## Karbamazepin Sebagai Antiepileptic Agent
Syifa Nur Oktaviani, Fitrianti Darusman, Hanifa Rahma*
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia.

## ARTICLE INFO
Article history : Received  : Revised : Published  : Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0
International License.
Volume : 3
No. : 1
Halaman  : Terbitan  : Juli 2023

## A B S T R A K
Epilepsi merupakan gangguan neurologis kronis yang mempengaruhi 65–70 juta orang  secara  global.  Itu  terjadi  pada  semua  jenis  kelamin  dan  di  segala  usia, terutama  di  masa  kanak-kanak,  remaja,dan  semakin  meningkat  seiring bertambahnya  usia. Karbamazepin  merupakan  obat  antiepilepsi  yang  biasa diresepkan  yang  merupakan  obat  lini  pertama  untuk  kejang  parsial,  tergolong dalam  Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS)  kelas  II  yang  artinya bahwa karbamazepin memiliki permeabilitas membran yang tinggi (hampir 90% karbamazepin  diabsorbsi di  saluran  pencernaan) dan kelarutan  dalam  air  yang rendah (Kelarutannya praktis tidak larut dalam air, larut dalam ethanol dan dalam aseton).  Karbamazepin  memiliki  3  bentuk  polimorfisme.  Karbamazepin merupakan antiepilepsi yang bekerja pada voltage-gated  sodium channel sering disebut  dengan sodium  channel  blockers berperan   penting   dalam   inisiasi dan propagasi    aksi    potensial    neuron. Karbamazepin sangat terikat dengan protein plasma berkisar antara 75-80% dari total konsentrasi plasma. Bioavailabilitas  berkisar  antara  75-85%.  Karbamazepin  menginduksi metabolismenya  sendiri,  menyebabkan  peningkatan  klirens,  memperpendek waktu paruh serum, dan penurunan kadar serum secara progresif.
Kata Kunci: karbamazepin; sifat fisikokimia; mekanisme kerja

## A B S T R A C T
Epilepsy  is  a  chronic  neurological  disorder  that  affects  65–70  million  people globally.  It  occurs  in  all  sexes  and  at  all  ages,  especially  in  childhood  and adolescence, and increases with age. Carbamazepine is a commonly prescribed antiepileptic drug which is a first-line drug for partial seizures, belonging to the Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS)  class  II,  which  means  that carbamazepine has high membrane permeability (almost 90% of carbamazepine is absorbed in the gastrointestinal tract) and low water solubility. low (solubility practically insoluble in water, soluble in ethanol and in acetone). Carbamazepine has 3 forms of polymorphism. Carbamazepine is an antiepileptic that works on voltage-gated  sodium  channels,  often  referred  to  as  sodium  channel  blockers, which play an important role in the initiation and propagation of neuronal action potentials. Carbamazepine is highly bound to plasma proteins ranging from 75- 80%  of  the  total  plasma  concentration.  Bioavailability  ranges  from  75-85%. Carbamazepine  induces  its  own  metabolism,  causing  increased  clearance, shortened serum half-life, and progressive decrease in serum levels.
Keywords : carbamazepine; physicochemical properties; mechanism of action
@ 2023 Jurnal Riset Farmasi Unisba Press. All rights reserved.

## A. Pendahuluan
Epilepsi merupakan gangguan neurologis kronis yang mempengaruhi 65–70 juta orang secara global. Itu terjadi pada semua jenis kelamin dan di segala usia, terutama di masa kanak-kanak, remaja,dan semakin meningkat seiring bertambahnya usia [1].  Etiologi sindrom epilepsi terjadi akibat adanya masalah genetik, metabolisme yang abnormal, kelainan struktural otak, dan sebagian juga bersifat idiopatik atau belum dapat dipastikan penyebabnya. Namun masalah genetik yang paling umum terjadi yaitu  mutasi pada kanal ion yang mengatur masuk keluarnya ion sehingga mengganggu keseimbangan elektrolit di dalam sel saraf [2].
Epilepsi  adalah  kelainan  otak  di  mana  kumpulan  sel  saraf,  atau  neuron,  di  otak  terkadang memberikan  sinyal  yang  tidak  normal. Pada  epilepsi,  pola  normal aktivitas  saraf menjadi  terganggu, menyebabkan  sensasi  aneh,  emosi,  dan  perilaku  atau  terkadang  kejang,  kejang  otot,  dan  kehilangan kesadaran. Epilepsi  adalah  penyakit kronis  yang  ditandai dengan  serangan paroksismal  yang disebabkan oleh  eksitasi  patologis  neuron  otak. Epilepsi  disertai  dengan  berbagai  tingkat  gangguan kesadaran. Perawatan pada setiap kasus epilepsi individu dilakukan dengan obat-obatan tertentu, dimulai dengan  satu  jenis  obat. Namun,  terkadang  obat  kedua  dan/atau  seringkali  obat  ketiga  diperlukan  untuk mengendalikan penyakit sepenuhnya. Perubahan dosis atau obat yang sering tidak dianjurkan [3].
Karbamazepin merupakan obat antiepilepsi yang biasa diresepkan yang merupakan obat lini pertama untuk kejang parsial, dan diindikasikan untuk gangguan bipolar dan neuralgia trigeminal [4]. Karbamazepin tergolong  dalam  Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS)  kelas  II  yang  artinya  bahwa karbamazepin  memiliki  permeabilitas  membran  yang  tinggi  (hampir  90%  karbamazepin  diabsorbsi  di saluran pencernaan) dan kelarutan dalam air yang rendah [5].
Berdasarkan  uraian  diatas,  maka  perumusah  masalah  dalam  penelitian  ini  yaitu  bagaimana  sifat fisikokimia, mekanisme kerja/farmakologi, farmakokinetika dari karbamazepin sebagai antiepileptic agent. Tujuan  dari  penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  sifat  fisikokimia,  mekanisme  kerja/farmakologi, farmakokinetika  dari  karbamazepin  sebagai  antiepileptic  agent.  Manfaat  dari  penelitian  ini  diharapkan dapat  memberikan  suatu  informasi  sehingga  dapat  mendukung  pemanfaatan  obat  karbamazepin  dan pengembahan ilmu di bidang kefarmasian

## B. Metode Penelitian
Penelitian dilakukan dengan metode studi literatur menggunakan pustaka berupa artikel ilmiah yang dipublikasi pada jurnal nasional maupun internasional. Proses pencarian data yang digunakan sebagai acuan studi literatur dilakukan melalui database artikel seperti Google Scholar, ScienceDirect, NCBI, dan sumber lainya.  Kriteria  literatur  yang  digunakan  adalah  artikel  ilmiah  yang  berisi  tentang  sifat  fisikokimia, mekanisme kerja/farmakologi , dan farmakokinetika dari karbamazepin.

## C. Hasil Penelitian dan Pembahasan

## Sifat Fisikokimia Karbamazepin
Karbamazepin  merupakan  bahan  aktif  farmasi  yang  mempunyai  pemberian  serbuk  putih  sampai hampir  putih.  Kelarutannya  praktis  tidak  larut  dalam  air,  larut  dalam  ethanol  dan  dalam  aseton. Karbamazepine mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C15H12N2O dihitung terhadap zat kering [6].
Gambar 1 . Struktur Karbamazepin
Karbamazepin  tergolong  dalam  Biopharmaceutical  Classification  System  (BCS)  kelas  II  yang artinya bahwa karbamazepin memiliki permeabilitas membran yang tinggi dan kelarutan dalam air yang rendah. Sebuah  penelitian  yang dilakukan  oleh  Rustichelli      dkk.,2000 memberikan  informasi  mengenai bentuk polimorfisme dari karbamazepin. Penelitian yang dilakukan menyebutkan bahwa terdapat 3 bentuk polimorf dari karbamazepin yaitu bentuk I, II, dan III. Bentuk polimorf tiga adalah bentuk komersil dari karbamazepin, untuk bentuk I dibentuk dengan pemanasan polimorf III, sedangkan untuk bentuk polimorf II dihasilkan dari rekristalisasi pelarut etanol [7]. Dari penelitian tersebut maka dapat suatu informasi bahwa fenomena polimorfisme berimplikasi bawasanya walaupun memiliki molekul yang sama tetapi sifat dari fisikokimia seperti kelarutan, laju disolusi, titik leleh, dan stabilitas yang berbeda.

## Mekanisme kerja/farmakologi Karbamazepin
Mekanisme terjadinya epilepsi sejauh ini dihubungkan dengan keadaan kelistrikan neuron otak yang tidak  normal.  Pada  keadaan  fisiologis  penghantaran  impuls  saraf,  sel-sel  neuron  akan  mendapatkan rangsang eksitator dan inhibitor. Neuron tereksitasi dibutuhkan untuk meningkatkan aktivitas kelistrikan dalam  sel  untuk  meningkatkan  impuls  saraf  sedangkan  inhibitor  bersifat  sebaliknya  yaitu  menghambat impuls  saraf.  Eksitasi  maupun  inhibisi  sel  neuron  keduanya  dibutuhkan  agar  penghantaran  impuls  saraf tidak  terhambat  dan  juga  tidak  berlebihan.  Pada  keadaan  kejang  epilepsi,  neuron  akan  lebih  mengalami eksitasi  dibanding keadaan  neuron  normal  pada  biasanya  sedangkan  inhibisi neuron  tidak mampu  untuk menghambat impuls saraf sehingga akibatnya impuls saraf yang dikirim berlebihan dan bermanifestasi pada kontraksi otot yang berlebihan hingga penurunan kesadaran [2].
Obat     anti     epilepsi    (OAE)    bekerja     melawan bangkitan melalui berbagai  target  seluler, sehingga mampu menghentikan aktivitas hipersinkroni pada sirkuit otak.     Mekanisme     kerja  OAE dapat dikategorikan  dalam  empat  kelompok  utama  :  (1) modulasi voltage-gated   ion   channels, termasuk natrium, kalsium, dan kalium; (2)    peningkatan inhibisi  GABA  melalui  efek  pada  reseptor  GABA-A, transporter GAT-1 GABA, atau GABA transaminase; (3) modulasi langsung terhadap pelepasan sinaptik seperti   SV2A dan α2δ;  dan  (4)  inhibisi  sinap eksitasi melalui reseptor glutamat    ionotropik termasuk reseptor   AMPA [8].
Gambar 2. Mekanisme kerja OAE. Perampanel memiliki spektrum mekanisme kerja, dengan efek baik pada terminal saraf inhibisi (kiri) maupun eksitasi (kanan). AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole-propionic acid; GABA, γ-aminobutyric acid;GAT-1, sodium-and chloride-depended GABA
transporter 1; SV2A, synaptic vesicle glycoprotein 2A [8].
Karbamazepin  merupakan  antiepilepsi  yang  bekerja  pada  voltage-gated    sodium  channel  sering disebut  dengan sodium  channel  blockers,   bekerja baik pada epilepsi dengan bangkitan fokal maupun umum.  Kanal      ini     berperan      penting     dalam      inisiasi      dan  propagasi        aksi       potensial        neuron. Depolarisasi neuronal  beberapa  milivolt    dapat  sebabkan  oleh aktivasi   reseptor   glutamat,   terutama reseptor AMPA,   selanjutnya   mengaktifkan   kanal   natrium sehingga   kanal   terbuka   dan   natrium masuk   ke dalam  sel.  Kanal  ini  hanya  terbuka  dalam  waktu beberapa   milidetik,   akan   memicu depolarisasi sehingga  terjadi  aksi  potensial.  Setelah  itu  kanal enjadi   inaktif,   akan   tetapi   sekitar   1% arus natrium masih berlangsung melalui kanal menyebabkan  arus  natrium  persisten  (INaP).  INaP akan menurunkan ambang aksi potensial sehingga menyebabkan burst firing, yang kemudian menjadi berulang. Obat ini memiliki karakteristik “use-dependent” blocking action, artinya  lebih  poten menghambat  aksi potensial  frekuensi  tinggi  yang muncul   berturut-turut   daripada    aksi   potensial  tunggal atau yang frekuensinya  rendah.  Mekanisme  penghambatannya      juga      tergantung  besar    voltase,    sehingga    lebih poten    menghambat  aksi  potensial  seperti  yang    terjadi  pada  bangkitan.  Obat-obat    tersebut    juga menghambat    pelepasan sejumlah    neurotransmiter    termasuk    glutamat [8].

## Farmakokinetika Karbamazepin
Karbamazepin sangat terikat dengan protein plasma. Pada pasien fraksi yang terikat protein berkisar antara 75-80% dari total konsentrasi plasma. Bioavailabilitas berkisar antara 75-85%. Tingkat penyerapan tidak  dipengaruhi  oleh  makanan. Ini  sepenuhnya  dimetabolisme  dan  metabolit  utamanya  adalah karbamazepin-epoksida  (CBZ-E). Karbamazepin  menginduksi  metabolismenya  sendiri,  menyebabkan peningkatan  klirens,  memperpendek  waktu  paruh  serum,  dan  penurunan  kadar  serum  secara progresif. Peningkatan dosis harian diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi plasma. Disfungsi hati yang  parah  dapat  menyebabkan  gangguan  farmakokinetik. Pada  gagal  jantung,  kemacetan  organ  vital utama, termasuk ginjal, dapat menyebabkan penyerapan dan metabolisme yang lambat secara tidak normal [9].
Tabel 1. Karakteristik Farmakokinetik Karbamazepin Protein binding (%) Waktu mencapai puncak (h) Time to steady- state (days) Waktu paruh (h) Enzyme inducer/ inhibitor Rentang terapi (mmol/L) Faktor Konversi (F) 75-85 4-8 2-9 12-20 Inducer 15-45 4.23
Sumber: C Landmark,2020.
Formulasi  pelepasan  terkontrol  diserap  lebih  lambat  daripada  tablet  konvensional  dan menghasilkan kadar serum yang lebih stabil pada siang dan malam hari, bahkan ketika diberikan dua kali sehari dibandingkan dengan tablet konvensional yang diberikan tiga kali sehari. Konsentrasi serum puncak biasanya dicapai dalam waktu 4-8  jam dengan tablet biasa. Metabolisme karbamazepin mengikuti kinetika orde pertama dan dapat sangat bervariasi, menghasilkan korelasi yang buruk antara dosis dan konsentrasi serum. Waktu paruh selama pengobatan jangka panjang jauh lebih pendek (12-20  jam) daripada mengikuti dosis  tunggal,  karena  autoinduksi.  Hal  ini  dapat  mengakibatkan  kinetika  "bergantung  waktu"  karena eliminasi meningkat secara bertahap pada 3-6 minggu pertama pengobatan, memerlukan peningkatan dosis pada tahap selanjutnya untuk mempertahankan konsentrasi serum. Autoinduksi mungkin bergantung pada ukuran dosis. Karbamazepin hampir sepenuhnya dimetabolisme, metabolit utamanya adalah karbamazepin- 10,11-epoksida . Dalam penelitian hewan, epoksida ini juga memiliki antiepilepsi dengan urutan yang sama dengan karbamazepin, dan diasumsikan juga berkontribusi pada efek farmakologis pada manusia. Seperti fenitoin  dan  fenobarbital,  karbamazepin  merupakan  penginduksi  enzim  kuat  yang  memengaruhi metabolisme  obat  lain.  Selain  itu,  sejumlah  obat  dapat  mengubah  sifat  farmakokinetik  karbamazepin. Konsentrasi serum terapeutik umum karbamazepin berada dalam kisaran 15–45 μmol/L [10].

## D. Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan dalam penelitian ini, peneliti menyimpulkan beberapa hasil penelitian yaitu Karbamazepin  merupakan  bahan  aktif  farmasi  yang  mempunyai  pemberian  serbuk  putih  sampai  hampir putih.  Kelarutannya  praktis  tidak  larut dalam  air,  larut  dalam  ethanol  dan  dalam  aseton. Karbamazepine mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C15H12N2O, dan memiliki 3 bentuk polimorf dari karbamazepin yaitu bentuk I, II, dan III, Karbamazepin merupakan antiepilepsi yang bekerja memodulasi voltage-gated   ion   channels (sodium  channel  blockers) yang berperan berperan   penting dalam   inisiasi   dan propagasi    aksi    potensial    neuron Berdasarkan profil farmakokinetika karbamazepin sangat terikat dengan protein plasma berkisar antara 75-80% dari total konsentrasi plasma. Bioavailabilitas berkisar  antara  75-85%,  serta  menginduksi  metabolismenya  sendiri,  menyebabkan  peningkatan  klirens, memperpendek waktu paruh serum, dan penurunan kadar serum secara progresif.

## Daftar Pustaka
[1] B. Asrade, E. Tessema, and A. Tarekegn, “In vitro comparative quality evaluation of different brands of carbamazepine tablets commercially available in Dessie town, Northeast Ethiopia,” BMC Pharmacol Toxicol , vol. 24, no. 1, pp. 1–8, 2023, doi: 10.1186/s40360-023-00670-1.
[2] R. Raedt, D. M. Durand, P. Boon, K. Vonck, and E. S. Krames, Chapter 81 - Epilepsy: Anatomy, Physiology, Pathophysiology, and Disorders , Second Edition. Elsevier Ltd, 2018. doi: 10.1016/B978-0-12- 805353-9.00081-4.
[3] D. G. Vossler, “Antiepileptic drugs,” Neurology , vol. 87, no. 17, pp. e211–e212, 2016, doi: 10.1212/WNL.0000000000003323.
[4] S. Ra, A. Mo, and F. Onwka, “Comparative In-vitro Evaluation Of Branded Generics And Innovator Brand Of Carbamazepine Tablets,” pp. 115–121.
[5] S. Ni Putu Diah Parwita Sari, Bian Dwi Cahyo, Noor Erma Nasution Sugijanto, “Jurnal Farmasi Dan Ilmu Kefarmasian Indonesia Vol. 8 No.1 April 2021,” Faktor-Faktor yang Berhubungan dengan Kualitas Hidup Pasien Penyakit Ginjal Kronis yang Menjalani Hemodialisis , vol. 8, no. 1, pp. 10–15, 2021.
[6] Depkes RI, Farmakope Indonesia edisi VI . 2020.
[7] R. Y. Indra*, Rendi Rahman, “Karakterisasi Karbamazepin Hasil Rekristalisasi Berbagai Pelarut Organik dengan Metode Slow Evaporation,” Jurnal Farmasi Dan Ilmu Kefarmasian Indonesia , vol. Vol. 8 No., 2021.
[8] M. Husna and S. N. Kurniawan, “Biomolecular Mechanism of Anti Epileptic Drugs,” MNJ (Malang Neurology Journal) , vol. 4, no. 1, pp. 38–45, 2018, doi: 10.21776/ub.mnj.2018.004.01.7.
[9] Z. Tolou-Ghamari, M. Zare, J. M. Habibabadi, and M. R. Najafi, “A quick review of carbamazepine pharmacokinetics in epilepsy from 1953 to 2012,” Journal of Research in Medical Sciences , vol. 18, no. SPL. 1, 2013.
[10] C. J. Landmark and S. I. Johannessen, Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs , vol. 7. 2020. doi: 10.1016/B978-0-444-64066-6.00010-1.