## RASIO MONOSIT LIMFOSIT SEBAGAI PREDIKTOR KEPARAHAN NEFROPATI DIABETIK PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2
Andri Bernando 1 , Jelita Siregar 2 , Santi Syafril 3 1,2,3 Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan Email: bernandobalqis@gmail.com

## ABSTRACT
Diabetic nephropathy is a complication that often occurs in diabetics. In this disease, there is damage to the kidney filter, known as the glomerulus. Due to glomerular damage, diabetic nephropathy is closely related to the mechanism of inflammation. The Monocyte- Lymphocyte Ratio is a relatively new marker of inflammation. This study aims to explore the significance of the prediction of the Monocyte-Lymphocyte Ratio as a predictor of the severity of diabetic nephropathy in Type 2 Diabetes Mellitus (DMT2) patients at H. Adam Malik Hospital, Medan. The research was conducted using the cross-section method. This study  took  blood  samples  from  44  patients  with  type  2  diabetes  mellitus  with  diabetic nephropathy, 22 patients with macroalbuminuria, and 22 patients with microalbuminuria. Then blood was drawn from the vein, and the Monocyte-Lymphocyte Ratio was assessed in all patients. In this study, the average MLR for all patients was 0.41±0.037. There was a significant  difference  between  MLR  values  in  diabetic  nephropathy  patients  with macroalbuminuria  compared  to  diabetic  nephropathy  patients  with  microalbuminuria (p<0.001).  The  optimal  cut-off  value  of  MLR  in  predicting  diabetic  nephropathy  with macroalbuminuria  and  microalbuminuria  was  0.37  with  a  specificity  of  81.8%  and  a sensitivity of 81.8%. The MLR value in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy can  be  used  as  a  prognostic  factor  for  the  incidence  of  microalbuminuria  and macroalbuminuria.
Keyword: type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, monocyte-lymphocyte ratio

## PENDAHULUAN
Sebagai  penyebab  utama  kematian ketiga,  diabetes  adalah  penyakit  kronis tidak  menular  yang  paling  umum  di negara  maju  dan  berkembang  dengan komplikasi mikrovaskular dan
makrovaskular (Li et al., 2018). Komplikasi yang terjadi adalah nefropati diabetik  (ND)  yang menyebabkan  gagal ginjal. Penderita Diabetes Melitus (DM) memiliki resiko yang cukup besar untuk mendapatkan penyakit dengan resiko 7x lebih  besar  dari  orang  tanpa  DM (Wahyuningsih  et  al.,  2019).  Nefropati diabetik  dikenal  sebagai  sindrom  klinis
pada  pasien  Diabetes  Mellitus  yang ditandai dengan Rasio albumin kreatinin urin> 30 mg/g tanpa penyebab albuminuria lainnya. Di Indonesia prevalensi Nefropati Diabetik pada tahun 2000  sudah  menduduki  urutan  kedua sebagai  penyebab  terjadinya  Penyakit
Ginjal Kronis (PGK) setelah glomerulonephritis (Ritz & Orth, 2019).
Penelitian  sebelumnya  menunjukkan bahwa  thyroid  stimulating  hormone (TSH), free triiodothyronine , dan fibrinogen dapat digunakan untuk memprediksi Nefropati Diabetik (Klinger  &  Madziarska,  2019).  Marker
laboratorium  seperti  Rasio  Monosit- Limfosit (RML) memiliki peran penting dalam prediksi dan prognosis tumor dan penyakit  kardiovaskular  (Kocak  et  al., 2020).  Banyak  penelitian  sebelumnya menunjukkan  leukosit,  neutrophil,  dan limfosit berperan pada respons inflamasi dan  proses  aterosklerosis.  Menurut penelitian yang dilakukan oleh Kocak et al  bahwa  Rasio  Monosit  Limfosit  dapat berfungsi  sebagai  penanda  prediktif untuk nefropati pada 25 subjek terdiagnosis diabetes karena korelasinya yang  kuat  dengan  mikroalbuminuria. Namun penelitian mengenai hal ini masih sangat  terbatas  jumlahnya  (Fang  et  al., 2022).
Berdasarkan  latar  belakang  diatas,
peneliti bertujuan menilai Rasio Monosit-Limfosit dapat dijadikan
sebagai  prediktor  tingkat  keparahan nefropati  diabetik  pada  pasien  diabetes melitus tipe 2 di RSUP H. Adam Malik Medan.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian analitik dengan pengamatan cross sectional yang dilakukan di Departemen Patologi  Klinik  Fakultas  Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP Haji Adam Malik Medan bekerjasama dengan Divisi  Endokrinologi  Ilmu  Penyakit Dalam FK USU /RSUP H. Adam Malik Medan.  Subjek  adalah  mereka  yang
dirawat di ruang rawat inap dan datang ke Poli Rawat Jalan bagian penyakit dalam RSUP  H.  Adam  Malik  Medan.  Waktu penelitian  dimulai  pada  bulan  Januari 2022 sampai April 2022. Jumlah sampel sebanyak 44 sampel yang diklasifikasikan  menjadi  2  kelompok berdasarkan  hasil  laboratorium  yaitu mikroalbuminuria  (nilai  rasio  albumin kreatinin urin 30mg/g-300mg/g)dan makroalbuminuria  (nilai  rasio  albumin kreatinin urin >300 mg/g).
Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini adalah  pasien  yang  bersedia  menjadi sampel penelitian dengan
menandatangani informed consent , tidak sedang  kemoterapi,  radioterapi,  dan transfusi  darah  sebelum  pengambilan sampel  darah,  tidak  ada  penyakit/ gangguan  keganasan  hematologi,  serta tidak sedang mengalami infeksi. Adapun pasien  dengan  aktivitas  fisik  yang  berat dan  mengalami  demam  pada  hari penelitian telah dieksklusikan.
Selanjutnya  dilakukan  pengukuran jumlah  limfosit  dan  monosit  seluruh subjek menggunakan alat automatic cell counter  analyzer Sysmex  XN-1000 dengan  metode flowcytometry dan pengukuran  albumin  urin  dan  kreatinin urin  dengan  alat  Architect  C  8000 menggunakan metode Immunotur- bidimetri  dan  alkalin  pikrat  kinetic. Variabel  kategori  akan  disajikan  secara deskriptif dengan
menampilkan
distribusi  frekuensi  ( f )  dan  persentase (%).  Variabel  numerik  disajikan  dengan nilai  rata-rata  dan  standar  deviasi  untuk data yang berdistribusi normal,
sedangkan data dengan distribusi abnormal disajikan dalam nilai median.
Analisis  perbandingan  antara  dua kelompok  menggunakan  uji  korelasi Pearson.  Jika  data  tidak  berdistribusi normal  maka  dianalisa  dengan  uji Spearman.  Semua  uji  statistik  dengan nilai p < 0,05 dianggap signifikan secara statistik.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil
Penelitian  ini  diikuti  oleh  44  sampel dengan diagnosa nefropati diabetik yang melakukan  rawat  jalan  ataupun  dalam rawat  inap  di  RSUP  H.  Adam  Malik. Sebanyak  26  sampel  adalah  laki-laki (59%) dan 18 perempuan (41%), dengan rerata usia 55.11 tahun. Pada pemeriksaan kadar hemoglobin didapatkan rerata kadar Hb sebesar 11.64 g/dL  dan  rerata  kadar  lekosit  sebesar 8519.38/µL. Berdasarkan data penelitian ditampilkan pada Tabel 1 di bawah ini.

## Tabel 1. Karateristik Responden
Variabel n=44 (%) Mean ±SD Median (Min-Max) Jenis Kelamin Laki-laki 26 (59) - - Perempuan 18 (41) - - Rerata usia (tahun) 55,11±10,38 - Kadar Hb (g/dL) 11,64 (2,03) 11,80(7,90-16,00)* Jumlah Leukosit (/µL) 8519, 38 (1723,25) 8320(3560-11070)* Jumlah Monosit (/µL) 812,39 (453,40) 727,50(340-2890)** Jumlah Limfosit (/µL) 2372,52 (1325,19) 2015(300-6830)** Nilai MLR 0,41 (0,37) 0,37(0,15-1,70)** Hasil analisa perbandingan nilai rasio monosit/limfosit dengan tingkat
keparahan  Nefropati  Diabetik  pada kelompok dengan mikroalbuminuria dan kelompok  dengan  makroalbuminuria didapatkan  nilai  p<0,001  (Tabel  2).  Hal ini menunjukkan bahwa terdapat perbedaan  yang  signifikan  antara  nilai
rasio  monosit  limfosit  pada  kedua kelompok uji tersebut.
Analisa  kurva  ROC,  didapatkan  dari analisis ini, didapatkan nilai titik potong nilai rasio monosit/limfosit adalah adalah 0,37  dengan  sensitivitas  81,8%  dan spesifisitas 81,8%.
Tabel 2. Analisis Nilai MLR dengan Tingkat Keparahan Nefropati Diabetik Variables Tingkat Keparahan Nefropati Diabetik Nilai P Mikroalbuminuria Makroalbuminuria Nilai MLR 0,27 (0,15 – 1,70) 0,42 (0,29 – 0,88) <0,001* * Uji Mann Whitney
Gambar A . Analisis kurva Receiver-Operating Characteristics untuk menilai performa nilai Rasio Monosit terhadap tingkat keparahan Nefropati Diabetik
Gambar B . Grafik sensitivity dan specificity nilai Rasio Monosit Limfosit dalam memprediksi Nefropati
Diabetik

## Pembahasan
Hiperglikemia  yang  terjadi  dalam jangka  waktu  yang  lama  berkaitan dengan kerusakan, disfungsi dan kegagalan  beberapa  organ.  Diabetes Melitus  yang  tidak  terkontrol  akan menyebabkan terjadinya berbagai komplikasi kronik, seperti retinopati dan nefropati  diabetik.  Nefropati  Diabetik yang  didefinisikan  sebagai  peningkatan ekskresi  albumin  urin  atau  penurunan laju  filtrasi  glomerulus  atau  keduanya, merupakan  komplikasi  serius  yang terjadi  pada  20-40%  dari  semua  pasien diabetes.  Kejadian nefropati  diabetik  ini akan  meningkatkan  angka  morbiditas dan  mortalitas  akibat  gagal  ginjal terutama  di  kalangan  lansia  (Pérez- Morales et al., 2019).
Nefropati  Diabetik  bermanifestasi sebagai kerusakan progresif pada fungsi ginjal,  seperti  peningkatan  laju  filtrasi glomerulus,  hipertrofi  glomerulus,  dan kebocoran  albumin  urin.  Hiperfiltrasi yang terjadi pada sisa nefron yang sehat lambat laun akan menyebabkan sklerosis dari nefron tersebut. Patogenesis terjadinya Nefropati Diabetik sebenarnya sangat  kompleks,  akan  tetapi  dapat dikelompokkan  dalam  3  faktor  utama yang  memegang  peranan  penting  dan saling  interaksi  satu sama  lainnya,  yaitu faktor genetik, metabolik dan hemodinamik (Xiang et al., 2020).
Jalur  utama  pertama  adalah  kelainan metabolisme  intraseluler,  jalur  kedua adalah  pembentukan  AGEs  (produk akhir glikasi lanjutan) oleh
A B
hiperglikemia, yang menginduksi disfungsi  sel  glomerulus  dan  aktivasi
makrofag,  dan  jalur  ketiga  adalah hipertensi intraglomerulus yang
diinduksi  oleh  hiperfiltrasi  glomerulus.
Ketiga  jalur  utama  ini  menginduksi kondisi  cedera  sel  endotel  glomerulus sehigga mengakibatkan infiltrasi makrofag  ke  jaringan  ginjal.  Banyak penelitian  melaporkan  adanya  Sitokin pro-inflamasi  seperti  interleukin  (IL)  1, IL-6  dan  IL-18  pada  pasien  dengan nefropati diabetik (Bi̇ri̇ken et al., 2018).
Faktor  risiko  yang  dihubungkan dengan  terjadinya  gagal  ginjal  tahap akhir  akibat  nefropati  diabetik  menurut penelitian antara lain peningkatan tekanan  darah,  kontrol  gula  darah  yang buruk,  dislipidemia,  usia  tua,  resistensi insulin, merokok, jenis kelamin, ras dan asupan  tinggi  protein.  Perbedaan  laki- laki dan perempuan tidak hanya menunjukkan  perbedaan  pada  fungsi proses  reproduksi  tetapi  juga  dalam proses  endokrin  dan  respon  terhadap berbagai  masalah  internal  dalam  proses homeostatic (Duan et al., 2019).
Pada  laki-laki  yang  memasuki  usia lansia,  penurunan  hormon  testosterone juga  meningkatkan  resiko  komplikasi Diabetes  Melitus.  Studi  oleh  Duan  et  al pada 635 subjek ras China menunjukkan sebanyak 41,3% subjek laki-laki
mengalami penurunan eGFR <60 mL/min/1,73m 2 dengan  38,4%  laki-laki
terdiagnosa  diabetik  nefropati  (Duan  et al., 2019).
Pada penelitian ini, terlihat perbedaan yang  signifikan  dari  nilai  MLR  antara kelompok subjek dengan mikroalbuminuria dan kelompok makroalbuminuria.  Hasil  yang  sejalan juga  ditemukan  oleh  penelitian  yang dilakukan  oleh  Kocak  et  al  yang menyebutkan perbedaan yang signifikan antara nilai Rasio Monosit Limfosit pada pasien  Diabetes  Melitus  tipe  2  dengan cedera  ginjal  yang  ditandai  dengan adanya  mikroalbuminuria  dan  tanpa mikroalbuminuria (Yue et al., 2015).
Tidak hanya pada Nefropati Diabetik, tetapi  juga  komplikasi  mikrovaskuler lain  dari  DM  tipe  2  telah  dikaitkan dengan  Rasio  Monosit  Limfosit.  Studi oleh Yue et al. (2015). Rasio Monosit/Limfosit  telah  terbukti  menjadi faktor risiko untuk perkembangan retinopati  diabetik.  Pada  penelitian  ini didapatkan  titik  potong  Rasio  Monosit Limfosit  untuk  memprediksi  derajat keparahan  Nefropati  Diabetik  sebesar 0,37.  Hasil  yang  sedikit  berbeda ditemukan pada penelitian yang dilakukan  oleh  Kocak  et  al.  (2020) dimana  ditemukan  nilai Area  Under Curve sebesar  65%  dengan  titik  potong Rasio  Monosit/Limfosit  sebesar  0,32 untuk  memprediksi  derajat  keparahan Nefropati Diabetik.

## KESIMPULAN DAN SARAN Kesimpulan
Terdapat  perbedaan  yang  signifikan dari  nilai  rasio  monosit/limfosit  pada kelompok  pasien  Nefropati  Diabetik dengan mikroalbuminuria dan makroalbuminuria  dengan  nilai cut  off
MLR  0,37  dalam  memperdiksi  tingkat nefropati diabetik.

## Saran
Nilai  MLR  dapat  digunakan  sebagai parameter  indikator  yang  mudah  dan murah dalam  memprediksi derajat keparahan penyakit nefropati diabetik.

## DAFTAR PUSTAKA
Bi̇ri̇ken,  D.,  Yazihan,  N.,  &  Yilmaz,  Ş. (2018). Investigation of cytokine and midkine  responses  of  human  THP-1 leukemia  cells  induced  by  phorbol- 12-Myristate-13-Acetate  (PMA)  at different  concentrations  and  times. Mikrobiyoloji  Bulteni , 52 (2),  147– 155.
https://doi.org/10.5578/mb.66745 Duan,  J.,  Wang,  C.,  Liu,  D.,  Qiao,  Y., Pan, S., Jiang, D., Zhao, Z., Liang, L., Tian, F., Yu, P., Zhang, Y., Zhao, H.,
& Liu, Z. (2019). Prevalence and risk factors of chronic kidney disease and diabetic  kidney  disease  in  Chinese rural  residents:  a  cross-sectional survey. Scientific Reports , 9 (1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41598-019- 46857-7
Fang, T., Zhang, Q., Wang, Z., & Liu, J.
P.  (2022).  Bidirectional  association between  depression  and  diabetic nephropathy  by  meta-analysis. PLoS ONE , 17 (12 December), 1–15.
https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0278489 Klinger,  M.,  &  Madziarska,  K.  (2019). Mortality predictor pattern in
hemodialysis  and  peritoneal  dialysis
in  diabetic  patients. Advances  in
Clinical  and  Experimental Medicine ,
28 (1), 133–135. https://doi.org/10.17219/acem/76751 Kocak, M. Z., Aktas, G., Duman, T. T., Atak,  B.  M.,  Kurtkulagi,  O.,  Tekce, H.,  Bilgin,  S.,  &  Alaca,  B.  (2020).
Monocyte  lymphocyte  ratio  As  a predictor of Diabetic Kidney Injury in type  2  Diabetes  mellitus;  The MADKID Study. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders , 19 (2), 997– 1002. https://doi.org/10.1007/s40200-
020-00595-0 Li, S., Yu, C., Li, Y., Li, Q., Zhang, R., Hou,  Q.,  Zheng,  T.,  Ma,  Y.,  Wang, M., Su, N., Wu, T., Liu, Z., Sheng, X., Li,  N.,  Liu,  G.,  Huang,  Y.,  Xu,  T., Sun,  X.,  &  Tian,  H.  (2018).  Study design and baseline characteristics of inpatients  with  diabetes mellitus in a tertiary hospital in China: A database study  based  on  electronic  medical records. Journal  of  Evidence-Based Medicine , 11 (3), 152–157. https://doi.org/10.1111/jebm.12291
Pérez-Morales,  R.  E.,  Del  Pino,  M.  D.,
Valdivielso,  J.  M.,  Ortiz,  A.,  Mora-
Fernández,  C.,  &  Navarro-González, J. F. (2019). Inflammation in diabetic kidney disease. Nephron , 143 (1), 12– 16.
https://doi.org/10.1159/000493278
Ritz, & Orth, S. (2019). Nephropathy in Patients  with  Type  2  Diabetes Mellitus. N Engl J Med , 1127–1133.
Tian, C., Zhu, Y., Liu, Y., Hu, H., Cheng,
Q., Yang, F., Pei, L., Zhou, Y., Li, Y.,
& Lin, S. (2022). High albumin level is  associated  with  regression  of glucose  metabolism  disorders  upon resolution of acute liver inflammation in hepatitis b-related cirrhosis. Frontiers  in  Cellular  and  Infection Microbiology , 12 (February),  1–9. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.7 21138 Wahyuningsih, S., Nugroho, H., Suhartono, S., Hadisaputro, S., & Adi, M.  S.  (2019).  Faktor  risiko  kejadian nefropati  diabetika  pada  wanita. Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas , 4 (1), 18.
https://doi.org/10.14710/jekk.v4i1.44
26 Xiang, E., Han, B., Zhang, Q., Rao, W., Wang, Z., Chang, C., Zhang, Y., Tu, C., Li, C., & Wu, D. (2020). Human umbilical  cord-derived  mesenchymal stem cells prevent the progression of early  diabetic  nephropathy  through inhibiting  inflammation  and  fibrosis.
Stem  Cell  Research  and  Therapy ,
11 (1), 1–14. https://doi.org/10.1186/s13287-020- 01852-y
Yue, S., Zhang, J., Wu, J., Teng, W., Liu, L.,  &  Chen,  L.  (2015).  Use  of  the monocyte-to-lymphocyte ratio to predict diabetic retinopathy. International Journal of Environmental  Research  and  Public Health , 12 (8), 10009–10019.
https://doi.org/10.3390/ijerph120810
009