## S riwijaya J ournal of M edicine
Korelasi Hitung Leukosit dan Neutrofil dengan Kadar Neutrophil Extracellular Traps (NETs) pada Pasien Keganasan dengan Demam Neutropenia
Phey Liana 1* , Veny Larasati 2 , Kemas M Yakub 1 , Berliana Agustin 3
1 Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia
2 Departemen Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia
3 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang, Indonesia E-mail: pheyliana@yahoo.com

## Abstrak
Keganasan  adalah  penyakit  yang  ditandai dengan  pertumbuhan  sel-sel  abnormal  yang berlebihan  dan menyebar  ke organ  tubuh  lain.  Demam  neutropenia  merupakan  salah  satu  komplikasi  pada  keganasan  karena  mekanisme  dasar penyakit  tersebut  dan  efek  samping  dari  kemoterapi.  Leukosit,  neutrofil  dan neutrophil  extracellular  traps (NETs) berperan  penting  dalam  proses  keganasan  dan  infeksi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  korelasi  hitung leukosit  dan  neutrofil  dengan  kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs)  pada  pasien  keganasan  dengan  demam neutropenia.  Penelitian ini  adalah  penelitian  analitik  observasional  dengan  desain cross  sectional .  Pasien  keganasan dengan  demam  neutropenia  yang memenuhi  kriteria  inklusi  sebanyak  30  pasien  pada  bulan Maret-Agustus  2018  di Ruang  Perawatan  Departemen  Kesehatan  Anak  RSUP  Dr.  Mohammad  Hoesin  Palembang  diambil  sebagai  sampel dengan teknik consecutive sampling . Hitung leukosit dan neutrofil diambil dari data sekunder pasien, dan kadar NETs diukur dengan menggunakan ELISA. Analisis menggunakan uji korelasi Spearman , hasil bermakna apabila p<0,05. Hasil penelitian  menunjukkan  tidak  terdapat  korelasi  signifikan  antara  hitung  leukosit  (p=0,207;r=0,273)  dan  neutrofil (p=0,388;r=189)  dengan  kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs)  pada  pasien  keganasan  dengan  demam neutropenia.Tidak  terdapat  korelasi  yang  bermakna  antara  hitung  leukosit  dan  neutrofil  dengan  kadar neutrophil extracellular traps (NETs) pada pasien keganasan dengan demam neutropenia.
Kata kunci: Keganasan, Demam Neutropenia, Hitung Leukosit, Hitung Neutrofil , Neutrophil Extracellular Traps (NETs)

## Abstract
The correlation between leukocyte and neutrophil counts with neutrophil extracellular traps (NETs) in malignancy patiens with neutropenic fever. Cancer or malignancy is a disease characterized by excessive growth of abnormal cells and able to spread to the other body organs. Neutropenic fever is a complication of disease due to basic processes and chemotherapy. Leukocyte counts, neutrophils counts and neutrophil extracellular traps (NETs) play an important role in the process of malignancy and infection. This study aimed to analyze the correlation between leukocyte and neutrophil counts with neutrophil extracellular traps (NETs) in malignancy patiens with neutropenic fever. This study is an  observational  analysis  with cross-sectional  design.  Thirty  malignancy  patients  with  neutropenic  fever  in Pediatric Departement  of  RSUP  Dr.  Mohammad  Hoesin  Palembang  on  March  until  August  2018  who  met  the  inclusion  and exclusion  criteria  were  taken  as  subjects  of  this  study  by  using  consecutive  sampling  technique.  Leukocyte  and neutrophil  counts  were  taken  from  secondary  data  of  patients  and  NETs  level  was  measured  by  ELISA.  Spearman correlation analysis was used in this study, the result was significant if (p<0,05).The results of this study shows there was  no  significant  correlation  between  leukocyte  (p=0,207;r=0,273)  and  neutrophil  (p=0,388;r=189)counts  with neutrophil  extracellular  traps  (NETs)  in  malignancy  patients  with  neutropenic  fever.  There  were  no  significant correlation between leukocyte and neutrophil counts with neutrophil extracellular traps (NETs) in malignancy patients with neutropenic fever.
Keywords: Malignancy,  Neutropenic  Fever,  Leukocyte  Counts,  Neutrophil  Counts,  Neutrophil  Extracellular  Traps (NETs)

## 1. Pendahuluan
Kanker  atau  keganasan  adalah  istilah umum  untuk  kelompok  besar  penyakit  yang ditandai dengan pertumbuhan sel-sel abnormal  yang  berlebihan  dan  dapat menyebar ke organ  tubuh lain. 1 Berdasarkan data Union  for  International  Cancer  Control (UICC) , sekitar 176.000 anak yang didiagnosis kanker  setiap  tahunnya,  mayoritas  berasal dari  negara  berpenghasilan  rendah  dan menengah. 2
Keganasan dapat mengakibatkan neutropenia  karena  adanya  supresi  sumsum tulang.  Kondisi  neutropenia  ini  sering  terjadi akibat  komplikasi  dari  infiltrasi  sel-sel  ganas dan  efek  obat  sitostatiska  kemoterapi  pada sumsum tulang. Demam neutropenia merupakan  salah  satu  penyebab  dari tingginya  morbiditas  dan  mortalitas  pasien kanker  yang  mendapatkan  terapi  baik  pada anak-anak maupun dewasa. 3
Neutrofil  adalah  leukosit  yang  berfungsi sebagai  antimikroba  dan  berperan  penting dalam perkembangan dan metastasis kanker. Setelah  teraktivasi,  neutrofil  melepaskan neutrophil  extracellular  traps (NETs),  berupa serat  yang  terdiri  dari  kromatin  dan  protein neutrofil. 4 Fungsi  utama  NETs  adalah menangkap  dan  membunuh  bakteri  pada pasien  infeksi. 5 Berdasarkan  hasil  penelitian Richardson  dkk  produksi  NETs  meningkat secara  bermakna  pada  pasien  kanker kolorektal jika dibandingkan dengan populasi normal. 6 Penelitian  lain  juga  membuktikan adanya peningkatan NETs pada tikus dengan myelogenous  leukemia yang  distimulasi neutrofil  yang  terisolasi  serta  tikus  dengan kanker  payudara  dan  kanker  paru-paru. 7
Salah  satu  komponen  yang  terlibat  dalam formasi  NETs  adalah Citrullinated  histone  H3 (CitH3).  CitH3  berperan  penting  dalam pelepasan NETs melalui dekondensasi kromatin. 8
Hingga  saat  ini,  belum  diketahui  lebih jelas  mengenai  peranan  NETs  dalam
perkembangan  kanker  dengan  demam neutropenia dan penelitian mengenai sirkulasi  histon  NETs  pada  pasien  keganasan masih  sedikit.  Perkembangan  sel  kanker dapat menyebabkan perubahan kadar leukosit  dan  neutrofil  dalam  darah.  Hal  ini juga  terjadi  pada  pasien  keganasan  yang mendapatkan  kemoterapi.  Perubahan  kadar leukosit  dan  neutrofil  ini,  diduga  dapat mempengaruhi kadar NETs.  Oleh karena itu, penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui apakah terdapat korelasi hitung leukosit  dan neutrofil  dengan neutrophil  extracellular traps (NETs)  pada  pasien  keganasan  dengan demam neutropenia.

## 2. Metode
Penelitian  ini  merupakan  penelitian analitik  observasional  dengan  rancangan penelitian cross  sectional yang  dilaksanakan pada bulan Juli sampai Desember 2018. Jenis data yang digunakan adalah data primer dan sekunder.  Data  sekunder  diambil  dari  hasil penelitian  dr.  Jayanti  Mandasari  Nasution, dan data primer dari sisa serum darah pasien yang  disimpan  pada  suhu  -80 o C  kemudian dilakukan  pemeriksaan citrullinated  histone H3 (CitH3)  menggunakan ELISA  kit  sandwich katalog  No.  501620.  Pada  penelitian  ini didapatkan  19  sampel  penelitian  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi. Variabel  pada  penelitian  ini  adalah  hitung leukosit, hitung neutrofil dan kadar citrullinated  histone  H3 (CitH3).  Data  diolah menggunakan uji korelasi Spearman .

## 3. Hasil
Tabel  1  menunjukkan  karakteristik umum pasien terdiri dari usia, jenis kelamin, status  gizi,  lama  demam  dan  diagnosis keganasan.  Pada  penelitian  ini,  14  pasien (73,7%)  merupakan  pasien  laki-laki  dan  5 pasien (26,3%) merupakan pasien perempuan.  Data  ini  menunjukkan  laki-laki cenderung lebih banyak dibandingkan
perempuan  pada  pasien  keganasan  anak dengan demam neutropenia.
Tabel 1. Karakteristik umum pasien
Karakteristik n % Jumlah penderita (n) 19 100% Usia (bulan) (mean, SD) (99,31±57,21) Jenis kelamin (n) - Laki-laki - Perempuan 14 5 73,7% 26,3% Status Gizi (n) - Gizi lebih - Gizi baik
- Gizi kurang - Gizi buruk 1 14 3 1 5,3% 73,7%
15,8% 5,3% Lama Demam - <24 jam - 24-36 jam - 36-72 jam 7 2 13 31,8% 9,1% 59,1% Diagnosis (n) Keganasan Hematologi :
- ALL
- AML
Solid Tumor :
- Osteosarkoma
- NHL
- Disgerminoma
- Limfoma
6 7 1 3 1 1
31,6% 36,8% 5,3% 15,8% 5,3% 5,3%
Pada  pasien  keganasan  dengan  demam neutropenia didapatkan rerata usia 99,31±57,21  bulan.  Berdasarkan  status  gizi, pasien keganasan dengan demam neutropenia  paling  banyak  memiliki  status gizi  baik.  Distribusi  menurut  lama  demam, pasien  datang  dengan  lama  demam  36 sampai  72  jam  lebih  banyak  dibandingkan dengan lama demam kurang dari 24 jam dan 24  sampai  36  jam.  Diagnosis  keganasan hematologi didapatkan lebih banyak dibandingkan dengan solid tumor.
Berdasarkan
hasil laboratorium, didapatkan  nilai  hitung  leukosit,  hitung neutrofil  dan  kadar neutrophil  extracellular traps (NETs)  tidak  berdistribusi  normal.  Nilai median  hitung  leukosit  pada  penelitian  ini sebesar  800/mm 3 (200  –  5.800).  Hitung neutrofil  pada  penelitian  ini  didapatkan  nilai median  sebesar  104/mm 3 ,  (4  –  882).  Nilai
median  kadar  NETs  pada  penelitian  ini sebesar 0,89 ng/mL (0,13 – 3,11) (Tabel 2).
Tabel 2. Distribusi Pasien Berdasarkan Hasil
Laboratorium Hasil Laboratorium Median (min-max) Hitung Leukosit 800 (200-5.800) /mm 3 Hitung Neutrofil 104 (4-882) /mm 3 Kadar Neutrophil Extracellular  Traps (NETs) 0,89 (0,13-3,11) ng/mL
Tabel  3  menunjukkan  hasil  uji  korelasi hitung  leukosit  dengan  kadar neutrophil extracellular  traps (NETs)  pada  pasien keganasan dengan demam neutropenia. Hasil analisis korelasi hitung leukosit dengan kadar neutrophil extracellular traps (NETs) didapatkan  nilai  p=0,268  (p>0,05)  yang menunjukkan  bahwa  secara  statistik  tidak terdapat  korelasi  yang  signifikan  antara hitung  leukosit  dan  kadar neutrophil extracellular  traps (NETs)  pada  pasien keganasan dengan demam neutropenia. Hasil analisis  uji  korelasi  hitung  neutrofil  dengan kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs) didapatkan  nilai  p=0,492  (p>0,05)  yang menunjukkan  bahwa  secara  statistik  tidak terdapat  korelasi  yang  signifikan  antara hitung  neutrofil  dan  kadar neutrophil extracellular  traps (NETs)  pada  pasien keganasan dengan demam neutropenia.
Tabel 3. Hasil uji korelasi hitung leukosit dan neutrofil dengan kadar Neutrophil Extracellular Traps (NETs)
Kadar neutrophil extracellular traps (NETs) r p Hitung Leukosit 0,247 0,268 Hitung Neutrofil 0,155 0,492 Keterangan : r : koefisien korelasi Nilai p : uji korelasi Spearman

## 4. Pembahasan
Penelitian  ini  menggunakan  22  sampel darah  dari  19  pasien  keganasan  dengan demam  neutropenia  yang  dirawat  di Departemen  Kesehatan  Anak  pada  periode Maret-Agustus  2018.  Usia  rata-rata  pasien keganasan dengan demam neutropenia pada penelitian  ini    adalah  99,31±57,21  bulan. Hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Sulviani tahun 2007 memiliki hasil yang hampir sama, yaitu 99±39 bulan. 9
Dari 19 pasien, proporsi laki-laki (73,7%) lebih  banyak  daripada  perempuan  (26,3%). Hal  ini  sesuai  dengan  penelitian  sebelumnya yang  dilakukan  oleh  Badr  dkk,  yang menyebutkan  bahwa  dari  113  pasien keganasan  pada  anak  dengan  demam neutropenia  didapatkan  51,3%  laki-laki  dan 48,7%  perempuan. 10 Berdasarkan  status  gizi pada  penelitian  ini,  didapatkan  pasien dengan  status  gizi  baik  paling  banyak dikarenakan  sampel  penelitian  didiagnosis keganasan  belum  terlalu  lama  dari  waktu dilakukannya penelitian.
Hasil  penelitian  mendapatkan  diagnosis keganasan hematologi lebih banyak dibandingkan  solid  tumor  dengan  diagnosis terbanyak  adalah  keganasan  darah  LMA  dan LLA. Hasil ini serupa dengan penelitian Hakim dkk , yang menyatakan bahwa pasien dengan diagnosis  keganasan  hematologi  (66%)  lebih banyak  dibandingkan  dengan  solid  tumor (34%). 11 Keganasan  hematologi  lebih  sering menyebabkan demam neutropenia disebabkan  karena  proses  dasar  penyakit, adanya keterlibatan dari sumsum tulang dan intensitas  terapi  yang  dibutuhkan  lebih tinggi. 12
Nilai  median  hitung  leukosit  sebesar 900/mm 3 (200-3.000).  Nilai  hitung  leukosit yang rendah disebabkan karena proses dasar penyakit  keganasan  hematologi  dan  efek samping  dari  kemoterapi  pada  pasien keganasan  anak. 13 Pada  hitung  neutrofil didapatkan nilai median sebesar 126/mm 3 (0-
882).  ANC  merupakan  faktor  risiko  dari demam  neutropenia.  Pada  pasien  dengan ANC  ≤  250/mm 3 memiliki  1,005  kali  lebih tinggi risiko terjadinya demam neutropenia 9 . Kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs)  didapatkan  nilai  sebesar  0,92ng/mL (0,13-3,11).  Hal  ini  berbeda  dengan  hasil penelitian  yang  dilakukan  oleh  Boonedkk . , tahun  2015,  rerata  nilai  NETs  pada  tikus model  kanker  pankreas  sebesar  ±20ng/mL. 14 Hasil  penelitian  Mauracher  dkk . ,  tahun  2018 didapatkan  nilai  median  CitH3  sebesar  26 ng/mL  pada  pasien  dengan  berbagai diagnosis  solid  tumor  pada  orang  dewasa. 15 Pada  penelitian  ini,  subjek  penelitian memiliki  hitung  leukosit  dan  neutrofil  yang rendah  dan  sampel  penelitian  paling  banyak dengan diagnosis LMA yang diduga menyebabkan  kadar citrullinated  histone  H3 (CitH3)  rendah.  Menurut  Luksova  dkk,  pada pasien remisi AML terdapat granulosit imatur yang  berada  di  dalam  darah  dan  hal  ini menandakan  bahwa  granulosit  tersebut belum  memiliki  kromatin  yang  matang  yang dibutuhkan  untuk  pelepasan  NETs,  sehingga neutrofil  tidak  dapat  menjalankan  fungsi untuk melepaskan NETs. 16
Kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs) dari hasil penelitian cenderung rendah pada demam kurang dari 24 jam, sedangkan pada pasien dengan demam lebih dari 24 jam kadar  NETs  cenderung  lebih  tinggi.  Pada penelitian  yang  dilakukan  oleh    Purhonen dkk . ,  (2015),  didapatkan  kadar cell  free  DNA (cfDNA)  NETs  lebih  tinggi  satu  hari  setelah onset  demam  pada  pasien  keganasan hematologi  dengan  demam  neutropenia. 17 Menurut  Meng  dkk,  kadar  NETS  tertinggi yang dilepaskan dapat diamati 24 jam setelah cecal  ligation dan puncture (CLP)  pada  tikus model sepsis. 18 Kadar neutrophil extracellular traps (NETs)  hanya  terdeteksi  sedikit  pada hari  saat  terjadinya  infeksi  pernapasan  akut, namun  satu  hari  setelah  terjadinya  infeksi,
kadar  NETs  yang  ditemukan  berlimpah  dan mencapai puncaknya. 19 Dari  hasil  uji  korelasi Spearman ,  tidak terdapat  korelasi  yang  signifikan  antara hitung  leukosit  dan  neutrofil  dengan  kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs)  pada pasien keganasan dengan demam neutropenia.
Penelitian Laridan dkk . , pada tahun 2017 menyatakan bahwa tidak ada korelasi antara hitung  leukosit  dan  kadar  NETs  pada  pasien stroke  iskemik. 20 Menurut  penelitian  Boone dkk . ,,  tidak  terdapat  korelasi  yang  signifikan antara  hitung  leukosit  dan  neutrofil  absolut dengan  kadar  DNA  NETs  pada  pasien  kanker pankreas. 14 Hasil penelitian Purhonen dkk menyatakan  bahwa  terdapat  korelasi  yang positif  antara  kadar cell  free  DNA NETs dengan hitung leukosit pada pasien keganasan darah dengan demam neutropenia  menggunakan  uji Spearman. 17 Menurut  penelitian  Hamaguchi  dkk , yang dilakukan  pada  pasien  infeksi  saluran pernapasan,  terdapat  korelasi  yang  kuat dengan  arah  korelasi  yang  negatif  antara hitung  leukosit  dengan  kadar neutrophil extracellular traps (NETs). 19 Berdasarkan hasil penelitian  yang  dilakukan  oleh    Mauracher dkk,  menyatakan  bahwa  terdapat  korelasi antara  hitung  neutrofil  absolut  dengan CitH3(p=0,0001) dengan nilai korelasi sebesar 0,14 pada pasien kanker. 15 Pada  penelitian  ini  didapatkan  hasil korelasi  yang  tidak  bermakna  diduga dikarenakan  beberapa  hal,  seperti  jumlah sampel sangat terbatas dan tidak memenuhi jumlah  sampel  minimal,  terdapat  perbedaan karakteristik  populasi  pasien,  yaitu  diagnosis keganasan  pasien  yang  bermacam-macam dengan keganasan hematologi yang dominan, serta lama demam yang menunjukkan  waktu  infeksi  pada  sampel penelitian ini berbeda-beda.
Jenis keganasan yang bermacam-macam dapat  mempengaruhi  kadar  NETs,  salah satunya  keganasan  hematologi  seperti  LMA. Pada  pasien  LMA  terdapat  neutrofil  yang imatur sehingga NETs tidak dapat dilepaskan. Menurut  Luksova  dkk,  pada  pasien  remisi LMA terdapat granulosit  imatur yang berada di  dalam  darah  dan  hal  ini  menandakan bahwa  granulosit  tersebut  belum  memiliki kromatin  yang  matang  yang  dibutuhkan untuk  pelepasan  NETs.  Sel-sel  yang  belum matang menyebabkan hilangnya fungsi alami sel  tersebut  untuk  melepaskan  NETs  yang berfungsi  untuk  menangkap  dan  membunuh mikroba. 16 Menurut  Berger-Achituv,  Elhasid dan  Gottlieb  (2016),  aktivitas  neutrofil elastase (NE) yang berperan dalam pelepasan NETs  menurun  signifikan  setelah  kemoterapi induksi pada pasien AML. Hal ini kemungkinan terjadi akibat ketidakmatangan NE dalam neutrofil yang dikeluarkan sumsum tulang  setelah  induksi  kemoterapi  atau penurunan  regulasi  aktivitas  NE  oleh  faktor seluler  yang  belum  diketahui  dan  mungkin berkontribusi  pada  peningkatan  infeksi  pada populasi yang rentan ini. 22
Kemudian, perbedaan lama demam yang diderita  oleh  pasien  dapat  mempengaruhi kadar  NETs.  Pada  penelitian  ini,  pasien dengan  lama  demam  lebih  dari  24  jam didapatkan  kadar  NETs  cenderung  lebih tinggi  dibandingkan  pasien  dengan  lama demam  kurang  dari  24  jam.  Peneliti  tidak mempertimbangkan perbedaan lama demam sehingga  diduga  mempengaruhi  hasil  yang tidak  bermakna.  Penelitian  yang  dilakukan oleh  Purhonen  dkk . ,  pada  tahun  2015, didapatkan kadar cell free DNA (cfDNA) NETs lebih  tinggi  satu  hari  setelah  onset  demam pada  pasien  keganasan  hematologi  dengan demam  neutropenia. 17 Kemudian  menurut Hirose  dkk,  kadar neutrophil  extracellular traps  (NETs)  hanya  terdeteksi  sedikit  pada hari  saat  terjadinya  infeksi  pernapasan  akut, namun  satu  hari  setelah  terjadinya  infeksi,
kadar  NETs  yang  ditemukan  berlimpah  dan mencapai puncaknya. 8 Keterbatasan dalam penelitian ini adalah jumlah sampel sedikit dan populasi penelitian ini  heterogen  berkaitan  dengan  karakteristik keganasan  dengan  berbagai  jenis  diagnosis keganasan serta lama demam yang berbeda- beda.  Pada  penelitian  ini,  pasien  dengan lama  demam  lebih  dari  24  jam  didapatkan kadar NETs cenderung lebih tinggi dibandingkan  pasien  dengan  lama  demam kurang dari 24 jam. Peneliti tidak mempertimbangkan perbedaan lama demam sehingga diduga mempengaruhi hasil penelitian sehingga tidak bermakna.

## 5. Kesimpulan
Hitung  leukosit  pada  pasien  keganasan dengan demam neutropenia didapatkan nilai sebesar  800/mm 3 (200  –  5.800).Hitung neutrofil  absolut  pada  pasien  keganasan dengan demam neutropenia didapatkan nilai sebesar  104/mm 3 (4  –  882).Kadar neutrophil extracellular  traps (NETs)  pada  pasien keganasan  dengan  demam  neutropenia memiliki  nilai  sebesar  0,89  ng/mL  (0,13  – 3,11). Tidak terdapat korelasi yang bermakna antara  hitung  leukosit  dan  neutrofil  dengan kadar neutrophil  extracellular  traps (NETs) pada  pasien  keganasan  dengan  demam neutropenia.

## Daftar Pustaka
1. WHO.  2014.  Cancer.  Available  from: www.who.int.
2. Pusat Data dan Informasi Kemenkes RI. Situasi Penyakit Kanker. 2015
3. Gunawan  S,  Rampengan  NH,  Mantik MFJ, Rampengan HT. Febrile
neutropenia  in  childhood  leukemia: Manado  experience  1997  –  2006. Paediatr Indones. 2009;49(6):372–8.
4. Brinkmann  V,  Zychlinsky  A.  Neutrophil extracellular  traps:  Is  immunity  the second  function  of  chromatin?  J  Cell
Biol. 2012;198(5):773–83.
5. Fuchs  TA,  Abed  U,  Goosmann  C, Hurwitz  R,  Schulze  I,  Wahn  V,  et  al. Novel  cell  death  program  leads  to neutrophil  extracellular  traps.  J  Cell Biol. 2007;176(2):231–41.
6. Richardson  JJR,  Hendrickse  C,  Gao- Smith  F,  Thickett  DR.  Neutrophil
Extracellular Trap Production in Patients  with  Colorectal  Cancer  In Vitro. Int J Inflam [Internet]. 2017;2017:1–11. Tersedia pada: https://www.hindawi.com/journals/iji/
2017/4915062/ 7. Demers  M,  Wagner  DD.  Neutrophil extracellular  traps:  A  new  link  to cancer-associated thrombosis and potential implications for tumor progression. Oncoimmunology.
2013;2(2):3–6.
8. Hirose  T,  Hamaguchi  S,  Matsumoto  N, Irisawa  T,  Seki  M,  Tasaki  O,  et  al. Presence  of  neutrophil  extracellular traps and citrullinated histone H3 in the bloodstream  of  critically  ill  patients.
PLoS One. 2014;9(11):1–9.
9. Sulviani R, Idjradinata P, Raspati H. The Risk  Factor  for  Febrile  Neutropenia during  Chemotherapy  in  Children  with Malignancy. 2007;47(2):83–7.
10.   Badr  M,  Hassan  T,  Sakr  H,  Karam  N.
Chemotherapy ‑ induced  neutropenia among  pediatric  cancer  patients  in Egypt : Risks and consequences.
2016;300–6.
11.   Hakim  H,  Flynn  PM,  Knapp  KM, Srivastava  DK,  Gaur  AH.  Etiology  and
Clinical  Course  of  Febrile  Neutropenia in Children With Cancer. 2009;31(9):623–9.
12.   Vathana N, Thitipolpun S, Buaboonnam J, Phuakpet K. Prevalence Of Pathogens In  Pediatric  Cancer  Patients  With Febrile Neutropenia. 2011;151–60.
13.   Budiana  ING,  Febriani  M.  Febrile
Neutropenia  pada  Pasien  Pasca- Kemoterapi. Indones J Cancer.
2017;11(2):77–82. 14.   Boone  BA,  Schapiro  NE,  Loughran  P,
Singhi AD. The Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) Enhances  Autophagy  and  Neutrophil Extracellular  Traps  in  Pancreatic Cancer. Cancer Gene Ther.
2015;22(6)(April):326–34.
15.   Mauracher  L,  Posch  F,  Martinod  K, Grilz  E,  Hell  L,  Brostjan  C,  et  al. Citrullinated  histone  H3,  a  biomarker of neutrophil extracellular trap formation,  predicts  the  risk  of  venous thromboembolism  in  cancer  patients. 2018;16:508–18.
16.   Luká  E,  Klabusay  M,  Ond  V,  Grigoryev S, Ba A, Martina Ř, et al. Biochimica et
Biophysica Acta Granulocyte maturation  determines  ability  to release  chromatin  NETs  and  loss  of DNA damage response ; these properties  are  absent  in  immature AML granulocytes. 2013;1833:767–79. 17.   Purhonen AK, Juutilainen A, Vänskä M,
Lehtikangas M, Lakkisto P, Hämäläinen
S,  et  al.  Human  plasma  cell-free  DNA as a predictor of infectious complications  of  neutropenic  fever  in hematological  patients.  Infect  Dis
(Auckl). 2015;47(4):255–9.
18.   Meng  W,  Paunel-görgülü  A,  Flohé  S, Hoffmann  A,  Witte  I,  Mackenzie  C,  et al. Depletion
of neutrophil
extracellular  traps  in  vivo  results  in hypersusceptibility  to  polymicrobial sepsis in mice. Crit care. 2012;
19.   Hamaguchi S, Hirose T, Matsumoto N, Akeda  Y,  Irisawa  T,  Seki  M,  et  al. Neutrophil  extracellular  traps  in bronchial  aspirates :  a  quantitative analysis. 2014;(21390163):1709–18.
20.   Laridan  E,  Denorme  F,  Linda  D, Francoid  O,  Andersson  T,  Deckmyn  H,
et  al.  Neutrophil  extracellular  traps  in ischemic stroke thrombi. 2017; 21.   Berger-Achituv S, Elhasid R, Gottlieb Y. Reduced  Neutrophil  Elastase  Activity and  Neutrophil  Extracellular  Traps Formation  in  Pediatric  Acute  Myeloid Leukemia  but  Not  in  Pediatric  Acute
Lymphoblastic Leukemia. Blood. 2016;(22):128.
22.   Berger-Achituv  S,  Elhasid  R.  Reduced Neutrophil  Elastase  Activity  and Neutrophil  Extracellular  Traps  in
Pediatric Acute Myeloid Leukemia May Increase  the  Rate  of  Infections.  J Pediatr Hematol Oncol. 2018;40(4):e248–52.