## FAKTOR RISIKO INFEKSI SEKUNDER BAKTERI DAN POLA SENSITIVITAS ANTIBIOTIK PADA PASIEN COVID-19 DI RUANG INTENSIF SALAH SATU

## RUMAH SAKIT TIPE A DI BANDUNG
Tri Ratna Rejeki 1* , Lia Amalia 1 , Uun Sumardi 2
1 Kelompok Keahlian Farmakologi-Farmasi Klinik, Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung
2 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, RSUP Hasan Sadikin Bandung *Email: rejeki.triratna@gmail.com
Received: 03/06/2023 , Revised: 21/07/2023 , Accepted: 21/07/2023, Published: 31/08/2023

## ABSTRAK
Pasien COVID-19 dapat mengalami infeksi sekunder selama perawatan di rumah sakit. Infeksi virus  pada  saluran  pernafasan  dapat  menjadi  predisposisi  infeksi  sekunder  bakteri  yang  dapat meningkatkan  morbiditas  dan  mortalitas.  Beberapa  penelitian  melaporkan  adanya  infeksi sekunder pada pasien COVID-19 dengan prevalensi yang bervariasi. Tujuan penelitian ini yaitu untuk  memberikan  gambaran  kejadian  infeksi  sekunder,  menganalisis  faktor  risiko  yang berkaitan dengan kejadian infeksi sekunder, dan mengidentifikasi bakteri serta pola kepekaannya terhadap  antibiotik  pada  pasien  COVID-19  di Intensive  Care  Unit (ICU).  Penelitian  ini merupakan dekskriptif analitik dengan metode cross sectional menggunakan data retrospektif di salah satu rumah sakit tipe A di Bandung pada periode Maret 2020-Februari 2022. Sebanyak 302 subjek yang memenuhi kriteria inklusi. Hasil penelitian menunjukkan 38,41% subjek mengalami infeksi  sekunder  bakteri.  Bakteri  Gram  negatif  yang  paling  banyak  diidentifikasi  pada  sputum yaitu Acinetobacter  baumannii (56,03%), Klebsiella  pneumoniae (38,79%),  dan Pseudomonas aeruginosa (9,48%).  Sedangkan  bakteri  Gram  positif  yang  diidentifikasi  yaitu Staphylococcus haemolyticus (11,21%), Staphylococcus  hominis (3,45%) , dan Streptococcus  mitis (2,59%). Antibiotik  dengan  sensitivitas  tertinggi  terhadap  bakteri  Gram  negatif  pada  subjek  yaitu amikasin dan tigesiklin. Sedangkan terhadap bakteri Gram positif pada subjek yaitu vankomisin, linezolid,  tetrasiklin  dan  tigesiklin.  Infeksi  sekunder  bakteri  pada  penelitian  ini  paling  banyak disebabkan  oleh  bakteri  Gram  negatif.  Infeksi  sekunder  bakteri  berhubungan  dengan  riwayat penggunaan  antibiotik,  riwayat  hospitalisasi,  penggunaan  ventilator  dan  penyakit  diabetes melitus.  Pola  sensitivitas  antibiotik  dapat  menjadi  pedoman  dalam  memilih  antibiotik  yang sesuai untuk infeksi sekunder bakteri pada pasien COVID-19.
Kata kunci : infeksi sekunder, bakteri, COVID-19, faktor risiko, antibiotik, pola sensitivitas

## ABSTRACT
COVID-19  patients  might  develop  secondary  infections  during  hospitalization.  Viral  infections of  the  respiratory  tract  can  predispose  to  secondary  bacterial  infections,  which  can  increase morbidity  and  mortality.  Several  studies  have  reported  secondary  infections  in  COVID-19
Rejeki et al./Pharmacoscript, Volume 6, No, 2, Agustus 2023, 176-192
Safitri.,et al./Pharmacoscript, Volume 1, No. 2, Februari 2019, 1-12
Rejeki et al.;Faktor Risiko Infeksi Sekunder Bakteri…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
patients  with  varying  prevalence.  The  aims  of  this  study  were  to  determine  the  prevalence  of secondary infections, analyze the risk factors associated with secondary infections, and identify bacteria  and  their  patterns  of  sensitivity  to  antibiotics  in  COVID-19  patients  in  the  Intensive Care  Unit  (ICU).  This  study  was  a  descriptive  analytic  with  a  cross-sectional  approach  using retrospective data at a type A hospital in Bandung for the period March 2020 to February 2022. A  total  of  302  subjects  with  inclusion  criteria. The  results  showed  that  38.41%  of  the  subjects had secondary bacterial infections. The most common gram-negative bacteria found in sputum are  Acinetobacter  baumannii  (56.03%),  Klebsiella  pneumoniae  (38.79%),  and  Pseudomonas aeruginosa  (9.48%).  While  the  gram-positive  bacteria  found  are  Staphylococcus  haemolyticus (11.21%),  Staphylococcus  hominis  (3.45%),  and  Streptococcus  mitis  (2.59%).  Antibiotics  with the  highest  sensitivity  to  gram-negative  bacteria  in  subjects  are  amikacin  and  tigecycline. Meanwhile,  antibiotics  for  gram-positive  bacteria  are  vancomycin,  linezolid,  tetracycline,  and tigecycline.  Secondary  bacterial  infections  in  this  study  were  mostly  caused  by  gram-negative bacteria.  Secondary  bacterial  infections  are  associated  with  a  history  of  antibiotic  use, hospitalization,  the  use  of  ventilators,  and  diabetes  mellitus.  Antibiotic  susceptibility  patterns can  be  a  guideline  for  selecting  appropriate  antibiotics  for  secondary  bacterial  infections  in COVID-19 patients.
Keywords :  secondary  infection,  bacteria,  COVID-19,  risk  factor,  antibiotic,  susceptibility pattern

## PENDAHULUAN
COVID-19  merupakan  penyakit  infeksi yang  disebabkan  oleh  virus  SAR-COV-2. Infeksi  virus  dapat  membuat  pasien  rentan terhadap  infeksi  bakteri  yang  seringkali memiliki  prognosis  dan  tingkat  keparahan yang  lebih  buruk (Feldman  &  Anderson, 2021) . Infeksi sekunder diidentifikasi sebagai  komplikasi  dari  infeksi  virus  yang dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas  (Zhou  et  al.,  2020).  Infeksi sekunder akan berdampak pada luaran klinis pasien  dan  meningkatkan  perawatan  di Intensive  Care  Unit (ICU)  (Bazaid  et  al., 2022).
Infeksi  sekunder  terjadi  setelah  pasien terinfeksi  SARS-COV-2  yang  disebabkan
oleh  patogen  lain  (Musuuza  et  al.,  2021). Infeksi sekunder dikonfirmasi secara mikrobiologi  setelah  48  jam  di  rawat  di rumah sakit (Russell et al., 2021). Penelitian yang dilakukan di RS Cipto Mangunkusumo Jakarta  melaporkan  14,5%  pasien  COVID- 19  mengalami  infeksi  sekunder  bakteri selama  dirawat  di  rumah  sakit,  kematian diamati  pada  56,8%  kelompok  dengan infeksi  sekunder  dan  11%  kelompok  tanpa infeksi sekunder (Lie KC et al., 2022).
Penelitian lain melaporkan  bahwa lebih dari  50%  strain Multidrug-resistant (MDR) dan strain Extensively drug-resistant (XDR) ditemukan  pada Acinetobacter  baumannii dan Klebsiella  pneumoniae yang  diisolasi dari pasien COVID-19 yang dirawat di ICU
dengan  proporsi  yang  jauh  lebih  tinggi setelah  pandemi  daripada  sebelum  pandemi (Karataş et al., 2021).
Penelitian ini bertujuan untuk memberikan  gambaran  kejadian  infeksi sekunder,  menganalisis  faktor  risiko  yang berkaitan  dengan  infeksi  sekunder,  dan mengidentifikasi bakteri serta pola kepekaannya terhadap antibiotik pada pasien COVID-19 di ICU.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian deskriptif analitik dengan desain studi cross sectional menggunakan  data  retrospektif tahun  2020-2022  di  salah  satu  rumah  sakit tipe A di Bandung.

## 1. Subjek Penelitian
Populasi  pasien  COVID-19  di  salah satu  Rumah  Sakit  Tipe  A  di  Bandung periode  Maret  2020-Februari  2022  yaitu 503.  Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini yaitu  pasien  COVID-19  yang  dikonfirmasi dengan Reverse  Transcription  Polymerase Chain Reaction (RT-PCR), usia ≥ 18 tahun, dirawat  di Intensive  Care  Unit COVID selama periode Maret 2020 - Februari 2022, mencantumkan hasil pemeriksaan mikrobiologi,  sedangkan  kriteria  eksklusi meliputi  pasien  hamil,  pasien  dengan  HIV,
pasien  dengan  sindrom  defisiensi  imun  dan pasien dengan Tuberkulosis.
2. Teknik Pengambilan Sampel
Pada penelitian ini, dilakukan pengambilan sampel dengan metode purposive sampling. Populasi pada penelitian  ini  yaitu  503  subjek.  Perhitungan sampel  menggunakan  rumus  Slovin  dengan margin error 5%, sehingga diperoleh sampel minimal  yang  dapat  merepresentasikan populasi di ruang ICU salah satu RS Tipe A di  Bandung  yaitu  222,  pada  penelitian  ini dilakukan analisis pada 302 subjek penelitian.

## 3. Pengumpulan Data
Data  dikumpulkan  dari  rekam  medis pasien  meliputi  data  umum  pasien,  data penyakit komorbid, data penggunaan antibiotik,  data  pemeriksaan  laboratorium, pemeriksaan  kultur  bakteri,  dan  sensitivitas antibiotik. Pola bakteri dan kepekaan bakteri terhadap  antibiotik  diambil  dari  spesimen sputum  dan  darah.  Hasil  uji  sensitivitas antimikroba dinyatakan sensitive, intermediate dan resistant.

## Analisis Data
Analisis  data  menggunakan  minitab 2023.  Analisis  bivariat  karakteristik  subjek dengan  dan  tanpa  infeksi  sekunder,  serta faktor risiko menggunakan chi-square .
Rejeki et al.;Faktor Risiko Infeksi Sekunder Bakteri…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini memperoleh izin etik dari
Komisi Etik Penelitian Universitas
Padjadjaran  sesuai  dengan  surat  nomor 1198/UN6.KEP/EC/2022.

## 1. Karakteristik Dasar Subjek
Sebanyak 302 rekam medis pasien yang dirawat  di  ICU  dianalis.  Karakteristik  dasar subjek dapat dilihat pada tabel 1. Ditemukan bahwa  116  subjek  (38,41%)  mengalami infeksi  sekunder  bakteri.  Hasil  penelitian sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan
pada pasien COVID-19 yang dirawat di ICU salah  satu  rumah  sakit  di  Saudi  Arabia  dari 314 pasien COVID-19 kritis 42,4% mengalami infeksi sekunder (Alshrefy et al., 2022).  Penelitian  lain  melaporkan  36,3% pasien  COVID-19  yang  dirawat  di  ICU mengalami  infeksi  sekunder  (De  Santis  et al.,  2022).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Karaca  melaporkan  37%  infeksi  sekunder pada pasien COVID-19 diidentifikasi sebagai  infeksi  nosokomial  (Karaca  et  al., 2023).

## Tabel 1. Karakteristik Dasar Subjek Penelitian
Parameter Dengan Infeksi Sekunder Tanpa Infeksi Sekunder p- value Frekuensi (n=116) Persentase (%) Frekuensi (n=186) Persentase (%) Usia (tahun) 56,03 ± 15,69 18 - < 60 57 49,14 87 46,77 0,489 ≥ 60 59 50,86 99 53,22 Jenis Kelamin Laki-laki 73 62,93 106 56,99 0,307 Perempuan 43 37,07 87 43,01 Alat Bantu Pernafasan Ventilasi mekanik 80 68,97 86 46,24 <0,001 Tidak 36 31,03 100 53,76 Riwayat Merokok Merokok 55 47,41 94 49,46 0,597 Tidak Merokok 61 52,29 92 50,54 Indeks Massa Tubuh (IMT) Underweight 3 2,59 5 2,69 0,449 Normal 61 52,59 115 61,83 Overweight 25 21,55 32 17,2 Obesitas 27 23,27 34 18,28
Berdasarkan usia pada kedua kelompok didominasi  subjek  dengan  usia  ≥60  tahun. Pasien  lanjut  usia  memiliki  kekebalan  lebih buruk  sehingga  lebih  rentan  terhadap
COVID-19.  Laporan  awal  dari  China menunjukkan keparahan penyakit dan kematian  pada  pasien  dengan  usia  >60 tahun.  Dibandingkan  dengan  pasien  dewasa
yang  lebih  muda,  pasien  lanjut  usia menunjukkan peningkatan kebutuhan perawatan  ICU  dan  ventilasi  mekanik  (Liu et al., 2020).
Pada  kedua  kelompok,  didominasi  oleh subjek  yang  tidak  merokok.  Data  tersebut selaras  dengan  penelitian  lain  prevalensi infeksi  COVID-19  pada  perokok  lebih rendah  daripada  yang  tidak  merokok (Young-Wolff  et  al.,  2023).  Sementara penelitian lain melaporkan perokok
memiliki 1,91 kali kemungkinan mengalami COVID-19 yang parah dibandingkan dengan yang tidak pernah merokok (Patanavanich & Glantz, 2020).
Berdasarkan  kategori  indeks  massa tubuh,  pada  kedua  kelompok  didominasi oleh  subjek  dengan  kategori  gizi  normal. Karakteristik dasar subjek penelitian berdasarkan  faktor  risiko  penyakit  dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Karakteristik Dasar Subjek Penelitian Berdasarkan Faktor Risiko Penyakit
Riwayat penyakit diabetes melitus pada subjek  dengan  infeksi  sekunder  bakteri (yaitu  33,62%)  lebih  banyak  dibandingkan dengan  subjek  tanpa  infeksi  sekunder bakteri  (yaitu  22,04%).  Kedua  kelompok
berbeda  bermakna  (p=0,027).  Penyakit diabetes  melitus  rentan  mengalami  infeksi SARS-COV2. Kontrol glikemik yang buruk berhubungan dengan gangguan respon imun terhadap  infeksi  virus  dan  dapat  menjadi
Parameter Dengan Infeksi Sekunder Tanpa Infeksi Sekunder p-value Frekuensi (n=116) Persentase (%) Frekuensi (n=186) Persentase (%) Diabetes melitus Ada 39 33,62 41 22,04 0,027 Tidak 77 66,38 145 77,96 Hipertensi Ada 34 29,3 40 21,5 0,125 Tidak 82 70,7 146 78,5 Penyakit Jantung Hipertensi Ada 23 19,83 46 24,73 0,324 Tidak 93 80,17 140 75,27 Keganasan/kanker Ada 7 6,03 4 2,15 0,080 Tidak 109 93,97 182 97,85 Stroke Ada 4 3,45 1 0,54 0,054 Tidak 112 96,55 185 99,46 PPOK Ada 25 21,55 46 24,73 0,526 Tidak 91 78,45 140 75,27
perdisposisi  infeksi  bakteri  sekunder  (Khan et  al.,  2020).  Penelitian  lain  melaporkan, riwayat  diabetes  melitus,  dosis  kumulatif kortikosteroid  yang  diberikan  di  ICU,  dan jenis kelamin laki-laki diiidentifikasi sebagai  faktor  risiko  infeksi  sekunder  pada pasien COVID-19 (De Bruyn et al., 2022).
Penyakit  hipertensi,  penyakit  jantung hipertensi,  keganasan/kanker,  stroke,  dan PPOK  pada  kedua  kelompok  tidak  berbeda bermakna secara statistik.
.
Tabel  3. Karakteristik  Dasar  Subjek  Penelitian  Berdasarkan  Lama  Rawat,  Riwayat  Perawatan Sebelumnya, Penggunaan Antibiotik dan Luaran
Parameter Dengan Infeksi Sekunder Tanpa Infeksi Sekunder p value Frekuensi (n=116) Persentase (%) Frekuensi (n=186) Persentase (%) Lama rawat 1-5 6-10 11-15 16-20 >20 15 27 36 22 16 12,93 23,28 31,03 18,97 13,79 87 47 29 12 11 46,77 25,27 15,59 6,45 5,91 <0,0001 Riwayat Perawatan Sebelumnya Ya Tidak 74 47 63,79 36,21 51 135 27,42 72,58 <0,0001 Riwayat Penggunaan Antibiotik Ya Tidak 77 39 66,38 33,62 53 133 28,5 71,5 <0,0001 Luaran Perbaikan Meninggal 57 59 49,13 50,86 135 51 72,58 27,42 <0,0001
Tabel  3  menunjukkan  subjek  dengan infeksi  sekunder  bakteri,  lama  rawat tertinggi ada pada kategori 11-15 hari (yaitu 31,03%),  sedangkan  subjek  tanpa  infeksi sekunder,  lama  rawat  tertinggi  ada  pada kategori  1-5  hari  (yaitu  6,77%).  Kedua kelompok berbeda bermakna (p value<0,0001).  Hasil  penelitian  ini  selaras dengan  hasil  penelitian  lain  bahwa  pasien yang terinfeksi SARS-CoV-2 dengan
superinfeksi memiliki lama tinggal di rumah sakit  yang  lebih  lama  dan  mortalitas  yang lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  pasien SARS-CoV-2  tanpa  superinfeksi  (Garcia- Vidal et al., 2021).
Sebagian  besar  subjek  dengan  infeksi sekunder memiliki riwayat perawatan sebelumnya dan riwayat penggunaan antibiotik  dibandingkan  dengan  subjek tanpa  infeksi  sekunder.  Riwayat  perawatan
sebelumnya merupakan riwayat rujukan dari rumah  sakit  lain  dan  riwayat  subjek  yang mengalami perburukan di ruang isolasi
Subjek  dengan  infeksi  sekunder  bakteri sebanyak  50,86%  meninggal  sedangkan pada  subjek  tanpa  infeksi  sekunder,  pasien yang  meninggal  sebanyak  27,42%.  Kedua kelompok berbeda bermakna (p value<0,0001).  Hal  ini  selaras  dengan penelitian  lain  mortalitas  pasien  COVID-19 dengan koinfeksi atau kolonisasi lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa koinfeksi atau kolonisasi dan membutuhkan perawatan  di  ICU  lebih  lama  (Baskaran  et al.,  2021).  Pasien  dengan  koinfeksi  atau
superinfeksi memiliki kemungkinan kematian  yang  lebih  tinggi  daripada  pasien yang hanya terinfeksi SARS-CoV-2 (Musuuza et al., 2021).
2. Faktor Risiko Kejadian Infeksi Sekunder
Berdasarkan uji bivariat regresi  logistik pada  tabel  4,  pada  penelitian  ini  terlihat riwayat  penggunaan  antibiotik,  riwayat hospitalisasi,  penggunaan  ventilator,  dan penyakit  diabetes  melitus  berpengaruh terhadap  kejadian  infeksi  sekunder  pada pasien  COVID-19  dengan  p  value  <0,05, sehingga  dapat  diurutkan  sebagai  faktor risiko  kejadian  infeksi  sekunder  bakteri.
Keterangan: CI = Confidence Interval
%  = persentase terhadap jumlah subjek dengan infeksi sekunder bakteri
Tabel 4. Hasil Uji Bivariat Regresi Logistik dengan p value<0,05
Faktor Risiko Odd Ratio 95% Cl p value Lower Upper Riwayat penggunaan antibiotik 4,9545 3,0058 8,1666 <0,001 Riwayat perawatan/hospitalisasi 4,6639 2,8369 7,6675 <0,001 Penggunaan ventilator mekanik 2,584 1,5867 4,208 <0,001 Penyakit diabetes melitus 1,7913 1,0668 3,0077 0,027
Subjek  dengan  riwayat  penggunaan antibiotik  mempunyai  peluang  4,9  kali, subjek dengan riwayat hospitalisasi mempunyai  peluang  4,6  kali,  subjek  yang menggunakan ventilator mekanik mempunyai  peluang  2,5  kali  dan  subjek dengan penyakit diabetes mempunyai peluang 1,7 kali berisiko mengalami infeksi sekunder bakteri. Penelitian lain melaporkan faktor risiko infeksi sekunder yaitu penggunaan  ventilasi  mekanik,  penggunaan steroid  dan  lama  tinggal  di  ICU  (Pasero  et al., 2021).
Berdasarkan  hasil  penelitian  pada  tabel 5, bakteri Gram negatif  yang paling banyak diidentifikasi  pada  sputum  dan  darah  yaitu Acinetobacter  baumannii (56,03%;20,34%),
Klebsiella  pneumoniae (38,79%;1,72%),
dan Pseudomonas aeruginosa (9,48%;1,72%). Hal ini menunjukkan bahwa beberapa  pasien  dapat  mengalami  multipel infeksi dari jenis bakteri yang berbeda.
Beberapa penelitian melaporkan, bakteri Gram negatif lebih banyak teridentifikasi daripada Gram positif. Mikroorganisme  yang  diisolasi  adalah
Acinetobacter baumannii (26,7%),
Klebsiella pneumoniae (24%), dan Pseudomonas  aeruginosa (13%)  (Suranadi et  al.,  2022).  Sebuah  studi  multisenter dilakukan di 36 ICU Eropa, mengidentifikasi  bakteri  basil  Gram  negatif sebagai  bakteri  paling  umum  penyebab pneumonia  sekunder  pada  pasien  COVID- 19 (Rouzé et al., 2021).
Tabel 5. Distribusi Bakteri Gram negatif
Bakteri Sputum Darah Sputum dan Darah n % n % n % Acinetobacter baumannii 65 56,03 12 10,34 12 10,34% Klebsiella pneumoniae 45 38,79 2 1,72 0 0 Pseudomonas aeruginosa 11 9,48 2 1,72 0 0 Eschericia colli 9 7,76 0 0 0 0 Enterobacter cloacae 7 6,03 0 0 0 0 Stenotrophomonas maltophilia 8 6,90 0 0 0 0 Serratia marcescens 2 1,72 0 0 0 0 Achromobacter xylosoxidans 1 0,86 0 0 0 0 Pantoea agglomerans 1 0,86 0 0 0 0 Proteus mirabilis 1 0,86 0 0 0 0 Providencia rettgeri 1 0,86 0 0 0 0 Enterobacter aerogenes 0 0 1 0,86 0 0
Keterangan: n = jumlah isolat

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023

## Tabel 6. Distribusi Bakteri Gram positif
Bakteri Sputum Darah Sputum dan Darah n % n % n % Staphylococcus haemolyticus 13 11,21 9 7,76 2 1,72 Staphylococcus hominis 4 3,45 2 1,72 0 0 Staphylococcus epidermidis 1 0,86 4 3,45 0 0 Coagulase negatif Staphylococcus 0 0 2 1,72 0 0 Staphylococcus aureus 1 0 0 0 0 0 Staphylococcus capiti 0 0 1 0,86 0 0 Staphylococcus lugdunensis 0 0 1 0,86 0 0 Streptococcus mitis 3 2,59 0 0 0 0 Streptococcus pyogenes 0 0 1 0,86 0 0 Enterococcus faecalis 0 0 4 3,45 0 0 Enterococcus faecium 0 0 1 0,86 0 0 Keterangan:
n = jumlah isolat
% = persentase terhadap jumlah subjek dengan infeksi sekunder bakteri
Pada  subjek  yang  sama  ditemukan Acinetobacter  baumannii dari  spesimen sputum  dan  darah,  hal  ini  menandakan terjadi  translokasi  bakteri  dari  paru-paru  ke darah  sehingga  menyebabkan  infeksi  aliran darah  sekunder.  Kejadian  infeksi  aliran darah  pada  pasien  COVID-19  yang  dirawat di  ICU  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan pasien  yang  tidak  terinfeksi  COVID-19, seperti  yang  dilaporkan  dalam  studi  kohort bahwa  prevalensi  infeksi  aliran  darah  pada periode  sebelum  COVID-19  adalah  3,8  kali lebih rendah (Cataldo et al., 2020).
Pada tabel 6 dapat dilihat, bakteri Gram positif  yang  paling  banyak  ditemukan  pada spesimen  sputum  yaitu Staphylococcus haemolyticus (11,21%) , Staphylococcus hominis (3,45%),  dan Streptococcus  mitis (2,59%). Sedangkan  pada  spesimen  darah
yaitu Staphylococcus haemolyticus (7,76%), Staphylococcus  epidermidis (3,45%), dan Enterococcus faecalis (3,45%). Berdasarkan hasil  penelitian,  bakteri  Gram  negatif  lebih banyak  ditemukan  dibandingkan  dengan bakteri  Gram  positif.  Hal  ini  menandakan infeksi  yang  terjadi  disebabkan  oleh  bakteri nosokomial  (Santoso  et  al.,  2022).  Infeksi nosokomial  merupakan  penyebab  utama kematian  pada  33%  pasien  yang  meninggal di  ICU  (Bardi  et  al.,  2021). Enterococcus faecium , Staphylococcus  aureus , Klebsiella pneumoniae , Acinetobacter baumanii , Pseudomonas aeruginosa , dan Enterobacter (ESKAPE)  merupakan  patogen  penyebab infeksi  nosokomial  paling  banyak  (Rice, 2008).  Bakteri  Gram  negatif  paling  banyak diisolasi  pada  infeksi  nosokomial  yang didapat  pasien  COVID-19  dan  dapat
Rejeki et al.;Faktor Risiko Infeksi Sekunder Bakteri…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
meningkatkan  lawa  rawat  (Suranadi  et  al., 2022).

## 3. Pola Kepekaan Antibiotik
Pola bakteri Gram negatif dan kepekaan antibiotik  dapat  dilihat  pada  tabel  7. Berdasarkan  hasil  uji  kepekaan  antimikroba pada  pasien  COVID-19  di  ruang  intensif dari spesimen sputum, Acinetobacter baumannii sensitif terhadap tigesiklin (73,85%)  dan  amikasin  (52,31%).  Pola kepekaan Acinetobacter baumannii menunjukkan  kecenderungan  mengalami MDR  dengan  persentase  sensitivitas  0-36% pada sebagian besar antibiotik yang diujikan. Acinetobacter  baumannii menjadi salah  satu  patogen  yang  sulit  dikendalikan disebabkan  oleh  tingginya  resistensi  bakteri terhadap antibiotik (Ibrahim et al., 2021).
Klebsiella pneumoniae sensitif terhadap tigesiklin  (80%),  amikasin  (71,11%)  dan meropenem (51,11%),
Pseudomonas aeruginosa sensitif  terhadap  tigesiklin
(81,82%) dan amikasin (72,73%).
Eschericia  coli sensitif  terhadap  amikasin, tigesiklin,  ertapenem,  meropenem,  dan sefepim. Enterobacter  cloacae sensitif terhadap  tigesiklin,  ertapenem,  meropenem, amikasin, piperasilin tazobaktam,
aztreonam,  dan  sefepim.  Dibandingkan dengan antibiogram di ruang intensif rumah
sakit tersebut periode Juli 2017  - Desember 2018  terdapat  penurunan  %  sensitivitas meropenem terhadap Acinetobacter baumanni , Klebsiella pneumoniae , Pseudomonas  aeruginosa,  Eschericia  coli, dan Enterobacter  cloacae .  Pada  periode sebelum COVID-19, sensitivitas meropenem  pada  bakteri  Gram  negatif masih  >50%,  kecuali  pada Acinetobacter baumannii yaitu  27%  dan  23%  pada Enterobacter cloacae..

## Pharmacoscript Volume 6 No. 2 Agustus 2023

## Tabel 7. Pola Bakteri Gram negatif dan Kepekaan Antibiotik
Antibiotik Acinetobacter baumannii Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Eschericia coli Enterobacter cloacae N=65 N=45 N=11 N=9 N=7 n % S n % S n % S n % S n % S Amikasin 34 52,31 32 71,11 8 72,73 9 100 6 85,71 Ampisilin sulbaktam 7 10,77 15 33,33 N A NA 0 0 0 0 Aztreonam NA NA 10 22,22 3 27,27 3 33,33 5 71,43 Sefepim 4 6,15 22 48,89 4 36,36 6 66,67 4 57,14 Sefotaksim NA NA 14 31,11 N A NA 0 0 2 28,57 Levofloksasin NA NA NA NA 11
100 NA NA NA NA Seftazidim 4 6,15 18 40,00 4 36,36 0 0 3 42,86 Seftriakson NA NA 6 13,33 0 0 0 0 2 28,57 Siprofloksasin 3 4,62 8 17,78 4 36,36 0 0 3 42,86 Ertapenem NA NA 20 44,44 N A NA 9 100 7 100 Gentamisin 4 6,15 4 8,89 0 0,00 3 33,33 2 28,57 Meropenem 6 9,23 23 51,11 3 27,27 7 77,78 7 100 Piperasilin tazobactam 0 0,00 13 28,89 3 27,27 3 33,33 6 85,71 Tigesiklin 48 73,85 36 80,00 9 81,82 9 100 7 100 Kotrimoksazol 24 36,92 13 28,89 3 27,27 0 0 4 57,14
Keterangan:
N = jumlah subjek dengan isolat bakteri tertentu n = jumlah isolat bakteri yang masih sensitif terhadap antimikroba % = persentase isolat bakteri yang masih sensitif terhadap antimikroba
Hasil  uji  kepekaan  antibiotik  pada bakteri Gram positif dapat dilihat pada tabel
8,
Staphylococcus haemolyticus,
Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis dan Streptococcus  mitis sensitif terhadap linezolid, tetrasiklin, tigesiklin dan vankomisin.  Sedangkan Streptococcus  mitis sensitif  terhadap  vankomisin,  linezolid,  dan tigesiklin. Tidak terdapat perbedaan antibiogram  pada  periode  penelitian  dan periode Juli 2017-Desember 2018. Hasil  uji kepekaan antibiotik digunakan sebagai dasar
pemilihan antibiotik definitif. WHO mengelompokkan  antibiotik  dalam  kategori AWaRe  ( Access,  Watch,  Reserve )  untuk menekan  terjadinya  bakteri  resisten,  dan mempertahankan  kemanfaatan  antibiotik dalam jangka panjang (Kementerian Kesehatan,  2021).  Berdasarkan  kategori AWaRe, tetrasiklin termasuk kategori Access, penggunaan  antibiotik  kategori  ini berdasarkan  pada  panduan  penggunaan antibiotik yang berlaku.
Tabel 8. Pola Bakteri Gram positif dan Kepekaan Antibiotik
Antibiotik Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus hominis Streptococcus mitis N=13 N=1 N=4 N=3 n % S n % S n % S n % S Gentamisin 6 46,15 0 0 0 0 NA NA Linezolid 12 92,31 1 100 4 100 3 100 Siprofloksasin 2 15,38 1 100 0 0 0 0 Klindamisin 3 23,08 0 0 0 0 0 0 Eritromisin 2 15,38 0 0 0 0 1 33,33 Tetrasiklin 11 84,62 1 100 4 100 2 66,67 Tigesiklin 12 92,31 1 100 4 100 2 66,67 Kotrimoksazol 7 53,85 0 0 4 100 0 0 Vankomisin 12 92,31 1 100 4 100 3 100 Sefotaksim 0 0 0 0 0 0 1 33,33 Seftriakson 0 0 0 0 0 0 1 33,33 Keterangan:
N = jumlah subjek dengan isolat bakteri tertentu n = jumlah isolat bakteri yang masih sensitif terhadap antimikroba % = persentase isolat bakteri yang masih sensitif terhadap antimikroba
Amikasin dan sefepim termasuk kategori Watch .  Antibiotik  kelompok  ini berpotensi menimbulkan resistensi sehingga diprioritaskan sebagai target utama program pengawasan  dan  pemantauan.  Sedangkan tigesiklin, ertapenem, meropenem, piperasilin tazobaktam, aztreonam,
linezolid, dan vankomisin termasuk kategori
Reserve . Antibiotik kelompok ini merupakan  pilihan  terakhir  pada  infeksi berat  yang  mengancam  jiwa  serta  menjadi prioritas  program  pengendalian  resistensi antimikroba secara nasional dan internasional.

## KESIMPULAN
Infeksi  sekunder  pada  pasien  COVID- 19  paling  banyak  disebabkan  oleh  bakteri
Gram  negatif.  Infeksi  sekunder  pada  pasien COVID-19  berhubungan  dengan  riwayat penggunaan antibiotik, riwayat hospitalisasi, penggunaan ventilator, dan penyakit diabetes  melitus.  Pola  sensitivitas  antibiotik dapat  menjadi  pedoman  dalam  memilih antibiotik yang sesuai untuk infeksi sekunder bakteri pada pasien COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
Alshrefy, A. J., Alwohaibi, R. N., Alhazzaa,
S.  A.,  Almaimoni,  R.  A.,  Almusailet, L.  I.,  Alqahtani,  S.  Y.,  &  Alshahrani, M.  S.  (2022).  Incidence  of  Bacterial and  Fungal  Secondary  Infections  in COVID-19  Patients  Admitted  to  the ICU. International Journal of General
Medicine , 15 , 7475–7485.
https://doi.org/10.2147/IJGM.S38268 7 Bardi,  T.,  Pintado,  V.,  Gomez-Rojo,  M., Escudero-Sanchez,  R.,  Azzam  Lopez, A.,  Diez-Remesal,  Y.,  Castro,  N.  M., Ruiz-Garbajosa,  P.,  &  Pestaña,  D.
(2021). Nosocomial infections associated  to  COVID-19  in  the intensive care unit: clinical characteristics  and  outcome. Eur  J Clin Microbiol Infect Dis , 40(3) , 495– 502.  https://doi.org/10.1007/s10096- 020-04142-w/Published
Baskaran,  V.,  Lawrence,  H.,  Lansbury,  L.
E.,  Webb,  K.,  Safavi,  S.,  Zainuddin,
N. I.,  Huq, T., Eggleston, C., Ellis, J., Thakker,  C.,  Charles,  B.,  Boyd,  S., Williams,  T.,  Phillips,  C.,  Redmore, E.,  Platt,  S.,  Hamilton,  E.,  Barr,  A., Venyo, L., … Lim, W. S. (2021). Co- infection  in  critically  ill  patients  with COVID-19:  An  observational  cohort study  from  England. Journal  of Medical Microbiology , 70 (4). https://doi.org/10.1099/JMM.0.00135
0
Bazaid,  A.  S.,  Barnawi,  H.,  Qanash,  H., Alsaif,  G.,  Aldarhami,  A.,  Gattan,  H., Alharbi,  B.,  Alrashidi,  A.,  Al-Soud, W.  A.,  Moussa,  S.,  &  Alfouzan,  F.
(2022).  Bacterial  Coinfection  and Antibiotic  Resistance  Profiles  among
Hospitalised COVID-19 Patients. Microorganisms , 10 (3).
https://doi.org/10.3390/microorganism s10030495
Cataldo,  M.  A.,  Tetaj,  N.,  Selleri,  M.,
Marchioni,  L.,  Capone,  A.,  Caraffa, E.,  Caro,  A.  Di,  &  Petrosillo,  N. (2020).  Incidence  of  bacterial  and fungal  bloodstream  infections  in COVID-19  patients  in  intensive  care: An  alarming  “collateral  effect.” Journal  of  Global  Antimicrobial Resistance , 23 , 290–291.
https://doi.org/10.1016/j.jgar.2020.10. 004
De  Bruyn,  A.,  Verellen,  S.,  Bruckers,  L.,
Geebelen,  L.,  Callebaut,  I.,  De  Pauw, I.,  Stessel,  B.,  &  Dubois,  J.  (2022). Secondary  infection  in  COVID-19 critically  ill  patients:  a  retrospective single-center evaluation.
BMC Infectious Diseases , 22 (1). https://doi.org/10.1186/s12879-022- 07192-x
De  Santis,  V.,  Corona,  A.,  Vitale,  D.,
Nencini,  C.,  Potalivo,  A.,  Prete,  A., Zani,  G.,  Malfatto,  A.,  Tritapepe,  L., Taddei,  S.,  Locatelli,  A.,  Sambri,  V., Fusari,  M.,  &  Singer,  M.  (2022).
Rejeki et al.;Faktor Risiko Infeksi Sekunder Bakteri…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
Bacterial  infections  in  critically  ill patients with SARS-2-COVID-19 infection:  results  of  a  prospective observational multicenter study.
Infection , 50 (1), 139–148.
https://doi.org/10.1007/s15010-021- 01661-2
Feldman,  C.,  &  Anderson,  R.  (2021).  The role  o f co-infections  and  secondary infections in patients with COVID-19. Pneumonia ,
13 (1).
https://doi.org/10.1186/s41479-021- 00083-w
Garcia-Vidal,  C.,  Sanjuan,  G.,  Moreno- García, E., Puerta-Alcalde, P., Garcia- Pouton, N., Chumbita, M., Fernandez- Pittol,  M.,  Pitart,  C.,  Inciarte,  A., Bodro, M., Morata, L., Ambrosioni, J., Grafia,  I.,  Meira,  F.,  Macaya,  I., Cardozo,  C.,  Casals,  C.,  Tellez,  A., Castro,  P.,  …  Torres,  A.  (2021).
Incidence of co-infections and superinfections in hospitalized patients with COVID-19: a
retrospective  cohort  study. Clinical
Microbiology  and  Infection , 27 (1),
83–88.
https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.07. 041
Ibrahim,  S.,  Al-Saryi,  N.,  Al-Kadmy,  I.  M.
S.,  &  Aziz,  S.  N.  (2021).  Multidrug-
resistant  Acinetobacter  baumannii  as an  emerging  concern  in  hospitals.  In Molecular  Biology  Reports (Vol.  48, Issue  10,  pp.  6987–6998).  Springer Science  and  Business  Media  B.V. https://doi.org/10.1007/s11033-021- 06690-6
Karaca,  B.,  Aksun,  M.,  Karahan,  N.  A., Girgin,  S.,  Ormen,  B.,  Tuzen,  A.  S., Demirdal,  T.,  &  Sencan,  A.  (2023). Are  bacterial  coinfections  really  rare in  COVID-19  intensive  care  units?
European Journal of Medical Research ,
28 (1).
https://doi.org/10.1186/s40001-023- 01004-x
Karataş, M., Yaşar-Duman, M., Tünger, A.,
Çilli,  F.,  Aydemir,  Ş.,  &  Özenci,  V. (2021).  Secondary  bacterial infections and antimicrobial resistance in COVID-19: comparative evaluation of pre-pandemic  and  pandemic-era,  a retrospective  single  center  study. Annals  of  Clinical  Microbiology  and Antimicrobials ,
20 (1). https://doi.org/10.1186/s12941-021- 00454-7
Kementerian  Kesehatan.  (2021). Permenkes No  28  tahun  2021  tentang  Pedoman Penggunaan Antibiotik .
Khan, M. M. A., Khan, M. N., Mustagir, G., Rana, J., Islam, M. S., & Kabir, M.  I.
(2020). Effects of underlying morbidities  on  the  occurrence  of deaths  in  COVID-19  patients:  A systematic  review  and  meta-analysis. Journal of Global Health , 10 (2), 1–14. https://doi.org/10.7189/jogh.10.02050
3
Lie  KC,  Sharifah  Shakinah,  Adeline Pasaribu,  Robert  Sinto,  &  Leonard Nainggolan.  (2022).  Observational study on secondary bacterial Infection and the Use of Antibiotics in cOVID- 19 Patients treated in a tertiary referral Hospital. Acta Med Indones  - Indones J Intern Med , 54 , 161–169.
Liu,  K.,  Chen,  Y.,  Lin,  R.,  &  Han,  K. (2020).  Clinical  features  of  COVID-
19  in  elderly  patients:  A  comparison with  young  and  middle-aged  patients. In Journal of Infection (Vol. 80, Issue
6,  pp.  e14–e18).  W.B.  Saunders  Ltd. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.
005
Musuuza,  J.  S.,  Watson,  L.,  Parmasad,  V., Putman-Buehler,  N.,  Christensen,  L.,
&  Safdar,  N.  (2021).  Prevalence  and outcomes of co-infection and superinfection  with  SARS-CoV-2  and other  pathogens:  A  systematic  review
and  metaanalysis. PLoS  ONE , 16 (5 May).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0 251170
Pasero,  D.,  Cossu,  A.  P.,  &  Terragni,  P.
(2021). Multi-drug resistance bacterial infections  in  critically  ill  patients admitted with COVID-19. In
Microorganisms (Vol.  9,  Issue  8).
MDPI AG.
https://doi.org/10.3390/microorganism s9081773
Patanavanich,  R.,  &  Glantz,  S.  A.  (2020).
Smoking  is  associated  with  COVID- 19  progression:  A  meta-analysis.  In Nicotine  and  Tobacco  Research (Vol. 22,  Issue  9,  pp.  1653–1656).  Oxford
University
Press. https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa082 Rice,  L.  B.  (2008).  Federal  funding  for  the study  of  antimicrobial  resistance  in nosocomial  pathogens:  No  ESKAPE. In Journal of Infectious Diseases (Vol. 197, Issue 8, pp. 1079–1081).
https://doi.org/10.1086/533452
Rouzé,  A.,  Martin-Loeches,  I.,  Povoa,  P.,
Makris,  D.,  Artigas,  A.,  Bouchereau, M.,  Lambiotte,  F.,  Metzelard,  M., Cuchet,  P.,  Boulle  Geronimi,  C., Labruyere,  M.,  Tamion,  F.,  Nyunga, M.,  Luyt,  C.  E.,  Labreuche, J.,  Pouly,
Rejeki et al.;Faktor Risiko Infeksi Sekunder Bakteri…..Pharmacoscript Volume 6 No. 2, Agustus 2023
O., Bardin, J., Saade, A., Asfar, P., … Cilloniz,  C.  (2021).  Relationship between  SARS-CoV-2  infection  and the  incidence  of  ventilator-associated lower  respiratory  tract  infections:  a European  multicenter  cohort  study. Intensive  Care  Medicine , 47 (2),  188– 198.  https://doi.org/10.1007/s00134- 020-06323-9
Russell, C. D., Fairfield, C. J., Drake, T. M., Turtle, L., Seaton, R. A., Wootton, D. G.,  Sigfrid,  L.,  Harrison,  E.  M., Docherty, A. B., de Silva, T. I., Egan, C., Pius, R., Hardwick, H. E., Merson, L.,  Girvan,  M.,  Dunning,  J.,  Nguyen- Van-Tam,  J.  S.,  Openshaw,  P.  J.  M., Baillie,  J.  K.,  …  Young,  P.  (2021). Co-infections,  secondary  infections, and  antimicrobial  use  in  patients hospitalised  with  COVID-19  during the  first  pandemic  wave  from  the ISARIC  WHO  CCP-UK  study:  a multicentre,  prospective  cohort  study. The Lancet Microbe , 2 (8), e354–e365.
https://doi.org/10.1016/S2666- 5247(21)00090-2
Santoso,  P.,  Sung,  M.,  Hartantri,  Y.,
Andriyoko,  B.,  Sugianli,  A.  K., Alisjahbana,  B.,  Tjiam,  J.  S.  L., Debora,  J.,  Kusumawati,  D.,  & Soeroto, A. Y. (2022). MDR
Pathogens  Organisms  as  Risk  Factor of  Mortality  in  Secondary  Pulmonary Bacterial  Infections  Among  COVID- 19  Patients:  Observational  Studies  in Two  Referral  Hospitals  in  West  Java, Indonesia. International  Journal  of General  Medicine , 15 ,  4741–4751. https://doi.org/10.2147/IJGM.S35995 9
Suranadi,  I.  W.,  Sucandra,  I.  M.  A.  K.,
Fatmawati,  N.  N.  D.,  &  Wisnawa,  A. D. F. (2022). A Retrospective
Analysis  of  the  Bacterial  Infections, Antibiotic Use, and Mortality Predictors  of  COVID-19  Patients. International  Journal  of  General
Medicine , 15 , 3591–3603.
https://doi.org/10.2147/IJGM.S35118
0
Young-Wolff, K. C., Slama, N., Alexeeff, S. E.,  Sakoda,  L.  C.,  Fogelberg,  R., Myers, L. C., Campbell, C. I., Adams, A.  S.,  &  Prochaska,  J.  J.  (2023).
Tobacco Smoking and Risk of SARS- CoV-2  Infection and Disease Severity Among  Adults  in  an  Integrated Healthcare  System  in  California. Nicotine &  Tobacco  Research : Official  Journal  of  the  Society  for Research  on  Nicotine  and  Tobacco ,
25 (2),
211–220.
https://doi.org/10.1093/ntr/ntac090 Zhou,  F.,  Yu,  T.,  Du,  R.,  Fan,  G.,  Liu,  Y., Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X., Guan, L., Wei, Y., Li, H., Wu,
X.,  Xu,  J.,  Tu,  S.,  Zhang,  Y.,  Chen,
H.,  &  Cao,  B.  (2020).  Clinical course and  risk  factors  for  mortality  of  adult inpatients  with  COVID-19  in  Wuhan, China:  a  retrospective  cohort  study.
The  Lancet , 395 (10229),  1054–1062.
https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30566-3