## HUBUNGAN KADAR IL-8 DAN IL-4 PADA ANAK DENGAN STATUS EPILEPTIKUS

## Abstrak
Haykal Affandi*  , Hidayat Sujuti** , Happy Kurnia Permatasari**, Masdar Muid***
Status epileptikus merupakan suatu kegawatan di bidang neurologi yang memerlukan diagnosis  dan terapi yang sesuai. Ketidakseimbangan sitokin proinflamasi dan antiinflamasi bisa menyebabkan kejang yang berlangsung lama. Sitokin proinflamasi dapat mengaktivasi kaskade signaling dan merusak sawar darah-otak yang mengawali mekanisme terjadinya kejang. Penelitian ini ingin mengetahui perbedaan kadar IL-8 dan IL-4 pada  anak  status  epileptikus,  kejang  tanpa  status  epileptikus,  dan  demam  tanpa  kejang  sehingga  bisa dijadikan prediktor kejadian status epileptikus.  Desain penelitian adalah cross sectional dengan 30 sampel yang terdiri dari 10 anak status epileptikus, 10 anak kejang tanpa status epileptikus, dan 10 anak demam tanpa kejang. Pengukuran IL-8 dan IL-4 menggunakan metode ELISA. Analisis data menggunakan uji one way ANOVA  dan  korelasi  Spearman  dengan  menggunakan  SPSS-23.  Didapatkan  kadar  IL-8  (p  =  0,000) berbeda signifikan dan kadar IL-4 tidak berbeda signifikan (p = 0,818) pada status epileptikus, kejang tanpa status epileptikus dan demam tanpa kejang. Namun, rasio IL-4/1L-8 menunjukkan perbedaan yang signifikan (p = 0,000) di antara kelompok. Dapat disimpulkan ada hubungan antara kadar  IL-8, rasio IL-4/IL-8 dengan status epileptikus, namun tidak ada hubungan yang signifikan pada kadar IL-4.
Kata kunci: kadar IL-8, kadar IL-4, status epileptikus.

## RELATIONSHIP BETWEEN IL-8 AND IL-4 LEVELS IN CHILDREN WITH STATUS EPILEPTICUS

## Abstract
Status  epilepticus  is  a  neurological  emergency  which  requires  prompt  diagnosis  and  treatment. Imbalance  between  proinflammatory  and  antiinflammatory  cytokines  can  cause  prolonged  seizure. Proinflammatory  cytokines  may  activate  signaling  cascade  and  disrupts  blood  brain  barrier  which  initiates seizure.  The  research  aim  was  to  determine  the  changes  of  IL-8  and  IL-4  levels  in  children  with  status epilepticus, seizure with no status epilepticus, and fever with no seizure as a predictor for status epilepticus. This is a cross sectional study with 30 samples, consisted of 10 children with status epilepticus, 10 children with seizure, but no status epilepticus, and 10 children with fever, but no seizure. IL-8 and IL-4 levels were measured  by  ELISA.  Statistical  analyses  were  done  by  one- way  ANOVA  and  Spearman’s  correlation  test utilizing SPSS-23. The result showed a significant difference in IL-8 levels (p = 0.000), but not in IL-4 levels (p =  0.818)  for  status  epilepticus,  seizure  with  no  status  epilepticus,  and  fever  with  no  seizure. There  was  a significant  difference  in  IL-4/IL-8  ratio  between  groups  (p  =  0.000).  There  were  significant  correlation betweeen  IL-8  level  and  status  epilepticus,  and  between    IL-4/IL-8  ratio  and  status  epilepticus,  but  no significant correlation was found for IL-4 level.
Keywords:IL-8 level, IL-4 level, status epilepticus.
* Program Magister (S2) Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya ** Departemen Biokimia-Biomolekuler, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya *** Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya
 E-mail: percobaanhaykal@gmail.com

## Pendahuluan
Kejang  merupakan  suatu  tanda  adanya gangguan  neurologis.  Hampir  5%  anak dengan  usia  kurang  dari  16  tahun  pernah mengalami  kejang  selama  hidupnya. 1
Mekanisme  dasar  terjadinya  kejang  adalah peningkatan  aktifitas  listrik  yang  berlebihan pada  sel  neuron  dan  timbulnya  rangsangan pada  sel  neuron  lain  sehingga  secara bersamaan melepas muatan listriknya. Hal ini diduga  akibat  berbagai  kondisi,  di  antaranya adalah  kemampuan  membran  sel  sebagai pacemaker neuron  dalam  melepaskan muatan listrik yang berlebihan, berkurangnya kemampuan  inhibisi  asam  gamma  amino butirat  (GABA)  atau  meningkatnya  eksitasi sinaptik pada transmiter asam glutamat serta aspartat  melalui  jalur  eksitasi  secara berulang.  Status  epileptikus  yakni  kejang melebihi 30 menit atau adanya dua atau lebih kejang tanpa disertai pemulihan kesadaran di antara  kejang  yang  terjadi  akibat  eksitasi berlebihan  berlangsung  terus  menerus  atau inhibisi yang tidak sempurna. 2-4 Status epileptikus pada anak diperkirakan sekitar 10 – 58 per 100.000 anak.
Status  epileptikus  lebih  sering  terjadi  pada anak usia muda, terutama usia kurang dari 1 tahun  dengan  estimasi  insiden  1  per  1000 bayi. 4 Terjadinya  status  epileptikus  dapat disebabkan  oleh  berbagai  macam  penyakit yang  mendasari.  Selain  infeksi,  kelainan primer  pada  sistem  saraf  pusat  maupun kelainan  metabolik  juga  dapat  menyebabkan status  epileptikus. 5 Keradangan  pada  otak diperparah  oleh  pengeluaran  mediator inflamasi  yang  dapat  membangkitkan hipereksitabilitas  selama  proses  kejang. Selain  itu,  peningkatan  sitokin  juga berpengaruh  pada  aktivasi  sel  endotel, astrosit dan mikroglia. Sitokin berperan pada proses  infeksi  dengan  menginduksi  demam, leukositosis,  dan  sintesis  protein  fase  akut. Predisposisi  genetik  yang  mendasar  hal  ini, bersamaan  dengan  asosiasi  demam  yang
disertai  kejang,  menunjukkan  kemungkinan keterlibatan  gen  untuk  regulasi  sitokin proinflamasi dan antiinflamasi yang berperan penting  dalam  proses  terjadinya  kejang. Beberapa  sitokin  yang  berperan  antara  lain sitokin  proinflamasi  yaitu  IL-8,  IL- 1β,  IL -6, TNF- α  dan  anti inflamasi  IL-1ra,  IL-4,  dan  IL- 10. 6
IL-8  merupakan  sitokin  proinflamasi yang dilepaskan oleh sel fagosit dan berbagai sel  pada  jaringan  yang  dipicu  oleh rangsangan    inflamasi.  IL-8  dilaporkan meningkat  secara  signifikan  pada  pasien epilepsi  refrakter. 6 Peningkatan  biomarker inflamasi  secara  signifikan  yaitu  IL-6,  IL-10, dan  IL-8  juga  terjadi  pada  pasien  status epileptikus. 7 IL-4 memiliki peran sebagai antiinflamasi  lokal  maupun  sistemik,  karena berpotensi    sebagai  imunomodulator  dan mampu  menghambat  produksi  sitokin proinflamasi  oleh  monosit  dan  sel  T.  IL-4 memiliki  pengaruh  terhadap  terjadi  kejang pada individu. 8
Kadar  sitokin-sitokin  yang  berpengaruh pada  proses  aktivasi  sel  otak  bisa  dijadikan prediktor  terjadinya  status  epileptikus. Namun,    banyaknya  jenis  sitokin  yang berperan  menjadikan  kendala  pemilihan pemeriksaan.  Untuk  itu,  banyak  dilakukan penelitian yang mengevaluasi kadar sitokin di dalam  darah  yang  nantinya  dapat  dijadikan prediktor  status  epileptikus.  Pada  penelitian ini,  dilakukan  analisis  kadar  IL-8  dan  IL-4, serta  rasio  IL-4/IL-8  pada  kelompok  anak demam  tanpa  kejang,  kejang  tanpa  status epileptikus,  dan  status  epileptikus,  yang belum pernah dilteliti

## Bahan dan Metode
Penelitian  ini  merupakan observasional analitik menggunakan  desain cross  sectional yang  membandingkan  kadar  IL-8  dan  IL-4 anak dengan status epileptikus, kejang tanpa status epileptikus, dan demam tanpa kejang.

## Populasi dan Sampel
Sebanyak 30 sampel pasien didapatkan dari Instalasi Gawat Darurat (IGD) dan ruang rawat inap Departemen Ilmu Kesehatan Anak Rumah  Sakit  Saiful  Anwar  Malang,  selama periode  penelitian  Januari  2017  sampai Januari 2018.
Sampel  dijelaskan  pada  kriteria  inklusi dan  eksklusi  sebagai  berikut:  A).  Kriteria inklusi  untuk  kasus  status  epileptikus  adalah pasien  mengalami  kejang  selama  30  menit atau  lebih,  atau  mengalami  2  atau  lebih periode kejang dan di antara 2 kejang pasien tidak  sadar. 4 Pasien  bersedia  terlibat  dalam penelitian  dengan informed  consent dari orang  tua.  Usia  pasien  1  bulan  sampai  18 tahun.  Kriteria  eksklusi  untuk  kasus  status epileptikus  adalah  pasien  dengan  gizi  buruk, pasien  dengan  keganasan,  dan  pasien penyakit  autoimun.  B).  Kriteria  inklusi  untuk kasus kejang tanpa status epileptikus 4 adalah pasien  mengalami  kejang  kurang  dari  30 menit  dan  tidak  mengalami  2  atau  lebih periode  kejang  yang  di  antara  2  kejang pasien  tidak  sadar.  Pasien  bersedia  terlibat dalam  penelitian  dengan informed  consent dari orang tua. Usia pasien 1 bulan sampai 18 tahun.  Kriteria  eksklusi  untuk  kasus  kejang tanpa  status  epileptikus  adalah  pasien dengan  gizi  buruk,  pasien  dengan keganasan,  dan  pasien  penyakit  autoimun. C). Kriteria inklusi untuk kasus demam tanpa kejang  yaitu  pasien  dengan  febris  tanpa menghiraukan  penyebab  febris.  Tidak didapatkan  kejang  atau  riwayat  kejang  pada pasien. Suhu tubuh >38 °C. Pasien bersedia terlibat  dalam  penelitian  dengan informed consent dari  orang  tua.  Usia  pasien  1  bulan sampai  18  tahun.  Kriteria  eksklusi  untuk kasus  demam  tanpa  kejang  yaitu  pasien dengan  gizi  buruk,  pasien  dengan keganasan, dan pasien penyakit autoimun.

## Sampel Darah
Pengambilan  dilakukan  oleh  paramedis yang terlatih. Volume darah yang diambil 2 ml
lalu  dicampur  dengan  EDTA  sebagai antikoagulan.  Sampel darah segar disimpan dalam cool box dan dipertahankan suhunya 4 °C  dan  segera  dikirim  ke  Laboratorium Biomedik,  Fakultas  Kedokteran  Universitas Brawijaya.  Sampel  kemudian  disentrifus pada  kecepataan  1000  xg  selama  30  menit. Plasma  dipindahkan  ke  dalam  tabung eppendorf  dan    disimpan  pada  suhu  -20 ˚C atau -80 ˚C.
Pengukuran  Kadar  IL-8  dan  IL-4  dengan Metode ELISA
Kadar  IL-8  dan  IL-4    dianalisis  dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).  Pemeriksaan  ELISA  menggunakan kit Human IL-8  dan  IL-4 Immunoassay (BioAssay,  nomor  katalog  E0089  Hu  dan E0092  Hu)  sesuai  dengan  instruksi  pada produk  kit.  Selanjutnya  diukur  absorbansi pada  panjang  gelombang  450  nm  dengan metode  spektrofotometri,  lalu  ditentukan kadarnya.

## Hasil

## Karakteristik Subjek penelitian
Penelitian  ini  melibatkan  30  subjek penelitian  yang  terbagi  menjadi  kelompok anak demam tanpa kejang sebagai kelompok kontrol  (n  =  10),  kejang  tanpa  status epileptikus  (n  =  10),  dan  kelompok  status epileptikus  (n  =  10).  Karakteristik  sampel tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada  sebaran  usia,  jenis  kelamin,  jumlah leukosit,  dan  kadar  hemoglobin  (Hb)  (Tabel 1).

## Kadar IL-8 pada Kelompok Status Epileptikus
Pasien  dengan  status  epileptikus memperlihatkan  peningkatan  kadar  IL-8 dalam  darah  yang  signifikan  dibandingkan dengan  kelompok  demam  tanpa  kejang  dan kelompok kejang tanpa status epileptikus (p = 0,000  <  0,05)  (Gambar  1).  Kelompok  kejang tanpa status epileptikus juga memperlihatkan
peningkatan kadar IL-8 (78,29 ng/L),  namun tidak  sebesar  kelompok  dengan  status epileptikus  (115,14  ng/L).  Bila  melihat nilai p pada  uji post  Hoc ,  perbandingan  antara kelompok  status  epileptikus  dan  kelompok demam  tanpa  kejang  mempunyai  nilai  yang lebih  kecil  dibandingan  dengan  kelompok kejang tanpa status epileptikus dan kelompok demam  tanpa  kejang.  Hal  ini  menunjukan perbedaan  yang  signifikan  antara  kelompok status  epileptikus  dan  kelompok  demam tanpa kejang.

## Kadar IL-4 pada Kelompok Status Epileptikus
Pada  penelitian  ini  didapatkan  rerata kadar  IL-4  pada  status  epileptikus  sebesar 731,24  ng/L,  kejang  tanpa  status  epileptikus sebesar  719,37ng/L,  dan  demam  tanpa kejang sebesar 712,63 ng/L. Analisis statistik menunjukka  tidak  ada  perbedaan  yang signifikan  antar kelompok (p = 0,818 > 0,05) (Gambar  2).  Selain  itu,  hasil  uji  Spearman menunjukkan  tidak  ada    hubungan  yang signifikan  antara  peningkatan  kadar  IL-4 dengan status epileptikus (p = 0,441 > 0,05).

## Rasio  IL-4/IL-8  pada  Kelompok  Status Epileptikus
Jika melihat nilai IL-4 yang relatif sama antara  kelompok  kontrol  dan  status epileptikus,  disertai  peningkatan  kadar  IL-8 yang signifikan, maka dapat dihitung rasio IL- 4  dan  IL-8  untuk  meningkatkan  nilai signifikansi prediksi kejadian status epileptikus  (Gambar  3).  Hasil  rata-rata  rasio IL-4/IL-8  kelompok  status  epileptikus merupakan  yang  terendah  dengan  nilai  6,97 jauh di bawah kelompok demam tanpa kejang yaitu 19,19, sedangkan nilai kelompok kejang tanpa status epileptikus adalah 9,42.

## Hubungan Status Epileptikus terhadap Kadar IL-8 , IL-4, dan Rasio IL-4/IL-8
Hasil analisis uji Spearman menunjukan bahwa  ada  hubungan  yang  signifikan  antara status  epileptikus  dengan  kadar  IL-8.  Angka koefisien korelasi menggambarkan hubungan positif atau searah, dengan koefisien korelasi sebesar  0,850,  dapat  diartikan  hubungan antara  kelompok  dengan  kadar  IL-8 berkorelasi  tinggi  karena  berada  pada rentang  0,80  hingga  1,00.  Sedangkan  IL-4 tidak  memiliki  hubungan  yang  signifikan dengan status epileptikus (p = 0,441 > 0,05). Tabel 1. Karakteristik sampel. Kelompok Nilai p Demam tanpa kejang (n=10) Kejang tanpa status epileptikus (n=10) Status epileptikus (n=10) Jenis kelamin 0,877 Laki-laki 6 6 5 Perempuan 4 4 5 Usia (Bulan) 21,00±13,275         18,00±12,927 20,50±9,156 0,722 Leukosit (10 3 /u) 11705±2789,7 12448±1711,1 14329±3596,1 0,117 Hb (gr/dl) 10,27±0,787 10,40±0,871 10,39±0,858 0,929
Keterangan: jika nilai p < 0,05 berarti ada perbedaan yang bermakna dan jika nilai p > 0,05 berarti tidak ada perbedaan yang bermakna.
Tabel 2. Hasil uji  korelasi Spearman. Variabel Nilai p R IL-8 IL-4 IL-4/IL-8 0,000 0,818 0,000 0,850 0,146 -1,000

## Gambar 1. Level IL-8 pada masing-masing kelompok.
Keterangan:  Data  dipresentasikan  sebagai  median  dan interquartil  range (25-75%).  Tiap  titik mempresentasikan  data  individual.  Beda  signifikan  didapatkan  ketika  p  <  0,01  (*)  atau  p  < 0,001 (**).
Gambar 2. Level IL-4 pada masing-masing kelompok.
Keterangan:  Data  dipresentasikan  sebagai  median  dan interquartil  range (25-75%).  Tiap  titik mempresentasikan data individual. Tidak didapatkan beda signifikan antar kelompok. ns = not significant .
Gambar 3. Rasio IL-4/IL-8 pada masing-masing kelompok.
Keterangan:  Data  dipresentasikan  sebagai  median dan  interquartil  range (25-75%).  Tiap  titik mempresentasikan data individual. Beda signifikan didapatkan ketika p < 0,001 (**) atau p < 0,0001 (***).

## Pembahasan
Penelitian  ini  melibatkan  30  sampel pasien  yang  terdiri  dari  10  anak  pada kelompok  status  epileptikus,10  anak  pada kelompok  kejang  tanpa  status  epileptikus, dan  10  anak  demam  tanpa  kejang  sebagai kelompok  kontrol.  Penelitian  ini  adalah penelitian observasional analitik menggunakan  rancangan  studi cross sectional dengan  pengambilan  sampel secara consecutive sampling. Pada karakteristik subjek penelitian tidak didapatkan    perbedaan  karakteristik  yang signifikan  baik  usia,  jenis  kelamin,  leukosit maupun  Hb  (Tabel  1).  Sehingga  dapat disimpulkan  bahwa  karakteristik  subjek penelitian tidak berbeda.
Status  epileptikus  pada  anak  berkisar 10 – 58 per 100.000 per tahun pada anak usia 1-19  tahun.  Insiden  yang  lebih  tinggi  telah dilaporkan pada anak berusia kurang dari 1 tahun, yaitu berkisar 135,2 – 156 per 100.000 anak/tahun. 3,9 Kejang  dikatakan lebih sering terjadi  pada  anak  usia  17-34  bulan. 10 Pada penelitian  ini,  usia  rata-rata  pasien  status
epileptikus    adalah  20  bulan  (1    tahun  8 bulan)  sesuai  dengan  puncak  terjadinya kejang pada anak.
Penelitian  ini  mendapatkan  kadar  IL-8 yang berbeda secara signifikan dengan nilai p  =  0,000  (<  0,05).  Kadar  IL-8  tertinggi terdapat  pada  kelompok  status  epileptikus sebesar  115,14  ng/L  diikuti  kejang  tanpa status  epileptikus  78,29  ng/L  dan  demam tanpa  kejang  42,53.  Penelitian  Bart et  al ., juga  menunjukan  terjadinya  peninggkatan dari biomarker inflamasi  secara  signifikan yaitu IL-6, IL-10 dan IL-8 pada pasien status epileptikus. 7 Hal  ini  disebabkan  oleh keradangan pada otak yang diperparah oleh pengeluaran  mediator  inflamasi  yang membangkitkan  hipereksitabilitas  selama proses  kejang.  Selain  itu,  peningkatan sitokin  juga  berpengaruh  pada  aktivasi  sel endotel, astrosit dan mikroglia. 6 Penelitian ini juga  membuktikan  adanya  hubungan  yang signifikan  antara  kadar  IL-8  dengan  status epileptikus  (p  =  0,000  <  0,05),  dengan hubungan yang kuat (r = 0,850).
Ada  peningkatan  kadar  IL-4  pada status  epileptikus  sebesar  731,24,  diikuti
kejang  tanpa  status  epileptikus  sebesar
719,37,  dan  demam  tanpa  kejang  sebesar 712,63,  meskipun    tidak  berbeda  signifikan (p  =  0,818  >  0,05).  Penelitian  ini  juga menunjukan  tidak  didapatkan  hubungan yang signifikan antara peningkatan kadar IL- 4  dengan  status  epileptikus.  Hal  ini  terlihat dari  uji Spearman didapatkan nilai p = 0,441 (>  0,05).  Sejalan    dengan  penelitian  lain yang menyebutkan terjadi peningkatan kadar IL-4  pada  pasien  status  epileptikus  karena epilepsi. 11 Namun,  pada  penelitian  lain ditemukan  pada  105  anak  dengan  kejang didapatkan  kadar  IL-4  yang  rendah  pada serum  dengan  kadar  yang  hampir  sama dengan kelompok kontrol. 12
Adanya  perbedaan  kadar  IL-4  dapat disebabkan oleh berbagai faktor yaitu waktu pengambilan  sampel  yang  hanya  satu  kali sehingga kadar antiinflamasi mungkin belum mengalami  perubahan  yang  signifikan. Kadar  IL-4  juga  dapat  mengalami peningkatan  pada  kasus  atopi,  sebagai akibat  dari  peningkatan  kadar  IgE  yang merupakan  respons  dari  paparan  alergen. 13
Infeksi  parasit  juga  dapat  mengiduksi pembentukan  Th2.  Adanya    peningktatan Th2  menyebabkan  akumulasi    sel-sel basophil  yang  akan  berpengaruh  pada produksi  IL-4. 14 Dimungkinkan  terdapat perbedaan  kadar  sitokin  pada  darah  dan cairan  serebrospinal  pada  pasien  status epileptikus.
Sitokin  dilaporkan  mempengaruhi berbagai neurotransmitter sentral  termasuk noradrenalin,  5- hidroxytriptamine (5-HT), gamma  amino  butyric  acid (GABA)  dan asetilkolin. 15,16 Sitokin  memiliki  kontribusi pada kejadian kejang, sitokin proinflamasi di otak dapat memicu demam dan menginduksi transmisi  di  neuron. 17 Peningkatan  kadar proinflamasi  tanpa  disertai  peningkatan antiinflamasi  dapat  menyebabkan  ketidak seimbangan sitokin di dalam tubuh.
Sitokin  proinflamasi  dalam  parenkim otak  dan  darah  akan  mengaktivasi  kaskade
signaling  dan  merusak  sawar  darah-otak yang  mengawali  suatu  mekanisme  kejang. Pada penelitian ini, didapatkan rasio IL-4/IL- 8    kelompok  status  epileptikus  merupakan yang  terendah  dengan  nilai  6,97,  jauh  di bawah  kelompok  kontrol  demam  tanpa kejang  dengan  nilai  19,19,  sedangkan  nilai kelompok  kejang  tanpa  status  epileptikus adalah  9,42  dengan  hubungan  yang signifikan (r = 1,000).
Pada  penelitian  ini,  kondisi  atopi maupun  infeksi  parasit  belum  dimasukkan sebagai  kriteria  eksklusi  sehingga  dapat mempengaruhi  kadar  IL-4.  Pengambilan sampel  hanya  dilakukan  pada  darah  tanpa dilakukan  perbandingan  dengan  sampel cairan  serebrospinal  karena  keterbatasan dalam pengambilan sampel.

## Kesimpulan
Kesimpulan  pada  penelitian  ini didapatkan  kadar  IL-8  serum  lebih  tinggi secara signifikan dan kadar IL-4 serum lebih tinggi  namun  tidak  bermakna  antara kelompok  status  epileptikus,  kejang  tanpa status epileptikus dan demam tanpa kejang. Didapatkan  hubungan  yang  bermakna antara  status  epileptikus,  kejang  tanpa status  epileptikus  dan  demam  tanpa  kejang dengan  peningkatan  kadar  IL-8.    Namun, tidak  didapatkan  hubungan  yang  bermakna dengan peningkatan kadar IL-4. Didapatkan rasio  IL-4/IL-8  yang  lebih  rendah  bermakna dengan  hubungan  yang  kuat  antara kelompok  status  epileptikus,  kejang  tanpa status epileptikus dan demam tanpa kejang.

## Saran
Diperlukan  metode  penelitian  yang lebih  baik  terutama  faktor  perancu, pengambilan  sampel  secara  serial  serta pengunaan  sampel  serebrospinal  sebagai pembanding  serum  untuk  pemeriksaan sitokin yang akan diteliti agar diperoleh hasil
yang  lebih baik.  Penelitian  lebih  lanjut yang menghubungkan  status  epileptikus  dengan sitokin  lain  perlu  dilakukan  untuk membuktikan  peranan  inflamasi  pada patofisiologi status epileptikus pada anak.

## Daftar Pustaka
1. Riviello  JJ,  Jr.,  Ashwal  S,  Hirtz  D,
Glauser T, Ballaban-Gil K, Kelley K, et al.  Practice  Parameter:  Diagnostic Assessment  of  the  Child  with  Status Epilepticus (An Evidence-Based Review):  Report  of  the  Quality Standards  Subcommittee  of  the American  Academy  of  Neurology  and the  Practice  Committee  of  the  Child
Neurology  Society. Neurology .  2006; 67(9):1542-50.
2. Chen  JW,  Wasterlain  CG.  Status Epilepticus: Pathophysiology and Management  in  Adults. Lancet  Neurol . 2006; 5(3):246-56. 3. Nair  pp,  Kalita  J,  Misra  UK.  Status Epilepticus:  Why,  What  and  How. J Postgard Med . 2011; 57(3):242-52.
4. Goldstein  JA,  Chung  MG.  Status Epilepticus  and  Seizures.  In:  Abend
NS,  Helfaer  MA  (Editor). Pediatric Neurocritical  Care .  New  York:  Demos Medical. 2013. P. 117 – 138.
5. Bahera M, Rana S, Kanitkar K, Adhikari
M.  Status  Epilepticus  in  Children.
Medical Emergency . 2005; 61:174-178.
6. Youn  Y,  Kim  S,  Chung  Y.  Serial Examination  of  Serum  IL-8,  IL-10  and IL-1Ra Levels is Signiﬁcant in Neonatal Seizures  Induced  by  Hypoxic – Ischaemic Encephalopathy. Scandinavian  Journal  of  Immunology. 2012; 286-293. 7. Bart  V,  Evelin  E,  Kees  P,  Boss  H, Braun K. Serum Inﬂammatory Mediators  Correlate  with  Disease Activity  in  Electrical  Status  Epilepticus in  Sleep  (ESES)  Syndrome.  Epilepsia. 2016; 57(2):45 – 50.
8. Ameneh  ZS  ,  Samaneh  S,  Mahmoud RA.  Association  of  IL-4  Single Nucleotide Polymorphisms  with Febrile Seizures. Journal  of  Child  Neurology . 2015; 30:423-428. 9. Ng YT, Maganti R. Status Epilepticus in
Childhood. J  Paediatr  Child  Health .
2013; 49(6):432-437.
10. Choi  J,  Min  HJ,  Shin  JS.  Increased Levels of HMGB1 and Proinflammatory Cytokines  in  Children  with  Febrile Seizures. Journal of Neuroinflammation . 2011; 8(135):1-9. 11. Sinha  S,  Patil  S,  Jayalekshmy  V, Satishcandra  P.  Do  Cytokines  Have Any  Role  in  Epilepsy?. Elsevier .  2008;
82: 171-176. 12. Makis  A,  Shipway  D,  Hatzimichael  E, Galanakis E, Pshezhetskiy D, Chaliasos  N,  Stebbing  J,  Siamopoulou A . Cytokine  and  Adhesion  Molecule Expression  Evolves  Between  the Neutrophilic and Lymphocytic Phasesof Viral  Meningitis. Journal  of  Interferon and Cytokine . 2010; 30(9):661- 665.
13. Choi P, Reiser H. IL-4: Role in Disease Anregulation  of  Production. Clin  Exp Immunol . 1998; 113:317-319.
14. Min  B,  Prout  M,  Hu-Li  J,  Zhu  J, Jankovic  D,  Morgan  ES,  Urban-Jr.  JF, Dvorak  AM,  Finkelman  FD,  LeGros G, Paul  WE.  Basophil  Produce  IL-4  and Accumulate  in  Tissues  after  Infection with  a  Th2-Inducing  Parasite. J  Exp Med . 2004; 200(4):507-517.
15. Rao  RS,  Prakash  A,  Mehdi B.  Role  of Different  Cytokines  and  Seizure Susceptibility:  A  New  Dimension Towards  Epilepsy  Research. Indian  J EXP Biol . 2009; 47:625-34.
16. Friedman  A  and  Dingledine  R. Molecular  Cascades  that  Mediate  the
Influence  of  Inflammation  in  Epilepsy. Epilepsia . 2011; 52:33-39.
17. Kiarash  R,  Michael  AG,  Quentin  JP. Contributions of Peripheral Inﬂammation  to  Seizure  Susceptibility: Cytokines  and  Brain  Excitability.
Epilepsy Research . 2009; 89:34-42.