## FAKTOR RISIKO AKUISISI BAKTERI CARBAPENEM-RESISTANT Acinetobacter baumannii PADA PASIEN DENGAN VENTILATOR ASSOCIATED PNEUMONIA
Dewi Santosaningsih 1  , Evira Natasya Yusuf 2 , Arie Zainul Fatoni 3

## Abstrak
Carbapenem-resistant  Acinetobacter  baumanii  (CRAB)  merupakan  bakteri  patogen  prioritas penyebab Ventilator Associated Pneumonia (VAP) dengan pilihan antibiotik terbatas sehingga meningkat- kan angka kematian dan biaya perawatan. Di Indonesia, faktor yang menentukan penularan bakteri CRAB pada pasien VAP belum diketahui. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis faktor risiko akuisisi bakteri CRAB  pada  pasien  VAP  yang  meliputi  gender,  umur,  durasi  penggunaan  ventilator  mekanik,  durasi perawatan  di  Intensive  Care  Unit  (ICU),  riwayat  intubasi  ulang,  riwayat  penyakit  penyerta,  durasi  terapi antibiotik meropenem, dan skor APACHE II. Penelitian case-control dilakukan sejak bulan Juni 2018 hingga Juni 2019 di RSUD Dr. Saiful Anwar Malang. Pada penelitian ini sebanyak 12 orang pasien VAP dengan akuisisi  bakteri  CRAB  sebagai  kelompok  kasus  dan  12  pasien  VAP  dengan  akuisisi  Carbapenem- susceptible  Acinetobacter  baumannii  (CSAB)  sebagai  kelompok  kontrol  dianalisis  faktor  risikonya.  Hasil penelitian menunjukkan durasi perawatan di ICU lebih dari 8 hari (OR = 10, 95%CI = 1,360-81,053; p = 0,024)  serta  durasi  terapi  meropenem  lebih  dari  5  hari (OR  =  17,9,  95%CI  =  1,267-250,000;  p  =  0,032) berhubungan dengan akuisisi CRAB pada pasien VAP. Kesimpulan penelitian ini bahwa perawatan di ICU lebih dari 8 hari dan penggunaan meropenem lebih dari 5 hari merupakan faktor risiko akuisisi CRAB pada pasien VAP. Tindakan pencegahan akuisisi CRAB sangat penting pada pasien yang terpasang ventilator mekanik di ICU.
Kata kunci: Ventilator Associated Pneumonia, Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii

## RISK FACTORS FOR ACQUISITION OF CARBAPENEM RESISTANT Acinetobacter baumannii ON VENTILATOR-ASSOCIATED PNEUMONIA PATIENTS

## Abstract
Carbapenem resistant  Acinetobacter baumanii (CRAB) is a priority pathogen that causes ventilator associated pneumonia (VAP) with limited options for antibiotics, thereby increasing mortality and treatment costs. The determinants of CRAB acquisition among VAP patients in Indonesia are unknown. This study aimed  to  analyze  the  risk  factors  for  acquiring  CRAB  in  VAP  patients  including  gender,  age,  duration  of mechanical ventilator use, duration of stay in the intensive care unit (ICU), history of re-intubation, history of comorbidities, duration of meropenem antibiotic therapy, and APACHE score II. A case-control study was conducted from June 2018 to June 2019 in Dr. Saiful Anwar Hospital, Malang. Twelve VAP patients acquir- ing  CRAB  as  the  case  group  and  12  VAP  patients  with  carbapenem-susceptible  Acinetobacter  bau- mannii (CSAB) acquisition as the control group were analyzed for their risk factors. Staying in the ICU for more than 8 days (OR = 10, 95% CI = 1,360-81,053; p = 0.024) and using meropenem for more than 5 days (OR = 17,9, 95% CI = 1,267-250,000; p = 0.032) were found to be associated with CRAB acquisition in VAP patients. It is concluded that ICU hospitalization for more than 8 days and meropenem use for more than 5 days are risk factors for CRAB acquisition in VAP patients. Prevention of CRAB acquisition among VAP patients based on the risk factor analysis is recommended in mechanically ventilated patients in the ICU.
Keywords: Ventilator Associated Pneumonia, carbapenem resistant Acinetobacter baumannii
1 Departemen Mikrobiologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya/RSUD Dr. Saiful Anwar, Malang
2 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya 3 Departemen/SMF Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya/RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
 E-mail: dewi.santosa@ub.ac.id
Santosaningsih D et al.                                           Faktor Risiko Akuisisi Bakteri Carbapenem-Resistant.......

## Pendahuluan
Pneumonia  yang  terkait  dengan penggunaan  ventilasi  mekanik  selama  lebih dari 48 jam pada pasien yang dirawat di Inten- sive Care Unit (ICU) disebut sebagai ventilator associated pneumonia (VAP). 1 Angka kejadian VAP  berkisar  5-40%  di  antara  pasien  yang terpasang ventilasi mekanik. 2-4 Angka kejadian VAP  bervariasi  antara  1-2,5  kasus  per  1000 ventilator days di Amerika Utara, hingga 18,3 per 1000 ventilator days di Eropa. 5,6 Di negara berkembang,  angka  kejadian  VAP  dua  kali lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  di  negara maju.  Kejadian  VAP  berhubungan  dengan penggunaan ventilasi mekanik dan perawatan di  ICU  yang  memanjang.  Penyakit  penyerta dan  tingkat  keparahan  penyakit  merupakan faktor-faktor  yang  terkait  dengan  kematian pada kasus VAP. 7
Bakteri  Acinetobacter  baumannii  meru- pakan  bakteri  patogen  utama  VAP  di  ICU. Angka  kejadian  VAP  yang  disebabkan  oleh Acinetobacter  baumannii  di  Amerika  Serikat dan Eropa berkisar 8-14%, namun lebih tinggi (19% hingga lebih dari 50%) di Asia, Amerika Latin,  dan  beberapa  negara  Timur  Tengah. Saat  ini  banyak  ditemukan  infeksi  yang disebabkan  oleh  Acinetobacter  baumannii yang  resisten  terhadap  berbagai  macam  go- longan antibiotik kecuali polymyxin E (colistin) dan  tigecycline  sehingga  infeksi  tidak  dapat diobati  dengan  antibiotik  yang  biasa digunakan. 8
Antibiotik  golongan  carbapenem  seperti imipenem  dan  meropenem  merupakan  antibi- otik spektrum luas yang berpotensi efektif se- bagai  terapi  infeksi  Acinetobacter  baumannii, namun  penggunaan  yang  berlebihan  men- imbulkan  risiko  munculnya  bakteri  car- bapenem  resistant  Acinetobacter  baumannii (CRAB)  yang  merupakan  bagian  dari  bakteri yang  resisten  terhadap  berbagai  antibiotik (multidrug  resistant  organism,  MDRO). 9
Mekanisme  utama  resistensi bakteri  terhadap antibiotik  golongan  carbapenem  adalah  hi-
drolisis  carbapenem  oleh  enzim  car- bapenemase yang dikode oleh plasmid. 10 Ter- api VAP yang disebabkan oleh bakteri CRAB sangat sulit karena resisten terhadap berbagai antibiotik  sehingga  berakibat  pada  tingginya angka mortalitas VAP. 9
Akuisisi  bakteri  MDRO  dapat  terjadi dalam  bentuk  kolonisasi  atau  infeksi. Kolonisasi  MDRO  merupakan  salah  satu faktor  risiko  infeksi  yang  disebabkan  oleh MDRO. 11 Status kolonisasi atau infeksi bakteri MDRO  memiliki  kepentingan  yang  sama  dari aspek  pencegahan  dan  pengendalian  infeksi. Oleh  karena  itu  pengetahuan  terkait  faktor risiko akuisisi bakteri CRAB pada pasien VAP sangat penting diketahui agar diperoleh luaran klinis yang lebih baik. Identifikasi pasien VAP yang  berisiko  tinggi  terinfeksi  oleh  bakteri CRAB  sangat  diperlukan  untuk  menentukan terapi empiris yang tepat. 8,12 Namun demikian, belum ada penelitian faktor risiko akuisisi bak- teri CRAB pada pasien VAP di Indonesia, se- hingga  penelitian  ini  bertujuan  untuk  men- gevaluasi  faktor  risiko  akuisisi  bakteri  CRAB pada  pasien  VAP  di  ICU  RSUD  Dr  Saiful Anwar Malang.

## Bahan dan Metode

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian dengan  desain  case-control.  Kelompok  case (kasus)  terdiri  dari  12  pasien  VAP  dengan akuisisi  bakteri  CRAB  sedangkan  kelompok control  (kontrol)  meliputi  12  pasien  VAP dengan akuisisi bakteri carbapenem suscepti- ble  Acinetobacter  baumannii  (CSAB). Penelitian  dilakukan  sejak  Juni  2018  hingga Juni 2019 di ICU RSUD Dr. Saiful Anwar Ma- lang.  Hasil  kultur  spesimen  aspirasi  trakhea yang  pertama  kali  menunjukkan  hasil  bakteri CRAB atau CSAB dari pasien VAP digunakan sebagai dasar untuk memasukkan pasien da- lam  kelompok  kasus  atau  kelompok  kontrol. Data demografi meliputi usia dan gender, ser- ta  data  klinis  meliputi  lama  penggunaan
Majalah Kesehatan                                                                                      Volume 11, Nomor 1, Maret 2024
ventilator, lama perawatan di ICU, reintubasi, penyakit penyerta, skor APACHE II, dan dura- si  terapi  meropenem  diperoleh  dari  data rekam  medis.  Pasien  VAP  yang  tidak didukung  oleh  data  rekam  medis  yang lengkap  tidak  dimasukkan  dalam  penelitian ini. Analisis data pasien dilakukan tanpa iden- titas nama pasien. Penelitian ini telah disetu- jui  oleh  Komite  Etik  Penelitian  RSUD  Dr. Saiful Anwar No 400/023/K.3/302/2019.

## Definisi operasional
Ventilator  associated  pneumonia  meru- pakan  pneumonia  yang  terjadi  lebih  dari  48 jam  setelah  pemasangan  ventilasi  mekanik. 1
Kelompok kasus didefinisikan sebagai pasien VAP dengan akusisi bakteri CRAB yang diiso- lasi dari spesimen aspirasi trakhea. Kelompok kontrol  didefinisikan  sebagai  pasien  VAP dengan  akuisisi  bakteri  CSAB  yang  diisolasi dari spesimen aspirasi trakhea.

## Pemeriksaan Mikrobiologi
Kultur aspirasi trakhea dilakukan sesuai dengan prosedur diagnostik rutin di Laborato- rium  Mikrobiologi  Klinik  RSUD  Dr.  Saiful Anwar, Malang. Identifikasi bakteri CRAB dan CSAB  secara  fenotipik  dilakukan menggunakan Vitek2 system.

## Analisis Statistik
A n a l i s i s   s t a t i s t i k  d il a k u k a n menggunakan  program  SPSS  versi  22.0. Analisis  terhadap  variabel  dengan  jenis  data kategorikal  dilakukan  dengan  Fisher  exact test,  bila  nilai  p    kurang  dari  0,2  dilanjutkan
untuk  uji  multivariate  logistic  regression. Backward  selection  based  pada  likelihood- ratio test digunakan untuk menentukan nilai p yang  bermakna.  Nilai  p  kurang  dari  0,05 dinyatakan bermakna.

## Hasil
Penelitian  ini  mengidentifikasi  data faktor  risiko  akuisisi  bakteri  CRAB  pada pasien  VAP  di  ICU  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang. Data rekam medis meliputi usia dan gender,  serta  data  klinis  meliputi  lama penggunaan  ventilator,  lama  perawatan  di ICU,  reintubasi,  penyakit  penyerta,  skor APACHE  II,  dan  durasi  terapi  meropenem telah dianalisis terhadap 12 pasien VAP yang masuk dalam kelompok kasus dan 12 pasien VAP  yang  masuk  dalam  kelompok  kontrol. Analisis  statistik  menggunakan  uji  univariate menunjukkan bahwa terdapat hubungan anta- ra durasi perawatan di ICU dan durasi terapi meropenem dengan terjadinya akuisisi bakteri CRAB  pada  pasien  VAP  di  ICU  RSUD  Dr. Saiful  Anwar  Malang  (p  =  0,020  dan  p  = 0,032).  Analisis  multivariate  dilakukan  pada variabel yang menunjukkan nilai p < 0,2 pada uji  univariate  terdiri  dari  variabel  usia,  lama penggunaan ventilasi mekanik, lama perawa- tan  di  ICU,  dan  lama  terapi  antibiotik  mero- penem.  Hasil  analisis  multivariate  menunjuk- kan durasi perawatan di ICU lebih dari 8 hari merupakan faktor risiko akuisisi bakteri CRAB pada pasien VAP (odds ratio [OR] 10,5; 95% CI 1,36-81,05; p = 0,024) (Tabel 1).
Tabel 1. Analisis faktor risiko terjadinya akuisisi CRAB pada pasien VAP di ICU RSUD Dr. Saiful
Anwar menggunakan uji univariate dan multivariate Faktor Risiko Univariate Multivariate (Backward LR) Jumlah Subjek (%) OR 95% CI p CSAB (n = 12) CRAB (n = 12) p Gender Laki-laki 6 (50,0) 5 (41,7) 0,500 10,5 1,36-81,05 0.024 Perempuan 6 (50,0) 7 (58,3) Usia 18-59 tahun 11 (91,7) 7 (58,3) 0,077 >60 tahun 1 (8,3) 5 (41,7)
Santosaningsih D et al.                                           Faktor Risiko Akuisisi Bakteri Carbapenem-Resistant.......
Faktor Risiko Univariate Multivariate (Backward LR) Jumlah Subjek (%) OR 95% CI p CSAB (n = 12) CRAB (n = 12) p Lama penggunaan ventilasi mekanik <8 hari 9 (75,0) 4 (33,3) 0,050 >8 hari 3 (25,0) 8 (66,7) Lama perawatan di ICU <8 hari 9 (75,0) 3 (25,0) 0,020 >8 hari 3 (25,0) 9 (75,0) Riwayat reintubasi Ya 1 (8,3) 2 (16,7) 0,500 Tidak 11 (91,7) 10 (83,3) Penyakit penyerta Tidak ada 3 (25) 3 (25) 0,667 1 penyakit penyerta 5 (41,7) 5 (41,7) Lebih dari 1 penyakit penyerta 4 (33,3) 4 (33,3) APACHE II Rendah (<25 poin) 7 (58,3) 5 (41,7) 0,342 Tinggi (>25 poin) 5 (41,7) 7 (58,3) Lama penggunaan meropenem* <5 hari 6 (75) 2 (25) 0,032 >5 hari 1 (14,3) 6 (75)
Tabel 1. Analisis faktor risiko terjadinya akuisisi CRAB pada pasien VAP di ICU RSUD Dr. Saiful

## Anwar menggunakan uji univariate dan multivariate (lanjutan)
Keterangan:  CRAB=  carbapenem  resistant  Acinetobacter  baumannii;  CSAB=  carbapenem  susceptible Acinetobacter  baumannii;  APACHE  II= acute  physiology  and  chronic  health  evaluation  II; OR=  odds  ratio;  CI=  confidence  interval;  LR=  logistic  regression;  *tidak  dapat  dilanjutkan analisis multivariate karena  keterbatasan jumlah sampel (OR analisis univariate=17,9; 95% CI :1.267-250.000)

## Pembahasan
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  per- tama  yang  menganalisis  faktor  risiko  akuisisi bakteri CRAB pada pasien VAP di Indonesia. Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  durasi perawatan  di  ICU  selama  lebih  dari  8  hari merupakan faktor risiko akuisisi bakteri CRAB pada  pasien  VAP  di  ICU  RSUD  Dr.  Saiful Anwar  Malang.  Pasien  VAP  yang  dirawat  di ICU selama lebih dari 8 hari memiliki risiko 10 kali  lebih  mungkin  untuk  akuisisi  bakteri CRAB,  dapat  berupa  kolonisasi  atau  infeksi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa walau- pun lama perawatan di ICU merupakan faktor risiko  akuisisi  bakteri  CRAB,  namun  lama penggunaan ventilator mekanik tidak bermak-
na sebagai faktor risiko akuisisi bakteri CRAB. Hal  ini  diduga  karena  pelaksanaan  bundle pencegahan  VAP  pada  pasien  yang menggunakan ventilator mekanik sudah    ad- ekuat.  Penelitian  lanjutan  dibutuhkan  untuk membuktikan dugaan tersebut.
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Santo- saningsih et al. 2022 menunjukkan hasil yang serupa, yaitu pasien yang dirawat lebih dari 10 hari memiliki risiko 17 kali lebih mungkin untuk mendapatkan  kolonisasi  atau  infeksi  bakteri MDRO  yaitu    Extended  Spectrum  Beta- lactamse  (ESBL)    producing  Escherichia  coli dan  Klebsiella  pneumoniae  pada  pasien  non- ventilator    associated  hospital-acquired  pneu- monia. 13
Tindakan  intervensi  diperlukan  untuk menurunkan  risiko  kolonisasi  atau  infeksi MDRO  tersebut.  Bentuk  tindakan  intervensi tersebut  telah  dilaporkan  oleh  penelitian sebelumnya meliputi penatagunaan antimikro- ba,  edukasi  kepada  tenaga  kesehatan,  sur- veilans  aktif  terhadap  bakteri  MDRO,  ke- waspadaan  transmisi  kontak,  pembersihan dan disinfeksi lingkungan yang intensif, serta promosi  cuci  tangan  dapat  mengendalikan endemisitas CRAB di ICU selama 1 tahun. 14
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa lama terapi antibiotik meropenem juga meru- pakan faktor risiko akuisisi bakteri CRAB pa- da pasien VAP. Pasien VAP yang mendapat- kan  terapi  antibiotik  meropenem  lebih  dari  5 hari memiliki risiko 17 kali lebih mungkin un- tuk  akuisisi  bakteri  CRAB,  dapat  berupa kolonisasi  atau  infeksi.  Djordjevic  ZM,  et  al. 2016  dan  Meschiari  M,  et  al.  2021  juga melaporkan  bahwa  penggunaan  antibiotik meropenem  merupakan  faktor  risiko kolonisasi  atau  infeksi  CRAB  di  ICU,  namun lama penggunaan antibiotik meropenem tidak dijelaskan  pada  penelitian  tersebut. 15,16 Ber- dasarkan  faktor  risiko  tersebut,  maka penggunaan  antibiotik  meropenem  empiris pada pasien VAP  harus dikendalikan. Bentuk pengendalian  resistensi  terhadap  antibiotik meropenem dapat dilakukan dengan cara: 1) memberikan  antibiotik  meropenem  dengan dosis dan cara yang efektif dan efisien sesuai kondisi  pasien  (dapat  dipertimbangkan  pe- ningkatan dosis 2 gram tiap 8 jam atau pem- berian kontinyu selama 3 jam); 2) memasuk- kan  meropenem  dalam  antibiotik  kelompok reserve  yang  penggunaannya  terbatas  pada infeksi berat yang mengancam jiwa . 17,18
Penelitian  ini  memiliki  beberapa keterbatasan.  Pertama,  belum  dapat  dipasti- kan  bahwa  hasil  kultur  bakteri  CRAB  pada pasien VAP diperoleh di ICU RSUD Dr. Saiful Anwar  karena  pasien  dapat  berstatus  karier namun  tidak  dikenali  saat  masuk  rumah  sa- kit. 19 Kedua,  faktor  risiko  penggunaan  alat
medis  invasif  bisa  jadi  berasal  dari  luar  ICU RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  seperti  kamar operasi, Instalasi Gawat Darurat (IGD), ruang rawat  inap  dan  ICU  rumah  sakit  lain  serta jenis  penyakit  penyerta  belum  dianalisis  da- lam penelitian ini. Ketiga, jumlah sampel sedi- kit  pada  penelitian  ini  baik  pada  kelompok kasus maupun kelompok kontrol, oleh karena itu  penelitian lanjutan  dengan  jumlah  sampel lebih  besar  diperlukan  untuk  menentukan faktor risiko lain terkait akuisisi bakteri CRAB di  ICU  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  yang  belum dapat diidentifikasi pada penelitian ini. Keem- pat, tidak semua pasien yang masuk sebagai subjek  penelitian  mendapatkan  terapi  mero- penem,  sehingga  analisis  multivariate  tidak dapat dilakukan.

## Kesimpulan
Dari hasil penelitian ini disimpulkan bah- wa  terjadinya  akuisisi  bakteri  CRAB  pada pasien  VAP  dipengaruhi  oleh  faktor  durasi perawatan di ICU selama lebih dari 8 hari dan terapi antibiotik meropenem selama lebih dari 5 hari. Tindakan pencegahan dan pengendali- an  infeksi  CRAB  pada  pasien  VAP  sangat penting untuk menurunkan angka mortalitas.

## Ucapan terima kasih
Kami mengucapkan terima kasih kepada Dekan  Fakultas  Kedokteran  Universitas Brawijaya,  Direktur  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar Malang  dan  Kepala  Instalasi  Terapi  Intensif RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  yang  telah mendukung terlaksananya penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1.  Papazian L, Klompas M, Luyt CE. Ventila- tor-Associated  Pneumonia  in  Adults:  A Narrative  Review.  Intensive  Care  Med. 2020; 46(5):888-906. doi:10.1007/s00134- 020-05980-0.
Santosaningsih D et al.                                           Faktor Risiko Akuisisi Bakteri Carbapenem-Resistant.......
2.  American  Thoracic  Society;  Infectious Diseases  Society  of  America.  Guidelines for the Management of Adults with Hospi- tal-Acquired,  Ventilator-Associated,  and Healthcare-Associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(4):388- 416. doi:10.1164/rccm.200405-644ST 3.  Reignier J, Mercier E, Le Gouge A, et al. Effect of Not Monitoring Residual Gastric Volume  on  Risk  of  Ventilator-Associated Pneumonia in Adults Receiving Mechani- cal Ventilation and Early Enteral Feeding: A  Randomized  Controlled  Trial.  JAMA. 2013; 309(3):249-256. doi:10.1001/
jama.2012.196377
4.  Seguin  P,  Laviolle  B,  Dahyot-Fizelier  C, et  al.  Effect  of  Oropharyngeal  Povidone- Iodine Preventive Oral Care on Ventilator- Associated Pneumonia in Severely Brain- Injured or Cerebral Hemorrhage Patients: A  Multicenter,  Randomized  Controlled Trial.  Crit  Care  Med.  2014;  42(1):1-8. doi:10.1097/CCM.0b013e3182a2770f 5.  Dudeck  MA,  Horan  TC,  Peterson  KD,  et al.  National  Healthcare  Safety  Network
Report, Data Summary for 2011, Device- Associated  Module.  Am  J  Infect  Control. 2013; 41(4):286-300. doi:10.1016/
j.ajic.2013.01.002
6.  Koulenti D, Tsigou E, Rello J. Nosocomial Pneumonia  in  27  ICUs  in  Europe:  Per- spectives  From  the  EU-VAP/CAP  Study. Eur  J  Clin  Microbiol  Infect  Dis.  2017;  36 (11):1999-2006. doi:10.1007/s10096-016- 2703-z 7.  Bonell A, Azarrafiy R, Huong VTL, et al. A Systematic  Review  and  Meta-analysis  of Ventilator-Associated  Pneumonia  in Adults  in  Asia:  An  Analysis  of  National Income Level on Incidence and Etiology. Clin  Infect  Dis.  2019;  68(3):511-518. doi:10.1093/cid/ciy543 8.  Luyt CE, Hékimian G, Koulenti D, Chastre J. Microbial Cause of ICU-Acquired Pneu- monia:  Hospital-Acquired  Pneumonia Versus Ventilator-Associated Pneumonia. Curr Opin Crit Care. 2018; 24(5):332-338.
doi:10.1097/MCC.0000000000000526 9.  Kanchanasuwan  S,  Kositpantawong  N, Singkhamanan K, et al. Outcomes of Ad- junctive  Therapy  with  Intravenous Cefoperazone-Sulbactam  for  Ventilator- Associated  Pneumonia  Due  to  Car- bapenem-Resistant  Acinetobacter  bau- mannii. Infect Drug Resist. 2021; 14:1255 -1264.  Published  2021  Mar  29. doi:10.2147/IDR.S305819 10.  Nordmann P, Poirel L. Epidemiology and Diagnostics  of  Carbapenem  Resistance in  Gram-negative  Bacteria.  Clin  Infect Dis.  2019;  69(Suppl7):  S521-S528. doi:10.1093/cid/ciz824 11.  Ridgway JP, Peterson LR, Brown EC, et al.  Clinical  Significance  of  Methicillin- Resistant Staphylococcus aureus Coloni- zation  on  Hospital  Admission:  One-Year Infection  Risk.  PLoS  One.  2013;  8 (11):e79716.  Published  2013  Nov  20. doi:10.1371/journal.pone.0079716 12.  Razazi K, Mekontso Dessap A, Carteaux G,  et  al.  Frequency,  Associated  Factors and  Outcome  of  Multi-Drug-Resistant Intensive  Care  Unit-Acquired Pneumonia Among Patients Colonized with Extended -Spectrum β-Lactamase-Producing Enter- obacteriaceae. Ann Intensive Care. 2017; 7(1):61. doi:10.1186/s13613-017-0283-4 13.  Santosaningsih D, Millenies HE, Tunjung- sari  DP,  Shalihah  SM,  Ramadhani  CH, Chozin  IN,  and  Setyawan  UA  Risk  Fac- tors  for  Acquisition  of  ESBL-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoni- ae on Non-Ventilator-Associated Hospital -Acquired  Pneumonia  in  a  Tertiary  Care Hospital  in  Indonesia.  Malaysian  Journal of Microbiology. 2022; 18:432-436.
14.  Cheon S, Kim MJ, Yun SJ, Moon JY, Kim YS.  Controlling  Endemic  Multidrug- Resistant  Acinetobacter  baumannii  in Intensive  Care  Units  using  Antimicrobial Stewardship  and  Infection  Control.  Kore- an  J  Intern  Med.  2016;  31(2):367-374. doi:10.3904/kjim.2015.178
15.  Djordjevic ZM, Folic MM, Folic ND, Gajo- vic N, Gajovic O, Jankovic SM. Risk Fac- tors  for  Hospital  Infections  Caused  by Carbapanem-Resistant Acinetobacter baumannii. J Infect Dev Ctries. 2016; 10 (10):1073-1080.  Published  2016  Oct  31. doi:10.3855/jidc.8231.
16.  Meschiari  M,  Kaleci  S,  Orlando  G,  et  al. Risk Factors for Nosocomial Rectal Colo- nization  with  Carbapenem-Resistant  Aci- netobacter  baumannii  in  Hospital:  A Matched  Case-Control  Study.  Antimicrob Resist Infect Control. 2021;10(1):69. Pub- lished  2021  Apr  8.  doi:10.1186/s13756- 021-00919-6.
17.  Paraton H, Kuntaman K, Kolopaking EP, et al., Panduan Penatagunaan Antimikro-
ba di Rumah Sakit. Jakarta: Kementerian Kesehatan  Republik  Indonesia.  2021. Hlm. 21.
18.  Tamma  PD,  Aitken  SL,  Bonomo  RA, Mathers  AJ,  van  Duin  D,  Clancy  CJ.  In- fectious  Diseases  Society  of  America 2023 Guidance on the Treatment of Anti- microbial Resistant Gram-Negative Infec- tions.  Clin  Infect  Dis.  Published  online July 18, 2023. doi:10.1093/cid/ciad428 19.  Tham  J,  Odenholt  I,  Walder  M,  Anders- son L, Melander E. Risk Factors for Infec- tions  with  Extended-Spectrum  Beta- Lactamase-Producing  Escherichia  coli  in a  County  of  Southern  Sweden.  Infect Drug  Resist.  2013;  6:93-97.  Published 2013 Sep 19. doi:10.2147/IDR.S46290