## Abstrak
Latar  belakang: Kanker  ovarium  clear  cell  merupakan  subtype  jarang  ditemukan.  Kanker  ovarium  tidak memiliki  gejala  pada  stadium  awal  sehingga  lebih  sering  ditemukan  pada  stadium  lanjut.  Tatalaksana  standar adalah dengan operasi sitoreduksi dilanjutkan dengan kemoterapi adjuvant Carboplatinum dan paclitaxel. Daya tahan  dari  sel  punca  kanker  dan  sifat  kanker  ovarium  clear  cell  yang  cenderung  resisten  berperan  dalam kekambuhan  lokal.    Radioterapi  dapat  berperan  secara  paliatif  untuk  mengurangi  gejala  dan  meningkatkan kualitas  hidup  pasien.  Radioterapi  dapat  diberikan  dengan  niat  kuratif  jika  relaps  terjadi  secara  lokal, peningkatan  dosis  dengan  brakhiterapi  dapat  dipertimbangkan  sebagai  terapi  lokal  pada  residu  tumor  terbatas. Laporan  kasus: Seorang  wanita  berusia  34  tahun  menjalani  proses sectio  caesarea pada  kehamilan  pertama aterm. Dalam durante operasi ditemukan massa berbenjol pada ovarium, sehingga diputuskan untuk dilakukan Histerek-Salphingo Oovorektomi Bilateral (HTSOB). Pemeriksaan histopatologi didapatkan jenis tumor adalah kanker ovarium clear cell. Kesimpulan: Radioterapi berperan secara palliative  mengurangi  gejala perdarahan, nyeri  dan  memperbaiki  kualitas  hidup  pasien.  Pada  kanker  ovarium  clear  cells  radioterapi  diberikan  dengan tujuan kuratif dengan target lokal dan dapat diperttimbangkan pada kasus tertentu pemberian brakhiterapi  untuk peningkatan dosis.

## Katakunci — Clear cell carcinoma, kanker ovarium, Radioterapi

## Abstract
Background: Clear  Cell  Carcinoma is a rare subtype of ovarian cancer. At early stage ovarian cancer were not  exhibit  symptoms,  most  of  case  were  found  at  advanced  stage.  Treatments  for  advanced  stage  ovarian cancer  are  cytoreduction  surgery  and  carboplatin  and  paclitaxel  adjuvant  chemotherapy.  Cancer  stem  cells resilient  and  chemoresistants  phenotype  of  clear  cell  carcinoma  were  responsible  for  local  relapse. Radiotherapy with palliative intents can palleviate symptoms and increase quality of life, radiotherapy can also be given curatively  for local relapse. Brachytherapy as dose escalation is recommended for limited and locally tumor residue. Case report: A 34 year old woman underwent cesarean section at her first pregnancy. During the  operation,  a  lumpy  mass  was  found  on  the  ovary,  so  it  was  decided  to  do  Hysterical-Salphingo  Bilateral Oovorectomy (HTSOB). Histopathological examination revealed that the type of tumor was clear cell ovarian cancer. Conclusion: Radiotherapy plays a role in palliative to reduce symptoms of bleeding, pain and improve the patient's quality of life. In ovarian cancer, clear cell radiotherapy is given for curative purposes with local targets and can be considered in certain cases brachytherapy for increasing doses.
Keywords— Clear Cell Carcinoma, Ovarian Cancer, Radiotherapy

## Tatalaksana Radioterapi pada Kekambuhan Lokal Kanker Ovarium Clear Cell
1 Bagian Radiologi Fakultas Kedokteran Universitas Baiturrahmah / Instalasi Radioterapi Rumah Sakit Universitas Andalas, Padang, Indonesia.
E-mail : rhandykarafli@fk.unbrah.ac.id
Rafli,R 1

## I. P ENDAHULUAN
Kanker  ovarium  merupakan  3%  dari  kanker yang diderita wanita dan merupakan penyebab  kematian  ke  2  dari  keganasan ginekologi  dengan  angka  kematian  sebesar 4,4%  di  seluruh  dunia 1 .  Kanker  ovarium pada stadium dini tidak menimbulkan gejala, sehingga  sebagian  kasus  ditemukan  pada stadium  lanjut  dengan  angka  kematian  yang tinggi 2 .
Tatalaksana  kanker  ovarium  berupa  operasi sitoreduktif,  kemoterapi  dan  radioterapi. Meskipun  dengan  tatalaksana  yang  ada kejadian  relaps  pada  kanker  ovarium  masih sering  ditemui 3 .  Kanker  ovarium  clear  cells merupakan  varian  jarang  dari  keganasan ovarium  dengan  paradigma  tatalaksana  yang belum disepakati 4

## A. Patologi
Kanker  ovarium  terdiri  dari  beberapa subtipe. Kanker ovarium epithelial merupakan  patologi  terbanyak    (90%)  yang terdiri  dari  subtipe  karsinoma    serosa  (30- 70%),    karsinoma  endometroid    (10-20%), karsinoma  musinosum  (5-10%),    clear  cells (3-10%) dan undifferentiated (1%) 5 .
Karsinoma  clear  cells  bisa  muncul  pada ovarium,  endometrium  dan  serviks  dan memiliki  kemiripan  secara  biologi  dan histologi  pada  organ  tersebut.    Secara histologi  karsinoma ovarium clear cells juga memiliki  banyak  kemiripan  dengan  kanker ginjal    clear  cells.  Meskipun  memiliki kemiripan  histologi,  namun  karsinoma  clear cells  pada  organ  berbeda  memiliki  perilaku biologi dan respon pengobatan yang berbeda 6 .

## B. Tatalaksana
Operasi merupakan tatalaksana utama dalam pengobatan  kanker  ovarium.  Pada  stadium dini  dilakuakan  prosedur  surgical  staging secara  komprehensif,  namun  pada  stadium lanjut  dilakukan  operasi  sitoreduktif  dengan
mengbuang sebanyak mungkin tumor makroskopis 7 .
Kemoterapi adjuvant diberikan untuk kanker ovarium  stadium  lanjut  dengan  kemoterapi berbasis  Carboplatinum  dan  paclitaxel  yang diberikan  sebanyak  6  siklus,  namun  pada subtipe  kanker  ovarium  clear  cells  dikenal memiliki  resistensi  terhadap  kemoterapi  dan peran kemoterapi terhadap karsinoma ovarium  clear  cell  perlu  ditinjau  lebih  jauh. 8,9 .
Paradigma  pengobatan  kanker  cenderung berdasarkan  pada lokasi asal tumor. Namun kanker pada lokasi  yang sama bisa memiliki patologi  berbeda  dengan  perilaku  biologis dan klinis  yang berbeda. Tatalaksana kanker berdasarkan  lokasi  bisa  menjadi  tidak  tepat untuk jenis patologi yang jarang dan berbeda 6 .

## C. Peran radioterapi
Sebelum masa pengobatan kemoterapi berbasis  platinum  dan  taxan,  radioterapi abdominopelvis digunakan untuk membersihkan lesi mikrometastasis.
Radiasi abdominopelvis cukup efektif dalam mengatasi  kanker  ovarium,  tetapi  memiliki efek  samping  yang  cukup  luas  sehingga terapi  adjuvant  dengan  carboplatinum  dan paclitaxel  lebih  disukai.  Radioterapi  untuk kanker  ovarium  mulai  bergeser  untuk  kasus palliative  dan  pasien  dengan  gejala  lokal 7,8,10 .

## D. Relaps kanker ovarium
Relaps atau metastasis diperkirakan disebabkan  oleh  populasi  baru  kanker  yang tumbuh  dari  sel  punca  kanker.  Sel  punca kanker  merupakan  subpopulasi  sel  yang memiliki  sifat  kemo  dan  radio  resisten  yang diekspresikan  oleh  marker  seperti  aldehyde dehidrogenaase1, efflux drug transporter atau mampu dorman pada fase G0 11,12 .
Kemoterapi  mereduksi  jumlah  sel  dan mengubah  lingkungan  mikro  tumor  menjadi
tidak hipoksia. Keadaan ini akan memicu sel punca kanker yang dorman untuk berproliferasi, dan memicu proses neovaskularisasi 13,14 .
Relaps  dapat  terjadi  pasca  pembedahan sitoreduksi  atau    pada  waktu  pemberian kemoterapi  pada  kanker  ovarium  yang memiliki sifat platinum resisten 15,16 .

## II. L APORAN K ASUS
Seorang  wanita  berusia  34  tahun  menjalani proses Sectio  Caesarea pada  kehamilan pertama  aterm.  Dalam durante operasi ditemukan  massa  berbenjol  pada  ovarium, sehingga diputuskan untuk dilakukan Histerek-Salphingo  Oovorektomi  Bilateral (HTSOB). Pemeriksaan histopatologi didapatkan  jenis  tumor  adalah  kanker ovarium  clear  cell.  Pasien  selanjutnya menjalani  kemoterapi  adjuvant  Carboplatin dan  Paclitaxel  sebanyak    6  siklus.  6  bulan pasca  kemoterapi  siklus  terakhir,  pasien datang  dengan  keluhan  keluar  cairan kemerahan  seperti  cucian  daging  dari kemaluan.  Dengan  jumlah  cairan  yang semakin  lama  semakin  banyak  (maksimal ±500  cc/  hari).  Pada  proses assessment ditemukan  pasien  mengidap  TB  paru  aktif dan  dinyatakan  memiliki  toleransi  yang kurang  baik  untuk  operasi  ulang.  Pasien dikirim  ke  instalasi  radioterapi  untuk tatalaksana paliatif terhadap keluhan perdarahan massif per vaginam.
CT  simulasi  dilakukan  untuk  persiapan radiasi  paliatif.  pada  hasil  CT  simulasi tampak  massa  yang  kambuh  pada punctum vagina  mengisi  ruang  pelvis  dengan  ukuran 1440  cc.  Terdapat  kelenjar  getah  bening multiple  di  iliaka  interna.  Tidak  ditemukan pembesaran kelenjar getah bening para aorta. Eksternal  Beam  Radio  Therapy (EBRT) diberikan  dengan  Teknik 3dimensional conformal  radiotherapy (3DCRT)  secara lokoregional  dengan  dosis  50  Gy  dalam  25 fraksi
Gambar  1.  Gambar  Ct  simulasi  potongan  sagittal, koronal dan aksial dengan massa residif pada punctum vagina (garis merah )
Gambar 2. Beam arrangemen box system menggunakan beam dari 4 arah menghasilkan sebaran dosis yang mencakup seluruh tumor.
Gambar  3.  Dose  Volume  Histogram  (DVH)  dimana 95% dari Planning treatment Volume (biru) mendapatkan  95%  dosis.  Dosis  buli (kuning)  dan  rectum  (pink)  masih  dalam toleransi
Perdarahan pervaginam massif menyebabkan anemia berat, sehingga pada minggu pertama dan kedua proses EBRT terjadi beberapa kali
penundaan radiasi untuk perawatan perbaikan keadaan umum.
Minggu ke tiga sampai ke lima proses EBRT kondisi umum pasien membaik dan perdarahan pervaginam telah berhenti. Setelah  pemberian    EBRT  50Gy,  dilakukan CT  simulasi  evaluasi.  Hasil  CT  simulasi ditemukan  pengecilan  massa  tumor  yang signifikan  menjadi  30  cc  dan  tidak  tampak adanya kelenjar getah bening regional.
Gambar 4. Hasil CT Evaluasi pasca EBRT ditemukan pengecilan tumor (merah) yang signifikan.
Untuk  mengatasi  sisa  massa  tumor pasca EBRT  dilakukan  Brakhiterapi  high  Dose Rate  menggunakan  source  iridium-192 dalam  anestesi  spinal.  Karena  struktur punctum vaginal  yang  menyempit  dan bentuk massa tumor dengan ulkus yang agak dalam digunakan aplikator fletcher intrakaviter lengkap.
Gambar 5. Brakhiterapi HDR menggunakan aplikator fletcher intrakaviter
Gambar  6.  Planning  brakhiterapi  HDR  dengan preskripsi  dosis  21  Gy  dalam  3  fraksi pada titik A. Evaluasi pemeriksaan dalam genitalia pada 2 minggu  setelah    brakhiterapi  HDR  fraksi  ke 3  tidak  ditemukan  lagi  residu  tumor  pada punctum vagina. Tampak adanya
teleangiektasis  dan  hiper  emis  pada  1/3 superior  vagina,  dan  perabaan  parametrium kanan dan kiri lemas. Pasien mengalami efek samping sistitis radiasi ringan  (grade 1) dan hiperpigmentasi  minimal  pada  kulit  pelvis area radiasi.

## III. D ISKUSI
Kanker  ovarium  clear  cell  merupakan  kasus yang  relatif  jarang  dibandingkan  subtipe kanker  ovarium  lainnya.  Pada  stadium  awal cenderung  tidak  bergejala.  Dimana  pada pasien  ini  ditemukan  tidak  sengaja  pada prosedur sectio caesaria .
Operasi  sitoreduksi  dengan  Teknik  histerek- oosalphingektomi bilateral kemudian dilanjutkan dengan kemoterapi
carboplatinum  dan  paclitaxel  sebanyak  6 siklus merupakan terapi standar untuk kanker ovarium stadium lanjut. Namun subtipe clear cell  carcinoma  memiliki  perbedaan  perilaku biologis  dengan  subtype  kanker  ovarium lainnya.  Belum  ada  guideline  yang  spesifik untuk  kanker  ovarium  clear  cell 7,8 .  Gejala perdarahan  massif  dan  perburukan  keadaan umum  pasca  pemberian  kemoterapi  6  siklus diperkirakan  karena  sifat  kemoresisten  clear cell carcinoma.
Pilihan radioterapi sebagai paliatif perdarahan karena radiasi memiliki kemampuan  mengobliterasi  pembuluh  darah kapiler  tumor  yang  mudah  berdarah,  serta meurunkan  sinyal  VEGF  yang  memicu neovaskularisasi 17,18 . Perdarahan diatasi dengan  radiasi  dan  pemberian  tranfusi  PRC untuk mengatasi anemia yang dapat memperberat  hipoksia  pada  lingkungan mikro tumor 13,19 .
Pemberian  radioterapi  dengan  niat  kuratif berdasarkan  indikasi  lokasi  tumor  dan kelenjar  getah  bening  yang  terbatas  lokal serta toleransi pasien yang kurang baik untuk operasi  ulang.  EBRT  diberikan  dengan Teknik  3DCRT  dengan  memberikan  dosis besar  pada  tumor  serta  menjaga  dosis  pada organ  normal  sekitar  dibawah  ambang toleransi 10 .  pemberian  radioterapi  secara adaptif  dengan  menyesuaikan  perubahan bentuk  tumor  selama  periode  EBRT  dapat meningkatkan respon pengobatan.
Brachyterapi diberikan sebagai upaya peningkatan  dosis  pada  residu  tumor  dan bisa mengurangi efek samping radiasi.

## IV. K ESIMPULAN
Radioterapi berperan secara palliative mengurangi  gejala  perdarahan,  nyeri  dan memperbaiki  kualitas  hidup  pasien.  Pada kanker  ovarium  clear  cells  radioterapi diberikan  dengan  tujuan  kuratif  dengan target lokal dan dapat diperttimbangkan pada kasus tertentu pemberian brakhiterapi  untuk peningkatan dosis.

## D AFTAR P USTAKA
[1] Bray  F,  Ferlay  J,  Soerjomataram  I,  Siegel  RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality  worldwide  for  36  cancers  in  185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;
[2] Das PM, Bast Jr RC, for correspondence A. Early detection  of  ovarian  cancer.  Biomarkers  Med. 2008;2(3):291–303.
[3] Giornelli  GH.  Management  of  relapsed  ovarian cancer:  a  review.  Vol.  5,  SpringerPlus.  2016.  p. 1197.
[4] Shu CA, Zhou Q, Jotwani AR, Iasonos A, Leitao MM,  Konner  JA,  et  al.  Ovarian  clear  cell carcinoma,  outcomes  by  stage:  the  MSK experience. Gynecol Oncol. 2015
Nov;139(2):236–41.
[5] Rosen  DG,  Yang  G,  Liu  G,  Mercado-Uribe  I, Chang  B,  Xiao  XS,  et  al.  Ovarian  cancer: pathology,  biology,  and  disease  models.  Front Biosci (Landmark Ed. 2009 Jan 1;14:2089–102.
[6] Glasspool  RM,  McNeish  IA.  Clear  Cell Carcinoma of Ovary and Uterus. Curr Oncol Rep. 2013 Dec 11;15(6):566–72.
[7] NCCN. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Clin Pract Guidel. 2017;
[8] Ledermann  JA,  Raja  FA,  Fotopoulou  C, Gonzalez-Martin A, Colombo N, Sessa C. Newly diagnosed  and  relapsed  epithelial  ovarian carcinoma:  ESMO  Clinical  Practice  Guidelines for  diagnosis,  treatment  and  follow-up.  Ann Oncol. 2013 Oct 1;24(suppl 6):vi24–32.
[9] Mabuchi  S,  Sugiyama  T,  Kimura  T.  Clear  cell carcinoma  of  the  ovary:  molecular  insights  and future therapeutic perspectives. J Gynecol Oncol. 2016 May;27(3):e31.
[10] Fields  EC,  McGuire  WP,  Lin  L,  Temkin  SM. Radiation  Treatment  in  Women  with  Ovarian Cancer:  Past,  Present,  and  Future.  Front  Oncol. 2017 Aug 21;7:177.
[11] Rafli  R,  Gondhowiardjo  S  a,  Kantaatmadja  AB, Matondang  S,  Krisnuhoni  E.  The  correlation between  aldehyde  dehydrogenase-1A1  level  and tumor shrinkage after
preoperative chemoradiation in locally advanced rectal cancer. Adv Mod Oncol Res. 2015 Dec 2;1(2):112–6.
[12] Patel  UB,  Brown  G,  Rutten  H,  West  N,  Sebag- montefiore D, Glynne-jones R, et al. The Cancer Stem  Cell  Marker  Aldehyde  Dehydrogenase  Is Required  to  Maintain  a  Drug-Tolerant  Tumor Cell  Subpopulation.  PLoS  One.  2013  Oct 4;6(2):464–8.
[13] Rycaj  K,  Tang  DG.  Cancer  stem  cells  and radioresistance.  Int  J  Radiat  Biol.  2014  Aug ;90(8):615–21.
[14] Mousa  L,  Salem  ME,  Mikhail  S.  Biomarkers  of Angiogenesis  in  Colorectal  Cancer.  Biomark Cancer. 2015;7(Suppl 1):13–9.
[15] Benish  M,  Ben-Eliyahu  S.  Surgery  as  a  double- edged  sword:  A  clinically  feasible  approach  to overcome  the  metastasis-promoting  effects  of surgery  by  blunting  stress  and  prostaglandin responses. Vol. 2, Cancers. 2010. p. 1929–51.
[16] Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Economopoulos T. Treatment Issues in Clear Cell Carcinoma  of  the  Ovary:  A  Different  Entity? Oncologist. 2006 Nov 1;11(10):1089–94.
[17] Eleje  GU,  Eke  AC,  Igberase  GO,  Igwegbe  AO, Eleje  LI.  Palliative  interventions  for  controlling
vaginal  bleeding  in  advanced  cervical  cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Mar 19;
[18] Kondoh  C,  Shitara  K,  Nomura  M,  Takahari  D,
Ura  T,  Tachibana  H,  et  al.  Efficacy  of  palliative radiotherapy  for  gastric  bleeding  in  patients  with unresectable advanced gastric cancer: a retrospective  cohort  study.  BMC  Palliat  Care. 2015 Dec 4;14(1):37.
[19] Kim  J,  Kim  J,  Bae  J-S.  ROS  homeostasis  and metabolism:  a  critical  liaison  for  cancer  therapy. Exp Mol Med. 2016;48(11):e269.