Journal Syifa Sciences and Clinical Research Volume 3 Nomor 2, September  2021
Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/jsscr , E-ISSN: 2656-9612 P-ISSN:2656-8187

## Efektivitas Terapi Antibiotika Demam Tifoid Pada Pediatrik Di Rumah Sakit X Kota Kediri
Feny Oktaviana 1* , Puput Noviana 2
1 Jurusan D4 Teknologi Laboratorium Medis, Fakultas Teknologi dan Manajemen Kesehatan, Institut Ilmu Kesehatan Bhakti Wiyata Kediri
2 Jurusan Farmasi, Fakultas Farmasi, Institut Ilmu Kesehatan Bhakti Wiyata Kediri Jl. KH. Wahid Hasyim No. 65 Kota Kediri 64114, Indonesia
* Penulis Korespondensi. Email: feny.oktaviani@iik.ac.id

## ABSTRAK
Demam  tifoid  memiliki  insidensi  tertinggi  terjadi  pada  anak-anak.  Terapi  penyakit  demam tifoid menggunakan antibiotik. Peningkatan resistensi bakteri terhadap antibiotik merupakan masalah  global.  Penelitian  ini  dilakukan  untuk  mengetahui  adanya  perbedaan  efektivitas antibiotika pada terapi demam tifoid terhadap waktu bebas panas dan lama perawatan pasien pediatrik di ruang rawat inap rumah sakit X Kota Kediri. Penelitian ini merupakan analisis deskriptif  melalui  studi  retrospektif  rekam  medik  tahun  2017  dengan  metode  pengambilan data purposive sampling . Data diambil pada pasien anak penderita demam tifoid yang berusia 5-11 tahun di ruang rawat inap rumah sakit X Kota Kediri. Analisis statistika efektivitas terapi pada pasien pediatrik demam tifoid dilakukan menggunakan uji Kruskal-Wallis. Pasien anak yang  dijadikan  sampel  pada  penelitian  ini  sebanyak  38  orang.  Antibiotik  yang  digunakan adalah  ciprofloxacin  sebesar  52,63%,  ceftriakson  28,95%,  cefuroxim  10,53%,  dan  penicillin 7,89%. Hasil analisis perbedaan efektivitas antibiotik terhadap waktu bebas panas diperoleh nilai sig > 0,05 (0,947) dan terhadap lama perawatan didapatkan nilai sig > 0,05 (0,329). Tidak ada  perbedaan  yang  bermakna  pada  waktu  bebas  panas  dan  lama  perawatan  antara ceftriakson, cefuroxim, ciprofloxacin dan penicillin.

## Kata Kunci:
Demam tifoid, waktu bebas panas, lama perawatan
Diterima: 15-08-2021 Disetujui: 26-08-2021 Online: 30-08-2021

## ABSTRACT
Typhoid  fever  has  the  highest  incidence  in  children.  Treatment  for  typhoid  fever  uses antibiotics. Increasing bacterial resistance to antibiotics is a global problem. This study was conducted to determine the differences in the effectiveness of antibiotics in the treatment of typhoid fever on the heat-free time and the length of treatment for pediatric patients in the inpatient ward of the X Hospital, Kediri City. This research is a descriptive analysis research. A retrospective study was conducted using medical records in 2017. Data were collected by purposive sampling. Data were taken on pediatric patients with typhoid fever aged 5-11 years. The statistical test used to analyze the effectiveness of therapy in pediatric patients with typhoid fever  was performed  using the  Kruskal-Wallis  test. The  sample  used in this study were  38 pediatric  patients.  The  antibiotics  used  were  ciprofloxacin  52.63%,  ceftriaxone  28.95%, cefuroxim  10.53%,  and  penicillin  7.89%.  The  results  of  the  analysis  of  differences  in  the effectiveness of antibiotics against heat-free time obtained a sig value > 0.05 (0.947) and a sig value > 0.05 (0.329) for the length of treatment. There was no significant difference in heat- free time and length of treatment between ceftriaxone, cefuroxim, ciprofloxacin and penicillin. Keywords:
Typhoid fever, heat-free time, length of treatment
Received: 2021-08-15 Accepted: 2021-08-26 Online: 2021-08-30

## 1. Pendahuluan
Penyakit infeksi masih merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di dunia. Di samping itu penyakit infeksi juga bertanggung jawab pada penurunan kualitas hidup jutaan penduduk di berbagai negara maju dan berkembang. Menurut WHO sebanyak 25  juta  kematian  di  seluruh  dunia  pada  tahun  2011,  sepertiganya  disebabkan  oleh penyakit  infeksi [7] .  Salah  satu  penyakit  yang  disebabkan  oleh  infeski  adalah Typhus . Typhus (Demam  tifoid , tifus  abdominalis, enteric fever)  disebabkan  oleh  infeksi mikroorganisme Salmonella  enterica  Subspesies  enterica  serotipe  typhi ( S.  typhi )  pada manusia [1] .  Prinsip  penularan  penyakit  demam  tifoid  adalah  melalui  fekal-oral [21] . Demam tifoid banyak ditemukan di negara berkembang dimana higiene pribadi dan sanitasi  lingkungannya  kurang  baik.  Prevalensi  kasus  bervariasi  tergantung  lokasi, kondisi lingkungan setempat, dan perilaku masyarakat [21] .
Angka  insidensi  di  seluruh  dunia  sekitar  17  juta  per  tahun  dengan  600.000  orang meninggal karena penyakit ini. WHO memperkirakan 70% kematian terjadi di Asia [21] . Di Indonesia terjadi peningkatan angka kejadian demam tifoid dengan kejadian sekitar 500 per 100.000 penduduk [6] .Jumlah  kejadian tertinggi demam tifoid terjadi pada pada anak-anak  dengan  usia  5-15  tahun,  hal  ini  berdasarkan  penelitian  pada  tahun  2008 bahwa jumlah kejadian demam tifoid sebesar 81,7 insidensi tiap 100.000 penduduk per tahun. Insidensi pada kelompok usia 0-1 tahun adalah sebesar 0 per 100.000 penduduk, insidensi  pada  2-4  tahun  sebesar  148,7  per  100.000  penduduk,  pada  usia  5-15  tahun sebesar 180,3 per 100.000 penduduk, dan usia ≥16 tahun sebesar 51,2 per 100.000 [12] . Dokter dan ahli kesehatan masyarakat percaya bahwa demam tifoid masih merupakan salah  satu  dari  lima  penyakit  demam  paling  umum  penyebab  kematian  tertinggi  di antara pasien di rumah sakit [1] .
Ketepatan  pemilihan  antibiotik  khususnya  untuk  anak-anak  adalah  hal  yang  perlu diperhatikan [15] .  Terkendalinya  pemilihan  antibiotik  dapat  mencegah  resistensi antimikroba  dan  menurunkan  jumlah  penggunaan  antibiotik,  sehingga  dapat menurunkan  biaya  perawatan,  mengurangi  lama  perawatan,  meningkatkan penghematan  rumah  sakit  serta  meningkatkan  kualitas  pelayanan  di  rumah  sakit [7] . Kloramfenikol  merupakan  pilihan  terapi  yang  digunakan  sejak  akhir  tahun  1980an. Selanjutnya,  peningkatan  resistensi  antibiotik  terhadap  kloramfenikol,  ampisilin,  dan kotrimoksazol  banyak  dilaporkan.  Ciprofloxacin  merupakan  antibiotik  yang  banyak disukai setelah munculnya strain MDR ( multi drug resistance ). Meskipun ciprofloxacin lebih  unggul  dibandingkan  dengan  sefalosporin,  namun  sefalosporin  spektrum  luas seperti ceftriaxone dan cefixime, serta azitromisin adalah alternatif yang cocok untuk S. thypi yang telah turun sensitifitasnya pada ciprofloxacin. Kombinasi sefalosporin dan azitromisin  cukup  sering  digunakan  untuk  mengobati  pasien  yang  gagal  merespon terapi [20] . Antibiotik yang digunakan dalam mengobati demam tifoid sangat bervariasi saat  ini,  sehingga  efektivitasnya  perlu  untuk  diketahui.  Parameter  efektivitas  terapi penggunaan antibiotika pada pediatrik yang terkena  demam tifoid tanpa komplikasi adalah waktu bebas panas dan lama perawatan. Waktu bebas panas adalah penurunan suhu, bila suhu badan turun berarti pengobatannya berhasil, sedangkan bila suhu tetap
tinggi mungkin ada infeksi lain, komplikasi, atau terjadi multidrug resistant Salmonella thypi (MDRST) [4] . Penelitian sebelumnya oleh Rampengan (2013) [13] melaporkan bahwa tidak ada perbedaan waktu bebas panas antara kloramfenikol, tiamfenikol, sefiksim dan azitromisin  pada  pengobatan  demam  tifoid,  sehingga  penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  apakah  terdapat  perbedaan  efektivitas  dari  penggunaan  antibiotik  pada terapi demam tifoid terhadap waktu bebas panas dan lama perawatan pasien pediatrik di ruang rawat inap rumah sakit X Kota Kediri. Luaran dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi dan evaluasi untuk pihak rumah sakit terkait pemilihan antibiotik untuk demam tifoid pada pasien pediatrik di rumah sakit X Kota Kediri.

## 2.  Metode
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  survei  ( survey  research  method) menggunakan rancangan  analisis  deksriptif  secara  retrospektif.  Penelitian  dilakukan  di  RS.  X  Kota Kediri pada bulan April-Mei 2018 dengan pengambilan data rekam medik pasien pada tahun 2017. Sampel dari penelitian ini adalah pasien anak usia 5-11 tahun [3] dengan diagnosis demam tifoid yang menjalani rawat inap dan mendapatkan terapi pengobatan antibiotika di RS. X Kota Kediri periode Januari-Desember 2017. Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah pasien anak yang terdiagnosis demam tifoid dengan hasil catatan rekam  medik  dan  pemeriksaan  laboratorium  yang  tidak  lengkap  atau  tidak  dapat dikonfirmasi sebagai penunjang utama penegakan diagnosis dokter terhadap demam tifoid; pasien anak yang terdiagnosis demam tifoid dengan komplikasi infeksi lain; dan pasien anak pulang paksa.
Variabel bebas pada penelitian ini adalah penggunaan antibiotik, sedangkan variabel terikat berupa waktu bebas panas dan lama perawatan di rumah sakit. Analisis data perbandingan waktu bebas panas dan lama perawatan pada tiap kelompok antibiotik dianalisis  dengan  menggunakan  uji  Kruskal-Wallis  menggunakan  program  SPSS. Indikator adanya perbedaan yang bermakna apabila nilai Chi-square (statistika hitung) > statistika tabel dan nilai sig < 0,05.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Subjek  penelitian  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  pada  penelitian  ini adalah sebanyak 38 pasien pediatrik. Distribusi pasien berdasarkan jenis kelamin dapat dilihat  pada  Gambar  1.  Presentasi  pasien  laki-laki  adalah  sebanyak  22  (57,90%)  dan presentasi pasien perempuan sebanyak 16 (42,10%). Berdasarkan penelitian sebelumnya oleh  Hasanah  (2012),  demam  tifoid  dapat  menyerang  siapa  saja  baik  laki-laki  atau perempuan, sehingga jenis kelamin tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan kejadian demam tifoid.
Gambar 1. Distribusi pasien berdasarkan jenis kelamin
Usia yang paling banyak terserang demam tifoid pada penelitian ini adalah pasien anak yang  berusia  6  tahun  dengan  presentase  26,31%.  Usia  >5  –  12  tahun    anak-anak cenderung  memiliki  aktivitas  fisik  yang  banyak  atau  dapat  dikatakan  sibuk  dengan pekerjaan, sehingga kurang memperhatikan pola makannya. Hal ini menyebabkan anak cenderung  lebih  memilih  makan  di  luar  rumah  atau  jajan  di  tempat  lain,  khususnya pada  anak  usia  sekolah,  yang  mungkin  tingkat kebersihannya  masih kurang  dimana bakteri Salmonella thypi banyak berkembang biak khususnya dalam makanan sehingga mereka  tertular  demam  tifoid.  Pada  usia  anak  sekolah,  mereka  cenderung  kurang memperhatikan kebersihan atau hygiene perseorangannya yang mungkin diakibatkan karena ketidaktahuannya bahwa dengan jajan makanan sembarang dapat menyebabkan tertular penyakit demam tifoid. Di daerah endemik, anak-anak usia sekolah berada pada resiko  tertinggi  perkembangan  infeksi S.  Typhi karena  berkurangnya  antibodi  pasif yang diperoleh dari ibu [11] . Aktivitas yang banyak juga dapat menyebabkan sel yang ada ditubuh mengalami stres. Pada sel yang stress maka penampilan kelelehan dapat berupa nekrosis dan apoptosis. Adanya  nekrosis dan apoptosis dialami oleh sel maka kekebalan tubuh akan menurun dan kerentanan individu terahadap infeksi meningkat [5] .
Berdasarkan Gambar 2 dapat diketahui bahwa terapi yang paling banyak digunakan pada pasien pediatrik adalah antibiotika (100%). Penggunaan antibiotika dimaksudkan untuk membunuh atau menghambat pertumbuhan bakteri Salmonella thypi [18] . Selain antibiotika, terapi lain yang digunakan di RS X Kediri terdiri dari elektrolit  (100%), obat saluran  pencernaan  (97,37%),  analgesik  (81,58%),  antipiretik  (44,74%),    obat  saluran pernafasan (65,79%), suplemen (42,10%) dan kortikosteroid (28,95%). Pemberian obat- obat tersebut bertujuan untuk mengurangi dan mengatasi gejala serta keluhan-keluhan yang dirasakan, mencegah komplikasi, dan menghindari kematian [9] .
42,10% 57,90% Distribusi Pasien berdasarkan Jenis Kelamin Perempuan Laki-laki
Gambar 2. Distribusi obat yang digunakan pasien pediatrik demam tifoid
Penggunaan antibiotik bertujuan untuk menghambat dan membunuh mikroorganisme atau bakteri penyebab infeksi pada demam tifoid. Penatalaksanaan terapi demam tifoid menggunakan  antibiotik  sudah  sesuai  untuk  mengeradikasi Salmonella  typhii ,  bakteri penyebab demam tifoid. Salmonella typhi merupakan bakteri gram negatif yang bersifat anaerob dan merupakan patogen penting bagi manusia karena habitatnya di saluran usus  manusia [2] .  Berdasarkan  diagram  pada  Gambar  3,  dapat  diketahui  bahwa j enis  antibiotik  yang  banyak  digunakan  adalah  golongan flourquinolone,  yaitu ciprofloxacin  dengan  bentuk  sediaan  injeksi  sebesar  52,63%.  Antibiotik  lain  yang digunakan adalah ceftriaxon 28,95%, cefuroxim 10,53%, dan penisilin 7,89%.
Gambar 3. Distribusi penggunaan antibiotika pasien pediatrik di RS X Kota Kediri
Pola penggunaan antibiotik untuk demam tifoid pada pasien pediatrik  di RS X Kota Kediri antara lain adalah penicilin, ciprofloxacin, cefuroxim, dan ceftriakson. Pola penggunaan antibiotik tersebut sesuai dengan salah satu penelitian dari Sidabutar dan Satari  (2010) [16] yang  melaporkan  bahwa  kloramfenikol  sudah  tidak  digunakan  lagi sebagai terapi lini pertama  pada beberapa daerah endemik demam tifoid, tetapi sudah menggunakan  antibiotik  sefalosporin  generasi  ketiga,  diantaranya  cefixime  dan ceftriaxone.  Terapi  kloramfenikol  pada  pasien  anak  dapat  menyebabkan  aplasia sumsum tulang belakang. Ciprofloxacin dan ceftriakson terbukti efektif melawan infeksi bakteri Salmonella  typhi yang  telah  resisten multi  drug  resistance (MDR)  terhadap
antibiotika  kloramfenikol [19] .  Sefalosporin  generasi  ketiga  mempunyai  efikasi  dan toleransi yang baik untuk pengobatan demam tifoid. Sefalosporin generasi ketiga yang digunakan dalam pengobatan disini meliputi ceftriaxone. Ceftriakson adalah antibiotik yang digunakan untuk mengobati demam tifoid yang resisten terhadap fluoroquinolon seperti ciprofloxacin [13] .
Respon  terapi  pada  penelitian  ini  dilihat  dari  waktu  bebas  panas  dan  lama perawatan. Rata-rata waktu bebas panas pada penelitian ini berkisar antara 1,6 – 2 hari dan rata-rata lama perawatan berkisar antara 3,5 – 4,6 hari. Antibiotik yang memberikan rata-rata waktu bebas panas paling cepat adalah penicillin, sedangkan antibiotik dengan rata-rata  lama  perawatan  yang  paling  singkat  adalah  ceftriaxone.  Setelah  diuji menggunakan uji Kruskal-Wallis diperoleh hasil bahwa tidak ada perbedaan bermakna pada waktu bebas panas antara ceftriakson, cefuroxim, ciprofloxacin dan penicillin nilai sig  (0,947  >  0,05). Hasil penelitian  ini  sama  dengan  penelitian  Rampengan (2013) [13] , bahwa  tidak  ada  perbedaan  waktu  bebas  panas  antara  kloramfenikol,  tiamfenikol, sefiksim dan azitromisin pada pengobatan demam tifoid. Hal ini berbeda dengan hasil penelitian  Sidabutar  dan  Satari  (2010) [16] . yang  menunujukkan  bahwa  terdapat perbedaan  waktu  bebas  panas  pada  terapi  antibiotika  antara  ceftriakson  dan kloramfenikol. Waktu bebas panas yang cepat akan mempersingkat terapi, efek samping lebih ringan, angka kekambuhan yang lebih rendah, dan waktu perawatan yang singkat. Dasar  pengambilan  keputusan  lama  perawatan  antibiotik  pada  pasien  pediatrik diperoleh  dari  nilai  sig  (0,329>0,05),  maka  keputusan  hipotesis  adalah  tidak  ada perbedaan bermakna pada lama rawat inap antara ceftriakson, cefuroxim, ciprofloxacin dan penicillin.
Pemberian  ceftriakson  dalam  pengobatan  demam  tifoid  di  rumah  sakit  lebih dianjurkan  dibandingkan  kloramfenikol,  sebab  ceftriakson  lebih  cepat  menunjukkan waktu bebas panas sehingga lama terapi lebih singkat, efek samping lebih ringan dan angka  kekambuhan  yang  lebih  rendah  dibandingkan  kloramfenikol [16] . Ceftriakson digunakan sebagai alternatif apabila bakteri sudah resisten terhadap antibiotik lainnya, seperti amoksisilin, kloramfenikol, sefotaksim dan ampisillin. Ciprofloxacin merupakan antibiotik yang banyak digunakan pada pasien pediatrik demam tifoid di rawat inap RS X Kota Kediri. Ceftriakson dan cefotaxim merupakan antibiotik golongan sefalosporin generasi  ketiga  yang  memiliki  spektrum  kerja  yang  sangat  luas  dan  sangat  efektif terhadap  bakteri  Gram  negatif.  Namun,  harga  ceftriakson  lebih  mahal  dibandingkan cefotaksim,  sehingga  hal  ini  yang  mungkin  menjadi  salah  satu  penyebab  jarang digunakannya ceftriakson pada pengobatan demam tifoid di RS X Kediri. Berdasarkan penelitian Nurjannah dkk (2012) [10] mengenai faktor yang berhubungan dengan lama hari rawat pasien demam tifoid di ruang rawat inap RSUD Pangkep menyatakan diet dengan  dukungan  gizi  dan  pemberian  vitamin  serta  mineral  diperlukan  untuk mendukung keadaan pasien sehingga dapat mempersingkat lamanya perawatan.

## 4.  Kesimpulan
Golongan antibiotika yang banyak digunakan adalah golongan fluoroquinolone yaitu ciprofloxacin. Rute pemakaian yang digunakan pasien pediatrik demam tifoid adalah intravena dengan bentuk sediaan injeksi. Analisis statistika efektivitas terapi antibiotika pasien anak demam tifoid menggunakan uji Kruskal-Wallis menunjukkan bahwa tidak ada  perbedaan  bermakna  pada  waktu  bebas  panas  dan  lama  rawat  inap  antara ceftriakson, cefuroxim, ciprofloxacin dan penicillin.

## Referensi
[1] Ali, S. 2006. Aspects of environment, host and pathogen interaction. Typhoid fever . Royal  Dutch  Academy  of  Sciences  project  no.  99-MED-02.  Jakarta:  Atma  Jaya Catholic University of Indonesia
[2] Andino  and  Hanning.  2015.  Review  Article  :  Salmonella  enterica  :  Survival, Colonization,  and  Virulence  Differences  among  Serovars.  Hindawi  Publishing Corporation. Scientiﬁc World Journal . pp.1-16
[3] Depkes, R.I., 2009, Klasifikasi Umur Menurut Kategori , Jakarta : Ditjen Yankes
[4] Fithria, R.F., Kiki D., and Risma P.F., 2015, Perbedaan Efektivitas Antibiotik Pada Terapi  Demam  Tifoid  Di  Puskesmas  Bancak  Kabupaten  Semarang  Tahun  2014, Prosiding Seminar Nasional Peluang Herbal Sebagai Alternatif Medicine 2015 , Fakultas Farmasi Universitas Wahid Hasyim, Semarang
[5] Jawetz,  Melnick,  Adelberg.  2008.  Mikrobiologi  Kedokteran.  (H.  Hartanto,  C. Rachman, A. Dimanti, A. Diani). Jakarta : EGC.p.199 – 200 : 233
[6] Juwita,  S.,  Edi,  H.,  Budiarti,  L.Y.,  13,  Pola  Sensitivitas  In  Vitro  Salmonella  typhi Terhadap Antibiotika Kloramfenikol, Amoksisilin, dan Kotrimoksazol, Di Bagian Anak Rsud Ulin Banjarmasin Periode Mei-September 2012, Berkala Kedokteran , pp. 21-29.
[7] Kemenkes  RI,  2011, Pedoman  Pelayanan  Kefarmasian  Untuk  Terapi  Antibiotik, Kementerian Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, pp. 27, 37.
[8] Lestari, W., Almahdi, A., Zubir, N., Darwin, D., 2011, Studi Penggunaan  Antibiotik Berdasarkan Sistem ATC/DDD dan Kriteria Gyysens di  Bangsal Penyakit Dalam RSUP  DR.M.Djamil  Padang, Laporan    Penelitian ,  Fakultas  Farmasi  Pascasarjana Universitas Andalas, Padang
[9] Nelwan,  RHH.,  2012, Tata  Laksana  Terkini  Demam  Tifoid,  Continuing  Medical Education,  Divisi  Penyakit  Tropik  dan  Infeksi  Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam , FKUI/RSCM-Jakarta, CDK-192/vol. 39 no.4, pp. 247-250.
[10] Nurjannah H.R., H. A. Alam & Y. Haskas. 2012. Faktor yang berhubungan dengan lama hari rawat pasien demam tifoid di ruang rawat inap RSUD Pangkep . ISSN 1(5): 1-7.
[11] Nuraini,  F.  A.,  Garna  Herry,  Respati  Titik,  2015,  Perbandingan  Kloramfenikol dengan  Seftriakson  terhadap  lama  hari  turun  demam  pada  anak  demam  tifoid, Skrips i, Fakultas Kedokteran Universitas Islam Bandung, Bandung
[12] Ochiai RL, Acosta CJ, Danovaro-Holliday MC, Baiqing D, Bhattacharya SK, Agtini MD, Bhutta ZA, Canh DG, Ali M, Shin S, Wain J, Page AL, Albert MJ, Farrar J, Abu- Elyazeed R, Pang T, Galindo CM, von Seidlein L, Clemens JD; Domi Typhoid Study Group.  A  study  of  typhoid  fever  in  five  Asian  countries:  disease  burden  and implications  for  controls.  Bull  World  Health  Organ.  2008  Apr;86(4):260-8.  doi: 10.2471/blt.06.039818. Erratum in: Bull World Health Organ. 2015 Apr 1;93(4):284. Erratum  in:  Bull  World  Health  Organ.  2015  Jun  1;93(6):440.  PMID:  18438514; PMCID: PMC2647431.
[13] Rampengan N.H., 2013, Antibiotik Terapi Demam Tifoid Tanpa Komplikasi pada Anak, Sari Pediatri, Vol. 14, No. 5, halaman 271-272.
[14] Riyatno,  I.P.,  dan  Sutrisna,  E.,  2011,  Cost-Effectiveness  Analysis  Pengobatan Demam Tifoid Anak Menggunakan Sefotaxime dan Kloramfenikol di RSUD. Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto, Mandala of Health. Volume 5, Nomor 2., pp. 1-5.
[15] Roespandi, H., dan Nurhamzah, W., 2007, Buku Saku Pelayanan Kesehatan Anak  di Rumah Sakit , Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Jakarta, hal.  167-168
[16] Sidabutar,  S.,  Hindra  Irawan  Satari.  2010.  Pilihan  Terapi  Empiris  Demam  Tifoid pada Anak: Kloramfenikol atau Seftriakson?. Departemen Ilmu Kesehatan Anak, RS Dr Cipto Mangunkusumo, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta . Sari Pediatri 2010;11(6): 434-9
[17] Soendro, Triono. 2008. Riset Kesehatan Dasar (RISKESDAS) 2007. Laporan Nasional 2007. Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan  Departemen  Kesehatan  Republik Indonesia . Jakarta : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia
[18] Tjay, T.H. and Rahardja, K., 2015, Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan Efek- efek Sampingnya , 7th Edition, Gramedia, Jakarta, pp. 296-297.
[19] Upadhyay,  Rajesh,  Milind  Y  Nadkar,  A  Muruganathan.,  et  al.  2015.  API Recommendation for the Management of Typhoid Fever. Journal of The Association of India, pp. 77-96
[20] Veeraraghavan  B,  Pragasam  AK,  Bakthavatchalam  YD,  Ralph  R.  Typhoid  fever: issues  in  laboratory  detection,  treatment  options  &  concerns  in  management  in developing  countries. Future  Sci  OA .  2018;4(6):FSO312.  Published  2018  Jun  26. doi:10.4155/fsoa-2018-0003
[21] Widoyono,  2011, PENYAKIT  TROPIS:  Epidemiologi,  Penularan,  Pencegahan,  dan Pemberantasannya , Edisi Kedua, Penerbit Erlangga, Jakarta, pp. 4445.