## Hubungan Derajat Ketergantungan Nikotin dengan Gejala Negatif pada Pasien Skizofrenia
di Poli Psikiatri RS PTPN XI Djatiroto Lumajang
The Correlation between Nicotine Dependence Level and Negative Symptom in Schizophrenic Patients at Psychiatric Department of PTPN XI Djatiroto Lumajang Hospital
Nafiys Hilmy 1 , Alif Mardijana 2 , Dwita Aryadina Rachmawati 3
1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Jember
2 Laboratorium Ilmu Kedokteran Jiwa, Fakultas Kedokteran Universitas Jember
3 Laboratorium Ilmu Kesehatan Masyarakat, Fakultas Kedokteran Universitas Jember Jalan Kalimantan No. 37, Jember, Indonesia, 68121 e-mail korespondensi: reeventeergov@gmail.com

## ABSTRAK
Kebiasaan merokok merupakan salah satu masalah pasien skizofrenia. Angka merokok pada pasien skizofrenia dilaporkan  2-4  kali  lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  populasi  umum.  Nikotin  dapat  menginduksi  pelepasan dopamin sehingga dapat meningkatkan gejala positif dan memperbaiki gejala negatif serta defisit kognitif. Efek ini dicari oleh pasien skizofrenia dengan rokok untuk mengurangi efek samping antipsikotik. Nikotin juga mampu menurunkan efisiensi antipsikotik sehingga pada terapi berikutnya dibutuhkan dosis yang lebih tinggi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara derajat ketergantungan nikotin dengan gejala negatif pada pasien skizofrenia di Poli psikiatri RS PTPN XI Djatiroto Lumajang. Jenis penelitian ini adalah analitik observasional dengan  desain  penelitian cross  sectional yang  dilakukan  pada  30  pasien  skizofrenia  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi. Derajat ketergantungan nikotin dan gejala negatif didapatkan dengan wawancara terpimpin berdasarkan kuesioner Fagerström Nicotine Dependence (FTND) dan skor Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)  subskala  negatif.  Hasil  uji  korelasi Spearman antara  kedua    variabel  yaitu  p=0,019  dan  r=0,426.  Hal tersebut menunjukkan terdapat korelasi positif dengan kekuatan korelasi sedang antara derajat ketergantungan nikotin dengan gejala negatif pada pasien skizofrenia di Poli psikiatri RS PTPN XI Djatiroto Lumajang.
Kata kunci : Skizofrenia, Gejala Negatif, Ketergantungan Nikotin

## ABSTRACT
Smoking behavior is one problem in schizophrenic patients. The prevalence of smoking in schizophrenic patients is reported 2-4 times greater than the normal population. Nicotine can induce the dopamine release so it increase positive  symptom  and  improve  negative  symptom  also  cognitive  deficits.  These  effects  are  an  attempt  by schizophrenic  patients  to  reduce  the  side  effects  of  antipsychotic  drugs.  This  causes  the  need  of  increased antipsychotic  doses.  This  study  aims  to  determine  the  correlation  between  nicotine  dependence  level  and negative symptom in Schizophrenic Patients at Psychiatric Department, PTPN XI Djatiroto Hospital Lumajang. This  is  an  analytical  observational  study  with  cross  sectional  study  design  which  uses  30  patients  with schizophrenia at Psychiatric Department, PTPN XI Djatiroto Hospital Lumajang who met inclusion and exclusion criteria.  Nicotine  dependence  level  and  negative  symptom  were  obtained  with  guided  interview  based  on Fagerström  Nicotine  Dependence  (FTND)  questionnaire  and    score  of  Positive  and  Negative  Syndrome  Scale (PANSS) negative subscale. Spearman correlation test result between these variables is p=0,019 and  r=0,426 which  means  there  is  significant  correlation  with  moderate  strength between  nicotine  dependence  level  and negative symptom in Schizophrenic patients at Psychiatric Department, PTPN XI Djatiroto Hospital Lumajang.
Keywords: Schizophrenia, Negative Symptom, Nicotine Dependence

## Pendahuluan
Skizofrenia adalah suatu penyakit yang mempengaruhi  otak  dan  menyebabkan  timbulnya pikiran, persepsi, emosi, gerakan, dan perilaku yang aneh  dan  terganggu  (Videback,  2008).  Angka prevalensi  skizofrenia  berkisar  antara  0,3%-0,7% dari  penduduk  dunia  ( American  Psychiatric Association ,  2013).  Sedangkan  di  Indonesia, diperkirakan  prevalensi  gangguan  jiwa  berat  pada penduduk  Indonesia  adalah  1,7  orang  permil (Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan Kementrian Kesehatan Republik Indonesia, 2013).
Gejala  utama  skizofrenia  dikelompokkan  menjadi tiga  kategori:  gejala  positif,  negatif,  dan disorganisasi (Davison et al ., 2004). Skizofrenia yang didominasi  dengan  gejala  negatif  memiliki prognosis dan keluaran yang  lebih buruk daripada gejala  positif  (Arndt et  al .,  1991).  Gejala  negatif cenderung  melampaui  episode  akut  dan  memiliki efek  yang  parah  terhadap  kehidupan  pasien  dan sangat penting secara prognostik karena banyaknya gejala  negatif  merupakan  prediktor  kuat  terhadap kualitas hidup yang rendah (Davison et al ., 2004).
Angka merokok pada pasien skizofrenia dua sampai empat  kali  lipat  lebih  besar  dibandingkan  dengan populasi  umum  (Kaplan et  al .,  2010).  Kebiasaan merokok  ini  dapat  meningkatkan  kecepatan metabolisme obat-obat antipsikotik karena aktivasi neuron  dopamin  yang  dipengaruhi  oleh  nikotin (Kumari  dan  Postma,  2005). Efek  induksi  nikotin dapat menimbulkan  penurunan gejala negatif dan perbaikan  kemampuan  kognitif  pada  pasien skizofrenia sehingga pasien sengaja merokok untuk mengurangi  efek  samping  dari  obat  antipsikotik sehingga  pada  terapi  berikutnya  dibutuhkan  dosis antipsikotik  yang  lebih  tinggi  (Krishnadas et  al. , 2012).
Tujuan penelitian ini adalah mengetahui hubungan antara  derajat  ketergantungan  nikotin  dengan gejala  negatif  pada  pasien  skizofrenia  di  Poli Psikiatri RS PTPN XI Djatiroto Lumajang.

## Metode Penelitian
Jenis  penelitian  ini  adalah  analitik  observasional dengan  metode  cross  sectional.  Penelitian dilaksanakan  di  Poli  Psikiatri  RS  PTPN  XI  Djatiroto Lumajang pada November-Desember 2017. Penelitian  ini  telah  mendapatkan  perijinan ethical clearance dari  komisi  etik  Fakultas  Kedokteran Universitas Jember.
Sampel  penelitian  adalah  30  pasien  pasien didiagnosis  skizofrenia  berdasarkan  PPDGJ  III dengan pengambilan sampel menggunakan
metode purposive  sampling berdasarkan  kriteria inklusi  yaitu  memiliki  tilikan  derajat  5  dan  6, memiliki  kebiasaan/riwayat  merokok  berdasarkan anamnesis  oleh  dokter  spesialis  kedokteran  jiwa, dan  keluarga  pasien  mengizinkan  pasien  untuk menjadi subyek penelitian; dan kriteria ekslusi yaitu penderita  yang  mengalami  penurunan  kesadaran, sedang  dalam  fase  akut/eksaserbasi  akut,  sedang dirawat inap, memiliki tilikan derajat satu 1-4, dan keluarga  pasien  yang  mengundurkan  diri  selama penelitian berlangsung.

## Tabel 1. Distribusi karakteristik umum sampel
Karakteristik Sampel Jumlah (n) Persentase (%) Jenis kelamin Laki-laki Perempuan 30 0 100,0% 0% Lama didiagnosis skizofrenia < 3 bulan 3-8 bulan 9 bulan-5 tahun 5-10 tahun >10 tahun 0 0 22 5 3 0% 0% 73,3% 16,7% 10,0% Usia 6-12 tahun 12-18 tahun 18-24 tahun 24-34 tahun 34-60 tahun 0 1 9 7 13 0% 3,3% 30,0% 23,3% 43,3% Jenis diagnosis skizofrenia Paranoid Hebefrenik Katatonik Undifferentiated Other schizophrenia 17 6 1 5 1 56,7% 20,0% 3,3% 16,7% 3 Pendidikan Tidak tamat SD Tamat SD Tamat SMP Tamat SMA Tamat sarjana/diploma 0 3 6 13 8 0% 10,0% 20,0% 43,3% 26,7% Pekerjaan Tidak bekerja Bekerja 9 21 6,7% 93,3% Penghasilan Tidak bekerja <Rp 1.500.000/bulan >Rp.1.500.000/bulan 21 8 1 70,0% 26,7% 3,3% Kebiasaan konsumsi kopi Ya Tidak 18 12 60,0% 40,0%
Data  diperoleh  dari  wawancara  terpimpin berdasarkan kuesioner Fagerström Nicotine Dependence (FTND) dan skor Positive and Negative Syndrome  Scale (PANSS)  subskala  negatif.
Sedangkan data sekunder yaitu karakteristik sampel
(usia dan jenis diagnosis skizofrenia) diperoleh dari rekam medis pasien.
Analisis  data  untuk  mengetahui  korelasi  antara kedua variabel menggunakan uji korelasi Spearman dengan tingkat pemaknaan p<0,05. Software yang digunakan  adalah  program  komputer  pengolah statistik Statistical Package for Social Science (SPSS) 21.0.

## Hasil Penelitian
Didapatkan  30  sampel  pasien  skizofrenia  yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  kriteria  eksklusi. Karakteristik umum sampel dapat dilihat pada Tabel 1.

## Tabel 2. Hasil data uji korelasi Spearman
Derajat Ketergantungan Nikotin Gejala Negatif r 0,426 p  0,019 n  30
Berdasarkan  derajat  ketergantungan  nikotin didapatkan  nilai  rata-rata  skor  PANSS  subskala negatif  seperti  pada  Gambar  1.  Hasil  uji  korelasi Spearman antara  derajat  ketergantungan  nikotin dan gejala negatif dapat dilihat pada Tabel 2.
Gambar  1.  Distribusi  Skor  PANSS
Subskala Negatif Berdasarkan
Derajat Ketergantungan Nikotin

## Pembahasan
Pada penderita skizofrenia terjadi hipofungsi GABA serta  disinhibisi  antara    GABA  dan N -methyl-D- aspartate  (NMDA).  Nikotin  dapat  memperkuat pelepasan GABA sehingga dapat mengurangi gejala negatif  dan  kognitif  (Lisman et  al., 2008).  Nikotin juga  dapat  menginduksi  pelepasan  dopamin  pada sistem  ventral  tegmental.karena  adanya  reseptor nikotin  pada  badan  sel  dopaminergik  di  area tersebut.  Pelepasan  dopamin  yang  diinduksi  oleh nikotin  pada  sistem  mesokortikal  tersebut  dapat memperbaiki kemampuan kognitif dan mengurangi gejala negatif sekaligus menimbulkan gejala positif psikotik (George, 2007; Howes dan Kapur, 2009).
Pasien  skizofrenia  dengan  ketergantungan  nikotin ringan-sedang  memiliki  gejala  negatif  yang  lebih parah sedangkan pasien skizofrenia dengan derajat ketergantungan nikotin berat memiliki gejala positif yang  lebih  parah  sekaligus  cenderung  memiliki dosis  antipsikotik  yang  lebih  besar.  Pasien skizofrenia  yang  memiliki  derajat  ketergantungan nikotin  berat  dianggap  telah  berhasil  mengatasi gejala negatifnya dengan meningkatkan ketergantungan nikotinnya (Krishnadas et al. , 2012).
Namun  pada  penelitian  ini  didapatkan  hasil  yang berbeda.  Hasil  analisis  data  uji  korelasi Spearman antara  derajat  ketergantungan  nikotin  dengan gejala  negatif  diperoleh p-value 0,017.  Hasil  yang diperoleh  menunjukkan    terdapat  hubungan  yang bermakna  dengan  arah  korelasi  positif  dan kekuatan korelasi r=0,419 (sedang).
Pasien  skizofrenia  yang  merokok  mengalami mekanisme  pengaturan  ketersediaan  dopamin sentral pada proses farmakodinamik dan farmakokinetik obat antipsikotik (misalnya  induksi enzim  sistem  enzim  hepar,  yang  menurunkan keefektifan  antipsikotik)  yang  dalam  mengurangi efek  samping  dari  blokade  dopamin  oleh  obat antipsikotik  tipikal.  Sehingga  pasien  skizofrenia akan  mencoba  merokok  untuk  'mengobati'  gejala negatif  dan  defisit  kognitif  yang  dialaminya (Matthews et al ., 2011, Kumari dan Postma, 2005). Efek induktif rokok dalam mempercepat metabolisme  obat  antipsikotik  karena  adanya hidrokarbon  polisiklik  dalam  asap  rokok  yang merangsang sistem mikrosomik hati dan mendorong enzim hati (Kumari dan Postma, 2005).
Kedua  efek  induktif  ini  secara  tidak  sengaja dikoreksi oleh psikiater sehingga pasien skizofrenia yang  memiliki  kebiasaan  merokok  cenderung diterapi dengan dosis antipsikotik harian yang lebih tinggi  untuk  mencapai  kadar  terapeutik  relatif dalam darah dibandingkan pasien skizofrenia non- merokok. Pemberian dosis yang lebih tinggi dapat
25,25 19,67 29,14 38,83 36 Sangat rendah Rendah Sedang Tinggi Sangat tinggi 7 14 21 28 35 42 49 Derajat Ketergantungan Nikotin R ata -r ata S ko r P ANS S Su b sk al a Ne ga ti f
mengakibatkan  efek  samping  yang  lebih  banyak, dan sebagai akibatnya pasien akan memiliki angka ketergantungan  merokok  yang  lebih  tinggi  dari sebelumnya (Aguilar et al , 2005).
Obat-obatan seperti olanzapine, clozapine, haloperidol  dan  fluphenazine  levelnya  di  dalam darah dapat dipengaruhi oleh rokok (Zammit et al , 2003;  Kumari  dan  Postma,  2005).  Sementara risperidon  dan  aripiprazol  (yang  dimetabolisme melalui CYP2D6  dan CYP3A), serta quetiapine dan ziprasidone  (yang  dimetabolisme  melalui  CYP3A), kadarnya  dalam  plasma  tidak  dipengaruhi  oleh rokok (Winterer, 2010).
Selain  sebagai  usaha  untuk  mengurangi  dosis antipsikotik,  merokok  juga  dapat  meningkatkan kadar dopamin dalam jaras mesolimbik yang akan menimbulkan  efek  menyenangkan  sehingga mengakibatkan  adiksi.  Selain  itu  perokok  akan meningkatan  frekuensi  atau  jumlah  rokok  yang dihisapnya karena adanya efek toleransi dari rokok. Efek  ini  mengakibatkan  desensitisasi  reseptor nAChRs  sehingga  selanjutnya  dibutuhkan  kadar nikotin yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek yang  sama  dengan  sebelumnya  (Dani  dan  Biasi, 2001). Menurut Hardman dan Limbird (2012), pada perokok yang mengalami ketergantungan, keinginan  merokok  juga  berhubungan  dengan kadar  nikotin  yang  rendah  dalam  darah  sehingga timbul  efek  seakan-akan  merokok  merupakan suatu  cara  untuk  mencapai  kadar  tertentu  untuk menghindarkan gejala putus-nikotin ( withdrawal ).
Namun menurut Vezina (dalam Patkar et al., 2002), paparan kronis nikotin menyebabkan desensitisasi reseptor  nAChRs  pada  korteks  prefontal,  namun tidak  pada  nukleus  akumbens.  Efek  ini  akan mengakibatkan  penurunan  aktivitas  dopaminergik pada  area  ini  akibat  desensitisasi  reseptor  nikotin sehingga  perbaikan  gejala  negatif  dan  defisit kognitif  tidak  terjadi  pada  paparan  nikotin  kronis. Penurunan  aktivitas  dopaminergik  pada  area tersebut merupakan patofisiologi gejala negatif.
Berdasarkan  Gambar  1,  rata-rata  skor  PANSS subskala negatif berdasarkan derajat ketergantungan  nikotin  membentuk  grafik  yang meningkat  seiring  dengan  meningkatnya  derajat ketergantungan,  namun  tidak  pada  derajat ketergantungan  sedang  dan  sangat  tinggi.  Selain jumlah  sampel  yang  kecil  pada  kedua  kelompok tersebut,  beberapa  karakteristik  sampel  dapat mempengaruhi ketidakcocokan skor PANSS subskala negatif tersebut dengan hasil uji korelasi.
Pada kelompok sampel skizofrenia dengan derajat ketergantungan nikotin rendah terdapat 1 (33,3%) sampel  dengan  lama  didiagnosis  skizofrenia  10
bulan.  Perjalanan  penyakit  yang  masih  baru mengakibatkan efek samping dari obat antipsikotik yang  masih  minimal.  Sedangkan  menurut  Barr (2008)  keinginan  untuk  merokok  pada  pasien skizofrenia sangat dipengaruhi oleh dosis antipsikotik yang merupakan motivasi mengurangi efek sampingnya. Ditinjau dari jenis skizofrenianya, pada  kelompok  ini  juga  hanya  terdapat  1  (33,3%) sampel  dengan  diagnosis  skizofrenia  paranoid. Menurut  Combs  dan  Advokat,  (2000)  terdapat peningkatan  konsumsi  rokok  pada  skizofrenia paranoid karena efeknya dalam mengurangi gejala paranoia  dan  kewaspadaan  yang  berlebihan ( hypervigilance ).
Ditinjau  dari  karakteristik  pekerjaan,  pada kelompok ini  didapatkan bahwa 66,7% sampelnya bekerja  dan  sisanya  (33,3%)  merupakan  pasien dengan  usia  sekolah  yang  masih  aktif  sekolah. Menurut  Smith  (1996)  ketergantungan  merokok pada  pasien  skizofrenia  berhubungan  dengan waktu mereka yang sangat banyak dengan sangat sedikit  kegiatan.  Sedangkan  pada  kelompok  ini seluruh  sampelnya  dinilai  masih  memiliki  banyak aktivitas.
Pada kelompok ini juga didapatkan bahwa seluruh sampelnya  tidak  memiliki  kebiasaan  minum  kopi. Penggunaan  kafein  pada  pasien  skizofrenia  sering menjadi  faktor  yang  dilupakan  namun  dapat menginduksi  kekambuhan  dan  gejala  psikosis (Paton dan Beer, 2001). Selain itu pada kelompok ini  didapatkan  1  sampel  (33,3%)  dengan  usia  16 tahun. Menurut Hollis (2000) adolescent schizophrenia (juvenile  onset  schizophrenia) memiliki gejala negatif yang dominan serta muncul lebih  awal  dan  mendahului  gejala  positif  seperti halusinasi  dan  delusi.  Hal  ini  akan  mempengaruhi tatalaksana saat awal didiagnosis skizofrenia yang tentunya  akan  dipilih  obat  yang  lebih  poten terhadap gejala negatif. Terdapat hubungan antara penggunaan kafein dan skizofrenia yang disebabkan  oleh  kebiasaan  merokok  pada  pasien skizofrenia (Arrojo-Romero et al. , 2015).
Pada  kelompok  dengan  derajat  ketergantungan sangat tinggi juga didapatkan 1 (50%) sampel yang memiliki lama didiagnosis selama 16 tahun. Durasi ini  merupakan  nilai  maksimal  lama  didiagnosis skizofrenia  pada  penelitian  ini.  Menurut  Seksi Skizofrenia Perhimpunan Dokter Spesialis Kedokteran  Jiwa  Indonesia  (2015), recovery pada pasien  skizofrenia  sangat  bergantung  pada kemauan  pasien  dan  adanya  dukungan  yang  kuat (keluarga),  diluar  tatalaksana  yang  holistik. Terdapat kemungkinan bahwa lamanya perjalanan penyakit  pada  pasien  tersebut  untuk  mencapai
recovery adalah  karena  kurangnya  kemauan  atau kurangnya dukungan dari lingkungan.

## Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  telah  dilakukan didapatkan  kesimpulan  yaitu:  terdapat  hubungan yang  signifikan  antara  derajat  ketergantungan nikotin  dengan  gejala  negatif  pada  pasien skizofrenia  di  Poli  Psikiatri  RS  PTPN  XI  Djatiroto Lumajang dengan arah korelasi positif dan kekuatan korelasi sedang.

## Daftar Pustaka
Aguilar, M. C., M. Gurpegui, F. J. Diaz, dan J. D. Leon. 2005. Nicotine Dependence and Symptoms in  Schizophrenia. British  Journal  of Psychiatry . 186: 215-221.
American Psychiatric Association. 2013. Diagnostic And  Statistical  Manual  of  Mental  Disorder Fifth  Edition  “DSM - V” .  Washington  DC:
American  Psychiatric Publishing  Washinton DC.
Arndt, S., R. J. Alliger, dan  N. C. Andreasen. 1991.
The  Distinction  of  Positive  and  Negative Symptoms,  The  Failure  of  a  Two- Dimensional  Model. British  Journal  of Psychiatry . 158:317-322
Arrojo-Romero,  M.,  C.  A.  Barbazán,  J.  D.  López- Moriñigo, R. Ramos-Ríos, M. Gurpegui, J. M.
Martínez-Ortega, D. Jurado, F. J. Diaz, dan J. D.  Leon.  2015.  Caffeine  Consumption  in  a
Long-term  Psychiatric  Hospital:  Tobacco Smoking  May  Explain  in  Large  Part  the Apparent Association Between Schizophrenia and Caffeine Use.
Schizophrenia Research. 164(1-3): 234-241.
Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan Kementrian  Kesehatan  Republik  Indonesia. 2013. Riset Kesehatan Dasar 2013 . Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia.
Combs,  D.  R.  dan  C.  Advokat.  2000.  Antipsychotic Medication  and  Smoking  Prevalence  in Acutely  Hospitalized  Patients  with  Chronic Schizophrenia. Schizophrenia  Research .  46: 129-137.
Dani,  J.  A.,  dan  Biasi,  M.  D.  2001.  Cellular Mechanism of Nicotine Addiction. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 70: 439-446.
Davison, G. C., J. M. Neale, dan A. M. Kring. 2004.
Abnormal  Psychology .  Ninth  Edition.  US: John Wiley, & Sons, Inc. Terjemahan oleh N. Fajar. 2006. Psikologi Abnormal . Edisi ke-9. Jakarta: PT Raja Grafindo Persada.
George, T. P. 2007. Neurobiological Links Between Nicotine  Addiction  and  Schizophrenia. Journal of Dual Diagnosis . 3(3/4): 27-42.
Hardman, J. G. dan L. E. Limbird. 2001. Goodman & Gilman’s  The  Pharmacological  Basis  of Therapeutics. Tenth  Edition.  New  York: McGraw-Hill  Companies,  Inc.  Terjemahan oleh  Tim  Alih  Bahasa  Sekolah  Farmasi  ITB.
2003. Goodman & Gilman Dasar Farmakologi  Terapi .  Edisi  10.  Volume  1.
Jakarta: EGC.
Hollis, C. 2000. Adolescent Schizophrenia. Advances in Psyciatric Treatment . 6:83-92.
Howes,  O.  D.,  dan  S.  Kapur.  2009.  The  Dopamine Hypothesis  of  Schizophrenia:  Version  III – The  Final  Common  Pathway. Schizophrenia Bulletin . 35(3): 594-562.
Kaplan,  H.  I.,  B.  J.  Sadock,  dan  J.  A.  Grebb.  2010. Synopsis of Psychiatry . Terjemahan oleh W. Kusuma.  2010. Sinopsis  Psikiatri. Jilid  1. Jakarta : Bina Rupa Aksara.
Krishnadas, R., S. Jauhar, S. Telfer, S. Shivashankar, dan  R.  G.  McCreadie.  2012  Nicotine dependence  and illness  severity  in schizophrenia. The  British Journal  of Psychiatry . 201 (4), 306-312
Kumari,  V.  dan  P.  Postma.  2005.  Nicotine  Use  in Schizophrenia  :  The  Self  Medication
Hypotheses. Neuroscience
and
Biobehavioral Reviews . 29: 1021-1034.
Lisman, J. E., J. T. Coyle, R. W. Green, D.C. Javitt, F.
M. Benes, S. Heckers, dan A. A. Grace. 2008. Circuit-Based  Framwork  for  Understandng
Neurotransmitter and Risk Gene
Interactions  in  Schizophrenia. Trends  in Neurosciences. 31(5): 234-242.
Matthews, A. M., V. B. Wilson, dan S. H. Mitchell. 2011. The Role of Antipsychotics in Smoking and  Smoking  Cessation. CNS  Drugs .  25(4): 299-315.
Patkar,  A.  A.,  R.  Gopalakrishnan,  A.  Lundy,  F.  T. Leone, K. M. Certa, dan S. P. Weinstein. 2002. Relationship Between Tobacco Smoking and Positive  and  Negative  Symptoms  in Schizophrenia. The  Journal  of  Nervous  and Mental Disease. 190: 604-610.
Paton,  C.,  dan  D.  Beer.  2001.  Caffeine:  the Forgotten Variable . International Journal of Psychiatry in Clinical Practice . 5: 231-236
Seksi  Skizofrenia  Perhimpunan  Dokter  Spesialis Kedokteran  Jiwa  Indonesia.  2015. From Curing  to  Caring  : Archieving  Patient’s
Recovery  Rekomendasi  Tata  Laksana Layanan Skizofrenia . Centra
Communications.
Smith,  G.  L.  1996.  Schizophrenia,  Smoking,  and
Boredom. American  Journal  of  Psychiatry. 153(4): 583.
Videback,  S.  L.  2001. Psychiatric  Mental  Health Nursing . USA: Lippincott Williams & Wilkins. Terjemahan oleh R. Komalasari dan A. Hany. 2008. Buku Ajar Keperawatan Jiwa . Cetakan I. Jakarta : EGC.
Winterer,  G.  2010.  Why  Do  Patients  with Schizophrenia  Smoke? Current  Opinion  in Psychiatry . 23: 112-119.
Zammit, S., P. Allebeck, C. Dalman, I. Lundberg, T.
Hemmingsson dan G. Lewis. 2003. Investigating  the  Association  Between Cigarette  Smoking  and  Schizophrenia  in  a Cohort Study. American Journal of Psychiatry . 160: 2216-2221.