ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Optimasi  Tablet  Lepas  Cepat  Levofloksasin  Hidroklorida Menggunakan  Crospovidone  Sebagai  Disintegran  dan Studi Disolusi Efisiensi
Immediate Release Tablet of Levofloxacin Hydrocloride Using Crospovidone as Disintegrant: Optimazation and Dissolution Efficiency Study
Puspa Dwi Pratiwi, Akhmad Kharis Nugroho * , Endang Lukitaningsih
Fakultas Farmasi  Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Akhmad Kharis Nugroho: Email: a.k.nugroho@ugm.ac.id Submitted: 30-07-2019 Revised: 20-08-2019 Accepted: 11-09-2019

## ABSTRAK
Tablet mengandung zat aktif dan eksipien yang berfungsi untuk meningkatkan sifat fisik tablet sehingga perlunya optimasi dan pengaruhnya terhadap sifat fisik tablet. C rospovidone merupakan salah satu disintegran yang diklaim dapat meningkatkan waktu hancur dan disolusi obat. Tujuan dari penelitian  ini  adalah  melakukan  optimasi  tablet  dan  menentukan  efek  dari  perbedaan  jumlah crospovidone terhadap  respon  untuk  mendapatkan  formula  optimal.  Optimasi  tablet  dilakukan metode simplex lattice design dari perangkat lunak Design Expert versi 11 menggunakan dua variabel independen, yaitu crospovidone 2-10% dan laktosa monohidrat (45-53%). Preparasi tablet dilakukan menggunakan  metode  granulasi  basah.  Semua  formula  dilakukan  uji  sifat  alir  serbuk,  kekerasan tablet, kerapuhan tablet, waktu hancur tablet, penentuan kadar levofloksasin dalam tablet, dan DE 60 . Formula optimal didapatkan dari respon kekerasan tablet, kerapuhan tablet, waktu hancur  tablet, dan  DE 60 .  Formula  optimal  yang  didapatkan  adalah  formula  dengan  jumlah crosspovidone 10% ditandai dengan nilai desirability 0,546 menghasilkan sifat fisik tablet berupa rata-rata kekerasan 4,33 kg, kerapuhan 0,49%, waktu hancur 6,36 menit, dan rata rata DE 60 sebesar 75,00%. Terdapat perbedaan signifikan adanya perbedaan jumlah crospovidone terhadap waktu hancur. Tidak terdapat perbedaan signifikan antara respon prediksi yang diberikan perangkat lunak Design Expert versi 11 dengan hasil observasi sehingga simplex lattice design dari perangkat lunak Design Expert versi 11 mampu memprediksi respon secara akurat. Kata kunci: tablet; levofloksasin; crospovidone

## ABSTRACT
Tablet is solid dosage form which mainly used for oral route that has active  substance and exipients  to  help  it  gets  maximum  physical  properties,  dissolution  time  and  drug  dissolve.  It  is necessary to optimize the number of excipients with design of experimental software. The aims of this study was to optimaze tablet formulation and determine the effect of the difference amount of crospovidone on the response i.e hardness, disintegration time, friability, and dissolution efficiency 60 minnutes (DE 60 ). Simplex lattice design was used for optimize with two independent variable i.e crospovidone (2-10%) and lactose monohydrate(45-53%). Tablet preparation used wet granulation method and consider the physical properties and dissolution efficiency to get the optimal formula. Optimal  formula  were  found  with  desirability  value  0546  with  hardness  4.33,  friablity  0.49%, disintegration time 6.36 minutes, and DE 60 75.00%. there was significant difference of disintegration time due to the difference of crospovidone quantity, but the difference of crospovidone was no affect on hardness, friability, and DE 60 tablet. The optimal formula has 10% of crospovidone. There was no significant difference of prediction responses with observation respons. This shows that the design expert  software  is  able  to  show  the  results  of  the  response  of  levofloxacin  tablet  with  the crosspovidone disintegration correctly.
Keywords : tablet; levofloxacin; crospovidone

## PENDAHULUAN
Oral  merupakan  salah  satu  cara pemberian  obat  yang  paling  banyak  dipilih dikarenakan kemudahan dalam pemberian obat kepada pasien dan tidak timbul rasa sakit ketika diberikan  kepada  pasien.  Tablet  merupakan salah  satu  bentuk  sediaan  obat  yang  dapat diberikan  secara  oral.  Sebagian  besar  zat  aktif dapat  diformulasikan  kedalam  bentuk  sediaan tablet. Tablet merupakan bentuk sediaan padat yang  biasanya  terdiri  dari  zat  aktif  dan  bahan tambahan  lain  yang  memiliki  fungsi  untuk meningkatkan  sifat  fisik  tablet  dan  berperan dalam tahap awal proses absorpsi (Sastry et al ., 2000; Thakkar and Desai, 2015). Crospovidone merupakan  salah  satu bahan  tambahan  obat  yang  digunakan  untk proses  inisiasi  dan  mempercepat  hancurnya tablet  menjadi  partikel  yang  lebih  kecil. Crospovidone merupakan  superdisintegran, yaitu  memiliki  kemampuan  lebih  dari disintegran lainnya dalam mempercepat proses hancurnya  tablet.  Meningkatnya  waktu  hancur tablet  dapat  mempercepat  waktu  dan  jumlah obat yang terdisolusi
sehingga
dapat meningkatkan  konsentrasi  obat  dalam  darah.
Partikel berpori dari crospovidone
menyebabkan  timbulnya  gaya  kapilaritas  yang menarik  air  ke  dalam  tablet.  Hal  tersebut menyebabkan tablet menjadi mengembang dan hancur (Gerber et al ., 2018; Mohanachandran et al ., 2011; Pabari and Ramtoola, 2012). Untuk  mendapatkan  sifat  tablet  yang maksimal,  diperlukannya  optimasi  jumlah bahan  tambahan  yang  digunakan  dalam pembuatan  tablet.  optimasi  tersebut  dapat dilakukan  sebelum  penelitian  yang  dilakukan dengan  salah  satu  perangkat  lunak  desain eksperimental  yaitu  design  expert  versi  10. Simplex lattice design merupakan metode yang dipilih  pada  penelitian  ini  metode  untuk mendapatkan  formula  optimal  dari  sejumlah variabel  dengan  konsentrasi  yang  berubah secara simultan dan dengan menjaga agar bobot akhir sediaan adalah tetap (Politis et al ., 2017). Levofloksasin  merupakan  salah  satu antibiotik spektrum
luas golongan
flouroquinolin  yang  efeknya  tergantung  dari konsentrasi.  Semakin  besar  konsentrasi  dalam plasma,  maka  kemampuan  antibiotik  dalam membunuh  bakteri  akan  semakin  besar  pula. Hal  tersebut  menjadi  salah  satu  pertimbangan levofloksasin  diformulasikan  sebagai  tablet lepas  cepat  dengan  superdisintegran,  yaitu
untuk mempercepat waktu disolusi dan jumlah obat  yang  terdisolusi  dibandingkan  dengan disintegran  biasa.    Adanya  peningkatan  waktu dan  jumlah  obat  yang  terdisolusi  diharapkan dapat  meningkatkan  bioavailabilitas  obat (Gerber et al ., 2018; Noel, 2009). Tujuan dari penelitian ini adalah optimasi menggunakan metode simplex lattice design dari tablet levofloxacin hidroklorida dengan crospovidone sebagai disintegran. Rekomendasi formula dengan perbedaan jumlah crospovidone dilakukan evaluasi sifat fisik dan uji disolusi in vitro  untuk  mendapatkan  persen  disolusi efisiensi. Dari respon tersebut akan didapatkan formula  optimal  yang  akan  dilakukan  uji verifikasi.

## METODOLOGI
Bahan Levofloksasin hidroklorida dibeli dari PT Kimia  Farma  Tbk; crospovidone ,  magnesium stearat, dan PVPK30 dibeli dari Asian Chemical; laktosa  monohidrat  dan  talkum  dibeli  dari Bratachem, Yogyakarta.
Alat Disintegration  tester (Erweka  Z.T.21), friability tester (Erweka), hardness tester (Stoke Mosanto®),  mesin  cetak  tablet  ( single  punch merk  Korsch ®),  neraca  analitik  (Mettler Toledo®), dissolution tester (Erweka DT-700®), dan spektrofotometer (Hitachi® U-2810)

## Jalannya Penelitian
Optimasi Formula Tablet Levofloksasin Batas  minimal  jumlah  disintegran  yang digunakan dalam formula adalah 2% (b/b) dan batas  maksimal  adalah  10%  (b/b)  sedangkan unuk bahan pengisi, batas minimal adalah 44% hingga  52%  dari  bobot  tablet  dengan  jumlah kedua  variabel  tersebut  adalah  82  mg.  Bahan pengikat,  lubrikan,  dan  glidan  dibuat  konstan dan  menghasilkan  bobot  tablet  levofloksasin untuk  setiap  formula  yaitu  sebesar  150  mg. Formula yang diperoleh tersaji pada tabel I. Pembuatan tablet levofloksasin Tablet  levofloksasin  dibuat  dengan menggunakan metode granulasi basah.
Sejumlah levofloksasin, laktosa, dan
crospovidone dari  formula  dicampur  hingga homogen sebagai fase internal tablet. Sebanyak 5  mL  larutan  PVP  K30  2%  (untuk  200  tablet levofloksasin)  ditambahkan  sedikit  demi sedikit.  Campuran  tersebut  diaduk  hingga
mendapatkan  konsistensi  massa  yang  elastis. Massa  yang  diperoleh  dilakukan  pengayakan menggunakan  ayakan  ukuran  mesh  16 kemudian  dikeringkan  dalam  oven  pada  suhu 45 ◦ C  selama  12  jam.  Massa  hasil  pengeringan diayak  dengan  ayakan  mesh  20.  Granul  hasil pengayakan dicampurkan dengan fase eksternal yang  terdiri  dari  sebagian  talkum,  dan magnesium stearat. Campuran tersebut kemudian  dikempa  dengan  mesin  cetak single punch dengan diameter punch 5 mm.
Kecepatan alir Serbuk dengan berat 50 gram ditimbang kemudian  dimasukkan  ke  dalam  corong  uji waktu  alir.  Tutup  corong  dibuka  dan  dicatat waktu  yang  diperlukan  granul  keluar  dari corong (United States Pharmacopeial, 2009).
Keragaman bobot Sebanyak  10  tablet  ditimbang  satu  per satu, dihitung jumlah persen zat aktif dalam tiap tablet dari jumlah yang tertera pada etiket dari hasil  penetapan  kadar  masing-masing  tablet kemudian  dihitung  nilai  penerimaan.  Nilai penerimaan  maksimal  yang  diperbolehkan untuk  10  tablet  adalah  15%  (Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2014).
Kekerasan Tablet Sebanyak  6  tablet  diambil  secara  acak untuk  dilakukan  uji  kekerasan  dengan menggunakan
hardness tester
(Stoke Mosanto® ) .  Nilai  rata-rata  kekerasan  6  tablet dihitung beserta nilai standar deviasinya.
Kerapuhan tablet Sebanyak  20  tablet  dibersihkan  dan ditimbang bobotnya. Seluruh tablet dimasukan ke friability tester dan alat uji dijalankan dengan jumlah rotasi sebanyak 100 kali. Setelah selesai tablet  dibersihkan  dari  debu  dan  ditimbang. Nilai  kerapuhan  tablet  diperoleh  dari
perhitungan  dengan  menggunakan  persamaan sebagai berikut:
Kerapuhan = (bobot sebelum  − bobot setelah) bobot sebelum 𝑥 100% Waktu hancur
Sebanyak  enam  tablet  dimasukan kedalam  keranjang  alat disintegration  tester . Media yang digunakan berupa air  dengan suhu 37±0,5ºC.  Waktu  hancur  tablet  dihitung  mulai saat keranjang masuk ke medium sampai semua tablet hancur sempurna. Alat dijalankan hingga 15  menit.  Tablet  levofloksasin  memenuhi persyaratan  waktu  hancur  jika  enam  tablet hancur sempurna dalam waktu 15 menit.
Penentuan kadar levofloksasin dalam tablet Metode  yang  digunakan  telah  dilakukan validasi  dengan  spektrofotometer  UV-Vis. Sebanyak  10  tablet  digunakan  untuk  uji penentuan kadar.
Masing-masing tablet ditimbang  kemudian  dilarutkan  menggunakan 0,1 N HCl dalam labu 25 mL. Larutan kemudian disaring  dengan  menggunakan  kertas  saring Whatman  ukuran  42.  Dari  larutan  tersebut diambil sebanyak 25 µL kemudian ditambahkan 0,1 N HCl  hingga volume 25 mL (pengenceran 1000  kali).  Sampel  ditentukan  absorbansinya menggunakan  spektrofotometer  UV-Vis  pada panjang gelombang maksimal (295 nm)  (Desai et al ., 2011).
Disolusi efisiensi hingga menit ke-60 (DE 60 ) Uji  disolusi  menggunakan  metode pengaduk tipe dayung ( paddle ) dengan medium 900  ml  (±  1%)  0,1  N  HCl.  Suhu  dijaga  pada 37±0,5ºC dengan kecepatan perputaran dayung adalah 100 rpm. Sampel larutan diambil setelah 10, 20, 30, 40, 50, dan 60 menit. Sebanyak 5 ml medium  diambil  dan  diganti  dengan  medium baru  dengan  jumlah  yang  sama.  Sampel kemudian   dianalisis  dengan  spektrofotometer
Tabel I. Formula tablet levofloksasin Bahan Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Run 7 Run 8 Levofloksasin (mg) 60 60 60 60 60 60 60 60 laktosa (mg) 70 76 73 79 67 79 73 67 PVPK30 (mg) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Crospovidone (mg) 12 6 9 3 15 3 9 15 Talkum (mg) 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 6,75 Mg. Stearat (mg) 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75
UV-Vis pada panjang gelombang maksimal (295 nm).  Disolusi  efisiensi  dihitung  dengan menggunakan persamaan berikut (Khan, 1975).
DE t = ∫ 𝑦. 𝑑𝑡 𝑡 0 𝑦 100 . 𝑡 𝑥 100%
Keterangan:  DE t =  disolusi  efisiensi  hingga waktu  ke-t; ∫ 𝑦. 𝑑𝑡 𝑡 0 =  luas  daerah  dibawah kurva dari waktu ke-0 hingga ke-t; 𝑦 100 . 𝑡 = Luas segi empat 100% hingga waktu ke-t.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan  pengujian  kecepatan  alir, diperoleh hasil kecepatan alir yang bagus yaitu memiliki
kecepatan diatas 10g/detik.
Penentuan sifat alir sangat penting dikarenakan dapat  mempengaruhi  keseragaman  bobot, kekerasan  dan  kadar  zat  aktif  dalam  sediaan. Parameter  keragaman  bobot  juga  telah memenuhi  persyaratan  Farmakope  Indonesia Edisi  V  dengan  nilai  penerimaan  kurang  dari 15% untuk 10 tablet yaitu berada pada rentang nilai penerimaan (NP) antara 1,65-4,58%. Selain itu,  tablet  yang  dihasilkan  memiliki  rentang kadar  97-101%.  Rentang  tersebut  juga  telah memenuhi persyaratan kompendian yaitu kadar levofloksasin dalam tablet berada pada rentang 90-110%. Hasil pengujian sifat alir serbuk dan sifat  fisik  tablet  levofloksasin  tersaji  pada tabel II.
Kekerasaan tablet Hasil  analisis  uji  kekerasan  memiliki p value model sebesar 0,1932 (tidak signifikan) yang  memiliki  makna  bahwa  formula  yang direkomendasikan  oleh  perangkat  lunak,  yaitu adanya  perbedaan  jumlah crospovidone antar formula,  tidak  memiliki  pengaruh  signifikan terhadap  nilai  kekerasan  observasi.  Tablet memiliki  kekerasan  yang  baik  apabila  hasil pengujian  menunjukkan  nilai  antara  4-8  kg. Namun  terkadang  kekerasan  tablet  yang tidak  termasuk  dalam  rentang  nilai  tersebut masih  dapat  diterima  apabila  memenuhi syarat  kerapuhan  tablet,  waktu  hancur  hingga disolusi.
Kerapuhan tablet Dari  hasil  tersebut,  nilai  kerapuhan semua formulasi sudah berada dibawah 1% dan telah memenuhi persyaratan kompendial  (ICH, 2017).  Dari  hasil  tersebut  juga  dapat disimpulkan  bahwa  tidak  terdapat  perbedaan nilai  kerapuhan  dengan  adanya  variasi  jumlah crospovidone pada tablet levofloksasin karena  hasil  menunjukkan  nilai  kerapuhan tablet  yang  hampir  sama  pada  tiap  formula yang  dibuktikan  dengan  nilai p-value model dari  Design  Expert,  memberikan  nilai yang tidak signifikan sebesar 0,6614
(>0,05).
Tabel II. Sifat alir serbuk dan sifat fisik tablet levofloksasin
Run Kecepatan alir serbuk (g/detik) NP Keragaman bobot (%) Kekerasan (kg) Waktu hancur (menit) Kerapuhan (%) Kadar (%) DE 60 (%) 1 61.73 1,78 4,4 6,34 0,33 97.87± 4.29 74,15 ± 2,56 2 56.18 1,97 5,23 7,38 0,33 98.93 ± 4.60 72,26 ± 2,76 3 61.73 1,65 4,4 7,24 0,67 98.57 ± 6.64 72,68 ± 5,11 4 68.50 1,79 3,83 8,14 0,67 96.81 ± 4.33 67,78 ± 3,76 5 60.98 1,78 4,68 6,22 0,34 101.06 ± 7.04 70,90 ± 0,60 6 56.19 4,58 7,1 8,08 0,06 97.47 ± 4.06 79,38 ± 1,27 7 61.73 1,97 4,5 7,28 0,37 99.42 ± 5.13 73,58 ± 2,47 8 89.29 2,04 3,5 7,04 0,61 100.59± 3.55 70,99 ± 1,20
Waktu hancur Model linear digunakan untuk menjelaskan  hubungan  jumlah  crospovidone terhadap  waktu  hancur  dan  diperoleh  nilai  p- value  model  0.0033.  hal  tersebut  memiliki makna  bahwa  adanya  perbedaan  jumlah crospovidone , memiliki pengaruh yang bermakna  terhadap  nilai  waktu  hancur observasi. Hubungan antara perbedaan jumlah dan respon tersebut dapat dilihat berdasarkan persamaan  respon  waktu  hancur  dan contour plot (gambar 1).
Disolusi efisiensi hingga menit ke-60 (DE 60 ) Disolusi  efisiensi  merupakan  metode untuk  menggambarkan  kurva  disolusi  menjadi lebih  sederhana  karena  dengan  satu  ekspresi dapat menggambarkan semua titik dalam kurva disolusi sehingga dapat mempermudah membandingkan hasil disolusi banyak formula. Dari hasil p-value model (linear) diperoleh nilai 0,7973. Nilai model >0,05 menunjukkan bahwa tidak terdapat pengaruh yang signifikan antara formula  yang  direkomendasikan  oleh  Design Expert  terhadap  hasil  persen  disolusi  efisiensi obsevasi. Hal tersebut mengandung arti bahwa perbedaan  jumlah crospovidone pada  tablet
tidak  berpengaruh  terhadap  hasil  disolusi levofloksasin.
Penentuan Formula Optimal Tabel  III  menyajikan  komponen  respon dan target respon untuk mendapatkan formula opimal.
Berdasarkan  komponen  pada  tabel  III, didapatkan  formula  optimal  dengan  nilai desirability 0,546, yaitu formula dengan jumlah crospovidone maksimal  sebesar  15  mg  dan jumlah laktosa minimal sebesar 67 mg dalam 1 tablet.  Formula  tersebut  diuji  kebenarannya dengan  membuat  kembali  tablet  dengan komposisi  bahan  rekomendasi  dan  dilakukan uji  sifat  fisik  berupa  kekerasan,  kerapuhan, waktu  hancur,  dan DE 60 .  Selanjutnya, nilai  prediksi  respon  dan  nilai  observasi respon yang diperoleh dilakukan uji one sample t-tes t. Dari hasil uji analisis dengan one sample t-test ,  nilai  signifikansi  >0,05  pada  semua respon.  Hal  tersebut  menunjukkan  bahwa perangkat  lunak  Design  Expert  mampu menunjukkan  hasil  respon  sifat  tablet levofloksasin  dengan  disintegran crospovidone dengan benar.
Gambar 1. Contour plot waktu hancur
Tabel III. Komponen respon yang dioptimasi dan target respon
Respon Target Batas minimal Batas maksimal Crospovidone (mg) Kisaran/range 3 15 Laktosa (mg) Kisaran/range 67 79 DE 60 (%) Maksimal 65,78 79,39 Kekerasan (kg) Kisaran/range 4 7,1 Kerapuhan (%) Minimal 0,06 0,67 Waktu hancur (menit) Minimal 6,22 8,14
Design-Expert® Software Component Coding: Actual waktu hancur (minutes) Design Points 95% CI Bands X1 = A: crospovidone X2 = B: laktosa 3 79 6 76 9 73 12 70 15 67 A: crospovidon... B: laktosa (mg) w a k tu h a n c u r (m in u te s ) 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 Two Component Mix

## KESIMPULAN
Formula optimal yang didapatkan adalah formula  dengan  jumlah crospovidone 10% ditandai  dengan  nilai  desirability  0,55 menghasilkan sifat fisik tablet berupa rata-rata kekerasan  4,33  kg,  kerapuhan  0,49%,  waktu hancur  6,36  menit,  dan  rata  rata  DE 60 sebesar 75,00%.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Pada penelitian ini Antibiotik MRSA yang digunakan  kepada  pasien  dengan  kesesuaian berupa  jenis,  dosis,  frekuensi,  dan  durasi antibiotik  sebanyak  6  kasus  yang  sesuai berdasarkan Guideline Kemenkes,  IDSA,  dan John  Hopkin  dan  68  kasus  dinyatakan  tidak sesuai. Tidak terdapat hubungan positif antara kesesuaian  antibiotik  definitif  berdasarkan Guideline terhadap clinical  outcome pasien, secara statistik (p> 0,05).

## DAFTAR PUSTAKA
Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia,
2014.  Farmakope  Indonesia  Edisi  V. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Desai, V., Afieroho, O., Dagunduro, B., Okonkwo, T.,  Ndu,  C.,  2011.  A  Simple  UV
Spectrophotometric  Method  for  the Determination of Levofloxacin in Dosage Formulations. Trop. J. Pharm. Res. 10. Gerber,  W.,  Hamman,  J.H.,  Steyn,  J.D.,  2018.
Excipient-drug pharmacokinetic
interactions:  Effect  of  disintegrants  on
efflux  across  excised  pig  intestinal tissues. J. Food Drug Anal. 26, S115 – S124. ICH, 2017. Annex 9(R1) Tablet Friability General Chapter  Guidance  for  Industry.  US  Dep. Health Hum. Serv. Food Drug Adm. 6.
Khan,  K.A.,  1975.  The  concept  of  dissolution efficiency.  J.  Pharm.  Pharmacol.  27,  48 – 49.
Mohanachandran,  P.S.,  Sindhumol,  P.G.,  Kiran, T.S.,  2011.  Superdisintegrants:  An Overview. Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 6, 5.
Noel, G.J., 2009. A review of levofloxacin for the treatment  of  bacterial  infections.  Clin. Med. Ther. 1, CMT – S28. Pabari,  R.M.,  Ramtoola,  Z.,  2012.  Effect  of  a Disintegration  Mechanism  on  Wetting, Water  Absorption,  and  Disintegration Time of Orodispersible Tablets. J. Young Pharm. 4, 157 – 163. Politis, S., Colombo, P., Colombo, G., M. Rekkas, D., 2017. Design of Experiments (doe) in Pharmaceutical Development. Drug Dev. Ind. Pharm. 43, 889 – 901.
Sastry,  S.V.,  Nyshadham,  J.R.,  Fix,  J.A.,  2000. Recent  technological  advances  in  oral drug  delivery – a  review.  Pharm.  Sci. Technol. Today 3, 138 – 145.
Thakkar,  H.,  Desai,  J.,  2015.  Influence  of excipients  on  drug  absorption  via modulation  of  intestinal  transporters activity. Asian J. Pharm. 9, 69.
United States Pharmacopeial, 2009. The United states Pharmacopeia 32 and The National Formulary 27 (USP-NF). USA.
Tabel IV. Nilai prediksi dan observasi respon formula optimal Respon Nilai prediksi Nilai observasi DE 60 (%) 71,95 74,67 77,34 73,01 Kekerasan (kg) 4,00 4,0 4,0 4,1 4,6 4,3 4,4 Kerapuhan (%) 0,42 0,33 0,5 0,49 Waktu hancur (menit) 6,44 6,36 7,15 7,20