## OPTIMASI FORMULASI TABLET SUSTAINED -

## RELEASE NIFEDIPIN KOMBINASI NATRIUM ALGINAT DAN HPMC K15M SEBAGAI MATRIKS MUKOADHESIF SECARA SIMPLEX LATTICE DESIGN

## OPTIMIZATION OF FORMULATION TABLET NIFEDIPINE SUSTAINED-RELEASE COMBINATION SODIUM ALGINATE AND HPMC K15M AS MUCOADHESIVE POLYMERS WITH SIMPLEX LATTICE DESIGN
Rizqi Fitria Yanuar 1* , T.N. Saifullah. S 2 , Ilham kuncahyo 1 1 Fakultas farmasi, Universitas Setia Budi Surakarta,
2 Fakultas farmasi, Universitas Gadjah Mada *Korespondensi : rizqifitriayanuar@yahoo.co.id / ilham kuncahyo@yahoo.com

## ABSTRAK
Nifedipin digunakan untuk obat angina dan hipertensi dengan waktu paruh yang singkat (2-4 jam) dan terabsorbsi baik di lambung sehingga cocok dibuat sediaan  tertahan  di  lambung  dengan  sistem  mukoadhesif.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh dan interaksi Na alginat dan HPMC K15 M terhadap  sifat  fisik  dan  pelepasan  obat  serta  menentukan  proporsi  optimum kombinasi  Na  alginat  dan  HPMC  K15M  sebagai  polimer  bioadhesif.  Pembuatan tablet  menggunakan  metode  granulasi  kering  dengan  perbandingan  berbagai perbandingan Na alginat (A) dan HPMC K15M (B) dengan model simplex lattice design . F1 (100% A), F2 (75% A : 25% B), F3 (50% A : 50% B), F4 (25% A : 75% B), dan F5 (100%  B). Setiap tablet mengandung 20 mg nifedipin dengan bobot  total  250  mg  dan  dilakukan  uji  sifat  fisik  granul  dan  tablet  serta  uji disolusi. Waktu alir, kekerasan, daya mukoadhesif, dan DE 360 sebagai parameter formula  optimum  yang  diolah  dengan software  Design  Expert versi  8.0.  Hasil penelitian  untuk  waktu  alir  dari  interaksi  antara  Na  alginat  dan  HPMC  K15M dapat  meningkatkan  waktu  alir,  menurunkan  kekerasan,  meningkatkan  daya mukoadhesif,  dan  peningkatan  pelepasan  obat.  Proporsi  formula  optimum diperoleh pada  Na alginate  10,00  –  33,75 mg dan HPMC  K15M  36,25  –  60,00 mg.  Hasil  disolusi  menunjukkan  bahwa  kombinasi  dari  Na  alginat  dan  HPMC K15M  dapat  meningkatkan  obat  terlepas.  kinetika  pelepasan  obat  mengikuti orde nol dengan model pelepasan higuchi. Verifikasi formula optimum  didapat pada daerah 21 mg Na alginat  dan 49 mg HPMC K15M menunjukkan tidak ada perbedaan  bermakna  antara  data  prediksi  dengan  percobaan  pada  parameter optimum yang digunakan.
Kata kunci: Nifedipin, HPMC K15M, Na alginat, Mukoadhesif.

## ABSTRACT
Nifedipine used for angina and hypertension drug with a short half-life (2- 4  hours)  and  good  absorbed  at  the  hull  making  it  suitable  was  made  dosage retained at  the hull with a mucoadhesive  system.  This study  aims to  know the effect  of  and  interaction  of  Na  alginate  and  HPMC  K15  M  on  the  physical properties and drug release as well as determining optimum combination of the proportion  of  Na  alginate  and  HPMC  K15M  as  bioadhesive  polymer.  The manufacture  tablets  use  a  dry  granulation  method  with  a  comparison  of  the various ratio Na alginate (A) and HPMC K15M (B) with a model simplex lattice design.  F1  (100%  A), F2  (75%  A:  25%  B),  F3  (50%  A: 50%  B), F4  (25%  A: 75%  B), and F5 (100%  B). Each tablet contains 20 mg nifedipine with a total
weight of 250 mg and tested physical properties of granules and tablets as well as  the  dissolution  test.  The  flow  time,  hardness,  power  of  mucoadhesive,  and DE360  as  a  parameter  of  optimum  formula  are  processed  with  Design  Expert software version 8.0. The results of the research to the time flow of interactions between  Na  alginate  and  HPMC  K15M  can  improve  the  flow  time,  reduce  the hardness,  increase  the  mucoadhesive,  and  improved  of  drug  release.  The proportion of the optimum formula Na alginate obtained at 10.00 to 33.75 mg and  HPMC  K15M  36.25  to  60.00  mg.  Dissolution  of  results  showed  that combination from Na alginate and HPMC K15M can be improve drug release. The kinetics of drug release followed zero order release Higuchi model. Verification of the optimum formula obtained on the 21 mg of Na alginate and HPMC K15M 49 mg  showed  no  significant  differences  between  the  data  predicted  by  the experiments on the optimum parameters are used . Key word: Nifedipine, HPMC K15M, and alginat, Mukoadhesive .

## PENDAHULUAN
Nifedipin digunakan untuk obat angina dan hipertensi  pada  golongan calcium  channel  blocker . Nifedipin memiliki waktu paruh 2-4 jam, dosis yang biasa  diberikan  sebanyak  10-30  mg.  Nifedipin terabsorpsi  baik  di  lambung  (Sweetman  2002) sehingga  nifedipin  dapat  dibuat  tablet sustained release. ( Formulation  and  Evaluation  of  Mucoadhesive Microspheres of nifedipin , Radha et al .). Sustained  release dirancang  agar  melepaskan zat  aktif  secara  perlahan-lahan  dengan  waktu diperpanjang. Mukoadhesif adalah sistem obat dapat menempel  dan  melekat  pada  mukosa  lambung menggunakan  polimer  larut  air  sehingga  terjadi basorbsi  (Bahaudin et al . 2010). Sustained release yang digunakan  dalam  pembuatan  tablet  nifedipin mukoadhesif  adalah  sustained  release  dengan pendekatan gastroretentive  drug  delivery  system yaitu pelepasan  zat  aktif  di  lambung  berbasis  polimer bioadhesif.
Floating System Sistem floating mempunyai bulk  density yang rendah  dari  cairan  lambung  sehingga  obat  dapat mengapung  di  permukaan  cairan  lambung  tanpa dipengaruhi  oleh  laju  pengosongan  lambung  pada jangka  waktu  yang  lama  sehingga  tablet  dapat mengapung pada permukaan cairan lambung secara perlahan dalam jangka waktu yang lebih lama (Moes 2003). Floating system dikelompokkan  menjadi  dua sistem: Effervescent dan Non effervescent. Effervescent Sistem effervescent menggunakan polimer yang dapat  mengapung  dan  bersifat swellable (Garg  and Sharman 2003). Matriks dapat membentuk suatu gel saat kontak dengan cairan lambung dan adanya gas yang  dihasilkan  dari  sistem effervescent .  Gas terperangkap  di  dalam  gel  mengakibatkan  tablet dapat  mengapung  dan  meningkatkan  pergerakan sehingga  tablet  dapat  dipertahankan  daya mengapungnya (Sulaiman et al . 2007). Non effervescent Non  effervescent sediaan  dibuat  dengan mencampurkan  obat  dengan  gel  yang  bersifat hidrokoloid  diharapkan  sediaan  akan  mengembang
saat  kontak  dengan  cairan  lambung  (Garg  and Gupta 2003).
Mukoadhesif Mukoadhesif digunakan untuk
menghantarkan  obat  pada  targetnya  dengan meningkatkan penyerapan obat di mukosa lambung dengan cara  menempel  atau  melekat  menggunakan polimer yang dapat melekat dengan memperpanjang waktu  tinggal  obat  didalam  lambung.  Sistem mukoadhesif  menggunakan  polimer  larut  air untuk menunjukkan  sifat  dari  adhesifnya  saat  terjadi hidrasi yang kemudian akan menghantarkan obat ke tempat  sasaran  yang  diinginkan  dengan  waktu melekat yang lebih lama (Bansal et al . 2003).
Swelling System Swelling  suatu  sistem  terjadinya  tablet  yang membengkak  jika  kontak  dengan  cairan  lambung . Polimer yang digunakan adalah polimer yang dapat mempertahankan  sediaan  untuk  tetap  di  lambung dengan  jangka  waktu  yang  lama  dan  melepaskan obat  secara  perlahan  tanpa  mempengaruhi  sediaan (Bansal et al , 2003).

## METODELOGI
Bahan Nifedipin Micronized (  Dexa  Medica),  PVP, HPMC K15M (Colorcon), Avicel PH 101, Natrium lauryl  sulfat,  Na  alginat,  Mg  stearat,  PVP, aquadestila(CV.  Agung  jaya)  dan  metanol  (CV. Agung jaya).

## Alat
Spektrometri  UV-Vis  (Hitachi  2000), timbangan  listrik  (Ohause  2000),  pH  meter  (Hana Instrument), friabilator (Erweka  Gmb-Htype  TA), mesin  tablet  (single  punch), hardness  tester (stokes skala 1-15 kg), mortir dan stamper, ayakan mesh 18 dan 30, dissolution tester .
Pembuatan Tablet Lepas Lambat Mukoadhesive Nifedipin  dicampur  dengan  kombinasi matriks  natrium  alginat  dan  HPMC  K15M  yang sesuai  pada  masing-masing  proporsi  yang  telah
ditentukan  ditambahkan  dengan  avicel  PH  101 hingga  homogen  dengan  menggunakan tumbler dengan putaran 25 rpm selama 16 menit. Campuran serbuk  dipadatkan  menjadi  massa  yang  jumlahnya besar  ( slug )  setelah  itu  dihancurkan  hingga membentuk  granul  berukuran  kecil.  Hasil penghancuran  diayak  dengan  ayakan  pada  mesh no.18  kemudian  hasil  ayakan  granul  ditambahkan magnesium  stearat  selanjutnya  granul  dikempa dengan kekerasan 12-14 kg .

## Uji Waktu Alir
Granul sebanyak 100 gram, dituang kedalam corong  pengukur  bagian  bawahnya  ditutup. Penutup  corong  dibuka  dibiarkan  semua  granul didalam  corong  keluar  semua  catat  waktu  dari semua  garnul  yang  diperlukan  untuk  keluar  dari corong dengan menggunakan stopwatch.

## Uji Kelembaban
Sebanyak 2gram,  granul dimasukkan ke  alat moisture  balance  sampai  alat  selesai  beroperasi hingga  menunjukkan  %  angka  konstan.  Persentase angka yang muncul adalah nilai kandungan lembab dari granul.
Uji Kekerasan Tablet  diletakkan  dengan  posisi  tegak  lurus pada  alat  hardness  tester  pengaturan  skala kekerasannya  dimulai  dengan  posisi  nol.  Tekan pengukit  hingga retak  atau  tablet  hancur  kemudian catat skala kekerasannya (kg).

## Uji Kerapuhan
Sebanyak 20 tablet dibebaskan dari debu dan ditimbang  dengan  neraca  anlitik  secara  seksama. Tablet  dimasukkan  kedalam  friabilator  selama  4 meni.  Tablet  dikeluarkan  dibebaskan  dari  debu kemudian ditimbang kembali.
Uji Mukoadhesif Pengujian  dilakukan  dengan  memodifikasi timbangan. Potong lambung kelinci dan tempatkan di  beaker  glass  berisi  larutan  isotonis.  Lambung kelinci  dipotong  ±5cm  dan  dijepit  pada  peyangga
bawah sedangkan tablet ditahan pada peyangga atas. Kemudian letakkan anak timbang dari mulai 5 g, 10 g,  15  g,  kemudian  20g  pada  papan  kanan  untuk mengukur besar beban yang dibutuhkan agar tablet lepas  dari  mukosa.  Menurunkam  secara  perlahan peyangga  tablet  hingga  menyentuh  mukosa  dan biarkan  kontak  selama  15  menit  diikuti  dengan memberikan beban hingga tablet lepas pada mukosa lambung.
Uji Disolusi Tablet  dimasukkan  kedalam  chamber disolusi  tester  dengan  menggunakan  media  larutan natrium lauril sulfat 0,5% pada pH 1,2 sebanyak 900 mL  dengan  kecepatan  pengadukan  100  rpm  pada suhu  37±0,5 o C.  Pengujian  dilakukan  selama  8  jam dengan  mengambil  sampel  sebanyak  10  mL  pada interval  waktu  menit  ke 5,  10,  15, 30,  60,  90, 120, 150,  180,  210,  240,  360  dan  480.Pembacaan absorbansi  sampel  menggunakan  spektrofotometer UV-VIS pada panajang gelombang 238,4 nm. Hasil dari  absorbansi  yang  diperoleh  dimasukkan  dalam persamaan kurva baku.

## Simplex Lattice Design
Penentuan  formula  optimum  tablet  lepas lambat  nifedipin  dengan  memperhatikan  sifat  fisik serbuk dan tablet yang dihasilkan. Sifat-sifat tersebut digunakan  sebagai  parameter  pada  penentuan formula  optimum.  Pengujian  waktu  alir  granul, kekerasan  tablet,  kerapuhan  tablet,  dan  kecepatan disolusi dimasukkan dalam persamaan simplex lattice design.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Hasil Uji Waktu Alir
Waktu  alir  adalah  waktu  yang  dibutuhkan sejumlah  granul  untuk  mengalir  melewati  sebuah corong.  Waktu  alir  yang  baik  kurang  dari  10  detik untuk 100 gram granul (Siregar dan Wikarsa 2010).
Hasil  pemeriksaan  waktu  alir  dapat  dilihat pada Tabel 1 penambahan Na alginat pada proporsi tertentu  dapat  mempengaruhi  sifat  alir  granul menjadi lebih lama karena sifat dari Na alginat yang
Tabel I. Formula Tablet Mukoadhesif Nifedipin Bahan F1(100:0) F2 (75:25) F3 (50:50) F4 (25:75) F5 (0:100) Nifedipin 20,00 20,00 20,00 20,00 20,00 Na alginat 25,00 33,75 27,50 18,75 10,00 HPMC K 15 45,00 36,25 42,50 51,25 60,00 Avicel PH 101 145,00 145,00 145,00 145,00 145,00 PVP 12,50 12,50 12,50 12,50 12,50 Mg stearat 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 Bobot tablet 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00
Optimasi Formulasi Tablet …
higroskopis  sehingga  ada  granul  yang  menempel pada  dinding  corong,  waktu  alir  yang  dibutuhkan oleh  granul  untuk  keluar  dari  dalam  corong membutuhkan waktu yang lama.

## Hasil Uji Kelembaban
Kelembapan pada
granul dapat
mempengaruhi  waktu  alir granul,  kelembapan  yang tinggi  dapat  mempengaruhi  kemampuan  dikempa karena  menyebabkan  masa  granul  dapat  nemepel pada die atau punch saat dilakukan pengempaan. Hasil pemeriksaan kandungan lembab granul dapat  terlihat  pada  Tabel  1.  Hasil  pemeriksaan menunjukkan  kandungan  lembab  granul  ke  lima formula proporsi HPMC K15M yang banyak dapat mempengaruhi  persen  kelembapan  karena  sifat HPMC  K15M  yang  dapat  menyerap  kelembapan dari udara (Rowe et al . 2009).

## Hasil Uji Kekerasan
Uji  kekerasan  dilakukan  untuk  mengetahui gambaran  tentang  ketahanan  tablet  untuk  dapat bertahan  dari  berbagai  goncangan  mekanik  saat pembuatan,  pengepakan,  dan  pendistribusian, semakin  besar  nilai  kekerasannya  semakin  besar kemampuan untuk bertahan.

## Hasil Uji Kerapuhan
Kerapuhan  merupakan  parameter yang  baik untuk  mengetahui  ketahanan  tablet  selama  proses pengemasan  dan  distribusi  kerapuhan  di  uji  untuk mengetahui  tablet  yang  dibuat  memiliki  kerapuhan kurang  dari  1%  (Lachman et  al .  1994).  Kerapuhan yang  kecil  menunjukkan  tablet  tidak  mudah  rapuh karena  tablet  yang  rapuh  akan  terkikis  atau menyerpih  bahkan  bisa  mengalami  pengikisan  saat pengemasan dan guncangan saat distribusi.Hasil uji kerapuahan yang telah dilakukan diperoleh Tabel ... Peningkatan  proporsi  HPMC  K15M  dapat meningkatkan kepadatan massa sehingga kerapuhannya  kecil karena  HPMC  K15M  memiliki density  bulk yang  besar  dari  Na  alginat  (Rowe et  al ., 2009).  Hasil  dari  Tabel  5  menunjukkan  untuk kelima formula memenuhi persyaratan yaitu kurang dari 1%.

## Hasil Uji Mukoadhesif
Daya mukoadhesif dilakukan untuk mengetahui bahwa tablet yang dibuat memiliki sifat menempel  yang  baik  pada  mukosa  lambung, pengujian  dilakukan  dengan  memberikan  beban berat  sebesar  20  gram.  Hasil  dari  uji  daya mukoadhesif  yang  dilakukan  dapat  dilihat Tabel..HPMC  K15M  yang  semakin  banyak digunakan  maka  kekuatan  daya  mukoadhesif semakin  menurun  sedangkan  semakin  banyak  Na alginat  maka  menunjukkan  kekuatan  mukoadhesif yang  besar.  Hasil  menggunakan  pendekatan simplex lattice  design untuk  mendapatkan  daya  mukoadhesif pada formula optimum.

## Hasil Uji Disolusi
Pelepasan  tablet  untuk  ke  lima  formula memiliki  pola  pelepasan  yang  sama.  Peningkatan HPMC  K15  dapat  menurunkan  jumlah  pelepasan obat  yang  dilepaskan.  Salah  satu  metode  yang digunakan  untuk  membandingkan  hasil  uji  disolusi adalah disolusi  efficiency (DE),  nilai  DE  sebanding dengan jumlah obat yang dilepaskan.
Profil  disolusi  dapat  di  gambarkan  pada DE 360. Nilai DE 360 yang rendah menunukkan profil pelepasan yang lambat. DE 360 dengan mengeplotkan perbandingan  antara  daerah  di  bawah  kurva disolusi/AUC  ( Area  Under  Curve )  dengan  luas  total persentase  dari  jumlah  obat  total  yang  terdisolusi hingga  360  menit.  Penggunaan  metode  DE 360 untuk  mewakili  profil  disolusi  dari  semua  titik-titik secara  keseluruhan.  Hasil  DE 360 menggunakan pendekatan simplex  lattice  design untuk  DE 360 pada formula  optimum.  Profil  pelepasan  DE 360 untuk mewakili % obat yang terdisolusi dapat dilihat pada Gambar  1.  Profil  disolusi  adalah  Gambaran pelepasan zat aktif dari sediaan obat. Profil disolusi pada  sedian  tablet  mukoadhesif  nifedipin  dengan memplotkan  kurva  antara  waktu  dengan  jumlah obat yang terdisolusi (%).

## Hasil Uji Kinetika Pelepasan
Mekanisme pelepasan
ditentukan menggunakan nilai eksponensial ( n ) dari persamaan Korsmeyer-Peppas untuk  kinetika  orde  nol  nya
Tabel I. Hasil Uji Sifat Fisik Granul Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Pemeriksaan Formula F1 F2 F3 F4 F5 Waktu alir (gram/detik) 9,33±0,00 9,44±0,00 11,26±0,00 10,67±0,00 8,17±0,00 Kelembaban (%) 5,33±1,05 4,67±0,29 5,30±1,08 5,17±1,15 5,53±0,45 keterangan: F1: 100% Na alginat: 0% HPMC K15M
F2: 75% Na alginat: 25% HPMC K15M F3: 50% Na alginat: 50% HPMC K15M F4: 25% Na alginat: 75% HPMC K15M F5: 0% Na alginat: 100% HPMC K15M
menggunakan nilai koefisien korelasi ( r ) yaitu fungsi dari  waktu  dengan  jumlah  obat  yang  terlarut sedangkan  untuk  model  higuchi  menggunakan persamaan  antara  akar  waktu  dengan  jumlah  obat yang  terlarut  untuk  nilai  ( r )  atau  koefisien  korelasi dipilih  nilai  yang  mendekati  1.  Hasil  pengamatan untuk  tablet  mukoadhesif  nifedipin  dapat  dilihat pada Tabel 3.
Tabel  3  menunjukkan  kinetika  dan pelepasan  tablet  mukoahdesif  nifedipin  yang dominan  mengikuti  model  higuchi  dengan  nilai koefisien  kolerasi  (r)  yang  paling  tinggi.  Model pelepasan  Higuchi  menjelaskan  pelepasan  obat melalui matrik yang berpori, yang diatur oleh proses difusi fickian  mekanisme  pelepasan  obat  dijelaskan dengan  persamaan  kosmeyer  peppas  berdasarkan nilai ekponensial difusi n ditunjukkan oleh Tabel 5 nilai  eksponensial  antara  0,45-0,89  sehingga mekanisme  pelepasan  dikontrol  oleh  kombinasi difusi  dan  erosi.  Nifedipin  merupakan  obat  yang sukar larut mekanisme pelepasan dengan erosi lebih dominan dibandingkan difusi.

## Hasil Uji Swelling Index
Swelling  index dilakukan  untuk  melihat sediaan  tablet  mukoadhesif  nifedipin  dengan
kombinasi  Na  alginat  dan  HPMC  K15M  dapat memberikan  respon  peningkatan  terhadap  tablet saat mengembang. Hasil dapat dilihat pada Tabel 4.
Tabel  4  menunjukkan  adanya  peningkatan untuk  ke  lima  formula  dengan  waktu  pengukuran 30 menit selama 2 jam dapat disimpulkan untuk uji swelling  index tablet  mukoadhesif  nifedipin kombinasi  Na  alginat  dan  HPMC  K15M  bahwa semakin  banyak  HPMC  K15M  yang  digunakan maka daya mengembangnya semakin besar. HPMC K15M  akan  mengembang  dengan  membentuk lapisan  gel  yang  kental  ketika  kontak  langsung dengan  media  dikarenakan  adanya  hidrasi  dan peregangan rantai (Bahaudi et al ., 2010).
Hasil Simplex Lattice Design

## Waktu alir
Hasil persamaan pada Tabel 5 menunjukkan adanya peningkatan waktu alir oleh dua komponen kombinasi matriks tersebut.  Peningkatan waktu alir terjadi karena sifat Na alginat yang higroskopis oleh udara  (Bahaudin et  al .  2010)  sedangkan  HPMC K15M memiliki  tingkatan higroskopis yang rendah sehingga dengan penambahan HPMC K15M dapat memperbaiki  waktu  alir  granul.  Profil  waktu  alir dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 1. Profil Disolusi Tablet Mukoadhesif Nifedipin ( F1
, F2 , F3 , F4 , dan F5 )
Tabel II. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Sifat Fisik Tablet Formula F1 F2 F3 F4 F5 Kekerasan  (kg) 13,50±0,00 13,40±0,06 13,30±0,29 12,20±0,00 12,67±0,21 Kerapuhan  (%) 0,14±0,02 0,14±0,02 0,16±0,01 0,14±0,04 0,15±0,03 Kandungan (%) 99,25±2,53 97,71±1,63 100,94±2,17 98,52±2,66 99,83±3,35 Penetapan kadar (%) 92,42±0,17 97,01±1,07 94,14±1,59 92,53±0,19 91,76±0,16 DE 360 (%) 30,74±1,56 32,77±2,46 25,40±6,28 37,56±2,29 27,87±0,77 Mukoadhesif (detik) 12,31±0,04 15,25±0,05 20,24±0,10 10,14±0,07 8,17±0,12 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 ob at y an g te rd iso lu si (% ) waktu (menit)

## Optimasi Formulasi Tablet …

## Kekerasan
Hasil dari kelima formula dapat dilihat pada Tabel  6  menunjukkan  HPMC  K15M  dengan konsentrasi yang tinggi dapat mingkatkan kekerasan yang diinginkan untuk tablet mukoadhesif nifedipin kekerasan  yang  dihasilkan  akan  mempengaruhi pelepasan  obat  semakin  tinggi  kekerasannya  maka akan  menurunkan  jumlah  obat  yang  dilepaskan. Profil kekerasan dapat dilihat pada Gambar 3.

## Mukoadhesif
Hasil  dari  persamaan  pada  Tabel  6 menunjukkan  interaksi  kedua  campuran  antara keduanya  dapat  meningkatkan  mukoadhesif  Na alginat  dengan  konsentrasi  yang  tinggi  dapat meningkatkan  kekuatan  mukoadhesifnya  sehingga penempelan dilambung semakin lama dibandingkan dengan  HPMC  K15M  yang  lebih  banyak  memiliki daya mukoadhesif yang sedikit. Na alginat memiliki sifat  yang  lebih  dominan  sebagai  matriks  untuk
menempel  karena  sifat  dari  Na  alginat  yang memiliki  tegangan  permukaan  (31,5  mN/m)  yang lebih rendah dari musin (38 mN/m) sehingga dapat menyebar  dan  melekat  dengan  baik.  Profil mukoadhesif dapat dilihat pada Gambar 4.

## Disolisi Efficacy
Hasil  dari  persamaan  pada  Tabel  6 menunjukkan  adanya  peningkatan  pada  DE 360 . Interaksi  kedua  campuran  antara  keduanya  dapat mengontrol pelepasan dikarenakan adanya peningkatan oleh HPMC K15M.
HPMC  K15M  yang  semakin  banyak  maka jumlah  obat  yang  terlepas  semakin  sedikit, peningkatan  proporsi  Na  alginat  meningkatkan jumlah  obat  yang  dilepaskan  interaksi  keduanya dapat  meningkatkan  jumlah  obat  yang  terlepas. Bentuk profil disolusi tablet mukoadhesif nifedipin pada Gambar 5.
Tabel III. Kinetika dan Pelepasan Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Formula Orde nol Orde satu Higuchi Korsmeyer-Peppas Kinetika pelepasan dominan Mekanisme pelepasan dominan R R R R n F1 0,979 0,974 0,998 0,990 0,512 ( Higuchi ) Difusi dan erosi F2 0,981 0,895 0,999 0,999 0,5464 ( Higuchi ) Difusi dan erosi F3 0,976 0,873 0,999 0,995 0,575 ( Higuchi ) Difusi dan erosi F4 0,966 0,875 0,997 0,996 0,493 ( Higuchi ) Difusi dan erosi F5 0,970 0,885 0,998 0,973 0,481 ( Higuchi ) Difusi dan erosi
Tabel IV. Swelling Index untuk Ke Lima Formula dalam Waktu 30 Menit Selama 2 Jam
Waktu (menit) Formula F1 (%) F2 (%) F3 (%) F4 (%) F5 (%) 30 84,64±2,90 75,09±8,87 80,55±6,27 86,39±12,50 89,82±7,43 60 85,92±0,00 83,20±14,76 83,11±14,75 92,03±11,77 91,92±17,73 90 86,63±4,99 87,13±3,17 87,03±3,17 94,26±13,24 96,30±10,91 120 88,13±11,16 87,90±10,95 87,81±10,81 101,78±12,34 99,98±16,28
Tabel V. Hasil Optimasi Formula Waktu Alir untuk Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Pemeriksaan Fit-summary Persamaan simplex lattice design r-squared Model waktu alir 0,9691 Quartic y=8,17(A)+9,42(B)+9,16(AB)-5,89AB(A-B)-15,54AB(A-B)²
keterangan : A :Na alginate (bagian) B : HPMC K15M (bagian)
Hasil Uji Verifikasi Formula Formula  optimum  yang  dibuatdilakukan verifikasi  formula  dengan  dibandingkan  dengan prediksi  pada  hasil  dari  Design  Expert versi  8.0 . Hasil  pemeriksaan  sifat  fisik  granul  dan  tablet
formula optimum dapat dilihat pada Tabel 7. Data formula  optimum  yang  sudah  jadi  diuji  dengan  ke empat  parameter  optimum  yang  telah  dilakukan SPSS . Hasil dari pembacaan Kolmogorv-Smirnov untuk ke empat parameter dari formula optimum yang di
Tabel VI. Persamaan Simplex Lattice Design Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Pemeriksaan Fit- summary Persamaan simplex lattice design r-squared Model Kekerasan (kg) 0,9691 Quartic y = 12,57(A)+13,43(B)-2,06(AB)-16,33AB+67,62AB(A-B) 2 Mukoadhesif (%) 0,9994 Quartic y = 8,17(A)+15,25(B)+7,75(AB)-129,89AB(A-B)+317,38AB(A-B) 2 DE 360 (%) 0,6027 Quartic y = 27,87(A)+32,86(B)+14,58(A)(B)+186,35AB(A-B)-474,84AB(A-B) 2
keterangan :
A :Na alginat (bagian) B : HPMC K15M (bagian) Gambar 2. Profil waktu alir oleh SLD                                 Gambar 3. Profil kekerasan oleh SLD
Gambar 4. Profil mukoadhesive oleh SLD                           Gambar 5. Profil DE 360 oleh SLD
Tabel VII. Hasil One Sample T-Test Tablet Mukoadhesif Nifedipin
Parameter Persyaratan Hasil formula optimum Hasil one sampel t-test (Asmy.sig-2tailed) Waktu alir (detik) 9,49 9,47±0,06 0,556* Kekerasan (Kg) 13,30 13,23±0,29 0,739* Mukoadhesif (detik) 10,77 9,96±0,58 0,138* DE 360 (%) 32,13 33,03±0,55 0,105*
Keterangan :
* : tidak berbeda bermakna antara data prediksi dan data hasil percobaan (sig > 0,05
Optimasi Formulasi Tablet …
uji menunjukkan data sig lebih dari 0,05 artinya data terdistribusi  normal  sehingga  dapat  dilanjutkan  ke uji one sample t-test . Data formula optimum yang sudah jadi diuji dengan  ke  empat  parameter  optimum  yang  telah dilakukan SPSS .  Hasil  dari  pembacaan Kolmogorv- Smirnov untuk  ke  empat  parameter  dari  formula optimum  yang  di  uji  menunjukkan  data  sig  lebih dari  0,05  artinya  data  terdistribusi  normal  sehingga dapat dilanjutkan ke uji one sample t-test . Hasil  dari  pembacaan  uji t-test untuk  waktu alir  didapat  sig  0,556;  kekerasan  0,739;  daya mukoadhesif 0,138; dan DE 360 0,105 artinya dari ke empat data yang diperoleh sebagai parameter untuk formula optimum 49 mg HPMC K15M : 21 mg Na alginat  tidak  menunjukkan  perbedaan  makna dengan hasil prediksi Design Expert versi 8.0 pada F2 36,25 mg HPMC K15M : 33,75 mg Na alginat.

## KESIMPULAN
Tablet lepas lambat nifedipin dengan sistem mukoadhesif  dapat  dibuat  dengan  menggunakan matriks  Na  alginat  dan  HPMC  K15M.  Profil pelepasan  tablet  mukoadhesif  nifedipin  berbentuk linier  waktu  dan  akar  waktu  pada  pelepasan kinetikanya  dengan  mengikuti  orde  nol  untuk mekanisme  pelepasan  kombinasinya  terjadi  erosi dan difusi.

## DAFTAR PUSTAKA
Annonim.  1979. Farmakope  Indonesia .  Edisi  III. Departemen Kesehatan Republik Indonesia.Jakarta.Hlm 611 dan 1000. Ahuja,  A.;  Khar,  R.  K.;Alli,  J.  1997. Muchoadhesive drug delivery systems .Drug Dev.Ind.Pharm.,Vol.23,n.5,Hlm 489- 515. Ansel, H. C. 1989. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi .
Edisi empat. Universitas Indonesia Press. Jakarta. Hlm 269-271.
Anshory  H.,  Syukri  Y.,  dan  Malasari  Y.,  2007.
Formulasi tablet effervescent dari ekstrak ginseng jawa(Tlinum paniculatum) dengan Variasi Kadar Pemanis
Aspartam.  Jurnal  Ilmiah  Farmasi.  Vol  4 No.1. B.A.  Agus.  Dkk.  2012. Makalah  Eksipien  Dalam Sediaan  Farmasi  Polimer  Mukoadhesif.
Fakultas  Farmasi  Universitas  Indonesia. Depok. Hlm 1-62.
Banker,  G.S.,  and  Rhodes,  Ch.T.  1990. Modern Pharmaceutics .  Second  Edition.  Revised and Expanded. Marcel Dekker, Inc. Hlm 635.
Chien,  Y.W.  1992. Novel    Drug  Delivery  System . Second Edition. Revised and Expended. Marcel Dekker. Hlm 1.
Chien  Y.W. Novel  Drug  Delivery  Systems .  Second edition.  Revised  and  expanded.  Marcel dekker Inc. 2006. 139-140. Carvalho Chiva Flavina, Bruschi.L.M, Evangelista.C.R, Germiao Daflon.
M.P.2010. Mucoadhesive drug delivery systems .
Brazilian  Journal  of  Pharmaceutical Sciences. Vol.46, n.1, Hlm 1-18.
G.V.Radha.,  N.  Lakshmi  Sravanthi., P.  Swetha., Y. Sravani.,  K.  Praveen  Kumar.  2012. Formulation  and  Evaluation  of  Mucoadhesive
Microspheres  of  Nifedipine .  Gitam  Institute of Pharmacy, Rushikonda, Visakhapatnam, India. hal 1. http://www.jpsionline.com. (diunduh 15 juni 2014)
Garg  R,  Gupta  GD. Progress  in  control  gastroretentive delivery systems . Ttrop. J Pharm Res 2008;
7 (3) : 66-1055.
Higuchi,  T..,  1963, Mechanism  of  Sustained-Action Medication,  Theoritical  Analysis  of  Release  of Solid  Drugs  Dispersed  in  solid  Matrices ,
J.Pharm .Sci., Vol.52,No.12,1145-1149. Kurniawan, D.W., Sulaiman, T.N.S. 2009 . Teknologi Sediaan Farmasi . Edisi 1. Yogyakarta. Hlm 92.
Kosmeyer  R.W.,  Gurny  R.,  Doelker  E.,  Buri  P., Peppas  N.A.  1983. Mechanisem  of  Solute Release from Porous Hydrophilic Polymers . int.
J.Pharm. 15:25-35 Lachman  L.,  Lieberman  H.A.,  Kaning  J.L.  1994. Teori  dan  Praktek  Farmasi  Industri diterjemahkan  oleh  Suyatni  S.  Edisi  II. UI Press. Jakarta. Hlm 934-935.
L.  Prabakaran  and  M.  Vishalini.  2010. Hydropilic Polimers  Matrix  Systems  of  Nifedipine Sustained  Release  matrix  tablets:  Formulation optimization by Response Surface Method(Box- Behnken Technique) . India. Der Pharmacia Sinica1:147-165. Lee,  J.W.;  Park,  J.H.;  Robinson,  J.R.  2000. Bioadhesive-Based  Dosage  Forms :  The second  Generation  of  bioadhesives. J. Control.  Release ,  Vol.65,  n.  1,  Hlm  850- 866.
Gambar 6.  Desirability Formula Optimum
Lordi,  N.G.,  1970. Sustained  release  dosage  form in: Lachman,  (Ed.) The  Theory and  Practice  of industrial  Pharmacy ,  Lea  and  Febriger.
Philadelphia. Hlm 430-456.
Martindale.  2002. The  complete  drug  reference .  Thirty third  edition.  Pharmaceitucal  Press. lambeth high, London. Hlm 940-941
Mathiowitz, E.; Chickering, D.E.; Lehr,
C.M.(Eds.).1999. Bioadhesive drug delivery  systems:  fundamentals,  novel approaches,  and  development. Drug  and the Pharmaceutical  Science .  NewYork: Marcel Dekker. Hlm 696.
M.A.  Kalam.,  M.  Humayun.,  N.  Parez.,  S.  Yadav., A. Garg., S. Amin., Y. Sultan dan A. Ali. 2007.  Release  kinetics  of  modified Pharmaceutical  Dosage  Forms:  A reviwew. HamdardUniversity. Hal 1.
Mulye  N.V.,  Turco  S.J. 1995. A  Simple Model Based on First Order Kinetics to Explain Release of Highly  Water  Soluble  Drug  from  Porous dicalcium  Phosphaste  Dehydrate  Matrices . Drug Dev. Ind. Pharm. 21: 943-953. Moes A.J. 2003. Gastric Retention Systems for oral Drug Delivery  Systems .  Business  Briefing pharmatech.157-159. http://www.touchbrifiengs.com  (diakses 21 januari 2011). Peppas N.A. 1985. Analysis of Fickianand Non Fickian
Drug  Release  from    Polymers .  Pharm  Acta
Helv . 60:110-111.
Raymond  C.  Rowe.,  Paul  J.  Sheskey.,  Marian  E.
Quinn.  2009. Pharmaceutical  Excipient . sixth edition. Pharmaceutical Press. hal Robinson, J.R., and Lee, V.H.L.1987. Controlled Drug
Delivery  Fundamental,  and Apllications . Second  edition.  Revised  and  Expanded. Marcel Dekker, Hlm 5,7,259,296.
Smart,  J.D.  2005.  The  basics  and  underlying mechanism  of  muchoadhesion. Adv. Drug Del.Rev .,  Vol.57,n.  11,  Hlm  1556-
1568.
Shargel, L., Wu-Pong, and Yu, A.B.C. 2005. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics , Edisi V, Mc-Graw-Hill, Hlm 528-530,548. Varles  C.G.,  Dixon  D.G.,  Steiner  C.  1995. Zero- Order  Release  from  Biphasic  Polymers Hydrogels . J.Cont.Rel; 34:185-192. Viviane Naggar.,Amal El-Kamel.,Magda Sokar., dan Saffa  Al  Gamal.  2002. Chitosan  and
Sodium  Al  ginate-Based  Bioadhesive  Vaginal Tablets . AAPS Pharm Sci; 4(4) article 44. http://www.aapspharmsci.org.(diakses 20 juni 2014)
Voight,  R.  1994. Buku  Pelajaran  Teknologi  Farmasi . Edisi  kelima.  Diterjamah  oleh  Soedani, N.S.,  dan  Mathida,  B.W.  Gadjah  Mada University Press. Yogyakarta. 337-339. Wagner  J.G. 1976. Interpretation of  precent  Dissolved  – Time  Plots  Derived  from  In  Vitro  Testing Conventional  Tablet  and  Capsules .  J.Pharm. Sci; 58: 123-1257.