Vol. 4, No.2, 97-103,  Januari  2008
Analisis Data Survival Menggunakan Metode Proportional Hazard dan Accelerated Failure Time
Sri Astuti Thamrin 

## Abstrak
This paper describes survival data analysis using proportional hazard method and accelerated failure  time  method  to  determine  the  factors  that  influence  survival  times  of  patients’ Diabetes  Mellitus  in  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  hospital  in  Makassar.  Besides  that,  we compare  the  results  of  these  methods.  The  results  show  that  among  eight  tested  variables, three of them are affected factors.
Kata  Kunci : survival  data,  proportional  hazard  method,  accelerated  failure time method, survival time, Diabetes Melllitus .

## 1. Pendahuluan
Dalam era globalisasi dewasa ini, aplikasi statistika berkembang dengan pesat sebagai suatu  bidang  kajian  terapan.  Beberapa  metode  aplikasi  statistika  berkembang  sebagai  bentuk respons  atas  berbagai  masalah  yang  ada  pada  berbagai  bidang,  seperti  kedokteran,  pertanian, teknik, ekonomi dan sebagainya. Salah satu aplikasi statistik untuk bidang kedokteran diterapkan untuk menganalisis kelangsungan hidup ( Survival Analysis ) pasien. Analisis kelangsungan hidup bertujuan  memodelkan  distribusi  yang  mendasari  variabel  waktu  kegagalan (failure  time) dan untuk  menaksir  ketergantungan  variabel  waktu  kegagalan dengan  variabel  bebas.  Menurut Galbriath  (2004),  analisis kelangsungan  hidup adalah  analisis  data  yang  menggambarkan  waktu terjadinya  sebuah  kejadian  tertentu  ke  titik  akhir  kejadian  itu  (” time  to  event” data ).  Contoh untuk  titik  akhir  sebuah  kejadian  misalnya  kematian,  sembuh  dari  suatu  penyakit,  serta munculnya kembali gejala suatu penyakit.
Data  kelangsungan  hidup  terdiri  dari  variabel  respon  dan  variabel  bebas.  Variabel respon  menggambarkan  lamanya  waktu  sampai  terjadi  kejadian  spesifik  (waktu  kejadian/ event time, waktu kegagalan/ failure time atau waktu kelangsungan hidup). Variabel bebas dapat berupa diskrit seperti jenis kelamin, ras, atau kontinu seperti umur, temperatur.
Karakteristik  dari  data  kelangsungan  hidup  yaitu  adanya  pengamatan  tersensor. Contohnya  dalam  bidang  kedokteran  sensor  ini  timbul  dari  adanya  pasien  yang  mengundurkan diri  dari  penelitian  atau  penelitian  telah  selesai  sebelum  adanya  titik  akhir  dari  kejadian (Galbriath, 2004). Titik akhir dari kejadian misalnya kematian, sembuh dari suatu penyakit, serta munculnya  kembali  gejala  suatu  penyakit.  Adanya  sensor  pada  analisis  kelangsungan  hidup merupakan salah satu hal yang membedakan dengan analisis statistik lainnya. Terdapat 2 alasan utama mengapa data kelangsungan hidup tidak dapat menggunakan model regresi berganda yaitu 1)   Variabel dependen tidak berdistribusi normal yaitu waktu kelangsungan hidup (survival time) biasanya  menggunakan  distribusi  eksponensial,  distribusi  weibull,  distribusi  gamma, distribusi lognormal atau distribusi log-logistik.
2)   Adanya data sensor yang mengakibatkan beberapa observasi tidak lengkap.
 Staf pengajar  pada Jurusan Matematika  FMIPA Universitas Hasanuddin  Makassar

## Sri Astuti Thamrin
Hal yang penting dalam analisis kelangsungan hidup adalah menentukan berapa besar peluang dapat bertahan hidup suatu individu sampai terjadinya suatu kejadian yang spesifik, serta menentukan faktor-faktor yang mempengaruhi kelangsungan hidup objek/individu. Untuk itu ada beberapa metode pendugaan yang dapat dilakukan, baik secara parameter maupun non-parameter. Pendugaan  secara  parameter  dilakukan  apabila  objek/individu  diamati  dan  diukur  pada  interval waktu  yang  sama,  diantaranya  dilakukan  dengan  metode  regresi Cox  Proportional  Hazard , regresi  logistik  secara  parsial  and Accelerated  Failure  Time .  Sedangkan  pendugaan  secara  non- parameter dilakukan apabila objek/individu diamati dan diukur dalam interval waktu yang tidak sama, dapat dilakukan dengan menggunakan metode Aktuaria dan Kaplan-Meier .
Berdasarkan  hal-hal  tersebut  diatas,  dalam  penelitian  ini  akan  dibahas  model accelerated  failure  time dan  model proportional  hazards dalam  menentukan  faktor-faktor  yang mempengaruhi  kelangsungan  hidup  penderita  Diabetes  Mellitus  (DM)  pada  Rumah  Sakit Wahidin Sudirohusodo, dari Januari 2005 sampai Mei 2006, serta membandingkan kedua model tersebut.

## 2. Tinjauan Pustaka

## 2.1.  Gambaran Distribusi Waktu Antar Kejadian
Fungsi distribusi kumulatif dari variabel acak T didefinisikan sebagai
, 0 ], [ ) (    t t T P t F
dimana T  adalah  waktu  kelangsungan  hidup, F ( t ) adalah peluang  acak  dari  subjek  yang  terpilih dari populasi yang akan meninggal sebelum waktu t. Jika T adalah variabel acak kontinu dengan fungsi kepadatan f ( t ) maka hubungannya dengan F ( t )  adalah
   t du u f t F dt t dF t f 0 . ) ( ) ( , ) ( ) (
Oleh karena itu, fungsi kelangsungan hidup sebagai peluang individu akan bertahan hidup sampai waktu t adalah
] [ ) ( t T P t S   = ) ( 1 t F  .
Dalam  analisis  kelangsungan  hidup  dikenal  pula  adanya hazards  rate. Hazards  rate didefeinisikan sebagai limit/batas dari angka kematian jika interval waktu diperoleh sangat kecil, yaitu
h ] t T | h t T t [ P lim ) t ( 0 h      
 .
Sementara  itu,  angka  kematian  dalam  waktu  t  pada  beberapa  unit  waktu  didefenisikan  sebagai peluang  individu  meninggal  antara  waktu t dan t +1  yang  hidup  pada  waktu t dituliskan  dengan ] | 1 [ ) ( t T t T t P t m      .
2.2.  Model Proportional Hazard
Mode l  proportional  hazards mengasumsikan  bahwa  angka  risiko (hazard  rate) merupakan fungsi dari variabel bebas ( covariate ).

## Sri Astuti Thamrin
Suatu model regresi dapat didefinisikan oleh fungsi risiko sebagai fungsi dari covariate z, yaitu
) | ( ) ( z t L t L  dan p p z z e t L z t L      ... 0 1 1 ) ( ) | ( =  z e t L ) ( 0
dimana  z  adalah covariate ,  adalah  koefisien regresi, dan ) 0 | ( ) ( 0   z t L t L .  Jika T  adalah variabel acak berdistribusi Weibull, maka
1 0 ) (      t t L dengan fungsi risiko bersyarat adalah
    z e t z t L 1 ) | (   dan  fungsi  kelangsungan  hidup  dari  T  bersyarat  z  adalah
) exp( ) ( 0 0 ) | (   z du u t e z t S          .
2.3.  Model Accelerated Failure Time
Model accelerated  failure  time biasa  juga  disebut  model  log  linier.  Model  ini mengasumsikan bahwa covariate berhubungan linear dengan log dari waktu kegagalan.
Model regresi log-linear didefinisikan oleh pemodelan log T adalah
i ip p i i z z Y T           .... log 1 1 0 ,
dimana p   ,......, 0 adalah koefisien regresi, ip i z z ,......., 1 adalah covariate, i  adalah gangguan acak  dan  adalah  parameter  dari  error.  Jika  diasumsikan  bahwa  distribusi  dari  T  adalah distribusi Weibull maka fungsi kelangsungan hidup dari T adalah
    
       1 exp ) | ( z te z t S
dan Log fungsi resiko bersyarat adalah
                    z t z t L log log 1 1 ) | ( log

## 3. Metodologi
Subyek  penelitian  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  semua  penderita penyakit  Kencing  Manis  yang  pernah  atau  sedang  menjalani  rawat  inap  di  RS  Wahidin Sudirohusodo, Makassar. Pada penelitian ini, populasi dibatasi pada penderita penyakit Kencing Manis yang pernah atau sedang menjalani rawat inap di RS Wahidin Sudirohusodo pada periode Januari 2005 s/d Mei 2006. Sampel penelitian diambil sebanyak penderita yang ada pada periode Januari 2005 sampai Mei 2006. Variabel independen yang digunakan dalam penelitian ini adalah sebanyak  8  variabel  yang  terdiri  dari  5  variabel  kategorik  dan  3  variabel  kontinu.  Variabel kategorik  yaitu  jenis  kelamin,  jenis  penyakit,  komplikasi,  diet  DM  dan  Kategori  NIDDM. Variabel  kontinu  yaitu  umur,  kadar  gula  darah  dan  berat  badan.  Sedangkan  variabel  tak  bebas yaitu  lama  dirawat  yang  diindex  berdasarkan  status  kelangsungan  hidup.  Tahapan-tahapan penelitian yang dilakukan adalah:
1. Mendeteksi  distribusi  data untuk  melihat  ketepatan  distribusi  dengan  data  melalui  metode maksimum  likelihood.  Dalam  hal  ini  digunakan  empat  jenis  distribusi  data  yaitu  distribusi weibull, eksponensial, normal, logistik.

## Sri Astuti Thamrin
2. Pendeteksian  awal  variabel  yang  berpengaruh  untuk  menentukan  faktor-faktor  yang berpengaruh pada penyakit diabetes mellitus dengan menggunakan uji equality across strata . Untuk  data  bertipe  diskrit  digunakan  uji  log-rank,  sedangkan  untuk  data  bertipe  kontinu digunakan regresi cox. Prediktor akan dimasukkan kedalam model jika nilai p -value < 0,25.
3. Menentukan faktor yang berpengaruh pada penyakit diabetes mellitus dengan menggunakan model proportional hazards dan model accelerated failure time, serta membandingkan hasil yang diperoleh dari kedua metode tersebut.

## 4. Pembahasan
Data  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  data  hasil  pencatatan  medik  pasien penyakit diabetes mellitus (DM) sebanyak 102 orang dari bulan Januari tahun 2001 sampai Mei tahun  2006  di  Rumah  Sakit  Dr.  Wahidin  Sudirohusodo  Makassar.  Data  yang  diperoleh  diolah dengan menggunakan software Minitab 13 dan Stata 8,0.
Penentuan distribusi yang mendasari data ditunjukkan dari bentuk plot garis lurus dan nilai  Anderson-Darling  yang  kecil.  Dari  hasil  plot  pada  gambar  di  bawah  menunjukkan  bahwa plot  probability  yang  paling  mendekati  lurus  adalah  distribusi  weibull  dengan  nilai  Anderson- Darling paling kecil yaitu 0,779. Oleh karena itu akan digunakan distribusi Weibull.

## U
J
Gambar 1. Uji Anderson-Darling untuk Menentukan Distribusi Data
Uji  Cox  dan  Uji  log-rank  dilakukan  sebagai  pendeteksian  awal  variabel  yang berpengaruh yang akan dimasukkan ke dalam analisis lanjutan.  Berdasarkan uji Cox dan uji log-
3,101 Logistic 5,274 Normal 2,142 Exponential 0,779 Weibull Anderson-Darling (adj) 99 95 90 80 70 60 50 40 30 20 10 5 3 2 1 100,0 10,0 1,0 0,1 Weibull P e rc e n t 99 98 97 95 90 80 70 60 50 30 10 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Exponential P e rc e n t 99 95 80 70 60 50 40 30 20 10 5 1 100 50 0 Normal P e rc e n t 99 95 80 70 60 50 40 30 20 10 5 1 100 50 0 Logistic P e rc e n t Four-way Probability Plot for data
ML Estimates - Complete Data

## Sri Astuti Thamrin
rank, maka variabel yang berpengaruh yang akan dimasukkan pada analisis  lanjutan adalah gula darah, komplikasi dan diet.
Dengan  menggunakan  model proportional  hazards menunjukkan  bahwa  faktor  yang berpengaruh pada penyakit diabetes mellitus adalah diet dan komplikasi dengan dengan interval kepercayaan 95%. Penentuan faktor yang berpengaruh ini dapat dilihat dari nilai p -value < 0,05. Kemudian  dengan  menggunakan  model accelerated  failure  time menunjukkan  bahwa faktor  yang  berpengaruh  pada  penyakit  diabetes  mellitus  adalah  diet  dan  komplikasi    dengan interval kepercayaan 95%. Penentuan faktor yang berpengaruh ini dapat dilihat dari nilai p -value < 0,05.
Model  terbaik  adalah  model  yang  mengandung  variabel  diet  dan  komplikasi. Perbandingan  kedua  model  ini  dapat  dilihat  dari  nilai  hazard  ratio  pada  model proportional hazards dan time ratio pada model accelerated failure time .
Tabel 1. Hasil Pengolahan STATA 8.
------------------------------------------------------------------------------ lama | Haz. Ratio   Std. Err.       z     P>|z|       [95% Conf. Interval] ---------+-------------------------------------------------------------------- Ikomp7_2 |   4.480421    2.58366      2.601   0.009          1.447    13.87296 Idiet5_2 |   12.27751   6.632259      4.642   0.000       4.258877    35.39368 ---------+-------------------------------------------------------------------- /ln_p |    .005743   .1875374      0.031   0.976      -.3618236    .3733096 ------------------------------------------------------------------------------ p |    1.00576   .1886175                          .6964052    1.452534 1/p |   .9942735   .1864635                          .6884521    1.435946
------------------------------------------------------------------------------ lama |  Tm. Ratio   Std. Err.       z     P>|z|       [95% Conf. Interval] ---------+-------------------------------------------------------------------- Ikomp7_2 |   .2251184    .138942     -2.416   0.016       .0671512    .7546897 Idiet5_2 |   .0826278   .0523449     -3.936   0.000        .023872    .2859988 ---------+-------------------------------------------------------------------- /ln_p |    .005743   .1875374      0.031   0.976      -.3618236    .3733096 ------------------------------------------------------------------------------ p |    1.00576   .1886175                          .6964052    1.452534 1/p |   .9942735   .1864635                          .6884521    1.435946 ------------------------------------------------------------------------------
Nilai  taksiran    dari  sama  untuk  kedua  model.  Tabel  berikut  ini  menunjukkan  perbandingan nilai  taksiran  dan  nilai  standard  error  dari  model  proportional  hazards  dan  model accelerated failure time dengan menggunakan distribusi weibull.
Tabel 2. Perbandingan Hazard Ratio dan Time Ratio.
Variabel Koefisien Hazard ratio Koefisien  Time ratio Diet5 taksiran 2,507769     12,27751 -2,49340     0,082627 se 0,5401956 6,632259 0,633501 0,052344 Komp7 taksiran 1,499717     4,480421 -1,49112     0,2251184 se 0,5766557 2,58366 0,617195 0,138942 taksiran 1,00576 1,00576 1,00576     1,00576 se 0,188617 0,188617 0,188617 0,188617 

## Sri Astuti Thamrin
Hazard  ratio  untuk  variabel  diet5=12,28.  ini  berarti  bahwa  risiko  kegagalan  untuk  pasien  yang tidak  diet  adalah  12,28  kali  dari  risiko  kegagalan  pasien  yang  melakukan  diet.  Time  ratio  dari diet5 adalah 0,08. Hal ini berarti bahwa rata-rata waktu gagal pasien yang tidak diet adalah 0,08 kali  dari  pasien  yang  melakukan  diet.  Hazard  ratio  dari  variabel  komp7  adalah  4,48.  Ini  berarti bahwa risiko kegagalan untuk pasien yang menderita penyakit kaki diabet dan amputasi diabetes adalah  4,48  kali  dari  risiko  kegagalan  pasien  penderita  disfungsi  ereksi,  kegagalan  ginjal, gangguan mata dan kebutaan, nyeri seluruh tubuh/gangguan persepsi, stroke/lumpuh (hipertensi), gangguan jantung dan saluran cerna, atau tanpa komplikasi. Time ratio dari komp7 adalah 0,23. ini  berarti  bahwa  rata-rata  waktu  gagal  pasien  yang  menderita  komplikasi  kaki  diabet  dan amputasi  diabetes  adalah  0,23  kali  dari  pasien  penderita  disfungsi  ereksi,  kegagalan  ginjal, gangguan mata dan kebutaan, nyeri seluruh tubuh/gangguan persepsi, stroke/lumpuh (hipertensi), gangguan jantung dan saluran cerna, atau tanpa komplikasi.
Selanjutnya time ratio dari tidak diet adalah 0,08. Hal ini berarti bahwa rata-rata waktu gagal pasien yang tidak diet adalah 0,08  kali dari pasien yang melakukan diet. Sementara itu time ratio dari komplikasi berupa kaki diabet dan amputasi adalah 0,23, ini menunjukkan bahwa rata- rata  waktu  kegagalan  pasien  DM  yang  menderita  komplikasi  kaki  diabet  dan  amputasi  adalah 0,23 kali dari pasien DM yang menderita  komplikasi lainnya.

## 5. Kesimpulan dan Saran
Dari pembahasan di atas, dapat diambil kesimpulan sebagai berikut:
1. Model Proportional Hazard adalah model regresi survival yang mengasumsikan angka resiko  (Hazard  Ratio)  merupakan  fungsi  dari  variabel  bebas.  Model Accelerated Failure Time adalah model yang mengasumsikan bahwa covariate berhubungan linear dengan log dari waktu kegagalan.
2. Pendeteksian  variabel  yang  berpengaruh  pada  kelangsungan  hidup  pasien  diabetes millitus  dengan  menggunakan  model Proportional    Hazard dan  model Accelerated Failure Time memberikan hasil yang sama yaitu faktor komplikasi dan diet.
3. Pada model Proportional Hazard pasien yang tidak diet mempunyai risiko gagal yang lebih  besar  dibandingkan  dengan  yang  melakukan  diet  dan  pasien  yang  mengidap penyakit  komplikasi  kaki  diabet  dan  amputasi  diabetes  mempunyai  risiko  gagal  lebih besar dibanding dengan mengidap komplikasi lainnya atau tidak ada komplikasi.
4. Pada model Accelerated failure time yang tidak diet mempunyai rata-rata waktu gagal pasien  lebih  kecil  dibanding  dengan  yang  melakukan  diet  dan  pasien  yang  mengidap penyakit  komplikasi  kaki  diabet  dan  amputasi  diabetes  mempunyai  rata-rata  waktu gagal  lebih  kecil  dibanding  dengan  yang  mengidap  komplikasi  lainnya  atau  tidak  ada komplikasi.
Melihat  data  yang  digunakan  berdistribusi  weibull,  sebaiknya  dapat  diterapkan  juga pada  data  lain  yang  berdistribusi  eksponensial  dengan  menggunakan  metode  parametrik: Proportional  Hazard,  Accelerated  Failure  Time dan Time  varying  Covariate untuk  data  baik berdistribusi Weibull ataupun berdistribusi eksponensial.

## Daftar Pustaka
[1]. Anynomous, 2004, “Parametric and semiparametric methods for survival data”, Module 6, Advance Biostatistics, The University of Newcastle, Australia.
[2].  __________, 2004. “Accelerated failure time models and time varying covariates  methods for  survival  data”, Module  7,  Advance  Biostatistics ,  The  University  of  Newcastle, Australia.
[3].  __________,  2004.  “Regression  with  time  to  event  outcomes”, Lectures  Notes  16, Biostatistics , http://courses.washington.edu/b515/116.pdf .
[4].    D.R. Cox, 1984 “ Analysis of Survival Data”, Chapman Hall, New York [5].  S.  Galbriath,  2004,  “Statistics  for  biomedical  research ” , Course  Notes ,  Australian Mathematical Institute, Summer School, University of New South Wales, Australia, 2004 .
[6].  Statsoft, 2006.  “ Survival Analysis ”, http://www.statsoft.com/textbook/stsurvan.html
[7].  Wikimedia, 2006. Survival Analysis . http://en.wikimedia.org/wiki/survival_analysis
[8].  D. Zhang, 2005. Analysis of Survival Data . http://www4.stat.ncsu.edu/`dzhang2/st745/chap4.pdf