## Potensi Tanaman Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia) Sebagai Antikanker
Alfi Israhmayani Komara, Indra T. Maulana *
Prodi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Islam Bandung, Indonesia

## A R T I C L E   I N F O
Article history : Received  : 11/11/2023 Revised : 22/12/2023 Published  : 23/12/2023
Creative Commons Attribution- NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
Volume : 3 No. : 2 Halaman  : 89-94
Terbitan  : Desember 2023

## A B S T R A K
Jeruk  nipis  ( Citrus  aurantifolia )  ialah  salah  satu  tumbuhan  yang  dikenal mempunyai efek sebagai antikanker. Pemakaian jeruk nipis sebagai antikanker sudah  banyak  dilakukan  riset  secara  ilmiah,  tetapi  belum  tersajikan  secara holistik.  Oleh  sebab  itu,  penelitian  ini  dilakukan  secara  Sistematic  Literature Review (SLR) sehingga bisa dijadikan rujukan dalam pengembangan obat baru antikanker. Riset literatur ini bertujuan untuk mengenali potensi dan mekanisme tanaman jeruk nipis dalam menghambat poliferasi sel kanker serta mengetahui nilai IC 50 yang dapat menghambat poliferasi sel kanker dimana pengambilan data dilakukan  pada  portal  Google Scholar,  PubMed serta Science  Direct  sehingga diperoleh  sebanyak  tujuh  artikel  yang  memenuhi  kriteria  penelitian  ini.  Hasil analisis  menunjukkan  bahwa  tanaman  jeruk  nipis  ( Citrus  aurantifolia ) mempunyai kemampuan sebagai antikanker melalui mekanisme seperti induksi apoptosis serta memiliki potensi pada rentang nilai IC50 sebesar 2,18 µg/mL – 320 µg/mL dimana pada rentang tersebut tanaman jeruk nipis dikatakan memiliki aktivitas  yang  sangat  kuat,  moderat  aktif  hingga  rendah  sebagai  antikanker. Aktivitas antikanker tanaman jeruk nipis yang paling baik terdapat pada ekstrak kulit jeruk nipis terhadap sel kanker kolorektal lim 1863 dengan nilai IC 50 pada rentang 2,18 µg/mL.
Kata Kunci: Kanker; antikanker; IC50.

## A B S T R A C T
Lime (Citrus aurantifolia) is one of the plants known to have anticancer effects. The use of lime as an anticancer has been scientifically researched, but has not been presented holistically. Therefore, this research was conducted in a Systematic Literature Review (SLR) so that it can be used as a reference in the development of new anticancer drugs. This literature research aims to recognize the potential and mechanism of lime plants in inhibiting cancer cell proliferation and determine the IC50 value that can inhibit cancer cell poliferation where data retrieval is carried out on Google Scholar, PubMed and Science Direct portals so that seven articles are obtained that meet the criteria of this study. The results of the analysis show that lime peel plant (Citrus aurantifolia) has the ability as an anticancer through mechanism such as induction of apoptosis and has potential in the IC50 values range of 2,18 µg/mL – 320 µg/mL where in that range lime plants are said to have very strong, moderately active to low as anticancer. The best anticancer activity of lime plants is found in lime peel extract againts colorectal cancer cells lim 1863 with IC50 values in the range of 2,18 µg/mL.
Keywords: Cancer; anticancer; IC50.

## A. Pendahuluan
Kanker  adalah  suatu  penyakit  yang  ditandai  dengan  perkembangan  sel  secara  tidak  terkendali yang merusak sel-sel jaringan di sekitarnya dan dapat berakibat fatal seperti kematian. Kanker diketahui sebagai  penyakit  ganas  sebab  sifatnya  yang  tumbuh  dengan  tidak  terkontrol  sehingga  dapat menyebabkan  kematian.  Kanker  dapat  terjadi  ketika  sel-sel  normal  berganti  dan  berkembang  dengan cepat sehingga tidak bisa dikendalikan oleh tubuh (Iskandar, 2007).
Data  Global  Cancer  Observatory  tahun  2018  menampilkan  prevalensi  kanker  di  Indonesia mencapai  136,2/100.000  penduduk.  Berdasarkan  data  tersebut,  Indonesia  memiliki  kasus  kanker terbanyak baik di Asia maupun di Asia Tenggara, dimana masing -masing menduduki peringkat 23 dan 8. Kanker payudara dengan angka kematian 42,1/100.000 penduduk dan disusul kanker serviks dengan angka  kematian  13,9/100.000  penduduk  merupakan  penyakit  kanker  paling  umum  pada  wanita (Kemenkes, 2019).
Salah satu masalah paling mendesak yang dihadapi para tenaga kesehatan adalah pengembangan obat  antikanker.  Dari  segi  pengobatan,  terapi  hormon,  terapi  target,  imunoterapi  dan  pembedahan merupakan pilihan untuk mengobati kanker. Namun, hal tersebut memilik i efek samping yang bisa saja berbahaya  bagi  kesehatan  baik  secara  fisik  maupun  mental.  Oleh  karena  itu,  sangat  penting  untuk mengembangkan  obat  baru,  salah  satunya  dengan  menggunakan  tanaman  obat  herbal (Fitriatuzzakiyyah, et al., 2017).
Tanaman  Jeruk  nipis  (Citrus  aurantifolia)  berasal  dari  famili  Rutaceae  dengan  genus  Citrus. Mulanya  jeruk  nipis  dikenal  dengan  nama  Citrus  aurantium  dengan  subspesies  aurantifolia,  lalu selanjutnya  jeruk  nipis  dikenal  dengan  nama  Citrus  aurantifolia.  Tanam an  ini  mengandung  golongan senyawa  flavonoid  yang  merupakan  kelompok  terbesar  senyawa  polifenol  yang  diketauhi  berperan sebagai antioksidan dan antikanker (Ivana, et al., 2022); (Jiang, et al., 2014).
Karena  aktivitas  antioksidannya  yang  tinggi  maka  jeruk  nipis  banyak  dikonsumsi  oleh masyarakat.  Adanya  metabolit  sekunder  seperti  minyak  atsiri  dan  flavonoid  merupakan  bukti  dari aktivitas  antioksidan  ini.  Aktivitas  antioksidan  yang  tinggi  memiliki  korelas i  dengan  aktivitas antikanker baik secara langsung maupun tidak langsung (Tati, 2017).
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut,  dapat  ditarik  rumusan  masalah  dari  penelitian  ini  yaitu bagaimana potensi jeruk nipis sebagai antikanker, bagaimana mekanisme aksi dari tanaman jeruk nipis dalam menghambat poliferasi sel kanker serta berapa nilai IC50  terhadap penghambatan poliferasi sel kanker.
Tujuan dilakukan penelitian ini adalah untuk mengetahui potensi dan mekanisme tanaman jeruk nipis  dalam  menghambat  poliferasi  sel  kanker  serta  mengetahui  nilai  IC50  yang  dapat  menghambat poliferasi sel kanker.
Manfaat dari penelitian ini yaitu diharapkan dapat  menambah pengetahuan  terkait potensi jeruk nipis dan dapat dijadikan dasar mengapa harus dilakukan budidaya jeruk nipis serta mengapa jeruk nipis harus dikelola sebagai alternatif antikanker.

## B. Metode Penelitian
Peneliti menggunakan metode Sistem Literature Review (SLR) yang merupakan suatu cara untuk mengidentifikasi, mengevaluasi dan menginterpretasi seluruh penelitian yang relevan terhadap rumusan masalah atau topik yang diteliti. Teknik pengambilan sampel pada  penelitian ini menggunakan teknik purposive  random  sampling  atau  teknik  pengambilan  sampel  berdasarkan  tujuan  penelitian  dengan mempertimbangkan beberapa hal, yaitu:

## Kriteria Inklusi
Artikel  yang  dipilih  memuat  materi  terkait  dengan  aktivitas  jeruk  nipis  (Citrus  aurantifolia)  yang berpotensi sebagai antikanker, mekanisme jeruk nipis dalam menghambat pertumbuhan sel kanker serta nilai IC50 yang berpotensi menghambat sel kanker. Artikel  yang dipilih juga memuat hasil penelitian eksperimental  di  laboratorium,  metode  pengujian  yang  menerapkan  mekanisme  secara  in  vitro  dan bukan klinis, serta berupa artikel penelitian yang utuh.
Ekstrak kulit jeruk nipis Maserasi dengan etanol 96% Bandungan, Semarang-Jawa Tengah Indonesia Uji viabilitas MTT Sel kanker payudara MDA-MB-231 320 µg/mL Polisakarida Kitosan Nanopartikel ekstrak kulit jeruk nipis Gelasi ionik secara cross-linking Bandungan, Semarang-Jawa Tengah Indonesia Uji viabilitas MTT Sel kanker payudara MDA-MB-231 83 µg/mL Polisakarida Kitosan
Ekstrak kulit jeruk nipis Hidrodistilasi dengan alat tipe Clevenger Tartus-Safita Uji viabilitas MTT Sel kanker kolorektal Lim 1863 2,18 µg/mL Monoterpen Limonene
Ekstrak kulit jeruk nipis Hidrodistilasi dengan alat tipe Clevenger Pertanian di Damaskus-Adawi Uji viabilitas MTT Sel kanker kolorektal Lim 1863 2,27 µg/mL Monoterpen Limonene
Ekstrak kulit jeruk nipis Hidrodistilasi dengan alat tipe Clevenger Pemukiman padat Damaskus-Tijara Uji viabilitas MTT Sel kanker kolorektal Lim 1863 2,44 µg/mL Monoterpen Limonene 3 Ekstrak bunga jeruk nipis Soxhlet dengan pelarut etanol, metanol dan air panas Iran
Uji viabilitas MTT Sel kanker payudara MDA-MB-231 49,74 µg/mL Flavonoid Ekstrak metanol bunga jeruk nipis dengan konsentrasi 50 µg/mL mampu menghambat poliferasi sel kanker payudara MDA-MB-231 sebanyak 49,7%. Flavonoid akan menangkap garis sel kanker payudara pada fase G2.
Ehsan et al (2012) 4 Soxhlet dengan pelarut metanol dan aseton Soxhlet dengan pelarut metanol dan aseton Tecoman, Colima, Mexico Uji viabilitas MTT Sel kanker limfoma L51718Y 8,5 µg/mL Monoterpen Limonene Ekstrak metanol biji jeruk nipis dengan konsentrasi 10 g/mL menunjukkan aktivitas sitotoksik yang tinggi terhadap sel kanker limfoma L51718Y pada 24 jam. Limonene mampu meningkatkan ekspresi protein p53. Gustavo et al (2015) 5 Ekstrak buah jeruk nipis Maserasi dengan etanol 96% Korea Uji viabilitas MTT Sel kanker lambung AGS 99 µg/mL Flavonoid Flavonoid mampu menghambat poliferasi sel kanker AGS pada 24 jam melalui penangkapan G2/M melalui modulasi protein serta memicu apoptosis melalui aktivitas pembelahan caspase-3 dari PARP. Do Hoon Lee, (2012)
Ekstrak kulit jeruk nipis Maserasi dengan etanol 95% Pusat penelitian pertanian, Giza, Mesir Uji viabilitas dengan teknik sulforhodamine B (SRB) Sel kanker payudara MCF-7 5,5 µg/mL Flavonoid Naringin
Ekstrak kulit jeruk nipis Maserasi dengan etanol 95% Pusat penelitian pertanian, Giza, Mesir Uji viabilitas dengan teknik sulforhodamine B (SRB) Sel kanker payudara T47D 7,9 µg/mL Flavonoid Naringin
Ekstrak kulit jeruk nipis Maserasi dengan etanol 80% Chiang Mai, Thailand Uji viabilitas MTT Sel karsinoma hepatoseluler PLC/PRF/5 165,615 µg/mL Flavonoid Hesperidin
Ekstrak kulit jeruk nipis Maserasi dengan etanol 80% Chiang Mai, Thailand Uji viabilitas MTT Sel karsinoma hepatoseluler PLC/PRF/5 188,073 µg/mL Monoterpen Limonene Sampel Uji No Sumber Perolehan Bahan Pustaka Metode Pembuatan Bahan Mekanisme Aksi Senyawa Kimia Golongan Senyawa Hasil Uji (IC50) Sel Kanker Target Metode Uji Antikanker 1 Konsentrasi 50 µg/mL sel kanker payudara MDA- MB-231 yang diinduksi 0,6 mg/mL nanopartikel ekstrak kulit jeruk nipis menginduksi penyusutan sel, piknosis serta fragmentasi. Kitosan mampu menginduksi apoptosis dengan mengaktifkan pembelahan caspase-3 dan caspase-9. ND Amalia et al (2020); Jingxian et al (2022)
Ekstrak kulit jeruk nipis menurunkan kelangsungan hidup sel kanker kolorektal Lim 1863 lebih dari 80% pada 24 jam. Limonene mampu menginduksi apoptosis dengan menginduksi fase 1 dan fase 2 metabolisme enzim sitokrom p45 yang mampu mencegah interaksi karsinogen dan DNA. Fadi et al (2012) 2 6 Ekstrak etanol kulit jeruk nipis dengan konsentrasi 50 µg/mL mampu menghambat polifeasi sel kanker payudara MCF-7 dan T47D. Naringin dapat menginduksi apoptosis serta mengurangi kerusakan DNA dengan mengontrol pembentukan radikal bebas. Dina et al (2021); Chen et al (2018) 7
Ekstrak etanol kulit jeruk nipis dengan konsentrasi 50 µg/mL mampu menghambat poliferasi sel kanker karsinoma hepatoseluler PLC/PRF/5 dalam 72 jam. Hesperidin dan limonene dapat menghambat kemampuan invasi sel PLC/PRF/5 serta menginduksi apoptosis dengan memulihkan fungsi p53 yang mengakibatkan penghambatan invasi dan metastasis sel kanker.
Pakkapong et al (2023); Rozenberg et al (2021)

## Kriteria Eksklusi
Artikel  yang  hanya  memuat  review  tidak  dijadikan  sebagai  sumber  data  primer.  Artikel  yang  hanya memuat  abstrak,  short  communication dan  search  report  juga  tidak dijadikan  sebagai  sumber  rujukan utama.

## C. Hasil dan Pembahasan

## Mekanisme Tanaman Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia) Sebagai Antikanker
Berikut  adalah  penelitian  mengenai  potensi  tanaman  jeruk  nipis  (Citrus  aurantifolia)  sebagai antikanker,  yang  diuji  menggunakan  teknik  purposive  random  sampling.  Hasil  pengujian  dijelaskan pada tabel 1.
Tabel 1. Pengaruh Tanaman Jeruk Nipis Terhadap Sitotoksisitas Sel Kanker Serta Terhadap
Konsentrasi Hambat 50

## Sumber: Data Penelitian yang Sudah Diolah, 2023.
Dari tabel di atas, dapat diketahui bahwa senyawa aktif kitosan, limonene, naringin dan hesperidin dapat  mengaktifkan  mekanisme  antikanker  melalui  induksi  apoptosis.  Mekanisme  apoptosis  oleh senyawa kitosan terjadi pada sel kanker payudara MDA -MB-231 melalui aktivasi pembelahan caspase -3 dan caspase -9. Enzim protease yang disebut caspase juga dikenal sebagai cysteine -aspartyl protease yang  terlibat  dalam  apoptosis.  Caspase  -3  akan  berperan  dalam  efektivitas  apoptosis  juga  dapat mencegah pembentukan radikal bebas dan memicu apoptosis melalui jalur intrinsik, se mentara caspase -9 dapat memecah protein pro-apoptosis menjadi bentuk  aktifnya dan memicu  apoptosis  melalui  jalur ekstrinsik (Purwaningsih, 2014); (Jingxian & Yonghong, 2022).
Senyawa  jeruk nipis  lain, yaitu  limonene mampu menginduksi  apoptosis  melalui  induksi  fase 1 dan fase 2 metabolisme enzim karsinogen (sitokrom p450) pada sel kanker kolorektal Lim 1863. Enzim ini  akan  memetabolisme  karsinogen  ke  dalam  bentuk  yang  kurang  ber acun  serta  mampu  mencegah interaksi  DNA  dengan  karsinogen,  karena  jika  karsinogen  bereaksi  dengan  DNA  maka  akan menyebabkan mutasi genetik pada sel yang menyebabkan sel -sel membelah lebih cepat dan berpotensi
menimbulkan kanker. Karsinogen sendiri merupakan suatu zat yang dapat menyebabkan kanker. Pada sel kanker limfoma L51718Y, limonene mampu meningkatkan ekspresi protein p53. Tubuh secara alami menghasilkan  protein  p53  yang  memiliki  fungsi  sebagai  antikanker.  Dengan  meningkatkan  ekspresi protein p21, protein p53 akan memicu perbaikan DNA. Siklus sel akan berlanjut ke fase berikutnya jika perbaikan  DNA  berhasil.  Jika  tidak  berhasil,  p53  akan  mengintruksikan  sel  untuk  memulai  proses apoptosis.  Sedangkan  pada  sel  kanker  karsinoma  hepatoseluler  PLC/PRF/5,  limonene  dapat menghambat kemampuan invasi sel PLC/PRF/5 serta dapat menginduksi apoptosis dengan memulihkan fungsi p53 dengan cara menimbulkan interaksi antara plakoglobin dan protein p53 yang mengakibatkan penghambatan invasi dan metastasis sel kanker (Rozenberg, et al., 2021); (Sumadi & Adiputra, 2020).
Senyawa  aktif  lain pada  ekstrak kulit  jeruk nipis yang berperan dalam penghambatan poliferasi sel  kanker  yaitu  naringin,  dimana  naringin  sendiri  dapat  menginduksi  apoptosis  serta  mengurangi kerusakan DNA dengan mengontrol pembentukan radikal bebas pada sel  kanker payudara MCF-7 dan T47D.  Lalu  adapun  hesperidin  yang  memiliki  mekanisme  yang  sama  dengan  limonene  terhadap  sel kanker karsinoma hepatoseluler PLC/PRF/5, dimana dapat menginduksi apoptosis dengan memulihkan fungsi p53 dengan cara menimbulkan interaksi antara plakoglobin dan protein p53 yang mengakibatkan penghambatan  invasi  dan  metastasis  sel  kanker  karsinoma  hepatoseluler  PLC/PRF/5  (Chen,  et  al., 2018).
Terdapat golongan senyawa flavonoid yang terkandung di dalam ekstrak bunga jeruk nipis yang akan menangkap garis sel kanker payudara MDA-MB-231 pada fase G2, dimana fase G2 ini merupakan fase persiapan pembelahan sel. Begitu juga flavonoid yang terkandung  dalam ekstrak buah jeruk nipis mampu  menghambat  poliferasi  sel  kanker  AGS  dengan  penangkapan  G2/M  melalui  modulasi  protein serta  memicu  apoptosis  melalui  aktivitas  pembelahan  caspase -3  dari  PARP.  PARP  atau  Poly-(ADP ribose)  polymerase  merupakan  suatu  molekul  yang  memiliki  peranan  penting  dalam  patofisiologi kanker  payudara  seperti  metastasis  tumor,  dimana  molekul  ini  akan  berinteraksi  dengan  sel  tumor  (I Wayan, et al., 2022).

## Potensi Tanaman Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia) Sebagai Antikanker
Potensi  suatu  senyawa  bersifat  sitotoksik  bisa  ditunjukkan  dengan  nilai  IC50,  sehingga memungkinkan  bahwa  suatu  ekstrak  tertentu  memiliki  aktivitas  sebagai  antikanker.  Hal  ini menunjukkan bahwa adanya korelasi antara aktivitas antikanker dengan nilai IC50.  Nilai IC50 diperoleh dengan  metode yang  sama yaitu dari pengujian MTT  assay dan SRB  assay dimana nilai  ini mewakili konsentrasi poliferasi sel terhambat 50% dan menunjukkan potensi sitotoksik terhadap sel.
Hasil  dari  penelitian  terlihat  bahwa  tanaman  jeruk  nipis  memiliki  potensi  dalam  menghambat poliferasi sel kanker dengan rentang nilai IC50 sebesar 2,18 µg/mL  – 320 µg/mL. Aktivitas sitotoksik yang sangat kuat didefinisikan sebagai nilai IC50 < 20 µg/mL, ak tivitas sitotoksik moderat aktif antara 20  -  100  µg/mL,  aktivitas  sitotoksik  rendah  antara  100  -  1000  µg/mL  dan  inaktif  jika  IC50  >  1000 µg/mL (Nordin, et al., 2018).

## D. Kesimpulan
Berdasarkan pembahasan dalam penelitian ini, peneliti menyimpulkan beberapa hasil penelitian sebagai berikut: Rimpang Temu Curcuma zedoaria dapat digunakan sebagai, anti inflamasi, anti kanker, antidiabetes,  anti  aterosklerosis,  antipiretik,  dan  anti  bakteri.  Senyawa  bioaktif  yang  berperan  dalam anti kanker berdasarkan hasil penelusuran pustaka yaitu, Curcuzedoali de, Curcumenol, Isocurcumenol dan  Curcudione  dengan  mekanisme  menginduksi  terjadinya  apoptosis  pada  sel  kanker.  Pada  anti inflamasi  senyawa  bioaktif  yang  berperan  yaitu  Curcuzedoalide  dengan  menghambat  senyawa  pro - inflamasi.  Senyawa  bioaktif  yang  berperan  sebagai  anti  diabetes  yaitu  Curcumin  dengan  mekanisme melindungi  sel  beta  pankreas.  Kemudian  senyawa  isokurkumenol  dari  Curcuma  zedoaria  memiliki aktivitas antioksdan dan antibakteri yang bekerja dengan merusak dinding sel bakteri dan menghambat senyawa radikal bebas, Dilihat dari banyaknya efek farmakologi rimpang Curcuma zedoaria yang dapat dimanfaatkan sebagai perkembangan obat baru, namun pustak a yang ditemukan baru sampai tahap uji in  vitro  dan  in  vivo.  Sehingga  penulis  menyarankan  agar  studi  literatur  ini  dapat  digunakan  sebagai
bahan evaluasi dan masukan untuk pihak peneliti lain dalam meningkatkan penelitian terkait rimpang Curcuma zedoaria ke tahap uji keamanan dan uji klinis.

## Daftar Pustaka
[1] Chen, M., Peng, W., Hu, S. & Deng, J., 2018. Mir-126/VCAM-1 Regulation by Naringin Suppresses Cell Growth of Human Non-Small Cell Lung Cancer . pp. 4754-4760.
[2] Dina,  M.  E.  K.  et  al.,  2021. Anti-Estrogenic  and  Anti-Aromatase  Activities  of  Citrus  Peels  Major Compounds in Breast Cancer. Scientific Reports.
[3] Do Hoon, L. et al., 2012. Flavonoids Isolated from Korea Citrus aurantium L. Induce G2/M Phase Arrest and Apoptosis in Human Gastric Cancer AGS Cells . pp. 1-11.
[4] Ehsan, K., Rudi, H., Armin, O. & Hawa, Z. E. J., 2012. Phenolic Coumpounds Characterization and Biological Acitivities of Citrus aurantium Bloom. Journal Molecules, pp. 1203-1218.
[5] Fadi,  O.,  Abdulkader,  R.,  A  Samir,  A.  &  A Eyad, C.,  2012. The  Cytotoxic  Effect  of  Essential  Oils Citrus  Aurantium  Peels  on  Human  Colorectal  Carcinoma  Cell  Line  (LIM1863) .  Journal  of Microbiology, Biotechnology and Food Science, pp. 1476-1487.
[6] Fitriatuzzakiyyah, N., Sinuraya, R. K. & Puspitasari, I. M., 2017. Cancer Therapy with Radiation: The Basic  Concept  of  Radiotherapy  and  Its  Development  in  Indonesia .  Indonesian  Journal  of  Clinical Pharmacy, Volume 6(4), pp. 311-320.
[7] Gustavo,  A.  C.  H.  et  al.,  2015. Bioactive  extracts  of  Citrus  aurantifolia  swingle  seeds  obtained bysupercritical  CO2 and  organic  solvents  comparing  its  cytotoxic  activityagainst  L5178Y  leukemia lymphoblasts . Journal of Supercritical Fluids, pp. 81-86.
[8] I Wayan, G. S., Andi, A. I., Prihantono & Berti, J. N., 2022. Peran Poly-(ADP ribose) polymerase (PARP)  dan  Phosphatidylinositol  3-kinase  (PI3K)  Terhadap  Terjadinya  Kejadian  Metastasis  pada Kanker Payudara . Jurnal Bedah Nasional, pp. 30-36.
[9] Iskandar, J., 2007. Kanker Pengenalan, Pencegahan dan Pengobatannya . Jakarta: PT Bhuana Ilmu Populer.
[10] Ivana, K. K., Maura, S. A. & Cut Intan, A. N., 2022. Studi In Silico Senyawa Bioaktif Kuersetin Kulit Jeruk Nipis (Citrus aurantifolia) Sebagai Agen Antikanker Payudara . BIMFI Volume 9 No. 1, p. 2.
[11] Jiang,  J.  et  al.,  2014. Evaluation  of  Antioxidant  Associated  Efficacy  of  Flavonoid  Extracts  from  a Traditional  Chinese  Medicine  Hua  Ju  Hong  (Peels  of  Citrus  grandis  (L.)  Osbeck) .  Journal  of Ethnopharmacology, p. 158:325–330.
[12] Jingxian,  D.  &  Yonghong,  G.,  2022. Recent  Advances  in  Chitosan  and  its  Derivaties  in  Cancer Treatment . Volume 13, pp. 1-13.
[13] Kemenkes, R., 2019. Profil Kesehatan Indonesia . Jakarta: Kementrian Kesehatan RI.
[14] ND Amalia, S wahyuni & Harjito, 2020. Cytotoxic Effects of the Synthesized Citrus aurantium Peels Extract  Nanoparticles  Againts  MDA-MB-231  Breast  Cancer  Cells .  Journal  of  Physics:  Conference Series, pp. 1-6.
[15] Nordin,  M. L.  et  al.,  2018. In  vitro  investigation of  cytotoxic  and  antioxidative  activities  of  Ardisia crispa  against  breast  cancer  cell  lines,  MCF-7 .  BMC  Complementary  and  Alternative  Medicine. Volume 18(87), pp. 1-10.
[16] Pakkapong,  P.,  Chawanphat,  M.  &  Dunyaporn,  T.,  2023. Metabolomic  Analysis  of  Phytochemical Comounds  from  Ethanolic  Extract  of  Lime  (Citrus  aurantifolia)  Peel  and  Its  Anti-Cancer  Effect againts Human Hepatocellular Carcinoma Cells . pp. 1-20.
[17] Purwaningsih, E., 2014. Pemendekan Telomer Dan Apoptosis Telomere Shorthening and Apoptosis . Jurnal Kedokteran Yarsi, Volume 22(2), pp. 132-141.
[18] Rozenberg, J. M. et al., 2021. The p53 family member p73 in the Regulation of Cell Stress Response .
[19] Sumadi,  I.  W.  J.  &  Adiputra,  N.,  2020. Peranan  p53  Dalam  Perkembangan  dan  Prognosis
Osteosarkoma : Tinjauan Pustaka. Intisari Sains Medis, Volume 11(1), p. 41.
[20] Tati, S., 2017. Dasar-Dasar Spektrofotometri Uv-Vis dan Spektrofotometri Massa Untuk Penentuan Struktur Senyawa Organik . Bandar Lampung: CV. Anugrah Utama Raharja.