Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION

## Penggunaan Montelukast dalam Terapi Asma Bronkial dan Rinitis Alergi

## Esther Kristiningrum
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Montelukast merupakan antagonis reseptor leukotrien (LTRA) oral yang diindikasikan untuk terapi asma kronik, profilaksis bronkokonstriksi yang diinduksi latihan fisik, serta meredakan gejala rinitis alergi, baik musiman maupun sepanjang tahun. Montelukast direkomendasikan sebagai monoterapi untuk mengontrol asma, khususnya pada anak, dan sebagai terapi tambahan terhadap ICS ( inhalation corticosteroid ) atau alternatif terhadap penambahan LABA ( long acting beta agonist ). Selain itu, montelukast oral direkomendasikan pada dewasa dan anak dengan rinitis alergi musiman dan pada anak prasekolah dengan rinitis alergi sepanjang tahun.
Kata kunci: Antagonis reseptor leukotrien, asma, montelukast , rinitis alergi

## ABSTRACT
Montelukast is an oral leukotriene receptor antagonist (LTRA) indicated for the treatment of chronic asthma, prophylaxis of exercise-induced bronchoconstriction, and for the relief of symptoms of both seasonal and perennial allergic rhinitis. LTRA is recommended as monotherapy to control asthma, especially in children, and as an adjunct therapy to ICS ( inhalation corticosteroid ) or an alternative to the addition of LABA ( long acting beta agonist ). Oral montelukast are also recommended for adults and children with seasonal allergic rhinitis and in preschool children with perennial allergic rhinitis. Esther Kristiningrum. The Use of Montelukast in Bronchial Asthma and Allergic Rhinitis Therapy
Keywords: Allergic rhinitis, asthma, leukotriene receptor antagonist, montelukast

## Pendahuluan
Asma dan rinitis alergi sering ditemukan dan mengenai banyak orang di dunia. Terapi yang aman dan efektif diperlukan untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas. 1 Montelukast merupakan obat oral yang disetujui FDA untuk terapi asma kronik, profilaksis bronkokonstriksi yang diinduksi latihan fisik, serta meredakan gejala rinitis alergi, baik musiman ( seasonal ) maupun sepanjang tahun ( perennial ). 2 Montelukast telah dipasarkan dalam sediaan tablet salut selaput, tablet kunyah, atau granul oral. 1,2

## Mekanisme Kerja
Montelukast merupakan antagonis reseptor leukotrien (LTRA) yang sangat selektif, mengikat reseptor cysteinyl leukotriene 1 untuk leukotrien D4 dan E4 yang diekskresikan
oleh berbagai jenis sel seperti sel mast , yang terlibat dalam proses inflamasi yang dapat menyebabkan tanda dan gejala asma dan rinitis alergi. 1-3
Leukotrien merupakan mediator lemak yang dihasilkan oleh sel inflamasi seperti sel mast dan basofil selama fase awal, eosinofil dan makrofag selama fase tertunda ( late phase ). 1,4 Reseptor leukotrien ditemukan pada sel saluran pernapasan, seperti makrofag dan sel otot polos. Cysteinyl leukotrien meliputi leukotrien C4, D4, dan E4, yang berperan dalam patogenesis inflamasi alergi pada saluran pernapasan atas dan bawah. 1 Leukotrien ini diturunkan dari arachidonic acid melalui jalur 5-lipoxygenase . Perannya dalam patogenesis asma diturunkan dari efeknya pada tonus otot polos, sekresi
mukus, permeabilitas mikrovaskuler, dan efek kemotaktik. 1 Leukotrien juga memicu maturasi sel dendritik yang akan memicu stimulasi alergi lebih lanjut. 1 Kadar cysteinyl leukotrien telah ditunjukkan meningkat pada pasien dengan rinitis alergi simtomatik. 5 Reseptor cysteinyl leukotriene 1 ditemukan pada sel inflamasi, seperti sel m ast dan endotel mukosa saluran pernapasan atas dan bawah. 1
Jika berikatan dengan reseptor leukotrien, montelukast menghambat efek fisiologik leukotrien seperti edema saluran napas, kontraksi otot polos, dan gangguan aktivitas sel normal tanpa aktivitas agonis. 2
Pada asma, montelukast dosis rendah (5 mg) dapat menghambat bronkokonstriksi secara bermakna yang disebabkan oleh leukotrien
esther.kristiningrum@kalbe.co.id

## Akreditasi PB IDI–2 SKP

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
D4. 2 Selain itu, montelukast juga menurunkan jumlah eosinofil darah perifer sebesar 9-15% jika dibandingkan plasebo. 2

## Dosis dan Cara Pemberian
Secara umum, montelukast diberikan dengan dosis 10 mg/hari untuk dewasa dan anak berusia di atas 15 tahun, 5 mg untuk anak berusia 6-14 tahun, dan 4 mg untuk anak berusia di bawah 6 tahun. 1,2 Montelukast tidak diindikasikan untuk asma anak berusia di bawah 12 bulan, pencegahan bronkokonstriksi yang diinduksi latihan fisik pada anak usia di bawah 6 tahun, rinitis alergi seasonal pada anak berusia di bawah
2 tahun, namun pada rinitis alergi perennial , montelukast dapat diberikan pada usia mulai 6 bulan. 2 Montelukast tidak untuk eksaserbasi asma akut seperti pada status asmatikus. 1,2
Montelukast dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Dosis harian montelukast sebaiknya diberikan dengan interval minimal 24 jam. Untuk terapi asma kronik, saat pemberian terbaik adalah malam hari, sedangkan untuk mencegah bronkokonstriksi yang diinduksi oleh latihan fisik, montelukast diberikan minimal 2 jam sebelum mulai latihan. 2

## Profil Keamanan
Secara umum, montelukast ditoleransi dengan baik, efek samping ringan dan dalam berbagai studi, kejadian efek samping setara plasebo, dan biasanya tidak memerlukan penghentian obat. 2 Pernah ada laporan kejadian neuropsikiatri seperti agitasi, perilaku agresif, depresi, insomnia, gangguan atensi dan memori, pikiran dan perilaku untuk bunuh diri terkait dengan LTRA. 2 Efek samping lain meliputi nyeri kepala, mual, muntah, mialgia, reaksi hipersensitivitas, dll. Pada gangguan ginjal dan gangguan hati ringan hingga sedang, tidak perlu penyesuaian dosis montelukast . 1,2 Dalam uji klinik, montelukast telah digunakan dengan dosis tinggi pada pasien dewasa (hingga 200 mg/hari selama 22 minggu dan hingga 900 mg per hari selama seminggu) tanpa efek samping bermakna. 2 Pada gangguan ginjal atau gangguan hati ringan hingga sedang, tidak perlu penyesuaian dosis. 2

## Efikasi
Banyak uji klinik efikasi montelukast pada asma bronkial dan rinitis alergi, antara lain: Studi acak, tersamar tunggal, dengan kontrol plasebo, pada 160 pasien berusia lebih dari 18 tahun dengan eksaserbasi akut asma bronkial. Setelah pemantauan selama 4 minggu, penambahan montelukast oral 10 mg sekali sehari selama 2 minggu terhadap terapi standar menyebabkan perbaikan forced expiratory volume in 1 second (FEV1) sebesar 21% (0,21 L), lebih baik bermakna dibanding pasien yang mendapat plasebo (p<0,0033). Selain itu, pasien dengan montelukast mengalami perbaikan peak expiratory flow rate (PEFR) setelah 2 minggu (0,4 L/detik, 12%) dan setelah 4 minggu (0,9 L/detik, 23%), lebih baik secara bermakna dibanding pasien dengan plasebo (masing-masing nilai p<0,0376 dan p<0,0003). Tidak ada perbedaan antara kedua kelompok dalam forced vital capacity (FVC), rasio FEV1/FVC, dan tingkat kambuhan. Tidak ditemukan efek samping selama studi. Disimpulkan bahwa penambahan montelukast oral pada eksaserbasi asma akut memperbaiki FEV1 setelah 4 minggu dan PEFR setelah 2 minggu dan 4 minggu dibandingkan terapi standar saja. 6
Studi acak dengan kontrol untuk menentukan apakah terapi montelukast lebih efektif dibandingkan agonis beta-2 yang diberikan sesuai kebutuhan pada 93 anak
Skema 1. Mekanisme kerja montelukast
Skema 2. Montelukast menghambat gejala asma
Source: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12 th Edition: www.accessmedicine.com

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
prasekolah berusia 1-5 tahun dengan gejala asma lebih dari sekali sebulan, tetapi kurang dari sekali seminggu. Pasien mendapat montelukast 4 mg per hari selama 48 minggu atau agonis beta-2 sesuai kebutuhan (kontrol). Hasilnya menunjukkan bahwa selama studi, 13 (28%) pasien kelompok montelukast dan 23 (50%) pasien kontrol mengalami eksaserbasi akut dengan jumlah eksaserbasi rata-rata masing-masing 0,9 dan 1,9 per tahun (p=0,027). Sebagai tambahan, masing-masing 10 (21%) pasien dan 19 (41%) pasien mendapat terapi corticosteroid inhalasi (ICS). Insidens kumulatif terapi ICS secara bermakna lebih rendah pada kelompok montelukast ( hazard ratio 0,45, 95% confidence interval 0,21-0,92; p=0,033). Disimpulkan bahwa montelukast efektif sebagai terapi kontrol anak prasekolah dengan gejala asma lebih dari sekali sebulan tetapi kurang dari sekali seminggu. 7
Suatu studi acak, dengan kontrol plasebo, dan multisenter, pada 275 pasien rinitis alergi yang diberi fexofenadine saja, fexofenadine dengan montelukast , atau fexofenadine dengan plasebo selama 21 hari selama musim serbuk sari di musim semi. Hasilnya menunjukkan bahwa fexofenadine dan montelukast memberikan kontrol kongesti hidung lebih baik dibandingkan fexofenadine saja atau plasebo. Kontrol kongesti hidung dinilai subjektif menggunakan buku harian pasien dan evaluasi skala analog visual serta secara objektif menggunakan rinomanometri dan pemeriksaan fisik. Disimpulkan bahwa terapi kombinasi LTRA ( montelukast ) dengan antihistamin ( fexofenadine ) lebih efektif dibanding antihistamin saja untuk mengontrol gejala rinitis alergi. 8
Studi pada 125 pasien rinitis alergi yang mendapat chlorpheniramine maleate , levocetiricine , fexofenadine , desloratadine , atau montelukast selama 6 minggu menunjukkan bahwa levocetirizine memberikan efek segera setelah 2 minggu yang bermakna lebih dibanding obat lain. Tetapi setelah 6 minggu, montelukast merupakan yang terbaik dalam mengurangi gejala malam hari (kesulitan tidur, terbangun saat tidur di malam hari, dan kongesti hidung saat bagun tidur), diikuti levocetrizine , fexofenadine , desloratadine , dan chlorpheniramine maleate . Montelukast tidak menyebabkan efek samping yang bermakna, desloratadine menyebabkan efek samping mulut kering, sedangkan chlorpheniramine
maleate menyebabkan paling banyak efek samping seperti sedasi dan ada 1 pasien yang mengeluh gangguan psikomotorik. Disimpulkan bahwa dalam hal efikasi klinis, keamanan/tolerabilitas, dan perbaikan gejala alergi rinitis malam hari, setelah terapi 6 minggu, montelukast lebih baik dibanding antihistamin. 9
Studi lain membandingkan efikasi dan tolerabilitas fluticasone intranasal dengan montelukast oral untuk terapi rinitis alergi dan asma bronkial. Studi ini acak, tersamar tunggal, pada 108 pasien rinitis alergi sekaligus asma bronkial yang mendapat fluticasone propionate nasal spray atau montelukast oral. Semua obat asma prastudi dihentikan dan semua pasien mendapat kombinasi fluticasone/salmeterol (125/50 mcg) 2 puff 2 kali sehari selama 3 bulan untuk mengontrol asma bronkial. Hasilnya menunjukkan bahwa penurunan skor gejala asma dan rinitis alergi serta perbaikan PEFR rata-rata lebih tinggi pada kelompok fluticasone dibanding kelompok montelukast selama periode follow up . Proporsi pasien yang melaporkan eksaserbasi tidak berbeda bermakna, dan kedua terapi dapat ditoleransi dengan baik. Disimpulkan bahwa penambahan fluticasone propionate intranasal terhadap salmeterol plus fluticasone bermanfaat memperbaiki kontrol asma, rinitis alergi, dan fungsi paru dibandingkan montelukast oral. 10
Rekomendasi Montelukast dalam  Terapi Asma  Montelukast merupakan terapi antiinflamasi golongan LTRA oral yang banyak diresepkan untuk asma. 1
 Pada asma, montelukast secara bermakna menghambat bronkokonstriksi disebabkan leukotrien D4 dan menurunkan jumlah eosinofil darah perifer, serta meredakan proses inflamasi. 1,11  LTRA menunjukkan efikasi kontrol eksaserbasi asma jangka panjang, namun standar emas untuk kontrol asma adalah corticosteroid inhalasi (ICS). 11  Panduan terapi asma menurut GINA ( Global Initiative for Asthma ) 2019 merekomendasikan LTRA sebagai monoterapi untuk mengontrol asma, khususnya pada anak, dan sebagai terapi tambahan terhadap ICS atau alternatif terhadap penambahan LABA. 12
 Montelukast kurang efektif sebagai monoterapi dibanding ICS dan jika sebagai tambahan terhadap ICS, kurang efektif dibanding kombinasi ICS-LABA, 12 namun dapat digunakan pada asma persisten ringan atau dikombinasi dengan obat asma lain semua derajat asma untuk menjaga kontrol asma jangka panjang. 3
 Montelukast mempunyai tempat dalam terapi anak dengan bersin yang dipicu virus, asma yang diinduksi latihan fisik, dan pada anak yang orang tuanya fobia steroid dan tidak bisa menerima ICS. 3
 Risiko efek samping rendah, dosis sekali sehari, dan tidak diperlukannya inhaler meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien terhadap LTRA, khususnya pada anak. 3
Rekomendasi Montelukast dalam  Terapi Rinitis Alergi:
 The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Guidelines 2010 merekomendasikan penggunaan montelukast pada terapi rinitis dengan atau tanpa asma. 1
 Pada pasien tanpa asma, LTRA oral direkomendasikan pada pasien dewasa dan anak dengan rinitis alergi seasonal dan pada anak prasekolah dengan rinitis alergi perennial , sebagai alternatif terhadap antihistamin. 1
 LTRA tidak direkomendasikan pada alergi rinitis perennial dewasa. 1
 Pada pasien rinitis alergi dan asma, corticosteroid inhalasi lebih direkomendasikan sebagai obat tunggal untuk kontrol asma. 1
 Pada pasien rinitis alergi dan asma yang tidak suka menggunakan atau tidak dapat menggunakan corticosteroid inhalasi atau pada anak yang orangtuanya tidak setuju menggunakan corticosteroid inhalasi, LTRA dapat direkomendasikan untuk terapi asma, namun montelukast tidak digunakan sebagai terapi lini pertama rinitis alergi. 1

## SIMPULAN
Montelukast merupakan obat penghambat reseptor leukotrien oral yang telah disetujui untuk terapi baik pada asma bronkial maupun rinitis alergi. Montelukast mengikat reseptor cysteinyl leukotriene 1 untuk leukotrien D4 dan E4, sehingga mengurangi tanda dan gejala asma dan rinitis alergi. Panduan terapi asma menurut GINA ( Global Initiative

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
for Asthma ) 2019 merekomendasikan LTRA sebagai monoterapi untuk mengontrol asma, khususnya pada anak, dan sebagai terapi tambahan terhadap ICS atau alternatif terhadap penambahan LABA. Montelukast juga mempunyai tempat dalam terapi anak dengan penyakit bersin yang dipicu virus, asma diinduksi latihan fisik, dan pada anak
yang orangtuanya fobia steroid dan tidak bisa menerima ICS. Pada pasien rinitis alergi dan asma yang tidak suka menggunakan atau tidak dapat menggunakan corticosteroid inhalasi atau pada anak yang orangtuanya tidak setuju terhadap penggunaan corticosteroid inhalasi, LTRA dapat direkomendasikan untuk terapi asma, namun montelukast tidak
digunakan sebagai terapi lini pertama rinitis alergi. Namun, karena adanya risiko kejadian neuropsikiatri, maka perlu diinformasikan kepada pasien mengenai risiko ini sebelum meresepkan montelukast serta memantau gejala neuropsikiatri selama terapi montelukast .

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Neighboun H, Mclvor A. Montelukast in the treatment of asthma and allergic rhinitis. Clin. Pract.2013;10(3):257-63.
2.  Badri T, Takov V. Montelukast [Internet]. 2019 [cited 2019 Sept 27]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459301/?report=printable
3.  Hon KLE, Leung TF, Leung AKC. Clinical effectiveness and safety of montelukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and meta-analyses? Drug Des Devel Ther. 2014;8:839-50.
4.  Capra V, Thompson MD, Sala A, Cole DE, Folco G, Rovati GE. Cysteinyl-leukotrienes and their receptors in asthma and other inflammatory diseases: critical update and emerging trends. Med. Res. Rev. 2007;27(4):469-527.
5.  Peters-Golden M, Henderson WR Jr. The role of leukotrienes in allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005;94(6):609-18.
6.  Chaudhury A, Gaude GS, Hattiholi J. Effects of oral montelukast on airway function in acute asthma: A randomized trial. Lung India 2017;34(4):349-54.
7.  Nagao M, Ikeda M, Fukuda N, Habukawa C, Kitamura T, Katsunuma T, et al. Early control treatment with montelukast in preschool children with asthma: A randomized controlled trial. Allergol Int. 2018;67(1):72-78. doi: 10.1016/j.alit.2017.04.008.
8.  Cingi C, Gunhan K, Gage-White L, Unlu H. Efficacy of leukotriene antagonists as concomitant therapy in allergic rhinitis. Laryngoscope. 2010;120(9):1718-23.doi: 10.1002/lary.20941.
9.  Kaur G, Dhingra R, Singh M, Kaur M. Montelukast: a better alternative than antihistaminics in allergic rhinitis. Int J Otorhinolaryngol Head Neck Surg 2017;3(2):317-22.
10.  Jindal A, Suriyan S, Sagadevan S, Narasimhan M, Shanmuganathan A, Vallabhaneni V, et al. Comparison of oral montelukast and intranasal fluticasone in patients
Skema 3. Panduan terapi asma menurut GINA 2019

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
with asthma and allergic rhinitis. J Clin Diagn Res. 2016;10(8): OC06–OC10.
11.  Ikram A, Kumar V, Taimur M, Kham MA, Fareed S, Barry HD. Role of montelukast in improving quality of life in patients with persistent asthma. Cureus 2019;11(6): e5046. doi:10.7759/cureus.5046
12. 2019 GINA pocket guide [Internet]. 2019 [cited 2019 Sept 27]. Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-2019-main-Pocket-Guide- wms.pdf