TINJAUAN LITERATUR: KETERLAMBATAN MEMULAI PENGOBATAN SEBAGAI SALAH SATU FAKTOR RISIKO HASIL AKHIR PENGOBATAN TUBERKULOSIS YANG BURUK
Mikyal Faralina 1 , Tri Yunis Miko Wahyono 2 , Fikri Wijaya 3
1 Program Magister Epidemiologi Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Kampus UI Depok, Indonesia.
2 Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Lantai 1 Gedung A, Kampus UI Depok, Indonesia.
3 Pusat Informasi Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Indonesia, Kampus UI Depok, Indonesia.
Email: mikyal@gmail.com

## ABSTRAK
Kata kunci : :
TB,  terlambat,  delay treatment  initiation,  hasil pengobatan, poor treatment outcome. Penelitian dan literatur terdahulu menyatakan bahwa terlambat terdiagnosis atau memulai  pengobatan  dapat  memperburuk  penyakit,  meningkatkan  risiko kematian dan peluang penularan TB di masyarakat. Terdapat banyak penelitian terdahulu terhadap hubungan keterlambatan memulai pengobatan dengan hasil akhir  pengobatan  yang  buruk,  yang  menunjukkan  hasil  yang  bervariasi. Penelitian  ini  dilakukan  untuk  menelaah  secara  ilmiah  efek  keterlambatan memulai pengobatan TB dan TB RO terhadap hasil akhir pengobatan yang buruk. Penelusuran  literatur  dilakukan  dengan  dengan  metode  PICO  (population, intervention,  comparators  and  outcome).  mengakses  database  elektronik  yang bersumber  dari  Embase,  Proquest  dan  PubMed.  Tujuh  artikel  didapat  setelah melalui tahapan inklusi dan eksklusi yang ditetapkan, dengan wilayah penelitian di wilayah Asia dan Afrika. Hasil telaah menunjukkan keterlambatan memulai pengobatan  berhubungan  dengan  hasil  akhir  pengobatan  yang  buruk.  Kondisi pasien dengan koinfeksi HIV menjadi faktor yang memiliki asosiasi signifikan yang paling banyak diikuti dengan laki – laki, usia lebih tua, pasien yang berobat di  Rumah  Sakit,  status  DM  positif,  Pendidikan  rendah,  smear  negatif,  resistan fluoroquinolon, pasien dengan riwayat pengobatan sebelumnya, tuna wisma, dan tidak  bekerja.  Terlambat  memulai  pengobatan  dapat  menjadi  salah  satu  faktor risiko yang menyebabkan hasil akhir pengobatan yang buruk pada pengobatan TB maupun TB resistan obat Perlu ada intervensi dan upaya untuk mengurangi penundaan  pengobatan  dan  meningkatkan  hasil  pengobatan,yaitu  dengan mengatasi  permasalahan  yang  teridentifkasi  di  atas,  dan  permasalahan  lain termasuk pusat inisiasi pengobatan TB-MDR yang tidak memadai, sentralisasi inisiasi  pengobatan,  keterbatasan  sumber  daya  manusia,  kemampuan  edukasi, dan  jumlah/singkatnya  interaksi  antara  petugas  kesehatan  dan  pasien/keluarga pasien. ABSTRACT Keywords: TB, delay treatment initiation, hasil pengobatan, poor treatment outcome Previous  research  and  literature  state  that  delayed  diagnosis  or  initiation  of treatment can worsen the disease, increase the risk of death, and the likelihood of TB transmission in the community. There have been numerous previous studies on  the  relationship  between  delayed  treatment  initiation  and  poor  treatment outcomes, showing varied results. This research was conducted to scientifically examine the effects of delayed initiation of TB and drug-resistant TB treatment on poor treatment outcomes. Literature review were performed using the PICO method  (population,  intervention,  comparators,  and  outcome),  accessing
electronic databases from PubMed, Embase, and Proquest. Seven articles were obtained after going through the defined inclusion and exclusion stages, covering research that is conducted in Asia and Africa. The review results indicate that delayed  initiation  of  treatment  is  associated  with  poor  treatment  outcomes. Patient  conditions  with  HIV  coinfection  are  the  most  frequent  significantly associated  factor,  followed  by  males,  older  age,  patients  treated  in  hospitals, positive DM status, low education, negative smear, fluoroquinolone resistance, patients  with  previous  treatment  history,  homelessness,  and  unemployment. Delayed  treatment  initiation  can  be  one  of  the  risk  factors  leading  to  poor treatment outcomes in both TB and drug-resistant TB treatment. There is a need for interventions and efforts to reduce treatment delays and improve treatment outcomes  by  addressing  identified  issues  above,  and  other  issues  including inadequate  TB-MDR  treatment  initiation  centers,  centralized  initiation  of treatment,  limitations  in  human  resources,  educational  capabilities,  and  the quantity/quality of interactions between health workers and patients/families.

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) adalah penyakit menular penyebab utama kesehatan yang buruk dan salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia. Sebelum terjadinya pandemi virus corona (COVID-19), TBC merupakan penyebab tertinggi kematian di dunia yang disebabkan oleh satu agen infeksi tunggal yang mana peringkatnya di atas HIV/AIDS. Selain iu, TB juga merupakan penyebab utama kematian pada orang dengan HIV dan penyebab utama kematian terkait resistensi antimikroba 1. Jumlah kematian yang disebabkan oleh TBC di dunia pada tahun 2022 adalah 1,13 juta yaitu hampir dua kali lipat jumlah kematian yang disebabkan oleh HIV/ AIDS (0,63 juta) dan Kematian pasien TBC yang dihubungkan sebagai dampak pandemi COVID-19 jauh lebih tinggi dibandingkan  pasien  HIV/AIDS.  Kematian  akibat  HIV/AIDS  menunjukan  tren  terus  menurun antara tahun 2019 dan 20222. Berdasarkan laporan tahunan Program TB Nasional Kementerian Kesehatan tahun 2023, kematian karena TBC di Indonesia pada tahun 2021 diperkirakan sebesar 144.000 atau 52 per 100.000 penduduk dan kematian TBC-HIV sebesar 6.500 atau 2,4 per 100.000 penduduk3.
Selain itu, permasalahan lain dalam program TB adalah masih tinggi nya kasus TB Resistan Obat (TB RO). WHO memperkirakan kasusTB RO pada tahun 2021 adalah 450.000 orang dan 410,000 di tahun 2022 mengalami resistan rifampisin di seluruh dunia setiap tahunnya. Tantangan dalam penanggulangan TB RO di dunia diantaranya adalah jumlah penemuan yang masih di bawah target dan hasil akhir pengobatan yang masih rendah. UN high level meeting on TB menetukan target total pengobatan TB RO sebanyak 1.5 juta pasien selama 2018 – 2022, sedangkan saat ini total jumlah pasien TB RO yang telah diobati 2018 – 2022 baru mencapai 649.000 yaitu 43%, dan 825.00  (55%)  untuk  tahun  2018  –  2023.  Tantangan  lainnya  adalah  masih  rendahnya  angka keberhasilan pengobatan TB RO di global yaitu 60%. Tingginya angka putus berobat, yaitu lebih dari  25%  sejak  tahun  2011,  merupakan  penyebab  utama  menurunnya  angka  keberhasilan pengobatan. Di Indonesia, kematian yang lebih dari 15% merupakan penyebab kedua rendahnya angka  keberhasilan  pengobatan4).  Berdasarkan  laporan  tahunan  program  TB  pada  tahun  2022
angka kematian pengobatan TB RO adalah19%, LFU 17 % dan angka keberhasilan pengobatan 51%3.
Penemuan kasus dan  inisiasi pengobatan TB yang cepat sangat penting untuk keberhasilan program pengendalian TB. Terlambat terdiagnosis atau memulai pengobatan dapat memperburuk penyakit, meningkatkan risiko kematian dan peluang penularan TB di masyarakat, pasien menjadi sumber  penularan,  diperkirakan  setiap  kasus  infeksi  dapat  mengakibatkan  10-15  kasus.  infeksi sekunder5.
Menurut Kementerian Kesehatan dalam rencana akselerasi TB RO tahun 2020, tinggi nya kematian sering dihubungkan dengan keterlambatan diagnosis, kondisi klinis pasien DR-TB yang parah;  keterlambatan  dalam  memulai  pengobatan  (termasuk  karena  menunggu  hasil  tes  awal, mengantri  untuk  rawat  inap  saat  memulai  pengobatan),  dan  keterlambatan  rujukan/penanganan pasien  yang  mengalami  efek  samping  serius  (Serious  Adverse  Events  –  SAE)  3.  Dalam  hal penelitian penelitian yang ada terkait faktor – faktor yang berkaitan dengan kematian TB resistan obat,  keterlambatan  memulai  pengobatan  seringkali  bukan  merupakan  faktor  signifikan  yang berhubungan dengan hasil akhir pengobatan yang buruk (tidak diinginkan)6,7.
Sehubungan dengan hal tersebut penulis bermaksud melakukan tinjauan literatur terkait Keterlambatan memulai pengobatan sebagai salah satu faktor risiko hasil akhir pengobatan TB yang buruk.

## METODE
Proses tinjauan literatur dilakukan dengan menelusuri database elektronik yang memiliki database skala besar dengan banyak academic journal dan current article , yaitu Embase, Proquest dan dan PubMed. Pencarian dibatasi pada artikel yang terbit di tahun 2013 sampai 2023. Kata kunci yang digunakan peneliti pada tahap awal adalah “tuberculosis”, “tuberculosis” OR “drug resistant”, “therapy delay”, “delay treatment” OR “delay therapy” OR “therapy delay”, “death”, “death” OR “failure treatment”, “treatment failure” OR “ treatment outcome”
Tabel 1. Populasi, Intervensi, Komparator, dan Outcome
PICO Populasi : Intervensi : Komparator : Outcome : Pasien TB Resistan Obat yang memulai pengobatan dan memiliki hasil akhir pengobatan Pasien TB Resistan Obat yang mengalami keterlambatan dalam memulai pengobatan TB RO Pasien TB Resistan Obat yang tidak terlambat memulai pengobatan Hasil akhir pengobatan meninggal, gagal dan LFU
Kriteria inklusi yang ditetapkan untuk inklusi pada proses tinjuan literatir ini yaitu 1) artikel yang  berfokus  pada  pasien  TB  dan  TB  resistan  Obat  yang  mengalami  keterlambatan  memulai pengobatan di Indonesia dan di dunia, 2) artikel dan tugas akhir yang berfokus pada hasil akhir pengobatan yang tidak diinginkan yaitu mencakup meninggal dunia, gagal pengobatan, LFU, 3)
artikel yang menggunakan bahasa Inggris dan bahasa Indonesia 4) artikel yang berjenis research articl e. Kriteria eksklusi pada penelitian ini yaitu 1) artikel yang difokuskan pada pasien TB dan TB resistan obat pada kondisi khusus tertentu misal TB – HIV, TB – Diabetes melitus, TB pada pasien usia lanjut, TB di penjara, TB pada Wanita hamil, pasien TB dengan kondisi sakit keras, 2) artikel yang meneliti faktor – faktor penyebab terlambat pengobatan maupun faktor – faktor yang berhubungan dengan hasil akhir pengobatan yang tidak diinginkan , 4) artikel yang berjenis non- peer reviewed research atau commentaries. Pada tahap awal, literatur yang dipilih adalah artikel yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi tersebut.
Artikel  yang  didapat  dari  setiap  database  disimpan  ke  dalam  website  rayyan.id  untuk selanjutnya  dilakukan  screening  terhadap  kesamaan  judul  dan  penulis  (duplikasi).  Setelah  itu, dilakukan penilaian pada pada artikel dan tugas akhir yang eligible berdasarkan judul dan abstrak. Pada tahap akhir, artikel yang tidak lengkap dihapus dari daftar, dan dinilai berdasarkan jumlah sampel, teknik dan pengambilan sampel, potensi bias yang mungkin muncul, serta kesesuaian uji statistik yang digunakan. Artikel yang telah melalui tahap uji kelayakan dicatat dalam table yang berisi nama penulis, tahun terbit, tempat penelitian, design studi, Teknik sampling, variable yang diteliti,  besar  sample  dan  hasil  penelitian  berupa  dampak  keterlambatan  pengobatan  pada  hasil akhir pengobatan yang buruk.
Strengthening the reporting of observational studies in Epidemiology (STROBE) checklist 8 digunakan  untuk  penilaian  kualitas  masing  –  masing  artikel.  Penilaian  dilakukan  oleh  penulis pertama secara mandiri. Setelah dilakukan penilaian awal berdasarkan 22 poin STROBE, penilaian kualitas  penelitian  dilakukan  berdasarkan  7  kriteria,  yaitu  berdasarkan  desain  studi  yang digunakan, ukuran sampel, responses rate , pengukuran outcome, analisis statistik, kontrol variabel perancu (confounding), keterbatasan penelitian. Skor yang akan diberikan untuk setiap studi yang ditelaah antara 0 hingga 7 poin (0 jika tidak ada). Nilai ≥ 6 poin dianggap berkualitas tinggi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Tinjauan  literatur  yang  dilakukan  menghasilkan  211  penelitian  yang  dipublikasi  antara tahun 2013 – 2023. Setelah dilakukan pengecekan duplikasi, literatur memiliki judul dan nama penulis sama dikeluarkan. Tahap penyaringan ( screening) dilakukan dengan menelaah kesesuaian judul  dan  abstrak  berdasarkan  PICO  yang  telah  dijelaskan  di  atas.  Artikel  yang  tidak  sesuai dikeluarkan.
Pada  tahap eligibility, penulis  mereview  seluruh  artikel  yang  sesuai  secara full  text dan menghapus  artikel  yang  tidak  lengkap/tidak  ada  hasil,  serta  kesesuaian  uji  statistik  yang digunakan.  Setelah  melalui  tahap  tersebut,  penulis  mendapatkan  7  artikel  dengan  teks  langkap yang sesuai dengan kriteria inklusi yang ditetapkan.
Artikel yang sesuai dengan kriteria dan diikutsertakan dalam telaah literatur (n= 7)
Proses dan hasil penelususan dapat dilihat pada gambar 1 di bawah ini.
Gambar 1. Alur Literatur review dengan metode PRISMA
Tinjauan literatur dilakukan terhadap 7 artikel. Informasi nama peneliti, tahun terbit, judul penelitian, tempat penelitian, desain studi, Teknik sampling, variabel yang diteliti, besar sampel, hasil  penelitian  dan  penilaian  kualitas  dirangkum  pada  tabel  2.  Tahun  publikasi  berada  pada rentang 2014 – 2021, dengan lokasi tersebar di dua benua 43% di Asia dan 57% di Afrika. Sampel penelitian berkisar dari 330 – 18.100 pasien TB maupun TB MDR, dengan lama penelitian berkisar antara 1 – 5 tahun.

## Keterlambataan memulai pengobatan
Berdasarkan  penelitian  tedahulu, terlambat  terdiagnosis  atau  memulai  pengobatan  dapat memperburuk penyakit, meningkatkan risiko kematian dan peluang penularan TB di masyarakat pasien menjadi sumber penularan, karena setiap kasus infeksi akan mengakibatkan 10-15 kasus. infeksi  sekunder 16 .  B anyak  literatur  mengenai  hubungan  antara  keterlambatan  memulai pengobatan dan hasil akhir pengobatan TB maupun TB RO dengan hasil hubungan asosiasi yang bervariasi.
Pemilihan titik potong terlambat memulai pengobatan (seringkali 1 bulan atau median) di hampir semua penelitian untuk penundaan pengobatan terlalu subjektifberdasarkan kondisi masing
Inc lude Artikel yang tidak sesuai dan tidak ada hasil akhir (n=5)
Artikel yang direview secara full text (n= 12) E ligi bi lit y Artikel yang dikeluarkan dengan judul dan abstrak yang tidak sesuai (n = 137) Artikel yang dilakukan review judul dan abstrak (n= 187) Sc re eni ng Artikel memiliki kesamaan judul maupun
penulis (n=24)
Artikel yang terbit antara tahun 2013 – 2023 di Embase, Proquest dan Pubmed (n = 211)
Ide nt ifi cat ion
– masing populasi penelitian atau standar di suatu negara 9 . Hasil telaah menemukan bahwa 6 dari 7 artikel memilih median hari keterlambatan pengobatan sebagai titik potong menentukan definisi keterlambatan memulai pengobatan. dengan range median 35 – 105 hari, yaitu secara berurutan dari yang paling kecil : 35 hari 14 , 53 dan 103 hari 9 , 60 hari 12 , 84 hari 13 100 hari 11 , 105 hari 15. 1 penelitian di India menggunakan titik potong 30 hari 14, 9, 12,13,11,15,

## Hasil akhir pengobatan yang buruk (tidak diinginkan)
Hasil  akhir  pengobatan  yang  buruk  atau  tidak  diinginkan  dalam  pengobatan  TB  adalah adalah  berdarkan  pedoman  WHO,  yaitu  Meninggal,  Gagal  dan  LTFU  atau  tidak  ada  hasil. Penelitian yang ditelaah menggunakan definisi yang sama dengan beberapa variasi diantaranya penelitian di Ethiopia yang hanya menghitung hasil akhir pengobatan meninggal dan gagal sebagai hasil akhir pengobatan yang buruk (tidak diinginkan).
Tujuh artikel yang telaah memiliki pemilihan variable covariat yang bervariasi. Tercatat 32 jenis  covariat  selain  keterlambatan  memulai  pengobatan,  yaitu  (sesuai  urutan  paling  banyak muncul) 1) usia dan gender terdapat pada enam dari tujuh literatur yang ditelaah, 2) tempat tinggal dan  status  HIV  pada  lima  literatur;  3)  pendidikan  dan  status  resistansi  pada  tiga  literatur;  4) regimen, lokasi pengobatan, delay total, status pernikahan, bentuk TB, hasil smear, pekerjaan, dan BMI  pada  dua  literatur;  selebihnya  muncul  pada  satu  publikasi  yaitu  :  5)  status  DM,  Tipe resistansi, keparahan penyakit, kavitasi, Tindakan sebelum ke faskes, cara diagnosis, peningkatan berat badan pada bulan ke 2, edukasi pengobatan, riwayat pengobatan, penghasilan keluarga, area (berdasarkan  dukungan  pemerintah  setempat),  kelompok  risiko,  konversi  dahak  dan  kepatuhan berobat.
Hasil juga menjunjukkan bahwa semua artikel; menyatakan bahwa keterlambatan memulai pengobatan  berhubungan  dengan  hasil  akhir  pengobatan  yang  buruk.  Kondisi  pasien  dengan koinfeksi HIV menjadi faktor yang memiliki asosiasi signifikan yang paling banyak yaitu pada penelitian di Ethiopia, Rwanda, Guinea Bissau, dan Kyrgiz Republic dengan range aOR 1,93 – 8,46 kali 10-14 . Penelitian di Dalian, China dan Kyrgiz Republic menyatakan bahwa keterlambatan memulai pengobatan menyebabkan hasil akhir yang buruk signifikan pada pasien laki – laki 9,14 . Faktor – faktor signifikan lainnya adalah usia, pasien berobat di RS 10 , status DM positif 9 , Pendidikan  rendah,  smear  negatif  resistan  fluoroquinolon,  pasien  dengan  Riwayat  pengobatan sebelumnya, tuna wisma, dan pengangguran 9-14 .
Satu  penelitian  di  Yangon  Vietnam 1 menyatakan  keterlambatan  memulai  pengobatan menyebabkan hasil akhir yang buruk, akan tetapi menjadi tidak signifikan setelah penyesuaian dengan  faktor  risiko  lainnya.  Hubungan  yang  tidak  signifikan  ini  konsisten  dengan  penelitian sebelumnya yang dilakukan di Swiss oleh Heibling P, tahun 2014 15,16 .

## Pembahasan
Tabel 2. Hasil temuan Tinjauan literatur
No  Nama Peneliti/ Tahun Terbit Judul Penelitian  Tempat Penelitian Desain  Studi,  Teknik Sampling,  Variabel dan Besar Sampel Hasil Quality Assessment (0-7 poin) 1 Haoqiang J et.al 2021 Cut-off  Points  of Treatment  Delay to  predict  Poor Dalian, China – Asia • Desain  : Cohort retrospective • Ketika waktu inisiasi  pengobatan >53  hari,  risiko Tinggi

## Tinjauan Literatur: Keterlambatan Memulai Pengobatan sebagai Salah Satu Faktor Risiko Hasil Akhir Pengobatan Tuberkulosis yang Buruk
outcomes  among New  Pulmonary TB cases in Dalian  China  :  A Cohort Study • Sampling  : total sampling patient come to the selected HC  during  1  Jan 2014 – 31 Dec 2019 • Variabel : - Karakteristik Demografi : usia, gender, wilayah tempat tinggal, pekerjaan. - Status Kesehatan : DM, jenis resistansi, keparahan, kavitasi pada paru paru - • Sample  size : 18.100  new  TB patients insidensi poor treatment  outcome meningkat secara signifikan • Pasien  TB  paru yang delay treatment laki – laki, berusia  lebih  tua, dan  memiliki  DM memiliki risiko untuk mengalami poor treatment outcome dibanding kelompok reference nya. 2 Abyot Asres, et al 2018 Delays to treatment initiation       is associated    with Tuberculosis treatment outcomes  among patients on directly observed treatment shortcourse      in Southwest Ethiopia :     a follow up study Southwest Ethiopia  - Afrika 14 Health centers • Desain: Cohort prospective • Sampling : Proportional sampling berdasarkan wilayah
• Variabel :
Gender,          Usia, Pendidikan,  tempat pengobatan,
Tindakan    sebelum datang  ke   faskes, cara diagnosis, status HIV, perubahan  BB  pada bulan kedua pengobatan,  delay total,  informasi  ttg pengobatan • Pasien dengan keterlambatan pengobatan >30 hari risiko ketidak berhasilan pengobatannya menjadi 2x lipat
• usia >65 tahun 3,83 x
• ko-infeksi HIV 1,93
x
• pengobatan di RS
3,78x
Tinggi
• Sample size : 735 pasien TB baru 3 J- C.S Ngabonziza et al 2020 Reduction of diagnostic    and treatment  delays reduces rifampicin- resistant tuberculosis mortality      in Rwanda Rwanda  - Afrika • Desain : longitudinal retrospective analysis • Sampling : Proportional Sampling • Variabel : Gender, usia, provinsi, status HIV, Riwayat pengobatan  TB,  Uji kepekaan  pertama, tempat  pengobatan, regimen, hasil akhir pengobatan • Sample  size  : 730 pasien • Total delay minimum 100 hari secara independent berhubungan dengan kematian aOR 2,45, 95% CI 1,35 – 4,46
• Koinfeksi HIV aOR 2,27,  usia  >54  th aOR 4,48
• Pengurangan waktu delay  diagnosis  dan pengobatan dapat mengurango kematian  pada  RR TB • Ketika delay (diagnosis)     lama, pemberian  regimen secara empiris dihubungkan dengan angka kematian yang leih rendah. Tinggi 4 Senedu Bekele  G, et al 2016 Total  delay   is associated      with unfavorable treatment outcome  among pulmonary Tuberculosis patients  in  West Gojjam     Zone, Northwest
Ethiopia:        A prospective Cohort study West Gojjam Zone - North west Ethiopia - Afrika • Desain: Cohort prospektif
• Sampling  : random sampling  to  select study sites. All eligible  sample  in the selected HC
• Variabel :
Gender, usia, tempat tinggal, Pendidikan,
status pernkahan, pekerjaan, penghasilan keluarga   bulanan, status HIV, bentuk TB. • Median  total  delay adalah 60 hari
• Total delay >60 hari lebih memungkinkan mengalami hasil pengobatan yang tidak baik 2,33 x • Status  HIV  positif 8,46 x Tinggi
• Sample size : 706 pasien TB baru di 29
HC dan 1 RS 5 J Virenfeldt et al 2014 Treatment   delay affects clinical severity of tuberculosis  :    a longitudinal cohort study. Guinea Bissau  - Afrika • Desain  : Cohort prospektif
• Sampling  : total sampling patient come to the selected HC • Variabel : gender, usia, status pernikahan, Pendidikan,  tempat tinggal,  status  HIV, hasil  pemeirksaan smear,  BMI,  ethnic group, agama • Sample size : 973 pasien TB baru • Median delay pengobatan  adalah
12,1 minggu
• Risk  factor  yang ditemuan hubungan : Pendidikan rendah, HIV-1,  HIV  -2 koinfeksi, dan smear negative. Tinggi 6 Bolot Kyrbashov et al 2021 Time to Treatment     and Risk  Factors  for Unsuccessful
Treatment
Outcomes  among People       Who
Started   Second-
Line    Treatment for  Rifampicin- Resistant        or Multi-Drug-
Resistant Tuberculosis     in the       Kyrgyz Republic, 2021. Kyrgyz Republic - Asia • Desain  : Cohort prospective
• Sampling  : total sampling patient come to the selected HC  during  1  Jan
2014 – 31 Dec 2019
• Variabel  : gender, usia,
wilayah, tempat         tinggal,
kelompok risiko, status  HIV,  Tipe sakit TB
• Sample size : 535
• Secara  keseluruhan,
136  pasien  (25%) mempunyai hasil akhir pengobatan yang tidak berhasil. • Faktor  risiko  yang menyebabkan adalah    tunawisma, resistensi  terhadap flurokuinolon, status HIV  yang    tidak diketahui,    riwayat pengobatan     TBC, jenis  kelamin  laki- laki,             dan pengangguran.
• Hasil    pengobatan dan  interval    dari diagnosis hingga memulai pengobatan    patut dipuji. • Pengurangan  lebih lanjut dalam hasil yang tidak  berhasil Tinggi
dapat dicapai melalui  memastikan diagnosis tepat waktu  dan  akses terhadap SL-DST dan dengan mengurangi proporsi orang yang mangkir (LTFU) 7 Ye MInn Htun et al 2018 Delay in treatment initiation and treatment outcomes  among adult    patients with  multidrug- resistant
tuberculosis    at
Yangon Regional Tuberculosis Centre, Myanmar: A retrospective study Yangon, Vietnam - Asia • Desain  : Cohort retrospective • Sampling : systematic  random sampling • Variabel  : delay pengobatan,    tipe pasien  MDR,  BMI,
hasil  pemeriksaan smear, konversi dahak, hasil akhir pengobatan, kepatuhan berobat • Sample size : 330 pasien MDR TB
• Penundaan pasca diagnosis dalam memulai pengobatan    pada pasien TB-MDR cukup lama.
• Median delay adalah 105 hari
• Hasil    penelitian menunjukkan bahwa pusat inisiasi pengobatan         TB- MDR  yang     tidak memadai, sentralisasi   inisiasi pengobatan, keterbatasan sumber daya manusia, merupakan     faktor sistem    kesehatan yang menunda inisiasi pengobatan tepat  waktu  dan implementasi program pengendalian TB yang efektif. • Perlunya  intervensi segera untuk mengurangi keterlambatan pengobatan    dan meningkatkan hasil pengobatan, termasuk Tinggi

## Tinjauan Literatur: Keterlambatan Memulai Pengobatan sebagai Salah Satu Faktor Risiko Hasil Akhir Pengobatan Tuberkulosis yang Buruk
meningkatkan kapasitas diagnostik dengan Xpert MTB/RIF di tingkat kota, perluasan pusat inisiasi pengobatan  MDR- TB yang terdesentralisasi, memastikan tenaga kesehatan produktif yang  terdiri  dari tenaga    kesehatan terlatih , dan memberikan pendidikan kesehatan dan konseling kepatuhan pengobatan kepada pasien  dan  anggota keluarga.

## Pembahasan
Berdasarkan  literatur,keterlambatan  diagnosis  dan  memulai  pengobatan  TB  dapat mengakibatkan  penyakit  TB  menjadi  lebih  serius,  masa  penularan  menjadi  lebih  panjang  dan meningkatkan risiko kemungkinan hasil pengobatan yang buruk, termasuk kematian dan resistensi obat 9 Telaah literatur yang dilakukan penulis pada tujuh artikel ini menunjukkan hal yang serupa, bahwa keterlambatan memulai pengobatan berhubungan dengan hasil akhir pengobatan yang tidak diinginkan atau buruk, yaitu meninggal dan gagal dan loss to follow up .
Kondisi pasien dengan koinfeksi HIV menjadi faktor yang memiliki hubungan signifikan yang paling banyak yaitu pada lima dari tujuh pada penelitian, yakni di Ethiopia, Rwanda, Guinea Bissau, dan Kyrgiz Republic dengan range aOR 1,93 – 8,46 kali 9-13 . Penelitian tahun 2014 oleh Shankar, et.al menyatakan koinfeksi HIV secara independen meningkatkan risiko hasil yang tidak diinginkan karena interaksi dan toksisitas obat yang kompleks dan tumpang tindih serta sindrom inflamasi pemulihan kekebalan terkait TB 17 . Selain itu, peningkatan risiko juga dapat dihubungkan dengan  kondisi  keberadaan  program  kolaborasi  TB/HIV  yang  baik,  penelitan  yang  ada memperkirakan hasil yang lebih buruk jika tidak ada intervensi TB/HIV rsebut 19 .
Selain kondisi ko-infeksi HIV, hasil signifikan lainnya adalah pada pada pasien laki – laki 8,13 yaitu pada penelitian yang dilakukan di Dalian, China dan Kyrgiz Republic. Hasil tersebut sesuai dengan  penelitian  Mengesha  et  al  di  Ethiopia  Selatan  dimana  laki-laki  dua  kali  lebih  mungkin mendapatkan  hasil  pengobatan  TBC  yang  buruk  dibandingkan  perempuan 20 .  Hal  ini  mungkin disebabkan oleh paparan laki-laki yang relatif lebih tinggi terhadap kebiasaan merokok, bepergian jarak jauh karena alasan ekonomi dan konsumsi alkohol dibandingkan dengan perempuan. Namun temuan ini bertentangan dengan laporan penelitian yang dilakukan di kota Woldia tahun 2020 yang menyatakan sebaliknya 21 .
Faktor  –  faktor  signifikan  lainnya  adalah  usia,  Penjelasan  yang  mungkin  mengenai peningkatan hasil pengobatan yang buruk terkait dengan peningkatan usia mungkin disebabkan dengan  peningkatan  usia  berhubungan  dengan  meningkatkanya  kemungkinan  terkena  penyakit penyerta, kepatuhan yang buruk, dan kemunduran psikologis secara umum, serta ketidakmampuan mencapai fasilitas Kesehatan 8-10, 20 .
Pasien yang berobat di Rumah Sakit juga memiliki hubungan dengan hasil akhir pengobatan tidak  diinginkan,  hal  tersebut  dikaitkan  dengan  proporsi  penundaan  yang  lebih  tinggi  untuk memulai pengobatan anti-TB (keterlambatan pasien sampai ke RS), dan pemberian pengobatan dengan rawat inap 8,9,22 . Faktor faktor siginifikan lainnya adalah status DM positif, pendidikan rendah, smear negatif, resistan fluoroquinolon, pasien dengan riwayat pengobatan sebelumnya, tuna wisma, dan pengangguran 9-14 .
Satu  penelitian  di  Yangon  Vietnam  menyatakan  keterlambatan  memulai  pengobatan menyebabkan hasil akhir yang buruk, akan tetapi menjadi tidak signifikan setelah penyesuaian dengan  faktor  risiko  lainnya.  Hubungan  yang  tidak  signifikan  ini  konsisten  dengan  penelitian sebelumnya yang dilakukan di Swiss oleh Heibling P, tahun 2014 15,16 .

## KESIMPULAN
Terlambat memulai pengobatan dapat menjadi salah satu faktor risiko yang menyebabkan hasil akhir pengobatan yang buruk pada pengobatan TB maupun TB resistan obat. Pada prinsipnya, setiap pasien harus selalu menerima perawatan yang efektif sesegera mungkin, karena kegagalan dalam  mengobati  penyakit  dengan  cepat  dapat  memperburuk  kondisi  penyakitnya  dan menyebabkan  penyakit  lebih  sulit  diobati  sehingga  dapat  berakibat  buruk  hingga  kematian. Kondisi  pasien  dengan  koinfeksi  HIV  menjadi  faktor  yang  memiliki  asosiasi  signifikan  yang paling banyak, kemudian faktor gender yaitu pada pasien laki – laki, usia, pasien yang berobat di Rumah Sakit, status DM positif, Pendidikan rendah, smear negatif, resistan fluoroquinolon, pasien dengan riwayat pengobatan sebelumnya, tuna wisma, dan tidak bekerja.
Perlu ada intervensi dan upaya untuk mengurangi penundaan pengobatan dan meningkatkan hasil  pengobatan,  diantaranya  dengan  mengatasi  permalsahan  yang  teridentifkasi  di  atas  dan permasalahan lain termasuk pusat inisiasi pengobatan TB-MDR yang tidak memadai, sentralisasi inisiasi  pengobatan,  keterbatasan  sumber  daya  manusia,  kemampuan  edukasi,  dan jumlah/singkatnya interaksi antara petugas kesehatan dan pasien/keluarga pasien 11,15

## DAFTAR PUSTAKA
1. Fact Sheet Global TB Report 2022,WHO 2022, https://www.who.int/publications/m/item/global-tuberculosis-report-2022-factsheet 2. Global TB Report 2023 https://cdn.who.int/media/docs/default-source/hq-
tuberculosis/global-tuberculosis-report-2023/global-tb-report-2023- factsheet.pdf?sfvrsn=f0dfc8a4_4&download=true
3. Indonesia.  Laporan  Tahunan  Program  Penanggulangan  TB  tahun  2022,  Kementerian Kesehatan, 2023.
4. Indonesia.  Rencana  Akselerasi  Penanggulangan  TB  Resistan  Obat  Tahun  2019  –  2020, Kementerian Kesehatan RI, 2019
5. Paramasivam S, Thomas B, Chandran P, Thayyil J, George B, Sivakumar CP. Diagnostic delay and associated factors among patients with pulmonary tuberculosis in Kerala. J Family
Med  Prim  Care.  2017  Jul-Sep;6(3):643-648.  doi:  10.4103/2249-4863.222052.  PMID: 29417023; PMCID: PMC5787970.
6. Aminah, Nenden Siti. Faktor yang Berhubungan dengan Keberhasilan Pengobatan Pasien TB Resistan  Obat  (TB  RO)  dengan  Paduan  Shorter  Treatment  Regiment  (STR)  di  Indonesia Tahun 2017-2019. Depok:FKM-UI, 2020
7. Deviernur,  Shena  Masyita  .  Faktor-  Faktor  yang  Mempengaruhi  Kematian  Pasien Tuberkulosis Resistan Obat (TB RO) selama Masa Pengobatan di Indonesia. Depok : FKM- UI, 2023
8. Vandenbroucke  JP,  von  Elm  E,  Altman  DG,  Gøtzsche  PC,  Mulrow  CD,  et  al.  (2007) Strengthening  the  Reporting  of  Observational  Studies  in  Epidemiology  (STROBE): Explanation and Elaboration. PLoS Med 4(10): e297. doi:10.1371/journal.pmed. 0040297
9. Ji  H,  et.  al.  Cut-off  Points  of  Treatment  Delay  to  Predict  Poor  Outcomes  Among  New Pulmonary Tuberculosis Cases in Dalian, China: A Cohort Study. Infect Drug Resist. 2021 Dec  19;14:5521-5530.  doi:  10.2147/IDR.S346375.  PMID:  34984007;  PMCID: PMC8702986.
10. Asres,  A.,  Jerene,  D.  &  Deressa,  W.  Delays  to  treatment  initiation  is  associated  with tuberculosis treatment outcomes among patients on directly observed treatment short course in  Southwest  Ethiopia:  a  follow-up  study.  BMC  Pulm  Med  18,  64  (2018). https://doi.org/10.1186/s12890-018-0628-2
11. Ngabonziza JS, Habimana YM, Decroo T, Migambi P, Dushime A, Mazarati JB, Rigouts L, Affolabi D, Ivan E, Meehan CJ, Van Deun A, Fissette K, Habiyambere I, Nyaruhirira AU, Turate I, Semahore JM, Ndjeka N, Muvunyi CM, Condo JU, Gasana M, Hasker E, Torrea G, de  Jong  BC.  Reduction  of  diagnostic  and  treatment  delays  reduces  rifampicin-resistant tuberculosis mortality in Rwanda. Int J Tuberc Lung Dis. 2020 Mar 1;24(3):329-339. doi: 10.5588/ijtld.19.0298. PMID: 32228764.
12. Gebreegziabher  SB,  Bjune  GA,  Yimer  SA  (2016)  Total  Delay  Is  Associated  with Unfavorable Treatment Outcome among Pulmonary Tuberculosis Patients in West Gojjam Zone,  Northwest  Ethiopia:  A  Prospective  Cohort  Study.  PLoS  ONE  11(7):  e0159579. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159579
13. Virenfeldt  J,  Rudolf  F,  Camara  C,  et  al  :  Treatment  delay  affects  clinical  severity  of tuberculosis: a longitudinal cohort study :BMJ Open 2014;4:e004818. doi: 10.1136/bmjopen- 2014-004818
14. Kyrbashov  B,  Kulzhabaeva  A,  Kadyrov  A,  Toktogonova  A,  Timire  C,  Satyanarayana  S, Istamov  K.  Time  to  Treatment  and  Risk  Factors  for  Unsuccessful  Treatment  Outcomes among People Who Started Second-Line Treatment for Rifampicin-Resistant or Multi-Drug- Resistant  Tuberculosis  in  the  Kyrgyz  Republic,  2021.  Trop  Med  Infect  Dis.  2023  Aug 10;8(8):407. doi: 10.3390/tropicalmed8080407. PMID: 37624346; PMCID: PMC10459505.
15. Htun  YM,  Khaing  TMM,  Aung  NM,  Yin  Y,  Myint  Z,  Aung  ST,  Soonthornworasiri  N, Silachamroon U, Kasetjaroen Y, Kaewkungwal J. Delay in treatment initiation and treatment outcomes  among  adult  patients  with  multidrug-resistant  tuberculosis  at  Yangon  Regional Tuberculosis  Centre,  Myanmar:  A  retrospective  study.  PLoS  One.  2018  Dec 31;13(12):e0209932.  doi:  10.1371/journal.pone.0209932.  PMID:  30596734;  PMCID: PMC6312206.
16. Helbling P, Altpeter E, Egger J-M, Zellweger J-P. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculo-sis  in  Switzerland.  Swiss  Med  Wkly.  2014;  144:w14053.
https://doi.org/10.4414/smw.2014.14053 PMID: 25474040
17. Shankar EM, Vignesh R, Ellegård R, Barathan M, Chong YK, Bador MK, Rukumani DV, Sabet  NS,  Kamarulzaman  A,  Velu  V,  Larsson  M.  HIV-Mycobacterium  tuberculosis  co- infection: a 'danger-couple model' of disease pathogenesis. Pathog Dis. 2014 Mar;70(2):110- 8. doi: 10.1111/2049-632X.12108. Epub 2013 Nov 25. PMID: 24214523.
18. WHO  consolidated  guidelines  on  tuberculosis,  Module  4:  Treatment  –  drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2020
(https://www.who.int/publications/i/item/9789240007048).
19. Houben  RMGJ,  Dodd  PJ.  The  Global  Burden  of  Latent  Tuberculosis  Infection:  A  Re- estimation Using Mathematical Modelling. PloS Medicine 2016
(https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002152, accessed 15 August 2022).
20. Alemu A, Bitew ZW, Worku T, Gamtesa DF, Alebel A. Predictors of mortality in patients with drug-resistant tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 Jun 28;16(6):e0253848.  doi:  10.1371/journal.pone.0253848.  PMID:  34181701;  PMCID: PMC8238236.
21. Kigozi G, Heunis C, Chikobvu P, Botha S, van Rensburg D. Factors influencing treatment default among tuberculosis patients in a high burden province of South Africa. Int J Infect Dis.  2017  Jan;54:95-102.  doi:  10.1016/j.ijid.2016.11.407.  Epub  2016  Nov  25.  PMID: 27894985.
22. Mengesha MM, Gebremichael MA, Watumo D, Hallstro¨m IK, Jerene D (2022) Poor adult tuberculosis treatment outcome and associated factors in Gibe Woreda, Southern Ethiopia: An  institution-based  cross-sectional  study.  PLOS  Glob  Public  Health  2(3):  e0000161. https://doi.org/10.1371/journal.pgph.0000161
23. Getie  A,  Alemnew  B.  Tuberculosis  Treatment  Outcomes  and  Associated  Factors  Among Patients  Treated  at  Woldia  General  Hospital  in  Northeast  Ethiopia:  An  Institution-Based Cross-Sectional  Study.  Infect  Drug  Resist.  2020  Oct  6;13:3423-3429.  doi: 10.2147/IDR.S275568. PMID: 33116661; PMCID: PMC7547773.
24. Sacks LV, Pendle S. Factors related to in-hospital deaths in patients with tuberculosis. Arch Intern  Med.  1998  Sep  28;158(17):1916-22.  doi:  10.1001/archinte.158.17.1916.  PMID: 9759688.

## This work is licensed under a
Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License