[65]

## PENGARUH OBAT ANTI TUBERKULOSIS TERHADAP PASIEN MULTIDRUG RESISTANT TUBERCULOSIS (MDR-TB)
Yeni Vera 1 , Sulaiman 1 , Maryaningsih 1 , Trisno Susilo 1 , Lagut Sutandra 1
1 Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Siti Hajar Email: sinira82@gmail.com
Received: Januari 2021; Accepted: April 2021; Published: Juni 2021

## ABSTRAK
Latar  Belakang:  Efek  samping  obat  merupakan  pertimbangan  klinis  yang  penting  bagi  pasien Multidrug  Resistant  Tuberculosis  (MDR-TB),  hal  ini  dikarenakan  durasi  pengobatan  yang  lama  dan penggunaan  beberapa  obat  secara  bersamaan.  Efek  samping  yang  umum  dari  obat  Pyrazinamide (PZA)  adalah  hepatotoksisitas  dan  pemblokiran  sekresi  asam  urat.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  pengaruh  pemberian  obat  PZA  terhadap  pasien  MDR-TB.  Metode:  Penelitian  ini merupakan uji Quasi eksperimental yang dilakukan di poliklinik MDR-TB RSUP. Haji Adam Malik Medan  terhadap  25  pasien  MDR-TB  yang  mempunyai  hasil  GeneXpert  MTB/RIF  positif,  data  hasil pemeriksaan  serum  transaminase  dan  kadar  asam  urat  diambil  dari  rekam  medik  periode  Februari sampai  dengan  Juni.  Hasil:  Distribusi  karakteristik  pasien  MDR-TB  terbanyak  adalah  jenis  kelamin laki-laki  (80%)  dan  wanita  (20%)  dengan  rata-rata  usia  21-  60    tahun  (56%),  dan  tidak  terdapat hubungan yang bermakna antara pemberian obat PZA dengan serum transaminase dan kadar asam urat pada pasien MDR-TB. Kesimpulan: Hasil pemeriksaan serum transaminase dan kadar asam urat pada pasien  MDR-TB  memperlihatkan  adanya  peningkatan  serum  transaminase  dan  kadar  asam  urat  jika dibandingkan sebelum mendapatkan PZA dengan setelah 4 minggu dan 8 minggu mendapatkan PZA, namun  tidak  terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  pemberian  obat  PZA  dengan  serum transaminase dan kadar asam urat pada pasien MDR-TB
Kata  kunci:  Multidrug  Resistant  Tuberculosis  (MDR-TB),  Pyrazinamide  (PZA),  Serum  Transaminase, Kadar Asam Urat

## 1. PENDAHULUAN
Fenomena  terjadinya  resistensi  M. tuberculosis terhadap obat dapat disebabkan  oleh  penghambatan  aktivitas obat  secara  enzimatik,  perubahan  protein yang  merupakan  target  obat,  perubahan jalur  metabolik,  effluks  obat  dan  lain- lain.1,4,6
Pyrazinamide (PZA) merupakan analog  struktur  nikotinamida,  obat  ini bekerja sebagai bakteriostatik atau bakteriosidal yang membunuh M. tuberculosis dan bekerja efektif membunuh basil  tuberkel  semidorman  secara  invitro pada pH asam (pH 5,0 - 5,5).4,5
Dalam  keadaan  asam,  basil  tuberkel ini  menghasilkan  suatu  enzim  yaitu Pyrazinamidase  (Pzase)  yang  dikodekan oleh  gen  pncA,  enzim  ini  merupakan
enzim  yang  mengubah  PZA  menjadi bentuk aktif yaitu asam pirazinoat (POA/PA) sehingga PZA dianggap sebagai prodrug.5,10,11
Resistensi  obat  Tuberculosis  (TB) beresiko  terjadi  pada  pasien  yang  pernah mendapatkan  obat  sebelumnya  atau  pada pasien-pasien  relaps/  kambuh/  gagal.
Terapi  pada  pasien  Multidrug  resistant tuberculosis (MDR-TB) yang
mengkonsumsi beberapa jenis obat sekaligus  dapat  menyebabkan  beberapa permasalahan dalam  hal  toleransi  terhadap obat  - obatan tersebut.  Efek samping  yang umum  dari  pemberian  obat  PZA  adalah terjadinya hepatotoksisitas dan pemblokiran sekresi asam urat.3,6,9
[66]
Hepatotoksisitas  adalah  efek  yang paling  serius  terjadi  pada  pasien  TB, sehingga America Thoracic Society (ATS) merekomendasikan untuk melakukan pemeriksaan  awal  serum  transaminase sebelum pemberian awal obat anti tuberkulosis    (OAT).  Penanda  dini  dari hepatotoksisitas  adalah  peningkatan  enzim transaminase  didalam  serum  yang  terdiri dari aspartate amino transaminase/glutamate oxaloacetate transaminase (AST/SGOT) yang
disekresikan  secara  paralel  dengan  alanin amino  transferase  /  glutamate  pyruvate transamaninase (ALT/ SGPT) yang merupakan  penanda  yang  lebih  spesifik untuk mendeteksi adanya kerusakan hepar.3,6,15
Penelitian  yang  dilakukan  di  taiwan mengungkapkan  terjadinya  suatu  insiden yang  tinggi  mengenai  hepatotoksisitas pada pasien TB, kejadian tersebut berkaitan  dengan  dosis  pemberian  dan lamanya penggunaan dari PZA. Pemakaian PZA  yang  lama  mengakibatkan  terjadinya peningkatan  serum  transaminase  pada pasien TB paru.11Selain itu PZA merupakan  agen/bahan  yang  kuat  yang dapat  membentuk  asam  urat  didalam tubuh, metabolit dari POA akan mengalami oksidasi oleh xanthine oksidase dan cenderung bertanggung jawab terhadap  efek  hiperurisemia  pada  pasien TB.  Hiperurisemia  pada  pasien  TB  pernah dilaporkan  terjadi  hingga  43%  sampai 100%  jika  pasien  TB  diberikan/diobati dengan  PZA.  Meskipun  sering  dianggap sebagai asimptomatik, kasus hyperuricemia  yang  parah/berat  dapat menyebabkan gagal ginjal.3,12,16
Penelitian ini bertujuan untuk megetahui  adanya  pengaruh  pemberian obat PZA terhadap serum transaminase dan kadar  asam  urat  pada  pasien  Multidrug resistant  tuberculosis  (MDR-TB)  sebelum dan sesudah mendapatkan PZA.

## 2. METODE PENELITIAN
Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah studi Quasi Eksperimental dengan desain satu
kelompok  berpasangan  (paired)  yang  akan mendapatkan perlakuan dua kali pengukuran pre test dan post test (Pre test- Post  test  Desaign  Without  Control)  dan subjek pada penelitian ini adalah 25 orang pasien MDR-TB yang datang ke poliklinik MDR-TB  di  RSUP.  Haji  Adam  Malik Medan.
Pengambilan sampel dilakukan dengan teknik Consecutive Sampling sesuai dengan kriteria inklusi dan ekslusi.
Kriteria  inklusi  penelitian  ini  adalah pasien  MDR-TB  yang  mempunyai  hasil GeneXpert MTB/RIF positif dari
Laboratorium  Mikrobiologi  RSUP  HAM dan  memiliki  hasil  pemeriksaan  serum transaminase  dan  kadar  asam  urat  dalam batas  normal  berdasarkan  pemeriksaan laboratorium  patologi  klinik  RSUP  HAM sebelum  di  berikan  obat  PZA  serta mengkonsumsi  PZA  minimal  8  minggu. Pencatatan  tambahan  pada  pasien  MDR- TB  meliputi  umur,  jenis  kelamin,  berat badan,  tinggi  badan,  kebiasaan  merokok, penggunaan  narkoba,  riwayat  pengobatan OAT,  dan  penyakit  penyerta  seperti Diabetes melitus serta status  HIV. Kriteria eksklusi  penelitian  ini  adalah  tidak bersedia  ikut  penelitian  dan  memiliki kelainan fungsi hati pada awal pengobatan, dimana  serum  transaminase  dan  kadar asam urat diatas batas normal. Pemeriksaan  dilakukan  dengan  mengukur Enzim  transaminase  dan  kadar  asam  urat yang  menggunakan  alat  spektrofotometer ABBOTT  dengan  hasil  yang  dinyatakan dalam  satuan  U/L  sedangkan  proses pemeriksaan  kadar  asam  urat  dilakukan dengan  metode  enzimatik,    hasil  kadar asam urat dinyatakan dalam satuan mg/dL.

## 3. HASIL PENELITIAN
Hasil  penelitian  pada  distribusi  frekuensi  berdasarkan  karakteristik,  demografi,  riwayat penyakit dan kriteria suspek pasien MDR-TB di RSUP. HAM medan pada penelitian ini dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1. Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan karakteristik pasien MDR-TB Karakteristik n % Jenis Kelamin
Laki - laki
Perempuan 20
5 80
20 Usia 21- 40 41- 60 > 60 14 10 1 56 40 4 Riwayat Penyakit Diabetes
Hipertensi Tidak ada penyakit kormobid
6 5
14 24
20
56 Kriteria suspek MDR-TB Gagal berobat kategori I Gagal berobat Kategori II Lalai pengobatan Kambuh BTA (+) setelah sisipan 2
7 3
10
3
8
28
12 40 12 Konsums alkohol Bukan peminum Peminum alkohol 14 11 56 44 Narkoba Tidak mengunakan narkoba Pengguna narkoba 20 5 80 20 Total 25 100,0
Dari  hasil  analisa  pada  penelitian  ini  didapatkan  bahwa  pemberian  obat  PZA  tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan serum transaminase (SGOT&SGPT) dan  kadar  asam  urat  tetapi  pemberian  obat  PZA  memiliki  hubungan  yang  bermakna  dengan peningkatan  serum  SGOT  pada  pasien  MDR-TB,  jika  dinilai  dari  analisa  waktu  pemberian obat  PZA  sebelum  (baseline)  dan  setelah  mendapatkan  obat  PZA  (4  minggu  &  8  minggu), sedangkan  hasil  pemeriksaan  pada  serum  kadar  urat  menunjukkan  setelah  pemberian  obat PZA  4  minggu  dan  8  minggu  terjadi  peningkatan  kadar  asam  urat  pada  pasien  yang mendapatkan  obat  PZA,  dan  terdapat  hubungan  yang  bermakna  pada  pasien  MDR-TB  yang jika  dibandingkan  keadaan  sebelum  mendapatkan  obat  PZA  (baseline)  dengan  4  minggu minum obat PZA.
[69]

## 4. PEMBAHASAN
Jumlah  pasien  MDR-TB    yang  menjadi subjek  dalam  penelitian  ini  adalah  25  orang yang  terdiri  dari  20  orang  (80%)  laki–laki dan  5  orang  (20%)  perempuan.  Beberapa penelitian telah dilakukan sebelumnya di RS. Hasan  Sadikin  Bandung  (56,8%),  RSU Arifin  Riau  (72,5%)  dan  RSUP.  Haji  Adam Malik  Medan  (69,42%;  71,43%),  hasil penelitian  menunjukan  bahwa  jumlah  pasien laki-laki  lebih  banyak  dibandingkan  dengan pasien  perempuan  (43,2%,  27,5%,  30,58%) pada pasien MDR-TB.9,12,13
Dalam  laporan  Global  TB  Report  tahun 2013, WHO menyebutkan rasio kejadian TB pada  laki-laki:  perempuan  (1.5)  dengan  TB smear  positif  (TB  paru),  sedangkan  pada hasil  smear  negatif  rasio  (1.3)  dan  pada  TB extraparu  (0.9)  dengan  jumlah  populasi 247.000.000 jiwa.14
Hasil  penelitian  ini  berbeda  dengan penelitian  yang  dilakukan  Jen  Suo  et  al  di Taiwan dalam Nofizar et al yang menunjukkan bahwa perempuan lebih banyak  menderita  MDR-TB  dibandingkan laki-laki  dengan  11  (64%)  :  7  (36%). Menurut  Masniari  et  al  dalam  Nofizar  et  al, perempuan  lebih  sering  terlambat  berobat atau  datang  ke  fasilitas  kesehatan  karena berhubungan  dengan  rasa  malu  yang  lebih dibandingkan  dengan  laki-laki  serta  adanya rasa  khawatir  akan  dikucilkan  dari  keluarga dan lingkungan sekitarnya.7
Penelitian yang dilakukan di Bangladesh menunjukkan  hasil  yang  sama,  bahwa  jenis kelamin  mempunyai  hubungan  yang  tidak bermakna  dengan  kasus  MDR-TB  dan  jenis kelamin  bukan  merupakan  faktor  resiko terhadap kasus pasien MDR-TB.8
Rentang  usia  pada  subjek  penelitian  ini adalah  23  tahun  hingga  63  tahun.  Jumlah kelompok  usia  21  –  40  tahun  didapatkan paling  banyak  yaitu  14  orang  (56%), kelompok usia 41 – 60 tahun yang berjumlah 10 orang (40%) dan kelompok usia diatas 60 tahun  yang  berjumlah  1  orang  (4%). Penelitian  yang  dilakukan  di  Cina  pada  175 pasien MDR-TB, hasil penelitian menunjukkan  pasien  MDR-TB  yang  datang
berobat  dengan  rentang  usia  20  –  40  tahun lebih banyak terjadi yaitu 60 pasien (34,7%), sedangkan  pada  rentang  usia  41  –  60 persentase  pasien  MDR-TB  yang  berobat adalah  58  pasien  (33,2%)  dan  pada  usia diatas  60  tahun  pasien  yang  datang  berobat adalah  36  pasien  (20,5%).6  Penelitian  yang dilakukan di RSUP HAM Medan dan RSUP. Persahabatan  Jakarta,    dalam  hasil  laporan penelitian menyebutkan bahwa jumlah pasien MDR-TB terbanyak terjadi pada usia 24 – 45 (73,80% dan 60,52%).13
Hal  ini  sesuai  dengan  pernyataan  WHO dalam Global  tuberculosis  report tahun 2014 yang  menyatakan  bahwa  insidensi  TB  paru terbanyak  terjadi  pada  usia  produktif,  yaitu usia 20 – 40 tahun.14
Dari  hasil  analisa  pada  penelitian  ini didapatkan  bahwa  pemberian  obat  PZA terbukti  tidak  memiliki  hubungan  yang bermakna dengan peningkatan serum transaminase  tetapi  pemberian  obat  PZA memiliki  hubungan  yang  bermakna  dengan peningkatan serum SGOT pada pasien MDR- TB jika dinilai dari analisa waktu pemberian obat  PZA  sebelum  (baseline)  dan  setelah mendapatkan  obat  PZA.  Secara  statistik peningkatan  serum  SGOT  dinilai  bermakna pada  saat  pasien  MDR-TB  yang  diperiksa serum  SGOT  sebelum  mendapatkan  obat PZA/baseline  dan  kemudian  dibandingkan dengan  serum  SGOT  setelah  mendapatkan obat  PZA  4  minggu  dan  8  minggu,  tetapi peningkatan  serum  SGOT  dinilai  tidak bermakna  pada  pasien  yang  mendapatkan obat PZA  4  minggu  dan  kemudian dibandingkan dengan serum SGOT setelah 8 minggu mendapatkan obat PZA
Hasil  penelitian  yang  dilakukan  oleh beberapa  penelitian  sebelumnya,  yaitu  di Spanyol,  Belanda  dan  India  menunjukkan hasil bahwa pemberian PZA selama 6 hingga 12  minggu  dapat  meningkatkan  serum transaminase dan berhubungan secara bermakna dengan kejadian hepatotoksik pada pasien  TB.  Hepatotoksisitas  diketahui  dapat terjadi pada seseorang jika adanya peningkatan  serum  transaminase  3  kali  lebih tinggi dari dari serum normalnya.4,6,15,16
Penelitian dilakukan
di Cina
membuktikan  terdapat  gangguan  fungsi  hati yang  parah  dan  adanya  peningkatan  serum transaminase  pada  pasien  TB,  hal  ini berkaitan dengan program penanganan pasien  TB  yang  mendapatkan  obat  PZA selama  8  minggu  dan  PZA  menyebabkan kejadian  hepatotoksisitas  yang  parah/berat pada  pasien,  hal  ini  berkaitan  dengan  dosis pemberian PZA.19 Penelitian yang dilakukan di  India,  menunjukkan  adanya  hubungan yang  bermakna  antara  pemberian  PZA  pada pasien  TB  dengan  peningkatan  serum transaminase, hasil penelitian ini
menunjukkan bahwa PZA dapat menyebabkan peningkatan serum
transaminase sebanyak 16%.3,5
Penelitian yang dilakukan oleh Shih et al membuktikan  bahwa  peningkatan  serum transaminase  pada  pasien  TB  dapat  terjadi karena  pemberian  PZA  secara  oral  dan peningkatan serum transaminase berhubungan  dengan  dosis  pemberian  PZA yang  tinggi.  Dalam  penelitian  tersebut  dari 114  pasien  yang  mendapat  terapi  PZA selama 8 minggu, 16% pasien TB mengalami peningkatan  serum  transaminase  di  hati, dimana  7,9%  dari  kejadian  mengalami peningkatan  serum  transaminase  5  kali  lebih tinggi  dari  batas  normal  dan  5,3  % mengalami kasus hepatitis.3
Pada  penelitian  ini,  hasil  penelitian menunjukkan bahwa pada sampel memperlihatkan  adanya  peningkatan  serum SGPT  setelah  pasien  mendapatkan  PZA selama  4  minggu  dan  8  minggu,  tetapi  tidak terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara peningkatan  serum  SGPT  dengan  pemberian obat PZA. Mekanisme PZA dalam menyebabkan  toksisitas  serta  meningkatnya serum  transaminase  masih  belum  diketahui secara  pasti,  namun  diduga  berasal  dari metabolit  toksik  OAT  yang  menyebabkan jejas  hepatoseluler.  Berdasarkan  uji  yang dilakukan pada mencit diketahui bahwa PZA menghambat CYP450.3,10
Faktor-faktor yang mempengaruhi kejadian  hepatotoksisitas  menurut  Totsman adalah  ras,  usia,  penggunaan  alkohol,  faktor
komorbiditas  seperti  HIV,  penyakit  hepar, dan  status  asetilator  obat.  Mekanisme  OAT dapat  menyebabkan  hepatotoksisitas  tidak diketahui  secara  pasti,  hal  ini  dianggap sebagai  reaksi  idionsikratik  atau  merupakan reaksi  efek  samping  obat  yang  tidak berhubungan  dengan  sifat  farmakologi  obat. Hepatotoksisitas  terjadi  tergantung  dosis pada individu tertentu, tetapi hepatotoksisitas tidak terjadi pada semua individu.1,5,6,15
Dalam penelitian ini semua kemungkinan faktor peranan yang
mempengaruhi peningkatan serum
transaminase  telah  diseleksi  berdasarkan kriteria inklusi dan ekslusi. Dengan demikian peningkatan serum transaminase pada pasien MDR-TB  diyakini  hanya  disebabkan  oleh pemberian obat PZA.
Penelitian  ini  berdasarkan  hasil  rekam medik  pasien  MDR-TB,  hasil  pemeriksaaan menunjukkan  adanya  peningkatan  kadar asam urat pada pasien MDR-TB. Pemeriksaan  kadar  asam  urat  pada  pasien MDR-TB  sebelum  mendapatkan  obat  PZA (Baseline)  menunjukkan  bahwa  kadar  kadar asam  urat  seluruh  pasien  pasien  dalam  batas normal.  Namun  setelah  pemberian  obat  4 minggu  dan  8  minggu  terjadi  peningkatan kadar asam urat dan terdapat hubungan yang bermakna  pada  pasien  MDR-TB  jika dibandingkan  kedaan  sebelum  mendapatkan obat  PZA  (baseline)  dengan  4  minggu minum  obat  PZA  (baseline  vs  4  minggu/  p: 0,011).
Obat  Anti  Tuberkulosis  seperti  sebagai PZA  dan  EMB  memiliki  kaitan  dengan peningkatan  kadar  asam  urat,  hiperuricemia parah  dan  dapat  menyebabkan  gagal  ginjal Namum  sering  dianggap  asimtomatik.17,18 PZA  sering  digunakan  dalam  monoterapi atau terapi kombinasi dengan INH dan RMP pada  pengobatan  pasien  TB,  PZA  dapat menghambat  pengeluaran  asam  urat  dengan cara  menghambat  sekresi  tubular  ginjal. Pemberian PZA dapat mengakibatkan hiperurisemia,  arthralgia,  atau  gejala  gout pada pasien yang diterapi dengan PZA dalam waktu  yang  lama.15,18,19  Beberapa  praktisi mendefinisikan hiperuricemia adalah
[71]
peningkatan dari konsentrasi kadar asam urat lebih  besar  dari  nilai  rata-rata  tingkat tertingginya,  yaitu  6,5  mg/dL  yang  diamati setelah  8  minggu  diterapi  dengan  PZA. Penelitian yang dilakukan di India menunjukkan  hasil  bahwa  pada  pasien  (19 sampel)  TB  Paru  yang  hanya  di  terapi dengan PZA mengalami peningkatan hiperuricemia  (73,7%),  sedangkan  penelitian yang  dilakukan  pada  pasien  MDR-TB  di Pakistan  menunjukkan  hasil  penelitian  11 sampel  (6,25%)  dari  216  sampel  mengalami kejadian hiperurisemia.8,9
Hasil penelitian yang dilakukan memperlihatkan  bahwa  adanya  peningkatan kadar  serum  asam  transaminase  dan  kadar asam  urat  pada  pasien  MDR-TB  yang mengkonsumsi PZA.
Hasil  penelitian  membuktikan,  apakah pemberian  obat  PZA  mempunyai  pengaruh terhadap serum transaminase dan kadar asam urat pada pasien MDR-TB jika dibandingkan berdasarkan  waktu  pemberian  obat  PZA sebelum (baseline) dengan setelah pemberian obat  PZA  maka  dilakukan  uji  terhadap  data tersebut.  Hasilnya  memperlihatkan  bahwa tidak  ada  hubungan  yang  bermakna  antara pemberian obat PZA dengan serum transaminase  dan  kadar  asam  urat  pada pasien MDR-TB jika dibandingkan berdasarkan  waktu  pemberian  obat  PZA sebelum (baseline) dengan setelah pemberian obat  PZA (4 minggu dan 8 minggu). Hal  ini membuktikan  bahwa  pemberian  obat  PZA tidak  berpengaruh  terhadap  peningkatan serum  transaminase  dan  kadar  asam  urat, akan  tetapi  adanya  peningkatan  pada  serum transaminase dan serum asam maka diperlukan  pemantauan  yang  ketat  terhadap serum  transaminase  dan  kadar  asam  urat tetap diperlukan untuk meminimalisir dampak  dari  efek  samping  penggunaan  obat PZA pada pasien MDR-TB.

## 5. SIMPULAN
Penelitian  yang  dilakukan  terhadap pasien  MDR-TB  yang  berobat  di  Poliklinik Paru  RSUP  HAM,  berdasarkan  analisa statistik  dan  pembahasan  dapat  disimpulkan
bahwa  tidak  terdapat  hubungan yang bermakna antara mutasi pemberian obat PZA dengan serum transaminase.

## 6. DAFTAR PUSTAKA
Mitchison  D  And  Davies  G.  2012.  The Chemotherapy  of  Tuberculosis:  Past, Present  and  Future.  Int.  J.  Tuberc.  Lung Dis; 16 :724–732
Muthuraj  M,  Sridharan  J,  Nisha  A,
Manupriya  S,  Sambamurthy  S  P, Usharani  M,    Kamatchiyammal  S  And Saroja V. 2010. Moleculer
Epidemiological Study of Pyrazinamide- Resistance  in  Clinical  Isolates  of Mycobacterium  tuberculosis  from  South India. Int. J. Sci; 11: 2670-2680.
Shih  T  Y,  Pai  C  Y,  Yang  P,  Chang  W  L,
Wang  N  C  And  Oliver  Y  P  H.  2013.  A Novel Mechanism Underlies the Hepatotoxicity of Pyrazinamide.
Antimicrob.  Agents  Chemother;  57  (4):
1685-1690
Momekov  G,  Dilyan  F,  Yulian  V,  Georgi  S And  Plamen  P.  2014.  Pyrazinamide- Phamaceutical,
Biochemical and
Pharmalogical  Properties and Reapraisal of  its    Role  in  The  Chemotherapy  of Tuberculosis. PHARMACIA; 61(1)
Joao  P  D  S  F,  Fernando  R  P,  ClariUse  the "Insert  Citation"  button  to  add  citations to this document.
ce Q F L And Veni M A F. 2013. Synthesis and  Evaluation  of  Pyrazinoic  Acid Prodrug  in  Mycobacterium  tuberculosis. Saudi Pharmaceutical Journal;12-005
Tostmann  A,  J  van  den  Boogaard,  Semvua H,  et  al.  2010.  Antituberculosis  drug- induced  hepatotoxicity  is  uncommon  in Tanzanian  hospitalized  pulmonary  TB patients.
Tropical Medicine and
International  Health;  Vol.  15  no  2  pp 268–272
Nofizar  D,  Nawas  A,  Burhan  E.  Identifikasi faktor  resiko  tuberkulosis  multidrug resistant (TB-MDR). Maj Kedokt Indon. 2012; 60 (12) : 537-545.
[72]
Rifat  M,  Milton  AH,  Hall  J,  et  al.  2014.
Development  of  Multidrug  Resistant Tuberculosis  in  Bangladesh:  A  Case- Control  Study  on  Risk  Factors.  Plos One; 9(8).
Numli  Khaira  Rusdi.  2011.  Gambaran  Efek
Samping Kombinasi Obat dan Kesesuaian  Dosis  pada  Pasien  Multi Drug  Resistance  Tuberculosis  (TB MDR)  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat Persahabatan tahun 2010. FARMASISAINS; vol 1 no. 4 Farnia P, Taghavi K, Seif S H, Sheikholslami M,  Varahram  M,  Masjedi  M  R  and Velayati A A. 2014. Protokol Microbiology. Mycobacteriology Research Center, NRITLD; Protokol : 2 Stoffels K, Vanessa M, Maryse F D, Rene W And  Pablo  B.  Systematic  Analysis  of Pyrazinamide-Resistant Spontaneous Mutants and Clinical Isolates of Mycobacterium tuberculosis,
Antimicrob.  Agents  Chemother.  2011; 56 (10): 5186-5193
Annisa  F,  Fauzi  A  Z,  Fridayenti.  2015. Perbedaan  Kadar  SGPT  pada  Pasien Tuberkulosis Paru Sebelum dan Sesudah Fase  Intensif  di  poliklinik  Paru  RSUD ARIFIN  ACHMAD  Pekan  Baru.  JOM FK . 2 Oktober 2015; Vol. 2 NO.
Susanty  E,  Amir  Z,  Siagian  P,  Yunita  R,
Eyanoer  P  C.  2015.  UJI  DIAGNOSTIK GENEXPERT  MTB/RIF  DI  RUMAH
SAKIT  UMUM  PUSAT  HAJI  ADAM MALIK MEDAN. [online] Jurnal
Biosains;  Vo.  1  No.  2  Agustus  2015
ISSN  2443-1230  (print).  ISSN  2460-
6804
World  Health  Organization.  2014.  Rapid implementation  of  the  Xpert  MTB/  RIF diagnostic test: technical and operational “How-to” practical consideration,
Geneva. Ambreen K, Sharma R, Singh K P, Kumar S. 2014.  Anti-Tuberculosis  Drug-Induced Hepatotoxicity.  International  Journal  of Advanced  Biotechnology  and  Research (IJBR) ISSN 0976-2612, [Online]; ISSN 2278–599X,  Vol5,  Issue3,    pp  423-437.
Available at:http://www.bipublication.com Tarjinder  Sahota  And  Oscar  D  P.  2012.
Feasibility  of  a  Fixed-Dose  Regimen  of Pyrazinamide and its Impact on Systemic  Drug  Exposure  and  Liver Safety  in  Patients  with  Tuberculosis. Antimicrob.  Agents  Chemother;  56(11): 5442-5449
Diana  Nuraini,  Elis  Anggeria,  Kristina  L
Silalahi,  Ismail  Husein,  Sajaratud  Dur, Sulaiman  Sulaiman,  Marischa  Elveny, Rahmad Syah. 2020. DOTS STRATEGIS DENGAN
METODE EXTREME  MACHINE  LEARNING DALAM  KLASIFIKASI  PENularan
PENYAKIT PADA PASIEN TB. Systematic Reviews in Pharmacy 11 (3), 965-973.
AP.Tarigan, Fannie Rizki Ananda, P. Pandia,
Bintang  YM  Sinaga,  Maryaningsih Maryaningsih, Anggriani Anggrian. 2019.  The  The  Impact  of  Upper  Limb Training  with  Breathing  Maneuver  in Lung  Function,  Functional  Capacity, Dyspnea  Scale,  and  Quality  of  Life  in Patient  with  Stable  Chronic  Obstructive of Lung Disease. Open Access macedonian Journal of Medical
Sciences.  Vol  7,  Issue  4.  Pp  567-572. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articl es/PMC6420952/