## Abstrak
Pengembangan  bahan  aktif  farmasi  saat  ini  cukup  pesat,  salah  satunya  adalah pengembangan  kokristal.  Kokristal  dibuat  dengan  menggabungkan  antara  bahan  aktif farmasi  dan  koformernya  dengan  berbagai  metode  misalnya  pelarutan  dan penggilingan . Mekanokimia  adalah  metode  yang  efektif  untuk  persiapan  sistem  kristal multikomponen.  Mekanokimia  dianggap  sebagai  alternatif  pendekatan  ramah lingkungan karena dilakukan dalam kondisi bebas pelarut atau dengan adanya pelarut dalam  jumlah  minimal. Artikel  review  ini  dibuat  dengan  metode  instrumen  pencarian online terbitan  internasional  yang  akan  membahas  definisi  dan  sejarah  kokristal farmasi,  teknik  pembuatan  kokristal,  sejarah  dan  definisi  mekanokimia,  metode mekanokimia  pada  pembuatan  kokristal  farmasi,  mekanisme  metode  mekanokimia, serta  keuntungan dan  kerugian  metode  mekanokimia.  Oleh  karena  itu  pada ulasan  ini dijelaskan  dan  dibahas  relevansi  prosedur  mekanokimia  dalam  pembentukan  kristal multikomponen yang fokus pada kokristal farmasi. Selain itu pada akhir tinjauan ini juga dilaporkan ringkasan makalah ilmiah tentang sintesis mekanokimia kokristal farmasi.
Kata Kunci: Mekanokimia, kokristal farmasi, neat grinding, liquid assisted grinding
Artikel Review
Review Pembuatan Kokristal Farmasi dengan Metode  Mekanokimia
e-ISSN : 2686-2506
Revi Yenti 1,2* , Zulhadjri 1 , Mai Efdi 1 , Erizal Zaini 3
1 Departemen Kimia, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Andalas, Padang 25163
2 Fakultas Farmasi, Universitas Perintis Indonesia, Padang 25586
3 Departemen Farmasetik, Fakultas Farmasi, Universitas Andalas, Padang 25163
*E-mail: reviyenti@gmail.com
(Submit 10/07/2023, Revisi 11/07/2023, Diterima 12/09/2023, Terbit 13/10/2023)

## Pendahuluan
Banyak  bahan  aktif  farmasi  (BAF)  yang  belum  dikembangkan  dalam  formulasi karena  kelarutan  yang  rendah  di  dalam  air  dan  menyebabkan  bioavailabilitas  menjadi rendah.  Sekitar  60-70%  senyawa  tersebut  terkait  dengan  kelas Biopharmacetical Classification  System (BCS)  II  (kelarutan  rendah  /  permeabiltas  tinggi)  dan  BCS  IV (kelarutan rendah / permeabilitas rendah) [1].
Peneliti  bidang  farmasi  terus  berupaya  meningkatkan  sifat-sifat  fisikokimia  BAF seperti kristalinitas, kelarutan, higroskopisitas, stabilitas, ukuran partikel, aliran densitas dan  rasa.  Perbaikan  dapat  diperoleh  dengan  memodifikasi  sediaan  padat  suatu  BAF [2].  Berbagai  pendekatan  telah  dikembangkan  oleh  para  peneliti  untuk  meningkatkan kelarutan  BAF  seperti  pembentukan  prodrug  [3],  dispersi  padat  [4],  pengurangan ukuran  [5],  kompleks  inklusi  dengan  siklodekstrin  [6],  pembentukan  garam  [7], penggunaan surfaktan [8], nanopartikel [9] dan molekul kristal multikomponen [10].
Pembentukan  kristal  multikomponen  adalah  pendekatan  penting  lainnya  yang digunakan  untuk  modulasi  kelarutan  obat  dan  laju  disolusi  [11]  [12][13].  Semua  obat dengan  masalah  kelarutan  adalah  kandidat  untuk  membentuk  kristal  multikomponen. Kristal  multikomponen  farmasi  dapat  dalam  berbagai  bentuk  seperti  kokristal  [14][15], garam [16], komposisi eutektik padat [17], koamorf [18], dan polimorf kokristal [19].
Bentuk padat farmasi seperti kokristal/garam multikomponen, campuran eutektik, dan  koamorf  dapat  dibuat  dengan  berbagai  metode. Pada  umumnya  metode pembuatan kokristal farmasi diklasifikasikan berdasarkan metode berbasis larutan dan metode berbasis padat. Metode berbasis larutan, jumlah pelarut yang tinggi digunakan untuk  melarutkan komponen  kokristal.  Selain  itu,  pilihan  pelarut  mempengaruhi  hasil kokristalisasi, karena dapat mengubah interaksi antarmolekul antara BAF dan koformer. Sebaliknya,  metode  berbasis  padat  menawarkan  potensi  untuk  menghilangkan kebutuhan  pelarut  yang  digunakan  dalam  sintesis  kokristal,  dimana  tidak  diperlukan atau hanya memerlukan sedikit pelarut [20].
Pembuatan  kokristal  dalam  keadaan  padat  bebas  pelarut  atau  penggunaan sejumlah  minimal  pelarut  sebagai  katalis  baru-baru  ini  telah  mendapatkan  perhatian. Transformasi  kimia  dari  materi  yang  disebabkan  oleh  energi  mekanik  dengan grinding atau milling diistilahkan  dengan  mekanokimia.  Mekanokimia  merupakan  sintesis  kimia yang lebih ramah lingkungan [21].
Metode mekanokimia menarik untuk dapat digunakan dalam persiapan beragam senyawa molekul dan telah menjadi alat sintetik penting di berbagai bidang (misalnya, fisika,  kimia,  dan  ilmu  material)  karena  dianggap  sebagai  prosedur  yang  ramah lingkungan  dilakukan  dalam  kondisi  bebas  pelarut  atau  dengan  adanya  pelarut  dalam jumlah  minimal  (katalitik).  Berdasarkan  hal  tersebut  maka  fokus  utama  dari  review  ini adalah penggunaan metode mekanokimia dalam pembuatan kokristal farmasi. Review artikel  ini  akan  memberi  pembaca definisi  dan  sejarah  kokristal  farmasi,  teknik pembuatan kokristal,  sejarah  dan  definisi  mekanokimia,  metode  mekanokimia  pada
pembuatan  kokristal  farmasi,  ringkasan  artikel  yang  relevan  tentang  pembuatan kokristal  dengan  metode  mekanokimia,  mekanisme  metode  mekanokimia,  dan  bagian akhir adalah keuntungan dan kerugian metode mekanokimia pada pembuatan kokristal.

## Metode
Penelitian ini dilakukan dengan pencarian artikel  yang dikumpulkan dari Google Scholar,  Pubmed,  dan  Scopus.  Kata  kunci  yang  digunakan  untuk  pencarian  artikel adalah kokristal farmasi, mekanokimia, Liquid assisted grinding, neat grinding dan sifat fisikokimia  BAF.  Jenis  artikel  yang  digunakan  merupakan original  research dalam periode  waktu  2013-2023,  dapat  dilihat  pada  Gambar  1.  Artikel-artikel  kokristal  lebih dari  10  tahun  masih  dipertimbangkan  karena  metode  penelitiannya.  Literatur  dipilih berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria  ekslusi.  Kriteria  inklusi  adalah  literatur  yang berisi  informasi  tentang  metode  mekanokimia  dalam  pembentukan  kokristal  farmasi. Sedangkan literatur, publikasi tidak tersedia sebagai teks lengkap, dan penelitian yang melibatkan metode selain pembuatan kristal multikomponen termasuk ke dalam kriteria ekslusi.
Gambar 1 . Jumlah artikel pertahunnya

## Hasil dan Pembahasan
Mekanokimia pada dekade terakhir ini sangat menarik perhatian peneliti. Reaksi kimia tidak lagi tergantung pada keberadaan sejumlah besar pelarut. Banyak penelitian yang dilakukan berfokus pada studi  tentang  reaksi yang   ramah   lingkungan   dengan
tujuan  untuk  melakukan  kondisi  tanpa  pelarut  atau  setidaknya  dengan  penggunaan pelarut  minimal.  Reaksi  seperti  ini  termasuk  kedalam  ranah green  chemistry.  Green chemistry yang  merupakan  dispilin  ilmu  yang  cendrung  mengurangi  pemanfaatan bahan  berbahaya  untuk  lingkungan.  Pada  review  ini  akan  dibahas  mengenai penggunaan metode mekanokimia untuk pembuatan kokristal bahan aktif farmasi.

## Sejarah dan Definisi Mekanokimia
Theophrastus  dari  Eresus  (315  SM),  menulis  buklet  berjudul  "On  Stones"  yang berisi  referensi  tentang  reduksi  cinnabar  menjadi  merkuri  dengan  menggiling  dalam mortar dan stamper tembaga. Hal ini telah menunjukkan penerapan mortal dan stamper yang  menyebabkan  kemungkinan  dimulainya  reaksi  kimia  dengan  menggiling  [25]. Wilhelm  Ostwald  mengklasifikasikan  keseluruhan  kimia  dalam  beragam  bidang  yaitu termokimia, elektrokimia, fotokimia, dan lain-lain, tergantung pada energi yang masuk. Dari  klasifikasi  ini,  perlu  dicatat  bahwa  Wilhelm  Ostwald  memisahkan  mekanokimia sebagai  cabang  kimia.  Belakangan,  Walther  Nernst  (murid  Ostwald)  mendukung klasifikasi  ini.  Namun,  menurut Balaž,  definisi  yang  diterima  saat  ini  adalah  definisi Heinicke  yang  menetapkan  bahwa “mekanokimia adalah cabang kimia  yang berkaitan dengan  transformasi  kimia  dan  fisikokimia  zat  dalam  semua  keadaan  agregasi  yang dihasilkan oleh efek mekanis energi ” [21]

## Kokristal Farmasi
Kokristal  farmasi  didefinisikan  sebagai  kristal  yang  terdiri  dari  dua  atau  lebih molekul netral dengan rasio stoikiometri dan berikatan bersama melalui interaksi ikatan nonkovalen  misalnya  ikatan  hidrogen,  interaksi  van  der  Waals  dan π-π  di  mana setidaknya salah satu komponennya adalah BAF dan lainnya adalah bahan yang dapat diterima  secara  farmasi  [22].  Sejak  awal  2000-an,  disadari  bahwa  rekayasa  kokristal mungkin suatu pendekatan potensial untuk meningkatkan sifat fisikokimia farmasi, yang dikontribusikan  ke  beberapa  perwakilan  publikasi  kokristal  farmasi  pada  tahun  2003- 2004 [20].
Kokristal pertama kali ditemukan pada akhir 1800-an dan awal 1900-an. Kokristal pertama yang dilaporkan yaitu kuinhidron dipelajari oleh Friendrich Wohler pada tahun 1844. Pada saat itu belum dapat diidentifikasi sedemikian rupa karena analisis sinar-X tidak tersedia dan baru pada tahun 1958 struktur lengkapnya dan interaksi antarmolekul dipublikasikan yang terdiri dari kuinon dan hidrokuinon dengan perbandingan 1:1 [23].

## Metode Pembuatan Kokristal
Proses pembentukan kokristal tidak sepenuhnya dipahami. Tidak jelas apakah terbentuk  keadaan  antara  (misalnya  fase  amorf)  yang  mendahului  pembentukan kokristal.  Berdasarkan  studi  pada solid-state NMR  menunjukkan  bahwa  kokristalisasi tidak dimediasi oleh pembentukan   fase amorf  [24]. Sampai mekanisme pembentukan kokristal sepenuhnya dapat dipahami, metode kokristalisasi sebagian besar akan tetap bersifat empiris.

## R. Yenti, Majalah Farmasetika, 9 (1) 2024, 01-23
Metode  pembuatan  kokristal  yang  efektif  digunakan  saat  ini  dapat diklasifikasikan  sebagai:  (1)  padat  ( grinding,  solvent-assisted  grinding,  sonication )  dan (2)  berbasis  pelarut  ( slurring,  solvent  evaporation ,  kristalisasi  dari  larutan  atau kokristalisasi  aktif  dan antisolvent ).  Untuk  metode  berbasis  pelarut,  pemilihan  pelarut sangat  penting  karena  berpotensi  untuk  mengubah  interaksi  antarmolekul  dan menghasilkan  kokristal  yang  lebih  baik.  Metode  lain  mungkin  juga  memiliki  kendala, seperti metode termal yang membutuhkan suhu tinggi untuk peleburan sehingga dapat mempengaruhi integritas senyawa yang peka terhadap panas. Metode mekanis, seperti penggilingan,  membutuhkan  energi  dan  dapat  menghasilkan  bahan  amorf,  membatasi keefektifannya jika pelarut yang sesuai tidak digunakan. Metode yang didasarkan pada pengendapan dari larutan membutuhkan kontrol  yang terus menerus dan tepat tingkat kejenuhan  konsentrasi  komponen  dan  memerlukan  pembuatan  fase  diagram, sedangkan penggunaan pelarut menjadi tidak ramah lingkungan [23].

## Metode Mekanokimia pada Pembuatan Kokristal Farmasi
Mekanokimia  merupakan  metode  yang  efektif  untuk  pembuatan  sistem  kristal multikomponen. Metode mekanokimia pada produksi kokristal farmasi menjadi menarik, terutama melalui grinding . Metode grinding untuk mendapatkan kokristal dibagi menjadi tiga  teknik  yaitu neat  grinding , liquid  assisted  grinding dan Polymer  assisted  grinding. Metode mekanokimia untuk pembuatan kokristal farmasi dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2 . Metode mekanokimia pada pembuatan kokristal farmasi
Neat grinding juga disebut dengan dry grinding atau solid state grinding , terdiri dari  pencampuran  komponen  kokristal  secara  stoikiometrik  dalam  keadaan  padat  dan menggerusnya  secara  manual,  menggunakan  mortal  dan  stamper,  atau  secara mekanis, menggunakan ball mill atau vibratory mill . Kokristals piracetam dengan asam sitrat dan asam tartrat diperoleh melalui teknik ini [26]. Grinding dan milling merupakan teknik  yang  berbeda,  karena grinding adalah  prosedur  mekanokimia  yang  bekerja dalam  mortal  dan milling dilakukan  dalam  perangkat ball  mills [27]. Ball  milling digunakan ketika diperlukan  input  energy  lebih  tinggi,  waktu  yang   lebih   sistematis
diperlukan  untuk  reaksi  dan  pencampuran  yang  lebih  baik  di  laboratorium. Grinding dengan  mortal  tergantung  pada  kekuatan  dan  intensitas  yang  diaplikasikan  selama proses dan kadang-kadang kondisi lingkungan menjadi faktor merugikan [21].
Liquid assisted grinding (LAG) atau  sebelumnya dikenal sebagai solvent drop grinding , kneading ,  atau wet  cogrinding didasarkan  pada  penambahan  sejumlah  kecil pelarut  yang  berfungsi  sebagai  katalis  meningkatkan  kinetika  pembentukan  kokristal. Dengan membandingkan LAG dan neat grinding (NG) menggunakan piracetam- asam sitrat  dan  piracetam-  asam  tartrat  untuk  menghasilkan  kokristal,  dapat  disimpulkan bahwa kedua sistem menghasilkan kokristal melalui kedua metode, tetapi pembentukan kokristal  menggunakan  LAG  lebih  cepat  [26].  Kerugian  yang  sering  terjadi  pada pembuatan  kokristal  dengan  menggunakan  LAG  ini  adalah  terjadinya  pembentukan solvat  kristal.  Hal  ini  dapat  dilihat  pada  studi  pembentukan  kokristal  antara  kafein  dan athranilat  dengan  metode  LAG.  Pada  studi  ini  ditemukan  lima  solvat  kokristal  yang berbeda bentuk polimorf yang berbeda [28].
Teknik  lain  yang  berbasis  pada  penggilingan untuk  menghasilkan  produksi kokristal  adalah Polymer  assisted  grinding (POLAG).  Teknik  ini  menggunakan  polimer pada  keadaan  padat  atau  cair  sebagai  katalis.  Metode  ini  tidak  membentuk  solvat, dapat  mempengaruhi  sifat  kokristal  seperti  laju  disolusi  dan  bioavailabilitas.  Polimer dapat  dimodifikasi,  menyesuaikan  keadaan  fisiknya  atau  komposisi  kimia  yang  mana menunjukkan fleksibilitas yang luas dari teknik ini [29]. Pada pembuatan kokristal kafein dan  asam  sitrat  dengan  penambahan  polimer  PEG  10000  berbagai  konsentrasi, diperoleh puncak kafein pada pola serbuk difraksi sinar-x  yaitu 12 o ketika jumlah PEG 1%  dan  5%.  Penambahan  PEG  10000  sebanyak  10%  memberikan  pola  difraksi  yang lebih rendah dapat dilihat pada Gambar 3, tetapi keberadaan PEG yang semakin tinggi terutama  pada  penambahan  60%  PEG  10000  intensitas  puncak  khas  kafein  murni meningkat  lagi. Penggunaan  jumlah  polimer  yang  tinggi  tidak  dapat  membentuk kokristal  karena  aglomerasi  sampel,  kesulitan  pencampuran  dan  pengurangan  jumlah total  kontak  antara  senyawa.  Pola  difraksi  sinar-x  kokristal  kafein-asam  sitrat  yang dibuat  dengan  adanya  10%  PEG  dengan  berat  molekul  berbeda  (PEG  200,  300  dan 400 adalah cairan pada suhu kamar) memiliki pola difraksi yang mirip dengan kokristal kafein-asam  sitrat  yang  dibuat  menggunakan  polimer  padat  seperti  PEG  3000,  PEG 6000 dan PEG 10000. Puncak difraksi difraksi sinar-x untuk kafein murni pada sudut 2 θ 12 o tetap  ada  pada  semua  sampel  dan  intensitasnya  tidak  berubah  pada  saat perubahan  dari  cairan  menjadi  polimer  padat.  Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa penggunaan polimer baik cair maupun padat dan panjang rantai polimer tidak berperan pada kecepatan laju reaksi pembentukaan kokristal [30].
Gambar 3 . Pola difraksi sinar-x serbuk dari a) PEG 10000 murni, b) CA murni, c) CAFF murni, d) campuran fisik CAFF and CA dengan neat grinding 20 menit e), f), g), h), and i) Penggilingan CAFF-CA 20 menit dengan penambahan 1, 5, 10, 30, and 60 % of PEG 10000, secara berurutan j) perhitungan CAFFCA.
Dua  kokristal  baru  dari  pembentukan  lamotrigin  dengan  koformer  4,4 ′-bipiridin (2:1)  dan  2,2 ′-bipiridin  (1:1,5)  berhasil  diperoleh  dengan neat  grinding dan liquid assisted  grinding .  Pada  penambahan  sedikit  etanol  dapat  mempercepat  kokristalisasi tanpa  membentuk  solvat.  Karena  percobaan  awal  memperlihatkan  tidak  ada transformasi  fase  lamotrigin  dengan  penggerusan  yang  menunjukkan  pembentukan kristal multikomponen baru. Hal ini juga dikonfirmasi dari hasil TGA dan DSC [31].
Pembuatan kokristal ciprofloxacin dengan  asam nikotinat dan isonikotinat (1:1) diperoleh  dengan  metode  mekanokimia.  Penggerusan  dengan  frekuensi  30  Hz  lebih banyak  berkonstribusi  untuk  pembentukan  kokristal  dibandingkan  menggunakan frekuensi  15  Hz.  Hal  ini  kemungkinan  besar  karena  frekuensi  yang  lebih  tinggi memberikan lebih banyak  energi  mekanik pada  sintesis  kokristal.  Penambahan  sedikit pelarut pada pembentukan kokristal ciprofloxacin- asam nikotinamid lebih berpengaruh dari pada pembentukan kokristal ciprofloxacin-isonikotinat. Hal ini menunjukkan bahwa dengan atau tanpa penggunaan pelarut pada sintesis kokristal sangat bergantung pada koformer yang digunakan [32].
Sulfametoksazol dan trimethoprim telah dibuat kokristal menggunakan metode milling dengan  pembanding  campuran  fisik  dan  kokristal  dari  kokristalisasi  larutan dengan  menggunakan   methanol   sebagai   pelarutnya.  Kristal  Sulfametoksazol  dan
trimethoprim  menunjukkan    puncak  endotermik  pada  termogram  DSC  karena  fusi masing-masing  pada  169,8  ºC  dan  201ºC.  Sedangkan    termogram  DSC  kokristal  dari kokristalisasi  larutan  dengan  metanol  menunjukkan  hanya  satu  puncak  endotermik pada  178,82  ºC  yang  menunjukan  pembentukan  fase  baru  kokristal  antara sulfametoksazol-trimetoprim.  Campuran  fisik  menunjukkan  tiga  puncak  endotermik pada  138  ºC,  156,94  ºC  yang  dikaitkan  dengan  peleburan  campuran  eutektik  dan 179,62 ºC karena peleburan kokristal. Campuran sulfametoksazol dan trimetoprim yang digiling dengan durasi berbeda menginduksi pembentukan fase kokristal baru. Kokristal dengan metode milling menginduksi pembentukan fasa kokristal baru yang ditunjukkan oleh  puncak  endotermik  pada  suhu  178,53  ºC  dalam  termogram  DSC.  Area  puncak DSC  dari  fusi  eutektik  berkurang  dengan  perpanjangan  waktu  penggilingan,  hal  ini menunjukkan  terjadinya  penginduksian  penggilingan  dari  pembentukan  kokristal sulfametoksazol-trimetoprim.  Durasi  waktu milling juga  mempengaruhi  intensitas beberapa  puncak  interferensi,  terutama  pada  2 θ:  16.77  dan  19.10 ° .  Pada  titik-titik  ini, puncak  interferensi  meningkat  dan  meluas,  yang  mengindikasikan  amorfisasi  interaksi fase  padat  parsial.  Pola  difraksi  kokristal  menunjukkan  beberapa  puncak  interferensi yang  baru  dan  tipikal  pada  2 θ:  7,32;  11.5;  16.90;  19,15  dan  24 ° .  Ini  menunjukkan interaksi  fisik  antara  sulfametoksazol  dan  trimetoprim  dan  pembentukan  fase  kristal baru, yang dikenal sebagai fase kokristal [33].
Untuk  skrining  kokristal 1,2,4-thiadiazole  ( TDZ),  campuran  fisik  dari  1,2,4- thiadiazole dan koformer dalam rasio molar 1:1 atau 2:1 diberi perlakuan mekanokimia dengan penambahan pelarut berbeda (metanol, aseton, asetonitril). Keragaman struktur koformer  yang  digunakan  untuk  kokristalisasi, liquid  assisted  grinding menghasilkan hanya satu fase kristal baru antara TDZ dan asam vanilat dengan rasio 1:1 (Gambar 4) [34]. Pembentukan kokristal juga tergantung pada distribusi spasial gugus fungsi donor dan  aseptor    ikatan  hidrogen  dalam  molekul  koformer  [35].  Untuk  mengetahui terbentuknya  polimorf  pada  kokristal  1,2,4-thiazole  dan  vanilik  (1:1)  melalui mekanokimia  dengan  menggunakan  tujuh  pelarut  yang  berbeda  (etanol,  etil  asetat, isopropil  alkohol,  tetrahidrofuran,  asetonitril,  aseton,  dioksan).  Pola  BAF  dibandingkan dengan kokristal, hasil yang diperoleh menunjukkan semua  kokristalisasi mekanokimia hanya menghasilkan satu struktur [34].

## R. Yenti, Majalah Farmasetika, 9 (1) 2024, 01-23
Gambar 4 . (a) Pola PXRD dan (b) Kurva DSC dari TDZ, asam vanilat dan kokrsital TDZ + Vanilat (1:1) yang diperoleh melalui liquid assisted grinding dengan metanol
Sintesis  supramolekul  kokristal asam  asetil  salisilat  (AAS)  dengan  Flusitosin (5FC) dengan  metode  mekonokimia  menggunakan  mortal  dan  stamper  (penggerusan manual), ball  milling ,  dan  dengan  menggunakan  teknik solvent  drop  grinding . Penambahan  tetes  pelarut  dalam solvent  drop  grinding meningkatkan  kinetika  reaksi dan  secara  signifikan  mengurangi  terjadinya  fase  amorf.  Oleh  sebab  itu solvent  drop grinding lebih  efisien  dibandingkan  dengan neat  grinding .  Dengan  demikian,  efisiensi solvent drop grinding dapat dinyatakan sehubungan dengan sintesis fase kokristal AAS- 5FC  yang  homogen.  Seperti  yang  dapat  dilihat  pada  Gambar.  5,  pola  difraksi  yang diperoleh dari studi PXRD dari sampel neat grinding dilakukan secara manual dan pada ball mill mengungkapkan berbagai tingkat fase pembentukan kokristal, dan dalam waktu 20 menit konversi BAF menjadi kokristal tercapai. Sebelum 20 menit, asam AAS murni diamati  pada  7,7 o (panah  hitam  pada  gambar  5),  tetapi  puncak  yang  menunjukkan pembentukan  koristal  terjadi  pada  6,4 ˚ (lingkaran merah pada Gambar 5) dan puncak sebanding  pada  15,6 ˚,  27,4  ˚,  dan  29,5  ˚  yang  selaras  dengan  puncak  karakteristik difraksi  yang  dihitung.  Setelah  konversi  penuh,  jejak  fase  amorf  dapat  diamati  pada difraktogram  NG  PXRD  yang  menampilkan  pergeseran  luas  pada  garis  dasar.  Studi PXRD  dilakukan  dengan  SDG  menghasilkan  pola  kristal  yang  lebih  tepat  bahkan setelah  5  menit  penggilingan,  yang  masih  menunjukkan  sejumlah  kecil  AAS  pada  7,7 ˚  ​​(panah  hitam  pada  Gambar.  5)  menghasilkan  sampel  kristal  homogen  setelah  20 menit, tanpa terdeteksi sejumlah fase amorf [27].
Gambar 5 . Difraktogram PXRD diperoleh setelah penggerusan manual: grinding dan solvent-drop grinding pada waktu yang berbeda
Telah dilakukan sintesis kokristal S-ibuprofen/nicotinamid dan RS- ibuprofen/nicotinamide  dengan  tiga  metode  yang  berbeda  yaitu co-milling (metode  1), kristalisasi  dari  lelehan  (metode  2)  dan slow  solvent  evaporation (metode  3).  Hasil difraksi sinar-X dan spektroskopi Raman telah menunjukkan bahwa bentuk polimorf dari kokristal  yang  diperoleh  dengan  rekristalisasi  dari  lelehan  (Bentuk  A)  adalah  berbeda dengan pembuatan dengan metode co-milling dan slow solvent evaporation (Bentuk B) [36].

## Ringkasan makalah yang menyebutkan sintesis mekanokimia
Pada Tabel  1.  dibuatkan  ringkasan  penelitian  yang  relevan  dengan  metode mekanokimia pada pembuatan kokristal farmasi.

## Tabel 1. Ringkasan publikasi terkait dengan pembentukan kokristal farmasi atau garam multikomponen dengan metode mekanokimia
BAF + koformer atau BAF + BAF Tipe Penggilingan atau Metode Sintesis Tipe Bentuk Multikomponen Referensi Sulfamethoxazole- Trimethoprim Milling Kokristal [33] Ethenzamide + Aliphatic Dicarboxylic Acids NG Kokristal [43] Nandrolone + salicylic acid Ball milling Kokristal [44] diclofenac + pyridine Grinding/solvent evaporation Kokristal, garam, kokristal gram, garam hidrat [45] NSAID (Mefenimic acid, Ketoprofen, Diclofenac acid) + L- Proline LAG / NG Kokristal [46] Mefenamic acid- Nicotinamide Milling Kokristal [47] Naproxen + proline LAG Kokristal [48] Febuxostat/L- Pyroglutamic Acid LAG Kokristal [49] Simvastatin +  citric acid Grinding /LAG /solvent evaporation/slurry Kokristal [50] Quercetin + malonic acid SDG Kokristal [51]

## Mekanisme Kokristalisasi pada Penggunaan Mekanokimia
Mekanisme  kokristal  menggunakan  metode  mekanokimia  masih  belum  jelas, untuk  alasan  ini,  banyak  model  yang  telah  diusulkan.  Menurut  Jones  dan Frišˇci ´ c, pembentukan  kokristal  tidak  dapat  diasumsikan  sebagai  suatu  proses  mekanisme tunggal.    Setidaknya  tiga  model  berbeda  diterima  untuk  menjelaskan  hal  ini. Masing- masing  mekanisme  melibatkan  jenis  fase  peralihan  yang  berbeda.  Yang  termasuk  ke dalam  mekanisme  kokristalisasi  tersebut  adalah difusi  molekuler,  pembentukan eutektik,  dan  kokristalisasi  yang  dimediasi  oleh  fase  amorf.  Umumnya  untuk  ketiga mekanisme  yang  berbeda  harus  menunjukkan  peningkatan  mobilitas  dan  atau  energi yang lebih tinggi dari molekul reaktan [37].  Gambar 6. menunjukkan skema mekanisme pembentukan kokristal melalui penggilingan.
Gambar 6 . Mekanisme yang diusulkan untuk pembentukan kokristal dengan penggilingan mekanokimia. Langkah A: Aktivasi mekanokimia dari permukaan reaktan;
langkah B: mekanokimia pemindahan cocrystal dari permukaan; langkah C: pembentukan dan nukleasi kokristal; langkah D: proses berlanjut [37]
Pada  kondisi neat  grinding yang  menggunakan  model  difusi  molekuler, kemungkinan besar hal itu akan terjadi ketika satu atau kedua komponen menunjukkan tekanan uap yang sangat besar dalam keadaan padat. Kenyataannya beberapa reaksi dapat  dilanjutkan  hanya  dengan  kontak  antara  reagen  kimia  awal,  bahkan  pada keadaan  tidak  ada  aksi  mekanokimia.  Reaksi  mekanokimia  antara  asam  pikrat  dan beberapa  hidrokarbon  aromatik,  ditetapkan  oleh  Rastogi  dan  rekan  kerjanya  melalui migrasi permukaan dan difusi melalui fase uap [38].
Pembentukan  kokristal  dengan  p-benzokuinon  juga  dimediasi  dengan  difusi molecular  untuk  kokristal  p-benzokuinon  dengan  2,2 ′-bifenol  atau  4,4′-bifenol. Pencampuran  p-benzokuinon  dengan  dua  senyawa  kristal  bifenol  menghasilkan pembentukan  produk  kokristal  lebih  cepat  yang  berwarna  dengan  komponen  yang disatukan melalui transfer muatan dan interaksi ikatan hidrogen. Pembentukan kokristal juga  diamati  saat  diekspos  kristal  2,2 ′-bifenol  atau  4,4′-bifenol  menjadi  uap  p- benzoquinone,  hal  ini  menunjukkan  bahwa  pembentukan  kokristal  dibantu  oleh  difusi melalui fase gas. Tingkat pembentukan kokristal dengan pencampuran dalam keadaan padat  dilaporkan  jauh  lebih  lambat  dalam  kasus  4,4 ′-bifenol,  dari  pada  untuk  2,2′- bifenol. Perbedaan reaktivitas antara dua fenol dijelaskan oleh jaringan ikatan hidrogen yang  lebih  luas  dalam  struktur  kristal  4,4 ′-bifenol  yang  dihambat  difusi  permukaan molekul.  Pembentukan  kokristal  terbatas  oleh  ketersediaan  permukaan  untuk  difusi molekuler  kristal  reaktan.  Penafsiran  ini  didukung  oleh  percobaan  difusi  uap,  dimana pembentukan  kokristal  diamati  hanya  pada  permukaan  kristal  reaktan  bifenol  yang terkena  uap  p-benzoquinone.  Akibatnya,  peran  dari  penggilingan  mekanokimia  dalam kokristalisasi  keadaan  padat  p-benzoquinone  dengan  2,2 ′-  atau  4,4′-biphenol  dapat meningkatkan  laju  reaksi  dengan  mengekspos  permukaan  reaktan  dan  pencampuran campuran reaksi padat [39] .
Pada pembentukan kokristal padat diperantarai fase cair misalnya ketika salah satu  reaktan  berbentuk  cair  pada  kondisi  sekitarnya.  Pembentukan  eutektik  pada sintesis  kokristal  juga  suatu  mekanisme  yang  meningkatkan  secara  signifikan  pada pembentukan  kokristal.  Pembentukan  kokristal  pada  antarmuka  dua  Kristal  berwarna difenilalamin  dan  benzofenon  terungkap  melalui  pengamatan  pada  mikroskop,  dimana permukaan  kontak  dikonversi  ke  dalam  cairan.  Menggabungkan  penggilingan  dengan eutektik  meningkatkan  proses  kokristalisasi  melalui  dua  mekanisme  yaitu  pertama meningkatkan  permukaan  reaktan  untuk  pembentukan  eutektik  dan  kedua meningkatkan nukleasi kokristal pada fase eutektik [40] .
Pada kasus dimana tidak ada jalur transfer massa khusus (yaitu fase cair atau gas),  kokrsitalisasi  dapat  terjadi  melalui  pembentukan  amorf  [41] . Ini  memungkinkan pada  kokristalisasi  padat  molekular  dengan  interaksi  antarmolekul  kuat  (seperti  ikatan hidrogen)  [42] , [43].  Hal  ini  juga  sudah  dilaporkan  bahwa  penggilingan  pada  suhu  di bawah  suhu  transisi  gelas  dari  reaktan  menghasilkan  pembentukan  fase  amorf  tetapi penggilingan  pada  suhu  lebih  tinggi  dari  suhu  tersebut  menyebabkan  terbentuknya polimorf  metastabil  [44] , [45] , [46].  Hal  tersebut  telah  dilakukan  percobaan  dengan menggiling  karbamazepin  dan  sakarin  di  bawah  suhu  transisi  gelas  yang  diharapkan menghasilkan campuran menginduksi pembentukan fase amorf [47] , [48] , [49] . Namun sebaliknya ketika komponen digiling pada suhu yang lebih tinggi dari suhu transisi gelas yang diharapkan dari campuran, akan menyebabkan terbentuknya polimorf metastabil. Penyimpanan bentuk amorf ini di dalam ruangan suhu perlahan-lahan cenderung untuk mengkokristal.  Di  bawah  kondisi  kelembaban  relatif  tinggi  (75%), fase  amorf  ini meningkatkan  mobilitas  molekuler  dan  saling  melengkapi  antara komponen,  yang mengarah  ke  pembentukan  kokristal.  Perantara  fase  amorf  adalah dianggap  sebagai energi tinggi dan spesies mobilitas molekul tinggi [50], [51], [52] .
Pada pembuatan kokristal dengan metode liquid assisted grinding , mekanisme kokristalisasi  belum  sepenuhnya  dipahami [53],  [54], Dalam  beberapa  kasus,  pelarut pada  metode liquid  assisted  grinding memberikan  media  untuk  memfasilitasi  difusi molekular.  Karena  kokristal  dibentuk  setelah  penggilingan  dan liquid  assisted  grinding biasanya  stabil  secara  termodinamika.  Fase  cair  yang  digunakan  dalam  penggilingan dapat  secara  signifikan  berpengaruh  selama  kokristalisasi  mekanokimia.  Parameter π dan  polaritas  pelarut  yang  digunakan  berperan  penting  dalam  pembentukan  cocrystal. Selain  itu,  kemungkinan  parameter π  memiliki  pengaruh  kuat  pada  mekanisme, perantara, atau hasil polimorfik yang berbeda dalam reaksi kokristalisasi [55], [56], [57], .
Suatu  prosedur  percobaan  sederhana  telah  dilakukan  oleh  Hasa  dan  rekan kerjanya  untuk  menentukan  jumlah  cairan  selama liquid  assisted  grinding yang  dapat digunakan  untuk  menyelidiki  keragaman  bentuk  polimorf  dengan  cepat.  Dengan melakukan modifikasi jumlah cairan yang ditambahkan dimungkinkan untuk membentuk polimorf yang sebelumnya diperoleh hanya dengan cara reaksi desolvasi. Penambahan hanya  10 μL  (η  =  0,05)  cairan  memiliki  pengaruh  pada  hasil  polimorfik. Neat  grinding menghasilkan  Bentuk  I  sedangkan  LAG  dengan  10 μL  metanol  atau  etanol  atau  1- propanol  memberikan  Bentuk  II. Liquid  assisted  grinding dengan  suatu  alkohol  10 μL dengan  volume  molekul  yang  lebih  besar  (seperti  1-  hexanol,  1-oktanol,  dan  1- dodecanol) menghasilkan Bentuk III. Dalam kasus 1-butanol, percobaan dengan cairan volume rendah menghasilkan campuran Bentuk I dan III [58], [59], [60].
Pada percobaan liquid assisted grinding dengan volume pelarut yang berbeda dari etanol dan 1-proponol terjadi perubahan hasil produk antara Bentuk I dan II, dapat dilihat  pada  Gambar  7.  Bentuk  II  dihasilkan  dari  pelarut  etanol  dan  1-propanol  dalam jumlah kecil (10 dan 20 μL), sedangkan 30 μL diperoleh campuran Bentuk I dan Bentuk II dan 40 sampai 60 μL etanol (nilai η dari 0,2 hingga 0,3) atau 40 hingga 80 μL (nilai η dari  0,2  hingga  0,4)  dari  1-propanol  dihasilkan  Bentuk  I.  Menariknya,  peningkatan volume  cairan  lebih  lanjut  menghasilkan  lagi  campuran  Bentuk  I  dan  Bentuk  II  (80 μL etanol dan 100 μL 1-propanol) dan Bentuk II murni dengan etanol 100 μL. Dalam kasus percobaan  penggilingan  dengan  pelarut  yang  memiliki  berat  molekul  yang  lebih  besar ( 1-dodecanol)  menghasilkan  polimorf  berbeda  (10  mg  1-dodecanol  pada  suhu  kamar berbentuk  padat)  menghasilkan  Bentuk  III  sedangkan  20  dan  30  mg  menghasilkan Bentuk II. Jumlah 1-dodecanol yang lebih besar menghasilkan campuran Bentuk I dan Bentuk III [61], [62], [63].
Pembentukan  sistem  multi  komponen  kafein-asam  anthranilat  (CAF-ANA) dengan  perbandingan  stoikiometri  1:1,  dari  15  pelarut  yang  digunakan  hanya  empat pelarut yaitu asetonitril, nitrometana, etilen glikol, dan 1,6-hexanediol, ditemukan sangat selektif  membentuk  satu  polimorf.  Sedangkan  11  pelarut  lainnya  menghasilkan  lebih dari  satu  bentuk  kokristal  polimorf.  3  dari  4  pelarut  sangat  selektif  untuk  membentuk Bentuk  II  yang  bukan  bentuk  polimorf  yang  paling  stabil.  Dalam  kasus  pelarut  yang memberi lebih dari satu bentuk polimorfik, meskipun setiap pelarut berperilaku berbeda, beberapa  kesamaan  dapat  ditemukan  ketika    pelarut  serupa  digunakan  untuk  tujuan LAG. Selain itu, skrining melalui modifikasi terhadap jumlah  pelarut  yang  ditambahkan
juga memungkinkan produksi mekanokimia murni Bentuk III, yang sejauh ini hanya bisa diperoleh dengan desolvasi [64], [65].
Gambar 7. Ringkasan percobaan LAG dilakukan dengan jumlah alcohol berbeda yang memiliki berat molekul berbeda. Dalam tanda kurung cairan fraksi mol jumlah total bahan awal yang dilaporkan. Bola hijau, biru dan kuning merupakan Bentuk I, II, III masing-masing,bola merah menunjukkan campuran polimorf Bentuk I dan II atau
Bentuk I dan III
Parameter  penggilingan  dapat  mempengaruhi  laju  pembentukan  kokristal adalah  frekuensi  penggilingan,  waktu  penggilingan,  diameter  bola  penggilingan  dan ukuran beaker dan input energi. [66]. Selain itu, Studi variable temperature in situ telah menunjukkan  bahwa  laju  reaksi  tergantung  pada  suhu  dan  perubahan  pada  suhu umumnya mempengaruhi mekanisme [67], [68], [69].

## Keuntungan dan Kerugian Metode Mekanokimia
Ada beberapa keuntungan dan kerugian dari metode mekanokimia. Keuntungan dan kerugian dari metode mekanokimia diringkas dalam table 2 berikut :
Tabel 2 . Keuntungan dan kerugian metode mekanokimia [29]

## Kesimpulan
Pada  hasil  tinjauan  ini  dapat  diambil  kesimpulan  bahwa  pembuatan  kokristal farmasi  dapat  dilakukan  dengan  menggunakan  metode  mekanokimia.  Mekanokimia memberikan  peluang  dalam  pendekatan  ramah  lingkungan  karena  penghilangan  atau meminimalkan  penggunaan  pelarut.  Mekanokimia  memiliki  keunggulan  dibandingkan dengan sintesis menggunakan pelarut, seperti pembentukan selektif bentuk padat dan kemurnian yang cukup tinggi.

## Daftar Pustaka
1. K.  Yuvaraja  and  J.  Khanam, “Enhancement  of  carvedilol  solubility  by  solid dispersion  technique  using  cyclodextrins,  water  soluble  polymers  and  hydroxyl acid,” J.  Pharm.  Biomed.  Anal. , vol.  96,  pp.  10 –20,  2014,  doi: 10.1016/j.jpba.2014.03.019.
2. S.  L.  Childs,  G.  P.  Stahly,  and  A.  Park, “The  salt-cocrystal  continuum:  The influence  of  crystal  structure  on  ionization state,” Mol.  Pharm. ,  vol.  4,  no.  3,  pp. 323 –338, 2007, doi: 10.1021/mp0601345.
3. J. B. Zawilska, J. Wojcieszak, and A. B. Olejniczak, “Prodrugs: A challenge for the drug development,” Pharmacol.  Reports ,  vol.  65,  no.  1,  pp.  1 –14,  2013,  doi: 10.1016/S1734-1140(13)70959-9.
4. S.  J.  Kim et  al. , “A novel composition of ticagrelor by solid dispersion technique for  increasing  solubility  and  intestinal permeability,” Int.  J.  Pharm. ,  vol.  555,  no. October 2018, pp. 11 –18, 2019, doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.038.
5. J.  Varshosaz,  R.  Talari,  S.  A.  Mostafavi,  and  A.  Nokhodchi, “Dissolution enhancement of gliclazide using in situ micronization by solvent change method,”
Powder
Technol. , vol. 187, no. 3, pp. 222 –230, 2008, doi: 10.1016/j.powtec.2008.02.018.
6. N.  Ikeda et  al. , “Improvement  of  the  Solubility  and  Evaluation  of  the  Physical Properties of an Inclusion Complex Formed by a New Ferulic Acid Derivative and γ-Cyclodextrin,” ACS  Omega ,  vol.  5,  no.  21,  pp.  12073 –12080,  2020,  doi: 10.1021/acsomega.0c00277.
7. D.  P.  Elder,  R.  Holm,  and  H.  L.  De  Diego, “Use  of  pharmaceutical  salts  and cocrystals to address the issue of poor solubility,” Int. J. Pharm. , vol. 453, no. 1, pp. 88 –100, 2013, doi: 10.1016/j.ijpharm.2012.11.028.
8. K.  Stoyanova,  Z.  Vinarov,  and  S.  Tcholakova, “Improving  Ibuprofen  solubility  by surfactant-facilitated  self-assembly  into  mixed micelles,” J.  Drug  Deliv.  Sci. Technol. , vol. 36, pp. 208 –215, 2016, doi: 10.1016/j.jddst.2016.10.011.
9. A.  Firmansya,  F.  Setiawan,  L.  Nurdianti,  and  A.  Yuliana, “Formulation  And Characterization  Of  Buccal  Film  Nanoemulsion  Apigenin  As Antidiabetic,” Indones.  J.  Pharm.  Sci.  Technol. ,  vol.  1,  no.  1,  p.  22,  2022,  doi: 10.24198/ijpst.v1i1.42829.
10. E.  Zaini,  L.  Fitriani,  R.  Y.  Sari,  H.  Rosaini,  A.  Horikawa,  and  H.  Uekusa, “Multicomponent  Crystal  of  Mefenamic  Acid  and  N-Methyl-D-Glucamine:  Crystal Structures and Dissolution Study,” J. Pharm. Sci. , vol. 108, no. 7, pp. 2341 –2348, 2019, doi: 10.1016/j.xphs.2019.02.003.
11. M.  A.  E.  Yousef  and  V.  R.  Vangala, “Pharmaceutical  cocrystals:  molecules, crystals, formulations, medicines,” Cryst. Growth Des. , vol. 19, no. 12, pp. 7420 – 7438, 2019, doi: 10.1021/acs.cgd.8b01898.
12. R. Thakuria, A. Delori, W. Jones, M. P. Lipert, L. Roy, and N. Rodríguez-Hornedo, “Pharmaceutical cocrystals and poorly soluble drugs,” Int. J. Pharm. , vol. 453, no. 1, pp. 101 –125, 2013, doi: 10.1016/j.ijpharm.2012.10.043.
13. I. Sathisaran and S. V. Dalvi, “Engineering cocrystals of poorlywater-soluble drugs to enhance dissolution in aqueous medium,” Pharmaceutics , vol. 10, no. 3, 2018, doi: 10.3390/pharmaceutics10030108.
14. E.  Grothe,  H.  Meekes,  E.  Vlieg,  J.  H.  Ter  Horst,  and  R.  De  Gelder, “Solvates,
Salts,  and  Cocrystals:  A  Proposal  for  a  Feasible  Classification System,” Cryst. Growth Des. , vol. 16, no. 6, pp. 3237 –3243, 2016, doi: 10.1021/acs.cgd.6b00200.

## R. Yenti, Majalah Farmasetika, 9 (1) 2024, 01-23
15. N. K. Duggirala, M. L. Perry, Ö. Almarsson, and M. J. Zaworotko, “Pharmaceutical cocrystals: Along the path to improved medicines,” Chem. Commun. , vol. 52, no.
4, pp. 640 –655, 2016, doi: 10.1039/c5cc08216a.
16. S. Mohamed, D. A. Tocher, M. Vickers, P. G. Karamertzanis, and S. L. Price, “Salt or cocrystal? A new series of crystal structures formed from simple pyridines and carboxylic acids,” Cryst.  Growth  Des. ,  vol.  9,  no.  6,  pp.  2881 –2889,  2009,  doi: 10.1021/cg9001994.
17. G. C. Bazzo, B. R. Pezzini, and H. K. Stulzer, “Eutectic mixtures as an approach to  enhance  solubility,  dissolution  rate  and  oral  bioavailability  of  poorly  water- soluble drugs,” Int.  J.  Pharm. ,  vol.  588,  no.  May,  p.  119741,  2020,  doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119741.
18. S. J. Dengale, H. Grohganz, T. Rades, and K. Löbmann, “Recent advances in co- amorphous drug formulations,” Adv. Drug Deliv. Rev. , vol. 100, no. 2016, pp. 116 – 125, 2016, doi: 10.1016/j.addr.2015.12.009.
19. F.  Fischer,  G.  Scholz,  S.  Benemann,  K.  Rademann,  and  F.  Emmerling, “Evaluation  of  the  formation  pathways  of  cocrystal  polymorphs  in  liquid-assisted syntheses,” CrystEngComm ,  vol.  16,  no.  35,  pp.  8272 –8278,  2014,  doi: 10.1039/c4ce00472h.
20. M.  Guo,  X.  Sun,  J.  Chen,  and  T.  Cai, “Pharmaceutical  cocrystals:  A  review  of preparations,  physicochemical  properties  and applications,” Acta  Pharm.  Sin.  B , vol. 11, no. 8, pp. 2537 –2564, 2021, doi: 10.1016/j.apsb.2021.03.030.
21. M.  Solares-Briones et  al. , “Mechanochemistry:  A  green  approach  in  the preparation  of  pharmaceutical cocrystals,” Pharmaceutics ,  vol.  13,  no.  6,  pp.  1 –
49, 2021, doi: 10.3390/pharmaceutics13060790.
22. S.  Huang,  J.  Xu,  Y.  Peng,  M.  Guo,  and  T.  Cai, “Facile  Tuning  of  the
Photoluminescence and Dissolution Properties of Phloretin through Cocrystallization ,” Cryst. Growth Des. , vol. 19, no. 12, pp. 6837 –6844, 2019, doi: 10.1021/acs.cgd.9b01111.
23. A.  Karagianni,  M.  Malamatari,  and  K.  Kachrimanis, “Pharmaceutical  cocrystals:
New  solid  phase  modification  approaches  for  the  formulation  of APIs,”
Pharmaceutics , vol.
10,
no.
1, pp. 1 –30, 2018, doi: 10.3390/pharmaceutics10010018.
24. V. S. Mandala, S. J. Loewus, and M. A. Mehta, “Monitoring cocrystal formation via in  situ  solid-state NMR,” J.  Phys.  Chem.  Lett. ,  vol.  5,  no.  19,  pp.  3340 –3344, 2014, doi: 10.1021/jz501699h.
25. L. Takacs, “The historical development of mechanochemistry,” Chem. Soc. Rev. , vol. 42, no. 18, pp. 7649 –7659, 2013, doi: 10.1039/c2cs35442j.
26. S.  Rehder et  al. , “Investigation  of  the  formation  process  of  two  piracetam cocrystals during grinding,” Pharmaceutics , vol. 3, no. 4, pp. 706 –722, 2011, doi:
10.3390/pharmaceutics3040706.
27. R.  L.  Carneiro,  C.  C.  de  Melo,  B.  R.  de  Alvarenga,  B.  C.  Dayo  Owoyemi,  J. Ellena, and C. C. P. da Silva, “Mechanochemical synthesis and characterization of a novel AAs –Flucytosine drug–drug cocrystal: A versatile model system for green approaches,” J. Mol. Struct. , vol. 1251, p. 132052, 2022, doi:
10.1016/j.molstruc.2021.132052.
28. N.  Madusanka,  M.  D.  Eddleston,  M.  Arhangelskis,  and  W.  Jones, “Polymorphs, hydrates  and  solvates  of  a  co-crystal  of  caffeine  with  anthranilic acid,” Acta Crystallogr.  Sect.  B  Struct.  Sci.  Cryst.  Eng.  Mater. ,  vol.  70,  no.  1,  pp.  72 –80,
2014, doi: 10.1107/S2052520613033167.
29. M.  Rodrigues,  B.  Baptista,  J.  A.  Lopes,  and  M.  C.  Sarraguça, “Pharmaceutical cocrystallization  techniques.  Advances  and challenges,” Int.  J.  Pharm. ,  vol.  547, no. 1 –2, pp. 404–420, 2018, doi: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.024.
30. D. Hasa, G. Schneider, D. Voinovich, and W. Jones, “Cocrystal Formation through Mechanochemistry: From Neat and Liquid-Assisted Grinding to Polymer-Assisted Grinding,” Angew.  Chemie  -  Int.  Ed. ,  vol.  54,  no.  25,  pp.  7371 –7375,  2015,  doi: 10.1002/anie.201501638.
31. S. Du et al. , “Two novel cocrystals of lamotrigine with isomeric bipyridines and in situ monitoring of the cocrystallization ,” Eur. J. Pharm. Sci. , vol. 110, no. February, pp. 19 –25, 2017, doi: 10.1016/j.ejps.2017.06.001.
32. A. C. de Almeida et al. , “Cocrystals of ciprofloxacin with nicotinic and isonicotinic acids: Mechanochemical synthesis, characterization, thermal and solubility study,” Thermochim.  Acta ,  vol.  685,  no.  May  2019,  p.  178346,  2020,  doi: 10.1016/j.tca.2019.178346.
33. E. Zaini, Y. C. Sumirtapura, A. Halim, L. Fitriani, and S. N. Soewandhi, “Formation and  characterization  of  sulfamethoxazole-trimethoprim  cocrystal  by  milling process,” J.  Appl.  Pharm.  Sci. ,  vol.  7,  no.  12,  pp.  169 –173,  2017,  doi: 10.7324/JAPS.2017.71224.
34. A. O. Surov, T. V. Volkova, A. V. Churakov, A. N. Proshin, I. V. Terekhova, and G. L.  Perlovich, “Cocrystal  formation,  crystal  structure,  solubility  and  permeability studies  for  novel  1,2,4-thiadiazole  derivative  as  a  potent neuroprotector,” Eur.  J. Pharm. Sci. , vol. 109, no. June, pp. 31 –39, 2017, doi: 10.1016/j.ejps.2017.07.025.
35. G. Row, “Do carboximide-carboxylic acid combinations form co-crystals? The role of  hydroxyl  substitution  on  the  formation  of  co-crystals  and eutectics,”  pp.  341– 351, 2015, doi: 10.1107/S2052252515002651.
36. M.  Guerain,  Y.  Guinet,  N.  T.  Correia,  L.  Paccou,  F.  Danède,  and  A.  Hédoux, “Polymorphism and stability of ibuprofen/nicotinamide cocrystal: The effect of the crystalline  synthesis method,” Int.  J.  Pharm. ,  vol.  584,  no.  May,  2020,  doi:
10.1016/j.ijpharm.2020.119454.
37. T. Friščič  and  W.  Jones,  “Recent  advances  in  understanding  the  mechanism  of cocrystal  formation  via grinding,” Cryst.  Growth  Des. ,  vol.  9,  no.  3,  pp.  1621 –
1637, 2009, doi: 10.1021/cg800764n.
38. Rastogi  RP, “Acid  I ?;  Solid  Mechanism  of  the  Reaction  Between  Hydrocarroks Ani ) Picric,” J Phys Chem , vol. 67, no. 3, p. 2569, 1963.
39. R.  Kuroda,  K.  Higashiguchi,  S.  Hasebe,  and  Y.  Imai, “Crystal  to  crystal transformation  in  the  solid state,” CrystEngComm ,  vol.  6,  no.  76,  pp.  463 –468, 2004, doi: 10.1039/b408971e.
40. M. Karimi-Jafari, L. Padrela, G. M. Walker, and D. M. Croker, “Creating cocrystals:
A review of pharmaceutical cocrystal preparation routes and applications,” Cryst. Growth Des. , vol. 18, no. 10, pp. 6370 –6387, 2018, doi:
10.1021/acs.cgd.8b00933.
41. D.  Hasa,  E.  Miniussi,  and  W.  Jones, “Mechanochemical  Synthesis  of Multicomponent  Crystals:  One  Liquid  for  One  Polymorph?  A  Myth  to Dispel,” Cryst. Growth Des. , vol. 16, no. 8, pp. 4582 –4588,  2016,  doi: 10.1021/acs.cgd.6b00682.
42. K. Užarević et  al. , “Exploring  the  Effect  of  Temperature  on  a  Mechanochemical Reaction  by  in  Situ  Synchrotron  Powder  X-ray Diffraction,” Cryst.  Growth  Des. , vol. 16, no. 4, pp. 2342 –2347, 2016, doi: 10.1021/acs.cgd.6b00137.
43. A.  Kozak  and  E.  Pindelska, “Spectroscopic  analysis  of  the  influence  of  various external  factors  on  ethenzamide-glutaric  acid  (1:1)  cocrystal formation,” Eur.  J. Pharm. Sci. , vol. 133, no. March, pp.
59 –68, 2019, doi: 10.1016/j.ejps.2019.03.017.
44. U. Iqbal, M. I. Choudhary, and S. Yousuf, “Synthesis of co-crystals of anti-cancer nandrolone as a potential leads towards treatment of cancer,” J. Mol. Struct. , vol.
1224, no. February 2018, p. 128981, 2021, doi: 10.1016/j.molstruc.2020.128981.
45. P. K. Goswami, V. Kumar, and A. Ramanan, “Multicomponent solids of diclofenac with  pyridine  based  coformers ,” J.  Mol.  Struct. ,  vol.  1210,  p.  128066,  2020,  doi: 10.1016/j.molstruc.2020.128066.
46. I. Nugrahani, D. Utami, B. Permana, and S. Ibrahim, “Development of the NSAID- L-proline  amino  acid  zwitterionic cocrystals,” J.  Appl.  Pharm.  Sci. ,  vol.  8,  no.  4, pp. 57 –63, 2018, doi: 10.7324/JAPS.2018.8408.
47. D.  Utami,  I.  Nugrahani,  and  S.  Ibrahim, “Formation  and  characterization  of mefenamic  acid-nicotinamide  cocrystal  during  co-milling  based  on  X-ray  powder diffraction analysis,” J. Appl. Pharm. Sci. , vol. 6, no. 10, pp. 075 –081, 2016, doi: 10.7324/JAPS.2016.601010.
48. M. K. C. Mannava, A. Gunnam, A. Lodagekar, N. R. Shastri, A. K. Nangia, and K. A.  Solomon, “Enhanced  solubility,  permeability,  and  tabletability  of  nicorandil  by salt and cocrystal formation,” CrystEngComm , vol. 23, no. 1, pp. 227 –237, 2021,
doi: 10.1039/d0ce01316a.
49. J.  H.  An et  al. , “Structural  characterization  of  febuxostat/L-pyroglutamic  acid cocrystal  using  solid-state  13C-NMR  and  investigational  study  of  its  water solubility,” Crystals , vol. 7, no. 12, 2017, doi: 10.3390/cryst7120365.
50. F.  M.  Khan,  M.  Ahmad,  and  F.  Batool, “Enhancement  of  solubility  and  release profile  of  simvastatin  by  co-crystallization  with  citric acid,” Trop.  J.  Pharm.  Res. , vol. 18, no. 12, pp. 2465 –2472, 2019, doi: 10.4314/tjpr.v18i12.1.
51. B.  Wisudyaningsih,  D.  Setyawan,  and  S.  Siswodihardjo, “Co-crystallization  of quercetin  and  isonicotinamide using,” Trop.  J.  Pharm.  Res. ,  vol.  18,  no.  4,  pp. 697 –702, 2019.
52. Y.  Luo et  al. , “Luteolin  cocrystals:  Characterization,  evaluation  of  solubility,  oral bioavailability and theoretical calculation,” J. Drug Deliv. Sci. Technol. , vol. 50, no. January, pp. 248 –254, 2019, doi: 10.1016/j.jddst.2019.02.004.
53. M.  S.  Hossain  Mithu,  S.  A.  Ross,  A.  P.  Hurt,  and  D.  Douroumis, “Effect  of mechanochemical  grinding  conditions  on  the  formation  of  pharmaceutical cocrystals and co-amorphous solid forms of ketoconazole – Dicarboxylic acid,” J. Drug  Deliv.  Sci.  Technol. ,  vol.  63,  no.  March,  p.  102508,  2021,  doi: 10.1016/j.jddst.2021.102508.
54. G.  L.  Huang et  al. , “Simultaneously  improving  the  physicochemical  and pharmacokinetic  properties  of  vemurafenib  through  cocrystallization strategy,” J.
Drug  Deliv.  Sci.  Technol. ,  vol.  70,  no.  January,  p.  103230,  2022,  doi: 10.1016/j.jddst.2022.103230.
55. L. Wang et al. , “Drug-drug cocrystals of theophylline with quercetin,” J. Drug Deliv.
Sci. Technol. , vol. 70, no. January, p. 103228, 2022, doi: 10.1016/j.jddst.2022.103228.
56. H.  Liu,  H.  Lin,  Z.  Zhou,  and  L.  Li, “Bergenin-isonicotinamide  (1:1)  cocrystal  with enhanced solubility and investigation of its solubility behavior,” J. Drug Deliv. Sci.
Technol. , vol. 64, no. March, p. 102556, 2021, doi: 10.1016/j.jddst.2021.102556.
57. S.  Latif et  al. , “Improvement  of  Physico-mechanical  and  pharmacokinetic attributes  of  naproxen  by  cocrystallization  with  L- alanine,” J.  Drug  Deliv.  Sci. Technol. , vol. 61, no. August 2020, 2021, doi: 10.1016/j.jddst.2020.102236.

## R. Yenti, Majalah Farmasetika, 9 (1) 2024, 01-23
58. E. Hriňová et al. , “Explaining dissolution properties of rivaroxaban cocrystals,” Int. J. Pharm. , vol. 622, no. May, 2022, doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.121854.
59. M.  Xia et  al. , “Rucaparib  cocrystal:  Improved  solubility  and  bioavailability  over camsylate,” Int.  J.  Pharm. ,  vol.  631,  no.  October  2022,  p.  122461,  2023,  doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.122461.
60. L.  Wang,  Y.  Yan,  X.  Zhang,  and  X.  Zhou, “Novel  pharmaceutical  cocrystal  of lenalidomide with  nicotinamide: Structural design, evaluation, and thermal phase transition study,” Int. J. Pharm. , vol. 613, no. August 2021, p. 121394, 2022, doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.121394.
61. K.  Wang,  Y.  Hao,  C.  Wang,  X.  Zhao,  X.  He,  and  C.  C.  Sun, “Simultaneous improvement  of  physical  stability,  dissolution,  bioavailability,  and  antithrombus efficacy of Aspirin and Ligustrazine through cocrystallization ,” Int. J. Pharm. , vol.
616, no. January, p. 121541, 2022, doi: 10.1016/j.ijpharm.2022.121541.
62. R.  M.  Cruz et  al. , “Identification  and  pharmaceutical  characterization  of  a  new itraconazole terephthalic acid cocrystal,” Pharmaceutics , vol. 12, no. 8, pp. 1 –18, 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics12080741.
63. L.  S.  Germann,  M.  Arhangelskis,  R.  S.  Stein,  M.  Etter,  R.  E.  Dinnebier,  and  T. Friščić,  “Profound  effect  of  the  milling  assembly  on  polymorphism  in mechanochemical cocrystallization ,” ChemRxiv , pp. 32 –36, 2020.
64. H.  L.  Lin,  T.  K.  Wu,  and  S.  Y.  Lin, “Screening  and  characterization  of  cocrystal formation  of  metaxalone  with  short-chain  dicarboxylic  acids  induced  by  solvent- assisted grinding approach,” Thermochim. Acta , vol. 575, pp. 313 –321, 2014, doi: 10.1016/j.tca.2013.10.029.
65. O.  Shemchuk et  al. , “Natural  Antimicrobials  Meet  a  Synthetic  Antibiotic: Carvacrol/Thymol and Ciprofloxacin Cocrystals as a Promising Solid-State Route to  Activity Enhancement,” Cryst.  Growth  Des. ,  vol.  20,  no.  10,  pp.  6796 –6803, 2020, doi: 10.1021/acs.cgd.0c00900.
66. A. Wróblewska et al. , “Application of 1-hydroxy-4,5-dimethyl-imidazole 3-oxide as coformer  in  formation  of  pharmaceutical cocrystals,” Pharmaceutics ,  vol.  12,  no. 4, 2020, doi: 10.3390/pharmaceutics12040359.
67. J.  L.  Jia et  al. , “Cocrystals  of  regorafenib  with  dicarboxylic  acids:  Synthesis, characterization  and  property evaluation,” CrystEngComm ,  vol.  23,  no.  3,  pp. 653 –662, 2021, doi: 10.1039/d0ce01341b.
68. A. O. Surov, N. A. Vasilev, A. P. Voronin, A. V. Churakov, F. Emmerling, and G. L. Perlovich, “Ciprofloxacin  salts  with  benzoic  acid  derivatives:  Structural  aspects, solid-state  properties  and  solubility performance,” CrystEngComm ,  vol.  22,  no. 25, pp. 4238 –4249, 2020, doi: 10.1039/d0ce00514b.
69. N.  Tumanova et  al. , “Exploring  polymorphism  and  stoichiometric  diversity  in naproxen/proline cocrystals,” CrystEngComm ,  vol.  20,  no.  45,  pp.  7308 –7321, 2018, doi: 10.1039/C8CE01338A.
©  2024  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506) berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .