## Peran Janus Kinase Inhibitor pada Penyakit Autoimun

## Nugroho Nitiyoso
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk., Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Modalitas pengobatan utama penyakit autoimun adalah obat imunosupresif, misalnya methotrexate, TNFi-biologics, non-TNFi-biologics , dan yang paling baru adalah Janus Kinase inhibitor . Mekanisme kerja Janus Kinase inhibitor adalah dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase pada proses signaling respons imun. Dalam artikel ini akan dibahas beberapa obat Janus Kinase inhibitor, seperti: tofacitinib , baricitinib , upadacitinib , dan filgotinib , serta peran obat-obat ini pada pengobatan penyakit autoimun.
Kata kunci: Autoimun, baricitinib , filgotinib , imunosupresif, Janus Kinase inhibitor , methotrexate , non-TNFi-biologics , TNFi-biologics , tofacitinib , upadacitinib

## ABSTRACT
The main treatment modality for autoimmune disease is immunosuppressive drugs, e.g. methotrexate, TNFi-biologics, non-TNFi-biologics, and most recently Janus Kinase inhibitors. The mechanism of action of Janus Kinase inhibitor drugs is by inhibiting the action of the Janus-Kinase enzyme in the signaling process of the immune response. This article will discuss several Janus Kinase inhibitor drugs such as: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, and filgotinib, as well as their role in the treatment of autoimmune diseases. Nugroho Nitiyoso. The Role of Janus Kinase Inhibitor in the Treatment of Autoimmune Diseases
Keywords: Autoimmune, baricitinib, filgotinib, immunosuppressive, Janus Kinase inhibitor, methotrexate, non-TNFi-biologics, TNFi-biologics, tofacitinib, upadacitinib.

## Pendahuluan
Beberapa penyakit autoimun dengan prevalensi tinggi antara lain: psoriasis , psoriatic arthritis , rheumatoid arthritis , ulcerative colitis , Crohn’s disease , dan systemic lupus erythematosus . Prevalensi psoriasis adalah 3%. 1 Pada 23,8% pasien psoriasis ditemukan psoriatic arthritis . 2 Prevalensi rheumatoid arthritis adalah 0,5% hingga 1%. 3 Prevalensi ulcerative colitis adalah 286 kasus per 100.000 penduduk. 4 Prevalensi Crohn’s disease adalah 246 kasus per 100.000 penduduk. 4 Prevalensi systemic lupus erythematosus adalah 241 per 100.000 penduduk. 5
Modalitas pengobatan beberapa penyakit autoimun di atas adalah obat-obat imunosupresif, antara lain: methotrexate , TNFi-biologics , non-TNFi-biologics , dan Janus Kinase inhibitor . 6 Janus Kinase inhibitor adalah golongan obat imunosupresif yang relatif baru; beberapa obat golongan Janus Kinase inhibitor adalah: tofacitinib , baricitinib , upadacitinib , filgotinib . 7
Janus Kinase Inhibitor Mekanisme kerja obat Janus Kinase inhibitor adalah dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase pada proses JAK-STAT signaling pathway pada proses respons imun. 7 Empat enzim yang termasuk golongan Janus Kinase adalah: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2.
Tofacitinib menghambat JAK1 dan JAK3, juga secara lebih lemah menghambat JAK2 dan TYK2. 8 Saat ini tofacitinib telah disetujui FDA (Food and Drug Administration) untuk indikasi rheumatoid arthritis , psoriatic arthritis, dan ulcerative colitis . 9 Dosis tofacitinib untuk penyakit autoimun adalah 2 x 5 mg per hari. 9 Baru-baru ini juga ada sediaan XR dengan dosis 1 x 11 mg per hari. 9 Baricitinib secara selektif menghambat JAK1 dan JAK2. 8 Saat ini baricitinib telah disetujui FDA sebagai pengobatan untuk indikasi rheumatoid arthritis . 10 Dosis baricitinib untuk penyakit autoimun adalah 1 x 2 mg per hari. 10 Upadacitinib secara selektif mengambat JAK1. 8 Saat ini upadacitinib telah disetujui FDA
untuk indikasi rheumatoid arthritis . 11 Dosis upadacitinib untuk penyakit autoimun adalah 1 x 15 mg per hari. 11 Filgotinib secara selektif mengambat JAK1. 12 Saat ini filgotinib belum disetujui FDA, namun telah disetujui oleh EMA (European Medicines Agency) untuk indikasi rheumatoid arthritis dan ulcerative colitis. 13 Dosis upadacitinib pada penyakit autoimun adalah 1 x 15 mg per hari. 13
Peran Janus Kinase inhibitor pada Pengobatan Rheumatoid Arthritis
Menurut panduan American College of Rheumatology tahun 2021, rekomendasi pengobatan lini pertama rheumatoid arthritis adalah menggunakan methotrexate . 14 Target pengobatan methotrexate adalah untuk mencapai low disease activity atau remission yang diukur menggunakan parameter disease activity score atau DAS. 14 Jika target low disease activity belum tercapai meskipun telah mendapat methotrexate dosis maximum tolerated , disarankan kombinasi methotrexate dan bDMARD ( TNF inhibitors [ etanercept,
Cermin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
adalimumab, infliximab, golimumab, certolizumab pegol ], T cell costimulatory inhibitor [ abatacept ], IL-6 receptor inhibitors [ tocilizumab, sarilumab ], anti-CD20 antibody [ rituximab ], atau tsDMARDs ( JAK inhibitors [ tofacitinib , baricitinib , upadacitinib ]). 14
Perhimpunan Reumatologi Indonesia 2021 merekomendasikan: Pasien yang gagal dengan bDMARD pertama, dapat diberi bDMARD lain, baik dari kelompok anti-TNF-a maupun anti IL-6 yang berbeda, atau dapat diberi alternatif bDMARD dari kelompok lain, yaitu anti-CD-20 ( rituximab ) dan penghambat kostimulator sel T ( abatacept ). Pilihan lain adalah kelompok tsDMARD yaitu Janus Kinase inhibitor ( tofacitinib ). 15
Perbandingan efikasi tofacitinib vs adalimumab pada rheumatoid arthritis dievaluasi dalam uji klinik yang dipublikasi tahun 2017 di Lancet, uji klinik tersebut mengevaluasi efikasi tofacitinib , tofacitinib + methotrexate dan adalimumab + methotrexate pada pasien rheumatoid arthritis . 16 Sejumlah 1.146 pasien diacak untuk mendapat pengobatan: 384 monoterapi tofacitinib ; 376 tofacitinib + methotrexate ; dan 386 adalimumab + methotrexate . Parameter efikasi adalah proporsi pasien yang mencapai ACR50 ( clinical disease activity index ) dan kejadian adverse event , selama 6 bulan. 16
Sebuah meta-analisis tahun 2020 atas 20 RCT dengan 8.982 pasien membandingkan efektivitas berbagai JAK-inhibitor : tofacitinib (2 x 5 mg dan 2 x 10 mg), baricitinib (1 x 2 mg dan 1 x 4 mg), dan upadacitinib (1 x 15 mg dan 1x 30 mg), pada rheumatoid arthritis . 17 Hasilnya:
• Semua JAK-inhibitor, pada semua dosis,
lebih efektif dari plasebo untuk mencapai ACR20. 17
• Efikasi antara tofacitinib , baricitinib, dan upadacitinib , adalah sebanding. 17
Peran Janus Kinase Inhibitor pada Pengobatan Psoriasis Mengingat psoriasis adalah penyakit autoimun dengan gejala utama pada kulit, pengobatan utamanya adalah dengan obat- obat topikal serta terapi ultraviolet , namun, panduan American Academy of Dermatology tahun 2020 menyebutkan bahwa tofacitinib dapat dipertimbangkan sebagai pengobatan pasien psoriasis sedang-berat yang tidak respons dengan pengobatan topikal dan
ultraviolet . 18
Tofacitinib dapat dipertimbangkan untuk pengobatan psoriasis sedang – berat, tetapi sampai saat ini tofacitinib masih belum disetujui FDA untuk indikasi psoriasis. 18 Dosis tofacitinib yang direkomendasikan dalam panduan American Academy of Dermatology tahun 2020 untuk psoriasis adalah 5 mg oral 2 kali sehari; dosis 10 mg oral 2 kali sehari lebih efektif tetapi dengan risiko efek samping lebih tinggi seperti infeksi dan sitopenia. 18
Meta-analisis oleh Tian, dkk. yang dipublikasi tahun 2019, mengevaluasi efikasi dan safety penggunaan tofacitinib pada chronic plaque psoriasis . Meta-analisis ini mengevaluasi data dari 7 uji klinik acak, yang secara total melibatkan 3.743 pasien. 19 Disimpulkan bahwa tofacitinib dosis 5 mg atau 10 mg, keduanya lebih efektif secara bermakna dibandingkan plasebo untuk memperbaiki gejala, diukur menggunakan parameter physician’s global assessment , PASI75, dan PASI90. 19 Namun, kejadian efek samping juga lebih sering pada kelompok tofacitinib dibandingkan plasebo. 19
Peran Janus Kinase Inhibitor pada Pengobatan Psoriatic Arthritis Panduan American College of Rheumatology tahun 2018, merekomendasikan lini pertama pengobatan psoriatic arthritis adalah TNF- inhibitor biologics , misalnya: adalimumab atau infliximab . 20 Namun, apabila pasien lebih memilih obat oral, direkomendasikan methotrexate . 20 Apabila pasien tidak responsif dengan pengobatan TNF-inhibitor biologics , direkomendasikan obat biologics lain, yaitu: IL17-inhibitor biologics atau IL12/23-inhibitor
biologics . 20 Apabila pasien tidak responsif dengan methotrexate dan tetap memilih obat oral, direkomendasikan penggunaan tofacitinib , suatu Janus Kinase inhibitor . 20
Sebuah meta-analisis mengevaluasi efikasi dan keamanan Janus Kinase inhibitor ( tofacitinib , upadacitinib , filgotinib ) pada psoriatic arthritis . Meta-analisis ini mengevaluasi data dari 5 uji klinik, yang secara total melibatkan 3.293 pasien. 21 Disimpulkan bahwa Janus Kinase inhibitor , secara bermakna memperbaiki gejala dibandingkan plasebo, diukur dengan skor ACR20 (OR 3,78; 95% CI 2,72 - 5,24). 21 Janus Kinase inhibitor tidak bermakna meningkatkan kejadian efek samping (OR 1,12; 95% CI 0,14 - 2,82). 21
Peran Janus Kinase Inhibitor pada Pengobatan Ulcerative Colitis
Pada panduan pengobatan ulcerative colitis dari American Gastroenterological Association tahun 2020, direkomendasikan agar pasien ulcerative colitis sedang-berat mendapat infliximab ( TNF- inhibitor biologics ) atau vedolizumab ( integrin receptor antagonist ). 22 Apabila pasien tidak membaik dengan infliximab , direkomendasikan ustekinumab ( IL12/23-inhibitor biologics ) atau tofacitinib ( Janus Kinase inhibitor ). 22
Sebuah meta-analisis mengevaluasi efikasi dan keamanan Janus Kinase inhibitor ( filgotinib, peficitinib, tofacitinib, upadacitinib ) pada ulcerative colitis . 23 Meta-analisis ini mengevaluasi data dari 7 uji klinik dengan total 3.190 subjek ulcerative colitis. 23 Beberapa parameter yang dievaluasi dalam meta-analisis ini antara lain: induksi endoscopic remission, induksi clinical response, induksi mucosal healing, clinical remission, Mayo score , dengan metode surface under the cumulative ranking (SUCRA) probabilities . 23 Hasilnya disimpulkan sebagai berikut:
• Filgotinib 100 mg mendapat ranking tertinggi untuk induksi endoscopic remission (SUCRA 0,67). 23
• Peficitinib 75 mg BID mendapat ranking tertinggi untuk induksi clinical response (SUCRA 0,72). 23
• Peficitinib 75 mg BID mendapat ranking tertinggi untuk induksi mucosal healing (SUCRA 0,71). 23
• Peficitinib 150 mg mendapat ranking tertinggi untuk clinical remission (SUCRA 0,74). 23

## ANALISIS
• Tofacitinib 3 mg mendapat ranking tertinggi untuk perbaikan Mayo score (SUCRA 0,78). 23 Tidak ada perbedaan kejadian adverse events antar beberapa Janus Kinase Inhibitor yang diteliti dalam meta-analisis ini. 23
SIMPULAN Obat
Janus Kinase inhibitor (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, filgotinib) diindikasikan untuk penyakit autoimun, misalnya rheumatoid arthritis . Efikasi tofacitinib non- inferior dibandingkan adalimumab . Menurut
meta-analisis, efikasi tofacitinib, baricitinib , dan upadacitinib , adalah sebanding. Kelebihan Janus Kinase inhibitor adalah bisa diberikan secara oral, sedangkan adalimumab secara injeksi.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Armstrong AW, Mehta MD, Schupp CW, Gondo GC, Bell SJ, Griffiths CEM. Psoriasis prevalence in adults in the United States. JAMA Dermatol. 2021;157(8):940–6.
2.   Alinaghi F, Calov M, Kristensen LE, Gladman DD, Coates LC, Jullien D, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: A systematic review and meta- analysis of observational and clinical studies. J Am Acad Dermatol. 2019;80(1):251-265.e19.
3.   Gabriel SE. The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2001;27(2):269–81.
4.   Shivashankar R, Tremaine WJ, Harmsen WS, Loftus EV. Incidence and prevalence of Crohn’s disease and ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota from 1970 through 2010. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc. 2017;15(6):857–63.
5.   Rees F, Doherty M, Grainge MJ, Lanyon P, Zhang W. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: A systematic review of epidemiological studies. Rheumatol Oxf Engl. 2017;56(11):1945–61.
6.   Richard-Eaglin A, Smallheer BA. Immunosuppressive/autoimmune disorders. Nurs Clin North Am. 2018;53(3):319–34.
7.   O’Shea JJ, Kontzias A, Yamaoka K, Tanaka Y, Laurence A. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2013;72 Suppl 2:ii111-5.
8.   McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, Lee J, Macias WL, Na S, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183.
9.   Padda IS, Bhatt R, Parmar M. Tofacitinib. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 [cited 2022 Jul 9]. Available from: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK572148/
10.  Ahmad A, Zaheer M, Balis FJ. Baricitinib. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 [cited 2022 Jul 9]. Available from: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK572064/
11.  Padda IS, Bhatt R, Parmar M. Upadacitinib. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 [cited 2022 Jul 9]. Available from: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK572088/
12.  Tarrant JM, Galien R, Li W, Goyal L, Pan Y, Hawtin R, et al. Filgotinib, a JAK1 inhibitor, modulates disease-related biomarkers in rheumatoid arthritis: Results from two randomized, controlled phase 2b trials. Rheumatol Ther. 2020;7(1):173–90.
13.  EMA. Jyseleca. European Medicines Agency [Internet]. 2020 [cited 2022 Jul 9]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jyseleca 14.  Rheumatoid arthritis (RA) [Internet]. [cited 2022 Jul 9]. Available from: https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/Clinical-Practice-Guidelines/ Rheumatoid-Arthritis
15.  Rekomendasi RA – Diagnosis dan pengelolaan artritis reumatoid – Perhimpunan Reumatologi Indonesia [Internet]. [cited 2022 Jul 9]. Available from: https:// reumatologi.or.id/rekomendasi-ra-diagnosis-dan-pengelolaan-artritis-reumatoid/
16.  Fleischmann R, Mysler E, Hall S, Kivitz AJ, Moots RJ, Luo Z, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): A phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet Lond Engl. 2017;390(10093):457–68.
17.  Wang F, Sun L, Wang S, Davis JM, Matteson EL, Murad MH, et al. Efficacy and safety of tofacitinib, baricitinib, and upadacitinib for rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2020;95(7):1404–19.
18.  Menter A, Gelfand JM, Connor C, Armstrong AW, Cordoro KM, Davis DMR, et al. Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management of psoriasis with systemic nonbiologic therapies. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1445–86.
19.  Tian F, Chen Z, Xu T. Efficacy and safety of tofacitinib for the treatment of chronic plaque psoriasis: A systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2019;47(6):2342–50.
20.  Singh JA, Guyatt G, Ogdie A, Gladman DD, Deal C, Deodhar A, et al. Special article: 2018 American College of Rheumatology/National Psoriasis Foundation guideline for the treatment of psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol Hoboken NJ. 2019;71(1):5–32.
21.  Campanaro F, Batticciotto A, Zaffaroni A, Cappelli A, Donadini MP, Squizzato A. JAK inhibitors and psoriatic arthritis: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2021;20(10):102902.
22.  Feuerstein JD, Isaacs KL, Schneider Y, Siddique SM, Falck-Ytter Y, Singh S, et al. AGA clinical practice guidelines on the management of moderate to severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2020;158(5):1450–61.
23.  Li Y, Yao C, Xiong Q, Xie F, Luo L, Li T, et al. Network meta-analysis on efficacy and safety of different Janus kinase inhibitors for ulcerative colitis. J Clin Pharm Ther. 2022;47(7):851–9.