## Peran NGAL, MMP-9, dan NGAL/MMP-9 pada Tumor Otak

## Yaumil Reiza
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Tumor otak memiliki prognosis buruk, karena meskipun telah ditemukan modalitas diagnostik dan terapeutik terbaru yang dapat meningkatkan luaran,  rekurensi  masih  sering  terjadi.  Baru-baru  ini, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL),  yang  berikatan  dengan  enzim  matriks metalloproteinase-9 (MMP-9) membentuk kompleks N AL/MMP-9, ditemukan berperan dalam proses perkembangan berbagai jenis keganasan. Substansi-substansi ini diketahui mendukung perkembangan tumor dengan cara mendegradasi membran basal dan matriks ekstraseluler, serta memungkinkan angiogenesis, invasi, dan metastasis tumor. Pada artikel ini, akan dibahas mengenai peran N AL, MMP-9, dan N AL/MMP-9 pada tumor otak.
Kata kunci: Matriks metalloproteinase-9, MMP-9, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, N AL, tumor otak

## ABSTRACT
Brain tumors usually have poor prognosis, because they often recurs although various diagnostic and therapeutic modalities have been created to improve outcomes. Recently, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL), which binds matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) enzyme, forms the N AL/MMP-9 complex that is found to play a role in the development of malignancies. These substances are known to support tumor development by degrading the basal membrane and extracellular matrix, and allowing tumor angiogenesis, invasion, and metastasis. This article will discuss the role of N AL, MMP-9, and N AL/MMP-9 in brain tumors. Yaumil Reiza. The Role of NGAL, MMP-9, and NGAL/MMP-9 in Brain Tumors .
Keywords: Brain tumors, matrix metalloproteinase-9, MMP-9, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, N AL

## PENDAHULUAN
Salah  satu  tumor  yang  memiliki  prognosis buruk  adalah  tumor  otak.  Meskipun  jinak, tumor  otak  tetap  berbahaya  sama  seperti tumor  ganas,  tergantung  lokasi  tumor; tumor  yang  terletak  di  bagian  otak  yang penting  akan  menimbulkan  gejala  serius. 1 Angka  harapan  hidup  penderita  tumor  otak dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu usia, stadium, jenis histopatologi, ada atau tidaknya defisit neurologis, dan modalitas terapi. 2
Saat  ini,  telah  ditemukan  modalitas diagnostik dan terapeutik terbaru yang dapat meningkatkan  luaran  penderita  tumor  otak. Akan  tetapi,  rekurensi  masih  sering  terjadi meskipun setelah pengobatan yang adekuat. Baru-baru  ini, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL)  ditemukan  berperan  dalam proses perkembangan berbagai jenis keganasan. 3 N AL  dapat  berikatan  dengan enzim  matriks  metalloproteinase-9  (MMP-
9)  membentuk  kompleks  N AL/MMP-9. MMP-9  mendukung  perkembangan  tumor dengan  cara  mendegradasi  membran  basal dan  matriks  ekstraseluler,  membebaskan vascular endothelial growth factor ( E F), serta memungkinkan  angiogenesis,  invasi,  dan metastasis tumor.

## NGAL, MMP-9, dan NGAL/MMP-9
Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL), atau lipokalin-2, merupakan protein  berukuran  25  kDa  yang  berasal  dari superfamili lipokalin. Struktur inti N AL terdiri dari  delapan  jenis  untai β -barrel antiparalel yang  memiliki  ikatan  hidrogen.  Struktur  ini berbentuk  seperti  kelopak  atau  cangkir, dengan  situs  pengikatan  ligan  bersifat tertutup.  Semua loop menghubungkan  helai β -hairpin yang  pendek,  kecuali loop pertama yang  menggambarkan  lingkaran Ω besar yang  biasanya  melipat  kembali  ke  barel, sebagian  konstriksi  situs  mengikat.  Terdapat
heliks  pendek  di  N-terminal  dan  heliks- α di C-terminal. 4
N AL  dapat  ditemukan  dalam  bentuk monomer (25 kDa), homodimer (45 kDa), dan heterodimer  (135  kDa)  apabila  terkonjugasi dengan  gelatinase  B  melalui  ikatan  kovalen. 5 N AL difiltrasi di glomerulus dan direabsorpsi di  tubulus  proksimal  oleh  jalur  bergantung- megalin.  N AL  disintesis  di  dalam  sumsum tulang  selama  proses  mielopoiesis  dan kemudian  disimpan  di  dalam  granul- granul  neutrofil. 6 Selain  pada  jaringan hematopoietik  seperti  sumsum  tulang, N AL  juga  diekspresikan  di  dalam  jaringan nonhematopoietik. 7 N AL  diekspresikan dengan  kuat  pada  duktus  payudara,  ginjal, hepar, paru, trakea, usus halus, sumsum tulang, kelenjar  timus,  prostat,  jaringan  adiposa, dan  makrofag.  N AL  diekspresikan  dengan lemah pada pankreas, kelenjar endometrium, dan  leukosit,  tidak  diekspresikan  sama  sekali
yaumilreiza@yahoo.com
pada otak, jantung, otot rangka, limpa, testis, ovarium, dan kolon. 8 Ekspresi N AL ditemukan dalam  berbagai  keadaan  seperti  inflamasi, infeksi, intoksikasi, iskemia, cedera ginjal akut ( acute kidney injury /AKI),  dan  keganasan. 6 N AL  dapat  dideteksi  secara  fisiologis dalam  batas  tertentu  dalam  darah,  urin, bilasan  bronkoalveolar,  cairan  pleura,  cairan peritoneum, dan cairan serebrospinal. 9,10
Fungsi  N AL  antara  lain   1) transporter senyawa-senyawa  hidrofobik  kecil  seperti prostaglandin,  retinoid,  asam  arakidonat, hormon-hormon,  dan  asam  lemak,  2) antibakteri  dengan  cara  mengganggu penyerapan  zat  besi  yang  dimediasi  oleh siderofor  bakteri,  sehingga  menghambat pertumbuhan  sel  bakteri,  3)  berpartisipasi dalam  proses  pertumbuhan,  perkembangan, dan diferensiasi berbagai jenis jaringan tubuh manusia sejak fase embrionik, 4) kemoatraktan untuk neutrofil, 5) inhibitor stres oksidatif oleh enzim superoksida dismutase (SOD) and heme oksigenase  (HO),  6)  berperan  dalam  proses penyembuhan  luka,  7)  mengatur  proliferasi dan sintesis tulang rawan, dan 8) mendukung proliferasi  sel-sel  epitel  tubulus  ginjal. 4,6,8,11,12 Pada  sistem  saraf  pusat,  N AL  berfungsi menginduksi aktivasi mikroglia, menstimulasi migrasi mikroglia, menurunkan pembentukan neural spine ,  mendukung  astrositosis  reaktif, dan  mensensitisasi  mikroglia,  astrosit,  dan neuron terhadap apoptosis. 13
Enzim  matriks  metalloproteinase  (MMP) dapat  mendegradasi  matriks  ekstraseluler seperti kolagen dan elastin, sehingga memicu perkembangan  tumor.  MMP  dapat  dibagi menjadi  lima  kelompok,  yaitu  kolagenase (MMP-1,  8,  13,  dan  18),  gelatinase  (MMP-2 dan MMP-9), stromelisin (MMP-3, 10, 11, dan 12), matrilisin (MMP-7 dan MMP-26), dan tipe membran  (MMP-14,  15,  16,  25).  Sebagian besar  MMP  diproduksi  oleh  sel-sel  stroma seperti  fibroblas,  sel-sel  vaskular,  dan  sel- sel  inflamatori.  Disregulasi  ekspresi  MMP, terutama  MMP-9,  terkait  dengan  potensi invasi  suatu  keganasan.  Pada  sebagian  besar kanker, MMP-9 ditemukan dalam bentuk pro- MMP-9  yang  merupakan  bentuk  zimogen inaktif dari enzim tersebut. 10,14
Komponen-komponen MMP-9 meliputi peptida  sinyal  hidrofobik  untuk  sekresi, domain propeptida  untuk  latensi  enzim, domain katalitik  dengan  situs  pengikat  seng,
domain pengikat  kolagen  di  dalam domain katalitik,  dan domain C-terminal  mirip- hemopexin yang terhubung dengan domain katalitik  melalui domain O-glikosilasi  yang fleksibel. Enzim ini disekresikan dalam bentuk zimogen inaktif (pro-MMP-9, 92 kDa), dengan domain propeptida  membentuk  bagian  aktif yaitu  MMP-9  (82  kDa). 10 Aktivitas  enzim  MMP diregulasi oleh berbagai proses, di antaranya kontrol  transkripsi,  sekresi  dari  sel  sebagai prekursor inaktif, dan inhibisi fungsional oleh tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP), yang  terdiri  dari  TIMP-1,  TIMP-2,  TIMP-3, dan  TIMP-4.  TIMP-1  mengikat  MMP-9  secara spesifik. 14
MMP-9  memiliki  berbagai  target  seperti matriks ekstraseluler, sitokin, faktor pertumbuhan,  kemokin,  dan  reseptor  faktor pertumbuhan. Dengan mendegradasi komponen matriks ekstraseluler dan membran  basal,  terutama  kolagen  tipe  I , MMP-9 memfasilitasi penyebaran sel tumor. 14
MMP-9  yang  aktif  melepaskan  molekul- molekul  aktif  terkait  dengan  pertumbuhan sel,  invasi,  dan  angiogenesis  tumor,  seperti E F, transforming growth factor (T F)- β 1, dan fibroblast growth factor (F F)-2  yang  dapat mendukung angiogenesis dan pertumbuhan tumor.  MMP-9  juga  mengaktifkan  pro- tumor necrosis factor (TNF)- α ,  proT F- β 1  dan  Kit- ligand,  serta  memediasi  proteolisis  berbagai kemokin  yang  berakibat  langsung  terhadap pertumbuhan  tumor  ( IFN- γ -induced T cell- activated chemokine ,  I-TAC),  migrasi  ( stromal- cell derived factor-1 , SDF-1), dan angiogenesis (interleukin-8,  IL-8; platelet factor-4 ,  PF-4; monokine induced by interferon- γ ,  MI ;  SDF- 1). 10 Pertumbuhan sel tumor yang diperantarai MMP-9  terjadi  baik  di  lokasi  primer  tumor maupun di lokasi metastasisnya. 14
N AL  dapat  berikatan  dengan  MMP- 9  membentuk  kompleks  MMP-9/N AL melalui  ikatan  disulfida,  sehingga  mencegah degradasi MMP-9 dan meningkatkan aktivitas enzim  tersebut. 3 Ekspresi  kompleks  N AL/ MMP-9  sering  berkorelasi  dengan  perilaku agresif dan sifat invasif dari sel-sel neoplastik. Kompleks  ini  dapat  meningkatkan  aktivitas enzim  MMP-9  melalui  proses  autokatalisis, sehingga  sel-sel  kanker  dapat  menginvasi melalui membran basal. 10
NGAL, MMP-9, dan NGAL/MMP-9 pada Tumor Otak
Pada penelitian Liu, et al , yang melibatkan 111 orang  pasien  glioma  (35 low-grade dan  76 high-grade ), ditemukan bahwa ekspresi N AL sangat meningkat, terutama pada sitoplasma. Peningkatan ekspresi N AL juga berhubungan signifikan  dengan  derajat  histopatologi glioma (p<0.001). Peningkatan ekspresi N AL juga  berkaitan  dengan  prognosis  buruk  dan penurunan  tingkat  kelangsungan  hidup  ( risk ratio = 2,30; 95% CI 1,28 s/d 4,13; p<0,005). 15
Penelitian  Barresi, et al ,  melibatkan  42 spesimen  tumor  otak,  terdiri  dari  15  kasus metastasis  dan  27  kasus  tumor  primer. Ekspresi  N AL  ditemukan  pada  kasus  tumor otak  primer high-grade seperti  glioblastoma dan oligoastrositoma anaplastik, namun tidak ditemukan pada tumor otak yang lebih jinak, termasuk  metastasis.  Terdapat  hubungan signifikan  antara  ekspresi  N AL  dan  indeks proliferasi  yang  tinggi  pada  tumor  primer  (p = 0,0352). 16
Smith, et al , mendeteksi adanya ekspresi MMP- 9 dan N AL/MMP-9 yang signifikan pada urin pasien  tumor  otak  dibandingkan  kontrol (p<0,001).  Pewarnaan  imunohistokimia  pada jaringan tumor juga mendeteksi adanya N AL dan MMP-9. Reseksi bedah tumor ditemukan dapat menurunkan kadar MMP urin pasien. 17
Reszec, et al ,  meneliti  ekspresi  MMP-9  dan E F  pada  136  orang  pasien  meningioma (56 pria dan 80 wanita) dengan 93 kasus low- grade dan 43 kasus high-grade . Pada kelompok meningioma low-grade ,  ekspresi  MMP-9 ditemukan  pada  65  dari  93  kasus  (69,9%), sedangkan  pada  kelompok  meningioma high-grade ,  ekspresi  MMP-9  ditemukan  pada 40 dari 43 kasus (93,1%). Terdapat hubungan signifikan  antara  ekspresi  MMP-9  dan  derajat tumor  (p=0,003).  Penelitian  tersebut  juga menemukan  adanya  hubungan  signifikan antara  ekspresi  MMP-9  dan  edema  otak peritumoral (p=0,028). 18
Kwon, et al ,  menemukan  bahwa  ekspresi MMP-9  yang  tinggi  pada  meningioma berhubungan dengan invasi lokal (p = 0,018) dan rekurensi tumor (p = 0,001), 19 sementara Barresi, et al ,  menemukan  bahwa  ekspresi MMP-9  yang  tinggi  berhubungan  dengan rekurensi  tumor  hanya  jika  tidak  terdapat ekspresi  reseptor  progesteron  ( progesterone receptor , PR). 20 Pada penelitian Ma, et al , yang melibatkan  32  orang  pasien  glioma low-

## TINJAUAN PUSTAKA
grade dan 48 orang pasien glioma high-grade , pewarnaan  imunohistokimia  MMP-9  positif ditemukan pada 60/80 orang pasien (75,0%), glioma high-grade menunjukkan  hasil  positif yang  lebih  signifikan  (46/48  atau  95,8%) dibandingkan  dengan  glioma low-grade (14/32 atau 43,8%). 21
Pada  penelitian  yang  melibatkan  35  orang pasien glioma, ditemukan hasil ekspresi positif dari  MMP-9  (88,6%),  N AL/MMP-9  (85,7%), dan  dimer  MMP-9  (62,9%)  pada  urin  pasien sehari  sebelum  operasi.  Kompleks  N AL/ MMP-9 terutama tidak ditemukan pada pasien kontrol,  sehingga  memberi  kesan  bahwa kompleks  ini  spesifik  pada  glioma.  Kadar MMP-9,  N AL/MMP-9,  dan  dimer  MMP-9 meningkat signifikan pada sampel urin sehari setelah  operasi,  namun  menurun  hingga lemah  atau  tidak  terdeteksi  pada  sampel urin  seminggu  pasca-operasi,  sehingga memberi kesan bahwa pengangkatan tumor glioma  menurunkan  kadar  MMP-9  urin. Dengan  demikian,  peningkatan  aktivitas MMP-9 memiliki korelasi kuat dengan adanya glioma. 22 Selain  dalam  urin,  MMP-9  juga dapat  ditemukan  dalam  cairan  serebrospinal ( ceresbrospinal fluid /CSF)  pasien  tumor  otak dengan  hasil  sitologi  CSF  positif.  Demikian pula  halnya  dengan  pro-MMP-9,  prekursor MMP-9,  ditemukan  juga  dalam  CSF  tanpa memandang hasil sitologi. 23
ue, et al , menemukan pada 62 kasus glioma (11 grade I  dan  II,  18 grade III,  dan  33 grade I ),  ekspresi  MMP-9  lebih  tinggi  signifikan pada  jaringan  tumor grade I   dibandingkan dengan  jaringan  tumor grade I-II  dan  III  (p
<0,001),  sehingga  memberi  kesan  bahwa makin tinggi derajat tumor, makin tinggi pula ekspresi MMP-9. Peningkatan ekspresi MMP-9 juga berhubungan dengan luaran klinis buruk pasien tumor otak, sehingga dapat digunakan untuk  prediksi  tingkat  kelangsungan  hidup pasien  tumor  otak.  Selain  itu,  peningkatan ekspresi  MMP-9  meningkatkan  proliferasi sel  secara  signifikan  (p<0,001),  dan  terdapat peningkatan  jumlah copy gen  MMP-9  pada 23/62 jaringan tumor (37,1%), dengan rincian pada  glioma grade I-II  sebanyak  9,1%, grade III  sebanyak  27,8%,  dan grade I   sebanyak 51,5%. 24

## Diskusi
Hasil-hasil  penelitian  mengenai  peran N AL,  MMP-9,  dan  N AL/MMP-9  pada tumor  otak  lebih  banyak  ditemukan  pada glioma  atau  meningioma.  Meskipun  secara teoritis  pertumbuhan  sel  tumor  diperantarai oleh  substansi-substansi  ini  baik  di  lokasi tumor  primer  maupun  lokasi  metastasisnya, penelitian tidak menemukan adanya ekspresi N AL,  MMP-9,  ataupun  N AL/MMP-9  pada tumor otak metastasis. Hal ini memberi kesan bahwa  pada  tumor  otak,  N AL,  MMP-9,  dan N AL/MMP-9  spesifik  untuk  tumor  otak primer.
lioma  merupakan  tumor  otak  yang  berasal dari sel glia. Ada tiga jenis sel glia yang dapat menghasilkan  tumor,  yaitu  astrosit  yang menghasilkan  astrositoma,  oligodendrosit yang menghasilkan oligodendroglioma, dan  sel  ependimal  yang  menghasilkan ependimoma. lioblastoma multiforme merupakan bentuk glioma yang paling ganas
( grade I )  karena  sel-selnya  bereproduksi dengan  cepat  dan  disokong  oleh  jaringan pembuluh  darah  yang  luas. 25 Hal  ini  tentu sejalan  dengan  fungsi  N AL  yang  dapat meningkatkan aktivitas enzim MMP-9 dengan cara  berikatan  membentuk  kompleks  N AL/ MMP-9.  MMP-9  diketahui  dapat  melepaskan E F  yang  berperan  dalam  angiogenesis tumor,  yang  berperan  dalam  pembentukan vaskularisasi  pada  tumor  dengan  derajat histopatologis yang lebih tinggi. 24
Demikian  pula  halnya  pada  meningioma, diketahui  ekspresi  MMP-9  berkaitan  dengan proliferasi  sel  dan  edema  otak.  Hal  ini disebabkan MMP-9 dapat memengaruhi jalur MAP  kinase  yang  berperan  dalam  aktivasi proliferasi  sel. 18 Konsentrasi  E F  yang  tinggi ditemukan  pada  meningioma  yang  secara alamiah kaya pembuluh darah. 25

## SIMPULAN DAN SARAN
N AL  melindungi  MMP-9  dari  degradasi proteolitik  dan  meningkatkan  aktivitas enzimatiknya  dengan  cara  membentuk kompleks  MMP-9/N AL,  yang  berperan dalam  proses  pertumbuhan  sel,  invasi,  dan angiogenesis  suatu  tumor,  salah  satunya tumor  otak,  sehingga  diduga  baik  N AL, MMP-9,  maupun  MMP-9/N AL  dapat dijadikan biomarker keganasan.  Namun, masih diperlukan penelitian lebih lanjut untuk menentukan  apakah  substansi-substansi ini  dapat  digunakan  untuk  penanganan tumor  otak,  baik  primer  maupun  metastasis, sehingga  membuka  jalan  yang  lebih  lebar bagi  terciptanya  modalitas  diagnostik  dan terapeutik yang lebih efektif.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Hakim AA. Kasus-kasus tumor otak di Rumah Sakit H. Adam Malik dan Rumah Sakit Haji Medan tahun 2003-2004. Maj Kedokt Nusantara. 2005;38(3) 242-5.
2. idjanarko AS. Angka harapan hidup dua tahun penderita low grade glioma dan high grade glioma yang mendapatkan terapi radiasi. Semarang  Universitas Diponegoro; 2011. Available from  http //eprints.undip.ac.id/32807/1/Adi Satria.pdf
3.  Candido S, Maestro R, Polesel J, Catania A, Maira F, Signorelli SS, et al. Roles of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL) in human cancer. Oncotarget. 2014; 5(6) 1576-94. doi  10.18632/oncotarget.1738
4.  Bolignano D, Donato  , Lac uaniti A, Fazio MR, Bono C, Coppolino  , et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL) in human neoplasias  A new protein enters the scene. Cancer Lett. 2010;288(1) 10-6. doi  10.1016/j.canlet.2009.05.027
5.  Chakraborty S, Kaur S,  uha S, Batra SK. The multifaceted roles of neutrophil gelatinase associated lipocalin (N AL) in inflammation and cancer. Biochim Biophys Acta. 2012;1826(1) 129-69. doi  10.1016/j.bbcan.2012.03.008
6.  Singer E, Mark  L, Paragas N, Barasch J, Dragun D, M ller DN, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin  Pathophysiology and clinical applications. Acta Physiol (Oxf). 2013;207(4)  663 72. doi 10.1111/apha.12054
7.  M rtensson J, Bellomo R. The rise and fall of N AL in acute kidney injury. Blood Purif. 2014;37(4) 304-10. doi  10.1159/000364937
8.  Lim R, Ahmed N, Borregaard N, Riley C,  afai R, Thompson E , et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (N AL) an early screening biomarker for ovarian cancer  N AL is associated with epidermal growth factor-induced epithelio-mesenchymal transition. Int J Cancer. 2007;120(11) 2426-34. doi  10.1002/ijc.22352
9.  Lippi  , Meschi T, Nouvenne A, Mattiuzzi C, Borghi L. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin in cancer. Adv Clin Chem. 2014;64 179-219. doi  10.1016/B978-0- 12-800263-6.00004-5
10.  Bouchet  S,  Bauvois  B.  Neutrophil  gelatinase-associated  lipocalin  (N AL),  pro-matrix  metalloproteinase-9  (pro-MMP-9)  and  their  complex  pro-MMP-9/N AL  in
leukaemias. Cancers (Basel). 2014;6(2) 796 812. doi  10.3390/cancers6020796
11.  Tong  ,  u  , Ovcharenko D,  hu J, Chen CS, Kehrer JP. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a survival factor. Biochem J. 2005;391(Pt 2) 441-8. doi  10.1042/ BJ20051020
12.  Chakraborty S, Kaur S, Tong  , Batra SK,  uha S. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin  Structure, function, and role in human pathogenesis. In   eas F, editor. Acute phase proteins   Regulation and functions of acute phase proteins. Rijeka, Croatia  In Tech; 2011. doi  10.5772/18755
13.  ouweleeuw  L,  Naud   PJ ,  Rots  M,  DeJongste  MJL,  Eisel  ULM,  Schoemaker  R .  The  role  of  neutrophil  gelatinase  associated  lipocalin  (N AL)  as  biological constituent linking depression and cardiovascular disease. Brain Behav Immun. 2015;46 23-32. doi 10.1016/j.bbi.2014.12.026
14.  Ricci S, Bruzzese D, DiCarlo A. Evaluation of MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-2, N AL and MMP-9/N AL complex in urine and sera from patients with bladder cancer. Oncol Lett. 2015;10(4) 2527 32. doi   10.3892/ol.2015.3558
15.  Liu MF, Jin T, Shen JH, Shen  ,  heng  C,  hang  L, et al. N AL and N ALR are fre uently overexpressed in human gliomas and are associated with clinical prognosis. J Neurooncol. 2011;104 119-27. doi  10.1007/s11060-010-0486-0
16.  Barresi  , Tuccari  , Barresi  . N AL immunohistochemical expression in brain primary and metastatic tumors. Clin Neuropathol. 2010;29 317-22. 17.  Smith ER,  urakowski D, Saad A, Scott RM, Moses MA. Urinary biomarkers predict brain tumor presence and response to therapy. Clin Cancer Res. 2008;14 2378-86. doi  10.1158/1078-0432.CCR-07-1253
18.  Reszec J, Hermanowicz A, Rutkowski R, Turek  , Mariak  , Chyczewski L. Expression of MMP-9 and  E F in meningiomas and their correlation with peritumoral brain edema. Biomed Res Int. 2015;2015 646853. doi  10.1155/2015/646853.
19.  Barresi  ,  Alafaci  C,  Caffo  M,  Barresi  ,  Tuccari  .  Clinicopathological  characteristics,  hormone  receptor  status  and  matrix  metallo-proteinase-9  (MMP-9) immunohistochemical expression in spinal meningiomas. Pathol Res Pract. 2012;208(6) 350-5. doi  10.1016/j.prp.2012.02.013
20.  Kwon MJ, Sung CO, Kang S , Do I , Suh  L. Differential expression of extracellular matrix-related genes in rare variants of meningioma. Human Pathol. 2013; 44(2) 260 8. doi  10.1016/j.humpath.2012.05.019
21.  Ma C, Li  ,  hang  ,  hao  ,  u H. Levels of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9 proteins in patients with glioma. J Int Med Res. 2014;42(1) 198-204. doi  10.1177/0300060513481924 22.  Liu MF, Hu  , Jin T,  u K,  ang SH, Du , et al. Matrix metalloproteinase-9/neutrophil gelatinase-associated lipocalin complex activity in human glioma samples predicts tumor presence and clinical prognosis. Dis Markers. 2015;2015 138974. doi  10.1155/2015/138974 23.  Russell MD,  oung AMH, Karri SK. Biomarkers of pediatric brain tumors. Front Pediatr. 2013;1 7. doi  10.3389/fped.2013.00007
24.  ue  , Cao L, Chen  ,  hao J,  ao L, Li S , et al. High expression of MMP9 in glioma affects cell proliferation and is associated with patient survival rates. Oncol Lett.
2017;13(3) 1325-1330. doi  10.3892/ol.2017.5567
25.  Ropper AH, Samuels MA. Adams    ictor s Principles of Neurology. 9 th ed. United States of America  The Mc raw-Hill Co; 2009.