## Efek Neurologis Hiponatremia

## Carmenita, Budi Riyanto Wreksoatmodjo
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan,
Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Otak beroperasi dalam lingkungan yang sangat rumit dan membutuhkan pengaturan elektrolit secara tepat. Salah satu elektrolit utama dalam tubuh yang juga penting untuk aktivitas otak adalah natrium. Hiponatremia dapat menyebabkan pembengkakan otak yang berbahaya bagi fungsi otak yang dapat dikaitkan dengan keluaran pasien yang lebih buruk. Hiponatremia dapat mengancam jiwa, sehingga membutuhkan tata laksana segera dan tepat.
Kata Kunci: Hiponatremia, natrium, neurologis

## ABSTRACT
The brain operates in a very complicated environment and requires precise regulation of electrolytes. One of the main electrolytes in the body that is also essential for brain activity is sodium. Hyponatremia can cause brain swelling which is harmful to brain function and can be associated with poorer patient outcomes. Hyponatremia can be life-threatening, thus requiring immediate and appropriate management. Carmenita, Budi Riyanto Wreksoatmodjo. Neurological Effects of Hyponatremia.
Keywords: Hyponatremia, sodium, neurological

## LATAR BELAKANG
Otak beroperasi dalam lingkungan yang sangat rumit dan membutuhkan pengaturan elektrolit secara tepat. 1 Elektrolit adalah senyawa di dalam larutan yang berdisosiasi menjadi partikel bermuatan positif atau negatif. 2 Elektrolit perlu diawasi secara ketat dan jika terganggu dapat menyebabkan banyak manifestasi neurologis. 3
Natrium adalah kation utama cairan ekstraseluler, jumlahnya dapat mencapai 60 mEq per kilogram berat badan dan sebagian kecil terdapat di cairan intraseluler. 4 Tekanan osmotik ditentukan oleh natrium, sehingga perubahan tekanan osmotik pada cairan ekstraseluler menggambarkan perubahan konsentrasi natrium. 5 Jumlah natrium dalam tubuh merupakan gambaran keseimbangan antara natrium yang masuk dan yang dikeluarkan dari tubuh. 6 Berdasarkan rekomendasi nutrisi dari Health Canada, 7 tubuh kita membutuhkan 115 mg natrium per hari untuk hidup sehat. World Health Organization (WHO) 8 menyarankan untuk membatasi konsumsi natrium, yaitu sebesar 2.400 mg per harinya.
Gangguan natrium merupakan gangguan elektrolit yang paling sering dapat menyebabkan manifestasi neurologis. 1 Hiponatremia merupakan kondisi konsentrasi natrium dalam darah lebih rendah dari normal. 9 Hiponatremia dapat menyebabkan pembengkakan otak yang berbahaya bagi fungsi otak 10 yang dapat dikaitkan dengan keluaran pasien yang lebih buruk. Fofi, et al, melaporkan bahwa gangguan natrium pada pasien dengan gangguan neurologis berhubungan dengan risiko kematian yang lebih tinggi. 11
Hiponatremia yang tidak terkoreksi dapat menyebabkan berbagai manifestasi klinis. 1 Pasien hiponatremia dapat mengalami nyeri kepala hingga penurunan kesadaran. 12 Oleh karena itu, penyebab, gejala, diagnosis, dan penanganan yang tepat perlu untuk mencegah penurunan kualitas hidup pasien.

## METABOLISME NATRIUM
Natrium adalah kation primer dalam cairan ekstraseluler dan merupakan komponen penting untuk konduksi saraf dan fungsi
seluler. 13 Tekanan osmotik di cairan ekstrasel sebagian besar ditentukan oleh garam mengandung natrium, khususnya dalam bentuk natrium klorida (NaCl) dan natrium bikarbonat (NaHCO3). 14
Asupan natrium berasal dari diet, diabsorpsi oleh epitel mukosa usus halus saluran cerna dengan proses difusi dan diekskresikan melalui ginjal, saluran cerna, atau keringat. 14 Absorpsi natrium dilakukan secara aktif dan dibawa oleh aliran darah ke ginjal. Selanjutnya akan disaring dan dikembalikan lagi ke aliran darah dalam jumlah yang cukup untuk mempertahankan kadar natrium dalam darah. 15
Regulasi natrium berfungsi mempertahankan tekanan darah dan volume intravaskular yang adekuat. 16 Tekanan darah dipantau oleh baroreseptor yang akan menyampaikan informasi ke hipotalamus. 15 Hipotalamus akan memberikan respons untuk mencapai homeostasis. 1
Pengaturan natrium melibatkan sistem RAAS priscilliacarmenita@gmail.com
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.
(Renin, Angiotensin, Aldosteron) dan sistem saraf simpatis yang meningkatkan retensi natrium dan vasokonstriksi. 10 Regulasi ini juga dipengaruhi oleh faktor natriuretik yang menghasilkan vasodilatasi. 1
Pengaturan natrium sendiri diatur oleh hormon aldosteron dari kelenjar adrenal. 17 Penurunan tekanan darah dan volume intravaskular akan memengaruhi pelepasan renin, mengaktifkan sistem RAAS dan sistem saraf simpatis. Renin akan mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I dan merangsang angiotensin II untuk mensekresikan aldosteron dari korteks adrenal. Angiotensin II juga akan menimbulkan rasa haus dan vasokonstriksi. Aldosteron akan merangsang ginjal kembali untuk mengabsorpsi natrium dan mempertahankan homeostasis tubuh. 18
Sistem yang berlawanan meningkatkan ekskresi natrium dan vasodilatasi.
Atrial natriuretic peptide (ANP) bekerja meningkatkan kehilangan natrium. ANP dilepaskan jika tekanan atrium jantung meningkat, menghasilkan natriuresis dan diuresis, merelaksasi otot polos pembuluh darah, dan menghambat pelepasan ADH, renin, dan aldosteron. Brain natriuretic peptide (BNP) memainkan peran yang serupa dalam mengatur homeostasis natrium. 1

## SUMBER DIET NATRIUM DAN KALIUM
Data World Health Organization (WHO) menyimpulkan bahwa kelebihan konsumsi natrium berkaitan dengan peningkatan kejadian hipertensi dan penyakit kardiovaskular seperti stroke . Oleh karena itu, mengurangi asupan natrium dapat membantu menurunkan kejadian penyakit- penyakit tersebut. 20
Asupan minimum natrium untuk fungsi tubuh diperkirakan sekitar 200-500 mg per
hari. Batas yang direkomendasikan oleh WHO adalah 2 gram natrium per hari atau setara dengan 5 g garam per hari. 8 Namun, data dari seluruh dunia menunjukkan bahwa rata-rata penduduk mengonsumsi natrium jauh di atas kebutuhan fisiologis minimalnya. 8
Kalium merupakan elektrolit yang dapat membantu menurunkan tekanan darah. Meningkatkan asupan kalium dapat mengurangi risiko penyakit akibat natrium yang berlebih. 19

## ADAPTASI SUSUNAN SARAF TERHADAP HIPONATREMIA
Penurunan cepat konsentrasi natrium dalam darah yang cukup besar dapat menyebabkan pembengkakan sel dan edema serebral. 22 Pembengkakan ini akan memicu inisiasi mekanisme adaptif untuk mengembalikan homeostasis 23 diawali dengan tekanan cairan interstisial yang meningkat dan mendorong cairan hidrostatik ke cerebrospinal fluid (CSF), kemudian ke sirkulasi sistemik. Mekanisme adaptif ini berfungsi sebagai langkah pertama untuk mencegah edema serebral. Langkah berikutnya melibatkan pergerakan elektrolit yang memungkinkan elektrolit keluar dari sel ke kompartemen ekstraseluler. 23
Dalam beberapa jam, kandungan natrium, klorida, dan kalium intraseluler turun signifikan. 23 Saat sel di dalam otak mulai kehilangan elektrolit, terjadi pergerakan air keluar dari sel. Kemudian, terjadi deplesi osmolit seperti asam amino (glutamin, glutamat, dan aspartat), polialkohol, dan methylalamine dalam 24 jam. 1

## PENYEBAB
Hiponatremia menggambarkan keadaan kelebihan air tubuh total relatif terhadap kandungan natrium di dalam tubuh. 24 Hiponatremia dibagi menjadi jenis isotonik, hipertonik, dan hipotonik. Hiponatremia isotonik biasa disebut pseudohiponatremia dapat disebabkan oleh hiperlipidemia atau hiperproteinemia. Hiponatremia hipertonik disebabkan oleh zat terlarut yang aktif secara osmotik dalam serum, seperti manitol atau glukosa. Hiponatremia hipotonik merupakan true hyponatremia, 25 dapat diklasifikasikan lagi menjadi hipovolemik, euvolemik, dan hipervolemik. 17
Gambar 1. Metabolisme natrium. 1
Tabel 1. Sumber natrium dan kalium dari makanan. 19
Makanan dengan Sumber Natrium Terbesar Makanan dengan Sumber Kalium Terbesar Makanan bertepung (roti, pizza, mie) Pisang Makanan berkuah Jeruk Camilan asin Melon Ayam Kelapa Keju Bayam Telur Kentang

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## a. Hiponatremia Hipovolemik
Pada hiponatremia hipovolemik terjadi penurunan kadar air dan natrium dalam tubuh dengan penurunan natrium yang relatif lebih besar. 26 Hipovolemia menyebabkan aktivasi neurohumoral yang menginduksi sistem RAAS dan simpatis serta vasopresin. 27 Sekresi vasopresin meningkatkan retensi air yang dikonsumsi, sehingga menyebabkan hiponatremia. 26 Berbagai hal yang dapat menyebabkan hiponatremia hipovolemik antara lain:
1.  Kehilangan Cairan Ekstrarenal Kehilangan cairan terjadi melalui saluran gastrointestinal seperti muntah berkepanjangan dan diare berat. 14
Kejadian seperti diare dan muntah dapat menyebabkan hiponatremia jika kehilangan cairan diganti menggunakan cairan rendah natrium. 27 Kehilangan cairan ekstraseluler juga dapat menyebabkan pelepasan vasopresin yang menyebabkan retensi cairan oleh ginjal dan dapat memperburuk hiponatremia. 15 2.  Kehilangan Cairan Renal
Kehilangan cairan ini dapat terjadi jika terdapat defisiensi mineralokortikoid, terapi diuretik, dan diuresis osmotik. 26 Kehilangan cairan renal dapat dibedakan dari kehilangan cairan ekstrarenal dari konsentrasi natrium urin yang tinggi (>20 mEq/L). 27
Diuretik dapat menyebabkan hiponatremia hipovolemik karena diuretik thiazide khususnya dapat menurunkan kapasitas dilusi ginjal dan meningkatkan ekskresi natrium. Setelah penurunan volume, pelepasan vasopresin dapat menyebabkan retensi air yang memperburuk hiponatremia. 15
Cerebral salt wasting merupakan penyebab hiponatremia hipovolemik pada penyakit neurologik, terutama pada perdarahan subaraknoid. 22 Cerebral salt wasting ini akibat penurunan fungsi saraf simpatis yang dapat menurunkan kadar natrium di ginjal; ditandai oleh osmolalitas plasma yang rendah dan osmolalitas urin yang lebih tinggi. 28

## b. Hiponatremia Euvolemik
Pada hiponatremia euvolemik, total natrium dalam tubuh dan volume cairan ekstraseluler normal atau mendekati normal, namun total air dalam tubuh meningkat. 15 Normalnya, ginjal dapat mengekskresikan hingga 25 L urin per hari. Polidipsi primer dapat menyebabkan hiponatremia jika asupan air melebihi kemampuan ginjal untuk mengeluarkan air. 26 Hiponatremia oleh polidipsi disebabkan konsumsi air dalam jumlah besar atau defek kapasitas ginjal untuk mengekskresikan air. 27
Hiponatremia euvolemik juga dapat terjadi akibat asupan air berlebihan pada defisiensi glucocorticoid , hipotiroid, syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH), atau pelepasan vasopresin non-osmotik yang dapat disebabkan oleh stres dan keadaan pasca- operasi. 26 Hiponatremia pasca-operasi paling sering terjadi karena kombinasi pelepasan vasopresin non-osmotik dan pemberian cairan hipotonik berlebihan setelah operasi. 27
Kasus hiponatremia euvolemik kebanyakan merupakan SIADH. 22 Penyebab tersering SIADH meliputi penyakit pulmoner dan penyakit sistem saraf pusat, seperti tumor, perdarahan subaraknoid, dan meningitis. 26 SIADH juga dapat terjadi pada malignansi dan penggunaan obat, seperti selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI), antidepresan, carbamazepine, dan obat antipsikotik. 27

## c. Hiponatremia Hipervolemik
Hiponatremia hipervolemik ditandai dengan peningkatan natrium dan air dalam tubuh dengan peningkatan air relatif lebih besar. 15 Hal ini dapat terjadi dengan penyebab
Tabel 2. Gejala hiponatremia.
Hiponatremia Akut Hiponatremia Kronis/Gejala Minor Mual dan muntah Lesu Nyeri kepala Mual Letargi Pusing Kejang Gangguan keseimbangan Edema pulmonal Kram otot Koma Forgetfulness

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980.
Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
ekstrarenal
ekstra-renal seperti gagal jantung dan sirosis atau oleh penyebab renal seperti sindrom nefrotik. 26

## GEJALA
Gejala utama hiponatremia merupakan disfungsi sistem saraf pusat akibat edema serebral. 1 Secara umum, gejala dibagi atas hiponatremia akut dan kronis tergantung derajat hiponatremia, usia pasien, dan kecepatan perubahan konsentrasi natrium. 22
Hiponatremia pada lanjut usia (lansia) lebih banyak gejalanya dibanding pada kasus lebih muda karena lansia lebih sulit mengeluarkan cairan, kebanyakan juga menggunakan diuretik, dan sensasi rasa haus berkurang. 22
Pada hiponatremia akut, manifestasi klinis akan terjadi jika natrium serum kurang dari 125 mEq/L. 1 Onset gejala dapat cepat terjadi, mulai dari mual dan malaise menjadi nyeri kepala dan letargi. 1,22 Pada kasus berat, dapat
terjadi kejang, koma, dan henti napas jika konsentrasi serum natrium turun di bawah 115 mEq/L dengan cepat. 29 Gejala minor hiponatremia dapat meliputi nyeri kepala, mual, muntah, kram otot, dan lesu. Mual dan muntah dapat menjadi tanda peningkatan tekanan intrakranial. 22
Pada hiponatremia kronis, onset gejalanya lebih lambat, karena mekanisme adaptif memiliki cukup waktu untuk meminimalisir edema yang terjadi. Gejalanya dapat berupa gangguan kognitif, dapat dijumpai gejala minor, seperti mual, lesu, pusing, gangguan keseimbangan, kram otot, dan letargi. 1
Hiponatremia juga dapat menyebabkan defisit neurologis fokal akibat edema serebral, seperti hemiparesis, monoparesis, ataksia, nistagmus, tremor, rigiditas, afasia, dan gejala traktus kortikospinal. 22
DIAGNOSIS
Identifikasi penyebab hiponatremia dapat diawali dari anamnesis; misalnya kehilangan cairan signifikan akibat muntah atau diare, penyakit ginjal, konsumsi kompulsif cairan, asupan obat yang merangsang pelepasan vasopresin atau meningkatkan aksi vasopresin. 27 Beberapa obat seperti diuretik, antidepresan, dan antipsikotik dapat menimbulkan hiponatremia. Kebiasaan minum alkohol dan menggunakan obat- obatan terlarang juga dapat menjadi faktor risiko hiponatremia. 30 Status volume intravaskular harus dinilai untuk membantu menentukan penyebab. 27
Pemeriksaan harus mencakup riwayat pemeriksaan fisik, khususnya jantung, paru, endokrin, gastrointestinal, status neurologis, dan ginjal. 30 Defisit neurologi perlu segera ditangani untuk mencegah kerusakan neurologis permanen. 31
Hiponatremia harus dibedakan dari pseudohiponatremia melalui osmolalitas serum. Pseudohiponatremia dapat terjadi akibat peningkatan konsentrasi lipid dan konsentrasi protein, seperti pada penyakit multiple myeloma. Hiponatremia hipertonik dapat terjadi jika konsentrasi glukosa meningkat seperti pada ketoasidosis diabetik. 32
Pasien yang sangat hipovolemik biasanya memiliki sumber kehilangan cairan yang jelas dan telah diobati dengan penggantian cairan hipotonik. Pasien hipervolemik biasanya memiliki kondisi yang mudah dikenali, seperti gagal jantung, penyakit hati atau ginjal. 27
Pasien euvolemik dan dengan status volume yang samar membutuhkan lebih banyak uji laboratorium untuk identifikasi penyebab. Uji laboratorium harus mencakup osmolalitas serum dan urin serta elektrolit. 30 Pasien SIADH dapat didiagnosis dengan kombinasi hiponatremia, osmolalitas serum rendah, konsentrasi urin >100 mOsm/kgBB, dan ekskresi natrium urin persisten tinggi. Hipoadrenal dan hipotiroid harus dieksklusi jika fungsi tiroid dan level kortisol dinilai. 22

## TATA LAKSANA
Hiponatremia dapat mengancam jiwa, sehingga membutuhkan tata laksana segera dan tepat. 27 Koreksi hiponatremia terlalu cepat dapat berisiko komplikasi neurologis. 1 Derajat
Tabel 3. Diagnosis banding hiponatremia. 30

## Pseudohiponatremia
Hiperglikemia (contoh: diabetik ketoasidosis) Peningkatan konsentrasi glukosa (> 400 mg/dL) Hiperlipidemia Peningkatan kolesterol total dan LDL Hiperproteinemia (contoh: multiple myeloma ) Protein serum dan protein dalam urin, lesi litik di radiografi tulang Hiponatremia Hipovolemik Cerebral salt wasting Diagnosis eksklusi (contoh: trauma kepala, perdarahan intrakranial) Penggunaan diuretik Dilihat dari klinis Gangguan gastrointestinal (diare, muntah) Dilihat dari klinis Defisiensi mineralokortikoid Aldosteron dan kortisol rendah, hiperkalemia, plasma renin meningkat, hormon adrenokortikoid rendah atau meningkat Diuresis osmotik Peningkatan konsentrasi glukosa, penggunaan mannitol Hiponatremia Euvolemik Beer potomania syndrome Riwayat konsumsi alkohol berlebih Hipotiroid Riwayat administrasi salin hipertonik, enteral feedings , dialisis hipertonik
SIADH Osmolalitas yang berkurang, osmolalitas urin >100 mOsm/
kgBB, natrium urin >20 mEq/L, tidak ada kelainan tiroid atau hipokortisol, fungsi renal normal, dan tidak ada penggunaan diuretik Polidipsi psikogenik Riwayat skizofrenia dengan konsumsi air yang berlebihan Hiponatremia Hipervolemik Gagal jantung Dilihat dari klinis (JVP, edema) Sirosis hepatis Tes fungsi hati meningkat, asites Sindrom nefrotik Protein dalam urin Gagal ginjal Rasio BUN dan kreatinin, eGFR, proteinuria
71

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
hiponatremia, durasi dan kecepatan onset , serta gejala merupakan parameter untuk menentukan pengobatan yang paling tepat. 22
Pada hiponatremia berat, konsentrasi natrium tidak boleh dikoreksi lebih cepat dari 0,5 mmol/L/jam. 27 Pasien hiponatremia hipovolemia dapat diberi NaCl 0,9%. 24 Jika konsentrasi natrium <120 mmol/L, hiponatremia tidak sepenuhnya terkoreksi setelah pengembalian volume intravaskular.
Oleh karena itu, mungkin diperlukan pembatasan konsumsi air cukup 500-1000 mL/24 jam. 27
Pasien hiponatremia hipervolemik memerlukan pembatasan air dikombinasikan dengan obat sesuai gejala. 32 Pada pasien gagal jantung, angiotensin-converting enzyme inhibitor dan diuretic loop dapat mengoreksi hiponatremianya. 27 Pada pasien yang pembatasan cairannya tidak efektif, dapat digunakan diuretic loop dalam dosis yang meningkat. 27,32 Pengobatan biasa disertai pemberian NaCl 0,9% IV. Kalium dan elektrolit yang hilang melalui urin juga harus diganti. Jika hiponatremia berat dan tidak responsif terhadap diuretik, mungkin diperlukan hemodialisis untuk mengontrol volume cairan ekstraseluler. 27
Pengobatan hiponatremia euvolemik diarahkan pada penyebab. 27 Jika SIADH, diperlukan pembatasan air. Selain itu, diuretic loop dapat dikombinasi dengan NaCl 0,9%
IV. 22 Jika penyebab tidak dapat diperbaiki dan pasien tidak dapat membatasi cairan, dapat diberikan demeclocycline 300-600 mg setiap
12 jam. 32 Namun, demeclocycline berisiko gagal ginjal akut. Conivaptan IV, antagonis reseptor vasopresin, menyebabkan diuresis air yang efektif tanpa kehilangan signifikan elektrolit dari urin; dapat digunakan pada hiponatremia resisten pasien rawat inap.
Tolvaptan oral adalah antagonis reseptor vasopresin lain dengan aksi mirip conivaptan ; penggunaannya dibatasi kurang dari 30 hari karena dapat merusak hepar. 27
Pasien severe symptoms hyponatremia , seperti hiponatremia akut, dapat diberi NaCl hipertonik 3%; hiponatremia kronik dapat dikoreksi cepat selama beberapa jam pertama diikuti koreksi lambat terbatas pada 10 mmol/L selama 24 jam. 27

## PROGNOSIS
Prognosis hiponatremia tergantung tingkat keparahan dan etiologi. 31 Prognosis buruk pada pasien hiponatremia berat, akut, dan lansia. 33 Hiponatremia pada pasien kanker juga dapat memiliki prognosis lebih buruk. Hiponatremia pada pasien yang dirawat di rumah sakit memiliki tingkat kematian 50% lebih tinggi dibandingkan pasien rawat jalan. Penanganan yang tidak adekuat dapat menyebabkan komplikasi hingga kematian. 34
Penelitian menunjukkan bahwa 73% pasien yang meninggal dunia memiliki konsentrasi serum natrium <115 mEq/L saat masuk rumah sakit, tetapi 66% meninggal ketika konsentrasi serum natrium kembali normal atau mendekati normal. Semua pasien yang
meninggal memiliki penyakit akut yang signifikan, 72% di antaranya sepsis ataupun cedera ginjal akut. 35
Chawla, et al, menyimpulkan bahwa koreksi lambat pada hiponatremia berat akan mengakibatkan kematian yang lebih tinggi. 35 Bukti ini juga dikuatkan oleh penelitian Hoorn, et al . 36 Namun, hiponatremia yang tidak terkoreksi atau terkoreksi terlalu cepat juga akan membahayakan dan dapat menyebabkan defisit neurologis. 35

## SIMPULAN
Natrium merupakan kation primer dalam cairan ekstraseluler yang regulasinya melibatkan sistem RAAS dan sistem saraf simpatis. Penurunan cepat konsentrasi natrium dapat menyebabkan pembengkakan sel dan edema serebral yang dapat memicu mekanisme adaptif di otak. Pembengkakan sel ini sangat memengaruhi fungsi saraf pusat, dapat menyebabkan defisit neurologis fokal. Diagnosis hiponatremia harus melalui anamnesis lengkap, pemeriksaan fisik, pemeriksaan neurologis, dan pemeriksaan penunjang. Tata laksana hiponatremia harus tepat, konsentrasi natrium tidak boleh dikoreksi lebih cepat dari 0,5 mmol/L/jam. Sebagian besar pasien hiponatremia dapat diberi NaCl 0,9% dan pengobatan penyebab. Prognosis hiponatremia tergantung tingkat keparahan dan etiologi. Prognosis buruk pada hiponatremia berat, akut, dan lansia. Koreksi hiponatremia berat yang lambat akan mengakibatkan kematian yang lebih tinggi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Diringer M. Neurologic manifestations of major electrolyte abnormalities. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier; 2017. p. 705–13.
2.   Metheny NM, Metheny NM. Fluid and electrolyte balance: Nursing considerations. 5th ed. Sudbury, MA: Jones & Bartlett Learning; 2012 .p. 398.
3.   Jacoby N. Electrolyte disorders and the nervous system. Continuum. 2020;26(3):632–58.
4.   Strazzullo P, Leclercq C. Sodium. Advances in nutrition. 2014;5(2):188–90.
5.   Dolega ME, Monnier S, Brunel B, Joanny JF, Recho P, Cappello G. Extracellular matrix in multicellular aggregates acts as a pressure sensor controlling cell proliferation and motility. eLife 2021;10:e63258.
6.   Mente A, O’Donnell M, Rangarajan S, McQueen M, Dagenais G, Wielgosz A, et al. Urinary sodium excretion, blood pressure, cardiovascular disease, and mortality: A community-level prospective epidemiological cohort study. Lancet 2018;392(10146):496–506.
7.   Sodium intake of Canadians in 2017 [Internet]. 2018 [cited 2023 Apr 15]. Available from: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/ publications/food-nutrition/ sodium-intake-canadians-2017.html
8.   World Health Organization. Guideline: Sodium intake for adults and children [Internet]. 2012 [cited 2023 Mar 26]. Available from: https://apps.who. int/iris/handle/10665/77985
9.   Tinawi M. Hyponatremia and hypernatremia: A practical guide to disorders of water balance. Arch Intern Med Res. 2020;03(01).
10.  Espay AJ. Neurologic complications of electrolyte disturbances and acid–base balance. Handbook of Clinical Neurology. Elsevier; 2014 .p. 365–82.
11.  Fofi L, Dall’Armi V, Durastanti L, Valenza A, Lorenzano S, Prencipe M, et al. An observational study on electrolyte disorders in the acute phase of
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun.
Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
ischemic stroke and their prognostic value. J Clin Neurosci. 2012;19(4):513–6.
12.  Filippatos TD, Liamis G, Christopoulou F, Elisaf MS. Ten common pitfalls in the evaluation of patients with hyponatremia. Eur J Internal Med. 2016;29:22–5.
13.  Mahmood U, editor. Fluid and electrolyte disorders [Internet]. 2019 [cited 2023 Mar 24]. Available from: https://www.intechopen.com/books/ fluid-and-electrolyte-disorders
14.  Moenadjat Y, Madjid A, Siregar P, Wibisono LK, Loho T. Gangguan keseimbangan air-elektrolit dan asam-basa: Fisiologi, patofisiologi, diagnosis, dan tatalaksana. 3rd ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2017.
15.  Loscalzo J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 21st ed. New York: McGraw Hill; 2022. 1 p.
16.  Minegishi S, Luft FC, Titze J, Kitada K. Sodium handling and interaction in numerous organs. Am J Hypertens. 2020;33(8):687–94.
17.  Peri A. Management of hyponatremia: Causes, clinical aspects, differential diagnosis and treatment. Expert Rev Endocrin Metabolism.
2019;14(1):13–21.
18.  Fountain JH, Kaur J, Lappin SL. Physiology, renin angiotensin system. StatPearls [Internet]. 2023 [cited 2023 Mar 24]. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/
19.  CDC. Sodium and food sources [Internet]. 2022 [cited 2023 Mar 26]. Available from: https://www.cdc.gov/salt/food.htm
20.  Mozaffarian D, Fahimi S, Singh GM, Micha R, Khatibzadeh S, Engell RE, et al. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2014;371(7):624–34.
21.  Prihatini S, Permaesih D, Julianti ED. Asupan natrium penduduk Indonesia: Analisis data survei konsumsi makanan individu (SKMI) 2014. Gizindo. 2017;39(1):15.
22.  Widdess-Walsh P, Sabharwal V, Demirjian S, DeGeorgia M. Neurologic effects of hyponatremia and its treatment. Cleveland Clin J Med. 2007;74(5):377–83.
23.  Gankam Kengne F, Decaux G. Hyponatremia and the brain. Kidney International Reports 2018;3(1):24–35.
24.  Peri A, Thompson CJ, Verbalis JG, editors. Disorders of fluid and electrolyte metabolism: Focus on hyponatremia. Basel; New York: Karger; 2019. 1
p. (Frontiers of hormone research).
25.  Sahay M, Sahay R. Hyponatremia: A practical approach. Indian J Endocr Metab. 2014;18(6):760.
26.  Buffington MA, Abreo K. Hyponatremia: A review. J Intensive Care Med. 2016;31(4):223–36.
27.  Hyponatremia - Endocrine and metabolic disorders [Internet]. [cited 2023 Mar 24]. Available from: https://www.msdmanuals.com/professional/ endocrine-and-metabolic-disorders/electrolyte-disorders/hyponatremia
28.  Sterns RH, Silver SM. Cerebral salt wasting versus SIADH: What difference? J Am Soc Nephrol. 2008;19(2):194–6.
29.  Sterns RH. Disorders of plasma sodium — Causes, consequences, and correction. Ingelfinger JR, editor. N Engl J Med. 2015;372(1):55–65.
30.  Braun MM, Barstow CH, Pyzocha NJ. Diagnosis and management of sodium disorders: hyponatremia and hypernatremia. Am Fam Physician 2015;91(5):299–307.
31.  Rondon H, Badireddy M. Hyponatremia [Internet]. 2023 [cited 2023 Mar 24]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470386/
32.  Adrogué HJ, Tucker BM, Madias NE. Diagnosis and management of hyponatremia: A review. JAMA. 2022;328(3):280.
33.  Hyponatremia workup: Laboratory studies, imaging studies [Internet]. [cited 2023 Mar 24]. Available from: https://emedicine.medscape.com/ article/242166-workup
34.  Krummel T, Prinz E, Metten MA, Borni-Duval C, Bazin-Kara D, Charlin E, et al. Prognosis of patients with severe hyponatraemia is related not only to hyponatraemia but also to comorbidities and to medical management: Results of an observational retrospective study. BMC Nephrol. 2016;17(1):159.
35.  Chawla A, Sterns RH, Nigwekar SU, Cappuccio JD. Mortality and serum sodium: Do patients die from or with hyponatremia? Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6(5):960–5.
36.  Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Development of severe hyponatraemia in hospitalized patients: Treatment-related risk factors and inadequate management. Nephrol Dialysis Transplantation 2006;21(1):70–6.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.