Research Article

## UNPAD

## EFFECT OF PAPAYA LEAF EXTRACT ON STREPTOZOTOCIN- INDUCED PANCREATIC HISTOPATHOLOGY OF WHITE RATS
Joni Tandi 1 , Reza S. Gaibu 1 , Resky Yanuarty 1 , Tien W. Handayani 1 , Maria Kanan 2 1Program Studi S 1 Farmasi, STIFA Pelita Mas Palu, Indonesia 2Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Tompotika, Luwuk, Indonesia
Submitted 29 February 2024; Revised 29 June 2024; Accepted 01 July 2024; Published 31 July 2024 *Corresponding author: jonitandipm@gmail.com

## Abstract
Papaya leaves have been widely used to make medicine and are antidiabetic. Therefore, it is necessary to know the secondary metabolite compounds contained in the ethanol extract of papaya leaves and the effective dosage, especially on the histopathological picture of the pancreas of male white rats. This research was a laboratory experiment with 30 mice as test animals. The test animals were divided into six treatment groups of five mice each. Na-CMC suspension was given to group 2 (negative control), glibenclamide was given to group 3 (positive control), and 100, 200, and 300 mg/kgBW of ethanol extract of papaya leaves ( Carica papaya L) was given to groups 4, 5, and 6. The level of histological damage to the pancreas was analyzed using the Kruskal-Wallis test followed by the Mann-Whitney test to observe differences between treatments. The research results showed that the ethanol extract of papaya leaves contained secondary metabolite compounds including alkaloids, flavonoids, saponins and tannins. The ethanol extract of papaya leaves had an effect on the histopathological appearance of the pancreas at a dose of 300 mg/kg BW, which was an effective dose for the regeneration of β cells in the pancreas of male white rats with an average score for pancreatic damage of 1.2.
Keywords: Ethanol Extract of Papaya Leaves, Histopathological Pancreas, Streptozotocin

## EFEK EKSTRAK DAUN PEPAYA TERHADAP HISTOPATOLOGI PANKREAS TIKUS PUTIH TERINDUKSI STREPTOZOTOCIN

## Abstrak
Daun pepaya telah banyak digunakan untuk membuat obat dan merupakan antidiabetes. Oleh karenanya perlu mengetahui senyawa metabolit sekunder yang terkandung pada ekstrak etanol daun papaya dan dosis yang efektif, khususnya terhadap gambaran histopatologi pankreas tikus putih jantan. Penelitian ini merupakan percobaan laboratorium dengan 30 ekor tikus sebagai hewan uji. Hewan uji di bagi menjadi  enam  kelompok  perlakuan  masing-masing  lima  ekor  tikus.  Suspensi  Na-CMC  diberikan pada kelompok 2 (kontrol negatif), glibenklamid diberikan pada kelompok 3 (kontrol positif), dan 100, 200, dan 300 mg/kgBB ekstrak etanol daun pepaya ( Carica papaya L) diberikan pada kelompok 4,  5,  dan  6.  Gambaran  tingkat  kerusakan  histologik  pankreas  dianalisis  dengan  uji  Kruskal-Wallis dilanjutkan dengan uji Mann-Whitney untuk mengamati perbedaan antar perlakuan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa ekstrak etanol daun pepaya mengandung senyawa metabolits sekunders antara lain alkaloid, flavonoid, saponin, dan tanin. Ekstrak etanol daun pepaya memberi efek terhadap gambaran histopatologi pankreas pada dosis 300 mg/kg BB merupakan dosis yang efektif terhadap regenerasi sel β di pankreas tikus putih jantan  dengan skoring rata-rata kerusakan pankreas sebesar 1,2.
Kata Kunci: Ekstrak Etanol Daun Pepaya, Histopatologi Pankreas, Streptozotocin

## 1.  Pendahuluan
Kemajuan zaman dan inovasi yang telah sedemikian  banyak  membawa  perubahan yang begitu kritis dalam kehidupan manusia saat ini, salah satunya di Indonesia. Apalagi dalam  gaya  hidup  yang  mutakhir,  salah satunya  dalam  pengambilan  keputusan  soal makanan.  Berbagai  jenis  makanan  bisa menyebabkan  berbagai  penyakit,  salah satunya  ialah  diabetes  mellitus.  Diabetes mellitus seperti yang ditunjukkan oleh World Wellbeing Association (WHO) ialah penyakit konstan  yang  disebabkan  oleh  tak  adanya insulin  atau  oleh  ketidakcukupan  insulin terhadap reseptornya.1 Indonesia menduduki peringkat kelima dari  10  negaraa  dengan  jumlah  penderitaa diabetes tertinggi. Pada tahun 2021, lebih dari 19,5 juta penduduk Indonesia akan menderita diabetes karena prevalensi penyakit tersebut telah  mencapai  10,8%.2  Menurut  laporan Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS) 2018,  8,5%  penduduk  di  Sulawesi  Tengah menderita  diabetes.  Pada  tahun  2021,  data yang  diperolehh  dari  Dinas  Kesehatan Provinsii  Sulawesi  Tengah  menunjukan bahwa  kabupaten  Parigi  Moutong  yang berpenduduk  31.008  penduduk  mempunyai penderita diabetes tertinggi.3 Hal inilah yang mendorong  kami  melakukan  uji  terhadap daun  papaya,  agar  kepercayaan  masyarakat terhadap  manfaat  daun  papaya  sebagai  obat diabetes  dapat  meningkat.  Sehingga  kelak dengan pemanfaatan bahan alam sebagai obat dapan menurunkan tingkat penderita diabetes. Diabetes  Mellitus  (DM)  ialah  kondisi jangka  panjang  yang  disebabkan  oleh ketidakmampuan tubuh memproduksi insulin sesuai dengan kebutuhannya. Radical bebas, juga di kenal sebagai species oksigen reaktif (ROS),  diproduksi  secara  berlebihan  saat kadar  gula  darah  terlalu  tinggi.  Radikal bebas  mempunyai  kemampuan  untuk berdifusi  ke  dalam  membran  sel,  dimana mereka  bereaksi  dengan  membran  lipid menghasilkan  malondialdehid  (MDA),  yang akan  menyebabkan  stres  oksidatif  karena tubuh mempunyai lebih banyak radikal bebas daripada antioksidan.4 Malondialdehyde  (MDA)  ialah  salah
satu  produk  sampingan  dari  peroksidasi radikal  bebas  yang  berlebihan  pada  lipid membran  sel.  Karena  itu,  MDA  digunakan sebagai  indeks  untuk  mengukur  aktivitas radikal  bebas  tubuh. Deoxyribonucleic Acid (DNA) yang rentan terhadap reaksi oksidasi ROS dalam oksidasi DNA nukleotida guanin merupakan target oksidasi ROS selain lipid. hidroksi-deoksiguanosin,  atau  8-OHdG, ialah senyawa yang dihasilkan ketika guanin dioksidasi.  DNA  kehilangan  nukleotida guanin  ketika  guanin  dioksidasi  dalam untaian.  Kerusakan  DNA  pada  akhirnya merupakan akibat dari reaksi tersebut.5 Obat tradisional salah satu pilihan karena obat  sintetik  bisa  menimbulkan  berbagai efek samping. Obat tradisional yang terbuat dari  tanaman  obat  juga  direkomendasikan oleh World Health Organization (WHO). Tanaman  pepaya  ( Carica papaya )  yang termasuk didalam famili Caricaceae dan telah digunakan untuk mengobati penyakit diabetes merupakan  contoh  tanaman  obat. Alkaloids, flavonoids,  glikosida,  saponins,  dan  tanins terdapat  pada  daun  pepaya.  Sebagian besar  tanaman  yang  mempunyai  glikosida, alkaloids, flavonoids, dan tanins mempunyai efek menguntungkan pada penyakit diabetes.6 Ca, Mg, Na, K, Fe, dan Mn merupakan unsur  mineral  yang  terdapat  pada  daun pepaya.  Senyawa  bioaktif  seperti  saponins, alkaloids,  tanins,  fenolat,  steroid,  dan flavonoids  juga  ditemukan  pada  ekstrak daun  pepaya  ( Carica papaya L)  melalui  uji fitokimia.7  Daun  pepaya  secara  tradisional digunakan  oleh  penduduk  setempat  selama berabad-abad  untuk  tujuan  penyembuhan untuk  mengobati  kondisi  medis,  seperti didalam pengobatan demam hutan, penyakit kuning,  demam  berdarah,  imunomodulator, aktivitas antivirus, peningkatan trombosit dan sel  darah  putih,  normalisasi  penebalan,  dan perbaikan hati.8 Menurut  penelitian  sebelumnya  pada daun  pepaya  ( Carica papaya L),  dosis pepaya  200  mg/kgBB  sudah  cukup  untuk menurunkan  kadar  glukosa  darah  sebesar 108,4  mg/dL.  Menurut  penelitian  lainnya, pemberian  ekstrak  etanol  pada  tikus  Wistar hiperglikemik  dengan  dosis  170  mg/kgBB
juga  efektif  menurunkan  kadar  glukosa darah.9  selanjutnya  pada  penelitian  daun pepaya  dosis  300  mg/kgBB  dan  600  mg/ kgBB  juga  menunjukan  aktivitas  analgesik pada tikus putih jantan yang di induksi asam asetat satu persen. 10
Menurut  penelitian  terdahulu,  ekstrak daun pepaya ( Carica papaya ) pada dosis 100 mg/kg BB memiliki efek menurunkan kadar glukosa  darah,  sehingga  terjadi  penurunan dengan rata-rata 106 mg/dl.
11
Berdasarkan penelitian tersebut kami  lakukan  pengujian  lebih  lanjut  untuk mengetahui  apakah  daun  pepaya  memiliki efek  terhadap  regenerasi  sel  β  pankreas tikus  putih  jantan  yang  telah  di  induksikan streptozotocin.  Oleh  karena  itu  dengan menggunakan  ekstrak  etanol  daun  pepaya ( Carica papaya L) dosis bertingkat yaitu 100 mg/kg BB, 200 mg/kg BB, 300 mg/kg BB.

## 2.  Metode
2.1.  Alat Instrumen  bedah,  peralatan  gelas (pyrex ® ),  saringan  40,  bejana  maserasi, botol  minum  tikus,  blender,  rendaman, gunting,  glukometer,  kandang  hewan  uji, tisu  keranjang  prosesor,  mikrotom  putar, mikroskop  Olympus  CX  2,  mortar  dan stamper, penangas air.
2.2.  Bahan
Alkohol  70%,  air  sulingan,  korosif hidroklorik, Sitrat-cushion saline ,  daun pepaya ( Carica Papaya L), Dragendroff LP, etanol 96%, eter 10% formalin, glibenclamide , handskun,  kertas  saring, Mayer's answer Hematoxylin-Eosin ,  kerudung,  0,5%  Na CMC,  bubuk  magnesium,  streptozotocin, kapas, dan pakan standar.
2.3.  Prosedur
2.3.1. Pembuatan ekstrak Etanol Daun
Pepaya
Serbuk  simplisia  di  ekstraksi  secara maserasi  mengunakan  pelarut  etanol  96%. Etanol  96  persen  berfungsi  sebagai  pelarut untuk  ekstraksi  maserasi  serbuk  simplisia. Serbuk  simplisia  sampai  dengan  1500  gram ditempatkan  dalam  tiga  bejana  maserasi
dengan pelarut yang terdiri dari etanol 96% dan  hingga  6  L  per  bejana  sampai  semua simplisia  terendam  hingga  kedalaman  2,5 cm  atau  kurang  dari  batas  atas  simplisia. Untuk mencegah kejenuhan, tiga kali sehari, maserasi dilakukan di ruangan yang terlindung dari sinar matahari. Untuk membuat ekstrak etanol  daun  pepaya,  filtrat  yang  diperoleh disaring  melalui  kertas  ekstrak,  di  pekatkan dengan Rotary Vacuum Evaporator, dan  di uapkan dalam penangas air hingga di peroleh ekstrak kental.
2.3.2. Pembuatan  Larutan  Streptozotocin (STZ)
Streptozotocin  di  timbang  0,32g kemudian  dipecah  mengunakan Sitrat- cushioned salin,  pH  4,5  sampai  100 mili,  kemudian  digerakkan  pada  hewan pengerat  melalui  intraperitoneal  (ip).  Porsi streptozotosin yaitu 40mg/kgBB.
2.3.3. Analisis Data Konsekuensi  dari  penilaian  sangat kecil  melalui  penilaian  informasi  pada  citra histopatologi  pankreas  tikus  putih  jantan. Pertama-tama dilakukan uji ordinaris dan uji homogenitas Dalam hal hasil tak disesuaikan secara  teratur  dan  tak  homogen.  Selain  itu, dipecah  mengunakan  uji  non  parametrik Kruscall Walis untuk memutuskan perbedaan yang  luar  biasa  antara  kelompok  perlakuan dan  kelompok  patokan  dengan  nilai  p<0,05 yang  di  pilih  sebagai  tingkat  kepentingan. Jika ada perbedaan yang sangat besar, tes Man Whitney dilakukan  untuk  melihat  perbedaan besar  di  setiap  pertemuan.  Penanganan informasi diselesaikan dengan menggunakan program statistik.
3.  Hasil dan Pembahasan Ekstraksi maserasi daun pepaya ( Carica papaya )  di  gunakan  didalam  penelitian  ini. Metode maserasi di pilih karna menggunakan peralatan  sederhana,  tak  menggunakan pemanasan  selama  proses  perebusan  untuk mencegah  kerusakan  senyawa  bioaktif sampel, dan sampel uji yang lunak dan praktis mengembang  pada  pelarut  akan  menerobos dinding  sel  serta  mencapai  rongga  sel  zat.
menjadi  aktif  Sampai  terjadi  kesetimbangan konsentrasi antara larutan didalam dan diluar sel,  zat  aktif  akan  larut  dengan  disparitas konsentrasi antara larutan didalam serta diluar sel,  melepaskan  larutan  pekat.  Etanol  96 persen  ialah  pelarut  yang  diaplisikan  dalam metode maserasi. Karena tak beracun, netral, mempunyai  daya  serap  yang  baik,  dan  bisa bercampur  dengan  air  dalam  perbandingan berapa pun, etanol digunakan sebagai pelarut cair. Etanol juga bisa menarik senyawa semi polar karena merupakan pelarut universal.
Sebagai  hewan  uji,  tikus  putih jantan  ( Ratus norvegicus )  digunakan  dalam penelitian ini, telah mendapat persetujuan etik dengan  nomor  SK  8512  /  UN  28.1.30  /  KL /  2022  digunakan  tikus  putih  jantan,  alasan pembenaran  pengambilan  tikus  putih  jantan ( Ratus norvegicus )  sebagai  marmut  karna mereka mempunyai kerangka hormonal yang stabil  di  bandingkan  dengan  tikus  betina. Tikus  putih  jantan  di  bagi  menjadi  enam kelompok,  masing-masing  lima  ekor  tikus dan  diadaptasikan  dalam  setiap  kelompok selama 14 hari.
Uji  Kruskal-Wallis  non  parametrik merupakan salah satu metode pengujian data statistik.  Skor  histopatologi  menunjukkan nilai  p  =  0,001,  atau  p  0,05,  berdasarkan hasil  statistik  uji  Kruskal-Wallis.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  ada  perbedaan  antara masing-masing  kelompok,  dan  uji Man- Whitney kedua  dilakukan  untuk  lebih  jelas mengidentifikasi  perbedaan  yang  signifikan antara masing-masing kelompok perlakuan.
Hasil  analisis  uji Man-Withney menyatakan  bahwa  skoring  histopatologis pankreas pada tiap-tiap kelompok perlakuan
berbeda  nyata  dengan  kelompok  kontrol normal. Hal ini disebabkan dosis ekstrak etanol daun pepaya pada dosis 100 mg/kg BB, 200 mg/kg  BB,  dan  300  mg/kg  BB  mempunyai kandungan  zat  aktif  yang  rendah  sehingga efek terapi tak maksimal. Dosis 100 mg/kgbb dan 200 mg/kgbb pada kelompok perlakuan tak  berbeda  nyata  dengan  dosis  100mg/kg bb dan 200 mg/kg bb pada kelompok kontrol negatif. Namun dosis 300 mg/kgBB berbeda nyata dengan kelompok kontrol negatif. Hal ini  dikarenakan  ekstrak  etanol  daun  pepaya mempunyai efek terapi dengan memperbaiki jaringan pankreas bila diberikan dengan dosis 300  mg/kg  berat  badan.  Berbeda  dengan kelompok  kontrol  positif  yang  menyatakan bahwa tingkat kerusakan pada dosis 100mg/ kg  BB,  200  mg/kg  BB,  dan  300  mg/kg  BB sama dengan kontrol positif, pada dosis 100 mg/kg  BB,  200  mg/kg  BB,  dan  300  mg/kg BB pada kelompok perlakuan berbeda nyata. Berdasarkan pada tabel 2 hasil skoring kerusakan pankreas tikus pada dosis 100 mg/ kg  BB  dan  200  mg/kg  BB,  menghasilkan rata-rata  skor  kerusakan  masing-masing  1,8 dan 1,8 dibandingkan dengan dosis 300 mg/ kgBB,  yang  mengakibatkan  skor  kerusakan lebih kecil, lebih tinggi yaitu 1,2. Pada dosis 100  mg/kg  BB  dan  200  mg/kg  BB,  bahan aktif  pada  daun  pepaya  tak  bisa  diserap sepenuhnya  oleh  reseptor  sehingga  terjadi kejenuhan atau konsentrasi yang berlebihan. Pada  dosis  100  mg/kg  BB,  200  mg/kg  BB, dan 300 mg/kg BB yang belum mempunyai dosis  efektif,  kandungan  zat  aktifnya  bisa mengganggu  sistem  metabolisme,  dan  tikus putih  jantan  tak  bisa  mencapai  penyerapan maksimum di reseptor karena membutuhkan
No Senyawa metabolits sekunders Pereaksi Hasil pengamatan Ket 1. Alkaloids 5 ml asam klorida +   3 tetes pereaksi dragendrof Terbentuknya endapan merah bata + 2. Flavonoids 10ml aquadest +      5ml ammonia + 1ml asam sulfat Terbentuknya warna kuning jingga + 3. Saponins 10 ml air panas +      1 tetes asam klorida 2N Terbentuknya buih 1-10 cm + 4. Tanins 20ml air panas + 3 tetes NaCl + FeCl3 Terbentuknya biru hitam +

## Tabel 1. Hasil Uji Fitokimia ekstrak Etanol Daun Pepaya ( Carica papaya L)
Ket : (+) Positif = Terdeteksi adanya golongan senyawa yang diuji
waktu lebih lama di tubuh mereka. Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa ekstrak etanol daun pepaya bisa memperbaiki jaringan  pankreas  dengan  skor  kerusakan rata-rata 1,2 bila diberikan dengan dosis 300 mg/kg BB. Dengan nilai skoring 0,8 ekstrak etanol  daun  jambu  biji  dengan  dosis  350 mg/kgBB  menunjukkan  perbaikan  0,4  pada kondisi jaringan pankreas yang rusak. Karena senyawa metabolit sekunder yang tekandung berbeda  pada  masing-masing  tanaman sehingga  dosis  efektif  yang  dihasilkan mencapai sel sasaran berbeda-berbeda untuk perbaikan jaringan pankreas.
Dengan  skor  kerusakan  rata-rata  2,0 ekstrak  etanol  daun  benalu  batu  dosis  50 mg/kg  BB  kurang  efektif  daripada  ekstrak daun  pepaya  dosis  300  mg/kgBB  yang  bisa memperbaiki jaringan pankreas dengan skor kerusakan  rata-rata.  dari  1,2  dibandingkan dengan  penelitian  sebelumnya.  Hal  ini dikarenakan  daun  benalu  batu  tumbuh  liar sehingga kandungan metabolit sekunder pada
daun benalu batu sangat rendah. Dibandingkan dengan penelitian sebelumnya  ekstrak  etanol  daun  jambu  air dosis 300 mg/kg BB dengan skor kerusakan rata-rata  1,3  kurang  efektif  memperbaiki jaringan  pankreas  dibandingkan  dengan ekstrak  daun  pepaya  dosis  300  mg/kg  BB yang mampu memperbaiki jaringan pankreas jaringan  dengan  skor  rata-rata  1,2.  Hal  ini disebabkan  karena  tanaman  daun  pepaya memiliki  adaptasi  yang  lebih  tinggi  dapat tumbuh dengan baik didataran rendah maupun dataran  yang  tinggi  sehingga  unsur  haranya tercukupi dengan baik.
4.  Kesimpulan Temuan  penelitian  ini  mengarah  pada kesimpulan berikut:
1.   Alkaloids,  flavonoids,  saponins,  dan tanins  terdapat  pada  ekstrak  etanol  daun pepaya ( Carica papaya ). 2.  Ekstrak  etanol  daun  pepaya  ( Carica papaya )  memiliki  efek  dalam  regenerasi
Kelompok Perlakuan Skoring Kerusakan Pankreas Hewan Uji Rerata ± SD p 1 2 3 4 5 kontrol Normal 0 0 0 0 0 0,0 ± 0,00a 0,000 kontrol Negatif 2 2 2 2 2 2,0 ± 0,00c kontrol Positif 0 0 0 0 1 0,2 ± 0,45a Dosis 100mg/KgBB 2 2 2 2 1 1,8 ± 0,45bc Dosis 200mg/KgBB 2 2 1 2 2 1,8 ± 0,45bc Dosis 300mg/KgBB 1 1 1 2 1 1,2 ± 0,45b

## Tabel 2. Skoring tingkat kerusakan pankreas tikus
sel β di pankreas tikus putih jantan.
3.  Dosis  300  mg/kg  BB  merupakan  dosis yang paling efektif dalam regenerasi sel β di pankreas tikus putih jantan.

## Saran
Tak adanya potensi toksisitas dalam ekstrak etanol daun pepaya memerlukan penyelidi- kan lebih lanjut.

## Deklarasi/Pernyataan
Etik No. SK 8512 / UN 28.1.30 / KL / 2022 Komite Etik  Penelitian  Kedokteran  dan  Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Tadulako.

## Konflik Kepentingan
Kami  tidak  ada  konflik  antara  peneliti  dan pemberi dana.
Referensi 1.  Alaydrus S. Uji Efek Etanol Daun Benalu Batu  Terhadap  Kreatinin  Ureum  Tikus Putih  Jantan  Diinduksi  Streptozotocin.
Sci  J Farm dan Kesehat. 2020;10(1):33. doi:10.36434/scientia.v10i1.315 2.  International Diabetes Federation. 10th ed.; 2021. doi:10.1016/j. diabres.2013.10.013 3.  Riskesdas. Laporan Riskesdas 2018  Nasional.pdf.  Lemb  Penerbit Balitbangkes. Published online 2018.
4.  Tandi J. Farmakologi Bahan Alam. Andi; 2023.
5.  Tandi  J.  Analisis  Daun  Gedi  Merah (Abelmoschus  Manihot  (L)  Medik) Sebagai  Obat  Diabetes  Mellitus.  EGC; 2018.
6.  Eka  Y,  Kurniasari  P,  Retnoningrum  D, Subchan P. Pengaruh Pemberian Ekstrak Dan  Serbuk  Daun  Pepaya  (Carica Papaya) Terhadap Kadar Glukosa Darah. Diponegoro  Med  J  (Jurnal  Kedokt Diponegoro). 2019;8(1):572-579.
7.  Fadzilah  MF,  Zubairi  SI,  Zainal Abidin N,  Mohd  Kasim  Z,  Lazim  A.  Physico- chemical  and  sensory  acceptance  of Carica papaya leaves extract edible O/W
Gambar 2. Gambar  histopatologi  pankreas  tikus  jantan  perbesaran  400x  dengan  pewarnaan  H&E (skor 0 (Normal)).
Keterangan :
1. Langerhans : Tak ada perubahan
2. Eksokrin : Semua normal
Gambar 3. Gambar  histopatologi  pankreas  tikus  jantan  perbesaran  400x  dengan  pewarnaan  H&E (skor 1 (kerusakan ringan)).
Keterangan :
1. Langerhans : Bengkak dan degeneratif
2. Eksokrin : Normal
emulsion as prospective natural remedies. Arab  J  Chem.  2020;13(11):7829-7842. doi:10.1016/j.arabjc.2020.09.014 8.  Agustina  A.  Pengaruh  Daun  Pepaya (Carica papaya L.) terhadap Peningkatan Trombosit pada Pasien Demam Berdarah Dengue. J Dunia Farm. 2019;4(1):34-44. doi:10.33085/jdf.v4i1.4573
9.  Tangkumahat FG, Rorong JA, Ftimah F. Pengaruh Pemberian Ekstrak Bunga Dan Daun Pepaya (Carica Papaya L.) Terhadap Kadar Glukosa Darah Tikus Wistar (Rattus norvegicus L.) Yang Hiperglikemik. J Ilm Sains.  2017;17(2):143.  doi:10.35799/ jis.17.2.2017.17681
10. Afrianti  R,  Yenti  R,  Meustika  D.  Uji aktifitas  analgetik  ekstrak  etanol  daun pepaya  (Carica  papaya  L.)  pada  mencit putih jantan yang di induksi asam asetat 1%  Analgesic  Activity  of  Papaya  Leaf Extract (Carica papaya L.) on Male Mice induced by Acetic Acid 1%. J Sains Farm Klin. 2014;1(1):54-60.
11. Tandi  J,  Putrika Alvionita  V,  Wulandari A. Uji Efek Antidiabetes Ekstrak Etanol Daun Pepaya Terhadap Tikus Putih Jantan Yang Diinduksi Streptozotocin. Farmakol J Farm. 2023;XX(1).
12. Tandi J, Viani A, Handayani TW, Safitra D, Batara ED, Zalsabila V. The effect of Lime  Leaf  Ethanol  extract  on  Diabetic Nephropathy in Male White Rats. Res J Pharm  Technol.  2023;16(4):1601-1606. doi:10.52711/0974-360X.2023.00262
13. Tandi J, H M, Yuliet, Yusriadi. Efektivitas Ekstrak  Daun  Gedi  Merah  Terhadap
Glukosa Darah, Malondialdehid, 8-Hdroksi-Deoksiguanosin, Insulin Tikus  Diabetes.  J  Trop  Pharm  Chem. 2016;3(June):264-276.  doi:https://doi. org/10.25026/jtpc.v3i4.114
14. Widodo  A,  Zubair  MS,  Ibrahim  N,  et al.  Phenolic  Constituents,  Flavonoid Constituents,  Antioxidant,  And  Toxicity Of Ethanol Extract Of Root, Stem, Leaf, Flower, Fruit, And Seed Of Gynandropsis gynandra  (L.)  Briq.  Rasayan  J  Chem. 2022;15(3):2010-2015. doi:10.31788/
RJC.2022.1537006
15. Tandi  J,  Handayani  TW,  Widodo  A. Qualitative and quantitative determination of secondary metabolites and antidiabetic potential of ocimum basilicum l. Leaves extract. Rasayan J Chem. 2021;14(1):622- 628. doi:10.31788/RJC.2021.1415990
16. Tandi  J, Yustin, Yanuarty  R,  Handayani TW. est the Effect of Miana Leaf Ethanol Extract on Ureum and Creatinine Levels in Male White Rats. J Sains dan Kesehat. 2021;3(4):586-592.
17. Tandi J, Afriani S, Nadira, et al. Potensi Antidiabetik  Ekstrak  Etanol  Daun Matoa(Pometia Pinnata) Pada Tikus Putih Jantan. J Ilm Manuntung. 2022;8(1):145- 155. doi:10.51352/jim.v8i1.521
18. Tandi  J,  Danthy  R,  Purwaningsih, Kuncoro H. Effect of ethanol extract from purple eggplant skin (Solanum melongena l) on blood glucose levels and pancreatic Β  cells  regeneration  on  white  rats  male hypercholesterolemia-diabetic.  Res  J Pharm  Technol.  2019;12(6):2936-2942. doi:10.5958/0974-360X.2019.00494.3
19. Tandi  J,  Tobondo  NA,  Yanuarty  R, Dewi  NP,  Handayani  TW.  Antioksidan Ekstrak  Etanol  Daun  Miana  Terhadap
Gambar 4. Gambar  histopatologi  pankreas  tikus  jantan  perbesaran  400x  dengan  pewarnaan  H&E (skor 2 (kerusakan sedang)).
Keterangan :
1. Langerhans : Terjadi nekrotik
2. Eksokrin : Terjadi nekrotik
Kadar Glukosa Darah Tikus Putih Jantan Terinduksi  Streptozotocin.  2023;9(9):1- 11. doi:10.47065/jharma.v9i9.9999 20. Anggi  V,  Safitra  D,  Tandi  J,  et  al.  Uji Efek Etanol Daun Jeruk Nipis Terhadap Gambaran  Histopatologi  Ginjal  Tikus Model  Diabetes.  Farmakol  J  Farm. 2022;19(1):101-112.