## Peranan Pencitraan Molekuler Kedokteran Nuklir pada Tata Laksana Kanker Prostat

## Megawatti
Departemen Kedokteran Nuklir dan Pencitraan Molekuler, Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran, Bandung, Indonesia

## ABSTRAK
Kanker prostat merupakan kanker tersering kedua dan menjadi penyebab kematian kedelapan akibat kanker pada laki-laki di dunia; di Indonesia, kejadian kanker prostat berada pada urutan kelima tersering sebesar7,4% dari 183.368 kasus baru. Modalitas pencitraan struktural (USG, CT, dan MRI) merupakan pemeriksaan standar klinis sehari-hari, tetapi terbatas untuk staging kanker prostat , restaging pasien dengan kekambuhan biokimia, serta untuk menilai respons terapi. Teknik pencitraan molekuler kedokteran nuklir dapat digunakan pada staging awal, restaging, serta menilai respons terapi kanker prostat. Pencitraan kedokteran nuklir dengan radiotracer 11 C-choline, 18 F-fluoromethylcholine, 18 F-fluciclovine , 68 Ga-PSMA , dan 18 F-PSMA berperan signifikan dalam tata laksana kanker prostat.
Kata kunci: Kanker prostat, kedokteran nuklir, pencitraan molekuler

## ABSTRACT
Prostate cancer is the second most frequent cancer and the eighth leading cause of cancer death in men in the world. In Indonesia, it is the fifth most common cancer with 7.4% from 183,368 new cases. Structural imaging modalities (USG, CT, and MRI) are standard routine clinical examinations, but they were limited for cancer staging, restaging in patients with biochemical recurrence, and in assessing therapeutic response. Nuclear imaging with 11 C-choline, 18 F-fluoromethylcholine, 18 F-fluciclovine, 68 Ga-PSMA, and 18 F-PSMA have significant role in the management of prostate cancer. Megawatti. The Role of Nuclear Imaging in the Management of Prostate Cancer
Keywords: Prostate cancer, molecular imaging, nuclear medicine

## KANKER PROSTAT
Kejadian kanker prostat berada pada urutan kedua tersering pada laki-laki di dunia setelah kanker paru, dengan estimasi sebanyak 1,4 juta kasus baru di seluruh dunia (14,1% kasus kanker pada laki-laki), berdasarkan data Globocan 2020. 1 Kanker prostat berada pada urutan kelima tersering pada laki-laki di Indonesia, yaitu sebesar 7,4% dari 183.368 kasus baru; kanker paru merupakan kanker terbanyak, diikuti kanker kolorektal, kanker hati, kanker nasofaring. Kanker prostat menjadi penyebab kematian kedelapan akibat kanker pada laki-laki di dunia, yaitu sebesar 3,8% dari 9,9 juta kematian akibat kanker. 2
Harapan hidup pasien kanker secara umum lebih baik dengan deteksi dini diikuti terapi; demikian juga dengan kanker prostat melalui deteksi dini serta staging klinis TNM (tumor, nodal, dan metastasis). 3 Modalitas pencitraan
struktural (USG, CT, dan MRI) merupakan pemeriksaan standar klinis; digunakan untuk deteksi tumor, staging , menilai respons terapi berdasarkan gambaran struktural tumor, seperti bentuk tumor, ukuran, batas, lokasi perluasan tumor; tetapi memiliki keterbatasan dalam penentuan staging kanker prostat , restaging pada pasien dengan kekambuhan biokimia, serta untuk menilai respons terapi. 4

## PENCITRAAN  MOLEKULER  KEDOKTERAN NUKLIR
Modalitas pencitraan fungsional dapat menarget berbagai aspek biologis tumor secara in vivo . 4 Teknik pencitraan molekuler kedokteran nuklir dengan modalitas SPECT ( single photon emission computed tomography ) dan PET ( positron emission tomography ) memiliki peran dalam tata laksana kanker prostat. Modalitas ini memiliki kemampuan deteksi yang sensitif. Pencitraan molekuler
kedokteran nuklir melibatkan berbagai radiotracer . 5 Pada kanker prostat, pencitraan molekuler dengan radiotracer dapat digunakan untuk staging awal, restaging, serta menilai respons terapi. Pencitraan ini memiliki pengaruh signifikan dalam tata laksana kanker prostat. 6
Menurut guideline kanker prostat EAU-ESUR- ESTRO-SIOG, pencitraan dengan radiotracer 11 C- choline atau 18 F-choline dan 68 Ga- PSMA atau 18 F- PSMA ( prostate-specific membrane antigen ) dapat digunakan untuk N- staging dan M -staging . 3 Pencitraan molekuler tersebut lebih sensitif dalam mendeteksi metastasis kelenjar getah bening dan tulang dibandingkan cara klasik (sidik tulang dan abdominopelvic CT). 3 Selain itu, modalitas pencitraan PET/CT dapat digunakan untuk menilai respons terapi kanker prostat dengan metastasis. Computed tomography (CT) saja
Gambar 1 . Choline PET/CT bermanfaat untuk staging pasien kanker prostat risiko tinggi. (a) Citra MIP ( maximum intensity projection ) menunjukkan penangkapan 18 F-choline pada kelenjar getah bening multipel. (b,c) Citra axial fused PET/CT menunjukkan penangkapan radioaktivitas pada kelenjar getah bening supraklavikular kiri (b) dan kelenjar getah bening retroperitoneal multipel (c)
Gambar  2. Laki-laki, 60 tahun, mengidap kanker prostat dengan kekambuhan biokimia setelah prostatektomi; kadar PSA 16,4 ng/mL; doubling time 6,4 bulan. Ditemukan metastasis di mediastinum (A); tampak nodul paru yeng menangkap radioaktivitas pada pemeriksaan 18 F-fluciclovine PET/CT .
tidak dapat memantau lesi tulang sklerotik karena sklerosis tulang dapat terjadi pada terapi yang efektif serta menunjukkan adanya respons penyembuhan tulang. 3 PET/CT PSMA atau PET/CT choline direkomendasikan jika kadar PSA ≥1 ng/mL. Pada kasus kanker prostat dengan BCR ( biochemically recurrent ) pasca- radioterapi eksterna, pemeriksaan tersebut dilakukan untuk mengesampingkan ( rule-out ) adanya metastasis kelenjar getah bening dan metastasis jauh. 3 Pada kasus BCR, MRI pelvis mempunyai keterbatasan yang sama dengan CT scan dalam mendeteksi metastasis kelenjar getah bening pelvis yang berkaitan dengan ukuran kelenjar getah bening. 7
Pada guideline protokol pencitraan, 68 Ga-PSMA PET/CT yang dibuat oleh EANM (European Association of Nuclear Medicine) dan SNMMI (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging) tertulis peranan pencitraan, yaitu: a) Staging primer pasien kanker prostat risiko tinggi sebelum prosedur pembedahan atau terapi radiasi eksterna; b) Melokalisasi jaringan tumor pada kekambuhan kanker prostat; c) Staging sebelum dan saat terapi radioligan-PSMA terutama pada pasien kanker prostat metastatic castration-resistant ; d) Targeted biopsy pada pasien yang sangat dicurigai kanker prostat, tetapi hasil biopsi sebelumnya negatif. 8 Selain itu, pencitraan molekuler kedokteran nuklir menggunakan probe gamma yang dapat digunakan sebagai petunjuk intraoperatif metastasis kelenjar getah bening pada kekambuhan kanker prostat. 9
Pencitraan molekuler kedokteran nuklir, terutama pencitraan bertarget PSMA dapat membantu memilah pasien yang memerlukan stereotactic ablative body radiotherapy (SABR). 10 Peningkatan temuan lesi metastasis kanker prostat dengan pencitraan bertarget PSMA dapat meningkatkan angka keberhasilan metastasis-directed therapy (MDT), seperti SABR. 10
Beberapa radiotracer pencitraan molekuler kanker prostat menunjukkan efikasi dalam mendeteksi kanker prostat pada berbagai keadaan klinis. 11 Radiotracer pencitraan molekuler untuk kanker prostat dengan modalitas PET, yaitu 11 C-choline, 18 F- fluoromethylcholine, 18 F-fluorocyclobutane-1- carbocylic acid fluciclovine (FACBC), sedangkan PSMA ( prostate-specific membrane antigen)
dapat dicitra baik dengan modalitas PET maupun SPECT. 3

## CHOLINE
Choline merupakan marker lipogenesis sebagai prekursor phosphatidyl yang merupakan komponen esensial membran sel fosfolipid. Metabolisme choline serta proses internalisasi ke dalam sel dikatalisasi oleh enzim choline kinase . Setelah masuk ke dalam sel melalui transporter berafinitas tinggi, terjadi fosforilasi
choline oleh enzim choline kinase yang merupakan langkah pertama siklus Kennedy, kemudian dimasukkan ke dalam membran phosphatidyl . 12
Peningkatan kadar phosphorylcholine dan peningkatan turnover phosphor-choline adalah konsep yang mendasari penggunaan choline pada pencitraan; pada kanker prostat terjadi peningkatan biosintesis membran sel yang menginduksi peningkatan

## OPINI
penangkapan radiotracer 11 C-choline ataupun 18 F-fluoromethylcholine . 12 (Gambar 1)
Fluciclovine (FACBC)
Fluciclovine dikenal juga sebagai FACBC ( 1-amino-3-fluorocyclobutane-1- carboxylic acid ), adalah bentuk anti-amino analog
L-leucine sintetik. Pada beberapa jenis sel kanker terjadi peningkatan jumlah transporter asam amino. 13 Asam amino sangat penting bagi metabolisme sel dan bagi pertumbuhan sel, kebutuhan nutrisi sel kanker lebih banyak dibandingkan dengan jaringan normal. 13 Fluciclovine dapat dilabel dengan radionuklida 18 F, penggunaan klinisnya telah disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration ) pada bulan Mei 2016. 14 Mekanisme penangkapan 18 F-fluciclovine, yaitu melalui sistem transpor asam amino sodium-independent (Na + ), sehingga 18 F-fluciclovine dapat terakumulasi di dalam sel-sel kanker yang memiliki peningkatan jumlah transporter asam amino. 13
Transporter asam amino yang dapat dilalui oleh 18 F-fluciclovine , yaitu transporter asam amino tipe I (LAT I/ large amino acid transporter ) dan sistem transporter analine-serine-cysteine (ASCT2). Penangkapan fluciclovine oleh sel-sel kanker prostat jauh lebih tinggi dibandingkan dengan jaringan normal sekitarnya, sehingga dapat dimanfaatkan untuk kasus kanker prostat (Gambar  2). Fluciclovine tidak dimetabolisme, selain itu fluciclovine masuk dan keluar sel melalui saluran yang sama. 15

## PSMA
Sejarah prostate-specific membrane antigen
(PSMA) dimulai dengan pembentukan cell line kanker prostat LNCaP ( lymph node carcinoma of the prostate ) oleh Horoszewicz, dkk. pada tahun 1983. 16 Horoszewicz, dkk. melanjutkan penelitiannya dan membuat antibodi monoklonal. ProstaScint ( 111 In- capromab pendetide ) merupakan radiotracer yang terdiri dari Indium-111 dan antibodi monoklonal yang telah digunakan sebagai agen pencitraan kanker prostat pertama yang disetujui FDA. 17 Antibodi monoklonal (mAb) 7E11 dapat mengenali dan berikatan dengan PSMA (the amino terminus/intra-cellular site ). mAb 7E11-C5 ini adalah antibodi anti-PSMA yang pertama. 18
PSMA merupakan protein transmembran yang juga memiliki aktivitas folate hydrolase, terdiri dari 750 asam amino, memiliki berat molekul 100 kDa; didapatkan pada seluruh jaringan prostat termasuk karsinoma prostat. Protein PSMA pada sel epitel prostat terdiri dari 3 bagian struktur unik: 19 asam amino pada bagian internal, 24 asam amino pada bagian transmembran dan 707 asam amino pada bagian eksternal. PSMA terdeteksi pada seluruh kanker prostat dan terdapat peningkatan PSMA sampai dengan 1000 kali pada kanker prostat yang berdiferensiasi buruk, metastatik, serta kanker prostat yang refrakter terhadap hormon. 18 Ligan yang berikatan dengan PSMA ataupun reseptor transferrin akan mengalami internalisasi melalui clathrin-coated pits . 18
Dua sifat PSMA yaitu sebagai reseptor protein dan sebagai enzim, menjadi dasar
pendekatan dibentuknya molekul yang dapat dilabel radionuklida dan menjadikan PSMA sebagai targetnya. Berdasarkan struktur makromolekuler PSMA, telah dibentuk monoklonal antibodi spesifik serta molekul lebih kecil disebut aptamer, sedangkan berdasarkan aktivitas enzimatik telah dibentuk berbagai inhibitor PSMA dengan berat molekul kecil. 18
PSMA merupakan target yang menjanjikan untuk keperluan diagnostik, restaging, ataupun terapi. Inhibitor PSMA berlabel Lutetium-177 ( 177 Lu) merupakan agen terapi radionuklida bertarget yang menjanjikan bagi pasien kanker prostat metastasis. Pada saat ini telah terdapat bukti bahwa pencitraan bertarget PSMA memiliki sensitivitas yang tinggi serta semakin banyak bukti efektivitas terapi radioligan PSMA untuk kanker prostat metastatik resisten kastrasi ( metastatic castration-resistant prostate cancer ) 10 ( Gambar 3 ).

## PERBANDINGAN  BEBERAPA RADIOTRACER UNTUK PENCITRAAN MOLEKULER KANKER PROSTAT
Studi prospektif oleh Morigi, dkk. membandingkan 68 Ga-PSMA dengan 18 F-fluoromethylcholine . 19 Hasil penelitian tersebut menunjukkan bahwa 68 Ga-PSMA lebih baik daripada 18 F-fluoromethylcholine pada pasien BCR. Ashfar-Oromieh, dkk. mengevaluasi 37 pasien dengan kekambuhan biokimia yang telah menjalani pencitraan dengan 18 F-fluoromethylcholine dan 68 Ga-PSMA PET/CT dengan jarak pencitraan satu bulan. 20 Para peneliti menyimpulkan bahwa PSMA memiliki kemampuan deteksi yang lebih besar, SUV max lebih tinggi dan rasio tumor- to-background yang lebih tinggi dibandingkan 18 F-fluoromethylcholine . Penelitian retrospektif Hoffmann, dkk. menunjukkan bahwa berdasarkan analisis ROC terhadap 68 Ga-PSMA didapatkan SUV- max 5.4 merupakan nilai cut- off optimal untuk membedakan karsinoma prostat derajat rendah (GS ≤7a) dengan derajat tinggi (GS ≥7b) dengan sensitivitas 84%, spesifisitas 100%, negative predictive value
(NPV) 67%, dan efisiensi 88% (p<0.001). 21
Schwenck, dkk. melakukan penelitian retrospektif membandingkan 68 Ga-PSMA dengan 11 C-choline ; hasilnya menunjukkan kemampuan deteksi 68 Ga-PSMA lebih tinggi. Dari 67 pasien dengan BCR, sebanyak 458
Gambar  3. A. Citra 68 Ga-PSMA 11-PET pasien kanker prostat resisten kastrasi, berusia 66 tahun, telah mendapat terapi docetaxel, abiraterone, dan 6 siklus 233 Radium. Pada citra MIP tampak lesi multipel di tulang dan kelenjar getah bening. Pasien kemudian diterapi dengan 3 siklus 177 -Lu- PSMA-617 . Dari citra MIP tampak reduksi signifikan terjadi pada lesi positif PSMA yang berkorelasi dengan penurunan kadar PSA sebesar 99%. B. Citra fusi 68 Ga-PSMA PET/CT menunjukkan adanya reduksi signifikan pada lesi positif PSMA. Citra low-dose CT menunjukkan adanya reduksi volume lesi pada jaringan lunak (terutama pada pelvis kanan).
metastasis kelenjar getah bening terdeteksi;
39% hanya teridentifikasi oleh 68 Ga PSMA , 6% hanya teridentifikasi oleh 11 C-choline dan mayoritas (55%) teridentifikasi oleh keduanya. Keuntungan menggunakan radiotracer berbasis PSMA, yaitu secara klinis dapat mendeteksi lesi pada pasien dengan kadar PSA <1 ng/mL. 22
Witkowska-Patena, dkk. membandingkan langsung antara 18 F-PSMA-1007 dan 18 F-fluorocholine pada 40 pasien dengan BCR. Disimpulkan bahwa 18 F-PSMA-1007 memiliki kemampuan deteksi yang lebih tinggi dibandingkan 18 F-fluorocholine pada awal kekambuhan (kadar PSA <2 ng/mL). 18 F-PSMA-1007 mendeteksi lebih banyak lesi dibanding 18 F-fluorocholine (jumlah lesi 183 vs 63; p = 0,0006). Kekurangan penelitian ini adalah dalam hal validasi histopatologi. 23
Sebelum tahun 2016, terdapat 3 penelitian preliminary yang membandingkan 18 F-fluciclovine dengan C-choline pada pasien dengan kekambuhan biokimia. 24-26 Nanni, dkk. 27 juga membandingkan 18 F-fluciclovine dengan 11 C-choline . Penelitian tersebut melaporkan kemampuan deteksi fluciclovine yang lebih baik dibandingkan choline ; pada pasien dengan BCR pasca-prostatektomi. 18 F-fluciclovine memiliki sensitivitas dan spesifisitas lebih tinggi dibandingkan 11 C-choline (37% dan 67% vs 32% dan 40%). Temuan true-positive oleh 18 F-fluciclovine pada kadar PSA <1 ng/mL lebih baik, yaitu 21%, dibandingkan oleh 11 C-choline, yaitu 14%; keterbatasan penelitian tersebut adalah referensi standar yang suboptimal dan penggunaan 11 C-choline dosis rendah. 27
Schuster, dkk. melakukan perbandingan antara 18 F-fluciclovine - dan 111 In-capromab pendetide (ProstaScint) pada pasien dengan BCR. Penelitian tersebut menunjukkan fluciclovine lebih baik dibandingkan
ProstaScint; fluciclovine mendeteksi lebih banyak lesi prostat dan ekstraprostat serta terjadi upstaging pada 25% pasien. Kekuatan penelitian ini adalah tingginya true-positive yang dikonfirmasi secara histopatologis, yaitu sebesar 96% (74/77), 55 berasal dari lesi prostat bed, dan 22 lesi ekstraprostat. Keterbatasaan utama pencitraan kanker prostat dengan 111 In-capromab pendetide disebabkan oleh klirens mAbs dari sirkulasi darah lambat serta permeabilitas rendah pada tumor. 28
Calais, dkk. melaporkan sepuluh kasus serial yang membandingkan langsung antara 68 Ga- PSMA-11 dan 18 F-fluciclovine pada pasien kekambuhan kanker prostat; didapatkan hasil bahwa kemampuan deteksi 68 Ga- PSMA-11 PET/CT lebih superior dengan 18 F-fluciclovine PET/CT ; 5/10 pasien (50%) negatif pada 18 F-fluciclovine PET/CT, tetapi menunjukkan hasil positif pada 68 Ga-PSMA-11 PET/CT , 2/10 pasien (20%) menunjukkan hasil positif pada kedua pemeriksaan tersebut. 29 Penelitian prospektif Pernthaler, dkk. membandingkan langsung antara 18 F-fluciclovine PET/CT dan 68 Ga-PSMA-11 PET/ CT pada 58 pasien kanker prostat dengan BCR. Hasil penelitian menunjukkan kemampuan deteksi keseluruhan pada 18 F-fluciclovine PET/ CT sebesar 79,3%, sedangkan pada 68 Ga- PSMA-11 PET/CT sebesar 82,8% (p =0,64). Pada kekambuhan lokal, kemampuan deteksi 18 F-fluciclovine PET/CT sebesar 37,9%, sedangkan pada 68 Ga-PSMA-11 PET/CT sebesar 27,6% (p = 0,03). Untuk kekambuhan kelenjar getah bening, kemampuan 18 F-fluciclovine PET/ CT sebesar 46,6%, sedangkan 68 Ga-PSMA-11 PET/CT sebesar 50%, pada kekambuhan kelenjar getah bening ekstrapelvis 41,4% vs 51,7%, pada metastasis tulang 25,9% vs 36,2%. Kelebihan 18 F-fluciclovine PET/CT adalah dalam mendeteksi lesi yang anatomis berdekatan dengan kandung kemih; yang merupakan kelemahan 68 Ga-PSMA-11 karena akumulasi radioaktivitas pada kandung kemih. 30
Kuten, dkk. melakukan penelitian awal ( pilot study ) yang membandingkan langsung 68 Ga-PSMA-11 dengan 18 F-PSMA-1007 pada 16 pasien intermediate dan derajat tinggi yang baru terdiagnosis. Penelitian ini menggunakan pemeriksaan histopatologi serta imunohistokimia sebagai standar referensi. Hasilnya menunjukkan kesesuaian antara kedua radiotracer tersebut ( kappa ranged 0.871 - 1); keduanya menunjukkan akurasi tinggi dalam mendeteksi lesi intraprostat dominan. Berdasarkan kinerja yang hampir sama, peneliti menyarankan 18 F-PSMA-1007 dapat digunakan sebagai pengganti 68 Ga-PSMA-11 untuk staging kanker prostat dan klinisi dapat menggunakan kedua radiotracer tersebut berdasarkan ketersediaan. Ekskresi urin lebih rendah signifikan pada 18 F-PSMA-1007 dibandingkan dengan 68 Ga- PSMA-11 . 31

## SIMPULAN
Pencitraan molekuler kedokteran nuklir memiliki peran dalam staging primer, re- staging , membantu deteksi awal pada pasien dengan kekambuhan biokimia (BCR), berperan dalam terapi presisi yang membantu lokalisasi lesi sebelum metastasis-directed therapy (MDT), serta membantu mengevaluasi respons terapi. Inhibitor PSMA merupakan zat inovatif yang dapat dilabel dengan radionuklida untuk kepentingan diagnosis, evaluasi metastasis kelenjar getah bening dan tulang pada pasien BCR dengan kadar PSA rendah, bahkan untuk terapi bertarget pada kanker prostat.
Masing-masing radiotracer pencitraan molekuler kanker prostat memiliki karakteristik tersendiri yang perlu diketahui agar dapat memberikan kualitas pelayanan terbaik terutama dalam bidang pencitraan kanker prostat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  World Health Organization. International Agency for Research on Cancer [Internet]. 2020. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900- world-fact-sheets.pdf
2. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Indonesia [Internet]. 2020. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/ populations/360-indonesia-fact-sheets.pdf
3.   EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on prostate cancer [Internet]. 2017. Available from: http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/.
4.   Wallitt KL, Khan SR, Dubash S, Tam HH, Khan S, Barwick TD. Clinical PET imaging in prostate cancer. Radiographics 2017;37(5):1512-36.
5.   Graham MM. Clinical molecular imaging with radiotracers: Current status. Medical Principles and Practice 2012;21(3):197-208.
6.   Cuccurullo V, Di Stasio GD, Mansi L. Nuclear medicine in prostate cancer: A new era for radiotracers. World J Nuclear Med. 2018;17(2):70.
7.   Jadvar H, Ballas LK, Choyke PL, Fanti S, Gulley JL, Herrmann K, et al. Appropriate use criteria for imaging evaluation of biochemical recurrence of prostate cancer after
definitive primary treatment. J Nuclear Med. 2020;61(4):552-62.
8.  Fendler WP, Eiber M, Beheshti M, Bomanji J, Ceci F, Cho S, et al. 68 Ga-PSMA PET/CT: Joint EANM and SNMMI procedure guideline for prostate cancer imaging: version 1.0. Eur J Nuclear Med Mol Imaging. 2017;44(6):1014-24.
9.  Maurer T, Robu S, Schottelius M, Schwamborn K, Rauscher I, van den Berg NS, et al. 99mTechnetium-based prostate-specific membrane antigen–radioguided surgery in recurrent prostate cancer. Eur Urol. 2019;75(4):659-66.
10. Jones W, Griffiths K, Barata PC, Paller CJ. PSMA theranostics: Review of the current status of PSMA-targeted imaging and radioligand therapy. Cancer 2020;12(6):1367.
11. Ghafoor S, Burger IA, Vargas AH. Multimodality imaging of prostate cancer. J Nuclear Med. 2019;60(10):1350-8.
12. Calabria F, Chiaravalloti A, Cicciò C, Gangemi V, Gullà D, Rocca F, et al. PET/CT with 18F–choline: Physiological whole bio-distribution in male and female subjects and diagnostic pitfalls on 1000 prostate cancer patients: 18F–choline PET/CT bio-distribution and pitfalls. A southern Italian experience. Nuclear Med Biol. 2017;51:40-54.
13. Parent EE, Schuster DM. Update on 18F-fluciclovine PET for prostate cancer imaging. J Nuclear Med. 2018;59(5):733-9.
14. AXUMIN approval letter [Internet]. 2016 May 27. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2016/208054Orig1s000TOC.cfm.
15. Gusman M, Aminsharifi JA, Peacock JG, Anderson SB, Clemenshaw MN, Banks KP. Review of 18F-fluciclovine PET for detection of recurrent prostate cancer. Radiographics. 2019;39(3):822-41.
16. Horoszewicz JS, Leong SS, Kawinski E, Karr JP, Rosenthal H, Chu TM, et al. LNCaP model of human prostatic carcinoma. Cancer Res. 1983;43(4):1809-18.
17. PROSTASCINT  approval letter [Internet]. 1996 Oct 28. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1996/capcyt102896lab.pdf 18. Gourni E, Henriksen G. Metal-based PSMA radioligands. Molecules 2017;22(4):523.
19. Morigi JJ, Stricker PD, van Leeuwen PJ, Tang R, Ho B, Nguyen Q, et al. Prospective comparison of 18F-fluoromethylcholine versus 68Ga-PSMA PET/CT in prostate cancer patients who have rising PSA after curative treatment and are being considered for targeted therapy. J Nuclear Med. 2015;56(8):1185-90.
20. Afshar-Oromieh A, Zechmann CM, Malcher A, Eder M, Eisenhut M, Linhart HG, et al. Comparison of PET imaging with a 68Ga-labelled PSMA ligand and 18F-choline- based PET/CT for the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eu J Nuclear Med Mol Imaging. 2014;41(1):11-20.
21. Hoffmann MA, Miederer M, Wieler HJ, Ruf C, Jakobs FM, Schreckenberger M. Diagnostic performance of 68Gallium-PSMA-11 PET/CT to detect significant prostate cancer and comparison with 18FEC PET/CT. Oncotarget. 2017;8(67):111073.
22. Schwenck J, Rempp H, Reischl G, Kruck S, Stenzl A, Nikolaou K, et al. Comparison of 68Ga-labelled PSMA-11 and 11C-choline in the detection of prostate cancer metastases by PET/CT. Eur J Nuclear Med Mol Imaging. 2017;44(1):92-101.
23. Witkowska-Patena E, Gizewska A, Dziuk M, Misko J, Budzynska A, Walecka-Mazur A. Head-to-head comparison of 18F-prostate-specific membrane antigen-1007 and 18F-fluorocholine PET/CT in biochemically relapsed prostate cancer. Clin Nuclear Med. 2019;44(12):e629-e33.
24. Evans JD, Jethwa KR, Ost P, Williams S, Kwon ED, Lowe VJ, et al. Prostate cancer–specific PET radiotracers: A review on the clinical utility in recurrent disease. Pract Radiation Oncol. 2018;8(1):28-39.
25. Nanni C, Schiavina R, Boschi S, Ambrosini V, Pettinato C, Brunocilla E, et al. Comparison of 18F-FACBC and 11C-choline PET/CT in patients with radically treated prostate cancer and biochemical relapse: preliminary results. Eur J Nuclear Med Mol Imaging. 2013;40(1):11-7.
26. Nanni C, Schiavina R, Brunocilla E, Boschi S, Borghesi M, Zanoni L, et al. 18F-fluciclovine PET/CT for the detection of prostate cancer relapse: A comparison to 11C-choline PET/CT. Clin Nuclear Med. 2015;40(8):386-91.
27. Nanni C, Schiavina R, Brunocilla E, Borghesi M, Ambrosini V, Zanoni L, et al. 18F-FACBC compared with 11C-choline PET/CT in patients with biochemical relapse after radical prostatectomy: A prospective study in 28 patients. Clin Genitourinary Cancer. 2014;12(2):106-10.
28. Schuster DM, Nieh PT, Jani AB, Amzat R, Bowman FD, Halkar RK, et al. Anti-3-[18F] FACBC positron emission tomography-computerized tomography and 111In- capromab pendetide single photon emission computerized tomography-computerized tomography for recurrent prostate carcinoma: Results of a prospective clinical trial. J Urol. 2014;191(5):1446-53.
29. Calais J, Fendler WP, Herrmann K, Eiber M, Ceci F. Head-to-head comparison of68Ga-PSMA-11 PET/CT and18F-Fluciclovine PET/CT in a case series of 10 patients with prostate cancer recurrence. 2017. J Nuclear Med. 2018;59(5):789-94.
30. Pernthaler B, Kulnik R, Gstettner C, Salamon S, Aigner RM, Kvaternik H. A prospective head-to-head comparison of 18F-fluciclovine with 68Ga-PSMA-11 in biochemical recurrence of prostate cancer in PET/CT. Clin Nuclear Med. 2019;44(10):566-73.
31. Kuten J, Fahoum I, Savin Z, Shamni O, Gitstein G, Hershkovitz D, et al. Head-to-head comparison of 68Ga-PSMA-11 with 18F-PSMA-1007 PET/CT in staging prostate cancer using histopathology and immunohistochemical analysis as a reference standard. J Nuclear Med. 2020;61(4):527-32.