Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
EFEKTIVITAS TERAPI ANTI PROGRAMMED DEATH-1 LIGAND (PD-L1) PADA MENINGIOMA
(THE EFFECTIVENESS OF ANTI PROGRAMMED DEATH-1 LIGAND (PD-L1) THERAPY IN MENINGIOMA)

## Raudatul Janah
Laboratorium Patologi Anatomi Rumah Sakit Mata Cicendo Bandung Email korespondensi: Raudatul.janah1@gmail.com

## ABSTRAK
Meningioma adalah tumor intrakranial jinak yang paling banyak ditemukan yaitu sebanyak 13%- 26% dari semua tumor intrakranial primer. Pada meningioma agresif dengan ukuran besar, tidak dapat  dijangkau  reseksi  bedah,  radiasi,  dan  kemoterapi  maka  dipikirkan  terapi  alternatif  lain yaitu menggunakan anti programmed death-1 ligand (PD-L1 ). Programmed death-1 ligand (PD- L1) diekspresikan  pada  tumor  derajat  lebih  tinggi  berkaitan  secara  signifikan  dengan  peran biologi meningioma yang agresif. Imunoterapi menggunakan anti PD-L1 sedang dikembangkan pada pasien meningioma. Penggunaan imunoterapi (anti PD-1/anti PD-L1) ini dapat menurunkan ukuran tumor pada meningioma. Telaah pustaka ini mengulas pustaka anti programmed death-1 ligand  (PD-L1) dari  WHO,  Pubmed,  PMC/NCBI,  Springer/BMC,  Imedpub,  dan  Frontier  dari tahun  2001  sampai  tahun  2018.  Hasil  telaah  pustaka  menunjukkan  bahwa  pengobatan meningioma  dengan  imunoterapi  anti  PD-L1  (Nivolumab)  dapat  menurunkan  ukuran  tumor secara  bermakna.  Pada  masa  depan  terapi  kombinasi  untuk  kasus  meningioma  harus  dipilih selaras dengan keadaan pasien berkaitan dengan keadaan klinis yang saat ini belum terpenuhi. Kata kunci: anti PD-L1, meningioma, PD-L1,

## ABSTRACT
Meningiomas  are  the  most  common  benign  intracranial  tumors,  accounting  for  13-26%  of  all primary  intracranial  tumors.  In  aggressive  meningiomas,  tumor  large  size  and  inaccessible  to

## TELAAH PUSTAKA
Janah, R.  Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan (2020);4(1):11-22
DOI

## DOI
surgical resection, radiation and chemotherapy, other alternative therapy  are considered using anti-PD-L1. Programmed death-1ligand (PD-L1) is frequently expressed in higher grade tumors which  suggest  that  it  may  play  a  significant  biological  role  in  the  aggressive  phenotype  of meningiomas. Immunotherapy using anti PD-L1 is being developed in meningioma patients. The use  of  immunotherapy  (anti  PD-1  /  anti  PD-L1)  can  reduce  tumor  size  in  meningiomas.  This literature  reviewer  from  relevant  work  of  literature  which  searched  from  mayor  juournal databases  of  WHO,  Pubmed,  PMC/NCBI,  Springer/BMC,  Imedpub,  Frontier  Which  published from  2001-2018.  Treatment  of  meningiomas  with  immunotheraphy  anti  PD-L1  (Nivolumab) showed  significant  results  decrease  tumor  size. Future  combinatorial  therapeutic  strategies, aligned with careful patient selection, hold great promise for this common tumor with significant unmet clinical need.
Keywords: anti PD-L1, meningioma, PD-L1

## PENDAHULUAN
Meningioma  merupakan  tumor  otak yang berasal dari sel-sel neoplastik meningothelial  ( arachnoidal )  yang  timbul dari membran sel arachnoid dan lapisan villi arachnoid yang  berhubungan  dengan  sinus venosus  intradural  dan  jaringan  sekitarnya. WHO  Central  Nervous  System (CNS)  2016 membagi  meningioma  menjadi  tiga  derajat, yaitu meningioma derajat I/jinak, meningioma derajat II/atipikal, dan meningioma  derajat  III/ganas.  Meningioma derajat I  bersifat benign ,  kurang  agresif dan tingkat rekurensinya rendah bila dibandingkan dengan meningioma derajat II dan  III. 1 Derajat  meningioma    menurut WHO  2016,  berdasarkan  atas  gambaran histopatologinya,  yaitu  hilangnya  arsitektur
normal sel, peningkatan selularitas, aktivitas mitosis  yang  tinggi,  adanya  nekrosis, neovaskularisasi  yang  banyak,  dan  inti  sel yang  pleomorpik .  1 Imunoterapi  merupakan pergeseran paradigma dalam terapi onkologi,  salah  satunya  dengan  terapi  anti PD-1/anti  PD-L1). Programmed  death-1 ligand  (PD-L1) diekspresikan  pada  tumor dengan  derajat  yang  lebih  tinggi  berkaitan secara  signifikan  dengan  peran  biologi meningioma  yang  agresif.  Ekspresi    marker imun PD-L1 berhubungan dengan prognosis yang  buruk,  luasnya  reseksi  dan  riwayat rekuren pada  meningioma. 2 Penelitian Gerstein menunjukkan penggunaan imunoterapi  (anti  PD-1/anti  PD-L1)    ini dapat  menurunkan  ukuran  tumor  pada
MK | Vol. 4 | No. 1 | OKTOBER 2020                                                                                       13
meningioma. 3 Artikel  ini  bertujuan  untuk mengetahui  efektivitas  terapi  anti  PD-L1 pada meningioma.

## PEMBAHASAN

## Definisi dan Epidemiologi Meningioma
Meningioma  adalah  tumor  otak (intrakranial)  primer  yang  berasal  dari  sel arachnoid.  Meningioma  ini    paling  banyak ditemukan, yaitu terhitung sebanyak 13-26% dari  semua  tumor  intrakranial  primer. 4 Pada populasi umum terdapat sekitar 0,9% sampai 3% populasi memiliki meningioma asimtomatik.  Insidensi  semakin  meningkat seiring  bertambahnya  usia  dan  mencapai puncaknya setelah dekade kelima kehidupan. 5,6 Meningioma  juga  diketahui terkait dengan jenis kelamin, rasio meningioma  pada  wanita  terhadap  laki-laki adalah 3: 1 pada meningioma derajat rendah. Rasio tersebut menjadi seimbang (1:1) pada meningioma  ganas.  Progesteron  reseptor secara normal terdapat dalam leptomeningen pada orang dewasa, namun hanya diekspresikan dalam  kadar rendah.  Reseptor progesteron yang diekspresikan pada
sebagian  besar  jaringan  meningioma  sekitar 60,3%. 7 Gen yang memiliki fungsi mengekspresi  PR  terdapat  pada  kromosom 22.  Hal  ini  diasumsikan  akibat  wanita menghasilkan  hormon  progesteron  lebih banyak  daripada  laki-laki.  Tetapi  penelitian
lain menunjukkan  bahwa  meningioma atipikal  dan  anaplastik  (memiliki  indeks proliferasi  yang  lebih  tinggi)  lebih  banyak terjadi pada laki-laki. 8
Meningioma timbul dari sel arachnoid meningen    dan  paling  sering ditemukan  pada  meningen  di  daerah kranium,  dan  basis  kranii.  Sebagian  kecil meningioma  terjadi  pada  selubung  nervus optikus, dan pleksus koroideus (contoh pada meningioma  intraventrikuler).  Meningioma jinak  ( grade I)  terjadi  pada  92%  kasus, 6,26%  atipikal  ( grade II)  dan  1,7% anaplastic  ( grade III). 5 Meningioma  jinak tumbuh  lambat,  dan  memiliki  tingkat rekurensi sebesar 5% setelah reseksi 5 tahun, sedangkan meningioma atipikal sebesar 40% (setelah reseksi),  dan meningioma anaplasik hingga  80%  (setelah  reseksi). 9 Sekitar  60% meningioma  tidak  tumbuh  menjadi  tumor, dan tetap asimtomatik akibat laju pertumbuhan yang rendah tetapi meningioma  pada  pasien  berusia  muda  laju pertumbuhannya cepat. 8

## Tatalaksana Meningioma
Tindakan  bedah  sampai  saat  ini menjadi pilihan utama terapi untuk penanganan meningioma. Pendekatan bedah terbaru  dan  pemahaman  anatomi  yang  lebih baik (contohnya dengan pemeriksaan
MK | Vol. 4 | No. 1 | OKTOBER 2020                                                                                       14
magnetic  resonance  imaging (MRI)  telah memungkinkan  tindakan  reseksi  yang  lebih radikal.  Teknik  pencitraan  yang  lebih  baik memungkinkan  perencanaan pra-operasi yang  lebih  akurat. 5 Teknik  pencitraan  MRI dengan  teknik  perfusi  ( perfusion  weighted) dapat digunakan untuk menganalisis volume darah  cerebral  pada  parenkim  tumor sehingga dapat digunakan untuk memperkirakan kejadian
edema
peritumor. 5,8 Reseksi  lengkap  ( complete resection )  pada  sebagian  besar  kasus,  dan pada  pasien  usia  lanjut  bersifat  kuratif meskipun  komplikasi  lebih  sering  terjadi, tetapi  hal  ini  dapat  dicegah  dengan  evaluasi preoperatif dan perawatan pascaoperasi yang baik. 5 Pengobatan konservatif hanya dilakukan  pada  meningioma  asimtomatik. 8
Tindakan konservatif dan radioterapi (konvensional atau stereotaktik) dapat dipilih  pada  kondisi  meningioma  pasca reseksi yang tidak lengkap sedangkan terapi hormon atau kemoterapi dapat dipertimbangkan  pada  kondisi  meningioma yang  tidak  dapat  direseksi  dengan  operasi atau radioterapi. 5
Imunoterapi Anti PD-1/PD-L1 pada

## Meningioma
Imunoterapi sebagai strategi pengobatan  kanker  menarik  perhatian  para
peneliti.  Imunoterapi  pada  studi  pra-klinis dan  uji  klinis  telah  mengonfirmasi  bahwa antibodi anti-PD-1 atau anti PD-L1 memiliki potensi antitumor, dan meningkatkan harapan hidup pasien kanker. Saat ini, terapi anti-PD-1  atau  anti-PD-L1,  sedang  dalam studi  individu  dan  dalam  kombinasi  dengan terapi  lain  seperti  kemoterapi  sitotoksik, agen  antiangiogenik  serta  inhibitor  tirosin kinase. 10
Programmed  cell  death  protein -1 (PD-1) ialah reseptor permukaan sel pada sel T  serta  mengikat  PD-L1  pada antigen presenting  cell s  (APC)  dan  sel  tumor  untuk menghambat aktivasi sel T.  Antibodi secara langsung  melawan  aksis  PD-1/PD-L1  yang memperkuat  respon  imun.    Tumor  yang overekspresi  PD-L1  adalah  tumor  yang melindungi  dirinya  dari  serangan  sel  T sitotoksik. 11 Terjadinya  efek  imunosupresi oleh sel tumor terhadap kemampuan immune surveillance disebabkan  karena  sel  tumor mengekspresikan  PD-L1  sehingga  terjadi aksis  PD-1/PD-L1,  yaitu  bertemunya  PD-1 di sel T dengan ligannya yaitu PD-L1 di sel tumor  yang  disebut  sebagai immune  check point .  Hal  ini  menyebabkan  sel  T  sitotoksik menjadi anergi. 12 Keadaan imunoresistensi ini menyebabkan  sel  T  sitotoksik  tidak  dapat melawan  sel  tumor  sehingga  menunjukkan sifat  yang  agresif  pada  meningioma.  Hal  ini
berhubungan  dengan  derajat  histopatologi yang lebih tinggi pada meningioma. 13,14
Imunoterapi  menggunakan  anti  PD- L1  sedang  dikembangkan  pada  pasien- pasien  meningioma.  Hal  yang  mendukung peranan  imunoterapi  anti  PD-LI  pada meningioma,  yaitu:  dalam  sistem immune check  point ,  terutama  monosit  dan  sel  T sitotoksik,  dengan  meningkatnya  jumlah makrofag terdapat pada tumor derajat tinggi. Meningioma  sebagian  besar  terjadi  akibat mutasi  gen  misalnya  mutase  gen  NF2 (neurofibromatosis 2 ) terletak pada kromosom  22  yang  diprediksikan  terjadi neoantigenik, hal ini sering  ditemukan lebih banyak pada tumor derajat tinggi. Neoplasma  dapat  terjadi  dengan  adanya stimulasi signal  immunosuppressive yang menghambat  aktivasi  sel  T.  Blokade  proses penghambatan ini menyebabkan efek antitumor  yang  dikenal  dengan  agen blockade checkpoint . Meningioma mempunyai  akses  yang  lebih  baik  untuk imunoterapi sistemik karena berasal dari luar sawar  darah  otak  dan  berhubungan  dengan cerebrospinal fluid space yang mengalirkannya  ke  dalam  sirkulasi  vena sehingga  memfasilitasi  antigen  tumor  ke kelenjar  getah  bening  leher.  Sistem  limfatik intrakranial berhubungan dengan sinus dural yang menjanjikan imunoterapi pada
meningioma. 15,16 Meningioma  yang  terjadi di luar sawar darah otak dan dimodulasi oleh respon  imun  sistemik  dan  meningioma derajat tinggi dengan ekspresi  marker imun PD-L1, berhubungan dengan prognosis yang buruk, reseksi yang luas dan  rekurensi yang tinggi. 2
Imunoterapi  anti-PD-1  (nivolumab) telah dilakukan uji klinis fase III pada pasien dengan  glioblastoma  rekuren  dan  fase  II pada  meningioma.  Peranan  imunoterapi pada  meningioma  berasal  dari  luar  sawar darah  otak  yang  mengenai  sistem  limfatik sinus  dural  yang  mengekspresikan  tumor associated antigen yang meningkatkan level PD-L1  pada  tumor  derajat  tinggi. PD-L1 bekerja  seperti  rem  yang  bisa  menonaktifkan sel-sel  T.  Memblokir  PD-L1,  yaitu  salah  satu cara  mencegah  tumor  menonaktifkan  sel  T dalam tumor  microenvironment tempat  sel kanker tumbuh dan berinteraksi dengan sel-sel lainnya. Imunoterapi  ini  dapat  sebagai  rem agar  sistem  imun  bisa  berfungsi  untuk mengenali dan menghancurkan sel tumor. PD- L1 pada sel tumor dan sel imun yang masuk ke dalam  tumor  tersebut  dapat  mencegah  sel  T menyerang sel tumor. 2,3
Imunoterapi  telah  diteliti  sejak  5 tahun  terakhir  dan  menjanjikan  hasil  terapi yang  baik  pada  meningioma.  Penelitian Gerstein menunjukkan penggunaan
MK | Vol. 4 | No. 1 | OKTOBER 2020                                                                                       16
imunoterapi  (anti  PD-1/anti  PD-L1)    ini dapat  menurunkan  ukuran  tumor  pada meningioma. 3 Uji klinis terbaru menunjukkan  anti  PD-1  atau  PD-L1 menyebabkan  regresi  tumor    pada  tumor paru non  small  cell ,  melanoma, renal  cell carcinoma, dan Lymphoma Hodgkin. 17 Saat ini  imunoterapi  anti-PD-1  yang  digunakan adalah  Nivolumab.  Uji  klinis  fase  II nivolumab mengevaluasi blockade checkpoint PD-1  pada    meningioma  derajat
II/III. 2
Ekspresi  protein  PD-L1  yang  tinggi pada  imunohistokimia  (IHK)  menunjukkan prediktif biomarker terhadap respon imunoterapi. 18 Ekspresi  PD-L1  yang  tinggi, berhubungan  dengan  prognosis  yang  buruk pada meningioma dan berdampak signifikan terhadap  terapi  anti  PD-1/PD-L1. 2 Respon imunoterapi  berhubungan  dengan  level ekspresi  PD-L1  dan  terapi  kurang  efektif pada meningioma yang kurang mengekspresikan PD-L1. 14,19,20
Pada  penelitian  Anthousa  Kythreotou AS, Francesco A Mauri,  Mark Bower, David J  Pinato  tahun  2017  menunjukkan  bahwa ekspresi  kuat  PD-L1  ditemukan  pada meningioma derajat II dan III. Penelitiannya juga  menunjukkan  ekspresi  tinggi  pulasan IHK  PDL-1  derajat  I  39,1%,  derajat  II 60,5%  dan  derajat  III  88,9%.  Penelitian
Anthousa Kythreotou AS, Francesco A Mauri, Mark  Bower,  David  J  Pinato  tahun  2017 menyatakan  bahwa  pada  meningioma  derajat yang  tinggi terjadi  supresi  lingkungan  di sekitar tumor  yang akan meningkatkan sel T regulator  dan  menstimulasi  PD-L1.  Kondisi ini  menunjukkan  sifat  tumor  tersebut  yang agresif. 21 PD-L1  terekspresi  pada  derajat tinggi meningioma yang diduga mempunyai peranan  signifikan  terhadap  sifat  agresif tumor. 16
PD-L1 merupakan faktor yang paling kuat  memengaruhi  derajat  histopatologi meningioma.  PD-L1  terekspresi  pada  sel glioma  dan  berhubungan  dengan  derajat tumor  yang  memengaruhi  imunoresisten. PD-L1  berhubungan  dengan  derajat  glioma dan  berhubungan  signifikan  dengan  VEGF dan Ki67. Respon imunoterapi berhubungan dengan  level  ekspresi  PD-L1  dan  terapi kurang  efektif  pada  meningioma  yang kurang ekspresi PD-L1. 22,23
Peranan  utama  dari  jalur  PD-1  yaitu PD-L1  menghambat  fungsi  sel  T  melalui ikatan reseptor PD-1 pada sel T, PD-L1 pada sel  tumor  atau  PD-L2  pada  APC.  Fungsi hambatan  ini  tidak  hanya  saat  fase  awal respon imun di jaringan limfoid saja, namun memengaruhi    migrasi  sel  T  pada  lokasi terjadinya  inflamasi  atau  pada  jaringan target  itu  sendiri. 24 PD-L1 mempunyai
MK | Vol. 4 | No. 1 | OKTOBER 2020                                                                                       17
peranan  imunotoleran  pada  lingkungan sekitar  tumor  dibandingkan  dengan  PD-L2. 17 Ikatan antara PD-1 dengan ligan-nya akan menghambat  respon  dan  aktivasi  sel  T melalui mekanisme berikut ini: menginduksi proliferasi, menghambat apoptosis  sel T dan diferensiasi  sel  T  regulator  yang  akan menghambat respon imun (Gambar 1). 25,26
Induksi  ekstrinsik  PD-L1  sebagian besar    dimediasi  oleh    interferon  γ  (IFN  γ). IFN  γ  adalah  sitokin  proinflamatori  yang dihasilkan  oleh  limfosist  T  setelah  proses pengenalan dan aktivasi antigen pada sistem imun  adaptif.  Setelah  pengenalan  antigen tumor, sel T efektor atau Tumour infiltrating lymphocyte ( TIL) akan  menghasilkan  IFN  γ, yang akan menyebabkan imunoekspresi PD- L1. 27
PD-1  berfungsi  untuk  menghambat aktivasi sel T, tidak hanya dengan melemahkan  sinyal  T-cell  receptor  (TCR) (SHP-1/2),  tetapi  juga  meningkatkan  ekspresi gen  yang  merusak  fungsi  sel  T.  Sinyal  PI3K (Phosphoinositide  3-kinases) –Akt (v-akt murine thymoma viral oncogene homolog) – mTOR (The mammalian target of rapamycin ), JNK ( c-Jun N-terminal kinases) dan  Ras-MEK (serine/tyrosine/threonine kinase) -ERK ( extracellular signal-regulated kinase) adalah  regulator  penting  untuk  efek penghambatan  yang  dimediasi  oleh  PD-1
terhadap  sel  T.  Imunoekspresi  PD-L1 berkorelasi  dengan  signal  onkogenik  atau gen mutasi onkogenik seperti jalur Akt/mTOR,/ janus  kinases (JAKs)  / signal transducer  and  activator  of  transcription proteins  3 (STAT  3), Epithelial  Growth Factor  Receptor (EGFR)/ mitogen-activated protein kinase (MAPK) atau mutasi Phosphatase  and  tensin  homolog (PTEN), dan Anaplastic  lymphoma  kinase (ALK). PD-L2  terutama  diekspresikan  pada  sel  B. Oct2  dapat  mengatur  ekspresi  gen  PD-L2 dalam  sel  B-1  dan  pada  konsentrasi  antigen yang  rendah,  interaksi  PD-L2-PD-1  menekan fungsi  sel  B  dengan  menghambat    sinyal TCR-B7-CD28. 25,27
Aktivasi sel T diawali dengan adanya ikatan  antara  sel  T  dengan  kompleks antigen- major  histocompatibility  complex (MHC). Aktivitas sel T ini dipengaruhi oleh berbagai  reseptor co-stimulator yang berfungsi  untuk  proliferasi  dan  diferensiasi serta co-inhibitor yang  berfungsi  sebagai kontrol  dan  menyupresi  aktivitas  sel  T. Ikatan  antara  reseptor  PD-1  dengan  ligan merupakan network utama  yang  bersifat inhibitor terhadap  aktivitas  sel  T. 28,29
Aktivasi sel T meliputi model 2 signal, yaitu APC memerlukan signal dari T-cell receptor (TCR)  yang  mengenal  antigen  sepanjang MHC yang disajikan pada permukaan APC.
Sinyal  kedua  meliputi  adanya  interaksi co- stimulatory antara  CD28  pada  permukaan
sel  T  dan  CD  80  (B7.1)  atau  CD  86  (B7.2) pada permukaan APC. 30
Gambar 1 . Peran Jalur PD-1/PD-L1 dalam Respon Imun Sel. Kontrol transkripsi dan pascatranskripsi PD-L1 pada kanker dimana regulasi PD-L1 itu sangat rumit dan berbeda setiap tingkatannya. Ada beberapa jalur pensinyalan yang dilibatkan seperti RAS/RAF/MEK/MAPK-ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR. Aktivasi mereka disebabkan oleh mutase onkogen dan atau hilangnya fungsi secara normal yang menyebabkan aktivasi langsung gen target atau aktivasi faktor transkripsi. Molekul STAT3, STAT1, c-Jun, HIFs,  NF- κ B yang dapat berpindah ke inti sel mengikat ke tempat tertentu pada promotor gen PD-L1 dan menginduksi ekspresinya. PD-L1 juga diatur oleh mikroRNA (post transkripsi), dengan mengikat mRNA  dan meningkatkan atau menurunkan translasi. 25
Gambar 2 . Mekanisme Checkpoint-mediated Immune evasion pada kanker . CTLA-4 dan PD-1 memicu sinyal co-inhibitor untuk mengurangi aktivitas sel T setelah presentasi antigen awal, dengan menyupresi eliminasi sel tumor. 15
Gambar 3 . Terapi Blockade Checkpoint. Target Checkpoint inhibitors seperti PD-1, PD-L1 dan CTLA4 menunjukkan hasil menjanjikan dalam mencapai respon baik terhadap pasien kanker metastasis sistemik. Ipilimumab (antibodi CTLA-4), nivolumab, dan pembrolizumab ( PD-1
inhibitors ) telah mendapatkan persetujuan dari FDA  Amerika sebagai terapi melanoma, kanker paru non small cell , sementara terapi lainnya masih dalam uji klinis. 15
Mekanisme checkpoint-mediated immune pada  kanker.  CTLA-4  dan  PD-1 memicu sinyal penghambat  dalam meredam aktivasi  sel  T  setelah  inisiasi  antigen  awal, mengakibatkan  penekanan  eliminasi  sel tumor.Checkpoint  inhibitor ini menargetkan PD-1,  PD-L1,  dan  CTLA4  menunjukkan harapan  untuk  imunoterapi  kanker  yang metastasis.  Ipilimumab  (antibodi  yang menargetkan  CTLA-4),  nivolumab,  dan pembrolizumab  (penghambat  PD-1)  telah mendapatkan  persetujuan  FDA  AS  untuk pengobatan  melanoma  stadium  lanjut  dan kanker  paru  non-sel  kecil,  sementara beberapa lainnya sedang dalam penyelidikan uji klinis.

## KESIMPULAN
Meningioma dengan ekspresi protein PD-L1  yang  tinggi  pada  imunohistokimia (IHK)  dapat  menjadi  biomarker  prediktif terhadap  respon  imunoterapi. Ekspresi  PD- L1  yang  tinggi,      berhubungan  dengan prognosis yang buruk pada meningioma dan berdampak  signifikan  terhadap  terapi  anti PD-1/PD-L1. Saat  ini,  terapi  anti-PD-1  atau anti-PD-L1 pada meningioma sedang dalam
penelitian  individual  yang  dikombinasikan dengan  terapi  lain  seperti  kemoterapi sitotoksik, agen antiangiogenik, dan inhibitor tirosin kinase.

## DAFTAR PUSTAKA
1. David  N.  Hiroko  OO,  Wiestler  Webster,
Cavenee. Meningioma. WHO Classification  of  Tumor’s  of  the  Central Nervous  System .  Fourth  Edition  e.  Lyon:
International  Agency  for  Research  on Cancer; 2016. p. 231-44.
2. Wenya Linda Bi1 WWW, Sandro Santagata,  David  A  Reardon  &  Ian  F Dunn. Checkpoint inhibition in meningiomas. Immunotherapy.
2016; 8(6):721-731.
3. Haneen  Imran  ETR,  Hira  Arshad  Jawed, Areeba  Nisar,  Usama  Khalid  Choudry, kumar  A.  Antibody  Targeted  Therapies  in Meningiomas:  A  Critical  Review.  Journal of  Surgery  and  Emergency  Medicine. 2017; 1(1):6.
4. Korhonen,  K.,  Salminen,  T.,  Raitanen,  J., Auvinen,  A.,  Isola,  J.  and  Haapasalo,  H.,
Female  predominance  in  meningiomas cannot  be  explained  by  differences  in progesterone, estrogen, or androgen receptor  expression.  J  Neurooncol.    2006; 80(1): 1-7.
5. Alexiou, G. A., Markoula, S., Gogou, P. & Kyritsis,  A.  P.  Genetic  and  molecular alterations  in  meningiomas.  Clin  Neurol Neurosurg. 2011; 113: 261-7.
6. Marosi,  C.,  Hassler,  M.  &  Ssler,  K.  R. Guidelines to the treatment of meningioma. Forum (Genova). 2003;13(1):76-89.
7. Zang,  K.  Meningioma:  a  cytogenetic model of a complex benign human tumor, including  data  on  394  karyotyped  cases. Cytogenet  Cell  Genet.  2001;93(3-4):207- 20.
8. Marosi,  C.,  Hassler,  M.,  Roessler,  K., Reni,  M.,  Sant,  M.,  Mazza,  E.  &  Vecht, C. Meningioma. Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Aug;67(2):153-71.
9. Choy,  W.,  Kim,  W.,  Nagasawa,  D.,
Stramotas,  S.,  Yew,  A.,  Gopen,  Q.,  Parsa, A.  T.  &  Yang,  I.  The  molecular  genetics and  tumor  pathogenesis  of  meningiomas and  the  future  directions  of  meningioma treatments. Neurosurg Focus. 2011 May;30(5):E6.
10. Xinbing  Sui,  Junhong  Ma,  Weidong  Han,
Xian  Wang,  Yong  Fang,  Da Li,Hongming Pan, dkk. The anticancer immune response
of  anti-PD-1/PD-L1  and  the  genetic determinants of response to anti-PD-1/PD- L1 antibodies in cancer patients Oncotarget.  2015  Aug  14;  6(23):  19393– 404.
11. Hashem  O.  Alsaab  SS,  Rami  Alzhrani, Katyayani  Tatiparti,,  Ketki  Bhise  SKK, danArun  K.  Iyer.  PD-1  and  PD-L1 Checkpoint  Signaling  Inhibition  for Cancer  Immunotherapy:  Mechanism, Combinations,  and  Clinical  Outcome. Front Pharmacol. 2017 Aug 23;8:561. 12. P Momtaz PM. Immunologic Checkpoints in cancer therapy: focus on the Programmed Death-1 (PD-1)
receptor  pathway.  Pharmacogenomics and  personalized  medicine.  2014  Nov 15;7:357-65.
13. Ziming  Du  MA  AAA,  Allison  R.
McHenry,  Heather,  H.  Sun,  Mark- Anthony Bray, Omar Viramontes, Revaz Machaidze, dkk. Increased expression of the immune modulatory molecule PDL1 (CD274)  in  anaplastic  meningioma. Oncotarget. 2015 Mar 10; 6(7): 4704–16. 14. Marco  B.  Schaaf    ADGdPA.  Defining the  role  of  the  tumor  vasculature  in antitumor immunity and
immunotherapy.  Cell  Death  Disease. 2018 Jan 25;9(2):115
15. Bi WL, Wu WW , Santagata S , Reardon DA,  Dunn IF.  Checkpoint inhibition in meningiomas.  Immunotherapy.  2016 Jun;8(6):721-31.
16. Schaaf  MB,    Garg  AD,  Agostinis  P.
Defining  the  role  of  the  tumor  vasculature in antitumor immunity and
immunotherapy.  Cell  Death  Dis.  2018  Jan
25;9(2):115..
17. Patrick  A.  Ott  FSH,  dan  Elizabeth  I. Buchbinder Inhibition of immune checkpoints  and  vascular  endothelial growth  factor  as  combination  therapy  for metastatic  melanoma:  an  overview  of rationale,  preclinical  evidence,  and  initial clinical  data.  Front  Oncol.  2015  Sep 22;5:202.
18. Hui  Yu  TAB,  Caicun  Zhou,  David  L. Rimm,  Fred  R.  Hirsch.  PD-L1  Expression in  Lung  Cancer. J  Thorac  Oncol.  2016  Jul; 11(7): 964 – 975.
19. Richard W. Joseph  MP, Jeanette E. Eckel-
Passow,    Dan  Serie  ,  Kevin  Wu  ,  Liuyan Jiang,, Krishna Kalari RHT,dkk. Validation of an inverse association between programmed  death  ligand  1  (PDL1)  and genes  in  the  vascular  endothelial  growth factor  (VEGF)  pathway  in  primary  clear cell renal cell (ccRCC). Journal of Clinical Oncology. 2013; 31(15_suppl):4567.
20. Song  Xue  MH,  Veena  Iyer  and  Jinming Yu.  Blocking  the  PD-1/PD-L1  pathway  in glioma: a potential new treatment strategy. J Hematol Oncol. 2017; 10: 81.
21. Anthousa  Kythreotou  AS,  Francesco  A Mauri,    Mark  Bower,  David  J  Pinato.
PD-L1 J Clin Pathol. 2018
Mar;71(3):189-194.
22. Johnson  MD.  PD-L1  expression  in meningiomas.  J  Clin  Neurosci.  2018 Nov;57:149-151.
23. Zhao  T,  Li  T,  Wu  Y,  Li  B,  Zhang  B. Prognostic  value  of  PD-L1  expression in  tumor  infiltrating  immune  cells  in cancers:  A  metaanalysis.  PLoS  One 2017 Apr 28;12(4):e0176822.
24. P Momtaz PM. Immunologic Checkpoints  in  cancer  therapy:  focus on  the  Programmed  Death-1  (PD-1) receptor  pathway.  Pharmacogenomics and  personalized  medicine.  2014  Nov 15;7:357-65
25. Ioannis  Zerdes  AM,  Jonas  Bergh, George  Z.  Rassidakis,    Theodoros. Genetic, transcriptional and post- translational regulation of the programmed  death  protein  ligand  1  in cancer: biology and clinical correlations.
Oncogene. 2018 Aug;37(34):4639- 4661.
26. Shiyang  Wang    BL,  Seema  Patel,
Jeffrey  S.  Weber,  Travis  J.  Hollmann, Matija  Snuderl,dkk.  Programmed  death ligand 1 expression and tumor infiltrating lymphocytes in neurofibromatosis  typ  (Anon.,  n.d.)e  1 and  2  associated  tumors.  Journal  of Neuro-Oncology. 2018
May;138(1):183-190 27. Song Xue MH, Veena Iyer and Jinming
Yu.  Blocking  the  PD-1/PD-L1  pathway in  glioma:  a  potential  new  treatment strategy.  Journal  of  Hematology  and Oncology. 2017; 10(1):81.
28. Kurzrock SPPaR. PD-L1 Expression as a Predictive Biomarker in Cancer Immunotherapy  American  Association
for  Cancer  Research.  Mol  Cancer  Ther.
2015; 14(4): 847-56.
29. Katharina  Burmeister  LQ,  Mariacarla Andreozzi, Serenella Eppenberger- Castori,  Matthias  S.  Matter,  Valeria Perrina,  Rainer  Grobholz,dkk.  Vascular endothelial growth factor A amplification  in  colorectal  cancer  is associated  with  reduced  M1  and  M2 macrophages  and  diminished  PD-1- expressing lymphocyte. Plos One. 2017; 1-13.
30. Ioannis  Zerdes  AM,  Jonas  Bergh, George Z. Rassidakis, Theodoros.
Genetic, transcriptional and post- translational regulation of the programmed  death  protein  ligand  1  in cancer: biology and clinical correlations. Oncogene. 2018; 37(34):4639-61.