Online: https://jurnal.fk.uisu.ac.id/index.php/ibnunafis
Jurnal Kedokteran Ibnu Nafis
ISSN 2252-6870 (Print) | ISSN 2613-9359 (Online)

## Tinjauan Pustaka

## GANGGUAN FUNGSI MEMORI DAN EKSEKUTIF PADA PASIEN DENGAN COVID-19

## IMPAIRED MEMORY AND EXECUTIVE FUNCTIONS IN PATIENTS WITH COVID-19
Cut Tia Pahala
Dinas Kesehatan, Idi Rayeuk, Aceh Timur, 24442, Indonesia
Histori Artikel A B S T R A K Diterima: 4 Juni 2022 Revisi: 24 Juni 2022 Terbit: 27 Juni 2022 Coronavirus  merupakan  keluarga  besar  virus  pernapasan  zoonosis  yang  dapat menyebabkan  gejala  flu  musiman  dan  gagal  napas  yang  terkait  dengan peradangan  berat  pada  saluran  pernapasan  bagian  bawah.  Patofisiologi  kunci infeksi  SARS-CoV-2  berkaitan  dengan  jalur  masuk  ke  sistem  saraf  dan kontribusi relatif infeksi virus dan respons host terhadap kerusakan berikutnya seperti virus neurotropik lainnya. Penelitian yang dilakukan pada pasien ARDS yang mendapat manfaat dari ventilasi mekanis dan pernah mendapatkan sedasi serta  blokade  neuromuskuler,  diantaranya  69%  menunjukkan  agitasi,  65  % kebingungan,  67%  tanda  saluran  kortikospinalis  dan  33%  sindroma diseksekutif. Kata Kunci A B S T R A C T Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2), COVID-19, Gangguan Eksekutif, Gangguan Memori Coronaviruses are a large family of zoonotic respiratory viruses that can cause seasonal  flu  symptoms  and  respiratory  failure  associated  with  severe inflammation of the lower respiratory tract. The key pathophysiology of SARS- CoV-2 infection relates to the pathway of entry into the nervous system and the relative contribution of viral infection and host response to subsequent damage like  other  neurotrophic  viruses.  In  a  study  conducted  on  ARDS  patients  who benefited  from  mechanical  ventilation  and  who  had  received  sedation  and neuromuscular  blockade,  69%  showed  agitation,  65%  confusion,  67%
corticospinal tract signs and 33% executive syndrome.

## Korespondensi
Tel.  085275919555 Email: pahala.cuttia@gmail.com

## PENDAHULUAN
Corona Virus Disease 2019 (COVID- 19)  merupakan  penyakit  menular  saluran napas  yang  disebabkan  oleh Severe  Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus  2 (SARS-CoV-2).  Wuhan  (Cina)  merupakan tempat  dimana  Virus  ini  pertama  kali terdekteksi. World  Health  Organisation pada tanggal 11 Februari 2020 mengumumkan  bahwa  "COVID-19"  akan menjadi  nama  resmi  dari  penyakit  ini. Pandemi global SARS-CoV-2 atau COVID- 19  telah  menyebabkan  krisis  perawatan kesehatan  yang  signifikan. 1 Profil  penyakit ini dikenal sebagai penyebab utama penyakit berat pada populasi orang dewasa dan fokus bukti serta panduan pengobatan mencerminkan orang dewasa lebih dominan mengalami  COVID-19. 2 World  Health Organisation (WHO)  telah  menyatakan wabah koronavirus 2019–20 sebagai Public Health Emergency of International Concern (PHEIC). 1 Gejala umum COVID-19 adalah demam,  batuk  kering,  kelelahan  dan dispnea,  sedangkan  gagal  napas  dan pneumonia berikutnya sering kali menyebabkan masalah dan rawat inap. 3
Manifestasi neurologis semakin diidentifikasi  pada  pasien  dengan  COVID- 19.  Gejala  yang  paling  sering  ditemukan adalah sakit kepala, mialgia atau kehilangan bau dan indra perasa. 4 Manifestasi ini dapat dianggap  sebagai  efek  langsung  dari  virus pada sistem saraf pusat (SSP), penyakit yang
dimediasi  oleh  para-infeksi  atau  pasca infeksi, dan komplikasi neurologis dari efek sistemik  COVID-19.  Masuknya  sel  inang SARS-CoV-2  bergantung  pada  reseptor SARS-CoV  ACE2.  Hal  ini  menjadi  kunci mengenai  langkah  pertama  infeksi  dan masuknya virus ke dalam sel. 5
Pasien COVID-19 dilaporkan mengalami  manifestasi  neurologis  sekitar 36,4%  pada  pasien  dengan  gejala  berat. 4
Beberapa penelitian multi center menggambarkan  mialgia,  sakit  kepala, pusing, kebingungan dan kejang epilepsi. 3,4
Kasus  dari  ensefalopati  terkait  COVID-19 ringan  hingga  sedang  dan  stroke  telah dipublikasikan,  mungkin  karena  keadaan prothrombotik dan proinflamasi dari infeksi COVID-19.  Infeksi  coronavirus  pada  SSP, proses  inflamasi  dan  hipoksia  serebral menyebabkan  gangguan  fungsi  kognitif transien atau permanen. 6
Aktivitas  mental  secara  sadar  disebut juga dengan fungsi kognitif seperti mengingat,  berpikir,  menggunakan  bahasa dan belajar. Fungsi kognitif juga merupakan kemampuan  dalam  pemecahan  masalah, pertimbangan, memori, atensi, serta kemampuan  eksekutif  seperti  mengawasi, menilai, melakukan evaluasi dan merencanakan. 7–9 Penelitian  Beaud  (2020) juga  mendukung  bahwa  COVID-19  berat cenderung dikaitkan dengan defisit neurologis.  Penelitian  yang  dilakukan  pada pasien Acute  respiratory  distress  syndrome
(ARDS)  yang  mendapat  manfaat  dari ventilasi  mekanis  dan  pernah  mendapatkan sedasi serta blokade neuromuskuler, diantaranya 69% menunjukkan agitasi, 65 % kebingungan, 67% tanda saluran kortikospinalis dan 33% sindroma diseksekutif. 10

## PATOFISIOLOGI COVID-19
Coronavirus merupakan keluarga besar virus pernapasan zoonosis yang dapat menyebabkan gejala flu musiman dan gagal napas yang terkait dengan peradangan berat pada  saluran  pernapasan  bagian  bawah. Komorbiditas  seperti  penyakit  pernapasan, kardiovaskular,  hipertensi,  diabetes,  dan usia  lanjut  dapat  memperburuk  manifestasi penyakit.  Kasus  infeksi  COVID-19  sedang dan  berat  dapat  menyebabkan  pneumonia dengan kekeruhan halus pada scan tomografi komputer  dada,  edema  paru  dan  akumulasi cairan  pleura  di  paru-paru.  Suplai  oksigen invasif  sangat  dibutuhkan  pada  kasus  yang berat. 11
Mekanisme molekuler yang tepat dari patogenesis yang dimediasi oleh COVID-19 masih  dalam  penelitian.  Penelitian  pada infeksi SARS-CoV dan MERS-CoV menunjukkan  beberapa  manifestasi  utama dari  kelainan  terkait  COVID-19,  serta mediator  molekuler  dan  jalur  pensinyalan yang  terlibat.  Genetik  SARS-CoV-2  yang dirilis  hampir  bersamaan  dengan  kasus pertama  yang  dilaporkan  menunjukkan bahwa  itu  termasuk  dalam  genus  β-
coronavirus dengan 79,0% identitas nukleotida  menjadi  SARS-CoV  dan  51,8% menjadi MERS-CoV. 11
Inokulasi  SARS-CoV-2  pada  sel epitel  jalan  napas  manusia  secara  in  vitro menyebabkan efek sitopatik dan berhentinya gerakan  silia  sel  epitel  yang  mirip  dengan efek  sitopatik  pada  infeksi  SARS-CoV. Langkah awal pada infeksi virus menunjukkan  struktur  kristal  dari  domain dari  pengikat  reseptor  spike  SARS-CoV-2 seperti  SARS-CoV  yang  mengikat  reseptor angiotensin-converting  enzyme  2 (ACE2) sel  inang. 11 Adanya  ACE2  pada  membran sel  sangat  penting  untuk  virulensi  virus karena  sel  HeLa  yang  kekurangan  ACE2 resisten terhadap infeksi SARS-CoV-2. 11

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  metode observasional analitik dengan desain
Gambar. 1 Representasi skematis interaksi SARS-CoV-2 dengan sel target 11
ACE2 diekspresikan di saluran pernapasan bagian atas dan bawah, terutama pada  sel  epitel  alveolar  paru,  sel  endotel arteri dan vena, serta enterosit usus kecil dan sel epitel di ginjal. Jantung, pankreas, testis dan  otak  juga  terdeteksi  adanya  ekspresi ACE2.  Makrofag  CD169+  diinfeksi  secara langsung oleh SARS-CoV-2 yang menempati  jaringan  pengekspres  ACE2  di
limpa  dan  LN,  sehingga  menyebabkan penipisan folikel  getah bening,  atrofi nodul limpa, hiperplasia histiosit dan pengurangan limfosit. 11 Infeksi virus pada makrofag dapat meningkatkan penyebaran virus dan memicu kerusakan  pada  organ  imun  seperti  limpa dan  LN.  Data  terbaru  dari  percobaan menggunakan  kapsid  SARS-CoV-2  atau infeksi  virus  hidup  dari  jalur  sel  T  yang dikultur  (MT-2  dan  A3.01)  memberikan bukti  pertama  bahwa  SARS-CoV-2  dapat menginfeksi  sel  T.  Kadar  ekspresi  ACE2 pada  sel  T  tergolong  rendah,  sehingga CD147  dianggap  memediasi  masuknya SARS-CoV-2 ke dalam sel T. 11
Patofisiologi  kunci  infeksi  SARS-CoV-2 berkaitan dengan jalur masuk ke sistem saraf yang  berkontribusi  relatif  infeksi  virus  dan respons host terhadap kerusakan berikutnya seperti virus neurotropik lainnya. Masuknya virus  ke  otak  melalui olfactory  bulb yang merupakan  satu-satunya  bagian  dari  SSP yang tidak terlindungi oleh dura. Bagian ini merupakan  salah  satu  jalur  masuk  SARS- CoV-2  ke  SSP.  Hal  ini  dapat  dibuktikan dengan  kejadian  anosmia  pada  pasien COVID-19. Virus herpes simpleks menggunakan jalur masuk ini yang diperkirakan  menjadi  penyebab  paling umum  dari  ensefalitis  virus  sporadis.  Rute masuk  alternatif  adalah  pembuluh  darah yang  melintasi brain  blood  barrier ,  setelah viraemia,  atau  melalui  leukosit  yang terinfeksi. 12
penelitian cross  sectional .  Populasi  pada penelitian ini merupakan semua masyarakat pengunjung  Pasar  Sei  Sikambing  berada  di Kecamatan  medan  Helvetia  dengan  sampel yang didapat 227 orang. Teknik
Gambar. 2 Masuknya virus corona melalui Bulbus Olfaktorius 13
Reseptor Angiotensin  converting enzime (ACE)-2  yang  mengikat  SARS- CoV-2  untuk  masuk  ke  dalam  sel  didapat pada endotel pembuluh darah otak dan otot polos. 14 SARS-CoV-2 bereplikasi dalam sel saraf  in  vitro.  Kemungkinan  penyebab langsung  kerusakan  di  dalam  sistem  saraf perifer (SSP) adalah virus dan adaptif tubuh terhadap  infeksi.  Data  sejauh  ini  tidak menunjukkan  bahwa  SARS-CoV-2  atau virus  corona  sangat  neurovirulen,  tidak seperti  virus  herpes  simplex,  beberapa enterovirus,  dan  beberapa  virus  yang ditularkan  melalui  artropoda  yang  dapat menyebabkan  kerusakan  neuron  yang masif. 14 Bahan otopsi pasien yang mengalami  ensefalopati  beberapa  minggu setelah  datang  dengan  SARS  menunjukkan edema, nekrosis saraf, dan hiperplasia gliosit yang luas. 12
Gambar.3 Mekanisme manifestasi neurologis oleh SARS-CoV2, A) melalui reseptor ACE-2 dan B) melalui sindrom pelepasan sitokin 15
Pewarnaan imunohistokimia menunjukkan  bahwa  SARS-CoV  di  otak dikaitkan  dengan  peningkatan  ekspresi sitokin,  monokin  yang  diinduksi  oleh interferon gamma (dikenal sebagai MIG atau CXCL9), dan dengan infiltrasi monosit dan makrofag  plus  sel  T.  Temuan  ini  konsisten dengan  masuknya  virus  SSP  yang  memicu infiltrasi sel kekebalan dan pelepasan sitokin dan  kemokin,  yang  berkontribusi  pada kerusakan  jaringan. 12 Invasi  jaringan  virus tidak  hanya  bergantung  pada  keberadaan reseptor  tertentu  dan  kemampuan  untuk invasinya. 15
Peradangan ini dimediasi oleh interleukin (IL-6 dan IL-8) yang dilepaskan oleh monosit dan makrofag untuk merangsang monosit lain dan limfosit B dan T,  selain  protein  kemoattraktan  monosit-1 (MCP-1),  transmigrasi  monosit  melintasi BBB  merupakan  tanggung  jawab  kemokin. Riset terbaru terkait novel coronavirus telah menunjukkan  sebagian  besar  gejala  dapat dijelaskan oleh badai sitokin yang dipicunya,  dan  mengarah  ke systemic
inflammatory  response  syndrome (SIRS) atau fenomena menyerupai SIRS. 15

## FUNGSI KOGNITIF

## Atensi
Atensi  adalah  kemampuan  untuk bereaksi  atau  memperhatikan  satu  stimulus dengan  mampu  mengabaikan  stimulus  lain yang  tidak  dibutuhkan.  Atensi  merupakan hasil hubungan antara batang otak, aktivitas limbik  dan  aktivitas  korteks  sehingga mampu  untuk  fokus  pada  stimulus  spesifik dan  mengabaikan  stimulus  lain  yang  tidak relevan.  Konsentrasi  adalah  pemusatan pikiran untuk mempertahankan atensi dalam waktu  yang  sangat  lama.  Fungsi  kognitif lainnya  seperti  bahasa,  memori  dan  fungsi eksekutif, dapat dipengaruhi oleh gangguan atensi dan konsentrasi. 7–9

## Bahasa
Bahasa merupakan perangkat interaksi untuk berkomunikasi dan modal awal untuk membangun  kemampuan  fungsi  kognitif. Pemeriksaan  kognitif  dan  fungsi  eksekutif akan  mengalami  kesulitan  atau  tidak  dapat dilakukan  jika  terdapat  gangguan  bahasa. Terdapat  4  parameter  dalam  fungsi  bahasa, yaitu:  (1)  kelancaran,  yaitu  kemampuan untuk  membuat  kalimat  panjang  dan  ritme yang normal; (2)pemahaman, yaitu kemampuan untuk memahami suatu perkataan  atau  perintah;  (3)  pengulangan, yaitu  kemampuan  untuk  mengulangi  suatu pernyataan  yang  sudah  diucapkan;  dan  (4) penamaan, yaitu kemampuan untuk
menamai  suatu  objek  beserta  bagian- bagiannya. 7–9

## Memori
Fungsi  memori  terdiri  dari  proses penerimaan  dan  penyandian  informasi, penyimpanan  serta recall .  Terdapat  3 tingkatan  pada  fungsi  memori  tergantung pada lamanya rentang waktu antara stimulus dengan  recall,  yaitu:  (1)  memori  segera ( immediate  memory ),  rentang  waktu  hanya beberapa  detik;  (2)  memori  baru  ( recent memory ),  rentang  waktu  beberapa  menit, jam,  bulan  bahkan  dalam  rentang  waktu tahun;  dan,  (3)  memori  lama  ( remote memory ), rentang waktunya bertahun-tahun bahkan seumur hidup. 7–9
Amnesia  merupakan  gejala  gangguan fungsi memori yang sangat sering dikeluhkan  pasien.  Amnesia  anterograd adalah ketidakmampuan mempelajari materi baru  setelah brain  insult .  Sedangkan amnesia  pada  yang  terjadi  sebelum brain insult adalah amnesia  retrograd .  Hampir semua  pasien  demensia  menunjukkan masalah  memori  pada  awal  perjalanan penyakitnya. Tidak semua gangguan memori  merupakan  gangguan  organik. Pasien depresi dan ansietas sering mengalami kesulitan memori. 7–9

## Visuospasial
Kemampuan visuospasial merupakan kemampuan konstruksional seperti  menggambar  atau  meniru  berbagai macam  gambar  (misal:  lingkaran,  kubus)
dan  menyusun  balok-balok.  Menggambar jam  sering  digunakan  untuk  skrining kemampuan visuospasial dan fungsi eksekutif dimana berkaitan dengan gangguan  di  lobus  frontal  dan  parietal. Semua  lobus  berperan  dalam  kemampuan konstruksi  dan  lobus  parietal  terutama hemisfer kanan berperan paling dominan. 7–9

## Fungsi eksekutif
Fungsi eksekutif dari otak didefenisikan sebagai suatu proses pemecahan masalah yang dilakukan seseorang  secara  kompleks.  Proses  ini meliputi  kesadaran  akan  keberadaan  suatu masalah,  mengevaluasinya,  menganalisa serta  memecahkan  /  mencari  jalan  keluar suatu persoalan. 7–9

## GANGGUAN  FUNGSI  MEMORI  DAN
EKSEKUTIF PADA PASIEN COVID-19
COVID-19 berat cenderung dikaitkan dengan defisit neurologis. Riset ini dilakukan pada pasien ARDS yang mendapat  manfaat  dari  ventilasi  mekanis dan  pernah  mendapatkan  sedasi  serta blokade  neuromuskuler,  diantaranya  69% menunjukkan  agitasi,  65  %  kebingungan, 67% tanda saluran kortikospinalis dan 33% sindroma diseksekutif. 10 Manifestasi neurologis dapat dibagi lagi menjadi sistem saraf pusat (sakit kepala, pusing, perubahan sensorium,  ensefalitis  ataksia,  stroke,  dan kejang)  dan  sistem  saraf  tepi  (cedera  otot rangka  dan keterlibatan  saraf tepi termasuk
hiposmia dan hipogeusia)
simtomatologi. 17,18
Gambaran  neurologis  juga  terkadang dapat  mendahului  gejala  pernapasan  yang khas,  tetapi  sejauh  ini  sindrom  neuro- kognitif akibat COVID-19 belum mendapat perhatian  yang  memadai.  Sebuah  tinjauan literatur  menunjukkan  setidaknya  satu laporan  secara  eksplisit  mengacu  pada sindrom diseksekutif pada 14 dari 39 pasien (36% dari kasus). Namun, beberapa makalah merujuk  pada  dirorientasi  dan  kesulitan atensi yang menunjukkan sindrom diseksekutif. 17,18 Penyebab  yang  mendasari gejala terkait dengan COVID-19 ini terlibat dalam potensi gangguan jangka panjang saat ini tidak sepenuhnya dipahami dan multifaktorial. 19
Faktor  ini  termasuk  infeksi  virus langsung  di  sistem  saraf,  respons  inflamasi sistemik terhadap virus, iskemia serebrovaskular  akibat  disfungsi  endotel atau koagulopati berat, ARDS, penggunaan ventilasi invasif dan sedasi bersama dengan efek  samping  obat  yang  digunakan  untuk mengobati COVID-19, dan disfungsi organ perifer. SARS-CoV-2 menyerupai coronavirus  lainnya  yang  menunjukkan neurotropisme tertentu. Dua metode potensial  untuk  penyebaran  intrakranial coronavirus  telah  dihipotesiskan  dimana invasi  terjadi  secara  hematogen  langsung dan  naik  secara  retrograde  melalui  serabut saraf perifer dari saluran pernapasan bagian
atas.  SARS-CoV-2  menggunakan  protein SPIKE  yang  terletak  pada  permukaannya untuk  mengikat  reseptor  ACE2  pada  sel inang mamalia. 19
Reseptor  ACE2  diekspresikan  secara luas  di  neuron  dan  sel  glial.  Ada  bukti kematian  neuron  setelah  infeksi  otak  oleh SARS-CoV-1 melalui bola penciuman pada model  hewan.  Hanya  ada  sedikit  bukti infeksi  otak  langsung  terkait  COVID-19. Hasil dari pemeriksaan reverse transcription polymerase  chain  reaction (RT-PCR) sampel  cairan  serebrospinal  (CSS)  yang dilakukan  pada  beberapa  kasus  COVID-19 dengan manifestasi neurologis negatif untuk SARS-CoV-2.  Data  neuropatologi  kasus COVID-19  jarang  tersedia  dan  sebagian besar menunjukkan perubahan hipoksia dan lesi  demielinasi.  Seri  otopsi  di  Jerman mendeteksi viral load SARS-CoV-2 di otak di sepanjang ginjal, hati, jantung dan darah, meskipun dalam tingkat yang lebih rendah di sistem pernapasan. 19
Infeksi  sistemik  yang  berat  mungkin juga  terlibat  dengan  memicu  respons peradangan  saraf  yang  dapat  meningkatkan kerusakan jaringan otak berikutnya, bahkan tanpa  adanya  infeksi  otak  langsung.  Virus dapat memicu respons host yang diperburuk dan tidak teratur yang melibatkan peningkatan  kadar  sitokin  pro-inflamasi seperti TNF dan IL-6. Respon yang berlanjut dapat  menciptakan  keadaan  peradangan sistemik  yang  mengakibatkan  gangguan
sawar  darah-otak,  kerusakan  sel  saraf  dan glia  dalam  gejala  sisa  jangka  panjang  pada orang  selamat.  Bukti  terkini  terkait  SARS- CoV-2 menunjukkan bahwa biasanya pasien terkena  dampak  paling  berat  menunjukkan peningkatan  kadar  sitokin  pro-inflamasi. Peradangan  sistemik  kronis  juga  telah ditemukan  sebagai  salah  satu  mekanisme patogen yang mendasari penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer. 19
Peradangan  yang  terkait  dengan infeksi virus secara signifikan memperburuk patologi  terkait  tau  dan  mengakibatkan gangguan  memori  spasial.  Hipokampus merupakan  wilayah  yang  termasuk  dalam pembentukan  memori,  sehingga  menjadi area  yang  sangat  rentan  pada  infeksi  virus pernapasan,  seperti  yang  ditunjukkan  pada model  hewan.  Penurunan  jangka  pendek dalam  pembelajaran  yang  bergantung  pada hipokampus  dan  pengurangan  potensi jangka  panjang  dengan  penurunan  memori spasial  yang  diamati  pada  tikus  terinfeksi virus influenza. Temuan sitokin proinflamasi,  penurunan  kapasitas  sel mikroglia  untuk  fagosit  β-amiloid  dapat dikaitkan  dengan  akumulasi  plak  amiloid yang menjadi bagian ciri penyakit Alzeimer. 19
Alel  gen  APOE-ε4  merupakan  faktor risiko  genetik  terkuat  pada  penyakit Alzeimer  dikaitkan  dengan  peningkatan risiko infeksi dan mortalitas akibat COVID-
19,  meskipun  mekanisme  biologis  yang terlibat  pada  hubungan  ini  masih  belum diketahui.  Namun,  ekspresi  ACE2  di jaringan  otak  mid-frontal  pada  pasien Alzeimer  lebih  sedikit,  terutama  pada mereka yang membawa alel APOE ε4, dan penurunan ini berkorelasi negatif dengan Aβ dan  kelainan  tau  terfosforilasi.  Penulis berpendapat bahwa APOE-ε4 dapat meningkatkan  kerentanan  terhadap  infeksi virus  dan  neurodegenerasi  di  tingkat  sel yang terinfeksi oleh virus atau dalam tingkat perbaikan  setelah  kerusakan  disebabkan oleh  HSV1.  Infeksi  virus  dapat  menjadi faktor  yang  memperburuk  degenerasi  saraf individu  dengan  varian  genetik  yang rentan. 19
Ensefalopati  sering  ditemukan  dalam kasus  infeksi  COVID-19.  Ensefalopati umumnya  dikaitkan  dengan  gangguan kognitif, termasuk gangguan fungsi eksekutif. Informasi sebelumnya menunjukkan bahwa sebagian banyak kasus infeksi COVID-19 dikaitkan dengan sindrom disfungsi eksekutif. Acute respiratory  distress  syndrome (ARDS) merupakan  manifestasi  paru-paru  dapat menyebabkan  gangguan  kognitif  jangka panjang. Sebuah studi menunjukkan bahwa orang  yang  selamat  dari  ARDS,  terutama mereka  yang  telah  menggunakan  ventilasi mekanis  dapat  mengalami  gejala  neuro- kognitif dalam jangka panjang. 17,18
Kerusakan  struktural,  seperti  lesi iskemik atau hipoksemik pada hipokampus, ganglia basal atau lesi serebelum serta atrofi otak (khususnya hipokampus) atau gangguan  konektivitas  fungsional  sering terjadi pada penderita ARDS dapat menyebabkan disfungsi kognitif. Atrofi otak sebelumnya  dapat  memberikan  hasil  yang lebih buruk seperti  yang ditunjukkan untuk risiko mengembangkan delirium dan gangguan  kognitif  pada  ARDS  karena etiologi  lain.  Atrofi substansia  alba dan substansia grisea yang tidak merata didapat pada  pemeriksaan  MRI  yang  kemungkinan besar  mencerminkan  kondisi  sebelumnya dan  dikaitkan  dengan  gangguan  kognitif pada  empat  pasien.  Atrofi  otak  tidak  selalu menyebabkan gangguan kognitif dan sebaliknya,  gangguan  kognitif  juga  muncul tanpa  kelainan  pencitraan,  seperti  pada penelitian non-COVID-19 sebelumnya. 10
Limbik  dan  struktur  otak  terkait seperti  hipokampus  dan  ganglia  basal mengandung  lebih  banyak  enzim  dalam respons inflamasi daripada area lain. Hal ini menyebabkan peningkatan risiko pengembangan defisit dalam proses neurokognitif  seperti  memori,  atensi  dan emosi. Pasien dengan hipoksia kronis akibat penyakit  paru-paru  dapat  memiliki  kinerja yang buruk pada tes atensi, fungsi eksekutif dan  kecepatan  proses. 6 Gangguan  kognitif berkorelasi  dengan  beratnya  penyakit  paru
dan  mendukung  diagnosis  ensefalopati  tipe subkortikal. 6,20
Gangguan  kognitif  akibat  kerusakan otak  yang  didapat  merupakan  penyebab umum  keluhan  di  unit  neurologis,  karena menyebabkan  kesulitan  dalam  melakukan aktivitas  sehari-hari,  termasuk  kesulitan kerja  dengan  dampak  fungsional  dan emosional  yang  besar  tidak  hanya  untuk pasien  itu  sendiri  tetapi  juga  pada lingkungan  keluarga  mereka. 6 Lebih  dari sepertiga pasien menunjukkan bukti gangguan  kognitif  saat  keluar  dari  ICU, terutama dalam bentuk sindrom diseksekutif ditandai dengan kurangnya atensi, disorientasi  dan  gerakan  yang  tidak terorganisir  dengan  baik  sebagai  respons terhadap perintah. Gangguan fungsi eksekutif  (sindroma  diseksekutif)  biasanya dikaitkan dengan kelainan yang terjadi pada lobus frontal. 6
Sindrom  diseksekitif  diantaranya  adalah gangguan dalam kontrol perhatian, kesulitan dalam perencanaan, abstrak, kontrol perilaku,  dan  orientasi.  Gangguan  dalam kognisi  dan  perilaku  umumnya  memang dapat ditemukan pada pasien paska rawatan COVID-19. 21 Karakteristik  khusus  dari sindrom  diseksekutif  bergantung  pada lokasi, perluasan, dan sisi patologi. Gangguan  dalam  fungsi  eksekutif  telah didokumentasikan  dalam  berbagai  kondisi, termasuk kelainan pada subkortikal, gangguan  perkembangan  saraf,  gangguan
kejiwaan seperti depresi dan skizofrenia, dan penyalahgunaan  zat.  Disfungsi  eksekutif juga  ditemukan  pada  demensia,  cedera kepala  traumatis,  dan  kondisi  lain  yang berhubungan dengan kelainan otak difus. 17,18

## KESIMPULAN
Riset  yang  dilakukan  pada  pasien ARDS yang mendapat manfaat dari ventilasi mekanis  dan  pernah  mendapatkan  sedasi serta  blokade  neuromuskuler,  diantaranya 69% menunjukkan agitasi, 65 % kebingungan, 67% tanda saluran kortikospinalis dan 33% sindroma diseksekutif.  Lebih  dari  sepertiga  pasien menunjukkan  bukti  gangguan  kognitif  saat keluar  dari  ICU,  terutama  dalam  bentuk sindrom  diseksekutif  yang  ditandai  dengan kurangnya  atensi,  disorientasi  dan  gerakan yang tidak terorganisir dengan baik sebagai respons terhadap perintah.

## DAFTAR REFERENSI
1.  World  Health  Organization  (WHO).
Naming the coronavirus disease
(COVID-19) and the virus that causes it .;
2020.
2.  ICM  Anaesthesia  COVID-19.  Paediatric tracheostomy  and  tracheostomy  long- term  ventilated  care  during  the  COVID- 19 pandemic. Latest Update.
3.  Huang  C;  Wang  Y;  Li  X;  et  al.  Clinical features  of  patients  infected  with  2019 novel  coronavirus  in  Wuhan,  China.
Lancet . 2020;395(10334):497–506.
4.  Mao L; Jin H; Wang M; et al. Neurologic
Manifestations  of  Hospitalized  Patients With  Coronavirus  Disease  2019  in Wuhan, China. JAMA Neurol . Published online 2020.
5.  Hoffmann H, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor.
Cell . 2020;181(2):271–280.
6.  Almeria  M,  Cejudo  JC,  Sotoca  J,  et  al. Cognitive  profile  following  COVID-19 infection:  Clinical  predictors  leading  to neuropsychological  impairment. Brain,
Behav Immun . Published online 2020.
7.  Benjamin  J;  Sadock  M. Kaplan  & Sadock’s  Comprehensive  Textbook  of Psychiatry .  9  ed.  Lippincot  Williams Wilkins; 2009.
8.  Louis  ED;  Mayer  SA;  Rowland  LP. Merritt’s neurology . Lippincott Williams
& Wilkins; 2016.
9.  Daroff  RB,  Gerald  MF,  Joseph  J,  et  al. Bradleys Neurology in Clinical Practice . 6 ed. Medical E-book. Elsevier; 2012.
10.  Beaud  V,  Herbette  SC,  Dunet  V,  et  al. Pattern  of  cognitive  deficits  in  severe COVID-19. J Neurol Neurosurg Psychiatry . Published online 2020.
11.  Gubernatorova  EO,  GOrshkova  EA, Polinova  AI,  et  al.  IL-6:  Relevance  for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev .
2020;53:13–24.
12. Ellul MAE, Benjamin L, Singh B, Lant S. Neurological associations of COVID- 19. Lancet Neurol . 2020;19(9):767–783.
13. Jebril NMT. Viral encephalitis associated  with  COVID-19:  a  review  of the  literature  and  two  cases. SSRN Electron J . Published online 2020.
14.  Yan  R,  Zhang  Y,  Li  Y,  Xia  L,  Guo  Y, Zhou  Q.  Structural  basis  for  the recognition  of  SARS-CoV-2  by  full- length  human  ACE2. Science  (80-  ) . 2020;367:1444–1448.
15.  Alomari  SO,  Mrad  ZA,  Bydon  A.
COVID-19  and  the  central  nervous system. Clin Neurol Neurosurg .
2020;198.
16.  Squire  LR,  Wixted  JT.  The  Cognitive Neuroscience  of  Human  Memory  Since
H.M. Annu  Rev  Neurosci .  2011;34:259–
288.
17.  Ardilla  A.  Executive  dysfunction  in COVID-19  patients. Diabetes  Metab
Syndr . 2020;14(5):1377–1378.
18. Needham EJ, Chou SH, Coles AJ, et al. Neurological  implications  of COVID-19 infections. Neurocrit
Care .
2020;32(2):667–671.
19.  Lana  SA,  Marque  M,  Ruiz  A,  et  al. Cognitive and Neuropsychiatric
Manifestations of COVID-19 and Effects on  Elderly  Individuals  With  Dementia. Front Aging Neurosci . 2020;12:369–375.
20.  Victor  M;  Ropper  AH,  Ropper  AH,
Samuel MA, Klein JP, et al. Adams and Victor’s  Principle  of  Neurology .  10  ed.
McGraw-Hill Education; 2019.
21.  Filatov  A,  Sharma  P,  Hindi  F,  et  al. Neurological complications of
coronavirus disease (COVID-19): encephalopathy. Cureus . 2020;12(3).