## DIABETES MELITUS SEBAGAI FAKTOR RISIKO KEPARAHAN DAN KEMATIAN PASIEN COVID-19: META-ANALISIS

## DIABETES MELLITUS AS A RISK FACTOR FOR SEVERITY AND MORTALITY OF COVID-19: A META-ANALYSIS
Nining Lestari, Burhannudin Ichsan
Fakultas Kedokteran, Universitas Muhammadiyah Surakarta Korespondensi: dr. Nining Lestari, MPH. Alamat email: nl209@ums.ac.id

## ABSTRAK
COVID-19 merupakan penyakit infeksi saluran nafas akut yang disebabkan oleh Coronavirus tipe SARS- Cov-2.  COVID-19  masih  menjadi  ancaman  seluruh  dunia  karena  morbiditas  dan  mortalitasnya  yang  tinggi. Tingkat  keparahan  dan  kematian  pasien  COVID-19  dipengaruhi  oleh  diabetes  melitus,  hipertensi,  usia  dan obesitas. Namun saat ini masih terdapat kontroversi dalam hasil penelitian mengenai faktor komorbid diabetes ellitus  tipe  2  (DM  tipe  2)  pada  COVID-19.  Penelitian  ini  bertujuan  mengetahui  pengaruh  antara  DM  tipe  2 terhadap  keparahan  dan  kematian  COVID-19.  Artikel  diambil  dari  PubMed,  ScienceDirect,  Google  Scholar, ProQuest,  dan Springer  Link.  Artikel  yang dianalisis  adalah  artikel  yang  diterbitkan  Desember  2019-  Agustus 2020,  fulltext  dengan  desain  studi  observasional,  analisis  multivariat,  dan  mencantumkan  adjusted  odds  ratio (aOR).  Kata  kunci  yang  dipakai  untuk  pencarian  artikel  adalah  (Type  2  diabetes  mellitus  OR  diabetic)  AND (mortality  OR  severity)  AND  (COVID-19  OR  Coronavirus  OR  SARS-CoV-2)  AND  ("adjusted  odds  ratio"  OR "aOR").  Artikel  dikumpulkan  dengan  diagram  PRISMA  dan  dianalisis  dengan  Review  Manager  application  5.4 dengan  model  analisis  random  effect.  Penelitian  ini  menganalisis10  artikel  dan  mendapati  bahwa  DM  tipe  2 meningkatkan  keparahan  COVID-19  (aOR  =  1,15;  95%  CI=  1,11-2,15;  p=  0,004)  meningkatkan  kematian COVID-19  (aOR  =  1,65;  95%  CI  =  1,27-2,16;  p<  0,001).  Kesimpulannya  bahwa  diabetes  melitus  tipe  2 meningkatkan risiko keparahan dan kematian pasien COVID-19.

## Kata kunci: Diabetes Melitus, Keparahan, Kematian, COVID-19

## ABSTRACT
COVID-19  is  an  acute  airway  infection  caused  by  Coronavirus  (SARS-Cov-2).  COVID-19  remains  a worldwide threat due to its high morbidity and mortality. The severity and mortality of COVID-19 patients are mainly affected by diabetes mellitus, hypertension, age, and obesity. This study aims to determine the influence of type 2 diabetes mellitus on the severity and mortality of COVID-19. This was a systematic review and meta- analysis.  The  articles  were  obtained  from  PubMed,  ScienceDirect,  Google  Scholar,  ProQuest,  and  Springer Link. The articles were published from December 2019- August 2020, full-text articles with observational study design,  multivariate  analysis,  and  (adjusted  odds  ratio/aOR).  Keywords  to  search  for  articles  were  (Type  2 diabetes mellitus OR diabetic) AND (mortality OR severity) AND (COVID-19 OR Coronavirus OR SARS-CoV-2) AND  ("adjusted  odds  ratio"  OR  "aOR").  Articles  collected  using  the  PRISMA  diagram  and  analyzed  using Review  Manager  application  5.4  with  a  random  effect  model.  Ten  studies  were  included  in  the  meta-analysis. The results showed that Type 2 DM increased the severity of COVID-19 (aOR = 1.15; 95% CI= 1,11-2,15; p = 0,04)  and  the  mortality  of  COVID-19  (aOR  =  1,65;  95%  CI  =  1,27-2,16;  p  <0,001).  Conclusion:  Type  2 diabetes mellitus increased the severity and mortality of COVID-19.

## Keywords: Diabetes Mellitus, Severity, Mortality, COVID-19
How  To  Cite: Lestari,  N.,  &  Ichsan,  B.  (2021). DIABETES  MELITUS  SEBAGAI  FAKTOR  RISIKO KEPARAHAN  DAN  KEMATIAN  PASIEN  COVID-19:  META-ANALISIS.  Biomedika,  13(1),  83-94. doi:https://doi.org/10.23917/biomedika.v13i1.13544
DOI : https://doi.org/10.23917/ biomedika.v13i1.13544

## PENDAHULUAN
COVID-19  disebut  juga Severe  Acute Respiratory  Syndrome  Coronavirus-2 (SARS-
CoV-2),  adalah  penyakit  infeksi  saluran  napas akut  yang  disebabkan  oleh  coronavirus  yang dilaporkan  pertama  kali  pada  bulan  Desember 2019  di  Wuhan,  China  (Huang et  al. ,  2020).
Virus  tersebut  menyebar  dengan  cepat  ke seluruh  dunia  dan  menyebabkan  pandemi dengan  jumlah  kasus  total  yang  dilaporkan sampai  dengan  31  Juli  2020  sebanyak  lebih kurang  17,1  juta  jiwa  dan  menyebabkan kematian  sekitar  700  ribu  jiwa  (WHO,  2020a).
Di  Amerika  Serikat,  jumlah  kasus  mencapai  9 Juta  orang  dengan  total  kematian  hingga  350 ribu kematian, disusul Eropa dan Asia Tenggara dengan  jumlah  kasus  2-3  juta  orang  dan kematian    mencapai  40  ribu  orang  di  Asia Tenggara serta  200  ribu  orang  di  Eropa  (WHO, 2020a).
Berdasarkan laporan-laporan yang telah  ada,  manifestasi  klinis  COVID-19  sangat bervariasi. Manifestasi klinis tersebut antara lain dapat  berupa  demam,  batuk,  batuk  berdahak, nyeri kepala, lemas,  sesak nafas, anosmia, mata merah  dan  diare  (Feng et  al. ,  2020;  Hu et  al .,
2020; Huang et al ., 2020; F. Zhou et al ., 2020).
Masa  inkubasi  virus  COVID-19  berkisar  1-14
hari,    rata-rata  gejala  mulai  muncul  pada  hari kelima,  sedangkan  gejala  sesak  nafas  dan pneumonia  dapat  muncul  pada  hari  ke  delapan setelah  gejala  klinis  muncul  (Hu et  al .,  2020).
Gejala  klinis  dapat  berbeda-beda  pada  masing- masing  individu  karena  pengaruh  faktor komorbid.  Sebagian  besar  pasien  COVID-19 memiliki  penyakit  komorbid  seperti  diabetes melitus, hipertensi, penyakit kardiovaskuler, dan penyakit  liver  kronis.  Pasien-pasien  yang memiliki  komorbid  tersebut  lebih  sering mengalami perburukan dan kematian (Ye et al ., 2020).
Sebelum pandemi COVID-19, penderita  diabetes  melitus  (DM)  di  seluruh dunia  mencapai  422  juta  orang  tahun  2016 (WHO,  2016)  dan  tahun  2019  meningkat menjadi  463  juta  orang  (IDF,  2019).    Angka tersebut  memberikan  gambaran  bahwa  selama pandemi  COVID-19,  akan  banyak  penderita diabetes  melitus  yang  perlu  mendapat  perhatian karena  diabetes  melitus  dianggap  berhubungan erat dengan keparahan dan kematian pada pasien COVID-19  (Rajpal et  al .,  2020).  Hasil  meta- nalisis  yang  dilakukan  Pinedo-Torres et  al.
(2020)  menyebutkan  bahwa  kejadian  diabetes melitus adalah sebesar 42 kasus per 1000 pasien terinfeksi  COVID-19,  dengan  angka  kematian
sebesar 10 % (Pinedo-Torres et al ., 2020).
Penelitian  lain  menyebutkan  tidak  ada hubungan  signifikan  antara  DM  terhadap peningkatan  keparahan  dan  kematian  COVID- 19(Cariou et  al .,  2020).  Mekanisme  bagaimana orang  dengan  diabetes  melitus  mudah  terkena infeksi COVID-19 dan lebih berisiko mengalami kematian  masih  terus  diteliti  untuk  mencegah dampak  yang  lebih  parah  lagi  (Cariou et  al .,
2020).  Hal  tersebut  diatas  membuat  analisis mengenai  faktor  komorbid  Diabetes  Melitus pada kasus infeksi COVID-19 menjadi diperlukan,  agar  strategi  untuk  melindungi kelompok-kelompok  berisiko  tinggi  terhadap infeksi  COVID-19  menjadi  lebih  tepat.  Pada penelitian  meta-analisis  ini  bertujuan  untuk mengetahui  pengaruh  diabetes  melitus  terhadap keparahan  dan  kematian  pada  pasien  COVID- 19.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan Systematic Review dan meta-analisis. Artikel yang digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  artikel yang  telah  diterbitkan  pada  Desember  2019 sampai  Agustus  2020.  Artikel  diperoleh  dari database  Google  Scholar,  PubMed,  ProQuest, Science  Direct,  dan  Springer  Link.  Kata  kunci yang  digunakan  dalam  menemukan  artikel
adalah  adalah (Type  2  diabetes  mellitus  OR diabetic)  AND  (mortality  OR  severity)  AND (COVID-19  OR  Coronavirus  OR  SARS-CoV-2) AND ("adjusted odds ratio" OR "aOR") .
Artikel yang termasuk dalam penelitian  ini  adalah  artikel  dengan  studi observasional  yang  telah  diterbitkan  dari Desember  2019-Agustus  2020.  Artikel  yang dipilih  membahas  pengaruh  diabetes  melitus sebagai penyebab keparahan dan kematian pada pasien  COVID-19  yang  diterbitkan  dalam bahasa Inggris. Sampel penelitian adalah pasien yang  terkonfirmasi  positif  COVID-19.  Hasil akhir penelitian dilaporkan menggunakan adjusted Odds Ratio (aOR).
Kriteria  inklusi  dalam  penelitian  ini adalah  artikel  studi  observational,  analisis multivariat, pasien COVID-19 dewasa, dan DM tipe  2.  Kriteria  eksklusi  dalam  penelitian  ini adalah  artikel  dengan  RCT,  kuasi  eksperimen, artikel  tidak  diterbitkan  dalam  bahasa  Inggris, pasien  anak  dan  hasil  statistik  yang  tidak melaporkan aOR.
Data  diproses  menggunakan  Review Manager  (RevMan  5.4)  dengan  menghitung perbedaan  hasil  antar  variabel  ( effect  size )  dan memberikan  estimasi  efek  gabungan  serta variasi atau heterogenitas dari semua penelitian.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Proses  pencarian  artikel  menggunakan database pencarian jurnal yang ditunjukkan pada Gambar  1.  Proses  meta-analisis  dimulai  dengan identifikasi jurnal yaitu mencari jurnal dari data base dengan  kata  kunci  yang  ditetapkan, hasilnya  didapatkan  402  artikel.  Langkah selanjutnya adalah membuang artikel yang sama ( removing duplicate articles ) dilanjutkan dengan
proses  filtrasi  sehingga  didapatkan  10  artikel yang eligible untuk  dilakukan  meta-analisis.
Metaanalisis dalam penelitian ini dibagi menjadi dua  kelompok  yaitu  4  artikel  dilakukan  meta- analisis  DM  tipe  2  dengan  keparahan  COVID- 19  sedangkan  6  artikel  lainnya  dilakukan  meta- analisis  DM  tipe  2  dengan  kematian  pasien COVID-19.
Gambar 1. Diagram alur proses pencarian artikel dengan PRISMA
Artikel  dalam  penelitian  ini  berasal dari  benua  Asia,  Eropa,  Amerika  Utara  dan Amerika  Selatan  dimana  kasus  COVID-19 paling banyak tersebar di tiga benua ini (WHO,
2020a)
Diabetes Melitus tipe 2 terhadap keparahan pasien COVID-19
Tabel  1  menunjukkan  4  artikel  studi observasional yang melaporkan diabetes melitus sebagai  penyebab  keparahan  pada  pasien COVID-19.  Total  subyek  penelitian  adalah
Proses pencarian artikel dari data base (n= 402) (Google Sholar 321, ProQuest 32, Science Direct 24, Springer 12, Pubmed 13)
Memfiltrasi artikel sesuai kriteria
(n= 337)
Memilih full text artikel yang eligible (n=51)
Systematic review (n= 10) Meta-analysis (n= 10)
Artikel yang dieksklusi (n=260)
1. Judul tidak relevan (n =256) 2. Tidak berbahasa inggris = 1 3. Tidak fullteks = 3 Artikel yang tereksklusi (n = 41)
Bukan observational study= 6 Outcome  bukan  keparahan  dan kematian =27
Tidak melaporkan aOR=8
Mengeluarkan artikel yang ganda( duplicates articles ): n=65
10.807  orang  dimana  subyek  dengan  komorbid diabetes melitus sebanyak 2.129 orang (Bravi et al .,  2020;  Gottlieb et  al .,  2020;Killerby et  al. ,
2020; Ryan et al ., 2020).
Tabel 1. Pengaruh Diabetes Melitus Terhadap Keparahan Pasien COVID-19 Penulis (Tahun) Negara Total sampel Keparahan COVID-19 aOR SE 95% CI Bravi et al. (2020) Itali Total:1.603 DM:193 dan Non-DM:1.410 1,52 0,1878 1,05-2,18 Gotlieb et al. (2020) Illinois, USA Total:8.673 DM:1.269 dan Non-DM:7.404 1,21 0,1343 0,93-1,58 Killerby et al. (2020) Georgia, USA Total:531 DM:111 dan Non-DM:420 3,1 0,3065 1,7–5,9 Ryan et al . ( 2020) Michigan, USA Total:556 DM:172 dan Non-DM:384 1,32 0,2776 0,83-2,09
Kriteria inklusi: artikel dengan studi observational, analisis multivariat, dengan melaporkan aOR, populasi sampel yaitu pasien diabetes melitus dewasa, outcome adalah keparahan COVID-19. Heterogeneitas : Tau2 = 0.07; Chi2 = 8.14, df=3 ( p = 0.04);I 2 = 63 % Test for overall effect; Z = 2.59 ( p = 0.010).
Penelitian dengan meta-analisis mempunyai kelebihan karena mengontrol faktor-faktor  perancu  yang  dapat  dilihat  dari persyaratan  inklusi  studi  yang  menggunakan analisis  multivariat  dan  melaporkan  adjusted odss  ratio  (aOR)  (  Lee,  2019).  Hasil  penelitian meta-analisis disajikan dalam bentuk forest plot dan funnel plot . Forest plot menunjukkan secara visual besarnya variasi (heterogenitas) sedangkan Funnel  Plot menunjukkan  hubungan antara ukuran efek studi dan ukuran sampel dari berbagai studi yang dipelajari ( Lee, 2019).
Gambar  2a  menunjukkan forest  plot pengaruh  diabetes  melitus  tipe  2  terhadap keparahan  pasien  COVID-19.  Penelitian  ini memiliki  heterogenitas  (I 2 )  =  63  %,  artinya
semua  artikel  tersebut  heterogen  sehingga digunakan  model Random  Effect .  Berdasarkan Gambar  2a  dapat  dilihat  bahwa  analisis  dengan random-effect  model menghasilkan pooled  odds ratio sebesar  1,55  (95%  CI=1,11-2,15)  yang secara  statistik  hasilnya  signifikan  ( p =  0,04).
Dari  hasil forest  plot tersebut  disimpulkan bahwa  pasien  dengan  diabetes  melitus  tipe  2 dapat  meningkatkan  keparahan  pasien  COVID- 19 sebesar 1.55 kali dibandingkan dengan pasien COVID-19  yang  tidak  menderita  diabetes melitus. Effect  size dari  meta-analisis  ini merupakan gabungan effect  size (kekuatan hubungan  antar  variabel)  dari  masing-masing studi  yang  dilakukan  dengan  teknik  statistika tertentu.  Pembuat  meta-analisis  pada  umumnya
tidak  memiliki  data  dasar  penelitian,  sehingga dimensi effect  size yang  digabungkan  dalam meta-analisis  sama  dengan  yang  dilaporkan
dalam  artikel  yang  digabungkan.  Dalam  hal  ini digabungkan aOR dari masing-masing penelitian tersebut.
Gambar 2. Forest plot (a) dan Funnel plot (b) pengaruh diabetes terhadap keparahan COVID-19 Keterangan  gambar  :  kotak  merah    ( )menggambarkan  OR  masing-masing  studi,  garis  horizontal  ( ⎯ ) menggambarkan CI 95%, dan gambar diamond hitam ( ) menggambarkan pooled OR. SE= Standard Error, o = mewakili artikel, garis putus-putus vertical ( --- ) adalah center line untuk melihat kesimetrisan plot.
Dalam  penelitian  meta-analisis  perlu dilihat  adanya  pengaruh  bias  publikasi.  Bias publikasi  dapat  dimungkinkan  karena  adanya kecenderungan beberapa penelitian tidak dipublikasikan  apabila  hasil p <  0,05.  Teknik yang digunakan untuk mengidentifikasi keberadaan  bias  publikasi  pada  penelitian  ini adalah  dengan  menggunakan funnel  plot .
Gambar 2b. menunjukkan funnel plot pengaruh DM  terhadap  keparahan  COVID-19.  Plot  kiri memiliki Standard  Error :  0,1  -0,3  sementara plot di sebelah kanan memiliki Standard Error : 0,3.  Gambar funnel plot diatas memperlihatkan distribusi  penelitian  tidak  simetris,  dimana sebaran  penelitian  tidak  seimbang  di  kiri  dan kanan  batas  center  line.  Sehingga  bisa disimpulkan  bias  publikasi  mempengaruhi
pengaruh  diabetes  melitus  dengan  kematian COVID-19.
Pada penelitian ini, keparahan COVID-19  akibat  DM  tipe  2  dianalisis  dari  4 studi  pada  tabel  1  dengan  melihat  gejala  klinis yang  memburuk,  lama  perawatan  di  RS  dan pasien  yang  memerlukan  perawatan  intensif (Bravi et  al .,  2020;  Gottlieb et  al .,  2020;
Killerby et  al. ,  2020;  Ryan et  al .,  2020).  Dari studi  lain  juga  menyebutkan  pasien  COVID-19 yang  dirawat  di  Rumah  Sakit  lebih  sering mengalami  keparahan  yang  ditandai  dengan peningkatan  jumlah  pasien  yang  memerlukan perawatan  ICU  sebesar    1,49  kali  lebih  banyak daripada  pasien  COVID-19  tanpa  diabetes melitus (95% CI: 1,07-2,09; p=0,019) (Fadini et al .,  2020).  Pasien  COVID-19  dengan  diabetes
a
b
melitus  memerlukan  perawatan  lebih  lama  di rumah  sakit,  yaitu  14,4  hari  (SD  ±  9,6) sedangkan  tanpa  diabetes  melitus    memerlukan 9,8  hari  (SD  ±  17,1)  dengan  nilai  p<  0.0001 (Alkundi et  al .,  2020).    Selain  diabetes  melitus, tingkat  keparahan  COVID-19  dipengaruhi  oleh beberapa faktor komorbid lain seperti hipertensi, jenis  kelamin  laki-laki,  dan  perokok  aktif. Adanya  peningkatan  ekspresi  reseptor  ACE2 pada  orang  dengan  komorbid  tersebut  diduga menjadi  penyebab  keparahan  penyakit  pada pasien  COVID-19  (Bornstein et  al .,  2020).
Patogenesis  SARS-CoV-2  secara  pasti  masih belum  banyak  diketahui,  tetapi  diduga  SARS- CoV-2  menginfeksi  tubuh  dengan  berikatan dengan  reseptor-reseptor  ACE2  (Angiotensin
Converting Enzime-2) pada sel inang, kemudian melakukan  duplikasi  materi  genetik  dan mensintesis  protein-protein  yang  dibutuhkan serta  bereplikasi  dengan  cepat  (Bornstein et  al .,
2020; Samrah et al ., 2020).

## Pengaruh Diabetes Melitus terhadap
kematian pasien COVID-19
Terdapat 7 artikel studi observasional pada  tabel  2  yang  melaporkan  diabetes  melitus sebagai penyebab mortalitas atau kematian pada pasien COVID-19. Total sampel pasien COVID- 19  sebanyak  242.875  orang  dimana  dengan pasien  dengan  komorbid  diabetes  melitus sebanyak  38.106  orang  (Albitar et  al .,  2020;
Chen et  al .,  2020;  Cho et  al .,  2020;  Hernandez et al ., 2020; Klang et al ., 2020; Nogueira et al .,
2020). Tabel 2. Pengaruh Diabetes Mellitus Terhadap Kematian Pasien COVID-19 Penulis (Tahun)  Negara Total sampel Kematian COVID-19 aOR SE 95% CI Albitar et al. (2020) Malaysia Total: 828 DM: 62 dan Non-DM: 766 12,23 0,5449 4,20 – 36,27 Chen et al. (2020) China Total: 904 DM: 136 dan Non-DM: 768 1,09 0,0240 1,04- 1,15 Cho et al. (2020) Korea Total: 4542 DM: 632 dan Non-DM: 3910 02,22 0,1576 1.63-2.93 Hernandez et al. (2020) Mexico Total: 212.802 DM:34.685 dan Non-DM: 178.117 1,69 0.0184 1,63-1,74 Klang et al. (2020) USA Total: 3.406 DM:1.446 dan Non-DM:1960 1,4 0,0786 1,2-1,7 Nogueira et al. (2020) Portugal  Total: 20.392 DM:1.145 dan Non-DM: 19.248 1,39 0,1287 1,08 – 1,79
Kriteria  inklusi:  artikel  dengan  studi  observational  dengan  analisis  multivariat,  melaporkan  aOR,  populasi sampel diabetes melitus pada dewasa,  serta outcome adalah kematian COVID-19.  Heterogenitas: Tau2 = 0.09; Chi 2 = 233.42, df=5 ( p < 0,00001); I 2 = 98%. Test for overall effect; Z = 3.69 ( p = 0,0002) Gambar  3a. forest  plot pengaruh diabetes  melitus  terhadap  kematian  pasien
COVID-19  menunjukkan  heterogenitas (I 2 ) = 98 % sehingga effect size yang digunakan adalah model Random  Effect .  Hasil forest  plot menunjukkan  bahwa  pasien  dengan  diabetes melitus  dapat  meningkatkan  mortalitas  pasien
COVID-19  sebesar  1,65  kali  dibandingkan dengan pasien COVID-19  yang tidak menderita diabetes  melitus.    Secara  statistik  hasilnya signifikan ( p < 0,00001).
Gambar 3. Forest plot (a) dan Funnel plot (b) pengaruh diabetes terhadap kematian  COVID-19. a. kotak merah ( ) menggambarkan OR masing-masing studi, garis horizontal ( ⎯ ) menggambarkan CI 95%, dan gambar diamond hitam ( ) menggambarkan pooled OR. b. SE= Standard Error, o = mewakili artikel, garis putus- putus vertical ( --- ) adalah center line untuk melihat kesimetrisan plot
Gambar  3b.    menunjukkan  terdapat bias  publikasi  yang  ditandai  dengan  bentuk asimetris  pada  grafik.  Plot  kiri  memiliki standard  error:  0,  2  –  0,  sedangkan  pada  plot kanan  memiliki  standard  error  antara  0.1  -0.6. Gambar funnel  plot diatas  memperlihatkan distribusi  penelitian  tidak  simetris,  dimana sebaran  penelitian  tidak  seimbang  di  kiri  dan kanan  batas center  line .  Sehingga  bisa disimpulkan  bias  publikasi  mempengaruhi pengaruh  diabetes  melitus  dengan  kematian COVID-19.
Dari 7 artikel yang dimasukkan  dalam
meta-analisis DM terhadap kematian COVID-19 (tabel  2)  nilai  aOR  yang  terendah  yaitu  1,39 sampai  tertinggi  yaitu  12,23.  Di  China,  pasien COVID-19  dengan  komorbid  diabetes  melitus berisiko  meningkatkan  kematian  sebesar  1,09 kali  (95  %CI=  1,04-1,15; p =0,01)  (Chen et  al ., 2020),  di  Meksiko  sebesar  1,69  kali  (95  %  CI:
1,63-1,74)  (Hernandez et  al .,  2020) , dan Portugal 1,39 kali  (95% CI=1,08-1,9) (Nogueira et  al .,  2020).  Pada  penelitian  ini,  pengaruh komorbid  terhadap  kematian  COVID-19  ini dinilai  dari  satu  faktor  komorbid  saja  yaitu diabetes melitus, sedangkan pada penelitian lain
a
b
menyebutkan  bahwa  pasien  COVID-19  dengan komorbid  lebih  dari  satu  dapat  meningkatkan kematian sebesar 2,59 kali (95% CI= 1,61-4,17) dibandingkan hanya dengan satu faktor komorbid saja (Guan et al ., 2020).
Penelitian  meta-analisis  ini  sejalan dengan  penelitian  meta-analisis  yang  dilakukan oleh  Wu et  al .,  tahun  2020  yang  menyebutkan diabetes melitus meningkatkan keparahan Covid-19 sebesar 2,58 kali dan diabetes melitus meningkatkan  kematian  pasien  COVID-19 sebesar  2,95  kali  dibandingkan  tanpa  komorbid DM  (Wu et  al .,  2020).  Pengaruh  DM  terhadap keparahan  dan  kematian  COVID-19  masih belum  diketahui  apakah  berdiri  sendiri  atau berkaitan  dengan  komorbid  yang  lain.  Pasien COVID-19  yang  memiliki  lebih  dari  satu komorbid  bisa  terjadi  peningkatan  derajat keparahan dan kematian karena semakin banyak organ  yang  mengalami  kerusakan,  hal  ini didukung  teori  bahwa  ACE2  yang  merupakan reseptor  SARS-Cov  2  dapat  ditemukan  pada banyak  organ  yaitu    pankreas,  jantung,  ginjal, paru, usus, lambung, kandung kencing dan testis (Zhou et  al .,  2020).  Pasien  COVID-19  dengan komorbid  diabetes  melitus  dengan  keadaaan hiperglikemi tak  terkontrol  meningkatkan  risiko kematian  lebih  tinggi  dibandingkan  diabetes
melitus  dengan  kadar  gula  yang  terkontrol (Rajpal et  al .,  2020).  Penyebab  lain  keparahan akibat  komorbid  DM  diduga  karena  pasien  DM lebih  rentan  mengalami  infeksi.  Kerentanan pasien  DM  terhadap  infeksi  COVID-19  karena; 1.  peningkatan  ACE2  di  dalam  pasien  diabetes melitus sehingga virus makin banyak menempel dan bereplikasi, 2. disfungsi imun pada diabetes melitus  sehingga  menyebabkan  badai  sitokin yang  menyebabkan  keparahan  dan  kematian COVID-19  (Muniyappa  &  Gubbi,  2020).  Maka dari  itu  penting  untuk  mengontrol  kadar  gula pada pasien DM dengan COVID-19.

## SIMPULAN DAN SARAN
Studi  yang  membahas  data  keparahan dan  kematian  COVID-19  sangat  penting  karena pandemi  COVID-19  masih  menjadi  ancaman dunia. Jumlah studi relevan yang diterbitkan dan dapat  diakses  masih  terbatas,  serta  beberapa studi  belum  mengontrol  faktor  perancu,  dilihat dari  sedikitnya  penelitian  multivariat  dengan melaporkan  aOR  (Adjusted  Odss  Ratio). Diabetes  melitus  merupakan  salah  satu  faktor komorbid  di  antara  banyak  faktor  komorbid yang  meningkatkan  risiko  keparahan  dan kematian  pada  pasien  COVID-19.  Untuk penelitian selanjutnya diharapkan dapat menambahkan  artikel  terkait  untuk  dianalisis,
seiring dengan pandemi COVID-19 yang masih berlangsung.

## DAFTAR PUSTAKA
ADA.  2014.  Diagnosis  and  classification  of diabetes mellitus. Diabetes Care .
37(SUPPL.1). Pp: S81–S90. https://doi.org/10.2337/dc14-S081 Albitar,  O.,  Ballouze,  R.,  Ooi,  J.,  and  Sheikh Ghadzi,  S.  2020.  Risk  factors  for mortality  among  COVID-19  patients. Diabetes Res Clin Pract . https://www.diabetesresearchclinicalpract ice.com/article/S0168-8227(20)30545-
3/abstract
Alkundi,  A.,  Mahmoud,  I.,  Musa,  A.,  Naveed, S.,  and  Alshawwaf,  M.  2020.  Clinical characteristics  and  outcomes  of  COVID- 19  hospitalized  patients  with  diabetes  in the  United  Kingdom:  A  retrospective single  centre  study. Diabetes  Res  Clin Pract. 165. 108263. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108 263 Bornstein,  S.  R.,  Rubino,  F.,  Khunti,  K.,
Mingrone,  G.,  Hopkins,  D.,  Birkenfeld,
A.  L.,  Boehm,  B.,  Amiel,  S.,  Holt,  R.  I., Skyler,  J.  S.,  DeVries,  J.  H.,  Renard,  E.,
Eckel,  R.  H.,  Zimmet,  P.,  Alberti,  K.  G., Vidal, J., Geloneze, B., Chan, J. C., Ji, L., and Ludwig, B. 2020. Practical recommendations  for  the  management  of diabetes  in  patients  with  COVID-19. The Lancet  Diabetes  &  Endocrinology .  8(6). Pp:
546–550. https://doi.org/10.1016/S2213- 8587(20)30152-2 Bravi, F., Flacco, M. E., Carradori, T., Volta, C.
A., Cosenza, G., De Togni, A., Martellucci, C. A., Parruti, G., Mantovani,  L.,  and  Manzoli,  L.  2020. Predictors  of  severe  or  lethal  COVID-19, including  angiotensin  converting  enzyme inhibitors  and  angiotensin  II  receptor blockers,  in  a  sample  of  infected  Italian citizens. PLoS  one .  15(6  June)Pp:  1–11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0235 248
Cariou,  B.,  Hadjadja,  S.,  Wargny,  M.,  Pichelin,
M.,  Al-Salameh,  A.,  Allix,  I.,  Amadou,
C., Arnault, G., Baudoux, F., Bauduceau, B.,  Borot,  S.,  Bourgeon-Ghittori,  M.,
Bourron,  O.,  Boutoille,  D.,  Cazenave- Roblot,  F.,  Chaumeil,  C.,  Cosson,  E., Coudol,  S.,  Darmon,  P.,  …  Gourdy,  P. 2020.  Phenotypic  characteristics  and prognosis  of  inpatients  with  COVID-19 and  diabetes:  the  CORONADO  study.
Diabetologia . 63(8). Pp: 1500–15. https://doi.org/10.1007/s00125-020-
05180-x
Chen,  Y.,  Yang,  D.,  Cheng,  B.,  Chen,  J.,  Peng,
A.,  Yang,  C.,  Liu,  C.,  Xiong,  M.,  Deng, A.,  Zhang,  Y.,  Zheng,  L.,  and  Huang,  K.
2020. Clinical Characteristics and
Outcomes  of  Patients  with  Diabetes  and
COVID-19  in  Association  with  Glucose-
Lowering  Medication. Diabetes  Care . 43(7). Pp: 1399–407. https://doi.org/10.2337/dc20-0660 Cho, S. I., Yoon, S., and Lee, H.-J. 2020. Impact of  comorbidity  burden  on  mortality  in patients  with  COVID-19:  a  retrospective analysis  of  the  Korean  health  insurance database .  https://doi.org/10.21203/rs.3.rs- 54298/v1
Fadini,  G.  P.,  Morieri,  M.  L.,  Boscari,  F., Fioretto,  P.,  Maran,  A.,  Busetto,  L., Bonora,  B.  M.,  Selmin,  E.,  Arcidiacono, G.,  Pinelli,  S.,  Farnia,  F.,  Falaguasta,  D., Russo,  L.,  Voltan,  G.,  Mazzocut,  S.,
Costantini,  G.,  Ghirardini,  F.,  Tresso,  S.,
Cattelan,  A.  M.,  …  Avogaro,  A.  2020.
Journal Pre-proofs Newly-diagnosed diabetes  and  admission  hyperglycemia predict COVID-19 severity by aggravating respiratory deterioration. Diabetes Res Clin Pract . https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108
374
Feng,  Y.,  Ling,  Y.,  Bai,  T.,  Xie,  Y.,  Huang,  J., Li, J., Xiong, W., Yang, D., Chen, R., Lu, F.,  Lu,  Y.,  Liu,  X.,  Chen,  Y.,  Li,  X.,  Li, Y.,  Summah,  H.  D.,  Lin,  H.,  Yan,  J., Zhou,  M.,  …  Qu,  J.  2020.  COVID-19 with  different  severities:  A  multicenter study  of  clinical  features. Am.  J.  Respir. Crit.  Care  Med. 201(11).  Pp:  1380–88. https://doi.org/10.1164/rccm.202002-

## 0445OC
Gottlieb,  M.,  Sansom,  S.,  Frankenberger,  C.,
Ward,  E.,  and  Hota,  B.  2020. Clinical Course  and  Factors  Associated  with
Hospitalization and Critical Illness
Among  COVID-19  Patients  in  Chicago, Illinois . https://doi.org/10.1111/ACEM.14104
Guan, W., Liang, W., Zhao, Y., Liang, H., Chen,
Z.,  Li,  Y.,  Liu,  X.,  Chen,  R.,  Tang,  C., Wang, T., Ou, C., Li, L., Chen, P., Sang,
L.,  Wang,  W.,  Li,  J.,  Li,  C.,  Ou,  L., Cheng,  B.,  …  He,  J.  2020.  Comorbidity and  its  impact  on  1,590  patients  with COVID-19  in  China:  A  Nationwide Analysis. MedRxiv . 2020.02.25.20027664. https://doi.org/10.1101/2020.02.25.20027
664
Hernandez,  D.  R.,  González-Block,  M.  Á., Romo-Dueñas,  D.  K.,  Lima-Morales,  R., Hernández-Vicente,  I.  A.,  Lumbreras- Guzmán,  M.,  and  Méndez-Hernández,  P. 2020.  Increased  Risk  of  Hospitalization and Death in Patients with COVID-19 and Pre-existing  Noncommunicable  Diseases and  Modifiable  Risk  Factors  in  Mexico. Arch.  Med.  Res. 51(7).  Pp:  683–9. https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2020.07.
003
Hu, B., Guo, H., Zhou, P.,  and Shi, Z.-L. 2020. Characteristics  of  SARS-CoV-2  and
COVID-19. Nat. Rev. Microbiol . https://doi.org/10.1038/s41579-020- 00459-7
Huang,  C., Wang,  Y.,  Li, X.,  Ren,  L.,  Zhao,  J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X.,
Cheng,  Z.,  Yu,  T.,  Xia,  J.,  Wei,  Y.,  Wu, W., Xie, X., Yin,  W., Li, H., Liu, M., …
Cao, B. 2020. Clinical features of patients infected  with  2019  novel  coronavirus  in Wuhan,  China. The  Lancet .  395(10223). Pp:
497–506. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30183-5
IDF.  2019. Worldwide  toll  of  diabetes . https://diabetesatlas.org/en/sections/world wide-toll-of-diabetes.html
Killerby,  M.,  Link-Gelles,  R.,  Haight,  S.  C., Schrodt, C. A., England, L., Gomes, D. J., Shamout,  M.,  Pettrone,  K.,  O’Laughlin, K.,  Kimball,  A.,  Blau,  E.  F.,  Burnett,  E., Ladva,  C.  N.,  Szablewski,  C.  M.,  Tobin- D’Angelo, M., Oosmanally, N., Drenzek, C., Murphy, D. J., Blum, J. M., … Wong,
K.  K.  2020. Characteristics  Associated with Hospitalization Among Patients with COVID-19  —  Metropolitan  Atlanta, Georgia, March–April 2020 Marie . 69(25). Pp: 790–4. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6925e 1
Klang,  E.,  Kassim,  G.,  Soffer,  S.,  Freeman,  R., and  Levin,  M.  A.  2020.  Morbid  Obesity as  an  Independent  Risk  Factor  for COVID‐19  Mortality  in  Hospitalized Patients  Younger  than  50. Wiley  Online Library .
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10 .1002/oby.22913
Lee,  Y.  H.  2019.  What  s  hot?  Strengths  and
Limitations  of  Meta-Analysis. Korean  J Fam Med . Vol. 94, N. https://doi.org/10.3904/kjm.2019.94.5.391 Muniyappa, R., and Gubbi, S. 2020. COVID-19 pandemic,  coronaviruses,  and  diabetes mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab.
318(5).
E736–E741. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00124.20 20
Nogueira, P. J., de Araújo Nobre, M., Costa, A., Ribeiro,  R.  M.,  Furtado,  C.,  Bacelar Nicolau,  L.,  Camarinha,  C.,  Luís,  M., Abrantes, R., and Vaz Carneiro, A. 2020. The  Role  of  Health  Preconditions  on COVID-19  Deaths  in  Portugal:  Evidence from Surveillance Data of the First 20293 Infection  Cases. J.  Clin.  Med. 9(8). https://doi.org/10.3390/jcm9082368
Pinedo-Torres, I., Flores-Fernández, M., Yovera-Aldana,  M.,  Gutierrez-Ortiz,  C., Zegarra-Lizana,  P.,  Intimayta-Escalante, C.,  Moran-Mariños,  C.,  Alva-Diaz,  C., and Pacheco-Barrios, K. 2020. Prevalence of  Diabetes  Mellitus  and  Its  Associated Unfavorable  Outcomes  in  Patients  With Acute  Respiratory  Syndromes  Due  to Coronaviruses  Infection:  A  Systematic
Review  and  Meta-Analysis. Clin  Med Insights Endocrinol Diabetes. 13.117955142096249. https://doi.org/10.1177/117955142096249
5
Rajpal,  A.,  Rahimi,  L.,  and  Ismail-Beigi,  F. 2020.  Factors Leading to High Morbidity and  Mortality  of  COVID  ‐19  in  Patients with  Type  2  Diabetes  . J  Diabetes . https://doi.org/10.1111/1753-0407.13085
Ryan,  C.,  Minc,  A.,  Caceres,  J.,  Balsalobre,  A., Dixit,  A.,  Ng,  B.,  Schmitzberger,  F., Syed-Abdul,  S.,  and  Fung,  C.  2020. Predicting  severe  outcomes  in  Covid-19 related illness using only patient demographics, comorbidities and symptoms. Am. J. Emerg. Med .
https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.09.01 7
Samrah, S., and Al-Mistarehi, AHW, A. I. 2020.
COVID-19 outbreak in Jordan: Epidemiological features, clinical characteristics,  and  laboratory  findings. Elsevier .
https://www.sciencedirect.com/science/art icle/pii/S2049080120302016
WHO. 2016. Executive Summary Global Report On Diabetes. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/204874/WHO_NMH_NVI_16.3_e ng.pdf?sequence=1
WHO.  2020a.  Coronavirus  Disease  Situation Report World Health Organization. World Health Organization . 19(May). Pp: 1–17.
WHO. 2020b. WHO COVID-19 Case definition . https://www.who.int/publications/i/item/
WHO-2019-nCoV- Surveillance_Case_Definition-2020.2
Wu,  J.,  Zhang,  J.,  Sun,  X.,  Wang,  L.,  Xu,  Y., Zhang,  Y.,  Liu,  X.,  and  Dong,  C.  2020. Influence  of  diabetes  mellitus  on  the severity  and  fatality  of  SARS-CoV-2 (COVID-19)  infection. Diabetes  Obes Metab. https://doi.org/10.1111/dom.14105
Ye,  C.,  Zhang,  S.,  Zhang,  X.,  Cai,  H.,  Gu,  J.,
Lian,  J.,  Lu,  Y.,  Jia,  H.,  Hu,  J.,  Jin,  C., Yu,  G.,  Zhang,  Y.,  Sheng,  J.,  and  Yang, Y.  2020.  Impact  of  comorbidities  on patients with COVID-19: A large retrospective  study  in  Zhejiang.  China. J Med Virol . June. https://doi.org/10.1002/jmv.26183 Zhou,  F.,  Yu,  T.,  Du,  R., Fan,  G.,  Liu,  Y.,  Liu, Z., Xiang, J., Wang, Y., Song, B., Gu, X.,
Guan, L., Wei, Y., Li, H., Wu, X., Xu, J., Tu,  S.,  Zhang,  Y.,  Chen, H.,  and  Cao,  B. 2020.  Clinical  course  and  risk  factors  for mortality of adult inpatients with COVID- 19  in  Wuhan,  China:  a  retrospective cohort study. The Lancet . 395(10229). Pp: 1054–62.  https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30566-3
Zhou,  Y.,  Yang,  Q.,  Chi,  J.,  Dong,  B.,  Lv,  W., and  L  Shen. 2020.  Comorbidities and the risk of severe or fatal outcomes associated with coronavirus disease 2019: A systematic  review  and  meta-analysis. Elsevier .
https://www.sciencedirect.com/science/art icle/pii/S1201971220305725