## Hubungan Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 dengan
Asam urat dan Magnesium pada pasien Chronic Kidney Disease
1 2 2

## Ade Delpita , Indranila Kustarini Samsuria , Herniah Asti Wulanjani
Latar belakang : Kondisi Chronic kidney disease (CKD) dapat terjadi proses inflamasi dan aterosklerosis akan melibatkan marker inflamasi, disfungsi endotel Soluble vascular cell adhesion  molecule – 1 (sVCAM–1),  asam  urat  (AU)  dan  peran  elektrolit  magnesium berhubungan  dengan  patofisiologi  CKD.  sVCAM–1  merupakan  biomolekuler  marker inflamasi dan disfungsi endotel, AU sebagai marker inflamasi dan magnesium berperan dalam  metabolisme  elektrolit  ginjal.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuktikan hubungan antara sVCAM–1 dengan asam urat (AU) dan magnesium (Mg) pada pasien CKD.
Metode  : Penelitian  belah  lintang  dilakukan  pada  33  penderita  CKD  belum  pernah hemodialisis,  sampel  diambil  selama  bulan  Maret  –  Juni  2019.  Nilai  Laju  Filtrasi Glomerulus  (LFG)  dihitung  menggunakan  rumus  Cockcroft–Gault.  Kadars  VCAM–1 diperiksa menggunakan metode Enzyme Link Immunosorbent Assay . Kadar asam urat diperiksa  dengan  metode  fotometrik  enzimatik  dan  magnesium  diperiksa  dengan kolorimetrik Xylidil  blue menggunakan  alat  Advia.  Uji  hubungan  menggunakan  uji Pearson untuk data normal dan Spearman's untuk data tidak normal.
2 Hasil : Nilai LFG pada penelitan ini 46,48 ± 11,44 ml/min/1,73m . Median kadar VCAM–1 adalah 715 (564 – 991) ng/dL. Median kadar asam urat adalah 9,2 (7,8 – 15,2) mg/dL dan median untuk kadar magnesium 1,03 (0,79 – 1,5) mmol/dL. Hubungan sVCAM – 1 dengan  kadar  asam  urat  serum  didapatkan  korelasi  dengan  r=0,488  dan p =0,004. Terdapat  hubungan  sVCAM–1  dengan  kadar  magnesium  serum  dengan r =  -0,442; p =0,010. Simpulan : Terdapat hubungan positif sedang antara sVCAM–1 dengan asam urat serum, terdapat hubungan negatif sedang antara sVCAM–1dengan magnesium serum.
Kata kunci : CKD,LFG, sVCAM-1, asam urat, magnesium.
1 Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro Semarang
2 Bagian Patologi Klinik RSUP Dr. Kariadi Semarang
Abstrak Original Article Med Hosp 2020; vol 7 (1) : 69–74
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1.431
Diajukan: 09 September 2019 Diterima: 04 Oktober 2019
Afiliasi Penulis: Bagian Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro Semarang
Korespondensi Penulis: Ade Delpita Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: adekatino02@gmail.com

## PENDAHULUAN
Chronic  kidney  disease (CKD)  merupakan  gangguan struktur  dan  fungsi  ginjal  terjadi  lebih  dari  tiga  bulan, sampai tidak lagi mampu bekerja sama sekali dalam hal penyaringan,  pembuangan  elektrolit  tubuh,  menjaga keseimbangan cairan dan zat kimia tubuh seperti sodium dan kalium didalam darah atau urin. CKD terjadi ketika 1–3 ginjal  tidak  mampu  berfungsi  secara  normal.   CKD merupakan  masalah  kesehatan  dunia,  banyak 4,5 menyerang pada usia dewasa muda.
Studi Global  Burden  of  Disease tahun  2010  CKD 6 menempati peringkat ke–18 pada tahun 2010.  Prevalensi CKD  didunia  menurut United  State  Renal  Data  System (USRDS) pada tahun 2013 adalah sekitar 10-13%.7-8 Data dari  Perhimpunan  Nefrologi  Indonesia  (PERNEFRI) pada tahun 2007 – tahun 2015 tercatat sebanyak 61.505 orang penderita CKD dengan 30.554 diantaranya sebagai 9,10 penderita baru.
Parameter  akan  di  ukur  dalam  penelitian  ini menggunakan Soluble  vascular  cell  adhesion  molecule – 1 (sVCAM–1).  sVCAM–1  merupakan  salah  satu  marker inflamasi biomolekuler dan disfungsi endotel yang ada hubungannya dengan patofisiologi CKD. Peran penting sVCAM–1  dalam  migrasi  leukosit  saat  terinduksi, sebagai mediator rolling–type adhesion dan firm adhesion , tergantung status aviditas dari integrin α4β1 atau very late 11 activation  antigen-4 (VLA-4).   Leukosit  yang  masuk  ke tempat  lesi,  akan  melepaskan  produknya  dan 11,12 meneruskan  proses  inflamasi. sVCAM–1  dapat
digunakan  sebagai  marker  yang  sederhana  untuk aterogenesis,  disfungsi  endotel  yang  berhubungan dengan hipertensi dan aterosklerosis. Memainkan peran fisiologis vital dalam perekrutan dan pengikatan sel-sel inflamasi  ke  endothelium  vaskuler  terutama  di 11,13–15 venula.
Asam  urat  bisa  menjadi  marker  inflamasi  pada pasien CKD, dengan terjadinya kerusakan endothelium, penyebab  terjadinya  aterosklerosis.  AU  berhubungan dengan  marker  inflamasi  IL–6,  TNF–α,  dan C–reactive 16 protein dengan  CKD.   Beberapa  studi  sudah  meneliti tentang  hubungan  antara  asam  urat  dan  inflamasi sistemik  pada  pasien  CKD,  terdapat  hubungan  antara AU  dan C–reactive  protein (CRP),  tingkat  adhesi molekul–1 (VCAM–1) dan (ICAM–1) antar sel dan juga 15,16 dengan semua penyebab mortalitas.
Hubungan  antara  penyakit  CKD  dan  gangguan mineral telah dibuktikan, akan tetapi peran magnesium (Mg) pada populasi belum pernah hemodialisis sedikit yang meneliti. Beberapa penelitian pada populasi umum menunjukkan  bahwa  hipomagnesemia  merupakan
17 risiko  penyakit  CKD.   Peningkatan  kadar  Mg  serum (hipermagnesemia) terjadi pada CKD, oleh karena ginjal merupakan  jalur  utama  ekskresi  Mg  dari  dalam 18,19 tubuh.
CKD  diketahui  melibatkan  proses  inflamasi  dan sklerosis  sebagai  pathogenesis  kerusakan  glomerulus dan tubulus ginjal, hingga ginjal kehilangan fungsinya, diketahui  bahwa  sVCAM–1  berpengaruh  pada perkembangan  CKD  dengan  penurunan  LFG  dengan

## Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
Background : Chronic kidney disease (CKD) is a condition that occurs because of  the inflammatory process and atherosclerosis thus involve the marker of inflammation, endhothelial dysfuntion Soluble vascular cell adhesion molecule–1 (sVCAM–1), uric acid (UA) and magnesium, associated  with  the  pathophisiology  of  CKD.  VCAM–1  is  a  marker  of  inflammation  and  endhothelial  dysfuntion,  UA  as  a  marker  of inflammation and Mg plays a role in renal electrolytes metabolism. The objectives of this study was to prove the relationship between the sVCAM-1 and uric acid (UA) and magnesium (Mg) levels in CKD patients Methods : A cross sectional study conducted on 33 patients with chronic kidney disease who had never hemodialysis during March – June 2019. Value of Glomerular Filtration Rate (GFR) is calculated using the Cockcroft–Gault formula which necessary creatinine levels. Value of GFR is calculated using the Cockcroft–Gault formula.sVCAM–1 levels were examined using the Enzyme Link Immunosorbent Assay method. Uric acid were axamined enzymatic photometric and magnesium levels were examined Xylidil blue colorimetric methods by Advia. Pearson correlation test using the test for normal data and Spearman's when data is not normal.
2 Results : The value of this study GFR at 46.48 ± 11.44 ml/min/1,73m . Median levels of sVCAM–1 was 715 (564 to 991) ug / dL. Median for uric acid is 9.2 (7.8 to 15.02) mg/dL and magnesium 1,03 (0,79 – 1,5) mmol/dL. There is a significant correlation between VCAM-1 with serum uric acid levels showed a correlation with(r=0.488; p =0.004). There is a correlation between sVCAM-1 and serum magnesium(r = - 0.442; p =0.010). Conclusion : There is a moderate positive correlation between sVCAM-1 with uric acid serum, there is a moderate negatif correlation between sVCAM-1 and serum magnesium.
Keywords: CKD, GFR, sVCAM-1, uric acid, magnesium.

## Abstract
Correlation of soluble vascular cell adhesion molecule-1 with uric acid and magnesium study of chronic kidney disease
kadar  kreatinin  abnormal  tinggi  sebagai  marker gangguan  filtrasi  glomerulus,  peningkatan  kadar  asam urat  atau  keadaan  hiperurisemia  sebagai  marker inflamasi  juga  berpengaruh  pada  fungsi  reabsobsi  dan sekresi  tubulus,  serta  dengan  peningkatan  magnesium mengakibatkan  terjadi  gangguan  eksresi  magnesium oleh ginjal, terjadi hipermagnesemia, selanjutnya proses inflamasi  dan  sklerosis  berlanjut  akhirnya  terjadi 20,21 CKD.
Peneliti  bertujuan  untuk  membuktikan  adanya hubungan  antara  sVCAM–1  dengan  asam  urat  dan magnesium pada pasien CKD.

## METODE
Desain penelitian ini adalah penelitian observasi analitik dengan  pendekatan  belah  lintang  yang  dilakukan selama  periode  Maret  –  Juni  2019  di  RSUP  Dr.  Kariadi Semarang.  Pemeriksaan  kadar  sVCAM–1  dilakukan  di laboratorium  Gangguan  akibat  kekurangan  iodium (GAKI)  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Diponegoro Semarang,  dengan  metode  ELISA.  Pemeriksaan  kadar asam  urat  dan  magnesium  dilakukan  di  Instalasi laboratorium RSUP Dr. Kariadi Semarang, pemeriksaan asam  urat  menggunakan  metode  fotometrik  enzimatik dan  pemeriksaan  magnesium  menggunakan  metode kolorimetrik Xylidil  blue .  Perhitungan  laju  filtrasi glomerulus menggunakan rumus Cockroft–gault.
Data  yang  diperoleh  dilakukan  analisis
menggunakan  komputer.  Uji  normalitas  data menggunakan Shapiro–Wilk karena besar sampel kurang dari 50 disajikan dalam bentuk rerata ± simpangan baku. Didapatkan  data  berdistribusi  tidak  normal  yang kemudian  disajikan  dalam  bentuk  mean  dan  median. Hubungan  kadar  sVCAM–1  dengan  asam  urat  dan magnesium  pada  pasien  CKD  dengan  menggunakan Spearman test  distribusi  data  tidak  normal.  Nilai p bermakna apabila <0,05 dan interval kepercayaan 95%.
Penelitian  melibatkan  33  pasien  dan  memenuhi kriteria  inklusi.  Kriteria  inklusi  terdiri  dari  Penderita chronic kidney disease belum pernah hemodialisis, usia 20 tahun – 55 tahun, laki-laki, suhu tubuh normal (36,4 – 37,5°C), tekanan darah 110/70 – 140/90 mmHg. Kriteria eksklusi terdiri dari pasien sedang radiasi/kemoterapi, pasien  dengan  obat  steroid,  NSAIDs  dan  DMRADs, gangguan  fungsi  hepar Ethical  clearance no. 140/EC/KEPK-RSDK/2019  diperoleh  dari  komite  etik penelitian  kesehatan,  dan  mendapatkan  ijin  penelitian no.  DP.02.01/I.II/2404/2019  dari  Rumah  Sakit  Umum Pusat Dokter Kariadi.

## HASIL
Hasil  penelitian  terhadap  penderita  CKD  di  RSUP Dr. Kariadi Semarang didapatkan subjek penelitian yang memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  sebanyak 33  subjek.  Karakteristik  subjek  penelitian  dapat  dilihat pada tabel 1.
Hubungan Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 dengan Asam urat dan Magnesium pada pasien Chronic Kidney Disease

## TABEL 1 Data karakteristik sampel penelitian
Variabel Usia (tahun) Mean ± SD Median (Min – Maks)
BB (kg)
Sistolik (mmHg) 120,61 ± 11,44
78,64 ± 6,65
83,21 ± 30,66
36,73 ± 0,21
6,59 ± 1,85
39,61 ± 9,58
55,27 ± 4,43
41 (22 – 55)
Kreatinin (mg/dl) 1,78 ± 0,43 172,30 ± 57,66 735,64 ± 112,48 46,48 ± 11,44 Asam urat (mg/dl) 9,71 ± 1,68 1,06 ± 0,20 120 (100 – 140) 80 (70 – 90) 88 (14 – 150) 36,7 (36 – 37) 6,3 (3,8 – 11)
55 (47 – 64) 1,7 (1,1 – 3)
148 (98 – 312) 715 (564 – 991)
45 (26 – 71)
9,2 (7,8 – 15,2) 1,03 (0,79 – 1,5)
£ p
Diastolik (mmHg) 3 Jumlah leukosit (10  /uL) Ureum (mg/dl) Suhu (°C) GDS (mg/dl) 2 LFG (ml/min/1.73m ) sVCAM–1(ng/dl) Magnesium (mmol/dl) 0,261* 0,023 0,544* 0,264* 0,000 0,000
0,981* 0,000 0,148*
0,009 0,020
0,697*
0,031
Keterangan *:  distribusi data tidak normal, Normal ( p > 0,05);£ Shapiro–Wilk

## DISKUSI
Hasil penelitian ini didapatkan dari 33 subjek penelitian seluruhnya  berjenis  kelamin  laki-laki.  Usia  termuda subjek penelitian ini adalah 20 tahun dan tertua 55 tahun.
Rentang  usia  terbanyak  ditemukan  pada  usia  41–45 tahun terdiri dari 11 pasien (30,3%) dan 6 pasien (18,2%) berusia 46-50 tahun. Hal ini sesuai dengan penelitian oleh Dharmatahun 2014, menyatakan bahwa  angka kejadian CKD  semakin  banyak  menyerang  pada  usia  dewasa
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1, Mei 2020
16,00 14,00 12,00 6,00 500 sVCAM–1 (ng/ml) 10,00 A sa m u ra t (m g /d l) 600 700 800 8,00 1000 900 sVCAM–1 (ng/ml) 16,00 14,00 12,00 6,00 500 10,00 M ag n e si u m ( m g /d l) 600 700 800 8,00 1000 900
Gambar 1. Grafik scatter plot hubungan sVCAM–1 dengan asam urat pada penderita CKD
Gambar 2. Grafik scatter plot hubungan sVCAM–1 dengan magnesium pada penderita CKD

## TABEL 2
Uji korelasi sVCAM–1 dengan asam urat dan magnesium
Variabel
Asam urat sVCAM-1 Keterangan Magnesium
Signifikan, positif, sedang Signifikan, negatif, sedang 0,488 -0,442 R 0,004 0,010 P
22 muda.   Hal  ini  disebabkan  meningkatnya  pola  hidup yang kurang sehat seperti mengkonsumsi makanan cepat saji,  stres,  merokok,  aktivitas  tubuh  yang  kurang, minuman  berenergi,  jarang  mengkonsumsi  air  putih. Kebiasaan  kurang  baik  tersebut  menjadi  faktor  risiko 22,23 kerusakan pada ginjal.
Hasil  penelitian  tersebut  mendukung  hasil beberapa  penelitian  sebelumnya,  bahwa  peningkatan kadar  sVCAM–1  sebagai  prediktor  proinflamasi, dimulainya  proses  inflamasi  dimulai  pada  tingkat rendah dan disfungsi endotel memainkan peran penting dalam  proses  aterosklerosis. Chronic  kidney  disease melibatkan  proses  inflamasi  dan  sklerosis  sebagai 24 pathogenesis kerusakan glomerulus dan tubulus ginjal . Mazzali, et al (2001)  menyatakan bahwa asam urat dapat  berhubungan  dengan  perburukan  fungsi  ginjal, peningkatan  proteinuria,  glomerulosklerosis,  fibrosis
24 interstisial ginjal, dan vaskulopati preglomerular.  Asam urat yang tinggi dapat menstimulasi sekresi aldosteron, suatu  hormon  kelenjar  adrenal  yang  berfungsi meningkatkan tekanan darah. Tekanan darah yang tinggi menyebabkan  ginjal  bekerja  ekstra  sehingga  dapat menyebabkan inflamasi. Inflamasi dapat meningkatkan 25 sVCAM–1 yang akan memicu proses sklerosis.
Hasil uji korelasi antara kadar sVCAM–1 dengan kadar  asam  urat  diperoleh  r=0,488  dengan p =0,004, artinya  terdapat  korelasi  positif  dengan  kekuatan korelasi sedang dan signifikan secara statistik.
Berdasarkan  teori  pasien  CKD  seharusnya  akan mengalami  penurunan  fungsi  untuk  mengeksresikan magnesium  atau  dengan  kata  lain  pasien  akan mengalami  hipermagnesemia  oleh  karena  tertahannya kadar magnesium dalam tubuh, namun menurut FloegeJ, et  al (2015)  menyatakan  disregulasi  serum  magnesium seperti  hipomagnesemia  bisa  didapatkan  pada  pasien 26 CKD.   Menurut  Ghosh  AK, et  al (2008)  menyatakan hipomagnesemia  juga  dapat  terjadi  karena  lemahnya absorbsi usus atau peningkatan eskresi dari ginjal akibat efek dari obat juga bisa pada kondisi hipokalemia yang 27 sulit diobati.  Penelitian Noronha , et al (2012) defisiensi magnesium  pada  pasien  CKD  terjadi  karena berkurangnya  absorbsi  usus,  semakin  berkurangnya fungsi ginjal dan kompartemen redistribusi magnesium 28 dalam tubuh. Penelitian  menurut  Jeanette  AM, et  al (2004) defisiensi magnesium akan meningkatkan aterosklerosis, dengan  menghambat  reversif  proliferasi  endotel. Penghambatan  proliferasi  endotel  disebabkan  oleh aktivasi IL–1 yang dapat menghambat pertumbuhan sel 29 yang terpapar karena konsentrasi kation yang rendah.
Hasil uji korelasi antara kadar sVCAM–1 dengan kadar  magnesium  serum  diperoleh r =  -0,442  dengan p =0,010,  artinya  terdapat  hubungan  negatif  dengan kekuatan  korelasi  yang  sedang  dan  signifikan  secara statistik.

## SIMPULAN
Pada penelitian ini didapatkan korelasi signifikan positif dengan kekuatan korelasi sedang dan signifikan secara statistik  antara  sVCAM–1  dengan  asam  urat,  dan terdapat  hubungan  negatif  dengan  kekuatan  korelasi yang  sedang  dan  signifikan  secara  statistik  antara VCAM–1  dengan  magnesium.  Penelitian  lebih  lanjut d i p e r l u k a n   p a d a   s u b j e k   p e n e l i t i a n   d e n g a n hipomagnesemia pada pasien CKD.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bargman JM, Skorecki KL. Chronic kidney disease. In:Jameson JL.  Kasper  DL,  Longo  DL,  Fauci  AS,  Hauser  SL,  Loscalzo  J, th editors. Harrison's Principles of Internal Medicine 20  edition. th 20  ed. McGraw Hill;2018:p.2111–21
2. Prodjosudjadi  W,  Suhardjono,  Suwitra  K.  Detection  and prevention  of  chronic  kidney  disease  in  Indonesia:  initial community screening. Nephrology 2009:14(7):669–74.
3. Mary M, Eli AF, Barbara GD, Samy IM & Moro OS, Chronic kidney  disease  in  the  elderly:  evaluation  and  management, Future Medicine Ltd Clin. Pract. 2014; 11(5):525–35
4. Restu  P,  Woro  S,  Faktor  Risiko  Gagal  Ginjal  Kronik  Di  Unit Hemodialisis RSUD Wates Kulon Progo, majalah farmaseutik, ugm, 2015;11(2):316–20
5. Robinson  BE.  Epidemiology  of  chronic  kidney  disease  and anemia.  J  Am  Med  Dir  Assoc.  2006  Nov;7(9  Suppl): S3–6;quizS17–21
6. Badan Penelitian Dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan  RI.  Riset  Kesehatan  Dasar  (RISKESDAS).  2013. (Accessed  at  http://terbitan.litbang.depkes.go.id/ penerbitan/index.php/blp/catalog/book/64)
7. CKD  in  United  States,  USRDS  Annual  Data  Report, 2015;1:S1–20
8. Wahyudi IED, Pujo JL. Angka kematian pasien end stage renal disease di ICU DAN HCU RSUP DR. Kariadi. MMM. 2013;1
9. Situasi Penyakit Ginjal Kronis 2017, Pusat Data Dan Informasi Kementerian Kesehatan RI, 2017;(8): hal 9–10
th
10. Perhimpunan Nefrologi Indonesia (PERNEFRI). 8  Report Of Indonesian Renal Registry, 2016:h 4–6
11. Cybulsky M, Fries JW, Williams AJ, Sultan P, Eddy RL, Byers MG, Shows TB, Gimbrone MA Jr, Collins T (1991). "The human VCAM1  gene  is  assigned  to  chromosome  1p31–p32". Cytogenet. Cell Genet. 58(3–4): 1852. doi:10.1159/000133735.
12.   Lu S, Ge M, Zheng Y, Li J, Feng X, Feng S, et al . CD106 is a novel mediator of bone marrow mesenchymal stem cells via NF-κB in the bone marrow failure of acquired aplastic anemia. Stem Cell Research & Therapy (2017) 8:178 DOI 10.1186/s13287-017-0620- 4.
13.   Martin H,  Hu J,  Gerhard G. Impaired endothelial function  and increased  carotid  stiffness  in  9  years  old  children  with  low birthweight. Circulation 2010;102:2739–44.
14.   Ley  K,  Huo  Y.  VCAM-1  is  critical  in  atherosclerosis.  J  Clin Invest. 2001;107(10):1209–10
15.  Maitra A, Abbas AK. The Inflammation System. In : Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 2005; 7:1155–226.
16.  Suliman M.E, Jonshon RJ, Garcia LE, Qureshi AR Molinaei H, Carrero  JJ,.  J-shaped  mortality  relantionship  for  uric  acid  in CKD. Am. J Kidney Dis 2006:48(5):761–771.
17. Sakaguchi  Y,  Fujii  N,  Shoji T,  Hayashi  T,  Rakugi  H,  Isaka  Y. Hypomagnesemia  is  a  significant  predictor  of  cardiovascular and  non-cardiovascular  mortality  in  patients  undergoing
Hubungan Soluble Vascular Cell Adhesion Molecule-1 dengan Asam urat dan Magnesium pada pasien Chronic Kidney Disease
hemodialysis. Kidney Int. 2014;85(1):174–81. 18.  Kanbay M, Yilmaz MI, Apetrii M, Saglam M, Yaman H, Unal HU, et al . Relationship between serum magnesium levels and cardiovascular events in chronic kidney disease patients. Am J Nephrol. 2012;36(3):228–37.
19. Ansari MR, Maheshwari N, Shaikh MA, Laghari MS, Darshana, Lal K, et al . Correlation of serum magnesium with dyslipidemia in patients on maintenance hemodialysis. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2012;23(1):21–5.
20.  Perico N. Chronic kidney disease: a research and public health priority. Nephrol Dial Transplant 2012;10: 1–8.
21.  Kyriakos L, Vianda S., Inflammation, Endothelial Dysfunction and  increased  left  ventricular  Mass  in  CKD  patients  :  a longitudinal study, PLOS ONE, 2015;10(9): e0138461
22.  Dharma,  PS. Penyakit  Ginjal  Deteksi  Dini  dan  Pencegahan . Yogyakarta: CV Solusi Distribusi,2014.
23.  Hidayati  T,  Kushadiwijaya  H,  Suhardi.  Hubungan  antara Hipertensi,  Merokok  dan  Minuman  Suplemen  Energi  dan Kejadian  Penyakit  Ginjal  Kronis.  Berita  Kedokteran Masyarakat 2008:24(2)
24.   Feig DI., Uric acid   a novel   mediator and marker   of risk in chronik  kidney  disease.  Curr  Opin  Nephrology  Hipertens. 2009;18(6):526–30
25.    Mazzali  M,  Hughes  J,  Kim  YG,    Elevated  uric  acid  increases blood  pressure  in  the  rat  by  a  novel  crystal–independent mechanism. Hypertension 2001; 38: 11016
26. Floege  J.Magnesium  in  CKD:more  than  a  classification inhibitor.J Neprol.2015;28:267–77
27.  Gosh  AK,  Joshi  SR.  Disorder  of  calcium,  phosphorus,  and magnesium metabolism. JAPI. 2008;56:613–21
28. Noronha  JL,  Matuschak  GM.  Magnesium  in  critical  illnes: metabolism,  assesment,  and  treatment.  Intensive  Care  Med. 2012;28:667–79
29.  Jeanette AM, Maier A, Corinne M. Low magnesium promotes endhothelial cell dysfunction : implication for atherosclerosis, inflammation and thrombosis. Biochemica et Biophysica Acta (BBA). 2004: 2124(13):13–21

## Medica Hospitalia
| Vol. 7, No. 1, Mei 2020