Hubungan Nilai Platelet Lymphocyte Ratio , D-dimer dan Fibrinogen Terhadap Tingkat Keparahan Pasien Sepsis
Eka Setia Miharja 1 , Bastian Lubis 1* , Yutu Solihat 1
1.  Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang : Sepsis merupakan suatu kondisi klinis disfungsi organ yang berpotensi mengancam nyawa, yang disebabkan oleh respons pejamu terhadap infeksi. Pada sepsis, jaringan mengalami perubahan dan ditemukan adanya tanda – tanda peradangan berupa vasodilatasi, peningkatan permeabilitas mikrovaskular, dan akumulasi leukosit. Terdapat beberapa biomarker dalam memprediksi angka kematian yang disebabkan oleh sepsis. Platelet Lymphocyte Ratio (PLR), D-dimer dan  fibrinogen  merupakan  beberapa  biomarker  yang  dapat  dilakukan  dengan  asumsi  memiliki hubungan dengan tingkat keparahan pasien sepsis. Metode: Penelitian ini merupakan studi observasional dengan metode pengumpulan data secara kohort  prospektif  dilaksanakan  di  RSUP  H.  Adam  Malik  Medan  priode  November  2022  –  Maret 2023. Pemilihan sampel dengan consecutive sampling yang memenuhi kriteria inkusi dan eksklusi. Semua sampel akan diambil data PLR, D-dimer dan fibrinogen, serta skor Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) yang dilakukan perhitungan secara statistik. Hasil: Dengan uji Chi-Square pada PLR dengan skor SOFA hari pertama dan SOFA hari ke-3 terdapat hubungan yang signifikan pada hari ke-3, didapatkan nilai p < 0,05. Hasil serupa didapatkan pada pemeriksaan D-dimer , terdapat hubungan yang signifikan pada hari ke-3 dengan didapatkan nilai p < 0,05. Sedangkan pada pemeriksaan fibrinogen tidak memiliki hubungan yang signifikan secara statistik baik pada hari pertama maupun hari ke-3 terhadap skor SOFA. Simpulan : Berdasarkan hasil studi ini,  PLR disarankan sebagai indikator inflamasi sistematis alternatif baru pada sepsis. Bukti menunjukkan bahwa peningkatan PLR sangat terkait dengan peningkatan peradangan sistemik yang dapat juga digunakan sebagai prognosis yang buruk  pada sepsis.
Kata Kunci : D-dimer ; fibrinogen; PLR; sepsis; SOFA
26
*penulis korespondensi
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i1.325

## ABSTRACT
Background: Sepsis is a clinical condition of organ dysfunction that is potentially life threatening, caused by the host's response to infection. In sepsis, tissue changes occur and signs of inflammation are found in the form of vasodilation, increased microvascular permeability, and accumulation of leukocytes. There are several biomarkers in predicting mortality due to sepsis. PLR, D-dimer and Fibrinogen are some of the biomarkers that can be carried out with the assumption that they have a relationship with the severity of sepsis patients. Methods: This research constitutes an observational study that utilizes a prospective cohort data collection method conducted at RSUP H. Adam Malik Medan from November 2022 to March 2023. The sample selection employed consecutive sampling, meeting the specified inclusion and exclusion criteria. All samples will gather data on Platelet Lymphocyte Ratio (PLR), D-dimer, fibrinogen, and Sequential  Organ  Failure  Assessment  (SOFA)  score,  which  will  subsequently  undergo  statistical analysis.
Results: The Chi-Square test on PLR with SOFA scores on the first day and SOFA on day 3 there was a significant relationship on day 3 with p - value < 0.05. Similar results were obtained on the D-dimer examination, there was a significant relationship on day 3 with a value obtained p - value < 0.05. Whereas the fibrinogen examination did not have a statistically significant relationship either on the first day or the 3rd day on the SOFA score.
Conclusion: Based on this study results, PLR is suggested as a new alternative systematic inflammation indicator in sepsis. Evidence suggests that an increase in PLR is strongly associated with an increase in systemic inflammation which can also be used as a poor prognosis in sepsis.
Keywords: D-dimer; fibrinogen; PLR; Sepsis; SOFA

## ORIGINAL ARTICLE
*corresponding author

## The Correlation Between Neutrophil-Lymphocyte Ratio and Acute
Kidney Injury in Sepsis Patients in The Intensive Care Unit
Eka Setia Miharja 1 , Bastian Lubis 1* , Yutu Solihat 1
1.  Department  of  Anesthesiology  and  Intensive  Therapy,  Faculty  of  Medicine,  Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
DOI: 10.55497/majanestcricar.v42i1.325
Sepsis merupakan suatu kondisi klinis disfungsi organ yang berpotensi mengancam nyawa, yang disebabkan oleh respons pejamu terhadap infeksi. Sepsis juga didefinisikan sebagai infeksi yang disertai dengan respons inflamasi sistemik atau systemic inflammatory response syndrome (SIRS) yang disebabkan oleh interaksi antara mikroorganisme patogen dan system kekebalan tubuh  yang  memicu  respons  inflamasi  yang berlebihan dan bersifat merusak. 1 Ada beberapa biomarker yang sering digunakan untuk memprediksi  kematian  pasien  di  ICU,  seperti C-Reactive Protein (CRP) dan prokalsitonin. CRP dan prokalsitonin merupakan biomarker yang dapat memprediksi angka kematian. Namun, tes ini  mahal  dan  tidak  semua  rumah  sakit  dapat melakukannya. Dalam beberapa dekade terakhir, berbagai  penelitian  telah  dilakukan  untuk mengatasi kondisi ini, dengan tujuan menetapkan biomarker yang murah dan mudah, yang sejalan dengan konsep inflamasi sepsis dan manajemen terapi yang tepat, mencegah komplikasi yang mungkin terjadi, serta mengurangi kematian. 2,3 Platelet lymphocyte ratio (PLR) adalah biomarker inflamasi  baru  yang  dapat  bertindak  sebagai indikator terjadinya syok pada penderita sepsis. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa PLR yang  tinggi  berhubungan  dengan  peningkatan angka kematian penderita sepsis. Penelitian juga telah menunjukkan bahwa PLR dapat digunakan untuk awal diagnosis dan deteksi sepsis dan sama-sama bermakna dibandingkan dengan inflamasi mahal lainnya seperti Interleukin (IL)- 6,  IL-8,  IL-1,  dan  TNF-α. 4,5 Patofisiologi  sepsis bukan  hanya  disregulasi  sitokin  proinflamasi tetapi juga terdapat peranan penting hemostasis terutama aktivasi proses koagulasi dan aktivasi fibrinolisis.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  profil hemostasis pada sepsis dapat mengalami abnormalitas yang diukur melalui pemeriksaan hemostasis  konvensional.  Pemeriksaan  yang rutin dilakukan untuk menilai aktivasi koagulasi adalah pemeriksaan prothrombin  time (PT), activated  partial  thromboplastin  time (aPTT), dan  kadar  fibrinogen.  Sedangkan  pemeriksaan hemostasis  yang  rutin  dilakukan  untuk  menilai aktivasi  fibrinolisis  adalah  pemeriksaan D-dimer . 4 Sepsis mengaktifkan sistem koagulasi yang mengakibatkan deposisi fibrin intravaskular

## PENDAHULUAN
yang luas. Gangguan fibrinolisis terbukti dengan peningkatan  kadar  plasminogen  activator inhibitor-1 lebih lanjut berkontribusi pada keberadaan  fibrin.  Pada  sepsis,  peningkatan pembentukan fibrin, gangguan degradasi fibrin, dan  deposisi  fibrin  intravaskular  menyebabkan keadaan  protrombotik. Fibrin  (fibrinogen) degradation  products (FDPs)  adalah  fragmen protein dengan berbagai ukuran yang dihasilkan dari  aksi  proteolitik  plasmin  pada  fibrin  atau fibrinogen. Kadar plasma dari fragmen-fragmen ini biasanya meningkat sehubungan dengan disseminated  intravascular  coagulation (DIC) atau  koagulasi  intravaskular  diseminata  dan fibrinogenolisis. 6,7
Penelitian  ini  ingin  mengetahui  apakah  PLR, D-dimer dan  fibrinogen  memiliki  hubungan dengan  tingkat  keparahan  pada  pasien  sepsis dihubungkan dengan skor SOFA, dan diharapkan dapat digunakan sebagai prediktor mortalitas pasien sepsis yang dirawat di ICU.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  merupakan  studi  observasional dengan metode pengumpulan data secara kohort  prospektif  untuk  menilai  PLR, D-dimer , dan fibrinogen dapat menilai tingkat keparahan pasien sepsis yang dirawat di ICU RSUP H. Adam Malik Medan yang dihubungkan dengan skor SOFA.  Populasi  penelitian  ini  adalah  pasien penderita  sepsis  yang  dirawat  di  ICU  RSUP H.  Adam  Malik  Medan  periode  November 2022 – Maret 2023 yang dipilih dengan teknik konsekutif sampling yang sesuai dengan kriteria inklusi  maupun  eksklusi.  Subjek  penelitian adalah pasien penderita sepsis yang dirawat di  ICU  RSUP  H.  Adam  Malik  Medan  sebanyak 44  sampel.  Penelitian  ini  sudah  mendapatkan persetujuan  dari  Komite  Etik  Penelitian Kesehatan  Universitas  Sumatera  Utara  dengan No. 65/KEPK/USU/2023. Pada penelitian ini nilai PLR, D-dimer ,  fibrinogen  maupun  skor  SOFA akan dikategorikan, kemudian dinilai hubungan secara  statistik  dengan  menggunakan  uji  Chi- Square.

## HASIL PENELITIAN
Penelitian  diikuti  oleh  44  sampel  yang terdiagnosis dengan sepsis yang di rawat di ICU RSUP H. Adam Malik Medan.

## Tabel 1. Karakteristik sampel penelitian
Variabel N = 44 Jenis Kelamin Perempuan 21 (47,7%) Laki-laki 23 (52,3%) Usia (tahun) Median 61,0 Rata-rata ± SB 57,0 ± 14,6 Rentang 23 - 88 Berat Badan (kg) Median 67,5 Rata-rata ± SB 66,7 ±7,64 Rentang 55,0 – 82,0
Berdasarkan  Tabel  1  disajikan  data  gambaran karakteristik pada subjek penelitian yang disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan. Pasien penderita  sepsis  yang  dirawat  di  ICU  RSUP  H. Adam Malik Medan dengan jenis kelamin laki-
Tabel 2. Hubungan PLR terhadap skor SOFA hari ke-1 dan hari ke-3
Variabel Skor SOFA Nilai p ≤ 6 > 6 PLR hari ke-1 0,109 ≤ 200 14 7 > 200 20 3 PLR hari ke-3 0,003 ≤ 200 16 6 > 200 6 16
*Data diuji dengan uji Chi-Square
laki sebanyak 23 orang (52,3%) dan dengan jenis kelamin wanita sejumlah 21 orang (47,7%). Pada  karakteristik  sampel  berdasarkan  usia didapatkan rerata usia 57,0 ± 14,6 dengan rerata berat badan sekitar 66,7 ± 7,64.
Berdasarkan  Tabel  2,  didapatkan  sampel  yang memiliki PLR ≤ 200 pada hari ke-1 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 sebanyak 14 sampel, sedangkan sampel  yang  memiliki  PLR  ≤  200  pada  hari ke-1  dan  memiliki  skor  SOFA  >  6  sebanyak  7 sampel.  Selanjutnya  sampel  yang  memiliki  PLR >  200  pada  hari  ke-1  dan  memiliki  skor  SOFA ≤  6  sebanyak  20  sampel,  sedangkan  sampel yang  memiliki  PLR  >  200  pada  hari  ke-1  dan memiliki  skor  SOFA    >  6  sebanyak  3  sampel. Pada  perhitungan  menggunakan  statistik  nilai Chi Squre didapatkan p = 0,109 (p > 0,05) yang berarti pada PLR tidak memiliki hubungan yang signifikan terhadap skor SOFA pada hari ke-1.
Selanjutnya, didapatkan sampel yang memiliki PLR ≤ 200 pada hari ke-3 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 sebanyak 16 sampel, sedangkan sampel yang memiliki PLR ≤ 200 pada hari ke-3 dan memiliki skor  SOFA  >  6  sebanyak  6  sampel.  Sampel yang  memiliki  PLR  >  200  pada  hari  ke-3  dan memiliki skor SOFA ≤ 6 yaitu sebanyak 6 sampel, sedangkan sampel yang memiliki PLR > 200 pada hari ke-3 dan memiliki skor SOFA > 6 sebanyak 16  sampel.  Pada  perhitungan  menggunakan statistik dengan uji Chi Squre didapatkan nilai p = 0,003 (p < 0,05) yang berarti pada PLR memiliki hubungan  yang  signifikan  terhadap  skor  SOFA pada hari ke-3.
Berdasarkan  Tabel  4,  didapatkan  sampel  yang memiliki  fibrinogen  ≤  200  pada  hari  ke-1  dan memiliki  skor  SOFA  ≤  6  sebanyak  8  orang, sedangkan  sampel  yang  memiliki  fibrinogen  ≤ 200  pada  hari  ke-1  dan  memiliki  skor  SOFA  > 6 sebanyak 3 orang. Selanjutnya sampel yang memiliki  fibrinogen  >  200  pada  hari  ke-1  dan memiliki  skor  SOFA  ≤  6  sebanyak  26  orang, sedangkan  sampel  yang  memiliki  fibrinogen >  200  pada  hari  ke-1    dan  memiliki  skor  SOFA
>  6  sebanyak  7  orang.  Pada  perhitungan menggunakan statistik nilai Chi Squre didapatkan p = 0,678 (p > 0,05) yang berarti pada fibrinogen tidak  memiliki  hubungan  yang  signifikan terhadap skor SOFA pada hari ke-1.
Selanjutnya, didapatkan sampel yang memiliki fibrinogen  ≤  200  pada  hari  ke-3  dan  memiliki skor  SOFA  ≤  6  sebanyak  7  orang,  sedangkan sampel  yang  memiliki  fibrinogen  ≤  200  pada hari ke-3 dan memiliki skor SOFA > 6 sebanyak
Tabel 3. Hubungan D-dimer terhadap skor SOFA hari ke-1 dan hari ke-3
Variabel Skor SOFA Nilai p ≤ 6 > 6 D-dimer hari ke-1 0,561 ≤ 4 28 9 > 4 6 1 D-dimer hari ke-3 0,042 ≤ 4 13 9 > 4 9 13 *Data diuji dengan uji Chi-Square
Berdasarkan  Tabel  3,  didapatkan  sampel  yang memiliki D-dimer ≤ 4 pada hari ke-1 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 yaitu sebanyak 28 orang, sedangkan sampel yang memiliki D-dimer ≤ 4 pada hari ke-1 dan  memiliki  skor  SOFA  >  6  yaitu    sebanyak  9 orang. Sampel yang memiliki D-dimer > 4 pada hari ke-1 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 sebanyak 6 orang, sedangkan sampel yang memiliki D-dimer > 4 pada hari ke-1 dan memiliki skor SOFA > 6 sebanyak  1  orang.  Perhitungan  menggunakan statistik  dengan  uji  Chi-Squre  didapatkan  p  = 0,561 (p > 0,05) yang berarti pada D-dimer tidak memiliki  hubungan  yang  signifikan  terhadap skor SOFA pada hari ke-1.
Selanjutnya, didapatkan sampel yang memiliki D-dimer ≤  4  pada  hari  ke-3  dan  memiliki skor  SOFA  ≤  6  sebanyak  13  orang,  sedangkan sampel yang memiliki D-dimer ≤  4  pada  hari ke-3  dan  memiliki  skor  SOFA  >  6  sebanyak 3 orang. Selanjutnya sampel yang memiliki D-dimer > 4 pada hari ke-3 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 sebanyak 9 orang, sedangkan sampel yang memiliki D-dimer > 4 pada hari ke-3 dan memiliki  skor  SOFA  >  6  sebanyak  19  orang. Pada  perhitungan  menggunakan  statistik  nilai Chi-Squre didapatkan p = 0,043 (p <0,05) yang berarti  pada D-dimer memiliki hubungan yang signifikan terhadap skor SOFA pada hari ke-3.
Tabel 4. Hubungan fibrinogen terhadap skor SOFA hari ke-1 dan hari ke-3
Variabel Skor SOFA Nilai p ≤ 6 > 6 Fibrinogen hari ke-1 0,678 ≤ 200 8 5 > 200 26 7 Fibrinogen hari ke-3 0,296 ≤ 200 7 4 > 200 15 18 *Data diuji dengan uji Chi-Square

## PEMBAHASAN
Pada  penelitian  ini,  uji  Chi-Square  antara  PLR dengan skor SOFA hari pertama dan skor SOFA hari  ketiga  terdapat  hubungan  yang  signifikan pada  hari  ke-3  dengan  nilai  p  <  0,05.  Hasil didapatkan serupa pada pemeriksaan D-dimer bahwasanya terdapat hubungan yang signifikan pada  hari  ke-3  dengan  didapatkan  nilai  p  < 0,05.  Sedangkan  pada  pemeriksaan  fibrinogen tidak memiliki hubungan yang signifikan secara statistik  baik  pada  hari  pertama  maupun  hari ke-3  terhadap  skor  SOFA.  Sejalan  dengan penelitian yang dilakukan oleh Shen et al . yang melakukan  studi  secara  retrospektif  terhadap 5537 pasien sepsis yang dirawat di ICU. Semua pasien  sepsis  dilakukan  perhitungan  PLR  dan dihubungkan  dengan  skor  SOFA  24  jam  pasien sepsis tiba di perawatan ICU dan 48 jam selama perawatan ICU. Hasil studi mereka menunjukkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan nilai PLR > 200 dengan peningkatan skor SOFA > 10 terhadap peningkatan mortalitas pasien sepsis. Sedangkan  nilai  PLR  <  200  tidak  mempunyai hubungan  signifikan  terhadap  peningkatan mortalitas pasien sepsis. 4
Sepsis merupakan penyebab utama morbiditas kematian  di  seluruh  dunia.  Sepsis  merupakan disregulasi  inflamasi  sistemik  terhadap  respon infeksi.  Bukti  menunjukkan  bahwa  disregulasi imun (terutama imunitas seluler), termasuk respons proinflamasi atau antiinflamasi berbeda –  beda  dalam  pembagian  sepsis.  Leukosit berperan  penting  dalam  respons  inflamasi sistemik (infeksi berat, trauma, syok). Respons imun terhadap endotoksin telah ditemukan dengan adanya peningkatan jumlah neutrofil dan penurunan  jumlah  platelet.  Hitung  diferensial jenis leukosit dapat dengan mudah dihitung dan parameter yang dapat dipercaya sebagai indeks
keparahan sepsis. Dalam keadaan sepsis dan syok sepsis terjadi suatu proses marginasi atau redistribusi sel limfosit kedalam sistem limfatik dan proses apoptosis limfosit yang sangat cepat. Apoptosis  limfosit  merupakan  karakteristik dominan adanya sepsis dan keadaan ini terus menerus terjadi pada keadaan endotoksinemia. Pada  pasien  dengan  syok  sepsis,  apoptosis limfosit sangat cepat terjadi, dan berujung pada keadaan limfositopenia berat. 8,9
Pada pasien-pasien ICU, disfungsi endotel yang dihasilkan oleh peradangan dapat menyebabkan terjadinya  aktivasi  platelet  dan  peningkatan konsumsi platelet dalam mikrosirkulasi. Oleh karena itu, dapat terjadi trombosis difus dan kegagalan  multiorgan.  Platelet  memainkan peran  penting  dalam  proses  imunomodulator dan  inflamasi  dengan  menginduksi  pelepasan sitokin  inflamasi,  berinteraksi  dengan  berbagai jenis bakteri dan sel kekebalan tubuh termasuk neutrofil, T-limfosit, NK sel dan makrofag, yang berkontribusi pada inisiasi atau eksaserbasi proses inflamasi pada sepsis. 8,9
PLR  adalah  penanda  prognostik  baru  yang mengintegrasikan prediksi risiko dari dua parameter, yaitu platelet dan limfosit menjadi satu. Ini memberikan ide tentang jalur agregasi dan  inflamasi,  dan  mungkin  lebih  bermanfaat dibandingkan jumlah platelet atau limfosit sendirian.  Sebuah  penelitian  yang  dilakukan tahun  2016,  menyatakan  bahwa  PLR  umum digunakan sebagai penanda untuk jalur agregasi dan  inflamasi  pada  pasien  dengan  penyakit arteri  koroner.  PLR  juga  digunakan  sebagai penanda untuk kondisi peradangan lainnya seperti  keganasan  dan  penyakit  hati  dan  ginjal yang berhubungan dengan angka kematian yang tinggi. Oleh karena itu timbul pemikiran bahwa PLR  juga  akan  meningkat  pada  kondisi  sepsis, dimana sudah terjadi kerusakan multi organ. 10,11 Berdasarkan  hasil  studi  kami,    PLR  disarankan sebagai indikator inflamasi sistematis alternatif baru  pada  sepsis.  Bukti  menunjukkan  bahwa peningkatan  PLR  sangat  terkait  dengan peningkatan peradangan sistemik  yang dapat juga digunakan sebagai prognosis yang buruk pada  sepsis.  Hal  tersebut  menjadi  penting mengingat  prevalensi  sepsis  semakin  hari semakin meningkat, sehingga dibutuhkan suatu  alat  identifikasi  dini  berupa  biomarker
4 orang. Sampel yang memiliki fibrinogen > 200 pada hari ke-3 dan memiliki skor SOFA ≤ 6 yaitu sebanyak 15 orang, sedangkan sampel yang memiliki  fibrinogen  >  200  pada  hari  ke-3  dan memiliki skor SOFA > 6 yaitu sebanyak 18 orang. Perhitungan  menggunakan  statistik  dengan  uji Chi Squre didapatkan nilai p = 0,296 (p > 0,05) yang  berarti  pada  fibrinogen  tidak  memiliki hubungan  yang  signifikan  terhadap  skor  SOFA pada hari ke-3.
lain yang sejalan dengan patogenesis sepsis dibandingkan  menunggu  hasil  konfirmasi kultur mikroorganisme dalam pemberian antibiotik yang membutuhkan waktu yang lama. Biomarker yang ideal untuk mendiagnosa infeksi bakteri harusnya cepat, mudah untuk dilakukan pengukuran, dan harga yang terjangkau serta tentunya  dengan  sensitivitas  dan  spesifisitas yang tinggi.

## SIMPULAN
Secara  statistik  didapatkan  hubungan  yang signifikan antara nilai PLR d an D-dimer terhadap skor SOFA. Sedangkan untuk nilai fibrinogen tidak terdapat  hubungan  yang  signifikan  terhadap skor SOFA.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam penulisan artikel ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Levy MM, Rhodes A, Phillips GS, Townsend SR,  Schorr  CA,  Beale  R,  et  al.  Surviving Sepsis  Campaign:  association  between performance metrics and outcomes in a 7.5- year study. Crit Care Med. 2015;43(1):3-12. doi: 10.1097/CCM.0000000000000723.
2. Gyawali  B,  Ramakrishna  K,  Dhamoon AS.  Sepsis:  The  evolution  in  definition, pathophysiology,  and  management.  SAGE Open Med. 2019;7:2050312119835043. doi: 10.1177/2050312119835043.
3. Singer  M,  Deutschman  CS,  Seymour  CW, Shankar-Hari  M,  Annane  D,  Bauer  M,  et al.  The  Third  International  Consensus Definitions  for  Sepsis  and  Septic  Shock (Sepsis-3).  JAMA.  2016;315(8):801-10.  doi: 10.1001/jama.2016.0287.
4. Shen  Y,  Huang  X,  Zhang  W.  Platelet-to- lymphocyte ratio as a prognostic predictor of mortality  for  sepsis:  interaction  effect  with disease  severity-a  retrospective  study.  BMJ Open.  2019;9(1):e022896.  doi:  10.1136/ bmjopen-2018-022896.
5. Zheng CF, Liu WY, Zeng FF, Zheng MH, Shi HY, Zhou  Y,  et  al.  Prognostic  value  of  platelet- to-lymphocyte  ratios  among  critically  ill patients with acute kidney injury. Crit Care. 2017;21(1):238.  doi:  10.1186/s13054-017- 1821-z.
6. Wynn  J,  Cornell  TT,  Wong  HR,  Shanley  TP, Wheeler  DS.  The  host  response  to  sepsis and  developmental  impact.  Pediatrics. 2010;125(5):1031-41. doi:
10.1542/ peds.2009-3301.
7. Han YQ, Yan L, Zhang L, Ouyang PH, Li P, Lippi G, et al. Performance of D-dimer for predicting sepsis  mortality  in  the  intensive  care  unit. Biochem Med (Zagreb). 2021;31(2):020709. doi: 10.11613/BM.2021.020709.
8.  Kim CH, Kim SJ, Lee MJ, Kwon YE, Kim YL, Park KS, et al. An increase in mean platelet volume from baseline is associated with mortality in  patients  with  severe  sepsis  or  septic shock. PLoS One. 2015;10(3):e0119437. doi: 10.1371/journal.pone.0119437.
9. Manzoli  TF,  Delgado  AF,  Troster  EJ,  de Carvalho  WB,  Antunes  AC,  Marques DM,  et  al.  Lymphocyte  count  as  a  sign  of immunoparalysis  and  its  correlation  with nutritional status in pediatric intensive care patients with sepsis: A pilot study. Clinics (Sao Paulo).  2016;71(11):644-9.  doi:  10.6061/ clinics/2016(11)05.
10. Kutlucan L, Kutlucan A, Basaran B, Dagli M, Basturk A, Kozanhan B, Gur M, Senocak E, Kos M. The predictive effect of initial complete blood  count  of  intensive  care  unit  patients on  mortality,  length  of  hospitalization, and  nosocomial  infections.  Eur  Rev  Med Pharmacol Sci. 2016;20(8):1467-73.
11. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign:  International  Guidelines  for Management  of  Sepsis  and  Septic  Shock: 2016.  Intensive  Care  Med.  2017;43(3):304- 77. doi: 10.1007/s00134-017-4683-6.