Alamat Korespondensi email:

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## Diagnosis dan Tata Laksana Capsulitis Adhesiva

## Amelia Puspita Suhendro
RSUD Badung, Bali, Indonesia

## ABSTRAK
Capsulitis adhesiva atau frozen shoulder merupakan gangguan sendi bahu akibat proses peradangan lapisan kapsular sendi glenohumeral yang menyebabkan kekakuan dan nyeri. Kondisi ini relatif umum. Diagnosis melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang. Tata laksana dilakukan secara non-operatif dan operatif.
Kata Kunci: Capsulitis adhesiva , kaku sendi bahu, nyeri sendi bahu.

## ABSTRACT
Adhesive capsulitis or frozen shoulder is a disorder of the shoulder joint due to an inflammatory process in the capsular layer of the glenohumeral joint, resulting in stiffness and pain. This condition is relatively common. Diagnosis can be made through history, physical examination, and investigations. Management choices are non-operative and operative methods. Amelia Puspita Suhendro. Diagnosis and Management of Adhesive Capsulitis.
Keywords: Adhesive capsulitis, shoulder pain, shoulder stiffness.

## PENDAHULUAN
Capsulitis adhesive, disebut juga frozen shoulder, merupakan masalah muskuloskeletal pada bahu yang memiliki karakteristik keterbatasan gerak dan rasa nyeri; 1 terjadi pada 3%-5% populasi, paling sering pada perempuan usia 40-60 tahun. 3 Kondisi ini sering ditemukan pada kasus trauma atau cedera bahu. 2 Penyebab utama capsulitis adhesiva masih belum diketahui.

## DEFINISI
Capsulitis adhesiva didefinisikan sebagai proses patologi pada jaringan ikat glenohumoral joint berupa inflamasi atau adhesi jaringan yang menyebabkan keterbatasan gerak sendi dan rasa nyeri. 4 Secara umum kondisi ini dapat disebabkan karena hal primer/tidak diketahui sebabnya atau sekunder dari kondisi lain, seperti cedera atau riwayat operasi sendi bahu; 5 juga bisa terjadi akibat komplikasi setelah tindakan operatif terbuka, termasuk perbaikan rotator cuff dan artroplasti sendi bahu. 1

## EPIDEMIOLOGI
Insiden pada populasi umum antara 3%-
5%, lebih sering pada perempuan, serta usia di atas 40 tahun. 3 Capsulitis adhesiva sering ditemukan pada pasien diabetes melitus. 6 Pasien diabetes dengan capsulitis adhesiva memiliki status fungsional lebih buruk dibandingkan dengan pasien non-diabetes. 7 Kondisi ini juga sering ditemukan pasca- cedera, pasien dengan riwayat operasi sendi bahu atau patah tulang sekitar bahu, kelainan tiroid dan adrenal, pasien autoimun, stroke, dan penyakit jantung koroner. 1

## FAKTOR RISIKO
Diabetes Melitus Kondisi capsulitis adhesiva ditemukan pada 29% pasien diabetes melitus dengan gejala keterbatasan mobilitas sendi bahu dan penyakit Dupuytren. 8 Diabetes tipe 1 ataupun tipe 2 dapat meningkatkan risiko terjadinya capsulitis adhesiva. 8

## Autoimun
Terdapat keterlibatan human leukocyte antigen (HLA)-B27 pada beberapa kasus capsulitis adhesiva . 9

## Hiperlipidemia
Gangguan profil lipid dapat menyebabkan kerusakan vaskular yang meningkatkan sitokin inflamasi, yang dapat meningkatkan 1,5 kali risiko capsulitis adhesiva. 10

## PATOGENESIS
Capsulitis adhesiva dianggap sebagai gangguan fibrotik mirip penyakit Dupuytren yang memiliki gambaran histologi fibroblas bercampur dengan kolagen tipe I dan tipe III. 1 Fibroblas ditemukan mengalami perubahan fenotip menjadi miofibroblas yang mengakibatkan terbentuknya kontraktur kapsuler pada sendi bahu. Ada perubahan jumlah matrix metalloproteinases (MMPs) yang terlibat dalam remodelling jaringan parut. Terjadi penurunan ekspresi MMP-1 dan MMP- 2 pada pasien capsulitis adhesiva. 4 Terdapat mekanisme inflamasi pada jaringan kapsuler sendi bahu yang melibatkan interleukin (IL)-1a, IL-1b, tumor necrosis factor -a, dan siklooksigenase (COX)-1 dan COX-2. 2 Siklooksigenase (COX) berkontribusi terhadap peradangan dan kerusakan struktur jaringan perifer. Analisis jaringan kapsul glenohumeral juga menunjukkan bahwa pada pasien
ameeliapuspitaa@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
capsulitis adhesiva terdapat peningkatan kadar intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), protein transmembran pada sel endotel dan leukosit yang membantu transmigrasi leukosit endotel di jaringan kapsul, cairan sinovial, dan serum. Level MMP-1 dan MMP-2 secara signifikan lebih rendah, serta level TIMP-1, TIMP-2, dan TGF- β 1 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok capsulitis adhesiva . 11 Dari bukti ini, dapat dikatakan bahwa capsulitis adhesiva disebabkan oleh gangguan interaksi antara degradasi, remodelling , dan regenerasi jaringan matriks ekstraseluler (ECM).
Peningkatan kadar sinal-regulated kinases (ERK), Jun N-terminal kinases (JNK), nuclear factor kappa B (NF- κ B), CD29, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular juga telah ditemukan di jaringan sendi bahu. 11 Capsulitis adhesiva merupakan proses patofisiologis yang melibatkan sekresi beberapa sitokin seperti IL, COX, dan TGF, yang menyebabkan peradangan dan disfungsi fibrotik. 11

## DIAGNOSIS
Gejala capsulitis adhesiva berkembang melalui tiga fase yang tumpang tindih. 12 Pada fase pertama, yakni fase nyeri ( painful freezing phase ), pasien merasakan nyeri hebat dan kekakuan pada area sendi bahu tanpa riwayat trauma. Gejala ini makin berat pada malam
hari, tidak membaik dengan pemberian analgetik, dan berlangsung selama 10-36 minggu. Fase kedua, yakni fase kaku ( adhesive phase ), rasa nyeri akan sedikit berkurang, namun kekakuan makin memberat dan gerak sendi bahu menjadi terbatas. Fase ini berlangsung selama 4-12 bulan. Fase ketiga, yakni fase resolusi ( resolution phase ), secara perlahan-lahan kekakuan sendi bahu akan berkurang. Fase terakhir ini berlangsung sekitar 30 bulan (Tabel 1). 12
Capsulitis adhesiva merupakan diagnosis klinis. Perjalanan klinis dapat bervariasi dan tidak semua orang akan mengalami ketiga fase ini. Gejala umum penyakit ini berupa nyeri hebat dan memberat pada malam hari. 13
Pemeriksaan Fisik 12 Look : Inspeksi dilakukan dengan lengan dipegang dalam posisi aduksi dan rotasi internal. Dapat terlihat atrofi otot deltoid dan supraspinatus.
Feel : Pada palpasi, terdapat nyeri tekan difus di atas sendi glenohumeral.
Move : Hampir sepenuhnya kehilangan gerak rotasi eksternal. Hal ini merupakan tanda patognomonik dari capsulitis adhesiva . Perlu
dilakukan konfirmasi gerakan aktif ataupun pasif.
Diagnosis banding capsulitis adhesiva tampak pada Tabel 2. 13

## Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan radiografi polos dilakukan untuk membedakan capsulitis adhesiva dengan glenohumeral osteoarthritis atau tendinosis kalsifikasi. 1 Diagnosis dapat dilakukan dengan pemeriksaan USG; peningkatan aliran vaskular, penebalan struktur interval rotator, dan efusi selubung tendon biseps merupakan temuan spesifik pada capsulitis adhesiva. 14 Beberapa penelitian menyatakan MRI atau MRA sebagai gold standard diagnosis capsulitis adhesiva; namun belum ada konsensus mengenai hal ini. 15 CT arthrography mampu mendiagnosis capsulitis adhesiva yakni dapat mendeteksi adanya penebalan kantong aksila. 16

## TATA LAKSANA
Belum ada bukti yang cukup untuk mendukung pengobatan operatif dini untuk capsulitis adhesiva . Namun, ada konsensus umum bahwa pengobatan operatif (pelepasan kapsul artroskopik dan/atau manipulasi dengan anestesi) merupakan pilihan jika pengobatan non-operatif gagal setelah periode 6 bulan. 17

## Non-Operatif
Fisioterapi merupakan lini pertama tata laksana pada fase awal capsulitis adhesiva . Secara umum fisioterapi dikombinasikan dengan modalitas farmakoterapi lainnya. Farmakoterapi meliputi obat antiinflamasi non-steroid (NSAID), corticosteroid injeksi intra-artikular, dan corticosteroid sistemik. 1
NSAID (Nonsteroidal Anti-inflammatory

## Drug)
Penggunaan NSAID pada fase inflamasi awal bertujuan untuk meredakan nyeri jangka pendek. Ekspresi COX-1 dan COX-2 meningkat pada jaringan kapsuler dan jaringan bursal pasien dengan capsulitis adhesiva. 18 NSAID efektif meredakan nyeri terutama malam hari. Manajemen nyeri penting dalam fisioterapi yang diperlukan untuk meningkatkan range of motion (ROM). 1
Injeksi corticosteroid Intra-artikular Injeksi corticosteroid intra-artikular mampu menurunkan fibromatosis dan miofibroblas
Tabel 1. Tiga fase capsulitis adhesiva. 12 Fase Nyeri Fase Kaku Fase Resolusi Manifestasi Klinis Nyeri dan kekakuan pada sendi bahu tanpa riwayat trauma. Nyeri memberat pada malam hari dan sedikit membaik dengan pemberian analgetik. Nyeri sedikit berkurang. Kekakuan sendi bahu semakin memberat dan terjadi keterbatasan gerak sendi. Kekakuan sendi bahu mulai berkurang. Durasi 10-36 minggu 4-12 bulan 30 bulan Tabel 2. Diagnosis banding. 13 Diagnosis Banding Manifestasi Klinis Septic Arthritis Onset cepat, peradangan sendi unilateral disertai keterbatasan gerak; aktif ataupun pasif, kondisi umum pasien buruk.
Dislokasi Sendi Bahu
Riwayat trauma, tampak deformitas.
Glenohumeral
Osteoarthritis
Onset tiba-tiba, nyeri hebat, keterbatasan gerak pasif sendi bahu disertai perubahan degeneratif sendi glenohumeral pada foto polos konvensional.
Rotator Cuff dan S ubacromial Impigement Onset tiba-tiba, nyeri hebat, dan keterbatasan gerak pasif rotasi eksternal sendi bahu.
Inflammatory Arthritis
Melibatkan banyak sendi, kemerahan pada sendi, dan terdapat gejala sistemik seperti lemas atau penurunan berat badan. Dapat terjadi polymyalgia rheumatica pada sendi bahu bilateral.

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
pada bahu; 19 memperbaiki gejala lebih cepat dibandingkan dengan corticosteroid sistemik.
Injeksi intra-artikular mampu meningkatkan ROM setelah 4 minggu pengobatan. 17

## Injeksi Sodium Hialuronat Intra-artikular
Sodium hialuronat merupakan polisakarida tidak bercabang yang memiliki efek kondroprotektif. Secara farmakologis, hialuronat memiliki efek metabolik pada tulang rawan artikular, jaringan sinovial, dan cairan sinovial. 17 Cara ini telah terbukti memberikan hasil yang setara dengan injeksi corticosteroid intra-artikular. 1

## Blok Saraf Supraskapular
Sekitar 70% saraf sensorik berada di sendi glenohumeral, sehingga blok saraf supraskapular mampu meredakan nyeri sementara dan memfasilitasi mobilisasi. 20

## Hidrodilatasi
Suatu prosedur injeksi udara atau cairan menggunakan fluoroskopi dengan anestesi lokal. Hal ini bertujuan untuk meningkatkan volume dan tekanan intrakapsular serta meregangkan kapsul yang berkontraksi. 1
Whole-body Cryotherapy (WBC)
Merupakan teknik pemaparan tubuh di ruangan dingin dengan suhu -110 °C dan -140 °C selama 2 - 3 menit. WBC dipercaya mampu memberi efek anti-inflamasi dan analgesik. 1

## Pembedahan
Tujuan pengobatan capsulitis adhesiva adalah untuk mengembalikan fungsi sendi bahu tanpa rasa nyeri. Pilihan bedah untuk pengobatan capsulitis adhesiva umumnya dilakukan pada pasien dengan gejala persisten dan refrakter terhadap pengobatan konservatif. 1 Belum ada bukti yang cukup untuk mendukung pengobatan operatif dini untuk capsulitis adhesiva . Namun, ada konsensus umum bahwa pengobatan
operatif (pelepasan kapsul artroskopik dan/ atau manipulasi dengan anestesi) merupakan pilihan jika pengobatan non-operatif gagal setelah periode 6 bulan. 17
Metode bedah meliputi manipulation under anesthesia (MUA), arthroscopic capsulotomy , dan open capsulotomy /kapsulotomi terbuka.

## Manipulation Under Anesthesia (MUA)
Teknik populer yang rutin dilakukan pada pasien yang tidak menunjukkan perbaikan nyeri dan kekakuan selama 6 bulan. Beberapa akibat manipulasi seperti dislokasi glenohumeral, fraktur humerus iatrogenik, robekan rotator cuff , robekan labral, cedera pleksus brakialis, efusi hemoragik, dan hematoma dapat berbahaya bagi tulang rawan artikular. 1,21

## Arthroscopic Capsulotomy
Metode yang efektif dan aman untuk pengobatan capsulitis adhesiva. Metode ini memiliki dua keuntungan, yaitu sebagai alat diagnostik, dapat memvisualisasi ligamen coracohumeral , serta untuk melepaskan kapsul yang berkontraksi. 21
Gambar. Atroskopi sendi bahu. 12
Open Capsulotomy /Kapsulotomi Terbuka
Metode ini sudah jarang dilakukan; 1 dapat dipertimbangkan pada pasien yang gagal dengan teknik MUA. 2 Prosedur ini untuk mengekspos dan melepaskan ligamen coracohumeral , dilakukan dengan sayatan di atas klavikula ke batas lateral coracoid , otot deltoid dibelah, dan ligamen coracohumeral dieksisi dengan memutar lengan pasien ke luar. 2

## KOMPLIKASI
Apabila capsulitis adhesiva tidak diterapi dengan tepat, akan menurunkan kualitas fungsional sendi bahu dan akan memengaruhi kualitas hidup pasien. 1,2
Komplikasi pasca-tindakan bedah yang terjadi umumnya infeksi sendi glenohumeral dan nyeri pasca-operasi. 17

## PROGNOSIS
Dalam banyak kasus capsulitis adhesiva, pengobatan konservatif biasanya berhasil dan dapat pulih spontan. 2 Kasus resisten dan dengan komorbiditas seperti diabetes melitus, atau kasus bilateral akan memiliki hasil yang lebih baik dengan tindakan operatif. 21

## SIMPULAN
Capsulitis adhesiva masih menjadi masalah klinis pada pelayanan kesehatan primer. Diagnosis dari pemeriksaan fisik; pemeriksaan penunjang dapat membantu diagnosis dan menyingkirkan diagnosis banding atau kondisi yang menyertainya. Sebagian besar kasus sembuh spontan, sehingga pengobatan konservatif harus menjadi pilihan pertama. Pengobatan operatif harus dipertimbangkan untuk kasus yang gagal dengan pengobatan konservatif atau kasus dengan riwayat operasi. Penatalaksanaan operatif ditujukan untuk melepaskan kapsul baik dengan MUA, artroskopi, maupun pembedahan kapsulotomi terbuka. Prosedur fisioterapi adalah wajib untuk mempertahankan ROM.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Le H, Lee SJ, Nazarian A, Rodriguez E. Adhesive capsulitis of the shoulder: Review of pathophysiology and current clinical treatments. Should Elb. 2016;9(2):75–84.
2.  Hsu JE, Anakwenze OA, Warrender WJ, Abboud JA. Current review of adhesive capsulitis. J Shoulder Elbow Surg. 2011;20(3):502–14.
3.  AaHJ N. Adhesive capsulitis: A review of current treatment. Am J Sports Med. 2010;38:2346–56.
4.  Neviaser AS, Neviaser RJ. Adhesive capsulitis of the shoulder. J Am Acad Orthop Surg. 2011;19:536–42.
5.  McAlister I, Sems SA. Arthrofibrosis after periarticular fracture fixation. Orthop Clin N Am. 2016;47:345–55.
6.  Manske RC, Prohaska D. Diagnosis and management of adhesive capsulitis. Curr Rev Musculoskelet Med. 2008;1:180–9.
71

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
7.  Griggs SM, Ahn A, Green A. Idiopathic adhesive capsulitis. A prospective functional outcome study of nonoperative treatment. J Bone Joint Surg Am. 2000; 82:1398–407.
8.  Balci N, Balci MK, Tüzüner S. Shoulder adhesive capsulitis and shoulder range of motion in type II diabetes mellitus: Association with diabetic complications. J Diabetes Complications 1999;13(3):135-40.
9.  Prodromidis AD, Charalambous CP. Is there a genetic predisposition to frozen shoulder? A systematic review and meta-analysis. JBJS reviews 2016;4(2):4. doi: 10.2106/JBJS.RVW.O.00007.
10. Jr-Yi W, Chen-Kun L, Chi-Chang H, Tsan-Hon L, Hui-Wen L, Shih-Wei H. Hyperlipidemia is a risk factor of adhesive capsulitis: Real-world evidence using the Taiwanese national health insurance research database. Orthopaedic J Sports Med. 2021;04:9(4).
11. Yuan X, Zhang Z, Li J. Pathophysiology of adhesive capsulitis of shoulder and the physiological effects of hyaluronan. Eur J Inflammation 2017;15(3):239-43.
12. Dias R, Cutts S, Massoud S. Frozen shoulder. BMJ. 2005;331(7530):1453-6.
13. Karbowiak M, Holme T, Mirza M, Siddiqui N. Frozen shoulder. BMJ (Online) 2022 Apr 21;377:e068547.
14. Walmsley S, Osmotherly PG, Walker CJ, Rivett DA. Power Doppler ultrasonography in the early diagnosis of primary/idiopathic adhesive capsulitis:
An exploratory study. J Manipulative Physiol Therapeutics 2013;36(7):428-35.
15. Harris G, Bou, Haidar P, Harris C. Adhesive capsulitis: Review of imaging and treatment. J Med Imaging Radiation Oncol. 2013;57(6):633-43. 16. Cerny M, Omoumi P, Larbi A, Manicourt D, Perozziello A, Lecouvet F, et al. CT arthrography of adhesive capsulitis of the shoulder: Are MR signs applicable? Eur J Radiol Open. 2017;4:40-4.
17. Yip M, Francis AM, Roberts T, Rokito A, Zuckerman JD, Virk MS. Treatment of adhesive capsulitis of the shoulder: A critical analysis review. JBJS reviews 2018;6(6):5.
18. Lho YM, Ha E, Cho CH, Song KS, Min BW, Bae KC, et al. Inflammatory cytokines are overexpressed in the subacromial bursa of frozen shoulder. J Shoulder Elbow Surg. 2013;22(5):666-72.
19. Hettrich CM, DiCarlo EF, Faryniarz D, Vadasdi KB, Williams R, Hannafin JA. The effect of myofibroblasts and corticosteroid injections in adhesive capsulitis. Shoulder Elbow Surg. 2016 ;25(8):1274-9.
20. Ozkan K, Ozcekic AN, Sarar S, Cift H, Ozkan FU, Unay K. Suprascapular nerve block for the treatment of frozen shoulder. Saudi J Anaesthesia 2012;6(1):52.
21. Magnussen RA, Taylor DC. Glenoid fracture during manipulation under anesthesia for adhesive capsulitis: A case report. J Shoulder Elbow Surg. 2011;20(3):23-6.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]