Mandala Of Health ISSN  : 0216-3098 E-ISSN : 2615-6954 DOI  : 10.20884/1.mandala.2022.15.1.5784

## EFEK PEMBERIAN EKSTRAK ETANOL SELEDRI (Apium
graveolens L.) TERHADAP KADAR ASAM URAT PADA
TIKUS PUTIH (Sprague dawley) MODEL
CHRONIC KIDNEY DISEASE

## THE EFFECT OF CELERY (Apium graveolens L.) ETHANOL EXTRACT ON URIC ACID IN CHRONIC KIDNEY DISEASE RAT MODEL
Mela Try Rahayu 1 , Afifah *2 , Khusnul Muflikhah 3 ,
1 Mahasiswa Program Sarjana Kedokteran Umum, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman
Jalan Dr. Gumbreg No 1, Mersi, Purwokerto Timur, Purwokerto, Jawa Tengah 2 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman Jalan Dr. Gumbreg No 1, Mersi, Purwokerto Timur, Purwokerto, Jawa Tengah 3 Departemen Fisiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman Jalan Dr. Gumbreg No 1, Mersi, Purwokerto Timur, Purwokerto, Jawa Tengah

## ABSTRAK
Chronic  kidney  disease (CKD)  masih  menjadi  masalah  kesehatan  masyarakat  di seluruh  dunia.  CKD  terjadi  akibat  pengurangan  nefron  fungsional  dan  penurunan  laju filtrasi  glomerulus  (GFR)  sehingga  terjadi  penurunan  fungsi  ginjal  yang  akan menyebabkan gangguan dalam proses fisiologik ginjal, terutama dalam hal ekskresi zat-zat sisa termasuk asam urat. Laju filtrasi glomerulus ≤50% mulai terjadi peningkatan kadar kreatinin, urea, dan juga asam urat. Peningkatan asam urat akan terus bertambah seiring dengan penurunan  (LFG). Perlu  upaya  untuk  pencegahan  progresifitas  CKD.  Salah  satu upaya yang dapat dilakukan adalah dengan memanfaatkan bahan alam yaitu seledri. Seledri mempunyai  efek  sebagai  sebagai  anti  inflamasi,  antioksidan,  antihipertensi  dengan kandungan flavonoid, saponin, tanin 1%, minyak asiri, apiin, apigenin, kolin, asparagines, zat pahit, vitamin A, B, dan C. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian ekstrak etenol seledri terhadap kadar asam urat pada tikus model CKD. Sebanyak 25 ekor tikus  putih  dibagi  dalam  5  kelompok.  Kelompok  1:  kontrol  sham,  kelompok  2:  kontrol sakit, kelompok 3, 4, dan 5: kelompok 5/6 nefrektomi subtotal dan diberi ekstrak etanol seledri dosis 250, 500, dan 1000 mg/kgBB 14 hari sebelum dan 14 hari setelah pembuatan model  5/6  nefrektomi  subtotal.  Asam  urat  diperiksa  menggunakan  sampel  serum  darah. Data dianalisis dengan uji Kruskal-Wallis dilanjutkan dengan uji post hoc Mann Whitney dengan  signifikansi  p<0,05.  Rerata  kadar  asam  urat  kelompok  A:  0,618±0,044,  B: 1,400±0,231,  C:  1,394±0,112,  D:  1,586±0,434,  E:  1,632±0,212.  Terdapat  perbedaan bermakna rerata kadar asam urat antara kelompok A dibanding kelompok B, C, D, dan E. Kadar asam urat kelompok C lebih rendah dibanding kelompok B namun tidak berbeda signifikan, dan  kadar  asam  urat  kelompok  D  dan  E lebih  tinggi  dibanding kelompok  B. Pemberian ekstrak etanol seledri tidak dapat mencegah peningkatan kadar asam urat pada tikus model CKD.

## 31 Mandala Of Health, Vol 15. No 1, Juli 2022, Hal 30-40
Kata kunci : asam urat, Apium graveolens L., chronic kidney disease , nefrektomi subtotal, seledri

## ABSTRACT
Chronic kidney disease (CKD) is still a public health problem worldwide. CKD occurs due to a reduction in functional nephrons and a decrease in the glomerular filtration rate (GFR) resulting in a decrease in kidney function which will cause disturbances in the physiological processes of the kidneys, especially in terms of excretion of waste substances including uric acid. The decrease of GFR ≤ 50% cause of the increase in creatinine, urea, and  uric  acid  levels.  The  increase  in  uric  acid  will  continue  to  increase  along  with  the decrease  GFR.  The  efforts  are  needed  to  prevent  the  CKD  progressiion.  Using  natural product  can  be  done  to  prevent  the  CKD  progression.  Celery  has  an  effect  as  an  anti- inflammatory, antioxidant, antihypertensive containing flavonoids, saponins, 1% tannins, essential oils, apiin, apigenin, choline, asparagines, bitter substances, vitamins A, B, and C.  This  study  aims  to  determine  the  effect  of  giving  celery  ethanol  extract  on  uric  acid levels in CKD rat model. A total of 25 white rats were divided into 5 groups. Group 1: sham control, group 2: pain control, group 3, 4, and 5: group 5/6 subtotal nephrectomy and given celery ethanol extract at doses of 250, 500, and 1000 mg/kgBW 14 days before and 14  days  after modeling  5/6  subtotal  nephrectomy.  Uric  acid  was  measure using a  blood serum  sample.  Data  were  analyzed  by  Kruskal-Wallis  test  followed  by  post  hoc  Mann Whitney test with a significance of p<0.05. Mean uric acid levels in group A: 0.618±0.044, B: 1.400±0.231, C: 1.394±0.112, D: 1.586±0.434, E: 1.632±0.212. There were a significant difference in the mean uric acid levels between group A compared to groups B, C, D, and E. The uric acid level in group C was lower than group B but not significantly different, and uric acid levels in groups D and E were higher than group B. The administration of celery ethanol extract can not prevent the increase of uric acid levels in CKD rats model. Keywords : Apium  graveolens L.,  celery,  chronic  kidney  disease,  uric  acid,  subtotal nephrectomy
Penulis korespondesi:
Afifah, Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman Jalan Dr. Gumbreg No 1, Mersi, Purwokerto Timur, Purwokerto, Jawa Tengah Email: afifah@unsoed.ac.id
Mela Try Rahayu , Efek Pemberian Ekstrak Etanol Seledri (Apium Graveolens L.) Terhadap Kadar Asam Urat Pada Tikus Putih (Sprague Dawley) Model Chronic Kidney Disease
32

## PENDAHULUAN
Chronic kidney disease (CKD) merupakan suatu kerusakan pada struktur dan atau fungsi ginjal yang berlangsung ≥3 bulan, dengan atau tanpa disertai penurunan glomerular filtration  rate (GFR).  Penyebab  tersering  terjadinya  CKD  adalah  diabetes  dan  tekanan darah  tinggi,  yaitu  sekitar  dua  pertiga  dari  seluruh  kasus  ( National  Kidney  Foundation , 2015). Penyebab CKD lainnya adalah glomerulonefritis kronik, penyakit ginjal polikistik, nefritis  interstisial  tubular,  nefropati  obstruktif,  dan  penyakit  vascular  ginjal  (Saputra, 2009).
Chronic  kidney  disease (CKD)  merupakan  masalah  kesehatan  masyarakat  di seluruh  dunia.  Berdasarkan  data World  Health  Organization (WHO)  penderita  CKD mencapai 50% sedangkan yang diketahui dan mendapatkan pengobatan sebesar 25% dan 12,5%  yang  terobati  dengan  baik (WHO,  2013).  Prevelensi  CKD  berdasarkan  diagnosis dokter di Indonesia pada kelompok usia ≥ 15 tahun sebesar 0,2%, prevalensi meningkat seiring  pertambahan  usia  (Riskesdas,  2013).  Berdasarkan International  Renal  Registry pada tahun 2015, penyakit ginjal kronik pada pasien hemodialisa sebesar 89% atau 18.613 pasien (Pernefri, 2015).
Ginjal  merupakan  organ  yang  berperan  penting  pada  tubuh  manusia  untuk mempertahankan kestabilan lingkungan cairan dengan cara proses filtrasi, reabsorbsi dan ekskresi  (Sherwood,  2014).  CKD  terjadi  pengurangan  nefron  fungsional  dan  penurunan laju filtrasi glomerulus sehingga terjadi penurunan fungsi ginjal yang akan menyebabkan gangguan dalam proses fisiologik ginjal, terutama dalam hal ekskresi zat-zat sisa seperti urea,  asam  urat,  kreatinin,  bilirubin  dan  hormon  metabolit.  Zat  sisa  yang  dibiarkan menumpuk  dapat  mengakibatkan  toksik  di  dalam  tubuh  (Syukri,  2007).  Laju  filtrasi glomerulus ≤50% mulai terjadi peningkatan kadar kreatinin, urea, hormon metabolit, dan juga  asam  urat.  Peningkatan  asam  urat  akan  terus  bertambah  seiring  dengan  penurunan GFR.  Data  terbaru  juga  memperlihatkan  bahwa  asam  urat  dapat  sebagai  marker  risiko progresivitas CKD (Wen et al ., 2010). Kadar asam urat yang tinggi di dalam darah disebut dengan hiperurisemia (Saputra, 2009).
Hiperurisemia  adalah  keadaan  seseorang  dengan  kadar  asam  urat  di  atas  nilai normal yaitu 2,4-7 mg/dl pada pria dan 1,4-5,8 mg/dl pada Wanita (Lamb et al ., 2006). Hiperurisemia yang disebabkan terganggunya fungsi ginjal dianggap sebagai faktor risiko progresivitas  penyakit  ginjal  (Lamb et  al .,  2006).  Dibutuhkan  penanganan  segera  untuk mencegah  terjadinya  CKD  sehingga  dapat  menurunkan  kadar  asam  urat,  dan meminimalisir komplikasi serta meningkatkan harapan hidup.

## 33 Mandala Of Health, Vol 15. No 1, Juli 2022, Hal 30-40
Terapi  CKD  di  Indonesia  salah  satunya  dengan  hemodialisa,  yaitu  proses  yang digunakan untuk mengeluarkan cairan dan produk-produk sisa metabolisme di dalam tubuh ketika  ginjal  sudah  tidak  mampu  lagi  berfungsi  dengan  baik  (Pane,  2015).  Terapi  CKD membutuhkan biaya yang banyak dan waktu yang cukup lama, sehingga dibutuhkan cara untuk  mencegah  progresifitas  CKD.  Salah  satu  upaya  dalam  pencegahan  CKD  dapat memanfaatkan  bahan  alam  yang  dikenal  dengan  istilah back  to  nature ,  sikap  tersebut membuat perkembangan dan pemanfaatan tanaman obat semakin meningkat. Bahan alam yang berpotensi dapat digunakan untuk mencegah terjadinya CKD yaitu tanaman seledri. Menurut sejarah botani, tanaman seledri telah dimanfaatkan sebagai sayuran sejak tahun 1640, dan telah diakui sebagai tanaman berkhasiat obat pada tahun 1942 (Agoes, 2010).
Tanaman seledri mengandung flavonoid, saponin, tanin 1%, minyak asiri, apiin, apigenin, kolin, asparagines, zat pahit, vitamin A, B, dan C (Rahmi et al ., 2017). Senyawa tersebut berperan sebagai anti inflamasi, antioksidan, antihipertensi dan antibakteri. Stres oksidatif  dan  inflamasi  mempunyai  peran  penting  dalam  patogenesis  dan  progresivitas CKD serta memiliki keterkaitan yang saling mempengaruhi (Ruiz et al., 2013). Penelitian lain  menyebutkan  bahwa  seledri  dapat  digunakan  untuk  terapi  penyakit  seperti  pereda kejang  (antispasmodik),  menurunkan  kadar  asam  urat  darah,  antirematik,  penenang (sedatif) dan antihipertensi (Dalimartha, 2005). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek pemberian ekstrak etanol seledri terhadap kadar asam urat pada tikus model CKD.

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental terhadap hewan coba tikus putih ( Sprague dawley) dengan pendekatan post-test only with control group design . Penelitian ini menggunakan Rancangan Acak Lengkap (RAL) dengan lima perlakuan yang berbeda pada  hewan  coba.  Berdasarkan  perhitungan rumus  Federer,  jumlah sampel  dalam  setiap kelompok adalah 5 ekor, sehingga didapatkan total jumlah tikus pada penelitian ini adalah 25  ekor  tikus.  Hewan  coba  dipilih  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  kemudian dikelompokkan  secara  random  menggunakan  RAL  menjadi  lima  kelompok,  yaitu kelompok A, B, C, D, dan E dengan tikus dibagi menjadi 5 kelompok, yaitu 1 kelompok kontrol sham, 1 kelompok kontrol sakit, dan 3 kelompok perlakuan. Setelah penimbangan dan pengelompokan selesai dilakukan, diberikan label dengan tanda secara berurutan pada pangkal ekor tikus.
Tikus  dimasukkan  ke dalam  kandang terpisah  dengan  ukuran  60x30x30  cm  dan diaklimatisasi selama 7 hari di Laboratorium Hewan Coba Fakultas Kedokteran Unsoed. Setelah aklimatisasi, dilakukan pemberian ekstrak etanol seledri secara peroral selama 14
Mela Try Rahayu , Efek Pemberian Ekstrak Etanol Seledri (Apium Graveolens L.) Terhadap Kadar Asam Urat Pada Tikus Putih (Sprague Dawley) Model Chronic Kidney Disease
34
hari  untuk  kelompok  perlakuan  dan  aquades  untuk  kelompok  A  dan  B.  Selanjutnya dilakukan  induksi  tikus  model  CKD  dengan  metode  5/6  nefrektomi  subtotal,  kemudian dilanjutkan  pemberian  ekstrak  etanol  seledri  selama  14  hari.  Pada  akhir  penelitian  tikus diambil sampel darahnya melalui vena retroorbital untuk selanjutnya diambil serumnya dan dilakukan pengukuran kadar asam urat.

## Alat dan Bahan
Alat-alat yang digunakan pada penelitian ini antara lain yaitu kandang hewan coba, timbangan digital ® Oxone OX-211, timbangan digital ® Dragon 303, minor set ® Renz, sonde oral  no  18,  sarung  tangan,  pipet  tetes,  spuit  3  cc ® Terumo,  tabung  non  EDTA,  tabung Eppendorf,  centrifuge  lab  medical  practice  3000  rpm,  mikropipet  100µl,  mikropipet 1000µl.  Adapun  bahan-bahan  yang  digunakan  adalah  tikus  putih  jantan  galur Sprague dawley dengan berat badan 190-250 gram, usia 2-3 bulan, seledri yang terdiri dari daun dan batang diperoleh dari daerah Pratin, Purbalingga, Jawa Tengah, etanol 70%, pakan tikus standar,  anestesi  ketamin,  benang  jahit  silk  3/0,  aquades,  reagen  asam  urat ® DiaSys Diagnostic System.

## Jalannya Penelitian
1. Induksi tikus model CKD
Tikus  model  CKD  diinduksi  dengan  pengangkatan  sebagian  ginjal  yang menyisakan 1/6 bagian ginjal yang disebut sebagai model 5/6 nefrektomi subtotal. Tikus model  CKD  diinduksi  dengan  metode  5/6  nefrektomi  subtotal  dilakukan  pemberian anestesi menggunakan ketamin 100mg/kgBB secara intramuskular. Prosedur 5/6 subtotal nefrektomi  dilakukan  dengan  melakukan  unilateral  nefrektomi  pada  ginjal  kanan, kemudian menghilangkan jaringan ginjal kiri melalui polar excision. Prosedur unilateral nefrektomi yaitu dengan melakukan insisi pada regio lumbal ( flank ) untuk menyediakan akses ke ginjal. Pembuluh darah ginjal ( pediculus renalis ) dan ureter diligasi menggunakan benang silk 3/0. Ginjal kanan diangkat, dilanjutkan dengan pengangkatan jaringan ginjal kiri  dengan  melakukan  insisi  pada  polus  superior  dan  inferior,  luka  bekas  pemotongan polus superior dan inferior didep menggunakan kasa untuk menghentikan perdarahan. Bila perdarahan sudah berhenti kemudian diberi betadin. Daerah tempat insisi dijahit kembali menggunakan benang silk 3/0 dan hewan coba dibiarkan sadar (Cahyawati et al ., 2018)

## 2. Perlakuan hewan coba
Hewan  coba  dikelompokkan  menjadi  5  kelompok  masing-masing  terdiri  dari  5 ekor.  Kelompok  1:  hewan  coba  diberi  aquades  selama  14  hari  kemudian  dibedah  tanpa dilakukan  5/6  nefrektomi  subtotal  dilanjutkan  diberi  aquades  sampai  14  hari  setelah pembedahan. Kelompok 2: hewan coba diberi aquades selama 14 hari kemudian dibedah dan dilakukan 5/6 nefrektomi subtotal dilanjutkan diberi aquades sampai 14 hari setelah pembedahan. Kelompok 3: hewan coba diberi ekstrak etanol seledri dosis 250 mg/kgBB selama 14 hari kemudian dibedah dan dilakukan 5/6 nefrektomi subtotal dilanjutkan diberi ekstrak etanol seledri dosis 250 mg/kgBB sampai 14 hari setelah pembedahan. Kelompok 4: hewan coba diberi ekstrak etanol seledri dosis 500 mg/kgBB selama 14 hari kemudian dibedah  dan  dilakukan  5/6  nefrektomi  subtotal  dilanjutkan  diberi  ekstrak  etanol  seledri dosis 500 mg/kgBB sampai 14 hari setelah pembedahan. Kelompok 5: hewan coba diberi ekstrak etanol seledri dosis 1000 mg/kgBB selama 14 hari kemudian dibedah dan dilakukan 5/6  nefrektomi  subtotal  dilanjutkan  diberi  ekstrak  etanol  seledri  dosis  1000  mg/kgBB sampai 14 hari setelah pembedahan.
3. Pemeriksaan kadar asam urat
Pengukuran asam urat pada tikus (kelompok A, B, C, D dan E), terlebih dahulu dilakukan pengambilan darah dari retroorbital (vena orbitalis) sebanyak 1 mL, kemudian darah  ditampung  dalam  tabung.  Darah  disentrifugasi  4000 rpm selama  10  menit  untuk mendapatkan serum. Serum yang terbentuk dipisahkan dari endapan sel-sel darah dengan menggunakan pipet ukuran 100 μL, serum darah tikus yang didapat, ambil sebanyak 200 µl.  Serum  yang  didapat  dilakukan  pemeriksaan  asam  urat  di  Laboratorium  Medico Purwokerto.  Kadar  asam  urat  diukur  dengan  spektrofotometer StarDust  FC*15 menggunakan teknik kolorimetrik enzimatis.

## Analisis Data
Data  dianalisis  menggunakan Kruskal-Wallis dilanjutkan  dengan  uji post  hoc Mann Whitney . Sebelumnya dilakukan uji normalitas data menggunakan uji Saphiro Wilk dan uji homogenitas menggunakan Uji Levene. Hasil analisis dinyatakan signifikan dengan p<0,05.
Mela Try Rahayu , Efek Pemberian Ekstrak Etanol Seledri (Apium Graveolens L.) Terhadap Kadar Asam Urat Pada Tikus Putih (Sprague Dawley) Model Chronic Kidney Disease
36

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Berdasarkan hasil penelitian diperoleh kadar asam urat dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel I. Rata-rata kadar asam urat pada tikus model CKD
Kelompok n Rerata±SD p-value Keterangan A 5 0,618±0,044 # 0,009 Ada beda bermakna B 5 1,400±0,231 * C 5 1,394±0,112 * D 5 1,586±0,434 * E 5 1,632±0,212 *
Uji Kruskall Wallis. Uji post hoc Mann Whitney. Keterangan * =p<0,05 vs kelompok A, # =p<0,05 vs kelompok B. Kelompok A/kontrol sehat(tanpa perlakuan dan tanpa dibuat model CKD); Kelompok B/kontrol sakit (dibuat model CKD ); Kelompok C: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 250 mg/kgBB; Kelompok D: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 500 mg/kgBB; Kelompok E: dibuat model CKD dan diberi ekstrak etanol seledri 1000 mg/kgBB (Sumber: Data Primer yang Diolah)
Berdasarkan hasil penelitian didapatkan kadar rerata asam urat menunjukkan hasil yang berbeda bermakna menggunakan uji Krusskal Wallis (p<0,05). Hal itu menunjukan perbedaan  signifikan  secara  statistik  antara  dua  kelompok  atau  lebih.  Analisis post  hoc Mann  Whitney pada  kelompok  A  (kontrol  sehat)  dan  kelompok  B  (kontrol  sakit) menunjukkan hasil yang signifikan (p<0,05), artinya bahwa pembuatan tikus model CKD dapat meningkatkan kadar asam urat. Ginjal merupakan tempat pengeluaran sisa-sisa zat metabolism tubuh berfungsi menyeimbangkan cairan dalam tubuh dan terhindar dari zat- zat sisa pada ginjal. Proses pengeluaran zat sisa pada ginjal meliputi filtrasi, reabsorbsi, dan ekskresi.  Pada  penyakit  ginjal  kronik  terjadi  pengurangan  massa  ginjal  dan  penurunan fungsi ginjal, yang menyebabkan gangguan dalam proses fisiologik ginjal terutama dalam hal ekskresi zat-zat sisa, salah satunya asam urat (Mantiri et al ., 2017). Tikus model CKD yang diinduksi dengan model 5/6 nefrektomi subtotal menyebabkan penurunan masa ginjal di  mana  hanya  1/6  bagian  dari  ginjal  yang  tersisa.  Hal  itu  menyebabkan  kerusakan struktural dari sisa ginjal, peningkatan stress oksidatif, dan terjadi penurunan ekspresi Nrf2 yang menghasilkan peningkatan jaringan fibrotik di ginjal yang tersisa (Layal et al, 2017). Penurunan massa ginjal menyebabkan gangguan dalam proses fisiologik ginjal, terutama dalam hal ekskresi zat-zat sisa, seperti kreatinin, urea, asam urat dan amonia (Syukri, 2007).

## 37 Mandala Of Health, Vol 15. No 1, Juli 2022, Hal 30-40
Kadar asam urat yang tinggi dapat menunjukan tanda kerusakan ginjal namun faktor lain seperti pemberian pakan dengan kadar protein yang tinggi dapat juga meningkatkan kadar asam urat (Giordano, et al ., 2015).
Peningkatan asam urat (hiperurisemia) dapat disebabkan oleh tiga faktor, pertama penurunan  ekskresi  asam  urat  dalam  tubuh.  Hal  itu  dapat  terjadi  pada  90%  kasus  yang disebabkan karena idiopatik primer, penurunan fungsi ginjal, penghambatan sekresi asam urat  (ketoasidosis,  laktatasidosis),  hipertensi,  dan  obat-obatan.  Kedua,  peningkatan produksi  asam  urat  terjadi  pada  10%  kasus  yang  disebabkan  karena  aktivitas  sintesis fosforibosil  pirofosfat  yang  berlebihan,  defisiensi  guanine  fosforibosil  transferase, konsumsi  purin  yang  berlebihan,  perubahan  bentuk  nukleotida,  peningkatan  degradasi adenosine trifosfat.  Ketiga,  yaitu  kombinasi  kedua  mekanisme  tersebut  peningkatan  dan penurunan asam urat (Deviandra et al , 2013).
Pemeriksaan kadar asam urat bertujuan untuk mengetahui adanya kelainan fungsi atau kerusakan ginjal walaupun tidak spesifik sebagai indikator fungsi ginjal karena banyak faktor  yang  mempengaruhinya  (Verdiansah,  2016).  Asam  urat  merupakan  produk  akhir dari metabolisme purin, sekitar 70% asam urat yang telah terbentuk di dalam tubuh akan diekskresikan bersama urin melalui ginjal. Asam urat yang tidak mengalami ekskresi akan masuk ke sistem pencernaan dipecah oleh enzim dari bakteri (Silbernagl & Lang, 2012). Dilihat dari ketiga kelompok perlakuan seledri yang dibuat CKD yaitu kelompok C, D, dan E semuanya menunjukkan nilai yang lebih tinggi dibandingkan kelompok A (kontrol sehat) tetapi  kelompok  C memiliki  nilai  yang lebih rendah dibandingkan  kelompok  B (kontrol sakit),  sedangkan  kelompok  D  dan  E  memiliki  nilai  yang  lebih  tinggi.  Meskipun  pada kelompok C memiliki kadar asam urat yang lebih rendah dibanding kelompok B, namun dari  hasil  analisis  statistic  tidak  berbeda  bermakna  dengan  kelompok  B.  Hal  itu menunjukan  bahwa  pemberian  ekstrak  etanol  seledri  dosis  250mg/KgBB  tidak  dapat mencegah peningkatan kadar asam urat pada tikus model CKD.
Penurunan kadar asam urat pada kelompok perlakuan yang diberi ekstrak seledri dapat disebabkan karena kandungan senyawa aktif pada ekstrak seledri seperti flavonoid, saponin, alkaloid, tannin, apigenin, vitamin C, dengan berbagai macam mekanisme (Li et al ., 2014). Senyawa-senyawa tersebut memiliki aktifitas antioksidan dan antiiflamasi yang berfungsi mencegak kerusakan ginjal dari radikal bebas dan inflamasi. Senyawa-senyawa tersebut bekerja dengan cara menangkap radikal bebas yang terbentuk akibat 5/6 subtotal nefrektomi  dan  menstransfer  atom  hidrogen  atau  donor  elektron  sehingga  terbentuk senyawa yang stabil dan tidak reaktif (Rahmi, 2017). Flavonoid yang terkandung dalam seledri merupakan salah satu kelompok antioksidan alami dengan cara mendonasikan atom
Mela Try Rahayu , Efek Pemberian Ekstrak Etanol Seledri (Apium Graveolens L.) Terhadap Kadar Asam Urat Pada Tikus Putih (Sprague Dawley) Model Chronic Kidney Disease
38
hidrogennya  atau  dalam  bentuk  bebas  yang  disebut  aglikon.  Selain  efek  antioksidan, flavonoid juga mempunyai efek antiinflamasi mampu menghambat jalur siklooksigenase (COX) (Sibuea, 2005). Apigenin memiliki sifat antioksidan dalam mencegah kerusakan sel dan komponen selularnya oleh radikal bebas reaktif (Redha, 2010). Tanin dapat mencegah terjadinya  stress  oksidatif  yaitu  gangguan  keseimbangan  antara  produksi  oksidan  dan antioksidan  terkait  dengan  radikal  bebas  (Sukandar et  al., 2006).  Saponin  memiliki kandungan  kimia  yang  optimal  untuk  aktivitas  antiinflamasi  (Pramono,  2005).  Alkaloid memiliki  aktivitas  antiinflamasi  dengan  mekanisme  menurunkan  produksi  TNF-β  dan menghambat  aktivitas  transkripsional  NF-kB  (Hostetler,  2012).  Vitamin  C  berperan sebagai antioksidan (Anggraeni et  al. ,  2016).  Agen  antioksidan dan antiinflamasi  dalam kandungan  ekstrak  etanol  seledri  memberikan  efek  pencegahan  terhadap  progresifitas kerusakan ginjal melalui mekanisme antioksidan dan antiinflamasi. Kerusakan ginjal yang dapat  dicegah  progresifitasnya  dapat  menyebabkan  fungsi  ginjal  dapat  dipertahankan, sehingga ginjal masih mampu mengekskresikan zat sisa termasuk asam urat melalui urin. Oleh  karena  itu  kadar  asam  urat  di  dalam  darah  lebih  rendah  seperti  pada  kelompok  C dibandingkan kelompok B. Namun demikian pemberian ekstrak etanol seledri dosis 250 mg.kgBB belum dapat mencegah kerusakan ginjal pada tikus model CKD.
Kandungan antioksidan yang tinggi justru dapat berubah menjadi prooksidan. Hal itu  dapat  menyebabkan  kerusakan  ginjal  lebih  berat  sehingga  kemampuan  ginjal melakukan  fungsinya  pun  semakin  menurun.  Kadar  asam  urat  pada  kelompok  D  dan  E yaitu 1,586±0,434  dan  1,632±0,212 lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  kelompok  B.  Hasil tersebut  dapat  terjadi  karena  pemberian  ekstrak  seledri  dosis  500  mg/kgBB  dan  1000 mg/kgBB mempunyai kadar antioksidan lebih tinggi. Konsentrasi antioksidan yang tinggi justru  akan  menjadi  prooksidan  sehingga  dapat  memperparah  kerusakan  ginjal (Lumempouw, et al., 2012).
Penelitian  Rakanita  (2017)  tentang  efektivitas  antihiperurisemia  ekstrak  etanol daun seledri pada tikus yang diinduksi kalium oksonat menunjukkan hasil bahwa ekstrak etanol  daun  seledri  dosis  50  mg/kgBB  mampu  menurunkan  kadar  asam  urat  pada  tikus putih yang diinduksi kalium oksonat. Kalium oksonat merupakan inhibitor urikase yang kompetitif  untuk  menaikkan  kadar  asam  urat  dengan  cara  mencegah  asam  urat  menjadi allantoin dan tidak tereliminasi lewat urin. Hal tersebut karena daun seledri mengandung flavonoid  yang  bekerja  dengan  cara  menghambat  xantin  oksidase  sehingga  dapat mengurangi produksi asam urat yang berlebihan.

## 39 Mandala Of Health, Vol 15. No 1, Juli 2022, Hal 30-40
Pemanfaatan ekstrak etanol seledri, sebagai obat herbal hubungan dosis dan respon tidak  selalu  positif  artinya  semakin  tinggi  dosis  tidak  selalu  diikuti  dengan  peningkatan efek.  Hubungan  dosis  dan  respon  seperti  ini  dapat  terjadi  pada  obat  atau  zat  aktif  yang bersifat  tergantung  dosis  obat  yang  diberikan.  Obat  akan  mengalami  perubahan farmakodinamik seiring perubahan dosis yang digunakan. Ekstrak etanol seledri memiliki berbagai  macam  zat  aktif,  diduga  diantaranya  memiliki  kemiripan  gugus  aktif  sehingga dapat berikatan dengan reseptor yang sama untuk menimbulkan efek sinergis. Dosis ekstrak etanol  seledri  yang  berlebihan  dapat  menyebabkan  kejenuhan  reseptor.  Hubungan  dosis dan  respon  obat  juga  sangat  terkait  dengan  ketersediaan  dan  karakteristik  reseptor  obat tersebut  dalam  menimbulkan  efek.  Peningkatan  efek  pada  dosis  yang  lebih  tinggi menunjukan  telah  terjadi  kejenuhan  reaksi  antara  molekul  obat  dengan  reseptornya (Katzung et al., 2012).
Keterbatasan  pada  penelitian  ini  adalah  tidak  dilakukan  analisis  fitokimia  pada ekstrak etanol seledri sehingga tidak diketahui secara pasti kandungan dan kadar masing- masing  zat  aktif  dalam  ekstrak.  Saran  untuk  penelitian  selanjutnya  yaitu  dilakukan penelitian dengan rentang dosis yang berbeda mendekati 250 mg/kgBB.

## KESIMPULAN
Pemberian ekstrak etanol seledri tidak dapat mencegah peningkatan kadar asam urat tikus putih model Chronic Kidney Disease.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima kasih kepada Lembaga Penelitian dan Pengabdian Kepada Masyarakat Universitas Jenderal Soedirman yang telah mendanai penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Agoes, A. 2010. Tanaman Obat Indonesia . Salemba Medika, Jakarta. Anggraeni, T., Ridwan, A., Kodariah, L. 2016. Ekstrak Etanol Seledri ( Apium graveolans ) sebagai Anti  Atherogenik  pada  Tikus  ( Rattus  norvegicus )  yang  Diinduksi  Hiperlipidemia. Prosidig Symbion . Fakultas Keguruan Ilmu Pendidikan. Universitas Ahmad Dahlan. Cahyawati,  P.N.,  Aryastuti,  A.A.S.A.,  Ariawan,  M.B.T.,  Arfian,  N.,  Ngatidjan.  2018.  Statin  and Anemia  in  Chronic  Kidney  Disease  (CKD):  An  Experimental  Study.  MATEC  Web  of Conferences. 197 (07003): 1-4
Dalimartha, S. 2005. Atlas tumbuhan obat Indonesi  Jilid II . PT. Trubus Agriwidya, Jakarta. Deviandra,R., Safitri, F., Handaja, D. 2013. Efek Pemberian Seduhan Seledri ( Apium graveolens l. ) terhadap Kadar Asam Urat pada Tikus Putih Jantan Strain Wistar ( Rattus norvegicus ) Hiperurisemia. Jurnal  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Muhammadiyah  Malang . 9(2):75-81
Giordano,  C.,  Karasik,  O.,  King-Morris,  K.,  Asmar,  A.  2015. Uric  Acid  as  a  Marker  of  Kidney Disease: Review of the Current Literature. Disease Markers. 2015: 1-6
Mela Try Rahayu , Efek Pemberian Ekstrak Etanol Seledri (Apium Graveolens L.) Terhadap Kadar Asam Urat Pada Tikus Putih (Sprague Dawley) Model Chronic Kidney Disease
40
Hostetler,  G.  2012.  Flavone  deglycosylation  increases  their  anti-inflammatory  activity  and absorption . Mol Nutr Food Res. 56(4): 558-69. Katzung, B.G., Mastersm S.B., Trevor, A.J. 2012. Basic & Clinical Pharmacology 12nd Edition. Mc Graw Hill. New York.
Lamb E., Newman, J., Price, P. 2006. Kidney Function test in Tietz Textbook of clinical Chemistry and Molecular Diagnostic Fourth Edition . Elseiver Saunders 803-805.
Layal,  K.,  Ika,  S., Louisa,  M.,  Estuningtyas,  A.,  Soetikno, V.  2017.  The  Effects  of  Quercetin  on Oxidative Stress and Fibrosis Markers in Chronic Kidney Disease Rat Model. Medical Journal of Indonesia . 26(3) 169:177.
Li, P. 2014. In vitro and in vivo antioxidant activities of a flavonoid isolated from celery (Apium graveolens L. var. dulce). Food Funct. 5(1): 50-6. Lumempouw  LI,  Paendong  J,  Momuat  LI,  Suryanto  E.  Potensi  Antioksidan  Dari  Ekstrak  Etanol Tongkol Jagung (Zea mays L.). Chem Prog. 2012;5(1):49–56.
Mantiri,  I.N.R.I.,  Rambert,  G.I.,  Wowor,  M.F.,  2017.  Gambaran  Kadar  Asam  Urat  pada  Pasien Penyakit  Ginjal  Kronik  Stadium  5  yang  Belum  Menjalani  Hemodialisis. Jurnal  e- Biomedik (sBm). 5(2): 1-6
National Kidney Foundation. 2015. KDOQI Clinical Practice Guideline Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, Stratification . New York: National Kidney Foundation, inc. Pane, J. 2015. Hubungan Kepatuhan Pasien Menjalani Terapi Hemodialisa dengan Tingkat Depresi Pasien Gagal Ginjal Kronik di Klinik Rasyida Medan Tahun 2015. Stikes Santa Elisabeth Medan .1(1):2-3. Perkumpulan Nefrologi Indonesia. 2015. Indonesia Renal Registry . Pramono, S. 2005. Efek Antiinflamasi Beberapa Tumbuhan Umbelliferae. Hayati. 12(1): 7-10. Rahmi, H. 2017. Review: Aktivitas Antioksidan dari Berbagai Sumber Buah-buahan di Indonesia. Jurnal Agrotek Indonesia. 2(1): 34-38.
Rakanita, Y., Hastuti, L., Tandi, J., Mulyani, S. 2017. Efektivitas Antihiperurisemia Ekstrak Etanol Daun Seledri pada Tikus Induksi Kalium Oksonat. J. Trop Pharm Chem . 4(1): 1-6.
Redha,  A.  2010.  Flavonoid  :Struktur  antioksidatif  dan  peranannya  dalam  sistem  biologis. Jurnal belian. 9(1): 196-202
Ruiz, S., Pergola, P., Zager, R.  2013. Targeting the transcription factor Nrf2 to ameliorate oxidative stress and inflammation in chronic kidney disease. Kidney Int. 6(1): 1029-1041. Saputra  L.,  2009.  Gagal  Ginjal  Kronik,  Dalam  : Intisari  Ilmu  Penyakit  Dalam. Binarupa Aksara,Tangerang. 459 – 62.
Sherwood, L. 2014. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. EGC, Jakarta. Sibuea, H.W. 2005. Ilmu Penyakit Dalam Cetakan ke-2. Rineka Cipta, Jakarta.
Silbernagl, S., dan Lang, F., 2012. GagalGinjalKronis: Gangguan Fungsi. Teks & Atlas  Berwarna Patofisiologi. EGC, Jakarta Sukandar,  E.,  Suwendar.,  Ekawati,  E.  2006. Aktivitas  ekstrak  etanol  herba  seledri  (Apium graveolens  L)  dan  daun  urang  aring  (Eclipta  prostate  L)  terhadap  pityrosporum ovale. Majalah Farmasi Indonesia, Bandung. Syukri, M. 2007. Asam urat dan hiperurisemia . Majalah Kedokteran Nusantara. Hal 40-52. WHO. 2013. Programme on Mental Health WHOQOL User Manual . Department of Mental Health, World Health Organization, Switzerland.
Verdiansah. 2016. Pemeriksaan Fungsi Ginjal. CDK-237 . 43(2)148-154. Wen, C., David,Y., Chan, T., Tsai, M., Chung, W., Tsai, S., et al. 2010.  Is high serum uric acid a risk  marker  or  a  target  for  treatment  Examination  of  its  independent  effect  in  a  large cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Dis .56:273–88.