## PENERAPAN PENDEKATAN MACHINE LEARNING PADA PENGEMBANGAN BASIS DATA HERBAL SEBAGAI SUMBER INFORMASI KANDIDAT OBAT KANKER

## THE APPLICATION OF MACHINE LEARNING APPROACH TOWARDS HERBAL DATABASE DEVELOPMENT AS INFORMATION SOURCE FOR CANCER DRUG CANDIDATE
Arli Aditya Parikesit *) , Rizky Nurdiansyah, dan David Agustriawan
Department of Bioinformatics, School of Life Sciences, Indonesia International Institute for Life Sciences, Jl. Pulomas Barat Kav 88 Jakarta 13210
Email: arli.parikesit@i3l.ac.id
Makalah: Diterima 11 Januari 2019; Diperbaiki 23 Juli 2019; Disetujui 3 Agustus 2019

## ABSTRACT
Cancer is still an epidemiological disease in Indonesia. Drug development against cancer still relies to pharmacological  laboratories  and  natural  chemicals,  which  could have  side  effects.  Cancer  drug  development has  entered  the  stage  of  molecular  biology,  where  the  interaction  of  ligand  chemical  structure  with  receptor protein can be studied with high accuracy. Various chemical compounds, ranging from synthetic, semi-synthetic, to natural materials, developed for the purpose to fight one of the most dangerous diseases. In the context of the development of herbal-based drugs, there has been found heaps of natural compounds, curated and annotated, in  various  databases  belonging  to  China,  Taiwan,  Indonesia,  Japan,  and  several  other  countries.  However, problems  arise  when  choosing  the  best  bioactive  compounds  to  develop  against  cancer.  Complexity  arises because the metabolic pathway of cancer is very diverse, depending on the type and phase of cancer. Therefore, in this systematic review, we developed a machine learning approach to screen for these bioactive compounds, then  took  the  best  candidates  for  molecular  simulation  operations  that  would  be  tested  for  validity  in  wet experiments. Thus, the automation of the candidate drug development process for cancer could be achieved with great significance. It is known that the most effective and efficient machine learning method  was Naïve Bayes, but the best in processing large amounts of compound data  was classfier SVM. The future of complex bioactive compounds data could be secured by employing deep learning method.
Keywords: machine learning, drug development, natural material compounds, metabolic pathways, cancer

## ABSTRAK
Penyakit kanker merupakan masalah epidemiologis di tanah air. Pengembangan obat modern sejauh  ini masih  bergantung  pada  laboratorium  farmakologi  dan  kimia  bahan  alam yang  dapat  memiliki  efek  samping. Namun, pengembangan obat untuk penyakit kanker sudah memasuki tahap biologi molekuler, dimana interaksi struktur kimia ligan dengan protein reseptor dapat dikaji dengan ketelitian tinggi.  Berbagai tipe senyawa kimia, mulai  dari  sintetik,  semi  sintetik,  hingga  bahan  alam,  dikembangkan  untuk  keperluan  melawan  penyakit  yang dianggap  paling  berbahaya  tersebut.  Dalam  konteks  pengembangan  obat  berbasis  herbal,  telah  ditemukan senyawa  bahan  alam  dalam  jumlah  banyak.  Data  tersebut  dikurasi  dan  dianotasi  oleh  basis  data  milik  China, Taiwan, Indonesia, Jepang,  maupun beberapa negara lainnya. Hanya  saja, permasalahan timbul  ketika  memilih senyawa bioaktif terbaik untuk dikembangkan untuk melawan penyakit kanker. Kompleksitas timbul karena jalur metabolik  penyakit  kanker  sangat  beragam,  tergantung  pada  tipe  dan  fasenya.  Oleh  karena  itu,  dalam  telaah sistematis  ini,  disajikan  telaah  pendekatan machine  learning untuk  melakukan  penapisan  terhadap  pustaka senyawa bioaktif tersebut, kemudian proses seleksi kandidat yang terbaik untuk operasi simulasi molekuler, dan selanjutnya teruji validitasnya pada wet experiment . Sehingga proses automatisasi pengembangan kandidat obat bagi penyakit kanker dapat dicapai dengan sangat signifikan. Diketahui bahwa metode machine learning paling efektif dan efisien adalah Naïve Bayes . Namun yang terbaik dalam mengolah data senyawa dalam jumlah besar adalah SVM  classifie r.  Kedepannya,  metode deep  learning sangat  menjanjikan  untuk  komputasi  data  senyawa bioaktif yang kompleks.
Kata kunci: machine learning , pengembangan obat, senyawa bahan alam, jalur metabolik, penyakit kanker

## PENDAHULUAN
Kanker merupakan penyakit yang mematikan yang disebabkan oleh proliferasi abnormal  sel-sel  tubuh.  Sel-sel  abnormal  tersebut dapat  merusak  fungsi  organ  dan  menyebabkan kematian.  Insiden  tahunan  kanker  diseluruh  dunia
kurang  lebih  sekitar  30,000  dimana  jenis  kanker yang paling mematikan adalah kanker paru-paru dan kanker payudara (Lim, 2002). Dengan meningkatnya prevalansi  kanker,  pengobatan  komplementer  dan alternatif sama-sama dibutuhkan sebagai obat kanker (Chrystal et  al., 2003).    Obat  herbal  dan  tanaman seperti  buah-buahan,  sayur-sayuran,  dan  spesies
Jurnal Teknologi Industri Pertanian 29 (2):175-182 (2019) Nomor DOI: 10.24961/j.tek.ind.pert.2019.29.2.175 ISSN: 0216-3160    EISSN: 2252-390
Terakreditasi Peringkat 2 Dirjen Penguatan Riset dan Pengembangan No 30/E/KPT/2018 Tersedia online http://journal.ipb.ac.id/index.php/jurnaltin
tumbuhan  lainnya  memiliki  banyak  khasiat  pada kesehatan  (Lampe,  1999;  Surh,  2003).  Saat  ini operasi,  radioterapi  dan  kemotrapi  merupakan pilihan  utama  untuk  pengobatan  kanker,  sedangkan bahan  senyawa  alam  masih  dianggap  sebagai tambahan  pengobatan  (Golbeck et  al., 2011). Uniknya,  60  sampai  75%  dari  obat  anti  kanker merupakan  produk  dari  senyawa  alam.  Obat  yang berasal  dari  senyawa  alam  diklaim  lebih  manjur untuk  pasien  kanker  dibandingkan  dengan  obat sintetik. Untuk saat ini, diketahui bahwa 10,000 dari 50,000  spesies  tanaman  yang  mengandung  khasiat obat,  tersebar  di  berbagai  ekosistem,  namun  hanya sebagian  dari  tanaman  tersebut  telah  dianalisa  dan diinvestigasi untuk potensi obat terapi.
Di  Malaysia,  studi  tanaman  herbal  sebagai sumber  potensial  dari  kanker  terapi  sedang dikembangkan.  Di  antara  tanaman-tanaman  yang sedang  diinvestigasi  untuk  agen  terapi  potensial adalah Keladi tikus ( Typhonium flagelliforme ) untuk pengobatan leukemia (Mohan et al., 2010(a); Mohan et  al., 2010(b)), chalcone dari  Temu  Kunci ( Boesenbergia rotunda) untuk kanker paru-paru (Isa et  al., 2012),  dan  Tapak  Liman  ( Elephantopus scaber )  untuk  kanker  payudara  (Ho et  al., 2011). Beberapa zat aktif lainnya  yang diinvestigasi adalah girinimbine dari  akar  dari  Salam  Koja  ( Murraya koenigii ) untuk pengobatan kanker hati (Syam et al., 2011), dentatin dari  daun  Sicerek  ( Clausena excavate  burm )  untuk  kanker  prostat  (Arbab et  al., 2013), minyak biji dari Kenaf ( Hibiscus cannabinus ) dan phenylbutenoids dari Bangle ( Zingiber cassumunar roxb ) untuk leukemia (Foo et al., 2011; Anassamy et  al., 2013).  Indonesia  setidaknya memiliki  9,600  dari  sekitar  30,000  spesies  yang mempunyai  aktivitas  farmakologis  (Depkes  RI, 2007).  Penelitian  sebelumnya  telah  membuat  basis data  senyawa  herbal  yang  berasal  dari  Indonesia, Basis  data  tersebut  menyediakan  informasi  dari struktur tiga dimensi dari senyawa herbal yang dapat diakses  di  tautan  berikut:  http://herbaldb.farmasi. ui.ac.id.  Penelitian  sebelumnya  juga  meneliti senyawa  herbal  yang  terdapat  di  Vietnam  dan mengumpulkan struktur kimia dari senyawa tersebut dari  situs Pubchem dan Chemspider  database (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov  dan  http://www. chemspider.  com/)  (Ngo  dan  Li,  2013).  Dalam mendesain  suatu  obat,  tanaman-tanaman  herbal  ini menjadi  bahan  dasar  untuk  dipelajari  lebih  jauh. Penyaringan dari kegiatan farmakologi dari zat aktif tanaman obat memerlukan biaya yang besar, sumber daya  manusia  yang  handal,  dan  waktu  yang  lama jika  dilakukan  tanpa  arah  yang  jelas  (Jayaram, 2011).  Metode in  silico atau  ilmu  bioinformatika dapat  membuat  simulasi  dan  perhitungan  didalam desain  obat.  Metode  yang  digunakan  adalah Computer  Assisted  Drug  Design (CADD)  yang mengkaji  interaksi  antara  kandidat  obat  dan  target secara  komputasi    (Hawkins  dan  Skillman,  2006). Molecular  docking adalah  metode  umum  yang
digunakan. Molecular  docking digunakan  untuk memprediksi kompleks intermolekuler antara molekul  obat  dan  target  protein.  Data  yang dibutuhkan  terdiri  dari  informasi  ligan,  atau  obat yang akan dianalisis, dan reseptor atau protein target. Informasi  yang  dibutuhkan  pada  proses  ini merupakan  struktur  tiga  dimensi  dari  ligan  dan reseptor (Abraham, 2003). Kemudian, ilmu bioinformatika juga menggunakan pendekatan machine  learning untuk  mempelajari  kanker  dan virus,  sehingga  hal  ini  dapat  menjadi  modal informasi  yang  baik  untuk  pengembangan  obat berbasis  herbal  (Parikesit,  2018;  Parikesit et  al., 2018).
Telaah  sistematis  ini  akan  membahas  studi kasus  yang  memanfaatkan  senyawa  herbal  untuk pengobatan  kanker  berbasis  metode machine learning .  Salah  satu  contoh  yang  akan  didalami adalah Lysine-specific  demethylase  1 (LSD1)  yang telah diketahui mengalami ekspresi yang lebih tinggi di  banyak  jenis  sel  kanker,  diantaranya  pada  kanker payudara (Lim et al., 2010), neuroblastoma (Schulte et  al., 2009),  dan  kanker  prostat  (Wissman et  al., 2007).    Dengan  demikian,  penghambatan  terhadap LSD1  oleh  molekul  lainnya  adalah  strategi  yang efektif untuk menurunkan ekspresi gen yang terlibat pada proses diferensiasi, migrasi, dan invasi dari sel kanker  atau  untuk  menghambat  jalur  proliferatif  di berbagai kanker (Mohammad et al., 2013; Schmitt et al., 2013). Xanthones adalah  senyawa  polifenol alami  dengan  beragam  aktivitas  biologi,  biokimia, dan farmakologi yang ditemukan di berbagai macam tanaman (Negi et al., 2013).
Salah  satu  jenis  dari xanthones , α- mangostin adalah  konstituen  utama  yang  diisolasi dari  buah  manggis  ( Garcinia  mangostana ).  Khasiat biologis  yang  signifikan  menjadikannya  sebagai kandidat  bahan  untuk  pengembangan  obat  yang baru,  khususnya  untuk  obat  anti-kanker  (Ibrahim et al., 2015).  Dengan  demikian,  telaah  ini  menjadikan α-mangostin sebagai  inhibitor  terhadap  LSD1. Kajian  bioinformatika,  diperkuat  dengan  kajian laboratorium basah, telah dilakukan dalam mengkaji beberapa  senyawa  bahan  alam  dan  turunannya sebagai  inhibitor  LSD1.  Diantaranya  adalah  sintesis turunan Xanthine (Ma et  al., 2019);  kajian  simulasi molekular  terhadap  turunan  senyawa 6-aril-5-siano- pirimidin (Ding et al., 2017); dan simulasi molekuler terhadap  relasi  ROR  α  terhadap  LSD1  (Kim et  al., 2017). Keberhasilan penemuan ligan untuk inhibitor LSD1  dengan  metode  komputasi,  terutama  yang berbasis  bahan  alam  dan  turunannya,  merupakan motivasi  utama  dalam  kajian  telaah  sistematis  ini. Sehingga diharapkan dapat memberikan narasi  yang jelas  mengenai  detail  teknis  dari  metode machine learning yang  digunakan  dalam  simulasi  tersebut dalam  contoh  interaksi  reseptor-ligan  dalam  kasus lainnya secara lebih umum.
Navigasi Koleksi Struktur 3D dari Bahan Alam
Langkah  pertama  untuk  mendesain  obat molekuler  dari  bahan  alam  adalah  pengumpulan informasi  terhadap  bahan  alam  yang  dapat digunakan  sebagai  obat.  Informasi  tersebut  dapat ditemukan  pada  literatur,  jurnal,  buku  dan  situs- situs.  Seperti  yang  telah  dijelaskan  dalam  telaah Parikesit et  al. (2018),  langkah  ini  dimulai  dengan mengumpulkan  informasi  mengenai  bahan  kimia yang ditemukan di tanaman obat beserta struktur 2D dari berbagai literatur dan situs Pubchem. Kemudian, software PyMOL  digunakan  untuk menghasilkan struktur 3-dimensi dan menyimpannya kedalam  basis  data.  Informasinya  tersedia  di http://herbaldb.farmasi.ui.ac.id. Lebih  dari  1412 struktur 3-dimensi dari bahan kimia dari bahan alam di Indonesia yang disimpan di situs http://herbaldb.farmasi.ui.ac.id yang  dapat  diakses oleh  publik  dengan  persetujuan  admin  untuk penelitian (Yanuar et al., 2011).
Analisis in silico atau Bioinformatika Setelah  mengetahui  struktur  dari  bahan alam  dan  target  protein,  pengujian  atau  analisis in silico dapat  diterapkan  untuk  melihat  seberapa signifikan  pengaruh  bahan  alam  tersebut  terhadap target  protein.  Dari  penelitian  yang  dilakukan  oleh Han et  al. (2018),  langkah-langkah  yang  dilakukan untuk  mengetahui  efek  dari α-mangostin terhadap LSD1 dalam  aktivitas  pengobatan  kanker  adalah analisis  penambatan  molekul  dan  pendekatan machine learning .

## Penambatan Molekul
Analisis  penambatan  molekul  dilakukan menggunakan software MOE  2009.  Dalam  kasus LSD1, Struktur dari LSD1 (PDB ID: 2V1D) dengan FAD  (flavin  adenine  dinucleotide)  bebas,  sebuah peptida yang mirip dengan histone H3k4 methyltransferase  sebagai substratnya, dan CoREST (Protein  REST  coprepressor  1)  sebagai  korepresor dipilih sebagai protein untuk analisis docking . Posisi grup  dihidroksil  dari  rangka xanthone membentuk ikatan  hidrogen  dengan  rantai  samping  dari  Arg316 dan Thr810. Cincin benzen membentuk interaksi π-π dengan  Tyr761,  Glu801,  Ala331,  Val811,  dan Arg316.  Dua  kelompok  isopentene  diprediksi berikatan  dengan  interaksi  hidropobik  dengan Leu659,  Trp751,  dan  Ala814.  Dari  analisis penambatan  molekul  diatas,  rangka xanthone ditemukan  secara  signifikan  berinteraksi  dengan LSD1  dan  kedua  kelompok  isopentene  dapat berfungsi  sebagai  kelompok  fungsional  aktif  untuk mempengaruhi  bioaktivitas  dari  LSD1  (Han et  al., 2018).  Tidak  hanya  pada  LSD1,  metode  ini  juga dapat  digunakan  untuk  mengkaji  penambatan molekul ligan-protein lainnya.
Pendekatan Machine Learning Penggunaan  pendekatan machine  learning telah digunakan pada berbagai aspek penelitian yang
berhubungan  dengan  pengembangan  obat. Machine learning adalah  pendekatan  prediktif  yang  mampu memprediksi luaran suatu sistem berbasis pada pola yang  sudah  ada.  Runutan  dalam  metode machine learning dijabarkan sebagai berikut: Kumpulan besar data  senyawa  dari  basis  data  bahan  alam  yang tersedia  untuk  umum  diambil  (proses data  mining ) untuk  mengidentifikasi  senyawa  terapi  potensial untuk  kanker.  Jutaan  senyawa  dapat  disaring  untuk mengkaji  aktivitas  anti-kanker  oleh custom  build classifier  SVM .  Target  molekuler  senyawa  anti- kanker yang diprediksi didapatkan dari sumber yang dapat  diandalkan,  seperti  penelitian bioassay eksperimental  yang terkait dengan  senyawa  tersebut dan  dari  database  interaksi  protein-ligan.  Basis  data senyawa  yang  dapat  digunakan  sebagai  terapi  dan daftar senyawa anti-kanker bahan alam yang berasal dari  studi  literatur  digunakan  untuk  membangun model regresi kuadrat parsial terkecil. Model regresi yang  dibangun    digunakan  untuk  estimasi  bobot spesifik kanker berdasarkan target molekuler. Bobot ini  digunakan  untuk  menghitung  skor  untuk menyaring  senyawa  anti-kanker  yang  diprediksi memiliki  potensi  dalam  mengobati  kanker  (Bundela et  al., 2015).  Pada  telaah  sistematis  ini,  beberapa penelitian  yang sesuai telah ditemukan dalam  kurun waktu  10  tahun  terakhir.  Beberapa  dilaporkan dengan  penggunaan  data  visual  dan natural language  processing dengan  menerapkan  konsep data  mining untuk  melakukan  identifikasi  tanaman obat maupun kandungan zat aktif yang dimiliki.
Penggunaan Machine
Learning Dalam

## Identifikasi Tanaman Obat
Proses  identifikasi  dan  klasifikasi  spesies yang memiliki khasiat obat merupakan langkah awal dari  proses  penemuan  obat.  Proses  identifikasi membutuhkan  tenaga  ahli  yang  memahami  penanda yang  dimiliki  oleh  spesies,  baik  secara  morfologi maupun  genetis.  Sejauh  ini,  proses  yang  paling sukses  dalam  identifikasi  adalah  menggunakan pendekatan  morfologi,  meskipun  melalui  proses yang  cukup  panjang  (Begue et  al., 2017). Pendekatan machine learning telah digunakan dalam melakukan  proses  identifikasi  tanaman  berikut  ini (Tabel 1).
Dalam kurun 10 tahun, pendekatan machine learning telah  membantu  dalam  proses  identifikasi secara  visual  dan  bahkan  telah  berhasil  diterapkan untuk  mendeteksi  lesi,  mitosis,  dan  status  gen  pada kanker  payudara  (Ramanto  dan  Parikesit,  2019). Sehingga  validitas  dan  reliabilitasnya  tak  perlu diragukan lagi. Berdasarkan tabel 1, terdapat metode machine  learning yang  berbeda  dan  memberikan akurasi  yang  cukup  baik  dalam  mengidentifikasi spesies yang digunakan dalam proses training . Du et al. (2009)  menggunakan  metode  kNN  untuk mengidentifikasi  2000  foto  dari  20  spesies  dan mendapatkan  92,3%  akurasi.  Penelitian  lainnya menggunakan metode seperti PNN, ANN, dan SVM
yang  memberikan  akurasi  melebihi  90%  (Hossain dan Amin, 2010; Le et al., 2014; Chaki et al., 2015). Salah  satu  metode  yang  dikembangkan  bahkan dibuat  menjadi  aplikasi  untuk smartphone seperti MedLeaf  (Prasvita  dan  Herdiyeni,  2013).  Metode machine  learning dapat  diterapkan  pada  tanaman yang  berasal  dari  manapun,  seperti  Indonesia (Herdiyeni  dan  Wahyuni,  2012;  Prasvita  dan Herdiyeni, 2013), Vietnam (Le et al., 2014), bahkan tanaman ornamental (Arai et al., 2013) selama basis data  yang  digunakan  untuk  “melatih”  program memiliki informasi yang cukup. Uniknya, kebanyakan dari program yang dibuat, menggunakan data  yang  sama  dengan  data  yang  digunakan  untuk “melatih”  program Flavia yang  berisi  33  gambar daun  tanaman  yang  diketahui  memiliki  khasiat  obat (Wu et  al., 2007).  Dengan  menggunakan dataset tersebut,  peneliti  lain  mengembangkan  model ResNet hingga 26 lapisan sehingga dapat mengidentifikasi  tanaman  di  habitat  asli  dengan akurasi  91,78%  dan  data  daun  pada  Flavia  hingga 99,65%  (Yu et  al., 2017).  Selain  untuk  identifikasi tanaman,  metode machine  learning juga  digunakan untuk  analisis  senyawa  anti-kanker  yang  disajikan pada Tabel 2.
Berdasarkan  Tabel  2,  metode  berbasis machine  learning pada  dasarnya  terbagi  dua,  yaitu untuk  data  senyawa  berukuran  kecil/sedang  (nomor 1-3),  dan  berukuran  besar  (nomor  4).  Salah  satu alasan  mengapa SVM  classfier merupakan  metode yang sangat cocok untuk data berukuran sangat besar adalah  karena  metode  tersebut  secara  ketat membangun  model  berdasarkan  contoh  dari  data pelatihan.  Selanjutnya,  data  tersebut  digunakan untuk  memprediksi  nilai  target  dari  contoh  data  uji dan hanya diberikan atribut dalam data uji (Bundela et  al., 2015).  Sementara  itu,  metode  SPIDER menggunakan self  organizing  map (SOM)  yang berbasis  algoritma  klaster  sehingga  cenderung membutuhkan  daya  komputasi  besar  untuk  set  data yang  kecil  (Reker et  al., 2014). Naive  Bayes, Random  Forest, j48,  SMO  adalah  algoritma  yang paling populer digunakan pada kajian immunoinformatika, karena  sudah sangat tervalidasi (Jamal  dan  Scaria,  2013).  Diantara  mereka, algoritma Naive  Bayes adalah  yang  paling  cepat (Kukreja et al., 2012). Hanya saja algoritma tersebut cenderung  kurang  baik  akurasinya  pada  data  yang sangat besar ukurannya.
Tabel 1. Pendekatan machine learning pada identifikasi tanaman (dimodifikasi dari Begue et al., 2017).
Referensi Fitur Metode* Akurasi (%) Spesies Du et al . (2009) Bentuk kNN 92.3 20 Backes et al . (2009) Tekstur LDA 89,6 10 Hossain dan Amin (2010) Bentuk PNN 91,4 30 Du et al . (2013) Lekukan, lapisan kNN 87,1 30 Amin and Khan (2013) Lekukan kNN 71,5 100 Herdiyeni and Wahyuni (2012) Tekstur, warna PNN 74,5 51 Arai et al . (2013) Discrete wavelets SVM 95,8 8 Hernandez-Serna  and  Jimenez- Segura (2014) Bentuk, tekstur ANN 92,9 32 Le et al . (2014) Kernel Descriptor SVM 98,4 32 Munisami et al. (2015) Bentuk, warna kNN 87,3 32 Chaki et al . (2015) Bentuk, tekstur NFC 97,6 31 Siravenha dan Carvalho (2015) Bentuk ANN 97,5 32 Carranza-Rojas dan Mata- Montero (2016) Lekukan, tekstur kNN 87,2 66 Begue et al. (2017) Bentuk RF 90,1 24
* kNN: k-nearest neighbor ; SVM: support vector machine ; PNN: Probabilistic neural netwok ; NFC: Neuro-fuzzy classifier ; ANN: Artificial neural network ; RF: Random forest .
Tabel 2 . Pendekatan machine learning pada penapisan senyawa anti-kanker
No. Referensi Tipe Kanker Biomolekul Target Metode Jumlah Senyawa Bahan Alam/ Turunannya yang Ditapiskan 1 (Wahi et  al., 2015) Belum Ditentukan** USP1/UAF1 Naive  Bayes,  Random Forest, j48, SMO 13931 2 (Nand et  al., 2016) Paru-paru EGFR Random  Forest,  J48, and Bayes Net 419 3 (Schneider et al., 2016) Belum Ditentukan** EP3 Spider Protocol 135 4 (Bundela et al., 2015) Kanker mulut Bervariasi, diunduh dari basis data STITCH SVM Classifier 84 Million
**Pengujian senyawa tersebut menggunakan penapisan galur sel kanker ( cell line )
Penggunaan Machine  Learning Meningkatkan Efisiensi Penemuan Obat Penggunaan model prediktif dengan menggunakan komputer dapat membantu memprediksi  hasil  eksperimen  yang  bahkan  belum dilaksanakan. Bila model tersebut telah dibuat, maka perlu  adanya  eksperimen  lain  untuk  mengetahui akurasi dari model. Pembuatan model tersebut harus secara teliti karena hasil false-positive maupun false- negative dapat memberikan kerugian yang signifikan.  (Murphy et  al., 2013).  Beberapa pendekatan  dilakukan  untuk  meningkatkan  akurasi dari model prediktif. Salah satunya adalah algoritma active  learning yang  mengedepankan  otomatisasi dalam  proses  “pelatihan”.  Metode  ini  dapat memprediksi  60%  adanya  reaksi  dari  data  senyawa dan  protein  setelah  melakukan  eksplorasi  sebanyak 3% dari total 3,54 juta kemungkinan, jauh lebih baik dari  model greedy  selection  with  QSAR-like  model dan Computational  Research  Engine .  Uniknya, model ini akan semakin baik seiring dengan semakin banyaknya data yang diberikan (Naik et al., 2013). Model machine  learning juga  dibuat  untuk mengidentifikasi adanya ikatan antara senyawa aktif dengan protein. Berbeda dengan sebelumnya, model ini  menggunakan cascaded  learning  method yang terdiri atas 2 tahapan. Tahapan pertama menggunakan  metode  yang  menyeleksi binding activity dari  senyawa  berdasarkan  strukturnya.  Hal ini  didasarkan  pada  metode structure-activity- relatonship (SAR)  yang  dapat  digunakan  untuk memprediksi  ikatan  dari  suatu  senyawa,  selama diketahui strukturnya. Tahapan kedua  menggunakan data  SAR  dari  tahap  pertama  untuk  melakukan seleksi selektifitas dari senyawa yang diuji. Tahapan kedua  ini  akan  meningkatkan  akurasi  dengan menggunakan  metode machine  learning. Model  ini dibuat  dengan  metode Neural  network dengan penambahan multi-tasking, cascaded, dan three way yang dibandingkan dengan baseline model structure-selectivity-relationship (SSR) . Penambahan multi-tasking, cascaded , dan three way meningkatkan  performa  dari  model baseline , terutama  pada  skema  target  protein  tunggal. Meskipun  begitu,  pada  skema  target  lebih  dari  satu, performanya  menurun  sehingga  diperlukan  kajian lebih lanjut (Ning dan Karypis, 2012).
Salah  satu  tahapan  penting  dalam  kajian pengembangan  obat  adalah  mulai  digunakannya metode deep  learning .  Sebagai  bagian  dari  metode machine  learning ,  metode  ini  menggunakan  basis artficial  neural  network yang  terinspirasi  dari simulasi  jaringan  saraf  di  otak  manusia  maupun bagian tubuh lainnya (Schmidhuber, 2015). Aplikasi deep learning dalam penapisan senyawa anti-kanker memang  belum  sebanyak  dan  sebesar  metode machine  learning lainnya  karena  kajian  ini  masih sangat baru, namun sudah mulai ada pengembangan dan penggunaanya. Terdapat beberapa aplikasi deep learning di kajian ini. Penggunaan profil obat kanker
sebagai  model deep  learning yang  memprediksi efektifitas  obat  kanker  secara  genomik  merupakan salah satu aplikasi pada ranah personalized medicine dengan  menggunakan  data  galur  sel  manusia  dan struktur  obat  untuk  melakukan  simulasi  molekuler (Chang et al., 2018). Kemudian, penggunaan deep learning untuk mengetahui efek sinergistik dari obat kanker dengan menggunakan data chemo dan genomics informatics (Preuer et  al., 2018).    Perbedaan  aplikasi deep learning dengan  metode machine  learning lainnya seperti Random Forest dan SVM adalah penggunaan indikator data yang lebih banyak dan lebih kompleks dalam konteks jaringan ( networking ). Deep learning lebih  cocok  diaplikasikan  untuk  struktur  data  yang kompleks  dan  terkoneksi  satu  sama  lain.    Hal  ini terbukti  dengan  efektifitas  penggunaannya  pada crowd-sourced QSAR  dan  prediksi  toksikologi terhadap  senyawa  bioaktif,  yang  melibatkan  banyak nodus di jaringan internet (Koutsoukas et al., 2017).

## KESIMPULAN DAN SARAN

## Kesimpulan
Metode machine  learning ternyata  sangat bermanfaat untuk melakukan penjaringan kepustakaan  senyawa  bahan  alam  dan  turunannya, baik data berukuran kecil/sedang, maupun berukuran besar  ( big  data ).  Diketahui  bahwa  metode machine learning paling  efektif  dan  efisien  adalah Naïve Bayes .  Namun  yang  terbaik  dalam  mengolah  data senyawa  dalam  jumlah  besar  adalah SVM  classfier . Metode deep learning sudah mulai digunakan untuk komputasi  data  senyawa  bioaktif  yang  kompleks, walaupun aplikasinya masih terbatas.

## Saran
Pengembangan basis data bahan alam dapat diarahkan  untuk  menjadi  repositori  data wet laboratory bahan  alam  dengan  kapabilitasi  prediktif berbasis machine  learning, terutama deep  learning sehingga  bisa  menjadi  pusat  rujukan  anotasi  untuk eksperimen  berikutnya.  Jika  data  yang  ada strukturnya  sangat  kompleks  dan  membentuk  suatu topologi  jaringan,  maka  disarankan  menggunakan metode deep  learning untuk  komputasinya.  Untuk memperdalam  telaah  dalam  kajian deep  learning , dapat  dilakukan  penerapan  metode  Prisma  untuk kedepannya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kami  haturkan  kepada  Ketua LPPM  i3L  Surjawan.  PhD  dan  Wakil  Rektor  I  i3L Matteo Morello. ,PhD atas bantuan dan dukungannya  terhadap  kajian  ini  melalui  Hibah Penguatan  Prodi  S1  Bioinformatika.  Terima  kasih juga  kami  haturkan  kepada  Direktorat  Riset  dan Pengabdian Masyarakat, Direktorat Jenderal Penguatan  Riset  dan  Pengembangan  Kementerian
Riset,  Teknologi,  dan  Pendidikan  Tinggi  Republik Indonesia dengan bantuan Hibah Penelitian Berbasis Kompetensi  DIKTI/KOPERTIS  III  2018  No. 049/KM/PNT/2018  dan  Hibah  Penelitian  Dasar DIKTI No.T/140/E3/RA.00/2019.

## DAFTAR PUSTAKA
Abraham  DJ.  2003. Burger's  Medicinal  Chemistry and  Drug  Discovery,  Volume  1:  Drug Discovery ,  6 th ed.  New  York:  Willey
Interscience. Amin AHM, Khan AI. 2013. One-Shot Classification  of  2-D  Leaf  Shapes  using Distributed Hierarchical Graph Neuron (DHGN)  Scheme  with  k-NN  Classifier. Procedia Computer Science . 24: 84-96. Anassamy  T,  Ahmad  BA,  Mohd  AS,  Siddig  IA, Syam  M,  Behnam  K.  2013. A  Phenylbutenoid Dimer, cis-3- (3′, 4′-Dimethoxyphenyl)-4-[(E)- 3′′′,  4′′′-Dimethoxystyryl]  Cyclohex-1-ene, Exhibits  Apoptogenic  properties  in  T-Acute Lymphoblastic  Leukemia  Cells  via  induction of  p53-Independent  Mitochondrial  Signalling Pathway. Evid  Based  Complement  Alternat Med . 939810.
Arai  K,  Abdullah  IN,  Okumura  H.  2013.
Identification  of  Ornamental  Plant  Functioned as  Medicinal  Plant  Based  on  Redundant Discrete
Wavelet Transformation.
International Journal of Advanced Research in Artificial Intelligence . 2(3): 60-64. Arbab  IA,  Abdul  AB,  Sukari  MA,  Abdullah  R, Syam  S,  et  al.  2013.  Dentatin  isolated  from Clausena excavata induces apoptosis in MCF- 7  cells  through  the  intrinsic  pathway  with involvement  of  NFkB  signalling  and  G0/G1 cell cycle arrest: a bioassay-guided approach. J Ethnopharmacol. 145: 343-54. Backes  AR,  Casanova  D,  Bruno  OM.  2009.  Plant Leaf  Identification  based  on  Volumetric Fractal  Dimension. Intern  J  Pattern  Recognit Artif Intell . 23(6): 145-1160.
Begue  A,  Kowlessur  V,  Singh  U,  Mahomodally  F, Pudaruth  S.  2017.  Automatic  Recognition  of Medicinal  Plants  using  Machine  Learning Techniques. IJACSA. 8(4). DOI : 10.14569/IJACSA.2017.080424.
Bundela  S,  Sharma  A,  Bisen  PS.  2015.  Potential compounds for oral cancer treatment: Resveratrol, nimbolide, lovastatin, bortezomib, vorinostat,  berberine,  pterostilbene,  deguelin, andrographolide,  and  colchicine. PLoS  One [Internet]. Public Library of Science;
10(11):e0141719. Available from:
http://dx.plos.org/10.1371/
journal.pone.0141719
Carranza-Rojas J, Mata-Montero E. 2016.
Combining  Leaf  Shape  and  Texture  for  Costa
Rican  Plant  Species  Identification. CLEIej . 19(1) Montevideo abr. 2016
Chaki J. Parekh  R, Bhattacharya  S. 2015. Plant leaf recognition  using  texture  and  shape  features with  neural  classifiers. Pattern  Recognit.  Lett . 58: 61-68.
Chang  Y,  Park  H,  Yang  HJ,  Lee  S,  Lee  KY,  Kim
TS,  Jung  J,  Shin  JM.  2018.  Cancer  Drug Response  Profile  scan  (CDRscan):  A  Deep Learning Model That Predicts Drug Effectiveness from Cancer Genomic Signature. Scientific Reports. 8: 8857. DOI:10.1038/s41598-018-27214-6
Chrystal  K,  Allan  S,  Forgeson  G,  Isaacs  R.  2003.
The use of complementary/alternative medicine by cancer patients in a New  Zealand regional  cancer  treatment  centre. N  Z  Med  J . 116(1168):U296.
Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia.  2007. Kebijakan  Obat  Tradisional  Nasional  Tahun 2007. Departement Kesehatan Republik Indonesia. http://binfar.depkes.go.id/dat/ lama/1206328790_Buku%20Kebijakan%20Ob at%20Tradisional%20Nasional%20Tahun%20 2007.pdf . Ding L, Wang ZZ, Sun XD, Yang J, Ma CY, Li W,
Liu HM. 2017. 3D-QSAR (CoMFA, CoMSIA),  molecular  docking  and  molecular dynamics  simulations  study of 6-aryl-5-cyano- pyrimidine  derivatives  to  explore  the  structure requirements  of  LSD1  inhibitors. Bioorg  Med Chem Lett . 27(15): 3521–8. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.05.065.
Du  JX,  Zhai  CM,  Wang  QP.  2013.  Recognition  of plant  leaf  image  based  on  fractal  dimension features. Neurocomputing .  116:  150-156. https://doi.org/10.1016/j.neucom.2012.03.028 Du  M,  Zhang  S,  dan  Wang  H.  2009.  Supervised Isomap for Plant Leaf Image Classification. 5th International Conference on Emerging Intelligent Computing Technology and Applications .  Ulsan,  South  Korea,  16-19 September 2009.
Foo JB, Yazan LS, Chan KW, Tahir PM, Ismail M. 2011. Kenaf seed oil from supercritical carbon dioxide  fluid  extraction  induced  G1 phase  cell cycle  arrest  and  apoptosis  in  leukemia  cells. Afr. J. Biotechnol . 10: 5389-5397
Golbeck  J,  Fragoso  G,  Hartel  F,  Hendler  J,
Oberthaler  J,  Parsia  B.  2011.  The  national Cancer institute’s thesaurus and ontology. Web semantic:  Science,  Services  and  Agents  on  the World Wide Web . 1(1).
Han  C, Li  Z, Hou J, Wang  Z, Xu D, Xue G, Kong, L.  2018.  Bioactivity  evaluation  of  natural product  α-mangostin  as  a  novel  xanthone- based  lysine-specific  demethylase  1  inhibitor to against tumor metastasis. Bioorg. Chem ., 76, 415–419. https://doi.org/
10.1016/J.BIOORG.2017.12.004
Hawkins  P  dan  Skillman  G.  2006.  Ligand-based design workflow. http://images.
apple.com/science
/pdf/ligandbased_design_workflow.pdf.
Herdiyeni  Y  dan  Wahyuni  NKS.  2012.  Mobile
Application  for  Indonesian  Medicinal  Plants
Identification  using  Fuzzy  Local  Binary
Pattern and Fuzzy Color Histogram. International Conference on Advanced Computer  Science  and  Information  Systems (ICACSIS) .  West  Java,  Indonesia.  301-306 December 2012.
Hernandez-Serna  A  dan  Jimenez-Segura  LF.  2014.
Automatic Identification of species with neural networks. Peer J 2:e563 . doi:10.7717/ peerj.563.
Ho  WY,  Yeap  SK,  Ho  CL,  Raha  AR,  Suraini AA2011. Elephantopus scaber induces cytotoxicity  in  MCF-7  human  breast  cancer cells via p53-induced apoptosis. J. Med. Plants Res. 5: 5741-5749.
Ibrahim  MY,  Hashim  NM,  dan  Mohan  S.  2015. a - Mangostin from cratoxylum arborescens: an in vitro  and  in  vivo  toxicological  evaluation.
Arab. J. Chem. 8: 129–137. Isa  NM,  Abdul  AB,  Abdelwahab  SI,  Abdullah  R, Sukari MA. 2012. Boesenbergin A, a chalcone from  Boesenbergia  rotunda  induces  apoptosis via mitochondrial dysregulation and cytochrome  c  release  in  A549  cells  in  vitro: Involvement of HSP70 and Bcl2/Bax signalling pathways. J Funct Foods . 5: 87-97. Jamal S dan Scaria V. 2013. Cheminformatic models based on machine learning for pyruvate kinase inhibitors  of  Leishmania  mexicana. BMC Bioinformatics.  BioMed  Central .  14(1):  329. https://doi.org/10.1186/1471-2105-14-329. Jayaram  B.  2011.  SCFBIO:  What  is  drug  design? http://www.scfbio-iitd.res.in/tutorial/ drugdiscovery.htm.
Kim  K,  Lee  JM,  Yu  YS,  Kim  H,  Nam  HJ,  Moon HG,  et  al.  2017.  RORα2  requires  LSD1  to enhance  tumor  progression  in  breast  cancer. Sci  Rep .  7(1):  11994.  DOI:10.1038/s41598- 017-12344-0.
Koutsoukas  A,  Monaghan  KJ,  Li  X,  Huan  J.  2017. Deep-learning: Investigating deep neural networks  hyper-parameters  and  comparison  of performance  to  shallow  methods  for  modeling bioactivity  data .  J  Cheminform .  9(1):  42. https://doi.org/10.1186/s13321-017-0226-y.
Kukreja  M,  Johnston  SA,  dan  Stafford  P.  2012.
Comparative  study of classification algorithms for immunosignaturing data.
BMC
Bioinformatics . 13:139. https://doi.org/ 10.1186/ 1471-2105-13-139.
Lampe  JW.  1999.  Health  effects  of  vegetables  and fruit: assessing mechanisms of action in human experimental  studies. Am  J  Clin  Nutr. 70: 475s-490s.
Le TL, Tran DT, Hoang VN. 2014. Fully Automatic leaf-based  plant  identification,  application  for Vietnamese  medicinal  plant  search. Fifth Symposium on Information and
Communication  Technology .  Hanoi,  Vietnam,
146-154.
Lim  GCC.  2002.  Overview  of  cancer  in  Malaysia. Jpn. J. Clin. Oncol. 32: S37-S42.
Lim  S,  Janzer  A,  Becker  A.  2010.  Lysinespecific demethylase  1  (LSD1)  is  highly  expressed  in ER-negative  breast  cancers  and  a  biomarker predicting aggressive biology. Carcinogenesis. 31: 512–520
Lynch  JT,  Cockerill  MJ,  dan  Hitchin  JR.  2013.
CD86  expression  as  a  surrogate  cellular biomarker  for  pharmacological  inhibition  of the histone demethylase lysine-specific demethylase 1. Anal. Biochem . 442: 104–106 Mohammad  H,  Smitheman  K,  dan  Cusan  M.  2013. Inhibition of LSD1 as a therapeutic strategy for the  treatment  of  acute  myeloid  leukemia. Blood. 122: 3964.
Mohan  S,  Abdul  AB,  Abdelwahab  SI,  Al-Zubairi AS,  Aspollah  SM,  et  al.  2010a  Typhonium flagelliforme  inhibits  the  proliferation  of murine  leukemia  WEHI-3  cells  in  vitro  and induces apoptosis in vivo. Leuk Res. 34: 1483- 1492.
Ma QS, Yao Y, Zheng YC, Feng S, Chang J, Yu B, et al. 2019. Ligand-based design, synthesis and biological evaluation of xanthine derivatives as LSD1/KDM1A  inhibitors. Eur  J  Med  Chem . 162: 555–67. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2018.11.035.
Mohan S, Bustamam AA, Ibrahim S, Al-Zubairi AS,
Aspollah M, et al. 2010b. In Vitro Ultramorphological  Assessment  of  Apoptosis on  CEMss  Induced  by  Linoleic  Acid-Rich fraction  from  Typhonium  flagelliforme  Tuber. Evid  Based  Complement  Alternative  Med . 421894-421894
Munisami  T,  Ramsurn  M,  Kishnah  S,  Pudaruth  S. 2015.  Plant  leaf  recognition  using  shape features  and  colour  histogram  with  k-nearest neighbour  classifiers .  Procedia  Computer Science . 58: 740-747.
Murphy  RF.  2011.  An  active  role  for  machine learning in drug development. Nature Chemical Biology . 7: 327-330.
Naik  AW,  Kangas  JD,  Langmead  CJ,  Murphy  RF. 2013. Efficient Modeling and Active  Learning Discovery  of  Biological  Responses. PLoS ONE. 8: e83996.
Nand  M,  Maiti  P,  Pant  R,  Kumari  M,  Chandra  S, Pande  V.    2016.  Virtual  screening  of  natural compounds  as  inhibitors  of  EGFR  696-1022 T790M  associated  with  non-small  cell  lung cancer. Bioinformation .  12(06):  311–317.  doi: 10.6026/97320630012311.
Negi  JS,  Bisht  VK,  dan  Singh  P.  2013.  Naturally occurring  xanthones:  chemistry  and  biology.
Journal Appllied Chemical. 1–9. http://dx.doi.org/1 0.1155/2013/621459.
Ngo  ST  dan  Li  MS.  2013.  Top-leads  from  natural products  for  treatment  of  Alzheimer's  disease: docking and molecular dynamics study. Molecular Simulation . 39 (4): 279-291.
Ning  X  dan  Karypis  G.  2012.  Improved  Machine Learning  Models  for  Predicting  Selective Compounds. Journal Chem Inf Model . 52(1):38-50. doi: 10.1021/ci200346b.
Parikesit  AA.  2018.  Kontribusi  Aplikasi  Medis  dari
Ilmu
Bioinformatika
Berdasarkan
Perkembangan  Pembelajaran  Mesin  (Machine
Learning)  Terbaru. Cermin  Dunia  Kedokt ; 45(9): 700–3. Available
from: http://www.kalbemed.com/Desktop  Modules/ EasyDNNNews/DocumentDownload.ashx?por talid=0&moduleid=471&articleid=225&docu mentid=65
Parikesit  AA,  Nurdiansyah  R,  dan  Agustriawan  D.
2018.  Telaah  Sistematis  Terhadap  Basis  Data Bahan  Alam  untuk  Pengembangan  Produk Suplemen Herbal. Pros SEMNASTAN ;
0(0):62–8. Available
from:
https://jurnal.umj.ac.id/ index.php/semnastan/article/view/2259/1874 Prasvita  DS  dan  Herdiyeni  Y.  2013.  MedLeaf: Mobile  Application  for  Medicinal  Plant Identification  Based  on  Leaf  Image. IJASEIT. 3: 5–8.
Preuer  K,  Lewis  RPI,  Hochreiter  S,  Bender  A, Bulusu KC, Klambauer G. 2018. DeepSynergy:  Predicting  anti-cancer  drug synergy  with  Deep  Learning. Bioinformatics . 34(9): 1538–1546. DOI: 10.1093/ bioinformatics/btx806.
Ramanto KN dan Parikesit  AA. 2019. The usage of deep  learning  algorithm  in  medical  diagnostic of  breast  cancer. Malaysian  Journal  Fundam Appl Sci . 15(2): 274–281.
Reker  D,  Rodrigues  T,  Schneider  P,  Schneider  G. 2014.  Identifying  the  macromolecular  targets of  de  novo-designed  chemical  entities  through self-organizing  map  consensus. Proc  Natl
Acad
Sci . 111(11):
4067–72.
https://doi.org/10.1073/pnas.1320001111.
Schmitt  ML,  Hauser  AT,  dan  Carlino  L.  2013.
Nonpeptidic  propargylamines  as  inhibitors  of lysine  specific  demethylase  1  (LSD1)  with cellular  activity. Journal  Med.  Chem .  56: 7334–7342
Schmidhuber  J.  2015.  Deep  learning  in  neural networks:  An  overview. Neural  Networks. Pergamon . 61:85–117. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S0893608014002135?via%3Dihub.
Schneider  G,  Reker  D,  Chen  T,  Hauenstein  K,
Schneider P, Altmann K-H. 2016.
Deorphaning  the  Macromolecular  Targets  of the  Natural  Anticancer  Compound  Doliculide. Angew  Chemie  Int  Ed .  55(40):  12408–11. http://doi.wiley.com/10.1002/anie.201605707
Schulte  JH,  Lim  S,  Schramm  A.  2009.  Lysine- specific demethylase 1 is strongly expressed in poorly differentiated neuroblastoma: implications  for  therapy. Cancer  Res. 69: 2065–2071.
Siravenha,  ACQ,  Carvalho  SR.  2015.  Exploring  the use  of  Leaf  Shape  Frequencies  for  Plant Classification. 28th  SIBGRAPI  Conference  on Graphics,  Patterns  and  Images ,  Salvador, Brazil, 297-304.
Surh  YJ.  2003.  Cancer  chemoprevention  with dietary  phytochemicals. Nat  Rev  Cancer .  3: 768-780.
Syam  S,  Abdul  AB,  Sukari  MA,  Mohan  S, Abdelwahab  SI,  et  al.  2011.  The  growth suppressing  effects  of  girinimbine  on  HepG2 involve  induction  of  apoptosis  and  cell  cycle arrest. Molecules . 16: 7155-7170.
Wang Y, Zhang H, Chen Y. 2009. LSD1 is a subunit of  the  NuRD  complex  and  targets  the metastasis  programs  in  breast  cancer. Cell. 138: 660–672.
Wissmann M. Yin N, Muller JM. 2007. Cooperative demethylation by JMJD2C and LSD1 promotes  androgen  receptor-dependent  gene expression. Nat. Cell Biol. 9: 347–353. Wahi D, Jamal S, Goyal S, Singh A, Jain R, Rana P, et al. 2015. Cheminformatics models based on machine  learning  approaches  for  design  of USP1/UAF1  abrogators  as  anticancer  agents.
Syst Synth
Biol . 9(1–2): 33–43.
http://link.springer.com/10.1007/s11693-015- 9162-1
Wu SG, Bao FS, Xu EY, Wang Y, Chang YF, Xiang QL.  2007.  A  Leaf  Recognition  Algorithm  for Plant Classification Using Probabilistic Neural Network. IEEE  7th  International  Symposium on Signal Processing and Information Technology . Cairo, Egypt. Dec. 2007. Yanuar, A., Mun’im, A., Lagho, A. B. A., Syahdi, R. R.,  Rahmat,  M.,  &  Suhartanto,  H.  2011. Medicinal Plants Database and Three Dimensional  Structure  of  the  Chemical Compounds from Medicinal Plants in
Indonesia. International  Journal  of  Computer
Science. 8(5), 180–183. Biomolecules. http://arxiv.org/ abs/1111.7183
Yu  S,  Liu  Y,  Wang  G,  Zhang  H.  2017.  Deep Learning  for  Plant  Identification  in  Natural Environment.
Hindawi Computational Intelligence  and  Neuroscience.  Article  ID 7361042 .
https://doi.org/10.1155/2017/
7361042.