Potensial  Terapi  Antikanker  Melalui  Senyawa  Bioaktif dari Nutrasetikal
Winda Puspita Sari
Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Bandar Lampung, Lampung, Indonesia Puspitawinda40@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima pada 31 Januari 2022 Revisi 1 pada 3 Februari 2022 Revisi 2 pada 4 Maret 2022 Revisi 3 pada 15 Maret 2022 Disetujui pada 17 Maret 2022

## Abstract
Purpose :  This  review  aims  to  examine  the  current  knowledge regarding  to  the  molecular  mechanisms  by  several  nutraceuticals, such as retinoids, resveratrol, epigallocatechin 3 gallate, and omega- 3 PUFAs to against cancer. Bioactive compounds with high contents in  nutraceuticals  are considered  as  complementary  components in foods, dietary supplements, and medicines. These compounds can also  inhibit  carcinogenesis,  protect  body  cells  from  inflammatory and  oxidative  processes,  and  induce  anti-proliferative  effects  in various types of neoplasia.
Research  Methodology: The  method  used  is  a  literature  review. The  literature  search  was  conducted  through  Pubmed  using keywords in the 2012-2021 timeframe.
Result :  The  results  obtained  are  that  bioactive  compounds  from nutraceuticals,  such  as  RSV,  retinoids,  EGCG,  and  omega-3 PUFAs, have the ability to influence the growth and development of  cancer  cells,  therefore,  nutraceuticals  can  work  as  innovative anticancer agents.
Limitations : By this method, a thorough literature search may miss important studies that influence conclusions.
Contribution: This research can be applied by all of cancer patients because nutraceutical ingredients are easily available throughout the world, including Indonesia.
Keywords: epigallocatechin gallate, cancer, cell cycle, nutraceuticals,  polyunsaturated  omega-3  fatty  acids,  reservastrol, retinoids
How  to  cite: Masykur,  F,  A,  A.  (2022).  Hubungan  Antara  Lama Demam  dengan  Hasil  Pemeriksaan  Profil  Darah  pada  Pasien Demam Berdarah Dengue. Jurnal Ilmu Medis Indonesia, 1(2), 59- 70.

## 1. Pendahuluan
Kanker masih menjadi penyebab kematian terbanyak di seluruh dunia sehingga menimbulkan masalah global. Kanker merupakan kelompok penyakit yang dapat menyerang semua jaringan tubuh atau organ yang  dimulai  ketika  sel-sel  abnormal  tumbuh  secara tidak  terkendali  hingga  melampaui  batas  untuk kemudian menyerang bagian tubuh lain yang dekat dan menyebar ke organ lain. Proses lanjut disebut metastasis yang menjadi penyebab utama kematian diakibatkan kanker. Neoplasma atau tumor ganas merupakan nama lain untuk kanker (WHO, 2022).
Secara  global,  kanker  adalah  penyebab  kematian  kedua  yang  utama  dengan  jumlah  sekitar  9,6  juta kematian  atau satu dari enam kematian pada tahun 2018. Jenis kanker yang banyak terjadi pada pria diantaranya  lanker  paru-paru,  kolorektal,  prostat,  hati,  dan  lambung,  sedangkan  jenis  kanker  yang banyak terjadi pada wanita adalah kanker payudara, serviks, paru-paru, kanker kolorektal, dan tiroid (WHO, 2022). Pada tahun 2012 terhitung sekitar 8,2 juta kematian terjadi akibat kanker dimana jenis kanker terbanyak  yaitu  kanker paru, kolorektal,  hati, perut,  dan  kanker payudara. Prevalensi penyakit kanker secara nasional penduduk di Indonesia pada rentang semua umur di tahun 2013 adalah sebesar 1,4% atau sekitar 347.792 orang (Kemenkes, 2015).
Dalam beberapa tahun terakhir, studi epidemiologis telah menunjukkan bahwa makanan adalah sarana yang  sangat  kuat  untuk  mempertahankan  keadaan  kesejahteraan  dan  untuk  pencegahan  kesehatan. Banyak  penyakit  degeneratif,  autoimun  dan  neoplastik  terkait  dengan  nutrisi  dan  interaksi  nutrisi- organisme  dapat  menentukan  keseimbangan  antara  kesehatan  dan  penyakit.  Nutrisi  dan  komponen makanan mempengaruhi fenomena epigenetik dan memodifikasi respon obat; oleh karena itu, interaksi makanan-tuan rumah ini dapat mempengaruhi kecenderungan individu terhadap penyakit dan potensi respons terapeutiknya. Nutrasetikal adalah makanan atau bagian dari makanan yang dianggap sebagai komponen pelengkap dalam makanan, suplemen makanan, dan obat-obatan (Nasri et al, 2014) .
Nutrasetikal telah mendapat banyak perhatian karena menunjukkan dampaknya terhadap kesehatan dan tindakan terapeutik potensial dalam pengobatan beberapa penyakit kronis. Hal ini semakin berkembang dengan  adanya  pendekatan  terhadap  ketahanan  pangan  yang  digalakkan  dalam  bidang  agrikultur sebagai langkah untuk mningkatkan gizi pangan di masyarakat (Munyawarara dan Govender, 2020) . Pola makan yang sehat tergolong ke dalam pola diet dengan makanan yang diperkaya nutrasetikal. Pola diet  dengan  nutrisi  bioaktif  dari  nutrasetikal  dicirikan  oleh  konsumsi  buah-buahan,  sayuran,  sereal gandum  utuh,  kacang-kacangan,  asupan  minyak  zaitun,  kacang-kacangan,  biji-bijian,  produk  susu, asupan ikan, unggas, anggur yang rendah hingga sedang, sedikit konsumsi daging merah dan rendahnya konsumsi daging merah, makanan manis dan makanan olahan (Benvenga et al., 2019) .
Kandungan senyawa bioaktif yang tinggi terkandung dalam nutrasetikal, seperti polifenol dan vitamin dalam  sayuran  segar  dan  buah-buahan,  atau  asam  lemak  tak  jenuh  ganda  omega-3/ omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) pada ikan dan biji-bijian. Selain itu, senyawa tersebut juga dapat melindungi  sel-sel  tubuh  dari  proses  oksidatif  dan  inflamasi,  menghambat  karsinogenesis,  dan menginduksi efek antiproliferatif pada berbagai jenis neoplasia. Berdasarkan penelitian, sekitar 30-35% kasus kanker berkaitan erat dengan makanan sehingga hal ini menekankan bahwa terdapat keterkaitan dengan bukti yang nyata mengenai peran diet dalam mengendalikan kanker (Sofi et al., 2013) .
Penggunaan suplemen nutrasetikal pada pasien kanker masih menjadi perdebatan kontroversial hingga saat ini. Selama pengobatan kanker, pasien menggunakan nutrasetikal untuk mengurangi toksisitas obat dan meningkatkan hasil jangka panjang. Tidak terlepas dari faktor pendukung dalam status gizi yakni konsumsi makanan sehat dan vitamin untuk meningkatkan sistem imun (Husna, 2021) .
Beberapa  nutrasetikal  dapat  mempotensiasi  efek  kemoterapi  sitotoksik  dengan  menginduksi penghentian pertumbuhan sel, diferensiasi sel, dan perubahan keadaan redoks sel, tetapi dalam beberapa kasus, tingkat tinggi dari mereka dapat mengganggu efektivitas kemoterapi, membuat sel kanker kurang reaktif terhadap kemoterapi. Namun, mayoritas masyarakat memiliki pengetahuan yang kurang tentang pengobatan  kanker  sehingga  pasien  menjadi  lebih  khawatir,  baik  terhadap  efek  samping pengobatannya, biaya, maupun keefektifan terapi yang disarankan (Garg et al., 2019) .
Saat ini, strategi pengobatan kanker bergantung pada evaluasi parameter klinis dan patologis daripada kriteria  susunan  ekspresi  gen.  Salah  satu  masalah  klinis  yang  paling  signifikan  dalam  pengobatan kanker  payudara  adalah  bahwa  beberapa  pasien  kambuh  bahkan  adapula  yang  berkembang  hingga terjadi resistensi obat. Dengan demikian, ada kebutuhan mendesak untuk mencari strategi terapi yang lebih efektif dengan kerugian minimal untuk kanker payudara. Tinjauan ini bertujuan untuk menelaah pengetahuan terkini mengenai mekanisme molekuler yang diberikan oleh beberapa nutrasetikal, seperti resveratrol, epigallocatechin 3-gallate , retinoid dan omega-3 PUFA terhadap kanker.

## 2. Metode
Metode yang digunakan adalah literature review. Pencarian literatur dilakukan melalui Pubmed dengan menggunakan  kata  kunci nutraceuticals  and  cancer, nutraceutical,  cancer,  epigallocatechin  gallate, cell cycle, polyunsaturated omega-3 fatty acids, reservastrol, dan retinoids ,  dalam rentang waktu 2012- 2021, dimana terdapat 751 hasil yang mengindikasikan bahwa banyak peneliti tertarik pada nutrasetikal dalam onkologi yang  mencakup kelenjar mamae dalam dua dekade terakhir. Dalam ulasan ini, akan dibahas beberapa nutrasetikal yang termasuk dalam fitokimia, vitamin, atau PUFAs, seperti resveratrol,
epigallocatechin 3-gallate , retinoid, dan omega-3 PUFA yang mungkin memberikan pengaruh terhadap patofisiologi  kanker  payudara.  Oleh  karena  itu,  beberapa  sumber  yang  didapatkan  tersebut  disaring kembali dan diatur menjadi bagian-bagian yang terpisah dengan ketentuan: (1) karakteristik nutrasetikal yang  dipilih;  (2)  mekanisme  antikanker  nutrasetikal  pada  kanker  payudara  terkait  dengan  (i) penghentian pertumbuhan siklus, (ii) apoptosis, (iii) peradangan dan (iv) angiogenesis. Oleh karena itu, didapati banyak dampak yang menguntungkan dari molekul tersebut, maka nutrasetikal yang dibahas akan mengarah kepada potensinya sebagai agen pencegahan dan/atau terapi kanker payudara.

## 3.Hasil dan pembahasan
Tabel 1. studi eksperimental pada nutrasetikal yang berbeda.
Nutrasetikal Dosis Model Efek Nutrasetikal Sumber Resveratrol Konsentrasi yang berbeda In vivo Menghambat  metabolisme  obat  dan aktivitas  COX,  menekan  TNF-α  dan IL-17,  mempengaruhi  oksidasi  asam lemak, biogenesis mitokondria, respirasi, dan glukoneogenesis. Han  et  al., 2015 EGCG Derivat EGCG + cisplatin (2mg/kg per 2 hari) In  vivo dan in vitro Penghentian  siklus  sel,  menginduksi apoptosis  dan  ROS,  menghambat  Nf- kB,  HER-2,  dan  jalur  pensinyalan EGF, menghambat aktivitas proteasome, iNOS, dan ekspresi COX- 2. Wang  et  al., 2019 Retinoid 0.5-10uM In vitro Menghambat proliferasi sel, penghentian siklus sel, dan meningkatkan apoptosis sel kanker Gloria et al., 2014 Omega-3 PUFA 500 mg/hari EPA+DHA In  vivo dan in vitro Memodulasi  aktivitas  siklooksigenase (COX)  dan  penekanan  pro-inflamasi (NF-κ B) melalui modulasi pensinyalan toll-like receptor 4 (TLR4) dan aktivasi PPAR Augimeri  et al., 2019
Berdasarkan tabel di atas, didapatkan bahwa nutrasetikal yang terdiri dari beberapa senyawa bioaktif memiliki  mekanisme  aksi  yang  nyata  terhadap  sel  kanker.  Resveratrol  dengan  dosis  yang  berbeda mampu  menghambat  metabolisme  aktivitas  COX,  seperti  halnya  EGCG  dan  Omega-3  PUFA. Sementara  itu,  retinoid  bekerja  dengan  menghambat  pertumbuhan  siklus  sel  kanker,  seperti  halnya resveratrol. Dari penemuan tersebut, dapat dijelaskan bahwa resveratrol sebagai senyawa nutrasetikal yang memiliki beragam aktivitas terhadap sel kanker, kemudian diikuti EGCG, Omega-3 PUFA, dan Retinoid.

## Nutrasetikal

## Resveratrol
Resveratrol (RSV) atau 3,5,40-trihydroxystilbene adalah polifenol nonflavonoid alami yang terkandung dalam  banyak  tanaman.  Sumber  utama  RSV  adalah  kulit  dan  biji  anggur,  tetapi  umumnya  juga terdeteksi pada anggur merah (Saad et al., 2020) . Sebagai senyawa diet, RSV hadir sebagai molekul glikosilasi  dan  mencegah  oksidasi  enzimatik  RSV,  sehingga  meningkatkan  stabilitas  dan bioavailabilitas  secara  keseluruhan.  Analog  RSV  terglikosilasi  menunjukkan  aktivitas  biologis  yang serupa pada jalur transepitel (Su et al., 2013) . Setelah konsumsi oral, sekitar 70-80% RSV dengan cepat diserap di usus dan dimetabolisme di hati menjadi bentuk glukuronida dan sulfat. Puncak trans-RSV terdeteksi setelah 30-60 menit pasca pemberian oral (Shu et al., 2015) .
Dilaporkan bahwa pada manusia setelah dosis tunggal 25 mg, terdapat konsentrasi serum puncak 2 mM (490  ng/mL)  untuk  RSV  dan  semua  metabolitnya.  Namun,  penggunaan  RSV  dalam  kemoprevensi dinilai  memlliki  bioavailabilitas  rendahyang  ditunjukkan  pada  penelitian  pada  hewan  dan  manusia sehingga  konsekuensinya  yakni  diperlukan  dosis  RSV  yang  tinggi  seperti  yang  dilaporkan  dalam
sebagian  besar  penelitian  in  vitro.  RSV  membutuhkan  transporter  tertentu  untuk  ekstrusi  seluler. Transportasi vektor dari metabolit glukuronidasi dan sulfat dimediasi melalui transporter yang terletak di membran basolateral dan apikal enterosit, yang terutama diekspresikan secara berlebihan dalam sel kanker.  Sejumlah  besar  bukti  telah  menunjukkan  bahwa  RSV  berperan  dalam  pencegahan  atau penundaan penyakit degeneratif kronis seperti aterosklerosis, penyakit kardiovaskular, diabetes tipe 2, dan kanker (De Amicis et al., 2019) .

## Epigallocatechin 3-Gallate
Epigallocatechin 3-Gallate (EGCG) terkandung dalam teh hijau ( Camellia sinensis ), yang terdiri dari sejumlah besar flavonoid dengan sebagian besar katekin. EGCG menunjukkan tindakan antioksidan, antikarsinogenik dan antiproliferatif dalam beberapa model eksperimental. Dalam setidaknya 13 model hewan  untuk  karsinogenesis  manusia  pada  paru-paru,  rongga  mulut,  kerongkongan,  lambung,  usus kecil, kolorektal, usus besar, kulit, hati, pankreas, kandung kemih, prostat atau kelenjar susu, EGCG telah menunjukkan aktivitas pencegahan kanker (Wei at al., 2016) .
EGCG  pertama  kali  diserap  di  usus  dimana  mikrobiota  usus  memainkan  peran  penting  dalam metabolisme  EGCG.  Beberapa  penelitian  telah  melaporkan  bahwa  mikrobiota  usus  dapat mendekonjugasi  dan  mendegradasi  EGCG  secara  in  vitro  dan  in  vivo.  Pada  dosis  tinggi  dan  dalam lingkungan tertentu, EGCG dapat bertindak sebagai prooksidan karena autooksidasinya, menghasilkan pembentukan  anion  superoksida  dan  hidrogen  peroksida.  Tindakan  prooksidan  EGCG  tersebut dipandang sebagai mekanisme antikanker yang penting (Wei et al., 2016) .
EGCG adalah antioksidan dengan perannya menangkap reactive oxygen species (ROS) secara langsung atau  induksi  tidak  langsung  dari  basal  atau  sistem  pertahanan  antioksidan nuclear  factor  E2-related factor 2  (Nrf2).  Beberapa  data  mendukung  gagasan  bahwa  asupan  teh  hijau  setiap  hari  dapat mengurangi stres oksidatif yang menunjukkan bahwa komponen utama teh hijau memberikan efek yang bermanfaat bagi kesehatan, seperti melawan penyakit kardiovaskular, diabetes dan kanker. Meskipun ada banyak manfaat yang terkait dengan EGCG, namun tetap saja EGCG memiliki peran yang terbatas. Misalnya,  EGCG  menunjukkan  bioaktivitas  yang  rendah  melalui  pemberian  oral  karena  oksidasi, metabolisme, dan pengeluarannya (Jinmin et al., 2015) .
EGCG memberikan aktivitas biologisnya dengan mengikat komponen membran, termasuk protein dan lipid.  Selain  itu,  EGCG  mengatur  aktivitas  reseptor  faktor  pertumbuhan  permukaan  sel,  terutama epidermal  growth  factor  receptor (EGFR), vascular  endothelial  growth  factor  receptor (VEGFR), insulin-like growth factor receptor (IGFR) dan reseptor insulin. EGCG juga meningkatkan transportasi intraseluler  lainnya  termasuk  Ca2+,  cAMP  dan  cGMP.  Pengobatan  EGCG  meningkatkan  siklik adenosin monofosfat (cAMP) dalam sel endotel dan trombosit, meskipun efek ini tidak diamati pada jenis  sel  lain.  Peningkatan  cAMP  merangsang  protein  kinase  A  yang  menyebabkan  berbagai  efek biologis (Kim et al., 2014) . Berbagai penelitian menunjukkan bahwa aktivitas inti EGCG menghambat respons inflamasi yang biasanya disertai dengan peningkatan stres oksidatif (Akhtar dan Haqqi, 2011) .

## Retinoid
Secara alami, retinoid terdiri atas all-trans-retinoic acid (ATRA) dan 9-cis retinoic acid (9-cis RA), yang secara structural dan fungsional merupakan analog vitamin A. Retinoid ditemukan dalam daging, unggas,  ikan  dan  produk  susu. Recommended  dietary  allowance (RDA)  untuk  vitamin  A  diberikan sebagai retinol activity equivalents (RAE) dan konsentrasi sekitar 900 RAE pada orang dewasa harus cukup untuk memenuhi kebutuhan nutrisi individu yang sehat. Setelah dicerna dan diserap usus oleh sel mukosa, retinoid dimetabolisme melalui beberapa proses enzimatik dan ester retinil, yang sebagian besar disimpan di hati. Retinol dilepaskan dari ester retinil dalam darah dan dikirim ke jaringan target oleh retinol-binding protein (RBP). Baik serum retinol dan serum RBP dianggap sebagai standar emas untuk status vitamin A karena biomarker ini terkait dengan konsentrasi vitamin A hati. Retinoid terlibat dalam beberapa proses fisiologis penting seperti diferensiasi dan proliferasi sel, perkembangan embrio, reproduksi,  penglihatan, pemeliharaan  permukaan  epitel  dan  kompetensi  imun (Tanumihardjo  et  al., 2016) .
Senyawa  ini  mengerahkan  aktivitas  biologisnya  dengan  mengikat  dua  reseptor  nuklir  yang  disebut reseptor asam retinoat (RAR) dan reseptor retinoid X (RXR). ATRA adalah ligan endogen untuk RAR, sedangkan RA 9-cis mengikat RAR dan RXR. Setiap reseptor memiliki tiga subtipe (α,  dan  ), yang masing-masing dikodekan oleh satu gen. RXR dapat membentuk heterodimer dengan reseptor nuklir lain,  termasuk peroxisome  proliferator  activated  receptors (PPAR),  yang  juga  dikarakteristikan menjadi tiga subtipe (α,  dan  ). Secara khusus, aktivasi PPARγ menghambat pertumbuhan sel tumor sistem model in vitro dan in vivo, menunjukkan peran potensial reseptor ini untuk terapi kanker (Rovito et al., 2016) . Retinoid sendiri atau dalam kombinasi dengan agonis PPARγ adalah agen diferensiasi sel, yang memainkan peran mendasar dalam mengendalikan proliferasi dan metabolisme sel (Augimeri dan Bonofiglio, 2021) .

## Asam lemak tak jenuh ganda omega-3/omega-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs)
Asam  lemak  tak  jenuh  ganda  omega-3/ omega-3  polyunsaturated  fatty  acids (PUFAs),  termasuk eicosapentaenoic acid (EPA) dan docosahexaenoic acid (DHA) secara alami terkandung dalam jumlah yang  tinggi  dalam  ikan  air  dingin,  seperti  salmon,  tuna,  sarden,  dan  makanan  laut  lainnya,  seperti ganggang, serta suplemen minak ikan. Rekomendasi global untuk EPA dan DHA menyarankan asupan setidaknya 500 mg/hari EPA+DHA pada orang dewasa yang sehat sedangkan omega-3 PUFA harus mewakili 1-2% energi/hari pada populasi orang dewasa umum (Aslan et al., 2020) .
PUFA yang tergabung ke dalam fosfolipid membran, bertanggung jawab untuk berbagai fungsi seluler termasuk pemeliharaan struktur membran sel, fluiditas, pensinyalan, dan interaksi sel-ke-sel. PUFA ini telah terbukti memainkan peran fisiologis penting dalam sistem kardiovaskular, saraf, otot rangka, dan dalam mengurangi peradangan. Kadar EPA dan DHA dalam darah, yang bergantung pada asupannya, dapat  dievaluasi  menggunakan  indeks  omega-3,  yang  mencerminkan  jumlah  PUFA  omega-3  dalam membran eritrosit sebagai persentase dari total asam lemak eritrosit. Rendahnya tingkat indeks omega- 3 telah dikaitkan dengan risiko tertinggi untuk perkembangan penyakit inflamasi. Efek biologis DHA dan EPA juga dapat diberikan oleh modulasi aktivitas siklooksigenase (COX), penekanan pro-inflamasi (NF-κ B), melalui modulasi pensinyalan toll-like receptor 4 (TLR4) dan aktivasi PPAR. Selanjutnya, asupan  makanan  EPA  dan  DHA  telah  terbukti  memiliki  aktivitas  kardioprotektif,  anti-inflamasi, imunoregulasi,  antioksidan,  dan  antikanker.  Menariknya,  bukti  yang  berkembang  telah  menyoroti bahwa konsumsi makanan omega-3 PUFA merangsang pembentukan konjugat omega-3 PUFA, seperti konjugat  EPA  dan  DHA  dengan  etanolamin,  dopamin  dan  serotonin  dengan  aktivitas  biologis  yang meningkat dibandingkan dengan senyawa induknya (Augimeri et al., 2019) .

## Mekanisme Antikanker dari Nutrasetikal
Studi  epidemiologis  secara  konsisten  menunjukkan  bahwa  kebiasaan  makan  merupakan  salah  satu faktor penentu paling penting dari penyakit kronis seperti penyakit kardiovaskular, diabetes tipe II, batu empedu,  penyakit  neurodegeneratif,  katarak,  dan  beberapa  jenis  kanker  (misalnya,  kanker gastrointestinal). Makanan dan kebiasaan diet memiliki dampak langsung pada kesehatan dan penyakit. Oleh karena itu, penting bagi kita sebagai masyarakat yang cerdas untuk memilih makanan dengan label fakta  nutrisi  yang  sesuai dimana  informasinya  tersebut  dapat  diperoleh  dengan  mudah,  baik  melalui media seluler maupun bungkus kemasan makanan (Perdani dan Berawi, 2021) .
Bukti  biokimia  dan  epidemiologis  menunjukkan  bahwa  manusia  telah  mengembangkan  sistem mekanisme pertahanan antioksidan yang canggih dan kooperatif terhadap zat antara oksigen beracun melalui  nutrisi.  Peningkatan  asupan  antioksidan  melalui  nutrisi  dapat  menurunkan  risiko  penyakit seperti kanker (Nivya et al., 2012) .
Curcumin, Resveratrol (RES) dan Berberine (BBR) telah diperiksa dalam 126, 110 dan 35 uji klinis masing-masing dan telah menunjukkan banyak aktivitas yang berbeda dalam patologi manusia seperti penyakit  kardiovaskular,  adenoma  kolorektal  yang  berulang,  diabetes,  fungsi  endotel  yang  rusak, metabolisme glukosa/sindrom metabolik, degenerasi makula terkait usia, penuaan, penyakit Alzheimer, berbagai  jenis  kanker  dan  banyak  patologi  lainnya (McCubrey  et  al.,  2017) .  Banyak  laporan menyatakan  bahwa  senyawa  fitokimia  (misalnya,  dari  jinten,  paprika  merah  dan  jahe)  berpotensi mencegah kanker dengan menekan jalur faktor transkripsi Nuklir-κB (NF-κB) yang berkorelasi dengan
kanker  dan  banyak  penyakit  inflamasi.  NF-kB  adalah  target  terapi  yang  sangat  menarik  untuk nutrasetikal dan polifenol yang berasal dari tumbuhan (Kunnumakkara et al., 2018) .
Telah dilaporkan bahwa aktivitas NF-kB diubah juga oleh RES yang dapat menghambat metabolisme obat  sitokrom  P450  isoenzim  (CYPA1)  dan  aktivitas  siklooksigenase.  Selain  itu,  RES  dapat mempengaruhi  jalur  biokimia  lain  yang  berhubungan  dengan  metabolisme,  oksidasi  asam  lemak, biogenesis  mitokondria  dan  respirasi  dan  glukoneogenesis.  RES  dapat  menginduksi  apoptosis  sel  T teraktivasi dan menekan faktor nekrosis tumor-alpha (TNF-α), interleukin 17 (IL-17) dan sitokin pro- inflamasi tambahan. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa mungkin berguna dalam penyakit auto- imun (Han et al., 2015) .
Kurkumin  dan  analognya  telah  menarik  perhatian  besar  sebagai  agen  pencegahan  kanker  melalui aktivitas  anti  kankernya  termasuk  penghambatan  proliferasi  sel,  aktivitas  anti-invasif,  dan penghambatan angiogenesis in vitro. Kurkumin menghambat limfoma hati tikus melalui pengaktifan enzim Nrf2, mempromosikan penekan tumor p53 dan mengurangi TGF-β dan COX-2. Banyak produk makanan alami yang dapat mempengaruhi perkembangan dan perkembangan kanker payudara, seperti kedelai,  delima,  manggis,  buah  jeruk,  apel,  anggur,  mangga,  sayuran  silangan,  jahe,  bawang  putih, jintan hitam, jamur makro yang dapat dimakan, dan sereal. Efek anti kanker payudaranya melibatkan berbagai  mekanisme  aksi,  seperti  menurunkan  regulasi  ekspresi  dan  aktivitas  ER-α,  menghambat proliferasi,  migrasi,  metastasis  dan  angiogenesis  sel  tumor  payudara,  menginduksi  apoptosis  dan penghentian siklus sel, dan mensensitisasi sel tumor payudara terhadap radioterapi dan kemoterapi (Li et al., 2017) .
Antara 20% dan 85% pasien menggunakan suplemen makanan setelah didiagnosis menderita kanker (Ferrucci et al., 2009) .Suplemen paling banyak digunakan oleh para penyintas kanker payudara, prostat, kolorektal  dan  paru-paru,  karena  ini  adalah  jenis  kanker  yang  paling  umum  didiagnosis  pada  orang dewasa.  Penggunaan  suplemen  makanan  sangat  diperdebatkan,  terutama  ketika  pasien  sedang menjalani pengobatan karena tidak diketahui apakah suplemen mempengaruhi efektivitas pengobatan.

## Penghentian Siklus Sel
Disregulasi siklus sel merupakan metabolisme sel yang paling utama. Untuk mempertahankan integritas genom setelah kerusakan DNA, sel normal melakukan penghentian siklus sel. Pada tingkat molekuler, siklus  sel  diatur  oleh  aktivitas  yang  berfluktuasi  secara  temporal  dan  spasial  dari  kompleks cyclin- dependent  kinase (CDK)/kompleks  sikl]lin.  Hubungan  yang  kompleks,  termasuk  pengikatan  CDK inhibitor (CKI) ke kompleks CDK [74] terlibat dalam mekanisme yang mengatur transisi fase siklus sel. Aktivitas siklus sel yang menyimpang terjadi baik sebagai akibat dari mutasi pada jalur pensinyalan awal  atau  oleh  lesi  genetik  dalam  gen  yang  mengkode  protein  siklus  sel.  Disregulasi  CDK,  yang berkontribusi pada tumorigenesis, memberikan alasan untuk menggunakan senyawa yang menghambat CDK sebagai obat antikanker (Wu et al., 2019) .
Sejumlah penelitian menyelidiki protein siklus sel yang dimodulasi oleh RSV menunjukkan penurunan regulasi dari kompleks siklin D1/CDK4 oleh RSV pada garis sel kanker yang berbeda. Namun, tindakan RSV pada siklus sel sangat bervariasi. RSV dengan molekul lain yang secara klasik digunakan dalam pengobatan  kanker  menunjukkan  efek  yang  sangat  nyata  dalam  menginduksi  penghentian  siklus  sel kanker (Alobaedi  et  al.,  2017) . Epigallocatechin  3-gallate terbukti  efektif  dalam  modulasi  regulator siklus sel dalam model sel yang berbeda. EGCG saat ini sedang dievaluasi dalam beberapa uji klinis untuk  pengobatan  beberapa  jenis  kanker (Zhao  et  al.,  2015 ; Trudel  et  al.,  2013) .  EGCG  dapat menghambat  pertumbuhan  sel  keganasan  dengan  mengaktifkan  down-regulator (De  Amicis  et  al., 2013) .  Dalam  hal  ini,  sel-sel  yang  diturunkan  regulasinya  tersebut  seharusnya  dapat  menginduksi perkembangan  siklus  sel  yang  bergantung  pada  ligan.  Namun,  potensiasi  pensinyalan  EGCG  masih perlu dieksploitasi lebih lanjut untuk pendekatan klinis (JavanMoghadam et al., 2016) .
Di antara beberapa molekul yang dapat mempengaruhi ekspresi dan aktivitas regulator siklus sel, ATRA memiliki peran penting dalam mengendalikan transisi G1 ke fase S pada sel kanker.93]. ATRA dapat menurunkan  ekspresi  cyclin  D1  dan  D3  dan  aktivitas  CDK2  dan  CDK4  [98].  CDK2  sendiri  adalah
target untuk penghambatan pertumbuhan yang dimediasi asam retinoat dalam sel kanker manusia. Baik retinoidnya sendiri maupun dalam pengobatan kombinasi dengan agen lain, tampaknya bekerja dengan menginduksi efek antiproliferatif sehingga menghalangi transisi dari fase siklus sel G1 ke S (Reinhardt et al., 2018) .
Omega-3  PUFA  bekerja  dalam  kombinasi  dengan  agen  antikanker  untuk  menginduksi  penghentian siklus sel yang meningkatkan kemanjuran beberapa obat, seperti doksorubisin. Selain itu, efek biologis DHA  dan  EPA  juga  dapat  diberikan  oleh  molekul  turunannya  termasuk  konjugat  DHA-dopamin (DHADA)  dan  EPA-dopamin  (EPADA)  serta  DHA-etanolamina  (DHEA)  dan  EPA-etanolamin (EPEA).  Secara  khusus,  DHADA  dan  EPADA  menahan  siklus  sel  dan  mengurangi  fase  S  secara bersamaan dalam sel kanker, yang menunjukkan bahwa molekul-molekul ini menginduksi penghentian siklus sel (Rovito et al., 2015) .

## Kematian Sel Apoptosis
Apoptosis atau kematian sel terprogram merupakan strategi kunci untuk eliminasi sel neoplastik. Proses bunuh  diri  sel  yang  diatur  dengan  ketat  ini  dicirikan  oleh  kondensasi  kromatin,  membran  blebbing, penyusutan sel, fragmentasi DNA inti dan pembentukan badan apoptosis yang dengan cepat dikenali dan  ditelan  oleh  sel  atau  makrofag  tetangga (Pfeffer  dan  Singh,  2018) .  Apoptosis  dapat  dipicu  oleh aktivasi death  receptors pada  membran  plasma,  sebagai  jalur  ekstrinsik,  dan  melalui  aktivasi  jalur intrinsik  mitokondria.  Rangsangan  yang  memulai  jalur  intrinsik  menyebabkan  hilangnya  potensi transmembran  mitokondria  dan  pelepasan  Sitokrom-C  ke  dalam  sitosol,  mengikat  faktor  pengaktif protease apoptosis 1 (APAF1) untuk membentuk apoptosom. Penghindaran apoptosis adalah ciri dari semua jenis kanker dan resistensi terhadap proses kematian sel ini dan dapat meningkatkan kaburnya sel tumor dari pengawasan oleh sistem kekebalan (Boada-Romero et al., 2020) .
RSV  memberikan  apoptosis  melalui  hubungan  molekuler  yang  menyimpang  seperti  aktivitas  tirosin kinase  Src  serta  transduser signal  transducer  and  activator  of  transcription 33  (STAT-3)  dalam  sel kanker. Efek apoptosis RSV yakni memblokir Insulin-like Growth Factor 2 (IGF-II) dan memproduksi ROS dan oksidasi lipid, kemudian aktivasi c-Jun-N-terminal kinase (JNK) dan sinyal apoptosis (Ferraz da Costa et al., 2018) .
EGCG  tetap  menjadi  obat  antikanker  karena  aksinya  dimediasi  oleh  induksi  apoptosis,  dengan menurunkan  viabilitas  sel (Moradzadeh  et  al.,  2017) .  Selain  itu,  EGCG  (80  M)  secara  signifikan meningkatkan ekspresi gen proapoptosis seperti PTEN, caspase 3, caspase 9 dan penurunan AKT kira- kira  sama  dengan  tamoxifen.  Hasil  serupa  dilaporkan  dalam  model  in  vivo  yang  dibuktikan  dengan pengurangan  Ki-67  dan  peningkatan  ekspresi  PARP  pro-apoptosis.  Hasil  ini  menunjukkan  bahwa EGCG memberikan tindakan kemopreventif sebagai agen antikanker yang menjanjikan untuk aplikasi klinis (Aquila et al., 2020) .
Salah  satu  mekanisme  dimana  aretinoid  memberikan  efek  antikankernya  adalah  melalui  induksi apoptosis.  ATRA  dapat  menginduksi  apoptosis  setelah  paparan  jangka  panjang.  Meskipun  ATRA memicu  apoptosis  ekstrinsik  melalui  peningkatan  regulasi  reseptor  kematian  dan  aktivitas  caspase, kombinasi pengobatan ATRA dengan TRAIL secara sinergis meningkatkan kematian sel (Reinhardt et al., 2018) . Di sisi lain, asam lemak bebas omega-3 yang dikombinasikan dengan ATRA secara sinergis memicu apoptosis sel melalui aktivasi sinyal caspase tanpa keterlibatan p53 (Lin et al. 2017) . Beberapa penelitian melaporkan bahwa DHA dan EPA menginduksi kematian sel kanker melalui apoptosis saja melalui  mekanisme  yang  berbeda  atau  dalam  kombinasi  dengan  terapi  antikanker  konvensional (D’Eliseo dana Velotti, 2016) .
Berbagai mode aksi dan kompleks terlibat dalam induksi apoptosis yang dipicu oleh EPA dan DHA dalam sel tumor payudara in vitro dan in vivo. Khususnya, mekanisme aksi senyawa ini yang diusulkan adalah: (i) penggabungan ke dalam membran sel, yang menyebabkan penataan ulang molekul sinyal yang terlibat dalam kelangsungan hidup dan kematian; (ii) produksi tingkat stres oksidatif intraseluler yang  meningkat;  (iii)  regulasi  metabolitnya;  (4)  mengikat  reseptor  nuklir,  seperti  penekan  tumor
PPARγ. Rute utama tindakan yang diberikan oleh EPA dan DHA ini dapat menginduksi apoptosis pada sel dan/atau meningkatkan kepekaan sel tumor terhadap terapi antikanker (D’Eliseo dana Velotti, 2016) .
Selanjutnya, turunan omega-3 PUFA dapat memberikan efek antikankernya dengan mengikat PPARγ [142].  Telah  banyak  didokumentasikan  bahwa  induksi  jalur  ekstrinsik  dan  intrinsik  dari  proses apoptosis adalah respon biologis yang dihasilkan dari aktivasi PPARγ 143,144]. Sebagai konjugat DHA dan  EPA,  DHEA  dan  EPEA  menimbulkan  efek  antikanker  oleh  autophagy  yang  dimediasi  PPARγ, sedangkan  DHADA  dan  EPADA  memicu  apoptosis  intrinsik  setelah  pengobatan  jangka  panjang melalui keterlibatan PPARγ (Rovito et al., 2015) .

## 4. Kesimpulan
Senyawa bioaktif yang terkandung dalam nutrasetikal menunjukkan aktivitas pleiotropik, multitarget, dan sebagai agen yang menjanjikan melawan sel-sel keganasan. Beberapa penelitian telah mengusulkan kemampuan potensial dari beberapa nutrasetikal untuk menargetkan regulasi penting dalam sel kanker, seperti  siklus  sel  dan  apoptosis,  yang  menekankan  bahwa  kompleksitas  mekanisme  molekuler  yang terlibat dalam sifat antikanker oleh senyawa ini. Secara keseluruhan, data yang disajikan dalam ulasan ini  menunjukkan  kemampuan  RSV,  EGCG,  retinoid,  dan  omega-3  PUFA  untuk  memengaruhi pertumbuhan  dan  perkembangan  sel  kanker,  menyarankan  nutrasetikal  sebagai  antikanker  yang inovatif. Meskipun penggunaan molekul-molekul ini sebagai intervensi terapeutik dalam pengaturan klinis didukung oleh hipotesis biologis yang kuat, kebutuhan untuk mengembangkan studi klinis tetap perlu  dirancang  dengan  baik  untuk  mengevaluasi  manfaat  nutrasetikal.  Menguji  senyawa  ini  dalam kombinasi  dengan  rejimen  kemoterapi  dan  radioterapi  dapat  meningkatkan  kemanjuran  serta tolerabilitas terapi antikanker konvensional, meningkatkan hasil klinis dan kelangsungan hidup pasien kanker.

## Referensi
Akhtar,  N.,  &  Haqqi,  T.  M.  (2011).  Epigallocatechin-3-gallate  suppresses  the  global interleukin-1beta-induced  inflammatory  response  in  human  chondrocytes .  Arthritis Research & Therapy, 13(3), R93. Https://Doi.Org/10.1186/Ar3368
Alobaedi,  O.  H.,  Talib,  W.  H.,  &  Basheti,  I.  A.  (2017).  Antitumor  effect  of  thymoquinone combined with resveratrol on mice transplanted with breast cancer. Asian Pacific journal of tropical medicine , 10(4), 400–408. https://doi.org/10.1016/j.apjtm.2017.03.026
Aquila, S., Santoro, M.,  Caputo,  A., Panno, M.  L., Pezzi,  V., & De  Amicis,  F. (2020). The Tumor  Suppressor  PTEN  as  Molecular  Switch  Node  Regulating  Cell  Metabolism  and Autophagy:  Implications  in  Immune  System  and  Tumor  Microenvironment. Cells, 9(7), 1725. https://doi.org/10.3390/cells9071725
Aslan,  C.,  Maralbashi,  S.,  Kahroba,  H.,  Asadi,  M.,  Soltani-Zangbar,  M.  S.,  Javadian,  M., Shanehbandi, D., Baradaran, B., Darabi, M., & Kazemi, T. (2020). Docosahexaenoic acid (DHA) inhibits  pro-angiogenic effects  of breast  cancer cells via down-regulating cellular and exosomal expression of angiogenic genes and microRNAs. Life Sciences, 258, 118094. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118094.
Augimeri,  G.,  &  Bonofiglio,  D.  (2021).  PPARgamma:  A  Potential  Intrinsic  and  Extrinsic Molecular Target for Breast Cancer Therapy. Biomedicines, 9(5), 543.
https://doi.org/10.3390/biomedicines9050543
Augimeri,  G.,  Plastina,  P.,  Gionfriddo,  G.,  Rovito,  D.,  Giordano,  C.,  Fazio,  A.,  Barone,  I., Catalano,  S.,  Andò,  S.,  Bonofiglio,  D.,  Meijerink,  J.,  &  Witkamp,  R.  (2019).  N- Eicosapentaenoyl Dopamine, A Conjugate of Dopamine and Eicosapentaenoic Acid (EPA),
Exerts Anti-inflammatory Properties in Mouse and Human Macrophages. Nutrients, 11(9), 2247. https://doi.org/10.3390/nu11092247
Benvenga,  S.,  Feldt-Rasmussen,  U.,  Bonofiglio,  D.,  &  Asamoah,  E.  (2019).  Nutraceutical Supplements  in  the  Thyroid  Setting:  Health  Benefits  beyond  Basic  Nutrition. Nutrients, 11(9), 2214. https://doi.org/10.3390/nu11092214
Boada-Romero, E., Martinez, J., Heckmann, B. L., & Green, D. R. (2020). The clearance of dead  cells  by  efferocytosis. Nature  Reviews.  Molecular  Cell  Biology ,  21(7),  398–414. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0232-1
D'Eliseo,  D.,  &  Velotti,  F.  (2016).  Omega-3  Fatty  Acids  and  Cancer  Cell  Cytotoxicity: Implications  for  Multi-Targeted  Cancer  Therapy. Journal  of  Clinical  Medicine, 5(2),  15. https://doi.org/10.3390/jcm5020015
De Amicis, F., Chimento, A., Montalto, F.  I., Casaburi, I., Sirianni, R., & Pezzi, V. (2019). Steroid  Receptor  Signallings  as  Targets  for  Resveratrol  Actions  in  Breast  and  Prostate Cancer.
International Journal
of Molecular Sciences, 20(5), 1087.
https://doi.org/10.3390/ijms20051087
De Amicis, F., Russo, A., Avena, P., Santoro, M., Vivacqua, A., Bonofiglio, D., Mauro, L., Aquila,  S.,  Tramontano,  D.,  Fuqua,  S.  A.,  &  Andò,  S.  (2013).  In  vitro  mechanism  for downregulation of ER-α expression by epigallocatechin gallate in ER+/PR+ human breast cancer cells. Molecular Nutrition & Food Research, 57(5), 840–853.
https://doi.org/10.1002/mnfr.201200560
Ferraz da Costa, D. C., Campos, N., Santos, R. A., Guedes-da-Silva, F. H., Martins-Dinis, M., Zanphorlin, L., Ramos, C., Rangel, L. P., & Silva, J. L. (2018). Resveratrol prevents p53 aggregation  in  vitro  and  in  breast  cancer  cells. Oncotarget, 9(49),  29112–29122. https://doi.org/10.18632/oncotarget.25631
Ferrucci, L. M., McCorkle, R., Smith, T., Stein, K. D., & Cartmel, B. (2009). Factors related to  the  use  of  dietary  supplements  by  cancer  survivors. Journal  of  alternative  and complementary medicine (New
York, N.Y.), 15(6), 673–680.
https://doi.org/10.1089/acm.2008.0387
Garg, N., Baishnab, S., Das, R., Kaur, K., Gupta, S., & Arora, S. (2019). Insights of Breast Cancer and Barriers to its Therapy. Journal of Pharmaceutical Technology, Research and Management , 7(2), 73–86. https://doi.org/10.15415/jptrm.2019.72010
Gloria, N. F., Soares, N., Brand, C., Oliveira, F. L., Borojevic, R., & Teodoro, A. J. (2014). Lycopene and beta-carotene induce cell-cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cell lines. Anticancer Research , 34(3), 1377–1386.
Han, G., Xia, J., Gao, J., Inagaki, Y., Tang, W., & Kokudo, N. (2015). Anti-tumor effects and cellular  mechanisms  of  resveratrol. Drug  Discoveries  &  Therapeutics, 9(1),  1–12. https://doi.org/10.5582/ddt.2015.01007
Husna, A. S. (2021). Penatalaksanaan Holistik Scabies pada Anak Usia 4 Tahun di Puskesmas Panjang melalui Pendekatan Kedokteran Keluarga. Jurnal Ilmu Medis Indonesia , 1(1), 25- 38. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i1.533
JavanMoghadam,  S.,  Weihua,  Z.,  Hunt,  K.  K.,  &  Keyomarsi,  K.  (2016).  Estrogen  receptor alpha is cell cycle-regulated and regulates the cell cycle in a ligand-dependent fashion. Cell cycle (Georgetown, Tex.), 15(12), 1579–1590. https://doi.org/10.1080/15384101.2016.1166327
Jin, P., Li, M., Xu, G., Zhang, K., Zheng, L. I., & Zhao, J. (2015). Role of (-)-epigallocatechin- 3-gallate in the osteogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells: An  enhancer  or  an  inducer?. Experimental  and  Therapeutic  Medicine ,  10(2),  828–834. https://doi.org/10.3892/etm.2015.2579
Kemenkes  RI.    (2015).  Buletin  Kanker:  Situasi  Penyakit  Kanker.  Pusat  Data  dan  Informasi Kemenkes RI.
Kim, H. S., Quon, M. J., & Kim, J. A. (2014). New insights into the mechanisms of polyphenols beyond antioxidant properties; lessons from the green tea polyphenol, epigallocatechin 3- gallate. Redox biology , 2, 187–195. https://doi.org/10.1016/j.redox.2013.12.022
Kunnumakkara, A. B., Sailo, B. L., Banik, K., Harsha, C., Prasad, S., Gupta, S. C., Bharti, A. C., & Aggarwal, B. B. (2018). Chronic diseases, inflammation, and spices: how are they linked?. Journal of Translational Medicine, 16(1), 14. https://doi.org/10.1186/s12967-018- 1381-2
Li, Y., Li, S., Meng, X., Gan, R. Y., Zhang, J. J., & Li, H. B. (2017). Dietary Natural Products for Prevention and Treatment of Breast Cancer. Nutrients, 9(7), 728. https://doi.org/10.3390/nu9070728
Lin, G., Zhu, S., Wu, Y., Song, C., Wang, W., Zhang, Y., Chen, Y. L., & He, Z. (2017). ω-3 free fatty acids and all-trans retinoic acid synergistically induce growth inhibition of three subtypes of breast cancer cell lines. Scientific reports, 7(1), 2929. https://doi.org/10.1038/s41598-017-03231-9
Moradzadeh, M., Hosseini, A., Erfanian, S., & Rezaei, H. (2017). Epigallocatechin-3-gallate promotes  apoptosis  in  human  breast  cancer  T47D  cells  through  down-regulation  of PI3K/AKT  and  Telomerase. Pharmacological  reports  :  PR, 69(5),  924–928. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2017.04.008
M., et al. (2017). Effects of resveratrol, curcumin, berberine and other nutraceuticals on aging, cancer  development,  cancer  stem  cells  and  microRNAs. Aging, 9(6),  1477–1536. https://doi.org/10.18632/aging.101250
Munyawarara, N., & Govender, K. K. (2020). Clustering the agricultural SME sector in Eastern Highlands, Zimbabwe. International Journal of Financial, Accounting, and Management, 1(4), 247-255. https://doi.org/10.35912/ijfam.v1i4.139
Nasri,  H.,  Baradaran,  A.,  Shirzad,  H.,  &  Rafieian-Kopaei,  M.  (2014).  New  concepts  in nutraceuticals  as  alternative  for  pharmaceuticals. International  journal  of  preventive medicine , 5(12), 1487–1499.
Nivya, A., Kaliyappan, R., Vel, K., Sasidharan, S., & GS, S. (2012). Role of Nutraceuticals in Cancer. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences , 4, 415-420.
Perdani, A. P., & Berawi, K. N. (2021). Manajemen Holistik dengan Pendekatan Kedokteran Keluarga  pada  Pasien  Wanita  37  Tahun  dengan  Hipertensi  Primer. Jurnal  Ilmu  Medis Indonesia , 1(1), 17-24. https://doi.org/10.35912/jimi.v1i1.505
Pfeffer, C. M., & Singh, A. (2018). Apoptosis: A Target for Anticancer Therapy. International journal of molecular sciences , 19(2), 448. https://doi.org/10.3390/ijms19020448
Reinhardt, A., Liu, H., Ma, Y., Zhou, Y., Zang, C., Habbel, J. P., Possinger, K., & Eucker, J. (2018).  Tumor  Cell-selective  Synergism  of  TRAIL-  and  ATRA-induced  Cytotoxicity  in Breast
Cancer Cells. Anticancer research , 38(5), 2669–2682.
https://doi.org/10.21873/anticanres.12509
Rovito, D., Gionfriddo, G., Barone, I., Giordano, C., Grande, F., De Amicis, F., Lanzino, M., Catalano, S., Andò, S., & Bonofiglio, D. (2016). Ligand-activated PPARγ downregulates CXCR4  gene  expression  through  a  novel  identified  PPAR  response  element  and  inhibits breast cancer progression.
Oncotarget, 7(40), 65109–65124.
https://doi.org/10.18632/oncotarget.11371
Rovito, D., Giordano, C., Plastina, P., Barone, I., De Amicis, F., Mauro, L., Rizza, P., Lanzino, M., Catalano, S., Bonofiglio, D., & Andò, S. (2015). Omega-3 DHA- and EPA-dopamine conjugates  induce  PPARγ-dependent  breast  cancer  cell  death  through  autophagy  and apoptosis. Biochimica et biophysica acta,
1850(11), 2185–2195.
https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2015.08.004
Saad, N. M., Sekar, M., Gan, S. H., Lum, P. T., Vaijanathappa, J., Ravi, S. (2020). Resveratrol: Latest  Scientific  Evidences  of  its  Chemical,  Biological  Activities  and  Therapeutic Potentials. Pharmacognosy Journal , 12(6s):1779-1791
Shu, X. H., Wang, L. L., Li, H., Song, X., Shi, S., Gu, J. Y., Wu, M. L., Chen, X. Y., Kong, Q. Y., & Liu, J. (2015). Diffusion Efficiency and Bioavailability of Resveratrol Administered to Rat Brain by Different Routes: Therapeutic Implications. Neurotherapeutics : the journal of  the  American  Society  for  Experimental  NeuroTherapeutics ,  12(2),  491–501. https://doi.org/10.1007/s13311-014-0334-6
Sofi, F., Macchi, C., Abbate, R., Gensini, G. F., & Casini, A. (2014). Mediterranean diet and health status: an updated meta-analysis and a proposal for a literature-based adherence score. Public health nutrition, 17(12), 2769–2782. https://doi.org/10.1017/S1368980013003169
Su, D., Cheng, Y., Liu, M., Liu, D., Cui, H., Zhang, B., Zhou, S., Yang, T., & Mei, Q. (2013). Comparision  of  piceid  and  resveratrol  in  antioxidation  and  antiproliferation  activities  in vitro. PloS one , 8(1), e54505. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054505
Tanumihardjo, S. A., Russell, R. M., Stephensen, C. B., Gannon, B. M., Craft, N. E., Haskell, M.  J.,  Lietz,  G.,  Schulze,  K.,  &  Raiten,  D.  J.  (2016).  Biomarkers  of  Nutrition  for Development (BOND)-Vitamin A Review. The Journal of nutrition, 146(9), 1816S–48S. https://doi.org/10.3945/jn.115.229708
Trudel, D., Labbé, D. P., Araya-Farias, M., Doyen, A., Bazinet, L., Duchesne, T., Plante, M., Grégoire,  J.,  Renaud,  M.  C.,  Bachvarov,  D.,  Têtu,  B.,  &  Bairati,  I.  (2013).  A  two-stage, single-arm, phase II study of EGCG-enriched green tea drink as a maintenance therapy in women  with  advanced  stage  ovarian  cancer. Gynecologic  oncology ,  131(2),  357–361. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2013.08.019
Wei, Y., Chen, P., Ling, T., Wang, Y., Dong, R., Zhang, C., Zhang, L., Han, M., Wang, D., Wan, X., & Zhang, J. (2016). Certain (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) auto-oxidation products (EAOPs) retain the cytotoxic activities of EGCG. Food chemistry , 204, 218–226. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2016.02.134
World  Health  Organization  (WHO).  (2022). Cancer .  https://www.who.int/health- topics/cancer#tab=tab_1 (diakses pada 11 Januari 2021 pukul 09.37 WIB
Wu, H., Chen, L., Zhu, F., Han, X., Sun, L., & Chen, K. (2019). The Cytotoxicity Effect of Resveratrol: Cell Cycle Arrest and Induced Apoptosis of Breast Cancer 4T1 Cells. Toxins , 11(12), 731. https://doi.org/10.3390/toxins11120731
Zhao, H., Xie, P., Li, X., Zhu, W., Sun, X., Sun, X., Chen, X., Xing, L., & Yu, J. (2015). A prospective phase II trial of EGCG in treatment of acute radiation-induced esophagitis for stage  III  lung  cancer. Radiotherapy  and  oncology  :  journal  of  the  European  Society  for Therapeutic Radiology and Oncology , 114(3), 351–356.
https://doi.org/10.1016/j.radonc.2015.02.014