## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## PENGARUH KALSIUM DAN VITAMIN D TERHADAP RISIKO TERJADINYA
KANKER PROSTAT
(EFFECT OF CALCIUM AND VITAMIN D ON THE RISK OF PROSTATE CANCER)
Sari Setyaningsih 1
1 Bagian Biomedik, Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Jember, Jawa Timur, Indonesia
E-mail Korespondensi: setyasari30@gmail.com

## ABSTRAK
Kalsium  merupakan  unsur    penting  yang  mengontrol  berbagai  aktivitas  tubuh.  Asupan kalsium  yang  tinggi,  ternyata  dapat  meningkatkan  risiko  kanker  prostat,  khususnya meningkatkan  proliferasi  sel  kanker  prostat.  Kalsium  berperan  sebagai  regulator  1,25 dihidroksi  vitamin  D.  Selain  itu,  kalsium  juga  berperan  sebagai  regulator Parathyroid Hormone (PTH), kalsium serum yang tinggi akan menurunkan PTH dalam sirkulasi sehingga konversi  25(OH)  vitamin  D  menjadi  vitamin  D  aktif  dengan  bantuan  PTH  juga  menurun. Kedua  hal  ini  menyebabkan  penurunan  regulasi  1,25  dihidroksi  vitamin  D,  vitamin  D  aktif yang diduga berperan penting dalam proses karsinogenesis melalui inhibisi pertumbuhan dan proliferasi sel kanker dan metastasis. Proses ini disebabkan ketika VDR ( Vitamin D Receptor) tidak berikatan dengan ligannya dapat meregulasi ekspresi gen yang berfungsi dalam memicu proliferasi,  angiogenesis  dan  menghambat  terjadinya  apoptosis.  Mekanisme  kalsium  dalam risiko  terjadinya  kanker  prostat  juga  berkaitan  dengan  peranan  CaSR  ( Calcium-Sensing Receptor ). CaSR merupakan reseptor yang ditemukan di berbagai organ, salah satunya adalah pada kelenjar prostat. Asupan kalsium yang tinggi dapat meningkatkan peningkatan reseptor dan memacu terjadinya proliferasi sel-sel prostat.
Kata Kunci: kalsium, kanker prostat, vitamin D

## ABSTRACT
Calcium is an essential element that controls various body activities. High calcium intake can actually  increase  the  risk  of  prostate  cancer,  especially  increasing  the  proliferation  of prostate cancer cells. Calcium acts as a regulator of 1,25  dihydroxy vitamin D. In addition, calcium  also  acts  as  a  regulator  of  Parathyroid  Hormone  (PTH),  high  serum  calcium  will reduce PTH in the circulation so that the conversion of 25 (OH) vitamin D into active vitamin D  with  the  help  of  PTH  also  decreases.  Both  of  these  causes  downregulation  of  1,25 dihydroxy  vitamin  D,  active  vitamin  D  which  is  thought  to  play  an  important  role  in  the carcinogenesis  process  through  inhibition  of  growth  and  proliferation  of  cancer  cells  and metastasis. This process is caused when VDR does not bind to its ligands, it can regulate the expression of genes that function to trigger proliferation, angiogenesis and inhibit apoptosis. The mechanism of calcium in the risk of prostate cancer is also related to the role of CaSR (Calcium-Sensing Receptor). CaSR is a receptor found in various organs, one of which is the
Setyaningsih, S. Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan (2022);5(2):195-207
DOI DOI

## TELAAH PUSTAKA
prostate  gland.  High  calcium  intake  can  increase  receptors  and  spur  the  proliferation  of prostate cells.

## Keywords: calcium, prostate cancer, vitamin D

## PENDAHULUAN
Kalsium  merupakan  faktor  penting dalam  mengendalikan  aktivitas  dan  fungsi berbagai sel dalam tubuh, seperti pertumbuhan,  diferensiasi,  dan  sekresi cairan  tubuh.  Kalsium  juga  terlibat  dalam kontraksi otot, pembentukan ATP ( Adenosin Tri Phosphate ), regulasi hormon kalsitonin, dan PTH. 1
Oleh  karena  pentingnya  unsur kalsium  dalam  tubuh  berarti  kebutuhan kalsium    harus  terpenuhi  dengan  baik  dan harus  seimbang.  Penelitian  mengenai kalsium  umumnya  dihubungkan  dengan kesehatan tulang.  Namun  dalam  penelitian akhir-akhir  ini,  kalsium  juga  dihubungkan dengan aspek kesehatan lainnya. 2 Kelebihan unsur kalsium dapat menyebabkan  peningkatan  risiko  berbagai penyakit,  termasuk  kanker.  Kanker  yang berhubungan  dengan  kalsium  termasuk kanker  payudara,  kanker  prostat,  dan kanker usus besar. 3
Pengaruh  kadar  kalsium  pada peningkatan  risiko  kanker  prostat  dengan mekanisme downregulasi 1,25- dihidroksivitamin  D3,  vitamin  D  aktif. Beberapa  penelitian  telah  melaporkan bahwa 1,25-dihidroksivitamin D3 memiliki efek  antiproliferasi  pada  sel  tumor  ganas
seperti  pada  kanker  prostat,  payudara,  dan usus  besar. 4 Asupan  kalsium  yang  tinggi dapat  menurunkan  1,25-dihidroksivitamin D3,  yang  menurunkan  fungsi  vitamin  D aktif  sebagai  antiproliferasi,  pro-apoptosis, dan  anti-angiogenik . Selain  itu,  hubungan antara  kalsium  dan  risiko  kanker  prostat dikaitkan  dengan  CaSR (Calsium-Sensing Receptor ). CaSR memainkan peran penting dalam menjaga homeostasis kalsium sistemik  dengan  mengatur  sekresi  PTH dari  kelenjar  paratiroid.  Tujuan  dalam penulisan ini adalah memaparkan keterkaitan  antara  kalsium  dan  vitamin  D terhadap risiko terjadinya kanker prostat.

## PEMBAHASAN

## KALSIUM
Kalsium  merupakan  mineral  yang sangat penting bagi manusia, seperti untuk melakukan  aktivitas  metabolisme  tubuh, koneksi saraf, fungsi jantung, dan pergerakan otot. Sejak usia 20 tahun, tubuh manusia    mengalami  kekurangan  kalsium 1%  setiap  tahun.  Sejak  usia  50  tahun, jumlah    kalsium  dalam  tubuh  berkurang 30%. Pada usia 70 tahun atau lebih, karena masalah  kekurangan  kalsium,  kehilangan akan mencapai 50%. Rerata orang
Indonesia hanya mengonsumsi 254
miligram kalsium per hari. Hasil penelitian yang  diterbitkan  dalam  jurnal  medis The
International Journals of Cancer menunjukkan  hubungan  antara  diet  tinggi kalsium  dan  risiko  kanker  prostat.  Kanker prostat  adalah  kejadian  paling  umum terjadi  pada  pria.  Kelebihan  asupan  susu tinggi  kalsium  erat  kaitannya  dengan peningkatan risiko kanker prostat, terutama kanker prostat stadium lanjut.
Tingginya asupan kalsium diperkirakan menyebabkan penurunan regulasi  1,25-(OH)2  vitamin  D.  Hal  ini terkait  dengan  diferensiasi  menjadi  lebih buruk  dari  sel  kanker  prostat  dan  terkait erat  dengan  peningkatan Gleason  score pada  kanker  prostat.  Semua  sel  prostat normal  dan  ganas  memiliki  reseptor vitamin  D    yang  dapat  menghambat pertumbuhan sel kanker prostat.
Konsentrasi  1,25  (OH)  2-vitamin  D  diatur oleh 1-α-hidroksilase di ginjal dan merangsang  konversi  25-(OH)-vitamin  D menjadi  vitamin  D  aktif.  Produksi  vitamin
D  aktif  di  ginjal  diatur  oleh  aktivitas hormon paratiroid sebagai respons terhadap  kadar  kalsium  dan  fosfor  serum yang rendah. Sebagai alternatif, pertumbuhan  sel  kanker  prostat  dapat dihambat dengan konversi intraprostat dari 25-(OH)  vitamin  D  menjadi  1,25  (OH)2 vitamin D.

## Vitamin D
Vitamin  D  terlibat  dalam  berbagai aktivitas  biologis  seperti  homeostasis kalsium, proliferasi sel, dan diferensiasi sel berbagai jaringan. Sebagian besar aktivitas biologis ini dimediasi oleh reseptor vitamin D  (VDR).  Gen  VDR  terletak  pada kromosom  12q,  dengan  12  ekson,  6  di antaranya  berada  di  wilayah  5'  yang  tidak diterjemahkan (1a1f) (Gambar 1).
Setidaknya 22 varian VDR non-fungsional telah diidentifikasi, sebagian besar menyebabkan  sindrom  langka  yang  terkait dengan  rakitis  yang  resistan  terhadap vitamin D. 4
Gambar 1 Letak Gen VDR pada Kromosom 12. Dikutip dari: Zhang dan Shan, 2013. 4
Di  usus  kecil,  VDR  diatur  oleh faktor  transkripsi  spesifik  jaringan.  VDR merupakan  bagian  dari  reseptor  hormon inti dan berfungsi sebagai ligan dan faktor transkripsi. 5 VDR mengikat elemen respons vitamin D (VDRE) melalui proses homodimerisasi  dengan  reseptor  X  asam retinoat  (RXR).  Kompleks  ini  mengikat lima  daerah  yang  berdekatan  dari  gen target  dan  mengatur  transkripsi  beberapa gen  hulu  yang  penting  sebagai  mediator efek vitamin D pada metabolisme kalsium, tulang  rangka,  dan  berbagai  efek  biologis lainnya.  Karena  reseptor  vitamin  D ditemukan  di  banyak  jaringan,  VDR  yang diaktifkan  ligan  mengatur  banyak  gen. Beberapa  penelitian  telah  menunjukkan hubungan  antara  kekurangan  vitamin  D dan berbagai gangguan, termasuk osteoporosis, diabetes melitus, asma bronkial, kanker prostat, kanker usus besar, kanker payudara,  dan gangguan autoimun.
Berbagai:penelitian  observasional  telah menunjukkan hubungan antara kekurangan vitamin  D  dan  berbagai  penyakit.  Adanya perbedaan  alel  pada  gen  VDR  merupakan faktor yang memegang peranan penting. 6

## Kanker Prostat
Kelenjar  prostat  merupakan  organ reproduksi  yang  hanya  ditemukan  pada laki-laki.  Secara  histologi  jaringan  prostat terdiri  atas  komponen  kelenjar  (asini  dan duktus) dan stroma (jaringan fibriomuskular). Prostat biasanya
berukuran  1,25  inci  atau  sekitar  3  cm  dan mengelilingi  uretra  laki-laki. 7 Kelenjar prostat  mengeluarkan  cairan  alkali  yang menetralkan  asam.  Ini  adalah  fungsi penting karena sperma dapat bertahan lebih baik  di  lingkungan  yang  sedikit  basa. Kanker  prostat  adalah  pertumbuhan  sel yang  cepat  dan  tidak  terkendali  di  prostat, berasal  dari  sel  epitel  kelenjar.  kanker prostat    berhubungan  dengan  beberapa
bagian  penting.  Oleh  karena  itu,  kanker prostat dan pengobatannya dapat memengaruhi  urine,  pencernaan,  dan fungsi  seksual.  Kanker  prostat  adalah penyakit keganasan prostat yang umumnya menyerang  pria  lanjut  usia  dengan  angka kejadian terbanyak pada kelompok usia 65- 75 tahun.
Beberapa  faktor  risiko  ini  terkait dengan  status vitamin D. Gen yang terkait dengan  risiko  kanker  prostat  termasuk VDR  (reseptor  vitamin  D),  5α-reduktase, 1α-hidroksilase,  24-hidroksilase,  regulator siklus sel, dan  faktor pengkodean lainnya. Penyebab  pasti  kanker  prostat  tidak diketahui  dengan  jelas,  tetapi  beberapa penelitian  telah  menunjukkan    hubungan antara  asupan  makanan  tinggi  lemak dengan  peningkatan  kadar    testosteron. Pada  lansia,  terdapat  beberapa  unsur penting tubuh, seperti kalsium dan vitamin D.
Mekanisme  Kalsium  dan  Vitamin  D dalam Karsinogenesis
Peran  kalsium  sebagai  salah  satu faktor  penyebab  pertumbuhan  sel  kanker prostat  adalah  dengan  menurunkan  1,25- (OH) 2 vitamin D, yang merupakan vitamin D aktif yang menghambat pertumbuhan sel kanker  prostat.  Dalam  hal  ini,  peran kalsium  sangat  erat  kaitannya  dengan pengaturan  vitamin  D  di  dalam  tubuh. Kalsium  memengaruhi  perkembangan  dan
progres  kanker  prostat  karena  kalsium ekstraseluler  mengatur  pertumbuhan  sel kanker prostat. Konsentrasi kalsium dalam darah dan cairan ekstraseluler dipertahankan dalam regulasinya di konsentrasi~  2,5  mM.  Kadar  kalsium ekstraseluler dapat dideteksi oleh permukaan  Ca 2+ sensing-reseptor  (CaSR) . Misalnya,  kelenjar  paratiroid  mendeteksi perubahan kecil dari konsentrasi ekstraseluler Ca 2+ , yang mengatur pelepasan hormon paratiroid (PTH) memasuki  sirkulasi.  Demikian  juga,  CaSR memungkinkan regulasi reabsorpsi kalsium dari tubular ginjal.

## Vitamin D dalam Karsinogenesis
Ada  dua  jenis  utama  vitamin  D yaitu,  vitamin    D2  dan  vitamin  D3. Vitamin D2 disintesis dari ergosterol  pada tumbuhan  dan  fitoplankton.  Pada  manusia dan beberapa spesies zooplankton, vitamin D3 saat ini disintesis dari 7-
dehydrocholesterol (7DHC). Ketika
terkena sinar matahari UV B, 7- dehydrocholesterol diubah menjadi previtamin  D3, yang  secara  termal diisomerisasi di sitoplasma lapisan epidermis  menjadi  vitamin  D3.  Vitamin D3  kemudian  meninggalkan  sel  epidermis dan  memasuki  sirkulasi.  Vitamin  D3 kemudian  diangkut  ke  hati,  seperti  juga vitamin D2 dan D3  dari makanan. Vitamin D dalam mikrosom Dengan bantuan enzim
25-hidroksilase,  vitamin  D  yang  paling umum  beredar  di  dalam  darah,  yaitu 25(OH)D.  25  (OH)  D  adalah  bentuk sirkulasi  vitamin  D  yang  paling  umum, tetapi    tidak  aktif  secara  biologis.  Agar aktif, 25 (OH) D harus diangkut ke korteks ginjal  dan  dihidroksilasi  oleh  enzim  ginjal 1-α-hidroksilase untuk membentuk vitamin D3 aktif, atau 1,25-dihidroksivitamin D.
Vitamin D3 aktif digunakan sebagai hormon untuk menjaga
homeostasis  kalsium  dan  fosfor  dengan meningkatkan
efisiensi penyerapan kalsium  dan  fosfor  di  usus  kecil,  dan bekerja sama dengan PTH untuk memobilisasi  kalsium  dan  fosfor  dari tulang. Regulator utama dari 1,25- dihidroksivitamin  D  adalah  PTH,  kalsium, fosfat,  dan  1,25-dihidroksivitamin  D  itu sendiri. 8
Kalsium,  bekerja  dalam  dua  cara pada  saat  yang  bersamaan.  Kalsium sebagai pengatur 1,25-dihidroksivitamin D, mekanisme pertama. Asupan kalsium yang berlebihan (2000 mg/hari atau lebih) dapat meningkatkan risiko kanker prostat melalui penurunan  regulasi  1,25-dihidroksivitamin D.  Mekanisme  kedua,  kalsium  sebagai pengatur PTH. PTH berperan dalam proses pengubahan 25(OH)D menjadi 1,25 dihidoksi  vitamin  D.  Aktivitas  PTH  diatur oleh  kadar  kalsium  plasma.  Tingginya asupan  kalsium  yang  masuk  ke  dalam
tubuh  dapat  meningkatkan  kadar  kalsium serum yang akan mengakibatkan terjadinya efek  umpan  balik  negatif  terhadap  PTH. Dalam  hal  ini  kadar  PTH  yang  bekerja pada  target  organ,  yaitu  ginjal  berkurang, akibatnya  vitamin  D  aktif  dalam  sirkulasi akan berkurang. Mekanisme ini menyebabkan  penurunan  regulasi  1,25 dihidoksi  vitamin  D,  yang  merupakan bentuk  vitamin  D  aktif  yang  dapat menghambat  proliferasi  sel-sel  kanker prostat  melalui  aktivasi  vitamin  D binding receptor.
Vitamin D yang diproduksi  dalam tubuh atau dicerna melalui makanan masuk ke dalam sirkulasi dan diikat oleh Vitamin
D-Binding
Protein (DBP). Setelah
kompleks  vitamin  DDBP  mencapai  hati, CYP2R1  menghidroksilasi  vitamin  D menjadi  25(OH)D.  25(OH)D  kemudian diangkut  ke  ginjal  dan  direhidroksilasi menjadi  1,25(OH) 2 D 3 oleh  CYP27B1. 1,25(OH) 2 D 3 adalah  bentuk  aktif  dari vitamin D. Jika produksi 25-(OH) D terlalu tinggi,  enzim  CYP24A1    ginjal  dapat mengubah 25(OH)D menjadi 24,25 (OH) 2 D untuk mencegah kelebihan produksi  1,25(OH) 2 D 3 ini.  Semua  sel prostat normal dan ganas memiliki reseptor vitamin  D    (VDR).  Reseptor  vitamin  D yang diaktifkan oleh 1,25-
dihidroksivitamin
D meningkatkan kemampuan diferensiasi sel dan
menghambat proliferasi, angiogenesis,
infiltrasi  dari  sel  tumor  ke  jaringan
sekitarnya, dan metastasis (Gambar 3). 4,8
Gambar 2 Mekanisme genomik 1,25 (OH) 2 D 3 pada sel prostat sebagai anti kanker. Dikutip dari: Chiang dan Chen, 2013. 8
Di  bawah  kadar  kalsium  serum yang  tinggi,  reseptor  vitamin  D  mungkin tidak  diaktifkan  atau  mungkin  diaktifkan oleh  1,25-dihidroksivitamin  D,  tetapi kadar yang rendah menyebabkan proliferasi  sel  kanker  prostat  meningkat. Mekanisme  genomik    1,25  (OH) 2 D 3 dimediasi dengan mengikat reseptor vitamin  D    (VDR),  yang  termasuk  dalam superfamili reseptor inti. Pengikatan antara ligan dan reseptornya membentuk heterodimer  dengan  reseptor  retinoid  X (RXR)  dan  berikatan  dengan  elemen respons  vitamin  D  (VDRE)  di  wilayah promotor  vitamin  D  untuk  mengatur ekspresi  gen.  Peran  VDR  dalam    ekspresi gen  dipengaruhi  oleh  koaktivator  dan korepresor. Karena ekspresi VDR ditemukan  di    jaringan  yang  berbeda,
reseptor  ini  memiliki  efek  yang  berbeda dalam menghambat kanker melalui antiproliferasi,  anti-inflamasi,  diferensiasi, anti-angiogenik, dan meningkatkan apoptosis (Gambar 3). 8

## Vitamin D sebagai Antiproliferasi
Peran  penting    vitamin  D  sebagai agen antiproliferatif adalah kemampuannya dalam  menghambat  perkembangan  siklus sel.  Siklus  sel  melewati  empat  tahap:  G1, G2,  S,  dan  M.  Tahapan  siklus  sel  ini dikendalikan  oleh  jalur  molekuler  dan  pos pemeriksaan,  termasuk  ekspresi    protein cyclin-dependent kinase (CDKs ) dan CDKI penghambatnya. CDK adalah kinase spesifik  treonin  serin  yang  terdiri  dari subunit  katalitik  (CDK)  dan  subunit pengatur  (cyclin).  Ada  lima  jenis  CDK: CDK 1, CDK 2, CDK 3, CDK 4, dan CDK
6.  Beberapa  CDK  dan  siklin  ini  terlibat langsung  dalam  regulasi  siklus  sel    fase G1/S.  Substrat  utama  untuk  CDK  dalam perkembangan  G1  adalah  anggota  dari keluarga  protein  retinoblastoma  (pRb). Protein ini bertindak sebagai "titik docking "  untuk  rantai  protein  yang  diatur secara  ketat  oleh  perkembangan  siklus sel. 8,9
pRb  mengikat  faktor  transkripsi E2F  dan  memastikan  bahwa  mereka  tetap tidak  aktif  selama  fase  M  dan  G0. Aktivitas  pRb  diatur  oleh  fosforilasi kompleks/ 6 cyclin D dan CDK2 cyclin E, menyebabkan pelepasan molekul E2F yang mengikat  pRb  dalam  kondisi  fosforilasi rendah.  Ketika  ikatan  antara  pRb  dan  E2F dilepaskan,  E2F  berfungsi  sebagai  faktor transkripsi  dan  dapat  melanjutkan  siklus sel.  Aktivitas  CDK  yang  diperlukan  untuk
transisi  G1/S  diatur  oleh  CDK  inhibitor endogen,  termasuk  penekan  tumor   seperti p21  dan  p27. Dengan  kata  lain,  p21  dan p27  dapat  menghambat  perkembangan siklus  sel  melalui  penangkapan  siklus  sel G1.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  banyak gen  yang  terlibat  dalam  siklus  sel.  Mutasi pada gen ini dapat menyebabkan peningkatan aktivitas sel, sehingga pembelahan  sel  tidak  terkendali  dan mengarah  pada    pembentukan  tumor (neoplasma  jinak  atau  ganas)  dan  kanker (neoplasma  ganas). Selain  menstimulasi CDKI yang menghambat CDK 4,
1,25(OH)D3  juga  berperan  menghambat aktivitas CDK2, menahan fase S, menurunkan ekspresi CDK-1, dan menahan fase G2 (Gbr. 3). 8
Gambar 3 Efek 1,25-dihydroxy Vitamin D atau 1,25(OH)D 3 dalam Progresi Siklus Sel. 1,25(OH)D 3 Meregulasi Siklus Sel eukariotik Melalui 3 checkpoint yang Berbeda. (A) Memacu Ekspresi CDKI Termasuk  p27, p18 dan p19, yang Menghambat Aktivasi CDK4 dan Terhentinya Fase G 1 . (B) Menghambat Aktivitas CDK2 dan Menyebabkan Terhentinya Fase S. (C) down-regulating CDK 1 yang Menyebabkan Terhentinya Fase G 2 . Dikutip dari: Chiang dan Chen, 2013. 8
Mekanisme  melalui Calcium-Sensing Receptor (CaSR)
Peningkatan  kalsium  intraseluler berperan  dalam  berbagai  proses  seluler. Pensinyalan  kalsium  juga  berperan  dalam proses    kanker  seperti  pertumbuhan  dan migrasi.  Sinyal  kalsium  dikaitkan  dengan pompa  dan  saluran  kalsium.  Perubahan pada pompa dan saluran kalsium  ini dapat menyebabkan perubahan masuknya kalsium  melintasi  membran  plasma  atau melalui  organel  intraseluler.  Masuknya kalsium melalui membran plasma merupakan  promotor  atau  pengatur  proses seluler  yang  terlibat  dalam  progresi  tumor seperti proliferasi, migrasi, dan apoptosis. 9
Beberapa  kanker  berhubungan  dengan upregulation atau downregulation pompa dan saluran ion kalsium.
Selain  pompa  dan  saluran  kalsium, ini  juga  terkait  dengan  CaSR  (reseptor pengindraan kalsium). Penyerapan kalsium dalam  tubuh  diatur  oleh  hormon  pengatur kalsium  seperti  1,25-dihidroksivitamin  D dan  PTH.  Perkembangan  kanker  yang berhubungan  dengan  kadar  kalsium  tidak terlepas  dari  peran  CaSR  ( calcium-sensing receptor ). Regulasi penting dari homeostasis  kalsium  adalah  CaSR.  CaSR merupakan dimeric  family  C  G-protein- coupled  receptor. CaSR berperan  dalam metabolisme  tulang  dan  mineral. 10 CaSR adalah  domain  ekstraseluler  yang  terdiri
dari 1078 asam amino, 600 AA extracellular  domain  (ECD),  a cysteine rich  domain (CRD),  a  ~250  AA  7- transmembrane (7TM)  domain,  and  the ~216  AA intracellular  domain (ICD). 11,12
CaSR  adalah  struktur  homodimer  dengan setidaknya  dua  situs  pengikatan  kalsium afinitas  tinggi  dalam  domain  ekstraseluler dari  setiap  monomer  dan  menunjukkan kooperativitas yang tinggi. CaSR diekspresikan  dalam  kelenjar  paratiroid, kelenjar  tiroid,  sel  ginjal,  sel  epitel  kolon, kelenjar  susu,  ovarium,    prostat,  saluran pankreas, dan sel endotel. CaSR memainkan  peran  penting  dalam  menjaga homeostasis  kalsium  sistemik  dengan mengatur  sekresi  PTH  dari  kelenjar paratiroid.  Konsentrasi  Ca 2+ berfluktuasi dalam  kisaran  sempit  di  bawah  kondisi fisiologis. Amplitudo dan frekuensi getaran ini  ditentukan  oleh  aktivitas  spesifik  sel dan fungsi  CaSR di kelenjar paratiroid. 13
Gambar  4  menunjukkan  peran CaSR dalam mempertahankan homeostasis dengan mengatur perubahan kalsium darah dan    produksi  PTH  hormon  pengatur kalsium.  Ketika  Ca2+  dalam  serum  turun di  bawah  batas  fisiologis  bawah,  aktivitas CaSR paratiroid berubah dan PTH dilepaskan.  Ini  dimulai  dengan  pengikatan kalsium ke reseptor, menghasilkan aktivasi protein G dan  enzim  Cβ fosfolipase, yang
Setyaningsih, S : Pengaruh Kalsium dan Vitamin D Terhadap Risiko Terjadinya Kanker Prostat
menghasilkan  konversi  PIP2  menjadi  IP3 dan DAG. 14 PIP2 adalah phosphatidylinositol  diphosphate  sebagai senyawa  fosfolipid,  yang  didegradasi  pada membran  sel  dengan  bantuan  enzim  PI kinase. IP3 (inositol trisphosphate)
berikatan  dengan  reseptor  spesifik  pada
retikulum  endoplasma  yang  berhubungan dengan saluran kalsium
(Ca 2+ ), menyebabkan  pelepasan  Ca  intraseluler dan  peningkatan  Ca  intraseluler.  Ion kalsium  ini  berperan  dalam  meningkatkan sekresi PTH. 15,16

## .
Gambar 4 Peranan CaSR dalam regulasi sintesis PTH dan 1,25 (OH) Vitamin D.
Dikutip dari: Brown, 2013. 14
PTH berperan dalam meningkatkan kalsium  darah  dengan  cara  menyerap kalsium  darah  dari  tulang,  meningkatkan penyerapan di tubulus ginjal, dan meningkatkan  asupan  kalsium  dari  usus halus. Di sisi lain, ketika Ca 2+ dalam serum mencapai  tingkat  fisiologis  tertinggi, aktivasi
CaSR
menyebabkan penghambatan sekresi PTH, ekspresi PTH, dan  proliferasi  sel  paratiroid  di    kelenjar
tiroid.  CaSR  tidak  hanya  berperan  dalam homeostasis  sistemik,  tetapi  juga    dalam kontrol lokal fungsi sel seperti pembentukan  tulang  dan  tulang  rawan,  sel normal dan pertumbuhan neoplasma. 13
CaSR  diekspresikan  dalam  sel kanker  prostat.  Sel-sel  prostat  merespons kadar kalsium yang tinggi dengan meningkatkan  proliferasinya. Hal  ini disebabkan transaktivasi CaSR oleh EGFR
(epidermal  growth  factor  receptor) ,  yang mengaktivasi  ERK  1/2  dan  melepaskan PTHrP (parathyroid  hormone-releasing peptide) . 6,17 Ini  menjelaskan  mengapa kanker  prostat  mengekspresikan    CaSR terutama  yang  bermetastasis  ke  tulang. Stimulasi pelepasan PTHrP dari sel kanker prostat  yang  bermetastasis  ke  tulang menginduksi resorpsi osteoklas. Peningkatan kalsium dari CaSR menyebabkan proliferasi sel prostat, melepaskan lebih banyak PTHrP, meningkatkan  aktivitas  osteoklas,  dan meningkatkan  kelangsungan  hidup  sel metastasis.  Berdasarkan  penelitian  Shui  et al  (2013),  hal  ini  menunjukkan  bahwa CaSR terlibat dalam perkembangan kanker prostat. 18 Selain
perannya dalam homeostasis  kalsium,  CaSR  memainkan peran  unik  dalam  mengendalikan  berbagai fungsi  fisiologis.  Fungsi  abnormal  CaSR memengaruhi berbagai
penyakit
kardiovaskuler dan kanker. 19
CaSR diketahui  dapat  dijadikan  marker  dalam risiko terjadinya kanker prostat. 20 Berbagai mekanisme CaSR terlibat dalam tumorigenesis menghambat penemuan cara untuk  memanipulasi  reseptor  ini  untuk mengobati berbagai jenis kanker.

## KESIMPULAN
Asupan  kalsium  yang  tinggi  dapat meningkatkan risiko kanker prostat melalui
pengaturan  regulasi  vitamin  D  aktif  dan pengatur  PTH.  Hal  ini  memainkan  peran penting  dalam  proses  karsinogenik  dengan menghambat  pertumbuhan  dan  metastasis sel  kanker.Proses  ini  terjadi  ketika  VDR tidak  mengikat  ligan-nya  dan  dapat mengatur  ekspresi  gen  yang  bekerja  pada proliferasi,  induksi  angiogenesis,  dan penghambatan apoptosis. Efek kalsium dan vitamin  D  perlu  dipelajari  lebih  lanjut sehingga dapat mengembangkan pengobatan terkait penyakit tersebut.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  menyatakan  bahwa  tidak ada konflik kepentingan pada semua pihak yang terkait dalam penelitian ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Kami  mengucapkan  terima  kasih kepada pasien dalam laporan kasus ini dan para  editor  yang  membantu  perbaikan artikel ini.

## DAFAR PUSTAKA
1. Brennan  SC,  Thiem  U,  Roth  S,
Aggarwal A, Fetahu IS, et al. Calcium sensing receptor signalling in physiology  and  cancer.  Biochimica and Biophysica Acta, 2013: 1732-44.
2. Cormick  G,  Belizan  JM.  Calcium Intake  and  Health.  Nutrients.  2019; 11(7): 1606.
3. Han  C,  Shin  A,  Lee  J,  Park  JW,  Oh
JH, Kim J. Dietary calcium intake and the  risk  of  colorectal  cancer:  a  case control study. BMC Cancer. 2015;15:966 4. Zhang Q, Shan Y. Genetic
polymorphisms  of  vitamin  D  receptor and  the  risk  of  prostate  cancer:  A meta-analysis  JBUON,  2013;  18(4): 961-9.
5. Rowland  GW,  Schwartz  GG,  John
EM,  and  Ingles  SA,  2012.  Calcium Intake  and  Prostate  cancer  among African Americans : Effect Modification  by  Vitamin  D  Receptor Calcium Absorption Genotype. Journal of Bone and Minerals Research. 2012; 27(1): 187-94.
6. Peterlik  M,  Kallay  E,  Cross  HS.
Calcium  Nutrition  and  Extracellular
Calcium  Sensing:  Relevance  for  the
Pathogenesis  of  Osteoporosis,  Cancer
and Cardiovascular Diseases. Nutrients. 2013; 5: 302-27 7. Reece  JB,  Urry  LA,  Cain  ML,  et  al.
Campbell  Biology.  9th  ed.  San Fransisco: Pearson Benjamin Cumming. 2011
8. Chiang KC, Chen TC. The anti-cancer
action  of  vitamin  D.  Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 2013; 13: 126-39.
9. Monteith  GR,  Davis  FM,  Robert-
Thomson  SJ,  2012.  Calcium  channels and  pumps  in  cancer:  changes  and consequences. The Journal of Biological Chemistry. 2012: 1-15.
10. Hannan  FM,  Kallay  E,  Chang  W,
Bradi  ML,  Thakker  RV.  Calcium- sensing  receptor  in  physiology  and  in calcitropic and non-calcitropic diseases.  Nat  Rev  Endocrinol.  2018;
15(1): 33–51.
11. Hendy  GN,  Canaff    L  and  Cole    DE. The  CASR  gene:  alternative  splicing and transcriptional control, and calcium-sensing receptor (CaSR)
protein:  structure  and  ligand  binding sites. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013;27: 285–301.
12. Zhang C, Miller CL, Brown EM, Yang JJ. The calcium sensing receptor: from calcium  sensing  to  signaling  Sci. China. Life Sci. 2015; 58:14-27 13. Feng  J,  Xu  X,  Li  B,  Brown  E,  Farris AB, et al. Prostate cancer metastatic to bone  has  higher  expression  of  the calcium-sensing  receptor  (CaSR)  than primary prostate cancer. Receptors and Clinical  Investigation.  2014;  1:  270- 80.
14. Brown  EM.  Role  of  the  calcium- sensing receptor in extracellular calcium  homeostasis.  Best  Practice  &
Research  Clinical  Endocrinology  & Metabolism, 2013; 27(3): 333-43.
15. Ahearn TU, Tchrakian N, Wilson KM,
Lis  R,  Nuttall  E,  Sesso  HD,  et  al. Calcium-sensing receptor tumor expression  and  lethal  prostate  cancer progression.  J  Clin  Endocrinol  Metab.
2016; 101(6): 2520–7.
16. Jeong  S,  Kim  JH,  Kim  MG,  Han  N,
Kim  IW,  Kim  T,  et  al.  Genetic polymorphisms  of  CASR  and  cancer risk:  evidence  from  meta-analysis  and HuGE  review.  Onco  Targets  Ther.
2016;9:655–69.
17. Wysolmerski
JJ. Parathyroid
hormone-related protein: An update. J.
Clin.  Endocrinol.  Metab.  2012;  97:
2947–56.
18. Shui IM, Mucci LA, Wilson KM, et al,
2013.  Common  genetic  variation  of
the calcium sensing receptor and lethal prostate cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013; 22(1): 118-26. 19. Tennakoon  S,  Abhishek  Agarwal,
Kallay E. The calcium-sensing receptor  and  the  hallmarks  of  cancer. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 2016; 1863(6):1398-1407
20. Bery  F,  Cancel  M,  Chantôme  A, Guibon  R  ,  Bruyère  F,  Rozet  F  , Mahéo  K,  Fromont  G.  The  Calcium- Sensing  Receptor  is  A  Marker  and Potential  Driver  of  Neuroendocrine Differentiation  in  Prostate  Cancer. Cancers. 2020; 12(4):860.