Alamat Korespondensi email:

## Respons Sistem Imun pada Epilepsi

## Komang Juwita Endrawati
RSU Dharma Yadnya, Denpasar, Bali, Indonesia

## ABSTRAK
Ep ilepsi merupakan kondisi kronis dengan penyebab multifaktorial. Jumlah pasien resisten obat sekitar 20-40% diduga akibat keterlibatan peran imun dalam epileptogenesis. Beberapa komponen imunitas neuron berperan pada patogenesis epilepsi dan penggunaan obat anti epilepsi berpengaruh pada sistem imun. Obat anti epilepsi bersifat imunosupresan; imunitas innate dan adaptif berubah bermakna saat dan setelah kejang.
Kata kunci : epilepsi, sistem imun

## ABSTRACT
Epilepsy  is  a  chronic  condition  with  multifactorial  causes.  Aproximately  20-40%  patients  are  drug  resistant  thought  to  be  due  to  role  of immunity in epileptogenesis. Some components of immunity in neurons play a role in the pathogenesis of epilepsy. Anti-epilepsy drugs are immunosuppressive; innate; adaptive immunity changes significantly during and after seizures. Komang Juwita Endrawati. Immune Response System in Epilepsy
Keywords : epilepsy, immune system

## PENDAHULUAN
Epilepsi  merupakan  kelainan  kronis  dengan ciri  bangkitan  berulang  tanpa  provokasi akibat  cetusan  listrik  otak  berlebihan  dengan gambaran  motorik,  sensorik  atau  otonom dengan  atau  tanpa  penurunan  kesadaran. Berdasarkan  estimasi  WHO,  prevalensi  epilepsi aktif  diperkirakan  8,2  per  1000  orang  pada populasi  umum,  diperkirakan  sekitar  50  juta orang di seluruh dunia mengalami epilepsi. 1
Epilepsi bukan suatu kelainan homogen tetapi suatu kelompok kondisi patologis yang dicirikan dengan  adanya  gejala  kejang  atau  berupa bangkitan. Walaupun pola kejang terlihat sama atau  identik  pada  beberapa  orang,  patologi yang  mendasari  dapat  berbeda.  Berdasarkan etiologi,  epilepsi  dibedakan  menjadi  beberapa tipe: idiopatik, simptomatik dan kriptogenik. 2
Mekanisme epilepsi terjadi
akibat
ketidakseimbangan antara stimulus eksitasi dan inhibisi kelompok neuron pada fokus epilepsi. 1 Ketika excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) melampaui inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs),  terbentuk  depolarisasi  abnormal  yang tinggi,  sehingga  memicu  serangkaian  aksi potensial. Proses yang diketahui berperan dalam
depolarisasi neuron adalah influks kalsium dan natrium,  efluks  kalium,  eksitasi  melalui  asam amino  (seperti  glutamat)  dan  inhibisi  melalui neurotransmiter (GABA).
1 Berdasarkan mekanisme tersebut,
dikembangkan  beberapa  obat  antiepilepsi. Namun  sekitar  20-40%  pasien  mengalami resistensi  obat. 1 Prevalensi  resistensi  obat  dan adanya  kelompok  epilepsi  kriptogenik  (yaitu yang berdasarkan gejala diduga ada penyebab namun  pemeriksaan  penunjang  belum  bisa memastikan)  menegaskan  adanya  mekanisme lain. Hal ini memunculkan kemungkinan peran autoimun dalam epileptogenesis.
Peranan patogenik imunitas pada epilepsi telah lama diduga berdasarkan observasi efikasi terapi imunomodulator  (steroid  dan  imunoglobulin) dan  lebih  terkini,  dengan  penemuan marker inflamasi  dan  autoantibodi  (auto-Abs)  pada sejumlah  kelainan  epilepsi. 1 Data  klinis  dan eksperimen 1 menegaskan  bahwa  imunitas innate dan  adaptif  terlibat  pada  epilepsi.  Sel efektor imunitas adaptif adalah antigen-specific B cells dan  limfosit  T,  sel  tersebut  berperan mengaktivasi  proses  inflamasi  terhadap  infeksi virus  dan  dalam  kelainan  autoimun.  Tingginya
kadar sel imun pada pasien epilepsi mendukung peranan sistem imun pada epilepsi.
Penelitian  pernah  dilakukan  untuk  mencari hubungan antara sistem imun dengan epilepsi pada  kelompok  pasien  epilepsi  tak  terseleksi. Zarczuk  et  al,  2010  melaporkan  penurunan kadar  serum  IgA  yang  bermakna  pada  pasien epilepsi fokal. 1

## Sistem Imun pada Kejang Demam
Kejang  demam  merupakan  penyebab  kejang paling  sering  pada  anak-anak,  terjadi  pada 2-5%  anak. 3 Ambang  batas  terhadap  kejang demam  tergantung  suhu  tubuh,  bervariasi antar  individu  dan  sesuai  usia  dan  maturitas. 3 Kerentanan  genetik  terhadap  inflamasi  dapat mempengaruhi  ambang  suhu  kejang; 3 17%  - 30%  pasien  kejang  demam  memiliki  riwayat keluarga  kejang  demam. 3 Polimorfisme  bialelik pada  regio  promotor  IL-1  pada  posisi β 511 meningkatkan  produksi  IL-1 β m,  terjadi  lebih sering  pada  pasien  kejang  demam  durasi panjang. 3
Pada  binatang  percobaan,  injeksi  IL-1 β intraventrikular  dapat  menurunkan  ambang kejang  pada  tikus  14  hari  yang  hipertermia,
juwitaendrawati@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA
sedangkan  tikus knock out reseptor  IL-1 memiliki  ambang  kejang  lebih  tinggi,  hal  ini mendukung peranan sitokin proinflamasi dalam memicu  kejang  demam. 3 Virus  neurotropik seperti  virus  herpes  dan  influenza  A  sering dikaitkan  dengan  kejang  demam  di  Amerika Serikat  dan  Asia. 3 Demam  yang  diinduksi  oleh infeksi virus diregulasi oleh komponen respons
imun  khususnya  sitokin  proinflamasi. 3 Sitokin proinflamasi lebih banyak dijumpai pada kejang demam  terkait  influenza,  menegaskan  peran sitokin dalam patogenesis kejang demam. 3

## Channelopathies
Dua  komponen  konduktivitas  neuron  adalah saluran ligand gate dan voltage gate ion
channels .  Saluran  ion  tersebut  terdapat  pada sistem  saraf  perifer  dan  pusat. 4 Beberapa peneliti menilai saluran ion tersebut berpotensi sebagai  resipien  autoimun.  Saluran  voltase khususnya  saluran  kalsium  dan  kalium  yang paling  banyak  diteliti  dalam  kaitannya  dengan autoimun  ini. 4 Walaupun  peranan voltage-gate calcium channels (VGCC)  dan  kalium  (VGKC) pada  patogenesis  kelainan  autoimun  susunan saraf  perifer  sudah  jelas  seperti  pada  sindrom Morvan, 4 peran  saluran  ion  tersebut  pada susunan  saraf  pusat  (SSP)  masih  memerlukan studi yang lebih lanjut. 4
Sebagian  besar  data  berdasarkan  penelitian VGKC. 4 VGKC  berupa  tetramer  dan  pada  SSP lebih  banyak  ditemukan  pada  serebelum dan  hipokampus. 4 Nonparaneoplastic limbic encephalitis merupakan  kondisi  patologis dengan  kadar  antibodi  terhadap  VGKC tinggi  dengan  gejala  kehilangan  memori akut  dan  epilepsi  lobus  temporal  atau  parsial kompleks.  Gambaran  MRI  pada  kondisi  ini menunjukkan  peningkatan  sinyal  (hiperintens) pada  regio  hipokampus. 4 Bukti  tambahan yang  mendukung  peranan  antibodi  sebagai penyebab adalah fakta hilangnya gejala setelah imunoterapi. 1,4 Seperti  dikutip  Zarczuk  et  al, dua penelitian (McKnight et al dan Majoie et al) menguji  peranan  VGKC.  Dengan  diketahuinya peranan antibodi dalam patogenesis ensefalitis limbik,  timbul  dugaan  apakah  antibodi  anti VGKC  merupakan  antibodi  yang  spesifik  untuk ensefalitis limbik atau juga terlibat pada epilepsi tipe  lain.  Zarczuk  et  al, 1 menguji  serum  139 pasien  epilepsi  intraktabel  dan  mendeteksi antibodi  VGKC  pada  16  pasien.  Analisis  serum 106 pasien wanita epilepsi menemukan antibodi VGKC  pada  enam  pasien  dengan  gejala  klinis berbeda dari pasien ensefalitis limbik. Data yang menunjang  peranan  VGCC  dan  antibodinya pada  epileptogenesis  sangat  sedikit,  hanya satu pasien yang memiliki antibodi VGCC pada serumnya 1
Respons Imunitas Innate dan Adaptif pada Epilepsi
Susunan  saraf  pusat  merupakan  lingkungan dengan  imunitas  khusus,  namun  jelas  terjadi respons inflamasi innate dan adaptif pada SSP. 3,5 Aktivasi sistem imun innate adalah pertahanan lini  pertama  yang  penting  untuk  opsonisasi dan  membersihkan  sel  apoptosis.  Selanjutnya, respons imun innate merekrut sel imun adaptif dengan  mensekresi  beberapa  macam  sitokin dan kemokin yang menginduksi molekul adesi
Gambar 1 . Astrosit memiliki peran penting dalam neuroinflamasi pada otak epilepsi. 7
pada  sawar  darah  otak  serta  menginduksi ekspresi  molekul  kostimulator  pada  mikroglia.
3
Sel lokal SSP dapat memicu terjadinya respons imun innate melalui pattern recognition receptors (PRRs).  Salah  satu  reseptor  tersebut  adalah Toll like receptors (TLRs)  yang  dapat  berikatan dengan struktur baik yang berasal dari patogen ( pathogen-associated molecular patterns , PAMPs) atau  dari  jaringan  rusak  ( danger-associated molecular patterns ,  DAMPs). 5 Jadi  selain mikroorganisme,  impuls  endogen  juga  dapat mengaktifkan respons innate pada SSP. Beberapa DAMPs  seperti heat shock proteins ,  asam  urat, kromatin, adenosin dan ATP, high mobility group box chromosomal protein 1 (HMGB-1),  galektin dan  tioredoksin  memiliki  aktivitas  proinflamasi dan adjuvan. 3 TLR dapat mengalami upregulasi yang  bervariasi  dalam  mikroglia,  astrosit, oligodendrosit dan sel neuron selama kelainan neurologi.  Saat  teraktivasi,  TLR  secara  umum menyebabkan  produksi  sitokin  proinflamasi menimbulkan  kerusakan  lingkungan  yang dapat  menyebabkan  kerusakan  sel  neuron. In vitro ,  antibodi  mengaktivasi  mikroglia  melalui TLR.  TLR  juga  membantu uptake antibodi  dan protein  agregasi  lainnya  sehingga  memicu pembersihan  dari  SSP. 3 TLR  memiliki  peran menguntungkan pada epilepsi namun tidak jelas apakah  aktivasi  seluler  oleh  TLR  pada  jalur  lain dapat juga berkontribusi pada epileptogenesis. 3 Oleh  karena  itu,  selain  patogenik,  beberapa TLR  juga  berperan  memperbaiki  kelainan neurodegeneratif non infeksi, aktivasi TLR dapat juga digunakan sebagai strategi terapi kelainan SSP. 3

## Respons Imun Seluler pada Epilepsi
Peran elemen respons imun seluler pada pasien epilepsi memerlukan studi dan penjelasan lebih jauh. Akumulasi leukosit didapatkan pada celah perivaskuler dan kadang kadang pada parenkim otak. Otak pasien epilepsi anak ataupun dewasa menunjukkan bukti bahwa invasi sel imun pada SSP  berperan  penting  pada  epileptogenesis. Limfosit  CD 3+ dan  makrofag  yang  berasal  dari mieloid  ditemukan  pada  sampel  pasien  TLE ( temporal lobe epilepsy ). 5
Pada  suatu  penelitian  seperti  yang  dikutip Zarczuk  et  al, 1 ditegaskan  terjadi  perubahan penting  limfosit  T  pada  24  pasien  epilepsi fokal  terutama  lobus  temporal.  Pasien  epilepsi memiliki  kadar  limfosit  T4 helper lebih  rendah bermakna dan peningkatan persentase limfosit T8  sitotoksik/supresor  dibandingkan  kontrol. 1 Vladimir  et  al, 6 menunjukkan  pada  bangkitan
parsial sederhana berkaitan dengan rasio CD4/ CD8,  jenis  kelamin,  dan  fokus  epilepsinya. Tingginya frekuensi bangkitan parsial sederhana pada  kasus  dengan  rasio  CD4/CD8  rendah, fokus temporal kiri, wanita dan kidal. 6 Frekuensi bangkitan  parsial  kompleks  terbanyak  pada pasien  dengan  fokus  frontal  kiri  dan  kadar limfosit B tinggi. Bangkitan derajat berat terjadi pada  sampel  kidal  dengan  kadar  CD8  rendah atau rasio CD4/CD8 tinggi, fokus frontal kiri serta kadar limfosit T tinggi. 6

## Respons Inflamasi Astroglial pada Epilepsi
Terdapat  bukti  yang  mendukung  konsep aktivasi  respons innate immune pada  epilepsi baik  hasil  percobaan  dan  pemantauan  klinis. Hasil  observasi  klinis-neuropatologis 7 pada percobaan  terkini 7 mendukung  pernyataan bahwa  disregulasi  fungsi  astrosit  dalam  reaksi imun-inflamasi merupakan faktor penting, dapat memicu  atau  secara  langsung  berkontribusi dalam  pembentukan  kejang  dan  kerusakan neuron terkait kejang dengan berbagai etiologi. 7

## Astrosit dan Proses Inflamasi pada Epilepsi Refrakter
Astrogliosis  reaktif  merupakan  penanda patologis  beberapa  tipe  epilepsi  fokal  yang refrakter terhadap pengobatan, seperti epilepsi yang terjadi setelah iskemi, trauma, atau infeksi otak. 7 Selain  itu  kelainan  ini  juga  merupakan penanda patologis khas pada dua tipe epilepsi terkait  kelainan  patologis  seperti  sklerosis hipokampus  dan  malformasi  perkembangan korteks yang fokal.
7
Sklerosis hipokampus adalah temuan neuropatologi  paling  sering  pada  pasien epilepsi  lobus  temporal  intraktabel  yang menjalani pembedahan. 7 Analisis profil ekspresi gen  skala  besar  menyatakan  bahwa  terdapat upregulasi  gen  terkait  aktivasi  astrosit  dan respons innate immune /inflamasi pada epilepsi lobus  temporal  manusia. 7 Bukti  tersebut, pada  tingkat  ekspresi  gen,  dapat  dikonfirmasi dengan studi histopatologi untuk menunjukkan hubungan  antara  astrosit  teraktivasi  dan  sel mikroglia  dengan  induksi  jalur  proinflamasi mayor pada epilepsi lobus temporal manusia. 7
Faktor transkripsi nuclear factor- kappa B (NFkB) berperan  penting  dalam  mengatur  respons imun dan inflamasi, mencakup jalur sinyal IL-1R/ TLR ( Toll like Receptor ). 7 Aktivasi sinyal dimediasi IL-1R1  pada  sel  target  melalui  pelepasan  IL- 1b  dengan  mekanisme  tergantung  NFkB.
Transkripsi  gen  lain  mengkode  mediator inflamasi  seperti  IL-6,  TNF α , cyclooxygenase 2  (Cox-2)  atau  CCL2. 7 Dalam review yang dilakukan  Aronica,  et  al, 7 melaporkan  bahwa overekspresi NFkB pada astrosit reaktif spesimen sklerosis hipokampus manusia. Aktivasi jalur  sinyal  NFkB  pada  astrosit  dikonfirmasi dengan  adanya  ekspresi  dominan  IL-1b  dan reseptor  fungsionalnya  IL-1R1  dalam  astrosit membuktikan  adanya  aktivasi  jalur  inflamasi spesifik persisten pada jaringan manusia epilepsi kronis. 8 Selain itu, proses upregulasi COX-2 dan CCL2  astroglia  pada  epilepsi  lobus  temporal menegaskan aktivasi jaringan kerja sitokin yang kompleks dan berkaitan. 7
Studi epilepsi lobus temporal juga mendukung keterlibatan  sistem  komplemen. 7 Ekspresi beberapa  komponen  komplemen  seperti  C1q, C3c  dan  C3d  terlihat  dalam  astrosit  reaktif pada  sklerosis  hipokampus  pasien  epilepsi lobus  temporal. 7 Aktivasi  komplemen  astrosit dapat meregulasi sintesis sitokin yang berperan dalam  mempropagasi  dan  persistensi  respons inflamasi. 7

## Peran Sitokin pada Epilepsi
Sitokin  adalah  suatu  gugus  protein  sinyal terlarut dan glikoprotein dengan berat molekul 8-30  kDa. 1 Produksi  sitokin  dipengaruhi kontrol  tonik  sistem  saraf  perifer  dan  sentral, kontrol  ini  meregulasi  ekspresi  sitokin  melalui aksi  neurotransmiter  yang  dilepaskan  pada bagian non sinaps. 1 Sitokin dan produk lain sel imunokompeten  dapat  mempengaruhi  kerja, diferensiasi  dan survival sel  neuron,  selain  itu pelepasan  neurotransmiter  dan  neuropeptida dapat juga meregulasi respons imun. 1
Sitokin  dibedakan  menjadi  empat  kelompok. Kelompok  pertama  mencakup  famili  ikatan empat α heliks,  terdiri  dari  tiga  subfamili  (IL-2, INF, IL-10). Kelompok kedua mencakup famili IL- 1, kelompok ketiga IL-17 dan kelompok terakhir terdiri  dari  kemokin. 1,9 Beberapa  sitokin  seperti fibroblast growth factor (FGF),  TNF- α dan  IL- 1Ra  terbukti  berperan  neuroprotektif  dengan menghambat  aktivitas  epilepsi,  kekuatan penghambatan  tergantung  pada  status fungsional  sel  neuron,  durasi  peningkatan konsentrasi  dan  jaringan  yang  terpapar  sitokin tersebut. 1
Sitokin dan reseptornya terdapat pada area yang berbeda  di  susunan  saraf  pusat. 1 Penemuan terbaru 1 menunjukkan bahwa neuron, glia dan
sel endotel vaskuler di SSP dapat menghasilkan sitokin  inflamasi  dan  reseptornya.  Konsentrasi sitokin  proinflamasi  tinggi  di  liquor.  Mikroglia dan  astrosit  merupakan  sel  pertama  yang mensintesis  sitokin  selama  kejang. 1 Sitokin bekerja  dengan  berikatan  terhadap  reseptor spesifik permukaan sel. Ikatan tersebut kemudian mengaktivasi  kaskade  transmisi  intraseluler, mengubah  fungsi  sel  melalui  proses up atau downregulating genes dan faktor transkripsinya. 1 Reseptor  sitokin  ditemukan  pada  SSP  yaitu neuron, mikroglia dan astrosit serta ekspresinya mengalami  upregulasi  selama  kejang,  status epilepsi  dan  proses kindling. 1 Terdapat  bukti peran  sitokin  proinflamasi  dalam  aktivasi  aksis hipotalamus  pituitari  adrenal  (HPA  aksis)  dan pengaruhnya  pada  sistem  saraf  simpatis. 1 CRH hipotalamus  dilepaskan  setelah  reaksi  stres menyebabkan sekresi glukokortikosteroid yang mempengaruhi  respons  imun  dan  inflamasi. 1 Pada  sisi  lain,  faktor  imun  seperti  sitokin (misalnya  IL-1,  IL-6  dan  TNF α )  ikut  berperan dalam stimulasi sekresi CRH. Faktor imun ini juga mempengaruhi ACTH. 1,8

## Perubahan Imunologi setelah Aktivitas Kejang
Perubahan  neuropatologi  disebabkan  kejang yang  berat  atau  berulang  dapat  digambarkan pada  model  binatang  percobaan  epilepsi yang  dicetuskan  obat-obatan  kemokonvulsan atau kindling . 1 Terdapat  bukti  kuat 1 bahwa kejang  yang  berlangsung  lama  dapat  memicu perluasan  kerusakan  sel  diikuti  respons inflamasi  nonspesifik  yang  berkaitan  dengan neurodegenerasi,  yang  bertanggungjawab pada  overekspresi  sitokin  tersebut. 1 Dalam  24 jam pertama setelah kejang, ekspresi mRNA IL- 1, IL-1Ra, IL-6 dan TNF α mengalami upregulasi dan  kembali  normal  setelah  dua  sampai  tiga hari. 1 Penelitian  memperlihatkan  hilangnya sel  neuron,  gliosis  reaktif,  peningkatan neurogenesis,  pertumbuhan  aksonal  dan malformasi  arsitektur  korteks  setelah  kejang. 1 Zarczuk  et  al, 1 mendukung  teori  bahwa
abnormalitas  produksi  sitokin  proinflamasi bertanggungjawab dalam kelainan homeostasis neuron yang dapat memicu klinis kejang. Pada penelitian  ini,  setelah  kejang  terinduksi  oleh kerusakan  hipokampus  pada  hewan  pengerat, mRNA  IL-1,  IL-6  dan  TNF α pada  glia  di  area hipokampus  meningkat  cepat  dan  bermakna. Puncak efek sitokin tersebut terjadi dalam enam jam  setelah  status  epilepsi  (SE)  sedangkan peningkatan  IL-1Ra  lambat  sampai  24  jam setelah  SE. 1 Hal  menarik  adalah  IL-1Ra  tidak dihasilkan  dalam  jumlah  berlebihan,  namun dalam  rasio  molar  terhadap  IL-1  sebesar  1:1. Luaran ini menegaskan peranan penting IL-1Ra yang berikatan dengan IL-1, dapat menghambat kejang  serta  mengkonfirmasi  mekanisme alamiah  mengendalikan  kejang  dengan  cara mengubah  rasio  IL-1Ra/IL-1  di  otak 1 .  Dalam kutipan  Zarczuk,  et  al 1 ,  disebutkan  terjadi peningkatan ekspresi IL-6 dan penurunan IL-1Ra dan rasio IL-1Ra/IL-1 pada epilepsi resisten 1 .

## Obat Anti Epilepsi dan Perubahan Imunologi
Sebagian  besar  pasien  pada  sebagian  besar studi  telah  mendapat  terapi  antiepilepsi. Beberapa  studi  yang  mengevaluasi  efek  OAE pada  sistem  imun  menunjukkan  hasil  yang berbeda. Carbamazepine , phenytoin dan valproat  disepakati  memiliki  kemampuan imunosupresif,  menurunkan  jumlah  leukosit total  dan  rasio  limfosit  CD4/CD8. 9 Ketiga  OAE ini  juga  menurunkan  sintesis  protein  dalam limfosit,  menurunkan  kadar  plasma  IgA  dan memodulasi  kadar  IgG  dan  IgM. 9 Percobaan in vitro menunjukkan  bahwa carbamazepine menghambat  produksi  IL-2  dan  IL-4  namun meningkatkan  produksi  IL-10  dan  TGF β . 9 Valproat  mengurangi  sintesis  TNF α dan  IL-6. 9 Akan tetapi, pada kondisi klinis, carbamazepine meningkatkan  IL-2  sedangkan phenytoin menurunkan  konsentrasi  IL-1  dalam  plasma. Valproat  meningkatkan  kadar  IL-1,  IL-6  dan  IL- 5. 1,9
Temuan  utama  lain  adalah carbamazepine
meningkatkan
fagositosis, kemampuan membunuh  leukosit  polimorfonuklear  (PMN) dan  aktivitas natural killer (NK),  mengganggu kemotaksis,
menurunkan komponen komplemen  C4. 9 Dilaporkan  satu  kasus  wanita 20  tahun  penderita  SLE  dengan  peningkatan konsentrasi  ANA  pada  tes  ANA  saat  awal pemberian carbamazepine dan  serologi menunjukkan  kadar  normal  setelah  akhir pemakaian carbamazepine . 1 Hal  tersebut dapat  menunjukkan  peran carbamazepine sebagai  antiinflamasi  pada  pasien  SLE.  Efek samping  serupa  dijelaskan  oleh  Bleck  dan Smith , seperti  dikutip  Zarczuk  et  al 1 pada  dua pasien  yang  mendapat  terapi  valproat  (VPA) terdapat  kadar  ANA  tinggi,  antibodi  anti  DNA, hipokomplementemia  bersamaan  dengan gejala SLE. Temuan lain pada pasien pengguna valproat,  di  antaranya  adalah  berkurangnya komponen  komplemen  C4,  terganggunya fagositosis  dan  peningkatan  produksi  MCP- 1. 9 Phenytoin meningkatkan  jumlah  limfosit B. 9 Sangat  sedikit  data  interaksi phenobarbital dengan  sistem  imun  pasien  epilepsi. 9 Dalam review Zarczuk  didapatkan  kadar  total  serum γ globulin  dan  IgA  rendah  pada  pasien  yang mendapat monoterapi phenobarbital . 1

## SIMPULAN
Reaksi  inflamasi  dan  imun  dapat  memiliki peranan penting dalam meningkatkan eksitabilitas  neuron,  menurunkan  ambang kejang  dan  terlibat  dalam  perubahan  sinaps yang menggambarkan epileptogenesis.
Proses  inflamasi  pada  otak  dapat  berkaitan dengan  kejang  intraktabel  dan  komorbid pada  pasien  epilepsi  kronis.  Analisis  histologi otak  pasien  epilepsi  berbagai  etiologi mengkonfirmasi  adanya  inflamasi  kronis  pada otak  yang  berkaitan  dengan  hilangnya  sel neuron, gliosis reaktif dan aktivasi mikroglia.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Zarczuk R, Lukasik D, Jedrych M, Borowicz, KK. Immunological aspects of epilepsy. Pharmacol Rep. 2010; 62:592-607.
2.  Kelompok Studi Epilepsi. 2014. Pedoman tatalaksana epilepsi. PERDOSSI. Edisi Kelima. Airlangga University Press.
3.  Orozco-Suarez S, Feria-Romero I, Rayo D, Diegoperez J, Fraire M, Sara J. et al. 2012. Adaptive immune response in epilepsy. Dalam: Kanwar, J. (ed). Recent Advances in Immunology to Target Cancer, Inflammation and Infections. Croatia;. pp 135-55.
4.  Cojocaru IM, Cojocaru M. Reactions of the immune system in epilepsy. Maedica. 2010; 5(3): 201-6.
5.  Xu D, Miller SD, Koh S. Immune mechanisms in epileptogenesis. Frontiersin. 2013;7:1-8.
6.  Kalinin VV, Subbotin KY, Yermakova NG. The Interrelationship between clinical and immunity variables in epilepsy. J Epileptol. 2016;24: 95-104
7.  Aronica E, Ravizza T, Zurolo E, Vezzani A. . Astrocyte immune responses in epilepsy. Glia. 2012; 60:1258-68.
8.  Shimada T, Takemiya T, Sugiura H, Yamagata K. Role of inflammatory mediators in the pathogenesis of epilepsy. Mediators Inflamm. 2014;901-2.
9.  Mlodzikowska-Albrecht J, Steinborn B, Zarows M. Cytokines, epilepsy and antiepileptic drugs: Is there a mutual influence ?. Pharmacol Rep. 2007; 59: 129-38