## 1. Pendahuluan
Merokok merupakan penyebab kematian utama  yang  dapat  dicegah  di  negara berkembang  (WHO,  1997).  Hampir  5  juta kematian  prematur  disebabkan  oleh  rokok. Apabila  permasalahan  ini  terus  berlanjut maka  pada  tahun  2030,  rokok  membunuh seperenam  populasi  (De  Biasi and Salas, 2008).  Penghentian  kebiasaan  merokok masih  sulit  dilakukan  karena  adanya  efek adiktif  dari  senyawa-senyawa  yang terkandung  dalam  tembakau.  Dalam tembakau  terdapat  kurang  lebih  3000 senyawa,  tetapi  yang  menimbulkan  efek adiktif paling kuat adalah nikotin (Mycek et al .,  2001;  Dani and Harris,  2005).  Nikotin yang masuk dalam tubuh dapat menimbulkan ketergantungan yang cepat dan hebat dengan menimbulkan gejala iritabel, kejang, gelisah, sulit konsentrasi, sakit kepala dan tidak bisa tidur (Mycek et al ., 2001).
Nikotin  merupakan  senyawa  golongan alkaloid  yang  dihasilkan  oleh  tembakau
(Gambar  1).  Nikotin  sangat  larut  lipid sehingga  mudah  diabsorbsi  pada  mukosa mulut,  paru,  mukosa  pencernaan  dan  kulit. Nikotin  dapat  melewati  plasenta  dan diekskresikan melalui air susu bagi ibu yang menyusui. Rokok umumnya mengandung 6- 8 mg  nikotin. Dosis letal akut nikotin adalah 60 mg. Lebih dari 90 % nikotin nikotin diisap dari  asap  yang  diabsorbsi.  Klirens  nikotin berasal  dari  paru  dan  hepar  (Mycek et  al ., 2001).  Dalam  hepar,  nikotin  di  oksidasi menjadi  metabolit  utamanya,  yaitu  kotinin dengan t  19 jam (Tjay and Rahardja, 2002) 1/2 dan  diekskresikan  paling  banyak  melalui urin. Toleransi  terhadap  efek  toksik  nikotin terjadi  cepat  dan  sering  terjadi  setelah penggunaan dimulai (Mycek et al ., 2001).
Efek  perifer  nikotin  cukup  kompleks. Stimulasi  ganglion  simpatik  dan  medula adrenal  meningkatkan  tekanan  darah  dan nadi. Penggunaan tembakau berbahaya pada pasien  hipertensi.  Pasien  dengan  penyakit vaskular  perifer  mengalami  eksaserbasi gejala  setelah  merokok.  Vasokonstriksi akibat  nikotin  dapat  menurunkan  aliran darah,  mempengaruhi  pasien  angina. Stimulasi  ganglia  parasimpatik  juga
JURNAL FARMASI SAINS DAN KOMUNITAS, November 2013, hlm. 118-127
ISSN : 1693-5683

## SUATU KAJIAN MOLEKULER KETERGANTUNGAN NIKOTIN

## AGUSTINA SETIAWATI

## Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta
Abstract: Nicotine,  a  simple  chemical  substance  from  tobacco,    stimulates  addiction  by neuroadaptation inducing rewards system in human brain. Molecular mechanism of nicotine addiction  in  rewards  system  are  mediated  by  nicotinic  acetylcholine  receptor  (nAChR)  and activate dopaminergic neuron. Thus, nicotine addiction are also induce other neurottransmitter and hormone release: norephinefrin, serotonin, opioid, glutamat and mono amine oxidase.
Keywords: nicotine, addiction, rewards system.
meningkatkan aktivitas motorik pencernaan. Pada  dosis  tinggi,  tekanan  darah  turun  dan aktivitas  saluran  pencernaan  dan  otot k a n d u n g   k e m i h   b e r h e n t i   a k i b a t penghambatan  nikotin  pada  ganglia parasimpatik  (Mycek et  al .,  2001).  Nikotin dapat menyebabkan iritasi dan tremor tangan pada  susunan  saraf  pusat,  kenaikan  kadar berbagai hormon dan neurohormon dopamin dalam  plasma.  Nikotin  juga  dapat m e n y e b a b k a n   m u a l   d a n   m u n t a h , meningkatkan  daya  ingat,  perhatian  dan kewaspadaan,  mengurangi  sifat  mudah tersinggung  dan  menurunkan  berat  badan (Tjay and Rahardja, 2002).
Ketergantungan  suatu  obat  dapat didefinisikan  sebagai  keadaan  dimana  obat dapat  mengontrol  perilaku.  Ciri-ciri  utama ketergantungan  obat antara lain penggunaan obat yang menimbulkan efek psikoaktif dan adanya  sistem rewards  pathway yang mempengaruhi  perilaku  pengguna  (Kotlyar and Hatsukami, 2002). Pada saat pemaparan nikotin,  dopamin  dalam  otak  meningkat sehingga  memperkuat  stimulasi  otak  dan mengaktifkan rewards  pathway. Rewards system inilah  yang  menimbulkan  keinginan untuk  menggunakan  nikotin  kembali  dan memicu  ketergantungan  fisik  terhadap nikotin  terjadi  cepat  dan  hebat.  Apabila rewards pathway dalam otak telah aktif maka penghentian  obat  menimbulkan  gejala iritabel,  kejang,  gelisah,  sulit  konsentrasi, sakit  kepala  dan  tidak  bisa  tidur  (Mycek et al .,  2001).  Inilah  yang  menyebabkan penghentian  merokok  masih  sulit  untuk dilakukan.

## 2. Mekanisme molekuler ketergantungan nikotin
2.1.  Mekanisme  utama  melalui  saraf kolinergik
Potensi  obat  yang  menyebabkan ketergantungan  umumnya  ditentukan  oleh reinforcing  effect dan  kecepatan  obat menembus  otak.  Semakin  cepat  suatu  obat menembus otak maka semakin besar potensi obat  tersebut  menimbulkan  ketergantungan (Stratton et  al., 2001).  Ketika  menghisap rokok,  nikotin  masuk  dalam  aliran  darah melali  organ  paru-paru  dan  mencapai  otak lebih  cepat  dibandingkan  obat  yang diberikan  secara  intravena  (Mukherjee, 2003).
Nikotin  terikat  sebagai  agonis  pada reseptor kolinergik yaitu asetilkolin nikotinik (nAChR)  yang  terletak  pada  otak,  ganglia otonom dan neuromuscular junction (Nestler et al., 2001; Kotlyar and Hatsukami, 2002). nAChR  adalah  reseptor  pentamer  yang terhubung  kanal  ion  (Dani and Betrand, 2007).   AChR pada sel saraf terdiri dari sub unit α dan β . Reseptor ini terhubung dengan x y kanal  ion  Na  sehingga  aktivasi  reseptor  ini kemudian memasukkan ion Na kedalam sel dan mengaktifkan reseptor kanal ion Ca pada retikulum  sarkoplasmik  (sel  otot)  dan retikulum  endoplasmik  (sel  saraf)  sehingga ion  Ca  menuju  ke  sitosol,  menimbulkan kontraksi (Nestler et al ., 2001).
Nikotin  terikat  secara  selektif  sebagai agonis  pada  nAChR  yang  terletak  pada ganglia otonom yang tersusun dari sub unit ( α 3)  ( β 4)3 dan otak ( α 4)  ( β 2)3 (Gambar 2)
2 2 (Dani and Harris, 2007; De Biasi and Salas,
AGUSTINA SETIAWATI
2008).  Ikatan  ini  menginduksi  eksitasi  pre- sinaptik dan post-sinaptik dan meningkatkan
+ 2+ permiabilitas ion Na , Ca dan K (De Biasi and Salas,  2008).  Efluks  kation-kation tersebut  memicu  polarisasi  sel  dan memperantarai  pelepasan  neurotransmitter dari  daerah  presinaptik  (Rosenthal etl  al ., 2011);  salah  satunya  adalah  dopamin  di daerah nucleus  accumbens (NAc)  (Van Andel et  al .,  2003).  Pelepasan  hormon  dan neurotransmitter  tersebut  memodulasi subyektifitas, kognitif dan efek perilaku yang berhubungan dengan merokok (Kotlyar and Hatsukami, 2002).
E f e k   k e t e r g a n t u n g a n   n i k o t i n dipengaruhi oleh genetik. nAChR dalam otak
terdiri dari lima (5) sub unit yang dikode oleh 17 gen: 9 gen mengkode sub unit α dan 3 gen mengkode  sub  unit β .  Kombinasi  yang berbeda  dari  sub  unit  nAChR  mempunyai efek farmakologis yang berbeda dan terletak pada  daerah  otak  yang  berbeda.  Penelitian menunjukkan  sub  unit α 4  dan β 2  paling berpengaruh terhadap sensitifitas nikotin dan efek pengaruh perilaku nikotin (Rosenthal et al ., 2011).

## 2 . 2 .   M e k a n i s m e   m e l i b a t k a n   s a r a f dopaminergik
Nikotin,  seperti  obat  yang  sering disalahgunakan  lainnya,  menginduksi dopamine rewards system dan meningkatkan
AGUSTINA SETIAWATI 120
Gambar 2. Reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR).
neurotransmitter  dopamin  pada  aderah nucleus  accumbens (NAc).  Dopamin  inilah yang  bertanggung  jawab  terhadap  efek ketergantungan  dan  stimulan  nikotin (Mukherjee, 2003). Nikotin yang terikat pada nAChR  sub  unit α 4 β 2  mengeksitasi  saraf dopaminergik melalui depolarisasi (Dani and Harris,  2007).  Depolarisasi  ini  disebabkan
+ + 2+ karena masuknya ion Na , K dan Ca . Ion
2+ Ca   dalam  sel  menginduksi  kontraksi  otot dan pelepasan berbagai neurotransmiter dan h o r m o n   ( I k a w a t i ,   2 0 0 4 ) .   S i s t e m dopaminergik yang dipengaruhi oleh nikotin a d a l a h   d o p a m i n   p a d a   j a l u r mesokortikolimbik yaitu pada daerah vental tegmental  area (VTA), profrontal  cortex
(PFC) nucleus accumbens (NAc) (Dani and Harris, 2007). Pelepasan dopamin pada jalur mesokortikolimbik  inilah  yang  berperan dalam  tingkah  laku  dan  menyebabkan  efek k e t e rg a n t u n g a n   t e r h a d a p   o b a t - o b a t psikostimulan,  termasuk  nikotin  (Dani and Harris, 2007; De Biasi and Salas, 2008).
Asetilkolin yang dilepaskan mengaktivasi saraf  dopaminergik  untuk  melepaskan dopamin  pada  dearah  postsinaptik.  Nikotin selain  bertindak  sebagai  agonis  juga menyebabkan  desentisasi  nAChR  karena nAChR  tidak  berikatan  dengan  asetikolin sehingga  menurunkan  pelepasan  dopamin. Pada  kondisi burst  firing ,  dopamin  yang dilepaskan  lebih  banyak  dibandingkan dengan  kondisi  normal  (Gambar  3) (McGehee, 2006).
2.3 Mekanisme ketergantungan nikotin yang lain melibatkan:
2.3.1. Norepinefrin
Nikotin  dapat  meningkatkan  pelepasan norepinefrin  pada  daerah  susunan  saraf pusat. Norepinefrin dapat memodulasi fungsi dopamin  pada  otak  tengah  (De  Biasi and Salas,  2008).  Ketergantungan  terhadap nikotin  dapat  mengubah  norepinefirn  pada hipotalamus dan korteks (De Biasi and Salas, 2008).
Gambar 3. A. Asetilkolin yang dilepaskan oleh presinaptik sel saraf kolinergik menginduksi pelepasan dopamin. B. Pengaruh nikotin terhadap pelepasan nikotin (McGehee, 2006)
AGUSTINA SETIAWATI
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas 121

## 2.3.2. Serotonin
Serotonin  merupakan  neurotransmiter yang terlibat dalam berbagai penyakit yang luas  cakupannya  seperti:  depresi,  fobia, skizofrenia,  gangguan  panik  dan  obesif- konvulsif.  Serotonin  dan  reseptornya terdapat  pada  sistem  saraf  pusat  maupu perifer dan juga dijumpai pada usus, sistem kardiovaskuler  dan  darah    (Ikawati,  2001). Serotonin (5-HT) juga berpengaruh terhadap efek  ketergantungan  nikotin  dengan meningkatkan  pelepasan  serotonin  pada korteks, hipopocamus, striatum, hipotalamus dan  sumsum  tulang  belakang.  Saraf dopaminergik  juga  dipengaruhi  sistem norepinefrin ini. Pada pasien yang kecanduan nikotin dan amfetamin ditemukan penurunan transmisi  saraf  serotonergik.  Beberapa penelitian  menyebutkan  bahwa  5-HT mengaktifkan penghambatan autoreseptor 5- HT sehingga menurunkan pelepasan 5-HT 1A pada  otak  depan  dan  jalur  mesolimbik (De Biasi and Salas, 2008). Nikotin menurunkan dan  meningkatkan  kadar  serotonin  dalam otak  tergantung  konsentrasi  dan  pola p e m b e r i a n .   P e n i n g k a t a n   s e r o t o n i n menimbulkan  efek  kejang  dan  gejala ketergantungan  nikotin  stadium  awal. M e k a n i s m e   k e t e r g a n t u n g a n   y a n g diperantarai  oleh  peran  serotonin  dihambat oleh antagonis serotonin (5-HT ) (Jones and 3 Benowitz, 2002).

## 2.3.3. Reseptor Opioid
Reseptor opioid ada 3 macam antara lain; mu , delta dan kappa (MOR, DOR dan KOR). Obat  yang  mengaktivasi  MOR,  DOR  atau
keduanya  berhubungan  dengan  efek ketergantungan  terhadap  obat  tersebut, sedangkan KOR tidak dihubungkan dengan efek  tersebut.    Agonis  MOR  dan  DOR menginduksi  pelepasan  dopamin  pada nucleus  accumbens  melalui  modulasi kolinergik, sedangkan KOR mempunyai efek sebaliknya.  Pemberian  nikotin  akut  dapat meningkatkan pelepasan opioid endogen dan pemberian  kronis  padat  meningkatkan ekspresi  MOR  pada  striatum  dan  VTA. Beberapa  penelitian  menyebutkan  bahwa opioid  reseptor  terlibat  dalam  efek ketergantungan nikotin (McGehee, 2006).

## 2.3.4. Glutamat
Nikotin bekerja pada reseptor pre-sinaptik dapat  meningkatkan  pelepasan  glutamat pada beberapa dearah otak antara lain; vental tegmental  area (VTA), profrontal  cortex (PFC) nucleus accumbens (NAc). Glutamat yang  dilepaskan  terikat  pada  reseptor glutamat  baik  yang  bersifat  metabotropik maupun  ionotropik.  Reseptor  glutamat tersebut  terletak  pada  postsinaptik  saraf dopaminergik sehingga dapat meningkatkan pelepasan  dopamin  (De  Biasi and Salas, 2008).  Reseptor  glutamat  metabotropik subtipe yang lain juga berpengaruh terhadap sindrom  ketergantungan  nikotin  (De  Biasi and Salas, 2008).

## 2.3.5. Mono Amine Oxidase (MAO)
Dalam  tembakau  rokok,  selain  terdapat nikotin  sebagai  senyawa  utama  yang menyebabkan  ketergantungan  juga  terdapat senyawa  lain  yang    bersifat  sebagai
Monoamine  Oksidase  Inhibitor (MAOi).
MAOi  yang  menghambat  aktivitas  baik monoamine oksidase-A maupun B sehingga meningkatkan  dopamin  dan  norepinefrin p a d a   s i n a p s .   E f e k   t e r s e b u t   d a p a t meningkatkan  efek  ketergantungan  nikotin (De Biasi and Salas, 2008; Benowitz, 2008).
MAO  adalah  enzim  yang  mendegradasi dopamin  yang  telah  di- re  uptake menjadi asam  homovanilat  (Gambar  4),  apabila enzim  ini  dihambat  maka  konsentrasi dopamin pada otak tinggi.     Penghambatan aktivitas  MAO    berperan  penting  terhadap efek  ketergantungan  nikotin    karena  dapat meningkatkan  kadar  dopamin  dalam  otak (Rosenthal et al ., 2011).

## 3. Kesimpulan
E f e k   k e t e rg a n t u n g a n   n i k o t i n diperantarai rewards  pathway di  otak  yang melibatkan  jalur  molekuler  yang  paling dominan  adalah  aktivasi  nAChR  sehingga mengaktifkan  saraf  dopaminergik  pada daerah nucleus accumbens (NAc).

## Daftar Pustaka
Biuret,  LJ,  Stizel,  JA.,  Wang,  JC.,  Hinrich,  AL.,
Gruzca, RA., Xuei, X., Saccone, NL., Bertelsen, S., Fox, L., Horton, WJ., Breslau, N., Budde, J., Clininger,  CR.,  Dick,  DM,  Hatsukami,  D, Hesselbrock,  V.,  Johnson,  EO.,  Kramer,  J., Kuperman,  S.,  Madden,  PAF,  Mayo,  K., Nurnberger, JJr, Pomerleau, O., Porjesz, B., Reyes, O.,  Schuckit,  M.,  Swan,  G.,  Tischfield,  JA., Edenberg, HJ., Rice, JP, Goate, AM., 2008, Variant in  Nicotinic  Reseptor  and  Risk  for  Nicotine Dependence, Am j Pschiatry , 165:1163-1171
Gambar 4. Skema degradasi dopamine (Tjay and Rahardja, 2002). Nikotin menghambat enzim MAO sehingga kadar dopamin pada otak.
AGUSTINA SETIAWATI
Benowitz, NL., 1999, Nicotine Addiction, Prim Care , 26:611-631
Benowitz,  NL.,  2008,  Neurobiology  of  Nicotine Addiction:  Implication  for  Smoking  Cessation Treatment, The  American  Journal  of  Medicine , 121( 4A ):S3-S10
Berrettini,  W.,  2008,  Editorial  :Nicotine  Addiction,
Am.J Psychiaty , 165( 9 ): 1089-1092.
CADTH,  2007,  Nicotine  Vaccines  for  Smoking C e s s a t i o n , I s s u e s   i n   E m e rg i n g   H e a l t h Technologies , Canada Caron, L., Karkazis, K., Raffin, TA., Swan, G. Koenig, BA,  2005,  Nicotine  Addiction  through  a Neurogenomic  Prism:  Ethics,  Public  Health  and Smoking, Nicotine  and  Tobacco  Research ,  7( 2 ): 181-197
Chiara,  G.D.,  1997,  Neurotransmitter  Review,
Alcohol and Research World , 21( 2 ):108-113 Damaj, ECK, Siu, CK., Sellers, M., Tyndale, RF and Martin,  BR,  2006,  Inhibiton  of  Nicotine Metabolism  by  Methoysalen:  Pharmacokinetic and  Pharmacological  Studies  in  Mice, American Society  for  Pharmacology  and  Experimental Therapeutics . Dani,  JA. And Harris,  RA.,  2005,  Review:  Nicotine Addiction and Comorbiidity with Alcohol Abuse and  Mental  Illness, Nature  Neuroscience ,  8( 11 ): 1465-1465-1470. Dani,  JA and Bertrand,  D.,  2007,  Nicotinic ectylcholine Receptors and Nicotinic Cholinergic Mechenism of Central Nervous System, Annu Rev Pharmacol Toxicol , 47( 1 ): 699-729 De  Biasi,  M. and Salas,  M.,  2008,  Minireview: Influence  of  Neuronal  Nicotinic  Receptors  over Nicotina  Addiction  and  Withdrawal, Society  for Experimental  Biology  and  Medicine , 233 :917- 929.
Feng, Y., 2004, A Common haplotype of the Nicotine Acetylcholine  receptor α 4  subunit  gene  is associated with vulnerability to nicotine addiction in men, Am J Hum Genet , 75 ( 7 ):112-121 Gutkin,  BS.,  Dehaene,  S. and Changeux,  2005,  A Neurocomputational  Hypothesysy  for  Nicotine Addiction, PNAS , 103( 4 ): 1106-1111.
Ikawati, Z., 2004, Pengantar Farmakologi Molekuler, Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta, p 60-61 Jones,  RT and Benowitz,  NL.,  2002, The  Fifth Generation  of  Progress:  Theurapeutics  for Nicotine  Addiction ,  American  College  of Neuropsychopharmacology,  California,  p1533- 1543 Kotlyar,  M and Hatsukami,  DK.,  2002,  Managing Nicotine Addiction, Journal of Dental Education , 66( 9 ): 1061-1073.
Mansvelder, HD., Fagen, ZM, Chang, B., Mitchum,
R.,  McGehee,  DS,  2007,  Bupropion  Inhibits  the Cellular Effect of Nicotine in the Ventral tegmental Area, Biochem Pharmacol , 74( 8 ): 1283-1291 Mc  Gehee,  2006,  Nicotinic  and  Opioid  Receptor Interaction  in  Nicotine  Addiction, Molecular Intervention ,  6( 6 ):311-314
Mukherjee, R.J.K., 2003, Biological Basis of Nicotine Addiction, Indian Journal of Pharmaccology , 35:
281- 289.
Murphy,  RV and Brown,  KM,  2005,  Nicotine  5'- Oxidation  and  Methyl  Oxidation  by  P450  2A Enzyme, Drug Metab Dispos , 33 : 1166-1173
Mycek,  MJ.,  Harvey,  RA.,  Champe,  PC and Fisher,
BD,  2001, Farmakologi:  Ulasan  Bergambar , Edisi 2, New Jersey, p. 101-103.
Nestler,  E.J,  Hyman,  S.E and Melanka,  R.C.,  2001, Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Medical  Neuroscience,  McGraw-Hill  Company, New York, p 358-361
NIDA,  2006,  Tobacco Addiction, Research  Report Series ,  US  Department  of  Health  and  Human Services.
Rosenthal,  D.G.,  Weitzman,  M.,  Benowitz,  N.L., 2011,  Nicotine  addiction:  Mechanism  and Consequences, International  Journal  of  Mental Health , 40(1): 22- 38.
Schoedel,  KA,  Seller,  EM and Tyndale,  RF,  2001, Induction of CYP2B1/2 and Nicotine Metabolism by  Ethanol  rat  Liver  but  not  Rat  Brain, Biol Pharmacol , 62 : 1025-1036 Siswandono and Soekardjo,  B.,  2000, Kimia Medisinal , Airlangga University Press, Surabaya, p 83.
Stratton,  K.,  Shetty,  P.,  Wallace,  R.,  Bondurant,  S., 2001,  Clearing  the  Smoke:  assesing  the  science base  for  tobacco  harm.,  Institute  of  Medicine, Washington DC, National Academy Press.
Tjay and Rahardja, 2002, Obat-obat Penting: Khasiat, Penggunaan  dan  Efek  Sampingnya,  Edisi V,  PT. Gramedia, Jakarta.
Van  Andel,  I.,  Rambali,  B.,  Van  Amsterdam, Wolterink, G., Van Aerts, LAGJM., Vleeming, W., 2003, Nicotine Addiction, RIVM report
WHO,  1997, Tobacco  or  Health ,  A  Global  Status Report, Geneva
Zhang, W., Kilicarsan, T., Tyndale, RF., Sellers, EM., 2 0 0 1 ,   E v a l u a t i o n   o f   M e t h o x s a l e n , Tranylcypromine and Tryptamine as Spesific and Selectiv CYP2A6 Inhibitors in vitro, Drug Metab Dispos , 29: 897-902
Zwar,  N.,  Bell,  J.,  Peters,  M.,  Christie,  M. and Mendelsohn, C., 2006, Literature review: Nicotine and  Nicotine  Replacement  Therapy-the  Fact,
Australian Pharmacist , 25( 12 ): 969-973.
AGUSTINA SETIAWATI 124