Majalah Farmaseutik Vol. 17 No. 2: 157-165
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063
Prevalensi  Bakteri Extended-Spectrum  Beta-Lactamase dan Evaluasi  Kesesuaian  Antibiotik  Definitif  pada  Pasien  Rawat Inap di RSUP Dr Soeradji Tirtonegoro Klaten
Prevalence  of  Extended-Spectrum  Beta-Lactamase  Bacteria  and  Evaluation  of Suitability  of  Definitive  Antibiotics  in  Hospitalized  Patients  in  RSUP  Dr.  Soeradji Tirtonegoro Klaten
Yessy Resi Maharani, Nunung Yuniarti, Ika Puspitasari * Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Ika Puspita Sari: Email: ika.puspitasari@gmail.com Submitted: 27-07-2019 Revised: 22-09-2019 Accepted: 24-09-2019

## ABSTRAK
Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) saat ini masih menjadi permasalahan kesehatan yang perlu diperhatikan karena prevalensinya cenderung meningkat berakibat pada tingginya morbiditas dan mortalitas. Secara epidemiologi, penyebaran ESBL di berbagai negara dunia berbeda-beda. Di Indonesia prevalensi infeksi oleh bakteri penghasil ESBL mencapai 65%. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui prevalensi bakteri ESBL,  evaluasi  kesesuaian  antibiotik  definitif  beserta  prediksi  nilai  parameter  farmakokinetiknya  yang dihubungkan dengan luaran klinis pasien dengan infeksi suspek ESBL yang menjalani rawat inap di RSUP Dr. Soeradji  Tirtonegoro  Klaten  tahun  2018.  Metode  penelitian  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah observasional cross  sectional  retrospektive .  Data  prevalensi  bakteri  ESBL  dan  hasail  evaluasi  kesesuaian antibiotik dianalisis secara deskriptif sedangkan nilai prediksi parameter farmakokinetik dihubungkan dengan luaran klinis pasien dianalisis secara Chi-Square . Hasil prevalensi bakteri ESBL didapat adalah 63 dari 373 isolat (16,9%). Bakteri terbanyak penghasil ESBL adalah Klebsiella pneumonia yaitu sebesar 157 isolat (42,1%) dan Escherichia  coli sebesar  117  isolat  (31,4%).  Terdapat  11  antibiotik  definitif  yang  memenuhi  keseluruhan kesesuaian  jenis,  dosis,  frekuensi  dan  durasi  penggunaan  antibiotiknya  (78,6%).  Hasil  nilai  prediksi farmakokinetik  kadar  antibiotik  definitif  dalam  darah  dari  11  antibiotik  definitif  dibandingkan  dengan  MIC diperoleh  hasil  Css ≥ MIC  sebanyak  3  antibiotik  (27,3%)  dan  Css  <  MIC  sebanyak  8  antibiotik  (72,7%). Hubungan prediksi kadar antibiotik definitif terhadap luaran klinis pasien suspek ESBL dalam penelitian ini belum dapat diketahui karena jumlah data yang masih sangat sedikit sehingga tidak dapat dianalisis secara Chi- square . Kata kunci: antibiotik definitif; Extended-Spectrum Beta-Lactamase (ESBL); evaluasi kesesuaian; luaran klinis dan farmakokinetik

## ABSTRACT
Extended-Spectrum  Beta-Lactamase  (ESBL)  is  currently  still  a  health  problem  that  needs  to  be considered  because  its  frequency  tends  to  increase  in  the  world,  which  makes  increasing  morbidity  and mortality. Epidemiologically, the spread of ESBL in various countries in the world is different. In Indonesia the prevalence of infection by ESBL-producing bacteria reaches 65%. ESBL is a germ that produces an enzyme that can hydrolyze lactam class antibiotics. The aim of this study was to determine the prevalence of ESBL isolates used as a basis for evaluating the suitability of antibiotics along with predictions of their pharmacokinetic values related to the clinical outcome of patients suspected of being admitted to the ESBL hospital at Dr. RSUP Soeradji Tirtonegoro Klaten in 2018. The research method used in this study was a retrospective observational cross sectional.  Data  on  the  prevalence  of  ESBL  isolates  and  antibiotic  conformity  evaluations  were  analyzed descriptively while the pharmacetic predictive values of antibiotics related to the clinical outcomes of patients were analyzed by Chi-Square. The results of the prevalence of ESBL isolates obtained were 63 out of 373 isolates (16.9%). The highest number of ESBL producing bacteria was Klebsiella pneumonia which was 157 isolates (42.1%) and Escherichia coli with 117 isolates (31.4%). The antibiotic suitability profile of 14 antibiotics was only  11  antibiotics  (78.6%)  which  met  the  overall  suitability  of  the  type,  dose,  frequency  and  duration  of antibiotic  use.  The  prediction  of  pharmacokinetics  of  definitive  antibiotic  levels  in  blood  from  11  definitive antibiotics was then compared with MIC obtained by Css ≥ MIC as many as 3 antibiotics (27.3%) and Css <MIC as many as 8 antibiotics (72.7%). The relationship of predictive antibiotic levels with suspected clinical results of ESBL patients in this study has not been answered because there is one data that has zero values so that the data cannot be analyzed by bivariate Chi-square.
Keywords :  Extended-Spectrum  Beta-Lactamase  (ESBL);  evaluation  of  suitability;  antibiotics;  clinical  and pharmacokinetic results.

## Yessy Resi Maharani, et al

## PENDAHULUAN
Penyakit infeksi masih merupakan salah satu permasalahan kesehatan masyarakat yang penting,  khususnya  di  negara  berkembang. Salah  satu  obat  andalan  untuk  mengatasi masalah  tersebut  adalah  antimikroba  antara lain antibakteri/ antibiotik, antijamur, antivirus, dan  antiprozoa.  Antibiotik  merupakan  obat yang paling banyak digunakan pada infeksi yang disebabkan  oleh  bakteri.  Berbagai  studi menemukan  bahwa  sekitar  40-62%  antibiotik digunakan secara tidak tepat antara lain untuk penyakit-penyakit  yang  sebenarnya  tidak memerlukan antibiotik. Pada penelitian kualitas penggunaan antibiotik diberbagai bagian rumah sakit ditemukan 30-80% tidak didasarkan pada indikasi (Sharma dkk, 2009) . Secara epidemiologi prevelensi penyebaran Extended-Spectrum Beta- Lactamases di  berbagai  negara  di  dunia berbeda-beda. Pevalensi ESBL yang diproduksi oleh Escherichia coli dan Klebsialla pneumoniae bervariasi,  di  Amerika  latin  sebanyak  42,7  % isolat, Amerika Utara 5,8 % isolat, Eropa 2%  - 31% isolat, dan di Asia antara 4,8% - 12% isolat. Di  Indonesia  prevalensi  infeksi  oleh  bakteri penghasil  ESBL  mencapai  65%  (Sharma  dkk, 2009) . Resistensi  antibakteri  dapat  terjadi karena  berbagai  hal,  antara  lain  adanya perubahan  pada  target,  inaktivasi  dari antibakteri, berkurangnya permeabilitas dinding sel bakteri, adanya blockade pada jalur masuk  antibakteri  dan  perubahan  jalur metabolik  bakteri  (Brooks,  2007;  Mims  dkk, 2008).  Meningkatnya  angka  resistensi  pada penelitian  ini  disebabkan  karena  didominasi oleh  bakteri  batang  gram  negatif  yang kemungkinan besar menghasilkan plasmid yang mengkode  gen  resistensi  (Brooks,  2007). Bakteri penghasil ESBL ini dapat menginaktivasi sebagian besar antibiotik golongan beta laktam seperti penisilin, sefalosporin dan monobaktam serta  dapat  menimbulkan  resistensi  silang dengan  beberapa  antibiotik  lain  seperti golongan florokuinolon, aminoglikosida, tetrasiklin  dan  trimethoprim-sulfametoksazol
(Fong dan Drlica, 2008).
Bakteri  yang  memproduksi  ESBL  dapat menyebabkan  kegagalan  pengobatan  dan meningkatkan biaya pengobatan yang disebabkan karena penggunaan antibiotik yang tidak  tepat.  Hal  ini  yang  mendorong  peneliti untuk  melakukan  penelitian  dengan  judul
“Prevalensi  Isolat Extended-Spectrum  Beta- Lactamase Dan  Evaluasi  Kesesuaian  Antibiotik Definitif  Pada  Pasien  Rawat  Inap  Di  RSUP  Dr Soeradji  Tirtonegoro  Klaten”  dengan  tujuan untuk mengetahui persentase isolat ESBL yang digunakan  sebagai  dasar  evaluasi  kesesuaian antibiotik  definitif  beserta  prediksi  nilai farmakokinetiknya  yang  dihubungkan  dengan luaran klinis pasien suspek ESBL rawat inap di RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro  Klaten  tahun 2018.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian deskriptif  observasional,  dengan  metode penelitian cross  sectional .  Pengambilan  data dilakukan  secara  retrospektif  selama  1  tahun yaitu pada bulan Januari 2018 - Desember 2018. Data  diambil  dari  Instalasi  mikrobiologi  dan sistem informasi manajemen rumah sakit (SIM RS) dengan melihat rekam medis pasien dengan infeksi  ESBL  di  RSUP  dr  Soeradji  Tirtonegoro Klaten  yang  memenuhi  kriteria  inklusi penelitian  ini.  Data  yang  diambil  meliputi identitas,  diagnosis,  terapi,  pemeriksaan mikrobiologi dan catatan perkembangan pasien.

## Subyek Penelitian
Pada penelitian ini jumlah sampel bakteri penghasil  untuk  menghitung  prevalensi  ESBL dan profil farmakokinetik antibiotik pada pasien dengan ESBL di RSUP Rr. Soeradji Tirtonegoro Klaten  adalah  menggunakan  semua  sampel  di tahun  2018.  Kriteria  inklusi  yang  digunakan adalah  rekam  medis  yang  lengkap,  pasien dengan  infeksi  bakteri  penghasil  ESBL  yang menjalani rawat inap periode 1 Januari 2018 – 31  Desember  2018  dan  pasien  yang mendapatkan  terapi  antibiotik  definitif  yang sesuai  hasil  evaluasi  kepekaan  antibiotiknya (hasil kultur bakteri).
Tahapan Analisa : Tahap – tahap  yang  dilakukan  dalam penyesuaian  dosis  obat  sesuai  fungsi  ginjal adalah:
Menghitung prevalensi isolate ESBL: Jml isolat suspek ESBL     X 100% Jml total isolate ESBL
Menilai kesesuaian jenis antibiotik, dosis, frekuensi  dan  durasi  yang  diberikan  pasien
Prevalensi Bakteri Extended-Spectrum Beta-Lactamase dan Evaluasi Kesesuaian Antibiotik
berdasarkan  literatur  : Clinical  and  Laboratory Standarts  Institute (CLSI)  tahun  2019, Drug Information  Handbook 17 th Edition, Infectious Diseases  Society  of  America (IDSA), Antibiotics Guideline, Drug Doses, Survival Sepsis Campaign dan  buku Manual  of  Clinical  Microbiology 10 th Edition.
Observasi Luaran Klinis Observasi terhadap
luaran klinis merupakan  efektifitas  terapi  obat  dibedakan menjadi luaran klinis membaik atau memburuk. Luaran  klinis  membaik  apabila  tujuan  terapi tercapai,  pasien  membaik  atau  sembuh sedangkan  luaran  klinis  memburuk  apabila tidak  ada  kemajuan  status  kesehatan  setelah diberikan  terapi,  tujuan  terapi  obat  tidak tercapai hingga pasien meninggal. Luaran klinis disimpulkan atau diperoleh dari catatan dokter dan atau dikonfirmasi dengan hasil pemeriksaan penunjang (hasil lab, rontgen dan tanda vital pasien) dilihat pada hari ke 5 (lima) setelah pemberian antibiotik definitif.

## Antibiogram
Antibiogram  dibuat  dengan  memetakan jumlah  semua  bakteri  yang  sensitive  terhadap antibiotik tertentu, dibandingkan dengan semua bakteri yang diperiksa hasil kulturnya.

## Analisis Data
Analisis data secara deskriptif dilakukan terhadap  :  prevalensi  bakteri  penghasil  ESBL, evaluasi  kepekaan  antibiotik,  dan  evaluasi kesesuaian antibiotik definitif. Hubungan antara prediksi  nilai  parameter  farmakokinetik antibiotik  definitif  dengan  luaran  klinis  pasien dianalisis secara statistic menggunakan program SPSS ( Chi-Square .)

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  prevalensi  bakteri  ESBL  melalui penelusuran  data  lab  mikrobiologi  dan  rekam medik pada pasien dengan suspek infeksi ESBL pada  1  Januari  2018  sampai  dengan  31 Desember 2018. Pengambilan sampel dilakukan dengan metode total sampling hingga diperoleh data sebanyak 12 macam bakteri dengan jumlah total  373  isolat  penghasil  ESBL  (364  pasien), setelah dilakukan penelusuran maka diperoleh 59  pasien  suspek  ESBL  dengan  63  isolat penghasil  ESBL.  Dari  hasil  tersebut  kemudian dieksklusi  dan  data  yang  memenuhi  kriteria inklusi sebanyak 11 pasien dengan penggunaan
14  antibiotik  definitif.  14  antibiotik  definitif tersebut kemudian dievaluasi kesesuaian jenis, dosis,  frekuensi  dan  durasinya  sehingga diperoleh  11  antibiotik  yang  sesuai  dengan jenis,  dosis,  durasi,  frekuensi  dan  durasinya. Setelah  dievaluasi  kesesuaian  antibiotik definitifnya  kemudian  dihitung  prediksi  nilai farmakokinetiknya,  baru  setelah  itu  hasilnya dibandingkan  dengan  nilai  MIC  antibiotik tersebut  apakah  diatas  MIC  atau  dibawah  MIC kemudian  dilihat  apakah  luaran  klinisnya membaik  atau  memburuk.  Alur  pengumpulan data dapat dilihat pada Gambar 1.
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui prevalensi isolat family
Enterobacteriaceae penghasil ESBL pada pasien rawat  inap  di  RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro Klaten tahun 2018. Dari hasil pengambilan data penelitian pada  pasien  rawat inap di  RSUP  Dr. Soeradji  Tirtonegoro  Klaten  tahun  2018  maka diperoleh
jumlah isolat bakteri Enterbacteriaceae
penghasil  ESBL  dari  semua spesimen  (darah,  urin,  swab  luka,  swab  pus, sputum, feses, bilasan bronkus, aspirat trachea, dan  cairan  sendi)  dan  prevalensi  tiap  isolat dapat dilihat pada Tabel I.
Prevalensi isolat family Enterobacteriaceae penghasil  ESBL  yang menunjukkan  resisten  terhadap  salah  satu antibiotik golongan sefalosporin generasi ketiga (ceftriakson, ceftazidim dan cefotaxim) dan atau generasi keempat (cepefim) pada pasien rawat inap  di  RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro  Klaten tahun  2018  sebanyak  16,9%  (63  isolat).  Pada

## Gambar 1. Alur pengumpulan data

## Aprilia Indah Pratiwi, et al
Tabel  I  terlihat  bahwa  isolat  terbanyak penghasil  ESBL  adalah Klebsiella  pneumonia yaitu sebesar 157 isolat (42,1%) dan Escherichia coli sebesar  117  isolat  (31,4%).  Hasil  tersebut sesuai  dengan  hasil  penelitian  yang  dilakukan Paterson  tahun  2005  menyatakan  bahwa kuman yang paling banyak memproduksi ESBL adalah  bakteri family  Enterobacteriaceae , terutama Klebsiella pneumonia dan Escherichia coli . Prevalensi bakteri ESBL yang paling banyak ditemukan dari penelitian ini adalah Escherichia coli 28 isolat (6,7%). Pada  Laboratorium  Mikrobiologi  Klinik RSUP  Dr.  Soeradji  Tirtonegoro  Klaten,  hanya melakukan  tes  skrining  ESBL  saja  yang dikerjakan  dengan  cara  tes  kepekaan  difusi kertas  cakram  menggunakan  ceftriakson  dan cefepim. Sebenarnya hasil ini harus dikonfirmasi  secara  fenotipik (phenotypic confirmation) untuk  mengkonfirmasi  apakah positif  ESBL  atau  tidak.  Ada  keuntungan  dan kerugian  tes  konfirmasi  fenotipik  ini,  yaitu apabila tes konfirmasi ternyata bukan ESBL dan pasien  telah  diberi  pengobatan  carbapemen, maka  menyebabkan  pemakaian  carbapenem yang sebetulnya tidak perlu. Sebaliknya apabila klinisi  menunggu  hasil  konfirmasi  fenotipik untuk  memberikan  pengobatan  karbapemen, maka terjadi pengobatan yang dapat menyebabkan  kerugian  bagi  pasien.  Pada penelitian  ini  pasien  didiagnosa  suspek  ESBL karena  tidak  dilakukan  tes  konfirmasi  secara fenotipik (phenotypic confirmation).
Data  karakteristik  pasien  pada  Tabel  II menunjukkan  pasien  suspek  ESBL  yang menggunakan antibiotik definitif menunjukkan keseimbangan  yang  hampir  merata  tiap kelompok umur, hal ini dikarenakan data yang kurang
representatif sehingga kurang menggambarkan seluruh populasi.
Data  karakteristik  pasien  pada  Tabel  II juga menunjukkan keseimbangan yang hampir merata bila dilihat dari sisi jenis kelamin pada pasien  suspek  ESBL  yaitu  sebesar  45%  untuk laki-laki dan 55% untuk perempuan.
Pasien suspek ESBL yang menggunakan antibiotik  definitif  pada  penelitian  ini  banyak yang dirawat di ruang Non ICU (bangsal) yaitu sebesar 82 % dari 14 pasien. Salah satu faktor resiko kematian untuk penyakit adalah tingkat keparahan  saat  awal  perawatan.  Perawatan yang  baik  dan  intensif  sangat  mempengaruhi prognosis penyakit pada pasien yang dirawat.
Kelompok pasien dengan adanya penyakit  penyerta  mempunyai  proporsi  yang lebih besar dibandingka dengan kelompok yang tidak  dengan  penyakit  penyerta  yaitu  sebesar 91%  (10  pasien).  Salah  satu  faktor  infeksi adalah  adanya  penyekit  penyerta  selain diagnosis utama yang dapat juga mempengaruhi lama  perawatan  pasien.  Semua  pasien  suspek ESBL  yang  menggunakan  antibiotik  definitif lama  perawatan  selama  rawat  inap  di  Rumah Sakit ialah lebih dari 7 hari.
Karakteristik  jumlah  mikroba  yang menginfeksi  pasien  hasilnya  monomikroba  7
Tabel I. Prevalensi bakteri Enterobacteriaceae Nama Bakteri ESBL Total Prevalensi ESBL Non ESBL Klebsiella pneumoniae 23 134 157 (42,1%) 6,2 Escherichia coli 28 89 117 (31,4%) 7,5 Enterobacter cloacae 5 39 44 (11,8%) 1,3 Proteus mirabilis 2 21 23 (6,2%) 0,5 Enterobacter aerogenes 0 13 13 (3,5%) 0,0 Klebsiella oxytoca 1 5 6 (1,6%) 0,3 Enterobacter agglomerans 0 3 3 (0,8%) 0,0 Proteus vulgaris 0 3 3 (0,8%) 0,0 Providencia rettgeri 2 1 3 (0,8%) 0,5 Citrobacter freundii 1 1 2 (0,5%) 0,3 Citrobacter koseri 1 0 1 (0,3%) 0,3 Providencia stuartii 0 1 1 (0,3%) 0,0 Total 63 isolat 310 isolat 373 isolat (100%) 16,9
pasien  (64%)  lebih  besar  diandingkan  dengan polimikroba 4 pasaien (36%).
Profil Kepekaan Antibiotik Definitif Profil  kepekaan  antibiotik  pada  pasien suspek  ESBL  dilihat  pada  hasil  kultur  sensi umum  antibiotik  yang  terinfeksi  bakteri penghasil  ESBL.  Persentase  hasil  kepekaan antibiotik  dihitung  dengan  jumlah  antibiotik yang sensitif dan resisten dibagi dengan jumlah kultur  sensi  umum  tiap  isolat  pasien  yang
terinfeksi bakteri penghasil ESBL. Pada gambar 2 berisi profil kepekaan antibiotik berdasarkan data mikrobiologi.
Profil  kepekaan  antibiotik  menunjukan bahwa antibiotik yang masih peka atau sensitif di atas 80% keatas pada pasien dengan suspek ESBL ialah  meropenem,  nitrofurantoin,  dan fosfomisin . Antibiotik yang masih efektif untuk kuman ESBL ialah dari golongan karbapenems, terutama  meropenem  dan  beberapa  generasi baru,  sesuai  dengan  penelitian.  Selain  itu
Gambar 2. Profil Kepekaan Antibiotik pada bakteri penghasil ESBL
Tabel II. Karakteristik pasien yang memenuhi kriteria inklusi Karakteristik Jumlah (n= 11) Persentase (%) Usia (tahun) <18 4 36 18 - 60 3 27 ≥ 60 4 36 Jenis Kelamin Laki-laki 5 45 Perempuan 6 55 Ruang Perawatan ICU 2 18 Non ICU 9 82 Penyakit Penyerta Tidak 1 9 Ada 10 91 Lama Perawatan < 7 hari 0 0 ≥ 7 hari 11 100 Jumlah mikroba Monomikrobial 7 64 Polimikrobial 4 36
36,4 36,4 54,5 72,7 36,4 66,7 0 60 90 50 100 100 30 20 0 25 0 20 40 60 80 100 120 % sensitivitas

## Aprilia Indah Pratiwi, et al
Karbapenem (imipenem, meropenem,
ertapenem,  doripenem)  masih  merupakan pilihan  pertama  pengobatan  untuk  infeksi serius  dengan E.  coli dan K.  pneumoniae penghasil ESBL. Telah dilaporkan bahwa >98% dari E. coli penghasil ESBL, K. pneumoniae dan P. mirabilis masih rentan terhadap obat-obatan ini. Ada beberapa obat yang bisa digunakan untuk mengobati E. coli atau K. pneumoniae penghasil infeksi  ESBL.  Fosfomisin  dilaporkan  memiliki aktivitas in vitro yang mengagumkan terhadap E.  coli atau K.  pneumoniae penghasil  ESBL (Shaikh dkk, 2015).
Evaluasi Kesesuaian Antibiotik Definitif Evaluasi  kesesuaian  antibiotik  definitif terhadap guideline dilakukan  dengan  cara mengevaluasi jenis antibiotik, kesesuaian dosis, kesesuaian  frekuensi  dan  kesesuaian  durasi. Kesesuaian  jenis  antibiotik  dievaluasi  dengan melihat guideline penyakit utama yang diderita pasien. Guideline yang  digunakan  sebagai pedoman  antara  lain  DIH  tahun  2017, Drug Doses 2017, Survival  Sepsis  Campaign  2016, Antibiotic  Guidelines 2015-2016  dan guideline IDSA  ( Infectious  Disease  Society  of  America ) untuk  setiap  penyakit.  Sampel  pasien  inklusi sejumlah  11  pasien  dan  didapatkan  14 antibiotik  definitif  yang  diberikan  selama perawatan.  Kemudian  evaluasi  14  antibiotik definitif  dilakukan  secara  bertahap  dengan
berpedoman guidline yang  sudah  disebutkan diatas. Dapat  dilihat  pada  gambar  3  mengenai alur  penilaian  kesesuaian  antibiotik  definitif yang digunakan oleh pasien suspek ESBL. Hasil evaluasi  kesesuaian  antibiotik  definitif  yang digunakan  pada  pasien  suspek  ESBL  adalah sebagai berikut, didapatkan semua pasien yang sesuai  dengan  jenis  antibiotiknya  adalah  14 antibiotik, kemudian dievaluasi dosis antibiotiknya  didapatkan  12  antibiotik  yang sesuai  dosis  antibiotiknya.  Dilanjutkan  dengan evaluasi  kesesuaian  frekuensi  didapatkan  11 antibiotik  yang  sesuai  dengan  frekuensi antibiotiknya,  dan  selanjutnya  dievaluasi kesesuaian durasi antibiotiknya didapatkan 11 antibiotik yang sesuai degan durasi penggunaan antibiotiknya.  Jadi  hanya  11  antibiotik  yan memenuhi  ke-empat  kesesuaian,  yaitu  sesuai dengan  jenisnya,  dosisnya,  frekuensinya  dan durasi penggunaannya.
Tujuan penelitian ini salah satunya ialah untuk  mengetahui  hubungan  kesesuaian antibiotik  terhadap  luaran  klinis  pada  pasien rawat  inap  dengan  suspek  ESBL  di  RSUP  Dr. Soeradji Tirtonegoro Klaten. Suspek ESBL yang dirawat di RSUP Dr. Soeradji Tirtonegoro Klaten periode  1  Januari  2018  sampai  dengan  31 Desember  2018,  telah  dikumpulkan  sebanyak 14 antibiotik (11 pasien) yang akan dievaluasi kesesuaiannya      secara      deskriptif      maupun

## Gambar 3. Bagan Penilaian Kesesuaian Antibiotik
Prevalensi Bakteri Extended-Spectrum Beta-Lactamase dan Evaluasi Kesesuaian Antibiotik
statistik.  Hasil  evaluasi  kesesuaian  yang dilakukan  meliputi  kesesuaian  jenis,  dosis, frekuensi  dan  durasi  pemberian  antibiotik adalah 11 antibiotik yang ditunjukkan hasilnya pada Tabel III.
3  antibiotik  yang  tidak  memenuhi kesesuaian  jenis,  dosis,  frekuensi  dan  durasi disebabkan  karena  2  dari  antibiotik  tersebut tidak  sesuai  dengan  hasil  kepekaan  hasil kulturnya,  dalam  hal  ini  antibiotik  definitifnya tidak  ikut  diujikan  saat  kultur  bakteri. Sedangkan  1  antibiotik  yang  tidak  memenuhi kesesuaian  jenis,  dosis,  frekuensi  dan  durasi disebabkan  karena  tidak  sesuai  dosis  dan frekuensi  pemberian  antibiotiknya  sehingga yang memenuhi kesesuaian secara keseluruhan hanya 11 antibiotik.
Prediksi  Kadar  Antibiotik  Definitif  dalam Darah
Pada  peneltian  ini  dilakukan  prediksi kadar  antibiotik  definitif  dalam  darah  untuk mengetahui  apakah  kadar  antibiotik  definitif berada  pada  kisaran  terapeutik  atau  tidak. Pemantauan  kadar  obat  dalam  darah  pasien bermanfaat  terhadap  keberhasilan  terapi  dan meminimalkan  efek  yang  tidak  diinginkan (Hakim, 2012).  Antibiotik yang dilakukan dalam perhitungan  prediksi  kadar  obat  adalah  11 antibiotik  yang  sesuai  dengan  jenis,  dosis, frekuensi  dan  durasi  pemberian  antibiotiknya. Prediksi kadarobat dalam darah dilakukan saat keadaan tunak (Css) dengan menghitung Css maks dan  Css min .  Setelah  didapatkan  hasil  Css min kemudian  dibandingkan  dengan  nilai  MIC literatur.
Nilai MIC ( minimum inhibitory concentration) diambil  dari  literatur  AST
( Antimicrobial  Susceptibility  Testing )  dari  CLSI ( Clinical  and  Laboratory  Standart  Institute ) tahun  2019.  Jika  kadar  obat  berada  di  bawah MIC  maka  antibiotik  tidak  dapat  membunuh mikroorganisme.  Sedangkan  jika  kadar  obat sama  dengan  atau  berada  di  atas  MIC  maka mikroorganisme dapat terbunuh oleh antibiotik (Hakim,  2012).  Hasil  kesesuaian  antibiotik definitif  dengan  prediksi  kadar  obat  terhadap luaran klinis dapat dilihat pada tabel IV.
Dapat  dilihat  dari  tabel  IV,  hasil  dari prediksi  kadar  antibiotik  definitif  dalam  darah terhadap  luaran  klinis  yang  menunjukkan bahwa  kadar  minimum  antibiotik  yang  lebih dari atau diatas MIC menunjukkan luaran klinis yang  membaik.  Hal  tersebut  menunjukkan bahwa  bakteri  penghasil  ESBL  dapat  dibunuh dengan  antibiotik  definitif  yang  digunakan pasien  suspek  ESBL.  Sedangkan  hasil  prediksi kadar antibiotik definitif dalam darah terhadap luaran  klinis  yang  menunjukkan  bahwa  kadar minimum  antibiotik  yang  kurang  dari  atau dibawah  MIC  menunjukkan  luaran  klinis membaik  sebesar  75%  dan  luaran  yang memburuk  sebesar  25%.  Antibiotik  defnitif yang  menunjukkan  kadar  minimum  antibiotik yang  lebih  dari  atau  sama  dengan  MIC  yang menunjukkan  luaran  klinis  membaik  sebesar 100%  hal  ini  sudah  sesuai  dengan  teori  yang berarti  mikroorganisme  dapat  terbunuh  oleh antibiotik tersebut sehingga luaran klinis pasien dapat membaik.
Antibiotik  definitif  yang  menunjukkan kadar  minimum  antibiotik   yang   kurang   dari
Tabel III. Persentase Hasil Evaluasi Kesesuaian Antibiotik Definitif
Kesesuaian Antibiotik Definitif Luaran Klinis Total Membaik Memburuk N % N % N (%) Sesuai 9 81,8 2 18,2 11 (78,6) Tidak sesuai 3 100 0 0 3 (21,4)
Tabel IV. Prediksi Kadar Antibiotik Definitf dalam Darah terhadap Luaran Klinis
Prediksi Kadar Obat Luaran klinis Total Membaik Memburuk N % N % N (%) Sesuai (Diatas MIC) 3 100 0 0 3 (27,3) Tidak Sesuai (Dibawah MIC) 6 75 2 25 8 (72,7)

## Aprilia Indah Pratiwi, et al
atau  dibawah  MIC  yang  menunjukkan  luaran klinis  membaik  sebesar  75%  kemungkinan dikarenakan oleh pemberian antibiotik empiris yang  sudah  memberikan  efek  membaik terhadap  pasien  sehingga  pada  saat  pasien diberikan  antibiotik  definitif  kondisi  pasien berangsur membaik. Kemudian untuk antibiotik dengan kadar minimum antibiotik yang kurang dari  atau  dibawah  MIC  yang  menunjukkan luaran  klinis  memburuk  sebesar  25% dikarenakan diagnose penyakit yang berat dan adanya penyakit penyerta yang berat.
Hubungan Prediksi Kadar Antibiotik Definitif terhadap Luaran Klinis
Setelah  dilakukan  perhitungan  prediksi kadar  antibiotik  pada  antibiotik,  didapatkan hasil  kesesuaian  antibiotik  dengan  prediksi kadar  obat  terhadap  luaran  klinis.  Untuk melihat hubungan kesesuaian antibiotik dengan prediksi  kadar  obat  terhadap  luaran  klinis dilakukan  analisis  statistik  menggunakan Chi- square. Tabel V menunjukkan analisis hubungan kesesuaian  antibiotik  dengan  prediksi  kadar obat terhadap luaran klinis . Pada  tabel  V  menunjukkan  tentang prediksi  farmakokinetik  kadar  antibiotik definitif  dalam  darah  terhadap  luaran  klinis pasien suspek ESBL. Dalam penelitian ini belum dapat  menganalisis  hubungan  nilai  prediksi kadar antibiotik definitif terhadap luaran klinis pasien,  dikarenakan  terdapat  salah  satu  data yang  bernilai  nol  sehingga  data  tidak  dapat dianalisis bivariat Chi-square . Hubungan antara prediksi  farmakokinetik  kadar  antibiotik definitif  dalam  darah  terhadap  luaran  klinis pasien suspek ESBL belum dapat dijawab dalam penelitian ini.

## KESIMPULAN
Prevalensi  isolat  suspek  ESBL  pada pasien  rawat  inap  RSUP  Soeradji  Tirtonegoro Klaten  tahun  2018  adalah  63  dari  373   isolat
(16,9%).  Bakteri  terbanyak  penghasil  ESBL adalah Klebsiella  pneumonia yaitu  sebesar  157 isolat (42,1%) dan Escherichia coli sebesar 117 isolat  (31,4%).  Sebanyak  78,6%  antibiotik defintif yang memenuhi
keseluruhan kesesuaian  jenis,  dosis,  frekuensi  dan  durasi penggunaan  antibiotiknya.  Hasil  nilai  prediksi farmakokinetik  menunjukkan  Cssmin  ≥MIC sebanyak 3 antibiotik (27,3%) dan Cssmin <MIC sebanyak 8 antibiotik (72,7%).
Hubungan  prediksi  kadar  antibiotik definitif  terhadap  luaran  klinis  pasien  suspek ESBL dalam penelitian ini belum dapat dijawab dikarenakan jumlah data masih sangat sedikit.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Badan Pengembangan dan Pemberdayaan Sumber Daya Manusia Kesehatan – Kementerian  Kesehatan  Republik Indonesia  sebagai  penyandang  dana  dalam penelitian ini
DAFTAR PUSTAKA Brooks, G.F., 2007. Jawetz, Melnick, & Adelberg’s
Medical Microbiology . McGraw-Hill Medical, New York.
Fong dan Drlica, 2008. Antimicrobial Resistance &  Implications  for  the  Twenty-First Century. Springer  Science  Bussines Media, LLC.
Hakim, L, 2012. Farmakokinetik Klinik : Konsep Untuk  Rasionalisasi  Regimen  Dosis, Therapeutic  Drug  Monitoring,  Konseling Pasien  dan  Pengembangan  Obat .  PT. Bursa Ilmu, Yogyakarta. Mims, C., Dockrell HM, Goering RV, Roitt I, dan Wakelin  D,  2008. Medical  Microbiology , 3rd ed. England: Mosby UK.
Shaikh, S., Fatima, J., Shakil, S., Rizvi, S.M.D., dan Kamal,  M.A.,  2015.  Antibiotic  Resistance and Extended Spectrum Beta-lactamases: Types,  Epidemiology  and  Treatment.
Tabel V. Hasil Analisis Bivariat Chi-square untuk Melihat Prediksi Kadar Antibiotik Definitif dalam Darah terhadap Luaran Klinis
Prediksi Kadar Obat Luaran klinis Total Membaik Memburuk N % N % N (%) Sesuai (Diatas MIC) 3 100 0 0 3 (27,3) Tidak Sesuai (Dibawah MIC) 6 75 2 25 8 (72,7)
Prevalensi Bakteri Extended-Spectrum Beta-Lactamase dan Evaluasi Kesesuaian Antibiotik
Saudi  Journal  of  Biological  Sciences ,  22:
90 – 101. Sharma,  J.,  Meera,  S.,  dan  Palap,  R.,  2009. Detection of TEM and SHV in Escherichia
Coli and Klabisella Pneumonia Isolates in a  Tertiary  Care  Hospital  from  India.
Indian Journal Med Res , 132: 332 – 336.