Potensi Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) Sebagai Terapi Novel pada Penyakit Kritis
Agustina Boru Haloho 1 , Legiran 2*
1.  Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, RSUP. Dr. Moh. Hoesin Palembang, Indonesia
2.  Divisi Biomedis, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia

## ABSTRAK
Latar  Belakang :  Tingginya  morbiditas  dan  mortalitas  pada  penyakit  kritis  menjadi  salah  satu perhatian  khusus  dalam  masalah  kesehatan  global.  Namun  hingga  saat  ini,  selain  antibiotik  dan perawatan suportif, tidak ada pengobatan khusus untuk penyakit kritis dan sepsis. Penelitian ini bertujuan untuk menelaah potensi Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) sebagai terapi pada Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), COVID-19 dengan gejala kritis, dan sepsis. Metode: Penelitian ini merupakan studi literatur dengan metode naratif yang menggambarkan hasil penelitian terkait potensi MSCs sebagai terapi novel pada penyakit kritis. Hasil: Penelitian ini menunjukkan pemberian MSCs pada penderita ARDS aman dan dapat mengurangi keparahan cedera paru akut. Sedangkan pada COVID-19 dengan gejala berat, pemberian MSCs aman untuk diberikan dan dihubungkan dengan penurunan efek serius, mortalitas, dan waktu pemulihan yang signifikan. Pada pasien sepsis tidak memiliki efek samping terkait pengobatan namun juga tidak memiliki manfaat.
Simpulan : Penggunaan MSCs pada pasien ARDS, COVID-19 dengan gejala berat, dan sepsis diketahui aman. Namun demikian, dibutuhkan penelitian lebih lanjut dengan sampel yang lebih banyak untuk melihat manfaat dari penggunaan MSCs.
Kata Kunci : Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS); Mesenchymal Stromal cells (MSCs); penyakit kritis ; sepsis ; stem cell
179
*penulis korespondensi
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i3.265

## ABSTRACT
Background: The mortality and morbidity rate among people with chronic diseases is one of particular concern in world health problems. However, apart from antibiotics and supportive care, there is no specific treatment for critical illness and sepsis. This study aimed to evaluate the potential of Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) as a treatment for acute respiratory distress syndrome (ARDS), critically ill symptomatic COVID-19, and sepsis. Methods: This literature review uses a narrative methodology to summarize the research finding on the potential of MSCs as a novel treatment for critical illness. Results: According to this study, administering MSCs to ARDS patients can lessen the severity of acute lung injury while also being safe. MSCs are safe to use and are linked to a significant reduction in serious effects, mortality, and recovery time in COVID-19 with severe symptoms. It has no treatment- related negative effects in septic patients, but it also offers no benefit. Studies using a human systemic inflammatory model, it has clear signs of biological activity, providing various pro-inflammatory, anti-inflammatory, and procoagulant effects during human endotoxemia. Conclusion: It is well established that MSCs can be used safely in patients with sepsis, ARDS, and COVID-19 who exhibit severe symptoms. However, more investigation using bigger sample sizes is required to determine the advantages of using MSCs.
Keywords: Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS); critical illness; Mesenchymal Stromal Cell (MSCs); sepsis; stem cells
180
LITERATURE REVIEW
*corresponding author

## Potential of Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) as Novel Therapy in Critical Illness
Agustina Boru Haloho 1 , Legiran 2*
1.  Departement of Anesthesiology and Intensif Care, Faculty of Medicine,  Universitas Sriwijaya, Dr. Moh. Hoesin Hospital, Palembang, Indonesia
2.  Biomedicine, Faculty of Medicine,  Universitas Sriwijaya,  Palembang, Indonesia
DOI:10.55497/majanestcricar.v40i3.265
Perawatan  pada  pasien  dengan  penyakit  kritis membutuhkan sumber daya manusia dan finansial yang besar. Hal ini menjadi tantangan tersendiri pada daerah dengan sumber daya yang terbatas. Biaya perawatan di Amerika Serikat mencapai US$3500 perhari dan menyumbang 13%  dari  biaya  rumah  sakit,  dalam  setahun menghabiskan setara 1% Produk Domestik Bruto (PDB) negara. 1 Penyakit kritis yang digambarkan sebagai kondisi akut yang mengancam jiwa, merupakan salah satu penyakit yang mendapat perhatian khusus dalam kesehatan global. Selain memakan biaya yang besar dalam perawatannya, penyakit  ini  berkaitan  erat  dengan  tingkat morbiditas  dan  mortalitas  yang  tinggi.  Sekitar 50% kematian di rumah sakit di Amerika Serikat disebabkan  oleh  sepsis  dan  tercatat  lebih  dari 970.000 kasus dirawat setiap tahunnya. 2,3 Kegagalan organ akut dapat terjadi pada pasien dengan  penyakit  kritis  seperti  infeksi  berat, sepsis  pada  onset  awal,  dan  gangguan  iskemik dapat meningkatkan risiko masuk ke unit perawatan intensif ( Intensive Care Unit ). Sepsis dapat  berkembang  menjadi  kondisi  yang  lebih kompleks  yang  mengarah  ke Multiple  Organ Dysfunction  Syndrome (MODS). Keadaan ini terjadi  sebagai  respons  terhadap  peristiwa patofisiologis  dan  interaksi  kompleks  dalam sistem  tubuh  yang  mengarah  pada  disfungsi imun, metabolisme, dan hematologi. Walaupun strategi tatalaksana pada sepsis terus berkembang,  penyakit  ini  tetap  menjadi  salah satu masalah klinis mayor dan menjadi penyebab kematian  utama  pada  populasi  pasien  dengan penyakit  kritis.  Hal  ini  terkait  dengan  inflamasi tidak terkontrol yang terjadi bersamaan dengan terjadinya  imunosupresan.  Sehingga  penelitian terhadap  terapi  baru  untuk  tatalaksana  sepsis sangat  dibutuhkan.  Saat  ini,  selain  antibiotik dan  perawatan  suportif,  tidak  ada  pengobatan khusus  untuk  sepsis.  Meskipun  terdapat  lebih dari  104  uji  klinis  Fase  III,  tidak  ada  intervensi terapi yang dapat digunakan untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat sepsis maupun MODS. 3 Sir  Martin  John  Evans  dan  Matthew  Kaufman pada  tahun  1981  berhasil  membudidayakan stem  cells embrionik  yang  berasal  dari  tikus untuk  pertama  kalinya  di  laboratorium.  Pada
tahun 1988, transplantasi stem cells yang berasal dari  darah  tali  pusat  pertama,  dilakukan  pada seorang  anak  dengan  anemia  Fanconi.  Sejak saat itu ada lebih dari 6.000 transplantasi telah dilakukan  di  mana  transplantasi  dipercayakan kepada  kerabat  atau  penerima  stem  cells lain. Stem  cells merupakan  sel  yang  tidak terspesialisasi  dan  memiliki  kemampuan  untuk berdiferensiasi  menjadi  jenis  sel  apapun  serta mampu memperbarui diri. Berdasarkan asalnya stem  cells dibedakan menjadi embryonic  stem cells (ESCs) dan adult stem cell . 4
Pemanfaatan stem  cells sebagai agen terapi yang  potensial  untuk  beragam  penyakit, terutama Mesenchymal  Stromal  Cells (MSCs) yang  diujikan  pada  hewan  model  sepsis  telah banyak dilakukan. Selain itu, data praklinis yang berkembang  menunjukkan  bahwa  MSCs  dapat secara langsung memodifikasi patofisiologi dan mekanisme cedera yang mendasari pada sepsis melalui  sifat  imunomodulator,  anti-bakteri, antiinflamasi,  antioksidatif,  antiapoptosis,  dan reparatif. MSCs juga telah dikonfirmasi memiliki efek  terapi  pada  sepsis  dalam  dua  uji  klinis. Selain  itu,  beberapa  kelebihan  lainnya  yang dimiliki  oleh  MSCs  menjadikan  sel  ini  menarik untuk  diteliti  potensinya  sebagai  terapi  pada penyakit  berbagai  penyakit  kritis  seperti Acute Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS). 3,5 Oleh karena  itu,  telaah  jurnal  ini  bertujuan  untuk menginvestigasi lebih lanjut pemanfaatan MSCs sebagai terapi pada pasien dengan penyakit kritis.

## PENDAHULUAN

## TINJAUAN LITERATUR
Sejarah singkat perkembangan stem cells Pada 1981, stem  cells embrionik  yang  berasal dari tikus untuk pertama kalinya dibudidayakan di laboratorium oleh dua ahli biologi, Sir Martin John Evans dan Matthew Kaufman. Tujuh tahun kemudian, transplantasi stem cells yang berasal dari  darah  tali  pusat  pertama  dilakukan  pada seorang anak dengan anemia Fanconi. Sejak itu, lebih dari 6.000 transplantasi telah dilakukan di mana transplantasi dipercayakan kepada kerabat atau penerima stem cells lain. Pada tahun 1992, bank stem  cells publik  dan  swasta  pertama didirikan di Amerika Serikat. Pada tahun 2001, studi  pertama  tentang  transplantasi  sel  punca tali   pusat   pada   orang dewasa diterbitkan, dan
pada  tahun  2004,  Gesine  Koegler  dan  rekan menemukan  bahwa  dalam  darah  tali  pusat, selain  sel  punca  hematopoietik,  terdapat sel  punca  pluripoten.  Akhirnya,  pada  tahun 2012,  Shinya  Yamanaka  dan  John  Gurdon dianugerahi penghargaan Nobel untuk Fisiologi atau  Kedokteran  untuk  penemuan  bahwa  sel dewasa dapat diubah menjadi stem cells karena kemampuan  mereka  untuk  memanipulasi  sel tersebut untuk memiliki sifat pluripotensi. 4
Stem  cells:  latar  belakang  dan  karakteristik biologis Stem  cells merupakan  sel  yang  tidak terspesialisasi  dan  memiliki  kemampuan untuk  berdiferensiasi  menjadi  jenis  sel  apapun serta mampu memperbarui diri. Stem  cells dibedakan  menurut  asalnya, Embryonic  Stem Cells (ESCs)  yang  diisolasi  hanya  pada  tahap perkembangan embrionik dan adult  stem  cell, yang  terletak  di  organ  tubuh  dewasa. Induced Pluripotent Stem Cells (IPSC) adalah jenis stem cells lain yang diturunkan dari sel dewasa yang terdediferensiasi,  seperti  sel  somatik. 6 ESCs berasal dari massa sel bagian dalam blastokista, yang  merupakan  tahap  embrio  praimplantasi. Sel-sel  ini  memiliki  sifat  pluripoten  karena kemampuannya  untuk  berdiferensiasi  menjadi setiap  jenis  sel  dalam  organisme.  Sejak  dulu, penggunaannya  dibatasi  oleh  adanya  batasan etika  terkait  penggunaan  medis  ESCs  sebagai terapi. 6 Adult  stem  cells merupakan  sel  yang  tidak berdiferensiasi dan ditemukan di antara sel-sel yang  berdiferensiasi  di  seluruh  tubuh  setelah perkembangan.  Fungsi  sel  ini  adalah  untuk memungkinkan penyembuhan, pertumbuhan, dan penggantian sel-sel yang hilang setiap hari. Sel ini memiliki kemampuan berdiferensiasi yang terbatas, diantaranya menjadi Mesenchymal Stem Cells (MSCs), neural cells , h aematopoietic stem cells , dan skin stem cells . 6 MSCs  merupakan  sel  yang  diisolasi  dari sumsum tulang dan merupakan sel stroma non- hemopoietik yang memiliki kemampuan melekat pada  plastik  dalam  kultur  jaringan  standar, dan  mengekspresikan  penanda  permukaan  sel yang khas, dan berdiferensiasi in vitro menjadi osteoblast, adiposit, dan kondroblas. MSCs dapat diisolasi dari sebagian besar jaringan  mesenkim
seperti sumsum tulang, darah tali pusar, plasenta, dan jaringan adiposa. MSCs memiliki beberapa sifat  yang  menjadikannya  sebagai  kandidat terapi yang menarik untuk pengobatan penyakit akut.  MSCs  dianggap  sebagai  non-imunogenik karena ekspresi konstitutifnya yang rendah dari Major Histocompatibility  Complex (MHC)  tipe I dan tidak adanya molekul ko-stimulator MHC tipe  II  dan  sel-T.  Komponen  ini  secara  teoritis memungkinkan  untuk  transplantasi  alogenik tanpa perlu pencocokan HLA atau imunosupresi. MSCs memiliki tumorigenisitas rendah dan umur pendek in vivo . Sehingga, setelah MSCs diisolasi dari  jaringan  inang,  sel  ini  dapat  diperbanyak secara ex  vivo dengan cepat, yang akan memungkinkan  pemberian  klinis.  Kelebihan yang  dimiliki  MSCs  ini  telah  menjadikan  sel  ini menarik untuk diteliti potensinya sebagai terapi pada  penyakit  kardiomiopati  iskemik,  penyakit paru  obstruktif  kronik,  cedera  neurologis  akut, penyakit graft-versus-host , sepsis, dan cedera paru akut. 5 Berbagai  studi  praklinis  untuk  meneliti  potensi MSCs sebagai terapi pada penderita ARDS dan sepsis  melalui  modifikasi  jalur  patobiologis pada  saat  pelepasan  faktor  parakrin  telah banyak  dilakukan.  Efek  modulasi  ini  meliputi: pelepasan  efek  anti  inflamasi  pada  jaringan inang;  pengurangan  permeabilitas  epitel alveolar  dan  endotel  vaskular;  peningkatan klirens  cairan  alveolar;  peningkatan  aktivitas fagositosis makrofag, monosit, dan neutrofil; dan pengerahan  efek  antiapoptosis  pada  sel  inang, meskipun  jalur  ini  tidak  ditandai  dengan  baik. Sehingga,  penggunaan  MSC  memungkinkan modulasi  perbaikan  jaringan  melalui  transfer mitokondria  langsung  dengan  sel  inang. Bagaimana rute pengiriman MSC mempengaruhi interaksi  antara  MSC  dan  jaringan  inang  tidak dipahami dengan baik. Jalur yang digambarkan dalam kapiler dan alveolus tidak selalu eksklusif untuk kompartemen anatomi tersebut, juga tidak  bergantung  pada  rute  pengiriman  MSC tertentu. 5

## HASIL TINJAUAN
Mesenchymal stem cells pada acute respiratory distress syndrome (ARDS) Studi  terbaru  menunjukkan  bahwa  MSCs memiliki peran dalam memodulasi respon imun
dan mengurangi cedera paru-paru pada model hewan. Zheng dkk. pada tahun 2014 melakukan penelitian untuk memeriksa kemungkinan efek samping  setelah  pemberian  sistemik adipose- derived MSCs pada pasien ARDS dan menentukan potensi  kemanjuran  MSCs  pada  ARDS.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  pemberian adipose-derived MSCs  tampaknya  aman  dan layak  dalam  pengobatan  ARDS.  Namun,  efek klinis pada dosis MSC yang digunakan tergolong lemah,  sehingga  dibutuhkan  optimalisasi  lebih lanjut  dari  untuk  dapat  memperoleh  manfaat berupa  berkurangnya  cedera  epitel  alveolar pada ARDS dengan menggunakan MSCs. 7 Selain itu,  Wilson  dkk.  melakukan  penelitian  untuk menguji keamanan dosis tunggal allogeneic bone marrow-derived MSC pada pasien dengan ARDS sedang  hingga  berat.  Penelitian  menunjukkan bahwa  infus  intravena  tunggal allogeneic  bone marrow-derived MSC  dapat  ditoleransi  dengan baik pada sembilan pasien dengan ARDS sedang hingga berat. 8 Matthay  dkk.  pada  tahun  2019  kemudian melakukan  penelitian  lanjutan  dari  penelitian sebelumnya.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk menilai  keamanan  penggunaan  MSCs  pada pasien dengan ARDS sedang hingga berat. Penelitian  yang  dilakukan  berupa  prospektif, double-blind, multicenter , randomized controlled trial untuk membandingkan penggunaan satu dosis  intravena  MSCs  dibandingkan  dengan placebo .  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa satu dosis intravena MSCs aman untuk digunakan pada pasien dengan ARDS sedang hingga berat. 9 Yip  dkk.  pada  tahun  2020  melakukan penelitian untuk melihat keamanan, kelayakan, dan  kemungkinan  efek  samping  dari Umbilical Cord MSCs  (UC-MSCs)  pada  pasien  dengan ARDS  sedang  hingga  berat  dengan  komplikasi sepsis,  syok  dan  MODS.  Penelitian  dilakukan pada 9 pasien dengan dibagi pada 3 kelompok dosis,  yaitu  rendah,  sedang,  dan  tinggi.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  dosis  tunggal MSCs aman dengan hasil yang menguntungkan pada sembilan pasien tersebut. 10 Airspace  biomarker merupakan  salah  satu biomarker  yang  digunakan  sebagai  salah  satu penilaian sekunder pada uji coba klinis, walaupun penelitian terdahap penggunaan penanda tidak sebanyak plasma biomarker. Airspace biomarker
dapat meningkatkan studi mengenai perawatan ARDS dengan mencerminkan respons dan kemungkinan  mekanisme  terapi  di  paru-paru lebih  baik  daripada  circulating  biomarkers. 11 Studi  oleh  Wick  dkk.  menggunakan airspace biomarker untuk menilai bukti mekanis terhadap dampak  MSCs  pada  pasien  dengan  ARDS. Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa airspace biomarker pada  pasien  dalam  penelitian  ini memberikan bukti manfaat biologis MSC untuk mengurangi keparahan cedera paru akut pada pasien  dengan  ARDS  dan  memperkuat  alasan untuk  melanjutkan  pengujian  MSC  sebagai terapi untuk ARDS. 11
Mesenchymal stem cells pada pasien dengan COVID-19
ARDS  pada  COVID-19  sering  dikaitkan  dengan angka  kematian  yang  tinggi.  MSCs  diketahui memberikan  efek  imunomodulator  dan antiinflamasi  dan  dapat  menghasilkan  efek menguntungkan pada ARDS COVID-19. Lanzoni dkk.  melakukan  penelitian  untuk  menentukan keamanan  dan  mengeksplorasi  kemanjuran infus  UC-MSCs  pada  subjek  dengan  COVID-19 ARDS. Kelompok intervensi mendapat 2 kali infus UC-MSCs  dengan  dosis  100  ±  20  ×  106  dalam 50  mL vehicle  solution (mengandung serum albumin  manusia  dan  heparin).  Sedangkan, kelompok  kontrol  diberikan vehicle  solution . Hasil penelitian menunjukkan bahwa infus UC- MSC pada COVID-19 dengan ARDS aman. Selain itu,  pengobatan  UC-MSC  dikaitkan  dengan penurunan efek samping serius, mortalitas, dan waktu pemulihan yang signifikan, dibandingkan dengan kontrol. 12
Dilogo  dkk.  melakukan  penelitian  terhadap efikasi  pemberian  UC-MSCs  sebagai  terapi tambahan  pada  pasien  dengan  penyakit  kritis COVID-19.  Kelompok  intervensi  diberikan  infus UC-MSCs dengan dosis 1 x 106/kg berat badan UC-MSC  dalam  100  ml  larutan  normal saline 0,9%  dan  kelompok  kontrol  mendapatkan  100 ml normal saline 0,9%. Penelitian menunjukkan bahwa  penggunaan  UC-MSC  intravena  sebagai pengobatan tambahan untuk pasien yang sakit kritis  dengan  COVID-19  meningkatkan  tingkat kelangsungan hidup dengan memodulasi sistem kekebalan  menuju  keadaan  antiinflamasi. 13 Monsel dkk. melakukan sebuah penelitian untuk
menentukan  apakah  infus  intravena  berulang UC-MSC yang berasal dari Wharton Jelly selama tahap  awal  ARDS  terkait  SARS-CoV-2  dapat meningkatkan resolusi dan memengaruhi tingkat biomarker yang bersirkulasi. Kelompok intervensi menerima tiga infus intravena 106 UC-MSCs/kg, sedangkan kelompok kontrol menerima plasebo (0,9% NaCl). Biomarker yang digunakan adalah PaO 2 /FiO 2 .  Dari  hasil  penelitian  menunjukkan bahwa  biomarker  pada  hari  ke-0  hingga  hari ke-7 intervensi dibandingkan dengan kelompok plasebo  tidak  berbeda  secara  signifikan.  Selain itu,  infus  UC-MSCs  berulang  diketahui  tidak terkait  dengan  efek  samping  serius  selama pengobatan maupun sesudahnya. 15
Mesenchymal stem cells pada sepsis Penelitian praklinis ditemukan bahwa MSCs  memiliki  kemampuan  memodulasi peradangan, meningkatkan perbaikan jaringan dan pembersihan patogen, dan mengurangi kematian  pada  hewan  model  sepsis.  He  dkk. melakukan  penelitian  yang  bertujuan  untuk menguji keamanan dan kelayakan dosis tunggal allogeneic UC-MSCs pada pasien dengan sepsis berat. Kelompok intervensi dibagi menjadi tiga kelompok,  dengan  dosis  rendah  (1×106  cells/ kg), sedang (2×106 cells /kg), dan tinggi (3×106 cells /kg). Hasil penelitian ini didapatkan bahwa tidak ada kejadian serius terkait infus atau efek samping terkait pengobatan pada pasien dalam uji  coba  ini,    tidak  ada  sinyal  keamanan  atau kemanjuran untuk efek samping yang serius atau jumlah sitokin. Infus dosis tunggal allogeneic UC- MSC intravena hingga dosis 3x106 sel/kg aman dan dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan sepsis berat. 16-17
Hampir  sama  dengan  penelitian  sebelumnya, McIntyre dkk. (2018) melakukan uji coba eskalasi dosis MSCs pada syok septik dengan tujuan utama untuk  memeriksa  keamanan  dan  tolerabilitas MSCs. Tiga kelompok dosis MSC terpisah, dengan tiga  peserta  per  kelompok  menerima  dosis intravena  tunggal  yaitu  0,3,  1,0  dan  3,0  x  106 sel/kilogram.  Penelitian  menunjukkan  bahwa infus allogenic bone marrow derived MSCs yang baru dikultur  ke dalam  partisipan  dengan syok septik hingga dosis 3 juta sel per kg (250 juta sel) tampaknya aman. 18 Pada model eksperimental, MSCs  dapat  memodulasi berbagai respon imun
yang  terlibat  dalam  patogenesis  sepsis.  Injeksi lipopolisakarida (LPS) intravena ke subjek sehat menjadikan respon host relevan dengan respons pada  orang  dengan  sepsi.  Penelitian  yang dilakukan oleh Perlee dkk. untuk mengeksplorasi lebih lanjut keamanan dan potensi penggunaan infus intravena allogeneic adipose MSCs dalam pengobatan pasien sepsis, menggunakan model inflamasi sistemik manusia yang diinduksi dengan menggunakan  injeksi  LPS  intravena  dan  untuk mendapatkan informasi tentang efek allogeneic adipose MSCs pada induksi respon imun pejamu model  sepsis.  Penelitian  menunjukkan  bahwa infus allogeneic  adipose MSCs  intravena  dapat ditoleransi dengan baik, pada setiap dosis yang diuji. Pada dosis tinggi (4 x 106 sel/kg), allogeneic adipose MSCs  memiliki  tanda-tanda  aktivitas biologis  yang  jelas,  memberikan  berbagai  efek proinflamasi,  antiinflamasi  dan  prokoagulan selama endotoksemia manusia. 19
Penelitian oleh Schlosser dkk. pada tahun 2019 untuk menentukan apakah profil sitokin plasma dapat memberikan informasi lebih lanjut tentang keamanan  dan  efek  biologis  dari  penggunaan MSCs, karena sebelumnya tidak ada penelitian yang  melakukan  analisis  komprehensif  kadar sitokin yang bersirkulasi pada pasien sakit kritis yang dirawat dengan MSCs. Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa pemberian allogenic MSCs dengan dosis tunggal hingga 3 juta sel/kg, tidak  memperburuk  peningkatan  kadar  sitokin dalam  plasma  pasien  dengan  syok  septik  dan konsisten dengan respons yang aman. Data ini juga memberikan informasi tentang mekanisme biologis  potensial  dari  pengobatan  MSCs  dan mendukung penyelidikan lebih lanjut dalam uji coba terkontrol acak yang lebih besar. 20-21

## SIMPULAN
Pemanfaatan  MSCs  sebagai  terapi  novel  pada berbagai  penyakit  kritis  memiliki  keamanan yang baik. Namun demikian, penelitian dengan jumlah  sampel  yang  jauh  lebih  besar  sangat dibutuhkan  untuk  melihat  manfaat  lebih  jauh dari penggunaan MSCs.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan tinjauan literatur ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Cerro G, Checkley W. Global analysis of critical care burden. Lancet Respir. 2014;2(5):343–4.
2. Baker  T,  Schell  CO,  Petersen  DB,  Sawe  H, Khalid  K,  Mndolo  S,  et  al.  Essential  care of  critical  illness  must  not  be  forgotten  in the  COVID-19  pandemic.  Lancet  (London, England).  2020  Apr  18  [cited  2022  Apr 20];395(10232):1253.]
3. Varkouhi  AK,  Paula  A,  Monteiro  T,  Tsoporis JN,  Mei  SHJ,  Stewart  DJ,  et  al.  Genetically Modified  Mesenchymal  Stromal  /  Stem Cells : Application in Critical Illness.Stem Cell Rev Rep. 2020; 16(5):812-27.
4. Charitos  IA, Ballini  A, Cantore  S,  Boccellino M,  Di  Domenico  M,  Borsani  E,  et  al.  Stem Cells:  A  Historical  Review  about  Biological, Religious, and Ethical Issues. Stem Cells Int. 2021;2021.
5. Walter  J,  Ware  LB,  Matthay  MA. Mesenchymal  stem  cells:  Mechanisms  of potential  therapeutic  benefit  in  ARDS  and sepsis. Lancet Respir Med. 2014;2(12):1016– 26.
6. Zakrzewski  W,  Dobrzy  M,  Szymonowicz  M, Rybak  Z.  Stem  cells :  past  ,  present  ,  and future.Stem Cell Res Ther. 2019;5:1–22.
7. Zheng G, Huang L, Tong H, Shu Q, Hu Y, Ge M, et al. Treatment of acute respiratory distress syndrome  with  allogeneic  adipose-derived mesenchymal  stem  cells:  A  randomized, placebo-controlled  pilot  study.  Respir  Res. 2014;15(1):1–10.
8. Wilson  JG,  Liu  KD,  Zhuo  H,  Caballero  L, McMillan  M,  Fang  X,  et  al.  Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: A  phase  1  clinical  trial.  Lancet  Respir  Med. 2015;3(1):24–32.
9. Matthay MA, Calfee CS, Zhuo H, Thompson BT, Wilson JG, Levitt JE, et al. Treatment with allogeneic  mesenchymal  stromal  cells  for moderate to severe acute respiratory distress syndrome  (START  study):  a  randomised phase  2a  safety  trial.  Lancet  Respir  Med. 2019;7(2):154–62.
10. Yip HK, Fang WF, Li YC, Lee FY, Lee CH, Pei SN,  et  al.  Human  Umbilical  Cord-Derived Mesenchymal  Stem  Cells  for  Acute Respiratory  Distress  Syndrome.  Crit  Care Med. 2020;E391–9.
11. Wick  KD,  Leligdowicz  A,  Zhuo  H,  Ware  LB, Matthay  MA.  Mesenchymal  stromal  cells reduce  evidence  of  lung  injury  in  patients with ARDS. JCI Insight. 2021;6(12).
12. Lanzoni  G,  Linetsky  E,  Correa  D,  Messinger Cayetano S, Alvarez RA, Kouroupis D, et al. Umbilical  cord  mesenchymal  stem  cells for  COVID-19  acute  respiratory  distress syndrome:  A  double-blind,  phase  1/2a, randomized controlled trial. Stem Cells Transl Med. 2021;10(5):660 13. Dilogo IH, Aditianingsih D, Sugiarto A, Burhan E, Damayanti T, Sitompul PA, et al. Umbilical cord  mesenchymal  stromal  cells  as  critical COVID-19  adjuvant  therapy:  A  randomized controlled  trial.  Stem  Cells  Transl  Med. 2021;10(9):1279–87.
14. Dilogo IH, Aditianingsih D, Sugiarto A, Burhan E,  Damayanti  T,  Agustina  P,  et  al.  Umbilical cord  mesenchymal  stromal  cells  as  critical COVID-19  adjuvant  therapy :  A  randomized controlled  trial.  Stem  Cell  Transl  Med. 2021;(April):1–9.
15. Monsel  A,  Hauw-Berlemont  C,  Mebarki  M, Heming  N,  Mayaux  J,  Nguekap  Tchoumba O, et al. Treatment of COVID-19-associated ARDS  with  mesenchymal  stromal  cells.  Crit Care. 2022;26(1):48.
16. He X, Ai S, Guo W, Yang Y, Wang Z, Jiang D, et  al.  Umbilical  cord-derived  mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of severe sepsis:  a  phase  1  clinical  trial.  Transl  Res. 2018.
17. Zurlo G, Guo J, Takada M, Wei W, Zhang Q. New  insights  into  protein  hydroxylation and  its  important  role  in  human  diseases. Biochim Biophys Acta. 2016.
18. McIntyre LA, Stewart DJ, Mei SHJ, Courtman D,  Watpool  I,  Granton  J,  et  al.  Cellular immunotherapy for septic shock: A phase I clinical trial. Vol. 197, Am J Respir Crit Care Med. 2018. 337–47 p.
19. Perlee  D,  van  Vught  LA,  Scicluna  BP,  Maag A,  Lutter  R,  Kemper  EM,  et  al.  Intravenous Infusion  of  Human  Adipose  Mesenchymal Stem  Cells  Modifies  the  Host  Response to  Lipopolysaccharide  in  Humans:  A Randomized,  Single-Blind,  Parallel  Group, Placebo  Controlled  Trial.  Stem  Cells. 2018;36(11):1778–88.
20. Seo  Y,  Shin  T,  Kim  H.  Current  Strategies  to
Enhance  Adipose  Stem  Cell  Function :  An Update. Int J Mol Sci. 2019;
21. Schlosser K, Wang JP, Dos Santos C, Walley KR,  Marshall  J,  Fergusson  DA,  et  al.  Effects of  Mesenchymal  Stem  Cell  Treatment on  Systemic  Cytokine  Levels  in  a  Phase  1 Dose Escalation Safety Trial of Septic Shock Patients. Crit Care Med. 2019;47(7):918–25.