Jurnal Pharmascience, Vol. 8, No. 2, Oktober 2021, hal: 102-111 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Research Article

## Evaluasi Kejadian Efek Samping pada Pasien
Rheumatoid Arthritis yang Menggunakan DMARDs di Rumah Sakit di Banjarmasin
Valentina Meta Srikartika 1 *, Khoerul Anwar 2 , Amalia 2
1 Program Studi Pendidikan Profesi Apoteker, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan, Indonesia
2 Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan, Indonesia
Email: valentinameta@ulm.ac.id

## ABSTRAK
Rheumatoid Arthritis merupakan penyakit inflamasi kronis dengan pembengkakan,  nyeri,  dan  kerusakan  sendi.  Obat  yang  digunakan  pasien rheumatoid arthritis (RA)  termasuk  dalam Disease  Modifying  Anti-Rheumatoid  Drugs (DMARDs) yang  dilaporkan  menyebabkan  berbagai  efek  samping.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengevaluasi  kejadian  efek  samping  dalam  penggunaan  DMARDs  serta  hubungan karakteristik  pasien  dan  pola  penggunaan  DMARDs  terhadap  kejadian  efek  samping. Desain penelitian ini adalah cross sectional dengan pengambilan data secara retrospektive . Populasi  penelitian  adalah  seluruh  pasien  RA yang  memenuhi  kriteria  yang  berobat rawat  jalan  di  poli  sub  spesialis Rheumatology pada  salah  satu Rumah  Sakit  di Banjarmasin.  Pasien  RA  yang  mengalami  efek  samping  pada  penggunaan  DMARDs berjumlah  45  pasien  (80,36%).  Efek  samping  yang  terbanyak  pada  pasien  RA  ialah alopesia  yaitu  sebesar  26  kejadian  (23,21%)  serta  yang  terkecil  ialah  diare  6  kejadian (5,36%)  dan  retinopati  sebesar  6  kejadian  (5,36%).  Terdapat  hubungan  bermakna antara  jenis  kelamin  dengan  kejadian  alopesia  ( p-value =  0,004),  jenis  obat  dengan kejadian diare ( p-value = 0,003), dan lama pengobatan dengan kejadian ruam ( p-value = 0,038). Berdasarkan penelitian dapat disimpulkan bahwa mayoritas pasien rawat jalan RA  yang  menggunakan  DMARDs  mengalami  berbagai  efek  samping  dan  terdapat hubungan antara karakteristik dengan kejadian efek samping tertentu.
Kata  Kunci: Rheumatoid  Arthritis (RA), Disease  Modifying  Anti-Rheumatoid  Drugs (DMARDs), Efek samping, Karakteristik pasien, Alopesia, Diare, Retinopati

## ABSTRACT
Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic inflammatory-disease characterized by joint’s swelling, pain, and damage. The drug used to treat patients with RA is categorised as Disease Modifying  Anti-Rheumatoid  Drugs  (DMARDs)  that  has  been  reported  has  various  side- effects.  This  study  aimed  to  evaluate  the  profile  of  side-effect  DMARDs  use  and  the relationship of patient characteristics and DMARDs use to the incidence of adverse events. This  study  used  cross  sectional  study  design  with  retrospective  data  collection.  The population  were  all  RA  outpatients  that  met  the  criteria  treated  in  the  poly  sub-specialist Rheumatology Hospital in Banjarmasin. RA patients experienced adverse events on the use of DMARDs were 45 patients (80,36%). Most adverse events in RA patients were alopecia 26  events  (23,21%)  and  the  smallest  was  diarrhea  6  events  (5,36%)  and  retinopathy  of  6 events (5,36%). There was significant relation between sex and alopecia occurrence (p-value = 0,004), drug type and diarrhea occurrence (p-value = 0,003), and duration of treatment and  rash  occurrence  (p-value  =  0,038).  It  can  be  concluded  that  the  majority  of  RA outpatients  who  use  DMARDs  experienced  various  side-effects  and  there  was  significant relationship between patient characteristics and particular side-effects.
Keywords:  Rheumatoid  Arthritis  (RA),  Disease  Modifying  Anti-Rheumatoid  Drugs (DMARDs), Side effects, Patient characteristics, Alopecia , Diarrhea , Retinopathy

## I. PENDAHULUAN
Rheumatoid  Arthritis (RA)  adalah penyakit inflamasi  kronis  (Aletaha, 2010).
Penyakit artritis, yang meliputi osteoartritis,  artritis  gout,  rheumatoid arthritis,  dan  fibromyalgia,  menduduki peringkat  keempat  dari  10  penyakit terbanyak  di  kota  Banjarmasin  yaitu sebesar  29.653  kasus  (BINFAR,  2006; BPS, 2013). Terapi yang banyak diberikan pada pasien RA di RSUD Ulin Banjarmasin ialah  DMARDs  ( Disease  Modifying  Anti-
Rheumatoid Drugs ) non biologi.
Penggunaan  obat  tersebut  dalam  jangka waktu yang lama dapat mengakibatkan efek samping ringan sampai berat. Efek samping ringan  misalnya  gejala  somatitis,  sakit kepala, ruam, dispepsia, mual dan muntah, diare,  dan  nyeri  perut  sedangkan  efek
samping berat seperti gangguan penglihatan, gangguan fungsi hati, gangguan  ginjal,  penurunan  produksi  sel darah  merah  dan  mengalami  kebotakan (Dipiro et al ., 2005). Efek samping tersebut dipengaruhi  oleh  karakteristik  pasien seperti  usia,  jenis  kelamin,  suku  dan  BMI
( Body Mass Indexs )  dan pola penggunaan obat.  seperti  jenis  DMARDs  dan  lama penggunaan  obat  (Martin et  al .,  2013;
Nestoriuc, 2010).
Laporan penelitian farmakovigilans mengenai efek samping penggunaan DMARDs  di  beberapa  negara  sudah dilakukan  tetapi  di  Indonesia  masih terbatas. Penggunaan DMARDs di Malaysia  menyebabkan  efek  samping seperti  peningkatan  transaminase  hati (AST/ALT) (40,9%), ruam (31,8%),
leukopenia  (13,6%),  mual  dan  muntah (9,1%)  serta  nyeri  perut  (4,5%).  Efek samping  obat  tersebut  perlu  dimonitoring untuk meningkatkan efikasi dan keamanan obat  (Sulaiman et  al .,  2009).  Pemantauan efek  samping  perlu  dilakukan  untuk mempertimbangkan pilihan terapi
DMARDs  yang  sesuai  dengan  kondisi penyakit.  Terapi  DMARDs  yang  sesuai dapat  meminimalisir  risiko  efek  samping dan  meningkatkan  kualitas  hidup  pasien
( Indonesia Rheumatoid Association , 2014).
Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah mengevaluasi  kejadian  efek  samping penggunaan  DMARDs  serta  hubungan karakteristik  pasien  dan  pola  penggunaan DMARDs dengan kejadian efek samping di Rumah  Sakit  di  Banjarmasin  Provinsi Kalimantan Selatan.

## II. METODE

## A. Desain Penelitian
Penelitian ini adalah penelitian non- eksperimental  atau  observasional,  dengan desain secara cross sectional dan pengambilan  data  secara retrospective .
Penelitian dilaksanakan pada bulan
Februari-April  2017  di  bagian  unit  rawat jalan di sub spesialis Rheumatology RSUD
Ulin  Banjarmasin.  Data  diambil  dari  hasil wawancara pasien, lembar pengumpul data, hasil pemeriksaan laboratorium, dan rekam medik. Penelitian ini telah lolos kelayakan etik  oleh  Instalasi  Riset  RSUD  Ulin
Banjarmasin (Nomor: 002/II-

## REGRiset/RSUDU/17)

## B. Populasi Penelitian
Populasi  penelitian  adalah  pasien rawat jalan rheumatoid arthritis di poli sub spesialis Rheumatology pada  salah  satu Rumah Sakit di Banjarmasin yang berobat pada  bulan  Februari-April  2017.  Kriteria inklusi penelitian adalah pasien rawat jalan yang  berusia  minimal  17  tahun,  pasien rawat    jalan  yang  telah  menjalani pengobatan  minimal  1  kali  selama  2 minggu, pasien rawat jalan yang menerima pengobatan  DMARDs,  dan  pasien  rawat jalan  yang  bersedia  menjadi  responden penelitian.  Kriteria  eksklusi  adalah  pasien yang memiliki kesulitan berkomunikasi.

## C. Analisis Data
Analisis  data  secara  deskriptif  dan analitik menggunakan SPSS untuk mendapatkan  persentasi  kejadian  dan gambaran  efek  samping  serta  hubungan antara  variabel  bebas  dengan  variabel terikat  (Yusuf,  2015).  Uji chi  square digunakan  ntuk  mengevaluasi  hubungan antara  usia,  jenis  kelamin,  BMI,  suku, pekerjaan, penyakit penyerta, jenis
DMARDs,  dan  lama  penggunaan  obat terhadap efek samping penggunaan DMARDs  dengan  tingkat  signifikansi p- value < 0,05.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Jumlah  subjek  penelitian  yang memenuhi  kriteria  adalah  sebanyak  56 pasien.  Karakteristik  pasien  RA  yang menggunakan  DMARDs  telah  berobat  di poli  sub  spesialis Rheumatology Rumah
Sakit  di  Banjarmasin  berdasarkan  jenis kelamin,  kategori  usia, Body  Mass  Indexs
(BMI),  suku,  pekerjaan,  dan  ada/tidak  ada penyakit penyerta dapat dilihat pada Tabel I.
Berdasarkan Tabel I, diperoleh hasil bahwa perempuan  lebih  banyak menderita RA.  Perempuan  lebih  berisiko  mengalami RA  disebabkan  karena  pengaruh  hormon estrogen yang berperan dalam
meningkatkan respon anti inflamasi dengan cara menghambat produksi tumor necrosis factor (TNF)  dari  sel  T.  Perempuan  yang memasuki  masa  menopause  justru  akan mengalami  penurunan  estrogen  sehingga lebih  berisiko  menderita  RA  (Bernardi, 2015).
Hasil penelitian menunjukkan
bahwa  responden  terbanyak  adalah  pasien berusia  >  40  tahun.  Penambahan  usia mengakibatkan  penurunan  fungsi  organ yang  memproduksi  sistem  imun  (Fatmah, 2006). Penurunan kekebalan tubuh menyebabkan tingginya tingkat
peradangan,  infeksi,  dan  penyakit  kronis.
Peradangan kronis menyebabkan apoptosis sel  T  yang  berlebihan.  Sel  T  yang mengalami apoptosis dapat mengakibatkan
kegagalan  dalam  menginduksi  enzim telomerase (Weyand et al ., 2009).
Kekurangan enzim telomerase dapat meningkatkan  resiko  pemendekan  telomer yang  erat  kaitannya  dengan  kejadian  RA (Buckland, 2009).
Tabel I. Karakteristik pasien RA
Karakteristik Jumlah Persentase (%) Jenis Kelamin Laki-laki 8 14,29 Perempuan 48 85,71 Usia 17-29 tahun 8 14,29 30-39 tahun 7 12,5 40-49 tahun 14 25 50-59 tahun 13 23,21 60-69 tahun 10 17,86 ≥ 70 tahun 4 7,14 BMI Kurus 12 21,43 Normal 30 53,57 Gemuk 12 21,43 Obesitas 2 3,57 Suku Banjar 35 62,5 Jawa 11 19,64 Dayak 5 8,93 Lainnya 5 8,93 Pekerjaan Pegawai Negeri 15 26,79 Pegawai Swasta 3 5,36 Wiraswasta 5 8,93 Pensiunan PNS 7 12,5 Ibu rumah tangga 20 35,71 Lainnya 6 10,71 Penyakit Penyerta Tidak ada 26 46,43 Ada 30 53,57
Body Mass Indexs pasien RA yang menggunakan  DMARDs  terbanyak  dalam penelitian  ini  ialah  kategori  BMI  normal yaitu  sebesar  30  pasien  (53,57%).  Pasien dengan  BMI  gemuk  berdasarkan  teori sangat  berpotensi    mengalami  RA  karena memiliki  kadar  leptin  yang  besar.  Leptin merupakan  hormon  pleiotropik yang berperan  dalam  sistem  imun  sama  seperti sitokin yaitu sebagai proinflamasi.
Ketidakseimbangan  sitokin  pro-inflamasi merupakan salah satu mekanisme terjadinya  RA  (Ljung  &  Rantapaa- Dahlqvist, 2016; Otero et al ., 2004).
Suku  banjar  pada  penelitian  ini lebih banyak mengalami penyakit RA yaitu sebesar 35 pasien (62,5%) dibanding suku lain.  Perbedaan  suku  dari  suatu  wilayah belum  diketahui  dapat  mempengaruhi terjadinya  penyakit  RA.  Namun,  ras  dari suatu  suku  dapat  mempengaruhi  penyakit tersebut.  Perbedaan  ras  merupakan  salah satu  faktor  yang  mempengaruhi  jumlah total  dan  konten  melanin  dalam  tubun. Melanin berguna dalam sintesis vitamin D.
Vitamin  D  berperan  dalam  memodulasi sistem  kekebalan  tubuh,  sehingga  jika terjadi  defisiensi  vitamin  D  maka  akan mengakibatkan  penyakit  autoimun  seperti RA (Ruliani et al ., 2014; Shoenfeld et al .,
2009;  Yosephin et  al .,  2014).  Faktor
genetik  juga  mempengaruhi  terjadinya penyakit RA (Kallberg et al ., 2007).
Kategori  pekerjaan  yang  paling banyak  menderita  RA  ialah  kategori  ibu rumah  tangga  yaitu  sebesar  20  pasien (35,71%). Beberapa penelitian lain melaporkan  proporsi  yang  lebih  besar pasien  RA  yang  merupakan  ibu  rumah tangga  (Hart et  al .,  2013;  Tedampa et  al .,
2016), namun belum bisa dipastikan bahwa ibu rumah tangga berisiko tinggi menderita RA. Beban pekerjaan yang berat kemungkinan dapat menyebabkan seseorang mengalami stres. Stres
merupakan salah satu penyebab peningkatan  sitokin  yang  mempengaruhi terjadinya penyakit autoimun.
Pasien  RA  yang  menggunakan DMARDs dengan adanya penyakit penyerta lebih banyak jumlahnya. Penyakit penyerta  yang  paling  banyak  terjadi  ialah osteoarthritis genu bilateral, hipertensi, dan osteoporosis.  Penyakit  penyerta  seperti osteoarthritis  genu  bilateral  merupakan penyakit  penyerta  yang  belum  diketahui kaitannya  dengan  RA  dan  penggunaan obat, hipertensi kemungkinan terjadi akibat penggunaan kortikosteroid, dan osteoporosis  sebesar  10  pasien  (15,38%) kemungkinan  terjadi  akibat  patofisiologi dari RA dan penggunaan kortikosteroid.
Pola  penggunaan  DMARDs  pada pasien RA di poli sub spesialis Rheumatology RSUD  Ulin  Banjarmasin dapat  dilihat  pada  Tabel  II.  Obat  yang digunakan pasien RA merupakan
DMARDs non biologi. Disease Modifying Anti-Rheumatoid Drugs non biologi terbanyak pertama ialah kombinasi
sulfasalazinn dengan leflunomid sebesar 36 (64,29%) pada Rumah Sakit di
Banjarmasin  ialah monoterapi  sulfasalazin
sebesar  12  pasien  (21,43%).  Penggunaan kombinasi  tersebut  berdasarkan  penelitian membuktikam penggunaan kombinasi obat tersebut dapat meningkatkan kualitas hidup pasien (Dougados et al ., 2005).
Tabel II. Pola penggunaan DMARDs Pola Penggunaan Obat Jumlah Persen (%) Jenis DMARDs Leflunomid 3 5,36 Sulfasalazin 12 21,43 Kloroquin+ Leflunomid 1 1,78 Metotreksat+ Leflunomid 1 1,78 Sulfasalazin+ Leflunomid 36 64,29 Sulfasalazin+ Kloroquin+ Leflunomid 3 5,36 Lama penggunaan obat 1 bulan 18 32,14 2 bulan 14 25 3 bulan 16 28,57 4 bulan 5 8,93 5 bulan 3 5,36 Berdasarkan  hasil  penelitian,  dari
56  pasien  RA,  45  pasien  (80.36%) mengalami kejadian efek samping. Jumlah kejadian efek samping penggunaan
DMARDs  pada  pasien  RA  berjumlah  112 kejadian dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar  1. Persentase  (%)  kejadian  efek samping penggunaan DMARDs
Kejadian efek samping penggunaan DMARDs berjumlah 112 kejadian dengan yang paling besar terjadi ialah kejadian efek samping  alopesia  berjumlah  26  kejadian (23,21%).  Semua  pasien  yang  mengalami efek  samping  alopesia  pada  penelitian  ini berjenis kelamin perempuan dengan rentang  usia  20  sampai  89  tahun. Mekanisme  aksi  leflunomid  terhadap  RA yaitu  menghambat  enzim  dehidrogenase yang berperan dalam sintesis pirimidin dan proliferasi  sel  T  dan  B  mengakibatkan penghambatan  faktor  nekrosis  tumor  alfa (TNF- α )  yang  dapat  mengubah  faktor pertumbuhan  beta-1  (TGF- β 1)  (Nishimura
et al ., 2010).
Hubungan karakteristik pasien
(jenis kelamin, usia BMI, suku, pekerjaan,
ada/tidak  ada  penyakt  penyerta)  dengan
efek  samping  DMARDs  yang  dianalisis menggunakan  uji Chi-square dapat  dilihat pada Tabel III.
Tabel III. Hasil analisis Chi-Square hubungan karakteristik pasien dengan efek samping obat Efek Samping Nilai p-value karakteristik Pasien Jenis Kelamin Usia BMI  Suku  Pekerjaan Penyakit penyerta Alopesia 0,004* 0,274  0,132  0,488 0,678 0,969 Mual & Muntah 0,199 0,356  0,330  0,754 0,993 0,712 Nyeri Perut 0,199 0,602  0,433  0,387 0,750 0,176 Dispepsia 0,235 0,865  0,695  0,846 0,789 0,270 Ruam 0,078 0,062  0,680  0,814 0,365 0,353 Vertigo 1,000 0,953  0,373  0,357 0,698 0,068 Retinopati 0,158 0,676  0,336  0,638 0,217 0,496 Diare 0,860 0,818  0,856  0,258 0,460 0,293
Keterangan : * = adanya hubungan bermakna antara karakteristik pasien dengan efek samping
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa tidak  terdapat  hubungan  bermakna  antara jenis  kelamin  dengan  efek  samping  obat, kecuali  pada  kejadian  efek  samping alopesia  yaitu  terdapat  hubungan  yang bermakna    antara  jenis  kelamin  dengan kejadian alopesia. Proporsi kejadian alopesia pada perempuan di penelitian lebih besar  jumlahnya  dibandingkan  laki-laki yaitu  sebanyak  26  kejadian  (54, 17%).
Hubungan  pola  penggunaan  DMARDs dengan  efek  samping  DMARDs  yang dianalisis  menggunakan  uji Chi-square
dapat dilihat pada Tabel IV.
Tabel IV. Hasil analisis Chi-Square hubungan pola penggunaan DMARDs dengan efek samping
Efek Samping Nilai p-value Pola Penggunaan DMARDs Jenis DMARDs Lama Pengobatan Alopesia 0.588 0.940 Nyeri Perut 0.179 0.163 Mual & Muntah 0.717 0.731 Dispepsia 0.773 0.427 Ruam 0.859 0.038* Vertigo 0.522 0.230 Retinopati 0.721 0.856 Diare 0.003* 0.709 Keterangan  :  *  =  adanya  hubungan  bermakna antara pola penggunaan DMARDs dengan efek samping
Hasil penelitian menunjukkan terdapat  hubungan  bermakna  antara  jenis DMARDS dengan kejadian diare. Kejadian diare  terbesar  terjadi  pada  penggunaan kombinasi obat sulfasalazin dengan leflunomid  yaitu  3  pasien  (8,33%).
Sulfasalazin  mengandung  asam  salisilat (mesalazin) bekerja menghambat siklooksigenase sehingga munurunkan sekresi  prostaglandin,  akibatnya  dapat terjadi  peningkatan  absorbsi  air  dan elektrolit  dalam  usus  menimbulkan  diare (Jones & Bartlett, 2011; Tjay & Rahardja,
2007).
Berdasarkan Tabel IV, lama
penggunaan  obat  juga  memiliki  hubungan bermakna dengan kejadian ruam. Kejadian ruam paling banyak terjadi pada penggunaan  DMARDs  selama  2  bulan yaitu  sebesar  4  kejadian  (28,57%).  Ruam merupakan  reaksi  alergi  yang  melibatkan sistem  imunologi  yang  dapat  disebabkan oleh paparan zat asing berulang kali. Salah satu  DMARDs  yang  memiliki  resiko  efek samping ruam adalah Sulfasalazin.
Sulfasalazin dalam bentuk metabolit reaktif yang  dapat  bersifat  toksik  sehingga menimbulkan  respon  imonologi.  Respon imunologi tersebut mengakibatkan terjadinya reaksi hipersensitif terhadap obat sulfasalazin  (Brackett et al ., 2004; Jones &
Bartlett,  2011;  Pandapotan  &  Rengganis, 2016).

## IV. KESIMPULAN
Pasien  RA  yang  mengalami  efek samping  pada  penggunaan  DMARDs berjumlah  45  pasien  (80,36%)  dari  56 pasien,  dengan  kejadian  efek  samping terbanyak  ialah  alopesia  sebesar  26 kejadian (23,21%). Adanya hubungan yang bermakna  antara  jenis  kelamin  dengan kejadian  alopesia,  jenis  DMARDs  dengan kejadian  diare,  dan  lama  penggunaan DMARDs  dengan  kejadian  ruam  dengan nila p-value berturut-turut  sebesar  0,004;
0,003; dan 0,038.

## DAFTAR PUSTAKA
Aletaha,  D.,  T.  Neogi,  A.  J.  Silman,  J. Funovits,  D.  T.  Felson,  C.  O. Bingham,  N.  S.  Birnbaum,  G.  R. Burmester,  V.  P.  Byekerk,  M.  D. Cohen, B. Combe, K. H.
Costenbader,  M.  Dougados,  P. Emery,  G.  Ferraccioli,  J.  M.  W. Hazes, K. Hobbs, T. W. J. Huizinga, A. Kavanaugh, J. Kay, T. K. Kvien, T. Laing, P. Mease, H. A. Menard, L. W.  Moreland,  R.  L.  Naden,  T. Pincus,  J.  S.  Smolen,  E.  S.  Biernat, D.  Symmons,  P.  P.  Tak,  K.  S. Upchurch,  J.  Vencovsky,  F.  Wolfe, &  G.  Hawker.  2010.  Rheumatoid Arthritis  Classification  Criteria. An Ofﬁcial  Journal  of  the  American College of Rheumatology . 62 : 2569–
2581.
Bernardi, A. (2015 ). Immmune Regulation by  Selective  Estrogen  Receptor Modulators. Gothenburg  University Publications Electronic Archive (GUPEA) . Departement of
Rheumatrology  and  Iflammation Research  Institute  of  Medicine Sahlgrenska  academy  at  University of Gothenburg, Sweden.
BINFAR.  (2006). Pharmaceutical  Care . Direktorat  Bina  Farmasi  Komunitas dan Klinik & Ditjen Bina
Kefarmasian  dan  Alat  Kesehatan,
Jakarta.
BPS  kota  Banjarmasin.  (2013). Jumlah Kasus  10  Penyakit  Terbanyak  di Kota  Banjarmasin . Badan  Pusat Statistik . https://banjarmasinkota.bps.go.id/linkTab elStatis/view/id/389
(diakses tanggal 12 November 2016) Brackett,  C.  C.,  H.  Singh,  &  J.  H.  Block.
(2004).  Likelihood  and  Mechanims of Cross-Allergenicity Between Sulfonamide  Antibiotics  and  Other Drugs  Containing  a  Sulfonamide functional Group. Journal Pharmacotherapy . 24 : 856-870.
Dougados,  M.,  P. et.al .  (2005).  When  a DMARD  fails,  should  Patients switch  to  Sulfasalazine  or  add Sulfasalazine to continuing
Leflunomid?. Ann  Rheum  Dis . 64 : 44-51.
Fatmah.  (2006).  Respon  Imunitas  yang Rendah pada Tubuh Manusia Lanjut Usia. Jurnal  Kesehatan  MAKARA . 10 : 47-53.
Hart,  J.  E., et.a l  .  (2013).  Ambient  Air
Pollution  Exposures  and  Risk  of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care & Reseaarch . 65 : 1190-1196.
Indonesia
Rheumatoid
Association . (2014). Diagnosis  dan  Pengelolaan Arthritis  Reumatoid .  Perhimpunan Reumatologi Indonesia, Jakarta. Jones  &  Bartlett.  (2011). Nurse’s  Drug Handbook .  Edisi  ke-10.  Jones  and Bartlett Learning, Kanada.
Kallberg,  H.,  L. et.al .  (2007).  Gen-Gen and  Gene-Environment  Interactions Involving  HLA-DRB1, PTPN22 , and  Smoking  in  Two  Subsets  of Rheumatoid  arthritis. The  American Journal of Human Genetics . 80 : 867- 875.
Ljung, L. & S. Rantapaa-Dahlqvist. (2016).
Abdominal  Obesity,  Gender,  and
Risk  of  Rheumatoid  arthritis  –  a
Nested  Case  –  Control  Study. Arthritis Research & Therapy . 18 : 1-
8.
Martin, R. W., K. McCallops, A. J. Head, A.  T.  Eggebeen,  J.  D.  Birmingham,
&  D.  J.  Tellinghuisen.  2013. Influence  of  Patient  Characteristics on Perceived Risks and  Willingness to  take  a  Proposed  Anti-Rheumatic Drug. BMC Informatics and Decision Making . 13 : 1-9. Nestoriuc, Y., E. J. Orav, M. H. Liang, & A.  J.  Barsky.  2010.  Prediction  of Nonspecific Side
Effects in
Rheumatoid  Arthritis  Patients  by Beliefs  About  Medicines. Arthritis Care & Research . 62 : 791-799.
Nishimura,  E.  K.,  M, et.al (2010).  Key Roles  for  Transforming  Growth Factor  β  in  Melanocyte  Stem  Cell Maintenance. Journal  Cell  Stem Cell . 6 : 130-140.
Otero,  M.,  R. et.al .  (2004).  Leptin,  from Fat  to  Inflammation:  Old  Questions and  New  Insights. Journal  FEBs Letter . 579 : 295-301.
Pandapotan, R. A. & I. Rengganis. (2010). Pendekatan  Diagnosis  dan  Tata Laksana Alergi Obat. Jurnal
Penyakit Dalam . 3 : 46-53.
Ruliani,  H., H. Kalim,  BP. P. Suryana,  & K. Handono. (2014). Korelasi Kadar Vitamin  D,  dengan  TNF-α  dan
Manifestasi  Klinis  pada  Pasien Arthritis Rematoid. Junnal Kedokteran Brawijaya . 28 : 30-34. Shoenfeld, N., H. Amital, & Y. Shoenfeld. (2009).  The  Effect  Melanism  and Vitamin D Synthesis on the Incidence  of  Autoummune  Disease. Journal Nature Review Rheumatology . 5 : 99-105. Tedampa,  R.  G.  P.  T.,  Mulyadi,  &  Y.  B. Bataha.  (2016).  Hubungan  Indek Massa Tubuh (IMT) dengan Arthritis Rheumatoid di Puskesmas Kambung Baru  Kecamatan  Luwuk  Kabupaten Banggai. Journal Keperawatan. 4 : 1- 5.
Tjay, T. H. & K. Rahardja. (2007). Obat- Obat Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Edisi ke- 6.  PT.  Elex  Media  Komputindo, Jakarta.
Weyand, C. M., H. Fujii, L. Shao, & J. J. Goronzy.  (2009).  Rejuvenating  The Immune  System  in  Rheumatoid Arthritis. Nature Reviews Rheumatology . 5 : 583-588. Yosephin, B., A. Khomsan, D. Briawan, & Rimbawan. (2014). Peranan Ultraviolet B Sinar Matahari terhadap Statul Kesehatan Vitamin D dan  Tekanan  Darah  pada  Wanita Usia  Subur. Jurnal  Kesehatan Masyarakat Nasional . 8 : 256-260.