## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713

## Narrative Review: Terapi Kortikosteroid pada Pasien COVID-19 dengan Komorbiditas Diabetes Melitus
Novia Ariani Dewi 1* , Tri Murti Andayani 1 , Ika Trisnawati 2
1 Fakultas Farmasi, Magister Farmasi Klinik, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
2 Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Divisi Pulmonologi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia
Email: 1* novia.ariani.dewi@mail.ugm.ac.id, 2 trimurtia@yahoo.com, 3 ikainterna@gmail.com
Abstrak − COVID-19 adalah penyakit pernapasan yang disebabkan oleh SARS-CoV-2, virus corona yang ditemukan pada akhir tahun 2019. Diabetes melitus (DM) merupakan komorbiditas tertinggi kedua di Indonesia pada pasien COVID-19. Salah satu tatalaksana pasien COVID-19 yaitu kortikosteroid. Kortikosteroid yang biasa digunakan yaitu deksametason, metilprednisolon, dan hidrokortison. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian terapi kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas DM sehingga dapat menjadi sumber informasi dan acuan dalam penatalaksanaan terapi pada pasien. Penelitian ini merupakan narrative review yang menggunakan literatur dari database Cochrane, PubMed dan Science Direct . Pencarian literatur menggunakan kata kunci COVID-19, diabetes, dan corticosteroid. Hasil penyaringan literatur diperoleh 16 artikel studi yang masuk kriteria inklusi. Kesimpulan pada  studi narrative  review ini  yaitu  terapi  kortikosteroid  yang  direkomendasikan  pada  pasien  COVID-19  yaitu  deksametason. Pemberian kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas DM dapat meningkatkan kejadian hiperglikemia terutama pada pemberian dosis  tinggi dan jangka  panjang sehingga dapat  memperburuk  prognosis pasien,  menimbulkan  diabetes  onset  baru,  dan meningkatkan kebutuhan dosis insulin.
Kata Kunci: Kortikosteroid, COVID-19, Diabetes
Abstract − COVID-19 is a respiratory disease caused by SARS-CoV-2, a corona virus that was discovered at the end of 2019. Diabetes mellitus (DM) is the second highest comorbidities in Indonesia of COVID-19 patients. One of the treatments for COVID-19 patients is corticosteroids. Commonly used corticosteroids are dexamethasone, methylprednisolone, and hydrocortisone. This study aims  to determine the effect of corticosteroid therapy in COVID-19 patients with DM comorbidities so that it can be a source of information and a reference in the management of therapy in patients. This research is a narrative review using literature from the science databases Cochrane, PubMed and Science Direct. Literature search used the keywords COVID-19, diabetes, and corticosteroids. The results of the literature screening obtained 16 study articles that met the inclusion criteria. The conclusion of this narrative review  study is that the  recommended  corticosteroid  therapy  for  COVID-19  patients  is  dexamethasone.  Administering  corticosteroids  to  COVID-19 patients  with  comorbid  DM  can  increase  the  incidence  of  hyperglycemia,  especially  at  high  doses  and  in  the  long  term,  thereby worsening the patient's prognosis, causing new onset diabetes, and increasing the need for insulin doses.
Keywords : Corticosteroid, COVID-19, Diabetes

## 1. PENDAHULUAN
Pada  awal  Desember  2019,  kasus  pertama  pneumonia  yang  tidak  diketahui  penyebabnya  terdeteksi  di  China.  Agen penyebab diidentifikasi sebagai  virus baru Novel yang diselimuti RNA betacoronavirus. Pneumonia berat yang terkait dengan  sindrom  pernafasan  akut  coronavirus  2  (SARS-CoV-2)  teridentifikasi  dan  menjadi  penyakit  yang  baru  yang dengan cepat menyebar ke provinsi lain di Cina melalui Wuhan (Provinsi Hubei) dan terus menyebar secara global. World Health  Organization (WHO)  telah  mengumumkan  nama  resmi  penyakit  yang  disebabkan  oleh  SARSCoV-2  sebagai penyakit  coronavirus  2019  (COVID-19).  Virus  ini  terutama  ditularkan  dari  orang  ke  orang  melalui droplet yang dihasilkan  ketika  orang  yang  terinfeksi  sedang  batuk,  bersin,  atau  berbicara.  Beberapa  orang  yang  terinfeksi  tidak menunjukkan gejala. Pada orang yang bergejala, penyakit ini dapat berkisar dari ringan, sedang, berat, hingga kritis (Abdi, Jalilian, Sarbarzeh, & Vlaisavljevic, 2020; CDC, 2021). Menurut WHO pada tahun 2022, Indonesia menduduki urutan ke-17  secara  global  kasus  terkonfirmasi  positif  COVID-19  yaitu  mencapai  angka  4.369.390,  sedangkan  di  Daerah Istimewa Yogyakarta mencapai angka 169.762 (DINKES DIY, 2022; WHO, 2022).
Kasus konfirmasi positif COVID-19 di Indonesia banyak pasien disertai dengan komorbiditas. Diabetes melitus (DM)  merupakan  komorbiditas  tertinggi  kedua  setelah  hipertensi  pada  pasien  COVID-19  di  Indonesia.  Pasien  DM berisiko  tinggi  tertular  COVID-19,  dan  kondisi  hiperglikemia  pada  pasien  dengan  COVID-19  dapat  menjadi  faktor penyebab kematian, rawat inap yang berkepanjangan, dan prognosis yang buruk. Penyakit COVID-19 juga dapat merusak sel beta pankreas dan resistensi insulin, yang dapat meningkatkan kadar glukosa dan HbA1c serta memperburuk penyakit penyerta pasien, terutama diabetes melitus (Karyono & Wicaksana, 2020; Lee et al., 2021; Roncon, Zuin, Rigatelli, & Zuliani, 2020; Wang, Du, & Zhu, 2020).
Terapi kortikosteroid merupakan salah satu terapi yang direkomendasikan pada pasien COVID-19 terutama pada pasien yang memerlukan perawatan di rumah sakit dengan indikasi penggunaan bantuan pernafasan seperti oksigenasi dengan  kategori  pasien  derajat  sedang,  berat,  hingga  kritis.  Kortikosteroid  dapat  mengatasi  hiperinflamasi  dan mengurangi badai sitokin yang dapat ditimbulkan oleh infeksi COVID-19 dan dapat menurunkan angka kematian pasien COVID-19, namun penggunaan kortikosteroid dalam hal ini dapat memperburuk kondisi DM dengan meningkatkan kadar glukosa  darah,  bahkan  dapat  menimbulkan  DM  onset  baru  (Hwang  &  Weiss,  2014;  Nassar  et  al., 2021;  NIH,  2022). Pasien COVID-19 dengan komorbiditas DM yang diberikan terapi kortikosteroid perlu dilakukan monitoring secara rutin terkait kondisi klinis maupun luaran klinik pasien. Luaran klinik pasien berupa glukosa darah sewaktu harus dipantau dan

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
disesuaikan secara tepat waktu untuk menghindari fluktuasi besar kadar glukosa darah dan memburuknya kondisi pasien (Deng et al., 2021).
Penggunaan kortikosteroid pada pasien COVID-19 yang disertai dengan DM masih memerlukan banyak penelitian untuk  melihat  pengaruh  pemberian  terapi  terhadap  kondisi  klinis  pasien.  Berdasarkan latar  belakang  diatas, Narrative review ini  penting  dilakukan  dengan  tujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian  terapi  kortikosteroid  pada  pasien COVID-19  dengan  komorbiditas  DM  sehingga  dapat  menjadi  sumber  informasi  dan  acuan  bagi  para  klinisi  dalam menentukan penatalaksanaan terapi pada pasien.

## 2. METODOLOGI PENELITIAN
Studi  ini  merupakan  tinjauan  naratif  yang  ditulis  berdasarkan  hasil  meninjau  berbagai  literatur  terkait  penggunaan kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas DM yang bersumber dari berbagai database yaitu Cochrane , PubMed dan Science Direct . Data diperoleh dengan mengidentifikasi dan memilih literatur terkait topik penelitian yang memenuhi kriteria inkulsi. Tahap terakhir melakukan review dan ekstraksi data pada setiap literatur.
Pencarian literatur dilakukan pada Mei 2023 dengan kata kunci yang digunakan dalam pencarian adalah COVID- 19 “AND” dan “OR” diabetes “AND” dan “OR” corticosteroid . Literatur yang terpilih adalah literatur yang memenuhi kriteria inklusi yang telah ditetapkan sebelumnya, kemudian perlu dilakukan penilaian yang kritis sebelum ditulis menjadi bentuk naratif. Kriteria inklusi dalam studi ini yaitu artikel terbitan dalam 5 tahun terakhir, dapat diakses secara free full text , merupakan research article , review article , case study, cohort , Randomized Control Trial . Pencarian dengan kata kunci  terkait  menghasilkan  1538  literatur  di PubMed dan Science  Direct .  Setelah  ditinjau  dan  dilakukan  identifikasi literatur lebih lanjut, literatur yang memenuhi kriteria yaitu hanya 16 literatur untuk selanjutnya dilakukan ekstraksi data berdasarkan tahun, judul, metode, sampel, dan hasil dari tiap penelitian yang dilakukan.
Tabel 1. Karakteristik Literatur Peneliti (tahun) Judul Metode (Desain dan Tempat) Jenis dan dosis kortikosteroid Hasil (Lancet, 2023) Higher dose corticosteroids in patients  admitted  to hospital with COVID- 19  who  are  hypoxic but not requiring ventilatory support (RECOVERY): a randomised, controlled, open- label, platform trial Desain: Randomised, controlled, open-label trial Tempat:  Rumah  sakit di Inggris, Asia selatan  dan  tenggara serta Afrika Deksametason  20  mg selama 10 hari ( higher dose ) dan deksametason  10  mg selama  5  hari  atau deksametason  6  mg selama 10 hari (standar terapi) Peningkatan kejadian hiperglikemia  yang membutuhkan peningkatan dosis insulin signifikan lebih  tinggi  terjadi pada  pasien  yang menerima deksametason  dosis tinggi  dibandingkan dosis standar terapi. (Alessi, De Oliveira, Schaan,  & Telo, 2020) Dexamethasone in the era  of COVID- 19:  friend  or foe? An essay on the effects of dexamethasone and the potential risks of its inadvertent use in patients with diabetes Desain: Review article Tempat: Science database PubMed Prednisone  40  mg atau kortikosteroid yang setara Penggunaan kortikosteroid kronis  atau  dosis tinggi dapat menyebabkan timbulnya  diabetes onset  baru.  Pasien dengan komorbiditas diabetes sebelumnya, penelitian ini menunjukkan bahwa  penggunaan kortikosteroid secara kronis menyebabkan risiko rawat inap 94% lebih  tinggi  karena komplikasi
diabetes.

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
(Brooks, Schulman- Rosenbaum,  Griff,
Lester, & Low Wang, 2022) Glucocorticoid- Induced Hyperglycemia Including Dexamethasone- Associated Hyperglycemia in COVID-19  Infection: A Systematic Review Desain: Systematic review Tempat: database PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Embase ,  dan  Web dari Science database Deksametason 6 mg Pada pasien COVID-19  dengan kebutuhan  oksigen tambahan atau ventilator  mekanik yang  mendapatkan terapi deksametason dapat meningkatkan kebutuhan penggunaan  terapi untuk hiperglikemia khususnya penggunaan  terapi insulin yang meningkat  melebihi dosis standar. (Chen et al., 2022) Effectiveness of Systemic Corticosteroids Therapy for Nonsevere Patients With  COVID-19:  A Multicenter, Retrospective, Longitudinal  Cohort Study Desain: Multicenter retrospective  cohort study Tempat: Provinsi Hubei, China Sistemik kortikosteroid (metilprednisolon, deksametason, prednison, prednisolon, hidrokortison),  dosis setara dengan 200 mg hidrokortison Penggunaan kortikosteroid sistemik  dikaitkan dengan risiko perkembangan penyakit derajat non-severe menjadi severe , semua penyebab  kematian, dan rawat inap yang berkepanjangan pada  pasien non- severe COVID-19. Selain  itu,  dengan peningkatan dosis kortikosteroid, 5 pasien dengan COVID-19 memiliki peningkatan  risiko prognosis buruk dan lama  rawat  inap yang semakin lama. Meskipun demikian, efek anti- inflamasi kortikosteroid  dapat bermanfaat bagi pasien dengan severe COVID-19, risiko  imunosupresi dan penundaan pembersihan  virus pada  pasien non- severe COVID-19 tidak dapat diabaikan. (Dastenae  et  al., 2022) Comparison  of  the effect  of  intravenous dexamethasone and methylprednisolone on  the  treatment  of hospitalized  patients Desain: Randomized clinical trial (RCT) Tempat: Rumah Sakit Hajar, Provinsi Shahr-e Kord, Iran. Deksametason (8 mg/hari) vs metilprednisolon  (60 mg/hari terbagi dalam 2 dosis). Hasil  penelitian  ini menunjukkan bahwa deksametason  lebih efektif dalam memperbaiki

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
with  COVID-19:  a randomized  clinical trial komplikasi COVID-19  dengan risiko  hipokalemia dan  hiperglikemia yang  lebih  rendah. Hasil  penelitian  ini juga  menunjukkan bahwa kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan pada angka mortalitas, risiko  masuk  ICU, angka  WBC,  dan jumlah limfosit saat pulang,  tetapi  lama tinggal  di  rumah sakit dan durasi terapi oksigen secara signifikan lebih  rendah  pada kelompok deksametason dibandingkan kelompok metilprednisolon. Sehingga, dapat disimpulkan pada penelitian ini bahwa penggunaan deksametason  lebih direkomendasikan dibandingkan metilprednisolon pada pasien COVID-19  derajat sedang-berat. (Douin et al., 2022) Corticosteroid Administration and Impaired Glycemic Control in Mechanically Ventilated  COVID-19 Patients Desain: Multicenter retrospective  cohort study
Tempat penelitian : 12
rumah  sakit  dalam sistem perawatan kesehatan  besar  di Amerika Serikat Terapi  kortikosteroid (steroid yang diterima pasien  sebagai  setara dengan <320 atau 320 mg metilprednisolon) Hasil dari penelitian ini yaitu bahwa kortikosteroid  yang setara metilprednisolon ≥320  mg  secara independen dikaitkan dengan, rata-rata  tambahan lama  rawat  inap yaitu  4  hari  dengan glukosa  baik  <80 mg/dL  atau  >180 mg/dL  pada  pasien COVID-19  derajat kritis yang membutuhkan ventilator  mekanik. Sehingga, penelitian ini menunjukkan bahwa ada hubungan antara pemberian

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
kortikosteroid dengan gangguan kontrol glukosa darah  pasien  covid- 19 dengan ventilator mekanik. (Mezzeoui  et  al. 2021) Dexamethasone or methylprednisolone therapy  in  covid-19 pneumonia: A retrospective and comparative  study  of 513 cases Desain: Retrospective and comparative study Tempat: Pusat Rumah Sakit Universitas MOHAMMED VI Oujda Metilprednisolon  IV atau oral dengan dosis 1mg/kg vs deksametason 6 mg/kg/hari Pada  penelitian  ini ditemukan hasil bahwa terjadi penurunan angka CRP dan jumlah sel darah  putih  yang signifikan pada kedua kelompok, dan  terutama  pada pasien yang mendapatkan  terapi deksametason. Namun, pada penggunaan kortikosteroid terdapat efek samping yang dapat menyebabkan komplikasi yaitu hiperglikemia terutama pada pasien dengan komorbiditas diabetes, yang lebih banyak  terjadi  pada pasien yang mendapatkan  terapi deksametason dibandingkan metilprednisolon tetapi dapat dikelola secara efektif dengan insulin. (Fatima, Asif, Khan, Siddique,  &  Khan, 2020) Comparison of efficacy of dexamethasone and methylprednisolone in moderate to severe covid 19 disease Desain: Quasi experimental, interventional study Tempat: Rumah Sakit Fatima Memorial, Lahore  dan  Rumah Sakit  Ganga  Ram, Lahore. Metilprednisolon 1mg/kgbb/hari terbagi dalam  2  dosis  selama 5 hari vs deksametason 8mg/hari  selama  5 hari Pada  penelitian  ini diperoleh hasil bahwa pada kelompok deksametason  lebih meningkatkan kebutuhan pasien yang perlu ditransfer  ke  ruang ICU, kebutuhan akan  ventilator,  dan angka kematian dibandingkan dengan kelompok yang menerima metilprednisolon namun tidak signifikan. Begitupun hasil untuk  efek  samping

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
terhadap hiperglikemia menunjukkan  lebih tinggi  terjadi  pada kelompok deksametason (91%) dibandingkan kelompok metilprednisolon (89,2%). (Liu et al., 2021) Low-to-moderate dose  corticosteroids treatment in hospitalized adults with COVID-19 Desain: Single-centre, retrospective  cohort study Tempat: Jinyintan Hospital (Wuhan, China) Terapi  kortikosteroid sistemik (metilprednisolon, prednisolon, deksametason dan/atau hidrokortison).  Dosis rendah hingga sedang didefinisikan  sebagai metilprednisolon  80 mg  per  hari  atau setara.  Dosis  tinggi didefinisikan  sebagai >80  mg  per  hari metilprednisolon  atau setara. Angka mortalitas lebih  tinggi  pada pasien dengan terapi kortikosteroid. Pada  pasien  yang mendapatkan kortikosteroid sebelum  menerima terapi oksigen, menunjukkan  dapat menurunkan  angka kematian  dan ICU admission ,  namun tidak signifikan berbeda. Pada  pasien  yang mendapatkan kortikosteroid setelah menerima terapi oksigen, menunjukkan  tidak ada perbedaan yang signifikan terkait LOS,  LOS  di  ICU, angka mortalitas, maupun ICU admission . (Mondal et al., 2021) Predictors  of  new- onset diabetic ketoacidosis in patients with moderate  to  severe COVID-19  receiving parenteral glucocorticoids: A prospective single- centre  study  among Indian type 2 diabetes patients Desain: Cohort prospective Tempat:  Rumah  sakit perawatan  tersier  di India Timur Deksametason parenteral dengan dosis  0,1  mg/kgbb selama 6 hari Terdapat  insidensi ketoasidosis diabetik  onset  baru yang signifikan setelah  pemberian glukokortikoid parenteral pada pasien  DM  tipe  2 dengan  COVID-19, terutama pada pasien  dengan  BMI <25,56 kg/m2, HbA1c%  >8,35%, dan kadar IL-6 >50,95  pg/ml  saat masuk. (Moreno et al., 2021) Steroids and mortality in  non-critically  ill COVID-19 patients: a propensity score- Desain: Cohort prospective Penggunaan kortikosteroid di awal perawatan Pemberian kortikosteroid di awal perawatan pada pasien

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
weighted  study  in  a Chilean cohort Tempat: Rumah Sakit Barros Luco Trudeau, Santiago COVID-19  dengan kebutuhan  oksigen tambahan tanpa ventilasi mekanis invasif  menurunkan angka kematian sebesar 8,5%. Penurunan angka kematian ini menurun dengan penundaan dimulainya pengobatan  selama rawat inap. Penelitian ini merekomendasikan pengobatan kortikosteroid dimulai sesegera mungkin pada semua pasien dengan  COVID-19 yang  dikonfirmasi dan kebutuhan oksigen  tambahan. Penggunaan kortikosteroid di awal hari perawatan pada  penelitian  ini yaitu  terdiri  dari 89,7% menerima deksametason, 3,4% menerima metilprednisolon dan  6,9%  pasien tidak memiliki data. (Parise et al., 2022) Impact  of  COVID-19 therapy on hyperglycemia Desain: Review article Tempat: PubMed Databased Kortikosteroid (deksametason) Kortikosteroid dalam penelitian ini deksametason dapat meningkatkan glukosa darah dengan  mekanisme aksi menghambat berbagai sitokin inflamasi yang mengakibatkan penurunan  edema, deposisi fibrin, kebocoran  kapiler, dan migrasi sel inflamasi  sehingga menekan  inflamasi, dan menghambat terjadinya badai sitokin. (Rhou et al., 2022) Dexamethasone- induced hyperglycaemia in COVID-19: Desain: Cohort retrospective observational study Deksametason 6 mg Setengah dari subjek tanpa diabetes  mengalami hiperglikemia pasca

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
Glycaemic  profile  in patients without diabetes  and  factors associated with hyperglycaemia Tempat:  Rumah  sakit tersier tunggal di pusat wabah COVID- 19  2021  di  Sydney, Australia pemberian deksametason untuk terapi  COVID-19, puncaknya terjadi
setelah  7–9  jam. Rata-rata  terjadinya hiperglikemia  yaitu pada  hari  kedua setelah  pemberian deksametason  6  mg setiap hari. (Rios,  Chen,  Chen, de Resende, & Júnior, 2022) Coronavirus 2019 disease: Are corticosteroids the key treatment? A
retrospective case- control study in Brazil Desain: Retrospective case-control study Tempat: Brazil Kortikosteroid (oral prednisolon/predniso ne, deksametason, budesonide inhalasi) Setelah  14  hari,  68 pasien (38.42%) yang  berada  dalam fase  inflamasi  saat datang  dan  diobati dengan kortikosteroid sebelum  desaturasi masih  hidup  dan tanpa komplikasi. Namun,  di  antara empat  orang  yang sakit  kritis  dengan desaturasi yang jelas saat datang dan segera  dirujuk  ke rumah  sakit,  satu pasien meninggal. (Tran et al., 2021) Corticosteroids in patients  hospitalized for COVID-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using  routine  care data Desain: Cohort retrospective Tempat:  51  rumah sakit  di  Prancis  dan Luksemburg Menerima  setidaknya satu dosis kortikosteroid pada 0,8  mg/kgbb/hari  eq. prednison  atau  0,4 mg/kg/hari eq. prednison jika digunakan bersama dengan lopinavir eritonavir  (kelompok CTC) versus perawatan standar (kelompok tanpa CTC). Penelitian  ini  tidak menemukan hubungan antara penggunaan kortikosteroid  dan intubasi atau kematian pada populasi luas pasien berusia 18-80 tahun, dengan  COVID-19, dirawat di unit perawatan non intensif. Namun, pemberian kortikosteroid dikaitkan dengan penurunan risiko intubasi atau kematian untuk pasien dengan oksigen  3  L/menit atau  kadar  protein C-reaktif  100  mg/L pada awal. (Zamarrón  et  al., 2023) Impact  of  systemic corticosteroids on hospital length of stay among  patients  with COVID-19 Desain: Cohort retrospective Tempat: Rumah Sakit di  Madrid  (Rumah Sistemik kortikosteroid (deksametason, metilprednisolon, prednison) Pengobatan  dengan kortikosteroid sistemik  dikaitkan dengan  penurunan
LOS  pada  pasien

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
Sakit  Universitas  La Paz) rawat  inap  yang didiagnosis  dengan COVID-19. Hubungan ini signifikan pada mereka yang diobati dengan deksametason,
tetapi  tidak  untuk metilprednisolon dan prednison.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN
Istilah  kortikosteroid  dalam  praktek,  umumnya  digunakan  untuk  merujuk  pada  efek  glukokortikoid.  Glukokortikoid adalah hormon stres utama yang mengatur berbagai proses fisiologis dan penting untuk kehidupan. Kortikosteroid adalah salah satu  golongan obat yang paling banyak diresepkan di  seluruh  dunia, dengan perkiraan pasar lebih  dari 10 miliar USD  per  tahun.  Indikasi  kortikosteroid  secara  umum  dapat  dikelompokkan  menjadi  gangguan  infeksi  dan  inflamasi, penyakit  alergi  dan  autoimun,  syok,  penurunan  hiperkalsemia,  peningkatan  ekskresi  air,  pengobatan  hipoglikemia patologis, penekanan sekresi adrenokortikal berlebih, pencegahan penolakan cangkok, gangguan neurologis, gangguan hematologi, gangguan kulit, dan terapi penggantian kortikosteroid (Hodgens & Sharman, 2023).
Kortikosteroid  menghasilkan  efeknya  melalui  beberapa  jalur.  Secara  umum,  mereka  menghasilkan  efek antiinflamasi dan imunosupresif, efek metabolisme protein dan karbohidrat, efek air dan elektrolit, efek sistem saraf pusat, dan  efek  sel  darah.  Kortikosteroid  juga  memiliki mekanisme  aksi  genomik  dan  nongenomik.  Mekanisme  aksi  genom dimediasi  melalui  reseptor  glukokortikoid,  yang  menyebabkan  sebagian  besar  efek  antiinflamasi  dan  imunosupresif. Reseptor  glukokortikoid  terletak  intraseluler  dalam  sitoplasma  dan,  setelah  berikatan  selanjutnya  akan  bertranslokasi dengan cepat ke dalam nukleus, sehingga dapat mempengaruhi transkripsi gen dan menyebabkan penghambatan ekspresi gen dan translasi untuk leukosit inflamasi dan sel-sel struktural seperti epitel. Mekanisme ini menyebabkan penurunan sitokin proinflamasi, kemokin, molekul adhesi sel, dan enzim lain yang terlibat dalam respon inflamasi. Mekanisme non- genomik  terjadi  lebih  cepat  dan  dimediasi  melalui  interaksi  antara  reseptor  glukokortikoid  intraseluler  atau  reseptor glukokortikoid yang terikat membran. Dalam beberapa detik hingga beberapa menit setelah aktivasi reseptor, rangkaian efek  dimulai,  termasuk  penghambatan  fosfolipase  A2,  yang  sangat  penting  untuk  memproduksi  sitokin  inflamasi, menghambat  pelepasan  asam  arakidonat,  dan  regulasi  apoptosis  pada  timosit.  Kortikosteroid  dalam  konsentrasi  tinggi juga akan menghambat produksi sel B dan sel T (Hodgens & Sharman, 2023).
Pada tahun 2020, kortikosteroid menjadi salah satu rekomendasi terapi untuk pasien COVID-19. Kortikosteroid yang sering digunakan pada pasien COVID-19 yaitu deksametason, metilprednisolon, dan hidrokortison  (Sterne et al., 2020). Mekanisme aksi kortikosteroid untuk COVID-19 yaitu kortikosteroid dapat menghambat stimulasi produksi dan pelepasan dari aktivasi sel sistem imun, sehingga dapat menghambat aktivasi T-Cells, B-Cells , makrofag, CD4+ T cells yang  dapat  menyebabkan  kerusakan  paru-paru,  sehinngga  dengan  dihambatnya  aktivasi  beberapa  sel  tersebut  dapat menghambat terjadinya badai sitokin dan mengurangi risiko sesak napas yang berat, ARDS ( Acute Respiratory Distress Syndrome ),  kerusakan  beberapa  organ,  hingga  kematian  (Patel  et  al.,  2021).  Namun,  didalam  penggunaannya  ada beberapa  efek  samping  yang  harus  menjadi  perhatian,  salah  satunya  yaitu  hiperglikemia.  Kondisi  hiperglikemia  pada pasien COVID-19 merupakan faktor risiko yang dapat mempengaruhi hasil klinis pasien menjadi prognosis yang lebih buruk, begitupun sebaliknya infeksi COVID-19 sendiri dapat menimbulkan kondisi hiperglikemia yang disebabkan oleh meningkatnya  pelepasan  sitokin  dan  mediator  inflamasi  pada  pasien  COVID-19  sehingga  dapat  mengakibatkan peningkatan resistensi  insulin dan hiperglikemia. Oleh karena itu, penggunaan kortikosteroid untuk pasien COVID-19 khususnya  yang  disertai  dengan  komorbiditas  diabetes  melitus  harus  menjadi  perhatian  khusus  untuk  menghindari prognosis buruk pada pasien (Ceriello, 2020; Elamari et al., 2020; Nassar et al., 2021).
Menurut  suatu  penelitian  RCT  oleh  (Lancet,  2023)  pada  pasien  yang  diduga  secara  klinis  atau  dikonfirmasi laboratorium infeksi SARS-CoV-2 dengan bukti klinis mengalami hipoksia yaitu pasien menerima oksigen dengan atau tanpa bentuk bantuan pernapasan lain, atau dengan saturasi oksigen <92% di udara ruangan, namun tidak ada indikasi bantuan ventilator. Pasien dibedakan menjadi dua kelompok, kelompok pertama pasien menerima kortikosteroid  dosis tinggi yaitu deksametason dengan dosis 20 mg selama 10 hari atau sampai pasien keluar rumah sakit dan kelompok kedua pasien menerima kortikosteroid dosis standar yaitu deksametason 6 mg  selama 10 hari atau 10 mg selama 5 hari  atau sampai pasien keluar rumah sakit. Hasil dari  penelitian ini yaitu adanya peningkatan kejadian hiperglikemia sehingga pasien membutuhkan peningkatan pada dosis insulin yang signifikan pada pasien yang menerima deksametason dengan dosis  tinggi  dibandingkan  dosis  standar  terapi.  Pada  angka  kematian  pasien  penggunaan  kortikosteroid  dosis  tinggi meningkatkan kematian pasien dengan COVID-19 dan hipoksia yang tidak menerima ventilasi mekanis non-invasif atau invasif dibandingkan dengan kortikosteroid dosis standar.

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
Sebuah review  article dari  (Alessi  et  al.,  2020)  mengumpulkan  literatur  dari review dan  studi  observasi  dan eksperimental yang diterbitkan hingga 18 Juni 2020.  Penelitian ini merupakan esai tentang efek deksametason dan potensi risiko penggunaan yang tidak disengaja pada pasien COVID-19 dengan diabetes. Jenis kortikosteroid yang diamati yaitu prednison  40  mg  atau  kortikosteroid  yang  setara.  Hasil  dari  penelitian  ini  menunjukkan  kejadian  hiperglikemia, peningkatan  resistensi  insulin  dan  peningkatan  tekanan  darah  adalah  beberapa  efek  yang  secara  klinis  dapat mendekompensasi pasien diabetes yang memutuskan untuk menggunakan kortikosteroid tanpa pengawasan medis atau yang diresepkan oleh dokter yang tidak mengetahui bagaimana menangani situasi ini. Dalam jangka panjang, efek pada metabolisme  hati,  menyebabkan  hipertrigliseridemia  dan  steatosis,  dan  pada  metabolisme  tulang,  menyebabkan penurunan matriks tulang, bahkan dapat menyebabkan konsekuensi yang lebih serius. Risiko insufisiensi adrenal setelah penarikan tiba-tiba deksametason atau Cushing’s syndrome dengan penggunaan terus menerus dan jangka panjang harus menjadi perhatian lebih khusus. Penggunaan kortikosteroid kronis atau dosis tinggi tanpa rekomendasi dari dokter dan pemberian tidak tepat dapat menyebabkan timbulnya diabetes onset baru. Bagi mereka yang sudah didiagnosis menderita diabetes, penelitian menunjukkan bahwa penggunaan kortikosteroid secara kronis menyebabkan risiko rawat inap 94% lebih tinggi karena adanya komplikasi diabetes. Sehingga, pentingnya untuk tenaga kesehatan khususnya dokter praktisi untuk  mengetahui  terapi  kortikosteroid  yang  tepat  untuk  pasien  COVID-19  yang  disertai  komplikasi  diabetes,  dan pentingnya informasi dan pengetahuan untuk pasien dengan diabetes agar mengkonsumsi kortikosteroid dengan bijak.
Penelitian  selanjutnya  dari  (Brooks  et  al.,  2022)  dengan  desain systematic  review artikel  diambil  dari PubMed/MEDLINE , database Cochrane Library , Embase , dan Web of Science dari 2011 hingga Januari 2022. Setelah dilakukan identifikasi dan seleksi diperoleh 33 literatur untuk kelompok non-COVID-19 dan 7 literatur untuk kelompok COVID-19.  Pada  penelitian  ini  menyatakan  bahwa  agen  non-insulin  menawarkan  pilihan  pengobatan  yang  lebih sederhana untuk hiperglikemia yang disebabkan oleh kortikosteroid, terutama untuk pasien tanpa DM yang membutuhkan terapi  kortikosteroid  jangka  panjang.  Agen  seperti  inhibitor  dipeptidyl  peptidase-4  tidak  cukup  untuk  mengelola hiperglikemia yang disebabkan oleh kortikosterid pada pasien dengan komorbiditas DM tipe 2, namun metformin dan exenatide mungkin berperan dalam memperbaiki hiperglikemia pada pasien tanpa DM yang menerima kortikosteroid. Hasil  dari  penelitian  ini  menunjukkan  pada  pasien  COVID-19  dengan  kebutuhan  oksigen  tambahan  atau  ventilator mekanik yang mendapatkan terapi deksametason dapat meningkatkan kebutuhan penggunaan terapi untuk hiperglikemia khususnya penggunaan terapi insulin yang meningkat melebihi dosis standar.
(Chen  et  al.,  2022)   suatu  multicenter  kohort  retrospektif  menilai  efektivitas  dari  terapi  kortikosteroid  sistemik pada pasien non-severe COVID-19. Penelitian ini mengamati terkait penggunaan kortikosteroid sistemik yang meliputi metilprednisolon,  deksametason,  prednison,  prednisolon,  hidrokortison,  dengan  dosis  setara  dengan  200  mg hidrokortison.  Hasil  penelitian  ini  yaitu  penggunaan  kortikosteroid  sistemik  dikaitkan  dengan  risiko  perkembangan penyakit derajat non-severe menjadi severe , semua penyebab kematian, dan rawat inap yang berkepanjangan pada pasien non-severe COVID-19.  Selain  itu,  dengan  peningkatan  dosis  kortikosteroid,  5  pasien  dengan  COVID-19  memiliki peningkatan risiko  prognosis buruk dan lama rawat  inap yang semakin lama. Meskipun  demikian, efek anti-inflamasi kortikosteroid dapat bermanfaat bagi pasien dengan severe COVID-19, risiko imunosupresi dan penundaan pembersihan virus pada pasien non-severe COVID-19 tidak dapat  diabaikan. Sehingga, pada penelitian ini tidak direkomendasikan pemberian kortikosteroid sistemik pada pasien nonsevere COVID-19 kecuali benar-benar diperlukan dan diberikan secara hati-hati serta perlu dilakukan pemantauan reaksi obat secara klinis.
Penelitian  multicenter  kohort  retrospektif  lainnya  oleh  (Douin  et  al.,  2022)  untuk  melihat  hubungan  antara pemberian kortikosteroid dan gangguan kontrol glikemik pada pasien COVID-19 yang membutuhkan ventilasi mekanis dan/atau oksigenasi membran ekstrakorporeal venovenosa. Terapi kortikosteroid yang diamati pada penelitian ini yaitu steroid  yang diterima pasien sebagai  setara dengan <320 atau 320 mg metilprednisolon. Hasil dari penelitian ini yaitu bahwa  kortikosteroid  yang  setara  metilprednisolon  ≥320  mg  secara  independen  dikaitkan  dengan,  rata-rata  tambahan lama rawat inap yaitu 4 hari dengan glukosa baik <80 mg/dL atau >180 mg/dL pada pasien COVID-19 derajat kritis yang membutuhkan  ventilator  mekanik.  Sehingga,  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  ada  hubungan  antara  pemberian kortikosteroid dengan gangguan kontrol glukosa darah pasien COVID-19 derajat kritis dengan ventilator mekanik.
Suatu  penelitian Randomized Clinical Trial (RCT) oleh  (Dastenae et  al., 2022) efek dari deksametason dengan metilprednisolon  yang  diberikan  secara  intravena  pada  pasien  COVID-19  yang  dirawat  di  rumah  sakit.  Dosis  yang digunakan pada penelitian ini yaitu deksametason 8 mg/hari dan metilprednisolon 60mg/hari terbagi dalam 2 dosis. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa deksametason lebih efektif dalam memperbaiki komplikasi COVID-19 dengan risiko hipokalemia dan hiperglikemia yang lebih rendah. Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan pada angka mortalitas, risiko masuk ICU, angka WBC, dan jumlah limfosit saat pulang, tetapi lama  tinggal  di  rumah  sakit  dan  durasi  terapi  oksigen  secara  signifikan  lebih  rendah  pada  kelompok  deksametason dibandingkan  kelompok  metilprednisolon.  Sehingga,  dapat  disimpulkan  pada  penelitian  ini  bahwa  penggunaan deksametason lebih direkomendasikan dibandingkan metilprednisolon pada pasien COVID-19 derajat sedang-berat.
Penelitian  selanjutnya  dari  (Mezzeoui  et  al.  2021)  pada  pasien  COVID-19  yang  masuk  ruang  perawatan  ICU, membandingkan  terapi  metilprednisolon  IV  atau oral  dengan  dosis  1mg/kg  dengan  deksametason  6  mg/kg/hari.  Pada penelitian ini ditemukan hasil bahwa terjadi penurunan angka CRP dan jumlah sel darah putih yang signifikan pada kedua kelompok, dan terutama pada pasien yang mendapatkan terapi deksametason. Namun, pada penggunaan kortikosteroid terdapat  efek  samping  yang  dapat  menyebabkan  komplikasi  yaitu  hiperglikemia  terutama  pada  pasien  dengan komorbiditas  diabetes,  yang  lebih  banyak  terjadi  pada  pasien  yang  mendapatkan  terapi  deksametason  dibandingkan

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
metilprednisolon tetapi dapat dikelola secara efektif dengan insulin. Pada komplikasi lain yaitu syok sepsis dan infeksi baru  lainnya  lebih  tinggi  pada  pasien  dengan  terapi  metilprednisolon  namun  tidak  berbeda  signifikan.  Sehingga kesimpulan dari hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kedua obat kortikosteroid (metilprednisolon dan deksametason) yang digunakan untuk pengobatan pasien dengan pneumonia COVID-19 adalah efisien, dan keduanya telah menunjukkan perbaikan  klinis  dan  biologis  yang  baik  terlepas  dari  tingkat  lesi  paru.  Namun,  pasien  yang  mendapatkan  terapi deksametason  mengalami  evolusi  yang  baik  dengan  pengurangan  suplementasi  oksigen  yang  signifikan,  penggunaan ventilasi invasif yang lebih rendah, dan penurunan mortalitas yang signifikan.
Penelitian Quasi Experimental dari (Fatima et al., 2020) membandingkan efektivitas dari intervensi deksametason 8  mg/hari  selama  5  hari  dengan  metilprednisolon  1  mg/kgbb/hari  terbagi  dalam  dua  dosis  selama  5  hari  pada  pasien COVID-19 derajat sedang hingga berat. Pada penelitian ini diperoleh hasil bahwa pada kelompok deksametason lebih meningkatkan  kebutuhan  pasien  yang  perlu  ditransfer  ke  ruang  ICU,  kebutuhan  akan  ventilator,  dan  angka  kematian dibandingkan  dengan  kelompok  yang  menerima metilprednisolon  namun  tidak  signifikan.  Begitupun  hasil  untuk  efek samping  terhadap  hiperglikemia  menunjukkan  lebih  tinggi  terjadi  pada  kelompok  deksametason  (91%)  dibandingkan kelompok  metilprednisolon  (89,2%).  Namun  secara  keseluruhan  hasil  penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  kedua  obat deksametason  dan  metilprednisolon  efektif  dalam  meningkatkan  parameter  klinis  dan  biokimia  penyakit  COVID-19 sedang hingga berat. Pasien dalam kelompok deksametason adalah kelompok usia yang sedikit lebih tua dan memiliki lebih  banyak  komorbiditas  yang  sudah  ada  sebelumnya  dan  lebih  banyak  dari  pasien  ini memerlukan  perawatan  ICU dibandingkan dengan pasien dalam kelompok metilprednisolon. Namun, perbedaan hasil antara kedua kelompok, dalam hal  kematian  tidak  signifikan  secara  statistik.  Oleh  karena  itu,  kami  dapat  menyimpulkan  bahwa  deksametason  dan metilprednisolon dosis rendah sama-sama efektif dalam pengelolaan penyakit COVID-19 derajat sedang hingga berat.
(Liu  et  al.,  2021)  melakukan  penelitian  kohort  retrospektif  mengenai  dosis  rendah  hingga  sedang  terapi kortikosteroid  sistemik  pada  pasien  COVID-19.  Terapi  kortikosteroid  sistemik  didefinisikan  sebagai  penggunaan kortikosteroid  (setiap  metilprednisolon,  prednisolon,  deksametason  dan/atau  hidrokortison),  melalui  rute  oral  atau intravena, dan setidaknya satu dosis di rumah sakit. Dosis rendah hingga sedang didefinisikan sebagai metilprednisolon 80  mg  per  hari  atau  setara.  Dosis  tinggi  didefinisikan  sebagai  >80  mg  per  hari  metilprednisolon  atau  setara.  Hasil penelitian ini yaitu angka mortalitas lebih tinggi pada pasien dengan terapi kortikosteroid dibandingkan dengan pasien tanpa  terapi  kortikosteroid.  Pada  pasien  yang  mendapatkan  terapi  kortikosteroid  sebelum  menerima  terapi  oksigen, menunjukkan dapat menurunkan angka kematian dan ICU admission , namun tidak signifikan berbeda. Pada pasien yang mendapatkan terapi kortikosteroid setelah menerima terapi oksigen, menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan terkait LOS, LOS di ICU, angka mortalitas, maupun ICU admission .
Penelitian (Mondal et al., 2021) suatu kohort retrospektif untuk mengetahui kejadian ketoasidosis diabetik onset baru pada pasien diabetes melitus tipe 2 dengan COVID-19 derajat sedang hingga berat yang menerima glukokortikoid parenteral. Glukokortikoid parenteral pada penelitian ini yaitu deksametason dengan dosis 0,1 mg/kgbb selama 6 hari. Hasil  penelitian  ini  yaitu  terdapat  insidensi  ketoasidosis  diabetik  onset  baru  yang  signifikan  setelah  pemberian glukokortikoid parenteral pada pasien DM tipe 2 dengan COVID-19, terutama pada pasien dengan BMI <25,56 kg/m2, HbA1c% >8,35%, dan kadar IL-6 >50,95 pg/ml saat masuk. Penelitian hampir serupa oleh Rhou dkk., (Rhou dkk., 2022) suatu  kohort  retrospektif  pada  pasien  COVID-19  tanpa  komplikasi  diabetes  yang  mendapatkan  terapi  deksametason 6mg/hari  menunjukkan  bahwa  setengah  dari  subjek  tanpa  diabetes  mengalami  hiperglikemia  pasca  pemberian deksametason  untuk  terapi  COVID-19,  atau  dengan  kata  lain  mengalami  diabetes  onset  baru,  kejadian  hiperglikemia puncaknya  terjadi  setelah  7–9  jam.  Rata-rata  terjadinya  hiperglikemia  yaitu  pada  hari  kedua  setelah  pemberian deksametason 6 mg  setiap hari. Pada penelitian ini  merekomendasikan untuk melakukan skrining rutin untuk diabetes dan  pemantauan  glukosa  darah  secara  sistematis  pada  pasien  tanpa  diagnosis  diabetes  sebelumnya  yang  menerima deksametason untuk COVID-19.
(Moreno et al., 2021) yang juga merupakan penelitian kohort retrospektif namun pada penelitian ini untuk melihat angka kematian pada pasien COVID-19 non-kritis yang mendapatkan terapi steroid. Hasil penelitian ini menunjukkan pemberian kortikosteroid di awal perawatan pada pasien COVID-19 dengan kebutuhan oksigen tambahan tanpa ventilasi mekanis invasif menurunkan angka kematian sebesar 8,5%. Penurunan angka kematian ini menurun dengan penundaan dimulainya pengobatan selama rawat inap. Sehinnga, pada penelitian ini merekomendasikan pengobatan kortikosteroid dimulai sesegera mungkin pada semua pasien dengan COVID-19 yang dikonfirmasi dan kebutuhan oksigen tambahan. Penggunaan kortikosteroid di awal hari perawatan pada penelitian ini yaitu terdiri dari 89,7% menerima deksametason, 3,4% menerima metilprednisolon dan 6,9% pasien tidak memiliki data.
Penelitian (Parise et al., 2022) melihat dampak dari terapi COVID-19 pada kejadian hiperglikemia, pada penelitian ini  disebutkan  beberapa  terapi  yang  dapat  mempengaruhi  kadar  glukosa  darah  pasien  baik  meningkatkan  maupun menurunkan.  Kesimpulan  dalam  penelitian  ini  yaitu  COVID-19  dapat  memperburuk  DM  dengan  hiperglikemia  yang tidak terkontrol, dan pasien DM berisiko lebih tinggi untuk mengalami COVID-19 berat. Kortikosteroid, antivirus, dan vaksinasi  telah  dilaporkan  meningkatkan  glukosa  darah.  Kortikosteroid  dalam  penelitian  ini  deksametason  dapat meningkatkan  glukosa  darah  dengan  mekanisme  aksi  menghambat  berbagai  sitokin  inflamasi  yang  mengakibatkan penurunan  edema,  deposisi  fibrin,  kebocoran  kapiler,  dan  migrasi  sel  inflamasi  sehingga  menekan  inflamasi,  dan menghambat  terjadinya  badai  sitokin.  Sebagai  alternatif,  beberapa  obat  biologis,  antiinfeksi,  dan  antiparasit  dapat mengurangi  glukosa  darah.  Informasi  ini  dapat  memberikan  rekomendasi  obat  alternatif  pada  pasien  dengan  glukosa darah yang tidak terkontrol yang berisiko mengalami komplikasi terkait diabetes.

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
Penelitian retrospective case-control oleh (Rios et al., 2022) melaporkan setelah 14 hari, 68 pasien (38.42%) yang berada  dalam  fase  inflamasi  saat  datang  dan  diobati  dengan  kortikosteroid  sebelum  desaturasi  masih  hidup  dan  tanpa komplikasi. Namun, satu pasien dari empat orang yang sakit kritis dengan desaturasi yang jelas saat datang dan segera dirujuk ke rumah sakit. Pada penelitian ini terapi kortikosteroid yang teramati yaitu meliputi oral prednisolon/prednison, deksametason,  budesonide  inhalasi.  Hasil  dari  penelitian  ini  yaitu  penggunaan  kortikosteroid  selama  fase  paru  awal COVID-19  sebelum  terjadi  desaturasi  dapat  mencegah  perkembangan  penyakit,  menurunkan  risiko  komplikasi  dan kejadian rawat inap dan kematian.
Selanjutnya penelitian multicenter cohort retrospective dari (Tran et al., 2021) mengamati pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit dengan bantuan oksigen dan menerima setidaknya satu dosis kortikosteroid pada 0,8 mg / kg / hari eq. prednison atau 0,4 mg/kg/hari eq. prednison jika digunakan bersama dengan lopinavir eritonavir (kelompok CTC) versus  perawatan  standar  (kelompok  tanpa  CTC).  Penelitian  ini  tidak  menemukan  hubungan  antara  penggunaan kortikosteroid dan intubasi atau kematian pada populasi luas pasien berusia 18-80 tahun dengan COVID-19 yang dirawat di  unit  perawatan  non  intensif.  Namun,  pemberian  kortikosteroid  dikaitkan  dengan  penurunan  risiko  intubasi  atau kematian untuk pasien dengan oksigen 3 L/menit atau kadar protein C-reaktif 100 mg/L pada awal.
Terakhir yaitu penelitian dari (Zamarrón et al., 2023) mengamati terkait dampak dari penggunaan kortikosteroid sistemik terhadap lama rawat inap pasien COVID-19. Sistemik kortikosteroid meliputi deksametason, metilprednisolon, prednison. Hasil dari penelitian ini yaitu terapi  dengan kortikosteroid  sistemik  dikaitkan dengan penurunan LOS  pada pasien  rawat  inap  yang  didiagnosis  dengan  COVID-19.  Hubungan  ini  signifikan  pada  mereka  yang  diobati  dengan deksametason,  tetapi  tidak  untuk  metilprednisolon  dan  prednison.  Kesimpulan  pada  penelitian  ini  yaitu  terapi kortikosteroid, terutama deksametason, dapat mengurangi lama rawat inap pada pasien rawat inap, yang akan berdampak positif pada kapasitas rumah sakit selama pandemi COVID-19.
Penelitian tentang pengaruh terapi kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas diabetes melitus masih sangat terbatas. Penelitian narrative review ini diperoleh 16 literatur yang menenuhi kriteria dan telah dirangkum dalam tabel 1. Literatur tersebut telah memenuhi kriteria dalam penelitian ini yang membahas terapi kortikosteroid pada pasien COVID-19 terkait pengaruh terhadap luaran klinis maupun efek hiperglikemia yang ditimbulkan.
Penggunaan kortikosteroid pada pasien COVID-19 memberikan beberapa manfaat yaitu pada semua pasien yang terkonfirmasi  positif  COVID-19  pemberian  kortikosteroid  dikaitkan  dengan  penurunan  LOS  ( length  of  stay )  yang signifikan yang akan berdampak positif pada kapasitas rawat inap rumah sakit. Pada  pasien COVID-19 dengan derajat ringan  hingga  sedang  pemberian  kortikosteroid  diawal  admisi  secara  dini  menunjukkan  dapat  menurunkan  angka kematian, mengurangi kebutuhan oksigen dan ICU admission . Pada pasien COVID-19 dengan derajat berat pemberian kortikosteroid bermanfaat terkait efek antiinflamasi oleh kortikosteroid, risiko imunosupresi, dan penundaan clearance virus. Pada pasien COVID-19 dengan indikasi tambahan oksigen dapat menurunkan risiko kebutuhan intubasi atau angka kematian. Pasien COVID-19 yang dirawat pada ruang ICU pemberian kortikosteroid menunjukkan perbaikan klinis pada pasien  dengan  pengurangan  suplementasi  oksigen,  penurunan  penggunaan  ventilasi  invasif,  dan  penurunan  angka mortalitas yang signifikan. Sehingga, pemberian kortikosteroid pada pasien COVID-19 dapat memberikan manfaat terkait perbaikan klinis pasien.
Terapi kortikosteroid selain memberikan manfaat pada pasien COVID-19 namun juga terdapat beberapa dampak negatif  terkait  adanya  peningkatan  glukosa  darah  pada  pasien.  Penggunaan  kortikosteroid  menyebabkan  peningkatan prognosis buruk dan risiko perpanjangan lama rawat inap pada pasien dengan adanya komplikasi diabetes melitus akibat hiperglikemia  yang  tidak  terkontrol  dan  berisiko  lebih  tinggi  untuk  mengalami  COVID-19  derajat  berat.  Pada  pasien derajat ringan hingga kritis tanpa diagnosis diabetes melitus sebelumnya pemberian kortikosteroid dapat menimbulkan peningkatan risiko terjadinya hiperglikemia sehingga terjadi new onset diabetes. Puncak terjadinya peningkatan glukosa darah pasien terjadi 7-9 jam setelah pemberian kortikosteroid. Pada pasien dengan riwayat penggunaan obat antidiabetik oral direkomendasikan penggantian terapi menggunakan insulin. Adanya peningkatan kejadian hiperglikemia pada pasien maka dapat meningkatkan kebutuhan insulin melebihi dosis standar pada umumnya, sehingga penggunaan kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas diabetes melitus perlu perlu dilakukan pemantauan berkala terkait glukosa darah dan kondisi klinis pasien untuk menghindari terjadinya prognosis pasien kearah perburukan.
Kortikosteroid dapat meningkatkan glukosa darah dengan mekanisme aksi menghambat berbagai sitokin inflamasi yang  mengakibatkan  penurunan  edema,  deposisi  fibrin,  kebocoran  kapiler,  dan  migrasi  sel  inflamasi  sehingga  dapat menekan  terjadinya  inflamasi,  dan  menghambat  terjadinya  badai  sitokin.  Kortikosteroid  yang  direkomendasikan  pada pasien  COVID-19  meliputi  deksametason,  metilprednisolon,  prednisone  dan  hidrokortison.  Namun,  pada  beberapa penelitian  menyebutkan  bahwa  penggunaan  deksametason  lebih  efektif  dalam  memperbaiki  komplikasi  COVID-19 dengan risiko hiperglikemia lebih rendah, dan secara signifikan pengurangan lama rawat inap dan durasi suplementasi oksigen,  dibandingkan  kortikosteroid  lainnya  pada  pasien  derajat  sedang  hingga  berat.  Rekomendasi  dosis  terapi deksametason yang diberikan pada pasien COVID-19 yaitu 6 mg tiap 24 jam secara intravena.

## 4. KESIMPULAN
Penelitian narrative review ini membuktikan bahwa terapi kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas diabetes melitus dapat diberikan mengingat penggunaan kortikosteroid dengan efek anti-inflamasi pada pasien COVID- 19 dapat menurunkan angka mortalitas, durasi lama rawat inap, durasi penggunaan suplementasi oksigen, risiko masuk

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
ICU, dan kebutuhan tambahan ventilasi invasif. Pemberian kortikosteroid pada pasien COVID-19 dengan komorbiditas DM dapat meningkatkan kejadian hiperglikemia terutama pada pemberian dosis tinggi dan jangka panjang sehingga dapat memperburuk  prognosis  pasien, menimbulkan  diabetes  onset  baru,  dan  meningkatkan  kebutuhan  dosis  insulin  seiring dengan  adanya  peningkatan  glukosa  darah  pada  pasien.  Sehingga,  penggunaan  kortikosteroid  pada pasien  COVID-19 dengan  komorbiditas  DM  perlu  dilakukan  pemantauan  berkala  terkait  glukosa  darah  dan  kondisi  klinis  pasien  untuk menghindari terjadinya prognosis pasien kearah perburukan. Terapi kortikosteroid yang direkomendasikan pada pasien COVID-19 yaitu deksametason dengan dosis 6 mg tiap 24 jam secara intravena.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdi,  A.,  Jalilian,  M.,  Sarbarzeh,  P.  A.,  &  Vlaisavljevic,  Z.  (2020).  Diabetes and  COVID-19:  A systematic  review  on  the  current evidences. Diabetes Research and Clinical Practice , 166. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.DIABRES.2020.108347
Alessi, J., De Oliveira, G. B., Schaan, B. D., & Telo, G. H. (2020). Dexamethasone in the era of COVID-19: friend or foe? An essay on the effects of dexamethasone and the potential risks of its inadvertent use in patients with diabetes. Diabetology & Metabolic Syndrome , 12(1), 1–11. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1186/S13098-020-00583-7 Brooks,  D.,  Schulman-Rosenbaum,  R.,  Griff,  M.,  Lester,  J.,  &  Low  Wang,  C.  C.  (2022).  Glucocorticoid-Induced  Hyperglycemia Including  Dexamethasone-Associated  Hyperglycemia  in  COVID-19  Infection:  A  Systematic  Review. Endocrine  Practice : Official Journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists , 28(11), 1166–1177. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.EPRAC.2022.07.014
CDC.  (2021).  Disease  of  the  Week  -  COVID-19’,  Centers  for  Disease  Control  and  Prevention.  Retrieved  22  June  2023,  from https://www.cdc.gov/health-topics.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fdotw%2Fcovid- 19%2Findex.html
Ceriello,  A.  (2020).  Hyperglycemia  and  COVID-19:  What  was  known  and  what  is  really  new? Diabetes  Research  and  Clinical Practice , 167. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.DIABRES.2020.108383
Chen, Z., Yin, X., Tan, X., Wang, J., Jiang, N., Tian, M., … Gong, Y. (2022). Effectiveness of Systemic Corticosteroids Therapy for Nonsevere Patients With COVID-19: A Multicenter, Retrospective, Longitudinal Cohort Study. Value in Health : The Journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research , 25(5), 709–716. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.JVAL.2021.12.013
Dastenae,  Z.  H.,  Bahadori,  A.,  Dehghani,  M.,  Asadi-Samani,  M.,  Izadi,  I.,  &  Shahraki, H.  R.  (2022).  Comparison of  the  effect  of intravenous dexamethasone and methylprednisolone on the treatment of hospitalized patients with COVID-19: a randomized clinical trial. International Journal of Infectious Diseases : IJID : Official Publication of the International Society for Infectious Diseases , 122, 659–664. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.IJID.2022.07.019
Deng, F., Gao, D., Ma, X., Guo, Y., Wang, R., Jiang, W., & Gong, S. (2021). Corticosteroids in diabetes patients infected with COVID-
19. Irish Journal of Medical Science , 190(1), 29–31. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1007/S11845-020-02287- 3
DINKES DIY. (2022). Yogyakarta Tanggap COVID-19’, Informasi Covid-19 Daerah Istimewa Yogyakarta. Retrieved 22 June 2023, from https://corona.jogjaprov.go.id/index.php/map
Douin, D. J., Krause, M., Williams, C., Tanabe, K., Fernandez-Bustamante, A., Quaye, A. N., … Bartels, K. (2022). Corticosteroid Administration and Impaired Glycemic Control in Mechanically Ventilated COVID-19 Patients. Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia , 26(1), 32–40. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1177/10892532211043313 El mezzeoui, S., El aidouni, G., Merbouh, M., El Kaouini, A., Aftiss, F. Z., berrichi, S., … Housni, B. (2021). Dexamethasone or methylprednisolone therapy in covid-19 pneumonia: A retrospective and comparative study of 513 cases. Annals of Medicine and Surgery (2012) , 70. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.AMSU.2021.102858
Elamari, S., Motaib, I., Zbiri, S., Elaidaoui, K., Chadli, A., & Elkettani, C. (2020). Characteristics and outcomes of diabetic patients infected by the SARS-CoV-2. Pan African Medical Journal , 37. Retrieved from https://doi.org/10.11604/pamj.2020.37.32.25192
Fatima,  S.  A.,  Asif,  M.,  Khan,  K.  A.,  Siddique,  N.,  &  Khan,  A.  Z.  (2020).  Comparison  of  efficacy  of  dexamethasone  and methylprednisolone in moderate to severe covid 19 disease. Annals of Medicine and Surgery (2012) , 60, 413–416. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.AMSU.2020.11.027
Hodgens, A., & Sharman, T. (2023). Corticosteroids - PubMed. Retrieved 22 June 2023, from https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119499/
Hwang, J. L., & Weiss, R. E. (2014). Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes/Metabolism Research and Reviews , 30(2), 96–102. Retrieved from https://doi.org/10.1002/dmrr.2486 Karyono, D. R., & Wicaksana, A. L. (2020). Current prevalence, characteristics, and comorbidities of patients with COVID -19 in Indonesia. Journal of Community Empowerment for Health , 3(2), 77. Retrieved from https://doi.org/10.22146/jcoemph.57325 Lancet.  (2023).  Higher  dose  corticosteroids  in  patients  admitted  to  hospital  with  COVID-19  who  are  hypoxic  but  not  requiring ventilatory  support  (RECOVERY):  a  randomised,  controlled,  open-label,  platform  trial.  Retrieved  22  June  2023  from https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00510-X
Lee, M. H., Wong, C., Ng, C. H., Yuen, D. C. W., Lim, A. Y. L., & Khoo, C. M. (2021). Effects of hyperglycaemia on complications of  <scp>COVID</scp>  ‐19:  A  meta‐analysis  of  observational  studies. Diabetes,  Obesity  and  Metabolism ,  23(1),  287–289. Retrieved from https://doi.org/10.1111/dom.14184
Liu,  Z.,  Li,  X.,  Fan,  G.,  Zhou,  F.,  Wang,  Y.,  Huang,  L.,  …  Cao,  B.  (2021).  Low-to-moderate  dose  corticosteroids  treatment  in hospitalized adults with COVID-19. Clinical Microbiology and Infection : The Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases , 27(1), 112–117. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.CMI.2020.09.045

## Journal of Pharmaceutical and Health Research

## ISSN 2721-0715 (media online)
DOI 10.47065/jharma.v4i2.3713
Mondal, S., DasGupta, R., Lodh, M., Gorai, R., Choudhury, B., Hazra, A. K., & Ganguly, A. (2021). Predictors of new-onset diabetic ketoacidosis in patients with moderate to severe COVID-19 receiving parenteral glucocorticoids: A prospective single-centre study  among  Indian  type  2  diabetes  patients. Diabetes  Metab  Syndr ,  15(3),  795–801.  Retrieved  22  June  2023  from https://doi.org/10.1016/J.DSX.2021.03.022
Moreno, A., Vargas, C., Azocar, F., Villarroel, F., Cofré, M., Oppliger, H., … Zamora, F. (2021). Steroids and mortality in non‐ critically ill COVID‐19 patients: a propensity score‐weighted study in a Chilean cohort. International  Journal  of  Infectious Diseases , 112, 124–129. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.ijid.2021.09.038
Nassar, M., Daoud, A., Nso, N., Medina, L., Ghernautan, V., Bhangoo, H., … Misra, A. (2021). Diabetes Mellitus and COVID-19:
Review Article. Diabetes & Metabolic Syndrome , 15(6). Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.DSX.2021.102268
NIH. (2022). COVID-19 Treatment Guidelines. Retrieved 22 June 2023, from https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/ Parise, R., Deruiter, J., Ren, J., Govindarajulu, M., Ramesh, S., Nadar, R. M., … Dhanasekaran, M. (2022). Impact of COVID-19 therapy  on  hyperglycemia. Https://Doi.Org/10.1177/14791641221095091 ,  19(2).  Retrieved  22  June  2023  from https://doi.org/10.1177/14791641221095091
Patel, V. K., Shirbhate, E., Patel, P., Veerasamy, R., Sharma, P. C., & Rajak, H. (2021). Corticosteroids for treatment of COVID-19: effect,  evidence,  expectation  and  extent. Beni-Suef  University  Journal  of  Basic  and  Applied  Sciences ,  10(1),  undefined- undefined. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1186/S43088-021-00165-0
Rhou,  Y.  J.  J.,  Hor,  A.,  Wang,  M.,  Wu,  Y.-F.,  Jose,  S.,  Chipps,  D.  R.,  &  Cheung,  N.  W.  (2022).  Dexamethasone-induced hyperglycaemia  in  COVID-19:  Glycaemic  profile  in  patients  without  diabetes  and  factors  associated  with  hyperglycaemia. Diabetes Research and Clinical Practice , 194, 110151. Retrieved from https://doi.org/10.1016/j.diabres.2022.110151 Rios, S. S., Chen, A. C. R., Chen, J. R., de Resende, C. N., & Júnior, E. A. (2022). Coronavirus 2019 disease: Are corticosteroids the key  treatment?  A  retrospective  case-control  study  in  Brazil. Annals  of  Medicine  &  Surgery ,  82.  Retrieved  from https://doi.org/10.1016/j.amsu.2022.104746
Roncon,  L.,  Zuin,  M.,  Rigatelli,  G.,  &  Zuliani,  G.  (2020).  Diabetic  patients  with  COVID-19  infection  are  at  higher  risk  of  ICU admission and poor short-term outcome. Journal of Clinical Virology : The Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology , 127. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.JCV.2020.104354
Sterne,  J.  A.  C.,  Murthy,  S.,  Diaz,  J.  V.,  Slutsky,  A.  S.,  Villar,  J.,  Angus,  D.  C.,  …  Marshall,  J.  C.  (2020).  Association  Between Administration  of  Systemic  Corticosteroids  and  Mortality  Among  Critically  Ill  Patients  With  COVID-19:  A Meta-analysis. JAMA , 324(13), 1330–1341. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1001/JAMA.2020.17023
Tran, V. T., Mahévas, M., Bani-Sadr, F., Robineau, O., Perpoint, T., Perrodeau, E., … Lescure, F. X. (2021). Corticosteroids in patients hospitalized for COVID-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. Clinical Microbiology and Infection : The Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases , 27(4), 603–610. Retrieved 22 June 2023 from https://doi.org/10.1016/J.CMI.2020.11.035
Wang,  Z.,  Du,  Z.,  &  Zhu,  F.  (2020).  Glycosylated  hemoglobin  is  associated  with  systemic  inflammation,  hypercoagulability,  and prognosis  of  COVID-19  patients. Diabetes  Research  and  Clinical  Practice ,  164,  108214.  Retrieved  22  June  2023  from https://doi.org/10.1016/J.DIABRES.2020.108214
WHO.  (2022).  WHO  Coronavirus  (COVID-19)  Dashboard  |  WHO  Coronavirus  (COVID-19)  Dashboard  With  Vaccination  Data. Retrieved 22 June 2023, from https://covid19.who.int/
Zamarrón, E., Carpio, C., Villamañán, E., Álvarez-Sala, R., Borobia, A. M., Gómez-Carrera, L., … Prados, M. C. (2023). Impact of systemic corticosteroids on length of hospitalization among patients with COVID-19. Farmacia Hospitalaria : Organo Oficial de  Expresion  Cientifica  de  La  Sociedad  Espanola  de  Farmacia  Hospitalaria ,  47(2).  Retrieved  22  June  2023  from https://doi.org/10.1016/J.FARMA.2023.02.001