## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Akreditasi PB IDI–2 SKP

## Antivirus untuk Influenza

## Nugroho Nitiyoso
Departemen Medical PT Kalbe Farma Tbk., Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Influenza adalah salah satu penyakit infeksi saluran napas yang paling sering, menyebabkan 3 sampai 5 juta kasus berat dan 250.000 sampai 500.000 kematian setiap tahun (WHO). Vaksinasi influenza dapat mengurangi risiko influenza, sebaiknya dilakukan secara rutin setiap tahun. Pengobatan influenza biasanya simptomatik, suplementasi, dan istirahat. Ada beberapa obat antivirus untuk influenza, seperti: oseltamivir , zanamivir , amantadine, dan rimantadine . Di Indonesia, antivirus untuk influenza relatif kurang dikenal karena distribusinya sepenuhnya dikendalikan oleh Departemen Kesehatan. Tenaga kesehatan seyogyanya lebih mengenal profil farmakodinamik dan farmakokinetik obat-obat antivirus ini.
Kata kunci: Amantadine , antivirus, influenza, oseltamivir , rimantadine , zanamivir .

## ABSTRACT
Influenza is one of the most common respiratory tract infections, with 3 to 5 million severe cases, and 250.000 to 500.000 deaths yearly (WHO). Vaccination could reduce the risk of influenza, it should be done routinely every year. Influenza treatment usually involves symptomatic, supplementation, and rest. Internationally, several antivirus medications for influenza are oseltamivir , zanamivir , amantadine, and rimantadine . In Indonesia, distribution of antiviral for influenza is regulated by Ministry of Health. Health practitioners should get acquainted with the pharmacodynamic and pharmacokinetic of these antiviral medications. Nugroho Nitiyoso. Antivirals for Influenza
Keywords: Amantadine, antivirus, influenza, oseltamivir, rimantadine, zanamivir.

## EPIDEMIOLOGI
Influenza adalah salah satu penyakit saluran napas yang paling sering; diperkirakan menyebabkan 3 sampai 5 juta kasus berat dan sekitar 250.000 sampai 500.000 kematian setiap tahun. 1 Lanjut usia, anak-anak, atau pasien dengan komorbiditas penyakit lain, memiliki risiko kematian lebih tinggi. 1 Pada negara-negara dengan 4 musim, influenza terutama terjadi pada musim dingin, sedangkan di negara khatulistiwa seperti Indonesia, influenza dapat terjadi sepanjang tahun. 1
Selain episode tahunan, influenza juga dapat menyebar dalam bentuk pandemi. Pandemi adalah penyebaran suatu penyakit baru ke seluruh dunia. 2 Pandemi influenza terjadi apabila muncul virus influenza yang baru dan sebagian besar pasien belum memiliki imunitas. 2 Tercatat ada beberapa pandemi influenza ( Tabel 1 ).

## ETIOLOGI
Virus infuenza terdiri atas 3 genera, yaitu influenza A, influenza B, dan influenza C, ketiganya termasuk famili virus orthomyxoviridae .

## Influenza A
Dalam genus ini hanya ada satu spesies, yaitu influenza A. 5 Virus Influenza A dapat menginfeksi manusia, mamalia, dan burung. Ada beberapa serotipe influenza A yang dibedakan melalui antigen H (hemaglutinin) dan antigen A (neuraminidase) yang terdapat pada virus. 6 Virus H5N1 artinya memiliki antigen H tipe 5 dan antigen N tipe 1. 5 Sampai
saat ini telah diketahui ada 18 tipe antigen H dan 11 tipe antigen N. 5

## Influenza B
Dalam genus ini hanya ada satu spesies, yaitu influenza B. 7 Tidak seperti influenza A, influenza B diketahui hanya menginfeksi manusia. Influenza B bermutasi lebih lambat dari influenza A, dan sampai saat ini diketahui hanya ada 2 tipe influenza B, yaitu B/ Yamagata/16/88 dan B/Victoria/2/87. 7

## Influenza C
Dalam genus ini hanya ada satu spesies, yaitu influenza C. 8 Influenza C diketahui
Tabel 1. Beberapa pandemi influenza 3,4 Nama Pandemi Tahun Kematian Case Fatality Rate Subtipe Influenza Flu Spanyol 1918 – 1920 20 sampai 100 juta 2% H1N1 Flu Asia 1957 – 1958 1 sampai 1,5 juta 0,13% H2N2 Flu Hong Kong 1968 – 1969 0,75 sampai 1 juta <0,1% H3N2 Pandemi Flu 2009 2009 – 2010 18.000 sampai 284.500 0,03% H1N1

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
menginfeksi manusia dan babi. 9 Episode influenza akibat infeksi virus influenza C relatif jarang dibandingkan dengan influenza A dan influenza B. 8

## GEJALA DAN TANDA
Sebanyak 33% orang yang terinfeksi influenza asimptomatik. 10 Masa inkubasi virus influenza sekitar 2 hari. 10 Gejala pertama adalah meriang diikuti demam. Temperatur demam sekitar 38 o C – 39 o C. 10
Gejala-gejala influenza pada umumnya antara lain: Demam (dapat sampai menggigil), batuk, hidung tersumbat, muntah, bersin-bersin, hidung berair, nyeri sendi, lesu, nyeri kepala, mata berair, dan ruam. 11 Gejala influenza bisa cukup berat sehingga memaksa pasien bed rest beberapa hari, disertai nyeri di beberapa bagian tubuh, seperti punggung dan tungkai. 11
Meskipun sebagian besar episode influenza akan sembuh sendiri, pada sebagian kecil pasien, terutama lansia atau memiliki komorbiditas, dapat terjadi komplikasi. 10 Beberapa komplikasi influenza yang mungkin fatal antara lain: pneumonia bakterial sekunder, pneumonia viral primer, dan acute respiratory distress syndrome (ARDS). 10

## DIAGNOSIS
Gejala dan tanda influenza mungkin sulit dibedakan dari common cold , yaitu penyakit saluran napas yang disebabkan oleh Rhinovirus (genus picornaviridae ) 12 tetapi lebih berat. Pada common cold biasanya tidak ada demam, sedangkan pada influenza ada demam, nyeri kepala, dan nyeri anggota tubuh. 10
Konfirmasi diagnosis influenza hanya dapat ditegakkan melalui 2 pemeriksaan, yaitu: reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) atau kultur virus, menggunakan sampel yang berasal dari sekret nasofaring atau kerongkongan. Akan tetapi 2 tes ini relatif mahal, dan jarang. 13
Untuk hasil yang lebih cepat, tersedia rapid diagnostic test . Tes menggunakan sampel dari swab nasal, dan dapat memberikan hasil dalam 10–30 menit. Meskipun tes ini memiliki spesifisitas tinggi (98%), sensitivitasnya masih relatif rendah (62%). 14 Dengan kata lain, tes ini dapat menghasilkan banyak negatif-palsu. 14

## PENCEGAHAN
Langkah-langkah pencegahan infeksi influenza meliputi hygiene yang baik dan vaksinasi influenza. Tindakan hygiene yang sederhana seperti mencuci tangan dan mengenakan masker, dapat menurunkan risiko infeksi influenza.
Vaksinasi dapat bermanfaat untuk menurunkan risiko infeksi influenza, sebaiknya dilakukan rutin setiap tahun. 15 Sebagian besar vaksin influenza yang dipasarkan saat ini adalah vaksin trivalent, yaitu vaksin yang mengandung antigen dari 2 serotipe influenza A dan 1 serotipe infuenza B. 16 Efikasi vaksin ini telah terbukti mengurangi risiko influenza. 17 Baru-baru ini, mulai dipasarkan vaksin influenza quadrivalent, yaitu vaksin influenza yang mengandung antigen 2 serotipe influenza A dan 2 serotipe infuenza B. 18 Vaksin quadrivalent diharapkan dapat memberikan proteksi lebih, saat ini badan dunia masih merekomendasikan keduanya. 18

## PENGOBATAN
Ada 2 prinsip pengobatan influenza, yaitu suportif dan pengobatan antivirus. Pengobatan suportif meliputi simptomatik, bed rest, dan suplemen. Sedangkan pengobatan antivirus efektif bila diberikan dalam 48 jam sejak onset gejala. 19
Ada 2 golongan utama pengobatan antivirus untuk influenza, yaitu: adamantane dan neuraminidase inhibitor . 20

## Adamantane (M2 inhibitor)
Dua obat yang termasuk golongan adamantane adalah amantadine dan rimantadine . 20 Amantadine adalah obat yang awalnya untuk indikasi antiparkinson. 21 Kemudian diketahui bahwa obat ini juga dapat menghambat replikasi virus influenza. 22 Mekanisme kerja amantadine adalah dengan menghambat channel M2 pada virus influenza. 22
Setelah virus masuk ke dalam sel melalui
endositosis, maka channel M2 bekerja memompa proton ke dalam virus. Akibatnya, pH di dalam virus akan turun. Penurunan pH ini akan memicu replikasi virus. Dengan amantadine menghambat channel M2, maka replikasi virus akan dihambat. 20
Amantadine efektif menghambat replikasi influenza A, tetapi tidak untuk influenza B dan influenza C. 22 Akan tetapi, akhir-akhir ini dilaporkan makin banyak resistensi influenza terhadap amantadine. 23 Dengan demikian, saat ini amantadine sudah tidak direkomendasikan lagi untuk pengobatan influenza. 24
Rimantadine adalah derivat amantadine . Rimantadine pertama kali mendapat approval FDA untuk pengobatan influenza pada tahun 1994. 25 Mekanisme kerja rimantadine serupa dengan amantadine , yaitu menghambat channel M2 . 22 Pada pandemi flu tahun 2009, diketahui sebagian besar dari virus influenza A telah resisten terhadap rimantadine. 26 Sejak saat itu rimantadine tidak direkomendasikan lagi untuk pengobatan influenza. 27

## Neuraminidase Inhibitor
Beberapa obat antivirus yang termasuk neuraminidase inhibitor , yaitu: oseltamivir dan zanamivir . 20 Penghambat neuraminidase bekerja dengan cara menghambat enzim neuraminidase virus. Virus yang telah bereplikasi di dalam sel, akan menempel pada dinding dalam dari membran sel. 20 Neuraminidase diperlukan oleh virus yang telah terbentuk untuk dapat keluar dari sel. Karena neuraminidase dihambat, maka virus tidak dapat keluar dari sel. 20

## OSELTAMIVIR
Ada 2 sediaan oseltamivir, yaitu kapsul 75 mg dan suspensi (12 mg/mL). 28

## Indikasi:
Pengobatan: untuk penyakit akut tanpa komplikasi pada pasien berusia lebih dari 1 tahun yang sudah mengalami gejala tidak lebih dari 2 (dua) hari.
Tabel 2. Dosis suspensi oral oseltamivir untuk anak.
DOSIS SUSPENSI ORAL OSELTAMIVIR
Berat Badan (Kg) Dosis yang direkomendasikan untuk 5 hari Volume ≤15 30 mg dua kali sehari 2,5 mL (1/2 sdt) >15 – 23 45 mg dua kali sehari 3,8 mL (3/4 sdt) > 23 - 40 60 mg dua kali sehari 5 mL (1 sdt) >40 75 mg dua kali sehari 6,2 mL (1 1/4 sdt)

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Profilaksis: untuk dewasa dan anak lebih dari 13 tahun. Oseltamivir tidak digunakan sebagai pengganti vaksinasi. 28

## Dosis dan Penggunaan
Oseltamivir dapat digunakan tanpa memperhatikan makanan. Jika digunakan bersamaan dengan makanan, toleransi dapat meningkat. 28
Pengobatan: Dewasa dan anak lebih dari 13 tahun: Dosis oral yang direkomendasikan adalah 75 mg dua kali sehari selama 5 hari. Pengobatan dimulai dalam dua hari setelah timbul gejala influenza. 28
Anak – anak: Dosis oral suspensi yang direkomendasikan untuk anak di atas 1 tahun dan dewasa yang tidak dapat menelan kapsul (Tabel 2) : 28
Bioavailabilitas oral oseltamivir adalah 80%, makanan tidak banyak berpengaruh. Oseltamivir dimetabolisme secara ekstensif di hati menjadi bentuk aktifnya. 28 Waktu paruh oseltamivir adalah 1 – 3 jam dan waktu paruh metabolit pertamanya adalah 6–10 jam. Lebih dari 90% dosis oral diekskresikan dalam bentuk utuh melalui urin. 28 Oseltamivir adalah obat neuraminidase yang pertama disetujui penggunaannya, saat ini telah diteliti resistensinya. 28 Sebuah penelitian observasional di USA (2010) menunjukkan bahwa resistensi oseltamivir adalah sekitar 1%; 29 di Jepang (2004) sebanyak 16,3% influenza A resisten terhadap oseltamivir . 30

## ZANAMIVIR
Zanamivir adalah obat antivirus yang digunakan secara inhalasi dan tersedia dalam bentuk blister 5 mg. 28

## Indikasi
Pengobatan: untuk penyakit akut tanpa komplikasi yang disebabkan oleh infeksi virus influenza A dan B pada pasien dewasa dan anak lebih dari 7 tahun yang sudah mengalami gejala tidak lebih dari 2 (dua) hari. Zanamivir tidak direkomendasikan untuk pasien penyakit saluran napas, seperti asma atau penyakit paru obstruktif kronik (PPOK). 28

## Dosis dan Penggunaan
Zanamivir digunakan untuk saluran pernapasan melalui inhalasi oral menggunakan alat “diskhaler”. Pasien harus diberi penjelasan tentang cara penggunaan obat, jika mungkin disertai demonstrasi cara pemakaian obat. Jika zanamivir diresepkan untuk anak-anak, pemakaiannya harus dalam pengawasan dan instruksi orang dewasa yang telah diberi penjelasan tentang cara pemakaian obat. 28
Dosis zanamivir yang direkomendasikan untuk perawatan influenza pada pasien berusia lebih dari 7 tahun dan lebih adalah 2 inhalasi (per inhalasi adalah 5 mg blister, jadi dosis total adalah 10 mg) dua kali sehari (jarak pemakaian 12 jam), selama 5 hari. 28 Dua dosis ini harus digunakan pada pengobatan awal, jika mungkin jarak pemberian adalah 2 jam. Pada hari berikutnya, jarak pemberian adalah 12 jam (misalnya pada malam dan siang hari), waktu pemberian ini hendaknya sama setiap hari. 28 Tidak ada data tentang
keefektifan pengobatan zanamivir jika dimulai lebih dari dua hari setelah timbul tanda atau gejala. Pasien yang menggunakan bronkodilator bersamaan dengan zanamivir , harus menggunakan bronkodilator terlebih dahulu. 28
Zanamivir digunakan secara inhalasi. Setelah inhalasi, sebagian besar dosis terkonsentrasi pada paru dan orofaring, sebanyak 15% dosis diserap dan diekskresikan melalui urin. Resistensi zanamivir lebih jarang dari oseltamivir . 28 Pada sebuah penelitian di Australia tahun 2009 menemukan bahwa 2,3% dari influenza resisten terhadap zanamivir . 28

## ANTISIPASI PANDEMI
Pedoman penanggulangan pandemi influenza di Indonesia diatur dalam keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor 300/MENKES/SK/IV/2009. Dalam peraturan ini dibahas dengan sangat jelas mengenai mekanisme pelaporan, pengobatan, dan perujukan pasien influenza. 31

## SIMPULAN
Influenza adalah penyakit infeksi saluran napas yang banyak menyebabkan morbiditas dan mortalitas, bahkan pandemi. Di Indonesia, penggunaan obat-obatan antivirus influenza telah diatur dalam keputusan menteri kesehatan Republik Indonesia Nomor 300/ MENKES/SK/IV/2009. Meskipun di Indonesia dokter tidak meresepkan obat-obatan antivirus untuk influenza, tetapi tenaga kesehatan sebaiknya tetap familiar dengan obat-obatan antivirus ini, sebagai persiapan apabila terjadi pandemi influenza.

## DAFTAR PUSTAKA:
1.  WHO. Influenza (seasonal) [Internet]. WHO. [cited 2017 Oct 23]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/
2.  WHO. What is a pandemic? [Internet]. WHO. [cited 2017 Oct 23]. Available from: http://www.who.int/csr/disease/swineflu/frequently_asked_questions/pandemic/ en/
3.  Potter CW. A history of influenza. J Appl Microbiol. 2001;91(4):572–9.
4.  WHO. Ten things you need to know about pandemic influenza [Internet]. 2009 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://web.archive.org/web/20090923231756/ http://www.who.int/csr/disease/influenza/pandemic10things/en/index.html
5.  Centers for Disease Control and Prevention. Influenza type A viruses | Avian influenza (flu) [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.cdc.gov/ flu/avianflu/influenza-a-virus-subtypes.htm
6.  Tong S, Zhu X, Li Y, Shi M, Zhang J, Bourgeois M, et al. New world bats harbor diverse influenza A viruses. PLoS Pathog. 2013;9(10):e1003657.
7.  Klimov AI, Garten R, Russell C, Barr IG, Besselaar TG, Daniels R, et al. WHO recommendations for the viruses to be used in the 2012 Southern Hemisphere influenza vaccine: epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A(H1N1)pdm09, A(H3N2) and B influenza viruses collected from February to September 2011. Vaccine. 2012;30(45):6461–71.
8.  Centers for Disease Control and Prevention. Types of influenza viruses | Seasonal influenza (flu) | CDC [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https:// www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm
9.  Guo YJ, Jin FG, Wang P, Wang M, Zhu JM. Isolation of influenza C virus from pigs and experimental infection of pigs with influenza C virus. J Gen Virol. 1983;64 (Pt 1):177–82.

## CONTINUING MEDICAL EDUCATION
10.  Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis. 2005;5(11):718–25.
11.  Suzuki E, Ichihara K, Johnson AM. Natural course of fever during influenza virus infection in children. Clin Pediatr (Phila). 2007;46(1):76–9.
12.  Palmenberg AC, Spiro D, Kuzmickas R, Wang S, Djikeng A, Rathe JA, et al. Sequencing and analyses of all known human rhinovirus genomes reveal structure and evolution. Science. 2009;324(5923):55–9.
13.  Centers for Disease Control and Prevention. Guidance for clinicians on the use of RT-PCR and other molecular assays for diagnosis of influenza virus infection | Seasonal influenza (flu) | CDC [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/molecular-assays.htm
14.  Accuracy of rapid influenza diagnostic tests: A meta-analysis [Internet]. [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://reference.medscape.com/medline/ abstract/22371850
15.  CDC. Key facts about seasonal flu vaccine [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.cdc.gov/flu/protect/keyfacts.htm 16.  Centers for Disease Control and Prevention. Influenza vaccination: A summary for clinicians | Seasonal influenza (flu) | CDC [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23].
Available from: https://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/vax-summary.htm
17.  Lansbury LE, Smith S, Beyer W, Karamehic E, Pasic-Juhas E, Sikira H, et al. Effectiveness of 2009 pandemic influenza A(H1N1) vaccines: A systematic review and meta- analysis. Vaccine. 2017;35(16):1996–2006.
18.  Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent influenza vaccine | Seasonal influenza (flu) | CDC [Internet]. 2017 [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.cdc.gov/flu/protect/vaccine/quadrivalent.htm
19.  Medscape. Effectiveness of antiviral treatment in human influenza A(H5N1) infections: Analysis of a Global Patient Registry [Internet]. [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://reference.medscape.com/medline/abstract/20831384
20.  Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ Can Med Assoc J. 2003;168(1):49–57.
21.  Drugs.com. Amantadine - FDA prescribing information, side effects and uses [Internet]. [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.drugs.com/pro/amantadine. html
22.  Jefferson T, Deeks JJ, Demicheli V, Rivetti D, Rudin M. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001169.
23.  Lee J, Song YJ, Park JH, Lee JH, Baek YH, Song M-S, et al. Emergence of amantadine-resistant H3N2 Avian influenza A virus in South Korea. J Clin Microbiol. 2008;46(11):3788–90.
24.  Deyde VM, Xu X, Bright RA, Shaw M, Smith CB, Zhang Y, et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2) and A(H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis. 2007;196(2):249–57.
25.  Govorkova EA, Fang HB, Tan M, Webster RG. Neuraminidase inhibitor-rimantadine combinations exert additive and synergistic anti-influenza virus effects in MDCK cells. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(12):4855–63.
26.  CDC. Seasonal Influenza (Flu) - Weekly report: Influenza summary update [Internet]. [cited 2017 Oct 31]. Available from: https://www.cdc.gov/flu/weekly/ weeklyarchives2008-2009/weekly35.htm
27.  CDC. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza [Internet]. [cited 2017 Oct 23]. Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/rr6001a1.htm
28.  Departemen Kesehatan. Pharmaceutical care untuk pasien flu burung. 2007.
29.  Storms AD, Gubareva LV, Su S, Wheeling JT, Okomo-Adhiambo M, Pan CY, et al. Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 virus infections, United States, 2010-11.
Emerg Infect Dis. 2012;18(2):308–11.
30.  Nitsch-Osuch A, Brydak LB. Influenza viruses resistant to neuraminidase inhibitors. Acta Biochim Pol. 2014;61(3):505–8.
31.  Menteri Kesehatan Republik Indonesia. Pedoman penanggulangan episenter pandemi influenza, Kepetusan Menteri Kesehatan RI No 300/MENKES/SK/IV/2009.
Referensi: 1. Kang YJ, Lee DK, Park JE, Kim MJ, Lee JS, Seo JG. Dual coating improves the survival of probiotic Bifidobacterium strains during exposure to stimulated gastro-intestinal conditions. Korean Journal of Microbiology. 2013;49(3):275-81. 2. Rillus [package insert]. Jakarta, Indonesia: PT kalbe Farma Tbk; 2015.
3. Dinleyici EC, Dalgic N, Guven S, Ozen M, Kara A, Arica V, et al. The effect of a multispecies ssynbiotic mixture on the duration of diarrhea and length of hospital stay in Turkey: Single blinded randomized study. Eur J Pediatr. 2013;172(4):459-64. 4. Liprolac [package insert]. Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2013.
1 2
Referensi:
1. Kang Y J, Lee DK, Park JE, Kim MJ, Lee JS, Seo JG. Dual coating improves the survival of probiotic Bifidobacterium strains during exp osure to stimulated gastro-intestinal conditions. Korean Journal of Microbiology. 2013;49(3):275-81. 2. Rillus [ package insert] . Jakarta, Indonesia: PT kalbe Farma Tbk; 2015.
3. Dinleyici EC, Dalgic N , Guven S, Ozen M, Kara A, Arica V, et al. The effect of a multispecies ssynbiotic mixt ure on the duration of diarrhea and length of hospital stay in Turkey: Single blinded randomized study. Eur J Pediatr. 2013;172(4):459-64.
4. Liprolac [ package insert] . Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2013.
1 2
3
1
3 4 4