Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) 2017; 3 (2): 174 – 190 ISSN : 2442-8744 (electronic) http://jurnal.untad.ac.id/jurnal/index.php/Galenika/index DOI : 10.22487/j24428744.2017.v3.i2.8922

## Sensor Asam Nukleat Sebagai Aktivator Imunitas Intrinsik Terhadap Patogen Intraseluler
( Nucleic Acid Sensors as Activators of Intrinsic Immunity Against Intracellular Pathogens )
Usmar, Rudi Arfiansyah, dan Firzan Nainu *

## Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia, 90245
Article Info: Received: 02 September 2017 in revised form: 16 September 2017 Accepted: 23 September 2017
Available Online: 01 Oktober 2017

## ABSTRACT
Vertebrates,  including  humans,  are  equipped  with  innate  and  adaptive immune  systems  that  work  together  to  protect  the  body  from  harmful materials,  including  various  pathogens  and  cancer  cells.  Both  immune systems routinely check various materials present in the body. One way used by  the  immune  system  in  performing  its  duties  is  through  activation  of nucleic  acid  sensors  that  serve  to  provide  information  on  the  presence  of foreign  DNA  or  RNA  or  the  possible  existence  of  host  DNA  copies  in  the cytoplasm  or  other  inappropriate  locations.  When  pathogenic  genomes  are detected by these sensors, the effectors of immune system will be activated through  a  series  of  processes  and  culminated  in  the  eradication  of  targeted nucleic acid or even induction of apoptosis in the corresponding cell. Some of  nucleic  acid  sensors  have  been  identified  include  Toll-like  receptors (TLR),  RIG-I-like  receptors  (RLRs),  cyclic  GMP-AMP  synthase  (cGAS), and  interferon-γ-inducible  protein  16  (IFI16).  However,  a  number  of pathogens  develops  various  mechanisms  to  avoid  these  sensors  so  that infection can still occur. Thus, various studies to improve the knowledge on how  nucleic  acid  sensors  participate  as  an  arm  of  intracellular  immune responses  as  well  as  mechanisms  for  the  development  of  pathogenic resistance  to  the  detection  of  such  sensors  are  essential  to  be  encouraged. Such endeavours may provide new insights into the development of various pharmaceutical preparations such as vaccines and intracellular antimicrobials.
Keywords :
DNA sensors RNA sensors
Immunity to microbes Resistance to immune system Pharmaceutical preparations
Corresponding Author:
Firzan Nainu
Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin
Makassar, 90245, Indonesia Phone: +62 411 588556
Email: firzannainu@unhas.ac.id
Copyright © 2017 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.

## How to cite (APA 6th Style):
Usmar.,  Arfiansyah  R.,  Nainu  F.  (2017).  Sensor  Asam  Nukleat  Sebagai  Aktivator  Imunitas  Intrinsik  Terhadap  Patogen Intraseluler. Jurnal Farmasi
Galenika (Galenika Journal of Pharmacy), 3(2), 174-190. doi: 10.22487/j24428744.2017.v3.i2.8922

## ABSTRAK
Vertebrata, termasuk manusia, dilengkapi dengan sistem imun alamiah dan sistem imun adaptif yang saling  bekerjasama  untuk  melindungi  tubuh  dari  material  berbahaya,  termasuk  berbagai patogen  dan sel-sel  kanker.  Kedua  sistem  imun  tersebut  secara  rutin  melakukan  pengecekan  terhadap  beragam material  yang  ada  di  dalam  tubuh.  Salah  satu  cara  yang  digunakan  oleh  sistem  imun  dalam melaksanakan  tugasnya  adalah  melalui  pengaktifan  sensor  asam  nukleat  yang  berfungsi  untuk memberikan informasi keberadaan DNA atau RNA asing maupun kemungkinan adanya salinan DNA inang  di  sitoplasma  atau  lokasi  lain  yang  tidak  semestinya.  Ketika  genom  patogen  terdeteksi  oleh sensor-sensor tersebut, selanjutnya efektor sistem imun akan diaktivasi melalui serangkaian proses dan berakhir  dengan  eradikasi asam  nukleat  target  atau  bahkan  induksi  apoptosis  sel  yang  bersangkutan. Beberapa sensor asam nukleat yang telah ditemukan antara lain adalah Toll-like receptor (TLR), RIG- I-like  receptors (RLRs), cyclic  GMP-AMP  synthase (cGAS),  dan interferon-γ-inducibleprotein  16 (IFI16).  Namun,  sejumlah  patogen  telah  memiliki  mekanisme  untuk  menghindari  sensor-sensor tersebut  sehingga  infeksi  tetap  dapat  terjadi.  Dengan  demikian,  berbagai  penelitian  untuk meningkatkan pengetahuan tentang bagaimana sensor asam nukleat bekerja sebagai salah satu respon imun  intraseluler  serta  mekanisme  terbentuknya  resistensi  patogen  terhadap  deteksi  sensor  tersebut sangat  penting  untuk  didorong.  Hal  ini  akan  memberikan  wawasan  baru  dalam  pengembangan berbagai sediaan farmasi terkait seperti vaksin dan antimikroba intraseluler.
Kata Kunci : sensor DNA; sensor RNA; imunitas terhadap mikroba; resistensi terhadap sistem imun, sediaan farmasi

## PENDAHULUAN
Setiap  hari  tubuh  kita  berinteraksi  dengan  berbagai objek  yang  cenderung  menjadi  tempat  nyaman  bagi bakteri,  virus,  jamur,  maupun  parasit  berbahaya untuk bermukim. Berbagai mikroorganisme ini dapat menimbulkan  penyakit  dan  seringkali  hal  ini berujung  pada  kematian(Medzhitov,  2007;  Murphy, 2011).  Pada  tahun  2005,  Indonesia  dihebohkan  oleh kasus  infeksi  flu  burung  yang  disebabkan  oleh  virus H5N1,  salah  satu  strain  virus  influenza  tipe  A  yang sangat  berbahaya.  Pada  skala  global,  virus  H1N1 yang  juga  merupakan  kerabat  dekat  virus  H5N1, menelan  sejumlah  korban  di  Amerika  pada  tahun 2009. Selain itu, pada kurun tahun 2013 – 2016, virus Ebola  menebarkan  teror  kematian  di  benua  Afrika dengan  jumlah  kasus  lebih  dari  28  ribu  dan  hampir setengahnya berakhir dengan kematian(Coltart et al. , 2017).  Ketiga  virus  tersebut  merupakan  virus bergenom RNA dengan tingkat kematian yang cukup tinggi.  Selain  virus  RNA,  beberapa  virus  bergenom DNA  seperti  virus  hepatitis  B  (HBV)  dan  berbagai jenis  virus  herpes  ( human  herpesvirus, HHV  1-8) telah  dilaporkan  menyebabkan  penyakit-penyakit tertentu pada manusia mulai dari infeksi ringan yang dapat  ditangani  melalui  pengobatan  antivirus  hingga
kanker yang sulit untuk disembuhkan (Mandell et al. , 2010; Murphy, 2011).
Pertanyaan menarik yang timbul dalam forum-forum diskusi  pakar  imunologi  dan  ilmu-ilmu  terkait lainnya  adalah:  mengapa  infeksi  virus  tersebut  tidak berakhir  dengan  kematian  massal  populasi  manusia di  daerah-daerah  tempat  virus  tersebut  berkembang? Atau  dengan  kata  lain,  mengapa  virus  tersebut  tidak menyebabkan  mortalitas  100%?  Salah  satu  bidang yang  dapat  menjelaskan  fenomena  ini  adalah  bidang imunologi.  Dalam  bidang  imunologi,  telah  diketahui bahwa  manusia  dilengkapi  dengan  sistem  imun komprehensif  yang  memiliki  kemampuan  adaptasi yang  sangat  baik  dalam  melindungi  sel  tubuh manusia dari serangan berbagai patogen  (Medzhitov, 2007;  Murphy,  2011).  Manusia  memiliki  beragam komponen  sistem  imun  alamiah  ( innate )  mulai  dari sederet  komplemen  yang  dapat  menyebabkan  lisis pada bakteri hingga kehadiran sel natural killer (NK) yang  bertugas  memburu  sel-sel  yang  terinfeksi  oleh patogen  intraseluler  seperti  virus  (Medzhitov,  2007). Selain  sistem  imun  alamiah,  tubuh  manusia  juga dilengkapi  dengan  berbagai  jenis  pertahanan  seluler adaptif  ( adaptive  immunity )  seperti  sel  limfosit  T helper yang memiliki molekul pengenal berupa CD4
dan  sel  limfosit  T  sitotoksik  yang  menggunakan antigen  permukaan  CD8  sebagai  fasilitator  untuk mengenali sel-sel yang terinfeksi virus. Selain respon yang  diperantarai  oleh  aspek  seluler,  sistem  imun adaptif  juga  memiliki  beragam  antibodi  yang  dapat menyerang  dan  memberikan  tanda  khusus  ( tagged ) pada  permukaan  patogen,  yang  disebut  opsonisasi, agar  selanjutnya  dihancurkan  oleh  sel-sel  fagosit (Murphy, 2011).
Tujuan  utama  sistem  imun  di  dalam  tubuh  manusia dan  makhluk  hidup  lainnya  adalah  untuk  mencegah replikasi patogen sehingga pada akhirnya mengurangi atau  meredakan  gejala  yang  timbul  akibat  infeksi. Untuk  mendukung  fungsi  tersebut,  tubuh  manusia dilengkapi  oleh  berbagai  sensor  untuk  mendeteksi keberadaan  patogen.  Salah  satu  sensor  yang  dimiliki oleh  sel  manusia  adalah  sensor  asam  nukleat  yang bertugas  untuk  mendeteksi  keberadaan  asam  nukleat asing  (yang  pada  umumnya  merupakan  milik patogen)  di  dalam  sitoplasma  maupun  nukleus  (inti) sel  (Chan  &  Gack,  2016;  Desmet  &  Ishii,  2012). Dengan sensor-sensor tersebut, sistem imun intrinsik sel  akan  mampu  mendeteksi  keberadaan  DNA  atau RNA  patogen  dan  sekaligus  menanganinya  sejak dini. Mengingat komponen penyusun DNA dan RNA manusia  memiliki  kemiripan  yang  sangat  tinggi dengan  komponen  penyusun  asam  nukleat  pada patogen,  kunci  keberhasilan  pendeteksian  terletak pada  kemampuan  sensor  asam  nukleat  sel  manusia untuk membedakan DNA atau RNA inang dari DNA atau  RNA  patogen.  Dengan  demikian,  sistem  imun yang  mampu  melakukan  tugasnya  dengan  baik  akan memberikan  peluang  yang  tinggi  kepada  manusia untuk bertahan hidup. Namun, patogen pun memiliki kemampuan untuk beradaptasisehingga dapat bertahan  hidup  di  tengah  ancaman  serangan  sistem imun.  Beberapa  hasil  penelitian  terkini  telah melaporkan  bahwa  patogen  intraseluler  memiliki sejumlah  mekanisme  tertentu  untuk  menghindari sensor asam nukleat inang (Chan & Gack, 2016).
Dalam  kondisi  seperti  itu,  ancaman  infeksi  menjadi tak terhindarkan. Dengan demikian, perhatian khusus terkait  hal  ini  menjadi  sangat  diperlukan.  Apalagi dengan  semakin  banyaknya  kasus  infeksi  akibat patogen  intraseluler  yang  terjadi  belakangan  ini  baik dalam skala global maupun dalam wilayah Indonesia. Beberapa  kasus  yang  disebabkan  oleh  virus  (Ebola, HIV,  virus  hepatitis,  virus influenza tipe  A,  dan lain lain), bakteri intraseluler ( Mycobacterium tuberculosis dan M.  leprae )  maupun  parasit
intraseluler  ( Toxoplasma  gondii dan  berbagai  jenis Plasmodium )  menjadi  momok  sangat  meresahkan sebab  belum  dapat  dieradikasi  sepenuhnya  (Mandell et  al.,  2010).  Melalui  artikel  ini,  kami  berusaha merangkum  kemajuan  yang  telah  dicapai  oleh  para peneliti  di  bidang  imunologi  dan  bidang  lainnya mengenai  respon  sistem  imun  dalam  mengenali  dan memberikan  reaksi  terhadap  asam  nukleat  patogen intraseluler. Bagaimana hal ini tercapai dan apa yang akan  dilakukan  oleh  sistem  imun  intrinsik  sel  inang ketika asam nukleat patogen terdeteksi di dalam sel? Di  dalam  artikel  ini,  kami  mengulas  dan  membahas beberapa hal penting yang sekiranya dapat meningkatkan  wawasan  peneliti  Indonesia  mengenai pentingnya topik ini dalam upaya penyediaan sediaan farmasi  seperti  vaksin  dan  antimikroba  yang  poten dalam pengobatan infeksi patogen intraseluler.

## PATOGEN  INTRASELULER:  DEFINISI  DAN KLASIFIKASI
Patogen  didefinisikan  sebagai  mikroba  yang  dapat menyebabkan  kerusakan  pada  inang  (Casadevall  & Pirofski,  2002).  Berdasarkan  lokasi  siklus  hidupnya, patogen  diklasifikasikan  menjadi  dua  jenis  yaitu patogen ekstraseluler dan patogen intraseluler  (Silva, 2012).  Berbeda  dengan  patogen  ekstraseluler  yang dapat  hidup  di  luar  sel,  patogen  intraseluler membutuhkan  keberadaan  sel  inang  untuk  tumbuh dan  bereproduksi  di  dalamnya  (Casadevall,  2008; Casadevall & Pirofski, 2002).
Patogen  intraseluler  terbagi  ke  dalam  dua  grup: obligat ( obligate ) dan fakultatif ( facultative ). Patogen obligat intraseluler tidak memiliki kemampuan untuk bereproduksi  di  luar  sel  inang.  Semua  virus  dan beberapa  bakteri  seperti Rickettsia dan Chlamydia spp. serta protozoa seperti Plasmodium spp. termasuk ke  dalam  jenis  ini.  Sedikit  berbeda  dengan  jenis obligat,  patogen  fakultatif  intraseluler  memiliki kemampuan untuk tumbuh di luar sel inang. Namun, pada kondisi tertentu dan sekaligus untuk menghindari  respon  imun  ekstraseluler  seperti komplemen  dan  antibodi,  patogen  jenis  ini  memilih untuk  bereplikasi  di  dalam  sel. Mycobacterium tuberculosis , Cryptococcus neoformans , dan
Legionella pneumophila merupakan beberapa mikroba  yang  hidup  secara  fakultatif  intraseluler (Casadevall & Pirofski, 2002).

## MENGAPA PATOGEN INI MASUK KE DALAM SEL?
Patogen  intraseluler  dapat  masuk  ke  dalam  sel melalui  proses  endositosis  (Bonazzi  &  Cossart, 2006). Dengan  masuk  ke  dalam  sel,  patogen  dapat menghindari  interaksi  dengan  berbagai  molekul sistem imun seperti komplemen, sitokin, dan antibodi serta  dapat  menghindari  ancaman  fagositosis  oleh fagosit  profesional  seperti  makrofag (Casadevall, 2008;  Medzhitov,  2007;  Ploegh,  1998).  Namun, beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa bakteri dan  virus  juga  dapat  masuk  ke  dalam  sel  target melalui  proses  fagositosis  (Ribet  &  Cossart,  2015). Langkah  pertama  yang  dilakukan  patogen  adalah menginfeksi sel tertentu lalu selanjutnya menginduksi apoptosis  pada  sel  tersebut.  Peningkatan  jumlah  sel apoptotik  (yang  mengandung  virus  atau  bakteri patogen)  selanjutnya  memicu  makrofag  untuk melakukan  fagositosis  terhadap  sel-sel  apoptotik tersebut.  Ketika  sel-sel  apoptotik  telah  mengalami fagositosis dan masuk ke dalam kompartemen khusus di dalam makrofag, yang disebut fagosom, virus atau bakteri  yang  berada  di  dalam  sel  apoptotik  tersebut akan keluar dari fagosom untuk selanjutnya masuk ke dalam  lingkungan  sitoplasma  makrofag  yang bersangkutan  (Arandjelovic  &  Ravichandran,  2015; Zamboni  &  Rabinovitch,  2004).  Melalui  proses  ini, bakteri  atau  virus  tersebut  dapat  menginfeksi makrofag. Terlepas dari metode yang digunakan oleh patogen intraseluler untuk  masuk  ke dalam sel, g aya hidup  ini  tentunya  mendorong  patogen-patogen tersebut  untuk  mengembangkan  mekanisme  tertentu agar  berhasil  memasuki  sel  inang,  bereplikasi  di dalamnya, dan keluar dari sel yang terinfeksi tersebut untuk  kemudian  mencari  sel-sel  baru  sebagai  target selanjutnya.

## RESPON IMUN TERHADAP PATOGEN INTRASELULER
Ketika  patogen  intraseluler  masuk  ke  dalam  tubuh, patogen akan melakukan replikasi untuk memperbanyak diri dan hal ini akan memicu aktivasi sistem imun intrinsik di dalam sel (Medzhitov, 2007). Sistem  imun  merupakan  bagian  khusus  dari  inang yang  akan  memberikan  perlindungan  terhadap ancaman  patogen  dengan  cara  mengeliminasi  entitas patogen  dan  mencegah  kerusakan  yang  timbul  pada jaringan akibat aktivitas patogen (Takeuchi & Akira, 2010).  Respon  imun  alamiah  ( innate  immune responses ) merupakan bagian sistem imun yang akan
segera aktif mencari patogen dan berusaha menetralisir ancaman yang timbul akibat keberadaan patogen  tersebut  di  dalam  tubuh  (Medzhitov,  2007; Murphy, 2011). Sebagai kunci utama yang diperlukan  untuk  mengaktifkan  rangkaian  proses sistem  imun,  pengenalan  patogen  melalui  berbagai komponen  sistem  imun  alamiah  ( innate )  menjadi sangat  penting  (Crozat et  al. ,  2009;  Desmet  &  Ishii, 2012;  Nainu et  al. ,  2017).  Pengenalan  komponen- komponen  patogen  yang  bersifat  antigenik  oleh berbagai sensor maupun reseptor terkait sistem imun dapat  terjadi  di  luar    maupun  di  dalam  sel (Medzhitov, 2007; Takeuchi & Akira, 2010).
Lazimnya, komponen humoral (misalnya komplemen)  dan  komponen  seluler  (misalnya  sel fagosit  dan  sel  NK)  sistem  imun  alamiah  akan menetralisir  patogen  ketika  masih  berada  di lingkungan  ekstrasel  (Medzhitov,  2007).  Namun, komponen-komponen  respon  imun  tersebut  tidak mampu  memberikan  perlindungan  terhadap  inang ketika  patogen  telah  berhasil  masuk  ke  dalam  sel target  (Medzhitov,  2007;  Takeuchi  &  Akira,  2010). Untungnya  sel  tubuh  makhluk  hidup,  termasuk manusia,  dilengkapi  dengan  berbagai  macam  sensor untuk mendeteksi keberadaan molekul-molekul asing (antigen),  termasuk  di  antaranya  adalah  sensor  asam nukleat  yang  berfungsi  untuk  mengidentifikasi keberadaan  genom  patogen  di  dalam  sitoplasma  sel inang (Broz & Monack, 2013; Desmet & Ishii, 2012). Dengan  terdeteksinya  asam  nukleat  (umumnya genom) dari patogen, maka sistem imun intrinsik sel pun  menjadi  aktif.  Hal  ini  kemudian  mendorong proses  eliminasi  asam  nukleat  asing  tersebut  dari lingkungan intraseluler yang kemudian berujung pada penghambatan  replikasi  genom  patogen  yang bersangkutan.  Bila  berkelanjutan,  hal  ini  akan memicu  kematian  patogen  (Broz  &  Monack,  2013; Takeuchi & Akira, 2010).

## SENSOR ASAM NUKLEAT
Untuk mengenali patogen, sistem imun menggunakan beberapa  cara  unik.  Salah  satunya  adalah  dengan menggunakan berbagai pattern recognition receptors (PRRs)  (Takeuchi  &  Akira,  2010).  Konsep  PRRs dikemukakan  pertama  kalinya  oleh  Charles  Janeway (Janeway,  1989).  Janeway  mengusulkan  bahwa patogen  memiliki  molekul  penanda  yang  disebut pathogen-associated  molecular  patterns (PAMPs). Molekul  penanda ini  akan dikenali  oleh  PRRs  untuk selanjutnya  menginduksi  ekspresi  gen  tertentu  yang
terkait  dengan  imunitas  (Janeway,  1989;  Medzhitov, 2009).  Beberapa  contoh  PRRs  dan  molekul  ligan
PAMPs yang dikenalinya terangkum dalam Tabel 1.
Tabel 1.   Daftar pathogen  recognition  receptors (PRRs)beserta  ligan pathogen-associated  molecular  patterns (PAMPs) yang dikenali oleh PRRs terkait.
Ketika patogen intraseluler telah masuk ke dalam sel, perlindungan  akan  diberikan  oleh  imunitas  intrinsik melalui partisipasi sejumlah sensor intrasel (Schlee & Hartmann,  2016;  Takeuchi  &  Akira,  2010).  Seperti yang  terlihat  pada  Tabel  1,  beberapa  PRR  yang dimiliki  oleh  sistem  imun  alamiah  manusia  bertugas mendeteksi  asam  nukleat  patogen.  Beberapa  jenis reseptor  ataupun  sensor  yang  akan  mengaktifkan respon  imun  alamiah  yang  berfungsi  untuk mendeteksi dan melenyapkan ancaman asam nukleat asing  adalah Toll-like  receptors (TLRs), RIG-I-like receptors (RLRs), Cyclic  GMP-AMP  synthase (cGAS), dan Interferon-γ ( IFNγ ) -inducible protein 16 (IFI16) (Broz & Monack, 2013; Chan & Gack, 2016). Sebagai  tambahan,  peran  sistem RNA  interference juga  turut  membantu  tubuh  dalam  memerangi keberadaan patogen intraseluler (Ding, 2010).
Asam  nukleat  adalah  makromolekul  kompleks  yang tersusun  atas  rantai  nukleotida  yang  menyimpan informasi  genetik  dari suatu  makhluk  hidup  (Alberts et al. , 2014).
Asam deoksiribonukleat ( deoxyribonucleic  acid, DNA)  dan  asam  ribonukleat ( ribonucleic  acid ,  RNA)  merupakan  dua  jenis  asam nukleat  yang  dimiliki  oleh  makhluk  hidup.  Secara umum,  DNA  merupakan  material  genetik  yang terletak di dalam inti sel manusia dan makhluk hidup lainnya,  termasuk  bakteri.  Akan  tetapi,  berbeda dengan  spesies  metazoan  lainnya,  sejumlah  besar virus  justru  menggunakan  RNA  sebagai  genomnya (Alberts  et  al.,  2014;  Wagner et  al. ,  2007).  Contoh virus  RNA  yang  terkenal  adalah  virus  influenza, virus  hepatitis  C, human  immunodeficiency  virus (HIV), dan virus dengue. Namun demikian, beberapa virus  seperti  virus  herpes  dan  virus  hepatitis  B memiliki genom yang tersusun dari DNA (Wagner et al., 2007).
Genom  manusia  dan  eukariot  lainnya  tersusun  dari berbagai gen yang dipaketkan dalam bentuk dua untai DNA  ( double  stranded  DNA, dsDNA).  Bakteri sebagai  contoh  makhluk  hidup  prokariotik  juga memiliki  genom  dalam  bentuk  dsDNA.  Akan  tetapi, selain dsDNA, adapula struktur single stranded DNA (ssDNA)  yang  saat  ini  telah  diketahui  merupakan bentuk  genom  dari  virus-virus  dalam  famili Parvoviridae (termasuk di dalamnya adalah
Parvovirus  B19  yang  menginfeksi  manusia  dan menyebabkan gangguan berupa erythema infectiosum )  (Mandell  et  al.,  2010;  Wagner  et  al., 2007).
Manusia  dan  eukariot  lainnya  menggunakan  DNA untuk menghasilkan RNA melalui proses transkripsi. Selanjutnya,  melalui  serangkaian  proses,  RNA  akan dimodifikasi menjadi messenger RNA (mRNA) untuk kemudian  digunakan  sebagai  cetakan  ( template ) untuk memproduksi makromolekul protein menggunakan  kompleks  ribosom  (Alberts  et  al., 2014). Protein tersebut akan digunakan oleh sel untuk berbagai  proses  dalam  upaya  untuk  menjaga homeostasis,  termasuk  di  antaranya  adalah  sebagai enzim  untuk  mengolah  substrat tertentu atau  sebagai reseptor untuk menerima sinyal dari suatu ligan, yang bermanfaat  untuk  kelangsungan  hidup  sel  tersebut (Alberts et al., 2014). Mengingat bahwa manusia dan makhluk  hidup  lain  sangat  tergantung  pada  DNA genom  dan  RNA  dalam  menjaga  homeostasis berbagai  proses  biologis,  upaya  untuk  membedakan DNA dan/atau RNA milik sendiri ( self ) dengan DNA dan/atau RNA asing ( non-self ) milik patogen menjadi sangat penting untuk dilakukan. Kegagalan sistematik  dalam  proses  diskriminasi  asam  nukleat tersebut  telah  dilaporkan  berujung  pada  timbulnya berbagai jenis penyakit autoimun (Takeuchi & Akira, 2010).

## RAGAM SENSOR ASAM NUKLEAT

## a. Toll-like receptors (TLRs)
Reseptor  Toll  ( Toll  receptor )beserta  komponen  dan jalur  sinyalnyapertama  kali  ditemukan  pada  lalat buah Drosophila  melanogaster melalui  sistem skrining  genetik  yang  dikembangkan  oleh  tim peneliti dari Jerman (Nusslein-Volhard & Wieschaus, 1980). Pada saat itu, reseptor Toll diketahui berperan penting  dalam  proses  segmentasi  dan  tumbuh- kembang  embrio Drosophila .  Namun,  16  tahun setelahnya,  reseptor  Toll  dilaporkan  memiliki  fungsi penting dalam imunitas alamiah D.
melanogaster (Lemaitre et  al. ,  1996).  Setahun kemudian,  sebuah  homolog  reseptor  Toll  yang memiliki  peran  penting  dalam  sistem  imun  manusia, diidentifikasi oleh grup Charles Janeway (Medzhitov et  al. ,  1997)  dan  disusul  oleh  penemuan  lima  TLR lainnya, pada tahun selanjutnya(Rock et al. , 1998).
Toll-like  receptors (TLRs)  merupakan  satu  dari beberapa  PRRs  yang  telah  dikarakterisasi  secara komprehensif  dan  merupakan  kelompok  reseptor
yang  bertanggungjawab  dalam  mendeteksi  patogen baik  di  dalam  dan  di  luar  sel  (Akira et  al. 2006). TLRs  ditandai  oleh  ciri  umum  berupa N-terminal leucinerepeats (LRRs) dan sebuah daerah transmembran  yang  diikuti  oleh  domain  Toll/IL-1R (TIR)  pada  daerah  sitoplasma.  Tiap  TLR  mengenali PAMP maupun komponen self-antigen yang berbeda (Tabel  1).  Saat  ini,  sembilan  jenis  reseptor  Toll (Toll1-Toll9) telah ditemukan pada D.
melanogaster (Valanne et  al. ,  2011),  10  jenis  TLRs (TLR1-TLR10)  pada  manusia,  dan  12  jenis  TLRs (TLR1-TLR9  dan  TLR11-TLR13)  pada  mencit (Kawasaki & Kawai, 2014; Takeuchi & Akira, 2010). Hal ini mengukuhkan TLRs sebagai salah satu famili reseptor yang lestari pada makhluk hidup. Berdasarkan  hal  tersebut,  penelitian-penelitian  dasar menggunakan hewan model invertebrata seperti lalat buah D.  melanogaster dapat  mengungkap  beragam informasi  penting  terkait  TLRs  pada  tingkat  seluler dan  molekuler  yang  kemungkinan  pula  terjadi  pada hewan tingkat tinggi, termasuk manusia.
Khusus  untuk Toll-like  receptors ,  TLR3,  TLR7, TLR8  dan  TLR9  pada  mamalia  berfungsi  sebagai sensor  asam  nukleat  bakteri,  virus,  maupun  parasit. TLR3, TL7, dan TLR8 bertugas mengenali RNA dan TLR9  mengenali  CpG-DNA  (Takeuchi  &  Akira, 2010).  TLR3  terlokalisasi  di  endosom  dan  bertugas dapat  mengenali  RNA  untai  ganda  ( double-stranded RNA,  dsRNA)  yang  telah  disinyalir  sebagai komponen  genom  virus.  Melalui  elusidasi  struktur kristal  TLR3,  diketahui  bahwa  dsRNA  terikat  pada daerah  N-terminal  dan  C-terminal  dari  TLR3  dan ikatan  ini  mengakibatkan  dimerisasi  dua  molekul TLR3  (Choe et  al. 2005,  Liu et  al. 2008).  TLR7 (mencit)  dan  TLR7/TLR8  (manusia)  terletak  di endosom  dan  berfungsi  untuk  mengenali  RNA  untai tunggal  ( single-stranded RNA,  ssRNA)  berbagai virus dan senyawa analog purin seperti imidazoquinolin  (Takeuchi  &  Akira,  2010).  Berbeda
dengan  TLR  lainnya,  TLR9  mengenali  DNA  yang tidak  termetilasi  dan  mengandung  motif  CpG  yang umumnya  dimiliki  oleh  bakteri  dan  virus.  Aktivasi TLR9  juga  dapat  disebabkan  oleh  rantai  gula  inti DNA 2’-deoksiribosa (Haas et al. , 2008).
Seperti  yang  terlihat  pada  Tabel  1,  sensor  asam nukleat  TLRs  terlokalisasi  di  dalam  kompartemen tertutup  (seperti  misalnya  endosom).  Hal  ini  sangat penting  untuk  menghindari  aktivasi  kelompok  TLR tersebut  oleh  asam  nukleat  inang  ( host ),  baik  DNA nukleus  maupun  mRNA  inang  yang  umumnya banyak  terdapat  di  daerah  sitoplasma.  Kegagalan untuk  mencegah  aktivasi  sensor  asam  nukleat  TLR oleh self- DNA  maupun self -RNA  telah  dilaporkan memicu  proses  autoimunitas  (Barton  &  Kagan, 2009).
Pengenalan PAMPs oleh TLRs akanmemicu peningkatan  ekspresi  gen-gen  tertentu  terkait imunitas.  Walaupun  jenis  gen  target  sangat bergantung pada tipe TLR dan jenis sel tempat proses tersebut  terjadi,  secara  umum  jalur  sinyal  ( signaling pathway )  penyampaian  pesan  antara  TLRs  dan  gen target  hanya  terbagi  menjadi  dua  jenis:  melalui perantaraan  MyD88  dan  TRIF  (Takeuchi  &  Akira, 2010).  Aktivasi TLR3  oleh  dsRNA  akan  dilanjutkan melalui  jalur  sinyal  TRIF  sedangkan  aktivasi  TLR7 dan  TLR8  oleh  ssRNA,  TLR9  oleh  CpG-DNA,  dan TLR13  oleh  rRNA  akan  dilanjutkan  melalui  jalur sinyal  MyD88  (Gambar  1).  Walaupun  diproses dengan jalur sinyal yang berbeda, aktivasi TLRs akan bermuara  pada  ekspresi  gen-gen  terkait  produksi interferon (IFN) tipe 1 dan berbagai jenis sitokin pro- inflamasi  (Takeuchi  &  Akira,  2010).  Dengan demikian,  pengenalan  asam  nukleat  patogen  oleh TLRs merupakan salah satu bentuk imunitas alamiah yang  sangat  penting  bagi  setiap  makhluk  hidup. Namun  perlu  untuk  dipahami  bahwa  aktivasi  TLR memerlukan  pengaturan  yang  sangat  ketat  untuk menghindari timbulnya reaksi autoimun.
Gambar  1.  Jalur  sinyal Toll-like  receptors (TLRs)  beserta  jenis  asam  nukleat  yang  dikenalinya.  TLR9  adalah  satu-satunya TLR  yang  mengenali  ligan  DNA  sedangkan  empat  TLR  lainnya,  TLR3,  TLR7,  TLR8,  dan  TLR13  mengenali  ligan  RNA. Sinyal dimulai ketika TLR mengenali ligan terkait dan mengaktifkan salah satu dari dua jalur: TRIF atau MyD88. Aktivasi TRIF maupun MyD88 di daerah sitoplasma  dilanjutkan dengan ekspresi IFN tipe 1 ataupun produksi berbagai sitokin pro- inflamasi yang digunakan sebagai respon imun terhadap patogen. ssRNA  = single  stranded RNA,  dsRNA= double  stranded RNA,  rRNA= ribosomal RNA,  TLR  = Toll-like  receptor , TRIF=TIR- domain-containing adapter-inducing interferon-β , MyD88 = Myeloid differentiation primary response 88 , TBK1 = TANK- binding kinase 1 , IKK = IκB kinase , IRF = Interferon regulatory transcription factor , MAPK = Mitogen-activated protein  kinase , Ap1  = Activator  protein  1 , NF-κB = Nuclear  factor  kappa-light-chain-enhancer  of  activated  B  cells , IFN  = Interferon.
b. RIG-I-like receptors (RLRs) Famili RIG-I-like receptor (RLR)merupakan kelompok sensor RNA yang terdiri atas retinoic acid- inducible gene-I protein (RIG-I), melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5), and LGP2 (Chan & Gack, 2016; Takeuchi & Akira, 2010). RIG- I dan MDA5 tersusun atas empat modul yaitu dua N- terminal  caspase  recruitment  domains (CARDs), sebuah centralDEAD  box  helicase/ATPase  domain, dan  sebuah C-terminal  regulatory  domain. LGP2, anggota  famili  RLR  yang  lain,  memiliki  semua komponen tersebut kecuali modul CARDs (Takeuchi &  Akira,  2010).  Keberadaan  modul  CARDs  pada
RIG-I  dan  MDA5  memungkinkan  kedua  RLR tersebut  untuk  menginisiasi  sinyal  sistem  imun alamiah  sesegera  mungkin  setelah  pengenalan  RNA virus  (Chan  and  Gack,  2016).  Ekspresi  RLRs  akan ditingkatkan  secara  signifikan  sebagai  respon terhadap  stimulasi  IFN  tipe-1  atau  infeksi  virus (Takeuchi & Akira, 2010).
RLRs terlokalisasi di sitoplasma dan berfungsi untuk mengenali  genom  ssRNA  dan  dsRNA  virus.  Selain itu, dsRNA yang terbentuk sebagai bahan intermediat replikasi  genom  ssRNA  virus,  juga  dikenali  oleh sensor-sensor  RLRs  (Takeuchi  &  Akira,  2010). Seperti  yang  terlihat  pada  Gambar  2,  RIG-I  sangat
reaktif  terhadap  dsRNA  pendek  (dengan  panjang hingga  1  kb)  dan  keberadaan  ujung  5’  trifosfat  pada ligan  RNA  yang  dikenali  oleh  RIG-I  akan meningkatkan  aktivitas  RIG-I  dalam  menginduksi produksi  IFN  tipe-1  (Takeuchi  &  Akira,  2010). Walaupun  demikian,  ujung  5’  trifosfat  bukanlah
merupakan suatu komponen yang harus dimiliki oleh ligan RNA. Baik ujung 5’ monofosfat maupun RNA tanpa  ujung  5’  fosfat  telah  dilaporkan  dapat menginduksi  produksi  IFN  tipe-1  melalui  RIG-I (Kato et al. , 2008; Takahasi et al. , 2008).
Gambar 2. Jalur sinyal RIG-I, MDA5, cGAS, dan IFI16 beserta jenis asam nukleat yang dikenali oleh masing-masing sensor. RIG-I dan MDA5 adalah sensor RNA sedangkan cGAS dan IFI16 merupakan sensor DNA. Fungsi efektor RIG-I dan MDA5 diperantarai  oleh  MAVS  sedangkan  cGAS  dan  IFI16  berinteraksi  dengan  STING  baik  langsung  (IFI16)  maupun  tidak langsung  (cGAS).  MAVS  atau  STING  kemudian  mengaktivasi  TBK1  yang  selanjutnya  menginduksi  translokasi  IRF3  dari sitoplasma ke nukleus untuk bersama-sama dengan beberapa DNA-binding proteinlainnya  menginduksi ekspresi IFN tipe 1 sebagai respon pertahanan tubuh terhadap patogen intraseluler. ssRNA  = single  stranded RNA,  dsRNA  = double  stranded RNA,  dsDNA  = double  stranded DNA,  RIG-I  = retinoic  acid- inducible gene-I protein , MDA5= melanoma differentiation-associated gene 5 , MAVS = mitochondrial antiviral signaling , cGAS = cyclic GMP-AMP synthase , IFI16 = Interferon-γ (IFNγ) -inducible protein 16 , CDNs = cyclic dinucleotides, STING = stimulator  of  interferon  genes ,  TBK1  =  TANK- binding  kinase  1 ,  IRF  = Interferon  regulatory  transcription  factor , CBP  = CREB- binding protein
MDA5 bertugas mendeteksi dsRNA panjang (dengan ukuran >2 kb). RNA dengan struktur kompleks yang mengandung dsRNA maupun ssRNA dapat menginduksi  aktivasi  MDA5.  Tetapi,  dsRNA
sederhana  hasil  intermediat  replikasi  genom  ssRNA virus  bukan  merupakan  ligan  MDA5  (Pichlmair et al. ,  2009).  Secara  umum,  RIG-I  dan  MDA5  berada dalam  keadaan  inaktif  ( auto-repressed )di  dalam  sel
sehat. Hal ini tercapai melalui fosforilasi residu serin dan treonin pada modul CARDs dan pada C-terminal regulatory  domain .  Ketika  virus  RNA  masuk  ke dalam  sel,  genom  RNA  virus  tersebut  akan mengaktivasi  perubahan  konformasi  RIG-I  dan MDA5 untuk menjadi aktif (Kowalinski et al. 2011). Namun  perlu  dipahami  bahwa  seperti  yang  telah disebutkan  di  atas,  aktivasi  RIG-I  maupun  MDA5 sesuai dengan tipe RNA virus yang dikenali.
Berbeda  halnya  dengan  RIG-I  dan  MDA5,  LGP2 tidak  memiliki  modul  CARDs  sehingga  tidak memiliki kemampuan untuk menginduksi IFN tipe-1. Walaupun  demikian,  LGP2  diketahui  berfungsi sebagai  pengendali  negatif  ( negative  regulator ) respon  RIG-I  dan  MDA5  dengan  cara  menghambat perubahan  konformasi  RLR  atau  dengan  cara mencegah  pengenalan  ligan  dsRNA  oleh  RIG-I  dan MDA (Takeuchi & Akira, 2010).
c. Cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)
Setelah IFN tipe-1 ditemukan, sejumlah tim riset dari berbagai  belahan  dunia  mulai  melaporkan  bahwa dsRNA  dapat  menginduksi  produksi  IFN  tipe-1 melalui  berbagai  sensor  RNA  di  dalam  sel.  Hingga kini,  sistem  imun  intrinsik  yang  diperantarai  oleh interferon  jenis  ini  dipercaya  sebagai  sistem  imun yang  sangat  ampuh  karena  dapat  mengenali  genom ssRNA  dan  genom  dsRNA  virus,  sebuah  tipe  RNA yang  tidak  lazim  terdapat  di  dalam  sel  mamalia (Hornung & Latz, 2010).
Pertanyaan  mengenai  apakah  sel  mamalia  dapat mengenali  genom  dsDNA  bakteri  dan  virus  dan membedakannya dengan genom dsDNA milik sendiri kurang  begitu  terdengar  hingga  tim  peneliti  dari Jepang  menemukan  bahwa  DNA  dalam  fraksi  kaya asam nukleat yang diperoleh dari lisat Mycobacterium  bovis dapat  menginduksi  aktivasi efektor  sistem  imun  (Tokunaga et  al. ,  1984).Sejak saat  itu,  arah  penelitian  di  bidang  imunologi  mulai merambah  ke  arah  sensor  DNA  sistem  imun. Tujuannya  untuk  mengetahui  sensor  DNA  apakah yang  digunakan  oleh  makhluk  hidup  eukariot  untuk menemukenali  dsDNA  patogen  dan  menemukan
mekanisme  bagaimana  sensor-sensor  DNA  tersebut membedakan  dsDNA  patogen  dari  dsDNA  milik sendiri.
Penemuan  TLR9  dan  CpG-DNA  sebagai  ligannya membuka  era  baru  sensor  DNA  sel.  Keberadaan motif  CpG  dalam  jumlah  besar  pada  dsDNA  bakteri tetapi  hanya  dalam  jumlah  yang  sangat  kecil  pada DNA mamalia (Hornung & Latz, 2010) memberikan indikasi  yang  sangat  nyata  bahwa  sensor  DNA memiliki  kemampuan  spesifik  untuk  membedakan dsDNA  patogen  dari  dsDNA  inang.Secara  umum, sensor  DNA  sel  dapat  mengenali  dsDNA  milik sendiri.  Namun,  lokasi  dsDNA  eukariot  yang  berada di  dalam  nukleus  mencegah  aktivasi  sensor  DNA, yang  pada  umumnya  berada  di  dalam  sitoplasma ataupun  kompartemen  tertentu  seperti  endosom (Paludan  &  Bowie,  2013).Akan  tetapi,  pada  kondisi tertentu  seperti  kasus  defisiensi  deoksiribonuklease- II, dsDNA genom dari sel apoptotik yang seharusnya dicerna oleh deoksiribonuklease-II di dalam endosom sel  fagosit  terlepas  ke  sitoplasma  dan  dikenali  oleh sensor  DNA  fagosit  yang  pada  akhirnya  memicu reaksi  autoimun  (Hornung  &  Latz,  2010;  Paludan  & Bowie, 2013).
Beberapa  sensor  DNA  intrasel  telah  ditemukan, dikarakterisasi,  dan  dijelaskan  secara  rinci  di  dalam beberapa  artikel  review  (Dempsey  &  Bowie,  2015; Hornung  &  Latz,  2010;  Paludan  &  Bowie,  2013). Salah  satu  sensor  DNA  yang  saat  ini  mendapat perhatian  luas  dari  para  peneliti  adalah cyclic  GMP- AMP  synthase (cGAS).  Enzim  cGAS yang merupakan  bagian  dari  famili nucleotydiltransferase adalah  salah  satu  sensor  yang  dapat  mendeteksi dsDNA  berbagai  virus  (Sun et  al. ,  2013).  Pada umumnya  sensor  DNA  intrasel,  termasuk  cGAS, berinteraksi  dengan  protein  adaptor stimulator  of interferon  genes (STING)  untuk  menginduksi ekspresi  IFN  tipe-1  (Chan  &  Gack,  2016).  Untuk menggambarkan  jalur  sinyal  hasil  interaksi  cGAS dan  STING,  istilah  cGAS-STING  pun  digunakan dalam berbagai literatur.
Mekanisme  sistem  cGAS-STING  dimulai  dari pengenalan  cGAS  terhadap  dsDNA  virus  yang
selanjutnya menginduksi produksi cyclic dinucleotide
cyclic GMP-AMP (cGAMP) sebagai second messenger .  Molekul  cGAMP  kemudian  berikatan dengan  STING  pada  sel  yang  menghasilkannya  dan sekaligus  pula  menyebar  ke  sel-sel  tetangga  yang belum  terinfeksi  oleh  virus  melalui gap  junctions untuk  berinteraksi  dengan  STING  pada  sel-sel tetangga  tersebut.  Interaksi  cGAS  dan  STING  akan memicu  produksi  IFN,  kemokin,  dan  berbagai mediator  pro-inflamasi  yang  digunakan  sebagai penanda lokasi tempat antigen asing berada (Chan & Gack, 2016; Paludan & Bowie, 2013).
d. Interferon-γ (IFNγ)-inducible  protein  16
(IFI16)
Salah  satu  sensor  DNA  yang  dapat  berinteraksi dengan  STING  adalah Interferon-γ ( IFNγ ) -inducible protein  16 (IFI16)  (Chan  &  Gack,  2016).  IFI16 merupakan  salah  satu  protein  yang  termasuk  ke dalam pyrin  and  HIN200  domain-containing  protein family (PYHIN protein  family )  (Unterholzner et  al. , 2010).  Berbeda  dengan  cGAS  yang  menggunakan perantara second messenger cGAMP untuk berinteraksi dengan STING, IFI16 berinteraksi secara langsung  dengan  STING  sesaat  setelah  IFI16 mendeteksi  keberadaan  dsDNA  di  dalam  daerah sitoplasma maupun di daerah nukleus (Chan & Gack, 2016).
Hasil interaksi IFI16 dan STING akan  mengaktifkan produksi  interferon  dan  berbagai  sitokin  pro- inflamasi  melalui  jalur  sinyal  yang  diperantarai  oleh interferon  regulatory  factor  3 (IRF3)  dan  NF-κB (Chan  &  Gack,  2016).  Selain  itu,  IFI16  dapat mengaktivasi inflammasome ,  yang  terbentuk  dari aktivitas  caspase  1  dan  IL-1β  (Jin et  al. ,  2012). Berbeda  dengan  sensor  DNA  lainnya,  IFI16  telah dilaporkan  dapat  mengenali  keberadaan  dsDNA herpes simplex virus 1 (HSV-1) dan Kaposi sarcoma- associated  herpesvirus (KSHV,  HHV8)  di  dalam nukleus  (Orzalli et  al. ,  2012),  mengindikasikan bahwa IFI16 memiliki mekanisme untuk membedakan  dsDNA  virus  dari  dsDNA  inang. Penelitian lanjutan sangat diperlukan untuk menemukan mekanisme tersebut.
e. RNA interference (RNAi)
Berbagai  sensor  RNA  dan  DNA  yang  telah dipaparkan  di  atas  merupakan  komponen  utama  dari hewan  tingkat  tinggi  seperti  mamalia.  Sayangnya, sensor-sensor  asam  nukleat  tersebut  tidak  tersedia secara komprehensif pada hewan-hewan invertebrata. Padahal, invertebrata seperti nematoda Caenorrhabditis  elegans ,  lalat  buah Drosophila melanogaster ,  dan  lebah  madu Apis  mellifera juga dapat  terinfeksi  oleh  berbagai  jenis  patogen  baik berupa bakteri maupun virus (Brutscher & Flenniken, 2015;  Félix et  al. ,  2011;  Nainu et  al. ,  2015; Panayidou et  al. ,  2014;  Xu  &  Cherry,  2014).
Pertanyaan yang timbul selanjutnya adalah bagaimana hewan-hewan invertebrata tersebut mengenali  genom  patogen  dan  membedakannya  dari genom miliknya sendiri?
Salah  satu  cara  yang  digunakan  oleh  invertebrata untuk  mengenali  asam  nukleat  patogen  adalah melalui  mekanisme  yang  disebut RNA  interference (RNAi).  Konsep RNA  interference (RNAi)  mulai dipopulerkan  setelah  tim  Andrew  Fire  dan  Craig Mello membuktikan keberadaan RNAi pada nematoda C.  elegans (Fire et  al. ,  1998).  Berkat penemuan  tersebut,  keduanya  dianugerahi  Nobel Prize  pada  tahun  2006.  Keberadaan  sistem  RNAi juga telah dilaporkan pada lalat buah D. melanogaster (Kennerdell  &  Carthew,  1998)  dan belum lama ini pada mamalia (Maillard et al. , 2013). Komponen  RNAi  yang  paling  penting  untuk diketahui  adalah  Dicer  dan  Argonaute  (Ding,  2010). Namun, artikel ini tidak ditulis untuk mengakomodir pembahasan  mengenai  RNAi.  Bagi  yang  tertarik untuk  mendalami,  penjelasan  lebih  detail  dapat ditemukan  dalam  artikel-artikel  berikut  (Agrawal et al. , 2003; Ding, 2010; Siomi & Siomi, 2009).

## RESPON  PATOGEN  TERHADAP  SENSOR ASAM NUKLEAT
Setiap  patogen  yang  berhasil  menginfeksi  inangnya tentunya  memiliki  kemampuan  untuk  mencegah aktivasi  sistem  imun  maupun  menghindari  serangan sistem imun. Dalam Review ini, kami akanmembahassecara  ringkas  mengenai  mekanisme
patogen  dalam  menghambat  aktivasi  sensor  asam nukleat.
a. Patogen  memodifikasi  lokasi  replikasi  atau struktur  ligan  RNA/DNA  yang  dikenali  oleh sensor asam nukleat
Virus  memulai  siklus  hidupnya  ketika  asam  nukleat genomnya,  yang  dapat  berupa  DNA  atau  RNA, masuk ke dalam sel inang. Asam nukleat genom virus tersebut  akan  bersirkulasi  di  dalam  sitoplasma sebelum  akhirnya  menuju  ke  lokasi  ideal  replikasi, pada  umumnya  di  sitoplasma  untuk  virus  RNA,  dan inti  sel  untuk  virus  DNA  (Wagner  et  al.,  2007). Ketika  berada  di  dalam  sitoplasma,  asam  nukleat virus  tersebut  akan  berpotensi  dikenali  sebagai  ligan oleh  berbagai  jenis  PRR  seperti  TLR,  RLR,  cGAS, dan IFI16 (Chan & Gack, 2016).
Untuk  menghindari  pengenalan  oleh  PRR  tersebut, virus RNA memiliki kemampuan untuk menginduksi pembentukan kompartemen spesifik yang diselubungi  oleh  membran  seluler  di  dalam sitoplasma  atau  dengan  cara  melakukan  replikasi  di dalam  organel  sel  tertentu  seperti  retikulum endoplasma,  aparatus  Golgi,  dan  mitokondria  (Chan &  Gack,  2016).  Misalnya,  virus  dengue  DENV, flavivirus  penyebab  demam  berdarah  dengue  pada manusia,  bereplikasi  di  dalam  retikulum  endoplasma yang secara efisien dapat melindungi dsRNA DENV dari deteksi RLR yang berada di sitoplasma  (Uchida et al. , 2014).
Berbeda dengan DENV, virus influenza tipe A (IAV) yang  memiliki  genom  berupa  delapan  segmen  RNA dapat  melakukan  replikasi  di  dalam  nukleus  untuk menghindari  deteksi  oleh  TLR  dan  RLR.  Beberapa strain  IAV  bahkan  memiliki  mekanisme  untuk mencegah  pengenalan  RIG-I  terhadap  genom  RNA virus  di  lingkungan  sitoplasma.  Mekanisme  tersebut diperantarai  oleh  keberadaan  subunit  PB2  dari polimerase virus. Subunit PB2 memiliki afinitas yang tinggi pada nucleoprotein (NP) dan interaksi PB2 dan NP  akan  melindungi  genom  RNA  virus  dari  deteksi RIG-I (Weber et al. , 2015).
Mekanisme  lain  diperlihatkan  oleh  HIV,  yang merupakan  bagian  dari  retrovirus  penyebab  AIDS. Virus  ini  merupakan  virus  RNA  namun  dengan bantuan  enzim reverse  transriptase ,  HIVdapat membentuk genom cDNA yang kemudian diintegrasikan  ke  dalam  genom  dsDNA  manusia. Genom  cDNA  ini  telah  dilaporkan  berpotensi  untuk
terdeteksi oleh sensor DNA seperti cGAS (Gao et al. , 2013). Namun, beberapa penelitian telah melaporkan bahwa  HIV  dapat  mencegah  aktivasi  cGAS  melalui dua  acara:  mengurangi  produksi  genom  cDNA  HIV menggunakan  3’-repair  exonuclease  1  (TREX1) inang  (Yan et  al. ,  2010)  dan  melalui  rekrutmen protein seluler cyclophillin A (CYPA) (Lahaye et al. , 2013;  Rasaiyaah et  al. ,  2013).  Namun,  mekanisme CYPA  dalam  mencegah  aktivasi  cGAS  hingga  kini belum diketahui.

## b. Patogen  memanipulasi  proses  pasca-translasi komponen sensor asam nukleat
Ekspresi  komponen-komponen  yang  termasuk  ke dalam  jalur  sinyal  RLR  diatur  sedemikian  rupa  oleh proses  pasca-translasi  seperti ubiquitylation dan serine/threonine  phosphorylation. Sejumlah  virus RNA,  seperti  DENV,  IAV,  virus  hepatitis  C  (HCV), severe acure respiratory syndrome (SARS)- associatedcoronavirus (SARS-CoV),  dan foot-and- mouth  disease  virus (FMDV)  berinteraksi  secara langsung maupun tidak langsung dengan E3 ubiquitin ligase  yang  bertanggungjawab  terhadap  proses ubiquitylation komponen-komponen RIG-I, sehingga akhirnya mencegah aktivasi jalur sinyal RIG-I (Chan & Gack, 2016).
Hasil  penelitian  terkini  menunjukkan  bahwa reverse transcriptase dan polimerase virus hepatitis B (HBV) berikatan  dengan  STING  sehingga  menghambat ubiquitylation STING  tersebut  dan  pada  akhirnya akan menghambat produksi IFN-β (Liu et al. , 2015). Berbeda dengan HBV, human herpesvirus 8 (HHV 8) atau  yang  biasa  disebut Kaposi  sarcoma-associated herpesvirus (KSHV),  juga  dapat  menghambat aktivasi  STING  melalui  penggunaan  molekul  virus yang  bernama viral  interferon  regulatory  factor  1 (vIRF1).  Molekul  protein  virus  ini  berinteraksi dengan  STING  sehingga  menghambat  proses fosforilasi  yang  diperantarai  oleh TANK-binding kinase  1 (TBK1)  dan  akhirnya  berujung  pada penghambatan  aktivasi  STING  (Ma et  al. ,  2015). Selain  itu,  virus  DNA  penyebab  tumor  ( oncogenic DNA  viruses )  seperti human  papillomavirus  18 (HPV18)  dan human  adenovirus  5 (hAd5)  telah dilaporkan  menghambat  jalur  sinyal  cGAS-STING menggunakan oncoprotein E7  dan  E1A,  berturut- turut (Lau et al. , 2015).
c. Patogen  mengekspresikan  protein  yang  dapat memotong atau  mendegradasi komponen sensor asam nukleat
Salah  satu  langkah  efektif  yang  ditempuh  oleh mikroba  untuk  menghambat  jalur  sinyal  biologis  di dalam tubuh inang adalah dengan cara mengeliminasi protein-protein  penting  yang  terlibat  dalam  jalur sinyal  tersebut.  Hal  yang  sama  juga  berlaku  untuk jalur  sinyal  PRR  (Chan  &  Gack,  2016).  Untuk mencapai tujuan tersebut, beberapa virus mengekspresikan  protease  yang  dapat  berinteraksi secara langsung dan memotong protein-protein sinyal RLR.  Misalnya,  protease  3C pro yang  diproduksi  oleh poliovirus  dan  EV71  dapat  memotong  RIG-I sedangkan  protease  2A pro yang  dimiliki  oleh  EV71 dapat  merusak  molekul  MDA5  (Barral et  al. ,  2009; Feng et al. , 2014).
Selain  itu,  beberapa  virus  juga  dapat  menginduksi degradasi molekul sinyal RLR. Contohnya, poliovirus  dapat  menginduksi  eliminasi  MDA5 menggunakan proteasome dan caspase yang terdapat di  dalam  sel  inang  (Barral et  al. ,  2007)  dan Measles virus (MeV), yang dapat menyebabkan campak pada manusia,  dapat  menginduksi  proses  autofagi  selektif untuk mendegradasi mitokondria (yang biasa disebut mitofagi)  yang  pada  akhirnya  akan  menurunkan jumlah mitochondrial  antiviral  signalling  protein (MAVS)  yang  merupakan  komponen  penting  dalam jalur  RLR  RIG-I  dan  MDA5  (Xia et  al. ,  2014). Mekanisme  serupa  diperlihatkan  oleh  virus  DNA seperti herpes  simplex  virus  1 (HSV-1).  Virus  ini memiliki  kemampuan  untuk  menginduksi  degradasi IFI16  oleh  proteasome  untuk  mencegah  pengenalan genom DNA mereka oleh IFI16 (Orzalli et al., 2012).

## PROSPEK AGONIS DAN ANTAGONIS SENSOR ASAM NUKLEAT
Kemampuan  tubuh  untuk  mendeteksi  DNA  dan/atau RNA  patogen  melalui  penggunaan  berbagai  sensor asam nukleat menawarkan potensi yang sangat besar untuk penemuan obat baru sebab beragam target obat baru  dapat  ditemukan  di  dalam  jalur  sinyal  sensor asam  nukleat  tersebut.  Saat  ini,  beberapa  senyawa agonis dan antagonis sensor asam nukleattelah mulai dikembangkan  untuk  digunakan  pada  penyakit infeksi,  kanker,  dan  autoimun  (Junt  &  Barchet, 2015).
Pada  awalnya,  agonis  sensor  asam  nukleat  ditujukan untuk  mengaktifkan  mekanisme  efektor  antivirus
yang diperantarai oleh IFN. Namun, kini telah mulai dilaporkan  bahwa  senyawa-senyawa  agonis  tersebut dapat  pula  mengaktivasi  sel  dendritik,  meningkatkan sekresi  sitokin,  mendorong  maturasisel  fagosit,  dan menstimulasi  presentasi  antigen  yang  lebih  baik sehingga indikasi mulai diarahkan sebagai imunostimulator  (Junt  &  Barchet,  2015).  Beberapa agonis  sensor  asam  nukleat  telah  mulai  diuji  secara preklinik  dan  beberapa  di  antaranya,  seperti  agonis TLR3,  TLR7,  TLR8,  dan  TLR9,  telah  masuk  ke dalam  fase  pengujian  klinik  tahap  I  –  III.  Bahkan, salah satu agonis TLR7, Imiquimod, telah memperoleh  persetujuan  resmi  dari Food  and  Drug Administration (FDA)  Amerika  untuk  digunakan dalam menangani kanker kulit (Huen & Rook, 2014; Junt & Barchet, 2015).
Selain  senyawa  agonis,  beberapa  senyawa  antagonis yang dapat menghambat aktivasi sensor asam nukleat telah mulai dikembangkan dan beberapa di antaranya telah memasuki fase pengujian klinik baik pada tahap I,  II  maupun  III.  Senyawa-senyawa  antagonis tersebut  diharapkan  dapat  digunakan  pada  berbagai kondisi  inflamasi  terkait  overekspresi  IFN  seperti yang  terjadi  pada  pasien  yang  menderita  penyakit autoimun  (Junt  &  Barchet,  2015).  Obat-obat  yang bersifat antagonis terhadap sensor asam nukleat dapat bekerja  melalui  tiga  cara:  netralisasi  IFN,  eliminasi asam nukleat melalui penggunaan DNase atau RNase rekombinan, atau melalui penghambatan sensor DNA atau sensor RNA maupun komponen-komponen jalur sinyal  yang  berkaitan.  Contoh  dan  penjelasan  lebih detil mengenai senyawa-senyawa agonis dan antagonis  sensor  asam  nukleat  dapat  dilihat  pada artikel Junt and Barchet (2015).

## KESIMPULAN
Saat  ini,  pengetahuan  tentang  imunologi  dan  segala aspek  yang  berkaitan  erat  dengan  penemuan  obat baru  beserta  target  dan  mekanisme  kerjanya mengalami  perkembangan  yang  sangat  pesat.  Salah satu  topik  yang  saat  ini  menjadi  pusat  perhatian imunologis  dan  farmakologis  adalah  mekanisme  sel tubuh dalam membedakan asam nukleat patogen dari asam  nukleatnya  sendiri.  Dengan  menggunakan berbagai  sensor  asam  nukleat,  sel  dapat  mendeteksi patogen  intraseluler  dan  kemudian  menginstruksikan aktivasi  sistem  imun  intrinsik  yang  selanjutnya  akan berujung  pada  eliminasi  asam  nukleat  patogen melalui  jalur  stimulasi  interferon.  Dengan  demikian, tubuh dapat mengeliminasi atau mengurangi ancaman
infeksi  letal  akibat  aktivitas  patogen  intraseluler. Sayangnya,  pada  beberapa  kondisi,  sensor  asam nukleat  mengalami  disorientasi  sehingga  mengenali DNA atau RNA sel inang sebagai asam nukleat asing yang  harus  dibasmi.  Kejadian ini  dapat  menginduksi timbulnya  berbagai  penyakit  autoimun.  Selain  itu, beberapa virus memiliki kemampuan untuk menghindari  sensor  asam  nukleat  sehingga  replikasi virus  tersebut  dapat  terus  terjadi  di  dalam  sel  tanpa dapat dicegah. Pada kondisi ini, ancaman infeksi letal pun menjadi tak terhindarkan.
Untuk  mengatasi  hal  tersebut,  beberapa  pendekatan farmakologis  telah  mulai  dilakukan.  Salah  satunya adalah  melalui  penemuan  dan  pengujian  beragam senyawa  yang  bersifat  agonis  maupun  antagonis terhadap  sensor  asam  nukleat  maupun  jalur  sinyal yang  berkaitan.  Walaupun  demikian,  penemuan  obat di  bidang  ini  masih  dianggap  belum  terlalu  pesat sebab hingga kini hanya satu agonis TLR7 yang telah disetujui  oleh  FDA  untuk  beredar  di  pasaran.  Salah satu penyebab langkanya jenis obat yang menjadikan sensor  asam  nukleat  sebagai  target  kerja  adalah belum  adanya  gambaran  komprehensif  tentang  jalur sinyal yang teraktivasi. Untuk mengatasi hal tersebut, elusidasi  jalur  sinyal  yang  berkaitan  dengan  aktivasi sensor  asam  nukleat  merupakan  satu  hal  yang hendaknya  terus  dilakukan.  Selain  untuk  mencari target  kerja  baru,  hal  ini  dapat  membantu  dalam memprediksi  efek  samping  yang  mungkin  timbul dalam pengobatan.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penelitian  yang  dilaksanakan  oleh  grup  FN  dibiayai oleh  Universitas  Hasanuddin  menggunakan  skema biaya Benua Maritim Indonesia Spesifik (BMIS) dan World Class University (WCU).

## DAFTAR PUSTAKA
Agrawal,  N.,  Dasaradhi,  P.  V.  N.,  Mohmmed,  A., Malhotra, P., Bhatnagar, R. K., & Mukherjee,  S.  K.  (2003).  RNA  interference: Biology, mechanism, and applications.
Microbiol Mol Biol Rev, 67 (4), 657-685.
Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M.,  Roberts,  K. ,  et  al. (2014). Molecular Biology  of  The  Cell (6th  ed.):  Garland Science.
Arandjelovic,  S.,  &  Ravichandran,  K.  S.  (2015).
Phagocytosis of apoptotic cells in homeostasis. Nat Immunol, 16 (9), 907-917.
Barral, P. M., Morrison, J. M., Drahos, J., Gupta, P., Sarkar, D., Fisher, P. B. , et al. (2007). MDA-
5  is  cleaved  in  poliovirus-infected  cells. J Virol, 81 (8), 3677-3684.
Barral, P. M., Sarkar, D., Fisher, P. B., & Racaniello,
V.  R.  (2009).  RIG-I  is  cleaved  during picornavirus  infection. Virol,  391 (2),  171- 176.
Barton,  G.  M.,  &  Kagan,  J.  C.  (2009).  A  cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization. Nat  Rev  Immunol,
9 (8), 535-542.
Bonazzi,  M.,  &  Cossart,  P.  (2006).  Bacterial  entry into  cells:  A  role  for  the  endocytic machinery. FEBS Lett, 580 (12), 2962-2967.
Broz, P., & Monack, D. M. (2013). Newly described pattern recognition receptors team up against intracellular  pathogens. Nat  Rev  Immunol, 13 (8), 551-565.
Brutscher,  L.  M.,  &  Flenniken,  M.  L.  (2015).  RNAi and  antiviral  defense  in  the  honey  bee. J
Immunol Res, 2015 , 10.
Casadevall,  A.  (2008).  Evolution  of  intracellular pathogens. Annu  Rev  Microbiol,  62 (1),  19- 33.
Casadevall,  A.,  &  Pirofski,  L.-A.  (2002).  What  is  a pathogen? Annals of Medicine, 34 (1), 2-4.
Chan, Y. K., & Gack, M. U. (2016). Viral evasion of intracellular DNA and RNA sensing. Nat Rev Microbiol, 14 (6), 360-373.
Coltart, C. E. M., Lindsey, B., Ghinai, I., Johnson, A. M.,  &  Heymann,  D.  L.  (2017).  The  Ebola outbreak,  2013–2016:  old  lessons  for  new epidemics. Philos Trans R Soc Lond B: Biol Sci, 372 (1721), 1-24.
Crozat, K., Vivier, E., & Dalod, M. (2009). Crosstalk between  components  of  the  innate  immune system:  promoting  anti-microbial  defenses and  avoiding  immunopathologies. Immunol Rev, 227 (1), 129-149.
Dempsey, A., & Bowie, A. G. (2015). Innate immune recognition of DNA: A recent history. Virol, 479 , 146-152.
Desmet,  C.  J.,  &  Ishii,  K.  J.  (2012).  Nucleic  acid sensing  at  the  interface  between  innate  and adaptive  immunity  in  vaccination. Nat  Rev Immunol, 12 (7), 479-491.
Ding,  S.-W.  (2010).  RNA-based  antiviral  immunity. Nat Rev Immunol, 10 , 632.
Félix, M.-A., Ashe, A., Piffaretti, J., Wu, G., Nuez, I.,
Bélicard,  T. ,  et  al. (2011).  Natural  and
experimental  infection  of Caenorhabditis nematodes  by  novel  viruses  related  to Nodaviruses. PLoS Biol, 9 (1), e1000586.
Feng,  Q.,  Langereis,  M.  A.,  Lork,  M.,  Nguyen,  M.,
Hato,  S.  V.,  Lanke,  K. ,  et  al. (2014).
Enterovirus 2Apro targets MDA5 and MAVS in infected cells. J Virol, 88 (6), 3369-3378. Fire,  A., Xu,  S.,  Montgomery,  M.  K.,  Kostas,  S.  A.,
Driver,  S.  E.,  &  Mello,  C.  C.  (1998).  Potent and  specific  genetic  interference  by  double- stranded  RNA  in Caenorhabditis  elegans .
Nature, 391 (6669), 806-811.
Gao,  D.,  Wu,  J.,  Wu,  Y.-T.,  Du,  F.,  Aroh,  C.,  Yan,
N. , et al. (2013). Cyclic GMP-AMP synthase is an innate immune sensor of HIV and other retroviruses. Science, 341 (6148), 903-906.
Haas,  T.,  Metzger,  J.,  Schmitz,  F.,  Heit,  A.,  Müller,
T.,  Latz,  E. ,  et  al. (2008).  The  DNA  sugar backbone  2'-deoxyribose  determines  Toll- like  receptor  9  activation. Immunity,  28 (3), 315-323.
Hornung,  V.,  &  Latz,  E.  (2010).  Intracellular  DNA recognition. Nat  Rev  Immunol,  10 (2),  123- 130.
Huen,  A.  O.,  &  Rook,  A.  H.  (2014).  Toll  receptor agonist therapy of skin cancer and cutaneous T-cell  lymphoma. Curr  Opin  Oncol,  26 (2), 237-244.
Janeway,  C.  A.  (1989).  Approaching  the  asymptote? Evolution  and  revolution  in  immunology. Cold  Spring  Harb  Symp  Quant  Biol,  54 ,  1- 13.
Jin,  T.,  Perry,  A.,  Jiang,  J.,  Smith,  P.,  Curry,  J.  A.,
Unterholzner,  L. ,  et  al. (2012).  Structures  of the  HIN  domain:DNA  complexes  reveal ligand binding and activation mechanisms of the AIM2 inflammasome and IFI16 receptor. Immunity, 36 (4), 561-571.
Junt,  T.,  &  Barchet,  W.  (2015).  Translating  nucleic acid-sensing  pathways  into  therapies. Nat Rev Immunol, 15 , 529-544.
Kato, H., Takeuchi, O., Mikamo-Satoh, E., Hirai, R., Kawai,  T.,  Matsushita,  K. ,  et  al. (2008). Length-dependent  recognition  of  double- stranded  ribonucleic  acids  by  retinoic  acid– inducible gene-I and melanoma differentiation–associated gene 5. J Exp Med, 205 (7), 1601-1610.
Kawasaki, T., & Kawai, T. (2014). Toll-Like receptor signaling pathways. Front Immunol, 5 , 461.
Kennerdell,  J.  R.,  &  Carthew,  R.  W.  (1998).  Use  of dsRNA-mediated  genetic  interference  to
demonstrate that frizzled and frizzled 2 act in the  wingless  pathway. Cell,  95 (7),  1017- 1026.
Lahaye,  X.,  Satoh,  T.,  Gentili,  M.,  Cerboni,  S., Conrad,  C.,  Hurbain,  I. ,  et  al. (2013).  The capsids  of  HIV-1  and  HIV-2  determine immune  detection  of  the  viral  cDNA  by  the innate  sensor  cGAS  in  dendritic  cells. Immunity, 39 (6), 1132-1142.
Lau, L., Gray, E. E., Brunette, R. L., & Stetson, D. B. (2015). DNA tumor virus oncogenes antagonize  the  cGAS-STING  DNA-sensing pathway. Science, 350 (6260), 568-571.
Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J.- M.,  &  Hoffmann,  J.  A.  (1996).  The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/toll/cactus controls the potent
antifungal  response  in Drosophila adults. Cell, 86 (6), 973-983.
Liu, Y., Li, J., Chen, J., Li, Y., Wang, W., Du, X. , et al. (2015).  Hepatitis  B  virus  polymerase disrupts K63-linked ubiquitination of STING to  block  innate  cytosolic  DNA-sensing pathways. J Virol, 89 (4), 2287-2300.
Ma,  Z.,  Jacobs,  S.  R.,  West,  J.  A.,  Stopford,  C.,
Zhang,  Z.,  Davis,  Z. ,  et  al. (2015).
Modulation  of  the  cGAS-STING  DNA sensing  pathway  by  gammaherpesviruses. Proc Natl Acad Sci, 112 (31), E4306-E4315. Maillard, P. V., Ciaudo, C., Marchais, A., Li, Y., Jay,
F., Ding, S. W. , et al. (2013). Antiviral RNA interference  in  mammalian  cells. Science, 342 (6155), 235-238.
Mandell,  G.  L.,  Bennett,  J.  E.,  &  Dolin,  R.  (2010).
Mandell,  Douglas  and  Bennett's  Principles and Practice of Infectious Diseases : Churchill Livingstone Elsevier. Medzhitov, R. (2007). Recognition of microorganisms  and  activation  of  the immune  response. Nature,  449 (7164),  819- 826.
Medzhitov,  R.  (2009).  Approaching  the  asymptote: 20 years later. Immunity, 30 (6), 766-775. Medzhitov,  R.,  Preston-Hurlburt,  P.,  &  Janeway,  C. A.  (1997).  A  human  homologue  of  the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive  immunity. Nature,  388 (6640),  394- 397.
Murphy,  K.  (2011). Janeway's  Immunobiology (8th ed.): Garland Science.
Nainu,  F.,  Shiratsuchi,  A.,  &  Nakanishi,  Y.  (2017).
Induction  of  apoptosis  and  subsequent
phagocytosis  of  virus-infected  cells  as  an antiviral mechanism. Front Immunol,
8 (1220).
Nainu, F., Tanaka, Y., Shiratsuchi, A., & Nakanishi, Y.  (2015).  Protection  of insects  against  viral infection by apoptosis-dependent phagocytosis. J  Immunol,  195 (12),  5696- 5706.
Nusslein-Volhard,  C.,  &  Wieschaus,  E.  (1980). Mutations  affecting  segment  number  and polarity  in  Drosophila. Nature,  287 (5785), 795-801.
Orzalli,  M.  H.,  DeLuca,  N.  A.,  &  Knipe,  D.  M. (2012).  Nuclear  IFI16  induction  of  IRF-3 signaling  during  herpesviral  infection  and degradation  of  IFI16  by  the  viral  ICP0 protein. Proc Natl Acad Sci, 109 (44), E3008– E3017.
Paludan,  S.  R.,  &  Bowie,  A.  G.  (2013).  Immune sensing of DNA. Immunity, 38 (5), 870-880. Panayidou,  S.,  Ioannidou,  E.,  &  Apidianakis,  Y. (2014).  Human  pathogenic  bacteria,  fungi, and viruses in Drosophila : Disease modeling, lessons,  and  shortcomings. Virulence,  5 (2), 253-269.
Pichlmair,  A.,  Schulz,  O.,  Tan,  C.-P.,  Rehwinkel,  J., Kato,  H.,  Takeuchi,  O. ,  et  al. (2009). Activation  of  MDA5  requires  higher-order RNA  structures  generated  during  virus infection. J Virol, 83 (20), 10761-10769.
Ploegh,  H.  L.  (1998).  Viral  strategies  of  immune evasion. Science, 280 (5361), 248-253.
Rasaiyaah, J., Tan, C. P., Fletcher, A. J., Price, A. J., Blondeau,  C.,  Hilditch,  L. ,  et  al. (2013). HIV-1  evades  innate  immune  recognition through specific cofactor recruitment.
Nature, 503 (7476), 402-405.
Ribet,  D.,  &  Cossart,  P.  (2015).  How  bacterial pathogens  colonize  their  hosts  and  invade deeper  tissues. Microbe  Infect,  17 (3),  173- 183.
Rock,  F.  L.,  Hardiman,  G.,  Timans, J.  C., Kastelein, R.  A.,  &  Bazan,  J.  F.  (1998).  A  family  of human  receptors  structurally  related  to Drosophila Toll. Proc Natl Acad Sci, 95 (2), 588-593.
Schlee,  M.,  &  Hartmann,  G.  (2016).  Discriminating self  from  non-self  in  nucleic  acid  sensing. Nat Rev Immunol, 16 (9), 566-580.
Silva,  M.  (2012).  Classical  Labeling  of  Bacterial
Pathogens  According  to  Their  Lifestyle  in
the  Host:  Inconsistencies  and  Alternatives. Front Microbiol, 3 (71), 1-7.
Siomi,  H.,  &  Siomi,  M.  C.  (2009).  On  the  road  to reading  the  RNA-interference  code. Nature,
457 (7228), 396-404.
Sun,  L.,  Wu,  J.,  Du,  F.,  Chen,  X.,  &  Chen,  Z.  J. (2013).  Cyclic  GMP-AMP  synthase  is  a cytosolic DNA sensor that activates the type I  interferon  pathway. Science,  339 (6121),
786-791.
Takahasi, K., Yoneyama, M., Nishihori, T., Hirai, R., Kumeta, H., Narita, R. , et al. (2008). Nonself RNA-sensing  mechanism  of  RIG-I  helicase and activation of antiviral immune responses. Mol Cell, 29 (4), 428-440.
Takeuchi, O., & Akira, S. (2010). Pattern recognition receptors  and  inflammation. Cell,  140 (6), 805-820.
Tokunaga, T., Yamamoto, H., Shimada, S., Abe, H., Fukuda,  T.,  Fujisawa,  Y. ,  et  al. (1984).
Antitumor  activity  of  deoxyribonucleic  acid fraction  from Mycobacterium  bovis BCG.  I. Isolation,  physicochemical  characterization, and  antitumor  activity. J  Natl  Cancer  Inst, 72 (4), 955-962.
Uchida,  L.,  Espada-Murao,  L.  A.,  Takamatsu,  Y., Okamoto,  K.,  Hayasaka,  D.,  Yu,  F. ,  et  al.
(2014).  The  dengue  virus  conceals  double- stranded  RNA  in  the  intracellular  membrane to  escape  from  an  interferon  response. Sci Rep, 4 , 7395.
Unterholzner,  L.,  Keating,  S.  E.,  Baran,  M.,  Horan, K.  A.,  Jensen,  S.  B.,  Sharma,  S. ,  et  al.
(2010). IFI16 is an innate immune sensor for intracellular  DNA. Nat  Immunol,  11 (11), 997-1004.
Valanne,  S.,  Wang,  J.-H.,  &  Rämet,  M.  (2011).  The
Drosophila Toll  signaling  pathway. J Immunol, 186 (2), 649-656.
Wagner,  E.  K.,  Hewlett,  M.  J.,  Bloom,  D.  C.,  & Camerini, D. (2007). Basic virology : Wiley. Weber,  M.,  Sediri,  H.,  Felgenhauer,  U.,  Binzen,  I., Bänfer, S., Jacob, R. , et al. (2015). Influenza virus adaptation PB2-627K modulates nucleocapsid  inhibition  by  the  pathogen sensor RIG-I. Cell Host Microbe, 17 (3), 309- 319. doi: 10.1016/j.chom.2015.01.005
Xia,  M.,  Gonzalez,  P.,  Li,  C.,  Meng,  G.,  Jiang,  A., Wang, H. , et al. (2014). Mitophagy enhances oncolytic  measles  virus  replication  by mitigating DDX58/RIG-I-like receptor signaling. J Virol, 88 (9), 5152-5164.
Xu,  J.,  &  Cherry,  S.  (2014).  Viruses  and  antiviral immunity in Drosophila . Dev Comp
Immunol, 42 (1), 67-84.
Yan,  N.,  Regalado-Magdos,  A.  D.,  Stiggelbout,  B., Lee-Kirsch,  M.  A.,  &  Lieberman,  J.  (2010). The  cytosolic  exonuclease  TREX1  inhibits the  innate  immune  response  to  human immunodeficiency virus type 1. Nat Immunol, 11 (11), 1005-1013.
Zamboni,  D.  S.,  &  Rabinovitch,  M.  (2004). Phagocytosis  of  apoptotic cells  increases  the susceptibility  of  macrophages  to  infection with Coxiella  burnetii phase  II  through down-modulation  of  nitric  oxide  production. Infect Immun, 72 (4), 2075-2080.