Corresponding Author: Pande Made Desy Ratnasari Program Studi Sarjana Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi Mahaganesha Jl. Tukad Barito Timur No.57, Renon, Kota Denpasar, Bali, 80226 email: desypandemade@gmail.com
This is an open-access article under the CC BY-SA license.
Journal homepage: http://jfi.setiabudi.ac.id

## Kajian Potensi
Drug Related Problems Pada Pengobatan Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Dengan Infeksi Covid-19
Study of Potential Drug Related Problems in the Therapy of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Covid-19
Pande Made Desy Ratnasari 1* , Putu Dian Marani Kurnianta 2 , Fitri Apriliany 3 , Ni Made Ari Srinadi 1 1 Program Studi Sarjana Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi Mahaganesha, Denpasar, Bali
2 Program Studi Diploma Tiga Farmasi, Sekolah Tinggi Farmasi Mahaganesha, Denpasar, Bali
3 Program Studi Farmasi, Fakultas Kesehatan, Universitas Bumigora, Mataram
Info ABSTRAK Article history: Received mm dd, yyyy
Revised mm dd, yyyy Accepted mm dd, yyyy
Diabetes  Melitus  Tipe  2  (DMT2)  menjadi  salah  satu  faktor  yang  memperparah infeksi  Covid-19,  selain  itu  risiko  polifarmasi  berpotensi  menimbulkan  kejadian Drug Related Problems (DRPs) pada pengobatannya. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis potensial DRPs pada penderita DMT2 yang terinfeksi Covid-19 di RS Swasta Denpasar Bali. Rancangan penelitian adalah cross-sectional pada bulan Juni- Juli  2022.  Data  dikumpulkan  dari  rekam  medik  pasien  menggunakan  lembar pengumpul data berdasarkan kriteria inklusi (terdiagnosis DMT2 dengan Covid-19, usia  18 tahun, rawat inap pada rentang bulan Juli 2020-Juli 2021, mendapatkan pengobatan  antidiabetik  dan  Covid-19)  dan  eksklusi  (pindah  ke  RS  lain  selama perawatan). Kajian DRPs yang diamati meliputi 6 aspek yaitu indikasi tanpa terapi, terapi  tanpa  indikasi,  obat  tidak  tepat,  dosis  obat  kurang,  dosis  obat  tinggi,  dan interaksi  obat  yang  dianalisis  menggunakan  pedoman  terapi  kemudian  dihitung persentasenya  dan  disajkan  dalam  bentuk  tabel.  Diperoleh  hasil  dari  106 responden,  rata-rata  menerima  10,89  3,46  obat.  Ditemukan  86,00%  peresepan pasien  (91  dari  106)  setidaknya  berpotensi  mengalami  1  jenis  DRPs  (61,54%) dengan  jumlah  tertinggi  adalah  interaksi  obat  (87,75%),  diikuti  obat  tidak  tepat (7,28%), dan indikasi tanpa terapi (4,97%).  Temuan  ini menekankan pentingnya peran  aktif  farmasi  dalam  mengkaji  pengobatan  pasien  guna  mencegah  maupun meminimalkan kejadian DRPs, sehingga tujuan terapi tercapai dan meningkatkan keselamatan pasien.
Kata kunci
Diabetes  melitus  tipe 2 Covid-19 Polifarmasi Drug related problems
Keywords:
Type 2 diabetes Covid-19 Polypharmacy Drug related problems ABSTRACT Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) is one of  the factors exacerbating Covid-19 and that polypharmacy might lead to Drug Related Problems (DRPs). This study aimed to  analyze  potential  DRPs  in  T2DM  patients  with  Covid-19  in  Private  Hospital Denpasar,  Bali. This  study  was  designed  as  cross-sectional  research  in  June-July 2022. Data was collected from patient medical records based on inclusion criteria (diagnosed  with  T2DM  and  Covid-19,  aged  18  years,  hospitalized  between  July 2020-July 2021, received Covid-19 and antidiabetic therapy) and exclusion criteria (patients who transferred to other hospitals during therapy). The DRPs included 6 aspects  (indications  without  therapy,  therapy  without  indications,  inappropriate drugs, insufficient drug doses, high drug doses, drug interactions) analyzed based on therapeutic guidelines, and then presented in table form.  The results showed, from  106  respondents  received  an  average  of  10.89  3.46  number  of  drugs.  A number of 86.00% of the prescribed patients had the potential to experience at least 1 type of DRPs (61.54%). The top three DRPs events found in this study were drug interactions  (87,75%),  inappropriate  drugs  (7,28%),  and  therapy  without indications (4,97%). These findings emphasize the important role of pharmacy in preventing or minimizing the occurrence of these DRPs to improve patient safety and therapeutic achievement.

## 1. PENDAHULUAN
Jumlah  penderita  Diabetes  Melitus  (DM)  di  dunia  mengalami  peningkatan  tiap tahunnya. International Diabetes Federation memaparkan terdapat 537 juta penderita DM dengan 90% diantaranya mengidap DM tipe 2 (DMT2) pada tahun 2021. Diperkirakan jumlah  tersebut  meningkat  ditahun  2030  (643  juta)  dan  2045  (783  juta).  Indonesia menempati  urutan  ke-5  dengan  jumlah  penderita  DM  sebesar  19,5  juta  dan  Bali menempati  peringkat  ke-19  dari  34  Provinsi  di  Indonesia  dengan  prevalensi  DMT2 sebesar 1,7% pada tahun 2021[1].
Pada era pandemi Coronavirus Disease 2019 (Covid-19), DMT2 menjadi salah satu komorbid atau penyakit penyerta yang memperparah gejala infeksi, meningkatkan risiko dua kali lipat menjalani perawatan intensif di Rumah Sakit (RS) bahkan kematian [2] – [4]. Pusat  Pengendalian  dan  Pencegahan  Penyakit  di  Amerika  menyebutkan  bahwa  10,9% pasien  terinfeksi  Covid-19  dengan  penyerta  DMT2  menjalani  perawatan  intensif  [5]. Beberapa  studi  di  Indonesia  menunjukkan,  insiden  kematian  yang  lebih  tinggi  terjadi pada  penyandang  DM  disertai  infeksi  Covid-19  dibandingkan  tanpa  DM  [6],  [7].  Pada penderita DMT2 terjadi glukotoksisitas dan stres oksidatif berkepanjangan yang memicu terjadinya inflamasi kronis, sehingga menyebabkan gangguan pada sistem imunitas yaitu penurunan aktivasi respon imun adaptif yang diperantarai sel T helper -1 serta sekresi sitokin pro-inflamasi yang abnormal pada TNF alfa dan interferon. Kedua kondisi tersebut berkontribusi pada perburukan penyakit dan prognosis yang lebih buruk karena terjadi hiperinflamasi yang tertunda dan badai sitokin yang menyebabkan peradangan luas di paru-paru. [8] – [12].
Pada pemberian terapinya, pasien terkonfirmasi Covid-19 dengan penyerta DMT2 memerlukan beberapa jenis obat untuk mengatasi infeksi (antibiotik, antivirus, vitamin, antipiretik, obat simptomatis lainnya) serta pengendali kadar glukosa darah (antidiabetik kombinasi)  [13],  [14].  Hal  tersebut  berpotensi  menimbulkan  polifarmasi  yang  secara langsung dapat berakibat pada timbulnya Drug Related Problems (DRPs) [15]. Polifarmasi merupakan penggunaan obat berjumlah  5 jenis obat secara bersamaan [16]. Penelitian menunjukkan  penderita  DMT2  berisiko  tinggi  (57-84%)  menerima  polifarmasi  dalam manajemen  terapinya,  selain  untuk  mengontrol  kadar  glukosa  darah  juga  untuk mengatasi komplikasi maupun penyakit penyerta yang dialami. Identifikasi polifarmasi pada penderita DMT2 sangat penting dilakukan guna mencegah timbulnya efek samping obat,  reaksi  obat  yang  tidak  dikehendaki,  interaksi  obat,  duplikasi  terapi  serta ketidakpatuhan  pasien  yang  berdampak  pada  ketidaktercapaian  target  glikemik, keparahan penyakit, peningkatan beban biaya serta penurunan kualitas hidup penderita [17] – [19].
DRPs  merupakan  permasalahan  terkait  pengobatan  secara  aktual  maupun potensial  yang  mengganggu  hasil  terapi  yang  diharapkan  [20].  Terdapat  satu  buah penelitian  sebelumnya  dengan  topik  terkait  di  Indonesia.  Hasil  temuan  menunjukkan potensial kejadian DRPs pada pasien DMT2 yang terkonfirmasi Covid-19 meliputi indikasi tanpa obat (57 pasien; 45,6%), obat tanpa indikasi (11 pasien; 8,8%), pemilihan obat yang kurang tepat (45 pasien; 36%), dosis kurang (28 pasien; 22,4%), dosis lebih (46 pasien; 36,8%),  dan  interaksi  obat  (88  pasien;  70,4%)    [21].  Penelitian  lainnya  hanya  secara umum membahas kajian DRPs pada infeksi Covid-19 [22] – [24] atau terbatas pada kajian aspek keamanan yaitu efek samping [25] – [27] dan interaksi obat secara umum [28] – [31] maupun disertai komorbid, namun tidak spesifik pada DMT2 [32], [33].  Maka dari itu penelitian ini bertujuan untuk menganalisis potensial kejadian DRPs yang paling sering terjadi pada pengobatan yang diterima pasien DMT2 terkonfirmasi Covid-19 pada salah
satu  RS  Swasta  di  Denpasar  Bali.  Dengan  harapan,  hasil  penelitian  ini  nantinya  dapat berkontribusi  pada  peningkatan  pengelolaan  dan  pencegahan  DRPs  khususnya  pada pasien DMT2 dengan Covid-19.

## 2. METODE Rancangan dan Lokasi Penelitian
Penelitian ini menggunakan rancangan cross-sectional dengan jenis observasional deskriptif karena peneliti tidak dapat melakukan penilaian atau pengkajian DRPs secara berulang kali, namun hanya pada suatu waktu yang telah ditetapkan karena keterbatasan akses dan waktu pengambilan data pada masa pandemi. Penelitian dilakukan di salah satu RS Swasta Kota Denpasar Bali yang telah memperoleh ijin (0210/PT.BAL/VI/2022) dan uji kelayakan etik (078/EA/KEPK-BUB-2022) pada bulan Juni-Juli 2022

## Pengambilan Data
Pengambilan  data  dilakukan  dengan  cara  melihat  rekam  medik  dengan  teknik purposive  sampling berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria  eksklusi  menggunakan lembar pengambilan data. Kriteria inklusi mencakup pasien dengan diagnosis DMT2 yang terinfeksi atau terkonfirmasi Covid-19, usia  18 tahun, rawat inap pada rentang bulan Juli 2020 sampai dengan Juli 2021 serta mendapatkan pengobatan antidiabetik dan Covid-19. Kriteria eksklusi yaitu pasien yang dalam menjalani perawatan rawat inap pindah ke RS lainnya. Lembar pengambilan data berisi data-data yang akan dikumpulkan antara lain data  demografi  (jenis  kelamin  dan  usia),  gambaran  klinis  (gejala  yang  dialami,  detak jantung,  laju  pernafasan,  saturasi  oksigen,  tekanan  darah,  glukosa  darah,  suhu  tubuh, derajat keparahan, lama rawat inap, status pasien), regimen pengobatan (golongan, jenis, aturan penggunaan), pemeriksaan laboratorium serta data pendukung lainnya.

## Pengolahan Dan Analisis Data
Hasil pengumpulan data dikelompokkan sesuai dengan kategorinya (demografi, gambaran  klinis,  regimen  pengobatan,  pemeriksaan  laboratorium)  kemudian distribusinya  dihitung  dengan  bantuan Microsoft  Excel dalam  bentuk  angka  dan persentase  lalu  ditampilkan  dalam  bentuk  tabel.  Pengkajian  DRPs  pada  tiap  pasien dilakukan  pada  akhir  periode  rawat  inap  selama  menjalani  perawatan  berdasarkan penilaian klinis peneliti dan dukungan pedoman tatalaksana terapi terbaru (DM tipe 2 dan Covid-19)[34] – [39]. Kajian DRPs yang diamati meliputi 6 aspek yaitu indikasi tanpa terapi, terapi  tanpa indikasi,  obat  tidak tepat, dosis  obat  kurang,  dosis  obat  tinggi  dan interaksi obat[40]. Identifikasi potensial interaksi obat  terkait jenis, tingkat keparahan dan mekanismenya berdasarkan penelusuran online seperti jurnal ilmiah, Micromedex , Drugs.com, Medscape serta literatur yaitu Stockley’s Drug Interactions [41] – [44]. Potensi kejadian DRPs pada persepan pasien dihitung dengan cara membagi jumlah peresepan yang berpotensi terjadinya DRPs dengan jumlah total peresepan pasien dikalikan dengan 100%, lalu dianalisis secara deskriptif dan disajikan dalam bentuk tabel.

## 3. HASIL
Diperoleh 106 data peresepan pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, selanjutnya secara rinci disajikan dalam bentuk Tabel dibawah ini.  Hasil pertama terkait profil demografi pasien yang mayoritas berjenis kelamin pria (66,98%) dan berusia 46- 65 tahun (70,75%) tertuang pada Tabel 1.
Tabel 1. Profil demografi Demografi Kategori Jumlah (%), N=106 Jenis kelamin Pria 71 (66,98) Wanita 35 (33,02) Umur (tahun) 26-45 8 (7,55) 46-65 75 (70,75) >65 23 (21,70)
Temuan  kedua  mengenai  gambaran  klinis  pada  Tabel  2  menunjukkan,  beberapa gejala  klinis  yang  banyak  dialami  oleh  pasien  antara  lain  demam  (30,72%),  sesak (30,38%), dan batuk (27,65%), rata-rata detak jantung pasien berkisar 61-100 kali/menit (92,45%), laju pernafasan >20 kali/menit (51,89%), saturasi oksigen 91-95% (55,66%), tekanan  darah  120,47/77,07  mmHg,  glukosa  darah  228,38  mg/dL,  suhu  36,68  C (49,06%), hari lama rawat inap  10 hari (52,83%) dan status akhir perawatan adalah pulang (80,19%).
Tabel 2. Gambaran klinis Gambaran Kategori Jumlah (%) Gambaran Kategori Jumlah (%) Gejala klinis (N=293) Demam 90 (30,72) Saturasi oksigen  90% 16 (15,09) Sesak 89 (30,38) 91-95% 59 (55,66) Batuk kering 81 (27,65)  96% 31 (29,25) Mual muntah 17 (5,80) Tekanan darah (mmHg) Sistole 120,47 Lemas 6 (2,05) Diastole 77,07 Anosmia 5 (1,71) Glukosa darah (mg/dL) 228,38 Penurunan kesadaran 2 (0,68) Suhu tubuh (  C) 36,68 Flu 1 (0,34) Derajat keparahan Ringan 5 (4,72) Diare 1 (0,34) Sedang 41 (38,68) Anoreksia 1 (0,34) Berat 52 (49,06) Detak jantung (kali/menit)  60 1 (0,94) Kritis 8 (7,55) 61-100 98 (92,45) Lama rawat inap <10 hari 50 (47,17) >100 7 (6,60)  10 hari 56 (52,83) Laju pernafasan (kali/menit)  12 1 (0,94) Status pasien Pulang 85 (80,19) 13-20 50 (47,17) Rujuk 13 (12,26) >20 55 (51,89) Meninggal 8 (7,55)
Temuan ketiga terkait gambaran penggunaan antidiabetik pada Tabel 3 terdiri dari insulin  dan  antidiabetik  oral.  Antidiabetik yang  paling bayak  digunakan  adalah insulin kerja cepat (38,97%) dengan jenis insulin aspart (20,00%).
Tabel 3. Gambaran penggunaan antidiabetik
Golongan Jenis Jumlah (%) (N=195) Insulin kerja cepat Aspart 39 (20,00) Glulisin 37 (18,97) Total 76 (38,97) Insulin kerja panjang Glargin 62 (31,80) Detemir 1 (0,51) Total 63 (32,31) Sulfonilurea Glimepirid 28 (14,36) Glibenklamid 1 (0,51) Total 29 (14,87) Biguanid Metformin 23 (11,79) Penghambat Dipeptida Peptidase Saxagliptin 3 (1,54) Penghambat Sodium Glucose Cotransporter -2 (SGLT-2) Dapaglifosin
1 (0,51)
Pada Tabel 4 dijabarkan gambaran penggunaan untuk mengatasi gejala maupun keluhan infeksi Covid-19 sebanyak 11 golongan item obat. Penggunaan  tertinggi terdapat pada golongan vitamin (18,24%), antibiotik (18,05%) dan antivirus (11,94 %).
Tabel 4. Gambaran penggunaan obat Covid-19
Golongan Jenis Jumlah (%) N=1047 Golongan Jenis Jumlah (%) N=1047 Vitamin D 60 (5,73%) Mukolitik Asetilsistein 103 (9,84%) B kompleks 48 (4,58%) Ambroksol 3 (0,29%) C 40 (3,82%) Total 106 (10,12%) E 38 (3,63%) Antirefluks Pantoprazol 30 (2,87%) B 12 5 (0,48%) Esomeprazol 28 (2,67%) Total 191 (18,24%) Ranitidin 5 (0,48%) Antibiotik Levofloksasin 113 (10,79%) Lansoprazol 4 (0,38%) Azitromisin 38 (3,63%) Omeprazol 3 (0,29%) Meropenem 17 (1,62%) Antasida 2 (0,19%) Sektriakson 14 (1,34%) Total 72 (6,88%) Sefiksim 7 (0,67%) Kortikosteroid Deksametason 50 (4,78%) Total 189 (18,05%) Metilprednisolon 19 (1,81%) Antivirus Remdesivir 77 (7,35%) Total 69 (6,59%) Favipiravir 30 (2,87%) Antipiretik Parasetamol 60 (5,73%) Oseltamivir 18 (1,72%) Antiemesis Ondansentron 67 (6,40%) Total 125 (11,94 %) Domperidon 2 (0,19%) Antikoagulan Heparin 99 (9,46%) Total 69 (6,59%) Rivaroksaban 5 (0,48%) Antitusif Kodein 28 (2,67%) Endoksaban 5 (0,48%) Analgesik Antalgin 16 (1,53%) Fondaparinux 1 (0,10%) Ketorolak 13 (1,25%) Total 110 (10,12%) Total 28 (2,67%)
Dari hasil temuan pada Tabel 5, terdapat setidaknya 86,00% peresepan pasien (91 dari 106) yang berpotensi mengalami 1 jenis DRPs (61,54%).
Tabel 5. Potensial kejadian DRPs Kategori DRP Jumlah (%) Kejadian Terjadi 91 (86,00) Tidak terjadi 15 (14,00) Jumlah kejadian tiap resep 1 56 (61,54) 2 28 (30,77) 3 6 (6,59) 4 1 (1,10) Klasifikasi DRP (N=302) Indikasi tanpa terapi Tidak memperoleh antiviral 9 (2,98%) Tidak memperoleh kortikosteroid 6 (1,99%) Total 15 (4,97%) Terapi tanpa indikasi - Obat tidak tepat Penggunaan antibiotik kurang tepat 18 (5,96%) Penggunaan antivirus yang kurang tepat 4 (1,32%) Total 22 (7,28%) Dosis terlalu rendah - Dosis terlalu tinggi - Interaksi obat Antibiotik dan insulin 94 (31,13%) Kortikosteroid dan antidiabetik 94 (31, 13%) Antibiotik dan antidiabetik 33 (10,93%) Kortikosteroid dengan antibiotik 27 (8,94%) Antibiotik dan antiemetik 13 (4,30%) Interaksi lainnya 4 (1,32%) Total 265 (87,75%)
Terdapat  tiga  klasifikasi  DRPs  yang  ditemukan  dalam  penelitian  ini  dengan  jumlah tertinggi  yaitu  interaksi  obat  (87,75%),  diikuti  obat  tidak  tepat  (7,28%)  dan  indikasi tanpa terapi (4,97%).
Pada penelitian ini ditemukan 265 potensial interaksi obat berdasarkan literatur yang  secara  detail  penjelasannya  tercantum  pada  Tabel  6.  Interaksi  obat  yang  paling banyak  terjadi  adalah  antibiotik  golongan  kuinolon  dengan  insulin  (47,92%)  serta kortikosteroid dengan antidiabetik (35,47%). Jenis antibiotik kuinolon yang berinteraksi adalah  levofloksasin  dengan  insulin  kerja  cepat  (glulisin,  aspart,  lispro)  dan  panjang (glargin,  detemir).  Jenis  kortikosteroid  yang  berinteraksi  yaitu  deksametason, metilprednisolon dan hidrokortison dengan insulin kerja cepat (glulisin, aspart, lispro), panjang  (glargin,  detemir)  serta  antidiabetik  oral  (metformin,  glimepirid  dan glibenklamid).

## Tabel 6. Penjabaran interaksi obat
Interaksi Jenis Tingkat keparahan Mekanisme Jumlah(%) (N=265) Antibiotik kuinolon  dengan insulin 127 (47,92%) Levofloksasin dengan insulin glargin; insulin aspart; glulisin; lispro; detemir Farmako dinamik Major Levofloksasin dapat meningkatkan kerja insulin sehingga berisiko menyebabkan hipoglikemia 47(17,74%); 36(13,58%); 7(2,64%); 2 (0,75%);  2 (0,75%) Levofloksasin dengan antidiabetik oral (metformin; glimepirid, saxagliptin; glibenklamid) Farmako dinamik Major Levofloksasin dapat meningkatkan kerja antidiabetik oral sehingga berisiko menyebabkan hipoglikemia 20(7,55%); 9(3,40%); 3(1,13%); 1(0,38%) Kortikosteroid dengan antidiabetik 94 (35,47%) Deksametason dengan insulin (glargin, aspart, lispro); metformin; glimepirid; glibenklamid Farmako dinamik Moderate Kortikosteroid dapat menurunkan efek antidiabetik sehingga berisiko menyebabkan hiperglikemia 28(10,57%); 24(9,06%); 3(1,13%); 3(1,13%); 2(0,75%); 1(0,38%) Metilprednisolon dengan insulin (aspart, glargin, detemir) 11(4,15%); 9(3,40%); 1(0,38%); Hidrokortison dengan insulin (glargin, glulisin, aspart); glimepirid; metformin 5 (1,89%); 4(1,51%); 1(0,38%); 1(0,38%); 1(0,38%); 1(0,38%); Antibiotik dengan kortikosteroid 27 (10,19%) Levofloksasin dengan deksametason; hidrokortison; metilprednisolon Farmako dinamik Major Meningkatkan risiko kerusakan tendon 19(7,1%); 6 (2,26%); 2 (0,75%) Antiemetik dengan antibiotik 13 (4,91%) Ondansentron dengan Farmako dinamik Major Meningkatkan risiko perpanjangan interval QT 2 (0,75%); 1(0,38%)
levofloksasin, azitromisin Interaksi lainnya 13 (4,91%) Kodein dengan deksametason Farmako dinamik Major Menurunkan efek kodein 2(0,75%) Kodein dengan ondansentron Farmako dinamik Major Meningkatan risiko sindrom serotonin seperti kebingungan, halusinasi, kejang, perubahan tekanan darah yang ekstrim, peningkatan denyut jantung, demam, keringat berlebihan, menggigil, penglihatan kabur, kejang atau kekakuan otot, tremor, kram perut, mual, muntah, dan diare 1(0,38%) Kodein dengan ranitidin Farmako dinamik Major Menurunkan efek kodein 1(0,38%)

## 4. PEMBAHASAN Profil Demografi
Terkait jenis kelamin, ditemukan beberapa studi yang menunjukkan bahwa tingkat kematian  pasien  terkonfirmasi  Covid-19  lebih  tinggi  pada  pria  dengan  riwayat  DM dibandingkan  wanita  [45].  Pada  beberapa  artikel  dijelaskan  bahwa  wanita  memiliki respon imun yang lebih baik dalam melawan virus, karena peran hormon estrogen dan gen  pada  kromosom  X  ( Toll-Like  Receptor 7  dan  8, Interleukin-1-Receptorassociated Kinase 1) yang spesifik dalam mengidentifikasi DNA dan RNA virus [46] – [48]. Dilaporkan pada  suatu  artikel  bahwa  wanita  yang  terinfeksi  Covid-19  menunjukkan  konsentrasi serum antibodi IgG dan sel T yang lebih tinggi dibandingkan pria [49], [50].
Penelitian terdahulu di beberapa negara yaitu Kuwait, Cina, Turki, dan Indonesia memiliki hasil serupa yaitu mayoritas penderita DMT2 terinfeksi Covid-19 berusia >45 tahun  [21],  [51] – [53].  Penurunan  fungsi  fisiologis  tubuh  terjadi  seiring  dengan peningkatan usia, salah satunya pada sistem kekebalan tubuh, fungsi organ hati dalam memproduksi insulin serta sensitivitas reseptor insulin dalam menanggapi rangsangan insulin [54]. Selain itu tingginya kejadian DMT2 pada usia >45 tahun disebabkan karena obesitas dan pola hidup yang kurang baik [55].

## Gambaran klinis
Pada  gambaran  klinis  penelitian  ini,  beberapa  gejala  yang  banyak  dialami  oleh pasien  antara  lain demam,  sesak  dan batuk.  Studi  di berbagai  negara  antara  lain  Cina, Amerika  Serikat,  Italia,  Bolivia,  Jepang,  Belgia,  dan  Jerman  menunjukkan  gejala  yang sebagian  besar  tampak  pada  penderita  Covid-19  adalah  demam  (77,6%)  dan  batuk (64,8%) [56]. Demam merupakan salah satu respon tubuh yang timbul ketika seseorang terserang infeksi virus, akibat teraktivasinya sistem imun spesifik dan non spesifik [57]. Sesak dan batuk dapat terjadi bersamaan karena virus yang menyerang sel pada organ target mengekspresikan Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) utamanya di paru-paru, jantung,  renal,  dan  gastrointestinal.  Sel  yang  terinfeksi  akan  mengalami  kematian  dan menumpuk  pada  organ  paru,  sehingga  mengganggu  sirkulasi  oksigen  dan  karbon dioksida dalam alveolus [58].
Beberapa  studi  menunjukkan  bahwa  >60%  pasien  DM  yang  terinfeksi  Covid-19 mengalami keparahan penyakit derajat sedang hingga berat [51], [59]. Studi meta analisis yang melibatkan 1.382 pasien Covid-19 dengan DM menunjukkan, pasien berisiko tinggi
untuk menjalani perawatan intensif karena kedua kondisi tersebut [60]. Dalam sebuah studi  dijelaskan  bahwa  kontrol  glikemik  yang  buruk  berkontribusi  meningkatkan keparahan infeksi dan menyebabkan kematian. Kondisi hiperglikemia kronis pada DMT2 berdampak pada gangguan sistem imunitas, sehingga penderita lebih rentan mengalami infeksi  akibat  penurunan  produksi  interleukin,  disfungsi  kemotaksis,  dan  aktivitas fagositik.  Di  sisi  lain  kondisi  Covid-19  memicu  stres  metabolik  yang  menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah, sehingga pasien menunjukkan prognosis yang buruk [61], [62].

## Gambaran penggunaan antidiabetik
Sejalan dengan penelitian yang dilakukan di Libya bahwa sebesar 71,9% pasien DM  terinfeksi  Covid-19  memperoleh  insulin  [63].  Dalam  sebuah  artikel review disampaikan  bahwa  pengobatan  dengan  insulin  menjadi  pilihan  pertama  pada penanganan pasien DM terkonfirmasi Covid-19 kategori berat yang menjalani perawatan di  RS.  Harapannya  insulin  dapat  mengendalikan  lonjakan  kadar  glukosa  darah  yang ditimbulkan pada kedua kondisi tersebut dengan cepat dan baik [8],[49]. Insulin memiliki pola sekresi menyerupai insulin fisiologis tubuh normal yang terdiri dari sekresi basal (puasa)  dan  prandial  (setelah  makan)  serta  dapat  menurunkan  risiko  terjadinya komplikasi mikrovaskuler sehingga efektif dalam menurunkan kadar glukosa darah dan mencegah keparahan penyakit [37].

## Gambaran penggunaan obat Covid-19
Menurut pedoman yang dikeluarkan oleh Menteri Kesehatan Republik Indonesia Tahun  2021  mengenai  manajemen  klinis  tata  laksana  Covid-19  di  fasilitas  pelayanan kesehatan, sampai dengan saat ini belum terdapat obat spesifik untuk mengobati Covid- 19.  Pengobatan  yang  diberikan  hanya  sebatas  terapi  simptomatis  dan  suportif berdasarkan pada derajat keparahan penyakit pasien yaitu tanpa gejala, ringan, sedang, berat, dan kritis [65].
Pemberian  tatalaksana  suportif  menggunakan  vitamin  (C,  D,  B  kompleks) bertujuan  untuk  meningkatkan  sistem  imunitas  tubuh  guna  melawan  organisme penyebab  penyakit  [66].  Dalam  penelitian  ini,  vitamin  dengan  jumlah  tertinggi  yang digunakan adalah vitamin D (5,93%) (Tabel 4). Vitamin D merupakan jenis vitamin larut dalam  lemak  yang  memiliki  fungsi  mengontrol  penyerapan  dan  homeostasis  kalsium, magnesium,  dan  fosfat  serta  kerja  sistem  imunitas,  baik  non  spesifik  maupun  spesifik [53],[54].  Vitamin  D  mempengaruhi  aktivitas  makrofag  dan  sel  dendritik  dalam merangsang pengeluaran neutrofil, aktivasi sel limfosit T dan B dalam merespon infeksi [69], [70]. Studi menunjukkan, rendahnya konsentrasi vitamin D dalam darah berkaitan dengan peningkatan keparahan infeksi dan kematian pada penderita Covid-19 [71] – [73].

## Potensial kejadian DRPs
Dari hasil kajian potensial terjadi DRPs pada Tabel 5, ditemukan bahwa setidaknya 91 dari 106 persepan pasien mengalami 1 jenis DRPs (61,54%). Penelitian dengan kajian serupa  menunjukkan  hasil  yang  sama  yaitu  88  dari  125  pasien  DMT2  (70,4%)  yang terkonfirmasi Covid-19 di Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit Umum Daerah Provinsi Nusa Tenggara Barat mengalami sedikitnya 1 jenis DRPs [21]. Studi observasional prospektif lainnya terkait kejadian DRP menemukan hasil serupa pada pasien Covid-19, namun tidak spesifik dengan penyerta DMT2. Hasil menunjukkan bahwa 75 (70,09%) dari 107 pasien mengalami  DRPs.  Dalam  penelitian  tersebut  dijelaskan  bahwa  setidaknya  pasien mengalami  1  penyakit  penyerta,  sehingga  memperoleh  tambahan  terapi  selain  untuk pengobatan Covid-19 dan berisiko mengalami DRPs [23],[74]. Komorbid atau penyakit penyerta  merupakan  salah  satu  faktor  yang  berpengaruh  pada  timbulnya  DRP  karena
berkontribusi  pada  penggunaan  polifarmasi  [16],[25],[61].  Hal  tersebut  diperkuat dengan  temuan  diberbagai  negara  yang  menunjukkan  bahwa  polifarmasi  kerap  kali terjadi  pada  pengobatan  Covid-19  di  beberapa  negara,  yaitu  India[76],  Canada[77], Skotlandia[78], dan Indonesia[79] yang disebabkan oleh beberapa faktor, salah satunya adalah  kehadiran  penyakit  penyerta.  Polifarmasi  merupakan  penggunaan  obat  yang berjumlah  lebih  dari  atau  sama  dengan  lima  pada  waktu yang  bersamaan  [80].  Dalam penelitian ini rata-rata obat yang diterima pasien sebesar 10,89  3,46. Jumlah tersebut menunjukkan  bahwa  seluruh  pasien  menerima  polifarmasi.  Penggunaan  obat  tersebut ditujukan  untuk  pengontrolan  kadar  glukosa  darah  yang  dapat  menggunakan  2-3 antidiabetik, selanjutnya antivirus dan obat untuk mengatasi keluhan yang timbul akibat infeksi Covid-19 serta obat lain untuk mengatasi kondisi lainnya yang dialami pasien.
Terdapat tiga klasifikasi DRPs yang ditemukan dalam penelitian ini dengan jumlah tertinggi yaitu interaksi obat (87,75%). Didukung oleh temuan terdahulu bahwa interaksi obat  mendominasi  kejadian  DRPs  (70,4%)  pada  pasien  DMT2  dengan  Covid-19  [21]. Penelitian sebelumnya juga menemukan hasil serupa, yaitu mayoritas DRPs yang terjadi pada pasien Covid-19 adalah pada kategori interaksi obat (69,65%; 140 dari 201 DRPs) [23].  Tingginya  kejadian  potensi  interaksi  obat  pada  penelitian  ini  disebabkan  karena adanya  polifarmasi  dalam  persepan  pasien  akibat  100%  pasien  mengalami  penyakit penyerta DMT2. Pada kajian systematic review dilaporkan bahwa polifarmasi dikaitkan dengan luaran klinis yang merugikan bagi penderita Covid-19 yaitu terjadinya adverse drug reaction , gagal ginjal akut, memperparah kondisi serta kematian [80]. Pada  penelitian  ini  ditemukan  265  interaksi  obat  yang  berpotensi  terjadi  pada peresepan pasien berdasarkan literatur. Interaksi yang paling banyak terjadi adalah pada golongan  antibiotik  kuinolon  dengan  insulin  (47,92%)  dan  kortikosteroid  dengan antidiabetik  (35,47%)  yang  secara  detail  penjelasannya  tercantum pada  Tabel  6.  Jenis antibiotik kuinolon yang berinteraksi adalah levofloksasin bersama dengan insulin kerja cepat  (glulisin,  aspart,  lispro)  dan  panjang  (glargin,  detemir)  dengan  jenis  interaksi farmakodinamik  dan  tingkat  keparahan major .  Levofloksasin  mempengaruhi  proses sekresi insulin pada saluran kalium ATP sel beta pankreas sehingga mengganggu jalannya proses  homeostatis  glukosa.  Hal  ini  menyebabkan  peningkatan  kerja  insulin  dalam menurunkan  kadar  glukosa  darah  sehingga  menimbulkan  hipoglikemi  [28],  [41],  [42]. Hipoglikemi  dilaporkan  dapat  menyebabkan  koma  bahkan  kematian  khususnya  pada pasien lanjut usia atau dengan gangguan ginjal [81], [82]. Tanda dan gejala hipoglikemi dibedakan  menjadi  dua  yaitu  autonomik  dan  neuroglikopenik.  Autonomik  ditandai dengan rasa lapar, berkeringat, gelisah, parestesia, palpitasi serta gejala pucat, takikardia, widened pulse pressure sedangkan neuroglikopenik ditandai dengan lemah, lesu, dizziness, confusion ,  pusing,  perubahan  sikap,  gangguan  kognitif,  pandangan  kabur,  diplopia  dan gejala cortical-blindness , hipotermia, kejang dan koma [37]. Levofloksasin digunakan pada terapi  COVID-19  pada  derajat  gejala  sedang,  berat,  dan  kritis  sebagai  terapi  empirik apabila dicurigai adanya infeksi bakteri [13], [34].
Interaksi  obat  kedua  yang  paling  banyak  terjadi  adalah  kortikosteroid  yaitu deksametason, metilprednisolon dan hidrokortison dengan insulin kerja cepat (glulisin, aspart, lispro), panjang (glargin, detemir) serta antidiabetik oral (metformin, glimepirid dan  glibenklamid).  Interaksi  yang  terjadi  secara  farmakodinamik  dengan  tingkat keparahan moderate. Mekanisme  interaksi  yang  terjadi  adalah  kortikosteroid  dapat menurunkan  kerja  antidiabetik  sehingga  menyebabkan  hiperglikemia.  Hiperglikemi dikaitkan  dengan  perburukan  infeksi  yang  terjadi  akibat  glukosa  darah  yang  tinggi memicu  gangguan  pada  sistem  imun  dalam  melawan  infeksi  yang  terjadi,  keparahan
penyakit hingga kematian. Gejala khas hiperglikemi antara lain peningkatan rasa lapar (polifagi), haus (polidipsi) dan buang air kecil (poliuri) [83]. Kortikosteroid merupakan golongan obat steroid yang digunakan sebagai agen antiinflamasi sistemik pada penderita Covid-19 dengan derajat berat guna mencegah maupun mengurangi efek cedera paru dan disfungsi sistem pada berbagai organ [84].
Pada  Tabel  6  tampak  bahwa  jenis  interaksi  yang  mayoritas  terjadi  adalah farmakodinamik  (100%)  dan  tingkat  keparahan major (64,53%).  Jenis  interaksi farmakodinamik menyebabkan perubahan efektivitas obat di tempat kerja atau aksi obat akibat  obat  lain  yang  dapat  menimbulkan  efek  obat  yang  adiktif,  sinergis  (potensiasi), atau antagonis [85], [86]. Tingkat keparahan major merupakan level keparahan interaksi yang  termasuk  dalam  kategori  berat,  karena  berpeluang  menimbulkan  perburukan kondisi hingga kematian. Maka dari itu penggunaan kombinasi obat harus dihindari atau bila penggunaan obat tetap diberikan, diperlukan adanya pengawasan serta manajemen tatalaksana  pengobatan  tambahan.  Tingkat  keparahan moderate merupakan  level keparahan interaksi yang berpotensi memperburuk kondisi pasien sehingga diperlukan pengawasan atau pengobatan tambahan [41], [42], [86].
Klasifikasi DRP kedua yang ditemukan adalah obat tidak tepat (7,28%) yang terdiri dari  pemilihan  antibiotik yang  tidak sesuai  antara  lain  penggunaan  levofloksasin  pada derajat  gejala  ringan  (2,52%),  meropenem  (1,89%),  flukonazol  (1,32%),  dan  sefiksim (0,99%). Penggunaan levofloksasin menurut pedoman tatalaksana Covid-19 di Indonesia digunakan  pada  derajat  gejala  sedang,  berat,  dan  kritis  sebagai  terapi  empirik  bila dicurigai  adanya  infeksi  bakteri.  Apabila  dengan  pemeriksaan  kultur  tidak  ditemukan indikasi  infeksi  bakteri,  maka  penggunaan  antibiotik  harus  dihentikan  [34],  [35]. Selanjutnya  antibiotik  meropenem,  sefiksim,  dan  flukonazol  bukan  merupakan  pilihan terapi empirik maupun yang disarankan pada Covid-19 disertai pneumonia komunitas. Selain  itu  penggunaannya  tidak  didukung  dengan  adanya  bukti  pemeriksaan laboratorium  terkait  hasil  kultur,  jumlah  leukosit,  dan  tanda-tanda  infeksi  [87]. Pemberian antibiotik pada tatalaksana pengobatan Covid-19 bertujuan untuk mengobati kondisi penumonia yang berpeluang besar terjadi pada penyakit ini [88], [89].
Selanjutnya  terdapat  0,99%  penggunaan  remdesivir  pada  derajat  gejala  ringan serta  masih  terdapat  penggunaan  hidroksiklorokuin  sebesar  0,33%. World  Health Association (WHO)  telah  menyetujui  penggunaan  remdesivir  pada  kondisi kegawatdaruratan  pandemi  Covid-19  mulai  tanggal  19  September  2020  untuk  pasien dewasa dan anak usia ≥12 tahun dengan berat badan >40 kg pada derajat keparahan berat dan  kritis  yang  menjalani  rawat  inap  dengan  pneumonia  dan  oksigen  tambahan. Hidroksiklorokuin  tidak  digunakan  pada  pengobatan  Covid-19  di  Indonesia  sejak sosialisasi oleh US-FDA (15 Juni 2020) dan WHO (17 Juni 2020). Hal ini berdasarkan pada pertimbangan hasil uji klinik yang menyatakan bahwa  obat ini tidak efektif digunakan pada  pengobatan  Covid-19  serta  risiko  yang  ditimbulkan  lebih  tinggi  dibandingkan manfaat yang diperoleh seperti kejadian serious cardiac adverse event yaitu aritmia dan serangan  jantung.  Selain  itu obat  ini  menimbulkan  efek  samping  antara  lain  insomnia, kebingungan,  keinginan  untuk  bunuh  diri,  psikosis,  gangguan  hati,  agitasi,  dan hipoglikemia  [87].  Hidroksiklorokuin  sebelumnya  digunakan  sebagai  antivirus  karena memiliki  mekanisme  kerja  yang  diduga  menghambat coronavirus melalui  serangkaian mekanisme  yaitu  mengubah  pH  permukaan  membran  sel,  menghambat quinone reductase-2 yang  berperan  penting  dalam  ikatan  virus  dengan  reseptor,  serta menghambat proses glikosilasi protein virus [90].
Pada klasifikasi DRP ketiga yaitu indikasi tanpa terapi (4,97%) ditemukan 2,98% pasien  tidak  memperoleh  antiviral  dan  1,99%  tidak  memperoleh  kortikosteroid  pada gejala  berat.  Terdapat  antivirus  yang  telah  memperoleh  izin  penggunaannya  dalam kondisi  pandemi  dengan  pertimbangan  kesamaan  jenis  virus  untuk  pengobatan sebelumnya, dalam hal ini adalah Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS- CoV-1)  dan Middle  East  Respiratory  Syndrome Coronavirus (MERS-CoV)  [91].  Antivirus tersebut adalah oseltamivir, favipiravir, dan remdesivir yang penggunaannya diberikan berdasarkan  derajat  gejala  penyakit.  Pada  derajat  ringan  digunakan  oseltamivir  atau favipiravir,  sedangkan  pada  derajat  sedang,  berat,  dan  kritis  digunakan  oseltamivir, favipiravir,  atau  remdesivir  [13],  [87].  Ketiga  antivirus  tersebut  bekerja  secara  umum dengan  menghambat  replikasi  virus,  sehingga  dapat  menurunkan  jumlah  virus  yang berkembang  dan  memberikan  kesempatan  pada  sistem  imun  untuk  menetralisir  dan melawan infeksi tersebut. Maka dari itu, penggunaan antivirus sangat berperan penting untuk mencegah perburukan penyakit [92], [93].
WHO telah merekomendasikan penggunaan kortikosteroid pada penderita Covid- 19  sebagai  agen  antiinflamasi  sistemik  pada  derajat  berat  guna  mencegah  atau mengurangi  efek  cedera  paru  dan  disfungsi  sistem  pada  berbagai  organ  [84].  Obat  ini telah melalui beberapa uji klinik dan masuk dalam formularium penanganan Covid-19 di beberapa  negara  [84],  [94].  Dalam  suatu  penelitian  disebutkan  bahwa  pemberian kortikosteroid sistemik pada pasien Covid-19 dengan derajat kritis dapat menurunkan kematian  dihari  ke-28  sebesar  22,9%  dibandingkan  kelompok  perawatan  standar (25,7%) [95]. Sebuah studi meta analisis menyebutkan pemberian kortikosteroid dapat menurunkan tingkat mortalitas dan kebutuhan ventilasi mekanik[96] – [98]. Penggunaan kortikosteroid  memiliki  beberapa  keuntungan,  diantaranya  mudah  didapatkan,  harga terjangkau,  mudah  diaplikasikan,  serta  penggunaan  jangka  pendek  yaitu  7-10  hari sehingga  dianggap  cukup  aman  [99].  Jenis  kortikosteroid  yang  digunakan  adalah deksametason  6  mg/24  jam  selama  10  hari,  metilprednisolon  32  mg/24  jam  atau hidrokortison  160  mg/24  jam.  Golongan  obat  ini  bekerja  dengan  cara  menghambat sintesis beberapa mediator inflamasi dengan cara penghambatan pada pelepasan asam arakidonat yang dimediasi fosfolipase A2 dari membran fosfolipid. Kortikosteroid juga memiliki  efek  imunosupresi,  yaitu  penghambatan  kerja  faktor  penghambat  makrofag, penurunan dilatasi dan permeabilitas kapiler yang meradang, pengurangan perlekatan leukosit pada endotel kapiler, serta penghambatan migrasi leukosit [87], [100].
Dari  hasil  yang  diperoleh,  temuan  ini  diharapkan  dapat  berkontribusi  dalam pertimbangan pemberian terapi pada pasien DMT2 terkonfirmasi Covid-19 dan menjadi dasar  untuk  penelitian  selanjutnya.  Keterbatasan  penelitian  ini  adalah  kajian  yang dilakukan  secara  retrospektif  berdasarkan  rekam  medis  pasien,  sehingga  hanya  dapat memprediksi kejadian potensial DRPs secara teoritis. Tidak dapat diketahui secara klinis apakah DRPs terjadi secara langsung atau tidak dan tindakan yang dilakukan oleh tenaga kesehatan  karena  tidak  tertera  dalam  rekam  medis.  Selain  itu  penelitian  ini  tidak menganalisis faktor-faktor yang kemungkinan mempengaruhi terjadinya DRPs. Maka dari itu saran yang dapat diberikan untuk penelitian selanjutnya adalah mengkaji DRPs secara prospektif disertai pertimbangan klinis praktisi lainnya serta menganalisis faktor-faktor yang berpengaruh pada timbulnya DRPs secara aktual.

## 5. KESIMPULAN
Ditemukan 86,00% potensi kejadian DRPs pada peresepan pasien (91 dari 106) yang setidaknya mengalami 1 jenis DRPs (61,54%). Tiga kategori DRPs yang ditemukan
yaitu  interaksi  obat  (87,75%),  obat  tidak  tepat  (7,28%),  dan  indikasi  tanpa  terapi (4,97%).  Melihat  tingginya  angka  tersebut,  dibutuhkan  peran  aktif  farmasi  dalam mengkaji,  menganalisis  dan  memonitoring  peresepan  pasien  guna  mencegah  maupun meminimalkan kejadian DRPs, sehingga tujuan terapi dapat tercapai dan meningkatkan keselamatan pasien.

## 6. UCAPAN TERIMAKASIH
Peneliti mengucapkan terima kasih kepada Kementrian Pendidikan, Kebudayaan, Riset,  dan  Teknologi  yang  mendanai  penelitian  (160/E5/PG.02.00.PT/2022, 0967/LL8/Ak.04/2022),  tempat  penelitian,  dan  petugas  RS  yang  membantu  jalannya penelitian, sehingga terlaksana dengan baik.

## 7. DAFTAR PUSTAKA
[1]  International Diabetes Federation, IDF Diabetes Atlas , 10th editi. 2021.
[2]  B.  Pititto et  al. ,  “Severity  and  mortality  of  COVID  19  in  patients  with  diabetes, hypertension and cardiovascular disease: A meta- analysis,” Diabetol. Metab. Syndr. , vol. 12, no. 1, pp. 1 – 12, 2020, doi: 10.1186/s13098-020-00586-4.
[3]  B. Li et al. , “Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID - 19  in  China,” Clin.  Res.  Cardiol. ,  vol.  109,  no.  5,  pp.  531 – 538,  2020,  doi: 10.1007/s00392-020-01626-9.
[4] C. Poerniawan, “Comparison of mortality and severity in Coronavirus disease 2019 (  COVID- 19  )  patient  with  and  without  diabetes  mellitus :  a  systematic  review,” Intisari Sains Medis , vol. 14, no. 1, pp. 14 – 20, 2023, doi: 10.15562/ism.v14i1.1496.
[5] CDC,  “Preliminary  Estimates  of  the  Prevalence  of  Selected  Underlying  Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019-United States, February 12- March 28, 2020,” US Dep. Heal. Hum. Serv. Dis. Control Prev. , vol. 69, no. 13, pp. 382 – 386, 2020.
[6]  D. S. Harbuwono et al. , “Impact of diabetes mellitus on COVID -19 clinical symptoms and  mortality:  Jakarta’s  COVID - 19  epidemiological  registry,” Prim.  Care  Diabetes , vol. 16, no. 1, pp. 65 – 68, 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.pcd.2021.11.002.
[7] D.  R.  Karyono  and  A.  L.  Wicaksana,  “Current  prevalence,  characteristics,  and comorbidities  of  patients  with  COVID- 19  in  Indonesia,” J.  Community  Empower. Heal. , vol. 3, no. 2, p. 77, 2020, doi: 10.22146/jcoemph.57325.
[8] S. Lim, J. H. Bae, H. S. Kwon, and M. A. Nauck, “COVID -19 and diabetes mellitus: from pathophysiology to clinical management,” Nat. Rev. Endocrinol. , vol. 17, no. 1, pp. 11 – 30, 2021, doi: 10.1038/s41574-020-00435-4.
[9]  J. Roberts et al. , “Why Is COVID -19 More Severe in Patients With Diabetes? The Role of  Angiotensin-Converting  Enzyme  2,  Endothelial  Dysfunction  and  the Immunoinflammatory System,” Front. Cardiovasc. Med. , vol. 7, no. February, pp. 1 – 23, 2021, doi: 10.3389/fcvm.2020.629933.
[10] Z. J. Gazzaz, “Diabetes and COVID - 19,” Open Life Sci. , vol. 16, no. 1, pp. 297 – 302, 2021, doi: 10.1515/biol-2021-0034.
[11] A.  K.  Singh,  R.  Gupta,  A.  Ghosh,  and  A.  Misra,  “Diabetes  in  COVID -19:  Prevalence, pathophysiology,  prognosis  and  practical  considerations,” Diabetes  Metab.  Syndr. Clin. Res. Rev. , vol. 14, no. 4, pp. 303 – 310, 2020, doi: 10.1016/j.dsx.2020.04.004.
[12] A. A. Panua, R. Zainuddin, E. H. Ahmad, and F. Sangkala, “Faktor Risiko Terjadinya Covid- 19 Pada Penderita Diabetes Melitus Tipe 2,” J. Ilm. Kesehat. Sandi Husada , vol. 10, no. 2, pp. 624 – 634, 2021, doi: 10.35816/jiskh.v10i2.668.
[13]  E.  Burhan,  A.  Susanto,  S.  Nasution,  E.  Ginanjar,  C.  Pitoyo,  and  A.  Susilo, Pedoman Tatalaksana  COVID-19 .  Jakarta:  Perhimpunan  Dokter  Paru  Indonesia  (PDPI) Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Kardiovaskular  Indonesia  (PERKI)  Perhimpunan Dokter  Spesialis  Penyakit  Dalam  Indonesia  (PAPDI)  Perhimpunan  Dokter Anestesiologi dan Terapi Intensif Indonesia (PERDATIN) Ikatan Dokter An, 2020.
[14] L.  Czupryniak,  D.  Dicker,  R.  Lehmann,  M.  Prázný,  and  G.  Schernthaner,  “The management of type 2 diabetes before, during and after Covid-19 infection: what is the  evidence?,” Cardiovasc.  Diabetol. ,  vol.  20,  no.  1,  pp.  1 – 11,  2021,  doi: 10.1186/s12933-021-01389-1.
[15] J.  Enwerem,  E.  W.  Boyer,  and  A.  Olufadeji,  “Polypharmacy  exposure,  aging populations,  and  COVID-19:  Considerations  for  healthcare  providers  and  public health practitioners in Africa,” Int. J. Environ. Res. Public Health , vol. 18, no. 19, pp. 2 – 7, 2021, doi: 10.3390/ijerph181910263.
[16]  J.  Li et  al. ,  “Prevalence  and  associated  factors  of  vascular  complications  among inpatients with type 2 diabetes: A retrospective database study at a tertiary care department,  Ningbo,  China,” PLoS  One ,  vol.  15,  no.  6,  pp.  1 – 16,  2019,  doi: 10.1371/journal.pone.0235161.
[17]  M. Alwhaibi et al. , “Polypharmacy among patients with diabetes: A cross -sectional retrospective study in a tertiary hospital in Saudi Arabia,” BMJ Open , vol. 8, no. 5, pp.
1 – 8, 2018, doi: 10.1136/bmjopen-2017-020852.
[18] T. Metwally and H. Aly, “Prevalence of Polypharmacy among Egyptian Patients with Type 2 Diabetes Mellitus,” Suez Canal Univ. Med. J. , vol. 23, no. 1, pp. 41 – 50, 2020, doi: 10.21608/scumj.2020.116531.
[19]  D. H. T. Bui et al. , “Polypharmacy among people living with type 2 diabetes mellitus in  rural  communes  in  Vietnam,” PLoS  One ,  vol.  16,  no.  4,  pp.  1 – 12,  2021,  doi: 10.1371/journal.pone.0249849.
[20]  R.  J.  Cipolle,  L.  M.  Strand,  and  P.  C.  Morley, Pharmaceutical  Care  Practice :  The Clinician’s Guide , 2nd ed. McGraw-Hill Companies, 2004.
[21] K.  P.  Anwar  and  E.  Sutrisna,  “Identifikasi  Drug  Related  Problems  (DRPs)  pasien diabetes mellitus tipe 2 yang terkonfirmasi Covid- 19,” Sasambo J. Pharm. , vol. 4, no. 1, pp. 19 – 23, 2023, doi: 10.29303/sjp.v4i1.218.
[22]  J. . Vidal et al. , “Drug -related problems in patients admitted for SARS-CoV-2 infection during the COVID- 19 pandemic,” Front. Pharmacol. , vol. 13, no. November, pp. 1 – 8, 2022, doi: 10.3389/fphar.2022.993158.
[23] M. Bektay, M. Sancar, F. Okyaltirik, B. Durdu, and F. Izzettin, “Investigation of Drug - Related Problems and Influencing Factors of COVID-19 Patients in Hospital Settings: An  observational  Study,” Bezmialem  Sci. ,  pp.  106 – 113,  2022,  doi: 10.14235/bas.galenos.2022.63935.
[24]  M. Chappe, M. Corvaisier, A. Brangier, C. Annweiler, and L. Spiesser- Robelet, “Impact of the COVID-19 pandemic on drug-related problems and pharmacist interventions in geriatric acute care units,” Ann. Pharm. Fr. , vol. 80, no. 5, pp. 669 – 677, 2022, doi: 10.1016/j.pharma.2021.12.006.
[25]  J. R. . Melo, E. C. Duarte, M. V. De Moraes, K. Fleck, A. S. Do Nascimento E Silva, and P. S.  Dourado  Arrais,  “Adverse  drug  reactions  in  patients  with  COVID -19  in  Brazil: Analysis of spontaneous notifications of the Brazilian pharmacovigilance system, ” Cad.  Saude  Publica ,  vol.  37,  no.  1,  pp.  1 – 16,  2021,  doi:  10.1590/0102- 311X00245820.
[26]  E. Al-Shareef et al. , “Detection of Adverse Drug Reactions in COVID -19 Hospitalized
Patients in Saudi Arabia: A Retrospective Study by ADR Prompt Indicators,” Healthc. , vol. 11, no. 5, pp. 1 – 20, 2023, doi: 10.3390/healthcare11050660.
[27]  L.  .  Valle et  al. ,  “Adverse  Drug  Reactions  during  COVID -19  Treatment:  A Comprehensive Analysis Focused on Hospitalized Patients, with the Use of a Survey in  Cuba  in  2020,” Adv.  Pharmacol.  Pharm.  Sci. ,  pp.  1 – 12,  2023,  doi: 10.1155/2023/1995642.
[28] S. S. Maulidia, F. Mahmudah, and Y. Sastyarina, “Kajian Potensi Interaksi Obat pada Pasien  COVID- 19  di  Rumah  Sakit  X  Kota  Samarinda,” Proceeding  Mulawarman Pharm. Conf. , vol. 14, pp. 295 – 301, 2021, doi: 10.25026/mpc.v14i1.587.
[29] L.  A.  Kusumawardani,  N.  Maria,  and  Y.  N.  Fanani,  “Potential  drug  interactions analysis of COVID- 19 patients at a hospital in West Java,” J. Ilm. Farm. (Scientific J. Pharmacy) ,  vol.  17,  no.  2,  pp.  182 – 197,  2021,  [Online].  Available: http://journal.uii.ac.id/index.php/JIF.
[30] T. P. Kilit, F. Ozyigit, S. Erarslan, and K. Onbası, “Evaluation of potential drug -drug interactions and polypharmacy in hospitalized COVID- 19 patients,” Afr. Health Sci. , vol. 22, no. 4, pp. 597 – 606, 2022, doi: 10.4314/ahs.v22i4.65.
[31]  S. R. Tasfia et al. , “Potential drug -drug interactions and prescription errors in COVID- 19  infected  patients,” Public  Heal.  Toxicol. ,  vol.  3,  no.  2,  pp.  1 – 7,  2023,  doi: 10.18332/pht/168246.
[32] Y. Yuniar, A. R. Ramadhiani, D. Asyifa, W. K. Ade Putri, and W. S. Apriliana, “Potensi Interaksi Obat Pada Pasien Covid-19 Terkonfirmasi Dengan Komorbid di Bangsal Ogan RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang Periode April- Juni 2021,” Maj. Farm. , vol. 18, no. 1, p. 43, 2022, doi: 10.22146/farmaseutik.v18i1.71910.
[33] A.  K.  Faizah,  N.  W.  D.  Nurrahman,  and  O.  N.  Putra,  “A  Mini  Review :  Clinically Significant Potential Drug-Drug Interactions In COVID- 19 and Comorbid Therapy,” Pharm. Sci. Res. , vol. 7, no. 4, pp. 23 – 28, 2020, doi: 10.7454/psr.v7i4.1070.
[34]  A.  Sugihantono,  E.  Burhan,  E.  Samuedro,  Aryati,  W.  Rinawati,  and  P.  Sitompul, “Pedoman  Pencegahan  dan  Pengendalian  Corona  Virus  Diseases  (Covid - 19),” Kementrian Kesehat. RI , vol. 5, pp. 1 – 178, 2020.
[35]  E. Burhan et al. , Pedoman Tatalaksana COVID-19 Edisi 4 Januari 2022 . 2022.
[36]  S.  Soelistijo et  al. , Pedoman  Pengelolaan  dan  Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Dewasa Di Indonesia 2019 . Jakarta, Indonesia: PB PERKENI, 2019.
[37]  S.  Soelistijo et  al. , Pedoman  Pengelolaan  dan  Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Dewasa di Indonesia 2021 . 2021, p. 46.
[38] American  Diabetes  Association,  “Standards  of  medical  care  in  diabetes— 2020 abridged for primary care providers,” Diabetes Care , vol. 38, no. 1, pp. 1 – 28, 2020.
[39] American Diabetes Association, “Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards ofMedical Care in Diabetes- 2022,” Diabetes Care , vol. 45, no. 1, pp. 17 – 38, 2022, doi: https://doi.org/10.2337/dc22-S002.
[40]  R.  Cipolle,  L.  Strand,  and  P.  Morley, Pharmaceutical  Care  Practice :  The  Clinician’s Guide. 2nd ed . New York: McGraw-Hill Companies, 2004.
[41] Micromedex.com, “Drug Interactions,”
2022. https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/6C8BF8/ND _PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/9D154A/N D_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/ evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.FindDrug (accessed Sep. 01, 2022).
[42] Drugs.com, “Interactions Checker,” 2022. .
[43] Medscape, “Drug Interaction Checker,” 2022. .
[44]  K.  Baxter, Stockley’s  Drug  Interactions ,  Ninth  edit.  China:  Pharmaceutical  Press, 2010.
[45] A.  Purdie,  “The  COVID -19  Sex-Dissagregated  Data  Tracker  November  Update Report,” 2021.
[46] S. L. Klein, I. Marriott, and E. N. Fish, “Sex -based differences in immune function and responses to vaccination,” Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. , vol. 109, no. 1, pp. 9 – 15, 2014, doi: 10.1093/trstmh/tru167.
[47] M. Soto, H. Hernández, and G. Cáceres, “Sex differences in the incidence, mortality, and  fatality  of  COVID- 19  in  Peru,” PLoS  One ,  vol.  16,  no.  6,  pp.  10 – 19,  2021,  doi: 10.1371/journal.pone.0253193.
[48]  R. Ejaz et al. , “Gender -based incidence, recovery period, and mortality rate of COVID- 19 among the population of district Attock, Pakistan,” Brazilian J. Biol. , vol. 83, pp. 1 – 7, 2021.
[49]  F. Zeng et al. , “A comparison study of SARS -CoV-2 IgG antibody between male and female COVID-19 patients: A possible reason underlying different outcome between sex,” J. Med. Virol. , vol. 92, no. 10, pp. 2050 – 2054, 2020, doi: 10.1002/jmv.25989.
[50]  T.  Takahashi et  al. , Sex  differences  in  immune  responses  that  underlie  COVID-19 disease outcomes , vol. 588, no. 7837. 2020.
[51]  A. Alshukry et al. , “Clinical characteristics and outcomes of COVID -19 patients with diabetes  mellitus  in  Kuwait,” Heliyon ,  vol.  7,  no.  4,  pp.  1 – 6,  2021,  doi: 10.1016/j.heliyon.2021.e06706.
[52]  Y. Yan et al. , “Clinical characteristics and outcomes of patients with severe covid -19 with  diabetes,” BMJ  Open  Diabetes  Res.  Care ,  vol.  8,  no.  1,  pp.  1 – 9,  2020,  doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001343.
[53] F. Turker, S. Ahbab, B. Turker, H. Ataoglu, and S. Ozturk, “Clinical characteristics and outcomes  of  hospitalized  COVID-19  patients  with  diabetes:  A  multi-center, retrospective study in Turkey,” Cumhur. Med. J. , vol. 43, no. 4, pp. 384 – 395, 2021, doi: 10.7197/cmj.1017675.
[54] R. Leong, T. S. J. Lee, Z. Chen, C. Zhang, and J. Xu, “global temporal patterns of age group and sex distributions of COVID- 19,” Infect. Dis. Rep. , vol. 13, no. 2, pp. 582 – 596, 2021, doi: 10.3390/IDR13020054.
[55] P. D. M. Kurnianta, G. I. B. Soares, A. A. N. P. R. Prasetya, and A. N. Yuliawati, “Evaluasi Rasionalitas  Penggunaan  Antidiabetes  Oral  pada  Pasien  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Rawat Inap di Rumah Sakit Nasional di Dili,” J. Farm. Indones. , vol. 19, no. 1, pp. 148 – 160, 2022, doi: 10.31001/jfi.v19i1.1338.
[56] T. Sheleme, F. Bekele, and T. Ayela, “Clinical Presentation of Patients Infected with Coronavirus Disease 19: A Systematic Review,” Infect. Dis. Res. Treat. , vol. 13, pp. 1 – 8, 2020, doi: 10.1177/1178633720952076.
[57] L. Belon, P. Skidmore, R. Mehra, and E. Walter, “Effect of a fever in viral infections ⇔ the ‘Goldilocks’’ phenomenon?,’” World J. Clin. Cases , vol. 9, no. 2, pp. 296 – 307, 2021, doi: 10.12998/wjcc.v9.i2.296.
[58]  C. Huang et al. , “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China,” Lancet , vol. 395, no. 10223, pp. 497 – 506, 2020, doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30183-5.
[59] K.  Hafidh,  S.  Abbas,  A.  Khan,  T.  Kazmi,  Z.  Nazir,  and  T.  Aldaham,  “The  Clinical Characteristics and Outcomes of COVID-19 Infections in Patients with Diabetes at a Tertiary Care Center in the UAE,” Dubai Diabetes Endocrinol. J. , vol. 26, no. 4, pp. 158 – 163, 2020, doi: 10.1159/000512232.
[60] L.  Roncon,  M.  Zuin,  G.  Rigatelli,  and  G.  Zuliani,  “Diabetic  patients  with  COVID -19 infection are at higher risk of ICU admission and poor short- term outcome,” J. Clin. Virol. , pp. 1 – 6, 2020.
[61]  C. Sardu et al. , “Outcomes in Patients with Hyperglycemia Affected by COVID -19: Can We Do More on Glycemic Control?,” Diabetes Care , vol. 43, no. 7, pp. 1408 – 1415, 2020, doi: 10.2337/dc20-0723.
[62]  A. Coppelli et al. , “Hyperglycemia at hospital admission is associated with severity of the prognosis in patients hospitalized for COVID-19: The pisa COVID- 19 study,” Diabetes Care , vol. 43, no. 10, pp. 2345 – 2348, 2020, doi: 10.2337/dc20-1380.
[63] A. Elktuni, H. Elshwekh, A. Lita, A. Mustafa, and O. Edaali, “Clinical Characteristics and Outcomes in Diabetic Patients with COVID- 19 in Tripoli 2021,” AlQalam J. Med. Appl.  Sci. ,  vol.  2,  no.  1,  pp.  150 – 158,  2022,  [Online].  Available: https://journal.utripoli.edu.ly/index.php/Alqalam/article/view/73.
[64]  C. R. Renones et al. , “Type 2 Diabetes Mellitus and COVID - 19: A Narrative Review,” Biomedicines , vol. 10, no. 9, pp. 1 – 12, 2022, doi: 10.3390/biomedicines10092089.
[65]  Kemenkes  RI, Pedoman  Kesiapsiagaan  Menghadapi  Covid-19  versi  3  Maret  2020 . Jakarta, Indonesia: Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, 2020.
[66] I. K. Murni, E. P. Prawirohartono, and R. Triasih, “Potential Role of Vitamins and Zinc on Acute Respiratory Infections Including Covid- 19,” Glob. Pediatr. Heal. , vol. 8, no. 1, 2021, doi: 10.1177/2333794X211021739.
[67] M. Bicikova, L. Macova, and M. Hill, “Vitamin D as a Possible COVID -19 Prevention Strategy,” Int. J. Mol. Sci. , vol. 23, no. 18, pp. 1 – 8, 2022, doi: 10.3390/ijms231810532.
[68] G.  D.  Tanaya  and  A.  H.  Syarif,  “Vitamin  D  Supplementation  and  COVID - 19,” J. Respirasi , vol. 8, no. 1, p. 60, 2022, doi: 10.20473/jr.v8-i.1.2022.60-68.
[69]  J.  P.  Bilezikian,  D.  Bikle,  M.  Hewison,  M.  Lazaretti-castro,  and  A.  M.  Formenti, “Vitamin D and COVID - 19,” Eur. J. Endocrinol. , vol. 183, pp. 133 – 147, 2020.
[70] N. A. S. Saraswati, D. A. Amanda, and H. Wijaya, “Vitamin D dan COVID -19: Tinjauan Literatur,” Cermin  Dunia  Kedokt. ,  vol.  49,  no.  2,  p.  98,  2022,  doi: 10.55175/cdk.v49i2.1731.
[71]  H. Alsafar et al. , “COVID -19 disease severity and death in relation to vitamin D status among SARS-CoV-2- positive UAE residents,” Nutrients , vol. 13, no. 5, pp. 1 – 14, 2021, doi: 10.3390/nu13051714.
[72]  A. Sulli et al. , “Vitamin d and lung outcomes in elderly covid - 19 patients,” Nutrients , vol. 13, no. 3, pp. 1 – 13, 2021, doi: 10.3390/nu13030717.
[73]  S.  F.  Ling et  al. ,  “High -dose  cholecalciferol  booster  therapy  is  associated  with  a reduced risk of mortality in patients with covid-19: A cross-sectional multi-centre observational  study,” Nutrients ,  vol.  12,  no.  12,  pp.  1 – 16,  2020,  doi: 10.3390/nu12123799.
[74]  F. Cheng et al. , “Analysis of influencing factors and pharmaceutical care of patients with COVID- 19 in Fangcang Shelter Hospital,” Infect. Drug Resist. , vol. 13, pp. 3443 – 3450, 2020, doi: 10.2147/IDR.S263961.
[75]  Z. Imam et al. , “Older age and comorbidity are independent mortality predictors in a large cohort of 1305 COVID- 19 patients in Michigan, United States,” J. Intern. Med. , vol. 288, no. 4, pp. 469 – 476, 2020, doi: 10.1111/joim.13119.
[76] M. Singh and E. de Wit, “Antiviral agents for the treatment of COVID -19: Progress and  challenges,” Cell  Reports  Med. ,  vol.  3,  no.  3,  p.  100549,  2022,  doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100549.
[77] C.  Sirois,  V.  Boiteau,  Y.  Chiu,  R.  Gilca,  and  M.  Simard,  “Exploring  the  associations
between  polypharmacy  and  COVID-19-related  hospitalisations  and  deaths:  A population- based cohort study among older adults in Quebec, Canada,” BMJ Open , vol. 12, no. 3, pp. 1 – 7, 2022, doi: 10.1136/bmjopen-2021-060295.
[78]  P. M. McKeigue et al. , “Relation of severe COVID -19 to polypharmacy and prescribing of psychotropic drugs: the REACT-SCOT case- control study,” Med. BMC , vol. 19, no.
1, pp.
1 – 11, 2021, [Online]. Available:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33612113/.
[79] J. Ramadhani, K. Erlianti, M. Fauzi, and F. Rahman, “Drug Interaction of Covid -19 In Intensive Care Unit Patients In South Kalimantan , Indonesia,” IOSR J. Pharm. , vol. 11, no. 11, pp. 26 – 28, 2021.
[80] S. Iloanusi, O. Mgbere, and E. J. Essien, “Polypharmacy among COVID -19 patients: A systematic  review,” J.  Am.  Pharm.  Assoc. ,  vol.  61,  no.  5,  pp.  14 – 25,  2021,  doi: 10.1016/j.japh.2021.05.006.
[81] A. Majda, P. Rostoff, J. Nessler, and G. Gajos, “Levofloxacin -induced life-threatening hypoglycemia  in  a  type  2  diabetic  patient  with  ST-segment  elevation  myocardial infarction  and  community- acquired  pneumonia,” Clin.  Diabetol. ,  vol.  9,  no.  2,  pp. 141 – 143, 2020, doi: 10.5603/DK.2020.0011.
[82]  S.  H.  Liao et  al. ,  “Risk  for  hypoglycemic  emergency  with  levofloxacin  use,  a population-based propensity score matched nested case- control study,” PLoS One , vol. 17, no. 4 April, pp. 1 – 13, 2022, doi: 10.1371/journal.pone.0266471.
[83]  P. Shah et al. , “Management of Glucocorticoid - Induced Hyperglycemia,” Dovepress , vol. 15, pp. 1577 – 1588, 2022.
[84]  WHO, Living Guidance for clinical management of COVID-19 , no. November. 2021.
[85] K. Corrie and J. G. Hardman, “Mechanisms of drug interactions: Pharmacodynamics and  pharmacokinetics,” Anaesth.  Intensive  Care  Med. ,  vol.  12,  no.  4,  pp.  156 – 159, 2011, doi: 10.1016/j.mpaic.2010.12.008.
[86]  D. . Tatro, Drug Interaction Facts 2013: The Authority on Drug Interactions . Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons, 2013.
[87] BPOM, “Penetapan Pedoman Obat Dalam Penanganan Corona Virus Disease 2019 (COVID- 19).” pp. 1– 236, 2020.
[88]  M. A. B. Lucien et al. , “Antibiotics and antimicrobial resistance in the COVID -19 era: Perspective from resource- limited settings,” Int. J. Infect. Dis. , vol. 104, no. 52, pp. 250 – 254, 2021, doi: 10.1016/j.ijid.2020.12.087.
[89] H.  J.  Al  Sulayyim,  R.  Ismail,  A.  Al  Hamid,  and  N.  A.  Ghafar,  “Antibiotic  Resistance during COVID- 19: A Systematic Review,” Int. J. Environ. Res. Public Health , vol. 19, pp. 1 – 16, 2022, doi: 10.3390/ijerph191911931.
[90] A. P. Setiadi, Y. I. Wibowo, S. V. Halim, C. Brata, B. Presley, and E. Setiawan, “Tata Laksana  Terapi  Pasien  dengan  COVID- 19:  Sebuah  Kajian  Naratif,” Indones.  J.  Clin. Pharm. , vol. 9, no. 1, p. 70, 2020, doi: 10.15416/ijcp.2020.9.1.70.
[91]  R. Lu et al. , “Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding,” Lancet , vol. 395, no. 10224, pp. 565 – 574, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
[92] M. A. Munir, H. Kuganda, and A. Basry, “The efficacy and safety of antivirus drugs for COVID- 19: A systematic review,” Syst. Rev. Pharm. , vol. 11, no. 7, pp. 162 – 166, 2020, doi: 10.31838/srp.2020.7.26.
[93]  C. T. R. Vegivinti et al. , Efficacy of antiviral therapies for COVID-19: a systematic review of randomized controlled trials , vol. 22, no. 1. BioMed Central, 2022.
[94] EMA,  “EMA  endorses  use  of  dexamethasone  in  COVID -19  patients  on  oxygen  or
mechanical ventilation,” Eur. Med. Agency , vol. 31, pp. 1 – 2, 2020, [Online]. Available: www.ema.europa.eu/contact%0Awww.ema.europa.eu/contact%0Ahttps://www. ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients- oxygen-mechanical-ventilation.
[95]  P. Horby et al. , “Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid - 19 : Preliminary Report,” N.  Engl.  J.  Med. ,  vol.  384,  no.  8,  pp.  693 – 704,  2021,  doi: 10.1056/nejmoa2021436.
[96]  J. V Paassen, J. S. Vos, E. M. Hoekstra, K. M. I. Neumann, P. C. Boot, and S. M. Arbous, “Corticosteroid use in COVID -19 patients: a systematic review and meta-analysis on clinical outcomes,” Crit. Care , vol. 24, no. 1, pp. 1 – 22, 2020, doi: 10.1186/s13054- 020-03400-9.
[97]  Y. S. Pulakurthi et al. , “Corticosteroid therapy for COVID - 19,” Medicine (Baltimore). , vol. 100, no. 20, pp. 1 – 7, 2021, doi: 10.1097/md.0000000000025719.
[98] M. Johns, S. George, M. Taburyanskaya, and Y. K. Poon, “A Review of the Evidence for Corticosteroids in COVID- 19,” J. Pharm. Pract. , vol. 35, no. 4, pp. 626 – 637, 2022, doi: 10.1177/0897190021998502.
[99] World Health Organization, “Therapeutics and COVID - 19,” World Heal. Organ. , pp. 11 – 60, 2021.
[100] Kemenkes  RI,  “Keputusan  Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia  Nomor HK.01.07/MENKES/5671/2021  tentang  Manajemen  Klinis  Tata  Laksana  Corona Virus  Disease  2019  (COVID- 19)  di  Fasilitas  Pelayanan  Kesehatan,”  Jakarta, Indonesia, 2021.