Penatalaksanaan Karsinoma Nasofaring Dengan  Bantuan ALDH1 A1 Sebagai Biomarker Dalam Penentuan Stadium
Armansyah Maulana Harahap 1 *
1 Departement Pharmacology and Theraupetic, Faculty of Pharmacy, Universitas Indonesia
* Corresponding Author : armansyah.maulana@ui.ac.id

## ABSTRAK
ALDH tersebar di seluruh tubuh, mengkatalisis oksidasi aldehida dan berfungsi dalam detoksifikasi seluler, metabolisme dan pensinyalan asam retinoat / retinoic acid (RA) dan perlindungan dari spesies oksigen reaktif /  reactive  oxygen  species  (ROS).  ALDH  diregulasi  oleh  senyawa  asam  retinoat  termasuk  retinoid  dan  jalur potensial  onkogenik  seperti  WNT/β-catenin  dan  MUC1-C/ERK.  ALDH  kemudian  mengoksidasi  aldehida yang  berpartisipasi  dalam  mekanisme  pensinyalan  atau  menginduksi  kerusakan  seluler  atau  DNA, meminimalkan  produksi  ROS  dan  pensinyalan  asam  retinoat.  Mekanisme  regulasi  ini  bergabung  untuk menghasilkan efek yang dimediasi ALDH pada diferensiasi dan proliferasi sel,  tumorigenesis, stemness dan resistensi  terhadap  terapi.  Metode  Penelitian  ini  menggunakan  analisis  deskriptif  terstruktur  dengan  kajian telaah  literatur.  Data  artikel  baik  original  article,  research  article,  Review  article  maupun  case  report dikumpulkan  untuk  dianalisa  sesuai  dengan  tujuan  dari  judul  dan  penulisan  artikel  ini.  ALDH1  dianggap sebagai penanda / marker CSC, yang dapat menginduksi kanker dengan mempertahankan karakteristik CSC dan  memodifikasi  metabolisme.  Tingkat  ekspresi  ALDH1  merupakan  marker  yang  membedakan  sel  punca normal dari sel punca kanker. Studi penelitian klinis telah menemukan bahwa rasio prognostik dari famili gen ALDH1  dapat  digunakan  sebagai  prediktor  kuat  yang  buruk  dari  berbagai  kanker  solid.  Sebagai  prediktor kuat, ALDH1 juga terlibat dalam menurunkan resistensi obat pada kanker padat. Meski masih kontroversial, tidak  dapat  dipungkiri  bahwa  sel  kanker  dengan  aktivitas  ALDH  tinggi  dan  karakteristik  mirip  sel  punca lainnya  terkait  erat  dengan  resistensi  obat  dan  rekurensi  tumor.  Keseimpulan  menyatakan  bahwa  kadar ALDH1A1  yang  tinggi  memiliki  korelasi  terhadap  kenaikan  stadium  pada  kejadian  karsinoma  nasofaring, dimana semakin tinggi ALDH1A1 maka polanya menuju ke stadium IV.
Kata Kunci : ALDH1 A1, Karsinoma, KNF, Stadium, Nasofaring

## ABSTRACT
ALDH  is  distributed  throughout  the  body,  catalyzes  the  oxidation  of  aldehydes  and  functions  in  cellular detoxification,  metabolism and signaling of retinoic acid (RA) and protection from reactive oxygen species (ROS).  ALDH  is  upregulated  by  retinoic  acid  compounds  including  retinoids  and  potential  oncogenic pathways  such  as  WNT/β-catenin  and  MUC1-C/ERK.  ALDH  then  oxidizes  aldehydes  that  participate  in signaling  mechanisms  or  induce  cellular  or  DNA  damage,  minimizing  ROS  production  and  retinoic  acid signaling. These regulatory mechanisms combine to produce ALDH-mediated effects on cell differentiation and  proliferation,  tumorigenesis,  stemness  and  resistance  to  therapy.  This  research  method  uses  structured descriptive analysis with literature review. Article Data both original article, research article, Review article and  case  report  are  collected to  be  analyzed  in  accordance  with  the  purpose  of  the  title  and  writing  of  this article.  ALDH1  is  considered  a  CSC  marker,  which  can  induce  cancer  by  maintaining  CSC  characteristics and  modifying  metabolism.  The  level  of  expression  of  ALDH1  is  a  marker  that  distinguishes  normal  stem cells  from  cancer  stem  cells.  Clinical  research  studies  have  found  that  the  prognostic  ratio  of  the  ALDH1 gene family can be used as a strong predictor of poor survival of various solid cancers. As a strong predictor, ALDH1  is  also  involved  in  lowering  drug  resistance  in  solid  cancers.  Although  still  controversial,  it  is undeniable  that  cancer  cells  with  high  ALDH  activity  and  other  stem  cell-like  characteristics  are  closely related  to  drug  resistance  and  tumor  recurrence.  The  conclusion  states  that  high  Aldh1a1  levels  have  a correlation to the increase in the stage of nasopharyngeal carcinoma incidence, where the higher the Aldh1a1 the pattern goes to stage IV.
Keyword : ALDH1 A1, Carcinoma, NPC, Staging, Nasofaring

## I. PENDAHULUAN

## 1. Latar Belakang
Penyebab  kematian  akibat  kanker  hingga  saat  ini  masih  belum  jelas  dan  terutama  terkait dengan sel punca kanker / cancer stem cells (CSC) dan resistensi obat (AJCC, 2018). CSC adalah  subpopulasi  sel  tumor  yang  dapat  mendorong  inisiasi  tumor  dan  dapat menyebabkan relaps. Saat inisiasi tumor, CSC berasal dari sel yang berdiferensiasi atau sel punca  jaringan  matur.  Karena  kepentingan  klinisnya,  beberapa  biomarker  yang mengkarakterisasi CSC telah diidentifikasi dan dikorelasikan dengan diagnosis, terapi, dan prognosis  (Walcher et  al. ,  2020).  CSC  mempromosikan  pembaharuan  diri  sel  kanker, resistensi  yang  signifikan  terhadap  kemoradioterapi,  dan  inisiasi  kekambuhan  atau rekurensi tumor (Rhien et al ., 2020). Penemuan CSC pada tumor KNF telah menjadi lebih umum. Namun pemahaman tentang mekanisme yang mendasari masih terbatas (Soehngen et  al .,  2014).  Peran  CSC  pada  KNF  salah  satunya  pada  proses  apoptosis.  Apoptosis  atau programmed  cell  death tejadi  normal  selama  proses    perkembangan  dan  penuaan  untuk menjaga homeostatik  jaringan. Homeostatik jaringan dipengaruhi oleh proliferasi sel dan keseimbangan antara sel yang hidup dengan yang mati. Proliferasi sel normal berlangsung melalui suatu siklus sel yang terdiri atas empat fase ditentukan oleh waktu sintesis DNA, yaitu  fase  G1,  fase  S,  fase  G2  dan  fase  M.  Fase  G1  adalah  fase  akitivasi  metabolik  sel. Selanjumya  sel  memasuki  fase  S  yaitu  fase  terjadinya  sintesis  DNA,  lalu  pertumbuhan berlanjut  selama  fase  G2  yaitu  fase  sintesis  enzim  dan  protein  serta  replikasi  kromosom lengkap  sebelum  memasuki  fase  M  untuk  membelah  diri.  Titik  penentu  terletak  pada  G1 yaitu  fase  sel  normal  melanjutkan  siklus  sel  atau  memasuki  fase  G0  untuk  beristirahat, bergantung  pada  ada  atau  tidaknya  faktor  pertumbuhan  (Wanandi et  al .,  2018).  ALDH tersebar  di  seluruh  tubuh,  mengkatalisis  oksidasi  aldehida  dan  berfungsi  dalam detoksifikasi seluler, metabolisme dan pensinyalan asam retinoat / retinoic acid (RA) dan perlindungan  dari  spesies  oksigen  reaktif  / reactive  oxygen  species (ROS).  ALDH diregulasi  oleh  senyawa  asam  retinoat  termasuk  retinoid  dan  jalur  potensial  onkogenik seperti  WNT/β-catenin  dan  MUC1-C/ERK(Xue et  al .,  2020)  ALDH  kemudian mengoksidasi  aldehida  yang  berpartisipasi  dalam  mekanisme  pensinyalan  atau menginduksi kerusakan seluler atau DNA, meminimalkan produksi ROS dan pensinyalan asam retinoat. Mekanisme regulasi ini bergabung untuk menghasilkan efek yang dimediasi ALDH  pada  diferensiasi  dan  proliferasi  sel,  tumorigenesis, stemness dan  resistensi terhadap terapi(Wardana et al ., 2020; Yue et al ., 2022). Famili ALDH1 terdiri dari enam gen  ALDH  manusia,  termasuk  ALDH1A1,  ALDH1A2,  ALDH1A3,  ALDH1B1, ALDH1L1,  dan  ALDH1L2.  ALDH1  tidak  hanya  dapat  digunakan  sebagai  penanda  CSC tetapi juga memainkan peran yang tak tergantikan dalam mempromosikan fungsi fisiologis seperti  metabolisme  alkohol  dan  sintesis  asam  retinoat.  Pada  sel  punca  manusia  normal, ALDH1  dapat  secara  ireversibel  mengubah  retinal  menjadi  asam  retinoat  di  sitoplasma. Kemudian  asam  retinoat  akan  ditransfer  ke  nukleus,  yang  mengaktifkan retinoic  acid receptor (RAR), retinoic  acid  X  receptor (RXR),  dan nuclear  hormone  receptor peroxisome  proliferator-activated  receptor β/δ  (PPARβ/δ)  untuk  meregulasi  aktivitas transkripsi  gen,  yang  memainkan  peran  penting  dalam  perkembangan  manusia  dan mempertahankan homeostasis organ manusia (Britton et al ., 2011; Harahap and Priawan, 2023).

## 2. Perumusan Masalah
Rumusan  masalah  dalam  penelitian  ini  adalah  tulisan  ini  membahas  bagaimana  peran penting  ALDH1A1  sebagai  biomarker  dalam  diagnosa  lajutan  dari  penatalaksanaan karsinoma nasofaring (KNF).

## 3. Tujuan Penelitian
Tujuan  penulisan  artikel  ini  untuk  memaparkan  letak  biomarker  ADH1A1  sebagai  titik poin penting dalam penatalaksanaan karsinoma Nasofaring (KNF).

## 4. Manfaat Penelitian
Tulisan  ini  diharapkan  dapat  bermanfaat  bagi  peneliti,  praktisi  kesehatan  dan  tim  medis maupun  pendukung  medis  dalam  melaksanakan  dan  meng  implementasikan  penata- laksanaan Karsinoma Nasofaring (KNF).

## II. METODE
Metode  yang  dilakukan  merupakan  analisa  dan  observatif  literature  secara  langsung dengan  telaah  dan  kajian  yang  diperoleh  menyesuaikan  dengan  tujuan  dan  judul  dari penulisan  artikel.  Artikel  yang  dikumpulkan  merupakan  artikel  dari  sumber  yang terpercaya dan terakreditasi sehingga dapat dipertanggungjawabkan untuk keterbaruan dan sumber data  yang disimpulkan. Data  yang diperoleh kemudian dilakukan analisa lanjutan secara kualitatif sampai diperoleh benang merah dan skema yang sesuai antar artikel.

## III. HASIL PENELITIAN
Pada  penelitian  ini  ditemukan  adanya  ekspresi  dari  ALDH1  A1    pada  artikel  yang dikumpulkan  dimana  beberapa  artikel  menyatakan  penderita  KNF  yang  ada  berdasarkan analisa  yang  digunakan  pada  Cycling  Treshold  yang  berbeda-beda,  berdasarkan perhitungan  dengan  menggunakan  rerata cycling  treshold  (CT) diperoleh  hasil  kadar ALDH1  A1   pada  stadium  klinis  III  dan  IV  memiliki  kadar  lebih  tinggi  dibandingkan dengan  stadium  II  meskipun  kadar cycling  treshold  rendah, dikarenakan  kadar  Cycling treshold berbanding terbalik dengan kadar gen ALDH1 A1 ( Based of diagnostic molecular scientific) .  Berdasarkan  analisis  yang  digunakan  pada  penelitian  (Boila et  al .,  2015) menggunakan uji statistik dikarenakan distribusi data tidak normal maka diperoleh nilai p- Value  sebesar  p=0.378  dengan  makna  tidak  terdapat  signifikansi  dan  tidak  bermakna antara pembesaran Kelenjar Getah Bening dengan kadar ALDH1 A1 pada pasien penderita KNF  secara  statistik,  hal  ini  dikarenakan  distribusi  data  yang  tidak  normal  dapat dipengaruhi oleh adanya nilai ekstrem  yang terdapat pada distribusi data, akan tetapi dari aspek  biologis  dan  kesehatan  tingginya  tipe  histopatologi  dapat  dipengaruhi  oleh  tingkat paparan  dan  pola  hidup. Hasil  artilel  dari  beberapa  penelitian  terdahulu  yang  diperoleh sesuai  dengan  teori  dimana  Peningkatan  ekspresi  ALDH1A1  pada  sel  MCF-7  ini  dapat diakibatkan  oleh  karena  HIF-1α  dapat  menyebabkan  terjadinya  perubahan  fenotipik  dari non  sel  punca  kanker,  dimana  kemungkinan  karena  sel  bersifat  heterogen,  subset  kecil populasi  sel  punca  didalamnya  dapat  berubah  sifat.  Hal  ini  seperti  ditemukan  pada penelitian Shiraishi  et  al. dimana  pada  kondisi  hipoksia,  HIF-1α  dapat  berikatan  ke promoter ALDH1A1 pada sel yang bersifat ALDH negatif. Hal ini juga mengimplikasikan bahwa  perubahan  menjadi  ALDH  positif  dari  sel  ALDH  negatif  dapat  bersifat  tidak spesifik  Her2.  Sementara  itu,  pada  BCSC  yang  mengekspresikan  ALDH1  terjadi perubahan  yang  sebaliknya.  Adanya  perbedaan  hal  ini  juga  menunjukkan  bahwa  pada kondisi  hipoksia,  pembentukan  sel  ALDH  positif  dapat  diinduksi  oleh  mekanisme  yang berbeda  dan  berhubungan  dengan  angiogenesis  dalam  pertumbuhan  tumor. Pembuktian tentang  ekspresi  gen  sudah  dibuktikan  secara  in  vivo  maupun  in  vitro  berdasarkan perbedaan  tingkat  stadiumnya  dimana  ALDH1  A1  terkespresikan  lebih  banyak  pada stadium  lanjut  III  dan  seterusnya,  sehingga  hasil penelitian  ini  sesuai  dengan  teori  NPC, sehingga  kadar  ALDH1  A1  yang  diperoleh  memiliki  ekspresi  yang  meningkat  pada stadium  lanjut  III  dan  IV.  Hal  ini  juga dipengaruhi oleh rusaknya afinitas  dansensitifitas dari  terjadinya  abnormalitas  pembelahan  sel  menyebabkan  meningkat  dan  kadar  ALDH1
A1 yang merupakan isoezim dari ALDH juga akan meningkat. Penelitian yang sejalan juga dilakukan  oleh  (Wu et  al .,  2015)  pasien  penderita  KNF  ditemukan  berdasarkan  analisa ekspresi gen diperoleh kenaikan ALDH1 A1  pada kelompok sampel KNF dengan stadium III dan IV.
ALDH1  termasuk  superfamili  aldehida  dehidrogenase,  yang  bertanggung  jawab  untuk oksidasi  aldehida  menjadi  asam  karboksilat  yang  sesuai (Bahmad et  al .,  2021).  ALDH1 pertama  kali  digunakan  sebagai  penanda  CSC  pada  sel  hematopoietik.  Sel  kanker ALDH1+  secara  signifikan  membentuk  lebih  banyak  sel  tumor.  Ekspresi  ALDH1  juga berkorelasi secara signifikan dengan klasifikasi TNM dan penanda epithelial-mesenchymal transition (EMT)  termasuk  ekspresi  vimentin  dan  hilangnya  E-cadherin.  (Iglesias et  al ., 2013). EMT adalah proses di mana sel epitel kehilangan polaritas selnya dan mendapatkan fenotipe  sel  seperti  fibroblast.  EMT  pertama  kali  diakui  sebagai  fitur  embriogenesis  dan saat ini dianggap penting untuk inisiasi metastasis dengan memberikan sel tumor sifat yang lebih  bermigrasi  dan  invasif  (Boila et  al .,  2015). ALDH1  penting  untuk  proliferasi  sel tumor,  kelangsungan  hidup,  dan  resistensi  terhadap  agen  kemoterapi.  Kadar  aktivitas ALDH1, yang termasuk dalam famili enzim detoksifikasi yang berfungsi untuk mengubah aldehida  menjadi  asam  karboksilat  dikaitkan  dengan  hasil  klinis  yang  buruk  pada  kanker payudara dan leukemia, tetapi berkorelasi dengan hasil klinis yang lebih baik pada kanker ovarium  dan  kanker  paru  non-sel  kecil.  Perbedaan  yang  tampak  antara  ekspresi  ALDH1 pada  berbagai  tumor  dan  hasil  klinis  tersebut  dapat  merefleksikan  anggapan  bahwa ALDH1(Zhou et  al .,  2019),  yang  merupakan  enzim  metabolisme  yang  ada  di  berbagai organ,  dapat  memiliki  fungsi  yang  berbeda  di  setiap  sistem  organ,  dan  dengan  demikian mungkin  memiliki  peran  spesifik  dalam  biologi  tumor  setiap  organ  (Frixa et  al .,  2017). ALDH1 dianggap sebagai penanda / marker CSC, yang dapat menginduksi kanker dengan mempertahankan  karakteristik  CSC  dan  memodifikasi  metabolisme.  Tingkat  ekspresi ALDH1  merupakan marker yang  membedakan  sel  punca  normal  dari  sel  punca  kanker. Studi  penelitian  klinis  telah  menemukan  bahwa  rasio  prognostik  dari  famili  gen  ALDH1 dapat  digunakan  sebagai  prediktor  kuat  yang  buruk  dari  berbagai  kanker  solid.  Sebagai prediktor kuat(Wei et al ., 2020), ALDH1 juga terlibat dalam menurunkan resistensi obat pada  kanker  padat.  Meski  masih  kontroversial,  tidak  dapat  dipungkiri  bahwa  sel  kanker dengan aktivitas ALDH tinggi dan karakteristik mirip sel punca lainnya terkait erat dengan resistensi obat dan rekurensi tumor(Luo et al., 2014; Dhiali et al ., 2021). Mekanisme yang mendasari  saat  ini  tidak  jelas  tetapi  dapat  melibatkan  biosintesis  RA,  pengambilan  ROS dan  aldehida  toksik  dan  jalur  pensinyalan  wnt/β-catenin,  seperti  yang  ditunjukkan  pada Gambar berikut (Britton et al 2012; Ciccone et al ., 2020). Peningkatan aktivitas ALDH1 telah  ditemukan  pada  populasi  sel  punca  kanker  payudara  dan  leukemia  myeloid  akut. Pada  KNF,  ekspresi  ALDH  berkorelasi  positif  dengan  fitur  klinikopatologis  seperti metastasis  kelenjar  getah  bening,  stadium  klinis,  invasi  limfatik,  dan  invasi  vaskular (Marchtti et  al .,  2020).  Ekspresi  ALDH1  yang  berlebihan  juga  telah  terbukti meningkatkan  prognosis  buruk  pada  beberapa  kanker  manusia  (Muzio et  al .,  2012). Sebagaimana  yang  disebutkan  di  atas,  CSC  mempromosikan  inisiasi  dan  perkembangan tumor. ALDH1A1 telah diidentifikasi  dan diteliti sebagai  salah satu  marker atau penanda CSC.  Beberapa  penelitian  telah  meneliti  mekanisme  molekuler  di  mana  ALDH1A1 mempertahankan sifat  CSC  (Adham,  2012).  Studi praklinis  menunjukkan bahwa ALDH1 memainkan peran penting dalam kejadian, invasi, dan metastasis berbagai kanker melalui berbagai  jalur.  Penelitian  telah  menunjukkan  bahwa  dalam  karsinoma  kepala  dan  leher, termasuk  KNF,  ALDH1  terutama  diregulasi  oleh  senyawa  asam  retinoat  dan  jalur onkogenik  lainnya  seperti  MUC1-C/ERK  dan  WNT/β-catenin,  dan  juga  oleh  jalur
pensinyalan AKT. ALDH1A1 meningkatkan ekspresi TUBB3, yang menurunkan regulasi PTEN dan mendorong proliferasi, migrasi, dan invasi sel (Adham, 2012; Dai et al ., 2015).
Gambar 1 . Molekul yang Terlibat dalam Regulasi ALDH1A1 (Luo and Yao, 2014)

## IV. KESIMPULAN
Beberapa penelitian sebelumnya telah melaporkan bahwa banyak molekul dan jalur sinyal terlibat  dalam  mekanisme  yang  mendasari  regulasi  ALDH1A1  pada  kanker.  ALDH1A1 dapat  menginduksi  kanker  melalui  pemeliharaan  sifat  CSC,  modifikasi  metabolisme  dan peningkatan  perbaikan  DNA.  Ekspresi  ALDH1A1  diregulasi  oleh  beberapa  proses epigenetik, termasuk, metilasi fosforilasi, asetilasi, metilasi dan modifikasi miRNA.

## DAFTAR PUSTAKA
Adham, M. 2012. Nasopharyngeal carcinoma in Indonesia: epidemiology, incidence,signs, and symptoms at presentation‟, Chinese Journal of Cancer, 31(4), pp. 185 –196. doi: 10.5732/cjc.011.10328.
American  Joint  Committee  on  Cancer.  2018.  AJCC  cancer  staging  atlas:  a  companion  to the 7th editions of AJCC cancer staging manual and handbook. 2nd edn. New York: Springer.
Bahmad  HF,  Daher  D,  Aljamal  AA,  Elajani  MK,  Oh  KS,  Moreno  JCAM,  Delgaldo  R, Suarez  R,  Zldivar  A,  Azimi  R,  Castellano  A,  Sackstein  R  and  Poppiti  J.  2021. Repurposing of Anticancer Stemm Cell Drugs in Brain Tumors. Review Article Sage Journals. Journal of Histochemistry and Cytochemystry. Doi. Org/10.1369/ 0222 15 54 211025482.
Boila, A., Loghin, A., Vacariu V., Halathiu, V.,  and Borda, A. 2015. The Storage of The Formalin- fixed parafin-embedded tumor blocks does not influence the concentration and  purity  of  the  isolated  DNA  in  a  series  of  83  renal  and  Thyroid  carcinoamas. Original Paper. Romainian Journal of Morphology and Embriology. 56(2): 759-763. Britton  KM,  Kirby  JA,  Lennard  TWJ,  Meeson  AP.  2011.  Cancer  Stem  Cells  and  Side Population Cells in Breast Cancer and Metastasis. Cancers. 2011;3(2):2106.
Ciccone  V,  Morbidelli  L,  Ziche  M  and  Donnini  S.  2020.  How  to  conjugate  the  stemness marker ALDH1A1 with tumor angiogenesis, progession, and drug resistance. Cancer drug resistance. Doi: 10.20517/cdr.2019.70. pp: 26-37.
Dai,  W.  et  al.  2015.  „Comparative  methylome  analysis  in  solid  tumors  reveals  aberrant methylation  at  chromosome  6p  in  nasopharyngeal  carcinoma‟,  Cancer  Medicine, 4(7), pp. 1079–1090. doi: 10.1002/cam4.451
Dhiali,  F,  Wanandi  SI,  Tamara  A,  Putri  KT,  Simadibrata  DM.  2021.  Analysis  of ALDH1A1  and  ALDH1A3  Gene  mRNA  Expressions  in  Adipose-Derived  Stem Cells (ASCs) and Umbilical Cord Stem Cells (UCSCs). Indones Biomed J. 2018;7.
Frixa  Y,  Chen  C,  Lou  T.  2017.  Hypoxia  inducible  factors  in  hepatocellular  carcinoma. Oncotarget. 2017;8(28).
Harahap,  AM.,  Priawan,  I.  2023.  Hubungan  Karsinoma  Nasofaring  dengan  EipstennBarr Virus  (EBV)  Terhadap  stadium  Klinis  Pasien  Penderita  Kanker  Nasofaring.  Jurnal Medika Sehat. 1(1); 35-42
Iglesias JM, Beloqui I, Garcia-Garcia F, Leis O, Vazquez-Martin A, Eguiara A, et al. 2013. Mammosphere Formation in Breast Carcinoma Cell Lines Depends upon Expression of E-cadherin. PLOS ONE. 2013;8(10):e77281.
Luo  Q  and  Yao  K.  2014.Cancer  stem  cell  characteristics,  ALDH1  expression  in  the invasive  front  of  nasopharyngeal  carcinoma.  Original  Article.  Doi:10.1007/s00428- 013-1508-z.
Marchitti  SA,  Brocker  C,  Stagos  D,  Vasiliou  V.  2020.  Non-P450  aldehyde  oxidizing enzymes:  the  aldehyde  dehydrogenase  superfamily.  Expert  Opin  Drug  Metab Toxicol. 2020;4(6):697
Muzio G, Maggiora M, Paiuzzi E, Oraldi M, Canuto RA. 2012. Aldehyde dehydrogenases and cell proliferation. Free Radic Biol Med. 2012;52(4):735–46
Rhien,  H,  Puttini  S,  Plaisance  I,  Barile  L,  Cervio  E,  Milano  G,  Marcato  P.  2020. ALDH1A3 Is the Key Isoform That Contributes to Aldehyde Dehydrogenase Activity and  Affects  in  Vitro  Proliferation  in  Cardiac  Atrial  Appendage  Progenitor  Cells. Front Cardiovasc Med. 2020;5(90).
Soehngen  E,  Schaefer  A,  Koeritzer  J,  Huelsmeyer  V,  Zimmer  C,  Ringel  F,  et al.  2014. Hypoxia  upregulates  aldehyde  dehydrogenase  isoform  1  (ALDH1)  expression  and induces  functional  stem  cell  characteristics  in  human  glioblastoma  cells.  Brain Tumor Pathol. 2014;31(4):247–56.
Wanandi  SI,  Tamara  A,  Putri  KT,  Simadibrata  DM.  2018.  Analysis  of  ALDH1A1  and ALDH1A3  Gene  mRNA  Expressions  in  Adipose-Derived  Stem  Cells  (ASCs)  and Umbilical Cord Stem Cells (UCSCs). Indones Biomed J. 2018;7.
Wardana, T., Gunawan, L., Herawati, C., Oktriani, R., Anwar L.S., Astuti, I., Aryandhono and Mubarika, S.2020.  Curculation  EBV mirBart7 relating to  clinical  manifestation in  Nasopharyngeal  carcinoma.  Research  Article.  Asian  Pacific  Journal  of  Cancer Prevention, Vol 21. 277-2782.
Wei,  W,  He  S.,  Zhang,  R.,  Peng,  J.,  Guo,  D.,  Zhang,  J.,  Xiang,  B  and  Li,  Lei.  2020. ALDH1A1  maintains  the  cancer  stem  cells  properties  of  esophageal  squamous  cell carcinoma  by  activating  the  AKT  signal  pathway  and  interacting  with  B-Catenin. Biomedicine and Pharmacotheraphy 125 (2020). Pp 1-7
Wu  X,  Nie  S,  McDermott  SP,  Deol  Y,  Tan  Z,  Wicha  MS,  Lubman  DM.  A  2020. quantitative  proteomics  analysis  of  MCF7  breast  cancer  stem  and  progenitor  cell populations. Proteomics. ;15(22):3772–83
Xue  K,  Cao  J,  Wng  y,  Zhao  X,  Yu  D,  Jin  C  and  Xu  C.  2020.  Identification  ofPotential Therapeutic  Gene  Markers  in  Nasopharyngeal  carcinoma  Based  on  Bioinformatics Analysis. Article Analysis Gene Markers in NPC. 13: 165-174.
Yue H, Hu Z, Hu R, Guo Z, Zheng Y, Wang Y and Zhou Y. 2022. ALDH1A1 in cancers: Bidirectional  Function,  Drug  Resistance,  and  Regulatory  Mechanism.  Oncology Frontiers Review Frontiers. 918778.
Zhou D, Lu P, Zhang H, Luo M, Zhang X, Wei X, et al. 2019. Oct-4 and nanog promote the epithelial-mesenchymal transition of breast cancer stem  cells and are associated with poor prognosis in breast cancer patients. Oncotarget. 2019;5(21).
Accepted Date Revised Date Decided Date Accepted to Publish 10  Juli  2023 11 Juli  2023 28 Juli 2023 Ya