Zein.  H.  M.,  (2021)  Peranan  Pre  dan  Post  Ischemic  Conditioning  Sebagai  Pencegahan  Cedera Reperfusi, Syntax Idea, 3 (10), https://doi.org/10.36418/syntax-idea.v3i10.1512 E-ISSN: 2684-883X Published by: Ridwan Institute
Syntax Idea: p–ISSN: 2684-6853 e-ISSN: 2684-883X Vol. 3, No.10, Oktober 2021

## PERANAN  PRE  DAN POST  ISCHEMIC  CONDITIONING SEBAGAI PENCEGAHAN CEDERA REPERFUSI

## Hamzah Muhammad Zein
Fakultas Kedokteran, Universitas Andalas Sumatera Barat, Indonesia Email: hamzah13017@gmail.com

## Abstrak
Reperfusi  pneada  jaringan  iskemik  sering  mengakibatkan  proses  patofisiologi, seperti  gangguan  endotelium  pada  arteriol,  peradangan  dan  ekstravasasi  protein plasma  di  venula.  Ada  berbagai mekanisme  yang  menyebabkan cedera  reperfusi. Salah satu mekanismenya adalah dengan diproduksinya radikal oksigen sehingga dapat  melepaskan  mediator  inflamasi.  Manifestasi  klinis  yang  timbul  juga beragam,  salah  satu  contohnya,  pada  jantung,  dapat  terjadi myocardial  stunning . Penulisan literature  review ini  bertujuan  untuk  memahami  peranan pre dan post ischemic  conditioning sebagai  pencegahan  cedera  reperfusi  sehingga  dapat mengarahkan ke asesmen dan pemberian terapi yang tepat kepada pasien. Secara epidemiologi,  cukup  banyak  didapatkan  kejadian  cedera  reperfusi  yang  tidak mendapatkan  manajemen  yang  memadai,  sehingga  diperlukan  pembahasan peranan pre dan post  ischemic  conditioning dari  berbagai  literatur. Literature review ini  dilakukan  pada  April  2019  dengan  mengambil  sumber  data  dari berbagai  sumber  buku  dan  jurnal  medis.  Referensi  yang  diambil  dari  original research dan buku. Ada berbagai studi yang mengungkapkan  terapi atau tindakan untuk  mencegah  cedera  reperfusi,  yaitu ischemic  conditioning .  Fokus  terapi  atau tindakan  untuk  mencegah  cedera  reperfusi  berdasarkan  mekanisme-mekanisme yang  terjadi  pada  cedera  reperfusi.  Mekanisme ischemic  conditioning mencegah cedera  reperfusi  dengan  cara  mencegah  apoptosis,  onkosis,  dan  meningkatkan antioksidan.  Mekanisme ischemic  conditioning ini  berawal  dari  stimulus  dan aktivasi  terhadap  sinyal  transduksi  kardioproteksi.  Sinyal  ini  memiliki  efek  akhir untuk  menghambat  pembukaan  mPTP,  sehingga  efek  cedera  reperfusi  bisa dikurangi.
Kata Kunci : cedera reperfusi; terapi; post ischemic conditioning

## Abstract
Reperfusion of ischemic tissue often results in pathophysiological processes, such as endothelium  disruption  in  arterioles,  inflammation  and  extravasation  of  plasma proteins  in  venules.  There  are  various  mechanisms  that  cause  reperfusion  injury. One of the mechanisms is the production of oxygen radicals so that they can release inflammatory mediators. The clinical manifestations that arise are also diverse, one example  is  in  the  heart,  myocardial  stunning  can  occur.  Writing  this  literature review  aims  to  understand  the  role  of  pre  and  post  ischemic  conditioning  as prevention  of  reperfusion  injury  so  that  it  can  lead  to  assessment  and  appropriate therapy for patients. Epidemiologically, there are quite a lot of cases of reperfusion injuries that do not get adequate management, so it is necessary to discuss the role of
pre  and  post  ischemic  conditioning  from  various  literatures.  This  literature  review was conducted in April 2019 by taking data sources from various sources of books and  medical  journals.  There  are  various  studies  that  reveal  therapies  or  actions  to prevent reperfusion injuries, namely ischemic conditioning. The focus of therapy or action  to  prevent  reperfusion  injury  is  based  on  the  mechanisms  that  occur  in reperfusion  injury.  The  mechanism  of  ischemic  conditioning  prevents  reperfusion injury  by  preventing  apoptosis,  oncosis, and  increasing  antioxidants.  This  ischemic conditioning  mechanism  begins  with  stimulation  and  activation  of  cardioprotective signal  transduction.  This  signal  has  the final  effect  of  inhibiting  mPTP  opening,  so that the effect of reperfusion injury can be reduced.
Keywords: reperfusion injury, therapy; post ischemic conditioning
Received: 2021-09-22; Accepted: 2021-10-05; Published: 2021-10-20

## Pendahuluan
Cedera  reperfusi,  yang  bisa  disebut  juga  dengan  cedera  reperfusi  iskemia  atau cedera  reoksigenasi,  adalah  kerusakan  jaringan  yang  disebabkan  ketika  aliran  darah kembali  ke  jaringan,  setelah  periode  iskemia  atau  kekurangan  oksigen  (anoksia  atau hipoksia).  Oksigen  dan  nutrisi  dari  darah  yang  berkurang  selama  periode  iskemik menciptakan suatu kondisi yang berpotensi berbahaya  bila  terjadi reperfusi, yaitu dapat menghasilkan  peradangan  dan  kerusakan  oksidatif (Sanada,  Komuro,  Kitakaze,  & Physiology, 2011)
Miokardium  dapat  terjadi  kerusakan  atau  cedera  secara  reversibel  setelah  terjadi iskemik  dan  direperfusi.  Didukung  juga  dari  penelitian  Bolli,  dkk,  bahwa  kerusakan atau  cedera  pada  miokardium  tersebut  disebabkan  oleh  zat  radikal  bebas  yang dihasilkan setelah reperfusi (Touboul et al., 2015).
Telah  banyak  dilakukan  penelitian  untuk  mencari  metode  pencegahan  terjadinya cedera  reperfusi  ini.  Metode  yang  dikenal  dengan  pre  dan  post  ischemic conditioning. Ischemic  preconditioning  telah  diakui  sebagai  salah  satu  mekanisme  yang  baik  untuk melindungi  dari  cedera  iskemik  miokard  dengan  cara  menginduksi  periode  iskemik singkat  sebelum  dilakukan  reperfusi.  Pada  penelitian  hewan  percobaan  dan  manusia, periode  singkat  iskemia  telah  terbukti  melindungi  jantung  dari  lebih  banyak  episode iskemia yang berkepanjangan, mengurangi ukuran infark, dan tingkat keparahan aritmia yang  diinduksi  reperfusi,  dan  mencegah  disfungsi  sel  endotel (Chahine,  Makhlouf, Duca, Martiny, & Chahine, 2014).
Literature  review  ini  lebih  membahas  secara  lengkap  tentang  pencegahan  dan terapi  dari  cedera  reperfusi.  Metode  lainnya  dengan  post  ischemic  conditioning,  yaitu dengan  menginduksi  kondisi  iskemik  singkat  berulang  yang  reversibel  selama  awal periode reperfusi setelah periode iskemik yang lama untuk mengurangi cedera reperfusi. Ischemic postconditioning telah dilaporkan dapat mengurangi ukuran infark pada pasien dengan IMA-EST yang menjalani IKP dalam uji klinis (Hahn et al., 2013).
Beberapa studi, telah terbukti pre dan post ischemic conditioning dengan berbagai macam  mekanismenya  dapat  memproteksi  dari  efek  buruk  cedera  reperfusi.  Ischemic
conditioning  tersebut  telah  banyak  diterapkan  pada  pasien  yang  menjalani  terapi reperfusi (Alizadeh Pahavani et al., 2020).

## Metode Penelitian
Penulisan literature review ini bertujuan untuk memahami peranan pre dan post ischemic  conditioning sebagai  pencegahan  cedera  reperfusi  sehingga  dapat mengarahkan  ke  asesmen  dan  pemberian  terapi  yang  tepat  kepada  pasien.  Secara epidemiologi,  cukup  banyak  didapatkan  kejadian  cedera  reperfusi  yang  tidak mendapatkan manajemen yang memadai, sehingga diperlukan pembahasan peranan pre dan post  ischemic  conditioning dari  berbagai  literatur. Literature  review ini  dilakukan pada April 2019 dengan mengambil sumber data dari berbagai sumber buku dan jurnal medis.  Pemilihan  referensi  dipilih  berupa original  research ,  maupun  buku  yang membahas pencegahan dan terapi cedera reperfusi.

## Hasil dan Pembahasan
1. Ischemic preconditioning
a. Definisi
Ischemic  preconditioning didefinisikan  sebagai  proses  iskemia  periode pendek  untuk  membuat  miokard  lebih  resisten  terhadap  efek  iskemik  dengan periode  yang  lebih  panjang. Ischemic  preconditioning awalnya  didefinisikan proses iskemia  jangka pendek untuk membatasi ukuran infark. Beberapa peneliti memperluas definisi ini dengan memasukkan juga efek positif dalam pencegahan aritmia dan myocardial stunning (Sanada et al., 2011).
b. Mekanisme Ischemic Preconditiong dalam Pencegahan Cedera Reperfusi
Istilah  ini  diperkenalkan  untuk  pertama  kalinya  oleh  Murry  et  al, menemukan di penelitian pada binatang dengan model anjing yang mana dengan empat periode berturut-turut oklusi koroner selama 5 menit mampu mengurangi ukuran infark yang disebabkan oleh periode oklusi 40 menit berikutnya sebanyak 75%.  Efek  proteksi ischemic  preconditioning bersifat  sementara  dan  bertahan selama  2  jam,  yang  disebut  juga  dengan ischemic  preconditiong awal.  Namun, efek proteksi timbul lagi saat 24 jam setelah preconditiong dan bertahan sampai 48  jam.  Efek  perlindungan  yang  tertunda  ini  dimediasi  oleh  aktivasi  gen  yang mengkode protein sitoprotektif (Sánchez-Hernández, Torres-Alarcón, González- Cortés, & Peón, 2020).
Ada  beberapa  mekanisme ischemic  preconditiong (IPC)  dalam memproteksi suatu sel dari cedera reperfusi dari pencegahan terhadap apoptosis, onkosis, radikal bebas sehingga dapat mengurangi luasnya infark (Sanada et al., 2011) .
2. Ischemic preconditiong dalam Mencegah Apoptosis Ischemic preconditiong dapat melindungi kardiomiosit dari apoptosis selama reperfusi.  Mekanisme  perlindungan  dari  apoptosis  kardiomiosit  oleh  IPC  berawal dari  perlindungan  mitokondria. Ischemic  preconditiong dapat  mencegah  disfungsi mitokondria yang disebabkan hilangnya aktivitas enzim ketoglutarat dehidrogenase
pada siklus krebs, masuknya protein Bcl-2 protein sebagai pro- apoptosis ke dalam mitokondria, dan pelepasan sitokrom c ke dalam sitosol. Perlindungan mitokondria oleh  IPC  ini  dimediasi  oleh  suatu  sinyal  untuk  mencegah  pembukaan  mPTP (Tomai,  Crea,  Chiariello,  &  Gioffrè,  1999) .  Sinyal-sinyal  ini  berlangsung  pada mitochondrial KATP  (mitoKATP)  channel  pathway,  the  phosphatidylinositol  3- kinase (PI3K)/ Akt pathway, dan p42/p44 ERK1/2 (Alizadeh Pahavani et al., 2020).

## 3. IPC Mencegah Onkosis
Onkosis adalah suatu proses peningkatan permeabilitas sel membran sebagai salah  satu  fitur  cedera  reperfusi  miokard.  Saat  terjadi  reperfusi  miokard  tiba-tiba terjadi  peningkatan  tekanan  mekanik  pada  membran  sarkolemal,  terkait  dengan reintroduksi  aktivitas  kontraktilitas.  Hal  ini  dapat  mengurangi  energi  sel  dalam jumlah banyak dan berujung pada onkosis (Isik et al., 2015).
Kerapuhan  sarkolema  adalah  penyebab  onkosis  selama  reperfusi. Penghambatan  kerapuhan  sarkolema  selama  reperfusi  sebagai  mekanisme  utama kardioproteksi  yang  dimediasi  oleh  IPC.  Jantung  normal  mempunyai  sarcolemma yang  melekat  erat  pada  sarkomer  melalui  Z-band.  Namun,  tak  lama  setelah reperfusi,  sarcolemma  mengalami  kerusakan  di  Z-band.  Kerusakan  Z-band  ini meningkatkan permeabilitas melalui sarkolema. Oleh karena itu, tekanan fisik yang dipaksakan pada membran ini menyebabkan kerusakan pada Z-band. Terdapat juga zat  dystrophin  yang  dikenal  dapat  menstabilkan  sarkolema  terhadap  tekanan sehingga  dapat  mengurangi  kerusakan  membran.  Saat  terjadi  cedera  reperfusi dystrophin ini berkurang, sehingga banyak terjadi kerusakan. Ischemic precondition membuat
dystrophin ini dapat dipertahankan sehingga perlindungan pada membran terjadi (S hah, Yellon, Davidson, & therapy, 2020).
Gambar 1

## Proses Onkosis pada Cedera Reperfusi

## 4. IPC dan Saluran Klorida.
Mekanisme  lain  perlindungan  yang  dimediasi  oleh  IPC  adalah  penghambatan aktivasi  saluran  klorida.  Saluran  klorida  memainkan  peran  penting  dalam  regulasi volume sel pada pembengkakan sel. Studi dikatakan bahwa regulasi volume sel dapat ditingkatkan oleh IPC melalui aktivasi saluran klorida dan dapat bertanggung jawab untuk  sebagian  besar  perlindungan  sarkolema  terhadap  reperfusi-menginduksi pembengkakan  sel  masif  dengan  pecahnya  membran  sel.  Saluran  klorida  ini  tidak hanya mengatur masuknya klorida tetapi juga masuknya superoksida. Penghambatan saluran klorida akan mencegah masuknya superoksida (Hahn et al., 2013).
5. IPC dan Sistem Pertahanan Antioksidan
Sistem  kardiovaskular  terus  menerus  terpapar  pada  ROS  dan  nitrogen  reaktif. Oksigen, meskipun penting untuk jaringan kelangsungan hidup, bisa berbahaya bila diproduksi  secara  berlebihan  saat  reperfusi.  Beberapa  kelompok  peneliti  mengukur ROS  pada  miokard,  tampak  peningkatan  ROS  yang  signifikan  pada  miokard  yang mengalami  reperfusi.  ROS  ini  memainkan  peran  penting  dalam  cedera  miokard. Sejumlah  sumber  ROS  telah  ditemukan  pada  saat  reperfusi  miokardium  sebagai infiltrasi  leukosit  polimorfonuklear  (PMN)  ke  dalam  jaringan  infark,  xanthine oksidase,  aktivasi  kaskade  arachidonate,  autoksidasi  katekolamin,  dan  aktivasi  dari berbagai  NAD(P)H  oxidases.  Akumulasi  PMNs  di  jantung  adalah  suatu  penyebab cedera  reperfusi.  PMN  yang  melekat  pada  endotelium  dapat  melukai  endothelial. Secara  mekanis  dapat  menyebabkan  oklusi  pada  jumlah  besar  kapiler  dan  secara kimiawi  dengan  melepaskan  ROS.  Pada  IPC,  terbentuklah  NF-B  yang  dapat memediasi  jalur  kardioprotektif  dalam  IPC  dengan  meningkatkan  protein sitoprotektif.  NF-B  dapat  mengurangi  ekspresi  inflamasi  dari  sitokin,  dengan demikian mengurangi ukuran infark (Özer et al., 2017).
Superoksida bersamaan dengan nitric oxide (NO) menghasilkan peroxynitrite, sebagai  mediator  cedera  miokard  selama  reperfusi  yang  lebih  kuat.  NO  dihasilkan oleh  nitric  oxide  synthase  (NOS)  dengan  menggunakan  l-arginin,  NADPH,  dan oksigen,  serta  kofaktor  tetrahydrobiopterin  (BH4).  IPC  dapat  menghambat  NOS selama reperfusi dengan menghilangkan ROS (Özer et al., 2017).
Teori  lain  menyebutkan  mekanisme  IPC  dalam  memproteksi  jantung  dengan memproduksi  ROS  dalam  jumlah  kecil  sebagai  sinyal  yang  menginduksi  proteksi jantung.  Salah  satu  produksi  ROS  selama  IPC  adalah  xanthine  oxidase.  Xanthine oksidase  dapat  diaktifkan  selama  iskemia  dengan  peningkatan  degradasi  adenine nukleotida  menjadi  hipoksantin,  lalu  konversi  dengan  enzim  sitosolik  xanthine dehydrogenase menjadi xanthine oksidase. Selain itu, NADH oksidase baru-baru ini juga muncul sebagai sumber ROS pada proses IPC. Studi yang dilakukan oleh Bell dan rekan, menunjukkan bahwa NADPH oksidase  memainkan peran penting dalam menghasilkan  ROS  yang  bertindak  sebagai  pemicu  dalam  transduksi  sinyal kardioprotektif  di  IPC.  Transduksi  sinyal  kardioprotektif  ini  dengan  menghalangi pembukaan mPTP (Alizadeh Pahavani et al., 2020).

## Gambar 2 Hubungan IPC, ROS, dan Proteksi Mitokondria

## 6. IPC meningkatkan Angiogenesis dan Mencegah Perluasan dari Infark.
Kemajuan terbaru telah menunjukkan bahwa miokardium dapat diselamatkan setelah oklusi arteri koroner permanen. Sejauh mana daerah perbatasan miokardium dapat diselamatkan sangat tergantung pada tingkat  angiogenesis. IPC telah terbukti menghambat  remodeling  ventrikel  kiri  pada  model  hewan  di  penelitian  karena peningkatan  proses  angiogenesis. Ischemic  preconditiong telah  muncul  sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk terapi angiogenesis (Isik et al., 2015).
Hipoksia  terjadi  akibat  ketidakseimbangan  antara  persediaan  dan  konsumsi oksigen.  Oklusi  arteri  koroner  penghentian  pasokan  darah  secara  tiba-tiba, menyebabkan  anoksia  atau  hipoksia  dari  miokardium  yang  terkena.  Sirkulasi kolateral  berkembang  di  daerah  miokard  dengan  suplai  darah  sebagai  bentuk angiogenesis.  Terbentuknya  sirkulasi  kolateral  membantu  menyelamatkan  sel-sel endotel  dan  kardiomiosit  dari  hipoksia  yang  menyebabkan  kematian,  dengan demikian  berkontribusi  terhadap  penghambatan  hilangnya  massa  fungsional miokardium  dan  kompensasi  hipertrofi  kardiomiosit.  Hipoksia  adalah  stimulus angiogenesis  yang  kuat.  Hipoksia  jaringan  mengarahkan  tindakan  proangiogenik melalui  berbagai  faktor  angiogenik,  yang  paling  menonjol  adalah  faktor pertumbuhan  endotel  vaskular(VEGF).  Flt-1  (VEGF  receptor-1)  dan  Flk-1  /  KDR (VEGF  receptor-2)  adalah  reseptor  spesifik  endothelium  untuk  VEGF.  Dua  faktor angiogenik  lainnya,  angiopoietin  1  dan  2,  telah  ditemukan  untuk  mengatur pematangan  yang  pembuluh  darah  baru  dari  sel  endotel  yang  berkembang  biak. Hipoksia  meningkatkan  level  dari  VEGF.  Studi  terbaru  menunjukkan  bahwa  IPC menginduksi  VEGF  dan  meningkatkan  kepadatan  kapiler  sebelumnya  infark miokard (Xiaochun, Jianjun, Jianping, & Medicine, 2013).
Gambar 3
IPC meningkatkan angiogenesis dan mencegah perluasan dari infark
7. Ischemic Postconditioning
Ischemic  postconditioning lebih  dapat  diterapkan  secara  klinis  daripada ischemic  preconditioning karena ischemic  postconditioning tidak  harus  diberikan sebelum  episode  iskemik,  tetapi  dapat  diberikan  pada  saat  reperfusi.  Banyak  studi mengatakan  efek  memperkecil  ukuran  infark  dari ischemic  postconditioning sama baiknya dengan ischemic preconditioning. Efek kardioprotektif ini dikaitkan dengan peningkatan fungsi endotel, pengurangan superoksida, dan penurunan apoptosis (Isik et al., 2015).
Ischemic  postconditioning telah  dilaporkan  pada  penelitian  menggunakan binatang  dan  beberapa  penelitian  juga  meneliti  pada  manusia.  Laskey,  dkk melaporkan  penelitian  terhadap  17  pasien  menjalani  intervensi  koroner  perkutan untuk infark miokard akut dengan hasil terdapat aliran darah yang lebih banyak pada pasien dengan jantung yang telah mengalami postconditioning . Saat,dkk menerbitkan studi di mana 30 pasien dirawat karena akan dilakukan tindakan angioplasti koroner untuk  infark  miokard  akut  sebagai  reperfusi  dan  dibandingkan  antara  pasien  yang diangioplasti  dengan stent saja  (kelompok  kontrol)  dan  yang  dilakukan  protokol ishemic postconditioning setelah reperfusi dengan stenting . Salah satu protokol post conditioning terdiri dari 1 menit reflow diikuti oleh 1 menit inflasi balon angioplasti dan 1 menit deflasi balon. Hal ini dilakukan sebanyak 4 kali berurutan. Area beresiko ditentukan  dari  LV  angiogram.  Terdapat  hasil  ukuran  infark  miokard  36%  lebih rendah  pada  kelompok postconditioning . Grade  blush ,  juga  lebih  baik  dikelompok postconditioning (Sanada et al., 2011).
Postconditioning menginduksi  ekspresi  phospho-Akt  dan  menimbulkan  efek kardioproteksi  dengan  menghambat  pembukaan Mitochondrial  permeability transition  pore  (mPTP) dan  membuka  saluran mitochondrial  potassium  ATP (mK ATP ) (Chahine et al., 2014).

## 8. Remote Ischemic Post Conditioning
Remote  ischemic  Post  conditioning  (RIPC) adalah  prosedur  medis  yang bertujuan  untuk  mengurangi  keparahan  cedera  iskemik  pada  organ  seperti  jantung atau  otak,  paling  umum  dalam  situasi  serangan  jantung  atau  stroke,  atau  selama prosedur  seperti  jantung  operasi  ketika  jantung  mungkin  menderita  iskemia sementara  selama  operasi,  dengan  memicu  perlindungan  alami  tubuh  terhadap cedera jaringan. Cara dari prosedur ini dengan penghentian sementara aliran darah ke  anggota  tubuh  untuk  menciptakan  iskemia  (kekurangan  oksigen  dan  glukosa) dalam  jaringan.  "Pengondisian"  ini  mengaktifkan  pelindung  fisiologi  alami  tubuh terhadap  cedera  reperfusi  dan  kerusakan  jaringan  yang  disebabkan  oleh  kadar oksigen yang rendah. (Sánchez-Hernández et al., 2020).
RIPC miokard  menggunakan  otot  rangka  sebagai  stimulus  iskemik. Tourniquet atau manset yang diaplikasikan pada anggota badan dapat menyebabkan RIPC tanpa  perlunya  prosedur  invasif.  Perlindungan  miokard  yang  diinduksi  oleh RIPC terjadi dalam dua fase. Fase awal berlangsung sekitar  empat jam, sementara yang  fase  tertunda  dimulai  >  24  jam  setelah  induksi  iskemia  dan  dipertahankan sampai 48 jam. Pada fase awal, terjadi perubahan langsung dalam miokardium dan sirkulasi koroner, dengan peningkatan aliran diastolik dan vasodilatasi koroner. Hal ini  dapat  mengurangi  ukuran  infark  dan  risiko  aritmia  reperfusi.  Mekanisme patofisiologis yang terlibat dalam RIPC adalah masih  belum sepenuhnya dipahami, tetapi  dapat  dibagi  menjadi  tiga  komponen:  (i)  produksi  atau  pelepasan  efektor dalam  jaringan  iskemik;  (ii)  mekanisme  komunikasi  antara  wilayah  yang  di RIPC dan  miokardium;dan  (iii)  induksi  respons  kardioprotektif (Hausenloy  &  Yellon, 2013).
9. Mekanisme RIPC pada Tingkat Subseluler
Pertama,  efek  dari remote  ischemic  postconditioning adalah  stimulasi reseptor adenosine. Adenosine yang dihasilkan saat iskemia dilepaskan ke sirkulasi pada  saat  reperfusi. Remote  Ischemic  postconditioning yang  dilakukan  setelah iskemia  saat  reperfusi  akan  menunda  pembuangan  adenosine  intravaskular  dan menimbulkan  efek  proteksi.  Opioid  endogen,  aktivasi  bradikinin  reseptor, administrasi eritropoetin, nitric oxide , asetilkolin dan penurunan ekspresi dari tissue factor merupakan  mekanisme  kardioproteksi remote  ischemic  postconditioning . Remote  ischemic  postconditioning juga  dapat  mengurangi  sitokin  pro  inflamasi seperti  TNF-α  dan  IL-6  serta  menurunkan  produksi  zat  oksigen  reaktif  yang menimbulkan  efek  kardioproteksi (Fröhlich,  Meier,  White,  Yellon,  &  Hausenloy, 2013).
Selanjutnya,  saluran  mitokondria ATP-sensitive  potassium (KATP)  terbuka selama  iskemia  sementara  pada  otot  rangka.  Ini  adalah  hilir  PKC  di RIPC dan bergantung  padanya  untuk  mereaaktivasi.  Agonis  protein  G  memicu  kaskade pensinyalan kardioprotektif yang mengaktifkan protein kinase(PKC) dan membuka saluran KAPT mitokondria (Bonow, Mann, Zipes, & Libby, 2011)
Hal  ini  memicu  pembukaan  saluran  KAPT  mitokondria  melalui  aktivasi PKC,  yang  mendepolarisasi  membran  mitokondria,  sehingga  mengurangi penyerapan  Ca 2+ sebagai  efek  kardioprotektif.  Peningkatan  produksi  ROS  selama postconditioning dapat meningkatkan produksi enzim antioksidan yang melindungi mitokondria  dan  mengurangi  apoptosis.  Pentingnya  PKC  tidak  terbatas  pada efeknya pada saluran KAPT mitokondria; itu juga bertindak pada mPTP. Pada saat RIPC ,  PKC  membentuk  kompleks  dengan  mPTP  sehingga  dapat  mencegah pembukaan  mPTP  dan  dengan  demikian  menghambat  apoptosis  di  miosit  selama reperfusi (Hall, 2016) .
Jalur reperfusion  injury  survival  kinase (RISK)  melibatkan  jalur  p42/p44 ERK1/2  dan  PI3K-Akt  disebut  juga  dengan  jalur  alamiah  untuk  pertahanan  hidup sel  karena  dapat  terstimulasi  saat  terjadi  cedera  reperfusi.  Aktivasi  kinase-kinase tersebut  menghambat  jalur  proapoptosis,  menstimulasi  eNOS  dan  mengaktifkan jalur  KATP.  Jalur  PI3-Akt  menstimulasi  eNOS  melalui  fosforilasi  akan meningkatkan kadar NO, menghambat mPTP dan menekan nekrosis dan  apoptosis sel. Remote  ischemic  postconditioning diketahui  mengaktifkan  komponen  jalur RISK, terutama PI3-Akt (Araszkiewicz, Grygier, Lesiak, & Grajek, 2013).
Jalur RISK memiliki tiga konsep dasar yaitu (1) aktivasi jangka pendek dari kinase-kinase  bersifat  protektif,  (2)  jalur  ini  harus  diaktifkan  pada  saat  awal reperfusi  untuk  menimbulkan  efek  kardioproteksi  terhadap  cedera  reperfusi.  Jalur RISK  diaktifkan  pada  dua  waktu,  saat  siklus  preconditioning  (sebelum  episode iskemik)  yang  dikenal  sebagai  fase  “trigger”  dan  saat  fase  awal  reperfusi  ketika mPTP terbuka  pada lima belas menit pertama reperfusi, (3) jalur RISK merupakan kaskade  sinyal  universal  untuk  kardioproteksi.  Setelah  24  jam  RIPC,  gen  terlibat untuk  perlindungan  terhadap  stres  oksidatif,  seperti  Hadhsc,  Prdx4,  dan  Fabp4 diaktifkan,  sedangkan  gen  proinflamasi  seperti,  Egr-1  dan  Dusp  1  dan  6  ditekan (Costa,  Fontes-Carvalho,  &  Leite-Moreira,  2013).  Mekanisme  transduksi selanjutnya  akan  mengaktifkan  substans  perantara  atau  jalur  yang  berhubungan dengan efektor diantaranya mitochondrial permeability transtition pore (mPTP) dan kanal KATP. Selain itu juga efek fisiologis, seperti penyembuhan jaringan asidosis yang  mungkin  secara  independen  dari  jalur  molekuler  yang  memberikan  efek proteksi (Abrams, Telford, & Rollins, 2014).

## Gambar 4 Proses RIPC untuk mencegah Cedera Reperfusi
Mekanisme  kardioprotektif  bisa  dibagi  atas  mekanisme  fisiologis  dan  jalur molekuler  prosurvival.  Keberagaman  dan  interaksi  antara  jalur  fisiologis  dan molekuler  yang  dipicu  oleh remote  ischemic  postconditioning dapat  menjelaskan mengapa  pengaruh remote  ischemic  postconditioning dalam  mengurangi  injuri reperfusi  dibandingkan  dengan  intervensi  yang  hanya  memicu  satu  mekanisme  atau target (Özer et al., 2017).

## Kesimpulan
Dari penelitian ini hasilnya adalah (1) Cedera reperfusi merupakan suatu kejadian patologis yang serius. Salah satu studi mengatakan insiden cedera reperfusi sebanyak 8 %  yang  menyebabkan  mortalitas.  Banyak  mekanisme  yang  menyebabkan  cedara reperfusi yang bisa berujung ke kematian sel. (2.) Berbagai mekanisme yang mencetus cedera  reperfusi,  yaitu  stres  oksidatif  dari  radikal  oksigen  yang  dapat  menyebabkan kerusakan  membran,  kelebihan  kalsium  saat  pengaktifan  kembali  mitokondria,  dan proses  peradangan.  (3.)  Mekanisme  ischemic  conditioning  mencegah  cedera  reperfusi dengan  cara  mencegah  apoptosis,  onkosis,  dan  meningkatkan  antioksidan.  Mekanisme ischemic conditioning ini berawal dari stimulus dan aktivasi terhadap sinyal transduksi kardioproteksi.  Sinyal  ini  memiliki  efek  akhir  untuk  menghambat  pembukaan  mPTP, sehingga efek cedera reperfusi bisa dikurangi.

## BIBLIOGRAFI
Abrams, J., Telford, W. G., & Rollins, L. J. D. D. (2014). The many roads to cell death: discriminating  between  apoptosis,  necrosis  and  autophagy. 15 ,  41. Google Scholar
Alizadeh  Pahavani,  H.,  Rajabi,  H.,  Nabiuni,  M.,  Motamedi,  P.,  Khaledi,  N.,  & Tayanloo, A. J. S. P. (2020). The Effect of Aerobic Exercise with Medium and High Intensity on the Gene Expression of Bax (BCL2 Associated X) and Bcl-2 (B-Cell  Lymphoma  2)  Markers  in  Rat  Myocard  After  Ischemic-Reperfusion.
12 (45), 31-44. Google Scholar
Araszkiewicz, A., Grygier, M., Lesiak, M., & Grajek, S. J. P. w. K. I. A. i. I. C. (2013). The  impact  of  ischemia-reperfusion  injury  on  the  effectiveness  of  primary angioplasty in ST-segment elevation myocardial infarction. 9 (3), 275.
Bonow, R. O., Mann, D. L., Zipes, D. P., & Libby, P. (2011). Braunwald's heart disease e-book:  A  textbook  of  cardiovascular  medicine :  Elsevier  Health  Sciences. Google Scholar
Chahine, N., Makhlouf, H., Duca, L., Martiny, L., & Chahine, R. J. Z. f. N. C. (2014). Cardioprotective effect of saffron extracts against acute doxorubicin toxicity in isolated rabbit hearts submitted to ischemia-reperfusion injury. 69 (11-12), 459- 470. Google Scholar
Costa,  José  F.,  Fontes-Carvalho,  Ricardo,  &  Leite-Moreira,  Adelino  F.  (2013). Myocardial  remote  ischemic  preconditioning:  from  pathophysiology  to  clinical application. Revista  Portuguesa  de  Cardiologia  (English  Edition) , 32 (11),  893– 904. Google Scholar
Fröhlich, G. M., Meier, P., White, S. K., Yellon, D. M., & Hausenloy, D. J. J. E. h. j. (2013).  Myocardial  reperfusion  injury:  looking  beyond  primary  PCI. 34 (23), 1714-1722. Google Scholar
Hahn,  Joo  Yong,  Song,  Young  Bin,  Kim,  Eun  Kyoung,  Yu,  Cheol  Woong,  Bae,  Jang Whan, Chung, Woo Young, Choi, Seung Hyuk, Choi, Jin Ho, Bae, Jang Ho, & An, Kyung  Joo.  (2013).  Ischemic  postconditioning  during  primary  percutaneous coronary intervention: the effects of postconditioning on myocardial reperfusion in patients  with  ST-segment  elevation  myocardial  infarction  (POST)  randomized trial. Circulation , 128 (17), 1889–1896. Google Scholar
Hall,  John  E.  (2016). Guyton  and  Hall  Textbook  of  Medical  Physiology,  Jordanian Edition E-Book . Elsevier. Google Scholar
Hausenloy,  D.  J.,  &  Yellon,  D.  M.  J.  T.  J.  o.  c.  i.  (2013).  Myocardial  ischemia- reperfusion  injury:  a  neglected  therapeutic  target. 123 (1),  92-100. Google Scholar
Heusch,  Gerd.  (2015).  Molecular  basis  of  cardioprotection:  signal  transduction  in ischemic pre-, post-, and remote conditioning. Circulation Research , 116 (4), 674– 699. Google Scholar
Isik, A., Peker, K., Gursul, C., Sayar, I., Firat, D., Yilmaz, I., & Demiryilmaz, I. J. I. j. o. s. (2015). The effect of ozone and naringin on intestinal ischemia/reperfusion injury in an experimental model. 21 , 38-44. Google Scholar
Özer, A., Erer, D., Oktar, L., Kip, G., Bilge, M., Kavutçu, M., . . . Ünal, Y. J. G. M. J. (2017).  The  Effect  of  Dexmedetomidine  on  Ischemia  Reperfusion  Injury  in Myocard of Rat. 29 (1). Google Scholar
Sanada,  S.,  Komuro,  I.,  Kitakaze,  M.  J.  A.  J.  o.  P.-H.,  &  Physiology,  C.  (2011). Pathophysiology of myocardial reperfusion injury: preconditioning, postconditioning,  and  translational  aspects  of  protective  measures. 301 (5), H1723-H1741. Google Scholar
Sánchez-Hernández, C. D., Torres-Alarcón, L. A., González-Cortés, A., & Peón, A. N. J. M. o. i. (2020). Ischemia/reperfusion injury: pathophysiology, current clinical management, and potential preventive approaches. 2020 . Google Scholar
Shah,  M.,  Yellon,  D.  M.,  Davidson,  S.  M.  J.  C.  d.,  &  therapy.  (2020).  The  role  of extracellular  DNA  and  histones  in  ischaemia-reperfusion  injury  of  the myocardium. 34 (1), 123-131. Google Scholar
Touboul,  Caroline,  Angoulvant,  Denis,  Mewton,  Nathan,  Ivanes,  Fabrice,  Muntean, Danina, Prunier, Fabrice, Ovize, Michel, & Bejan-Angoulvant, Theodora. (2015). Ischaemic  postconditioning  reduces  infarct  size:  systematic  review  and  meta- analysis  of  randomized  controlled  trials. Archives  of  Cardiovascular  Diseases ,
108 (1), 39–49. Google Scholar
Xiaochun,  F.,  Jianjun,  C.,  Jianping,  W.  J.  M.  J.  o.  I.  T.  C.,  &  Medicine,  W.  (2013). Effects of Huanglian Jiedu decoction on NF-κB signal transduction pathway of myocardial ischemia-reperfusion injury in rats. 1 .
Copyright holder: Hamzah Muhammad Zein (2021)
First publication right:

## Syntax Idea
This article is licensed under: