p-ISSN 2354-6565 /e-ISSN 2502-3438 DOI: 10.26874/kjif.v7i1.209

## Formulasi dan evaluasi transdermal patch kalium diklofenak
Nira Purnamasari 1 , Fikri Alatas 1 , Dolih Gozali 2
1 Program Studi Farmasi Universitas Jenderal Achmad Yani, Jl. Ters. Jenderal Sudirman Cimahi
2 Fakultas Farmasi Universitas Padjajaran, Jl. Raya Bandung Sumedang KM 21, Jatinangor Corresponding author e-mail: purnamasarinira@gmail.com

## Abstrak
Kalium  diklofenak  adalah  salah  satu  obat  golongan  anti-inflamasi  non  steroid  (AINS)  yang memberikan  efek  samping  iritasi  pada  saluran  pencernaan.  Tujuan  penelitian  ini  adalah melakukan  formulasi  dan  evaluasi  sediaan  dengan  rute  alternatif  lain  penggunaan  kalium diklofenak  melalui  transdermal patch.  Patch dibuat  dengan  metode  penguapan  pelarut. Polivinil  pirolidon  (PVP)  digunakan  sebagai  polimer  untuk  pembentukan patch transdermal kalium  diklofenak  dengan  dibutil  ftalat  (DBP)  sebagai plasticizer dan  mentol  sebagai peningkat  penetrasi.  Uji in  vitro dilakukan  dengan  alat  difusi  modifikasi Franz dan ditentukan  dengan  spektroskopi  UV-sinar  tampak.  Kadar  zat  aktif,  berat,  ketebalan  dan organoleptis dari patch juga ditentukan. Hasil penelitian menunjukan bahwa rata-rata uji laju difusi sediaan patch 1,3884 mg/cm 2 dengan persen permeasi sebesar 8,9 % selama 180 menit.
Kata Kunci : Transdermal; Patch ; kalium diklofenak; mentol.

## Formulation and Evaluation Patch Transdermal Diclofenac Potassium

## Abstract
Diclofenac  potassium  is  one  of  the  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  (NSAIDs)  that provides irritating side effects to the digestive tract. The purpose of this study is to formulate and evaluate preparations with alternative routes of using potassium diclofenac through the transdermal  patch.  Preparation  of  the  matrix  patches  used  the  solvent  casting  method. Polyvinyl  pyrrolidone  (PVP)  was  used  as  a  matrix  for  the  formation  of  transdermal diclofenac potassium patches, dibutyl phthalate (DBP) as the plasticizer and menthol as the permeation enhancer.  The  in  vitro  assay was carried out  in  a modified  Franz diffusion cell and  the  rates  of  diffusion  were  determined  by  UV  spectroscopy.  The  average  drug  content, thickness,  organoleptic,  weight  uniformity  of  the  matrix  patches  was  also  determined.  The results  showed  that  the  average  dosage  rate  of  diffusion  test  Patch  is  1,3884  mg/cm 2 with permeation percentage 8,9 % for 180 minutes.
Keywords : Transdermal; Patch; diclofenac potassium; menthol

## Pendahuluan
Salah  satu  obat  yang  sering  digunakan dengan  atau  tanpa  resep  dokter  adalah  obat anti-inflamasi  non  steroid  (NSAID)  (Gan, 2007).  Kalium  diklofenak  menyebabkan iritasi salurang cerna melalui dua mekanisme patofisiologi.  Mekanisme  pertama  adalah dengan  menghambat  sintesis  prostaglandin dalam  jaringan  tubuh  melalui  penghambatan
siklooksigenase  1  dan  2  (Evoy,  1999). Siklooksigenase-2  tidak  ada  dalam  keadaan normal,  melainkan  diinduksi  pada  keadaan inflamasi  sehingga  enzim  ini  meningkat apabila  ada  proses  inflamasi  seperti  artitis. Siklooksigenase-1  merupakan  enzim  dengan fungsi  sebagai  perlindung  mukosa  lambung. Akibat dari penghambatan pada siklooksigenase  tersebut  menyebabkan  efek samping pada saluran pencernaan
( dyspepsia ,  mual, gastritis )  (kusumawati, 2001). Mekanisme kedua dikarenakan kalium  diklofenak  merupakan  asam  lemah, pada waktu pH lambung netral akan terdifusi ke epitel membran sel mukosa. Pada suasana netral, diklofenak akan mengalami reionisasi serta  memiliki  bentuk  lipofobik  yang terjebak  dan  terakumulasi  dalam  sel, sehingga menyebabkan sel terluka. Selain itu penelitian  klinik  terbaru  menemukan  bahwa NSAID  menyebabakan  cedera  mukosa  usus kecil.  Hal  tersebut  dari  hasil  pemeriksaan endoskopi  menujukan  NSAID  menginduksi kerusakan  mukosa  termasuk  erosi  dan ulserasi (Matsui dkk, 2011)
Untuk menghindari efek samping terhadap  saluran  pencernaan  dikarenakan pemberian  kalium  diklofenak  secara  oral, maka  dibuat  rute  pemberian  yang  lain  yaitu rute pemberian melalui kulit. Kulit diperkiraan  mencapai  16  persen  dari  total berat badan tubuh (Martini, 2006). Salah satu bentuk sediaan melalui kulit adalah transdermal patch yang dapat berpenetrasi ke dalam  kulit,  untuk  mendapatkan  efek sistemik. Patch dibuat  dengan  membran khusus agar obat berdifusi perlahan ke dalam kulit  (Ramawati,  2009).  Oleh  karena  itu, penelitian ini bertujuan  untuk memformulasi dan  mengevaluasi  secara in  vitro sediaan transdermal patch kalium diklofenak sehingga  hasil  penelitian  dapat  memberikan informasi  menyeluruh  sediaan  transdermal patch antiinflamasi kalium diklofenak.

## Metode Penelitian
Bahan yang  digunakan  dalam  penelitian ini  adalah  Kalium  Diklofenak,  Polivinil Pirolidon  (PVP),  Etil  Selulosa,  dibutil  ftalat, mentol,  metil  paraben,  etanol  95%,  natrium dihidrogen  fosfat  (NaH 2 PO 4 ),  dinatrium hidrogen fosfat (Na 2 HPO 4 ), aquadest. Alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah  alat  uji  pelepasan  modifikasi  dari  sel difusi (modifikasi sel difusi Franz), timbangan  analitik,  spektofotometer  UV- sinar  tampak,  jangka  sorong,  desikator, magnetic  stirrer dan  alat  gelas  yang  umum digunakan di laboratorium.
Orientasi  Polimer. Patch dibuat  dengan metode  penguapan  pelarut  menggunakan variasi  polimer,  polimer  yang  digunakan yaitu PVP, etil selulosa dan kombinasi PVP : etil  selulosa  (3:1).  Polimer  dilarutkan  dalam etanol  5  ml  dengan  menggunakan magnetik stirrer kecepatan  lambat  selama  15  menit. Kemudian  dibutil  ftalat  dimasukkan  ke dalam basis dan dibiarkan beberapa saat, lalu kalium diklofenak dimasukkan agar tercampur  secara  sempurna,  terakhir  metil paraben dimasukkan dan diikuti mentol serta sisa  etanol  hingga  homogen  yang  diaduk selama  15-20  menit.  Hasil  dari  campuran tersebut  di  tuang  ke  dalam  cetakan  dan dibiarkan  mengering  pada  temperatur  kamar selama  17  jam,    sehingga  terbentuk Patch . Patch yang kering digunting dengan diameter  3  cm  di  masukkan  ke  dalam kantung  plastik  dan  disimpan  di  desikator. Formula tertera pada Tabel 1.

## Tabel 1. Orientasi Formula
Formula Berat F A F b F c PVP 2,5 - 0,625 Etil selulose - 2,5 1,875 Kalium diklofenak 1,2 1,2 1,2 Dibutil ftalat (30% dari polimer) 0,75 0,75 0,75 Mentol (10% dari polimer) 0,25 0,25 0,25 Metilparaben 0,05 0,05 0,05 Etanol 95% 15 ml 15 ml 15 ml
Formulasi  sediaan. Patch dibuat  sama seperti  metode  pada  orientasi  polimer, polimer  digunakan  hasil  dari  orientasi  basis dengan  PVP  K-30.  Formula  tercantum  pada Tabel 2.
Tabel 2.  Formulasi  Sediaan  Transdermal Patch
Kalium diklofenak Formula Berat (g) Kalium Diklofenak 1,2 PVP 2,5 Dibutil ftalat (30% dari polimer) 0,75 Mentol (% dari polimer) 0,25 Metilparaben 0,05 Etanol 15 ml
Evaluasi sediaan Pengamatan  organoleptis. Patch yang diamati  secara  organoleptis  terdiri  dari pengamatan  terhadap  tekstur,  warna  dan homogenitas selama 28 hari.
Penentuan  kadar  kalium  dikolefak dalam  sediaan  dengan  Spektrofotometri UV dengan metode multikompenen. Patch ditimbang dan dilarutkan dalam dapar fosfat 7,4  sebanyak  250  ml  kemudian  diultrasonik selama  50  menit.  Hasil  dari  proses sebelumnya disaring dan  dipipet sebanyak 5 ml  serta  diencerkan  hingga  100  ml  lalu diultrasonik kembali selama 10 menit. Untuk menentukan  kadar  obat  di  setiap  formulasi, Patch diukur pada panjang gelombang 255,8 nm  dan  276,2  nm  dengan  spektrofotometri UV melalui metode multikompenen. Absorbansi  yang  diperoleh    dibandingkan dengan  kurva  kalibrasi,  sehingga  didapatkan kadar  kalium  diklofenak  dalam  sediaan transdermal.
Berat  dari Patch. Tiga Patch ditimbang dengan  menggunakan  timbangan  analitik, hasil pengukuran dirata-ratakan serta dihitung standar deviasinya.
Ketebalan dari Patch. Tiga Patch diukur ketebalanya  dengan  menggunakan  jangka sorong,  hasil  pengukuran  dirata-ratakan  dan dihitung standar deviasi.
Uji pelepasan in vitro kalium diklofenak  dari  sediaan. Uji  pelepasan kalium  diklofenak  menggunakan  metode flow-through melalui  modifikasi  dari  sel difusi Franz yang  terdiri  dari  sel  difusi, pompa  peristaltik,  pengaduk,  gelas  piala, tangas  air  penampung  reseptor,  termometer dan  selang  diameter  4  mm.  Sediaan ditempatkan pada membran yang diimpragnasi  dengan  cairan  spangler  dan dibiarkan  terjadi  proses  difusi  selama  3  jam dengan suhu  37 ± 1 0 C menggunakan cairan reseptor  sebanyak  330  ml.  Cairan  yang digunakan  adalah  dapar  fosfat  pH  7,4. Selama proses difusi, cairan tersebut diambil sebanyak  3  ml  pada  waktu  tertentu.  Setiap pengambilan  dilakukan  penggantian  cairan dengan  larutan  dapar  fosfat  7,4  sebanyak  3 ml.  Pengambilan  cuplikan  dilakukan  pada menit  ke  5,  10,  15,  30,  45,  60,  90,  120  dan
180.  Setelah  itu  absorbansi  sampel  diukur dengan  spektrofotometri  UV  pada  panjang gelombang  255,8  nm  dan  276,2  nm  dengan menggunakan blanko dapar fosfat pH 7,4.

## Hasil dan Pembahasan
Patch yang dibuat dengan luas 7,065 cm 2 mengadung  kalium  diklofenak  selama  110 mg. Etanol dipilih sebagai pelarut dikarenakan dapat melarutan kalium diklofenak dan dibutil ftalat (Sweetman dkk, 2007).  Dibutil  ftalat  digunakan  sebagai plasticizer untuk  memberikan  elastisitas pada Patch agar  tidak  mudah  rapuh.  Dibutil ftalat  memiliki  bobot  molekul  yang  rendah, sehingga dapat masuk kecelah rantai polimer membentuk  film Patch dan  beriteraksi dengan gugus spesifik pada polimer (gungor dkk,  2012).  Mentol  ditambahkan  sebagai peningkat  penetrasi  yang  dapat  menganggu struktur  lemak  pada  startum  korneoum, sehingga meningkatkan koefisien difusi obat pada  kulit  dan  memfluidasi  rantai  alkil ceramid  serta  meningkatkan  jarak  struktur membran  bilayer  pada  kulit  (rajan  dkk, 2010).  Metil  paraben  sebagai  pengawet membentuk  sediaan  yang  tahan  terhadap mikroorganisme  (Rowe,  2006).  Selama proses  pengadukan  dan  pembuatan Patch dengan magnetik  stirrer, beaker  glass  yang digunakan ditutup, agar mencegah terjadinya penguapan pelarut yang digunakan. Orientasi polimer  bertujuan  untuk  memilih  polimer terbaik  secara  organoleptis.  Polimer  yang digunakan  adalah  etil  selulosa,  PVP,  dan kombinasi  PVP:etil  selulosa  (Sheth  dkk, 2011). Hasil yang diperoleh dari etil selulosa (gambar  1-B)  dilihat  secara  organoleptis berwarna  putih  susu,  karena  etil  selulosa mengandung  sekitar  46-48%  gugus  etoksil yang  dapat  larut  dalam  etanol  (JECFA, 2001).  Untuk  menghasilkan  polimer  yang jernih sebaiknya digunakan pelarut campuran  (80  bagian  toluene  dan  20  bagian etanol). Tetapi hal tersebut perlu dipertimbangkan  karena  etil  selulosa  lebih larut  pada  pelarut  yang  cenderung  nonpolar dan  konstanta  dielektrik  yang  rendah. Sebagaimana yang diketahui bahwa konstanta  dielektrik  toluene  sekitar  ±2
(Mardolcaf,  1992)  yang  berlawanan  dengan kelarutan kalium diklofenak memiliki kecenderungan  sedikit  larut  dalam  pelarut non  polar.  Apabila  menggunakan  campuran tersebut  akan  membentuk  film  etil  selulosa yang  jernih  tetapi  kalium  diklofenak  tetap tidak larut dalam pelarut tersebut, mengakibatkan  tersuspensikan  dalam  film polimer  yang  tetap  menghasilkan  film berwarna  putih.  Pada  polimer  PVP  secara organoleptis  berwarna  transparan  bening karena baik zat aktif dan polimer larut dalam etanol.  Kombinasi  antara  PVP:etil  selulosa (1:3) menghasilkan patch berwarna putih dan bening  serta  tidak  rata.  Kombinasi  polimer (gambar  1-C)  pada  penelitian  Rajabalaya, 2008  menyatakan    kombinasi  tersebut memiliki  pelepasan  yang  paling  baik,  akan tetapi  didapatkan  hasil Patch yang  tidak merata akibat kombinasi polimer tidak dapat saling  bercampur.  Maka  dari  itu  polimer yang  dipilih  adalah  PVP  (gambar  1-A) karena  merupakan  polimer  terbaik  yang memberikan  warna  transparan.  Dibawah  ini merupakan  gambar  hasil  orientasi  polimer yaitu  (A)  PVP  (B)  Etil  selulosa  (C) Kombinasi PVP dan etil selulosa.
Gambar 1. Hasil orientasi formula
Setelah  seluruh  proses  formulasi  selesai maka  dilakukan  evaluasi  sediaan Patch .
Evaluasi  terdiri  dari  organoleptis,  berat, ketebalan,  kadar  dan  uji  difusi  dari Patch . Secara  organoleptis Patch berwarna  bening yang dapat ditembus cahaya. Selama 28 hari penyimpanan patch tidak mengalami perubahan. Gambar Patch kalium diklofenak dapat  dilihat  pada  gambar  dua.  Uji keseragaman kadar kalium diklofenak bertujuan  untuk  memastikan  dalam  satu Patch mengandung  kadar  zat  aktif  yang sama. Uji ini dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV multikomponen  dengan  persamaan  simultan
( vierordt’s method ). Kurva spektrum panjang gelombang  diklofenak  dan  metil  paraben tertera  pada  gambar  tiga.    Metil  paraben dapat mengganggu absorbansi kalium diklofenak  karena  kedua  senyawa  memliki serapan  dengan  wilayah  spektrum  yang berdekatan  yaitu  kalium  diklofenak  pada panjang  gelombang  maksimum  276,2  nm, dan  metil  paraben  pada  panjang  gelombang 255,8  nm.  Pengukuran  metode  ini  dengan cara  mengukur  absorbansi  senyawa  tersebut pada  masing-masing  panjang  gelombang maksimum  dan  dihitung  dengan  persamaan matematis.  Kelebihan  dari  metode  tersebut adalah  cepat,  mudah,  akurat,  sampel  yang tidak  perlu  diekstraksi,  memiliki  selektivitas yang  sedang  hingga  tinggi,  serta  dapat diaplikasikan  pada  kalium  diklofenak  dan metil  paraben  karena  kedua  senyawa  ini tidak bereaksi secara kimiawi (Kamal, 2011). Hasil evaluasi Patch tertera pada Tabel  tiga. Pada  hasil  kadar  tersebut  diperoleh  bahwa tidak  ada  kalium  diklofenak  yang  hilang selama pembuatan.
Gambar 2.  Hasil  organoleptis  sediaan Patch kalium diklofenak
Keterangan :
1. Sediaan Patch tampak  depan  dengan polietilen dan plester
2. Sediaan Patch tampak belakang mengandung kalium diklofenak
3. Realease liner
Gambar 3.  Kurva serapan kalium diklofenak dan metil paraben dalam larutan dapar fosfat pH 7,4
Evaluasi  selanjutnya  adalah  difusi  secara in  vitro ,  tujuan  dilakukan  uji  laju  difusi adalah  untuk  melihat  kemampuan  kalium diklofenak berpenetasi sehigga dapat digunakan sebagai alternatif sistem penghantaran  obat  melalui  kulit.  Uji  difusi dilakukan selama 180 menit dengan menggunakan membran yang telah diimpragmasi dengan cairan spangler. Membran  tersebut  dianalogikan  sebagai lapisan  tanduk  pada  kulit.  Menit  kelima pertama  diperoleh  hasil  negatif  karena  pada menit  tersebut  belum  ada  kalium  diklofenak yang  terdifusi.  Uji  ini  dilakukan  secara triplo,  hasil  rata-rata  yang  diperoleh  dari penelitian  ini  adalah  1,3884  mg/cm 2 dengan persen  permeasi  sebesar  8,9  %  selama  180 menit.  Hasil  pengujian  evaluasi Patch dan difusi pada tabel tiga dan tabel empat.
Gambar 4.  Grafik hasil pengukuran uji laju difusi sediaan Patch kalium diklofenak
Tabel 3.   Hasil Evaluasi Patch Kalium Diklofenak Jenis Evaluasi Formula Berat (g) 0,5040±0,0240 Ketebalan (cm) 0,077±0,002 Kadar Kalium Diklofenak (%) 97,45±1,18
Tabel 4.   Hasil  Pengukuran  Uji  Difusi  Sediaan
Patch Kalium diklofenak Waktu (menit) mg/cm 2 % mg terdifusi 5 -0,0388±0,06 -0,2492±0,4021 10 0,0014±0,00 0,0092±0,0360 15 0,0216±0,01 0,1393±0,0562 30 0,0803±0,03 0,5155±0,2031 45 0,1609±0,01 1,0331±0,1011 60 0,2917±0,01 1,8733±0,0634 90 0,5227±0,03 3,3575±0,2248 120 0,8424±0,06 5,4106±0,3917 180 1,3884±0,12 8,9175±0,8193

## Kesimpulan
Hasil penelitian ini menyimpulkan bahwa patch dengan polimer PVP  yang secara fisik baik,  homogen  serta  secara  uji in-vitro mampu  menghantarkan  kalium  diklofenak sebesar  1,3884  mg/cm 2 dengan  persentase 8,9%  selama  180  menit  ke  dalam  kulit, sehingga  dapat  digunakan  sebagai  alternatif untuk  menghindari  efek  samping  pada saluran pencernaan.

## Ucapan Terima Kasih
Terimakasih Universitas Jenderal Achmad Yani  dan  semua  pihak  yang  terkait  dengan penelitian ini.

## Daftar Pustaka
Chien,  Y,  W,  1987,  Transdermal  Controlled Systemic  Medication,  Vol.31,  Marcel dekker inc, New York,
Gan, Sulistia, 2007, Farmakologi dan Terapi,
Edisi V, Gaya baru, Jakarta, Hlm 230
Gungor, sevgi, Sedef Erdal dan Yıldız
Özsoy. 2012. Plasticizers in Transdermal Drug Delivery Systems. In tech.
JECFA (2001). Ethyl Cellulose.
Kamal,  Amira  dkk.  2016.  A  Review  On  Uv Spectrophotometric Methods
For
0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 0 100 200 k a da r m g /cm 2 waktu (menit)
Simultaneous  Multicomponent  Analysis. ejpmr, 3(2), 348-360 Kusumawati, 2002, Penghambatan Siklooksigenase-2: Obat Analgesik
Antiinflamasi  Non  Steroid  (AINS)  Masa depan,  Volume  2(1),  MutiaraMedika, Yogyakarta, Hlm 29
Lahora,  Daleshwari,  Vandana  Chaudhary, Saurabh  Kumar  Shah,  Gaurav  Swami Giridhari  Chaudhary,  Shubhini  A,  Saraf Giridhari,  Chaudhary  dan  Shubhini  A, Saraf,  2011,  Terpenes:  Natural  Skin Penetration  Enhancers  in  Transdermal Drug Delivery System,.
Mardolcar  UV,  CA  nieto  de  Castro,  FJV
Santos. 1992. Dielectric Constan
Measurement  of  Toluene  and  Benzene. Elservier Science, 79; 255-264
Martini,  F.H.,  2006,  Fundamentals  of Anatomy  and Physiology, 6thed, Prentice Hall Inc, New Jersey, Hlm 154-163
Matsui, horofumi dkk. 2011. The pathophysiology  of  nonsteroidal  anti inflammatory drug (NSAID)induced
mucosal  injuries  in  stomach  and  small.  J. Clin.  Biochem.  Nutr.  |  March  2011  |  vol. 48 | no. 2 | 107–111
Mc.  Evoy  G.K.,  1999.  America  Hospital Formulary Servise (AHFS): Drug
Information, ASHP, USA, Hlm 1700
Philips,  C.M.,  Transdermal  Delivery  of
Drugs  with  Differing  Lipophilicities Using Azone Analogs as Dermal Penetration Enhancers, J,Pharm,Sci, 1995,
Hlm 84(12), 1427-1433
Rajabalaya,  Rajan,  Jasmina  Khanam  dan Arunabha  Nanda,  2008,    Design  of  a matrix Patch formulation  for  long-acting permeation  of  diclofenac  potassium, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 3 (1): 30-39
Rajan,  R.,  dkk.  2010.  Design  and  in  vitro evaluation  of  chlorpheniramine  maleate from  different  eudragit  based  matrix patches:  Effect  of platicizer and chemical enhancers. Ars Pharm 50(4): 177-194.
Ramawati, D., Medikasi, 2009,  Available at: http://www.unsoed.ac.id/newc msfak/UserFiles/File/FKIK/medikasi.html
, (diakses pada tanggal 9 Desember 2011,
Pukul 20,00 WIB)
Sheth,  Nirav  S.  dan  Rajan  B  Mistry,  2011, Formulation and evaluation of transdermal Patch es and to study permeation enhancement effect of eugenol, Journal of Applied
Pharmaceutical Science 01 (03)
Sweetman,  Sean  C.,  2007,    Martindale:  The Complete  Drug  Reference,  35th  edision, Pharmaceutical Press, London, Chicago.