## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
TELAAH PUSTAKA: TROMBOSITOPENIA PADA PASIEN LEPTOSPIROSIS (LITERATURE REVIEW: THROMBOCYTOPENIA IN LEPTOSPIROSIS PATIENT)
Reza Fanani 1
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Islam Indonesia, Sleman, Daerah Istimewa Yogyakarta, Indonesia
Email Korespondensi: rezafanani2@gmail.com

## ABSTRAK
Leptospirosis  adalah  penyakit  zoonosis  bakterial yang  disebabkan  oleh  infeksi  bakteri  dari genus Leptospira yang  patogen.  Gambaran  klinis  penyakit  ini  bermacam-macam tergantung dari  derajatnya,  mulai  dari  demam,  nyeri  kepala,  nyeri  sendi, malaise ,  hingga  gejala  berat berupa pneumonia dan gagal ginjal yang disebut dengan sindrom Weil’s. Hasil pemeriksaan laboratorium yang dapat ditemukan salah satunya adalah trombositopenia. Telaah pustaka ini menjelaskan  tentang  patogenesis  leptospirosis  dan  hal-hal  yang  berkaitan  dengan  terjadinya trombositopenia  pada  penyakit  leptospirosis,  dengan  menggunakan  data  dari  jurnal-jurnal elektronik yang didapat melalui search engine PubMed . Trombositopenia (trombosit < 150 x 10 9 /L) erat kaitannya dengan Leptospirosis yang berat. Faktor-faktor yang berhubungan dengan trombositopenia  yaitu  stres  oksidatif,  kadar  ikatan  trombosit-VWF,  serta  beberapa  temuan laboratorium yang buruk seperti hipoalbuminemia, kadar hemoglobin rendah, sera peningkatan kadar AST dan bilirubin total.
Kata kunci: leptospirosis, sindrom Weil’s, trombositopenia

## ABSTRACT
Leptospirosis  is  a  zoonotic  bacterial  disease  caused  by  pathogenic  bacteria  of  the  genus Leptospira. The clinical feature of this disease varies depending on the degree, ranging from fever, headache, joint pain, malaise, to severe symptoms such as pneumonia and kidney failure, which  is  called  Weil’s  syndrome.  One  of  the  laboratory  findings  is  thrombocytopenia.  This literature  review  explains  the  pathogenesis  of  leptospirosis  and  factors  associated  with thrombocytopenia in leptospirosis, using data from electronic journals obtained through the PubMed search engine. Thrombocytopenia (platelets < 150 x 10 9 /L) is closely related to severe leptospirosis.  Factors  associated  with  thrombocytopenia  are  oxidative  stress,  platelet-VWF binding level, and some poor laboratory findings such as hypoalbuminemia, low hemoglobin level, and increased level of AST and total bilirubin.
Keywords: leptospirosis, thrombocytopenia, Weil’s syndrome
DOI:
DOI

## TELAAH PUSTAKA

## PENDAHULUAN
Leptospirosis adalah penyakit zoonosis bakterial yang tersebar di berbagai wilayah di dunia, terutama di negara-negara berkembang  dengan  iklim  tropis  dan subtropis. 1 Populasi  yang  paling  sering terkena adalah populasi dengan pendapatan rendah, yang mengakibatkan angka morbiditas  dan  kematian  yang  signifikan. Infeksi penyakit ini diperkirakan mencapai satu  juta  kasus  dan  sekitar  58.900  kasus kematian setiap tahunnya. 2
Kasus  Leptospirosis  di  Indonesia masih  cukup  tinggi.  Secara  nasional  kasus Leptospirosis di Indonesia pada tahun 2019 adalah  sebesar  920  kasus,  dan  jumlah tersebut mengalami peningkatan dibandingkan tahun 2018, yaitu sebesar 894 kasus. Pada tahun 2019, terdapat 9 provinsi yang melaporkan kasus Leptospirosis, yaitu DKI Jakarta, Jawa Barat, Jawa Tengah, DI Yogyakarta, Jawa Timur, Banten,
Kalimantan  Utara,  Sulawesi  Selatan,  dan Maluku. Provinsi Jawa Tengah melaporkan kasus tertinggi pada tahun 2019 sebesar 458 kasus.  Provinsi  Maluku  memiliki Case
Fatality Rate (CFR) tertinngi sebesar 50% yang diikuti oleh Kalimantan Utara sebesar 37,5%,  dan  Banten  sebesar  36,5%.  DKI Jakarta  dan  Sulawesi  Selatan  melaporkan tidak  adanya  kasus  kematian  akibat Leptospirosis. 3
Gejala  yang  muncul  pada  pasien Leptospirosis bermacam-macam, yaitu
berupa  demam,  nyeri  kepala,  nyeri  sendi, malaise ,  serta conjungtival  suffusion. 4
Derajat  penyakit  ini  bervariasi,  mulai  dari asimtomatik,  gejala  berat,  hingga  yang berpotensi fatal. Salah satu hasil pemeriksaan  laboratorium  yang  dapat ditemukan  adalah  trombositopenia. 5 Pada sebagian besar kasus yang ditemukan oleh penulis,  trombositopenia  terjadi  pada pasien-pasien  dengan  gejala  Leptospirosis berat. Pada pasien yang tidak menunjukkan gejala  yang  khas,  kadang  membuat kesulitan  dalam  penegakan  diagnosis  awal Leptospirosis. Mengingat pentingnya pemahaman tentang diagnosis
Leptospirosis, maka telaah pustaka ini akan membahas  mengenai  hal-hal  yang  terkait dengan  terjadinya  trombositopenia  pada pasien Leptospirosis. Penulis menggunakan data  dari  jurnal-jurnal  elektronik  yang terdapat  dalam search  engine  PubMed dengan kata kunci trombositopenia, leptospirosis.

## BAGIAN ISI

## Etiologi Leptospirosis
Penyakit  Leptospirosis  disebabkan oleh  infeksi  bakteri  dari  genus Leptospira yang  patogen,  yang  dapat  ditularkan  dari hewan ke manusia atau sebaliknya (Ilustrasi pada  Gambar  1).  Penularan  penyakit Leptospiro-sis  di  Indonesia  sebagian  besar ditularkan  melalui  kencing  tikus,  serta
ditemukan juga penularan oleh hewan lain seperti babi, sapi, anjing, dan kambing. 6

## Patofisiologi Leptospirosis
Penularan  leptospirosis  biasanya terjadi  melalui  kontak  dengan  urin  atau jaringan  pada  mamalia  pembawa, air  yang terkontaminasi,  tanah,  maupun  tumbuh- tumbuhan. 7 Individu yang berisiko terkena kontak  langsung  yaitu  petani,  pekerja pemotongan hewan, dokter hewan, pemburu,  serta  peneliti  yang  bekerja  di laboratorium. 5
Langkah awal patogenesis Leptospira adalah penetrasi barier jaringan agar  bakteri  masuk  ke  dalam  tubuh.  Pintu masuk  yang  paling  sering  yaitu  kulit  yang mengalami  luka  atau  abrasi,  dan membran mukus  konjungtiva  atau  rongga  mulut. Beberapa  penelitian  menemukan  bahwa
salah satu faktor risiko infeksi yaitu melalui mukosa  mulut  ketika  seseorang  menelan saat berenang di air yang terkontaminasi. 5
Langkah  kedua  pada  patogenesis Leptospirosis  adalah  diseminasi  hemato- gen.  Tidak  seperti  spiroket  lain  semisal B. Burgdorferi dan T.  Pallidum ,  yang menyebabkan lesi kulit dan menjadikannya tanda  infeksi,  leptospira  patogen  mencari jalan  masuk  ke  pembuluh  darah  dan bertahan di sana selama fase leptospiremia. Hasil inokulasi darah pada media Leptospira  dan  deteksi  Leptospiremia dengan  PCR  kuantitatif  lebih  cenderung positif  pada  8  hari  pertama  demam.  Pada tingkat  >104  leptospira/ml  di  aliran  darah berkaitan  dengan  tingkat  penyakit  yang berat. 8
Gambar 1 Leptospira Interrogans pada Mikroskop Elektron. 9
Ketika terjadi tingkat leptospiremia yang  tinggi  selama  infeksi,  sistem  imun bawaan  akan  memicu  respons  sistemik terhadap infeksi yang mengarah pada luaran yang  buruk  seperti sepsis-like  syndrome atau  kegagalan  organ.  Pasien  dengan leptospirosis  berat  terbukti  memiliki  badai sitokin  dengan  kadar  IL-6,  TNF-alfa,  dan sitokin  lain  yang  lebih  tinggi  daripada pasien  dengan  tingkat  infeksi  yang ringan. 10,11
Leptospira dapat dideteksi di dalam darah  ketika  fase  awal  infeksi.  Beberapa teknik  dapat  dilakukan  untuk  membantu diagnosis  Leptospirosis.  Kultur  Leptospira merupakan  pemeriksaan  etiologi  dengan
spesifitas tinggi, namun memerlukan media khusus serta waktu yang dibutuhkan sekitar 8 hingga 14 hari. 12
Tes  Aglutinasi  Mikroskopik  (MAT) adalah  metode  yang  biasanya  digunakan untuk mendiagnosis leptospirosis. Peningkatan  empat  kali  lipat titer  antibodi  MAT  menunjukkan  secara definitif adanya infeksi leptospira. Namun, metode  tersebut  kurang  cocok  untuk diagnosis  awal  karena  membutuhkan  titer antibodi yang tinggi. Enzyme-linked immunosorbent  assay (ELISA)  merupakan tes  yang  cocok  dibandingkan  MAT  untuk mendiagnosis  Leptospirosis  selama  fase akut. 13
Gambar 2 Ringkasan Transmisi dan Patogenesis Leptospirosis. 14
Tanda  klinis  penyakit  ini  menyerupai penyakit  lain,  sehingga  sering  kali  terjadi diagnosis  yang  keliru.  Sebagian  besar
pasien (90%) adalah asimtomatik dan hanya 10%  pasien  yang  berkembang  menjadi gejala berat. 15
Pada  umumnya,  pasien  dengan Leptospirosis  mengalami  gejala  dengan onset mendadak berupa demam, menggigil, dan  nyeri  kepala.  Nyeri  kepala  biasanya berat,  dengan  ciri-ciri  nyeri  kepala berdenyut di daerah temporal disertai nyeri retro-orbital dan fotofobia. 5
Perdarahan paru merupakan penyebab  dari 50% kasus yang mematikan pada  penyakit  Leptospirosis.  Sebagian pasien mengalami jaundice berat dan dapat ditemukan  pada  hari  kedua  atau  pada minggu ke-2 dan 3 setelah infeksi. 15
Gejala yang muncul pada otot yaitu nyeri  pada  otot  betis.  Jika  dilihat menggunakan  mikroskop,  ada  beberapa kumpulan  serat  otot  yang  mengalami kehilangan stria dan hialin, dan diinterpretasikan sebagai nekrosis serat otot perifer.  Infiltrat  yang  terbentuk  sebagian besar  adalah  dari  sel  mononuklear  dan terdapat  makrofag  yang  berisi  antigen Leptospira di dalam otot. 16
Hati merupakan organ target mayor pada  Leptospirosis.  Penelitian  terbaru  me- nunjukkan adanya infiltrasi Leptospira pada Disse’s  space dan  invasi  Leptospira  pada area di antara hepatosit. Kedua hal tersebut menyebabkan kerusakan hepato-selular dan kebocoran  empedu  dari  kanalikuli  menuju pembuluh  darah  sinusoidal,  yang  menjadi sebab  meningkatnya  kadar  bilirubin  direk pada  kondisi  ikterik  pasien  Leptospirosis. Peningkatan  bilirubin  indirek  kadang  juga
bisa  terjadi  pada  hemolisis  yang  diinduksi Leptospirosis. 17
Ilustrasi perjalanan penyakit  Leptospirosis  dapat  dilihat  pada gambar  2.
Pada  sebagian  pasien  leptospirosis dapat  mengalami  gangguan  pada  paru. Keterlibatan paru dalam penyakit ini terjadi pada 20%-70% pasien leptospirosis, dengan derajat  keparahan  yang  berbeda-beda, mulai  dari  batuk  non-produktif  hingga kegagalan  napas  akibat  perdarahan  paru yang  luas  dan  terbentuknya  membran hialin. Radiografi dada dapat menunjukkan kelainan  setelah  24  jam  sejak  terjadinya gejala pada paru. Pada pemeriksaan sinar-X dada, yang paling sering ditemukan adalah adanya penyakit Diffuse air space bilateral. Selain  itu,  dapat  juga  ditemukan  area konsolidasi,  nodul air  space ,  dan  efusi pleura kecil. 18
Keterlibatan ginjal bervariasi dalam hal beratnya penyakit, mulai dari disfungsi ginjal  ringan  nonoliguria  hingga  gagal ginjal  komplit.  Respons  inflamasi  dipicu oleh  pengenalan  lipoprotein  leptospira seperti  LipL32  oleh  TLR2  pada  sel  epitel tubulus  ginjal,  yang  menghasilkan  induksi nitric oxide synthase (iNOS) dan monocyte chemoattractant protein-1 . Inflamasi tubulus  menyebabkan  nefritis  interstisial yang  ditandai  dengan  edema  dan  infiltrasi oleh  limfosit,  monosit,  sel  plasma,  serta netrofil. Kondisi tersebut meningkat
intensitasnya  selama  2  minggu  pertama sakit. 5
Menurut  data  dari  Brito et  al., mereka menemukan kasus miokarditis dari 50% pasien leptospirosis. Terdapat kerusakan  vaskuler  jantung  dan  biasanya ditandai  dengan  lesi  pada  dinding  arteri koroner  dan  cabang-cabangnya.  Antigen leptospira ditemukan pada beberapa kelompok  sel  endotel.    Pada  cabang intramiokardial dapat terjadi edema subintimal dan inflamasi perivaskular non- spesifik,  yang  biasanya  mengandung  sel mononuklear. 16

## Trombositopenia Pada Leptospirosis
Manifestasi hematologi biasa terjadi pada  leptospirosis,  salah  satunya  adalah trombositopenia. Trombositopenia di- anggap sebagai prediktor signifikan terjadinya  kegagalan  respirasi  akut,  yang merupakan penyebab utama kematian pada penyakit tersebut. 4
Trombositopenia (trombosit < 150 x 10 9 /L)  sangat  erat  kaitannya  dengan Leptospirosis  yang  berat.(19)  Sebanyak 10% pasien dengan leptospirosis mengalami bentuk gejala berat yang disebut dengan Weil’s  syndrome .  Gejala  yang sering terjadi pada sindrom ini disebabkan keterlibatan  hati,  ginjal,  dan  pembuluh darah.  Gejalanya  dapat  terjadi  setelah  3 sampai  7  hari,  meliputi jaundice yang persisten,  ber-kurangnya  jumlah  urine, anemia,  hipotensi,  ruam,  syok,  penurunan
kesadaran,  lesi  kulit  dan  mukosa,  serta perdarahan paru. 20
Mekanisme  terjadinya  trombositopenia pada  kasus  leptospirosis  diperkirakan terjadi  karena  beberapa  hal,  yaitu  karena hilangnya integritas pembuluh darah akibat efek  langsung  dari  organisme  leptospira, supresi sumsum tulang, serta berkurangnya produksi  platelet  dan  terjadinya  destruksi platelet di perifer. 21,22

## PEMBAHASAN
Berdasarkan  penelitian  oleh  Daher et  al ,  dari  374  kasus  leptospirosis, trombositopenia  terjadi  pada  200  pasien leptospirosis  (53,5%)  saat  awal  masuk rawat  inap  dan  sebanyak  150  pasien (40,3%)  mengalami  trombositopenia  saat perawatan  di  rumah  sakit.    Para  pasien dengan  trombositopenia  saat  awal  masuk rumah sakit memiliki frekuensi yang tinggi mengalami  dehidrasi  (53%),  hematemesis (13%), epistaksis (5,7%), myalgia (91,5%), hematuria  (54,8%),  asidosis  metabolik (18%),  dan  hipoalbuminemia  17,8%). Sementara  itu,  durasi  penyakit  yang panjang  dan  adanya  gangguan  ginjal  akut merupakan faktor risiko independen terjadinya trombositopenia saat rawat inap. 4
Tunjungputri et  al meneliti  tentang hubungan  antara von  Willebrand  factor (VWF)  dengan  jumlah  trombosit  dan disfungsi trombosit pada pasien Leptospirosis.  VWF  merupakan  gliko-
protein yang berasal dari endotelium, yang berfungsi untuk mengarahkan trombosit ke area vaskular yang mengalami cidera. Pada kondisi  normal,  VWF  berada  di  sirkulasi dalam  bentuk  tidak  berikatan  dengan trombosit. Namun, terdapat perubahan pada kondisi  penyakit  infeksi,  di  mana  terjadi peningkatan bentuk ikatan trombosit-VWF. Hasil  penelitiannya  menunjukkan  terdapat korelasi  terbalik  antara  jumlah  trombosit dengan ikatan trombosit-VWF. 23
Araujo et  al ,  meneliti  tentang hubungan  antara reactive  oxigen  species (ROS)  dan  antioksidan glutathione (GSH) dengan gangguan ginjal akut dan trombositopenia. Mereka menemukan bahwa  terdapat  peningkatan  ROS  pada penderita leptospirosis dibandingkan dengan subjek yang sehat, serta ada korelasi positif  antara  kadar  GSH  rendah  dengan trombo-sitopenia.(24) Produksi ROS berpotensi  menyebabkan  gangguan  fungsi limfosit  dan  berperan  dalam  kondisi immunoparalysis (gangguan  sistem  imun) pada  pasien  sepsis.  Ketidakseimbangan produksi  ROS  dan  penurunan  kadar antioksidan dapat berakibat pada kerusakan jaringan  dan  bertambah  beratnya  suatu penyakit. 25
Dehidrasi  dan  asidosis  metabolik merupakan
manifestasi
sistemik leptospirosis yang berkaitan dengan trombositopenia.  Selain  itu,  manifestasi perdarahan  juga  lebih  sering  terjadi  pada
kelompok  pasien  dengan  trombositopenia. Trombositopenia  juga  berkaitan  dengan temuan  laboratorium  yang  buruk,  seperti hipoalbuminemia, kadar hemoglobin rendah,  dan  tingginya  kadar Aspartate aminotransaminase (AST)  dan  bilirubin total. Terdapat korelasi terbalik antara kadar Alanin aminotransferase (ALT)/AST dengan jumlah trombosit. 4,26 Reis et al juga menemukan bahwa pasien dengan penyakit leptospirosis yang fatal memiliki frekuensi tinggi terjadinya oliguria, anemia berat, dan trombositopenia  jika  dibandingkan  dengan pasien leptospirosis yang tidak fatal. 10

## KESIMPULAN
Trombositopenia  merupakan  salah satu  parameter  laboratorium  yang  penting dalam kasus leptospirosis, karena berhubungan dengan terjadinya gejala berat pada penyakit tersebut seperti dehidrasi dan asidosis  metabolik.  Trombositopenia  juga berhubungan  dengan  stres  oksidatif,  kadar ikatan trombosit-VWF. Temuan
laboratorium yang buruk seperti hipoalbuminemia, kadar hemoglobin rendah,  serta  peningkatan  kadar  AST  dan bilirubin total.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Pada penulisan artikel telaah pustaka ini tidak terdapat konflik kepentingan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada  pihak  yang  membantu  penulisan karya ilmiah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Goarant  C.  Leptospirosis:  risk factors and management challenges in  developing  countries.  Res  Rep Trop Med. 2016;Volume 7:49–62.
2.   Rajapakse S. Leptospirosis: Clinical aspects.  Clin  Med  J  R  Coll Physicians London. 2022;22(1):14–
7.
3.   Kementerian  Kesehatan  RI.  Profil
Kesehatan  Indonesia  Tahun  2019. Jakarta:  Kementerian  Kesehatan Republik Indonesia; 2020. 487 p.
4.   Daher  EF,  Silva  GB,  Silveira  CO,
Falcão FS, Alves MP, Mota JAAA, et  al.  Factors  associated  with
thrombocytopenia in severe leptospirosis (Weil’s disease). Clinics [Internet]. 2014 Feb;69(2):106–10.  Available  from: https://linkinghub.elsevier.com/retri eve/pii/S1807593222009516. 5.   Haake DA, Levett PN. Leptospirosis in Humans. In: Adler
B, editor. Leptospira and Leptospirosis  [Internet].  Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2015. p. 65–97. Available from: https://doi.org/10.1007/978-3-662- 45059-8_5. 6.   Kementerian Kesehatan RI. Petunjuk Teknik Pengendalian Leptospirosis. Kemenkes RI [Internet]. 2017;126. Available from:
http://infeksiemerging.kemkes.go.i d/download/Buku_Petunjuk_Teknis _Pengendalian_Leptospirosis.pdf 7.   Dong  W-H,  Chen  Z.  Leptospirosis with  pulmonary  haemorrhage  and multiple organ failure: a case report and literature review. J Int Med Res [Internet]. 2021 May 27;49(5):030006052110196. Available from: http://journals.sagepub.com/doi/10. 1177/03000605211019665.
8.   Agampodi  SB,  Matthias  MA,
Moreno  AC,  Vinetz  JM.  Utility  of quantitative polymerase chain reaction  in  leptospirosis  diagnosis: Association of level of leptospiremia and clinical
manifestations  in  Sri  Lanka.  Clin Infect Dis. 2012;54(9):1249–55.
9.   Koens  L,  Lauga  E.  The  passive diffusion of Leptospira interrogans.
Phys Biol [Internet]. 2014
Nov;11(6):66008.  Available  from: https://dx.doi.org/10.1088/1478- 3975/11/6/066008.
10.   Reis  EAG,  Hagan  JE,  Ribeiro  GS,
Teixeira-Carvalho A, Martins-Filho
OA,  Montgomery  RR,  et  al.
Cytokine  Response  Signatures  in Disease
Progression and
Development  of  Severe  Clinical Outcomes  for  Leptospirosis.  PLoS Negl Trop Dis. 2013;7(9):1–7. 11.   Volz  MS,  Moos  V,  Allers  K,  Luge E, Mayer-Scholl A, Nöckler K, et al. Specific  CD4  T-cell  reactivity  and cytokine release in different clinical presentations  of  leptospirosis.  Clin Vaccine Immunol. 2015;22(12):1276–84. 12.   Dhayabaran  V,  Chidambaram  D,
Krishnaswamy PR. Identification of compounds for improved growth of
Leptospira  in  culture  and  isolation.
Diagn Microbiol Infect Dis [Internet].  2020  Jan;96(1):114923. Available from:
https://linkinghub.elsevier.com/retri eve/pii/S0732889319306546.
13.   Chirathaworn  C,  Inwattana  R,
Poovorawan  Y,  Suwancharoen  D. Interpretation of microscopic agglutination  test  for  leptospirosis diagnosis and seroprevalence. Asian Pac  J  Trop  Biomed.  2014;4(Suppl 1):S162–4.
14.   Samrot A V., Sean TC, Bhavya KS,
Sahithya  CS,  Chandrasekaran  S, Palanisamy  R,  et  al.  Leptospiral infection,  pathogenesis  and  its diagnosis—a  review.  Vol.  10,
Pathogens. 2021. p. 1–30. 15.   Fraga  TR,  Carvalho  E,  Isaac  L,
Barbosa AS. Leptospira and Leptospirosis. In: Molecular
Medical  Microbiology.  Elsevier; 2015. p. 1973–90.
16.   De  Brito  T,  da  Silva  AMG,  Abreu
PAE. Pathology and pathogenesis of human leptospirosis: A commented review.  Rev  Inst  Med  Trop  Sao Paulo. 2018;60(January):1–10.
17.   Miyahara S, Saito M, Kanemaru T,
Villanueva  SYAM,  Gloriani  NG, Yoshida  SI.  Destruction  of  the hepatocyte  junction  by  intercellular invasion  of  Leptospira  causes jaundice  in  a  hamster  model  of Weil’s  disease.  Int  J  Exp  Pathol. 2014;95(4):271–81.
18.   Boertjes  E,  Hillebrand  S,  Bins  JE,
Oswald L. Pulmonary haemorrhage in  Weil’s  disease.  BMJ  Case  Rep [Internet].  2020  Jan;13(1):e227570.
Available
from: https://casereports.bmj.com/lookup/ doi/10.1136/bcr-2018-227570
19.   Philip N, Lung Than LT, Shah AM,
Yuhana MY, Sekawi Z, Neela VK. Predictors of severe leptospirosis: a multicentre observational study from Central Malaysia. BMC Infect Dis [Internet]. 2021;21(1):1–6. Available from: https://doi.org/10.1186/s12879-
021-06766-5.
20.   Speelman  P.  leptospirosis.  In:
Braunwald  E,  Fauci  A    kasper  D edi¬tors.  Harrison’s  principles  of Internal  Medicine.  New  York: McGraw- Hill; 2012. 21.   Adiga DSA, Mittal S, Venugopal H,
Mittal S. Serial changes in complete blood  counts  in  patients  with leptospirosis: Our experience. J Clin Diagnostic  Res.  2017;11(5):EC21– 4.
22.   Rajapakse S, Weeratunga P, Niloofa
MJR,  Fernando  N,  Rodrigo  C, Maduranga  S,  et  al.  Clinical  and laboratory  associations  of  severity in  a  Sri  Lankan  cohort  of  patients with serologically confirmed leptospirosis:  A  prospective  study. Trans  R  Soc  Trop  Med  Hyg. 2015;109(11):710–6.
23.   Tunjungputri  R,  Mast  Q,  Does  W,
Sasongko  P,  Ven  A,  Gasem  M. Thrombocytopathy  contributes  to the development of bleeding
complications in
human
leptospirosis.  Am  J  Trop  Med  Hyg Conf 64th Annu Meet Am Soc Trop Med  Hyg  ASTMH  2015  United states Conf start 20151025 Conf end 20151029 [Internet]. 2015;93(4 Supplement):131.  Available  from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/coc hrane/clcentral/articles/786/CN-
01249786/frame.html.
24.   Araújo  AM,  Reis  EAG,  Athanazio DA, Ribeiro GS, Hagan JE, Araujo GC,  et  al.  Oxidative  stress  markers correlate with renal dysfunction and thrombocytopenia in severe leptospirosis. Am J Trop Med Hyg. 2014;90(4):719–23.
25.   Jensen  IJ,  McGonagill  PW,  Berton
RR, Wagner BA, Silva EE, Buettner
GR,  et  al.  Prolonged  Reactive Oxygen Species Production following Septic Insult. ImmunoHorizons. 2021 Jun;5(6):477–88. 26.   Bhatt  M,  Rastogi  N,  Soneja  M, Biswas A. Uncommon manifestation  of  leptospirosis:  A diagnostic  challenge.  BMJ  Case
Rep. 2018;2018:1–5.