JKPK (JURNAL KIMIA DAN PENDIDIKAN KIMIA) , Vol. 2, No. 3, Desember 2017 Program Studi Pendidikan Kimia Universitas Sebelas Maret https://jurnal.uns.ac.id/jkpk
Hal. 158-168 ISSN 2503-4146
ISSN 2503-4154 (online)

## ANALISIS HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANALGESIK SENYAWA TURUNAN MEPERIDIN MENGGUNAKAN METODE SEMIEMPIRIS AM1
Analysis of a Quantitative Relationship Between the Structure and Analgesic Activity of Meperidin Derivatives Using Semi-Empirical AM1 Method
Suryadi Budi Utomo * , Fajar Sanubari, Budi Utami, dan Nanik Dwi Nurhayati
Program Studi Pendidikan Kimia, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan, Universitas Sebelas Maret
Jl. Ir. Sutami No. 36A, Surakarta, Jawa Tengah, Indonesia 57126
* Untuk korespondensi: Telp/ Fax : 0271-648939, email: sbukim98@yahoo.com
Received: July 10, 2017
Accepted: December 11, 2017
Online Published: December 31, 2017
DOI : 10.20961/jkpk.v2i3.12092

## ABSTRAK
Penelitian ini bertujuan untuk melakukan analisis hubungan kuantitatif antara struktur dan aktivitas  analgesik  senyawa  turunan  meperidin  dan  menentukan  persamaan  Hansch  antara senyawa  turunan  meperidin  dengan  aktivitas  analgesiknya.  Penelitian  dilakukan  melalui perhitungan komputer ( in silico) dengan menggunakan metode semiempiris AM1. Tahap pertama yaitu melakukan pemodelan molekul senyawa turunan meperidin, kemudian melakukan  proses optimasi  geometri.  Langkah  kedua  yaitu  melakukan  pencarian  nilai  deskriptor  yang  berupa deskriptor  elektronik,  sterik,  dan  hidrofobik.  Tahap  terakhir  dilakukan  analisis  statistik menggunakan regresi berganda model Backward. Hasil penelitian  menunjukkan bahwa aktivitas analgesik  dipengaruhi  secara  signifikan  oleh  variasi  deskriptor,  terutama  deskriptor  elektronik yang memiliki pengaruh lebih dominan daripada deskriptor sterik dan hidrofobik. Deskriptor yang paling berpengaruh adalah muatan pada atom N, karena atom N merupakan komponen penting dalam senyawa analgesik.
Kata kunci: turunan Meperidin, aktivitas analgesik, deskriptor elektronik , persamaan Hansch

## ABSTRACT
This  research  aims  were  to  analize  a  quantitative  relationship  between  the  structure  and analgesic  activity  of  meperidine  derivatives  and  to  determine  the  Hansch  equation  between meperidine derivatives and their analgesic activity. The study was done by computer calculation (in sillico) using semiempirical method of AM1. The first stage was molecules modelling of meperidine derivative compounds, followed with performing the process of geometric optimization. The second step  was  to  determine  the  descriptor  value  in  the  form  of  electronic,  steric,  and  hydrophobic descriptors. The last stage was done by statistics analysis using multiple regressions with backward model.  The  results  showed  that  analgesic  activity  was  significantly  influenced  by  variation  of descriptors,  especially  electronic  descriptor  which  has  more  dominant  influence  than  steric  and hydrophobic descriptors. The most influential descriptor is the charge on N atoms, since N atoms are an important component in analgesic compounds.
Keywords: Meperidine derivatives, analgesic activity, electronic descriptor, Hansch equation .

## PENDAHULUAN
Meperidin merupakan salah satu obat analgesik,  yang  termasuk  golongan  anal- gesik  narkotik  [1].  Meperidin  juga  dikenal sebagai  petidin.  Meperidin  menimbulkan analgesia,  sedasi,  euphoria,  depresi  nafas dan efek sentral lain. Pemberian dosis terapi meperidin pada pasien yang berbaring tidak mempengaruhi  sistem  kardiovaskuler,  tidak menghambat  kontraksi  miokard  dan  tidak mengubah gambaran EKG (Elektro Kardiograf) .  Metabolisme  meperidin  ter- utama  berlangsung  di  hati.  Pada  manusia meperidin  mengalami  hidrolisis  menjadi asam meperidinat yang sebagian mengalami konjugasi. Meperidin hanya digunakan untuk menimbulkan analgesia.
Jenis dan intensitas hubungan interaksi  antara  senyawa  obat  dan  sistem biologis  sangat  ditentukan  oleh  sifat  fisika dan kimia molekul obat. Sifat ini adalah hasil dari jenis, jumlah, dan ikatan antaratom, serta susunan  ruang  atom  yang  membentuk molekulnya  yang  dapat  dipelajari  secara komputasi ( in silico ). Menurut Satpathy, dkk.
[2],  metode in  silico memiliki  peluang keberhasilan yang besar. Selain itu keuntungan  lainnya  adalah  waktu  yang digunakan relatif singkat den  biayanya  lebih rendah  dalam  evaluasi  bioaktivitas  obat  jika dibandingkan  dengan  pengujian  secara eksperimen.
Dalam  mempelajari  aktivitas  suatu obat  dengan  metode  HKSA  (Hubungan Kuantitatif  Struktur-Aktivitas)  atau Quanti- tative Structure-Activity Relationship (QSAR) melibatkan  beberapa  parameter.  Ada  tiga macam  parameter  fisika  kimia  yang  dapat
digunakan  untuk  memprediksi  molekul  obat baru  yang  lebih  potensial,  yaitu  parameter hidrofobik, efek elektronik, dan efek sterik.
Penelitian  terkait  QSAR  telah  banyak dilaporkan  untuk  beberapa  senyawa  yang memiliki  aktivitas  biologis  yang  menarik, namun dengan metode perhitungan semiempiris  yang  berbeda  yaitu Para- meterized  Model  3 (PM3)  [3,4].  Pada penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  oleh Tahir  dkk.  [5]  tentang  analisis  hubungan kuantitatif  struktur  dan  aktivitas    antitokso- plasma  senyawa  analog  kuinolon  dengan menggunakan  deskriptor  teoritik diperoleh informasi  bahwa  aktivitas  biologis  senyawa analog  kuinolon  yang  dinyatakan  dalam log (1/IC 50 ) dipengaruhi  oleh  deskriptor  sterik, elektronik, dan hidrofobik.
Berdasarkan  uraian  di  atas,  maka perlu  dilakukan  suatu  penelitian  yang mengkaji dan menganalisis hubungan kuantitatif  antara  sifat  fisika  dan  sifat  kimia senyawa turunan meperidin terhadap aktifitas  biologisnya  yang  dinyatakan  dalam ED 50. ED 50 (median  effective  dose) diartikan sebagai  dosis  yang  diperlukan  untuk  mem- berikan efek biologis terhadap 50% populasi. Percobaan  ini  menggunakan  tiga  buah parameter, yaitu parameter hidrofobik berupa koefisien  partisi (log  p) ,  parameter  sterik berupa  luas  permukaan,  refraktifitas  molar, volume  molekul,  massa  molekul,  energi hidrasi,  dan  parameter  elektronik  berupa muatan  bersih  atom  rantai  induk,  energi orbital  molekul  HOMO  (Highest  Occupied Molecular Orbital), dan energi orbital molekul LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital)  yang  dihitung  dengan  perangkat lunak HyperChem 8.0 , menggunakan
metode semiempiris  AM1 .  Metode  ini  dipilih karena dirancang untuk memproduksi panas pembentukan  dan  struktur  dari  sejumlah besar molekul organik. Selanjutnya, parameter-parameter tersebut dianalisis hubungannya secara statistik dengan aktivitas  biologis  yang  diambil  dari  literatur menggunakan software SPSS 17  for
windows ).

## METODE PENELITIAN
Alat
a.  Perangkat keras
Komputer  dengan  prosesor Intel
Pentium  R dengan  kapasitas 1  GB  DDR3 Memory dan 500GB HDD .

## b.  Perangkat lunak
Perangkat  lunak  yang  digunakan adalah software  ChemDraw  Ultra  8.0 (ChemOffice  2004) untuk  menggambar struktur molekul 2D, software Hyperchem 8.0 untuk  melakukan  optimasi  geometri semi- empiris  AM1 ,  perhitungan  muatan  atom,  log P,  energi  HOMO,  energi  LUMO,  luas permukaan, refraktifitas molar, volume molekular,  massa,  dan  energi  hidrasi, software  Microsoft  Office  Excel  2007 untuk perhitungan  data,  dan software  SPSS  17.0 for Windows untuk analisis statistik.
Prosedur Kerja
a.  Pemodelan molekul
Sejumlah 16 senyawa turunan meperidin  (Tabel  1)  digambar  dan  dibentuk
secara 2D kemudian diubah ke dalam bentuk
3D.
b.  Perhitungan struktur elektronik
dengan metode semiempiris AM1 Senyawa  turunan  meperidin  setelah melalui pemodelan molekul kemudian dioptimasi  menggunakan  metode  semi- empirik  AM1  algoritma  Polak-Ribiere  dengan batas konvergensi 0,1 kkal/(Åmol) untuk men- dapatkan  struktur  yang  paling  stabil  dengan tingkat energi terendah. Setelah itu dilakukan perhitungan struktur elektronik yang terdiri dari muatan  bersih  atom-atom  pada  kerangka struktur  induk  meperidin,  energi  orbital HOMO,  dan  energi  orbital  LUMO.  Muatan bersih  pada  atom-atom  yang  terdapat  dalam kerangka  struktur  induk  meperidin  terdiri  dari 16  atom,  yaitu:  qN 1 ,  qC 2 ,  qC 3 ,  qC 4 ,  yang ditampilkan pada Gambar 1.
Selanjutnya  dilakukan  perhitungan energi  orbital  HOMO  dan  energi  orbital LUMO  dengan  menggunakan Compute- Orbitals .  Energi  HOMO  merupakan  energi pada orbital molekul paling tinggi yang terisi elektron,  sedangkan  energi  LUMO  merupa- kan  energi  pada  orbital  molekul  terendah yang tidak terisi elektron.

## c.  Penentuan koefisien partisi (log P)
Koefisien partisi menunjukkan lipofilitas yaitu  kemudahan  suatu  senyawa  untuk  larut dalam  lemak.  Perhitungan  koefisien  partisi tiap-tiap  molekul  dalam  satu  seri  senyawa meperidin ditentukan dengan Compute -QSAR Properties-Log P .
R 3 N R 1 R 2 R 5 R 4 3 4 1 2 (R 5 = H kecuali A-8, yaitu CH 3 ) Gambar 1. Struktur induk meperidin
Tabel  1.  Data  sanyawa  turunan  meperidin  beserta  aktivitas  analgesik  yang  dinyatakan  dalam E.D. 50 (mg/Kg) [6] Senyawa Struktur AktivitasA nalgesik (E.D. 50 )
R 1 R 2
R 3 R 4 A-1 -C 6 H 5 -COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 - -CH 3 1.0 A-2
OH
-COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 - -CH 3 1.5 A-3 -C 6 H 5 -COOCH(CH 3 ) 2 -CH 2 CH 2 - -CH 3 15 A-4 -C 6 H 5 - C - C 2 H 5 ǀǀ
O
-CH 2 CH 2 - -CH 3 0.5
A-5
OH - C - C 2 H 5 ǀǀ
O -CH 2 CH 2 - -CH 3 6.2 A-6 -C 6 H 5 - O - C - C 2 H 5 ǀǀ
O
-CH 2 CH 2 - -CH 3 5 A-7 -C 6 H 5 - O - C - C 2 H 5 ǀǀ
O
-CH 2 CH 2 (CH 3 )- -CH 3 5 A-8 -C 6 H 5 - O - C - C 2 H 5 ǀǀ
O
-CH 2 CH 2 (CH 3 )-
-CH 3 (R 5 =CH 3 ) 7.5 A-9 -C 6 H 5 -COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 - -CH 2 CH 2 C 6 H 5 2.6 A-10 -C 6 H 5 -COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 - NH 2 H 2 C H 2 C
3.5 A-11 -C 6 H 5 -COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 - -(CH 3 ) 3 -NH-C 6 H 5 55 A-12 -C 6 H 5 - O - C - C 2 H 5 ǀǀ O -CH 2 CH 2 - -CH 2 CH 2 CHC 6 H 5 ǀ
O-C- C 2 H 5 ǀǀ O 1880
A-13
-C 6 H 5 -COOC 2 H 5 -CH 2 CH 2 CH 2 - -CH 3 1 A-14 -C 6 H 5 - O - C - C 2 H 5 ǀǀ
O
-CH- ǀ
CH 3
-CH 3 0.3 A-15
-H O ǀǀ
-N-CC 2 H 5 ǀ
C 6 H 5
-CH 2 CH 2 - -CH 2 CH 2 C 6 H 5 940 A-16 -COOCH 3 O ǀǀ
-N-CC 2 H 5 ǀ
C 6 H 5 -CH 2 CH- ǀ CH 3 -CH 2 CH 2 C 6 H 5 8400

## d.  Perhitungan struktur sterik
Perhitungan  struktur  sterik  yang  terdiri dari luas permukaan, refraktifitas molar, volume molekular, massa, dan energi hidrasi ditentukan dengan Compute-QSAR Properties .
e.  Analisis statistik HKSA
Data-data yang didapat dari penelitian ini  terdiri  dari  muatan  bersih  atom  pada kerangka  struktur  induk  meperidin,  energi HOMO, energi LUMO, log P, luas
permukaan, refraktifitas molar, volume molekular,  massa,  dan  energi  hidrasi. Berdasarkan  data-data  tersebut  selanjutnya dilakukan  analisis  statistik  untuk  mencari model  persamaan  HKSA  terbaik  dalam menentukan  prediksi  aktivitas  senyawa meperidin.
Analisis  MLR  melibatkan  dua  buah variabel,  yaitu  variabel  bebas  dan  variabel terikat. Variabel bebas berupa muatan bersih atom pada kerangka struktur induk meperidin yang  dinyatakan  dalam Coulomb ,  energi HOMO  dan  LUMO  yang  dinyatakan  dalam eV,  nilai  log  P,  luas  permukaan  dalam  Å 2 , refraktifitas molar dalam Å 3 , volume molekular dalam Å 3 , massa dalam sma, dan energi  hidrasi  dalam  kkal/mol.  Variabel tergantung  berupa  aktivitas  analgesik    (log 1/ED 50 )  untuk  masing-masing  senyawa turunan meperidin.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil perhitungan metode semiempiris AM1  menggunakan  program HyperChem diperoleh  data  berupa  muatan  bersih  atom (q),  surface area (SA), energy hidrasi (EH), refraktivitas molar (RM), dan koefisien partisi masing-masing senyawa yang dianalisis (Log P) sebagaimana disajikan pada Tabel 2.
Data  pada tabel tersebut  menunjukan nilai  koefisien  partisi  yang  paling  besar dimiliki oleh senyawa A-12, sedangkan yang paling  kecil  dimiliki  oleh  senyawa  A-2. Koefisien  partisi  menunjukkan  lipofilisitas yaitu kemudahan suatu senyawa untuk larut dalam  lemak  [7].  Semakin  besar  koefisien partisi  maka  semakin  besar  kelarutan senyawa tersebut dalam lemak atau dengan kata  lain  sifat  lipofilisitasnya  semakin  besar. Semakin  besar  nilai  koefisien  partisi  suatu senyawa, maka sifat senyawa tersebut akan semakin nonpolar.
Tabel 2. Hasil perhitungan deskriptor Senyawa Muatan bersih atom (Coulomb) SA EH RM Log P q N1 q C2 q C3 q C4 A-1 -0.260 -0.073 -0.147 0.012 473.770 -0.760 72.480 2.470 A-2 -0.260 -0.073 -0.147 -0.009 484.810 -6.660 74.180 2.180 A-3 -0.260 -0.076 -0.152 -0.010 484.370 -0.390 76.900 2.880 A-4 -0.257 -0.070 -0.150 -0.055 444.630 -0.080 71.140 3.270 A-5 -0.257 -0.069 -0.150 -0.057 458.320 -6.640 72.840 2.980 A-6 -0.256 -0.067 -0.181 0.132 465.260 -0.930 71.990 1.980 A-7 -0.259 -0.065 -0.112 0.150 491.810 0.310 76.410 2.480 A-8 -0.251 -0.014 -0.178 0.167 504.170 0.300 80.830 2.900 A-9 -0.256 -0.075 -0.150 0.013 626.280 -2.390 101.850 4.490 A-10 -0.255 -0.075 -0.150 0.013 647.240 -6.490 106.550 3.710 A-11 -0.255 -0.075 -0.149 0.013 680.320 -4.850 111.630 3.960 A-12 -0.251 -0.068 -0.180 0.133 732.620 -3.150 121.210 4.190 A-13 -0.267 -0.050 -0.149 0.040 488.120 -0.210 77.080 2.860 A-14 -0.258 -0.071 -0.201 0.116 463.200 -0.670 71.550 2.340 A-15 -0.248 -0.076 -0.167 0.022 608.420 -1.530 103.480 3.770 A-16 -0.267 -0.059 -0.170 0.120 668.340 -2.160 118.790 3.840
Untuk  menguji  apakah  deskriptor- deskriptor  tersebut  memiliki  pengaruh  yang signifikan  terhadap  aktivitas  analgesik  dari senyawa turunan meperidin maka dilakukan pengujian  dengan  analisis  regresi  berganda dengan  bantuan software  SPSS  Statistic.
Tujuan  utama  analisis  regresi  berganda adalah  untuk  menduga  besarnya  koefisien
regresi.  Selanjutnya,  koefisien  regresi  inilah yang akan menunjukkan besarnya pengaruh peubah  bebas (deskriptor) terhadap  peubah tak  bebas  (aktivitas  analgesik)  [8].  Hasil analisis  diperoleh  9  model  persamaan  yang melibatkan  deskriptor  yang  berbeda  (Tabel 3).  Besarnya  nilai  koefisien  regresi  masing- masing deskriptor disajikan pada Tabel 4.
Tabel 3. Hasil Analisis Regresi Multilinier Metode Backward dengan berbagai deskriptor Model n m R R 2 SE F F/F Tabel Press Sig 1 a 16 11 0.968 0.936 0.636 5.341 1.127 1.621 0.06 2 b 16 10 0.968 0.936 0.570 7.324 1.804 1.625 0.02 3 c 16 9 0.967 0.936 0.522 9.699 2.63 1.635 0.006 4 d 16 8 0.966 0.933 0.493 12.236 3.557 1.679 0.002 5 e 16 7 0.960 0.921 0.502 13.288 4.039 2.014 0.001 6 f 16 6 0.944 0.890 0.556 12.188 3.785 2.786 0.001 7 g 16 5 0.929 0.863 0.590 12.594 3.936 3.484 0.00 8 h 16 4 0.907 0.823 0.640 12.752 3.911 4.510 0.00 9 i 16 3 0.888 0.788 0.669 14.907 4.37 5.379 0.00
Ket    n = jumlah data; m = jumlah variabel yang masuk dalam persamaan, M = massa a.   Deskriptor: qN 1 , qC 2 , qC 3 , qC 4 , E HOMO , E LUMO , SA, EH, LogP, RM, M b. Deskriptor: qN 1 , qC 3 , qC 4 , E HOMO , E LUMO , SA, EH, LogP, RM, M c. Deskriptor: qN 1 , qC 3 , qC 4 , E HOMO , E LUMO , SA, EH, LogP, RM d. Deskriptor: qN 1 , qC 3 , qC 4 , E HOMO , E LUMO , SA, LogP, RM e. Deskriptor: qN 1 , qC 4 , E HOMO , E LUMO , SA, LogP, RM f. Deskriptor: qN 1 , E HOMO , E LUMO , SA, LogP, RM g. Deskriptor: qN 1 , E HOMO , SA, LogP, RM h. Deskriptor: E HOMO , SA, LogP, RM i. Deskriptor: SA, LogP, RM
Tabel 4. Data koefisien regresi dari masing model
Model Koefisien Const q N1 q C2 q C3
q C4 E. HOMO E. LUMO SA EH LogP RM M 1 3.003 -94.66 -1.714  -10.156 5.242 3.003 -1.818 0.040  -0.33 2.225  -0.410 -0.15 2 2.137 -94.848 -10.136 4.853 2.944 -1.826 0.041  -0.031 2.186  -0.042 0.012 3 -2.090  -97.754 -10.805 4.974 2.599 -1.653 0.042  -0.047 2.056  -0.361 4 -0.386  -95.354 -9.708 3.963 2.702 -2.046 0.044 1.962  -0.364 5 5.462 -82.904 4.961 2.76 -2.681 0.040 1.990  -0.347 6 1.629 -62.366 1.824 -1.766 0.039 1.296  -0.309 7 -3.333  -57.232 1.234 0.039 1.07 -0.293 8 10.249 1.018 0.033 0.925  -0.259 9 0.314 0.035 0.918  -0.263
Menurut  Pranowo,  dkk.  [9],  ada beberapa  faktor  yang  harus  diperhatikan dalam  memilih  model  persamaan  regresi terbaik.  Faktor-faktor  tersebut  antara  lain koefisien  korelasi  (R)  besar,  koefisien determinasi  (R 2 )  besar,  Standar  Error  (SE) kecil,  kriteria  Fisher  dari  SPSS  (F)  hitung besar, F/F tabel besar, Predicted Residual Sum of  Square (Press)  kecil,  dan  tingkat signifikansi (sig) kecil.
Berdasarkan data pada Tabel 3, maka persamaan  terbaik  yang  di  ambil  adalah persamaan  model  4,  yaitu  persamaan dengan 8 deskriptor berupa muatan N (qN 1 ),
Energi Lumo, muatan atom C nomor 3 (qC 3 ), muatan atom C nomor 4 (qC 4 ), Energi Homo, koefisien  partisi  (Log  p),  Luas  permukaan (Surface  Area),  dan  Refraktifitas  Molar. Model  regresi  yang  dipilih  memiliki  nilai  R  = 0.966; R 2 =  0.933;  SE  =  0.493;  F  =  12.236; F/F tabel =  3.557;  Press  =  1.679;  dan  sig  = 0.002.
Jadi,  penulisan  model  regresi  yang paling tepat untuk menggambarkan hubungan kuantitatif struktur aktivitas (persamaan HKSA metode Hansch) senyawa turunan meperidin terhadap aktivitas analgesiknya adalah sebagai berikut:
log⁡( 1 𝐸𝐷 50 ) = ⁡ −0,386 − 95,354⁡𝑞𝑁 1 − 9,708⁡𝑞𝐶 3 ⁡+ 3,963⁡𝑞𝐶 4 + 2,702⁡𝐸. 𝐻 − 2,046𝐸. 𝐿 + 0,44⁡𝑆𝐴 − 0,962⁡𝐿𝑝 − 0,364⁡𝑅𝑀
Dengan :
log⁡( 1 𝐸𝐷 50 )⁡ = aktivitas analgesik
qN 1 = muatan pada atom nitrogen nomor 1 qC 3 = muatan pada atom karbon nomor 3 qC 4 = muatan pada atom karbon nomor 4 E.H = energi orbital HOMO
E.L = energi orbital LUMO SA = surface area
Lp = log p RM = refraktifitas molar
Berdasarkan  model  yang  dihasilkan, diperoleh  harga  koefisien  korelasi  (R) sebesar 0,966. Semakin mendekati angka 1 semakin  kuat  hubungan  antara  variabel bebas terhadap variabel terikat. Hal ini berarti kedelapan  deskriptor  yang  terlibat  dalam model regresi secara bersama-sama memiliki  hubungan  yang  kuat  terhadap aktivitas  analgesik  dari  senyawa  turunan meperidin.
R  square  atau  R 2 sebesar  0,933 menunjukkan  koefisien  determinasi  dari model persamaan regresi yang berarti bahwa sebesar 93,3 % variabel terikat (Y) yaitu nilai aktivitas  analgesik  dapat  diterangkan  oleh model persamaan regresi, sedangkan sisanya yaitu sebesar 6,7 % diterangkan oleh faktor-faktor  yang  lain  yang  tidak  terlibat dalam penelitian.
Standard error (SE) merupakan parameter  untuk  mengukur  variabilitas  Y
observasi di sekitar garis regresi [8]. Semakin mendekati garis prediksi, maka semakin baik persamaan  regresi  yang  dihasilkan.  Pada penelitian ini diperoleh standard error terkecil pada  persamaan  4,  yaitu  bernilai  0.492328. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas biologis hasil  observasi  memiliki  variasi  sebesar 0.492328 disekitar garis prediksi.
Tingkat signifikansi ( α) atau kesalahan maksimal  yang  bisa  diterima  dari  penelitian adalah  sebesar  5%.  Jadi  nilai  signifikansi yang  bisa  diterima  adalah  yang  kurang  dari 0.05.Dari  kesembilan  model  regresi,  hanya model  1  yang  tidak  memenuhi  tingkat signifikansi  sebesar  5%,  selebihnya  ke- semua model bisa diterima. Namun, setelah mempertimbangkan kriteria statistik yang lain maka  dipilih  model  4  sebagai  model  regresi terbaik.  Model  4  memiliki  nilai  signifikansi sebesar  0.002,  yang  menyatakan  bahwa keakuratan perhitungan model regresi adalah 99,98%.
Prediktor  Hansch  yang  terlibat  dalam model  persamaan  4  adalah  :  (a)  prediktor elektronik  meliputi  muatan  bersih  atom  N 1 , C 3 , C4, E. LUMO , E. HOMO , μ; (b) prediktor sterik yang  terlibat  adalah,  luas  permukaan, refraktifitas molar; dan (c) prediktor hidrofobik yang diwakili oleh Log p.
Nilai
log ( 1 𝐸𝐷50 )
dalam model
persamaan  4  berbanding  lurus  dengan  qC 4 , E. HOMO , luas permukaan (SA) dan berbanding terbalik dengan qN 1 , qC 3 ,  E. LUMO ,  log  p, dan refraktivitas  molar  (RM).  Menurut  konsep awal  model  persamaan  4,  muatan  bersih atom  C 4 ,  E. HOMO ,  dan  luas  permukaan  yang bernilai  semakin  besar  (relatif  positif)  akan meningkatkan  nilai log⁡( 1 𝐸𝐷50 ) .  Sedangkan
muatan bersih atom N 1 , C 3 , log p, E. LUMO dan refraktivitas molar (MR) yang semakin besar akan menurunkan nilai log⁡( 1 𝐸𝐷50 ) .
Berdasarkan  nilai  mutlak  koefisien dalam  model  persamaan  dapat  dilihat koefisien qN > qC 4 > qC 3 > E. HOMO > E. LUMO > log  p  >  SA  >  RM. Hal  tersebut mengartikan bahwa  prediktor  elektronik  qN 1 dengan koefisien  -95,354  mempunyai  kontribusi paling besar dalam prediksi aktivitas biologis, yang  berarti  dengan  perubahan  kecil  harga muatan  bersih  atom  N  akan  memberikan perubahan  nilai  aktivitas  biologis  yang signifikan.  Nilai  koefisien  lain  mempunyai perbedaan  yang  sangat  jauh  terhadap koefisien  qN 1 ,  dan  dapat  dikatakan  bahwa pengaruh variabel-variabel tersebut terhadap prediksi  aktivitas  biologis  sangat  kecil, sehingga  untuk  mendapatkan  hasil  yang signifikan  diperlukan  harga  variabel  yang cukup besar. Walaupun mempunyai koefisien yang relatif kecil, namun keberadaan  variabel-variabel  tersebut  tidak dapat  ditiadakan,  karena  pengaruh  kecil dapat dikatakan sebagai faktor koreksi dalam rancangan  molekul  dengan  keberadaan variabel qN yang dominan.
Besarnya  nilai  koefisien  pada  muatan atom N, sesuai dengan pernyataan Wilson & Gisvold  [6]  bahwa  cincin  nitrogen  pada senyawa meperidin memiliki peran yang vital terhadap aktivitas analgesik. Jika cincin pada rantai  dibuka,  maka  aktivitas  analgesiknya akan  hilang  sama  sekali.  Jadi,  memang sudah  selayaknya  atom  nitrogen  memiliki peran  penting  terhadap  aktivitas  analgesik suatu senyawa.
Melihat  nilai  koefisien  dari  masing- masing  variabel  pada  model  persamaan  4, jelas  sekali  bahwa  prediktor  elektronik memegang  peran  yang  lebih  berpengaruh terhadap aktivitas biologis dari pada prediktor sterik  dan  hidrofobik.  Dengan  demikian diduga struktur elektronik mempunyai kontribusi besar dalam menentukan aktivitas analgesik  dari  senyawa  turunan  meperidin, namun dugaan tersebut tidak bisa dianggap mutlak karena terdapat faktor-faktor lain yang ikut mempengaruhi.
Nilai  prediktor  hidrofobik  (log  p) mempunyai  koefisien  yang  relatif  kecil, namun keberadaannya tetap akan memberi- kan  pengaruh  pada  aktivitas.  Log  p merupakan  suatu  parameter  untuk  melihat kelarutan senyawa dalam suatu pelarut. Jadi, pengaruh dari Log p diduga adalah pada saat proses farmakokinetik yaitu proses absorpsi, distribusi  atau  pada  besarnya  nilai  afinitas senyawa terhadap protein plasma atau pada mekanisme  penembusan  halangan  sawar darah  otak  yang  bersifat  lipofil.  Pada penelitian  sebelumnya  [10] disebutkan  pula bahwa  faktor  hidrofobik  (lipofilik)  memiliki pengaruh yang lebih kecil terhadap aktivitas biologis daripada faktor elektroniknya. Faktor hidrofobisitas didukung oleh  kepolaran senyawa  modulator,  semakin  non  polar senyawa  tersebut  maka  akan  lebih  larut dalam fase minyak/non polar.
Prediktor  sterik  memegang  peran paling  kecil  pada  model  persamaan  4, prediktor ini mampu menggambarkan besarnya ukuran relatif dari senyawa turunan meperidin.  Dengan  koefisien  yang  cukup kecil,  maka  diduga  bahwa  faktor  sterik kurang  berpengaruh  terhadap  aktivitas
analgesik senyawa turunan meperidin.
Namun  demikian,  faktor  sterik  tidak  dapat dihilangkan  karena  juga  merupakan  faktor koreksi terhadap faktor-faktor lain yang lebih dominan.
Melihat banyaknya faktor yang terlibat dalam  persamaan,  maka  banyak  hal  pula yang  perlu  diperhatikan  dalam  melakukan modifikasi  molekul.  Menurut  Scotti  dkk.  [11] aktivitas  biologis  berhubungan  sangat  erat dengan  struktur  tiga  dimensi  molekul  dan struktur elektronik dari molekul. Penambahan substituen  akan  mengubah  kesatuan  suatu senyawa  terutama  sifat  fisika  kimianya, sehingga  tidak  dapat  dilakukan  modifikasi dengan fokus pada sifat fisika kimia tertentu, misal  :  fokus  pada  profil  elektronik  muatan bersih  atom  N 1 karena  koefisiennya  relatif besar.  Beberapa  poin  penting  yang  dapat dijelaskan sebagai konsep penerapan persamaan HKSA adalah dugaan hubungan nilai  relatif  berdasarkan  nilai  pada  seri  data sifat  fisika  kimia  dari  setiap  variabel  bebas yang dihubungkan terhadap aktivitas biologis.
Melalui  hasil  prediksi  dengan  model persamaan  HKSA  diharapkan  akan  bisa dihasilkan senyawa yang mempunyai aktivitas  biologis  sesuai  dengan  kebutuhan. Nilai  aktivitas  prediksi  merupakan  hasil  dari ekstrapolasi  korelasi  regresi  yang  telah ditentukan  sebelumnya,  oleh  karena  itu seringkali  didapatkan  kesalahan  dalam prediksi.  Secara  statistik  kesalahan  prediksi dapat  disebabkan  karena  adanya  korelasi antar  variabel  bebas.  Selain  itu,  hubungan yang  dicoba  untuk  digambarkan merupakan suatu  keadaan  yang  kompleks  dengan banyak kemungkinan yang terjadi mengingat
banyaknya  interaksi  dalam  sistem  biologis.
Hubungan antara nilai aktivitas biologis hasil observasi dan aktivitas biologis hasil prediksi dapat diketahui dengan menggunakan software  SPSS. Hasilnya  berupa  grafik seperti  yang  terlihat  pada  Gambar  2.  Garis diagonal  pada  grafik  menunjukkan  garis regresi,  sedangkan  titik-titik  disekitar  garis menunjukkan hasil pengamatan nilai aktivitas biologis  yang  dinyatakan  dalam 𝐿𝑜𝑔⁡ 1 𝐸𝐷50 .
Meskipun  tidak  tepat  pada  garis  prediksi, namun  letak  titik-titik  hasil  pengamatan tersebar disepanjang garis regresi.
Pendekatan hubungan kuantitatif struktur –aktivitas  yang  telah  dilakukan merupakan salah satu cara optimasi struktur, sehingga  pengembangan  senyawa  dengan menggunakan persamaan yang telah dihasil- kan harus berdasarkan seri senyawa uji yaitu turunan  mepiridin.  Perlu  pertimbang-an dalam  pengembangan  struktur  senyawa karena  keseluruhan  sifat  fisika  kimia  akan berkontribusi pada persamaan.
Gambar  2.  Grafik  hubungan Log 1 ED50 hasil
observasi dengan hasil prediksi

## KESIMPULAN
Dengan menggunakan metode perhitungan semiempiris
AM1 dapat diperoleh data bahwa nilai aktivitas analgesik senyawa  turunan  meperidin  memiliki  ke- terkaitan secara kuantitatif terhadap berbagai sifat  kimia  senyawa.  Aktivitas  analgesik senyawa  turunan  meperidin  dipengaruhi secara  signifikan  oleh  variasi  deskriptor, terutama deskriptor elektronik  yang memiliki pengaruh lebih dominan daripada deskriptor sterik  dan  hidrofobik.  Pengaruh  terbesar adalah  dari  muatan  pada  atom  N,  hal  itu dikarenakan  atom  Nitrogen  merupakan bagian  yang  sangat  penting  dalam  suatu senyawa analgesik.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti  mengucapkan  terimakasih kepada  LPPM  UNS  yang  telah  mendanai penelitian ini melalui DIPA PNBP 2015.

## DAFTAR RUJUKAN
[1]  Tjay,  T.H.,  &  Rahardja,  K.,  Obat-obat Penting. Jakarta: PT Gramedia, 2007.
[2]  R.  Satpathy et  al.,  “Computational QSAR analysis of some physiochemical and topological descriptors of Curcumin derivatives  by  using  different  statistical methods ”, J. Chem. Pharm. Res., vol. 2, no. 6, pp. 344-350, 2010. [3]  A.  Saputra et  al.,  “Aplikasi  regresi komponen utama untuk analisis hubungan  kuantitatif  struktur-aktivitas antikanker  senyawa  turunan  nafto- quinon ”, Molekul, vol. 8, no. 2, pp. 111- 122, 2013. [4]  E.  Vaulina  Y.  D.  et  al., “Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas (HKSA) antikanker  senyawa  turunan  kalanon dengan  metode  semi  empiris  PM3 ( Parameterized Model 3 ) ”, Molekul, vol.
7, no. 2, pp. 130-142, 2012.
[5]  I.  Tahir et  al.,  “Analisis  Hubungan
Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Antitoksoplasma Senyawa Analog Kuinolon Menggunakan Deskriptor Teoritik ”  Jurnal  Sains  dan  Terapan Kimia, vol. 6, no. 2, pp. 139-153, 2012.
[6]  Wilson  &  Gisvold, Kimia  Farmasi  dan Medisinal  Organik.  Terj.  Drs.  Achmad Mustofa  Fatah,  Apt.,  Semarang,  IKIP Semarang Press, 2004.
[7]  L.  Hoelz  V.B.  et  al., “Quantitative structure-activity  relationships  of  anti- oxidant phenolic compounds ”, J. Chem. Pharm. Res., vol. 2, no. 5, pp. 291-306, 2010.
[8]  Budiyono,  Statistika  untuk  Penelitian, Surakarta, UNS Press. 2009.
[9]  H.  Pranowo  D.  et  al., “Hubungan
Kuantitatif Struktur Elektronik dan Aktivitas  Inhibisi  Senyawa  Kurkumin pada Reaksi Etoksiresorufin O-
Dealkilasi (EROD) ”, Indo. J. Chem., vol.
7, no. 1, pp. 78-82, 2007.
[10]  Fahelelbom,  K.M.S.,  &  Al-Tabakha,  M., “Quantitative  structure  activity  relation- ship  studies  for  new  anti-microbial  N2- substituted  phenazines ”,  Afr.  J.  Pharm. Pharmacol.,  vol.  3,  no.  2,  pp.  47-50, 2009.
[11]  Scotti, M.T. et  al.,  “Quantitative structure –activity relationship of sesqui- terpene  lactones  with  cytotoxic  activity, Bioorg. Med. Chem., vol. 15, pp. 2927 – 2934, 2007.