## Perbedaan Ekspresi Cyclin D1 dengan Karakteristik Klinikopatologi Pasien Adenokarsinoma Kolorektal di RSUP Dr. Kariadi Semarang
1 1 2
Devia Eka Listiana , Hermawan Istiadi , Viena Alodia
Latar belakang : Adenokarsinoma kolorektal merupakan keganasan yang paling sering ditemui  dengan  mortalitas  ketiga  terbanyak  di  dunia.  Beberapa  ekspresi  protein diketahui berhubungan dengan karsinogenesis adenokarsinoma kolorektal, diantaranya adalah  Cyclin  D1.  Cyclin  D1  merupakan  proto-onkogen  yang  dapat  mengalami overekspresi  pada  adenokarsinoma  kolorektal.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  profil  ekspresi  Cyclin  D1  dan  hubungannya  dengan  parameter klinikopatologis pasien adenokarsinoma kolorektal.
Metode : Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan sampel 40  blok  paraffin  pasien  adenokarsinoma  kolorektal  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang, Indonesia pada periode Januari 2019 hingga Desember 2019. Parameter klinikopatologis yang diamati meliputi : lokasi tumor, kedalaman infiltrasi tumor, derajat histologi serta metastasis pada kelenjar getah bening (KGB) regional serta ekspresi Cyclin D1 dengan imunohistokimia  berdasarkan  distribusi  sel  yang  positif  dan  intensitasnya,  yang diklasifikasikan sebagai: tanpa ekspresi, ekspresi rendah dan ekspresi tinggi.
Hasil : Profil ekspresi Cyclin D1 menunjukkan ekspresi rendah sebanyak 60%, dan ekspresi tinggi  sebanyak  40%  sampel.  Ekspresi  Cyclin  D1  yang  tinggi  ditemukan  pada  pasien dengan  lokasi  rectosigmoid,  infiltrasi  serosa,  derajat  histologi  derajat  rendah,  tidak berbeda bermakna.
Simpulan  : Ekspresi  Cyclin  D1  tidak  memiliki  hubungan  yang  bermakna  dengan parameter klinikopatologik pasien adenokarsinoma kolorektal.
Kata kunci : adenokarsinoma kolorektal, Cyclin D1
1 Kelompok Staf Medik Patologi Anatomi, RSUP Dr. Kariadi Semarang
2 Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Abstrak
Original Article
Med Hosp 2021; vol 8 (1) : 80–85
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v8i1.487
Diajukan: 19 Agustus 2020 Diterima: 26 Januari 2021

## Afiliasi Penulis:
Kelompok Staf Medik Patologi Anatomi, RSUP Dr. Kariadi Semarang
Korespondensi Penulis: Devia Eka Listiana Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: devia.sppa@gmail.com
Introduction : Colorectal adenocarcinoma is the most common malignancy with the third highest mortality in the world. Several protein expressions are known to be associated with colorectal adenocarcinoma carcinogenesis, including Cyclin D1. Cyclin D1 are proto-oncogens that can overexpressed in colorectal adenocarcinoma. The objective of this study is to determine the expression profile of Cyclin D1 and its relationship with the clinicopathological parameters of colorectal adenocarcinoma patients.
Methods : This study is an analytic observational study using 40 paraffin blocks sample of colorectal adenocarcinoma patients at Dr. Kariadi General Hospital Semarang, Indonesia in the period January 2019 to December 2019. The clinicopathological parameters included: tumor location,  depth  of  tumor  infiltration,  the  degree  of  histology,  metastases  in  regional  lymph  nodes  and  expression  of  Cyclin  D1  with immunohistochemistry based on distribution and intensity of positive tumour cell, classified as: no expression, low expression and high expression.
Results : Cyclin D1 expression profile showed a low expression in 60% patients, while a high expression in 40% patients. High Cyclin D1 expression was found in patients with rectosigmoid location, serosal infiltration and low histological grade, not significantly different. Conclusion : Cyclin D1 expression had no significant association with the clinicopathological parameters of colorectal adenocarcinoma patients.
Keywords : colorectal adenocarcinoma, Cyclin D1

## Abstract

## Difference expression of Cyclin D1 in clinicopathological features of colorectal adenocarcinoma in Kariadi Central General Hospital

## PENDAHULUAN
Adenokarsinoma  kolorektal  merupakan  salah  satu keganasan  yang  paling  sering  ditemui  di  dunia, menduduki urutan ketiga sebagai keganasan yang paling sering  ditemui  dengan  mortalitas  ketiga  terbanyak, dengan angka kejadian pada pria lebih tinggi daripada 1,2 wanita.  Pada tahun 2018 didapatkan 1,8 juta kasus baru dengan  angka  mortalitas  881.000  sesuai  data  dari
3 GLOBOCAN.   Di  Amerika  Serikat  angka  kejadian menurun  kurang  lebih  2%  per  tahun  dengan  adanya proses  skrining  yang  berjalan  dengan  baik.  Hal  ini berkebalikan dengan meningkatnya angka kejadian pada beberapa  daerah  yang  sebelumnya  tercatat  memiliki angka  kejadian  rendah  seperti  Spanyol,  negara-negara 1,2,4 pada  Asia  timur  dan  Eropa  timur. Di  Indonesia sendiri,  berdasarkan  data  GLOBOCAN  tahun  2018, ditemukan  348.809  kasus  baru  per  tahun  dengan
3 mortalitas  207.210.   Adenokarsinoma  kolorektal  jarang ditemukan pada usia di bawah 40 tahun, angka kejadian 2,5 mulai meningkat pada usia 40–50 tahun.  Peningkatan angka kejadian yang tajam pada negara-negara maju di Asia  disebabkan  faktor  lingkungan  dan  gaya  hidup seperti  merokok,  konsumsi  alkohol,  konsumsi  daging merah  dan  daging  awetan,  peningkatan  lemak  tubuh terutama lemak pada bagian abdomen dan gaya hidup 2,5 sedentari.
Cyclin  D1,  merupakan  protein  pengatur  utama dalam siklus pembelahan sel, dikode oleh gen CCND1 , 6 yang  terletak  di  kromosom  11q13.   Ekspresi  Cyclin  D1 yang  berlebihan  dapat  mengganggu  kontrol  siklus pembelahan  sel  normal,  sehingga  mendorong pertumbuhan  dan  perkembangan  sel  menjadi  sel 7,8 kanker.   Ekspresi  Cyclin  D1  yang  berlebihan  telah
diamati  pada  banyak  tumor,  diantaranya  pada karsinoma  endometrium,  tiroid,  urotelial,  payudara,
9–15 glioma, dan esofagus. Upregulation protein cyclin D1 diketahui  berperan  penting  dalam  patogenesis  dan
16 metastasis  karsinoma  kolorektal.   Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  profil  ekspresi  Cyclin  D1 dan  hubungannya  dengan  parameter  klinikopatologis pasien adenokarsinoma kolorektal di RSUP Dr. Kariadi Semarang.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional analitik  dengan  desain  studi cross  sectional menilai hubungan  profil  ekspresi  Cyclin  D1  dengan  parameter klinikopatologis  pasien  adenokarsinoma  kolorektal  di RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang,  Indonesia.  Sampel  dari penelitian ini adalah pasien adenokarsinoma kolorektal dengan  kriteria  inklusi  blok  paraffin  jaringan kolorektomi  dari  pasien  yang  telah  didagnosis  sebagai adenokarsinoma  kolorektal  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang pada periode Januari 2019 hingga Desember 2019,  yang  mengandung  jaringan  yang  cukup  untuk pemeriksaan  imunohistokimia,  dengan  jumlah  sampel total  40  blok  paraffin  yang  diambil  secara consecutive sampling .
Parameter  klinikopatologis  pasien  diambil  dari rekam medis pasien yang meliputi : usia, jenis kelamin, lokasi  tumor,  kedalaman  infiltrasi  tumor,  derajat histologi,  metastasis  pada  kelenjar  getah  bening  (KGB) regional serta metastasis jauh. Sediaan histopatologi dari sampel dengan pengecatan hematocillin – eosin diperiksa ulang gambaran histopatologinya. Seluruh sampel yang telah  terkumpul  kemudian  dilakukan  pengecatan
Perbedaan Ekspresi Cyclin D1 dengan Karakteristik Klinikopatologi Pasien Adenokarsinoma Kolorektal di RSUP Dr. Kariadi Semarang
immunohistokimia  Cyclin  D1  di  laboratorium  patologi anatomic RSUP Dr. Kariadi Semarang, dengan tahapan pemotongan blok paraffin dengan microtome setebal 4  µm,  deparafinisasi  dengan  larutan  xylol,  rehidrasi dengan  alkohol  bertingkat,  aquades  dan  0,01  PBS  (PH 7,4), antigen retrieval dengan menggunakan Tris-EDTA buffer PH 9 dalam microwave selama 10 menit (750 W) dan  15  menit  (350  W)  dan  diakhiri  dengan  pengecatan menggunakan  antibodi  monoklonalcyclin-D1  (DSC-6, Dako) pengenceran 1 : 50. Slide hasil pengecatan cyclin D1  dibaca  menggunakan  mikroskop  cahaya  dengan pembesaran 400X oleh 2 spesialis patologi anatomi.
Penilaian ekspresi Cyclin D1 pada masing-masing sampel  dilakukan  oleh  2  spesialis  patologi  anatomi
dengan kesepakatan, dengan menilai pulasan Cyclin D1 pada  inti  sel  (nukleus)  sel  ganas.  Penilaian  dilakukan secara keseluruhan dan dilakukan penilaian prosentase distribusi  sel  ganas  yang  positif,  yaitu  dengan menghitung prosentase sel ganas yang memiliki ekspresi positif dibanding keseluruhan sel ganas, dengan kategori distribusi : 0 untuk kurang dari 5% sel ganas yang positif; 1 untuk 5–25%; 2 untuk 26–50%; 3 untuk 51–75%; dan 4 untuk lebih dari 75% sel ganas yang positif. Selain itu juga dilakukan  penilaian  intensitas  pewarnaannya  dengan kategori : 0 untuk negatif, 1 untuk intensitas lemah, 2 untuk intensitas sedang, dan 3 untuk intensitas kuat. Skor  ekspresi  akhir  Cyclin  D1  dihitung  dengan menjumlahkan skor distribusi dan skor intensitas, yang
Parameter

## TABEL 1
Karakteristik Sampel Penelitian
Usia Jenis kelamin Lokasi Infiltrasi Derajat Histologi Metastasis KGB - Ascendens - Caecum - Laki-Laki - Perempuan - Descendens - Sigmoid - Rectosigmoid - Submukosa - Serosa - Muskularis propria - Rectum - Perforasi - Tidak diketahui - Tidak - Ya - Derajat rendah - Derajat tinggi N (%) 52,08 ± 10,2 21 19 5 (12,5%) 1 (2,5%) 2 (5%) 4 (10%) 15 (37,5%) 1 (2,5%) 20 (50%) 9 (22,5%) 13 (32,5%) 3 (7,5%) 7 (17,5%) 22 (55%) 18 (45%) 32 (80%) 8 (20%) Cyclin D1 ekspresi rendah 50,17 ± 11,45 4 1 11 13 1 2 8 0 12 7 8 1 4 14 10 20 4 Cyclin D1 ekspresi tinggi 54,94 ± 7,41 1 0 10 6 1 2 7 1 8 2 5 2 3 8 8 12 4 Nilai p 0,159* 0,843** 0,463** 0,519** 0,604**
*   : Uji unpaired t test
** : Uji korelasi Spearman
hasilnya  dikategorikan  menjadi  :  '-'  untuk  skor  0,  '+' untuk skor13, '++' untuk skor 46, dan '+++' untuk skor> 6. Untuk tujuan analisis statistik, sampel dengan ekspresi'-' dianggap  mempunyai  nilai  sebagai  negatif,  sampel dengan ekspresi '+' dianggap mempunyai nilai sebagai ekspresi  rendah  dan  sampel  dengan  ekspresi  '++'  dan 7 '+++' dianggap mempunyai nilai sebagai ekspresi tinggi.
Analisis  data  untuk  menilai  hubungan  antara profil  ekspresi  Cyclin  D1  dengan  parameter klinikopatologis  pasien  adenokarsinoma  kolorektal menggunakan  uji  korelasi Spearman dengan  tingkat kemaknaan p <0,05  sebagai  signifikan  secara  statistika. Ethical  clearance didapatkan  dari  komisi  etik  penelitian kedokteran RSUP Dr. Kariadi Semarang dengan nomor: 573/EC/KEPK-RSDK/2020  serta  ijin  penelitian didapatkan  dari  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  dengan nomor : DP.02.01/I.II/4334/2020.

## HASIL
Dari  40  sampel  pasien  adenokarsinoma  kolorektal  di RSUP  dr.  Kariadi,  didapatkan  memiliki  lokasi  tumor terbanyak  di  rectosigmoid  (37,5%),  infiltrasi  terbanyak hingga tunika serosa (50%), memiliki derajat histologi low grade (80%), dengan metastasis ke KGB regional sebanyak 45%  sampel.  Ekspresi  Cyclin  D1  dari  sel-sel  ganas
adenokarsinoma pada penelitian ini terbagi menjadi 3  kategori,  yaitu  tanpa  ekspresi,  ekspresi  rendah  dan ekspresi  tinggi,  dimana  dari  40  sampel,  mayoritas menunjukkan  ekspresi  rendah  sebanyak  60%,  dan ekspresi tinggi sebanyak 40% sampel (Tabel 1).
Hubungan  antara  status  ekspresi  Cyclin  D1 d e n g a n   p a r a m e t e r   k l i n i k o p a t o l o g i s   p a s i e n adenokarsinoma  kolorektal  pada  penelitian  ini  dapat dilihat  pada  tabel  3.  Ekspresi  Cyclin  D1  yang  tinggi ditemukan  pada  pasien  adenokarsinoma  kolorektal dengan  lokasi  terbanyak  di  rectosigmoid,  dengan infiltrasi  terbanyak  hingga  ke  serosa,  serta  memiliki derajat  histologi  derajat  rendah,  sedangkan  ekspresi Cyclin D1 yang rendah ditemukan pada adenokarsinoma kolorektal dengan lokasi terbanyak di rectosigmoid dan rectum,  infiltrasi  terbanyak  di  serosa  serta  memiliki derajat histologi derajat rendah, namun tidak didapatkan perbedaan  dan  hubungan  yang  bermakna  antara ekspresi  Cyclin  D1  dengan  lokasi  tumor,  kedalaman infiltrasi,  derajat  histologi  dan  metastasis  ke  KGB regional.

## PEMBAHASAN
Cyclin  D1  merupakan  protein  yang  berperan  penting dalam  pengaturan  siklus  pembelahan  sel,  khususnya
Gambar 1. Ekspresi Cyclin D1 pada adenokarsinoma kolorektal. (A) Adenokarsinoma dengan derajat histologi derajat rendah (Pengecatan hematoxilin eosin, Pembesaran 100X). (B) Adenokarsinoma dengan derajat histologi derajat tinggi (Pengecatan hematoxilin eosin, Pembesaran 100X) (C) Ekspresi rendah Cyclin D1, sel yang positif terpulas pada inti sel dengan warna coklat (Pengecatan imunohistokimia HER2, Pembesaran 400X). (D) Ekspresi tinggi Cyclin D1, sel yang positif terpulas pada inti sel dengan warna coklat (Pengecatan imunohistokimia HER2, Pembesaran 400X)
A B C D Perbedaan Ekspresi Cyclin D1 dengan Karakteristik Klinikopatologi Pasien Adenokarsinoma Kolorektal di RSUP Dr. Kariadi Semarang
17,18
dalam transisi dari fase G1 ke fase S. Protein Cyclin D1 dikode  oleh  Gen  cyclin  D1  (CCND1)  yang  terletak  di kromosom 11q13. Cyclin D1 bertindak sebagai onkogen selama  proses  tumorigenesis  dengan  memacu pertumbuhan dan pembelahan sel yang berlebih, proses invasi,  angiogenesis,  dan  resistensi  terhadap 19,20 apoptosis. Pengaktifan dari gen Cyclin D1 ini melalui amplifikasi, rearrangement kromosom  atau  ekspresi berlebih dari Cyclin D1 telah ditemukan pada berbagai jenis neoplasma, yaitu kolorektal, payudara, kepala leher dan  paru.  Ekspresi  cyclin  D1  yang  tinggi  dapat  terjadi akibat amplifikasi gen CCND1 maupun mekanisme lain 21 yang  masih  belum  dapat  terdefinisikan  dengan  baik. Ekspresi  cyclin  D1  yang  tinggi  dapat  terjadi  akibat aktivasi Cyclin D1 oleh jalur APC / WNT yang berperan 22,23 dalam  menginisiasi  karsinogenesis  pada  kolorektal. Ekspresi  Cyclin  D1  yang  tinggi  ditemukan  pada  30 7,15,16,19,20,24 hingga 68% kasus kanker kolorektal.
Pada penelitian ini, ekspresi Cyclin D1 didapatkan pada semua pasien, namun yang memiliki ekspresi yang tinggi  terdapat  pada  16  pasien  (40%).  Pasien adenokarsinoma  kolorektal  dengan  ekspresi  Cyclin  D1 yang  tinggi  memiliki  karakteristik  lokasi  terbanyak  di rectosigmoid, infiltrasi terbanyak hingga ke serosa serta memiliki  derajat  histologi  derajat  rendah,  namun  tidak didapatkan  perbedaan  dan  hubungan  yang  bermakna antara  ekspresi  Cyclin  D1  dengan  lokasi  tumor, kedalaman infiltrasi, derajat histologi dan metastasis ke KGB regional.
Pada penelitian ini, pasien dengan ekspresi tinggi Cyclin D1 memiliki lokasi terbanyak di rectosigmoid. Hal ini sejalan dengan penelitian lain yang juga menunjukkan hasil  dimana  pasien  dengan  ekspresi  tinggi  Cyclin  D1 24,25 memiliki lokasi terbanyak di colon distal dan rectum. Pada penelitian ini, pasien dengan ekspresi tinggi Cyclin D1  memiliki  infiltrasi  terbanyak  di  serosa.  Hasil  yang sama  juga  ditunjukkan  pada  penelitian  lain  dimana pasien  dengan  ekspresi  tinggi  Cyclin  D1  memiliki infiltrasi  terbanyak  hingga  di  luar  submukosa  atau dengan status tumor minimal T2 pada sistem TNM, serta
15,25,26 dengan kedalaman invasi ≥5 cm. Pada penelitian ini, pasien dengan ekspresi tinggi Cyclin D1 memiliki derajat histologi rendah. Hal ini berbeda dengan penelitian lain yang menunjukkan pasien dengan ekspresi tinggi Cyclin D1 lebih banyak memiliki derajat histologi derajat tinggi, hal  ini  dapat  disebabkan  proporsi  jumlah  pasien adenokarsinoma  terbanyak  pada  penelitian  ini  adalah 15,25,26 derajat rendah.
Beberapa  penelitian  menunjukkan  adanya ekspresi tinggi cyclin D1 berkaitan dengan kelangsungan hidup  pasien  adenokarsinoma  kolorektal  yang  lebih 21,24 lama, dengan prognosis yang lebih baik. Namun pada penelitian  lain  menyebutkan  bahwa  ekspresi  tinggi 7,21,24 Cyclin D1 berkaitan dengan prognosis buruk. Telah diketahui  bahwa  adenokarsinoma  kolorektal  dapat berkembang  melalui  berbagai  akumulasi  peristiwa
genetik  dan  epigenetik.  Beberapa  tumor  berkembang melalui  aktivasi  cyclin  D1,  sedangkan  yang  lain berkembang melalui aktivasi gen-gen lain. Untuk tumor dengan  ekspresi  Cyclin  D1  yang  rendah  atau  negatif, tumor  tersebut  dapat  memiliki  ekspresi  tinggi  pada protein-protein  lain,  yang  kemudian  dapat  membuat 7,21,24 perilaku  sel  ganasnya  menjadi  lebih  agresif. Peran ekspresi  tinggi  Cyclin  D1  dalam  adenokarsinoma kolorektal  yang  masih  kontroversial  ini  dapat dipengaruhi  oleh  adanya  perbedaan  jumlah  proporsi sampel pada berbagai derajat histologi adenokarsinoma, serta perbedaan metode pengukuran ekspresi Cyclin D1.
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang menilai ekspresi Cyclin D1 pada jaringan tumor pasien adenokarsinoma  kolorektal  di  Semarang.  Beberapa keterbatasan  dalam  penelitian  ini  adalah  sedikitnya jumlah  sampel  serta  varian  sampel,  dimana  proporsi jumlah sampel adenokarsinoma dengan derajat histologi derajat  rendah  jauh  lebih  banyak  dibanding  sampel adenokarsinoma dengan derajat histologi derajat tinggi.

## SIMPULAN
P e n e l i t i a n   i n i   m e n u n j u k k a n   b a h w a   p a s i e n adenokarsinoma  kolorektal  khususnya  di  Semarang, memiliki  profil  Cyclin  D1  dengan  ekspresi  rendah sebanyak 60%, dan ekspresi tinggi sebanyak 40% sampel. Ekspresi Cyclin D1 yang tinggi ditemukan pada pasien adenokarsinoma kolorektal dengan lokasi terbanyak di rectosigmoid,  dengan  infiltrasi  terbanyak  hingga  ke serosa,  serta  memiliki  derajat  histologi  derajat  rendah, namun  tidak  didapatkan  hubungan  yang  bermakna antara  ekspresi  Cyclin  D1  dengan  lokasi  tumor, kedalaman infiltrasi, derajat histologi dan metastasis ke KGB  regional.  Penelitian  lanjutan  dapat  dilakukan dengan  melibatkan  lebih  banyak  jumlah  dan  varian sampel serta korelasinya dengan prognosis pasien.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Nagtegaal  ID,  Odze  RD,  Klimstra  D,  Paradis  V,  Rugge  M, Schirmacher P, et al . The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system. Histopathology. 2020;76:182–8.
2. Rawla  P,  Sunkara  T,  Barsouk  A.  Epidemiology  of  colorectal cancer  :  incidence,  mortality,  survival,  and  risk  factors. Gastroenterol Rev. 2019;14(2):89–103.
3. Globocan.iarc.fr. Cancer Fact Sheet [Internet]. Lyon. 2018 [cited 2019 Sep 9]. Available from: https://globocan.iarc.fr/
4. Arnold M, Sierra MS, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray  F.  Global  patterns  and  trends  in  colorectal  cancer incidence and mortality. Gut. 2016;0:1–9.
5. Pedoman  nasional  pelayanan  kedokteran  tatalaksana  kanker kolorektal  2018  [Internet].  Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia.  2018  [cited  2019  Oct  22].  Available  from: http://kanker.kemkes.go.id/guidelines/PNPKkolorektal.pdf
6. John  RR,  Malathi  N,  Ravindran  C,  Anandan  S.  Mini  review: Multifaceted role played by cyclin D1 in tumor behavior. Indian J Dent Res. 2017;28:187–92.
7. Albasri  AM,  Elkablawy  MA,  Ansari  A,  Alhujaily  AS.
Prognostic  Significance  of  Cyclin  D1  Over-expression  in Colorectal  Cancer  :  An  Experience  from  Madinah,  Saudi Arabia. Asian Pac J Cancer Prev. 2019;20(8):2471–6.
8. Montalto  FI,  Amicis  FD.  Cyclin  D1  in  Cancer:  A  Molecular Connection for Cell Cycle Control, Adhesion and Invasion in Tumor and Stroma. Cells. 2020;9(12):1–15.
9. Xu  J,  Lin  DI.  Oncogenic  c-terminal  cyclin  D1  (CCND1) mutations  are  enriched  in  endometrioid  endometrial adenocarcinomas. PLoS One. 2018;13(7):1–14.
10.  Hou X, Liang R, Wei J, Xu Y, Fu  J, Luo R-Z, et  al . Cyclin D1 expression  predicts  postoperative  distant  metastasis  and survival  in  resectable  esophageal  squamous  cell  carcinoma. Oncotarget. 2016;7(21):31088–96.
11.  Mahzouni  P,  Taheri  F.  An  Immunohistochemical  Study  of Cyclin D1 Expression in Astrocytic Tumors and its Correlation with Tumor Grade. Iran J Pathol. 2019;14(3):252–7.
12.  Aboushousha T, Hammam O, Helal N, Dahshan S El. Impact of Cyclin  D1  and  Heterogeneous  Nuclear  Ribonucleoprotein-K (HnRNP-K)  on  Urinary  Bladder  Carcinogenesis.  Asian  Pac  J Cancer Prev. 2018;19:513–9.
13.  Teshima M, Tokita K, Ryo E, Matsumoto F, Kondo M, Ikegami Y, et al . Clinical impact of a cytological screening system using cyclin  D1  immunostaining  and  genomic  analysis  for  the diagnosis of thyroid nodules. BMC Cancer. 2019;19(245):1–10.
14.  Ahlin  C,  Lundgren  C,  Embretsen-Varro  E,  Jirstrom  K, Blomqvist  C,  Fjallskog  ML.  High  expression  of  cyclin  D1  is associated  to  high  proliferation  rate  and  increased  risk  of mortality in women with ER-positive but not in ER-negative breast cancers. Breast Cancer Res Treat. 2017;164:667–78.
15.  Bahnassy A, Zekri AN, El-Houssini S, El-Shehaby A, Mahmoud MR,  Abdallah  S, et  al .  Cyclin  A  and  cyclin  D1  as  significant prognostic  markers  in  colorectal  cancer  patients.  BMC Gastroenterol. 2004;4(22).
16.  Li  Y,  Wei  J,  Xu  C,  Zhao  Z,  You  T.  Prognostic  Significance  of Cyclin D1 Expression in Colorectal Cancer : A Meta-Analysis of Observational Studies. PLoS One. 2014;9(4):20–5.
17.  Bali A, O'Brien PM, Edwards LS, Sutherland RL, Hacker NF, Henshall SM. Cyclin D1, p53, and p21Waf1/Cip1 expression is predictive of poor clinical outcome in serous epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2004;10(15):5168–77.
18.  Alao  JP.  The  regulation  of  cyclin  D1  degradation  :  roles  in cancer  development  and  the  potential  for  therapeutic invention. Mol Cancer. 2007;6(24):1–16.
19.  Chen W, Lin M, Zhang B, Fang J, Zhou Q, Hu Y, et al . Survey of molecular profiling during human colon cancer development and  progression  by  immunohistochemical  staining  on  tissue microarray. World J Gastroenterol. 2007;13(5):699–708.
20.  Holland TA, Elder J, McCloud JM, Hall C, Deakin M, Fryer AA, et al . Subcellular Localisation of Cyclin D1 Protein in Colorectal Tumours Is Associated With p21(WAF1/CIP1) Expression and Correlates With Patient Survival. Int J Cancer. 2001;95(5):302–6.
21.  McKay JA, Douglas JJJ, Ross VG, Curran S, Murray GI, Cassidy J, et al . Cyclin D1 Protein Expression And Gene Polymorphism In Colorectal Cancer. Int J Cancer. 2000;88:77–81.
22.  Tetsu  O,  Mccormick  F.  β  -  Catenin  regulates  expression  of cyclin D1 in colon carcinoma cells. Nature. 1999;398:422–426.
23.  Shtutman M, Zhurinsky J, Simcha I, Albanese C, D'amico M, Pestell  R, et  al .  The  cyclin  D1  gene  is  a  target  of  the  b- c a t e n i n y L E F - 1   p a t h w a y .   P r o c   N a t l   A c a d   S c i . 1999;96(May):5522–7.
24.  Ogino S, Nosho K, Irahara N, Kure S, Shima K, Baba Y, et al . A Cohort  Study  of  Cyclin  D1Expression  and  Prognosis  in  602 Colon Cancer Cases. Clin Cancer Res. 2009;15(13):4431–9.
25.  Nassrat  FL,  Ali  HH,  Qasim  BJ.  Immunohistochemical expression  of  cyclin  D1  in  colorectal  adenomas  :  a clinicopathological  study.  Kasr  Al  Ainy  Med  J. 2016;22(3):115–22.
26.  Wangefjord S, Manjer J, Gaber A, Nodin B, Eberhard J, Jirström K.  Cyclin  D1  expression  in  colorectal  cancer  is  a  favorable prognostic factor in men but not in women in a prospective , population-based  cohort  study.  Biol  Sex  Differ  [Internet]. 2 0 1 1 ; 2 ( 1 ) : 1 0 .   A v a i l a b l e   f r o m :   h t t p : / / w w w . b s d - journal.com/content/2/1/10
Perbedaan Ekspresi Cyclin D1 dengan Karakteristik Klinikopatologi Pasien Adenokarsinoma Kolorektal di RSUP Dr. Kariadi Semarang