DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53

## Artikel Penelitian
Pengaruh  Ekstrak  Etanol  Daun  Kersen  (Muntingia  calabura  L.)  terhadap Peningkatan  Kadar  Insulin  Tikus  Putih  Model  Diabetes  Melitus  Tipe  2 setelah Induksi STZ-NA)
Religia Azhar 1 , Muhammad Fadhol Romdhoni 2* , Dewi Karita 3 , Yenni Bahar 4
1,2,3,4 Faculty of Medicine, Universitas Muhammadiyah Purwokerto, Indonesia
* Corresponding author : fadhol.romdhoni@gmail.com

## ABSTRACT
Background:  Type  2  diabetes  mellitus  a  metabolic  disorder  that  occurs  chronically, characterized  by  a  rise  in  blood  glucose due  to  a  decrease  in the  secretion  and  function  of insulin by the pancreatic beta cells or insulin resistance. Diabetes mellitus (DM) can be treated medically with oral antidiabetic medication or insulin injections. However, because of the high cost, medical treatment is sometimes difficult to do so that DM treatment can also be treated using medicinal plants, one of which is kersen leaf which contains antidiabetic compounds. Purposes: to determine the effect of kersen leaf ethanol extract on insulin levels of white rats wistar  strain  type  2  diabetes  mellitus  induced  by  STZ-NA.  Methods:  This  research  was  a laboratory experimental type with simple random sampling technique, post-test only control group design. Data analysis used the One Way ANOVA parametric statistical test followed by post  hoc  LSD.  Results:  The  highest  average  insulin  level  was  KI  (0.3  mg/gBW)  which  was 7.43925 mIU/L. The one-way ANOVA test showed a significant difference (p<0.05). The post- hoc LSD test showed significant differences between the treatment and negative control groups (p<0.05). Conclusion: kersen leaf ethanol extract has an effect on increasing insulin levels in white wistar rats with type 2 diabetes induced by STZ-NA with the most effective dose is 0.3 mg/gBW.

## Keywords: type 2 diabetes mellitus, kersen leaf ethanol extract, insulin levels

## ABSTRAK
Latar  Belakang: Diabetes  melitus  tipe  2  adalah  kelainan  metabolisme  yang  terjadi  secara kronis, ditandai dengan kenaikan gula darah akibat penurunan sekresi dan fungsi insulin oleh sel beta pankreas atau terjadinya resistensi insulin. Diabetes Melitus (DM) dapat diobati secara medis  dengan  obat  antidiabetik  oral  atau  suntikan  insulin.  Namun  karena  mahalnya  biaya, perawatan  medis  terkadang  sulit  dilakukan  sehingga  pengobatan  DM  juga  dapat  diatasi menggunakan tanaman obat berkhasiat, salah satunya daun kersen yang mengandung senyawa antidiabetik. Tujuan: mengetahui pengaruh ekstrak ethanol daun kersen terhadap kadar insulin pada tikus putih galur wistar penderita DM tipe 2 yang diinduksi STZ-NA. Metode: Penelitian ini berjenis eksperimental laboratorium dengan teknik simple random sampling, post-test only control  group  design .  Analisis  data  menggunakan  uji  statistik  parametrik One  Way  ANOVA dilanjutkan  dengan post  hoc LSD. Hasil: Rata-rata  kadar  insulin  tertinggi  adalah  KI  (0,3 mg/gBB)  yaitu  7,43925  mIU/L. Uji  one-way  ANOVA  menunjukkan  perbedaan  yang signifikan  (p<0,05).  Uji  post  hoc  LSD  menunjukkan  perbedaan  bermakna  antara  kelompok perlakuan dan kontrol negatif (p<0,05). Simpulan: Terdapat pengaruh ekstrak ethanol daun
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
kersen terhadap peningkatan kadar insulin pada tikus putih galur wistar penderita  DM Tipe 2 yang diinduksi STZ-NA dengan dosis yang paling efektif 0,3 mg/gBB.
Kata kunci: diabetes mellitus tipe 2, ekstrak ethanol daun kersen, kadar insulin

## PENDAHULUAN
Diabetes melitus tipe 2 merupakan kelainan metabolisme  kronis,  ditandai  dengan peningkatan  gula  darah  yang  disebabkan oleh  penurunan  sekresi  dan  fungsi  insulin oleh  sel  beta  pankreas  atau  terjadinya resistensi insulin (1).
Resistensi  insulin  adalah  sebutan untuk  keadaan  menurunnya  sensitivitas insulin  adalah  suatu  kondisi  ketika kemampuan  sel  target  untuk  merespons insulin  menurun.  Keadaan  tersebut  biasa disebut  dengan  hyperinsulinemia  (2). Diabetes  telah  secara  serius  diabaikan sebagai  masalah  kesehatan  masyarakat global  dan  dunia,  namun  peningkatan angka  diabetes  melitus  tipe  2  seharusnya lebih  diperhatikan  sebab  diabetes  adalah epidemi  terbesar  dalam  sejarah  manusia, yang  telah  memiliki  jumlah  korban terbesar, dan belum berakhir (3).
Diabetes melitus (DM) dapat diobati secara medis dengan obat antidiabetik oral atau  suntikan  insulin.  Namun  karena mahalnya biaya, perawatan medis terkadang sulit dilakukan. Pengobatan DM juga  dapat  diatasi  dengan  obat  tradisional dengan menggunakan tanaman obat berkhasiat,  salah  satunya  yaitu  tanaman Seri  atau  Kersen  (4).  Kersen  ( Muntingia calabura L .), adalah tanaman yang banyak terdapat  di  belahan  dunia  yang  beriklim tropis,  seperti  di  beberapa  negara  di  Asia Tenggara  salah  satunya  Indonesia,  serta daerah  beriklim  tropis  di  benua  Amerika. Kersen ( Muntingia calabura L .), merupakan  tanaman  dengan  kandungan flavonoid,  tanin  saponin,  dan chalcone .
Dari hasil riset ditemukan, daun berpotensi untuk  dijadikan  beberapa  jenis  obat,  salah satunya  yaitu  sebagai  antidiabetik  (5). Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh  ekstrak ethanol daun  kersen terhadap  kadar  insulin  pada  tikus  putih galur  wistar  penderita  DM  tipe  2  yang diinduksi STZ-NA.

## METODE
Penelitian ini berjenis eksperimental laboratorium dengan teknik simple random sampling,  post-test  only  control  group design sebagai  jenis  penelitian.  Protokol penelitian ini telah disetujui pelaksanaannya oleh Komisi Etik Penelitian  Kedokteran  dan  Kesehatan (KEPKK) Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Purwokerto Nomor
KEPKK/FK/009/II/2021.
Populasi  pada  penelitian  ini  yaitu tikus putih ( Rattus norvegicus ) galur wistar dengan  pemeliharaan  yang  dilakukan  di Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran  Universitas  Muhammadiyah Purwokerto dengan kriteria inklusi berjenis kelamin jantan, hewan sehat, aktivitas dan tingkah  laku  normal,  berat  badan  200-240 gram,  tidak  cacat,  usia  3-4  bulan.  Kriteria eksklusi:  hewan  sakit.  Kriteria  drop  out: hewan coba mati.
Besar sampel ditentukan berdasarkan rumus Federer ,  dengan  6  kelompok perlakuan sehingga setiap kelompok terdiri dari  4  sampel  maka  jumlah  sampel  yang digunakan berjumlah 24. Kelompok sampling dibagi menjadi: KI : Tikus model DM diberikan ekstrak ethanol daun kersen
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
Vol. 3 No. 2 Tahun 2022 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG mujgfkk@umj.ac.id e-issn: 2721 –6837
( Muntingia  calabura  L.  folium )  dengan dosis 0,3 mg/gBB, KII :  Tikus model DM diberikan  ekstrak ethanol daun  kersen ( Muntingia  calabura  L.  folium )  dengan dosis 0,5 mg/gBB, KIII : Tikus model DM diberikan  ekstrak ethanol daun  kersen ( Muntingia  calabura  L.  folium )  dengan dosis 0,7 mg/gBB, KIV : Tikus model DM sebagai kontrol positif yang diberikan obat konvensional yaitu metformin dengan dosis 500  mg  dikonversikan  ke  dosis  tikus menjadi  9  mg,  KV  :  Tikus  model  DM sebagai  kontrol  negatif  yang  diberikan aquadest  serta  diberikan  pakan  standar, KVI  :  Tikus  untuk  acuan  nilai  normal. Diberikan pakan standar.
Hewan coba selama 7 hari dilakukan adaptasi lingkungan baru, suhu, pH ruangan yang  disebut  aklimatisasi  dengan  tujuan mencegah  berubahnya  fisiologis  serta biokimiawi  dalam  tubuh  tikus,  diberi kandang  standar  dan  dibagi  6  kelompok. Hewan coba diberikan pakan standar AD 2 dan air matang untuk minum dengan akses ad libitum.
Setelah  proses  aklimatisasi,  tikus ditimbang  dan  dipastikan  tikus  bergerak lincah  serta  tak  ada  tanda-tanda  sakit. Proses induksi tikus menjadi model hewan coba  dilakukan  prosedur  sebagai  berikut, tikus diinjeksi nicotinamide (NA) dosis 230 mg/kgBB  secara  intraperitoneal,  20  menit kemudian  induksi streptozotocin (STZ) dosis  65  mg/kgBB  secara  intraperitoneal. Setelah 5 hari, diberikan ekstrak yang telah disiapkan.
Pembuatan  ekstrak  diawali  dengan pengambilan daun dari pohon di
Kecamatan  Kembaran,  dan  dilakukan
determinasi daun kersen ( Muntingia calabura  L.  folium )  di  Laboratorium Biologi  Fakultas  Farmasi  Universitas Muhammadiyah  Purwokerto  Purwokerto. Setelah  itu  dibersihkan  daun  kersen
( Muntingia  calabura  L.  folium ),  lalu dilakukan pengeringan menggunakan oven atau  tidak  secara  langsung  terkena  sinar matahari,  lalu  dihaluskan  dengan  blender.
Daun  kersen  ( Muntingia  calabura  L. folium )  yang  telah  berbentuk  bubuk diekstraksi  dengan  cara  maserasi  yaitu dengan merendam bubuk simplisia 1 bagian dan  tambahkan  10  bagian  penyari  yaitu ethanol 96%  dalam  maserator  atau  wadah kaca  yang  terlindung  dari  sinar  matahari dan sesekali diaduk dalam waktu 2x24 jam.
Kemudian  hasil  dari  maserasi  tersebut disaring  dan  terbentuklah  maserat  yang selanjutnya  dilakukan  evaporasi  dengan rotary  evaporator  hingga  terbentuk  filtrat. Setelah  itu,  dilakukan  penguapan filtrate menggunakan waterbath agar  terbentuk ekstrak kental (6–8).
Pengukuran kadar insulin darah tikus putih  ( Rattus  norvegicus )  galur  wistar dilakukan  dengan  menggunakan Elisa Insulin  Kit yang  bermerk BT  Lab® dan Elisa  reader  bioMérieux®  270 setelah  14 hari  perlakukan.  Setelah  perlakuan  dan pengukuran  kadar  insulin  darah,  hewan coba dianastesi lalu diterminasi menggunakan metode cervical dislocation . Data yang diperoleh dari 6 kelompok selanjutnya diolah dengan perangkat lunak pengolah  statistik.  Pertama,  dilakukan  uji normalitas dengan uji Shapiro-Wilk . Selanjutnya  dilakukan  uji  homogenitas Levene’s .  Kemudian  dilanjutkan  uji  beda yaitu  uji  statistik  parametrik One-Way ANOVA dan post hoc LSD .

## HASIL

## Uji Normalitas
Berdasarkan hasil pengujian menggunakan Saphiro-Wilk ,  semua  data  menunjukkan nilai p di atas 0,05 maka  data terdistribusi secara normal.
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
Uji Deskriptif
Tabel 1. Rata-rata Kadar Insulin Kel Rata- rata (mIU/L) Min Max Std. Error SD KI 7,43925 6,01 8,95 0,61 1,22 KII 6,38425 5,22 7,16 0,43 0,85 KIII 5,36275 4,73 6,11 0,32 0,65 KIV 8,14575 7,16 8,96 0,44 0,88 KV 3,55225 3,26 4,03 0,17 0,35 KVI 9,81900 7,65 11,45 0,91 1,83

## Uji Homogenitas
Hasil  pengujian  homogenitas  data  dengan Levene test menunjukkan nilai signifikansi 0,52  yang  berarti  data  homogen,  karena syarat  data  dikatakan  homogen  adalah apabila p di atas 0,05.

## Uji One-Way ANOVA
Hasil uji One-Way ANOVA pada penelitian ini  dikatakan  signifikan  karena  memiliki nilai signifikansi 1,471x10 -7 . Syarat dinyatakan  hasil  memiliki  perbedaan  yang signifikan yaitu jikalau p<0,05.

## Uji Post Hoc LSD
Hasil  penelitian ini  dapat  diketahui  bahwa terdapat  perbedaan  bermakna  antara  KI dengan  KIII,  KI  dengan  KV,  KI  dengan KVI, KII dengan KIV, KII dengan KV, KII dengan KVI, KIII dengan KIV, KIII dengan KV,  KIII  dengan  KVI,  KIV  dengan  KV, dan  KV  dengan  KVI.  Namun  sebaliknya, antara KI dengan KII, KI dengan KIV, KII dengan  KIII,  dan  KIV  dengan  KVI  tidak terdapat  pebedaan  yang  bermakna.  Hal tersebut berdasarkan dengan nilai signifikansi pada uji Post Hoc LSD adalah jika <0,05.

## PEMBAHASAN
Berdasarkan rata-rata kadar insulin menunjukkan  bahwa  kelompok  perlakuan yang diberikan ekstrak ethanol daun kersen
( Muntingia calabura L. folium ) dengan tiga dosis  yang berbeda  yaitu 0,3 mg/gBB, 0,5 mg/gBB,  dan  0,7  mg/gBB  memiliki  kadar insulin  yang  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  kelompok  kontrol  negatif  yang hanya  diinduksi  STZ-NA  dan  diberikan aquadest  serta  pakan  standar  saja  dengan kadar  insulin  3,55225  mIU/L.  Kelompok perlakuan  dengan  dosis  terendah  yaitu  KI (dosis 0,3 mg/gBB) memiliki kadar insulin 7,43925  mIU/L  sehingga  dikatakan  lebih tinggi dibandingkan dengan KII (dosis 0,5 mg/gBB)  dengan  kadar  insulin  6,38425 mIU/L yang lebih tinggi dari KIII (dosis 0,7 mg/gBB)  dengan  kadar  insulin  8,14575 mIU/L. KIV atau kelompok kontrol positif dengan pemberian metformin 9 mg adalah kelompok  dengan  rata-rata  tertinggi  yaitu 8,14575  mIU/L,  akan  tetapi,  walau  KIV merupakan  kelompok  yang  rata-ratanya lebih  besar  dari  KI,  KI  tetap  dapat dinyatakan  efektif  dan  berpengaruh  dalam meningkatkan  kadar  insulin,  namun  untuk rata-rata  kadar  insulin  normal  dari  hasil penelitian  pada  kelompok  kontrol  normal adalah 9,81900 mIU/L.
Penelitian  menggambarkan  bahwa respon dari kandungan aktif ekstrak ethanol daun kersen ( Muntingia calabura L. folium ) tidak berbanding lurus dengan meningkatnya  dosis.  Menurut  Jaya  et  al.
(2018) respon serta hubungan dari suatu zat aktif  yang  tidak  selalu  meningkat  sejalan mungkin terjadi karena amat terkait dengan ketersediaan dan karakteristik reseptor obat tersebut  dalam  menimbulkan  suatu  efek. Menurunnya  efek  pada  dosis  yang  lebih besar memperlihatkan terjadinya kejenuhan reaksi antar molekul obat dengan reseptornya  sehingga  peningkatan  dosis tidak akan menyebabkan peningkatan efek, sedangkan  dari  penelitian  yang  dilakukan oleh  Syahara,  Harahap  &  Widyawati (2019),  diperoleh  hasil  bahwa  seiring
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
Vol. 3 No. 2 Tahun 2022 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG mujgfkk@umj.ac.id e-issn: 2721 –6837
meningkatnya dosis maka semakin meningkat juga keefektifannya (6,9).
Pada  penelitian  ini  diperoleh  hasil bahwa  ekstrak ethanol daun  kersen ( Muntingia  calabura  L.  folium )  dapat meningkatkan  kadar  insulin  tikus  putih ( Rattus  norvegicus )  galur  wistar  yang dikarenakan  adanya  senyawa  metabolit sekunder  yang  terkandung  dalam  daun kersen  ( Muntingia  calabura  L.  folium ). Senyawa flavonoid yang terkandung dalam daun  kersen  berefek  hipoglikemik  dengan bertugas  dalam  memberikan  rangsang dalam  sekresi  dan  sensitisasi  insulin, menaikan penyerapan glukosa oleh jaringan perifer, serta memiliki peran dalam mengatur  enzim  metabolisme  karbohidrat. Kandungan bersifat antidiabetik berikutnya adalah  saponin,  aksi  saponin  sebagai  agen antidiabetik yaitu pemulihan respon insulin, perbaikan sinyal insulin, peningkatan  kadar  insulin  plasma,  induksi pelepasan insulin dari pankreas, pencegahan  aktivitas  disakarida,  berperan dalam  pengaktifan  sintesis  pada  glikogen, pencegahan glukoneogenesis, pengurangan aktivitas  α-glukosidase,  penghambatan ekspresi  mRNA  dari  glikogen  fosforilase dan glukosa 6 fosfatase, dan meningkatkan ekspresi GLUT-4. Senyawa antihiperglikemik lainnya  yaitu tanin yang dapat  meningkatkan  ambilan  glukosa  dan akhirnya menurunkan kadar glukosa darah, serta  bertindak  sebagai  anti  radikal  bebas dan  mengaktifkan  enzim antioksidan  yang meregenerasi sel pankreas karena perannya dalam menghambat stress oksidatif. Penggunaan tanaman yang memiliki kandungan  antioksidan  bisa  meningkatkan mekanisme  biologis  pada  tubuh  serta mencegah  stress  oksidatif.  Dari  kerja beberapa  senyawa  utama  tersebut    yang terdapat  di  daun  kersen  ( Muntingia calabura L. folium ), maka dapat
disimpulkan  bahwa  ekstrak ethanol daun kersen ( Muntingia calabura L. folium ) bisa menjadi  agen  antidiabetik  yang  bisa meningkatkan  kadar  insulin  darah  tikus putih  ( Rattus  norvegicus )  galur  wistar (5,10–14).
Penelitian  ini  menunjukkan  adanya kenaikan  kadar  insulin  pada  tikus  dilihat dari  perbandingan  kelompok  kontrol negatif  dengan  kelompok  perlakuan. Naiknya  kadar  insulin  dapat  terjadi  selain karena zat aktif yang terkandung dari obat dan  ekstrak  daun  kersen  ( Muntingia calabura  L.  folium ),  dapat  terjadi  juga karena  proses  sekresi  insulin  secara fisiologis  yang  merupakan  akibat  dari beberapa  faktor  yang  berperan  dalam pengaturan sekresi insulin, yaitu bermacam nutrient ,  hormon  saluran  cerna,  hormon pankreas  dan  neurotransmitter  otonom, glukosa,  asam  amino,  asam  lemak,  dan benda  keton  merangsang  sekresi  insulin. Namun, walaupun asam amino, keton, dan nutrient lainnya  juga  berpengaruh  dalam sekresi  insulin,  kunci  regulator  sekresi insulin  oleh  sel  beta  pankreas  tetap  pada kadar glukosa dalam darah. Sekresi insulin, sebagai  respons  terhadap  naiknya  kadar glukosa, terjadi dalam 2 fase. Fase pertama yaitu Acute  Insulin  Response (AIR)  atau respon  insulin  akut,  ditandai  dengan peningkatan  cepat  kadar  insulin  plasma selama  3  sampai  5  menit  diikuti  dengan penurunan.  Fase  kedua  sekresi  insulin dimulai sekitar 10 menit dan dipertahankan sampai  kadar  glukosa  yang  bersirkulasi kembali  normal.  Pada  DM  tipe  2, sensitivitas  sel  β  terhadap  glukosa terganggu,  dan  juga  hilangnya  respons terhadap  rangsangan  lain,  seperti  hormon dan  sinyal  saraf.  Hal  ini  mengakibatkan sekresi  yang  tertunda  dari  jumlah  insulin yang  tidak  mencukupi,  memungkinkan glukosa  darah  meningkat  secara  dramatis
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
setelah  makan,  dan  kegagalan  untuk menahan  pelepasan  glukosa  hati  selama puasa.  Kegagalan  jumlah  insulin  normal untuk memperoleh respons yang diharapkan  disebut  sebagai  resistensi insulin (15–19).
Pada  penelitian  ini,  hasil  dari  KV
yaitu kelompok kontrol negatif menunjukkan tidak adanya kenaikan kadar insulin  yang  dikarenakan  pada  kelompok ini  hanya  dijadikan  menjadi  tikus  model DM, diberikan pakan standar dan aquadest serta  tidak  diberi  perlakuan.  Kondisi  DM tipe 2 pada penelitian ini disebabkan karena adanya  gangguan  pada  sel  beta  pankreas oleh  induksi  STZ.  STZ  dikenal  sebagai sitotoksin  spesifik  sel  beta  pankreas,  yang merupakan  analog  glukosa  yang  secara selektif  diakumulasi  dalam  sel  beta pankreas  melalui  GLUT  2  di  membran plasma. STZ dengan toksisitasnya pada sel beta  memiliki  ketergantungan  dengan ekspresi  GLUT  2.  Setelah  memasuki  sel beta  melewati  GLUT  2,  maka  terjadilah kerusakan DNA, yang sesudahnya
menyebabkan fragmentasi DNA.
Selanjutnya,  DNA  yang  terfragmentasi mengaktifkan sintetase  poly (ADP-ribose) untuk  memperbaiki  DNA. Poly ADP- ribosylation menyebabkan penipisan seluler NAD + dan ATP. Penurunan sintesis ATP  ditunjukkan  oleh  defosforilasi  yang
menyediakan  lebih  banyak  substrat  untuk xantin oksidase, menghasilkan pembentukan  hidrogen  peroksida  dan radikal  hidroksil  yang  menyebabkan  stres oksidatif.  Selain  itu,  STZ  memiliki kemampuan  untuk  melepaskan  oksida nitrat yang menghambat aktivitas aconitase ,  sehingga  terjadi  disfungsi mitokondria.  Karena  beratnya  pengaruh dari STZ terhadap pankreas, maka sebelum diinduksi STZ, perlu diberikan NA terlebih dahulu sebagai proteksi. NA adalah bentuk
amida  dari  vitamin  B3  ( niacin )  yang berfungsi  sebagai  prekursor nicotinamide adenine  dinucleotide (NAD+). Hasil penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  NA mampu melindungi sel B pankreas terhadap sitotoksisitas STZ (20–23).

## SIMPULAN
Ekstrak ethanol daun  kersen  ( Muntingia calabura L. folium ) dengan dosis 0,3mg/gBB  dapat  meningkatkan  kadar insulin pada tikus putih ( Rattus norvegicus ) galur  wistar  penderita  Diabetes  Melitus Tipe  2  yang  diinduksi streptozotocin- nicotinamide .  Perlu  dilakukan  penelitian lebih  lanjut  mengenai  pengaruh  daun kersen  ( Muntingia  calabura  L.  folium ) terhadap  kadar  insulin  tikus  putih  ( Rattus norvegicus )  dalam  bentuk  sediaan  dan formulasi yang berbeda.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti mengucapkan terima kasih kepada Universitas  Muhammadiyah  Purwokerto yang  telah  mendukung  jalannya  penelitian ini.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Peneliti  tidak  ada  konflik  dan  tidak memiliki  afiliasi  atau  hubungan  dengan organisasi atau entitas manapun.

## REFERENSI
1. Fatimah RN. Diabetes Mellitus Tipe 2.  J  Kedokt  Univ  Lampung. 2016;4(5):93–101.
2. Aligita W, Susilawati E, Sukmawati IK,  Holidayanti  L,  Riswanti  J. Antidiabetic  activities  of  Muntingia calabura  L.  leaves  water  extract  in type  2  diabetes  mellitus  animal models. Indones Biomed J. 2018;10(2):165–70.
3. Zimmet PZ. Diabetes and its drivers:
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
Vol. 3 No. 2 Tahun 2022 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG mujgfkk@umj.ac.id
e-issn: 2721 –6837
The  largest  epidemic  in  human history?  Clin  Diabetes  Endocrinol.
2017;3(1):1–8.
4. Herlina.  Science  &  Technology Indonesia Antidiabetic Activity Test Of Ethanol ic  Seri  Leave  ’  s  ( Muntingia  Calabura  L  .)  Extract  In Male Rats Induced By  Alloxan. Sci Technol Indones. 2018;3:7–13.
5. Damara  A,  Sukohar  A.  Efektivitas Infusa  Daun  Kersen  (Muntingia calabura Linn) Sebagai Antidiabetik. J Agromedicine. 2018;5(1):534–9.
6. Syahara S, Harahap U, Widyawati T. Activity  of  Muntingia  calabura Leaves Ethanol ic Extract on Glucose and  Insulin  Blood Levels  in
Streptozotocin-induced Rat. Asian J
Pharm Res Dev. 2019;7(4):8–11.
7. Sari  DI,  Triyasmono  L.  Rendemen dan  Flavonoid  Total  Ekstrak  Etanol
Kulit  Batang  Bangkal  (Nauclea subdita)  dengan  Metode  Maserasi Ultrasonikasi. J Pharmascience. 2017;4(1):48–53.
8. BPOMRI.  Acuan  Sediaan  Herbal. Jakarta: Direktorat Obat Asli
Indonesia  Badan  Pengawasan  Obat dan  Makanan  Republik  Indonesia;
2012.
9. Jaya  BM,  Bahar  Y,  Koosgiarto  D, Karita  D.  Pengaruh  Pemberian Ekstrak  Etanol  Daun  Kemangi
(Ocimum  sanctum  L.)  Terhadap Pertumbuhan Bakteri Bacillus cereus. Academia. 2018.
10. Tukayo BLA,  Titihalawa  DR, Paepadaseda  MF.  Rebusan  Daun Kersen  (Muntingia  calabura  L.)
Menurunkan  Glukosa  Darah  Pada Kelinci  (Oryctolagus  cuniculus).
Gema Kesehatan-Poltekes Jayapura.
2018;10:9–15.
11. Putri  TA,  Ruyani  A,  Nugraheni  E.
Uji Efek Pemberian Ekstrak
Metanol  Daun  Beluntas  (Pluchea Indica  L)  terhadap  Kadar  Glukosa dan Trigliserida Darah  Mencit (Mus Musculus)  yang  Diinduksi  Sukrosa. J  Kedokt  Raflesia.  2017;3(1):94– 107.
12. Putri  GS,  Romdhoni  MF,  Bahar  Y. Pengaruh  Ekstrak  Etanol  Daun
Kemangi (Ocimum basilicum) Terhadap Kadar Ureum Dan Kreatinin Tikus Galur Wistar Jantan (Rattus  norvegicus  Strain  Wistar) yang Diinduksi Monosodium
Glutamate (MSG). Herb-Medicine J. 2019;2(1):36–42.
13. Olalekan  EO.  Saponins:  Anti- diabetic  principles  from  medicinal plants - A review. Pathophysiology. 2015;22(2):95–103.
14. Amiraragab  B,  Hussein  SA,  Alm- Eldeen A-E,  Hafez  A,  Mohamed T.
Diabetes  management  saponins  and their  potential  role  in  diabetes mellitus.
Diabetes Manag. 2017;7(1):148–58.
15. Guyton  AC,  Hall  JE.  Guyton  and Hall Textbook of Medical
Physiology. Elsevier Ltd; 2015.
16. Brunton LL, Hilal-Dandan R,
Knollmann BC. Goodman & Gilman’s  The  Pharmacological Basis  of  Therapeutics.  13th  ed. McGraw-Hill Education. 2018.
17. Samuel  VT,  Shulman  GI.  The pathogenesis  of  insulin  resistance: Integrating  signaling  pathways  and substrate  flux.  J  Clin  Invest. 2016;126(1):12–22.
18. Saltiel  AR.  Insulin  Signaling  in  the
Control  of  Glucose  and  Lipid Homeostasis. Handb Exp Pharmacol. 2016;233:51–71.
19. Kusnanto. Buku Ajar Asuhan
DOI: 10.24853/mujg.3.2.46-53
Vol. 3 No. 2 Tahun 2022 jurnal.umj.ac.id/index.php/MuJG mujgfkk@umj.ac.id e-issn: 2721 –6837
Keperawatan Klien dengan Diabetes Mellitus  Pendekatan  Holistic  Care. Surabaya:  Fakultas  Keperawatan
Universitas Airlangga; 2016.
20. Nahdi  AMTA,  John  A,  Raza  H.
Elucidation of Molecular Mechanisms of Streptozotocin- Induced Oxidative Stress, Apoptosis, and Mitochondrial Dysfunction in Rin-5F Pancreatic β -
Cells.  Oxidative  Med  Cell  Longev
Hindawi. 2017;2017.
21. Potârniche A-V, Dreanca AI, Sarpataki  O,  Sevastre  B,  Marcus  I. Experimental model of Streptozotocin-Nicotinamide induced Diabetes Mellitus type II in Sprague-Dawley  rats :  Step  by  step protocol and the encountered issues.
Rev Rom Med  Vet. 2018;2(28):22– 6.
22. Kishore L, Kajal A, Kaur N. Role of Nicotinamide in Streptozotocin Induced Diabetes in Animal Models. J Endocrinol Thyroid Res.
2017;2(1):1–4.
23. Bayrasheva  VK,  Babenko  AY, Dobronravov  VA,  Dmitriev  Y  V.,
Chefu  SG,  Pchelin  IY,  et  al. Uninephrectomized High-Fat-Fed
Nicotinamide-Streptozotocin- Induced Diabetic Rats: A Model for the Investigation of Diabetic Nephropathy  in  Type  2  Diabetes.  J Diabetes Res [Internet]. 2016;2016:1–18.  Available  from: https://www.hindawi.com/journals/j dr/2016/8317850/