## PERBANDINGAN POTENSI TELBIVUDIN DAN TENOFOVIR DALAM MENURUNKAN SKOR ASPARTATE TRANSAMINASE TO PLATELET RATIO INDEX (APRI) PADA PASIEN HEPATITIS B
Bogi Pratomo Wibowo*  , Edy Susanto*, Supriono*, Syifa Mustika*

## Abstrak
Telbivudin  dan  tenofovir  merupakan  analog  nukleosida  untuk  terapi  hepatitis  B  dengan  efektivitas tinggi  meskipun  telbivudin  memiliki  resistensi  yang  lebih  tinggi  daripada  tenofovir.  Telbivudin  memiliki resistensi 2,3-5% pasien pada terapi tahun pertama dan 21,6% pasien pada terapi tahun kedua, sedangkan tenofovir dapat digunakan selama 3 tahun tanpa memunculkan resistensi.  Hal ini menyebabkan tenofovir direkomendasikan sebagai terapi lini pertama oleh beberapa panduan. Namun,sampai saat ini belum ada obat pengganti apabila terjadi resistensi tenofovir. Tujuan pengobatan hepatitis B disamping menekan HBV DNA  juga  memperbaiki  histologi  jaringan  hati.  Maka,  perlu  dilakukan  penelitian  untuk  membandingkan potensi  telbivudin  dan  tenofovir  sebagai  pilihan  terapi  hepatitis  B  kronis  dengan  melihat  penurunan  HBV DNA  dan  skor aspartate  transaminasi  to  platelet  ratio  index (APRI). Penelitian  menggunakan  rancangan cohort  retrospective dengan  pengambilan  sampel  secara cross-sectional. Data  rekam  medik  dari  pasien dengan terapi telbivudin dan tenofovir meliputi parameter skor APRI, yaitu kadar AST dan jumlah platelet, serta HBV DNA bulan 0 dan bulan 12. Data skor APRI dibandingkan menggunakan uji t independen dan dependen dengan nilai P < 0,05. Dari 145 pasien, sebanyak 103 pasien mendapat terapi telbivudin dan 42 pasien diterapi dengan tenofovir. Rerata penurunan skor APRI pada kelompok telbivudin adalah 1,17±0,17 sedangkan  pada  kelompok  tenofovir  0,75±0,42.  Pada  kedua  kelompok  terjadi  penurunan  skor  APRI sebelum dan sesudah terapi yang signifikan (p = 0,00). Namun, tidak didapatkan perbedaan yang bermakna antara  kedua  kelompok  (p  =  0,28).  Dapat  disimpulkan,  tidak  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  dalam potensi  terapi  antivirus  antara  telbivudin  dan  tenofovir  dalam  menurunkan  skor  APRI  pasien  hepatitis  B kronis.
Kata kunci: hepatitis B, skor APRI, telbivudin, tenofovir.

## POTENTIALS COMPARISON OF TELBIVUDINE AND TENOFOVIR IN DECREASING THE ASPARTATE TRANSAMINASE TO PLATELET RATIO INDEX (APRI) SCORE IN CHRONIC HEPATITIS B PATIENTS

## Abstract
Telbivudine  and  tenofovir  are  nucleoside  analogs  for  chronic  hepatitis  B  with  high  effectiveness although  telbivudine  has  a  higher  resistance  than  tenofovir.  Telbivudine  has  resistance  of  up  to  5%  of patients in the first year of therapy and 22% of patients in the second year of therapy, while tenofovir can be used for 3 years without eliciting resistance. This causes tenofovir to be the first line of antiviral for hepatitis B.  The  concern  is  that  if  there  is  tenofovir  resistance,  there  is  no  substitute  drug  that  can  be  used.  The purpose  of  hepatitis  B  treatment  besides  suppressing  HBV  DNA  is  also  to  improve  the  histology  of  liver tissue. Therefore, research is needed to compare the potential of telbivudine and tenofovir as an option for chronic hepatitis B therapy by looking at decreasing HBV DNA and aspartate transamination to platelet ratio index (APRI) scores. This analytic study uses a cross-sectional approach. Medical record data from patients on  telbivudine  and  tenofovir  therapy  included  APRI  score  parameters,  namely  AST  levels  and  platelet counts, as well as HBV DNA at 0 and 12 months. APRI score data were compared using independent and dependent t test with a p value < 0.05. Among 145 patients, 103 patients received telbivudine therapy, and 42 patients were treated with tenofovir. The mean decrease in APRI scores in the telbivudine group was 1.17±0.17,  while  in  the  tenofovir  group  0.75±0.42.  Significant  decrease  in  APRI  scores  in  both  groups before and after therapy (p = 0.00). However, no significant difference was found in telbivudine or tenofovir group (p = 0.28). In conclusion, there is no significant difference in the potential for antiviral therapy between telbivudine and tenofovir in reducing the APRI score in chronic hepatitis B patients.
Keywords: APRI score, hepatitis B, telbivudine, tenofovir.
* Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya-RSUD Dr. Saiful Anwar Malang
 E-mail: bogi.pratomo@gmail.com
Wibowo BP, et al .                                                        Perbandingan Potensi Telbivudin dan Tenovofir …..

## Pendahuluan
Infeksi  virus  Hepatitis  B  saat  ini  mulai merupakan  masalah  kesehatan  masyarakat yang  besar  serta  serius,  karena  selain manifestasinya  sebagai  penyakit  HBV  akut beserta  komplikasinya,  lebih  penting  ialah dalam  bentuk  sebagai  pengidap  HbsAg kronik,  yang  dapat  merupakan  sumber penularan  bagi  lingkungan. 1 Setiap  tahun jumlah pengidap semakin bertambah, karena reservoir  pengidap  HBV  yang  cukup  besar merupakan  wadah  penularan  yang  terus- menerus untuk sekitarnya. Saat ini di seluruh dunia  diperkirakan  lebih  300  juta  orang pengidap HBV persisten, hampir 74 % (lebih dari 220 juta) pengidap bermukim di negara- negara  Asia. 2,3 Di  Indonesia  prevalensi pengidap  HBV  memperlihatkan  adanya variasi yang besar yaitu dari sedang sampai tinggi. 3,4
Penatalaksanaan  hepatitis  B  secara umum  memiliki  tujuan  untuk  supresi  jangka panjang  infeksi  virus  hepatitis  B  melalui terapi,  dan  pencegahan  transmisi  dengan vaksinasi,  sehingga  dapat  meningkatkan kualitas  hidup  dan  kesintasan  pasien  yang terinfeksi.  Terapi  juga  diberikan  untuk mencegah perkembangan penyakit, progresi penyakit  menjadi  fibrosis  lanjut  hingga sirosis,  sirosis  dekompensata,  penyakit  hati lanjut,  karsinoma  hepatoselular,  dan kematian,  sekaligus  mencegah  terjadinya transmisi virus. 4,5
Terapi  dengan  analog  nukleosida umumnya cukup efektif dan relatif bebas efek samping.  Namun,  tingginya  kemungkinan resistensi  adalah  masalah  yang  harus dihadapi. Telbivudin dan tenofovir merupakan  analog  nukleosida  untuk  terapi hepatitis  B  dengan  efektivitas  tinggi  dan tingkat resistensi yang rendah. 5 Terapi  dengan  telbivudin  selama  52 minggu  pada  pasien  hepatitis  B  kronik dengan HbeAg positif memberikan hasil DNA VHB  tidak  terdeteksi  pada  60%  pasien dibandingkan  dengan  40,4%  pada  pasien
yang  diberikan  lamivudin.  Pada  studi  lain juga didapatkan bahwa pemberian telbivudin selama  52  minggu  lebih  superior  daripada adefovir  dalam  menekan  DNA  VHB  sampai tidak  terdeteksi  (60%  vs  40%)  dan serokonversi HbeAg (28% vs 19%). 5,6 Kekurangan  telbivudin  adalah  profil resistensinya  yang  kurang  baik.  Studi GLOBE  menunjukkan  bahwa  tingkat resistensi  telbivudin  lebih  rendah  daripada lamivudin,  namun  resistensi  genotipik  pada motif  YMDD  masih  ditemukan  pada  2,3-5% pasien pada terapi tahun pertama dan 21,6% pasien  pada  terapi  tahun  kedua.  Resistensi terutama  terjadi  lewat  mutasi  titik  M204I. Mengingat  pola  mutasinya  yang  sesuai, resistensi  silang  antara  telbivudin  dan lamivudin sangat mungkin terjadi. 6,7,8 Namun, terapi tenofovir jangka panjang tetap berisiko timbulnya resistensi. Apabila terjadi resistensi,  maka  akan  timbul  permasalahan dalam pemilihan terapi penggantinya karena keterbatasan obat antivirus yang tersedia. 9,10 Sebuah  penelitian  terdahulu  menyata- kan  bahwa  efektivitas  telbivudin  bisa ditingkatkan  dan  resistensinya  bisa  ditekan bila terapi ini hanya diberikan pada kelompok pasien  tertentu  saja.  Pada  pasien  dengan HbeAg positif, DNA VHB basal <10 9 kopi/ml, ALT  basal  >2x  batas  atas  normal,  dan terdapat  DNA  VHB  tidak  terdeteksi  pada minggu  ke  24  terapi,  makan  pada  akhir  2 tahun  terapi  bisa  tercapai  DNA  VHB  tidak terdeteksi  pada  89%  pasien,  serokonversi HbeAg  pada  52%,  dan  resisitensi  hanya pada  1,8%  pasien.  Demikian  pula  pada pasien  dengan  HbeAg  negatif,  DNA  VHB basal  <10 7 kopi/ml,  dan  terdapat  DNA  VHB tidak  terdeteksi  pada  minggu  ke  24  terapi, maka pada akhir 2 tahun terapi bisa tercapai DNA VHB tidak terdeteksi pada 91% pasien dan  resistensi  hanya  ditemukan  pada  2,3% pasien.
Kelompok pasien dengan
karakteristik    tersebut,    atau    disebut  super responders  adalah  target  utama  terapi telbivudin. 5,10
Pada  populasi  HbeAg  positif,  tenofovir mampu  menekan  DNA  VHB  sampai  <400 kopi/ml pada 76% pasien, jauh lebih unggul daripada  kelompok  adefovir,  dengan penekanan sampai di bawah kadar tersebut hanya terjadi pada 13% pasien. Pada studi ini juga tidak ditemukan timbulnya resistensi terhadap  tenofovir  pada  pemakaian  48 minggu.  Terapi  tenofovir  selama  3  tahun mampu  menekan  HBV  DNA  sampai  di bawah  400  kopi/ml  pada  72%  pasien dengan  HbeAg  positif,  tanpa  memunculkan resistensi. 10
Seiring  munculnya  bukti  keamanan dan  efektivitas  jangka  panjang  tenofovir, terapi  ini  telah  direkomendasikan  sebagai terapi  lini  pertama  oleh  beberapa  panduan. Namun  demikian,  terapi  tenofovir  jangka panjang  juga  memiliki  risiko  timbulnya resistensi.  Apabila  telah  terjadi  resistensi tenofovir,  timbul  permasalahan  dalam pemilihan  terapi  penggantinya  karena keterbatasan  obat  antivirus  yang  tersedia serta  tujuan  awal  pengobatan  hepatitis  B untuk  mencegah  perburukan  fibrosis  hati menjadi  tak  tercapai.  Sejauh  ini,  tenofovir memiliki  profil  resistensi  yang  cukup  baik sehingga  obat  ini  efektif  digunakan  pada pasien  yang  sudah  mengalami  resistensi dengan terapi lain. 9,10 Rasio antara skor aspartate aminotransferase  (AST)  dengan  platelet ratio  index  (APRI)  merupakan  salah  satu pemeriksaan  noninvasif  serologis  untuk menilai  derajat  fibrosis  hati  yang  mudah dilakukan  dan  telah  tervalidasi.  Skor  APRI merupakan surrogate  marker yang  telah menunjukkan  akurasinya  dalam  penilaian derajat  fibrosis  hati  pada  pasien  terinfeksi virus  hepatitis  B  sebelum  memulai pengobatan dan efek pengobatan antivirus. 11,12.13 Oleh  karena  itu,  perlu  dilakukan penelitian  untuk  membandingkan  potensi telbivudin  dan  tenofovir  sebagai  pilihan terapi  hepatitis  B  kronis.  Penelitian  ini
melihat penurunan HBV DNA dan skor APRI untuk  menilai  derajat  fibrosis  hati sehubungan  dengan  pemberian  terapi telbivudin dan tenofovir.

## Bahan dan Metode
Penelitian  menggunakan  rancangan cohort  retrospective dengan  pengambilan sampel  secara cross-sectional  ( potong lintang).  Populasi  terjangkau  adalah  semua pasien dengan infeksi Hepatitis B yang ada di Provinsi Jawa Timur. Sampel pada penelitian ini  adalah  pasien  rawat  jalan  di  Poli Gastroenterohepatologi  di  RSUD.  Dr.  Saiful Anwar  Malang  dengan  diagnosis  Hepatitis  B yang memulai pengobatan sejak tahun 2013. Kriteria  inklusi  meliputi:  pasien  dengan diagnosis hepatitis B dengan rentang usia 18- 60  tahun,  memulai  terapi  sejak  tahun  2013 dengan  data  awal  berupa  HBV  DNA,  SGOT, SGPT, jumlah platelet, yang kemudian dilihat kembali  pada  bulan  ke  12  sejak  awal terapi. Data  yang  dikumpulkan  berasal  dari  rekam medik  meliputi  data  pengobatan  pasien  di poliklinik  rawat  jalan  di  RSUD.  Dr.  Saiful Anwar  Malang  mulai  bulan  Januari  2013 sampai dengan Desember 2017. Penelitian ini merupakan  studi  rekam  medis  tertutup.  Alur penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 1.
Rasio antara skor aspartate aminotransferase  (AST)  dengan  platelet ratio  index  (APRI)  merupakan  salah  satu pemeriksaan  noninvasif  serologis  untuk menilai  derajat  fibrosis  hati  yang  dihitung dengan rumus:
Keterangan : AST: Kadar AST pasien (IU/L) ULN AST: batas atas AST normal (IU/L) Platelet: jumlah platelet pasien (10^9/L)
APRI= [( AST / ULN AST ) x 100] / Platelets (10 9 /L)]
Pasien hepatitis B yang memenuhi indikasi terapi (299 pasien) Kriteria inklusi
Sampel penelitian
Kriteria eksklusi
Terapi Telbivudin (103 pasien)
Terapi Tenofovir (42 pasien)
Catat data skor APRI dan HBV DNA bulan ke-0 dan ke -12

## Analisis

## Gambar 1. Alur penelitian.

## Hasil
Berdasarkan  145  data  rekam  medis yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi, 103  (70%)  pasien  mendapatkan  terapi antivirus  telbivudin  dan  42  (30%)  pasien diterapi  dengan  tenofovir.  Skor  APRI menggunakan  nilai cut  off 1  untuk membedakan fibrosis signifikan (>1) dan non fibrosis (<1). Skor APRI sebelum pengobatan pada  kelompok  telbivudin  menunjukkan fibrosis  signifikan  (>1),    sedangkan  pada kelompok  tenofovir  terdapat  dua  kelompok yaitu  tenofovir  A  yang  menunjukkan  fibrosis signifikan  (>1)  dan  tenofovir  B  untuk sebaliknya. Kelompok telbivudin menunjukkan rerata yang lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok  tenofovir,  namun  tidak  ada perbedaan  yang  signifikan  secara  statistik (Tabel  1).  Skor  APRI  12  bulan  setelah pengobatan pada kedua kelompok
menunjukkan rerata yang lebih rendah secara signifikan  daripada  sebelum  pengobatan seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.
Untuk  melihat  ada  atau  tidaknya perbaikan dari proses fibrosis hati pada kedua kelompok,  peneliti  melakukan  uji  beda penurunan  skor  APRI  yang  hasilnya ditunjukkan  pada  Tabel  3.  Secara  umum, rerata  penurunan  skor  APRI  pada  kelompok telbivudin  lebih  besar  daripada  kelompok tenofovir,  namun  perbedaannya  tidak signifikan.
Pada  kelompok  telbivudin,  67%  pasien mengalami  penurunan  HBV  DNA  hingga mencapai  kadar  yang  tidak  terdeteksi  pada bulan  ke-12,  dan  pada  kelompok  tenofovir, pasien  yang  mencapai  HBV  DNA  tidak terdeteksi pada bulan ke-12 sebanyak 64,2%, seperti yang ditunjukan pada Tabel 4.
Tabel 1. Uji beda skor APRI antara pasien yang diterapi dengan telbivudin dan tenofovir sebelum pengobatan.
Skor APRI Kelompok Rerata p-value Sebelum pengobatan Telbivudin 1,56±0,18 0,382 Tenofovir A 1,19±0,44 Tenofovir B 0,52±0,13
Tabel 2. Uji beda skor APRI antara pasien yang diterapi dengan telbivudin dan tenofovir setelah 12 bulan pengobatan.
Skor APRI Kelompok Rerata p-value Setelah 12 bulan pengobatan Telbivudin 0,40±0,4 0,000* Tenofovir (A dan B) 0,52±0,13
Keterangan: *p < 0.05 = terdapat perbedaan signifikan berdasar independent t-test.
Tabel  3.  Uji  beda  penurunan  skor  APRI  antara  pasien  yang  diterapi  dengan  telbivudin  dan tenofovir setelah 12 bulan pengobatan.
Tabel  4.  Persentase  pasien  dengan  HBV  DNA  tidak  terdeteksi  setelah  diterapi  dengan telbivudin dan tenofovir selama 12 bulan pengobatan. Kelompok Jumlah pasien yang diterapi Jumlah pasien dengan HBV DNA tidak terdeteksi pada bulan ke-12 Selisih pasien Δ Persentase Telbivudin 103 69 34 67,0% Tenofovir 42 27 15 64,2% Parameter Kelompok Rerata p-value Penurunan skor APRI Telbivudin 1,17±0,17 0,279 Tenofovir A 0,75±0,42 Tenofovir B 0 ,26±0,37

## Pembahasan
APRI  merupakan  marker  paling  akurat dan  sederhana  untuk  memprediksi  fibrosis signifikan  pada  hepatitis  B  kronis.  Walaupun signifikansi  klinisnya  dalam guideline pencegahan dan tatalaksana hepatitis B dari WHO  direkomendasikan  dalam  menilai derajat  fibrosis  liver,  nilai  prediktifnya  masih perlu  didemonstrasikan  pada  orang  dewasa dengan  fibrosis  terkait  HBV.  APRI score secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  orang dewasa  dengan  HbeAg  positif  yang mengalami  fibrosis  signifikan,  dibandingkan pasien  dengan  fibrosis  ringan.  APRI  juga mengindikasikan perbedaan signifikan antara orang  dewasa  dengan  inflamasi  ringan  dan signifikan. Hal ini  menunjukkan bahwa APRI berhubungan  erat  dengan  progresi  penyakit liver, termasuk derajat fibrosis dan inflamasi. Analisis  regresi  linear  juga  mengindikasikan korelasi  antara  APRI  dengan  fibrosis/ inflamasi liver. 12,13
Pada  penelitian  ini,  analisis  skor  APRI dilakukan  pada  saat  sebelum  pengobatan dan 12 bulan setelah pengobatan. Skor APRI sebelum  pengobatan  pada  kelompok telbivudin  menunjukkan  rerata  yang  lebih tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok tenofovir,  namun  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan secara statistik (p = 0,382). Hal ini menunjukkan kondisi fibrosis hati pada kedua kelompok  sebelum  terapi  tidak  berbeda signifikan.  Skor  APRI  12  bulan  setelah pengobatan pada kedua kelompok menunjukkan rerata yang lebih rendah secara signifikan  dibandingkan  dengan  skor  APRI sebelum  pengobatan.  Hal  ini  menunjukkan baik  terapi  telbivudin  maupun  tenofovir selama 12 bulan berpotensi menurunkan skor APRI secara signifikan (p = 0,000). 14 Untuk  melihat  ada  atau  tidaknya perbedaan  potensi  telbivudin  dan  tenofovir, peneliti  melakukan  uji  beda  penurunan  skor APRI  dan  HBV  DNA  antara  kelompok telbivudin dan tenofovir.
Wibowo BP, et al .                                                        Perbandingan Potensi Telbivudin dan Tenovofir …..
Secara  umum,  rerata  penurunan  skor APRI  pada  kelompok  telbivudin  lebih  besar daripada kelompok tenofovir, namun perbedaannya  tidak  signifikan.  Hasil  analisis penurunan  HBV  DNA  pada  kedua  kelompok juga  tidak  berbeda  secara  signifikan  (p  = 0,279).
Adanya  penurunan  rerata  skor  APRI yang signifikan pada kedua kelompok pasien menunjukkan  bahwa  terapi  antivirus  dengan telbivudin  dan  tenofovir  berpotensi  dalam memperbaiki  fibrosis  hati  pada  pasien hepatitis  B  kronis.  Namun  demikian, perbedaan  antara  kedua  kelompok  terapi tidak  signifikan,  sehingga  baik  telbivudin maupun tenofovir memiliki potensi yang sama sebagai  terapi hepatitis  B kronis. 5 Selain  itu, di  dalam  penelitian  ini  didapatkan  jumlah sampel yang tidak seimbang antara kelompok tenofovir  dan  telbivudin  sehingga  dapat mempengaruhi hasil.
Potensi  telbivudin  dan  tenofovir  juga tampak  pada  penurunan  HBV  DNA.  Pada kelompok  telbivudin,  67%  pasien  mengalami penurunan HBV DNA hingga mencapai kadar yang tidak terdeteksi pada bulan ke-12. Pada kelompok  tenofovir,  pasien  yang  mencapai HBV  DNA  tidak  terdeteksi  pada  bulan  ke-12 sebanyak 64,2%. Hal ini sesuai dengan hasil studi GLOBE bahwa terapi dengan telbivudin selama  52  minggu  pada  pasien  hepatitis  B kronik  dengan  HbeAg  positif  memberikan hasil  DNA  HBV  tidak  terdeteksi  pada  60% pasien  dibandingkan  dengan  40,4%  pada pasien  yang  diberikan  lamivudin.  Pada  studi lain  juga  didapatkan  bahwa  pemberian telbivudin  selama  52  minggu  lebih  superior daripada  adefovir  dalam  menekan  DNA  VHB sampai tidak terdeteksi (60% vs 40%). 6,7
Sebuah  studi  terdahulu meneliti  tentang efektivitas terapi 48 minggu dengan tenofovir yang  dibandingkan  dengan  adefovir.  Pada populasi  HbeAg  positif,  tenofovir  mampu menekan  DNA  VHB  sampai  <400  kopi/ml pada 76% pasien, jauh lebih unggul daripada
kelompok  adefovir,  yaitu  penekanan  sampai di  bawah  kadar  tersebut  hanya  terjadi  pada 13%  pasien.  Pada  pasien  dengan  HbeAg negatif,  pemberian  tenofovir  selama  48 minggu  akan  menekan  DNA  VHB  sampai  di bawah  400  kopi/ml  pada  93%  pasien,  angka yang  jauh  lebih  besar  daripada  kelompok adefovir. 2
Keterbatasan  studi  kami  adalah  jenis penelitian  retrospektif  sehingga  reliabilitas data  di  luar  kontrol  peneliti.  Proporsi  sampel antar kelompok terapi hepatitis B tidak sama, sehingga mungkin dapat mempengaruhi hasil. Perlu dilakukan pencatatan berkala dan mem- perluas evaluasi perbandingan derajat fibrosis dengan parameter lain ataupun dengan baku emas yaitu biopsi hati.

## Kesimpulan
Tidak  terdapat  perbedaan  yang signifikan  dalam  potensi  terapi  antivirus antara  telbivudin  dan  tenofovir  dalam menurunkan  skor  APRI  pasien  hepatitis  B kronis.

## Daftar Pustaka
1.  Razavi-Shearer D, Gamkrelidze I, Nguyen MH, Chen D-S, Van Damme P, Abbas Z, et  al.  Global  Prevalence,  Treatment,  and Prevention of Hepatitis B Virus Infection in 2016:  A  Modelling  Study. The  lancet Gastroenterology  &  Hepatology .  2018;  3 (6):383-403.
2.  Khan  HA,  Baig  FK,  Mehboob  R. Nosocomial  Infections:  Epidemiology, Prevention,  Control  and  Surveillance .
Asian  Pacific  Journal  of  Tropical Biomedicine . 2017; 7(5):478- 82.
3.  Muljono DH. Epidemiology of hepatitis B and  C  in  Republic  of  Indonesia .
Euroasian  Journal  of  Hepato- Gastroenterology . 2017; 7(1):55.
4.  Gani  RA,  Hasan  I,  Djumhana  A,  Se- tiawan  PB. Konsensus  Nasional
Penatalaksanaan  Hepatitis  B . Perhimpunan  Peneliti  Hati  Indonesia
(PPHI).  2012.
5. European Association for the Study of the Liver  (EASL).  EASL  Clinical  Practice Guidelines:  Management  of  Chronic
Hepatitis B . Journal of Hepatology . 2009;
50(2):227-42.
6.  Krastev  Z,  Petrova  D,  Kotzev  I,  Celen MK,  Mendelson  M,  Chandra  R,  Pandey P,  Hamed K. Telbivudine vs Tenofovir in
Hepatitis  B  e  Antigen-Negative  Chronic Hepatitis  B  Patients:  OPTIMA  Roadmap
Study . World J Hepatol. 2016; 8(32):1402
- 1413.
7.  Kumar M, Satapathy S, Monga R, Das K,  Hissar  S,  Pande  C,  et  al.  A
Randomized  Controlled  Trial  of Lamivudine to Treat Acute Hepatitis B .
Hepatology .  2007; 45(1):97-101.
8.  Baumert  TF,  Thimme  R,  von
Weizsäcker  F.  Pathogenesis  of Hepatitis  B  Virus  Infection. World
Journal  of  Gastroenterology . 2007;  13
(1):82.
9.  Zhijian Y, Hui L, Weiming Y, Zhanzhou
L,  Zhong  C,  Jinxin  Z,  Hongyan  W, Xiangbin  D,  Weizhi  Y,  Duoyun  L,
Xiaojun  L,  Qiwen  D.  Role  of  the
Aspartate  Transaminase  and  Platelet Ratio  Index  in  Assessing  Hepatic Fibrosis  and  Liver  Inflammation  in
Adolescent  Patients  with  HBeAg- Positive  Chronic  Hepatitis  B . Gastroenterology  Research  and Practice . 2015; 1-6. 10. Terrault  NA,  Lok  AS,  McMahon  BJ,
Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, et al. Update  on  Prevention,  Diagnosis,  and Treatment  of  Chronic  Hepatitis  B:
AASLD  2018 Hepatitis  B  Guidance.
Hepatology . 2018; 67(4):1560-99.
11. Rosenberg WMC, Voelker M, Thiel R et al. Serum Markers Detect the Presence of  Liver  Fibrosis:  a  Cohort  Study.
Gastroenterology. 2004; 127: 1704–13. 12. Parikh  P,  Ryan  JD,  Tsochatzis  EA.
Fibrosis  Assessment  in  Patients  with Chronic  Hepatitis  B  Virus  (HBV)
Infection. Ann  Transl  Med. 2017;5 (3):40.
13. Li Q, Ren X, Lu C, Li W, Huang Y, Chen L.  Evaluation  of  APRI  and  FIB-4  for Noninvasive  Assessment  of  Significant Fibrosis  and  Cirrhosis  in  HBeAg- Negative  CHB  Patients  with  ALT>2 ULN:  A  Retrospective  Cohort  Study . Medicine . 2017; 96:12. 14. Tenggara IR, Lesmana CRA, Gani RA. Treatment  Response  Monitoring  of Chronic  Hepatitis  B  Patients  using Transient  Elastography  and  Aspartate Aminotransferase-to-Platelet  Ratio Index  (APRI). Acta  Med  Indones- Indones J Intern Med. 2017; 49 (3):220- 22.