## PERANAN NEUROHORMONAL DALAM NEUROINFLAMASI PADA STROKE ISKEMIK AKUT

## ROLE OF NEUROHORMONAL IN NEUROINFLAMMATION ACUTE ISCHEMIC STROKE
Felicia Theddy 1* , Fadila Olivia 1 , Rika Fitria 2 , Sang Ayu Nyoman Putri Pradnyasari 2 , Ilsa Hunaifi 3
1,2 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Mataram, Indonesia
3 Staf Pengajar Bagian Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Mataram, Indonesia *Email : felicia.theddy@gmail.com
Diterima: 29 September 2022. Disetujui: 25 November 2022. Dipublikasikan: 10 Desember 2022
Abstrak : Stroke merupakan penyebab kematian paling umum kedua dan penyebab kecacatan paling umum ketiga di dunia. Secara global,  sebesar 68% menderita stroke iskemik. Pasca stroke iskemik terjadi proses neuroinflamasi yang  merupakan  respon  alami  dari  sistem  imunitas  terhadap  iskemik  jaringan.  Proses  inflamasi  berkembang menjadi tiga fase yaitu  fase akut  yang dimulai beberapa saat setelah terjadinya stroke iskemik, fase subakut yang dimulai  setelah  beberapa  hari  pasca  serangan  stroke  iskemik,  dan  fase  akhir  terjadi  pemulihan  astrosit  dan mikroglia.  Neuroinflamasi  merupakan  proses  kompleks  yang  melibatkan  sel  -  sel  inflamasi,  mediator  inflamasi, mau pun hormon. Hormon  yang berperan dalam proses  neuroinflamasi baik  meningkatkan  mau pun  menurunkan respon inflamasi yaitu estrogen, progesteron, testosteron, oksitosin, glukokortikoid, dan kortisol.
Kata Kunci : Stroke Iskemik, Neuroinflamasi, Hormon, Neurohormonal
Abstract : Stroke is the second most common cause of death and the third most common cause of disability in the world. Globally, 68% suffer from ischemic stroke. Post-ischemic stroke occurs a neuroinflammatory process which is  a  natural  response  of  the  immune  system  to  tissue  ischemia.  The  inflammatory  process  develops  into  three phases,  namely  the  acute  phase  which  begins  shortly  after  the  ischemic  stroke,  the  subacute  phase  which  begins several days after the ischemic stroke, and the final phase of astrocyte and microglia recovery. Neuroinflammation is a complex process involving inflammatory cells, inflammatory mediators, and hormones. Hormones that play a role  in  the  neuroinflammatory  process  either  increase  or  decrease  the  inflammatory  response,  namely  estrogen, progesterone, testosterone, oxytocin, glucocorticoids, and cortisol.
Keywords : Ischemic Stroke, Neuroinflammation, Hormonal, Neurohormonal

## PENDAHULUAN
Stroke  adalah  penyakit  serebrovaskular  yang kemudian  banyak  diistilahkan  sebagai  “serangan otak” [1]. Secara definisi, stroke merupakan sindrom klinis  dengan  serangkaian  tanda  dan  gejala  berupa defisit  neurologis  fokal  maupun  global  yang  dapat memberat  dan  berlangsung  lebih  dari  24  jam  atau lebih  dan  atau  dapat  menyebabkan  kematian,  tanpa adanya  penyebab  lain  yang  jelas  selain  vaskular. Stroke  menjadi  penyebab  kematian  paling  umum kedua  dan  penyebab  kecacatan  paling  umum  ketiga di dunia. Stroke terjadi apabila pembuluh darah otak mengalami  penyumbatan  atau  pecah  sehingga  otak tidak  mendapatkan  pasokan  oksigen,  nutrisi  dan aliran  darah  yang  adekuat.  Stroke  karena  pembuluh darah  yang  mengalami  penyumbatan  disebut  stroke iskemik,  secara global, 68% orang menderita stroke iskemik [2].
Berdasarkan data Riset  Kesehatan  Dasar, prevalensi  stroke  di  Indonesia  tahun  2018  sebesar 10,9%  pada  penduduk  umur  ≥  15  tahun  dengan prevalensi  tertinggi  di  Provinsi  Kalimantan  Timur sebesar  14,7%.  Sementara  itu,  Provinsi  Papua merupakan prevalensi terendah penderita stroke yaitu sebesar 4,1% [1–3].
Neuroinflamasi  merupakan  respon  inflamasi yang  terjadi  pada  berbagai  penyakit  di  otak  yang bersifat  akut.  Blood  Brain  Barrier  (BBB)  mencegah
sel-sel  imunitas  yang  mengalir  ke  dalam  jaringan otak.  Otak  memiliki  sistem  kekebalan  bawaan  yang bersifat  independen.  Proses  neuroinflamasi  pada stroke  iskemik  tidak  terlepas  dari  peran  beberapa hormon, hormon ini juga berperan pada regulasi sel- sel  yang  ikut  berperan  pada  neuroinflamasi,  baik meningkatkan maupun menurunkan proses inflamasi pasca  stroke  iskemik.  Hormon-hormon  yang berperan  dalam  proses  neuroinflamasi  tersebut adalah  hormon  estrogen,  progesteron,  testosteron, oksitosin, dan kortisol [4,5].
Kajian  ini  membahas  proses  neuroinflamasi pada  stroke  dan  peran  neurohormonal  pada neuroinflamasi tersebut

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  review  yang dilakukan  pada  beberapa  artikel  jurnal  yang  dicari pada google scholar maupun NCBI. Kata kunci yang digunakan dalam  pencarian  antara  lain  neuroinflamasi, neurohormonal, dan stroke iskemik akut

## HASIL DAN PEMBAHASAN Neuroinflamasi pada Stroke Iskemik Akut
Otak  manusia  terdapat  sawar  darah  otak  atau Blood  Brain  Barrier (BBB)  yang  memisahkan jaringan  otak  dari  daerah  perifer.  Peran  BBB  dalam
neuroinflamasi  mencegah  sel-sel  imunitas  yang mengalir  di  dalam  darah  memasuki  jaringan  otak. Otak  memiliki  sistem  kekebalan  bawaan  yang bersifat  independen.  Proses  neuroinflamasi  diatur oleh reactive  oxygen  species (ROS),  sitokin,  dan kemokin.  Pada  proses  neuroinflamasi,  terjadi peningkatan  sekresi  sitokin  di  otak,  proses  ini melibatkan  sel  imun  yaitu  mikroglia  di  parenkim, infiltrasi  sel  myeloid  dan  limfosit.  Imunitas  bawaan yang berada di otak tidak lepas dari peran mikroglia, astrosit,  ekspresi  TLRs  pada  glia,  serta  pelepasan interleukin.  Pada  stroke  iskemik  akut,  proses inflamasi  berkembang  menjadi  tiga  fase  yaitu  fase akut  yang  dimulai  beberapa  saat  setelah  terjadinya stroke  iskemik,  fase  subakut  yang  dimulai  setelah beberapa  hari  pasca  serangan  stroke  iskemik,  dan fase  akhir  terjadi  pemulihan  astrosit  dan  mikroglia [6][7].
Mikroglia  adalah  sel  imun  bawaan  dari  SSP yang  merupakan  modulator  kunci  dari  respon  imun di  otak.  Mikroglia  dianggap  sebagai  makrofag  pada sistem  imunitas  di  tak  karena  memiliki  respon  yang sama  dengan  makrofag  pada  proses  awal  kerusakan jaringan.  Mikroglia  yang  teraktivasi  memiliki  dua fenotipe  yaitu  teraktivasi  secara  klasik  (M1)  dan secara alternatif (M2). Mikroglia M1  merupakan  sel pro-inflamasi  yang  mensekresikan  sitokin  dan metabolit  oksidatif  seperti  IL-1β,  TNF,  IL-6  dan nitrat oksida, sedangkan M2  berperan setelah terjadi cedera  otak.  Mikroglia  M2  mensekresikan  mediator anti-inflamasi seperti IL-10, IL-4, dan berbagai factor neurotropik  yang  dapat  mencegah  keberlanjutan proses  inflamasi  dan  memperbaiki  cedera  jaringan. Pada  stroke  iskemik,  mikroglia  dengan  fenotipe  M2 lebih dominan [8].
Gambar 1. Proses Perubahan Permeabilitas BBB pada Stroke Iskemik [8]
Neuroinflamasi  dapat  terjadi  pada  berbagai jenis  cedera  otak  termasuk  stroke  iskemik.  Cedera otak  yang  dimediasi  oleh  stroke  iskemik menyebabkan terjadinya nekrosis dan apoptosis. Sel- sel  yang  rusak  dan  puing-puing  jaringan menginduksi  terjadinya  fase  akut  neuroinflamasi ( early  mechanisms) di  sekitar  cedera  iskemik.  Pada proses  neuroinflamasi  terjadi  pelepasan  molekul damage-associated  molecular  patterns (DAMPs) yang  mengaktifkan  mikroglia  dan  astrosit  yang menyebabkan terjadinya peningkatan sekresi sitokin, kemokin,  matriks  metalloproteinase  (MMPs),  dan
vascular  endothelial  growth  factor (VEGF)  di jaringan  otak  yang  mengalami  iskemik.  Setelah aktivasi  mikroglia,  terjadi  pelepasan  mediator  pro- inflamasi  dari  mikroglia  yang  melemahkan permeabilitas BBB. Proses ini mendorong masuknya leukosit  sistemik  seperti  neutrofil,  makrofag,  dan limfosit.  Neutrofil  yang  teraktivasi  berhasil  masuk melalui  BBB  kemudian  mensekresikan  sitokin dan/atau  kemokin  yang  menyebabkan  aktivasi  sel glial  lebih  lanjut.  Kaskade  yang  saling  berhubungan ini  dapat  mengakibatkan  kematian  sel  saraf  setelah terjadinya stroke [9].
Gambar 2. Neuroinflamasi Pasca Stroke Iskemik [9]

## Peranan  Neurohormonal  dalam  Neuroinflamasi Pada Stroke Iskemik Akut
Perbedaan Astrosit Berdasarkan Jenis Kelamin Astrosit  berperan  pada  neuroinflamasi  yang disebabkan oleh stroke yang dapat diregulasi dengan hormone seks. Dimorfisme seksual pada astrosit pada saat stroke iskemik dipengaruhi oleh hormon gonad. Astrosit  mengekspresikan  reseptor  hormon  seks  dan merupakan  sumber  utama  hormon  steroid  di  sistem saraf pusat, memproduksi estradiol, progesteron, dan testosteron.  Astrosit  pada  kedua  jenis  kelamin bereaksi  dengan  berbeda  pada  hormon  gonad.  Pada astrosit  wanita,  estrogen  atau  agonis  reseptor estrogen  dapat  menyebabkan  ekspresi  reseptor estrogen  dan  progesteron  yang  lebih  tinggi  dengan feedback positif [5].
Astrosit pada wanita juga lebih tahan terhadap kekurangan  oksigen  dan  glukosa  dan stres  oksidatif yang  diakibatkan  oleh  H2O2  daripada  laki-laki.  Hal ini dapat dikaitkan dengan aktivitas enzim P450 dan aromatase  yang  berperan  dalam  memproduksi estradiol.  Glutamate  transporter-1  (GLT-1)  dan glutamate-aspartate  transporter  (GLAST)  dapat menghilangkan/mengambil glutamat yang dilepaskan akibat  neuron  yang  mengalami  cedera  untuk meredakan  eksitotoksisitas.  Estrogen  menyebabkan ekspresi GLT-1 dan GLAST yang lebih tinggi [5].
Estrogen  dapat  mempolarisasi  estrogen  ke fenotipe A2 anti-inflamasi. Kekurangan oksigen dan glukosa  pada  astrosit  dapat  menyebabkan  disfungsi mitokondria  dan  pelepasan  ROS,  yang  dapat menyebabkan inflamasi. Estrogen dapat menghambat proses tersebut. Lipopolisakarida dapat menyebabkan inflamasi  sel  dan  estrogen  dapat  menghambat kenaikan  IL-1β,  TNFα,  MMP-9,  IL-6,  IP-10,  dan transkripsi NF-κB di astrosit akibat lipopolisakarida. Hormon estrogen dan progesterone juga menghambat aktivasi  astrosit.  Tingkat  GFAP  lebih  rendah  pada
percobaan  pada  tikus  betina  dan  tidak  bergantung pada  fluktuasi  siklus  estrus.  Estrogen  meningkatkan ekspresi  gen  penghambat  proliferasi  seperti  Ndrg2 pada  astrosit  sehingga  dapat  dikatakan  bahwa estrogen menghambat astrogliosis setelah stroke [5].
Stroke  iskemik  juga  dikaitkan  dengan peningkatan  aktivitas  pada  aksis  hypothalamic- pituitary-adrenal  (HPA)  yang  merupakan  sistem neuroendokrin  tubuh  melibatkan  hipotalamus, kelenjar hormon pituitari, dan kelenjar adrenal salah satunya mengatur respons terhadap stress. Peningkatan aktivitas aksis HPA pada pasien dengan stroke iskemik mengakibatkan peningkatan pelepasan hormon glukokortikoid salah satunya yaitu hormon  kortisol  serta  aktivasi  simpatis  patologis dengan  peningkatan  kadar  katekolamin.  Durasi  dan tingkat aktivasi aksis HPA diatur oleh banyak faktor neurohormonal seperti corticotropin-releasing hormone,  hormon  adrenokortikotropik  (ACTH), kortisol  (pada  manusia),  atau  kortikosteron  (pada hewan).  Sejumlah  penelitian  menunjukan  bahwa aktivasi  hormon  hormon  tersebut  yang  signifikan dikaitkan dengan buruknya prognosis jangka panjang dan mortalitas jangka pendek setelah serangan stroke iskemik [10].

## Peranan Hormon Dalam Stroke Iskemik
1. Estrogen
Sistem  saraf  pusat  reaktif  ke  estrogen.
Estrogen  mensupresi  neuroinflamasi  dengan menginhibisi
transkripsi NF-κB dan meningkatkan  aktivitas  transkripsi  STAT3  dan PPARγ. Estrogen juga dapat menyebabkan efek toksik  yang  memperparah  neuroinflamasi. Estrogen secara berkebalikan dapat menyebabkan  efek  pro-inflamasi  dengan melepaskan  sitokin  dan  menyebabkan  infiltrasi leukosit  pada  model  cedera  otak  seperti  model MCAO. Estrogen yang tinggi dapat
menyebabkan  inflamasi.  Selain  itu  estrogen juga meregulasi faktor
neurotropik,
mengaktivasi jalur anti-apoptosis, dan menghambat jalur pro-apoptosis, dan meregulasi transkripsi faktor neurotropik [5].
2. Progesteron Progesteron  dapat  mengurangi  volume infark,  meredakan  defisit  neurologis,  dan meningkatkan hasil yang baik pada stroke pada model  hewan.  Progesteron  meregulasi  fungsi reseptor  GABA,  yang  menunjukkan  bahwa progesteron  dapat  melawan  eksitotoksisitas. Progesteron  juga  dapat  mengurangi  kerusakan oksidatif,  apoptosis  seluler,  rusaknya  Blood- Brain  Barrier,  dan  transformasi  hemoragik. Progesteron  dapat  meredakan  inflamasi  dan memodulasi  aktivitas  microglial  dan  astrosit [5].
3. Testosteron Pada  sistem  saraf  pusat,  testosteron mengenali  receptor  androgen  untuk  memediasi transkripsi  genetik  atau  meregulasi  jalur persinyalan intrasitoplasmik untuk mempengaruhi  apoptosis  seluler,  integritas Blood-Brain Barrier, CBF, dan neuroinflamasi. Peran  hormon  laki-laki  pada  stroke  masih ambigu. Tingkat testosteron yang lebih tinggi di laki-laki  menyebabkan risiko  stroke  yang lebih tinggi,  namun  pada  laki-laki  yang  lebih  tua, testosteron  yang  menurun  juga  meningkatkan kemungkinan  terjadinya  stroke.  Testosteron menujukkan efek neurotoksik dan neuroprotektif  pada  model  hewan  yang diinduksi  MCAO.  Androgen  dosis  rendah bersifat  protektif,  dan  androgen  dosis  tinggi bersifat  toksik.  Testosteron  juga  dapat  diubah menjadi  estrogen  dengan  aromatase,  yang memiliki efek protektif [5].
4. Oksitosin Reseptor oksitosin banyak di  sistem imun dan  sistem  saraf  pusat.  Oksitosin  dapat meredakan  proses  inflamasi  pasca  stroke iskemik [5].
5. Glukokortikoid Aksis hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)  adalah  sistem  penting  dalam  respons stres,  yang  dapat  berganti  antara  respons  stres akut  dan  mekanisme  adaptasi  jangka  panjang. Glukokortikoid  dilepaskan  dari  korteks  adrenal akibat  stres  adalah  messenger  penting  pada regulasi plastisitas adaptif otak. Durasi aktivasi aksis  HPA  diregulasi  oleh  banyak  faktor,  yang menyebabkan  aktivasi  aktivasi  hormon  aksis HPA:  corticotropin-releasing  hormone,  ACTH, dan kortisol [4].
6. Kortisol Kortisol  merupakan  hormon  penting dalam  aksis  hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA)  yang  memiliki  efek  penting  pada metabolisme  glukosa,  protein  dan  lipid. Respons  stress  dapat  meningkatkan  kadar
hormon  kortisol  dan  katekolamin  pada  minggu pertama setelah stroke akut. Aktivasi aksis HPA pada  penyakit  akut  dan  parah  menyebabkan peningkatan  kadar  kortisol.  Kortisol  juga berkorelasi  positif  dengan  jumlah  sel  darah putih,  fibrinogen,  dan  biomarker  inflamasi lainnya  setelah  serangan  stroke  [11].  Pada pasien  dengan  stroke  iskemik  akut,  IL-6 memprediksikan  pelepasan  kortisol  dan  hal  ini menunjukkan  bahwa  IL-6  memodulasi  aksis HPA [4].
7. Mikroglia Ada  perbedaan  mikroglia  sesuai  jenis kelamin.  Mikroglia  mengekspresikan  reseptor hormon  gonadal  yang  menunjukkan  hormone seks  dapat  meregulasi  aktivitas  mikroglia  dan fenotipe.  Selama  stroke  iskemik,  mikroglia perempuan  memiliki  fenotipe  M2  yang  lebih tinggi,  sedangkan  pada  laki-laki  fenotipe  M1 lebih tinggi. Mikroglia perempuan lebih sensitif terhadap IL-4 dan IL-10 dan memiliki ekspresi marker  anti-inflamasi  yang  lebih  tinggi  (IL-4 dan CD206). Mikroglia di laki-laki mengekspresi  Iba1,  TLR2,  dan  TLR4  yang lebih  tinggi,  sehingga  menunjukkan  fenotipe proinflamatori yang lebih tinggi. Mikroglia dari perempuan yang lebih tua memproduksi TNF-α, IL-1β,  CXCL10,  and  kdm5c/6a  yang  lebih tinggi sehingga memberi efek pro-inflamasi [5].

## KESIMPULAN
Neuroinflamasi merupakan rangkaian proses  yang  secara  alami  terjadi  akibat  adanya kerusakan  jaringan  pasca  stroke  iskemik.  Berbagai sel  imunitas  berperan  dalam  proses  neuroinflamasi untuk  memperbaiki  jaringan  yang  rusak  akibat iskemik jaringan. Selain sel imunitas , terdapat peran hormon  yang  mengatur  proses  neuroinflamasi. Proses  neuroinflamasi  yang  berkelanjutan  dapat menyebabkan  kematian  sel  saraf  dan  jaringan, sehingga  terdapat  hormon  yang  berperan  untuk meredakan  proses  neuroinflamasi  seperti  estrogen, progesteron,  dan  oksitosin.  Hormon  yang  dapat memiliki  efek  pro-inflamasi  adalah  estrogen, testosteron, glukokortiroid, dan kortisol.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Hui  C,  Tadi  P,  Patti  L.  Ischemic  Stroke  - StatPearls  -  NCBI  Bookshelf.  StatPearls 2021:1–14.
[2] Chugh C. Acute Ischemic Stroke: Management
Approach. Indian J Crit Care Med 2019;23:S140. https://doi.org/10.5005/JP-
JOURNALS-10071-23192.
[3] Kemenkes  RI.  Stroke  Dont  Be  The  One 2018:10.
[4] Gulyaeva N V., Onufriev M V., Moiseeva Y V. Ischemic  Stroke,  Glucocorticoids,  and  Remote Hippocampal Damage: A Translational Outlook and  Implications  for  Modeling.  Front  Neurosci
2021;15. https://doi.org/10.3389/FNINS.2021.781964.
[5] Tang T, Hu L, Liu Y, Fu X, Li J, Yan F, et al. Sex-Associated  Differences  in  Neurovascular Dysfunction During Ischemic Stroke. Front Mol
Neurosci 2022;15:1–15. https://doi.org/10.3389/fnmol.2022.860959.
[6] Liu R, Pan M-X, Tang J-C, Zhang Y, Liao H-B, Zhuang Y,  et  al. Role of neuroinflammation in ischemic stroke. Neuroimmunol Neuroinflammation 2017;4:158–66. https://doi.org/10.20517/2347-8659.2017.09.
[7] Jayaraj  RL,  Azimullah  S,  Beiram  R,  Jalal  FY, Rosenberg  GA. Neuroinflammation: friend and foe  for  ischemic  stroke.  J  Neuroinflammation 2019 161 2019;16:1–24. https://doi.org/10.1186/S12974-019-1516-2.
[8] Yang C, Hawkins KE, Doré S, Candelario-Jalil E.  Neuroinflammatory  mechanisms  of  blood- brain  barrier  damage  in  ischemic  stroke.  Am  J
Physiol Physiol 2019;316:C135–53. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00136.2018.
[9] Jurcau  A,  Simion  A.  Neuroinflammation  in Cerebral  Ischemia  and  Ischemia/Reperfusion Injuries:  From  Pathophysiology  to  Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci 2022, Vol 23, Page 14
2021;23:14. https://doi.org/10.3390/IJMS23010014.
[10] Anne  M,  Juha  K,  Makikallio T,  Mikko  T,  Olli V, Kyosti S, et al. Neurohormonal activation in ischemic  stroke:  effects  of  acute  phase disturbances  on  long-term  mortality.  Curr Neurovasc Res 2007;4:170–5. https://doi.org/10.2174/156720207781387169. [11] Agarwal  A,  Iqbaal  H.  SERUM-CORTISOL LEVELS  IN  SEVERITY  OF  STROKE.  Int  J
Med Biomed Stud 2020;4:202–5.
https://doi.org/10.32553/ijmbs.v4i2.970.