## Potensi Padina australis sebagai Marine Drug untuk Aterosklerosis: Tinjauan Pustaka
I Gusti Ayu Stiti Sadvika 1 , Ni Wayan Ari Wulansari 2 , Ni Putu Elsinthia Suryaningsih 1 , Agung Nova Mahendra 3*
1.Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana 2.Program Studi Pendidikan Dokter Gigi, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana 3.Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
Korespondensi: novamahendra@unud.ac.id

## ABSTRAK
Aterosklerosis  ditandai  oleh  disfungsi  endotel,  akumulasi  lipid  yang  terganggu,  adanya inflamasi  dan foam  cells. Fucoxanthin dan fucoidan yang  terkandung  di  dalam Padina australis diketahui memiliki efek anti-aterosklerosis yang potensial. Tinjauan ini bertujuan untuk  mengetahui  aktivitas  dan  potensi Padina  australis sebagai marine  drug anti- aterosklerosis . Artikel  tinjauan  pustaka  diperoleh  melalui database ilmiah  berbasis  daring menggunakan istilah atau frasa yang relevan dengan topik. Fucoxanthin memiliki efek dalam menurunkan  ROS  serta  inhibisi  terhadap  produksi  NO,  PGE 2 ,  TNF-α,  IL-6,  dan  IL-1β. Sementara  itu fucoidan dapat  meregulasi  perkembangan  aterosklerosis  dengan  mencegah SMC membentuk foam cells, menurunkan ekspresi LOX-1, dan molekul proinflamasi secara signifikan . Penurunan  total  kolesterol,  trigliserida,  LDL-c  dan  peningkatan  HDL-c  juga ditunjukkan  sebagai  salah  satu  efek fucoidan dalam  memodulasi  metabolisme  lipid. Fucoxanthin dapat  meningkatkan  termogenesis  melalui  peningkatan  PRDM16,  UCP-1, UCP-3  pada  BAT  dan  penurunan  ukuran  adiposit,  leptin,    peningkatan  adiponektin  pada WAT. Fucoidan mampu  menurunkan  indeks  total  kolesterol,  trigliserida,  LDL-C,  dan meningkatkan  ekspresi  PPARγ  yang  dapat  meningkatkan  metabolisme  lipid  dan menghambat hiperlipidemia. Berdasarkan temuan yang ada maka dapat disimpulkan bahwa Padina  australis berpotensi  untuk  dikembangkan  menjadi  anti-aterosklerosis  melalui aktivitas antioksidan, anti-inflamasi, modulasi metabolisme lipid, dan jaringan adiposa yang ditunjukkan oleh fucoxanthin dan fucoidan .
Kata Kunci: Padina australis, fucoxanthin, fucoidan, aterosklerosis, marine drug

## ABSTRACT
Atherosclerosis  is  characterized  by  endothelial  dysfunction,  altered  lipid  accumulation, inflammation,  and  foam  cells  deposition.  Fucoxanthin  and  fucoidan  that  are  contained in Padina australis are known to have potential anti-atherosclerotic effects. This review aims to see the activity and potential of Padina australis as an anti-atherosclerotic marine drug. This literature review article was obtained through online-based scientific databases using terms or phrases relevant to the topic. Fucoxanthin reduces ROS and inhibits production of NO, PGE2, TNF-α, IL-6, and IL-1β. Meanwhile, fucoidan can regulate the development of atherosclerosis  by  preventing  SMC  from  forming  foam  cells,  LOX-1  expression,  and proinflammatory molecules significantly. A decrease in total cholesterol, triglycerides, LDL, and  increased  HDL-c  also  shown  to  be  one  of  the  effects  of  fucoidan  in  modulating  lipid metabolism. Fucoxanthin can increase thermogenesis by increasing PRDM16, UCP-1, and UCP-3 in BAT and decreasing adipocyte size, leptin, and increasing adiponectin in WAT. Fucoidan can lower the cholesterol index, triglycerides, LDL, and increase the expression of PPARγ  which  can  increase  lipid  metabolism  and  inhibit  hyperlipidemia.  In  conclusion, Padina australis is potential anti-atherosclerosis agent due to its fucoxanthin and fucoidan exhibiting antioxidant, anti-inflammatory effects, and modulation of lipid metabolism.
Keywords: Padina australis, fucoxanthin, fucoidan, atherosclerosis, marine drug

## PENDAHULUAN
Penyakit
kardiovaskuler masih menjadi  penyebab  kematian  yang  sering ditemukan  di  seluruh  dunia,  salah  satunya terjadi di Indonesia. Menurut WHO, 39,5 juta kematian  di  dunia  disebabkan  oleh  penyakit tidak menular, diantaranya 17,7 juta kematian disebabkan  oleh  penyakit  jantung  coroner. 1 Salah  satu  faktor  penyebab  utamanya  adalah aterosklerosis. 2 Perkembangan  aterosklerosis dimulai dengan peningkatan kadar LDL (low- density  lipoprotein )  dan  TG  (trigliserida)  di dalam  darah.  Kondisi  tersebut  menimbulkan disfungsi  endotel  dengan  adanya  peningkatan permeabilitas  terhadap  monosit  dan  lipid darah.  LDL  yang  tertangkap  pada  dinding pembuluh  darah  masuk  ke  dalam  makrofag melalui scavenger receptor yang nantinya akan membentuk foam  cells.  Foam  cells akan mengaktivasi sel otot polos
dalam mensekresikan  sitokin  pro-inflamasi  yang meningkatkan proses inflamasi pada aterosklerosis. 3 Sebagai first line dalam penatalaksanaan aterosklerosis yang
digunakan  hingga  saat  ini  adalah  statin  yang berperan  dalam  menurunkan  kadar  kolesterol dengan  menghambat  HMG-CoA reductase dan  memiliki  manfaat  efek  pleiotropik  antara lain  sebagai  antiinflamasi, antiproliferasi,  dan antitrombosis. 4,36 Terlepas  dari  manfaatnya, ditemukan efek samping pada penatalaksanaan obat  ini,  salah  satunya  adalah  timbulnya gangguan  pada  otot  hingga  menimbulkan rhabdomyolysis yang  dapat  mengancam  jiwa dan  dapat  meningkatkan  resiko  diabetes. 5 Berdasarkan  hal  tersebut,  maka  diperlukan terapi yang sama efektifnya dalam mengobati penyakit  aterosklerosis  dengan  menggunakan bahan  baku  yang  memiliki  efikasi  serta menimbulkan risiko komplikasi yang minimal.
Penemuan  senyawa  obat  baru  dari bahan  alam  saat ini  semakin  intens  dilakukan oleh  multidisiplin  ilmu.  Pencarian  senyawa kimia  baru  dengan  memanfaatkan  kekayaan hayati laut menjadi sumber yang menjanjikan sebagai  kandidat marine  drug untuk  berbagai penyakit. 6 Keanekaragaman hayati dan kimiawi  yang  tinggi  sebagai  sumber  biosfer terbesar  di  dunia,  menjadi  keunggulan  dari pemanfaatan  sumber  daya  laut. 31 Indonesia sebagai  negara  maritim  memiliki  potensi  laut yang  tinggi,  salah  satunya  terdapat  dalam rumput  laut  yang  memiliki  senyawa  bioaktif potensial  untuk  dimanfaatkan  dalam  bidang kesehatan. 32
Rumput  laut  di  Bali  tersebar  pada beberapa  daerah  yaitu  perairan  Kabupaten Badung, Klungkung, Buleleng,
dan
Denpasar. 33 Terdapat  beragam  jenis  rumput laut  berdasarkan  pigmen  yang  terkandung, salah  satunya  adalah  rumput  laut  coklat. Rumput laut coklat merupakan rumput laut liar yang dapat dikonsumsi. Rumput laut ini belum banyak dimanfaatkan oleh masyarakat meskipun  memiliki  efek  terapeutik  yang potensial. 10,32 Padina  australis merupakan jenis  rumput  laut  coklat  yang  paling  banyak ditemukan  di  perairan  Pulau  Serangan, Denpasar . 33
Padina  australis diketahui  memiliki beragam aktivitas terapeutik meliputi
antioksidan,
antiinflamasi, antibakteri, antidiabetik, antihipertensi,
dan efek larvasida. 6,10 Rumput  laut  jenis  ini  memiliki senyawa  aktif  yang  khas  yaitu  adanya fucoxanthin dan fucoidan yang memiliki  efek farmakologi potensial. 10
Fucoxanthin
merupakan  karotenoid  yang  paling  banyak ditemukan  di Padina  australis, sedangkan fucoidan merupakan  senyawa  yang  hanya dapat  ditemukan  di  rumput  laut  coklat. 34,35
Akan  tetapi,  belum  banyak  penelitian  yang meneliti aktivitas terapeutik yang dimiliki oleh
Padina australis secara spesifik. 10 Berdasarkan latar  belakang  tersebut,  maka  tinjauan  ini disusun  dengan  tujuan  mengetahui  aktivitas dan  potensi  dari Padina  australis sebagai marine drug untuk anti-aterosklerosis.

## METODE
Penulisan tinjauan pustaka ini menggunakan metode studi
pustaka.
Penelusuran  awal  artikel  dilakukan  pada database ilmiah  yang  berbasis  daring  seperti PubMed,  Science  Direct,  ResearchGate, dan Google Scholar menggunakan istilah atau frasa yang  relevan  dengan  topik  pada  tinjauan pustaka. Frasa yang digunakan berupa “Padina australis, marine drug, atherosclerosis, fucoidan ,  dan fucoxanthin .”  Kriteria  inklusi dari  tinjauan  ini  adalah  seluruh  studi  yang sesuai  dengan  frasa  yang  digunakan  serta referensi tidak melebihi sepuluh tahun terakhir, kecuali  tidak  ada  penelitian  terkini  yang membahas  topik  serupa  dan  tidak  ada penelitian  yang  menentang  isi  referensi tersebut. Literatur yang digunakan merupakan artikel  penelitian  dan  juga  tinjauan  literatur yang  memiliki  topik  relevan  serta  dipublikasi dalam  bahasa  Inggris  atau  Bahasa  Indonesia. Setelah didapatkan artikel yang sesuai dengan topik tinjauan pustaka, penelusuran dilanjutkan dengan  meninjau  bagian  judul,  abstrak, metode, serta hasil dari literatur di penelusuran awal.  Selanjutnya  dilakukan  kategorisasi terhadap literatur yang telah melalui penelusuran  lanjutan  sehingga  didapatkan jumlah literatur yang sesuai dengan topik yaitu sebanyak 36 literatur.

## PATOFISIOLOGI ATEROSKLEROSIS
Disfungsi  endotel  merupakan  tahap  awal pembentukan lesi aterosklerosis, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas junctional yang  memudahkan  migrasi  trans endotel  dari  lipoprotein  aterogenik  ke  dalam tunika  intima. 3 Aterogenesis  diawali  dengan peningkatan IAP yang memicu ekspresi LOX-
1  dalam  pembuluh  darah.  LOX-1  berperan sebagai transporter yang mengakumulasi LDL pada  tunika  intima.  LDL  yang  terakumulasi akan  teroksidasi  oleh  ROS  menjadi  oxidized LDL  (oxLDL).  LDL  yang  terakumulasi menurunkan  sekresi  NO  dan  peningkatan inhibitor PAI-1 dan CAMs yang menyebabkan vasokonstriksi  serta  mengaktifkan  NADPH oxidase yang berkontribusi terhadap disfungsi vaskuler  lebih  lanjut. 2 Hal  tersebut  juga mengaktifkan  jalur  pensinyalan  NF-κB  yang dapat  menginduksi  peningkatan  ekspresi VCAM-1,  ICAM-1,  reseptor  sitokin  pro- inflamasi (TLR2, MCP-1, IL-8). 3 Sitokin pro- inflamasi  ini  akan  membantu  monosit  untuk menginvasi lesi aterosklerosis dan berdiferensiasi  menjadi  makrofag.  Makrofag pada  lesi  secara  aktif  memfagosit  oxLDL melalui scavenger  receptor (SR)  yaitu  CD36 dan  SRA.  Influx  oxLDL  selanjutnya  akan mengubah makrofag menjadi foam cells . Foam cells pada  lesi  akan  meningkatkan  respon proinflamasi  melalui  pelepasan  IL-1,  TNF-α, TGF-β,  serta  meningkatkan  sekresi  PDGF yang merangsang migrasi dan proliferasi SMC ke  intima  dan  memproduksi  ekstraseluler matriks untuk membentuk plak fibrosa. 7 Selain itu adanya faktor terhambatnya pengekspresian
UCP-1 dalam thermogenesis yang menyebabkan  kadar  UPC-1  dalam  darah menjadi rendah
dan menyebabkan perkembangan  aterosklerosis  menjadi  lebih cepat. 8
Gambar 1. Patogenesis Aterosklerosis 8,9

## PADINA AUSTRALIS
Padina australis merupakan salah satu bagian dari alga coklat yang jumlahnya cukup melimpah di Indonesia sehingga mudah untuk ditemukan  karena  rumput  laut  ini  tersebar hampir  di  seluruh  pantai  berbatu  yang  ada  di perairan  nusantara. 9 Klasifikasi  dari Padina australis sendiri  yaitu  berasal  dari  kingdom Chromista , filum Ochrophyta , kelas Phaeophyceae ,  ordo Dictyotales ,  family Dictyotaceae ,  genus Padina dan  termasuk spesies Padina australis . 10 Rumput laut coklat umumnya  mengandung  pigmen  karotenoid khususnya fucoxanthin .  Suatu  penelitian sebelumnya
menyatakan kandungan fucoxanthin dalam Padina  australis adalah sebesar  0,638  mg/g  berat  basah  dengan  nilai absorbansi  pada  ekstrak  etanol  sebesar 0,9558. 11 Fucoxanthin merupakan  substansi yang  dinilai  memiliki  efek  toksisitas  yang lemah  pada  tikus  selama  4  minggu  dengan
pemberian ekstrak yang mengandung 0,0012% fucoxanthin .  Selain fucoxanthin , Padina australis juga  memiliki  substansi  zat  bioaktif seperti fucoidan.  Fucoidan merupakan  suatu polisakarida yang disebut phycocolloid , terbentuk  dari  L-fukosa  dengan  beberapa komponen  lain  seperti  galaktosa, fucose, dan mannose. 12,13 Fucoidan merupakan  salah  satu komponen  yang  memiliki  berbagai  manfaat dalam  aspek  kesehatan  seperti  antioksidan, antikoagulan, imunostimulan, anti-kanker dan potensinya sebagai anti-aterosklerosis. 14,15 Fucoidan tidak  memberikan  efek  toksisitas yang  tinggi  dibuktikan  melalui  studi  dengan memberikan  suatu  ekstrak  yang  mengandung fucoidan pada tikus Sprague-Dawley selama 4 minggu.

## AKTIVITAS FUCOXANTHIN
DAN

## FUCOIDAN  PADA  PADINA  AUSTRALIS
SEBAGAI ANTI-ATEROSKLEROSIS Ekspresi LOX-1 di pembuluh darah Akumulasi LDL
Teroksidasi ROS Terbentuk oxLDL - Penurunan NO - Vasokontriksi - NADPH oxidase Jalus pensinyalan redox - sensitive NF-κB aktif
Induksi respon sitokin pro- inflamasi Invasi lesi; monosit berdiferensiasi menjadi makrofag Fagosit oxLDL melalui scavenger reseptor (SR, yaitu: CD36 dan SR-A1)
Influx oxLDL; disimpan RE Homeostasis lipid: Makrofag menjadi
foam cell
Induksi respon dan pelepasan sitokin pro- inflamasi Foam cells in fatty streak Sitokin: • TNF- α • IL-1 • TGF- β PDGF Aktivasi trombosis dan platelet Disfungsi endotelial • Trombin • PDGF • TGF- β Migrasi dan proliferasi SMC ke tunika intima, produksi ekstraseluler matrik (ECM) UCP-1 dalam darah rendah
Efek  Fucoxanthin  dan  Fucoidan  sebagai Anti-inflamasi dan Antioksidan
Fucoxanthin merupakan  pigmen  karotenoid pada alga coklat yang memiliki struktur berupa ikatan alenik dan memiliki beberapa manfaat di bidang kesehatan. 16 Inflamasi merupakan salah satu proses yang  penting  dalam  proses  aterogenesis. Adapun beberapa penelitian yang menunjukkan aktivitas fucoxanthin dan fucoidan sebagai anti-inflamasi dan
antioksidan dirangkum dalam tabel 1.
Tabel 1. Aktivitas Fucoxanthin dan Fucoidan sebagai Anti-inflamasi Aktivitas yang ditimbulkan Subjek Hasil Penelitian Pustaka Efek anti-inflamasi pada fucoxanthin Sel  makrofag 264.7 -Fucoxanthin secara signifikan menghambat produksi NO, TNF-α, IL-6, IL-1β 17 Mencit  strain Kunming - Fucoxanthin dapat  menghambat  produksi  IL-1β, TNF-α, IL-6 18 Efek antioksidan pada fucoxanthin Tikus Sprague- Dawley -Kapasitas total antioksidan pada plasma meningkat signifikan pada kelompok tikus dengan Fucoxanthin -Ekspresi  mRNA  Nrf2  NQO1  meningkat  secara signifikan 16 Sel 3T3-L1 - Fucoxanthin menurunkan  pembentukan  ROS  dan regulasi SOD1 19 Efek anti-inflamasi pada fucoidan Mencit  apoE (-/-) -Fucoidan  menurunkan  IL-6  pada  liver  mencit apoE (-/-) -Fucoidan memiliki efek inhibisi pada ox-LDL di dalam aorta secara signifikan -Fucoidan  menurunkan  pembentukan foam  cells melalui inhibisi makrofag 20 Mencit LDLR-/- -Fucoidan  sebanyak  100  mg/kg  dapat  mereduksi ekspresi LOX-1 dan mediator proinflamasi (NF-α, IL-6, IL-1β) secara signifikan -Fucoidan  mereduksi  infiltrasi  makrofag  dan proliferasi SMC pada perkembangan plak aterosklerosis di mencit LDLR-/- secara signifikan melalui ekspresi MAC-2 dan SM-22 21 Sel RAW 264.7 -Fucoidan mereduksi ekspresi mRNA LOX-1 dan mediator proinflamasi pada sel RAW 264.7 21 Mencit  ApoE- /- -Fucoidan  memiliki  efek  inhibisi  pada  aktivitas NLRP3 Inflammasome 22 Efek antioksidan pada fucoidan Sel RAW 264.7 -Fucoidan  100  mg/kg  mampu  inhibisi  ekspresi ROS-berhubungan  dengan protein  (eNOS,  SOD1, p67, PAI1, NOX-2, NOX-4) secara signifikan 21

## Efek  Fucoxanthin  dan  Fucoidan  dalam Metabolisme Lipid
Jaringan  adiposa  berperan  penting dalam  metabolisme. White  adipose  tissue (WAT) berfungsi dalam menyimpan senyawa berenergi  tinggi  seperti  trigliserida, brown adipose tissue (BAT) secara
aktif memetabolisme  lemak  dan  glukosa  untuk memproduksi  panas. 23 UCP-1  merupakan protein termogenik mitokondria yang biasanya diekspresikan  di  BAT. Fucoxanthin dapat menstimulasikan ekspresi UCP-1 dalam WAT. Adanya UCP-1 dalam WAT akan menginduksi terjadinya browning WAT yang menyebabkan peningkatan  termogenesis  seiring  dengan berkurangnya berat WAT. 24
Pemberian fucoxanthin pada hewan coba dapat meningkatkan  ekspresi  mRNA  dan  level protein    dari  reseptor β3-adrenergic (β3Ad) dan  pada  WAT.  Peningkatan  regulasi  PGC-1 juga dapat
menginduksi
biogenesis
mitokondria.  Oleh  karena  itu fucoxanthin berhubungan  dengan  peningkatan  derajat metabolik  yang  diinduksi  oleh  UCP-1  dan aktivitas  mitokondria. 25 Penelitian  secara in vivo pada  hewan  coba  menunjukkan  adanya peningkatan termogenesis melalui peningkatan PRDM16,  UCP-1,  dan  UCP-3  pada  BAT. Sedangkan  pada  WAT  terjadi  penurunan ukuran adiposit, penurunan TNF-α, IL-1 β , IL- 6,  leptin,  dan  peningkatan  adiponectin. 26,27
Penelitian  pada  pasien  obesitas  ringan menunjukkan  adanya  penurunan  berat  badan relatif,  indeks  massa  tubuh,  dan visceral  fat area secara signifikan setelah konsumsi 3 mg fucoxanthin dalam 4 minggu. 28
Selain fucoxanthin , fucoidan juga memiliki  kemampuan  dalam  menurunkan indeks  total  kolesterol,  TG,  LDL-C,  dan meningkatkan HDL-C serta menghambat efek inflamasi  dan  stress  oksidatif. Fucoidan meningkatkan  ekspresi  mRNA  dari  gen-gen seperti  LDLR, scavenger  receptor (SR)-B1, cholesterol 7 alpha-hydroxylase
A1
(CYP7A1), liver X receptor (LXR)-beta, ATP-
binding  cassette  transporter (ABC)  A1,  dan SREBP-1c.  Terjadi  peningkatan  ekspresi PPARγ  pada  WAT,  peningkatan  regulasi transport lipid  dari  plasma  ke  hati,  sehingga meningkatkan metabolisme lipid dan
menghambat  hiperlipidemia. 29 Studi  lain menunjukkan  bahwa  pemberian fucoidan mampu  menurunkan  kadar  total  kolesterol, TG,  dan  LDL-c  serta  meningkatkan  HDL-c secara signifikan pada mencit model aterosklerosis  yang  diinduksi poloxamer- 407 (P-407)  yang  terinduksi  hiperlipidemia . Studi ini  juga  mengevaluasi  indeks  aterogenik dimana fucoidan memiliki nilai yang signifikan  dalam  menurunkan  nilai  indeks aterogenik jika dibandingkan dengan kelompok  non-P-407. 30 Dalam  studi  ini  juga ditunjukkan  bahwa fucoidan dengan  dosis  50 mg/kg  memiliki  efek  yang  sama  baiknya dengan kelompok atorvastatin 10 mg/kg dalam memodulasi metabolisme lipid.

## KESIMPULAN
Aterosklerosis  identik  dengan  stres oksidatif,  tingginya  kadar  LDL  dalam  darah, adanya  sel  busa  ( foam  cells ),  dan  inflamasi. Hasil  studi  mengenai  kandungan fucoxanthin dan fucoidan pada Padina australis menunjukkan  jika  bahan  alam  dari  ekosistem laut ini berpotensi dikembangkan sebagai anti- aterosklerosis melalui efek antioksidan melalui peranannya  dalam  menginduksi  peningkatan ekspresi  faktor  transkripsi  kunci  dalam memperkuat antioxidant  defense  machinery dan  menurunkan  ROS.  Studi-studi  juga menunjukkan bahwa bahan alam ini menunjukkan  efek  anti-inflamasi  melalui peranannya dalam supresi
aktivitas inflammasome , menurunkan ekspresi IL-6, dan berbagai  mediator  proinflamasi  lainnya,  serta sebagai  agen  antidislipidemia  yang  potensial melalui  modulasi  metabolisme  lipid  seperti menurunkan LDL, TG, TC, dan meningkatkan jumlah HDL.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  menyampaikan  terima  kasih kepada Direktorat Pembelajaran dan Kemahasiswaan Kementerian  Pendidikan  dan Kebudayaan  yang  telah  mendanai    penulisan Narrative Review ini melalui pendanaan PKM- PE  tahun  anggaran  2020.  Terima  kasih  juga disampaikan  kepada  tim  USCC  Universitas Udayana yang telah memfasilitasi penyusunan artikel ilmiah ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.
Pengendalian Penyakit Tidak Menular Direktorat Jenderal Pencegahan Dan Pengendalian  Penyakit  [serial  online]  2019
[sitasi  21  November  2020].  Diunggah  dari:
URL:http://P2ptm.Kemkes.Go.Id/Infographic
-P2ptm/Hipertensipenyakit-Jantung-Dan- Pembuluh-Darah
2. Pahwa  R,  Jialal  I.  Atherosclerosis.  Treasure Island  (FL):  StatPearls  Publishing  [serial online]  2020  [sitasi  21  November  2020].
Diunggah dari: URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/N BK507799/
3. Linton MRF, Yancey PG, Davies, SS, Jerome WG,  Linton  EF,  Song  WL,  Doran  AC, VickersKC.  The  Role  of  Lipids  and Lipoproteins in Atherosclerosis. South Dartmouth (MA): MDText.com [serial online] 2019  [sitasi  20  November  2020].  Diunggah dari:
URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/N
BK343489/.
4. Grundy SM, Feingold KR. Guidelines for the
Management  of  High  Blood  Cholesterol. Endotext South Dartmouth (MA): MDText.com  [serial  online]  2019 [sitasi  23
November  2020].  Diunggah  dari:  URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK30 5897/
5. Feingold  KR.  Cholesterol  Lowering  Drugs.
Endotext South Dartmouth (MA): MDText.com,  Inc.;  2000–.  PMID:  27809434 [serial  online]  2020  [sitasi  23  November 2020]. Diunggah
dari:
URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/N BK395573/
6. Peng J, Yuan JP, Yuang CF, Wu,  JH, Wang. Fucoxanthin,  a  marine  carotenoid  present  in brown seaweeds and diatoms: Metabolism and bioactivities relevant to human health . Marine Drugs  [serial  online]  2011  [sitasi  30 September 2020];9(10):1806–1828. Diunggah dari:
URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artic les/PMC3210606/pdf/marinedrugs-09- 01806.pdf
7. Lilly  LS.  Pathophysiology  of  Heart  Disease
6th edition. Harvard Medical School: Boston, Massachusetts  [serial  online]  2016  [sitasi  30 September 2020]. Diunggah dari:URL:https://www.amazon.com/Pathoph ysiology-Heart-Disease-Collaborative- PATHOPHYSIOLOGY/dp/1605477230.
8. Peterson  CM,  Lecoultre  V,  Frost  EA, Simmons  J,  Redman  LM,  Ravussin  E.  The thermogenic  responses  to  overfeeding  and cold  are  differentially  regulated.  Obesity (Silver Spring) [serial online] 2016 [sitasi 17 November  2020];24(1):96-101.  Diunggah dari:
URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26592 725/
9. Nursid  M,  Noviendri  D,  Rahayu  L,  Novelita V.  Isolasi  Fucoxanthin  dari  Rumput  Laut Coklat Padina Australis dan Sitotoksisitasnya Terhadap  Sel  MCF7  dan  Sel  Vero.  JPB Kelautan  dan  Perikanan  [serial  online]  2016 [sitasi  18  November  2020];11(1):  83-90. Diunggah dari:URL:https://www.researchgate.net/publi cation/314091784_ISOLASI_FUKOSANTI N_DARI_RUMPUT_LAUT_COKLAT_Padi na_australis_DAN_SITOTOKSISITASNYA _TERHADAP_SEL_MCF7_DAN_SEL_VE RO_Isolation_of_Fucoxanthin_from_Padina_ australis_Brown_Algae_and_Its_Cytotoxicity _against
10. Chellappan  D,  Chellian  J,  Leong  J,  Liaw  Y, Gupta G, Dua K, Kunnath A,  Palaniveloo K. Biological  and  Therapeutic  Potential  of  the Edible  Brown  Marine  Seaweed  Padina australis and their
pharmacological mechanisms. Journal of Tropical and Biology
and Conservation[serial online] 202 [sitasi 18 November  2020];17:251-71.  Diunggah  dari: URL:https://jurcon.ums.edu.my/ojums/index. php/jtbc/article/view/2667
11. Limantara  L,  Heriyanto.  Optimasi  proses ekstraksi fucoxanthin rumput  laut  coklat
Padina australis Hauck menggunakan pelarut organik  polar.  Indonesian  Journal  of  Marine Sciences  [serial  online]  2011[sitasi  22 November  2020];16(2):  86–94.  Diunggah dari:
URL:https://ejournal.undip.ac.id/index.php/ij ms/article/view/1851
12. Yuguchi Y, Tran V, Bui L, Takebe S,  Suzuki S. Primary structure, conformation in aqueous solution,  and  intestinal  immunomodulating activity of fucoidan from two brown seaweed species  Sargassum  crassifolium  and  Padina australis . Carbohydrate  Polymers  [serial online] 2016 [sitasi 21 Oktober 2020];147: 69- 78. Diunggah dari: URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27178 910/
13. Purbomartono  C,  Mulia  D,  Priyambodo  D. Respons  Imun  Non-Spesifik  Ikan  Gurami (Osphronemus gouramy) yang Diberi Fucoidan dari  Ekstrak  Rumput  Laut  Cokelat
Padina  sp.  SAINTEKS  [serial  online]  2019 [sitasi 21 Oktober 2020];16(1): 9-17. Diunggah dari:URL:http://jurnalnasional.ump.ac.id/inde x.php/SAINTEKS/article/download/7012/300 5 14. Thinh P, Menshova R, Ermakova S, Anatsyuk S,  Ly  B,  Zvyagintseva  T.  Structural
Characteristics  and  Anticancer  Activity  of Fucoidan from  the  Brown  Alga  Sargassum mcclurei.  Marine  Drugs  [serial  online]  2013 [sitasi  21  Oktober  2020];11:1456-1476. Diunggah
dari:URL:https://www.mdpi.com/1660- 3397/11/5/1456/htm
15. Lutfia F, Isnansetyo A, Susidarti R,  Nursid M.
Chemical  composition  diversity  of fucoidan s isolated  from  three  tropical  brown  seaweeds (Phaeophyceae)  species . Biodiversitas  [serial online] 2020 [sitasi 22 Oktober 2020]; 21(7): 3170-3177.
Diunggah
dari:URL:https://smujo.id/biodiv/article/view /5361
16. Ha AW, Na SJ, Kim WK. Antioxidant effects of  fucoxanthin  rich  powder  in  rats  fed  with high fat diet. Nutrition Research and Practice
[serial  online]  2013  [sitasi  27  September 2020];7(6):475–480.
Diunggah dari: URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artic les/PMC3865270/
17. Heo  SJ,  Yoon  WJ,  Kim  KNOC,  Choi  YU,
Yoon KT, Kang DY, Qian ZJ, Choi IW, Jung WK. Anti-inflammatory effect of fucoxanthin derivatives
isolated from
Sargassum siliquastrum in lipopolysaccharide-stimulated RAW 264.7 macrophage. Food and Chemical Toxicology  [serial  onlie]  2012  [sitasi  28 September 2020];50(9):3336–3342. Diunggah dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 2735499/
18. Tan CP, Hou YH. First evidence for the anti- inflammatory activity of fucoxanthin in high- fat-diet-induced  obesity  in  mice  and  the antioxidant functions in PC12 cells . Inflammation  [serial  online]  2014  [sitasi  28
September  2020];37(2):443–450.  Diunggah dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 4146106/
19. Seo MJ, Seo  YJ,  Pan CH, Lee OH, Kim  KJ, Lee  BY.  Fucoxanthin  Suppresses  Lipid
Accumulation  and  ROS  Production  During Differentiation in 3T3-L1 Adipocytes.
Phyther  Res  [serial  online]  2016  [sitasi  22 November  2020];30(11):1802–8.  Diunggah dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 7406217/
20. Xu  Y,  Xu  J,  Ge  K,  Tian  Q,  Zhao  P,    Guo Y.  Anti-inflammatory effect of low molecular weight fucoidan from Saccharina japonica on atherosclerosis  in  apoE-knockout  mice.
International Journal of Biological Macromolecules [serial online] 2018 [sitasi 28 September 2020];118:365–374. Diunggah dari:
URL:https://europepmc.org/article/med/2990
6534
21. Wang X, Pei L, Liu H, Qv K, Xian W, Liu J, Zhang G. Fucoidan attenuates atherosclerosis in  LDLR  -/-  mice  through  inhibition  of inflammation  and  oxidative  stress.  Int  J  Clin
Pathol  [serial  online]  2016  [sitasi  18 November  2020];9(7):  6896-6904.  Diunggah dari:URL:http://www.ijcep.com/files/ijcep00
20114.pdf
22. Cheng  Y,  Xudong  P,  Jing  W. Fucoidan
Inhibits NLRP3 Inflammasome Activation by Enhancing p62/SQSTM1-Dependent Selective Autophagy to Alleviate
Atherosclerosis.  Oxidative  Medicine  and Cellular Longevity [serial online] 2020 [sitasi 22 November 2020]. ID: 3186306. Diunggah dari:URL:https://www.hindawi.com/journals/ omcl/2020/3186306/
23. Wang  QA,  Tao  C,  Gupta  RK,    Scherer  PE. Tracking  adipogenesis  during  white  adipose tissue development,
expansion and regeneration. Nature Medicine [serial online] 2013 [sitasi 22 November 2020];19(10):1338– 1344. Diunggah
dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 3995282/
24. Gille A, Stojnic B, Derwenskus F, Trautmann A,  Schmid-Staiger  U,  Posten  C,  Ribot  J.  A Lipophilic  Fucoxanthin-Rich  Phaeodactylum tricornutum  Extract  Ameliorates  Effects  of Diet-Induced  Obesity  in  C57BL/6J  Mice. Nutrients  [serial  online]  2019  [sitasi  22
November 2020];11(4):796. Diunggah dari:URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
articles/PMC6521120/
25. Nishikawa  S,  Hosokawa  M,    Miyashita  K. Phytomedicine Fucoxanthin
promotes translocation  and  induction  of  glucose transporter 4 in skeletal muscles of diabetic / obese KK- A y mice. Eur J Integr Med1 [serial online] 2012 [sitasi 22 November 2020];9(5):389–94. Diunggah
dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 2305278/
26. Park EY, Kim EH, Kim MH, Seo YW, Lee JI, Jun  HS.  Polyphenol-Rich  Fraction  of  Brown Alga  Ecklonia  cava  Collected  from  Gijang, Korea,  Reduces  Obesity  and  Glucose  Levels in  High-Fat  Diet-Induced  Obese  Mice .
Evidence-Based Complementary and Alternative  Medicine  [serial  online]  2012 [sitasi 26 April 2020];1–11. Diunggah dari:URL:https://europepmc.org/article/med/ 22844333
27. Grasa-Lopez  A,  Miliar-Garcia  A,  Quevedo- Corona  L,  Paniagua-Castro  N,  Escalona-
Cardoso  G,  Reyes-Maldonado  E,  Jaramillo-
Flores ME. Undaria pinnatifida and Fucoxanthin  Ameliorate  Lipogenesis  and Markers of Both Inflammation and Cardiovascular  Dysfunction  in  an  Animal
Model of Diet-Induced Obesity . Marine Drugs [serial  online]  2016  [sitasi  26  Agustus 2020];14(8): 148 . Diunggah
dari:URL:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC4999909/
28. Hitoe  S,  Shimoda  H.  Seaweed  fucoxanthin supplementation improves obesity parameters in mildly obese Japanese subjects. Functional Foods in Health & Disease [serial online] 2017
[sitasi 22 Oktober 2020];7(4):246–262. Diunggah
dari:URL:https://ffhdj.com/index.php/ffhd/art icle/view/333
29. Yang Z, Yin J, Wang Y, Xia B, Li T, Yang X, Hu S, Ji C, Guo S. The fucoidan A3 from the seaweed  Ascophyllum  nodosum  enhances RCT-related genes expression in hyperlipidemic C57BL/6J mice.  International Journal of Biological Macromolecules [serial online] 2019 [sitasi 27 Agustus 2020];134:759-769. Diunggah
dari:URL:https://europepmc.org/article/med/ 31100394
30. Park  J,  Yeom  M,  Hahm  DH. Fucoidan improves
serum lipid levels and atherosclerosis  through  hepatic  SREBP-2- mediated regulation. Journal of Pharmacological Sciences [serial online] 2019 [sitasi 27 Agustus 2020];131(2):84–92. Diunggah dari:URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2 7094367/ 31. Lindequist, Ulrike. Marine-Derived Pharmaceuticals – Challenges and
Opportunities.  Biomolecules  &  Therapeutics [serial online] 2016 [sitasi 6 Desember 2021]; 24(6):  561-571.  Diunggah  dari:  URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P MC5098534/
32. Manteu,  S.  H.,  Nurjanah,  &  Nurhayati,  T. (2018).  Karakteristik  Rumput  Laut  Cokelat (Sargassum  policystum  dan  Padina  minor)
Dari  Perairan  Pohuwato  Provinsi  Gorontalo. Jphpi [serial online] 2018 [sitasi 6 Desember 2021]; 21(3): 396–405. Diunggah dari: URL: https://jurnal.ipb.ac.id/index.php/jphpi/article /view/24709/16089
33. Maharany, F., Nurjanah, Suwandi, R., Anwar, E., Hidayat, T. Kandungan Senyawa Bioaktif Rumput Laut Padina Australis dan Eucheuma
Cottonii  Sebagai  Bahan  Baku  Krim  Tabir Surya.  Journal  of  Marine  and  Aquatic Sciences  [serial  online]  2017  [sitasi  6 Desember 2021]; 20(1). Diunggah dari: URL: https://jurnal.ipb.ac.id/index.php/jphpi/article /view/16553/12133
34. Limantara, L. dan H. Studi Komposisi Pigmen dan  Kandungan  Fukosantin  Rumput  Laut Cokelat  dari  Perairan  Madura  dengan Kromatogra  Cair  Kinerja  Tinggi.  Ilmu
Kelautan:  Indonesian  Journal  of  Marine Sciences  [serial  online]  2010  [sitasi  6 Desember 2021]; 15 (1) Diunggah dari: URL: https://ejournal.undip.ac.id/index.php/ijms/art
icle/view/1406
35. Padua, D., Rocha, E., Gargiulo, D., & Ramos, A.  A.  Bioactive  compounds  from  brown seaweeds:  Phloroglucinol,  fucoxanthin  and fucoidan  as  promising  therapeutic  agents against breast cancer. Phytochemistry Letters [serial online] 2015 [sitasi 6 Desember 2021]; 14: 91–98. Diunggah dari: URL: https://www.infona.pl/resource/bwmeta1.ele ment.elsevier-fc9c656e-2ee9-3d31-8877- 69d004d694ba
36. Oesterle  A,  Laufs  U,  Liao  JK.  Pleiotropic Effects  of  Statins  on  the  Cardiovascular System. Circ Res. 2017 Jan 6;120(1):229-243. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308537. Erratum in: Circ Res. 2018 Sep 28;123(8):e20. PMID: 28057795; PMCID: PMC5467317.