## TINJAUAN
PUSTAKA

## Pemanfaatan Eritropoietin sebagai Neuroprotektan Terhadap Kerusakan
Sistem Saraf Pusat Neonatus Akibat Infeksi Varisela Kongenital
Kevin Sastra Dhinata 1 , Gideon Thurman Nababan 1 , Danny Chandra Pratama 1
1 Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Surabaya

## ABSTRAK
Varisela  merupakan  manifestasi  dari  infeksi  virus Varicella  zoster primer  yang  dapat menginfeksi seluruh usia terutama pada anak-anak dan ibu hamil. Infeksi virus Varicella zoster pada ibu hamil dapat menyebabkan sindrom varisela kongenital. Data epidemiologi infeksi  virus Varicella  zoster kongenital  belum  terdokumentasi  dengan  baik  bahkan  di negara  maju.  Dampak  utama  dari  sindrom  varisela  kongenital  adalah  kerusakan  sistem saraf pusat pada bayi. Terapi konvensional yang ada belum dapat mencegah munculnya sindrom  varisela  kongenital  pada  bayi.  Eritropoietin  (EPO)  merupakan  sitokin  dengan fungsi utama untuk memicu terjadinya proses eritropoiesis. Eritropoietin dan reseptornya juga  dapat  ditemukan  di  sistem  saraf  pusat.  Eritropoietin  berpotensi  sebagai neuroprotektor melalui efek antiapoptotik, sekresi berbagai faktor pertumbuhan, stimulasi terhadap  proliferasi  neuron,  serta  dapat  meningkatkan  fungsi  sistem  saraf  pusat. Eritropoietin  dapat  menembus  sawar  darah  otak  ( Blood  Brain  Barrier )  sehingga  dapat memasuki  dan  memberikan  efek  di  sistem  saraf  pusat.  Eritropoietin  (EPO)  berpotensi untuk  digunakan  sebagai  konsep  mutakhir  perlindungan  kerusakan  sistem  saraf  pusat akibat infeksi varisela kongenital.
Kata  Kunci: Eritropoietin  (EPO),  Infeksi,  Neonatus, Varicella  zoster ,  Sindroma  Varisela Kongenital

## ABSTRACT
Varicella is a manifestation of the primary infection by Varicella-Zoster Virus (VZV) which can  infect  people  of  all  age,  especially  pediatrics  and  pregnant  women.  VZV  infection during  pregnancy  may  cause  congenital  varicella  syndrome.  The  data  about  the  VZV epidemiology  has  not  been  well-documented,  even  in  developed  countries.  The  main implication of congenital varicella syndrome is damage towards neonates’ central nervous system. Currently available conventional therapies are unable to prevent the incidence of congenital  varicella  syndrome  on  neonates.  Erythropoietin  (EPO)  is  a  cytokine  which mainly  functions  in  the  erythropoiesis  process.  Erythropoietin  and  its  receptors  can  be found  on  central  nervous  system.  EPO  functions  as  a  neuroprotector  by  its  apoptotic events,  secretion  of  various  growth  factors,  stimulating  neural  cell  proliferation  and improving the functioning of central nervous system. EPO can pass through the blood-brain barrier so that it can enter the central nervous system and act on it. EPO has the potential be utilized as a modern concept in protecting the central nervous system from damage due to congenital varicella syndrome.
Keywords:  Congenital  Varicella  Syndrome,  Erythropoietin  (EPO),  Infection,  Neonates, Varicella Zoster, Congenital Varicella Syndrome

## 1.  PENDAHULUAN
Varisela merupakan infeksi primer oleh Varisela-zoster Virus (VZV) yang  dapat  menginfeksi  manusia  pada segala  usia,  dengan  angka  kejadian terbanyak  pada  usia  5-9  tahun. [1,2]
Infeksi pada masa kehamilan, walaupun jarang  dapat  menyebabkan  sindrom varisela  kongenital.  Angka  kejadian Congenital  Varicella  Syndrome (CVS) maupun neonatal varicella belum terdokumentasi dengan baik di berbagai negara.  Data  di  Inggris  dan  Jerman secara  kumulatif  hanya  sekitar  150 kasus,  Di  Amerika  Serikat  diperkirakan tiap  tahunnya  terjadi  41  kasus  CVS. Setiap  tahun  diperkirakan  terdapat empat kasus di Kanada, tujuh kasus di Inggris  Raya,  dan  tujuh  kasus  di Jerman [3,4] CVS  dapat  berdampak  buruk pada  fetus  yang  dikandung  berupa abortus spontan, deformitas ekstremitas, defek pada mata, kelainan muskuloskeletal, dan terutama kerusakan sistem saraf pusat. [2-4] Manifestasi  kerusakan  sistem  saraf pusat dapat berupa mikrosefali, hidrosefali,  atrofi  korteks,  dan  retardasi mental. [5] Infeksi pada ibu  hamil  sesaat sebelum  lahir  dapat  menimbulkan keadaan neonatal  varicella dan  dapat memberikan  dampak  sangat  berat hingga fatalitas pada neonatus. [6]
Komplikasi  pada  sistem  saraf  pusat akibat infeksi varisela kongenital memang  langka  dan  belum  tercatat dengan  baik,  tetapi  menjadi  salah  satu kondisi  yang  paling  dikhawatirkan  dan merupakan  penyebab  utama  radang otak dan meningens pada era sebelum vaksinasi varisela dicanangkan. [7]
Sejauh  ini,  langkah-langkah pengobatan  varisela  pada  kehamilan cenderung hanya berfokus pada upaya penyelamatan ibu hamil yang terinfeksi dengan tujuan utama mencegah pneumonia  berat.  Apabila  didapati tanda-tanda varisela dengan pneumonia  ibu  hamil  akan  diberikan terapi  cairan  dan  acyclovir  intravena sedangkan untuk mengurangi viral load dari VZV akan diberikan varisela-zoster immune  globulin (VZIG).  Pemberian VZIG tidak dapat mengeliminasi viremia dalam  tubuh  ibu  hamil,  dan  karenanya tidak dapat menihilkan peluang
terjadinya congenital varisela syndrome atau neonatal  varisela pada  janin  yang dikandung. [6,8,9]
Kerusakan  sistem  saraf  pusat dapat menurunkan kualitas hidup pasien ke depannya, sehingga perlindungan saraf pusat sangat penting.  Eritropoietin  (EPO)  berpotensi sebagai neuroprotektan yang
membantu  melindungi  dari  destruksi sel-sel sistem saraf pusat akibat infeksi varisela  dalam  kandungan.  Pada  otak diketahui  eritropoietin  dapat  berperan dalam memicu aktivitas neuroregenerasi, angiogenesis, antiinflamasi, dan memiliki efek antiapoptotik. [10] Aktivitas eritropoietin di sistem saraf pusat membuatnya berpotesi  digunakan  sebagai  terapi pendamping untuk mencegah
kerusakan  pada  sistem  saraf  pusat pada  neonatus  dengan  infeksi  varisela kongenital.

## 2.  PEMBAHASAN
2.1  Varisela:  Definisi,  Etiologi,  dan Patofisiologi
Varisela  merupakan  penyakit menular  yang  ditandai  dengan  lesi vesikuler  yang  khas  pada  kulit  akibat infeksi  primer  virus  VZV. [11] Virus  ini menetap  setelah  infeksi  primer  dan reaktivasi virus ini akan mengakibatkan zoster. [3] Penularan  terjadi  melalui  dua cara, yakni melalui udara dan yang lebih sering  melalui  kontak  kulit  langsung dengan  cairan  vesikel  dari  penderita infeksi  varisela. [13] Setelah  periode inkubasi  selama  10  sampai  23  hari (rata-rata 14 hari), VZV akan menyebar ke kelenjar limfe regional dan bereplikasi  lalu  terjadi  viremia  primer dan  kemudian  menyebar  ke  hati  dan limpa  melalui  sel  mononuklear  yang diikuti  oleh  viremia  sekunder  dimana terjadi  penyebaran  ke  kulit.  Virus kemudian akan menyebabkan degenerasi ballooning pada  sel-sel epitel kulit yang akan menimbulkan lesi vesikuler  yang  khas  pada  infeksi varisela. [3,11,12]

## 1.2  Varisela pada Neonatus
Varisela pada neonatus umumnya  diakibatkan  oleh infeksi  VZV pada ibu hamil. Penurunan sistem imun pada pertengahan masa kehamilan dan
neonatus  serta  imunitas  janin  belum matang sehingga
meningkatkan kerentanan  terhadap  infeksi,  termasuk oleh  VZV. [14] Virus  pada  tubuh  ibu kemudian  menyebar pada fetus  secara transplasental  pada  fase  viremia  atau melalui infeksi secara ascending melalui membran  amnion. [2] Kerja  sistem  imun antiinflamasi  pada  usia  pertengahan kehamilan  (sekitar  trimester  kedua) akan lebih dominan pada ibu hamil dan periode  ini  merupakan  masa  di  mana janin  dalam  kandungan  berkembang pesat. [15,16] Data  dari  Kanada  juga mendukung teori tersebut dimana risiko infeksi  varisela  pada  trimester  pertama kehamilan berada pada 0,7%, trimester kedua  naik  menjadi  2%,  dan  trimester ketiga 0%. [6] Infeksi pada awal dan pertengahan kehamilan memiliki kecenderungan  untuk  mengakibatkan CVS yang  berakibat embriopati  berupa hipoplasia ekstremitas, korioretinitis dan yang  terutama  gangguan  sistem  saraf pusat seperti ataxia serebelar, hidrosefalus, mikrosefali,
ventrikulomegali, serta atrofi dan kalsifikasi  korteks  serebri.  Penelitian menunjukkan  8  dari  9  neonatus  yang terkena  CVS  menunjukkan  gangguan pada  sistem  saraf  pusat. [2,6,15] Dampak intensif  pada  CVS  terjadi  akibat karakteristik VZV yang merupakan virus yang bersifat limfotropik dan neurotropik. Sifat limfotropik memungkinkan  VZV  untuk  menyebar luas  melalui  sistem  limfatik  sedangkan sifat neurotropik memungkinkan terjadinya  infeksi  dan  destruksi  dan dapat berujung pada hipoplasia ekstremitas  akibat  denervasi  sistem saraf. [2] Apabila  infeksi  VZV  muncul pada  penghujung  kehamilan  dimana manifestasi  varisela  pada  ibu  muncul pada  hari  ketujuh  sebelum  partus hingga  dua  hari  setelah  partus,  maka neonatus yang dilahirkan dapat menderita neonatal  varicella yang derajat  manifestasinya  relatif  parah walaupun tanpa embriopati dan terutama berdampak pada sistem saraf pusat  akibat  tidak  tersedianya  waktu yang  cukup  bagi  antibodi  maternal terhadap  VZV  untuk  berpindah  menuju fetus pada akhir masa kehamilan untuk menghindari  penyebaran  VZV  melalui darah. [5,6,15,16]
2.3  Aktivitas  VZV  pada  Sistem  Saraf Pusat  dan  Kerusakan  Otak  pada Bayi Akibat Infeksi
Virus Varicella zoster pada fase laten  terdapat  di dorsal  root  ganglia (DRG). [17] Neuron pada xenograf dikelilingi  oleh  sel-sel  satelit,  dan  pada saat terjadi infeksi oleh VZV, keduanya akan  mengekpresikan  protein-protein dengan  subtipe  tertentu  seperti  TRKA dan  RT97, Neural  Cell  Adhesion Molecule (NCAM), synaptophysin ,  dan penanda  sebagai  tempat  masuknya virus herpes ( HVEM / Herpes Viral Entry Mediator ). [18,19]
Salah satu protein penyusun  kapsid  virus  yang  berperan dalam  neuropatogenesis  adalah  IE63 ( Immediate Early 63 Protein ) . Protein ini bekerja  dengan  cara  menghambat fosforilasi eukaryotic  initiation  factor  2 dan  IFN α. [20] Dia  juga  meregulasi ekspresi IE62 yang berfungsi menghambat fosforilasi IRF3 ( Interferon
Regulatory  Factor  3 )  dan  TBK-1  ( Tank Binding  Kinase 1)  sehingga  pada akhirnya  menghambat  produksi  IFNβ (Interferon beta) Glikoprotein E (gE) dan glikoprotein  I  (gI)  turut  serta  dalam neuropatogenesis.  Mereka  berperan dalam penyebaran virus serta meningkatkan  proses  replikasi  virus  di dalam  DRG.  Proses  ini  menghasilkan inflamasi  dan  destruksi  pada  ganglion- ganglion  saraf. [21] Otak  pada  neonatus masih bersifat dinamis sehingga kerusakan pada otak di awal kehidupan seperti  masa  perinatal  dan  neonatal mempunyai konsekuensi jangka panjang. Kerusakan  otak  pada  infeksi didominasi oleh inflamasi yang berlebihan  dan  tidak  terkendali,  yang justru bersifat destruktif terhadap sel-sel saraf di otak. Mediator inflamasi seperti interleukin,  baik  IL-1,  IL-6,  IL-8,  TNF- α ( Tumor Necrosis Factor Alpha ),
interferon  tipe  I  dan  II,  serta reactive oxygen  species merupakan  sitokin  dan molekul  yang  berperan  aktif  dalam menyebakan  kerusakan  neuron  akibat respons inflamasi.
Sampai  saat  ini  belum  ada terapi  definitif  untuk  kerusakan  otak akibat infeksi VZV. Adapun terapi yang dapat digunakan dalam penatalaksanaan mencegah kerusakan
otak  adalah  antibiotik,  antivirus,  agen anti-inflamasi, inhibisi jalur kematian sel, memacu  regenerasi,  perkembangan, dan maturasi sel. Terapi terhadap agen infeksi  ternyata  tidak  memberikan  hasil yang  maksimal  dalam  mengurangi kasus kerusakan otak, dan oleh karena itu  mekanisme  neuroproteksi  pada infeksi  neonatal  sebaiknya  berfokus kepada regulasi aktivitas inflamasi. [22] 2.4  Eritropoietin  pada  Sistem  Saraf Pusat
Eritropoietin merupakan glikoprotein  berukuran  34  kDa  yang tergolong dalam superfamily sitokin tipe I.  Sebagian  besar  EPO  dihasilkan  di ginjal  dan  fungsi  utamanya  adalah sebagai sitokin pemicu proses hematopoiesis. Dia juga memiliki fungsi lain selain hematopoiesis. EPO beserta reseptornya  juga  ditemukan  di  sel endotelial,  jantung,  organ  reproduksi, dan sistem saraf pusat. [23]
Studi  pada  sampel in  vitro
menemukan  adanya  reseptor  untuk
sitokin EPO pada otak yang diekspresikan  pada  sel  neuron  di daerah hippocampus dan korteks serebri. [24]
Fungsi dan kinerja Eritropoietin pada  sistem  saraf  pusat  telah  lama diteliti. Terapi Eritropoietin telah mencapai  uji  klinis  pada  manusia dengan randomized  control  trials yang menunjukkan bahwa terdapat beberapa efek samping yang terjadi  pada golongan  dewasa  seperti  hipertensi, kejang, polisitemia,
peningkatan aktivitas  pembekuan  darah.  Namun, belum ada bukti yang menunjukkan efek samping  pada  golongan  dewasa  juga dialami oleh golongan neonatal. [25,26]
EPO  akan  berikatan  pada  dua reseptor yang berdampingan dan kemudian  mengaktivasi  kaskade  jalur sinyal  intraseluler.  Kemudian  reseptor akan mengalami dimerisasi dan mengaktifasi  tirosin  kinase  yang  terkait dengan reseptor ( Janus Kinase 2/JAK2 ) melalui proses transfosforilasi.
Gambar 1. Kinerja Eritropoietin sebagai Neuroprotektor dan Pemicu Neuroregenerasi. [23]
Aktivasi  jalur  JAK2/STAT5  ( Signal Transducer and Activator of Transcription  5 )  akan  memfosforilasi STAT-5  yang  kemudian  mengalami dimerisasi  sebelum  masuk  ke  dalam nukleus sel target dan memicu
transkripsi gen antiapoptosis yaitu Bcl-2
( B-cell  lymphoma  2 ) dan  Bcl-xL  ( B-cell lymphoma- extra large ) untuk mencegah kematian sel. [23,26.27] Kematian  sel  juga  dapat  dicegah dengan kemampuan Eritropoietin sebagai immunomodulator yang meregulasi  aktivitas  makrofag  dan  sel dendritik  di  sistem  neurologi. [27] Fungsi
EPO dalam imunomodulasi juga ditunjukkan  dengan  kemampuan  EPO untuk merangsang proliferasi dan mengendalikan aktivitas oligodendrosit. [28] EPO  dapat  bersifat neurotropik
(memicu  pertumbuhan  saraf)  dengan memicu  sekresi  faktor  pertumbuhan seperti Vascular  Endothelial  Growth Factor (VEDGF), Brain-Derived Growth Factor , dan faktor pertumbuhan lainnya sehingga aktivitas neuroregenerasi dan angiogenesis  di  sistem  saraf  pusat dapat  berlangsung  dengan  baik.  Dia dapat  merangsang  sel-sel  progenitor endothelial  yang  berasal  dari  sumsum tulang yang kemudian dapat merangsang  angiogenesis.  Hal  ini menimbulkan  dugaan  bahwa  EPO dapat bersinergi dengan faktor pertumbuhan  lainnya  dan  mempunyai kemampuan untuk membantu plastisitas serta proses remodelling sel- sel sistem saraf pusat. [24,27] 2.5  Efektivitas Strategi Terapi Eritropoietin  Pada  Titik  Kerja  di Sistem Saraf Pusat Gonzalez, dkk. [29] pada percobaannya  berhasil  menemukan bahwa pemberian EPO pada tikus usia 21  hari  dengan  oklusi  arteri  serebri media  dengan  efektif  menghasilkan peningkatan  proliferasi  sel  punca  di region  subventrikular forebrain dan meningkatkan  jumlah  sel  neuron  sehat yang terdeteksi dengan protein penanda ( marker )  Ki67. [29] Hasil  ini  menguatkan dugaan  adanya  peran  EPO  dalam peningkatan aktivitas proliferasi neuronal  dan  oligodendrogenesis  dari prekurson neuronal  stem  cell  area subventrikel. [30] Mekanisme dari temuan
tersebut  belum  diketahui  secara  pasti, namun  Lobardero,  dkk. [27] menemukan sel-sel  saraf  pusat  dari  tikus  dengan cedera spinal cord fase akut mengalami peningkatan metabolisme energi. Sedangkan  pada  model  tikus  dengan cedera otak traumatis subakut terdapat volume lesi dan cell loss yang berkurang setelah pemberian EPO. [27] Evaluasi perkembangan
fungsional  neurologis  terhadap  model hewan  coba  dengan  cedera  otak traumatik  yang  mendukung  potensi neuroprotektif  terhadap  sistem  saraf pusat. Pada percobaan ini, tikus hewan coba dengan pemberian EPO
melakukan  lebih  sedikit  jumlah  total kesalahan  pergerakan  kaki  ( forelimb footfaults ) dan tercatat berhasil mencapai perbaikan dengan hasil yang lebih cepat dan maksimal menandakan EPO berperan dalam percepatan perbaikan kualitas sensorimotor. [24] Temuan  serupa  juga  diungkapkan Noguchi,  dkk. [28] dimana  pada  model tikus  dengan  Parkinsonisme  yang diinduksi  obat,  terdapat  peningkatan aktivitas  lokomotor  dan  ketahanan  dari neuron  dopaminergik. [28] Penggunaan EPO  sebagai  bahan  terapi  dalam berbagai  eksperimen  yang  pernah dilakukan  sebelumnya  pada  bayi  juga menunjukkan tidak adanya efek
samping jangka pendek maupun panjang sehingga relatif aman digunakan. [30]
Beberapa  literatur  menyatakan dibutuhkan  administrasi  EPO  dalam jumlah  besar  agar  menembus  sawar darah otak (BBB) dapat mencapai dosis terapi, sehingga dikhawatirkan
menimbulkan  efek  samping  berupa tromboemboli,  peningkatan  hematokrit, serta  viskositas  darah. [31] Akan  tetapi, Wu,  dkk.  melalui  penelitian  mereka menunjukkan  bahwa  satu  jam  pasca pemberian EPO dengan dosis 500U/Kg, 1%  dari  kadar  EPO  dalam  plasma berada  di  dalam  cairan  serebrospinal ( Cerebrospinal Fluid /CSF), dan pada 18 jam setelah pemberian mencapai 7,3% serta  23  jam  setelah  pemberian mencapai  9,1%  dari  kadar  EPO  dalam plasma,  seperti  diilustrasikan  dalam Tabel  1.  Peningkatan  kadar  EPO membutuhkan waktu karena EPO perlu menembus BBB, dan jumlah EPO yang berhasil  menembus  BBB  tersebut
terbukti telah cukup untuk menimbulkan efek
neuroprotektif
dan neuroregeneratif. [32]
Gambar 2. Perbandingan Frekuensi Forelimb Footfaults pada Hewan Coba dengan Perlakuan Eritropoietin dengan Pemberian Salin dan Tanpa Perlakuan. [24]
Keterangan: EPO: Eritropoietin. EPO1K: EPO dengan dosis 1000U/kg berat badan tikus, EPO3K:  EPO  dengan  dosis  3000U/kg  berat  badan  tikus,  EPO5K:  EPO  dengan  dosis 5000U/kg  berat badan  tikus,  EPO7K:  EPO  dengan  dosis  7000U/kg  berat  badan  tikus. TBI: Traumatic Brain Injury (Cedera otak traumatik)
Tabel 1. Konsentrasi EPO pada Cairan Serebrospinal Setelah Pemberian Secara Intravena. [32] Konsentrasi dalam CSF (U/L) Konsentrasi dalam Plasma (U/L) Rasio Konsentrasi dalam CSF/Plasma (%) Waktu Setelah Pemberian Dosis (jam) 50,9 559,7 9,1 23 58,2 797,4 7,3 18 51,9 5229,0 1,0 1 Keterangan: CSF: Cerebrospinal fluid (likuor serebrospinalis).

## 3.  SIMPULAN
Berdasarkan  pembahasan  di atas,  dapat  diambil  simpulan  adanya peran  EPO  sebagai  neuroprotektan terhadap  kerusakan  sistem  saraf  pusat sebagai  akibat  dari  infeksi  varisela kongenital.
EPO dapat meningkatkan penyintasan  sel-sel  sistem  saraf  pusat dengan  cara  memicu  transkripsi  dari gen-gen antiapoptosis. EPO juga meningkatkan  proliferasi  sel  punca  di otak,  meningkatkan  sekresi  faktor pertumbuhan, serta memacu angiogenesis sehingga dapat membantu proses neuroregenerasi untuk mengganti sel-sel di sistem saraf pusat yang rusak akibat infeksi varisela kongenital. Penelitian pada hewan coba menunjukkan  EPO  dapat  menembus sawar  darah  otak  dengan  relatif  baik sehingga  terdapat  dalam  konsentrasi yang dapat menghasilkan efek terapeutik  berupa  perbaikan  fungsi kognitif  pada  hewan  coba  dengan cedera otak traumatik.
Mengingat  dampak  yang  besar dan  permanen  dari  kerusakan  sistem saraf  pusat  terhadap  kualitas  hidup neonatus  penderita  infeksi  varisela kongenital, diharapkan efek
neuroprotektif  dari  eritropoietin  dapat memberikan perbaikan dan peningkatan kualitas hidup penderita.

## 4.  SARAN
Perlu  penelitian  lebih  lanjut mengenai  efektivitas  dan  keamanan injeksi  intravena  EPO  dan  keamanan pemberian  EPO  pada  manusia  dalam jangka  panjang.  Penggunaan  EPO sebagai  terapi  pendamping  dalam pencegahan  kerusakan  sistem  saraf pusat  pada  infeksi  varisela  kongenital diharapkan  dapat  bermanfaat  bagi masyarakat.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Theresia,  Hadinegoro  SRS.  Terapi
Asiklovir pada Anak dengan Varisela Tanpa Penyulit. Sari
Pediatri. 2010 Apr; 11(6):440-7.
2.  Smith CK, Arvin AM. Varicella in the Fetus  and  Newborn.  Seminars  in Fetal  &  Neonatal  Medicine.  2009; 14:209-17.
3.  Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach  WJ,  Hotez  PJ.,  editors. Felgin  and  Cherry’s  Textbook  of Pediatric Infectious Diseases. Ed. 7.
Philadelphia:  Elsevier  Saunders; 2014. 4.  Sauerbrei A. Preventing Congenital Varicella Syndrome with Immunization.  J  Canadian  Medical Association. 2011 Feb; 183(3):E169-170. 5.  Lamont  R,  Sobel  J,  Carrington  D, Mazaki-Tovi S, Kusanovic J,
Vaisbuch  E,  Romero  R.  Varicella- Zoster Virus (Chickenpox) Infection in Pregnancy. BJOG 2011;
118:1155-62
6.  Shrim A, Koren G, Yudin MH, Farine D,  Gagnon  R,  Hudon  L,  et  al.
Management  of  Varicella  Infection (Chickenpox)  in  Pregnancy.  J Obstet Gynaecol Can. 2012;
34(3):287-92.
7.  Phaud  BA,  Glaser  CA,  Dekker  CL, Arvun  AM,  Schmid  DS.  Varicella Zoster  Disease  of  the  Central Nervous  System.  J  of  Infectious Diseases. 2011; 203:316-23.
8.  Cohen A, Moschopoulos P, Stlehm RE,  Koren  G.  Congenital  Varicella Syndrome: The Evidence for Secondary Prevention with Varicella-Zoster Immune Globulin. J Canadian Medical Association. 2011 Feb; 183(2):204-208. 9.  Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman
BL,  Casey  BM,  et  al.  Williams Obstetrics.  Ed.  24.  San  Fransisco: McGraw-Hill; 2014.
10.  Lan K, Tien L, Cai Z, Lin S, Pang Y,
Tanaka  S,  et  al.  Erythropoietin Ameliorates Neonatal Hypoxia- Ischemia-Induced  Neurobehavioral Deficits,  Neuroinflammation,  and Hippocampal  Injury  in  the  Juvenile Rat.  International  J  of  Molecular Sciences. 2016; 17(289). 11.  Brooks  GF,  Carroll  KC,  Butel  JS, Morse  SA,  Mietzner  TA.  Jawetz, Melnick  &  Adelberg’s  Medical Microbiology. Ed. 24. San Fransisco: McGraw-Hill; 2013. 12.  Kurniawan  M,  Dessy  N,  Tatang  M. Varicela Zoster pada Anak. Medicinus. 2009; 3(1):23-31. 13.  Centers  for  Disease  Control  and Prevention. Epidemiology and
Prevention  of  Vaccine-Preventable
Diseases.  Ed.  13.  Atlanta:  Centers for Disease Control and Prevention; 2015. 14.  Mor  G,  Cardenas  I.  The  Immune System  in  Pregnancy:  A  Unique Complexity. American J of
Reproductive  Immunology.  2010;
63:425-33.
15.  Bhardwaj AK, Sharma PD, Sharma A.  Neonatal  Varicella:  A  Case Report.  J  Australasian  Medical. 2011; 4(6):291-3.
16.  Gardella  C,  Brown  ZA.  Managing Varicella Zoster Infection in Pregnancy. Cleveland Clinic Journal Medicine. 2007 Apr; 74(4):290-6. 17.  Zerboni  L,  Sen  N,  Oliver  SL,  Arvin AM.  Molecular  Mechanisms  of Varicella Zoster Virus Pathogenesis. Nature Reviews Microbiology. 2011; 12(3):197-210 18.  Reichelt  M,  Zerboni  L,  Arvin  AM. Mechanisms  of  Varicella-Zoster
Virus Neuropathogenesis in Human Dorsal  Root  Ganglia.  J  of  Virology 2008 Apr; 82(8):3971-83
19.  Zerboni  L,  Reichelt  M,  Arvin  A.
Varicella-Zoster Virus Neurotropism
in SCID Mouse-Human Dorsal Root Ganglia  Xenografts.  Curr  Top Microbiol  Immunol.  2010;  342:255- 76. 20.  Ambagala APN, Cohen JI. Varicella0Zoster Virus IE63, a Major Viral Latency Protein, is Required to Inhibit the Alpha Interferon-Induced Antiviral  Response.  Journal  of Virology 2007; 81(15):7844-51. 21.  Zerboni, L., Berarducci, B., Rajamani, J., Jones, C. D., Zehnder,
J.  L.,  &  Arvin,  A.  Varicella-Zoster Virus  Glycoprotein  E  Is  a  Critical Determinant  of  Virulence  in  the
SCID  Mouse-Human  Model  of Neuropathogenesis. Journal of Virology. 2011; 85(1):98 –111. 22.  Ranchodd  SM,  Gunn  KC,  Fowke TM, Davidson JO, Lear CA, Bai J, et al. Potential Neuroprotective Strategies  for  Perinatal  Infection and Inflammation. International
Journal of Neurodevelopmental Neuroscience. 2015; 45:44-54. 23.  Ponce  LL,  Navarro  JC,  Ahmed  O, Robertson CS. Erythropoietin
Neuroprotection with Traumatic Brain  Injury.  Patophysiology.  2013;
20:31-8. 24.  Meng  Y,  Xiong  Y,  Mahmood  A,
Zhang  Y,  Qu  C,  Choop  M.  Dose- dependent Neurorestorative Effects of  Delayed Treatment  of  Traumatic
Brain  Injury  with  Recombinant Human  Erythropoietin  in  Rats. Journal  of  Neurosurgery.  2011;
115(3):550-560. 25.  Juul SE, Mayock DE, Comstock BA,
Heagerty PJ. Neuroprotective
Potential of Erythropoietin in
Neonates; Design of a Randomized
Trial. Maternal Health, Neonatology, Perinatology. 2015; 1(27). 26.  Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin:  Emerging  Role  of Erythropoietin in Neonatal Neuroprotection. Pediatric Neurology. 2014; 51:481-8. 27.  Lombardero M,
Kovacs K, Scheithauer  BW.  Erythropoietin:  A
Hormone  with  Multiple  Functions. Pathobiology. 2011; 78:41-53.
28.  Noguchi  CT,  Asavaritikrai  P,  Teng R,  Jia  Y.  Role  of  Erythropoietin  in the  Brain.  Crit  Rev  Oncol  Hematol. 2007 Nov; 64(2):159-71.
29.  Gonzalez  FF,  Larpthaveesarp  A, McQuillen P, Derugin N, Wendland M,  Spadafora  R,  Ferriero  DM. Erythropoietin Increases Neurogenesis and Oligodendrogliosis of Subventricular Zone Precursor Cells After Neonatal Stroke. Stroke. 2013 Mar; 44:753-8. 30.  Jantzie  LL,  Miller  RH,  Robinson  S. Erythropoietin Singnaling Promotes Oligodendrocyte Development Following Prenatal Systemic Hypoxic-Ischemic Brain Injury. Pediatric  Research.  2013;  74:658-
67.
31.  Wagner  JP,  Black  IB,  DiCicco- Bloom  E.  Stimulation  of  Neonatal and  Adult  Brain  Neurogenesis  by Subcutaneous  Injection  of  Basic Fibroblast  Growth  Factor.  The Journal  of  Neuroscience.  1999  Jul;
19(4):6006-16.
32.  Wu  YW,  Bauer  LA,  Ballard  RA, Ferreiro  DM,  Gidden  DV,  Mayock DE, et al. Erythropoietin for Neuroprotection in Neonatal Encephalopathy: Safety and Pharmacokinetics.  Pediatrics.  2012 Oct; 130(4):683-91.