Terapi Farmakologis pada Pasien Sub Acute Postherpetic Neuralgia
Alamsyah Irwan 1,2* , Andi Muhammad Takdir Musba 3
1.  Departemen Anestesiologi, Terapi Intensif, dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Makassar, Makassar, Indonesia
2.  Rumah Sakit Umum Labuang Baji, Makassar, Indonesia
3.  Departemen Anestesiologi, Terapi Intensif, dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan : Herpes zoster disebabkan oleh reaktivasi virus varicella zoster. Post Herpetic Neuralgia (PHN)  ialah  nyeri  akibat  zoster  yang  masih  ada  1  bulan  setelah  perkembangan  vesikel.  Biasanya prognosisnya baik, namun beberapa pasien tetap menderita nyeri jangka panjang. Tujuan terapi PHN adalah mengurangi nyeri dan meningkatkan kualitas hidup. Obat antiepilepsi dan antidepresan trisiklik adalah pilihan pertama.
Ilustrasi Kasus : Pada  laporan  kasus  ini,  dilakukan  pengamatan  pada  pasien  laki-laki  berusia  32 tahun dengan nyeri kepala sebelah kiri menjalar seperti listrik hingga kelopak mata kiri selama ± 6 minggu, rasa tertusuk-tusuk paku secara tiba-tiba, terasa kebas/kram, terdapat nyeri saat disentuh ( allodynia ), dan hipoestesia. Riwayat penyakit sebelumnya ialah herpes zoster dan mendapatkan terapi  acyclovir  dan  simpotamis  seperti  paracetamol,  asam  mefenamat,  dexamethasone,  dan cetirizine. Pasien datang dengan Visual Analog Scale (VAS) 6-7/10 dan didiagnosis dengan Sub Acute Post Herpetic Neuralgia . Pasien mendapatkan terapi Lyrica (Pregabalin) 50 mg 2 kali sehari 1 tablet, Amitriptyline 10 mg sekali sehari 1 tablet, Ultracet (Tramadol 37,5 mg + paracetamol 375 mg) 3 kali sehari 1 tablet. Setelah hari ke-14 VAS pasien berkurang menjadi 2/10, namun timbul efek samping berupa bibir kering dan sering ngantuk dan pengobatan yang berlanjut hanya Amitriptyline 10 mg/ hari. Simpulan : Pemberian terapi yang cepat pada PHN memberikan pencegahan terjadinya nyeri yang refrakter, sehingga sulit memberikan terapi yang adekuat. Pemberian terapi lini pertama pada PHN subakut menggunakan agen amitriptyline, pregabalin, dan tramadol memberikan efek yang sangat baik dalam mengatasi nyeri pada subacute PHN, akan tetapi perlu adanya pemantauan tentang efek samping yang terjadi dikarenakan potensiasi pada ketiga obat tersebut.
Kata Kunci : amitriptyline, pregabalin ,  subacute  post  herpetic  neuralgia, tramadol , visual analog scale.
117
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i2.278

## ABSTRACT
Introduction : Herpes zoster  is  caused  by  reactivation  of  the  varicella  zoster  virus.  Post  Herpetic Neuralgia (PHN) is pain due to zoster that is still present 1 month after the development of vesicles. Usually  the  prognosis  is  good,  but  some  patients  continue  to  suffer  from  long-term  pain.  The goal of PHN therapy is to reduce pain and improve quality of life. Antiepileptic drugs and tricyclic antidepressants are the first choice.
Case Illustration: In this case report, an observation was made on a 32-year-old male patient with a headache on the left that radiated like electricity to the left eyelid for ± 6 weeks, a sudden stabbing feeling of nails, numbness/cramping, there is pain to the touch (allodynia), and hypoesthesia. His previous medical history was herpes zoster and received acyclovir and symptomatic therapy such as  paracetamol,  mefenamic  acid,  dexamethasone,  and  cetirizine.  The  patient  came  with  Visual Analog Scale (VAS) 6-7/10 and was diagnosed with Sub Acute Post Herpetic Neuralgia. The patient received  therapy  with  Lyrica  (Pregabalin)  50  mg  2  times  daily,  Amitriptyline  10  mg  once  daily, Ultracet (Tramadol 37.5 mg + paracetamol 375 mg) 3 times daily. After the 14th day the patient’s VAS was reduced to 2/10, but side effects occurred in the form of dry lips and frequent sleepiness and continued treatment with only Amitriptyline 10 mg once daily. Conclusion: Rapid  therapy  for  PHN  provides  prevention  of  refractory  pain,  making  it  difficult  to provide adequate therapy. Giving first-line therapy in subacute PHN using amitriptyline, pregabalin, and tramadol agents has a very good effect in overcoming pain in subacute PHN, but it is necessary to monitor the side effects that occur due to potentiation of these three drugs.
Keywords: amitriptyline, pregabalin, subacute post herpetic neuralgia, tramadol, visual analog scale
CASE REPORT
*corresponding author

## Pharmacological Therapy in Sub-Acute Postherpetic Neuralgia Patients
Alamsyah Irwan 1,2* , Andi Muhammad Takdir Musba 3
1.  Departement of Anesthesiology, Intensive Care, and Pain Management, Faculty of Medicine, University of Muhammadiyah Makassar, Makassar, Indonesia
2.  Labuang Baji General Hospital, Makassar, Indonesia
3.  Departement of Anesthesiology, Intensive Care, and Pain Management, Faculty of Medicine, Hasanuddin University, Makassar, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v41i2.278
Herpes  zoster  (HZ)  disebabkan  oleh  reaktivasi virus  varicella  zoster  (VZV,  Varicella  Zoster Virus),  yang  sudah  pernah  menyebabkan infeksi cacar air pada masa anak-anak. Kejadian infeksi herpes zoster ini didominasi oleh orang tua  dengan  imunitas  yang  melemah  terhadap virus. Kejadian HZ pada Amerika Serikat sekitar 1  juta  dalam  setahun,  dan  2%-3%  dari  pasien akan  dirawat  di  rumah  sakit  dan  dana  setiap tahunnya yang digunakan dari $1 juta – $2 juta, insiden kejadian HZ sekitar 2 pasien dalam 1000 orang.  Penelitian  meta  analisis  menunjukkan insidens kejadian Post Herpetic Neuralgia (PHN) mencapai 42 kasus per 100.000 orang per tahun. Biasanya  prognosisnya  baik,  namun  beberapa pasien  tetap  menderita  nyeri  jangka  panjang, menjadi  PHN  yaitu  suatu  sindrom  nyeri  yang persisten  dan  sukar  diobati.  Nyeri  merupakan tanda penting dari PHN, yang dapat menganggu aktivitas  seseorang  hingga  mengganggu  tidur dan  suasana  mood.  Pasien  yang  mengalami nyeri  berat  bahkan  mengalami  kecemasan  dan depresi,  sehingga  menurunkan quality  of  life (QoL) 1-3 Tidak  ada  konsensus  tentang  definisi  PHN, namun  umumnya  diartikan  sebagai  nyeri akibat  zoster  yang  masih  ada  1  bulan  setelah

## PENDAHULUAN

## ILUSTRASI KASUS
Pada laporan ini kami menampilkan pasien laki- laki  32  tahun  dengan  diagnose Post  Herpetic Syndrome (PHN).

## Anamnesis
Pasien laki-laki berusia 32 tahun dengan keluhan nyeri  pada  kepala  sebelah  kiri  menjalar  mulai kepala sebelah kiri hingga daerah kelopak mata kiri,  nyeri  bersifat  seperti  ditusuk-tusuk  oleh paku, serangan nyeri secara tiba-tiba, menjalar seperti  listrik,  perasaan  kebas/kram  ada,  jika terjadi serangan terasa nyeri sekali dan dirasakan hilang timbul, jika disentuh terasa sangat nyeri (allodynia), hipoestesia ada, nyeri ini dirasakan selama ± 6 minggu, dan menganggu pada saat kerja. Riwayat penyakit sebelumnya didiagnosa Herpes  Zoster  (HZ),  riwayat  pengobatan sebelumnya dengan acyclovir tablet dan salep, vitamin saraf, anti nyeri paracetamol 500 mg 3 kali sehari 1 tablet dan asam mefenamat 500 mg 3 kali sehari 1 tablet, dexamethasone 0,5 mg 2 kali sehari 1 tablet, cetirizine 10 mg 2 kali sehari 1 tablet.
perkembangan  vesikel. 3 Tujuan  terapi  PHN adalah  mengurangi  nyeri  dan  meningkatkan QoL. Obat antiepilepsi dan antidepresan trisiklik adalah pilihan pertama. 1-5
Gambar 1. Foto klinis pasien
Pasien  tampak  sakit  sedang,  memiliki  tinggi badan 170 cm dan berat badan 65 kg. Tanda vital menunjukkan  tekanan  darah  120/80  mmHg, nadi  75x/menit,  pernapasan  18x/menit,  suhu 36,8oC, SpO2 99%, dan Visual Analog Scale (VAS) 6-7/10.  Pada  pemeriksaan  lokalis  regio  kepala ditemukan nyeri pada kepala kiri menjalar mulai kepala sebelah kiri hingga daerah kelopak mata kiri,  nyeri  bersifat  seperti  ditusuk-tusuk  oleh paku, menjalar seperti listrik, terdapat keluhan kebas,  berkurangnya  sensasi  pada  kulit,  dan terdapat  keluhan  nyeri  yang  intens  dan  hebat dipicu oleh ransang nyeri ringan. Pasien  didiagnosis  dengan Sub  Acute  Post Herpetic  Neuralgia dan  mendapatkan  terapi Lyrica (Pregabalin) 50 mg 2 kali sehari 1 tablet, Amitriptyline  10  mg  sekali  sehari  1  tablet, Ultracet (Tramadol 37,5 mg + paracetamol 375 mg) 3 kali sehari 1 tablet. Setelah mendapatkan perawatan selama seminggu terjadi penurunan skala  nyeri  pada  pasien  di  wajah  dengan  VAS dari  6-7  menjadi  2-3  dan  serangan  nyerinya ikut  berkurang,  namun  timbul  efek  samping berupa bibir kering dan sering ngantuk, sehingga Ultracet yang mengandung Tramadol dihentikan dan dosis Pregabalin diturunkan menjadi 50 mg/ hari.  Perawatan  hari  ke-14  menunjukkan  nyeri hampir  tidak  dirasakan,  tapi  perasaan  kebas pada daerah wajah masih dirasakan dengan VAS menurun menjadi 2/10 dan terapi saat ini hanya Amitriptyline 10 mg/hari.

## PEMBAHASAN
Post  Herpetic  Neuralgia (PHN)  merupakan nyeri  kronik  yang  persisten,  kebanyakan  sering terjadi  pada  pasien  lanjut  usia.  Menurut  studi terbaru, nyeri yang berhubungan dengan herpes zoster terbagi dalam 3 fase yaitu acute herpetic neuralgia merupakan  nyeri  yang  dirasakan selama timbulnya vesikel hingga 30 hari setelah dari penyembuhan, subacute herpetic neuralgia merupakan  nyeri  yang  dirasakan  30  hari  –  120 hari  setelah  penyembuhan,  sedangkan  PHN merupakan nyeri yang bertahan 120 hari setelah penyembuhan. Durasi dari PHN sangat bervariasi, sekitar 50% nyeri akan sembuh sendiri dalam 1 tahun. 3 Pada  pasien  ini  didapat  dari  anamnesis bahwa  nyeri  dirasakan  sudah  ±  6  minggu,  oleh karena  itu  kami  mendiagnosa  pasien  dengan Subacute Herpetic Neuralgia .
Nyeri PHN yang diakibatkan oleh HZV biasanya mengikuti pola tipikal dermatom dari timbulnya rash . Daerah unilateral thorakal dan dermatom dari  nervus  trigeminus  (paling  banyak  pada cabang  oftalmikus),  nyeri  dirasakan  seperti sensasi  tajam  atau  seperti  tersengat  listrik, seperti  terbakar,  bersamaan  juga  dapat dirasakan  patchy  allodynia,  hyperesthesia, juga hypoesthesia. 2,3,4,6,7 Pada pasien ini lesinya didapat pada dermatom oftalmikus sinistra dan sensasi  nyeri  yang  didapatkan  sensasi  tajam, tersengat listrik, allodynia dan hyposthesia. Selama  infeksi  primer,  virus  masuk  ke  dalam dasar  ganglia  dorsalis  sensorik,  kemudian akibat  depresi  imunitas  yang  dimediasi  sel maka virus dapat aktif dan kembali bereplikasi serta bermigrasi ke saraf sensorik menyebabkan distribusi  nyeri  dermatomal.  Peradangan pada  saraf  perifer  menyebabkan  demielinasi, degenerasi  wallerian  dan  fibrosis.  Sehingga terjadi aktivitas berlebihan afferen primer yang tidak  mengalami  mielinasi  menyebabkan  nyeri berkaitan dengan NPH. Nyeri dan hyperaesthesia pada pasien dikarenakan kerusakan hebat pada cabang saraf yang besar dan bermyelin di saraf tepi.  Akibat  dari  tidak  adanya  penghambatan dari  saraf  besar  bermyelin  menyebabkan terjadinya nyeri dan atropi dari spinal cord dorsal horn .  Terjadi  juga  peningkatan  aktivitas  agonis α-adrenergik  dan saraf simpatetik menyebabkan blok  saraf  perifer  tidak  bisa  bekerja  efektif. Penelitian  telah  menggambarkan  subtipe  PHN berdasarkan  tipe  kerusakan  neuron,  sehingga protokol terapi yang tepat dapat diberikan. 3,8 Berdasarkan  tipe  nyeri  PHN  terbagi  menjadi  3 kelompok yaitu (1) nyeri bersifat konstan tanpa disertai  stimulus  (seperti  rasa  panas,  tertusuk atau  berdenyut),  (2)  nyeri  bersifat  intermitten tanpa disertai stimulus (seperti tertusuk benda tajam, tertembak atau rasa tersengat listrik), dan (3) nyeri disertai dengan stimulus tapi stimulus yang di salah artikan (allodynia). Pada pasien ini, kami  temukan  masuk  ke  dalam  tiga  kelompok nyeri tersebut.

## Terapi Farmakologi pada PHN
Terapi  farmakologi  pada  kasus  PHN  sesuai rekomendasi  NeuPSIG untuk lini  pertama yang dianjurkan  adalah  modulator Ca  channe l  yaitu Gabapentin dan Pregabalin yang secara selektif mengikat protein subunit α2δ dan menghambat pelepasan  neurotransmitter,  dan  Antidepresan
trisiklik  yaitu  Amitriptyline,  Nortriptyline,  dan Desipramine. 1,3,4,5 Gabapentin Gabapentin  menurunkan  influx  kalsium  ke dalam  sel  dan  mengurangi  produksi  dan pelepasan  transmitter  eksitatori  glutamat. 3,4,5 Obat  ini  mampu  menurunkan  41-43%  nyeri pada pasien PHN. Dosis awal 300 mg/hari dan kemudian  ditingkatkan  menjadi  3600  mg/hari, setelah  1  minggu  mampu  menurunkan  nyeri. 5 Thomas et  al .  2013  menunjukkan  pemberian gabapentin 600 mg dibagi 2 dosis selama 3 hari dan  ditingkatkan  hingga  1200  mg/hari  selama 4  hari  menurunkan  tingkat  nyeri  harian  serta peningkatan  kualitas  tidur,  suasana  hati,  dan kualitas hidup. 1,3,10,11 Pregabalin Pregabalin memberikan efek modulasi gerbang ion, anti nyeri, anti konvulsan, dan efek anxiolytic, dengan onset yang lebih cepat. Diketahui obat ini berhasil menurunkan 50% nyeri dari pasien PHN. Dosis awal 100-150 mg/hari dibagi 2 dosis, ditingkatkan  menjadi  300  mg/hari  seminggu hingga  600  mg/hari  2-4  minggu  jika  belum berefek. 5,9 Dosis  disesuaikan  berdasarkan penghilang  rasa  sakit  dan  fungsi  ginjal  dengan efek  samping  paling  umum  yaitu  mengantuk, pusing, dan edema perifer. 1,3,5,9
Pada  pasien  ini,  kami  memilih  menggunakan preparat pregabalin (Lyrica) 50 mg 2 kali 1 tablet untuk  mendapatkan  hasil  yang  cepat  dengan dosis yang kecil, tetapi kami mendapatkan efek samping  berupa  somnolen  dan  pusing  pada minggu  kedua  sehingga  menurunkan  dosis menjadi 50 mg sekali sehari.
Amitriptyline David et  al .  menunjukkan  kombinasi  dosis minimal  amitriptyline  dan  antiviral  membantu pasien bebas nyeri selama 6 bulan. Dosis obat ini dimulai dengan dosis rendah yaitu 10-25 mg dosis tunggal, kemudian dititrasi perlahan untuk mengurangi efek samping terutama pasien usia lanjut dengan penyakit kardiovaskular. 1,3,5,8,11,13
Pada pasien ini kami menggunakan amitriptyline dosis  kecil  10  mg  tunggal  pada  malam  hari, dimana mengalami efek samping berupa sedasi dan  bibir  kering  mungkin  ini  dikarenakan  oleh efek sinergis dikarenakan penggunaan tramadol dan pregabalin.
Nortriptyline Dosis  awal  10-25  mg/hari  dalam  1  minggu,
dengan  dosis  pemeliharaan  adalah  30-75  mg/ hari  dalam  dosis  terbagi  atau  tunggal  malam hari. Obat ini efektif mengobati nyeri neuropatik dan lebih aman untuk pasien lanjut usia dengan minimal efek samping seperti gangguan jantung, kognitif, konstpiasi, dan hipotensi ortostatik. 5

## Desipramine
Sebuah studi acak terkontrol, menunjukkan 67% pasien dengan amitriptyline menilai baik hingga sangat baik, dan 63% pasien dengan desipramine menilai  sedang  atau  lebih  baik.  Dengan  dosis awal  10-25  mg/hari  dengan  dosis  maksimum 150 mg/hari. 5
Sedangkan  agen  farmakologi  lini  kedua  yaitu agen  topikal  seperti  Capsaicin,  lidokain,  dan NSAID  topikal  yang  memiliki  potensi  untuk mengurangi nyeri tanpa efek samping signifikan terutama  pada  dengan  allodynia  termal  dan mekanik, dan Tramadol. 1,3,5,11 Capsaicin(trans-8-metil-N-vanillyl-6 nonenamide) Mengaktivasi  dari transient  receptor  potential vanilloid 1 receptor (TRPV1)-expressing cutaneous nociceptors dengan efek awal menghasilkan rasa panas  dan  eritema,  kemudian  nosiseptor  kulit menjadi  kurang  sensitif  disebut  ‘desensitisasi’ yang  bersifat  reversibel  setelah  beberapa minggu.  Terdapat  beberapa  sediaan  capsaicin yaitu  krim  capsaicin  8%,  0,075%,  dan  0,025%. 3 Berdasarkan  uji  klinis  terkontrol  menunjukkan efektivitas aplikasi capsaicin 8% selama 60 menit mampu mengurangi nyeri selama 12 minggu. 1,3 Bernstein JE et  al .  menemukan  efektivitas capsaicin  0,075%  selama  3-5  kali  sehari  pada PHN. 3 Krim capsaicin dosis rendah 0,025% juga efektif,  meskipun  membutuhkan  pengobatan yang lebih lama 2 minggu atau lebih dan rata- rata penurunan rasa sakit 15%. 3, 4, 5, 11

## Lidokain Topikal
Mekanisme  penghambatan  jalur  Natrium  pada daerah  lesi  terbukti  menunjukkan  perbaikan signifikan  pada  pasien  PHN  dengan  allodynia pasca  patch  lidokain  5%,  meksipun  adanya efek  samping  ringan  yaitu  ruam  dan  eritema. Pemakaian maksimum tiga patch per hari selama maksimal 12 jam. Baron R et al . 2009 menemukan tingkat  analgesia  yang  sama  antara  pemberian lidokain 5% dengan pregabalin pada pasien PHN dengan  minimal  efek  samping.  Karena  efikasi dan  keamananya,  terapi  ini  masih  menjadi pengobatan lini pertama untuk nyeri neuropatik.
Patch  lain  (EMLA)  yang  mengandung  lidocaine dan prilocaine juga dapat digunakan. 1,3,5 Topical  Nonsteroidal  Anti-Inflammatory  Drugs (NSAID Topikal) Seperti  Aspirin  topikal,  Skin  Coolants  yaitu  etil klorida ( Chloroethane ) dan fluori-methane , dan preparat  mengandung  menthol.  Dua  uji  acak terkontrol oleh Benedittis G et al . menunjukkan hasil sangat baik dalam mengurangi nyeri yaitu 65% dan 82% pada pasien PHN. Sedangkan skin collants bertujuan  mendinginkan  pembuluh darah di kulit, namun tidak dapat memberikan manfaat jangka panjang. 3 Tramadol Opioid  yang  bekerja  menghambat  reuptake
nonadrenaline dan stimulus pelepasan serotonin pada level spinal telah terbukti signifikan dalam mengurangi  nyeri  pada  pasien  PHN,  dengan dosis 100-400 mg/hari atau dosis terbagi 50 mg setiap 4-6 jam. 1,5,11
Pada  pasien  ini  kami  menggunakan  tramadol (Ultracet  =  Tramadol  37,5  mg  +  paracetamol 375 mg) selain memberikan efek analgesia juga memberikan  efek  samping  sedasi  dikarenakan potensiasi  dengan  penggunaan  amitriptyline dan  pregabalin.  Dikarenakan  karena  tramadol dan  amitriptilin  bekerja  sinergis  dengan  jalan reuptake nonadrenaline dan serotonin. Untuk terapi lini ketiga yang direkomendasikan adalah  opioid  kuat  pada  pasien  PHN  dengan Tabel 1. Obat-obat untuk terapi PHN 3 Medication Dosage Adverse effects Antiepileptics Gabapentin 100 to 300 mg orally at bedtime; increase dosage by 100 to 300 mg every three days until dosage is 300 to 900 mg three times daily or response is adequate Mild peripheral edema, cognitive impairment, somnolence, fatigue, dizziness, ataxia Pregabalin 75 mg twice daily, increase to 150 mg bd daily within one Sleep disturbance, dizziness Tricyclic antidepressants Amitriptyline 10 to 25 mg orally at bedtime; increase dosage by 25 mg every two to four weeks until response is adequate, or to a maximum dosage of 150 mg per day. Sedation, dry mouth, constipation, sweating, xerostomia, confusion, dysrhythmias, weight gain, dizziness Nortriptyline Imipramine Desipramine Opioids Oxycodone ER 10 – 40 mg every 12 hours, as titrated Nausea, constipation, sedation, cognitive dysfunction, hormonal changes, skinirritation, vertigo Morphine SR 5 – 50 mg every 12 hours, titrate as required Methadone 2.5 mg – 10 mg tds Transdermal buprenorphine 5 – 20 mcg / hour, changed every three days Transdermal fentanyl 25 mcg / hour – 100 mcg / hour Tramadol 50 mg / day, increased to a maximum 400 mg / day Topical agents Capsaicin cream 0.025% Applied to affected area three to five times daily Localized erythema and uncomfortable burning, stinging or itching. Capsaicin cream 0.075% Capsaicin cream 8% Single-application placed on the skin for 60 minutes after pretreatment with lidocaine cream; Up to four patches may be applied at one time, and repeated as often as every three months 5% Lidocaine gel Apply to affected area every four to twelve hours, as needed Localized skin irritation Transdermal 5% lidocaine One-to-three patches worn for 12-hour intervals Eutectic mixture of local anesthetics 2.5% lignocaine, 2.5% prilocaine) Apply to affected area every six to twelve hours, as needed.
nyeri berat. Efek samping paling umum adalah sembelit,  sedasi,  potensi  penyalahgunaan,  dan mual.  Pada  pasien  usia  lanjut  dapat  terjadi gangguan kognitif dan mobilitas. 1,3,5 Morfin Dosis  awal  10  mg/hari  dan  ditingkatkan  2  kali dalam  seminggu  hingga  dosis  maksimal  200 mg/hari, sedangkan pemberian intravena dosis target 0,3 mg/kgBB dalam 1 jam dan maksimal 25 mg. Penelitian dengan morfin dititrasi dosis maksimum  240  mg/hari  berkaitan  dengan penurunan  rasa  sakit  dan  tidur.  Pasien  PHN dengan  nyeri  sangat  menganggu  mengalami penurunan signifikan setelah pemberian morfin, dan  penelitian  terkait  kombinasi  gabapentin memberikan  penurunan  skor  nyeri  yang  lebih baik. 1,3,5 Oxycodone Tinjauan sistematis pada 254 pasien PHN dengan
nyeri hebat yang mendapatkan oxycodone dosis yang  dititrasi  perlahan  hingga  60-120  mg/hari tidak  menunjukkan  efek  yang  menyakinkan. Akan  tetapi  dalam  penelitian  acak  dengan oxycodone  dengan  dosis  10  mg/12  jam  dan ditingkatkan  hingga  60  mg/hari  memberikan efek yang signifikan terhadap PHN dibandingkan placebo. 1,3,5

## Methadone
Methadone  merupakan  opioid  sintetik  agonist dengan jalan efek potent antagonist glutamate reseptor  NMDA .  Penelitian  terkait  pemberian methadone  menunjukan  efek  penurunan intensitas  nyeri  spontan  yang  signifikan  bila diukur  menggunakan  skala  verbal.  Dosis  awal 5mg/hari dan di tingkatkan hingga nyeri hilang. Obat  ini  juga  baik  untuk  pasien  gagal  ginjal, karena sebagian besar di ekresi melalui feses. 5 Meskipun  opioid  efektif,  pemantauan  intensif dan  efek  samping  mendukung  penggunaan
Tabel 2. Kombinasi terapi pada nyeri neuropatik 14 Pregabalin/gabapentin combined with: CDC  rating  of science evidence RCTs  testing  the combination Clinical  practice  experience concerning combinations TCAs I + A Gilron  et  al 10 Holbech et al 11 Combination  well  documented. Most with peripheral NeP. Useful combination  for  patients  who do  not  tolerate  either  drug  in larger doses, as well as sedative effect from TCS to improve sleep disturbance SNRIs VII + B/C Tesfaye  et  al 12 and Tannenberg et al 13 Combination  reasonably  well documented.  Used  by  some  of the experts with good effect and fewer side effects than TCA SSRIs III + C None Insufficient  evidence  available. SSRIs  not  relevant  in  the treatment of NeP Opioids 1 1 + B Gilron  et  al 16 ,  Hanna et al 17 ,  and  Caraceni
et al 18 Good  evidence  to  support combination therapy. Frequently used in daily clinical pratice Other antiepileptics b (Na+channel blockers) C None Insufficient  evidence  available. Combination could work in  theory  due  to  different mechanisms  of  action.  Limited clinical experience Cutaneous patches I +A/C Casale et al 19 , Meier et al 20 and Irving et al 21 Mixed  evidence  and  results  for localized NeP. Patches add-on to oral  therapy  are  used  by  some experts with good effect Others C None Insufficient evidence and clinical practice available
MajAnestCriCare Vol. 41 No.2
tramadol.  Penggunaan  tramadol  dalam  PHN dievaluasi  oleh  Boureau  F et  al .  menunjukkan persentase  penghilang  rasa  sakit  selama  6 minggu  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada tramadol. Dengan demikian, sekarang digunakan sebagai obat tambahan untuk pengobatan PHN. 3 Pada  pasien  ini  kami  menggunakan  terapi kombinasi Pregabalin + Amitriptylin + Tramadol memberikan  efek  analgesia  yang  baik  akan tetapi dapat menyebabkan berupa efek samping seperti  bibir  kering  dan  sedasi,  sesuai  dengan evidens yang kami dapatkan. Terapi Sistemik Lainnya Botulinum toxin Botulinum  toxin  A  (BTX-A)  memainkan  peran tambahan  sebagai  terapi  PHN  dengan  khasiat dan  keamanan  yang  terbukti.  BTX-A  memblok asetilkolin dengan cara membelah synaptosomal- associated protein  25  kDa  (SNAP25),  berperan dalam pembentukan kompleks reseptor protein pelekatan soluble  N-  ethylmaleimide-sensitive fusion  (SNARE).  Sehingga,  injeksi  BTX-A  perifer lokal  mengakibatkan  efek  anti-nosiseptif terkait  penghambatan  pelepasan  glutamate dalam  peradangan  neurogenik.  BTX-A  dapat menginduksi  antibodi  antitoksin  yang  mungkin
dapat membatasi penggunaan berulang jangka panjang.  Penggunaan  Botulinum  toxin  hanya pada pasien refrakter. 1,5

## N-methyl-D-aspartate Antagonist
Obat  ini  menghambat  interaksi  nosiseptif eksitatorik  dengan  reseptor  NMDA  pada spinal  dorsal  horn  (sensitasi  perifer).  Obat  ini mencegah terjadinya allodynia, nyeri menetap, dimana  kemampuannya  seperti  opioid  dalam sensitasi sentral. Salah satunya adalah ketamine yang sering digunakan melalui intravena mampu menurunkan angka nyeri bahkan menghilangkan nyeri pada PHN, biasanya disertai efek samping seperti kelelahan, pusing, gangguan mood, dan halusinansi.  Namun  pada  penelitian  ketamine oral  memberikan  hasil  yang  signifikan  tanpa memberikan efek samping. 3,8

## Lidokain intravena
Pada  penelitian  double-blind  RCT  yang membandingkan pemberian intravena lidokain  dengan  normal  salin,  memberikan hasil penurunan nyeri PHN dan allodynia pada kelompok lidokain dibandingkan kelompok salin. Pemberian  subkutaneus  lidokain  memberikan anti nyeri sementara pada kasus nyeri hebat.
3,8 American Academy of Neurology Tabel 3. Level evidens pada berbagai macam terapi untuk PHN 15
Strong evidence supports • Tricylic antidepressants (amitriptyline, nortriptyline, Desipramine, and maprotiline), gabapentin, pregabalin, opiods,  and  topical  lidocaine  patches  are  effective  and  should  be  used  in  the  treatment  of  post-herpetic neuralgia. (Level A, Classes I and II)
• In countries where preservative-free intrathecal methylprednisolone is available, it may be considered in the treatment of postherpetic neuralgia. (Level A, Classe I and II)
Good evidence supports • There is limited evidence to support nortriptyline over amitriptyline, because of fewer side effects, (Level B, Class II single study) and the data are insufficient to recommend one opioid over another. Amitriptyline has significant cardiac effects in the elderly when compared to nortriptyline and Desipramine.
• Accupuncture, benzydamine cream, dextromethorphan, infomethacin, epidural methylprednisolone, epidural morphine sulfate, iontophoresis or vincristine, lorazepam, vitamin E, and zimelidine are NOT of benefit.(Level A, Classes II)
Weak evidence supports • Aspirin in cream is possibly effective in the relief of pain in patients with post-herpetic neuralgia. (Level C, Class II and III). The magnitude of the benefit of aspirin in cream is low, as is seen with capsaicin. (Level A, Class I and II)
There is insufficient evidence to support or refute • The effectiveness of carbamazepine, nicardipine, biperiden chlorprothixene, ketamine, He:Ne laser irradiation, intralesional triamcinolone, cryocautery, topical piroxicam, extract of Ganoderma lucidum, dorsal root entry zone lesions, and stellate ganglion block are unproven in the treatment of post-herpetic neuralgia. (Level U, Class IV studies)
• There is insufficient evidence at this time to make any recommendations on the long-term effects of these treatments.
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Post Herpetic Neuralgi a (PHN) merupakan nyeri kronik yang persisten paling sering terjadi pada pasien lanjut usia. Fase nyeri yang dialami pasien dengan herpetic neuralgia ada 3 fase yaitu acute herpetic neuralgia, subacute herpetic neuralgia , PHN.  Durasi  nyeri  dari  PHN  sangat  bervariasi, sekitar 50% nyeri akan sembuh sendiri dalam 1 tahun. Dikarenakan kondisi ini sering menyerang pasien lanjut usia dan pasien imunokompromais, sangat  penting untuk mengevaluasi pengobatan antinyeri yang sudah diberikan. Pemberian terapi yang cepat pada PHN memberikan pencegahan terjadinya  nyeri  yang  refrakter,  sehingga  sulit memberikan  terapi  yang  adekuat.  Pemberian terapi  lini  pertama  pada  subakut  PHN  dengan menggunakan  agen amitriptyline ,  pregabalin, dan tramadol memberikan efek yang sangat baik dalam mengatasi nyeri pada subacute PHN, akan tetapi  perlu  adanya  pemantauan  tentang  efek samping  yang  terjadi  dikarenakan  potensiasi pada ketiga obat tersebut.

## SIMPULAN
merekomendasikan  level  evidens  penggunaan terapi untuk pasien yang menderita PHN. 3 Pencegahan PHN Sekitar  40-50%  pasien  mengalami  nyeri  sangat hebat  sehingga  membutuhkan  multiterapi,
sedangkan pengelompokan resiko tinggi (orang tua) dan terapi awal yang baik terhadap Herpes Zoster  akan  mengurangi  terjadinya  insiden PHN. Kerusakan saraf bisa terjadi sangat berat, sehingga harus dicegah dengan terapi antiviral,
Tabel 4. Pencegahan PHN 3 Terapi Obat/Tindakan Evidens Agen Antiviral (dengan onset gejala 72 jam) Acyclovir Famciclovir Valacyclovir A TCA Amitriptyline � Hanya  Kortikosteroid  pada kelompol risiko tinggi Prednisolone I Blok Nervus Blok nervus paravertebralis repetitive dengan anestesi local +/- Stereoid Blok  simpatetik  (simpatetik  lumbar, blok ganglion stellate) I

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Hanpaa  ML,  Rice  ASC,  Rowbotham  MC. Treating  herpes  Zoster  and  postherpetic neuralgia.  Pain  clinical  update.  IASP. 2015;23(4):1-8.
2.  Saguil  A,  Kane  S,  Mercado  M,  Lauters  R. Herpes  zoster  and  postherpetic  neuralgia: review article. Am Fam Phy. 2017;96(10):656- 63.
3.  Singh S, Gupta R, Kaur S, Kaur J. Post-herpetic neuralgia: A review of current management strategies. Indian J pain. 2013;27(1):12-21.
4.  Panickar A, Serpell M. Guidelines for general practitioners  on  treatment  of  pain  in  post- herpetic neuralgia. SSS. 2015:1-4.
5.  Hwa  Young  Jung,  Hyun  Jeong  Park.  Pain management  of  herpes  zoster.  2016;4:  61- 73.
6.  Milana  Votrubec,  Ian  Thong.  Neuropathic pain  a  management  update.  Aust  Fam Physician. 2013;42(1): 92-97.
7.  Pavlos  T,  Muhibullah  S.T,  Nicholas  M.B, Neurosurgeons  armamentarium  for  the management  of  refractory  post-herpetic neuralgia:  A  systematic  literature  review., Stereotact Funct Neurosurg. 2019;97: 55-65.

## MajAnestCriCare Vol. 41 No.2
8.  Graham H, Michael C. Postherpetic neuralgia: an update on management. Mod Med  S Afr. 2003:10-19.
9.  Theresa  M.S,  Brett  S,  Jeannine  M.B, Postherpetic neuralgia: epidemiology, pathophysiology,  and  pain  management pharmacology. J Multidiscip.2106;9:447-454. 10. Thomas  BM,  Farquhar-Smith  P.  Gabapentin enacarbil extended release for the treatment of postherpetic neuralgia in adults. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:469–75.
11. Rajesh  G,  Paul  F.S.  Post-herpetic  neuralgia. Anaesth.  Crit.  Care  Pain  Med.  2012;12(4): 181-5.
12. Kumar V, Krone K, Mathieu A. Neuraxial and sympathetic blocks in H zoster and PHN: an appraisal  of  correct  evidence.  Reg  Anesth
Pain Med. 2004;29:454–61. 13. David  B,  The  effects  of  pre-emptive treatment  of  postherpetic  neuralgia  with amitriptyline:  A  randomized  double-blind placebo-controlled  trial.  J.  Pain  Symptom Manag. 1997;13(6):327-31.
14. Holbech  V  J  et  al.  Combination  treatment of  neuropathic  pain:  Danish  expert recommendation based on a Delphi process. J Pain Res. 2017;10:1467-75.
15. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami, Boutwell C,  Ali  H.  Practice  Parameter:  Treatment of  post-herpetic  neuralgia:  An  evidence- based  report  of  the  Quality  Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2004;63:959-65.