Harri Kurnia Chandra 1 , Arie Zainul Fatoni 2
1 PPDS Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, FK Universitas Brawijaya / RSUD dr. Saiful Anwar, Malang, Indonesia
2 Konsultan Intensive Care Program Studi Anestesiologi dan Terapi Intensif, FK Universitas Brawijaya/ RSUD dr. Saiful Anwar, Malang, Indonesia

## PENDAHULUAN
Sepsis adalah kondisi yang mengancam jiwa yang menyerang lebih dari 1 juta pasien setahun di Amerika  Serikat  dan  dengan  jumlah  yang  lebih banyak di seluruh dunia serta merupakan salah satu penyebab  utama  kematian.  Sepsis  adalah  keadaan gawat darurat yang merupakan respons imunologis sistemik  tubuh  terhadap  proses  infeksi  yang  dapat menyebabkan end-stage-organ-dysfunction dan kematian.  Meskipun  ada  kemajuan  yang  signifikan
dalam  pemahaman  tentang  patofisiologi  sepsis yang meliputi, kemajuan alat monitoring hemodinamik  dan  tindakan  resusitasi,  sepsis  tetap menjadi salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien dengan sakit kritis. Maka dari itu,  diagnosis  sepsis  harus  ditegakkan  secara  cepat dan tepat. 1,2

## SUMMARY
Sepsis is an emergency, which is the body's systemic immunological response to an infectious process that  can  lead  to  organ  damage  and  death.  Sepsis  is  one  of  the  leading  causes  of  morbidity  and mortality  worldwide.  Sepsis  management  also  continues  to  change  from  time  to  time.  C-reactive protein (CRP) is a simple marker of inflammation that is easy to do, has a fairly good sensitivity to the diagnosis of sepsis.  High CRP levels have been studied in relation to prognosis and  mortality  sepsis patients in intensive care unit (ICU).
Keywords: biomarker, C-Reactive Protein, intensive care unit , mortality, sepsis

## RANGKUMAN
Sepsis  adalah  suatu  keadaan  gawat  darurat  yang  merupakan  respons  imunologis  sistemik  tubuh terhadap  proses  infeksi  yang  dapat  berujung  pada  kerusakan  organ  dan  kematian.  Sepsis merupakan  salah  satu  penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  di  seluruh  dunia.  Tatalaksana sepsis juga terus mengalami perubahan dari waktu ke waktu. C-reactive protein (CRP) merupakan salah satu marker inflamasi sederhana yang mudah dilakukan, memiliki sensitivitas yang cukup baik terhadap diagnosis sepsis. Kadar CRP yang tinggi telah dipelajari dalam kaitannya dengan prognosis dan mortalitas pada pasien sepsis di intensive care unit (ICU)
Kata kunci: biomarker, C-Reactive Protein, intensive care unit, mortalitas , sepsis
Korespondensi:
dr.Harri Kurnia Chandra* Departemen Anestesi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang chandra3th@gmail.com

## Tinjauan Pustaka
Journal of Anaesthesia and Pain, 2021, Volume: 2, No.1: 1-10
https://jap.ub.ac.id
Peranan C-Reactive Protein (CRP) pada Pasien Sepsis di Intensive Care Unit (ICU)
The Role of C-Reactive Protein (CRP) for Sepsis Patients in the Intensive Care Unit (ICU)
Kondisi  peradangan  akut,  seperti  infeksi (sepsis),  menyebabkan  lever  memproduksi  CRP, yang  merupakan  protein  yang  termasuk  dalam famili disebut pentraxins. CRP memiliki peran utama dalam aktivasi sistem komplemen melalui kompleks C1,  maka  dari  itu  CRP  sering  dikenal  sebagai mekanisme  pertahanan  utama  pada  manusia.  CRP adalah  reaktan  fase  akut  dan  biomarker  yang sensitif  ketika  seseorang  mengalami  sepsis.  Ketika ada  infeksi  atau  peradangan  akut,  konsentrasi  CRP dalam  darah  dapat  mengalami  peningkatan  yang terlihat dalam waktu 2 jam setelah onset gejala dan mencapai nilai puncaknya dalam 48 jam. 3,4

## PEMBAHASAN

## 1. Sepsis
Sepsis  berasal  dari  bahasa  Yunani  yang berarti  pembusukan  dan  telah dikenal  luas  sebagai komplikasi  atau  penyulit  dari  luka.  Sebagaimana akan  dibahas  di  bawah  ini,  mendefinisikan  sepsis masih  sulit,  dan  terlepas  dari  berkembangnya teknologi dan pengetahuan di bidang terapi intensif dan  anti  mikroba,  sepsis  masih  merupakan  kondisi yang  erat  kaitannya  dengan  mortalitas.  Pasien dengan  sepsis  kondisi  berat  harus  mendapatkan perawatan dan manajemen yang intensif. Artikel ini akan  berfokus  pada  diagnosis  sepsis  dan tatalaksananya,  karena  hal  ini  merupakan  hal  yang penting  bagi  semua  dokter  dalam  menghadapi pasien yang sedang dalam kondisi akut. 5
Definisi  dan  kriteria  klinis  sepsis  telah mengalami  banyak  perubahan  dan  kriteria  sepsis yang ketiga dan terakhir (Sepsis-3) dikenalkan pada tahun  2016.  Saat  ini,  sepsis  diartikan  sebagai disfungsi  organ  yang  mengancam  nyawa  yang disebabkan  karena  disregulasi  respons  imun  host terhadap  infeksi.  Kriteria  klinis  sepsis  adalah  pada kondisi  yang  dicurigai  terdapat  infeksi,  dengan minimal  terdapat  2  kriteria  dari quick  Sequential Organ  Failure  Assessment (qSOFA)  (Tabel  1)  atau kenaikan  skor  sebesar  2  poin  atau  lebih  pada  skor SOFA (Tabel 2), suatu sistem skoring yang terutama digunakan di ICU. Syok sepsis merupakan salah satu bagian  dari  sepsis  yang  memiliki  efek  yang  lebih besar  pada  sirkulasi  dan  metabolisme  seluler.
Kriteria  untuk  syok  sepsis  adalah  kebutuhan  akan dukungan vasopressor untuk menjaga mean arterial pressure >65  mmHg  dan  juga  kadar  laktat  >2 mmol/L terlepas dari terapi cairan yang adekuat. 1,5
Seperti  yang  dijelaskan  sebelumnya  bahwa sepsis  memiliki  komponen  disfungsi  respons host dan infeksi. Definisi ini kemudian dijadikan panduan untuk  menentukan  kriteria  klinis  yang  tepat,  yang mampu  mengidentifikasi  pasien  dengan  sepsis. Dengan  menggunakan  dataset  berskala  besar  (>1 juta data rekam medis pasien), peneliti menemukan bahwa  kenaikan  skor  sebesar  2  poin  pada  pasien- pasien  yang  dicurigai  memiliki  infeksi  dengan menggunakan  skor  SOFA  adalah  prediktor  paling akurat untuk mortalitas pasien. 1,5
Tabel 1. Kriteria quick -SOFA (Lambden dkk., 2019)
Kriteria untuk quick -SOFA Laju nafas ≥22x/menit Glasgow Coma Scale <15

## Tekanan darah sistolik ≤ 100mmHg
Skor  SOFA  mungkin  pada  umumnya dihitung  saat  pasien  dirawat  di  ICU  dan  setiap  24 jam setelahnya. Skor ini menggunakan enam kriteria yang mencerminkan fungsi dari setiap sistem organ (respirasi, kardiovaskular, ginjal, neurologis, hepatik, dan hematologis) serta mengalokasikan skor senilai 0-4  sebagaimana  dijelaskan  pada  tabel  2.  Pada kondisi  di  mana  parameter  fisiologis  tidak  sesuai dengan nilai pada tabel, skor yang diberikan adalah nol. Pada kasus di mana parameter fisiologis sesuai dengan  lebih  dari  satu  baris,  baris  yang  dipilih adalah yang memiliki skor lebih tinggi. 5,6
Patogenesis  sepsis  adalah  hal  yang kompleks  dan  tidak  mungkin  dijabarkan  secara mendetail  hanya  dengan  beberapa  halaman.  Salah satu  kemajuan  mengenai  pengetahuan  akan  sepsis dipublikasikan  di  suatu  seminar  pada  tahun  1986 yang  mengemukakan  bahwa  sitokin  pada  tubuh host , yaitu tumor necrosis factor (TNF), dikenal juga sebagai  cachetin)  dapat  menciptakan  kondisi  yang serupa dengan tanda-tanda klinis sepsis. Mengingat bahwa banyak bakteri dan produk-produk patogen lainnya  dapat  menginduksi  produksi  TNF,  jelaslah
bahwa respons host terhadap infeksi memiliki peran penting  dalam  patogenesis  sepsis,  sebagaimana yang  awalnya  dilaporkan  oleh  Lewis  Thomas  pada tahun 1972. Sejak saat itu, berbagai penelitian telah menunjukkan  bahwa  berbagai  macam  sitokin memiliki peran yang penting terhadap dampak yang ditimbulkan  oleh  sepsis.  Lebih  lagi,  walaupun  jalur proinflamasi  awal  adalah  hal  yang  penting,  jalur anti-inflamasi  juga  mengalami  aktivasi  yang berdampak  pada  berkurangnya  respons  korektif (perbaikan)  tubuh  di  fase  lanjut  sepsis.  Selain  dari mediator  protein  dan  peptida,  terdapat  juga berbagai  macam  mediator  lain  yang  terlibat  dalam proses sepsis meliputi prostanoid, platelet activating factor, dan damage-associated  molecular  patterns (DAMPS) endogen yang dikeluarkan atau diproduksi oleh  sel-sel  yang  mengalami  cedera,  seperti adenosine  triphosphate (ATP)  dan high  mobility protein groups . 6,7
Patogenesis  sepsis  adalah  hal  yang kompleks  dan  tidak  mungkin  dijabarkan  secara mendetail  hanya  dengan  beberapa  halaman.  Salah satu  kemajuan  mengenai  pengetahuan  akan  sepsis dipublikasikan  di  suatu  seminar  pada  tahun  1986 yang  mengemukakan  bahwa  sitokin  pada  tubuh host ,  yaitu tumor  necrosis  factor (TNF,  dikenal  juga sebagai  cachetin)  dapat  menciptakan  kondisi  yang serupa dengan tanda-tanda klinis sepsis. Mengingat bahwa banyak bakteri dan produk-produk patogen lainnya  dapat  menginduksi  produksi  TNF,  jelaslah bahwa respons host terhadap infeksi memiliki peran penting  dalam  patogenesis  sepsis,  sebagaimana yang  awalnya  dilaporkan  oleh  Lewis  Thomas  pada tahun 1972. Sejak saat itu, berbagai penelitian telah menunjukkan  bahwa  berbagai  macam  sitokin memiliki peran yang penting terhadap dampak yang ditimbulkan  oleh  sepsis.  Lebih  lagi,  walaupun  jalur proinflamasi  awal  adalah  hal  yang  penting,  jalur anti-inflamasi  juga  mengalami  aktivasi  yang berdampak  pada  berkurangnya  respons  korektif (perbaikan)  tubuh  di  fase  lanjut  sepsis.  Selain  dari mediator  protein  dan  peptida,  terdapat  juga berbagai  macam  mediator  lain  yang  terlibat  dalam proses sepsis meliputi prostanoid, platelet activating factor ,  dan damage-associated  molecular  patterns
(DAMPS) endogen yang dikeluarkan atau diproduksi oleh  sel-sel  yang  mengalami  cedera,  seperti  ATP dan high mobility protein groups. 6,7
. Skor SOFA menurut Lambden dkk.,2019. Tabel 2

## Sistem respirasi
PaO2/FiO2 (mmHg) Skor SOFA >400 0 <400 1 <300 2 <200 dengan bantuan nafas 3 <100 dengan bantuan nafas 4 Sistem saraf Glasgow coma scale Skor SOFA 15 0 13-14 1 10-12 2 6-9 3 <6 4 Sistem Kardiovaskular Mean  arterial  pressure (MAP)  atau penggunaan vasopressor Skor SOFA MAP >70 mmHg 0 MAP <70 mmHg 1 Dopamine ≤ 5 μg/kg/min or dobutamine (any dose) 2 Dopamin  >5  µg/kg/menit  atau epinephrine  ≤0.1  µg/kg/menit  atau norepinephrine ≤0.1 µg/kg/menit 3 Dopamin  >15  µg/kg/menit  atau epinephrine  >0.1  µg/kg/menit  atau norepinephrine >0.1 µg/kg/menit 4 Liver Bilirubin (mg/dl) [μmol/L] Skor SOFA < 1.2 (< 20) 0 1.2–1.9 [20–32] 1 2.0–5.9 [33–101] 2 6.0–11.9 [102–204] 3 > 12.0 [> 204 4 Koagulasi Platelets ×10 3 /ml Skor SOFA > 150 0 < 150 1 < 100 2 < 50 3 < 20 4 Ginjal Creatinine  (mg/dl)  [μmol/L];  output urin Skor SOFA
1.2–1.9 [110–170] 1 2.0–3.4 [171–299] 2 3.5–4.9  [300–440]  atau  output  urin< 500 ml/day) 3 >  5.0  [>  440];  output  urin  <  200 ml/day 4
Untuk  menyederhanakan  jalur  patogenik sepsis  yang  kompleks  ini,  ada  empat  proses  yang perlu digarisbawahi (Gambar 1). 7
 Disfungsi  endotel.  Aktivasi  endotel  secara sistemik meningkatkan ekspresi dari berbagai  adhesin  leukosit,  yang  mana  akan meningkatkan  transmigrasi  leukosit  menuju jaringan. Permeabilitas endotel juga mengalami  peningkatan  akibat  proses vasodilatasi.
Di paru-paru, hal ini menyebabkan  edema  paru  interstisial  dan pada sistem pencernaan hal ini menyebabkan translokasi bakteri, yang mana berpotensi  memperberat  kaskade  inflamasi yang  sudah  dimulai  oleh  produk-produk mikroba  pertama  (bakteri  yang  menginfeksi pertama kali). 7
 Koagulopati. Perubahan koagulasi merupakan hal yang umum ditemukan pada sepsis.  Kerusakan  endotel  menghilangkan fungsi  protektif  dari  jalur  protein  C antikoagulan natural dan mengubah endothelium  menjadi  permukaan  yang protrombotik.  Selain  itu,  produk-produk bakteri dan sitokin-sitokin inflamasi mengaktivasi faktor jaringan, inisiator utama dari  jalur  ekstrinsik  proses  pembekuan darah.  Kondisi  protrombotik  ini  dapat menyebabkan penyumbatan pada pembuluh darah mikro, dan juga menyebabkan kondisi koagulopati konsumtif ( disseminated intravascular  coagulation). Produk-produk bakteri  gram-positif  juga  dapat  secara
langsung  mengaktivasi  sistem  pembekuan darah. 7,8
 Disfungsi seluler. Salah satu teka-teki dalam bidang ini adalah bahkan pada kasus sepsis lethal  yang  paling  berat,  pemeriksaan autopsi  hanya  menunjukkan  sedikit  fakta mengenai kematian sel, terlepas dari adanya disfungsi  organ  yang  menyeluruh.  Dasar molekular  dari  hal  ini  masih  belum  jelas walaupun  adanya  penurunan  penggunaan energi  pada  sel  menandakan  adanya  suatu proses yang menyerupai hibernasi.
Bersamaan dengan perubahan fungsi seluler ini  adalah  berbagai  perubahan-perubahan metabolik, terutama peningkatan katabolisme, resistensi insulin, dan hiperglikemia. 7
 Disfungsi kardiovaskular. Mayoritas penelitian telah menunjukkan bahwa pasien- pasien  dengan  sepsis  memiliki  penurunan systemic  vascular  resistance (SVR)  dengan curah  jantung  yang  normal  atau  menurun, hal  ini  dikenal  dengan  istilah hyperdynamic state of sepsis . Curah jantung dipertahankan dengan mengorbankan dilatasi ventrikel kiri, penurunan  fraksi  ejeksi  dan penurunan  left ventricular  stroke  work  index sebagai  akibat dari  peningkatan end  diastolic  volume ventrikel  kiri.  Perubahan-perubahan  ini dapat menyebabkan hipotensi yang merupakan  ciri  khas  dari  syok  sepsis.
Perubahan pada SVR kemungkinan terutama disebabkan  oleh  produksi  nitrit  oksida (vasodilator) yang berlebihan pada pembuluh darah, yang mana terkadang sulit dikoreksi        dengan        menggunakan vasopressor. 7
Perfusi jaringan yang buruk juga kemungkinan  menyebabkan  peningkatan  laktat yang  dapat  ditemukan  pada  kondisi  syok  sepsis, walaupun  mekanisme-mekanisme  yang  lain  juga masih  memungkinkan. 7 Guideline baru  untuk penatalaksanaan  sepsis  mengacu  pada hour-1- bundle pada Surviving Sepsis Campaign Bundle April 2018.  Hour-1 bundle (Tabel  3)  menggabungkan 3- and 6- hour care bundles dengan paradigma untuk mempercepat terapi pada pasien, terutama pasien- pasien yang jatuh dalam kondisi hipotensi. 7,9
Tabel 3 . Hour-1-bundle Sepsis (Levy dkk.,2018)
Hour-1 Surviving Sepsis Campaign Bundle of Care
 Mengukur kadar laktat
 Mengambil  sampel  darah  untuk  pemeriksaan  kultur sebelum pemberian antibiotik
 Pemberian antibiotik dengan spektrum luas
 Pemberian  cairan  kristaloid  sebanyak  30cc/kgBB  secara cepat pada kasus hipotensi atau laktat ≥ 4mg/dl
 Pemberian  vasopressor  jika  pasien  hipotensif  selama  atau setelah pemberian cairan untuk menjaga MAP ≥65 mmHg.
“Time zero” atau “ time of presentation ” adalah waktu triase di departemen emergensi atau, jika pasien datang dari tempat pelayanan  yang  lain,  dari  waktu  pertama  pasien  didapati pada pemeriksaan seluruh elemen sepsis atau dicurigai syok sepsis berdasarkan hasil pemeriksaan.

## 2. CRP (C-reactive protein)
C-reactive  protein adalah  suatu  protein inflamasi  fase  akut homopentameric ,  suatu  plasma
protein  yang  pertama  kali  ditemukan  pada  tahun 1930 oleh Tillet dan Francis ketika memeriksa serum dari  seorang  pasien  yang  mengalami  fase  akut infeksi  pneumokokus  dan  memberi  nama  CRP berdasarkan  reaksi  host  dengan  polisakarida kapsular  (C)  dari  penumokokus.  Jika  terdapat kalsium,  CRP  berikatan  dengan  polisakarida  seperti Phosphocholine (PCh)  pada  mikroorganisme  dan memicu  jalur  klasik  komplemen  sistem  imun alamiah  dengan  mengaktivasi  C1q.  CRP  memiliki berbagai  homolog  pada  vertebra  dan  beberapa pada  invertebra  dan  merupakan  protein  dari  famili pentraksin,  yang  meliputi  beberapa  molekul- molekul  lain  dengan  struktur  yang  serupa  seperti amyloid.  Induksi  transkripsional  pada  gen  CRP terutama  terjadi  pada  hepatosit  di  lever  akibat peningkatan kadar sitokin-sitokin inflamasi,
terutama interleukin-6 (IL-6). 4 Penelitian-penelitian
juga telah menunjukkan hubungan antara produksi TNF-α dan konsentrasi  CRP.  TNF-α  mampu  menginduksi sekresi  CRP  dari  hepatosit,  yang  mana  akan meningkatkan  CRP  mRNA.  Sebaliknya,  peningkatan kadar  CRP  pada  pasien  sepsis  disebabkan  oleh induksi    IL-1β,  IL-6,  dan  TNF-α  oleh  makrofag. Fakta-fakta lain juga menyatakan adanya hubungan yang  erat  antara  TNF-α  dan  IL-6  pada  kondisi inflamasi,  di  mana  TNF-α  dan  IL-6  menginduksi transkripsi CRP. 10
(Marik dkk., 2017)
Gambar  1. Empat  patofisiologi  utama  dalam  sepsis  dan  bagaimana  setiap  komponen  menyebabkan kerusakan multi organ. 7
Pentingnya  melakukan  pemeriksaan  CRP pada  pasien-pasien  dengan  sepsis  terletak  pada fakta bahwa penurunan kadar CRP secara progresif merupakan  indikator  awal  bahwa  sepsis  mulai membaik  dan  maka  dari  itu,  nilai  serial  CRP  dapat membantu dokter dalam menentukan apakah akan melakukan perubahan terapi atau tidak. Penurunan progresif pada nilai CRP dan perbaikan klinis pasien sering kali berjalan bersamaan. 3,4 Berdasarkan artikel penelitian oleh Coelho dkk, jika nilai CRP lebih dari 0.5 kali lipat dibandingkan nilai awal pada hari ke-2 makan prognosisnya adalah buruk (sensitivitas 91%, spesifisitas  59%). 11 Sebaliknya,  dia  mengamati bahwa  ketika  nilai  CRP  menurun  0.31  atau  lebih pada  hari  ke-2,  ketika  dibandingkan  dengan  nilai pada  hari  sebelumnya,  setelah  memulai  terapi antibiotik,  prognosisnya  adalah  baik  (sensitivitas 75%, spesifisitas 85%). 12
dalam bentuk homopentameric , dikenal dengan istilah CRP (nCRP) yang  dapat  berdisosiasi  secara  ireversibel  pada lokasi  inflamasi  dan  infeksi  menjadi  5  monomer terpisah,  dikenal  dengan  istilah  CRP monomeric (mCRP).  Disosiasi  nCRP  menjadi  subunit  bebasnya telah  diamati  pada  kondisi  urea  yang  tinggi  atau suhu tinggi tanpa adanya kalsium.  Jadi, secara garis beras  CRP  dibagi  menjadi  2  bentuk  yang  berbeda secara  strukturnya,  yaitu native / pentameric CRP (pCRP)  dan modified  /  monomeric CRP  (mCRP). Isoform-isoform tersebut berikatan dengan reseptor dan membran sel yang berbeda serta memiliki sifat dan menciptakan efek yang berbeda. Disosiasi pCRP menjadi  subunitnya  terjadi  pada  kondisi  inflamasi dan mCRP yang dibentuk kemudian berperan dalam melokalisasi  respons  inflamasi.    Seperti  yng ditunjukkan  oleh  sebuah  penelitian  (Gambar  2),
(Sproston dkk., 2018)
Gambar 2. Ilustrasi skematik C-reactive protein (CRP) pada proses inflamasi.
Native pentameric CRP (pCRP) dan monomeric CRP (mCRP) berikatan dengan sel endothelial, platelet, neutrofil, dan monosit  melalui  reseptor  IgG  FcϒRI  (CD64),  FCϒRIIa  (CD32),  FCϒRIII  (CD16)  atau  membran  lipid.  Beberapa mekanisme signaling teraktivasi  secara  bersamaan.  pCRP native terutama  mempertahankan  sifat  anti-inflamasi respons  imun  alami,  sedangkan  mCRP  memiliki  efek  pro-inflamasi  dan  pro-trombosis  yang  kuat.  Platelet  yang teraktivasi  mungkin  berperan  sebagai  pengatur  induksi  disosiasi  pCRP  menjadi  mCRP.  Untuk  menyederhanakan skema, aktivasi redoks mCRP tidak digambarkan. Tanda tanya “?” menandakan reseptor yang belum teridentifikasi. ABCA1, ATP-binding cassette transporter  A1 ; EC, endothelial  cell ; eNOS, endothelial nitric  oxide synthase ; ICAM-1, intercellular adhesion molecules 1 ; IL-8, interlukin-8 ; lr, lipid raft ; LXRα, liver X receptor α; Mac-1, CD11b/CD18; MCP- 1, monocyte  chemoattractant  protein-1 ;  PMN, polymorphonuclear  neutrophil  leukocytes; ROS, reactive  oxygen species .
berbagai  fakta  telah  menandakan  bahwa  pCRP memiliki  efek  pro-  dan  anti-inflamasi  bergantung pada  kondisinya,  sedangkan  mCRP  menunjukkan sifat  pro-inflamasi  yang  sangat  hebat  pada  sel-sel endotel,  sel  progenitor  endotel,  leukosit  dan trombosit, sehingga melipatgandakan efek inflamasi yang ada. 10,13
Molekul-molekul mCRP dibedakan dari nCRP dari  sifat  antigenic,  biologis,  dan  elektroforesisnya dan  terbukti  bahwa  molekul-molekul  tersebut mengekspresikan  neoepitope  yang  berbeda.  Kedua isoform  CRP  telah  dibuktikan  memiliki  fungsi biologis  yang  berbeda  dalam  proses  inflamasi. Sebagai contoh, nCRP telah dibuktikan menghambat  adhesi  platelet  dengan  neutrofil, sedangkan  mCRP  meningkatkan  interaksi  tersebut. Perbedaan dalam fungsi ini dapat dijelaskan dengan ikatan  kedua  isoform  terhadap  tipe  reseptor  Fc gamma  (Fcϒ)  yang  berbeda.  Isoform  mCRP menggunakan  ikatan  kompleks  imun  berafinitas rendah  dengan  reseptor  IgG  yang  disebut  dengan FcϒRIIIb  (CD16b)  pada  neutrofil  dan  FcϒRIIIa (CD16a)  pada  monosit,  sementara  nCRP  berikatan reseptor IgG berafinitas rendah FcϒRIIa (CD32). 10
Penelitian  lain  di  Nepal  yang  dilakukan dalam  suatu  tim  multi-disiplin  ruang  rawat  intensif sebuah  rumah  sakit  tersier  di  bagian  Nepal  Timur dari  Juni  2001  hingga  Mei  2013.  Dengan menggunakan  nilai cut-off sebesar  50mg/L, pemeriksaan  kuantitatif  CRP  memberikan  nilai sensitivitas  sebesar  84,3%  tetapi  nilai  spesifisitas yang cukup rendah yaitu 46,1% dengan area under curve sebesar  0,683  ( confidence  interval 0,529  – 0,836).  Akurasi  diagnostiknya  tidak  meningkat bahkan  ketika  dikombinasikan  dengan  parameter sepsis  yang  lainnya.  Hal  serupa,  CRP  memiliki  nilai duga  positif  sebesar  84%,  tetapi  nilai  duga  negatif hanya  sebesar  42,8%.  Dari  kurva  ROC  yang diekstraplorasikan  dari  data,  nilai  cutoff  terbaik adalah  61  mg/l  dengan  alat  point-of-care  (84,3% sensitivitas  dengan  53,8%  spesifisitas),  meskipun nilai ini termasuk rendah. 14
Penelitian juga telah menemukan hasil yang bahkan  jauh  lebih  baik  untuk  akurasi  CRP  dengan nilai 98,5% sensitivitas dan 75% spesifisitas. Namun
mayoritas  penelitian  yang  dilakukan  menemukan nilai  sensitivitas  sebesar  70  –  75%  dan  spesifisitas sebesar  66-78%.  Alasan  dibalik  perbedaan  ini mungkin  terletak  pada  jenis  alat  yang  digunakan, penyebab  infeksi,  faktor-faktor  lainnya  yang berhubungan  dengan  pasien.  Lebih  lagi,  respons individu  terhadap  sepsis  dan  perubahan  CRP  juga diketahui sangat dipengaruhi oleh genetik. 14 Anush dkk.  melaporkan  dalam  penelitiannya  yang berlangsung  selama  12  bulan,  dan  melibatkan  97 individu  yang  terbukti  sepsis  berdasarkan  hasil kultur.  Penelitian  bersifat  observasional  ini  menilai secara  klinis  tanda-tanda  vital,  skor  SOFA, pemeriksaan  analisis  gas  darah, mean  arterial pressure , Glasgow  coma  scale ,  dan  pemeriksaan darah  rutin  yang  meliputi  CRP,  kadar  WBC  total, hitung  jenis,  kreatinin  serum,  bilirubin  serum  pada hari  0,  hari  ke-2,  dan  hari  ke-5  setelah  memulai antibiotik.  Dalam  penelitian  ini,  kami  menilai  kadar CRP  pada  hari  ke-0,  ke-2,  dan  ke-5  setelah pemberian antibiotik. Hasilnya menunjukkan bahwa pada  pasien-pasien  yang  bertahan  hidup,  CRP menunjukkan  penurunan  yang  signifikan  jika dibandingkan  dengan  pasien  yang  sudah meninggal. 3
Telah  diteliti  bahwa  kadar  CRP  dapat memengaruhi  prognosis  pasien-pasien  ICU  pada beberapa  penelitian  yang  dilakukan  baik  pada hewan maupun pada manusia. Perubahan pada nilai Perubahan  pada  CRP  setelah  hari  ke-3  kontrol adalah  prediktor  mortalitas  yang  lebih  baik dibandingkan  dengan  nilai  CRP  saat  pertama  kali datang.  Hasil  ini  telah  dikonfirmasi  pada  penelitian menggunakan hewan model anjing yang mengalami  sepsis  dengan  akurasi  sebesar  94%. Dalam  penelitian  tersebut,  peneliti  menunjukkan bahwa nilai awal CRP dan ∆ CRP tidak memiliki nilai diagnostik  yang  lebih  baik  dibandingkan  dengan nilai CRP pada hari ke-3 kontrol. (AUC hari ke-3 CRP: 0,72, CI: 0,63-0,80; AUC CRP awal: 0,57, CI: 0,48-0,66; AUC ∆ CRP: 0,41, CI: 0,30 – 0,50). 12
Penelitian  lain  (Tabel  4)  yang  melihat hubungan  antara  kadar  CRP  dan  mortalitas  pada pasien-pasien  sepsis  dalam  waktu  24  jam  setelah dipindahkan dari ruang ICU, menemukan nilai rata-
rata  CRP  untuk  pasien  yang  meninggal  dan  yang bertahan  hidup  adalah  174  mg/L  dan  85,6  mg/L, masing-masing  Kadar  CRP  yang  tinggi  dianggap sebagai  faktor  risiko  independen  untuk  mortalitas. Meskipun  penelitian  Pradhan  dkk  tidak  mencatat kadar  CRP  pada  saat  pasien  keluar  dari  ICU  dan mortalitas  setelah  pasien  dipindahkan  dari  ICU, tetapi  setelah  hari  ke-3  sampai  hari  ke-5  terapi, median kadar CRP adalah lebih tinggi pada pasien- pasien  yang  tidak  bertahan  hidup  dibandingkan dengan yang bertahan (105 mg/L versus 44 mg//L, masing-masing).  Dibandingkan  dengan  nilai  CRP pada saat pasien di rawat inap, nilai CRP yang dinilai beberapa  hari  setelah  perawatan  mungkin  lebih bermanfaat  untuk  dokter  dalam  menentukan respons terai dan luaran sepsis pada pasien di ICU. Procalcitonin  (PCT)  juga  merupakan  indikator  lain terhadap  inflamasi  akibat  infeksi  dan  beberapa penelitian  menunjukkan  bahwa  procalcitonin merupakan  indikator  keparahan  sepsis  yang  lebih baik dibandingkan dengan CRP. Namun, pemeriksaan procalcitonin jauh  lebih  mahal dibandingkan  dengan  CRP  dan  tidak  digunakan pada  penelitian  kali  ini  dengan  alasan  finansial. Beberapa penelitian menyatakan bahwa menggunakan  procalcitonin  dalam  manajemen sepsis dapat meningkatkan validitas dari keputusan klinis karena  pemeriksaan  ini memiliki  waktu paruh yang lebih pendek dibandingkan dengan CRP. 13
Penelitian oleh Devran dkk 12 dilakukan pada 1 Januari 2009 hingga 31 Maret 2010 terhadap 814 pasien  dengan  gagal  napas  yang  dirawat  di  ICU. Dari  seluruh  populasi  tersebut,  314  pasien memenuhi  kriteria  sepsis  dan  diikutsertakan  ke dalam  penelitian.  Seluruh  pasien  dirawat  di  ICU minimal  selama  3  hari  dan  dilakukan  pemeriksaan serum CRP. 12
Konsentrasi  plasma  procalsiton  (PCT)  dan CRP,  skor  SOFA  dan  APACHE  II  dicatat  setiap harinya  dari  hari  ke-1  hingga  hari  ke-5  dan  pada hari  ke-8  dan  hari  ke-15  setelah  onset  gejala ( Systemic  Inflammatory  Response  Syndrome )  SIRS. PCT  memiliki  beberapa  keuntungan  pada  pasien yang sedang sakit berat dibandingkan dengan CRP. Yang  paling  bermakna  pada  penelitian  ini  adalah
nilai  kisaran  ( range )  reaktivitas  PCT  terutama  di berbagai tahap MODS dan inflamasi sistemik.
Table 4. Penelitian-penelitian pendahuluan tentang CRP pada pasien sepsis
Penelitian Tipe penelitian Jumlah sampel Temuan Anush dkk. 2019 3 Observasiona l  prospektif selama 12 bulan 97 pasien dengan sepsis dan hasil pemeriksaa n kultur yang positif Kadar CRP menurun sebesar 23.33% pada kelompok yang bertahan hidup dan hanya 4.73% pada kelompok yang meninggal Coelho dkk. 2007 11 Observasiona l prospektif selama 12 bulan 53 pasien dengan sepsis akibat CAP yang dirawat di ICU Peningkatan CRP 0.5 kali dari nilai awal menunjukkan prognosis yang buruk (91%
sensitivitas dan 59% spesifisitas).
Penurunan nilai CRP sebesar
0.31 kali atau lebih menunjukkan prognosis yang baik (75% sensitivitas, 85% spesifisitas) Pradhan dkk. 2016 13 Observasiona l prospektif selama 12 bulan 64 pasien dimana 80% diantaranya terdiagnosi s dengan sepsis Membandingka n CRP dengan pemeriksaan baku emas didapatkan sensitivitas CRP sebesar 84.3% dan spesifisitas 53.8% dengan nilai cutoff 50mg/L Cheval dkk. 2000 15 Observasiona l prospektif 60 pasien yang dibagi menjadi 4 kelompok (syok sepsis, syok tanpa infeksi, SIRS dengan infeksi, pasien
tanpa syok dan infeksi)
Dengan nilai cutoff CRP sebesar 100mg/L didapati nilai sensitivitas sebesar 93% dan spesifisitas sebesar 40%
Sebaliknya,  konsentrasi  PCT  adalah  cukup  rendah ketika  hanya  terjadi  disfungsi  organ  moderat  atau respons  inflamasi  sistemik  yang  lemah.  Di  lain  sisi, kadar  CRP  sering  kali  ditemukan  sudah  mencapai konsentrasi  maksimal  pada  pasien-pasien  dengan
skor  SOFA  yang  rendah  sehingga  CRP  tidak memberikan informasi lebih lanjut mengenai proses disfungsi  organ  dan  inflamasi  yang  sedang berlangsung  di  tubuh  penjamu  karena  nilainya sudah  maksimal  pada  tahap  penyakit  yang  lebih ringan.  Keuntungan  lain  dari  PCT  adalah pergerakannya yang lebih cepat; PCT bereaksi lebih cepat  dibandingkan  CRP  dalam  mendeteksi kenaikan atau penurunan respons inflamasi tubuh. 12
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa,  dibandingkan dengan  kadar  pada  pasien-pasien  yang  bertahan hidup,  kadar  PCT  dan  CRP  pada  kelompok  yang tidak bertahan hidup di hari ke-5 menunjukkan tren meningkat.  Terutama,  peningkatan  kadar  CRP adalah indikatif untuk prognosis yang buruk. Devran dkk  juga  menemukan  bahwa  ketika  menentukan derajat  keparahan  sepsis  pada  pasien-pasien berusia  lanjut,  PCT  adalah  pemeriksaan  yang  lebih bermanfaat  dibandingkan  dengan  CRP.  Lebih  lagi, penelitian-penelitian terhadap perubahan kadar PCT adalah  lebih  bermanfaat  dibandingkan  dengan pemeriksaan  PCT  1x  saja.  Dibandingkan  dengan CRP,  PCT  merupakan  marker  yang  lebih  disukai untuk  melihat  perubahan  pada  gejala  klinis  dan prognosis pasien. PCT memberikan gambaran yang lebih  jelas  mengenai  derajat  keparahan  pada pasien-pasien sepsis yang jatuh dalam kondisi syok sepsis,  sehingga  memungkinkan  dokter  untuk menilai derajat keparahan pasien dengan lebih baik. Maka dari itu, pemeriksaan PCT sebaiknya diperiksa setiap  hari  untuk  pasien-pasien  yang  mengalami sepsis dan dirawat di ICU. 12
Saat  ini,  masih  belum  jelas  apakah  PCT terutama  dipengaruhi  hanya  oleh  inflamasi  akibat infeksi  mikroba  atau  juga  dipengaruhi  oleh  derajat keparahan  disfungsi  organ  yang  timbul  akibat respons  inflamasi  sistemik.  Penelitian-penelitian terbaru  telah  berfokus  pada  tingkat  keparahan sepsis,  seperti  kriteria  the American  College  of ChestPhysicians / Society  of  Critical  care  Medicine Consensus  Conference (ACCP/SCCM)  atau  skor-skor lain  yang  berhubungan,  namun  belum  dapat
menemukan  hubungan  antara  konsentrasi  PCT dengan  disfungsi  multiorgan  independen  dari etiologi  sepsis. 12 Pada  infeksi  bakteri, marker yang lebih  spesifik  adalah procalcitonin (PCT),  jika dibandingkan dengan CRP.
Namun, mempertimbangkan faktor biaya, waktu paruh yang lebih  panjang,  dan  beberapa  penelitian  yang  juga mendukung  pemeriksaan  serial  CRP  dalam  menilai perbaikan  atau  perburukkan  sepsis,  CRP  dapat dijadikan pemeriksaan “wajib” dalam menilai pasien yang dirawat inap dengan sepsis dan mendapatkan terapi  antibiotik.  Jika  terdapat  perburukkan  pada nilai  CRP,  dokter  sebaiknya  waspada  untuk memikirkan terapi antibiotik yang diberikan apakah sudah  tepat  atau  melakukan  tindakan  intervensi lainnya;  sebagaicontoh,  insisi  dan  drainase  pada abses. 3

## KESIMPULAN
Sepsis  adalah  keadaan  gawat  darurat  yang merupakan  respons  imunologis  sistemik  tubuh terhadap  proses  infeksi  yang  dapat  berujung  pada kerusakan  organ  dan  kematian.  Meskipun  ada kemajuan  yang  signifikan  dalam  pemahaman tentang  patofisiologi  sepsis  yang  meliputi, kemajuan  alat monitoring hemodinamik  dan tindakan  resusitasi,  sepsis  tetap  menjadi  salah  satu penyebab  utama  morbiditas  dan  mortalitas  pada pasien  dengan  sakit  kritis.  Kriteria  diagnosis  dan tatalaksana  sepsis  juga  selalu  berkembang mengikuti  perkembangan  zaman,  namun  tindakan untuk  stratifikasi dan menentukan prognosis  sepsis belum  banyak  dikenal  oleh  tenaga  kesehatan. C- reactive  protein atau  CRP  merupakan  protein  fase akut  yang  diproduksi  oleh  lever  sebagai  respons akibat  adanya  inflamasi  pada  tubuh.  Pemeriksaan CRP mudah dilakukan dan memiliki sensitivitas yang cukup  baik  untuk  memprediksi  derajat  keparahan dan  mortalitas  akibat  sepsis.    Pemeriksaan  ini  juga lebih efisien dalam  hal biaya  dibandingkan  dengan pemeriksaan Procalcitonin (PCT)  sehingga  dapat dilakukan  bahkan  di  rumah  sakit  non  rujukan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. De  Backer  D,  Dorman  T.  Surviving  sepsis  guidelines:  A  continuous  move  toward  better  care  of  patients  with sepsis. JAMA - J Am Med Assoc . Published online 2017. doi:10.1001/jama.2017.0059
2. Gyawali  B,  Ramakrishna  K,  Dhamoon  AS.  Sepsis:  The  evolution  in  definition,  pathophysiology,  and management. SAGE Open Med . 2019;7:205031211983504. doi:10.1177/2050312119835043
3. Anush  MM,  Ashok  VK,  Sarma  RIN,  Pillai  SK.  Role  of  c-reactive  protein  as  an  indicator  for  determining  the outcome of sepsis. Indian J Crit Care Med . Published online 2019. doi:10.5005/jp-journals-10071-23105
4. Nehring SM, Goyal A, Bansal P, Patel BC. C Reactive Protein. In: ; 2020.
5. A ATE. Diseases Original. Published online 2018:146-149.
6. Lambden S, Laterre PF, Levy MM, Francois B. The SOFA score - Development, utility and challenges of accurate assessment in clinical trials. Crit Care . 2019;23(1):1-9. doi:10.1186/s13054-019-2663-7
7. Marik  PE,  Taeb  AM.  SIRS,  qSOFA  and  new  sepsis  definition. J  Thorac  Dis .  2017;9(4):943-945. doi:10.21037/jtd.2017.03.125
8. Fatoni  AZ,  Suwarman,  Hariyanto  H,  Tampubolon  OE,  Jaya  W.  Low-dose  heparin  for  sepsis-associated disseminated intravascular coagulation and septic shock. Crit Care Shock . 2020;23(5):260-265.
9. Levy  MM,  Evans  LE,  Rhodes  A.  The  Surviving  Sepsis  Campaign  Bundle:  2018  update. Intensive  Care  Med . 2018;44(6):925-928. doi:10.1007/s00134-018-5085-0
10. Sproston NR, Ashworth JJ.  Role of C-Reactive  Protein at Sites of Inflammation and Infection. Front Immunol . 2018;9:754. doi:10.3389/fimmu.2018.00754
11. Coelho  L,  Póvoa  P,  Almeida  E,  dkk.  Usefulness  of  C-reactive  protein  in  monitoring  the  severe  community- acquired pneumonia clinical course. Crit Care . 2007;11(4):1-9. doi:10.1186/cc6105
12. Devran Ö, Karakurt Z, Adigüzel N, dkk. C-reactive protein as a predictor of mortality in patients affected with severe sepsis in intensive care unit. Multidiscip Respir Med . 2012;7(6):1-6. doi:10.1186/2049-6958-7-47 13. Pradhan S, Ghimire A, Bhattarai B, dkk. The role of C-reactive protein as a diagnostic predictor of sepsis in a multidisciplinary Intensive Care Unit of a tertiary care center in Nepal. Indian J Crit Care Med . 2016;20(7):417- 420. doi:10.4103/0972-5229.186226
14. Wu Y, Potempa LA, El Kebir D, Filep JG.  C-reactive protein  and inflammation:  Conformational  changes affect function. Biol Chem . Published online 2015. doi:10.1515/hsz-2015-0149
15. Cheval C, Timsit JF, Garrouste-Orgeas M, dkk. Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an  acute  circulatory  failure  in  critically  ill  patients. Intensive  Care  Med  Suppl .  2000;26(2):153-158. doi:10.1007/bf02900729
Untuk menyitir artikel ini: Chandra, HK dan AZ Fatoni. Peranan C-Reactive Protein (CRP) pada Pasien Sepsis di Intensive Care Unit (ICU). Journal of Anaesthesia and Pain. 2021;2(1):1-10. doi: 10.21776/ub.jap.2021.002.01.01