## LAPORAN KASUS

## Penggunaan Fentanyl pada Pasien Sakit Kritis COVID-19

## Fentanyl Use in Critically Ill COVID-19
Andi Muhammad Takdir Musba  , Haizah Nurdin
Departemen  Anestesiologi,  Terapi  Intensif,  dan  Manajemen  Nyeri,  Fakultas  Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
 Korespondensi: takdir1974@gmail.com

## ABSTRACT
Background: Pain  is  one  of  the  major  issue  in  intensive  care  unit  (ICU)  patients. Combination  of  pressor  response  resulted  from  pain  and  oxygenation  impairment  in Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) may be deleterious to the patient, which may hinder their recovery. Opioid is often used to treat pain in ICU. However, its side effects, particularly the immunosuppresive effect in COVID-19 remained unclear. Opioid was considered  to  exacerbate  COVID-19  infection  and  can  cause  respiratory  depression effect in critically ill COVID-19 patients, but still controversial.
Case: Female,  53-years-old,  who  was  treated  in  intensive  care  unit  with  COVID-19 confirmed  bilateral  pneumonia.  The  patient  was  given  intravenous  fentanyl  opioid continously as analgesia during the treatment of ventilatory support with endotracheal intubation and mechanical ventilator. The patient received fentanyl opioid for more than a week until she was deliberated from mechanical ventilation and then extubated. After the extubation, patient received oxygen therapy with high flow nasal cannula (HFNC) till no more oxygen supplementation. The patient was discharged from the intensive care unit after 14 days of treatment.
Discussion: By using fentanyl opioid analgesia in this patient, a good analgesia was achieved.  The  assessment  of  analgesia  during  mechanical  ventilation  was  using behaviour pain scale and was seen a good response in this patient. The patient didn’t experience worsening infections as feared by the use of opioids in critical patients, so that the possible role of opioid immunosuppression is not significant.
Conclusion: The use of opioid fentanyl could provide good analgesia in critically ill COVID-19 patients with good patient's outcome.
Keywords : analgesia; COVID-19; critically ill; immune system; opioid

## Jurnal Anestesiologi Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Nyeri merupakan salah satu masalah utama pada pasien yang dirawat di unit perawatan intensif (ICU). Kombinasi antara pressor response akibat nyeri dengan gangguan  oksigenasi  pada Corona  Virus  Disease  2019 (COVID-19)  dapat  berdampak negatif  pada  pasien,  sehingga  menghambat  pemulihannya.  Opioid  sering  digunakan untuk mengatasi nyeri di ICU. Namun, efek sampingnya, terutama efek imunosupresif pada  pasien  COVID-19  masih  belum  jelas.  Opioid  dianggap  berpotensi  memperburuk infeksi COVID-19 dan dapat menyebabkan efek depresi pernapasan pada pasien COVID- 19 yang sakit kritis, namun masih kontroversial.
Kasus: Wanita, 53 tahun dirawat di unit perawatan intensif dengan pneumonia bilateral yang  terkonfirmasi  COVID-19.  Pasien  diberikan  fentanyl  intravena  secara  kontinyu sebagai analgesia selama perawatan bantuan pernapasan dengan intubasi endotrakeal dan ventilator mekanis. Pasien menerima opioid fentanyl selama lebih dari seminggu sampai lepas  dari  ventilasi  mekanis  dan  kemudian  diekstubasi.  Setelah  ekstubasi,  pasien mendapat  terapi  oksigen  dengan high  flow  nasal  cannula (HFNC)  hingga  tidak membutuhkan suplemen oksigen. Pasien keluar dari unit perawatan intensif setelah 14 hari perawatan.
Pembahasan: Dengan menggunakan analgesia opioid fentanyl pada pasien ini, analgesia yang  baik  dapat  tercapai.  Penilaian  analgesia  selama  ventilasi  mekanis  menggunakan behaviour  pain  scale dan  terlihat  respons  yang  baik  pada  pasien  ini.  Pasien  tidak mengalami  infeksi  yang  semakin  parah  seperti  yang  ditakutkan  dengan  penggunaan opioid pada pasien kritis, namun kemungkinan peran imunosupresif dari opioid masih perlu ditelusuri lebih lanjut.
Kesimpulan: Penggunaan opioid fentanyl dapat memberikan analgesia yang baik pada pasien COVID-19 yang sakit kritis dengan luaran pasien yang baik.
Kata Kunci : analgesia; COVID-19; opioid; pasien kritis; sistem imun

## PENDAHULUAN
Nyeri  merupakan  salah  satu  masalah utama pada pasien yang dirawat di ICU. 1 Tatalaksana Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)  saat  ini  mencakup  terapi suportif.  Gagal  napas  akibat acute respiratory  distress  syndrome (ARDS) adalah  penyebab  utama  dari  mortalitas pasien  COVID-19. 2 Hal  tersebut mendorong  keputusan  untuk  dilakukan intubasi  pada  beberapa  pasien  COVID- 19,  terutama  yang  dirawat  di  ICU. Intubasi  endotrakeal  masih  menjadi salah  satu  tindakan  invasif  yang  paling umum dilakukan dan menyebabkan rasa nyeri yang signifikan, hingga menghasilkan  stimulasi  sistem  saraf simpatis  dan  pelepasan  katekolamin. 3
Peningkatan laju nadi dan tekanan darah yang dihasilkan dikenal dengan fenomena  yang  dinamakan pressor response .  Takikardia  dan  hipertensi menyebabkan  gangguan  keseimbangan antara suplai dan kebutuhan oksigen ke otot  miokard. 4 Jika  fenomena  tersebut dikombinasikan dengan gangguan oksigenasi  pada  pasien  COVID-19, maka  dapat  terjadi  iskemia  organ multipel  yang  akan  menghambat pemulihan  pasien. 5 Pressor  response dapat  dikurangi  melalui  beberapa metode,  dimana  pemberian  opioid intravena  menjadi  strategi  yang  paling sering  digunakan. 4,6–8 Oleh  karena  itu, opioid dapat dianggap sebagai

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
komponen  penting  dalam  pencegahan nyeri pada pasien COVID-19. 9
Penggunaan  opioid  dapat  menimbulkan beberapa  efek  samping,  dimana  yang paling  dikhawatirkan  adalah  depresi napas. 10 Selain itu, opioid juga diketahui memiliki efek imunosupresif. 10
Morbiditas dan komplikasi dari COVID- 19 lebih sering ditemukan pada orang tua dan  pasien  dengan  gangguan  sistem imun,  yang  menitikberatkan  pentingnya respons  imun  dalam  menangkal  infeksi serta meminimalisir tingkat mortalitas. 11 Dengan  mempertimbangkan  faktor- faktor tersebut, pemberian terapi opioid pada  infeksi  COVID-19  telah  menjadi dilema  bagi  beberapa  klinisi  di perawatan  intensif.  Meskipun  hingga saat ini masih belum ada hubungan yang jelas  antara  penggunaan  opioid  dan eksaserbasi  gejala  COVID-19,  namun studi-studi  sebelumnya  terkait  efek imunosupresif opioid mendorong hipotesis  bahwa  opioid  berpotensi memperburuk infeksi COVID-19
terutama  pada  keadaan  penyalahgunaan opioid. 12 Hingga  saat  ini  belum  dapat dipastikan  efeknya  pada  penggunaan sebagai analgesia pada kondisi kritis.
Sepanjang pengetahuan penulis, laporan kasus ini adalah studi yang pertama yang membahas  tentang  penggunaan  opioid terutama  fentanyl  pada  pasien  COVID- 19  yang  sakit  kritis.  Kami  melaporkan satu  kasus  dan  meninjau  kepustakaan yang tersedia untuk topik terkait .

## KASUS
Wanita  berusia  53  tahun  dengan  massa indeks  tubuh  21,78  kg/m 2 dikonsul  ke ICU karena dispnea persisten sejak 4 hari sebelum  masuk  rumah  sakit,  disertai demam  dan  batuk  kering  sejak  7  hari sebelum  masuk  rumah  sakit.  Pada pemeriksaan  fisik,  pasien  subfebris (suhu: 37,9 o C) dan takipnea (laju napas:
32  kali/menit).  Didapatkan  SpO 2 99% dengan  pemberian  oksigen  50  liter  per menit  dan  fraksi  oksigen  100% menggunakan high  flow  nasal  cannula
(HFNC).  Pemeriksaan  laboratorium awal  adalah  sebagai  berikut:  neutrofil, 80,4%; limfosit, 17,7%; SGOT, 57 U/L; SGPT,  76  U/L,  laktat  serum,  4.9 mmol/L; ferritin, >1200/ng/ml. Analisis gas  darah  menunjukkan  alkalosis respiratorik terkompensasi sebagian (pH: 7,50,  pCO 2 :  34,5  mmHg,  HCO 3 :  21,2 mmHg,  BE:  -3  mmol/L).  X- ray toraks menunjukkan pneumonia bilateral. Pasien  didiagnosis  dengan impending gagal  napas,  terkonfirmasi  COVID-19 dengan  pneumonia  bilateral.  Pasien diterapi dengan levofloxacin 750 mg/12 jam/IV,  azithromycin  500  mg/24 jam/oral,  N-acetylcysteine  200  mg/8 jam/oral, asetaminofen 1 gram/6 jam/IV, vitamin  C  500  mg/8  jam/oral,  dan vitamin B complex 1 tablet/24 jam/oral. Terapi plasma konvalesen juga diberikan secara bersamaan.
Pada  hari  perawatan  ke-4,  pasien mengalami  perburukan  klinis.  Pasien kemudian  diintubasi  dengan  ventilator mekanik  dengan  strategi  proteksi  paru ( mode v olume  control-assist  control [VC-AC],  FiO 2 100%, peak  end- expiratory pressure (PEEP) 10 cmH 2 O, laju napas 20 kali per menit, volume tidal [VT]  400  cc).  SpO 2 pasien  stabil  pada 97% dengan pengaturan ini. Fentanyl 40 µg/jam/IV  diberikan  melalui syringe pump untuk  analgesia.  Pada  hari perawatan ke-5, dosis fentanyl diturunkan menjadi 30 µg/jam/IV. Tidak ada perubahan bermakna pada parameter hemodinamik.  Pada  hari  perawatan  ke- 10, pasien takikardi (laju nadi: 114 kali per menit), kemudian dosis asetaminofen dinaikkan  menjadi  1  gram/6  jam/IV, sementara  mode  ventilator  diubah menjadi synchronized intermittent mechanical  ventilation-pressure  control

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
(SIMV-PC). Pada hari perawatan ke-10, pernapasan  pasien  sudah  membaik  dan pasien  dapat  disapih  dari  ventilator kemudian diekstubasi. Pemberian fentanyl dihentikan, sementara asetaminofen  500  mg/6  jam/IV  tetap dilanjutkan. Pemberian oksigen dilanjutkan menggunakan HFNC dengan pengaturan  aliran  oksigen  30  liter  per menit dan fraksi oksigen 70%, kemudian diturunkan  menjadi  20  liter  per  menit dengan  fraksi  oksigen  50%  pada  esok harinya. Pasien perlahan bisa lepas dari suplementasi oksigen dan bisa mentoleransi  pernapasan  dengan  udara ruangan. Behavioral  pain  scale (BPS) tidak  pernah  melewati  3  sepanjang perawatan.  Pada  hari  perawatan  ke-14, pasien dipindahkan dari ICU ke bangsal biasa  dengan  perbaikan  klinis  yang signifikan .

## PEMBAHASAN
Menurut  pedoman pain,  agitation/ sedation, delirium, immobility, and sleep disruption (PADIS),  opioid  adalah pilihan  lini  pertama  untuk  analgesia  di ICU. 13 Opioid dipilih karena potensinya, efek  sedatif,  sifat  ansiolitik,  dan  dapat diberikan  melalui  berbagai  rute. 5,14
Opioid  menghasilkan  efeknya  dengan mengikat 3 tipe reseptor opioid utama (µ, δ  dan  κ). 15 Reseptor  opioid  banyak diekspresikan di pusat kontrol
pernapasan,  termasuk  batang  otak (contohnya  di  komplek  pre-Botzinger, kemoreseptor  pusat).  Pusat  yang  lain termasuk insula, thalamus, dan anterior cingulate  cortex juga  mengekspresikan reseptor  opioid. 16 Reseptor-reseptor  ini memiliki ligand endogen  termasuk endorfin,  enkefalin,  dinorfin,  dan endomorfin. 17 Reseptor  opioid  perifer terletak  terutama  di  bronkiolus  dan dinding alveolus di jalan napas. 18 Sistem opioid endogen mengatur beberapa efek fisiologis, termasuk nyeri, respons stres, nafsu makan, termoregulasi dan kontrol
pernapasan. 19 Oleh  karena  reseptor opioid  terdapat  di  pusat  pernapasan, maka  opioid  dapat  menimbulkan  efek samping berupa depresi napas. 20
Hubungan antara penggunaan opioid dan fungsi pernapasan pada pasien COVID- 19  masih  belum  diteliti  dengan  baik, namum  ada  kemungkinan  bahwa  efek depresi  napas  oleh  opioid  dapat menghasilkan  dampak  positif  terhadap gejala pasien dengan infeksi COVID-19. Opioid  menurunkan  dorongan  untuk bernapas dengan mempengaruhi respons batang  otak  terhadap  hipoksia  dan hiperkapnia  secara  langsung. 21 Agonis reseptor  µ-opioid  memodulasi  proses pusat  dispnea  yang  serupa  dengan pengurangan  nyeri,  seperti  peningkatan aliran  darah  otak  regional  di anterior cingulate  cortex ,  amygdala,  thalamus,
dan  batang  otak. 15 Area-area  otak tersebut  teraktivasi  selama  dispnea. Opioid  juga  memodulasi  rasa  kesulitan bernapas dengan berikatan pada reseptor opioid  perifer  di  jalan  napas. 15 Sedangkan,  pada  pasien  yang  tidak tersedasi,  opioid  dapat  mengurangi dispnea  dengan  mengurangi  rasa  cemas yang  terjadi  sebagai  respons  terhadap kesulitan  bernapas. 15 Studi  terbaru menunjukkan bahwa opioid menghasilkan perbaikan signifikan pada intensitas  dispnea. 22 Namun,  studi  lain menyatakan  bahwa  penggunaan  opioid dapat  menghasilkan  depresi  pernapasan hingga menimbulkan hipoksemia. Risiko depresi  pernapasan  terkait  opioid meningkat  pada  kondisi  hipoksemia akibat  pneumonia,  sehingga  pasien COVID-19  yang  menggunakan  opioid memiliki  peningkatan  risiko  terhadap luaran pernapasan yang buruk. 12 Penggunaan  opioid  sebagai  analgesia pada pasien-pasien yang terintubasi dan mendapat  sokongan  ventilasi  mekanik diharapkan  jauh  dari  efek  samping depresi  napas,  mengingat  perawatan

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
dengan  alat  bantu  napas  serta  beberapa prosedur intermitten di ICU mengakibatkan rangsangan nyeri. 23
Pemberian opioid secara akut dan kronis diketahui  memiliki  efek  inhibitorik terhadap  respons  imun  humoral  dan selular,  termasuk  produksi  antibodi, aktivitas natural killer (NK) -lymphocyte , ekspresi sitokin, dan aktivitas fagositik. 24,25 Opioid mengganggu fungsi makrofag dengan menghambat proliferasi  sel  progenitor  makrofag, menghambat  sekresi  sitokin  yang menyebabkan  penurunan  kemotaksis, mengurangi kemampuan makrofag dalam melawan patogen, dan menghambat produksi nitrit oksida. Pada sistem imun adaptif, opioid mempengaruhi  sel  T  dan  sel  B,  yang mana keduanya mengekspresikan reseptor µ-opioid. 26 Opioid juga mengaktivasi  jaras  desenden  dari  aksis hypothalamic/pituitary/adrenal (HPA) dan  sistem  saraf  simpatis,  sehingga meningkatkan  produksi  glukokortikoid di  perifer  yang  bersifat  imunosupresif, sedangkan aktivasi sistem saraf simpatis di organ limfoid meningkatkan pelepasan noradrenalin. 27 Glukokortikoid dan noradrenalin mempengaruhi leukosit dan  memiliki  efek  modulasi  negatif terhadap  sistem  imunnya. 27 Telah dilaporkan  bahwa  tidak  semua  opioid menyebabkan  efek  yang  sama  terhadap modulasi  sistem  imun.  Opioid  dapat dibagi  menjadi  opioid  yang  lebih imunosupresif, misalnya kodein, methadone,  morfin,  fentanyl,  dan remifentanil,  dan  opioid  yang  kurang imunosupresif, misalnya buprenorphine,
hydromorphone, oxycodone dan
tramadol. 27 Dalam studi in vitro dan pada hewan  coba  ditemukan  opioid  dapat menyebabkan  terjadinya  imunosupresif pada  sistem  imun  adaptif  dan  bawaan namun  hal  ini  masih  perlu  dijelaskan
lebih jauh efeknya dalam kondisi klinik pada manusia. 23
Patogenesis  dan  respons  imun  terhadap virus  COVID-19  masih  belum  jelas, namun  dianggap  melibatkan  kedua imunitas adaptif dan bawaan. COVID-19 dapat  menyebabkan  badai sitokin, yaitu respons imun yang tidak terkontrol yang memperberat progresivitas penyakit dan menyebabkan cedera organ. 28 Mortalitas pasien  COVID-19  juga  berhubungan secara  negatif  terhadap  jumlah  limfosit pasien.  Zeng  dkk.  menunjukkan  bahwa sel  T helper dan supressor pada  pasien COVID-19 cenderung lebih rendah pada pasien dengan infeksi COVID-19 berat. Presentase sel T helper naive meningkat, sementara  sel  T helper  memory berkurang  pada  kasus  yang  berat. Temuan  ini  menandakan  bahwa  virus COVID-19  dapat  melawan  sistem imun. 29 Hingga  saat  ini  masih  belum diketahui apakah obat dengan mekanisme imunosupresif seperti opioid menimbulkan  efek  positif  atau  negatif pada  infeksi  COVID-19,  dan  belum diketahui  apakah  opioid  memiliki dampak  terhadap  progresivitas  atau risiko  infeksi  COVID-19. 12 Selain  itu, nyeri dapat memiliki efek imunosupresif, sehingga  penggunaan  opioid  untuk mengurangi  nyeri  dianggap  dapat meningkatkan  respons  imun. 11 Secara keseluruhan,  opioid  harus  digunakan secara  hati-hati  pada  pasien  dengan infeksi COVID-19, karena imunomodulasi  akibat  opioid  dapat menjadi  signifikan  ketika  terdapat faktor-faktor imunosupresif lain. 27 Banyaknya jenis opioid dengan karakteristik farmakodinamik dan farmakokinetik yang berbeda memungkinkan  para  klinisi  dapat memilih  jenis  opioid  yang  tepat  dan sesuai  untuk  digunakan  pada  pasien kritis COVID-19.

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
Karakteristik opioid yang ideal digunakan  meliputi  efek  yang  cepat, mudah dititrasi, tidak terakumulasi, dan murah. Fentanyl adalah turunan phenylpiperidine sintetik  dengan  onset kerja  yang  cepat.  Fentanyl  memiliki potensi  analgesik  sebesar  100  kali  lipat dari  morfin  dan  digunakan  untuk anestesia  dan  manajemen  nyeri  akut. Obat  ini  adalah  agonis  reseptor- μ. 30
Fentanyl  banyak  dipilih  untuk  pasien sakit  kritis  karena  memiliki  onset  dan waktu  paruh  yang  pendek,  tidak menyebabkan pelepasan histamin, menimbulkan sedikit perubahan hemodinamik, serta tidak mempengaruhi inotropi  jantung. 5 Dosis  pemberian fentanyl  secara  intermiten  adalah  0,35- 0,5 µg /kg/IV setiap 0,5-1 jam, sementara dosis infusnya adalah 0,7-10 µg /kg/IV. 31 Telah  dilaporkan  bahwa  penggunaan fentanyl  dosis  rendah  (1-5 µg /kgBB) akan  menyebabkan  pemulihan  efek penekanan  sistem  imun  ( natural  killer cell  cytotoxicity [NKCC])  lebih  cepat dibandingkan dengan penggunaan dosis tinggi. 17 Namun, tetap harus diperhatikan  bahwa  pemberian  fentanyl secara  bolus  dapat  berkaitan  dengan rigiditas  dinding  dada,  yang  dapat mengurangi compliance dinding  dada yang  mengakibatkan  gangguan  pada ventilasi  spontan.  Hal  ini  dapat mempersulit penggunaan assisted ventilation . 31 Laporan kasus ini menunjukkan penggunaan opioid fentanyl dengan dosis yang rendah (30- 40 µg perjam)  pada  pasien  COVID-19 yang  dikombinasi  dengan  penggunaan asetominofen dapat menurunkan kebutuhan  opioid  itu  sendiri,  sesuai dengan  konsep  multimodal  analgesia. Hal ini memberikan efek analgesia yang adekuat (dinilai dengan BPS) tanpa efek samping yang  signifikan dengan perbaikan  dan  pemulihan  pasien  dari kondisi infeksi.

## KESIMPULAN
Laporan  kasus  ini  menunjukkan  bahwa opioid,  dalam  kasus  ini  fentanyl,  relatif aman  untuk  diberikan  pada  pasien COVID-19  yang  sakit  kritis.  Namun, diperlukan  studi  lebih  lanjut  untuk mengamati  risiko  yang  berhubungan dengan  penggunaan  opioid  jangka panjang,  terutama  pada  sistem  imun pasien COVID-19.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Altinbas A et al. Pain Management in Critical Patient. Arch Clin Biomed
Res. 2016;1(5):242–9
2. Mehta P et al. COVID-19: consider cytokine  storm  syndromes  and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033–4 3. Bruder  N  et  al.  Consequences  and Prevention Methods of Hemodynamic  Changes  During Laryngoscopy  and  Intratracheal Intubation. Ann  Fr  Anesth  Reanim.
1992;11(1):57–71 4. Nooh N et al. Effect of remifentanil on the hemodynamic responses and recovery profile of patients undergoing  single  jaw  orthognathic surgery. Int J Oral Maxillofac Surg. 2013;42(8):988–93
5. Adam VN et al. Pain management in critically  ill  patients. Period  Biol.
2015;117(2):225–30
6. Pouraghaei  M  et  al.  Comparison between  the  effects  of  alfentanil, fentanyl and sufentanil on hemodynamic  indices  during  rapid sequence intubation in the emergency  department. Anesthesiol Pain Med. 2014;4(1):1–6
7. Pournajafian A et al. Comparison of remifentanil  and  fentanyl  regarding hemodynamic  changes  due  to endotracheal intubation in preeclamptic  parturient  candidate for  cesarean  delivery. Anesthesiol Pain Med. 2012;2(2):90–3

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
8. Mireskandari SM et al. Comparison of the effect of fentanyl, sufentanil, alfentanil  and  remifentanil  on cardiovascular  response  to  tracheal intubation  in  children. Iran  J Pediatr. 2011;21(2):173–80 9. Lambert  D.  Opioids  and  the
COVID-19 pandemic: does chronic opioid  use  or  misuse  increase clinical vulnerability? Br J Anaesth
[Internet]. 2020;  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.0 7.004 10. Al-Hashimi  M  et  al.  Opioids  and immune modulation: More questions  than  answers. Br  J Anaesth. 2013;111(1):80–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/bja/aet153 11. Cohen  SP  et  al.  Pain  Management
Best  Practices  from  Multispecialty Organizations during the COVID-19
Pandemic and Public Health Crises.
Pain Med. 2020
12. Schimmel  J  et  al.  Opioid  Use Disorder and COVID-19: Biological Plausibility for Worsened Outcomes. Subst  Use  Misuse [Internet]. 2020;55(11):1–2. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm ed/32657207 13. Shang  Y  et  al.  Management  of critically ill patients with COVID-19 in  ICU:  statement  from  front-line intensive  care  experts  in  Wuhan, China. Ann Intensive Care. 2020;10(1):1–24 14. McGrane  S  et  al.  Sedation  in  the intensive  care  unit. Minerva Anestesiol. 2012;78(3):369–80
15. Mahler  DA.  Opioids  for  refractory dyspnea. Expert  Rev  Respir  Med. 2013;7(2):123–35
16. Niesters  M  et  al.  High-inspired oxygen concentration further impairs  opioid-induced  respiratory depression. Br J Anaesth [Internet].
2013;110(5):837–41. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/bja/aes49 4 17. Moyano  J  et  al.  Opioids  in  the immune system: From experimental studies  to  clinical  practice. Rev Assoc Med Bras. 2019;65(2):262–9. 18. Devabhakthuni S et al. Analgosedation:  A  Paradigm  Shift in  Intensive  Care  Unit  Sedation Practice. Ann Pharmacother. 2012;46(4):530–40
19. Pattinson  KTS.  Opioids  and  the control of respiration. Br J Anaesth [Internet]. 2008;100(6):747–58. Available from: http://dx.doi.org/10.1093/bja/aen09 4 20. Hemmings HC et al. The good, the bad, and the ugly: the many faces of opioids. Br J Anaesth. 2019;122(6):705–7 21. Weil  J  V.  et  al.  Diminished Ventilatory  Response  to  Hypoxia and Hypercapnia After Morphine in Normal  Man. N  Engl  J  Med. 1975;1103–6
22. Clemens  KE  et  al.  Symptomatic Therapy  of  Dyspnea  with  Strong
Opioids and Its Effect on Ventilation in  Palliative  Care  Patients. J  Pain Symptom Manage. 2007;33(4):473– 81
23. Drożdżal  S  et  al.  COVID-19:  Pain management in patients with SARS- CoV-2 infection—molecular mechanisms, challenges, and perspectives. Brain Sci. 2020;10(7):1–10 24. Eisenstein TK. The  Role of Opioid Receptors  in  Immune  System Function. Front Immunol. 2019;10(December):1–20
25. Plein  LM  et  al.  Opioids  and  the immune system – friend or foe. Br J Pharmacol. 2018;175(14):2717–25. 26. Mefford BM et al. Opioids and the

## Jurnal Anestesiologi Indonesia
immune  system. US  Pharm. 2020;45(3):HS-10
27. Franchi S et al. Do All Opioid Drugs Share the Same Immunomodulatory Properties? A Review From Animal and Human Studies. Front Immunol.
2019;10:1–11 28. Azmi  NU  et  al.  Cytokine  Storm  in COVID-19: An Overview, Mechanism,  Treatment  Strategies, and Stem Cell Therapy Perspective.
Pharm Sci Res. 2020;7(4):1–11 29. Zeng Q et al. Mortality of COVID- 19  is  Associated  with  Cellular Immune  Function  Compared  to Immune  Function  in  Chinese  Han Population Qiang. medRxiv. 2020;1–15 30. Lopez  B  et  al.  Anesthetics. In:
Lippincott®  Illustrated  Reviews: Pharmacology.  7th  ed. China: Wolters Kluwer; 2019 31. Ammar  MA  et  al.  Sedation, Analgesia, and Paralysis in COVID- 19  Patients  in  the  Setting  of  Drug Shortages. J  Intensive  Care  Med. 2020