## KAJIAN PERAN GEN P53 DALAM TUMORIGENESIS
Retina Yunani
Laboratorium Farmakologi dan Farmasi, Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Email: retina_yunani@yahoo.com

## ABSTRACT
Gene p53 is a tumor suppressor gene that in normal conditions is in ' standby ' mode , several studies  show  that  pivotal  point  that  lead  to  stimulation  of  p53  is  DNA  damage  ,  heat  shock  ,  hypoxia, exposure  of  nitric  oxide  (  NO  )  ,  the  expression  of  oncogenes  and  some  p53  pathways  activation.  p53 mechanism  as  a  guardian  of  genome  stability  are  cell  cycle  arrest,  repair  of  DNA  damaged,  induce apoptosis, prevents angiogenesis , invasion and metastasis ability of the tumor.  On many tumor , p53 is not loss , but mutated , the p53 mutant was expressed 70 % in lung cancer , and in different frequencies in other  cancers  .  Then  the  role  of  p53  as  a  transcription  factor  that  works  to  regulate  genes  involved  in tumor suppression is indispensable .
Keyword: Gene p53, Nitric oxide, DNA

## PENDAHULUAN
Protein p53 pertama kali diidentifikasi pada  tahun  1979  sebagai  protein  yang  terkait dengan  proses  transformasi  sel  dan  merupakan protein  yang  banyak  terakumulasi  didalam nukleus  sel  kanker.  Gen  yang  mengkode  p53 awalnya ditemukan memiliki sifat onkogenik hal tersebut  dikarenakan  p53  banyak  diekspresikan pada  sel  tumor  baik  pada  manusia  dan  tikus (Bay  dan  Zhu,2006).  Tetapi  10  tahun  kemudian tim yang dipimpin oleh Bert Vogelstain dan Ray White  menemukan  pada  kejadian  kanker  kolon bahwasannya  p53  merupakan tumor  suppressor gene (George,  2011).  Dengan  perannya  sebagai tumor  suppressor  gene telah  menjadikan  p53 sebagai  subyek  dibanyak  penelitian  yang berkenaan  dengan  terapi  antikanker.  Seekor mencit  yang  dihilangkan  protein  p53nya  akan dapat  hidup  normal  tetapi  mencit  tersebut  akan sangat  rentan  terhadap  pertumbuhan  tumor. Mutasi  p53  ditemukan  pada  banyak  kejadian kanker  ,  mutasi  p53  pada  kanker  paru  sekitar 70%,  pada  kanker  kolon,  kepala  dan  leher, ovarium,  kandung  kemih  60%  dan  pada  kanker saluran  cerna  sebanyak  45%  (Hollstain et  al , 1991;Vogelstein et al , 2000; Sherr,1998), karena
kebanyakan  tumor  memiliki  mutasi  pada  gen p53  atau  cacat  fungsional  dalam    p53  pathway maka peran p53 sebagai penjaga integritas tumor sangat penting dalam pencegahan tumorigenesis. Struktur protein p53
Gambar 1. Struktur protein p53 (Bay dan Zhu, 2006)
Gen p53 merupakan nuclear phosphoprotein dengan  berat  molekul  53  kDa, dikode  oleh  20-Kb  gen,    terdiri  atas  11  ekson dan  10  intron,  berlokasi  pada  lengan  pendek kromosom  17  (Isobe et  al ,  1986).  Protein    p53 terdiri  atas  393  asam  amino  dengan  beberapa domain  structural  dan  fungsional. N-terminal domain terdiri  atas amino-terminal  domain (residu  1-42)  dan proline  –rich  region (residu 61-94), central  core  domain (residu  102-292)
(Slee et  al ,  2004;  Bode et  al ,  2004;  Voesden et al, 2002)  dan C-terminal domain (residu  301-
393)  yang  terdiri  atas oligomerization  domain (residu 324-355) dan carboxyl-terminal regulatory domain (residu 363-393). Amino terminal domain berperan pada proses  interaksi  dengan  faktor  transkripsi  (Field et al , 1990; Lin et al , 1994). Proline-rich region menjaga stabilitas p53, tanpa proline-rich region akan  menyebabkan  p53  rentan  terhadap  proses degradasi (Sakamuro,1997). Central-core domain adalah  region  yang  sering  mengalami mutasi  pada  sel  kanker  dan  jaringan  tumor. C- terminal  domain berfungsi  dalam  induksi kematian sel (Chen et al , 1996)
p53  dalam cell  cycle  arrest dan  perbaikan kerusakan DNA
Dalam  kondisi  normal  p53  berada dalam  ‘ standby’  mode .  Beberapa  kondisi  akan mengakibatkan  teraktivasinya  p53  diantaranya adalah  kerusakan  DNA  dan  komponen  materi genetiknya,  hipoksia, heat  shock ,  paparan  nitric oxide  (NO),  ekspresi  onkogen  dan  beberapa jalur  aktivasi  p53  (George,  2011;  Gasco,  2002). Kerusakan  DNA  akan  mengaktifkan  protein kinase  seperti  ataxia-telangectasia  mutated (ATM),  DNA-PK  atau  human  homologue  of Rad 53 (CHK2) yang kemudian akan memfosforilasi  p53  pada  residu  Ser  15,  Thr  18 atau  Ser  20  sehingga  jumlah  p53  mengalami peningkatan  dikarenakan  penurunan    mouse double  minute  2  (MDM2),MDM2  memiliki peran  kunci  dalam  regulasi  protein  p53,  MDM2 adalah  produk  onkogen  yang  memperantarai beberapa  kejadian  kanker  (George,  2011).  Dari proses  fosforilasi  yang  berdampak  kenaikan jumlah  p53,  afinitas    p53  juga  semakin  tinggi terhadap  DNA,  p53  melakukan  fungsinya  untuk memperbaki  kerusakan  DNA,  setelah  DNA berhasil  diperbaiki  ATM  kinase  menjadi  tidak aktif,  p53  didefosforilasi  dan  didegradasi  oleh MDM2,  sehingga  sel  kembali  lagi  pada  kondisi normal(Gasco, 2002).
Gambar 2. Cell Cycle arrest (Gasco et al, 2002)
Respon  terhadap  kerusakan  DNA yang  menyebabkan  akumulasi  protein  p53  juga menghasilkan mekanisme cell-cycle arrest , yaitu pada  fase  G1,  fase  sebelum  terjadinya  replikasi DNA,  atau  pada  fase  G2,  yaitu  fase  sebelum terjadinya  mitosis.  Proses cell  cycle  arrest tersebut  akan  memberikan  kesempatan  bagi  sel untuk  melakukan  beberapa  proses  enzimatis untuk perbaikan sel, sehingga akan menghindarkan    transmisi  informasi  genetik yang  salah  dari  satu  generasi  sel  ke  generasi selanjutnya.  Pada  sel  yang  mengekspresikan mutant p53 proses cell-cycle arrest tidak terjadi, meskipun  terjadi  kerusakan  DNA  (Kuerbitz, 1992).  Mekanisme cell-cyle  arrest oleh  p53 diawali  dengan  terikatnya  p53  dengan  factor transkripsi yang disebut E2F, sehingga menyebabkan  E2F  tidak  dapat  berikatan  dengan protooncogen promoter seperti c-myc dan c-fos. Transkripsi  c-myc  dan  c-fos  diperlukan  pada saat mitosis untuk menghentikan faktor transkripsi yang berperan menghentikan pembelahan  sel  (George,  2011).  Jadi  dengan adanya  ikatan  p53  dengan  faktor  transkripsi E2F, berarti c-myc dan c-fos tidak mampu untuk menghentikan  kerja  dari  faktor  transkripsi  yang berperan dalam cell-cycle arrest . p53  sebagai  factor  transkripsi  juga bekerja  untuk  menekan  atau  memunculkan ekspresi  gen    yang  terlibat  dalam cell-cycle , salah  satu  yang  memiliki  peran  penting  adalah p21.  Produk  gen  p21  adalah  penekan  aktifitas cyclin-dependent  kinase,  enzim    penting  pada
proses cell-cycle yang  meghasilkan  pembelahan sel.  Dengan  menstimulasi  transkripsi  gen  p21 oleh  p53  maka  berhentinya  proliferasi  sel  dapat terjadi,  hal  ini  dapat  dibuktikan  dari  penelitian Barboza et  al (2006)  yang  memperlihatkan bahwa pemberian mutan p53 pada p21 null mice menimbulkan  hilangnya  respon cell  cycle  arrest dan  peningkatan  tumorigenistas.  Yang  menarik dari  respon  aktivasi  p53  pada  carcinoma  dan sarcoma  adalah  dihasilkannya  mekanisme cell cycle  arrest dibandingkan  aktivasi  mekanisme apoptosis.  Meskipun  penelitian  kultur  jaringan menunjukkan  bahwa cell  cycle  arrest bersifat sitostatik  dan  menimbulkan  stabilisasi  penyakit dibandingkan  menginduksi  regresi,  ternyata hasil  menggembirakan  didapatkan  dari  hasil penelitian  in  vivo  bahwa  mekanisme cell  cycle arrest selanjutnya  melibatkan  sistem  kekebalan tubuh  sehingga  menghasilkan tumor  clearance (Xue et al , 2007)

## p53 dalam induksi apoptosis
Banyak  penjelasan  mengenai  fungsi p53 menyatakan bahwa induksi apoptosis adalah mekanisme  kunci  yang  menyebabkan  kematian sel  kanker.  Penelitian  yang  dilakukan  oleh Toledo et  al (2006)  memperlihatkan    bahwa mencit  yang  mengekspresikan  mutan  protein p53  kurang  memiliki  kemampuan  dalam menginduksi cell  cycle  arrest tetapi  masih mampu  menginduksi  apoptosis  sehingga  dapat mencegah  perkembangan  tumor.  Pada  peristiwa apoptosis,  PUMA  ( p53-upregulated  modulator of apoptosis )  mediator  kunci  apoptosis  melalui mitochondrial  pathway ,  memaikan  peran  yang sangat penting, hal ini bisa dilihat dari penelitian Yu  dan  Zhang  (2003)  yang  menggunakan PUMA  null  mice ,  memperlihatkan  bahwa  p53 tidak  bisa  bekerja  dalam  peristiwa  apoptosis  di banyak  jaringan  tanpa  keberadaan  PUMA sebagai  sebagai  modulator apoptosisnya,  senada dengan  temuan  Garrison et  al (2008)  bahwa tanpa PUMA, tumorigenesis yang diinduksi oleh myc ancogen semakin meningkat.
Sebagai  penjaga  gerbang  sel  salah satu peran p53 adalah untuk memonitor stres sel dan  menginduksi  apoptosis  apabila  diperlukan. Didalam  jaringan  dimana  stres  menghasilkan kerusakan  yang  luas  dan irreversible , p53  dapat memulai  apoptosis.  Produk  gen  apoptosis  yang diinduksi oleh p53 diantaranya adalah Bax ( Bcl
-  2  associated  X  protein )  ,  DR5  /  KILLER  ( death receptor 5 ) , Dral, Fas / CD95 ( cell-death signaling  receptor ),  PIG3  ( p53  -  inducible  gen 3 ),  Puma  ( p53-upregulated  modulator  of apoptosis ), Noxa (dari kata Latin untuk " bahaya "  atau  "  kerusakan  ")  ,  PIDD  ( p53-induced protein  with death  domain )  ,  PERP (p53 apoptosis effector related to PMP - 22 ) , Apaf - 1  ( apoptotic  protease-activating  factor-1 )  , Scotin,  p53AIP1  ( p53-regulated  apoptosis- inducing  protein  1 )  dan  lain-lain  (Bai  dan  Zhu, 2006)
Gen-gen  tersebut  akan  menginduksi apoptosis dengan
intrinsic pathway ( mitochondrial  pathway )  atau  dengan extrinsic pathway ( death  receptor  pathway ). Intrinsic apoptotic  pathway berlangsung    apabila  terjadi stres  sel.  Gen  yang  mendominasi  adalah kelompok  protein Bcl-2 seperti Bax, Bid, Puma, Noxa,  and  p53AIP1  yang  kemudian  menempati mitokondria dan menimbulkan hilangnya potensial  membran,  kemudian  sitokrom  c,  suatu molekul proapoptotic, dilepaskan dan menimbulkan  terbentuknya  komplek  apoptosom dengan  Apaf-1  dan  caspase  9.  Capcase  9  akan mengaktifkan downstream procaspase-3. Protein caspase  3  mempunyai  kemampuan  untuk mengaktifkan caspase lainnya, seperti procaspase-6 dan procaspase-7 yang memberikan  amplifikasi  terhadap  kerusakan seluler. . Pada extrinsic pathway , p53 menginduksi  apoptosis  melalui  aktivasi death receptor yang  terdapat  pada  plasma  membran, diantaranya  adalah  Fas/CD95,  DR4  dan  DR5, sehingga  menimbulkan  hambatan  produksi IAPs( inhibitor of apoptosis proteins ).  Baik DR5 and  DR4  dapat  memicu  atau  menginduksi apoptosis  melalui  TRAIL  ( tumor  necrosis factor-related  apoptosis-inducing ligand ),  Fas ligand  dan  agen  kemoterapi.    p53  juga  dapat menginduksi apoptosis via endoplasmic reticulum-dependent  mechanism dengan  cara mengaktivasi  ekspresi  Scotin,  protein  yang berlokasi  di  endoplasmic  reticulum  dan  nuclear membran (Bai dan Zhu, 2006)
p53  sebagai  penghambat  angiogenesis  dan metastasis
Pada  sebagian  besar  kejadian  tumor pada  manusia,  p53  tidak  hilang  melainkan mengalami point mutation sehingga
menghambat  kemampuannya  dalam    berikatan dengan  DNA,  sebagai  faktor  transkripsi  dan tumor suppression , mutan p53 yang diekspresikan  pada  sel  kanker  juga  dikaitkan dengan  tumorigenesis,  invasi    dan  metastasis (Oren  dan  Rotter,  2010).  Menurut  Wang et  al (2009) dan Kogen-Sakin et al (2010), mutan p53 dapat  mengatur  gen  yang  terlibat  dalam  migrasi sel baik secara langsung maupun tidak langsung, mutan  p53  diperantarai  Slug  atau  Twist,  suatu factor  transkripsi  yang  mengatur  perkembangan embrionik pada epithelial-mesenchymal transition (EMT)  (Shiota et  al, 2008)  dapat menginduksi EMT yang bersifat parsial sehingga  menyebabkan  supresi  sintesis  E- cadherin,  hilangnya  E-cadherin  sering  dikaitkan dengan kejadian metastasis pada kanker (Derksen et al , 2006), supresi anti-invasive gene CCN-S/WISP2 juga bisa menimbulkan metastasis (Dhar et al , 2008),  selain itu RhoA / ROCK  ( Rho-associated  coiled-coil  containing protein  kinase ) signalling dapat  menginisiasi amoeboid  migratory  mode yang  menyebabkan sel kanker menginvasi stroma.
Gambar 3. p53 menekan migrasi sel yang mendukung metastasis (Muller et al , 2011)
Pada  kanker  payudara Transducer of Cdc-42-dependent  actin  assembly-1 (Toca-1) berfungsi  untuk  merekrut actin  regulatory
protein sehingga  terjadi  invadopodia  yang menyebabkan meningkatnya kemampuan metastasis  tumor, ketika p53 kehilangan fungsinya  dikarenakan  beberapa  sebab,  maka ekspresi
Toca-1
meningkat, maka mengembalikan  fungsi  p53  dapat  menekan terjadinya metastasis dan daya invasi tumor(Chander et  al ,2014)    .  p53  juga  dapat menghambat angiogenesis dengan cara menghambat  produksi  faktor  proangiogenesis seperti  VEGF  dan  meningkatkan  produksi  TSP yang  bersifat  antiangiogenik  (Teodoro et  al , 2007).  p53  juga  menginduksi  faktor  angiogenik yang  berasal  dari  kolagen  yaitu  endostatin  dan tumstatin  (Teodoro et  al, 2006),  hal  ini  dapat dibuktikan bahwa mencit yang tidak mengekspresikan    perkursor  tumstatin,  α  3 collagen 4 menunjukkan peningkatan pertumbuhan tumor (Hamano et al , 2003)

## KESIMPULAN
Pada  banyak  kejadian  tumor,  yang terjadi  bukanlah  disebabkan  karena  hilangnya p53  melainkan  disebabkan  karena  terjadinya mutasi  pada  p53  sehingga  beberapa  fungsinya tidak  berjalan  sebagaimana  mestinya.  Fungsi p53  berkenaan  dengan  tumorigenesis  salah satunya adalah cell cycle arrest yang memberikan  kesempatan  pada  sel  dengan kerusakan  DNA  untuk  melakukan  perbaikan diri,  sehingga  tidak  mentransfer  informasi genetic  yang  salah  dari  satu  generasi  sel  ke generasi  berikutnya, cell cyle  arrest terjadi melalui  supresi  p21,  suatu  faktor  transkripsi yang  diregulasi  oleh  p53.  Apoptosis  melalui mekanisme intrinsic  pathway dan extrinsic pathway melibatkan beberapa gen yang diinduksi  oleh  p53,  salah  satunya  adalah  Puma, pada  beberapa  penelitian  ketiadaan  Puma  akan meningkatkan resiko tumorigenesis. Yang terakhir adalah fungsi p53 sebagai
antiangiogenesis,  antiinvasif  dan  antimetastatik dapat  digunakan  pada  tumor  dengan  mutan  p53 yang  sering  dikaitkan  dengan  tumorigenesis, invasi  dan metastasis.

## DAFTAR PUSTAKA
Barboza,  J.A.,  Liu,  G.,  El-Naggar,  A.K.,  and Lozano,  G.  2006.  p21  delays  tumor  onset  by
preservation  of  chromosomal  stability.  Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 19842–19847.
Bai,  L  and  W.G.  Zhu.2006.  p53:  Structure, Function  and  Therapeutic  Apllications.  Journal of Cancer Molecules 2(4): 141-153
Bode  AM,  Dong  Z.  2004.Post-translational modification  of  p53  intumorigenesis.  Nat  Rev Cancer 4: 793-805.
Chander  H,  Halpern  M,  Resnick-Silverman  L, Manfredi JJ, Germain D. 2011.Skp2B overexpression  alters  a  prohibitin-p53  axis  and the  transcription  of  PAPP-A,the  protease  of insulin-like  growth  factor  binding  protein  4. PLoS One;6:e22456.
Chen  X,  Ko  LJ,  Jayaraman  L,  Prives  C. 1996.p53  levels,  functional  domains,  and  DNA damage  determine  the  extent  of  the  apoptotic response  of  tumor  cells.  Genes  Dev  10:  2438- 2451.
Derksen,  P.W.,  X.  Liu,  F.  Saridin,  H.  van  der Gulden,  J.  Zevenhoven,  B.  Evers,  J.R.  van Beijnum, A.W. Griffioen, J. Vink, P. Krimpenfortl.  2006.  Somatic  inactivation  of E-cadherin  and  p53  in  mice  leads  to  metastatic lobular  mammary  carcinoma  through  induction of  anoikis  resistance  and  angiogenesis.  Cancer Cell. 10:437–449. doi:10.1016/j.ccr.2006.09.013
Dhar, G., S. Banerjee, K. Dhar, O. Tawfik, M.S. Mayo,  P.J.  Vanveldhuizen,    and  S.K.  Banerjee. 2008.  Gain  of  oncogenic  function  of  p53 mutants    induces  invasive  phenotypes  in  human breast  cancer  cells  by  silencing  CCN5/WISP-2.
Cancer Res. 68:4580–4587. doi:10.1158/0008-5472.CAN- 08-0316
Fields  S,  Jang  SK.1990.  Presence  of  a  potent transcription  activating  sequence  in  the  p53 protein. Science 249: 1046-1049.
Gasco M, S. Shami and T. Crook. 2002.The p53 pathway  in  breast  cancer.  Breast  cancer research. Vol 44 No.2
Garrison,  S.P.,  Jeffers,  J.R.,  Yang,  C.,  Nilsson, J.A.,  Hall,  M.A.,  Rehg,  J.E.,  Yue,  W.,  Yu,
J.,Zhang, L., Onciu, M.,. 2008. Selection against PUMA  gene  expression  in  Myc-driven  B  cell lymphomagenesis.  Mol.  Cell.  Biol.  28,  5391– 5402.
George,  P.2011.p53  How  crucialis  its  role  in cancer. International Journal of Current Pharmaceutical Research. Vol.3 Issue. 2
Hamano Y, Zeisberg M, Sugimoto H, Lively JC, Maeshima Y, Yang C. 2003.Physiological levels of  tumstatin,  a  fragment  of  collagen  IV  alpha3 chain,  are  generated  by  MMP-9  proteolysis  and suppress angiogenesis via alphaV beta3 integrin. Cancer Cell;3:589-601.
Hollstein  M,  Sidransky  D,  Vogelstein  B,  Harris CC.1991.  p53  mutations  in  human  cancers. Science 253: 49-53.
Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM.1986.  Localizationof  gene  for  human  p53 tumour  antigen  to  band  17p13.  Nature320:  84- 85.
Kogan-Sakin,  I.,  Y.  Tabach,  Y.  Buganim,  A. Molchadsky,  H.  Solomon,  S.  Madar,  I.  Kamer, P.  Stambolsky,  A.  Shelly,  N.  Goldfinger,  et  al. 2010.  Mutant  p53(R175H)  upregulates  Twist1 expression and promotes epithelial- mesenchymal transition in immortalized prostate cells. Cell Death Differ. In press.
Kuerbitz, S.J., B.S. Plunkett, W.V. Walsh, M.B. Kastan.  1992.  Wild-type  p53  is  a  cell  cycle checkpoint  determinant  following  irradiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 7491–7495.
Muller, P.A.J., K.H. Vousden., J.C.
Norman.2011. p53 and its mutants in tumor cell migration  and  invasion.  J  Cell  Biol.  Vol  192 No.2: 209-218
Lin  J,  Chen  J,  Elenbaas  B,  Levine  AJ.1994. Several  hydrophobic  amino  acids  in  the  p53 amino-terminal domain are required for transcriptional activation, binding to mdm-2 and the adenovirus 5 E1B 55-kD protein. Genes Dev 8: 1235-1246.
Oren,  M.,  and  V.  Rotter.  2010.  Mutant  p53 gain-of-function  in  cancer.  Cold  Spring  Harb.
Perspect. Biol.
2:a001107.
doi:10.1101/cshperspect.a001107
Sakamuro  D, Sabbatini  P,  White  E, Prendergast GC.  1997.The  polyproline  region  of  p53  is required  to  activate  apoptosis  but  not  growth arrest. Oncogene 15: 887-898.
Sherr CJ. 1998.Tumor surveillance via the ARF- p53 pathway. Genes Dev 12: 2984-299.
Shiota, M., H. Izumi, T. Onitsuka, N. Miyamoto, E.  Kashiwagi,  A.  Kidani,  G.  Hirano,  M. Takahashi, S. Naito, and K. Kohno. 2008. Twist and  p53  reciprocally  regulate  target  genes  via direct  interaction.  Oncogene.  27:5543–5553. doi:10.1038/onc.2008.176
Slee EA, O'Connor DJ, Lu X.2004. To die or not to  die:  how  does  p53decide?  Oncogene  23: 2809-2818.
Teodoro  JG,  Parker  AE,  Zhu  X,  Green  MR. 2006.  p53-mediated  inhibition  of  angiogenesis through  up-regulation  of  a  collagen  prolyl hydroxylase. Science;313:968-71.
Teodoro  JG,  Evans  SK,  Green  MR.2007. Inhibition  of  tumor  angiogenesis  by  p53:  a  new role for the guardian of the genome. J Mol Med.
Toledo,  F.,  Krummel,  K.A.,  Lee,  C.J.,  Liu, C.W.,  Rodewald,  L.W.,  Tang,  M.,  and  Wahl, G.M.  2006.  A  mouse  p53  mutant  lacking  the proline-rich  domain  rescues  Mdm4  deficiency and  provides  insight  into  the  Mdm2-Mdm4-p53 regulatory network. Cancer Cell 9, 273–285.
Vogelstein  B,  Lane  D,  Levine  AJ.  2000.Surfing the p53 network. Nature 408: 307-310.
Vousden  KH,  Lu  X.2002.  Live  or  let  die:  the cell's  response  to  p53.  Nat  Rev  Cancer  2:  594- 604.
Wang, S.P., W.L. Wang, Y.L. Chang, C.T. Wu, Y.C.  Chao,  S.H.  Kao,  A.  Yuan,  C.W.  Lin,  S.C. Yang,  W.K.  Chan.  2009.  p53  controls  cancer cell  invasion  by  inducing  the  MDM2-mediated
degradation of Slug. Nat. Cell Biol. 11:694–704. doi:10.1038/ncb1875
Xue,  W.,  Zender,  L.,  Miething,  C.,  Dickins, R.A.,  Hernando,  E.,  KrizhanovskyV.,  Cordon- Cardo,  C.,  and  Lowe,  S.W.  2007.  Senescence and  tumour  clearance  is  triggered  by  p53 restoration  in  murine  liver  carcinomas.  Nature 445, 656–660.
,