JURNAL GAUSSIAN, Volume 12, Nomor 4, Tahun 2023, Halaman 520- 530 Online di: https://ejournal3.undip.ac.id/index.php/gaussian/
PENERAPAN REGRESI COX PROPORTIONAL HAZARD PADA KEJADIAN BERSAMA (TIES) DENGAN METODE BRESLOW, EFRON, DAN EXACT (Studi Kasus: Pasien Demam Berdarah Dengue di RSI Sultan Agung Semarang)
Nesty Novita Sari Zega 1* , Mustafid 2 , Triastuti Wuryandari 3
1,2,3 Departemen Statistika, Fakultas Sains dan Matematika, Universitas Diponegoro *e-mail : nestynovitasarizega@gmail.com
DOI: 10.14710/J.GAUSS.12.4.520-530

## Article Info:
Received: 2023-01-06 Accepted: 2024-06-14 Available Online: 2024-06- 2 5

## Keywords:
Cox Proportional Hazard; Ties; DHF.
Abstract: Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) is a contagious disease that  continues  to  be  public  health  concern.  This  disease  can  cause death in a short time and often causes an epidemic. Semarang city has a high number of deaths due to DHF. Reducing the mortality rate due to  DHF  can  be  done  by  knowing  the  factors that affect  the  patient's recovery  rate.  Cox  proportional  hazard  regression  is  a  method  of survival  analysis  that  represents  the  relationship  between  the independent  variable  and  the  dependent  variable  in  the  form  of survival time. This study examined hospitalized DHF patients at RSI Sultan  Agung  Semarang .  The  data  contains  ties,  so  parameter estimation is carried out using the Breslow, Efron, and Exact methods. These three methods have different levels of computational intensity and size of data ties, so these three methods will be used in this study to determine the most appropriate method for handling DHF data ties at  RSI  Sultan  Agung  Semarang.  the  analysis  reveals  that  the  Cox proportional  hazards regression  model  with  the Exact  method  is  the most suitable method for handling ties and the recovery rate  of DHF patients is affected by age, platelets, and hemoglobin category.

## 1. PENDAHULUAN
Regresi Cox Proportional Hazard (PH) dengan asumsi proportional hazard merupakan model regresi yang paling sering diterapkan  pada analisis survival hingga saat ini. Model regresi Cox Proportional Hazard adalah model semiparametrik karena tidak memerlukan informasi tentang distribusi yang mendasari waktu survival. Menurut Kleinbaum dan Klein (2012)  model  ini merupakan  model  yang robust karena  hasil  estimasi  model  regresi  Cox mendekati  hasil  estimasi  model  distribusi  yang  sebenarnya  sehingga  ketika  berada  dalam keraguan  untuk  menentukan  model  parametrik  dari  data,  model  Cox  PH tetap  aman digunakan.  Regresi  Cox  dapat  digunakan  untuk  memodelkan  hubungan  antara  waktu survival dengan variabel-variabel yang diduga memengaruhi waktu survival. Data survival yang  digunakan  pada  regresi  Cox  sering  mengandung  data ties atau  dapat  disebut  juga kejadian bersama yang menimbulkan perbedaan dalam menentukan parameter regresi Cox. Metode yang dapat digunakan untuk menangani data ties tersebut adalah metode Breslow, Efron, atau Exact (Klein dan Moeschberger, 2003). Ketiga metode tersebut memiliki tingkat keintensifan komputasi serta ukuran data ties yang berbeda.
Penelitian yang mengkaji tentang regresi Cox PH antara lain Wuryandari et al. (2021) melakukan  pemodelan  regresi  Cox  PH pada  data  durasi  proses  kelahiran  menggunakan metode  Breslow,  Efron,  dan  Exact.  Silmi et  al. (2020)  melakukan  penelitian  mengenai perbandingan  model  regresi  Cox proportional  hazard menggunakan  metode  Efron  dan Exact  terhadap  pasien  penyakit  jantung  koroner  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Kota  Semarang. Sa’adah  dan  Purwono  (2022)  menggunakan  regresi  Cox proportional  hazard untuk menganalisis  durasi  pembayaran  manfaat  pensiun  berkala  pada  program  jaminan  sosial pensiun di Indonesia.
Pada penelitian ini, pasien yang terjangkit DBD dianalisis dengan menerapkan model Cox PH. DBD adalah suatu penyakit infeksi yang disebarkan oleh nyamuk perantara virus yaitu Aedes Aegypti dan Aedes Albopictus. Penyakit ini dapat dengan cepat mengakibatkan kematian dan sering memicu wabah (Sukohar, 2014). Faktor-faktor yang memengaruhi laju kesembuhan  pasien  DBD  yang  menjalani  rawat  inap  di  RSI  Sultan  Agung  Semarang diidentifikasi  menggunakan  model  Cox  PH.  Data  penelitian  mengandung ties sehingga estimasi parameter pada regresi Cox  PH menggunakan metode Breslow, Efron, dan Exact untuk melihat metode paling sesuai yang mampu menangani data ties pada data pasien DBD.

## 2. TINJAUAN PUSTAKA
Analisis survival adalah kumpulan metode statistika dimana variabel yang diperhatikan adalah waktu awal pengamatan sampai suatu kejadian ( event ) terjadi. Event yang dimaksud yaitu  kematian,  kambuh  dari  penyakit,  kesembuhan,  terserang  penyakit,  atau  berbagai peristiwa lainnya yang bisa terjadi pada individu (Kleinbaum dan Klein, 2012). Jika suatu data  memiliki  waktu  survival  yang    tidak  dapat  diamati  secara  utuh  maka  data  tersebut dikatakan sebagai data tersensor (Lee dan Wang, 2003). Menurut Collett (2015), jenis-jenis penyensoran dalam analisis survival antara lain sensor kanan ( right censoring ), sensor kiri ( left censoring ), dan sensor interval ( interval censoring ). Fungsi survival dinotasikan 𝑆(𝑡) merupakan peluang suatu individu tidak mengalami event melebihi waktu t, dinyatakan sebagai berikut.
𝑆(𝑡) = 𝑃(𝑇 ≥ 𝑡)                                                     (1)
Fungsi hazard ℎ(𝑡) atau  disebut  juga hazard  rate merupakan  kelajuan  suatu  individu mengalami event pada selang waktu 𝑡 hingga 𝑡 + ∆𝑡 dengan syarat bahwa individu tersebut tidak mengalami event sampai waktu ke 𝑡 , dirumuskan sebagai berikut.
ℎ(𝑡) = lim ∆𝑡→0 [ 𝑃(𝑡 ≤ 𝑇 < 𝑡 + ∆𝑡|𝑇 ≥ 𝑡) ∆𝑡 ] = 𝑓(𝑡) 𝑆(𝑡) (2)
Model  Cox proportional  hazard adalah  metode  yang  digunakan  untuk  menganalisis data  survival  sehingga  dengan  metode  ini  dapat  dilihat  pengaruh  variabel  independen terhadap variabel dependen berupa variabel survival melalui perubahan fungsi hazard nya. Menurut Kleinbaum dan Klein (2012) model Cox tidak memerlukan informasi mengenai distribusi  yang  mendasari  waktu  survival  dan  dapat  mengestimasi  parameter  regresi  dari model  Cox  meskipun  tanpa  menentukan  fungsi baseline  hazard .  Fungsi baseline  hazard adalah fungsi hazard untuk individu dengan nilai variabel independen adalah nol. Regresi Cox proportional hazard dapat dinyatakan sebagai berikut (Kleinbaum dan Klein, 2012).
ℎ(𝑡, 𝑿) = ℎ 0 (𝑡)exp (𝛽 1 𝑋 1 + 𝛽 2 𝑋 2 + ⋯ + 𝛽 𝑝 𝑋 𝑝 ) = ℎ 0 (𝑡) exp(∑ 𝛽 𝑗 𝑋 𝑗 𝑝 𝑗=1 )       (3) dengan ℎ(𝑡, 𝑿) : hazard rate pada waktu 𝑡 dari individu dengan karakteristik 𝑋 ℎ 0 (𝑡) : baseline hazard 𝛽 𝑗 : koefisien regresi, dimana 𝑗 = 1, 2, … , 𝑝 𝑋 𝑗 : nilai dari variabel independen, dimana 𝑗 = 1, 2, … , 𝑝 Secara  umum, hazard  ratio merupakan  perbandingan  nilai hazard  rate suatu  individu terhadap  individu  lainnya.  Misalkan hazard  rate dari  individu  A  yaitu ℎ 𝐴 (𝑡, 𝑋 ∗ ) , dengan 𝑋 ∗ = (𝑋 1 ∗ , 𝑋 2 ∗ , … , 𝑋 𝑝 ∗ ) dan hazard rate individu B yaitu ℎ 𝐵 (𝑡, 𝑋) dimana 𝑋 = 𝑋 1 , 𝑋 2 , … , 𝑋 𝑝 , maka hazard ratio yang terbentuk adalah sebagai berikut:
𝐻𝑅 = ℎ 𝐴 (𝑡, 𝑋 ∗ ) ℎ 𝐵 (𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(∑ 𝛽 𝑗 𝑋 𝑗 ∗ 𝑝 𝑗=1 ) ℎ 0 (𝑡) exp (∑ 𝛽 𝑗 𝑋 𝑗 𝑝 𝑗=1 ) = exp  (∑ 𝛽 𝑗 𝑋 𝑗 ∗ 𝑝 𝑖 − ∑ 𝛽 𝑗 𝑋 𝑗 𝑝 𝑖 ) = exp [∑ 𝛽 𝑗 (𝑋 𝑗 ∗ − 𝑋 𝑗 ) 𝑝 𝑖 ] (4)
(Kleinbaum dan Klein, 2012).
Metode  yang  digunakan  dalam  estimasi  parameter  persamaan  pada  model  Cox  PH adalah Maximum  Partial  Likelihood  Estimator (MPLE).  Nilai 𝛽 diperoleh  dengan memaksimumkan fungsi log partial likelihood . Misalkan data untuk 𝑛 individu yang terdiri atas 𝑟 waktu event tidak  tersensor  dan 𝑛 − 𝑟 individu  tersensor  kanan  diurutkan  menjadi 𝑡 1 < 𝑡 2 < ⋯ < 𝑡 𝑖 < ⋯ < 𝑡 𝑛 dengan 𝑡 𝑖 merupakan  waktu  urutan event ke- 𝑖 .  Himpunan resiko  pada  waktu 𝑡 𝑖 yang  dinotasikan  R( 𝑡 𝑖 )  terdiri  dari  individu-individu  yang  tidak mengalami event hingga 𝑡 𝑖 .  Fungsi partial  likelihood dari  Cox PH  dinyatakan  sebagai berikut (Collett, 2015).
𝐿(𝜷) = ∏ 𝑒 (∑ 𝛽 𝑗 𝑥 𝑖𝑗 𝑝 𝑗=1 ) ∑ 𝑒 (∑ 𝛽 𝑗 𝑥 𝑙𝑗 𝑝 𝑗=1 ) 𝑙∈𝑅(𝑡 𝑖 ) = ∏ exp(𝜷′ 𝒙 𝑖 ) ∑ exp(𝜷′ 𝒙 𝑙 ) 𝑙∈𝑹(𝑡 𝑖 ) (5) 𝑟 𝑖=1 𝑟 𝑖=1
Kemudian, setelah menemukan fungsi partial likelihood maka selanjutnya turunan pertama fungsi lnL( β ) dimaksimumkan. Metode iterasi numerik yaitu Newton Rhapson digunakan karena  estimasi  parameter  yang  diperoleh  bersifat  implisit.  Turunan  pertama  dan turunan kedua dari fungsi partial likelihood terhadap parameternya diperlukan dalam metode iterasi ini.
Ties seringkali ditemukan dalam analisis survival. Menurut Collett (2015), ties adalah keadaan  ketika  terdapat  dua  individu  atau  lebih  yang  mengalami event pada  waktu  yang bersamaan atau memiliki nilai waktu survival yang sama. Pada analisis survival, ties akan menyebabkan  masalah  dalam  pembentukan partial  likelihood ,  yaitu  ketika  menentukan anggota dari suatu himpunan risiko. Misal 𝑡 1 < 𝑡 2 < ⋯ < 𝑡 (𝑟) dimana r adalah banyaknya waktu t yang mendapatkan event dan 𝑑 𝑖 adalah jumlah kasus ties pada waktu 𝑡 𝑖 . 𝐷 𝑖 adalah himpunan individu yang mengalami event saat 𝑡 𝑖 . 𝑆 𝑖 = ∑ 𝑥 𝑗 𝑗∈𝐷 𝑖 adalah jumlah nilai variabel 𝑥 dari semua individu yang mendapatkan event pada saat 𝑡 𝑖 . 𝑅(𝑡 𝑖 ) adalah himpunan resiko yang  mendapatkan event pada  saat 𝑡 𝑖 .  Terdapat  tiga  metode  yang  biasa  digunakan  untuk menangani ties antara  lain  metode  Breslow,  Efron,  dan  Exact  (Klein  dan  Moeschberger, 2003). Menurut Therneau dan Grambsch (2000), metode paling sederhana yang digunakan untuk  menangani  kasus ties adalah  metode  Breslow.  Persamaan  Breslow dirumuskan sebagai berikut:
𝐿(𝛽 𝑏𝑟𝑒𝑠𝑙𝑜𝑤 ) = ∏ exp(𝜷′ 𝑺 𝑖 ) (∑ exp(𝜷′ 𝒙 𝑙 𝑙∈𝑅(𝑡 𝑖 ) )) 𝑑 𝑖 𝑟 𝑖=1 (6)
𝑥 𝑙 : variabel dari individu yang belum mendapat event dan merupakan elemen 𝑅(𝑡 𝑖 ) . Tingkat komputasi pada metode Efron sedikit lebih intensif sehingga mampu memberikan hasil estimasi yang baik jika dibandingkan dengan metode Breslow meskipun ukuran data ties yang besar (Collett, 2015). Bentuk persamaan Efron dapat dinyatakan sebagai berikut:
𝐿(𝛽 𝑒𝑓𝑟𝑜𝑛 ) = ∏ exp(𝜷′ 𝑺 𝑖 ) ∏ [∑ exp(𝜷′ 𝒙 𝑙 ) 𝑘∈𝑅(𝑡 𝑖 ) − (𝑗 − 1) 𝑑 𝑖 ∑ exp(𝜷′ 𝒙 𝑙 ) 𝑘∈𝐷 𝑖 ) ] 𝑑 𝑖 𝑗=1 𝑟 𝑖=1 (7)
𝑥 𝑙 : variabel independen pada individu yang belum mendapat event dan merupakan elemen dari 𝑅(𝑡 𝑖 ) dan 𝐷 𝑖 . Metode Exact mampu memberikan hasil estimasi parameter dengan bias yang  mendekati  nol  karena  tingkat  komputasi  yang  sangat  intensif  walaupun  ukuran  data
ties dalam jumlah yang besar (Therneau dan Grambsch, 2000). Bentuk persamaan metode Exact dapat dinyatakan sebagai berikut:
𝐿(𝛽 𝑒𝑥𝑎𝑐𝑡 ) = ∏ exp(𝜷′ 𝑺 𝑖 ) ∑ exp(𝜷′ 𝒙 𝑙 𝑙∈𝑅(𝑡 𝑖 ,𝑑 𝑖 ) ) 𝑟 𝑖=1 (8)
𝒙 𝑙 : variabel independen pada individu ke- 𝑖 dengan himpunan resiko 𝑙 . Pemeriksaan  asumsi  PH dapat  diuji  dengan  metode  estimasi Goodness  of  fit (GOF) menggunakan  statistik  uji Schoenfeld  residuals . Prosedur  pada  pengujian  GOF  yaitu (Kleinbaum dan Klein, 2012):
1. Menemukan  model  persamaan  regresi  Cox proportional  hazard dan  mencari Schoenfelds residuals pada setiap variabel prediktor.
2. Membuat variabel peringkat waktu survival yaitu waktu terjadinya event yang diurutkan. Individu yang mengalami event pertama kali diberi nilai 1, mengalami event selanjutnya diberi nilai 2, dan seterusnya.
3. Melakukan pengujian korelasi antara variabel pada langkah pertama dan kedua. Apabila Schoenfelds  residuals untuk  variabel  independen  tersebut  tidak  berkorelasi  dengan peringkat  waktu  survival  maka  asumsi proportional  hazard terpenuhi  Hipotesis  yang digunakan dalam pengujian ini yaitu:
H 0 : Asumsi PH terpenuhi H 1 : Asumsi PH tidak terpenuhi Nilai p-value digunakan sebagai ukuran untuk memeriksa asumsi ini.
Uji signifikansi parameter pada analisis regresi Cox PH diperlukan untuk mengetahui apakah variabel independen secara signifikan berpengaruh terhadap model regresi Cox yang terbentuk (Moore, 2016). Pada penelitian ini, uji signifikansi secara serentak menggunakan uji partial likelihood ratio sedangkan uji parsial menggunakan uji Wald. Langkah-langkah uji serentak menggunakan uji ratio likelihood yaitu: a. Hipotesis
H 0 : 𝛽 1 = 𝛽 2 = ⋯ = 𝛽 𝑝 = 0 H 1 : minimal ada satu 𝛽 𝑗 ≠ 0, 𝑗 = 1,2, … , 𝑝 b. Taraf signifikansi: 𝛼
c. Statistik uji : 𝐺 = −2[𝑙𝑛𝐿 𝑅 − 𝑙𝑛𝐿 𝑓 ]
d. Kriteria penolakan
H 0 ditolak jika nilai 𝐺 ≥ 𝜒 (𝛼,𝑝) 2 atau p-value < 𝛼 .
Langkah-langkah pengujian hipotesis uji parameter secara parsial yaitu: a. Hipotesis H 0 : 𝛽 𝑗 = 0 H 1 : 𝛽 𝑗 ≠ 0 b. Taraf signifikansi: 𝛼
c. Statistik uji : 𝑍 = (𝛽 ̂ 𝑗 ) 𝑆𝐸(𝛽 ̂ 𝑗 )
d. Kriteria penolakan H 0 ditolak jika |𝑍| > 𝑍 𝛼/2 atau p-value < 𝛼 .
Metode  yang  dapat  digunakan  untuk  memilih  model  regresi  terbaik  yaitu  metode Akaike’s Information Criteria (AIC) yang ditemukan oleh Akaike. Menurut Allison (2010), nilai AIC didapatkan melalui persamaan berikut:
𝐴𝐼𝐶 = −2𝑙𝑜𝑔(𝐿̂) + 2𝑞                                                         (9) (𝐿̂) adalah fungsi log likelihood dan 𝑞 merupakan jumlah parameter 𝛽 . Pemilihan model akhir regresi Cox dilakukan dengan melihat model yang mempunyai nilai AIC terkecil.
Fungsi hazard seorang individu dapat ditaksir jika nilai ℎ̂ 0 (𝑡) ditemukan, dengan
ℎ̂ 0 (𝑡) = 1 − 𝜉̂ 𝑗 (10)
dengan
𝜉̂ 𝑗 = (1 − exp (𝜷 ̂′𝒙 (𝑗) ) ∑ exp (𝜷 ̂′𝒙 𝑙 ) 𝑙∈𝑅(𝑡 (𝑗)) ) exp (−𝜷 ̂′𝒙 (𝑗) ) (11)
digunakan ketika hanya ada satu individu yang mengalami event pada waktu ke- 𝑡 (𝑗) .
𝜉̂ 𝑗 = exp ( −𝑚 𝑗 ∑ exp(𝜷 ̂ ′ 𝒙 𝑙 ) 𝑙∈𝑅 (𝑡(𝑗)) )                                       (12)
digunakan jika terdapat data ties .
𝒙 (𝑗) merupakan vektor dari variabel untuk individu yang mengalami event pada waktu ke- 𝑡 (𝑗) , 𝑚 𝑗 adalah  jumlah  individu  yang  mengalami event pada  waktu  ke- 𝑡 (𝑗) dan 𝑅 (𝑡 (𝑗) ) merupakan kumpulan individu yang berisiko mengalami event pada waktu 𝑡 (𝑗) yang telah diurutkan. Taksiran baseline survivor function dapat dihitung dengan 𝑆̂ 0 (𝑡) = ∏ 𝜉̂ 𝑗 𝑘 𝑗=1 dengan 𝑘 = 1, 2, … , 𝑟                           (13) Nilai taksiran dari baseline survivor function adalah nol untuk t > 𝑡 (𝑟) . Nilai taksiran dari cumulative baseline hazard function adalah 𝐻 ̂ 0 (𝑡) = −𝑙𝑜𝑔𝑆̂ 0 (𝑡) = − ∑ 𝑙𝑜𝑔𝜉̂ 𝑗 𝑘 𝑗=1 dengan 𝑘 = 1, 2, … , 𝑟                            (14)

## 3. METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  menggunakan  data  sekunder  yang  diperoleh  dari  rekam  medis  pasien rawat inap DBD di RSI Sultan Agung Semarang periode  1 Januari 2020 sampai  30 April 2020. Variabel penelitian yang digunakan terdiri dari waktu survival ( 𝑇 ) dan status tersensor pasien  ( 𝛿 )  sebagai  variabel  dependen  serta  usia  ( 𝑋 1 ),  jenis  kelamin (𝑋 2 ) ,  trombosit (𝑋 3 ), hematokrit (𝑋 4 ) ,  leukosit (𝑋 5 ) ,  dan  hemoglobin (𝑋 6 ) sebagai  variabel  independen. Penelitian ini menggunakan metode analisis survival dengan bantuan perangkat lunak R dan Microsoft Excel.
Tahapan analisis pada penelitian ini adalah sebagai berikut:
a. Membuat statistika deskriptif yang mendeskripsikan karakteristik pasien DBD.
b. Membentuk model awal regresi Cox PH dari metode Breslow, Efron, dan Exact.
c. Melakukan pengujian asumsi PH.
d. Melakukan pengujian signifikansi parameter terhadap model awal.
e. Apabila uji signifikansi parameter terpenuhi maka dapat melanjutkan tahap berikutnya. Akan  tetapi,  apabila  uji  signifikansi  parameter  belum  terpenuhi  maka  dilakukan eliminasi backward. Kemudian  melakukan  uji  signifikansi  parameter  ulang  guna mendapatkan model akhir yang layak digunakan.
f. Menentukan model akhir regresi Cox PH yang sesuai untuk menangani data ties di antara ketiga metode berdasarkan nilai AIC terkecil.
g. Menginterpretasikan model akhir regresi dengan melihat hazard ratio.
h. Menyimpulkan hasil analisis serta memberikan saran untuk kedepannya.

## 4. HASIL DAN PEMBAHASAN
Jumlah pasien DBD pada penelitian ini adalah 89 pasien dengan jumlah pasien yang tidak  tersensor  (sembuh)  sebanyak  82  orang  dan  pasien  tersensor  (pasien  meninggal, berhenti/berpindah pengobatan atau meninggal karena penyakit lain) sebanyak 7 orang.
Data pasien DBD yang digunakan ditemukan adanya data ties seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 1. Data Ties Pasien DBD 𝑡 1 2 3 4 5 6 7 8 10 11 15 𝑛 1 2 2 28 22 17 7 1 1 1 1
Tabel 1 menunjukkan bahwa pada waktu 𝑡 = 2, 𝑡 = 3, 𝑡 = 4, 𝑡 = 5, 𝑡 = 26, dan 𝑡 = 7 terdapat lebih  dari  satu  individu  yang memiliki  waktu  survival  yang  sama,  namun  tidak  diketahui individu  mana  yang  lebih  dulu  mengalami event. Adanya ties ini  dapat  menimbulkan permasalahan ketika pembentukan partial likelihood , yaitu ketika menentukan anggota dari suatu himpunan risiko.
Salah satu metode yang dapat digunakan untuk menangani ties adalah metode Breslow. Model awal regresi Cox PH menggunakan metode Breslow yaitu:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,014912 𝑋 1 − 0,060448 𝑋 2(𝑃𝑅) + 0,006503 𝑋 3 + 0,255889 𝑋 4(𝑁) + 0,033033 𝑋 4(𝐴𝑁) − 0,052675 𝑋 5 + 0,642317 𝑋 6(𝑇𝑁) ) (15)
Pemeriksaan  asumsi  PH  menggunakan  uji  GOF  lebih  objektif  dibandingkan  dengan  uji grafis. Tabel 2 menunjukkan hasil uji asumsi PH pada metode Breslow untuk setiap variabel independen.
Tabel 2. Uji Asumsi PH Metode Breslow Variabel P-Value Keputusan Usia 0,133 Gagal Tolak H 0 JK 0,505 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,835 Gagal Tolak H 0 Hematokrit 0,592 Gagal Tolak H 0 Leukosit 0,736 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin 0,904 Gagal Tolak H 0 * H 0 : asumsi proportional hazard terpenuhi H 1 : asumsi proportional hazard tidak terpenuhi
Berdasarkan Tabel 4, p-value untuk semua variabel lebih besar dari 𝛼 = 0,05 sehingga dapat disimpulkan  bahwa  semua  variabel  memenuhi  asumsi  PH.  Selanjutnya  dilakukan  uji signifikansi model dan diperoleh hasil pada Tabel 3.
Tabel 3. Hasil Uji Signifikansi Parameter Metode Breslow
Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,014912 0,0295 Tolak H 0 JK (PR) -0,060448 0,8069 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,006503 0,0211 Tolak H 0 Hematokrit (N) 0,255889 0,4200 Gagal Tolak H 0 Hematokrit (AN) 0,033033 0,9214 Gagal Tolak H 0 Leukosit -0,052675 0,1941 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin (TN) 0,642317 0,0381 Tolak H 0 Likelihood Ratio Test 0,01332 Tolak H 0 *   H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Nilai p-value pada uji partial likelihood ratio yang ditunjukkan oleh Tabel 3 sebesar 0,01332 < 𝛼 . Hal ini mengindikasikan bahwa minimal terdapat satu variabel independen dari model yang berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Kemudian untuk menentukan  variabel  mana  yang  memengaruhi  waktu  survival  pasien  DBD  dilakukan pengujian  secara  parsial.  Berdasarkan  Tabel  3,  variabel  usia,  trombosit,  dan  hemoglobin kategori tidak  normal  masing-masing memiliki p-value < 𝛼 yang  berarti  bahwa  variabel- variabel  tersebut  berpengaruh  secara  signifikan  terhadap  waktu  survival  pasien  DBD. Variabel yang tidak signifikan dikeluarkan dari model menggunakan eliminasi backward .
Tabel 4. Estimasi Parameter Model Akhir Metode Breslow Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,013761 0,0401 Tolak H 0 Trombosit 0,006058 0,0153 Tolak H 0 Likelihood Ratio Test 0,002527 Tolak H 0 *  H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Tabel  4  menunjukkan p-value pada  uji partial  likelihood  ratio sebesar  0,002527  < 𝛼 sehingga diperoleh kesimpulan bahwa minimal terdapat satu variabel independen dari model yang berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Variabel usia dan trombosit  masing-masing  memiliki  nilai p-value < 𝛼 sehingga    kedua  variabel  tersebut adalah variabel yang secara signifikan memengaruhi waktu survival pasien DBD.  Seluruh variabel pada model telah signifikan sehingga diperoleh model akhir regresi Cox PH dengan metode Breslow adalah sebagai berikut:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,013761 𝑋 1 + 0,006058 𝑋 3 )                        (16)
Metode untuk mengatasi ties yang kedua adalah metode Efron. Model awal regresi Cox PH menggunakan metode Efron yaitu:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,019193 𝑋 1 − 0,143613 𝑋 2(𝑃𝑅) + 0,008586 𝑋 3 + 0,273383 𝑋 4(𝑁) + 0,094437 𝑋 4(𝐴𝑁) − 0,073477 𝑋 5 + 0,774441 𝑋 6(𝑁) )                                                                                              (17)
Hasil uji asumsi PH diperoleh pada Tabel 5 dan diketahui bahwa seluruh variabel memenuhi asumsi PH karena memilki p-value > 𝛼 .
Tabel 5. Uji Asumsi PH Metode Efron Variabel P-Value Keputusan Usia 0,0969 Gagal Tolak H 0 JK 0,2708 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,5385 Gagal Tolak H 0 Hematokrit 0,5965 Gagal Tolak H 0 Leukosit 0,6009 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin 0,7419 Gagal Tolak H 0 *  H 0 : asumsi proportional hazard terpenuhi H 1 : asumsi proportional hazard tidak terpenuhi
Pengujian signifikansi parameter memberikan hasil yang ditunjukkan oleh Tabel 6.
Tabel 6. Hasil Uji Signifikansi Parameter Metode Efron Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,019193 0,00563 Tolak H 0 JK (PR) -0,143613 0,56743 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,008586 0,00228 Tolak H 0 Hematokrit (N) 0,273383 0,39368 Gagal Tolak H 0 Hematokrit (AN) 0,094437 0,78206 Gagal Tolak H 0 Leukosit -0,073477    0,07061 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin (TN) 0,774441 0,01424 Tolak H 0 Likelihood Ratio Test 0,000133 Tolak H 0 *  H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Tabel 6 menunjukkan p-value dari uji partial likelihood ratio sebesar 0,000133 < 𝛼 sehingga menghasilkan  kesimpulan  bahwa  minimal  terdapat  satu  variabel  independen  dari  model yang berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Nilai p-value yang diperoleh  dari  masing-masing  variabel  usia,  trombosit,  dan  hemoglobin  kategori  tidak normal lebih kecil dari 𝛼 , sehingga variabel-variabel tersebut berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Variabel yang tidak signifikan dikeluarkan dari model menggunakan eliminasi backward .
Tabel 7. Estimasi Parameter Model Akhir Metode Efron Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,019738 0,00363 Tolak H 0 Trombosit 0,008506 0,00204 Tolak H 0 Leukosit -0,074853 0,04875 Tolak H 0 Hemoglobin (TN) 0,658541 0,01306 Tolak H 0 Likelihood Ratio Test 1,337e-05 Tolak H 0 *  H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Tabel  7  menunjukkan p-value pada  uji partial  likelihood  ratio sebesar  1,337e-05  < 𝛼 sehingga diperoleh kesimpulan bahwa minimal terdapat satu variabel independen dari model yang  berpengaruh  secara  signifikan  terhadap  waktu  survival  pasien  DBD.  Variabel  usia, trombosit, leukosit, dan hemoglobin kategori tidak normal ( 𝑋 6(𝑇𝑁) ) masing-masing memiliki nilai p-value < 𝛼 sehingga  variabel-variabel tersebut adalah variabel yang secara signifikan memengaruhi  waktu  survival  pasien  DBD.  Seluruh  variabel  pada  model  telah  signifikan sehingga  diperoleh  model  akhir  regresi  Cox  PH  dengan  metode  Efron  adalah  sebagai berikut:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,019738 𝑋 1 + 0,008506 𝑋 3 − 0,074853 𝑋 5 +  0,658541 𝑋 6(𝑇𝑁) ) (18)
Metode untuk mengatasi ties yang ketiga adalah metode Exact. Model awal regresi Cox PH menggunakan metode Exact yaitu:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,026495 𝑋 1 − 0,106972 𝑋 2(𝑃𝑅) + 0,013137 𝑋 3 + 0,406068 𝑋 4(𝑁) − 0,007033 𝑋 4(𝐴𝑁) − 0,080751 𝑋 5 + 1,195370 𝑋 6(𝑇𝑁) )                                                                                            (19)
Hasil  pengujian  asumsi  PH  yang  disajikan  oleh  Tabel  8  menunjukkan  bahwa  asumsi  PH untuk seluruh variabel independen terpenuhi karena memiliki p-value > 𝛼 .
Tabel 8. Uji Asumsi PH Metode Exact Variabel P-Value Keputusan Usia 0,0969 Gagal Tolak H 0 JK 0,2708 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,5385 Gagal Tolak H 0 Hematokrit 0,5965 Gagal Tolak H 0 Leukosit 0,6009 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin 0,7419 Gagal Tolak H 0 *  H 0 : asumsi proportional hazard terpenuhi H 1 : asumsi proportional hazard tidak terpenuhi
Pengujian signifikansi parameter memberikan hasil yang ditunjukkan oleh Tabel 9.
Tabel 9. Hasil Uji Signifikansi Parameter Metode Exact Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,026495 0,00402 Tolak H 0 JK (PR) -0,106972 0,75590 Gagal Tolak H 0 Trombosit 0,013137 0,00345 Tolak H 0 Hematokrit (N) 0,406068 0,34967 Gagal Tolak H 0 Hematokrit (AN) -0,007033 0,98754 Gagal Tolak H 0 Leukosit -0,080751 0,16987 Gagal Tolak H 0 Hemoglobin (TN) 1,195370 0,00739 Tolak H 0 Likelihood Ratio Test 5,68e-05 Tolak H 0 *  H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Tabel 9 menunjukkan p-value dari uji partial likelihood ratio sebesar 5,68e-05 < 𝛼 sehingga menghasilkan  kesimpulan  bahwa  minimal  terdapat  satu  variabel  independen  dari  model yang berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Nilai p-value yang diperoleh  dari  masing-masing  variabel  usia,  trombosit,  dan  hemoglobin  kategori  tidak normal lebih kecil dari 𝛼 , sehingga variabel-variabel tersebut berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival pasien DBD. Variabel yang tidak signifikan dikeluarkan dari model menggunakan eliminasi backward .
Tabel 10. Estimasi Parameter Model Akhir Metode Exact Variabel 𝛽 𝑗 P-Value Keputusan Usia -0,026105 0,00308 H 0 ditolak Trombosit 0,012708  0,00338 H 0 ditolak Hemoglobin (TN) 0,844728  0,02349 H 0 ditolak Likelihood Ratio Test 5,88e-06 H 0 ditolak
*  H 0 : variabel independen j tidak berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival H 1 : variabel independen j berpengaruh secara signifikan terhadap waktu survival
Nilai p-value pada uji partial likelihood ratio yang ditunjukkan oleh Tabel 10 lebih kecil dari 𝛼 sehingga menghasilkan kesimpulan bahwa minimal terdapat satu variabel independen dari  model  yang  berpengaruh  secara  signifikan  terhadap  waktu  survival  pasien  DBD. Variabel usia, trombosit, dan hemoglobin kategori tidak normal memiliki nilai p-value < 𝛼 =  0,05  sehingga  variabel-variabel  tersebut  berpengaruh  secara  signifikan  terhadap  waktu survival  pasien  DBD.  Seluruh  variabel  pada  model  telah  signifikan  sehingga  diperoleh model akhir regresi Cox PH dengan metode Exact adalah sebagai berikut:
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,026105 𝑋 1 + 0,012708 𝑋 3 + 0,844728 𝑋 6(𝑇𝑁) )                      (20)
Pemilihan model akhir regresi Cox proportional hazard antara metode Breslow, Efron, dan Exact dilakukan dengan menggunakan nilai AIC ( Akaike’s Information Criterion ). Nilai AIC dari masing-masing metode penanganan data ties dapat dilihat pada Tabel 11.
Tabel 11. Perbandingan Nilai AIC Metode AIC Breslow 598,3676 Efron 547,2661 Exact 226,5601
Tabel 11 menunjukkan bahwa regresi Cox PH menggunakan metode Exact memiliki nilai  AIC  terkecil  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  metode  paling  sesuai  untuk mengangani  data ties pada  data  pasien  DBD  yang  dirawat  inap  di  RSI  Sultan  Agung Semarang adalah metode Exact.
Tabel 12 berisi inferensi statistik meliputi taksiran nilai 𝜉̂ 𝑗 , ℎ̂ 0 (𝑡) , 𝑆̂ 0 (𝑡) , 𝐻 ̂ 0 (𝑡) dimana nilai ℎ̂ 0 (𝑡) yang didapatkan merupakan nilai baseline hazard function di persamaan Cox PH dengan metode Exact.
Tabel 12. Nilai 𝜉̂ 𝑗 , ℎ̂ 0 (𝑡) , 𝑆̂ 0 (𝑡) , 𝐻 ̂ 0 (𝑡)
Time 𝜉̂ 𝑗 ℎ̂ 0 (𝑡) 𝑆̂ 0 (𝑡) 𝐻 ̂ 0 (𝑡) 2 0,99558 0,00442 0,99558 0,00443 3 0,99551 0,00449 0,99111 0,00893 4 0,93776 0,06224 0,92942 0,07320 5 0,91705 0,08295 0,85232 0,15979 6 0,83485 0,16515 0,71156 0,34030 7 0,76228 0,23772 0,54241 0,61174 8 0,79133 0,20868 0,42922 0,84578 10 0,60432 0,39568 0,25939 1,34943 11 0,39080 0,60920 0,10137 2,28900 15 0,00000 0,00000 0,00000 -
Model  akhir  regresi  Cox  PH menggunakan  metode  Exact  terdiri  dari  tiga  variabel independen yaitu usia, trombosit, dan hemoglobin kategori tidak normal. Pada variabel usia, nilai hazard ratio sebesar 𝑒 −0,026105 = 0,974233 yang berarti bahwa setiap kenaikan usia pasien sebesar satu satuan maka peluang untuk sembuh berkurang |0,974233-1| x 100% = 2,5767%.  Nilai hazard  ratio yang  diperoleh  pada  variabel  trombosit  sebesar 𝑒 0,012708 = 1,012789 yang  berarti  bahwa  setiap  bertambahnya  jumlah  trombosit  sebesar  satu  satuan maka  peluang  untuk  sembuh  bertambah  sebesar  |1,012789-1|  x  100%  =  1,2789%.  Pada variabel  hemoglobin  kategori  tidak  normal,  nilai hazard  ratio yang  diperoleh  sebesar 𝑒 0,844728 = 2,327346 menunjukkan bahwa peluang sembuh bagi pasien DBD yang memiliki kadar  hemoglobin  normal  2,327346 kali lebih  besar  daripada  pasien  DBD  yang  memiliki kadar hemoglobin tidak normal.

## KESIMPULAN
Berdasarkan  analisis  yang  telah  dilakukan  maka  dapat  disimpulkan  bahwa  metode yang paling sesuai dalam menangani ties pada data pasien DBD yang dirawat inap di RSI Sultan Agung Semarang adalah persamaan regresi Cox PH menggunakan metode Exact.
ℎ(𝑡, 𝑋) = ℎ 0 (𝑡) exp(−0,026105 𝑋 1 + 0,012708 𝑋 3 + 0,844728 𝑋 6(𝑇𝑁) )
Faktor-faktor  yang  berpengaruh  pada  laju  kesembuhan  pasien  adalah  usia,  trombosit  dan kadar  hemoglobin.  Dari  model  regresi  Cox proportional  hazard yang  terbentuk  dapat disimpulkan  bahwa  setiap  kenaikan  usia  pasien  sebesar  satu  satuan  maka  peluang  untuk sembuh  berkurang  sebesar  2,5767%,  setiap  bertambahnya  jumlah  trombosit  sebesar  satu satuan  maka  peluang  untuk  sembuh  bertambah  sebesar  1,2789%,  peluang  sembuh  bagi pasien  DBD  yang  memiliki  kadar  hemoglobin  normal  2,327346 kali  lebih  besar  daripada pasien DBD yang memiliki kadar hemoglobin tidak normal.

## DAFTAR PUSTAKA
Allison, P. 2010. Survival Analysis Using SAS: A Practical Guide. USA: SAS Institute Inc. Collett, D. 2015. Text in Statistical Science: Modelling Survival Data in Medical Research Third Edition. USA: Chapman & Hall. Klein,  J.  P.,  dan  Moeschberger,  M.  L.  2003. Survival  Analysis  Techniques  for  Cencored annd Truncated Data Second Edition. New York: Springer. Kleinbaum,  D.  G.,  dan  Klein,  M.  2012. Survival  Analysis  A  Self-Learning  Text  Third Edition. New York: Springer. Lee,  E.  T.,  dan  Wang,  J.  W.  2003. Statistical  Methods  for  Survival  Data  Analysis  Third Edition. USA: A John Wiley & Sons, Inc. Moore, D.F. 2016. Applied Survival analysis Using R. Switzerland: Springer.
Sa'adah, A.F., Puerwono. 2022. Analisis Durasi Pembayaran Manfaat Pensiun Berkala pada Program Jaminan Sosial Pensiun di Indonesia Menggunakan Metode Cox Proportional Hazard. Jurnal Gaussian Vol. 11, No. 3, Hal: 407-417
Silmi,  A.L.,  Sudarno,  dan  Kartikasari,  P.  2020.  Perbandingan  Model  Regresi  Kegagalan Proporsional dari Cox Menggunakan Metode Efron dan Exact. Jurnal Gaussian Vol. 9, No. 4, Hal:474-485
Sukohar, A. 2014. Demam Berdarah Dengue. Medula Unila Vol. 2, No. 1: Hal. 1-15. Therneau, T.M., dan Grambsch, P. M. (2000). Modeling Survival Data: Extending the Cox Model. New York: Springer-Verlag, Inc.
Wuryandari, T., Danardono,  dan Gunardi. 2021. Model Regresi Cox Proportional Hazard pada Data Durasi Proses Kelahiran dengan Ties. Jurnal Statistika Vol. 9, No. 1: Hal. 47-55.