## Artikel Penelitian

## Hubungan Kadar D-dimer dengan Kejadian Post-COVID Neurological
Syndrome pada Pasien COVID-19
Rita Mulyana, 1 * Dessy R. Emril, 1 Endang Mutiawati, 1 Nurrahmah Yusuf, 2 Fauzul Husna 3
1 Prodi/Departemen Neurologi, 2 Prodi/Departemen Pulmonologi Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala / RSUD Dr. Zainoel Abidin, Banda Aceh,
3 Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala, Banda Aceh
Penulis Korespondensi: ritamulyana67@gmail.com Diterima 25 Oktober 2022; Disetujui 26 Mei 2023 https://doi.org/10.23886/ejki.11.234.19

## Abstrak
Gejala neurologis pasca-COVID-19 seperti kelelahan, gangguan penciuman, gangguan pengecapan, nyeri kepala, gangguan tidur, dan mialgia dapat bertahan lama setelah COVID-19, yang terjadi tiga minggu bahkan lebih dari 12 minggu yang disebut Post-COVID Neurological Syndrome (PCNS). Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan kadar D-dimer dan PCNS pada pasien COVID-19 di Rumah Sakit Umum Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh. Penelitian ini adalah penelitian deskriptif-analitik dengan menggunakan desain penelitian cross sectional. Penelitian dilakukan pada bulan November 2021 sd. April 2022 di Rumah Sakit Umum Dr. Zainoel Abidin, dengan jumlah sampel adalah 100 sampel. Pengumpulan data dari pasien COVID-19 berusia <65 tahun yang pernah dirawat bulan Juli sd. September 2021, dilakukan wawancara menggunakan kuesioner setelah tiga sampai enam bulan rawatan. Pengolahan data dengan analisis bivariat menggunakan uji tabulasi silang Chi-Square dengan nilai signifikansi 0,05 atau tingkat kepercayaan 95%, dan dilanjutkan dengan uji korelatif Spearman. Gejala PCNS diantaranya gangguan penciuman, gangguan pengecapan, nyeri kepala, gangguan tidur, mialgia, dan yang paling banyak terdapat pada gejala kelelahan (89%). Analisis hasil tabulasi silang didapat bahwa terdapat hubungan kadar D-dimer dengan kejadian PCNS (p = 0,000). Uji korelatif Spearman didapatkan hubungan yang signifikan antara kadar D-dimer terhadap kejadian PCNS (p = 0,003) dengan kekuatan korelasi yang rendah (r = 0,293) dan arah korelasi yang positif. Terdapat hubungan yang signifikan antara kadar D-dimer terhadap kejadian PCNS yang menunjukkan kondisi hiperkoagulabilitas pada PCNS.
Kata kunci: COVID-19, Post Covid Neurological Syndrome, kadar D-dimer.

## The Relationship D-dimer Level with Post-COVID Neurological Syndrome in COVID-19 Patients

## Abstract
Post-COVID-19 neurological symptoms such as fatigue, olfactory disturbances, taste disturbances, headaches, sleep disturbances, and myalgias can persist long after COVID-19, which occurs three weeks or even more than 12 weeks, which is called Post-COVID Neurological Syndrome (PCNS). This study aims to determine the relationship between D-dimer and PCNS levels in COVID-19 patients at Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh. This research is a descriptive-analytic study using a cross-sectional research design. Research was conducted in November 2021 sd. April 2022 at Dr. General Hospital. Zainoel Abidin, with a total sample of 100 samples. Data collection from COVID-19 patients aged <65 years who had been treated from July to. September 2021, an interview using a questionnaire was conducted after three to six months of treatment. Data processing by bivariate analysis using the Chi-Square cross tabulation test with a significance value of 0.05 or a 95% confidence level, and followed by Spearman’s correlative test. PCNS symptoms include olfactory disturbances, taste disturbances, headaches, sleep disturbances, myalgias, and the most common are symptoms of fatigue (89%). Analysis of the cross-tabulation results showed that there was a relationship between D-dimer levels and the incidence of PCNS (p = 0.000). Spearman’s correlative test found a significant relationship between D-dimer levels and the incidence of PCNS (p = 0.003) with a low correlation strength (r = 0.293) and a positive direction of correlation. There is a significant relationship between D-dimer levels and the incidence of PCNS which indicates hypercoagulability in PCNS.
Keywords: COVID-19, Post Covid Neurological Syndrome, D-dimer.

## Pendahuluan
Penyakit Coronavirus 2019 (COVID-19) adalah penyakit pernapasan yang disebabkan oleh infeksi virus Corona (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 / SARS-CoV-2). Salah satu masalah paling  kritis  terkait  COVID-19  adalah  tingginya tingkat penyebaran, jutaan orang telah terinfeksi di seluruh dunia, dan tercatat ratusan ribu kematian. 1 Sejumlah besar pasien dengan COVID-19 memiliki gejala  terkait  COVID-19  setelah  fase  akut  yaitu gejala  pernafasan,  maupun  gejala  neurologis. Kondisi  pasca-COVID  ini  disebut  sindrom  pasca- COVID-19,  COVID-19  lama,  atau  pasca-COVID- 19-akut. Definisi pasca-COVID-19 akut merupakan gejala  yang  terjadi  lebih  dari  tiga  minggu  sejak timbulnya  gejala  pertama  dan  COVID-19  kronis lebih  dari  12  minggu.  Gejala  neurologis  yang terkait  dengan  COVID-19  termasuk  gangguan penciuman  (anosmia),  gangguan  pengecapan (ageusia),  dan  nyeri  kepala  dapat  bertahan lama  setelah  COVID-19  akut.  Banyak  penyintas COVID-19 mengalami gejala fisik persisten seperti kelelahan, nyeri kepala, gangguan tidur, gangguan penciuman, dan gangguan pengecapan. 2,3 Manifestasi  pasca-COVID-19  tercatat  sekitar 90%  dari  subjek  yang  pulih,  dengan  berbagai gejala  dan  kondisi  yang  bervariasi  hingga  kondisi yang  lebih  kritis  seperti  stroke,  gagal      ginjal, dan  fibrosis  paru.  Sebagian  besar  pasien  yang terinfeksi  mengalami  pemulihan  penuh  setelah infeksi COVID-19. Namun, sebagian besar pasien yang  telah  terinfeksi  SARS-CoV-2  terus  memiliki gejala  lama  setelah  mereka  pulih  dari  fase  awal penyakit  COVID-19,  yang  disebut  COVID-19 jangka  panjang,  yaitu  orang  yang  telah  terinfeksi SARS-CoV-2  tetapi  belum  sepenuhnya  pulih selama beberapa minggu. 1,4-6
Gejala  neurologis  jangka  panjang  yang paling  sering  pada  pasien  adalah  nyeri  kepala, dan  gangguan  tidur.  Selain  itu,  gangguan  kognitif umum,  juga  diamati  hingga  enam  bulan  masa tindak  lanjut.  Pada  dua  bulan  masa  tindak  lanjut, 58,7%  dari  179  pasien  COVID-19  ringan  hingga berat menunjukkan gangguan neurokognitif sedang. Pada tindak lanjut yang lebih lama selama enam  bulan,  Pilotto  dkk 9 ,  secara  retrospektif menganalisis 165 pasien COVID-19 sedang hingga berat, menunjukkan bahwa gejala jangka panjang ini bertahan pada sekitar 37% pasien. 4,7-9
Sejumlah artikel melaporkan gejala neurologis pasca-COVID-19  perlu  dikenali  yaitu  Sindrom Neurologis  Pasca-COVID-19  atau  Post-COVID Neurological  Syndrome  (PCNS)  dan  perlu
pemantauan berkelanjutan semua kasus COVID-19 untuk  gejala  sindrom  neuropsikiatri,  terlepas  dari tingkat keparahan klinis infeksi akut. Gejala pasca- COVID-19  belum  dipelajari  secara  detail,  namun penelitian yang dilakukan Goertz dkk 12 menyatakan bahwa  laporan  media  sosial  dari  sekitar  2000 pasien  di  Belgia  dan  Belanda  yang  sebelumnya memiliki  gejala  COVID-19  ringan  hingga  tanpa gejala, gejala berkelanjutan hingga hitungan bulan, membutuhkan  pengobatan  berkelanjutan  untuk gejala PCNS. 10
Identifikasi dini kemungkinan prognosis sangat penting  untuk  diagnosis  klinis  dan  pengobatan pasien  COVID-19.  Dalam  studi  prospektif  pasien COVID-19 sebelumnya, terdapat perubahan dinamis  pada  indeks  fungsi  pembekuan  darah perifer seperti D-dimer (DD), waktu protrombin (PT), waktu tromboplastin parsial teraktivasi (APTT), dan fibrinogen (Fg). Penelitian lain menemukan bahwa kadar D-dimer khususnya, dapat digunakan untuk memprediksi  tingkat  keparahan  dan  prognosis COVID-19. 15
Peningkatan kadar D-dimer terbukti berhubungan  dengan  kematian  pada  pasien COVID-19  dari  penelitian  yang  dilakukan  oleh Valerio  dkk 16 .  D-dimer  dan  parameter  inflamasi sering  digunakan  sebagai  penanda  keparahan COVID-19. Sebuah analisis retrospektif, menyatakan  bahwa  terdapat  tingkat  perubahan dinamis kadar D-dimer dan protein C-reaktif (CRP) pada pasien yang pulih dibanding yang tidak pulih setelah dirawat akibat COVID-19 yang dikonfirmasi dengan laboratorium dan pencitraan di rumah sakit sejak  awal  wabah  dan  diikuti  sampai  keluar  atau meninggal. 16,17 Beberapa  penelitian  menunjukkan peningkatan  D-dimer  sebagai  prediktor  luaran hasil  yang  buruk  pada  pasien  COVID-19,  namun masih  sedikit  penelitian  tentang  dampak  D-dimer terhadap  PCNS.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui  hubungan  kadar  D-dimer  dan  PCNS pada pasien COVID-19.

## Metode
Penelitian  ini  adalah  penelitian  deskriptif- analitik  dengan  menggunakan  desain  penelitian cross  sectional.  Populasi  dalam  penelitian  ini adalah  seluruh  pasien  COVID-19  yang  dirawat di  RSUDZA  Banda  Aceh  pada  bulan  Juli  sd. September  2021. Penelitian  dilaksanakan  dari tanggal  1  Januari  2022  -  30  April  2022  di  Rumah Sakit Umum Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh. Sampel dalam  penelitian  ini  adalah  pasien  COVID-19  di RSUDZA  Banda  Aceh dan dengan pendekatan
probability sampling menggunakan metode simple random  sampling  yang  memenuhi  kriteria  inklusi dan  ekslusi  penelitian.  Data  diperoleh  dari  rekam medis  dan  wawancara  terhadap  pasien  pasca- COVID-19  yang  pernah  dirawat  di  Rumah  Sakit Umum  Dr.  Zainoel  Abidin  pada  bulan  Juli  sd. September 2021. Adapun kriteria inklusinya adalah pasien  pasca-COVID-19  yang  pernah  dirawat  di Rumah Sakit Umum Dr. Zainoel Abidin pada bulan Juli  sd.  September  2021,  dilakukan  pemeriksaan laboratorium kadar D-dimer saat dirawat di Rumah Sakit Umum Dr. Zainoel Abidin pada bulan Juli sd. September 2021, berusia <65 tahun, berdomisili di Banda Aceh dan Aceh Besar, dan bersedia menjadi subjek  penelitian  atau  keluarga  yang  mewakili menyetujui  pasien  menjadi  subjek  penelitian. Sedangkan kriteria ekslusinya adalah data pasien pasca-COVID-19 yang tidak lengkap.
Penelitian    ini    menilai    karakteristik    kadar D-dimer  pada  subjek  penelitian  sebagai  variabel independen  berdasarkan  kategori  normal  (<500 ng/ml),  risiko  rendah  (500-1000  ng/ml),  risiko sedang (1000-2000 ng/ml), dan risiko tinggi (>2000 ng/ml). 15 Sedangkan  variabel  dependen  adalah PCNS  dengan  penilaian  menggunakan  kuesioner lalu  dinilai  berdasarkan  kategori  normal  (skor  0), ringan (skor 1-10), sedang (skor 11-20), dan berat (skor 21-30).
Berdasarkan perhitungan besar sampel penelitian,  dengan  N  (total  populasi)  615,  1- α (tingkat  kepercayaan)  95%,  P  (estimasi  proporsi pada  populasi)  0,5,  dan  d  (besar  penyimpangan yang  ditoleransi)  0,1,  maka  didapatkan  besar sampel  84  orang.  Untuk mengantisipasi  informasi yang  kurang  tepat  atau  kemungkinan  drop  out, maka  jumlah  sampel  penelitian  ditambah  10%, sehingga  jumlah  sampel  menjadi  92  orang.  Pada penelitian ini sampel yang dikumpulkan adalah 100 orang.
Setelah itu, peneliti mendata pasien COVID-19 yang  dirawat  inap  di  Rumah  Sakit  Umum  Dr. Zainoel  Abidin  Banda  Aceh  pada  Bulan  Juli- September  2021.  Kemudian  memilih  responden sesuai  dengan  kriteria  inklusi  dan  ekslusi  untuk menjadi  sampel  penelitian.  Selanjutnya,  meminta kesediaan  responden  untuk  diwawancara  dan bertemu langsung via telfon.  Selanjutnya responden yang bersedia di wawancara menggunakan kuesioner PCNS untuk mendapatkan data klinis pada pasien. Kuesioner PCNS tersebut
diadopsi dari kuesioner lain 18 dan sudah dilakukan uji  validitas  dan  reliabilitas  nya.  Teknik  korelasi yang  digunakan  untuk  menguji  validitas  butir pertanyaan dalam penelitian ini adalah uji korelasi dengan  melihat  kolom  corrected  item  correlation, didapatkan  koefisien  korelasi  >0,4438  maka  item yang  diuji  dianggap  valid.  Pengujian  reliabilitas dilakukan  dengan  cara  menguji  coba  instrumen sekali  saja,  kemudian  dilakukan  analisis  dengan menggunakan  analisis  statistik  Alpha  Cronbach, didapatkan koefisien reliabilitas bernilai posistif dan >0,6  yang  menyatakan  bahwa  keseluruhan  butir pertanyaan reliabel secara statistik.
Data  identitas  dan  demografi  diperoleh  dari rekam  medis  dan  hasil  wawancara  terhadap pasien. Data kadar D-dimer diperoleh berdasarkan hasil  pemeriksaan  darah  pasien  yang  diperiksa dari hasil laboratorium darah . Seluruh data dicatat pada  lembar  penelitian  dan  dianalisis  secara univariat  dan  bivariat.  Pengolahan  dan analisis data  menggunakan  software  SPSS.  Analisis univariat digunakan untuk menilai dan mengetahui karakteristik  pasien,  kategori  COVID-19  dan PCNS, dan gambaran kadar D-dimer pada pasien COVID-19  di  RSUD  dr.  Zainoel  Abidin.  Analisis bivariat  untuk  mengetahui  hubungan  antara kadar D-dimer dengan kejadian PCNS dengan uji tabulasi silang Chi-Square dengan nilai signifikansi 0,05  atau  tingkat  kepercayaan  95%,  dilanjutkan dengan  menentukan  kekuatan  dan  arah  korelasi menggunakan uji korelatif Spearman. Penelitian ini telah  mendapatkan  persetujuan  komite  etik  (383/ EA/FK-RSUDZA/2021)  Rumah  Sakit  Umum  Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh.

## Hasil
Tabel  1  menunjukkan  bahwa  pada  subjek penelitian  ini,  usia  penderita  COVID-19  paling banyak  terjadi  pada  usia  56-65  tahun  39  kasus (39%),  perempuan  lebih  banyak  52  kasus  (52%) daripada  laki-laki,  dengan  kelompok  pendidikan paling  banyak  terjadi  pada  kelompok  pendidikan SMA  45  kasus  (45%),  dengan  lama  rawatan selama menderita COVID-19 paling banyak terjadi pada >7 hari 57 kasus (57%). Sebanyak 54 kasus (54%) subjek yang tidak memiliki komorbid paling banyak. Adapun  karakteristik  PCNS  dan  D-dimer ditunjukkan  dalam Tabel 2.
Tabel 1. Karakteristik Pasien COVID-19 di RSUDZA Banda Aceh Periode Juli - September 2021 Kategori Frekuensi (n) Persentase (%) Umur (tahun) 17-25 1 26-35 13 36-45 21 46-55 26 56-65 39 Jenis kelamin Laki-laki 48 48 Perempuan 52 52 Pendidikan SD 3 3 SMP 10 10 SMA 45 45 PT 42 42 Lama rawatan (hari) 1-3 7 7 4-7 36 36 >7 57 57 Komorbid Ada 46 46 Tidak ada 54 54
Tabel 2. Karakteristik PCNS dan D-dimer di RSUDZA Banda Aceh
Kategori Frekuensi (n) Persentase (%) Derajat COVID-19 Sedang Berat Kritis 75 24 1 75
24 1 Gejala PCNS Kelelahan Nyeri kepala Gangguan penciuman Gangguan pengecapan Gangguan tidur Mialgia 89 83 41 31 56 87 89 83
41 31 56 87 Jumlah gejala PCNS Tidak ada gejala Satu gejala Dua gejala Tiga gejala Empat gejala Lima gejala Enam gejala Kategori PCNS Normal Ringan Sedang Berat Kategori D-dimer Normal Risiko  rendah Risiko sedang Risiko tinggi 2 7
8
20 25 23 15 2 88 10 0 21 31 22 26 2 7 8 20 25 23 15 2 88 10 0 21
31 22
26
Kelompok  derajat  COVID-19 paling  banyak terjadi  pada  derajat  sedang  75  kasus  (75%), dengan  jumlah  gejala  PCNS  paling  banyak  pada kelompok  empat  gejala  25  kasus (25%).  Gejala PCNS  yang  paling  banyak  terdapat  pada  gejala kelelahan 89  kasus  (89%),  diikuti  mialgia  87 kasus  (87%),  nyeri  kepala  83  kasus (83%), gangguan  tidur  56  kasus  (56%),  gangguan penciuman   41   kasus   (41%),   dan   gangguan pengecapan  31  kasus  (31%),  dengan  kelompok PCNS  paling  banyak  terjadi  pada  kategori  ringan
88  kasus  (88%).  Kelompok  hasil  kadar  D-dimer yang  paling  banyak  terjadi  pada  kelompok  risiko rendah 31 kasus (31%).
Penelitian  bertujuan  menganalisis  hubungan kadar  D-dimer  terhadap  kejadian  PCNS  dengan menggunakan  tingkat  kepercayaan  sebesar  0,05. Untuk menghindari nilai yang tidak proporsional maka peneliti  menggabungkan  kategori  D-dimer  risiko rendah dan sedang, serta kategori PCNS normal dan ringan (Tabel 3).
Tabel 3. Hubungan Kadar D-dimer terhadap PCNS di RSUDZA
Kategori PCNS Kategori kadar D-dimer Normal-ringan Sedang p n % n % Normal 21 100 0 0 Risiko rendah-sedang 51 96,2 2 3,8 0,000 Risiko tinggi 18 69,2 8 30,8
Berdasarkan  analisis  hasil  tabulasi  silang didapat  bahwa  terdapat  hubungan  kadar D-dimer dengan  kejadian  PCNS  yang  memiliki  nilai  p= 0,000  (chi  square).  Untuk  menentukan  seberapa kuat  hubungan  antara  hubungan  kadar  D-dimer dengan  kejadian  PCNS  dilakukan  uji  korelatif Spearman, disimpulkan bahwa  terdapat  hubungan yang  bermakna  antara  kadar  D-dimer  dengan kejadian  PCNS  (p  =  0,003),  dengan  kekuatan korelasi  rendah  (r  =  0,293)  dan  arah  korelasi positif  (makin  tinggi  kadar  D-dimer  maka  makin tinggi kejadian PCNS).

## Diskusi
Penelitian  ini  dilakukan  pada  pasien  yang pernah  menderita  COVID-19.  Berdasarkan  data karakteristik  responden  penelitian  ditemukan  100 pasien  PCNS  sebagai  subjek  penelitian  dengan usia paling banyak terjadi pada usia lansia yaitu 56- 65 tahun sebanyak 39 kasus (39%). Hasil penelitian ini berbeda dengan penelitian yang dilakukan oleh Ahmad dkk 19 , dari 59 pasien yang terinfeksi SARS- CoV-2  yang  termasuk  dalam  studi,  usia  berkisar antara  16  hingga  80  tahun  dengan  rata-rata  usia 39,44 tahun. Data yang lain juga ditemukan pada penelitian yang dilakukan oleh Augustin dkk 20 , bahwa usia rata-rata adalah 43 tahun (rentang usia 31-54 tahun). Penelitian yang dilakukan oleh Fernandez dkk 21 ,  dari  total  sampel  penderita  COVID-19 sebanyak  24.255,  15.244  dirawat  di  rumah  sakit
(usia:  48,6  ±  17,4)  sedangkan  9011  (usia:  44,3  ± 14,8) tidak dirawat di rumah sakit. Usia lanjut berisiko tinggi untuk COVID-19 pasca-akut, termasuk yang memiliki penyakit berat selama COVID-19 akut dan / atau membutuhkan perawatan di ICU, yang paling rentan terhadap komplikasi terutama orang tua yang memiliki komorbiditas organ. 22
Pada  penelitian  ini  didapatkan  lebih  banyak jenis kelamin perempuan 52 pasien (52%) daripada laki-laki 48 pasien (48%). Hasil penelitian ini sesuai dengan  data  epidemiologi  PCNS  yang  dilakukan oleh  Boesl  dkk 23 ,  dimana  dijumpai  lebih  banyak pada perempuan sebesar 67% dibandingkan laki- laki  33%  pada  100  subjek  penelitian.  Data  ini juga sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Fernandez  dkk 21 ,  dari  jumlah  pasien  24.255  lebih banyak  pada perempuan 52,26% dan  dari jumlah pasien 9011 lebih banyak pada perempuan 70,2% dengan  sisanya  adalah  laki-laki.  Data  yang  lain juga sesuai dengan penelitian yang dilakukan oleh Augustin  dkks 20 ,  dari  jumlah  pasien  958,  lebih banyak  pada  perempuan  513  pasien  dan  laki-laki 445  pasien.  Hal  ini  tidak  dapat  dijelaskan  secara ilmiah,  namun  beberapa  penelitian  sebelumnya menyebutkan  bahwa  dikarenakan  perempuan lebih  terbuka  dan  cenderung  melaporkan  gejala yang dirasakannya kepada dokter. 20 Hasil  penelitian  berdasarkan  lama  rawatan paling banyak pada lama rawatan >7 hari 57 kasus (57%).  Hal  ini  berkaitan  dengan  beratnya  gejala COVID-19 yang dirasakan oleh penderita, sehingga
menimbulkan gejala yang menetap (PCNS)s. Data ini  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Fernandez dkk 21 , rata-rata penderita COVID-19 yang dirawat di rumah sakit 12,5 hari (SD 6,8), dan yang dirawat di ruang ICU sebanyak 8% (15 ± 14,6 hari).
Hasil penelitian berdasarkan kelompok komorbid didapatkan paling banyak pada penderita COVID-19 yang tidak memiliki komorbid 54 kasus (54%), hal ini dikarenakan penderita COVID-19 yang memiliki komorbid lebih banyak yang meninggal dan menjadi kriteria ekslusi pada penelitian ini. Komorbid yang terdapat pada subjek penelitian diantaranya; penyakit kardiovaskular (Coronary Artery Disease, Unstable  Angina  Pectoris,  Heart  Failure,  Old Miocard  Infark,  dan  Sinus  Ventrikel  Takikardi), diabetes,  hipertensi,  penyakit  ginjal  (CKD  stage V,  abses  renal,  acute  renal  failure),  penyakit  hati (hepatitis, insufisiensi hepar, sirosis hepatis), Acute Respiratory  Distress  Syndrome  (ARDS),  penyakit Cerebrovascular (stroke), asma, dan TB paru.
Hasil penelitian berdasarkan derajat COVID-19 didapatkan  paling  banyak  terdapat  pada  derajat sedang  75  kasus  (75%),  sama  halnya  seperti kelompok komorbid, dikarenakan penderita COVID-19  derajat  berat  dan  kritis  lebih  banyak yang meninggal dan menjadi kriteria ekslusi pada penelitian ini.
Pada  penelitian  ini  didapatkan  empat  gejala PCNS  paling  banyak  yaitu  gejala kelelahan 89 kasus (89%), mialgia 87 kasus (87%), nyeri kepala 83 kasus (83%), dan gangguan tidur (56%), diikuti dua  gejala  lainnya  yaitu  gangguan  penciuman (41%), dan gangguan pengecapan (31%), dengan subjek penelitian yang paling banyak memiliki empat gejala PCNS (25%). Penelitian yang dilakukan oleh Salamanna dkk 4 dengan sampel 143 pasien rawat inap dengan gejal a ringan hingga berat yang keluar dari  rumah  sakit  setelah  COVID-19  dan  yang memiliki dua hasil tes negatif untuk SARS-CoV-2. Rata-rata dua bulan setelah timbulnya gejala awal, hanya 12,6% yang benar-benar bebas dari gejala terkait  COVID-19,  sementara  32%  memiliki  satu atau dua gejala dan 55% memiliki tiga atau lebih. 4 P enelitian  lain  oleh  Stefanou  dkk 24 ,  yang menemukan  bahwa  setelah  enam  bulan  infeksi COVID-19  akut,  pasien  mengeluhkan  sedikitnya salah satu gejala dari kelelahan , mialgia, gangguan tidur, gangguan penciuman dan pengecapan, dan nyeri  kepala.  Menurut  the  National  Institue  of Health  (NIH)  bahwa  gejala  paling  umum  sequele post-SARS-CoV-2  akut  adalah  gejala kelelahan , nyeri  kepala,  mialgia,  dan  gejala  umum  seperti batuk,  sesak  nafas  dan  demam.  Penelitian  yang
dilakukan  oleh  Moghimi  dkk 25 ,  pada  1733  pasien COVID-19,  76%  pasien  masih  memiliki  gejala setelah enam bulan rawatan, yaitu kelelahan (63%), gangguan  tidur  (22%),  gangguan  penciuman  dan pengecapan  (11  dan  9%).  Data  ini  juga  sejalan dengan meta-analisis oleh Fernandez dkk 26 , gejala post-COVID-19  pada  60  hari  setelah  rawatan adalah  gejala kelelahan (53,9%),  dan  gangguan penciuman  (11,5%).  Setelah ≥90  hari  rawatan gejala kelelahan (38,5%), dan mialgia (9,7%).
Penelitian meta-analisis lainnya oleh Alkoydami dkk 27 , didapatkan gejala post-COVID paling umum pada  3-6  bulan  setelah  rawatan  adalah  gejala kelelahan (32%),  dan  gangguan  tidur  (24%), setelah 6-9 bulan rawatan gejala kelelahan (45%), dan  gangguan  tidur  (36%),  setelah  9-12  bulan rawatan  gejala kelelahan (37%),  dan  setelah  >12 bulan  rawatan  gejala kelelahan (41%),  gangguan tidur (30%), dan mialgia (22%). Penelitian lain oleh Ahmad  dkk 19 ,  setelah  tujuh  bulan  rawatan  gejala paling umum post-COVID-19 adalah nyeri kepala 27 (46%) diikuti gejala kelelahan 8 (13,5%). Penelitian meta-analisis  oleh  Stefanou  dkk 24 ,  dari  47.910 pasien post-COVID-19 yang masih memiliki gejala kelelahan (58%),  nyeri  kepala  (44%),  gangguan penciuman  (21%),  dan  gangguan  pengecapan (23%). Penelitian lainnya oleh Mirawati dkk 28 , gejala PCNS paling banyak mialgia (80,65%), gangguan penciuman (41,9%), dan nyeri kepala (19,35%).
Penelitian ini bertujuan menganalisis hubungan kadar  D-dimer  terhadap  kejadian  PCNS  dengan menggunakan tingkat kepercayaan sebesar 0,05.  Hasil  analisis  tabulasi  silang  menunjukkan hubungan  kadar  D-dimer terhadap kejadian PCNS  yang  memiliki  p  value  0,025  dan  0,003. Penelitian  menemukan  bahwa  hasil  pemeriksaan kedua  kadar  D-dimer  yang  paling  banyak  adalah risiko  ringan  (kadar  D-dimer  500-1000 ng/ml). Berdasarkan  uji  Spearman  menunjukkan  bahwa terdapat  hubungan  yang  bermakna  antara  kadar D-dimer  terhadap  kejadian  PCNS  (p  =  0,003), dengan  kekuatan  korelasi  rendah  (r  =  0,293)  dan arah  korelasi  positif  (makin  tinggi  kadar  D-dimer maka makin tinggi kejadian PCNS). Hal ini mungkin disebabkan oleh subjek dalam penelitian ini paling banyak  pada  pasien  PCNS  kategori  ringan  dan kategori  kadar  D-dimer  risiko  rendah  sehingga kekuatan  korelasi  menjadi  rendah.  Selain  itu  juga kemungkinan  terdapat  faktor-faktor  lain  yang dapat  mempengaruhi  kekuatan  korelasi  tersebut, misalnya faktor koagulasi selain kadar D-dimer.
Mirawati  dkk 28 ,  2021  menilai  hubungan antara  kadar  D-dimer  dan  gejala  neurologi  post-
COVID-19  pada  31  pasien  yang  pernah  dirawat setelah  enam  bulan.  Berdasarkan  analisis  regresi ordinal multivariat, terdapat korelasi yang signifikan antara tingkat kadar D-dimer dan gejala neurologis post-COVID-19 (OR = 1,05; p = 0,020). Beberapa penelitian menunjukkan hubungan antara kadar D- dimer  dan  tingkat  keparahan  COVID-19,  namun belum ada penelitian yang menunjukkan hubungan kadar D-dimer dengan gejala post-COVID. Semakin tinggi kadar D-dimer maka semakin tinggi kejadian post-COVID. 28 Penelitian yang dilakukan oleh Yao dkk 30 ,  menunjukkan  bahwa  tingkat  kadar  D-dimer meningkat secara signifikan dengan meningkatnya keparahan COVID-19 yang ditentukan oleh stadium klinis (Kendall’s tau-b = 0,374, p = 0,000) dan CT dada (Kendall’s tau-b = 0,378, p = 0,000). Penelitian oleh Poudel dkk 29 juga menunjukkan kadar D-dimer sebagai biomarker keparahan COVID-19 yang dapat berlangsung lama bahkan setelah post-COVID-19. Peningkatan  kadar  D-dimer  (>  500  ng/ml) diamati  pada  25,3%  pasien  hingga  empat  bulan pasca-infeksi    SARS-CoV-2 yang dilakukan oleh  Townsend  dkk 31 .  Pada  analisis  univariat, peningkatan kadar D-dimer lebih sering terjadi pada pasien COVID-19 yang memerlukan perawatan di rumah sakit dan pada pasien berusia lebih dari 50 tahun (p <.001). Peningkatan kadar D-dimer relevan dalam  patogenesis  COVID-19  yang  panjang  dan memiliki implikasi untuk manajemen klinis pasien. 31
Pretorius  dkk 32 melakukan  penelitian  untuk mengetahui  gejala  sisa  dari  penderita  post- COVID-19,  yang  menunjukkan  bahwa  sampel plasma  dari  penderita  post-COVID-19  masih mengandung deposit anomali (amiloid) yang besar (microclots),  dan  resisten  terhadap  fibrinolisis. Peningkatan  substansial  pada α(2)-antiplasmin (α2AP),  berbagai  rantai  fibrinogen,  serta  Serum Amiloid A (SAA)  merupakan  komponen  terjadinya koagulasi  infeksi  COVID-19  dan  infeksi  fenotipe yang tersisa dari post-COVID-19. 32 Osawa dkk 33 mengungkapkan bahwa COVID- 19  berhubungan dengan koagulopati  yang mengakibatkan  peningkatan  kadar  D-dimer,  yang dikaitkan dengan kejadian tromboemboli, peningkatan  fibrinolisis,  terjadinya  koagulasi  pada pembuluh  darah,  kejadian  trombus  vaskular,  dan kerusakan jaringan yang dapat menjadi penyebab munculnya  gejala  klinis  yang  berat  pada  pasien COVID-19.  Pada  saat  ini,  tidak  ada  konsensus mengenai  batas  level  kadar  D-dimer  untuk memprediksi prognosis pasien COVID-19. Namun, penelitian  lain  menyatakan  bahwa  COVID-19 terkait dengan peningkatan kejadian trombosis,
meskipun  korelasinya  dengan  peningkatan  kadar D-dimer  masih  belum  jelas.  Terdapat  signifikan heterogenitas  antara  studi  tentang  kadar  D-dimer dan COVID-19. 33
Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan yang  telah  dijelaskan  sebelumnya,  terdapat beberapa keterbatasan pada penelitian ini diantaranya; hasil  wawancara  terhadap  pasien PCNS  dapat  terjadi  bias  oleh  karena  terdapat faktor-faktor  lain  yang  mempengaruhi  sebelum dilakukan wawancara, dan penelitian ini tidak dapat menentukan kurva ROC cut off dari kadar D-dimer oleh karena menggunakan desain penelitian cross sectional.

## Kesimpulan
T erdapat  hubungan  yang  signifikan  antara kadar  D-dimer  terhadap  kejadian  PCNS  dengan kekuatan  korelasi  yang  rendah  dan  arah  korelasi yang  positif.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat hubungan  yang  signifikan  dengan  keadaan hiperkoagulabilitas. Untuk itu diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai diagnosis dan tatalaksananya.

## Daftar Pustaka
1.  Kamal M, Abo M, Amal O, Haitham H. Assessment and characterisation of post-COVID-19 manifestations. Int J of Clin Practice. 2021;1-5. Doi: 10.1111/ijcp.13746
2.  Sher L. Post-COVID syndrome and suicide risk. Int J of Med. 2021:1-4. doi:10.1093/qjmed/hcab007 3.  Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, Buxton M, Husain L.  Management  of  post-acute  covid-19  in  primary care. BMJ. 2020;370. doi:10.1136/bmj.m3026
4.  Salamanna  F,  Veronesi  F,  Martini  L,  Landini  MP, Fini  M.  Post-COVID-19  syndrome  :  the  persistent symptoms  at  the  post-viral  stage  of  the  disease. 2021;8:653516. doi:10.3389/fmed.2021.653516
5.  Oliveira  A,  Walisson  P,  Lucas  J,  Atila  S,  Brandao R,  Elizabeth  M.  Neurological  manifestations  of COVID-19  and  other  coronaviruses:  A  systematic review . Neurology, Psychiatry and Brain Research.  2020:27-32.  https://doi.org/10.1016/j. npbr.2020.05.008
6.  Hui DS, Joynt GM, Wong KT, Gomersall CD, Li TS, Antonio G, et al. Impact of severe acute respiratory syndrome (SARS) on pulmonary function, functional  capacity  and  quality  of  life  in a  cohort of survivors.  Thorax.  2005;60:401-409.  doi:10.1136/ thx.2004.030205
7.  Caronna E, Ballvé A, Llauradó A, Gallardo VJ, Ariton DM, Lallana S, et al. Headache: A striking prodromal and  persistent  symptom,  predictive  of  COVID-19 clinical  evolution.  Cephalalgia.  2020;40:1410-1421. doi:10.1177/0333102420965157
8.  Galal I, Hussein A, Amin MT, Saad MM, Zayan HE, Abdelsayed MZ, et al. Determinants of Persistent Post COVID-19  symptoms:  value  of  a  Novel  COVID-19 symptoms  score.  Egypt  J  Bronchol.  2021:0-3.  doi: https://doi.org/10.1186/s43168-020-00049-4
9.  Pilotto A, Cristillo V, Piccinelli SC, Zoppi N, Bonzi G, Sattin D, et al. COVID-19 severity impacts on long- term neurological manifestation after hospitalisation. Neu Sci. 2021. doi: https://doi.org/10.1101/2020.12. 27.20248903
10.  Wijeratne  T,  Health  W,  Crewther  S.  COVID-19 and  long-term  neurological  problems:  Challenges ahead with Post-COVID-19 Neurological Syndrome. Aust  J  Gen  Pract.  2021;50.  doi:  10.31128/AJGP- COVID-43. PMID: 33543150.
11.  Paterson  RW,  Brown  RL,  Benjamin  L,  Nortley  R, Wiethoff S, Bharucha T, et al. The emerging spectrum of  COVID-19  neurology:  Clinical,  radiological  and laboratory  findings.  Brain.  2020;143:3104-3120. doi:10.1093/brain/awaa240
12.  Goërtz YMJ, Herck M Van, Delbressine JM. Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection : the  post-COVID-19  syndrome  ?.  ERJ  Open  Res. 2020;6:00542-2020. doi: 10.1183/23120541.00542- 2020.
13.  Heneka  MT,  Golenbock  D,  Latz  E,  Morgan  D, Brown  R.  Immediate  and  long-term  consequences of  COVID-19  infections  for  the  development  of neurological  disease. Alzheimer’s  Res  Ther. 2020;12:10-12. doi:10.1186/s13195-020-00640-3
14.  Wijeratne T, Crewther S. Post-COVID 19 Neurological Syndrome (PCNS); a novel syndrome with challenges for the global neurology community. J  Neurol  Sci.  2020;419:117179.  doi:10.1016/j. jns.2020.117179
15.  He X, Yao F, Chen J, Wang Y, Fang X, Lin X, et al. The  poor  prognosis  and  influencing  factors  of  high D  -  dimer levels  for  COVID  - 19  patients.  Sci  Rep. 2021;1-7. doi:10.1038/s41598-021-81300-w
16.  Valerio  L,  Ferrazzi  P,  Sacco  C,  Ruf  W,  Kucher  N, Konstantinides SV, et al. Course of D-dimer and c- reactive protein levels in survivors and nonsurvivors with covid-19 pneumonia: a retrospective analysis of 577  patients.  Thromb  Haemost.  2021;121:98-101. doi:10.1055/s-0040-1721317
17.  Venkatesan  P.  NICE  guideline  on  long  COVID. Lancet  Respir  Med.  2021;9:129.  doi:  10.1016/ S2213-2600(21)00031-X..
18.  Sivan  M,  Halpin  S,  Gee  J.  Assessing  long-term rehabilitation  needs  in  COVID-19  survivors  using a  telephone  screening  tool  (C19-YRS  tool).  Adv  in Clin  Neurosci  and  Rehab.  2020;14-17.  doi:  https:// doi.org/10.47795/nele5960
19.  Ahmad  SA,  Mohammed  SH,  Abdulla  BA,  Salih BK, Hassan MN, Salih AM, et al. Post COVID – 19 neurological  disorders;  a  single  center  experience; a  case  series.  Ann  Med  Surg.  2022.  doi:10.1016/j. amsu.2022.103508
20.  Augustin  M,  Schommers  P,  Stecher  M,  Dewald  F, Gieselmann L, Gruell H, et al. Post-COVID syndrome in  non-hospitalised  patients  with  COVID-19:  a longitudinal prospective cohort study. Lancet Reg Heal - Eur. 2021;6:1-8. doi:10.1016/j.lanepe.2021.100122
21.  C´esar  Fernandez-de-las-Pe  ´  nas ˜,  Domingo Palacios- Cena˜  VG-M´,  Lidiane  LF,  Cuadrado  ML, Plaza-Manzano G, Navarro-Santana M. Prevalence of  post-COVID-19  symptoms  in  hospitalized  and non-hospitalized COVID-19 survivors: A systematic review  and  meta-analysis.  Eur  J  Intern  Med. 2021:55-70. doi: 10.1016/j.ejim.2021.06.009. PMID: 34167876; PMCID: PMC8206636.
22.  Nalbandian  A,  Sehgal  K,  Gupta  A,  Madhavan  MV, McGroder C, Steven JS, et al. Post-acute COVID-19 syndrome.  Nat  Med.  2021:601-615.  doi:10.1038/ s41591-021-01283-z
23.  Boesl  F,  Audebert  H,  Endres  M,  Pruss  H,  Franke C.  A  neurological  outpatient  clinic  for  patients  with post-covid-19  syndrome —  a  report  on  the  clinical presentations  of  the  first  100  patients.  2021:10-13. doi:10.3389/fneur.2021.738405
24.  Stefanou  M,  Palaiodimou  L,  Bakola  E,  Smyrnis N,  Papadopoulou  M,  Paraskevas  GP,  et  al. Neurological manifestations of long-COVID syndrome  :  a  narrative  review.  Ther  Adv  Chronic Dis.  2022;13.  doi:  10.1177/20406223221076890. PMID: 35198136; PMCID: PMC8859684.
25.  Moghimi  N,  Napoli  M  Di,  Biller  J,  Siegler  JE, Shekhar R, McCullough LD, et al. The neurological manifestations of post-acute sequelae of sars-cov-2 infection.  Curr  Neurol  Neurosci  Rep.  2021;21:44. doi: 10.1007/s11910-021-01130-1. PMID: 34181102; PMCID: PMC8237541.
26.  Fernández-de-las-Peñas  C,  Gómez-Mayordomo  V, Cuadrado ML, Palacios-Cena D, Florencio LL, Guerrero AL, et al. The presence of headache at onset in SARS- CoV-2 infection is associated with long-term post-COVID headache and fatigue: A case-control study. Cephalalgia. 2021;41:1332-1341.  doi:  10.1177/03331024211020404. PMID: 34134526; PMCID: PMC8212025.
27.  Alkodaymi  MS,  Omrani  OA,  Fawzy  NA,  Shaar  BA, Almamlouk  R,  Riaz  M,  et  al.  Prevalence  of  post- acute  COVID-19  syndrome  symptoms  at  different follow-up  periods:  a  systematic  review  and  meta- analysis.  Clin  Microbiol  Infect.  2022;28:657-666. doi:  10.1016/j.cmi.2022.01.014.  PMID:  35124265; PMCID: PMC8812092.
28.  Mirawati  DK,  Budianto  P,  Danuaji  R.  Long-COVID neurological  symptoms  are  associated  with  D-dimer levels in COVID-19 patients. Univ Med. 2022;41:169-175. doi: https://doi.org/10.18051/UnivMed.2022.v41.169-175
29.  Poudel  A,  Poudel  Y,  Adhikari  A,  Aryal  BB,  Dangol D, Bajracharya T, et al. D-dimer as a biomarker for assessment of COVID-19 prognosis: D-dimer levels on admission and its role in predicting disease outcome in hospitalized patients with COVID-19. PLoS One. 2021;16:1-13. doi:10.1371/journal.pone.0256744
30.  Yao Y, Cao J, Wang Q, Shi Q, Liu K, Luo Z, et al. D-dimer  as  a  biomarker  for  disease  severity  and mortality in COVID-19 patients: A case control study. J Intensive Care. 2020;8:1-11. doi:10.1186/s40560- 020-00466-z
31.  Townsend L, Fogarty H, Dyer A. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is  independent  of  the  acute  phase  response.  J Thromb Haemost. 2021;19:1064-1070. doi:10.1111/ jth.15267
32.  Pretorius  E,  Vlok  M,  Venter  C,  Bezuidenhout  JA, Laubscher  GJ,  Steenkamp  J,  et  al.  Persistent clotting protein pathology in Long COVID/Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) is accompanied by increased levels of antiplasmin. Cardiovasc Diabetol. 2021;20:1-18. doi:10.1186/s12933-021-01359-7
33.  Osawa I, Okamoto K, Ikeda M, Otani A, Wakimoto Y, Yamashita M, et al. Dynamic changes in fibrinogen and D-dimer levels in COVID-19 patients on nafamostat mesylate. J Thromb Thrombolysis. 2021;51(3):649- 656. doi:10.1007/s11239-020-02275-5