## KEPATUHAN PENGGUNAAN ANTIHIPERTENSI SEBAGAI PREDIKTOR LAJU KEJADIAN DAN BIAYA RAWAT INAP

## THE PERSISTENCE IN THE USE OF ANTIHYPERTENSION AS THE PREDICTOR OF INCIDENCE RATE AND HOSPITALIZATION COST
Nurmainah 1) , Achmad Fudholi 2) dan Iwan Dwiprahasto 3) 1) Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura, Pontianak 2) Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta 3) Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

## ABSTRAK
Persistensi  penggunaan  antihipertensi  pada  pasien  hipertensi  sangat  diperlukan.  Mengingat  luaran  utama  dari  terapi hipertensi  adalah  menurunkan  atau  mencegah  terjadinya  kejadian  penyakit  kardiovaskular  seperti  infark  miokard,  stroke  yang berujung  pada  risiko  kematian.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengevaluasi  dampak  klinis  berupa  laju  kejadian  dan  biaya  rawat inap pada kelompok pasien hipertensi yang persisten dan tidak persisten menggunakan obat antihipertensi berdasarkan klaim resep pengobatan PT Askes (Persero). Rancangan penelitian yang digunakan adalah studi kohort retrospektif dengan menggunakan basis data  pasien  hipertensi  rawat  jalan  peserta  asuransi  kesehatan  PT  Askes  (Persero)  di  RSUD  Panembahan  Senopati  Bantul.  Jumlah subjek yang ikut dalam penelitian ini sebanyak 304 pasien hipertensi yang menggunakan obat antihipertensi pertama kali (tanggal indeks pengobatan 1 Juli 2007 – 31 Desember 2008). Analisis data yang digunakan pada penelitian ini, antara lain uji khi kuadrat, analisis kesintasan Kaplan-Meier, dan cox proportion hazard test. Setelah dilakukan pengamatan berkisar 3 sampai 4,5 tahun bahwa laju  kejadian  rawat  inap  pada  pasien  yang  persisten  menggunakan  antihipertensi  lebih  lambat  dan  bermakna  secara  statistik daripada pasien hipertensi yang tidak persisten menggunakan antihipertensi (HR= 0,12; IK 95%= 0,006-0,23). Rata-rata biaya untuk mengatasi  luaran  klinis berupa  rawat  inap  pada  kelompok  pasien  yang  persisten menggunakan  antihipertensi  (Rp.  2.758.109,28) lebih  rendah  daripada  kelompok  pasien  hipertensi  yang  tidak  persisten  menggunakan  antihipertensi  dan  dirawat  inap  (Rp. 4.125.412,00).  Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah  peningkatan  persistensi  penggunaan  antihipertensi  pada  pasien  hipertensi dapat menekan laju kejadian dan biaya rawat inap.
Kata kunci: persistensi, hipertensi, kejadian rawat inap, biaya

## ABSTRACT
Persistence  of  the  use  of  antihypertensive  drugs  in  hypertensive  patients  greatly  needed.  Considering  the  primary outcome of treatment for hypertension is to reduce or prevent the occurence of cardiovascular events such as myocardial infarction, stroke that led to the risk of death. The study examined the clinical outcomes, which were the incidence rate and hospitalization cost incurred by the hypertension patients in persisten group and non persistent group in the use of antihypertension based on claimed prescribing  database  of  PT  Askes  (Persero).  It  was  of  the  kind  of  observational  study  with  retrospective  cohort  study.  It  was conducted by collecting the claimed prescribing database of the hypertension outpatients covered by health insurance (Askes) who used  antihypertension  in  Panembahan  Senopati  Public  Hospitals  Bantul.  This  cohort  study  involving  304  patients  using antihypertensive  medications  first  (index  date  of  therapy  July  1 st ,  2007  to  December  31 st ,  2008).  Data  analysis  used  in  the  study included chi-square analysis, Kaplan-Meier’s survival analysis, and cox’s proportion hazard test. After observation for 3 to 4.5 years found that incidence rate of hospitalization in patients with persistent use of antihypertensives drugs more slowly and statistically significant than hypertensive patients  who are not persistent use of antihypertensive (HR= 0.12; 95% CI= 0.06-0.23). The average cost for each of the persistent and hospitalized patients to obtain the clinical outcomes was lower (IDR 2,758,109.28) as compared to that for the non persistent and hospitalized patients (IDR 4,125,412.00). The conclusion of this study is to increase the persistence of the use of the antihypertensive in hypertensive patients can reduce the rate of incidence and cost hospitalization.
Keywords: persistence, hypertension, hospitalization, cost

## PENDAHULUAN
Penyakit  hipertensi  pada  dasarnya termasuk dalam golongan penyakit kronik yang membutuhkan pengobatan  dalam jangka  waktu lama,  sehingga  menjadi  hal  menarik  untuk didalami.
Korespondensi Nurmainah, S.Si., MM., Apt, Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura, Jl. Prof. Dr. H. Hadari Nawawi, Pontianak, 78124,
Email : noermainah@yahoo.com HP : 081352225210
Oleh  sebab  itu,  ketaatan  pasien  untuk  minum obat  antihipertensi  sangat  diperlukan.  Ketaatan memiliki arti pasien harus patuh terhadap dosis, waktu penggunaan obat, dan frekuensi penggunaan  obat  yang  diresepkan  oleh  dokter (Cramer et al., 2008).
Tidak  hanya  ketaatan  minum  obat antihipertensi  yang  diperlukan  oleh  pasien hipertensi, di sisi lain penggunaan antihipertensi harus  dilakukan  secara  terus  menerus  dalam jangka  waktu  yang  lama  atau  sepanjang  hidup
: 21 Maret 2014 Accepted : 25 Juni 2014 Published : 30 Desember 2014
pasien.  Dalam  istilah  klinis  perlu  persisten dalam  mengkonsumsi obat antihipertensi. Persistensi didefinisikan sebagai perilaku pasien dalam  menggunakan  obat  secara  terus  menerus dalam  periode  waktu  yang  lama  (Sikka  et  al., 2005;  Cramer  et  al.,  2008;  Halpern  et  al.,  2006). Artinya,  penggunaan  obat  dilihat  dari  lamanya pasien menggunakan obat.
Perilaku  pasien  dalam  menggunakan antihipertensi  secara  persisten  memberikan dampak  klinis  bagi  pasien  hipertensi,  antara lain:  pertama,  dapat  mengendalikan  penurunan tekanan darah (Prandin et al., 2007; Borghi et al., 2007;  Veronesi  et  al.,  2007).  Kedua,  dapat mencegah  terjadinya  end  point  of  cardiovascular death,  seperti  infark  miokard,  stroke,  dan  rawat inap karena penyakit gagal jantung (heart failure) (Bohm  et  al.,  2013).  Terkendalinya  luaran  klinis pada pasien hipertensi yang persisten menggunakan  obat  antihipertensi  diharapkan beban  biaya  untuk  mengatasi  dampak  klinis berupa  rawat  inap  menjadi  lebih  sedikit. Berdasarkan kajian yang dilakukan oleh Wagner et al. (2008) dan penelitian oleh Duh et al. (2009), penanggulangan  penyakit  kardiovaskular  di rumah  sakit  menghabiskan  biaya  yang  sangat besar.
Kondisi tersebut memperlihatkan bahwa perlu dilakukan assesment atau penilaian terhadap persistensi penggunaan obat antihipertensi  pada  pasien  hipertensi.  Tujuan yang  ingin  dicapai  dalam  penelitian  ini  adalah mengevaluasi  perbedaan  laju  kejadian  rawat inap  pada  kelompok  pasien  hipertensi  yang persisten  menggunakan  antihipertensi  dengan kelompok pasien hipertensi yang tidak persisten menggunakan obat antihipertensi dan mengevaluasi  perbedaan  biayauntuk  mengatasi dampak  klinis  berupa  rawat  inap  pada kelompok  pasien  hipertensi  yang  persisten menggunakan  antihipertensi  dengan  kelompok pasien hipertensi yang tidak persisten menggunakan antihipertensi.

## METODE
Penelitian  observasional  dengan  desain kohort  retrospektif  ini  menggunakan  sumber data sekunder data pasien hipertensi rawat jalan peserta  asuransi  PT  Askes  (Persero)  yang
menggunakan  obat  antihipertensi  di  RSUD Panembahan Senopati Bantul. Hipertensi didefinisikan berdasarkan International Statistical Classification  of  Disease  and  Related  Health Problems    (ICD-10)  dengan  kode  I10.  Kriteria inklusi  dari  penelitian  ini  ada  beberapa. Pertama,  pasien  hipertensi  yang  berusia  ≥45 tahun.  Usia  ditentukan  berdasarkan  waktu pengambilan  resep  obat  antihipertensi  pertama kali  yang  dilakukan  oleh  pasien  hipertensi. Kedua, pasien yang disertakan dalam penelitian ini  jika  sedikitnya  menggunakan  satu  obat antihipertensi  antara  lain,  diuretik,  ACE inhibitor,calcium channel blocker (CCB), angiotensin II  reseptor  blocker  (ARB),  dan  beta  blocker  (BB). Ketiga, pasien baru yang enam bulan sebelumnya  tidak  pernah  menggunakan  obat antihipertensi  dan  tidak  pernah  dirawat  inap karena  penyakit  kardiovaskular  (tanggal  indeks diagnosis 1 Juli 2007 hingga 31 Desember 2008). Pasien  hipertensi  rawat  jalan  diikuti  proses perjalanan  pengobatannya  ke  depan  sampai pasien  dirawat  inap  pertama  kali  karena penyakit kardiovaskular atau di akhir penelitian pada  31  Desember  2011.  Kriteria  ekslusi  adalah pasien  hipertensi  yang  dirawat  inap  di  luar wilayah Daerah Istimewa Yogyakarta (DIY).
Pengukuran persistensi pengobatan dilakukan  dengan  menggunakan  metode  the gaps  between refill.  Subjek masih dapat diikutsertakan  dalam  penelitian  ini  jika  selama periode  pengamatan  tidak  mengambil  obat antihipertensi  berikutnya  maksimal  selama  30 hari.  Pasien  dikatakan  persisten  jika  secara berturut-turut menggunakan obat antihipertensi sekurang-kurangnya  selama  6  bulan.  Data  yang diperoleh kemudian dianalisis dengan menggunakan  uji  khi  kuadrat,  uji  kesintasan Kaplan–Meier, dan uji cox proportion hazard test.
Proses  rekruitmen  subjek  penelitian diawali  dengan  pengumpulan  basis  data  pasien hipertensi  yang  selanjutnya  dilakukan  validasi data.  Validasi  data  dilakukan  dengan  melihat catatan  medis  pasien  hipertensi  yang  ada  di rumah  sakit.  Setelah  dilakukan  validasi  data diperoleh 304 pasien hipertensi yang memenuhi kriteria inklusi. Sisanya tidak memenuhi kriteria inklusi  dan  tidak  ditemukan  catatan  medis
pasien karena hilang saat gempa di Bantul pada tahun 2006.
HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Responden
Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah pasien  hipertensi  peserta  asuransi  PT  Askes (Persero) yang menggunakan obat antihipertensi di  RSUD  Panembahan  Senopati  Bantul.  Sampel yang  digunakan  sebanyak  304  subjek  dengan berbagai  karakteristik.  Tampak  pada  Tabel  I bahwa  karakteristik  subjek  penelitian  sebagian besar  (91,4%)  berusia  50  tahun  atau  lebih.  Hasil laporan  Depkes  RI  (2008)  bahwa  prevalensi hipertensi  akan  terus  meningkat  dengan bertambahnya  usia.  Di  Indonesia  prevalensi hipertensi  pada  pasien  usia  45-54  tahun sebanyak  42,2%,  usia  55-64  tahun  sebanyak 53,7%,  usia  65-74  tahun  sebanyak  63,5%,  dan usia 70 tahun atau lebih sebanyak 67,3% (Depkes RI, 2008).
Usia  tua  lebih  berisiko  untuk  terjadinya hipertensi  disebabkan  terjadinya  penurunan fungsi  endotelium.  Endotelium  berfungsi  untuk menjaga  elastisitas  dan  struktur  dari  pembuluh darah dengan adanya relaksasi dari nitrat oksida sehingga dapat mencegah terjadinya arterosklerosis  dan  trombosis.  Pasien  dengan usia tua cenderung terjadi penurunan endotelium  baik  yang  memiliki  tekanan  darah normal maupun tekanan darah tinggi (hipertensi).  Kecenderungan  ini  memiliki  risiko bagi  pasien  usia  tua  untuk  terjadinya  penyakit kardiovaskular  dan  serebrovaskular  (Virdis  et al., 2010; Higashi et al., 2012).
Jika  dilihat  dari  perbandingan  jenis kelamin  terlihat  seimbang  antara  laki-laki (48,7%)  maupun perempuan  (51,3%).  Depkes RI (2008)  menyimpulkan  hal  yang  sama  bahwa penderita  hipertensi  pada  laki  laki  maupun perempuan  adalah  sama  di  atas  30%.  Hal  yang sama  juga  disimpulkan  dari  laporan  riskesdas 2013 (Kemenkes RI, 2013).
Berbeda  halnya  dengan  laporan  AHA (2013)  bahwa  prevalensi  hipertensi  pada  laki- laki  dan  perempuan  sama  pada  saat  subjek berusia  45-54  tahun  dan  55-64  tahun.  Namun demikian  penderita  hipertensi  pada  subjek dengan usia 65-74 tahun dan 75 tahun atau lebih banyak  terjadi  pada  perempuan  dibandingkan
laki-laki.  Hal  ini  disebabkan  perempuan  lebih banyak  memiliki  komorbiditi  dibandingkan laki-laki,  sehingga  risiko  kematian  lebih  besar terjadi pada perempuan dibandingkan laki-laki.
Lebih  dari  separuh  subjek  disertai dengan  komorbiditi  minimal  satu  (53,3%). Komorbiditi  yang  menyertai  pasien  hipertensi antara  lain,  diabetes  mellitus,  angina  pektoris, dan jantung. Hipertensi merupakan faktor risiko untuk  terjadinya  penyakit  kardiovaskular. Hipertensi  yang  tidak  dikontrol  dengan  baik melalui  penggunaan  obat  dan  modifikasi  gaya hidup,  maka  berisiko  untuk  berkembangnya penyakit kardiovaskular seperti, diabetes mellitus, hiperlipidemia, dan jantung (Chobanian et al., 2003; WHO, 2003 a ).
Jenis  antihipertensi  yang  paling  banyak digunakan  adalah  ACE  inhibitor  (42,4%)  dalam bentuk  monoterapi.  ACE  inhibitor  merupakan obat yang baru diperkenalkan pada tahun 1990- an  dan  masih  sering  diresepkan  oleh  dokter sampai sekarang (Leenen, 2004).
Selama penelitian  berlangsung 3  hingga 4,5 tahun periode pengamatan terlihat tidak ada perbedaan kejadian rawat inap antara kelompok yang persisten yang menggunakan antihipertensi dan tidak persisten menggunakan antihipertensi.  Tampak  pada  Tabel  II  bahwa kejadian  rawat  inap  secara  statistik  tidak dipengaruhi  oleh  persistensi  penggunaan  obat antihipertensi (RR= 0,98; IK 95%= 0,67-1,45). Hal ini  disebabkan  persentase  kejadian  rawat  inap yang  terjadi  pada  kedua  kelompok  baik  itu kelompok pasien hipertensi yang tidak persisten dan  kelompok  pasien  hipertensi  yang  persisten menggunakan antihipertensi adalah sama.
Namun  demikian  jika  dilihat  pada  uji kesintasan  seperti  pada  gambar  1,  bahwa  laju kejadian  rawat  inap  pada  kelompok  yang  tidak persisten  menggunakan  antihipertensi  lebih cepat  dibandingkan  dengan  laju  kejadian  rawat inap pada kelompok yang persisten menggunakan  antihipertensi.  Secara  nyata  laju kejadian  rawat  inap  terus  meningkat  hingga 125%  hingga  akhir  observasi,  sedangkan  laju kejadian  rawat  inap  pada  kelompok  yang persisten  menggunakan  antihipertensi  berkisar 50%  hingga  akhir  observasi.  Perbedaan  laju kejadian  rawat  inap  diantara  dua  kelompok
bermakna  secara  statistik  (HR=  0,12;  IK  95%= 0,06-0,23).
Risiko  rawat  inap  karena  penyakit kardiovaskular  tidak  terlepas  dari  persistensi
dalam  menggunakan  obat  antihipertensi  (Bohm et  al.,  2013).  Kajian  Cooper-DeHoff  et  al.  (2010) menyimpulkan bahwa rata-rata kejadian penyakit  kardiovaskular  pada  pasien  yang
Tabel I. Sebaran Awal Subjek Penelitian Karakteristik Jumlah (n) % Usia <50 tahun ≥ 50 tahun 26 278 8,6 91,4 Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 148 156 48,7 51,3 Diagnosis Hipertensi tanpa komorbid Hipertensi dengan komorbid: Diabetes Mellitus Angina Pektoris Jantung 142 70 79 13 46,7 23,0 26,0 4,3 Farmakoterapi Monoterapi ACEI Diuretik CCB ARB Kombinasi ACEI+CCB Diuretik+ACEI+CCB CCB+ARB Diuretik+CCB Diuretik+ACEI CCB+BB 129 7 52 11 32 8 3 4 13 1 42,4 2,3 17,1 3,6 10,5 2,6 1,0 1,3 4,3 0,3
Tabel II. Kejadian Rawat Inap pada Kelompok Persisten dan Tidak Persisten
Variabel Dirawat RS Tak dirawat RS p RR dan IK 95% n % n % Persisten Tidak persisten 35 42 25,5 25,1 102 125 74,5 74,9 0,94 Ref 0,98 (0,67-1,45)
Gambar 1. Kejadian Rawat Inap Berdasarkan pada Faktor Persistensi Farmakoterapi
selalu mengontrol tekanan darah sistolik dengan menggunakan obat antihipertensi sebesar 12,6%, sedangkan  kejadian  penyakit  kardiovaskular pada  pasien  yang  tidak  mengontrol  tekanan darah sistolik sebesar 19,8%.
Conen  et  al.  (2007)  juga  menyimpulkan hal yang sama setelah 10 tahun observasi bahwa kelompok  subjek dengan  tekanan  darah  normal memiliki  risiko  terjadinya  kejadian  penyakit kardiovaskular  lebih  rendah  61%  dibandingkan dengan  subjek  yang  memiliki  tekanan  darah tinggi.  Oleh  karena  itu,  bahwa  tekanan  darah yang  terkontrol  melalui  penggunaan  obat antihipertensi  secara  teratur  dan  terus-menerus sangat  baik  dalam  pengendalian kejadian rawat inap  dengan  diagnosis  penyakit  kardiovaskular (Grassi et al., 2011; Chobanian et al., 2003; WHO, 2003).
Tampak pada Tabel III bahwa kelompok yang  tidak  persisten  dalam  menggunakan antihipertensi merupakan kelompok yang paling  berisiko  untuk  dirawat  inap  di  rumah sakit.  Kelompok  tersebut  menghabiskan  rata- rata  biaya  rawat  inap  yang  dikeluarkan  per orang  sebesar  Rp.  4.125.412,00  ±  5.212.670,33. Kelompok  lainnya  dengan  perjalanan  klinis yang  berbeda,  yaitu  kelompok  yang  persisten menggunakan  antihipertensi  dan  dirawat  inap di  rumah  sakit  menghabiskan  rata-rata  biaya rawat inap per orang lebih sedikit, yaitu sebesar Rp. 2.758.109,28 ± 1.657.524,08.
Hal  ini  didukung  oleh  beberapa  kajian dengan  jenis  penyakit  kronik  yang  berbeda, yaitu  kajian  Sunyecz  et  al.  (2008)  bahwa  pasien yang  persisten  menggunakan  obat  cenderung mengeluarkan  biaya  pengobatan  lebih  sedikit selama rawat inap di rumah sakit dibandingkan dengan pasien yang tidak persisten menggunakan  obat.  Blouin  et  al.  (2009)  juga menyimpulkan  hal  yang  sama  bahwa  biaya perawatan  di  rumah  sakit  pada  kelompok  yang persisten  menggunakan  obat  17%  lebih  rendah
dibandingkan  pasien  yang  tidak  persisten menggunakan obat.
KESIMPULAN
Laju  kejadian  rawat  inap  pada  pasien hipertensi yang persisten menggunakan antihipertensi lebih lambat dan bermakna secara statistik  daripada  pasien  hipertensi  yang  tidak persisten  menggunakan  obat  antihipertensi. Disisi lain, rata-rata biaya  yang dikeluarkan per orang  untuk  mengatasi  luaran  klinis  berupa rawat  inap  pada  kelompok  pasien  hipertensi yang  persisten  menggunakan  antihipertensi lebih  rendah  daripada  kelompok  pasien hipertensi yang tidak persisten dalam penggunaan antihipertensinya.

## DAFTAR PUSTAKA
AHA,  2013,  Statistical  Fact  Sheet  2013  Update, High Blood Pressure,
http:// www.heart.org.idc/  groups/  heartpublic/ @wcm/  @sop/  document/  downloadable/ ucm_319587, diakses  26 Desember 2013.
Blouin, J., Dragomir, A., Fredette, M., Ste-Marie, L.G.,  Fernandes,  J.C.,  Perreault,  S.,  2009, Comparison  of  Direct  Health  Care  Costs Related to The Pharmacological Treatment  of  Osteoporosis  and  to  The Management  of  Osteoporotic  Fractures among  Compliant  and  Noncompliant Users  of  Alendronate  and  Risedronate:  A Population-Based Study, Osteoporosis International, 20: 1571-1581.
Bohm, M., Schumacher, H., Laufs, U., Sleight, P., Schmieder, R., Unger, T., et al., 2013, Effect of  Nonpersisten  with  Medication  on Outcomes  in  High-Risk  Patient  with Cardiovascular  Disease,  American  Heart Journal, 166(2): 306-314.
Borghi,  C.,  Veronesi,  M.,  Dormi,  A.,  Prandin, M.G.,  Cosentino,  E.,  Strocchi,  E.,  2007, Persistence  of  Treatment  and  Blood
Tabel III. Biaya Pengobatan Penderita Hipertensi dengan atau Tanpa Komorbid
Kelompok Penderita n Rata-rata biaya per orang X ± SD Tidak persisten + rawat inap 42 4.125.412,00 ± 5.212.670,33 Persisten + rawat inap 35 2.758.109,28 ± 1.657.524,08 Persisten + tidak dirawat inap 102 1.421.764,11 ± 1.291.609,60 Tidak persisten + tidak dirawat inap 125 207.583,59 ±    316.074,22
Pressure  Control  in  Elderly  Hypertensive Patients  Treated  with  Different  Classes  of Antihypertensive  Drugs,  The  American
Journal  of  Geriatric  Cardiology,  16(5):  280- 286.
Chobanian,  A.V.,  Bakris,  G.L.,  Black,  H.R., Cushman,  W.C.,  Green,  L.A.,  Izzo,  J.L.,  et al.,  2003,  Sevent  Report  of  the  Joint National Committee on Prevention, Detection,  Evaluation,  and  Treatment  of High  Blood  Pressure,  Hypertension,  42: 1206-1252.
Conen,  D.,  Ridker,  P.M.,  Mora,  S.,  Buring,  J.E., Glynn, R.J., 2007, Blood Pressure and Risk Developing Type 2 Diabetes Mellitus: The Women’s  Health  Study,  European  Heart Journal, 28(23): 2937-2943.
Cooper-DeHoff,  R.M.,  Gong,  Y.,  Handberg, E.M.,  Bavry,  A.A.,  Denardo,  S.J.,  Bakris, J.L.,  et  al.,  2010,  Tigh  Blood  Pressure Control  and  Cardiovascular  Outcomes among Hypertensive Patients with Diabetes  and  Coronary  Artery  Disease, JAMA, 304(1): 61-68.
Cramer, J.A., Roy, A., Burrell, A., Fairchild, C.J., Fuldeore, M.J., Ollendorf, D.A., et al., 2008, Medication  Compliance  and  Persistence: Terminology  and  Definitions,  Value  in Health, 11(1): 44-47.

## Depkes  RI,  2008,  Laporan  Hasil  Riset  Kesehatan
Dasar  (Riskesdas)  Nasional  2007,  Badan
Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan,
Departemen
Kesehatan
Republik Indonesia, Jakarta. Duh, M.S., Fulcher, N.M., White, L.A., Jayawant, S.S.,  Ramamurthy,  P.,  Moyneur,  E.,  et  al., 2009, Costs Associated with
Cardiovascular  Events  in  Patients  with Hypertension  in  US  Managaed  Care Settings,  Journal  of  the  American  Society  of Hypertension, 3(6): 403-415.
Grassi,  G.,  Seravalle,  G.,  dan  Mancia,  G.,  2011, Cardiovascular  Consequences  of  Poor Compliance  to  Antihypertensive  Therapy,
Blood Press, 20(4): 196-203.
Halpern,  M.T.,  Khan,  Z.  M.,  Schmier,  J.  K., Burnier,  M.,  Caro,  J.J.,  Cramer,  J.,  et  al., 2006,  Recommendations  for  Evaluating Compliance and
Persistence with
Hypertension Therapy Using Retrospective Data, Hypertension, 47: 1039- 1048.
Higashi,  Y.,  Kihara,  Y.,  dan  Noma,  K.  2012, Endothelial Disfunction and Hypertension in  Aging,  Hypertension  Research,  35:  1039- 1047.
Kemenkes  RI,  2013,  Penyajian  Pokok-Pokok  Hasil Riset Kesehatan Dasar 2013, Badan penelitian dan  Pengembangan  Kesehatan  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, www. litbang. depkes.go.id/penerbitan/index.php/blp/cat alog/book/48, diakses 23 Desember 2013.
Leenen, F.H, 2004, ALLHAT: What has It Taught
Us So Far, CMAJ, 171(7): 719-720.
Prandin,  M.G.,  Cicero,  A.F.G.,  Veronesi,  M., Cosentino,  E.,  Dormi,  A.,  Strocchi,  E., Borghi, C., 2007, Persistence on Treatment and Blood Pressure Control with Different First-Line Antihypertensive Treatments: A Prospective Evaluation, Clinical and Experimental Hypertension, 29: 553-562. Sikka,  R,  Xia  F,  Aubert,  R.E,  2005,  Estimating Medication Persistency Using Administrative Claims Data, The American Journal of Managed Care, 11(7): 449-457.
Sunyecz,  J.A.,  Mucha,  L.,  Baser,  O.,  Barr,  C.E.,
Amonkar, M.M., 2008, Impact of Compliance and Persistence with Bisphosphonate  Therapy  on  Health  Care Cost and Utilization, Osteoporos International, 19: 1421-1429.
Veronesi,  M.,  Cicero,  A.F.G.,  Prandin,  M.G.,
Dormi, A., Cosentino, E., Strocchi, E., et al., 2007, A Prospective Evaluation of Persistence on Antihypertensive Treatment with Different Antihypertensive Drugs in Clinical
Practice, Journal of Vascular Health and Risk Management, 3(6): 999-1005.
Virdis, A.,  Ghiadoni,  L.,  Giannarelli,  C., Taddei,
2010, Endothelial Disfunction dan Vascular Disease in Later Life, Maturitas, 67(1): 20-24.
Wagner,  A.K.,  Valera,  M.,  Graves,  A.J.,  Lavina, S.,  Ross-Degman,  D.,  2008,  Cost  of Hospital  Care  for  Hypertension  in  an Insured Population without an Outpatient Medicines  Benefit:  an  Obervational  Study
in  The  Philippines,  BMC  Health  Services Research, 8: 161-168.
WHO,  2003b,  Adherence  to  Long-term  Therapies:
Evidence
for
Action, http://www.who.int/chp/en/,  diakses  2
Juni 2010. WHO, 2003, World Health Organization (WHO)/
Internasional  Society  of  Hypertension
(ISH)  Statement  on  Management  of Hypertension,  Journal  of  Hypertension,  21: 1983-1992.