## POTENSI INTERAKSI ANTAR OBAT PADA PASIEN RAWAT INAP DIABETES MELITUS TIPE-2 DENGAN KOMORBIDITAS HIPERTENSI
Submitted : 11 Maret 2020 Edited : 15 Juni 2020 Accepted : 25 Juni 2020
Liniati Geografi 1* , Octaviana Maria Simbolon 2
1 Program Studi S-1 Farmasi Sekolah Tinggi Kesehatan Dirgahayu Samarinda
2 Program Studi S-1 Farmasi Sekolah Tinggi Kesehatan Dirgahayu Samarinda, Instalasi Farmasi RSUD Abdoel Wahab Sjahranie Email: liniatigeoz@gmail.com

## ABSTRACT
Type  2  diabetes  mellitus  (insulin-dependent  diabetes  or  adult-onset  diabetes)  is  a condition caused by the ineffective use of insulin in the human body. This disease is also often accompanied  by  hypertension,  where  these  comorbidities  can  spur  severe  cardiovascular complications  such  as  heart  attacks,  strokes  and  kidney  failure.  Hospitalised  diabetic  patients with  comorbid  hypertension,  have  the  potential  to  experience  drug-related  problems  /  Drug- Related  Problems  (DRPs),  especially  Drug-Drug  Interactions  (DDIs)  due  to  a  combination  of therapies during the treatment period. The results obtained from the data tracking of 52 patients showed that 21 patients (40%) had the potential to experience DDIs. The types of potential DDI found  in  this  study  had  71  kinds  variation  with  124  events,  5%  were  major  and  95%  were moderate.  The  prevalence  of  potential  interactions  between  drugs  is  quite  high  and  varied. Inpatient monitoring of the risk is essential to avoid potential dangers inflicts on patients.
Keywords  : Drug-Related  Problems  (DRPs),  Drug-Drug  Interactions  (DDIs),  Type-2 Diabetes with comorbid hypertension

## PENDAHULUAN
Diabetes  Mellitus  tipe-2  (diabetes tidak  tergantung  insulin  atau  diabetes onset  dewasa)  merupakan  kondisi  yang diakibatkan  oleh  penggunaan  yang  tidak efektif pada tubuh manusia. Jenis diabetes ini banyak dialami oleh pasien diabetes di seluruh  dunia.  Penyakit  diabetes  juga kerap  disertai  dengan  hipertensi,  dimana komorbid  ini  dapat  memacu  komplikasi penyakit kardiovaskular yang serius seperti serangan jantung, stroke dan gagal ginjal (1) .  Pasien  diabetes  rawat  inap dengan komorbid hipertensi, rentan mengalami  permasalahan  terkait  obat/ Drug-Related  Problems (DRPs)  karena adanya  kombinasi  terapi  sejumlah  obat
selama  masa  perawatan.  Salah  satu bentuk
DRPs yang berpotensi mengakibatkan  terapi  kurang  efektif  dan menimbulkan  masalah  baru  dalam  terapi obat  adalah  terjadinya  interaksi  antar obat/ Drug-drug  Interactions (DDI) (2) . Masalah dalam terapi obat dapat berkontribusi signifikan terhadap morbiditas  dan  mortalitas,  lamanya  masa perawatan di rumah sakit, dan memperbanyak biaya pengobatan (3) . Identifikasi  terhadap  adanya  potensi interaksi  antar  obat  pada  pasien  rawat inap  Diabetes  Mellitus  tipe-2  dengan komorbiditas  hipertensi  penting  untuk dilakukan  sebagai  bahan  evaluasi  dalam
rangka  menyediakan pelayanan  kesehatan yang optimal.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  penelitian retrospektif  yang  dilakukan  selama  bulan Desember  2018  -  April  2019  di  Rumah Sakit  (RS)  X  Kota  Samarinda.  Target Populasi  penelitian  ini  yaitu  pasien Diabetes  Melitus  (DM)  tipe-2  dengan komorbiditas  hipertensi  yang  rawat  inap di  RS  tersebut  selama  rentang  waktu antara  bulan  Januari  2018  hingga  bulan Desember  2018  dengan  kriteria  inklusi berusia  diatas  18  tahun,  mendapatkan setidaknya satu macam obat antihiperglikemik  dan  satu  macam  obat antihipertensi, berpotensi
memiliki interaksi obat yang masuk kategori mayor dan  moderat.  Kriteria  eksklusinya  adalah 1) pasien dengan data tidak lengkap, yaitu tidak  ada  tanggal  masuk  rumah  sakit, serta  pencatatan  terapi  tidak  lengkap (dosis, frekuensi penggunaan obat, diagnosis),  2)  pasien  dalam  keadaan hamil,  3)  pasien  yang  pulang  atas kemauan sendiri.
Pengumpulan  data  yang  dilakukan dari  data  sekunder  berupa  data  rekam medik  dan  data  pelayanan  obat  di Instalasi Farmasi, memberikan hasil populasi  sejumlah  107  pasien.  Jumlah sampel  yang  didapat  berdasarkan  rumus Slovin  pada  penelitian  ini  berjumlah  52 pasien,  dengan  derajat  ketelitian  yang diinginkan  sebesar  95%  atau  dengan persen  kesalahan  5%.  Metode  analisis data  yang  digunakan  adalah  analisis deskriptif  kualitatif.  Data  dikumpulkan dan  dikelompokkan  berdasarkan  jenis variabel,  kemudian  dilakukan  deskripsi terhadap variabel dari data tersebut. Hasil penelitian  disajikan  dalam  bentuk  tabel dan dianalisis secara kualitatif.
Identifikasi potensi kejadian
interaksi antar obat dan pencarian
rekomendasi yang sesuai dilakukan dengan  menggunakan  aplikasi  android drugs.com  yang  dapat  pula  diakses melalui  komputer  terkoneksi  internet. Interaksi  antar  obat  menurut  drugs.com diklasifikasikan  menjadi  mayor,  moderat, minor  dan  tidak  diketahui.  Interaksi  obat diklasifikasikan  mayor  bila  risiko  sangat signifikan  secara  klinis  dimana  risiko dapat  melampaui  manfaat  terapi  hingga mampu  mengancam  nyawa,  sehingga penggunaan  kedua  obat  tidak  boleh dilakukan  secara  bersamaan.  Kategori moderat,  bila  risiko  cukup  signifikan secara klinis, mampu menyebabkan penurunan  status  klinis  pasien  sehingga disarankan  penggunaan  kedua  obat  tidak dilakukan secara bersamaan dan penggunaan  obat  yang  bersamaan  hanya dilakukan dalam kondisi khusus. Kategori minor,  bila  risiko  yang  muncul  minimal signifikan secara klinis, dapat mempertimbangkan langkah-langkah untuk menghindari risiko interaksi (4) .

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Non Klinis
Data  umur  yang  diperoleh  dari  52 pasien rawat inap Diabetes Mellitus (DM) tipe-2  dengan  komorbiditas  hipertensi  di RS  X  Kota  Samarinda  menunjukkan rentang  antara  40  –  69  tahun.  Data  ini dibagi  menjadi  3  Kelompok  umur  yaitu kelompok umur 40-49 tahun, 50-59 tahun, dan 60-69 tahun.
Gambar 1. Data  umur  pasien  rawat  inap
DM 18% 30% 4% 40-49 Tahun
50-59 Tahun
60-69 Tahun
Data  karakteristik  non  klinis  yang berupa jenis kelamin, menunjukkan bahwa jumlah pasien rawat inap DM tipe-
2 dengan komorbiditas hipertensi
sebagian besar berjenis kelamin wanita.
Gambar 2. Data  jenis  kelamin  pasien rawat inap DM

## Karakteristik Terapi Obat
Pasien  dengan  penyakit  DM  Tipe-2
dengan komorbiditas hipertensi, umumnya  mendapatkan  terapi  kombinasi antara antihiperglikemik
dengan antihipertensi.  Pada  penelitian  ini  jenis terapi  antihiperglikemik  yang  banyak diberikan  ialah  terapi  insulin  khususnya insulin  aspart  (21,7%)  yang  merupakan insulin  tipe fast-acting dan  Sulfonilurea khususnya Glimepiride (18,3%) , sedangkan obat antihipertensi yang paling banyak diberikan adalah Amlodipin
(20%)  dan  Candesartan  (17,6%)  serta Furosemide (17,6%). Terapi  obat  yang  diberikan  selain antihiperglikemik dan antihipertensi sangat  beragam.  Hal  ini  dapat  berpotensi memunculkan  terjadinya  permasalahan terkait  obat/ Drug  Related  Problems (DRPs)  khususnya  kejadian  interaksi antar obat. Penelusuran data
menunjukkan  bahwa  21  pasien  (40%) berpotensi  mengalami  interaksi  antar obat.  Jenis  potensi  interaksi  antar  obat yang ditemui pada penelitian ini memiliki variasi sebanyak 71 macam dengan angka kejadian berjumlah 124 kejadian.
Tabel 1. Penggunaan Obat Anti hiperglikemik  Pada  Pasien  DM Tipe 2 dengan KomorbidHipertensi  di  RS  X Kota  Samarinda  Periode  Januari 2018-Desember 2018 Golongan Obat Antihiperglike mik Nama generik Jumlah Resep Obat N = 115 % Insulin Insulin aspart 25 21,7 Insulin Detemir 7 6,1 Insulin Glargine 5 4,3 Insulin Glulisin 18 15,7 Sulfonilurea Gliquidone 16 13,9 Glimepiride 21 18,3 Biguanida Metformin 15 13,0 Kombinasi inhibitor dipeptidil- peptidase-4 (DPP-4) & Biguanida Saxagliptin & Metformin 5 4,3 Vidagliptin & Metformin 3 2,6
Interaksi  antar  obat  yang  terjadi  tidak hanya terbatas pada interaksi antara
antihiperglikemik dengan antihipertensi tetapi  juga  dengan  terapi  obat  lain  seperti golongan analgesik, antiinflamasi,
antibiotik,  suplemen  kalsium,  antikolesterol, diuretik, antidepresan,
antiepilepsi, antimigren,  obat  penenang,  obat  asma  dan obat  tukak  lambung  yang  diberikan  pada pasien rawat inap.
41% 60% Pria Wanita
Tabel 2. Penggunaan Obat Anti hipertensi Pada Pasien DM Tipe 2  dengan  Komorbid  Hipertensi di  RS  X  Kota  Samarinda Periode  Januari  2018  hingga Desember 2018 Golongan Obat Antihiperten si Nama generik Jumlah Resep Obat N= 85 % Golongan Calcium Channel Blocker Amlodipine 17 20 Golongan Alpha-2 receptor agonist Clonidine 2 2,4 Golongan Angiotensin Receptor Blockers Losartan 5 5,9 Telmisartan 10 11,8 Candesartan 15 17,6 Valsartan 9 10,6 Golongan Angiotensin- Converting Enzime Inhibitor Captopril 3 3,5 Golongan Diuretik kuat Furosemide 15 17,6 Golongan Diuretik hemat kalium Spironolakto n 3 3,5 Golongan Diuretik tiazid Hidroklortiaz id 4 4,7 Golongan Beta Blocker Bisoprolol 2 2,4 Penggunaan  antihiperglikemik  yang bersamaan  dengan  antihipertensi  memiliki potensi  menimbulkan  interaksi  antar  obat sebanyak  16  jenis  interaksi  (23%)  dengan jumlah  30  kejadian.  Potensi  interaksi  antara antihiperglikemik  dengan  terapi  obat  selain antihipertensi  berjumlah  sebanyak  36  jenis interaksi  (51%)  dengan  jumlah  55  kejadian,
sedangkan  potensi  interaksi  antar  obat  yang ditemukan  dari  penggunaan  antihipertensi dengan obat selain antihiperglikemik selama masa  rawat  inap  adalah  sebanyak  19  jenis interaksi (26%) dengan jumlah 39 kejadian.
Tabel 3. Potensial Interaksi Antihiperglikemik dengan Antihipertensi Potensial Interaksi Antihiperglikemik dengan Antihipertensi Jumlah Kejadia n N= 30 % Potensial Keparah an Interaksi Obat 1 Obat 2 Glimepirid e Clonidin 1 3 Moderat Glimepirid e Bisoprol ol 4 1 3 Moderat Glimepirid e Furosem ide 3 1 0 Moderat HCT 1 3 Moderat Insulin Aspart Furosem ide 3 1 0 Moderat Bisoprol ol 4 1 3 Moderat Valsarta n 1 3 Moderat Candesa rtan 1 3 Moderat Telmisar tan 1 3 Moderat Captopri l 1 3 Moderat Insulin Detemir Furosem ide 1 3 Moderat Candesa rtan 1 3 Moderat Insulin Glargine Furosem ide 3 1 0 Moderat Candesa rtan 1 3 Moderat Bisoprol ol 1 3 Moderat Insulin Glulisin Candesa rtan 3 1 0 Moderat
Tingkat  keparahan  yang  ditelusuri dari 124 potensi kejadian interaksi antar obat menemukan  bahwa  6  kejadian  interaksi (5%)  bersifat  mayor  dan  118  kejadian
interaksi  (95%)  bersifat  moderat.  Interaksi yang bersifat mayor muncul pada kombinasi penggunaan Amlodipine dengan Simvastatin (1,6%),  Candesartan  dengan  Spironolacton (1,6%),  Valsartan  dengan  Kalium  Klorida (0,8%), dan Glimepiride dengan Levofloxacin (0,8%). Pemberian Amlodipin bersamaan dengan  Simvastatin  dapat  meningkatkan konsentrasi  plasma  dan  jumlah  metabolit aktif  Simvastatin  yaitu  asam  simvastatin sehingga  berpotensi  menginduksi  miopati hingga rhabdomiolisis (4,5) . Penggunaan Spironolakton bersamaan dengan
Candesartan,  dan  penggunaan  Valsartan/ angiotensin  II  receptor  blocker  (ARB) dengan  garam  kalium  dapat  meningkatkan kadar  kalium  dalam  darah.  Penghambatan angiotensin  II  menghasilkan  penurunan sekresi aldosteron, yang dapat menyebabkan peningkatan  kalium  serum  yang  dapat bertambah dengan kombinasi diuretik hemat kalium (6) .  Kadar  kalium  yang  tinggi  dapat berkembang  menjadi  suatu  kondisi  yang dikenal  sebagai  hiperkalemia,  yang  dalam kasus  yang  parah  dapat  menyebabkan  gagal ginjal, kelumpuhan otot, irama jantung yang tidak teratur, dan henti jantung. Pasien lanjut usia  lebih  beresiko  mengalami  hiperkalemia saat  mengalami  dehidrasi,  atau  memiliki penyakit  ginjal,  diabetes,  atau  gagal  jantung tingkat lanjut (4) .
Antibiotik kuinolon dapat
mengganggu  efek  terapi  insulin  dan  agen antidiabetik  lainnya.  Penggunaan  kuinolon dikaitkan  dengan  gangguan  homeostasis glukosa  darah  yang  mungkin  berasal  dari efek  pada  saluran  beta  pankreas  ATP-sel pankreas  yang  berfungsi  mengatur  sekresi insulin.
Baik hiperglikemia dan hipoglikemia  dapat  terjadi  pada  pasien diabetes yang menerima pengobatan bersamaan  dengan  agen  hipoglikemik  oral atau insulin (4,7) .
Interaksi  yang  ditemukan  antara Antihiperglikemik  dengan  Antihipertensi
berpotensi  memiliki  keparahan  moderat yaitu  memiliki  risiko  cukup  signifikan secara klinis, mampu menyebabkan penurunan  status  klinis  pasien,  sehingga disarankan  penggunaan  kedua  obat  tidak dilakukan secara bersamaan dan penggunaan obat yang bersamaan hanya dilakukan dalam kondisi  khusus  dan  dalam  pengawasan tenaga  medis (4) .  Tabel  3  menunjukkan kejadian  interaksi  antara  Antihiperglikemik dengan  Antihipertensi  paling  banyak  terjadi pada  penggunaan  glimepiride  bersama dengan  bisoprolol  (13%)  dan  Insulin  aspart dengan bisoprolol (13%).
Kombinasi  antara  Glimepiride  dan Bisoprolol  berpotensi  mengalami  interaksi antar  obat  secara  farmakodinamik  karena beta-blocker  dapat  menghambat  beberapa respon fisiologis normal terhadap
hipoglikemia  seperti  takikardi,  tremor  dan gemetar (8) .  Gejala  hipoglikemia  seperti takikardi,  tremor  dan  gemetar  memiliki kemungkinan  untuk  tertutupi  sehingga  sulit dikenali.  Penghambatan  glikogenolisis  yang dimediasi katekolamin dan mobilisasi glukosa dalam kaitannya dengan penghambatan reseptor beta, dapat mempotensiasi  hipoglikemia  yang  diinduksi insulin pada penderita diabetes dan menunda pemulihan kadar glukosa darah normal. Efek lain  yang  dilaporkan  dengan  berbagai  beta- blocker termasuk penurunan toleransi glukosa  dan  penurunan  sekresi  insulin  yang diinduksi  glukosa (4) .  Meskipun  efek  pada metabolisme  glukosa  yang  dilaporkan, biasanya berkaitan dengan penggunaan beta- blocker  non-kardioselektif  tetapi  juga  dapat terjadi  pada  penggunaan  dengan  agen selektif beta-1 (8) .
Bisoprolol  merupakan  kardioselektif beta-bloker  yang  sering  direkomendasikan pada  pasien  yang  membutuhkan  insulin secara  bersamaan (9) .  Hipoglikemia  pada pasien  yang  menggunakan  insulin  dan kardioselektif  beta-bloker  ditemukan  walau dalam  jumlah  yang  lebih  rendah  dan  tidak
signifikan secara statistik (9,10) . Pada
penderita  diabetes  yang  mendapatkan  terapi insulin dan beta-blocker, peningkatan tekanan darah dan bradikardia yang signifikan  dapat  terjadi  karena  antagonisme efek epinefrin pada reseptor adrenergik beta- 2.  Hal  ini  yang  kemudian  mengarah  pada dominannya  efek  alpha-adrenergik  seperti vasokonstriksi (4) .

## SIMPULAN
Jenis potensi interaksi antar obat yang ditemui  pada  penelitian  ini  memiliki  variasi sebanyak  71  macam  dengan  angka  kejadian berjumlah  124  kejadian.  Kategori  mayor sebanyak 5% dan interaksi moderat sebanyak 95%. Penggunaan antihiperglikemik  yang  bersamaan  dengan antihipertensi memiliki potensi
menimbulkan  interaksi  antar  obat  sebanyak 23% dengan  jumlah  30  kejadian.  Prevalensi potensi  terjadinya  interaksi  antar  obat  pada pasien  rawat  inap  DM  tipe-2  dengan komorbiditas  hipertensi  di  RS  X  Kota Samarinda  cukup  tinggi  dan  bervariasi. Pemantauan  pasien  rawat  inap  dari  resiko interaksi antar obat sangat penting dilakukan untuk  menghindari  potensi  bahaya  yang dapat ditimbulkan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Zazuli  Z.,  Rohaya  A.,  Adnyana  I.K.,
2017, Drug-Related Problems in Type 2 Diabetic  Patients  with  Hypertension:  A Prospective Study, Journal of Basic and Clinical Pharmacy;8:251-254.
2. Cipolle R.J., Strand L.M., Morley, P.C., 2012,  Pharmaceutical  Care  Practice:
The  Patient-centered  Approach  to Medication  Management  Services,  3 rd ed., New York: McGraw-Hill
Education.
3. Huri,  H.Z.,  Wee  H.F.  2013.  Drug related  problems  in  type  2  diabetes patients  with  hypertension:  a  cross- sectional  retrospective  study,  13:2, doi:10.1186/1472-6823-13-2 4. Drugs.com, 2019, https://www.drugs.com/drug_interactio ns.html
5. Nishio,  S.,  Watanabe,  H.,  Kosuge,  K., Uchida,  S.,  Hayashi,  H.,  &  Ohashi,  K., 2005. Interaction  between  Amlodipine and  Simvastatin  in  Patients  with Hypercholesterolemia and Hypertension.  Hypertension  Research, 28(3), 223– 227. doi:10.1291/hypres.28.223 6. Mahamudu  Y.S.,  Citraningtyas  G., Rotinsulu  H.,  2017,  Kajian  Potensi Interaksi  Obat  Antihipertensi  Pada
Pasien  Hipertensi  Primer  Di  Instalasi Rawat  Jalan  Rsud  Luwuk  Periode Januari  –  Maret  2016,  PHARMACON Jurnal Ilmiah Farmasi – UNSRAT Vol.
6 No. 3 AGUSTUS 2017 ISSN 2302  – 2493. 7. Redberg R. F., 2014, Hospital Admissions  For  Hypoglycemia  New Exceed  Those  For  Hyperglycemia  In Medicare  Beneficiaries,  JAMA  Intern Med. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.2192. 8. Elbakyan A., 2019, Bisoprolol/glimepiride interaction, Hypoglycaemia:  case  report, Reactions Weekly, 1742(1), 55– 55. doi:10.1007/s40278-019-58513-y, Springer Link: Springer Nature, https://doi.org/10.1007/s40278-019- 58513-y
9. Dungan  K.,  Merrill  J.,  Long  C.,
Binkley P., 2019, Effect of beta blocker use  and  type  on  hypoglycemia  risk among  hospitalized  insulin  requiring patients,  Cardiovascular  Diabetology,
BMC 18:163, https://doi.org/10.1186/s12933-019- 0967-1
10. Shorr  RI,  Ray  WA,  Daugherty  JR,
Griffin  MR.  Antihypertensives  and  the risk  of  serious  hypoglycemia  in  older persons  using  insulin  or  sulfonylureas. JAMA. 1997;278(1):40–3.