## PENELITIAN
Perbedaan Pemberian Deksametason Antara Teknik Premedikasi dan Priming Terhadap Jumlah Neutrofil Pasien Bedah Jantung yang Menggunakan Mesin Cardiopulmonary  Bypass

## ABSTRACT
Background : Open heart surgery is a type of surgery with high risk of trauma, in its implementation  using  a  pulmonary  heart  machine.  The  use  of  pulmonary  heart machine  causes  a  large  inflammatory  response  and  is  characterized  by  leukocytosis (neutrophil).  One  way  to  reduce  the  production  of  the  neutrophil  was  by  using dexamethasone,  there  were  several  techniques  of  giving  dexamethasone  such  as premedication and priming.
Objective  :  Comparing  administration  of  dexamethasone  1mg  /  kgBB  using premedication  and  priming  technique  to  the  number  of  post  CPB  neutrophils  on cardiac surgery.
Method  :  This  study  was  a  randomized  clinical  trial  that  included  18  heart    valve replacement  patients  with general  anesthesia  and using a pulmonary heart  machine. The  samples  were  divided  into  2,  between  administration  of  dexamethasone premedication techniques and priming techniques. The premedication group received dexamethasone  1  mg  /  kgbb  after  induction,  the  priming  group  receiving dexamethasone  1  mg  /  kgbb  in  the  pulmonary  heart  machine.  We  compared  the number of neutrophils in each technique between preoperative and postoperative. Result : in this research, we found that band neutrophil production for premedication technique  were  decreased  (p  =  0,048)  while  band  neutrophil  in  priming  technique were  increased  (p  =  0,012).  However,  for  segmented  neutrophil,  there  were  a  non- significant increase in premedication technique (p = 0.086) and a significant increase for the segmented neutrophil in priming technique (p = 0.012).
Conclusion  :  Administration  of  dexamethasone  1  mg  /  kgbb  using  premedication technique are lowering the number of band neutrophils in postoperative examination if compared  with  priming.  However  it  is  not  proven  on  the  number  of  segmented neutrophil.
Keywords : CPB, dexamethasone, neutrophile, premedication, priming

## ABSTRAK
Latar  belakang  : Bedah jantung terbuka merupakan salah satu jenis operasi dengan trauma  yang  cukup  besar,  dalam  pelaksanaannya  menggunakan  mesin  jantung  paru.
*Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Sema- rang, Indonesia

## The  Differences  of  Dexamethasone  by  Premedication  and  Priming  Technique with Neutrophil Count in Heart Surgery Patient Using Cardiopulmonary Bypass Machine
Boy Sumantomo*, Widya Istanto Nurcahyo*, Hari Hendriarto*
Penggunaan  mesin  jantung  paru  menyebabkan  respon  inflamasi  yang  besar  dan ditandai dengan leukositosis (neutrophil). Salah satu cara untuk mengurangi produksi neutrophil  ini  dengan  menggunakan  dexamethason,  ada  beberapa  teknik  pemberian deksametason diantaranya cara premedikasi dan priming.
Tujuan  : Membandingkan    dexamethason  1  mg/kgBB  sebagai  premedikasi  dan dexamethason  1  mg/kgBB  saat  priming  terhadap  jumlah  neutrofil  post  CPB  pada operasi jantung.
Metode  : Penelitian  ini  merupakan  percobaan  klinik  secara  acak  yang  mengikut sertakan  18  pasien  bedah  jantung  ganti  katup  dengan  general  anestesi    dan menggunakan  mesin  jantung  paru.  Sampel  dibagi  2,  antara  pemberian  deksametason teknik  premedikasi  dan  teknik  priming.  Kelompok  premedikasi  mendapatkan deksametason  1  mg/kgbb  setelah  induksi,  kelompok  priming  mendapatkan deksametason  1  mg/kgbb  pada  mesin  jantung  paru.  Dengan  membandingkan  jumlah neutrophil pada masing-masing teknik antara preoperasi dan postoperasi.
Hasil  : pada  penelitian  ini  didapatkan  penurunan  produksi  neutrophil  batang  untuk teknik premedikasi dengan (p = 0,048) dan terjadi peningkatan neutrophil batang pada teknik  priming  (p  =  0,012).  Namun  pada  pemeriksaan  neutrophil  segmen  terjadi peningkatan  yang  tidak  bermakna  untuk  teknik  premedikasi  (p  =  0,086)  dan peningkatan  yang  bermakna  untuk  neutrophil  segmen  untung  teknik  priming  (p  = 0,012).
Simpulan : Pemberian dexamethasone 1 mg/kgbb dengan teknik premedikasi terbukti menurunkan  jumlah  neutrophil  batang  pada  pemeriksaan  paska  operasi  bila dibandingkan  pemberian  dengan  teknik  priming.  Namun  tidak  terbukti  pada  jumlah neutrophil segmen.
Kata kunci : CPB, deksametason, neutrophil, premedikasi, priming.

## PENDAHULUAN
Bedah jantung terbuka merupakan salah satu  jenis  operasi  dengan  trauma  yang cukup  besar,  dalam  pelaksanaanya diperlukan  suatu  periode  yang  disebut periode  sirkulasi  luar  tubuh (Ekstra Corporal  Circulation )  atau  disebut juga Cor  Pulmonary  Bypass (CPB).
Dalam  melakukan  proses  sirkulasi  luar tubuh  digunakan  suatu  mesin  yaitu mesin  jantung  paru.  Konsekuensi  dari pemakaian  mesin  jantung  paru  adalah terjadi  kontak  antara  darah  dengan berbagai  benda  asing  atau  biomaterial dari  sirkuit  mesin  jantung-paru  (misal:
kanul-kanul,  oksigenator ,  tubing dan lain-lain).  Keadaan  ini  mengakibatkan teraktivasinya  komponen  seluler  darah yaitu:  eritrosit,  endotel  vaskular, leukosit,  neutrofil,  monosit,  platelet maupun sistem koagulasi dan komponen non seluler  (humoral) darah yaitu  mediator  inflamasi  dan  sistem komplemen  yang  kesemuanya  dapat memicu timbulnya
systemic inflamatory  response  syndrome (SIRS),
hal  ini  ditandai  dengan  meningkatnya jumlah  neutrofil  10%  dari  jumlah awal. 1,2,3

## SIRS timbul pada hampir semua pasien

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
yang  dilakukan  bedah  jantung  terbuka dan  perkembangan  klinis  lebih  lanjut sangat  bervariasi  serta  sulit  diprediksi, dapat  ringan  sehingga  secara  klinis dapat  merugikan  pasien  dan  dapat berkembang  menjadi  sepsis,  septik syok dan dapat berlanjut menjadi gagal multi  organ  yang  berakhir  dengan kematian.
Mediator proinflamasi dan anti inflamasi  terbukti  berperan  penting dalam  kejadian  SIRS,  mediator- mediator  tersebut  diantaranya  adalah:
Tumor  Necorsis  Factor α  (TNF-α), Interleukin Iβ (IL-Iβ ), Interleukin - 6 (IL -6 ),  Platelet  Aktivating  Factor  ( PAF), sedangkan  mediator  anti  inflamasi diantaranya  adalah Interleukin- 10  (IL- 10). ,3,4 Diantara  mediator  proinflamasi, TNF-α  muncul  paling  awal  serta  pada fase  akut  dan  mengaktifkan  berbagai sel  diantaranya:  neutrofil,  sel  endotel dan  fibroblas.  Pada  bedah  jantung terbuka peningkatan kadar serum TNF- α dalam serum terjadi pada saat proses sirkulasi luar tubuh berjalan dan adanya trauma operasi. 3
Selain kontaknya darah  dengan lapisan dalam  dari  sirkuit  mesin  jantung-paru, penyebab  lain  terjadinya  SIRS  pada bedah  jantung  terbuka  adalah:  1.
Ischemic- reperfusion injury, 2.
Endotoksin,  dan  3.  Trauma  operasi. Walaupun  pengaruhnya  relatif  kecil terhadap  timbulnya  SIRS  dibanding dengan kontaknya darah dengan lapisan dalam  sirkuit  mesin  jantung-paru, ischemic reperfusion injury , endotoksin dan  trauma  operasi,  keadaan-keadaan
seperti hipotermi, anemi relatif, pemberian heparin selama sirkulasi luar tubuh  berlangsung  dan  pemberian protamin  setelah  sirkulasi  luar  tubuh diakhiri  dapat  menyebabkan  timbulnya SIRS, oleh karena itu SIRS tetap timbul walaupun  sirkulasi  luar  tubuh  telah dihentikan. Hal ini berakibat terjadinya pengaktifan  suatu  proses  inflamasi antara  lain  pengaktifan  dari  leukosit. Pengaktifan leukosit ini  akan berakibat bertambahnya jumlah sel leukosit yang berada di sirkulasi dan menjadi tahapan awal  terjadinya  proses  inflamasi  yang bertanggung  jawab  terhadap  kerusakan jaringan  dan  organ  tubuh.  Gejala  ini biasanya  dikenal  sebagai Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).  Peningkatan  jumlah  leukosit dalam  sirkulasi  merupakan  salah  satu tanda adanya SIRS. 5
Selain  disebabkan  oleh  penggunaan mesin Cardiopulmonary bypass , kejadian Systemic Inflammatory Response pada  operasi  juga  dapat disebabkan  oleh Ischemia  Reperfusion Injury.  Ischemia  Reperfusion  Injury berhubungan  dengan  respon  inflamasi akut  yang  di  mediasi  oleh  sitokin, chemokins,  dan  adhesi  molekul  – molekul  seperti  neutrofil,  monosit  dan sel  inflamasi  lainnya  yang  dapat mengakibatkan iskemik myokard. 2
Kortikosteroid banyak digunakan dalam  pengobatan  inflamasi  karena kemampuannya  dalam  berinteraksi dengan  respon  imun.  Penggunaan kortikosteroid dosis rendah pada sepsis tahap  awal  masih  menjadi  perdebatan.
Telah  diterangkan  bahwa  penggunaan kortikosteroid  dosis  tinggi  jangka pendek  tidak  menunjukkan  efek  yang bermakna.  Namun  banyak  penelitian baru  yang  menggunakan  dosis  lebih rendah jangka panjang dan memperlihatkan  efek  yang  bermakna. Efek positif ini juga dapat memulihkan syok,  menurunkan  disfungsi  sistem organ dan menurunkan tingkat mortalitas. 6,7 Titik tangkap pemberian kostikosteroid pada  CPB  adalah  mengurangi  respon inflamasi sistemik, sebagai vasopressor , menghambat produksi sitokin proinflamasi,  mediator  inflamasi,  dan menurunkan adhesi lekosit  ke  endotel. Reaksi  inflamasi  memiliki  peranan terjadinya  komplikasi  paska  operasi termasuk didalamnya disfungsi miokardial, gagal nafas, disfungsi renal dan neurological, gangguan perdarahan, dan  terganggunya  fungsi  hepar  yang akan  berakibat  pada  kegagalan  multi organ. Penelitian whitlock et al.,(2006), pada  pasien  paska cardiopulmonary bypass dengan  memberikan  steroid dosis  rendah  untuk  menghilangkan kejadian  SIRS,  pasien  diberikan kortikosteroid  secara  intravena,  yang diberikan  saat  preoperative  dan  saat berlangsungnya  CPB,  mendapatkan hasil  didapatkan  keuntungan  secara klinis  yang  dibuktikan  oleh  factor perdarahan yang lebih baik dibandingkan  pasien  dengan  placebo, durasi penggunaan ventilator yang lebih singkat,  dan  waktu  rawat  inap  di  icu yang lebih singkat. 8
Penggunaan  kortikosteroid  merupakan strategi  untuk  mengkoreksi  terjadinya SIRS  pada  pasien  jantung  yang menjalani CPB. Penggunaan kortikosteroid pada preoperatif memodulasi  plasma  dan  respon  sel inflamatori.  Penggunaan  kortikosteroid sebagai  premedikasi  dan  penggunaan kortikosteroid  saat priming  t elah dilakukan  di  berbagai  operasi  jantung yang  menggunakan  mesin  CPB,  disini peneliti  ingin  membandingkan  jumlah neutrofil  pada  tiap  perlakuan.  Untuk melihat  efektifitas timing pemberian kortikosteroid sebagai obat antiinflamasi . 9
Dari  penetitian  yang  telah  dilakukan bahwa  operasi  bedah  jantung  di  RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  pada  periode Januari  2011-  Januari  2013  adalah sebanyak  191  orang  dengan  angka kematian  sebesar  12,6%  atau  sebanyak 26  pasien  meninggal  dan  angka keberhasilan  sebesar  86,4%  atau sebanyak  165  pasien  hidup.  Dimana kematian yang dikarenakan syok septik sebanyak 7 pasien.

## METODE
Penelitian  dilaksanakan  pada  bulan maret – mei  2017.  Pada pasien bedah jantung    ganti  katup  di  RSUP  Dr
Kariadi Semarang. Perlakuan dibedakan  menjadi  2  kelompok, kelompok  satu  diberikan  premedikasi dexametason  1mg/Kgbb  dan  kelompok satunya  diberian  dexametason  saat priming .  Sebelum  operasi  masing- masing perlakuan telah diambil sampel darahnya, untuk melihat jumlah

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
neutrofil preoperasi. Premedikasi dilakukan  setelah  induksi  anestesi dengan  memberikan  deksametason 1mg/kgbb  dengan syryng pump dalam
15  menit. Priming dilakukan  dengan memberikan  deksametason  1  mg/kgbb saat mesin CPB dinyalakan. Membandingkan jumlah neutrofil sebelum  dan  sesudah  operasi  pada masing – masing perlakuan.
Sebanyak  18  pasien  bedah  jantung terbuka  masuk  dalam  kriteria  inklusi dalam  sampel  penelitian.  Pasien berkenan  dimasukan  dalam  penelitian dan  menyetujui informed  concent.
Sampel  penelitian  dibagi  dalam  2 kelompok  penelitian  yakni  kelompok Priming ,  dan  kelompok  Premedikasi. Masing-masing  kelompok  sebanyak  9 sampel  penelitian.  Selama  penelitian tidak  ada  sampel  penelitian  yang  di drop out . Keseluruhan sampel penelitian didapatkan 18 pasien, terdiri atas 6 laki- laki  (33,3%)  dan  12  perempuan (66,7%). Karakteristik sampel penelitian  kedua  kelompok  meliputi
jenis  kelamin,  umur,  suhu,  PaCO2, PaO2,  Nadi  dan  RR.  Nilai  dinyatakan dengan  rerata  dan  simpang  baku.  Pada tabel  2  dapat  dilihat  bahwa  tidak didapatkan  perbedaan  (p  >  0,05)  dari data  demografi  pada  kedua  kelompok penelitian  untuk  karakteristik  tersebut diatas.  sebaran  data  dianggap  normal maka dapat dilakukan uji statistik.
Perbandingan  neutrofil  batang  antara kelompok premedikasi pre dengan post didapatkan  perbedaan  yang  bermakna (p  =  0,048),  sama  halnya  dengan kelompok priming antara pre dan post didapatkan  perbedaan  hasil  yang bermakna  (p  =  0,036).  Perbandingan neutrofil  segmen  antara  kelompok primingpre dengan post didapatkan perbedaan yang bermakna (p = 0,012). Perbedaan selisih pemeriksaan neutrofil pre dan post pada perlakuan premedikasi  dan  priming  didapatkan hasil  yang  bermakna  dengan  (p  = 0,037). Penelitian  ini  terlihat  bahwa  terdapat pengaruh  pemberian dexamethason yang diberikan dengan teknik Variabel F (%) Mean ± SD Median (Range) Jenis kelamin Laki-laki 6 (33,3) Perempuan 12 (66,7) Umur (tahun) 34,78 ± 9,97 36 (14 – 51) Suhu ( o celcius) 35,57 ± 0,66 35,5 (34,3 – 37) PaCO 2- 31,56 ± 4,37 30,65 (32,5 – 243,5) PaO 2 172,66 ± 65,23 196,35 (32,5 – 243,5) Nadi (kali/menit) 96,61 ± 15,88 96,5 (74 – 126) RR (kali/menit) 14,78 ± 2,51 14 (12 – 23)
Tabel 1 Deskriptif data
Variabel Perlakuan P Premedikasi Priming Jenis kelamin Laki-laki 3 (44,4) 2 (22,2) 0,620 ¥ Perempuan 5 (55,6) 7 (77,8) Umur (tahun) 34,33 ± 8,99 35,22 ± 11,40 0,857 § Suhu (ᵒC) 35,3 (35 – 37) 36 (34,3 – 36,4) 0,352 ‡ PaCO 2- 31,78 ± 4,79 31,33 ± 4,17 0,836 § PaO 2 192 (32,5 – 243,5) 200,7 (40,3 – 216,2) 0,536 ‡ Nadi (kali/menit) 96 ± 16,70 97,22 ± 16,00 0,876 § RR (kali/menit) 14 (14 – 23) 14 (12 – 18) 0,127 ‡ Tabel 2. Data Demografi Neutrofil batang Perlakuan
P Premedikasi Priming Pre 2 (0 – 10) 1 (0 – 4) 0,489 ‡ Post 1 (0 – 4) 3 (1 – 6) 0,009* ‡ p (berpasangan) 0,048* £ 0,036* £ Neutrofil segmen Perlakuan p Premedikasi Priming Pre 82 (47 – 89) 69 (42 – 93) 0,144 ‡ Post 89 (32 – 93) 83 (79 – 93) 0,157 ‡ p (berpasangan) 0,086 £ 0,012* ¶ Neutrofil Perlakuan p Premedikasi Priming Pre 83 (47 – 90) 70 (42 – 95) 0,185 ‡ Post 89 (32 – 93) 86 (82 – 94) 0,327 ‡ p (berpasangan) 0,161 £ 0,010* ¶
Tabel 3. Perbedaan neutrofil batang pre dan post berdasarkan perlakuan
Tabel 4.  Perbedaan neutrofil segmen pre dan post berdasarkan perlakuan
Tabel 5. Perbedaan neutrofil pre dan post berdasarkan perlakuan
Keterangan : ¥ Chi Square; § Independent t; ‡ Mann Whitney
Keterangan : * Signifikan; § Independent t; ¶ Paired t; £ Wilcoxon
Keterangan : * Signifikan; ‡ Mann Whitney; £ Wilcoxon
Keterangan : * Signifikan; ‡ Mann Whitney; ¶ Paired t; £ Wilcoxon
segmen  (p  =  0,012).  Pada  perlakuan premedikasi  terjadi  peningkatan  yang tidak signifikan (p = 0,086).
Pemeriksaan  jumlah  neutrofil pre dan post pada perlakuan priming mengalami peningkatan yang signifikan dimana  (p=  0,010),  hal  ini  didukung dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Glen S murphy et al, yang memberikan kortikosteroid  dosis  kecil  pada  awal induksi sebagai premedikasi. 10
Pemeriksaan  selisih  jumlah  neutrofil (tabel  8) pre dan post pada  perlakuan premedikasi  dan priming didapatkan hasil  yang  signifikan  dengan  (p  = 0,037).
Penelitian ini sesuai  dengan Ronald  A. et  al,  yang  menyatakan  bahwa pemberian dexamethasone intra operative dapat  menurunkan  produksi leukosit (neutrofil). Tujuan dari penurunan  jumlah  neutrofil  ini  adalah mencegah  terjadinya SIRS ,  mencegah kerusakan organ dan proteksi jantung 31 terutama  pada  operasi  jantung  yang menggunakan  mesin cardio  Pulmonary bypass .Peningkatan neutrofil  ini dipicu oleh  penggunaan  mesin  CPB  yang bersifat imuno reaktor dan menyebabkan  neutrofilia.  Pengaktifan leukosit ini akan berakibat bertambahnya jumlah sel leukosit yang berada di sirkulasi dan menjadi tahapan awal  terjadinya  proses  inflamasi  yang bertanggung  jawab  terhadap  kerusakan jaringan  dan  organ  tubuh.  Gejala  ini biasanya  dikenal  sebagai Systemic Inflammatory Response Syndrome ( SIRS ). 5
premedikasi  dalam  menekan  produksi neutrofil  batang pre dan post ,  bila dibandingkan dengan pemberian dexamethason yang  diberikan  dengan teknik priming . Namun kedua teknik ini tidak  berpengaruh  pada  penurunan jumlah  neutrofil  segmen pre dan post operasi.
Pada  penelitian  ini,  untuk  pemeriksaan suhu (p = 0,352), PaCO2 (p = 0,836) , PaO2  (p  =  0,536), respiratori  rate (p  = 0,127)  dan  nadi  (p  =  0,876)  yang merupakan indikator petanda terjadinya SIRS didapatkan  hasil  yang  tidak bermakna  .  Hal  ini  disebabkan  karena pasien  masih  dalam  kontrol  ventilator dan  keduanya  mendapat  perlakuan dexamethason 1mg/kgBB.
Pemeriksaan  jumlah  neutrofil  batang pre dan post (tabel  5)  pada  perlakuan premedikasi  dan  priming  didapatkan hasil yang bermakna, dimana hasil pada pemeriksaan post mengalami penurunan  pada  perlakuan  premedikasi (p = 0,048). Sedangkan pada pemeriksaan  post  untuk  perlakuan priming  mengalami  peningkatan  yang bermakna  (p  =  0,036).  Hal  ini  sesuai dengan hipotesa peneliti yang mengharapkan penurunan jumlah neutrofil pada pemberian dengan teknik premedikasi dibandingkan teknik priming . Pemeriksaan  jumlah  neutrofil  segmen pre dan post pada perlakuan premedikasi  dan priming didapatkan hasil  yang  signifikan.  Pada  perlakuan priming  terjadi  peningkatan  neutrofil
4.  Burdette SD. Systemic inflammato- ry  response  syndrome  .  [cited  2012 Aug  14].  Available  from: http:// emedicine.medscape.com/ article/168943-overview
5.  Mangano  D.  Biventricular  function after  myocardial  revascularization in  humans:  Deterioration  and recovery patterns during the first 24 hours. Anesthesiology . 1985; 62(5):
571-577 6.  Djillali  A,  Sebille  C,  Charpentier
PE,  Bollaert  B.  Effect  of  treatment with low dose of hydrocortisone and fludrocortisone  on  mortality  in patients  with  septic  shock. JAMA . 2002; 288:862-871
7. Annane  D,  Bellissant  E,  Bollaert
PE,  Briegel  J,  Confalonieri  M,  De
Gaudio  R  et  al.  Corticosteroids  in the  treatment  of  severe  sepsis  and septic  shock  in  adults:  a  systematic review. JAMA .  2009;  301:  2362- 2375 8.  Goodman  S,  Charles  LS.  The international sepsis forum,s controversies in sepsis: corticosteroids  should  be  used  to treat  Septic  Shock. Crit  care .  2002; 6(5): 381-383
9.  Jansen  NJ,  Van  OW,  Gu  YJ.
Endotoxin  release  and  tumor nekrosis  factor  formation  during cardioplumonary bypass. Ann thorac Surg 1992; 54 :744-748 10. Ho KM, Tan JA. Benefits and risks of corticosteroid prophylaxis in  adult  cardiac  surgery:  a  dose- response meta-analysis. Circulation.
2009;199:1853-66
Peningkatan  jumlah  leukosit  dalam sirkulasi  merupakan  salah  satu  tanda adanya SIRS. Penggunaan kortikosteroid ( dexamethason ) merupakan  strategi  untuk  mengoreksi terjadinya  SIRS  pada  pasien  jantung yang  menjalani  CPB.  Penggunaan kortikosteroid pada preoperatif memodulasi  plasma  dan  respon  sel inflamatori.  Penggunaan  kortikosteroid sebagai premedikasi menjadi salah satu cara untuk menurunkan jumlah neutrofil  selain  dengan  menggunakan teknik priming . 8

## SIMPULAN
Pemberian  dexamethasone  1  mg/kgbb dengan  teknik  premedikasi  terbukti menurunkan  jumlah  neutrofil  batang pada  pemeriksaan  pasca  operasi  bila dibandingkan pemberian dengan teknik priming .  Namun  tidak  terbukti  pada jumlah neutrofil segmen.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Buisson  BC.  The  epidemiology  of systemic  inflammatory  response.
Intensive are Med . 2000;26(1):S64- 74
2.  Laffey  JG,  Boylan  JF,  Cheng  DC. The systemic inflamantory response to  cardiac  surgery:  implications  for the anesthesiologist. Anesthesiology .2002; 97(1):215-252
3.  Cytokines  in  the  systemic  inflam-
matory  response  syndrome:  A  re- view  [Internet].  [cited  2012  Aug 14]. Available from: http:// www.hsrproceedings.org/?
pag=sezioni&id_sezione =143&id_supersezione=13