## Jurnal Ilmu Farmasi dan Farmasi Klinik (JIFFK)

## Pengembangan Sistem Dispersi Padat Ezetimibe dengan Matriks PEG 8000 menggunakan Metode Peleburan
Annisa Maulidia Rahayyu 1*) , Zasa Alita 2) , Bambang Widjaja 2)
1 Program Studi Farmasi, Institut Teknologi Sumatera
2 Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga *Email: annisa.rahayyu@fa.itera.ac.id
Received: 25-04-2023 Accepted:13-09-2023 Published:30-06-2024

## INTISARI
Ezetimibe  termasuk  pada Biopharmaceutics  Classification  Sistem (BCS)  kelas  II  yang  memiliki kelarutan  yang  rendah,  sehingga  laju  disolusi  dan  bioavailabilitas  oralnya  rendah.  Suatu  sistem dispersi padat (DP) dapat meningkatkan luas permukaan obat dan kontak antara obat dengan media disolusi,  sehingga  laju  disolusi  zat  aktif  dapat  meningkat.  PEG  8000  banyak  digunakan  sebagai pembawa hidrofilik dalam sistem dispersi padat. Penelitian ini bertujuan untuk meningkatkan laju disolusi ezetimibe yang tidak larut air dengan membentuk sistem dispersi padat ezetimibe-PEG 8000 dengan rasio 1:1; 1:2; dan 1:3. Sistem dispersi padat dibuat dengan metode peleburan. Evaluasi yang dilakukan yaitu perolehan kembali, laju disolusi, difraksi X-ray (XRD) yang dibandingkan antara DP dan ezetimibe murni (EM). Hasil dari evaluasi menunjukkan sistem dispersi padat meningkatkan laju disolusi  ezetimibe  yaitu  80%  ezetimibe  terlarut  dibandingkan  ezetimibe  tunggal  sebanyak  40% selama  45  menit.  Selain  itu,  karakterisasi  DTA  menunjukkan  hilangnya  puncak  endotermik  pada suhu  83,8ºC  dan  164,8ºC  dari  ezetimibe  pada  dispersi  padat.  Karakterisasi  sinar-X  menunjukkan penurunan intensitas relatif pada sudut 2θ: 7,78º; 15,70°; dan 21,73º dari puncak ezetimibe. Sistem dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000  dapat  meningkatkan  disolusi  dan  menurunkan  kristalinitas ezetimibe.
Kata kunci : Dispersi padat, Ezetimibe, Laju disolusi, PEG 8000, Metode peleburan

## ABSTRACT
Ezetimibe  has  been  classified  as Biopharmaceutics  Classification  System (BCS)  class  II  category which is practically insoluble in water and has poor bioavailability. A solid dispersion system could enhance the dissolution rate of ezetimibe. A solid dispersion system adsorbed on surface adsorbents could  increase  the  surface  area  of  the  drug  that  contact  with  the  dissolution  medium  so  that  the dissolution rate of ezetimibe could increase. PEG 8000 was used as a hydrophilic carrier and lactose monohydrate and Avicel PH 101 as adsorbent. This investigation aimed to improve the dissolution rate  of  the  water-insoluble  drug  ezetimibe  by  preparing  adsorbed  solid  dispersion  ezetimibe-PEG 8000 ratios 1:1; 1:2; and 1:3. Solid dispersion systems were made by melting method. Dissolution rate and powder X-ray diffraction (XRD) of solid dispersion ezetimibe-PEG 8000 ratios 1:1; 1:2; 1:3,  and  pure ezetimibe  were evaluated.  Differential Thermal  Analysis  (DTA)  of  solid  dispersion ezetimibe-PEG  8000  was  also  evaluated. The  result showed  that  the  adsorbed  solid  dispersion  of ezetimibe-PEG  8000-lactose  monohydrate-Avicel  PH  101  can  improve  the  dissolution  rate  of ezetimibe,  80%  dissolved  ezetimibe  compared  to  40%  remaining  ezetimibe  for  45  minutes.  In addition, DTA characterization showed the loss of the endothermic peak at 83,8ºC and 164,8ºC of ezetimibe  in  solid  dispersions  and  the  result  of  X-ray  characterization  showed  a  decrease  in  the relative intensity at an angle of 2θ: 7,78º; 15,70°; and 21,73º of the ezetimibe peak.
This study concludes that the ezetimibe-PEG 8000 solid dispersion system can increase ezetimibe's dissolution rate and decrease crystallinity.
Keywords : Solid dispersion, Ezetimibe, Rate dissolution, PEG 800,  Rate dissolution, Melting method
*corresponding author:
Nama : Annisa Maulidia Rahayyu Institusi : Program Studi Farmasi, Institut Teknologi Sumatera Alamat institusi  : Jalan Terusan Ryacudu, Kecamatan Jati Agung, Lampung Selatan E-mail : annisa.rahayyu@fa.itera.ac.id

## PENDAHULUAN
Ezetimibe  adalah  bahan  obat  penurun  lemak  lini  pertama  yang  menghambat  penyerapan kolesterol  usus  tanpa  mempengaruhi  penyerapan  nutrisi  yang  larut  dalam  lemak.  Ezetimibe diindikasikan  sebagai  monoterapi  atau  dalam  kombinasi  dengan  statin  untuk  pengobatan hiperkolesterolemia (Kosoglou et al., 2005). Ezetimibe praktis tidak larut dalam air dan menunjukkan profil disolusi yang rendah dalam cairan pencernaan dengan bioavailabilitas yang bervariasi  (Komal et  al.,  2011).  Nilai  logaritma  koefisien  partisi  ezetimibe  adalah  4,5  dan  termasuk  pada Biopharmaceutics Classification System (BCS) kelas II. Kelarutan yang rendah dikaitkan dengan laju disolusi dan bioavailabilitas oral yang rendah (Sameer et al., 2011). Laju disolusi dari ezetimibe dapat lebih  ditingkatkan  dengan  pembuatan  sistem  dispersi  padat  dan  penambahan  adsorben  ke  dalam sistem, sehingga meningkatkan luas permukaan efektif obat dan peningkatan disolusi (Dureja and Madan, 2007).
Teknik dispersi padat telah banyak dilaporkan mampu memingkatkan kelarutan, disolusi dan bioavailabilitas obat, seperti pada obat naproxen dan ezetimibe (Hirasawa et al., 1998, Parmar et al., 2011). Efek ini terkait dengan pengecilan ukuran partikel, terbentuknya area permukaan yang luas, peningkatan keterbasahan obat, partikel dalam dispersi padat memiliki tingkat porositas yang lebih tinggi, dan penggabungan bahan obat, sehingga terbentuk amorf (Parmar et al., 2011).
Dispersi  padat  merujuk  pada  kelompok  produk  padat  yang  terdiri  dari  setidaknya  dua komponen yang berbeda, umumnya matriks hidrofilik dan bahan obat hidrofobik (Dureja and Madan, 2007). Metode ini dapat dibuat dengan cara pelarutan, peleburan, dan pelarutan-peleburan (Chiou and  Riegelman,  1971).  Berbagai  pembawa  telah  digunakan  dalam  sistem  dispersi  padat,  salah satunya polietilen glikol (PEG). PEG digunakan karena toksisitas yang rendah, kelarutan air yang tinggi, biaya rendah, dan terdapat dalam rentang berat molekul yang lebar (Parmar et al., 2011). PEG 8000 memiliki beberapa kelebihan dibandingkan PEG dengan berat molekul di bawahnya. PEG 8000 merupakan senyawa semipolar, sifat higroskopisitas yang lebih rendah dikarenakan berat molekul yang besar, dan rantai polimer yang semakin panjang sehingga bentuk matriks yang terbentuk dapat mempertahankan  obat  dalam  sistem  dispersinya  yang  lebih  baik.  PEG  8000  dapat  meningkatkan pembasahan dan efek solubilisasi. PEG 8000 juga merupakan bahan tambahan yang tidak toksik dan juga tidak mengiritasi kulit (Rowe and Raymond).
Bahan  seperti  Avicel,  silikon  dioksida,  primogel  ( sodium  starch  glycolate ),  pati  kentang, croscarmellose ,  dan  crospovidon  telah  digunakan  sebagai  pembawa  pada  adsorpsi  permukaan dispersi padat (Kiran et al., 2009). Berdasarkan hasil penelitian sebelumnya, dispersi padat piroxicam yang  diadsorpsikan  pada  Avicel  PH  101  dapat  meningkatkan  laju  disolusi  dari  piroxicam (Charumanee et al., 2004). Penelitian lain menyebutkan dispersi padat ezetimibe yang diadsorpsikan pada laktosa monohidrat dapat meningkatkan laju disolusi ezetimibe. Laktosa dan  Avicel PH 101 sebagai pembawa memiliki sifat alir yang baik (Parmar et al., 2011).

## METODE PENELITIAN
Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah Ezetimibe (Inogent Laboratories), PEG  8000  (NOF  corporation),  laktosa  monohidrat  (Hilmar),  Avicel  PH  101  (Asahi  Kasei Chemicals), asam asetat p.a (Mallincrodkt), natrium asetat p.a (Merck), sodium lauril sulfat (Merck), metanol p.a (Merck), air suling.
Alat-alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah Spektrofotometer  UV-Vis  (Cary  50 Conc), Spektrofotometer IR (Jasco FT/IR – 5300), difraktometer sinar X Philips X’pert, Differential Thermal Analysis (DTA) (Mettler Toledo FP85 TA Cell), alat uji disolusi Erweka DT 700, Hotplate stirer ,  pH  meter,  timbangan  analitik  Mettler  Toledo  AL  204,  kertas  saring  milipore  0,45  µm whatman,  pengayak  mesh  No.  80  (Retsch  Type  ATSM), filter  holder ,  spuit  injeksi,  dan  alat-alat gelas.

## Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Ezetimibe
Panjang  gelombang  maksimum  ditentukan  dengan  menggunakan  larutan  baku  kerja ezetimibe  konsentrasi  5  µg/ml;  10  µg/ml;  dan  25  µg/ml yang  diamati  absorbannya  dengan spektrofotometer  UV-Vis  pada  panjang  gelombang  200-400  nm.  Panjang  gelombang  maksimum merupakan panjang gelombang yang memberikan absorban terbesar. Panjang gelombang maksimum teoritis ezetimibe adalah 232 nm (Parmar et al., 2011).

## Pembuatan Kurva Regresi Ezetimibe
Larutan baku ezetimibe dibuat enam seri konsentrasi 2,5; 5; 10; 15; 20; dan 25 µg/ml dengan larutan  0,45%  SLS  0,05  M  pada  pH  4,5.  Lalu,  absorbansi  diamati  pada  panjang  gelombang maksimum  ezetimibe,  kemudian  dibuat  kurva  absorban  terhadap  kadar  larutan  baku  ezetimibe. Selanjutnya  akan  diperoleh  suatu  persamaan  kurva  baku  dari  hasil  regresi  linier  kurva  tersebut (Parmar et al., 2011).

## Pembuatan Dispersi Padat
Pembuatan  dispersi  padat  dilakukan  dengan  metode  peleburan.  Bahan-bahan  ditimbang setara dengan perbandingan 1:1, 1:2, dan 1:3. PEG 8000 yang telah ditimbang dilebur di atas hot plate pada  suhu  73ºC  sampai  melebur.  Selanjutnya  ditambahkan  ezetimibe  sambil  diaduk  hingga ezetimibe terdispersi merata dan didinginkan secara mendadak menggunakan pendingin es. Massa digerus dalam mortir, kemudian diayak dengan menggunakan ayakan mesh no. 80.
Untuk  dispersi  padat  ezetimibe  dengan  penambahan  adsorben  permukaan  dilakukan  penambahan laktosa dan avicel PH 101 (2:1) sebelum waktu pendinginan. Seluruh formula dapat dilihat pada tabel I.

## Pemeriksaan Perolehan Kembali Kadar Ezetimibe
Pemeriksaan perolehan kembali dilakukan dengan cara mengambil sejumlah sampel setara dengan  10  mg  ezetimibe,  kemudian  dilarutkan  dengan  metanol  p.a  sampai  larut.  Kemudian ditambahkan kembali metanol p.a sampai 10 ml. Larutan disaring dengan kertas saring lalu dipipet 1 ml dan diencerkan dengan larutan 0,45% SLS dalam dapar asetat 0,05 M pH 4,5 sampai 50 ml. Absorban  sampel  diamati  dengan  spektrofotometer  UV-Vis,  kadar  yang  diperoleh  dibandingkan dengan kadar ezetimibe seharusnya dalam sampel (Parmar et al., 2011).

## Pemeriksaan Karakterisasi Dispersi Padat dengan Difraksi Sinar-X
Analisis difraksi sinar X dilakukan dengan cara memasukkan sejumlah sampel (ezetimibe murni,  PEG  8000,  laktosa  monohidrat,  avicel  PH  101,  dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000,  dan dispersi padat adsorpsi permukaan) kedalam holder kaca sampai penuh, permukaan sampel diratakan dengan lempeng kaca. Kemudian holder kaca diletakkan dalam difraktometer sinar X dan diamati dengan rentang sudut 2θ dari 5⁰ sampai 40⁰ (Depkes, 1995).
Pemeriksaan Karakterisasi Dispersi Padat dengan Differential Thermal Analysis (DTA) Analisis differential thermal analysis (DTA) dilakukan dengan menimbang 3-5 mg sampel (ezetimibe  murni,  PEG  8000,  laktosa  monohidrat,  avicel  PH  101,  dispersi  padat  ezetimibe-PEG 8000,  dan  dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000  yang  diadsorpsikan)  dalam  krus  aluminium.  Krus aluminium dimasukkan dalam alat DTA. Alat diatur dengan kecepatan pemanasan 10 ⁰ C/menit dan pengamatan dilakukan dalam rentang 30-250ºC (Parmar et al., 2011).
Tabel I. Formulasi dispersi padat ezetimibe
Bahan Ezetimibe Murni Dispersi Padat (DP) Dispersi padat + adsorben (DPA) 1 2 3 1 2 3 Ezetimibe 1 1 1 1 1 1 1 PEG 8000 - 1 2 3 1 2 3 Avicel PH 101:Laktosa monohidrat (1:2) - - - - 8 7 6 Keterangan : DP 1 : Dispersi padat ezetimibe- PEG 8000 (1:1) DP 2 : Dispersi padat ezetimibe- PEG 8000 (1:2) DP 3 : Dispersi padat ezetimibe- PEG 8000 (1:3) DPA 1 : Dispersi padat ezetimibe-PEG 8000-adsorben (1:1:8) DPA 2
: Dispersi padat ezetimibe-PEG 8000-adsorben (1:2:7)
DPA 3
: Dispersi padat ezetimibe-PEG 8000-adsorben (1:3:6)

## Penentuan Laju Disolusi Ezetimibe
Dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000,  dispersi  padat  dengan  penambahan  adsorben,  serta ezetimibe murni yang telah dipreparasi, selanjutnya dilakukan uji disolusi. menggunakan pengaduk bentuk  dayung  dengan  kecepatan  50  rpm  dan  dilakukan  replikasi  tiga  kali.  Media  disolusi  yang digunakan adalah larutan 0,45% SLS dalam dapar asetat 0,05M pH 4,5 sebanyak 500 ml (Brown and Marques, 2013). Cuplikan sampel diambil sebanyak 5,0 ml setiap interval waktu 5, 10, 15, 20, 30, 45 menit (Brown and Marques, 2013).
Untuk  mendapatkan  kadar  yang  sebenarnya  dengan  memperhitungkan  pengenceran  5,0  ml  media disolusi  dalam  setiap  pengambilan  cuplikan  sampel,  maka  digunakan  faktor  koreksi  dalam persamaan Wuster, sebagai berikut:

## Cn =C’n -
Keterangan: Cn : kadar sebenarnya setelah koreksi (mg/L)
C’n : kadar yang terukur oleh spektrofotometer (mg/L) Cs : kadar yang terukur oleh spektrofotometer dari sampel sebelumnya (mg/L) a
: volume sampel yang diambil (ml) b : volume media disolusi (ml)

## Perhitungan Harga Efisiensi Disolusi
Menghitung harga persen efisiensi disolusi (ED) dari perbandingan luas area di bawah kurva dengan  luas  area  total  sebagai  parameter  yang  digunakan  untuk  membandingkan  laju  disolusi ezetimibe  antar  kelompok  perlakuan  pada  menit  tertentu.  Harga  efisiensi  disolusi  yang  akan dibandingkan antar perlakuan adalah ED 45 dan ED 5.

## Analisa Statistika
Harga  ED  dianalisis  secara  statistik  dengan  menggunakan  metode  ANOVA  satu  arah rancangan acak lengkap ( Completely Randomized Design ) pada α = 0,05 sehingga dapat diketahui ada  tidaknya  perbedaan  efisiensi  disolusi  ezetimibe  yang  bermakna  antar  perlakuan.  Jika  nilai  F hitung  lebih  besar  daripada  F  tabel  maka  terdapat  perbedaan  efisiensi  disolusi  yang  bermakna, minimal  satu  pasang  data.  Bila  ada  perbedaan  efisiensi  disolusi  ezetimibe  yang  bermakna,  maka untuk mengetahui letak perbedaannya dilanjutkan uji HSD ( Honestly Significant Difference ) menurut Tukey dengan α = 0,05.
HSD = qa,k,N,k . Keterangan:
q
: diperoleh dari tabel F
α : derajat kepercayaan k : jumlah perlakuan N : jumlah pengamatan total n : jumlah pengulangan MSE : kuadrat rata-rata kesalahan
Jika selisih rata-rata efisiensi disolusi antara dua perlakuan lebih besar dari hasil perhitungan nilai HSD, maka terdapat perbedaan efisiensi disolusi yang bermakna antara dua perlakuan tersebut (Abdi and Williams, 2010).

## HASIL DAN PEMBAHASAN Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Ezetimibe
Dilakukan  penentuan  absorban  pada  larutan  ezetimibe  5,0  ppm,  10,0  ppm,  dan  25,0  ppm menggunakan spektrofotometer UV-Vis pada panjang  gelombang 200-400 nm. Hasil pengamatan menunjukkan  panjang  gelombang  maksimum  yang  diperoleh adalah  232  nm.  Panjang  gelombang 232 nm terdapat gangguan serapan dari pelarut yang digunakan yaitu larutan 0,45% SLS dalam dapar asetat 0,05 M pH 4,5, sehingga dipilih panjang gelombang 249 nm yang merupakan puncak tertinggi kedua dari ezetimibe, pada panjang gelombang 249 nm tidak terdapat gangguan serapan dari pelarut yang digunakan. Panjang gelombang maksimum teoritis ezetimibe sendiri adalah 232 nm (Parmar et al., 2011). Gambar 1 memperlihatkan spektra ezetimibe murni pada konsentrasi 5,03 µg/ml (garis hijau); 10,06 µg/ml (garis ungu); dan 25,15 µg/ml (garis merah).

## Gambar 1. Spektra ezetimibe pada penentuan gelombang maksimal ezetimibe
Keterangan:
Spektra ezetimibe kadar 5,03 µg/ml Spektra ezetimibe kadar 10,06 µg/ml Spektra ezetimibe kadar 25,15 µg/ml

## Pembuatan Kurva Regresi Ezetimibe
Pengamatan  absorban  larutan  baku  ezetimibe  dengan  kadar  0,25  µg/ml;  0,50  µg/ml;  1,01 µg/ml; 1,51 µg/ml; 2,01 µg/ml: dan 2,52 µg/ml pada panjang gelombang terpilih ezetimibe 249 nm dan hasilnya dapat dilihat pada gambar 2.
Dari  nilai  absorban  yang  diperoleh,  dibuat  kurva  antara  nilai  absorban  dan  konsentrasi  larutan sehingga diperoleh regresi persamaan kurva: y= 0.03569x+0.03133 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0.99912 sedangkan nilai r tabel (n-2=4; α=0,05)= 0,7293. Nilai r hitung lebih besar dari nilai r tabel maka terdapat korelasi linier antara absorban dengan kadar larutan baku ezetimibe.

## Pemeriksaan Perolehan Kembali Kadar Ezetimibe
Penentuan  perolehan  kembali  ezetimibe  dalam  sistem  dispersi  padat  bertujuan  untuk memastikan bahwa sistem yang telah dibuat telah homogen, sehingga variasi kadar ezetimibe tidak berpengaruh  dalam  penentuan  laju  disolusi.  Hasil  penetapan  persen  perolehan  kembali  kadar ezetimibe dalam dispersi padat ezetimibe dapat dilihat pada tabel II.

## Tabel II. Hasil penetapan persen perolehan kembali kadar ezetimibe dalam dispersi padat dan dispersi padat yang diadsorpsikan
Sistem % Perolehan Kembali KV (%) DP 1 94,83 0,76 DP 2 95,44 0,98 DP 3 94,51 1,29 DPA 1 91,18 0,71 DPA 2 89,30 0,87 DPA 3 91,22 0,23
Dari data persen perolehan kembali ezetimibe dalam semua sistem, dapat dinyatakan homogen. Hal tersebut dapat dibuktikan dengan nilai koefisien variasi <5%.

## Hasil Analisis Difraksi Sinar-X
Hasil  difraktogram  (gambar  3)  menunjukkan  bahwa  bahan  tunggal  ezetimibe  memiliki karakteristik kristalin yang menampilkan puncak-puncak intensif pada sudut 2θ: 7,78º; 15,70°; dan 21,73º,  karena  pada  sudut-sudut  tersebut  intensitas  relatif  dari  ezetimibe  paling  besar  yang menunjukkan  dalam  bentuk  kristalin.  Puncak-puncak  tajam  yang  dihasilkan  pada  difraktogram ezetimibe tersebut dikarenakan ezetimibe merupakan bahan kristalin yang memiliki struktur teratur dan pola difraktogram menampilkan puncak-puncak tajam yang intensif.
Gambar 3. Difraktogram sinar-X dari Ezetimibe
Keterangan: Ezetimibe (A), PEG 8000 (B), Laktosa Monohidrat (C), Avicel PH 101 (D), DP 1 (E), DP 2 (F), DP 3 (G), DPA 1 (H), DPA 2 (I), DPA 3 (J)
Intens it as ( A U )
Untuk mengetahui perubahan derajat kristalinitas antara ezetimibe tunggal, DP 1, DP2, DP 3, DPA 1, DPA 2, dan DPA 3, maka dibandingkan masing-masing intensitas difraktogram pada sudut 2θ spesifik ezetimibe tersebut. Dapat dilihat pada difraktogram dispersi padat maupun dispersi padat yang  diadsorpsikan  (gambar  4)  masih  terdapat  puncak  ezetimibe  pada  sudut  yang  sama,  namun secara umum terjadi penurunan intensitas puncak dari puncak ezetimibe murni. Hal ini menunjukkan bahwa terjadinya penurunan kristalinitas dari ezetimibe (Sancheti et al., 2009). Pada dispersi padat ezetimibe-PEG  8000  maupun  dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000  yang  diadsorpsikan  terjadi penurunan  intensitas  puncak  yang  semakin  besar  dari  puncak  ezetimibe  murni  seiring  dengan bertambahnya polimer dalam sistem.

## Gambar 4. Grafik interpretasi difraktogram sinar-X
Hasil Analisis Differential Thermal Analysis (DTA)
Tujuan karakterisasi dengan DTA dalam penelitian ini adalah untuk melihat perbedaan titik lebur antara dispersi padat ezetimibe-PEG 8000 dan ezetimibe. Termogram DTA ezetimibe (gambar 5)  menunjukkan  puncak  endotermik  ada  suhu  83,8ºC  dan  164,8ºC.  Puncak  endotermik  83,8ºC merupakan  puncak  yang  terjadi  akibat  hidrasi  kristal  air  ezetimibe  (Lestari  et  al.,  2011).  puncak endotermik berbentuk curam  yang ditunjukkan oleh termogram DTA ezetimibe pada suhu 83,8ºC dan  164,8ºC  sudah  tidak  tampak  lagi  pada  termogram  dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000 perbandingan 1:1, 1:2, maupun 1:3. Hal ini disebabkan karena sudah terdispersinya ezetimibe secara sempurna  dalam  lelehan  PEG  8000  sebagai  polimer  (Dixit  and  Nagarsenker,  2008,  Parmar  et al., 2011).  Hal  ini  juga  menunjukkan  perubahan  bentuk  ezetimibe  dari  bentuk  kristal  menjadi  bentuk yang lebih amorf.
Keterangan:
EM : Ezetimibe Murni DP 1 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:1) DP 2 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:2) DP 3 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:3) DPA 1 : Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:1:8) DPA 2 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:2:7) DPA 3 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan
Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:3:6)

## Penentuan Laju Disolusi Ezetimibe
Hasil penentuan disolusi ezetimibe murni, dispersi padat ezetimibe-PEG 8000, dispersi padat yang diadsorpsikan ezetimibe- PEG 8000- Laktosa&Avicel PH 101 dapat dilihat pada pada gambar 6.
Gambar 6. Profil laju disolusi
Profil laju disolusi di atas menunjukkan bahwa terjadi peningkatan disolusi ezetimibe dalam sistem dispersi padat yang diadsorpsikan terutama pada perbandingan 1:3:6 memiliki peningkatan laju disolusi terbesar bila dibandingkan dengan semua perlakuan dan ezetimibe murni. Peningkatan laju disolusi terjadi pada menit-menit awal yaitu pada 5 menit awal seperti tampak pada gambar 6. Peningkatan  profil  disolusi  dispersi  padat  ezetimibe-PEG  8000  dikarenakan  peningkatan  luas permukaan dengan pengecilan ukuran partikel bahan padat dan mengoptimalkan efek pembasahan oleh polimer (Leuner and Dressman, 2000).

## Perhitungan Harga Efisiensi Disolusi
Berdasarkan  profil  disolusi  ezetimibe  dalam  masing-masing  kelompok  perlakuan  dihitung  nilai efisiensi  disolusi  pada  menit  ke-45.  Hasil  perhitungan  ED 45 dari  masing-masing  perlakuan  dapat dilihat pada tabel III.
Tabel III. Efisiensi disolusi ezetimibe dari tiap kelompok perlakukan
Keterangan:
EM
: Ezetimibe Murni
DP 1
: Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:1) DP 2 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:2) DP 3 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:3) DPA 1 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:1:8)
DPA 2 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:2:7)
DPA 3 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:3:6)

## Analisa Statistika
Untuk  mengetahui  adanya  perbedaan  laju  disolusi  ezetimibe  antar  kelompok  perlakuan dilakukan analisis statistik terhadap harga efisiensi disolusi pada menit ke-45 dengan menggunakan uji ANOVA satu arah pada α= 0,05. Dari hasil uji ANOVA satu arah dengan menggunakan SPSS
Replikasi EM DP 1 DP 2 DP 3 DPA 1 DPA 2 DPA 3 1 38.79 55.18 60.86 69.76 65.26 67.63 74.50 2 38.79 56.83 61.89 68.93 66.81 67.15 74.52 3 40.18 56.70 60.02 68.41 64.89 69.83 74.24 ED45 rata-rata (%) 39.25 56.24 60.93 69.03 65.65 68.21 74.42 SD 0.80 0.92 0.94 0.68 1.02 1.43 0.16
Keterangan: EM : Ezetimibe Murni DP 1 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:1) DP 2 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:2) DP 3 : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 (1:3) DPA 1 : Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:1:8) DPA 2 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:2:7) DPA 3 :Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101 (1:3:6)
16 menunjukkan bahwa pada umumnya terdapat perbedaan efisiensi disolusi yang bermakna antar kelompok perlakuan pada derajat kepercayaan 0,95 (α= 0,05).
Hasil uji HSD Tukey (tabel IV) menunjukkan adanya perbedaan bermakna harga ED 45 antara ezetimibe dengan DP dan DPA. Semua sistem DP dan DPA menunjukkan adanya perbedaan harga ED 45 seiring  dengan  meningkatnya  jumlah  polimer  pada  sistem.  Selain  itu,  terlihat  pula  adanya perbedaan bermakna antara sistem bahan obat-polimer yang sama. Namun antara DP 3 dengan DPA 2  menunjukkan  adanya  perbedaan  yang  tidak  bermakna.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  dengan dibuatnya sistem dispersi padat yang diadsorpsikan dapat lebih meningkatkan laju disolusi ezetimibe dibandingkan sistem dispersi padat yang memiliki rasio polimer lebih besar.
Tabel IV. Hasil uji HSD efisiensi disolusi ezetimibe
EM DP 1 DP 2 DP 3 DPA 1 DPA 2 DPA 3 EM + + + + + + DP 1 + + + + + + DP 2 + + + + + + DP 3 + + + + - + DPA 1 + + + + - + DPA 2 + + + - - + DPA 3 + + + +
+ +
Keterangan:
(+) : Ada perbedaan bermakna antar perlakuan
(-) : Tidak ada perbedaan bermakna antar perlakuan EM : Ezetimibe Murni DP : Dispersi Padat Ezetimibe-PEG 8000 DPA     : Dispersi Padat yang Diadsorpsikan Ezetimibe-PEG 8000- Laktosa dan Avicel PH 101

## KESIMPULAN
Pembentukan dispersi padat ezetimibe-PEG 8000 dapat meningkatkan laju disolusi dari ezetimibe. Dispersi  padat  yang  diadsorpsikan  menunjukkan  peningkatan  laju  disolusi  yang  lebih  tinggi dibanding dispersi padat ezetimibe-PEG 8000. Karakterisasi difraksi sinar-X dan DTA menunjukkan penurunan kristalinitas ezetimibe dan perubahan menjadi amorf.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih kepada laboratorium teknologi farmasi di Fakultas Farmasi Universitas Airlangga dan Institut Teknologi Sumatera, serta seluruh pihak yang membantu penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Abdi, H. & Williams, L. J. 2010. 'Tukey’s honestly significant difference (HSD) test'. Encyclopedia of research design, 3(1) , pp.1-5.
Brown, W. & Marques, M. 2013. '14 The United States Pharmacopeia/National Formulary'. Generic drug product development: solid oral dosage forms. (p.319). CRC Press Boca Raton Charumanee,  S.,  Okonoki,  S.  &  Sirithunyalug,  J.  2004.  'Improvement  of  the  dissolution  rate  of piroxicam by surface solid dispersion.' CMU J, 3(2) , pp.77-84.
Chiou,  W.  L.  &  Riegelman,  S.  1971.  'Pharmaceutical  applications  of  solid  dispersion  systems'.
Journal of pharmaceutical sciences, 60(9) , pp.1281-1302. Depkes,  R.  1995.  'Farmakope  indonesia  edisi  IV'. Jakarta:  Departemen  Kesehatan  Republik Indonesia, hlm.45.
Dixit, R. & Nagarsenker, M. 2008.'Self-nano emulsifying granules of ezetimibe: design, optimization and evaluation'. European journal of pharmaceutical sciences, 35(3) , pp.183-192.
Dureja, H. & Madan, A. 2007. 'Solid dispersion adsorbates for enhancement of dissolution rates of drugs'. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 61(2) , pp. 97-101. Hirasawa, N., Danjo, K., Haruna, M. & Otsuka, A. 1998. 'Physicochemical characterization and drug release  studies  of  naproxen  solid  dispersions  using  lactose  as  a  carrier'. Chemical  and pharmaceutical bulletin, 46(6) , pp. 1027-1030.
Kiran,  T.,  Shastri,  N.,  Ramakrishna,  S.  &  Sadanandam,  M.  2009.  'Surface  solid  dispersion  of glimepiride for enhancement of dissolution rate'. Int J Pharm Tech Res, 1(3) , pp.822-31.
Komal, R. P., Vijay, P. S., Sunny, R. S. & Navin, R. S. 2011. 'Improvement of dissolution properties of lamotrigine by inclusion complexation and solid dispersion technique'. Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 66(2) , pp.119-123. Kosoglou, T., Statkevich, P., Johnson-levonas, A., Paolini, J. F., Bergman, A. J. & Alton, K. B. 2005. 'Ezetimibe:  a  review  of  its  metabolism,  pharmacokinetics  and  drug  interactions'. Clinical pharmacokinetics, 44 , pp.467-494.
Lestari, M. L., Ardiana, F. & Indrayanto, G. 2011. 'Ezetimibe. Profiles of drug substances, excipients and related methodology'. (vol.36, pp. 103-149). Academic Press. Leuner, C. & Dressman, J. 2000. 'Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions'. European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1) , pp.47-60.
Parmar, K. R., Shah, S. R. & Sheth, N. R. 2011. 'Studies in dissolution enhancement of ezetimibe by solid dispersions in combination with a surface adsorbent'. Dissolut Technol, 8(3) , pp.55-61. Rowe, C. & Raymond, S. J. Paul amd E. Quinn, Marian, 2009. 'Handbook pharmaceutical excipient sixth edition'. Pharmaceutical Press: London.
Sameer, S., Raviraj, B. S. & Lalit, Y. 2011. 'A review on solid dispersion'. Int. J. of Pharm. & Life Sci.(IJPLS), 2(9) , pp.1078-1095.
Sancheti, P., Karekar, P., Vyas, V., Shah, M. & Pore, Y. 2009. 'Preparation and physicochemical characterization  of  surfactant-based  solid  dispersions  of  ezetimibe'. Die  Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 64(4) , pp. 227-231.