## Perbandingan antara Anestesi Tanpa Opioid (ATO) dengan Anestesi Berbasis Opioid (ABO) Terhadap Kejadian Mual dan
Muntah Pascabedah Mastektomi Radikal Modifikasi dan Lama Rawat di Unit Perawatan Pascaanestesi
Haris Winanda 1,2 , Syafruddin Gaus 1,2* , Alamsyah Ambo Ala Husain 1,3 , Syafri Kamsul Arif 1,2 , Andi Salahuddin 1,4 , Andi Adil 1,2
1.  Departemen Ilmu Anestesi, Perawatan Intensif, dan Manajemen Nyeri, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia
2.  RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia
3.  RS Bhayangkara, Makassar, Indonesia
4.  RSUD Kota Makassar, Makassar, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Anestesi umum seimbang telah bergantung hampir secara eksklusif pada opioid untuk mengelola nosiseptif intraoperatif dan nyeri pascabedah. Anestesi tanpa opioid (ATO) sekarang  mulai diminati sebagai strategi potensial dalam mengurangi penggunaan opioid perioperatif. Penggunaan ATO  diketahui  dapat  menurunan  konsumsi  total  opioid  perioperatif  dan  penurunan  lama  rawat di Unit Perawatan Pascaanestesi (UPPA). Di Indonesia, belum ada penelitian mengenai pengaruh ATO  pada  pembedahan  mastektomi  radikal  modifikasi  (MRM)  terhadap  kejadian  mual  muntah pascabedah (MMPB) dan lama perawatan di UPPA. Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan ATO dengan anestesi berbasis opioid (ABO) pada pembedahan mastektomi radikal modifikasi (MRM) dan efeknya terhadap kejadian mual dan muntah pascabedah (MMPB) dan lama perawatan di UPPA. Metode: Penelitian ini menggunakan desain penelitian uji acak tersamar tunggal. Sampel penelitian adalah pasien yang menjalani prosedur pembedahan MRM elektif di RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo dan Rumah Sakit jejaring pendidikan. Sampel penelitian dibagi menjadi kelompok ABO dan kelompok ATO. Setelah operasi selesai pasien dipindahkan ke UPPA dan dicatat lama rawat dan kejadian mual dan muntah hingga 2 jam pascabedah.
Hasil: Tidak terdapat perbedaan bermakna lama perawatan di UPPA pada kedua kelompok (p=0,184). Terdapat perbedaan bermakna pada kejadian mual dan muntah pada kedua kelompok (p=0,044 dan p=0,02). Simpulan : Kejadian MMPB pada kelompok ATO lebih rendah dibandingkan dengan kelompok ABO.
Kata Kunci : Mastektomi; mual; muntah; opioid; unit perawatan pascaanestesi
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i2.355

## ABSTRACT
Background: B alanced general anesthesia has relied almost exclusively on opioids to manage intraoperative  nociception  and  postoperative  pain.  Opioid-free  anesthesia  (OFA)  is  now  gaining interest as a potential strategy to reduce perioperative opioid use. The use of OFA was known to reduce total perioperative opioid consumption and decrease length of stay in the post-anesthesia care unit (PACU). In Indonesia, there has been no research on the effect of OFA on modified radical mastectomy (MRM) surgery on incidence of postoperative nausea and vomiting (PONV) and the length of stay at PACU. This study aim to compare OFA with opioid-based anesthesia (OBA) in MRM surgery and its effect on length of stay in the PACU, and the incidence of PONV. Methods: This study used a single randomized trial design. The research sample was patients who underwent elective MRM surgical procedures at RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo and its network hospital. The research sample was divided into the OBA group and the OFA group. After the surgery was completed, the patient was transferred to the PACU, the length of stay and the incidence of nausea and vomiting up to 2 hours postoperatively were recorded. Results: There was no significant difference in the length of stay at PACU in the two groups (p=0.184). There was a significant difference in the incidence of nausea and vomiting in the two groups (p=0.044 and p=0.02).
Conclusion: The incidence of PONV in the OFA group is lower than that in the OBA group.
Keywords: Mastectomy; nausea; opioids; post-anesthesia care unit; vomitus
PP PERDATIN

## ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author
Comparison Between Opioid-Free Anesthesia (OFA) and Opioid Based Anesthesia (OBA) on Incidence of Postoperative Nausea and Vomiting and Length of Stay at Post Anesthesia Care Unit After Modified Radical Mastectomy
Haris Winanda 1,2 , Syafruddin Gaus 1,2* , Alamsyah Ambo Ala Husain 1,3 , Syafri Kamsul Arif 1,2 , Andi Salahuddin 1,4 , Andi Adil 1,2
1.  Department of Anesthesiology, Intensive Care and Pain Management, Faculty of Medicine, Hasanuddin University, Makassar, Indonesia
2.  dr. Wahidin Sudirohusodo General Hospital, Makassar, Indonesia
3.  Bhayangkara Hospital, Makassar, Indonesia
4.  Makassar General Hospital, Makassar, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i2.355
Opioid  merupakan  bagian  tidak  terpisahkan dari  periode  perioperatif  karena  efektivitasnya dalam menurunkan kebutuhan obat hipnotik, memberikan analgesia yang adekuat,  menghambat  sistem  simpatetik tanpa  menyebabkan  penekanan  pada  sistem kardiovaskular. 1,2 Namun penggunaan opioid yang sangat meningkat pada 20 tahun terakhir telah  menyingkap  berbagai  efek  samping  dari obat ini. Efek samping seperti mual dan muntah, gatal, sedasi dalam, depresi napas, dapat terjadi pada penggunaan akut. 3 Sampai  saat  ini,  anestesi  umum  seimbang telah  bergantung  hampir  secara  eksklusif pada  opioid  untuk  mengelola  nosiseptif intraoperatif  dan  nyeri  pascabedah.  Analgesia yang  mengkombinasikan  obat-obatan  dari golongan  yang  mempunyai  mekanisme  aksi farmakologis  yang  berbeda  (multimodal)  mulai digunakan  untuk  menghasilkan  efek  sinergis atau  aditif  untuk  mengurangi  dosis  opioid  dan efek sampingnya. 4 Awalnya dikembangkan pada pembedahan  bariatrik  untuk  menghasilkan pulih  sadar  yang  cepat,  sedasi  pascabedah yang minimal dan ambulasi dini, ATO sekarang mulai diminati sebagai strategi potensial dalam mengurangi penggunaan opioid perioperatif. 5 Sultana et al .  mendefinisikan  ATO  sebagai sebuah  teknik  yang  tidak  menggunakan  opioid intraoperatif  baik  secara  sistemik, neuraxial , ataupun  intrakavitas  selama  pembiusan. 6 ATO  menggunakan  konsep  yang  sama  dengan multimodal  analgesia  dimana  satu  obat/teknik saja  tidak  dapat  menggantikan  opioid  pada pembedahan.  Penggunaan  obat  analgetik multimodal  nonopioid  dan  teknik  anestesi regional, dengan mekanisme yang berbeda pada jaras nyeri, dapat bekerja secara sinergis untuk mencapai  hipnosis,  imobilitas,  simpatolitik, stabilitas  otonom,  dan  analgesia  intra  dan pascabedah. 7 Soffin et al. melaporkan  penurunan  konsumsi total  opioid  perioperatif  dan  penurunan  lama rawat  di  UPPA  pada  pasien  yang  menjalani pembedahan  tulang  belakang  menggunakan ATO  dibandingkan  dengan  kelompok  yang mendapat  anestesi  dengan  opioid. 4 Tripathy et al . melakukan ATO dengan anestesi regional

## PENDAHULUAN
(blok pectoralis and serratus plane nerve [PECS] 1  dan  2  dengan  lignokain,  bupivakain,  dan dexmedetomidin),  propofol  dan  isofluran  pada pembedahan  MRM  dan  didapatkan  kejadian mual muntah pascabedah, kebutuhan analgesia, skor  nyeri  dan  lama  rawat  di  UPPA  yang  lebih rendah  dibandingkan  kelompok  kontrol  yang menggunakan anestesi dengan opioid. 8 Di Indonesia, ATO mulai dibahas pada beberapa artikel  ilmiah,  namun  belum  ada  penelitian mengenai  pengaruhnya  pada  pembedahan MRM    terhadap  lama  perawatan  di  UPPA  dan kejadian mual dan muntah pascabedah (MMPB).

## METODE PENELITIAN

## Desain Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain  penelitian uji acak tersamar tunggal, dilakukan di RSUP dr. Wahidin Sudirohusodo dan Rumah Sakit jejaring pendidikan mulai Oktober 2022 – April 2023.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi  yang  termasuk  dalam  penelitian  ini adalah  pasien  yang  akan  menjalani  prosedur pembedahan  MRM  elektif  di  ruangan  bedah sentral  RSUP  dr.  Wahidin  Sudirohusodo  dan Rumah  Sakit  jejaring  pendidikan.  Sampel diseleksi secara acak konsekutif. Kriteria inklusi dalam penelitian ini adalah status fisik American Society  of Anesthesiologist (ASA)  kelas  I-II, berusia  20-60  tahun,  berat  badan  50-70  kg, tinggi  badan  150-170  cm,  dan  indeks  massa tubuh  (IMT)  18,5-19,9  kg/m 2 .  Kriteria  eksklusi dalam  penelitian  ini  adalah  penderita  dengan riwayat penyakit asma, riwayat penyakit jantung, riwayat  epilepsi  atau  sedang  menggunakan obat  antiepilepsi,  gangguan  kejiwaan,  riwayat DM, gangguan fungsi ginjal atau hati, pengguna alkohol,  dan  riwayat  alergi  terhadap  bahan penelitian.  Kriteria drop out dalam  penelitian ini  adalah  perdarahan  mayor  dan  transfusi darah  saat  pembedahan,  atau  jika  pasien mengundurkan diri dari penelitian.

## Ijin Penelitian dan Kelayakan Etik
Penelitian ini mendapat rekomendasi kelayakan etik ( ethical clearance ) dari Komisi Etik Penelitian Biomedis  pada  manusia  dengan  (Nomor:  No. 790/UN4.6.4.5.3L/PP36/2022), dan no protokol

## Karakteristik Sampel dengan Variabel Penelitian
Setiap  variabel  di  Tabel  1  dilakukan  uji normalitas  data  dengan Shapiro  -  Wilk  test karena  jumlah  sampel      kurang    dari  100. Umur  dan  IMT  mempunyai  sebaran  data normal,  sedangkan  berat      badan,    tinggi badan,  dan    lama      pembedahan  mempunyai sebaran  data  tidak  normal.  Umur  dan  IMT ditampilkan  dalam  nilai  rerata±standar  deviasi, dan  diuji  untuk  homogenitas  data  dengan independent  t-test.  Berat  badan,  tinggi  badan, dan  lama  pembedahan  disajikan  dalam  nilai median  (minimal-maksimal),  dan  diuji  untuk homogenitas  data  dengan  Mann-Whitney  U test.  Berdasarkan  tabel  1,  terlihat  bahwa  tidak terdapat perbedaan bermakna umur (p=0,134), berat badan (p=0,478), tinggi badan (p=0,547), IMT (p=0,883), dan lama pembedahan (p=0,758) pada kedua kelompok. Data dianggap homogen berdasarkan  umur,  berat  badan,  tinggi  badan, IMT dan lama pembedahan.

## Perbandingan Kejadian Mual
Frekuensi kejadian mual pada kedua kelompok dimasukkan  kedalam  tabel  2  x  2  dan  diuji menggunakan  Chi-Square.  Setelah  dilakukan uji  statistik,  terdapat  dua  sel  tabel  (50%)  yang memiliki  frekuensi  harapan  kurang  dari  5, sehingga  dilakukan Fisher’s exact test .  Hasil analisis didapatkan nilai p = 0,04. Sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  terdapat

## HASIL PENELITIAN
UH22110681,  Fakultas  Kedokteran  Universitas Hasanuddin. Semua penderita diberi penjelasan secara  lisan  dan  menandatangani  lembar persetujuan untuk ikut dalam penelitian secara sukarela.

## Prosedur Penelitian
Sampel penelitian dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok ABO yaitu kelompok perlakuan yang  mendapatkan  anestesi  umum  berbasis opioid,  dan  kelompok  ATO  yaitu  kelompok perlakuan  yang  mendapatkan  anestesi  umum tanpa opioid. Premedikasi dengan ketorolak 30 mg/IV, dexametason 8 mg/IV, paracetamol 500 mg/oral 1 jam sebelum operasi dengan seteguk air putih. Pada kelompok ATO diberikan dosis awal dexmedetomidin 1 mcg/kgBB/intravena, MgSO 4 dosis awal 40 mg/kgBB dalam NaCl 100 ml dalam 15  menit,  lidokain  1%  1,5  mg/kgBB/intravena bolus. Pada kelompok ABO diberikan fentanyl 2 mcg/kgBB/IV bolus.  Induksi anestesi pada kedua kelompok  dengan  propofol  1-2,5  mg/kgBB/ intravena dosis titrasi, target bispectral index (BIS) 40-65. Pelumpuh otot menggunakan atracurium 0,5  mg/kgBB/intravena.  Pemeliharan  anestesi pada  kelompok  ATO  dengan  dexmedetomidin 0,2-0,7 mcg/kgBB/jam intravena, MgSO 4 8 mg/ kgBB/jam  intravena,  lidokain  1,5  mg/kgBB/ intravena,  propofol  50  −  200  µg/kgBB/menit/ intravena dosis titrasi dengan target BIS 40-65. Pemeliharaan  anestesi  pada  kelompok  ABO dengan  fentanyl  2  mcg/kgBB/jam  intravena, isofluran 1,2-1,5 vol% dengan target BIS 40-65. Bila tekanan arteri rerata (TAR) < 25% nilai basal, diberikan  efedrin  5–10  mg/intravena.  Bila  laju jantung < 50 kali/menit, diberikan sulfas atropin 0,5 mg/intravena. Setelah operasi selesai pasien dipindahkan  ke  UPPA.  Lama  rawat  di  UPPA dihitung  dari  saat  pasien  datang  hingga  keluar dari UPPA. Penilaian mual dan muntah dilakukan pada saat pasien dirawat di UPPA hingga 2 jam pascabedah.  Apabila  efek  samping  obat  mual dan muntah terjadi, maka dapat diberikan obat ondansetron 0,1 mg/kgBB/intravena.

## Analisis Data
Data  yang  diperoleh  diolah  dan  hasilnya ditampilkan  dalam  bentuk  narasi,  tabel,  grafik berupa rata-rata, standar deviasi, frekuensi, dan persentase,  dengan  menggunakan  SPSS  25.0
untuk Windows . Data ditunjukkan dengan rata- rata  dan  frekuensi  dari  umur,  BB,  TB,  dan  IMT pada  masing-masing  kelompok.  Berdasarkan jenis  dan  bentuk  data  yang  didapatkan kemudian  ditentukan  metode  uji  statistik  yang sesuai.  Uji  normalitas  data  menggunakan Shapiro-Wilk dengan nilai  kemaknaan p > 0,05 mengindikasikan  data  terdistribusi  normal. Untuk membandingkan lama rawat UPPA antar kedua kelompok apabila distribusi data normal digunakan uji t tidak berpasangan, atau Mann- Whitney  apabila  distribusi  data  tidak  normal. Untuk membandingkan kejadian MMPB dengan uji  t  tidak  berpasangan  apabila  distribusi  data normal,  dan  Mann-Whitney  apabila  distribusi atau tidak normal.

## Tabel 1. Karakteristik sampel berdasarkan kelompok
Variabel Kelompok Nilai P ABO (N=20) ATO (N=20) Umur (tahun) Mean±SD 49±7 44 ±10 0,134* tb Berat badan (kg) Median(min-max) 57(50-70) 58(50-70) 0,659** tb Tinggi badan (cm) Median(min-max) 155(150-170) 155(150-165) 0,799** tb IMT (kg/m 2 ) Mean±SD 23,4±2,6 24,4±2,6 0,328* tb Lama  pembedahan (menit) Median(min-max) 200(120-240) 185(130-240) 0,758** tb
*=Independent t test ; **Mann-Whitney U test; tb=tidak bermakna
Tabel 2. Perbandingan kejadian mual muntah pascabedah pada kedua kelompok
Kelompok Nilai P ABO (N=20) ATO (N=20) Mual 7 (35%) 1 (1%) 0,044* Muntah 6 (30%) 0 (0%) 0,02* Data diuji dengan Fisher’s exact test; *p<0,05 berbeda bermakna

## Perbandingan Kejadian Muntah
Frekuensi  kejadian  muntah  pada  kedua kelompok dimasukkan kedalam tabel 2 x 2 dan diuji  menggunakan Chi-Square test .  Setelah dilakukan  uji  statistik,  terdapat  2  sel  tabel (50%)  yang  memiliki  frekuensi  harapan  kurang dari  5,  sehingga  dilakukan Fisher’s exact test ,
hubungan bermakna antara jenis anestesi yang diberikan  pada  subjek  penelitian  terhadap kejadian  mual  pascabedah,  dengan  persentasi
kejadian mual pada kelompok ABO lebih tinggi sebesar  35%  dibandingkan  kelompok  ATO sebesar 5%.
didapatkan  nilai  p  =  0,02.  Dapat  disimpulkan bahwa terdapat hubungan antara jenis anestesi yang diberikan pada subjek penelitian terhadap kejadian muntah pascabedah, dengan persentasi kejadian  muntah  pada  kelompok  ABO  sebesar 30%  sedangkan  pada  kelompok  ATO  tidak didapatkan kejadian muntah.

## Tabel 3. Perbandingan lama perawatan di UPPA
Perbandingan Lama Perawatan di UPPA Lama perawatan dihitung dari saat pasien masuk ke  UPPA  hingga  dinilai  siap  untuk  dipindahkan ke ruangan perawatan (skor Aldrette ≥ 9). Data ditampilkan  dengan  rerata±standar  deviasi. Dilakukan  uji  normalitas  data  untuk  lama perawatan  UPPA  dengan Shapiro-Wilk  test , dan  didapatkan  sebaran  data  normal.  Data
ditampilkan  dalam  nilai  rerata±standar  deviasi. Data kedua kelompok diuji dengan independent t  test.  Berdasarkan  tabel  2,  didapatkan  rerata lama  perawatan  di  UPPA  pada  kelompok  ABO adalah  101,5±7,5  menit,  sedangkan  pada kelompok  ATO  adalah  95±15  menit  dengan p=0,184.  Tidak  terdapat  perbedaan  bermakna lama perawatan di UPPA pada kedua kelompok.

## Kelompok
Nilai P ABO ( Mean±SD )
ATO ( Mean±SD ) Lama perawatan (menit) 101,5±10 95±15 0,184 tb
Lama perawatan dihitung dari saat pasien masuk ke UPPA hingga dinilai siap untuk dipindahkan ke ru- angan perawatan (Skor Aldrette ≥9). Data ditampilkan dengan rerata±standar deviasi. Data diuji dengan independent t test; tb: tidak bermakna

## PEMBAHASAN
Karakteristik Sampel Penelitian Berdasarkan  data  karakteristik  sampel  dalam penelitian  ini  pada  kelompok  ABO  dan  ATO terhadap  umur,  berat  badan,  tinggi  badan, IMT  dan  lama  pembedahan,  tidak  didapatkan perbedaan  yang  signifikan  antara  kedua kelompok.    Dari  data  tersebut  dapat  ditarik kesimpulan  bahwa  karakteristik  antara  kedua kelompok  homogen  sehingga  layak  untuk dibandingkan.

## Kejadian Mual Muntah Pascabedah
Kejadian  mual  muntah  pada  kelompok  ATO lebih  rendah  dibandingkan  dengan  kelompok ABO.  Hal  ini  sejalan  dengan  hasil  penelitian penelitian  sebelumnya  mengenai  efek  ATO terhadap MMPB. Gimmel et al . melaporkan ATO dengan  propofol,  ketamin,  dexmedetomidin dikaitkan  dengan  penurunan  signifikan  dalam risiko  relatif  MMPB  dibandingkan  kelompok anestesi balans dengan opioid pada laparoskopi bariatrik,  walaupun  dengan  pemberian  tiga obat  profilaksis  MMPB  yaitu  dexametason, ondansetron,  dan  scopolamin.  Benedetto et al .  menyimpulkan  bahwa  ATO  (midazolam, ketamin, propofol, MgSO4, klonidin) lebih efektif menurunkan  kejadian  MMPB  dibandingkan ABO pada pembedahan kanker payudara. Pada penelitian  ini, menghindari penggunaan opioid pada  selama  pembedahan  secara  signifikan menurunkan  angka  kejadian  MMPB  pada pembedahan MRM. 9,10
Keterbatasan dari penelitian ini adalah kejadian MMPB hanya diamati selama 2 jam pascabedah, namun dari hasil yang didapatkan sudah dapat menggambarkan  kejadian  MMPB  selama pengawasan di UPPA.
Lama perawatan UPP A Lama  perawatan  di  UPPA  dihitung  dari  saat pasien tiba hingga dinilai layak untuk dipindahkan ke ruangan perawatan (skor Aldrette ≥ 9). Pada penelitian  ini,  rerata  lama  perawatan  UPPA pada kelompok ABO adalah 101,5 menit, lebih singkat  pada  kelompok  ATO  dengan  rerata lama  perawatan  95  menit.  Namun  uji  statistik menunjukkan  tidak  ada  perbedaan  bermakna lama perawatan UPPA antara kelompok ATO dan
ABO. Hal ini sesuai dengan penelitian Soffin et al . yang  melaporkan  lama  rawat  UPPA  lebih pendek  pada    kelompok    ATO  dibandingkan kelompok  ABO  pada  pembedahan  tulang belakang  walaupun  tidak  signifikan  secara statistik. Penelitian oleh Beloeil et al . melaporkan lama rawat UPPA pada kelompok ATO justru lebih panjang dibandingkan kelompok anestesi balans yang  menggunakan  opioid    pada  pembedahan nonkardiak  mayor  dan  intermediat.  Namun opioid yang digunakan oleh Beloeil et al . adalah remifentanil  sedangkan  pada  penelitian  ini adalah  fentanil.  Ma et al .  pada  studi  kohort retrospektifnya menemukan pemberian dexmedetomidin  intraoperatif  memperpanjang lama  perawatan  UPPA  dan  berkorelasi  dengan dosis  dexmedetomidin  yang  digunakan.  Dosis kumulatif diatas nilai median 0,38 µ/kgBB akan mengalami  perawatan  PACU  yang  lebih  lama dibandingkan  dengan  dosis  kumulatif  dibawah nilai median tersebut. 4,11,12

## SIMPULAN
ATO pada pembedahan pasien kanker payudara yang menjalani pembedahan MRM menghasilkan kejadian MMPB yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok ABO pada 2 jam pembedahan, namun  tidak  terdapat  perbedaan  antara  lama rawat  UPPA  pada  kedua  kelompok.  Diperlukan penelitian  selanjutnya  dengan  kombinasi  obat anestetik yang berbeda dan dosis yang berbeda untuk mendapatkan lama rawat UPPA yang lebih singkat.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Shanthanna  H,  Ladha  KS,  Kehlet  H,  Joshi GP.  Perioperative  Opioid  Administration. Anesthesiology. 2021 Apr 1;134(4):645-659. doi: 10.1097/ALN.0000000000003572
2.  Beloeil H. Opioid-free anesthesia. Best Pract Res  Clin  Anaesthesiol.  2019  Sep;33(3):353- 360. doi: 10.1016/j.bpa.2019.09.002.
3.  Lavand’homme  P,  Steyaert  A.  Opioid-free anesthesia  opioid  side  effects:  Tolerance and  hyperalgesia.  Best  Pract  Res  Clin
Anaesthesiol.
2017;31(4):487-98. doi: 10.1016/j.bpa.2017.05.003.
4.  Brown EN, Pavone KJ, Naranjo M. Multimodal general  anesthesia  :  theory  and  practice. Anesth  Analg.  2018;127(5):1246-58.  doi: 10.1213/ANE.0000000000003668.
5.  Soffin EM, Wetmore DS, Beckman JD, Sheha ED, Vaishnav AS, Albert TJ, et al. Opioid free anesthesia  within  an  anhanced  recovery after surgery pathway for minimally invasive lumbar spine surgery: a retrospective matched cohort study. Neurosurg Focus. 2019;46(4):1- 9. doi: 10.3171/2019.1.FOCUS18645.
6.  Sultana  A,  Torres  D,  Schumann  R.  Special indications  for  OFA,  patient  and  procedure related:  Including  obesity,  sleep  apnoea, chronic  obstructive  pulmonary  disease, complex regional pain syndromes. Best Pract Res Clin Anesthesiol. 2017;31(4):547-60. doi: 10.1016/j.bpa.2017.11.002.
7.  Siu  EY,  Moon  TS.  Opioid-free  and  opioid- sparing  anesthesia.  Int  Anesthesiol Clin.  2020;58(2):34-41.  doi:  10.1097/ AIA.0000000000000270
8.  Tripathy S, Rath S, Agrawal S, Rao PB, Panda
A,  Mishra  TS,  et  al.  Opioid-free  anesthesia for breast cancer surgery: an observational study.  J  Anaesthesiol  Clin  Pharmacol. 2018;34(1):35-40.  doi:  10.4103/joacp.
JOACP_143_17. 9.  Beloeil  H,  Garot  M,  Lebuffe  G,  Gerbaud  A, Bila J, Cuvillon P, et al. Balanced opioid-free anesthesia  with  dexmedetomidine  versus balanced  anesthesia  with  remifentanil  for major  or  intermediate  noncardiac  surgery. Anesthesiology.  2021;134(4):541-51.  doi: 10.1097/ALN.0000000000003725.
10. Ma  H,  Wachtendorf  LJ,  Santer  P,  Schaefer
MS,  Friedrich  S,  Nabel  S,  et  al.  The  effect of intraoperative dexmedetomidine administration  on      length  of  stay  in  the post-anesthesia  care  unit  in  ambulatory surgery:  a  hospital  registry  study.  J  Clin Anesth.  2021;72:110284.  doi:  10.1016/j. jclinane.2021.110284.
11. Ziemann-Gimmel  P,  Goldfarb  AA,  Koppman J, Marema RT. Opioid-free total intravenous anaesthesia  reduces  postoperative  nausea and  vomiting  in  bariatric  surgery  beyond triple  prophylaxis.  Br  J  Anaesth.  2014 May;112(5):906-11.  doi:  10.1093/bja/ aet551.
12. Di Benedetto P, Pelli M, Loffredo C, La Regina R,  Policastro  F,  Fiorelli  S,  et  al.  Opioid-free anesthesia versus opioid-inclusive anesthesia for  breast  cancer  surgery:  a  retrospective study. J Anesth Analg Crit Care. 2021;1(1):6. doi: 10.1186/s44158-021-00008-5.