## Metotreksat Intramuskular untuk Terapi Psoriasis Vulgaris: Serial Kasus
Anggana Rafika Paramitasari, Agung Triana Hartati, Etty Farida Mustifah, Endra Yustin Ellista Sari,

## Arie Kusumawardani
Bagian Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, RSUD Dr. Moewardi Surakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Metotreksat merupakan pilihan terapi psoriasis yang efektif. Laporan pemberian MTX parenteral pada psoriasis vulgaris masih jarang. Kami melaporkan 8 kasus psoriasis vulgaris dengan terapi injeksi MTX dosis inisial 10 mg/minggu dan dinaikkan menjadi 15 mg/minggu. Dalam evaluasi 8-12 minggu, terdapat perbaikan klinis yang dievaluasi menggunakan Psoriasis Activity and Severity Index (PASI), luas Body Surface Area (BSA), dan Dermatology Life Quality Index (DLQI). Bioavailabilitas MTX parenteral lebih baik dibandingkan per oral. Tidak ditemukan efek samping selama pemberian injeksi MTX.
Kata kunci : Injeksi, intramuskular, metotreksat, psoriasis vulgaris

## ABSTRACT
Methotrexate (MTX) is the commonly prescribed for psoriasis. Reports on parenteral MTX for psoriasis in Indonesia are still scarce. We reported eight  psoriasis  patients  treated  with  intramuscular  MTX  10  mg/week  increased  to  15  mg/week.  The  clinical  improvement  was  remarkable demonstrated  with Body Surface Area (BSA), Psoriasis Activity and Severity Index (PASI),  and Dermatology Life Quality Index (DLQI)  scores. Bioavailability of parenteral MTX is better than oral MTX. No adverse effect was found and the clinical improvement was good. Anggana Rafika Paramitasari, Agung Triana Hartati, Etty Farida Mustifah, Endra Yustin Ellista Sari, Arie Kusumawardani. Intramuscular Methotrexate for Psoriasis Vulgaris: Case Series
Keyword s: Injection, intramuscular, metotrexate, psoriasis vulgaris

## PENDAHULUAN
Psoriasis vulgaris (PV) adalah penyakit inflamasi kronik  interaksi  kompleks  faktor  genetik, biokimia, imunologi, vaskular serta persarafan, ditandai  dengan  plak  eritema  dan  skuama tebal  yang  memerlukan  kontrol  pengobatan berkelanjutan. 1,2 PV  memiliki  beberapa pilihan  terapi  topikal  ataupun  sistemik.  Salah satu  pilihan  terapi  sistemik  pada  PV  adalah metotreksat  (MTX). 3 Metotreksat  adalah obat  antimetabolit  analog  asam  folat  yang memiliki  efek  anti-inflamasi,  antiproliferatif, serta  imunosupresif. 4 Metotreksat  diberikan per  oral  ataupun  parenteral,  subkutan  atau intramuskular,  dengan  dosis  7,5  mg  hingga maksimal  30  mg  per  minggu. 5 Pemberian MTX  parenteral  dapat  mengurangi  efek samping  gastrointestinal. 6 Injeksi  MTX intramuskular  memiliki  tingkat  absorpsi  yang lebih  baik  dibandingkan  rute  per  oral  dan menghasilkan  konsentrasi  serum  yang  lebih
tinggi.  Pemberian  MTX  parenteral  banyak pada  kasus rheumatoid arthritis (RA), 7 namun di bidang dermatologi terutama di Indonesia belum banyak dilaporkan.
Laporan  ini  mengenai  efektivitas  injeksi MTX  pada  empat  kasus  psoriasis  vulgaris menggunakan  evaluasi  skor Body Surface Area (BSA), 1 Psoriasis Area Severity Index (PASI),  dan Dermatology Life Quality Index (DLQI).  Derajat  keparahan  psoriasis  dinilai menggunakan PASI dan BSA. Perbaikan klinis dihitung  berdasarkan  perubahan  skor  PASI atau  dikenal  dengan  istilah  Delta  PASI  (PASI 50),  yaitu  penurunan  sebanyak  minimal  50% dari  skor  PASI  awal  pasien;  berhubungan dengan perbaikan kualitas hidup pasien yang signifikan. 8 Kualitas hidup pasien dapat diukur menggunakan  instrumen  DLQI. 10 Konsensus Eropa menyatakan bahwa psoriasis termasuk
derajat  sedang-berat  jika  memiliki  luas  BSA >10%, PASI >10, dan DLQI >10. 11,12

## KASUS
Empat pasien (1 wanita dan 3 laki-laki) dengan rentang usia 36-62 tahun (rata-rata 50,1 tahun) memiliki riwayat psoriasis vulgaris antara 3–10 tahun (rata-rata 4,5 tahun) ( Tabel 1 ). Tidak ada yang  memiliki  riwayat  komorbiditas  penyakit sistemik  seperti  diabetes  melitus,  hipertensi, hiperlipidemia,  ataupun  gangguan  hati  dan ginjal.  Semua  pasien  telah  mendapat  terapi MTX  oral  selama  beberapa  bulan,  namun karena  kekosongan  persediaan  obat  MTX tablet, pasien tidak kontrol. Tidak didapatkan riwayat  dosis  kumulatif  MTX  mencapai  1500 gram  pada  seluruh  pasien.  Sebelum  injeksi MTX,  semua  pasien  menjalani  pemeriksaan fisik  yang  mencakup  tanda  vital,  berat  dan tinggi badan, perhitungan luas BSA, skor PASI dan  DLQI,  serta  pemeriksaan  darah  lengkap,
fungsi  hati,  fungsi  ginjal,  albumin,  dan  kadar gula darah sewaktu.
Semua  pasien  mendapat  injeksi  MTX intramuskular  10  mg  per  minggu  dinaikkan menjadi  15  mg  per  minggu,  asam  folat  1 mg  per  hari  per  oral,  kecuali  hari  saat  injeksi MTX dan terapi topikal. Pemeriksaan fisik dan skoring  psoriasis  dilakukan  setiap  minggu dan  pemeriksaan  laboratorium  setiap  bulan selama 12 minggu.

## HASIL
Hasil  perhitungan  skor  PASI  awal  seluruh pasien  berkisar  antara  11,5-51,7  (rata-rata 33.75),  luas  BSA  awal  adalah  23%-80%  (rata- rata  40,75),  skor  DLQI  awal  7-15  (rata-rata 13).  Hasil  pemeriksaan  laboratorium  pasien sebelum  terapi  dalam  batas  normal.  Seluruh pasien mendapatkan terapi injeksi MTX 10 mg pada  minggu  pertama  sebagai  dosis  inisial, dinaikkan  menjadi  15  mg  per  minggu,  asam folat  5  mg  per  minggu,  dan  terapi  topikal vaselin album dan deksametason. Setelah 12 minggu,  1  pasien  mencapai  PASI  50  (pasien 1)  dan  3  pasien  mencapai  PASI  75,  yaitu perbaikan  lesi  sebesar  75%  dari  skor  PASI awal (pasien 2, 3, dan 4). Luas BSA mencapai perbaikan  33,3%-62,5%  (rata-rata  41%), penurunan  nilai  DLQI  antara  33-71,4%  (rata- rata 59,5%). (Tabel 2) .

## DISKUSI
Psoriasis  merupakan  penyakit  kronik  residif dengan tingkat kekambuhan bervariasi. Pasien yang sering kambuh cenderung memiliki lesi yang  lebih  berat,  mudah  menyebar  hingga hampir menutupi seluruh permukaan tubuh, sehingga  memerlukan  terapi  yang  lebih agresif. 3 Pasien  PV  memiliki  plak  eritema dengan  skuama  tebal  yang  terdistribusi simetris  terutama  di  bagian  ekstensor ekstremitas - siku dan lutut, kulit kepala, area lumbosakral,  bokong,  dan  genitalia. 3 Seluruh pasien  pada  laporan  ini  menderita  PV  antara 3–10  tahun;  sebagian  besar  lesi  di  trunkus anterior, posterior, dan ekstremitas.
Derajat  keparahan  PV  dapat  diklasifikasikan berdasarkan  luas  permukaan  tubuh  ( Body Surface Area – BSA),  yaitu  PV  ringan  (BSA <10%), PV sedang (BSA 10-30%), dan PV berat (BSA >30%). 3 Skoring lain untuk mengevaluasi derajat keparahan psoriasis adalah PASI. 13 PASI menilai empat area tubuh, yaitu kepala, badan, ekstremitas  superior  dan  inferior,  derajat eritema,  indurasi  dan  skuama,  serta  luas permukaan  tubuh,  dihitung  menghasilkan rentang  skor  0-72. 13 Konsensus  di  Eropa menyatakan  bahwa  psoriasis  termasuk derajat  sedang-berat  jika  memiliki  luas  BSA >10%, PASI >10, dan DLQI >10. 11,14 Perbaikan klinis  dihitung  berdasarkan  perubahan  skor PASI  atau  dikenal  dengan  istilah  Delta  PASI. Pemberian obat-obatan dan primary end point terapi  tergantung  pencapaian  Delta  PASI 75, 8,12 penurunan skor PASI minimal 50% (PASI 50)  dilaporkan  telah  berhubungan  dengan perbaikan  kualitas  hidup  yang  signifikan, 8 sehingga  terapi  mencapai  PASI  50  dianggap menguntungkan. 8
Psoriasis  juga  dapat  menyebabkan  stres dan  penurunan  kualitas  hidup. Dermatology Life Quality Index (DLQI)  adalah  salah  satu instrumen  pengukuran  kualitas  hidup  pasien di  bidang  dermatologi. 10 Terdapat  korelasi positif antara delta PASI dan DLQI; perbaikan skor  DLQI  lebih  signifikan  pada  pasien  yang memiliki PASI 90 dan PASI 100 dibandingkan pada  pasien  PASI  75. 15 Pada  laporan  ini, setelah  3  bulan,  1  pasien  mencapai  PASI  50 dan 3 pasien mencapai PASI 75, perbaikan luas BSA  seluruh  pasien  8-50%  (rata-rata  19,5%), dan penurunan nilai DLQI 33-71,4% (rata-rata 59,6%) (Tabel 2 ).
Agen  biologi  menjadi  pilihan  terapi  psoriasis karena  relatif  lebih  aman  terhadap  organ
hepar,  ginjal,  dan  sumsum  tulang,  namun terapi MTX masih digunakan karena biayanya lebih  terjangkau. 6 Metotreksat  merupakan terapi  tradisional  sistemik  psoriasis  yang paling  sering  diresepkan  di  dunia;  bekerja sebagai inhibitor kompetitif enzim dihidrofolat reduktase,  sehingga  menurunkan  sintesis kofaktor  asam  folat  yang  diperlukan  untuk memproduksi  asam  nukleat. 6 Mekanisme kerja MTX pada psoriasis vulgaris disebabkan karena  menurunnya  sintesis  DNA  pada sel  T  teraktivasi  dan  keratinosit.  Jalur  lain mekanisme  kerja  ini  mencakup  inhibisi enzim AICAR ( 5-aminoimidazole-4- carboxamide ribonucleotide transformylase ) yang  terlibat  dalam  metabolism  purin, sehingga menyebabkan akumulasi adenosine ekstraseluler yang memiliki efek anti-inflamasi, terutama pada neutrofil. 3,16
Metotreksat  dapat  diberikan  per  oral ataupun parenteral secara intramuskuler atau subkutan. 17 Setelah  pemberian  per  oral  MTX akan diabsorpsi secara aktif di jejunum bagian proksimal.  Proses  ini  kapasitasnya  terbatas sehingga  absorpsi  MTX  akan  menurun  pada peningkatan  dosis  oral;  bioavailabilitas  MTX akan turun segera setelah pemberian MTX per oral  dosis  besar.  Pada  pemberian  parenteral, tidak ditemukan penurunan bioavailabilitas. 18
Absorpsi MTX bervariasi antar individu dengan bioavailabilitas  30-90%.  MTX  mengalami first pass metabolism di  hati  dan  diekskresikan terutama  melalui  urin,  <1-30%  melalui empedu  dan  hanya  1-2%  yang  diekskresikan di  feses. 18 MTX  secara  aktif  didistribusikan  ke eritrosit,  leukosit,  hepatosit,  dan  sinoviosit melalui reduced folate carrier (RFC).  Di  dalam sel,  MTX  mengalami  proses  poliglutamasi oleh enzim folly-glutamate syntethase .
Tabel 1. Data demografis pasien
No Nama Usia Jenis Kelamin Lama Keluhan (tahun) 1 Sh 59 P 10 2 Skt 36 L 4 3 Srt 62 L 6 4 W 60 P 3

## Tabel 2 . Skor evaluasi derajat keparahan psoriasis
Pasien PASI BSA DLQI Sebelum Sesudah Perbaikan Sebelum Sesudah Perbaikan Sebelum Sesudah Perbaikan Pasien 1 11,5 5,2 PASI 50 30% 20% 33.3% 7 2 71,4% Pasien 2 31,8 8,6 PASI 75 23% 15% 34.8% 15 5 66,7% Pasien 3 40 3,2 PASI 75 30% 20% 33.3% 15 10 33,3% Pasien 4 51,7 5,8 PASI 75 80% 30% 62.5% 15 5 66,7%
Metotreksat  terglutamasi  ini  tidak  mudah ditranspor ke ekstraseluler hingga dihidrolisis kembali  menjadi  MTX-monoglutamat  oleh enzim gamma glutamil hidrosilase. Akumulasi MTX  poliglutamat  intraseluler  ini  yang menyebabkan MTX efektif dengan pemberian sekali seminggu. 18
Pemeriksaan  darah  lengkap,  fungsi  hepar, ginjal,  dan  kehamilan  harus  dilakukan sebelum  terapi  MTX,  kemudian  dilakukan pemantauan  rutin  selama  terapi.  Pemberian awal MTX dimulai dari dosis rendah kemudian dinaikkan  sesuai  efektivitas  klinisnya;  belum ada  aturan  dosis  per  kilogram  berat  badan. Dosis  biasa  7,5–25  mg/minggu. 7 Menurut beberapa  penelitian,  dosis  inisial  MTX  7,5 mg/minggu  hingga  15  mg/minggu.  Dosis dapat  diubah  sesuai  perbaikan  klinisnya. Waktu respons terhadap MTX berkisar antara 4-8  minggu.  Dosis  MTX  dapat  diturunkan bertahap  dan  dimulai  kembali  jika  kambuh untuk  mengurangi  dosis  kumulatif  dan
memperbaiki tolerabilitas pasien. 19
Penggunaan  asam  folat  direkomendasikan untuk  mengurangi  risiko  hepatotoksisitas, walaupun  belum  ada  konsensus  dosis optimal. 6 Pada  empat  kasus  ini  asam  folat diberikan sebanyak 1 mg per hari selain pada hari saat injeksi MTX.
Pada  penggunaan  MTX  jangka  panjang direkomendasikan  biopsi  hepar  terutama jika  dosis  kumulatif  3,5-4,0  gram. 6 Jika  tidak terdapat  faktor  risiko,  biopsi  awal  tidak direkomendasikan. 20 Biopsi  serial  mungkin tidak perlu jika tidak terdapat gangguan enzim hepar,  jika  biopsi  awal  dalam  batas  normal atau jika dosis mingguan MTX tidak melebihi 15  mg/minggu. 20 Pada  laporan  ini,  tidak ada  pasien  yang  memiliki  dosis  akumulasi 3,5  gram,  dan  pemeriksaan  laboratorium menunjukkan  nilai  fungsi  hepar  dalam  batas normal.
Efek  samping  minor  MTX  mencakup  nausea, anoreksia,  stomatitis,  dan fatigue saat pemberian. 6 Efek  ini  dapat  dikurangi  dengan pemberian  MTX  secara  injeksi,  dosis  terbagi, saat makan atau saat tidur dan suplementasi asam  folat. 6 Toksisitas  mayor  antara  lain mielosupresi,  hepatotoksisitas,  dan  fibrosis pulmonal. 6 Tidak  ditemukan  efek  samping pada laporan kasus serial ini.

## SIMPULAN
Telah dilaporkan empat kasus psoriasis derajat sedang-berat  diterapi  injeksi  MTX  10  mg per  minggu.  Tidak  didapatkan  abnormalitas pada  pemeriksaan  darah  lengkap,  fungsi hati,  dan  fungsi  ginjal  baik  sebelum,  selama, maupun  sesudah  terapi.  Selama  12  minggu evaluasi  1  pasien  mencapai  PASI  50  dan  3 pasien mencapai PASI 75, luas BSA mencapai perbaikan  8-50%  (rata-rata  19,5%),  dan penurunan  nilai  DLQI  33-71,4%  (rata-rata 59,6%). Terapi injeksi MTX dapat menjadi salah satu alternatif terapi PV.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Gudjonsson JE, Elder JT. Psoriasis. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell D J, Wolff K, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 1 st ed.
New York: Mc Graw Hill; 2012. p. 197-231.
2.  Warren RB, Mrowietz U, von Kiedrowski R, Niesmann J, Wilsmann-Theis D, Ghoreschi K, et al. An intensified dosing schedule of subcutaneous methotrexate in patients with moderate to severe plaque-type psoriasis (metop): A 52 week, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068):528-37.
3.  Gudjonsson J.E E J T. Psoriasis. In: Lowell A. Goldsmith S I K BAG, Amy S. Paller, David J. Leffell, Klaus Wolff, editor. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 1 st ed. New York: McGraw Hill; 2012. p. 197-231.
4.  Carretero  G,  Puig  L,  Dehesa  L,  Carrascosa  JM,  Ribera  M,  Sanchez-Regana  M,  et  al.  [guidelines  on  the  use  of  methotrexate  in  psoriasis].  Actas  Dermosifiliogr. 2010;101(7):600-13.
5.  Menting SP, Dekker PM, Limpens J, Hooft L, Spuls P I. Methotrexate dosing regimen for plaque-type psoriasis: A systematic review of the use of test-dose, start-dose, dosing scheme, dose adjustments, maximum dose and folic acid supplementation. Acta Derm Venereol. 2016;96(1):23-8.
6.  Menter A, Korman N J, Elmets C A, Feldman S R, Gelfand J M, Gordon K B, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):451-85.
7.  Tian H, Cronstein BN. Understanding the mechanisms of action of methotrexate: Implications for the treatment of rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65(3):168-73.
8.  Carlin CS, Feldman SR, Krueger JG, Menter A, Krueger GG. A 50% reduction in the psoriasis area and severity index (pasi 50) is a clinically significant endpoint in the assessment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2004;50(6):859-66.
9.  Silva MF, Fortes MR, Miot LD, Marques SA. Psoriasis: Correlation between severity index (pasi) and quality of life index (dlqi) in patients assessed before and after systemic treatment. An Bras Dermatol. 2013;88(5):760-3.
10.  Basra MK, Fenech R, Gatt RM, Salek MS, Finlay AY. The dermatology life quality index 1994-2007: A comprehensive review of validation data and clinical results. Br J Dermatol. 2008;159(5):997-1035.
11.  Faria JR, Aarao AR, Jimenez LM, Silva OH, Avelleira JC. Inter-rater concordance study of the pasi (psoriasis area and severity index). An Bras Dermatol. 2010;85(5):625-9.
12.  Jacobson CC, Kimball AB. Rethinking the psoriasis area and severity index: The impact of area should be increased. Br J Dermatol. 2004;151(2):381-7. 13.  Ihtatho D, Fadzil MH, Affandi AM, Hussein SH. Area assessment of psoriasis lesion for pasi scoring. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2007;2007:3446-9.
14.  Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, Spuls P, Griffiths CE, Nast A, et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: A european consensus. Arch Dermatol Res. 2011;303(1):1-10.
15.  Revicki DA, Willian MK, Menter A, Saurat JH, Harnam N, Kaul M. Relationship between clinical response to therapy and health-related quality of life outcomes in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Dermatology. 2008;216(3):260-70.
16.  Seitz M. Molecular and cellular effects of methotrexate. Curr Opin Rheumatol. 1999;11(3):226-32.
17.  Weidmann A, Foulkes AC, Kirkham N, Reynolds NJ. Methotrexate toxicity during treatment of chronic plaque psoriasis: A case report and review of the literature. Dermatol Ther (Heidelb). 2014;4(2):145-56.
18.  Van Roon EN, van de Laar MA. Methotrexate bioavailability. Clin Exp Rheumatol. 2010;28(5 Suppl 61):27-32.
19.  Kalb  RE,  Strober  B,  Weinstein  G,  Lebwohl  M.  Methotrexate  and  psoriasis:  2009  national  psoriasis  foundation  consensus  conference.  J  Am  Acad  Dermatol.

## LAPORAN KASUS
* **
* CRP: C-reactive protein , * * LDL: Low Density Cholesterol * **
2009;60(5):824-37.
20.  Shen S, O’Brien T, Yap L M, Prince HM, McCormack CJ. The use of methotrexate in dermatology: A review. Australas J Dermatol. 2012;53(1):1-18.

## LAMPIRAN
Gambar. Contoh pasien: A-C pasien 1 dengan skor PASI awal sebesar 31,8 dan mengalami perbaikan menjadi 8,6; D-F pasien 7 dengan skor PASI awal sebesar 51,7 dan mengalami perbaikan menjadi 5,8