## Uji Aktivitas Hepatoprotektor Ekstrak Etanol Daun Rambutan (Nephelium lappaceum L.) pada Mencit Putih Jantan yang Diinduksi Parasetamol
Hepatoprotective Activity of Rambutan Leaf (Nephelium lappaceum L.) Ethanol Extract  in Male Mice Induced

## by Paracetamol
Waode Cahaya Widya Putri 1 , Yuliawati 1* , Havizur Rahman 1
Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Jambi, Jambi, Indonesia * E-mail: yuliawati.saputra@gmail.com
Received: 10 September 2021; Accepted: 23 Desember 2021; Published: 31 Desember 2021

## Abstrak
Hepatotoksik  merupakan  komplikasi  obat  yang  sering  dijumpai  pada  penggunakan  obat  jangka  panjang karena peran hati dalam memetabolisme obat.  Parasetamol merupakan obat penurun  demam  dan pereda nyeri yang  sering digunakan masyarakat  serta menjadi pilihan  aman bila dikonsumsi  sesuai dosis.  Akan tetapi  jika  dikonsumsi  berlebihan  dan  dalam  jangka  yang  panjang  dapat  mengakibatkan  hepatotoksik (kerusakan hati).  Kerusakan hati  dapat dicegah dengan pemberian  senyawa  antioksidan. Daun rambutan mengandung metabolit sekunder alkaloid, tannin dan saponin yang diketahui memiliki potensi antioksidan. Tujuan  penelitian  ialah  mengetahui  efek  hepatoprotektor  beserta  dosis  efektif  dari  ekstrak  etanol  daun rambutan pada mencit putih jantan yang diinduksi parasetamol. Metode penelitian yaitu The Randomize Posttest-only Control Group Design menggunakan 25 ekor mencit putih yang dibagi menjadi 5 kelompok. Hasil  penelitian  memperlihatkan  adanya  perbedaan  bermakna  pada  kemlompok  perlakuan  pemberian ekstrak etanol daun rambutan dengan kelompok kontrol negatif dan perbedaan yang tidak bermakna dengan kelompok kontrol positif. Pemberian ekstrak dosis 100 mg/kg BB, 200 mg/kg BB dan 400 mg/kg BB karena mencegah  peningkatan  kadar  SGPT,  SGOT,  bobot  hati  relatif  dan  mengurangi  persentase  kerusakan hepatosit mencit. Dosis efektif ekstrak etanol daun rambutan sebagai hepatoprotektor yaitu 400 mg/kg BB. Kata Kunci : daun rambutan, hepatoprotektor, SGPT, SGOT dan histopatologi

## Abstract
Hepatotoxicity is a drug complication that is often found in long-term drug use because of the role of the liver  in  metabolizing  drugs.  Paracetamol  is  an  analgesic  and  antipyretic  drug  that  is  often  used  by  the community and is a safe choice when taken according to the dose. However, if consumed in excess and in the long-term  it causes hepatotoxicity (liver damage). Liver damage can be prevented by giving antioxidant compounds. Rambutan’s leaves contain secondary metabolites of alkaloids, tannins and saponins which are  known  to  have  antioxidant  potential.  The  aim  of  the  research  is  to  determine  the  hepatoprotective activity and the effective dose of Rambutan leaves ethanol extract in male mice induced by  patacetamol. The research method was The Randomize Posttest-only Control Group Design using 25 white mice which were divided into 5 groups. The results showed that there was a significant difference in the treatment group of rambutans leaf ethanol extract with the negative control group and a non-significant with the positive control group. Giving  extract doses of 100 mg/kg BW, 200 mg/kg BW and 400 mg/kg BW because it prevents the increase in levels of SGPT, SGOT, relative liver weight and reduces the percentage of damage to the hepatocytes of mice. The effective dose of rambutan’s leaf ethanol extract as a hepatoprotector is 400 mg/kg BW.
Keywords: Rambutan’s leaf, hepatoprotector, SGPT, SGOT and histopathology

## PENDAHULUAN
Hepatotoksik diartikan sebagai kerusakan hati yang diakibatkan oleh induksi obat  Parasetamol  merupakan  obat  penurun demam  dan  pereda  nyeri  yang  sering
digunakan  masyarakat.  Obat  ini  menjadi pilihan  yang  aman  bila  dikonsumsi  sesuai dosis yang dianjurkan. Penggunaan parasetamol yang melebihi dosis terapi dapat mengakibatkan kerusakan hati (Neal, 2006).
Metabolisme parasetamol menjadi produk radikal bebas N-asetil-p-benzokuinon- imine (NAPQI)  terjadi  di  hati  oleh  enzim CYP450  2E1.  Pada  keadaan  normal  NAPQI berkonjugasi dengan glutation (GSH) membentuk senyawa sistein dan merkapturik yang  bersifat  non  toksik  dan  nantinya dikeluarkan melalui urin. Pada keadaan toksik akan  terbentuk  NAPQI  yang  berlebihan sehingga  GSH  yang  ada  tidak  cukup  untuk mengubah  NAPQI  menjadi  senyawa  non toksik.  NAPQI  akan  berikatan  dengan hepatosit membentuk NAPQI protein adduct (protein tambahan) yang menyebabkan stress oksidatif  dan  nekrosis  hepatoseluler.  Jika terjadi  nekrosis,  enzim  SGPT  (Serum Glutamate Piruvat Transaminase) dan SGOT (Serum Glutamate Oxaloacetate) akan keluar ke  darah  sehingga  peningkatan  SGPT  dan SGOT  dapat  digunakan  sebagai  parameter adanya  gangguan  fungsi  hati  (Dart,  2004), sehingga dibutuhkan pengobatan efektif yang mampu mencegah kerusakan hati (hepatoprotektor).
Salah  satu  tumbuhan  yang  berpotensi dikembangkan  untuk  obat  adalah  rambutan (Hidayat  and  Napitupulu,  2015).  Penelitian terdahulu  menunjukkan  ekstrak  etanol  daun rambutan  memiliki  aktivitas    antioksidan (Pangaribuan  et  al.,  2016).  Antioksidan merupakan  senyawa  yang  dapat  digunakan sebagai hepatoprotektor, yang mampu melindungi  hati  dari  kerusakan  akibat  stress oksidatif (Jurnalis et al., 2014). Ekstrak daun rambutan  memiliki  nilai  IC 50 sebesar  25,47 µg/mL yang tergolong sangat kuat (Pangaribuan et al. , 2016).
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut, maka  perlu  dilakukan  pengujian  aktivitas hepatoprotektor ekstrak etanol daun rambutan ( Nephelium lappaceum L. ) pada mencit putih jantan yang diinduksi parasetamol.

## METODE PENELITIAN Alat dan Bahan
Alat  yang  digunakan  yaitu  timbangan analitik  (Pioneer®),  corong  Buchner, rotary evaporator (Heidolph  VV-300®),  oven
(Memmert®),  tanur  (Furnace®),  desikator (Duran®),  batang  pengaduk  (Pyrex®),  krus porselen,  tabung  reaksi  (Pyrex®), waterbath chamber  (Buchi ®),  erlenmeyer  (Iwaki®), gelas  ukur  (Pyrex®),  labu  ukur  (Pyrex®), neraca  hewan  (Camry®),  sonde  oral  1  ml (Terumo®),  alat  bedah  (Wells  spencer®), tabung  sentrifus  (Vaculab®),  pipet  mikro (Socorex®),  spektrofotometer  BTS  350 (Biosystem®), Centrifuge (Nesco®), mikrotom (Leica®), mikroskop (Leica®).
Bahan  yang  dipergunakan  ialah  daun rambutan  ( Nephelium  lappaceum L. ) yang diambil  dari  Kelurahan  Payo  Selincah, Kecamatan Paal Merah, Kota Jambi, Provinsi Jambi, pakan mencit, aquadest, etanol teknis 70%,  80%,  90%,  95%  dan  100%,  HCl  2N, pereaksi Mayer, pereaksi Dragendorf, serbuk Mg,  FeCl 3, kloroform,  CH 3 COOH  anhidrat, H 2 SO 4 pekat,  tablet  parasetamol,  Na  CMC, tablet curcumin, reagen SGPT, reagen SGOT (Diasys),  NaCl  0,9%,  formalin  10%,  xilol, paraffin, Hematoksilin Eosin (HE).
Pengelompokkan Hewan Uji Hewan uji yang digunakan sebanyak 25 ekor mencit putih jantan dengan berat badan 20-30  gram  dan  usia  2-3  bulan  yang  dibagi menjadi  5  kelompok  (tiap  kelompok  5  ekor mencit)  yaitu  Kontrol  negatif  (K-)  diberikan Na  CMC  0,5%,  Kontrol  positif  (K+) diberikan Curcuma 260 mg/kg BB, Kelompok perlakuan 1 (P1) diberikan ekstrak etanol  daun  rambutan  100  mg/kg  BB, Kelompok perlakuan 2 (P2) diberikan ekstrak etanol  daun  rambutan  200  mg/kg  BB, Kelompok perlakuan 3 (P3) diberikan ekstrak etanol daun rambutan 400 mg/kg BB.

## Perlakuan Hewan Uji
Penelitian  ini  telah  lolos  uji  etik  dari komite  etik  penelitian  dengan  nomor 3/02/UN28.1.30/KL/2021.  Perlakuan  hewan uji  mengacu  pada  Sudjono  et  al  (2012),  tiap kelompok diberikan perlakuan sesuai pembagian  kelompok  1  kali  sehari  selama  7 hari.  Induksi  parasetamol  peroral  dosis  250 mg/KgBB  (Gunawan,  2016)    dilakukan  24 jam  sesudah  pemberian  perlakuan  hari terakhir (hari ke-8). Setelah 24 jam pemberian
parasetamol (hari ke-9), diambil darah mencit pada  semua  kelompok  dan  diperiksa  kadar SGPT dan SGOT serum mencit. Selanjutnya mencit  dibedah  dan  diambil  organ  hatinya untuk  dilakukan  pengamatan  makroskopis, penimbangan berat organ hati dan histopatologi hati mencit.

## Pengambilan Serum Mencit
Pengambilan  darah  dilakukan  dengan mengorbankan hewan dengan cara memotong arteri  karotis.  Darah  ditampung  dengan tabung  Eppendorf  dan  disentrifugasi  dengan kecepatan 3000 rpm selama 15 menit. Cairan bening  pada  bagian  atas  dipipet  dan dipindahkan ke tabung eppendorf (Meisyayati  et  al.,  2017).  Selanjutnya  serum diperiksa  kadar  SGPT  serta  SGOT  dengan reagen kit.

## Pembuatan Working Reagent
Masing-masing  reagen  I  SGOT  dan SGPT yang terdiri dari 4 botol dimasukkan ke dalam  botol  kosong  sebanyak  1000  µl  tiap botol.  Kemudian  ditambahlan  satu  bagian reagen II SGOT dan SGPT sebanyak 1000 µl dan dihomogenkan.
Prosedur Kerja Pemeriksaan
Serum  darah  ditempatkan  dalam  tabung reaksi sebanyak 100 µl, ditambahkan dengan 1000  µl  working  reagent  SGPT  dan dihomogenkan.  Selanjutnya,  hasil  dibaca pada alat spektrofotometer dengan menggunakan  panjang  gelombang  340  nm. Begitu  juga  untuk  pemeriksaan  konsentrasi SGOT.
Pengamatan Makroskopis Organ Hati Pengamatan  makroskopis  organ  hati meliputi  pengamatan  bentuk  dan  warna permukaan.  Hasil  yang  didapat  dicatat  dan didokumentasikan.
Hepatosomatic Index (HSI)
Organ  hati  yang  akan  ditimbang, dikeringkan terlebih dahulu dengan menggunakan  kertas  penyerap  kemudian dilakukan penimbangan. Rumus perhitungan Hepatosomatic  Index (HSI)  adalah  sebagai berikut:
HSI = Berat organ (g) Berat badan mencit (g) x 100% (1)

## Pembuatan Preparat Histopatologi
Hati  dicuci  dengan  NaCl  fisiologis  dan ditimbang  bobotnya.  Kemudian  difiksasi dengan  formalin  10%  selama  24  jam.  Hati yang  telah  difiksasi  selanjutnya  didehidrasi menggunakan alkohol bertingkat (70%, 80%, 90%  dan  95%)  selama  masing  –  masing  24 jam  dan  dilanjutkan  dengan  alkohol  100% selama  satu  jam  dengan  pengulangan sebanyak 3 kali. Selanjutnya proses penjernihan  dengan  xilol  selama  satu  jam sebanyak tiga kali. Lalu diinfiltrasi menggunakan  paraffin  dan  ditanam  dalam media  paraffin.  Setelah  jadi  dalam  bentuk blok,  dibuat  sayatan  jaringan  dengan ketebalan  4  –  5  mikron.  Sayatan  yang dihasilkan  diwarnai  dengan  Hematoksilin Eosin  (HE)  dan  preparat  yang  sudah  jadi diamati  dibawah  mikroskop  (BPOM  RI, 2014).

## Pemeriksaan Histopatologi Organ Hati
Pengaruh pemberian ekstrak etanol daun rambutan  terhadap  histopatologi  hati  mencit dianalisis  menggunakan  sistem  skoring Manja  Roegnick.  Tahap  pertama  yaitu pengamatan  preparat  dengan  mikroskop perbesaran 400x sebanyak 5 lapang pandang. Pengamatan  dilakukan  pada  sel  hati  secara umum untuk mengidentifikasi sel normal dan sel yang rusak. Kemudian dilakukan penilaian dan  perhitungan  jumlah  sel  normal  (N),  sel yang  mengalami  degenerasi  parenkimatosa (DP), degenerasi hidropik (DH) serta nekrosis (NK) . Tiap pengulangan diamati sebanyak 5 lapang  pandang,  lalu  jumlah  perhitungan  sel dikalikan dengan skor Manja Roenigk. Hasil skoring tersebut kemudian dijumlahkan untuk mendapatkan  skor  dan  persentase  kerusakan hepatosit mencit ( Tabel 1 ).
Nilai skor total = N + 2DP + 3DH + 4NK   ( 2 )
(%) = Jumlah sel yang ditemukan Jumlah total skoring perlakuan 𝑥 100% ( 3)

## Analisis Data
Pengamatan  makroskopis  hati  dianalisis secara  deskriptif.  Data  kuantitatif  hasil
pemeriksaan  konsentrasi  SGPT,  SGOT,  HSI dan  skoring  histopatologi  hati  mencit  diuji homogenitas  dan  normalitas.  Data  yang didapatkan terbukti homogen dan terdistribusi normal  kemudian  dilanjutkan  analisis  data menggunakan uji statistik ANOVA ( Analysis of  Varians ).  Hasil  uji  menunjukkan  adanya perbedaan  yang  signifikan  maka  dilanjutkan analisis  data  dengan  uji  lanjut  Duncan menggunakan taraf kepercayaan 95%.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Serum  Glutamat  Piruvat  Transaminase (SGPT)  merupakan  enzim  yang  dapat ditemukan  di  sel  –  sel  hati,  otot,  ginjal  , jantung  dan  sebagian  besar  ditemukan  di sitoplasma sel hati (Abidin and Mardiyantoro, 2020).  Porsi  lebih  sedikit  ditemukan  pada pankreas,  paru,  limpa  dan  eritrosit  (Sacher and Mcpherson, 2004). Pemeriksaan konsentrasi SGPT dapat memberikan informasi  yang  lebih  spesifik  dan  sensitif terhadap kerusakan hepatoseluler akut dibandingkan  dengan  konsentrasi  SGOT. Kadar normal SGPT mencit yaitu 2,1  – 23,8 U/L  (Abdulkadir  and  Tungadi,  2017).  Hasil pemeriksaan  kadar  SGPT  dan  SGOT menggunakan  spektrofotometer  BTS  350 disajikan pada Tabel 2 .
Hasil  analisis  statistik  kadar  SGPT mencit dengan One Way Anova memperlihatkan  nilai  sig.  sebesar  0,00 (P<0,05)  yang  berarti  pemberian  ekstrak etanol  daun  rambutan  dengan  variasi  dosis
mampu memberikan perbedaan yang bermakna terhadap konsentrasi SGPT mencit.
Pemberian ekstrak etanol daun rambutan memperlihatkan adanya efek hepatoprotektor namun tidak lebih besar dibanding efek yang diberikan  kontrol  positif  (curcuma).  Hal  ini dibuktikan dari konsentrasi SGPT  kelompok perlakuan (P1, P2 dan P3) dengan kelompok kontrol  negatif  berbeda  signifikan  sehingga, pemberian  ekstrak  etanol  daun  rambutan terbukti secara statistik mampu mempertahankan kadar SGPT (memiliki efek hepatoprotektor)  terhadap  mencit  yang diiberikan parasetamol dosis toksik. Serum
Glutamate Oksaloasetat Transaminase (SGOT)  merupakan  enzim yang ditemukan di sel – sel  jantung, hati, paru – paru, limpa, ginjal, pankreas, otak dan otot rangka dengan tingkat tertinggi ditemukan di sel  –  sel  jantung  (Abidin  and  Mardiyantoro, 2020).  Sehingga  pemeriksaan  konsentrasi SGOT memberikan hasil yang tidak spesifik terhadap  kerusakan  sel  hati  dibandingkan dengan  SGPT.    Konsentrasi  SGOT  akan menjadi  lebih  tinggi  jika  terjadi  nekrosis jaringan yang lebih hebat. Konsentrasi normal SGOT  pada  mencit  adalah  23,2  –  48,8  U/L (Abdulkadir and Tungadi, 2017).
Hasil  pengujian  statistik  kadar  SGPT mencit  menggunakan  One  Way  Anova  juga didapatkan  nilai sig. sebesar 0,00 yang berarti pemberian  ekstrak  etanol  daun  rambutan dengan  variasi  dosis  mampu  memberikan perbedaan yang bermakna terhadap
Tabel 1. Sistem skoring Manja Roenigk Jenis degenerasi Nilai Sel Normal 1 Degenerasi Parenkimatosa  2 Degenerasi Hidropik 3 Nekrosis  (sel  piknotik, karioreksis kariolisis) 4
Keterangan: (1):  Hepatosit  normal,  sel  berbentuk polygonal,  sitoplasma  berwarna  merah      homogen, dinding sel berbatas tegas; (2): Hepatosit degenerasi parenkimatosa,  terjadi  pembengkakan  sel  disertai sitoplasma  keruh  dan  bergranula;  (3):  Hepatosit degenerasi  hidropik,  tampak  sel  sembab,  terdapat akumulasi  cairan  dan  terdapat  banyak  vakuola;  (4): Nekrosis, kerusakan permanen sel atau kematian sel
Tabel 2. Hasil Pemeriksaan  Kadar SGPT dan SGOT (n=5) Kelompok SGPT U/L SGOT U/L K- 59,40 d ± 3,04  109,40 e ± 8,44
K+ 12,80 a ± 2,16  29,60 a ± 4,66 P1 32,40 b ± 3,43  82,00 b ± 4,47 P2 22,80 c ± 3,42  55,40 c ± 4,61 P3 19,60 c ± 1,81  38,60 d ± 4,03
Keterangan: Superskrip  dengan  huruf  a  berarti berbeda  bermakna  dengan  kelompok  kontrol  negatif dan  huruf  b  berarti  berbeda  bermakna  dengan kelompok  kontrol  positif.  K-  (Kontrol  Negatif),  K+ (Kontrol Positif), P1 (Ekstrak dosis 100mg/kgBB), P2 (Ekstrak  dosis  200mg/kgBB),  P1  (Ekstrak  dosis 400mg/kgBB), SD (Standard Deviation).
konsentrasi SGOT mencit. Pemberian ekstrak etanol  daun  rambutan  memperlihatkan  efek hepatoprotektor namun tidak lebih besar dari kontrol positif (curcuma). Hal ini dibuktikan dari konsentrasi SGOT kelompok P1 terlihat mengalami  penurunan  secara  signifikan terhadap kelompok kontrol negatif.  Hasil uji juga memperlihatkan kelompok P3 mengalami  penurunan  konsentrasi  SGOT tertinggi dibanding kelompok P1 dan P2.
Aktivitas hepatoprotektor  ekstrak  etanol daun rambutan menunjukkan hubungan yang berbanding  lurus  dengan  banyaknya  dosis yang diberikan. Semakin tinggi dosis ekstrak yang  diberikan  maka  semakin  mampu mempertahankan  konsentrasi  SGPT  dan SGOT dalam rentang normal.
Organ  hati  kelompok  kontrol  positif terlihat  berwarna  merah  kecoklatan  dengan permukaan  yang  licin  dan  rata.  Berbeda dengan  kelompok  kontrol  negatif  yang menunjukkan warna hati pucat dan berbintik. Sementara  itu,  hati  kelompok  perlakuan menunjukkan  semakin  meningkatnya  dosis ekstrak  etanol  daun  rambutan,  warna  hati menjadi semakin merah kecoklatan mendekati  hati  normal  pada  kontrol  positif serta  permukaan  yang  licin  dan  rata. Pengamatan makroskopis hati mencit menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak etanol  daun  rambutan  memiliki  pengaruh pada  penampakan  makroskopis  hati.  Hal  ini dapat  dilihat  berdasarkan  perbedaan  warna dan  permukaan  organ  hati.  Warna  hati  yang normal yaitu merah kecoklatan serta permukaanya  rata  dan  halus,  sementara  hati yang  mengalami  kerusakan  atau  abnormal akan  mengalami  perubahan  warna  menjadi lebih  pucat  dan  permukaan  seperti  jaringan ikat, kista dan berbintik (Robbins and Kumar, 1992).
Hasil  uji  statistik  bobot  hati  relatif memakai One  Way Anova  memperlihatkan nilai sebesar 0,01 (P<0,05), berarti pemberian ekstrak  etanol  daun  rambutan  mampu memberikan  perbedaan  yang  bermakna terhadap bobot hati relatif mencit. Hasil yang didapat  menunjukkan  semakin  besar  dosis
ekstrak etanol daun rambutan yang digunakan maka bobot hati relatifnya semakin mendekati
kontrol positif.
Bobot hati relatif kelompok K- memberikan  persen  bobot  yang  paling  besar dan melebihi nilai normal ( Tabel 3 ). Hal ini dikarenakan induksi parasetamol dosis toksik menyebabkan hati mengalami pembengkakan dan juga didukung dengan hasil makroskopis kelompok  K-  yang  menunjukkan  adanya pembengkakan.  Banyaknya  cairan  yang tertahan  dalam  membran  sel  mengakibatkan sel membengkak sehingga pengaturan cairan ke  dalam  sel  akan  terganggu.  Gangguan tersebut  menyebabkan  terjadinya  influks  air yang masuk ke dalam sel. Organel  sel seperti mitokondria  dan  retikulum  endoplasma berubah  menjadi  kantong-kantong  berisi  air. Mekanismenya  ialah  diketahui  terdapat berbagai  jenis  elektrolit  dalam  cairan  tubuh baik  yang  di  luar  maupun  dalam  sel  seperti ion  K + dan  Na + .  Keseimbangan  kedua  ion tersebut  mesti  terkontrol  agar  kestabilan lingkungan internal sel tetap terjaga.  Ion Na + mesti dipompa keluar sel. Akan tetapi, bila sel mengalami  kerusakan  maka  kemampuannya untuk  memompa  ion  Na + keluar  akan terganggu  sehingga  terjadi  influks  air  ke dalam sel yang menyebabkan sel membengkak (Dewi and Saraswati, 2009).
Hasil  pengamatan  mikroskopis  hati mencit  yang  diberikan  parasetamol  dosis toksis  menunjukkan  adanya  perubahan histologi ( Tabel  4 ). Perubahan yang diamati
Tabel 3. Bobot Hati Relatif Mencit (n=5) Kelompok Bobot Hati Relatif (%) K- 6,56 b ± 1,21 K+ 4,65 a ± 0,65 P1 5,46 a ± 0,63 P2 5,27 a ± 0,56 P3 4,93 a ± 0,68
Keterangan: Superskrip dengan huruf a berarti berbeda bermakna dengan kelompok kontrol negatif dan huruf b berarti  berbeda  bermakna  dengan  kelompok  kontrol positif.  K-  (Kontrol  Negatif),  K+  (Kontrol  Positif),  P1 (Ekstrak  dosis  100mg/kgBB),  P2  (Ekstrak  dosis 200mg/kgBB),  P1  (Ekstrak  dosis  400mg/kgBB),  SD ( Standard Deviation ).
meliputi degenerasi
parenkimatosa, degenerasi  hidropik  dan  nekrosis.  Pada kelompok  kontrol  negatif  yang  hanya diberikan  suspensi  Na  CMC  0,5%  tanpa adanya  perlindungan  terhadap  hati  mencit menunjukkan  hasil  dengan  nilai  skoring tertinggi  dibandingkan  kelompok  lainnya, dapat  dilihat  dengan  banyaknya  jumlah  sel nekrosis dan degenerasi parenkim ( Tabel 4 ).
Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian parasetamol dosis toksik mampu menyebabkan  perubahan  histopatologi  hati mencit.  Perubahan  yang  terjadi  merupakan akibat  dari  efek  radikal  bebas  parasetamol yang berikatan dengan hepatosit.
Pada  kelompok  P1  menunjukkan  masih terdapat  banyak  nekrosis  dan  degenerasi namun  tidak  sebanyak  kelompok  kontrol negatif  sama  halnya  dengan  kelompok  P2. Hal ini membuktikan bahwa adanya pemberian  ekstrak  etanol  daun  rambutan mampu menurunkan cedera yang disebabkan zat  toksik  seperti  parasetamol  dosis  toksik jika dibandingkan dengan kondisi hati mencit saat hanya diberi parasetamol.
Sementara  itu,  kelompok  P3  yang diberikan  ekstrak  dosis  400  mg/kgBB menunjukkan adanya penurunan yang signifikan karena jumlah sel yang mengalami nekrosis  dan  degenerasi semakin  sedikit dengan skoring kerusakan hati sebesar 301,93 sehingga dapat dikatakan mampu mengurangi persentase  kerusakan  hepatosit  mencit.  Hal ini  membuktikan  bahwa  ekstrak  etanol  daun
rambutan dosis 400mg/kgBB mampu melindungi hati mencit.
Kondisi  hati  yang  normal  seringkali terdapat  nekrosis  dan  degenerasi  sel  tetapi jumlahnya  tidak  banyak  ( Gambar  1 ).  Jika terdapat senyawa toksik yang dapat merusak hati,  maka  jumlah  sel  yang  mengalami nekrosis  dan  degenerasi  semakin  banyak (Indahsari,  2017).  Degenerasi  adalah  tanda awal terjadinya kerusakan sel yang disebabkan  senyawa  toksik.  Degenerasi diartikan  sebagai  kelainan  sel  yang  terjadi karena  adanya  cidera  ringan  yang  mengenai struktur  sel  sehingga  menggangu  proses metabolisme. Kerusakan ini bersifat reversible (masih  dapat  diperbaiki)  jika penyebabnya  segera  dihilangkan.  Jika  tidak, sel  akan  menjadi  nekrosis  sehingga  sifatnya irreversibel (Nazarudin et al., 2017).
Degenerasi parenkimatosa diartikan sebagai  degenerasi  paling  ringan  yang ditandai dengan adanya sel yang membengkak  akibat  ketidakmampuan  sel dalam  mengeliminasi  air  sehingga  tertimbun di  dalam  sel.  Hal  ini  disebabkan  karena
Tabel 4. Skor Kerusakan Organ Hati  (n=5)
Kelompok Skor rata-rata K- 561,26 b ± 46,67 K+ 294,2 a ± 22,45 P1 437,867 a ± 15,68 P2 368,00 a ± 40,39 P3 301,93 a ± 22,78 Keterangan: Superskrip  dengan  huruf  a  berarti berbeda bermakna dengan kelompok kontrol negatif dan  huruf  b  berarti  berbeda  bermakna  dengan kelompok kontrol positif . K- (Kontrol Negatif), K+ (Kontrol Positif), P1 (Ekstrak dosis 100mg/kgBB), P2 (Ekstrak  dosis  200mg/kgBB),  P1  (Ekstrak  dosis 400mg/kgBB), SD ( Standard Deviation ).
Gambar 1. Histologi hati mencit, a (Normal), b (Degenerasi Parenkim), c (Degenerasi Hidropik), d (Nekrosis).
adanya  gangguan  pada  mitokondria  dan retikulum endoplasma akibat oksidasi. Sementara itu, degenerasi hidropik merupakan derajat kerusakan yang lebih berat dibanding degenerasi parenkim yang ditandai dengan adanya vakuolisasi berisi air di dalam sitoplasma (Alamsyah et al. , 2021). Perubahan  ini  diakibatkan  adanya  gangguan metabolisme  seperti  keracunan  zat  kimia. Degenerasi  hidropik  bersifat reversible meskipun  tidak  menutup  kemungkinan menjadi irreversible bila  penyebabnya  tidak dihilangkan. Sel yang rusak mampu mengalami  robekan  pada  membran  plasma dan  terjadi  perubahan  inti  sehingga  sel mengalami nekrosis (Utomo et al. , 2012). Nekrosis  adalah  kematian  sel    yang terjadi secara tidak terkontrol dan disebabkan karena adanya kerusakan sel akut (Irmawarti and  Primiani,  2017).  Warna  inti  sel  yang menghitam dan mengalami fragmentasi dapat dicirikan sebagai  sel  yang nekrosis.  Sel  juga akan terlihat mengecil dan berkerut sehingga bentuknya menjadi tak teratur (Utomo et al. , 2012). Proses nekrosis dimulai dengan inti sel yang  mengalami  perubahan  menjadi  lebih hitam (piknosis), kemudian pecah (karioheksis) dan hilang (kariolisis). Terjadinya  piknosis  disebabkan  karena bagian  dalam  sel  mengalami  kerusakan seperti  kerusakan  pada  apparatus  golgi  dan mitokondria.  Kerusakan  ini  menyebabkan ketidakmampuan sel dalam mengeliminasi air dan  trigliserida  sehingga  air  tertimbun  pada sitoplasma sel (Robbins and Kumar, 1992)
Hasil penelitian menunjukkan bahwa tiap kelompok  perlakuan  mengalami  perubahan histologi  hati  yang  dilihat  berdasarkan  hasil skoring ( Tabel 4 ). Hasil skoring menunjukkan bahwa pada kelompok perlakuan yang diberikan ekstrak etanol daun rambutan mampu memberikan efek hepatoprotektor.  Hal  ini  dapat  dibuktikan dengan  adanya  penurunan  hasil  skoring  dari tiap  perlakuan.  Semakin  tinggi  dosis  ekstrak
etanol  daun  rambutan  yang  diberikan  maka hasil  skoring  akan  semakin  menurun mendekati  kontrol  positif  yang  berarti kerusakan hati mencit semakin kecil.
Efek hepatoprotektor ekstrak etanol daun rambutan  kemungkinan  disebabkan  karena adanya  aktivitas  antioksidan  kuat  dalam ekstrak etanol daun rambutan yang memiliki nilai IC 50 sebesar 25,47 µg/mL (Pangaribuan et  al.,  2016).  Aktivitas  antioksidan  tersebut terjadi  karena  adanya  senyawa  flavonoid, tannin  dan  saponin.  Flavonoid  dan  tannin memiliki  mekanisme  hepatoprotektor  yang sama  karena  keduanya  merupakan  senyawa fenolik  (mempunyai  gugus  OH) yaitu berfungsi  sebagai  penangkap radikal  bebas. Hal ini membuat keduanya mampu mendonorkan  atom  hidrogen  dengan  cara mereduksi radikal bebas ke bentuk yang lebih stabil.  Keduanya  mampu  mengikat  radikal bebas  ataupun  metabolit  toksik  obat  secara langsung  sehingga  mampu  menghambat terjadinya  kerusakan  hati  (Gu¨lc¸in et  al. , 2010). Sementara itu, aktivitas hepatoprotektor  saponin  disebabkan  karena kemampuannya  dalam  membentuk  spesies reaktif seperti superoksida dan hidroperoksida  sebagai  antioksidan  sehingga mampu  menghambat  terbentuknya  lipid peroksida (Gusungi et al.,  2020).

## KESIMPULAN
Pemberian ekstrak etanol daun rambutan ( Nephelium  lappaceum L.)  pada  mencit mampu  melindungi  hati  dari  paparan parasetamol  dosis  toksik  yang  ditandai dengan penurunan kadar SGPT, SGOT, bobot relatif  hati  serta  skoring  histopatologi  hati mencit.  Ekstrak  etanol  daun  rambutan  dosis 400 mg/KgBB merupakan dosis optimal yang memberikan  efek  hepatoprotektor  karena mampu mempertahankan kadar SGPT sebesar  19,60  U/L,  SGOT  38,60  U/L  dan bobot  hati  relatif  sebesar  4,93  serta  skoring histopatologi sebesar 301,93.

## Daftar Pustaka
Abdulkadir  W.S.  and  Tungadi  R.,  2017,  The  hepatoprotective  effect  of  sea  cucumber (Holothuria  scabra)  extract  originating  from  gorontalo  district  using  SGOT  and  SGPT parameters on mice induced by hepatotoxic dose Of paracetamol, International Journal of ChemTech Research , 10 (7), 105–111.
Abidin Z.Z. and Mardiyantoro F., 2020, Diagnosis dan tata laksana perdarahan rongga mulut , Universitas Brawijaya Press, Malang.
Alamsyah,  Chaasani  S.,  Widodo  J.W.,  Nasihul  T.,  Chodidjah  and  Sumarawati  T.,  2021, Pengaruh ekstrak propolis (metode CMCE) terhadap kadar malondialdehid (MDA) dan degenerasi tubulus renalis, Jurnal Litbang Edusaintech , 2 (1), 1–7.
BPOM RI, 2014, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor 7 Tahun 2014 ,
Dart R.C., 2004, Medical toxicology , 3rd ed., Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia.
Dewi U.K. and Saraswati T.R., 2009, Efek rebusan daun tapak dara pada dosis dan frekuensi yang  berbeda  terhadap  kerusakan  dan  akumulasi  glikogen  pada  hepar  mencit  (Mus musculus), BIOMA , 11 (1), 1–5.
Gu¨lc¸in  I.,  Huyut  Z.,  Elmastas  M.  and  Aboul-Enein  H.Y.,  2010,  Radical  scavenging  and antioxidant activity of tannic acid, Arabian Journal of Chemistry , 3 (1)
Gunawan G.S., 2016, Farmakologi dan Terapi Edisi 6 , Universitas Indonesia Press, Jakarta.
Gusungi  D.E.,  Maarisit  W.  and  Potalangi  N.O.,  2020,  Studi  aktivitas  antioksidan  dan antikanker payudara (MCF-7) ekstrak etanol daun benalu angsat Dendrophthoe pentandra, Jurnal Biofarmasetikal Tropis , 3 (1), 166–174.
Hidayat S. and Napitupulu R.M., 2015, Kitab tumbuhan obat , Agriflo, Jakarta.
Indahsari  N.K.,  2017,  Gambaran  histopatologi  hepar  tikus  putih  (Rattus  Novergicus)  yang diinduksi  dengan  parasetamol  dosis  toksik  pasca  pemberian  ekstrak  etanol  daun  kelor (Moringa Oleifera), Jurnal Kimia Riset , 2 (2), 123.
Irmawarti F. and Primiani C.N., 2017, Perbandingan uji toksisitas fitoestrogen pada ginjal tikus (sprangue dawley) yang diinduksi daidzein dan air perasan umbi bengkuang (Pachyrhizus erosus), Bioeksperimen , 3 (2), 52–60.
Jurnalis Y.D., Sayoeti Y. and Elfitrimelly, 2014, Peran antioksidan pada non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Jurnal Kesehatan Andalas , 3 (1), 15–20.
Meisyayati S., Safitri and Hasanah M., 2017, Efek hepatoprotektor beberapa fraksi dari ekstrak daun  sukun  (Artocarpus  altilis)  terhadap  mencit  putih  jantan  galur  swiss  webster  yang diinduksi parasetamol, Scientia , 7 (2)
Nazarudin  Z.,  Muhimmah  I.  and  Fidianingsih  I.,  2017,  Segmentasi  citra  untuk  menentukan skor kerusakan hati secara histologi, Seminar Nasional Informatika Medis (SNIMed) VIII , 15, 15–21.
Neal M.J., 2006, At a Glance Farmakologi Medis , Erlangga, Jakarta.
Pangaribuan F.X.R., Sitorus S. and Saleh C., 2016, Uji Fitokimia dan Aktivitas Antioksidan Ekstrak Daun rambutan (Nephelium lappaceum) Dengan Metode DPPH (1 , 1-diphenyl-
2-picryhidrazyl), Jurnal Atomik , 01 (2), 81–85.
Robbins S.L. and Kumar V., 1992, Buku ajar patologi 1 , EGC, Jakarta.
Sancher  R.A.  and  Mcpherson  R.A.,  2004, Tinjauan  klinis  hasil  pemeriksaan  laboratorium , EGC, Jakarta.
Sudjono  T.A.,  Widiatmoko  Y.W.  and  Karuniawati  H.,  2012,  Efek  infusa  bunga  rosella (Hibiscus  sabdariffa)  pada  serum  glutamte  piruvat  transaminase  tikus  yang  diinduksi parasetamol dosis toksik, Pharmacon: Jurnal Farmasi Indonesia , 13 (2), 65–69.
Utomo  Y.,  Hidayat  A.,  Dafip  M.  and  Sasi  F.A.,  2012,  Studi  histologi  hati  mencit  (Mus musculus L.) yang diinduksi pemanis buatan, Jurnal MIPA , 35 (2), 122–129.