## Reviewer
Mitra Bastari Dr. Arif Setya Budi, M.Si.,Apt (Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta) Dr. Moch. Saiful Bachri, S.Si., M.Si.,Apt (Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta) Evi Maryanti, M.Si (Universitas Bengkulu, Bengkulu) M. Adam Ramadhan, M.Sc.,Apt ((Universitas Mulawarman, Kalimantan Timur) Dr. Awal Isgiyanto, M.Kes (Universitas Bengkulu, Bengkulu)

## Penangung Jawab
Agung Giri Samudra, S.Farm.,M.Sc.,Apt

## Ketua Dewan Redaksi
Densi Selpia Sopianti, M.Farm.,Apt.

## Sekretaris Penyunting
Marsidi Amin,S.Kom

## Anggota Pelaksana
Yuska Novi Yanti, M.Farm.,Apt Elmitra,M.Farm.,Apt Fathnur Sani K,M.Farm.,Apt Nurfijrin Ramadhani,M.Sc.,Apt Setya Enti Rikomah, M.Farm.,Apt Elly Mulyani,M.Farm.,Apt Sari Yanti, M.Farm.,Apt Aina Fatkhil Haque,M.Farm.,Apt Dewi Winni Fauziah, M.Farm.,Apt

## PUSAT PENELITIAN DAN PENGABDIAN MASYARAKAT
AKADEMI FARMASI AL-FATAH BENGKULU
Jl.Indra Giri Gang 3 Serangkai Padang Harapan Bengkulu Telp/Fax : 0736-27508 Email : info@akfar-alfatah.ac.id/ lppmakfar_alfatah13@yahoo.com
Website : http://jurnal.akfar-alfatah.ac.id/ http://.akfar-alfatah.ac.id/ http:// pppm.akfar-alfatah.ac.id

## DAFTAR ISI
Gambaran Faktor Yang Berpengaruh Terhadap Ketepatan  Kode Diagnosa  Dokumen  Rekam  Medik  Pasien  Skizofrenia  Di  RSKJ Soeprapto Bengkulu 1 Nova Oktavia, 1` Ici Nur Azmi Akademi Kesehatan Sapta Bakti Bengkulu
Dentifikasi  Senyawa  Metabolit  Sekunder  Dari  Daun  Capo (Blumea    balsamifera L.  DC ) Dengan  Perbandingan  Metode Ekstraksi
Densi SelpiaSopianti, Devi Novia, Arief Setiawan
Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Ekstraksi  Dan  Karakterisasi  Ekstrak  Zat  Warna  Rumput  Laut Merah Gracillaria salicornia Dari Perairan Pulau Enggano Dyah Fitriani, Santi Nurul Kamilah, Nori Wirahmi 1 Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Bengkulu
Formulasi  dan  Evaluasi  Mikrokapsul  Salut  Enterik  Asetosal Menggunakan  Penyalut  Acryl-Eze ® 930  Dengan  Metode  Ekstrusi Dan Sferonisasi
Rahmat Santoso, Rahma Ziska, Asri Dwinita Putra
Sekolah Tinggi Farmasi Bandung
Identifikasi Senyawa Tanin Dari Ekstrak Etanol Kulit Buah Jeruk Kalamansi ( Citrus x microcarpa Bunge ) Yuska Noviyanty 1 , Hepiyansori, Yuni Purwanti Ningsih 1 Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu 2 Akademi Analis Kesehatan Harapan Bengkulu
Analisa  Kadar  Vitamin  C  Pada  Beberapa  Varietas  Buah  Tomat Yang Dikonsumsi Masyarakat Bengkulu

## Nita Anggreani
Akademi Analis Kesehatan Harapan Bangsa Bengkulu
Uji  daya  Hambat  Ekstrak  Buah  Nanas  ( Ananas  comosus .  L) terhadap bakteri escherichia Coli Gina Lestari, Reschi Dwi Fitri Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Analisis  Kadar  Natrium  Benzoat  Dalam  Saus  Sambal  Di  Pasar Panorama Bengkulu Dengan metode spektrofotometri Ultraviolet Nurfijrin Ramadhani, Rina Septi Pratiwi
Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
1-11 12-18 19-26 27-43 44-52 53-57 57-66 67-76
Identifikasi  Dan  Fraksinasi  Ekstrak  Akar  Tebu  Hitam ( Saccharum  officinarum L.)  Dengan  Metode  Kromatografi  Lapis Tipis
Devi Novia, Yuska Noviyanti, Yansi Noves Anggraini
Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Hubungan  Pengetahuan  Dan  Sikap  Petugas  Laboratorium Kesehatan Terhadap Penggunaan Alat Pelindung Diri Hepiyansori, Iqbal Tamimi Akademi Analis Kesehatan Harapan Bangsa
Uji  Efektifitas    Ekstrak  Daun  Ciplukan  ( Physalis  angulata L.) Terhadap Larva Nyamuk Aedes Aegypti L.
Rindahayeni, Inayah Hayati
Akademi Analis Kesehatan Harapan Bangsa Bengkulu
Potensi    Ekstrak    Polisakarida  Ganggang  Merah (Gracilaria verucosa) Kajian  In Vivo Pada Mencit Hiperkolesterol Fathnur Sani K, Agung Giri Samudra, Ella Triwahyuni Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Uji  Kadar  Antosianin  Ekstrak  Buah  Jamblang ( Syzygium  cumini (L.) Skeels) Pada Formulasi Yoghurt Sebagai Antioksidan Tri Yanuarto, Nurkhasanah, Laela Hayu Nurani
1) Fakultas Farmasi, Universitas Ahmad Dahlan Yogyakarta,
2) Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Formulasi  Lotion  Ekstrak  Wortel (Daucus  carota l ) Metode Maserasi Betna Dewi 1 , Nori Wirahmi 2
1 Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu 2 Universitas Bengkulu
Formulasi  Dan  Uji  Efektivitas  Sediaan  Gel  Antiseptik  Ekstrak Daun Cabe Rawit ( Capsicumfrutescens L) Dengan Metode Replika Suci Muslikah Fatmawati, Iwan Setiawan, Dwi Saryanti 1 Unit Mikrobiologi Program Studi D3 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Nasional 2 Unit Farmasetika dan Tekn. Farmasi Program Studi D3 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Nasional
3 Unit Kimia Farmasi Program Studi D3 Farmasi Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan Nasional
Uji  Sifat  Fisik  Formulasi  Krim  Tipe  A/M  Dari  Ekstrak  Daun Singkong ( Manihot utilissima ) Elmitra Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
77-85 86-93 94-104 105-113 114-127 128-139 140-148 149-157
Formulasi Sampo Ekstrak Daun Manggga ( Mangifera indica L. ) Dewi Winni Fauziah, Galuh Karnia Yamaesa Akademi Farmasi Al-Fatah Bengkulu
Uji  Efektivitas  Ekstrak  Etanol  Daun  Sawo (Manilkara  Zapota  L) Pada Luka Sayat Pada Kelinci Jantan ( Oryctolagus cuniculus ) Agung Giri Samudra, Fathnur Sani K,  Dara Permata Sari Akademi Farmasi Al - Fatah Bengkulu
Uji  Efektivitas  Antiinflamasi  Ekstrak  Kulit  Buah  Pisang  Kepok (Musa  acuminate  x  balbisiana’saga’) Pada  Mencit  Putih  Jantan (Mus musculus) Setya Enti Rikomah, Deah Marlena
Akademi Farmasi Al - Fatah Bengkulu
Tingkat  Pengetahuan  Masyarakat  Terhadap  Antibiotik  Di Puskesmas Beringin Raya Kota Bengkulu Tri Damayanti, Sari Yanti, Hindi Amrullah Akademi Farmasi Al - Fatah Bengkulu 158-174 175-182 183-190 191-196

## FORMULASI DAN EVALUASI MIKROKAPSUL SALUT
ENTERIK ASETOSAL MENGGUNAKAN PENYALUT ACRYL- EZE ® 93O DENGAN METODE EKSTRUSI DAN SFERONISASI
Rahmat Santoso 1 , Rahma Ziska 1 , Asri Dwinita Putra 1
1 Sekolah Tinggi Farmasi Bandung, Jalan Soekarno Hatta No.754, Cipadung Kidul, Panyileukan, Kota Bandung, Jawa Barat 40164, Indonesia Email : rahmat.santoso@stfb.ac.id

## ABSTRAK
Asam  asetilsalisilat  atau  asetosal  merupakan  obat  yang  sering  digunakan sebagai  analgesik,  antipiretik, antiinflamasi dan antiplatelet. Asetosal memiliki  efek mengiritasi  lambung.  Enkapsulasi  dengan  penyalutan  enterik  merupakan  salah  satu metode  untuk  mengurangi  efek  merugikan  yaitu  dengan  mengendalikan  pelepasan asetosal. Tujuan penelitian ini adalah untuk menghindari penggunaan pelarut organik yang  cenderung  toksik,  mengimplementasikan  rancang  bangun  sederhana  dan mendapatkan  pelepasan  lepas  tunda.  Pada  penelitian  ini  dilakukan  metode enkapsulasi sederhana yaitu ekstrusi dan sferonisasi dengan bahan penyalut larut  air Acryl-  eze ® 93O.  Ekstrusi  dan  sferonisasi  dilakukan  dengan  membuat  variasi konsentrasi  pada  pengikat  Avicel ® PH  101  sebesar  55%,  60%,  65%,  70%  dan  75%, Evaluasi  yang  dilakukan  yaitu  uji  organoleptik  dan  kadar  air  untuk  ekstrudat, evaluasi sferoids meliputi uji organoleptik, kadar air, sudut diam, laju alir, distribusi ukuran  partikel,  penetapan  efisiensi  penerapan  zat  aktif  dan  penetapan  nilai perolehan  kembali.  Hasil  evaluasi  menunjukan  F5  sebagai  formula  terbaik  dan dilanjutkan  proses  penyalutan.  Penyalutan  dibuat  beberapa  variasi  konsentrasi padatan  yaitu  15%,  20%  dan  25%.  Evaluasi  mikrokapsul  meliputi  uji  organoleptik, kadar  air  dan  disolusi.  Profil  disolusi  mikrokapsul  menunjukan  bahwa  seluruh formula menghasilkan perbedaan  yang signifikan (p<0,05). Berdasarkan  hasil dapat disimpulkan  Acryl-eze ® 93O  dan  teknologi  rancang  bangun  sederhana  dapat digunakan  dalam  memproduksi  mikrokapsul  salut  enterik  asetosal  namun  belum memenuhi persyaratan pelepasan lepas tunda yang tertera padamonografi.
Kata kunci : Acryl-eze ® 93O, ekstrusi, eudragit, mikroenkapsulasi, sferonisasi

## PENDAHULUAN
Asetosal  (asam  asetil  salisilat) atau  yang  lebih  dikenal  dengan  nama Aspirin®  suatu  obat  yang  biasa digunakan sebagai analgesik, antipiretik dan antiinflamasi (Wilmana, 1995). Asetosal merupakan ester salisilat    hasil  sintesis  asam  organik
dengan  substitusi  pada  gugus  hidroksil yaitu  asam  asetat  dan  asam  salisilat. Asam  salisilat  diketahui  memiliki  efek klinis  berbahaya  atau  dapat  terjadi keracunan akut  apabila tertelan dengan gejala  seperti  mual  muntah,  disritmia jantung  ataupun  dapat  menimbulkan keracunan  kronis  seperti  metabolik
asidosis,  koma,  apabila  pengunaan yang  berlebihan  selama  jangka  waktu 12  jam  atau  lebih  terutama  pada  anak- anak (Sikernas, 2018).
Efek  samping  utama  salisilat yaitu dapat mengiritasi lambung. Asetosal merupakan suatu asam dengan nilai  pKa  3,5  sehingga  pada  pH  asam asetosal  akan  terionisasi  dan  kontak langsung  dengan  mukosa  lambung sehingga menyebabkan kerusakan secara  langsung  (Mycek, et  al .,  2001).
Dalam rangka melindungi asetosal dari kontak  asam  lambung  maka  produk oral asetosal pada saat ini dikembangkan  dengan  diformulasikan sebagai  tablet  atau  kapsul delayed release (salut  enterik)  yang  tahan terhadap  asam  dan  dapat  mengurangi gangguan  saluran  cerna  (Katzung  and Trevor, 2015).
Pada saat ini telah
dikembangkan formulasi sediaan asetosal diantaranya tablet salut enterik, pil, tablet kunyah dan micropellets . Salah satu metode pengembangan formulasi adalah pembentukkan  mikroenkapsulasi  untuk melindungi ionisasi asetosal dan sebagai controlledrelease .
Mikroenkapsulasi digunakan untuk  meningkatkan  stabilitas,  untuk menutupi rasa pahit, untuk
memperbaiki  sifat  pelepasan  obat,  dan memberikan penghantaran obat spesifik  di  industri  farmasi.  Metode yang seringdigunakan memiliki kekurangan,  seperti  alat  yang  relative mahal,  hasil  produk  yang  tidak  sferis dan  memerlukan  pelarut  organik  yang toksik (Gangurde, 2015). Untuk meminimalisir  kekurangan  tersebut, dilakukan  modifikasi  metode  antara ekstrusi dan sferonisasi untuk pembentukan mikropkapsul.
Ekstrusi dan sferonisasi merupakan teknik enkapsulasi sederhana yang seluruh alatnya terdapat  di  Indonesia  dan  dapat dimodifikasi. Kedua metode ini dikombinasikan  untuk  menghasilkan bentuk  mikrokapsul  yang  sferis  dan membentuk  ukuran  yang  diharapkan (El- Mahdi and El-Shhibia, 2017).
Bahan penyalut sebaiknya mempunyai  karakteristik  kompatibel secara  kimiawi  dan  tidak  bereaksi dengan  bahan  inti.  Penyalut  yang digunakan  adalah  penyalut  yang  tahan asam  (salut  enterik).  Industri  farmasi sering  menggunakan  polimer  Acryl- eze ® (Colorcon  -  Eudragit  L100-55), polimer  ini  efektif  untuk  penyalutan multipartikulat,  dapat  melarut  dalam media aqueous (Colorcon,  2011). Acryl-eze ® diperuntukkan delayed
release serta kompatibel dengan asetosal (Colorcon, 2009).

## METODELOGI PENELITIAN Alat
Alat yang digunakan antara lain timbangan  analitik  (Mettler  Tuledo), ekstruder, sferoniser, ultraturax , coater (Erweka  AR  400), moisture  balance , flow  tester,sieve  shaker , dissolution tester ,spektrofotometer UV (Shimadzu- 1800),  dan  alat-alat  gelas  yang  biasa digunakan di laboratorium.
Bahan
Bahan  yang  digunakan  antara lain:  asetosal,  asetosal  BPFI,  avicel ®
PH  101,Acryl-eze ® 93O  (Colorcon), simetikon,  Casprin ® , sodium  starch glycolate ,  tween  80 ® ,  laktosa,  aerosil ® , HCl, natrium fosfat tribasik, NaOH dan aquadest.

## Prosedur
Pembuatan  Mikrokapsul Ekstrusi
Zat  aktif  asetosal  dicampurkan dengan  Avicel ® PH  101  dan  SSG ( sodium  starch  glycolate ),  laktosa, tween  80 ® ,  aerosil ® dengan  jumlah yang sesuai dengan formulasi ekstrudat asetosal  pada  tabel  1.  kemudian ditambahkan  aquadest  sedikit  demi sedikit  sehingga  membentuk  masa
lembab  dan  bisa  untuk  dikepal.  Massa tersebut  digiling  menggunakan  mesh 18  sebagai  ekstruder  hingga  diperoleh ekstrudat  yang  berbentuk  silinder. Evaluasi  yang  dilakukan  meliputi  uji organoleptik dan uji kadar air.

## Sferonisasi
Ekstrudat  yang  diperoleh  dari proses  ekstrusi  di  masukkan  kedalam tabung  yang  terdapat  pada  sferoniser. Kemudian  alat  dijalankan  dengan kecepatan ±1700 rpm hingga diperoleh sferoids.  Setelah  itu,  dipindahkan tabung  sferoniser  dan  diganti  dengan penampung.  Kemudian  dikeluarkan sferoids  dan  ditampung  pada  wadah yang  bersih.  Sferoids  dikeringkan didalam  oven  pada  suhu  55°C  selama 60  menit.  Evaluasi  yang  dilakukan meliputi  uji  organoleptik,  kadar  air, sudut  istirahat,  laju  alir,  distribusi ukuran partikel penetapan nilai perolehan  kembali  dan  penentuan efisiensi penjerapan zataktif.

## Penyalutan
Proses  penyalutan  speroids  ini dilakukan  dengan  metode  penyalutan lapistipis. Cairan penyalut untuk penyalutan enteric  adalah  polimer Acryl-eze ® dengan berbagai konsentrasi  dicampurkan  dengan  PEG 6000  sebagai  plastisizer  dan  simetikon sebagai antifoam dan  didispersikan
dalam aquadest. Sferoids dimasukan ke dalam  panci  penyalutan,  ditiupkan udara hangat ke dalam panci, kemudian disemprotkan cairan penyalut.
Mikrokapsul yang diperoleh
dikeringkan  dalam  suhu  kamar  selama
15 menit. Formulasi penyalutan mikrokapsul  salut  enterik  asetosal dapat  dilihat  pada  table  2.  evaluasi yang dilakukan meliputi uji
organoleptik dan kadar air. Tabel 1.Formulasi ekstrudat asetosal Bahan (mg) F1 F2 F3 F4 F5 Asetosal 100 100 100 100 100 Avicel PH 101 300,3 327,6 354,9 382,2 409,5 SSG 21,84 21,84 21,84 21,84 21,84 Tween 80 5,46 5,46 5,46 5,46 5,46 Aerosil 5,46 5,46 5,46 5,46 5,46 Laktosa 112,94 85,64 58,34 31,04 3,74 Aquadest qs qs qs qs qs Total 546 546 546 546 546 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum Larutan  asetosal  dan  larutan asam  salisilat  dalam  media  asam  HCL 0,1  N  dan  dapar  posfat  pH  6,8  diukur
serapannya  pada  panjang  gelombang 200-400 nm untuk mendapatkan panjang gelombang serapan maksimum.

## Tabel 2. Formulasi penyalutan mikrokapsul salutenterik asetosal
Bahan (mg) Formulasi F1 F2 F3 Acryl-eze ® 93O 13,5 13,5 13,5 PEG 6000 1,35 1,35 1,35 Simetikon 0,135  0,135  0,135 Aquadest 76,5 54 40,5 Pembuatan Kurva Kalibrasi Asetosal
Satu seri larutan baku asetosal dibuat  dalam  media  asam  dengan konsentrasi  40,  55,  70,  85,  100,  dan 115  ppm.  Seri  larutan  baku  asetosal
dalam  suasana  basa  (dapar  posfat  pH 6,8)  dibuat  dengan  konsentrasi  66,5, 93,  119,5,  146,  172,5,  dan  199  ppm. Kemudian ditentukan serapan masing-masing pada panjang gelombang  serapan  maksimum  yang
didapat sehingga didapatkan persamaan kurva kalibrasi pada masing-masing media.
Pembuatan  Kurva  Kalibrasi  Asam Salisilat
Satu seri larutan baku asetosal dibuat  dalam  media  asam  dengan konsentrasi 10, 14, 18, 22, 26, dan 30 ppm.  Seri  larutan  baku  asetosaldalam suasana  basa  (dapar  fosfat  pH  6,8) dibuat  dengan  konsentrasi  9,  12,  15, 18,  21,  dan  24  ppm.  Kemudian ditentukan  serapan  masing-masing pada  panjang  gelombang  serapan maksimum  yang  didapat  sehingga didapatkan persamaan kurva kalibrasi pada masing-masingmedia.

## Pengisian Kapsul
Mikrokapsul  dimasukan  ke dalam cangkang kapsul keras sebanyak  600  mg.  Lalu  dilakukan evaluasi meliputi uji disolusi secara in vitro.
Evaluasi Sediaan Pengamatan

## Organoleptik
Pengamatan dilakukan terhadap  bentuk  dan  warna  dan dilakukan  pada  suhu  kamar  (28- 30°C).  Ekstrudat  yang  dihasilkan diharapkan  berbentuk  silinder  dan berwarna putih. Sferoids yang dihasilkan diharapkan berbentuk bulat dan  berwarna  putih.  Mikrokapsul
yang dihasilkan diharapkan berbentuk bulat dan berwarna (Aulton,2013).

## Uji Kadar Air
Penentuan kadar air dilakukan dengan cara dikeringkan menggunakan  alat moisture  balance . Pemeriksaan  ini  dilakukan  pada  suhu kamar  (28-30°C)  (Kurniawan  and Rahmat,  2016).  Kadar  air  ekstrudat yang  dapat  diterima  adalah  50-55% (optimasi)  dan  sferoid  adalah  1 sampai 3% (Voight, 1994).

## Uji Sudut Istirahat
Penentuan sudut istirahat dilakukan untuk mengetahui sifat alir. Dilakukan  dengan  cara  ditimbang  50 gram  granul  dan  dimasukkan  dalam corong yang bagian bawahnya ditutup.  Kemudian  tutup  dibuka  dan dibiarkan granul mengalir seluruhnya dari corong dimana granul ditampung menggunakan  kertas  grafik.  Lalu diukur  diameter  dasar  granul  dan tinggi kerucut yang terbentuk dengan penggaris.  Kemudian  diukur  sudut istirahatnya dengan rumus :
Tg α = h/r
Sudut  istirahat  yang  dihasilkan  harus kurang dari 40° (Sunil et al. , 2012)

## Uji Laju alir
Penentuan  laju  alir  dilakukan untuk  melihat  sifat  alir.  Dilakukan dengan  cara  ditimbang  50  gram
granul  dan  masukkan  ke  dalam corong yang bagian bawahnya
ditutup.  Pada  saat  yang  bersamaan tutup dibuka dan stopwatch dihidupkan.  Dicatat  waktu  yang dibutuhkan  granul  untuk  mengalir seluruhnya  dari  corong  dan  dihitung kecepatan alirnya dengan rumus : Kecepatan alir = Berat granul (gram)/ waktu (detik)
Laju    alir  yang  dihasilkan lebih  dari  sama  dengan  5  gram/detik (Fitzpatrick et al .,2004).

## Distribusi Ukuran Partikel
Pengukuran  ukuran  sferoids dilakukan untuk mengetahui
keseragaman  ukuran  sferoids  yang dihasilkan dalam formula yang dibuat serta  mengetahui  jumlah  rentang ukuran mikrokapsul. Evaluasi dilakukan  dengan  menggunakan  alat sieve shaker . Pengayak ditumpuk dari atas  mesh  paling  besar  menuju  mesh nomor kecil. Sferoids di masukkan ke mesh paling atas. Mesin dioperasikan selama 5 menit. Diukur bobot sferoids yang  tertampung  disetiap  mesh  dan panci penampung. Dihitung persentase  distribusi  ukuran  partikel. Ukuran mikrokapsul sebesar 2 – 2000
yang tersaring pada mesh 10 (Singh et
al .,2010).

## Penetapan Nilai Perolehan Kembali
Penetapan  nilai  peroelehan kembali  sferoids  dilakukan  untuk mengetahui apakah metode sferosisasi  yang  dilakukan  dapat diproduksi secara ekonomis. Penetapan  dilakukan  dengan  cara membagi jumlah  mikrokapsul yang diperoleh (gram) dengan jumlah bahan yang digunakan (gram) lalu dikalikan  100%  (Kurniawan  and Rahmat, 2016).

## Penetapan Efisiensi Penjerapan Zat Aktif
Penetapan efisiensi penjerapan zat  aktif  dilakukan  untuk  mengetahui jumlah zat aktif yang terjerat di dalam mikrokapsul. Jumlah zat aktif tersebut akan   digunakan  dalam  perhitungan untuk  menghitung  persentase  jumlah zat  aktif    yang  terdisolusi  dalam pengukuran pelepasan zat aktif secara in-vitro. Penetapan efisiensi penjerapan zat aktif dilakukan dengan cara menggerus 10 mg mikrokapsul di dalam  lumping  dan  ditambahkan  5 mL metanol untuk melarutkan asetosal,  dimasukkan  ke  dalam  labu ukur  100  ml  kemudian  ditambahkan larutan  daparfosfatpH  6,8  hingga
tanda  batas.  Larutan  disentrifugasi lalu  diambil  supernatan.  Supernatan diukur  pada  λ max.  Efisiensi  dihitung dengan cara membagi persen kandungan  yang  diperoleh  dengan persen  kandungan  secara  teoritis
kemudian dikalikan
100 %
(Kurniawan and Rahmat, 2016).

## Uji Disolusi
Uji  disolusi  dilakukan  saat mikrokapsul  salut  enterik  asetosal telah  dimasukkan  ke  dalam  kapsul keras (Kemenkes RI, 2014).
a. Tahan Asam (Gastroresistensi)
Tahap awal pengujian disolusi merupakan  preparasi  bahan-bahan yang    diperlukan,  seperti  pembuatan larutan  asam  klorida  0,1  N  sebagai larutan  media  asam.  Alat  yang digunakan  merupakan  alat  disolusi tipe  1  yaitu  keranjang  dengan kecepatan  putar  100 rpm selama  120 menit dan  suhu  37°C  ±  0,5°C.  Media yang  digunakan  pada  setiap  tabung adalah 750 ml dan dilakukan pengambilan  sampel  pada  menit  ke 120  sebanyak  10  ml  lalu  cuplikan diukur  pada  panjang  gelombang maksimum.  Cuplikan  diganti  dengan larutan  asam  klorida  0,1  N  untuk kondisi sink. Media asam yang tersisa
digunakan  untuk  pembuatan  media dapar untuk tahap disolusi tahan basa. Disolusi dinyatakan baik atau gastroresisten  apabila  zat  aktif  tidak larut  lebih  dari  10%  asetosal  yang tertera dietiket (USP).
b. Tahan Basa (Lepas di Usus)
Uji disolusi dilanjutkan dengan  melihat  pelepasannya  di media  basa.  Dibuat  larutan  dapar fosfat  pH  6,8  stok  yaitu    dengan membuat larutan natrium fosfat tribasik  dalam  air  0,2M.  Lalu  media disolusi tahap inidibuat dengan mencampurkan  media  asam  sisa dengan  larutan  dapar  fosfat  sampai 1000  ml  ke  dalam  tabung  disolusi (3:1). Alat yang digunakan merupakan alat  disolusi  tipe  1  yaitu  keranjang dengan  kecepatan  putar  100 rpm dan suhu  37°C  ±  0,5°C.  Pengukuran dilakukan selama 90 menit, pengambilan cuplikan dilakukan interval 10 menit sebanyak 10 ml lalu cuplikan diukur pada panjang gelombang maksimum. Cuplikan diganti dengan larutan dapar campuran  HCl  dan  larutan  natrium fosfat tribasik 0,2M (3:1) 10 ml untuk kondisi sink. Disolusi dinyatakan baik apabila  zat  aktif  larut  lebih  dari  75% asetosal yang tertera dietiket (USP).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  pengamatan  organoleptik ekstrudat  formula  1  sampai  dengan formula  5  menunjukan  bahwa  semua formula menghasilkan ekstrudat berbentuk  silinder  dan  berwarna putih.  Bau  yang  dimiliki  sferoid berasal dari asetosal, asetosal diketahui  memiliki  pemerian  bau asam  seperti  vinegar  disebabkan  oleh asam  asetat  (Connors,  1986).  F4  dan
F5 memiliki organoleptik yang diharapkan dengan konsistensi ekstrudat yang kompak dan padat.
Hasil  pengukuran    kadar    air ekstrudatformula  1  sampai  dengan formula 5 menunjukan bahwa formula  1,  formula  2  dan  formula  3 memiliki kadar air di bawah 50%, dan formula  4  dan  5  memiliki  kadar  air yang memasuki rentang yang dipersyaratkan  sesuai  hasil  optimasi yaitu  50-55%.
Gambar 1. Histogram distribusi ukuran partikel sferoid
Hasil  pengamatan  organoleptik
sferoid  formula  1  sampai  dengan formula  5  menunjukan  bahwa  semua formula menghasilkan sferoid berbentuk  sferis  dan  berwarna  putih. Bau yang dimiliki sferoid berasal dari asetosal,  asetosal  diketahui  memiliki pemerian  bau  asam  (vinegar)  yang disebabkan oleh asam asetat
(Connors, 1986).
Hasil  pengukuran  kadar  air sferoid  formula  1  sampai  dengan formula 5 menunjukan bahwa Seluruh formula  memiliki  kadar  air  yang memenuhi  syarat.  Kadar  air  pada sferoid  akan  mempengaruhi  pada kehalusan permukaan sferoid, semakin kering sferoid maka
596-840  841-1000 1001-11901191-1410
ukuran partikel (  m) 0-595 3.68 10.09 7.21 16.01 9.53 7.64 30.12 15 38.16
permukaanya  semakin  kasar,  dan semakin lembab sferoid akan menjadi halus  permukaannya.  Sferoid  yang terlalu kering dikhawatirkan pada saat proses penyalutan akan mudah terkikis atau rapuh.
Sferoid  dilakukan  pengujian distribusi  ukuran  partikel.  Hal  ini menjadi  salah  satu  faktor  penting dalam  pemilihan  formula  yang  baik untuk  proses  penyalutan.  Proses penyalutan diperlukan sferoid dengan ukuran  partikel  yang  tertahan  pada mesh  18  dan  20  sferoid  dengan
ukuran yang lebih kecil dikhawatirkan  akan  banyak  yang berterbangan disebabkan oleh tekanan udara  panas.  Pada  hasil  uji  ini  dapat dilihat  bahwa  F4  dan  F5  yang memiliki  fraksi  ukuran  partikel  besar pada mesh 18 dan 20 atau sekitar 0,84 mm-1,00 mm., dengan fraksi penampung  yang  sedikit  sehingga tidak  banyak  partikel  yang  tidak digunakan.  Akan  tetapi  pada  F5 distribusi  ukuran  partikelnya  jauh lebih merata dibanding F4.

## Tabel 3. Data evaluasi ekstrudat dan sferoid seluruh formula
Ekstrut Formula F1 F2 F3 F4 F5 Bentuk Silinder , sedikit rapuh Silinder , sedikit rapuh Silinder, kompak Silinder , kompak padat Silinder , kompak padat Uji Organoleptik Warna Putih Putih Putih Putih Putih Bau Asam Asam Asam Asam Asam Kadar Air (%) 45,53 48,12 48,65 51,54 52,76 Sferoid Bentuk Sferis Sferis Sferis Sferis Sferis Uji Organoletik Warna Putih Putih Putih Putih Putih Bau Asam Asam Asam Asam Asam Kadar Air (%) 1,94 1,99 2,15 2,36 2,86 Laju alir (g/s) 7,56 8,3 6,81 5,95 8,45 Sudut Diam (°) 33,05 32,13 34,89 37,16 28,66 %Recovery 89,12 90,6 93,96 96,32 97,43 Efisiensi penjerapan zat aktif (%) 88,31 90,21 92,6 93,91 96,17
Hasil  pengamatan  sifat  alir sferoid  formula  1  sampai  dengan formula  5  menunjukan  bahwa  semua formula menghasilkan laju alir >5 g/s dan  sudut  diam  <40º  yang  sesuai
persyaratan  dengan  F5  memiliki  laju alir dan sudut diam terbaik yaitu 8,45 g/s dan 28,66º.
Penetapan nilai perolehan kembali  dilakukan  untuk  melihat
apakah  metode  yang  digunakan  itu menghasilkan  nilai  ekonomis  yang baik atau tidak sehingga layak apabila akan dilakukan penelitian selanjutnya. Dari  hasil  pengamatan  didapatkan  F5 sebagai formula dengan nilai perolehan  kembali  yang  tinggi  yaitu sebesar 97,43%. F5 merupakan formula  dengan  konsentrasi  avicel yang  tertinggi,  sehingga  kemampuan untuk mengikat antar partikel semakin besar dan partikel tidak turun kebawah dan terbuang.
Penetapan efisiensi penjerapan zat  aktif  dilakukan  untuk  melihat
apakah  adanya  perubahan  jumlah  zat aktif  asetosal  yang  terkandung  dalam sferoid.  Hasil  pengamatan  didapatkan hasil  bahwa  F5  yang  memiliki  nilai efisiensi  penjerapan  zat  aktif  yang paling  tinggi  yaitu  sebesar  96,17%, hal  ini  disebabkan  F5  mengandung konsentrasi  avicel  tertinggi  sehinga kemampuan  untuk  mengikat  partikel semakinbesar.
Dari hasil pengamatan ekstrudat  dan  sferoid  dapat  ditarik kesimpulan  bahwa  F5  merupakan formula  terbaik,  maka  dilanjutkan pada proses penyalutan.
Tabel 4. Data evaluasi mikrokapsul salut enteric asetosal
Formula F1 F2 F3 Uji  Organolep tik Bentuk Sferis, halus Sferis, halus Sferis, halus Warna Putih Merata Putih  Merata Putih Merata Bau Sedikit asam Sedikit asam Sedikit asam Kadar Air (%) 2,97 2,94 2,9 Hasil uji organoleptik mikrokapsul dapat disimpulkan bahwa  proses  penyalutan  tidak  dapat menutup  bau  asam  secara  sempurna. Bentuk  partikel  menjadi  lebih  halus disebabkan  oleh  plastisizer  yang terkandung  dalam  larutan  penyalut. Plastisizer  berfungsi  untuk  membuat permukaan  partikel  tampak  halus  dan mengkilap  serta  berfungsi  sebagai peningkat proteksi salut enterik.
Hasil  penamatan  kadar  air pada  mikrokapsul  didasarkan  oleh penggunaan aquadestpada setiap formula, F1>F2>F3 merupakan urutan penggunaan aquadest terbanyak sehingga  mempengaruhi  kadar  air mikrokapsul.
Hasil pengukuran panjang gelombang  asetosal  dalam  media  HCl 0,1N  menghasilkan  serapan  pada panjang  gelombang  276,2  nm.  Hasil
pengukuran  ini  mendekati  dengan pucak  serapan  teoritik  asetosal  dalam HCl  yaitu  276  nm  (Kemenkes,  2014). Hasil  pengukuran  panjang  gelombang asetosal  dalam  media  dapar  fosfat  pH 6,8 menghasilkan serapan pada panjang  gelombang  265  nm.  Hasil pengukuran  ini  sesuai  dengan  pucak serapan  teoritik  asetosal  dalam  dapar fosfat  pH  6,8  pada  petunjuk  uji disolusi  asetosal  yaitu  265  nm  (USP, 2017).  Hasil  pengukuran  panjang gelombang asam salisilat dalam media HCl  0,1N  menghasilkan  serapan  pada panjang  gelombang  302  nm.  Hasil pengukuran  ini  mendekati  dengan pucak  serapan  asam  salisilat  dalam HCl  yaitu  302,5  nm  (Rehana,  2016). Hasil  pengukuran  panjang  gelombang asam  salisilat  dalam  media  dapar fosfat  pH  6,8  menghasilkan  serapan pada  panjanggelombang  295  nm. Hasil  pengukuran  ini  sesuai  dengan pucak  serapan  asam  salisilat  dalam dapar  fosfat  yang  dilakukan  oleh Rehana (2016) yaitu 295 nm (Rehana, 2016).
Pengukuran  serapan  pada seri konsentrasi  asetosal  dalam  media asam  dan  media  basa  menghasilkan masing-masing persamaan kurva kalibrasi y = 0,1329 + 0,0049x dengan koefisien  korelasi  r  =  0,9979  dan  y  =
0,1784  +  0,0028x  dengan  koefisien korelasi  r  =  0,9982.  Pengukuran serapan  pada  seri  konsentrasu  asam salisilat  dalam  media  asam  dan  media basa  menghasilkan  masing-masing persamaan  kurva  kalibrasi  y  =  0,1696 +  0,0238x  dengan  koefisien  korelasi  r =  0,9976  dan  y  =  -0,1389  +  0,0394x dengan koefisien korelasi r = 0,9977.
Uji  disolusi  dilakukan  pada  2 media,  media  asam  untuk  melihat proteksi  polimer  terhadap  suasana asam lambung dan basa untuk melihat pelepasannya. Formula uji dibandingkan  dengan  Casprin ® yang merupakan  sediaan  mikrokapsul  salut enterik asetosal yang beredar dipasaran  (kelompok  positif)  dan mikrokapsul tanpa penyalutan (kelompoknegatif).
Data  disolusi  asetosal  pada media  asam  diuji  secara  statistika dengan  hipotesa  H 0 tidak  terdapat perbedaan  profil  disolusi  media  asam formula penyalut Acryl-eze® mikrokapsul  salut  enterik  asetosal terhadap  kontrol  negatif.  Hasil  uji menggunakan  Anova  menghasilkan bahwa  setiap  kelompok  memiliki perbedaan  (p  <  0,05)  atau  H0  ditolak yang  berarti  terdapat  perbedaan  profil disolusi  media  asam  formula  penyalut Acryl-eze®  mikrokapsul  salut  enterik
asetosal  terhadap  kontrol  negatif.  Hal ini  menunjukan  bahwa  penggunaan penyalut  pada  formula  mikrokapsul menambah proteksi mikrokapsul terhadap  media  asam.  Kelompok  yang memasuki  kriteria  penerimaan  pada tabel  IV.3  hanya  kelompok  positif,  F2 dan  F3  yaitu  nilai  Q 120 <  10%  zat  aktif yangterlarut  Acryl-eze®  mempunyai kelarutan  pada  pH  5,5  dan  tahan terhadap  larutan  asam  oleh  karena  itu cocok  digunakan  sebagai  penyalut enterik. Data disolusi pada media asam dianalisa  dengan  Duncan  menjadi pembagian subset dan didapatkan hasil bahwa  formula  2  yang  mendekati subset kontrol positif. Hal ini dikarenakan pada formula 2 terkandung
20%  konsentrasi  padatan  yang  dimana
menurut literatur merupakan konsentrasi optimal Acryl- eze® sebagai  penyalut  enterik  (Colorcon, 2018).
Pengamatan dilanjutkan dengan  menguji  disolusi  pada  media basa.  Disolusi  dilakukan  selama  90 menit  dengan  interval  pengambilan cuplikan  10  menit.  Menurut  hasil pengamatan kelompok yang memenuhi  kriteria  penerimaan  pada tabel  IV.4  hanya  kontrol  positif  yaitu nilai  Q 90 >80  zat  aktif  yang  terlarut. Kelompok  dengan  nilai  Q  terbesar
berturut-turut adalah kelompok negatif,  formula  1,  formula  3  dan formula  2.  Profil  disolusi  pada  media basa ini menunjukkan hasil yang terus meningkat  secara  terkontrol  ditandai dengan tidak adanya lonjakan peningkatan.  Hal  ini  kemungkinan dikarenakan  penggunaan  Acryl-eze® sebagai polimer penyalut yang berisikan eudragit memiliki pelepasan erosi dan memiliki pelepasan terkontrol sebagaimana penelitian yang  dilakukan  oleh  Reddy  (2012) yang  membuat  lansoprazol controlled release menggunakan eudragit sebagai polimernya.
Pada  profil  disolusi  menit  ke 90  asetosal  yang  dilepas  belum  pada konsentrasi maksimal ditandai dengan masih  terdapatnya  mikrokapsul  pada keranjang disolusi. Hal ini kemungkinan disebabkan oleh penggunaan  avicel  sebagai  pengikat yang  sangat  kuat.  Telah  banyak penelitian  untuk  mengurangi  masalah pelepasan  karena  penggunaan  avicel seperti  yang  dilakukan  Thommes, Blaschek  and  Kleinebudde,  (2007) meneliti tentang pengaruh penggunaan  kappa-karagenan  kering sebagai pengganti selulosa mikrokristalin  (Avicel), menghasilkan bahwa  kappa-karagenan  kering  dapat
meningkatkan disintegrasi serta pelepasan  pelet  dibandingkan  dengan
avicel.
Tabel 5. Data disolusi asetosal dan asam salisilat pada media asam
Waktu (menit) Kelompok 120 120 Asetosal Asam salisilat Negatif 25,37 4,7 Positif -13,09 -4,53 F1 11,1 2,55 F2 6,38 1,13 F3 8,72 2,29 Pelepasan zat aktif dari
matriksnya dipengaruhhi oleh barbagai  hal.  Pada  penelitian  ini, kemungkinan dipengaruhi oleh konsentrasi  avicel  sebagai  pengikat yang  terlalu  besar  (75%)  sehingga kemampuan  untuk  bersatu  dan  tidak mau  pecah  itu  tinggi.  Hal  lainnya dipengaruhi  oleh  konsentrasi  padatan larutan  penyalut.  Dari  ketiga  formula F1  (15%)  yang  memiliki  nilai  Q tertinggi  pada  menit  ke  90.  F1 mengandung  15%  padatan  sehingga kemampuan  proteksi  nya  lebih  lemah dibanding  F2.  Formula  selanjutnya adalah F3, F3 mengandung konsentrasi  padatan  paling  tingi  yaitu 25%, seharusnya ini membuat semakin  lama  lepas  akan  tetapi  tidak. Hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh jumlah aquadest yang sedikit menyebabkan hasil penyalutan kurang
optimal karena semakin tinggi viskositas  larutan  penyalut  maka kemungkinan membentuk hasil orange peel semakin besar danmengakibatkan hasil kurang optimal  serta  menyebabkan  padatan tersisa  pada  alat  dan  menyebabkan penyalutan  tidak  optimal.  Formula akhir  yang  sulit release  adalah  F2,  F2 menandung  20%  padatan,  konsentrasi ini  disebutkan  merupakan  konsentrasi optimum Acryl-eze® untuk penyalutan  enterik  (Colorcon,  2018). Faktor lain adalah peningkatan bobot. Weight  gain pada  penelitian  ini  9%, konsentrasi  ini  memasuki  rentang  (7- 12%),  teori  mengatakan  semakin besar  kenaikan  bobot  semakin  besar proteksinya  karena  semakin  banyak pula polimer yangdigunakan
Asetosal  rentan  terhidrolisis menjadi  produk  awalnya  yaitu  asam
salisilat  sehingga  asetosal  cenderung berbau  asam.  Asam  salisilat  diketaui dapat  menimbulkan  keracunan  atau mengiritasi  jika  tertelan,  terhirup  atau kontak  dengan  tubuh,  penelitian  ini diharapkan  dapat  menimalisir  jumlah asetosal  yang  terhidrolisa  menjadi asam  salisilat  sehingga  kemungkinan efek berbahaya bagi tubuh dimimalisir pula. Hasil yang
didapatkan menunjukkan  kelompok  yang  paling
besar  kandungan  asam  salisilatnya adalah  kelompok  negatif,  hal  ini dikarenakan  kontrol  negatif  yang merupakan  sferoid  tanpa  disalut  tidak memiliki polimer sebagai proteksi dari media  asam.  Proses  enkapsulasi  yang digunakan juga memiliki fungsi sebagai  pelindung  zat  dari  lingkungan contohnya asam lambung.
Gambar 2. Profil disolusi asetosal pada media dapar fosfat pH 6,8 Waktu (interval 10Menit ) F1 F2 Q( %) 1 2 3 4 5 6 7 8 Waktu (Interval 10 menit) F1 F2 F3 Q( %)

## .
Gambar 3. Profil disolusi asam salisilat pada media dapar fosfat pH 6,8
Data  disolusi  asam  salisilat dalam  media  basa  dianalisis  secara statistika,  dihasilkan  bahwa  setiap kelompok  memiliki  perbedaan  (p  < 0,05)  atau  H0  ditolak  yang  berarti terdapat  perbedaan  profil  disolusi asam  salisilat  media  asam  formula penyalut Acryl-eze®93O mikrokapsul salut enterik asetosal terhadap kontrol negatif.  Hal  ini  menunjukan  bahwa penggunaan  penyalut  pada  formula mikrokapsul menambah proteksi mikrokapsul  terhadap  media  asam sehingga  asam  asetosal  tidak    mudah terhidrolisa  menjadi  asam  salisilat. Pengujian  dilanjutkan  dengan  analisa Post  Hoc ,  hasil  menunjukan  bahwa terdapat perbedaan yang sangat signifikan  persen  disolusi  seluruh formula  terhadap  kontrol  negatif  dan positif  (p<0,05).  Data  disolusi  asam
salisilat  pada  media  asam  di  analisa dengan  Duncan  menjadi  pembagian subset dan  didapatkan  hasil  bahwa formula  2  yang  mendekati subset kontrol  positif.  Hal  ini  dikarenakan pada  formula  2  terkandung  20% konsentrasi  padatan  yang  dimana menurut literatur merupakan konsentrasi  optimal  Acryl-eze®93O sebagai  penyalut  enterik  (Colorcon, 2018). Menurut penelitian yang dilakukan  oleh  Rahmania,  (2011) asetosal  dalam  tubuh  dimetabolisme dan  diekskresikan  melalui  urin  dalam bentuk  inaktif  asam  salisilurat  dan bentuk aktif asam salisilat. Peningkatan  jumlah  salisilat  terjadi saat urin subjek uji memiliki pH yang basa.  Pada  penelitian  ini  dibuktikan bahwa  pada  media  basa  salisilat  yang release  meningkat  setiap  menitnya.
1 2 3 4 5 6 7 8
Waktu (Interval 10 menit) F1 F2 F3
Kelompok  positif,  F1,  F2  dan  F3 memiliki  hasil  yang  tidak  berbeda signifikan,
berbeda dengan kelompoknegatif.

## KESIMPULAN
Acryl-eze®  sebagai  polimer salut  larut  air  ( aqueous )  dapat
digunakan dalam formulasi mikrokapsul  salut  enterik  asetosal
menggunakan  metode  ekstrusi  dan sferonisasi guna menghindari penggunaan  pelarut  organik  yang cederung toksik. Teknologi sederhana (ekstruder,  sferoniser, coater )  dapat diaplikasikan  dalam  memproduksi mikrokapsul  salut  enteric  asetosal. Mikrokapsul  salut  enteric  asetosal menggunakan  acryl-eze®93O  tidak menghasilkan pelepasan sistem delayed  release yang  sesuai  dengan persyaratan  monografi  dan  pengujian profil  disolusi  belum  menunjukan tahapeliminasi.

## DAFTARPUSTAKA
Aulton,  Michael  dan  Kevin  M.G. Taylor. (2013) Aulton’s Pharmaceutics: The Design and
Manufacture of Medicine. Elsivier. Colorcon  (2009)  ‘ACRYL-EZE® Enteric Coated Stabililty’, 2009, pp. 0–1. Available at:
www.colorcon.com.
Colorcon (2011) ‘Preparation and Use Guidelines Acryl-EZE®’, (Figure 1), pp. 1–20. doi:10.1093/bioinformatics/7.2. 277. Colorcon  (2016)  ‘ACRYL-  EZE® Product Brochure’.Available at:www. colorcon. com.
Connors,  K.  A.  (1986) Drug  stability Handbook .  Canada:  Jon  Wiley &Sons
El-Mahdi, I. M. and El-Shhibia, S. A. (2017)  ‘Effect  of  spheronizer plate design on the
spheronization  of  ketoprofen’,
Future Journal of Pharmaceutical sciences . Elsevier Ltd, 3(2), pp. 153–157. doi: 10.1016/j.fjps.2017.05.004.
Fitzpatrick, J. J., Barringer, S. A. and Iqbal,  T.  (2004)  ‘Flow  property measurement  of  food  powders and  sensitivity  of  Jenike’s hopper  design  methodology  to the  measured  values’, Journal of Food Engineering , 61(3), pp.
399–405.  doi:  10.1016/S0260- 8774(03)00147-X.
Gangurde,  Avinash  Bhaskar,  etal.
(2015)‘Modified Extrusion- Spheronization  as  a  Technique of Microencapsulation for Stabilization of Choline
Bitartrate  Using  Hydrogenated Soya  Bean  Oil’, Int  J  Pharm Investig . 275-283.
Katzung,  B.  G.  and  Trevor,  A.  J.
(2015) Basic & Clinical
Pharmacology . 13th editi. United State: McGraw- HillEducation. Kemenkes  RI.  2014. Farmakope
Indonesia  edisi  V .  Jakarta:
KemenkesRI.
Kurniawan, R. and Rahmat, D. (2016)
‘Mikroenkapsulasi  Controlled Release  Lansoprazol  dengan Kombinasi Hydroxy Propyl Methyl  Cellulose  Phthalate  dan Natrium  Alginat  secara  Gelasi Ionotropik ( Microencapsulation of Controlled Release Lansoprazol by The Combination of Hydroxy Propyl Methyl  Cell’, Jurnal Ilmu Kefarmasian  Indonesia ,  14(1), pp. 86–92.
Rahmania,  H.  (2011) Pengaruh  pH Urin Terhadap Jumlah Kumulatif  AsamSalisilat  Yang Diekskresikan  Melalui  Saluran Kemih Pada Tikus Putih Jantan
Yang Diberikan Asetosal Secara
Oral . Skripsi. UI Reddy,  B.  R.  L.,  Raju,  K.  N.  and Eswaraia, M.C. (2012) ‘Formulation  and  Evaluation  of Controlled Release Microspheres  of  Lansoprazole’, International  Research  Journal of  Pharmaceutical  and  Applied , 2(6), pp.90–96.
Rehana,  A.  M.  (2016)  ‘Perbandingan Stabilitas  Aspirin  dalam  Asam Klorida dan Dalam Dapar Fosfat Sebagai Parameter Pemilihan  Medium  Disolusi Aspirin  Stability  Comparation In  Hydrochloric  Acid  and  In Phosphate  Buffer  As  Critical Parameter At Dissolution Medium Choices’, Acta Pharmaciae  Indonesia ,  4(1),
pp.43–48.
Sikernas      (2018)      ‘ASAM
SALISILAT’, (1).Available
at:ik.pom.go.ig/v2014/katalog/ Asam Salisilat.pdf.
Singh, M. N., Hemant, K. S. Y., Ram, M.,  &  Shivakumar,  H.  G. (2010).  ‘Microencapsulation:  A promising technique for controlled    drug  delivery’. Research  in  Pharmaceutical Sciences , 5 (2),65–77.
Sunil, S. A. et al. (2012) ‘Design and evaluation of lornoxicam bilayered  tablets  for  biphasic release’, Brazilian  Journal  of Pharmaceutical Sciences , 48(4), pp.609–619. doi:
10.1590/S1984-
82502012000400004.
Thommes,  M.,  Blaschek,  W.  and Kleinebudde,.  (2007)  ‘Effect  of drying on extruded pellets based on ␬ -carrageenan’, Pharmaceutical  Sciences ,  31, pp. 112– 118. doi: 10.1016/j.ejps.2007.02.010.
United  State  Pharmacopeia.  (2009) USP  32  NF  27:  United  State Pharmacopeia  and  National
Formulary . 32nd Edition.
Voight, Rudolf. (1994). Buku Pelajaran  Teknologi  Farmasi . Edisi  V.  Yogyakarta:  Gajah Mada University Press.
Wilmana,  P.F.  dan  Sulistia  Gan.
(2012). Analgesik-Antipiretik Analgesik Anti- inflamasi Nonsteroid. Dalam Farmakologi dan Terapi. Jakarta:  Balai  penerbitFKUI.