Obesity can cause serious problems that will lead to poor quality of life, increased morbidity and mortality rate. Slow-release  metformin  will  work  longer  in  the  body  with  a  single  dose  everyday  be  an  alternative  drug  for weight loss. The purpose of this study was to compare the effectiveness of slow-release metformin compared to metformin regular to body weight and calorie intake in volunteers with obesity. The study was conducted on 16 volunteers who were divided into two groups in pairs. Volunteers will be measured weight and calorie intake with a 24-hour food recall method, data was taken at the time before the intervention, the end of week 1st, 2nd,  3rd,  and  4th.  The  result  obtained  weight  loss  better  in  the  group  receiving  slow-release  metformin  by 5.08%  compared  to  the  group  receiving  regular  metformin  by  2,60%,  but  there  was  no  significant  difference between the groups in terms of calorie intake during the study. The conclusion of this study is a slow-release metformin is greater in weight loss than regular metformin, but does not affect the amount of calorie intake.
Keywords: Metformin, slow-release, weight loss, calorie intake, obesity
Obesitas dapat menimbulkan masalah serius yang akan menyebabkan rendahnya kualitas hidup, meningkatnya angka  kesakitan  dan  angka  mortalitas.  Metformin  lepas  lambat  akan  bekerja  lebih  lama  di  tubuh  dengan frekuensi  pemberian  sekali  minum  setiap  hari  menjadi  salah  satu  alternatif  obat  untuk  menurunkan  berat badan.  Tujuan  penelitian  ini adalah  untuk  membandingkan  efektivitas  metformin  lepas  lambat  dibandingkan metformin  reguler  terhadap  berat  badan  dan  jumlah  asupan  kalori  pada  sukarelawan  penyandang  obesitas. Penelitian dilakukan pada  16 sukarelawan yang dibagi dua  kelompok  secara berpasangan. Sukarelawan akan diukur  berat  badan  dan  jumlah  asupan  kalori  dengan  metode food  recall 24  jam,  data  diambil  pada  saat sebelum intervensi, akhir minggu ke-1, ke-2, ke-3, dan ke-4. Hasilnya didapatkan penurunan berat badan yang lebih baik pada kelompok yang mendapatkan metformin lepas lambat sebesar 5,08% dibandingkan kelompok yang  mendapatkan  metformin  reguler  sebesar  2,60%,  namun  tidak  ada  perbedaan  yang  bermakna  diantara kedua  kelompok  dalam  hal  jumlah  asupan  kalori  selama  penelitian.  Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah metformin lepas lambat lebih baik dalam menurunkan berat  badan dibandingkan metformin reguler, namun tidak mempengaruhi jumlah asupan kalori.
Kata kunci: Metformin, lepas lambat, penurunan berat badan, asupan kalori, obesitas

## Efek Metformin Lepas Lambat dalam Penurunan Berat Badan dan
Jumlah Asupan Kalori pada Sukarelawan Obesitas

## Slow Release Metformin Effect in Weight Loss and
Total Calorie Intake in Obese Volunteers
Cholis Abrori 1 , Lucky Tiya 2 , Deti Rosalina 2
1 Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Jember
2 Program Studi Pendidikan Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Jember Jalan Kalimantan No. 37 Kampus Tegalboto Jember 68121 e-mail korespondensi: dollis.dr@gmail.com
Abstrak Abstract

## Pendahuluan
Angka  kejadian  obesitas  di  berbagai  negara berkembang  cenderung  meningkat,  dan  WHO memperkirakan  saat  ini  terdapat  lebih  dari  satu milyar  penduduk  dunia  mempunyai  berat  badan lebih  ( overweight )  dan  sedikitnya  300  juta  masuk dalam  kategori  obesitas.  Di  Indonesia  terdapat kecenderungan  meningkatnya  jumlah  penyandang obesitas.  Berdasarkan  Data  Riskesdas  Indonesia tahun  2013  didapatkan  prevalensi  obesitas  pada perempuan  sebesar  32,9%,  lebih  tinggi  dari  pada laki-laki  sebesar  19,7%.  Angka  ini  meningkat  tajam dibandingkan  tahun  2010  pada  perempuan  sebesar 15,5%  dan  laki-laki  sebesar  7,8%  (Kemenkes  RI, 2013).
Obesitas  memiliki  peran  yang  sangat  besar  dalam kehidupan.  Beberapa  masalah  serius  sering  dialami oleh  penyandang  obesitas  yang  akan  menyebabkan rendahnya  kualitas  hidup,  meningkatnya  angka kesakitan  dan  angka  mortalitas  pada  usia  muda. Menurut  beberapa  studi  juga  didapatkan  bahwa para  penyandang  obesitas  mempunyai  stigma  yang negatif  dan  diskriminatif  dalam  hal  hubungan interpersonal  yang  biasa  dialami  dalam  dunia pendidikan,  pekerjaan,  serta  dalam  kehidupan masyarakat  lainnya  sehingga  produktivitas  mereka menjadi rendah.
Penumpukan  lemak  di  tubuh  pada  obesitas  dapat menghasilkan  substansi  yang  dapat  menimbulkan sindroma  metabolik  berupa  dislipidemia  dan resistensi  insulin.  Resistensi  insulin  pada  obesitas juga dapat disebabkan oleh pengeluaran asam lemak dari sel lemak yang kemudian berkumpul di hati dan otot.  Hal  ini  dapat  menerangkan  hubungan  kausatif antara  resistensi  insulin  yang  terjadi  pada penyandang  obesitas  dengan  terjadinya  penyakit jantung  koroner  dan  stroke.  Intoleransi  glukosa merupakan salah satu manifestasi sindrom metabolik  yang  dapat  menjadi  awal  suatu  diabetes mellitus (DM).
Potensi bahaya yang cukup besar akibat obesitas ini perlu  dilakukan  upaya  untuk  mengatasinya. The Diabetes Prevention Program (DPP) telah memastikan bahwa dengan kegiatan fisik sedang dan perubahan  pola  makan  akan  menurunkan  berat badan  5-7%  dan  juga  menurunkan  58%  risiko menjadi  diabetes.  Menurunkan  berat  badan, mengubah pola makan dan gerak badan yang efektif ternyata  juga  dapat  menurunkan  risiko  penyakit kardiovaskular  dan  memperbaiki  fungsi  vaskular. Namun demikian faktanya program penurunan berat
badan  sangat  sulit  didapat  bila  hanya  dengan perubahan  pola  hidup  saja,  terkadang  pendekatan farmakoterapi sangat dibutuhkan.
Metformin adalah golongan biguanid yang mempunyai  efek  menghambat  produksi  glukosa  di hati,  menurunkan  absorbsi  di  saluran  cerna,  dan meningkatkan  sensitivitas  insulin.  Pada  penelitian yang  dilakukan  oleh  Al-qallaf  (2016),  44%  dari sukarelawan  mengalami  penurunan  berat  badan yang  bermakna  setelah  mengkonsumsi  metformin. Food  Drugs  Administration (FDA)  menganjurkan peurunan  berat  badan  minimal  sebesar  5%  harus dihasilkan  oleh  terapi  obesitas,  dan  pemberian metformin  dikatakan  sangat  baik  bagi  pasien  DM dengan  obesitas  karena  disamping  menurunkan berat  badan  juga  dapat  menurunkan  resistensi insulin.  Metformin  sebagai  terapi  obesitas  tanpa diabetes masih kontroversi terlebih pada penggunaan  metformin  lepas  lambat.  Metformin cukup  efektif  dan  aman  digunakan  untuk menurunkan  berat  badan  pada  kasus  obesitas  dan dapat  mencegah  terjadinya  diabetes  mellitus  tipe  2 (Igel et  al .,  2016).  Hingga  saat  ini  juga  belum diketahui  pengaruh  metformin  ini  terhadap  pola konsumsi kalori pada kasus obesitas. Oleh karena itu perlu  dilakukan  studi  tentang  pengaruh  metformin lepas  lambat  terhadap  penurunan  berat  badan  dan pola konsumsi kalori pada sukarelawan obesitas usia muda dibandingkan dengan metformin reguler.

## Metode
Penelitian ini membandingkan efektivitas metformin lepas  lambat  dengan  metformin  reguler  dalam menurunkan  berat  badan  dan  pola  konsumsi  kalori pada sukarelawan obesitas usia muda. Penelitian ini menggunakan pretest  and  post  test  control  group design yang  dilaksanakan  selama  4  minggu  dengan variabel yang diteliti adalah berat badan dan jumlah konsumsi  kalori.  Responden  diperoleh  dengan  cara purposive  sampling sebanyak  16  orang  yang menyetujui  berpartisipasi  dalam  penelitian  ini dengan menandatangani persetujuan setelah penjelasan  atau  PSP  ( informed  consent ).  Penelitian ini  telah  mendapatkan  ijin  dari  Komisi  Etik  Fakultas Kedokteran  Universitas Jember yang mengeluarkan surat keterangan kelayakan etik.
Sampel  dibagi  menjadi  dua  kelompok  yaitu kelompok  yang  mendapat  metformin  lepas  lambat dengan dosis 1000 mg pada sore hari, dan kelompok yang  mendapat  metformin  reguler  2x500  mg  yang
diminum  pagi  dan  sore  hari.  Kelompok  diacak sederhana  secara  berpasangan  berdasarkan  berat badang  (BB)  dan  indeks  masa  tubuh  (IMT).  Kriteria sampel  penelitian  adalah  usia  18-30  tahun,  dengan IMT>25  kg/m 2 ,  lingkar  pinggang  >80  cm  untuk perempuan,  >90  cm  untuk  laki-laki,  dan  bukan penyandang  diabetes  mellitus.  Kadar  glukosa  darah sukarelawan  diperiksa  sebelum  dilakukan  intervensi untuk  menjamin  bukan  penyandang  diabetes mellitus.
Penelitian dilaksanakan di Laboratorium Farmakologi Fakultas  Kedokteran  Universitas  Jember  dan dilaksanakan  pada  bulan  April  2015.  Selama  4 minggu  penelitian,  dilakukan  pengambilan  data sebanyak  lima  kali,  yaitu  pada  minggu  ke-0,  minggu ke-1,  minggu  ke-2,  minggu  ke-3  dan  minggu  ke-4 dengan  mengukur  berat  badan  (BB)  dan  jumlah konsumsi kalori menggunakan metode food recall 24 jam.  Data  perbedaan  BB  sebelum  dan  sesudah intervensi di  setiap kelompok dianalisis dengan uji t berpasangan,  sedangkan  jumlah  konsumsi  kalori  di setiap  akhir  minggu  diuji  dengan  Anova  satu  jalur, masing-masing dengan batas kepercayaan p <0,05.

## Hasil
Karakteristik  sampel  penelitian  disajikan  pada  Tabel 1.
Tabel 1. Karakteristik Sampel Penelitian
Parameter Kelompok Metformin reguler Kelompok Metformin lepas lambat t Sig. Jumlah sampel (n) 8 8 Jenis kelamin (n) Pria 3 3 Wanita 5 5 BB (kg) 78,75±12,95 80,13±10,87 0,33 0,752 LP (cm) 97±10,35 99,38±6,78 0,68 0,518 IMT (kg/m²) 30,75± 3,5 30,80±3,93 0,04 0,967 ∑ Kalori (kal) 1459,38±555,63 1217,25±440,98 1,13 0,298
Dari Tabel 1 di dapat disimpulkan bahwa responden dari  kedua  kelompok  metformin  reguler  maupun metformin  lepas  lambat  memiliki  karakteristik  yang sebanding, dapat dilihat dari hasil uji t  berpasangan keseluruhannya menghasilkan p >0,05.
Perbedaan  berat  badan  pada  akhir  minggu  ke-0 dengan  minggu  ke-4  kelompok  yang  mendapatkan metformin reguler dapat dilihat pada Gambar 1.
Gambar 1. Berat badan pada akhir minggu ke-0 dan ke-4 regukelompok metformin regular
Dari  Gambar  1  diketahui  bahwa  pada  akhir  minggu ke-0 rerata berat badan sukarelawan kelompok yang mendapatkan metformin reguler sebesar 78,75+12,95  kg  sedangkan  pada  akhir  minggu  ke-4 sebesar 76,63+12,86 kg. Dari hasil uji t berpasangan didapatkan nilai t  tidak didapatkan perbedaan yang bermakna  antara  minggu  ke-0  dan  minggu  ke-4 dengan nilai p >0,05.
Perbedaan  berat  badan  pada  akhir  minggu  ke-0 dengan  minggu  ke-4  kelompok  yang  mendapatkan metformin lepas lambat dapat dilihat pada  Gambar 2.
Gambar 2. Berat badan pada akhir minggu ke-0 dan ke-4 kelompok metformin lepas lambat
Dari  Gambar  2  diketahui  bahwa  pada  akhir  minggu ke-0 rerata berat badan sukarelawan kelompok yang mendapatkan metformin reguler sebesar 80,13+10,88  kg  sedangkan  pada  akhir  minggu  ke-4 sebesar 76,06+12,86 kg. Dari hasil uji t berpasangan didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  antara minggu ke-0 dan minggu ke-4 dengan nilai p sebesar 0,000.
Perubahan  asupan  kalori  sukarelawan  dari  awal sampai  dengan  akhir  penelitian  dapat  dilihat  pada Gambar 3.
Gambar 3. Asupan kalori sukarelawan pada akhir minggu ke-1, ke-2, ke-3 dan ke-4
Asupan  kalori  pada  sukarelawan  pada  kelompok yang  mendapatkan  metformin  lepas  lambat  tidak didapatkan  perbedaan  yang  bermakna  di  antara waktu  yang  diukur  setiap  akhir  minggu  ke-1,  ke-2, ke-3,  maupun  ke-4  menggunakan  uji  Anova  satu jalur  dengan  keseluruhan  nilai p >0,05.  Hasil  yang sama  juga  didapatkan  pada  kelompok  yang mendapatkan  metformin  reguler.  Metformin  lepas lambat maupun reguler tidak mempengaruhi asupan kalori pada setiap akhir minggu yang diukur.

## Pembahasan
Metformin  lepas  lambat  rata-rata  akan  melepaskan 90  %  kandungan  obatnya  dalam  waktu  10  jam, sedangkan  metfomin  reguler  melepaskan  dalam waktu 30 menit.  Karakter ini mengindikasikan suatu kontrol  yang  baik  dari  pelepasan  obat  metformin lepas  lambat  sehingga  menurunkan  potensial  dari penumpukan obat. Bila diberikan bersamaan dengan makan  malam, gelshield  diffusion  system dari metformin  lepas  lambat  berkerja  seirama  dengan fisiologi  yang  normal  dari  pengosongan  saluran pencernaan  yang  lambat  pada  malam  hari  yang menghasilkan suatu perpanjangan masa penyerapan dari  metformin  sehingga  dapat  diberikan  dengan dosis satu kali sehari (Jabbour and Ziring, 2011).
Beberapa  penelitian  serupa  yang  telah  dilakukan sebelumnya  untuk  melihat  pengaruh  pola  hidup medik  dengan  metformin  terhadap  beberapa parameter  kardiometabolik  dan  antropometri mendapatkan  adanya  hasil  yang  positif  (Manaf, 2007).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Indian Diabetes  Prevention  Program (IDPP) study pada tahun  2006  yang  menilai  efek  pola  hidup  medik
dengan  metformin  terhadap  populasi  Asia  India yang mempunyai risiko diabetes. Penelitian ini pada akhirnya  mendapatkan  adanya  perbaikan  risiko diabetes sebesar 26,4% pada kelompok dengan pola hidup  medik  dan  28,2%  pada  kelompok  yang menambahkan  dengan  metformin  (Ramachandran et  al. ,  2006).  Azcona-Sanjulian et  al. (2015) melakukan  pada  anak-anak  dan  remaja  yang mengalami  obesitas,  dengan  pemberian  metformin yang  dikombinasi  dengan  diet  dan  perubahan  gaya hidup  dapat  memperbaiki  berat  badan  secara bermakna.
Dua  penelitian  serupa  yang  pernah  dilakukan  di Indonesia  juga  mendapatkan  hasil  yang  hampir sama.  Perbaikan  berat  badan  sekitar  6%  setelah melakukan  pola  hidup  medik  selama  12  minggu pada  pasien  obesitas  (Alrasyid,  2007).  Penelitian kedua  dilakukan  di  Padang  pada  tahun  2008  yang mendapatkan adanya perbaikan parameter antropometri,  kadar  glukosa  darah,  profil  lipid  dan adiponektin  setelah  melakukan  pola  hidup  medik dan  penambahan  metformin  selama  12  minggu (Manaf, 2007).
Pada  penelitian  ini  dihasilkan  penurunan  berat badan  yang  lebih  besar  pada  kelompok  yang mendapatkan metformin lepas lambat dibandingkan dengan  kelompok  yang  mendapatkan  metformin reguler dalam waktu 4 minggu. Pada kelompok yang mendapat  metformin  lepas  lambat  mengalami penurunan  berat  badan  rata-rata  sebesar  5,08%, sedangkan pada kelompok yang mendapat metformin  reguler  hanya  mengalami  penurunan sebesar 2,60%. Hasil ini terlihat berbeda dibandingkan  dengan  hasil DPP  study atau IDPP study .  Bahkan  hasil  ini  melewati  batasan  yang ditetapkan oleh United State Food Drugs Administration (US  FDA)  yang  membatasi  efikasi penurunan berat badan di atas 5% pada suatu terapi anti  obesitas  setelah  digunakan  selama  12  minggu (Bray,  2010).  Kondisi  ini  menjadi  bukti  yang  positif bahwa  metformin  lepas  lambat  mempunyai  efek menurunkan  berat  badan  yang  sama  efektifnya dengan  metformin  pada  pasien  obesitas  non diabetes.
Beberapa  hal yang membedakan hasil penelitian ini dengan penelitian serupa yang dilakukan sebelumnya  adalah:  a)  populasi  penelitian  yang diikutkan  pada  penelitian  ini  mayoritas  tanpa toleransi  glukosa  terganggu  (TGT  )  dan  tanpa  kadar glukosa  darah  puasa  terganggu  (KGDPT),  b)  usia populasi  penelitian  ini  yang  relatif  lebih  muda
sehingga  memiliki  metabolisme  basal  yang  lebih besar,  c)  batasan  IMT  yang  digunakan  pada penelitian  ini  adalah  batasan  obesitas  Asia  Pasifik (IMT  ≥  25  kg/m2  )  dan  lebih  rendah  batasannya dengan  batasan  DPP  study  yang  menggunakan batasan obesitas menurut WHO (IMT ≥ 30 kg/m²), d) masih  terbatasnya  sampel  pada  penelitian  ini dibandingkan penelitian sebelumnya.
Penurunan  berat  badan  yang  bermakna  pada kelompok  yang  mendapatkan  metformin  lepas lambat  pada  penelitian  ini,  menjadi  dukungan  baru yang  kuat  terhadap  penelitian  yang  menilai penggunaan  metformin  pada  pasien  obesitas  tanpa diabetes  yang  telah  dilakukan  sebelumnya.  Pada penelitian  ini  didapatkan  efek  yang  positif  dari metformin  dan  metformin  lepas  lambat  terhadap kondisi  vaskuler.  Hasil  penelitian  yang  mendukung penelitian  ini  adalah  penelitian  Abubakar  di  Nigeria pada  tahun  2009  yang  mendapatkan  hasil  tidak terdapatnya  korelasi  pasti  antara  penurunan tekanan  darah  dengan  penurunan  berat  badan (Abubakar, 2009). Efek positif metformin yang dapat memperbaiki vaskuler dan tekanan darah pada pola hidup medik adalah adanya efek memperbaiki fungsi endotel,  hemostasis,  inflamasi  vaskuler  dan  stres oksidatif (Decroli, 2008; Chan and Davidson, 2007).
Pada  kedua  kelompok  baik  yang  mendapatkan metformin  lepas  lambat  maupun  reguler  tidak mengalami perubahan jumlah konsumsi kalori secara bermakna.  Hal  ini  diduga  karena  metformin menghambat  absorpsi  karbohidrat  di  usus  sesudah asupan  makanan,  sehingga  jumlah  glukosa  yang diabsorbsi  menurun  dan  tubuh  akan  memecah lemak  sebagai  cadangan  energi,  yang  dapat mempengaruhi  penurunan  berat  badan.  Pada penelitian terdahulu selain diberikan metformin para responden  juga  melakukan  diet  ketat  dan  olahraga secara  teratur  sebanyak  3-4  kali  seminggu  sehingga asupan  kalori  diatur  dan  menghasilkan  penurunan berat badan (Hardiman et al. , 2009).
Hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Bouchoucha et al. (2010)  menunjukkan  kelompok  yang  mendapat metformin mengalami gangguan pencernaan berupa mual, diare, dan rasa tidak nyaman, dan mengalami gangguan  penyerapan  glukosa.  Meskipun  konsumsi kalori tidak ada perubahan, karena adanya gangguan penyerapan  glukosa  maka  akan  mengurangi kecukupan  kalori.  Waktu  paruh  metformin  lepas lambat yang lebih lama akan bekerja seirama dengan pengosongan saluran pencernaan yang lambat pada malam  hari  sehingga  terjadi  masa  perpanjangan
masa  penyerapan  dari  metformin.  Hasil  akhir sehingga  dari  mekanisme  ini  akan  menurunkan berat badan. Hal ini juga menguatkan dugaan bahwa sebagian  karbohidrat  tidak  diabsorbsi  oleh  saluran cerna dan selanjutnya karbohidrat akan dimanfaatkan  oleh  mikroba  di  saluran  cerna  atau dibuang bersama feses.

## Kesimpulan
Metformin  lepas  lambat  lebih  efektif  dalam menurunkan  berat  badan  dibandingkan  dengan metformin reguler pada sukarelawan yang mengalami  obesitas.  Penurunan  berat  badan  ini diduga  disebabkan  karena  penghambatan  absorbsi karbohidrat  khususnya  glukosa,  karena  pada  kedua kelompok  tidak  didapatkan  penurunan  konsumsi jumlah kalori.

## Daftar Pustaka
Abubakar  A,  Mabrouk  MA,  Gerie  AB, et  al .  2009. Relation  of  Body  Mass  Index  with  Lipid  Profile and  Blood  Pressure  in  Healthy  Female  of Lowereconomy  Group  in  Kaduna  Northern Nigeria. Asian Journal of Medical Sciences ; 1(3): 94-96
Al-qallaf SM. 2016. Efficacy and Safety of Metformin in  Weight  Loss  in  Baharini  Population. Journal of Applied Pharmaceutical Science . 6(6):  91-95
Alrasyid  H.  2007.  Pengaruh  Modifikasi  Diet  Rendah Kalori  Terhadap  Berat  Badan  dan  Lingkar Pinggang  Wanita  Obesitas  Dewasa.  Majalah Kedokteran  Nusantara. The  Journal  of  Medical School  University  of  Sumatera  Utara .  40(4):
267-273
Azcona-Sanjulian  MAC,  Lamban,  AC,  Ruiz  BL.  2015.
Six-Month Therapy wit Metformin in Association  with  Nutritional  and  Life  Style Changes  in  Children  and  Adolescents  with Obesity. Int J Pediatr Res. 1(1)
Bouchoucha  M,  Uzzan  B,  Cohen.  2011.  Metformin and digestive disorders. Diabetes Metab 37(2):
90-96
Bray GA. 2010. Drugs Used Clinically to Reduce Body Weight. Clinical  Obesity  in  Adult  and  Children .
Kopelmen PG, et al . (eds). Blackwell Publishing.
3: 327-338.
Chan  JCN,  Davidson  JA.  2007.  Mechanisms  of Vascular Protection with Metformin. Metformin
The  Gold  Standart .  A  Scientific  Handbook.
Bailey Cj, et al. (eds). Wiley Ltd USA. 135-152
Decroli  E.  2008.  Adiponektin:  Penatalaksanaan Hipertensi  pada  Diabetes. Naskah  lengkap pertemuan  Ilmiah  berkala  IX  Ilmu  Penyakit Dalam . Padang: Bagian IPD FK Unand: 81-89
Hardiman  S,  Bernanthus  IN, Rustati  PK.  2009.  Waist circumference as a  predictor for  blood glucose levels in adulst. Universa Medicine. 28(2)
Igel  LI,  Sinha  A,  Saunders  KH,  Apovian  CM,  Vojta  D,
Aronne  LJ,  2016.  Metformin:  an  Old  Therapy that  Deserves  a  New  Indication  for  the Treatment  of  Obesity. Curr  Atheroscler  Rep . 18(16)
Jabbour  S,  Ziring  B,  2011.  Advantages  of  extended release  metformin  in  patient  with  type  2 diabetes mellitus, Postrgrad Med : 123(1):15-23
Kemenkes  RI,  2013. Riset  Kesehatan  Dasar:
Riskesdas 2013. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan . Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
Manaf  A.  2007.  The  Role  of  Adiponectin  in  Blood Glucose  Regulation. Naskah  Lengkap  Forum Diabetes  Nasional  4 .  Padang:  PB  PERKENI  & PERKENI Cab.Padang: 132-133.
Ramachandran  A,  Shenelata  C,  Mary  S, et  al .  2006 The  Indian  Diabetes  Prevention  Programme Shows that Lifestyle Modification and Metformin  Prevent  Type  2  Diabetes  in  Asian Indian  Subjects  with  Impaired  Glucose Tolerance (IDPP-1). Diabetologia .  49: 289–297.