## Editorial 2

## ASMA DAN SINDROM METABOLIK

## Mariani Rasjid HS

## Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako
Email : Marianirasyid@gmail.com

## ABSTRAK
Kejadian  Asma  pada orang tua  semakin  meningkat, tetapi  etiologi  asma  pada  usia  tua  tidak dipahami  dengan  jelas.  Studi  terbaru  telah  melaporkan  hubungan  epidemiologi  antara sindrom  metabolik  ( MetS )  dan  asma.  Metabolic  syndrome  (MetS)  adalah  sindrom  yang melibatkan  setidaknya  tiga  gangguan  dislipidemia,  resistensi  insulin,  obesitas  dan  /  atau hipertensi.  MetS  telah  dikaitkan  dengan  beberapa  penyakit  kronis  di  usia  dewasa.  Telah diusulkan  bahwa pasien dengan MetS dan gangguan endokrinologis harus dianggap sebagai entitas  yang  berbeda  di  mana  perawatan  farmakologis  harus  disesuaikan  dengan  individu. Studi  terbaru  telah  membahas  isu-isu  baru  tentang  bagaimana  pengendalian  endokrin  harus dikelola bersama dengan terapi asma.
Kata Kunci : kompres hangat, jahe merah, penyakit sendi, pemberdayaan, keluarga

## ABSTRACT
The burden of asthma in the elderly is increasing, but the etiology of asthma in the elderly is not  clearly  understood.  Recent  studies  have  reported  the  epidemiological  link  between metabolic  syndrome  (MetS)  and  asthma.  Metabolic  syndrome  (MetS)  is  a  syndrome  that involves at least three disorders dyslipidemia, insulin resistance, obesity and/or hypertension. MetS  has  been  associated  with  several  chronic  diseases  in  the  adulthood.  It  has  been proposed  that  patients  with  MetS  and  endocrinological  disorders  should  be  considered  a different  entity  in  which  pharmacologic  treatment  should  be  adjusted  according  to  the individual. Recent patents on the field have addressed new issues on how endocrine control should be managed along with asthma therapeutics.
Kata Kunci : warm compress, red ginger, joint disease , empowerment,

## PENDAHULUAN
Asma adalah suatu penyakit inflamasi  kronik  dari  saluran  pernapasan yang  melibatkan  banyak  sel  terutama  sel mast,  eosinofil  dan  limfosit  T,  makrofag, neutrofil dan sel epitel. Pada individu yang rentan,  inflamasi  ini  menimbulkan  gejala episodik berulang berupa mengi ( wheezing) ,  sesak  napas (breathlessness), dada  terasa  tertekan (chest  tightnes) dan batuk (cough) khususnya pada malam atau pagi  hari,  di  mana  gejala  ini  sering dihubungkan  dengan  hambatan  aliran udara yang luas tetapi variabel yang sering reversibel  secara  spontan  atau  dengan pengobatan. 1
Prevalensi  asma  meningkat  di seluruh  dunia  selama  setengah  abad terakhir.  Selama  satu  dekade  terakhir, banyak  studi  telah  mengkonfirmasi  bahwa obesitas  merupakan  faktor  risiko  kejadian asma  pada  orang  dewasa,  dengan  bukti dari  fenotip  asma  yang  berbeda  terkait dengan  obesitas.  Obesitas  merupakan komponen  utama  dari  sindrom  metabolik yang meningkat secara signifikan terhadap risiko penyakit kardiovaskular. 2
Sindrom  metabolik  ( MetS )  adalah suatu  istilah  untuk  kelompok  faktor  risiko penyakit  jantung  dan  diabetes  mellitus tipe-2  (DM).  Faktor  risiko  tersebut  terdiri dari  dislipidemia  atherogenik,  naiknya tekanan  darah,  naiknya  plasma  glukosa, keadaan  protrombotik,  dan  keadaan  pro- peradangan.  Reaven  (1988)  menyatakan bahwa MetS bukanlah  suatu  penyakit, tetapi  merupakan  sekumpulan  kelainan metabolisme, yang ditandai dengan obesitas  viseral,  meningkatnya  kadar trigliserida,  glukosa,  rendahnya  kadar High  Density  Lipoprotein (HDL)  dan hipertensi.  Ada  2  penyebab  utama MetS yang saling berinteraksi, yaitu obesitas dan kerentanan metabolisme endogenus. 3

## ASMA
Asma  menurut  GINA  tahun  2017 adalah  penyakit  heterogen  yang  ditandai oleh inflamasi kronis saluran napas dengan gambaran riwayat gejala pernapasan seperti  mengi,  napas  pendek,  dada  sesak dan batuk. Gejala timbul dengan intensitas bervariasi dari waktu ke waktu dan disertai keterbatasan  aliran  udara  ekspirasi  yang bervariasi.
Diagnosis  asma  ditegakkan  secara klinis  biasanya  berdasar  gejala  khas  dan dipastikan dengan bukti obyektif hambatan aliran udara yang bervariasi.  Tidak semua data atau pemeriksaan harus ada/ dikerjakan  untuk  menegakkan  diagnosis karena  dengan  beberapa  pemeriksaan diagnosis  sudah  dapat  ditegakkan. 1 Faktor lingkungan  dan  berbagai  faktor  lain berperan  sebagai  penyebab  atau  pencetus inflamasi  saluran  napas  pada  penderita asma. 4

## SINDROM METABOLIK
United  States  National  Cholesterol Education  Program’s  Adult  Treatment Panel III  mengidentifikasi  terdapat  enam komponen MetS yang berhubungan dengan  risiko  kejadian  kardiovaskuler yaitu;  obesitas  terutama  daerah  perut, dislipidemia,  peningkatan  tekanan  darah, resistensi insulin ataupun intoleransi glukosa,  keadaan    proinflamasi  dan keadaan protrombik. Komponen- komponen  tersebut  merupakan  kombinasi dari  risiko  penyerta,  risiko  utama  dan risiko mengancam. 5,7
Prevalens MetS pada orang dewasa di  Amerika  Serikat  hampir  22%  yang ditentukan berdasarkan kriteria NCEP/ATP  III.  Prevalens  ini  berkisar 6,7% pada usia 20-29 tahun dan meningkat menjadi  43,5%  pada  usia  60-69  tahun. 8
Prevalens MetS di  Indonesia  berdasarkan
penelitian  di  kota  yang  berbeda  berkisar antara 22,94%  sampai dengan 34%. Laki- laki  lebih  banyak  dibanding  perempuan. Penelitian  yang  dilakukan  di  Surabaya mendapatkan MetS pada  82,5%  laki-laki yang  diteliti  dengan  kelompok  umur dekade 5 berkisar pada 44,1%. 9-10

## Patogenesis sindrom metabolik
Penyebab MetS dibagi  dalam  tiga kelompok  yaitu  obesitas  dan  gangguan jaringan  lemak,  resistensi  insulin  serta kumpulan  beberapa  faktor  risiko  yang memperantarai  komponen  spesifik MetS .
Beberapa  faktor  lain  seperti  usia,  kondisi proinflamasi  dan  perubahan  hormonal dapat  memberikan  kontribusi  terhadap terjadanya MetS . 6

## Obesitas dan distribusi abnormal lemak tubuh
Obesitas  ditenggarai  oleh  ATP  III merupakan  faktor  utama  meningkatnya prevalensi MetS .  Survei  yang  dilakukan oleh National  Health  and  Nutrition Evaluation menunjukkan  bahwa  terdapat peningkatan prevalens obesitas sebesar 15- 30%  dalam  dua  dekade  terakhir  dan memberikan kontribusi terhadap terjadinya hipertensi,  peningkatan  kadar  kolesterol serum, kadar kolesterol HDL yang rendah, hiperglikemia  dan  faktor-faktor  lain    yang meningkatkan  risiko  terjadinya  penyakit kardiovaskuler. 6
Obesitas  sentral  adalah  tipe  obesitas yang  paling  berhubungan  dengan  risiko MetS .  Penumpukan  lemak  di  bagian  perut akan  menyebabkan  terjadinya  pelepasan beberapa  produk  antara  lain nonsterified fatty  acids (NEFA),  sitokin,  PAI-1  dan adiponektin  yang  makin  meningkatkan faktor risiko tersebut. 5,8 Penelitian menunjukkan  bahwa  jaringan  adiposa bukan  hanya  sebagai  tempat  penyimpanan
lemak  tetapi  juga  merupakan  organ endokrin  yang  berperan  penting  dalam interaksi dengan signal endokrin, metabolik  dan  inflamasi  untuk  mengatur homeostasis energi. Adiposit telah dibuktikan  mengsekresi  berbagai  macam protein  ke  dalam  sirkulasi.  Protein  ini secara kolektif disebut sebagai adipositokin 35 yang sekarang lebih sering disebut  sebagai  adipokin,  yaitu  leptin, TNF-α,  PAI-1,  adiposin,  resistin  dan adiponektin. Adiponektin adalah golongan adipokin yang mempunyai peranan penting  dalam  berbagai  efek  biologis jaringan adiposa. 9
Dampak adiponektin terhadap vaskuler dan kejadian aterosklerosis adalah  meningkatkan  efek  vasodilatasi endotel,  penekanan  tahapan  kejadian aterosklerosis,  menekan  ekspresi  molekul adhesi,  menghambat  produksi  TNF-α, mengurangi efek pertumbuhan dari sel otot polos,  menghambat  efek  LDL  teroksidasi, menekan proliferasi, menghambat proliferasi  dan  migrasi  sel  endotel  dan mengurangi  penebalan  tunika  intima  dan proliferasi sel otot polos. 11

## Resistensi Insulin
Resistensi  insulin  ditandai  dengan peningkatan  komposisi  lemak  tubuh  dan hal ini merupakan faktor predisposisi yang penting  untuk  terjadinya MetS .  Pada individu  obes  dan overweigh t  sensitivitas insulin  akan  berkurang  dan  terdapat  bukti hiperinsulinemia  postprandial  akan  tetapi terdapat  perbedaan  pada  populasi  yang berbeda.  Populasi  subgrup  Asia  selatan memiliki  predisposisi  untuk  terjadinya resistensi  insulin dan MetS walaupun IMT dalam  kisaran  normal  (<25  kg/m 2 )  hal inilah yang menyebabkan tingginya prevalensi  DM  tipe  2  dan  kejadian kardiovaskuler pada populasi Asia selatan.
Resistensi  insulin  yang  terjadi  pada individu  dengan  dengan  IMT  normal atapun overweight dalam  derajat  ringan- sedang  disebut  dengan  resistensi  insulin primer,  terjadinya  hal  ini  terkait  akan genetik. 5,8
Insulin  pada  konsentrasi  fisiologis memiliki  kerja  sebagai  antiinflamasi  dan vasodilator yang diperantarai oleh pelepasan nitrix oxide (NO) dan penghambatan  faktor  transkripsi nuclear factor kappa B (NF-κB). Resistensi insulin ditandai  oleh  terganggunya  aktivasi  jalur P13  kinase  dan  dipertahankannya  sinyal melalui jalur MAP kinase yang menggeser
keseimbangan  ke  arah  aterogenik,  hal  ini mungkin terjadi  melalui  amplifikasi sinyal yang  berbeda.  Resistensi  insulin  pada  otot akan  meningkatkan  intoleransi  glukosa yang makin diperburuk oleh glukoneogenesis  di  hepar  yang  telah mengalami  resistensi  insulin.  Resistensi insulin  di  hepar  terjadi  bersamaan  dengan resistensi insulin di jaringan lemak, hal ini berhubungan dengan berkurangnya ambilan  dan  pelepasan  asam  lemak  bebas yang  akan  diubah  menjadi triglyceride- rich very-low density lipoprotein
(VLDL). 7, 11
Gambar 1. Patogenesis MetS. 6

## Diagnosis
Kriteria  untuk  diagnosis  klinik MetS direkomendasikan  oleh  3  organisasi yaitu  NCEP/ATP  III,  WHO  dan The American  College  of  Endocrinology/ American Association of Clinical
Endocrinologist (ACE/AACE).  Kriteria- kriteria  yang  ditetapkan  tersebut  memiliki kesamaan dalam banyak aspek tetapi disisi lain  terdapat  perbedaan  yang  mendasar pada penyebab utama MetS . 5,8,9
Obesitas  abdominal  yang  ditandai dengan  peningkatan  lingkar  pinggang merupakan  kriteria  pertama,  hal  ini mencerminkan  prioritas  yang  diberikan terhadap  obesitas  abdominal sebagai kontributor MetS .  Bukti  laboratoris  untuk resistensi  insulin  tidak  diperlukan  untuk diagnosis  menurut  kriteria  ini. MetS yang ditetapkan  oleh  NCEP/ATP  III  tidak memasukkan  DM  tipe  2    sebagai  kriteria diagnosis. 5 Gambar 1. Patogenesis MetS. 6

## Diagnosis
Kriteria  untuk  diagnosis  klinik MetS direkomendasikan  oleh  3  organisasi yaitu  NCEP/ATP  III,  WHO  dan The American  College  of  Endocrinology/
American
Association of Clinical
Endocrinologist (ACE/AACE).  Kriteria- kriteria  yang  ditetapkan  tersebut  memiliki kesamaan dalam banyak aspek tetapi disisi lain  terdapat  perbedaan  yang  mendasar pada penyebab utama MetS . 5,8,9
Obesitas  abdominal  yang  ditandai dengan  peningkatan  lingkar  pinggang merupakan  kriteria  pertama,  hal  ini mencerminkan  prioritas  yang  diberikan terhadap  obesitas  abdominal sebagai kontributor MetS .  Bukti  laboratoris  untuk resistensi  insulin  tidak  diperlukan  untuk diagnosis  menurut  kriteria  ini. MetS yang ditetapkan  oleh  NCEP/ATP  III  tidak memasukkan  DM  tipe  2  sebagai  kriteria diagnosis. 5
Tabel 2.  Kriteria Diagnosis MetS Unsur Sindrom Metabolik WHO NCEP ATP III ACE Hipertensi Dalam pengobatan antihipertensi dan/atau TD >140/90mmHg Dalam pengobatan antihipertensi atau TD >130/85 mmHg TD > 130/85 mmHg Dislipidemia Plasma TG >150 mg/dL dan/atau HDL-C L < 35 mg/dL P < 40 mg/dL Plasma TG >150 mg/dL HDL-C L < 40 mg/dL P < 50 mg/dL Plasma TG >150 mg/dL HDL-C L < 40 mg/dL P < 50 mg/dL Obesitas IMT > 30 kg/m 2 dan/atau rasio perut-pinggul L  >  0.90 P >  0.85 Lingkar perut L > 102 cm P > 88 cm Gangguan Metabolisme Glukosa DM Tipe 2 atau TGT GD Puasa >110 mg/dL  GD puasa 110-125 mg/dL 2 jam PP 140- 200 mg/dL Lain-lain Mikroalbuminuria > 20µg/menit (30 mg/g Cr) Kriteria Diagnosis DM Tipe 2 atau TGT dan 2 kriteria di atas. Jika toleransi glukosa normal, diperlukan 3 kriteria Minimal 3 kriteria
*Dikutip dari kepustakaan 5 dan 7
Tahun  1998  WHO  menetapkan kriteria  untuk MetS dan  menetapkan penyakit  jantung sebagai akibat utamanya. Kriteria  WHO  memasukkan  resistensi insulin  sebagai  kriteria  yang  diperlukan untuk  menegakkan  diagnosis MetS .  Bukti objektif  terdapatnya  resistensi  insulin untuk  memprediksi  terjadinya    diabetes dibandingkan kriteria yang ditetapkan oleh ATP  III  akan  tetapi  kerugiannya  adalah dibutuhkan  pemeriksaan  glukosa  yang lebih  rinci  sehingga  akan  memakan  biaya dan waktu lebih banyak. 5,8,9
Kriteria untuk menetapkan diagnosis MetS yang  ditetapkan  oleh ACE/AACE  merupakan perpaduan antara kriteria  ATP  III  dan  WHO  serta  tidak mencatumkan  jumlah  faktor  risiko  yang harus terpenuhi untuk diagnosis MetS akan tetapi diputuskan melalui clinical judgmen t. 7,9

## SINDROM METABOLIK PADA ASMA
Prevalensi  asma  meningkat  di seluruh  dunia  selama  setengah  abad terakhir.  Peningkatan  ini  sangat  jelas  di negara  seperti  Inggris  dan  Amerika Serikat.  Peningkatan  prevalensi  asma bertepatan  dengan  peningkatan  prevalensi obesitas  dan  sejak  akhir  1990-an  peneliti memfokuskan  penelitian  mereka  pada hubungan  sebab  akibat  antara  kedua penyakit  tersebut.  Keterbatasan  beberapa studi  terhadap  sindom  metabolik  pada kelompok non obesitas yang juga menunjukkan  bahwa  hubungan  antara komponen  sindrom  metabolik  dan  asma dapat bervariasi menurut status atopik. 1,2,6
Kegemukan merupakan faktor risiko  terjadinya  asma,  dan  kegemukan merupakan  komponen  utama  dari  sindrom metabolik. Dari studi terbaru menunjukkan bahwa sindrom metabolik  dan  dua
komponennya  (lingkar  pinggang  atas  dan peningkatan gula darah atau diabetes) akan meningkatkan  risiko  kejadian  asma  pada usia  dewasa.  Studi  yang  dilakukan  Dr. Brumpton  dan  kolega  ini  diberi  nama dengan "HUNT  Study" ,  yang  merupakan studi  kohort  prospektif  dengan  melibatkan para sukarelawan sebanyak 23.191 subyek yang  pada  awalnya  tidak  menderita  asma pada the  Nord-Trøndelag  Health  Study dari  tahun  1985  sampai  2008.  Sindrom metabolik  pada  awalnya  menggu-nakan definisi  dari the  Joint  Interim  Statement from  several  international  organizations. Sedangkan kejadian asma dilaporan secara mandiri  oleh  partisipan  selama  masa follow  up dengan  rata-rata  waktu  selama 11 tahun. 2
Dari  studi  tersebut  memberikan  hasil bahwa  sindrom  metabolik  merupakan faktor  risiko  untuk  terjadinya  asma. Hubungan  ini  bersifat  konsisten  pada analisis  sensitivitas  menggunakan  "sticker asthma  definition".  Di  antara  komponen sindrom  metabolik  terdapat  dua  hal yang   berhubungan  dengan  insidens  asma setelah  penyesuaian  untuk  komponen metabolik  lainnya,  yaitu  peningkatan ukuran  lingkar  pinggang  atas  (obesitas) dan gula darah yang tinggi atau diabetes. 2

## 1. Obesitas
Obesitas  memiliki  efek  mekanik yang  penting  untuk  perubahan  fisiologi paru;  gejala  yang  timbul  mirip  asma. Obesitas menyebabkan penurunan sistem  komplians  paru,  volume  paru, dan  diameter  saluran  napas  perifer. Akibatnya, terjadi peningkatan hiperreaktivitas saluran napas, perubahan volume darah pulmoner, dan gangguan  fungsi  ventilasi  perfusi. Penurunan  sistem  komplians  paru  pada obesitas  disebabkan  oleh  penekanan dan  infiltrasi  jaringan  lemak  di  dinding
dada,  serta  peningkatan  volume  darah paru.  Dispneu  merupakan  gejala  akibat terganggunya  sistem  ini.  Selain  itu, pada  penderita  obesitas  aliran  udara  di saluran  napas  terbatas,  ditandai  dengan menurunnya nilai  FEV1 dan FVC  yang umumnya  terjadi  simetris.  Penurunan volume  paru  berhubu-ngan  dengan berkurangnya  diameter  saluran  napas perifer  menimbulkan  gangguan  fungsi otot  polos  saluran  napas.  Hal  ini menye-babkan perubahan siklus jembatan aktin-miosin  yang  berdampak pada  peningkatan  hiperreaktivitas  dan obstruksi saluran napas. 5,7

## Obesitas dan Mediator Inflamasi
Jaringan  adiposit  memproduksi sejumlah  molekul  pro-inflamasi  yang berperan  dalam  sistem  imun  seperti interleukin (IL)-6, eotaxin, tumor necrosis  factor (TNF)-α, transforming growth  factor (TGF)-β1,  lep-  tin,  dan adiponektin.  Pada  penderita  obesitas produksi molekul-molekul tersebut meningkat sehingga menimbulkan respons  inflamasi  sistemik.  Berikut informasi  mengenai  molekul-molekul yang berperan pada patogenesis asma. 5

## a. IL-6
Sel adiposit memproduksi IL-6 dan kadarnya  berkorelasi  dengan  massa lemak  tubuh  total.  Kadar  IL-6  yang meningkat berhubungan dengan stimulasi terhadap histamin, IL-4, TNF- α,  dan  IL-1.  Stimulasi  terhadap  IL-4 akan  meningkatkan  produksi  IgE  yang berperan  penting  pada  asma.  IL-6  juga berperan  untuk  terjadinya  fibrosis subepitelial saluran napas, yang merupakan kunci terjadinya remodeling saluran napas pada asma. 9,10

## b. Eotaxin
Eotaxin  merupakan  kemokin  yang berperan  dalam  migrasi  eosinofil  dari
darah  ke  saluran  napas  sehingga menimbulkan  respons  inflamasi  pada penderita  asma.  Eotaxin  pada  manusia disekresikan oleh sel endotel, fibroblas, makrofag,  sel  epitel  bronkus  bersilia dan  tidak  bersilia,  sel  otot  polos, kondrosit,  dan  eosinofil.  Ditemukan bahwa jaringan adiposit juga mensekresikan  eotaxin  dan  kadarnya meningkat  baik  pada  tikus  percobaan maupun  manusia  yang  obesitas.  Selain itu  percobaan  penurunan  berat  badan pada manusia menyebabkan menurunnya  kadar  eotaxin  plasma.  Hal ini  membuktikan  bahwa  kadar  eotaxin yang  meningkat  pada  obesitas  akan meningkatkan risiko seseorang menderita asma. 12

## c. TNF-α
TNF-α  juga  dihasilkan  oleh  sel adiposit  dan  kadarnya  berhubungan langsung  dengan  massa  lemak  tubuh. Selain  itu,  diketahui  bahwa  pada  asma terjadi  peningkatan  kadar  TNF-α  yang meningkatkan produksi sitokin T helper (Th)-2  yakni  IL-4  dan  IL-6  di  epitel bronkus. 5

## d. TGF- β1
Pada  asma,  TGF-β1  dihasilkan oleh eosinofil dan makrofag. Sitokin ini menyebabkan  terjadinya  transformasi fibroblas  menjadi  miofibroblas  dan berdampak terhadap remodeling saluran napas. 13
e. Leptin
Banyak
penelitian yang menyatakan  bahwa  leptin  merupakan faktor  yang  berperan  dalam  hubungan antara  obesitas  dan  asma.  Leptin merupakan  hormon  yang  diproduksi oleh  adiposit  dan  kadarnya  meningkat pada penderita obesitas. Melalui pengaturan di hipotalamus, leptin berfungsi  mengatur  asupan  energi  dan
metabolisme  tubuh.  Selain  itu,  leptin memiliki  peran  dalam  pengaturan respons inflamasi pada penderita obesitas  yakni  mengatur proliferasi dan aktivasi  sel  T,  promosi  angiogenesis, serta aktivasi sel monosit dan makrofag. Kadar leptin dalam darah dapat
digunakan untuk memprediksi terjadinya asma pada anak. 5 f. Adiponektin
Adiponektin memiliki peran sebagai  anti-  inflamasi  termasuk  di saluran  napas.  Pada  obesitas  terjadi penurunan  kadar  adiponektin  serum sehingga  memper-mudah  terjadinya respons inflamasi, seperti pada asma. 5

## 2. Diabetes melitus
Diabetes  merupakan  penyebab atau  juga  merupakan  hasil  dari MetS . Keadaan  diabetik  dapat  mempengaruhi fungsi  paru.  Penelitian  yang  dilakukan oleh Copenhagen  City  Heart  Study membuktikan terjadinya penurunan nilai  VEP 1 sebesar  25  ml  pada kelompok pasien diabetes dibandingkan kontrol. Yeh dkk. 13 menunjukkan pada DM tipe 2 terjadi penurunan  nilai  KVP dan VEP 1 dibandingkan dengan kontrol.  Hal  ini  berhubungan  dengan dengan  derajat  hiperglikemia,  lamanya mengidap  diabetes  dan  intensitas  terapi antidiabetik  serta  juga  berhubungan dengan  merokok.  Efek  diabetes  dan
hiperglikemia  terhadap  fungsi  paru lebih  menonjol  pada  perokok  sehingga memberi  kesan  terdapat  hubungan timbal balik antara kedua hal tersebut. 13
Sindrom metabolik sangat berhubungan  dengan  perubahan  fungsi beberapa tipe sel,  termasuk sel  endotelial vaskuler,    sel      epitel    ginjal,    dan  epital glandular.  Epitel  atau  subepitel  saluran napas  apakah  juga  terjadi  gangguan  pada pasien  sindrom  metabolik    masih    belum jelas    namun  sangat    masuk  akal    terjadi juga gangguan (gambar 2). Selain berfungsi  sebagai  pertahanan  fisik,  epitel saluran napas  juga  merangsang  beberapa proses    keseimbangan    sebagai    respons terhadap  stres  eksternal,  stres  lingkungan dan perubahan struktur. 14
Berdasarkan penelitian pada hewan coba  (mencit)  dan  manusia,  ada  dua  jalur utama  yang  serupa    dan    independen berubah    pada    sindrom    metabolik    dan asma,    yaitu  metabolisme  nitric  oxide- arginine  dan  program  sel  oleh  insulin  dan insulin-likegrowth factors (IGF). Bioavailabilitas arginin dan sintesa endotelial  nitric  oxide  berkurang    pada asma    dan    sindrom    metabolik.    Insulin diketahui dapat menginduksi hiperkontraktiliti    otot    halus    saluran napas.    Pada    mencit    dengan  asma  alergi didapatkan peningkatan IGF-1. 11, 12
Gambar
2. Skema kemungkinan mekanisme hubungan antara sidrom metabolik dan obese-asma. Hiperinsulinemia  dan  peningkatan  IGF  1 memicu  metaplasia  sel goblet, diferensiasi myofibroblas  dan  kontraksi  otot  polos saluran napas. Hiperglikemia dan disregulasi  transport  glukosa  pada  epitel saluran    napas    mungkin  menginduksi proliferasi  epitel.  Metil-arginin  seperti ADMA  yang  meningkat  pada  sindrom metabolik mungkin menyebabkan disfungsi  dari  mitokondria  dan  stres  oxo- nitrosative.  Hal  ini  akan  mengakibatkan cedera  saluran  napas,  mengganggu  airway remodelling. 11 epitel  yang  sehat,    diproduksi nitrat  oksida dalam tingkat  rendah dengan cara    yang  diatur    dari L-arginine oleh eNOS,    yang  mengaktifkan Guanyl cyclase terlarut  dan,    melalui    produksi cGMP    mengatur    sejumlah    proses homeostatis    penting  lainnya.    Walaupun secara    alami    substrat    untuk    eNOS adalah  arginin,    adanya  inhibitor  endogen seperti asymmetric dimethylarginine (ADMA)  bersaing  untuk  menempel    pada
eNOS.  Menempelnya eNOS pada ADMA akan  mengakibatkan  terbentuknya  reaktif oksigen.  Adanya  spesies  reaktif  oksigen akan  menyebabkan  terbentuknya    toksik nitrogen    reaktif    lebih    banyak.    Stres oxo-nitrosative akan mengganggu homeostasis. 14
Baru-baru  ini,  dilaporkan  bahwa mitokondria  dari  sel  epitel  saluran  napas menunjukkan  morfologi  abnormal  dan fungsinya  berkurang  pada  tikus  yang asma,    disebutkan      bahwa    disfungsi mitokondria    memperburuk    respons alergi.    Penelitian    pada    manusia    telah menunjukkan    bahwa    ada    penurunan bioavailabilitas L-arginin untuk metabolisme    sel    normal  pada  obesitas/ sindrom  metabolik  serta  asma.  Pada obesitas  dan  sindrom  metabolik,  terjadi peningkatan  protein  dan  berkurangnya sensitivitas  insulin  terhadap  metabolisme protein,  yang  menyebabkan  tinggi methyl- arginines (NMMA, SMMA, ADMA) yang membatasi    arginin    dan    bioavailabilitas pembentukan    NO    oleh    eNOS. Peningkatan    ADMA    dan    berkurangnya fungsi  eNOS    mangakibatkan    adanya
gangguan  relaksasi.  Subyek  dengan  asma memiliki  aktivasi  keseluruhan  yang  lebih besar    NOS    dan    jalur    arginase dibandingkan    dengan    yang    sehat    pada subyek  kontrol.  Menggunakan  model metabolisme  arginin  -NO  ditunjukkan pada  gambar    3,    empat    strategi    terapi untuk  membalikkan  disfungsi    metabolik ini dapat ditempuh dengan : a. meningkatkan  regulasi  fungsi  eNOS,  b. Menurunkan  ADMA,  c.  menghambat arginase dan d. suplementasi L-arginine . 11

## Program sel oleh insulin dan IGF
Efek    resistensi    insulin    berbeda- beda    pada    beberapa    jaringan,    yang terutama  terlihat  pada  otot  dan  jaringan
lemak.  Walaupun  efek  sensitifitas  insulin pada  paru  pasien  sindrom  metabolik belum  diketahui,    namun  seperti    jaringan lain, salah satu efeknya adalah hiperinsulinemia  yang  disertai  penurunan insulin-like growth factor binding proteins (IGFBP-1  dan  -3)  dan  meningkatkan  IGF bebas.  Insulin    dan    IGF    bebas mempunyai    efek    pada    proliferasi    sel. Status  hiperinsulinemia  pada  paru  akan meningkatkan  masa  otot  halus  saluran napas atau  kontraksi.  Insulin  dan  IGF  1 juga  secara  tidak  langsung  menginduksi metaplasia  mukus  dan  resistensi  insulin. 11,
13
Gambar 3. Pada  org  sehat  ada  L-arginin yang    menghasilkan    NO  dan    dengan cGMP    dapat  membuat    homeostasis. Pada    pasien    sindrom    metabolik    dan asma    terdapat  gangguan  pada  L-arginin, lebih  banyak  diambil  oleh  iNOS  dan arginase  radikalbebas  reaktif nitrogen  disfungsi  endotel  dan  terjadi hiperesponsif dari saluran napas. 11

## RINGKASAN
Asma  sering  diikuti  dengan  satu atau  lebih  kondisi  ekstraparu  yang  salah satunya  adalah MetS .  Hal  ini  merupakan konsekuensi sistemik akibat proses inflamasi  atau  penyakit  komorbid  yang berkembang  bersamaan  seiring  dengan faktor  risiko  yang  sama  (peningkatan lingkar  pinggang  dan  peningkatan  gula darah).
Obesitas  merupakan  salah  satu faktor  risiko  mengawali  terjadinya  asma, meningkatkan  prevalensi  dan  derajat penyakit,  serta  menurunkan  efikasi  obat yang  digunakan  dalam  terapi.  Obesitas sangat berkaitan dengan terjadinya sindrom metabolik yang dalam penatalaksanaannya,  sindrom  metabolik terdiri  dari  dua  pilar,  yaitu  tatalaksana penyebab (berat badan lebih / obesitas dan inaktivitas  fisik)  serta  tatalaksana  faktor risiko lipid dan non lipid.
Sindrom metabolik sering dijumpai pada pasien asma dan dihubungkan dengan keluaran klinis yang buruk.
Dengan  memperhatikan  konsep sindrom  metabolik dapat dibuat keputusan tentang  pengobatan  yang  akan  diberikan. Dengan demikian dampak sindrom metabolik  merupakan  temuan  individual. Penurunan  berat  badan  dapat  mengurangi sensitifitas  insulin  dan  dengan  sendirinya menurunkan faktor risiko. Beberapa kelainan yang berhubungan dengan resistensi  insulin  tidak  selalu  disebabkan kelebihan  jaringan  lemak,  akan  tetapi peran dari komposisi asupan makan sangat menentukan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Maranatha D. Asma Bronkial. Dalam: Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  Paru  2010. Edisi  10.  Departemen  Ilmu  Penyakit Paru  FK  Unair  –  RSUD  Dr. Soetomo Surabaya. 2010: 55-73
2. Ben Michael Brumpton, Carlos Arturo Camargo Jr, Pal Richard Romundstad, Arnulf  Langhammer,  Yue  Chen4  and Xiao-Mei  Mai.  Metabolic  Syndrome and  incidence  of  Asthma  in  Adults  : the  HUNT  study. Eur  Respir  J.  2013; 42: 1495–1502
3. Djanggan  Sargowo,  Sri  Andarini. Dalam:  Pengaruh  komposisi  Asupan Makan  terhadap  Komponen  Sindrom Metabolik pada Remaja. Jurnal
Kardiologi Indonesia. 2011;32(1):  15-
22.
4. PDPI.  Asma.  Pedoman  Diagnosis  dan Penatalaksanaan di Indonesia. PDPI. 2006; 20-27
5. Grundy  SM,  Brewer  B,  Cleeman  JI, Smith  SC,  Lenfant  C.  Definition  of metabolic  syndrome.  Report  of  the national heart,  lung  and blood institute/  American  Heart  Association Conference on Scientific Issues related  to  definition.  Circulation.
2004;109: 433-8
6. Huang PL. A comprehensive definition  for  metabolic  syndrome. Dis Model Mech. 2009 May-Jun; 2(5- 6): 231–237.
7. Miranda  PJ,  DeFronzo  RA,  Callif RM, Guyton JR. Metabolic syndrome:
Definition, patophysiology and mechanism.  Am  Heart  J.  2005;149:
33-45.
8. Pranoto  A,  Kholili  U,  Tjokroprawiro A, Hendramartono, Sutjahya A, Murtiwi  S,  et  al.  Metabolic  syndrome as  observed  in  Surabaya.  Dalam: Naskah  Lengkap  National  Obesity Symposium II. Surabaya. 2005: 245-6.
9. Grundy  SM,  Cleeman  JI,  Daniels  SR, Donato  KA, Eckel R, Franklin BA, et al.  Diagnosis  and  management  of  the metabolic syndrome. Circulation.
2005;112: 2735-52
10. Tiengo A, Fadini GP, Avogaro A. The metabolic  syndrome,  diabetes  and lung  dysfunction  In:  Diabetes  & Metabolism.  2008  November;34(5):
447-54.
11. Anurag Agrawal, Ulaganathan Mabalirajan,  Tanveer  Ahmad,  and Balaram  Ghosh.  Emerging  interface between  metabolic  syndrome  and asthma.    Am  J  Resp  Cell  Mol. 2011;44(3):  270-5.
12. Adeyeye  et  al.  Understanding  asthma and  the  metabolic  syndrome  –  a Nigerian report. International archieves of medicine. 2012;5: 1-7
13. Suchita  Singh,  Y.  S.  Prakash,    Allan Linneberg,  and  Anurag  Agrawal.

## Review article: “Insulin and the Lung:
Connecting  Asthma  and  Metabolic Syndrome”.  Journal  of  Allergy.
2013;2013: 1-5
14. Hjellvik  V,  Tverdal  A,  Furu  K.  Body mass  index  as  predictor  for  asthma:  a cohort  study  of  118,723  males  and females. Eur Respir J. 2010;35: 1235– 1242.
15. Bateman ED, et al. Global strategy for asthma  management  and  prevention 2012  (update).  Global  Initiative  for Asthma; 2012: 16-22