Indonesian Journal of Pharmaceutical Science and Technology Journal Homepage : http://jurnal.unpad.ac.id/ijpst/ UNPAD

## Comparison Ability of Polymers Acrycoat S100 and HPMC K4M to Entrapment Efficiency Domperidone in Microspheres

## Pratiwi Apridamayanti, Nora N.Sinaga*, Rise Desnita
Pharmacy Study Programme, Faculty of Medicine, Universitas Tanjungpura, Pontianak - Indonesia
Submitted 24 August 2018; Revised 22 January 2019; Accepted 21 August 2019; Published 03 February 2020 *Corresponding author: noranurlina@gmail.com

## Abstract
Domperidone is a prokinetic and antiemetic agent which has low bioavaibility. To increase the bioavaibility of drug, it can be modified into microsphere that can hold drug more longer in gastric to improve the bioavaibility. The microsphere preparation requires a polymer that can make matrix system to protect and deliver the drugs. Acrycoat S100 and HPMC K4M are the usual polymers that used for encapsulation and  have biodegradable characteristic. The aim of this research is to know the comparison ability of two different polymers to entrapment the drug in microsphere. Microsphere domperidone made by solvent evaporation method in 6 formula. F1, F2 and F3 using 50 mg, 100 mg and 150 mg Acrycoat S100 polymer, while F4, F5 and F6 using 50 mg, 100 mg and 150 mg HPMC K4M polymer. The tests were conducted by the determination of the percentage of entrapment efficiency  using  UV  spectrophotometer  and  evaluation  of  organoleptic,  particle  measurement  and surface microsphere morphology. The results showed that F3 with Acrycoat S100 polymer has a greater entrapment efficiency of 78,712% ± 4,260% compared to the highest percentage efficiency of HPMC K4M polymer of 4,734±0,390.
Keywords: Acrycoat S100, domperidone, entrapment efficiency, HPMC K4M, microsphere
Perbandingan Kemampuan Polimer Acrycoat S100 dan HPMC K4M terhadap Efisiensi Penjerapan Domperidon dalam Microsphere
Abstrak
Domperidon merupakan agen prokinetik dan antiemetik yang memiliki bioavaibilitas rendah. Salah satu upaya untuk meningkatkan bioavaibilitas obat dilambung adalah dengan sistem sediaan microsphere yang dapat menahan obat lama berada di lambung sehingga dapat meningkatkan bioavaibilitasnya. Sediaan microsphere membutuhkan polimer yang dapat menjadi sistem matriks untuk melindungi dan menghantarkan obat. Acrycoat S100 dan HPMC K4M merupakan polimer yang sering digunakan dalam enkapsulasi dan bersifat biodegradable . Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbandingan kemampuan  dua  jenis  polimer  berbeda  terhadap  efisiensi  penjerapan  domperidon  dalam  sediaan microsphere . Microsphere domperidon dibuat dengan menggunakan metode penguapan pelarut (solvent evaporation) dalam enam formula berbeda dengan F1, F2 dan F3 menggunakan polimer Acrycoat S100 sebanyak 50 mg, 100 mg dan 150 mg, sedangkan F4, F5 dan F6 menggunakan polimer HPMC K4M sebanyak 50 mg, 100 mg dan 150 mg. Pengujian yang dilakukan yaitu penetapan kadar persen efisiensi penjerapan dengan menggunakan spektrofotometer UV dan evaluasi sediaan berupa organoleptik, pengukuran partikel dan morfologi permukaan microsphere . Hasil penentuan efisiensi penjerapan menunjukkan polimer Acrycoat S100 F3 memiliki efisiensi penjerapan yang lebih besar yaitu 78,712% ± 4,260% dibandingkan dengan persen efisiensi penjerapan terbaik dari polimer HPMC K4M yaitu sebesar 4,734±0,390.
Kata Kunci: Acrycoat S100, domperidon, efisiensi penjerapan, HPMC K4M, microsphere .
1. Pendahuluan Domperidon merupakan antagonis reseptor dopamin D2 yang digunakan sebagai agen prokinetik dan antiemetik pada pengobatan gastroparesis, mual dan muntah. 1 Domperidon memiliki kelarutan yang buruk dalam air (0,986mg/L) dan bioavaibilitas rendah  yang  dilaporkan  berkisar  13-17%. 2
Obat ini memiliki kelarutan yang baik pada pH  asam  tetapi  menurun  secara  signifikan pada pH basa. Saat berada pada cairan intestinal, bentuknya dalam dosis oral pelepasan terkendali dapat menyebabkan obat ini mengendap dalam formulasinya karena kelarutannya yang buruk pada pH basa. Obat yang mengendap tidak mampu dilepaskan dari formulasinya. 3 Hal ini menyebabkan rendahnya bioavaibilitas domperidon sehingga cocok untuk dibuat dalam bentuk sediaan yang bertujuan mempertahankan obat lama berada di lambung untuk meningkatkan bioavaibilitasnya.
Microsphere merupakan bagian dari penghantaran obat baru yang sangat potensial dalam sistem penghantaran obat. 4 Microsphere didefinisikan  sebagai  mikropartikel  sferis dengan diameter antara 1-1000 µm. Teknik preparasi microsphere menawarkan berbagai peluang untuk mengontrol aspek administrasi obat dan meningkatkan efek terapeutik ke sisi target dengan cara sustained control release . 5
Mikropartikel dapat menjadi penghantaran obat yang akurat, mengurangi konsentrasi obat pada target dan memberikan sistem penghantaran yang efektif untuk zat aktif yang sedikit larut dalam air. Mikropartikel juga dapat meningkatkan bioavaibilitas obat dan memiliki kemampuan baik dalam mengurangi frekuensi pemberian dan menurunkan toksisitas beberapa obat. 6-8 Peningkatan konsentrasi polimer diketahui  dapat  meningkatkan  efisiensi penjerapan obat dalam floating microspheres . 9
Hidroksipropilmetil selulosa (HPMC) dan Acrycoat merupakan polimer yang sering digunakan dalam enkapsulasi. Keduanya diketahui bersifat biodegradable sehingga dapat digunakan untuk farmasetik. HPMC merupakan polimer polisakarida turunan selulosa yang larut dalam air, sedangkan
acrycoat termasuk dalam polimer latek dan dispersi. 10
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui perbandingan kemampuan dua jenis polimer berbeda yaitu Acrycoat S100  dan  HPMC  K4M  terhadap  efisiensi penjerapan Domperidon dalam microsphere .

## 2.  Metode
2.1.  Alat Peralatan gelas (Pyrex Iwaki®), neraca digital (Precisa TYP 320-9410-003), hotplate (Schott Instrument®), termometer, mortir dan stamper, mikropipet (CAPP), mikroskop optik, object glass, cover glass, magnetik stirer,  desikator,  dan  spektrofotometer  UV- VIS (Shimadzu 2450).
2.2.  Bahan Domperidon (Dexa Medica), Acrycoat (Corel Pharm Chem), HPMC K4M (Shanghai Honest Chem), diklorometana (DCM), etanol, poli  vinil  alkohol  (PVA),  span  80,  aquades, parafin  cair,  petroleum  ether  dan  metanol (Merck).
2.3.  Prosedur Rinci 2.3.1. Pembuatan Microsphere Domperidon Microsphere Domperidon dibuat menggunakan metode emulsion solvent evaporation. Domperidon dan polimer dilarutkan dalam pelarut diklorometana:etanol (1:1). Pada pembuatan microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100, larutan domperidon dan polimernya didispersikan dalam aquades mengandung PVA,  sedangkan microsphere domperidon dengan menggunakan polimer HPMC K4M didispersikan dalam parafin cair mengandung span 80. Campuran diaduk menggunakan magnetic stirer dengan kecepatan 500 rpm selama 2 jam. Microsphere yang terbentuk disaring dengan kertas saring Whatman no 42 dan dicuci hingga 3-4 kali dengan aquades untuk microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100, dan dengan petroleum eter untuk microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M. Microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100 dikeringkan dalam desikator selama
sehari semalam, sedangkan microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M di suhu ruang semalaman. Formula dapat dilihat pada Tabel 1.
2.3.2. Penentuan Efisiensi Penjerapan Ditimbang sejumlah microsphere dan digerus halus dalam mortar. Serbuk microsphere dilarutkan dalam metanol. Larutan diukur dengan menggunakan spektrofotometer UV pada panjang gelombang  maksimum.  Persen  efisiensi penjerapan dihitung dengan menggunakan rumus:
2.3.3. Pengamatan Organoleptik
Pemeriksaan organoleptik meliputi bentuk, warna dan  bau pada suhu ruang. Pemeriksaan warna dan bau dilakukan melalui panca-indra, sedangkan pemeriksaan bentuk dilakukan dengan mikroskop optik. Pengamatan dilakukan sekali terhadap masing-masing hasil formula selama 1-2 menit.
2.3.4. Penentuan Ukuran Partikel Penentuan ukuran partikel mirosphere dilakukan menggunakan mikroskop optik. Sejumlah microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100 diletakkan pada kaca objek dan didispersikan dengan beberapa tetes aquades. Sedangkan microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M diletakkan pada kaca objek dan didispersikan dengan olive oil. Microspheres domperidon dilihat dibawah mikroskop.

## 2.3.5. Pengamatan Morfologi Permukaan
Microsphere Domperidon Pengamatan morfologi permukaan microsphere Domperidon dilakukan menggunakan Scanning Electron Microscopy (SEM). Sejumlah microspheres ditempatkan pada sample stub dan di-coating dengan gold (emas) dibawah vakum dengan menggunakan sputter coater. Sampel dianalisis dengan scanning electron microskop .
2.3.6. Pembuatan Larutan Stok Domperidon memiliki kelarutan yang sangat buruk di air sehingga pelarut organik dibutuhkan untuk melarutkan obat. Larutan stok domperidon (100 µg/mL) dibuat dengan melarutkan 10 mg domperidon yang ditimbang akurat dalam metanol 100 mL. Campuran diaduk hingga homogen.

## 2.3.7. Pengukuran Panjang Gelombang
Maksimum Pengukuran panjang gelombang maksimum domperidon dilakukan dengan pengukuran larutan sampel dari rentang panjang gelombang 200-400 nm.
2.3.8. Pembuatan Kurva Baku Seri kadar dibuat dari larutan stok sebanyak 6 seri kadar diantaranya 8, 12, 16, 20 dan 24 µg/mL. Diukur absorbansinya dengan  spektrofotometer  UV-Vis  pada panjang gelombang maksimum.

## 3.  Hasil
3.1.  Karakterisasi Organoleptik Microsphere Domperidon
Pengamatan organoleptis microsphere No. Bahan Jumlah F1 F2 F3 F4 F5 F6 1. Domperidon (mg) 50 50 50 50 50 50 2. Acrycoat S100 (mg) 50 100 150 - - - 3. PVA (mg) 50 50 50 - - - 4. Aquades (ml) 100 100 100 - - - 5. HPMC K4M (mg) - - - 50 100 150 6. Span 80 (ml) - - - 2 2 2 7. Paraffin cair (ml) - - - 100 100 100
Tabel 1. Formula microsphere domperidon
domperidon yang dilakukan meliputi bentuk, bau dan warna. Pengamatan yang dilakukan dengan panca indra menunjukkan hasil microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100 berupa serbuk putih halus dan tidak berbau sedangkan pada microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M berupa serbuk putih kasar dan tidak berbau yang dapat dilihat pada Gambar 1.
3.2.  Penentuan Ukuran Partikel
Pengukuran ukuran partikel microspheres domperidon dilakukan  dengan menggunakan mikroskop optik. Ukuran microsphere domperidon yang didapatkan dengan polimer Acrycoat S100 memiliki rentang 31,88 - 319,87 µm, sedangkan dengan polimer HPMC K4M memiliki rentang 83,68 – 218,22 µm.
3.3.  Morfologi Permukaan Microsphere Domperidon Analisis SEM dilakukan untuk mengetahui morfologi dari microsphere domperidon. Perbesaran yang digunakan pada pengamatan adalah perbesaran 400 kali. Hasil analisis SEM dapat dilihat pada Gambar 2.
3.4.  Panjang Gelombang Maksimum
Penentuan panjang gelombang maksimum domperidon dalam metanol dilakukan menggunakan spektrofotometri UV  pada  konsentrasi  8  ppm  dan  rentang panjang gelombang 250-300 nm. Diperoleh panjang gelombang maksimum domperidon dalam metanol ialah 286,5 nm. Ini mendekati dengan  penelitian  sebelumnya  yaitu  287,2 nm. 11
3.5. Efisiensi  Penjerapan  Domperidon
dalam Microsphere
Hasil  efisiensi  penjerapan  kedua polimer dapat dilihat pada Tabel 2.

## 4. Pembahasan
Dari Gambar 2 morfologi permukaan microsphere Domperidon dengan SEM, terlihat bahwa microsphere domperidon dengan kedua polimer memiliki bentuk yang  sferik  dan  berukuran  172,9  µm  pada microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100 serta 218,22 µm pada microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M. Microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M memiliki morfologi permukaan yang lebih halus dibandingkan microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100. Microsphere domperidon dengan polimer Acrycoat S100 terlihat memiliki morfologi permukaan yang bercelah, retak dan keropos. Kondisi permukaan yang retak dan keropos ini dapat membantu dalam pelepasan obat karena dapat memfasilitasi penetrasi dari medium pelarut ke dalam microsphere . Morfologi permukaan yang lebih kasar dapat meningkatkan kontak dengan agen pembasahnya dibandingkan dengan morfologi permukaan yang lebih halus .12 Hasil persen efisiensi penjerapan pada kedua  polimer  sangat  berbeda  signifikan. Persentase  efisiensi  penjerapan  domperidon dalam microsphere ditemukan paling optimum pada konsentrasi polimer terbesar pada masing-masing polimer (F3 dan F6). Semakin meningkat jumlah polimer yang digunakan,  persentase  efisiensi  penjerapan
Gambar 1 . Microsphere Domperidon dengan Polimer Acrycoat S100 (A) dan HPMC K4M (B)
terlihat semakin meningkat pula. Hal ini sesuai dengan penelitian lain yang mengatakan bahwa peningkatan jumlah polimer yang digunakan dapat meningkatkan persentase efisiensi  penjerapan  zat  aktif  obat  dalam microsphere . Hal ini disebabkan peningkatan konsentrasi polimer dapat meningkatkan kapasitas penjerapan obat. 13 Persentase efisiensi  penjerapan  terbaik  dari  polimer Acrycoat S100 dan HPMC K4M kemudian diuji secara statistik dengan menggunakan uji Independent Samples T-Test. Dari nilai signifikan  uji  T-test  ≤  0,05  menunjukkan adanya perbedaan signifikan pada persentase efisiensi  penjerapan  domperidon  dalam microsphere dengan menggunakan polimer Acrycoat S100 dan HPMC K4M. Polimer Acrycoat S100 dapat menjerap domperidon lebih baik dan lebih besar dibandingkan dengan polimer HPMC K4M. Hal ini berarti  efisiensi  penjerapan  domperidon dalam sediaan microsphere lebih optimum menggunakan polimer Acrycoat S100 daripada menggunakan polimer HPMC K4M.
Rendahnya efisiensi penjerapan oleh microsphere Domperidon dengan polimer HPMC K4M dapat disebabkan oleh beberapa hal. Pada proses pembentukan microsphere , droplet dengan ukuran lebih besar memerlukan waktu pengerasan atau pemadatan menjadi microsphere yang lebih
lama sehingga obat akan cenderung berdifusi menuju fase kontinyu dan menyebabkan penurunan nilai kadar obat. 14 Polimer HPMC K4M lebih viskos dibandingkan dengan polimer Acrycoat S100 sehingga cenderung membuat ukuran droplet yang lebih besar pada saat proses pembentukan microsphere . Selain itu sifat hidrofilitas zat aktif dan fase kontinyu yang sama dapat menyebabkan terjadinya proses difusi zat aktif melewati matriks polimer menuju fase kontinyu sesaat setelah penguapan perlarut dan pembentukan microsphere . 15,16 Faktor lainnya ialah dapat disebabkan oleh ketidakcocokan formula microspheres yang dibuat dari HPMC sehingga perlu untuk dilakukan uji pemilihan formula microsphere dengan HPMC yang baik. Microsphere domperidon dengan polimer HPMC K4M dikeringkan dengan perlakuan yang berbeda daripada polimer Acrycoat S100 karena pada pembuatannya polimer HPMC K4M menggunakan petroleum ether  untuk mencuci microspheres sehingga perlu untuk diuapkan di ruang terbuka dan cukup dengan suhu ruang untuk mengeringkannya karena petroleum ether mudah menguap, sedangkan microspheres domperidon dengan polimer acrycoat yang menggunakan aquades pada pencucian akhirnya memerlukan desikator dalam
Gambar 2. Pengamatan SEM pada microsphere domperidon dengan polimer crycoat S100 (A) dan polimer HPMC K4M (B)
Jumlah Polimer % EE Polimer Acrycoat S100 % EE Polimer HPMC K4M F1 F2 F3 F4 F5 F6 50 mg 58,018 ± 6,841 0,497 ± 0,089 100 mg 63,820 ± 7,813 3,707 ± 0,446 150 mg 78,712 ± 4,260 4,734 ± 0,390 Tabel 2. Hasil persentase efisiensi penjerapan domperidon dalam sediaan microsphere
pengeringannya. Hasil akhir yang penting dicapai ialah seluruh formula dari kedua polimer dapat benar-benar kering sehingga dapat terbebas dari faktor lain yang mungkin mempengaruhi hasil pengujian. Hasil akhir microspheres yang siap dilakukan pengujian ( microspheres sudah kering) ditandai dengan konstannya berat microspheres yang diperoleh pada setiap formula.
5.  Simpulan Microspheres Domperidon yang dibuat dengan metode penguapan pelarut menggunakan polimer Acrycoat S100 memiliki  persen  efisiensi  penjerapan  yang lebih besar dibandingkan dengan polimer HPMC K4M.
Daftar Pustaka 1.  Ahmad N, Ferris JK, Gooden E, Abell T. Making a case for domperidone in the treatment of gastrointestinal motility disorders. Curr. Opin. Pharmacol. 2006; 6: 571–576.
2. Reena  T,  Vandana  D.  Enhancement of solubility and dissoultion rate of domperidone using cogrinding and kneading technique. J Drug Deliv. Therap. 2012;2(4):152-158
3.  Patel K, Jain PK, Baghel R, Tagde P, Patil A. Preparation and in vitro evaluation of a microballoon delivery system for domperidone. Der pharmacia lettre. 2011;3(6):131-141
4.  Parida KR, Panda SK, Ravanan P, Roy H, Manickam M, Talwar P. Microparticles based drug delivery systems: preparation and application in cancer therapeutics. Int Arch Appl Sci Technol. 2008;4(3):68–75
5.  Kataria S, Middha A., Sandhu P, Ajay B, Bhawana K. Microsphere: A review. Inter J Res Pharm Chem. 2011;1(4):1184-98.
6.  Parida KR, Kumar S, Ravanan P, Roy H, Manickam M, Talwar P. Microparticles based drug delivery systems: preparation and application in cancer therapeutics. International archive of applied sciences and technology IAAST. 2013;4(3):68-75
7. Ozeki, T., Kano, Y., Takahashi, N. et al. Improved Bioavailability of a Water-
Insoluble Drug by Inhalation of Drug- Containing Maltosyl-β-Cyclodextrin Microspheres Using a Four-Fluid Nozzle Spray Drier. AAPS PharmSciTech. 2012;
13: 1130–37
8.  Afzal Hussain, Abdus Samad, Mohd Usman Mohd Siddique and Sarwar Beg, “Lipid Microparticles for Oral Bioavailability Enhancement”, Recent Patents on Nanomedicine. 2015 5: 104.- 110.
9. Shinde  SV,  Pawar  R,  Joshi  HP. Domperidone Floating Microspheres: Formulation  And  In  Vitro  Evaluation. Journal of Pharmacy Research. 2012;5(4): 2235-2238
10. Agoes G. Enkapsulasi farmasetik. Bandung: Penerbit ITB; 2010
11. Javali B, Sravanthi B, Mohan R B, Gopi K,  Vamsi  K,et  al.  Development  and Validation  of  UV  Spectrophotometric Method for Simultaneous Estimation of Omeprazole and Domperidone in Capsule Dosage forms. Glob J Pharmaceu Sci. 2017; 1(2): 555-560.
12. Arefin  P,  Hasan  I,  Reza  MS.  Design, characterization and in vitro evaluation of HPMC K100 M CR loaded Fexofenadine HCl microsphere. Springer Plus. 2016;5:691
13. Jelvehgari, Mitra, and Seyed Hassan Montazam. “Comparison of microencapsulation by emulsion-solvent extraction/evaporation technique using derivatives cellulose and acrylate- methacrylate copolymer as carriers.” Jundishapur J Nat. Pharmac. Prod.. 2012; 7(4): 144-52.
14. Chella N, Yada KK, Vempati R. Preparation and Evaluation of Ethyl Cellulose Microsphere Containing Diclofenac Sodium by Novel w/o/o Emulsion Method. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research.2010:884-888 15. Muhaimin. Study of microparticle preparation by the solvent evaporation method  using  focused  beam  reflectance measurement (FBRM) (disertasi). Universitas Berlin; 2013