## Aktivitas Antiinflamasi Ekstrak Etanol Echinometra mathaei pada Tikus Putih Jantan dengan Induksi Karaginan
The Anti-inflamation activity of Ethanolic Extract of Echinometra mathaei on White Male Rat with Carrageenan Induced Paw Oedema
Angelica Kresnamurti 1 *, Hardiyono 1 , Febriana Siswulandari 1 , Iwan Sahrial Hamid 2
1 Prodi Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hang Tuah Surabaya
2 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran Hewan, Universitas Airlangga Surabaya *Correspondence author: angelica.kresnamurti@hangtuah.ac.id
Received: 29 Juni 2021; Accepted: 18 Oktober 2021; Published: 31 Desember 2021

## Abstrak
Bulu babi ( Echinometra mathaei) merupakan salah satu biota laut yang mengandung senyawa flavonoid dan fenolik yang  tinggi,  berpotensi  sebagai  antiinflamasi  dan  antioksidan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengukur  aktivitas antiinflamasi  ekstrak  etanol  70%  Bulu  Babi  pada  tikus  putih  jantan  yang  diinduksi  karaginan.  Uji  aktivitas antiinflamasi  menggunakan  5  kelompok  tikus  yang  dipilih  secara  acak,  setiap  kelompok  terdiri  dari  5  ekor  tikus. Kelompok  kontrol  negatif,  kontrol  positif,  dan  3  kelompok  Ekstrak  (dosis  100,  200,  dan  400mg/kgBB).  Masing- masing kelompok diinduksi menggunakan karaginan 1% secara subplantar dan volume edema diukur menggunakan plethysmometer air raksa setiap 30 menit selama 3 jam. Data dianalisis secara statistik menggunakan Anava satu arah. Hasil penelitian menunjukkan bahwa persentase hambatan inflamasi kelompok kontrol positif, dan kelompok ekstrak etanol Echinometra mathaei (dosis 100, 200, dan 400 mg/KgBB)  menunjukkan perbedaan bermakna (P<0,05) dengan kelompok kontrol negatif dengan nilai persentase hambatan inflamasi berturut-turut sebesar 61,11%, 85,19%, 85,19%, dan 74,07%. Pemberian ekstrak etanol bulu babi pada semua dosis mempunyai persentase antiinflamasi yang lebih tinggi dari natrium diklofenak, tetapi peningkatan dosis ekstrak tidak memberikan peningkatan hambatan inflamasi yang bermakna. Kesimpulan penelitian ini adalah Ekstrak etanol 70% Echinometra mathaei pada dosis 100, 200, 400 mg/KgBB memiliki potensi aktivitas antiinflamasi yang kuat Kata Kunci : Antiinflamasi, Echinometra mathaei , Ekstrak Etanol, Karaginan, Pletysmometer , Natrium Diklofenak

## Abstract
Sea urchin (Echinometra mathaei) is one of the marine biota that contains high flavonoid and phenolic compounds that are potent as anti-inflammatory and antioxidant. This study aimed to measure the anti-inflammatory activity of the 70% ethanol extract of sea urchins in male white rats induced by carrageenan. Anti-inflammatory activity test using  5  groups  of  rats  selected  randomly,  each  group  consists  of  5  rats.  Negative  control  group,  positive  control group,  and  3  groups  of  extracts  (doses  of  100,  200,  and  400mg/kgBW).  Each  group  was  induced  using  1% carrageenan subplantarly and the volume of edema was measured using a mercury plethysmometer every 30 minutes for 3 hours. The data were statistically analyzed using one-way Anova. The results showed that the percentage of inflammatory inhibition in the positive control group, and the Echinometra mathaei ethanol extract group (dose of 100,  200,  and  400  mg/KgBW)  showed  a  significant  difference  (P<0.05)  with  the  negative  control  group  with  a percentage  value  of  Inflammation  inhibition  was  61.11%,  85.19%,  85.19%,  and  74.07%,  respectively.  The administration of sea urchin ethanol extract at all doses had a higher percentage of anti-inflammatory than diclofenac sodium, but increasing the extract dose did not significant increase inflammatory inhibition. This research concluded that 70% ethanol extract of Echinometra mathaei at doses of 100, 200, 400 mg/KgBW has strong anti-inflammatory activity potential.
Keywords :  Anti-inflammatory, Echinometra  mathaei ,  Ethanol  Extract,  Carrageenan,  Pletysmometer,  Diclofenac Sodium

## PENDAHULUAN
Bulu  babi  atau  dikenal  dengan    nama lokal landak laut, tayum, tehe-tehe adalah salah satu jenis benthos (filum Echinodermata , kelas Echinoidea )  yang  memiliki  bentuk  bulat  dan ditutupi dengan duri panjang bergerak (Rahim, et  al .,  2016).  Bulu  babi  berperan  sebagai indikator  dalam  pengendalian  pertumbuhan vegetasi  di  laut,  karena  makanan  utama  bulu babi  adalah  rumput  laut  dan  mikroalga  bentik (Pinna et  al .,  2012).  Bulu  babi  adalah  hewan yang aktif di malam hari untuk mencari makan, sedangkan  siang  hari  akan  bersembunyi  pada celah karang (Soleimani et al ., 2016 a ).
Bulu  babi  memiliki  cangkang  yang keras  dan  bagian  dalamnya  berisi gonad yang mengandung  asam amino essensial, β - carotene dan dochosahecaenat  acid (DHA)  (Dincer et al .,  2007).  Pada  analisis  gonad Diadema Setosum menemukan  80% polyunsaturated fatty acids (PUFA) diantara lainnya eicosapentaenoic acid (EPA), asam arakidonat (AA)  dan  karotenoid  yang  mengandung senyawa  antioksidan,  seperti echinenone , β- carotene dan fucoxathine (Chen et  al .,  2010). Kandungan  nutrisi  yang  terdapat  pada  gonad bulu babi meliputi vitamins A, B9, polyunsaturated  fatty  acids (PUFA),  dan flavonoids,  dapat  menekan  inflamasi  kronik (Kim and Lee, 2013).
Stimulus  berbahaya  bagi  tubuh  seperti sel  rusak,  bakteri  pathogen,  iritan  akan menimbulkan  kerusakan  yang  serius  apabila tubuh  tidak  mempunyai  respon  terjadinya inflamasi.  Adanya  inflamasi  menguntungkan tubuh karena berperan sebagai respon protektif terhadap  stimulus-stimulus  di  atas.  Walaupun gejala-gejala inflamasi seperti bengkak, algesia, dan disfungsi jaringan akan menyebabkan rasa tidak  nyaman  (Egesie et  al .,  2011;  Ehlers  and Kaufmann, 2010).
Menurut  terjadinya,  inflamasi  dapat timbul  secara  akut  maupun  kronis,  dan menimbulkan  dampak  lokal  ataupun  sistemis juga menimbulkan kelainan patologis.
Pengobatan utamanya adalah adalah meredakan nyeri  dan  menghentikan  kerusakan  jaringan. Obat  yang  diberikan  adalah  golongan  steroid dan anti inflamasi non steroid (OAINS), tetapi memberikan efek samping serius pada penggunaan  dalam  jangka  panjang,  contohnya peningkatan risiko tukak lambung dan perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas  non- variceal pada penggunaan OAINS (Lanza et al ., 2009).
Saat  ini  telah  banyak  penelitian  yang berasal dari biota laut tentang agen antiinflamasi.  Salah  satu  biota  laut  yang memiliki  potensi  sebagai  agen  antiinflamasi ialah bulu babi. Bulu babi diketahui mempunyai aktivitas sebagai antiinflamasi, antioksidan dan antidiabetes (Soleimani et al ., 2016 a ). Aktivitas antiinflamasi  dari  ekstrak  gonad  bulu  babi Echinometra  mathaei yang  diekstraksi  dengan metanol menunjukkan aktivitas sebagai antiinflamasi yang tinggi dengan standar aspirin (Soleimani et al ., 2016 b ). Berdasarkan penelitian  sebelumnya,  ekstrak  etanol  70% Bulu  babi  yang  didapatkan  dari  Pulau  Weh, sabang,  NAD  ini  juga  mempunyai  efek analgesik  yang  setara  dengan  asetosal  pada dosis  200  mg/KgBB  (Lestiono  dkk,  2020) dan diperkirakan mempunyai mekanisme penghambatan  terhadap  prostaglandin.  Pelarut etanol  70%  dipilih  pada  penelitian  ini  karena polaritas  lebih  baik  daripada  methanol-air, sehingga  diharapkan  lebih  banyak  senyawa yang  tersari  dalam  ekstrak  etanol  70%,  selain lebih  aman,  dan  universal  untuk  pelarut pengekstraksi di industry (Riwanti et al ., 2020). Berdasarkan  uraian  tersebut,  maka  peneliti ingin  mengetahui  aktivitas  antiinflamasi  dari ekstrak  etanol  70%  bulu  babi  ( Echinometra mathaei )  terhadap  tikus  putih  jantan  galur wistar  ( Rattus  norvegicus  L.) yang  diinduksi karaginan.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini bersifat true experimental (dimana dilakukan penelitian dengan
randomisasi sampel, terdapat kelompok kontrol dan  perlakuan)  dengan  menggunakan pre  test- post  test  control  grup  design ,  dimana  volume kaki  tikus  diamati  sebelum  dan  setelah diberikan perlakuan .

## Alat Penelitian
Alat yang digunakan antara lain adalah alat-alat  ekstraksi  meliputi  :  gelas  ( Pyrex), timbangan analitik ( Ohauss ), oven (Memmert), IKA- Rotary  evaporator RV-10,  mortir  dan stampher,    timbangan  digital,  pipet,  corong buchner,  dan  alat-alat  pengujian  pada  tikus meliputi  : spuit , Plethysmometer air  raksa, kertas perkamen, sendok tanduk.

## Bahan Penelitian
Bahan uji yang digunakan adalah gonad dan  cangkang  dari Echinometra  mathaei yang dikoleksi  dari  pulau  Weh  kota  sabang, Nanggroe Aceh  Darussalam  dan  dideterminasi pada  UL  Biologi  FST-Unair  pada  Agustus 2019. Echinometra  mathaei yang  didapatkan dari  laut  Pulau  Weh,  Sabang-Aceh  telah disortasi,  dikeringkan,  dan  ekstraksi  secara maserasi dengan etanol 70%.
Bahan  kimia  yang  digunakan  adalah natrium  diklofenak  (tablet  generik,  Novell) sebagai  pembanding,  kappa  karaginan  1% (teknis,  Brataco),  aquadest,  dan  CMC  Na (teknis,  Brataco)  sebagai suspending  agent. Pada  penelitian  ini Natrium  diklofenak digunakan  sebagai  kontrol  positif  karena natrium diklofenak mempunyai efek antiinflamasi dengan waktu puncak yang sangat pendek,  sesuai  jenis  induksi  edema  yang digunakan (karaginan 1%).
Hewan Coba dan Pertimbangan Etik 25 ekor tikus putih jantan, galur wistar, berat badan berkisar antara 150-250 gram, usia 2-3  bulan.  Tikus  dibagi  menjadi  5  kelompok secara acak dan setiap kelompok adalah 5 ekor tikus.  Populasi  hewan  coba  dipastikan  dalam keadaan  sehat  dan  tidak  ada  kelainan  yang
tampak pada bagian tubuhnya terutama bagian kaki. Tikus diadaptasikan dahulu pada lingkungan laboratorium selama 7 hari sebelum digunakan untuk  penelitian pada suhu ruang ± 25°C, 12 jam terang dan 12 jam gelap. Makanan standar  dan  minum  diberikan ad  libitum . Kandang  yang  digunakan  adalah  single  cage dengan ukuran 41 x 31 x 13 cm dengan sekam sebagai alas dalam kandang.  Penelitian ini telah lolos uji etik penelitian kesehatan dengan sertifikat  KEPK  FKG  Universitas  Hang  Tuah nomor : Sket/041/KEPK-FKGUHT/XI/2019.

## Uji aktivitas antiinflamasi
Sebanyak  25  ekor  tikus  digunakan dalam penelitian ini berdasarkan rumus Federer dengan  5  jenis  kelompok  uji,  setiap  kelompok terdiri  dari  5  ekor  tikus.  Perhitungan  rumus Federer  berdasarkan  rumus  [(t-1)(n1)=15] dimana  t  adalah  jumlah  perlakuan  yang diberikan  dan  n  adalah  jumlah  sampel  tiap kelompok  yang  digunakan  (Widiyatno  dan Muniroh, 2018).
Sebelum  perlakuan  semua  kelompok tikus diukur volume kakinya. Semua kelompok tikus  diberikan  induksi  karaginan  1%,  secara subplantar  dan  segera  diberikan  perlakuan dengan sediaan uji secara per oral berturut-turut adalah  kelompok  I  (CMC  Na  5%)  sebagai kontrol negatif, kelompok II (Natrium diklofenak 5 mg/KgBB) sebagai kontrol positif, kelompok  III,  IV,  dan  V  diberikan  ekstrak berturut-turut  dengan  dosis  100,  200,  dan  400 mg/KgBB. Pemilihan dosis berdasarkan efektivitas  ekstrak Echinometra  mathaei pada penelitian  analgesik  (Lestiono  dkk,  2020)  dan antipiretik  sebelumnya  (Kresnamurti et  al ., 2021 a ).
Percobaan  ini  menggunakan  metode induksi  karaginan,  dengan  pemberian  induksi karaginan  1%  kepada  tikus  yang  akan menimbulkan edema pada kaki. Volume edema yang muncul setelah diinduksi diukur setiap 30 menit  selama  3  jam,  sesuai  hasil  orientasi dimana puncak edema  setelah 3 jam, setelahnya
edema akan berkurang walaupun tdk diberikan obat, dan kembali normal setelah 24 jam.
Perhitungan  volume  edema  dihitung dengan rumus Vu = Vtn-Vn , dimana Vu adalah Volume edema (ml), Vtn adalah Volume edema kaki tikus pada waktu ke-n (ml), dan Vn adalah Volume kaki normal tikus (ml). Volume edema diakumulasikan dan dihitung presentase hambatan  inflamasi  untuk  setiap  kelompok. Perhitungan persen edema dengan rumus:
% 𝑒𝑑𝑒𝑚𝑎 = 𝑉 𝑡− 𝑉 𝑛 𝑉 𝑛 𝑥 100 % …. ( 1 )
(Pramitaningastuti dan Anggraeny, 2017)

## Analisis statistik
Data  jumlah  kumulatif  volume  edema tikus  masing-masing  kelompok,  dianalisis dengan SPSS versi  22.0  secara  statistik parametrik, one  way  anova dan  dilanjutkan dengan LSD untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan antar kelompok hewan coba.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  rendemen  yang  diperoleh  dari proses  ekstraksi  dengan  cara  maserasi  adalah sebesar  20,95  %  dengan  berat  ekstrak  sebesar 104, 78 ± 3,56 g. Maserasi dilakukan dengan 3 kali perendaman selama  3 x 24 jam kemudian dilakukan evaporasi dengan rotavapour sehingga didapatkan ekstrak kental.
Proses perjalanan inflamasi atau terbentuknya  edema  diukur  menggunakan
pletismometer  air  raksa.  Pengukuran  volume kaki  semua  tikus,  dilakukan  sebelum  induksi dan  sesudah  perlakuan  pada  semua  tikus  dari setiap kelompok.
Pada tabel  1,  terlihat  bahwa pemberian natrium  diklofenak,  dan  ekstrak  bulu  babi memberikan  penurunan  rerata  volume  edema kaki  tikus  yang  telah  diinduksi  karaginan. Penurunan  yang  signifikan  terdapat  pada kelompok  ekstrak  etanol  70% Echinometra mathaei 100 mg/kgBB dan 200 mg/kgBB yang memiliki  rerata  efek  penurunan  edema  yang sama  dan  paling  besar  penurunan  presentase volume  edemanya  dibandingkan  pemberian Natrium  diklofenak  5  mg/kgBB  dan  ekstrak bulu babi dosis 400 mg/KgBB.
Pada  penelitian  ini,  peningkatan  dosis tidak  sejalan  dengan  peningkatan  efek  anti inflamasi  dari  ekstrak.  Hal  ini  serupa  dengan penelitian sebelumnya dimana dosis yang lebih besar  tidak  menunjukkan  peningkatan  efek (Lestiono,  dkk,  2020;  Kresnamurti, et  al , 2021 b ). Berdasarkan penelitian Lestiono ditemukan  bahwa  dosis  200  mg/KgBB mempunyai  aktivitas  analgetika  yang  lebih tinggi  daripada  dosis  100  dan  400  mg/KgBB (Lestiono,  dkk,  2020).  Penelitian  dengan ekstrak  Bulu  babi  dari  Sabang  ini  juga dilakukan untuk uji hepatoprotektor pada tikus, didapatkan bahwa dosis ekstrak 800 mg/KgBB lebih baik daripada dosis ekstrak 400 dan 1200 mg/KgBB (Kresnamurti, et al ., 2021 b ).
Tabel 1. Rerata Persentase Peningkatan Vol Edema Kaki Tikus Tiap Satuan Waktu (menit) Perlakuan Rerata % edema tiap satuan menit edema (%) 0 30 60 90 120 150 180 ± SD Kontrol (-) 150% 150% 150% 150% 25% 25% 25% 96,43 ± 66,81 b Kontrol (+) 100% 87,5% 50% 25% 0 0 0 37,50 ± 42,70 a E100 mg/kgbb 100% 0 0 0 0 0 0 14,28 ± 37,79 a,b E200 mg/kgbb 100% 0 0 0 0 0 0 14,28 ± 37,79 a,b E400 mg/kgbb 100% 25% 25% 25% 0 0 0 25,00 ± 35,35 a
Keterangan : tanda a = berbeda bermakna dengan kontrol negatif ; b = berbeda bermakna dengan kontrol positif pada P<0,05
Pada  penelitian  ini  yang  digunakan adalah ekstrak, sehingga diprediksikan kandungan  di  dalam  ekstrak  yang  terdiri  dari bermacam-macam  metabolit  sekunder,  dapat menghambat  senyawa  bioaktif  yang  berperan terhadap  aktivitas  antiinflamasi,  apabila  dosis ditingkatkan. Pada dosis yang rendah, kandungan  bioaktif  yang  berperan  terhadap aktivitas antiinflamasi, dapat teradsorpsi dengan  baik  dan  bekerja  optimal.  Hal  ini  juga tampak pada onset of action dari dosis 100 dan 200  mg/KgBB  lebih  cepat  daripada  dosis  400 mg/KgBB.
Karaginan dipilih sebagai inflamatogen karena  bersifat  iritan  yang  dapat  menginduksi peradangan  akut  pada  hewan  uji  tanpa menyebabkan  kerusakan  pada  kaki  hewan  uji (Necas  and  Bartosikova,  2013). Mekanisme karaginan menimbulkan peradangan akut terdiri dari  2  tahap.  Tahap  pertama  timbul  pelepasan histamin, serotonin, dan bradikinin, dilanjutkan dengan  pelepasan  prostaglandin  pada  tahap kedua,  2-3  jam  setelahnya.  Penyuntikan karaginan  secara  sub-plantar  pada  kaki  tikus menyebabkan  perkembangan  edema  dengan puncak  edema  pada  jam  ke-4  setelah penyuntikan (Patil and Patil, 2017).

## Tabel 2. Persentase Hambatan Inflamasi Tiap
Kelompok Kelompok % Hambatan Inflamasi Kontrol Negatif 0 % Kontrol Positif 61,11 % Ekstrak Bulu Babi 100 mg/Kg BB 85,19% Ekstrak Bulu Babi 200 mg/Kg BB 85,19% Ekstrak Bulu Babi 400 mg/Kg BB 74,07%
Hasil  penelitian  pada  tabel  2.,  terlihat bahwa  penghambatan  inflamasi  oleh  ekstrak etanol  70%  bulu  babi  pada  semua  dosis  lebih tinggi  daripada  Natrium  diklofenak.  Menurut Soleimani et al . (2016 a ), ekstrak etil asetat bulu babi Echinometra  mathaei mempunyai  efek
antiinflamasi  yang  tinggi,  yang  diperkirakan karena  mengandung  komponen  fenolik  dan flavonoid. Flavonoid berperan sebagai antiinflamasi dengan cara menghambat aktivitas  siklooksigenase  dan  lipooksigenase dalam biosintesis jalur inflamasi (Rathee et al ., 2009). Hal ini juga tampak pada ekstrak etanol Bulu  babi  pada  penelitian  ini  yang  juga mengandung flavonoid,  berdasarkan penelitian skrining  fitokimia  sebelumnya  (Lestiono  dkk, 2020).
Pada  hasil  penelitian  tabel  1,  terlihat bahwa onset  of  action ekstrak  pada  dosis  100 dan 200 mg/kgBB lebih cepat daripada natrium diklofenak yaitu kurang dari 30 menit, dan efek hambatan  inflamasi  yang  tinggi  mencapai 100%. Onset  of  action dan  efek  hambatan edema lebih cepat dan lebih tinggi dibandingkan  pemberian  Natrium  diklofenak yaitu  setelah  90  menit  dan  75%.  Natrium diklofenak  memiliki  waktu  paruh  yang  cukup singkat  yaitu  selama  2  jam  dengan  waktu puncak  0,5  –  1,5  jam  setelah  pemberian (Altman et al ., 2015) sehingga harus diberikan dalam  beberapa  dosis  perhari.  Natrium diklofenak  juga  terikat  pada  protein  plasma sebesar 97% dan diakumulasi di cairan sinovial setelah pemberian pada hewan coba (Miyatake et al ., 2008).
Hasil uji statistik menunjukkan pemberian dosis ekstrak 100 dan 200 mg/KgBB menunjukkan perbedaan yang signifikan (P<0,05)  dibandingkan  dengan  pemberian CMC-Na  (kontrol  negatif)  dan  pemberian Natrium diklofenak (kontrol positif). Pemberian ekstrak  etanol  70% Echinometra  mathaei mempunyai aktivitas antiinflamasi dengan mula kerja yang lebih baik dan aktivita antiinflamasi yang  lebih  tinggi  daripada  pemberian  natrium diklofenak.  Ekstrak  etanol  70%  Bulu  Babi ( Echinometra  mathaei )  yang  diperoleh  dari sabang, NAD, mempunyai aktivitas antiinflamasi  yang  kuat,  karena  mempunyai persen  hambatan  yang  lebih  tinggi  daripada Natrium diklofenak yang tergolong
antiinflamasi  kuat,  sehingga  berpotensi  untuk dikembangkan lebih lanjut.

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa  Ekstrak  etanol  70% Echinometra mathaei pada  dosis  100,  200,  400  mg/KgBB memiliki  potensi  aktivitas  antiinflamasi  yang lebih tinggi dari natrium diklofenak.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan  terimakasih  diberikan  kepada LPPM  Universitas  Hang  Tuah  Surabaya  atas pembiayaan  penelitian  berdasarkan  hibah penelitian dosen internal periode 2019-2020.

## Daftar Pustaka
Altman,  R.,  Bosch,  B.,  Brune,  K.,  Patrignani,  P.,  and  Young,  C.,  2015,  Advances  in  NSAID Development:  Evolution  of  Diclofenac  Products  Using  Pharmaceutical  Technology  Drugs, 75:859–877.
Chen, G., Weng, Z. X., Chi, C. L., Juang, P., Jian, W. Q., Feng, C., Yue, J., 2010, A comparative analysis  of  lipid  and  carotenoid  composition  of  the  gonads  of  Anthocidaris  crassispina, Diadema setosum and Salmacis sphaeroides. Food chemistry, 120 (4): p. 973-977.
Dincer,  T.  and  Cakli,  S.,  2007,  Chemical  composition  and  biometrical  measurements  of  the Turkish Sea urchin (Paracentrotus lividus, Lamarck, 1816). Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 47(1): 21–26.
Egesie  U.G.,  Chima  K.E.,  dan  Galam  N.Z.,  2011,  Anti-inflammatory  and  Analgesic  Effects  of Aqueous Extract of Aloe Vera (Aloe barbadensis) in Rats. Afr. J. Biomed., 209-212.
Ehlers S, Kaufmann S., 2010, Infection, inflammation, and chronic diseases: consequences of a modern lifestyle. Trends Immunol, 31:184-90.
Hutauruk,  T.,  Rosita,  A.,  Oktavianawati,  I.,  2014,  Sintesis  Asam  2-(2-(n-(2,6-diklorofenil)-4 fluorobenzamida)fenil)asetat sebagai Kandidat Obat Penghambat COX (siklooksigenase). E- jurnal Pustaka Kesehatan. Vol 2(02):215-220.
Kim  W  dan    Lee  H.,  2013,  Advances  in  nutritional  research  on  regulatory  T-cells.  Nutrients., 5(11):4305–15.
Kresnamurti,  A.,  Hardiyono,  Prandana,  A.M.,  2021a,  Evaluation  of  Antypiretic  Activity  of Echinometra  mathaei  from  Sabang  Nanggoe  Aceh  Darussalam.  International  Journal  of Advanced Chemistry Research. 3(2):1-3.
Kresnamurti A., Rakhma D.N., Damayanti A., Santoso, S.D., Restryarto, E., Hadinata, W., Hamid, I.S., 2021b, AST/ALT Levels, MDA, and Liver Histopathology of Echinometra mathaei Ethanol Extract on Paracetamol-Induced  Hepatotoxicity in Rats .  Journal  of  Basic  and  Clinical  Physiology  and Pharmacology. 32(4):511-516.
Lanza  FL,  Chan  FK,  Quigley  EM.,  2009,  Guidelines  for  prevention  of  NSAID-related  ulcer complications. Am J Gastroenterol. 104:728–738.
Lestiono, Kresnamurti, A., Rahmat, E., Ansyori, M.R., 2020, Aktivitas Analgesik Ekstrak Etanol
Bulu babi pada Mencit Putih Jantan. Herclips (Journal of Herbal, Clinical, and Pharmaceutical Sciences). 01(2).
Miyatake, S., Ichiyama, H., Kondo, E dan Yasuda, K., 2008, Randomized clinical comparisons of diclofenac  concentration  in  the  soft  tissues  and  blood  plasma  between  topical  and  oral applications. British Journal of Clinical Pharmacology.
Necas, J. dan Bartosikova, L., 2013, ‘Carrageenan : a review, Veterinarni Medicina. pp. 187–205.
Patil K.R., Patil C.R., 2017, Anti-inflammatory activity of bartogenic acid containing fraction of fruits of Barringtonia racemosa Roxb. in acute and chronic animal models of inflammation. Journal of Traditional and Complementary Medicine. 7. 86-93.
Pinna,S.,  Pais,A.,  Campus,P.,  Sechi,N.,  dan  Ceccherelli.,  2012,  Habitat  Preferences  of  the  Sea Urchin Paracentrotus lividus. Marine Ecology Progress Series. Vol. 445: 173-180.
Pramitaningastuti,  A.S.  dan  Anggraeny  E.N.,  2017.  Uji  efektivitas  antinflamasi  ekstrak  etanol daun srikaya (Annona suamosa L.) terhadap edema kaki tikus putih jantan galur wistar. Jurnal Ilmiah Farmasi. Vol 13(01):8-14
Rahim,S. A. K. Ab and Nurhasan, R., 2016, Status of Sea Urchin Resources in the East Coast of Borneo, Journal of Marine Biology Research.
Rathee, P., Chaudhary, H., Rathee, S., Rathee, D., Kumar, V., dan Kohli, K., 2009,  Mechanism of Action of  Flavonoids as Anti-inflammatory Agents: A Review. PDM College of Pharmacy, Bahadurgarh, India. Inflammation & Allergy - Drug Targets, Vol. 8, No. 3 229-235.
Riwanti,  P.,  Izazi,  F.,  Amaliyah,  2020,  Pengaruh  perbedaan  konsentrasi  etanol  50,  70,  96% Sargassum  polysystum  dari  Madura.  Journal  of  Pharmaceutical  Care  Anwar  Medika.  Vol 02(02):82-95
Soleimani,  S.,  Moein,  S.,  Yousefzadi,  M.,  Bioki,  N.A.  2016a.    Determination  of  In  Vitro Antioxidant Properties, Anti-inflammatory Effects and A-Amylase Inhibition of Purple Sea Urchin Extract of Echinometra Mathaei from the Persian Gulf. Jundishapur J Nat Pharm.
Soleimani, S., Moein, S., Yousefzadi, M., Bioki, N.A., Rezadoost, H., 2016b, Identification and antioxidant  of  polyhydroxylated  naphthoquinone  pigments  from  sea  urchin  pigments  of Echinometra mathaei. Med Chem Res.; 25:1476–1483.
Widiyatno Y., Muniroh, L., 2018, Dampak pemberian minyak goreng mengandung residu plastic isopropyl  terhadap  blood  urea  nitrogen  kreatinin  tikus  putih  galur  Wistar.  Agroveteriner. 07(01).