## Jurnal  Manajemen dan Pelayanan Farmasi (JMPF) Journal of Management and Pharmacy Practice
DAFTAR ISI Daftar Isi i Formulir untuk berlangganan Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi iii Komparasi Biaya Riil dengan Tarif INA-CBG’s dan Analisis Faktor yang 1-7 Mempengaruhi Biaya Riil pada Pasien Thalasemia Rawat Inap Jamkesmas di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Aditya Maulana Perdana Putra, I Dewa Putu Pramantara S., Fita Rahmawati Perbandingan Biaya Riil dengan Tarif Paket INA-CBG’s dan Analisis Faktor 8-17 yang Mempengaruhi Biaya Riil pada Pasien Diabetes Melitus Rawat Inap Jamkesmas di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Ratih Pratiwi Sari, Fita Rahmawati Dan I Dewa Putu Pramantara Pengelolaan Kekayaan Intelektual Sebagai Strategi Keunggulan Perusahaan: 18-23 Studi Kasus PT. Cipta Sarana Kenayu Lestari Septilina Melati Sirait, Gede Bayu Suparta, Achmad Fudholi Analisis Kepuasan Pasien Farmasi Rawat Jalan Menggunakan Metode SERVQUAL : 24-29 Studi di Rumah Sakit Swasta X Jakarta Daniar Pratiwi, Djoko Wahyono, Sampurno Monitoring Efek Samping Pemberian Kombinasi Ekstrak Rimpang Temulawak, 30-38 Jahe, Kedelai dan Kulit Udang Dibandingkan dengan Natrium Diklofenak pada Pasien Osteoartritis Haslinda,  Nyoman Kertia, Arif Nurrochmad Evaluasi Masalah Terkait Obat pada Pasien Rawat Inap Penyakit Ginjal Kronik 39-45 di RSUP Fatmawati Jakarta Lusi Indriani, Anton Bahtiar, Retnosari Andrajati Peran Media Massa dalam Mempengaruhi Sikap Terhadap Keikutsertaan 46-57 Ber“Keluarga Berencana” : Analisis Data Survei Demografi dan Kesehatan Indonesia Tahun 2007 Rohdhiana Sumariati, Dewi H. Susilastuti, Agus Heruanto Hadna Analisis Kualitas Layanan Sistem Informasi Manajemen Farmasi 58-63 Rumah Sakit Akademik Universitas Gadjah Mada Arifin Santoso, Hari Kusnanto, M. Lutfan Lazuardi Profil Farmakokinetika Bupivakain Setelah Pemberian Epidural Lumbal 64-69 pada Pasien Preeklampsia yang Menjalani Sectio Caesarea : Studi Kasus di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta
Helmina Wati, Djoko Wahyono, Farida Hayati, Yusmein Uyun
Analisis Efektivitas Produksi Obat Kaplet Floxad dan Sirup Lafidril : 70-79
Studi Kasus di Lembaga Farmasi Direktorat Kesehatan Angkatan Darat Bandung Andika Purnama Devi, Achmad Fudholi, Samsubar Saleh

## PROFIL FARMAKOKINETIKA BUPIVAKAIN SETELAH PEMBERIAN EPIDURAL LUMBAL PADA PASIEN PREEKLAMPSIA YANG MENJALANI SECTIO CAESAREA  : STUDI KASUS DI RSUP DR. SARDJITO YOGYAKARTA

## PHARMACOKINETIC PROFILE OF LUMBAR EPIDURAL BUPIVACAINE INJECTION IN PREECLAMPSIA PATIENTS DURING CESAREAN SECTION: CASE STUDY IN DR. SARDJITO HOSPITAL YOGYAKARTA
Helmina Wati 1 , Djoko Wahyono 1 , Farida Hayati 2 , Yusmein Uyun 3
1) Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada,
2) Program Studi Apoteker  Universitas Islam Indonesia,
3) Bagian Anestesiologi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada

## ABSTRAK
Pada  pasien  preeklampsia  terjadi  penurunan  filtrasi  glomerulus  dan  penurunan  protein  plasma.  Bupivakain  memiliki  ikatan protein  plasma  yang  kuat  yaitu  95,6%.  Penelitian  ini  bertujuan  mengetahui  profil  farmakokinetika  bupivakain dengan  model nonkompartemen pada pasien preeklampsia yang menjalani Sectio Caesarea (SC) secara epidural lumbal dan mengetahui hubungan antara kadar protein plasma dengan profil farmakokinetik bupivakain secara epidural lumbal.
Pemeriksaan  di  laboratorium  dilakukan  terlebih  dahulu  untuk  diperiksa  albumin  kemudian  diberi  bupivakain 0,5%  isobarik sebesar 15ml (75mg) secara epidural lumbal. Darah diambil sebanyak 3cc pada menit ke-0;15’;20’;25’; 30’; 45’; 60’;90’, melalui vena dan ditetapkan kadar bupivakain dengan menggunakan metode High Performance Liquid Chromatography (HPLC). Pengukuran efek sensorik dilakukan dengan alat pinprick test pada daerah T10-T6. Harga parameter farmakokinetika bupivakain (AUC ( Area Under Curve), AUMC ( Area Under Moment Concentration), MRT (Mean Resident Time)) dihitung berdasarkan data kadar bupivakain dalam darah versus waktu.
Hasil rata-rata penelitian ini adalah AUC total sebesar 116±37,6 (µg/ml) menit; AUMC total adalah 9187,5 (µg/ml) menit 2 ; serta MRT adalah 102,5menit. Dermatom blok efek sensorik rata-rata terletak pada T8. Peningkatan kadar protein tidak berkorelasi secara linear dengan penurunan profil farmakokinetik bupivakain secara epidural lumbal pada pasien preeklampsia.
Kata kunci : bupivakain, profil farmakokinetik, epidural lumbal, section caesarea.

## ABSTRACT
Preeclamsia patient experienced deterioration of glomerolus filtration and plasma protein concentration. Bupivakain is bound strongly with the plasma protein that is 95%. This research was aimed to know the pharmacokinetics profiles of isobaric bupivacaine with the noncompartemen model in preeclampsia patients who underwent Sectio Caesarea (SC) with lumbar epidural technique in RSUP Dr. Sardjito and to know correlation between protein levels and pharmacokinetics profiles of isobaric bupivacaine in preeclampsia patients.
Firstly, albumin concentration of patients was checked in the laboratory and then isobaric bupivacaine 0.5% in 15ml (75mg) was given by lumbar epidural technique. The samples of blood were taken through veins vessels at 0; 15; 20; 25; 30; 45; 60 and 90  minutes.  The  concentration  of  0.5%  isobaric  bupivacaine  in  those  samples  of  blood  was  determined  with  High  Performance Liquid Chromatography (HPLC) methods. Furthermore, pinprick test was taken to measure block sensoric effect in T10-T6 areas. Pharmacokinetics parameters of bupivacaine (AUC, AUMC, MRT) were calculated based on data of bupivakain concentration in the blood versus time.
The results of this research showed that the AUC 0-∞ (total AUC) was 116±37,6 (µg/ml) minutes; AUMC 0-∞ (total AUMC) was 9187,5 (µg/ml) minutes 2 ; and MRT 0-∞ was 102,5 minutes. Average block sensoric effect was at T8. There was no linear correlation between the protein levels and pharmacokinetics profiles of bupivacaine (p>0,05). The conclusion was that there was no linear correlation between the protein levels and pharmacokinetics profiles of bupivacaine that was given by lumbar epidural in preeclampsia patients who underwent section caesarea.
Key words : bupivakaine, pharmacokinetic profile, lumbar epidural, section caesarea.

## PENDAHULUAN
Bupivakain  merupakan  anestetik  lokal golongan  amida.  Bupivakain  lebih  larut  lipid dan  durasi  aksinya  lebih  panjang  daripada lidokain atau mepivakain. Ikatan protein plasma
dari bupivakain 95,6% ; t ½ (dewasa 1,5- 5,5 jam neonatus 8 jam) (Sweetman, 2009; Lacy dkk. , 2012). Pada  pasien  preeklampsia  terjadi  penurunan filtrasi glomerulus dan penurunan albumin serta penurunan AAG ( Alfa-1 acid glycoprotein ) (Honger, 1968;  Cunningham  dkk.,  2010).  Obat-obat  yang terikat  kuat  dengan  protein  plasma  jika  terjadi penurunan  ikatan  protein  plasma  dalam  tubuh
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
maka  akan  menyebabkan  peningkatkan  kadar obat  bebas  ( unbound ),  sehingga  menyebabkan efek  toksik  (Burton  dkk.,  2006).  Bioavabilitas obat  mempengaruhi  farmakodinamik  obat di  dalam  tubuh,  salah  satunya  adalah  efek dermatom  sensorik  obat  (Ritschel  dan  Kearns, 2004).  Oleh karena itu, penelitian untuk melihat profil  farmakokinetika  bupivakain  pada  pasien preeklampsia  yang  menjalani sectio  caesarea setelah  pemberian  epidural  lumbal sangat penting dilakukan.

## METODE
Penelitian  telah  memperoleh  persetujuan Komite  Etik  Penelitian  Kedokteran  dan Kesehatan  Fakultas  Kedokteran  Universitas Gadjah  Mada  yang  dibuktikan  dengan  adanya Ethical  Clearance .  Bahan  yang  digunakan  adalah fase diam C 18 ; fase gerak asetonitril : buffer fosfat (60:40)  pH  3,0  dan  laju  alir1,2ml/menit,  larutan bupivakain  0,5%  isobarik,  gas  nitrogen,  NaOH, Eter.  Ruang  lingkup  penelitian  adalah  7  pasien preeklampsia  yang  menjalani  SC  menggunakan bupivakain  0,5%  secara  epidural  lumbal  di Gedung  Bedah  Sentral  Terpadu  (GBST)  RS  Dr. Sardjito  Yogyakarta.  Subyek  merupakan  pasien dengan kondisi kehamilan aterm , kehamilan janin tunggal/kembar, berat badan ≤ 85kg, status fisik ASA II-III, tidak ada fetal distress , tidak ada tanda- tanda  pendarahan  nyata,  tidak  ada  penurunan kesadaran  saat  dilakukan  anestesi  epidural lumbal, bersedia menjadi peserta penelitian dan menandatangani informed consent .
Cara  penelitian  yaitu  pasien  melakukan pemeriksaan darah lengkap dan urinalis terlebih dahulu  di  laboratorium  RSUP  dr.Sardjito  untuk diperiksa  albumin  kemudian  diberi  bupivakain
0,5% isobarik sebesar 15ml (75mg) secara epidural lumbal dan darah diambil pada menit ke-0; 15; 20; 25; 30; 45; 60; 90 melalui vena kemudian ditetapkan kadar  bupivakain  dengan  metode  preparasi  Ha et  al ,  1984  yang  dimodifikasi  menggunakan  alat High-Performance  Liquid  Chromatography  ( HPLC). Pengukuran efek sensorik dilakukan dengan alat pinprick test pada daerah T10-T6 Analisa Farmakokinetika dilakukan berdasarkan data kadar bupivakain dalam darah versus waktu  kemudian  dihitung  dengan  model nonkompartemen  (AUC ( Area  Under  Curve ), AUMC ( Area Under Moment Concentration ), MRT ( Mean  Resident  Time ))  setelah  itu,  parameter ini  dihubungkan  dengan  kadar  albumin  dan dermatom efek blok sensorik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Panjang  gelombang  bupivakain yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  210  nm (Qinn  dkk.,  2010).  Hasil  validasi  metode  adalah metode yang digunakan memiliki nilai selektivitas sebesar α >1 dengan waktu retensi puncak pada menit 3,383 menit. Hasil regresi linier antara kadar bupivakain (x) dengan luas area kromatogram (y) didapatkan persamaan y = 116.143,27 x – 9.140,96 (r 2 =0,998). Pada kriteria presisi, keseluruhan data juga memenuhi persyaratan nilai kesalahan acak yaitu  <15%  dan  nilai  HORRAT  <  2,  sehingga dapat disimpulkan bahwa metode analisis yang digunakan  baik.  (LOD  =  0,255µg/mL;  LLOQ  = 0,425 µg/mL ; LOQ = 0,85 µg/mL).
Pada  gambar  1  dapat  dilihat  bahwa grafik kadar rata-rata bupivakain dalam plasma menunjukkan  bahwa  bupivakain  memiliki 3  fase  ekstravaskular  (absorpsi,  distribusi, dan  eliminasi).  Adapun  nilai  parameter
2.5 2 1.5 1 0.5 0 Cp rata-rata (mikrogram/ml) 0 20 40 60
80 100
Gambar 1. Grafik kadar bupivakain rata-rata dalam plasma (n=7) vs waktu setelah pemberian secara epidural lumbal pada pasien preeklampsia yang menjalani SC
Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
farmakokinetik  bupivakain  dosis  75  mg  secara epidural pada pasien preeklampsia dapat dilihat pada tabel I.
Nilai AUC total rata-rata pada tabel I sebesar 116±37,6  µg.menit/ml  dengan  kisaran  antara 86-160  µg/ml.menit.  Nilai  AUC  merupakan parameter yang menggambarkan banyaknya obat yang masuk ke sirkulasi sistemik. Hal ini dapat diambil  kesimpulan  bahwa  banyaknya  obat yang  masuk  ke  sirkulasi  sistemik  pada  pasien preeklampsia  sebesar  116  µg.menit/ml.  Nilai AUMC total rata-rata  pada  penelitian  ini  sebesar 9187,5,  nilai  parameter  ini  menunjukkan  bahwa kadar obat pada waktu tak terhingga sebesar nilai tersebut.  Nilai  MRT  ( mean  residence  time )  pada penelitian  ini  bervariasi  tiap-tiap  pasien.  Rata- rata nilai MRT pasien sebesar 102,5±67,62 menit, hal  ini  menunjukkan  bahwa  lama  tinggal  rata- rata obat di dalam sistem sirkulasi dan jaringan sebesar nilai tersebut. Perbedaan nilai parameter farmakokinetik  ini  pada  pasien  bervariasi disebabkan karena jumlah kadar protein plasma yang  berbeda-beda  antar  individu.  Ramanathan
dkk., 1986 menyebutkan bahwa AUC pada pasien preeklampsia (18,5µg/ ml.jam).
Pada  gambar  2  menunjukkan  bahwa peningkatan kadar albumin plasma pada pasien akan  mengakibatkan  penurunan  harga  AUC total. Hubungan antara kedua variabel ini tidak linear seperti yang terlihat pada gambar 2 dengan nilai  r 2 =  0,3928  (p>0,05).  Bupivakain  merupakan obat  mempunyai  ikatan  protein  plasma  yang tinggi  (95,6%),  bersifat  lipofilik  (Sweetman, 2009).  Protein  yang  menunjukkan  ikatan  yang signifikan  dengan  bupivakain  adalah  α 1 -  Acid Glycoprotein (AAG) (Ritschel dan Kearns, 2004). Kondisi patologik dapat merubah kadar protein darah  termasuk  albumin  dan  AAG,  sehingga mengubah fraksi obat bebas dan disposisinya di dalam tubuh (Burton dkk., 2006).
Kadar obat yang diukur dalam penelitian ini  merupakan  kadar  obat  total.  Kadar  obat total  terdiri  atas  obat  bebas  dan  obat  yang terikat  protein  (Burton  dkk.,  2006).  Pada  hasil penelitian  penurunan  kadar  albumin  pada pasien  berhubungan  dengan  penurunan  AAG
Tabel I. Nilai parameter farmakokinetika bupivakain dosis 75mg secara epidural lumbal pada pasien preeklampsia
No Pasien AUC total (µg/ml.menit) AUMC total
(µg/ml.menit 2 ) MRT (menit) 1 A 86,42 4542,86 52,57 2 B 100,63 4763,05 47,33 3 C 57,07 4341,35 113,08 4 D 114,55 18776,73 163,92 5 E 140,13 6246,32 44,57 6 F 160,43 14033,81 220,62 7 G 153,16 11608,79 75,79 Nilai rata-rata 116 ±37,6 9187,5 ± 5694.8 102,5± 67,62
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 AUC total (µg.menit/ml) 0
1 2 3 4 albumin (mg/ml) R =0,392 2
Gambar 2. Grafik kadar albumin pasien preeklampsia vs AUC tot bupivakain secara epidural lumbal yang menjalani SC (p>0,05)
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi
(Honger, 1968) yang mengakibatkan peningkatan kadar AUC bebas. Ikatan obat dengan protein di dalam darah bersifat reversibel, sehingga dengan berjalannya  waktu  maka  obat  yang  terikat dengan protein akan habis tereliminasi. Apabila dilakukan pemberian berulang pada pasien yang memiliki  nilai  albumin  yang  besar,  maka  akan berbahaya  karena  akan  terjadi  penumpukan kadar  obat  dalam  darah  yang  berasal  dari lepasnya  ikatan  protein  plasma  dari  jaringan- jaringan lain (Ritschel dan Kearns, 2004).
Parameter  farmakokinetik  yang  langsung dipengaruhi  oleh  faktor  fisiologis  adalah parameter  primer  yaitu  Vd  dan  Cl.  AUC merupakan  parameter  turunan  yang  harganya tidak  semata-mata  bergantung  dari  harga parameter  farmakokinetik  primer,  tetapi  juga dosis  dan  kecepatan  pemberian  obat.  Pada penelitian  ini,  dosis  yang  digunakan  masing- masing pasien homogen yaitu 75mg, sedangkan berat  badan  pasien  bervariasi,  sehingga  AUC yang  dihasilkan  bervariasi.  Pada  tabel  II  dapat dilihat AUC berdasarkan kadar albumin  masing- masing pasien.
Pada  tabel  II  dapat  diperhatikan  bahwa perbedaan  kadar  albumin  plasma  pasien mempengaruhi  AUC/dosis/kgBB  bupivakain masing-masing  pasien.  Pada  pasien  E  dengan kadar albumin 2,11mg/dL didapatkan hasil AUC/ dosis/kgbb sebesar 143,37µg/ml.menit lebih tinggi dibandingkan  dengan  pasien  A  yang  memiliki kadar  albumin  3,02  mg/dL  dengan  harga  AUC dosis/kgbb sebesar 93,42 µg/ml.menit. Perbedaan ini  disebabkan  karena  perbedaan  jumlah  lemak dalam  tubuh  masing-masing  pasien,  sehingga sangat  penting  penetapan  dosis  per  masing- masing individu.
Pada gambar 3 dapat dilihat bahwa kadar albumin  plasma  pasien  preeklampsia  dengan AUC/dosis/kgbb  bupivakain  berkorelasi  dengan nilai r 2 = 0,2392 yang mengartikan bahwa korelasi antara kedua variabel ini lemah (p>0,05).
Pada tabel III dapat ditunjukkan bahwa AUC total paling tinggi terdapat pasien F sebesar 160,43 µg/ ml.menit  yang  menghasilkan  efek  dermatom blok  sensorik terletak pada T8, sedangkan pada pasien B yang memiliki AUC 100,63 µg/ml.menit menghasilkan  efek  dermatom  blok  sensorik
Tabel II . Kadar albumin dengan AUC/dosis/kgBB bupivakain secara epidural lumbal pada pasien preeklampsia yang menjalani SC Pasien Berat Badan (kg) Kadar albumin (mg/dL) AUC dosis/kg A 81 3,02 93,42 B 70 2,72 93,95 C 77 2,16 58,59 D 70 2,35 106,9 E 77 2,11 143,87 F 60 1,8 128 G 66 1,82 135,53 2,28±0,45 108,6±29,7
160 140 120 100 80 60 40 20 0 AUC/dosis/kgbb (µg.menit/ml) 0 1 2 3 4 albumin (mg/ml) R =0,239 2
Gambar 3. Grafik kadar albumin plasma pasien preeklampsia vs AUC/dosis/kgbb bupivakain 0,5% isobarik secara epidural lumbal (p>0,05)
Volume 3 Nomor 1 - Maret 2013
terletak pada T9.
Pada  gambar  4  dapat  dilihat  bahwa  pada pasien F yang memiliki nilai AUC paling besar, dermatom  efek  blok  sensorik  terletak  pada T8,  yang  artinya  bahwa  pada  T8  pasien  lebih merasakan kenyamanan untuk mengurangi nyeri saat SC, hal ini disebabkan karena dermatom T8 berada pada daerah diatas pusar, dibandingkan pada  pasien  B  yang  memiliki  nilai  AUC  lebih rendah daripada pasien F dan E yang terletak pada dermatom  T9.  Dermatom  T9  berada  bertepatan pusar, sehingga ketika akan dilakukan SC pasien masih merasakan sakit, karena blok sensorik dari obat bupivakain hanya sampai pusar. Dermatom T6-T8 adalah efek blok sensorik yang diharapkan, karena  pada  daerah  tersebut  membuat  pasien nyaman dan tidak merasa nyeri ketika melakukan operasi SC.
Pada  penelitian  ini  kadar  yang  diukur merupakan  kadar  obat  total,  sehingga  untuk membedakan  antara  jumlah  fraksi  obat  bebas ( unbound )  dengan  obat  terikat  protein  plasma ( bound) sulit dilakukan. Peningkatan harga AUC total pada penelitian ini tidak berkorelasi dengan peningkatan  efek  yang  diharapkan  ditubuh, karena  hanya  fraksi  obat  bebas  ( unbound )  yang
dapat  menimbulkan  efek.  Semakin  tinggi fraksi  obat  bebas  ( unbound )  dalam  tubuh,  maka efek  yang  dihasilkan  juga  semakin  tinggi  dan dikhawatirkan  akan  menimbulkan  efek  yang tidak diinginkan. Hal ini merupakan kelemahan dalam  penelitian  ini,  karena  tidak  adanya  data fraksi  obat  bebas  dalam  plasma  sehingga  data yang  disampaikan  terbatas.  Pengukuran  kadar obat  bebas  ( unbound) tidak  dilakukan  karena diperlukan  alat  untuk  ultrafiltrasi  dan  dialisis dalam  plasma.  Selain  itu,  pengukuran  kadar AAG  juga  tidak  dilakukan,  karena  memerlukan prosedur radial immunodiffusion (McCrae dkk., 1997).

## KESIMPULAN
Profil  farmakokinetik  bupivakain  pada pasien  preeklampsia  yang  menjalani  SC  dengan teknik  anestesi  epidural  lumbal  didapatkan  nilai AUC total rata-rata(116 ± 37,6 µg/ml.menit), AUMC total rata-rata  (9187,5±5694,8  µg/ml.menit 2 ),  MRT  rata- rata (102,5± 67,62 menit). Tidak terdapat hubungan antara  kadar  protein  plasma  dengan  profil farmakokinetik  bupivakain  setelah  pemberian epidural  lumbal  pada  pasien  preeklampsia  yang menjalani Sectio Caesarea (p>0,05)
Tabel III . Dermatom blok efek sensorik vs AUC total bupivakain secara epidural lumbal pada pasien preeklampsia yang menjalani SC No Pasien AUC total (µg/ml.menit) Dermatom blok sensorik 1 A 86,42 T8 2 B 100,63 T9 3 C 57,07 T8 4 D 114,55 T9 5 E 140,13 T8 6 F 160,43 T8 7 G 153,16 T8
Jurnal Manajemen dan Pelayanan Farmasi

## DAFTAR PUSTAKA
Burton,  M.E.,  Shaw,  L.M.,  Schentag,  J.J.,  Evans, W.E.,  2006, Applied  pharmacokinetics  & Pharmacodynamics”  principles  of  therapeutic Drug Monitoring” fourth edition , Lippincott Williams & Wilkins, New York
Cunningham . F.G, Levedo K.J, Bloom S.L, Hauth J.C,  Rouse  D.J,  Spong  C.Y.,  2010, Wiliams Obstetrics 23 rd Edition , Ms Graw Hill, New York, Hal 708-710;713.
Ha,  H.  K.,  Funk  B,  R  Helmut,  Gerber,  Follath F,  1984,  Determination  of  Bupivacaine in  Plasma  by  High-Performance  Liquid Chromatography, Anesth Analg . 63:448-50 Honger,  P.E.,  1968,  Albumin  Metabolism  in Preeclampsia, Scand.  J.Clin.Lab.Invest. Vol 22, No 3:177-184.
Lacy C F., Armstrong L L., Goldman M P., Lance
L  L  (ed).,  2012-2013 ,  Drug  Information Handbook , Lexi-Comp. Inc.
McCrae,  A.F.,  Westerling,  P.,  McClure,  J.H., 1997,  Pharmacokinetic  and  clinical  study of  ropivacain  and  bupivacaine  in  women receiving  extradural  analgesia  in  labour,
British Journal Of Anaesthesia . 79: 558-562. Qinn,  W.W.,  Jiao,  Z.,  Shi,  X.  J.,  Zhang,  J.,  Li,
Z.D.,  Cui,  X.  Y.,  2010,  Simultaneous Determination  of  Procaine,  Lidocaine, Ropivacaine,Tetracaine  and  Bupivacaine in  Human  Plasma  by  High-Performance Liquid  Chromatography, hromatogr  B Analyt Technol Biomed Life Sci, A.878(15-16): 1185-9.
Ramanathan  J, Bottorff M,  Jeter  J.N,  Khalil  M, Sibai B.M, 1986, The Pharmacokinetics and Maternal and Neonatal Effects of Epidural Lidocaine  in  Preeclampsia, Anesthesia  and Analgesia . Vol 65(2):120-126 Ritschel  W.A  dan  Kearns  GL,  2004, Handbook  of Basic  Pharmacokinetics-  including  Clinical Applications, 6 th ed , AphA, Washington.
Sweetman,  S.  C.,  2009, Martindale  Thirty-sixth edition , Pharmaceutical Press, London