## Indonesian Dental Association

## Journal of Indonesian Dental Association
http://jurnal.pdgi.or.id/index.php/jida ISSN: 2621-6183 (Print); ISSN: 2621-6175 (Online)

## Literature Review

## Etiology and Pathogenesis of Unicystic Ameloblastoma Based on The Histopathology Examination Result Analysis
1 Faculty of Dentistry, Universitas Padjajaran, Indonesia
2 Department of Oral and Maxillofacial Surgeon, Faculty of Dentistry, Universitas Padjajaran, Indonesia

## KEYWORDS
etiology; histopathology; pathogenesis; unicystic ameloblastoma

## ABSTRACT
Unicystic  ameloblastoma  is  a  type  of  ameloblastoma  that  often  occurs  at  a  young  age. Unicystic ameloblastoma can occur due to neoplastic transformation from an odontogenic cyst to  an  odontogenic  tumor,  ameloblastic  transformation  of  reduced  enamel  epithelium  from developing  teeth,  or  cystic  degeneration  of  solid  ameloblastoma.  However,  there  is  no convincing evidence has yet been found for each proposed pathogenesis. This study aims to determine the development of etiology and pathogenesis of unicystic ameloblastoma based on the analysis of the results of histopathological examination. This study aims to determine the development of etiology and pathogenesis of unicystic ameloblastoma based on the analysis of the  results  of  histopathological  examination.  The  study  was  conducted  using  a  systematic review  method  through  searching  journals  on  PubMed,  Google  Scholar  and  Scopus  using keywords. In the initial search, 1109 journals were obtained, which were then selected based on inclusion  criteria,  namely  English-language  journals  published  in  2017-2020,  indexed  in Scopus, and relating to the etiology and pathogenesis of unicystic ameloblastoma based on the analysis  of  the  results  of  histopathological  examination,  so  that  16  journals  were  obtained. Etiology of the unicystic ameloblastoma has not undergone renewal, and the currently known pathogenesis  of  the  unicystic  ameloblastoma  is  molecular  pathogenesis,  namely  where  the development  of  odontogenic  lesions  occurs due  to pathogenic  gene  mutations  that  affect  the signaling  pathway.  The  mutation  that  often  occurs  is  the  BRAF  V600E  mutation  which  is included in the MAPK signaling pathway.
§ Corresponding Author E-mail address: azzah16001@mail.unpad.ac.id (Harianto AA) DOI: 10.32793/jida.v7i1.1022
Copyright:  ©2024  Harianto AA, Hardiyanto A, Hadikrishna I.  This  is  an  open  access  article  distributed  under  the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium provided the original author and sources are credited.

## Azzah Aqillah Harianto
1 § , Andri Hardianto 2 , Indra Hadikrishna 2
KATA KUNCI ameloblastoma unikistik;
etiologi; histopatologi; patogenesis

## ABSTRAK
Ameloblastoma  tipe  unikistik  merupakan  ameloblastoma  yang  seringkali  terjadi  pada  usia muda. Ameloblastoma tipe unikistik dapat terjadi akibat adanya  transformasi neoplastik dari kista  odontogenik  ke  tumor  odontogenik,  transformasi  ameloblastik  epitel  enamel  yang tereduksi  dari  gigi  yang  sedang  berkembang.  Namun,  belum  dapat  ditemukan  bukti  yang meyakinkan  untuk  setiap  patogenesis  yang  diusulkan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  adanya  perkembangan  etiologi  dan  patogenesis  ameloblastoma  tipe  unikistik berdasarkan  analisis  hasil  pemeriksaan  histopatologi.  Penelitian  dilakukan  menggunakan metode systematic review melalui pencarian jurnal pada PubMed, Google Scholar dan Scopus menggunakan kata kunci. Pada penelusuran tahap awal diperoleh 1109 jurnal yang kemudian diseleksi berdasarkan kriteria inklusi yaitu jurnal berbahasa inggris yang diterbitkan pada tahun 2017-2020,  terindeks  di  Scopus,  serta  berkaitan  dengan  etiologi  dan  patogenesis ameloblastoma  tipe  unikistik  berdasarkan  analisis  hasil  pemeriksaan  histopatologi,  sehingga didapatkan  16  jurnal.  Etiologi  dari  ameloblastoma  unikistik  belum  mengalami  perbaharuan, serta  patogenesis  ameloblastoma  unikistik  yang  saat  ini  diketahui  merupakan  patogenesis molekular,  yaitu  perkembangan  lesi  odontogenik  terjadi  karena  adanya  mutasi  gen  patogen yang mempengaruhi jalur persinyalan. Mutasi yang sering terjadi adalah mutasi BRAF V600E yang termasuk ke dalam jalur persinyalan MAPK.

## PENDAHULUAN
Ameloblastoma  atau  adamantinoma  adalah  tumor jinak  yang  berasal  dari  epitel  odontogenik  yang  tumbuh secara lambat dan bersifat invasif secara lokal. Penyakit ini  adalah  penyakit  kedua  terbanyak  dari  golongan neoplasma  odontogenik,  sebesar  11%  dari  semua  tumor odontogenik.  Penyakit  ini  dapat  terjadi  pada  semua kelompok  umur,  tetapi  lesi  ini  paling  sering  didiagnosis pada  dekade  ketiga  dan  keempat. 1,2 Ameloblastoma seringkali  terjadi  pada  mandibula  (80%)  dibandingkan dengan  kejadian  pada  maksila  (20%). 3,4 Pada mandibula seringkali  terjadi  pada  ramus  mandibula  dan  simfisis mandibula,  sedangkan  pada  maksila  sering  terjadi  pada regio  molar  atau  tuberositas  maksila  dan  pada  regio premolar. 5 Faktor-faktor  etiologi  yang  terkait  dengan ameloblastoma  telah  berevolusi  selama  bertahun-tahun dan  belum  dapat  dipastikan. 6,7 Ameloblastoma berhubungan dengan abnormalitas pada kontrol gen yang berperan  pada  proses  perkembangan  gigi.  Etiologi odontogenik  dari  ameloblastoma  berasal  dari  epitel odontogenik  dan/atau  jaringan  ektomesenkim  yang  ikut serta dalam proses pembentukan gigi. 6,8 Hinds et al dan Gorlin et  al menyimpulkan,  sel  yang  memungkinkan yang  menjadi  sumber  ameloblastoma  adalah  (i)  lapisan epitel  dari  kista  odontogenik;  (ii)  sisa-sisa  sel  lamina dental atau organ enamel; (iii) epitel skuamosa bertingkat dari  rongga  mulut;  dan  (iv)  sisa-sisa  epitel  gigi  yang bermigrasi. 4 Gambaran  radiologis  ameloblastoma  dapat dibedakan  menjadi  unilokular  dan  multilokular. 9,10 Sedangkan,  berdasarkan  histopatologis,  ameloblastoma memiliki  banyak  variasi,  yaitu  tipe  folikular  (32,5%), plexiform (28,2%), acanthomathous (12,1%), sel granular (5%), sel basal (2,02%), serta desmoplastik (4-13%). 4,7,11 Ameloblastoma  dapat  diklasifikasikan  secara  klinis
menjadi  tipe  konvensional,  atau  dapat  disebut  juga dengan  tipe  solid  atau  multikistik,  tipe  unikistik,  tipe periferal, serta tipe metastatik.
12 Ameloblastoma tipe unikistik merupakan ameloblastoma  yang  banyak  terjadi  pada  usia  muda. Rata-rata  usia  penyakit  ini  lebih  rendah  dibandingkan dengan  ameloblastoma  tipe  solid,  yaitu  pada  usia  16-35 tahun. 13 Mekanisme  patogenik  dari  ameloblastoma unikistik dapat berasal dari epitel enamel yang tereduksi, berasal  dari  kista  dentigerus,  dan  degenerasi  dari ameloblastoma tipe solid.  Ameloblastoma tipe unikistik seringkali  salah  didiagnosis  karena  ameloblastoma  tipe unikistik memiliki gambaran klinis, gambaran radiografi, serta  gambaran  makroskopis  yang  mirip  seperti  kista, tetapi pada pemeriksaan histopatologi ditemukan lapisan epitel  khas  ameloblastomatosa  pada  rongga  kista. 13–15 Pemeriksaan  histopatologi  merupakan  alat  yang  paling sensitif  untuk  membedakan  kista  odontogenik  dan ameloblastoma  tipe  unikistik.  Kista  dentigerus  serta od ontogenic  keratocyst  (OKC) merupakan  diagnosis penyakit  yang  seringkali  disalahartikan  sebagai ameloblastoma  tipe  unikistik. 14–17 Penentuan  diagnosis ameloblastoma  tipe  unikistik  yang  tidak  tepat  dapat mempengaruhi  perawatannya,  karena  perawatan  kista odontogenik  dan  ameloblastoma  tipe  unikistik  berbeda. Oleh  karena  itu,  perlu  dilakukan  diagnosis  banding praoperasi  yang  tepat  untuk  membantu  para  ahli  bedah dalam  merencanakan  perawatan  yang  optimal  dan mencegah rekurensi. 4,16 Etiologi,  patogenesis,  serta  klasifikasi  dari ameloblastoma  terakhir  diperbaharui  dalam  buku berjudul Classification of Head and Neck Tumours yang diterbitkan  WHO  pada  tahun  2017.  Oleh  karena  itu, penulis tertarik untuk melakukan penelitian berupa kajian ulang  berdasarkan  bukti-bukti  ilmiah  terkini  yang  dapat dipercaya (evidence-based) untuk mengetahui
perkembangan  etiologi  dan  patogenesis  ameloblastoma tipe  unikistik  berdasarkan  analisis  hasil  pemeriksaan histopatologi.  meloblastoma  tipe  unikistik  berdasarkan analisis  hasil  pemeriksaan  histopatologi.  Penelitian  ini diharapkan dapat digunakan untuk memberikan informasi berbasis  evidence-based  baik  untuk  praktisi  maupun akademisi,  serta  dapat  digunakan  sebagai  acuan  untuk penelitian  selanjutnya  dan  juga  terhadap  rencana  terapi yang dilakukan.

## BAHAN DAN METODE
Jenis  penelitian  yang  akan  digunakan  adalah  studi literatur  sistematis  atau systematic  literature  review . Sampel dalam penelitian ini merupakan jurnal berbahasa inggris  yang  terindeks  di  Scopus  mengenai  etiologi  dan patogenesis  ameloblastoma  tipe  unikistik  berdasarkan analisis  hasil  pemeriksaan  histopatologi  yang dipublikasikan  pada  tahun  2017-2020. Search  engine yang  digunakan  pada  penelitian  ini  adalah  PubMed, Google Scholar , dan Scopus. Penelitian ini dilakukan di Perpustakaan  Fakultas  Kedokteran  Gigi  Universitas Padjadjaran,  Jatinangor.  Waktu  pelaksanaan  penelitian selama  kurang  lebih  dua  bulan,  yaitu  pada  bulan Desember 2019 – Januari 2020. Analisis yang digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  analisis  tematik  sintesis. Jurnal  juga  dianalisis  dan  dilakukan  penilaian  level  of evidence  dengan  mengikuti  panduan Strength  of Recommendation Taxonomy (SORT).

## HASIL
Penelitian  dilakukan  dengan  mengumpulkan  artikel dari  mesin  pencarian  elektronik  yaitu  PubMed,  Google Scholar, dan Scopus. Hasil pencarian dengan kata kunci etiology,  pathogenesis,  histopathology,  unicystic ameloblastoma ,  dan dentigerous  cyst pada  ketiga  mesin pencarian  didapatkan  1109  jurnal.  Penyaringan  awal dilakukan  dengan  menyeleksi  jurnal  yang  diterbitkan pada  tahun  2017-2020  sehingga  didapatkan  950  jurnal. Penyaringan  kedua  dilakukan  dengan  pengecekan duplikasi  jurnal  dari  ketiga  mesin  pencarian  serta menyeleksi  jurnal  yang  terindeks  di  Scopus  sehingga didapatkan 107 jurnal.
Penyaringan selanjutnya dengan melakukan melakukan screening pada judul dan abstrak, jurnal yang tidak  relevan  dengan  kajian  etiologi  dan  patogenesis ameloblastoma  tipe  unikistik  dikeluarkan  sehingga didapatkan  74  jurnal.  Penyaringan  terakhir  dengan melakukan  screening  menyeluruh  pada  isi  jurnal  yang belum  tereliminasi  pada  tahap  sebelumnya,  kemudian menyeleksi  jurnal  yang  sesuai  dengan  topik  penelitian yaitu  etiologi  dan  patogenesis  ameloblastoma  tipe unikistik  berdasarkan  analisis  hasil  pemeriksaan histopatologi,  sehingga  diperoleh  16  jurnal  sebagai literatur  yang  akan  dianalisis.  Secara  keseluruhan,
penyaringan  jurnal  hingga  analisis  dapat  dilihat  pada Gambar 1.
Gambar 1. Analisa PRISMA

## Desain Studi
Keseluruhan jurnal yang telah diseleksi dan di telaah berjumlah  16  jurnal  dengan  berbagai  desain  studi.  Tiga jurnal menggunakan desain studi kohort retrospektif. 18–20 Enam  jurnal  menggunakan  desain  studi  literatur. 6,21–25 Enam  jurnal  menggunakan  desain  studi case  control berupa  studi in  vitro . 26–30 Satu  jurnal  menggunakan desain studi cross-sectional. 31

## Etiologi  dan  Patogenesis  Ameloblastoma  Tipe Unikistik
Effiom  et  al.  pada  tahun  2018  menyebutkan  bahwa etiologi  dari  ameloblastoma  merupakan  etiologi odontogenik,  dimana  ameloblastoma  dapat  berasal  dari sisa-sisa organ enamel, sisa-sisa epitel odontogenik, dan lapisan kista odontogenik. 6 Tidak ditemukan jurnal yang mengulas  mengenai  etiologi  ameloblastoma  unikistik secara khusus. Patogenesis ameloblastoma unikistik yang dijelaskan  merupakan  patogenesis  secara  molekular, tetapi  hal  tersebut  juga  tidak  dijelaskan  secara  khusus. Embalo et al. pada tahun 2018 dan Chouinard et al. pada tahun 2017 menyebutkan bahwa ameloblastoma unikistik dapat berasal dari kista dentigerus. 20,30
Pada  ameloblastoma  unikistik  terdapat  empat  bentuk epitel  ameloblastik  yang  terkait  dengan  dinding  kista, yaitu 1) luminal, dimana epitel ameloblastik terbatas pada dinding  kista;  2)  intramural,  dimana  terjadinya downgrowth (pertumbuhan ke bawah) tanpa invasi epitel ameloblastik  ke  dalam  jaringan  ikat  dinding  kista;  3) mural,  dimana  epitel  ameloblastik  menginvasi  jaringan ikat  dinding  kista;  dan  4)  intraluminal,  dimana  epitel ameloblastik masuk ke dalam lumen kista. 20,22 do  Canto  et  al.  pada  tahun  2018  menyatakan  bahwa mutasi  pada  jalur  proliferasi  sel  merupakan  penyebab dalam patogenesis tumor. Mutasi BRAFV600E pada jalur persinyalan MAPK merupakan mutasi yang paling sering terjadi  pada  ameloblastoma. 31 Hal  tersebut  juga dinyatakan dalam penelitian Soluk-Tekkesin dan Wright et  al.  (2017),  Diniz  dan  Gomes  et  al.  (2017),  Diniz  dan Guimaraes  et  al.  (2017),  Peacock  (2017),  Wright  dan Vered  et  al  (2017),  Effiom  et  al.  (2018),  dan  Bilodeau dan  Seethala (2019). 6,21–23,25,26,32 Costa  et  al.  pada  tahun 2018  menyebutkan  bahwa  EGFR  yang  diekspresikan secara  berlebihan  juga  berperan  penting  dalam patogenesis  ameloblastoma. 19 Partisipasi  protein  p63 ditemukan  dengan  pewarnaan  p63/p40  pada  penelitian yang dilakukan oleh Argyris et al. pada tahun 2018. 27

## Etiologi dan Patogenesis Kista Dentigerus
Tidak  ditemukan  jurnal  yang  mengulas  mengenai etiologi  dan  patogenesis  kista  dentigerus  secara  jelas. Muniz-Lino et al. pada tahun 2017 menyebutkan bahwa kista  dentigerus  dapat  berkembang  menjadi  berbagai macam tumor odontogenik, salah satunya ameloblastoma unikistik,  namun  proses  perubahannya  masih  perlu dipelajari lebih lanjut. 33 Fatemeh et al. pada tahun 2017 melakukan  penelitian  tentang  ekspresi  protein  p53  pada kista  dentigerus  yang  mengalami  peradangan  dan  tidak. Hasilnya  menyebutkan  bahwa  peningkatan  ekspresi  p53 dihasilkan dari adanya peradangan dapat mengarah pada perkembangan  kista  dentigerus,  dan  setelah  proses peradangan,  ekspresi p53 akan menurun dan kista dapat tumbuh  karena  terjadinya  peningkatan  tekanan  osmotik di dalam lumennya. 18 Argyris et al. pada tahun 2018 juga menyebutkan  bahwa  partisipasi  protein  p63  dapat ditemukan  pada  kista  odontogenik,  salah  satunya  pada kista  dentigerus,  dengan  pewarnaan  p63/p40.  Ekspresi protein p63 pada kista dentigerus kuat dan difus. 27

## PEMBAHASAN
Perkembangan tumor odontogenik berkaitan dengan sisa-sisa  epitel  yang  bermigrasi  pada  organ  enamel, sehingga  perkembangan  ameloblastoma  memiliki kemungkinan  berkaitan  dengan  organ  enamel,  sisa-sisa epitel odontogenik, serta lapisan kista odontogenik. 6 Hal
ini didukung dengan penelitian oleh Diniz dan Gomes et al.  pada  tahun  2017  yang  menyatakan  bahwa  morfologi dari  lesi  odontogenik  menyerupai  tahap  perkembangan embrionik gigi atau dapat disebut juga odontogenesis. 21 Tidak  ditemukan  adanya  jurnal  yang  membahas mengenai  etiologi  dan  patogenesis  ameloblastoma unikistik  maupun  kista  dentigerus  berdasarkan  analisis hasil  pemeriksaan  histopatologi.  Hal  ini  menunjukkan bahwa  etiologi  dan  patogenesis  tidak  dapat  diketahui melalui  pemeriksaan  histopatologi.  Hanya  satu  dari  16 jurnal  yang  didapat  yang  membahas  mengenai  etiologi ameloblastoma, yaitu jurnal oleh Effiom et al. (2018), hal ini dikarenakan menurut do Canto et al. pada tahun 2018 etiologi dari ameloblastoma sudah diketahui. 6,31 Effiom et al.  pada  tahun  2018  menyebutkan  bahwa  etiologi  dari ameloblastoma  berkaitan  dengan  morfodiferensiasi  pre- ameloblas  ke  ameloblas  selama  tahap  perkembangan gigi,  dimana  sel  pre-ameloblas  yang  terpengaruh  dapat menjalar  pada  tahap  bel  selama  proses  perkembangan gigi.  Tidak  adanya  stratum  intermedium,  yang menghasilkan  alkali  fosfatase  yang  diperlukan  untuk memecah  elemen  nutrisi  yang  akan  diteruskan  ke  sel ameloblas, dapat menghalangi diferensiasi pra-ameloblas. Retikulum  stelata  di  dalam  jaringan  tumor  epitel kolumnar  dapat  mengalami  degenerasi  membentuk mikrokista  yang  kemudian  bergabung  menjadi ameloblastoma  multikistik,  yang  mana  pernyataan tersebut  berkaitan  dengan  pernyataan  Lawal  et  al.  pada tahun  2014  yang  menyebutkan  bahwa  ameloblastoma unikistik  terbentuk  akibat  ameloblastoma  multikistik yang mengalami degenerasi kistik. 6,34 Terdapat  delapan  jurnal  yang  membahas  mengenai patogenesis  ameloblastoma,  yaitu  jurnal  oleh  Diniz  dan Gomes et al. (2017), Diniz dan Guimaraes et al. (2017), Peacock  (2017),  Soluk-Tekkesin  dan  Wright  (2017), Costa et al. (2018), do Canto et al. (2018), Effiom et al. (2018) serta Bilodeau dan Seethala (2019). 6,19,21,22,24–26,31 Effiom et al. pada tahun 2018 menyatakan bahwa faktor genetik terlibat dalam perkembangan gigi, morfogenesis, sitodiferensiasi,  dan  pola  gigi,  dimana  hal  tersebut berkaitan dengan pernyataan Diniz dan Gomes et al. pada tahun  2017  yaitu  mekanisme  molekular  dari  lesi odontogenik  berkaitan  dengan  odontogenesis. 6,21 Profil ekspresi gen pada ameloblastoma menggambarkan proses diferensiasi dari lamina dental menuju tahap cap atau bel pada  proses  perkembangan  gigi. 21 Setiap  tahap  normal dari odontogenesis diatur oleh berbagai jalur persinyalan, seperti jalur persinyalan mitogen activated protein kinase (MAPK)  dan  sonic  hedgehog  (SHH).  Jalur  persinyalan MAPK  dan  SHH  merupakan  jalur  persinyalan  dengan mutasi  gen  yang  paling  jelas,  serta  terlibat  dalam patogenesis  tumor  odontogenik  dan  kista  odontogenik yang menyerupai neoplasma. 21,25
Jalur  persinyalan  MAPK,  yang  berperan  penting dalam  odontogenesis  dan  perkembangan  sel  ameloblas, serta SHH, yang mengatur pertumbuhan dan bentuk gigi serta  terlibat  dalam  tumorigenesis,  terlibat  dalam patogenesis  ameloblastoma. 23,25 Aktivasi  jalur  MAPK menginduksi  beberapa  proses  seluler,  termasuk proliferasi,  migrasi,  invasi,  transformasi,  diferensiasi, angiogenesis, dan penghambatan apoptosis. 19 Mutasi gen patogen yang mempengaruhi jalur persinyalan dijelaskan dalam  proses  perkembangan  lesi  odontogenik,  salah satunya  adalah  mutasi  BRAF  V600E  yang  termasuk  ke dalam  jalur  persinyalan  MAPK  merupakan  mutasi  yang paling  umum  terjadi  pada  kasus  ameloblastoma mandibula. 21,22,25,26,31 Mutasi lainnya yang sering diamati adalah  mutasi  Smoothened  gene  (SMO)  yang  termasuk jalur  persinyalan  non-MAPK  yang  sering  dikaitkan dengan kasus ameloblastoma pada maksila. 6,22,24,25,31 Wright  dan  Vered  pada  tahun  2017  menyatakan bahwa  dalam  jalur  persinyalan  MAPK,  BRAF  memiliki peran  serin-treonin  kinase,  dimana  mutasi  V600E merupakan  mutasi  yang  paling  sering  dan  dapat teridentifikasi  pada  berbagai  jenis  kanker.  BRAF  yang termutasi  dapat  mengaktifkan  persinyalan  secara konstitutif sehingga menghasilkan peningkatan proliferasi  sel,  kelangsungan  hidup,  dan  trasformasi neoplasma. 22,23 Diniz dan Gomes et al. pada tahun 2017 menyebutkan bahwa aktivasi mutasi BRAFV600E terjadi pada  60-80%  kasus  ameloblastoma  tanpa  memerhatikan varian  klinis,  histopatologis,  maupun  tipe  ganasnya. Faktor  pertumbuhan,  seperti  EGF,  merupakan  regulator utama jalur persinyalan MAPK. 21 Reseptor EGF (EGFR) yang  fungsinya  abnormal  terlibat  dalam  tumorigenesis, dimana  EGFR  diekspresikan  secara  berlebihan  pada ameloblastoma. 19,21 Ekspresi  yang  berlebih  dari  EGFR berkaitan  dengan  peningkatan  sekresi  matrik metaloproteinase  (MMP)  yang  reaktif,  sehingga  kondisi ekspresi  yang  berlebih  tersebut  memberikan  peranan penting dalam patogenesis ameloblastoma, mengaktifkan jalur  persinyalan  yang  dapat  memengaruhi  proliferasi, migrasi, dan invasi sel ameloblastoma. 19 Terdapat  empat  jurnal  yang  membahas  mengenai patogenesis  ameloblastoma  tipe  unikistik,  yaitu  jurnal oleh Diniz dan Guimaraes et al. (2017), Soluk-Tekkesin dan  Wright  (2017),  Wright  dan  Vered  (2017),  dan Argyris  et  al.  (2018). 23,24,26,27 Ameloblastoma  unikistik dibagi  menjadi  tiga  subtipe  mengacu  pada  pola proliferasi  epitel  ameloblastomatosa,  yaitu  luminal, intraluminal,  dan  mural. 23,24 Wright  dan  Vered  pada tahun  2017  menyatakan  bahwa  mutasi  BRAF  telah diperiksa terjadi dalam jumlah kecil pada ameloblastoma unikistik  dan  SMO  dalam  jumlah  yang  lebih  sedikit. Wright  dan  Vered  juga  menyebutkan  bahwa  terdapat 73% dari total kasus ameloblastoma unikistik ditemukan mutasi BRAFV600E tetapi tidak ditemukan mutasi SMO. Mutasi  BRAF  dapat  ditemukan  pada  seluruh  subtipe histopatologi  ameloblastoma  unikistik. 23 Diniz  dan Guimaraes  et  al.  pada  tahun  2017  menyatakan  bahwa
BRAF,  yang  bermutasi  pada  ameloblastoma,  dan onkogen  RAS  terbukti  secara  langsung  menghasilkan kerusakan  DNA  dengan  menginduksi  tingkat  reactive oxygen  species  (ROS).  ROS  dikaitkan  dengan  DNA damage  response  (DDR),  serta  dengan  persinyalan mitogenik memicu proliferasi sel yang menyimpang yang dikendalikan  oleh  onkogen.  Tetapi  peranan  ROS  dalam patobiologi  BRAFV600E  ameloblastoma  masih  perlu diteliti. 26 Argyris  et  al.  pada  tahun  2018  melakukan  penelitian yang  bertujuan  untuk  mempelajari  imunoreaktivitas  p40 pada tumor odontogenik dan kista odontogenik dan untuk menyelidiki kemungkinan sifat diskriminatif dari p63/p40 pada  tumor  odontogenik  dan  kista  odontogenik.  Protein p63  termasuk  dalam  famili  protein  p53  yang  berfungsi selama  perkembangan,  pemeliharaan,  dan  fase transformasi  neoplastik  dari  epitel  skuamosa  bertingkat. Protein p63 terbagi  menjadi dua  grup,  yaitu TAp63 dan ΔNp63.  TAp63  yang  berfungsi  untuk  mentransaktivasi gen target p53, menginduksi apoptosis, dan kematian sel terprogram,  serta  ΔNp63  yang  berfungsi  menghambat aktivitas TAp63 dan p53, sehingga mendorong proliferasi dan  pertumbuhan  sel.  Pada  pewarnaan  p63/p40  dapat diamati  pada  seluruh  sel  neoplastik  ameloblastoma terlepas dari subtipe histopatologi termasuk ameloblastoma  unikistik.  Pada  ameloblastoma  unikistik, p63 ditemukan pada sel basal dan pada 67% kasus pada lapisan superfisial. 27 Ameloblastoma  unikistik  seringkali  mengalami kesalahan  diagnosis  sebagai  kista  dentigerus.  Barrett  et al.  pada  tahun  2017  menyebutkan  dalam  penelitiannya terdapat  135  pasien  ameloblastoma  unikistik  sederhana atau  luminal  yang  mengalami  kesalahan  diagnosis sebagai  kista  dentigerus,  sedangkan  Zaheer  et  al.  pada tahun  2017  menyebutkan  pada  hasil  pemeriksaan mikroskopik  terdapat  4  ameloblastoma  unikistik  yang salah didiagnosis menjadi kista dentigerus.28,29 Embalo et  al.  pada  tahun  2018  dan  Chouinard  et  al.  pada  tahun 2017  menyebutkan  bahwa  kista  dentigerus  berpotensi dapat  mengalami  perubahan  menjadi  ameloblastoma unikistik. 20,30
Kista dentigerus terjadi sekitar 20% dari seluruh kista rahang, dan kista odontogenik kedua yang paling umum setelah  kista  radikular. 30,33 Kista  dentigerus  secara histologis  dikarakteristikan  dengan  adanya  jaringan  ikat dengan  lapisan  tipis  dua  sampai  lima  lapisan  sel  epitel skuamosa berlapis yang melapisi bagian luminal. 33 Hanya ditemukan  tiga  dari  16  jurnal  yang  didapat  yang membahas  mengenai  kista  dentigerus,  yaitu  jurnal  oleh Muniz-Lino  et  al.  (2017),  Fatemeh  et  al.  (2017),  dan Argyris  et  al.  (2018). 18,27,33 Ketiga  jurnal  tersebut  tidak membahas mengenai etiologi dari kista dentigerus tetapi membahas sedikit mengenai patogenesis kista dentigerus. Kista  dentigerus  dapat  berkembang  menjadi  beberapa jenis  tumor  odontogenik,  tetapi  molekul  yang  terlibat dalam  patogenesis  serta  dalam  transformasi  neoplastik belum diketahui. 33
Fatemeh et al. pada tahun 2017 melakukan penelitian mengenai ekspresi protein p53. Mutasi gen p53 menjadi salah satu penyebab terjadinya proliferasi sel. Penelitian ini  dilakukan  dengan  membandingkan  p53  pada odontogenic  keratocyst  (OKC),  kista  dentigerus,  dan folikel dental. Fatemeh et al. menyatakan ekspresi p53 di OKC  lebih  besar  dari  kista  dentigerus  yang mengindikasikan  beberapa  perubahan  pada  siklus  sel. Inflamasi  tidak  memberikan  efek  tertentu  pada  ekspresi p53.  Kista  dentigerus  mengembang  sebagai  akibat  dari peningkatan  tekanan  osmotik  di  dalam  lumennya,  serta epitelnya  tidak  memiliki  potensi  pertumbuhan  intrinsik. Reaksi inflamasi  yang dihasilkan dari proses  erupsi  gigi menyebabkan  proliferasi  sisa-sisa  epitel  yang  tereduksi dan perkembangan kista itu sendiri. 18 Argyris et al. pada tahun  2018  melakukan  penelitian  mengenai  ekspresi p63/p40,  penelitian  tersebut  menunjukkan  ekspresi p63/p40  yang  tajam  dengan  tepi  difus  di  sepanjang lapisan  epitel.  Pada  pewarnaan,  p63  dapat  diamati  pada lapisan  basal,  suprabasal,  dan  lapisan  epitel  tengah  atau sepanjang lapisan kista odontogenik. 27 Ekspresi  protein  p63,  yang  dinilai  terlibat  dalam proses  tumorigenesis,  ditemukan  pada  kista  dentigerus menunjukkan bahwa kista dentigerus memiliki sifat yang menyerupai  tumor,  sehingga  proses  analisis  dan penentuan diagnosis lesi ini perlu dilakukan dengan hati- hati. Ekspresi p63 yang ditemukan pada kista dan tumor odontogenik  dapat  digunakan  untuk  menilai  tingkat proliferasi  lesi  sehingga  memungkinkan  untuk mengidentifikasi  lesi  yang  lebih  agresif.  Evaluasi ekspresi  p63  pada  lesi  yang  berbeda  dapat  membantu dalam menentukan perilaku biologis suatu lesi dan dalam menentukan modalitas pengobatan yang sesuai. 35,36 Keterbatasan dalam penelitian ini di antaranya masih sedikit  jurnal  yang  menjelaskan  mengenai  etiologi  dan patogenesis  ameloblastoma  tipe  unikistik  dalam  kurun waktu dua tahun dengan kriteria penilaian yang lebih luas dan  desain  studi  kohort  prospektif  maupun  systematic review/meta-analysis  sehingga  mempengaruhi  validitas hasil penelitian.

## KESIMPULAN
Etiologi dan patogenesis tidak dapat diketahui melalui pemeriksaan histopatologi, namun pemeriksaan histopatologi  dapat  digunakan  untuk  membantu menentukan  diagnosis  yang  akurat  dari  ameloblastoma unikistik sehingga dapat dilakukan perawatan yang tepat untuk  mencegah  rekurensi.  Analisis  ekspresi  p63  pada kista  dentigerous  diperlukan  untuk  menilai  tingkat proliferasi dan transformasi neoplastik sel epitel dinding kista terutama pada lapisan basal menjadi ameloblastoma unikistik.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak memiliki konflik kepentingan.

## REFERENSI
1. Figueiredo  NR,  Dinkar  AD,  Meena  M,  Satoskar  S, Khorate  M.  Ameloblastoma:  A  clinicoradiographic and  histopathologic  correlation  of  11  cases  seen  in Goa  during  2008-2012.  Contemp  Clin  Dent.  2014 Apr 1;5(2):160–5.
2. Parmar  S,  Al-Qamachi  L,  Aga  H.  Ameloblastomas of the mandible and maxilla. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2016;24(2):148–54.
3. Sham E, Leong J, Maher R, Schenberg M, Leung M,
Mansour  AK.  Mandibular  ameloblastoma:  Clinical experience  and  literature  review.  ANZ  J  Surg [Internet].  2009  Oct  1  [cited  2019  Jun 19];79(10):739–44. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1445- 2197.2009.05061.x .
4. Mulia  VD.  Sitologi  Tumor  Odontogenik:
Ameloblastoma. Cakradonya Dent J. 2015;7(2):807– 68. 5. Ueno  S.  A  clinicopathologic  study  of ameloblastoma. Obstet Gynecol [Internet]. 2013;122(6):1223–30. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S0278-2391(86)80031-3 6. Effiom  OA,  Ogundana  OM,  Akinshipo  AO, Akintoye SO. Ameloblastoma: current etiopathological  concepts  and  management.  Oral Dis. 2018;24(3):307–16.
7. Cahyawati  TD.  Ameloblastoma.  J  Kedokt  Unram. 2018;7(1):19–25.
8. Laborde  A,  Nicot  R,  Wojcik  T,  Ferri  J,  Raoul  G. Ameloblastoma  of  the  jaws:  Management  and recurrence  rate.  Eur  Ann  Otorhinolaryngol  Head Neck  Dis  [Internet].  2016;134(1):7–11.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.anorl.2016.09.004 9. Kreshna JR, Azhari. Variasi Gambaran Ameloblastoma  pada  Mandibula.  J  Radiol Dentomaksilofasial Indones. 2019;3(1):5–10. 10. Nadendla  LK.  Unusual  imaging  appearance  of unicystic  ameloblastoma.  Contemp  Clin  Dent. 2012;3(4):475–7.
11. Nagi  R,  Sahu  S,  Rakesh  N.  Molecular  and  genetic aspects  in  the  etiopathogenesis  of  ameloblastoma: An update. J Oral Maxillofac Pathol [Internet]. 2016 [cited 2019 Jun 19];20(3):497–504. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27721617 12. Wright  JM,  Tekkesin  MS.  Odontogenic  tumours:
Where  are  we  in  2017?  J  Istanbul  Univ  Fac  Dent. 2017;51(3 Suppl 1):10–30.
13. Masthan  KMK,  Anitha  N,  Krupaa  J,  Manikkam  S. Ameloblastoma:  Review  Article.  J  Pharm  Bioallied Sci. 2015;7(April):S167–70.
14. Chaudhary  Z,  Pal  U,  Sangwan  V,  Sharma  P. Unicystic  ameloblastoma:  A  diagnostic  dilemma. Natl J Maxillofac Surg. 2011;2(1):89–92.
15. Al  Sineedi  F,  Aruveetil  YA,  Kavarodi  AM,  Harbi SO.  Bilocular  unicystic  ameloblastoma  of  the mandible  in  a  9  yr  old  child  –  A  diagnostic  and management  dilemma.  Saudi  Dent  J  [Internet]. 2018;30(3):250–5. Available from: https://doi.org/10.1016/j.sdentj.2018.03.001 16. Han  Y,  Fan  X,  Su  L,  Wang  Z.  Diffusion-weighted mr  imaging  of  unicystic  odontogenic  tumors  for differentiation  of  unicystic  ameloblastomas  from keratocystic  odontogenic  tumors.  Korean  J  Radiol. 2018;19(1):79–84.
17. Gunawardhana  KS  ingappulig.  ND  arshan., Jayasooriya PR ukma., Tilakaratne WM udiyanselag. Diagnostic  dilemma  of  unicystic  ameloblastoma: novel  parameters  to  differentiate  unicystic ameloblastoma  from  common  odontogenic  cysts.  J Investig Clin Dent. 2014;5(3):220–5. 18. Fatemeh  M,  Sepideh  A,  Sara  BS,  Nazanin  M.  P53 protein  expression  in  dental  follicle,  dentigerous cyst,  odontogenic  keratocyst,  and  inflammatory subtypes  of  cysts:  An  immunohistochemical  study. Oman Med J. 2017;32(3):227–32.
19. Costa V, Fregnani ER, Fonseca FP, Abreu Alves F, Pinto CAL, Kaminagakura E. EGFR is not amplified in  ameloblastoma.  Oral  Surg  Oral  Med  Oral  Pathol Oral Radiol. 2018;125(5):454–8.
20. Chouinard AF, Peacock ZS, Faquin WC, Kaban LB. Unicystic  Ameloblastoma Revisited: Comparison of Massachusetts  General  Hospital  Outcomes  With Original  Robinson  and  Martinez  Report.  J  Oral Maxillofac  Surg  [Internet].  2017;75(11):2369–78. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.joms.2017.03.034 21. Diniz  MG,  Gomes  CC,  de  Sousa  SF,  Xavier  GM,
Gomez  RS.  Oncogenic  signalling  pathways  in benign  odontogenic  cysts  and  tumours.  Oral  Oncol. 2017;72:165–73.
22. Peacock ZS. Controversies in Oral and Maxillofacial Pathology.  Oral  Maxillofac  Surg  Clin  North  Am [Internet].  2017;29(4):475–86.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.coms.2017.06.005
23. Wright JM, Vered M. Update from the 4th Edition of the  World  Health  Organization  Classification  of Head  and  Neck  Tumours:  Odontogenic  and Maxillofacial  Bone  Tumors.  Head  Neck  Pathol. 2017;11(1):68–77.
24. Soluk-Tekkeşin  M,  Wright  JM.  The  world  health organization classification of odontogenic lesions: A summary  of  the  changes  of  the  2017  (4th)  edition. Turkish J Pathol. 2017;34(1):1–18.
25. Bilodeau EA, Seethala RR. Update on Odontogenic Tumors:  Proceedings  of  the  North  American  Head and  Neck  Pathology  Society.  Head  Neck  Pathol. 2019;13(3):457–65.
26. Diniz  MG,  Guimarães  BVA,  Pereira  NB,  de
Menezes  GHF,  Gomes  CC,  Gomez  RS.  DNA damage  response  activation  and  cell  cycle dysregulation  in  infiltrative  ameloblastomas:  A proposed model for ameloblastoma tumor evolution. Exp  Mol  Pathol  [Internet].  2017;102(3):391–5. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.yexmp.2017.04.003 27. Argyris  PP,  Malz  C,  Taleb  R,  Koutlas  IG.  Benign and  malignant  odontogenic  neoplasms  of  the  jaws show  a  concordant  nondiscriminatory  p63/p40 positive  immunophenotype.  Oral  Surg  Oral  Med Oral Pathol Oral Radiol. 2018;126(6):506–12.
28. Zaheer S, Naseem N, Nagi AH. Relative Frequency of Odontogenic Lesions Based on Their Histological Diagnosis. 2017;33(3):234–8.
29. Barrett  AW,  Sneddon  KJ,  Tighe  J  V,  Gulati  A,
Newman  L,  Collyer  J,  et  al.  Dentigerous  Cyst  and Ameloblastoma  of  the  Jaws:  Correlating  the Histopathological  and  Clinicoradiological  Features Avoids  a  Diagnostic  Pitfall.  Int  J  Surg  Pathol. 2017;25(2):141–7.
30. Embaló  B,  Parize  HN,  Rivero  ERC.  Evaluation  of cell  proliferation  in  cystic  lesions  associated  with impacted  third  molars.  Microsc  Res  Tech. 2018;81(11):1241–5.
31. do  Canto  AM,  da  Silva  Marcelino  BMR,  Schussel JL,  Wastner  BF,  Sassi  LM,  Corrêa  L,  et  al. Immunohistochemical  analysis  of  BRAF  V600E mutation  in  ameloblastomas.  Clin  Oral  Investig. 2018;23(2):779–84.
32. Soluk-Tekkeşin  M,  Wright  JM.  The  world  health organization classification of odontogenic lesions: A summary  of  the  changes  of  the  2017  (4th)  edition. Turk Patoloji Derg. 2018;34(1):1–18.
33. Muñiz-Lino  MA,  Rodríguez-Vázquez  M,  Chávez- Munguía  B,  Ortiz-García  JZ,  González-López  L, Hernández-Hernández  FC,  et  al.  Establishment  and characterization of a cell population derived  from  a dentigerous cyst. J Oral Pathol Med. 2017;46(8):603–10. 34. Lawal  AO,  Adisa  AO,  Olajide  M.  Cystic ameloblastoma:  A  clinico-pathologic  review.  Ann Ibadan Postgrad Med. 2014;12(1):49–53.
35. Jaafari-ashkavandi Z, Geramizadeh B, Ranjbar MA. P63  and  Ki-67  Expression  in  Dentigerous  Cyst  and Ameloblastomas.  J  Dent  (Shiraz  Univ  Med  Sci. 2015;16(4):323–8.
36. Varsha  BK,  Gharat  AL,  Nagamalini  BR,  Jyothsna M,  Mothkur  ST,  Swaminathan  U.  Evaluation  and comparison  of  expression  of  p63  in  odontogenic keratocyst,  solid  ameloblastoma  and  unicystic ameloblastoma.  J  Oral  Maxillofac  Pathol. 2014;18(2):223–8.