## EPIGENETIK PADA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK: GANGGUAN PROSES FOLIKULOGENESIS YANG MELIBATKAN GEN RESEPTOR ANDROGEN, RESEPTOR FOLLICLE- STIMULATING HORMONE DAN RESEPTOR LUTEINIZING HORMONE
Steven Arianto 1) ; Afifa Radhina 2) ; Amalia Shari 3) ; Insani Fitrahulil Jannah 4) ; Mike Permata Sari 5)
1) steven.arianto92@gmail.com*, Institut Kesehatan Hermina
2) afifaradhina@gmail.com, Institut Kesehatan Hermina
3) amaliashari@gmail.com, Institut Kesehatan Hermina
4) insani.jannah12@gmail.com, Institut Kesehatan Hermina
5) mikepermatasari1411@gmail.com, Institut Kesehatan Hermina * untuk penulis korespondensi

## Abstract
Polycystic  Ovary  Syndrome  (PCOS)  is  one  of  the  hormonal  disorders  in  women.  This  disorder  causes dysregulation of neuroendocrine processes and disrupts the process of follicle generation (folliculogenesis). The etiology of folliculogenesis disorders in PCOS is attributed to androgen receptors, follicle-stimulating hormone (FSH)  receptors,  and  luteinizing  hormone  (LH)  receptors.  Several  scientific  approaches  are  employed  to understand the causes of folliculogenesis disorders in PCOS, one of which is epigenetics. Epigenetic factors such as DNA methylation and histone modifications are suspected to be one of the causes of Luteinizing Hormone and Follicle  Stimulating  Hormone  signal  dysregulation  in  folliculogenesis.  Luteinizing  Hormone  and  Follicle Stimulating Hormone signals, regulated by LH receptor (LHR) and FSH receptor (FSHR), respectively, exhibit different messenger RNA (mRNA) expressions compared to normal conditions. LHR is overexpressed in the theca cells  and  granulosa  cells,  while  FSHR  experiences  gene  expression  repression  in  granulosa  cells. Hyperandrogenism mediated by androgen receptors is also regulated differently in PCOS.
Keywords : Androgen, Folliculogenesis, FSH, LH, PCOS

## Abstrak
Sindrom  Ovarium  Polikistik  (SOPK)  merupakan  salah  satu  gangguan  hormonal  yang  dialami  oleh  wanita. Gangguan  ini  menyebabkan  disregulasi  proses  neuroendokrin  dan  mengganggu  proses  pembentukan  folikel (folikulogenesis). Etiologi gangguan folikulogenesis pada Sindrom Ovarium Polikistik disebabkan oleh reseptor androgen,  reseptor follicle  stimulating  hormone (FSH),  dan  reseptor luteinizing  hormone (LH).  Beberapa pendekatan  ilmiah  digunakan  untuk  memahami  penyebab  gangguan  folikulogenesis  pada  Sindrom  Ovarium Polikistik, salah satunya epigenetik. Faktor epigenetik seperti metilasi DNA dan modifikasi histon diduga menjadi salah  satu  penyebab  gangguan  pengaturan  sinyal luteinizing  hormone dan follicle  stimulating  hormone pada folikulogenesis.  Sinyal luteinizing  hormone dan follicle-stimulating  hormone diatur  oleh  reseptor luteinizing hormone dan reseptor follicle stimulating hormone yang memiliki ekspresi messenger RNA (mRNA) yang berbeda dibandingkan dengan kondisi normal. Reseptor luteinizing hormone diekspresikan secara berlebihan pada sel teka dan  sel  granulosa,  sedangkan  reseptor follicle  stimulating  hormone mengalami  represi  ekspresi  gen  pada  sel granulosa.  Hiperandrogenisme  yang  dimediasi  reseptor  androgen  juga  diatur  secara  berbeda  pada  Sindrom Ovarium Polikistik.
Kata kunci: Androgen, Folikulogenesis, FSH, LH, SOPK

## PENDAHULUAN
Sindrom ovarium polikistik (SOPK) adalah salah satu masalah reproduksi wanita yang disebabkan oleh ketidakseimbangan hormon. Gangguan endokrinologis tersebut menyebabkan manifestasi  klinis  SOPK,  antara  lain  gangguan  menstruasi  (oligomenore  atau  amenore), pertumbuhan  rambut  di  bagian  tubuh  yang  biasanya  tumbuh  pada  pria  (hirsutisme),  dan infertilitas (Sirmans &  Pate, 2013)  Prevalensi kasus  SOPK di  dunia sekitar 15-20%. dengan persentase wanita dengan gejala oligomenore sekitar 85% dan amenore 15%. Selain itu, 82% penderita SOPK juga diketahui memiliki produksi androgen yang tinggi (Sirmans & Pate, 2013; Xu et al., 2010).
Pada  penderita  SOPK  umumnya  terjadi  anovulasi  kronik  yang  disebabkan  oleh disregulasi proses folikulogenesis. Folikulogenesis atau proses pematangan folikel dipengaruhi
oleh beberapa hormon diantaranya luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH). Pasien SOPK diketahui memiliki kadar LH yang lebih tinggi dan kadar FSH yang lebih rendah bila dibandingkan dengan normal. Pada pasien SOPK juga sering ditemukan keadaan hiperinsulinemia,  yang  berperan  penting  dalam  hiperandrogenisme.  Produksi  insulin  yang berlebihan akan menstimulasi produksi androgen di ovarium dan menurunkan konsentrasi sex hormone-binding globulin (SHBG) di serum. Konsentrasi SHBG yang menurun berpengaruh terhadap  peningkatan  kadar  androgen  bebas  dalam  darah  (Leo,  2016).  Disregulasi  hormone FSH  dan  LH  tersebut  menyebabkan  terhambatnya  perkembangan  folikel  sehingga  pada ovarium  banyak  ditemui  folikel  pre-antral  yang  mengalami  fase  istirahat.    Hal  tersebut  juga menjelaskan kadar anti-mullerian hormone (AMH) yang ditemukan tinggi pada pasien SOPK. Patofisiologi dari SOPK bersifat multifaktorial dan poligenik. Sebagai suatu kelainan yang kompleks, patofisiologi SOPK melibatkan faktor lingkungan yang mampu mempengaruhi genetik.  Epigenetik  merupakan  suatu  istilah  yang  mengacu  pada  factor  lingkungan  yang mempengaruhi  tingkat  ekpresi  gen  tanpa  adanya  perubahan  dalam  urutan  DNA.  Proses epigenetik meliputi proses metilasi DNA, modifikasi protein histon dan microRNA (miRNA). Disregulasi sinyal FSH dan LH yang terjadi pada SOPK dicurigai akibat pengaruh epigenetik pada  gen  yang  mengkode  protein  reseptor  FSH  (FSHR)  dan  reseptor  LH  (LHR).  Selain  itu, kondisi  hiperandrogenisme  yang  ditemukan  juga  diduga  akibat  pengaruh  epigenetik  yang mengatur ekspresi gen reseptor androgen (X. Li & Shao, 2014).
Profil  metilasi  DNA  pasien  SOPK  meliputi  7929  daerah  CpG  yang  berbeda  dan  54 perbedaan  ekspresi  gen  antara  SOPK  dibandingkan  dengan  normal  akibat  hipemetilasi  dan hipermetilasi. Selain itu, perbedaan level metilasi daerah CpG pada peroxisome proliferation- activated receptor gamma 1 (PPARG1) dan promoter nuclear corepressor 1 (NCOR1) pada sel granulosa  antara  kelompok  SOPK  dengan  hiperandogenisme  dan  SOPK  tanpa hiperandrogenisme  menunjukkan  bahwa  perubahan  epigenetik  yang  dinduksi  oleh hiperandrogenisme  terlibat  dalam  disfungsi  ovarium.  Namun,  beberapa  hasil  penelitian  dari analisis keseluruhan genom menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Beberapa penelitian tidak menemukan adanya perbedaan tingkat metilasi DNA pada sel darah tepi antara 20 pasien SOPK dan  20  wanita  normal.  Sementara  itu,  penelitian  lainnya  menunjukkan  adanya  perbedaan metilasi DNA pada darah tepi walaupun dengan jumlah sampel yang sedikit.
Dengan memahami pengaruh epigenetik yang berpengaruh pada proses folikulogenesis pasien SOPK diharapkan mampu menjelaskan mekanisme disfungsi regulasi pada sindrom ini. Reseptor  androgen,  reseptor  FSH  dan  reseptor  LH  diketahui  berperan  dalam  proses folikulogenesis  sehingga  penting  bagi  peneliti  untuk  mengetahui  lebih  rinci  mengenai mekanisme epigenetik pada ketiga gen tersebut guna mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang patogenesis dan  tatalaksana pada pasien  SOPK.  Oleh karena itu, peneliti melakukan penelitian  dengan  metode  studi  literatur  untuk  mengetahui  mekanisme  epigenetik  pada  gen reseptor androgen, LH, dan FSH dalam gangguan SOPK.

## METODE
Kajian  literatur  ini  meninjau  secara  sistematis  dan  mengeksplorasi  aspek  epigenetik pada penyakit SOPK yang berperan dalam gangguan proses folikulogenesis, khususnya pada disregulasi hormon androgen, FSH dan LH.  Seluruh kajian ilmiah yang digunakan pada artikel ini  diidentifikasi  melalui  pencarian  pada  database  MEDLINE,  Embase,  PsycINFO,  Scopus, Pubmed dan Google Scholar yang mengkaji pengaruh epigenetik dalam proses folikulogenesis yang  terjadi  pada  kasus  sindrom  ovarium  polikistik  (SOPK).  Kajian  ilmiah  yang  telah didapatkan dari berbagai sumber selanjutnya dilakukan analisis dan dituangkan sebagai tulisan literatur naratif ilmiah.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Gangguan Folikulogenesis Pada SOPK
Amenore  kronis  (terhentinya  menstruasi  selama  >  3  bulan),  oligomenore  (siklus menstruasi  >  35  hari),  dan  perdarahan  menstruasi  berkepanjangan  yang  tidak  menentu merupakan  karakteristik  yang  ditemukan  pada  semua  wanita  dengan  SOPK.  Siklus  dengan interval yang lebih panjang dari 35 hari cenderung mengalami anovulasi, dan dilaporkan dalam 50-90% dari wanita dengan SOPK. Selain itu, sekitar 40% dari wanita penderita SOPK dengan siklus menstruasi yang normal tetap memungkinkan mengalami anovulasi jika ada tanda-tanda hiperandrogenisme yang dilihat dari kadar progesteron yang rendah pada serum saat fase luteal siklus  menstruasi.  Gangguan  menstruasi  dan  anovulasi  berhubungan  dengan  peningkatan kejadian infertilitas, obesitas,  hiperinsulinemia atau resistensi insulin, dan konsentrasi  serum LH meningkat.
Pada  pasien  SOPK  mengalami  peningkatan  pulsasi  GnRH  yang  mengakibatkan terjdainya  disregulasi  folikulogenesis.  Pasien  SOPK  memiliki  konsentrasi  LH  serum  yang meningkat dan kadar FSH yang rendah dibanding dengan wanita normal. Kadar LH yang tinggi disebabkan oleh meningkatnya pulsasi dan amplitude rangsangan GnRH. Penurunan kadar FSH merupakan  efek  umpan  balik  negatif  yang  diberikan  dari  produksi  estron  yang  berlebih  dan meningkatnya  kadar  inhibin  B.  Produksi  estron  yang  meningkat  disebabkan  sintesis androstenedion  yang  juga  berlebih,  sedangkan  kadar  inhibin  B  yang  tinggi  dihasilkan  dari folikel  pre-antral.  Defisiensi  kadar  FSH  juga  menyebabkan  stimulasi  perekrutan  folikel dominan terhambat, dan sekresi LH yang tinggi merangsang terjadinya luteinisasi sel granulosa lebih dini, dan berkontribusi dalam banyak nya folikel pre-antral yang mengalami fase istirahat, menjelaskan kadar AMH yang tinggi pada SOPK (Yildizhan et al., 2016).

## Hiperandrogenisme Pada SOPK
Produksi  androgen  yang  berlebih  dalam  ovarium  merupakan  salah  satu  karakteristik khusus yang dialami oleh pasien SOPK. Perbedaan aktivitas sel teka pada SOPK dan wanita normal diduga menjadi salah satu alasan adanya variasi fenotip pada SOPK. Kenaikan level LH dalam  darah  akibat  tingginya  level  androgen  dalam  darah  sehingga  mengganggu  poros hipotalamus-hipofisis-gonad.
Peningkatan produksi androgen pada ovarium merupakan karakteristik mendasar dari SOPK. Hal ini berdasarkan kepada aktivitas sel teka yang berlebihan dimana lebih melibatkan faktor-faktor  intraovarian  dibandingkan  dengan  faktor-faktor  ekstraovarian.  Peningkatan luteinizing hormone (LH) dan peningkatan kadar insulin muncul untuk memperkuat kelainan intrinsik dari aktivitas steroidogenesis sel theca. Penurunan kadar follicle-stimulating hormone (FSH) secara relatif (berhubungan dengan kadar LH) dan faktor-faktor intraovarian juga terlibat dalam  peningktan  kadar  androgen  pada  ovarium.  Peningkatan  produksi  androgen  telah dibuktikan secara genomik dan penelitian molekuler menjadi kelainan steroidogenesis pada sel teka penderita SOPK (Balen, 2004).
Hiperandrogenisme ditandai dengan adanya hiruisitisme, jerawat yang parah, seborrhea dan alopecia . Wanita dengan polikistik ovarium memiliki insiden gangguan kulit yang lebih tinggi  dibandingkan  dengan  wanita  normal.  Hal  tersebut  menunjukkan  adanya  stimulasi pilosebaseus oleh androgen. Secara biokimia, hiperandrogenism dinilai dari pengukuran kadar androgen bebas di serum, termasuk androstenedion (A4), testosteron (T), dehidroepiandrosteron-sulfat (DHEAS) dan free androgen index (FAI). Androgen bebas pada serum  ditemukan  dalam  keadaan  tidak  terikat  pada sex-hormone binding  globulin (SHBG). Peningkatan LH di serum merupakan fitur klasik namun tidak konsisten ditemukan pada pasien SOPK.  Hal  ini  disebabkan  oleh  percepatan  pulse  LH  dan  peningkatan  amplitudo  dari  pulse tersebut.  Data terbaru menunjukkan bahwa hasil tersebut  disebabkan oleh kurangnya umpan balik  negatif  dari  progesteron.  Kurangnya  umpan  balik  dapat  disebabkan  oleh  aktivitas
androgen  yang  berlebih  pada  sumbu  hipotalamus-hipofisis  pada  periode  peripubertal. Androgen  yang  berlebih  dapat  mengurangi  sensitivitas  pulse  GnRH  menyebabkan penghambatan steroid seks pada individu yang rentan, mengakibatkan peningkatan frekuensi denyut  GnRH  dan  kelainan  berikutnya  pada  sekresi  gonadotropin,  produksi  androgen  di ovarium, dan fungsi ovulasi. Hiperinsulinemia juga dapat dianggap sebagai faktor non-ovarium hiperandrogenisme dengan memperkuat pengaruh LH pada produksi steroid oleh sel interstitial theca.  Secara  in  vitro,  insulin  langsung  menstimulasi  sekresi  androgen  di  ovarium  melalui sitokrom P450 C17-α. Disfungsi  dari aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium  atau adrenal,  juga dapat  menyebabkan  hiperandrogenemia  pada  wanita  dengan  SOPK,  namun  hal  tersebut menunjukkan  bahwa  penekanan  terhadap  aktivitas  LH  tidak  mengubah  respon  17α- hidroksiprogesteron  berlebihan  untuk  LH  atau human  chorionic gonadotropin (hCG) (Bradbury et al., 2017).

## Faktor Genetik Dalam Proses Folikulogenesis
Pencarian  dalam  gen  yang  berperan  dalam  SOPK  terutama  melibatkan  beberapa hubungan atau keterkaitan dari beberapa kandidat gen. Kandidat gen tersebut mencerminkan patofisiologi dari SOPK dan mencakup gen-gen yang terlibat dalam: 1) aktivitas dan sintesis hormon steroid, 2) aktivitas dan regulasi gonadotropin, 3) metabolisme energi dan insulin, dan 4)  fungsi  imun.  Penggunaan  teknik  baru  seperti  analisis  dengan microarray dan  NGS  untuk menentukan  pola  global  ekspresi  gen  mulai  digunakan  untuk  mengidentifikasi  kandidat  gen yang baru untuk SOPK tanpa adanya bias pada jalur sinyal dari gen target.
Reseptor Luteinizing  Hormone (LHR)  termasuk  dalam  reseptor  hormon  glikoprotein dari subfamily G protein coupled receptor (GPCR), dengan banyak pengulangan asam amino leusine. Gen pengkode reseptor LH terdiri dari 11 ekson dan 10 intron. Transkripsi dari LHR mRNA dimulai pada daerah  -176 bp TATA box. Aktifasi  LHR melalui faktor transkripsi di daerah Sp1 dan Sp3 oleh EAR3/COUP-TFI. cDNA dari gen ini mengkode 699 asam amino. Reseptor terdiri dari dua unit fungsional  yaitu:  ekstraseluler hormone binding  domain dan 7 module  sitolasmik,  yang  berperan  dalam  transduksi  sinyal  melalui  protein  G,  serta menghubungkan  LH  dan  HCG  dengan  afinitas  yang  tinggi.  LHR  berperan  dalam  signaling gonadotropin dan menstimulasi respon intraseluler yang berperan dalam maturasi dan fungsi gonad, steroidogenesis dan gametogenesis. Pada ovarium, LH memulai perkembangan folikel primordial,  dan  meninisiasi  terjadinya  ovulasi  serta  pembertukan  korpus  luteum  pada  fase luteal.
Reseptor Follicle Stimulating Hormone (FSHR) terletak di kromosom nomer 2 lengan pendek  lokus  nomor  16.  FSHR  mengkode  695  asam  amino  yang  berfungsi  dalam perkembangan gonad dan dalam fase folikular untuk pematangan folikel primordial.Gen FSHR terdiri dari 10 ekson dan 9 intron, dengan ekson 10 yang paling besar (1.234 pb) dan terdapat bagian  C-terminal  extraseluler,  transmembran  dan  interselular.  Aktivasi  FSHR  dari  FSH meningkatkan cAMP intraseluler melalui Gs-adenil-siklase. Peningkatan cAMP mengaktifasi PKA,  yang  akan  mengaktifkan  berbagai  faktor  transkripsi  seperti  CREBP.  FSH  juga meningkatkan  depolarisasi  Ca 2+ dengan  cara  depolarisasi  kanal  Ca 2+ .  Aktivasi  FSHR  dapat terjadi karena modulasi jalur PI3 Kinase, p38 MAPK, Erk dan PLA.

## Faktor Genetik yang Berpengaruh Dalam Hiperandrogenisme
Reseptor  androgen  (AR)  merupakan  anggota  reseptor  hormon  steroid  dari  keluarga reseptor  nuklear  yang  terletak  pada  kromosom  Xq12,  terdiri  dari  8  ekson  dan  memiliki  dua varian. Varian 1 terdiri dari 10661 bp dan 990 asam amino, sedangkan varian 2 terdiri dari 8112 bp dan 388 asam amino. AR tersusun menjadi tiga domain yaitu N-terminal domain (NTD), DNA binding  domain (DBD)  dan ligand  binding  domain (LBD).  Ligan  steroid  androgen terutama testosteron dan dehidrotestosteron (DHT) akan berikatan pada kantong binding ligan di LBD yang disebut androgen binding site (ABS), untuk menginisiasi aktivitas kaskade yang
akan menghasilkan aktivasi  transkripsi gen sehingga terjadi viabilitas dan perkembangan sel (Kevenaar et al., 2009; March et al., 2010).
Reseptor  androgen  mengandung  daerah  poliglutamin  pada  daerah  transaktivasi  N- terminal yang dapat memodulasi kemampuan reseptor untuk meningkatkan aktivitas transkripsi walaupun  secara  in  viro.  Daerah  ini  dikode  oleh  pengulangan  CAG  pada  ekson  1  gen  AR. Kebanyakan  penelitian  yang  menentukan  peran  dari  AR  pada  SOPK  lebih  fokus  ke polimorfisme pengulangan CAG tersebut. Polimorfisme pengulangan CAG pada gen AR dapat mempengaruhi transaktivasi. Semakin pendek ukuran pengulangan CAG, maka akan semakin kuat aktivitas androgenik gen AR. Studi yang dilakukan oleh Hickey menunjukkan bahwa pola metilasi  diferensial  dari  daerah  pengulangan  CAG  mempengaruhi  proses  penyakit  menuju SOPK.  Penelitian  lain  menunjukkan  bahwa  polimorfisme  pengulangan  CAG  gen  AR  bukan merupakan faktor resiko utama pada SOPK (Hickey, 2006). Selain polimorfisme pada daerah pengulangan CAG, beberapa penelitian juga menentukan ekspresi  dari mRNA gen AR pada penderita  SOPK.  Penelitian  terdahulu  lainnya  juga  telah  mendemostrasikan  bahwa  ekspresi mRNA gen AR lebih tinggi pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan wanita normal (Wang et al., 2014).

## Pengaruh Epigenetik Dalam Folikulogenesis
Perbedaan  fenotip-genotip  yang  muncul  dalam  suatu  organisasi  makhluk  hidup multiseluler disebabkan oleh suatu mekanisme yang menetapkan sekelompok gen menjadi aktif pada  sel-sel  tertentu  sementara  sekelompok  gen  lainnya  inaktif.  Salah  satu  mekanisme  yang mengatur  regulasi  genetik  yaitu  epigenetik.  Epigenetik  merupakan  suatu  perubahan  pada ekspresi gen tanpa menyebabkan perubahan sekuen DNA gen tersebut, tetapi dapat diturunkan pada  secara  mitosis.  Mekanisme  epigenetik  mencakup  metilasi  DNA,  modifikasi  histon  dan perubahan  lain  pada  struktur  kromosom  bersama  dengan  regulasi  transkripsi  dan  pasca transkripsi oleh RNAs noncoding .
Metilasi  DNA merupakan salah satu  proses epigenetik yang paling dipahami, mudah diukur dan dapat  dianalisis dalam menginvestigasi  gangguan molekuler yang dimediasi oleh interaksi  genetik  dan  lingkungan.  Metilasi  DNA  melibatkan  enzim  DNA  metal-transferase (DNMT)  yang  bertanggung  jawab  menambahkan  gugus  metil.  Istilah  epigenetik  digunakan untuk menunjukkan metilasi yang dapat mengubah isi informasi DNA tanpa mengubah urutan dari  nukleotida  primer,  oleh  karena  itu  metilasi  DNA  tidak  menyebabkan  perubahan  pada struktur atau fungsi suatu gen, tetapi menentukan apakah gen tersebut diekspresikan atau tidak (S. Li et al., 2016).
Proses metilasi DNA dimulai dengan pengaruh enzim DNMT3a dan DNMT 3b yang mengenali daerah pulau CpG di promoter, kemudian melakukan metilasi de novo (Clark et al., 2006). Pada saat replikasi DNA daerah metilasi dipertahankan oleh mekanisme enzim DNMT1 yang spesifik. Dapat terjadi dua mekanisme metilasi DNA yaitu hipometilasi dan hipermetilasi. Beberapa  hipotesis  terkait  SOPK  sudah  banyak  dikemukakan,  seperti  hipersekresi  androgen dapat diakibatkan oleh interaksi antara genetik dan lingkungan. Pemrograman ulang epigenetik yang  tepat  telah  diidentifikasi  berkontribusi  untuk  suatu  penyakit  yang  umum  dengan fetal origin seperti  diabetes  tipe  2  dan  kanker  prostat,  menunjukkan  juga  dapat  berkontribusi terhadap  SOPK,  mengingat  bahwa  SOPK  adalah  penyakit  yang  umum  dengan  kelainan reproduksi dan metabolik (Xu et al., 2010). Perubahan epigenetik juga telah diamati sebagai inaktivasi  nonrandom  kromosom  X  pada  wanita  dengan  SOPK,  membuktikan  bahwa epigenetik dapat memodulasi efek gen reseptor androgen yang terletak di kromosom X.
Mekanisme epigenetik pada reseptor androgen pasien SOPK adalah hipermetilasi pada daerah  promoter  gen  AR  dibandingkan  dengan  normal.  Terjadi  kenaikan  metilasi  sebesar 13.01% diikuti dengan kenaikan kadar hormon androgen dalam darah. Kondisi hipermetilasi pada daerah promoter mengakibatkan faktor transkripsi tidak dapat menempel dan transkripsi
tidak berjalan sehingga ekspresi mRNA akan menurun. Hipermetilasi pada promoter gen AR mengakibatkan rendahnya mRNA yang berdampak pada sedikitnya hormon testosteron yang dapat  berikatan  dengan  reseptor  sehingga  kadar  hormon  bebas  dalam  darah  meningkat menyebabkan  hiperandogenisme  (Qu  et  al.,  2012;  Yu  et  al.,  2015).  Androgen  yang  berlebih dapat  mengurangi  sensitivitas  GnRH pulse menyebabkan  penghambatan  steroid  seks  pada individu  yang  rentan,  mengakibatkan  peningkatan  frekuensi  denyut  GnRH  dan  kelainan berikutnya pada sekresi gonadotropin, produksi androgen di ovarium, dan fungsi ovulasi (Qu et al., 2012; Xu et al., 2010).
Interaksi  LH/choriogonadotropin  receptor  (LHCGR)  (lokus  2p16.3)  dan  ligand  nya, LH, memiliki peran penting dalam disregulasi proses folikulogenesis SOPK. Hipometilasi pada LHCGR terdeteksi pada 6 daerah CpG (-174, -148, - 141, -139, -116, dan -111) dengan dua daerah yang konstan mengalami hipometilasi di CpG  -174 dan -111 (Nestler & Jakubowicz, 1997). Hasil yang sama ditunjukkan pada sel granulosa SOPK yang mengalami hipometilasi pada  situs  CpG  -174,  -148,  -61,  -  43,  -8,  +10,  +17  dan  +20  dibandingkan  normal.  CpG  -61 diketahui bertanggung jawab terhadap faktor transkripsi Sp1 dan Sp3 di LHCGR. Transkripsi LHCGR di  sel  teka dan  sel  granulosa yang tinggi  berhubungan dengan hipersensitifitas LH, sehingga menyebabkan tingginya kadar LH dan pulsasi serta amplitudo LH (Shen et al., 2013).
Folikel  pada  pasien  SOPK  lebih  responsif  terhadap  interaksi  antara  LHCGR  dan  LH saat folikulogenesis menyebabkan luteinisasi folikel pre-antral yang tidak dominan (Kevenaar et  al.,  2009).  LH  yang  tinggi  juga  menyebabkan  banyaknya  jumlah  folikel  pre-antral  yang tertahan  pada  fase  istirahat  (X.  Li  &  Shao,  2014).  Reseptor  FSH  (FSHR)  berperan  penting dalam  proses  folikulogenesis.  Pada  pasien  SOPK,  FSHR  mengalami  hipermetilasi  yang mengakibatkan  hipergonadotropik  hipogonadism  sehingga  berpengaruh  terhadap  stimulasi ovarium berlebih pada bidang teknologi reproduksi berbantu (Caglar et al., 2013).

## PENUTUP Simpulan
Sindrom  ovarium  polikistik  (SOPK)  merupakan  salah  satu  kelainan  endokrin  pada wanita  usia  reproduksi  yang  ditandai  dengan  oligo-anovulasi  atau  anovulasi  kronik, hiperandrogenisme, dan morfologi ovarium polikistik. Anovulasi pada SOPK dipengaruhi oleh sintesis  hormon  yang  berperan  dalam  proses  folikulogenesis,  yaitu  LH,  FSH  dan  androgen. Peristiwa epigenetic menjadi salah satu penyebab variasi fenotip yang ditemukan pada SOPK, selain  karena  genetik  dan  metabolomik  adalah  epigenetik.  Faktor  epigenetik  yang  berperan dalam  folikulogenesis  meliputi  metilasi  DNA  pada  AR,  FSHR,  dan  LHR.  Terjadinya hipo/hipermetilasi pada daerah CpG promoter gen tersebut menyebabkan rendah atau tingginya ekspresi mRNA yang berpengaruh terhadap hormon dalam darah. Anovulasi pada SOPK terjadi karena AR yang mengalami hipermetilasi yang menyebabkan terganggunya produksi hormon steroid  oleh  gagalnya  proses  aromatisasi  androstenedion.  Hipermetilasi  pada  FSHR  dan  dan hipometilasi LHR menyebabkan stimulasi perekrutan folikel dominan terhambat, dan sekresi LH yang tinggi  merangsang terjadinya luteinisasi  sel  granulosa lebih dini, dan berkontribusi dalam  banyak  nya  folikel  antral  yang  mengalami  atresia.  Akibatnya  sulit  didapatkan  folikel dominan  dan  ovulasi  sulit  atau  bahkan  tidak  terjadi.  Mekanisme  epigenetik  pada  SOPK diharapkan  mampu  menjawab  variasi  fenotip  yang  ada  pada  populasi  dan  membantu memberikan tatalaksana yang lebih baik terhadap pasien.

## Saran
Dilakukan penelitian secara pra-klinis pada pemeriksaan epigenetik pada SOPK dengan menggunakan subjek dari penderita SOPK.

## DAFTAR PUSTAKA
Balen, A. (2004). The pathophysiology of polycystic ovary syndrome:  Trying to  understand PCOS and its endocrinology. In Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology (Vol.  18,  Issue  5  SPEC.  ISS.,  pp.  685–706).  Bailliere  Tindall  Ltd. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2004.05.004
Bradbury,  R.  A.,  Lee,  P.,  &  Smith,  H.  C.  (2017).  Elevated  anti-Mullerian  hormone  in  lean women may not indicate polycystic ovarian syndrome. Australian and New Zealand Journal of
Obstetrics and Gynaecology , 57 (5), 552–557. https://doi.org/10.1111/ajo.12647
Caglar, G. S., Kahyaoglu, I., Pabuccu, R., Demirtas, S., &  Seker, R. (2013). Anti-Mullerian hormone  and  insulin  resistance  in  classic  phenotype  lean  PCOS. Archives  of Gynecology  and  Obstetrics , 288 (4),  905–910.  https://doi.org/10.1007/s00404-013- 2833-9
Clark,  S.  J.,  Statham,  A.,  Stirzaker,  C.,  Molloy,  P.  L.,  &  Frommer,  M.  (2006).  DNA methylation: Bisulphite modification and analysis. Nature Protocols , 1 (5), 2353–2364. https://doi.org/10.1038/nprot.2006.324
Hickey,  T.  E.  (n.d.). Androgen  Receptor  Mediated  Activity  In  The  Ovary:  Implications  For Polycystic Ovary Syndrome .
Kevenaar, M. E., Themmen, A. P. N., van Kerkwijk, A. J., Valkenburg, O., Uitterlinden, A. G., de Jong, F. H., Laven, J. S. E., & Visser, J. A. (2009). Variants in the ACVR1 gene are associated  with  AMH  levels  in  women  with  polycystic  ovary  syndrome. Human Reproduction , 24 (1), 241–249. https://doi.org/10.1093/humrep/den353
Li, S., Zhu, D., Duan, H., & Tan, Q. (2016). The epigenomics of polycystic ovarian syndrome: from  pathogenesis  to  clinical  manifestations.  In Gynecological  Endocrinology (Vol. 32, Issue 12, pp. 942–946). Taylor and Francis Ltd. https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1203409
Li, X., & Shao, R. (2014). Perspective PCOS and obesity: insulin resistance might be a common etiology  for  the  development  of  type  I  endometrial  carcinoma.  In Am  J  Cancer  Res (Vol. 4, Issue 1). www.ajcr.us/ISSN:2156-6976/ajcr0000238
March, W. A., Moore, V. M., Willson, K. J., Phillips, D. I. W., Norman, R. J., & Davies, M. J. (2010). The prevalence of polycystic ovary syndrome in a community sample assessed under  contrasting  diagnostic  criteria. Human  Reproduction , 25 (2),  544–551. https://doi.org/10.1093/humrep/dep399
Nestler,  J.  E.,  &  Jakubowicz,  D.  J.  (1997).  Lean  Women  with  Polycystic  Ovary  Syndrome Respond to Insulin Reduction with Decreases in Ovarian P450c17 Activity and Serum Androgens*. In Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Printed (Vol. 82, Issue 12). https://academic.oup.com/jcem/article/82/12/4075/2865999
Qu, F., Wang, F. F., Yin, R., Ding, G. L., El-prince, M., Gao, Q., Shi, B. W., Pan, H. H., Huang, Y.  T.,  Jin,  M.,  Leung,  P.  K.,  Sheng,  J.  Z.,  &  Huang,  H.  F.  (2012).  A  molecular mechanism  underlying  ovarian  dysfunction  of  polycystic  ovary  syndrome: Hyperandrogenism  induces  epigenetic  alterations  in  the  granulosa  cells. Journal  of Molecular Medicine , 90 (8), 911–923. https://doi.org/10.1007/s00109-012-0881-4 Shen, H. ran, Qiu, L. hua, Zhang, Z. qing, Qin, Y. yuan, Cao, C., & Di, W. (2013). Genome- Wide  Methylated  DNA  Immunoprecipitation  Analysis  of  Patients  with  Polycystic Ovary Syndrome. PLoS ONE , 8 (5). https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064801 Sirmans, S. M., & Pate, K. A. (2013). Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clinical Epidemiology , 6 (1), 1–13.
https://doi.org/10.2147/clep.s37559
Wang, X.-X., Wei, J.-Z., Jiao, J., Jiang, S.-Y., Yu, D.-H., & Li, D. (2014). Oncotarget 6603 www.impactjournals.com/oncotarget  Genome-wide  DNA  methylation  and  gene expression patterns provide insight  into polycystic ovary syndrome development. In Oncotarget (Vol. 5, Issue 16). www.impactjournals.com/oncotarget/ Xu, N., Azziz, R., & Goodarzi, M. O. (2010). Epigenetics in polycystic ovary syndrome: a pilot study of global DNA methylation. Fertility and Sterility , 94 (2). https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.10.020
Yildizhan, B., Anik Ilhan, G., & Pekin, T. (2016). The impact of insulin resistance on clinical, hormonal and metabolic parameters in lean women with polycystic ovary syndrome.
Journal of Obstetrics
and
Gynaecology , 36 (7), 893–896. https://doi.org/10.3109/01443615.2016.1168376
Yu, Y. Y., Sun, C. X., Liu, Y. K., Li, Y., Wang, L., & Zhang, W. (2015). Genome-wide screen of  ovary-specific  DNA  methylation  in  polycystic  ovary  syndrome. Fertility  and Sterility , 104 (1), 145-153.e6. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.04.005