Research Article

## UNPAD

## Antihyperuricemia Activity Of Kupa ( Syzygium polycephalum ) Seed Extracts In Male White Mice

## Ira Rahmiyani, Trian Nur’aripin, Anisa Pebiansyah*, Resha R. Shaleha, Anindita T. Kusuma
Faculty of Pharmacy, Universitas Bakti Tunas Husada, Mashudi Street Number 20 Tasikmalaya (46196), West Java, Indonesia.
Submitted 17 November 2022; Revised 29 November 2022; Accepted 20 December 2022; Published 31 December 2022 *Corresponding author: anisapebiansyah@universitas-bth.ac.id

## Abstract
Hyperuricemia is a clinical condition of increasing uric acid in the blood beyond normal. Increased levels of uric acid can accumulate monosodium urate crystals. Kupa fruit seeds contain flavonoids, saponins, tannins, and polyphenols which have antihyperuricemia activity. This study aims to determine the best antihyperuricemia activity of several kupa seed extracts. The study was conducted in vivo using male white mice. Negative, positive, n-hexane extract, ethanol extract, and ethyl acetate extract were induced by acetylsalicylic acid 5.04 mg/20gBW of mice and fructose 67.2 mg/20gBW of mice orally for 3 days. On the 3rd day of treatment, the positive group was given allopurinol 0.997 mg/20gBW and the 3 test groups were each given a different extract of 1.82 mg/20gBW mice orally for 7 days. The results showed the ethanol extract of Kupa fruit seeds had the best antihyperuricemia activity with a decrease in uric acid levels of 68.29%. Based on the results, the group of mice treated with ethanol extract had significantly different activity from the negative control group p <α (0.015 <0.05). The ethanol extract showed the best antihyperuricemia activity approaching allopurinol as a positive control.
Keywords: Hyperuricemia, Syzygium polycephalum, seed.
Aktivitas Antihiperurisemia Ekstrak Biji Kupa ( Syzygium polycephalum ) pada Mencit Putih Jantan

## Abstrak
Hiperurisemia merupakan kondisi klinis peningkatan kadar asam urat dalam darah melebihi normal. Peningkatan kadar asam urat menyebabkan akumulasi kristal monosodium urat pada jaringan sendi yang  mengakibatkan  peradangan.  Biji  buah  kupa  mengandung  senyawa  flavonoid,  saponin,  tanin dan polifenol yang memiliki aktivitas antihiperurisemia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas antihiperurisemia terbaik dari beberapa ekstrak biji buah kupa. Penelitian dilakuan secara in vivo menggunakan mencit putih jantan. Kelompok negatif, positif, ekstrak n-heksan, ekstrak etanol dan ekstrak etil asetat diinduksi asam asetilsalisilat 5,04 mg/20gBB mencit dan fruktosa 67,2 mg/20gBB mencit secara oral selama 3 hari. Pada hari ke-3 perlakuan, kelompok positif diberi allopurinol 0,997 mg/20gBB dan 3 kelompok uji masing – masing diberi ekstrak berbeda sebanyak 1,82 mg/20g BB mencit secara oral selama 7 hari. Hasil penelitian menunjukan bahwa ekstrak etanol biji buah kupa memiliki aktivitas antihiperurisemia paling baik dengan persentase penurunan kadar asam urat sebesar 68,29%. Berdasarkan hasil, Kelompok mencit yang diberi perlakuan ekstrak etanol memiliki aktivitas yang berbeda nyata dengan kelompok kontrol negatif p<α (0,015<0,05). Ekstrak etanol menunjukkan aktivitas antihiperurisemia terbaik mendekati allopurinol sebagai kontrol positif.
Kata Kunci: Hiperurisemia, Syzygium polycephalum, biji.

## 1.  Pendahuluan
Asam urat merupakan hasil metabolisme purin yang diubah oleh enzim xantin oksidase di hepar dan usus kecil 24 . Kondisi hiperurisemia terjadi jika peningkatan konsentrasi asam urat dalam darah melebihi kadar normal yaitu >7 mg/dL pada laki-laki dan >6 mg/dL pada perempuan 2 . Hiperurisemia disebabkan oleh peningkatan metabolisme dan penurunan eksresi asam urat. Metabolisme asam urat yang berlebihan, berasal dari beberapa faktor diantaranya defisiensi enzim HGPRT, peningkatan aktivitas PRPP, asupan makanan tinggi purin, pergantian sel yang tinggi (hemolisis, rhabdomyolisis, lisis tumor) dan penurunan ekskresi asam urat yang disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal 1,11,22 . Keadaan hiperurisemia berkepanjangan beresiko mengalami gout. Gout merupakan peradangan yang disebabkan oleh peningkatan kadar asam urat membentuk kristal monosodium urat (MSU) yang menumpuk pada jaringan 28 . Prevalensi hiperurisemia di Asia sebesar 13%-25% 7 . Di Indonesia, belum ada data yang pasti mengenai hiperurisemia tetapi sering dikaitkan dengan penyakit sendi. Prevalensi penyakit  sendi  di  Indonesia  sebesar  7,3% terjadi peningkatan seiring bertambahnya umur pada usia ≥75 tahun (18,95%) 23 . Pilihan pertama terapi penurunan hiperurisemia adalah allopurinol. Allopurinol merupakan golongan penghambat xantin oksidase, tetapi dalam terapinya dapat menimbulkan efek samping jika digunakan dalam jangka panjang diantaranya nekrolisis epidermal toksik, sindrom Stevens Johnson dan sindrom hipersensitivitas allopurinol. Sindrom tersebut memiliki gambaran klinis yang sama diantaranya demam, leukositosis, eritematosa,  eosinofilia,  disfungsi  hati  dan ginjal, serta ruam serta bisa menyebabkan kematian 12 . Hal tersebut mendasari perlunya pengembangan alternatif terapi hiperurisemia yang lebih aman yaitu berasal dari tanaman herbal. Pengujian efek farmakologi dari suatu tanaman dapat dilakukan pendekatan secera farmakologi melalui kekerabatan pada tingkatan famili atau genus. Berdasarkan
literatur banyak tanaman dari jenis keluarga myrtaceae dan genus syzygium yang telah diteliti aktivitas antihiperurisemia diantaranya daun salam ( Syzygium polyanthum Walp ), 26 daun hijau tanaman pucuk merah ( Syzygium myrtifolium Walp. ), 13 daun cengkeh ( Syzygium aromaticum L ), 14 dan daun jambu mawar ( Syzygium jambos L., ) 27 . Tanaman kupa ( Syzygium polycephalum ) yang berasal dari keluarga dan genus yang sama belum terdapat data penelitian aktivitas antihiperurisemianya, salah satunya pada bagian biji buah kupa. Biji buah kupa mengandung senyawa metabolit sekunder  flavonoid,  saponin,  tanin  dan polifenol yang berpotensi memiliki aktivitas antihiperurisemia 17 . Buah kupa merupakan buah asli Indonesia yang tumbuh tersebar di Jawa Barat dan sudah jarang ditemui atau langka karena pohon yang tumbuh hanya di beberapa daerah. Buah kupa termasuk kedalam Underutilized Fruit Trees (UFT), UFT merupakan kelompok pohon yang buahnya dapat dikonsumsi tetapi cenderung kurang dimanfaatkan dan tidak dibudidayakan dalam skala besar. Pengetahuan masyarakat yang masih rendah terkait manfaat buah kupa menyebabkan keberadaanya kurang diketahui secara luas dan terabaikan 19 . Biji dari buah kupa biasanya dibuang dan tidak digunakan oleh masyarakat, dengan adanya pengujian aktivitas antihiperuirsemia dari biji buah kupa diharapkan dapat diketahui potensi dan manfaat yang dapat digunakan sebagai pengobatan herbal serta meningkatkan minat masyarakat untuk melestarikan tanaman buah kupa.

## 2.  Metode
2.1.  Alat Alat yang digunakan:  timbangan analitik (Fujitsu®), Oven (Be-one®), desikator, rotary evaporator (IKA®), gelas kimia, gelas ukur, batang pengaduk, spatel, kaki tiga dan kasa, spirtus, mortir dan stemper, spuit dengan jarum suntik, sonde oral, corong dan fotometer WP-9200 Wap Lab.
2.2.  Bahan Bahan yang digunakan: simplisia
biji buah kupa ( Syzygium polycephalum ), n-heksana,  etil  asetat,  etanol  96%,  CMC ( carboxymethylcellulose ) (teknis, Brataco), air suling, asam asetilsalisilat (teknis, Brataco), fruktosa (teknis, Brataco), tablet allpurinol (Kimia Farma), reagen asam urat dan hewan uji mencit putih jantan galur swiss webster yang diperoleh dari Alluna Mouse Farm, Kab. Ciamis, Jawa Barat.
2.3.  Prosedur 2.3.1. Pembuatan Simplisia dan Ekstrak Biji buah kupa ( Syzygium polycephalum ) yang digunakan berasal dari daerah Tasikmalaya Jawa Barat. Determinasi tanaman dilakukan di Herbarium Jatinangor Laboratorium Taksonomi Tumbuhan Jurusan Biologi FMIPA UNPAD. Sebanyak 5 kg biji buah kupa dilakukan sortasi basah, dicuci dengan air mengalir, dikeringkan dengan oven pada suhu 40°C – 60°C, disortasi kering dan dibuat serbuk.  Serbuk simplisia biji buah kupa diayak dengan mesh 60 dan sebanyak 658,9 gram diekstraksi menggunakan metode maserasi bertingkat dengan tiga jenis pelarut yaitu  n-heksana,  etil  asetat  dan  etanol  96%. Simplisia diekstraksi secara berurutan berdasarkan tingkat kepolaran yang semakin meningkat  selama  3x24  jam.  Ekstrak  cair yang diperoleh dipekatkan menggunakan rotary evaporator pada suhu 50-60°C sampai menjadi  ekstrak  kental.  Ekstrak  kental ditimbang dan diperoleh bobotnya kemudian dihitung rendemen dari masing masing pelarut 16,20 .
2.3.2. Pemeriksaan Mutu Simplisia Pemeriksaan mutu simplisia dilakukan untuk mengetahui kualitas dan keamanan simplisia diantaranya dilihat dari kandungan senyawa metabolit sekunder, pengujian kadar air, susut pengeringan, kadar abu total, kadar abu tidak larut asam, kadar sari larut air dan kadar sari larut etanol 4 .
2.3.3. Persiapan Hewan Uji Hewan uji dalam penelitian ini adalah mencit putih jantan galur swiss webster dengan umur 2-3 bulan dan berat badan ± 20-30 g. Sebanyak 24 mencit dibagi
menjadi 6 kelompok dimana masing – masing kelompok terdiri dari 4 hewan uji berdasarkan perhitungan rumus Federer. Sebelum dilakukan penelitian, hewan uji diaklimatisasi terlebih dahulu selama 7 hari dimana 12 jam terkena cahaya dan 12 jam dalam tempat gelap dengan suhu 25- 30°C  serta  kelembaban  55-80%.  Hewan  uji tetap diberi makan dan minum secukupnya. Perlakuan terhadap hewan percobaan telah disesuaikan dengan Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals 9,21 .
2.3.4. Uji Aktivitas Antihiperurisemia Uji aktivitas antihiperurisemia telah dinyatakan layak etik berdasarkan Nomor 067/kepk-bth/XII/2021. Hewan uji yang telah diaklimatisasi, kemudian diberikan perlakuan yang berbeda tiap kelompoknya. Kelompok normal tidak diberi perlakuan sedangkan kelompok negatif, kelompok positif, kelompok ekstrak n-heksana, kelompok ekstrak etil asetat dan kelompok esktrak etanol 96% diberi induksi asam asetilsalisilat 5,04 mg/20gBB mencit dan fruktosa 67,2 mg/20gBB mencit secara oral selama 3 hari 21 . Pada hari ke-3 setelah 90 menit induksi kelompok hewan uji diberi perlakuan selama 7 hari secara oral sebagai berikut:
a. Kelompok normal tidak diberikan sediaan apapun, tetapi tetap diberi makan dan minum.
b. Kelompok negatif diberi sediaan suspensi CMC 1%.
c. Kelompok positif diberi sediaan allopurinol 0,997 mg/20gBB mencit dalam CMC 1%.
d. Kelompok ekstrak n-heksana diberi sediaan ekstrak  n-heksana  biji  buah  kupa  1,82 mg/20gBB mencit dalam CMC 1%.
e. Kelompok ekstrak etil asetat diberi sediaan ekstrak  etil  asetat  biji  buah  kupa  1,82 mg/20gBB mencit dalam CMC 1%.
f. Kelompok ekstrak etanol diberi ekstrak etanol  biji  buah  kupa  1,82  mg/20gBB mencit dalam CMC 1%. Pada hari ke-7, setelah 1 jam perlakuan pemberian sediaan dilakukan pengambilan darah mencit melalui vena orbitalis dan dilakukan pengukuran kadar asam urat menggunakan fotometer.
2.3.5. Analisis Data
Data yang diperoleh dianalisis secara statistik menggunakan uji Kruskal Wallis dan uji lanjut Mann Whitney . Selain itu dilakukan perhitungan  %  efektivitas  penurunan  kadar asam urat dengan rumus sebagai berikut:

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Hasil determinasi tanaman di Herbarium Jatinangor Laboratorium Taksonomi Tumbuhan Jurusan Biologi FMIPA Universitas Padjadjaran Bandung (UNPAD) menunjukan bahwa sampel yang digunakan dalam penelitian sudah sesuai dengan ciri- ciri pustaka yaitu tanaman buah kupa ( Syzigiu polycephalum ) dari famili myrtaceae dengan nomor surat determinasi: 37/HB12/21.
Berdasarkan hasil persentase rendemen ekstrak yang dapat dilihat pada tabel 1 ekstrak yang mempunyai rendemen paling tinggi diperoleh dari ekstrak etanol diikuti ekstrak etil asetat dan rendemen terkecil diperoleh dari ekstrak n-heksana. Perolehan rendemen tersebut dapat menandakan banyaknya komponen bioaktif yang terkandung di dalamnya, semakin tinggi rendemen ekstrak maka semakin banyak kandungan zat aktif yang tertarik dalam suatu ekstrak 25 . Mutu simplisia sangat penting dilakukan untuk mengetahui kualitas, stabilitas, keamanan serta kandungan senyawa aktif dalam bahan yang akan digunakan 5 . Berdasarkan hasil identifikasi senyawa yang dapat dilihat pada tabel 3 terdapat perbedaaan hasil  identifikasi  senyawa  dalam  simplisia,
ekstrak n-heksana, ekstrak etil asetat dan ekstrak etanol yang dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya jenis pelarut, tingkat kepolaran pada proses ekstraksi, lama ekstraksi, ukuran partikel dan  pengadukan yang kurang maksimal menyebabkan penarikan senyawa belum sempurna pada masing-masing pelarut saat ekstraksi, selain itu dapat dipengaruhi oleh suhu ketika pemekatan ekstrak menggunakan rotary epavorator yang menyebabkan senyawa tidak tahan panas akan rusak sehingga beberapa senyawa tidak teridentifikasi dalam ekstrak 6 . Pemilihan hewan uji dengan jenis kelamin jantan mempertimbangkan adanya hormon estrogen. Hormon estrogen mampu membantu pembuangan kadar asam urat dalam darah sehingga akan mempengaruhi data penurunan kadar asam urat. Hormon estrogen pada mencit jantan lebih sedikit dibandingkan betina. Selain itu mencit jantan memiliki tingkat stress lebih rendah dan kondisi hormonal yang lebih stabil dibandingkan dengan betina yang mengalami perubahan hormon pada waktu-waktu tertentu seperti selama kehamilan dan menyusui 13 . Metode induksi untuk meningkatkan kadar asam urat menggunakan kombinasi asam asetilsalisilat dengan fruktosa masing- masing dibuat dalam sediaan suspensi CMC 1%. Asam asetilsalisilat dalam dosis rendah bekerja dengan cara menghambat organic acid transporter 1 dan 3 pada tubulus proksimal di ginjal mengakibatkan penurunan eksresi asam urat sehingga kadar asam urat akan meningkat dalam darah sedangkan

## Tabel 1. Hasil Rendemen Ekstrak Biji Buah Kupa
Parameter Ekstrak N Heksan Ekstrak Etil Asetat Ekstrak Etanol 96 % Berat 5,04 g 8,29 g 58,18 g Rendemen 0,765 % 1,258 % 8,829 % Parameter Hasil (%) Kadar Air 2% ± 0,05 Susut Pengeringan 9,7% ± 0,05 Kadar Abu total 2,56% ± 0,04 kadar abu tidak larut asam 0,18% ± 0,15 kadar sari larut air 20,11% ± 0,01 kadar sari larut etanol 17,16% ± 0,02
Tabel 2. Hasil pemeriksaan mutu simplia biji buah kupa
mekanisme fruktosa dalam meningkatan kadar asam urat terjadi pada dua jalur yaitu jalur peningkatan produksi asam urat dan peningkatan reabsorpsi asam urat di dalam tubulus ginjal. Mekanisme jalur pertama fruktosa merupakan satu satunya gula yang menghabiskan adenosin triphosphate (ATP), hasil samping dari ATP yang dihabiskan adalah adenosin diphosphate (ADP) dan atau IMP. Kemudian ADP dan IMP akan diubah menjadi hipoxantin dan oleh xantin oksidase diubah menjadi asam urat sehingga asam urat meningkat dan jalur kedua melalui peningkatan reabsorpsi asam urat melalui urat v1 atau glucose transporter di ginjal 21 . Pengambilan sampel darah hewan uji melalui vena sinus orbital di bagian sudut mata. Vena sinus orbital dipilih karena pengambilan darah lebih mudah dan meminimalisir kemungkinan darah lisis saat pengambilan darah 8 . Berdasarkan tabel 4 hasil pengujian menunjukan kenaikan kadar asam urat yang tinggi pada kelompok negatif dibandingkan dengan kelompok normal karena setelah
diinduksi asam urat kelompok negatif hanya diberi  sediaan  CMC  1%  sehingga  dapat diketahui bahwa induksi asam asetilsalisilat dan fruktosa mampu meningkatkan kadar asam urat dan penggunaan CMC 1% sebagai basis suspensi tidak mempengaruhi kadar asam urat. Hasil perbandingan pengukuran kadar asam urat pada tabel 4 dapat dilihat bahwa kelompok yang mempunyai kadar asam urat lebih rendah merupakan kelompok yang paling baik efektivitasnya. Kelompok positif dan semua kelompok ekstrak biji buah kupa memiliki kadar asam urat lebih rendah dibandingkan dengan kelompok negatif. Hal tersebut menunjukan bahwa kelompok positif, ekstrak n-heksana, ekstrak etil asetat dan ekstrak etanol dapat menurunkan kadar asam urat.
Sejalan dengan hasil analisis data secara statistik menggunakan uji Kruskal Wallis dan uji lanjut Mann Whitney , kelompok negatif berbeda signifikan dengan kelompok  positif  p<α  (0,015<0,05),  ekstrak n-heksana  p<α  (0,017<0,05),  ekstrak  etil
Senyawa Serbuk Simplisia Ekstrak N-heksana Etil asetat Etanol 96% Flavonoid + + + + Alkaloid + - - - Saponin + - - + Tanin + - + + Kuinon + - + + Polifenol + - + + Steroid + - - - Triterpenoid + - - - Monoterpenoid + + + + Seskuiterpenoid + + + +
Tabel 3. Hasil Identifikasi Senyawa dalam Simplisia dan Ekstrak Biji Buah Kupa
Ket: (+) senyawa teridentifikasi dan (-) senyawa tidak teridentifikasi
Kelompok Kadar Asam Urat (mg/dL) (Rataan ± SD) Kelompok Normal* 1,00±0,00 Kelompok Negatif 10,25±0,50 Kelompok Positif* 2,75±0,50 Ekstrak N-heksana* 7,00±0,81 Ekstrak Etil Asetat* 4,75±0,95 Ekstrak etanol* 3,25±0,50

## Tabel 4. Kadar asam urat kelompok perlakuan
Keterangan : * Terdapat perbedaan signifikan (p<0,05) terhadap kontrol negatif
asetat  p<α  (0,017<0,05)  dan  ekstrak  etanol p<α (0,015<0,05). Data tersebut menunjukan semua kelompok uji dapat menurunkan kadar asam urat tetapi kontrol positif dan ekstrak  etanol  paling  berbeda  signifikan dibandingkan kelompok negatif. Hasil analisis data  kelompok  positif  berbeda  signifikan dengan  kelompok  ekstrak  n-heksana  p<α (0,017  <0,05)  dan  ekstrak  etil  asetat  p<α (0,017 <0,05) tetapi tidak berbeda signifikan dengan kelompok ekstrak etanol p<α (0,186 >0,05) yang menandakan bahwa ekstrak etanol memiliki aktivitas penurunan kadar asam urat terbaik mendekati kontrol positif dibandingkan dengan ekstrak n-heksan dan ekstrak etil asetat.
Berdasarkan  Gambar  1,  kelompok yang mempunyai persentase paling tinggi merupakan kelompok yang paling baik efektivitasnya. Kelompok ekstrak etanol memiliki aktivitas paling baik dibandingkan dengan kelompok ekstrak n-heksana dan ekstrak etil asetat. Kekuatan ekstrak etanol biji buah kupa dalam menurunkan kadar asam urat mendekati persentase penurunan kelompok positif, hal tersebut menunjukan gambaran potensi ekstrak etanol biji buah kupa memiliki efektivitas yang hampir mirip dengan kelompok positif sebagai antihiperurisemia.
Senyawa aktif yang berperan dalam menurunkan kadar asam urat dalam darah yaitu flavonoid terutama senyawa flavon dan flavonol,  alkaloid,  saponin  dan  terpenoid. Mekanisme kerja senyawa metabolit sekunder dalam penurunan kadar asam urat
melalui pengahambatan aktivitas enzim xantin oksidoreduktase yang berperan penting dalam proses pembentukan asam urat dan mengatur transporter asam urat.  Aktivitas pembentukan asam urat tersebut dihambat oleh senyawa metabolit yang terdapat dalam ekstrak sehingga asam urat tidak terbentuk dan terjadi penurunan kadar asam urat 3,10,29 . Berdasarkan hasil literature review yang bersumber dari pubmed, scopus dan google akademik oleh Orhan dan Deniz (2021) senyawa yang memiliki efektivitas menurunkan kadar asam urat yaitu senyawa fenolat seperti flavonoid (quescetin, apigenin dan scutellarein), tanin (agrimoniin dan ellagitannin), kalkon (melanoxethin), triterpenoid (ginsenoside Rd dan ursolic acid), polifenol jenis stilbene (resveratrol dan piceatannol) dan alkaloid (berberin dan palmatin) memiliki potensi besar untuk penghambatan XO (xantin oksidase) melawan penyakit asam urat.
Sesuai dengan hasil penelitian bahwa terdapat keterkaitan antara senyawa yang memiliki aktivitas sebagai antihiperurisemia dengan banyaknya senyawa yang terkandung dalam suatu ekstrak.  Senyawa yang memiliki aktivitas  antihiperurisemia  teridentifikasi lebih banyak terdapat dalam ekstrak etanol diantaranya  flavonoid,  saponin,  tanin  dan polifenol sehingga efektivitas ekstrak etanol lebih baik dibandingkan dengan ekstrak n-heksana dan etil asetat.
Masing-masing senyawa dalam ekstrak yang memiliki aktivitas antihiperurisemia dapat berkerja sama secara sinergisme maupun
Gambar 1. Persentase Aktivitas Antihiperurisemia
komplementer yaitu sama-sama mempunyai aktivitas farmakologi yang saling mendukung satu sama lain dalam mencapai efektivitas pengobatan sehingga dapat berkerja lebih baik dalam mencapai efek yang diinginkan. Semakin banyak senyawa yang berkerja secara sinergisme maupun komplementer maka efektivitas farmakologinya akan semakin baik 15 .
4.  Kesimpulan Penelitian aktivitas antihiperurisemia berbagai ekstrak biji kupa ( Syzigium polycephalum ) menunjukkan bahwa baik ekstrak etanol, ekstrak etil asetat, maupun ekstrak n-heksan, memiliki aktivitas menurunkan kadar asam urat pada mencit yang diinduksi asam asetil salisilat dan fruktosa. Kelompok mencit yang diberi perlakuan ekstrak etanol memiliki aktivitas yang berbeda nyata dengan kelompok kontrol negatif  p<α  (0,015<0,05).  Ekstrak  etanol menunjukkan aktivitas antihiperurisemia terbaik yang hampir mendekati allopurinol sebagai kontrol positif. Oleh karena itu, biji kupa ( Syzigium polycephalum ) berpotensi untuk dikembangkan sebagai kandidat obat antihiperurisemia, namun demikian tetap diperlukan penelitian lebih lanjut tentang mekanisme kerjanya.

## Daftar Pustaka
1. Andarbeni, L., & Probosari, E. Perbedaan Kadar Asam Urat pada Wanita Lansia dengan Persen Lemak Tubuh Obesitas dan Non-obesitas. Journal of Nutrition College.2019;8,231–237.    https://doi. org/10.14710/jnc.v8i4.25836
2.  Berhandus, C., Ongkowijaya, J. A., &  Kaparang,  A.  M.  C.  Gambaran Hiperurisemia pada Subyek Keturunan Hipertensi dan Tidak Keturunan Hipertensi. Medical Scope Journal. 2021; 3(1), 16. https://doi.org/10.35790/msj. v3i1.33044
3. Chenx,  G.-L.,  Wei,  W.,  &  Xu,  S.-Y. Effect  and  Mechanism  of Total  Saponin of  Dioscorea  on  Animal  Experimental Hyperuricemia. https://doi.org/10.1142/ S0192415X06003655
4.  Depkes RI. Parameter Standar Umum Ekstrak  Tanaman  Obat.  In  Departemen Kesehatan RI (Vol. 1). Departemen Keseharan RI; 2000.
5. Evifania,  R.  D.,  Apridamayanti,  P.,  & Sari,  R.  Uji  Parameter  Spesifik  dan Nonspesifik  Simplisia  Daun  Senggani (Melastoma malabathricum L.). Jurnal Cerebellum. 2020;5(4A), 17.
6.  Fajar, R. I., Wrasiati, L. P., & Suhendra, L. Kandungan Senyawa Flavonoid Dan Aktivitas Antioksidan Ekstrak Teh Hijau Pada Perlakuan Suhu Awal Dan Lama Penyeduhan. Jurnal Rekayasa Dan Manajemen Agroindustri. 2018;6(3), 196.
7. Fakhruri,  M.,  Rahmayanti,  Y.,  & Isfanda.  Potensi  fitokimia  Citrus aurantium (hesperetin, naringenin) dalam Menghambat Xantin Okisidase Pada Hiperurisemia Secara In Silico. Jurnal Health  Sains.  2021;2(1),  79–89.  https:// doi.org/10.46799/jhs.v2i1.80
8. Fatimah, S., Arisandi, D., & Saputri, M. S. Kadar Kolesterol Total Tikus Hiperkolesterolemia Dengan Pemberian Ekstrak  Etanol  Daun  Ubi  Jalar  Ungu (Ipomoea batatas (l.) Lam). Jurnal of Health.  2018;5,  33–39.  https://doi. org/10.30590/vol5-no1-p33-39
9.  Fauziah, F., Witari, D., & Kardela, W. Aktivitas Antihiperurisemia Fraksi Ekstrak  Etanol  Daun  Belimbing  Wuluh (Averrhoa bilimbi L) Pada mencit Hiperurisemia. JOPS (Journal Of Pharmacy and Science). 2020;4(2),27–32. https://doi.org/10.36341/jops.v4i2.1352 10. Feng,  S.,  Wu,  S.,  Xie,  F.,  S.Yang,  C., & Shao, P. Natural Compounds Lower Uric Acid Levels And Hyperuricemia: Molecular Mechanisms And Prospective. https://doi.org/10.1016/j.tifs.2022.03.002
11. George, C., & Minter, D. Hyperuricemia. United States of America StatPearls Publishing LLC.
12. Gupta, S. S., Sabharwal, N., Patti, R., & Kupfer, Y. Allopurinol-Induced Stevens- Johnson Syndrome. American Journal of  the  Medical  Sciences.  2018;  357(4), 348–351.
https://doi.org/10.1016/j. amjms.2018.11.018

## 13. Juwita, R., Saleh, C., & Sitorus, S. Uji
Gaktivitas Antihiperurisemia  Dari  Daun Hijau Tanaman Pucuk Merah (Syzygium myrtifolium walp.) Terhadap Mencit Jantan (Mus musculus). Jurnal Atomik. 2017;02(1), 162–168.
14. Laratmase,  N.  D.,  &  Nindatu,  M.  Efek Antihiperurisemia Seduhan Daun Cengkeh (Syzygium aromaticum I.) Terhadap Penurunan Kadar Asam Urat Dalam Darah Tikus Rattus norvegicus. Rumphius Pattimura Biological Journal. 2019;1(2), 31–34.
15. Marzoni, R. Analisis Farmakognosi untuk Mahasiswa Farmasi. CV. Trans Info Media; 2020.
16. Nadhifah, G., Hidayati, N. L. D., & Hendy Suhendy. Aktivitas Antihiperurisemia Beberapa  Ekstrak  Daun  Mangga (Mangifera indica L) var. Cengkir Terhadap  Tikus  Putih  Jantan  Galur Wistar Yang Diinduksi Kalium Oksonat. Pharmacoscript.  2021;4(2),  175–184. https://doi.org/10.36423/pharmacoscript. v4i2.731
17. Nurmalasari, T., Zahara, S., Arisanti, N., Mentari,  P.,  Nurbaeti,  Y.,  Lestari,  T.,  &
Rahmiyani, I. Uji Aktivitas Antioksidan Ekstrak Buah Kupa (Syzygium
polycephalum) Terhadap Radikal Bebas Dengan Metode DPPH. Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada. 2016;16(1), 61. http://dx.doi.org/10.36465/jkbth. v16i1.167
18. Orhan,  I.  E.,  &  Deniz,  F.  S.  S.  Natural Products  And  Extracts  As  Xantine Oxidase  Inhibitors  -  A  Hope  For  Gout Disease?. Current Pharmaceutical Design, 27(2), 143-158. https://doi.org/10.2174/1 381612826666200728144605
19. Pratama, M. F., Dwiartama, A., Rosleine, D., Abdulharis, R., & Irsyam, A. S. D. Documentation Of Underutilized Fruit Trees (Ufts) Across Indigenous Communities In West Java, Indonesia. Biodiversitas. 2019;20(9), 2603–2611. https://doi.org/10.13057/biodiv/d200924
20. Rahmiyani, I. Penetapan Kadar Flavonoid Total Ekstrak Buah
Kupa  (Syzigium  polycepalum  miq.)
Menggunakan Spektrofotometri Uv-Vis. Jurnal Kesehatan Bakti Tunas Husada: Jurnal Ilmu-Ilmu Keperawatan, Analis Kesehatan Dan Farmasi. 2018;17(2), 487. https://doi.org/10.36465/jkbth.v17i2.276
21. Ramadhan, M. F., Priatna, M., & Sukmawan,  Y.  P.  (2017).  Fruktosa Terhadap Peningkatan Kadar Asam Urat  Pada  Tikus  Jantan  Galur  Wistar: Pengembangan Metode. Prosiding Seminar Nasional APTFI II. 2017; 17-18 November. Banjarmasin, Indonesia 22. Rampi, P. R., Assa, Y. A., & Mewo, Y. M. Gambaran Kadar Asam Urat Serum Pada Mahasiswa Dengan Indeks Massa Tubuh ≥  23  k  g  /  m  2  di  Fakultas  Kedokteran Universitas Sam Ratulangi. E-Biomedik. 2017;5. https://doi.org/10.35790/ebm.
v5i2.18511
23. RISKESDAS.
Laporan
nasional riskesdas  2018.  In  Lembaga  Badan
Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Lembaga Penerbit Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan; 2018.
24. Rizeki, N. W., & Olivia, Z. Potensi Minuman Sinom Terhadap Perubahan Kadar Asam Urat Tikus Hiperurisemia. Harena:  Jurnal  Gizi.  2021;2(1),  1–9. https://doi.org/10.25047/harena. v2i1.2572
25. Senduk,  T.  W.,  Montolalu,  L. A.  D.  Y., &  Dotulong,  V.  Rendemen  Ekstrak  Air Rebusan Daun Tua Mangrove Sonneratia alba. Jurnal Perikanan Dan Kelautan Tropis. 2020;11(1), 9–15. https://doi. org/10.35800/jpkt.11.1.2020.28659
26. Setianingrum, P. D., Kusumaningrum, I. D., & Rini, D. K. Pemberian Air Rebusan Daun Salam (Syzygium polyanthum) Terhadap Penurunan Kadar Asam Urat Pada Penderita Asam Urat Di Dusun Kadisoro  Desa  Gilangharjo  Kecamatan Pandak  Kabupaten  Bantul  DIY  Tahun 2017. Jurnal Kesehatan. 2019;7621(1),
12–23.
27. Suwandi, D. W., & Perdana, F. Antihiperurisemia  Ekstrak  Etanol  Dan Fraksi-Fraksi Daun Jambu Mawar (Syzygium jambos L.) Pada Mencit Jantan Galur Swiss Webster. Jurnal Ilmiah
Farmako  Bahari.  2018;35–44.  https:// dx.doi.org/10.52434/jfb.v9i1.641
28. Wells, B. G., DiPiro, J., Schwinghammer,
T. L., & DiPiro, C. V. Pharmacotherapy handbook (9th ed., Vol. 7). McGraw-Hill Education; 2015.
29. Zhu, L., Dong, Y., Na, S., Han, R., Wei, C., & Chen, G. Saponins Extracted from
Dioscorea collettii Rhizomes Regulate the  Expression  of  Urate  Transporters in Chronic Hyperuricemia Rats. Biomed Pharmacother.2017. https://doi. org/10.1016/j.biopha.2017.06.022