Pharmauho Vol. 5 No. 1, 04/2019, Hal. 25-28

## Preparasi  Teofilin  dalam  Pembawa  Vesikular  Etosom untuk Penggunaan Transdermal
Nur Illiyyin Akib 1* , Halimahtussaddiyah Ritonga 2 , Muhammad Mahfuz
1 Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo, Kampus Hijau Bumi Tridharma Anduonohu, Kendari 93232
2 Jurusan Kimia FMIPA Universitas Halu Oleo, Kampus Hijau Bumi Tridharma Anduonohu, Kendari 93232
E-mail: nurilliyyin@ymail.com

## Abstrak
Theophylline is a methyl xanthine of alkaloid derivative compound has been used as a bronchodilator in the treatment of chronic lung disorders, especially asthma. Oral administration of theophylline causes inconvenient for patients including bitter taste, narrow therapeutic range, and indigestion due to increased of gastric acid secretion. Therefore, other administration of theophylline has been developed as transdermal delivery system. This study disscused about preparation of theophylline in ethosome as vesicular carrier.  Preparation  of  ethosome  was  used  hot  method  (40 o C)  and  cool  method  (30 o C). Characterization  of  ethosomes includes observation of shape and size of vesicles by microscopic method and the vesicles were fractionated by centrifugation then entrapment efficiency (% EE) were measured by spectrophotometric method. Then optimazed theophylline that entrapped in ethosome. Based on the results, ethosomes preparation by hot method were produced Small Unilamellar Vesicle (SUV), the size were 0,0522-0,100 µm, and the highest value of % EE was 98.95%, while ethosomes preparation by cold method were produced Small Unilamellar Vesicle  (SUV),  the  size  were  0.0522- 0.100  μm,  and  the  highest  value  of  %  EE  was  99.80%.  The  optimum  concentration  of theophylline was entrapped in etosom was 0.1%. It was concluded that cold method was the appropriate method for preparation of theophylline in ethosome as vesicular carrier.
Keywords: Etosome, theophylline, vesicular, transdermal

## 1. Pendahuluan
Teofilin  merupakan  obat  yang  digunakan  pada serangan  asma  kronis.  Teofilin  tersedia  dalam  bentuk sediaan  kapsul,  tablet,  tablet  salut  selaput  lepas  lambat (sustained  release),  sirup,  dan  eliksir.  Sebagai  turunan xantin teofilin memiliki beberapa efek samping jika tidak mempertimbangkan  rute  pemberian [1]. Pemberian dengan  rute  oral  sangat  rentan  menimbulkan  gangguan saluran  cerna [2], berupa mual,  muntah,  dan  indigesti akibat peningkatan sekresi asam lambung [3]. Lebih lanjut teofilin kemudian diformulasi ke dalam beberapa macam pembawa seperti mikropartikel [3], nanopartikel [4], dan mikroemulsi [5].
Formulasi teofilin  lainnya  adalah  dengan  sistem pembawa  vesikuler  etosom [6]. Etosom merupakan pembawa rute transdermal berupa vesikel halus dan lunak yang  tersusun  atas  fosfolipid,  alkohol  berkonsentrasi tinggi, dan air. Komposisi yang tepat dapat menghantarkan zat  aktif  masuk  ke  dalam  lapisan  kulit  hingga  mencapai sirkulasi  sistemik [7]. Etosom  mampu  meningkatkan permeabilitas  obat  untuk  berpenetrasi  masuk  ke  dalam kulit [8]. Kemampuan  etosom  menghantarkan  berbagai bahan  aktif  merupakan  faktor  penting  dalam  formulasi sistem  penghantar  pada  sediaan  obat,  baik  untuk  tujuan lokal maupun tujuan sistemik [9].
Preparasi teofilin ke dalam etosom dapat dilakukan dengan  mengamati  ukuran  dan  morfologi  vesikel  serta efisiensi  penjerapan.  Etosom  dipreparasi  dengan  metode panas,  kadar  teofilin  dalam  formula  sebesar  0,1%  w/w
dengan nilai efisiensi penjerapan sebesar 78,73% terjerap dalam vesikel etosom [10].
Berdasarkan  uraian  di  atas,  maka  dilakukan preparasi,  karakterisasi  dan  optimasi  teofilin  dalam pembawa  vesikuler  etosom,melalui  preparasi  dengan metode yang berbeda. Metode preparasi merupakan faktor yang  mempengaruhi  nilai  efisiensi  penjerapan [9]. Sehingga penelitian mengenai preparasi, karakterisasi dan optimasi teofilin dalam pembawa vesikuler etosom sangat penting dilakukan guna memperoleh metode yang paling tepat  dalam  pembuatan  teofilin-etosom  berdasarkan ukuran  dan  morfologi  vesikel  serta  nilai  efisiensi penjerapan  yang  tinggi.  Peningkatan  nilai  efisiensi penjerapan  diharapkan  bisa  meningkatkan  efektivitas terapi  teofilin.  Kemudian  dilakukan  optimasi  teofilin untuk mengetahui berapa kadar teofilin efisien yang dapat digunakan  dalam  preparasi  pembawa  vesikuler  etosom- teofilin.  Semakin  banyak  teofilin  yang  terjerap  dalam vesikeletosom  maka  semakin  tinggi  bioavailabilitas teofilin dalam sirkulasi sistemik

## 2. Metode

## 2.1 Preparasi Suspensi Teofilin-Etosom
Suspensi  teofilin-etosom  dibuat  dalam  bobot  20 gram  dengan  komposisi  2%  fosfotidilkolin (Sigma-
Aldrich),  40%  etanol  dan  0,1%  teofilin (Dexa  Medica) [10].

## Metode panas
Fosfatidilkolin dan  air  suling  (40 o C)  dicampurkan dalam wadah tertutup menghasilkan fase lipid. Etanol dan propilen  glikol  dicampur  dalam  wadah  yang  berbeda menghasilkan  fase  etanol,  lalu  dicampurkan  dengan  fase lipid  (700  rpm,  5  menit)  menghasilkan  sistem  koloidal. Teofilin dilarutkan dalam air hangat, dimasukkan ke dalam sistem  koloidal,  ditambahkan  air  suling  sedikit  demi sedikit,  dan  diaduk  selama  5  menit.  Ukuran  vesikel diperkecil dengan metode sonikasi.

## Metode dingin
Fosfatidilkolin dicampur  dengan  air  suling  30 o C  di dalam  wadah  tertutup  menghasilkan  fase  lipid.  Teofilin dimasukkan  ke  dalam  fase  lipid  dan  diaduk  dengan kecepatan 750 rpm selama 5 menit hingga terbentuk sistem koloidal.  Propilen  glikol  dan  etanol  dicampurkan  dalam wadah terpisah lalu dimasukkan ke dalam sistem koloidal, diaduk  selama  5  menit  hingga  terbentuk  suspensi  vesikel etosom-teofilin. Ukuran vesikel diperkecil dengan metode sonikasi [9].

## 2.2 Penentuan  Efisiensi  Penjerapan  Teofilin  dalam Vesikel Etosom
Larutan  stok  teofilin  dibuat  dengan  konsentrasi  100 ppm,  diambil  10  ml,  diencerkan sampai  volume  100  ml, diperoleh larutan teofilin 10 ppm. Larutan teofilin 10 ppm diukur serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis pada panjang gelombang 220-400 nm. Suspensi etosom-teofilin disentrifugasi (6000 rpm, 2 jam). Supernatan diambil untuk mengukur kadar teofilin yang tidak terjerap. Sejumlah 1 ml supernatan  dicukupkan  volumenya  dengan  air  suling hingga  200  ml  dan diukur  serapannya  pada  panjang gelombang  maksimum.  Persentase  teofilin  yang  terjerap dihitung dengan rumus:
= ( − ) × 100%
dimana EE  adalah  efisiensi  penjerapan  (entrapment efficiency), Qt adalah jumlah zat aktif yang ditambahkan, dan Qs adalah jumlah zat aktif yang tidak terjerap.

## 2.3 Optimasi Kadar Teofilin
Optimasi  dilakukan  dengan  meningkatkan  kadar teofilin pada formula dan metode preparasi yang memiliki nilai efisiensi penjerapan yang tinggi. Kadar teofilin yang ditambahkan adalah 0,1%, 0,15%, 0,2%, dan 0,25%.

## 3. Hasil dan Pembahasan

## 3.1 Preparasi Suspensi Teofilin-Etosom
Vesikuler  etosom  dipreparasi  dengan  metode  panas (40 o C)  dan  dingin  (30 o C).  Metode  preparasi  merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi karakteristik etosom [9]. Formula  disusun  dengan  variasi  konsentrasi
fosfatidilkolin  dan  etanol  serta  metode  preparasi  yang berbeda  untuk  mengetahui  pengaruh variasi  metode preparasi  terhadap  karakteristik  vesikel  etosom. Metode panas  digunakan  untuk  menjerap  obat  yang  bersifat lipofilik  atau  ampifilik  karena  mampu  menjerap  lebih banyak obat ke dalam kompartemen lipofilik vesikel. Obat masuk  ke  bagian  hidrofobik  dari  struktur  lipid  bilayer. Metode  dingin  digunakan  untuk  menjerap  obat  yang bersifat  hidrofilik  karena  mampu  menjerap  lebih  banyak obat ke dalam komparteman hidrofilik vesikel yaitu fase air pada bagian inti dari vesikel [11].

## 3.2 Karakterisasi Vesikel Etosom

## Bentuk Vesikel
Vesikel  teofilin-etosom  yang  dipreparasi  dengan metode  panas  diamati  berbentuk  bulat  atau  mendekati bentuk  bulat.  Fosfolipid  sebagai  pembentuk  vesikel menjadi lebih stabil saat mendekati bentuk bulat. Fosfolipid akan  melekuk  dengan  tujuan  memperkecil  sudut  kontak dengan  medium  berair,  kemudian  kedua  ujung  fosfolipid bertemu. Bentuk bulat vesikel dapat mengurangi interaksi antara medium berair dengan bagian hidrofobik dari vesikel yaitu  rantai  panjang  karbon,  hal  tersebut  akan menyebabkan vesikel  menjadi  lebih  stabil  karena  energi bebas permukaan menjadi rendah [15].
Adapun bentuk vesikel etosom-teofilin yang dipreparasi  dengan  metode  dingin  diharapkan  berbentuk lapis tunggal (unilamellar) yang dapat menjerap obat lebih banyak  dibandingkan bentuk  vesikel multillamelar. Berdasarkan  hasil  pengamatan  ukuran  serta  morfologi, vesikel yang dipreparasi dengan metode panas dan metode dingin merupakan bentuk vesikel kecil  lapis tunggal atau Small Unilamellar Vesicle (SUV).
Gambar 2. Vesikel teofilin-etosom (A) metode panas dan (B)

## metode dingin
Metode  panas  menghasilkan  vesikel  lapis  tunggal, dimana  hal  ini  sejalan  dengan  hasil  yang  diperoleh  dari preparasi  metode  panas  yang  telah  dilakukan [10]. Demikian  pula  dengan preparasi  metode  dingin  juga diperoleh  vesikel  lapis  tunggal  [9]. SUV  merupakan gelembung  kecil  yang  dikelilingi  oleh  satu  lapisan  lipid atau  unilamellar dengan  diameternya  25  hingga  100  nm. Bentuk  SUV  diperoleh  melalui  proses  sonikasi  yang dilakukan di atas suhu transisi fosfolipid yang digunakan. Bentuk SUV digunakan untuk menjerap senyawa obat yang bersifat  hidrofilik  karena  senyawa  tersebut  akan terkonsentrasi pada bagian inti vesikel yang berisi fase air [9].

## Ukuran Vesikel
Ukuran vesikel merupakan karakteristik etosom yang penting  dalam  penggunaannya  sebagai  penghantar  obat melalui  rute  transdermal.  Vesikel  diharapkan  berukuran relatif kecil agar mudah berpenetrasi menembus kulit dan masuk  ke  peredaran  darah.  Analisis  ukuran  vesikel dilakukan menggunakan aplikasi Leica LAS EZ V3.0 yang terhubung langsung dengan perangkat mikroskop.

## Tabel 1. Ukuran Vesikel Formula pada Perbesaran 1000x
Nilai Metode panas Metode dingin Maksimal (µm) 0,104 0,100 Minimal (µm) 0,0500 0,0522 Rata-rata (µm) 0,08056 0,08226 Simpangan baku 0,019464 0,02138
Hasil  yang  diperoleh  menunjukkan  bahwa  preparasi dengan metode panas menghasilkan ukuran vesikel 0,0500- 0,104  µm,  sedangkan  metode  dingin  0,0522-0,100  µm. Ukuran vesikel etosom yang diperoleh dari kedua metode tidak jauh berbeda. Komponen yang paling mempengaruhi ukuran  dari  vesikel  adalah  konsentrasi alkohol  [6,10]. Semakin  tinggi  konsentasi alkohol  maka maka  membran vesikel  semakin  tipis.  Vesikel  yang  tebal  akan meningkatkan  ukuran vesikel  akibat  penambahan  luas lapisan membran vesikel [14].

## Pengukuran Efisiensi Penjerapan
Sebelum  pengukuran  serapan  sampel,  dilakukan penentuan  panjang  gelombang  maksimum  teofilin  karena panjang  gelombang  suatu  senyawa  dapat  berbeda  bila diukur pada kondisi dan alat yang berbeda [12]. Penentuan panjang  gelombang maksimum menggunakan  alat Spektrofotometer  UV-Vis Double  Beam (240-400  nm). Spektrum  teofilin  menunjukkan  puncak  tertinggi  pada panjang gelombang 272 nm.
Analisis  pada  panjang gelombang maksimum digunakan untuk analisis kuantitatif. Serapan teofilin akan berbanding  lurus  dengan  konsentrasi  teofilin.  Analisis kuantitatif dilakukan pada panjang gelombang maksimum untuk  menghindari  interferensi  senyawa  lain  yang  dapat menyebabkan pengukuran menjadi kurang tepat.
Larutan standar teofilin dengan berbagai konsentrasi dipersiapkan  dan  diukur  serapannya  pada  panjang gelombang 272 nm. Kurva regresi linier dibuat berdasarkan konsentrasi  teofilin  versus  absorbansi.  Persamaan  regresi linier yang dihasilkan adalah y = 0,0658x + 0,388 dengan nilai R 2 = 0,998 sehingga ada hubungan signifikan antara konsentrasi  dan  absorbansi. Kemampuan  vesikel  etosom untuk menjerap teofilin dapat diketahui dengan menggunakan  metode  sentrifugasi  untuk  memisahkan vesikel  etosom  yang  mengandung obat  dengan  obat yang tidak terjerap atau obat bebas [13]. Penjerapan obat dalam vesikel  etosom  dipengaruhi  oleh  metode  preparasi [9] Efisiensi  penjerapan  yang  maksimum  diperoleh  pada formula  preparasi  dengan  metode  dingin  yaitu  99,80%, sementara  pada  metode  panas  diperoleh  efisiensi penjerapannya  98,95%.  Maka  dapat  disimpulkan  bahwa
preparasi  teofilin  dalam  pembawa  vesikel  etosom  lebih tepat dilakukan menggunakan metode dingin.
Menurut Farmakope Indonesia,  teofilin merupakan senyawa hidrofilik yang mudah larut dalam air (air panas). Struktur  teofilin  mengandung  dua  gugus  karbonil  dan gugus  NH yang  akan  berinteraksi  dengan  struktur  H 2 O. Metode dingin sering digunakan untuk menjerap obat yang bersifat  hidrofilik  karena mampu  menjerap  lebih  banyak obat ke dalam komparteman hidrofilik vesikel yaitu fase air yang  terdapat  pada  bagian  inti  dari  vesikel.  Sedangkan metode panas sering digunakan untuk menjerap obat yang bersifat  lipofilik  atau  ampifilik  karena  mampu menjerap lebih banyak obat ke dalam kompartemen lipofilik vesikel. Obat akan masuk ke dalam bagian hidrofobik dari struktur lipid bilayer [11].
Preparasi  dengan  metode  dingin  lebih  banyak menjerap  obat  yang  bersifat  hidrofilik  karena  pada  awal pencampuran,  suspensi  fosfolipid  langsung  ditambahkan larutan  obat.  Larutan  obat  hidrofilik  akan  berinteraksi dengan lapisan luar vesikel yang polar. Agar larutan obat dapat  masuk  ke  dalam  kompartemen  hidrofilik  di  tengah vesikel,  suspensi  ditambahkan  larutan  alkohol.  Bagian struktur  vesikel  yang  non  polar  akan  merenggang  dan larutan obat dapat masuk dalam kompatemen vesikel pada bagian inti vesikel yang polar.
Preparasi  dengan  metode  panas  lebih  banyak menjerap  obat  yang  bersifat  lipofilik,  karena  pada  awal pencampuran, suspensi fosfolipid dicampur dengan larutan alkohol,  sehingga  struktur  vesikel  yang  rapat  kemudian menjadi  renggang. Pemanasan  dengan  suhu  40 0 C  juga bertujuan  merenggangkan  struktur  vesikel  yang  bersifat polar. Saat  struktur  vesikel  telah  renggang,  kemudian ditambahkan  larutan  obat  yang  lipofilik.  Larutan  obat lipofilik  akan  masuk  dalam  kompartemen  lipofil  vesikel yang diperantarai oleh alkohol.
Tipe vesikel yang dihasilkan pada metode panas akan berbeda. Karakteristik vesikel yang dibentuk pada metode panas  memiliki  kecenderungan  mudah  pecah  saat  proses sentrifugasi. Selain itu vesikel membentuk banyak lapisan karena larutan obat yang bersifat lipofilik tidak masuk pada bagian  inti  vesikel  yang  bersifat  polar,  melainkan  pada bagian kompartemen lipofil vesikel.
Jika obat yang bersifat hidrofilik dipreparasi dengan metode  panas,  maka  akan  ada  kemungkinan  bahan  obat tersebut dapat  keluar  kembali  dari  vesikel  akibat perenggangan vesikel. Meskipun demikian tetap akan ada obat  yang  terjerap  tapi  tidak  seefisien  jika  menggunakan metode  dingin,  sesuai  dengan  hasil  yang  telah  diperoleh. Tipe  vesikel  yang  diperoleh dengan metode  panas  tidak membentuk multi lamellar karena  obat  tersebut  bersifat hidrofilik maka terjerap pada bagian inti vesikel saja.
Hasil  penelitian  yang  diperoleh  yaitu  formula  yang dibuat  dengan  metode  dingin  memiliki  nilai  efisiensi sebesar  99,80%.  Terbukti  lebih  baik  jika  dibandingkan dengan  preparasi  dengan  metode  panas  yaitu  sebesar 98,95%. Setelah  diperoleh  metode  yang  tepat  untuk preparasi teofilin  dalam  vesikel  etosom  yaitu  metode dingin,  kemudian  dilakukan  variasi  penggunaan  kadar teofilin  dalam  vesikel  etosom.  Hal  ini  bertujuan  untuk
mengetahui  berapa  kadar  teofilin  yang  efisien  digunakan dalam formulasi etosom-teofilin dalam vesikel etosom.
Tabel 2. Variasi kadar teofilin dalam vesikel Teofilin (% w/w) Konsentrasi (ppm) CxFP (Qs) Qt-Qs (mg) % EE 0,1 0,167 0,0334 19,96 99,80 0,15 2,568 0,5136 29,48 98,28 0,2 4,468 0,8936 39,10 97,76 0,25 6,322 1,2644 48,73 97,47 Keterangan: Qt = kadar teofilin awal
Qs = kadar teofilin supernatan C = kadar teofilin FP = faktor pengenceran
Dari  data  di  atas,  dapat  disimpulkan  bahwa penggunaan  kadar  teofilin  dalam  vesikel  etosom  yang efisien adalah pada kadar 0,1%. Peningkatan kadar teofilin dalam  vesikel  etosom  diikuti dengan  tinggi  kadar  teofilin yang digunakan dalam preparasi, sehingga walaupun pada kadar  0,25  %  yang  terjerap  dalam  etosom  adalah  sebesar 48,73 mg, namun penggunaan dosisnya terlalu besar yaitu 50  mg,  sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  penggunaan teofilin  dengan  kadar  teofilin  di  atas  0,1%  terbukti  tidak efisien berdasarkan nilai efisiensi jerapan yang diperoleh, maka  penggunaan  kadar  teofilin  0,1%  dalam  preparasi etosom  dengan  metode  dingin  merupakan  langkah  yang tepat berdasarkan analisis karakteristik vesikel etosom.

## 4. Kesimpulan
1. Preparasi  dengan  metode  panas  menghasilkan  jenis vesikel  kecil  lapis  tunggal  atau  Small  Unilamellar Vesicle (SUV) berukuran 0,0500-0,104 µm dan metode dingin  menghasilkan  jenis vesikel  SUV  berukuran 0,0522-0,100 µm.
2. Nilai efisiensi penjerapan teofilin dalam vesikel etosom yang dipreparasi dengan metode panas adalah 98,95 % dan pada metode dingin 99,80%.
3. Metode dingin merupakan metode preparasi yang tepat digunakan  dalam  pembuatan  sistem  vesikel  etosom teofilin berdasarkan karakteristiknya
4. Konsentrasi  optimum  teofilin  dalam  pembawa vesikuler etosom adalah 0,1%.

## Ucapan Terima Kasih
Terima kasih disampaikan kepada Kementerian Riset, Teknologi,  dan  Pendidikan  Tinggi  atas  bantuan dana penelitian melalui Hibah Bersaing tahun 2015.

## Daftar Pustaka
1. Sweetman SC. Martindale,  The  Complete  Drug  reference, 36 th Ed, London: Pharmaceutical Press, 2009.
2. Gunawan SG. Farmakologi  dan  Terapi,  Edisi 5, Jakarta: Balai Penerbit FKUI, 2005.
3. Rijal MAS, Mikail  A, Sari  R. Pengaruh  pH  Larutan Tripolifosfat  Terhadap  Karakteristik  Fisik  Serta  Profil Pelepasan Mikropartikel Teofilin-Chitosan, Majalah Farmasi Airlangga, 2006, 8(2).
4. Jevelhgari M, Jaleh  B,  Hadi  V,  Nasrin  H. Preparation  and Evaluation  o f  Poly  (ε -caprolactone)  Nanoparticles-in- Microparticles  by  W/O/W  Emulsion  Method, Iranian J. of Basic Medical Sciences, 2010, 13(3).
5. Zhao X, Liu JP, Zhang X, Li Y. Enhancement of transdermal delivery  of  theophylline  using  microemulsion  vehicle, International Journal Pharmacy, 2006, 1(2).
6. Akib NI, Muhammad  DE,  Ritonga  H. Preparasi  Etosom Teofilin dengan Berbagai Variasi Konsentrasi Fosfatidilkolin  dan  Etanol, Prosiding  Seminar  Nasional Peluang  dan  Tantangan  Pengembangan  Produk  Herbal, Fakultas Farmasi Universitas Halu Oleo, Kendari, 2014.
7. Rakesh R,  Anoop  KR.    Ethosomes  For  Transdermal  And Topical  Drug  Delivery, Int.  J. of  Pharm. and Pharm. Sci., 2012, 4(3).
8. Shingade  G,  Swapnil  J,  Kulkarni  S,  Rahul  H,  Nilesh  P, Pramod S. Review:  Ethosomes As  Novel  Carrier, Int.  J. of Univ. Pharm. and Life Sci., 2012, 2(3).
9. Akib NI, Latifah R, Manggau MA. Uji Permeasi In Vitro Gel Etosom  Vitamin  C, Majalah  Farmasi  dan  Farmakologi, 2012, 16(1).
10. Akib NI,  Prawestu  N, Ritonga  H, Suryani. Preparasi Fenilbutazon dalam  Pembawa  Vesikular  Etosom  dengan Berbagai  Variasi  Konsentrasi  Fosfatidilkolin  dan  Etanol, Medula, 2014, 2(1).
11. Ashis R. Ethosomes: Novel Approach in Transdermal Drug Delivery  System, Res.  J. of  Pharm. Dos. Form  and  Tech., 2010, 02(01).
12. Sirait RS. Penerapan  Metode  Spektrofotometri  Ultraviolet pada Penetapan  Kadar  Nifedipin dalam Sediaan  Tablet, Skripsi, Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, 2009.
13. Gupta  A.  Acyclovir  Ethosome:  Design,  Characterization, and Release Study, Dissertation, Rajiv Gandhi University of Health Sciences Mangalore, 2005.
14. Rasheed SH, Tirumoorthy  N,  Kundlik  G. Enhanced Transdermal  Delivery  of  Ketoconazole  Via  Ethosomes Formulation  and  Evaluation, World J. of  Pharm. and Pharma. Sci., 2007, 1(1).
15. Sharma N,  Geta A,  Rana  AC,  Zulfikar  AB, Dinesh  K.  A Review:  Transdermal  Drug  Delivery  System:  A  Tool for Novel Drug Delivery System, Int. J. of Drug Dev. Res., 2011, 3(3)
© 2019 by the authors; This article is an open access article distributed under the terms and conditions of the Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0 /)