## Original Research Paper

## HUBUNGAN EKSPRESI HYPOXIA INDUCIBLE FACTOR-1 ALFA (HIF-1α) DENGAN DERAJAT HISTOPATOLOGI PADA KARSINOMA PAYUDARA INVASIF
Agnes Dyah Christinahadi 1 , Berti Julian Nelwan 1,2* , Muhammad Husni Cangara 1,2 , Upik Anderiani Miskad 1,2 , Gunawan Arsyadi 1 , Mardiati 2 , Suryani Tawali 3
1 Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
2 Laboratorium Patologi Anatomik, Rumah Sakit Universitas Hasanuddin
3 Departemen Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin
*Email Corresponding:
nelwanb@gmail.com
Page : 256-263

## ABSTRAK
Karsinoma  payudara  merupakan  salah  satu  penyakit  keganasan  terbanyak  pada wanita di seluruh dunia. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi  pada karsinoma payudara  invasif. Penelitian  ini  merupakan  suatu  penelitian cross  sectional dengan  menilai ekspresi  HIF-1α  pada  karsinoma  payudara  invasif  derajat  1,  2  dan  3  yang dilakukan di Laboratorium Patologi Anatomik Rumah Sakit UNHAS Makassar mulai  bulan  April  sampai  Agustus  2023.  Kami  mengumpulkan  dan mengelompokkan  seluruh  sampel  yang  memenuhi  syarat  berdasarkan pemeriksaan histopatologi sebagai karsinoma payudara invasif derajat 1, 2 dan 3. Kemudian mengumpulkan seluruh sampel yang memenuhi syarat untuk diambil blok  parafinnya  sesuai  urutan  berdasarkan  nomor  registrasi  dan  dilakukan pewarnaan  imunohistokimia,  kemudian  mengelompokkan  setiap  kelompok tersebut  berdasarkan  skor  ekspresi  HIF-1α.  Hasil  penelitian  yang  didapatkan, dsimpulkan  bahwa  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  ekspresi  HIF-1α dengan  derajat  histopatologi  pada  karsinoma  payudara  invasif,  yaitu  HIF-1α terekspresi lebih kuat pada karsinoma payudara invasif derajat 3 daripada derajat 1 dan derajat 2.

## ABSTRACT
Breast carcinoma is one of the most common malignancies in women throughout the world. The aim of this study was to determine the relationship between HIF- 1α  expression  and  histopathological  grade  in  invasive  breast  carcinoma.  This study is a cross-sectional study assessing HIF-1α expression in grade 1, 2 and 3 invasive breast carcinoma conducted at the Anatomical Pathology Laboratory at UNHAS  Makassar  Hospital  from  April  to  August  2023.  We  collected  and grouped  all  eligible  samples  based  on  examination.  histopathology  as  invasive breast  carcinoma  grades  1,  2  and  3.  Then  collect  all  samples  that  meet  the requirements  to  have  paraffin  blocks  taken  in  order  based  on  registration number  and  carry  out  immunohistochemical  staining,  then  group  each  group based on the HIF-1α expression score. The research results obtained concluded that  there  was  a  significant  difference  in  HIF-1α  expression  with histopathological  grade,  namely  that  HIF-1α  was  expressed  more  strongly  in grade 3 invasive breast carcinoma than grade 1 and grade 2.
Kata Kunci :
Karsinoma, payudara, invasif, derajat histopatologi, hif-1α

## Keywords:
Carcinoma, mammae, invasive, histological grading, hif-1α
Published by: Tadulako University, Managed by Faculty of Medicine. Email: healthytadulako@gmail.com Phone (WA): +6285242303103 Address: Jalan Soekarno Hatta Km. 9. City of Palu, Central Sulawesi, Indonesia

## PENDAHULUAN
Payudara  merupakan  kelenjar  aksesoris kulit  yang  terbentuk  dari  kelenjar  keringat yang  termodifikasi  yang  dapat  mensekresikan susu  pada  masa  laktasi. 1 Kanker  adalah  suatu kondisi  dimana  terjadi  pertumbuhan  sel  yang tidak  normal  dan  tidak  terkendali  yang  dapat
menyerang dan  menyebar ke struktur jaringan di  sekitarnya.  Kanker  dapat  terjadi  di  hampir seluruh bagian tubuh manusia. Dalam keadaan normal,  sel-sel  pada  tubuh  manusia  dapat tumbuh  dan  membelah  untuk  membentuk  sel- sel  yang  baru  sesuai  dengan  kebutuhan  yang diperlukan oleh tubuh. 2,3
Karsinoma payudara merupakan salah satu penyakit  keganasan  terbanyak  pada  wanita  di seluruh  dunia.  Berdasarkan  data The  Global Cancer  Observatory 2020  menunjukkan  ada 2.261.419  (11,7%)  kasus  baru  yang  terdeteksi dengan  684.999  (6,9%)  kasus  kematian  setiap tahunnya.  Di  Indonesia  karsinoma  payudara berada  di  urutan  pertama  dengan  insiden  68,8 per  100.000  penduduk  dengan  rata-rata kematian 22,4 per 100.000 penduduk berdasarkan  data  GLOBOCAN  tahun  2020. Data  jumlah  pasien  dengan  kasus  karsinoma payudara pada Laboratorium Patologi Anatomik  RSUP  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo Makassar  pada  tahun  2022  sebanyak  136 kasus.
Karsinoma payudara bisa meningkat cepat pada  usia  lebih  dari  30  tahun.  Sekitar  75% karsinoma payudara ditemukan pada usia lebih dari  50  tahun  dan  5%  pada  usia  40  tahun. Namun, karsinoma payudara dapat berkembang pada  usia   berapa  pun,  dari  anak-anak  hingga usia tua. Karsinoma payudara pada pria hanya terdapat 1% dibandingkan pada wanita. 4,5
Pada  karsinoma  payudara  ditemukan mayoritas  sekitar  90%  bersifat  unifokal  dan 3%  dapat  menyebar  masif  atau  multifokal. Karsinoma  payudara  dapat  terjadi  pada kuadran  payudara  manapun  dengan  frekuensi yang  lebih  tinggi  yaitu  50%  terjadi  pada kuadran  luar  atas.  Sekitar  0,1%  karsinoma payudara  ditemukan  sebagai  tumor metastasis aksila  tanpa  tumor  primer  payudara  yang jelas. 4,6
Invasive  Breast  Carcinoma (lBC)  adalah neoplasma maligna yang berasal dari sel epitel kelenjar  payudara  sedangkan Invasive  Breast Carcinoma  (lBC)  of  No  Special  Type  (NST) adalah  kelompok  karsinoma  payudara  invasif yang  tidak  dapat  diklasifikasikan  secara morfologis  dalam  tipe  histologi  tertentu. Sebagian besar karsinoma payudara merupakan  lBC-NST,  dimana  karakteristik prognostik serta penatalaksanaannya sama atau sedikit  lebih  buruk.  Penyebab  karsinoma
payudara adalah multifaktorial. Sebagian besar penelitian  menunjukkan  faktor  resiko  seperti genetik  (BRCA1  dan  BRCA2),  hormonal (estrogen  dan  progesteron),  faktor  reproduksi, dan  diet  tinggi  lemak  disertai  kurangnya aktivitas fisik atau obesitas. 6,7
Prognosis  karsinoma  payudara  dapat dipengaruhi  beberapa  faktor,  antara  lain derajat  histologi  tumor,  invasi  pembuluh darah,  dan  status  metastasis  pada  kelenjar getah  bening.  Skoring  derajat  histologi  tumor payudara invasif, dihitung dengan berdasarkan 3  komponen  diantaranya  bentukan  kelenjar, pleomorfisme inti dan jumlah aktivitas mitosis (yang  ditemukan  dalam  10  lapang  pandang besar dengan lensa objektif 40x). 7
Sebagian  besar  tumor  solid  terjadi  pada manusia, mekanisme adaptasi terhadap kondisi kekurangan  oksigen  jaringan  adalah  melalui aktivitas hypoxia-inducible factors (HIF-1 and HIF-2).  Ekspresi  berlebih  dari  HIF-1  telah terkonfirmasi  pada  kebanyakan  tumor  solid, seperti tumor ovarium, kandung kemih, uterus, payudara,  usus  besar,  otak,  pankreas,  ginjal, dan prostat. 8,9
Hipoksia  adalah  suatu  keadaan  di  mana oksigenasi  tidak  tersedia  dalam  jumlah  yang cukup  pada  jaringan  untuk  mempertahankan homeostasis  yang  memadai. 10 Jenis-jenis hipoksia  yang  dapat  dibedakan  menjadi  4, yaitu  sebagai  berikut:  hipoksia  hipoksemik, hipoksia  anemia,  hipoksia  stagnan,  hipoksia histotoksik. 11
Berbagai jenis hipoksia dapat mempengaruhi  HIF-1  dengan  cara  yang berbeda. Sebagai contoh, hipoksia hipoksemik dapat menyebabkan peningkatan ekspresi HIF- 1, sedangkan hipoksia anemik dapat menyebabkan  penurunan  ekspresi  HIF-1. 12
Selain  itu,  respons  berbagai  jenis  sel  terhadap hipoksia  dapat  bervariasi  tergantung  pada tingkat ekspresi dan aktivitas HIF-1. 13
HIF-1  merupakan  suatu  faktor  transkripsi heterodimer  yang  terdiri  dari  subunit  HIF- 1β yang  diekspresikan  secara  konstitutif  (yang
dikenal  juga  sebagai  translocator  nuklir reseptor hidrokarbon aril (ARNT) dan subunit HIF-1α  yang  dikontrol  secara  ketat.  HIF-1α digunakan  sebagai  penanda  jaringan  hipoksia yang stabilitas dan aktivitasnya dapat meningkat pada  kondisi  hipoksia  dan  dapat  terdeteksi pada  kebanyakan  jenis  kanker.  Pada  kanker payudara  invasif,  ekspresi  HIF-1α  dapat meningkat  sekitar  24  hingga  56%  yang berhubungan  dengan  peningkatan  ekspresi Vascular  Endothelial  Growth  Factor  (VEGF), angiogenesis  dan  metastasis  ke  kelenjar  getah bening. 8,14
Jalur  HIF-1  tidak  hanya  diatur  oleh konsentrasi oksigen, akan tetapi karena adanya stimulasi  hypoxia-independent  growth  factor, hilangnya fungsi tumor suppresor, dan aktivasi onkogenik telah dilaporkan dapat mempengaruhi aktivitas HIF-1α. 8,14
Maka  dari  itu  perlu  untuk  dilakukan penelitian  mengenai  hubungan  ekspresi  HIF- 1α  dengan  derajat  histopatologi  pada karsinoma payudara invasif. Penelitian ekspresi  HIF-1α  pada  karsinoma  payudara invasif  dengan  menggunakan  sampel  di Makassar belum pernah dilakukan.

## BAHAN DAN CARA Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  suatu  penelitian cross  sectional dengan  menilai  ekspresi  HIF- 1α pada karsinoma payudara invasif derajat 1, 2  dan  3.  Penelitian  ini  dilakukan  di Laboratorium Patologi Anatomik Rumah Sakit Universitas  Hasanuddin  Makassar  mulai bulan April sampai Agustus 2023.

## Subjek Penelitian
Populasi  penelitian  ini  adalah  sediaan blok paraffin asal jaringan reseksi mastektomi yang  dikirim  ke  Laboratorium  Patologi Anatomik Rumah Sakit Universitas Hasanuddin dan Laboratorium Sentra Diagnostik Patologia Makassar yang
didiagnosis  sebagai  karsinoma  payudara invasif  derajat  1,  2  dan  3  dengan  pewarnaan
Hematoxylin-Eosin.  Sampel  yang  ada  adalah seluruh  populasi  terjangkau  yang  memenuhi kriteria  inklusi  berdasarkan  urutan  masuk jaringan  dari  bulan  Juni  2022  mundur  ke belakang sampai jumlah sampel terpenuhi.
Kriteria inklusi adalah sampel pasien yang terdiagnosa  sebagai  karsinoma  payudara invasif  derajat  1,  2  dan  3  dan  dikirimkan  ke laboratorium patologi anatomi fakultas kedokteran Universitas Hasannudin dan Sentra Diagnostik  Patologia  Makassar. Kriteria eksklusinya adalah sampel pasien dengan blok paraffin jaringan reseksi mastektomi karsinoma payudara  invasif yang habis potong dan  rusak  saat  diproses  ulang  dengan pemeriksaan imunohistokimia.
Alokasi Subjek
Pertama, kami mengumpulkan dan mengelompokkan seluruh sampel yang memenuhi  syarat  berdasarkan  pemeriksaan histopatologi  sebagai  karsinoma  payudara invasif  derajat  1,  2  dan  3.  Kemudian mengumpulkan seluruh sampel yang memenuhi syarat untuk diambil blok parafinnya  sesuai  urutan  berdasarkan  nomor registrasi dan dilakukan pewarnaan imunohistokimia,  kemudian  mengelompokkan setiap  kelompok  tersebut  berdasarkan  skor ekspresi HIF-1α.

## Prosedur Pewarnaan Imunohistokimia
Langkah-langkah  yang  dilakukan  sebagai berikut:  Pertama,  jaringan  dalam  blok  parafin dipotong  dengan  ukuran  4-5  µm  dan direkatkan  pada  kaca  objek  poly-L-lysine  dan kemudian  dilakukan  deparafinisasi  dengan xylene  dan  rehidrasi  menggunakan  alkohol dan konsentrasinya ditingkatkan secara bertahap. Kedua, dilakukan pewarnaan imunohistokimia menggunakan metode standar avidin-biotin  peroksidase  complex (ABC).  Ketiga,  slide  yang  belum  diwarnai, diinkubasi  dengan peroxidazed-1 selama  5 menit dalam suhu ruang, setelah itu dilanjutkan  dengan  prosedur  standar avidin- biotin  peroksidase  complex (ABC).  Keempat,
dilakukan pewarnaan imunohistokimia menggunakan  antibodi  poliklonal  HIF-1α concentrated dengan dilusi 1:200. Selanjutnya langkah kelima, hasil pewarnaan imunohistokimia  dievaluasi  untuk  dilakukan skoring  dengan  menggunakan  mikroskop cahaya  oleh  dua  orang  ahli  patologi  dan peneliti.

## Definisi
Derajat  histopatologi  karsinoma  payudara invasif  adalah  suatu  derajat  histopatologi  pada jaringan  lesi  ganas  sel  epitel  asini  dan  duktuli kelenjar  mamma  dengan  inti  yang  atipik, pleomorfik,  nukleoli  prominen,  yang  tumbuh infiltratif  ke  stroma  dan  jaringan  sekitar,  yang ditentukan berdasarkan total skor dari bentukkan  tubular,  pleomorfisme  inti  dan jumlah  aktivitas  mitosis  dengan  menggunakan metode  semikuantitatif  ― Elston  and  Ellis modification of the Scarff-Bloom- Richardson ‖ diperoleh  melalui  pewarnaan  Hematoxylin- Eosin  (HE)   yang  dilihat  dengan  mikroskop cahaya.
Ekspresi  HIF-1α  adalah akumulasi  protein pada inti sel tumor akan berwarna cokelat yang dideteksi dengan metode pewarnaan imunohistokimia.
Imunoekspresi dihitung
dengan menggunakan sistem skoring berdasarkan  intensitas  warna  yang  terwarnai pada  inti  sel  tumor  dan  proporsi  area  yang terwarnai,  terdiri  dari  negatif  (skor  0-2)  dan positif (skor 3-9).

## Analisis Data
Kami  menggunakan  software  statistics SPSS  versi  26.0  untuk  analisis  data.  Analisis univariat disajikan berupa jumlah dan persentase.  Analisis  bivariat  yaitu  pola ekspresi  HIF-1α  pada  pasien  karsinoma payudara invasif derajat 1, 2 dan 3 yang dinilai menggunakan uji chi-square.

## HASIL
Jumlah  seluruh  sampel  yang  didapatkan adalah sebanyak 80 sampel, terdiri dari pasien
karsinoma payudara invasif derajat 1, 2 dan 3. Karakteristik subjek dapat dilihat pada tabel 1.
Dari  total  80  sampel,  usia  <50  tahun didapatkan  37  orang  (46,3%)  dan  usia  ≥50 tahun  43  orang  (53,8%).  Dari  hasil  evaluasi histopatologi  didapatkan  24  sampel  (30%) yang didiagnosis sebagai  derajat 1, 26 sampel (32,5%)  derajat  2  dan  sebanyak  30  sampel (37,5%)  derajat  3.  Berdasarkan  hasil  dari ekspresi  imunohistokimia  HIF-1α  diperoleh ada  sebanyak  51  sampel  (63,7%)  yang mengekspresikan HIF-1α positif, dan sebanyak 29 sampel (36,3%) yang mengekspresikan HIF-1α negatif.
Tabel 1. Karakteristik Subjek
Karakteristik Jumlah Persentase Usia <50 tahun 37 46.3% ≥50 tahun 43 53.8% Derajat Histopatologi Derajat 1 24 30.0% Derajat 2 26 32.5% Derajat 3 30 37.5% Ekspresi HIF-1α Positif 51 63.7% Negatif 29 36.3% Sumber: Data Primer
Berdasarkan  Tabel  2,  telah  dilakukan  uji chi-square untuk  menilai  hubungan  antara ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi pada karsinoma payudara invasif, dengan hasil p=0.002  (p<0.05)  yang  menunjukkan  bahwa terdapat  hubungan  yang  signifikan  antara ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi pada  karsinoma  payudara  invasif.  Selain  itu, pada  uji  tabel  silang,  kami  menemukan terdapat  kelompok  sampel  dengan  derajat histopatologi  3  paling  banyak  memiliki ekspresi  HIF-1α  yang  positif  (51%)  pada kasus ini.
Pada  kelompok  karsinoma  payudara invasif  derajat  1  sebanyak  24  sampel, ditemukan ada 10 sampel (19,6%) menunjukkan  ekspresi  HIF-1α  positif,  dan  14 sampel (48,3%) menunjukkan ekspresi HIF-1α negatif.
Tabel  2.  Hubungan  Ekspresi  HIF-1a  dengan Derajat Histopatologi pada Karsinoma Payudara Invasif Ekspresi HIF-1α
Derajat Histopatologi Total n (%) Nilai p
Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3 Positif Negatif Total, n (%)
10 (19.6) 14 (48.3) 15 (29.4) 11 (37.9)
26 (51.0) 4 (13.8) 51 (100) 29 (100) 0.002* 24 (30) 26 (32.5) 30 (37.5) 80 (100)

## Sumber: Data Primer
Pada  kelompok  karsinoma  payudara invasif  derajat  2  sebanyak  26  sampel, ditemukan  15  sampel  (29,4%)  menunjukkan ekspresi  HIF-1α  positif,  dan  11  sampel (37,9%) menunjukkan ekspresi HIF-1α negatif. Sedangkan pada kelompok karsinoma payudara  invasif  derajat  3  sebanyak  30 sampel,  ditemukan  26  sampel  (51,0%)  yang menunjukkan  ekspresi  HIF-1α  positif,  dan terdapat 4 sampel (13,8%) yang menunjukkan ekspresi HIF-1α negatif.

## PEMBAHASAN
Studi  ini  menilai  bagaimana  hubungan ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi karsinoma  payudara  invasif.  Terdapat  total sampel  sebanyak  80  sampel  yang  berasal  dari sampel  jaringan  reseksi  mastektomi  dengan diagnosis  karsinoma  payudara  invasif  derajat 1,  2  dan  3  dengan  pewarnaan  Hematoksilin Eosin yang dikumpulkan dalam penelitian ini. Karakteristik  usia  pasien  dalam  penelitian  ini dibagi  dalam  2  kelompok  berdasarkan prevalensi karsinoma payudara, yaitu usia <50 tahun  dan  ≥50  tahun.  Pada  hasil  ditemukan sampel  terbanyak  pada  kelompok  usia  ≥50 tahun.  Hasil  ini  sejalan  dengan  prevalensi
yang dilaporkan pada Lukasiewicz et al., 2021 bahwa  sekitar  80%  pasien  kanker  payudara berusia  ≥50  tahun  dan  lebih  dari  40%  di antaranya  berusia  lebih  dari  65  tahun. Sebagian  besar  kasus  karsinoma  payudara yang  terdiagnosis  terjadi  pada  wanita  berusia 50  tahun  dan  risikonya  dapat  meningkat seiring  bertambahnya  usia.  Risiko  karsinoma payudara meningkat 1,5% pada usia 40 tahun, 3% pada usia 50 tahun, dan lebih dari 4% pada usia 70 tahun. Hal ini dikaitkan dengan adanya pertambahan  usia  yang  sejalan  dengan peningkatan  karsinogenesis  dan  akumulasi modifikasi sel sepanjang waktu. 15,16
Analisis  bivariat  korelasi  berupa  uji chi- square dilakukan  pada  penelitian  ini  untuk menilai  hubungan  antara  ekspresi  HIF-1α dengan  derajat  histopatologi  pada  karsinoma payudara invasif. Dari hasil analisis didapatkan  adanya  hubungan  yang  signifikan antara  ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat histopatologi pada karsinoma payudara invasif dengan  nilai  p=0,002.  Dari  hasil  penelitian ditemukan  adanya  ekspresi  HIF-1α  pada  26 dari  30  sampel  karsinoma  payudara  derajat  3 (86,6%),  15  dari  26  sampel  karsinoma payudara  derajat  2  (57,6%),  dan  10  dari  24 sampel karsinoma payudara derajat 1 (41,6%). Hasil  tersebut  menunjukkan  bahwa  semakin tinggi  derajat  histopatologi  pada  karsinoma payudara,  maka  semakin  tinggi  kemungkinan ditemukan adanya ekspresi HIF-1α.
Peningkatan ekspresi HIF-1α pada karsinoma  payudara  dikaitkan  dengan  peran HIF-1α dalam adaptasi sel-sel tumor di daerah yang  mengalami  hipoksia.  Pada  penyakit kanker,  keseimbangan  oksigen  sel  sangat terganggu dan sel menjadi hipoksia. Selain itu, pada  kasus  tumor  yang  berkembang  dengan cepat dan membentuk massa tumor padat yang besar, dapat terjadi penyumbatan dan kompresi  pada  pembuluh  darah  di  sekitar massa  tersebut.  Pada  kondisi  tersebut,  sel tumor  akan  mulai  beradaptasi  dengan  tekanan oksigen  yang  rendah  dengan  mengaktifkan
beberapa  jalur  kelangsungan  hidup  seperti aktivasi  faktor  transkripsi  HIF-1α.  HIF-1α yang  teraktivasi  mengatur  proses  biologis penting  dalam  membantu  perkembangan tumor melalui keterlibatannya dalam metabolisme  glukosa,  proliferasi  sel,  serta angiogenesis.  Terlepas  dari tingkat  oksigen  di dalam  tubuh,  HIF-1α  secara  konstitutif disintesis  di  dalam  tubuh,  akan  tetapi mengalami  degradasi  yang  cepat  dengan waktu  paruh  yang  sangat  singkat  sekitar  5 menit.  Sekitar  25-40%  karsinoma  payudara invasif  menunjukkan  adanya  daerah  hipoksia. Sebuah penelitian yang menggunakan elektroda  polarografi  menunjukkan  median tekanan parsial oksigen pada jaringan payudara normal adalah 65 mmHg, akan tetapi pada  karsinoma  payudara  didapatkan  median
tekanan  parsial  oksigen  sebesar  10  mmHg. Kondisi hipoksia terbukti dapat mengendalikan  stabilitas  HIF-1α  dalam  tubuh dan aktivitas transkripsinya. Akan tetapi, jalur transkripsi  HIF-1α  tidak  hanya  diatur  oleh tekanan oksigen, tetapi dapat dipengaruhi oleh stimulasi  faktor  pertumbuhan,  hilangnya fungsi penekan tumor, dan aktivitas onkogenik. 8,17
Sebuah  penelitian  yang  dilakukan  oleh Cao  et  al.,  2023  melaporkan  tingkat  ekspresi gen  dan  protein  HIF-1α  meningkat  pada jaringan  karsinoma  payudara  dibandingkan dengan  jaringan  normal.  Tingkat  ekspresi tersebut  dikaitkan  dengan  gambaran  klinis karsinoma  payudara  dan  diekspresikan  secara berbeda  dalam  subtipe  molekuler  dan  invasi karsinoma payudara yang berbeda.

## Diagnosis Histopatologi
Ekspresi HIF-1α Karsinoma Payudara Invasif Derajat 1 Karsinoma Payudara Invasif Derajat 2 Karsinoma Payudara Invasif Derajat 3
Positif Negatif
Gambar  1. Ekspresi  Protein  HIF-1α  Berdasarkan  Diagnosis  Histopatologi  Karsinoma  Payudara  Invasif. Ekspresi Pada Inti Sel Tumor (Lensa Objektif 40x)
Studi  Badowska-Kozakiewicz  et  al.,  2016 menunjukkan  hasil  yang  sejalan  dengan penelitian  ini.  Studi  tersebut  melaporkan adanya  hubungan  yang  signifikan  antara ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi pada  karsinoma  payudara  yang  ditunjukkan
dengan  nilai  p=0,006.  Dalam  penelitian tersebut didapatkan 57,14% sampel karsinoma payudara  derajat  3  menunjukkan  adanya ekspresi  HIF-1α,  sedangkan  pada  kelompok sampel karsinoma payudara derajat 2 didapatkan 33,3% sampel menunjukkan
adanya ekspresi HIF-1α. Peningkatan ekspresi HIF-1α  yang  sejalan  dengan  peningkatan derajat  histopatologi  karsinoma  payudara dikaitkan dengan peningkatan daerah hipoksia ataupun daerah nekrosis yang terbentuk dalam perkembangan sel-sel kanker. Tingkat ekspresi HIF-1α dalam sel bergantung pada konsentrasi oksigen intraseluler. Sel-sel dengan peningkatan kadar HIF-1α sering ditemukan di sekitar  area  nekrosis  pada  kanker  yang invasif. 18–20

## KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan hasil penelitian yang didapatkan, dapat disimpulkan bahwa terdapat adanya  hubungan  yang  signifikan  antara ekspresi  HIF-1α  dengan  derajat  histopatologi pada  karsinoma  payudara  invasif,  yaitu  HIF- 1α  terekspresi  lebih  kuat  pada  karsinoma payudara  invasif  derajat  3  daripada  derajat  1 dan  derajat  2.  Diperlukan  penelitian  lebih lanjut  untuk  mengetahui  prognosis  pasien yang  menghubungkan  antara  ekspresi  HIF-1α pada  karsinoma  payudara  invasif  dengan status  hormonal  ER,  PR  dan  Her-2  untuk dapat menentukan subtipe molekulernya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terimakasih kepada Departemen Patologi Anatomik  Fakultas  Kedokteran  Universitas Hasanuddin  Makassar  yang  telah  membantu dan memfasilitasi dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Purwati  Y,  Andiani  D.  Penerapan  Komik Digital  Pada  Edukasi  Kanker  Payudara Terhadap  Minat  Pemeriksaan  Payudara Sendiri. Heal  Tadulako  J .  2023;9(3):273-
278. https://doi.org/10.22487/htj.v9i3.796
2.   Hutasoit  GA,  Sari  P,  Rupawan  IK, Salman M. Tumor Phyllodes dan Prognosisnya. Heal Tadulako J . 2022;8(3):204-213. https://doi.org/10.22487/htj.v8i3.476
3.   Thaha  R,  Widajadnja  IN,  Hutasoit  GA.
Hubungan  Tingkat  Pengetahuan  Tentang
Kanker Payudara dengan Perilaku Pemeriksaan Payudara Sendiri (SADARI) Pada  Wanita  Usia  20-45  Tahun  di  Desa Sidera  Kecamatan  Sigi  Biromaru. J Kesehat  Tadulako  Vol .  2017;3(2):40-46. https://doi.org/10.22487/htj.v3i2.50
4.   Rakha  E,  Allison  K,  Ellis  I,  Llorca  FP. Invasive  Breast  Carcinoma:  General Overview.  In: WHO  Classification  of Tumours:  Breast  Tumours .  5th  ed.  ; 2019:82-101.
5.   Azim  HA,  Partridge  AH.  Biology  of Breast  Cancer  in  Young  Women. Breast Cancer Res . 2014;16(4):1-9. doi:10.1186/s13058-014-0427-5 6.   Loibl  S,  Poortmans  P,  Morrow  M,
Denkert  C,  Curigliano  G.  Breast  Cancer. Lancet . 2021;397(10286):1750-1769. doi:10.1016/S0140-6736(20)32381-3
7.   Rakha E, Allison K, Schnitt S, Llorca FP. Invasive  Breast  Carcinoma  of  No  Special Type. In: WHO Classification of Tumours: Breast Tumours Breast
Tumours . 5th ed. ; 2019:102-109.
8.   Liu  Z  ji,  Semenza  GL,  Zhang  H  feng. Hypoxia-inducible  factor  1  and  breast cancer  metastasis. J  Zhejiang  Univ  Sci B . 2015;16(1):32-43.
doi:10.1631/jzus.B1400221
9.   Pezzuto  A,  Carico  E.  Role  of  HIF-1  in Cancer  Progression:  Novel  Insights.  A Review. Curr  Mol  Med .  2018;18(6):343- 351.
doi:10.2174/15665240186661811091218 49
10.  Bhutta BS, Alghoula F, Berim I. Hypoxia.
StatPearls  [Internet].  Published  2022. Accessed August 9, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NB K482316/ 11.  Britannica  T.  Hypoxia.  Encyclopaedia Britannica  [Internet].  Published  2023. Accessed June 22, 2023. https://www.britannica.com/science/hypo xia
12.  Hypoxia-Inducable Factors. ScienceDirect [Internet].  Published  2016.  Accessed August 13, 2023. https://www.sciencedirect.com/topics/neu roscience/hypoxia-inducible-factors
13.  Xia  X,  Kung  AL.  Preferential  binding  of HIF-1  to  transcriptionally  active  loci determines  cell-type  specific  response  to hypoxia. Genome  Biol .  2009;10(10):1-12.
doi:10.1186/gb-2009-10-10-r113
14.  Semenza  GL.  Hypoxia-inducible  factor  1 (HIF-1) pathway. Sci STKE . 2007;2007(407):9-12. doi:10.1126/stke.4072007cm8 15.  Stanisławek A. Breast Cancer— Epidemiology, Risk Factors, Classification,  Prognostic  Markers,  and Current Treatment Strategies— An Updated Review. Cancers (Basel) . 2021;13(17):1-30. doi:10.3390/cancers13174287 16.  Admoun  C,  Mayrovitz  HN.  The  Etiology
of Breast Cancer. Breast Cancer . Published online 2022. doi:10.1016/S0140-6736(01)20894-0
17.  Masoud  GN,  Li  W.  HIF-1α  pathway:
Role,  regulation  and  intervention  for cancer  therapy. Acta  Pharm  Sin  B . 2015;5(5):378-389. doi:10.1016/j.apsb.2015.05.007
18.  Cao Q, Mushajiang M, Tang C qiong,  Ai
X qing. Role of hypoxia-inducible factor- 1α  and  survivin  in  breast  cancer recurrence and prognosis. Heliyon . 2023;9(3):e14132.
doi:10.1016/j.heliyon.2023.e14132
19.  Badowska-Kozakiewicz  A,  Sobol  M, Patera J. Expression of hypoxia-inducible factor  1α  in  invasive  breast  cancer  with metastasis  to  lymph  nodes:  Correlation with steroid receptors, HER2 and EPO-R. Adv  Clin  Exp  Med .  2016;25(4):741-750. doi:10.17219/acem/63143
20.  Bos  R,  Van  Diest  PJ,  De  Jong  JS,  Van Der  Groep  P,  Van  Der  Valk  P,  Van  Der Wall  E.  Hypoxia-inducible  factor-1α  is associated with angiogenesis, and expression  of  bFGF,  PDGF-BB,  and EGFR in invasive breast cancer. Histopathology . 2005;46(1):31-36. doi:10.1111/j.1365-2559.2005.02045.x