## PENINGKATAN DISOLUSI NIFEDIPIN DENGAN PELARUT PVP K-30 MENGGUNAKAN METODE DISPERSI PADAT
Asri Prahmanita Sadiarti, Endang Diyah Ikasari * , A. Ariani Hesti W.S
Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi “Yayasan Pharmasi” Semarang Jl. Letjen Sarwo Edi Wibowo Km. 1 Plamongansari Semarang * Email: endangdiyahikasari@gmail.com Received:12-05-2022 Accepted:21-06-2022 Published:30-06-2022

## INTISARI
Nifedipin  merupakan  antihipertensi  yang  termasuk  dalam  golongan Biopharmaceutics Classification System (BCS) kelas II dengan sifat sukar larut di dalam air, sehingga menyebabkan bioavailabilitasnya  rendah.  Salah  satu  teknik  yang  dapat  digunakan  untuk  meningkatkan  disolusi yaitu  dengan  teknik  dispersi  padat. Teknik  ini  dipilih  karena  dapat  memperbaiki  kekurangan  dari teknik  dispersi  padat  yang  lain. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  konsentrasi PVP K-30 terhadap karakteristik fisik, laju disolusi dispersi padat, dan interaksi yang terjadi antara nifedipin  dengan  PVP  K-30.  Metode  pembuatan  dispersi  padat  yaitu  dengan  teknik  dispersi pelarutan.  Tiga  formula  F  I  –  F  III  merupakan  dispersi  padat  dan  tiga  formula  F  IV–F  VI merupakan campuran fisik. Formula yang digunakan yaitu dengan perbandingan nifedipin: PVP K- 30 F I (10% : 90%), F II (20% : 80%), F III (30% : 70%), F IV (10% : 90%), F V (20% : 80%), F VI  (30%  :  70%),  dan  sebagai  kontrol  digunakan  nifedipin  murni.  Pengujian  yang  dilakukan meliputi  uji  organoleptis,  kecepatan  alir,  kelembaban  granul,  titik  leleh,  uji  disolusi,  dan  analisis FT-IR. Parameter uji disolusi yang digunakan yaitu persen terdisolusi pada menit ke-20. Data yang diperoleh  kemudian  dianalisis  dengan  uji  non-parametrik Kruskal-Wallis dan Mann-Whitney dengan  taraf  kepercayaan  95%.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  dispersi  padat  berbentuk granul, berwarna kuning, dan mempunyai sifat free flowing .  Hasil uji persen terdisolusi pada menit ke-20 F  I, F  II, F  III, F  IV, F V, F VI, dan kontrol secara berturut-turut adalah 89,48%; 51,75%; 22,58%; 12,88%; 24,07%; 26,34%; 24,95%. Hasil tersebut memperlihatkan bahwa F I mempunyai persen  terdisolusi  yang  paling  tinggi.  Hasil  spektra  FT-IR  menunjukkan  tidak  terjadi  interaksi antara nifedipin dengan PVP K-30.
Kata kunci : disolusi, dispersi padat, nifedipin, PVP K-30

## ABSTRACT
Nifedipine  is  an  anti-hypertensive  included  in  the  Biopharmaceutics  Classification  System  (BCS) class  II  to  its  nature  of  being  poorly  soluble  in  water,  resulting  in  low  bioavailability.  One technique  that  can  be  used  to  improve  the  solubility  of  the  dispersion  technique.  This  research aimed  to  determine  the  effect  of  the  concentration  of  PVP  K-30  on  physical  characteristics,  the dissolution rate of solid dispersions, and the interactions that occur between nifedipine with PVP K-30.  The  method  of  manufacturing  solid  dispersion  is  a  melting-solvent  method.  FI  -  F  III  is  a solid dispersion and F IV-VI F is a physical mixture. Formula used is the ratio of nifedipine: PVP K-30 FI (10%: 90%), F II (20%: 80%), F III (30%: 70%), F IV (10%: 90%), FV (20%: 80%), F VI (30%: 70%), and used as a control of pure nifedipine. Testing was conducted on the organoleptic test, flow rate, moisture content, melting point, dissolution testing, and FT-IR analysis. Dissolution test parameters used C (20). The data was obtained and analyzed by non-parametric test Kruskal- Wallis  and  Mann-Whitney  with  a  level  of  95%.  The  results  showed  that  solid  dispersions  are
granulated, yellow, and have a free-flowing nature. Test results C (20) FI, F II, F III, F IV, FV, F VI, and controls respectively were 89,48%; 51,75%; 22,58%; 12,88%; 24,07%; 26,34%; 24,95%. The  results  showed  that  the  FI  has  the  highest  dissolved.  Results  of  FT-IR  spectra  showed  no interaction between nifedipine with PVP K-30.
Keywords : dissolution, nifedipine, PVP K-30, solid dispersion
Nama : Endang Diyah Ikasari Institusi : Stifar Yayasan Pharmasi Semarang Alamat institusi  : Jl. Letjen Sarwo Edi Wibowo Km 1 Plamongansari Semarang E-mail : endangdiyahikasari@gmail.com

## PENDAHULUAN
Nifedipin merupakan salah satu obat yang termasuk dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS)  kelas  II  (Cai  dkk.,  2011)  dengan  sifat  sukar  larut  di  dalam  air  (Iqbal  dan  Chan, 2015),  sehingga  menyebabkan  bioavailabilitas  obat  menjadi  rendah  karena  absorpsi  obat  secara oral menjadi rendah dan efek yang dihasilkan menjadi tidak maksimal (Vasanthavada dkk., 2005). Obat  yang  memiliki  bioavailabilitas  rendah  perlu  dilakukan  modifikasi  formula    (Ojarinta  dkk., 2017) agar bioavailabilitas dari obat tersebut meningkat (Vasconcelos dkk., 2007). Bioavailabilitas obat yang meningkat dapat menambah kadar obat di dalam plasma sehingga efek yang dihasilkan dapat maksimal (Leuner dan Dressman, 2000). Salah satu cara untuk meningkatkan bioavailabilitas dari  obat  yaitu  dengan  meningkatkan  disolusi  dari  bahan  obat  tersebut  (Philo  dkk.,  2013)  yaitu dengan membuat sistem dispersi padat (Haware dkk., 2019) obat yang sukar larut dalam pembawa polimer  (Craig,  2002).  Metode  pembuatannya  antara  lain  dengan  pelarutan,  peleburan,  dan kombinasi  peleburan-pelarutan  ( melting-solvent  method (He  dan  Ho,  2015)  yaitu  dengan melarutkan larutan bahan obat pada leburan pembawa pada suhu kurang dari 70 0 C . Dispersi padat dapat  meningkatkan  disolusi  (Weerapol  dkk.,  2017)  dengan  peningkatan  kelarutan  obat-polimer, pembasahan partikel dan porositas partikel (Friedrich dkk., 2005).
Salah satu polimer yang digunakan dalam pembuatan dispersi padat yaitu polivinilpirolidon (PVP) (Marsac dkk., 2006). PVP merupakan pembawa inert yang larut dalam air dan telah banyak digunakan  sebagai  pembawa  dalam  dispersi  padat  (Marsac  dkk.,  2008).    Berdasarkan  penelitian Sutriyo  dkk.,  (2005)  PVP  K-30  dapat  digunakan  sebagai  pembawa  polimer  pada  sistem  dispersi padat (Lenz dkk., 2017) yang dapat meningkatkan disolusi dari bahan obat furosemid.  Syukri dan Eka (2007) juga menjelaskan bahwa PVP K-30 dapat meningkatkan kelarutan dari prednison dan menurut  Yerry  (2010)  PVP  K-30  dapat  meningkatkan  laju  disolusi  dari  ketoprofen  sehingga bioavailabilitas bahan obat menjadi meningkat.
Srinarong  dkk.,  (2009)  juga  menjelaskan  bahwa  nifedipin  dapat  ditingkatkan  kelarutannya menggunakan PVP K-30 dengan metode liofilisasi. Berdasarkan beberapa penelitian tersebut maka perlu diteliti lebih lanjut jika nifedipin ditingkatkan kelarutannya menggunakan pembawa polimer PVP K-30 dengan metode dispersi padat. Berdasarkan hal tersebut, diharapkan dapat meningkatkan laju disolusi obat yang sukar larut dalam air menggunakan metode dispersi padat dengan PVP K- 30, sehingga dapat meningkatkan efek terapi.

## METODE PENELITIAN
Alat yang digunakan neraca analitik (Pacisa), lumpang dan stamper , neraca digital (Ohaus), penangas air, ayakan no 40 dan 60, mikroskop mikromiretik (XSZ-107BN), alat uji kecepatan alir, alat  uji  titik  leleh  (Melt-Temp),  pH  meter  (Hanna  Instrumen), moisture  meter (G-Won  Hitecht Co.LTD,  RRC), dissolution  tester tipe  I rotating  basket (Electrolab  TDT-08L),  spektrofotometer UV-Vis mini 1240 (Shimadzu), spektrofotometer FT-IR (IR-Prestigo 21), kuvet, dan alat-alat gelas (pyrex).  Bahan  yang  digunakan  nifedipin ( Pharmaceutical  grade ),  PVP  K-30 ( pharmaceutical grade ), etanol 96% ( technical grade ), HCl pH 1,2 (analysis grade ), dan metanol ( analysis grade ).
Teknik  pembuatan  dispersi  padat  menggunakan  metode  pelarutan  yang  dibuat  dengan  cara masing-masing bahan yaitu nifedipin dan PVP K-30 dilarutkan dalam etanol 96% kemudian kedua larutan tersebut dicampur hingga homogen dan diuapkan sampai didapatkan massa yang kering dan diayak  menggunakan  ayakan  40/60  sehingga  diperoleh  hasil  dispersi  padat  (Sutriyo,  dkk.,  2005). Campuran  fisik  dibuat  dengan  cara  mencampurkan  nifedipin  dan  PVP  K-30  secara  fisik  dan digerus  sampai  homogen  di  dalam lumpang .  Hasil  dispersi  padat  dan  campuran  fisik  kemudian diuji  karakteristik  fisik  (organoleptis,  kecepatan  alir,  kelembaban  granul,  titik  leleh,),  penetapan kadar, uji disolusi, dan analisis FT-IR. Formula penelitian dapat dilihat pada Tabel I.
Karakteristik  granul  diuji  organoleptis  meliputi  bentuk  dan  warna.  Kecepatan  alir  diuji dengan mengambil 100 gram granul dimasukkan ke dalam corong yang ditutup pada ujungnya, lalu dibuka pelan-pelan. Waktu dihitung mulai tutup dibuka sampai seluruh granul mengalir, kemudian dihitung  kecepatan  alirnya.  Pengujian  kandungan  lembab  granul  dilakukan  dengan  menimbang dispersi  padat  sejumlah  5  gram,  diletakkan  di  atas  wadah  pada  alat moisture  meter .  Suhu  diatur sampai 70°C, kemudian ditunggu selama 15 menit. Persyaratan kandungan lembab granul adalah 2 -  5  %.  Uji  titik  leleh  dilakukan  dengan  menimbang  dispersi  padat  dimasukkan  ke  dalam  pipa kapiler hingga setinggi ± 3 mm, kemudian dimasukkan dalam alat Melt-Temp dan diamati suhunya pada saat sampel mulai meleleh.
Tabel I. Formula sistem dispersi berdasarkan metode pembuatan dengan komposisi drug load (Nifedipin) dan PVP K-30 Formula Metode Pembuatan Drug load (Nifedipin) (%) PVP K-30 (%) F I Dispersi Padat 10 90 F II Dispersi Padat 20 80 F III Dispersi Padat 30 70 F IV Campuran Fisik 10 90 F V Campuran Fisik 20 80 F VI Campuran Fisik 30 70
.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Uji karakteristik fisik dilakukan terhadap formula dispersi padat, campuran fisik, dan serbuk nifedipin diperoleh data seperti pada Tabel II.
Berdasarkan  Tabel  II  diperoleh  data  bahwa  terdapat  perbedaan  pada  F  I,  F  II,  dan  F  III menghasilkan  granul  dengan  intensitas  warna  kuning  yang  semakin  tua  karena  jumlah  nifedipin yang terkandung di dalamnya semakin banyak sehingga menyebabkan warna kuning yang semakin tua.  Dispersi  padat  yang  terbentuk  berupa  granul  dapat  mengalir  dengan  baik,  namun  campuran fisik yang didapat berupa serbuk tidak mampu mengalir. Terbentuknya granul pada sistem dispersi padat  dipengaruhi  oleh  proses  kristalisasi  saat  penguapan  pelarut.  Peningkatan drug  load menyebabkan penurunan jumlah PVP K-30 dalam formula, sehingga kecenderungan granul untuk menjadi lembab semakin kecil dan granul dapat mengalir dengan baik (Stanifort, 2002).
Hasil Tabel II, menunjukkan bahwa terdapat perbedaan titik leleh antara kontrol dan semua formula. Semakin tinggi titik leleh suatu zat maka gaya tarik-menarik antar molekul semakin kuat (Firdaus,  2011). Semua  sampel  yaitu  nifedipin,  dispersi  padat nifedipin,  dan  campuran  fisik nifedipin-PVP  K-30  dievaluasi  titik  lelehnya.  Penurunan  titik  lebur  membuktikan  bahwa  seluruh kristal  nifedipin  yang  dibuat  dispersi  padat  sudah  terdistribusi  dalam  bentuk  amorf  (Cai  dkk . , 2011).

## Tabel II. Karakteristik sistem dispersi padat dan campuran fisik nifedipin
Formula Uji Karakteristik Organoleptis Kecepatan alir (gram/detik) Kelembaban granul (%) Titik leleh (  C) F I Granul, kuning, free flowing 20,69 ± 0,30 6,37 ± 0,08 113,33 ± 3,06 ** F II Granul, kuning, free flowing 21,70 ± 0,43 4,70 ± 0,11 138 ± 2 ** F III Granul, kuning, free flowing 22,80 ± 0,28 3,90 ± 0,11 155,33 ± 3,06 ** F IV Serbuk berwarna kuning 15,70 ± 0,09 7,10 ± 0,11 165,33 ± 1,15 ** F V Serbuk berwarna kuning Tidak mengalir 6,13 ± 0,10 171,33 ± 2,31 ** F VI Serbuk berwarna kuning Tidak mengalir 5,30 ± 0,11 183,33 ± 1,15 ** Kontrol Serbuk halus, ringan,berwarna kuning Tidak mengalir 0 177,67 ± 0,58 ** Keterangan: F I = Dispersi padat 10% (Nifedipin 10%; PVP K-30 90%) F II = Dispersi padat 20% (Nifedipin 20%; PVP K-30 80%) F III = Dispersi padat 30% (Nifedipin 30%; PVP K-30 70%) F IV = Campuran fisik 10% (Nifedipin 10%; PVP K-30 90%) F V
= Campuran fisik 20% (Nifedipin 20%; PVP K-30 80%) F VI = Campuran fisik 30% (Nifedipin 30%; PVP K-30 70%) Kontrol= Nifedipin murni
Analisis FT-IR berguna untuk melihat interaksi yang terjadi antara nifedipin dengan PVP K- 30  dilihat  dari  parameter  gugus  fungsi  yang  terbentuk  pada  spektra.  Bentuk  dispersi  padat menunjukkan adanya pergeseran intensitas dan bilangan gelombang seperti pada Gambar 1. Gugus -OH  bergeser  dari  3332,99  cm -1 menjadi  3448,72  cm -1 dengan  intensitas  kuat.  Gugus  karbonil menghasilkan  bilangan  gelombang  yang  sama  yaitu  1681,93  cm -1 .  Gugus  nitro  terletak  pada bilangan  gelombang  1651,07  cm -1 dengan  intensitas  medium  sedangkan  pada  campuran  fisik nifedipin-PVP  K-30  didapatkan  hasil  1643,35cm -1 untuk  gugus  nitro  dengan  intensitas  medium. Hasil analisis tersebut (Tabel III) menunjukkan bahwa antara nifedipin murni dengan dispersi padat dan  campuran  fisik  mengalami  pergeseran  bilangan  gelombang  dan  %  transmitansi.  Pergeseran bilangan  gelombang  antara  nifedipin  murni  dengan  bentuk  dispersi  padat  masih  dapat  ditoleransi karena  memenuhi  persyaratan  gugus  karbonil  terdapat  pada  daerah  1820-1600  cm -1 ,  gugus  OH mempunyai  serapan  melebar  di  dekat  3400-2400  cm -1 ,  dan  gugus  nitro  yaitu  serapan  kuat  pada 1600-1500 cm -1 dan 1390-1300 cm -1 (Moffat dkk., 2011).
Tabel III. Hasil analisis FT-IR dispersi padat dan campuran fisik nifedipin
Formula X ±
SD*
Bilangan Gelombang (cm -1 ) -OH C=O Nitro F I 3448,72 1658,78 1658,78 F II 3448,72 1681,93 1651,07 F III 3417,86 1681,93 1527,62 F IV 3448,72 1681,93 1651,07 F V 3448,72 1681,93 1643,35 F VI 3448,72 1681,93 1651,07 Kontrol 3332,99 1681,93 1527,62
(a). Nifedipin murni (kontrol)
(b) F I (c) F II (d) F III (e) F IV (f) F V (g) F VI
Gambar 1. Spektra FT-IR nifedipine murni (a), disperse padat (b-d) dan campuran fisik (e-g)
Analisis  kandungan  nifedipine  dalam  dispersi  padat  maupun  campuran  fisik  dilakukan dengan  metode  spektrofotometri  pada  panjang  gelombang  maksimum.    Pengukuran  panjang gelombang  maksimum dilakukan karena perubahan serapan pada setiap satuan konsentrasi terjadi paling  besar  pada  panjang  gelombang  maksimum,  sehingga  akan  diperoleh  kepekaan  yang maksimal.  Pita  serapan  di  sekitar  panjang  gelombang  maksimum  datar  dan  jika  dilakukan pengukuran  ulang  maka  kesalahannya  kecil.  Hasil  serapan  larutan  nifedipin  dalam  HCl  pH  1,2 memberikan  puncak  serapan  maksimal  pada  panjang  gelombang  237  nm.  Hasil  penetapan kandungan nifedipine dalam dispersi padat dan campuran fisik tampak pada Tabel IV.
Tabel IV. Penetapan kadar nifedipine dalam dispersi
padat dan campuran fisik nifedipin Formula Kadar Nifedipin (%) ± SD* F I 93,85 ± 1,37 F II 91,99 ± 0,73 F III 93,16 ± 1,90 F IV 91,95 ± 1,31 F V 92,78 ± 1,97 F VI 91,08 ± 0,75
Tabel  IV  menunjukkan  bahwa  kadar  nifedipin  pada  masing–masing  formula  memenuhi syarat kadar menurut USP (2005) yaitu antara 90–110 %. Hal ini menunjukkan bahwa kandungan nifedipin pada masing-masing formula tidak dipengaruhi oleh pembuatan dispersi padat.
Pengujian disolusi dilakukan menggunakan alat tipe I ( Rotating basket ) dengan kecepatan 50 rpm selama 60 menit. Media disolusi yang digunakan yaitu HCl pH 1,2 dan dosis yang digunakan tiap  kapsul  adalah  setara  dengan  10  mg  nifedipin  murni  (USP,  2005).  Hasil  perhitungan  persen terdisolusi dari dispersi padat dan campuran fisik tampak pada Tabel V.
Tabel V. Kadar nifedipin terdisolusi (%) sampai menit ke-60
Formula % terdisolusi pada waktu tertentu (menit) ± SD* 10 20 30 40 50 60 F I 76,69±2,36 89,48±3,17 93,23±3,48 95,65±3,84 96,47±3,28 97,84±3,54 F II 40,99±1,64 51,75±0,38 54,40±2,23 57,53±2,89 65,73±4,08 70,60±0,89 F III 17,27±2,45 22,58±0,71 30,91±2,96 33,84±1,76 34,54±2,04 36,74±1,32 F IV 9,26 ± 1,88 12,88±0,42 17,51±2,33 20,25±3,54 26,45±1,58 27,04±2,16 F V 10,89±2,28 24,07±2,56 31,24±2,62 35,43±2,93 38,29±2,63 40,14±2,27 F VI 13,75±2,25 26,34±3,44 35,42±1,32 39,64±1,32 43,63±1,90 44,69±1,38 Kontrol 10,25±4,01 24,95±0,34 30,15±1,61 34,91±2,19 37,53±1,60 40,16±1,06
Berdasarkan  Tabel  V  maka  dapat  diketahui  bahwa  dispersi  padat  dapat  meningkatkan kelarutan dari bahan obat murni. F I yaitu dispersi padat 10% mempunyai kadar terdisolusi paling besar.  Hal  ini  disebabkan  karena  konsentrasi  PVP  K-30  dalam  formula  tersebut  paling  banyak (Mahale dan Sreenivas, 2011).
Profil  disolusi  dimaksudkan  untuk  mengetahui  gambaran  pelepasan  obat  pada  tiap  waktu tertentu. Gambar 2 menunjukkan pelepasan obat yang berbeda pada tiap-tiap formula.

## Gambar 2. Profil disolusi nifedipine murni, dispersi padat dan campuran fisik
F  I  dan  F  II  mempunyai  grafik  pelepasan  obat  yang  lebih  tinggi  daripada  kontrol  karena kedua formula ini merupakan formula dispersi padat menyebabkan nifedipin terdispersi ke dalam PVP  K-30.  Dispersi  padat  juga  menyebabkan  perubahan  bentuk  kristal  menjadi  bentuk  amorf (Sutriyo  dkk.,  2005).  Bentuk  amorf  lebih  mudah  larut  di  dalam  air  karena  struktur  amorf  tidak beraturan sehingga luas permukaannya semakin besar. Bentuk amorf merupakan bentuk metastabil yang  memiliki  energi  aktivasi  lebih  rendah  daripada  kristal  sehingga  kelarutan  amorf  meningkat
(Kumar  dkk.,  2012).  F  III  memiliki  grafik  pelepasan  obat  yang  lebih  rendah  daripada  kontrol karena  kemungkinan  jumlah  PVP  K-30  yang  digunakan  tidak  cukup  untuk  mendispersikan nifedipin sehingga kelarutannya lebih rendah. Pada formula campuran fisik (F IV, F V, dan F VI) memiliki  grafik  yang  lebih  rendah  daripada  dispersi  padat  karena  pada  campuran  fisik  antara nifedipin  den  PVP  K-30  hanya  tercampur  secara  fisik  sehingga  tidak  menyebabkan  perubahan bentuk molekul. F IV memiliki grafik pelepasan obat lebih rendah daripada F V dan F VI karena jumlah  PVP  K-30  yang  digunakan  lebih  banyak.  PVP  K-30  merupakan  polimer  yang  bersifat higroskopis  yang  dapat  menyebabkan  pertumbuhan  kristal  sehingga  kelarutan  dalam  air  menjadi berkurang (Patil dkk., 2011).
Dari seluruh formula, F I mempunyai  persen terdisolusi menit ke-20 yang paling besar dan sesuai parameter disolusi Nifedipin kapsul menurut  USP (2005)  yaitu pada  waktu 20 menit harus larut  tidak  kurang  dari  80%  C 17 H 18 N 2 O 6 .  Peningkatan drug  load menyebabkan  penurunan  persen terdisolusi karena jumlah PVP K-30 semakin berkurang. PVP K-30 merupakan zat yang membantu kelarutan  dari  nifedipin  sehingga  jika  jumlah  PVP  K-30  berkurang  maka  kelarutannya  juga  akan berkurang .

## KESIMPULAN
Berdasarkan  formula  dipersi  maka  formula  I  memiliki  laju  disolusi  paling  bagus  sesuai  dengan persyaratan  bahwa  pada  menit  ke-20  kadar  obat  yang  terdisolusi  tidak  kurang  dari  80%.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  bahwa  semakin  tinggi  konsentrasi  PVP  K-30  mempengaruhi  karakteristik fisik dan meningkatkan laju disolusi.

## DAFTAR PUSTAKA
Cai, T., Zhu, L., Yu, L., 2011, Crystallization of Organic Glasses: Effects of Polymer Additives on Bulk and Surface Crystal Growth in Amorphous Nifedipine, Pharm.Res, 28(10), 2458-66. Craig,  D.Q.M,  2002,  The  mechanisms  of  drug  release  from  solid  dispersions  in  water-soluble polymers, Int J Pharm , 231,131–144. Firdaus, 2011, Teknik Dalam Laboratorium Kimia Organik , Makasar: Universitas Hasanudin. Friedrich, H., Nada, A., Bodmeier, R., 2005, Solid state and dissolution rate characterization of co- ground mixtures of nifedipine and hydrophilic carriers. Drug Dev Ind Pharm , 3, 719–728. Haware,  R.V.,  Vinjamuri,  B.P.,  Gavireddi,  M.,  Dave,  V.S.,  Gupta,  D,  Chougule,  M.B.,  Stagner, W.C., 2019, Physical properties and solubility studies of Nifedipine-PEG 1450/HPMCAS- HF solid dispersions, Pharm. Dev. Technol , 24(5), 550-559.
He,  Y.,  and  Ho,  C.,  2015,  Amorphous  Solid  Dispersions:  Utilization  and  Challenges  in  Drug Discovery and Development, J.Pharm.Sci , 104(10), 3237-3258.
Iqbal,  W.S.,  and  Chan,  K.L.,  2015,  FTIR  spectroscopic  study  of  poly(ethylene  glycol)-nifedipine dispersion stability in different relative humidities, J.Pharm. Sci , 104 (1), 280-284 .
Kumar,  Kiran, M.,  Chinna,  E.,  and V.N.L,  Sirisha, 2012,  Solubility  Enhancement Techniques  Of Drug, International Research Journal of Pharmaceutical and Applied Sciences , 2(5), 49-55. Lenz,  E.,  Lobmann,  Rades,  T.,  Knop,  K.,  Kleinebuddie,  P.,  2017,  Hot  Melt  Extrusion  and  Spray Drying  of  Co-amorphous  Indomethacin-Arninie  with  Polymers, J.Pharm.Sci, 106(1),  302- 312.
Leuner,  C,  and  Dressman,  J.,  2000,  Improving  drug  solubility  for  oral  delivery  using  solid dispersions, Eur J Pharm Biopharm, 50,47–60. Mahale,  A.M.,  and  S.A.,  Sreenivas,  2011, Enhancement  Of  Dissolution  Profile Of  Nifedipine  By Solid Dispersion Technique, IJPI’s Journal Of Pharmaceutics And Cosmetology , 1(6), 2. Marsac,  P.J.,  Konno,  H.,  and  Taylor,  L.S.,  2006,  A  Comparison  of  the  Physical  Stability  of Amorphous Felodipine and Nifedipine System, Pharm Res , 23 (10), 2306-2316.
Marsac,  P.J.,  Konno,  H.,  Rumondor,  A.C.F.,  and  Taylor,  L.S.,  2008,  Recrystallization  of Nifedipine and Felodipine from Amorphous Molecular Level Solid Dispersions Containing Poly(vinylpyrrolidone) and Sorbed Water, Pharm Res , 25 (3), 647-656.
Moffat,  A.C.,  Osselton,  M.D.,  and  Widdop,  B.,  2011, Clarke’s  Analysis  of  Drugs  and  Poisons , Fourth Edition, Pharmaceutical Press, London.
Ojarinta,  R.,  Heikkinen,  H.T.,  Sievanen,  E.,  Litinen,  R.,  2017,  Dissolution  behavior  of  co amorphous  amino  acid-Indomethacin  mixtures:  The  ability  of  amino  acids  to  stabilize  the superated state of Indomethacin, Eur.J.Pharm.Biopharm , 112, 85-95.
Patil,  R.M.,  Ajim,  H.M.,  Mangesh,  T.K.,  Anup,  M.A.,  Dheeraj,  T.B.,  2011,  Solid  Dispersion: Strategy to Enhance Solubility, International Journal of Pharmaceutical Science Rivew and Research , 8(2), 71.
Philo,  L.M.S.,  Shah,  S.,  Badarinath,  A.V.,  Gopinath,  C.,  2013,  Formulation  and  Evaluation  of Octreotide  Acetate  Loaded  PLGA  Microspheres, International  Journal  of  Pharmacy  and Pharmaceutical Science, 5(3), 625-62.
Srinarong,  P.,  Sander,  K.,  Marinella,  R.V.,  Wouter,  L.J.H.,  and  Henderik,  W.F.,  2009,  Effect  of Drug-Carrier  Interaction  on  The  Dissolution  Behavior  of  Solid  Dispersion  Tablets, Pharmaceutical Development and Technology , 1-9.
Staniforth,  J., 2002, Powder Flow in Aulton , Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design ,
2 nd . Ed, London, Churchill Livingstone .
Sutriyo,  Rosmaladewi,  dan  Febrian,  H.F.,  2005,  Pengaruh  Polivinil  Pirolidon  Terhadap  Laju Disolusi Furosemid Dalam Sistem Dispersi Padat, Majalah Farmasi Indonesia , 2(1), 30-42. Syukri,  Y.,  dan  Eka,  M.,  2007,  Pengembangan  Formulasi  Tablet  Prednison  secara  Kempa Langsung dengan Teknik Dispersi Padat, Jurnal Farmasi Indonesia , 3(3), 149-154.
The  Council  of  Experts,  2005, United  State  Phamacopei, 28 th .  Ed,  Kanada,  United  State Pharmacopeial Convention Inc.
Vasanthavada, M., Tong,  W.Q., Joshi,  Y., Kislalioglu,  M.S.,  2005,  Phase  behavior  of  amorphous molecular dispersions II: Role of hydrogen bonding in solid solubility and phase separation kinetics, Pharm Res , 22, 440–448.
Vasconcelos, T., Sarmanto, B., Costa, P., 2007, Bioavalability of Poor Water Soluble Drugs, Drug Discovery Today , 12(23-24), 1068-1075.
Weerapol,  Y.,  Limmatvapirat,  S.,  Nunthanid,  J.,  Konthong,  S.,  Suttiruengwong,  S.,  Sriamornsak, P.,  2017,  Development  and  Characterization  of  nifedipine-amino  methacrylate  copolymer solid dispersion powders with various adsorbents, Asian. J. Pharm. Sci, 12(4), 335-343.
Yerry,  C.P.,  2010,  Pengaruh  Trometamin  Dalam  Dispersi  Padat  Ketoprofen  PVP  K-30  terhadap
Laju
Disolusi
Ketoprofen, Skripsi , Surabaya: Universitas Airlangga .