STEROID PADA COVID-19
Fariz Nurwidya 1 , Itsna Arifatuz Zulfiyah 2
1 Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia – RSUP Persahabatan
2 Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga – RSUD Dr. Soetomo Email: fariz.nurwidya@ui.ac.id

## Abstrak
Pada  pasien  Corona  virus  infection  disease  (COVID)-19  dengan  gejala  berat  ditemukan  kadar sitokin proinflamasi yang tinggi dibandingkan dengan pasien bergejala ringan hingga sedang. Agen imunomodulator  utama  yang  telah  diketahui  memiliki  berbagai  manfaat  sekaligus  efek  samping adalah  kortikosteroid.  Tujuan  artikel  tinjauan  pustaka  ini  adalah  untuk  mengelaborasi  penggunaan kortikosteroid  pada  pasien  COVID-19.  Metode  penulisan  ini  adalah  deskripsi  naratif  berdasarkan panduan Organisasi Kesehatan Dunia, Perhimpunan Dokter Paru Indonesia dan berbagai penelitian uji  klinis  pada  pasien  COVID-19.  Hasil  penelusuran  bukti  ilmiah  menunjukkan  bahwa kortikosteroid telah diindikasikan untuk berbagai macam penyakit, yang secara umum dapat dibagi menjadi  penyakit  infeksi  dan  inflamasi,  penyakit  alergi  dan  autoimun.  Kortikosteroid  bekerja dengan  mekanisme  yang  kompleks,  yang  terdiri  dari  mekanisme  genomik  dan  nongenomik.  Pada COVID-19,  kortikosteroid  digunakan  secara  sistemik  dan  dapat  diberikan  melalui  rute  oral  atau injeksi.  Berdasarkan  berbagai  bukti  ilmiah  dari  uji  pra-klinis  dan  uji  klinis  yang  meneliti  aspek indikasi,  mekanisme  kerja,  efek  samping,  interaksi  obat,  dan  penggunaan  pada  kelompok  khusus, disimpulkan  bahwa  steroid  efektif  dan  aman  digunakan  pada  pasien  COVID-19  membutuhkan suplementasi oksigen pada perawatan di rumah sakit.
Kata kunci : steroid, inflamasi, COVID-19, indikasi

## STEROID IN COVID-19

## Abstract
In  patients  with  severe  coronavirus  infection  disease  (COVID-19),  there  is  an  increased  pro- inflammatory  cytokine  levels  as  compared  to  those  with  mild  to  moderate  degree.  The  main immunomodulatory  agent  that  have  been  known  to  provide  efficacy  as  well  as  side  effects  are corticosteroids.  The  purpose  of  this  literature  review  is  to  elaborate  the  use  of  corticosteroid  in COVID-19 patients. The methods applied in the current review is a narative description of existing guideline from World Health Organization, Indonesian Society of Respirology and several clinical trials in patients with COVID-19. The results of this literature review suggest that corticoteroids are indicated in several diseases, that generally classified as infectious diseases, inflammatory diseases, allergic  disorder  and  autoimun  diseases.  Corticosteroids  mechanism  of  actions  are  complex  that includes genomic mechanism and non-genomic mechanism. In Covid-19, corticosteroids have been used systemically and can be given through  oral route or injection.  Based on the  current  scientific evidences from pre-clinical and clinical result that studies the aspects of indication, mechanisms of action,  side  effects,  drug  interactions  and  the  application  in  special  groups,  it  is  concluded  that corticosteroid  is  effective  and  safe  for  hospitalized  COVID-19  patients  who  need  supplementary oxygen.
Keywords : Steroid, inflamation, COVID-19, indications.
Pendahuluan Respons imun tubuh merupakan determinan  penting  dalam  infeksi  SARS- CoV-2.  Fase  pertama  dari  COVID-19 ditandai oleh demam, batuk, dan jumlah virus yang  tinggi.  Fase  berikutnya  disebut  dengan fase  pulmonal.  Fase  pulmonal  merupakan inflamasi  paru  yang  persisten  saat  jumlah virus mulai menurun. Fase terakhir merupakan  respons  hiperinflamasi  tidak terkontrol  yang  menyebabkan  sindroma disfungsi multiorgan dengan risiko mortalitas yang tinggi. 1 Pada pasien terkonfirmasi tanpa gejala atau bergejala ringan, respons imunitas normal  melalui  antibodi  penetralisir  dapat mengeliminasi  virus  hingga  tuntas  dan menyebabkan respons inflamasi yang singkat. 2 Akan  tetapi,  respons  imunitas  pada pasien  COVID-19  yang  bergejala  berat  dan kritis  seringkali  inefektif  dan  berlebihan, yang  menyebabkan  kerusakan  paru  progresif dalam  bentuk  sindroma  distres  pernapasan akut dan disfungsi multiorgan. 3
Setelah  terbentuk  ikatan  antara  protein SARS-CoV-2 dengan reseptor enzim pengkonversi  angiotensin  tipe  2  (ACE-2),
berbagai  sitokin  dan  kemokin  proinflamasi dihasilkan. Sitokin dan kemokin ini kemudian mengaktivasi  berbagai  sel  imunitas  lainnya, seperti  monosit,  makrofag,  hingga  limfosit  T ke  lokasi  infeksi  untuk  memulai  inflamasi yang  lebih  banyak. 4 Berbagai  penelitian menunjukkan tingginya kadar sitokin proinflamasi  pada  pasien  COVID-19  dengan gejala  berat  dibandingkan  dengan  pasien bergejala  ringan  hingga  sedang. 5 Dengan mengetahui  peran  respons  imun  tubuh  dalam patogenesis  COVID-19,  modulasi  respons imun  dipikirkan  menjadi  salah  satu  elemen terpenting  dalam  tata  laksana  COVID-19. Agen  imunomodulator  utama  yang  telah diketahui memiliki berbagai manfaat sekaligus efek samping adalah kortikosteroid. 6 Selain
kortikosteroid, beberapa  terapi  lain  yang  secara  spesifik ditargetkan  pada  sitokin  tertentu  juga  sedang dikembangkan. 7

## Metode
Tinjauan  pustaka  ini  merupakan  narasi deskriptif  yang  menghimpun  berbagai  bukti ilmiah  hasil  penelitian  dan  publikasi  resmi
Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.

## Pembahasan Indikasi pada berbagai penyakit
Kortikosteroid merupakan analog sintetis dari  hormon  steroid  endogen  tubuh  yang diproduksi  oleh  korteks  kelenjar  adrenal, yang terdiri dari glukokortikoid dan mineralokortikoid. Setiap kortikosteroid memiliki  derajat  efek  glukokortikoid  dan mineralokortikoid yang berbeda. Glukokortikoid  utamanya  berperan  dalam metabolisme dan memiliki efek imunosupresi,
antiinflamasi, dan vasokonstriksi.  Mineralokortikoid  berperan dalam  regulasi  elektrolit  dan  keseimbangan cairan  tubuh  melalui  efek  transpor  ion  pada sel  epitel  tubulus  renal. 8 Akan  tetapi  pada praktiknya, kortikosteroid umumnya
digunakan untuk merujuk obat yang memiliki efek
glukokortikoid. Glukokortikoid memegang  peran  penting  terhadap  hampir seluruh  metabolisme  dalam  tubuh.  Oleh sebab  itu,  kortikosteroid  merupakan  salah satu kelas obat yang paling banyak diresepkan secara global. Kortikosteroid telah diindikasikan untuk berbagai macam penyakit,  yang  secara  umum  dapat  dibagi menjadi  penyakit  infeksi  dan  inflamasi, penyakit alergi dan autoimun, syok, hiperkalsemia, promosi ekskresi air, hipoglikemia patologis, supresi sekresi adrenokortikal  yang  berlebih,  pencegahan penolakan  donor  organ,  penyakit  neurologis, penyakit kulit, dan terapi pengganti hormon. 8,9
Pada  dua  infeksi coronavirus pandemi sebelumnya, MERS dan SARS, kortikosteroid dihubungkan dengan perlambatan eliminasi virus. 10,11
Pada pneumonia  berat  yang  disebabkan  oleh  virus influenza,  terapi  kortikosteroid  dilaporkan menyebabkan  keluaran  klinis  yang  lebih buruk,  meliputi  infeksi  bakteri  sekunder  dan kematian. 12 Penggunaan  kortikosteroid  pada pasien dengan penyakit kritis dengan sindroma  distres  pernapasan  akut  dilaporkan memiliki hasil yang tidak konsisten. Tujuh uji
klinis terkontrol yang dirandomisasi melaporkan bahwa terapi kortikosteroid dapat menurunkan  mortalitas  pasien  dan  durasi penggunaan  ventilasi  mekanis  dibandingkan dengan  plasebo. 13 Hasil  penelitian  ini, bersama dengan pengetahuan mengenai peran respon  imun  tubuh  terhadap  beratnya  gejala COVID-19  membuat  kortikosteroid  menjadi salah satu terapi COVID-19 yang dikembangkan.
Indikasi pada COVID-19 Pada  tanggal  2  September  2020, World Health Organization (WHO) merekomendasikan penggunaan
kortikosteroid sistemik untuk pasien COVID- 19  dengan  gejala  berat  dan  kritis. 14 Berbagai penelitian telah membuktikan bahwa pemberian  kortikosteroid  sistemik  dosis tinggi  dapat  menurunkan  mortalitas  pasien COVID-19  yang  bergejala  berat  dan  kritis. 15- 17 Akan  tetapi,  berbeda  dengan  dosis  tinggi, kortikosteroid  dosis  rendah  dilaporkan  tidak memiliki efek yang signifikan dalam eliminasi virus SARS-CoV-1. 6 Selain itu, WHO juga
merekomendasikan untuk tidak menggunakan kortikosteroid sistemik untuk pasien COVID- 19  dengan  gejala  ringan  dan  sedang. 14 Berbeda  dengan  rekomendasi  sebelumnya, rekomendasi  kedua dari WHO ini didasarkan hanya  dari  sebuah  RCT  di  Inggris  yang melaporkan  bahwa  mortalitas  28  hari pemberian kortikosteroid tidak berbeda bermakna dengan kelompok kontrol. 16 Hal ini didukung  oleh  tinjauan  sistematis  yang dilakukan oleh Shuto et al. 18 yang menyimpulkan bahwa penggunaan kortikosteroid pada pasien COVID-19 bergejala  sedang  dapat  menyebabkan  lebih banyak  pasien  berprogresi  menjadi  gejala berat  sekaligus  durasi  demam,  perawatan  di rumah  sakit,  dan  waktu  eliminasi  virus  yang lebih lama. 18

## Mekanisme Kerja
Mekanisme  kerja  kortikosteroid  pada COVID-19  masih  belum  banyak  diketahui. Akan  tetapi,  secara  umum,  kortikosteroid
bekerja  dengan  mekanisme  yang  kompleks, yang  terdiri  dari  mekanisme  genomik ( genomic )  dan  nongenomik  ( nongenomic ).
Mekanisme  genomik  merupakan  mekanisme yang  dimediasi  oleh  reseptor  glukokortikoid, yang  menyebabkan  efek  antiinflamasi  dan imunosupresi paling banyak. Reseptor glukokortikoid ini terletak di dalam sitoplasma  sel.  Setelah  berikatan  dengan kortikosteroid,  ikatan  ligan-reseptor  ini  akan bertranslokasi  ke  nukleus  dan  menginhibisi ekspresi  dan  translasi  gen  untuk  leukosit  dan beberapa sel  struktural. Hal ini menyebabkan berkurangnya sitokin dan kemokin proinflamasi,  sekaligus  enzim  lain  yang berkaitan dengan respons inflamasi.
Mekanisme  nongenomik  terjadi  lebih  cepat dan  dimediasi  melalui  interaksi  antara reseptor glukokortikoid intrasel dengan reseptor glukokortikoid yang terikat membran.  Dalam  waktu  beberapa  detik hingga  menit  reseptor  diaktivasi,  efek kaskade  dimulai,  yang  meliputi  inhibisi fosfolipase  A2.  Fosfolipase  A2  merupakan enzim yang berperan penting dalam produksi sitokin  proinflamasi.  Pada  dosis  yang  lebih tinggi, kortikosteroid juga dapat menginhibisi produksi limfosit sel B dan sel T. 8,9

## Farmakokinetik
Kortikosteroid  dapat  diberikan  dalam bentuk  parenteral,  oral,  inhalasi,  topikal, injeksi, atau rektal, bergantung pada penyakit. 8 Pada  COVID-19,  kortikosteroid digunakan secara sistemik dan dapat diberikan  melalui  rute  oral  atau  injeksi. 13 Waktu  paruh,  durasi  aksi,  dan  frekuensi administrasi
kortikosteroid berbeda
bergantung  pada  jenisnya.  Kortikosteroid kerja panjang, misalnya deksametason, memiliki  waktu  paruh  36-72  jam  sehingga dapat  diadministrasikan  sekali  dalam  sehari. Kortikosteroid kerja sedang, misalnya prednison  dan  metilprednisolon,  memiliki paruh waktu antara 12-36 jam sehingga dapat diadministrasikan  sebanyak  satu  hingga  dua kali  sehari.  Terakhir,  kortikosteroid  jangka pendek,  misalnya  hidrokortison,  memiliki waktu paruh 8-12 jam dan dapat
diadministrasikan  dalam  dosis  yang  terbagi menjadi dua hingga empat kali sehari. 13

## Dosis pada COVID-19
Berdasarkan pedoman tatalaksana COVID-19  edisi  3,  kortikosteroid  diberikan pada  pasien  COVID-19  dengan  gejala  berat dan  kritis  berupa  deksametason  6  mg  setiap 24  jam  selama  10  hari. 19 Deksametason merupakan kortikosteroid dengan efek glukokortikoid  yang  paling  kuat. 8 Apabila tidak  tersedia,  prednison,  metilprednisolon, dan  hidrokortison  dapat  digunakan  sebagai alternatif  deksametason.  Dosis  dari  setiap jenis  kortikosteroid  yang  direkomendasikan oleh National  Institute  of  Health (NIH)  pada tahun  2019  dapat  dilihat  pada  Tabel  1. Hidrokortison  umumnya  diberikan  pada pasien COVID-19 dengan syok. Tidak seperti kortikosteroid  yang  sebelumnya  diteliti  pada pasien  dengan  sindroma  distres  pernapasan akut, deksametason memiliki aktivitas mineralokortikoid  yang  rendah  sehingga hanya  menyebabkan  efek  yang  minimal terhadap  keseimbangan  natrium  dan  volume cairan tubuh. 13
Tabel 1. Dosis harian berbagai kortikosteroid 13 Kortikosteroid Dosis Deksametason 6 mg/24 jam Prednison 40 mg/12-24 jam Metilprednisolon 32 mg/12-24 jam Hidrokortison 160 mg/6-12 jam

## Efek Samping
Kortikosteroid  bekerja  pada  hampir seluruh  sistem  organ  dalam  tubuh  sehingga dapat  menyebabkan  efek  samping  yang banyak.  Efek  samping  yang  muncul  dapat berkaitan  dengan  dosis  dan  durasi  kumulatif penggunaan.  Efek  samping  yang  paling banyak  dilaporkan  adalah  osteroporosis, fraktur,  supresi  aksis  hipotalamus-pituitari- adrenal,  sindroma  Cushing,  diabetes  dan hiperglikemia, miopati, glaukoma dan katarak, gangguan psikiatri, imunosupresi dan infeksi  sekunder,  penyakit  kardiovaskular,
serta  efek  samping  gastrointestinal  dan dermatologi.  Secara  umum,  kortikosteroid sintetis,  seperti  deksametason,  betametason, prednison,  dan  metilprednison,  cenderung menyebabkan  efek  Cushing  dan  aksis hipotalamus-pituitari-adrenal yang lebih banyak. 8 Efek  samping  ini  umumnya  muncul akibat  penggunaan  kortikosteroid  dalam jangka waktu yang lama. Efek samping akibat penggunaan  steroid  jangka  pendek  adalah hiperglikemia,  gangguan  tekanan  darah, edema, perdarahan gastrointestinal, gangguan psikiatri, gangguan penyembuhan luka, peningkatan  risiko  infeksi,  dan  gangguan elektrolit  yang  terdiri  dari  hipokalemia  dan hiperkalemia. 9 Dalam suatu studi, penggunaan  jangka  pendek  kortikosteroid didefinisikan sebagai 30 hari atau kurang, dan didapatkan peningkatan rasio tingkat kejadian sepsis  (5.30),  tromboembolisme  vena  (3.33) dan  fraktur  (1.87)  yang  bisa  reda  kembali dalam 31-90 hari. 20
Pemberian  kortikosteroid  pada  COVID- 19  hanya  diberikan  selama  10  hari  dan  efek samping  yang  ditemukan  pada  pasien  tidak banyak  dilaporkan.  Beberapa  penelitian menyebutkan hiperglikemia, infeksi sekunder,  efek  psikiatri,  dan  nekrosis avaskular  sebagai  efek  samping yang ditemukan  pada  pasien  COVID-19.  Akan tetapi,  pada  pemberian  dalam  dosis  rendah, efek samping ini tidak ditemui. 6,13

## Interaksi Obat
Kortikosteroid  merupakan  penginduksi sitokrom  P450  (CYP)  3A4  sedang.  Oleh karena  itu,  penggunaan  kortkosteroid  dapat mengurangi  konsentrasi  dan  efikasi  berbagai macam  obat  yang  juga  merupakan  substrat CYP3A4. Klinis harus memerhatikan
regimen  pengobatan  pasien  untuk  menilai kemungkinan  interaksi  antar  obat  yang diberikan pada pasien. 6,13 Interaksi pemberian kortikosteroid sistemik dengan obat lain dapat dilihat pada Tabel 2.
Tabel 2. Interaksi kortikosteroid dengan obat lainnya 9 Obat Interaksi Kategori Inhibitor ACE  Antagonis aksi hipotensi dari inhibitor ACE Moderat Amfoterisin B  Peningkatan risiko hipokalemia Moderat Agen antidiabetes Antagonis efek penurunan glukosa darah; hiperglikemia Minor Antihipertensi  Antagonis efek hipotensi Moderate Karbamazepin  Peningkatan metabolisme kortikosteroid Mayor Kobikistat dan ritonavir Peningkatan konsentrasi kortikosteroid Mayor Estrogen Peningkatan konsentrasi kortikosteroid Moderat Jus anggur Peningkatan konsentrasi kortikosteroid Minor Agonis  2 Peningkatan risiko hipokalemia Moderat Ketokonazol dan itrakonazol Peningkatan konsentrasi kortikosteroid Moderat OAINS, termasuk salisilat Peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal Minor Fenobarbital Peningkatan metabolisme kortikosteroid Mayor Rifampisin Peningkatan metabolisme kortikosteroid Mayor Vaksin Penurunan efek vaksin Moderat Warfarin Peningkatan atau penurunan efek warfarin Moderat Siklosporin Peningkatan konsentrasi siklosporin Mayor

## Penggunaan pada Kelompok Khusus
Betametason  dan  deksametason  telah diketahui  dapat  menembus  plasenta  dan digunakan  untuk  mengurangi  komplikasi prematur  pada  wanita  hamil  yang  berisiko mengalami  kelahiran  prematur.  Dengan mengetahui  keuntungan  terapi  deksametason jangka  pendek  untuk  mengurangi  mortalitas ibu  dan  risiko  komplikasi  neonatus,  NIH merekomendasikan deksametason untuk diberikan  pada  perempuan  hamil  dengan COVID-19  yang  menggunakan  ventilasi mekanis  atau  membutuhkan  suplementasi oksigen tanpa ventilasi mekanis. 13
Keamanan  dan  efektivitas  deksametason dan  kortikosteroid  lainnya  pada  pasien  anak tidak  banyak  dievaluasi.  Berbagai  penelitian dan uji klinis juga mengeksklusikan sejumlah pasien  pediatri.  Deksametason  mungkin bermanfaat  bagi  pasien  pediatri  dengan COVID-19  yang  membutuhkan  ventilasi mekanis.  Penggunaan  deksametason  pada pasien  yang  membutuhkan  suplementasi oksigen  selain  dari  ventilasi  mekanis  harus dipertimbangkan  dengan  pendekatan  masing- masing kasus. Penelitian tambahan dibutuhkan  untuk  mengevaluasi  penggunaan kortikosteroid  pada  tatalaksana  COVID-19 pada  pasien  pediatri,  termasuk  sindroma inflamasi multisistemm pada anak ( multisystem  inflammatory  syndrome  in children /MIS-C). 13

## Kesimpulan
Perjalanan  penyakit  COVID-19  bisa terjadi  hiperinflamasi  dikarenakan  badai sitokin.  Diperlukan  terapi  farmakologi  yang sesuai  untuk  bisa  menekan  inflamasi  pada durasi waktu yang tepat.
Steroid
diindikasikan  pada  pasien  COVID-19  derajat berat  dengan  durasi  waktu  terukur  yang diharapkan bisa menurunkan derajat inflamasi pasien.

## Daftar Pustaka
1. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus  infections:  causes  and  consequences of  cytokine  storm  and  immunopathology.  Semin Immunopathol. 2017;39(5):529–39.
2.   Azkur  AK,  Akdis  M,  Azkur  D,  Sokolowska  M,
Veen  W,  Brüggen  M,  et  al.  Immune  response  to
SARS‐CoV‐2 and mechanisms of immunopathological  changes  in  COVID‐19.
Allergy. 2020;75(7):1564–81.
3.   Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP.
The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363–74.
4.   Choudhary S, Sharma K, Silakari O. The interplay between  inflammatory  pathways  and  COVID-19: A  critical  review  on  pathogenesis  and  therapeutic options. Microb Pathog. 2021;150:104673.
5.   Kim  JS,  Lee  JY,  Yang  JW,  Lee  KH,  Effenberger M,  Szpirt  W,  et  al.  Immunopathogenesis  and treatment  of  cytokine  storm  in  COVID-19. Theranostics. 2021;11(1):316–29.
6.   Cano EJ, Fonseca Fuentes X, Corsini Campioli C, O’Horo  JC,  Abu  Saleh  O,  Odeyemi  Y,  et  al. Impact  of  Corticosteroids  in  Coronavirus  Disease 2019 Outcomes. Chest. 2021;159(3):1019–40.
7.   Quirch  M,  Lee  J,  Rehman  S.  Hazards  of  the Cytokine  Storm  and  Cytokine-Targeted  Therapy in  Patients  With  COVID-19:  Review.  J  Med Internet Res. 2020;22(8):e20193.
8.   Hodgens  A,  Sharman  T.  Corticosteroids.  In: StatPearls  [Internet].  Treasure  Island  (FL): StatPearls  Publishing;  2021  [diunduh  17  Maret 2021].
Tersedia dari: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554612/ 9.   Williams DM. Clinical Pharmacology of Corticosteroids. Respir Care. 2018;63(6):655–70. 10.   Arabi  YM,  Mandourah  Y,  Al-Hameed  F,  Sindi AA,  Almekhlafi  GA,  Hussein  MA,  et  al. Corticosteroid  Therapy  for  Critically  Ill  Patients with  Middle  East  Respiratory  Syndrome.  Am  J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757–67.
11.   Stockman  LJ,  Bellamy  R,  Garner  P.  SARS: Systematic  Review  of  Treatment  Effects.  Low  D, editor. PLoS Med. 2006;3(9):e343.
12.   Rodrigo  C,  Leonardi-Bee  J,  Nguyen-Van-Tam  J, Lim  WS.  Corticosteroids  as  adjunctive  therapy  in the  treatment  of  influenza.  Cochrane  Acute Respiratory  Infections  Group,  editor.  Cochrane Database  Syst  Rev  [Internet].  2016  Mar  7 [diunduh  20  Maret  2021].  Tersedia  dari: http://doi.wiley.com/10.1002/14651858.CD01040
6.pub2 13.   COVID-19 Treatment Guidelines Panel.
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines  [Internet].  National  Institutes  of Health;  2021  [diunduh  17  Maret  2021].  Tersedia dari: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
14.   World  Health  Organization.  Corticosteroids  for COVID-19:  Living  guidance  [Internet].  WHO; 2020  [diunduh  17  Maret  2021].  Tersedia  dari: https://www.who.int/publications-detail- redirect/WHO- 2019-nCoV-Corticosteroids- 2020 15. Mourad A, Thibault D, Holland TL, et al.
Dexamethasone for  Inpatients With COVID-19 in a National Cohort. JAMA Netw Open.
2023;6(4):e238516.
16.   Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL,  Linsell  L,  et  al.  Dexamethasone  in Hospitalized  Patients  with  Covid-19.  N  Engl  J Med. 2021;384(8):693–704.
17. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O,  Rosa  RG,  Veiga  VC,  et  al.  COALITION COVID-19  Brazil  III  Investigators.  Effect  of Dexamethasone  on  Days  Alive  and  Ventilator- Free  in  Patients  With  Moderate  or  Severe  Acute
Respiratory  Distress  Syndrome  and  COVID-19: The  CoDEX  Randomized  Clinical  Trial.  JAMA. 2020;324(13):1307-1316.
18.   Shuto  H,  Komiya  K,  Yamasue  M,  Uchida  S, Ogura  T,  Mukae  H,  et  al.  A  systematic  review  of corticosteroid  treatment  for  noncritically  ill patients with COVID-19.
Sci Rep.
2020;10(1):20935.
19.   Burhan  E,  Susanto  AD,  Isbaniah  F,  Nasution  SA, Ginanjar  E,  Pitoyo  CW,  et  al.  Pedoman Tatalaksana COVID-19. 3rd ed. Jakarta:
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2020.
20.  Waljee  AK,  Rogers  MA,  Lin  P,  Singal  AG,  Stein JD,  Marks  RM,  Ayanian  JZ,  Nallamothu  BK.
Short  term  use  of  oral  corticosteroids  and  related harms  among  adults  in  the  United  States: population based cohort study. BMJ. 2017;357:j1415.