## EFEK ANTIPIRETIK DARI PERASAN, INFUSA, DAN DEKOKTA KUNYIT (Curcuma domestica Val.) PADA MENCIT YANG DIINDUKSI LARUTAN PEPTON
Dani Sujana 1* , Dadang Muhammad Hasyim 2 , Hasbi Taobah Ramdani 3 , Salma Nurin Fadilah 1 , Santi Yuliasari 1 , Melinda Arismawati 1
1 Program Studi Diploma Farmasi, STIKes Karsa Husada Garut, Indonesia.
2 Program Studi Diploma Analis Kesehatan, STIKes Karsa Husada Garut, Indonesia.
3 Program Studi Sarjana Keperawatan, STIKes Karsa Husada Garut, Indonesia. *Penulis Korespondensi: dani.sujana87@gmail.com

## ABSTRAK
Demam  merupakan  suatu  keadaan  meningkatnya  suhu  tubuh  diatas  suhu  tubuh  normal. Pengobatan demam dalam jangka waktu yang panjang dapat menimbulkan efek samping  yang serius yaitu kerusakan hati. Curcuma  domestica diketahui mengandung senyawa kimia kurkumin dan flavonoid yang berperan sebagai antipiretik yang mekanisme kerjanya menghambat enzim siklooksigenase. Di masyarakat kebanyakan metode dekokta dan infusa dari Curcuma  domestica sebagai  antipiretik  sering  dilakukan.  Mengingat  senyawa  flavonoid  tidak  tahan  dengan pemanasan,  maka  perlu  dilakukan  metode  yang  tanpa  pemanasan  yaitu  metode  perasan. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  pengaruh  pemberian Curcuma    domestica dengan metode perasan, infusa dan dekokta terhadap penurunan suhu rektal mencit yang diinduksi larutan pepton. Metode penelitian ini  yaitu menggunakan metode  eksperimental. Curcuma    domestica memiliki efek antipiretik yang signifikan (p<0.05) terhadap mencit yang diinduksi demam dengan larutan pepton. Metode perasan memiliki efek antipiretik terbaik dari pada infusa dan dekokta.
Kata kunci: Antipiretik, Curcuma  domestica , Dekokta, Infusa, Perasan.

## ABSTRACT
Fever is a condition characterized by the increase of body temperature, higher than normal body temperature.  Fever  treatment    that  lasts  longer  may  lead  to  serious  side  effects  such  as  liver damage. Curcuma domestica has been known to contain chemical compounds called curcumin and flavonoid. These compounds are used as antipyretic which inhibit enzyme cyclooxygenase. Nowadays, curcuma domestica as antipyretic using decoction and infusion method are commonly used. Considering that flavonoid does not stand longer with heat, the squeezing method as non- heating  method  is  required.  This  study  aims  at  finding  out  the  influence  of  giving curcuma domestica using  methods  of  squeezing,  decoction,  and  infusion  on  the  reduction  of  rectal temperature in mice that were induced fever with pepton liquid water. Curcuma domestica had significant antipyretic effect (p<0,05) towards the mice that were induced fever with pepton water. The squeezing method had the best antipyretic effect compared with infusion and decoction.
Keywords: Antipyretic, Curcuma domestica , Dekokta, Infusion, Squeezing.

## PENDAHULUAN
Demam atau pireksia adalah suatu proses  di  mana  suhu  tubuh  normal dinaikkan  di  atas  kondisi  homeostasis (González  Plaza  et  al.,  2016).  Gejala tersebut  sebagai  akibat  peningkatan pusat  pengatur  suhu  di  hipotalamus. Demam bukanlah suatu penyakit, melainkan  gejala  dari  penyakit  yang Mendasari  (Ogoina,  2011).  Menurut para ahli demam merupakan mekanisme pertahanan tubuh dalam melawan infeksi. Infeksi adalah keadaan masuknya  mikroorganisme  ke  dalam tubuh.  Mikroorganisme  tersebut  dapat berupa  virus,  bakteri,  parasite,  maupun jamur.  Secara  biokimia,  terjadinya demam disebabkan oleh adanya aktivitas enzim cyclooxygenase-2 (COX-2) (McNamara, 2021). Enzim ini
merupakan penyebab terbentuknya prostaglandin  (PGE-2)  yang  dapat menimbulkan  kenaikan  suhu  tubuh. Tanda dan gejala yang menyertai demam biasanya  dapat  berupa  menggigil  pada saat terjadi peningkatan suhu tubuh, dan terdapat  kemerahan  pada  permukaan kulit (Zarghi & Arfaei, 2011).
Gejala  demam  tersebut  dapat diobati  dengan    menggunakan  obat antipiretik seperti parasetamol.
Paracetamol merupakan salah  satu obat
yang  termasuk  ke  dalam  golongan NSAID ( Non  Steroidal Anti  Inflamation Drugs ).  Efek  samping  dari  NSAID umumnya
berpengaruh pada
gastrointestinal yaitu perdarahan ataupun  toksisitas  pada  ginjal  (Desiana et  al.,  2018).  Efek  negatif  lainnya  telah dilaporkan bahwa penggunaan paracetamol  dalam  jangka  waktu  yang lama akan berdampak buruk diantaranya gagal  hati  fulminal,  gagal  hati  akut  dan transplatasi    hati    dikarenakan  obat parasetamol  di  metabolisme  pada  hati (Azis,  2019).  Dengan    adanya  efek samping dari obat tersebut, maka dipilih pengobatan alternative secara tradisional dengan  menggunakan  obat  herbal. Senyawa  yang  berasal  dari  alam  telah lama  memainkan  peran  penting  dalam pengobatan (Sujana et al, 2018). Banyak potensi dapat digali terkait pengembangan  obat  yang  bersumber dari alam (Sujana et al, 2020), salah satu tanaman  yang  banyak  digunakan    serta dipercaya berkhasiat untuk menurunkan demam  yaitu kunyit.
Bagian dari tanaman kunyit ( Curcuma  domestica Val.) diduga dapat menurunkan demam adalah rimpangnya. Kunyit  memiliki  kandungan  senyawa kimia antara lain flavonoid dan kurkumin  (Muadifah  et  al.,  2019).
Senyawa flavonoid merupakan fitokonstituen dari tanaman yang memiliki  berbagai  aktivitas  fisiologis (Sujana,  2020)  dan  diklasifikasikan sebagai  kelompok  polifenol.  Adanya struktur  benzopiron  dalam  senyawa tersebut  dan  terkandung  di  berbagai tanaman  yang telah terbukti karena efek antioksidannya  yang  menguntungkan (Sujana et al., 2021), sedangkan senyawa kurkumin yang  terkandung  dalam rimpang  kunyit  telah  terbukti  memiliki efek  antipiretik,  dengan  mekanisme kerja menghambat aktivitas
cyclooxygenase 2 (COX-2) (Gunaydin & Bilge, 2018). Berbagai metode ekstraksi telah  banyak  dilakukan  dengan  tujuan mampu menarik secara maksimal kandungan  kimia,  termasuk  flavonoid dan senyawa marker dari suatu tumbuhan  (Umar  et  al.,  2020).  Dalam studi  ini  menggunakan  rimpang  kunyit dengan berbagai proses pengolahan yang berbeda  dengan  metode  perasan,  infusa dan  dekokta  untuk  melihat  serta membuktikan pengaruh ekstraksi terhadap efeknya sebagai antipiretik.

## METODE PENELITIAN
Alat
Alat  yang  digunakan  untuk  peneltian ini    yaitu:  neraca  analitik  (Fulgid®),
Termometer  (Nitika, Infrared thermometer), gelas ukur  (pyrex® ),  gelas kimia  (pyrex®), pipet tetes,  pipet volume  (Pyrex®), mortir dan  stemper,    cawan  porselen  ,    gelas erlenmeyer 100 ml  (Pyrex®),  sonde  oral, batang    pengaduk  (Pyrex®),    spatel,    kaca arloji,    kompor  listrik  (Maspion  S300®), labu  ukur  (Pyrex® ),  kertas  saring,  kain kasa ,  parutan  dan spuit (One Med®).

## Bahan
Bahan  utama  dalam  penelitian yaitu  rimpang  kunyit  yang  didapatkan dari  Kecamatan  Sukawening,  Desa Sukahaji,  Kampung  Pasir  Batu  RT  003 RW  004  Kabupaten  Garut  dalam keadaan segar dan tidak busuk, selanjutnya di determminasi di Lembaga Ilmu  Pengetahuan  Indonesia, Pusat Penelitian  Konservasi  Tumbuhan  dan Kebun  Raya.  Bahan  lain  diantaranya aquadest,  Na-CMC  (Brataco),  pepton (Merck),  dan  parasetamol  (Fasidol tablet).

## Hewan Percobaan
Hewan percobaan yang digunakan pada  penelitian  ini  yaitu  mencit  jantan galur Swis  Webster yang  berumur  6-7 minggu  dengan  berat  badan  berkisar antara 20-25 gram.
Pembuatan  Sediaan  Perasan,  Infusa dan Dekokta
Penentuan  dosis  rimpang  kunyit berdasarkan  penggunaan  empiris  di masyarakat,  dimana  untuk  pengobatan demam  menggunakan  antara  3  sampai dengan  4  batang  setara  dengan  6  gram, kemudian  dosis  dikonversi  hingga konsentrasi  8  %  dan  kelipatanya  yaitu 16%. Konsentrasi 16% digunakan dalam peenelitian ini. Metode perasan mengikuti  prosedur  Prihardini  (2020), mula-mula  rimpang  segar  yang  sudah bersih  diparut  dan  diperas  hingga diperoleh  sarinya  (APRK),  sedangkan metode  infus  dan  dekokta    sesuai  yang dilakukan  Susana  et  al  (2018),  dimana irisan  rimpang  kunyit  dipanaskan  pada suhu 90 O C selama 15 menit untuk infusa (IRK)  dan  30  menit  untuk  dekokta
(DRK).  Selanjutnya,  seluruh  bahan  uji disuspensikan dengan NA-CMC 0,5%.
Uji  Efek  Antipiretik  Air  Perasan, Infusa dan Dekokta Rimpang Kunyit Prosedur pengujian ini diajukan ke Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan
STIKes Bakti Tunas Husada
Tasikmalaya. Sebanyak  25  ekor  mencit putih jantan diadaptasikan selama 7 hari dengan memperhatikan siklus terang dan gelap.  Pemberian  pakan  reguler  serta minum  air  ledeng  ad  libitum.  Mencit dikelompokan  secara  acak  menjadi  5 kelompok,  masing-masing  kelompok berjumlah  5  ekor  mencit  (n=5).  Dosis parasetamol  (PCT)  1,95  mg/30  g  BB mencit dan induksi pepton 10 % rute oral (Odding, 2016).
Tabel 1. Kelompok perlakuan uji efek antipiretik.
Kelompok Perlakuan Na-CMC 0,5% Diinduksi  pepton  10%  dan  diberikan suspensi Na-CMC 0,5% secara oral. Parasetamol 1,95 mg/30 g BB mencit Diinduksi  pepton  10%  dan  diberikan suspensi parasetamol secara oral. APRK 16% Diinduksi  pepton  10%  dan  diberikan suspensi APRK 16% secara oral. IRK 16% Diinduksi  pepton  10%  dan  diberikan suspensi IRK 16% secara oral. DRK 16% Diinduksi  pepton  10%  dan  diberikan suspensi DRK 16% secara oral.
Sebelum perlakuan, seluruh rektal mencit diukur suhu normalnya, kemudian  dicatat,  setelah  itu  mencit dibuat  demam  dengan  induksi  pepton. Satu  jam  setelah  induksi,  pengukran suhu  rektal  kembali  dilakukan  untuk mengetahui  peningkatan  suhu.  Hewan uji  dikatakan  demam  apabila  terjadi peningkatan  suhu  ±  0,60 O C  (Juwita, 2015). Setelah demam, semua kelompok uji  diberi perlakuan  secara  oral.
Selanjutnya,  pengumpulan  data  berupa penurunan suhu rektal mencit diukur tiap selang  waktu  30  menit  sampai  dengan 120 menit pengamatan
Analisis Data Data suhu yang diperoleh dari pengamatan  selanjutnya  diolah    secara statistik menggunakan  SPSS versi  18.0 dengan  ANOVA  dan  uji  lanjutan menggunakan LSD.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil Determinasi
Berdasarkan  hasil  determinasi yang  dilakukan  di  Lembaga  Ilmu Pengetahuan Indonesia, Pusat Penelitian Konservasi Tumbuhan dan Kebun Raya dilengkapi  dengan  dokumen  Nomor  B- 4239/ III/ KS.01.03/6/2021 menunjukan bahwa  tanaman  yang  digunakan  dalam penelitian ini adalah rimpang kunyit dari jenis Curcuma  longa L,  dengan  nama sinonimnya Curcuma domestica Valeton dari suku Zingiberaceae.

## Persetujuan Etik
Protokol  penelitian  telah  disetujui dengan Nomor.054/kepk-bth/VI/2021
oleh  Komite  Etik  Penelitian  Kesehatan STIKes Bakti Tunas Husada Tasikmalaya.

## Hasil Pengujian Efek Antipiretik APRK, IRK dan DRK
Tabel 2. Pengaruh induksi pepton terhadap peningkatan suhu rektal mencit (˚C ± SD).
Kelompok perlakuan Suhu awal Suhu setelah 1 jam induksi pepton (T0) Rerata kenaikan suhu CMC Na 36,48±0,2 38,18±0,1 1,70 Parasetamol 36,44±0,0 38,42±0,2 1,98 APRK 16% 36,70±0,1 38,32±0,2 1,62 IRK 16% 36,64±0,2 38,16±0,2 1,52 DRK 16% 36,68±0,3 38,34±0,1 1,66
Tabel  3. Pengaruh  pemberian  APRK,  IRK  dan  DRK  terhadap  perubahan  suhu  rektal mencit
Kelompok Perlakuan Rerata perubahan suhu selama pengamatan (˚C±SD) Menit ke-30 Menit ke-60 Menit ke-90 Menit ke-120 CMC NA 37,98±0,3 37,88±0,2 37,80±0,3 37,56±0,2 Parasetamol 37,82±0,1 37,46±0,0* 36,60±0,0* 36,62±0,1* APRK 16% 37,80±0,1 37,64±0,2 37,28±0,2* 36,84±0,2* IRK 16% 37,86±0,2 37,84±0,2 37,40±0,3 37,14±0,1 DRK 16% 38,12±0,3 37,82±0,3 37,54±0,1 37,36±0,2
Keterangan : *) Berbeda bermakna dengan kelompok CMC Na (p<0,05).
Gambar 1. Grafik perubahan suhu rektal mencit sebelum dan sesudah perlakuan.

## PEMBAHASAN
Berdasarkan  pada  tabel  2  dapat dilihat  bahwa  seluruh  hewan  uji mengalami  peningkatan  suhu  rektal mencit setelah induksi pepton 10% yang diukur  1  jam  kemudian,  Rerata  suhu awal mencit berkisar 36,44 ˚C - 36,70 ˚C dan  mengalami  peningkatan  setelah induksi pepton 10%  menjadi 38,16 ˚C - 38,42 ˚C dengan rerata peningkatan suhu rektal  1,52  ˚C  -  1,98  ˚C  (p>0,05,  n=5) yang  berarti  peningkatan  suhu  setelah perlakuan  relatif  sama  pada  semua
kelompok, Mencit memiliki suhu tubuh normal yang berkisar antara 36˚C - 38˚C (Kaku,  2018),  Hewan  uji  dikatakan demam  bila  mengalami  peningkatan suhu diatas 0,6 ˚C (Yuliani et al,, 2016). Berdasarkan tabel 3 gambar 1 menunjukan bahwa gejala demam terjadi setelah 1 jam pemberian induksi pepton 10%,  suhu  rektum  mencit  mengalami kenaikan  yang  lebih  tinggi  dari  suhu awal  pada  semua  kelompok  perlakuan. Setelah  itu,  semua  kelompok  diberi perlakuan  secara  oral  APRK,  IRK  dan
* * * * * 36,00 36,50 37,00 37,50 38,00 38,50 S U H U   A W A L T 0 M E N I T   K E - 3 0 M E N I T   K E - 6 0 M E N I T   K E - 9 0 M E N I T   K E - 1 2 0 S UH U ( ˚C) CMC NA Parasetamol APRK 16%
IRK 16% DRK 16%
DRK  masing-masing  konsentrasi  16%. Terjadi  penurunan  suhu  rektal  pada semua  kelompok  mulai  menit  ke  30 hingga  menit  ke  120.  Kelompok  positif yaitu  parasetamol  sebagai  obat  standar yang  umum  digunakan  mengalami penurunan  mulai  dari  menit  ke-30 hingga  menit  ke-120,  akan  tetapi penurunan secara signifikan dibandingkan  dengan  kelompok  CMC Na  sebagai  kelompok  negatif,  yaitu dimulai pada menit  ke-60 hingga menit ke-120  (p<0,05).  Mekanisme  kerja parasetamol yaitu dengan cara menghambat enzim COX-2 yang
berperan dalam
pembentukan prostaglandin sehingga efek yang dihasilkan  yaitu  penurunan  produksi prostaglandin,  efek  yang  ditunjukan berupa penurunan suhu tubuh (Gunaydin &  Bilge,  2018).  Hal  serupa  ditunjukan kelompok  APRK,  IRK  dan  DRK, dimana masing-masing perlakuan berpengaruh  terhadap  penurunan  suhu rektal  mencit  mulai  terjadi  pada  menit ke-60  sampai  menit  ke-120,  namun penurunan suhu secara signifikan ditunjukkan  oleh  APRK  16%,  dimana pada  menit  ke-90  dan  ke-120  berbeda bermakna  terhadap  kelompok  CMC  Na (p<0,05).
Hal  ini  membuktikan  bahwa proses  pengolahan  rimpang  kunyit berpengaruh  terhadap  efek  antipiretik yang  ditimbulkan  terhadap  penurunan suhu  rektal  mencit.  Senyawa  metabolit sekunder yang terkandung dalam tanaman  umumnya  ada  yang  bersifat termolabil  dan  termostabil.  Dalam penelitian ini melaporkan bahwa proses perasan  dari  rimpang  kunyit  memiliki efek antipiretik paling baik dibandingkan dengan metode infusa dan dekokta.  Dugaan  sementara  pada  studi ini yaitu proses pemanasan berpengaruh terhadap  efek yang ditimbulkan, karena dengan proses pemanasan dimungkinkan terjadinya kerusakan senyawa yang bersifat termolabil, makin lama  proses  pemanasan  maka  makin menurun  pula  efek  antipiretiknya. Senyawa  curcumin  yang  terkadung dalam  kunyit  telah  terbukti  bermanfaat dalam  pencegahan  dan  pengobatan sejumlah penyakit termasuk yang berhubungan
dengan
enzim siklooksigenase COX, khususnya COX- 2 (Rao, 2007).

## KESIMPULAN
Penelitian  ini  melaporkan  bahwa tanaman  kunyit  ini  memiliki  efek antipiretik terhadap mencit yang
diinduksi demam dengan larutan pepton.
Metode perasan memiliki efek antipiretik  terbaik  daripada  infusa  dan dekokta.

## DAFTAR PUSTAKA
Azis,  A.  Kunyit  ( Curcuma  domestica
Val  )  Sebagai  Obat  Antipiretik. Ilmu  Kedokteran  Dan  Kesehatan , 2019, 6(2): 116–120.
Desiana,  S.,  Yuliet.,  dan  Ihwan.  Efek Antipiretik  Ekstrak  Daun  Paliasa ( Kleinhovia  hospita L,)  Terhadap Tikus Putih Jantan ( Rattus norvegicus L,)  yang  Diinduksi Vaksin  Difteri  Pertusis  Tetanus. Biocelebes , 2018, 12(1): 47–53. Erizal.,    Juwita,  DA.,  dan  Noviza,  D. Perbandingan  Efek  Antipiretik antara Ibuprofen dengan Campuran  Ibuprofen  dan  Kafein. Jurnal  Farmasi  Indonesia ,  2015,
7(4): 223–227.
González Plaza, JJ., Hulak, N.,
Zhumadilov, Z., dan Akilzhanova, A. Fever as an Important Resource for  Infectious  Diseases  Research.
Intractable  &  Rare  Diseases
Research , 2016, 5(2): 97–102.
Gunaydin, C., dan Bilge, SS. Effects of Nonsteroidal  Anti-Inflammatory Drugs at the Molecular Level. The Eurasian  Journal  of  Medicine , 2018, 50(2): 116–121.
Kaku, RO. 2018. Uji Aktivitas
Antipiretik  Infusa  Daun  Ende ( Coccinia  grandis L,)  Terhadap Mencit Putih Jantan ( Mus Musculus ) yang Diinduksi Vaksin
DPT-HB,  Politeknik  Kesehatan
Kemenkes Kupang Program Studi Farmasi, 7.
McNamara, PJ. 2021. Infectious
Disease . McGraw-Hill Education.
Muadifah, A., Putri, AE., dan Latifah, N. Aktivitas Antibakteri Ekstrak Rimpang Kunyit ( Curcuma domestica  Val )  Terhadap  Bakteri Staphylococcus  aureus . Jurnal Sain Health , 2019, 3(1): 45-54.
Odding,  HA.  2016.  Uji  Aktivitas Antipiretik  Ekstrak  Etanol  Daun Srikaya (Annona Squamosa Linn,) Terhadap Mencit (Mus Musculus)
Jantan. Skripsi ,  UIN  Alauddin Makassar.
Ogoina,  D.  Fever,  Fever  Patterns  and Diseases  Called  ‘Fever’  –  A Review. Journal  of  Infection  and Public  Health ,  2011,  4(3):  108–
124.
Prihardini,  dan  Basuki,  DR.  Uji
Aktivitas Antianemia Ekstrak Etanol  dan  Perasan  Rimpang Kunyit  ( Curcuma  Longa Linn,) Ditinjau  dari  Peningkatan  Kadar Haemoglobin  dan  Eritrosit  pada
Tikus Galur Wistar dengan
Pengindukasi  NaNO 2 secara  In vivo. Jurnal  Wiyata:  Penelitian Sains  dan  Kesehatan ,  2020,  6(2):
117–127.
Rao, CV. Regulation of COX and LOX
by Curcumin. Advances in
Experimental Medicine and Biology , 2007, 595: 213–226. Subositi, D., dan Wahyono, S. Study of The  Genus  Curcuma  in  Indonesia used as Traditional Herbal Medicines. Biodiversitas ,  2019,
20(5): 1356–1361.
Sujana, D., Lesmana, R., dan Subarnas,
A. Review: Pharmacological Activity, Natural Active Compound and Mechanism Action of Jarak Kepyar ( Ricinus Communis L,). Farmaka ,  2018, 16: 213–221.
Sujana,  D.,  Wardani,  D.,  Nurul,  N. Review  Artikel :  Potensi  Likopen
dari Buah Tomat ( Solanum lycopersicum L) Sebagai Antiaging  Topikal. Jurnal  Insan
Farmasi  Indonesia ,  2020,  3(1):
56–65. Sujana,  D.,  Saptarini,  NM.,  Sumiwi, SA., dan Levita, J. Nephroprotective Activity of Medicinal Plants: A Review on In silico, In vitro, and In vivo Based Studies. Journal of Applied Pharmaceutical  Science ,  2021,
11(10): 113–127. Sujana, D., Suwandi, DW., Rusdiana, T., Subarnas,  A.  Acute  Toxicity  Test of  Ethanol  Extract  of  Pakis Tangkur ( Polypodium Feei MEET)  Root  from  Talaga  Bodas Mountain on Swiss Webster Mice. Jurnal  Ilmiah  Farmako  Bahari ,
2020, 1(2): 167–179. Susana, W., Permatasari, I., Florensia, J., Siregar,  N.,  dan  Hendra,  P. Analgesic  and  Anti-Inflammatory Activities of Infusion and
Decoction of Eurycoma longifolia root in Mice. Jurnal Ilmu Kefarmasian  Indonesia ,  2018,
16(2): 182–187.
Umar, NM., Ivam, TP., Aminu, N., dan Toh,  SM.  Phytochemical  and Pharmacological  Properties  of Curcuma  aromatica Salisb  (wild turmeric). Journal  of  Applied
Pharmaceutical  Science ,  2020, 10(10): 180-194.
Yuliani, NN., Sambara, J., dan Setyarini, Y.  Uji  Efek  Antipiretik  Ekstrak Etanol Kulit Batang Faloak ( Sterculia sp,)  Pada  Mencit  Putih Jantan  ( Mus  musculus )  Yang Diinduksi  Vaksi  DPT-HB. Jurnal Info  Kesehatan ,  2016,  14(2):
1208–1226.
Zarghi,  A.,  dan  Arfaei,  S.  Selective
COX-2  Inhibitors:  A  Review  of Their Structure-Activity Relationships. Iranian  Journal  of Pharmaceutical  Research ,  2011, 10(4): 655–683.