Determinan pola resistensi pasien Multi-Drug Resistant Tuberculosis (MDRTB) : Studi Multi-Center di Jember, Indonesia
Intan Wahidah 1 , Khoiriyatul Muhlishoh Arwi 2 , Ika Norcahyanti 1,3 , Ema Rachmawati 1,3 , Ika Puspita Dewi 1 , Dhita Evi Aryani 1,3 , Afifah Machlaurin 1,3*
1 Farmasi Klinik dan Komunitas, Fakultas Farmasi, Universitas Jember, Jember , Indonesia
2 Poli Multi-drug Resistance Tuberculosis, RSUD Dr. Soebandi, Jember, Indonesia 3 Drug Utilization Research Group, Fakultas Farmasi,  Universitas Jember, Jember , Indonesia * E-mail: a.machlaurin.farmasi@unej.ac.id
Article Info: Received: 11 Desember 2023 in revised form: 21 Janauri 2024 Accepted: 28 Februari 2024 Available Online: 10  Maret 2024

## ABSTRACT
Drug-resistant,  particularly  multidrug  resistance  tuberculosis (MDRTB), is an emerging problem due to its low success rate of  treatment  outcomes.  Most  MDRTB  in  Indonesia  was rifampicin resistant (RRTB). There is a paucity of evidence on the  determinants  of  the  MDRTB  types.  This  study  aims  to assess  the  determinant  of  resistance  type.  A  hospital-based cross-sectional study was conducted in two referral hospitals for MDRTB in the city of Jember Indonesia. MDRTB patients registered in the web-based information system tuberculosis in Indonesia  (SITB)  from  2018  to  2022  who  had  a  complete medical record were included. Multi-variate logistic regression analysis  was  done  to  identify  determinants  of  MDRTB  type. Odds  ratios  (ORs)  with  95%  confidence  intervals  (CIs)  were computed. From 347 patients, there were 186 patients excluded due  to  un-completeness  of  the  records.  In  total  158  patients were  included.  Most  patients  (53,8%)  were  encountered rifampicin  resistance  (RR-TB),  followed  by  MDRTB  (37,3%), Pre-XDR  TB  (6,96%),  and  XDR-TB  (1,90%).  The sociodemographic variable such as age, gender, residence, and comorbid  were  not  significantly  correlate  with  the  type  of MDRTB.    The  only  determinant  affects  the  type  of MDR/PreXDR/XDR  TB  was  the  previous  history  of  TB treatment  (OR  = 2,4  kali  (95%  CI:  1,2  -  4,7) ).  This  study showed that patients with the history of TB treatment are more likely to encountered more severe types of TB resistance such as MDRTB/PreXDR/XDR-TB. Therefore, health-care workers should  prioritize  the  adherence  of  TB  treatment  especially  in patients with previous history of TB treatment. Keywords : Multi-drug resistance; Tuberculosis; determinants

## Corresponding Author:
Afifah Machlaurin Fakultas Farmasi Universitas Jember. Jember Indonesia E-mail: a.machlaurin.farmasi@unej. ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2024; 4 (1): 56 – 67 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v4i1.24636
How to cite (APA 6 th Style):
Wahidah,I., Arwi,K.M.,Norcahyanti,I.,Rachmawati,E.,Dewi,I.P.,Aryani,D.E.,Afifah Machlaurin,A. (2024). Determinan pola resistensi pasien Multi-Drug Resistant Tuberculosis (MDRTB) : Studi Multi-Center di Jember, Indonesia . Indonesian Journal of Pharmaceutical  (e-Journal), 4 (1), 56-67.

## ABSTRAK
Resistensi  obat,  utamanya  multidrug-resistance  tuberculosis  (MDRTB),  adalah  masalah  yang sangat  penting  untuk  diperhatikan  karena  tingkat  kesuksesan  terapinya  yang  rendah. Kebanyakan resistensi di Indonesia adalah tipe rifampicin-resistant tuberculosis (RRTB). Namun masih  sedikit  penelitian  di  Indonesia  yang  meneliti  tentang  faktor  yang  berpotensi mempengaruhi  jenis  resistensi  pada  pasien  MDRTB.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui faktor apa saja yang mempengaruhi jenis resistensi MDRTB. Penelitian ini adalah penelitian observasi dengan desian cross-sectional di dua rumah sakit (RS) rujukan MDRTB di area tapal kuda Jawa Timur. Populasi penelitian iniadalah semua pasien MDRTB yang terdaftar di  Sistem  Informasi  Tuberkulosis  (SITB)  dan  rekam  medik  RS  dari  tahun  2018  sampai  2022. Analisis  tingkat  hubungan  menggunakan  uji multivariat  logistic regresi  untuk  menghitung odd ratio (OR) dan confidence-interval (95% CI). Dari 347 pasien, sejumlah 186 pasien dieksklusikan karena data resistensi dan profil pasien tidak tercatat lengkap baik di SITB atau rekam medik. Total sejumlah 158 pasien yang masuk kriteria inklusi. Jenis resistensi terbanyak adalah RRTB (53,8%)  diikuti  oleh  MDRTB  (37,3%),  Pre-XDR  TB  (6,96%),  dan  XDR-TB  (1,90%).  Hasil  uji multivariat menunjukkan bahwa hanya faktor riwayat pengobatan sebelumnya yang memiliki korelasi  dengan  tipe  resistensi.  Sedangkan,  faktor  sosiodemografi  seperti  usia,  jenis  kelamin, tempat tinggal, dan ada atau tidaknya penyakit komorbid tidak signifikan mempengaruhi jenis resistensi.  Kategori  riwayat  pengobatan  sebelumnya  meningkatkan  resiko  terjadinya  tipe resistensi yang lebih parah yaitu MDR/PreXDR/XDR-TB dari pada jenis resistensi TBRR (OR = 2,4  kali  (95%  CI:  1,2  -  4,7)).  Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  riwayat  pengobatan  TB sebelumnya lebih beresiko untuk mengalami tipe resistensi yang lebih berat seperti MDRTB/Pre- XDR/XDR-TB.  Oleh  karena  itu,  tenaga  kesehatan  pada  program  TB  perlu  memprioritaskan kepatuhan terapi TB agar tidak terjadi kegagalan terapi atau lost-to-follow up. Pasien MDRTB dengan  riwayat  pengobatan  sebelumnya  perlu  mendapatkan  terapi  dan  diagnosis  yang  lebih komprehensif saat awal diagnosis.
Kata Kunci: Multi-drug resistant; Tuberculosis (MDRTB); Determinan

## 1. Pendahuluan
Tuberkulosis (TB) di dunia mengalami peningkatan sebesar 4,5% dari 10,1 juta orang  pada  tahun  2020  menjadi  10,6  juta  orang  pada  tahun  2021.  Indonesia  sendiri termasuk  negara  dengan  beban  TB  tertinggi  ke-2  setelah  India  [1].  Berdasarkan  data Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia  (Kemenkes  RI),  kasus  TB  di  Indonesia diperkirakan  sebesar  969.000  kasus  dimana  angka  ini  mengalami  kenaikan  sebesar 17,6%  dari  tahun  2020  yaitu  sebesar  824.000  kasus  [2].  Salah  satu  jenis  TB  yang mengancam  kesehatan  masyarakat  di  seluruh  dunia  adalah multi-drug  resistance tuberculosis (MDRTB)  [1].  Di  Indonesia  kasus  MDR/RR-TB  pada  tahun  2021  sebesar 450.000 kasus yang menjadikan Indonesia sebagai peringkat ke-7 penyumbang kasus MDRTB di dunia [1]. Pada tahun 2019, Provinsi Jawa Timur mencatat 847 kasus MDRTB
Wahidah et al., 2024; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 4(1): 56-67
yang menunjukkan peningkatan signifikan dari tahun 2018 yaitu 608 kasus. Kabupaten Jember sendiri menjadi peringkat ke-2 setelah Surabaya dalam hal penyumbang kasus MDRTB terbanyak di Jawa Timur [3].
Dalam  rangka  mencegah  terjadinya  peningkatan  kasus  MDRTB,  pemerintah mengeluarkan  kebijakan  berupa  program  penanggulangan  TB  Nasional  yang  selaras dengan End  TB  Strategy yang  dikeluarkan  oleh  WHO  [2].  Salah  satu  program penanggulangan  TB  nasional  yaitu  diterbitkannya  Peraturan  Menteri  Kesehatan Indonesia No. 67 Tahun 2016 berupa pencatatan dan pelaporan kasus TB menggunakan aplikasi Sistem Informasi TB Terpadu (SITT) [4]. Pada tahun 2020 terdapat transisi dari SITT  berubah  menjadi  Sistem  Informasi  TB  (SITB).  Hal  tersebut  bertujuan  agar pendataan  kasus  TB  di  Indonesia,    lebih  terpusat  dan  terpantau    sehingga  dapat mengontrol keberhasilan dari program penanggulangan TB Nasional [5] . Pola resistensi di berbagai Rumah Sakit di Indonesia menunjukkan profil yang sangat bervariasi. Namun, pola resisten obat anti-tuberkulosis (OAT) yang paling sering terjadi  adalah  resisten  kombinasi  isoniazid-rifampisin  yang  ditemukan  di  RS  di Surabaya  (42,26%),  di  Makassar  (35,4%),  dan  di  Balikpapan  (17,9%)  [6 – 8].  Pada penelitian yang dilakukan di salah satu RS di medan ditemukan kasus resisten  yang terjadi pada 3 kombinasi OAT yaitu isoniazid-rifampisin-etambutol (3,53%). Sementara, penelitian yang dilakukan di RS di Klaten menunjukkan resisten pada 4 kombinasi OAT yaitu isoniazid-rifampisin-etambutol-streptomisin (10%) [6,9]. Adanya perbedaan pola resisten ini bisa disebabkan oleh beberapa faktor seperti tingkat pengetahuan, tingkat kepatuhan minum obat, pemberian terapi tunggal yang sesuai standar, dan kurangnya motivasi  [10].  Selain  itu, terdapat  faktor tambahan  seperti  usia, jenis  kelamin,  indeks masa  tubuh  (IMT),  kesahatan  psikis,  merokok,  biaya  hidup,  stigma  masyarakat, penggunaan  antidepresan,  riwayat  penyakit  paru  dan  diabetes  melitus  serta  kondisi lingkungan  merupakan  faktor-faktor  yang  dapat  mempengaruhi  terjadinya  MDRTB [11].
Dari latar belakang di atas, penelitian ini bertujuan untuk menganalisis faktor determinan yang mempengaruhi profil resistensi di RS rujukan  MDRTB yang ada di Jember, yaitu RSD dr. Soebandi dan RS Paru Jember.

## 2.  Metode
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  observasional  yang  dilaksanakan  secara retrospektif dengan  pendekatan cross-sectional dengan  mengambil  data  rekam  medik pasien  yang  teregistrasi  pada  SITB  (Sistem  Informasi  TB)  di  Poli  MDRTB  RSD  dr. Soebandi dan Poli Paru RS Paru Jember periode 2018-2022.

## Populasi dan Sampel Penelitian
Populasi pada penelitian ini adalah pasien yang terdiagnosis MDRTB. Populasi yang didapatkan dari RSD dr. Soebandi sebanyak 202 pasien dan  145 pasien dari RS Paru Jember.  Penelitian ini mengamati hasil uji Drugs Sensitivity Test (DST) yang tercatat dalam data rekam medik pasien selama menjalani pengobatan di RS. Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah Pasien yang terdiagnosis MDRTB yang tercatat pada rekam medis dan SITB pada periode 2018-2022, pasien yang menjalani Tes Cepat Molekuler (TCM) dengan hasil resisten rifampisin, dan menjalani uji kepekaan DST minimal satu
kali. Kriteria eksklusi dalam penelitian ini adalah pasien terdiagnosis MDRTB dengan hasil  uji  kepekaan  obat  yang  tidak  dapat  ditelusuri  baik  dalam  rekam  medis  fisik maupun SITB.

## Analisis Data
Untuk  mengetahui  determinan  yang  mempengaruhi  pola  resistensi  pasien MDRTB  dilakukan  uji  analisis  Bivariat  yang  dilakukan  terhadap  dua  variabel  yang diduga  memiliki  hubungan  dan  dilanjutkan  dengan  uji  analisis  multivariat  untuk melihat  kekuatan  hubungan  yang  didapatkan  dari  analisis Odds  Ratio (OR)  dan confidence-interval (95%  CI) . Analisis Multivariat yang digunakan dalam penelitian ini adalah uji statistik regresi logistik dengan metode backward .

## Ethical Clearance
Etika  penelitian  memiliki  tujuan  untuk  melindungi  kerahasiaan  data  pasien. Identitas pasien akan dinyatakan dalam bentuk inisial. Data hanya dapat diakses oleh tim  peneliti.  Data  pasien  akan  dijaga  kerahasiaannya  dan  tidak  akan  dipergunakan diluar kepentingan penelitian. Ethical Clearance penelitian ini mendapatkan persetujuan dari  komisi  etik  penelitian  kesehatan  Fakultas  Kedokteran  Gigi  Universitas  Jember dengan no dokumen No. 2120/UN25.8/KEPK/DL/2023.

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Pada penelitian ini didapatkan jumlah total pasien MDRTB di RSD dr. Soebandi dan RS Paru Jember periode 2018-2022 sebanyak 347 pasien, dengan rincian sebanyak 123 pasien dari RSD dr. Soebandi dan 145 pasien dari RS Paru Jember. Dari 347 pasien, sebanyak  186  pasien  (48  pasien  RSD  dr.  Soebandi  dan  138  pasien  RS  Paru  Jember) diekslusikan,  karena  tidak  didapatkan  data  hasil  pemeriksaan Drug  Sensitivity  Test (DST) baik pada catatan rekamedik fisik ataupun SITB. Sehingga, jumlah sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan dianalisis lebih lanjut adalah 158 pasien terdiri dari 64 pasien di RSD dr. Soebandi dan 94 pasien di RS Paru Jember.
Pada  penelitian  ini,  profil  pasien  MDRTB  di  RSD  dr.  Soebandi  dan  RS  Paru Jember secara detail dapat dilihat pada Tabel 1. Hasil penelitian menunjukkan bahwa mayoritas pasien MDRTB di RSD dr. Soebandi dan RS Paru Jember berada pada rentang usia 35-44 tahun sebanyak 36 pasien (22,8%) dengan rincian 15 pasien (20,3%) di RSD dr. Soebandi dan 21 pasien (22,3%) di RS Paru Jember.  Mayoritas penelitian di Indonesia menunjukkan MDRTB terjadi pada rentang usia produktif yaitu 35-44 tahun [8,12 – 15]. Tingginya  kasus  MDRTB  pada  usia  produktif  disebabkan  oleh  rentannya  penularan MDRTB  melalui  interaksi  dengan  lingkungan  sekitar,  sehingga  memungkinkan terjadinya penularan MDRTB [15,16]. Selain itu, tingginya aktivitas pada usia produktif dibandingkan  pada  usia  lainnya  menyebabkan  pasien  melewatkan  jadwal mengonsumsi obat dan tidak mengikuti arahan tenaga kesehatan. Hal tersebut biasanya karena  pasien  merasa  telah  sehat  dan  tidak  membutuhkan  pengobatan,  sehingga mengakibatkan penyakit tersebut kambuh dan obat yang dikonsumsi menjadi resisten sehingga pasien harus menjalani pengobatan ulangan [17,18].
Tabel 1 . Profil pasien MDRTB di RSD dr. Soebandi & RS Paru Jember Profil Pasien RSD dr. Soebandi (n=64) n (%) RS Paru Jember (n=94) n (%) Total (n=158) n (%) Usia 0 – 4 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 5 – 14 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) 15 – 24 11 (17,2%) 19 (20,2%) 30 (19%) 25 – 34 13 (20,3%) 13 (13,8%) 26 (16,5%) 35 – 44 15 (23,4) 21 (22,3%) 36 (22,8%) 45 – 54 10 (15,6%) 21 (22,3%) 31 (19,6%) 55 – 64 11 (17,2) 12 (12,8%) 23 (14,6%) ≥ 65 4 (6,3%) 7 (7,5%) 11 (7%) Jenis Kelamin Laki-laki 36 (56,3%) 49 (52,1%) 85 (53,8%) Perempuan 28 (43,8%) 45 (47,9%) 73 (46,2%) Pekerjaan* Bekerja 20 (31,3%) 52 (55,3%) 72 (45,6%) Wiraswasta 8 (12,5%) 38 (40,4%) 46 (29,1%) Petani 4 (6,3%) 5 (5,3%) 9 (5,7%) Karyawan 3 (4,7%) 5 (5,3%) 8 (5,1%) Buruh 1 (1,6%) 3 (3,2%) 4 (2,5%) Pegawai Negeri Sipil (PNS) 2 (3,1%) 0 (0,0%) 2 (1,3%) Nelayan 1 (1,6%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) Asisten Rumah Tangga (ART) 1 (1,6%) 0 (),0%) 1 (0,6%) Kontruksi 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) Tidak Bekerja 19 (29,7%) 36 (38,3%) 55 (34,8%) Ibu Rumah Tangga (IRT) 9 (14,1%) 16 (17%) 25 (15,8%) Pelajar 8 (12,5%) 15 (16%) 23 14,6%) Tidak bekerja 2 (3,1%) 5 (5,3%) 7 (4,4%) Domisili Jember 51 (79,7%) 0 (0,0%) 51 (32,3%) Banyuwangi 4 (6,3%) 35 (37,2%) 39 (24,7%) Lumajang 5 (7,8%) 22 (23,4%) 27 (17,1%) Bondowoso 2 (3,1%) 19 (20,2%) 21 (13,3%) Situbondo 1 (1,6%) 15 (16%) 16 (10,1%) Probolinggo 0 (0,0%) 3 (3,2%) 3 (1,9%) Denpasar 1 (1,6%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) Penyakit Penyerta* Diabetes Melitus (DM) 13 (20,3%) 10 (10,6%) 23 (14,6%) Human Immunodeficiency Virus (HIV) 0 (0,00%) 2 (2,1%) 2 (1,3%) Anemia 2 (3,1%) 0 (0,0%) 2 (1,3%) Hipertensi 1 (1,6%) 0 (0,0%) 1 (0,6%) Ginjal + Hepatitis 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) Ginjal 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (0,6%) Riwayat Pengobatan TB Sebelumnya Baru 38 (59,4%) 63 (67%) 101 (63,9%) Kambuh 13 (20,3%) 13 (13,8%) 26 (16,5%)
Diobati setelah gagal pengobatan kategori I 6 (9,4%) 3 (3,2%) 9 (5,7%) Diobati setelah gagal pengobatan kategori II 1 (1,6%) 0 (0,0%) 1 (1,3%) Diobati setelah putus berobat 6 (9,4%) 8 (8,5%) 14 (8,9%) Lain-lain** 0 (0,0%) 1 (1,1%) 1 (1,3%) Tidak diketahui** 0 (0,0%) 6 (6,4%) 6 (3,8%)
*Jumlah total pasien yang memiliki pekerjaan adalah 127 pasien dan penyakit penyerta adalah 30 pasien **lain-lain  =  Pasien TB  yang  mempunyai  riwayat pengobatan  TB  tidak standar/menggunakan  kuinolon  dan  obat injeksi  lini  kedua  ≤  1  bulan .  Tidak  diketahui  =  pasien  yang  tidak  diketahui  secara  pasti  riwayat  pengobatan  TB sebelumnya. MDRTB = multi-drug resistance tuberculosis
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa mayoritas pasien MDRTB adalah laki- laki sebanyak 85 pasien (53,8%). Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa MDRTB lebih banyak terjadi pada pasien laki-laki [7,12,17,19 – 21]. Pasien laki-laki lebih berisiko terkena MDRTB disebabkan karena biasanya laki-laki bertanggungjawab sebagai tulang punggung  keluarga  sehingga  interaksi  dengan  lingkungan  lebih  tinggi.  Selain  itu, aktivitas yang tinggi menyebabkan pasien laki-laki kurang beristirahat [6,17,19]. Selain itu, gaya hidup laki-laki yang tidak sehat seperti penggunaan alkohol, narkotika suntik, riwayat  kriminal  yang  tinggi,  merokok,  dan  kurangnya  disiplin  dalam  pengobatan dapat meningkatkan risiko MDRTB. Akan tetapi, hingga saat ini pasien laki-laki tidak sepenuhnya terbukti menjadi faktor risiko terjadinya kasus  MDRTB (Adiwinata dkk., 2018).
Dalam hal pekerjaan, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa pasien  MDRTB didominasi oleh pasien yang memiliki pekerjaan sebagai wiraswasta sebanyak 46 pasien (29,1%). Hasil penelitian ini. Jenis pekerjaan sendiri tidak menimbulkan pengaruh yang signifikan  terhadap  perkembangan M.  tuberculosis .  Meskipun  demikian  orang  yang bekerja  relatif  memiliki  sedikit  waktu  dengan  di  dalam  rumah  sehingga,  intensitas kontak dengan penderita tuberkulosis akan berkurang [22].
Berdasarkan kategori penyakit penyerta, hasil penelitian menunjukkan bahwa mayoritas penyakit penyerta pada pasien MDRTB pada penelitian ini adalah Diabetes Mellitus (DM)  sebanyak  23  pasien  (14,6%).  DM  merupakan  penyakit  komorbid  yang banyak ditemui di beberapa penelitian  [8,12,23,24]. DM dapat mempersulit diagnosis dan manajemen  TB  disebabkan  terdapatnya  perubahan  gambaran klinis  penyakit  TB sehingga  dapat  memperlambat  periode  konversi  kultur  sputum.  Tatalaksana pengobatan TB dengan DM sama dengan penderita TB paru saja, namun ada beberapa hal yang perlu diperhatikan seperti interaksi antar obat TB paru dengan obat DM dan efek  samping  obat  TB  terhadap  DM  [25].    Selain  itu,  pada  pasien  TB  dengan  DM perlunya  gula  darah  yang  terkontrol.  Gula  darah  yang  tidak  terkontrol  menjadikan pengobatan TB lebih sulit. Banyaknya  pasien DM dengan kadar gula darah yang tidak terkontrol menyebabkan pasien sangat rentan terinfeksi oleh bakteri TB [26]. Sementara itu, obat anti-diabetes (OAD) dan OAT dapat berinteraksi sehingga dapat menghambat aktivitas kerja obat diabetes dan TB satu sama lain. Akibat dari interaksi obat tersebut menyebabkan  melemahnya  salah  satu  obat  sehingga  tidak  memunculkan  efek sebenarnya.  Apabila  salah  satu  obat  melemah  seperti,  OAD  dapat  menyebabkan munculnya  komplikasi  sedangkan  OAT  yang  melemah  dapat  memicu  terjadinya resistensi obat kemudian menjadi MDRTB [26].
Wahidah et al., 2024; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 4(1): 56-67
Mayoritas  pasien  pada  penelitian  ini adalah  pasien  baru  sebanyak 101  pasien (63,9%). Hasil penelitian ini didapatkan juga pasien yang memiliki riwayat pengobatan sebelumnya  sebanyak  51  pasien.  Pasien  yang  memiliki  riwayat  pengobatan  TB sebelumnya memiliki risiko 10 kali lipat mengalami MDRTB dibandingkan pasien yang tidak  memiliki  riwayat  pengobatan  TB  sebelumnya.  Hal  tersebut  disebabkan  oleh pengobatan  MDRTB  yang  tidak  adekuat  menyebabkan  bakteri  yang  resisten  secara alamiah  menjadi  populasi  yang  dominan  sehingga  berdampak  pada  kondisi  klinis pasien  [27].  Selain  itu,  Penyebab  utama  dari  resisten  yang  dialami  oleh  pasien  yang memiliki riwayat pengobatan TB adalah ketidak disiplinan pasien dalam pengobatan. Hal ini disebabkan oleh pengobatan pasien TB yang lama sehingga memunculkan rasa jenuh dan pasien menjadi malas untuk mengonsumsi obat. Selain itu, pasien yang tidak mengonsumsi  obat  secara  rutin  menyebabkan  pengobatan  menjadi  tidak  adekuat sehingga memunculkan resisten OAT [28].
Tabel 2. Pola resisten antibiotik pada pasien MDR-TB di RSD dr. Soebandi dan RS
Paru Jember Resisten OAT RSD dr. Soebandi (n=64) n (%) RS Paru Jember (n=94) n (%) Total (n=158) n (%) TB-RR 85 (53,8%) Resisten R 23 (35,9%) 62 (66%) 85 (53,8%) MDR-TB 59 (37,3%) HR 28 (43,8%) 26 (27,7%) 54 (34,2%) HRZ 2 (3,1%) 2 (2,1%) 4 (2,5%) HRE 1 (1,6%) - 1 (0,6%) Pre XDR-TB 11 (7%) HROfxMfx 3 (4,7%) - 3 (1,9%) HRLfx - 2 (2,1%) 2 (1,3%) RMfxOfx 2 (3,1%) - 2 (1,3%) HRLfxMfx - 1 (1,1%) 1 (0,6%) HROfx 1 (1,6%) - 1 (0,6%) HRSOfx 1 (1,6%) - 1 (0,6%) RLfxMfx 1 (1,6%) - 1 (0,6%) XDR-TB 3 (1,9%) HRKm 1 (1,6%) - 1 (0,6%) HRMfxCm - 1 (1,1%) 1 (0,6%) HRZMfxKmAm 1 (1,6%) - 1 (0,6%)
First  line  (R  = rifampisin;  H  = isoniazid;  Z  =  pirazinamid;  E  = etambutol;  S  = streptomisin),  Fluoroquinolone  (Ofx  = ofofloksasin; Lfx = levofloksasin; Mfx = mefofloksasin), dan second-line (Km = kanamisin; Cm = kapreomisin; Am = amikasin). TB-RR  =  tuberkulosis  resisten  rifampisin;  MDR-TB  =  Multi-Drug  Resistant  tuberculosis;  pre/XDR-TB  =  pre  atau Extensively Drug Resistance tuberculosis. OAT = Obat anti tuberculosis.
Menurut  WHO  pola  resisten  berdasarkan  OAT  digolongkan  menjadi monoresisten, poliresisten, MDR-TB, pre XDR-TB, XDR-TB, dan TB RR [1]. Detail pola resistensi  dapat  dilihat  dalam  Tabel  2.  Hasil  penelitian  menunjukkan  mayoritas  pola resistensi pada pasien adalah resisten rifampisin (RR) sebanyak 85 pasien (53,8%) (Tabel 4.3).  Hal  tersebut  sesuai  dengan  penelitian  yang  dilakukan  di  Sulawesi  Tenggara, menunjukkan bahwa mayoritas pasien MDR-TB mengalami resisten R [29]. Berdasarkan
pedoman tata laksana MDR-TB terkini di Indonesia pasien dengan hasil uji resisten R dikategorikan sebagai MDR-TB dan diobati sesuai standar pengobatan MDR-TB. Hal tersebut didukung oleh beberapa penelitian yang telah dilakukan menunjukkan pasien yang mengalami resisten R secara otomatis memunculkan kecurigaan terjadinya MDR- TB [30,31].
Resistensi kombinasi pada penelitian ini mayoritas adalah kombinasi rifampisin dan  isoniazid  (HR)  sebanyak  28  pasien  (43,8%).  Hasil  ini  sejalan  dengan  beberapa penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa mayoritas pasien MDR-TB resisten dengan  OAT  kombinasi  HR  [7,12,15,27].  Pasien  resisten  terhadap  kombinasi  HR disebabkan  karena  kedua  obat  ini  sering  digunakan  sebagai  obat  lini  pertama  dalam pengobatan TB. Selain itu, HR merupakan obat yang paling efektif untuk mengeliminasi bakteri TB sehingga sering digunakan sebagai monoterapi dan terapi singkat [27].
Tabel 3. Hasil analisis bivariat menggunakan uji Chi-square untuk melihat Odds Ratio Variabel MDR-TB & pre/XDR-TB TB-RR Nilai p- value OR C.I 95% Min  Mak Usia Usia < 45 tahun 42 (45,2%) 51 (54,8%) 0,879  0,903  0,478  1,705 Usia > 45 tahun 31 (47,7%) 34 (52,3%) Jenis kelamin Laki-laki 39 (45,9%) 46 (54,1%) 1,000  0,973  0,519  1,821 Perempuan 34 (46,6%) 39 (53,4%) Pekerjaan Bekerja 33 (45,8%) 39 (54,2%) 0,634  1,269  0,623  2,585 Tidak Bekerja 22 (13,9%) 33 (20,9%) Domisili Jember 29 (56,9%) 22 (43,1%) 0,092*  1,887  0,961  3,706 Luar Jember 44 (41,1%) 63 (58,9%) Penyakit penyerta Ada 12 (40%) 18 (60%) 0,580  0,732  0,326  1,644 Tidak 61(47,7%) 67 (52,3%) Riwayat pengobatan TB Pernah 31 (60,8%) 20 (39,2%) 0,021*  2,364  1,187  4,709 Tidak pernah 40 (25,3%) 61 (38,6%) Total 73 (46,2%) 85 (53,8%)
* Variabel yang memenuhi persyaratan dalam Analisis Multivariat TB  =  Tuberkulosis;  MDR-TB  =  Multi-Drug  Resistant  TB;  pre/XDR-TB  =  pre  atau  Extensively  Drug  Resistance tuberculosis; TB RR = tuberkulosis resisten rifampisin. CI = Confidence Interval; OR = Odds Rasio; Min = minimal (lower); Mak = maksimal (upper). Jumlah pasien kategori Pekerjaan adalah 127 (mengeksklusi pasien tanpa dapa pekerjaan). Pasien kategori riwayat pengobatan TB adalah 152 pasien (mengeksklusi data riwayat pengobatan tidak ada atau tidak jelas).
Hasil  penelitian  ini  juga  menunjukkan  bahwa  terdapat  resisten  terhadap golongan fluoroquinolone (pre XDR-TB) sebanyak 9 pasien (6,9%). Pre XDR-TB biasanya terjadi  karena  disebabkan  oleh  mutasi  dari  gen  yang  ditimbulkan  setelah  pemberian obat. Selain itu, penetrasi obat yang tidak optimal ke daerah lesi TB dan pompa efflu x yang terdapat pada dinding sel bakteri TB menjadi penyebab timbulnya resisten obat [33].  Mutasi  gen  pada  golongan fluoroquinolone biasanya  terjadi  pada  gen gyrA yang mengkode  subunit A dari  enzim  DNA  gyrase  dan  mutasi  gen parC yang  mengkode
Wahidah et al., 2024; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 4(1): 56-67
enzim topoisomerase IV. Pada MDR-TB terdapat mekanisme membran efflux yang dapat mengurangi akumulasi antibiotik pada bakteri TB. Terjadinya mutasi gen menyebabkan golongan fluoroquinolone pada proses ligase DNA tidak dapat dilakukan sehingga sel bakteri TB tidak dapat dibunuh [34].
Pada  penelitian  ini,  profil  resistensi  digolongkan  menjadi  dua  kategori  besar yaitu resistensi dengan keparahan lebih rendah yaitu TB-RR, dan jenis resistensi dengan keparahan  yang  lebih  tinggi  dan  kompleks  yaitu  MDR-TB,  pre-XDR,  dan  XDR-TB. Pasien  digolongkan  sebagai  TB-RR  apabila  mengalami  hanya  satu  resistensi (monoresisten). Dari hasil analisis univariat, didapatkan hasil riwayat pengobatan TB mempunyai hubungan dengan terjadinya pola resistensi yang lebih parah yaitu MDR- TB  dan  pre/XDR-TB  dengan  nilai  signifikan  sebesar  0,021  dan  nilai odds  ratio (OR) sebesar  2,4  (95%  CI: 1,2  -  4,7)  (Tabel  3).   Hal  ini menunjukkan  pasien  yang  memiliki riwayat pengobatan TB memiliki kemungkinan 2,4 kali terjadinya jenis resisten MDR, Pre-XDR, XDR-TB  dibandingkan TB-RR.
Analisis  multivariat  dalam  penelitian  ini  hanya  memasukkan  profil  domisili pasien dan riwayat pengobatan TB karena memiliki nilai signifikansi kurang dari 0,25 dari  hasil  bivariat    (Tabel  3).  Dari  analisis  multivariat  didapatkan  hasil  riwayat pengobatan menjadi faktor resiko yang signifikan terhadap terjadinya jenis resistensi MDR-TB dan pre/XDR-TB yaitu 2,4 kali (95% CI: 1,2 - 4,7) dibandingkan TB-RR (Tabel 4).  Beberapa  penelitian  lain  juga  hasil  yang  sama  yaitu  terdapatnya  hubungan  yang signifikan terhadap kejadian MDR-TB pada pasien yang memiliki riwayat pengobatan TB sebelumnya [14],[28], [23],[32].
Tabel 4. Hubungan analisis multivariat menggunakan uji regresi logistik
B S.E  Wald  Df  Nilai P  Exp(B) CI 95% Min  Mak Domisili* 0,544  0,355  2,353 1  0,125  1,1732  0,860  3,452 Riwayat  Pengobatan TB 0,860  0,352  5,985 1  0,014 2,364  1,187  4,709 Konstanta -0,422  0,203  4,302 1 0,38 0,656
*Variabel tidak memenuhi persyaratan untuk dimasukkan dalam persamaan karena nilai sig. > 0,05.
Riwayat  pengobatan  TB  berhubungan  dengan  terjadinya  resisten  terhadap MDR-TB atau terhadap OAT pengobatan TB yang dijalani sebelumnya disebabkan oleh riwayat  pengobatan  sebelumnya  yang  tidak  tuntas  dan  pangobatan  TB  yang  tidak adekuat [27,28]. Penatalaksanaan TB yang tidak adekuat menjadi penyebab terjadinya resisten dapat ditinjau dari segi petugas kesehatan yang disebabkan oleh diagnosis yang tidak tepat, pengobatan yang tidak sesuai standar (dosis, jenis, dan jumlah obat tidak sesuai panduan), dan jangka waktu pengobatan yang tidak tepat. Sementara itu, dari pasien  penatalaksanaan  TB  yang  tidak  adekuat  disebabkan  oleh  pasien  TB  tidak mematuhi anjuran dokter/petugas kesehatan, tidak teratur dalam mengonsumsi OAT, menghentikan  pengobatan  secara  sepihak  sebelum  waktunya,  dan  gangguan penyerapan  obat  yang  disebabkan  oleh  efek  samping  OAT  [27].  Selain  itu,  beberapa faktor yang menyebabkan terjadinya resisten terhadap OAT sebagai berikut, pemberian obat  tunggal  dalam  pengobatan  pasien  TB,  penggunaan  obat  kombinasi  dengan pencampuran  yang  kurang  baik  sehingga  menyebabkan  kombinasi  tersebut
mengganggu  bioavailabilitas  obat,  penyediaan  obat  yang  terganggu,  penggunaan panduan  obat  yang  tidak  sesuai  dengan  standar  (pemilihan  jenis  obat  yang  kurang tepat), dan kurangnya pengetahuan pasien TB terhadap penyakit tersebut [28].

## 4.  Kesimpulan
Mayoritas pasien MDR-TB di RSD dr. Soebandi dan RS Paru Jember didominasi oleh pasien berusia 35 – 44 tahun, berjenis kelamin laki-laki, bekerja sebagai wiraswasta, berdomisili di Jember, memiliki penyakit penyerta DM, dan merupakan pasien baru. Pola resisten pasien MDR-TB pada penelitian ini didominasi oleh resisten rifampisin. Riwayat pengobatan TB sebelumnya dapat meningkatkan resiko pasien memiliki profil resistensi  yang  lebih  tinggi  yaitu  kategori  resistensi  MDR-TB  dan  pre/XDR-TB dibandingkan tipe resistensi yang lebih sederhana yaitu TB-RR yaitu sebesar 2,4 kali (OR 2,4; 95% CI: 1,2 - 4,7).

## Referensi
[1] WHO.  Global  Tuberculosis  Report.  WHO,  editor.  Geneva:  World  Health Organization; 2022.
[2] Kementerian  Kesehatan  RI.  Laporan  Program  Penanggulangan  Tuberkulosis Tahun 2021. Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2022.
[3] Damayanti  L,  Widada  W,  Adi  S.  Status  Pengobatan  Berhubungan  Dengan Kejadian  Tuberkulosis  Resistan  Obat  Pada  Usia  Produktif.  Prof  Heal  J. 2022;03:138 – 48.
[4] Kementerian Kesehatan RI. Penanggulangan Tuberkulosis. Kementeri Kesehat Republik Indones. Indonesia; 2016;
[5] Kementerian  Kesehatan  RI.  Workshop  Virtual  Penggunaan  Aplikasi  Sistem Informasi Tuberkulosis (SITB) bagi Petugas Pencatatan dan Pelaporan TBC UPT Pemasyarakatan  Seluruh  Indonesia  -  TBC  Indonesia.  Kementeri.  Kesehat.  RI. 2020.
[6] Sihombing  H,  Sembiring  H,  Amir  Z,  Sinaga  BY.  Pola  Resistensi  Primer  pada Penderita TB Paru Kategori I di RSUP H. Adam Malik, Medan. J Respir Indo. 2012;32:138 – 83.
[7] Nikmawati  A,  Windarwati  W,  Hardjoeno  H.  Resistensi  Mycobacterium Tuberculosis Terhadap Obat Anti Tuberkulosis. Indones J Clin Pathol Med Lab. 2018;12:58.
[8] Adiwinata  R,  Rasidi  J,  Marpaung  M.  Profil  Klinis  dan  Evaluasi  Pengobatan Pasien Rifampicin- Resistant dan Multidrug-Resistant Tuberculosis di RSUD Dr. Kanujoso Djatiwibowo Balikpapan. J Respir Indo. 2018;38:135 – 42.
[9] Yuwono AR, Artanti LO, Amal S. PROFIL KASUS TUBERKULOSIS RESISTEN OBAT DI RSUP Dr. SOERADJI TIRTONEGORO KLATEN PERIODE TAHUN 2012-2017. Pharm J Islam Pharm. 2018;2:01.
[10] Syahrezki  M.  Faktor  Risiko  Tuberkulosis  Multidrug  Resistant  (  TB-MDR  ).  J Agromed Unila. 2015;2:413 – 8.
[11] Bawonte  TG,  Mambo  CD,  Masengi  ASR.  Faktor-Faktor  Yang  Mempengaruhi Tuberculosis Multidrug Resistance ( TB MDR ). 2021;9:117 – 25.
[12] Putri VA, Yovi I, Fauzia D. Profil Pasien Tuberculosis Multidrug Resistance (TB-
MDR) di Poliklinik TB-MDR RSUD Arifin Achmad Provinsi Riau Periode April 2013-Juni 2014. J Online Mhs Fak Kedokt. 2015;1:1 – 17.
[13] Kementerian  Kesehatan  RI.  Profil  Kesehatan  Indonesia  Tahun  2017.  Jakarta: Kementerian Kesehatan RI; 2018.
[14] Triandari  D,  Ratna  S,  Administrasi  R,  Kesehatan  K,  Ilmu  J,  Masyarakat  K. Kejadian  Tuberkulosis  Multi  Drug  Resistant  di  RSUP  dr.  Kariadi.  HIGEIA (Journal  Public  Heal  Res  Dev.  Department  of  Drama,  Dance  and  Music, Semarang State University; 2018;2:194 – 204.
[15] Sinaga  BYM.  Karakteristik  Penderita  Multidrug  Resistant  Tuberculosis  yang Mengikuti  Programmatic  Management  of  Drug-Resistant  Tuberculosis  di Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan. 2013;
[16] Nur  A,  Sukartini  T,  Harmayetty.  Karakteristik  Pasien  Multidrug  Resistant Tuberculosis  (MDR-TB)  di  RSUD  Makassar.  J  Penelit  Kesehat  Suara  Forikes. 2019;10:253 – 6.
[17] Bijawati E, Amansyah M, Nurbiah. FAKTOR RISIKO PENGOBATAN PASIEN MULTIDRUG RESISTANCE TUBERCULOSIS (MDR-TB) DI RSUD LABUANG
BAJI KOTA MAKASSAR TAHUN 2017. J Nas Ilmu Kesehat. 2018;1:1 – 17.
[18] Nasarudin J, Zn AU, Karjadi TH, Rumende CM. Prevalensi Kejadian Resistensi Rifampisin pada Pasien TB-HIV dan Faktor-Faktor yang Mempengaruhi. 2015;3.
[19] Rizal  VP,  Rustam  E,  Anggrainy  F.  Karakteristik  Pasien  Multidrug  Resistant Tuberculosis yang Dirawat di Bangsal Paru RSUP Dr. M. Djamil Padang Periode 2018 – 2020. J Farm Higea. 2021;13.
[20] Ainiyah  SN,  Soedarsono,  Umiastuti  P.  Hubungan  Peran  Keluarga  dan Kepatuhan  Pasien  TB  MDR  di  RSUD  Dr.  Soetomo  Surabaya.  J  Respirasi. 2019;5:1 – 4.
[21] Asmalina,  Siagian  P,  Yunita  R,  Amir  Z,  Nasution  TA.  Kejadian  Tuberkulosis Resistensi  Primer  pada  Fasilitas  Pelayanan  Kesehatan  Primary  Resistence
Tuberculosis Cases in Health Care Facility. J Respir Indo. 2016;36:100 – 5.
[22] Widiati B, Majdi M. Analisis Faktor Umur, Tingkat Pendidikan, Pekerjaan, Dan Tuberkulosis  Paru  Di  Wilayah  Kerja  Puskesmas  Korleko,  Kabupaten  Lombok Timur. J Sanitasi dan Lingkung. 2021;2:173 – 84.
[23] Nurdin  N.  Analisis  faktor  -  faktor  Risiko  Individu  terhadap  Tuberculosis Multidrug  Resistant  (TB  MDR)  di  Provinsi  Sumatera  Selatan.  J  Kesehat Komunitas. 2020;6:63 – 7.
[24] Janan M. Faktor-faktor risiko yang berhubungan dengan peningkatan prevalensi kejadian tb mdr di kabupaten brebes tahun 2011-2017. J Kebijak Kesehat Indones. 2019;8:64 – 70.
[25] PERKENI PEI. Pengelolaan Dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 Dewasa di Indonesia. PB Perkeni. PB PERKENI; 2019.
[26] Aziz  KK.  Pengobatan  Tuberkulosis  Paru  dan  Diabetes  Melitus  serta Pengaruhnya  terhadap  Risiko  Multi-Drug  Resistant  Tuberculosis  (MDR-TB). Anat Med J Fak Kedokt Univ Muhammadiyah Sumatera Utara. 2019;2:22 – 32.
[27] Nugrahaeni  DK,  Malik  US.  ANALISIS  PENYEBAB  RESISTENSI  OBAT  ANTI TUBERKULOSIS. J Kesehat Masy. 2015;11:8 – 15.
[28] Nurmala QP, Habib I, Nugroho H. Hubungan Riwayat Pengobatan Tuberkulosis
dengan Insidensi Multidrugs Resistant Tuberculosis ( MDR TB ). Dep Med Educ. Yogyakarta; 2019;38.
[29] Aini ZM, Rufia NM. Karakteristik Penderita Tuberculosis Multidrug Resistant (TB MDR) di Sulawesi Tenggara Tahun 2014-2017. Medula. 2019;6:547 – 57.
[30] Soedarsono  S,  Mertaniasih  N,  Hasan  H,  Kusmiati  T,  Permatasari  A, Kusumaningrum D, et al. Line probe assay test in new cases of tuberculosis with rifampicin resistance not detected by Xpert MTB/RIF. Int J Mycobacteriology. Wolters Kluwer Medknow Publications; 2022;11:429 – 34.
[31] Sirait  N,  Parwati  I,  Dewi  NS,  Suraya  N.  Validitas  Metode  Polymerase  Chain Reaction  GeneXpert  MTB  /  RIF  pada  Bahan  Pemeriksaan  Sputum  untuk Mendiagnosis Multidrug Resistant Tuberculosis Validity of Polymerase Chain Reaction  GeneXpert  MTB  /  RIF  Method  on  Sputum  Sample  Examination  to Diagnose Mult. Bandung Med J. 2013;45:234 – 9.
[32] Imam  MDA,  Fatima  N,  Shameem  M,  Ahmed  S.  Evaluation  of  the  GeneXpert Mycobacterium  tuberculosis/Rifampicin  Assay  for  Early  Detection  of Extrapulmonary  Tuberculosis  and  Rifampicin  Resistance  in  Aligarh  Region  of Northern India. CHRISMED J Heal Res. 2023;10:44 – 9.
[33] Wibowo  A,  Burhan  E,  Putra  AC.  Pola  Resistansi  Kuman  Tuberkulosis  dan Regimen Pengobatan Pada Pasien Tuberkulosis Resisten Obat Di Rumah Sakit Pusat  Rujukan  Respirasi  Nasional  Persahabatan  Jakarta.  J  Kedokt  Univ Lampung. 2021;5:1.
[34] Papich MG. Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs | Veterian Key. Fastest Vet. Med. Insight Engine. 2018.
[35] Imam  FRS,  Umboh  JML,  Tuda  JSB.  Faktor-faktor  Risiko  yang  Berhubungan dengan Kejadian Multidrug-Resistant Tuberculosis (TB-MDR) di Kota Ternate, Maluku Utara. e-CliniC. 2023;11:260 – 8.