, yaitu: Food and Drug Administration (FDA) belum memberikan ijin edar untuk Lucassin ® . Salah satu informasi yang menarik dari Lucassin ® adalah indikasi penggunaan obat untuk menangani  pasien  dengan  sindrom  hepatorenal  tipe  1,  salah  satunya  akibat komplikasi  sirosis. Terlipressin di  Indonesia  memiliki  dua  nama  dagang,  yakni: Glypressin ® dan Terlipin ® yang mendapat ijin edar dari (BPOM) pada 2 April 2019 dan  11  Juni  2019,  secara  berturut-turut.  Sediaan Terlipressin pada  kedua  merek dagang  tersebut  berupa  serbuk  injeksi  yang  setiap  ampulnya  berisi Terlipressin acetate 1 mg.

## 2. 2. STRUKTUR KIMIA
Terlipressin  merupakan  analog  dari  vasopresin  yang  memiliki  beberapa perbedaan pada komponen asam amino penyusunnya, yaitu: Terlipressin memiliki rantai samping berupa 3 asam amino glisin (gambar 1) dan asam amino arginin di vasopresin  diganti  dengan  asam  amino  lisin  pada Terlipressin [14],  [15].  Rantai samping berupa 3 asam amino glisin ini yang akan dipecah oleh enzim peptidase di endotel tubuh dan menyisakan rantai 9 asam amino yang akan memiliki aktivitas serupa dengan vasopresin dengan waktu paruh yang relatif lebih lama.
Gambar 1. Komponen Asam Amino pada a) Vasopresin dan b) Terlipressin

## 2. 3. MEKANISME KERJA DAN PROFIL FARMAKODINAMIKA
Terdapat  beberapa  reseptor  yang  menjadi  tempat  kerja Terlipressin ,  yakni reseptor  vasopresin  (V1  hingga  V3)  dan  reseptor  oksitosin. Terlipressin memiliki afinitas terhadap reseptor V1 yang lebih baik dibandingkan vasopresin. Detail letak reseptor dan respon dari ikatan Terlipressin dengan reseptor adalah sebagai berikut [14], [15], [16], [17]:
1) Reseptor vasopresin 1 (V1 atau V 1a ) terletak di otot polos vaskular, ginjal, kandung kemih, hepatosit, platelet, limpa, dan adiposit.  Ikatan Terlipressin dengan reseptor ini menyebabkan terjadinya vasokonstriksi, termasuk pada pembuluh  darah  di  daerah splanchnic hepar.  Selain  itu,  ikatan  obat  pada reseptor  ini  menyebabkan  pelepasan  faktor  VIII  (berperan  dalam  proses pembekuan darah) dan dapat menyebabkan terjadinya agregasi platelet.
2) Reseptor vasopresin 2 (V2) yang terletak di ginjal, secara khusus di tubulus distal  dan collecting  duct ,  serta  di  sel  endotel  dimana  ikatan  antara Terlipressin dengan  reseptor  ini  berdampak  pada  pengaturan  proses reabsorpsi air dan valodilatasi.
3) Reseptor vasopresin 3 (V3 atau V 1b ) yang terletak di kelenjar pituitari. Ikatan obat  pada  reseptor  ini  dapat  menstimulasi  sekresi  hormon adreno- corticotrophic (ACTH).
4) Reseptor oksitoksin yang terdapat di sel endotel vena umbilikal, aorta, dan arteri  paru.  Ikatan Terlipressin pada  reseptor  ini  dapat  meningkatkan pelepasan nitrit oksida (NO) yang menyebabkan vasodilatasi.

## 2. 4. PROFIL FARMAKOKINETIKA
Volume  distribusi Terlipressin tidak  berbeda  antara  subyek  sehat  maupun pasien sirosis, yaitu: 0,5 L/kg [12], [13]. Proses metabolisme Terlipressin melibatkan enzim peptidase yang ada di plasma dengan memotong rantai samping Terlipressin yang terdiri dari tiga asam amino glisin. Terlipressin diekskresi melalui urin sebesar 1%  dalam bentuk  tidak  berubah  yang  berarti  metabolisme  obat  tersebut  hampir sempurna. Waktu paruh Terlipressin adalah 40-80 menit yang mana lebih panjang dibandingkan  dengan  waktu  paruh  somatostatin  (1-3  menit).  Oleh  karena  itu, Terlipressin dapat  diberikan  melalui  rute  selain  infus  berkelanjutan  ( continuous infusin ). Kemungkinan penggunaan rute lain tersebut dapat bermanfaat khususnya pada  pasien  yang  telah  mendapat  banyak  obat  secara  infus  berkelanjutan  dan terdapat  permasalahan  terkait  kompatibilitas  ketika  hendak  ditambahkan
a) b)
vasoaktif. Konsentrasi puncak Terlipressin dicapai dalam waktu sekitar 60 hingga 120 menit setelah administrasi [12], [13], [15].

## 3. KEDUDUKAN DALAM PEDOMAN TERAPI
Pemberian obat yang bersifat vasoaktif, antibiotik profilaksis, dan resusitasi perlu  dilakukan  sesegera  mungkin  pada  kasus  AVH.  Pedoman  terapi  yang diterbitkan oleh British Society of Gastroenterology (BSG) dan European Association for the Study of the Liver (EASL) menyebutkan bahwa pilihan pertama obat vasoaktif pada kasus AVH adalah somatostatin atau Terlipressin [8], [18] . Pedoman terapi BSG merekomendasikan  penggunaan  oktreotid  pada  kondisi  dimana  tidak  terdapat somatostatin  dan Terlipressin [18] . Hal  berbeda  ditemukan  pada pedoman  terapi dari Amerika Serikat yang menyatakan oktreotid sebagai pilihan pertama vasoaktif karena obat tersebut merupakan satu-satunya vasoaktif yang tersedia [19].
Pedoman  terapi  EASL  merekomendasikan  obat  vasoaktif  sebaiknya diberikan sebelum endoskopi sebagai upaya untuk menurunkan risiko terjadinya pendarahan  baru  akibat  endoskopi  [8].  Bila  hasil  endoskopi  menunjukkan pendarahan  terjadi akibat  dari  pecahnya  varises,  pemberian  obat  vasoaktif perlu dilanjutkan  selama  3-5  hari  sebagai  upaya  untuk  menurunkan  risiko  terjadinya pendarahan  ulangan  ( rebleeding ).  Dosis  dan  durasi  penggunaan  obat  vasoaktif dapat dilihat pada tabel 1 [12], [13], [19].
Tabel  1.  Dosis  Obat  Golongan  Vasoaktif  untuk  Terapi  Pendarahan  Akut  Akibat  Pecahnya Varises
Obat vasoaktif Dosis Lama Penggunaan Terlipressin Dosis dalam 48 jam awal pemberian pertama: 2 mg secara intravena yang diberikan setiap 4 jam sampai pendarahan dapat dikontrol.
Dosis penjagaan: 1 mg secara intravena yang diberikan setiap
4 jam untuk mencegah terjadinya pendarahan ulangan ( rebleeding ) 2-5 hari Somatostatin Dosis awal pemberian adalah 250 mikrogram (dapat diulang dalam waktu satu (1) jam kemudian apabila pendarahan masih terjadi) Dosis  penjagaan:  250-500  mikrogram/jam  yang  diberikan secara infus berkelanjutan ( continuous IV infusion ) 2-5 hari Oktreotid Dosis  pada  awal  pemberian  adalah  50  mikrogram  (dapat diulang  dalam  waktu  satu  (1)  jam  kemudian  apabila pendarahan masih terjadi) Dosis  penjagaan:  50  mikrogram/jam  yang  diberikan  secara infus berkelanjutan ( continuous IV infusion ) 2-5 hari
Vasopresin Pemberian  dilakukan  secara  infus  berkelanjutan  ( continuous IV  infusion )  dengan  dosis  0,2-0,4  unit/menit  (dosis  dapat ditingkatkan sampai 0,8 unit/menit).
Pemberian  vasopresin  harus  disertai  dengan  pemberian nitrogliserin  dengan  dosis  awal  40  mikrogram/menit  yang dapat ditingkatkan sampai maksimum 400 mikrogram/menit. Dosis perlu disesuaikan untuk menjaga tekanan darah sistolik 90mmHg 24 jam
Dengan  demikian,  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat  dua  jenis  obat,  yakni somatostatin dan Terlipressin , yang dapat dipertimbangkan sebagai pilihan pertama obat vasoaktif pada kasus pendarahan saluran cerna. Pertanyaan yang sepatutnya dipertanyakan  berikutnya  adalah  “apa kah  terdapat  perbedaan  efektivitas, keamanan, dan biaya antara somatostatin dan Terlipressin ?”.
4. BUKTI EFEKTIVITAS DAN KEAMANAN PENGGUNAAN TERLIPRESSIN
Pada  bagian  ini  akan  dipaparkan  perbedaan  efektivitas  dan  keamanan penggunaan  Terlipressin  dibandingkan  dengan  plasebo  dan  beberapa  obat vasoaktif yang lain. Bukti penelitian terkait efektivitas dan keamanan penggunaan Terlipressin dipaparkan  secara  lebih  terperinci  pada  tabel  2  dan  tabel  3,  secara berturut-turut  [20],  [21],  [22].  Pada  dasarnya,  efektivitas Terlipressin ,  ditinjau berdasarkan beberapa outcome klinis, tidak berbeda secara signifikan dibandingkan dengan somatostatin termasuk pada kasus AVH. Dari segi keamanan penggunaan, kejadian  ROTD  yang  dapat  menyebabkan  kematian  dan  pengunduran  diri  pada kelompok  yang  mendapatkan Terlipressin tidak  berbeda  secara  signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan plasebo dan vasoaktif lainnya.

## 5. PERBANDINGAN HARGA
Total  biaya  pengobatan  dengan  menggunakan Terlipressin untuk  pasien  dengan AVH relatif  lebih  tinggi  bila  dibandingkan  dengan  obat  vasoaktif  lainnya.  Detail perbandingan harga dan biaya untuk 1 siklus pengobatan AVH dapat dilihat pada tabel  4.  Pada  tabel  tersebut,  perhitungan  dilakukan  dengan  asumsi  vasoaktif diindikasikan  penggunaannya  untuk  24  jam.  Selain  itu,  penting  untuk  diketahui bahwa  harga  obat  yang  digunakan  untuk  menghitung  total  biaya  diperoleh  dari salah  satu  rumah  sakit  swasta  di  Surabaya.  Oleh  karena  itu,  hasil  perhitungan tersebut  tidak  mencerminkan  biaya  penggunaan  untuk  seluruh  rumah  sakit  di Indonesia.
35
Tabel 2. Ringkasan Kajian Sistematik Terkait Efektivitas Terlipressin Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs plasebo 7 1) Kematian: risiko kematian pada kelompok yang mendapat Terlipressin lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapat plasebo (RR 0,66; 95%CI 0,49 – 0,88) 7 2) Kegagalan untuk mengatasi pendarahan: risiko kegagalan pada kelompok yang mendapat Terlipressin lebih rendah secara signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapat plasebo (OR 0,47; 95%CI 0,32 – 0,70) 4 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 0,98; 95%CI 0,49 – 1,96) 6 4) Kebutuhan tindakan medis* untuk mengatasi pendarahan yang tidak terkendali atau kejadian rebleeding : risiko untuk membutuhkan tindakan medis lebih rendah secara signifikan pada kelompok yang mendapatkan Terlipressin dibandingkan dengan kelompok plasebo (OR = 0,58; 95%CI 0,38 – 0,88) 2 5) Jumlah darah yang ditransfusikan kepada pasien: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (MD = -1,07; 95%CI -2,92 – 0,77) Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs oktreotid 3 1) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 1,24; 95%CI 0,60 – 2,57) 3 2) Kegagalan untuk mengatasi pendarahan: risiko kegagalan pada kelompok yang mendapat oktreotid lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapat Terlipressin (OR 1,97; 95%CI 1,08-3,59) 2 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 0,46; 95%CI 0,19 – 1,10) 2 4) Kebutuhan tindakan medis* untuk mengatasi pendarahan yang tidak terkendali atau kejadian rebleeding : tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 1,67; 95%CI 0,86 – 3,24) 2 5) Jumlah darah yang ditransfusikan kepada pasien: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (MD = 0,68; 95%CI 0,09 –

## 36
Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs somatostatin 3 1) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 0,94; 95%CI 0,54 – 1,65) 3 2) Kegagalan untuk mengatasi pendarahan: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,06; 95%CI 0,61 – 1,85) 3 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 1,27; 95%CI 0,74 – 2,19) 3 4) Kebutuhan tindakan medis* untuk mengatasi pendarahan yang tidak terkendali atau kejadian rebleeding : tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 1,02; 95%CI 0,56 – 1,84) 3 5) Jumlah darah yang ditransfusikan kepada pasien: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (MD = 0,00; 95%CI -0,42 – 0,41) 1 6) Lama tinggal pasien di rumah sakit: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (MD = 2,00; 95%CI -2,03 – 6,03) Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs vasopresin 5 1) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR 1,39; 95%CI 0,96 – 2,00) 5 2) Kegagalan untuk mengatasi pendarahan: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,74; 95%CI 0,44 – 1,24) 4 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 1,63; 95%CI 0,92 – 2,88) 1 4) Kebutuhan tindakan medis* untuk mengatasi pendarahan yang tidak terkendali atau kejadian rebleeding : tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR = 0,52; 95%CI 0,24 – 1,11) 2 5) Jumlah darah yang ditransfusikan kepada pasien: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (MD = -0,03; 95%CI -0,52 – 0,45) Wells (2012) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs oktreotid 6 1) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 0,98; 95%CI 0,63 – 1,52) 7 2) Kegagalan untuk mengatasi per-darahan: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR 1,00; 95%CI 0,91 – 1,10) 5 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 1,10; 95%CI 0,73 – 1,68)

## 37
Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian 2 4) Lama tinggal pasien di rumah sakit: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 1,25; 95%CI 0,54 – 3,04) 4 5) Jumlah darah yang ditransfusikan kepada pasien: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = -0,49; 95%CI -1,52 – 0,55) Wells (2012) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs somatostatin 7 1) Kematian : tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 1,05; 95%CI 0,74 – 1,49) 7 2) Kegagalan untuk mengatasi pendarahan: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR 1,01; 95%CI 0,94 – 1,07) 5 3) Kejadian pendarahan ulangan (re-bleeding): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 1,07; 95%CI 0,74 – 1,54) Wells (2012) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs vasopresin 5 1) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR 1,36; 95%CI 0,94 – 1,96) 5 2) Kegagalan untuk mengatasi per-darahan: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR 1,08; 95%CI 0,85 – 1,39) 5 3) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan (RR = 1,41; 95%CI 0,92 – 2,18) Zhou (2018) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs tanpa vasoaktif 1 1) Pengendalian pendarahan dalam beberapa waktu setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 2,50; 95%CI 0,59 – 10,62) 4 2) Pengendalian pen darahan dalam ≤ 48 jam setelah pemberian:
kelompok yang tidak mendapat vasoaktif lebih baik secara signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan
Terlipressin (OR 2,94; 95%CI 1,57 – 5,51) 3 3) Pengendalian pendarahan dalam 5 hari setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,86; 95%CI 0,90 – 3,87) 3 4) Kematian selama rawat inap di rumah sakit: risiko kematian kelompok yang mendapatkan Terlipressin lebi h rendah secara
signifikan dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapat vasoaktif signifikan dibandingkan dengan kelompok (OR 0,31; 95%CI 0,13 – 0,73)

## 38
Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian 2 5) Kematian dalam jangka waktu 5 hari: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,17; 95%CI 0,52 – 2,62) 3 6) Kematian dalam jangka waktu 42 hari: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,63; 95%CI 0,37 – 1,06) Zhou (2018) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs somatostatin 3 1) Pengendalian pendarahan dalam beberapa waktu setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,35; 95%CI 0,88 – 2,07) 3 2) Pengendalian pendarahan dalam waktu 48 jam setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,79; 95%CI 0,41 – 1,50) 1 3) Kegagalan terapi dalam 24 jam setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,52; 95%CI 0,20 – 1,32) 3 4) Kegagalan terapi dalam 5 hari: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,92; 95%CI 0,61 – 1,41) 1 2 2 2 5) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama di rumah sakit (OR 1,76; 95%CI 0,74 – 4,15) b. selama 48 jam pertama (OR 0,86; 95%CI 0,27 – 2,74) c. dalam 5 hari (OR 1,10; 95%CI 0,37 – 3,26) d. dalam 42 hari (OR 0,99; 95%CI 0,57 – 1,71) 2 3 4 6) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama di rumah sakit (OR 0,85; 95%CI 0,38 – 1,91)
b. dalam 5 hari (OR 1,01; 95%CI 0,59 – 1,71) c. dalam 42 hari (OR 1,12; 95%CI 0,76 – 1,66) Zhou (2018) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs okteotrid 5 1) Pengendalian pendarahan dalam beberapa waktu setelah pemberian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara (OR 1,26; 95%CI 0,74 – 2,14) 2 2) Pengendalian pendarahan dalam waktu 24 jam setelah pemberian: kelompok yang mendapatkan Terlipressin lebih baik

## 39
Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian secara signifikan dibandingkan dengan kelompok yang mendapatkan okteotrid (OR 0,37; 95%CI 0, 18 – 0,76) 1 3)  Pengendalian pendarahan dalam 5 hari: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,22; 95%CI 0,35 – 4,24) 1 4) Kegagalan terapi dalam 5 hari: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,83; 95%CI 0,51 – 1,35)
1 3 4 1 5) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama 48 jam pertama (OR 0,68; 95%CI 0,20 – 2,33) b. dalam 5 hari (OR 0,84; 95%CI 0,41 – 1,71) c. dalam 42 hari (OR 0,96; 95%CI 0,35 – 2,63) d. dalam 60 hari (OR 1,00; 95%CI 0,13 – 7,60) 1 3 6 6) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama di rumah sakit (OR 1,29; 95%CI 0,47 – 3,54)
b. dalam 5 hari (OR 0,89; 95%CI 0,51 – 1,53) c. dalam 60 hari (OR 1,03; 95%CI 0,71 – 1,48) Zhou (2018) Pasien dengan acute variceal bleeds Terlipressin vs vasopresin 5 1) Pengendalian pendarahan dalam waktu 24 jam setelah pemberian: kelompok yang mendapatkan Terlipressin lebih baik secara signifikan (OR 1,60; 95%CI 0,53 – 4,88) 2 1 2) Kejadian pendarahan ulangan ( re-bleeding ): tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama di rumah sakit (OR 3,27; 95%CI 0,24 – 45,29) b. selama 7 hari (OR 1,78; 95%CI 0,32 – 10,01) 3 1 3) Kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok pada beberapa waktu pengamatan antara lain:
a. selama di rumah sakit (OR 1,20; 95%CI 0,50 – 2,89)
b. dalam 42 hari (OR 1,82; 95%CI 0,54 – 6,07)
Keterangan Tabel 2: OVH = Oesophageal variceal haemorrhage ; RR = risk ratio ; CI = confidence interval ; OR = odds ratio ; MD = mean difference , *termasuk: tamponade, operasi, dan Transjugular portosystemic shunts (TIPS), VS: versus/dibandingkan dengan

## 40

## Tabel 3. Ringkasan Kajian Sistematik Terkait Keamanan
Terlipressin Pengarang Populasi Terapi Jumlah Penelitian Luaran Penelitian Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs plasebo 7 1) Kejadian ROTD yang menyebabkan kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 1,05; 95%CI 0,25 – 4,49) 7 2) Kejadian ROTD yang menyebabkan pengunduran diri dari keterlibatan dalam penelitian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 6,93; 95%CI 0,14 – 349,88) Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs oktreotid 3 1) Kejadian ROTD yang menyebabkan kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 8,35; 95%CI 0,16 – 423,42) 3 2) Kejadian ROTD yang menyebabkan pengunduran diri dari keterlibatan dalam penelitian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 8,35; 95%CI 0,16 – 423,42) Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs somatostatin 3 1) Kejadian ROTD yang menyebabkan kematian: tidak terdapat data 1 2) Kejadian ROTD yang menyebabkan pengunduran diri dari keterlibatan dalam penelitian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 7,48; 95%CI 0,15 – 377,10) Ioannou GN (2003) Pasien dengan OVH Terlipressin vs vasopresin 5 1) Kejadian ROTD yang menyebabkan kematian: tidak terdapat perbedaan yang signifikan (OR 0,07; 95%CI 0,00 – 3,98) 5 2) Kejadian ROTD yang menyebabkan pengunduran diri dari keterlibatan dalam penelitian: risiko lebih rendah secara signifikan pada kelompok yang mendapat Terlipressin dibandingkan dengan kelompok yang mendapat vasopresin (OR 0,19; 95%CI 0,05-0,74)
Keterangan Tabel 3 : OVH = Oesophageal variceal haemorhage ; RR = risk ratio ; CI = confidence interval ; OR = odds ratio ; MD
= mean difference ; ROTD = reaksi obat yang tidak dikehendaki

## Tabel 4. Perbandingan Harga dan Total Biaya Penggunaan Vasoaktif pada AVH
Harga Octreotid Somatostatin Terlipressin Per ampul Sandostatin ® Rp. 356.260 (0,1mg/ml ~ 100
mcg/ml)
Octide ® Rp. 148.500 (0,1mg/ml  ~  100 mcg/ml) Somatostatin Lyomark ® Rp. 880.600,- (ampul 3000 mcg) Glypressin ® Rp. 814.000 (ampul 1 mg Terlipressin acetate ) Terlipin ® Rp. 485.000 (ampul 1 mg Terlipressin acetate ) Dosis 50 mcg/jam selama 2-5 hari 1 hari = 50 mcg x 24 = 1200 mcg ~ 12 ampul 250-500 mcg/jam selama 2-5 hari 1 hari = 6000 mcg ~  2  ampul  atau 12.000  mcg  ~  4 ampul Dosis dalam 48 jam (2 hari) pertama  adalah 2 mg Terlipressin acetate setiap 4 jam Dosis untuk 3 hari berikutnya  adalah 1 mg setiap 4 jam = Rp. 14.652.000,- Dosis 48 jam (2 hari pertama) 2 mg Terlipressin acetate setiap 4 jam = Rp.
11.640.000,-
Dosis  3  hari  1  mg setiap  4  jam  =  Rp. 8.730.000,- Total  biaya 1 siklus Sandostatin ® Rp. 8.550.240 –
Rp. 21.375.600
Octide ®
Rp. 3.564.000 – Rp. 8.910.000 250 mcg Rp. 3.522.400 – Rp. 8.806.000,- 500 mcg Rp. 7.044.800 – Rp. 17.612.000 Biaya untuk 2 hari pertama: =  Rp.  19.536.000,- ditambah biaya untuk 3 hari berikutnya  =  Rp. 14.652.000,- Total biaya = Rp. 34.188.000,- Biaya  untuk  2  hari pertama: =  Rp.  11.640.000,- ditambah biaya untuk 3  hari  berikutnya  = Rp. 8.730.000,- Total biaya = Rp. 20.370.000,-

## 6. KESIMPULAN
Dibandingkan  dengan  somatostatin  yang  juga  direkomendasikan  sebagai pilihan  terapi  pertama, Terlipressin memiliki  kelebihan  secara  farmakokinetika, yakni  memiliki  waktu  paruh  yang  panjang  sehingga  memungkinkan  pemberian melalui rute selain infus berkelanjutan ( continuous infusion ; CI). Dengan demikian, pada pasien dengan terapi intravena yang kompleks, misal pasien di ruang rawat intensif, akses infus dapat digunakan untuk obat lain yang perlu diberikan secara CI. Hasil  kajian  terhadap  bukti  penelitian  menunjukkan  efektivitas  dan  keamanan Terlipressin yang sebanding dengan vasoaktif lain, termasuk somatostatin. Hanya saja,  harga  yang  relatif  lebih  mahal  dibandingkan  jenis  vasoaktif  yang  lain  dapat menjadi  pertimbangan  penggunaan Terlipressin khususnya  di  era  implementasi JKN. Oleh karena itu, Terlipressin dapat berperan penting sebagai pilihan pertama vasoaktif  khususnya  pada  pasien  yang  tidak  dapat  menggunakan  jenis  vasoaktif yang lain baik disebabkan karena kontraindikasi atau efek samping.

## 7. DAFTAR PUSTAKA
[1]. Alldredge BK, Corelli RL, Ernst ME, Guglielmo BJ, Jacobson PA, Kradjan WA, et al. Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2013.
[2]. Dipiro J, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells B,  Posey L. Pharmacotherapy a pathophysiologic approach. 10th ed. McGraw-Hill Education; 2017.
[3]. European  Association  for  the  Study  of  the  Liver.  EASL  Clinical  Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;xxx(March).
[4]. 4Lim  N,  Desarno  MJ,  Lidofsky  SD,  Ganguly  E.  Hospitalization  for  variceal hemorrhage in an era with more prevalent cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014;20(32):11326 – 32.
[5]. D’Amico  G,  De  Franchis  R.  Upper  Digestive  Bleeding  in  Cirrhosis.  Post - therapeutic Outcome and Prognostic Indicators. Hepatology. 2003;38(3):599 – 612.
[6]. D’Amico  G,  Garcia -Tsao  G,  Pagliaro  L.  Natural  history  and  prognostic indicators  of  survival  in  cirrhosis:  a  systematic  review  of  118  studies.  J Hepatol. 2006;44(1):217 – 31.
[7]. Kim  Y.  Management  of  Acute  Variceal  Bleeding.  Clin  Endosc. 2014;47(4):308 – 14.
[8]. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines for  the  management  of  patients  with  decompensated  cirrhosis.  J  Hepatol. 2018;
[9]. Hackworth  WA,  Sanyal  AJ.  Vasoconstrictors  for  the  treatment  of  portal hypertension. Therap Adv Gastroenterol. 2009;2(2):119 – 31.
[10]. Chen Y, Ghali P. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices in Cirrhosis. Int J Hepatol. 2012;
[11]. Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  RI.  Cek  Produk  BPOM:  Terlipressin [Internet].  2020  [cited  2020  Jan  20].  Available  from:  http://cekbpom. pom.go.id/index.php/home/produk/amk1nk3k4mhlspt9mqdk7hq865/all/ row/10/page/1/order/4/DESC/search/5/terlipressin
[12]. Australian  Government  Department  of  Health  and  Ageing  Therapeutics Goods Administration. Australian Public Assessment Report for terlipressin acetate  [Internet].  2012  [cited  2020  Jan  10].  p.  7 – 106.  Available  from: https://www. tga.gov.au/sites/default/files/auspar-terlipressin-acetate- 121126.pdf
[13]. Therapeutic  Goods  Administration.  Product  information  for  AusPAR Glypressin Ferring Pharmaceuticals Pty Ltd [Internet]. 2012 [cited 2020 Jan 10].  p.  1 – 18.  Available  from:  https://www.tga.gov.au/sites/default/files/ auspar-terlipressin-acetate-121126-pi.pdf
[14]. Kam  PCA,  Williams  S,  Yoong  FFY.  Vasopressin  and  te rlipressin : pharmacology and its clinical relevance. Anaesthesia. 2004;59:993 – 1001.
[15]. Saner FH, Canbay A, Gerken G, Broelsch CE. Pharmacology , clinical efficacy and safety of terlipressin in esophageal varices bleeding , septic shock and hepatorenal  syndrome.  Expert  Rev Gastroenterol Hepatol.  2007;1(2):207 – 17.
[16]. The  Governors  of  the  University  of  Alberta.  Terlipressin  [Internet].  2020 [cited  2020  Jan  10].  Available  from:  https://www.drugbank.ca/drugs/DB 02638
[17]. Sharman A, Mrcp H, Low J, Frca DCH. Vasopressin and its role in critical care. Contin Educ Anaesthesia, Crit Care Pain. 2008;8(4):134 – 7.
[18]. Tripathi  D,  Stanley  AJ,  Hayes  PC,  Patch  D,  Millson  C,  Mehrzad  H,  et  al.  UK guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients. Gut. 2015;1 – 25.
[19]. Garcia-tsao  G,  Abraldes  JG,  Berzigotti  A,  Bosch  J.  Portal  Hypertensive Bleeding in Cirrhosis : Risk Stratification , Diagnosis , and Management : 2016 Practice  Guidance  by  the  American  Association  for  the  Study  of  Liver Diseases A . Purpose and Scope. Hepatology. 2017;65(1):310 – 35.
[20]. Ioannou  GN,  Doust  J,  Rockey  DC.  Systematic  review :  terlipressin  in  acute oesophageal variceal. 2003;53 – 64.
[21]. Zhou X, Tripathi D, Song T, Shao L, Han B, Zhu J, et al. Terlipressin for the treatment of acute variceal bleeding. Medicine (Baltimore). 2018;97(48):1 – 11.
[22]. Wells  M,  Chande  N,  Adams  P,  Beaton  M,  Levstik  M,  Boyce  E,  et  al.  Meta- analysis :  vasoactive  medications  for  the  management  of  acute  variceal bleeds. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(April):1267 – 78.