## LITERATURE REVIEW: PERBANDINGAN PENURUNAN BERAT BADAN PADA PENGGUNAAN INSULIN DULAGLUTIDE DENGAN INSULIN REKOMBINAN GLARGINE PADA DIABETES MELLITUS TIPE 2
Nurfirah Mubarok 1 , Salman 2
1 Program Studi Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Singaperbangsa Karawang
2 Program Studi Administrasi Rumah Sakit, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Singaperbangsa Karawang
Nurfirah.mubarok@gmail.com

## Abstract
The  widespread  diabetes  epidemic  throughout  the  world  has  the  potential  to  have  a devastating  impact  on  the  development  of  health  systems  and  economies  in  developing countries, both in terms of  direct  health care costs as well as lost  work  time and disability. This  study  aims  to  investigate  and  compare  the  weight  loss  effects  between  the  use  of insulin dulaglutide and recombinant insulin glargine in patients with type 2 diabetes mellitus. The  method  for  writing  this  article  is  to  use  the  literature  review  method.  The  results  of  a critical  analysis  of  scientific  literature  over  the  last  ten  years  (2014 – 2024)  strengthen understanding of the differences in clinical efficacy of these two types of insulin. Through a synthesis of empirical evidence, this review presents a comprehensive picture of the ability of  each  insulin  to  treat  weight  loss.  Conclusion:  Dulaglutide  insulin  is  proven  to  be  more effective  for  weight  loss  compared  to  recombinant  insulin  Glargine,  however  dulaglutide insulin  has  higher  gastrointestinal  side  effects  compared  to  insulin  glargine.  It  is recommended to try to dig up information about similar cases, so that it is hoped that therapy for patients suffering from diabetes can be given maximum treatment .
Keywords: Insulin Dulaglitude; Recombinant Insulin Glargine;  Weight loss; Diabetes Mellitus Type 2.

## Abstrak
Epidemi  diabetes  yang  meluas  di  seluruh  dunia  berpotensi  menimbulkan  dampak  buruk terhadap  perkembangan  sistem  kesehatan  dan  ekonomi  di  negara-negara  berkembang, baik  dari  segi  biaya  perawatan  kesehatan  langsung  maupun  hilangnya  waktu  kerja  dan kecacatan.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menyelidiki  dan  membandingkan  efek  penurunan berat  badan  antara  penggunaan  insulin  dulaglutide  dan  insulin  rekombinan  glargine  pada pasien diabetes melitus tipe 2.Metode penulisan artikel  ini  adalah  dengan  menggunakan metode  literatur  review. Hasil analisis kritis terhadap literatur ilmiah selama sepuluh tahun terakhir  (2014 – 2024)  memperkuat  pemahaman  tentang  perbedaan  efikasi  klinis  kedua jenis insulin ini. Melalui sintesis bukti empiris, review ini menyajikan gambaran komprehensif tentang  kemampuan  masing-masing  insulin  dalam  menangani  penurunan  berat  badan. Kesimpulan  :  insulin  Dulaglutide  terbukti  lebih  efektif  untuk  menurunkan  berat  badan dibandingkan dengan Insulin rekombinan Glargine, namun isnulin dulaglutide memiliki efek samping  gastrointestinal  yang  lebih  tinggi  dibanding  dengan  insulin  glargine.  Disarankan untuk mencoba menggali informasi tentang kasus serupa, sehingga diharapkan terapi pada pasien penderita diabetes bisa diberikan penanganan yang maksimal.
Kata Kunci: Insulin Dulaglitude, Insulin Rekombinan Glargine, Penurunan berat badan, Diabetes Mellitus Tipe 2.

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  merupakan  penyakit  metabolik  yang  diketahui  dengan  adanya peningkatan gula  darah,  yang  disebabkan  oleh pengurangan  hormon  insulin  yang  memiliki fungsi  untuk  mengatur  homeostasis  tubuh  dengan  cara  mengurangi  kadar  gula  dalam darah 1 .  Berdasarkan  SKI  tahun  2023  prevalensi  diabetes  di  Indonesia  mencapai  di  angka 877.531 jiwa 2 .  Diabetes Mellitus, menurut klasifikasinya, dapat dikelompokkan menjadi dua tipe.  DM  tipe  1  adalah  kondisi  diabetes  yang  ditandai  dengan  kadar  insulin  di  bawah ambang  normal.  Sebaliknya,  DM  tipe  2  adalah  bentuk  diabetes  yang  terjadi  karena ketidakmampuan  tubuh  dalam  memanfaatkan  insulin,  yang  dapat  menyebabkan peningkatan  berat  badan  dan  penurunan  aktivitas  fisik.  Hal  ini  berbeda  dengan  diabetes kehamilan  yang  sering  kali  terdeteksi  pertama  kali  selama  kehamilan  dan  dikenal  sebagai hiperglikemia 3 .
Pada DM Tipe 2 Intensifikasi pengobatan diperlukan dari waktu ke waktu, dan sebagian besar  pasien  pada  akhirnya  memerlukan  dua  atau  lebih  obat  untuk  mencapai  dan mempertahankan  tujuan  glikemik 4 .  Panduan  saat  ini  merekomendasikan  bahwa  agonis reseptor  peptida-1  seperti  glukagon  (GLP-1  RA)  harus  mengikuti  terapi  metformin  dalam beberapa  situasi  klinis,  karena  efektif  dalam  menurunkan  glukosa,  risiko  hipoglikemia rendah, potensi penurunan berat badan, dan terbukti memiliki manfaat kardiovaskular (CV).
Menurut  proyeksi  Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO),  pada  tahun  2030  diperkirakan akan  terjadi  peningkatan  jumlah  penduduk  yang  menderita  Diabetes  Mellitus,  setidaknya mencapai 366 juta orang. Survei yang dilakukan oleh WHO menunjukkan bahwa Indonesia, bersama  dengan  China,  AS,  dan  India,  termasuk  dalam  empat  negara  dengan  jumlah penduduk yang menderita DM tertinggi 5 .
Saat ini, terdapat dua jenis insulin yang digunakan dalam pengobatan diabetes mellitus, yakni insulin manusia dan insulin analog. Insulin analog merupakan hasil modifikasi struktur atau  asam  amino  dari  insulin  manusia  dengan  rekayasa  yang  minor 6 .  Penelitian  intensif telah  dilakukan  untuk  membandingkan  efek  penurunan  berat  badan  antara  penggunaan insulin  dulaglutide  dan  insulin  rekombinan  glargine  pada  pasien  diabetes  tipe  2.  Insulin dulaglutide,  sebagai  agonis  reseptor  GLP-1  ( Glucagon-Like  Peptide- 1),  bekerja  dengan meningkatkan  sekresi  insulin  yang  bergantung  pada  glukosa,  menurunkan  pelepasan glukagon,  dan  memperlambat  pengosongan  lambung.  Mereka  juga  menghambat  produksi glukosa  hati  dan  menekan  nafsu  makan 4 .  Dulaglutide  menunjukkan  potensi  tidak  hanya mengendalikan  gula  darah,  tetapi  juga  memberikan  efek  positif  pada  penurunan  berat badan. Sementara itu, insulin rekombinan glargine adalah versi sintetis dari insulin manusia yang  disetujui  FDA  untuk  mengobati  orang  dewasa  dengan  diabetes  tipe  2  untuk meningkatkan  dan  mempertahankan  kontrol  glikemik. Insulin  glargine  adalah  jenis  insulin yang  bekerja  dalam  jangka  waktu  panjang  dan  diberikan  melalui  suntikan  satu  kali  sehari,
memberikan  kadar  insulin  basal  yang  konstan  sepanjang  hari.  Insulin  glargine  merupakan versi rekombinan analog insulin manusia yang berinteraksi dengan reseptor insulin (IR). IR merupakan reseptor tirosin kinase yang memiliki dua domain alfa di luar sel dan dua domain beta katalitik di dalam sel. Setelah insulin terikat, terjadi perubahan konformasi pada domain beta  katalitik  yang  mengaktifkan  domain  tirosin  kinase,  menyebabkan  subunit  beta melakukan  autofosforilasi. Setelah  diaktifkan,  subunit  beta  dapat mengikat  protein  docking, yang  mengarah  pada  aktivasi  fosfatidilinositol-4,5-bifosfat  3-kinase  (PI3k)  dan  kaskade sinyal intraseluler, yang pada akhirnya mengaktifkan protein kinase B (juga dikenal sebagai Akt). Akt  mengatur  aktivitas  reseptor  transporter  glukosa  tipe  4  (GLUT4),  protein  kinase  C (PKC), dan jalur protein kinase teraktivasi mitogen (MAPK atau MAP kinase) 7 .
Namun  ada  beberapa  hambatan  untuk  memulai  terapi  insulin  yang  mungkin  terjadi selama  proses  pengobatan  diantaranya  ialah  kenaikan  berat  badan,  ketakutan  akan hipoglikemia,  suntikan  dan  berkurangnya  fleksibilitas  dalam  kehidupan  sehari-hari.  Oleh karena  itu,  pedoman  pengobatan  nasional  dan  internasional  merekomendasikan  untuk mempertimbangkan  efek  berat  badan,  target  individu  untuk  penurunan  berat  badan  dan preferensi pasien Ketika memilih obat penurun glukosa untuk pasien DM Tipe 2 8 .
Selain  itu,  tujuan  riset  ini  adalah  untuk  melakukan  tinjauan  literatur  yang  komprehensif dan  kritis  mengenai  perbandingan  penurunan  berat  badan  antara  penggunaan  insulin dulaglutide  dengan  insulin  rekombinan glargine pada  pasien  dengan  Diabetes  Mellitus  tipe 2. Dengan memahami perbedaan ini, diharapkan dapat membantu praktisi kesehatan dalam memilih terapi insulin yang tidak hanya efektif dalam mengontrol kadar glukosa darah, tetapi juga mendukung manajemen berat badan yang optimal pada  pasien Diabetes Melitus Tipe 2.

## METODE PENELITIAN
Penyusunan  tinjauan  literatur  ini  dilakukan  dengan  menggunakan  pendekatan  studi literatur,  di  mana  sumber - sumber  atau  literatur  yang  relevan  dipilih  dari  rentang  waktu  10 tahun  terakhir  (2015 - 2024).  Sumber - sumber  literatur  diperoleh  dari  PubMed  dengan menggunakan  kata  kunci  " recombinant  glargine  insulin",  "dulaglutide",  dan  "weight  loss ", “Diabetes Mellitus Type 2”. berdasarkan kata kunci tersebut terdapat 13 artikel yang sesuai dengan  topik  pembahasan.  Kriteria  inklusi  dalam  pemilihan  literatur  mencakup  dokumen berupa teks lengkap, hasil dari uji klinis, dan mengandung data terkait perbandingan antara insulin rekombinan glargine dan insulin dulaglutide dalam hal penurunan berat badan, serta mencakup  studi  AWARD  ( A  Diabetes  Outcome  Progression  Trial ).  Kriteria  ekslusi  dari pemilihan  literatur  ini  diantaranya  ialah  teks  tidak  lengkap,  bukan  dari  hasil  uji  klinis,  dan tidak mengandung data terkait perbandingan antara insulin rekombinan glargine dan insulin dulaglutide dalam hal penurunan berat badan, dan tidak menggunakan studi AWARD dalam
penelitiannya. Dari hasil pencarian tersebut, 4 literatur memenuhi kriteria inklusi, dan relevan dengan topik pembahasan yang dipilih.

## HASIL PENELITIAN
Tabel 1. Kesimpulan Tinjauan Literatur Penulis Jenis Penelitian Persentase (%) 9 Fuechtenbusch Award 4 (Membandingkan dulaglutide dengan insulin glargine pada pasien yang sudah menggunakan insulin prandial) Analisis  post-hoc  dari  studi  AWARD-4, membandingkan  efek  dulaglutide  dan  insulin glargine  terhadap  penurunan  berat  badan dan  kontrol  glikemik  pada  pasien  diabetes tipe 2. Pasien yang diobati dengan dulaglutide mencapai penurunan berat badan yang  lebih  besar,  dosis  insulin  yang  lebih rendah,  dan  hasil  kontrol  glikemik  yang  lebih baik  dibandingkan  dengan  pasien  yang diobati  dengan  insulin  glargine,  terlepas  dari BMI  awal.  Dulaglutide  mungkin  merupakan pilihan  pengobatan  yang  lebih  efektif  untuk pasien  yang  berjuang  dengan  manajemen berat badan dan hiperglikemia. 10 Yu Award 3 (Menilai efektivitas dan keamanan dulaglutide dibandingkan metformin monoterapi pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis)
Makalah  ini  menyajikan  data  dari  uji  klinis yang  membandingkan  efektivitas  dulaglutide dalam  mengobati  diabetes  tipe  2.  Hasil penelitian  menunjukkan  bahwa  dulaglutide menghasilkan  peningkatan  yang  signifikan dalam  ukuran  kualitas  hidup  terkait  berat badan dan kepuasan pengobatan dibandingkan dengan obat lain, yang menunjukkan  bahwa  dulaglutide  merupakan pilihan  pengobatan  yang  berharga  bagi pasien diabetes tipe 2.
11 Giorgino Award 2 (Membandingkan dulaglutide dengan insulin glargine sebagai terapi tambahan pada pasien yang sudah menggunakan metformin dan sulfonylurea) Referensi  yang  dibahas  dalam  makalah  ini berfokus  pada  pengelolaan  diabetes  tipe  2, khususnya membandingkan efikasi dan keamanan dulaglutide sekali seminggu dengan insulin  glargine.  Dulaglutide  secara  konsisten menunjukkan peningkatan dalam kontrol glikemik,  penurunan  berat  badan,  dan  risiko hipoglikemia  yang  lebih  rendah  dibandingkan dengan insulin glargine dalam berbagai penelitian. Namun, dulaglutide dikaitkan dengan lebih banyak efek samping gastrointestinal,  peningkatan  enzim  pankreas, dan  detak  jantung.  Secara  keseluruhan, dulaglutide menunjukkan hasil yang baik dalam hal  kontrol  glikemik  dan  penurunan  berat badan, tetapi menimbulkan kekhawatiran tentang efek samping tertentu yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
12 Wang Award 3 (Menilai efektivitas dan keamanan dulaglutide dibandingkan metformin monoterapi pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang baru didiagnosis.)
Penelitian  ini  membandingkan kemanjuran  dan keamanan dulaglutide sekali seminggu dibandingkan  dengan  insulin  glargine  pada pasien  diabetes  melitus  tipe  2  di  Asia. Dulaglutide terbukti efektif dalam meningkatkan kontrol  glikemik,  mengurangi  berat  badan,  dan menurunkan  risiko  hipoglikemia  dibandingkan dengan  insulin  glargine.  Profil  keamanan dulaglutide konsisten dengan penelitian sebelumnya, dengan efek samping
gastrointestinal  menjadi  yang  paling  umum. Tidak  ada  kejadian  hipoglikemia  berat  yang dilaporkan  selama  penelitian,  dan  tidak  ada kasus  pankreatitis  yang  dikonfirmasi  atau peningkatan  risiko  kanker  tiroid  yang  terkait dengan dulaglutide.

## PEMBAHASAN
Studi AWARD ( Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes ) adalah serangkaian  uji  klinis  yang  mengevaluasi  efektivitas  dan  keamanan  dulaglutide,  sebuah agonis GLP-1 (glucagon-like peptide-1), dalam pengelolaan Diabetes Mellitus tipe 2. Studi- studi ini dilakukan dalam berbagai fase dan melibatkan pasien dengan profil yang berbeda untuk  mendapatkan  gambaran  yang  komprehensif  mengenai  potensi  dulaglutide  sebagai terapi antidiabetes.
Pemantauan terapi, dan penelitian faktor risiko terkait penyakit ini. Dibandingkan dengan pasien  yang  diobati  dengan  rejimen  insulin  glargine  basal-bolus  (ICT),  proporsi  yang  lebih besar  dari  pasien  yang  diobati  dengan  dulaglutide  sekali  seminggu  dapat  menghindari kenaikan berat badan atau mencapai target penurunan berat badan yang direkomendasikan pada Minggu ke-52. 9
Dalam  penelitian  disebutkan  bahwa  penggunaan  Dulaglutide  1,5  mg  sekali  seminggu, dibandingkan  dengan  insulin  glargine  setiap  hari  tanpa  titrasi  paksa,  menunjukkan penurunan  HbA1c  yang  lebih  besar  dan  penurunan  berat  badan,  dengan  kejadian  efek samping gastrointestinal yang lebih tinggi dan risiko hipoglikemia yang lebih rendah 11 .
Pengobatan dengan dulaglutide sekali seminggu 0,75mg atau 1,5mg, secara bersamaan mengatasi  glukosa  puasa  dan  PPG,  menghasilkan  peningkatan  yang  bermakna  secara klinis  dalam  kontrol  glikemik  terkait  dengan  penurunan  berat  badan  sedang  dan  risiko hipogikemia yang lebih rendah dibandingkan dengan insulin glargine 12 .
10 Yu dalam penelitiannya juga menyebutkan bahwa dulaglutide terbukti menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam penurunan berat badan dibandingkan dengan beberapa obat  lain,  dalam  penelitiannya  ia  membandingkan  beberapa  jenis  obat  seperti  metformin, exenatide, liraglutide, sitagliptin, dan insulin glargine. Dan dari hasil penelitian ini didapatkan
bahwa  dulaglutide  menyebabkan  penurunan  berat  badan,  sedangkan  insulin  glargine menyebabkan kenaikan berat badan.
Mekanisme  hubungan  insulin  dulaglutide  terhadap  penurunan  berat  badan  tidak  terkait langsung dengan insulin,  tetapi melalui mekanisme yang terkait dengan obesitas. Obesitas dapat  menyebabkan  resistensi  insulin,  yang  dapat  memperburuk  kontrol  glikemik  dan meningkatkan  risiko  komplikasi  kardiovaskular.    Dulaglutide  sebagai  agonis  pada  reseptor GLP-1  ( Glucagon-Like  Peptide-1 ),  dapat  membantu  mengurangi  resistensi  insulin  dan memperbaiki  kendali  glukosa,  yang  dapat  membantu  mengurangi  berat  badan 13 .  Insulin dulaglutide  meningkatkan  rasa  kenyang  setelah  makan  dengan  meningkatkan  pelepasan hormon  GLP-1,  Dulaglutide  memperlambat  pengosongan  lambung,  yang  memperpanjang perasaan  kenyang  dan  mengurangi  asupan  makanan.  Hal  ini  mengakibatkan  penurunan asupan makanan dan konsumsi kalori, yang pada akhirnya dapat menyebabkan penurunan berat  badan.  GLP-1  juga  dapat  memperlambat  penyerapan  glukosa  dari  usus  ke  dalam darah,  yang  pada  gilirannya  dapat  mengurangi  peningkatan  kadar  gula  darah  setelah makan.  Hal  ini  dapat  membantu  dalam  pengendalian  berat  badan.  GLP-1  dapat meningkatkan pembakaran lemak di tubuh, yang termasuk dalam salah satu faktor penting dalam penurunan berat badan.
Insulin  glargine  umumnya  tidak  secara  langsung  dikaitkan  dengan  penurunan  berat badan, insulin glargine memiliki keunggulan dalam profil aksi yang lebih panjang sekitar 24 jam atau lebih. Ini dirancang untuk meniru sekresi insulin basal alami tubuh secara konstan dan  stabil  sepanjang  hari.  sehingga  memberikan  kontrol  gula  darah  yang  lebih  stabil sehingga  mengurangi  risiko  komplikasi  diabetes  seperti  resistensi  insulin.  Setelah disuntikkan, insulin glargine diaktifkan dalam tubuh dengan cara mengikat reseptor insulin di permukaan  sel,  terutama  pada  hati,  otot,  dan  jaringan  adiposa.  Ini  meningkatkan pengambilan  glukosa  oleh  sel-sel  tersebut  dan  mengurangi  kadar  glukosa  dalam  darah. Insulin  glargine  juga  menghambat  produksi  glukosa  baru  di  hati  (glukoneogenesis)  dan membantu  menyimpan  glukosa  dalam  bentuk  glikogen.   Insulin  glargine,  sebagai  obat resep, dapat memperbaiki kendali glukosa, yang dapat membantu mengurangi berat badan. Dengan  memberikan  kontrol  gula  darah  yang  lebih  baik  dan  lebih  stabil,  insulin  glargine dapat  membantu  mengurangi  keinginan  untuk  makan  secara  berlebihan  atau  menghindari makanan yang berpotensi meningkatkan gula darah. Dengan mengurangi kadar gula darah yang  tinggi,  insulin  glargine  dapat  membantu  mengurangi  kelebihan  kalori  yang  disimpan sebagai lemak.
Adapun  Faktor  penurunan  berat  badan  terkait  dengan  pengobatan  insulin  ketika  kadar glukosa  darah  dikendalikan  dengan  baik,  ini  dapat  mengurangi  hiperglikemia  dan  gejala- gejala seperti poliuria dan polidipsia, yang dapat berkontribusi pada penurunan berat badan melalui  pengurangan  kehilangan  glukosa  dalam  urine 14 Insulin  membantu  mengatur
metabolisme  lemak.  Dalam  kondisi  di  mana  insulin  diberikan  untuk  mengoptimalkan  kadar glukosa  darah,  ada  efek  sekunder  berupa  pengurangan  sintesis  lemak  (lipogenesis)  dan peningkatan  pemecahan  lemak  (lipolisis)  dalam  tubuh.  Hal  ini  dapat  menyebabkan penurunan  berat  badan  pada  beberapa  individu,  terutama  jika  dikombinasikan  dengan perubahan  pola  makan  dan  aktivitas  fisik 15 .  Beberapa  penelitian  menunjukkan  bahwa insulin  dapat  mempengaruhi  pusat  pengaturan  nafsu  makan  di  otak.  Dengan  demikian, penggunaan  insulin  dapat  berkontribusi  pada  penurunan  nafsu  makan  pada  beberapa individu,  yang  pada  gilirannya  dapat  menyebabkan  penurunan  asupan  kalori  dan  berat badan 16 .

## SIMPULAN DAN SARAN
Insulin dulaglutide memiliki peran langsung dalam mekanisme tubuh untuk menurunkan berat  badan  melalui  mekanisme  kerja  pada  reseptor  GLP-1,  dibandingkan  insulin rekombinan  glargine  yang  memiliki  keunggulan  dalam  profil  aksi  yang  lebih  panjang sehingga  insulin  glargine  hanya  memberikan  efek  minor  terhadap  penurunan  berat  badan. Dulaglutide  mungkin  lebih  cocok  untuk  pasien  yang  berisiko  hipoglikemia  rendah.  Pasien yang  memulai  pengobatan  dengan  dulaglutide  harus  dipantau  untuk  efek  samping gastrointestinal. Dulaglutide harus digunakan bersama dengan diet dan olahraga untuk hasil terbaik.  Kesimpulan  riset  ini  adalah  Insulin  dulaglutide  terbukti  menyebabkan  penurunan berat  badan  dibandingkan  dengan  insulin  glargine,  namun  isnulin  dulaglutide  memiliki  efek samping gastrointestinal yang lebih tinggi, dan Dulaglutide memiliki risiko hipoglikemia yang lebih  rendah  dibandingkan  dengan  insulin  glargine.  Disarankan  bagi  para  peneliti  di Indonesia  untuk  melakukan  penelitian  serupa  agar  hasil  yang  didapatkan  lebih  akurat  dan dapat dilakukan studi lebih lanjut mengenai kasus tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   American Diabetes Association (ADA). Standard of medical care in diabetes.  Diabetes Care. 2017;
2.   KEMENKES. Survei Kesehatan Indonesia. 2023.
3.   Salasa RA, Rahman H, Andiani A. Faktor Risiko Diabetes Mellitus Tipe 2 Pada Populasi Asia: A systematic Review. J Biosainstek. 2019;1(01):95 – 107.
4.   Blonde L,  Raccah D, Lew E  et  al. Treatment intensification in type 2 diabetes: a real- world  study  of  2-OAD  regimens,  GLP-1  RAs,  or  basal  insulin.  Diabetes  Ther. 2018;9:1169 – 84.
5.   Kusnadi, G., Fitrianti, D. dan Murbawani E. Faktor Risiko Diabetes Melitus Pada Buruh dan Petani. J Nutr Coll. 2017;6(2):138 – 48.
6.   Setty SG, Crasto W, Jarvis J, Khunti K D, MJ. New insulins and newer insulin regimens:
A  review  of  their  role  in  improving  glycaemic  control  in  patients  with  diabetes.  Postgr Med J. 2016;92:152 – 64.
7.   Boucher J, Kleinridders A KC. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6:1.
8.   Heller  S.  Weight  gain  during  insulin  therapy  in  patients  with  type  2  diabetes  mellitus. Diabetes Res Clin Pract. 2014;65(SUPPL.):23 – 7.
9.   Fuechtenbusch  M,  Aberle  J,  Heitmann  E,  Nicolay  C,  Jung  H.  Weight  loss  in  patients with  type  2  diabetes  receiving  once-weekly  dulaglutide  plus  insulin  lispro  or  insulin glargine plus insulin lispro: A post-hoc analysis of the AWARD-4 study across baseline body mass index subgroups. Diabetes, Obes Metab. 2019;21(6):1340 – 8.
10.  Yu M, Van Brunt K, Varnado OJ, Boye KS. Patient-reported outcome results in patients with type 2 diabetes treated with once-weekly dulaglutide: Data from the AWARD phase III clinical trial programme. Diabetes, Obes Metab. 2016;18(4):419 – 24.
11.  Giorgino F,  Benroubi M, Sun JH, Zimmermann AG, Pechtner V. Efficacy and safety of once-  weekly  dulaglutide  versus  insulin  glargine  in  patients  with  type  2  Diabetes  on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015;38(12):2241 – 9.
12.  Wang W, Nevárez L,  Filippova  E, Song KH, Tao B, Gu L,  et  al. Efficacy and safety of once-weekly  dulaglutide  versus  insulin  glargine  in  mainly  Asian  patients  with  type  2 diabetes  mellitus  on  metformin  and/or  a  sulphonylurea:  A  52-week  open-label, randomized phase III trial. Diabetes, Obes Metab. 2019;21(2):234 – 43.
13.  Kamu  J.  Indeks  Massa  Tubuh  (IMT),  Lingkar  Pinggang  (LP),  HOMA-IR,  kadar  insulin plasma  puasa,  dan  kadar  Kolesterol  LDL  merupakan  prediktor  resistensi  insulin  yang kuat. J Ilm Kesehat Sandi Husada. 2022;
14.  American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 2014;37:14 – 80.
15.  Liu,  S.    et  al.  Insulin  regulates  lipid  metabolism  through  SREBP-1c  in  a  manner independent of nutritional changes. Nutr Metab (Lond). 2018;15:12.
16.  Morton, G.J.  et al. Central nervous system control of food intake and body weight. Nat Rev Neurosci. 2014;15(7):367 – 78.