## RIMPANG KUNYIT SEBAGAI TERAPI PENCEGAHAN NEUROPATI DIABETIKA
Ridwan Fukrapti*, Nada Naqiyya
Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung, Jl. Prof. Dr. Ir. Sumantri Brojonegoro No.1, Gedong Meneng, Kec. Rajabasa, Kota Bandar Lampung, Lampung, Indonesia 35145 *ridwanfukrapti@gmail.com (+6281369136761)
Neuropati diabetika merupakan salah satu komplikasi yang paling sering dialami oleh penderita diabetes melitus, baik tipe 1 maupun tipe 2. Diabetes melitus merupakan penyakit kronis tidak menular  yang  menjadi  penyebab  kematian  nomor  satu  di  dunia,  yaitu  sebanyak  63,5% kematian. Neuropati diabetika cenderung menyerang serabut saraf bagian distal sehingga sering ditemukan pada ekstremitas yang dapat menimbulkan komplikasi lebih lanjut berupa ulkus kaki, infeksi,  gangguan  gait,  dan  amputasi.  Tujuan  penulisan  artikel  ini  adalah  untuk  mengetahui manfaat rimpang kunyit sebagai pencegahan terhadap neuropati diabetika. Metode penelitian ini adalah literature review dengan menggunakan artikel yang terbit pada tahun 2005 sampai 2019 sebagai  sumber  pustaka.  Kurkumin  merupakan  salah  satu  senyawa  aktif  dari  rimpang  kunyit (Curcuma  longa)  yang  telah  lama  di  gunakan  sebagai  tanaman  herbal  oleh  masyarakat  Asia. Penelitian  menunjukan  kurkumin  memiliki berbagai  manfaat  medis  seperti  antioksidan,  anti inflamasi,  antikanker,  neuroprotektif,  dan  lainnya.  Kurkumin  dapat  mencegah  neuropati  pada penderita diabetes dengan menghambat proses glikasi, meregulasi jalur polyol, dan faktor-faktor inflamasi.
Kata kunci: neuropati diabetika, hiperglikemia, rimpang kunyit

## TURMERIC RHIZOME AS DIABETIC NEURPATHY PREVENTION THERAPY

## ABSTRACT
Diabetic  neuropathy  is  one  of  the  most  common  complications  experienced  by  people  with diabetes  mellitus,  both  type  1  and  type  2. Diebetes  melitus  is  a  chronic  disease  which  is  the number one cause of death in the world, about 63.5% of deaths. Diabetic neuropathy tends to attack the  distal  nerve fibers  so that  it is  often  found in the  extremities  that  can cause  further complications such  as foot  ulcers, infections,  gait  disorders,  and  amputations.  The  purpose  of this  article  is  to  determine  the  benefits  of  turmeric  rhizome  as  a  prevention  of  diabetic neuropathy. This  research  method  is  a  literature  review  using  articles  published  in  2005  to  2019  as sources  of  literature . Curcumin is one of the active components of turmeric rhizome (Curcuma longa)  which  has  long  been  used  as  a  medicinal  plant  by  the  Asian  community.  Research showed curcumin  has  various  medical  benefits  such  as  antioxidants,  anti-inflammatory, anticancer,  neuroprotective,  and  others.  Curcumin  can  prevent  neuropathy  in  diabetics  by inhibiting the process of glycation, regulating polyol pathways, and inflammatory factors.
Keywords: diabetic neuropathy, hiperglicemic, turmeric rhizome

## PENDAHULUAN
Diebetes  melitus  merupakan  penyakit kronis  tidak  menular  yang  menjadi penyebab kematian nomor satu di dunia,
yaitu sebanyak 63,5% kematian (Kurniasih, 2019). Data Riskesdas 2018 menyatakan  bahwa  terjadi  peningkatan prevalensi  penderita  diabetus  melitus dari  6,9%  pada  tahun  2013  menjadi 8,5%  pada  tahun  2018  (Kementrian

## Jurnal Penelitian Perawat Profesional
Volume 2 Nomor 2, Mei 2020 e-ISSN 2715-6885; p-ISSN 2714-9757 http://jurnal.globalhealthsciencegroup.com/index.php/JPPP
Kesehatan RI, 2018). Neuropati diabetika merupakan salah satu
komplikasi terbanyak yang dialami oleh penderita  diabetes  melitus,  baik  tipe  1 maupun  tipe  2  (Schreiber et  al.,  2015). Adapun  lokasi  yang  sering  mengalami neuropati  antara  lain  adalah  kaki, tangan,  jantung,  gastrointestinal,  dan kelamin  (Razmaria,  2015).  Secara statistik  prevalensi diabetic  peripheral neuropathy (DPN)  pada  penderita diabetes mencapai 50% (Juster-Switlylk dan Smith, 2016).
Neuropati  diabetika  berdampak  pada terhambatnya  aktivitas  fisik  penderita sehingga produktivitas kerja akan menurun (Bril et al., 2018). DPN adalah penyebab utama disabilitas akibat ulkus kaki  dan  amputasi,  gangguan  gait,  dan terjatuh. Oleh karena itu, kualitas hidup penderita akan menurun serta meningkatkan biaya
pengobatan dibandingkan dengan penderita diabetes tanpa  komplikasi  (Juster-Switlylk  dan Smith, 2016).
Penyebab  pasti  terjadinya  neuropati diabetika belum ditentukan.  Penelitian- penelitan saat  ini  menyebutkan  bahwa penyebab  neuropati  diabetika  terjadi secara kompleks akibat gangguan metabolik  dan  vaskular.  Lebih  lanjut, sebagian penderita diabetes dapat mengalami  neuropati  dan  sebagian tidak.  Hingga  saat  ini  patomekanisme yang  terjadi  pada neuropati  diabetika tidaklah pasti. Namun beberapa mekanisme  yang  dipercaya  menjadi penyebab  neuropati  diabetika  adalah mikrovaskular injuri, hiperaktivitas jalur polyol,  stress  oksidatif,  peningkatan AGE,  dan  aktivasi  protein  kinase  C (PKC) (Zhang et al., 2013; Hosseini dan Abdollahi,  2013;  Juster-Switlylk  dan Smith, 2016). Hingga saat ini pencegahan  adalah  hal  yang  penting dilakukan  karena  terapi  pada  penderita
diabetes  melitus  tidak  menargetkan kerusakan  saraf  (Pop-Busui et  al., 2017).
Rimpang  kunyit  (Curcuma  longa) merupakan tanaman herbal yang berasal dari famili ginger  yang telah digunakan oleh  masyarakat  Asia  karena  memiliki berbagai  manfaat  untuk  kesehatan. Salah satu senyawa aktif yang terkandung  dalam  rimpang  kunyit adalah  kurkumin,  yaitu  suatu  senyawa polifenol yang memiliki manfaat
sebagai  antioksidan,  anti  inflamasi,  anti mutagenik, antikanker, dan anti mikroba (Hewlings  dan  Kalman,  2017).  Selain itu,  kurkumin  memiliki  mekanisme kerja yang sama seperti
thiazolidinedione  sehingga  bermanfaat sebagai  antidiabetes  (Nishiyama et  al., 2005).  Kurkumin  dapat  mencegah komplikasi  diebetes  melalui  berbagai macam  mekanisme  target  molekuler  di dalam tubuh (Zhang et al., 2013). Studi meta  analisis  dan  sistematik  rivew menyarankan  penggunaan  suplementasi kurkumin pada prediabetes dan
penderita  DM  tipe  2  (Poolsup et  al., 2019).
Berdasarkan uraian di atas, dirasa perlu dilakukan studi untuk mencegah neuropati  diabetika  pada  penderita diabetes  melitus.  Adapun  salah  satu pencegahannya  dengan  mengkonsumsi kunyit  sebagai  tanaman  obat.  Oleh karena  itu,  penulisan literature  review ini  dilakukan  dengan  tujuan  untuk mengetahui  manfaat  rimpang  kunyit sebagai  terapi  pencegahan  terhadap neuropat diabetika.

## METODE
Penulisan  penelitian  ini  menggunakan metode literature review melalui proses literature searching menggunakan
beberapa  kata kunci,  yaitu neuropathy diabetic, turmeric, curcumin, dll.
Global Health Science Group
Sumber pustaka yang digunakan berjumlah  25  artikel  yang  didapatkan melalui  database  Google  scholar  dan NCBI mengenai neuropati diabetika dan rimpang kunyit sebagai pencegah neuropati diabetika. Artikel yang digunakan  adalah  artikel  yang  terbit pada  tahun  2005  sampai  tahun  2019. Penulis menggabungkan
dan menyajikan  kembali  analisis  alamiah dalam  bentuk  ringkasan  yang  sesuai dengan publikasi sebelumnya.

## HASIL
Penelitian  oleh  Banashfe et  al., (2014) pada  tikus  jantan  galur  Wistar  yang diinduksi  60  mg/kg  streptozotocin single  dose secara  intraperitoneal  (i.p) yang  kemudian  diberikan  50  mg/kg pada  hari  ke-7  hingga  hari  ke-21  i.p melemahkan allodynia mekanik.
Penelitian yang dilakukan oleh Li et al., (2013)  mengenai  ekspresi  TNF- ɑ  dan reseptornya  pada  tikus  yang  diberikan 60  mg/kg  kurkumin  pasca  induksi streptozotocin selama 28 hari menunjukan  adanya downregulation pada  TNF- ɑ  beserta  reseptornya,  yaitu TNF- ɑ receptor 1  pada  spinal  horn tikus.
Penelitian lain yang mendukung  adalah penelitian  oleh  Jia et  al.,  (2018)  pada tikus  diebetes  melitus  yang  diberi kurkumin  yang  dikemas  dalam  bentuk nanopartikel. Hasil penelitian menunjukan terhambatnya aktivitas satellite glia cells (SGCs) dan downregulation dai  P2Y12 receptor pada SGCs di ganglion dorsalis.

## PEMBAHASAN
Neuropati  diabetika  adalah  gangguan neurodegeneratif  pada  sistem  saraf perifer  yang  sering  mengenai  akson sensoris,  aksosn  otonom,  dan  aksosn motoris (Feldman et al., 2019). Keadaan
tersebut akibat dari keadaan hiperglikemia dan mikroangiopati (Iqbal et  al.,  2018)  Hiperglikemia merupakan  suatu  keadaan  dimana terdapat  ketidakseimbangan  produksi dan  intake  glukosa  (Lee  dan  Halter, 2017).  Hal  tersebut  terjadi  akibat penurunan  sekresi  insulin  maupun resistensi insulin. Keadaan hiperglikemia  menyebabkan  berbagai perubahan  metabolik  di  dalam  tubuh sehingga  timbul  gangguan  pada  saraf (Schreiber et al., 2015). Oleh karena itu, mengontrol  kadar  glukosa  adalah  satu- satunya terapi untuk mencegah terjadinya neuropati diabetika (Tavakoli et al., 2017).
Neuropati  diabetika  dapat  mengenai serabut  saraf  secara  individu,  tetapi lebih  sering  mengenai  bebeberapa serabut saraf diberbagai tempat (polineuropati) (Razmaria, 2015). Terdapat berbagai jenis neuropati diabetika,  namun,  yang  paling  sering dialami  oleh penderita  diabetes  adalah dystal symetric polyneuropathy (DSPN), diabetic autonomic neuropathy (DAN), dan cardiac autonomic neuropathy (CAN). Gejala yang dialami dapat  berupa  rasa  tertusuk,  terbakar, mati  rasa,  dan  seperti  tersengat  listrik, kelemahan  otot,  hingga  timbul  ulkus (Schreiber et  al.,  2015;  Bril et  al., 2018).
Rimpang  kunyit  (Curcuma  longa) merupakan  tanaman  perenial  yang berasal  dari  keluarga Zingiberaceae. Kunyit  memiliki  daun  runcing  dan bunga kuning berbentuk corong. Kunyit banyak  ditemukan di  wilayah  Asia  dan digunakan  sebagai  bumbu  masakan serta  tanaman  obat  (Yadav  dan  Tarun, 2017).
Gambar 1. Rimpang Kunyit (Yadav dan Tarun, 2017) Kurkumin merupakan salah satu
komponen  dari  rimpang  kunyit  yang bersifat  pleiotropik  dengan  memodulasi beberapa jalur pensinyalan sel (Gupta et al.,  2012).  Adapun  beberapa  manfaat kunyit adalah sebagai agen antifertilitas dengan  menghambat  lipoxygenase  dan
COX-2; antioksidan dengan menghambat ROS-like superoxide anion; danantidiabetes dengan
menghambat  galaktosa  yang  memicu pembentukan katarak (Yadav dan Tanur, 2017).
Menurut  The  Joint  United  Nation  and World  Health  Organization  Expert Committe  on  Food  Additives  (JEFCA) dan  European  Food  Safety  Authority (EFSA)  mengatakan  bahwa  kurkumin dapat dikonsumsi sebanyak 0-3
mg/kgbb/hari.
Namun, terdapat
beberapa  efek  samping  seperti  diare, sakit  kepala,  ruam  dan  fese  berwarna kuning  pada  konsumsi  500-12000  mg (Hewlings dan Kalman, 2017).
Penelitian menunjukan kandungan kurkumin  di  dalam  rimpang  kunyit dapat mengeliminasi efek dari AGE dan dapat menurunkan VEGF secara signifikan  (Tang  dan  Chen,  2014; Hewlings dan Kalman, 2017).Hiperglikemia memicu
mirkrovaskular  injuri  akibat  produksi advanced glycation end product (AGEs)
dari  glukosa  atau  biasa  disebut  proses glikasi  (Chitragari et al., 2012). Sel-sel endotel  pada  pembuluh  darah  mikro merupakan  terget  utama  hiperglikemia karena tidak ada proses downregulation transportasi  glukosa  saat  kadar  glukosa berlebih  (Stehouwer,  2018).  AGE terbentuk  dan  terakumulasi  secara ireversible  di  dalam  pembuluh  darah  di berbagai  organ  tubuh.    Sedangkan, meningkatnya
AGE menstimulasi respon  inflamasi  dan  agregasi  platelet sehingga  terjadi  arteriosklerosis.  Selain itu,  AGE  memicu  produksi  vascular endothelial  growth  factor  (VEGF)  yang mengakibatkan  terjadinya  angiogenesis patologi (Rhee dan Kim, 2018). Apabila terjadi  trombosis  arteri  maka  terjadi iskemi  yang  mengakibatkan  kerusakan serabut  saraf  (Chitragari et  al.,  2012). Oleh  karena  itu,  secara  tidak  langsung kurkumin  dapat  mencegah  terjadinya arteriosklerosis dan agiogenesis patologi pada penderita diabetes melitus sehingga  kerusakan  serabut  saraf  dapat dihindari. Selain itu, kurkumin secara in vivo  dan  in  vitro  terbukti  dapat menurunkan  resistensi  insulin  melalui jalur  JNK/IRS  sebagai  target  sehingga mencegah hiperglikemia (Rivera- Manciaet al., 2018).
Hiperaktivitas  jalur  polyol  terjadi  pada keadaan  hiperglikemia  yang  berakibat pada meningkatnya  glukosa  intraselular
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 2 Hal 111 – 118, Mei 2020 Global Health Science Group
Gambar 1. Rimpang Kunyit (Yadav dan Tarun, 2017) Kurkumin merupakan salah satu
komponen  dari  rimpang  kunyit  yang bersifat  pleiotropik  dengan  memodulasi beberapa jalur pensinyalan sel (Gupta et al.,  2012).  Adapun  beberapa  manfaat kunyit adalah sebagai agen antifertilitas dengan  menghambat  lipoxygenase  dan
COX-2; antioksidan dengan menghambat ROS-like superoxide anion; danantidiabetes dengan
menghambat  galaktosa  yang  memicu pembentukan katarak (Yadav dan Tanur, 2017).
Menurut  The  Joint  United  Nation  and World  Health  Organization  Expert Committe  on  Food  Additives  (JEFCA) dan  European  Food  Safety  Authority (EFSA)  mengatakan  bahwa  kurkumin dapat dikonsumsi sebanyak 0-3
mg/kgbb/hari.
Namun, terdapat
beberapa  efek  samping  seperti  diare, sakit  kepala,  ruam  dan  fese  berwarna kuning  pada  konsumsi  500-12000  mg (Hewlings dan Kalman, 2017).
Penelitian menunjukan kandungan kurkumin  di  dalam  rimpang  kunyit dapat mengeliminasi efek dari AGE dan dapat menurunkan VEGF secara signifikan  (Tang  dan  Chen,  2014; Hewlings dan Kalman, 2017).Hiperglikemia memicu
mirkrovaskular  injuri  akibat  produksi advanced glycation end product (AGEs)
dari  glukosa  atau  biasa  disebut  proses glikasi  (Chitragari et al., 2012). Sel-sel endotel  pada  pembuluh  darah  mikro merupakan  terget  utama  hiperglikemia karena tidak ada proses downregulation transportasi  glukosa  saat  kadar  glukosa berlebih  (Stehouwer,  2018).  AGE terbentuk  dan  terakumulasi  secara ireversible  di  dalam  pembuluh  darah  di berbagai  organ  tubuh.    Sedangkan, meningkatnya
AGE menstimulasi respon  inflamasi  dan  agregasi  platelet sehingga  terjadi  arteriosklerosis.  Selain itu,  AGE  memicu  produksi  vascular endothelial  growth  factor  (VEGF)  yang mengakibatkan  terjadinya  angiogenesis patologi (Rhee dan Kim, 2018). Apabila terjadi  trombosis  arteri  maka  terjadi iskemi  yang  mengakibatkan  kerusakan serabut  saraf  (Chitragari et  al.,  2012). Oleh  karena  itu,  secara  tidak  langsung kurkumin  dapat  mencegah  terjadinya arteriosklerosis dan agiogenesis patologi pada penderita diabetes melitus sehingga  kerusakan  serabut  saraf  dapat dihindari. Selain itu, kurkumin secara in vivo  dan  in  vitro  terbukti  dapat menurunkan  resistensi  insulin  melalui jalur  JNK/IRS  sebagai  target  sehingga mencegah hiperglikemia (Rivera- Manciaet al., 2018).
Hiperaktivitas  jalur  polyol  terjadi  pada keadaan  hiperglikemia  yang  berakibat pada meningkatnya  glukosa  intraselular
Jurnal Penelitian Perawat Profesional, Volume  2  No 2 Hal 111 – 118, Mei 2020 Global Health Science Group
Gambar 1. Rimpang Kunyit (Yadav dan Tarun, 2017) Kurkumin merupakan salah satu
komponen  dari  rimpang  kunyit  yang bersifat  pleiotropik  dengan  memodulasi beberapa jalur pensinyalan sel (Gupta et al.,  2012).  Adapun  beberapa  manfaat kunyit adalah sebagai agen antifertilitas dengan  menghambat  lipoxygenase  dan
COX-2; antioksidan dengan menghambat ROS-like superoxide anion; danantidiabetes dengan
menghambat  galaktosa  yang  memicu pembentukan katarak (Yadav dan Tanur, 2017).
Menurut  The  Joint  United  Nation  and World  Health  Organization  Expert Committe  on  Food  Additives  (JEFCA) dan  European  Food  Safety  Authority (EFSA)  mengatakan  bahwa  kurkumin dapat dikonsumsi sebanyak 0-3
mg/kgbb/hari.
Namun, terdapat
beberapa  efek  samping  seperti  diare, sakit  kepala,  ruam  dan  fese  berwarna kuning  pada  konsumsi  500-12000  mg (Hewlings dan Kalman, 2017).
Penelitian menunjukan kandungan kurkumin  di  dalam  rimpang  kunyit dapat mengeliminasi efek dari AGE dan dapat menurunkan VEGF secara signifikan  (Tang  dan  Chen,  2014; Hewlings dan Kalman, 2017).Hiperglikemia memicu
mirkrovaskular  injuri  akibat  produksi advanced glycation end product (AGEs)
dari  glukosa  atau  biasa  disebut  proses glikasi  (Chitragari et al., 2012). Sel-sel endotel  pada  pembuluh  darah  mikro merupakan  terget  utama  hiperglikemia karena tidak ada proses downregulation transportasi  glukosa  saat  kadar  glukosa berlebih  (Stehouwer,  2018).  AGE terbentuk  dan  terakumulasi  secara ireversible  di  dalam  pembuluh  darah  di berbagai  organ  tubuh.    Sedangkan, meningkatnya
AGE menstimulasi respon  inflamasi  dan  agregasi  platelet sehingga  terjadi  arteriosklerosis.  Selain itu,  AGE  memicu  produksi  vascular endothelial  growth  factor  (VEGF)  yang mengakibatkan  terjadinya  angiogenesis patologi (Rhee dan Kim, 2018). Apabila terjadi  trombosis  arteri  maka  terjadi iskemi  yang  mengakibatkan  kerusakan serabut  saraf  (Chitragari et  al.,  2012). Oleh  karena  itu,  secara  tidak  langsung kurkumin  dapat  mencegah  terjadinya arteriosklerosis dan agiogenesis patologi pada penderita diabetes melitus sehingga  kerusakan  serabut  saraf  dapat dihindari. Selain itu, kurkumin secara in vivo  dan  in  vitro  terbukti  dapat menurunkan  resistensi  insulin  melalui jalur  JNK/IRS  sebagai  target  sehingga mencegah hiperglikemia (Rivera- Manciaet al., 2018).
Hiperaktivitas  jalur  polyol  terjadi  pada keadaan  hiperglikemia  yang  berakibat pada meningkatnya  glukosa  intraselular
di  serabut  saraf.  Glukosa  akan  diubah menjadi  sorbitol  dengan  bantuan  enzim aldose reduktase
dan sorbitol dehidrogenase sehingga akumulasi sorbitol memicu terjadi hiperosmolaritas pada sel saraf. Aktivitas aldose reduktase membutuhkan nicotinamide  adenine dinucleotid phosphate (NADPH)
sehingga  membuat  kadar  NADPH menurun (NADPH depletion) akibatnya terjadi stress oksidatif. Keadaan tersebut memicu  disfungsi  dan  kematian  sel saraf. Selain itu glikolisis pada keadaan hiperglikemia memicu
produksi
dyacylglycerol yang kemudian
mengaktivasi  PKC.  Aktivasi  PKC memicu ekspresi berlebihan oleh faktor- fakor  inflamasi  yang  menyebabkan disfungsi  dan  kematian  sel  saraf (Hosseini dan Abdollahi, 2013).
Kurkumin memiliki
manfaat mengurangi neuropati  diabetika  dengan meminimalisasi  stres  osmotik  dengan meregulasi  jalur  polyol  (Zhang et  al., 2013).  Kurkumin  bekerja  menghambat enzim  aldose  reduktase  pada  jalur polyol  sehingga  tidak  terjadi  stres oksidatif  pada  sel  saraf  yang  mencegah terjadi neuropati diabetika (Shomeet al., 2016). Kurkumin juga diketahui meregulasi faktor-faktor inflamasi seperti  NF- ĸB,  TNF - ɑ,  dan  VEGF sehingga mencegah terjadinya inflamasi pada  sel-sel  saraf  (Zhang et  al.,  2013). Studi yang dilakukan kepada tikus yang diberi 60  mg/kg  kurkumin  secara  oral setelah induksi streptozotocin selama 28 hari
menunjukan terdapat downregulation TNF- ɑ  dan  TNF - ɑ receptor 1  pada  spinal  horn.  Ekspresi TNF- ɑ  dan  reseptornya  sejalan  dengan dengan  tingkat  faktor  inflamasi  dan mediator nyeri lainnya, sehingga apabila  TNF- ɑ  dan  TNF - ɑ receptor 1 menurun  maka  tingkat  kerusakan  saraf juga menurun (Li et al., 2013).
Manfaat anti inflamasi kurkumin terlihat dari adanya downregulation dari reseptor  P2Y12  pada satellite  glia  cells (SGCs)  di  ganglion  dorsalis.  Hal tersebut  menyebabkan  berkurangnya hiperalgesia  baik  mekanik  maupun termal. Aktivasi reseptor P2Y12 memicu  diproduksinya  sitokin-sitokin pro-inflamasi,  seperti  IL-1ß  dan  Cx43, yang  mengakibatkan  kerusakan  saraf yang akan bermanifestasi sebagai hiperalgesia  pada  penderita  diabetes melitus. Nanopartikel kurkumin terbukti mengurangi  transmisi  sinyal  DNP dengan  menghambat  aktivasi  P2Y12 pada  ganglion  dorsalis  pada  tikus diabetes (Jia et al., 2018).

## SIMPULAN
Neuropati diabetika adalah suatu komplikasi  dari  diabetes  yang  terjadi karena  kerusakan  pada  serabut  saraf akibat keadaan hiperglikemia.Kurkumin memiliki  potensi  terapeutik  yang  dapat digunakan  dalam  manajemen  terapi pencegahan  neuropati  diabetika,  baik sebagai  terapi  utama  atau  terapi tambahan.

## DAFTAR PUSTAKA
Banafashe, H.R., Hamidi, G.A.,
Noureddini, M., Mirhashemi, S.Y.,  Mokhtari,  R.,  Shoferpour,
M.  2014.  Effect  of  curcumin  on diabetic  peipheral  neuropathic pain:  possible  involvement  of opioid  system.  European  Journal of  Pharmachology. 723(2014): 202-6. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.11.033. Bril,  V.,  breiner,  A.,  Perkins,  B.A., Zochodne,  D.  2018.  Neuropathy. Canadian  Journal  of  Diabetes.
4(2018): S217-S221. doi: 10.106/j.jcjd.2017.10.028.
Global Health Science Group
Chitragari,  G.,  Sumpio,  B.J.,  Sumpio, B.E.  2012.  Indian  spices  for  the management  of  diabetic  foot complications.  Angiology  Open Accces  Journal.  1(2):  1-6.  doi: 10.4172/2329-9495.1000114.
Feldman,  E.L.,  Callaghan,  B.C.,  Pop- Busui,  R.,  Zochodne,  D.W., Wright, D.E., Bennett, D.L., et al.
2019. Diabetic neuropathy. Nature Review  Disease  Primers.  5(1):  1-
18. doi: 10.1038/s41572-019-
0092-1.
Gupta,  S.C.,  Patchva,  S.,  Aggarwal,
B.B.  2012.  Therapeutic  roles  of curcumin:  lessons  learned  from clinical trials. American Association  of  Pharmaceutical
Scienctists.  15(1): 195-218.  doi: 10.1208/s12248-012-9432-8.
Hewlings,  S.J.,  &  Kalman,  D.S.  2017.
Curcumin : a review of its’ effects on  human  health.  MDPI  Journal. 6(92): 1-11. doi: 10.3390/foods6100092. Hosseini,  A.,  &  Abdollahi,  M.  2013. Diabetic neuropathy and oxydative stress: therapeutic perspectives.  Hindawi  Publishing Corporation.    2013:  1- 15.  doi: 10.1155/2013/168039.
Integrated Taxonomi Information System. 2019. Curcuma longa L. ITIS Report [Online] [Diakses 31 Desember 2019]. https://www.itis.gov.
Iqbal, Z., Azmi, S., Yadav, R., Ferdousi, M.,  Kumar,  M.,  Cuthbertson,  D., et  al.  2018.  Diabetic  peipheral neuropathy: epidemiologu, diagnosis,  and  pharmacotherapy. Clinical Therapeuthic.s 40(6): 828-49. doi: 10.1016/j.clinthera.2018.04.001. Jia, T., Rao, J., Zou, L., Zhao, S., Yi, Z., Wu, B., et al. 2018. Nanoparticle- encapsulated  curcumin  inhibits diabetic neuropathic pain involving  the  P2Y12  receptor  in the  drosal  root  ganglia.  Frontiers in  Neuroscience.  11(755):  1-12. doi: 10.3389/fnins.2017.00755.
Juster-Switlyk, K., & Smith, A.G. 2016.
Updates  in  diabetic  peripheral neuropathy [version 1;  referees: 3 approved].  F1000Research  2016. 5(738): 1-7. doi: 10.12688/f1000reSearch.7898.1. Kementrian  Kesehatan  RI.  2018.  Hasil utama  riskesdas  2018.  Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan. Kurniasih, N., penyunting. 2019. InfoDATIN  pusat  data  informasi Kementrian Kesehatan RI. Jakarta:  Kementtrian  Kesehatan RI. Lee,  P.G.,  &  Halter,  J.B.  2017.  The pathophysiology of hyperglicemia in older adults: clinical considerations. American Diabetes  Association.  40:  444-52. doi: 10.2337/dc16-1732.
Li, Y., Zhang, Y., Liu, D., Liu, H., Hou, W.,  Dong,  Y.  2013.  Curcumin attenuates  diabetic  neuropathic pain by downregulating  TNF- ɑ in rat model. International Journal of Medical  Sciences.  10(4):  337-81. doi: 10.7150/ijms.5224.
Nishiyama,  T.,  Mae,  T.,  Kishida,  H., Tsukagawa,  M.,  Mimaki,  Y.,
Kuroda, M., et al. 2005. Curcuminoids and sesquiterpenoids in turmeric
(Curcuma  longa L.)  suppress  an increase  in  blood  glucose  level  in type  2  diabetic  KK-A y mice.
Journal  of  Agricultural  and  Food Chemistry. 53: 959-63. doi:
10.1021/jf0483873.
Poolsup, N., Suksomboon, N.,
Kurnianta,  P.D.M.,  Deawjaroen, K.  2019.  Effects  of  curcumin  on glycemic  control  and  lipid  profile in prediabetes and type 2 diabetes mellitus:  a  systematic  review  and meta-analysis.  PloS  ONE.  14(4): 1-18. doi: 10.1371/journal.pone.0215840. Pop-Busui, R., Boulton, A.J.M., Feldman, E.L., Bril, V.,  Freeman, R.,  Malik,  R.A., et  al.  2017.
Diabetic  neuropathy: a  position statement by the american diabetes association. Diabetes
Care. 40(1): 136-54. doi: 10.2337/dc16-2042.
Razmaria, A.A. 2015. Diabetic neuropathy.  The  Journal  of  The American  Medical  Association. 314(20): 2202. doi: 10.1001/jama.2015.15899.
Rhee, S.Y., & Kim, Y.S. 2018. The role of advanced glycation end products  in  diabetic  vascular complications. Diabetes and Metabolism  Journal.  8(12):  188-
95. doi: 10.4093/dmj.2017.0105.
Rivera-Mancía  S,  Trujillo  J,  Chaverri JP.  2018.  Utility  of  curcumin  for the treatment of diabetes mellitus : evidence  from  preclinical  and clinical studies. Journal of Nutrition & Intermediary Metabolism.  14:  20-41.  doi: 10.1016/j.jnim.2018.05.001.
Schreiber,  A.K.,  Nones,  C.F.M.,  Reis,
R.C.,  Chochorro,  G.C.,  Cunha, J.M.  2015.  Diebetic  neuropathic pain : physiopathology and treatment. World Journal of
Diabetes. 6(3): 432-44. doi:
10.4239/wjd.v6.i3.432.
Shome, S., Talukdar, A.D., Choudhury, M.D., Bhattacharya, M.K., Upadhyaya, H. 2016. Curcumin as potential therapeutic natural product  :  a  nanobiotechnological perspective.  Journal  of  Pharmacy and  Pharmacology.  2016:  1-20. doi: 10.1111/jphp.12611.
Stehouwer, C.D.A. 2018. Microvascular dysfunction  nd  hyperglycemia:  a vicious  cycle  with  widerspread consequenses.  American  Diabetes Association.  67:  1729-41.  doi: 10.2337/dbi17-0044.
Tang,  y.,  &  Chen,  A.  2014.  Curcumin eliminates  the  effect  of  advanced glycation end-products (AGEs) on the  divergent  regulation  of  gene expression  of  receptors  og  AGEs by  interrupting  leptin  signaling. Laboratory Investigation. 94: 503-
16. doi: 10.1038/labinvest.2014.42.
Tavakoli,  M.,  Yavuz,  D.G.,  Tahrani,
A.A.,  Selvarajah,  D.,  Bowling, F.L.,  Fadavi,  H.  2017.  Diabetic neuropathy:  current  status  and future  prospects.  Hindawi  Journal of  Diabetes  Research.  2017: 1-2. doi: 10.1155/2017/5825971.
Yadav,  R.S.,  &  Tarun,  G.  2017. Versatility  of  turmeric:  a  review the golden spice of life. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry. 6(1): 41-6. http://www.phytojournal.com/arc hives/?year=2017&vol=6&issue=
1&ArticleId=1060.
Zhang,  D.W.,  Fu,  M.,  Gao,  S.H.,  Liu, J.L. 2013. Curcumin and diabetes: a  systematic  review.  Hindawi Evidence-Based  Complementary
and Alternative  Medicine.  2013:
1-16.  doi:  10.1155/2013/636053.
.