Effectiveness  of  black  turmeric  rhizome  ( curcuma  caesia roxb.)  On  decreasing  blood  glucose  and  kidney  repair function in diabetic nephropatic rats.
Efektivitas  rimpang  kunyit  hitam  (curcuma  caesia  roxb.) Terhadap  penurunan  glukosa  darah  dan  perbaikan  ginjal tikus diabetes nefropati
Zakiyyah Qurrotul ‘Aini 1 , Wiwin Herdwiani 2 , Tri Wijayanti 3* .
1,2,3 Universitas Setia Budi, JL Letjen Sutoyo Mojosongo, email : qurrotulainizakiyyah@gmail.com , wiwin_herdwiani@setiabudi.ac.id , triwijayanti@setiabudi.ac.id I N F O  A R T I K E L

## A B S T R A C T

## ARTICLE HISTORY:
Artikel diterima: 21 Maret 2023 Artikel direvisi: 15 Mei 2023 Artikel disetujui: 30 Juli 2023

## KORESPONDEN
Tri Wijayanti, triwijayanti0805@gmail.com , https://orcid.org/0000-0003.1137-4078

## ORIGINAL ARTICLE
Halaman: 208 - 216 DOI: https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.874
Penerbit: Universitas Jenderal Achmad Yani Yogyakarta, Indonesia. Artikel terbuka yang berlisensi CC-BY-SA .
Background: Diabetes  Mellitus  is  a  group  of  metabolic  diseases characterized by hyperglycemia resulting in insulin secretion, insulin action or both. Diabetic nephropathy is a degenerative kidney vascular disorder that has  a  relationship  with  impaired  carbohydrate  metabolism  or  sugar intolerance  (Diabetes  Mellitus).  Black  turmeric  ( Curcuma  Caesia Roxb.)  is widely used by the community as a traditional medicine and has potential as an antidiabetic.
Objective: This study aims to determine the effect of black turmeric extract on  decreasing  blood  glucose  levels  and  its  effect  on  improving  kidney histopathology in diabetic nephropathy rats . Results: This research was conducted at the Laboratory of the Center for Food and Nutrition Studies, University of Gajah Mada for the period October- November 2022 consisting of 6 groups. STZ-Na induced rats to obtain a state of hyperglycemia. Examination of blood glucose levels using the GOD-PAP method (enzymatic photometric test).
Conclusion: Black turmeric rhizome extract can reduce blood glucose levels and improve kidney function at a dose of 400 mg/kg BW.
Keywords : Diabetic  nephropathy,  Blood  Glukose,  Black  Tumeric, Streptozotoci-Nikotinamide

## A B S T R A K
Latar  Belakang: Diabetes  Melitus  adalah  suatu  kelompok  penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia karena kelainan sekresi insulin, kerja  insulin  atau  kedua-duanya.  Nefropati  diabetik  adalah  kelainan degeneratif  vaskuler  ginjal  yang  mempunyai  hubungan  dengan  gangguan metabolisme  karbohidrat  atau  intoleransi  gula  (Diabetes  Melitus).  Kunyit hitam ( Curcuma Caesia Roxb.) banyak digunakan oleh masyarakat sebagai obat tradisional dan memiliki potensi sebagai antidiabetes.
Tujuan: Penelitian  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  ekstrak  kunyit hitam terhadap penurunan kadar glukosa darah serta pengaruhnya terhadap perbaikan histopatologi ginjal pada tikus model Diabetes Nefropati. Metode: Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Pusat Studi Pangan dan Gizi Universitas Gajah Mada periode Oktober-November 2022 yang terdiri dari  6  kelompok.  Tikus  diinduksi  STZ-Na  untuk  memperoleh  keadaan hiperglikemi.  Pemeriksaan  kadar  glukosa  darah  menggunakan  metode GOD-PAP ( enzymatic photometric test ). Hasil: Persentase penurunan kadar glukosa darah 16,75% dan perbaikan histopatologi ginjal 6,67% dengan kategori kerusakan ringan skor (1).
Kesimpulan: Ekstrak  rimpang  kunyit  hitam  dapat  menurunkan  kadar glukosa darah serta memperbaiki fungsi ginjal pada dosis 400 mg/kg BB.
Kata  kunci: Diabetes  Nefropati,  Glukosa  Darah,  Kunyit  Hitam, Streptozotocin-Nicotinamid.
Media Ilmu Kesehatan Vol. 12, No. 2, Agustus 2023 https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.874

## PENDAHULUAN
Diabetes  Melitus  (DM)  adalah  suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan  sekresi  insulin,  kerja  insulin  atau kedua-duanya 1 .  Berdasarkan  hasil  laporan dari  Riskesdas  2020  prevalensi  diabetes diperkirakan meningkat seiring bertambahnya umur  penduduk  menjadi  19,9%  atau  111,2 juta  orang  pada  umur  65-79  tahun.  Angka penderita  diabetes  diprediksi  akan  terus meningkat hingga 578 juta di tahun 2030 dan 700 juta di tahun 2045 2 .
Diabetes  melitus  yang  tidak  terkontrol dapat  menyebabkan  berbagai  komplikasi kronis, termasuk mikrovaskuler dan makrovaskuler.  Komplikasi  kronis  pada mikrovaskuler  diantaranya  adalah  nefropati, retinopati, neuropati, dan amputasi 3 . Diabetes nefropati  merupakan  salah  satu  komplikasi mikrovaskuler  terpenting  pada  Diabetes Melitus  berkembang  sekitar  30%  pada penderita  DM  tipe  I  dan  sekitar  40%  pada penderita  DM  tipe  II  dan  ditandai  dengan ditemukannya  hasil  ekskresi  kadar  albumin tetap pada urin 30-300 mg/24 jam setelah 3-6 bulan 4,5 . Dilihat dari tingginya prevalensi DM di  Indonesia,  maka  diperlukan  agen  terapi baru melalui penggunaan sediaan herbal yang efektif,  relatif  lebih  murah,  rendah  efek samping dan toksisitas rendah.
Berbagai  jenis  kunyit  telah  dilaporkan mengandung  senyawa  kurkuminoid  yang memiliki  memiliki  peran  dan  manfaat  dalam dunia kesehatan. Dua fungsi utama kurkumin, yaitu sebagai antidiabetes dan antioksidan 6 .
Salah  satu  jenis  kunyit  yang  dijadikan  obat herbal  alami  adalah  kunyit  hitam  Curcuma Caesia  Roxb,  tanaman  ini  mengandung senyawa  kurkumin  yang  bertanggung  jawab untuk  sifat  anti-oksidatif  dan  anti-inflamasi, penyembuhan  luka,  hipoglikemia,  anti- koagulan,  aktivitas  anti-mikroba 7 .  Berbagai jenis  penelitian  yang  telah  dilaporkan  kunyit hitam  dapat  digunakan  sebagai  alternatif pengobatan, tetapi sampai saat ini belum ada penelitian  mengenai  aktivitas  kunyit  hitam sebagai  alternatif  pengobatan  diabetes nefropati.  Penelitian  ini  dilakukan  sebagai alternatif  efektivitas  ekstrak  rimpang  kunyit hitam Curcuma  Caesia Roxb  terhadap penurunan  kadar  gula  darah  dan  perbaikan fungsi ginjal tikus diabetes nefropati.

## BAHAN DAN CARA PENELITIAN
1.  Bahan
Bahan  Bahan  uji  yang  digunakan  untuk penelitian  ini  adalah  kunyit  hitam Curcuma  Caesia  Roxb  yang  diperoleh dari Solo Jawa Tengah dan disari dengan cara  maserasi,  etanol  96%  ( Brataco ), Streptozotocin dan Nicotinamid dilarutkan dalam buffer sitrat  (0,1  M;  pH  4,5), pioglitazon, reagen glukosa, formalin PA, larutan  warna Haematoxylin,  Eosin , formaldehid,  etanol, xylen dan  alkohol dari Merc .
2.  Prosedur percobaan
Penelitian ini sudah mendapatkan izin dari Ketua Komisi Bioetika Penelitian Kedokteran  /Kesehatan  dengan  nomor 500/XII/2022/Komisi Bioetik.
Tikus  jantan  galur  Wistar  ( Rattus norvegicus )  berumur  2-3  bulan  dan  memiliki berat badan 150-200 g sebanyak 30 ekor tikus yang diperoleh dari Laboratorium Pusat Studi Pangan  dan  Gizi  Universitas  Gajah  Mada dikelompokkan  menjadi  VI  kelompok  dan diaklimasi selama 7 hari.
Tabel 1. Pengelompokan berdasarkan perlakuan yang diberikan Kelompok Perlakuan I Kontrol normal (makan standar) II Kontrol negatif (Na CMC) III Kontrol positif (pioglitazon) 25mg/kg BB IV Ekstrak etanol rimpang kunyit hitam 100mg/kg BB V
Ekstrak etanol rimpang kunyit hitam 200mg/kg BB
VI Ekstrak etanol rimpang kunyit hitam 400mg/kg BB Pemeriksaan  kadar  glukosa  darah dilakukan  dengan  menggunakan  metode GOD-PAP ( enzymatic photometric test ) pada hari  ke-1  (T0).  Hewan  uji  diinduksi streptozotocin intraperitoneal  tunggal  (45 mg/kg  bb),  15  menit  setelah  pemberian nicotinamide  intraperitoneal  (110  mg/kg  BB) dan  dilakukan  pemeriksaan  kadar  glukosa darah  ke-3.  Tikus  dibiarkan  hiperglikemi selama  21  hari.  Pada  hari  ke-24  dilakukan pemeriksaan  kadar  glukosa  darah  (T2). Selanjutnya selama 21 hari diberikan sediaan uji pada kelompok IV-VI. Pada hari ke-31 (T3) dan 38 (T4) dan ke-45 (T5). Hari ke-46 semua tikus  dikorbankan  dengan  cara  didislokasi lehernya, setelah itu diambil organ ginjal untuk dilakukan uji histopatologinya.
3.  Analisis statistik
Data yang diperoleh berupa kadar glukosa darah  selanjutnya  dihitung  persentase penurunan kadar glukosa darah kemudian dilakukan uji statistic .

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hasil pemeriksaan kadar glukosa darah
Pengukuran kadar glukosa darah tikus dilakukan pada hari ke-0 (T0). Tikus diinduksi STZ-Na  untuk  memperoleh  model  tikus hiperglikemia. Streptozotocin merupakan senyawa  diabetogenik  permanen  yang diproduksi  oleh  bakteri  tanah  gram  positif Streptomyces achromogenes yang menunjukkan  spektrum  sifat  antibakteri  yang luas 8 . Semua kelompok tikus diinduksi STZ- Na secara peritoneal mengalami peningkatan kadar  glukosa  darah.  Peningkatan  kadar glukosa darah tikus  berbanding lurus dengan penelitian  yang  telah  dilakukan  oleh 9 yang menyatakan bahwa pemberian STZ-Na dapat meningkatkan  kadar  glukosa  darah  >250 mg/dL.
Mekanisme efek toksik dari STZ, yaitu dengan  cara  menghasilkan  radikal  bebas yang  dapat  menghancurkan  sel  β  pankreas dengan  mengalkilasi  DNA,  merusak  sistem mitokondria  dan  menghambat  O-GlcNAcase 10 . Nikotinamid berperan dalam meningkatkan regenerasi  sel  dan  pertumbuhan  sel  pulau kecil dan menghambat apoptosis. Nikotinamid juga  berperan  dalam  menurunkan  kematian pada hewan uji 9,11 . Hasil rata-rata penurunan kadar glukosa darah dilihat pada tabel 2.
Media Ilmu Kesehatan Vol. 12, No. 2, Agustus 2023 https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.874
Tabel 2. Rata-Rata Kadar Glukosa Tikus Kel Rata-Rata Penurunan Kadar Glukosa Darah (mg/dL) T0 T1 T2 T3 T4 T5 AUC Total % Aktivitas I 64,70±1,44 65,69±1,20 66,57±1,1 67,65 ± 1,07  70,12 ± 1,18  71,14±1,48 2104,87±35,91 bc - II 64,85±1,71  263,63±10,09  282,69±7,97  284,62±6,22  287,41±5,05  289,07±4,54  12234,43±326,20 ac - III 65,89±1,33  257,94± 3,55  277,69±3,20  223,18±2,79  139,23±2,41  96,79± 1,84 9957,26±128,94 ab 18,61 IV 66,78±1,39  263,49±2,74  284,55±2,50  234,95±2,06  172,28±2,09  149,50±2,62  10619,57±53,47 abc 13,20 V 65,12±2,83  263,56±2,02  284,48±4,46  227,51±3,35 149,11±3,80  128,79±3,98  10330,17±129,80 abc 15,56 VI 66,28±1,86  263,63±2,00  286,72±2,99  224,40±1,52  134,05±3,22  114,14±2,66  10185,71±64,33 ab 16,75 Keterangan: Kelompok I : Kontrol Normal Kelompok II : Kontrol Negatif Kelompok III : Kontrol Positif Kelompok IV : Ekstrak Kunyit Hitam 100 mg/kg BB Kelompok V : Ekstrak Kunyit Hitam 200 mg/kg BB Kelompok VI : Ekstrak Kunyit Hitam 400 mg/kg BB a : Berbeda signifikan dengan kelompok normal b : Berbeda signifikan dengan kelompok negatif c : Berbeda signifikan dengan kelompok positif (pioglitazone) Hasil uji statistik menunjukkan kelompok  ekstrak  etanol  kunyit  hitam  dosis 100 mg/kg BB, 200 mg/kg BB dan 400mg/kg BB  memiliki  perbedaan  terhadap  kelompok kontrol  negatif.  Hal  ini  menunjukkan  adanya aktivitas penurunan kadar glukosa darah pada kelompok perlakuan. Pada kelompok perlakuan dengan dosis ekstrak kunyit hitam 400 mg/kg BB dengan kelompok kontrol positif. Hal  ini  menunjukkan  bahwa  dosis  ekstrak kunyithitam 400 mg/kg BB memiliki efektivitas yang  sama  dengan  kelompok  kontrol  positif. Persentase  penurunan  kadar  glukosa  darah pada dosis efektif adalah 16,75%.
Penurunan kadar glukosa darah pada kelompok  perlakuan  disebabkan  karena adanya  kandungan  flavonoid  yang  bertindak sebagai  antioksidan.  Flavonoid  mampu menekan  penurunan  glukosa  darah  dengan cara mengembalikan sensitivitas insulin yang disekresikan  oleh  sel  β  pankreas,  selain  itu flavonoid  dapat  menurunkan  kadar  glukosa darah dengan beberapa mekanime. Pertama,
flavonoid  menghambat  produksi Reactive Oxygen  Species (ROS).  Kedua,  flavonoid menghambat GLUT 2 mukosa usus sehingga dapat  menurunkan  absorbsi  glukosa.  Hal  ini menyebabkan pengurangan penyerapan glukosa  dan  fruktosa  dari  usus  yang  dapat menurunkan kadar glukosa darah 12 .
Kurkuminoid pada ekstrak kunyit hitam mampu menekan peningkatan kadar glukosa darah dengan mengaktifkan PPAR γ dan sel- sel  lemak  mengalami  diferensiasi.  Kurkumin dapat  mengembalikan  sensitivitas  insulin yang disekresikan oleh sel β pankreas dengan beberapa tahap. Pertama, kurkumin menghambat  produksi Reactive  Oxygen Species (ROS) dan menghambat aktivasi poly ADP- ribose  polymerase -1.  Kedua,  kurkumin memperbaiki  sel  β  pankreas  dengan meningkatkan  HSP-70  dan  meningkatkan jumlah  sel  β  pankreas  serta  menurunkan infiltrasi  limfosit  di  dalam  sel-sel  β  pankreas. Ketiga, kurkumin berperan pula dalam induksi dan  ekspresi  HO-1  ( Heme  Oxygenase ),
subunit  glutation  dan  NAD(P)H: quinone
oxidoreductase 1. Keempat, kurkumin membuka  dan  mengaktivasi anion  channels , depolarisassi  potensial  membran  sehingga menghasilkan  produksi  elektron  dan  memicu insulin keluar dari sel β pancreas 13 .
Penurunan kadar glukosa darah pada kelompok  kontrol  positif,  yaitu  pioglitazone
sebagai  agonis  Peroxisome Proliferator- activated  Receptor-γ yang  terdapat  diantara jaringan  otot,  hati  dan  lemak.  Ikatan  obat dengan  reseptor  tersebut  dapat  mengurangi resistensi insulin dan meningkatkan pengangkutan glukosa di jaringan perifer 14 .

## Hasil histopatologi ginjal
Pada  hari  ke-46  semua  hewan dikorbankan dan diambil organ bagian ginjal. Pengamatan  dilakukan  dibawah  mikroskop binokuler dengan perbesaran 40X. Pengamatan  histologi  dilakukan  pada  organ ginjal  terutama  pada  tubulus.  Pengamatan dilakukan untuk mengetahui perubahan yang terjadi setelah diinduksi ekstrak kunyit hitam. Masing-masing  preparat  diamati  dalam  8 lapang  pandang  yang  berbeda  secara  acak untuk  melihat  gambaran  nekrosis  secra mikroskopik pada tubulus.
Penilaian kerusakan ginjal berdasarkan  penelitian 15 yang  diberikan terhadap perubahan histopatologi pada ginjal
tikus  putih  antara  lain  (0)  tidak  menunjukkan perubahan,  (1)  menunjukkan  kerusakan ringan,  (2)  menunjukkan  kerusakan  sedang dan  (3)  untuk  kerusakan  berat.  Tingkat kerusakan  ditentukan  dengan  presentase perubahan  kurang  dari  30%  merupakan kerusakan ringan, perubahan kurang dari 50% merupakan  kerusakan  sedang,  dan  yang terakhir perubahan lebih dari 50% merupakan kerusakan berat dengan parameter kerusakan sel  mengalami  nekrosis  dan  degenerasi  sel dalam  delapan  lapang  pandang.  Hasil pengamatan  histopatologi  ginjal  dapat  dilihat pada gambar 1.
Kontrol Normal
Kontrol Negatif
Media Ilmu Kesehatan Vol. 12, No. 2, Agustus 2023 https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.874
Konrtol Positif Dosis 100mg/kg BB
Dosis 200mg/kg BB
Dosis 400mg/kg BB
Gambar 1. Hasil Histopatologi Ginjal
TP : Tubulus Proksimal TD : Tubulus Distal G  : Glomerolus : Nekrosis

## Berdasarkan gambar diatas persentase kerusakan pada tubulus dapat dilihat pada tabel 3
Tabel 3. Persentase Kerusakan Histologi Ginjal Pada Tikus Kelompok Rata-rata persentase nekrosis tubulus ± SD Skoring I 0 0 II 41,67±16,56 2 III 5±0 1 IV 36,67±7,64 2 V 10,67±1,16 1 VI 6,67±0,57 1 Keterangan: I : Normal II
: Negatif
III
: Positif
IV : Ekstrak Kunyit Hitam 100mg/kg BB V : Ekstrak Kunyit Hitam 200mg/kg BB VI
: Ekstrak Kunyit Hitam 400mg/kg BB
Kerusakan pada ginjal yang disebabkan oleh zat toksik dapat diidentifikasi melalui perubahan struktur histologi diantaranya terjadinya nekrosis pada sel yang
secara  morfologi  ditandai  dengan  adanya dekstruksi  pada  sel  epitel  tubulus  proksimal dimana  sel  epitel  tubulus  proksimal  memiliki kepekaan  terhadap  anoksia  serta  mudah
hancur  jika  terjadi  keracunan  dikarenakan sisa-sisa  metabolisme  yang  diekskresi  oleh ginjal.  Perubahan  histologi  pada  ginjal  dapat dipastikaan  dikarenakan  jumlah  senyawa toksik yang masuk kedalam tubuh 16 .
Streptozocin
adalah agen
diabetogenik alami yang menginduksi diabetes  permanen  pada  model  hewan dengan  merusak  sel  β  pankreas  yang menghentikan produksi insulin. Toksisitas sel β  disebabkan  oleh  Karbamoilasi  protein, alkilasi  DNA,  pelepasan  radikal  bebas  (ROS dan  RNS),  dan  penghambatan  O-GlcNAcse. Streptozotocin biokimia memasuki sel pankreas melalui transporter glukosa-GLUT2 dan menyebabkan asam alkilasi (DNA) 8 .
Hiperglikemia pada diabetes menyebabkan  disfungsi  mitokondria  dan meningkatkan radikal bebas reaktif; kemudian menyebabkan kerusakan DNA, yang mengakibatkan  kematian  sel  apoptosis. Hiperglikemia  juga  menyebabkan  stres oksidatif,  meningkatkan  oksidasi  glutathione (GSH)  dan  peroksidasi  lipid.  Hal  ini menyebabkan  hiperglikemia  menginduksi stres  oksidatif  pada  nefron  diabetik  dan menghasilkan aktivasi beberapa jalur biokimia yang  menyebabkan  kematian  sel  ginjal, peningkatan albuminuria, dan disfungsi ginjal 17 . Pelepasan sitokin proinflamasi IL-1B, IL-6,
TNF-sebuah,  metalloproteinase  MMP-9  dan monosit  chemotactic  protein-1  (MCP-1)  dan stres oksidatif meningkat dengan meningkatnya  kadar  hiperglikemia,  sehingga terjadi  kerusakan  pada  sel  ginjal 18 .  Sitokin inflamasi (IL-1β, IL-6 dan TNFα) terlibat dalam
perluasan  nefropati  diabetik.  Sitokin  seperti TNF-α  menunjukkan  efek  sitotoksik  pada  sel epitel, glomerulus, dan mesangial. TNF-α juga menginduksi  cedera  ginjal  langsung  melalui pembentukan radikal bebas. Peningkatan IL-6 (sitokin  lain)  mempercepat  proliferasi  sel mesangial,  tingkat  fibronektin,  mengubah dinamika matriks ekstraseluler dan meningkatkan permeabilitas endotel 19 .
Pada  kelompok  perlakuan  terjadi perbaikan pada sel yang mengalami nekrosis. Hal  ini  ditandai  dengan  pemberian  ekstrak kunyit  hitam  dosis  400  mg/kgBB  terjadi kerusakan sel sebesar 6,67% dengan kategori ringan skor (1), yaitu mendekati kontrol positif. Perbaikan  yang  terjadi  pada  kelompok perlakuan  disebabkan  karena  kandungan kurkumin  yang  dapat  meningkatkan  sekresi insulin dan menurunkan glukagon. Mekanisme penting kurkumin dalam mengendalikan  kadar  glukosa  darah  adalah menghambat  poli  ADP  ribosa  polimerase (PARP). Kurkumin juga menghambat ekspresi protein  kinase  C  (PKC)  dan  meningkatkan aktivitas  enzim  glukosa  sintetase  yang menyebabkan  penurunan  stress  oksidatif pada sel β. Secara umum, kurkumin menekan aktivitas  inflamasi  yang  terjadi  pada  sel  β pankreas yang disebabkan oleh TNF-α, IL-1β, IL-15, dan IL-10 13 .
Kurkumin juga dapat inaktivasi NF-κB oleh kurkumin ini akan menekan aktivitas IκBA kinase. Mekanisme tersebut akan menghambat  ekspresi  gen  dari  sel-sel  yang akan  berproliferasi,  termasuk  BCL-2,  Bcl-xl, siklin D1, IL-6, siklooksigenase 2, dan matriks
Media Ilmu Kesehatan Vol. 12, No. 2, Agustus 2023 https://doi.org/10.30989/mik.v12i2.874
metaopeptidase (MMP-9). Adanya hambatan aktivasi NF-κB mengakibatkan inflamasi tidak terjadi 20.

## KESIMPULAN
Ekstrak rimpang kunyit hitam ( curcuma caesia Roxb.)  dapat  menurunkan  kadar  glukosa darah  dan  memperbaiki  histopatologi  ginjal pada dosis 400 mg/kg BB.

## TERIMA KASIH
Akademi Kesehatan Sumenep.

## KEPUSTAKAAN / REFERENSI
1. WHO. Global Report on Diabetes. Glob Rep Diabetes. 2018;88.
2. Riskesdas. Tetap Produktif, Cegah Dan Atasi Diabetes Mellitus. pusat data dan informasi  kementrian  kesehatan  RI. 2020.
3. Fatimah  RN.  Diabetes  Melitus  Tipe  2. 2015;
4. Alicic  RZ,  Rooney  MT,  Tuttle  KR. Diabetic  kidney  disease:  Challenges, progress,  and  possibilities.  Clin  J  Am Soc Nephrol. 2017;12(12):2032–45.
5. Reutens  AT.  Epidemiology  of  Diabetic Kidney  Disease.  Med  Clin  North  Am [Internet].  2013;97(1):1–18.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2012.1 0.001
6. Gupta  SC,  Patchva  S,  Koh  W, Aggarwal BB. Discovery of curcumin, a component  of  golden  spice,  and  its miraculous  biological  activities.  Clin Exp Pharmacol Physiol. 2012;39(3):283–99. 7. Chattopadhyay C. Chattopadhyay , C .; Meena , P . D . and Meena , R . L . 2004 .
Integrated  management  of  Sclerotinia rot of Indian mustard . Indian Journal of Plant Protection 32 : 88-92. 2015;(July):88–92. 8. Kajal Pansare  et al. Streptozotocin and alloxan  induced  diabetic  nephropathy : Protective  role  of  natural  products.  J Maharaja  Sayajirao  Univ  Baroda. 2021;55(1):86–102.
9. Ghasemi  A,  Khalifi  S,  Jedi  S. Streptozotocin-nicotinamide-induced rat  model  of  type  2  diabetes  (review).
Acta  Physiol  Hung.  2014;101(4):408–
20.
10.   Busineni  et  al.  Streptozotocin  -  A Diabetogenic  Agent  in  Animal  Models. 2015;(1).
11.   Sasongko  H,  Nurrochmad  A,  Rohman A,  Nugroho  AE.  Characteristic  of Streptozotocin-Nicotinamide-Induced Inflammation  in  A  Rat  Model  of
Diabetes-Associated Renal Injury. Open  Access  Maced  J  Med  Sci. 2022;10(T8):16–22. 12.   Ajie RB. White Dragon Fruit (Hylocereus  Undatus)  Potential  As Diabetes Mellitus Treatment. 2015;4:69–72.
13.   Zhang  DW,  Fu  M,  Gao  SH,  Liu  JL. Curcumin  and  diabetes:  A  systematic review.  Evidence-based  Complement Altern Med. 2013;2013.
14.   PERKENI.  Pedoman  Pengelolaan  dan Pencegahan  Diabetes  Melitus  Tipe  2 Dewasa di Indonesia 2015. (2015). PB
PERKENI. Glob Initiat Asthma [Internet]. 2020;46. Available from: www.ginasthma.org.
15.   Arsad SS. Histopathologic Changes in Liver  and  Kidney  Tissues  from  Male Sprague  Dawley  Rats  Treated  with Rhaphidophora  Decursiva  (Roxb.) Schott  Extract.  J  Cytol  Histol. 2014;s4(01):1–6.
16.   Bagus  I,  Winaya  O,  Udayana  U. Histopatologi  ginjal  tikus  putih  akibat pemberian  ekstrak  pegagan  (Centella asiatica)  peroral.  Bul  Vet  Udayana. 2013;5(1):71–8.

## 216
17.   Jamshidi HR, Zeinabady Z, Zamani E, Shokrzadeh M, Shaki F. Attenuation of diabetic  nephropathy  by  carvacrol through anti-oxidative effects in alloxan- induced diabetic rats. Res J Pharmacogn  [Internet].  2018;5(2):57– 64. Available from: https://www.embase.com/search/result s?subaction=viewrecord&id=L6212939 75&from=export%0Ahttp://dx.doi.org/1
0.22127/RJP.2018.58508
18.   Grover M, Shah K, Khullar G, Gupta J,
Behl  T.  Investigation  of  the  utility  of
Curcuma  caesia  in  the  treatment  of diabetic neuropathy. J
Pharm Pharmacol. 2019;71(5):725–32.
19.   Guo  L,  Jiang  B,  Li  D,  Xiao  X. Nephroprotective  effect  of  adropinin against streptozotocin-induced diabetic nephropathy  in  rats:  Inflammatory mechanism  and  yap/taz  factor.  Drug Des Devel Ther. 2021;15:589–600.
20.   Shishodia S. Molecular mechanisms of curcumin  action:  Gene  expression. BioFactors. 2013;39(1):37–55.