## Artikel Penelitian
Ocular Surface Squamous Neoplasia di Rumah Sakit Rujukan Nasional Indonesia: Studi Deskriptif Observasional

## Lima Tahun
Neni Anggraini, 1* Cecilia Anggraini, 2 Mutmainah 1
1 Departemen Ilmu Kesehatan Mata, 2 Program Studi Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia-RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia
* Penulis korespondensi: neniangga@gmail.com Diterima 20 Desember 2023; Disetujui 15 Mei 2024 https://doi.org/10.23886/ejki.12.464.21
Abstrak Ocular surface squamous neoplasia (OSSN) merupakan tumor ganas konjungtiva tersering dan memiliki tingkat rekurensi tinggi. Studi ini bertujuan untuk memperoleh profil demografis, karakteristik klinis, evaluasi  tatalaksana  dan  tingkat  rekurensi  pasien  OSSN  di  Jakarta,  Indonesia.  Studi  ini  merupakan  studi deskriptif retrospektif potong lintang menggunakan data rekam medis pasien terdiagnosis OSSN berdasarkan pemeriksaan histopatologi pada  2015 hingga 2020 di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Kirana (RSCM), Jakarta,  Indonesia. Penelitian dilakukan pada bulan Desember 2020 hingga April 2021. Prevalensi OSSN selama lima tahun studi sebesar 0,9%. Pada studi ini, 61 pasien OSSN dengan karakteristik mayoritas adalah laki-laki (75,5%) berusia rata-rata 54,8 ± 2,4 tahun dengan faktor risiko paparan sinar matahari (68,4%) dan kebiasaan merokok (71,9%).  Median onset yaitu 4 bulan dengan median durasi kontrol 5 bulan. Tanda klinis tersering adalah massa kemerahan di konjungtiva (44,3%), bersifat unilateral (98,4%), dengan tampilan klinis terbanyak berbentuk papiliformis (57,4%). Konjungtiva bulbi-limbus-kornea merupakan struktur bola mata yang paling sering terlibat (47,5%). Histopatologi tersering adalah squamous cell carcinoma (44,3%) dan conjunctival intraepithelial neoplasia (44,2%). Tatalaksana terbanyak berturut-turut adalah bedah eksisi luas dengan terapi ajuvan (47,6%), bedah eksisi luas (42%) dan Mitomycin C 0,04% topikal (4,9%). Tumor dengan lebih dari 1 lokasi memiliki hubungan yang signifikan dengan histopatologi invasif (p=0,013). Tingkat rekurensi didapatkan sebesar 14% dengan median periode rekuren 12 bulan.
Kata kunci: Eksisi , MMC, ocular surface squamous neoplasia, rekurensi.

## Ocular Surface Squamous Neoplasia at Indonesia’s National Referral Hospital: A 5-Year Observational Descriptive Study
Abstract Ocular surface squamous neoplasia (OSSN) is the most frequent malignant conjunctival tumour and has a high recurrence rate. This study aimed to evaluate the demographic profile, clinical characteristics, treatment evaluation, and recurrence rate of OSSN patients in Jakarta, Indonesia. This cross-sectional retrospective descriptive analysis uses secondary data from comprehensive medical records of patients with OSSN based on histopathological findings from 2015 to 2020 at Cipto Mangunkusumo Kirana Hospital (RSCM), Jakarta, Indonesia. The study was conducted from December 2020 to April 2021. The prevalence of OSSN over the five-year study was 0.9%. In this study, 61 OSSN patients were identified, with the majority being male (75.5%), with a mean age of 54.8 ± 2.4 years with risk factors such as sunlight exposure (68.4%) and smoking habits (71.9%). The median onset was four months, and the median follow-up was five months. The most clinical symptoms were reddish conjunctival mass (44.3%), unilateral (98.4%), and papiliformis (57.4%). The bulbar conjunctiva-limbus-cornea were the most affected structures (47.5%). Histopathologically predominated by squamous cell carcinoma (44.3%) and conjunctival intraepithelial neoplasia (44.2%). The management was mainly performed by surgical excision with adjuvant treatment (47.6%), surgical excision alone (42%), and topical Mitomycin C 0.04% alone (4.9%). Tumors with more than 1 site had statistically significant differences with invasive histopathology (p=0.013). The recurrence rate was 14% within a median of a 12-month period. Keywords: Excision , MMC, ocular surface squamous neoplasia, recurrence.
Copyright©2024 The Authors retain the copyrights of this article, with first publication rights granted to FMUI as publisher of eJKI. This is an open access journal, and articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-Share Alike (CC BY-SA) 4.0 License.
Neni Anggraini, et al.
Pendahuluan
Ocular surface squamous neoplasia (OSSN) merupakan spektrum penyakit dengan pertumbuhan abnormal displasia sel epitel skuamosa pada permukaan okular, yaitu konjungtiva, limbus, dan kornea mulai dari displasia epitel (ringan hingga berat), carsinoma in situ , dan karsinoma skuamosa invasif. 1 Insiden OSSN termasuk jarang, yaitu berkisar 0,003−1,9 per 100.000/tahun pada populasi Kaukasia,  tetapi  merupakan  tumor  konjungtiva ganas tersering, diikuti dengan melanoma dan limfoma. 1,2 Pada penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit Umum Pendidikan Sanglah Denpasar selama periode  2013  –  2015  terdapat  29  pasien  OSSN. 3
Berdasarkan  data  RSCM  tahun  2016  –  2019 ditemukan sebanyak 172 pasien dengan tumor permukaan okular bola mata (ocular surface tumor) , dimana 70% diantaranya merupakan tumor ganas. Etiologi OSSN adalah mutasi genetik gen tumor supresor p53 atau gen promotor pada telomerase reverse transcriptase (TERT). Mutasi genetik sekunder dapat juga disebabkan akibat infeksi penyakit, seperti pada infeksi human papillomavirus ( HPV ). 4 Faktor-faktor  risiko  yang  mempengaruhi terjadinya OSSN terdiri dari faktor risiko yang tidak dapat  dimodifikasi  dan  yang  dapat  dimodifikasi. Faktor  risiko  yang  tidak  dapat  dimodifikasi  adalah jenis kelamin, usia, wilayah Indonesia di ekuator, dan penyakit bawaan seperti penyakit autoimun lainnya. Faktor  risiko  yang  dapat  dimodifikasi  antara  lain radiasi sinar ultraviolet (UV) B, kebiasaan merokok, trauma  atau  inflamasi  kronis  permukaan  okular. 1 Disregulasi imun pasien juga dapat menjadi risiko untuk terjadinya penyakit ini, seperti pasien dengan human  immunodeficiency  virus (HIV)  positif  dan penggunaan obat supresi imun dalam transplantasi organ, penyakit infeksi virus hepatitis B dan C, pemfigoid, human papillomavirus (HPV) serotypes 16 dan 18, dan xeroderma pigmentosum (XP). 4 Manifestasi klinis OSSN tersering berupa massa di konjungtiva yang membesar baik berwarna merah atau putih, konjungtivitis kronis dan dapat disertai rasa mengganjal. 5 Lesi awal dapat menyerupai pertumbuhan tumor jinak seperti pterygium atau pinguecula. 6 Lesi OSSN sendiri memiliki tampilan klinis seperti leukoplakia , gelatinous , papiliformis, dan fungating . 6,7 Berdasarkan  American  Joint Committee  on  Cancer  (AJCC)  edisi  kedelapan, klasifikasi histopatologi OSSN dibagi menjadi jinak, pre-invasif (pre-malignan) dan invasif (malignan). Pada jenis jinak dapat berupa papiloma skuamosa dan diskeratosis jinak intraepitelial herediter. Pada jenis pre-invasif sendiri conjungtival intraepithelial
neoplasia (CIN)  dapat  dibagi  dari  displasia  sel ringan, sedang, dan ketika displasia sudah melibatkan seluruh lapisan epitel maka disebut sebagai squamous cell carcinoma in situ (CIS). Apabila displasia yang melibatkan seluruh lapisan epitel tersebut telah menembus membrana basalis dan menginvasi lapisan stroma dibawahnya, maka jenis invasif ini dikenal sebagai karsinoma sel skuamosa (SCC). Pada stadium lanjut OSSN invasif yang bersifat malignan dapat menginvasi sklera, intraokular, hingga orbita. 4,8
Tatalaksana utama OSSN adalah eksisi luas tumor menggunakan teknik “ no touch ” dengan menambahkan sayatan bebas tumor  2-4 mm dari batas lesi, dilanjutkan dengan krioterapi. 1,2,9,10 Persentase rekurensi OSSN mencapai 33% hingga 56%, namun setelah menambahkan terapi ajuvan krioterapi dan agen kemoterapetik secara topikal, seperti mitomycin C (MMC), 5-fluorouracil (5-FU), dan  interferon  alpha-2b  (IFNα2b),  persentase rekurensi turun menjadi 18-25%. 11–14 OSSN merupakan tumor permukaan okular yang tingkat rekurensinya tinggi. Hingga saat ini, data yang ada mengenai jumlah pasien OSSN di RSCM belum terinci secara lengkap. Oleh karena itu, studi ini diperlukan untuk mengetahui data karakteristik demografis, karakteristik klinis, evaluasi tatalaksana dan persentase rekurensi terkini. Penelitian ini bertujuan  untuk  memperoleh  profil  demografis, karakteristik klinis, evaluasi tatalaksana dan tingkat rekurensi pasien OSSN di Jakarta, Indonesia.
Metode Penelitian ini merupakan studi deskriptif retrospektif potong lintang berdasarkan penelusuran rekam medik pasien OSSN yang dilakukan di Divisi Tumor  Departemen  Ilmu  Kesehatan  Mata  RSCM. Waktu penelitian adalah pada bulan Desember 2020 hingga  April  2021.  Kriteria  inklusi  adalah  pasien dengan diagnosis secara histopatologi sebagai OSSN  (berdasarkan  klasifikasi  OSSN AJCC  edisi kedelapan) dan rekam medis dapat ditelusuri. Data yang dikumpulkan dari rekam medis berupa karakteristik  demografis,  karakteristik  klinis,  jenis histopatologi, staging, tatalaksana dan rekurensi pasien OSSN di RSCM dari tahun 2015 hingga 2020.  Kriteria eksklusi adalah apabila pasien tidak melakukan kontrol sama sekali pasca tatalaksana. Uji  non-parametrik  dilakukan  dengan  metode Kaplan-Meier  untuk  melihat  proporsi recurrence- free . Perhitungan statistik menggunakan program IBM SPSS statistic for mac versi 20.0 dan didapatkan data signifikan bila p<0,05.
Karakteristik OSSN Indonesia
eJKI Vol. 12, No. 1, April 2024
Hasil Selama periode penelitian, t erdapat 75 kasus dengan tumor konjungtiva atau suspek OSSN. Sebanyak tujuh puluh pasien memenuhi kriteria inklusi, dan sembilan pasien tereksklusi, sehingga total subjek penelitian ini berjumlah 61 pasien.
Pasien OSSN di RSCM mayoritas berjenis kelamin laki-laki (75,5%). Rerata usia subjek penelitian adalah 54,8 ± 2,4 tahun. Diantara subjek penelitian, hanya terdapat 3 pasien dengan usia muda, yaitu 12, 24, dan 25 tahun dimana ketiganya memiliki faktor risiko komorbid XP. Sebagian besar subjek berlatar belakang pendidikan menengah (54,1%) dengan pekerjaan sebagai pedagang (23%) (Tabel 1).
Tabel 1. Karakteristik Demografis Pasien OSSN (n=61)
Karakteristik n (%) Jenis kelamin Laki-laki 46 (75,5%) Perempuan 15 (24,5%) Usia (rerata ± SD) tahun 54,8 ± 2,4 Pendidikan Dasar 19 (31,1%) Menengah 33 (54,1%) Lanjut 9 (14,8%) Pekerjaan Tidak bekerja 11 (18%) Pelajar 4 (6,6%) Ibu rumah tangga 10 (16,4%) Petani 4 (6,6%) Buruh 9 (14,8%) Pedagang 14 (23%) Karyawan/PNS 9 (14,6%)

## PNS: Pegawai Negeri Sipil
Karakteristik  klinis  pasien  OSSN  di  RSCM memiliki onset gejala dengan median 4 bulan (2 minggu sampai dengan 240 bulan), median durasi follow-up 5 bulan (1-66 bulan) dengan sebagian besar berdurasi di bawah 5 bulan (52,5%); 5-12 bulan sebanyak 21,3% dan diatas 12 bulan 26,2% (Tabel 2). Durasi follow-up subjek penelitian ukuran in-clock hours jam 1-3 rerata 5 bulan, 4-6 jam rerata 22 bulan dan lebih dari jam 6 rerata 14 bulan. Keluhan  utama  paling  banyak  adalah massa kemerahan (44,3%), yang bersifat unilateral (98,4%).  Mayoritas  pasien  memiliki  faktor  risiko
riwayat pajanan terhadap matahari (68,4%) dan kebiasaan  merokok  (71,9%),  sedangkan  lebih banyak pasien yang tidak memiliki riwayat trauma sebelumnya  (95,2%),  tidak  ada  riwayat  operasi sebelumnya (55,7%) serta tidak ada riwayat tumor di  keluarga  (96,7%).  Komorbid  HIV  didapatkan pada 1 pasien (1,6%), komorbid XP pada 3 pasien (4,9%). Tampilan klinis yang paling banyak ditemui adalah papiliformis (57,4%), diikuti oleh leukoplakia (26,2%), dan gelatinous (9,8%). Struktur mata yang paling banyak terlibat adalah konjungtiva bulbi-limbus-kornea (47,5%) dengan lokasi  OSSN  di  area  temporal  (29,5%),  diikuti nasal (21,3%), dan superior/inferior (14,8%); luas ukuran in-clock hours paling banyak 1–3 jam (41%); histopatologi terbanyak adalah SCC (44,3 %) dan CIN (44,2%); staging OSSN terbanyak adalah Tis (49.2%) dan T2 (32,8%) serta tatalaksana tersering adalah eksisi luas dengan terapi ajuvan (47,6%). Persentase rekurensi didapatkan sebesar 14% dengan median periode rekurensi 12 bulan (Tabel 2).
Lokasi tumor diketahui memiliki hubungan yang signifikan  (p=0,013)  dengan  jenis  histopatologi, dimana OSSN yang terjadi lebih dari satu lokasi 4,6 kali lebih besar memiliki jenis histopatologi invasif ( odds ratio 4,6 (1,4-14,4)). Pada kelompok pre-invasif, struktur mata yang terlibat mayoritas berada di area limbus-kornea (75%), sedangkan pada kelompok invasif di area konjungtiva-palpebra dan sklera-orbita-palpebra (100%) namun secara statistik tidak signifikan (p=0,163). Feeding vessel tidak  signifikan  berbeda  pada  histopatologi  tumor pre-invasif  atau  invasif  (p=0,636).  Tatalaksana pembedahan (eksisi luas saja/eksisi luas dengan terapi ajuvan) banyak dilakukan pada kelompok pre-invasif, sedangkan pembedahan dengan terapi ajuvan lebih banyak dilakukan pada kelompok invasif (p<0,05) (Tabel 3).
Pada  uji  bivariat  karakteristik  demografis  dan klinis terhadap rekurensi, didapatkan jenis kelamin, pendidikan, pekerjaan, riwayat faktor risiko, tampilan klinis, lokasi, tatalaksana, histopatologi, dan staging tidak  berpengaruh  secara  signifikan terhadap rekurensi (Tabel 4) . Pasien dengan usia yang lebih muda yaitu rerata 43,3 tahun cenderung mengalami rekurensi namun tidak bermakna secara statistik (p=0,05) .
Tabel 2. Karakteristik Klinis Pasien OSSN Karakteristik Klinis n (%) Karakteristik Klinis n (%) Onset (median , min – maks) bulan 4 (0,5-240) Limbus-kornea 4 (6,6) Durasi follow-up (median , min – maks) bulan 5 (1-66) Konjungtiva bulbi-limbus 6 (9,8) Keluhan utama Konjungtiva bulbi-limbus-kornea 29 (47,5) Mata merah 10 (16,4) Konjungtiva-palpebra 1 (1,6) Selaput putih 4 (6,6) Sklera-orbita-palpebra 4 (6,6) Massa kemerahan 27 (44,3) Lokasi Massa keputihan 13 (21,3) Fisura palpebral Mata mengganjal 2 (3,3) Nasal 13 (21,3) Mata buram 4 (6,6) Temporal 18 (29,5) Mata nyeri 1 (1,6) Nasal-temporal 1 (1,6) Lateralitas Selain fisura palpebral Unilateral 60 (98,4) Superior/inferior 9 (14,8) Bilateral 1 (1,6) Seluruh kuadran 20 (32,8) Riwayat pajanan matahari Ukuran in-clock hours Ya 39 (68,4) 1-3 jam 25 (41) Tidak 18 (31,6) 4-6 jam 21 (34,4) Kebiasaan merokok Lebih dari 6 jam 15 (24,6) Ya 41 (71,9) Feeding vessels Tidak 16 (28,1) Ada 35 (57,4) Riwayat trauma Tidak 26 (42,6) Ya 3 (4,8) Histopatologi Tidak 58 (95,2) CIN 27 (44,2) Riwayat operasi sebelumnya CIS 7 (11,5) Ya 27 (44,3) SCC 27 (44,3) Tidak 34 (55,7) Staging Riwayat tumor di keluarga Tis 30 (49,2) Ya 2 (3,3) T1 4 (6,6) Tidak 59 (96,7) T2 20 (32,8) Komorbid HIV T3 3 (4.9) Ya 1 (1,6) T4 4 (6,6) Tidak 2 (3,3) Tatalaksana Tidak diketahui 58 (95,1) Eksisi luas 26 (42) Komorbid XP Ya Eksisi luas & ajuvan 29 (47,6) Ya 3 (4,9) Krioterapi 16 (26,2) Tidak 58 (95,1) MMC topikal 9 (14,8) Tampilan klinis Krioterapi dan MMC topikal 0,04% 4 (6,6) Leukoplakia 16 (26,2) MMC topikal 0,04% 3 (4,9) Gelatinous 6 (9,8) Eksenterasi 3 (4.9) Papiliformis 35 (57,4) Rekurensi Fungating 4 (6,6) Ya 8 (14) Struktur yang terlibat Tidak 49 (86) Konjungtiva bulbi 17 (27,9) Periode rekuren (median , min – maks) bulan  12 (2 – 60)
MMC: Mitomycin C ; CIN: Conjunctival Intraepithelial Neoplasia ; CIS: Carcinoma in-situ ; SCC: Squamous Cell Carcinoma
Kelompok pre-invasif memiliki tingkat rekurensi  sebesar  12,1%  dan  kelompok  invasif sebesar  17,9%,  namun  perbandingan  ini  secara statistik  tidak  signifikan  (p=0,529).  Analisis  pada kelompok  pre-invasif      dan      invasif      dilakukan juga  untuk  mengetahui  tatalaksana  yang  dapat menurunkan persentase rekurensi. Pada kelompok
pre-invasif,  persentase  rekurensi  lebih  rendah pada  kelompok  dengan  tatalaksana  pembedahan dan  terapi  ajuvan  yaitu  28,6%  dibandingkan dengan  pembedahan  saja  33,3%  (eksisi luas  dan eksenterasi), tetapi secara statistik tidak signifikan (p=1.0).  Pada  kelompok  pre-invasif  dengan tatalaksana  pembedahan  saja,  mayoritas  subjek
Tabel 3. Hubungan antara Karakteristik Klinis dengan Jenis Histopatologi Karakteristik Klinis Histopatologi Odds Rasio (IK95%) Nilai p Pre-invasif n (%) Invasif n (%) Tampilan Klinis Leukoplakia 8 (50) 8 (50) 1* Gelatinous 4 (66,7) 2 (33,3) Papiliformis 19 (54,3) 16 (45,7) Fungating 2 (50) 2 (50) Lokasi Satu lokasi 25 (69,4) 11 (30,6) 4,6 0,013** Lebih dari satu lokasi 7 (33,3) 14 (66,7) (1,4-14,4) Struktur yang terlibat Konjungtiva bulbi 11 (64,7) 6 (35,3) 0.163* Limbus-kornea 3 (75) 1 (25) Konjungtiva bulbi-limbus 2 (33,3) 4 (66,7) Konjungtiva bulbi-limbus- kornea 16 (55,2) 13 (44,8) Konjungtiva-palpebra 0 (0) 1 (100) Sklera-orbita-palpebra 0 (0) 4 (100) Feeding vessel Ya 18 (51,4) 17 (48,6) 0.636** Tidak 15 (57,7) 11 (42,3) Tatalaksana Eksisi luas 18 (69,2) 8 (30,8) 0.002* Eksisi luas & ajuvan 15 (51,7) 14 (48,2) Krioterapi 12 (75) 4 (25) MMC topikal 0,04% 3 (33,3) 6 (66,7) Krioterapi & MMC + topikal 0,04% 0 (0) 4 (100) MMC topikal 0,04% saja 0 (0) 3 (100) Eksenterasi 0 (0) 3 (100) MMC: Mitomycin C *uji Kolmogorov-Smirnov; **uji Chi-square
penelitian  memiliki  ukuran in-clock  hours 1-3  jam (42%). Pada  kelompok  ukuran  tersebut  diketahui memiliki  durasi  kontrol  singkat  yaitu  dibawah  tiga bulan  sebesar  37,5%. Pada  kelompok  invasif, persentase rekurensi lebih rendah pada kelompok dengan  tatalaksana  pembedahan  saja  yaitu  9,1% dibandingkan  pembedahan  dan  terapi  ajuvan (40%),  namun  secara  statistik  tidak  signifikan (p=0,178) (Tabel 5).

## Diskusi
Mayoritas pasien OSSN di RSCM adalah laki- laki (75%). Hal ini juga didapatkan pada penelitian Dandala  et  al 15 yang  melaporkan  65,48%  pasien OSSN  berjenis  kelamin  laki-laki  dan  cenderung memiliki pekerjaan di luar ruangan, dimana pajanan terhadap sinar ultraviolet tinggi. 15 OSSN rerata terjadi diatas dekade keempat pada pasien (40-45 tahun) 15,16
seperti  pada  penelitian  ini  yaitu  54,8  ±  2,4  tahun. OSSN  pada  pasien  usia  muda  biasanya  memiliki faktor risiko lainnya. Gupta et al 14 menemukan bahwa pasien OSSN disertai xeroderma pigmentosum (XP) cenderung  terjadi  pada  usia  6-22  tahun,  bersifat agresif dan memiliki rerata rekurensi yang tinggi (64%) dibandingkan pasien OSSN lainnya. Dandala et al 15 menemukan asosiasi yang signifikan antara pasien OSSN  usia  muda  dengan  status  HIV.  Pendidikan dapat berkaitan dengan terjadinya OSSN. Gichuhi et al 17 menemukan asosiasi OSSN dengan tingkat pendidikan rendah, karena mempengaruhi pekerjaan yang didapat. Pekerjaan yang didapatkan cenderung pekerjaan  buruh  dengan  pajanan  matahari  rerata 6,5  hingga  8,4  jam  per  hari. 17 Walaupun  rerata subjek  penelitian  memiliki  pendidikan  menengah, tetapi  pekerjaan  didominasi  sebagai  pedagang menyebabkan pajanan matahari tinggi.

## Tabel 4. Pengaruh Karakteristik Demografis dan Klinis terhadap Rekurensi OSSN
Karakteristik Rekurensi Odds Rasio p n (%) n (%) (IK95%) Jenis kelamin Laki-laki 14 (30,4) 32 (69,6) 1* Perempuan 6 (40) 9 (60) Usia 43,3 (±20,1) 56,4 (±17,6) 0,05*** Pendidikan Dasar 7 (36,8) 12 (63,1) 0,1* Menengah 11 (33,0) 22 (66,7) Lanjut 2 (22,2) 7 (77,8) ` Pekerjaan Tidak bekerja 6 (54,5) 5 (45,5) 0,425* Pelajar 2 (50) 2 (50) Ibu rumah tangga 3 (30) 7 (70) Petani 1 (25) 3 (75) Buruh 1 (11,1) 8 (88,9) Pedagang 7 (50) 7 (50) Karyawan/PNS 0 (0) 9 (100) Riwayat pajanan matahari Ya 11 (26,8) 30 (73,2) 1* Tidak 9 (45) 11 (55) Riwayat merokok Ya 14 (31,1) 31 (68,9) 1* Tidak 6 (37,5) 10 (62,5) Tampilan klinis Leukoplakia 3 (18,8) 13 (81,25) 0,643* Gelatinous 4 (66,7) 2 (33,3) Papiliform 11 (31,4) 24 (68,6) Fungating 2 (50) 2 (50) Lokasi Satu lokasi 12 (30) 28 (70) 0,4 (0,1-2,3) 0,461** Lebih dari satu lokasi 8 (38,1) 13 (61,9) Tatalaksana Eksisi luas 6 (23,1) 20 (76,9) 0,928**** Eksisi luas & ajuvan 5 (17,2) 24 (82,8) Krioterapi 3 (18,8) 13 (81,2) MMC topikal 0,04% 2 (22,2) 7 (77,8) Krioterapi & MMC 0,04% 0 (0) 4 (100) MMC topikal 0,04% saja 2 (66,7) 1 (33,3) Eksenterasi 1 (33,3) 2 (66,7) Histopatologi CIN 6 (22,2) 21 (77,8) 0,587* CIS 3 (42,9) 4 (57,1) SCC 11 (37,9) 16 (55,2) Staging Tis 9 (30) 21 (70) 0,373**** T1 2 (50) 2 (50) T2 7 (35) 13 (65) T3 0 (0) 3 (100) T4 2 (50) 2 (50) MMC: Mitomycin C *uji Fischer’s exact; **uji Chi-square; ***uji T; ****uji kolmogorov-smirnov

## Tabel 5. Rekurensi Berdasarkan Histopatologi dan Tatalaksana
Karakteristik Rekuren Tidak Rekuren Nilai p Histopatologi Pre-invasif 4 (12,1%) 29 (87,9%) 0,529* Invasif 5 (17,9%) 23 (82,1%) Tatalaksana kelompok pre-invasif Pembedahan saja 6 (33,3%) 12 (66,7%) 1** Pembedahan & terapi ajuvan 4 (28,6%) 10 (71,4%) Tatalaksana kelompok invasif Pembedahan saja 1 (9,1%) 10 (90,9%) 0,178** Pembedahan & terapi ajuvan 6 (40,0%) 9 ( (60,0%) *uji Chi-square; **uji Fisher’s exact
Subjek penelitian ini memiliki onset bervariasi dari  yang  relatif  singkat  hingga  bertahun  tahun. Onset gejala  yang  lambat  dapat  disebabkan  oleh panjangnya  jenjang  rujukan  dari  tingkat  fasilitas primer  sampai  ke  RSCM  yang  merupakan rumah  sakit  tersier  rujukan  nasional.        Nguena et  al 14 menyatakan  bahwa  OSSN  memiliki onset gejala  yang  lebih  cepat  dibandingkan  lesi  jinak lainnya,  karena  OSSN  memiliki  karakteristik  yang lebih  cepat  menginvasi.  Akan  tetapi,  Rathi  et  al 7 menyatakan  bahwa  OSSN  merupakan  lesi  yang bertumbuh  secara  lambat  pada  populasi  umum, kecuali terdapat faktor risiko lainnya seperti HIV.
OSSN merupakan suatu spektrum dari kelainan yang sifatnya jinak, pre-invasif (pre-malignan) dan invasif (malignan), dimana secara klinis kadang sulit dibedakan. Nguena et al 14 menyatakan hal tersebut bahkan  dengan  penggunaan in  vivo  confocal microscopy (IVCM) sekalipun. Hal ini menunjukkan bahwa pemeriksaan histopatologi sangat dibutuhkan untuk mengkonfirmasi diagnosis OSSN. 14 Kunjungan pasien  untuk follow  up menjadi  penting  dalam mengevaluasi  diagnosis,  keberhasilan  terapi,  dan rekurensi. Median durasi follow-up pada penelitian ini  sangat  singkat  yaitu  5  bulan,  dibandingkan beberapa penelitian lainnya yang rerata 13 hingga 30  bulan. 11,18,19 Kim  et  al 20 menunjukkan  bahwa semakin  lama follow-up dilakukan,  maka  dapat berasosiasi dengan rekurensi yang lebih tinggi.
Keluhan  utama  tersering  pasien  OSSN  pada penelitian  ini  adalah  adanya  massa  di  bola  mata berwarna kemerahan (44,3%), keputihan (21,3%), dan  mata  merah  (16,4%).  Hal  ini  sesuai  dengan penelitian Sayed-Ahmed et al 6 yang mendapatkan keluhan  tersering  berupa munculnya  massa  pada mata dan mata merah yang tidak kunjung sembuh. Selain  itu,  98,4%  pasien  OSSN  pada  penelitian
ini  bersifat  unilateral.  Kasus  bilateral  biasanya ditemukan dengan faktor risiko seperti XP atau HIV positif. 7,21 Pada  penelitian  ini  hanya  ditemukan  1 kasus bilateral dengan faktor risiko XP.
Pajanan  matahari  sebagai  salah  satu  faktor risiko, secara patogenesis telah dideskripsikan dapat menyebabkan mutasi gen akibat radiasi sinar UV. 7,17 Selain memicu terjadinya OSSN, faktor risiko juga dikatakan  dapat  mempengaruhi  tingkat  rekurensi OSSN.  Penelitian  Shields  et  al 22 menyatakan bahwa  pasien  OSSN  dengan  riwayat  merokok memiliki rekurensi yang tinggi. Pada penelitian ini, tidak didapatkan hubungan antara tingginya tingkat riwayat merokok subjek penelitian dengan rekurensi. Hal ini sejalan dengan penelitian Waddel et al 16 yang menyatakan  tidak  terdapat  hubungan  signifikan riwayat merokok dengan rekurensi OSSN.
Waddell et al 16 mendapatkan riwayat terjadinya trauma  berhubungan  dengan  terjadinya  OSSN dengan odds  ratio (OR)  2,4  (95%  CI  1,2 –  4,3). Pada penelitian ini mayoritas subjek tidak memiliki riwayat  trauma  (95,2%)  ataupun  riwayat  operasi mata sebelumnya  (55,7%). Meel et al 19 melaporkan pada  penelitiannya  87%  pasiennya  tidak  memiliki riwayat  trauma  okular  dan  riwayat  operasi  mata, sehingga  tidak  ditemukan  hubungan  faktor-faktor tersebut dengan terjadinya OSSN.
Komorbid  HIV  memiliki  hubungan  dengan patogenesis  OSSN,  akan  tetapi  data      status HIV  subjek  penelitian  tidak  diketahui  jelas  pada penelitian  ini.  Dandala  et  al 15 menyatakan  OSSN dapat  menjadi  presentasi  awal  pada  pasien  HIV. Status HIV pada pasien jarang teridentifikasi karena tidak dilakukan pemeriksaan laboratorium sebagai skrining rutin setiap pasien tumor konjungtiva. Data anamnesis pasien OSSN yang lengkap mengenai faktor-faktor  terkait  HIV,  terjadi  pada  pasien  usia
Neni Anggraini, et al.
muda, dan bilateral harus menjadi perhatian untuk  dilakukan  pemeriksaan  status  HIV. 7 Pada penelitian ini hanya terdapat satu kasus yang telah terdiagnosis HIV positif sebelum timbulnya keluhan yang berhubungan dengan OSSN.
Ma et al 18 menyatakan tampilan klinis papiliformis pada OSSN memiliki kecenderungan lebih invasif dan memiliki staging OSSN yang berat pada populasi Kaukasia. Kim et al 20 juga mendapatkan hasil yang sama  pada  populasi  Korea.  Korelasi  antara  infeksi HPV yang aktif menyebabkan tampilan papiliformis dan menjadi lebih berat. Dandala et al 15 menemukan lesi paling banyak pada limbus (75%). Berbeda dengan hal tersebut, pada penelitian ini mayoritas subjek penelitian telah melibatkan sekaligus konjungtiva bulbi, limbus dan kornea (47,5%). Hal ini kemungkinan sesuai dengan onset gejala subjek penelitian yang rentangnya hingga tahunan dan struktur yang terlibat sudah cukup luas karena kesadaran berobat yang rendah ataupun karena keterlambatan proses rujukan ke rumah sakit tersier dengan pelayanan yang lebih lengkap seperti RSCM.
Penelitian multi senter yang dilakukan oleh Gichuhi et al 23 pada 496 pasien, melaporkan bahwa lesi  di  limbus  pada  area  nasal  secara  signifikan lebih banyak merupakan lesi jinak dibandingkan dengan OSSN. Lokasi lesi di temporal memberikan OR  2.0  (95%  IK,  1,7-3,9)  kali  lebih  tinggi  untuk terjadinya OSSN. 15 Pada penelitian ini OSSN banyak ditemukan di lokasi temporal, akan tetapi tidak  terdapat  hubungan  yang  signifikan  dengan rekurensi. Ukuran in-clock hours menyatakan lesi circumlimbal dan feeding vessel akan meningkatkan OR 5,8 (95% IK 1,7-3,9) dengan terjadinya OSSN. 23 Pada penelitian ini, hal tersebut tidak didapatkan hubungan untuk terjadinya rekurensi.
Semua faktor risiko berkaitan dengan rusaknya lapisan sel epitel basal. Radiasi UV merusak selular DNA, sehingga terjadi disregulasi dari gen supresor p53 dan perubahan ekspresi matrix metalloproteinase (MMP) yang berperan pada proliferasi, migrasi, differensiasi  hingga  apoptosis  dan tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMPs)  dapat  menyebabkan terjadinya  pertumbuhan  OSSN.  Kondisi  lain  seperti penyakit yang menyebabkan supresi imun akan menyebabkan gangguan sistem pengawasan mutasi atau sel terinfeksi, sehingga penyakit lainnya dapat teraktivasi. Contoh pada pasien dengan infeksi virus HPV. Protein HPV E6 akan menghentikan kerja dari gen p53, sehingga menyebabkan disregulasi fungsi gen p53. Hal ini merusak efek supresi tumor, menurunkan fungsi protein HPV E2 yang mengontrol ekspresi gen ini dalam replikasi, transkripsi, dan
partisi genom dari virus HPV. Proses tersebut menyebabkan terjadinya metaplasia pada transisi epitel skuamosa-kolumnar permukaan okular dan menyebabkan invasi jaringan keganasan. 4
Pada penelitian ini tidak terdapat hubungan tampilan  klinis  papiliformis  dengan  klasifikasi histopatologi OSSN. Hal ini didukung dengan penelitian case-control yang dilakukan Nguena et al 14 bahwa tampilan klinis tidak terbukti secara signifikan  berhubungan  dengan  histopatologi tumor (p=1,00). Pada penelitian ini, hubungan yang signifikan dengan klasifikasi histopatologi hanyalah lokasi  dan  tatalaksana  (p=0.013  dan  p=0.002). OSSN yang terjadi pada lebih dari satu lokasi 4,6 kali lebih besar memiliki jenis histopatologi invasif  (OR=4,6). Tatalaksana pembedahan dan terapi ajuvan cenderung diberikan kepada subjek penelitian dengan OSSN invasif. Ma et al 18 melaporkan lokasi tumor pada lebih satu lokasi di permukaan okular berhubungan dengan beratnya OSSN dan peningkatan persentase rekurensi. Struktur mata yang terlibat seharusnya berkaitan dengan lokasi yang memberikan asosiasi, tetapi hal ini tidak terbukti pada penelitian ini. Feeding vessel juga tidak memberikan hubungan yang bermakna dengan klasifikasi histopatologi pada penelitian ini. Hal ini bertentangan dengan penelitian Nguena et al 14 yang menyatakan bahwa feeding vessel secara statistik  bermakna  signifikan  sebagai  tanda  klinis OSSN (p=0,034) dan cenderung ditemukan pada tampilan klinis leukoplakia dan gelatinous .
Pada penelitian ini tidak didapatkan hubungan yang  signifikan  antara  karakteristik  demografis dan karakteristik klinis terhadap rekurensi. Hal ini disebabkan karena penelitian ini merupakan penelitian potong lintang retrospektif dan jumlah sampel penelitian yang tidak cukup besar untuk dapat menghindari bias. Hal yang perlu diperhatikan terkait tingginya persentase rekurensi adalah durasi follow-up. Semakin lamanya durasi follow-up berasosiasi dengan tingginya persentase rekurensi. 11 Rerata durasi follow-up selama 20 bulan mendapatkan rekurensi sebesar 18,8%, 11 sedangkan durasi follow-up hingga  89  bulan menunjukkan persentase rekurensi sebesar 25%. 14 Tatalaksana bedah masih menjadi standar utama OSSN. Pembedahan tidak hanya memberikan keuntungan dalam tatalaksana tetapi juga dalam hal penegakkan diagnosis. Eksisi luas dilakukan dengan rerata 2-4 mm dari batas tumor, dengan teknik no-touch . 24 Krioterapi dengan teknik double  freeze-thaw di tepi limbus dan konjungtiva batas bebas tumor diharapkan
Karakteristik OSSN Indonesia
eJKI Vol. 12, No. 1, April 2024
dapat menghancurkan sel tumor, menghentikan mikrosirkulasi tumor yang menyebabkan terjadinya iskemia dan tumor tidak dapat lagi berkembang. 11 Galor et al 25 menunjukkan bahwa rekurensi tumor  OSSN  berkurang  secara  signifikan  melalui krioterapi, dengan hazard ratio 0,51 (p=0,03). Kelemahan  tatalaksana  pembedahan  pada kasus OSSN luas dan invasif adalah sulitnya mendapatkan batas sayatan yang bebas tumor. Komplikasi  sekunder  tatalaksana  bedah  adalah dapat terjadi penipisan sklera, simblefaron, defisiensi  sel  punca  dan  kekeruhan  kornea. 26
Pemberian topikal kemoterapi saat ini menjadi salah satu tatalaksana ajuvan untuk menurunkan angka kekambuhan akibat batas sayatan yang tidak bebas tumor. Kemoterapi topikal juga dapat dipakai sebagai tatalaksana primer terutama pada tumor yang sangat luas sehingga tidak memungkinkan untuk  dilakukan  eksisi  total.  Jenis  kemoterapi topikal yang sering digunakan adalah MMC, 5-FU, dan  IFNα2b.  Kemoterapi  topikal  ini  membantu untuk menghentikan pertumbuhan sel tumor OSSN, namun mempunyai efek samping seperti hiperemis, konjungtivitis hingga keratopati. 26,27
Mitomycin C merupakan agen alkylating terhadap properti antineoplastik. Mekanisme kerja obat ini berkaitan dengan proses sintesis DNA yang menyebabkan inhibisi pertumbuhan dan gangguan fungsi sel. MMC memiliki toksisitas pada sel yang berproliferasi dan juga sel yang sedang tidak berproliferasi dengan menyebabkan apoptosis sel dan  menghambat  migrasi  fibroblas.  Pada  OSSN, MMC digunakan sebagai tatalaksana primer tanpa operasi pada kasus yang bersifat mencegah rusaknya sel punca limbus pada eksisi luas yang ekstensif. 27 Hingga saat ini belum ada konsensus terkait protokol penggunaan MMC topikal. 16 Dosis yang digunakan juga beragam yaitu konsentrasi 0,02% (0,2 mg/ml) dan 0,04% (0,4 mg/ml). Salah satu protokol MMC yaitu rule of four: 4 times a day, 4 days a week, 4 weeks, and 2 weeks of treatment- free interval. 24 Rerata rekurensi MMC topikal 0,02% menunjukkan persentase rekurensi 4,3% setelah 24 bulan. 13 Pada penelitian ini, secara keseluruhan pasien dengan tatalaksana bedah eksisi luas dan terapi ajuvan menunjukan rekurensi yang lebih rendah, yaitu sebesar 17,2% dibandingkan tatalaksana lainnya.
Terapi ajuvan lainnya yang sering digunakan adalah 5-FU. 5-FU merupakan analog dari pyrimidine yang akan mencegah sintesis dari thymidine , sehingga formasi DNA terhambat dan terjadi kematian sel. Penggunaan 5-FU sebagai obat topikal biasanya
dengan dosis 1% digunakan empat kali sehari, dengan regimen pemberian seperti MMC. 24 Topikal 5-FU  1%  sebagai  tatalaksana  primer  menunjukkan tingkat rekurensi sebesar 7,3%. 13 Selain 5-FU, dapat digunakan juga IFNα2b dengan dosis 1.000.000 IU/ ml digunakan empat kali sehari terus hingga resolusi dan dilanjutkan hingga dua bulan setelahnya. IFNα2b dengan  dosis  3.000.000  IU/0,5  ml  per  minggu diberikan sampai terjadi resolusi. 24
Pemberian kortikosteroid topikal dan air mata buatan sebaiknya diberikan untuk mencegah efek samping pemberian obat-obat kemoterapi topikal ini. 5-FU topikal  memiliki efek samping lebih sedikit dibandingkan dengan MMC topikal, sedangkan IFNα2b memiliki efek samping yang lebih rendah dibandingkan 5-FU topikal. 24 Venkateswaran et al 28 menemukan bahwa kedua tatalaksana memiliki frekuensi resolusi tumor yang tinggi dan rerata rekurensi yang kurang lebih hampir sama. Sebagai tatalaksana ajuvan, MMC topikal dan 5-FU memiliki efikasi,  efek  samping,  dan  persentase  rekurensi yang tidak jauh berbeda. 13 Darda et al 29 melaporkan efektifitas tatalaksana OSSN baik 5-FU topikal dan MMC topikal adalah sama, tetapi efek samping memang  terbukti  secara  statistik  signifikan  lebih berat pada pasien dengan MMC (p<0,005).
Pada penelitian ini, persentase rekurensi pada kelompok pre-invasif sedikit lebih rendah pada tatalaksana pembedahan dan terapi ajuvan (28,6%) dibandingkan tatalaksana pembedahan saja (33,3%). Hal yang dapat menjelaskan temuan ini adalah mayoritas pasien kelompok pre-invasif memiliki  hasil  histopatologi  CIN  (45,6%)  dengan durasi follow-up jangka pendek yaitu rerata 5 bulan dan sebanyak 37,5% dibawah tiga bulan. Tingkat rekurensi akan meningkat bila dilakukan durasi follow-up yang lebih lama. 20 Besarnya tumor yang dapat dilihat dari ukuran in-clock hours 1-3 (42%) juga menunjukkan rerata pasien pada kelompok pre- invasif berukuran kecil. Hal ini mempengaruhi tingkat rekurensi. Polski et al 30 menyatakan tatalaksana primer bedah eksisi luas OSSN dilanjutkan dengan pemberian krioterapi dan keraktektomi alkohol dilakukan semaksimal mungkin tidak menyisakan area yang belum bebas tumor. Sedangkan, pada kelompok invasif yang memiliki luas tumor yang relatif lebih  besar dan luas, terkadang sulit untuk melakukan tatalaksana pembedahan eksisi luas saja, sehingga dibutuhkan terapi ajuvan. 30
Studi restrospektif memiliki keterbatasan tidak dapat menganalisis asosiasi dengan baik. Penelitian ini memiliki beberapa limitasi, yaitu durasi follow-up jangka pendek dengan median 5 bulan (52,5% di
Neni Anggraini, et al.
bawah 5 bulan) dan sangat bervariasi (1-66 bulan), pencatatan data rekam medis yang berbeda- beda atau tidak terstandarisasi. Selain hal diatas, penelitian dilakukan di rumah sakit rujukan tertinggi (fasilitas kesehatan tersier) sehingga terdapat perbedaan kondisi awal pasien saat pertama kali datang, terutama pasien dengan riwayat tatalaksana yang telah diberikan di rumah sakit sebelumnya.

## Kesimpulan
Pasien OSSN di RSCM mayoritas laki- laki dengan usia rerata diatas dekade keempat, berpendidikan menengah dengan pekerjaan sebagai  pedagang.  Karakteristik  klinis  pasien OSSN memiliki median onset gejala 4 bulan dan median durasi follow-up jangka pendek  yaitu 5 bulan  dan  rentang  waktu  yang  beragam.  Keluhan utama tersering adalah adanya massa kemerahan di konjungtiva, bersifat unilateral dengan tampilan klinis papiliformis yang melibatkan konjungtiva bulbi- limbus-kornea. Status HIV pada pasien muda atau bilateral  tidak  diketahui.  Klasifikasi  histopatologi tersering  adalah  tipe  pre-invasif  yaitu  CIN,  diikuti tipe invasif yaitu SCC. Staging terbanyak adalah Tis dan T2. Mayoritas tatalaksana adalah bedah eksisi luas dengan terapi ajuvan. Tumor dengan lebih dari 1 lokasi memiliki hubungan yang signifikan dengan klasifikasi histopatologi invasif . Persentase rekurensi selama lima tahun terakhir sebesar 14%, dengan median periode rekuren 12 bulan.

## Daftar Pustaka
1.   Cicinelli  MV,  Marchese  A,  Bandello  F,  Modorati  G.
Clinical management of ocular surface squamous neoplasia: a review of the current evidence. Ophthalmol Ther. 2018;7:247–62. doi: 10.1007/s40123-018-0140-z 2.   Shields CL, Chien JL, Surakiatchanukul T, Sioufi K, Lally SE, Shields JA. Conjunctival tumors: review of clinical features, risks, biomarkers, and outcomes—The 2017 J.  Donald  M.  Gass  lecture.  Asia-Pac  J  Ophthalmol. 2017;6:109-120. doi: 10.22608/APO.201710
3.   Ardjaja  YK,  Yuliawati  P,  Djelantik  AAAS,  Triningrat AAMP,  Utari  NML.  Karakteristik  penderita  ocular surface  squamous  neoplasia  di  RSUP  Sanglah Denpasar tahun 2013-2015. Medicina. 2017;48:157– 62. doi:10.15562/medi.v48i3.144
4.  Gichuhi S, Ohnuma S ichi, Sagoo MS, Burton MJ.  Pathophysiology  of  ocular  surface  squamous neoplasia.  Exp  Eye  Res.  2014;129:172–82.  doi: 10.1016/j.exer.2014.10.015
5.   Chen Q, Wang H, Zhao Y, Wang P. Combination of cryotherapy and mitomycin C in excision for treatment of ocular surface squamous neoplasia. Int J Clin Exp Med. 2019;12:12494–9.
6.   Sayed-Ahmed  IO,  Palioura  S,  Galor  A,  Karp  CL.
Diagnosis and medical management of ocular surface squamous neoplasia. Expert Rev Ophthalmol.
2017;12:11–9. doi: 10.1080/17469899.2017.1263567
7.   Rathi SG, Ganguly Kapoor A, Kaliki S. Ocular surface squamous neoplasia in HIV infected patients: Current perspectives. HIV/AIDS. 2018;10:33–45. doi: 10.2147/ HIV.S120517
8.   Krishnaraj  J,  Das  SS,  Vendhan  KE.  Ocular  surface squamous neoplasia (OSSN). IJOOO. 2016;2:19–30.
9.   Hӧllhumer  R,  Williams  S,  Michelow  P.  Ocular  surface squamous neoplasia: management and outcomes. Eye. 2021;35:1562–73. doi: 10.1038/s41433-021-01422-3
10.  Alvarez OP, Zein M, Galor A, Karp CL. Management of ocular surface squamous neoplasia: Bowman club lecture 2021. BMJ Open Ophthalmol. 2021;6:e000842. doi: 10.1136/bmjophth-2021-000842
11.   Mirzayev  I,  Gündüz AK, Ateş  FSÖ,  Özcan  G,  Işik  MU. Factors  affecting  recurrence  after  surgical  treatment in cases with ocular surface squamous neoplasia. Int  J  Ophthalmol.  2019;12:1426–31.  doi:  10.18240/ ijo.2019.09.09
12.  Li AS, Shih CY, Rosen L, Steiner A, Milman Tlimi, Udell IJ. Recurrence of ocular surface squamous neoplasia treated with excisional biopsy and cryotherapy. Am J  Ophthalmol.  2015;160:213-219.e1.  doi:  10.1016/j. ajo.2015.04.027
13.  Viani GA, de Fendi LI. Adjuvant treatment or primary topical monotherapy for ocular surface squamous neoplasia: A systematic review. Arq Bras Oftalmol. 2017;80:131–6. doi: 10.5935/0004-2749.20170032 14.  Nguena MB, Van Den Tweel JG, Makupa W, Hu VH,
Weiss HA, Gichuhi S, et al. Diagnosing ocular surface squamous neoplasia in East Africa: Case-control study of clinical and in vivo confocal microscopy assessment. Ophthalmology.  2014;121:484–91.  doi:  10.1016/j. ophtha.2013.09.027
15.  Dandala  PP,  Malladi  P,  Kavitha.  Ocular  surface squamous neoplasia (OSSN): A retrospective study. J  Clin  Diagn  Res.  2015;9:NC10–3.  doi:  10.7860/ JCDR/2015/16207.6791
16.  Waddell  K,  Kwehangana  J,  Johnston  WT,  Lucas  S,
Newton R. A case-control study of ocular surface squamous neoplasia (OSSN) in Uganda. Int J Cancer. 2010;127:427–32. doi: 10.1002/ijc.25040
17.  Gichuhi S, Macharia E, Kabiru J, Zindamoyen AM bongo,
Rono H, Ollando E, et al. Risk factors for ocular surface squamous neoplasia in Kenya: a case–control study. Trop Med Int Health. 2016;21:1522–30. doi: 10.1111/tmi.12792 18.  Ma IH, Hu FR, Wang IJ, Chen WL, Hsu YJ, Chu HS, et al. Clinicopathologic correlation of ocular surface squamous neoplasia from a university hospital in North  Taiwan  1994  to  2014.  J  Formos  Med  Assoc. 2019;118:776–82. doi: 10.1016/j.jfma.2018.09.001 19.  Meel R, Dhiman R, Vanathi M, Pushker N, Tandon R, Devi S.  Clinicodemographic  profile  and  treatment  outcome  in patients  of  ocular  surface  squamous  neoplasia.  Indian  J Ophthalmol. 2017;65:936–41. doi: 10.4103/ijo.IJO_251_17
Karakteristik OSSN Indonesia
20.  Kim  BH,  Kim  MK,  Wee  WR,  Oh  JY.  Clinical  and pathological characteristics of ocular surface squamous neoplasia in an Asian population. Graefe’s Arch Clin Exp  Ophthalmol.  2013;251:2569–73.  doi:  10.1007/ s00417-013-2450-0
21.  Gupta N, Sachdev R, Tandon R. Ocular surface squamous neoplasia in xeroderma pigmentosum: Clinical spectrum and outcome. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol. 2011;249:1217–21. doi: 10.1007/s00417-011-1679-8 22.  Shields CL, Constantinescu AB, Paulose SA, Yaghy A,
Dalvin LA, Shields JA, et al. Primary treatment of ocular surface squamous neoplasia with topical interferon alpha-2b: Comparative analysis of outcomes based on original tumor configuration. Indian J Ophthalmol. 2021;69:563–7. doi: 10.4103/ijo.IJO_1665_20 23.  Gichuhi  S,  Macharia  E,  Kabiru  J,  Zindamoyen  AM bongo, Rono H, Ollando E, et al. Clinical presentation of  ocular  surface  squamous  neoplasia  in  Kenya. JAMA  Ophthalmol.  2015;133:1305–13.  doi:  10.1001/ jamaophthalmol.2015.3335
24.  Al  Bayyat  G, Arreaza-Kaufman  D,  Venkateswaran  N, Galor  A,  Karp  CL.  Update  on  pharmacotherapy  for ocular surface squamous neoplasia. Eye Vis. 2019;6:24. doi: 10.1186/s40662-019-0150-5
25.  Galor A, Karp CL, Oellers P, Kao AA, Abdelaziz A, Feuer
W, et al. Predictors of ocular surface squamous neoplasia recurrence after excisional surgery. Ophthalmology. 2012;119:1974–81. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.04.022 26.  Chaugule SS, Park J, Finger PT. Topical chemotherapy for giant ocular surface squamous neoplasia of the conjunctiva and cornea: Is surgery necessary? Indian J Ophthalmol. 2018;66:55–60. doi: 10.4103/ijo.IJO_590_17 27.  Murli Manoher J, Kochar A, Chauhan A, Professor A.
Topical 0.02% Mitomycin C for management of primary corneal-conjunctival intraepithelial neoplasia as primary therapy: A  long  term  follow  up.  IAIM.  2016; Available from http://iaimjournal.com/
28.  Venkateswaran  N,  Mercado  C,  Galor  A,  Karp  CL. Comparison  of  Topical  5-Fluorouracil  and  Interferon Alfa-2b as Primary Treatment Modalities for Ocular Surface  Squamous  Neoplasia.  Am  J  Ophthalmol. 2019;199:216–22. doi: 10.1016/j.ajo.2018.11.007 29.  Darda  A.  Comparison  of  5-Fluorouracil  and Mitomycin-C in primary treatment of ocular surface squamous neoplasia.  Clin Exp Ophthalmol. 2019;10.
30.  Polski A, Sibug Saber M, Kim JW, Berry JL. Extending far and wide: the role of biopsy and staging in the management of ocular surface squamous neoplasia. Clin Exp Ophthalmol. 2019;47:193–200. doi: 10.1111/ceo.13382