## Pengaruh Simvastatin terhadap Ketebalan Intima–Media Karotis pada
Pasien Stroke Iskemik dengan Diabetes Mellitus Tipe 2

## Aditya Kurnianto, Dodik Tugasworo
Latar belakang : Stroke iskemik memiliki angka insidensi terbanyak yaitu  70–80%  kasus  stroke.  Ketebalan  intima–media  karotis berhubungan  dengan  terjadinya  stroke  pada  usia  tua.Pasien dengan Diabetes mellitus tipe 2 memiliki kemungkinan yang lebih besar  mengalami  penebalan  intima–media  carotis.  Simvatatin menghambat  proses  aterotrombosis.  Penelitian  ini  bertujuan untuk  menganalisis  pengaruh  simvastatin  terhadap  ketebalan intima–media karotis pada pasien stroke iskemik dengan diabetes mellitus tipe 2.
Metode  : Penelitian  ini  adalah  dengan Randomized Pretest–Posttest Design dan telah dilakukan di Rawat Jalan RSUP Dr. Kariadi dan poli saraf rawat jalan RSUD Kota Semarang mulai Januari  sampai  dengan  Desember  2014  untuk  semua  pasien stroke  iskemik  pertama  kali  dengan  diabetes  mellitus  tipe  2. Subjek dibagi menjadi kelompok kontrol 26 pasien dan kelompok perlakuan  28  pasien.  Kelompok  perlakuan  diberi  simvastatin 20  mg  sehari  selama  24  minggu  pada  28  subjek  stroke  iskemik dengan diabetes  mellitus  tipe  2.  Pemeriksaan  ketebalan intima–media  karotis  dilakukan  pada  minggu  ke–1  dan  minggu ke–24. Data kemudian di uji normalitasnya menggunakan Saphiro Wilk ,  lalu  dianalisis  menggunakan  uji  beda paired  t  test dan independent t test . Hasil  : Kelompok  perlakuan  didapatkan  penurunan  ketebalan tunika  intima  arteri  karotis  (0,395  ±  0,46; p =0,514) . Terdapat perbedaan bermakna rerata selisih ketebalan intima-media arteri karotis  pada  pemberian  simvastatin pada  pasien  stroke  iskemik dengan diabetes mellitus tipe 2 ( p =0,008).
Simpulan : Pemberian simvastatin menurunkan ketebalan intima- media karotis secara bermakna pada pasien stroke iskemik dengan diabetes mellitus tipe 2.
Kata kunci : simvastatin, stroke iskemik, ketebalan intima–media karotis, diabetes mellitus tipe 2
Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi Semarang
Korespondensi : dradityakurnianto@gmail.com

## Abstrak
Background  : Ischemic  stroke  is  the  most  common  stroke comprising 70-80% of all cases. Carotid intima–media thickness (CIMT) is associated with the occurrence of stroke in older age and adults. Patients with type 2 diabetes mellitus tend to develop a thickening  of  intima-media  carotid  artery.  Simvastatins  inhibit further atherothrombotic process. The objectives of this study was to analyze  the  effect  of  simvastatin for  CIMT  in  ischemic stroke patient with type 2 diabetes mellitus.
Methods : This study was a Randomized Pretest–Posttest Design and  conducted  at  the  Hospital  Inpatient  Ward  Dr.  Kariadi  and Ketileng  Semarang  from  January  to  December  2014  for  all  first ischemic stroke patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Subjects were divided into groups of 26 controls and 28 patients treated groups. Treatment group were given simvastatin 20 mg each daily for 24 weeks in 28 subjects with a history of acute ischemic stroke st and type 2 Diabetes mellitus. Examine the CIMT at the 1  week th and  24   week.  The  normality  of  the  data  were  tested  using Shapiro Wilk and the differences analyzed by using Paired t–test and independent t test.
Results : There was a significant differences between delta carotid intima–media  thickness  on  administration  of  simvastatin  for ischemic stroke patients with type 2 diabetes mellitus ( p =0.008). Conclusion : Simvastatin significantly decreases CIMT on ischemic stroke patients with type 2 diabetes mellitus.
Keywords  : simvastatin,  ischemic  stroke,  carotid  intima-media thickness, type 2 diabetes mellitus

## Abstract
The effect of simvastatin for carotid intima-media thickness in ischemic stroke patient with type 2 diabetes mellitus

## Original Article

## PENDAHULUAN
Stroke adalah penyebab utama kematian dan kecacatan dengan insidensi tersering (70–80%) kasus stroke adalah
1 stroke iskemik.  Penyebab tersering adalah aterosklerosis pada  arteri  besar  intrakranial,  terutama  arteri  serebri media.  Penelitian  dengan  ultrasonografi  didapatkan peningkatan  ketebalan  tunika  intima–media  arteri karotis  (CIMT)  dan  plak  aterosklerosis  merupakan marker  subklinik  awal  aterosklerosis  yang  kemudian akan  menjadi  faktor  risiko  terjadinya  stroke  baru
2 maupun  stroke  berulang.   Pasien  dengan  diabetes mellitus  (DM)  meningkatkan  risiko  penebalan  tunika intima  media  arteri  karotis  karena  kadar  adiponektin
3 yang rendah.  Faktor risiko yang turut berperan dalam terjadinya  komplikasi  serebrovaskular,  seperti  stroke iskemik,  pada  penyandang  DM  adalah  dislipidemia. Banyak  studi  menunjukkan  efektivitas  statin  dalam memperbaiki profil lipid penyandang DM tipe 2 dengan dislipidemia  yang  pada  akhirnya  menyebabkan
4 penurunan komplikasi tersebut.  Berdasarkan penelitian yang  ada,  diketahui  bahwa  CIMT  dapat  dijadikan penanda  adanya  kerusakan  atau  disfungsi  pembuluh darah  secara  umum  terutama  pembuluh  koroner jantung.  CIMT    menggambarkan    keadaan    disfungsi endotel yang terjadi pada pembuluh darah arteri  karotis yang   secara   umum   menggambarkan   juga   keadaan disfungsi  endotel  yang  terjadi  pada  pembuluh darah lainnya. Semakin tebal CIMT,   proses   kalsifikasi   pada arteri    koroner  semakin  luas,  juga  disimpulkan  bahwa semakin  tebal  CIMT  maka  semakin  besar  pula kemungkinan untuk terjadinya kejadian  kardiovaskular
5 di masa mendatang.  Statin berperan menghambat secara kompetitif  enzim  HMG–CoA  reduktase  yang bertanggung jawab dalam tahap awal biosintesis sterol. Dengan  menurunkan  kadar  kolesterol  intraselular, ekspresi  reseptor  LDL  pada  sel  hepar  mengalami up–regulasi,  yang  meningkatkan  bersihan  LDL  dari 6 aliran darah.
Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh simvastatin terhadap ketebalan intima–media karotis  pada  pasien  stroke  iskemik  dengan  diabetes mellitus tipe 2.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan Randomized  Pretest–Posttest Design . Penelitian telah mendapatkan persetujuan Ethical Clearance dari  Komisi  Etik  Kedokteran  Fakultas Kedokteran dan RSUP Dr. Kariadi Semarang.
Penelitian ini dilakukan di poli saraf rawat jalan RSUP  Dr.  Kariadi  Semarang  dan  poli  saraf  rawat  jalan RSUD  Kota  Semarangg  dalam  rentang  waktu  mulai bulan  Januari  sampai  dengan  Desember  2014.  Sampel penelitian  pasien  stroke  iskemik  dengan  diabetes mellitus tipe 2 diperoleh sebanyak 54 orang memenuhi
kriteria  inklusi  penelitian  dan  telah  bersedia  menjadi sampel  penelitian  melalui  persetujuan  pada informed consent .  Setelah  dilakukan  randomisasi  didapatkan 26  sampel  pada  kelompok  kontrol  yang  diberi  placebo dan 28 sampel sebagai kelompok perlakuan. Perlakuan dilaksanakan  selama  fase  akut  stroke  iskemik  dengan pemberian  20  mg  simvastatin  setiap  hari  selama 24 minggu. Pemberian dilakukan oleh peneliti terhadap pasien  rawat  jalan  di  Poli  Saraf  RSUP  Dr.  Kariadi  dan RSUD  kota  Semarang  yang  kemudian  diedukasikan pada pasien mengenai konsumsi simvastatin tersebut di rumah selama 24 minggu.
Penilaian arteri karotis kanan dan kiri dilakukan dengan  alat  ultrasonografi  Sonos  4500  dengan menggunakan transduser berfrekuensi  12  MHz. Bagian proksimalbulbus  karotikus  diidentifikasi  terlebih dahulu, dan segmen arteri karotis yang terletak 1–2 cm di sebelah proksimal dipakai sebagai tempat pemeriksaan. Ketebalan  tunika  intima  diukur  dari  tepi  atas  garis ekogenik  pertama  sampai  tepi  pertama  garis  ekogenik yang kedua. Dilakukan tiga kali pemeriksaan ketebalan tunika  intima–media,  yaitu  pada  tempat intima–media yang paling menebal yang berjarak 1–2 cm dari bulbus karotis dan pada dua tempat lainnya yaitu 1 cm di bagian proksimal dan 1 cm di sebelah distal tempat  tunika yang paling menebal. Keenam hasil pemeriksaan tersebut (tiga dari kiri dan tiga dari kanan) dirata-ratakan.
Data  disajikan  dalam  bentuk  rerata  (SB).  Data yang sudah ada kemudian dikumpulkan dan dilakukan analisis dengan program SPSS Statistic 21 . Uji normalitas data dengan Saphiro–Wilk . Nilai ketebalan tunika intima media  pada  pasien  dan  kontrol  dibandingkan  dengan menggunakan  uji t untuk  rerata  dua  kelompok independen.

## HASIL
Diperoleh data dari 54 pasien stroke iskemik akut dengan riwayat  diabetes  mellitus.  Subjek  penelitian  yang termasuk kelompok perlakuan diberikan simvastatin
Kelompok

## TABEL 1
Rerata ketebalan tunika intima-media arteri karotis komunis (CCA) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
USG CCA (sebelum) Rerata ± SD p
0,419 ± 0,38 0,589 ± 0,33 0,007* Kelompok perlakuan Kelompok kontrol USG CCA (sesudah) Delta USG CCA 0,395 ± 0,46 0,024 ± 0,48 0,846 ± 0,40 -0.257 ± 0,21 0,000* 0,008*
*signifikan ( p <0,05) dengan uji beda independent t test
Pengaruh Simvastatin terhadap Ketebalan Intima–Media Karotis pada Pasien Stroke Iskemik dengan Diabetes Mellitus Tipe 2
20 mg adalah 28 orang, dan kelompok kontrol yang diberi placebo ada 26 orang.
Rerata selisih ketebalan tunika intima media arteri karotis pada kelompok kontrol sebelum diberi perlakuan adalah 0,589 ± 0,33 mm, dan pada kelompok perlakuan adalah  0,419  ±  0,38  mm.  Setelah  diberikan  perlakuan selama  24  minggu  dan  dilakukan  evaluasi  ulang terhadap  ketebalan  tunika  intima–media  arteri  karotis, pada  kelompok  kontrol  didapatkan  peningkatan
ketebalan  tunika  intima–media  arteri  karotis  secara bermakna  (0,847  ±  0,40; p =0,000),  sedangkan  pada kelompok  perlakuan  didapatkan  penurunan  ketebalan tunika intima arteri karotis (0,395 ± 0,46; p =0,514). Selain itu, juga didapatkan perbedaan bermakna ( p =0,008) pada pengukuran selisih ketebalan tunika intima–media arteri karotis sebelum dan setelah perlakuan antara kelompok kontrol (0,257 ± 0,21) dan kelompok perlakuan (-0,025 ± 0,48).
0 Kasus Kontrol 0,3 Kasus Kontrol 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 Delta CCA 0 USG CCA–1 USG CCA–3 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 Kasus Kontrol Gambar 1. Rerata ketebalan tunika intima–media arteri karotis komunis (CCA) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
Gambar 2. Rerata selisih ketebalan tunika intima–media arteri karotis pada kelompok kasus dan kelompok kontrol

## Kelompok

## TABEL 2
Rerata ketebalan tunika intima-media arteri karotis komunis (CCA) pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
Kelompok perlakuan Rerata ± SD p 0,419 ± 0,38 0,395 ± 0,46 0,514 USG CCA 1 USG CCA 3 Kelompok kontrol 0,589 ± 0,33 0,847 ± 0,40 0,000* *signifikan ( p <0,05) dengan uji beda paired t test - 0,025 ± 0,48 USG CCA 3 0,257 ± 0,21 Medica Hospitalia | Vol. 6, No. 1, Mei 2019

## DISKUSI
Penelitian  ini  menunjukkan  bahwa  statin  dapat menurunkan  ketebalan  tunika  intima–media  arteri karotis  yang  merupakan  penanda  disfungsi  endotel
1,2 yang  terjadi  pada  pembuluh darah lainnya.  Semakin tebal CIMT, proses kalsifikasi pada arteri coroner semakin luas.  Pada  penelitian  ini,  didapatkan  penurunan ketebalan  pada  kelompok  perlakuan  yang  diberikan statin selama 24 minggu. Selain itu, terdapat perbedaan bermakna  ( p =0,008)  selisih  perbedaan  ketebalan  tunika intima  arteri  karotis  pada  kelompok  perlakuan dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol  yang  justru mengalami peningkatan ketebalan tunika intima–media 3,5,6 arteri karotis. Penelitian ini sesuai dengan penelitian Colhoun et  al yang  memberikan  atorvastatin  secara bermakna menurunkan komplikasi gangguan pembuluh
7 darah pada pasien diabetes.  Sesuai juga dengan Collins dengan  pemberiansimvastatin  dan  didapatkan
8 penurunan angka komplikasi kardiovaskular.
Hal  ini  disebabkan  karena  statin  memiliki  efek menurunkan sintesis endogen kolesterol, dengan inhibisi secara  kompetitif  enzim  HMG–CoA  reduktase  yang bertanggung jawab dalam tahap awal biosintesis sterol, dengan  menurunkan  kadar  kolesterol  intraselular, ekspresi  reseptor  LDL  pada  sel  hepar  mengalami up–regulasi,  yang  meningkatkan  bersihan  LDL  dari aliran darah. Statin juga memiliki beberapa efek lain yang tidak  berhubungan  dengan  penurunan  LDL,  dikenal dengan istilah pleiotropik yang melibatkan pengurangan stres  oksidatif  dan  inflamasi  vaskular  menghasilkan
8 peningkatan  stabilitas  lesi  aterosklerotik.   Hampir seluruh  faktor  risiko  konvensional  aterosklerotik berhubungan dengan disfungsi endotel, ditandai dengan kerusakan  akibat  spesies  oksigen  reaktif  yang meningkatkan  pelepasan  faktor  transkripsi,  faktor pertumbuhan,  sitokin  proinfl  amasi,  kemokin,  dan 6,9–12 molekul adhesi.
Statin  merupakan  produk  yang  sudah  banyak dikenal dan telah terdistribusi secara luas di Indonesia, berdasarkan  karakterisitk  statin  dan  kemanjurannya, statin  dapat  digunakan  sebagai  upaya  pencegahan komplikasi  gangguan  pembuluh  darah  (Seperti terjadinya  stroke  berulang  pada  pasien  dengan 4,5 diabetes.

## SIMPULAN
Telah  dilakukan  penelitian Randomized  Pretest–Posttest Design yang dilakukan di Poli Saraf Rawat Jalan RSUP Dr. Kariadi Semarang dan poli saraf rawat jalan RSUD Kota Semarang sejak Januari sampai Desember 2014. Dari data  yang  diperoleh  dapat  disimpulkan  bahwa pemberian  simvastatin  20  mg  setiap  hari  selama 24 minggu menurunkan ketebalan tunika intima–media arteri  karotis  pada  pasien  dengan  stroke  iskemik  akut dan diabetes mellitus tipe 2.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Wang Q, Tang XN, Yenari MA. The Inflammatory Response in Stroke. J Neuroimmunol. Mar 2007; 184(1–2): 53–68.
2. Japardi I. panduan praktis pencegahan dan pengobatan stroke. Jakarta : Buana ilmu popular; 2000.
3. Juanda H. Kadar Adiponektin sebagai Faktor Risiko Penebalan Tunika Intima Media Arteri Karotis. 2002; 41 (2).
4. Nursalim  A.  Statin  untuk  Pencegahan  Primer  Komplikasi Kardiovaskular  pada  Pasien  DM  tipe  2  dengan  Profil  Lipid yang baik:Laporan Berbasis Bukti. J Indon Med Assoc. 2011; 61 (9).
5. Bots ML, Grobbee DE. Intima   media thickness as a surrogate marker for generalized atherosclerosis. Cardiovascular Drug Ther.  2002;16:341–51.
6. Sullivan  SO.  Statins:  A  review  of  benefi  ts  and  risks.  TSMJ. 2007;8:52–6.
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HAW,  Livingstone  SJ, et  al .  Primary  prevention  of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the  Collaborative  Atorvastatin  Diabetes  Study  (CARDS): multicenter  randomized  placebo–controlled  trial.  Lancet. 2004;364:685–96.
8. Collins  R,  Armitage  J,  Parish  S,  Sleight  P,  Peto  R..  Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol- lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high–risk conditions. Lancet. 2004;363:757–67.
9. Ohmura C, Watada H, Hirose T, Tanaka Y, Kawamori R. Acute onset  and  worsening  of  diabetes  concurrent  with administration of statins. Endocrine Journal. 2005;52:369–72.
10. Sasaki J, Iwashita M, Kono S. Statins: benefi cial or adverse for glucose metabolism. J Atheroscler Thromb. 2006;13:123–9
11. Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJM, et al . Statins and risk of incident diabetes: A collaborative meta–analysis  of  randomized  statin  trials.  The  Lancet. 2010;375:735–42.
12. Rocco MB. Statins and diabetes risk: Fact, fiction, and clinical implications. Clev Clin J Med. 2012;79:883–93.