## ANALISIS

## Gambaran Radiologi untuk Deteksi Prenatal Osteogenesis Imperfecta
Kartika, 1 Dewa Gde Mahiswara Suadiatmika 2
Residen, 1 Staf 2 Departemen Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia

## ABSTRAK
Osteogenesis imperfecta (OI) adalah kelainan heterogen genetik tulang dan jaringan ikat yang disebabkan mutasi dominan gen kolagen tipe I, COL1A1, dan COL1A2. Pemeriksaan radiologi masih menjadi alat skrining pertama untuk menentukan evaluasi genetik prenatal dini.
Kata kunci: Osteogenesis imperfecta , prenatal sonographic gap

## ABSTRACT
Osteogenesis imperfecta (OI) is a genetic heterogenous disorder of bone and connective tissue caused by dominant mutation in collagen type I genes, COL1A1, and COL1A2. Radiological examination remains to be the first screening tool for early prenatal genetic evaluation. Kartika, Dewa Gde Mahiswara Suadiatmika. Radiological Findings for Early Prenatal Detection of Osteogenesis Imperfecta
Keyword s: Osteogenesis imperfecta, prenatal sonographic gap

## PENDAHULUAN
Osteogenesis imperfecta (OI) adalah kelompok kelainan  genetik  autosomal  dominan  yang terutama mempengaruhi tulang dan jaringan ikat;  didapatkan  pada  satu  dari  setiap  12.000 sampai 15.000 kelahiran. 1 Diperkirakan 25.000 sampai 50.000 orang menderita OI di Amerika Serikat.  Mayoritas  OI  terjadi  akibat  mutasi gen yang bertanggung jawab pada produksi procollagen tipe  I  intrasel,  yang  berperan penting dalam pembentukan jaringan seperti tulang, enamel gigi, sklera mata, kulit, tendon, serta ligamen. 1
Kecurigaan  kasus  OI  pada  berbagai  usia gestasi,  terutama  jika  ada  riwayat  keluarga. Pemeriksaan ultrasound dapat  digunakan untuk  deteksi  dini  pada  kehamilan  berisiko, agar evaluasi genetik dapat dilakukan secepat mungkin. 2

## PATOFISIOLOGI
Osteogenesis  imperfecta,  yang  juga  dikenal dengan  ‘ brittle bone disease’ ,  penyebab utamanya  adalah  mutasi  gen  COL1A1  dan COL1A2. 3,4 Gen-gen ini menyediakan instruksi pembuatan  protein  penyusun  kolagen  tipe I,  yang  merupakan  protein  terbanyak  pada
tulang,  kulit,  dan  jaringan  ikat  lainnya  untuk menjamin struktur dan kekuatan tubuh.
Perubahan  gen  COL1A1  dan  COL1A2 menyebabkan  defek  rantai pro-alpha 1 atau pro-alpha 2, sehingga  produksi  kolagen  tipe
I  berkurang  dan  berakibat  tulang  menjadi rapuh. Dari 250 mutasi, terdapat dua tipe yang paling  umum  yaitu  mutasi null dan  mutasi dominan negatif. 5

## GEJALA KLINIS
Terdapat beberapa tipe OI dengan gejala klinis dari derajat ringan sampai berat ( Tabel 1) , dan setiap  pasien  bisa  memiliki  kombinasi  gejala yang  berbeda.  Semua  pasien  OI  memiliki tulang-tulang yang secara umum lebih rapuh. Gejala  umum  OI  antara  lain:  postur  pendek, bentuk  wajah  segitiga,  masalah  pernapasan, gangguan pendengaran, gigi rapuh, deformitas  seperti  bentuk  tungkai bowing atau skoliosis. 2

## DIAGNOSIS
Lini  pertama  diagnostik  OI  adalah  riwayat medis dan keluarga, dilanjutkan pemeriksaan fisik. Radiografi sampai saat ini tetap menjadi penunjang  utama,  terutama  berhubungan dengan  pertimbangan  terminasi  janin  jika fetus  mempunyai  OI  tipe  II  yang  memiliki prognosis buruk. 8 Pemeriksaan genetik khusus dapat membantu diagnosis.
Fetus  mempunyai  50%  risiko  OI  jika  orang tuanya  mengidap  OI. 9 Ultrasonografi  dapat dilakukan  pada  usia  gestasi  13-14  minggu pada kehamilan berisiko bentuk letal OI tipe II, dan pada usia 16-20 minggu untuk kehamilan berisiko OI tipe III.

## GAMBARAN RADIOLOGIS SKRINING PRENATAL
Osteogenesis  imperfecta  memiliki  beberapa karakter  yang  dapat  membantu  penegakan diagnosis terutama OI tipe II dan III (Tabel 2).
Tabel 2. Gambaran radiologis khas OI pada sonografi prenatal 8,10,11

## Penurunan osifikasi tulang kalvaria
Visualisasi detail otak janin, hemisfer otak dapat terlihat
Kompresi/deformitas  tulang  kalvaria  pada  penekanan transducer

## Bukti adanya fraktur tulang panjang

## Tulang panjang lebih pendek atau terangulasi
Sonographic gap (celah hipo-echoic )  di  sepanjang tulang panjang

## Bisa ditemukan polihidramnion
Pada  ultrasonografi  prenatal,  dapat  dilihat penurunan  osifikasi  tulang  kalvaria,  yang menyebabkan  peningkatan  detail  visualisasi kedua  hemisfer  otak.  Selain  itu,  OI  juga menyebabkan  deformitas  atau  kompresi  jika ditekan  dengan probe transducer ( Gambar 3 ).  Gambaran  penurunan  mineralisasi  tulang nasal juga dapat ditemukan.
(A) (B) (C)
Gambar 3. Gambaran scan aksial kepala fetus.
(A)  dan  (B)  gambaran  penurunan  osifikasi  tulang kalvaria sehingga jaringan otak tervisualisasi dengan baik  jika  dibandingkan  USG  prenatal  normal, 2,12 (C)  pada  penekanan  dengan  transduser  dapat ditemukan bentuk kalvaria terkompresi/deformitas 10
Gambaran  ultrasonografi  lain  yang  bisa ditemukan  pada  kasus  OI  adalah  bukti terjadinya  fraktur-fraktur  intrauterin,  yang terlihat  sebagai  pemendekan  atau  angulasi tulang  panjang,  terdapat sonographic gap di sepanjang  tulang  panjang  ( Gambar 4 ),  atau gambaran beads /manik-manik  pada  tulang- tulang  kosta.  Selain  penurunan  mineralisasi tulang  dan  fraktur,  biometri  fetus  dapat
Tabel 1 . Tipe osteogenesis imperfecta berdasarkan klasifikasi Modified Sillence . 7 Tipe Derajat Keparahan Mutasi Pola Penurunan I Deformitas ringan COL1A1/2 AD II Lethal untuk janin COL1A1/2 AD III Deformitas berat COL1A1/2 AD IV Deformitas sedang COL1A1/2 AD V Deformitas sedang Tidak diketahui AD VI Deformitas sedang- berat Tidak diketahui AR VII Deformitas sedang CRTAP AR VIII Deformitas berat - lethal LEPRE1 AR
Keterangan: AD: Autosomal  dominan; AR: autosomal resesif
Gambar 2. Skema gen COL1A1 dan COL1A2, serta kolagen tipe I mutan. (a) Promoter (kuning), kotak TATA (biru), 52 ekson dan intron (kotak hijau) dan signal PolyA (merah muda) pada 3’ untranslated region (UTRs) (garis hijau) seperti yang terindikasikan. (b) Kolagen tipe I merupakan rantai triple-helical heterotrimer yang terdiri  dari  dua  rantai α 1(I)  dan  satu  rantai α 2(I),  formasi  dan  stabilitasnya  bergantung  pada  pengulangan sekuens asam amino G-X-Y ( Gly adalah glycin , X biasanya praline dan Y hydroxyproline ). Jika terjadi penggantian glycin (segi enam merah) formasi serta stabilitas heliks terganggu dan menyebabkan OI. 6

## ANALISIS
menunjukkan  kondisi  yang  lebih  muda  dari usia kehamilan sebenarnya.
Gambar 4. (A)  Gambaran  USG  menunjukkan pemendekan dan angulasi tulang femur, (B) tulang humerus  dan  radius  dengan  celah hipoechoic ( sonographic gap )  yang  menunjukkan  adanya
fraktur 8,11
Jika  masih  diragukan,  dapat  disarankan pemeriksaan low dose CT scan dengan rekonstruksi 3D setelah usia gestasi 26 minggu. 8 Pemeriksaan MRI masih terbatas, kecuali untuk menilai organ viseral dan otak. Jika terminasi dilakukan  atas  dasar  temuan  ultrasonografi dan  CT,  foto  rontgen postmortem sangat berguna untuk meningkatkan diagnosis.
Gambar 5. Radiografi postmortem pada  fetus  usia 23  minggu  dengan  OI lethal menunjukkan  wajah triangular  dengan  tungkai  melengkung.  Tidak  ada mineralisasi  pada  dinding  tengkorak,  osteopenia berat  pada  seluruh  pertulangan  dengan  fraktur tulang multipel dengan deformitas iga dan tulang panjang 8

## SIMPULAN
Osteogenesis  imperfecta,  yang  disebabkan mutasi  COL1A1  dan  COL1A2,  menyebabkan gangguan  produksi  kolagen  tipe  I.  Semua pasien  OI  memiliki  tulang-tulang  yang  lebih lemah atau rapuh.
Ultrasonografi merupakan pemeriksaan penunjang  utama  untuk  skrining  prenatal OI; 8 dapat  dilakukan  pada  usia  gestasi  13- 14  minggu  pada  kehamilan  berisiko  bentuk lethal OI tipe II, dan pada usia 16-20 minggu untuk kehamilan berisiko OI tipe III. Gambaran radiologik  khas  untuk  OI  adalah  penurunan osifikasi  tulang  kalvaria,  dan sonography gap yang  menunjukkan  adanya  fraktur  tulang panjang disertai pemendekan dan angulasi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Glorieux F. Guide to osteogenesis imperfecta for pediatricians and family practice physician. NIH Publ Bethesda; 2007 .p. 1-29
2.  Alharabi SA. A systematic overview of osteogenesis imperfecta. Mol Biol. 2016;5(1):1-9
3.  Byers PH, Krakow D, Nunes MR, Pepin M. Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta. ACMG Pract Guideline. 2006;8:383-8
4.  Foliuo A, Cabral WA, Barnes AM, Marini JC. New perspectives on osteogenesis imperfecta. Nat Rev Endocrinol. 2011;7:540-57
5.  Tischler ME, The University of Arizona Health Sciences. Hereditary ocular disease: a database of hereditary ocular disease. Arizona Board of Regents [Internet]. 2016 [cited 2015 September 16]. Available from: http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/osteogenesis-imperfecta
6.  Millington-Ward, Sophia, McMahon HP, Farrar GJ. Emerging therapeutic approaches for osteogenesis imperfecta. Molecular Medicine 2005;11:299-305
7.  Gil JA, Defroda SF, Sindhu K, Cruz AI Jr, Daniels AH. Challenges of fracture management for adults with osteogenesis imperfecta. Orthopedics 2017;40(1):17-22
8.  Renaud A, Aucourt J, Weill J, Bigot J, Dieux A, Devisme L, et al. Radiographic features of osteogenesis imperfecta. Insight Imaging 2013;4:417-29
9.  Byers PH, Krakow D, Nunes ME, Pepin M. Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta (OI). ACMG Practice Guideline 2006.8(6):383-8
10.  Hale AV, Medford E, Izquirdo LA, Curet L. Osteogenesis imperfecta [Internet]. [cited 2017 Feb 19]. Available from: https://sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=365. 11.  Solovyov O, Goncharova YO, Zukin V. Osteogenesis imperfecta, type II [Internet]. 2010 [cited 2017 March 3]. Available from: https://sonoworld.com/fetus/page. aspx?id=2807
12.  Wiebe S, Suchet I, Lemire EG. Radiographic and prenatal ultrasound features of perinatal lethal hypophosphatasia-differentiation from osteogensis imperfecta. SA J Radiol. 2007;11(2):32-5