## INTRAVASCULAR LYMPHOMA,
JENIS LIMFOMA YANG JARANG DIJUMPAI DENGAN PROGNOSIS BURUK
Willy Sandhika 1) , Aries Sasongko, Irene Lingkan Parengkuan

## ABSTRAK
Intravascular  lymphoma merupakan  suatu  jenis  limfoma  khusus  yang  jarang ditemukan  dengan  beberapa  perbedaan  mendasar  bila  dibandingkan  dengan  limfoma  non- Hodgkin  pada  umumnya.  Manifestasi  klinis  sangat  bervariasi  bergantung  pada  organ  yang terkena. Tidak ada tanda-tanda patognomonik klinis, laboratoris, atau radiologis yang khusus pada intravascular  lymphoma .  Kasus  ini  tidak  memberikan  gejala  yang  umum  terjadi  pada jenis  limfoma  lainnya  seperti  bentukan  massa  atau  nodul  sehingga  sangat  sulit  dideteksi. Penatalaksaan intravascular  lymphoma relatif  sama  dengan  limfoma  pada  umumnya  tetapi hampir  selalu  terdiagnosis  pada  stadium  lanjut  sehingga  prognosis  menjadi  lebih  buruk. Berbagai  keadaan  khusus  ini  menjadi  dasar  pemikiran  untuk  memisahkannya  sebagai  suatu entitas limfoma tersendiri.
Kata Kunci: Intravascular Lymphoma , Lymphoma Non–Hodgkin

## ABSTRACT
Intravascular  lymphoma  is  a  rare  type  of  lymphoma  with  some  fundamental differences  compared  to  other  types  of  non–Hodgkin  lymphoma  in  general.  Its  clinical manifestations  vary  greatly  and  depend  on  the  affected  organs.  There  is  no  pathognomonic signs of intravascular lymphoma, either in clinical, laboratory or radiological findings. This case is challenging to detect and often misdiagnosed because it does not show symptoms that are  commonly  found  in  other  types  of  lymphoma,  such  as  mass  or  nodules  formation.  The treatment  is  relatively  similar  to  other  lymphoma  in  general,  but  the  prognosis  is  worse because it was mostly diagnosed in the advanced stage. These specific conditions become the main reason to separate this case as a special entity of lymphoma.
Keywords: intravascular lymphoma, non–Hodgkin lymphoma
- 1)Department  of  Anatomic  Pathology  Faculty  of  Medicine,  Universitas  Airlangga/  Dr.Soetomo  General Hospital, Surabaya, phone +628977474175, email: willysand@fk.unair.ac.id

## PENDAHULUAN
Intravascular lymphoma
merupakan  suatu  entitas  khusus  dari limfoma Non-Hodgkin yang jarang ditemukan dengan karakteristik pertumbuhan  sel  limfoma  dalam  lumen pembuluh  darah,  khususnya  pembuluh darah  kapiler.  Kasus  ini  sering  dijumpai pada  populasi  usia  menengah  hingga  usia tua  dan  didominasi  laki-laki.  Sebagian besar  pasien  terdiagnosis  dalam  keadaan penyakit  yang  telah  lanjut  dan  sudah menyebar, bahkan diagnosis baru ditegakkan  pada  saat  otopsi  setelah  pasien meninggal.  Penyakit  ini  dapat  mengenai berbagai organ dan sering mengenai sistem saraf  pusat  atau  kulit.  Gejala  yang  umum terjadi adalah trombosis dengan hasil yang sangat  bervariasi  tergantung  pada  tempat lesi  sehingga  diagnosis  limfoma  hampir selalu ditegakkan setelah penyakit mencapai tahap lanjut. Penyakit ini bersifat agresif dan menimbulkan kematian apabila tidak ditangani dengan cepat dan tepat. 1-5
Kasus  ini  pertama  kali  dilaporkan pada  tahun  1959  oleh  Pfleger  dan
Tappeiner sebagai “ angioendotheliomatosis
proliferans systemica” karena dipercaya bahwa pertumbuhan sel ganas intravaskular tersebut  berasal  dari  endotel  vaskular. Sheibani dkk pada tahun 1986
membuktikan melalui pemeriksaan imunohistokimia bahwa sel limfoma
intravaskular  berasal  dari  jaringan  limfoid dan  menggambarkan  penyakit  tersebut sebagai angiotropic  (intravascular)  large- cell  lymphoma .  WHO  pada  tahun  2008 mendefinisikannya  sebagai  suatu  limfoma sel  B  besar  ekstra-nodal  yang  kemudian diklasifikasikan  sebagai  neoplasma  sel  B matur pada tahun 2018. 2,3
Evaluasi  dan  diagnosis  yang  tepat seringkali sulit dan membutuhkan integrasi dari  berbagai  sumber  dan  jenis  informasi, termasuk evaluasi klinis, berbagai pemeriksaan penunjang, analisis mikroskopik  jaringan  maupun  analisis imunofenotip. Penatalaksanaan pasien juga membutuhkan  kolaborasi  berbagai  disiplin ilmu.

## GAMBARAN  KLINIS
Dua  pola  gambaran  klinis  yang telah  dikenali  antara  lain  tipe  klasik (biasanya ditemukan pada pasien di negara Barat)  ditandai  dengan  munculnya  gejala yang  berhubungan  dengan  organ  utama yang  terlibat  terutama  sistem  saraf  dan kulit, dan tipe haemophagocytic syndrome- associated (lebih  sering  dikenal  sebagai tipe  Asia  karena  dilaporkan  terjadi  di negara Asia), pasien mengalami kegagalan fungsi organ multipel yang disertai dengan hepatosplenomegali  dan  pansitopenia. 1,3
Gejala  penyerta  lain  yang  berhubungan dengan  limfoma  berupa  gejala-B (B- symptoms) juga  dapat  ditemukan  pada
kedua  tipe  tersebut,  terutama  berupa demam. 6,7 Gejala  klinis  yang  ditimbulkan relatif  berbeda  dengan  gejala  klinis limfoma  secara  umum. Intravascular lymphoma menimbulkan  gejala  trombosis sedangkan salah satu gejala utama limfoma lainnya adalah pertumbuhan massa. 8,9
Lesi  pada  sistem  saraf  pusat memberikan  gejala  klinis  menyerupai stroke  yang  meliputi  defisit  motorik  dan sensorik, gangguan kognitif, kejang, vertigo  maupun  gangguan  kesadaran. Sebuah telaah oleh Momota dkk menyatakan bahwa kasus pada sistem saraf pusat  sering  terdiagnosis  sebagai  infark serebri. 10,11 Lesi  pada  kulit  (gambar  1) menggambarkan suatu gangguan vaskularisasi  kulit  yang  bervariasi  dengan bermacam manifestasi berupa erupsi eritematosa yang nyeri dan meninggi, plak, peau d'orange , selulitis atau purpura . 12,13
Kasus  di  paru  dilaporkan  oleh  Yu dkk  pada  tahun  2012  dengan  keluhan utama  batuk  non-produktif  dan  nafas pendek  selama  1  tahun.  Kelainan  pada kulit  dan  susunan  saraf  pusat  tidak ditemukan  pada  pasien  ini.  Gejala  paru lainnya  yang  pernah  dilaporkan  adalah emboli  paru  yang  berakibat  terjadinya kegagalan pernapasan akut. 14,15

## PEMERIKSAAN PENUNJANG
Pemeriksaan  laboratorium  darah tepi  maupun  radiologis  seringkali  tidak menunjukkan  kelainan  spesifik.  Sebagian besar pasien mengalami anemia, peningkatan  serum  laktat  dehidrogenase,
peningkatan β 2 -mikroglobulin, peningkatan sedimen eritrosit, serta peningkatan  kadar C-reactive  protein (>3 mg/L)  pada  9  dari  16  kasus.  Pemeriksaan radiologis  seringkali  tidak  memberikan gambaran  massa  atau  nodul  yang  nyata, berbeda  dengan  limfoma  Non-Hodgkin pada umumnya. 6-8

## GAMBARAN    MIKROSKOPIS  DAN IMUNOHISTOKIMIA
Inti  sel  limfoid  neoplastik  ini berbentuk  bulat  berukuran  besar  kromatin kasar  dengan  satu  atau  lebih  anak  inti prominen,  sitoplasma  tipis  dan  banyak didapatkan gambaran mitosis. Sel ganas ini ditemukan di dalam lumen pembuluh darah kecil  atau  sedang  pada  berbagai  organ. Tidak ada atau sedikit didapatkan keterlibatan parenkimal disekitarnya (Gambar  2).  Sel  tumor  pada  pulasan imunohistokimia
umumnya
mengekspresikan  berbagai  antigen  yang terkait dengan sel limfosit B  seperti CD20 (96%). 1,3,8
Gambar 1. Gambaran klinis Intravascular lymphoma pada kulit (lesi purpura di lengan). 6
Gambar  2. A :  Sel  limfoma  berukuran  besar  berada  di  dalam  pembuluh  darah  pada  biopsi otak; B :  Sel dengan inti bulatdi dalam pembuluh darah vena (atas kanan) dan kapiler (bawah kiri); C :    Sel  tumor  berukuran  besar  di  dalam  sinus  sumsum  tulang  dengan  inti  ireguler; D : Sel tumor  di  dalam  sinus di kelenjar adrenal. E : Sel tumor di lumen pembuluh darah kecil di sistem saraf pusat. 3
A A B C D

## PENATALAKSANAAN DAN PROGNOSIS
Sampai saat ini belum ada standarisasi  dalam  penatalaksanaan  kasus ini.  Hal  ini  mungkin  disebabkan  karena kasus  sangat  jarang  ditemukan  dan  sulit terdiagnosis. Sebagian besar kasus diterapi dengan  regimen  pengobatan  limfoma  Non Hodgkin lainnya seperti CHOP
( cyclophosphamide, doxorubicin hydrochloride, vincristine sulfate, prednisone )  atau  dikombinasi  dengan rituximab (R-CHOP). 7 Intravascular lymphoma merupakan  suatu limfoma  yang agresif  dengan  prognosis  yang  buruk.  Hal ini seringkali diperburuk oleh keterlambatan  diagnosis.  Angka  bertahan hidup selama tiga tahun dilaporkan rendah berkisar 27% - 32%.  Beberapa kasus  yang terbatas  pada  kulit  mempunyai  prognosis sedikit lebih baik. 7,9

## DISKUSI
Intravascular lymphoma merupakan limfoma Non-Hodgkin
ekstranodal yang jarang terjadi dan bersifat agresif, tanpa gejala tumor atau pembesaran kelenjar getah bening.
Informasi mengenai kasus ini sangat jarang didapatkan,  sebagian  besar  berasal  dari berbagai  laporan  kasus  tunggal  yang terkumpul. Hanya sedikit ditemukan laporan  yang  menyajikan  telaah  kumpulan kasus  dalam  jumlah  besar.  Penelitian
dalam  skala  paling  besar  sampai  saat  ini dilaporkan  oleh  Murase  dkk  di  Jepang pada  tahun  2007  dengan  jumlah  total  96 penderita.  Angka  kejadian  kasus  ini  di seluruh  dunia  diperkirakan  kurang  dari  1 per  1.000.000. 16,17 Kasus  ini  dilaporkan lebih  sering  terjadi  pada  kelompok  usia lanjut.  Sebuah  penelitian  retrospektif  oleh Shimada dkk pada tahun 2008 melaporkan usia  rata  –  rata  penderita  sekitar  67  tahun (rentang  usia  34  –  84  tahun)  dan  72% diantaranya berusia diatas 60 tahun. 18 Data mengenai  angka  kejadian  kasus  ini  di Indonesia  tidak  didapatkan  karena  sampai saat  ini  belum  pernah  ada  kasus  yang dilaporkan terjadi.
Dikatakan  agresif,  karena  limfoma ini  dapat  menyebar  melalui  pembuluh darah  ke  berbagai  organ  dengan  gejala berupa  trombosis,  sehingga  pasien  dapat memberikan  berbagai  macam  gejala  klinis yang  tidak  sama  dan  sering  mengelabui para  klinisi,    sehingga  kasus  ini  menjadi keganasan  yang  sulit  dideteksi.  Gejala klinik  yang  sangat  bervariasi  disertai dengan  hasil  pemeriksaan  laboratorium dan  radiologik  yang  cenderung  tidak spesifik  membuat  diagnosis  premortem sangat sulit dilakukan. 18,19
Klasifikasi WHO memisahkan kasus  ini  menjadi  suatu  entitas  tersendiri karena  memiliki  berbagai  perbedaan  yang mendasar, meliputi gejala klinis, gambaran radiologis, gambaran histopatologis,
imunofenotip,  serta  prognosis.  Gejala klinis intravascular  lymphoma umumnya berupa trombosis, sedangkan pada limfoma Non-Hodgkin lain umumnya gejala berupa pertumbuhan nodul atau massa.
Penatalaksanaan  kasus  ini  sama dengan  limfoma  Non-Hodgkin  lainnya. Namun minimnya informasi, sifat biologik penyakit  yang  agresif  dan  kesulitan  dalam proses diagnosis menyebabkan keterlambatan  penanganan  dan  prognosis intravascular  lymphoma menjadi  lebih buruk. 19-20

## KESIMPULAN
Intravascular lymphoma merupakan suatu tipe khusus dari limfoma yang sangat jarang ditemukan dan seringkali  menjadi  fatal  karena  sifat biologik  yang  agresif  dan  diperburuk dengan keterlambatan dalam proses diagnosis.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ponzoni  M,  Campo  E  dan  Nakamura S.Intravascular large
B-cell
lymphoma: a chameleon with multiple faces  and  many  masks.  Blood. 2018;8(132):1561-7
2. Nizamutdinov D, Patel NP, Huang JH, dan Fonkem E. Intravascular
Lymphoma  in  the  CNS:  Options  for Treatment.  Current  treatment  options in neurology. 2017;19(10):35
3. Nakamura  S,  Ponzoni  M,  Campo  E.
Intravascular  large  B-cell  lymphoma. In: Swerdlow S, Campo E, Harris NL, Jaffe  ES,  Pileri  SA,  Stein  H,  Thiele  J (Eds): WHO Classification of Tumours  of  Haematopoietic  and Lymphoid  Tissues.  (Revised  4th edition). Lyon: IARC;2017,h.317-8
4. Zuckerman D, Seliem R, dan
Hochberg E. Intravascular
Lymphoma:  The  Great  Imitator.  The Oncologist.  2006;11(5):496  –  502. doi: 10.1634/theoncologist.11-5-496
5. García-Muñoz R, Rubio-Mediavilla S, Robles-de-Castro D, Muñoz A,
Herrera-Pérez  P,  dan  Rabasa  P. Intravascular  large  B  cell  lymphoma.
Leukemia Research Reports 2014;3(1):21–3 6. Orwat DE dan Batalis NI. Intravascular Large B-Cell Lymphoma.  Arch  Pathol  Lab  Med.
2012;136:333-8
7. Mukherjee  A,  dan  Ibrahim  FI.  Case Reports:  Intravascular  large  B-cell lymphoma:  an  elusive  diagnosis  with challenging  management.The  Journal of Community and Supportive Oncology Issue. 2018;16(6):280-2
8. Patel S, Aasen G, Dolan M, Linden M,
McKenna  R,  Rudrapatna  V,  Trottier,
B,  dan  Drawz  S.Early  Diagnosis  of
Intravascular
Large
B-Cell
Lymphoma:  Clues  From  Routine
Blood  Smear  Morphologic  Findings. Laboratory Medicine.
2014;45(3):248–52
9. Murase  T,  Yamaguchi  M,  Suzuki  R, Okamoto  M,  Sato  Y,  Tamaru  J,
Kojima M, Miura I, Mori M, Yoshino T dan Nakamura S. Intravascular large B-cell lymphoma (IVLBCL): a clinicopathologic  study  of  96  cases with special reference to the immunophenotypic  heterogeneity  of CD5. Blood. 2007;109(2):478-85
10. Mukari  SA,  Al-Edrus  SA,  Ramli  N,
Noordin  M.  Central  nervous  system intravascular lymphoma in a
Malaysian. Neurology Asia.
2011;16(1):93-5
11. MomotaH,  Narita  Y,  Miyakita  Y,
Shibui  S.Intravascular  lymphoma  of the  central  nervous  system  presenting as multiple cerebral infarctions.
Nagoya J Med Sci. 2012;74:353-8
12. BarnettCR,  Husain  S,  Seo  S.  dan Grossman M.Intravascular B-cell lymphoma:  The  role  of  skin  biopsy. Am J Dermatopathol. 2008;30:295-9
13. Szuba  A,  Koba  M,  Rzeszutko  M,
Rzeszutko  W,  Dziegiel  P,  Loboda  A, Dulak  J,  Andrzejak  R.Cutaneous angiogenesis inpatientwith intravascular  lymphoma  (IVL):  a  case report.  Dermatology  Online  Journal.
2012;16(8):2
14. Yu H., Chen G, Cheng D, Lin Q, Yang K, Li Y, Chen S. Primary intravascular large  B-cell  lymphoma  of  lung:  a report  of  one  case  and  review. Diagnostic Pathology. 2012;7:70 15. Georgin-Lavialle S, Galicier L,
Darmon M. dan Fysekidis M. Intravascular  lymphoma  presenting  as a  specific  pulmonary  embolism  and acute  respiratory  failure:  a  case report.Journal of Medical Case Reports. 2009;3:7253.
16. Lo  R.  dan  Lique  I.  C.  Intravascular Large B-Cell Lymphoma: A Continuing Clinical Enigma.
Philippine  Journal  of  Pathology.
2017;2(2)
17. Yunce  M.,  Muganlinskaya  N.  dan Selinger S.  Intravascular Large B-Cell Lymphoma  presenting  as  multiple stroke:  a  case  report.  Medicine.  2018; 97:41
18. Di  Fonzo  H.,  Contardo  D.,  Carrozza D.,  Finocchietto  P.,  Crisson  A.  R., Cabral  C.  dan  De  los  Angeles  Juarez M. Intravascular Large B  Cell
Lymphoma  Presenting  as  Fever  of Unknown  Origin  and  Diagnosed  by Random Skin Biopsies: A Case Report and  Literature  Review.  American Journal  of  Case  Reports.  2017;  18:
482-486
19. Yamamoto  A.,  Kikuchi  Y.,  Homma K.,  O’uchi  T.  dan  Furui  S.
Characteristics  of  Intravascular  Large B-Cell  Lymphoma  on  Cerebral  MR Imaging:  Clinical  Report.  American Journal  of  Neuroradiology.  2012;  33 (2): 292-296
20. Bianchi  A.,  Falcone  L.,  Ricci  L., Tombini M. dan Annibali O.
Intravascular Lymphoma: Look for the Less  Obvious.  Journal  of  Cancer Diagnosis. 2018; 3(1): 115