## Reviu Literatur

## Fungsi Antioksidan
dalam Menghambat Peroksidasi  Lipid  dan  Meningkatkan  Ketahanan Membran  Eritrosit  pada  Penderita  Diabetes Melitus
Antioxidant  Function  in  Inhibiting  Lipid Peroxidation and Increasing Erythrocyte

## Membrane  Resistance  in  Diabetes  Mellitus Patients
Hasan, Fonnie Ester; Yunus, Reni

## Fonnie Ester Hasan
Program Studi Diploma Teknologi Laboratorium Medis, Jurusan Teknologi Laboratorium Medis, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia Reni Yunus reniyunus82@gmail.com Program Studi Diploma Teknologi Laboratorium Medis, Jurusan Teknologi Laboratorium Medis, Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia

## Health Information: Jurnal Penelitian
Poltekkes Kemenkes Kendari, Indonesia ISSN: 2085-0840 ISSN-e: 2622-5905 Periodicity: Bianual vol. 15, no. 2, 2023 jurnaldanhakcipta@poltekkes-kdi.ac.id
Received: 22 May 2023 Accepted: 22 August 2023
URL: http://portal.amelica.org/ameli/journal/504/5044210016/
DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.901
Funding Funding source: Poltekkes Kemenkes Kendari Contract number: 2023 Corresponding author: reniyunus82@gmail.com
Authors retain copyright and grant the journal right of ﬁrst publication with the work simultaneously licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License that allows others to share the work with an acknowledgment of the works authorship and initial publication in this journal and able to enter into separate, additional contractual arrangements for the non- exclusive distribution of the journals published version of the work (e.g., post it to an institutional repository or publish it in a book).
Ringkasan: Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  penyakit kronis  yang  berakar  pada  deﬁsiensi  insulin,  menyebabkan gangguan metabolik dan komplikasi mikro- dan makrovaskular. Hiperglikemia  pada  DM  memicu  stres  oksidatif  dengan peningkatan  produksi  radikal  bebas,  merusak  vaskular  melalui aktivasi  jalur  diasilgliserol/protein  kinase  C  dan  peningkatan aktivitas  polyol  pathway.  Dampak  stres  oksidatif  termanifestasi dalam  perubahan  komposisi  lipid  pada  membran  eritrosit, meningkatkan resistensi aliran mikrovaskular, dan menghasilkan malondialdehyde  (MDA)  sebagai  biomarker  stres  oksidatif. Sistem  proteksi  terhadap  radikal  bebas  melibatkan  enzim dan  antioksidan  non-enzimatik,  yang  bekerja  bersama  untuk menetralkan efek merusak radikal bebas. Pemahaman mendalam tentang  interaksi  ini  membuka  peluang  untuk  pengembangan strategi pencegahan dan penanganan komplikasi DM secara lebih efektif melalui penelitian lanjutan.
Kata  kunci: Diabetes  melitus,  Stres  oksidatif,  Radikal  bebas, Antioksidan.
Abstract: Diabetes  mellitus  (DM)  is  a  chronic  disease  rooted in  insulin  deﬁciency,  causing  metabolic  disorders  and  micro- and macrovascular complications. Hyperglycemia in DM triggers oxidative stress by increasing free radical production, damaging vascular through activation of the diacylglycerol/protein kinase C  pathway  and  increased  polyol  pathway  activity.  e  impact of oxidative stress manifests in changes in lipid composition on erythrocyte membranes, increases microvascular ﬂow resistance, and  produces  malondialdehyde  (MDA)  as  a  biomarker  of oxidative  stress.  e  protection  system  against  free  radicals involves non-enzymatic enzymes and antioxidants, which work together to neutralize the damaging eﬀects of free radicals. A deep understanding of these interactions opens up opportunities for the development of strategies for preventing and managing DM complications more eﬀectively through continued research.
is work is licensed under Creative Commons Attribution- ShareAlike 4.0 International.
Keywords: Diabetes  mellitus,  oxidative  stress,  Free  radicals, Antioxidants.

## PENDAHULUAN
Diabetes  melitus  (DM)  merupakan  penyakit  kronis  yang  disebabkan  oleh deﬁsiensi bawaan dan/atau didapat dalam produksi insulin oleh pankreas, atau penurunan  kecepatan  produksi  atau  ketidakefektifan  insulin  yang  diproduksi oleh sel-sel beta pulau Langerhans (Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert  Committee  et  al.,  2018).  Manifestasi  klinis  DM  dengan  konsekuensi metabolik deﬁsiensi insulin adalah akibat gangguan sekresi insulin, aksi insulin yang rusak atau keduanya.
Tiga  efek  utama  kekurangan  insulin  yang  dikaitkan  dengan  sebagian  besar patologi DM: (1) pengurangan penggunaan glukosa oleh sel-sel tubuh, sehingga terjadi  peningkatan  konsentrasi  glukosa  darah  hingga  300  sampai  1200 mg/100  ml,  (2)  peningkatan  mobilisasi  lemak  dari  jaringan  adiposa  sehingga menyebabkan  kelainan  metabolism  lemak  maupun  pengendalian  lipid  pada dinding  vaskuler  yang  menyebabkan  atherosclerosis,  dan  (3)  pengurangan protein dalan jaringan tubuh (Petersen & Shulman, 2018).
Dalam  keadaan  normal  kira-kira  50%  glukosa  yang  dimakan  mengalami metabolisme sempurna menjadi CO2 dan H2O, 5% diubah menjadi glikogen dan kira-kira 30 – 40 % diubah menjadi lemak. Pada keadaan DM semua keadaan tersebut  terganggu,  glukosa  tidak  dapat  masuk  ke  dalam  sel  sehingga  energi terutama diperoleh dari metabolisme protein dan lemak (Dilworth et al., 2021).
Sebenarnya  hiperglikemia  sendiri  relatif  tidak  berbahaya,  kecuali  jika hiperglikemia  berat  dan  melebihi  ambang  batas  ginjal  maka  timbul glikosuria. Glikosuria akan mengakibatkan diuresis osmotik yang meningkatkan pengeluaran  urin  (poliuria),  dan  akan  timbul  rasa  haus  (polidipsia).  Karena glukosa  hilang  bersama  urin,  maka  penderita  diabetes  melitus  mengalami keseimbangan  kalori  negatif  dan  berat  badan  berkurang.  Selain  kedua konsekuensi metabolik tersebut manisfestasi klinik yang terjadi adalah rasa lapar yang  semakin  besar  (polifagia),  akan  timbul  sebagai  akibat  kehilangan  kalori (Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee et al., 2018).
Kondisi  DM  yang  kronis  dan  hiperglikemia  diabetes  berhubungan  dengan komplikasi  mikrovaskular  yang  mempengaruhi  mata,  ginjal  dan  saraf,  serta peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (CVD) (Giri et al., 2018).

## ANTIOKSIDAN,  PEROKSIDASI  LIPID,  DAN  DIABETES MELITUS

## Keterkaitan Diabetes Melitus dan Peningkatan Stres Oksidatif
Stres  oksidatif  merupakan  salah  satu  kontributor  yang  berperan  penting mempercepat komplikasi pada penyakit DM (Matough et al., 2012). Keadaan DM  karena  hiperglikemia  dapat  menginduksi  radikal  bebas  dan  penurunan sistem  pertahanan  oksidan,  hiperglikemia  kronis  akan  mengakibatkan
Fonnie Ester Hasan, et al. Fungsi Antioksidan dalam Menghambat Peroksidasi Lipid dan Meningkatkan Ketahanan Membran Eritrosit pada Penderita...
meningkatnya  produksi  radikal  bebas  sehingga  terjadilah  stres  oksidatif (Kumawat  et  al.,  2012).  Kaitan  antara  stres  oksidatif  yang  diinduksi  oleh hiperglikemia dan komplikasi vaskuler pada DM.

## Gambar 1
Skema Kaitan antara Stress Oksidatif yang diinduksi oleh Hiperglikemia dan Komplikasi Vaskuler DM (Giugliano et al., 1996). DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.901.g1509
Kondisi  hiperglikemia  dapat  menyebabkan  kerusakan  fungsi  dan integritas  vaskuler  melalui  beberapa  mekanisme.  Mekanisme  patogenik  yang menimbulkan  kerusakan  vaskuler  akibat  hiperglikemia  adalah  peningkatan aktivitas polyol pathway , peningkatan gliko oksidasi , peningkatan glycation non enzymatic , aktivasi diacylglycerol-protein kinase C (DAG-PKC). Beberapa  mekanisme  yang  paling  banyak  dipelajari  termasuk  peningkatan polyol  pathway ,  aktivasi  jalur  diasilgliserol  (DAG)/protein  kinase  C  (PKC), peningkatan stres oksidatif, peningkatan pembentukan dan advanced glycation end  product (AGE),  dan  peningkatan  jalur hexosamine .  Selain  itu,  perubahan jalur  transduksi  sinyal  yang  disebabkan  oleh  hiperglikemia  atau  metabolit toksik  dilaporkan  menyebabkan  beberapa  disfungsi  vaskular  dan  neurologis, seperti aliran darah abnormal, peningkatan laju apoptosis, hiperpermeabilitas, dan  akumulasi extracellular  matrix (ECM)  dalam  pembuluh  darah  dengan perubahan  fungsi  pembuluh  darah.  Hiperglikemia  juga  dapat  menghambat faktor  pelindung  endogen  dalam  jaringan  vaskular,  seperti  insulin,  faktor pertumbuhan endotel vascular/ vascular endothel growth factor (VEGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit/ plateled derived growth factor (PDGF), dan protein C yang diaktian/ activated Protein C (APC), berperan penting dalam mempertahankan  homeostasis  vaskular  dan  menetralkan  faktor  toksik  yang diinduksi hiperglikemia termasuk stres oksidatif, advanced glycation end product (AGE) atau aktivasi nuclear factor-jB (NF-jB), yang mengakibatkan pencegahan dan penundaan perkembangan komplikasi diabetes (Kitada et al., 2010).
Tujuh  jalur  efek  toksik  hiperglikemia  (lebih  dari  200  mg/dl)  yang berkepanjangan (Kitada et al., 2010).
Efek  toksik  langsung  terhadap  endotelium,  membran  basalis  (MB  atau  BM), kolagen, dan SMC (smooth muscle cell)
Jalur  gangguan  rheologi,  baik  melalui  kelainan/disfungsi  trombosit,  eritrosit, lekosit, viskositas plasma, dan viskositas darah
Gangguan respons imunologi karena adanya disfungsi makrofag Proses  glikasi  protein  tubuh,  terutama  terbentuknya  AGEs  (advanced glycosylated end products) dengan segala efek toksiknya
Melalui polyol pathway dengan pembentukan sorbitol Over produksi radikal bebas Pembentukan  sitokin  yang  berlebihan  dan  toksik,  terutama  TNF-α  dan Interleukin-1

## Gambar 2
Mekanisme Hiperglikemia Menyebabkan Komplikasi Vaskular Diabetik ET ‐ 1, endotelin ‐ 1; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ; PDGF, faktor pertumbuhan turunan trombosit; TGF β, mengubah faktor pertumbuhan β; VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular DOI: https://doi.org/10.36990/hijp.v15i2.901.g1510
Kadar  gula  darah  yang  tinggi  pada  keadaan  diabetes  melitus  juga mempengaruhi metabolisme eritrosit dimana terjadi peningkatan HbA1c yang disebabkan karena meningkatnya proses glikosilase Hb pada proses glikosilasi non enzimatik yang menghasilkan produk AGEs, peningkatan aktivitas aldose reduktase  dan polyol  pathway (Viskupicova  et  al.,  2015).  Glikosilasi  non enzimatik akibat stres oksidatif berdampak pada perubahan komposisi serum lipid pada membran eritrosit. Ketika kadar lipid meningkat, terjadi peningkatan peroksidasi lipid dan komposisi membran berubah, seperti penurunan aktivitas Na + K + -ATPase dan perubahan lain dalam membran eritrosit. Selain itu, kelainan  metabolik  diabetes  menyebabkan  kelebihan  produksi  mitokondria superoksida dalam sel endotel baik pembuluh besar maupun kecil, dan juga pada area mikrovaskuler dan kardiovaskular (Giacco & Brownlee, 2010). Komplikasi mikrovaskular termasuk retinopati, nefropati dan neuropati, yang merupakan
Fonnie Ester Hasan, et al. Fungsi Antioksidan dalam Menghambat Peroksidasi Lipid dan Meningkatkan Ketahanan Membran Eritrosit pada Penderita...
penyebab  utama  kebutaan,  penyakit  ginjal  tahap  akhir  dan  berbagai  penyakit neuropati,  sedangkan  komplikasi  makrovaskular  melibatkan  penyakit  terkait aterosklerosis, diantaranya penyakit arteri koroner, penyakit pembuluh darah perifer dan penyakit stroke. Bila sistem pertahanan oksidan tersebut tidak dapat menghambat propagasi radikal bebas, maka akan terjadi efek oksidan yang lebih luas  dan  menyebar  kejaringan  sampai  organ,  serta  menimbulkan  kerusakan oksidatif (Ceriello, 2003).

## Efek Diabetes Melitus terhadap Eritrosit
Kondisi  diabetes  melitus  menunjukkan  gangguan  signiﬁkan  dalam  berbagai parameter  hematologis.  Faktanya,  beberapa  perubahan  hematologis  yang mempengaruhi sel darah merah (RBC), sel darah putih (WBC), platelet dan faktor  koagulasi  terbukti  berhubungan  langsung  dengan  DM  (Antwi-Baﬀour et  al.,  2018).  Hiperglikemia  pada  keadaan  DM  mempengaruhi  metabolisme eritrosit  dimana  terjadi  peningkatan  HbA1c  (hemoglobin  A1c)  atau glycated hemoglobin yang disebabkan karena meningkatnya proses glikosilasi Hb (Beltran Del Rio et al., 2016).
Dalam studi pendahuluan dilakukan S AlSalhi et al. (2018) dengan analisis kekuatan atom mikroskopis dan spektral pada dampak diabetes pada eritrosit, ditunjukkan bahwa kelebihan glukosa dalam darah mengarah kepada terjadinya deformasi yang signiﬁkan dari bentuk sel darah merah dan korosi ringan pada permukaannya karena glukosa dapat melewati membran dan mengelilingi sel. Ada dua hasil abnormal yang ditemukan, salah satunya adalah sel darah merah menjadi  “kembung”,  dan  "mandi  glukosa"  membantu  sel  untuk  tetap  bersatu dengan istilah roleaux formation , karena gula adalah perekat. Kedua abnormalitas tersebut  Keduanya  mengarah  pada  peningkatan  viskositas  dan  menurunkan mobilitas sel darah merah (S AlSalhi et al., 2018).
Selanjutnya,  dengan  sifat  glukosa  yang  korosif  yang  menyebabkan  eritrosit semakin  lemah  dari  luar  dan  dalam  (S  AlSalhi  et  al.,  2018).  Umur  eritrosit menjadi  lebih  pendek  dibandingkan  dengan  eritrosit  orang  normal  hal ini  berhubungan  dengan  kerentanan  eritrosit  akibat  stress  oksidatif.  Rata- rata  rentang  hidup  sel  darah  merah  adalah  80  ±  10,9  hari  (Kim  et  al., 2015).  Deformabilitas  sel  darah  merah  memainkan  peran  penting  dalam fungsi  utamanya,  pengangkutan  gas  (O2  dan  CO2  )  melalui  sirkulasi  darah. Sedikit penurunan deformabilitas sel darah merah menyebabkan peningkatan yang  signiﬁkan  dalam  resistensi  aliran  mikrovaskular  dan  viskositas  darah. Deformabilitas  sel  darah  merah  menentukan  oksigen  yang  mencapai  setiap bagian tubuh melalui kapiler yang sekecil sekitar 3 μm. Eritrosit dimungkinkan untuk  melakukannya  dengan  geometri  mereka,  viskositas  sitoplasma  karena adanya  hemoglobin  (diwakili  oleh  MCHC)  dan  viskoelastisitas  membran  sel (Agrawal  et  al.,  2016).  Karena  pembentukan  radikal  bebas  pada  DM  melalui proses glikosilasi non enzimatik yang menghasilkan produk AGEs, peningkatan aktivitas aldose  reduktase dan polyol  pathway ,  stress  oksidatif  dan  glikosilasi oksidatif  seperti  dalam  patogenesis  diabetes  melitus.  Keadaan  hiperglikemia pada eritrosit menyebabkan peningkatan agregasi, menurunnya deformitas, dan terjadinya glikosilasi Hb dan oksigenasi yang berkurang.
Sel  darah  merah  memiliki  sistem  antioksidan  yang  terdiri  dari  antioksidan non-enzimatik  dan  enzimatik  termasuk  katalase,  glutation  peroksidase,  dan peroxiredoxin. Terdapat kajian ilmiah yang berkaitan dengan hubungan linier antara deformabilitas sel darah merah dan stres oksidatif sel darah merah, yang diukur  dengan  tingkat  produk  degradasi  heme.  Proses  lain  yang  tidak  terkait dengan stres oksidatif juga dapat menyebabkan penurunan deformabilitas pada sel darah merah tua (Kim et al., 2015).

## Efek Diabetes Melitus terhadap Peroksidasi Lipid
Radikal  bebas  yang  berasal  dari  oksigen  seperti  hidroksil  dan  hidroperoksil telah terbukti mengoksidasi komponen membran lipid, terutama fosfolipid, dan menyebabkan peroksidasi lipid (Catalá & Díaz, 2016). Membran fosfolipid yang mengandung asam lemak tak jenuh ganda dominan rentan terhadap peroksidasi. Peroksidasi  lipid  membran  diketahui  mengubah  secara  substansial  sifat  ﬁsik bilayers lipid, khususnya, peroksidasi mengubah interaksi lipid-lipid, gradien ion, ﬂuiditas membran, dan permeabilitas membran (Gaschler & Stockwell, 2017).
Peroksidasi  lipid  secara  umum  dapat  digambarkan  sebagai  proses  oksidan seperti  radikal  bebas  atau  non-radikal  menyerang  lipid  yang  mengandung ikatan rangkap 2 karbon, terutama asam lemak tak jenuh ganda (PUFA) yang merupakan unsur esensial dalam membran biologi, peroksidasi lipid melibatkan abstraksi  hidrogen  dari  karbon,  dengan  penyisipan  oksigen  yang  dihasilkan dalam radikal peroksil lipid dan hidroperoksida (Ayala et al., 2014).
Peroksidasi  terhadap  lipid  yang  terpajan  oksigen  tidak  hanya  terjadi  pada makanan, namun juga pada jaringan tubuh secara in vivo sehingga meningkatkan risiko  terhadap  penyakit  akibat  gangguan  sel.  Peroksidasi  lipid  merupakan reaksi berantai yang terus menghasilkan pasokan radikal bebas sehingga terjadi peroksidasi  berikutnya  dan  menisme  tersebut  dapat  dikendalikan  dengan mengurangi peroksidasi lipid (Ramana et al., 2013).
Seperti halnya reaksi radikal bebas, mekanisme peroksidasi lipid terdiri dari tiga langkah utama, inisiasi, propagasi, dan pemutusan. Tiga langkah peroksidasi lipid  non-enzimatik.  Uji thiobarbituric  acid (TBA)  merupakan  parameter yang umum digunakan untuk mengidentiﬁkasi malondialdehid (MDA) sebagai akibat terputusnya rantai asam lemak yang bersifat toksik terhadap sel. Hidrogen peroksida lipid yang terjadi pada pembentukan peroksida lipid dipecah menjadi malonil  aldehida yang  apabila  dipanaskan  dengan  reagen  asam  barbitirat membentuk warna merah muda dan dapat dibaca dengan Spectofotometer λ 529 nm (Christodoulou et al., 2022).

## Antioksidan dan Sistem Proteksi terhadap Radikal Bebas
Senyawa anti oksidan adalah senyawa pemberi elektron. Antioksidan adalah zat yang dapat mencegah atau memperlambat kerusakan sel yang disebabkan oleh radikal bebas (Shariﬁ-Rad et al., 2020). Pada hubungannya dengan radikal bebas, sebagaimana diketahui bahwa radikal bebas (RB) adalah atom atau molekul yang memiliki satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan. Konsekuensi berupa
Fonnie Ester Hasan, et al. Fungsi Antioksidan dalam Menghambat Peroksidasi Lipid dan Meningkatkan Ketahanan Membran Eritrosit pada Penderita...
kecenderungan  memperoleh  elektron  dari  substansi  lain  menjadikan  radikal bebas bersifat sangat reaktif (Phaniendra et al., 2015).
Radikal  bebas  adalah  zat  limbah  yang  diproduksi  oleh  sel  ketika  tubuh memproses  makanan  dan  bereaksi  terhadap  lingkungan.  Jika  tubuh  tidak dapat  memproses  dan  menghilangkan  radikal  bebas  secara  eﬁsien,  oksidatif dapat  terjadi  dan  merusak  sel  dan  fungsi  tubuh  (Phaniendra  et  al.,  2015). Radikal bebas juga dikenal sebagai spesies oksigen reaktif (ROS). ROS adalah molekul yang sangat reaktif dan dapat merusak struktur sel seperti karbohidrat, asam nukleat, lipid, dan protein serta mengubah fungsinya. Pergeseran dalam keseimbangan antara oksidan dan antioksidan yang mendukung oksidan disebut "stres oksidatif" (Gupta et al., 2014).
Kajian  terdahulu  menyatakan  bahwa  radikal  bebas  berperan  terhadap perkembangan dan komplikasi diabetes (Singh et al., 2015; Wolﬀ, 1993), karena radikal  bebas  memiliki  kemampuan  untuk  merusak  lipid,  protein  dan  DNA. Berbagai kondisi patologis diinduksi oleh stres oksidatif seperti radang sendi, DM  dan  kanker.  Biomarker  stres  oksidatif  pada  diabetes  melitus  termasuk protein, lipid, dan vitamin, antioksidan enzimatik dan non-enzimatik (Ghasemi- Dehnoo et al., 2020). Radikal bebas menghasilkan proses peroksidasi lipid dalam suatu  organisme.  Salah  satu  produk  akhir  dari  peroksidasi  asam  lemak  tak jenuh  ganda  dalam  sel  adalah malondialdehyde (MDA).  Peningkatan  radikal bebas  menyebabkan  kelebihan  produksi  MDA.  Mengukur  produk  akhir  dari peroksidasi  lipid  adalah  salah  satu  tes  yang  paling  banyak  diterima  untuk kerusakan  oksidatif.  Produk  sekunder  aldehid  peroksidasi  lipid  ini  umumnya diterima sebagai penanda stres oksidatif. Tingkat malondialdehyde umumnya dikenal sebagai penanda stres oksidatif dan status antioksidan (Choosong et al., 2021; Shawki et al., 2020).

## Sistem Proteksi terhadap Radikal Bebas
Antioksidan  pertahanan  lini  pertama  adalah  kumpulan  antioksidan  yang bertindak  untuk  menekan  atau  mencegah  pembentukan  radikal  bebas  atau spesies  reaktif  dalam  sel.  Tiga  enzim  utama  yaitu  superoksida  dismutase, katalase dan glutation peroksidase. Enzim ini masing-masing melepaskan radikal superoksida, memecah hidrogen peroksida dan hidroperoksida menjadi molekul yang tidak berbahaya (H2O2/alkohol dan O2 ) (Ighodaro, 2018). Enzim-enzim tersebut bekerja sangat cepat dalam menetralkan molekul yang memiliki potensi untuk  berkembang  menjadi  radikal  bebas  atau  radikal  bebas  apa  pun  dengan kemampuan untuk menginduksi produksi radikal lain. Kelas ini juga termasuk ion logam protein pengikat seperti transferrin dan caeruloplasmin yang masing- masing mengkelat atau menyita besi dan tembaga, akibatnya mencegah mereka dari pembentukan radikal bebas. Bekerjanya enzim-enzim ini sangat dipengaruhi oleh mineral-mineral seperti mangan, seng, tembaga dan selenium (Dubey et al., 2020).
Antioksidan  pertahanan  lini  kedua  yaitu  kelompok  antioksidan  yang termasuk  asam  askorbat,  asam  urat,  glutathione  yang  hidroﬁlik  dan  alfa tokoferol (vitamin E) dan ubiquinol yang bersifat lipoﬁlik. Peran antioksidan ini  adalah  menghambat  inisiasi  rantai  dan  memutus  reaksi  propagasi  rantai, dan  menetralkan  dengan  memecah  radikal  bebas  melalui  mekanisme  transfer
elektron, dan dalam prosesnya menjadi radikal bebas sendiri tetapi dengan efek merusak yang lebih kecil (Ighodaro, 2018).
Antioksidan  pertahanan  lini  ketiga  yaitu  peran  yang  ada  setelah  terjadi kerusakan  akibat  radikal  bebas.  Adanya  enzim  de  novo  yang  memperbaiki kerusakan  yang  disebabkan  oleh  radikal  bebas  untuk  biomolekul  dan merekonstitusi  membran  sel  yang  rusak.  Enzim  terebut  berperan  dalam perbaikan DNA, protein dan lipid yang rusak, dan mengidentiﬁkasi, memecah dan  menghilangkan  protein  teroksidasi,  DNA  dan  lipid,  untuk  mencegah akumulasi  mereka  yang  dapat  menjadi  racun  bagi  jaringan  tubuh  (Ighodaro, 2018).
Antioksidan  pertahanan  lini  keempat  yaitu  mekanisme  adaptasi  dengan memanfaatkan  sinyal  yang  diperlukan  untuk  produksi  dan  reaksi  radikal bebas.  Sinyal  yang  dihasilkan  dari  pembentukan  radikal  bebas  menginduksi pembentukan dan pengangkutan antioksidan yang tepat ke tempat yang tepat untuk mencegah pembentukan atau reaksi radikal bebas (Ighodaro & Akinloye, 2018).

## Mengakui
Artikel  reviu  ini  merupakan  bagian  dari  luaran  penelitian  yang  didanai  oleh Poltekkes Kemenkes Kendari tahun.

## DAFTAR PUSTAKA
Agrawal,  R.,  Smart,  T.,  Nobre-Cardoso,  J.,  Richards,  C.,  Bhatnagar,  R.,  Tufail,  A., Shima,  D.,  H.  Jones,  P.,  &  Pavesio,  C.  (2016).  Assessment  of  red  blood  cell deformability in type 2 diabetes mellitus and diabetic retinopathy by dual optical tweezers stretching technique. Scientiﬁc Reports, 6 (1), Article 1. https://doi.org/ 10.1038/srep15873
Antwi-Baﬀour, S., Kyeremeh, R., Boateng, S. O., Annison, L., & Seidu, M. A. (2018). Haematological parameters and lipid proﬁle abnormalities among patients with Type-2 diabetes mellitus in Ghana. Lipids in Health and Disease, 17 (1), 283. htt ps://doi.org/10.1186/s12944-018-0926-y
Ayala,  A.,  Muñoz,  M.  F.,  &  Argüelles,  S.  (2014).  Lipid  Peroxidation:  Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2- Nonenal. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2014 , 360438. https://doi .org/10.1155/2014/360438
Beltran Del Rio, M., Tiwari, M., Amodu, L. I., Cagliani, J., & Rodriguez Rilo, H. L. (2016). Glycated Hemoglobin, Plasma Glucose, and Erythrocyte Aging. Journal of Diabetes Science and Technology, 10 (6), 1303–1307. https://doi.org/10.1177/ 1932296816659885
Catalá,  A.,  &  Díaz,  M.  (2016).  Editorial:  Impact  of  Lipid  Peroxidation  on  the Physiology and Pathophysiology of Cell Membranes. Frontiers in Physiology, 7 . h ttps://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2016.00423
Ceriello, A. (2003). New insights on oxidative stress and diabetic complications may lead to a “causal” antioxidant therapy. Diabetes Care, 26 (5), 1589–1596. https:/ /doi.org/10.2337/diacare.26.5.1589
Choosong,  T.,  Chootong,  R.,  Sono,  S.,  &  Noofong,  Y.  (2021).  Urinary
Malondialdehyde as a Biomarker of Type 2 Diabetes Mellitus Treatment in the
Fonnie Ester Hasan, et al. Fungsi Antioksidan dalam Menghambat Peroksidasi Lipid dan Meningkatkan Ketahanan Membran Eritrosit pada Penderita...
Primary  Care  Unit  of  a  Tertiary  Care  Hospital. Journal  of  Primary  Care  & Community Health, 12 , 21501327211039987. https://doi.org/10.1177/215013
27211039987
Christodoulou, M. C., Orellana Palacios, J. C., Hesami, G., Jafarzadeh, S., Lorenzo, J. M., Domínguez, R., Moreno, A., & Hadidi, M. (2022). Spectrophotometric Methods for Measurement of Antioxidant Activity in Food and Pharmaceuticals. Antioxidants, 11 (11), 2213. https://doi.org/10.3390/antiox11112213 Diabetes  Canada  Clinical  Practice  Guidelines  Expert  Committee,  Punthakee,  Z., Goldenberg, R., & Katz, P. (2018). Deﬁnition, Classiﬁcation and Diagnosis of Diabetes, Prediabetes and Metabolic Syndrome. Canadian Journal of Diabetes, 42 Suppl 1 , S10–S15. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2017.10.003
Dilworth, L., Facey, A., & Omoruyi, F. (2021). Diabetes Mellitus and Its Metabolic Complications: e Role of Adipose Tissues. International Journal of Molecular Sciences, 22 (14), 7644. https://doi.org/10.3390/ijms22147644 Dubey,  P.,  akur,  V.,  &  Chattopadhyay,  M.  (2020).  Role  of  Minerals  and  Trace Elements in Diabetes and Insulin Resistance. Nutrients, 12 (6), Article 6. https:/ /doi.org/10.3390/nu12061864
Gaschler,  M.  M.,  &  Stockwell,  B.  R.  (2017).  Lipid  peroxidation  in  cell  death. Biochemical and Biophysical Research Communications, 482 (3), 419–425. https:/ /doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.10.086
Ghasemi-Dehnoo, M., Amini-Khoei, H., Lorigooini, Z., & Raﬁeian-Kopaei, M. (2020). Oxidative  stress  and  antioxidants  in  diabetes  mellitus. Asian Paciﬁc Journal of Tropical Medicine, 13 (10), 431. https://doi.org/10.4103/1995-7645.291036 Giacco,  F.,  &  Brownlee,  M.  (2010).  Oxidative  stress  and  diabetic  complications.
Circulation Research, 107 (9), 1058–1070. https://doi.org/10.1161/CIRCRESA HA.110.223545
Giri,  B.,  Dey,  S.,  Das,  T.,  Sarkar,  M.,  Banerjee,  J.,  &  Dash,  S.  K.  (2018).  Chronic hyperglycemia mediated physiological alteration and metabolic distortion leads to organ dysfunction, infection, cancer progression and other pathophysiological consequences: An update on glucose toxicity. Biomedicine & Pharmacotherapy, 107 , 306–328. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.07.157 Giugliano,  D.,  Ceriello,  A.,  &  Paolisso,  G.  (1996).  Oxidative  Stress  and  Diabetic Vascular Complications. Diabetes Care, 19 (3), 257–267. https://doi.org/10.233
7/diacare.19.3.257
Gupta, R. K., Patel, A. K., Shah, N., Chaudhary, A. K., Jha, U. K., Yadav, U. C., Gupta, P. K., & Pakuwal, U. (2014). Oxidative stress and antioxidants in disease and cancer:
A review. Asian Paciﬁc Journal of Cancer Prevention: APJCP, 15 (11), 4405–4409. https://doi.org/10.7314/apjcp.2014.15.11.4405
Ighodaro, O. M. (2018). Molecular pathways associated with oxidative stress in diabetes mellitus. Biomedicine & Pharmacotherapy, 108 , 656–662. https://doi.org/10.10 16/j.biopha.2018.09.058
Ighodaro, O. M., & Akinloye, O. A. (2018). First line defence antioxidants-superoxide dismutase  (SOD),  catalase  (CAT)  and  glutathione  peroxidase  (GPX):  eir fundamental role in the entire antioxidant defence grid. Alexandria Journal of Medicine, 54 (4), 287–293. https://doi.org/10.1016/j.ajme.2017.09.001 Kim, J., Lee, H., & Shin, S. (2015). Advances in the measurement of red blood cell deformability: A brief review. Journal of Cellular Biotechnology, 1 (1), 63–79. htt ps://doi.org/10.3233/JCB-15007
Kitada,  M.,  Zhang,  Z.,  Mima,  A.,  &  King,  G.  L.  (2010).  Molecular  mechanisms  of diabetic vascular complications. Journal of Diabetes Investigation, 1 (3), 77–89. ht tps://doi.org/10.1111/j.2040-1124.2010.00018.x
Kumawat, M., Singh, I., Singh, N., Singh, V., & Kharb, S. (2012). Lipid Peroxidation And Lipid Proﬁle In Type II Diabetes Mellitus . http://www.webmedcentral.com/ Matough, F. A., Budin, S. B., Hamid, Z. A., Alwahaibi, N., & Mohamed, J. (2012). e role of oxidative stress and antioxidants in diabetic complications. Sultan Qaboos University Medical Journal, 12 (1), 5–18. https://doi.org/10.12816/0003082 Petersen, M. C., & Shulman, G. I. (2018). Mechanisms of Insulin Action and Insulin
Resistance. Physiological Reviews, 98 (4), 2133–2223. https://doi.org/10.1152/p hysrev.00063.2017
Phaniendra,  A.,  Jestadi,  D.  B.,  &  Periyasamy,  L.  (2015).  Free  Radicals:  Properties, Sources, Targets, and eir Implication in Various Diseases. Indian Journal of
Clinical Biochemistry, 30 (1), 11–26. https://doi.org/10.1007/s12291-014-0446 -0
Ramana, K. V., Srivastava, S., & Singhal, S. S. (2013). Lipid Peroxidation Products in Human Health and Disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013 , e583438. https://doi.org/10.1155/2013/583438
S AlSalhi, M., Devanesan, S., E AlZahrani, K., AlShebly, M., Al-Qahtani, F., Farhat, K., & Masilamani, V. (2018). Impact of Diabetes Mellitus on Human Erythrocytes: Atomic Force Microscopy and Spectral Investigations. International Journal of Environmental Research and Public Health, 15 (11), 2368. https://doi.org/10.33 90/ijerph15112368
Shariﬁ-Rad,  M.,  Anil  Kumar,  N.  V.,  Zucca,  P.,  Varoni,  E.  M.,  Dini,  L.,  Panzarini,
E., Rajkovic, J., Tsouh Fokou, P. V., Azzini, E., Peluso, I., Prakash Mishra, A.,
Nigam,  M.,  El  Rayess,  Y.,  Beyrouthy,  M.  E.,  Polito,  L.,  Iriti,  M.,  Martins,  N., Martorell, M., Docea, A. O., … Shariﬁ-Rad, J. (2020). Lifestyle, Oxidative Stress, and Antioxidants: Back and Forth in the Pathophysiology of Chronic Diseases. Frontiers in Physiology, 11 . https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys. 2020.00694
Shawki, H. A., Elzehery, R., Shahin, M., Abo-hashem, E. M., & Youssef, M. M. (2020).
Evaluation  of  some  oxidative  markers  in  diabetes  and  diabetic  retinopathy. Diabetology International, 12 (1), 108–117. https://doi.org/10.1007/s13340-02
0-00450-w
Singh, R., Devi, S., & Gollen, R. (2015). Role of free radical in atherosclerosis, diabetes and dyslipidaemia: Larger-than-life. Diabetes/Metabolism Research and Reviews,
31 (2), 113–126. https://doi.org/10.1002/dmrr.2558 Viskupicova, J., Blaskovic, D., Galiniak, S., Soszyński, M., Bartosz, G., Horakova, L., & Sadowska-Bartosz, I. (2015). Eﬀect of high glucose concentrations on human erythrocytes in vitro. Redox Biology, 5 , 381–387. https://doi.org/10.1016/j.redo x.2015.06.011
Wolﬀ, S. P. (1993). Diabetes mellitus and free radicals: Free radicals, transition metals and oxidative stress in the aetiology of diabetes mellitus and complications. British Medical Bulletin, 49 (3), 642–652. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb .a072637

## Catatan kaki
Pernyataan Konﬂik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak terdapat konﬂik kepentingan dengan pihak manapun.
Fonnie Ester Hasan, et al. Fungsi Antioksidan dalam Menghambat Peroksidasi Lipid dan Meningkatkan Ketahanan Membran Eritrosit pada Penderita...
Kontribusi Penulis: FEH (Konseptualisasi, Metodologi, Kurasi data, Penyiapan naskah - dra); RY (Konseptualisasi, Metodologi, Sumberdaya, Kurasi data, Penyiapan naskah - dra, Penyiapan naskah - reviu & pengeditan).
Berbagi Data: Tidak terdapat data yang relevan untuk dibagikan.
Catatan Penerbit: Poltekkes Kemenkes Kendari menyatakan tetap netral sehubungan dengan klaim atas perspektif atau buah pikiran yang diterbitkan.

## Author notes
reniyunus82@gmail.com