## THE BENEFIT OF STATIN USE IN CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) PATIENTS: A REVIEW
Arsenila D Pramanti* 1,2 , Melisa I Barliana 2,3 , Keri Lestari 1,2
1 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinis, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Jl. Raya Bandung Sumedang KM.21, Hegarmanah, Kec. Jatinangor, Kabupaten Sumedang, Jawa Barat,45363, Indonesia
2 Departemen Biologi Farmasi, Laboratorium Farmasi Bioteknologi, Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran, Jl. Raya Bandung Sumedang KM.21, Hegarmanah, Kec. Jatinangor, Kabupaten Sumedang, Jawa Barat,45363,
Indonesia
3 Center of Excellence in Higher Education for Pharmaceutical Care Innovation, Universitas Padjadjaran, Jl. Raya Bandung Sumedang KM.21, Hegarmanah, Kec. Jatinangor, Kabupaten Sumedang, Jawa Barat,45363,
Indonesia
*Corresponding author : Arsenila D Pramanti ( arsenila.dewi83@gmail.com )

## ARTICLE HISTORY
Received: 13 August 2022 Revised: 16 January 2023                         Accepted: 26 January 2023

## Abstract
Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) is a severe acute respiratory syndrome disease with sharp morbidity and mortality worldwide. Statins are one of the drugs used in the treatment of cholesterol. Several studies suggest that statins can reduce the severity of the COVID-19 infectious disease. This review outlines the benefits of using statins in COVID-19 patients. The design of this writing is a literature review study. Several studies have shown that the use of statins before and during hospitalization due to COVID-19 is associated with a reduction in mortality. Because in addition to lowering serum lipid levels by inhibiting HMG-CoA reductase, statins also have other effects such as anti-inflammatory.
Key words: covid-19, mortality rate, sars-cov-2, statins

## HUBUNGAN MANFAAT PENGGUNAAN STATIN PADA PASIEN CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19): SEBUAH REVIEW

## Abstrak
Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) merupakan penyakit sindrom pernafasan akut parah dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tajam di seluruh dunia. Statin merupakan  salah  satu  obat  yang  digunakan  dalam  pengobatan  hiperkolesterol. Beberapa penelitian menyatakan bahwa statin dapat mengurangi tingkat keparahan penyakit infeksi COVID-19. Ulasan ini menguraikan manfaat penggunaan statin pada pasien COVID-19. Desain penulisan ini adalah study literature review . Beberapa hasil penelitian menyatakan bahwa penggunaan statin sebelum dan selama pengobatan di  Rumah  Sakit  karena  COVID-19  berkaitan  dengan  penurunan  kematian.  Karena
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77
selain  menurunkan  kadar  serum  lipid  dengan  menghambat  HMG-CoA  reduktase, statin juga memiliki efek lain seperti antiinflamasi.
Kata kunci: covid-19, sars-cov-12, statin

## Pendahuluan
Dalam  20  tahun  terakhir,  terjadi  epidemi  yang  disebabkan  oleh  beberapa penyakit  virus  seperti severe  acute  respiratory  syndrome  coronavirus (SARS-CoV) pada tahun 2002-2003, influenza H1N1 pada tahun 2009 dan Middle East Respiratory Syndrome (MERS-CoV) yang pertama kali teridentifikasi di Saudi Arabia pada tahun 2012. 21 Pada  bulan  desember  tahun  2019,  dilaporkan  adanya  kasus  baru  yang disebut Penyakit Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) disebabkan oleh virus yang disebut SARS-CoV 2 yang terjadi di Wuhan, Cina. 27
Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) merupakan penyakit sindrom pernafasan akut parah yang menyebabkan tingkat morbiditas dan mortalitas meningkat tajam di seluruh dunia(1). 6 Secara global, pada 1 juli 2021 telah dilaporkan lebih dari 182 juta kasus terinfeksi COVID-19 dan lebih dari 3,9 juta kematian akibat terinfeksi COVID- 19. 20 Pengobatan yang kurang maksimal saat ini dialami oleh pasien dengan resiko tinggi termasuk pasien lanjut usia, pasien yang memiliki penyakit kronis dan penyakit komorbid pada sistem kardiovaskular. 28,29
Salah  satu  komorbid  yang  paling  banyak  ditemukan  yaitu  hiperkolesterol. 12,25 Salah satu obat yang digunakan dalam pengobatan kolesterol yaitu golongan statin. Selain digunakan untuk menurunkan kadar serum lipid dengan menghambat HMG- CoA reduktase, statin juga memiliki efek lain (1) antiinflamasi, (2) imunomodulator, (3)  upregulasi  ekspresi  reseptor  angiotensin-converting  enzyme  2  (ACE2),  (4) antithrombosis  dan  (5)  antioksidan. 22,19,5 Kolesterol  diduga  berperan  dalam peningkatan risiko infeksi pada pasien lanjut usia dan terbukti dapat meningkatkan masuknya virus SARS-CoV-2(2). 9
Beberapa  penelitian  telah  melaporkan  penggunaan  statin  di  antara  pasien COVID-19 dengan  kesimpulan berbeda. Laporan  penelitian  yang  dilakukan  secara observasional  menyatakan  bahwa  statin  dapat  mengurangi  keparahan  penyakit infeksi  COVID-19. 8 Penelitian  lainnya  menyatakan  bahwa  penggunaan  statin sebelum  dirawat  di  rumah  sakit  karena  COVID-19  berkaitan  dengan  penurunan kematian. 6 Sementara itu penelitian yang dilakukan Cariou dkk melaporkan tidak ada hubungan signifikan antara penggunaan statin pada pengobatan COVID-19 dengan penurunan mortalitas. 4
Berdasarkan  hal  tersebut,  diperlukan  upaya  lebih  lanjut  untuk  mendukung hubungan manfaat penggunaan statin terhadap terapi pada pasien COVID-19 secara komprehensif.  Seperti  pengumpulan  dan  pengkajian  pustaka  dari  berbagai  artikel penelitian  yang  telah  dilakukan.  Keuntungan  kajian  pustaka  yang  diharapkan  yaitu dapat memberikan kesimpulan secara akurat dan dapat meningkatkan pemanfaatan hasil penelitian, dapat memberikan informasi kepada penyedia layanan kesehatan, peneliti dan pembuat kebijakan. Sementara kerugiannya adalah kemungkinan data yang diperoleh bersifat heterogen, lokasi dan pemilihan artikel tidak homogen. 10 Kajian ini mengulas manfaat penggunaan obat statin yang digunakan sebelum dan selama pengobatan COVID-19 di rumah sakit. Dengan memfokuskan hasil pada pengukuran  klinis  berdasarkan  kajian  literatur  dari  berbagai  artikel  penelitian  yang telah  dilakukan.  Indikator  kesehatan  yang  diukur  pada  ulasan  pustaka  ini  adalah tingkat kesembuhan dan kematian. 21
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77

## Metode
Pencarian  literatur  yang  dipublikasikan  pada  kurun  waktu  10  tahun  terakhir dengan  menggunakan  kata  kunci  “ Relation  of  statins  with  COVID-19 ”,  “ statin  for treatment  COVID-19 ”, “ Statin  use  on  COVID-19  mortality ”, “ Statins  for  COVID-19 ”. Referensi yang digunakan yaitu jurnal internasional dan nasional yang di akses dari PubMed, NCBI, dan Google Scholar. Sebanyak 107 artikel diperoleh pada pencarian awal, kemudian di ekstraksi secara kriteria inklusi dan eksklusi, Adapun kriteria inklusi yang  termasuk  yaitu  literatur  dengan  dengan  sampel  pasien  yang  didiagnosis utamanya COVID-19, literatur dengan sampel pasien yang menggunakan obat statin sebelum  dan  selama  pengobatan  COVID-19,  literatur  dengan  sampel  pasien  yang dirawat  di  rumah  sakit,  literatur  yang  melaporkan  data  kesembuhan  dan  atau kematian.  Dan  kriteria  eksklusi  nya  adalah  literatur  dengan  sampel  pasien  tidak menggunakan  obat  statin  sebelum  pengobatan  COVID-19,  literatur  dengan  pasien yang  tidak  dirawat  dirumah  sakit,  literatur  yang  memfokuskan  studi  hanya  pada komorbid  tertentu.  Hasil  ulasan  disimpulkan  dengan  membandingkan  tingkat outcome kesembuhan dan kematian. Studi tidak bahasa Inggris dan studi yang tidak terkait,  seperti  studi  non-manusia,  dikeluarkan.  Selain  itu,  artikel  ini  juga  memuat referensi dari data terkait yang dapat diakses di situs resmi WHO yang dapat dilihat pada Gambar 1.
Identifikasi pencarian  (PubMed, NCBI, Google Scholar)
(n = 107)
Data setelah menghapus duplikasi
(n = 57)
Artikel disaring pada judul dan abstrak
(n-57)
Ekslusi (n=21)
Artikel tidak dapat di akases (n=3)
Artikel tidak relevan dengan tema (n=15) Artikel tidak dalam Bahasa Inggris (n= 3)
Artikel teks lengkap dinilai kelayakannya (n = 30)

## Ekslusi (n=21)
Hasil klinis tidak dilaporkan (n=7)
Studi hanya pada pasien DM (n=3)
Studi hanya pada pasien MM (n=4)
Data tidak lengkap (n=7) Studi yang termasuk dalam kriteria
(n = 9)
Gambar 1. Bagan alir pencarian literatur artikel
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77

## Hasil
Sejak terjadinya pandemi penyakit Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), telah banyak  dibahas  mengenai  penggunaan  kembali  obat-obatan  yang  ada  untuk pengobatan COVID-19, salah satunya adalah statin. Statin merupakan obat penurun kolesterol yang paling banyak digunakan dan sering direkomendasikan untuk pasien dengan risiko kardiovaskular tinggi. Saat ini, penelitian terbaru menemukan manfaat penggunaan  statin  pada  pasien  COVID-19. 14,4 Statin  dapat  menstabilkan  kadar MYD88  dengan  adanya  stresor  eksternal,  hal  tersebut  menunjukkan  peran  statin dalam melindungi pasien COVID-19 dari perkembangan respons inflamasi yang luar biasa. 30 Selain itu, statin juga diketahui dapat meningkatkan ekspresi ACE2 secara eksperimental  yang  mungkin  lebih  dapat  melindungi  terjadinya  cedera  paru-paru yang disebabkan oleh virus corona. 16
Secara keseluruhan sebanyak 7 dari 9 studi menunjukkan adanya manfaat nya yang lebih baik dalam penggunaan statin yaitu menurunnya tingkat kematian (Tabel I). Penelitian terbaru menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menginduksi kolesterol 25- hidroksilase (25HC) melalui sinyal interferon pada pasien yang terinfeksi COVID-19. 26 Aktivasi 25HC menyebabkan penipisan kolesterol yang dapat diakses pada membran sel dan menghasilkan aktivitas anti- coronavirus yang luas dengan menghalangi sel fusi  virus  dan  mencegah  infeksi  virus  pada  sel  epitel  paru. 26 Statin  juga  dapat menguras kolesterol dari membran sel yang mengakibatkan penekanan virus corona. Berikut  ulasan  tentang  hubungan  manfaat  penggunaan  statin  pada  pasien Coronavirus  Disease 2019 ( COVID-19).  Karakteristik  studi  dari  penggunaan  statin pada pasien COVID-19 disajikan dalam Tabel 1.
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Arsenila D Pramanti
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023
Halaman 66-77
www.journal.uniga.ac.id 70
ISSN: 2087-0337
E-ISSN:2715-9949
Tabel 1. Karakteristik Studi Hubungan Manfaat Statin Pada COVID-19
No Penulis/Tahun Negara Desain Studi Status Penggunaan Statin Pengukuran Hasil Kesimpulan Sembuh Meninggal 1. (Daniels et.al., 2021) Amerika Serikat Retrospective cohort study Sebelum COVID-19 Tidak tersedia Pasien dengan statin memiliki  tingkat  kematian 46% lebih rendah (OR=0,54,  95  Cl,  0,43- 0,69). Pasien  yang  menggunakan statin  sebelum  dirawat  di rumah sakit karena COVID- 19  memiliki  kemungkinan kematian  yang  jauh  lebih rendah, 2. (Gupta et.al., 2023) Amerika Serikat Retrospective cohort study Sebelum COVID-19 Tidak tersedia Tingkat  kematian  pasien dengan  statin  lebih  rendah yaitu 112 (1 7 ,2%) dibandingkan  tanpa  statin yaitu 201 (31,0%) ( p <0,001) Pasien  yang  menggunakan statin  sebelum  dirawat  di rumah sakit karena COVID- 19  memiliki  kemungkinan kematian yang rendah namun tidak signifikan. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari Arsenila D Pramanti Vol. 14; No. 1; January 2023
Halaman 66-77
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023
Halaman 66-77
www.journal.uniga.ac.id 71
ISSN: 2087-0337
E-ISSN:2715-9949
Tabel 1. (Lanjutan) No Penulis/Tahun Negara Desain Studi Status Penggunaan Statin Pengukuran Hasil Kesimpulan Sembuh Meninggal 3. (Masana et.al, 2022) Spanyol Retrospective cohort study Sebelum dan setelah COVID-19 Tidak tersedia Tingkat  kematian  pasien non  statin  lebih  tinggi  yaitu 238 (15,10%) dibandingkan yang  menggunakan  statin hanya 115 (19,79%) ( p= 0,03). Penggunaan statin memiliki efek yang baik yaitu mengurangi tingkat kematian pasien COVID-19 di rumah sakit. 4. (Rodriguez- Nava et al., 2020) Amerika Serikat Retrospective cohort study Setelah COVID-19 Tingkat kesembuhan pasien dengan statin  lebih  besar yaitu 61,5% dibandingkan tanpa  statin  yaitu 47,9% ( p= 0,20).
Tingkat  kematian  pasien tanpa  statin  lebih  besar dibandingkan  pasien  yang menggunakan  statin  yaitu sebesar 70%. Tingkat  kesembuhan  lebih besar  dan  tingkat  kematian
lebih  rendah  pada  pasien
yang menggunakan statin.
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14; No. 1; January 2023 Halaman 66-77
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Arsenila D Pramanti
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023
Halaman 66-77
www.journal.uniga.ac.id 72
ISSN: 2087-0337
E-ISSN:2715-9949
Tabel. 1 (Lanjutan) No Penulis/Tahun Negara Desain Studi Status Penggunaan Statin Pengukuran Hasil Kesimpulan Sembuh Meninggal 5. (Saeed et al., 2020) Amerika Serikat Retrospective cohort study Setelah COVID-19 Tidak tersedia Tidak  ada  perbedaan  yang siginifikan  terhadap  tingkat kematian  pasien  COVID-19 yang  menggunakan  statin dan  tanpa  statin  (20%  vs 21%) ( p= 0,82). Tidak ada perbedaan signifikan  terhadap  tingkat kematian. 6. (Zhang et al., 2020) Amerika Serikat Retrospective cohort study Setelah COVID-19 Tidak tersedia Tingkat  kematian  pasien dengan  statin  lebih  rendah yaitu  5.2%  dibandingkan pasien  tanpa  statin  9.4%. HR=0.58 (0.43-0.80) Penggunaan  statin  pada pasien  COVID-19  memiliki tingkat kematian lebih rendah. 7. (Lee et al., 2021) Korea Selatan Retrospective cohort study Sebelum dan setelah COVID-19 Tidak tersedia Penurunan tingkat kematian pasien  COVID-19  dengan statin signifikan lebih rendah  yaitu  sebesar  45% (HR=0.553) (95% Cl, 0,360 – 0,852) ( p= 0,0071). Penggunaan statin berkorelasi dengan kematian menunjukkan hasil  lebih  rendah  pada pasien COVID-19. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari Arsenila D Pramanti Vol. 14; No. 1; January 2023 Halaman 66-77
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Arsenila D Pramanti
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023
Halaman 66-77
www.journal.uniga.ac.id 73
ISSN: 2087-0337
E-ISSN:2715-9949
Tabel. 1 (Lanjutan) No Penulis/Tahun Negara Desain Studi Status Penggunaan Statin Pengukuran Hasil Kesimpulan Sembuh Meninggal 8. (Butt et al., 2020) Belanda Retrospective cohort study Setelah COVID-19 Tidak tersedia Tidak  terdapat  perbedaan yang signifikan antara penggunaan  statin  dengan pasien  tanpa  statin  dengan penurunan kematian (HR=0,96,  Cl  95%  (0,7 – 0,18)). Penggunaan  statin  tidak memiliki manfaat yang signifikan  dengan  pasien COVID-19. 9. (Lohia et al., 2021) Amerika Serikat Retrospective cohort study Sebelum dan setelah COVID-19 Tidak tersedia Terdapat penurunan signifikan pada pasien dengan statin dibandingkan pasien tanpa statin terhadap  tingkat  kematian ( p= 0,08) Pasien dengan statin memberikan  respons  yang signifikan untuk mengurangi kematian. Jurnal Ilmiah Farmako Bahari Arsenila D Pramanti Vol. 14; No. 1; January 2023 Halaman 66-77
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77

## Pembahasan
Artikel ini bertujuan untuk meninjau ilmu pengetahuan dari literatur yang telah meneliti  dampak  potensial  statin  pada  hasil  klinis  pasien  COVID-19.  Secara keseluruhan, penggunaan statin menunjukkan manfaat dan efek yang signifikan pada pasien dengan infeksi SARS CoV-2.
Beberapa studi telah dilakukan di Amerika Serikat, sebanyak 5 dari 6 penelitian yang  dilakukan  menunjukkan  manfaat  penggunaan  statin  pada  pasien  COVID-19. Penelitian yang dilakukan oleh Daniels et al., menyatakan pasien yang menggunakan statin  sebelum  dirawat  di  rumah  sakit  karena  COVID-19  memiliki  tingkat  kematian yang  jauh  lebih  rendah  yaitu  sebesar  46%  (OR=0,54,  95  Cl,  0,43-0,69). 7 Sejalan dengan  studi  tersebut,  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Gupta  et  al.,  menunjukkan tingkat  kematian  pasien  COVID-19  yang  menggunakan  statin  sebelum  dirawat dirumah sakit lebih rendah meskipun tidak signifikan yaitu 112 (17,2%) dibandingkan dengan tanpa statin yaitu 201 (31,0%) ( p <0,001). 13
Hasil yang selaras juga ditunjukkan dalam studi yang dilakukan oleh Rodriguez et al., yang menyatakan bahwa tingkat kesembuhan pasien dengan statin lebih besar yaitu  61,5%  dibandingkan  tanpa  statin  yaitu  47,9%  ( p= 0,20),  dan  tingkat  kematian pada pasien tanpa statin lebih besar dibandingkan pasien yang menggunakan statin yaitu sebesar 70%. 23 Dalam studi lainnya disebutkan penggunaan statin pada pasien COVID-19  memiliki  tingkat  kematian  lebih  rendah  yaitu  hanya  sebesar  5.2% dibandingkan  pasien  tanpa  statin  9.4%.  HR=0.58  (0.43-0.80). 31 Penelitian  lainnya yang dilakukan di Amerika Serikat menyatakan bahwa penggunaan statin sebelum dan setelah di rumah sakit pada pasien COVID-19 menunjukkan penurunan tingkat kematian  secara  signifikan  dibandingkan  pada  pasien  tanpa  statin  ( p= 0,08). 18
Berbeda  dari  5  studi  sebelumnya,  1  studi  yang  dilakukan  di  Amerika  Serikat menyatakan tidak ada perbedaan yang signifikan terhadap tingkat kematian pasien COVID-19 yang menggunakan statin dan tanpa statin (20% vs 21%) ( p= 0,82). 24 Hasil yang  sama  juga  ditemukan  pada  studi  yang  dilakukan  di  Belanda,  dimana penggunaan statin pada pasien COVID-19 tidak memiliki perbedaan yang signifikan terhadap penurunan kematian (HR=0,96, Cl 95% (0,7 – 0,18). 3
Di Spanyol, tingkat kematian pasien yang tidak menggunakan statin lebih tinggi yaitu  238  (15,10%)  dibandingkan  pada  pasien  yang  menggunakan  statin  yaitu sebesar 115 (19,79%) ( p= 0,03). 17 Selain itu, studi lainnya menyatakan penggunaan statin berkorelasi dengan kematian pada pasien COVID-19 di Korea Selatan. Dimana terdapat penurunan  tingkat  kematian  pada  pasien  COVID-19  yang  signifikan  lebih rendah yaitu sebesar 45% (HR=0.553) (95% Cl, 0,360 – 0,852) ( p= 0,0071)(3). 15 Hal ini  sesuai  dengan  rekomendasi American  Heart  Association (AHA)/ Heart  Failure Society  of  America (HFSA)/ American  College  of  Cardiology (ACC),  bahwa penggunaan statin tidak hanya aman tetapi juga secara substansial mengurangi risiko penyakit COVID-19 yang parah dan terutama kematian akibat COVID-19 (4). 2 Dan beberapa  penelitian  uji  coba  acak  saat  ini  sedang  dilakukan  untuk  mengevaluasi kembali penggunaan obat-obatan tersebut untuk pengobatan COVID-19. 1,11
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77

## Kesimpulan
Artikel ini merangkum 9 studi yang memenuhi kriteria inklusi dari 107 literatur yang dipelajari terkait dengan hubungan manfaat statin dengan tingkat kesembuhan dan  tingkat  kematian  pada  pasien  COVID-19  di  negara  Amerika  Serikat,  Spanyol, Korea Selatan, dan Belanda dengan jenis studi yang berbeda. Secara keseluruhan, hasil  telaah  menunjukkan  terdapat  manfaat  efek  signifikan  dari  obat  statin  yang digunakan sebelum dan selama COVID-19 di rumah sakit, yaitu adanya penurunan tingkat kematian dan peningkatan tingkat kesembuhan pasien COVID-19. Dan dapat disimpulkan bahwa penggunaan statin setidaknya tidak boleh dihentikan pada pasien COVID-19. Penelitian lebih lanjut harus dilakukan untuk mengetahui potensi dari efek statin sebagai terapi adjuvant untuk meningkatkan hasil terapi pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2.

## Daftar Pustaka
1.  Bikdeli  B,  Talasaz  AH,  Rashidi  F,  Et.al.  Intermediate  versus  standard-dose prophylactic  anticoagulation  and  statin  therapy  versus  placebo  in  critically-ill patients with COVID-19: Rationale and design of the INSPIRATION/INSPIRATION-S studies. Thromb Res. 2020;196:382 –94.
2.  Bozkurt B, Kovacs R, Harrington B. Joint HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19. J Card Fail. 2020;26(5):370.
3.  Butt JH, Gerds TA, Schou M, Et.al. Association between statin use and outcomes in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): A nationwide cohort study. BMJ Open. 2020;10(12).
4.  Cariou  B,  Goronfolt  T,  Rimbert  A,  Et.al.  Routine  use  of  statins  and  increased COVID-19  related  mortality  in  inpatients  with  type  2  diabetes:  Results  from  the CORONADO study. Diabetes Metab. 2021;47(2):2 –5.
5.  Castiglione V, Chiriaco M, Emdin M, Et.al. Statin therapy in COVID-19 infection. Eur Hear Jounal Cardiovasc Pharmacother. 2020;6(4):258 –9.
6.  Daniels LB, Ren J, Kumar K, Bui QM, Zhang J, Zhang X, et al. Relation of prior statin and anti-hypertensive use to severity of disease among patients hospitalized with  COVID- 19:  Findings  from  the  American  Heart  Association’s  COVID-19 Cardiovascular Disease Registry. PLoS One. 2021;16(7 July):1 –16.
7.  Dainels LB, Sitapati AM, Zhang J, Et.al. Relation of statin use prior to admission to severity and recovery among COVID-19 inpatients. Am J Cardiol. 2020;136:149 – 55.
8.  Spiegeleer A De, Bronselaer A, Teo JT, Et.al. The effects of ARBs, ACEis, and statins on clinical outcomes of COVID-19 infection among nursing home residents. J Am Med Dir Assoc. 2020;21(7):909 –14.
9.  Fedson DS, Opal SM, Rordam OM. Hiding in plain sight: An approach to treating patients with severe covid-19 infection. MBio. 2020;11(2):1 –3.
10.Gopalakrishnan  S,  Ganeshkumar  P.  Systematic  reviews  and  meta-analysis: understanding  the  best  evidence  in  primary  healthcare.  J  Fam  Med  Prim  Care. 2AD;1(9 –14).
11.Ghati N, Roy A, Bhatnagar S, Et.al. Atorvastatin and aspirin as adjuvant therapy in patients with SARS-CoV-2 infection: a structured summary of a study protocol for a randomised controlled trial. Trials J Biomedcentral. 2020;21(1):20 –2.
12.Grasseli G, Greco M, Zanella A, Et.al. Risk factors associated with mortality among patients  with  COVID-19  in  intensive  care  units  in  Lombardy,  Italy.  JAMA  Intern Med. 2020;180(10):1345 –55.
13. Gupta A, Madhavan M V., Poterucha TJ, DeFilippis EM, Hennessey JA, Redfors
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77
B,  et  al.  Association  between  antecedent  statin  use  and  decreased  mortality  in hospitalized patients with COVID-19. Nat Commun. 2021;12(1):1 –22.
14.Kow CS, Hasan SS. Meta-analysis of effect of statins in patients with COVID-19. Natl Libr Med. 2020;1(134):153 –5.
15.Lee HY, Ahn J, Park J, Kyung Kang C, Won SH, Wook Kim D, et al. Beneficial Effect  of  Statins  in  COVID-19-Related  Outcomes-Brief  Report:  A  National
Population-Based Cohort Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;(March):E175 –82.
16.Li  YH,  Wang  QX,  Zhou  JW,  Et.al.  Effects  of  rosuvastatin  on  expression  of angiotensin-converting  enzyme  2  after  vascular  balloon  injury  in  rats.  J  Geriatr Cardiol. 2013;10(2):151 –8.
17. Masana L, Correig E, Borjabad CR, Et.al. Effect of statin therapy on SARS-CoV- 2  infection-related  mortality  in  hospitaized  patient.  Eur  Hear  Jounal  Cardiovasc Pharmacother. 2022;8(2):157 –64.
18. Lohia P, Kapur S, Benjaram S, Cantor Z, Mahabadi N, Mir T, et al. Statins and clinical  outcomes  in  hospitalized  COVID-19  patients  with  and  without  Diabetes Mellitus: a retrospective cohort study with propensity score matching. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):1 –15.
19.Minz  MM,  Bansal  M,  Kasliwal  RR.  Statins  and  SARS-CoV-2  disease:  current concepts  and  possible  benefits.  Diabetes  Metab  Syndr  Clin  Res  Rev. 2020;14(6):2063 –7.
20. National Institute of Health. COVID-19 treatment guidelines coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. covid19treatmentguidlines.nih.gov. 2019. p. 130.
21.Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Pedoman tatalaksana COVID-19 edisi 3 Desember 2020. 2020 p. 1 –149.
22. Subir R, Jagat M, Kalyan K G. Pros  and cons for use of statins in people with coronavirus  disease-19  (COVID-19).  Diabetes  Metab  Syndr  Clin  Res  Rev. 2020;1225 –12229.
23. Guillermo R, Gracia DP, Adriana M, Et.al. torvastatin associated with decreased hazard for death in COVID-19 patients admitted to an ICU: A retrospective cohort study. Crit Care. 2020;24(249).
24.Saeed  O,  Castagna  F,  Agalliu  I,  Et.al.  Statin  use  and  in-hospital  mortality  in patients with diabetes mellitus and covid-19. J Am Heart Assoc. 2020;2(24).
25.Song SL, Hays SB, Panton CE. Statin use is associated with decreased risk  of invasive  mechanical  ventilation  in  COVID-19  patients:  a  preliminary  study. Pathogens. 2020;9(9):759.
26. Wang S, Li W, Hui H, Et.al. Cholesterol 25 ‐ Hydroxylase inhibits SARS ‐ CoV ‐ 2 and other coronaviruses by depleting membrane cholesterol. EMBO J. 2020;39(21).
27.World  Health  Organization.  Clinical  management  living  guidance  COVID-19. apps.who.int. 2021.
28.Sheng  Wu  K,  Lin  PC,  Chen  YS,  Et.al.  The  use  of  statins  was  associated  with reduced  COVID-19  mortality:  a  systematic  review  and  meta-analysis.  Ann  Med. 2021;53(1):874 –84.
29.Wu Z, McGoogan J. Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from  the  chinese  center  for  disease  control  and  prevention.  JAMA  Intern  Med. 2020;323(13):1239 –42.
30. Yuan S. Statins may decrease the fatality rate of middle east respiratory syndrome infection. MBio. 2015;6(4):1120 –15.
Jurnal Ilmiah Farmako Bahari
Vol. 14 ; No. 1 ; January 2023 Halaman 66-77
31. Zhang X-J, Qin J-J, Cheng X, Et.al. In-hospital use of statins is associated with a reduced  risk  of  mortality  among  individuals  with  COVID-19.  Cell  Metab. 2020;32(2):176 –87.