## DAMPAK KONSUMSI DICLOFENAC TERHADAP ULKUS GASTER

## Roviq Umam Syahroni
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. DR. Ir. Sumatri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 roviqmustafa@gmail.com (+6289624364640)

## ABSTRAK
Diclofenac  adalah  salah  jenis  NSAIDs  yang  paling  sering  diresepkan.  Mekanisme  kerja  dari diclofenac  yaitu  dengan  menghambat  kerja  enzim  cyclooxygenase  (COX)  yang  menyebabkan terhambatnya produksi prostaglandin. Penghambatan dari prostaglandin dapat mengurangi nyeri dan  reaksi  inflamasi,  namun  memiliki  efek  samping  yang  bervariasi  pada  sistem  pencernaan khususnya  di  bagian  gaster.  Oleh  karena  itu  tujuan  dari literature  review ini  adalah  untuk memberikan  informasi  mengenai  hubungan  konsumsi  diclofenac  dengan  kejadian  ulkus  gaster baik pada hewan coba maupun manusia. Sumber referensi dari literature review ini berasal dari jurnal  nasional  dan  internasional  meliputi  21  artikel  yang  diperoleh  dengan  melakukan literature  searching di  NCBI  dan Google  scholar dan  dari    2 text  book dengan  rentang tahun publikasi dari 2009 hingga 2021. Kata kunci yang digunakan dalam proses literature searching ini yaitu “diclofenac”, “NSAIDs”, dan “ulkus gaster” dengan hasil pencarian terdapat 91 artikel kemudian dipilih 21 artikel berdasarkan informasi yang dibutuhkan. Hasil yang didapatkan dari literature review ini mengatakan bahwa diclofenac memiliki peran terjadinya ulkus gaster yang bergantung pada dosis dan lama waktu pemberian.
Kata kunci: diclofenac; NSAIDs; ulkus gaster

## THE EFFECT OF DICLOFENAC CONSUMPTION TO GASTRIC ULCER

## ABSTRACT
Diclofenac  is  the  most  widely  prescribed  NSAIDs  worldwide.  The  mechanism  of  action  of diclofenac  is  by  inhibiting  the  work  of  the cyclooxygenase  (COX)  enzyme  which  causes inhibition  of  prostaglandin  production.  The  inhibition  of  prostaglandin  can  alleviate  the  pain and inflammation, but with varying side effects on the digestive system. Therefore, the purpose of  this  literature  review  is  to  provide  information  about  the  relationship  between  diclofenac consumption and the incidence of gastric ulcers. The reference this literature review come from national  and  international  journals  including  21  articles  by  literature  searching  at  NCBI, Google  Scholar  and  2  text  books  with  a  publication  range  of  2009-2021.  The  keywords  that used in this literature searching are "diclofenac", "NSAIDs", and "gastric ulcers" as the result, there  are  91  articles.  Then,  21  articles  were  taken  based  on  the  required  information.  The results  from  this  literature  review  indicate  that  diclofenac  has  a  role  in  the  occurrence  of gastric ulcers that depends on the dose and duration of administration.
Keywords: diclofenac; NSAIDs; ulkus gaster

## PENDAHULUAN
Ulkus gaster merupakan suatu gambaran  bulat  atau  semi  bulat  dengan ukuran  lebih  dari  5  mm  sampai menembus kedalaman lapisan
submucosa  dengan  pinggir  edema
disertai  indurasi  akibat  terputusnya integritas  mukosa  gaster.  Ulkus  gaster merupakan  bagian  dari peptic  ulcer disease (PUD)  terutama  ditemukan pada  kelompok  usia  di  atas  45  tahun (Tarigan, 2015).

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 3 Nomor 3, Agustus 2021 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Epidemiologi  PUD  secara  garis  besar menggambarkan  epidemiologi  dari  2 faktor utama penyebab PUD itu sendiri, yaitu karena infeksi Helicobacter pylori dan  penggunaan non-steroidal  anti- inflammatory drugs (NSAIDs) atau obat anti  inflamasi  non  steroid  (OAINS).
Sejalan dengan perkembangan,
insidensi  infeksi H.  pylori secara perlahan  sudah  menurun  dalam  kurun 50 tahun terakhir dan tingkat penggunaan NSAIDs semakin meningkat. Hal ini menyebabkan penurunan ulkus duodenum dan peningkatan  pada  ulkus  gaster  (Sung  et al., 2009). Berdasarkan  data  WHO  2011,  angka kejadian ulkus gaster di dunia mencapai sekitar 1.8-2.1 juta dari jumlah penduduk  tiap  tahunnya.  Peptic  ulcer disease di Amerika Serikat mempengaruhi  sekitar  4.5  juta  orang, dengan 20% kejadian karena Helicobacter  pylori .  Rawat  inap  terjadi pada  sekitar  180,000  pasien  dan  5,000 pasien meninggal tiap tahunnya. Persentase  kejadian  ulkus  gaster  yang tinggi  telah  dilaporkan  pada  beberapa kota besar di Indonesia termasuk Medan (Sumatra  Utara),  mencapai  (91.6%), Jakarta  (50%),  Denpasar  (46  %), Palembang  (35.5%),  Bandung  (32.5%), Aceh  (31.7%),  Surabaya  (31.2%),  dan Pontianak 31.2% (Nuraida et al., 2017).
Diclofenac  merupakan  salah  satu  jenis NSAID  yang  sering  diresepkan  di seluruh  dunia.  Mekanisme  kerja  dari diclofenac  yaitu  dengan  menghambat kerja enzim COX sehingga menurunkan atau menghambat
sintesis dari prostaglandin yang merupakan mediator inflamasi. Penghambatan sintesis
prostaglandin  oleh  diclofenac  dapat mengurangi rasa nyeri dan  menurunkan reaksi  inflamasi  yang  berhubungan
dengan  berbagai  penyebab  (Shep  et  al., 2020).
Diclofenac  merupakan  NSAIDs  yang memiliki  efek  durasi  terapeutik  di cairan  synovial  lebih  lama  daripada waktu  paruh  di  plasma.  Oleh  karena efek  terapeutik  tersebut,  diclofenac banyak digunakan dalam terapi reumatik karena sebagian besar penyakit  reumatik  yang  ditemukan adalah osteoarthritis. Osteoarthritis merupakan penyakit yang permasalahannya  berada  pada  kartilago persendian.  Sehingga  diperlukan  obat yang  bisa  berakumulasi  dan  bekerja dengan baik di area sendi (Waranugraha dkk., 2010).
Pada  kondisi  klinis  yang  ditandai dengan  nyeri  akut  atau  kronik  seperti dismnenorea,  nyeri  punggung  bawah ( low back pain , LBP), setelah mengalami  trauma  atau  setelah  operasi, diclofenac  sebagai  NSAIDs  memiliki efek  poten  dalam  menghambat  sintesis prostaglandin dan sudah terbukti tingkat keefektivannya  sebagai  agen  analgesic (McNicol  et al.,  2018;  Nie  et  al.,  2020; Calderon-Ospina  et  al.,  2020).  Namun, mekanisme kerja NSAIDs dalam
menghambat rasa nyeri dapat
menghasilkan  berbagai  efek  samping pada sistem pencernaan (Umegaki at al., 2014). Berdasarkan pemaparan paragraf tersebut,  tujuan  dilakukan  literature review  ini  yaitu  untuk  memberikan informasi  mengenai  hubungan  antara konsumsi  diclofenac  dengan  kejadian ulkus  gaster  baik  pada  hewan  coba maupun manusia.

## METODE
Sumber  referensi  literature  review  ini meliputi  21  artikel  dari  jurnal  nasional dan internasional yang diperoleh dengan  melakukan  literature  searching di NCBI dan Google scholar dan dari 2

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
text book dengan rentang tahun publikasi  2009-2021.  Kata  kunci  yang digunakan  dalam  proses literature sarching ini yaitu “diclofenac”, “NSAIDs”,  dan  “ulkus  gaster”.  Dari hasil  pencarian  ditemukan  91  artikel kemudian  dipilih  21  artikel  dan  2 textbooks berdasarkan  informasi  yang dibutuhkan. Referensi yang telah didapatkan selanjutnya dianalisis dengan  metode  systematic  literature review yang mencakup kegiatan mengumpulkan, mengevaluasi, dan mengembangkan penelitian dengan pokok bahasan tertentu.

## HASIL
Studi  prospektif  randomized  placebo- controlled double-blind cross-over yang dilakukan  Niwa et  al (2009)  pada  10
responden  yang  sehat  diberikan  GGA 300  mg/day  (regimen  A)  atau  placebo (regimen B) dengan tambahan diclofenac  75  mg/hari  dan  rabeprazole
20  mg/hari  selama  7  hari.  Kemudian dilanjutkan cross-over trial dari
regimens  A  and  B  selama  1  minggu dengan  periode  washout  selama  2 minggu.  Hasil  menunjukkan  terdapat  3 jenis  tipe  lesi  pada  gaster  dan duodenum  yaitu  erosi,  ulkus,  titik kemerahan  yang  mungkin  mengalamai perdarahan  pada  responden  setelah meminum regimen placebo yang ditambah diclofenac dengan rabeprazol.
Hasil  penelitian  eksperimental  yang dilakukan  oleh  Seo et  al (2012) menyatakan bahwa pemberian diclofenac 40mg/kg selama 24 jam pada mencit  menggambarkan  luka  yang bersih  dari  debris  pada  gaster,  dan disertai perdarahan pada luka yang lebih berat.  Beratnya  luka  bergantung  pada dosis  dan  usia  mencit  dimana  semakin tinggi dosis dan semakin tua usia mencit akan  meningkatkan  derajat  luka  pada gaster.
Ahluwalia et  al (2018)  melakukan penelitian eksperimental mengenai pemberian  diclofenac  (DFN)  ke  tikus menyebabkan pemburukan fungsi mitokondria  pada  sel rat  gastric mucosal  epithelial 1  (RGM1)  secara signifikan yang dilihat dari
menghilangnya  potensial  membran  sel. Perlakuan  tersebut  juga  menyebabkan kerusakan  sel  secara  signifikan  yang dilihat  dari  jumlah  sel  yang  tampak pada  mikroskop  konfokal.  Pemberian DNF  terhadap  sel  RGM1  secara signifikan mengurangi membrane potensial  mitokondria  setelah  1  sampai 2  jam  waktu  pemberian.  Pemberian
DFN  setelah  1  jam  tidak  signifikan dalam  pengurangan  jumlah  RGM1, sedangkan  pemberian  DFN  setelah  2 jam  menyebabkan  pengurangan  jumlah sel RGM1 secara signifikan ( P < 0.001)
Traoré et  al (2021) melakukan  studi cross  sectional pada  pasien  dewasa yang  diduga  menderita  PUD  yang datang ke rumah sakit karena mengonsumsi  NSAIDs  secara  rutin. NSAIDs  yang  dikonsumsi  responden bervariasi  termasuk  diclofenac.  Secara klinis  ditemukan  dispepsia  (38.58%), hemoragi  (11.40%),  sindrom  ulkus (77.19%), haematemesis (19.29%), haematemesis-melena  (37.71%),  and the  rectoragia  in  6.14%  kasus.  Lesi spesifik  hasil  endoskopik    diantaranya ulkus  bulbar  (45.61%),  ulkus  gastric (20.17%),  ulkus  antral  (5.26%)  dan gastritis akut (9.64%),
esofagitis(7.89%), varises esofagus
(6.14%),  dan uncomplicated  hiatal hernia 7.01% kasus. Secara keseluruhan letak lesi berada pada gaster.

## PEMBAHASAN
Ulkus  gaster  dapat  terjadi  akibat  tidak adanya hemeostasis antara faktor penyebab iritasi gaster atau disebut juga faktor  agresif  (pepsin  dan  HCl)  dan
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
faktor  yang  mempertahankan  mukosa gaster  atau  disebut  faktor  defensif (Galura  et  al.,  2017).  Ada  3  faktor defensif  yang  berfungsi  menjaga  daya tahan  mukosa  gastroduodenal  yaitu: faktor  preepitel,  daktor  epitel,  faktor subepitel.  Lini  pertama  atau  faktor preepitel  terdiri dari mucus dan bikarbonat  berguna  dalam  menahan pengaruh  asam  dari  gaster  atau  pepsin, mucoid  cap  merupakan  gabungan  dari mucus  dan  fibrin  yang  terbentuk sebagai  respon  rangsang  inflamasi, active surface phospholipid yang berperan untuk meningkatkan hidrofobisitas membrane sel dan meningkatkan viskositas mucus (Tarigan, 2015).
Lini  kedua  yaitu  sel  epitel  permukaan. Pada  lapisan  ini  terdapat  produksi mucus,  pengangkutan  ion  sel  epitel dalam mempertahankan pH dan produksi  bikarbonat  intrasel,  dan  taut erat  antar  sel.  Jika  sawar  pre-epitel terganggu, sel epitel gaster yang berada di  sekitar  area  yang  rusak  dapat bermigrasi  untuk  memulihkan  bagian yang cedera (resusitasi). Proses tersebut membutuhkan  aliran  darah  yang  cukup dan  pH  yang  basa  di  lingkungan sekitarnya. Beberapa faktor pertumbuhan, termasuk faktor pertumbuhan epidermis ( epidermal growth  factor ,  EGF ),  transforming growth  factor (TGF-alfa),  dan basic fibroblast growth factor (bFGF),
memodulasi proses resusitasi ini. Defek yang  lebih  besar  tidak  dapat  diperbaiki melalui  mekanisme  resusitasi  sehingga diperlukan proses proliferasi sel. Regenerasi  sel  epitel  dipengaruhi  oleh prostaglandin  dan  faktor  pertumbuhan. Pada  lapisan  subepitel  terdiri  atas: mikrosirkulasi untuk mengangkut oksigen,  nutrisi,  dan  bikarbonat  ke  sel epitel,  prostaglandin  endogen  menekan perlekatan  dan  ekstravasasi  leukosit
yang  merangsang  reaksi  inflamasi jaringan (Valle, 2010).
Penyebab tersering terjadi ketidakseimbangan faktor agresif-
defensif  tersebut  antara  lain  adanya infeksi Helicobacter pylori , penggunaan obat-obatan golongan NSAIDs. Namun, faktor  risiko  lain  seperti  konsumsi alkohol,  ,  kokain,  amfetamin,  merokok, perut kosong, Zollinger-Ellison syndrome , insufisiensi
vascular, kemoterapi,  dan  bedah  bariatrik  dapat juga  mempengaruhi  terbentuknya  ulkus (Kempenich and Sirinek, 2018).
Diclofenac  merupakan  jenis  NSIAD yang paling sering diresepkan di seluruh dunia  (McGettigan  and  Henry,  2013). Diclofenac  merupakan  NSAIDs  dari kelas phenylacetic  acid class  sebagai agen  anti-inflamasi,  analgesic,  dan antipiretik. Diclofenac merupakan
phenylacetic  acid memiliki  tingkat keasaman  dengan  nilai  pH  4  sehingga masuk  dalam  kategori  asam  lemah  dan dengan  nilai  koefisien  partisi  13,4. Berdasar hal tersebut, diclofenac memiliki  daya  larut  baik  lingkungan yang bersifat hidrofilik maupun lingkungan  hidrofobik.  Struktur  khusus dari diclofenac yaitu gugus phenylacetic acid dan cincin phenyl memiliki 2 atom, membuat cincin  phenyl berkelok-kelok. Struktur  tersebut  memberikan  posisi yang baik sebagai substrate-binding dari COX. Oleh karena itu mekanisme kerja dari  diclofenac  sama  seperti  golongan NSIDs  lain  seperti  ibuprofen, indo,  dan meloxicam (Altman et al., 2015).
Mekanisme  NSAIDs  dalam  merusak dinding  gaster  dapat  melalui  2  cara yaitu secara lokal dan sistemik.
Beberapa NSAIDs bersifat asam lemah, sehingga  bila  berada  dalam  gaster  yang lumennya bersifat asam (pH kurang dari 3),  akan  terbentuk  partikel  yang  tidak
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
terionisasi.  Selanjutnya  partikel  obat tersebut  akan  mudah  berdifusi  melalui membran  lipid  ke  dalam  sel  epitel mukosa  gaster  bersama  dengan  ion  H+. Dalam  epitel  gaster,  suasana  menjadi netral  sehingga  bagian  obat  yang mengalami  difusi  akan  terperangkap dalam sel epitel dan terjadi penumpukan obat  pada  lapisan  epitel  mukosa.  Pada epitel tersebut selanjutnya terjadi ulserasi,  pembentukan  PG  terhambat, dan  terjadi  proses  inflamasi.  Karena proses tersebut, adanya gangguan proses fosforilasi oksidatif di mitokondria dapat berakibat pada penurunan produksi adenosine triphosphate (ATP), peningkatan adenosine  monophosphate (AMP),  dan
peningkatan adenosine diphosphate
(ADP)  dapat  mengakibatkan  kerusakan sel (Amrullah dan Utami, 2016).
Pada kondisi sistemik, NSAIDs mengacaukan keseimbangan antara faktor  defensif  dan  agresif  dengan  cara menghambat aktivitas enzim COX pada jalur sintesis prostaglandin. Enzim COX memiliki  2  jenis  yaitu  COX1  dan COX2.  COX1  terutama  ditemukan dalam sel sel gastrointestinal, endotelin, ginjal, otak, dan
trombosit.
Siklooksigenase  2  banyak  ditemukan pada  sel  makrofag,  leukosit,  firoblas, dan endotel. Proses pembentukan prostaglandin diawali konversi fosfolipid  membrane  menjadi  asam arakidonat oleh Fosfolipase A2. Melalui jalur  aktivasi  COX1,  asam  arakidonat yang tebentuk selanjutnya diubah menjadi  TXA2,  PGI2,  PGE2  yang berperan  dalam  agregasi  trombosit, integritas  mukosa  saluran  cerna  dan fungsi  ginjal.  Asam  arakidonat  juga diubah menjadi PGI2 dan PGE2 melalui jalur  COX2.  Aktivitas  COX2  diinduksi oleh  rangsang  inflamatorik  dan  enzim COX2 tersebut diekpresikan di
makrofag,  leukosit,  firoblas,  dan  sel synovial (Zarghi and Arfaei, 2011).
Mekanisme NSAIDs yang menyebabkan terhambatnya kerja enzim COX1 menyebabkan menurunnya sintesis  PGE2.  PGE2  hasil  konversi asam arkhidonat oleh COX1 merupakan jenis prostaglandin yang bersifat gastroprotektif dengan cara
meningkatkan  produksi  mucus  dan sekresi  bikarbonat.  Oleh  karena  itu, penurunan PGE2 mengakibatkan terjadi hambatan  dalam  produksi  mucus  dan sekresi  bikarbonat,  juga  mengurangi aliran  darah  ke  mukosa  yang  menjadi penyebab  nekroiss  sel  epitel  (Cheng  et al., 2017).
Selain  berikatan  pada  enzim  COX, electron transport chain (ETC) complex-I pada mitokondria merupakan target  utama  mekanisme  kerja  dari NSAIDs.  Terutama  diclofenac  menjadi NSAIDs  yang  paling  poten  diantara NSAIDs  jenis  lain  dalam  menginhibisi aktivitas  ETC  complex  I.  Oleh  karena itu,  diclofenac  menyebabkan  kebocoran electron  pada  rantai  transfer  electron. Kebocoran electron menyebabkan reduksi  sebagian  molekul  oksigen menjadi  bentuk  superoksida  (O 2 .- ). Superoxida  merupakan  progenitor  dari reactive  oxygen  species (ROS)  (Bindu et al, 2020).
Superoksida  intra  mitokondira  bersifat impermeable terhadap membrane mitokondria  dengan  segera  dikonversi menjadi hidrogen peroksida (H 2 O 2 ) oleh super oxide dismutase (SOD2)
mitokondria. Super  oxide  dismutase merupakan  respon  protektif  terhadap stress  oksidatif.  Hidrogen  peroksida yang  sifatnya  membrane  permeable, keluar  dari  mitokondira  menyebabkan kerusakan oksidatif ke komponen makromolekul  sel  termasuk  DNA,
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
protein, lipid dan carbohydrates, menjadikan makromolekul tersebut inaktif. Sedangkan di dalam mitokondria, O 2 .- merusak berbagai kelompok protein Fe-S seperti aconitase dan cytochrome c . Hal ini menyebabkan pembebasan  Fe 2+ yang  dapat  bereaksi dengan  H 2 O 2 melalui  Fenton  reaction untuk  menghasilkan hydroxyl  radical ( . OH). Hydroxyl  radical merupakan jenis  ROS  yang  paling  menyebabkan kerusakan. Semua proses tersebut membuat  kacau  homeostasis  system redoks sel yang menyebabkan pengaktivan  jalur  instrinsik  terjadinya apoptosis (Mazumder et al., 2016).
Menurut Traoré et al (2021) manifestasi klinis ulkus gaster bervariasi
bergantung  faktor  risiko.  Gejalanya dapat  berupa  nyeri  epigastric,  mual, muntah,  dispepsia,  dan  nyeri  abdomen yang tidak khas. Terkadang ulkus gaster dapat  menimbulkan  komplikasi  seperti perdarahan  saluran  cerna  bagian  atas atau  perforasai.  Gejala  yang  timbul biasanya  segera  setelah  mengonsumsi NSAIDs  tanapa warning  sign ,  tetapi kebanyakan  orang  gejala  timbul  pada hari ke-3 atau ke-4.

## SIMPULAN
Berdasarkan  hasil  literature  review, konsumsi  diclofenac  memiliki  peran terjadinya  ulkus  gaster  dengan  cara menghambat  kerja  enzim  COX  dan dengan  merusak  mitokondria  dengan berikatan  pada electron  transport  chain (ETC)  complex-1  sehingga  terjadi peningkatan ROS. Enzim COX1 berperan  mengubah  asam  arakhidonat menjadi  prostaglandin  E.  Prostaglandin E hasil jalur aktivitas COX1 merupakan sitoprotektor mukosa saluran pencernaan.
Ukuran  dan  jumlah  ulkus  pada  gaster bergantung  pada  lama  penggunaan  dan
dosis  yang  dikonsumsi.  Semakin  besar dosis  obat  dan  semakin  lama  gaster terpajan oleh diclofenac, maka semakin parah  tingkat  kerusakan  dari  mukosa gaster.

## DAFTAR PUSTAKA
Ahluwalia, A., Hoa, N., Jones, M. K., & Tarnawski, A. S. (2019). NSAID- induced injury of gastric epithelial cells  is  reversible:  roles  of mitochondria,  AMP  kinase,  NGF, and  PGE 2 . American  journal  of physiology.  Gastrointestinal  and liver  physiology , 317 (6),  G862–
G871.
https://doi.org/10.1152/ajpgi.0019
2.2019
Altman,  R.,  Bosch,  B.,  Brune,  K.,
Patrignani,  P.,  &  Young,  C. (2015).  Advances  in  NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology. Drugs , 75 (8), 859– 877. https://doi.org/10.1007/s40265- 015-0392-z
Amrulloh,  F.  M.,  &  Utami,  N.  (2016).
Hubungan konsumsi OAINS terhadap  gastritis. Majority,  5 (5), 18-21.
Bindu,
S., Mazumder, S., &
Bandyopadhyay,  U.  (2020).  Non- steroidal  anti-inflammatory  drugs (NSAIDs)  and  organ  damage:  A current  perspective. Biochemical pharmacology , 180 , 114147. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020
.114147
Calderon-Ospina, C. A., Nava-Mesa, M. O.,  &  Arbeláez  Ariza,  C.  E. (2020). Effect of Combined
Diclofenac and B Vitamins (Thiamine, Pyridoxine, and

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
Cyanocobalamin)  for  Low  Back Pain  Management:  Systematic
Review  and  Meta-analysis. Pain medicine  (Malden,  Mass.) , 21 (4),
766–781.
https://doi.org/10.1093/pm/pnz21
6
Cheng,  Y.  T., Lu,  C.  C.,  &  Yen,  G. C. (2017). Phytochemicals enhance antioxidant enzyme expression  to  protect  against NSAID-induced oxidative damage  of  the  gastrointestinal mucosa. Mol. Nutr. Food
Res., 61 (6), 1600659.
https://doi.org/10.1002/mnfr.2016
00659
Galura,  G.  M.,  Chavez,  L.  O.,  Robles, A.,  &  McCallum,  R.  (2019).
Gastroduodenal  Injury:  Role  of Protective Factors. Current gastroenterology reports , 21 (8), 34.
https://doi.org/10.1007/s11894-
019-0701-x
Kempenich,  J.  W.,  &  Sirinek,  K.  R. (2018).  Acid  Peptic  Disease. The Surgical clinics of North America , 98 (5), 933–944. https://doi.org/10.1016/j.suc.2018.
06.003
Mazumder,  S.,  De,  R.,  Sarkar,  S., Siddiqui,  A.  A.,  Saha,  S.  J.,
Banerjee,  C.,  Iqbal,  M.  S.,  Nag, S., Debsharma, S., & Bandyopadhyay, U. (2016).
Selective  scavenging  of  intra- mitochondrial  superoxide  corrects diclofenac-induced  mitochondrial dysfunction  and  gastric  injury:  A novel gastroprotective mechanism independent of gastric acid suppression. Biochemical
pharmacology , 121 , 33–51.
https://doi.org/10.1016/j.bcp.2016 .09.027
McGettigan,  P.,  &  Henry,  D.  (2013). Use of non-steroidal anti- inflammatory  drugs  that  elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines  lists  in  low-,  middle-, and  high-income  countries. PLoS medicine , 10 (2), e1001388. https://doi.org/10.1371/journal.pm ed.1001388
McNicol,  E.  D.,  Ferguson,  M.  C.,  &
Schumann, R. (2018). Single-dose intravenous  diclofenac  for  acute postoperative  pain  in  adults. The Cochrane  database  of  systematic reviews , 8 (8), CD012498. https://doi.org/10.1002/14651858. CD012498.pub2 Niwa, Y., Nakamura, M., Miyahara, R.,
Ohmiya, N., Watanabe, O., Ando, T.,  Kawashima,  H.,  Itoh,  A.,
Hirooka,  Y.,  &  Goto,  H.  (2009). Geranylgeranylacetone protects against  diclofenac-induced  gastric and  small  intestinal  mucosal injuries  in  healthy  subjects:  a prospective  randomized  placebo- controlled double-blind cross-over study. Digestion , 80 (4),  260–266. https://doi.org/10.1159/00023603 2
Nie, W., Xu, P., Hao, C., Chen, Y., Yin, Y.,
&  Wang,  L.  (2020).  Efficacy  and safety  of  over-the-counter  analgesics for primary dysmenorrhea: A network meta- analysis. Medicine , 99 (19),  e19881. https://doi.org/10.1097/MD.0000000 000019881
Nuraida, E., Sutiningsih, D., & Hadi, M.
(2020).  Effectiveness  of  neem ( Azadirachta  indica  a.juss )  bark extract as a gastroprotektor.
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume 3 No 3 Hal 627 - 634, Agustus 2021 Global Health Science Group
Jurnal Kedokteran dan Kesehatan Indonesia, 11 (2), 150-156. 10.20885/JKKI.Vol11.Iss2.art7
Seo, P. J., Kim, N.,  Kim, J. H.,  Lee, B. H.,  Nam,  R.  H.,  Lee,  H.  S.,  Park,
J.  H.,  Lee,  M.  K.,  Chang,  H., Jung, H. C., & Song, I. S. (2012). Comparison of Indomethacin, Diclofenac  and  Aspirin-Induced Gastric Damage according to Age in  Rats. Gut  and  liver , 6 (2),  210– 217.
https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6 .2.210 Shep,  D.,  Khanwelkar,  C.,  Gade,  P.,  & Karad,  S.  (2020).  Efficacy  and safety of combination of curcuminoid complex and diclofenac  versus  diclofenac  in knee  osteoarthritis:  A  randomized trial. Medicine , 99 (16), e19723.
https://doi.org/10.1097/MD.00000 00000019723 Sung,  J.  J.,  Kuipers,  E.  J.,  &  El-Serag,
H.  B.  (2009).  Systematic  review:
the global incidence and prevalence of peptic ulcer disease. Alimentary pharmacology
&  therapeutics , 29 (9),  938–946. https://doi.org/10.1111/j.1365- 2036.2009.03960.x
Tarigan,  P.  (2015).  Tukak  Gaster. Dalam  S.  Setiati,  I.  Alwi,  A. Sudoyo,  M.  Simadibrata,  B. Setiyohadi,  &  A.  Syam, Buku Ajar  Ilmu  Penyakit  Dalam (pp. 1783-1793).
Jakarta:
InternaPublishing.
Traoré, O., Diarra, A. S., Kassogué, O., Abu,  T.,  Maïga,  A.,  &  Kanté,  M.
(2021). The clinical and endoscopic  aspects  of  peptic ulcers  secondary  to  the  use  of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs  of  various  origins. The  Pan
African  medical  journal , 38 ,  170. https://doi.org/10.11604/pamj.202 1.38.170.17325
Valle,  J.  D.  (2010).  Peptic  Ulcer Disease  and  Related  Disorder.  In D.  L.  Longo,  &  A.  S.  Fauci, Harisson's  Gastroenterology  and Hepatology (pp.  125-151).  New
York: McGraw-Hill.
Umegaki, E., Kuramoto, T., Kojima, Y., Nouda,  S.,  Ishida,  K.,  Takeuchi, T.,  Inoue,  T.,  Tokioka,  S.,  & Higuchi, K. (2014). Geranylgeranylacetone, a gastromucoprotective drug, protects  against  NSAID-induced esophageal,  gastroduodenal  and small  intestinal  mucosal  injury  in healthy  subjects:  A  prospective randomized  study  involving  a comparison with famotidine. Internal medicine (Tokyo,  Japan) , 53 (4),  283–290. https://doi.org/10.2169/internalme dicine.53.1572
Waranugraha,  Y.,  Putra  B.  P.,  &
Pratomo,  S.  B.  (2010).  Hubungan pola  penggunaan  OAINS  dengan gejala  klinis  gastropati  pada pasien reumatik. Jurnal Kedokteran Brawijaya, 26 (2).
Zarghi,  A.,  &  Arfaei,  S.  (2011). Selective  COX-2  Inhibitors:  A Review of Their Structure- Activity Relationships. Iranian journal of pharmaceutical research : IJPR , 10 (4), 655–683.