## HUBUNGAN KESESUAIAN ANTIBIOTIK DEFINITIF DENGAN CLINICAL OUTCOME PADA PASIEN ULKUS DIABETIK DI RSUD KOTA YOGYAKARTA
Sugiyono, Padmasari
Program Studi Farmasi, Fakultas Kesehatan, Universitas Jenderal Achmad Yani
Email: nano2saras@gmail.com

## ABSTRAK
Ulkus  diabetik  yang  mengalami  infeksi  memerlukan  terapi  antibiotik  yang  tepat. Pemberian  terapi  antibiotik  sebaiknya  berdasarkan  hasil  uji  kultur  bakteri  dan  sensitivitas antibiotik.  Fakta-fakta  di  lapangan  menunjukkan  bahwa  pola  bakteri  penyebab  ulkus  diabetik dan  sensitivitas  antibiotiknya  berbeda-beda  di  setiap  rumah  sakit.  Hal  ini  menjadi  perhatian penting  karena  pemilihan antibiotik  yang  tidak  tepat  dapat  menyebabkan outcome yang  buruk pada  pasien  dan  mempengaruhi  resistensi  antibiotik.  Tujuan  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  kesesuaian  antibiotik  definitif  yang  digunakan  dalam  pengobatan  ulkus  diabetik terhadap  hasil  uji  kultur  bakteri  dan  sensitivitas  antibiotik  serta  mengetahui  hubungan kesesuaian  penggunaan  antibiotik  definitif  dengan clinical  outcome .  Penelitian  menggunakan rancangan observasional deskriptif-analitik dengan desain kohort retrospektif pada pasien ulkus diabetik di RSUD Kota Yogyakarta periode 1 Januari 2017 - 31 Desember 2017. Data diambil dari  rekam  medik  pasien  yang  memenuhi  kriteria  inklusi.  Data  yang  diperoleh  kemudian dianalisis  dengan  menggunakan  analisis  bivariat  dengan software SPSS.  Hasil  penelitian menunjukkan  kesesuaian  antibiotik  definitif  terhadap  uji  kultur  bakteri  dan  sensitivitas antibiotik  yaitu  sebesar  61,54%  (16  pasien)  sesuai  dan  38,46%  (10  pasien)  tidak  sesuai. Berdasarkan analisis Chi-square hubungan antara kesesuaian antibiotik definitif dengan clinical outcome didapatkan  nilai  p=  0,014  dan  nilai  RR=  1,667.  Penggunaan  antibiotik  definitif  yang sesuai dengan hasil uji kultur bakteri dan sensitivitas antibiotik lebih besar dari pada yang tidak sesuai. Terdapat adanya hubungan yang bermakna antara kesesuaian antibiotik definitif dengan clinical outcome .
Kata kunci: Antibiotik definitif, clinical outcome , ulkus diabetik

## CORRELATION BETWEEN DEFINITIVE ANTIBIOTIC COMPATIBILITY AND CLINICAL OUTCOME ON DIABETIC ULCER PATIENTS IN PUBLIC HOSPITAL OF YOGYAKARTA CITY

## ABSTRACT
Infected diabetic ulcer needs proper antibiotic therapy. Antibiotic therapy administration should be based on laboratory result of bacterial culture and antibiotic sensitivity. The result in the field shows that the pattern of diabetic bacteria and its antibiotic sensitivity are different in every  hospital. This  becomes  an  important  matter  since  the improper  antibiotic administration can cause damaging outcome for the patient and carry out antibiotic resistance. The objective of this  study  is  to  know  the  definitive  antibiotic  compatibility  used  for  diabetic  ulcer  to  the laboratory result of bacterial culture and antibiotic sensitivity as well as the relation between the definitive  antibiotic  administration  and  clinical  outcome.  This  study  used  descriptive-analytic observational  design  through  retrospective  cohort  design  on  diabetic  ulcer  patients  in  public hospitals  of  Yogyakarta  City  from  January  1 st ,  2017  to  December  31 st ,  2017.  The  data  were taken  from  the  patient  medical  record  that  fulfills  inclusive  criteria.  The  data  were  analyzed using  bivariate  analysis  through  SPSS  software.  The  result  shows  that  definitive  antibiotic compatibility to the laboratory result of bacterial culture and antibiotic sensitivity is 61.54% (16 patients) compatible and 38.46% (10 patients) incompatible. Based on chi-square analysis, the
correlation between definitive antibiotic compatibility and clinical outcome is 0.014 for p value and 1.667 for RR value. The use of compatible definitive  antibiotic of the laboratory result of bacterial culture and antibiotic sensitivity is more superior comparing to the incompatible one. Also,  there is  a  meaningful  correlation  between  definitive  antibiotic  compatibility  and  clinical outcome.
Keywords: Definitive antibiotic, clinical outcome, diabetic ulcer

## PENDAHULUAN
Ulkus  diabetik  yang  mengalami infeksi memerlukan  terapi  antibiotik  yang tepat.  Pemilihan  jenis  antibiotik  definitif sebaiknya  berdasarkan  hasil  uji  kultur bakteri  dan  sensitivitas  antibiotik,  serta diarahkan  pada  antibiotik  berspektrum sempit.  Penggunaan  antibiotik  empiris berspektrum  luas  masih  dibenarkan  pada keadaan  tertentu,  selanjutnya  dilakukan penyesuaian dan evaluasi setelah ada hasil pemeriksaan kultur bakteri dan sensitivitas antibiotik (Kemenkes RI, 2015).
Pemilihan  antibiotik  yang  tidak tepat  dapat  menyebabkan outcome yang buruk  pada  pasien,  di  samping  itu  juga dapat memengaruhi pola resistensi antibiotik  (ADA,  2011).  Berdasarkan penelitian di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta menunjukkan adanya hubungan yang bermakna antara
kesesuaian  antibiotik  definitif  terhadap clinical  outcome dengan  nilai  p  <  0,05  (p =  0,03)  (Sugiyono,  2016).  Namun  hasil berbeda  ditunjukkan  pada  penelitian  yang dilakukan  di  RSUP  H.  Adam  Malik Medan  di  mana  penggunaan  antibiotik berdasarkan hasil uji sensitivitas memberikan  hasil  yang  tidak  signifikan terhadap clinical  outcome pasien  dengan nilai  p  >  0,05  (p  =  0,393)  (Afif et  al .,
2016). Kenyataan di lapangan
menunjukkan  bahwa  sensitivitas  setiap bakteri  terhadap  antibiotik  berbeda-beda di  setiap  rumah  sakit  sehingga  perlu diketahui  pola  bakteri  dan  sensitivitasnya terhadap  antibiotik  yang  ada  di  rumah sakit  tersebut  (Sugianto  et  al.,  2007). Mengacu  pada  hal  tersebut  maka  perlu
dilakukan  penelitian  terkait  hubungan kesesuaian  antibiotik  definitif  dengan hasil  uji  kultur  bakteri  dan  sensitivitas antibiotik  terhadap outcome klinik  pasien ulkus diabetik.

## METODE PENELITIAN Rancangan Penelitian
Penelitian  menggunakan  rancangan penelitian observasional deskriptif-analitik dengan desain kohort retrospektif

## Waktu dan tempat penelitian
Penelitian  dilakukan  di  Instalasi Rekam  Medik  RSUD  Kota  Yogyakarta periode Juni - Agustus 2018.

## Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  adalah  data  rekam  medik pasien dan lembar pengumpul data.

## Objek Penelitian
Populasi  target  dalam  penelitian  ini adalah  semua  pasien  yang  terdiagnosa ulkus  diabetik  yang  menjalani  rawat  inap di  RSUD  Kota  Yogyakarta.  Populasi terjangkau  (sampel)  dalam  penelitian adalah  pasien  yang  terdiagnosa  ulkus diabetik  yang  menjalani  rawat  inap  di RSUD Kota Yogyakarta periode 1 Januari – 31 Desember 2017. Teknik pengambilan sampel  yang  digunakan  adalah purposive sampling.

## Kriteria Inklusi
Kriteria  inklusi  dalam  penelitian yaitu:
a. Pasien  rawat  inap  umur  ≥  18  tahun dengan diagnosis ulkus diabetik.
b. Pasien yang menerima terapi antibiotik  untuk  ulkus  diabetik  dan telah  dilakukan  uji  kultur  bakteri dan  uji  sensitivitas  antibiotik  yang diambil berdasarkan hasil laboratorium mikrobiologi terakhir.
c. Pasien  dengan  catatan  rekam  medis yang dapat dibaca dan lengkap.

## Analisis Data
Analisis  data  dilakukan  secara deskriptif  dengan  melihat  demografi pasien (umur dan jenis kelamin), penyakit penyerta,  gambaran  pola  bakteri  dan  pola antibiotik  serta  kesesuaian  antibiotik definitif  dengan  hasil  uji  kultur  bakteri dan  sensitivitas  antibiotik  yang  disajikan dalam bentuk persentase. Analisis bivariat
dilakukan  dengan  uji Chi-square untuk melihat  hubungan  antara  kesesuaian  jenis antibiotik definitif terhadap clinical outcome . Tingkat kemaknaan yang digunakan  adalah  5%  (α  =  0,05)  dengan Confidence  Interval yang  ditetapkan adalah 95%.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sampel  Hasil  Uji  Kultur  Bakteri  dan Sensitivitas Antibiotik
Gambaran  sampel  hasil  uji  kultur bakteri  dan  sensitivitas  antibiotik  dapat dilihat  pada  Tabel  1.  Data  pada  tabel dibuat  berdasarkan  data  sampel  yang tersedia  dilapangan  yaitu  156  sampel, namun  jumlah  sampel  yang  memenuhi kriteria  inklusi  hanya  sebesar  26  sampel.
Tabel 1. Gambaran sampel hasil uji kultur bakteri terbanyak (Staphylococcus aureus) , sensitivitas antibiotiknya terhadap pemberian antibiotik definitif serta outcome terapi pasien ulkus diabetik di RSUD Kota Yogyakarta periode Januari 2017 – Desember 2017 No Identitas Pasien Uji Sensitivitas Antibiotik Antibiotik Definitif Kesesuaian Outcome S I R Sesuai Tidak Baik Buruk 12 ES/ Pria/ 47th/ 70kg/ 170cm/ Riwayat Penyakit: CKD Gentamisin Tetrasiklin Ceftriaxon + Metronidazol V V Eritromisin Cloramfenikol Ciprofloxasin Penisilin Cefoxitin Cefotaxim Levofloxasin Ceftriaxon Metronidazol Cefazolin 16 G/ Wanita/ 53th/ 50kg/ 160cm/ Riwayat Penyakit: Hipoalbu min, ISK Gentamisin Penisilin Ceftriaxon + Clindamisin V V Clindamisin Metronidazol Tetrasiklin Cloramfenikol Ciprofloxasin Eritromisin Cefoxitin Cefazolin
Ceftriaxon Keterangan: S= Sensitif, I= Intermediate , R= Resisten
Karakteristik subyek penelitian
Tabel 2. Karakteristik pasien ulkus diabetik di RSUD Kota Yogyakarta periode Januari 2017 – Desember 2017 Karakteristik Jumlah (n= 26) Persentase (%) Umur (tahun) 18-60 19 73,08 >60 7 26,92 Jenis kelamin Pria 15 57,70 Wanita 11 42,30 Penyakit penyerta Non  infeksi  ( Chronic  Kidney Disease, Hipoalbuminemia, Anemia,  Hiperurisemia, Chronic Heart Failure, Hipertensi, Neuropati) 24 92,31 Infeksi (Infeksi saluran kemih) 2 7,69
Keterangan: 1 pasien dapat menderita > 1 penyakit penyerta

## Pola bakteri pada pasien ulkus diabetik
Tabel 3. Gambaran pola bakteri pada ulkus diabetik di RSUD Kota Yogyakarta periode Januari 2017 – Desember 2017 Nama Bakteri Frekuensi (n= 26) % Gram negatif Klebsiella pneumoniae 4 15,38 Acinetobacter baumannii 2 7,69 Proteus mirabilis 2 7,69 Proteus vulgaris 1 3,84 Enterobacter cloacae 1 3,84 Roultellaornithinolitica 1 3,84 Serratia marcescens 1 3,84 Escherichia coli 1 3,84 Alcaligenes sp 1 3,84 Gram positif Staphylococcus aureus 11 42,30 Brevibacillus brevis 1 3,84 Keterangan: n= jumlah bakteri yang ditemukan

## Pola antibiotik pasien ulkus diabetik
Tabel 4. Gambaran pola pemberian antibiotik definitif pasien ulkus diabetik di RSUD Kota Yogyakarta periode Januari 2017 - Desember 2017 No Antibiotik Jumlah (n) % 1 Ceftriaxon 11 16,67 2 Metronidazol 8 12,12 3 Meropenem 6 9,09 4 Ceftazidim 4 6,06
5 Ciprofloxasin 4 6,06 6 Clindamisin 3 4,54 7 Cefotaxim 2 3,03 8 Cotrimoxasol 2 3,03 9 Levofloxasin 2 3,03 10 Amikasin 2 3,03 11 Cefazolin 1 1,51 12 Gentamisin 1 1,51 13 Ceftriaxon + Metronidazol 5 7,57 14 Ceftazidim + Meropenem 3 4,5 15 Ciprofloxasin + Cefotaxim 2 3,03 16 Cotrimoxazol + Amikasin 2 3,03 17 Meropenem + Clindamisin 2 3,03 18 Ceftriaxon + Levofloxasin 1 1,51 19 Meropenem + Metronidazol 1 1,51 20 Ceftriaxon + Clindamisin 1 1,51 21 Ciprofloxasin + Metronidazol 1 1,51 22 Gentamisin + Ciprofloxasin 1 1,51 23 Levofloxasin + Metronidazol 1 1,51
Keterangan: 1 pasien dapat menerima 1 atau lebih antibiotik (tunggal atau kombinasi)

## Kesesuaian antibiotik definitif terhadap hasil uji sensitivitas antibiotik
Tabel 5. Hubungan kesesuaian penggunaan antibiotik definitif terhadap hasil uji sensitivitas antibiotik di RSUD Kota Yogyakarta periode Januari 2017 - Desember 2017 Kesesuaian antibiotik definitif Hasil uji sensitivitas antibiotik n % Sesuai 16 61,54 Tidak sesuai 10 38,46 Keterangan: n= jumlah sampel
Hubungan kesesuaian antibiotik definitif terhadap clinical outcome
Tabel 6. Hasil analisis bivariat Chi-square untuk melihat hubungan kesesuaian antibiotik definitif terhadap clinical outcome. Kesesuaian antibiotik definitif Clinical outcome P RR 95%CI Membaik Memburuk n % N % Sesuai 16 100 0 0 0,014* 1,667 1,005- 2,765 Tidak sesuai 6 60 4 40 Keterangan: RR : Relative Risk ; CI: Confidence Interval ; *Signifikan secara statistik (p<0,05)

## PEMBAHASAN
Dari  tabel  1,  hasil  uji  sensitivitas antibiotik  dikategorikan  dalam  Sensitif (S), Intermediate (I)  dan  Resisten  (R) sesuai  dengan  kriteria  yang  ditentukan oleh Clinical  and  Laboratory  Standards
Institute (CLSI).  Evaluasi  kesesuaian antibiotik  definitif  dilakukan  dengan
melihat  kesesuaian  jenis  antibiotik  yang diberikan  kepada  pasien  ulkus  diabetik terhadap  hasil  uji  kultur  bakteri  dan sensitivitas  antibiotik.  Antibiotik  definitif dikatakan  sesuai  apabila  antibiotik  yang diberikan  termasuk  dalam  jenis  antibiotik yang  sensitif  pada  hasil  uji  sensitivitas. Jika  antibiotik  yang  digunakan  lebih  dari 1,  maka  semua  antibiotik  harus  sesuai dengan  hasil  uji  sensitivitas.  Antibiotik definitif  dikatakan  tidak  sesuai  apabila terdapat  minimal  1  antibiotik  yang digunakan  tidak  termasuk  dalam  jenis antibiotik  yang  sensitif  pada  hasil  uji sensitivitas.
Tujuan  dari  pengobatan  infeksi ulkus  diabetik  adalah  pemberantasan tanda  klinis  infeksi  serta  menghindari hilangnya  jaringan  lunak  dan  amputasi. Evaluasi secara menyeluruh harus dilakukan setelah pemberian terapi antibiotik.  Pada  penelitian  ini  hasil  terapi antibiotik  yang  dicapai  pada  pengobatan ulkus  diabetik  ditetapkan  berdasarkan keputusan  klinisi  yang  menilai outcome pasien. Perbaikan atau perburukan kondisi ulkus  diketahui  dari  rekam  medik  pasien yang  terdiri  atas  jumlah  leukosit,  nanah, jaringan nekrotik dan suhu tubuh.
Berdasarkan  tabel  2,  persentase ulkus  diabetik  banyak  terjadi  pada  pasien dengan  umur  18-60  tahun  yaitu  sebesar 73,08%  (19  pasien)  dari  pada  umur  >  60 tahun  sebesar  26,92%  (7  pasien).  Hal  ini kemungkinan terjadi karena adanya penurunan  respon  inflamasi,  penurunan kemampuan  proliferasi  sel,  perlambatan angiogenesis  dan  laju  sintesis  kolagen yang  rendah  dibanding  degradasinya (Minimas,  2007).  Pada  kelompok  jenis kelamin,  pria  mempunyai  proporsi  lebih besar  terhadap  terjadinya  ulkus  diabetik yaitu sebesar 57,7% (15 pasien) dibandingkan  wanita  42,3%  (11  pasien). Namun,  selisih  jumlah  pasien  antara kedua jenis kelamin tersebut tidak banyak dan  tidak  dapat  menunjukkan  bahwa  pria lebih  dominan  menderita  ulkus  diabetik.
Beberapa  penelitian  lain  menyebutkan kelompok  wanita  mempunyai  insidensi lebih besar yaitu 69% (Ella, 2011); 78,3% (Akbar et  al .,  2014).  Pada  kelompok penyakit  penyerta  dibagi  menjadi  2  yaitu penyakit  penyerta  non  infeksi  dan penyakit  penyerta  infeksi.  Berdasarkan pengamatan  didapatkan  hasil  bahwa pasien  dengan  penyakit  penyerta  non infeksi  sebesar  92,31%  (24  pasien)  dan penyakit  penyerta  infeksi  sebesar  7,69% (2  pasien).  Penyakit  penyerta  non  infeksi yang paling banyak terjadi adalah Chronic Kidney Disease , anemia, dan hipoalbuminemia.
Berdasarkan  tabel  3,  hasil  kultur bakteri  terhadap  26  spesimen  pus  pasien ulkus  diabetik  didapatkan  hasil  53,84% (14  sampel)  adalah  bakteri  Gram  negatif dan  46,16%  (12  sampel)  adalah  bakteri Gram positif. Pada penelitian ini Staphylococcus  aureus adalah  bakteri aerob  Gram  positif  yang  paling  banyak ditemukan  yaitu  42,50%  (11  sampel). Biasanya  bakteri  Gram  positif  ditemukan pada  ulkus  diabetik  yang  masih  akut, sedangkan  pada  ulkus  diabetik  kronis, bakteri  Gram  negatif  lebih  banyak ditemukan (Zubair et al. , 2011).
Dari  tabel  4,  pola  penggunaan antibiotik  definitif  yang  diberikan  pada pasien  ulkus  diabetik  adalah  terapi antibiotik tunggal dan kombinasi. Di mana terapi  antibiotik  tunggal  yang  banyak digunakan adalah ceftriaxon, metronidazol, dan meropenem, sedangkan untuk kombinasi 2 antibiotik yang banyak digunakan adalah ceftriaxon + metronidazol dan ceftazidim +
meropenem.  Ceftriaxon,  ceftazidim,  dan meropenem  adalah  antibiotik  dengan spectrum  luas  yang  menjadi  antibiotik pilihan  dalam  pengobatan  ulkus  diabetik (Lipsky et  al .,  2012).  Ceftriaxon  dan ceftazidim  digunakan  sebagai  antibiotik yang  mengover  infeksi  bakteri  Gram negatif termasuk Pseudomonas dan mempunyai  efikasi  yang  rendah  terhadap
bakteri  Gram  positif.  Meropenem  adalah antibiotik  golongan  carbapenem  yang mempunyai spektrum luas terhadap sebagian  besar  bakteri  Gram  negatif  dan positif.
Terapi  kombinasi  antibiotik  sering digunakan  pada  pasien  ulkus  karena adanya  aktivitas  yang  sinergis  antar antibiotik  terhadap  bakteri  Gram  positif dan negatif. Metronidazol dan clindamisin sering  ditambahkan  dalam  pemberian kombinasi  antibiotik  (Lipsky,  2004). Clindamisin  diberikan  karena  mempunyai spektrum  yang  optimal  terhadap  bakteri Gram  positif cocci dan  bakteri  anaerob, sedangkan pemberian metronidazol tergantung  dari  kondisi  ulkus  pasien, metronidazol  langsung  diberikan  pada pasien  dengan  ulkus  yang  sudah  kronis, ulkus  yang  dalam  dan  mengeluarkan  bau (Ella, 2011).
Berdasarkan tabel 5, evaluasi kesesuaian penggunaan antibiotik definitif terhadap  hasil  uji  sensitivitas  antibiotik didapatkan  hasil  61,54%  (16  pasien) sesuai  dan  38,46%  (10  pasien)  tidak sesuai. Hasil ini berbeda dengan penelitian di Amerika Serikat, penggunaan antibiotik yang  sesuai  dengan  hasil  uji  sensitivitas antibiotik hanya sebesar 20-25%.
Beberapa  penelitian  terkait  penggunaan antibiotik  menyebutkan  bahwa  masih banyak  masalah  terkait theoritical  gap antara  pedoman  antibiotik  di  rumah  sakit dengan  literatur  yang  ada.  Hal  ini mengindikasikan perlunya penelitian lebih lanjut  dalam  praktek  klinik.  Penemuan  di rumah  sakit  pendidikan  di  Australia menunjukkan  bahwa  kurang  dari  50% praktek  klinik  yang  mematuhi  pedoman penggunaan  antibiotik  (Restinia et  al ., 2010).
Dari tabel 6 terlihat bahwa kesesuaian antibiotik definitif pada pasien kelompok sesuai: sebesar 100 % mengalami clinical outcome membaik dan 0%  memburuk,  sedangkan  pada  pasien kelompok  tidak  sesuai:  sebesar  60%
mengalami clinical outcome membaik dan 40%  memburuk.  Berdasarkan  analisis bivariat Chi-square menunjukkan  adanya hubungan yang bermakna antara kesesuaian  antibiotik  definitif  terhadap clinical  outcome dengan  nilai  p  <  0,05  (p =  0,014).  Hal  ini  berarti  terdapat hubungan  antara  kesesuaian  antibiotik definitif  (baik  kelompok  sesuai  maupun tidak  sesuai)  terhadap clinical  outcome pasien ulkus diabetik. Di samping itu nilai RR  yang diperoleh  adalah 1,667 (95% CI =  1,005-2,765)  yang  bermakna  bahwa pasien  dengan  antibiotik  definitif  sesuai mempunyai  potensi  2  kali  lebih  besar untuk  mendapatkan clinical  outcome membaik  dibanding  pada  pasien  yang tidak sesuai.

## SIMPULAN
1. Penggunaan  antibiotik  definitif  yang sesuai  dengan  hasil  uji  kultur  bakteri dan  sensitivitas  antibiotik  lebih  besar dari pada yang tidak sesuai.
2. Terdapat  hubungan  yang  bermakna antara  kesesuaian  antibiotik  definitif dengan clinical  outcome ,  di  mana pasien  dengan  penggunaan  antibiotik definitif  yang  sesuai  mempunyai potensi  2  kali  lebih  besar  untuk mendapatkan clinical outcome membaik  dibanding  pada  pasien  yang tidak sesuai.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terimakasih kepada  Fakultas  Kesehatan,  Universitas Jenderal  Achmad  Yani  Yogyakarta  yang telah  memberikan  bantuan  dana  melalui Hibah  Penelitian  Tahun  2018  dan  Plt. Direktur  (Sekretaris  Dinas  Kesehatan Kota Yogyakarta)  yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk melakukan  penelitian  dan  pengambilan data  yang  diperlukan  di  RSUD  Kota Yogyakarta.

## DAFTAR PUSTAKA
Kemenkes  RI.  2015.  Peraturan  Menteri Kesehatan Republik Indonesia No. 8 Tahun 2015 tentang Program Pengendalian  Resistensi  Antibiotik. Departemen  Kesehatan  Republik Indonesia. Jakarta. Afif,  M.H.,  D.P.  Pohan,  M.  Marshal. 2016. Hubungan pemberian antibiotik  berdasarkan  hasil  uji sensitivitas terhadap pencapaian clinical  outcome pasien  dengan ulkus  diabetik  di  RSUP  Haji  Adam Malik  Medan.  Repositori  Institusi. Universitas Sumatera Utara.
Akbar,  G.T.,  J.  Karimi,  D.  Anggraini. 2014.  Pola  bakteri  dan  resistensi antibiotik  pada  ulkus  diabetik  grade 2  di  RSUD  Arifin  Achmad  periode 2012. Jurnal  Online  Mahasiswa (JOM) Bidang Kedokteran . 1 : 1–15. American  Diabetes  Association  (ADA). 2011.  Diagnosis  and  classification of  diabetes  mellitus. Diabetes Care . 34(Suppl.1): 62-69.
Ella,  Y.,  2011.  Analisa  kesesuaian antibiotik  empiris  dan  definitif terhadap  hasil  uji  sensitivitas  dan pustaka  terkait  perbaikan  parameter infeksi  pada  pasien  infeksi  ulkus diabetik  rawat  inap  di  RSU  Haji Surabaya. Tesis .  Fakultas  Farmasi, Universitas Surabaya.
Lipsky, B.A., 2004. Medical Treatment of diabetic  foot  infections. Clinical Infectious Diseases . 39(Suppl.):
104–114.
Lipsky,  B.A.,  AR.  Berendt,  P.B.  Cornia, J.C.  Pile,  E.J.G.  Peters,  D.G.
Armstrong,  D.G., et  al .,  2012.  2012 Infectious Diseases Society  of America  clinical  practice  guideline for  the  diagnosis  and  treatment  of diabetic  foot  infections. Clinical
Infectious  Diseases:  An  Official Publication of the Infectious Diseases  Society  of  America .  54: e132-173.
Minimas,  D.A.,  2007.  Ageing  and  its influence on wound healing. Wound UK , 3(1) : 42-50. Restinia,  M.,  H.  Lucida,  S.W.  Gillani. 2010. Longitudinal clinical evaluation  of  antibiotik  use  among patients  with  infecton. International Journal  of  Pharmacy  &  Life Sciences . 3 : 1935–1945. Sugianto, E, R. Riyanto, B. Subakir. 2007. Pola  Kuman  Ulkus  Diabetik  di  RS. Dr.  Kariadi,  RSU  Kota  Semarang, RSU  Tugurejo,  Semarang. Jurnal Kedokteran  Indonesia MEDIKA .  33 (11).
Sugiyono,  S.  2016.  Evaluasi  kesesuaian antibiotik  definitif  terhadap Clinical Outcome dan gambaran antibiogram pada pasien ulkus diabetik di RSUP
Dr.  Sardjito  Yogyakarta. Tesis . Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada.
Zubair, M., A. Malik, J. Ahmad, M. Rizvi, K.J. Farooqui, M.W. Rizvi. 2011. A study  of  biofilm  production  by gram-negative  organisms  isolated from  diabetik  foot  ulcer  patients.
Biology  and  Medicine ,  3(2):  147– 157.