## UJI AKTIVITAS ANTIDIABETES KOMBINASI GLIBENKLAMID
DAN EKSTRAK DAUN SALAM ( Syzygium polyanthum Wight.)
TERHADAP MENCIT ( Mus musculus ) YANG DIINDUKSI ALOKSAN
ANTIDIABETIC ACTIVITY TEST OF COMBINATION OF GLIBENCLAMIDE AND BAY LEAF EXTRACT ( Syzygium polyanthum Wight.) TO ALLOXAN INDUCED MICE ( Mus musculus )
Steffi Liem 1 , Yuliet 2 , Akhmad Khumaidi 2
1 Jurusan Farmasi, Fakultas MIPA, Universitas Tadulako, Palu, Indonesia
Received 20 Januari 2015, Accepted 20 Februari 2015

## A B S T R A K
Penanganan  umum  Diabetes  Melitus  (DM)  adalah  dengan  menggunakan  antidiabetika  oral.  Obat  herbal juga sering digunakan sebagai alternatif pengobatan oleh pasien. Bahkan pada beberapa kasus ditemukan pasien mengkombinasikan obat kimia dan obat herbal untuk mempercepat penyembuhan. Penelitian ini bertujuan untuk melihat efek kombinasi glibenklamid dan ekstrak etanol daun salam (EEDS) dalam menurunkan kadar glukosa darah  dan  menentukan  dosis  kombinasi  yang  optimal  sebagai  antidiabetes.  Metode  yang  digunakan  adalah induksi  aloksan  dengan  dosis  120  mg/kg  BB  secara  intraperitoneal.  Hewan  uji  yang  digunakan  adalah  mencit ( Mus mucsculus) jantan yang dibagi menjadi 8 kelompok, yaitu kontrol negatif (Na CMC 0,5%), kontrol positif (glibenklamid  0,65  mg/kg  BB),  kombinasi  1  (glibenklamid+EEDS  250  mg/kg  BB),  kombinasi  2 (glibenklamid+EEDS 500 mg/kg BB), kombinasi 3 (glibenklamid+EEDS 750 mg/kg BB), EEDS 1 (250 mg/kg BB), EEDS 2 (500 mg/kg BB), dan EEDS 3 (750 mg/kg BB). Pengamatan terhadap penurunan kadar glukosa darah masing-masing kelompok uji dilakukan pada hari ke-7 dan ke-14 setelah hiperglikemia. Berdasarkan hasil analisis  ANOVA  selisih  penurunan  kadar  glukosa  darah  setelah  14  hari  pengamatan  menunjukkan  bahwa kombinasi 2 (230±23,69) mg/dL dan kombinasi 3 (233,75±9,93) mg/dL menurunkan kadar glukosa darah yang berbeda signifikan terhadap kontrol negatif (4±6,82) mg/dL, kontrol positif (150,75±11,34) mg/dL, kombinasi 1 (170±10,51) mg/dL, EEDS 1 (134,5±4,61) mg/dL, EEDS 2 (151,25±6,72) mg/dL, dan EEDS 3 (158,75±17,64) mg/dL. Sedangkan kombinasi 2 dan kombinasi 3 tidak berbeda signifikan. Pemberian kombinasi glibenklamid dan  ekstrak  daun  salam  dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah  yang  lebih  besar  daripada  sediaan  tunggal glibenklamid  atau  ekstrak  daun  salam.  Dosis  optimal  yang  dapat  menurunkan  kadar  glukosa  darah  adalah kombinasi 2.
Kata Kunci : Glibenklamid, Ekstrak Etanol Daun Salam, Hiperglikemia, Kadar Glukosa Darah.

## A B S T R A C T
Pharmacological therapy of Diabetes Mellitus (DM) is to use antidiabetic oral. Herbal medicine are also often used as an alternative treatment by patients. Even in some cases found patients combine drugs and herbal medicine to speed up the healing of DM. This study aims to know the effects of a combination of glibenclamide and bay leaf ethanol extract (BLEE)  to decrease blood glucose levels and to determine its optimal combination dose as antidiabetic. The method was inducted alloxan at dose of 120 mg/kg BW intraperitoneally. The animal test used were mice which divided into 8 groups of tests, the negative control (Na CMC 0,5 %), positive control (glibenclamide  0,65  mg/kg  BW),  combination  1(glibenclamide+BLEE  250  mg/kg  BW),  combination  2 (glibenclamide+BLEE  500  mg/kg  BW),  combination  3  (glibenclamide+BLEE  750  mg/kg  BW),  BLEE  1  (250 mg/kg BW), BLEE 2 (500 mg/kg BW), and BLEE 3 (750 mg/kg BW). After 14 days study, data were analyzed by ANOVA showed the difference in decrease of blood glucose levels combination 2 (230±23,69) mg/dL and combination  3  (233,75±9,93)  mg/dL  were  significantly  different  to  the  negative  control  (4±6,82)  mg/dL,
GALENIKA Journal of Pharmacy Vol. 1 (1) : 42 - 47
positive  control  (150,75±11,34)  mg/dL,  combination  1  (170±10,51)  mg/dL,  BLEE  1  (134,5±4,61)  mg/dL, BLEE  2  (151,25±6,72)  mg/dL,  and  BLEE  3  (158,75±17,64)  mg/dL.  While  combination  2  and  combination  3 were  not  significantly  different.  Combination  of  glibenclamide  and  bay  leaf  ethanol  extract  decreased  blood glucose  levels  greater  than  a  single  dosage  glibenclamide  or  bay  leaf  extract.  Optimal  doses  decreased  blood glucose levels was combination 2.
Keywords : Glibenclamide, Bay Leaf Ethanol Extract, Hyperglycemia, Blood Glucose Level.
*Corresponding author : Steffi Liem, Steffi_liem@yahoo.com (ph: +62-852-4143-2224)

## PENDAHULUAN
Diabetes  Melitus  (DM)  atau  kencing manis  adalah  penyakit  metabolisme  yang merupakan suatu kumpulan gejala yang timbul pada  seseorang  karena  adanya  peningkatan kadar  glukosa  darah  di  atas  nilai  normal. Penyakit ini disebabkan gangguan metabolisme glukosa akibat kekurangan insulin  baik  secara  absolut  maupun  relatif (Anonim,  2013).  Diabetes  dapat  dibagi menjadi  dua  grup  berdasarkan  kebutuhan  atas insulin,  yakni  Diabetes  Melitus  tergantung insulin  (IDDM/ Insulin  Dependent  Diabetes Mellitus atau  Tipe  1)  dan  Diabetes  Melitus tidak tergantung insulin (NIDDM/ Non-Insulin Dependent  Diabetes  Mellitus atau  Tipe  2) (Mycek, Harvey, & Champe, 2001).
Tindakan  umum  yang  dilakukan  dalam penanganan  Diabetes  Melitus  tipe  2  adalah diet,  gerak  badan  dan  penurunan  berat  badan. Jika  tindakan  ini  tidak  atau  kurang  efektif untuk  menormalkan  glukosa  darah,  perlu digunakan  terapi  insulin,  atau  antidiabetika oral  (ADO),  atau  kombinasi  keduanya.  Selain antidiabetika oral, pasien Diabetes Melitus tipe 2  ini  juga  banyak  menggunakan  obat  herbal sebagai obat komplementer alternatif penyembuhan.  Selama  kurun  waktu  2000- 2006  terjadi  peningkatan  penggunaan  obat tradisional,  yang  dilakukan  untuk  pengobatan sendiri  (swamedikasi),  dari  15,2%  menjadi 38,3% (Adhitia, 2012).
Terapi Diabetes Melitus yang  memakan waktu lama memungkinkan terjadinya pemakaian bersama obat herbal dan antidiabetika  oral.  Berdasarkan  penelitian  di 11  Puskesmas  Kota  Depok  2012,  dari  101 orang responden, sebanyak 52,47% menggunakan  antidiabetes  herbal  dan  47,53% menggunakan  ADO  saja.  Pasien  sebanyak 54,27%  sebagai  pengguna  antidibetes  herbal, ternyata  menggunakan  kombinasi  ADO  dan antidiabetes herbal sebesar 71,70%, sedangkan
28,30% menggunakan antidiabetes herbal saja. Salah  satu  antidibetes  herbal  yang  digunakan adalah daun salam (Adhitia, 2012).
Secara turun-temurun daun salam digunakan  sebagai  bumbu  masakan  dan  obat tradisional  dalam  mengobati  diabetes.  Pada penelitian  sebelumnya,  telah  terbukti  bahwa ekstrak  etanol  daun  salam  pada  dosis  249,6 mg/kg  BB  (34,84%)  dan  499,2  mg/kg  BB (55,57%)  dapat  menurunkan  kadar  glukosa darah mencit yang diinduksi aloksan sebanding  dengan  glibenklamid  (51,30%) (Carolina, 2007).
Salah satu obat antidiabetes oral sintetis yang paling banyak dikenal adalah glibenklamid  yang  bekerja  menurunkan  kadar glukosa  darah  dengan  merangsang  sel  beta Langerhans  pankreas  untuk  memproduksi insulin.  Penggunaan  bersama  antidiabetes herbal  dengan  obat  antidiabetes  oral  (ADO) menimbulkan  kekhawatiran  munculnya  efek hipoglikemik  yang  berlebihan  atau  bahkan mengurangi  efek  hipoglikemik  obat  tersebut bila digunakan secara terus-menerus.
Oleh karena itu, peneliti ingin mengetahui  aktivitas  antidiabetes  kombinasi glibenklamid dan ekstrak daun salam ( Syzygium  polyanthum Wight.) terhadap mencit ( Mus musculus ) yang diinduksi aloksan untuk  melihat  efektivitas  pemberian  terapi kombinasi  apakah  semakin  baik  dengan berefek  potensiasi,  yaitu  kedua  obat  saling memperkuat  khasiatnya  atau  efek  semakin berkurang  karena  terjadi  interaksi  obat.  Serta mengetahui dosis kombinasi glibenklamid dan ekstrak  daun  salam  yang  optimal    untuk menurunkan  kadar  glukosa  mencit  yang diinduksi aloksan.

## METODE PENELITIAN Desain Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  dengan  rancangan preand  post test with control group design .

## Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian  ini  dilaksanakan  pada  bulan Oktober sampai November 2014, bertempat di
Laboratorium  Farmakognosi-Fitokimia  dan
Laboratorium Farmakologi-Toksikologi Program  Studi  Farmasi,  FMIPA,  Universitas Tadulako.

## Persiapan Bahan Uji
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini  adalah  daun  tanaman  salam  ( Syzygium polyanthum Wight.)  yang  diperoleh  dari Kabupaten  Sigi,  Biromaru,  Palu.  Determinasi tanaman  dilakukan  di  UPT.  Sumber  Daya Hayati  Sulawesi,  Universitas  Tadulako,  Palu. Daun  tersebut  dikeringkan  dengan  cara diangin-anginkan, kemudian dihaluskan sampai diperoleh serbuk kering. Serbuk kering daun  salam  sebanyak  1  kg  dimaserasi  dengan etanol  96%  selama  3  hari,  kemudian  disaring. Ekstrak  cair  yang  diperoleh  diuapkan  dengan alat rotavapor sampai diperoleh ekstrak  kental di Laboratorium Farmakognosi-Fitokimia Program  Studi  Farmasi  Fakultas  MIPA Universitas Tadulako.

## Uji Penapisan Fitokimia (Harbone, 1987)
Ekstrak daun salam yang telah didapatkan  kemudian  diuji  kualitatif  terhadap adanya  senyawa  flavonoid,  fenolik,  saponin, steroid,  terpenoid,  alkaloid,  dan  tanin  di Laboratorium Farmakognosi-Fitokimia Program  Studi  Farmasi  Fakultas  MIPA Universitas Tadulako.

## Pengujian Aktivitas Antidiabetes
Hewan uji yang digunakan berjumlah 32 ekor,  kemudian  dibagi  menjadi  8  kelompok uji, dengan masing-masing kelompok berjumlah 4 ekor. Pengambilan darah dilakukan  pada  ekor  masing-masing  mencit untuk  pemeriksaan  kadar  glukosa  darah  awal ( baseline )  untuk  memastikan  mencit  yang digunakan  normal  sebelum  hewan  uji  diberi perlakuan.  Semua  hewan  uji  diberi  aloksan 120 mg/kgBB pada hari ke-4 untuk menaikkan kadar  glukosa  darahnya.  Kemudian  dilakukan pengambilan  darah  ke-2  pada  tiap  mencit untuk  pemeriksaan  kadar  glukosa  darahnya. Apabila  kadar  glukosa  darah  puasa  >  200 mg/dL maka mencit dianggap sudah
mengalami hiperglikemia (Alarcon-Aguilara et al.,  1998).  Selanjutnya  diberikan  perlakuan pada hewan uji selama 2 minggu berikutnya:
1) Kelompok  1  sebagai  kontrol  negatif, diberikan larutan Na-CMC 0,5%.
2) Kelompok  2  sebagai  kontrol  positif glibenklamid 0,65 mg/kgBB.
3) Kelompok  3  sebagai  kelompok  uji, diberikan  kombinasi  ekstrak  daun  salam 250  mg/kgBB  dan  glibenklamid  0,65 mg/kgBB.
4) Kelompok  4  sebagai  kelompok  uji, diberikan  kombinasi  ekstrak  daun  salam 500  mg/kgBB  dan  glibenklamid  0,65 mg/kgBB
5) Kelompok  5  sebagai  kelompok  uji, diberikan  kombinasi  ekstrak  daun  salam 750  mg/kgBB  dan  glibenklamid  0,65 mg/kgBB
6) Kelompok  6  sebagai  kelompok  uji, diberikan ekstrak daun salam 250 mg/kgBB
7) Kelompok  7  sebagai  kelompok  uji, diberikan ekstrak daun salam 500 mg/kgBB
8) Kelompok  8  sebagai  kelompok  uji, diberikan ekstrak daun salam 750 mg/kgBB.
Dilakukan  pengambilan  darah  ke-3  dan  ke-4 pada  tiap  mencit  untuk  melihat  kadar  glukosa darah  pada  hari  ke-7  dan  ke-14  setelah perlakuan.

## Analisis Data
Untuk  analisis  data,  parameter  yang digunakan  adalah  Kadar  glukosa  darah  yang diuji  normalitasnya  dengan  uji Saphiro  Wilk .
Data  dikatakan  terdistribusi  normal  jika  p  > 0,05.  Kemudian  dilanjutkan  dengan  uji homogenitas (uji Levene ), nilai p > 0,05 berarti data  yang  didapatkan  homogen.  Selanjutnya dilakukan  uji  statistik One  Way  Anova pada taraf kepercayaan 95%. Apabila ada perbedaan antar kelompok dilanjutkan dengan uji analisis Post Hoc Duncan .

## HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil
Hasil  rendemen  yang  diperoleh  dari proses  ekstraksi  sebesar  10,14%.  Berdasarkan penapisan  fitokimia  yang  telah  dilakukan diperoleh  hasil  bahwa  ekstrak  daun  salam positif mengandung senyawa flavonoid, fenolik, saponin, terpenoid, alkaloid, dan tanin, sedangkan  negatif  terhadap  steroid.  Senyawa- senyawa inilah yang berperan dalam memberikan khasiat dan efek biologis.
Selama penelitian dilakukan
pengamatan  terhadap  kadar  glukosa  darah mencit,  baik  sebelum  induksi  dan  setelah
hiperglikemia yang dilanjutkan dengan pemberian perlakuan selama 14 hari. Pada hari ke-0,  4,  11,  dan  18  dilakukan  pengukuran kadar  glukosa  darah  dalam  setiap  kelompok. Data    rerata  kadar  glukosa  darah  hewan  uji ditampilkan pada tabel berikut
Tabel 1. Hasil  Pengukuran  Rerata  Kadar
Glukosa Darah  Mencit
Keterangan   :
H 0 :  kadar  glukosa  darah  sebelum pemberian sediaan uji H 4 :  kadar  glukosa  darah  setelah pemberian  aloksan  120  mg/kg BB H 11
:  kadar  glukosa  darah  setelah  7 hari pemberian sediaan uji H 18 :  kadar glukosa darah setelah 14 hari pemberian sediaan uji Kontrol - :  kelompok  perlakuan  yang diberikan Na CMC 0,5% Kontrol + :  kelompok perlakuan yang diberikan  glibenklamid  0,65 mg/kg BB Kombinasi 1  :  kelompok kombinasi glibenklamid  0,65  mg/kg  BB +  ekstrak  daun  salam  250 mg/kg BB Kombinasi 2  :  kelompok kombinasi glibenklamid  0,65  mg/kg  BB +  ekstrak  daun  salam  500 mg/kg BB Kombinasi 3  :  kelompok kombinasi glibenklamid  0,65  mg/kg  BB +  ekstrak  daun  salam  750 mg/kg BB DS
:  kelompok  ekstrak  daun  salam (sesuai dosis)
Terdapat  variasi  yang  besar  terhadap data  penurunan  kadar  glukosa  darah  oleh masing-masing  kelompok  perlakuan,  untuk melihat tingkat penurunan kadar glukosa darah yang merata, maka berikut disajikan (Tabel 2) selisih penurunan kadar glukosa darah masing-
masing kelompok perlakuan terhadap hari ke-4 setelah hiperglikemia.
Tabel 2. Selisih  Penurunan  Rerata  Kadar Glukosa Darah Mencit
Keterangan :
 Abjad  yang  sama  menunjukkan  perbedaan yang tidak bermakna.
 Abjad yang berbeda menunjukkan perbedaan yang bermakna.
Grafik  profil  kadar  glukosa  darah mencit  sebelum  induksi  (hari  ke-0),  setelah hipergilkemia  (hari  ke-4)  dan  setelah  hari  ke- 11  dan  18  pemberian  sediaan  kombinasi glibenklamid  dan  ekstrak  daun  salam  serta sediaan  tunggal  masing-masing  glibenklamid dan  ekstrak  daun  salam  dengan  berbagai variasi  dosis  (Gambar  1)  adalah  sebagai berikut.

## Gambar 1.Profil Rerata Kadar Glukosa Darah Pada Mencit

## Pembahasan
Aloksan  adalah  senyawa  diabetogenik karena  dapat  merusak  sel  beta  pankreas dengan  cara  menghasilkan  radikal  hidroksil serta  mengganggu  mobilisasi  ion  kalsium  di dalam  dan  di  luar  sel.  Dua  mekanisme  ini mengakibatkan  kerusakan  terjadi  baik  dalam jumlah  sel  maupun  massa  sel  pankreas sehingga produksi serta sekresi insulin dari sel tersebut berkurang dan menyebabkan
penurunan  sensitivitas  reseptor  pada  sel  yang memiliki  reseptor  insulin  seperti  sel  otot,  sel adiposa, sel hati dan sel tubuh lainnya (Lenzen & Panten, 1998).
Pada  hari  ke-7  dan  ke-14  setelah perlakuan  kelompok  kontrol  positif  dan kontrol  uji  terlihat  menunjukkan  penurunan kadar glukosa darah secara bertahap. Sedangkan  kelompok  kontrol  negatif  masih mengalami  hiperglikemia.  Penurunan  kadar glukosa  darah  yang  paling  cepat  terjadi  pada kelompok  kombinasi  2  dan  kombinasi  3 dibandingkan dengan kelompok uji lainnya.
Peningkatan  efek  terjadi  berbarengan dengan  peningkatan  dosis  daun  salam  yang diberikan  dalam  penggunaan  kombinasi. Semakin  tinggi  dosis  yang  digunakan,  maka semakin  besar  pula  efek  penurunan  kadar glukosa  darah  yang  dihasilkan.  Namun,  hasil analisis data menunjukkan bahwa kombinasi 2 dan kombinasi 3 tidak  memberikan perbedaan yang  bermakna,  sehingga  dosis  kombinasi yang  optimal  adalah  kombinasi  2,  yakni kombinasi  glibenklamid  dan  ekstrak  daun salam 500 mg/kg BB.
Kombinasi ekstrak daun salam memberikan efek potensiasi dengan glibenklamid dalam menurunkan kadar glukosa  darah.  Glibenklamid  bekerja  dengan merangsang  sekresi  insulin  dari  granul  sel-sel beta  Langerhans  pankreas.  Rangsangannya melalui  interaksi  dengan ATP-sensitive  K channel pada  membran  sel-sel  beta  yang menimbulkan  depolarisasi  membran  dan keadaan  ini  akan  membuka  kanal  Ca.  Dengan membukanya  kanal  Ca  maka  ion  Ca ++ akan masuk  sel-  beta,  merangsang  granula  yang berisi insulin dan akan terjadi sekresi insulin.
Senyawa-senyawa  yang  terkandung  di dalam  ekstrak  daun  salam  tersebut  antara  lain alkaloid,  fenolik,  flavonoid,  terpenoid,  tanin dan  saponin.  Fenolik,  flavonoid,  terpenoid, saponin  dan  tanin  memiliki  aktivitas  sebagai antioksidan  yang  dapat  menangkap  radikal bebas  yang  dihasilkan  dari  reaksi  oksidasi aloksan serta menurunkan stres oksidatif yang terjadi  (Lelono  &  Tachibana,  2013;  Lugasi, Hovari, Sagi, & Biro, 2003;
Gwozdziewiczova,  Linchnovska,  Ben,  Chlup, & Hrebicek, 2005; Li & Zou, 2009; Widowati,
2008). Alkaloid dan saponin dapat
menstimulasi  sekresi  insulin  dari  sel  beta pankreas  (Patel,  Kumar,  Laloo,  &  Hemalatha, 2012;  Murray,  Granner,  Mayes,  &  Rodwel,
2003).  Serta  terpenoid  seperti  triterpenoid
dapat dapat meningkatkan penyerapan glukosa dengan  bertindak  meniru  kerja  insulin  dan sebagai insulin  sensitizer (Lee  &  Thuong, 2010).
Kesimpulan yang diperoleh dari penelitian  ini  bahwa  kombinasi  glibenklamid dan  ekstrak  daun  salam  memiliki  aktivitas sebagai  antidiabetes  terhadap  mencit  yang diinduksi  aloksan  dengan  dosis  kombinasi yang  paling  optimal  adalah  dosis  kombinasi glibenklamid  dan  ekstrak  daun  salam  500 mg/kg BB.
Oleh karena itu perlu dilakukan penelitian untuk melihat gambaran histopatologi  pankreas  hewan  uji  yang  telah diberikan  glibenklamid  dan  ekstrak  daun salam  untuk  melihat  ada  tidaknya  perbaikan pada  sel-sel  pankreas  setelah  pemberian aloksan.

## DAFTAR PUSTAKA
Adhitia.  (2012). Efek  Perseptif  Penggunaan Antidiabetes Herbal Bersamaan Dengan Penggunaan  Obat  Antidiabetes  Oral Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Di
Puskesmas Kotamadya Depok. Universitas Indonesia. Jakarta.
Anonim. (2013). Hasil Riset Kesehatan Dasar 2013.
Carolina, R. (2007). Pengaruh Ekstrak Etanol Daun Salam (Polyanthi Folium) Terhadap Kadar Glukosa Darah Mencit Jantan  Galur  BALB/C  Yang  Diinduksi Aloksan. Universitas Surabaya. Surabaya.
Gwozdziewiczova,  S.,  Linchnovska,  R.,  Ben, R.  Y.,  Chlup,  R.,  &  Hrebicek,  J. (2005). TNF-alpha in the Development  of  Insulin  Resistance and  Other  Disorders  in  Metabolic Syndrome. Biomed  Pap  Med  Fac  Uni Palacky Olmouc Czech Repub, 149 .
Lee,  M.  S.,  &  Thuong,  P.  T.  (2010).
Stimulation  of  Glucose  Uptake  by Triterpenoids From Weigela
Subsessilis. Phytotherapy  research,
24 , 49-53.
Lelono,  R.  A.  A.,  &  Tachibana,  S.  (2013). Preliminary  Studies  of  Indonesian Eugenia  polyantha  Leaf  Extracts  as
Inhibitors of Key Enzymes for Type 2 Diabetes. J. Med. Sci, 13 (2), 103-110.
Lenzen,  S.,  &  Panten,  U.  (1988).  Alloxan: History  and  Mecanism  of  Action. Diabetologia, 31 , 337-342.
Li,  Y.,  &  Zou,  Y.  D.  C.  (2009).  Effect  of  PH on  Antioxidant  an  Antimicrobial Properties  of Tea  Saponins. European Food  Resources  Technological,  228 , 1023-1028.
Lugasi, A., Hovari, J., Sagi, K. V., & Biro, L.
(2003).  The  Role  of  Antioxidant Phytonutrients  In  The  Prevention  of Disease. Acta  Biologica  Szegediensis,
47 , 119-125.
Murray,  R.  K.,  Granner,  D.  K.,  Mayes,  P.  A., &  Rodwel,  V.  W.  (2003). Biokimia
Harper (Vol.  25).  Jakarta:  Penerbit
Buku Kedokteran EGC. Mycek, M. J., Harvey, R. A., & Champe, P. C. (2001). Farmakologi Ulasan Bergambar (Vol.  2).  Jakarta:  Widya Medika.
Patel, D., Kumar, R., Laloo, D., & Hemalatha,
S.  (2012).  Natural  Medicines  From Plant  Source  Used  For  Therapy  of Diabetes Mellitus: An Overview of Its Pharmacological Aspects. Asian Pacific  Journal  of  Tropical  Disease , 239-250.
Widowati,  W.  (2008).  Potensi  Antioksidan sebagai Antidiabetes. JKM, 7 (2), 1-9.