ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Rasionalitas  Regimen  Dosis  Gentamisin  Pada  Pasien  Rawat  Inap  Di  RSUP Dr. Kariadi Semarang (Kajian Terhadap Efektivitas Terapi Dan Peningkatan Serum Kreatinin)
Rationality of Gentamicin Dose Regiment in Hospitalized Patients at RSUP Dr. Kariadi Semarang (Study of Therapy Effectiveness and Increase of Serum Creatinine)
Arroyani Asa Dilaga, Djoko Wahyono, Fita Rahmawati *
Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Corresponding author: Fita Rahmawati: Email: malihahanun@yahoo.com
Submitted: 30-06-2021 Revised: 29-07-2021 Accepted: 29-07-2021

## ABSTRAK
Gentamisin  merupakan  antibiotik  dengan  indeks  terapi  sempit  serta  bersifat  nefrotoksik. Pencegahan  nefrotoksisitas  dan  peningkatan  efektivitas  terapi  dapat  dilakukan  melalui penyesuaikan regimen dosis. Penelitian bertujuan mengevaluasi rasionalitas dosis gentamisin  serta mengetahui hubungan rasionalitas dosis dengan efektivitas terapi gentamisin dan efek peningkatan serum  kreatinin.  Penelitian  menggunakan  rancangan cross  sectional dilakukan  di  RSUP  Kariadi Semarang. Sejumlah 129 rekam medis pasien rawat inap tahun 2018- 2019 dipilih menggunakan tehnik purpusive sampling . Kriteria inklusi meliputi usia pasien lebih dari 18 tahun, menggunakan gentamisin  injeksi  minimal  3  hari,  data  serum  kreatinin  minimal  dua  kali  (sebelum  dan  selama menggunakan  gentamisin).  Kriteria  efektivitas  terapi  membaik  dan  tidak  membaik.  Peningkatan serum kreatinin ditunjukkan dengan kenaikan sebesar 0,5 mg/dl atau lebih. Statistik bivariat Fisher exact test digunakan untuk mengetahui hubungan kedua variabel. Dosis rasional terdapat pada 19 (14,73%) pasien dengan hasil terapi 15 (11,63%) pasien  membaik dan terjadi  peningkatan sCr  pada 5 (3,88 %)  pasien.  Dosis tidak rasional terdapat  pada  110 (85,27%) pasien dimana 52 (40,31%) pasien  membaik  dan  31  (24,03%)  pasien  terjadi  peningkatan  sCr.  Rasionalitas  regimen  dosis berhubungan dengan efektitivitas terapi (p<0,05) namun tidak berhubungan dengan peningkatan serum  kreatinin  (p>0,05).  Peran  farmasis  diperlukan  dalam  monitoring  terapi  pasien  sehingga diharapkan dapat meningkatkan optimasi terapi dan menurunkan efek samping.
Kata kunci: Rasionalitas dosis; gentamisin; efektivitas terapi; peningkatan serum kreatinin
ABSTRACT
Gentamicin  is  antibiotic  used  as  empirical  therapy,  especially  for  gram-negative  bacterial. Gentamicin  has  narrow  therapeutic  index  and  nephrotoxicity.  Prevention  nephrotoxicity  and increasing  the  effectiveness  of  gentamicin  therapy  can  be  done  by  adjusting  the  dosage  regimen based  on  the  patient's  creatinine  clearance  value.  This  study  aims  to  identity  the  rationality  of gentamicin dose and determine the relationship between dose rationality and the effectiveness of gentamicin therapy and the effect of increasing serum creatinine in RSUP Dr. Kariadi Semarang. This study used a cross sectional design in RSUP Dr. Kariadi Semarang.  A total of 129 medical records of hospitalized patients in 2018-2019 were selected using the purpusive sampling technique.  Inclusion criteria included the age of patient 18 years and over, there was information on serum creatinine at least twice (namely before and during or after receiving gentamicin therapy for at least 3 days/ 72 hours). effectiveness of therapy was divided into improve and not improve based of medical record. An increase in serum creatinine is defined as an increase in serum creatinine 0.5 mg/dL or more than from baseline values. Bivariate statistics Fisher exact test was used to determine the relationship between the two variables. A total of 19(14.73%) patients received a rational dose of gentamicin where  15  (11.63%)  patients  gave  improved  therapeutic  and  an  increase  in  sCr  of  more  than  0.5 mg/dl in 5 (3.88%) patients. A total of 110 (85.27%) patients received a irrational dose of gentamicin where 50 (38,76%) patients gave improved therapeutic results and an increase in sCr of more than 0.5 mg/dl in 31 (24,03%) patients. The rationale of the dose regimen had a significant relationship with the effectiveness of therapy (p = 0.013) and did not have a significant relationship with the effect
of increasing serum creatinine (p = 0.555). Pharmacists is  needed  improve in monitoring patient drug therapy so that it is expected to increase effectiveness therapy and reduce side effects. Keywords: Dosage rationale; gentamicin; therapeutic efficacy; increase in serum creatinine

## PENDAHULUAN
Gentamisin
merupakan
antibiotika dengan  stabilitas  yang  baik,  memiliki  efek bakterisidal cepat, menunjukkan efek bersinergi dengan  antibiotik  betalaktam,  tingkat  kejadian resisten rendah dan harga yang murah (Wargo dan  Edwards,  2014).  Gentamisin  termasuk kategori  antibiotik concentration  dependent dimana  dosis  yang  tinggi  dibutuhkan  untuk mencapai efek antibakteri. Gentamisin sebagian besar  diekskresikan  melalui  ginjal  sehingga pengaturan  dosis  perlu  disesuaikan  dengan fungsi  ginjal  (Bauer,  2008).  Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh  Pratiwi (2018) tentang  evaluasi  dosis  aminoglikosida  pada pasien  gangguan  ginjal  kronis  di  RSUP  Dr. Sardjito  menunjukkan  terdapat  adanya  41 (82%) kasus pendosisan tidak rasional dari 50 kasus.
Regimen  penggunaan  antibiotik  yang
tepat dapat menurunkan resistensi, meningkatkan  efektivitas  terapi,  menurunkan kejadian  efek  samping  dan  menurunkan  biaya terapi  (Simoens,  2011;  Li  dkk.,  2017).
Pertimbangan
parameter farmakokinetik terutama  penyesuaian  dosis  agar  kadar  obat berada  pada  rentang  kadar  maximum  dan minimum  serta  monitoring  serum  kreatinin (sCr)  untuk  melihat  adanya  kenaikan  selama penggunaan
gentamisin.
Pencegahan nefrotoksisitas  dan  peningkatan  efektivitas terapi  antibiotik  gentamisin  dapat  dilakukan dengan penyesuaian regimen dosis berdasarkan nilai  klirens  kreatinin  (ClCr)  pasien    (Alahdal dan  Elberry,  2012).    Penelitian  ini  bertujuan mengevaluasi  rasionalitas  dosis  gentamisin serta  mengetahui  hubungan  rasionalitas  dosis dengan  efektivitas  terapi  gentamisin  dan  efek peningkatan serum kreatinin.

## METODE
Rancangan penelitian Penelitian  ini  dilakukan  menggunakan metode cross  sectional dengan  menganalisis data rekam medik pasien rawat inap di RSUP Dr. Kariadi Semarang. Penelitian ini telah mendapat persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Kehatan
RSUP DR. Kariadi Semarang No. 307/EC/KEPK- RSDK/2019.

## Subyek penelitian
Penelitian ini
menggunakan data sekunder  berupa  data  rekam  medis  pasien rawat  inap  di  RSUP  Dr.  Kariadi    Semarang periode  2018-2019  yang  memenuhi  kriteria inklusi. Kriteria inklusi pada penelitian ini yaitu pasien rawat inap dengan usia 18 tahun ke atas yang menggunakan gentamisin injeksi minimal 3  hari/72  jam  pemakaian  dan  terdapat  data pemeriksaan  laboratorium  untuk  serum kreatinin  minimal  sebanyak  dua  kali,  sebelum dan  sesudah  pemakaian  injeksi  gentamisin. Kriteria eksklusi pada penelitian ini yaitu pasien hemodialisis  dan  wanita  hamil.  Jumlah  sampel penelitian  minimal  dihitung  dengan  rumus berikut (Dahlan, 2013):
𝑛 = 𝑍 2 𝑥  𝑃(1 − 𝑃) 𝑑 2 n= jumlah sampel; Z= tingkat kepercayaan 95% atau  sig  0,05;  P=  proporsi  makimal  estimasi; d= sampling eror 10%
𝑛 = 1,96 2 𝑥 0,5(1 − 0,5)
0,1 2 n= 96,04 ̴ 96
Jumlah  minimal  sampel  pada  penelitian ini 96 data rekam medis pasien.  Pada penelitian ini digunakan 129 sampel rekam medis pasien rawat  inap.  Pengambilan  sampel  dilakukan menggunakan tehnik purposive sampling .

## Evaluasi dosis Gentamisin
Rasionalitas  regimen  dosis  dilihat  dari informasi  pemberian  dosis  gentamisin  yang tertera  pada  rekam  medis.  Rasionalitas  dosis regimen  ditentukan  dalam  beberapa  tahap. Tahap  pertama  dilakukan  penilaian    terhadap serum  kreatinin  pasien.  Pasien  dengan  nilai serum kreatinin normal maka penentuan dosis disesuaikan dengan referensi Drug information Hand  Book (DIH)  tahun  2015 (APhA’s,  2015 ). Jika nilai serum kreatinin pasien lebih dari 1,3 mg/dl,    regimen    dosis     rasional   dilihat    dari
estimasi  perhitungan  farmakokinetik  menggu- nakan  persamaan Giusty-Huyton yaitu  masuk rentang  nilai  Cmax  dan  Cmin  sesuai  dengan penyakitnya.  Dosis  dikatakan  rasional  bila selisih pada rentang 10% dari dosis aturan yang diacu (Pratiwi, 2018).
Tahap berikutnya
melakukan perhitungan dosis sesuai dengan kriteria diatas. Pada  pasien  dengan  nilai  serum  kreatinin normal, ditentukan lebih dahulu nilai CrCl yang dihitung  menggunakan  rumus Cockroft-Gaut dan dibandingkan dengan pustaka DIH (2015). Menurut  DIH    (2015)  perhitungan  dosis gentamisin  berdasarkan  berat  badan  dan  jenis penyakit  infeksi.  Dosis  yang  disarankan berdasarkan  DIH  untuk  penyakit  pneumonia, sepsis,  infeksi  intraabdominal,  meningitis  atau penyakit  yang  disebabkan  Pseudomonas  yaitu sebesar 5-7 mg/kgBB perhari dibagi setiap 8-24 jam;  ulkus  dan  edokarditis  yaitu  sebesar  3 mg/kgBB  perhari  dibagi  setiap  8-24  jam;  ISK: 1,5-5  mg/kgBB  perhari  dibagi  setiap  8-24  jam (APhA’s, 2015 ). Rumus Cockcroft and Gault (Wahyono, 2013) :
𝐶𝑙𝐶𝑟 = 𝑚𝑙 𝑚𝑒𝑛𝑖𝑡 = 140−𝑢𝑠𝑖𝑎 (𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛)𝑥 𝐼𝐵𝑊 (𝑘𝑔) 72 𝑥 𝑠𝑒𝑟𝑢𝑚 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 (𝑚𝑔/𝑑𝑙)
Pada pasien dengan nilai serum kreatinin pasien lebih dari 1,3 mg/dl, maka perhitungan estimasi  kadar  puncak  Cmax  dan  palung  Cmin gentamisin  dilakukan  dari  perhitungan  klirens kreatinin  pasien  terlebih  dahulu  yang menggunakan  persamaan Cockcroft  and  Gault, dilanjutkan  dengan  perhitungan  nilai  volume distribusi  pasien  dimana  nilai  Vd  gentamisin yaitu 0,25 L/kg.
Rentang
nilai Cmax gentamisin disesuaikan  dengan  kondisi  klinik  penyakit pasien,  dimana  untuk  infeksi  pneumonia  atau sepsis  atau  terinfeksi  gram  negative  seperti Pseudomonas  aeroginosa,  Klebsiella  sp nilai Cmax  nya  yaitu  8-10  mg/L,  infeksi intraabdominal  nilai  Cmax  nya  yaitu  5-7  m/L, sedangkan  untuk  infeksi  saluran  kemih  (ISK), endocarditis,  ulkus  atau  disebabkan  bakteri gram positif mempunyai nilai rentang Cmax 3-5 mg/L  (Bauer,  2008).  Sedangkan  nilai  rentang Cmin gentamisin yaitu 0,5 – 2 mg/L (Wahyono, 2013). Rumus Cmax (Wahyono, 2013) :
𝐶𝑚𝑎𝑥 = 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
𝑉𝑑 𝑥 𝐶𝑙𝐶𝑟𝑢 𝐶𝑙𝐶𝑟𝑁

## Rumus Cmin  (Wahyono, 2013) :
𝐶𝑚𝑖𝑛 = 𝐶𝑚𝑎𝑥 . 𝑒 −𝐾𝑢.𝑇
Efektivitas  terapi  dan  efek  peningkatan serum kreatinin
Efektivitas terapi dibagi atas dua kategori yaitu  membaik  dan  tidak  membaik.  Efektivitas terapi  membaik  apabila  dalam  rekam  medis tertera  hasil assessment dokter  menyatakan pasien membaik setelah penggunaan antibiotika gentamisin.
Sedangkan efektivitas tidak membaik  apabila  hasil assessment dokter menyatakan  pasien  tidak  membaik  atau  tidak ada  perubahan  efektivitas  terapi  setelah penggunaan gentamisin.
Peningkatan  serum  kreatinin  yaitu adanya  peningkatan  sCr  lebih  dari  0,5  mg/dL dari  nilai baselin e.  Nilai baselin e  diamati sebelum  menggunakan  injeksi  gentamisin, sedangkan  peningkatan  serum  kreatinin diamati  setelah  72  jam  pemberian  selama penggunaan  gentamisin.  Sedangkan  serum kreatinin  dikatakan  tidak  meningkat  apabila tidak ada peningkatan sCr atau peningkatan sCr kurang dari 0,5 mg/dL dari nilai baseline , yang diamati  sebelum  penggunaan    dan  72  jam setelah  pemberian  gentamisin  (Paterson  dkk., 1998; Koo dkk., 1996).
Variabel penganggu Beberapa  hal  dapat  mempengaruhi efektivitas dan peningkatan sCr pada penelitian ini  adalah  usia,  adanya  penyakit  infeksi penyerta,  komorbid  lain  yaitu  DM  (Diabetes Melitus),  hipertensi,  gangguan  hati,  dan  atau CHF  ( Congestive  Heart  Failure ),  penggunaan antibiotik  atau  obat  lain  yang  memicu  efek nefrotoksik dan yang mempengaruhi efektivitas terapi  (Fleischmann  dkk.,  2015;  Dipiro,  2008; Koda  Kimble,  2009b;  APhA’s,  2015;  Luna  dkk., 2016).

## Analisis Data
Hubungan rasionalitas pendosisan dengan  efektivitas  terapi dan  peningkatan serum kreatinin  dianalisis menggunakan Fisher exact test.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sejumlah  129  data  rekam  medik  pasien rawat  inap  di  RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang periode 2018-2019. memenuhi  kriteria  inklusi.
Pada  tabel  1  menunjukkan  jenis  kelamin  laki- laki terdapat 68 pasien dan jumlah pasien jenis kelamin perempuan terdapat 61 kasus. Jumlah rentang usia terbanyak adalah usia 18-60 tahun yaitu sebesar 87 kasus dan geriatri  (lebih  dari 60 tahun) sebanyak 42 kasus, sedangkan rata- rata usia pasien dalam penelitian ini adalah 52,9 ±  16,1  tahun.  Populasi  geriatri  lebih  rentan terkena  infeksi  karena  adanya  penurunan sistem  imun  baik  humoral  maupun  termediasi sel, namun populasi ini juga rentan mengalami nefrotoksisitas  akibat  penggunaan  gentamisin sehingga  antibiotik  tersebut  jarang  diberikan pada geriatri   (Alldredge dkk., 2013 ; Weiskopf dkk., 2009).
Tabel I menunjukkan jumlah pasien laki- laki  dalam  penelitian  ini  lebih  banyak dibandingkan  perempuan  terutama  pada penyakit  infeksi  saluran  pernafasan  seperti pneumonia  hal  ini  dapat  disebabkan  karena faktor risiko merokok, bertambahnya usia, dan penyakit  kronik  lainnya.  Kebiasaan  merokok dapat  merusak  epitel  pada  saluran  nafas  yang berfungsi  menahan  masuknya  bakteri  patogen (Falagas dkk., 2007).
Penyakit  infeksi  utama  adalah  penyakit infeksi  yang  menjadi  tujuan  utama  terapi  dan menjadi alasan pemberian antibiotik gentamisin.  Penggunaan  antibiotik  gentamisin dapat diberikan secara definitif maupun empiris dengan  memperhatikan  data  klinis  dan epidemiologis  yang  tersedia  (America  dkk., 2007). Dalam penelitian ini infeksi utama yang paling banyak yaitu kasus pneumonia baik HAP ( Hospital acquired pneumonia ), HAP late onset, CAP  ( Community associated  pneumonia ) maupun VAP ( Ventillator associated pneumonia ) . Gentamisin merupakan salah  satu antibiotik  empiris  HAP  untuk  pasien  resiko tinggi  mortalitas  atau  menerima  antibiotik  IV (Intra  Vena)  90  hari  sebelumnya  (Kalil  dkk., 2016).  Penyakit  infeksi  lainnya  berupa  sepsis, infeksi  saluran  kemih,  ulkus  diabetik, endokarditis infektif, intraabominal, meningitis.
Penggunaan gentamisin dapat digunakan secara  tunggal  maupun  kombinasi.  Bukti  yang ada menunjukkan keuntungan yang lebih tinggi untuk  terapi  kombinasi  pada  pemilihan antibiotik  empiris  untuk  perluasan  cakupan dibandingkan  efek  sinergi  atau  pencegahan resistensi  pada  terapi  definitif  (Tamma  dkk., 2012). Pemberian terapi kombinasi gentamisin dengan  antibiotik  lain  terdapat  122  kasus  dan pemberian getamisin secara tunggal terdapat 7
kasus. Kombinasi gentamisin dengan antibiotik lain juga dapat meningkatkan efektivitas terapi, memperluas  spektrum  terapi,  mendapatkan mekanisme aksi yang berbeda dan menghindari risiko multi  drug  resistence (MDR)  (Nicolle, 2005).
Hasil  uji  Fisher  menunjukkan  usia,  jenis kelamin,  serum  kreatinin  pasien,  pola penggunaan  antibiotik  gentamisin,  penyakit infeksi  utama  tidak  berpengaruh  terhadap efektivitas  terapi  (p>0,05),  hal  ini  berarti variabel tersebut
tidak mempengaruhi efektivitas    sebagai  variabel  yang  diteliti. Sedangkan  komorbid  mempengaruhi  hasil efektivitas  terapi  (p<0,05)  ditunjukkan  pada tabel I.

## Rasionalitas Regimen Dosis
Gentamisin sebagian besar diekskresikan melalui  ginjal  sehingga  pengaturan  dosisnya disesuaikan dengan fungsi ginjal (Bauer, 2008).
Pada penelitian ini ditemukan ketidakrasionalan  dosis  sebesar  110  (85,27%) kasus  dari  129  kasus  dan  regimen  dosis  yang rasional terdapat 19 (14,73%) kasus (Tabel 2). Penelitian  ini  sejalan  dengan  penelitian  yang dilakukan  oleh    Pratiwi  (2018)  yang menyatakan  bahwa  dari  50  pasien  yang mendapatkan terapi aminoglikosida, terdapat 9
(18%) pasien mendapatkan dosis aminoglikosida  rasional.  Penelitian  Pramono (2020) yang dilakukan pada pasien rawat inap di  NICU  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta menyebutkan hasil evaluasi pendosisan pasien infeksi  yang  mendapatkan  amikasin  sebanyak 41  (87,23%)  dari  47  pasien  dan  gentamisin sebanyak  87  (95,60%)  dari  91  pasien mendapatkan  pemberian  dosis  kurang  dari dosis yang dianjurkan.
Hasil uji Fisher’s exact test menunjukkan terdapat  hubungan  antara  rasionalitas  dengan efektivitas terapi  (p  <  0,05).    Penelitian  ini berbeda  dengan    penelitian  sebelumnya  yang dilakukan oleh  Pratiwi (2018) tentang evaluasi dosis  aminoglikosida  pada  pasien  gangguan ginjal kronis di RSUP Dr. Sardjito menunjukkan rasionalitas  pendosisan  aminoglikosida  tidak berpengaruh secara signifikan pada efek terapi (p>0,05), hal ini dapat disebabkan jumlah kasus pada  penelitian  ini  lebih  banyak  sehingga  bisa mempresentasikan lebih baik.
Ketidakrasionalan  regimen  dosis  pada pasien  dengan  kreatinin  normal  disebabkan oleh        dosis       yang         kurang        ( underdose )
Tabel I. Data karaktistik pasien penggunaan gentamisin di RSUP Dr. Kariadi tahun
2018- 2019 Karakteristik Jumlah Kasus (%) p Total kasus (N = 129) Efektivitas terapi membaik Efektivitas terapi tidak membaik Jenis Kelamin 0,725 Laki-laki 68 (52,71%) 34(26,36%) 34 (26,36%) Perempuan 61 (47,29%) 33 (25,58%) 28 (21,71%) Usia (tahun) 0,186 18-60 87 (67,44%) 49 (37,98%) 38 (29,46%) >60 42 (32,56%) 18 (13,95%) 24 (18,60%) Serum kreatinin (mg/dL) 0,565 < 1,3 98 (75,97%) 51 (39,53%) 47 (36,43%) >1.3 31 (24,03%) 16 (12,40%) 15 (11,63%) Penggunaan antibiotik 0,053 Tunggal 7 (%) 1 (0,78%) 6 (4,65%) Kombinasi 122 (%) 66 (51,16%) 55 (42,64%) Penyakit Infeksi Utama 0,162 Sepsis 13 (10,08%) 3 (2,33%) 10 (7,75%) Pneumonia 80 (62,02%) 41 (31,78%) 39 (30,23%) Infeksi saluran  kemih 4 (3,10%) 3 (2,33%) 1 (0,78%) Ulkus diabetes mellitus 6 (4,65%) 5 (3,88%) 1 (0,78%) Endokarditis Infektif 6 (4,65%) 3 (2,33%) 3 (2,33%) Infeksi intra abdominal 9 (6,98%) 5 (3,88%) 4 (3,10%) Meningitis 3 (2,33%) 1 (0,78%) 2 (1,55%) Lain-lain 8 (6,20%) 6 (4,65%) 2 (1,55%) Komorbid 0,004 Tidak ada 91 (70,54%) 55 (42,64%) 36 (27,91%) Ada 38 (29,46%) 12 (9,30%) 26 (20,16%) Keterangan : Uji Fisher's Exact Test
Tabel II. Hubungan antara rasionalitas pendosisan gentamisin dengan efektivitas terapi
Rasionalitas Dosis Efektivitas Terapi Total N (%) P OR Membaik N (%) Tidak membaik N (%) Rasional 15 (11,63) 4 (3,10) 19 (14,73) 0,013 4,183 sCr Normal 11 (8,53) 4 (3,10) sCr >1,3 mg/dl 4 (3,10) 0 (0) Tidak rasional 50 (38,76) 60 (46,51) 110 (85,27) sCr Normal Dosis berlebih 0 (0) 1 (32,56) Dosis kurang 40 (31,00)        42 (32,56) sCr >1,3 mg/dl Dosis berlebih 0 (0) 1 (0,78) Dosis kurang 10 (7,75) 14 (10,85) Interval pendek 0 (0) 2 (1,55)
Uji Fisher's Exact Test
berdasarkan regimen dosis yang diperoleh dari referensi Drug  Information  Handbook (APhA’s, 2015). Tabel II menunjukkan ketidakrasionalan regimen  dosis  pada  pasien  dengan  kreatinin normal  terdapat  83  dari  110  kasus.  Delapan puluh  tiga  kasus  terdiri  dari  dosis  kurang ( underdose )  dengan  efektivitas  membaik sebanyak 40 kasus dan tidak membaik sebanyak 42 kasus serta dosis berlebih dengan efektivitas tidak  membaik  sebanyak  1  kasus.  Sebagian besar  regimen  dosis  yang  rasional  memiliki efektivitas terapi membaik,  hal ini telah sesuai karena  pemberian  antibiotik  dengan  dosis rasional  akan  memberikan  efek  terapi  yang optimal,  mencegah  terjadinya  resistensi  dan efek samping (Tunger dkk., 2003).
Ketidakrasionalan  regimen  dosis  pada pasien  dengan  kreatinin  lebih  dari  1,3  mg/dl terdapat 27 kasus, hal ini disebabkan kadar nilai Cmax  tidak  berada  pada  rentang  terapi demikian juga nilai Cmin yang berada dibawah kadar  terapi  minimal,  hal  ini  dapat menyebabkan  efek  terapi  tidak  tercapai (APhA’s,  2015) .  Efektivitas  dalam  eradikasi bakteri  akan  semakin  meningkat  dengan bertambahnya  kadar  antibiotika  (Finch  dkk., 2010).  Terdapat  dua  kasus  pasien  dengan penurunan  fungsi  ginjal  dengan  pemberian interval gentamisin yang  terlalu  pendek  (dosis 80mg  /12  jam)  dari  yang  seharusnya  (120 mg/24  jam),  hal  ini  tidak  disarankan  karena dapat memicu akumulasi gentamisin pada ginjal yang  dapat  menyebabkan  nefrotoksisitas (Bauer, 2008). Getamisin bersifat concentration- dependent sehingga pengoptimalan pendosisan dapat  dilakukan  dengan  pemberian  dosis maksimal  dengan  interval  diperpanjang. Optimalisasi  pendosisan  gentamisin  dilakukan dengan  pemberian  dosis  maksimal  dengan interval  yang  disesuaikan  kondisi  ginjal (Alldredge dkk., 2013).
Efektivitas  terapi  tidak  membaik  pada penelitian ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor,  seperti adanya  komorbid atau penyakit lain seperti sepsis dan malignansi. Pasien sepsis mengalami perubahan farmakokinetika terutama pada obat yang bersifat hidrofilik yaitu peningkatan Vd obat yang dapat menyebabkan tidak  tercapainya  kadar  puncak  untuk mengeradikasi  bakteri  sehingga  dibutuhkan kenaikan dosis (Mahmoudi dkk., 2013) . Adanya malignansi  dapat  meningkatkan  keparahan infeksi  serta  angka  mortalitas.  Penelitian  Luna dkk., (2016) menunjukkan peningkatan
mortalitas  pada  infeksi  pneumonia  dengan komorbid malignansi sebesar 15,8%.
Peningkatan Serum Kreatinin Salah  satu  aspek  yang  dinilai  untuk potensi  nefrotoksisitas  yaitu  kenaikan  kadar serum  kreatinin  pada  pemberian  terapi gentamisin. Nilai serum kreatinin normal untuk orang dewasa adalah 0,5- 1,3 mg/dL (Kemenkes RI, 2011).
Gentamisin  dieliminasi  melalui  ginjal dalam  bentuk  aktif  dan  memiliki  potensi nefrotoksisitas yang cukup besar seiring dengan bertambahnya  usia  pasien  (Schentag  dkk.,
2006). Akumulasi gentamisin dapat menyebabkan  nefrotoksisitas  di  tubulus proksimal  yang  ditandai  dengan  terjadinya peningkatan  serum  kreatinin  lebih  dari  0,5 mg/dL dari nilai baseline (Alldredge, dkk., 2013; Bauer, 2008;  John Hopskin Medicine, 2015). Hasil analisis yang diperoleh pada tabel 3 menggunakan uji Chi square test menunjukkan rasionalitas dosis tidak memiliki hubungan yang signifikan dengan peningkatan serum kreatinin (p>0,05).    Hal  ini  disebabkan  jumlah  kasus regimen dosis gentamisin tidak rasional sebesar 86.05% terkait dengan dosis kurang/ underdose sehingga  tidak  terjadi  peningkatan  serum kreatinin.    Namun  demikian  pemberian antibiotika dengan dosis yang kurang/ underdose dapat menyebabkan timbulnya resistensi sehingga akan mempengaruhi  efektivitas  terapi  secara  tidak langsung . Pasien dengan serum kreatinin lebih dari 1,3 mg/dl serta mengalami peningkatan serum kreatinin lebih dari 0,5 mg/dL dari nilai baseline terdapat  10  pasien.  Usia  paien  18-  60  tahun sebanyak  4  pasien  dan  usia  60  tahun  keatas sebanyak  6  pasien  Sedangkan  pasien  dengan serum  kreatinin  normal  yang  mengalami peningkatan  serum  kreatinin  lebih  dari  0,5 mg/dl  dari  nilai baseline terdapat  26  pasien. Usia  pasien  18-  60  tahun  sebanyak  17  pasien dan  usia  60  tahun  keatas  sebanyak  9  pasien. Pada  geriatri  fungsi  tubulus  ginjal  menurun, jumlah  sel  tubulus  ginjal  menurun  dan  aliran darah  ginjal  menurun  sekitar  50%.  Secara fungsional,  terjadi  penurunan  laju  filtrasi glomerulus  (GFR)  sekitar  45%  pada    geriatri (Paul, 2006).
Penggunaan gentamisin lebih dari 7 hari sebanyak  26  pasien  dari  36  pasien.  Salah  satu faktor  resiko  terjadinya  nefrotoksisitas  adalah
durasi yang lama dari penggunaan gentamisin. Hal  ini  dapat  meningkatkan  resiko  akumulasi gentamisin pada parenkim. Penurunan kecepatan  filtrasi  glomerulus  biasanya  tidak akan muncul sampai 7-10 hari pemakaian. Salah satu  cara  meminimalisir  peningkatan  kadar serum  kreatinin  pada  penggunaan  gentamisin dapat dilakukan dengan membatasi penggunaan  selama  kurang  dari  7  hari, melakukan  pemantauan  farmakokinetik  obat dan  menghindari  pemberian  dosis  lebih  besar (Wargo dan Edwards, 2014).
Pada  penelitian  ini  36  pasien  yang mengalami kenaikan serum kreatinin lebih dari 0,5 mg/dl dari nilai baseline memiliki komorbid hipertensi, chronic heart failure (CHF), diabetus mellitus (DM), acute kidney injury (AKI), sepsis, hipoalbumin.  Diabetes  mellitus,  hipertensi  dan sepsis  merupakan  salah  satu  faktor  yang menyebabkan  terjadinya  penurunan  fungsi ginjal  pada  pasien.  Hipertensi  dan  diabetes mellitus  merupakan  faktor  inisiasi  kerusakan ginjal  yaitu  faktor  yang  mengawali  kerusakan pada organ ginjal (Naughton, 2008).
Pada  penelitian  ini  juga  terdapat penggunaan obat lain yang memicu peningkatan serum kreatinin seperti lanzoprazol, omeprazol, ampicillin  sulbactam,  ramipril,  furosemid, ceftriaxon, cefoperazon sulbactam yang merupakan  golongan  sefalosporin  generasi ketiga.  Lansoprazol  dan  omeprazole  dapat menimbulkan nefritis intersitial akut. Ampisilin- sulbaktam menimbulkan nefritis intersitial akut atau  glomerulonefritis;  dan  ramipril  dapat mempengaruhi  hemodinamik  intraglomerular. Penggunaan  furosemid  bersamaan  dengan gentamisin dapat meningkatkan resiko nefrotoksik.  Furosemid  dapat  mengurangi klirens , mempengaruhi  volume  distribusi  dan meningkatkan  akumulasi  gentamisin  pada jaringan di ginjal (APhA’s, 2015) . Penelitian ini terdapat kelemahan berupa estimasi kadar
aminoglikosida dalam darah  dihitung  menggunakan  parameter
farmakokinetik  yang  berasal  dari  referensi sehingga belum dapat menggambarkan keadaan pasien sebenarnya.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  dosis rasional  hanya  terdapat  pada  14,73%.
Rasionalitas pendosisan gentamisin
berpengaruh  pada  efektivitas  terapi  (p<0,05) (OR:  4,183  dan  CI:  95%)  serta    tidak berpengaruh  secara  signifikan  terhadap peningkatan  serum  kreatinin  (p>0,05).    Peran farmasis  sangat  diperlukan  dalam  monitoring terapi  pasien  sehingga  diharapkan  dapat meningkatkan optimasi terapi dan menurunkan efek samping.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Ucapan  terimakasih  kepada  fakultas farmasi yang telah memberikan dana penelitian, sehingga penelitian dapat terselesaikan dengan baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Alahdal, A.M. dan Elberry, A.A., 2012. Evaluation of  applying  drug  dose  adjustment  by physicians  in  patients  with  renal impairment. Saudi
Pharmaceutical Journal ,  20:  217 – 220.  URL:http://
www.sciencedirect.com/science/article/ pii/S1319016411001162
Alldredge,  B.  K.,  Corelli,  R.  dan  L.,  Ernts,  M.  E., Gugliemo, B. J., Jacobson, P. A. , Kradjan, W.  A.,  D.  (Editor),  2013. Applied Therapeutics:  The  Clinical  Use  of  Drugs , 10th  ed.  Wolters  Kluwer/Lippincort William & Wilkins, Philadelphia.
America, I.D.S. of, Mandell, L.A., Wunderink, R.G.,
Anzueto, A., Bartlett, J.G., Campbell, G.D., dkk., 2007. Infectious Diseases Society of
America  /  American  Thoracic  Society Consensus Guidelines
on the
Management  of  Community-Acquired Pneumonia  in  Adults  44:  S27 – 72.  URL:
Tabel III. Hubungan Regimen Dosis Gentamisin dengan Peningkatan Serum Kreatinin
Regimen Dosis Gentamisin Peningkatan Scr Total N (%) P Meningkat N(%) Tidak Meningkat N(%) Rasional 5 (3,88) 14 (10,85) 19 (14,73) 0,555 Tidak rasional 31 (24,03) 79 (61,24) 110 (85,27)
Keterangan : Uji Chi square test
https://www.thoracic.org/statements/r esources/tb-opi/idsaats-cap.pdf
APhA’s,  2015. Drugs  Information  Handbook , 24th ed. Lexicomp, United State.
Bauer,
L.A., 2008. Applied Clinical
Pharmacokinetics ,  2nd  ed.  Mc  Graw-Hill Medical, New York.
Dahlan,  Sopiyudin  M.  2013.  Besar  Sampel  dan Cara  Pengambilan  Sampel.  Jakarta: Salemba Medika
Dinh,  T.  dan  Veves,  A.,  2008.  The  influence  of gender  as  a  risk  factor  in  diabetic  foot ulceration. Wounds:  A  Compendium  of Clinical  Research  and  Practice ,  20:  127 – 131.  URL:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/25942414/
Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R.,
Wells,  B.G.,  dan  Posey,  L.M.,  2017.
Pharmacotherapy  A  Pathophysiologic Approach .  Mc  Graw-Hill  Education Medical, New York. Falagas, M.E., Mourtzoukou, E.G., dan Vardakas, K.Z.,  2007.  Sex  differences  in  the incidence  and  severity  of  respiratory tract  infections. Respiratory  Medicine , 101:  1845 – 1863.  URL:https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/
S0954611107001527
Finch,  R.G.,  Greenwood,  D.,  Norrby,  S.R.,  dan Whitley,  R.J.,  2010. Antibiotic  and Chemotheraphy , NINTH EDIT. ed. Saunders  Elsevier,  Edinburgh,  London,
New York, Philadelphia, St Louis Sydney Toronto.
Fleischmann,  C.,  Scherag,  A.,  Adhikari,  N.K.J., Hartog, C.S., Tsaganos, T., Schlattmann, P., dkk., 2015. Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospital-Treated Sepsis –
Current  Estimates  and  Limitations . 193(3):259-72.  URL:  https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/26414292/ Humes, H.D., Harrinoton, J.T., dan Kassirer, J.P.,
1988.  Aminoglycoside  nephrotoxicity. Kidney  International ,  33:  900 – 911.  URL: https://core.ac.uk/download/pdf/8217
7291.pdf
Kalil,  A.C.,  Metersky,  M.L.,  Klompas,  M., Muscedere, J., Sweeney, D.A., Palmer, L.B.,
dkk.,  2016.  Management  of  Adults  With Hospital-acquired and Ventilator-
associated  Pneumonia :  2016  Clinical Practice  Guidelines  by  the  Infectious Diseases  Society  of  America  and  the American  Thoracic  Society. Clinical
Infectious  Diseases® ,  63:  61 – 111.  URL:
https://www.thoracic.org/statements/r esources/tb-opi/hap-vap-guidelines- 2016.pdf
Li, J., Xie, S., Ahmed, S., Wang, F., Gu, Y., Zhang, C.,
dkk.,  2017.  Antimicrobial  Activity  and Resistance: Influencing Factors. Frontiers in  Pharmacology ,  8:  1 – 11.  URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC5468421/
Luna,  C.M.,  Palma,  I.,  Niederman,  M.S., Membriani, E., Giovini, V., Wiemken, T.L., dkk.,  2016.  The  Impact  of  Age  and Comorbidities  on  the  Mortality  of Patients  of  Different  Age  Groups Admitted  with  Community-acquired Pneumonia. Annals  of  the  American Thoracic  Society ,  13:  1519 – 1526.  URL; https://www.atsjournals.org/doi/pdf/1 0.1513/AnnalsATS.201512-848OC Mahmoudi, L., Niknam, R., Mousavi, S., Ahmadi, A.,  Honarmand,  H.,  Ziaie,  S.,  dkk.,  2013. Optimal Aminoglycoside Therapy Following  the Sepsis : How  Much  Is Too
Much ? Iranian Journal of Pharmaceutical Research  (2013), 12:  261 – 269.  URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti cles/PMC3813230/ Naughton, C.A., 2008. Drug-Induced Nephrotoxicity. American Family Physician ,  78,  Number:  743 – 750.  URL:
https://www.aafp.org/afp/2008/0915/ p743.html?utm_source=yahoo&utm_me dium=referral&utm_campaign=in-text- link Nicolle,  L.E.,  2005.  Complicated  urinary  tract infection  in  adults. Can  J  Infect  Dis  Med Microbiol  2005 ,  16:  349 – 360.  URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18159 518/
Paterson,  D.L.,  Robson,  J.M.B.,  dan  Wagener, M.M.,  1998,  Risk  factors  for  toxicity  in elderly  patients  given  aminoglycosides once  daily. Journal  of  General  Internal
Medicine , 13: 735 – 739. URL: https:s//link.springer.com/article/10.10 46/j.1525-1497.1998.00224.x Paul E. Marik, MD, F., 2006. Management of the critically  ill  geriatric  patient. Society  of Critical  Care  Medicine  and  Lippincott Williams & Wilkins , 34 : S176 – S182. URL: https://journals.lww.com/ccmjournal/A bstract/2006/09001/Management_of_th e_critically_ill_geriatric_patient.2.aspx
Pramono, Z.D., 2020, Evaluasi Kesesuaian Dosis dan  Clinical  Outcome  Amikasin  dan Gentamisin  di  NICU  (Neonatal  Intensive Care Unit) RSUP DR. Sardjito Yogyakarta, Magister  Farmasi  Klinik,  Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Pratiwi,  T.A.,  2018.  Evaluasi  Pendosisan Aminoglikosida Terhadap Efektivitas Dan Fungsi  Ginjal  Pada  Pasien  Dengan Gangguan  Ginjal  Kronis  .  Universitas
Gadjah Mada. Simoens,  S.,  2011.  Factors  Affecting  the  Cost Effectiveness of Antibiotics. Chemotherapy  Research  and  Practice ,
2011:  1 – 6.  URL:  https://downloads. hindawi.com/archive/2011/249867.pdf
Tamma, P.D., Cosgrove, S.E., dan Maragakis, L.L.,
2012. Combination Therapy for
Treatment  of  Infections  with  Gram- Negative  Bacteria. Clinical  Microbiology Reviews , 25: 450 – 470. URL:
https://journals.asm.org/doi/full/10.11 28/CMR.05041-11 Tunger, O., Karakaya, Y., Cetin, C.B., Dinc, G., dan Borand, H., 2003. Rational antibiotic use. J Infect Developing Countries , 3 : 88 – 93. URL: https://jidc.org/index.php /journal/article/view/54 Wahyono,  D.,  2013. Farmakokinetika  Klinik : Konsep Dasardan Terapan Dalam Farmasi Klinik . Gadjah Mada University Press. Wargo,  K.A.  dan  Edwards,  J.D.,  2014, Aminoglycoside-Induced Nephrotoxicity. Journal  of  Pharmacy  Practice ,  27:  573 – 577.  URL:  https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/25199523/
Weiskopf,  D.,  Weinberger,  B.,  dan  Grubeck- loebenstein,  B.,  2009.  The  aging  of  the immune  system  22:  1041 – 1050.  URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf /10.1111/j.1432-2277.2009.00927.x