## JURNAL RESPIRASI

## JR
Vol. 1 No. 1 Januari 2015

## Manajemen  Pemberian  Antibiotik  dengan  Hasil  Uji  Kepekaan Resisten
Deny Perdana Putra, Tutik Kusmiati

## ABSTRACT
The  use  of  antibiotics  in  developed  countries  13-37%  and  30-80%  in  developing  countries.  Inappropriate  use  of  antibiotics around 40-62%. There is a relationship between the use of antibiotics in bacterial resistance. Reported a man, 45 years old with a diagnosis of pneumonia + sepsis + DM Type 2 + hypoalbuminemia + anemia + suspek nephrotic syndrome. Empirical  therapy is given Meropenem and Levofloxacin 1 750 3 1 grams milligrams. Evaluation after empirical therapy showed no improvement clinically and radiologically. The result of the patient ‘s sputum cultures of Pseudomonas aeruginosa which are resistant to antibiotics tested, therefore the definitive therapy can not be given based on antibiotic susceptibility. The cause of this multifactorial resistance in  patients  with  Pseudomonas  resistance  to  antibiotics  through  four  mechanisms.  Therefore,  definitiv e  therapy  based  on  local patterns of bacteria and sensitivity test on pneumonia issued by the Department of Microbiology Clinic. Based on the data, antibiotic Piperacillin-tazobactam 4 4, 5 grams are then administered. The results of the evaluation of clinical, radiological and laboratory showed significant improvements in patients.
Key words: Pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Antibiotic resistance, Sensitivity pattern of bacteria and germs local test

## PENDAHULUAN
Antibiotik merupakan golongan obat yang paling banyak digunakan  di  dunia  terkait  dengan  banyaknya  kejadian infeksi  bakteri.  Lebih  dari  seperempat  anggaran  rumah sakit  dikeluarkan  untuk  biaya  penggunaan  antibiotik. 1 Di Negara yang sudah  maju 13-37% dari  seluruh penderita yang dirawat di rumah sakit mendapatkan antibiotik baik secara tunggal  maupun  kombinasi,  sedangkan  di  negara berkembang  30-80%  penderita  yang  dirawat  di  rumah sakit  mendapatkan  antibiotik.  Penggunaan  antibiotik dapat  menimbulkan  masalah  apabila  penggunaannya tidak rasional. 2
Berbagai  studi  menemukan  bahwa  sekitar  40-62% antibiotik digunakan  secara tidak tepat  antara  lain  untuk penyakit-penyakit  yang  sebenarnya  tidak  memerlukan antibiotik.  Pada  penelitian  kualitas  penggunaan  antibiotik di  berbagai  bagian  rumah  sakit ditemukan 30-80%  yang tidak didasarkan pada indikasi. 3
Penggunaan antibiotik di rumah sakit yang tidak perlu atau  berlebihan  mendorong  berkembangnya  resistensi dan kekebalan ganda terhadap  bakteri tertentu  yang akan menyebar melalui infeksi silang. Terdapat hubungan antara penggunaan (atau kesalahan penggunaan) antibiotik dengan
timbulnya  resistensi  bakteri  penyebab  infeksi  nosokomial. Resistensi  tidak  dapat  dihilangkan,  tetapi  dapat  diperlambat melalui  penggunaan  antibiotik  yang  bijak.  Penggunaan antibiotik  yang  terkendali  dapat  mencegah  munculnya resistensi  antimikroba  dan  menghemat  penggunaan antibiotik  yang  pada  akhirnya  akan  mengurangi  beban biaya  perawatan  penderita,  mempersingkat  lama  perawatan, penghematan  bagi  rumah  sakit  serta  meningkatkan  kualitas pelayanan rumah sakit. 4
Hubungan  antara  penggunaan  obat-obatan  antibakteri dan timbulnya resistensi bakteri tampak jelas. Perkembangan resistensi  bakteri  merupakan  masalah  yang  multifaceted, membentuk  suatu  hubungan  yang  kompleks  antara penggunaan  obat-obat  antibakteri,  bakteri,  dan  individu yang  menggunakannya.  Lingkungan  sekitar  juga  berperan penting  di  dalam  hubungan  yang  kompleks  ini.  Obat antibakteri  merupakan obat  yang tidak  hanya  mempengaruhi individu  yang  mengonsumsinya,  tetapi  juga  mempengaruhi lingkungan  sekitar,  dan  individu-individu  yang  tinggal di  lingkungan  tersebut.  Ketika  seseorang  mengonsumsi suatu  obat  antibakteri  dengan  tidak  tepat,  hal  ini  dapat mengakibatkan  bakteri  tersebut  resisten.  Bakteri  ini dapat  berpindah  ke  orang  lain  yang  tinggal  di  lingkungan sekitarnya,  dan  dapat  menimbulkan  infeksi  dengan  pilihan antibiotik yang terbatas. 5
Berikut  ini kami akan membahas sebuah kasus mengenai manajemen  pemberian  antibiotik  penderita  dengan  hasil  uji kepekaan resisten.

## KASUS
Seorang  pria,  Tn.  S  berusia  45  tahun,  pekerjaan pedagang,  suku  jawa,  agama  islam,  bertempat  tinggal  di Surabaya. Penderita dirujuk dari  RS BDH ke IRD RSUD. Dr.  Soetomo  dengan  keluhan  sesak  nafas.  Penderita mengeluh  sesak  nafas  sejak  1  minggu  SMRS  (sebelum masuk  rumah  sakit),  memberat  1  hari  SMRS.  Penderita mengeluh batuk dengan dahak warna hijau sejak 1 minggu yang lalu SMRS. Demam dan Batuk tidak didapatkan. Penderita mengeluh bengkak di tangan dan kaki sejak 10 hari  yang  lalu SMRS dan didapatkan penurunan berat badan dan keringat malam. Nafsu makan masih normal.
Berdasarkan Pemeriksaan  Fisik  dengan  keadaan umum lemah, kesadaran compos mentis, tekanan darah 100/ 70 mmHg, nadi 100×/menit, frekuensi nafas 32×/menit dan suhu aksiler 37 o C. Kepala dan leher didapatkan anemis, tanpa  disertai  ikterus  maupun  sianosis,  serta  didapatkan dispneu. Tidak tampak pembesaran kelenjar getah  bening leher  serta  tidak  didapatkan  peningkatan  tekanan  vena jugularis.
Pada  regio  toraks,  inspeksi  didapatkan  bentuk  dan pergerakan  dada  yang  simetris.  Pada  palpasi  didapatkan fremitus  raba  yang  normal  pada  seluruh  lapangan  paru kanan dan kiri. Pada perkusi didapatkan sonor pada seluruh lapangan paru kanan dan kiri. Pada auskultasi didapatkan suara nafas vesikuler di seluruh lapangan paru kanan dan kiri.  Didapatkan  ronki  di  seluruh  lapangan  paru  kanan dan 2/3 bawah lapangan paru kiri. Tidak didapatkan suara wheezing.
Pada  pemeriksaan  jantung, suara  jantung  (S 1 dan  S 2 ) tunggal,  tidak  didapatkan  bising  jantung  maupun  irama galop. Pada pemeriksaan abdomen, hepar dan lien tidak teraba,  tidak  didapatkan  massa  intraabdomen  dan  nyeri tekan, serta bising usus dalam  batas normal. Pemeriksaan anggota gerak  didapatkan  edema  pada  keempat anggota gerak,  akral  hangat,  kering,  merah.  Tidak  didapatkan pembesaran kelenjar getah bening di ketiak maupun lipatan paha
Berdasarkan  Pemeriksaan  laboratorium  darah  didapatkan Hb  9,08  g/dL,  Hematokrit  30,3%,  Leukosit  18.300, Granulosit  73,7%,  Trombosit  447.000,  GDA  162,  SGOT 22, SGPT 19, Albumin 1,6, BUN 23, Serum kreatinin1,1, Kalium 4,0, Natrium 138, Klorida 101, CRP Kimia 0,5. Pemeriksaan BGA didapatkan pH 7,38, pCO 2 57, pO 2 88, HCO 3 33,7, BE 8,6, SO 2 97%, AaDO 2 -10. Pemeriksaan analisis  cairan  pleura  didapatkan  Jumlah  sel  43,  Mono Nuclear 83%, Poli Nuclear 17%, glukosa cairan pleura 137, protein cairan pleura 1,0, LDH Cairan pleura 94.
Pada pemeriksaan urin  lengkap didapatkan SG 1,026, pH  6,5,  Leukosit  25/μL,  Nitrit  negatif,  Protein  500  mg/ dL, Glukosa 100 mg/dL, Keton 15 mg/dL, Urobilinogen
Gambar 1. Foto Toraks
normal,  Bilirubin  negatif,  Eritrosit  150/μl,  Color  P.Yellow, RBC  680,50/μL,  WBC  246,50/μL,  CAST  37,790/μL,  BACT 63,10/μL.  Pemeriksaan  prokalsitonin  didapatkan  nilai 0,200.  Pemeriksaan  pewarnaan  sputum  didapatkan  BTA negatif  3x,  gram  (+)  Streptococcus  dan  pada  pemeriksaan kultur  sputum  aerob  didapatkan  kuman  Pseudomonas aeruginosa  yang  resisten  terhadap  semua  antibiotik  yang diperiksa.
Berdasarkan  pemeriksaan  foto  toraks  didapatkan infiltrat  di  parakardial  dan  suprahiler  kiri.  Ukuran  dan bentuk  jantung  dalam  batas  normal.  USG  Abdomen  dengan kesimpulan  parenchymal  kidney  disease  bilateral,  efusi pleura  bilateral,  ascites.  Penderita  didiagnosa  sementara Sesak  nafas,  Sepsis,  HAP  Late  onset,  Hipoalbuminemia, Anemia, DM tipe 2, Susp. Sindroma nefrotik

## PERKEMBANGAN PENDERITA
Perjalanan  penyakit  dibagi  menjadi  3  tahap:
1. Penegakan diagnosis
a.   HAP late onset ditegakkan berdasarkan adanya infiltrat yang progresif di parakardial dan suprahiler kiri ditambah  adanya keluhan  batuk  makin  memberat disertai  dahak  yang  purulen  dengan  peningkatan leukosit.  Penderita  juga  dilakukan  pemeriksaan pewarnaan  sputum  gram  serta  kultur  dan  sensitivitas sputum aerob.
b.   Sepsis ditegakkan berdasarkan adanya gejala SIRS dengan adanya sumber infeksi di paru, lalu dilakukan pemeriksaan kultur darah aerob.
c.   DM tipe 2 ditegakkan dengan adanya riwayat DM selama > 5 tahun disertai adanya glukosuri, ketonuri. Dilakukan pemeriksaan GDP, GD2JPP, HbA1C.
d.   Kecurigaan terhadap sindroma nefrotik belum dapat  disingkirkan  oleh  karena  didapatkan  edema anasarka,  hipoalbuminemia  dan  proteinuria.  Untuk mengonfirmasi,  akan  dilakukan  pemeriksaan  profil lipid dan protein esbach.

## SEQUANCE OF EVENT
2.  Penanganan selama rawat inap
Untuk  penanganan  sepsis,  dilakukan  rehidrasi  dan balans  cairan  dengan  menyeimbangkan  input  cairan  = produksi urin + 500 cc. Penyebab Dari sepsis diduga oleh  karena  Hospital  Acquired  Pneumonia  (HAP)late onset.
Penderita  dirawat  di  RPI  Paru  dan  mendapat  terapi antibiotik  empiris  meropenem  3  ×  1  gram  dan levofloxacin drip  1 × 750  mg  sambil  menunggu  hasil kultur.  Dalam  perjalanannya penderita  dirawat  bersama dengan departemen penyakit  dalam divisi endokrin dan nefrologi  serta  departemen  rehabilitasi  medik.  Divisi endokrin  mendiagnosis  penderita  dengan  DM  tipe  2 tanpa  tanda-tanda  KAD.  Divisi  nefrologi  mendiagnosis penderita  sebagai  suspek  sindroma  nefrotik.  Penderita juga telah dikonsulkan ke departemen kardiologi dengan diagnosis  CPCD  masih  belum  dapat  disingkirkan dengan  saran ekokardiografi  jam kerja. Divisi endokrin memberikan  terapi  injeksi  novorapid  3  ×  4  unit subkutan. Divisi nefrologi memberikan terapi captopril 3 × 12,5 mg, injeksi furosemid 2 × 1 ampul dan KSR 2 × 1 tablet. Hasil kultur sputum adalah Pseudomonas aeruginosa  dengan  resisten  terhadap  semua  antibiotik yang  diujikan.  Hasil  ekokardiografi  masih  dalam  batas normal. Hasil protein esbach 4,4 gram/24 jam.
3.  Monitoring Evaluasi DL dan CXR post antibiotik  meropenem dan levofloxacin  selama  8  hari  didapatkan  peningkatan leukosit menjadi 18.300 dengan klinis penderita
yang  menetap.  Merujuk  pada  hasil  kultur  yang menunjukkan  resistensi  meropenem  dan  levofloxacin, maka  diputuskan  untuk  mengganti  dengan  antibiotik Ceftazidime  3  ×  1  gram  selama  4  hari,  di  mana ceftazidime tidak diuji kepekaannya. Evaluasi setelah 4  hari  pemberian  antibiotik,  didapatkan  peningkatan leukosit  menjadi  25.900  dengan  gambaran  foto toraks  didapatkan  efusi  pleura  kanan  serta  analisis cairan  pelura  didapatkan  efusi  pleura  transudat  yang disebabkan  oleh  karena  hipoalbumin. 1,6 Selanjutnya diputuskan  untuk  mengganti  antibiotik  yang  hasil kulturnya intermediate, yaitu cefoperazone-sulbactam 3 × 1 gram serta perbaikan albumin dengan drip albumin 20%  100  cc. Evaluasi  setelah  pemberian  ceftazidime dan  cefoperazone-sulbactam  di  mana  klinis  meburuk dengan  leukositosis  yang  tidak  membaik,  diputuskan untuk  menggunakan  kembali  antibiotik  meropenem  dan levofloxacin,  dengan  pertimbangan  selama  pemakaian antibiotik  tersebut  di  ROI,  klinis  penderita  berangsur- angsur membaik. Pemberian antibiotik ini selama 9 hari sambil  menunggu hasil kultur sputum  yang baru. Evaluasi  setelah  9  hari  pemberian  meropenem  dan levofloxacin didapatkan penurunan leukosit menjadi 16.800,  akan  tetapi  tidak  ada  perbaikan  secara  klinis dan radiologis.
Hasil  kultur  terbaru  keluar  dengan  hasil  kuman Pseudomonas  aeruginosa  yang  resisten  terhadap semua  antibiotik.  Setelah  evaluasi  dengan  antibiotik meropenem dan levofloxacin tidak ada perbaikan
secara  klinis  dan  radiologis,  maka  diputuskan  untuk memberi  antibiotik  yang  tidak  diuji  kepekaannya, yaitu  piperacillin-tazobactam  3  ×  1  gram.  Evaluasi setelah pemberian  piperacillin-tazobactam selama 7 hari didapatkan  penurunan  leukosit  menjadi  15.400 dengan klinis dan radiologis yang membaik dan edema keempat anggota  gerak  berkurang  setelah  albumin  terkoreksi (2,2)  serta  infiltrat  pneumonia  yang  jauh  berkurang. Hipoalbuminemia  pada  penderita  ini  kemungkinan disebabkan  oleh  komplikasi  dari  diabetes  melitus, sedangkan  sindroma  nefrotik  masih  belum  memenuhi kriteria pada penderita ini, sehingga diagnosis penderita ini  adalah  DM+nefrotic  stage.  Untuk  penanganannya diberikan  captopril  3  ×  12,5  mg.  Mengenai  diabetes pada  penderita  ini  diberikan  injeksi  novorapid  3  ×  4 unit subkutan dan injeksi humulin  N 6 unit pagi  hari subkutan. Kondisi penderita baik, kemudian diputuskan untuk  memulangkan  penderita  dengan  tindak  lanjut kontrol di poli paru, poli endokrin dan poli nefrologi.

## PEMBAHASAN
Pneumonia  merupakan  suatu  keradangan  paru  yang disebabkan  oleh  mikroorganisme  baik  bakteri,  virus, jamur,  parasit.  Angka  kejadian  pneumonia  di  Indonesia berkisar Antara 5-35% dengan angka mortalitas mencapai 20-25%. 6
Berdasarkan  klinis  dan  epidemiologis,  pneumonia diklasifikasikan  menjadi  lima,  yaitu  CAP  (Community Acquired  Pneumonia),  HAP  (Hospital  Acquired Pneumonia),  pneumonia  aspirasi,  pneumonia  oportunistik, VAP  (Ventilator  Ascociated  Pneumonia).  Pada  penderita ini didiagnosis dengan HAP. HAP merupakan suatu bentuk pneumonia  yang  terjadi  ≥  48  jam  setelah  masuk  rumah sakit. HAP dibedakan menjadi HAP early onset dan HAP late  onset.  HAP  late  onset  jika  kejadian  pneumonia  ≥  5 hari. 6,7
HAP/pneumonia  nosokomial  dapat  disebabkan oleh  kuman  MDR  (Multiple  Drug  Resistance)  maupun non  MDR.  Contoh  kuman  MDR  salah  satunya  adalah Pseudomonas  aeruginosa.  Faktor  risiko  kuman  MDR pada HAP antara lain adalah pemakaian antibiotik dalam 90 hari terakhir, dirawat di rumah sakit ≥ 5 hari, tingginya frekuensi resisten antibiotik di  masyarakat atau di rumah sakit  tersebut,  penyakit  imunosupresi  dan  atau  pemberian imunoterapi. 8

## Tata laksana HAP/VAP onset dini dan onset lanjut
Terapi antibiotik awal secara empirik untuk HAP/VAP pada  penderita  tanpa  faktor  risiko  patogen  MDR.  Onset dini  dan  semua  derajat  penyakit  (mengacu  ATS/IDSA 2004)  dapat  dilihat  pada  Tabel  1  dan  Terapi  antibiotik awal secara empirik untuk HAP/VAP untuk semua derajat penyakit pada penderita dengan onset  lanjut atau terdapat faktor  risiko  patogen  MDR  (mengacu  ATS/IDSA  2004 ) dapat dilihat pada Tabel 2 .
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 1 Januari 2015: 7 - 14
Tabel 1. Terapi Antibiotik Awal pada Penderita Tanpa Faktor Risiko Patogen MDR
Tabel 2. Terapi Antibiotik Awal Pada Penderita Terdapat Faktor Risiko Patogen MDR

## Resistensi Antibiotik
Antibiotik  yang  pertama  kali  ditemukan  oleh  Paul Ehlrichtahun  1910,  sampai  saat  ini  masih  menjadi  obat andalan  dalam  penanganan  kasus-kasus  penyakit  infeksi. Pemakaiannya  selama  5  dekade  terakhir  telah  mengalami peningkatan  yang  signifikan,  hal  ini  tidak  hanya  terjadi di Indonesia tetapi juga menjadi masalah di negara maju seperti  Amerika  Serikat.  The  Center  for  Disease  Controland Prevention di  Amerika Serikat menyebutkan terdapat 50 juta  peresepan  antibiotik  yang  tidak  diperlukan  (unnescecery prescribing)  dari  150  juta  peresepan  setiap  tahun.  Ketika digunakan  secara  tepat,  antibiotik  memberikan  banyak manfaat.  Namun  bila  dipakai  atau  diresepkan  secara  tidak tepat  dapat  menimbulkan  kerugian  yang  luas  dari  aspek kesehatan,  ekonomi  bahkan  untuk  generasi  mendatang. Munculnya  kuman-kuman  patogen  yang  resisten  terhadap satu  (antimicrobacterial  resistance)  atau  beberapa  jenis antibiotik  tertentu  (multiple  drug  resistance)  sangat menyulitkan proses pengobatan. 9
Resistensi  didefinisikan  sebagai  tidak  terhambatnya pertumbuhan  bakteri  dengan  pemberian  antibiotik  secara sistemik  dengan  dosis  normal  yang  seharusnya  atau  kadar hambat  minimalnya.  Sedangkan  multiple  drugs  resistance didefinisikan  sebagai  resistensi  terhadap  dua  atau  lebih obat  maupun  klasifikasi  obat.  Sedangkan  cross  resistance adalah resistensi  suatu obat  yang  diikuti demean obat  lain yang belum pernah dipaparkan. 10
Resistensi  terjadi  ketika  bakteri  berubah  dalam  satu atau  lebih  kondisi  yang  menyebabkan  turun  atau  hilangnya efektivitas obat, senyawa kimia atau bahan  lainnya yang digunakan untuk mencegah atau mengobati infeksi.

## Putra, Kusmiati: Manajemen Pemberian Antibiotik
Bakteri  yang  mampu  bertahan  hidup dan  berkembang biak menimbulkan  lebih  banyak  kerugian.  Kepekaan  bakteri terhadap  kuman  ditentukan  oleh  kadar  hambat  minimal yang dapat menghentikan perkembangan bakteri. 10 Terdapat  beberapa  faktor  yang  mendukung  terjadinya resistensi, antara lain:
1.  Penggunaannya  yang  kurang  tepat  (irasional):  terlalu singkat, dalam dosis yang terlalu rendah, diagnosis awal yang salah, dalam potensi yang tidak adekuat.
2. Faktor yang berhubungan dengan penderita. Pengetahuan penderita  yang  salah  akan  cenderung  mewajibkan pemberian  antibiotik  dalam  penanganan  penyakit meskipun  disebabkan  oleh  virus.  Bahkan  penderita membeli  antibiotik  sendiri  tanpa  peresepan  dari dokter  (selfmedication).  Sedangkan  penderita  dengan kemampuan  finansial  yang  rendah  seringkali  tidak mampu untuk menuntaskan regimen terapi antibiotik. 3. Peresepan: dalam jumlah besar berdampak pada pemborosan  biaya  dan  seleksi  resistensi  terhadap  obat- obatan  baru.  Peresepan  meningkat  ketika  diagnosis  awal belum  pasti.  Klinisi  sering  kesulitan  dalam  menentukan antibiotik  yang  tepat  karena  kurangnya  pelatihan  dalam hal penyakit infeksi dan tata laksana antibiotiknya.
4. Penggunaan monoterapi antibiotik.
5.  Perilaku  hidup  sehat: terutama  bagi  tenaga  kesehatan, misalnya mencuci tangan setelah memeriksa penderita atau  desinfeksi  alat-alat  yang  akan  dipakai  untuk memeriksa penderita.
6.  Penggunaan  di  rumah  sakit:  adanya  infeksi  endemik atau epidemik memicu penggunaan antibiotika yang lebih  masif  pada  bangsal-bangsal  rawat  inap terutama  di ICU. Kombinasi antara pemakaian antibiotik  yang  lebih intensif  dan  lebih  lama  dengan  adanya  penderita yang sangat  peka  terhadap  infeksi,  memudahkan  terjadinya infeksi nosokomial.
7.  Penggunaannya  untuk  hewan  dan  binatang  ternak: antibiotik juga dipakai untuk mencegah dan mengobati penyakit infeksi pada hewan ternak.
8. Promosi komersial dan penjualan besar-besaran oleh perusahaan farmasi serta didukung pengaruh globalisasi,  memudahkan  terjadinya  pertukaran  barang sehingga  jumlah  antibiotik  yang  beredar  semakin  luas. Hal  ini  memudahkan  akses  masyarakat  luas  terhadap antibiotika.
9.  Penelitian:  kurangnya  penelitian  yang  dilakukan  para ahli untuk menemukan antibiotik baru.
10.  Pengawasan:  lemahnya  pengawasan  yang  dilakukan pemerintah dalam distribusi dan pemakaian antibiotik. Misalnya,  penderita  dapat  dengan  mudah  mendapatkan antibiotika meskipun tanpa peresepan dari dokter. Selain itu  juga  kurangnya  komitmen  dari  instansi  terkait,  baik untuk  meningkatkan  mutu obat  maupun  mengendalikan penyebaran infeksi. 11
Pada  penderita  ini  terjadi  resistensi  antibiotik  multipel disebabkan  karena  multifaktorial.  Faktor  penderita,  faktor rumah  sakit  dan  faktor  stakeholder/pemerintah.  Faktor pada penderita adalah kurangnya pengetahuan penderita
mengenai  penyakit  dan  tata  laksananya.  Apabila  penderita merasa  batuk,  pilek,  flu,  maka  penderita  langsung  membeli obat  di  antibiotik  tanpa  periksa  dahulu  ke  dokter.  Seperti yang  kita  ketahui  bahwa  tidak  semua  penyakit  memerlukan antibiotik.  Penggunaan  antibiotik  yang  tidak  adekuat dapat  meningkatkan  risiko  resistensi  antibiotik.  Faktor rumah  sakit  yang  berkontribusi  menimbulkan  resistensi adalah  hanya  mendapat  antibiotik  tunggal  (monoterapi)  di RS  sebelumnya,  penggunaan  antibiotik  yang  masif  pada bangsal-bangsal  rawat  inap  terutama  di  ICU/ROI,  sempat terputusnya  pemberian  antibiotik  selama  2  hari  saat  dirawat di  ROI,  lalainya  petugas  kesehatan  terhadap  higienitas seperti  masalah  kelalaian  untuk  cuci  tangan,  kurangya penelitian  mengenai  resistensi  antibiotik  di  rumah  sakit. Faktor  stakeholder  yang  diduga  menyebabkan  timbulnya resistensi  antibiotik  adalah  kurangnya  perhatian  pemerintah dalam  pemantauan  distribusi  dan  pemakaian  antibiotik serta  penjualan  besar-besaran  yang  bersifat  komersial  dari perusahaan farmasi.

## Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas  aeruginosa  adalah  kuman  batang  gram negatif  berukuran  0,6  ×  2  μm  yang  dapat  menyebabkan infeksi  di  paru-paru  dengan  angka  mortalitas  mencapai 42-87%. 7 Kuman  Pseudomonas  aeruginosa  lebih  sering menyebabkan  HAP  dan  jarang  menyebabkan  CAP. 6,7 Hal ini  sesuai  pada  penderita  ini  dengan  diagnosis  HAP  late onset.  Kuman  ini  dapat  memproduksi  banyak  faktor  virulen yaitu  eksotoksin  dan  enzim 12 serta  dapat  memproduksi biofilm  untuk  melindungi  diri  terhadap  lingkungan  luar termasuk  antibodi  dan  fagositosis  sel  imun  manusia. 13 Pseudomonas  aeruginosa  ini  merupakan  kuman  terbanyak yang  menyebabkan  MDR  pada  HAP. 14 Hal  ini  sesuai  pada penderita  ini  dengan  resistensi  multipel  pada  uji  kepekaan antibiotik.
Pseudomonas  merupakan  bakteri  gram  negatif,  bersifat aerob,  katalase  positif,  oksidase  positif,  tidak  mampu mempfermentasi,  dapat  mengoksidasi  karbohidrat,  tidak berspora,  tidak  memiliki  selubung/sheat  dan  mempunyai flagel monotrik sehingga selalu bergerak. 15
Faktor  penyebab  kuman  ini  dapat  melawan  sistem pertahanan  tubuh  dan  menimbulkan  manifestasi  adalah  pili, sedangkan faktor yang menentukan daya patogen kuman ini adalah  eksotoksin  A,  suatu  transferase  ADP-ribosa  yang berfungsi  menghambat  sintesis  protein  eukariota.  Gejala sepsis  dan  syok  septik  adalah  akibat dari  adanya  endotoksin Pseudomonas aeruginosa. 15
Keluhan  utama  pneumonia  oleh  karena  Pseudomonas biasanya  adalah  sesak  nafas,  demam  dan  batuk  yang awalnya  tidak  berdahak,  tetapi  lama-kelamaan  batuk menjadi  produktif  dengan  dahak  purulen,  berwarna kekuningan  atau  kehijauan  dan  kadang-kadang  disertai  bau busuk. 7 Gejala klinis pneumonia  yang disertai gambaran infiltrat  paru  yang  baru  dengan  faktor  modifikasi  yang mengarah ke Pseudomonas merupakan awal dari diagnosis pneumonia yang disebabkan Pseudomonas dan sebagai 7,16 dasar untuk pemberian antibiotik antipseudomonal.

## Mekanisme  Resistensi  Antibiotik  terhadap Pseudomonas aeruginosa
Resistensi  antibiotik  terhadap  Pseudomonas  akan terjadi  melalui  beberapa  mekanisme,  yaitu  kuman memproduksi  beta  laktamase,  impermeabilitas  membran luar dan upregulasi dari pompa eflux serta pembentukan biofilm. Keempat mekanisme tersebut dapat terjadi secara bersamaan sehingga menyebabkan MDR. 17
Pseudomonas  aeruginosa  dapat  bermutasi  dan memproduksi gen AmpC dalam  jumlah besar. Gen AmpC ini  memproduksi beta laktamase  yang dapat  menimbulkan resistensi  terhadap  antibiotik.  Untuk  menekan  Pseudomonas mutan ini digunakan antibiotik sefalosporin generasi 3  dan  ticarcilin-clavulanat.  Namun  apabila  menjadi ESBL,  maka  kuman  mutan tersebut akan  menghidrolisis sefalosporin  generasi. 3,18 Untuk  mengatasi  kuman  ESBL, maka  digunakan  antibiotik  golongan  karbapenem. Namun  beberapa kuman ESBL  juga dapat  memproduksi metaloenzim. Dengan adanya metaloenzim  ini,  maka akan timbul resistensi terhadap karbapenem. 18
Mekanisme resistensi berikutnya adalah  melalui pompa eflux.  Ini  bertujuan  untuk  memusnahkan/menghilangkan antibiotik  sebelum  mencapai  sasaran pada tubuh kuman. Mekanisme  inilah  yang  menyebabkan  Pseudomonas aeruginosa  resisten  terhadap  kuinolon,  penisilin antipseudomonal dan sefalosporin generasi. 3,19
Selain  itu,  resistensi  terhadap  seftazidim  disebabkan adanya  gen  pengkode  betalaktamase  yang  dapat menghidrolisis  cincin  betalaktam  pada  antibiotik  ini sehingga  antibiotik  golongan  ini  tidak  dapat  bekerja menghambat sintesa dinding sel. Selain itu juga dipengaruhi oleh  adanya  penurunan  permeabilitas  membran  sel bakteri. 20 DNA  girase  dihasilkan  oleh  kuman  untuk mempertahankan  kromosom  kuman  dalam  keadaan superkoil dan  memperbaiki kerusakan pada DNA selama replikasi.  Kuinolon  bekerja  menghambat  aktivitas  enzim DNA  girase  sehingga  mengganggu  replikasi  DNA dan  menyebabkan  kematian  sel.  Resistensi  kuinolon disebabkan  oleh  mutasi  pada  satu  atau  kedua  gen sasaran  yang  mengkode DNA  girase  dan topoisomerase IV  atau  modifikasi  dari  membran  luar  bakteri  yang menyebabkan  penurunan  permeabilitas  obat.  Sekitar  20% dari  Pseudomonas  aureginosa  mungkin  resisten  terhadap kuinolon. 21,22
Impermeabilitas  membran  luar  merupakan  salah  satu mekanisme  resisten  untuk  beberapa  jenis  antibiotik. Mekanisme  resistensi  Pseudomonas  aeruginosa  terhadap karbapenem  adalah  melalui  hilangnya  protein  membran luar.
Biofilm  merupakan suatu struktur yang  melapisi  bakteri berupa  Extracellular  polimeric  substance  (EPGs)  yang terdiri  dari  terutama  polisakarida.  Pembentukan  biofilm dapat  menyebabkan  kuman  tersebut  mengalami  penurunan kepekaan  terhadap  antibiotik. 23 Eradikasi  kuman  yang memiliki  struktur  biofilm  dengan  menggunakan  antibiotik harus dengan dosis yang lebih tinggi dibandingkan kuman
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 1 Januari 2015: 7 - 14
standar. 24 Dua  alasan  utama  antibiotik  kurang  efektif dalam  menembus  sel-sel  pembentuk  biofilm  adalah karena  sel  pembentuk  biofilm  lambat  atau  bahkan  tidak berkembang.  Alasan  kedua  adalah  terdapat  pengurangan penetrasi  antibiotik  melalui  lapisan  biofilm,  karena  alginat, konstituen  utama  dalam  biofilm,  berperan  penting  sebagai pelindung. 21

## Pencegahan Resistensi Antibiotik
Ada  beberapa  usaha  yang  dapat  dilakukan  dalam  upaya pencegahan resistensi antibiotik, antara lain:
-  Pemberian antibiotika kombinasi dalam pengobatan infeksi.  Hal  tersebut  berdasarkan  asumsi  bahwa  bakteri akan  lebih  sulit  membuat  dirinya  resisten  terhadap  2 antibiotik  yang  bersamaan  menyerangnya.  Contohnya adalah  golongan  penisilin  diberikan  bersamaan  dengan betalaktamase  inhibitor.  Kombinasi  obat  juga  bertujuan untuk menurunkan toksisitas
-  Antibiotik dikombinasikan dengan senyawa yang menyerang mekanisme biokimiawi yang menyebabkan bakteri  resisten.  Contohnya  adalah  karena  siprofloksasin menginduksi  suatu  pathway  bakteri  yang  meningkatkan kejadian  mutasi,  sehingga  jika  gen  yang  bermutasi dinonaktifkan  maka  bakteri  akan  tetap  sensitif  terhadap siprofloksasin
-  Pemakaian tes sensitivitas yang cepat dan akurat sehingga memberi kesempatan untuk memilih antibiotik yang  cepat.  Contoh tes tersebut  adalah  reaksi  warna, PCR,  atau  analysis  microarray  dengan  prinsip  seperti southern  blot  dengan  probe  berasal  dari  masing-masing gen  resisten  tetapi  memakai  indikator  sistem  antigen antibodi yang cepat.
-  Pembuatan vaksin. Cara ini memerlukan data genom dari organisme yang merupakan sumber target dari vaksin.  Pada  umumnya  target  penting  adalah  protein permukaan  dari  bakteri  yang  merupakan  komponen utama  dari  vaksin  karena  langsung  berhubungan dengan  sistem  imun dari tubuh  manusia. Saat  ini telah dikembangkan  vaksin  untuk  bakteri  yang  resisten terhadap  antibiotik.  Pada  strategi  ini  vaksin  berisi protein  bakteri  yang  dapat  memompa  antibiotik  keluar dari sel bakteri. Oleh karena  itu dengan vaksin tersebut, tubuh  seseorang  akan  mengembangkan  respons  imun terhadap  bakteri  yang  resisten  sehingga  bakteri  akan dihancurkan.
-  Berhubungan dengan kebijakan rumah sakit. Penderita yang terinfeksi bakteri resisten harus diisolasi, kewajiban  cuci  tangan  bagi  dokter  dan  tenaga  medis lainnya,  menghindari  penulisan  resep  antibiotik  bila dipandang  tidak  perlu,  rumah  sakit  memonitor pemakaian  antibiotik  dan  mengawasi  resep  yang memakai antibiotik. 25,26

## Penatalaksanaan  Bakteri  dengan  Resistensi Antibiotik Multipel
Dengan  menggunakan  pedoman  penatalaksanaan  HAP late  onset  yang  sudah  tersedia,  dapat  diberikan  terapi antibiotik empiris. Terapi empiris merupakan terapi awal

## Putra, Kusmiati: Manajemen Pemberian Antibiotik
di  mana  antibiotik diberikan atas dugaan kuman penyebab dari  keadaan  infeksi  tersebut.  Dugaan  ini  didasarkan pada  peta kuman  setempat (educated guess). Bila terjadi keadaan infeksi berat yang mengancam jiwa, terapi empiris dapat  menggunakan  antibiotik  berspektrum  luas  yang  bisa mencakup  semua  kemungkinan  kuman  penyebab  infeksi, bahkan  terkadang  menggunakan  kombinasi  antibiotik. Bila identifikasi kuman dan uji kepekaan telah diketahui, maka dilakukan terapi definitif sesuai kuman yang didapat, menggunakan  antibiotik  yang  paling  sederhana  dengan spektrum yang paling sempit. 27
Pada penderita ini terapi empiris yang diberikan adalah meropenem 3 × 1 gram kombinasi dengan levofloxacin 1  ×  750  mg  oleh  karena  kondisi  penderita  yang  sepsis. Pemberian  antibiotik  empiris  dilakukan  sampai  keluar hasil kultur sputum yang menunjukkan resistensi antibiotik multipel. Oleh karena hasil kultur tidak dapat memberikan informasi  yang  adekuat  mengenai  pemberian  terapi definitif,  maka  terapi  definitif  menggunakan  pola  kuman dan  terapi  antibiotik  setempat  yang  dikeluarkan  oleh departemen mikrobiologi klinik.
Dari data mikrobiologis sputum mengenai bakteri dan tes uji kepekaan antibiotik, didapatkan bahwa bakteri penyebab pneumonia  terbanyak  adalah  Klebsiella  pneumonia yang  diikuti  oleh  Streptococcus  non  haemolyticus  dan Pseudomonas  aeruginosa.  Sedangkan  data  uji  kepekaan antibiotik  terhadap  Pseudomonas  yang  paling  sering menunjukkan  sensitif  adalah  ceftazidime  lalu  berturut- turut  diikuti  oleh  meropenem,  cefoperazone-sulbactam, imipenem,  cefepime,  piperacillin-tazobactam,  dst.  Dari antibiotik yang disebutkan tadi, didapatkan bahwa semuanya resisten  kecuali  cefepime  dan  piperacillin-tazobactam,  di mana keduanya tidak diuji kepekaannya. Pada penderita ini diputuskan untuk menggunakan piperacillin-tazobactam.

## KESIMPULAN
Telah dilaporkan kasus seorang penderita laki-laki, 45 tahun, pekerjaan pedagang, suku jawa dengan HAP late onset dan sepsis dengan komorbid berupa DM tipe 2 dan nephrotic stage dengan komplikasi  hipoalbuminemia  dan anemia. Keluhan yang dirasakan penderita adalah sesak, batuk  dengan  dahak  purulen  kehijauan  yang  disertai bengkak di tangan dan kaki.
Dari pemeriksaan fisik didapatkan inspeksi dan palpasi masih simetris, perkusi masih sonor serta suara nafas masih vesikuler.  Namun  didapatkan  suara  tambahan  ronki  di seluruh lapangan paru kanan dan 2/3 bawah paru kiri tanpa disertai wheezing.
Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan  leukositosis, hipoalbuminemia  dan  dari  foto toraks  didapatkan  infiltrat baru di parahiler dan suprahiler kiri. Hasil kultur sputum ditemukan  kuman  Pseudomonas  aeruginosa  yang  resisten terhadap semua antibiotik yang diujikan.
Perkembangan  penderita  mendapat  pergantian antibiotik sebanyak tiga kali dan antibiotik terakhir yaitu
piperasilin-tazobaktam  berdasarkan  peta  kuman  yang dikeluarkan  oleh  departemen  mikrobiologi  klinik  dapat memperbaiki  penderita  baik  secara  klinis  dan  radiologis serta laboratoris.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   WHO, Drug and therapeutic committees. A practical guide. Departement of essential drugs and medicines policy. Geneva, Switzerland. 2003.
2.   Lestari wulan, Zubril nasrul, A. almahdy, Darwin deswinar. Studi penggunaan antibiotik berdasarkan system ATC/DDD dan kriteria gyysens.  RSUP.  Dr.  M.  Djamil/Universitas  Andalas,  Padang.  2011.
3. Peraturan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 2406/
Menkes/PER/XII/2011.  Tentang  pedoman  umum  penggunaan antibiotik. Menteri Kesehatan Republik Indonesia. 2011.
4.   Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman pelayanan kefarmasian untuk terapi antibiotik. 2011.
5.   H. yulia. Pola resistensi antibiotik. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2009.
6.   Pneumonia Komuniti, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia, 2003.
7. Shigeki F, Hsin Y S, Victor L, Jeremy AW. Pneumonia due to Pseudomonas  aeruginosa  Part  I:  Epidemiology,  Clinical  Diagnosis and Source. Chest. 2011; 139(4): 909-919.
8.   Pneumonia nosokomial, Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan di Indonesia, Perhimpunan Dokter Paru Indonesia 2003.
9. Utami Eka Rahayu. Antibiotika, Resistensi, dan Rasionalitas Terapi. Sainstis volume 1, Nomor 1, April-September 2012.
10.  Bari S.B., Mahajan B.M., Surana S.J., Resistance to antibiotic: A challenge in chemotherapy. Indian journal of pharmaceutical education and research 2008.
11.  Keputusan Menteri Kesehatan tentang standard pelayanan farmasi di Rumah Sakit No. 1197/Menkes/SK/X/2004.
12.  Sadikot RT, Blackwell TS, Christman JW, Prince AS. Pathogen-host interactions in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(11): 1209-1223.
13.  Ma L, ConoverM, Lu H, Parsek MR, Bayles K, Wozniak DJ. Assembly and development of the Pseudomonas aeruginosa biofilm matrix. PloS Pathog. 2009; 5(3): e1000354.
14.  Goossens H. Susceptibility of multi-drug-resistant Pseudomonas aeruginosa in intensive care units: results from the European MYSTIC study group. Clin Microbial Infect. 2003; 9(9): 980-983.
15.  Balcht, Aldona & Smith, Raymond (1994). Pseudomonas aeruginosa:
Infections  and  Treatment.  Informa  Health  Care.  pp.  83-84.ISBN0- 8247-9210-6.
16.  Flanagan JL, Brodie EL, Weng L et al. Loss of bacterial diversity during antibiotic treatment of intubated patients colonized with Pseudomonas  aeruginosa.  J  Clin  Microbiol.  2007;  45(6):  1954- 1962.
17.  Mesaros N, Nordmanss P, Plesiat P, et al. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millenium. Clin Microbial Infect. 2007; 13(6): 560-578.
18.  Walsh TR. Clinically significant carbapenemases: an update. Curr Opin Infect Dis. 2008; 21(4): 367-371.
19.  Poole K. Aminoglycoside resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(2): 479-487.
20.  Dambrava PG, Torres A, Valles X et al. Adherence to guidelines empirical  antibiotic  recommendations  and  community-acquired pneumonia outcome. Eur Respir J. 2008;32(4): 892-901.
21.  Ishida H, Ishida Y, Kurosaka Y, Otani T. In vitro and in vivo activities of Levofloxacin against biofilm-producing Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 1998; 42(7): 1641-1645.
22.  Karlowsky JA, Kelly LJ. Thornsberry C et al; The surveillance network. Susceptibility to fluoroquinolone among commonly isolated gram negative bacili in 2000. TRUST and TSN data for United States. Tracking  resistance  in  the  United  States  today.  Int  J  Antimicrob Agents. 2002;19(1): 21-31.
23.  Hoyle BD,Wong CKW, Costerton JW. Disparate efficacy of tobramycinon Ca_2-, Mg_2-, and HEPES-treated Pseudomonas aeruginosa biofilms.Can J Microbiol 1992; 38: 1214-8.
24.  Ceri H, Olson ME, Stremick C, et al. The Calgary biofilm device: newtechnology for rapid determination of antibiotic susceptibilities of bacterialbiofilms. J Clin Microbiol 1999; 37: 1771-6.
25.  Kar A. Medical chemistry. New age international publishers. 2007.
Jurnal Respirasi (JR), Vol. 1. No. 1 Januari 2015: 7 - 14
26.  Kuswandi. Identifikasi mutan-mutan Klebsiella pneumonia yang resisten terhadap antibiotika BRL 41897A dengan metode Southern Blot. Majalah Farmasi Indonesia. 2002; 13(4): 192-5.
27.  Herdiman T.P, Suhendro, Djoko W.S. Penggunaan sefalosporin oral pada infeksi komunitas. Current treatment in internal medicine 2000. Jakarta.  Pusat  Informasi  dan  Penerbitan  Departemen  Ilmu  Penyakit Dalam FKUI. 2000: 119-24.