PENGARUH KEPADATAN HELICOBACTER SPP DAN DERAJAT INFLAMASI TERHADAP KERUSAKAN HISTOPATOLOGIK PADA GASTRITIS KRONIK: REEVALUASI ARSIP SLIDE GASTRITIS KRONIK DI LABORATORIUM PATOLOGI ANATOMI RSUP DR KARIADI TH 2011-2013

## Eny Dyah Kurniawati, Udadi Sadhana, Indra Wijaya
Bagian Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr.Kariadi,
Jl. Dr. Sutomo 16-18 Semarang Korespondensi: Eny Dyah Kurniawati email: enydyahk@gmail.com

## ABSTRAK
Infeksi  Helicobacter  pylorii  (Hp)  telah  menjadi  masalah  kesehatan  yang  mendunia,  sebagai  penyebab utama gastritis kronik, tukak lambung dan keganasan, akan tetapi mekanismenya dalam menimbulkan gastritis kronik  masih  belum  sepenuhnya  dimengerti.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  kepadatan kuman  Helicobacter  spp  dan  derajad  in fl amasi  terhadap    derajat  kerusakan    histopatologik  pada  penderita gastritis kronik serta prevalensinya di RSUP dr.Kariadi. Penelitian ini adalah penelitianobservasional dengan pendekatan potong lintang dengan sampel sebanyak 70 slide arsip dari laboratorium Patologi Anatomi RSUP dr.Kariadi mulai 1 Januari 2011 – 31 Desember 2013 yang telah didiagnosis sebagai gastritis kronik disertai kuman Helicobacter spp positif oleh dokter spesialis Patologi Anatomi. Data kepadatan kuman Helicobacter spp, derajat in fl amasi dan derajat kerusakan histopatologik gaster dianalisa dengan uji Kruskal Wallis, dilanjutkan dengan uji Mann-Whitney U dan uji korelasi Spearman. Prevalensi gastritis kronik dengan kuman Helicobacter spp positif di RSUP dr.Kariadi pada tahun 2011 sebesar 58%, tahun 2012 naik menjadi 70% dan tahun 2013 menjadi 79%. Terdapat perbedaan yang tidak bermakna antara derajat kepadatan kuman Helicobacter spp dengan derajat in fl amasi baik aktif maupun kronik dengan korelasi positif  yang  lemah dan perbedaan yang bermakna pada atro fi kelenjar yang merupakan bagian dari derajat kerusakan histopatologik gaster dengan korelasi positif yang  lemah pada penderita gastritis kronik. Terdapat perbedaan yang signi fi kan antara derajat in fl amasi baik aktif maupun kronik dengan derajat perubahan histopatologik dengan korelasi positif  pada penderita gastritis kronik. Derajad in fl amasi yang terjadi pada gastritis kronik akibat kuman Helicobacter spp berpengaruh pada derajat kerusakan histologik pada penderita gastritis kronik.
Kata kunci : Kepadatan kuman Helicobacter spp, derajat in fl amasi, derajat kerusakan histopatollogik, gastritis kronik.

## ABSTRACT
Helicobacter pylorii (Hp) infection has became a worldwide health problem, as a main cause of chronic gastritis, gastric ulcer and malignancies, but the mechanisms to make the diseases had not fully understood.  This study aimed to analize the effect of Helicobacter spp density and in fl ammation degree to histopatological damage of chronic gastritis and its prevalence in dr.Kariadi Hospital.It was an observational study with cross sectional design, 70 archive slides  from Laboratory of Anatomic Pathology dr. Kariadi Hospital from January 1, 2011 – December 31, 2013 that had been diagnosed as chronic gastritis with Helicobacter spp positive by pathologist. The datas of Helicobacter spp degree , degree of in fl ammation, and degree of histopathological damage were analised by Kruskal Wallis test, Mann-Whitney U test and Spearman’s correlation test. The prevalence of chronic gastritis with positive Helicobacter spp  in dr. Kariadi Hospital at 2011 was 58%, 70% at 2012 and increased as 79% at 2013. There was a difference but statistically not signi fi cant among Helicobacter spp densities and the
degree  of  active  and  chronic  in fl ammation  with  weak  correlation  and  also  a  statistically  signi fi cant  difference and  correlation  for  glandular  atrophy  as  a  part  of  gastric  histopathological  damage.  There  were  statistically signi fi cant difference among active and chronic infammation to degree of histopathological damage with positively correlation in chronic gastritis. The degree of in fl ammation in Helicobacter spp related chronic gastritis effects the degree of  histopathological damage in chronic gastrittis.
Keywords: Helicobacter  spp  densities,  degree  of  in fl ammation,  degree  of  histopathological  damage,  chronic gastritis

## PENDAHULUAN
Infeksi Helicobacter  pylorii (Hp)  telah menjadi masalah di seluruh dunia karena diduga menjadi salah satu penyebab utama dari gastritis kronik,  tukak  lambung,  kanker  lambung  dan limfoma  pada  saluran  cerna.  Peran  Hp  dalam penyakit  diatas  telah  diketahui  sejak  1983  oleh Marshal dan Warren, tapi sampai sekarang masih menjadi  masalah  karena  patogenesis  Hp  dalam menyebabkan  penyakit  diatas  masih  belum jelas (Lehours & Yilmaz, 2007;  Redeen . 2010; Syaifudin, 2008).  Prevalensi gastritis kronik yang disebabkan  oleh  infeksi  Hp  di  Indonesia  sebesar 36-46,1% (Syaifudin, 2008).  Sedangkan di RSUP dr.Kariadi Semarang sebesar 50-79% sejak tahun 2011-2013  dengan  kenaikan  sebanyak  0,85% pertahun.
Salah satu
patogenesis terjadinya penyakit  gastritis  kronis  pada  infeksi  Hp  adalah menimbulkan in fl amasi. Terdapat dua mekanisme terjadinya  in fl amasi  gaster,  yaitu  melalui mekanisme  pertama  dengan  merusak  lapisan epitel  secara  langsung  dan  mekanisme  kedua dengan merangsang respon imunitas baik imunitas non spesi fi k maupun spesi fi k (Bodger &Crabtree, 1998;  Kumar et  al ,  2010).  In fl amasi  yang  terjadi bertujuan  untuk  mengeradikasi  kuman  Hp, akan  tetapi efek samping dari in fl amasi tersebut memperparah  kerusakan  jaringan  akibat  dari pelepasan  enzym  lisosom  serta reactive  oxygen dan nitrogen species yang dilepaskan oleh netro fi l dan makrofag(Kumar et al , 2010).
Pengaruh    kepadatan  kuman  Hp  dengan kerusakan  epitel  permukaan  dan  in fl amasi telah  banyak  diteliti,  namun  bagaimana  derajad in fl amasi  akibat  kuman  Hp  terhadap  kerusakan epitel  permukaan  gaster  belum  banyak  diteliti (Atherton et al, 1996; Bhat et al, 2005; Bodger& Crabtree,  1998;D’Elios  &  Andersen,  2007; Elseweidy et  al ,  2010;  Lehours  & Yilmaz,  2007; McNamaraa  &  El-Omar,  2008;  Mitchell,  2001;
Moss  &Malfertheiner,  2007;  Park et  al, 2008; Scanziani et al, 2001; Wang et al, 2000; Wang et al, 2001; Wroblewski et al , 2009). Pada penelitian ini, peneliti ingin melihat pengaruh derajat kepadatan kuman Helicobacter spp terhadap derajat in fl amasi dalam hal ini sebukan lekosit polimorfonuklear dan mononuklear  serta  bagaimana  pengaruh  derajad in fl amasi yang terjadi pada gastritis kronik akibat kuman Helicobacter  spp terhadap  perubahan histopatologik mukosa gaster, dalam hal ini atro fi , metaplasia  dan  displasia  pada  penderita  gastritis kronik di RSUP dr.Kariadi Semarang.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional dengan pendekatan potong lintang. Sampel yang digunakan adalah  slide HE dan slide yang dicat dengan pengecatan khusus Giemsa atau Diff  Quik  dari  70  pasien  gastritis  kronik  dengan kuman Helicobacter  spp positif  yang  berasal dari  arsip  slide  Laboratorium  Patologi  Anatomi RSUP  dr.  Kariadi  th  2011-2013.  Slide  –slide tersebut  kemudian  direevaluasi  kembali  dengan mengacu pada ketentuan dari sistem Sidney,oleh dua  orang  patolog.  Data  yang  diperoleh  antara lain  kepadatan  kuman Helicobacter  spp ,  derajat in fl amasi,  derajat    atro fi ,  derajat  metaplasia  dan derajat  displasia  yang  ditemukan.  Kepadatan kuman Helicobacter  spp ,  derajat  in fl amasi  dan derajat  atro fi dinilai dengan menggunakan skala visual analog yang dipaparkan oleh Dixon (2001). Derajat  metaplasia  dinilai  dengan  menggunakan Sistem  OLGA  ( Operative  Link  for  Gastritis Assesment )  seperti  yang  dinyatakan  oleh  Rugee (2005).  Derajat  displasia  dinilai  seperti  pada penilaian  displasia  pada  esofagus  (Montgomery, 2006).  Penelitian  ini  telah  mendapatkan  ethical clearance  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan Fakultas  Kedokteran  Undip/RSUP  dr.Kariadi  no 050/EC/FK-RSDK/2014.
Tabel 1. Pengaruh kepadatan kuman Helicobacter spp terhadap derajat in fl amasi dan kerusakan histopatologik
jaringan gaster Kepadatan kuman Helicobacter spp terhadap: Uji beda Kruskal Wallis Uji beda Mann Whitney U Uji korelasi Rank Spearman Kemaknaan In fl amasi aktif p=0,56 r=0,232 p=0,053 In fl amasi kronik p =0,069 r=0.273 p =0.022 Atro fi p =0,033 kuman Helicobacter  spp ringan –sedang p = 0.045 Ringan-berat p = 0.045 r=0,314 p =0.008 Metaplasia Intestinal p =0,156 r=0.152 p =0.209 Displasia p =0,813 r=0.073 p =0.551
Pengaruh in fl amasi aktif terhadap in fl amasi kronik dan kerusakan histopatologik.
Tabel 2. Pengaruh in fl amasi aktif terhadap in fl amasi kronik dan kerusakan histopatologik
Derajat In fl amasi aktif terhadap: Uji beda Kruskal Wallis Uji beda Mann Whitney U Uji korelasi Rank Spearman Kemaknaan In fl amasi kronik p =0,032 in fl amasi aktif ringan - moderat p =0,024 r=0,316 p =0,008 Atro fi p =0,000 in fl amasi aktif Ringan-moderat p =0,000 Ringan-berat p =0,044 r=0.488 p =0,000 Metaplasia Intestinal p =0,046
in fl amasi aktif ringan - berat p =0,014 r=0.267 p =0,025 Displasia p =0,028 in fl amasi aktif ringan moderat p =0,017 r=0.322 p =0,007
Pengaruh  derajat in fl amasi kronik terhadap kerusakan histopatologik.
Tabel 3. Pengaruh  derajat in fl amasi kronik terhadap kerusakan histopatologik
Derajat In fl amasi kronik terhadap: Uji beda Kruskal Wallis Uji beda Mann Whitney U Uji korelasi Rank Spearman Kemaknaan Atro fi p =0,000 In fl amasi kronik = Ringan –sedang p =0,001 Ringan-berat p =0,001 Sedang-berat p =0,044 r=0,492 p =0,000 Metaplasia Intestinal p =0,013 in fl amasi kronik = Ringan –sedang p =0,019 r=0.356 p =0,003 Displasia p =0,018 In fl amasi kronik = Ringan-berat p =0,027
Sedang-berat p =0,008 r=0.229 p =0,057

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengaruh  kepadatan  kuman  Helicobacter spp  terhadap  derajat  in fl amasi  dan  kerusakan histopatologik jaringan gaster.
Infeksi  kuman  Hp  merupakan  masalah dunia  sebagai  penyebab  dari  gastritis  kronik dengan  prevalensi  yang  bervariasi  ditiap  negara. Pada  umumnya  di  negara  berkembang  lebih tinggi dibandingkan di negara maju (Dunn et al , 1997;  Duynhoven  &  Jonge,  2001).  Di  Indonesia prevalensinya  mencapai  36-46,1%,  di  Surabaya mencapai  85,7-93,9%,  bahkan  di  Jakarta mencapai  100%  (Syaifudin,  2008).  Prevalensi  di RSUP  dr.Kariadi  menunjukkan  kecenderungan meningkat sebesar 0,85% setiap tahun mulai tahun 2011. Tahun 2011 sebesar 59%, tahun 2012 naik menjadi 69% dan tahun 2013 menjadi 79% (Eny, 2014).  Angka  prevalensi  ini  meningkat  sangat tajam dibandingkan pada tahun 2005 yang hanya sebesar 2% (Tokudome et al , 2005).
Pengaruh  Derajat  Kepadatan  Kuman Helico- bacter Spp dengan Derajat In fl amasi dan Keru - sakan Histopatologik
Infeksi kuman Helicobacter
spp menimbulkan in fl amasi baik aktif maupun kronik pada  mukosa  gaster  (Dixon et  al ,  1996).  Pada penelitian  ini,  ditemukan    in fi ltrasi  PMN  pada seluruh  sampel  jaringan  biopsi  gaster  (100%), dengan  derajat  yang  bervariasi,  terbanyak berderajat  ringan  (43%).  In fl amasi  kronik  yang ditemukan  terbanyak  berderajat  moderat  (43%). Pada  penelitian  ini  tidak  didapatkan  adanya perbedaan derajat in fl amasi aktif  maupun kronik yang    bermakna  ( p >0,05)  yang  ditimbulkan oleh  kepadatan  kuman Helicobacter  spp pada gastritis  kronik.  Hal  ini  bisa  disebabkan  oleh variasi  virulensi  kuman  maupun  variasi  kuman Helicobacter  spp yang  menginfeksi.    Bhat menyatakan pada strain kuman Hp yang memiliki Cag  positif  menimbulkan  respon    in fl amasi yang  lebih  berat  dibandingkan  strain  kuman  Hp dengan  Cag negatif (Bhat et al , 2005). Atherton menyatakan hal yang serupa pada strain Hp dengan Cag  dan  VacA    positif  (Atherton et  al ,  2001). Scanziani (2001) menyatakan pada infeksi kuman Helicobacter heilmannii dan kuman Helicobacter spp yang tidak terklasi fi kasi, menimbulkan respon in fl amasi sel radang mononuklear yang minimal.
Infeksi kuman Helicobacter spp pada gaster merusak morfologi mukosa gaster melalui tiga cara yaitu  efek  langsung  virulensi  kuman,  in fl amasi dan  radikal  bebas  (Reuse  &Skouloubris,  2001). Kerusakan  morfologi  mukosa  gaster  tersebut
oleh  acuan  diagnosis The  Sydney  Sistem dibagi menjadi atro fi kelenjar dan metaplasia intestinal. Displasia  merupakan  variabel  yang  dilaporkan bila ditemukan( Dixon et al 1996; Rugge &Genta, 2005).Pada penelitian ini, sebagian besar jaringan biopsi  gaster  mengalami  atro fi ringan  (31,4%). Didapatkan  perbedaan  derajat  atro fi kelenjar yang  bermakna  ( p <0,05)  pada    mukosa  gaster dengan kepadatan kuman Helicobacter spp ringan dibanding  moderat  dan  padat,  serta  korelasi positif (r=0,314) secara bermakna ( p <0,01) antara kepadatan  kuman Helicobacter  spp terhadap derajat  atro fi kelenjar.Pada  infeksi  kuman Helicobacter  spp, atro fi kelenjar  disebabkan oleh  cedera  mukosa  yang  berulang  baik  karena efek  sitotoksin  dan  urease  yang  dihasilkan  oleh bakteri  maupun  respon  in fl amasi  tubuh  yang kemudian  digantikan  oleh  jaringan  ikat  (Dixon, 2001).  HP0175,  VacA,  dan  Urease  menginduksi apoptosis  epitel  gaster  (Atherton et al,  2001; Basak e al, 2005; Wroblewski et al , 2009) (11, 27, 29) . Pada  penelitian  ini,  jaringan  biopsi  gaster  yang mengalami  metaplasia    hanya  21,4%  dengan derajat  metaplasia  terbanyak    adalah  ringan 10,0%.  Metaplasia  yang  ditemukan  seluruhnya bertipe metaplasia intestinal. Kuman Helicobacter spp dapat  secara  langsung  menimbulkan metaplasia intestinal melalui patogenesis sebagai berikut.  CagA  berinteraksi  dengan E  cadherin yang terdapat pada sel epitel gaster mengganggu pembentukan kompleks E cadherin – β cathenin menyebabkan β cathenin terkumpul  di  inti mengaktifkan  gen  CDX1,  mengkode  faktor transkripsi intestinal  speci fi c CDX1,  memicu terjadinya metaplasia intestinal (Maeda & Mentis, 2007). Dalam kondisi normal gen cdx-1 dan cdx-2 hanya  diekspresikan  di  intestinal  (Dixon,  2001). Selain  atro fi dan  metaplasia,  pada  penelitian  ini juga ditemukan displasia sebanyak  21,4%. Pada gastritis  atropik  yang  telah  berlangsung  lama terutama yang disebabkan oleh kuman Hp, epitel yang  mengalami  metaplasia  intestinal  cenderung mengalami  transformasi  menjadi  epitel  yang dediferensiasi, yang masih terbatas di dalam basal membran kelenjar yang disebut dengan displasia (Rugge & Genta, 2005).
Pengaruh In fl amasi Terhadap Kerusakan His - topatologik
Pada  penelitian  ini  kami  membandingkan
antara derajat in fl amasi aktif dengan derajat atro fi kelenjar, dengan hasil didapatkan perbedaan yang bermakna  antara  derajat  atro fi dengan  derajat in fl amasi ringan dan moderat/berat pada mukosa jaringan  biopsi  gaster.  Dengan  menggunakan uji  korelasi  Spearman  tampak  adanya  korelasi positif (r=0,488) yang signi fi kan (p <0,01) antara derajat  in fl amasi  aktif  dengan  derajat  atro fi kelenjar.Sedangkan pada derajat in fl amasi kronik didapatkan  perbedaan  derajat  atro fi kelenjar yang bermakna dengan korelasi positif (r=0,492) yang  signi fi kan  ( p <0,05).Didapatkan  perbedaan derajat  metaplasia yang bermakna antara mukosa jaringan  gaster  yang  mengalami  in fl amasi  aktif ringan dan berat p =0,014 dengan korelasi positif (r=0,267)  yang  signi fi kan  (p <0,05).  Didapatkan juga perbedaan derajad metaplasia intestinal yang bermakna  antara  mukosa  jaringan  gaster  yang mengalami  in fl amasi  kronik  ringan  dan  moderat ( p =0,019)  serta  tampak  adanya  korelasi  positif (r=0,356) yang signi fi kan (p < 0,01) antara in fl amasi kronik  dengan  metaplasia  intestinal.Didapatkan perbedaan  derajat  displasia  yang  bermakna antara  mukosa  jaringan  gaster  yang  mengalami in fl amasi  aktif    ringan  dan    moderat p =0,017. Tampak  adanya  korelasi  positif  (r=0,322)  yang signi fi kan (p < 0,01) antara in fl amasi aktif dengan displasia.  Didapatkan  juga  perbedaan  derajat displasia  kelenjar  yang  bermakna  antara  mukosa jaringan gaster yang mengalami in fl amasi kronik ringan dan moderat dibandingkan dengan mukosa jaringan gaster yang mengalami in fl amasi kronik berat  ( p <0,05).    Tampak  adanya  korelasi  positif lemah (0,229) tapi tidak signi fi kan (p <0,01) antara in fl amasi kronik dengan displasia.
Hal  tersebut  menunjukkan  besarnya peranan in fl amasi dalam menimbulkan kerusakan sel  epitel  gaster  yang  berakibat  pada  kerusakan struktur  kelenjar  mukosa  gaster  yang  kemudian diikuti  oleh  proses fi brosis,  metaplasia  maupun displasia.  Penyebab  kerusakan  tersebut  bisa ditimbulkan  oleh  radikal  bebas  yang  dihasilkan selama proses in fl amasi, imunitas yang dimediasi oleh  sel  dan  sitokin,  imunitas  humoral,  maupun fi brosis(Kumar et al , 2010; Wang et al , 2000). Berdasarkan  temuan  diatas,  maka  terapi gastritis  kronik  yang  disebabkan  oleh  kuman Helicobacter spp tidak bisa hanya eradikasi kuman Hp saja, melainkan juga membutuhkan antioksidan dan  antiin fl amasi  yang  aman  bagi  mukosa lambung  misalnya  quercetin  dan  poliunsuturated
fatty  acid  (PUFA)  (Lee et al,  2014;  Nair et  al , 2006).  Madu  mengandung  quercetin  yang  telah terbukti mempercepat penyembuhan gastritis baik akibat aspirin maupun kuman Helicobacter pylori (Dyah, 2014; Eny, 2014; Nzeako & Al-Namaani, 2006).

## SIMPULAN
Kepadatan  kuman  Helicobacter  spp  dan derajat  in fl amasi  berpengaruh  pada  derajat kerusakan histopatologik pada penderita gastritis kronik.

## SARAN
Pemberian  antiin fl amasi  yang  aman  bagi lambung  perlu  ditambahkan  pada  terapi  gastritis kronik yang disebabkan oleh kuman Helicobacter spp.

## DAFTAR PUSTAKA
Atherton  J,  Cover  T,  Papini  E,  Telford  J.,  2001. Vacuolating  cytotoxin .  Washington  DC:

## ASM Press
Atherton J, Tham K, RM Peek J, Cover T, Blaser M.,
1996 Density of helicobacter pylori infection In  vivo  as  assessed  by  quantitative  culture and histology. J Inf Dis . 174:552-6.
Basak C, Pathak S, Bhattacharyya A, Pathak S, Basu J, Kundu M., 2005. The secreted peptidyl prolyl cis,trans-isomerase HP0175 of Helicobacter pylori induces apoptosis of gastric epithelial cells  in  a  TLR4-  and  apoptosis  signal- regulating  kinase  1-dependent  manner .  J Immunol . 174:5672-80.
Bhat  N,  Gaensbauer  J,  Peek  R,  Bloch  K, Tham  K-T, Blaser  M, et  al .  2005.  Local  and  systemic immune  and  in fl ammatory  responses  to helicobacter  pylori strains. Clin  Diagn  Lab Immunol .12(12): 1393–400.
Bodger  K,  Crabtree  J.,  1998.  Helicobacter  pylori  and gastric in fl ammation. BMB , 54(1):139-50.
D’Elios  M,  Andersen  L.,  2007.  Helicobacter  pylori in fl ammation,  immunity,  and  vaccines  In: Graham  D,  (eds). Helicobacter, Blackwell Publishing; 18-21.
Dixon  M.,  2001. Pathology  of  gastritis  and  peptic ulceration . Washington DC: ASM Press.
Dixon  M,  Genta  R,  Yardley  J,  Correa  P.,  1996. Classi fi cation  and  grading  of  gastritis  :  the
updated sydney system. Am J Surg Pathol, 20(10):1161-81.
Dunn  B,  Cohen  H,  Blaser  MJ.,  1997.  Helicobacter pylori. Clin Microbiol Rev, 10(4):720
Duynhoven YTHPv, Jonge Rd., 2001. Transmission of Helicobacter pylori: a role for food? Bulletin of the World Health Organization .79:455-60. Dyah Ari N.,2014. Pengaruh madu multi fl ora  terhadap skor  gambaran  histopatologi  dan  ekspresi cyclooxygenase (cox)-2 pada lambung tikus yang  diinduksi  aspirin (Thesis).  Semarang: Universitas Diponegoro.
Elseweidy M, Taha M, Younis N, Ibrahim K, Hamouda H,  Eldosouky  M, et  al .,  2010.  Gastritis induced by Helicobacter pylori infection in experimental rats. Dig Dis Sci. 55:2770-7 Eny  DK.,  2014. Pengaruh  madu  multi fl ora  terhadap ekspresi vascular endothelial growth factor dan  kepadatan  kapiler  pada  lambung  tikus wistar  yang  diinduksi  aspirin (Thesis). Semarang: Universitas Diponegoro.
Eny  DK.,2014. Pengaruh  kepadatan  Helicobacter  spp dan  derajat  in fl amasi  terhadap  kerusakan histopatologik  pada  gastritis  kronik: reevaluasi    arsip  slide  gastritis  kronik  di laboratorium  patologi  anatomi  RSUP  dr. kariadi    th  2011-2013 (Thesis).  Semarang:

## Diponegoro University
Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J., 2010. Acute and chronic  in fl ammation.  In:  Kumar  V, Abbas A,  Fausto  N,  Aster  J,  editors.  Robbin  and cotran pathologic  basis  of  disease .  8th  ed. New York: Saunders Elsevier:43-77
Kumar  V, Abbas A,  Fausto  N, Aster  J.,  2010.  Tissue renewal, repair and regeneration. In: Kumar V,  Abbas  A,  Fausto  N,  Aster  J,  editors. Robbin  and  Cotran  : pathologic  basis  and disease . Washington DC: Saunder Elsevier: 79-109.
.Lee  SE,  Lim  JW,  Kim  JM,  Kim  H.,  2014.  Anti- In fl ammatory Mechanism of Polyunsaturated
Fatty Acids  in  Helicobacter  pylori-Infected Gastric Epithelial Cells. Hindawi .12.
Lehours  P,  Yilmaz  O.  2007. Helicobacter, Blackwell Publishing; 2007 [cited 2013 September 9].
Maeda S, Mentis A., 2007. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection : Blackwell Publishing McNamaraa D, El-Omar E., 2008. Helicobacter pylori infection  and  the  pathogenesis  of  gastric cancer:  A  paradigm  for  host–bacterial interactions. Digestive  and  Liver  Disease .
40:504-9.
Mitchell  H.,  2001.  Epidemiology  of  infection,    In:
Mobley  H,  Mendz  G,  Hazell  S,  editors. Helicobacter  pylori:  physiology  and genetics . Washington DC: ASM Press Montgomery  E.,  2006. Biopsy  interpretation  of  the gastrointestinal  tract  mucosa .  Hongkong: Lippincott Williams & Wilkins
Moss  S,  Malfertheiner  P.,  2007. Helicobacter  and gastric malignancies : Blackwell Publishing Nair  M,  Mahajan  S,  Reynolds  J,  Aalinkeel  R,  Nair H,  Schwarts  S, et  al .,  2006.  The fl avonoid quercetin inhibits proin fl ammatory cytokine (tumor necrosis factor alpha) gene expression in  normal  peripheral  blood  mononuclear cells via modulation of the NF-System. Clin Vaccine Immunol .13(3):319-28.
Nzeako  B,  Al-Namaani  F.,  2006.  The  antibacterial
activity  of  honey  on  Helicobacter  pylori. Sultan Qaboos University Medical Journal .6(2):71-5.
Park J-H, Seok S, Baek M, Lee H, Kim D, Park J-H., 2008. Gastric lesions and immune responses caused  by  long-term  infection  with helicobacter heilmannii in C57BL/6 mice. J Comp Path .139:208-17 Redeen S., 2010. Chronic gastritis: diagnosis, natural history  and  consequences [Dissertation]. Linkoping: Linkoping University
Rugge  M,  Genta  R.,  2005.  Staging  and  grading  of chronic gastritis. Human Pathol .;36:228-33 Reuse H., 2001. Skouloubris S. Nitrogen metabolism: ASM Press
Scanziani  E,  Simpson  K,  Monestiroli  S,  Soldati S,  Strauss-Ayali  D,  Piero  FD.  2001. Histological  and  immunohistochemical detection  of  different  Helicobacter  species in  the  gastric  mucosa  of  cats. J  Vet  Diagn Invest .13:3-12.
Smoot  D,  Elliott  T,  Verstpaget  H,  Jones  D,  Allen C,  Vernon  K, et  al .,  2000.  In fl uence of  Helicobacter  pylori  on  reactive oxygen  induced  gastric  epithelial  injury. Carcinogenesis, 21(11):2091-95.
Syaifudin  M.,  2008.  Pengembangan  teknik  biologi molekuler untuk deteksi Helicobacter pylori pada  penderita  dispepsia.  Available  from: http://nhc.batan.go.id/syaifudin1.php .
Tokudome  S,  Witjitra  DS,  Soeripto,  Ediati  T,  Suzuki S, Teguh T, et al . 2005. Helicobacter pylori infection  appears  essential  for  stomach carcinogenesis:  Observations  in  Semarang, Indonesia. CancerSci .96(12):873-5.
Wang J, Blanchard T, Ernst P., 2001.  Host in fl ammatory respons to infection: ASM Press
Wang J, Fan X, Lindholm C, Bennet M, J OC, Shanahan F, et al. , 2000. Helicobacter pylori modulates lymphoepithelial cell interactions leading to epithelial cell damage through Fas/Fas ligand interactions. Infect Immun .68(7):4303-11.
Wroblewski  L,  Shen  L,  Ogden  S,  Romero-Gallo  S, Lapierre L, Israel D, et al., 2009. Helicobacter pylori  dysregulation  of  gastric  epithelial tight  junctions  by  urease-mediated  myosin II activation. Gastroenterol,36 (1):236-46.