## 1. Pendahuluan
Candida spp  merupakan  mikrobiota normal  pada  tubuh  manusia  dan  dapat ditemukan pada mucosal oral cavity , saluran gastrointestinal  dan  vagina  (Sardi et  al. , 2013). Adanya peningkatan populasi fungi di dalam  tubuh  manusia  dapat  menimbulkan berbagai  masalah  kesehatan.  Infeksi  fungi yang  disebabkan  oleh  khamir  dalam  genus Candida disebut dengan candidiasis (Walsh dan  Dixon,  1996).  Secara  umum,  terdapat tiga tipe candidiasis, yaitu vaginal , oral dan gastrointestinal candidiasis (Moyes  and Naglik,  2011). Vaginal  candidiasis terjadi pada ± 75% wanita, dengan frekuensi paling tidak  sekali  selama  masa  hidupnya (Marchaim et  al. ,  2012).  Kasus  terjadinya vaginal  candidiasis adalah  sebanyak  30 juta/tahun.  Sementara  itu, oral  candidiasis banyak  terjadi  pada  penderita  HIV  dengan jumlah kasus 2 juta/tahun. Spesies Candida juga  dapat  menyebabkan  penyakit  mukosal pada  orang  tua,  sebagai  contoh  adalah Candia-associated  denture  stomatitis (Moyes and Naglik, 2011).
Spesies  dari  genus Candida yang dikenal  sebagai  khamir  paling  patogenik adalah Candida  albicans. Spesies  ini seringkali  ditemukan  sebagai    penyebab infeksi superfisial dan sistemik (Moran et al. , 2012).  Penyakit  yang  disebabkan  infeksi C.albicans pada manusia dapat berupa non-
life-threatening  mucocutaneous sampai penyakit  yang  bersifat life-threatening invasive (Achkar  and  Fries,  2010). Kemampuan  infeksi C.albicans didukung oleh  faktor  virulensi  yang  luas  dan fitness attributes .  Beberapa  faktor  virulensi  yang terlibat  antara  lain  perubahan  morfologi antara  bentuk  khamir  dan hyphal ,  ekspresi adhesin dan invasin pada  permukaan  sel, thigmotropisme ,  pembentukan  biofilm, perubahan  fenotipik,  dan  sekresi  enzim hidrolase.  Sementara  itu, fitness  attributes berkaitan  dengan  adaptasi  yang  cepat terhadap  fluktuasi  pH  lingkungan, fleksibilitas  metabolisme,  pengambilan nutrisi yang kuat, dan respon kuat terhadap tekanan  lingkungan  sekitar  (Mayer et  al. , 2013).Gambar  1.  Target  antifungi  pada C.albicans (Cannon et al. , 2007).
Pengobatan  candidiasis  dilakukan dengan  obat  antifungi.  Terapi  penderita i n v a s i v e   c a n d i d i a s i s m e n g g u n a k a n amphotericin  B,  echinocandin,  azole, dan flucytosine .  Sementara  pada  terapi mucocutaneous candidiasis digunakan azole (Pappas et  al. ,  2004).  Tujuan  utama pengobatan  candidiasis  ada  dua,  yaitu dengan  mempengaruhi  proliferasi Candida pada  tubuh  dan  mengurangi  faktor-faktor yang menyebabkan Candida dapat tumbuh dengan  baik  (Zarrin  and  Mahmoudabadi, 2009). Obat antifungi secara umum berperan
JURNAL FARMASI SAINS DAN KOMUNITAS, Mei 2014, hlm. 43-47
ISSN : 1693-5683
KAJIAN MOLEKULER RESISTENSI Candida albicans TERHADAP ANTIFUNGI

## DAMIANA SAPTA CANDRASARI

## Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta
Email korespondensi: damiana@usd.ac.id
Abstract: Candida albicans is one of the species Candida which mostly cause infection in human. Antifungal agent azole, polyene, echinocandin, and flucytosine are commonly used for Candida albicans infection treatment. The increasing using antifungal agent will cause antifungal resistance. Most of this resistance happen through gene mutation. This mutation may influence efflux pumps, interaction of the drug and the target enzyme, the component of fungal structure biosynthesis, and conformation of compound in fungal cell.
Keywords: Candida albicans, antifungal agent, resistance, gene mutation
dalam  menghambat  sintesis  sterol  dalam membran fungi, berinteraksi secara langsung dengan  membran  sel  dan  mempengaruhi biosintesis dinding sel   (Casalinuovo et al. , 2004).
A g e n   a n t i f u n g i   u n t u k   t e r a p i candidiasis yang disebabkan oleh C.albicans adalah fluorinated  pyrimidine  cytosine (5- FC)  yang  mentarget  sintesis  RNA  dan replikasi  DNA, polyene yang  dapat mempengaruhi integritas membran sel, azole dengan target jalur biosintesis ergosterol, dan echinocandins yang dapat berpengaruh pada biosintesis dinding sel (Cannon et al. , 2007). Penggunaan agen antifungi mengalami peningkatan  sejalan  dengan  semakin banyaknya  infeksi C.albicans .  Hal  tersebut dapat  menimbulkan  konsekuensi  klinis tertentu. Sebagai contoh adalah konsekuensi klinis  akibat  penggunaan azole secara  luas, yaitu  ditemukannya  isolat  yang  bersifat resisten terhadap azole (Li-Juan et al. , 2010).
Resistensi terhadap antimikrobia merupakan fenomena  biologis  yang  dapat  berdampak bagi kesehatan manusia. Resistensi tersebut tidak hanya terjadi pada  bakteri namun juga pada  fungi  patogen  (Cannon et  al. ,  2007). Resistensi  didefinisikan  sebagai  peristiwa terjadinya ketidakpekaan mikrobia terhadap a g e n   a n t i m i k r o b i a .   K e t i d a k p e k a a n
ditunjukkan  dengan  konsentrasi  agen antimikrobia  yang  dibutuhkan  untuk menghambat  patogen  tersebut  lebih  besar dibandingkan  dengan  konsentrasi  yang menghambat  pertumbuhan  strain wild-type (Loeffler and Stevens, 2003; Pfaller, 2011).
Resistensi  antifungi  merupakan  salah satu  penyebab  terjadinya  kegagalan pengobatan  klinis  infeksi  fungi  selain  oleh penyebab  lain  seperti  imunitas  pasien  yang lemah, bioavailibilitas obat yang rendah dan metabolisme  obat  yang  cepat  (Loeffler  and Stevens,  2003).    Kasus  kegagalan pengobatan fluconazole karena  adanya perkembangan resistensi pada fungi patogen C.albicans telah ditemukan sejak tahun 1990 (Cannon et  al. ,  2007).  Pada  penelitian- penelitian selanjutnya, resistensi C.albicans tidak  hanya  ditemukan  pada  terapi fluconazole saja, namun juga pada antifungi yang  lain.  Berikut  akan  dijelaskan  lebih lanjut  mengenai  mekanisme  resistensi C.albicans ditinjau  dari  segi  molekuler terhadap empat obat antifungi.
2. Resistensi azole Senyawa azole bekerja  dengan melakukan  penghambatan  terhadap  enzim la n o s tero l  d em eth yla s e  ( 1 4 α - s tero l demethylase) .  Enzim  ini  berperan  dalam
CANDRASARI
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
Gambar 1. Target antifungi pada C.albicans (Cannon et al. , 2007)
konversi  lanosterol  menjadi  ergosterol (Casalinuovo et  al. ,  2004).  Ergosterol merupakan  sterol  yang  paling  umum ditemukan  pada  membran  plasma  fungi (Loeffler  and  Stevens,  2003).  Sterol bertanggung  jawab  terhadap  rigiditas, stabilitas membran dan pertahanan terhadap tekanan fisik (Mukhopadhyay et al. , 2004). Enzim lanosterol  demethylase dikode oleh gen ERG11 yang turut berperan dalam jalur  biosintesis  ergosterol.  Adanya hambatan  terhadap  enzim lanosterol demethylase oleh azole menyebabkan membran  sel  kekurangan  kandungan ergosterol.  Selain  itu,  juga  mengakibatkan akumulasi  senyawa  sterol  toksik  (produk intermediate dari jalur biosintesis) yang akan m e n g g a n g g u   p e r t u m b u h a n   k h a m i r (Akins,2005  ;  Cannon et  al. ,  2007).  Target lain  senyawa azole adalah  lipid  pada membran  plasma, azole juga  dapat berinteraksi dengan 3-ketosteroid reductase (enzim  pada  biosintesis methylsterol ) (Loeffler and Stevens, 2003).
Resistensi C.albicans terhadap azole dapat  terjadi  melalui  beberapa    mekanisme sebagai berikut.

## 2.1. Penurunan konsentrasi obat
Pompa efluks pada spesies Candida dikode  oleh  dua  kelompok  gen  transporter, yaitu  gen  CDR  dari ATP-binding  cassette super  family dan  gen  MDR  dari major facilitator  class (Kanafani  and  Perfect, 2008). Pompa efluks tersebut diketahui dapat memompa  berbagai  macam  substrat termasuk azole ,  namun  tidak  bagi  senyawa antifungi echinocandin (Lamping et  al. , 2007;  Niimi et  al. ,  2006).  Peningkatan regulasi  gen  CDR1,  CDR2  dan  MDR1 ditemukan  pada C.albicans yang  resisten terhadap azole (Sanglard et  al. ,  1995). Peningkatan  regulasi  gen  tersebut  dapat berpengaruh terhadap peningkatan aktivitas pompa efluks sehingga dapat mengakibatkan penurunan konsentrasi efektif obat pada sel fungi (Casalinuovo et al. , 2004).

## 2.2.  Gangguan  interaksi  terhadap  enzim target
M u t a s i   g e n   E R G 1 1   a k a n mempengaruhi  ikatan azole pada  sisi enzimatik  (Kanafani  and  Perfect,  2008). Adanya point  mutation pada  gen  tersebut diketahui  dapat  menurunkan  pengikatan

## CANDRASARI
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
Gambar 2. Mekanisme resistensi antifungi pada C.albicans (Cannon et al. , 2007)
fluconazole yang merupakan salah satu jenis senyawa azole (Canon et al. , 2007). Kurang lebih  sebanyak  80  substitusi  asam  amino telah  dideteksi  pada  protein  ERG11. (Kanafani  and  Perfect,  2008).  Pada  isolat C . a l b i c a n s y a n g   r e s i s t e n   t e r h a d a p fluconazole seringkali  ditemukan  adanya substitusi asam amino di dekat heme-binding site .  Substitusi  asam  amino  terjadi  pada posisi 464 (G464S) dan posisi 467 (R467K) menyebabkan  gangguan  struktural  atau fungsional  enzim  sehingga  menurunkan afinitas fluconazole terhadap protein ERG11 (Casalinuovo et  al. ,  2004).  Substitusi  asam amino  posisi  315  (T315A)  juga  ditemukan pada C.albicans . Substitusi ini menyebabkan penurunan  aktivitas lanosterol  demethylase sebanyak  dua  kali  lipat  dan  penurunan afinitas terhadap fluconazole . Sementara itu, substitusi  asam  amino  pada  posisi  105  dari fenilalanina  menjadi  leusina  menyebabkan penurunan pengikatan pada sisi aktif enzim (Loeffler and Stevens, 2003).

## 2.3.  Peningkatan  konsentrasi  enzim  yang menjadi target
Peningkatan  regulasi  atau  overekspresi enzim  yang  menjadi  target  antifungi  dapat menjadi  penyebab  resistensi azole pada C.albicans (Pfaller,  2011).  Konsentrasi intraseluler protein ERG11 ditemukan lebih tinggi pada isolat Candida yang mengalami penurunan  suseptibilitas  terhadap azole dibandingkan  pada  strain  yang  masih sensitif. Adanya peningkatan regulasi protein dapat terjadi melalui proses amplifikasi gen, peningkatan  transkripsi  dan  penurunan degradasi  produk  gen.  Pada  kondisi  ini, penggunaan azole walaupun  diberikan secara  rutin  tidak  mampu  menghambat sintesis  ergosterol  (Kanafani  and  Perfect, 2008).

## 2.4. Gangguan pada gen ERG3
G e n   E R G 3   p a d a C . a l b i c a n s mengkode C5,6 desaturase (Miyazaki et al. , 2006). Mutasi pada gen ERG3 menyebabkan adanya  gangguan  perubahan  formasi 14 α - methylfecosterol yang  seharusnya  menjadi 14 α -methyl-3,6-diol (Kanafani  and  Perfect,
2008).  Dua  isolat  klinis C.albicans dari pasien AIDS menunjukkan adanya resistensi (5,6) akibat defek pada sterol D desaturase yang membuat  adanya    akumulasi 14 α - methylfecosterol (Loeffler  and  Steven, 2003).  Mutasi  gen  ERG3  pada  strain Candida tertentu  yang  bersifat  resisten berkaitan  dengan  ketiadaan  aktivitas perusakan  membran  oleh azole yang berasosiasi  dengan    penghambatan pertumbuhan fungi (Pffaler, 2011).
2. Resistensi polyene (amphotericin B [AmB] dan formulasi lipid nya) AmB  diketahui  mempunyai  aktivitas luas  terhadap  berbagai  macam  fungi, termasuk  kapang  dan  khamir.  Target antifungi ini adalah ergosterol yang ada pada struktur  membran  plasma.  AmB  akan membentuk  saluran  sehingga  saluran potassium sel  fungi  mengalami  kebocoran. Kebocoran tersebut menyebabkan gangguan pada  gradien  proton  (Loeffler  and  Stevens, 2003).  Pembentukan porin  channel selanjutnya  akan  membuat  hilangnya potensial  transmembran  dan  kerusakan fungsi seluler (Kanafani and Perfect, 2008). AmB juga menyebabkan kerusakan oksidatif pada  membran  plasma. Polyene dalam konsentrasi  yang  lebih  tinggi  mampu menghambat enzim chitin synthase (Loeffler and Stevens, 2003).
Isolasi C.albicans yang  resisten terhadap  AmB  dari  pasien  leukemia  telah dilaporkan  pada  penelitian  Nolte et  al . (1997).  Penyebab  resistensi polyene adalah gangguan  terhadap  komposisi  lipid  pada membran  plasma  (Loeffler  and  Stevens, 2003). Strain yang resisten terhadap polyene diketahui mengalami kekurangan ergosterol dibandingkan  strain  yang  masih  sensitif. Kandungan  ergosterol  yang  berkurang diakibatkan oleh defek pada gen ERG3 yang terlibat  dalam  biosintesis  ergosterol (Kanafani and Perfect, 2008; Cannon, et al. 2007).  Kondisi  tersebut  menyebabkan penurunan afinitas AmB terhadap membran plasma (Loeffler and Stevens, 2003).
Resistensi  terhadap polyene juga  dapat dimediasi oleh peningkatan aktivitas katalase
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
bersamaan dengan   penurunan suseptibilitas terhadap kerusakan oksidatif (Kanafani and Perfect,  2008).  Selain  itu,    gangguan kandungan β -1,3-D glucans pada dinding sel fungi  juga  dapat  mengakibatkan  resistensi. Komponen  tersebut  berperan  dalam  proses masuknya  molekul  besar  seperti  AmB  ke membran  plasma  (Loeffler  and  Stevens, 2003)

## 3. Resistensi echinocandin
Tiga  senyawa  antifungi,  yaitu caspofungin ,  FK-463  dan  VER-002  yang t e r m a s u k   d a l a m   k e l a s   a n t i f u n g i echinocandin bekerja dengan mempengaruhi biosintesis ß-1,3-D  glucans (Loeffler  and Steven,  2003). ß-1,3-D  glucan merupakan komponen  pada  dinding  sel  berbagai  fungi (Douglas,  2001).  Adanya  gangguan p e m b e n t u k a n   d i n d i n g   s e l   a k a n mengakibatkan  pecahnya  sel.  Gangguan pada  biosintesis ß-1,3-D  glucan terjadi m e l a l u i   a k t i v i t a s   p e n g h a m b a t a n echinocandin terhadap ß-1,3-D  glucan synthase (Pfaller,  2011  ;  Kanafani  and Perfect, 2008).
Terjadinya  resistensi echinocandin dalam  genus Candida berasosiasi  dengan point  mutation pada    dua  regio  (HS1  dan HS2)  gen  FKS1  yang  mengkode  subunit katalitik  dari ß-1,3-D  glucan  synthase (Perlin, 2007). Mekanisme resistensi tersebut tidak  hanya  ditemukan  pada Candida albicans ,  namun  juga  pada  spesies  non albicans (Katiyar et al. , 2006).
4. Resistensi flucytosine Flucytosine (5-FC)  ditranspor  secara aktif ke dalam sel oleh membran permeases (Hope et al. , 2004). Selanjutnya, 5-FC akan mengalami  modifikasi  dalam  bentuk 5- fluorouracil dan  dikonversi  menjadi fluorouridine  triphosphate yang  akan bergabung  dengan  RNA  fungi  sehingga menyebabkan  gangguan  sintesis  protein.  5- FC  juga  dapat  dikonversi  menjadi fluorodeoxyuridine  monophosphate yang dapat  berinterferensi  dengan  enzim thymidylate  synthase .  Hambatan  aktivitas
thymidylate  synthase menyebabkan gangguan  sintesis  DNA  (Loeffler  and Stevens, 2003).
Resistensi  5-FC  berkaitan  dengan mutasi  enzim uracil  phosphoribosyl- t r a n s f e r a s e ( F u r   1 p )   y a n g   a k a n mempertahankan bentuk 5-fluorouracil dari konversi menjadi 5-fluoridine (Cannon et al. , 2007).  Pada  isolat C.albicans yang  resisten terhadap  5-FC  ditemukan  bahwa  resistensi berasosiasi  dengan  penurunan  aktivitas uridine  monophosphate  pyrophosphorylase (Loffler and Stevens, 2003).

## 5.  Kesimpulan
Sebagian besar mekanisme molekuler resistensi C.albicans pada  agen  antifungi disebabkan  oleh adanya mutasi gen. Mutasi ini akan mempengaruhi pompa efluks, ikatan obat  dengan  target  enzim,  biosintesis komponen dari stuktur fungi, dan konformasi senyawa  dalam  sel  fungi.  Pengembangan penelitian  mekanisme  resistensi  antifungi sangat  penting  untuk  menanggulangi  dan mencegah  terjadinya  resistensi.  Selain  itu, juga  berguna  bagi  pemberian  pengobatan yang tepat pada pasien sehingga pengobatan yang dilakukan dapat berjalan secara efektif.

## Daftar Pustaka
Achkar, J.M. and Fries, B.C., 2010, Candida Infection of the Genitourinary Tract, Clinical Microbiol Rev , vol.23, no.2, 253-273.
Akins, R. A, 2005, An update on antifungal targets and mechanisms of resistance in Candida albicans ,
Med Mycol ,43, 285–318. Cannon, R.D., Lamping E., Holmes, A.R., Niimi, K., Tanabe, K., Niimi, M.,and  Monk, B.C., 2007, Candida albicans drug resistance-another way to cope with stress, Microbiology , 153, 3211- 3217.
Casalinuovo,  I.A.,  Di  Francesco,  P.,  and  Garaci,  E.,
2004,  Fluconazole  resistance  in Candida albicans : a review of mechanisms, European Review  for  Medical  and  Pharmacological Sciences , 8:69-77.
Douglas,  C.M.,  2001,  Fungal β (1,3)-D-glucan synthesis, Med Mycol , 39(suppl1), 55-66.
Hope,  W.W.,  Tabernero,  L.,  Denning,  D.W.,  and Anderson, M.J., 2004, Molecular Mechanisms of  Primary  Resistance  to  Flucytosine  in Candida  albicans , Antimicrob.Agents
Chemother, 48(11):4377.
Kanafani, Z.A. and Perfect, J.R., 2008, Resistance to
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
Jurnal Farmasi Sains dan Komunitas
Antifungal Agents:  Mechanisms  and  Clinical Impact, Clin Infect Dis, 46:120-8. Katiyar, S., Pfaller, M., and Edlind, T., 2006, Candida albicans and Candida  glabrata Clinical Isolates  Exhibiting  Reduced  Echinocandin Susceptibility, Antimicrob Agents Chemother , 50: 2892-2894.
Lamping, E., Monk, B.C., Niimi, K., Holmes, A.R.,
Tsao,  S.,  Tanabe,  K.,  et  al.,  2007, Characterization of three classes of membrane proteins involved in fungal azole resistance by functional hyper-expression in Saccharomyces cerevisiae , Eukaryot Cell , 6, p.1150-1165.
Li-Juan,  F.,  Zhe,W.,  Xia-hong,  W.,  Ruo-Yu,  L.,  and Wei,L., 2010, Relationship between antifungal resistance  of  fluconazole  resistant Candida albicans and mutations in ERG11 gene, Chin Med J , 123(5):544-548.
Loeffler, J. And Stevens, D.A., 2003, Antifungal Drug Resistance, Clin Infect Dis , 36 (Suppl 1): S31- 41.
Marchaim, D., Lemanek, L., Bheemreddy, S., Kaye, K.S., Sobel, J.D., 2012, Fluconazole-Resistant
Candida  albicans Vulvovaginitis, Obstet Gynecol , 120:1407-14.
Mayer, F.l., Wilson, D., and Hube, B., 2013, Candida a l b i c a n s p a t h o g e n i c i t y   m e c h a n i s m s , Virulence , 4:2, 119-128. Miyazaki, T., Miyazaki, Y., Izumikawa, K., Kakeya, H.,  Miyakoshi,  S.,  Bennett,  J.,E.,  Kohno,  S., 2006,  Fluconazole  Treatment  Is  Effective against a Candida albicans erg3/erg3 Mutant In  Vivo  Despite  In  Vitro  Resistance, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50, 580-586.
Moran, G.P., Coleman, D.C., and Sullivan, D.J., 2012, Review  Article: Candida  albicans versus Candida dublinensis : Why Is C.albicans more pathogenic?, International  Journal  of Microbiology ,  Volume  2012,  Article  ID 205921.
Moyes, D.L. and Naglik, J.R., 2011, Review Article:
Mucosal  Immunity  and Candida  albicans infection, Clinical  and  Developmental Immunology , Volume 2011, Article ID 346307. Mukhopadhyay,K., Prasad,T., Saini, P., Pucadyl, T.J.,
Chattopadhyay, A., Prajad, R., 2004, Candida albicans Multidrug Resistance in Interactions
Are  Important  Determinants  of  Membrane
Sphingolipid-Ergosterol, Antimicrob.Agents Chemother , 48(5):1778.
Niimi,  K.,  Maki,  K.,  Ikeda,  F.,  Holmes,  A.R., Lamping,  E.,  Niimi,  M.,  et  al.,  2006, Overexpression  of Candida  albicans  CDR1, CDR2 , or MDR1 Does Not Produce Significant Changes  in  Echinocandins  Susceptibility, 2006, Antimicrob Agents Chemother , 50, 1148- 1155.
Pappas,  P.G.,  Rex,  J.H.,  Sobel,  J.D.,  Filler,  S.G., Dismukes,  W.E.,  Walsh,  T.J.,and  Edwards, J.E.,  2004,  Guidelines  for  Treatment  of Candidiasis, CID , 38:161-89.
Perlin, D.S., 2007, Resistance to echinocandin-class antifungal drugs, Drugs Resist Update , 10(3): 121-130.
Pffaler,  M.A.,  2011,  Antifungal  Drug  Resistance:
M e c h a n i s m s ,   E p i d e m i o l o g y ,   a n d Consequences    for Treatment, The American Journal of Medicine ,125, S3-S13.
Sanglard,  D.,  Kuchler,  K.,  Ischer,  F.,  Pagani,  J.L., Monod,  M.,  Bille,J.,  1995,  Mechanisms  of Resistance  to  Azole  Antifungal  Agent  in Candida albicans Isolates from AIDS Patients Involve  Specific  Multidrug  Transpoters, Antimicrob Agents Chemother , 39: 2378-2386. Sardi,  J.C.O.,  Scorzoni,L.,  Bernardi,T.,Fusco- Almeida,A.M., and Mendes Giannini,  M.J.S., 2013, Candida species: current epidemiology, pathogenicity,  biofilm  formation,  natural antifungal  products  and  new  therapeutic options, Journal of Medical Microbiology , 62, 10–24
Walsh, T.J. and Dixon, D.M., 1996, "Deep Mycoses". In  Baron  S  et  al.  eds.  Baron's  Medical Microbiology, 4th ed., Univ of Texas Medical Branch. ISBN 0-9631172-1-1.
White,  T.C.,  1997,  Increased  mRNA  Levels  of ERG16,  CDR,  and  MDR1  Correlate  with Increases  in  Azole  Resistance  in Candida albicans Isolates from a Patient Infected with H u m a n   I m m u n o d e ﬁ c i e n c y   V i r u s , Antimicrob.Agents  Chemother, 41,  p  1482- 1487.
Zarrin, M. and Mahmoudabadi, A.Z., 2009, Invasive candidiasis;  a  review  article, Jundihaspur Journal of Microbiology , 2(1): 1-6.