## POTENSI PEMANFAATAN SERUM MIR 122-5P SEBAGAI BIOMARKER DALAM DETEKSI DINI INFARK MIOKARD AKUT PADA PASIEN LANJUT USIA
Muhammad Abi Ghoffari Siregar 1 , Vito Rayhansyah 2 , Fariz Hidayat 3
1 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Andalas, Padang
2 Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Andalas, Padang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Infark miokard akut adalah manifestasi pertama dari CAD yang  merupakan penyebab utama kematian  di  seluruh  dunia.  Meningkatnya  insidensi penyakit  ini  sering  dikaitkan  dengan  bertambahnya usia dimana lansia paling banyak terkena penyakit ini. Meskipun  terdapat  beberapa  biomarker  seperti troponin  I  dan  T  dalam  mendeteksi  risiko berkembangnya  IMA,  telah  ditemukan  bahwa populasi  di  atas  70  tahun  mengalami  peningkatan kadar  troponin  I  dan  peningkatan  kadar  troponin  T pada  kasus  non-IMA.  Oleh  karena  itu,  diperlukan biomarker khusus yang dapat mendeteksi IMA secara spesifik.  Tinjauan  pustaka  ini  bertujuan  untuk membahas  kemungkinan  penggunaan  serum  miR- 122-5p sebagai biomarker spesifik dalam mendeteksi IMA pada populasi lanjut usia.
Metode: Pencarian  literatur  dilakukan  berdasarkan pencarian jurnal yang berkaitan dengan topik seperti,
PubMed, Science Direct, dan Google Scholar.
Pembahasan: Berdasarkan  penelitian  literatur  yang telah  peneliti  lakukan  dan  topik  yang  kami  bahas, peneliti memperoleh hasil sebagai berikut. Patogenesis  IMA,  mekanisme  yang  mendasari  miR- 122-5p  dalam  kaitannya  dengan  IMA,  spesifisitas miR-122-5p untuk IMA, dan perbandingan miR-122- 5p dengan biomarker IMA lainnya. Simpulan: Dari  patogenesis  IMA,  peneliti  telah memperoleh  dasar  penyakit,  mekanisme  yang  men dasari  menjelaskan  hubungan  potensial  dengan  IMA dan deteksi, melalui spesifisitas peneliti dapat melihat
Korespondensi:
Muhammad Abi Ghoffari Siregar
Email Korespondensi:
abisiregaar@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 17-03-2022
Selesai revisi: 10-01-2023
DOI :
10.53366/jimki.v10i2.529

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA
e-ISSN : 2721-1924 ISSN : 2302-6391
bagaimana  hal  itu  dapat  efektif  sebagai  biomarker,  dan  perbandingan  dapat mengungkapkan  potensinya.  dan  bagaimana  perbandingannya  dengan  biomarker lain.
Kata  Kunci:  Acute  Myocardial  Infarction,  Biomarker,  Elderly,  microRNA, Screening

## ABSTRACT
Background: Acute myocardial infarction is the first manifestation of CAD which is  the  leading  cause  of  death  worldwide.  The  increasing  incidence  is  often associated with increasing age where eldery are mostly affected with this disease.
Although there are several biomarkers such as troponin I and T in detecting the risk  of  developing  AMI,  it  has  been  found  that  populations  over  70  years  have elevated  troponin  I  levels  and  increased  troponin  T  levels  in  non-AMI  cases. Because  of  that,  a  specific  biomarker  that  can  specifically  detect  AMI  is needed.This literature review is aimed to discuss the possibility by using miR-122- 5p serum for a specific biomarker in detecting AMI in eldery population.
Methods: The literature search was conducted based on journal searching related to the topic such as, PubMed, Science Direct, and Google Scholar.
Discussion:  Based  on  the  literature  research  the  researcher  have  done  and  our topic, the researcher have obtained the results as follows. Pathogenesis of AMI, the underlying  mechanism  of  miR-122-5p  in  association  with  AMI,  the  specificity  of miR-122-5p  for  AMI,  and  the  comparison  of  miR-122-5p  with  other  AMI biomarkers.
Conclusion: From the pathogenesis of AMI, researcher have obtained the basis of the disease, the underlying mechanism explains the potential relation to AMI and the detection, through the specificity researcher can see how it may be effective as a biomarker, and the comparison may reveal it’s potential and how it compares to other biomarkers.
Keywords: Acute Myocardial Infarction, Biomarker, Elderly, microRNA, Screening

## 1. PENDAHULUAN
Penyakit  arteri  koroner  atau coronary  artery  disease (CAD) merupakan  salah  satu  penyakit  yang mengancam  kesehatan  dan  kualitas hidup manusia dan merupakan penyebab utama kematian di  seluruh dunia. Infark miokard akut atau acute myocardial  infarction (AMI)  sering merupakan  manifestasi  pertama  dari CAD.  Insidensi  AMI  meningkat seiring  dengan  bertambahnya  usia. Menurut  penelitian  yang  dilakukan oleh  Smilowitz  et  al.,insidensi  AMI pada  populasi  usia  >60  tahun  adalah 56% dari tahun 2007-2014. [1]
Pasien  usia  lanjut  dengan AMI  cenderung  memiliki  lebih banyak  komorbiditas,  fatalitas  kasus dan risiko mortalitas yang lebih tinggi apabila tidak segera diberikan tatalaksana  yang  tepat. [2] Tingginya insiden  dan  kematian  kasus  AMI sebagian  besar  disebabkan  diagnosis yang  lama  dan  kurangnya  penanda yang sensitif dan spesifik untuk AMI. Oleh karena itu, diagnosis dini setelah onset terjadinya gejala sangat penting guna tatalaksana selanjutnya. [3]
Penanda  spektrum  biomarker seperti creatine kinase-MB (CK-MB)
dan  troponin jantung  (cTn)  telah banyak  digunakan  dalam  diagnosis AMI  khususnya  pada  pasien  usia lanjut dengan sensitivitas yang cukup baik.  Pemeriksaan  kadar  troponin jantung  telah  digunakan  secara  luas sebagai  standar  baku  emas  dalam diagnosis  AMI. [4] Namun,  terdapat penelitian  yang  menyatakan  bahwa kadar troponin jantung dapat meningkat  pada  populasi  usia  lanjut yang sehat. [5]

## Penelitian  yang  dilakukan  oleh
Prospective  Investigation  of  the Vasculature  in  Uppsala  Seniors (PIVAS)  menyatakan  bahwa  21,8% populasi  usia  >70  tahun  tanpa penyakit jantung memiliki peningkatan kadar Troponin I
(cTnI). [6] Peningkatan kadar Troponin T (cTnT) juga ditemukan pada kasus non-AMI,  seperti  mioperikarditis, gagal jantung, emboli paru, dan gagal ginjal  kronik. [7] Oleh  karena  itu, diperlukan  pemeriksaan  biomarker lainnya  yang  lebih  sensitif  terhadap AMI  guna  menghindari  hasil  positif palsu pada peningkatan cTn.
MicroRNAs (miRNAs) merupakan RNA endogen kecil non- coding yang  memiliki  peran  penting pada  beberapa  proses  fisiologi  dan patologis. [7] MicroRNAs  dilepaskan ke  dalam  cairan  biologis  termasuk darah,  dari  sel  yang  mati,  seperti kardiomiosit  yang  nekrosis  setelah AMI  atau  secara  aktif  disekresikan dari  sel  yang  masih  hidup  di  bawah rangsangan. [3] miR-155 diekspresikan dalam  sel  B,  sel  T,  dan  sel  endotel untuk berpartisipasi dalam proliferasi sel,diferensiasi, dan apoptosis. Kadar miR-155  meningkat  pada  pasien dengan penyakit jantung koroner dan inhibisi terhadap miR-155 mempunya efek
protektif
terhadap lipopolisakarida  yang  menginduksi
disfungsi jantung dan apoptosis pada model tikus. [7] Pada tinjauan literatur ini akan membahas potensi penggunaan serum miR-155-5p sebagai  modalitas  diagnosis  pada AMI di populasi lanjut usia.

## 2. METODE
Tinjauan  pustaka  ini  dibuat dengan  cara  mencari,  menganalisis, dan  mensitasi  jurnal  menggunakan search engine seperti Google Scholar, PubMed,  dan  Sciencedirect.  Kata kunci yang digunakan meliputi infark miokard  akut,  miRNA,  biomarker, deteksi,  dan  lanjut  usia.  Dari  hasil pencarian,  didapatkan  16  jurnal sebagai  referensi  dalam  tinjauan pustaka ini.

## 3. PEMBAHASAN Patofisiologi Infark Miokard Akut
Infark  miokard  akut  terjadi akibat nekrosis otot miokardium yang disebabkan  oleh  deposit  lemak, kolesterol  dan  zat  lain  di  pembuluh darah yang berakhir menjadi aterotrombosis. [8] Penyebab  yang sering  terjadi  adalah  erosi  plak superfisial yang terlihat dari peningkatan  frekuensi,  biasa  terjadi setelah trombosis coroner (gambar 1). Tidak  hanya  itu,  penyebab  lainnya adalah ruptur plak yang terjadi akibat akumulasi  kolesterol  dan  beberapa sebab lainnya. [1]
Ketika ruptur plak terjadi, lesi ini  memiliki  matriks  ekstraseluler yang banyak, seperti
glikosaminoglikan  dan  proteoglikan.
Erosi plak juga memiliki sel inflamasi yang melimpah, lapisan fibrosa yang tipis atau inti lipid yang besar.
.
Gambar 1 . Plaque rupture [1] Disrupsi  plak  (erosi  atau ruptur) mengeluarkan kolagen subendotel untuk mengaktivasi kaskade  pembekuan  dan  platelet sehingga terjadinya trombus di dalam sirkulasi  pembuluh  darah.  Untuk mengetahui apakah seseorang terdeteksi  STEMI  atau  NSTEMI, maka biomarker bekerja untuk membedakan  diantara  keduanya. [9]
Berikut  merupakan  klasifikasi  dari infark miokard akut:
Tabel 1. Klasifikasi Infark Miokard Akut
Tipe Klasifikasi baru untuk infark miokard akut Tipe 1  Infark Miokard Akut (IMA) spontan berhubungan dengan iskemia sekunder akibat kejadian koroner primer seperti ruptur plak, erosi, atau diseksi
Tipe 2  IMA sekunder akibat iskemia akibat peningkatan kebutuhan atau penurunan suplai oksigen, misalnya spasme arteri koroner, anemia,
sepsis pada pasien dengan penyakit arteri koroner,
aritmia, hipotensi, dan hipertensi Tipe 3  Kematian jantung mendadak yang tidak terduga, termasuk henti jantung, seringkali dengan gejala yang mengarah ke iskemia miokard, disertai dengan kemungkinan elevasi segmen ST baru, blok cabang berkas kiri baru, atau bukti trombus baru di arteri koroner dengan angiografi dan/atau pada otopsi,
tetapi kematian yang terjadi sebelum sampel darah dapat diperoleh atau pada saat sebelum munculnya biomarker jantung dalam darah.
Tipe 4  (4a) IMA terkait dengan intervensi koroner perkutan.
4b) IMA terkait dengan trombosis stent seperti yang didokumentasikan oleh angiografi atau pada otopsi Tipe 5  Infark miokard terkait dengan pencangkokan bypass arteri koroner Mekanisme miR-122-5p yang terdeteksi  dengan  reseptor  infark miokard akut Beberapa penelitian memberikan  pernyataan  mengenai fungsi normal miR-122-5p dan organ yang  memiliki  biomarker  ini  yang paling banyak di tubuh serta bagaimana mekanisme kerjanya memiliki dampak dalam pendeteksian dini  infark  miokard  akut.  Dalam keadaan  normal,  miR-122-5p  dapat ditemukan  di  dalam  serum  darah,
tetapi akan paling dominan ditemukan pada hati sehingga
termasuk ke dalam kelompok miRNA hati. Biomarker miR-122-5p mempunyai  beberapa  peran,  salah satunya dan merupakan peran utamanya  adalah  pada  metabolisme lemak dan sintesis kolesterol. Hal ini dikuatkan dengan ditemukannya peningkatan miR-122-5p pada hewan yang mengalami dislipidemia. [10]
Selain  lemak  dan  kolesterol,  miR- 122-5p juga berperan dalam regulasi lipoprotein. [11] Peran utama miR-122-
5p dapat disimpulkan sebagai regulator lipid. [12] miR-122-5p walaupun merupakan termasuk dalam kelompok mikro RNA hati,
berdasarkan beberapa penelitian ditemukan  bahwa  biomarker  ini kemungkinan  dapat  berperan  dalam progresivitas  dan  prognosis  infark miokard,  baik  secara  tidak  langsung dalam  peran  regulasi  lipid  atau berdampak  secara  langsung  kepada jantung. Biomarker miR-122-5p dapat  menjadi  sebuah  gambaran terhadap keadaan profil metabolik di tubuh dan mendeteksi apakah adanya prekursor dalam pembentukan aterosklerosis.Hal ini dikuatkan dengan  ditemukannya  bahwa  miR-
122-5p  akan  meningkat  baik  pada kasus  angina  stabil  maupun  tidak stabil, sehingga terdapat kemungkinan bahwa peran miR-122-5p adalah pada pembentukan  aterosklerosis.Hal  lain yang  mendukung  pernyataan  ini adalah karena miR-122-5p juga akan meningkat pada kelainan hati tertentu,  seperti  diabetes  tipe  2  dan sindrom  metabolik,  di  mana  hal terkait juga merupakan sebuah faktor risiko
terhadap pembentukan aterosklerosis. [13] Peran  miR-122-5p pada aterosklerosis juga dapat berlangsung  secara  presipitasi  dan bekerja secara langsung pada progresivitas  infark  miokard  akut.
miR-122-5p
kemungkinan mempunyai  beberapa  dampak  pada jantung,  satu  literatur  mengatakan bahwa miR-122-5p telah dikonfirmasi  berpotensi  berperan sebagai  regulator  pada  sarcoplasmic reticulum ATPase-2 yang mempunyai  peran  yang  signifikan pada  kontraktilitas  otot  jantung. Tidak hanya itu, miR-122-5p mempunyai  peran  proapoptosis  pada miosit. [14] Penelitian lain mengungkapkan  bahwa  miR-122-5p kemungkinan  dilepaskan  oleh  sel-sel endotel yang mengalami ruptur serta dari  jaringan  plak  itu  sendiri  dan mencerminkan secara langsung
keadaan aterosklerosis. [12]
Berbagai  mekanisme  dapat berperan  dalam  mendeteksian  infark miokard  melaluiserum  miR-122-5p yang  meningkat,  salah  satunya  saat pasien  mengalami  syok  kardiogenik dan  akan  meningkat  saat  infark miokard.Penelitian lain juga menyatakan  bahwa  miR-122-5p  di dalam  sirkulasi  yang  meningkat menandakan dan
berhubungan dengan  perburukan  prognosis  pasien infark miokard dan mempunyai risiko lebih  tinggi  untuk  penyakit  koroner lebih lanjut. [10] Dalam penilaian jenis mikro RNA, miR-122-5p mempunyai kekuatan  penilaian  prognosis  yang lebih  baik  dan  dapat  menentukan progresivitas IMA melalui kadar yang meningkat. Kadar serum miR-122-5p sebelum  dan  sesudah  pemasangan PCI  juga  dinilai  dan  ditemukan penurunan  kadar  serum  yang  seperti normal kembali.Ditemukan juga pasien  yang  meninggal  dan  sedang menderita  infark  miokard  saat  itu mempunyai  kadar  miR-122-5p  yang tinggi  di  serum.  Beberapa  hal pendukung lainnya yang dapat menjadi point  of  interest dalam penggunaan miR-122-5p sebagai
biomarker adalah mempunyai stabilitas lebih tinggi daripada marker bersifat  protein  di  dalam  peredaran darah,  dan  bisa  dideteksi  pada berbagai bentuk sediaan whole blood , plasma,  dan  serum  dengan  metode pendeteksian  yang  cukup  mudah melalui  RT-PCR  secara  kuantitatif dan  juga  akan  melihatkan  gambaran fungsi jantung secara umum. [14] Oleh sebab  itu,  miR-122-5p  dijadikan sebagai  biomarker  potensial  untuk mendeteksi IMA.
Spesifisitas  miR-122-5p  terhadap infark miokard akut Banyak yang membandingkan miRNA dengan beberapa biomarker lainnya didapatkan  beberapa  variasi  yang berbeda. Perbandingan yang dilakukan tidak hanya sebatas dengan biomarker selain miRNA. [14] Dengan  hadirnya  beberapa miRNA  yang  bersirkulasi  sebagai biomarker diagnostik dalam mendeteksi  infark  miokard  akut semakin besar. [14] Dalam sebuah penelitian terkait,  ekspresi  miRNA  dianalisis menggunakan  metode  ANOVA  dan analisis  korelasi  yang  digunakan adalah  koefisien  korelasi  Pearson. Kurva  karakteristik  operasi  atau disebut Receiver operating characteristic (ROC) dapat membedakan  pasien  infark  miokard akut  dari  sampel  yang  sehat  dan menilai akurasi beberapa miRNA. [14]
Tabel 2. Perbandingan Spesifisitas Biomarker miRNA untuk AMI [14]
Dengan melihat perbandingan yang  ada  di  antara  keenam  miRNA terdapat hasil yang berbeda dari yang diduga.  Setelah  dianalisis  sebagai potensi  sampel  biomarker  diagnostik infark  miokard  akut.  Hasil  yang didapatkan  adalah  tingkat  ekspresi miR-22-5p  turun  drastis  regulasinya dalam plasma menjadi 0.17,
sedangkan  miR-122-5p  diregulasi signifikan  menjadi  1.8.  Selain  itu, ekspresi  kedua  miRNA  ini  tidak berubah  pada  orang  yang  sehat dibandingkan dengan pasien penyakit tulang
belakangmenunjukkan biomarker ini khusus pada jantung. [14] Perbandingan  antara  miR-122-5p dengan biomarker lainnya Dalam  beberapa  penelitian, ditemukan bahwa miR-122-5p merupakan  potensi  biomarker  baru dalam  mendeteksi  infark  miokard akut.  Korelasi  antara  miRNAs, troponin, dan myoglobin menunjukkan  hasil  yang  positif. Peneliti ingin membandingkan Parameter Biomar ker AU C Refere nsi Receiver Operating Characteri stic (ROC) miR- 19b-3p 0.66 7 [14] miR-22- 5p 0.97 5 [14] miR- 122-5p 0.62 6 [14] miR- 134-5p 0.70 2 [14] miR- 186-5p 0.69 2 [14] miR- 375 0.51 0 [14]
tingkat  spesifisitas  dan  sensitivitas miR-122-5p  dan  biomarker  lainnya yang  sudah  dikombinasikan  dengan troponin I. Dalam hal ini, tujuan dari hasil  yang  kita  dapatkan  dari Area
Under  the  Curve atau  sering  disebut AUC  adalah  untuk  mengetahui seberapa  efektif  biomarker tersebut bekerja untuk mendiagnosis infark miokard akut. [15,16]
Tabel 3. Perbandingan miR-122-5p dengan Biomarker MI lainnya [15,16]
No.   Biomarker  Spesifisitas dan Sensitivitas (AUC) Refe rensi 1. miR-122-
5p 0.85 [16] 2. miR-19b 0.81 [15] 3. miR-223 0.76 [15] 4. miR-483- 5p 0.78 [15] 5. Troponin 0.69 [15] 6. Myoglobin  0.76 [15]

## 4. KESIMPULAN
Penyakit  infark  miokard  akut merupakan  penyakit  yang  sering diderita  oleh  orang  lanjut  usia.
Walaupun biomarker seperti troponin
I  dan  T  bermanfaat  sebagai  deteksi dini, namun ditemukan bahwa terdapat  kenaikan  troponin  I  pada orang  diatas  70  tahun  dan  kenaikan troponin T pun dapat ditemukan pada kasus selain AMI sehingga
dibutuhkan  biomarker  yang  lebih spesifik untuk mendeteksi AMI, yaitu serum  miR  122-5p  yang  memiliki spesifitas  dan  sensitivitas  yang  lebih baik  dibanding  dengan  biomarker lainnya.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Eisen A, Giugliano RP, Braunwald  E. Updates  on  acute coronary  syndrome:  A  review .
JAMA Cardiol 2016;1(6):718 –30. 2. Kanuri SH, Kreutz RP. Micro RNA sequencing for myocardial infarction  screening [Internet].
Elsevier  Inc.;  2019.  Available from: http://dx.doi.org/10.1016/B978-0- 12-819178-1.00018-6 3. Zhang B, Li B, Qin F, Bai F, Sun C,  Liu  Q. Expression  of  serum microRNA-155  and  its  clinical importance  in  patients  with  heart failure after myocardial infarction .
J Int Med Res 2019;47(12):6294 –
302.
4. Tilea I, Varga A, Serban RC. Past, present,  and  future  of  blood biomarkers  for  the  diagnosis  of acute myocardial infarction — promises and challenges. Diagnostics 2021;11(5):1 –19. 5. Rains MG, Laney CA, Bailey AL, Campbell  CL. Biomarkers  of acute myocardial infarction in the elderly:  Troponin  and  beyond. Clin  Interv  Aging  2014;9:1081 – 90. 6. Eggers  KM,  Lind  L,  Ahlström  H, Bjerner  T,  Ebeling  Barbier  C, Larsson A, et al. Prevalence and pathophysiological  mechanisms of  elevated  cardiac  troponin  I levels  in  a  population-based sample  of  elderly  subjects .  Eur
Heart J 2008;29(18):2252 –8.
7. Wang B, Li Y, Hao X, Yang J, Han X,  Li  H,  et al. Comparison  of the Clinical  Value  of  miRNAs  and Conventional  Biomarkers  in  AMI: A  Systematic  Review .  Front Genet 2021;12(June):1 –12.
8. Anderson  JL  M  DA. ACUTE MIOCARDIO  The  New  Englad Journal. N Engl J Med 2017;21(367):2053 –64. 9. Makki N, Brennan TM, Girotra S. Acute  coronary  syndrome .  J Intensive Care Med
2015;30(4):186 –200.
10. Cortez-Dias N, Costa MC,
Carrilho-Ferreira P, Silva D, Jorge C,  Calisto  C,  et  al. Circulating miR-122-5p/miR-133B  ratio  is  a specific early prognostic biomarker  in  acute  myocardial infarction. Circ J 2016;80(10):2183 –91.
11. Badacz  R,  Kleczy  P,  Jacek  L, Krzysztof Z˙, Jacek G, Przewłocki T,  et  al. Expression  of  miR-1-3p, miR-16-5p  and  miR-122-5p  as Possible Risk Factors ofSecondary Cardiovascular Events . Biomedicines 2021;1 –12.
12. Dayan  N,  Schlosser  K,  Stewart DJ,  Okano  M,  Grand’Maison  S, Pilote  L. Decreased  Circulating
Levels  of  the  Lipid-Regulating Mir-122 Are Associated With Prior Preeclampsia  in  Women  With Premature Acute Coronary Syndrome. Can J Cardiol [Internet] 2016;32(10):S109. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.20 16.07.158
13. Singh  S,  de  Ronde  MWJ,  Kok
MGM,  Beijk  MA,  De  Winter  RJ, van  der  Wal  AC,  et  al. MiR-223- 3p and miR-122-5p as circulating biomarkers  for  plaque  instability. Open Hear 2020;7(1):e001223.
14. Wang  Y,  Chang  W,  Zhang  Y, Zhang  L,  Ding  H,  Qi  H,  et  al.
Circulating  miR-22-5p  and  miR- 122-5p  are  promising  novel biomarkers for diagnosis of acute myocardial  infarction. J  Cell Physiol 2019;234(4):4778 –86.
15. Li L, Li S, Wu M, Chi C, Hu D, Cui Y, et al. Early diagnostic value of circulating microRNAs in patients with  suspected  acute  myocardial infarction. J Cell Physiol
2019;234(8):13649 –58.
16. Yi J, An Y. Circulating miR-379 as
a  potential  novel  biomarker  for diagnosis  of  acute  myocardial infarction. Eur Rev Med
Pharmacol Sci 2018;22(2):540 –6.