## PENELITIAN PERBANDINGAN DOSIS INDUKSI DAN PEMELIHARAAN PROPOFOL PADA OPERASI ONKOLOGI MAYOR YANG MENDAPATKAN

## ABSTRACT
Background :  General  anesthesia  the  most  technique  ever  done  compare  to  other technique  of  anesthesia.  Total  Intravenous  Anesthesia  using  propofol  are  developed extensively,  because  of  less  PONV  incidence,  cost  of  anesthesia,  and  recovery  time. Technique,  tools  and  drugs  are  studied  to  decrease  needs  of  propofol  intraoperative because of life-threatening side effect of propofol, as we know PRIS (propofol related infusion syndrome), could cause fatal morbidity and mortality.
Objective  : To  compare  induction  and  maintenance  dose  of  propofol  needs intraoperative  between  gabapentin  group  and  control  group,  furthermore  to generalized use of gabapentin as acutely use in perioperative management.
Methods  : This  study  is  using  double  blind  clinical  trial,  to  controled  reseacher expectation and subject manipulation to the result of study. Study divided two group, gabapentin    group  and  control  group.  32  sample  each  group  has  done  their  major oncology surgery using same technique total intravenous propofol with TCI.
Result : Dose of induction in gabapentin group have median 1,15 mg/kgbw compare to control  group  have  median  1,48  mg/kgbw  (p  <  0,001).  Maintenance  dose  to  group gabapentin  have  mean  93,27  mcg/kgbw/minute  compare  to  group  control  have  mean 123,80 mcg/kgbw/minute (p < 0,001).
Conclusion  : Oral  premedication  gabapentin  600  mg  effective  to  decrease  induction and  maintenance  doses  of  propofol  use  in  technique  total  intravenous  anesthesia  to maintain  surgery.  Furthermore  gabapentin  premedication  could  generalized  use  as agent to decrease needs of propofol intraoperative.
Keyword : gabapentin, propofol, total intravenous anesthesia

## ABSTRAK
Latar  Belakang  : Anestesi  umum  merupakan  teknik  anestesi  yang  paling  sering dikerjakan  dibandingkan  dengan  teknik  anestesi  lain.  Total  Intravena  Anestesi menggunakan  propofol  telah  dikembangkan  secara  luas,  karena  menurunnya  angka insiden PONV, biaya anestesi yang lebih murah, dan waktu pulih yang cepat. Berbagai
*Bagian  /  SMF  Ilmu  Anestesi  dan  Terapi  Intensif  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Udayana  /  Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar
Correspondence / Korespondensi :  Ida Bagus Okta

## COMPARISON OF INDUCTION AND MAINTENANCE DOSE OF PROPOFOL IN ONCOLOGY MAJOR SURGERY PATIENTS WITH  AND WITHOUT
Ida Bagus Okta, I Made Subagiartha*, Made Wiryana*
Volume IX, Nomor 3, Tahun 2017 Terakreditasi DIKTI dengan masa berlaku 3 Juli 2014 - 2 Juli 2019 Dasar SK Menteri Pendidikan dan Kebudayaan RI Nomor 212/P/2014

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## PENDAHULUAN
Anestesi umum merupakan teknik anestesi  yang  paling  sering  digunakan dibandingkan  dengan  teknik  anestesi lain.  70-80  persen  kasus  pembedahan memerlukan  tindakan  anestesi  umum. Anestesi intravena total merupakan salah satu bagian dari teknik anestesi umum. 1,2
Pada  penelitian  tentang cost anestesi didapatkan  anestesi  intravena  total  lebih rendah  dibandingkan  teknik  anestesi umum inhalasi isoflurane dengan kelebihan  lain  yaitu  onset  yang  cepat, angka insiden PONV yang lebih rendah, dan  waktu  pemulihan  yang  lebih  cepat. 3,4
Propofol merupakan agen anestesi
intravena yang paling sering digunakan dalam  praktek  sehari-hari.  Onset  kerja cepat, antimuntah, waktu pulih singkat, anti-inflamasi,  menurunkan  CMRO2 otak,  merupakan  beberapa  kelebihan dari  efek  propofol  yang  sudah  terbukti dalam  penelitian  sebelumnya. 5,6 Nyeri pada  saat  penyuntikan,  hipotensi,  dan PRIS  merupakan  efek  samping  yang paling  dihindari  pada  saat  seorang  ahli anestesi  menggunakan  propofol. 5 PRIS ( Propofol  Related  Infusion  Syndrom ) adalah  efek  samping  propofol  yang paling berbahaya dengan tingkat mortalitas  dan  morbiditas  yang  tinggi. Menurunkan  kebutuhan  dosis  propofol durasi operasi dapat menurunkan resiko terjadinya  PRIS.  Teknik  pemberian
teknik,  alat  dan  obat-obatan  diteliti  untuk  mengurangi  dosis  propofol  yang  diperlukan durasi  operasi  karena  efek  samping  propofol  yang  berbahaya,  yang  dikenal  PRIS (Propofol  Related  Infusion  Syndrome),  yang  dapat  menyebabkan  morbiditas  dan mortalitas yang tinggi.
Tujuan  : Untuk  membandingkan  dosis  induksi  dan  pemeliharaan  propofol  yang diperlukan intraoperatif antara kelompok gabapentin dan kelompok kontrol. Selanjutnya hasil  penelitian  dapat  digunakan  secara  umum  dalam  penggunaan  gabapentin  sebagai obat akut pada periode perioperatif.
Metode  : Penelitian  ini  adalah  double  blind  clinical  trial.  Teknik  penelitian  ini  dapat mengkontrol ekspektasi dan  manipulasi subjek penelitian terhadap prosedur penelitian sehingga dapat menghasilkan hasil yang valid dan terpercaya. Penelitian dibagi menjadi dua kelompok, kelompok gabapentin dan kelompok kontrol. 32 sampel tiap kelompok telah  menjalani  operasi  onkologi  mayor  dengan  teknik  anestesi  yang  sama  total intravena propofol dengan TCI.
Hasil  : Dosis  induksi  kelompok  gabapentin  memiliki  1,15  mg/kgbb  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol  yang  memiliki  median  1,48  mg/kgbb  (p  <  0,001).  Dosis pemeliharaan  kelompok  gabapentin  memiliki  median  93,27  mcg/kgbb/menit dibandingkan  kelompok  kontrol  yang  memiliki  median  123,80  mcg/kgbb/menit  (p  < 0,001).
dengan alat dan tambahan adjuvan obat sudah  diteliti  dalam  usaha  menurunkan kebutuhan  propofol  durasi  tindakan diagnostik maupun
operasi. 1,2,5,7
Penggunaan  TCI  dan  BIS  indeks memungkinkan  pemberian  propofol yang  lebih  efisien. 1,2 Penggunaan  TCI dan BIS juga memungkinkan
dilakukannya  studi  obat  adjuvan  yang digunakan  untuk  mengurangi  dosis propofol. 1,2
Pada penelitian sebelumnya  gabapentin dapat  menurunkan  tingkat  kecemasan preoperasi,  serta  menurunkan  dosis induksi  dan  pemeliharaan  propofol yang diperlukan durasi operasi mastektomi.  Pada  penelitian  ini  ide yang  digunakan  sama,  namun  dengan mengubah metode teknis yang digunakan  pada  penelitian  sebelumnya yang  menggunakan  syringe  pump  dan N2O  menjadi  murni  menggunakan propofol  dengan  mesin  TCI  dan monitor BIS indeks. 7

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  teknik double  blind  clinical  trial ,  untuk meminimalisir ekspektasi dan manipulasi subjek sehingga menghasilkan hasil yang sangat dipercaya. Penelitian ini dibagi menjadi 2  kelompok,  kelompok  1  adalah kelompok  gabapentin,  kelompok  2 adalah  kelompok  kontrol.  Setelah dilakukan  perhitungan  jumlah  dengan formula  rumus  penelitian  analitik dengan  skala  data  numerik  tidak berpasangan, serta menggunakan
standar deviasi gabungan dari penelitian  sebelumnya  (Neerja  Bharti 2013),  didapatkan  29  sampel  yang diperlukan  tiap  kelompok.  Dengan menghitung 10 persen angka kemungkinan  sampel  mengalami drop out ,  jumlah  sampel  yang  diperlukan tiap kelompok adalah 32 sampel.
Sampel  penelitian  ini  dilakukan  di ruang  operasi  bedah  sentral  RSUP Sanglah Denpasar antara bulan September hingga Oktober 2016.
Dengan  menetapkan  kriteria  inklusi adalah  pasien  yang  akan  dilakukan operasi  bedah  mayor  onkologi  dengan anestesi  umum  dengan  usia  antara  16- 64  tahun.  Sedangkan  kriteria  eksklusi sampel  adalah  pasien  yang  menolak ikut  serta  /  menandatangani  informed consent, status fisik ASA III, IV dan V, BMI kurang dari 18,5 kg/m2 atau lebih dari  30  kg/m2,  alergi  dengan  obat- obatan  yang  akan  diberikan  selama penelitian  ini,  serta  pasien-pasien  yang memiliki riwayat kelainan kardiovaskular, psikiatri, defisit neurologis, dan
serebrovaskular.
Sehingga  didapatkan  sampel eligibel yang  ditargetkan  sebanyak  32  orang tiap kelompok.
Semua sampel yang didapatkan diberikan  premedikasi  oral  dalam bentuk kapsul dan diberikan penomoran oleh  pihak  ketiga.  Kemudian  pada semua  sampel  mendapatkan  perlakuan yang sama yaitu anestesi total intravena dengan propofol TCI, dosis premedikasi  midazolam  sesuai  berat
badan,  dosis  fentanyl  sesuai  berat badan,  NSAID  sesuai  berat  badan. Kemudian  dilakukan  pencatatan  dosis propofol saat induksi dan pemeliharaan, fluktuasi  hemodinamik  (tekanan  darah, Nadi),  waktu  pulih,  dan  efek  samping yang  terjadi.  Setelah  semua  sampel terpenuhi  pihak  ketiga  memberikan data  penomoran  sampel  dan  jenis  obat premedikasi  yang  didapatkan  dalam kapsul (gabapentin 600 mg atau gula).
Variabel  bebas  pada  penelitian  ini adalah  pemberian  obat  premedikasi gabapentin  atau  plasebo.  Variabel tergantung  pada  penelitian  ini  adalah jumlah  dosis  propofol  induksi  dan pemeliharaan. Sedangkan variabel perancu  dibagi  menjadi  dua  yaitu variabel yang dikontrol dengan distribusi  frekuensi  dan  uji  statistik adalah jenis kelamin, umur, status Fisik ASA,  dan  BMI.  Sedangkan  variabel yang dikontrol dengan design penelitian adalah  mode  TCI,  kedalaman  anestesi dengan  BIS  indeks,  ETCO2,  Jumlah opioid, jumlah dosis NSAID, midazolam,  jenis  operasi  dan  lama operasi.  Variabel  perancu  dikontrol dengan  design  penelitian  dan  dengan analisa statistik.
Definisi  operasional  dosis  propofol induksi  adalah  jumlah  dosis  propofol yang  disuntikan  dan  direkam  dengan mesin  TCI  mulai  dari  pasien  sadar hingga  terhipnotis  dengan  monitor  BIS indeks  menunjukan  40-60,  dikalikan 10,  kemudian  dibagi  dengan  berat badan pasien (mg/kgBB). Dosis
propofol  pemeliharaan  adalah  jumlah volume  propofol  yang  disuntikan  dan direkam  dari  mesin  TCI  dari  mulai insisi  pembedahan  hingga  operasi selesai  yang  ditandai  dengan  jahitan luka  terakhir,  jumlah  volume  yang disuntikan  dikali  10.000,  kemudian dibagi berat badan dalam kilogram dan durasi  waktu  operasi  dalam  menit, satuan  dosis  pemeliharaan  dengan mikrogram  perkilogram  berat  badan permenit (mcg/kgbb/menit).

## HASIL
64  sampel  telah  berhasil  menjalani prosedur  penelitian,  dan  tidak  ada sampel yang mengalami drop out .
Berdasarkan  analisa  statistik  dengan Chi-Square test dan Mann-Whitney test yang  ditampilkan  pada  tabel  1.1 didapatkan  pada  kedua  kelompok  tidak didapatkan perbedaan karakteristik subjek  yang  bermakna  ( p >  0,05). Sehingga  hasil  penelitian  ini  tidak  lagi dipengaruhi
oleh perbedaan karakteristik pada kedua kelompok.
Hasil  analisa  statistik  data  rerata  dosis induksi dan pemeliharaan yang ditampilkan  pada  tabel  1.2  didapatkan dosis  yang  dibutuhkan  pada  kelompok gabapentin lebih rendah daripada kelompok  kontrol  dan  secara  statistik berbeda bermakna p < 0,001.
Hasil pencatatan dan uji statistik waktu pulih  sadar  pada  kedua  kelompok didapatkan  pada  kelompok  gabapentin median  6  menit,  sedangkan  pada
kelompok  kontrol  median  6  menit. Setelah  dilakukan  uji  statistik  dengan Mann  Whitney  test  nilai  p  =  0,47, secara statistik tidak berbeda bermakna.

## PEMBAHASAN
Pada  awal  ditemukannya  gabapentin merupakan obat yang digunakan sebagai pengobatan antikejang epilepsi. 8 Seiring
berkembangnya waktu  beberapa  studi  mengatakan  obat ini  dapat  digunakan  sebagai  obat antinyeri  kronis  /  nyeri  kanker. 8
Berdasarkan  studi  saat  ini  penggunaan gabapentin  lebih  mengarah  kepada penggunaan  akut  yang  digunakan sebagai  adjuvan  anti-nyeri  perioperatif, anti-cemas  perioperatif,  pencegahan nyeri  kronis  perioperatif,  serta  yang terbaru  dikerjakan  studi  mengenai pengaruh  gabapentin  terhadap  dosis sedasi-hipnotik yang digunakan perioperatif. 7,9
Mekanisme  kerja  gabapentin  adalah menghambat  masuknya  kalsium    dan pengurangan pelepasan neurotransmiter excitatory melalui N methyl D-
aspartate (NMDA)  dan  mengurangi aktivasi  dari  reseptor 2-amino-3-  (5- methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)
propanoic  acid (AMPA). 10,11 Laporan dari  studi  di  Taiwan  gabapentin menurunkan  secara  bermakna  dosis induksi  dan  pemeliharaan  propofol yang dibutuhkan pada operasi mastektomi. 7 Obat  ini  dikombinasikan dengan  propofol  efektif  digunakan sebagai agen penanganan kejang refrakter. 9 Berdasarkan  studi  tersebut
obat  ini  memiliki  efek  yang  sinergis terhadap propofol.
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  uji klinis  dengan  metode double  blind, metode  ini  merupakan  metode  paling mutakhir dan terpercaya yang digunakan untuk membandingkan perbedaan efek obat dengan kontrolnya. Prosedur  penelitian  berhasil  dijalankan pada 64 eligible sample.
Dalam  pengetahuan  penulis  belum banyak clinical  trial yang  dilakukan untuk  mengevaluasi  efek  gabapentin terhadap  dosis  propofol  intraoperatif. Namun,  penelitian  terbaru  pada  efek gabapentin  terhadap  nyeri  pasien  pasca kraniotomi  melaporkan  juga  adanya penurunan  konsumsi  propofol  setelah diberikan gabapentin 1200 mg. 12
Penurunan  konsumsi  propofol  pada pasien  yang  mendapatkan  gabapentin kemungkinan  disebabkan  karena  efek potensiasi  secara  langsung  terhadap obat-obatan  anestesi melalui  efek antagonis  NMDA  dari  gabapentin. Mekanisme  lain  yang  dapat  berperan dalam  penurunan  konsumsi  propofol adalah menurunnya pelepasan katekolamin atau respon stress terhadap pembedahan. 13
Bioavailabilitas  gabapentin  pada  dosis 300 mg adalah ≈ 60%, sedangkan pada dosis  600  mg  adalah  ≈  40%,  dan menurun  dan  menetap  ≈  35%,  pada dosis  1600  mg  yang  dibagi  dalam  tiga kali pemberian. Kadar puncak di dalam plasma (Cmax) gabapentin adalah 2,7 – 2,99  mg/L  dicapai  dalam  2  –  3,2  jam
setelah  pemberian  dosis  tunggal  300 mg.  Sebagai  akibat  dari  absorbsi gabapentin  yang  jenuh  tergantung dosis, Cmax meningkat kurang dari tiga kali  lipat  bila  dosisnya  dinaikkan  dari 300 mg mejadi 900 mg. Dari penelitian sebelumnya juga ditemukan gabapentin 600  mg  tidak  menimbulkan  efek samping yang signifikan kecuali dizzines  yang  ringan  pada  beberapa pasien.  Tidak  ditemukan  efek  samping seperti  sakit  kepala,  tremor,  ataksia, nistagmus,  sedasi  berlebihan,  dan depresi pernafasan. 14 Berdasarkan literatur  tersebut  dipilih  dosis  oral gabapentin  600  mg  diberikan  2  jam sebelum tindakan operasi.
Dari  data  pencatatan  dan  uji  statistik karakteristik jenis kelamin, umur, BMI, ASA,    sampel  tidak  berbeda  bermakna ( p > 0,05) , sehingga hasil penelitian ini tidak  lagi    dipengaruhi  oleh  perbedaan karakteristik  pada  kedua  kelompok penelitian. Variabel mode TCI, kedalaman  anestesi  dengan  monitor BIS  indeks,  ETCO2,  Jumlah  opioid perkilogram  berat  badan  persatuan waktu, jumlah dosis ketorolac perkilogram  berat  badan,  midazolam perkilogram  berat  badan,  jenis  operasi dan  lama  operasi  juga  dilakukan pengontrolan  ketat  secara  prosedural desain  penelitian  sehingga  tidak  ada perbedaan  yang  bermakna  pada  kedua kelompok  yang  dapat  mempengaruhi hasil  penelitian  dan  tidak  diperlukan pembuktian secara statistik.
Hasil  pencatatan  perbandingan  dosis
induksi  propofol  yang  digunakan  pada kelompok  gabapentin  lebih  rendah (median  1,15  mg/kgbb)  dibandingkan kelompok  kontrol  (median  1,48  mg/ kgbb), perbedaan dosis induksi diperkuat  dengan  uji  statistik  Mann- Whitney  test  dengan p <  0,001.  Hasil tersebut  memperkuat  hasil  penelitian Neerja  bharti  2013  di  Taiwan  yang menyatakan  dosis  induksi  propofol lebih rendah pada kelompok gabapentin (kempompok  gabapentin  median  1,44 mg/kgbb,  sedangkan  kelompok  kontrol 1,66  mg/kgbb).  Perbedaan  hasil  pada penelitian  ini  dibandingkan  penelitian di  taiwan  kemungkinan  disebabkan pada penelitian ini menggunakan teknik
TIVA menggunakan alat TCI, sedangkan pada penelitian Neerja bharti menggunakan alat syringe pump.
Hasil  perbandingan  dosis  pemeliharaan propofol yang digunakan pada kelompok  gabapentin  lebih  rendah (median  93,27  ±  6,1  mcg/Kgbb/menit) dibandingkan kelompok
kontrol (median  123,81  ±  18,1  mcg/kgbb/ menit),  perbedaan  dosis  pemeliharaan propofol  diperkuat  dengan  uji  statistik Mann-Whitney test  p <  0,001.  Selaras dengan  penelitian  ini  hasil  penelitian
Neerja bharti dimana dosis
pemeliharaan  kelompok  gabapentin median  73,50  mcg/kgbb/menit  lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol
93,85  mcg/kgbb/menit  dengan  p  = 0,009.
Perbedaan hasil dosis pemeliharaan  propofol  pada  penelitian ini  dibandingkan  dengan  penelitian
Neerja  bharti  kemungkinan  disebabkan
pada penelitian Neerja bharti menggunakan  N2O  60%  sebagai  agen kombinasi pemeliharaan
dengan propofol, sedangkan pada penelitian ini hanya menggunakan agen pemeliharaan propofol TCI.
Sebagai data penunjang tambahan pada penelitian  ini  juga  dicatat  konsentrasi TCI  minimum  dan  maksimum  untuk pemeliharaan  anestesi  durasi  operasi dengan panduan target tercapainya BIS Indeks  50-60  pada  kedua  kelompok. Didapatkan  konsentrasi  target  TCI minimum  pada  kelompok  gabapentin median  1,6  mcg/ml  sedangkan  pada kelompok  kontrol  median  2,2  mcg/ml, konsentrasi target TCI maksimum pada kelompok  gabapentin  median  2,2  mcg/ ml  sedangkan  pada  kelompok  kontrol 2,5  mcg/ml.  Perbedaan  hasil  pada kelompok  terbukti  dengan  uji  statistik non parametrik Mann Whitney tes (data tidak berdistribusi normal) p < 0,001.
Efek sinergis gabapentin-propofol dalam  proses  pemeliharaan  sedasi- hipnotika menimbulkan perkiraan dapat memperpanjang  waktu  pulih,  sehingga dilakukan  pencatatan  waktu  pulih  pada kedua  kelompok  untuk  dibandingkan. Dari  hasil  didapatkan  tidak  ada perbedaan  bermakna  dari  waktu  pulih pada  kelompok  gabapentin  (median  6 menit)  dibandingkan  kelompok  kontrol (median  6  menit),  hasil  ini  diperkuat dengan  uji  statistik  dengan  Mann Whitney tes p = 0,47.
Dilakukan pencatatan pemantauan fluktuasi  hemodinamik  tekanan  arteri
retata dan laju nadi pada empat kondisi (basal,  induksi,  laringoskopi-intubasi, insisi pembedahan). Dari grafik 1.1 dan 1.2  tampak  perbedaan  nominal  angka fluktuasi  tekanan  arteri  rerata  dan  laju nadi,  namun  dari  hasil  pencatatan perbedaan nominal angka tersebut tidak bermakna secara klinis.

## SIMPULAN
Gabapentin  menurunkan  dosis  induksi dan  pemeliharaan  propofol  secara efektif.
Gabapentin juga tidak memperpanjang waktu pulih dibandingkan dengan kelompok kontrol.  Tidak  ada  efek  samping  atau komplikasi  yang  berarti  pada  kedua kelompok penelitian.
Penggunaan gabapentin  oral  sebagai  premedikasi dapat digeneralisir pada operasi lain.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Tabel 1.1 Karakteristik Subyek Berdasarkan Kelompok Perlakuan Karakteristik Kelompok Perlakuan Nilai p G (n=32) K (n=32) Jenis kelamin : Laki-laki    f (%) 7 (69,2) 3 (92,5) 0,168 a Perempuan f (%) 25 (30,8) 28 (7,7) Umur (tahun) (Median) 49 (13) 45,5 (18) 0,979 b BMI (Median) 23,55 22,04 0,234 b Status fisik ASA : ASA 1 f (%) 10 (31,2) 15 (46,9) 0,200 a ASA 2 f (%) 22 (68,8) 17 (53,1)
Tabel 1.2 Hasil Analisis Perbedaan Rerata Dosis Induksi (satuan miligram/kilogram berat badan) dan Pemeliharaan Propofol
Berdasarkan Kelompok Perlakuan (satuan mikrogram/kilogram berat
Keterangan :
G = Kelompok Gabapentin
K = Kelompok Kontrol
f (%) = Frekuensi (Persentase)
SD = Standar Deviasi a
= Chi-Square test Variabel Perlakuan Beda rerata Nilai p G (n=13) K (n=13) Induksi 1,15 (IR 0,2) mg/KgBB 1,48 (IR 0,2) Mg/KgBB 0,33 < 0,001 a Pemeliharaan (rerata±SD) 93,27 ± 6,17 Mcg/Kgbb/menit 123,81 ± 18,1 mcg/kgbb/menit 30,54 <0,001 a Waktu Pulih 6 (menit) 6 (menit) 0 0,47 Keterangan : G = Kelompok Gabapentin K = Kelompok Kontrol
SD = Standar Deviasi
Gambar 1.1 Grafik Fluktuasi Hemodinamik Tekanan Arteri Rerata (MAP) saat basal, induksi, laringoskopi-intubasi dan Insisi Pembedahan
Gambar 1.2 Grafik Fluktuasi Hemodinamik Laju Nadi Saat Basal, Induksi, Laringoskopi-Intubasi dan Insisi Pembedahan.
7.  Bharti, Neerja., Bala, Indu., Narayan,  Vidhya.,  Singh,  Gurpret. Effect of gabapentin pretreatment on propofol consumption, hemodynamic variables, and postoperative  pain  relief  in  breast cancer surgery. Acta Anaesthesiologica  Taiwanica.  2013. 10-13. 8.  Bertrand, S., dkk. The Anticonvulsant, Antihyperlagesic Agent  Gabapentin  Is  an  Agonist  at Brain  γ-Aminobutyric  Acid  Tupe  B Receptors  Negatively  Coupled  to Voltage-Dependent Calcium
Channels.  J  Pharmacol  Exp  Ther.
2001; 298: 15-24. 9.  Pandey, C.K., et al. Pre-emptive use of Gabapentin significantly decrease post  operative  &  rescue  analgesic requirement in laparoscopic cholecystectomy.  Can  J  Anaes. 2004; 51(4): 358-362. 10.Patel, M.K., Gonzalez, M.I., Bramwell,  S.,  Pinnock,  R.D.,  Lee, K.  Gabapentin  inhibits  excitatory synaptic transmission in the hyperalgesic  spinal  cord.  Br  J Pharmacol; 2000; 130:1731–1734. 11.Rose, M.A., Kam, P.C.A. Gabapentin  :  pharmacology  and  its use in pain management. Anaesthesia. 2002.57: 451-462. 12.Türe  H,  Sayin  M,  Karlikaya  G,
Bingol  CA,  Aykac  B,  Türe  U.  The analgesic  effect  of  gabapentin  as  a prophylactic  anticonvulsant  drug  on postcraniotomy  pain:  a  prospective randomized  study.  Anesth  Analg 2009;109:1625e31.
13.Todd  RD,  McDavid  SM,  Brindley
RL, Jewell ML, Currie KP. Gabapentin  inhibits  catecholamine release  from  adrenal  chromaffin cells. Anesthesiology 2012;116:
1013e24.
14. Kade,  Senapathi,  T.G.A.,  Wiryana.

## DAFTAR  PUSTAKA
1.  Absalom, A.R., Struys, M. Overview  of  Target  Controlled Infusions  and  Total  Intravenous Anaesthesia.  Edisi  ke  2. 2007. English: Academia Press.
2.  Absalom, A. R., Sutcliffe N., Kenny, G.  N.  Closed-loop  control  of anesthesia  using  bispektral  index: performance  assessment  in  patients undergoing major orthopedic surgery under combined general and regional  anesthesia. Anesthesiology. 2002.96:67-73.
3.  Adi,  Pramana,  Wiryana.  “Analisis minimalisasi  biaya  anestesi  umum propofol  target  controlled  infusion
(TCI)  dan  anestesi  inhalasi  pada pasien operasi bedah mayor onkologi di RSUP Sanglah”. Bagian Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif. [Tesis] Denpasar : Fakultas Kedokteran  Universitas  Udayana;
2015
4.  Iswahyudi,  Sinardja,  K.,  Senapathi, T.G.A.  “Analisis  biaya  periode intraoperatif  anestesi  intravena  total propofol  target  controlled  infusion (TCI)  dengan anestesi  inhalasi sevoflurane  pada  pasien  operasi bedah  mayor  onkologi  di  RSUP Sanglah Tahun 2013”. Bagian Anestesiologi  dan  Terapi  Intensif. [Tesis] Denpasar : Fakultas Kedokteran  Universitas  Udayana; 2013 5.  Stoelting,  R.  K.,  Hiller,  S.  C. Nonbarbiturate Intravenous Anesthetic Drugs. Dalam : Pharmacology  &  Physiology  in
Anesthetic  Practice.  Edisi  ke  4.
Philadelphia:  Lippincott  William  &
Wilkins. 2006;155-63
6.  Bertram,  G.,  Katzung.  Basic  and
Clinical Pharmacology. 2004; 9:413- 14