## MATRIKS METALLOPROTEINASE (MMP) SEBAGAI BIOMARKER TERJADINYA PERFORASI PADA APENDISITIS AKUT
Ahmad Razi Maulana Alnaz , 1 Abdul Hakim Nasution, 1 Aqyl Hanif Abdillah 1
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan

## Abstrak
Pendahuluan: Apendisitis  akut  merupakan  salah  satu  penyebab  operasi  gawat  darurat dalam  bidang  gastroenterohepatologi.  Komplikasi  pada  apendisitis,  seperti  perforasi, membutuhkan tindakan pembedahan. Saat ini belum ditemukan pemeriksaan penunjang untuk membedakan apakah pasien apendisitis membutuhkan tindakan operasi atau terapi konservatif  dengan  antibiotik.  Terdapat  satu  pemeriksaan  yang  dapat  menentukan tatalaksana pada apendisitis, sebuah penanda bernama Matriks Metalloproteinase (MMP). Tinjauan  pustaka  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  potensi  dan  sensitivitas  MMP  sebagai biomarker untuk menentukan kemungkinan terjadinya perforasi pada apendisitis akut. Metode: Artikel  dibuat  dengan  metode literature  review dengan  menggunakan textbook dan  21  jurnal,  dengan  10  jurnal  utama.  Jurnal  diperoleh  dari search  engine Pubmed, Cochrane, dan Google Scholar. Pembahasan: MMP memiliki sifat proteolitik terhadap matriks ekstraseluler pada jaringan ikat  yang  meningkat  pada  reaksi  inflamasi.  Ketidakseimbangan  MMP  terhadap Tissue Inhibitor of Metalloproteinase ( TIMP) pada apendisitis menyebabkan peningkatan aktivitias proteolisis yang merusak dinding apendiks yang menjadi patofisiologi perforasi. Ekspresi dan  konsentrasi  MMP  dijumpai  meningkat  secara  signifikan  pada  pemeriksaan  biopsi, imunohistokimia,  cairan  peritoneum,  dan  serum  pasien  yang  mengalami  komplikasi apendisitis dibandingkan dengan apendisitis tanpa komplikasi. MMP mampu membedakan apendisitis  terkomplikasi  dengan  tidak,  namun  membutuhkan  pemeriksaan  TIMP  untuk menentukan jenis komplikasi apendisitis.
Simpulan: Pemeriksaan  MMP  dan  TIMP  berpotensi  menjadi biomarker terjadinya perforasi pada apendisitis. Diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan nilai cut-off pada apendisitis.
Kata Kunci : Apendisitis, MMP, Perforasi, Proteolisis, TIMP

## MATRIX METALLOPROTEINASE (MMP) AS THE BIOMARKER OF PERFORATION IN ACUTE APPENDICITIS
Abstract
Background:  Acute  appendicitis  is  one  of  the  causes  of  emergency  surgery  in gastroenterohepatology. Complication in appendicitis, such as perforation, needs surgical treatment. No measurements are able to determine patient with acute appendicitis which needs  surgical  treatment  or  conservative  with  antibiotic.  There  is  an  examination  might decide the treatment in appendicitis, a biomarker named Matrix Metalloproteinase (MMP). This literature review aims to know the potency and sensitivity of MMP as biomarker of the risk of perforated appendicitis.
Method: Article was made by literature review from textbook and 21 journals, with 10 main journals. The journals are obtained from search engines such as Pubmed, Cochrane, and Google Scholar.

## Tinjauan Pustaka
Discussion:  MMP  has  a  proteolytic  activity  on  extracellular  matrix  of  connective  tissue which  increases  during  inflammation.  The  imbalance  of  MMP  to  Tissue  Inhibitor  of Metalloproteinase (TIMP) in appendix causes elevated proteolysis activity that injures the wall of the appendix which serves as the pathophysiology of perforation. Expression and concentration  of  MMP  found  increased  significantly  on  biopsies,  immunohistochemistry, peritoneal  effluents,  and  serum  of  patients  with  complicated  appendicitis  compared  to uncomplicated appendicitis. MMP is able to distinguish complicated with noncomplicated appendicitis,  but  requires  combination  with  TIMP  examination  to  determine  the complication of appendicitis.
Conclusion:  MMP  and  TIMP  is  potential  to  be  a  biomarker  of  perforated  appendicitis. Future research to find out cut off level in appendicitis is required.
Key Words: Appendicitis, MMP, Perforation, Proteolysis, TIMP
1.  PENDAHULUAN Apendisitis akut adalah suatu kondisi inflamasi pada apendiks yang menyebabkan  timbulnya  nyeri  abdomen terutama  pada  bagian  kanan  bawah. Apendisitis  akut  merupakan  keadaan gawat darurat
yang biasanya membutuhkan penanganan operatif. [1] Apendisitis  akut  tercatat  menjadi penyebab  operasi  gawat  darurat  pada abdomen  yang  paling  sering  dilakukan. Insidensi kasus ini banyak dijumpai pada rentang  umur  di  atas  10  tahun,  yang mana  jumlah  kasus  menunjukkan  tren peningkatan  insidens.  Kasus  ini  terjadi pada  11  orang  pada  setiap  10.000 populasi di Eropa dan Amerika. [2] Apendisitis akut merupakan penyakit gastroenterohepatologi  dengan  jumlah pasien rawat inap terbanyak keempat di Indonesia  pada  tahun  2010  dengan 621.435  pasien.  Statistik  menunjukkan bahwa  kasus  apendisitis  akut  terus meningkat  setiap  tahunnya.  Sejumlah 3.53%  penduduk  Indonesia  mengalami apendisitis.  Puncak  prevalensi  kasus apendisitis akut dijumpai pada kelompok usia  17-25  tahun.  Namun,  tingkat komplikasi  dijumpai  meningkat  seiring dengan peningkatan usia pasien dengan komplikasi banyak dijumpai pada pasien yang berumur 41-50 tahun. [3] Insiden apendisitis di dunia menunjukkan  angka  paling  tinggi  di Amerika  dan  Eropa.  Namun,  studi  yang dilakukan pada tahun 1990-2013 menunjukkan adanya peningkatan signifikan  insiden  apendisitis  di  negara berkembang. Peningkatan insiden tersebut  menjadi  suatu  urgensi  untuk pengembangan pengetahuan untuk dapat menegakkan diagnosis apendisitis
sedini mungkin dan menentukan penatalaksanaan yang tepat untuk apendisitis akut. Hal tersebut dibutuhkan untuk menurunkan mortalitas dan morbiditas apendisitis akut. Perkembangan  di  negara  maju  telah berhasil  menurunkan  angka  kematian hingga 46%. [4]
Sampai  saat  ini,  apendisitis  masih menjadi  tantangan  bagi  klinisi  untuk menentukan  diagnosis  dari  penyakit  ini. Etiologi  apendisitis  banyak  dikaitkan dengan  pengerasan  feses,  obstruksi lumen,  hiperplasia  jaringan  limfoid, tumor, kolonisasi bakteri, maupun massa parasit ( Enterobius vermicularis ). [2,5]
Saat  ini,  pemeriksaan  yang  umum dilakukan  untuk  menunjang  diagnosis apendisitis  adalah  melalui  pemeriksaan darah  lengkap,  radiografi  (USG,  CT Scan),  dan  histopatologi.  Meskipun demikian, apendisitis belum dapat ditegakkan  sebelum  dilakukan  tindakan operasi. Sulitnya menegakkan diagnosis apendisitis menjadikan apendisitis selalu dimasukkan  dalam  diagnosis  banding pada  setiap  kasus  nyeri  akut  pada abdomen. [2] Hal  tersebut  menyebabkan tingginya  angka  kejadian  di  mana  ahli bedah melakukan tindakan apendektomi dengan hasil apendiks yang normal. [5]
Perkembangan penentuan diagnosis apendisitis  saat  ini  menunjukkan  bahwa beberapa  penanda  inflamasi  dapat digunakan  dalam  menentukan  apakah seorang  pasien  yang  datang  dengan nyeri  akut  abdomen  dapat  didiagnosis dengan  apendisitis.  Penanda  inflamasi seperti jumlah leukosit beserta differential  count , C-Reactive  Protein , dan prokalsitonin dapat digunakan untuk menentukan  terjadinya  reaksi  inflamasi.
Meskipun demikian, pemeriksaan tersebut  masih  belum  cukup  spesifik
(<80%)  untuk  menentukan  diagnosis penyakit  apendiks,  walaupun  sering dijumpai  kenaikan  kadar  zat  tersebut pada penderita apendisitis. Namun, saat ini pemeriksaan tersebut dianggap cukup untuk  mengetahui  apakah  benar  pasien tersebut  mengalami  apendisitis  atau diagnosis lainnya. [6] Patofisiologi  apendisitis  yang  paling dipahami  saat  ini  adalah  terjadinya obstruksi pada lumen apendiks. Obstruksi tersebut menyebabkan peningkatan  kolonisasi  bakteri  yang memicu  terjadinya  respon  inflamasi.
Reaksi yang terjadi meningkatkan infiltrasi  neutrofil  yang  menyebabkan terjadinya  edema  pada  jaringan  dan peningkatan  tekanan  intraluminal.  Hal tersebut  menimbulkan  trombosis  dan dapat  menyebabkan  nekrosis  iskemik yang mengarah pada terjadinya komplikasi dari apendisitis, yaitu
perforasi. [7]
Tidak  semua  apendisitis  mengalami perforasi.  Namun,  perforasi  merupakan komplikasi  yang  paling  dikhawatirkan karena  dapat  menyebabkan  terjadinya peritonitis  dan  berakhir  pada  sepsis. [2] Keadaan yang berbeda tersebut menyebabkan  kemungkinan  terjadinya variasi dalam penatalaksanaan apendisitis.  Apendisitis  yang  ringan dapat  diatasi  dengan  pemberian  terapi konservatif dengan menggunakan antibiotik.  Sedangkan  apendisitis  yang disertai  adanya  komplikasi,  terutama perforasi, membutuhkan tindakan apendektomi segera. [6]
Belum ada pemeriksaan yang mampu memastikan apakah suatu apendisitis akut bersifat ringan atau telah mengalami  komplikasi  sehingga  sering terjadi  kontroversi  dalam  memilih  terapi. Bahkan,  pemeriksaan  radiologi  seperti CT  Scan  dan  MRI  tidak  mampu  untuk membedakan  antara  apendisitis  ringan dan perforasi. [6] Penelitian  terhadap biomarker yang dapat
menjelaskan kondisi dan keparahan apendisitis akut sangat banyak  dilakukan  saat  ini.  Sampai  saat ini  belum  ditemukan biomarker yang tepat  untuk  apendisitis  akut.  Penelitian terhadap biomarker yang sedang
dikembangkan  pada  penyakit-penyakit inflamasi  pada  saluran  gastrointestinal salah satunya adalah Matriks Metalloprotein (MMP). Sebelumnya, MMP banyak diteliti korelasinya terhadap metastasis kanker dengan sifat proteolitiknya  yang  memungkinkan  sel- sel  kanker  untuk  menembus  membran basal pada jaringan. [6,8]
Sejumlah  penelitian  pada  beberapa penyakit  inflamasi  pada  saluran  cerna seperti Crohn’s Disease dan Inflammatory Bowel Disease telah menunjukkan  adanya  korelasi  yang cukup  kuat  pada  pemeriksaan  MMP terhadap  tingkat  keparahan  dan  risiko pengulangan  penyakit  tersebut.  Sifat kimia  MMP  dikaitkan  dengan  adanya kerusakan  jaringan  pada  usus.  Oleh karena  itu,  MMP  merupakan  salah  satu biomarker yang  potensial  untuk  menjadi prediktor  pada  penyakit  inflamasi  pada sistem pencernaan lainnya seperti apendisitis akut. [8]

## 2.  METODE
Artikel  dibuat  dengan  metode literature review dengan  menggunakan  referensi dari textbook dan jurnal. Proses pencarian jurnal dilakukan dengan mengunakan search  engine seperti Pubmed,  Cochrane  Library,  dan  Google Scholar.  Pencarian  dilakukan  dengan menggunakan  kata  kunci appendicitis,
perforation,
screening . Pencarian diinklusikan pada manusia, jurnal sampai dengan 10 tahun, dan berkaitan dengan pemeriksaan MMP. Jurnal akhir didapatkan  21  jurnal  dengan  10  jurnal utama.

## 3.  PEMBAHASAN

## 3.1 Matriks Metalloproteinase (MMP)
Matriks Metalloproteinase (MMP)  adalah  golongan  enzim  yang bersifat  proteolitik.  Sifat  katalitiknya sangat  dipengaruhi  oleh  ion  Zn 2+ dan Ca 2+ sebagai  kofaktor  di  sisi  katalitik enzim  tersebut.  Zn 2+ memiliki  peran paling  dominan,  sehingga  MMP  disebut sebagai membrane-bound zinc-
dependent endopeptidase . Sifat proteolitik tersebut membuat MMP dapat mendegradasi seluruh komponen matriks ekstraseluler. [9]
MMP terbagi menjadi 6 kelompok  berdasarkan  jenis  substrat yang didegradasi, yaitu golongan collagenase,  gelatinase,  stromelysins, matrilysins, membrane-type
MMP ( MTMMP) , dan  MMP  jenis  lainnya.
Masing-masing kelompok
memiliki substrat  yang  spesifik  dalam  matriks ekstraseluler. [9]
Gambar 1. Struktur Kimia MMP [10]
Struktur  kimia  MMP  tersusun atas  1  rantai  panjang  polipeptida  yang terdiri atas prodomain, propeptida, domain  katalitik, hinge  region ,  domain hemopexin,  dan  domain  transmembran. Prodomain  merupakan  N-Terminal  dari rantai  polipeptida.  Domain  propeptida adalah  bagian  struktural  yang  tersusun atas 80 asam amino dengan PRCGVPDV.  Domain  katalitik  adalah bagian  yang  paling  penting  karena memiliki sisi aktif yang berikatan dengan Zn 2+ sebagai  kofaktor.  Bagian  tersebut juga  mengandung  3  sekuens  asam amino Histidin. Hinge region merupakan bagian yang menghubungkan sisi katalitik  dengan  domain  Hemopexin, sekuens 200 asam amino  yang  menjadi sisi  pengikatan  dengan  TIMP  ( Tissue Inhibitor  of  Metalloproteinase ),  inhibitor endogen dari MMP. Domain transmembran  hanya  dijumpai  pada
MTMMP  dan  sebagai  C-terminal  pada polipeptida tersebut. [10] Secara  fisiologis,  sekresi  MMP berfungsi  dalam  proses  regenerasi, remodeling  jaringan,  embryogenesis, angiogenesis,  dan  penyembuhan  luka. Fungsi tersebut diikuti oleh inhibisi yang seimbang  dari  TIMP.  TIMP  dapat menginhibisi MMP dengan cara berikatan pada domain Hemopexin serta dengan  menghambat  proses  konversi rantai pro- MMP menjadi MMP.
Konsentrasi  MMP  dan  TIMP  harus memenuhi ekuilibrium untuk dapat menjalankan fungsi remodelling jaringan yang sesuai. Kelebihan ataupun kekurangan  salah  satu  fungsi  tersebut
dapat  menyebabkan  kerusakan  pada jaringan tersebut. [9,10] Regulasi transkripsi
gen pengkode  peptida  MMP  diatur  oleh growh  factor,  cytokines, hormon,  sinar
UV, serta interaksi sel-sel dan sel-matrix.
Penginduksi MMP
disebut juga
EMMPRIN  ( Extracellular  MMP  Inducer) , yang umumya merupakan CD147. Selain itu, mediator inflamasi seperti interleukin-
1(IL-1),  interleukin-6(IL-6),  dan  TNF- α
dapat  meningkatkan  ekspresi  MMP. Pada  reaksi  tersebut,  MMP  berfungsi untuk  mendegenerasi  kolagen  sebagai komponen  utama  matriks  ekstraseluler. Peningkatan  mediator  tersebut  akan meningkatkan kadar MMP pada jaringan,
sedangkan ekspresi TIMP tidak
meningkat sehingga akan terjadi peningkatan aktivitas degenerasi matriks ekstraseluler. Hal tersebut menyebabkan jaringan yang mengalami inflamasi dapat lebih mudah mengalami kerusakan. [10] MMP diekspresikan sebagai zymogen yang  belum  aktif  (pro-MMP). Pro-MMP  akan  diaktivasi  jika  terjadi pemutusan  ikatan  kovalen  pada  gugus thiol  yang  terdapat  pada  asam  amino cysteine dengan  ion  Zn 2+ pada  sisi katalitik.  Pemutusan  ikatan  tersebut terjadi  dengan  adanya  pengaruh  radikal bebas atau Reactive Oxygen Species (ROS) dan asam hipoklorit yang dihasilkan  oleh  leukosit  pada  reaksi inflamasi
yang distimulasi oleh cytokines . [11]
Sebagian  MMP  dapat  berfungsi dalam penyembuhan luka, seperti MMP- 1. Namun, terdapat beberapa jenis MMP yang  pada  penelitian in  vivo telah menunjukkan  bahwa  peningkatannya dapat  memperburuk  kondisi  kestabilan jaringan ikat. MMP-2, MMP-8, dan MMP- 9  sering  dijumpai  menjadi  penyebab terjadinya  komplikasi  dan  disrupsi  suatu jaringan pada reaksi inflamasi. [9,11]

## 3.2 Pengaruh MMP terhadap Perforasi pada Appendisitis
Terjadinya  perforasi  merupakan hasil dari reaksi inflamasi yang menyebabkan terbentuknya protein fase akut  pada  jaringan  seperti  Serum Amyloid  A  (SAA)  dan  enzim  proteolitik. Sitokin yang diproduksi juga merangsang sel  pada  jaringan  untuk  memproduksi
MMP  yang  bersifat  proteolitik  dan mampu  mendegradasi  protein-protein pada membran basal. Hal tersebut dapat melemahkan
jaringan ikat dan menyebabkan  perforasi.  Sebagian  dari zat mediator dan enzim yang meningkat pada  reaksi  tersebut  mungkin  dapat dijumpai meningkat pada sirkulasi darah. [12] Pada  apendisitis  akut,  terjadi peningkatan  leukosit  sebagai  sel  yang utama dalam proses inflamasi. [6]
Peningkatan pelepasan berbagai macam cytokines tersebut  menjadi  pemicu meningkatnya  ekspresi  MMP,  terutama MMP-8  dan  MMP-9,  yang  merupakan masalah  utama  yang  menyebabkan tingginya  risiko  terjadi  komplikasi  pada apendisitis tersebut. [9] MMP-8  dapat  meningkatkan  kejadian inflamasi  dengan  meningkatkan  tingkat kemotaksis  dari  sel-sel  neutrofil  yang terinduksi  oleh  Lipopolisakarida  (LPS). Selain  itu,  MMP-8  merupakan  MMP golongan  Kolagenase-2  yang  dapat langsung mengdegradasi kolagen tipe I- III, V, VII, VIII, dan X. [9,11] MMP-2  dan  MMP-9  mampu memecahkan occludin , protein membran sel  epitel  utama  dalam  pembentukan tight junction yang menajadi barrier pada lapisan  epitel.  Selain  itu,  MMP  tersebut juga mampu merusak ikatan pada protein cadherin dan integrin yang  berarti merusak cell-matrix  junction .  MMP-9 yang  berikatan  dengan  reseptor  CD44 akan  terinduksi  dan  mampu  untuk memecahkan  kolagen  tipe-IV.  MMP  lain seperti  MMP-13  juga  umum  dijumpai pada  kerusakan intestinal  barrier pada gangguan  lain  pada  usus  seperti inflammatory bowel disease . [9 –11]
Degradasi  matriks  ekstraseluler oleh aktivitas MMP tersebut menjelaskan terjadinya  kerusakan  pada  membran basal pada apendiks. Degradasi tersebut menyebabkan  hilangnya barrier pada apendiks  sehingga  dapat  menyebabkan terjadinya perforasi pada  apendiks yang merupakan  komplikasi  apendisitis  akut yang
membutuhkan
tindakan apendektomi segera. [6,13] Pada  apendisitis,  pemeriksaan  MMP dapat  dilakukan  dengan  melakukan pemeriksaan  histopatologi  apendisitis yang telah dieksisi, biopsi cairan di area
perforasi,  pemeriksaan  cairan drainage peritoneum, dan pemeriksaan MMP pada serum darah pasien. [13]

## 3.3  Perbandingan  MMP  pada  Lokasi Perforasi
Ekspresi MMP-9 dijumpai
meningkat  jika  semakin  dekat  dengan lokasi  perforasi.  Konsentrasi  MMP-9 tertinggi dijumpai pada biopsi yang tepat di  lokasi  perforasi  dengan  nilai  rata-rata >200ng/mg. Tingginya konsentrasi MMP- 9 menjelaskan tingginya aktivitas proteolisis  pada  jaringan  di  lokasi perforasi. [13]
Ekspresi  MMP-2  secara  total dijumpai meningkat dari kadar normalnya. Namun, tren ekspresi MMP-2 terjadi  berkebalikan  dengan  MMP-9. Konsentrasi  MMP-2  terlihat  semakin rendah  jika  mendekati  lokasi  perforasi. Perbedaan  konsentrasi  MMP-2  dan MMP-9  pada  hal  tersebut  terjadi  karena MMP-9 bersifat lebih poten secara efikasi kerja  dibandingkan  MMP-2.  Selain  itu, konsumsi  MMP-2  meningkat  untuk mengaktivasi  MMP-9  di  lokasi  perforasi. Hal  tersebut  menggambarkan  bahwa konsentrasi MMP-2 pada biopsi di lokasi perforasi akan cenderung turun meskipun ekspresinya tetap atau meningkat. [11,13]
Gambar 2. Grafik Konsentrasi MMP-9 terhadap Lokasi Perforasi(A dan B) dan
Jarak dari Lokasi Perforasi(C) (ng/mg) [13] Gambaran  pada  histopatologis dengan pewarnaan rutin dan imunohistokimia  MMP-9  pada  jaringan Apendiks  dijumpai  bahwa  pewarnaan terhadap  MMP-9  (pewarnaan  cokelat) lebih intens di lokasi perforasi dibandingkan pada area yang lebih jauh dari  lokasi  perforasi  yang  menandakan tingginya  proses  proteolisis  pada  area perforasi. Pada seluruh apendiks ditemukan  keadaan  inflamasi.  Dijumpai gambaran  inflamasi  berat,  vaskulitis, nekrosis,  dan  trombosis  pada  lokasi inflamasi. [13]
Gambar 3. Tampilan Mikroskopis Imunohistokimia MMP-9 pada
Apendisitis Perforasi berdasarkan Jarak dari Lokasi Perforasi [13] Ketidakseimbangan antara konsentrasi  MMP-9  dan  TIMP-1  secara lokal  pada  titik  terjadinya  perforasi menyebabkan  degradasi  pada  dinding apendiks. Produk proteolisis pada dinding apendiks juga  berperan sebagai chemokines yang  akan  menarik  lebih banyak neutrofil menuju lokasi perforasi. Sebagian  MMP-9  tersimpan  pula  dalam bentuk  granul  di  dalam  neutrofil  yang kemudian  dilepaskan  dengan  mediator IL-8  sehingga  respon  inflamasi  yang terjadi  akan  menyebabkan  ruptur  atau perforasi pada dinding apendiks. [11,13]

## 3.4  MMP  pada  Berbagai  Komplikasi Apendisitis Akut
Komplikasi pada apendisitis dapat terjadi ketika inflamasi yang terjadi pada  apendiks  mampu  menimbulkan kerusakan  pada  jaringan  ikat  serta vaskularisasi apendiks. Komplikasi apendisitis  akut  yang  banyak  terjadi dapat dikategorikan pada tiga kelompok, yaitu perforated
appendicitis, gangrenous
appendicitis, dan phlegmonous  appendicitis .  Komplikasi tersebut  terjadi  ketika  apendisitis  akut tidak  mendapatkan  penatalaksanaan yang tepat. [6,7] Keparahan apendisitis akut sangat  ditentukan  dengan  tingginya kadar MMP. MMP dijumpai dengan kadar yang  lebih  tinggi  pada  seluruh  kondisi apendisitis  akut  terkomplikasi.  MMP-9 memiliki  peningkatan  paling  signifikan dan  paling  tinggi  pada gangrenous appendicitis dan perforated appendicitis . [14]
Gambar 4. Ekspresi MMP-9 pada
Berbagai Komplikasi Apendisitis [14]
Masing-masing  komplikasi  apendisitis memiliki  peningkatan  sangat  signfikan pada  ekspresi  MMP-9. Gangrenous appendicitis memiliki nilai MMP tertinggi. Phlegmonous dan perforated appendicitis juga  memiliki  peningkatan pada ekspresi MMP-9. MMP-9
meningkat pada seluruh keadaan komplikasi apendisitis akut. [14] MMP-9 memiliki signifikansi untuk menentukan apendisitis
terkomplikasi  atau  tidak,  namun  bukan merupakan  pemeriksaan  utama  yang dapat  dilihat  untuk  menentukan  jenis komplikasi  pada  apendisitis.  Di  lain  sisi, TIMP  tidak  dapat  digunakan  untuk memeriksa  komplikasi  pada  apendisitis, namun nilai yang berbeda dapat digunakan untuk melihat jenis komplikasi yang terjadi pada suatu apendisitis. [14]
3.5  Ekspresi MMP pada Serum MMP dapat diidentifikasi melalui pemeriksaan ELISA pada plasma. Hampir  seluruh  jenis  MMP  dapat diidentifikasi  dalam  plasma  melalui analisis  protein.  Pemeriksaan  pada serum dapat mengidentifikasi MMP-1, -2, -3, -7, -8, -9, -10, -12, dan -13. TIMP-1, - 2,  -3,  dan  -4  juga  dapat  diidentifikasi. Seluruh  MMP  tersebut  dapat  menjadi kandidat biomarker untuk menjadi prediktor  terjadinya  komplikasi  pada apendisitis  akut.  Ekspresi  MMP  yang diperiksa  tidak  terkhusus  pada  MMP yang  diketahui  menimbulkan  kerusakan seperti MMP-2 dan MMP-9, namun dapat menggunakan MMP yang memiliki peran
dalam remodelling untuk  penyembuhan luka pada apendisitis akut. [9,15,16]
Pemeriksaan  MMP  pada  serum menunjukkan angka yang lebih signifikan jika dibandingkan  dengan  plasma. MMP pada  plasma  masih  dapat  dirancukan oleh  MMP  yang  tergranulasi  di  dalam leukosit  dan  trombosit.  Pemeriksaan
MMP lebih viabel jika dilakukan pemeriksaan pada serum. [15] Sebuah studi kohort menjelaskan konsentrasi biomarker untuk komplikasi pada apendisitis dalam
Area  Under  Curve (AUC). Confidence Interval (CI)  pada  pemeriksaan  tersebut 95% dengan signifikansi yang bervariasi antara satu jenis biomarker dengan yang lainnya.  Penentuan  jenis biomarker ditentukan melalui analisis secara metode Classification  and  Regression Tree (CART). [16,17]
MMP-8  memiliki  angka  AUC tertinggi  di  antara  semua biomarker potensial.  MMP-9  juga  memiliki  AUC yang  tinggi  dengan  MMP-8  dan  MMP-9 memiliki nilai yang signifikan. Sedangkan MMP-2 yang juga dijumpai banyak pada pemeriksaan hasil biopsi tidak menunjukkan  peningkatan  signifikan.
TIMP-2 juga dijumpai meningkat signifikan  pada  pasien  yang  mengalami apendisitis terkomplikasi. [9,16,17]
Pemeriksaan  MMP-8 dan  MMP- 9 yang cukup signifikan dapat digunakan untuk  membuat  prediksi  apakah  suatu apendisitis akut berlanjut menjadi apendisitis  terkomplikasi  dalam  kondisi yang darurat. Pemeriksaan tersebut juga dapat  dilakukan  dengan  cepat  dan cost efficient . [16] Berdasarkan  hal  tersebut, kombinasi pemeriksaan MMP-8, MMP-9, MMP-10, TIMP-2,
dan TIMP-4 meningkatkan  sensitivitas  pemeriksaan hingga  94%.  Spesifisitas  pemeriksaan kombinasi tersebut mencapai 88%. [17] Pemeriksaan leukosit
merupakan pemeriksaan penunjang yang  selalu  dilakukan  untuk  menunjang adanya  apendisitis  akut.  Leukosit  selalu meningkat dalam setiap kasus apendisitis akut, baik dengan atau tanpa komplikasi.  Hampir  seluruh  gangguan yang  disertai  inflamasi  diikuti  dengan peningkatan leukosit. Selain itu, penelitian  kohort  telah  menunjukkan bahwa  sensitivitas  pemeriksaan  leukosit
terhadap apendisitis terkomplikasi cukup tinggi, yaitu sebanyak 70-80%. Sedangkan  spesifisitas pemeriksaan leukosit mencapai 60-70%. [16] Pemeriksaan C-Reactive Protein (CRP)  juga  merupakan  pemeriksaan yang rutin dilakukan dalam pemeriksaan penunjang  terhadap  apendisitis  akut. Namun,  pemeriksaan  CRP  maupun procalcitonin masih  belum  memiliki sensitivitas  dan  spesifisitas  yang  tinggi untuk  pengambilan  keputusan  terhadap apendisitis  dengan  komplikasi  pada keseluruhan  pasien  apendisitis. [6] Pada kelompok pasien yang hanya terdiri dari pasien dengan apendisitis terkomplikasi,
CRP  menunjukkan  sensitivitas  sebesar 97%,  tetapi  ketika  digabungkan  dengan kelompok apendisitis akut tanpa komplikasi,  sensitivitas  turun  menjadi 66%. [18]
Tabel 1. AUC Berbagai Biomarker Potensial pada Apendisitis Komplikasi [16]
CRP  diproduksi  di  dalam  hepar sehingga tidak menggambarkan inflamasi  yang  terjadi  pada  apendiks maupun peritoneum. Pada awal terjadinya apendisitis, CRP tidak dijumpai adanya peningkatan. CRP mulai meningkat  setelah  apendiks  mengalami komplikasi,  dan  dapat  turun  setelah pemberian  antibiotik,  sedangkan  MMP menunjukkan  peningkatan  sejak  awal inflamasi  karena  MMP  dihasilkan  di jaringan  yang  mengalami  inflamasi  dan berkaitan dengan neutrofil. Pemeriksaan CRP juga sering menyebabkan penundaan pengambilan keputusan dalam  apendisitis  akut  jika  dijadikan sebagai  parameter.  Pemeriksaan  CRP dapat mendukung hasil laboratiorium lain dalam  menegakkan  apendisitis,  namun diragukan untuk menjadi biomarker yang ideal. [11,19]
Pemeriksaan  radiologi  terhadap apendiks  juga  belum  dapat  dinyatakan sebagai  pemeriksaan  utama  dalam penegakan diagnosis apendisitis. Pemeriksaan Transabdominal USG memiliki  sensitivitas  dan  spesifisitas pada  anak  sebesar  86%  dan  81%. Namun, sensitivitas dan spesifitas tersebut  menjadi  lebih  rendah  untuk sensitivitas dan menjadi lebih tinggi untuk
spesifisitas pada pasien dewasa dengan 83,7% dan 95,9%. [6,20] Pemeriksaan Computed Tomography (CT) memiliki variasi
sensitivitas  dari  berbagai  penelitian.  Di Amerika  Serikat,  diagnosis  dengan menggunakan  CT  memiliki  sensitivitas dan spesifisitas 94% dan 95%, sedangkan  pada  penelitian  di  luar  AS sensitivitas dijumpai lebih rendah hingga 88%  bahkan  83%  dengan  spesifisitas 94%. Pemeriksaan CT terhadap apendisitis  akut  membutuhkan low-dose CT untuk mendapatkan sensitivitas yang lebih tinggi, hanya saja teknologi tersebut masih  belum  berkembang  di  seluruh dunia.  Penggunaan  CT  pada  keadaan darurat  juga  tidak  mampu  membedakan apendisitis  yang  memiliki  perforasi  dan tidak.  Selain  itu,  pada  pemeriksaan  CT, tercatat sebanyak 6% pasien mengalami apendektomi  terhadap  apendiks  yang normal. [6,20]
Tabel 2. Sensitivitas Pemeriksaan pada Apendisitis Akut [17,18,20] No Meto de Sensitivitas Referen si 1 MMP 94% [16] 2 WBC 70-80% [16] 3 CRP 97% [17] 4 USG 83,7% [19] 5 CT 88% [19] Peningkatan  kadar  MMP  juga ditemukan meningkat pada cairan peritoneum.  Sebuah  penelitian  pada dialisis  cairan  peritoneum  menunjukkan bahwa  pada  apendisitis  perforasi  terjadi peningkatan  MMP-2  dan  MMP-9  pada carian tersebut. MMP-2 pada awal onset
Biomarker AUC P Value MMP-1 0.51 0.667 MMP-2 0.52 0.502 MMP-3 0.56 0.071 MMP-7 0.51 0.658 MMP-8 0.68 <0.001 MMP-9 0.62 <0.001 MMP-10 0.59 0.006 MMP-12 0.57 0.025 MMP-13 0.57 0.031 TIMP-1 0.54 0.223 TIMP-2 0.61 <0.001 TIMP-3 0.52 0.618 TIMP-4 0.58 0.012 WBC 0.77 <0.001
inflamasi tercatat 1.097 ng/ml. Pada akhir pengukuran,  dijumpai  MMP-2  sebanyak 1.755  ng/ml.  Selain  itu,  MMP  dijumpai sebanyak  1.440  ng/ml  di  mana  pada kelompok kontrol MMP-9 tidak terdeteksi sama sekali. [19]
MMP-9  merupakan biomarker paling utama yang dapat dideteksi pada apendisitis  perforasi.  MMP-9  selalu dijumpai  mengalami  peningkatan  yang signifikan pada pemeriksaan
histopatologi,  biopsi  cairan  pada  area perforasi,  pemeriksaan  serum,  dan cairan  peritoneum.  MMP-9  dilepaskan paling  banyak  oleh  sel-sel  inflamasi selama proses terjadinya perforasi pada apendisitis.  Berbagai  pemeriksaan  telah menunjukkan pula bahwa sejumlah MMP dijumpai  mengalami  peningkatan  yang signifikan pada apendisitis terkomplikasi.
Perbandingan  MMP/TIMP  digunakan untuk mempertimbangkan tingkat keparahan pada suatu komplikasi apendisitis. [13,14,16,19] 3.6 Pemeriksaan MMP terhadap Tatalaksana Apendisitis Akut Pemilihan terapi untuk apendisitis akut masih menjadi
perdebatan,  antara  terapi  konservatif dengan  antibiotik  terhadap  tindakan apendektomi  dan  laparotomi. [6] Kasus apendisitis  akut  dalam  keadaan  darurat yang terus meningkat sebanyak 23 kasus per 10.000 populasi setiap tahun menjadi perhatian  serius.  Penegakan  diagnosis dan  pengambilan  keputusan  terhadap tindakan yang dilakukan pada apendisitis akut  sering  menyebabkan  penundaan pemberian  terapi.  Penundaan  tersebut memberikan kontribusi pada risiko mortalitas sebesar 16%. [7,19] Apendektomi memang memberikan jaminan untuk menghentikan  apendisitis  tanpa  risiko apendisitis  yang  rekuren.  Namun, faktor ekonomi  dan  faktor  keyakinan  sering menjadi rintangan dalam terapi tersebut. Di  lain  sisi,  reaksi  pasca  operasi  masih tetap menjadi pertimbangan bagi pasien untuk  mengambil  keputusan.  Terapi konservatif  dengan  pemberian  antibiotik pada  pasien  apendisitis  akut  tanpa komplikasi dengan risiko rendah mengalami komplikasi menunjukkan keberhasilan  83,2%  kesembuhan  dalam
2  minggu  dengan  tidak  mengalami rekurensi dan komplikasi lanjutan. Terapi antibiotik  pada  apendisitis  akut  juga menjadi pilihan karena kecilnya kemungkinan terjadi efek samping terapi pada pasien. [21]
Pasien  dengan  apendisitis  akut tanpa komplikasi perlu dilakukan pemeriksaan biormarker sebelum menentukan  pilihan  jenis  terapi.  Pasien yang  dengan  pemeriksaan biomarker yang menjelaskan kecilnya risiko terjadinya  komplikasi  dari  apendisitis tersebut  akan  lebih  efektif  diterapi menggunakan  antibiotik  dibandingkan dengan apendektomi. [21]
Pemberian  terapi  konservatif pada  apendisitis  akut  tanpa  komplikasi memberikan  hasil  yang  memuaskan dengan  tingkat  rekuren  yang  dapat menurun hingga 7-15%. Meskipun terapi konservatif  memiliki  resiko  kegagalan sebesar  13%  jika  dibandingkan  dengan apendektomi,  resiko  komplikasi  (0.24), obstruksi  (0.35),  dan  berakhir  pada apendektomi (0.17) menandakan bahwa terapi  konservatif  dapat  menurunkan kemungkinan terjadinya apendisitis yang lebih  berat.  Selain  itu,  terapi  konservatif dapat menjadi pilihan terapi yang hemat biaya  dan  memperkecil  kemungkinan apendektomi dengan pengangkatan apendiks  yang  normal  atau  dengan inflamasi ringan. Hal tersebut menjelaskan  bahwa  apendisitis  akut dengan komplikasi (perforasi, gangrenous, dan phlegmatous) merupakan indikasi mutlak untuk dilakukannya apendektomi, namun apendisitis  akut  tanpa  komplikasi  masih memungkinkan  dan  lebih  aman  untuk dilakukan  terapi  secara  konservatif. Suatu  penelitian  metaanalisis  juga  telah membuktikan  bahwa  terapi  konservatif pada  apendisitis  akut  tanpa  komplikasi dengan tepat dapat menurunkan kejadian  komplikasi  akibat  apendektomi sebanyak 86%. [21,22]

## 4.  SIMPULAN
Matriks Metalloproteinase (MMP)  memiliki  sifat  destruktif  yang mampu mendegradasi protein
ekstraseluler pada jaringan ikat. Ekspresi MMP  meningkat  pada  reaksi  inflamasi, salah  satunya  pada  apendisitis  akut.
Pada  apendisitis  akut,  terjadi  reaksi inflamasi pada apendiks. Reaksi tersebut meningkatkan  ekspresi  MMP pada jaringan ikat apendiks sehingga menyebabkan degradasi membran basal pada dinding apendiks yang menyebabkan terjadinya komplikasi pada apendisitis seperti perforasi.
MMP tampak mengalami peningkatan  ekspresi  pada  berbagai pemeriksaan  pada  pasien  apendisitis terkomplikasi melalui pemeriksaan biopsi pada  bagian  perforasi,  imunohistokimia apendiks pasca apendektomi,
pemeriksaan  cairan  peritoneum,  dan pemeriksaan serum. MMP-9 adalah jenis MMP  yang  paling  sering  dijumpai meningkat  pada  pasien  apendisitis terkomplikasi,  namun  belum  mampu menentukan jenis komplikasi yang terjadi pada apendisitis akut tersebut.
Pemeriksaan  TIMP  menunjukkan  nilai yang signifikan untuk membedakan jenis komplikasi.  Selain  itu, MMP-8, MMP-10, TIMP-2,  dan  TIMP-4  juga  meningkat signifikan sehingga pemeriksaan kombinasi  MMP  dan  TIMP  dapat digunakan sebagai biomarker komplikasi pada apendisitis akut.

## 5.  SARAN
Diperlukan  penelitian  lebih  lanjut  untuk mengetahui  nilai cut-off MMP  dan  TIMP yang  dapat  menyebabkan  komplikasi pada apendisitis. Diperlukan pula penelitian lebih lanjut untuk pemeriksaan MMP dan TIMP dengan prinsip rapid test agar  dapat  dilakukan  langsung  ketika pasien datang dalam keadaan darurat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Di  Saverio  S,  Birindelli  A,  Kelly  MD, Catena  F,  Weber  DG,  Sartelli  M,  et al.  WSES  Jerusalem  guidelines  for diagnosis  and  treatment  of  acute appendicitis.  World  J  Emerg  Surg [Internet]. 2016;11(1):1 –25. Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s13017- 016-0090-5 2.   Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL,
Fauci  AS,  Longo  DL,  Loscalzo  J. Harrison's  principles  of  internal medicine  19 th edition.  New  York: McGraw-Hill Education; 2015
3.   Fransisca  C,  Gotra  IM,  Mahastuti
NM.  Karakteristik  Pasien  dengan Gambaran Histopatologi Apendisitisdi RSUP Sanglah
Denpasar  Tahun  2015-2017.  J  Med Udayana. 2019;8(7).
4.   Ferris  M,  Quan  S,  Kaplan  BS, Molodecky N, Ball CG, Chernoff GW, et  al.  The  Global  Incidence  of
Appendicitis. Ann Surg. 2017;266(2):237 –41.
5.   Schoen  FJ,  Mitchell  RN.  Robbins  & Cotran Pathologic Basis of Disease. Elsevier Inc. 2015. 570 p.
6.   Bhangu  A, Søreide K, Di Saverio S, Assarsson  JH,  Drake  FT.  Acute appendicitis:  Modern  understanding of  pathogenesis,  diagnosis,  and management.
Lancet. 2015;386(10000):1278 –87. 7.   Petroianu  A,  Villar  Barroso  TV. Pathophysiology of Acute Appendicitis. JSM Gastroenterol
Hepatol. 2016;4(3):4 –7.
8.   Yablecovitch D, Kopylov U, Lahat A, Amitai  MM,  Klang  E,  Ben-Ami  Shor D,  et  al.  Serum  MMP-9:  a  novel biomarker  for  prediction  of  clinical relapse  in  patients  with  quiescent Crohn’s disease, a post hoc analysis. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1 –11.
9.   Sekton B.  Matrix  metalloproteinases - an overview. Res Rep Biol. 2010;1.
10. Jabłońska-Trypuć  A,  Matejczyk  M, Rosochacki S. Matrix metalloproteinases (MMPs), the main  extracellular  matrix  (ECM) enzymes in collagen degradation, as a  target  for  anticancer  drugs.  J Enzyme Inhib Med Chem. 2016;31(March):177 –83.
11.  Nissinen  L,  Kähäri  V-M.  Matrix metalloproteinases  in  inflammation. Biochim  Biophys  Acta  -  Gen  Subj. 2014;1840(8):2571 –80.
12.  De  Buck  M,  Gouwy  M,  Struyf  S,
Opdenakker  G,  Van  Damme  J.  The ectoenzyme-side of matrix metalloproteinases  (MMPs)  makes inflammation  by  serum  amyloid  A (SAA)  and  chemokines  go  round.
Immunol Lett [Internet]. 2019;205:1 – 8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.0 6.001
13.  Solberg A, Holmdahl L, Falk P, Willén R,  Palmgren  I,  Ivarsson  ML.  Tissue proteolysis in appendicitis with perforation. J Surg Res.
2011;169(2):194 –201.
14.  Solberg  A,  Holmdahl  L,  Falk  P, Wolving M, Palmgren I, Ivarsson ML. Local  and  systemic  expressions  of MMP-9, TIMP-1 and PAI-1 in patients undergoing  surgery  for  clinically suspected  appendicitis.  Eur  Surg Res. 2012;48(2):99 –105.
15.  Jonsson  A,  Hjalmarsson  C,  Falk  P, Ivarsson  ML.  Levels  of  matrix metalloproteinases  differ  in  plasma and  serum  -  Aspects  regarding analysis  of  biological  markers  in cancer.  Br  J  Cancer  [Internet]. 2016;115(6):703 –6.  Available  from:
http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2016.12
7
16.  Daly  MC,  von  Allmen  D,  Wong  HR. Biomarkers to estimate the probability of complicated appendicitis. J Pediatr Surg [Internet]. 2018;53(3):437 –40. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.20 17.09.004 17.  Nolan MC, von Allmen D, Wong HR. Matrix  Metalloproteinase-8  as  a Biomarker of Complicated Appendicitis.  J  Am  Coll  Surg [Internet]. 2015;221(4):S104 –5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsur
g.2015.07.242 18.  Raja  MH,  Elshaikh  E,  Williams  L,
Ahmed MH. The Value of C-Reactive Protein  in  Enhancing  Diagnosis  of Acute  Appendicitis.  J  Curr  Surg. 2017;7(1 –2):7–10.
19.  Takezawa  Y,  Saitou  Y,  Uchida  T, Hirahara I, Kusano E, Kobayashi M. Matrix  metalloproteinase  levels  in peritoneal  effluents  were  increased in a patient with appendicitis undergoing  continuous  ambulatory peritoneal dialysis. Clin Exp Nephrol.
2012;16(3):501 –4.
20.  Mostbeck G, Adam EJ, Nielsen MB, Claudon M, Clevert D, Nicolau C, et al. How to diagnose acute appendicitis: ultrasound first. Insights Imaging. 2016;7(2):255 –63. 21.  Wilms  IM,  de  Hoog  DE,  de  Visser DC,  Janzing  HM.  Appendectomy versus  antibiotic  treatment  for  acute appendicitis.  Cochrane  Database
Syst Rev. 2011;(11). 22.  Poprom N, Numthavaj P, Wilasrusmee  C,  Rattanasiri  S,  Attia
J,  McEvoy  M,  et  al.  The  efficacy  of antibiotic  treatment  versus  surgical treatment  of  uncomplicated  acute appendicitis:  Systematic  review  and network
meta-analysis of randomized  controlled  trial.  Am  J Surg  [Internet].  2019;218(1):192 – 200. Available from: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.201 8.10.009