http://dx.doi.org/10.21580/square.2019.1.1.4110

## Analisis Kestabilan Model Matematika pada Pertumbuhan Kanker dengan Pengobatan Menggunakan Virus Oncolytic
Nur Faizah 1 , Budi Cahyono 2 , Aini Fitriyah 3
1,2,3 Universitas Islam Negeri Walisongo
* faizah_1508046021@student.walisongo.ac.id

## ABSTRAK
Pada  artikel  ini  dibahas  analisis  kestabilan  model  matematika  pada  pertumbuhan  kanker  yang pengobatannya menggunakan Virus Oncolytic. Model matematika pada penelitian ini diasumsikan bahwa sel  kanker  yang terdapat  pada tubuh  penderita terdiri dari  sel kanker  yang tidak terinfeksi Virus Oncolytic ( ̇ ) dan sel kanker yang terinfeksi Virus Onvolytic ( ̇ ) . Oleh karena itu, sel kanker yang dimodelkan merupakan sistem persamaan differensial nonlinear orde satu dengan dua variabel. Adapun analisis yang dilakukan pada penelitian ini dilakukan secara analitik dan numerik. Analisis secara analitik meliputi langkah-langkah seperti penentuan titik kesetimbangan, analisis kestabilan lokal dan analisis kestabilan global sedangkan  analisis secara numerik dilakukan dengan  bantuan aplikasi  MATLAB.  Dari  hasil  penelitian  diperoleh  empat  titik  kesetimbangan  dengan  kondisi kestabilan setiap titik-titiknya bersyarat. Artinya kestabilan titik kesetimbangan tersebut berlaku jika syarat  tersebut  dipenuhi.  Salah  satu  kestabilan  yang  diperoleh  adalah  Titik  Ekuilibrium stabil lokal  jika  dan  hanya  jika > dan > .  Setelah dilakukan  analisis secara  analitik  dilanjutkan dengan  mencari simulasi  numerik untuk  mengilustrasikan dan  menguji hasil analitiknya. Adapun hasil  numerik  yang  diperoleh  adalah  grafik-grafik  menunjukkan  bahwa  solusi  dari  sitem  tersebut stabil. Hal itu menunjukkan bahwasanya pengobatan kanker dengan menggunakan Virus Oncolytic memperoleh hasil yang baik.
Kata kunci: kanker, virus oncolytic. titik kesetimbangan, kestabilan lokal, kestabilan global.

## ABSTRACT
This article discusses about analysis of the stability of mathematical models on growth of cancers using treatment Oncolytic Virus. The mathematical model in this article assumes that cancer cells in the body consist of cancer cells that are not infected with the Oncolytic Virus ( ̇ ) and cancer cells infected with the Onvolytic Virus ( ̇ ) . Therefore, the cancer cell modeled is a first order nonlinear differential equation system with two variables. The analysis conducted in this article was carried out  analytically  and  numerically.  Analytical  analysis  includes  steps  such  as  determining  the equilibrium  point,  local  stability  analysis  and  global  stability  analysis and  numerical  analysis is carried  out  with  the  help  of  the  MATLAB  application.  The  results  of  this  article  obtained  four equilibrium points with the stability of each conditional points. This means that the stability of the equilibrium point is valid if the conditions are met. One of the stability obtained is Equilibrium Point locally stable if and only if > and > . After an analytical analysis has been carried out by looking for numerical simulations to illustrate and test the analytic results. The numerical results obtained  are  graphs  showing  that  the  solution  of  the  system  is  stable.  This  shows  that  cancer treatment using the Oncolytic Virus is getting good results.
Keywords: cancer, oncolytic virus, equilibrium point, local stability, global stability.

## 1. PENDAHULUAN
Kanker merupakan sel-sel abnormal dalam tubuh manusia yang berkembang secara pesat atau  tak  terkendalikan  (Hejmadi,  (2010),  (Macdonald,  dkk.,  (2005)).  Dalam  keadaan  yang normal  sel  akan  membelah  diri  jika  ada  pergantian  sel-sel  yang  sudah  mati  dan  rusak. Sebaliknya sel kanker akan terus membelah diri meski tubuh tidak memerlukannya hingga pada akhirnya akan terjadi penumpukan sel baru yang disebut tumor ganas. Penumpukan sel tersebut bisa  menyebabkan  kerusakan  jaringan  normal  sehingga  bisa  mengganggu  organ  yang ditempatinya (Kurniasari, 2017). Penyakit kanker sampai saat ini masih mejadi problem dunia. Menurut laporan terbaru yang dirilis oleh IARC ( Internasional Agency for Reseach on Cancer ) tahun 2018 terdapat 18.1 juta kasus kanker baru. Kasus kanker baru yang terdapat di benua asia mencapai  hampir  setengah  dari  kasus  kanker  yang  ada  di  dunia  (Kementrian  Kesehatan  RI, 2015). Sampai saat ini beberapa pengobatan telah banyak dilakukan untuk mengatasi masalah kanker.  Usaha-usaha  tersebut  adalah  kemoterapi,  pengankatan  tumor  dan  viroterapi. Pengobatan  menggunakan  kemoterapi  dengan  dosis  yang  berlebihan  atau  tidak  tepat,  dapat merusak  jaringan  dan  sel  normal  yang  lain  dalam  tubuh,  yaitu  sel  effektor-immun  dan  sel sirkulasi  limposit  atau  sel  darah  putih  (Jesse,  dkk.,  2003).  Sedangkan  kasus  pembedahan menyebabkan  diangkatnya  seluruh  organ  (misalnya  rahim  atau  payudara)  sehingga  organ kehilangan fungsinya (Kurniasari, 2017).
Perkembangan  ilmu  pengetahuan  mokuler  dan  rekayasa  genetika  menemukan  metode pengobatan  kanker  yang  efektif  dan  spesifik.  Pengobatan  tersebut  adalah  Virotherapi  yaitu pengobatan yang memanfaatkan sifat virus untuk menghancurkan kanker (Kurniasari, 2017). Virus yang digunakan dalam pengobatan kanker disebut Virus Oncolytic. Oncolytic berasal dari kata Onco yang berarti tumor dan Lytic yang berarti lisis Virus Oncolytic merupakan virus hasil rekayasa  genetika  melalui  penggabungan  DNA  atau  RNA  virus  dengan  DNA  dari  gen  lain (Kuruppu, 2005).
Pengobatan  kanker  dengan  menggunakan  Virus Oncolytic sampai  sekarang  terus berkembang dan menjadi perhatian. Pada pertengahan abad ke-20 pengobatan menggunakan Virus Oncolytic sudah dimulai Usaha awal difokuskan pada virus dengan sifat Oncolytic alami, karena  belum  adanya  teknologi  yang  mampu  melakukan  rekayasa  genetika  pada  virus. Beberapa  penelitian  telah  dilakukan  menggunakan  berbagai  macam  virus,  diantanya  virus Hepatitis  B  untuk  penyembuhan  kanker  kelenjar  getah  bening,  virus Egytp 101  untuk penyembuhan berbagai jenis kanker, adenovirus untuk penyembuhan kanker serviks dan lain- lain (Pagalay, 2009).
Permasalahan  pada  pertumbuhan  kanker  dengan  pengobatan  menggunakan  virus oncolytic sangat  kompleks  maka  perlu  dilakukan  perhitungan  terkait  hal  tersebut  agar pengobatan  mencapai  hasil  yang  sesuai  harapan.  Oleh  karena  itu,  untuk  memudahkan melakukan  perhitungan  maka  diterapkan  model  matematika  (Hikmah,  2009).  Model matematika pada kasus pertumbuhan kanker dengan pengobatan menggunakan Virus Oncolytic sangat dibutuhkan untuk mengetahui perilaku antara sel kanker dengan virus yang disuntikkan kedalam tubuh (Novellina,dkk, 2016).
Model dinamika pertumbuhan kanker yang pengobatannya menggunakan virus Oncolytic telah  diteliti  banyak  ahli  salah  satunya  oleh  Novozhilof  (2006)  dan  Wodarz  (2004).  Dalam penelitian  Wodarz  sel  kanker  tidak  dapat  dihilangkan  melainkan  hanya  dapat  dikurangi  ke
tingkat  yang  sangat  rendah.  Pada  penelitian  ini  akan  dibahas  analisis  kestabilan  model matematika pada pertumbuhan kanker dengan pengobatan menggunakan Virus Oncolytic yang diambil dari Wodarz (2004).

## 2. METODE
Metode  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  mencari  solusi  sistem  persamaan differensial  dari  model  yang  terbentuk  dengan  cara  analitik  dan  numerik.  Metode  analitik digunakan  melalui  langkah  sebagai  berikut:  1)  mencari  titik  kesetimbangan,  mencari  titik kesetimbangan dilakukan dengan cara membuat sistem persamaan differensial homogen atau sama  dengan  nol  (wiggins,  2003).  2)  meyelidiki  kestabilan  titik  kesetimbangan  Menyelidiki kestabilan  titik  kesetimbangan  diharuskan  mengetahui  solusi  sistem  terlebih  dahulu  sedangkan mencari solusi dari sistem terlebih sistem non-linear tidak selalu mudah dan sebagian besar alasan diselidikinya  titik  kesetimbangan  adalah  karena  sulitnya  mencari  solusi  dari  sistem  itu  sendiri. Untuk mengatasi masalah tersebut digunakan linearisasi pada sistem persamaan diferensial tersebut (Luenberger,  1979). Mencari  hasil  dari pelinearan  sistem  persamaan  diferensial  yang  tak  linear dengan cara mensubstitusikan nilai-nilai titik kesetimbangan ke dalam Matriks Jacobian. Matriks Jacobian  adalah  matriks  semua  turunan  parsial  orde  pertama.  Setelah  mendapatkan  Matriks Jacobian yang sudah disubstitusikan titik-titik kesetimbangan langkah selanjutnya adalah mencari nilai-nilai eigen. Nilai-nilai eigen dicari dengan mencari skalar-skalar yang memenuhi persamaan karakteristik  dari  matriks  Jacobian  yang  telah  disubstitusikan  titik  kesetimbangan.  Setelah mendapatkan hasil analisis kestabilan lokal maka di cari analisis ketsabilan global dengan bantuan fungsi Lyapunaov.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1.   Model Matematika
Model pertumbuhan kanker dengan pengobatan menggunakan virus Oncolytic terdiri dari dua  persamaan  yaitu  kanker  yang  tidak  terinfeksi  Virus Oncolytic ( ̇ )  dan  sel  kanker  yang terinfeksi  Virus Oncolytic ( ̇) .  Berdasarkan  asumsi  tersebut  model  yang  dikonstruksi  oleh Wodarz (2016) adalah sebagai berikut.
̇ = 1 − + − − ̇ = + 1 − + −
(1)
Keterangan:
̇ : populasi sel tumor tidak terinfeksi pada saat 0  t , y(t)
̇ : populasi sel tumor belum terinfeksi virus pada saat 0  t , x(t)
r : konstanta laju pertumbuhan sel tumor belum terinfeksi
 : konstanta laju infeksi sel tumor oleh virus bebas d   : konstanta laju kematian tumor secara alami.
α   : konstanta laju kematian sel tumor yang terinfeksi s   : laju pertumbuhan tumor yang terinveksi virus k   : ukuran maksimal tumor / carrying capacity.
Adapun model pada persamaan (1) memiliki sekma sebagai berikut.

## 3.2.  Titik Ekuilibrium
Dengan menjadikan sistem persamaan (1) homogeny atau sama dengan nol diperoleh titik kesetimbangan sebagai berikut.
= (0,0) = ( ( ) , 0) = (0, ( ) )
= ( ) ( ) , ( ) ( ) (2)
Berdasarkan nilai titik-titik kesetimbangan , , , dan . Terdapat beberapa kondisi yang harus diikuti oleh setiap titik kesetimbangan. Adapun kondisi-kondisi tersebut adalah sebagai berikut.
a) Titik kesetimbangan dan ada jika dan hanya jika > dan >
b) Titik kesetimbangan ada jika hanya jika mengikuti salah satu kondisi sebagai berikut.
i. < < +  dan maksimum , 0 < < − 1 + ii. < dan 0 < < minimum , − 1 + iii. > +  dan maksimum − 1 + , 0 < <

## 3.3.  Analisis Kestabilan Lokal
Untuk  menyelidiki  kestabilan  lokal  titik  kesetimbangan  model,  dilakukan  dengan  cara mensubstitusikan titik-titik kesetimbangan kedalam sistem yang telah dilinearkan. Melinearkan sistem persamaan tersebut menggunakan matriks jacobian ( J ) yang berordo 2 x 2 sesuai dengan sistem persamaan (1).

## =
Adapun matriks Jacobian sistem (1) adalah sebagai berikut.
= 1 − − − − = − = − − = 1 − − + −

## 3.3.1. Analisis Kestabilan Lokal Titik Kesetimbangan
Dari hasil substitusi (0,0) ke persamaan (2) diperoleh matriks Jacobian sebagai berikut.
= − 0
0 −
Dengan  membentuk  persamaan  karakteristik  dari  Matriks  Jacobian  diatas det( − ) = 0
diperoleh  nilai  eigen  yaitu = − dan =  – .  Suatu  titik  kesetimbangan  dikatakan stabil asimtotik lokal, apabila semua bagian real dari nilai eigen dari matriks ( ̅) bernilai negatif. Oleh karena itu, agar  titik  Kesetimbangan satbil  maka  nilai > dan > .  Akibat dari kestabilan  titik  kesetimbangan adalah dan tidak  ada.  Karena  bagian dari titik kesetimbangan yaitu ( ) akan  bernilai  negatif  jika > dan  bagian dari  titik kesetimbangan yaitu ( ) akan bernilai negatif jika > .
Titik kesetimbangan menggambarkan bahwasanya sel kanker yang terinfeksi dan yang tak  tidak  terinfeksi  virus  hancur  sehingga  tidak  lagi  terdapat  dalam  tubuh.  Dalam  analisis kestabilan titik kesetimbangan ditunjukkan bahwasanya akan stabil jika > dan > . Hal itu menunjukkan bahwa tidak lagi terdapat sel kanker dalam tubuh baik sel kanker yang terifeksi oleh virus atau tidak yang terinfeksi oleh virus dikarenakan proporsi laju kematian sel kanker  yang  tidak  terinfeksi  virus ( ) dan  yang  terinfeksi  virus ( )  lebih  besar  dari  pada proporsi  laju  pertumbuhannya (  dan s) .  Dapat  disimpulkan  bahwasanya  terapi  pengobatan berhasil karena tidak lagi terdapat sel-sel kanker dalam tubuh.
3.3.2. Analisis Kestabilan Lokal Titik Kesetimbangan .
Dari hasil substitusi ( ( ) , 0) ke persamaan (2) diperoleh matriks Jacobian sebagai berikut.
= − ( − )( + )
0 − + (− + )
Dengan membentuk persamaan karakteristik dari Matriks Jacobian diatas diperoleh nilai eigen = − dan = ( ) .  Dari  titik  kesetimbangan berlaku > sehingga mengakibatkan jelas  negatif.  Suatu  titik  kesetimbangan  dikatakan  stabil  asimtotik  lokal, apabila semua bagian real dari nilai eigen dari matriks ( ̅) bernilai negatif, agar < 0 maka > ( ( ) ) Namun,, jika < ( ( ) ) maka > 0. Karena > 0 maka adalah titik plana ( saddle point ).
Titik kesetimbangan menggambarkan pemberian virus Oncolytic tidak mempengaruhi pertumbuhan  sel  tumor  sehingga  sel  kanker  dalam  tubuh  masih  ada  karena  tidak  terdapat penghancuran  kanker  yang  disebabkan  oleh  virus Oncolytic setelah  penyuntikan  virus Oncolytic . Analisis kestabilan menunjukkan bahwasanya stabil jika > , yang artinya titik kesetimbangan stabil jika proporsi laju pertumbuhan sel kanker yang tidak terinfeksi virus
lebih  besar  dari  proporsi  laju  kematiannya.  Kestabilan  pada  titik  kesetimbangan  ini  tidak bermanfaat untuk pengobatan karena masih terdapat sel kanker dalam tubuh.

## 3.3.3. Analisis Kestabilan Lokal Titik Kesetimbangan
Dari hasil substitusi (0, ( ) ) ke persamaan (2) diperoleh matriks Jacobian sebagai berikut.
= ( − ) + − 0 ( − )( − ) −
Dengan  membentuk  persamaan  karakteristik  dari  Matriks  Jacobian  diatas det( − ) = 0 diperoleh nilai eigen = − dan = ( ) . Dari titik kesetimbangan berlaku > sehingga  mengakibatkan jelas  negatif.  Suatu  titik  kesetimbangan  dikatakan  stabil asimtotik lokal, apabila semua bagian real dari nilai eigen dari matriks ( ̅) bernilai negatif, agar < 0 maka  < ( ) ( ) .  Sebaliknya jika > ( ( ) ) maka > 0. Akibat dari > 0
adalah merupakan titik plana ( saddle point ).
Titik  kesetimbangan menggambarkan  bahwasanya  dalam  tubuh  masih  terdapat  sel kanker  yang  terinfeksi  virus  karena  saat  virus  disuntikkan  kedalam  tubuh, virus  mampu menginfeksi sel kanker namun tidak menghancurkan sel kanker. Oleh karena itu, kestabilan pada titik  kesetimbangan tidak  bermanfaat  untuk  pengobatan  sel  kanker  karena  pada  analisis kestabilan titik kesetimbangan mengatakan bahwa titik kesetimbangan tersebut akan stabil jika
> yang artinya pada titik kesetimbangan ini menunjukkan laju proporsi pertumbuhan sel kanker yang terinfeksi virus ( ) lebih besar dari proporsi laju kematiannya ( ) .

## 3.3.4. Analisis Kestabilan Lokal Titik Kesetimbangan
Dari hasil substitusi = ( ) ( ) , ke persamaan (2) diperoleh matriks Jacobian sebagai berikut.
= ( ( + ) − ( + )) ( + − ) = ( + )( ( + ) − ( + ) ( + − ) = ( − )( ( − ) + − ) ( + − ) = ( ( − ) − + ) ( + − )
Dengan  membentuk  persamaan  karakteristik  dari  Matriks  Jacobian  diatas det( − ) = 0 diperoleh nilai eigen
± = 1 2 ± ( ) − 4 . ( + − ) ∗ ∗ .
Kestabilan dari titik kesetimbangan   diperoleh bahwasanya jika < + dan > 0 maka tidak stabil atau jika < + dan jika < 0 maka titik kesetimbangan stabil
asimtotik lokal dan yang terakhir jika > + maka adalah titik pelana ( saddle point ). Titik kesetimbangan menunjukkan bahwasanya terdapat sel kanker dalam tubuh, baik yang terinfeksi virus dan yang tidak terinfeksi virus. Namun analisis kestabilan Titik kesetimbangan menunjukkan  bahwasanya  ukuran  sel  kanker  konstan,  stabil  dan  tidak  akan  tumbuh berjalannya waktu.

## 3.4.  Analisis Kestabilan Global
Diberikan fungsi Lypunov = + maka analisis kestabilan global titik kesetimbangan adalah sebagai berikut.
= + ( ) = ( ) + ( )
= + = ( ) ( ) ( )( )
Hasil analisis kestabilan global yang didapatkan adalah akan stabil global jika dan hanya jika
, dan   tidak ada.

## 3.5.  Interaksi antara Titik-titik Ekuilibrium
a. Jika adalah titik pelana ( Saddle Point ) maka dan ada dan stabil. Serta tidak stabil.
b. Jika   tidak stabil maka dan tidak ada dan   stabil.
c. Jika   stabil maka ada dan titi pelana ( Saddle Point ).
d. Jika tidak ada maka titik pelana ( Saddle Point ) dan jika ada maka adalah titik pelana ( Saddle Point ) dan   tidak stabil.

## 3.6.  Simulasi Numerik
Diberikan tiga simulasi numerik pada sistem persamaan yakni simulasi pertama, simulasi kedua  dan  simulasi  ketiga  menggunakan  parameter  dengan  nilai  yang  berbeda.  Berikut  ini adalah nilai-nilai parameter yang akan digunakan dalam simulasi.
Tabel 3.1 Estimasi Parameter Parameter I II III 0.2 0.2 0.1 0.01 0.1 1 0.1 0.1 5 1 1.001 2 2 1 3 70 29 5
3.6.1. Simulasi I diperoleh grafik di bawah ini.
Gambar 1. Kestabilan Titik Ekuilibrium   pada masing-masing ( ) dan ( ).
Pada  Gambar  1  terlihat  bahwa  laju  pertumbuhan  sel  kanker  mengalami  penurunan. Selanjutnya laju pertumbuhan mulai naik pada waktu tertentu dan akhirnya populasi sel kanker tidak akan mengalami perubahan  atau bisa disebut stabil dalam waktu tertentu. Pada keadaa tersebut,  sistem  berada  dalam  kondisi  setimbang.  Berdasarkan  hasil  numerik  populasi  sel kanker yang tida terinfeksi virus mencapai 11.9 dan sel yang terinfeksi virus mencapai 1.5 pada saat t tertentu dan konstan pada titik tersebut.
3.6.2. Simulasi II diperoleh grafik di bawah ini.
Gambar 2. Titik Ekuilibrium Stabil Asimtotik
3.6.3. Simulasi III diperoleh gambaran sebagai berikut.
Gambar 3. Titik Ekuilibrium Stabil Asimtotik
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 0 5 10 15 20 25 30 35 Banyaknya Sel kanker y ang tidak terinfek si virus waktu x 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 0 2 4 6 8 10 12 Banyaknya Sel kanker y ang terinfeks i virus waktu y 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Bany aknya Sel kanker yang tidak terinfeks i virus wak tu x 0 50 100 150 200 250 300 350 400 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 B any aknya Sel kanker yang terinfeks i virus waktu y 0 10 20 30 40 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 Banyaknya Sel kanker yang tidak terinfeksi virus waktu x 0 10 20 30 40 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Banyaknya Sel kanker yang terinfeksi virus waktu y
Berdasarkan  simulasi  III  dapat  diketahui  bahwasanya  populasi  sel  tumor  baik  yang terinfeksi  atau  yang  tidak  terinfeksi  mengalami  penurunan  secara  terus  menerus  samapai dimana laju pertumbuhan sel kanker tidak mengalami perubahan atau setimbang. Berdasarkan hasil  numerik,  populasi  sel  kanker  dalam  kesdaan  setimbang  adalah  0  pada  waktu  tertentu, artinya sel kanker tidak ada lagi didalam tubuh manusia.

## 4. KESIMPULAN DAN SARAN

## 4.1.  Simpulan
Pada penelitian ini, dapat disimpulakan bahwasanya terdapat 4 titik kesetimbangan yang dianalisis pada  sistem  penelitian  ini.  Setelah  itu, diseledidki  kestabilan  lokal  dan  global dari masing-masing  titik  kesetimbangan.  Seperti  yang  diketahui  bahwasanya  kestabilan tidak berguna karena pada kesetimbangan nilai variabel   bernilai nol. Itu artinya tidak terdapat sel  kanker  yang  terinfeksi  virus.  Pada  kestabilan  titik  kesetimbangan diperoleh  nilai  dari variabel ( ) adalah nol, hal tersebut menunjukkan bahwa semua sel tumor terinfeksi akan tetapi virus tidak bisa menghancurkan sel kanker sehingga sel kanker masih mengendap dalam tubuh. Titik  kesetimbangan adalah  titik  kesetimbangan  yang  paling  menarik  karena  kedua  titik kesetimbangan mengisyaratkan bahwasanya sel-sel kanker terdapat dalam tubuh baik yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi namun sekalipun kedua jenis sel kanker terdapat dalam tubuh,  kestabilan  titik  kesetimbangan mengartikan  bahwasanya  pertumbuhan  sel  kanker dapat dikontrol sehingga kanker tidak terus meningkat hingga mencapai batas maksimal

## 4.2.  Saran
1. Untuk penelitian selanjutnya bisa dicari analisis kestabilan global untuk , , dan  .
2. Menentukan perlakuan yang berbeda terhadap model, seperti menentukan kontrol optimal terhadap model yang dibahas dengan menambahkan variabel

## 5. DAFTAR PUSTAKA
D. Kuruppu and K. K. Tanabe, “ Viral Oncolysis by Herpes Simplex Virus and Other Viruses ,” Cancer  Biology and  Therapy ,  Vol.  4,  No.  5,  May  2005,  pp.  524-31, doi:10.4161/cbt.4.5.1820
D. Wodarz, 2004. Cumputational Approaches to Study Oncolytic Virus Therapy. Insight and Challenges, Gene Ther Mol Biol.
Hejmadi, Momna. 2010. Introduction to Cancer Biology . bookboon.com
Jesse, D. M., Parker, M. T., Fultz, K. E., Ignatenko, N. A., dan Gerner, E. W., 2003. Molecular Biology of Cancer. Volume 5: Chemoteraputic Agents . 6th Ed . New York: John Wiley and Sons
Kemenkes  RI,  2015.  Hasil  Riset  Kesehatan  Dasar  Tahun  2013.  Jakarta:  Kementerian Kesehatan RI.
Kurniasari, Fuadiyah. dkk. 2017. Buku Ajar Gizi dan Kanker . Malang; Universitas Brawijaya press.
Luenberger, D. G. (1979). Introduction to Dynamical Sistem Theory, Models, and Applications . Canada: Wiley & Sons, Inc.
Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., 2005. Molecular Biology of Cancer . 2nd Ed.
London: Garland Science/BIOS Scientific Publishers.
Novellina, Via, dkk. 2016. Analisis Kestailan Model Matematika untuk Penyembuhan Kanker Menggunakan  Oncolytic  Virotherapy. Jurnal  Matematika  Universitas  Diponegoro.  Vol. 19. No. 2. Halaman 72-77.
Pagalay,  U..2009. Mathematical  Modelling  Aplikasi  pada  Kedokteran,  Imunologi,  Biologi, Ekonomi dan Perikanan. Malang : UIN-Maliki Press
Rahmah, Hikmah. 2009. Model Dinamika Sel Tumor dengan Terapi Pengobatan Menggunakan Virus Oncolytic. Jurusan Matematika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Bogor: Institut Pertanian Bogor.
Wiggins,  S.  2003. Introduction  to  Applied  Nonlinear  Dynamical  Sistem  and  Chaos,  Second Edition . New York: Springer – Verlag.