## 1. Pendahuluan
Prevalensi  penderita  kanker  meningkat dari tahun ke tahun akibat peningkatan angka harapan  hidup,  sosial  ekonomi,  serta perubahan  pola  penyakit.  Menurut  hasil Survei  Kesehatan  Rumah  Tangga  (SKRT) pada tahun 2002, kanker menduduki urutan ke-6 penyebab utama kematian di Indonesia setelah  stroke.  Data  SKRT  menunjukkan adanya  peningkatan  penyebab  kematian karena  kanker  yaitu  dari  4,0%  pada tahun1992  meningkat  menjadi  5,0%  pada tahun 1995 dan meningkat lagi menjadi 6,0% pada tahun 2001 (Anonim, 2007).
Annonaceous   acetogenins (ACGs) merupakan   salah     satu     molekul bioaktif yang  secara  luas  dikenal  dan  diisolasi  dari famili tanaman annonaceae (Piret,     2008). Annonaceous  acetogenins memiliki  efek biologis yang impresif dengan menjadi salah satu senyawa penting dalam perkembangan obat  kanker.  Kemampuan  antikanker  dari ACGs    ditunjukkan    dalam  menghambat enzim  NADH: ubiquinone  oxidoreductase
atau  kompleks  I  pada  rantai  pernafasan mitokondria (Tormo et al. ,2001).
Pada molekul asetogenin (gambar 1) terdapat  bagian  yang  berperan  penting sebagai  penghambat  pertumbuhan  sel kanker.  Cincin  tetrahidrofuran  pada  pusat yang diikat gugus hidroksil dan gugus α-β - unsaturated - γ -lakton yang diikat rantai alkil di  tengah-tengah  kedua  gugus  fungsional tersebut  (Tormo et  al. ,  2001).  Cincin tetrahidrofuran  berperan  sebagai  jangkar yang  bersifat  hidrofilik  di  dalam  membran mitokondria.    Rantai  alkil  yang  terdapat dalam struktur senyawa golongan asetogenin memiliki peranan sebagai penyumbang sifat hidrofobik  yang  dimiliki.  Hasil  penelitian menunjukkan bahwa semakin panjang rantai alkil  yang  dimiliki,  semakin  kecil  nilai aktivitas  penghambatannya  (Miyoshi, Ichimaru, and Murai, 2007). Cincin γ -lakton berperan sebagai   sisi   interaksi   asetogenin dengan   sisi   interaksi   quinone   di   dalam mitokondria kompleks I.
JURNAL FARMASI SAINS DAN KOMUNITAS, Mei 2013, hlm. 43-50
ISSN : 1693-5683

## SINTESIS LAKTOGENIN DARI TETRAHIDROFURAN-3-KARBOKSALDEHIDA DAN
2-ASETIL- γ -BUTIROLAKTON DENGAN KATALIS NATRIUM METOKSIDA JEFFRY JULIANUS, LAURENSIUS WIDI ANDHIKA PUTRA

## Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma, Yogyakarta
Abstract : Acetogenin compound known for its activity as anticancer by inhibited the NADH- ubiquinone reductase contained in the mitochondria. These compounds with high liphophilicity properties  have  a  weakness  in  solubility  with  log  P  8.44,  so  modifications  to  improve  the solubility by maintaining a core group of tetrahydrofuran and γ -lactone as well as shortening the alkyl chain is needed. The modified compounds was lactogenin or 3-(3- (tetrahydrofuran-3-yl) acryloyl)  dihydrofuran-2(3H)-one)  that  have  a  log  P  0.90  and  is  expected  to  have  a  better solubility  properties  than  acetogenin.  Lactogenin  synthesis  was  based  on  cross-aldol condensation  reaction  by  reacting  tetrahyrdofuran-3-carbaldehyde  and  2-acetyl- γ - butyrolactone using sodium methoxide as catalyst. The synthesized compounds were red solution with specific smell. The TLC result showed the new products at Rf 0.314. The purity test by gas chromatography  showed  74.07%  purity.  The  structure  elucidation  by  infrared  and  mass spectroscopy showed that the synthesized compound was β -hydroxy  lactogenin or 3-(3-hydroxy- 3-(tetrahydrofuran-3-yl) propanoyl) dihydrofuran-2(3H)-one.
Keywords : NADH-ubiquinone oksidoreduktase, lactogenin, cross-aldol condensation reaction, β -hydroxy  lactogenin
Berdasarkan  analisis  hubungan  antara struktur  dan  aktivitas  modifikasi  struktur dapat  dilakukan  untuk  meningkatkan aktivitas penghambatan terhadap kompleks I mitokondria.  Peningkatan  aktivitas  juga didukung  kemampuan  senyawa  dalam menembus  membran  menuju  tempat aksinya.  Struktur  senyawa  golongan asetogenin  yang  memiliki  rantai  alkil  yang panjang,  memiliki  sifat  lipofilisitas  yang besar dengan ditunjukkan nilai log P sebesar 8,44.  Nilai  log  P  yang  besar  akan menunjukkan bahwa kelarutannya di dalam medium air akan sangat kecil dimana untuk dapat terabsorpsi menembus membran, suatu senyawa   juga   harus memiliki kemampuan terlarut didalam medium air. Berdasarkan hal tersebut, modifikasi molekul yang dilakukan adalah  dengan  memperpendek  rantai alkilnya,  namun  dengan  mempertahankan gugusan aktifnya yaitu cincin tetrahidrofuran dan γ -lakton.  Senyawa  hasil  modifikasi a d a l a h   ( 3 - ( 3 - ( t e t r a h i d r o f u r a n - 3 - il)akriloil)dihidrofuran-2(3H)-on)  atau disebut  laktogenin,  senyawa  ini  memiliki sifat hidrofilisitasnya lebih tinggi dibanding senyawa  asetogenin  ditunjukkan  dengan nilai    log  P    sebesar  0,90.  Nilai    log  P mendekati 1 menunjukkan sifat hidrofilisitas dan lipofilisitas yang lebih baik . Keuntungan sifat  yang  dimiliki  oleh  senyawa  hasil sintesis  akan  memudahkan  proses  absorbsi dan  permeabilitasnya  menembus  membran mitokondria untuk dapat berinteraksi dengan enzim  NADH: ubiquinone  oxidoreductase dalam menghambat pertumbuhan sel kanker.
Sintesis senyawa laktogenin (gambar 2) d i l a k u k a n   d e n g a n   m e r e a k s i k a n
tetrahidrofuran-3-karboksaldehid    dan      2- asetil- γ -butirolakton      dengan    katalis natrium  metoksida  berdasarkan  reaksi kondensasi  aldol  silang.  Tetrahidrofuran-3- karboksaldehid  yang  berperan  sebagai senyawa  aldehid  dengan  adanya  muatan parsial  positif  dari  gugus  karbonilnya  akan diserang oleh muatan negatif dari ion enolat yang terbentuk dengan adanya penangkapan hidrogen  alfa  dari  2-asetil- γ -  butirolakton oleh  katalisnatrium  metoksidayang digunakan.
N a t r i u m   m e t o k s i d a   ( N a O C H ) 3 digunakan  sebagai  katalis  yang  memiliki reaktifitas  dan  kebasaan  yang  lebih  tinggi dibandingkan ion hidroksida, selain itu juga penggunaan  katalis  NaOCH   dapat 3 mencegah  hidrolisis  yang  terjadi  pada  2- asetil- γ -butirolakton. Dengan kebasaan yang tinggi tersebut, akan membuat penangkapan hidrogen  alfa  dari  2-asetil- γ -butirolakton akan  lebih  cepat  dan  efektif  sehingga  akan dihasilkan suatu intermediet ion enolat yang lebih  reaktif  dan  reaksi  kondensasi  aldol silang akan dapat berlangsung lebih optimal dan  rendemen  yang  dihasilkan  akan  lebih banyak.

## 2. Bahan dan Metode
B a h a n   y a n g   d i g u n a k a n   a d a l a h tetrahidrofuran-3-karboksaldehid  ( for synthesis, Sigma-aldrich),  2-asetil -  γ - butirolakton  ( for  synthesis ,  Merck),  logam natrium  ( p.a., Merck),  metanol  ( p.a., Merck),aquadest, silika gel F  (Merck). 254 Alat  yang  digunakan  adalah  pengaduk magnetik, pemanas  listrik  (Herdolph  MR 2002),  pengering  (Memmert  Oven  Model

## JULIANUS, PUTRA
44
Gambar 1. Struktur umum asetogenin (Bermenjo et al. , 2005)
400),  neraca  analitik  (Mextler  PM  100), seperangkat  alat  gelas,  klem,  statif, termometer,  spektrofotometer  IR  ( IR Shimadzu  Prestige-21 ),  kromatografi  gas- spektrometer  massa  ( Shimadzu  QP2010S ), lampuUV nm, mikropipet, baskom, kertas 254 saring.

## 2.1. Prosedur sintesis
Metanol  sebanyak  30,35mL  (0,75mol) dimasukkan ke dalam labu yang dilengkapi oleh  pengaduk  magnet.  Logam  natrium sebanyak 0,5gram (0,0217 mol) tambahkan ke  dalam  metanol  tersebut  sedikit  demi sedikit ke sambil   dilakukan   pengadukan. Mulut    labu    ditutup    untuk      mencegah penguapan dan setelah logam natrium larut di dalam metanol lalu didiamkan pada suhu k a m a r.   Tu t u p   l a b u   d i b u k a   u n t u k menghilangkan gas H yang dihasilkan. Jika 2 gas  H sudah  hilang  seluruhnya,  maka 2 natrium metoksida sudah terbentuk.
2-asetil- γ -butirolakton    sebanyak 0,5943  mL  (5,53  mmol)  dimasukkan  ke dalam  labu  alas  bulat  leher  tiga.  Natrium metoksida  sebanyak  7,75mL  (5,53mmol) ditambahkan sambil dilakukan pengadukan. Te t r a h i d r o f u r a n - 3 - k a r b o k s a l d e h i d sebanyak 1mL (5,53 mmol) ditambahkan ke dalam  campuran  sebelumnya.  Semua penambahan  bahan  dilakukan  secara  tetes demi  tetes.  Campuran  kembali  diaduk dengan pengaduk magnetik pada kecepatan 750  putaran  permenit  pada  suhu  kamar selama180 menit.

## 2.2. Analisis hasil
2.2.1. Uji organoleptis
Senyawa hasil sintesis diamati sifat- sifat  fisiknya,  meliputi  bentuk,  warna,  dan bau.  Hasil  pengamatan  dibandingkan
dengan starting  material yang  digunakan y a i t u 2 - a s e t i l - γ - b u t i r o l a k t o n   d a n tetrahidrofuran-3- karboksaldehid.
2.2.2. Uji  kemurnian  dengan  kromatografi lapis tipis
Senyawa  hasil  sintesis  dan starting material masing-masing  dilarutkan  dalam kloroform.  Masing-masing  larutan  tersebut ditotolkan  sebanyak  0,5 μ L  dengan menggunakan  mikropipet  pada  lempeng silikagel  GF yang  sudah  diaktifkan  pada 254 0 suhu 100 C selama 30 menit. Pengembangan dilakukan dengan fase gerak toluena:metanol (1:1) serta jarak rambat 14 cm.

## 2.2.3. Uji  kemurnian  dengan  kromatografi gas
Pemisahan dan pemeriksaan kemurnian s e n y a w a   h a s i l   s i n t e s i s   d i l a k u k a n menggunakan  instrumen  kromatografi  gas dengan  kondisi  alat:  suhu  injektor  250°C, jenis  kolom  Rtx-5MS,  panjang  kolom  30 meter, suhu kolom diprogram 50-200°C, gas pembawa helium, tekanan 15kPa, kecepatan a l i r   f a s e   g e r a k   0 , 5 6 m l / m e n i t ,   d a n detektorionisasi  nyala.  Cuplikan  senyawa hasil  sintesis  dilarutkan  dalam  aseton, kemudian  diinjeksikan  ke  dalam  injektor pada  alatkromatografigas.Alirangasdarigas pengangkut helium akan membawa cuplikan yang sudah diuapkan masuk ke dalam kolom R t x - 5 M S   y a n g   d i l a p i s i   f a s e   c a i r dimethylpolysiloxane .  Selanjutnya  cuplikan diukur  detektor  hingga  diperoleh  suatu kromatogram.

## 2.2.4. E l u s i d a s i   s t r u k t u r   d e n g a n spektrofotometri inframerah
Senyawa  yang  berwujud  cairan ditempatkan  dalam  film  tipis  diantara  dua lapis  NaCl  yang  transparan  terhadap inframerah.  Cahaya  inframerah  dari  sumber dilewatkan  melalui  cuplikan,  kemudian dipecah  menjadi  frekuensi-frekuensi individunya    dalam  monokromator    dan intensitas  relatif  dari  frekuensi  individu diukur  oleh  detektor  hingga  didapat  spektra inframerah dari senyawa yang bersangkutan.
JULIANUS, PUTRA
Gambar 2. Struktur laktogenin
Bilangan  gelombang  yang  digunakan  400- 4000 nm.

## 2.2.5. E l u s i d a s i   s t r u k t u r   d e n g a n spektroskopi massa
Uap  cuplikan  senyawa  hasil  sintesis yang  keluar  dari  kolom  kromatografi  gas dialirkan  ke  dalam  kamar  pengion  pada spektromoter massa untuk ditembak dengan seberkas  elektron  hingga  terfragmentasi. Jenis pengionan yang digunakan adalah EI ( Electron  Impact )  70eV.  Fragmen-fragmen akan  melewati  lempeng  mempercepat  ion dan  didorong  menuju  tabung  analisator, dimana  partikel-partikel  akan  dibelokkan dalam medan magnet dan menimbulkan arus pada  kolektor  yang  sebanding  dengan kelimpahan  relatif  setiap  fragmennya. Kelimpahan  relatif  setiap  fragmen  akan dicatat  dan  menghasilkan  data  spektra massa.

## 3.    Hasil dan Pembahasan
S i n t e s i s   l a k t o g e n i n   d i l a k u k a n berdasarkan reaksi kondensasi aldol silang dengan  mereaksikan  tetrahidrofuran-3- karboksaldehid  dan  2-asetil- γ- butirolakton dengan  menggunakan  katalis   NaOCH 3 . 2- asetil- γ- butirolakton  yang  memiliki hidrogen α berperan  sebagai  nukleofil  dan akan  bereaksi  dengan  tetrahidrofuran-3-
karboksaldehid  yang  berperan  sebagai elektrofil hingga terbentuk laktogenin.
Sintesis dilakukan dengan mereaksikan 2-asetil- γ- butirolakton  dengan  NaOCH3 terlebih dahulu untuk membentuk ion enolat dari 2-asetil- γ- butirolakton. Ion enolat yang terbentuk bersifat lebih nukleofil dibanding dengan  2-asetil- γ- butirolakton.  Dengan t e r b e n t u k n y a   i o n   e n o l a t   i n i   a k a n meningkatkan  reaktivitas  dari  2-asetil- γ- butirolakton sehingga dapat dengan mudah bereaksi  dengan  tetrahidrofuran-3- karboksaldehid.
D a r i   h a s i l   p e n g a m a t a n   s e c a r a organoleptis  diatas,  dapat  disimpulkan senyawa hasil sintesis merupakan senyawa yang  berbeda  dari  starting  material  yang digunakan, yaitu 2-asetil- γ -butirolakton dan tetrahidrofuran-3-karboksaldehid.  Hal  ini dapat dilihat dengan adanya perbedaan dari warna dan bau yang dimiliki oleh ketiganya.
Berdasarkan     hasil uji KLT (gambar 3 dan  tabel  II)  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  telah  berhasil  dihasilkan  suatu senyawa baru yang ditunjukkan dengan nilai R 0,321 dan 0,314, dimana nilai R  tersebut f
f
berbeda  dengan  nilai  R starting  material f yang  digunakan.  Bercak  senyawa  hasil sintesis  mempunyai  nilai  Rf  yang  sama dengan nilai Rf 2-asetil- γ -butirolakton yaitu 0,778  dan  0,821.  Hal  ini    menunjukkan bahwa  senyawa  hasil  sintesis  masih
JULIANUS, PUTRA 46
Pengamatan
Organoleptis Senyawa hasil sintesis Tetrahidrofuran-3- karboksaldehid 2-asetil-?- butirolakton Bentuk Cair Cair Cair Warna Merah muda Bening Kuning muda Bau Tajam Menyengat Tidak berbau 1 2 3 Tabel I. Hasil pengamatan organoleptis senyawa hasil sintesis, tetrahidrofuran-3-karboksaldehid, dan 2-asetil- γ- butirolakton
Gambar 3 . Kromatogram KLT senyawa hasil sintesis Fase diam : silika gel F254 dan fase gerak : toluena : metanol (1:1)
JULIANUS, PUTRA
Bercak Senyawa Nilai R f 1 2-asetil-?-butirolakton 0,857 2 Senyawa hasil sintesis replikasi I 0,778 0,321 3 Senyawa hasil sintesis replikasi II 0,821 0,314
No. Bilangan gelombang (cm -1 ) Intensitas Pita vibrasi 1 2831,50 dan 2947,83 Kuat dan lebar O-H tekuk (interaksi hidrogen) 2 1643 Kuat C=O ulur keton 3 1411,89 dan 1311,59 Kuat O-H tekuk alkohol primer atau sekunder 4 1203,58 Sedang C-O ulur ester (ikatan C- C(=O)-O) 5 1020,13 Kuat C-O ulur ester (ikatan O-C-C)
Tabel II. Nilai Rf senyawa hasil sintesis dan 2-asetil- γ -butirolakton
Gambar 4. Spektra inframerah senyawa hasil sintesis
Tabel III. I nterpretasi spektra inframerah senyawa hasil sintesis (Silverstein et al. , 2005)
tercampur dengan starting material 2-asetil- γ -butirolakton. Untuk mengetahui senyawa baru  yang  dihasilkan  maka  dilakukan elusidasi  struktur  terhadap  senyawa  hasil sintesis.
Spektra  inframerah  senyawa  hasil sintesis  (Gambar  4)  menunjukkan  adanya gugus  O-H  tekuk  alkohol  primer  atau sekunder, C-O ulur ester dengan ikatan C- C(=O)-O)  dan  O-C-C.  (Tabel  III).  Hasil kromatografi gas (gambar 5) menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis mempunyai 10 senyawa  yang  berbeda  dan  hasil  ini menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis belum murni. Puncak dengan waktu retensi 5,151  menit  memiliki Area  Under  Curve (AUC) yang terbesar yaitu 74,07%.
Analisis   spektra massa senyawa hasil sintesis  pada  waktu  retensi  5,151  menit (gambar  6)  menunjukkan  terjadinya pembiasan hasil dengan pembacaan hingga mencapai  m/z=  492,  namun  dengan intensitas rendah. Hal ini dapat menyulitkan dalam membaca  hasil  spektra  massa  yang
ditunjukkan.    Namun    dengan    adanya mekanisme reaksi yang digambarkan dalam sintesis  ini  dapat  membantu    dalam menginterpretasikan spektra massa tersebut. Struktur  yang  mungkin  terbentuk  dari  tiap tahapan  dicocokan  dengan  fragmen- fragmen yang digambarkan melalui puncak- puncak yang terdapat dalam spektramassa.
Struktur dari β -hidroksi laktogenin atau 3-(3-hidroksi-3-(tetrahidrofuran-3-il) propanoil)  dihidrofuran-2(3H)-on  yang terdapat  dalam  salah  satu  tahap  reaksi memiliki bobot molekul sebesar 228g/mol. Nilai  tersebut  sesuai  dengan  nilai  m/z  228 yang terdapat pada spektra massa. Hasil ini diperkuat  dengan  nilai  m/z  fragmen- fragmen yang terdapat pada spektra massa yang  menunjukkan  bahwa  nilai  m/z fragmen-fragmen tersebut merupakan hasil fragmentasi  dari β -hidroksi  laktogenin (gambar 7).
Berdasarkan hasil spektra massa dapat disimpulkan  bahwa  senyawa  hasil  sintesis mempunyai bobot molekul 228 g/mol. Hasil
Gambar 5. Kromatogram kromatografi gas senyawa hasil sintesis
Gambar 6. Spektra massa senyawa hasil sintesis pada waktu retensi 5,151 menit
JULIANUS, PUTRA
Gambar 7. Usulan mekanisme fragmentasi laktogenin
Gambar 8. Mekanisme reaksi terbentuknya laktogenin
spektra inframerah (gambar 4 dan tabel III) menunjukkan bahwa senyawa hasil sintesis mempunyai  gugus  fungsi–OH,  tidak mempunyai  gugus  aldehid,  tidak  memiliki gugus alkena (C=C), memiliki gugus keton dan  gugus  ester  lakton.  Berdasarkan  hasil tersebut dapat disimpulkan bahwa senyawa hasil  sintesis  adalah  senyawa β -hidroksi laktogenin.
Terbentuknya β -hidroksi  laktogenin pada reaksi ini dikarenakan suhu reaksi yang digunakan hanya pada suhu kamar sehingga gugus β –OH  yangterdapat  pada β -OH laktogenin  yangmerupakan    gugus    pergi jelek  sukar  untuk  lepas.  Selain  itu  juga diakibatkan  metanol  yang  digunakan sebagai  medium  reaksi  lebih  sukar  untuk + melepas ion H akibatnya gugus β –OH tidak dapat  terprotonasi  sehingga  gugus β –OH akan sukar lepas dan reaksi dehidrasi tidak terjadi (Gambar 8).
Berdasarkan  hasil  kromatografi  gas menunjukkan  bahwa  senyawa β -hidroksi laktogenin  yang  dihasilkan  mempunyai kemurnian  74,07%.  Dalam  penelitian  ini belum dapat dihitung jumlah rendemennya dikarenakan  senyawa β -hidroksilaktogenin yang  dihasilkan  belum  murni.  Hasil  ini menunjukkan  bahwa  penggunaan  katalis basa  kuat  seperti  NaOCH   efektif  untuk 3 m e n g h a s i l k a n   s e n y a w a β - h i d r o k s i laktogenin  berdasarkan  reaksi  kondensasi aldol silang.
Perlu dilakukan pemurnian lebih lanjut  dengan  kromatografi  kolom  untuk mendapatkan senyawa β -hidroksilaktogenin yang  murni  dan  dilakukan  uji  aktivitas antikanker senyawa β -hidroksilaktogenin.

## 4. Kesimpulan
Hasil  reaksi  antara  tetrahidrofuran-3- karboksaldehida dan 2-asetil- γ -butirolakton dengan  katalis  natrium  metoksida  tidak menghasilkan  laktogenin  melainkan m e n g h a s i l k a n   s e n y a w a β - h i d r o k s i laktogenin. β -hidroksi  laktogenin  yang dihasilkan  mempunyai  kemurnian  sebesar 74,07%.

## Saran
Perlu dilakukan pemurnian lebih lanjut dengan  kromatografi  kolom  untuk m e n d a p a t k a n   s e n y a w a β - h i d r o k s i laktogenin  yang  murni  dan  dilakukan  uji aktivitas  antikanker  senyawa β -hidroksi laktogenin.

## Daftar Pustaka
Anonim,  2007, Profil  Kesehatan  Indonesia  2005 , Depatemen  Kesehatan  Republik  Indonesia, Jakarta, 50-53.
Bermenjo,  A.,  Figadere,  B.,  Zafra-Polo,  M.C., Barrachina,  I.,  Estornell,  E.,  and  Cortes,  D., 2005, Acetogenins  from Annonaceous:  Recent Progress in Isolation, Synthesis and Mechanism of Action, Journal of Natural Products , 269-303. th McMurry,  J.,  2008, Organic  Chemistry ,  7   edition, Thomson Learning Inc, USA.
Miyoshi,  H.,  Ichimaru,  N.,  and  Murai,  M.,  2007, Synthesis  and  inhibitory  action  of  novel acetogenin  mimics Δ lac-acetogenins:  A  new class  of  inhibitors  of  mitochondrial  NADH- ubiquinone  oxidoreductase  (complex-I).  In Pesticide  Chemistry:  Crop  protection,  Public Health,  Environmental  Safety,  WILEY-VCH Verlag  GmbH  &  Co.  KgaA:  Weinheim, Germany, pp. 171-174.
Piret,  V.,  2008,  Synthesis  of  Acetogenin  Analogue,
Thesis ,  10-12,  University  of  Tartu  Faculty  of Science and Technology Institute of technology. Silverstein,  R.M.,  Bassler,  G.C.,  and  Morril,  T.C., 2005, Spectrometric  Identification  of  Organic
th Compounds , 7  edition, John Willey & Sons Inc.,
Canada.
Tormo,  J.R.,  Ernesto,  E.,  Teresa,  G.,  Carmen,  G., Adrien,  C.,  and  Susana,  G.,  2001, γ -lactone- Functionalized Antitumoral Acetogenin are The Most Potent Inhibitor of Mitochondrial Complex I, Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry  Letters , 681-684.
JULIANUS, PUTRA 50