## DAMPAK PEMBERIAN KADMIUM TERHADAP
KADAR PROGESTERON DAN EKSPRESI PROSTAGLANDIN F2 α

## PADA UTERUS TIKUS WISTAR
Inda Corniawati 1) , Edi Mustofa 2) , Retty Ratnawati 3)
1) Program Studi Kebidanan Samarinda Poltekkes Kemenkes Kaltim,
2) Laboratorium Obstetri dan Ginekologi RSU Dr. Saiful Anwar Malang dan Bangil
3) Laboratorium Ilmu Faal Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya inda_corniawati@yahoo.co.id
Abstract. Cadmium pollution level in the Mahakam river water reported to be 0.06 mg / L., It can cause toxicity to  the surrounding  community who use for their  daily needs.  Female  age group 6-18 years are at risk of impacts on the reproductive system.The goal of research is to prove the effect of giving Cadmium Acetate Dihydrate to the decreasing of progesteron rate, increasing PGF2 ∝ expression of uterine tissue of rats wistar strain. This is the experimental laboratory  post-test  only  control  group  using  Rattus  norvegicus  of  wistar  strain.  Analyzed using  Shapiro-Wilk,  One  Way  Anova  (uji  F),  simple  linear  regression  analysis,  and  Pearson correlation  test. The  finding  of  the  research  indicated  that  the  administration  of  Cadmium Acetate  Dihydrate  of  concentration  0.03  ppM;  0.06  ppM;  0.09  ppM  could  decrease progesteron level p=0.000. However, The data were analyzed using LSD the decrease in the level of progesteron did not depend on the concentration of Cadmium Acetate Dihydrate, on the increase of expression PGF2 ∝ of basal zone p=0.000, stratum vascular p=0.000. Keywords: Cadmium Acetate Dihydrate, Toxicity, Dismenore primer, Progesteron, PGF2 ∝
Abstrak. Tingkat  pencemaran Kadmium pada  air  sungai  Mahakam  dilaporkan  mencapai 0,06  mg/L.,  hal  ini  dapat  menyebabkan  toksisitas  bagi  masyarakat  sekitar  yang menggunakan  untuk  kebutuhan  sehari-hari.    Perempuan  usia  6-18  tahun  merupakan kelompok  yang  beresiko  terkena  dampak  terhadap  sistem  reproduksi.  Tujuan  penelitian untuk  membuktikan  dampak  pemberian  kadmium  terhadap  penurunan  kadar  progesteron dan  peningkatan  ekspresi  PGF2 ∝ jaringan  uterus  tikus  wistar.  Jenis  penelitian  ini  adalah eksperimental laboratorik post test only with control group pada tikus wistar. Analisa data uji Shapiro-Wilk,  Anova  One  Way, regresi  linier  sederhana  dan  korelasi Pearson. Hasil penelitian  pemberian Cadmium  Acetate  Dihydrate konsentrasi  0.03;  0.06;  0.09  ppM menurunkan  kadar  progesteron  p=0.000  namun  uji LSD menunjukkan  penurunan  kadar progesteron  tidak  tergantung  konsentrasi.  Adanya  peningkatan  ekspresi  PGF2 ∝ zona  basal p=0.000, stratum vascular  p=0.000.
Kata  Kunci: Cadmium  Acetate  Dihydrate ,  Toksisitas,  Dismenore  primer,  Progesteron, PGF2 ∝

## PENDAHULUAN
Disminore  primer  ditandai  dengan kondisi  hiperkontraktilitas  otot  polos  dan iskemia  pada  uterus  yang  kemudian  me- nyebabkan  terjadinya  nyeri  (Hillard,  2007) karena  gangguan  ini  sifatnya  subyektif, intensitasnya  sulit  dinilai  dan  menyebab- kan  seorang  perempuan  tidak  produktif
lagi  (Dawood  2006).  Angka  kejadian  di Kelurahan  Muara  Sanga  –  Sanga  di  RT. 003  dan  004  remaja  putri  usia  6  –  18 Tahun  mengeluh  nyeri  haid  dalam  siklus menstruasi  (Laporan  Kebidanan  Komu- nitas  2011).  Badan  Penelitian  dan  Pe- ngembangan  Kemendagri  tahun  2010 melaporkan kandungan Kadmium pada air Sungai  Mahakam  :  0,06  mg/L.  Angka

## PENELITIAN
tersebut melebihi  standar  yang  ditetapkan pada  Peraturan  Daerah  Kalimantan  Timur tahun  2001,  yakni  0,01  mg/L  sedangkan standart  air  minum  menurut  WHO  tahun 2010  kandungan  Kadmium  0.1  µg/L. Kadmium telah dibuktikan
mimicry
Kalsium  melalui  saluran  type  L  tegangan Ca 2+ (Chedrese et al ., 2006) sehingga da- lam sel granulosa ovarium Cd 2+ dapat me- ngurangi  kemampuan  FSH  untuk  meng- ikat reseptor FSH (FSH-R) dan mengubah produksi  steroid  (Priya et  al .,  2004;
Chedrese et  al .,  2006).  Kadmium  juga menggangu  sintesis  progesteron  melalui Steroidogenik  Protein  Acut (STAR)  dan kolesterol  P450  dibawah  kendali cAMP dependent (Zhang and Jia,  2007). Godt et al .,  (2006)  Kadmium  secara  luas  didis- tribusikan  dalam  tubuh  berikatan  dengan albumin  sedangkan  lapisan  epitel  pem- buluh  darah  endometrium    merupakan endothelium  dan  lapisan  epitel  itu  sendiri sebagai  garis  pertama  pertahanan karena adanya  toksisitas  Kadmium  memberikan sinyal (cascade) yang  memicu  pelepasan Prostaglandin (Ye Chun Ruan et al ., 2011)
Pelepasan  prostaglandin  oleh  endome- trium  menyebabkan  otot  polos  uterus berkontraksi,  menurunkan  aliran  darah  ke endometrium,  meningkatkan  hipersensiti- vitas  saraf  tepi  dan  degradasi  lapisan jaringan  endometrium.  Selain  itu  berda- sarkan  Macintyre et  al., 2007  seperti  otot polos  lainnya  kontraktilitas  miometrium terutama  diatur  oleh  konsentrasi  ion kalsium  (Ca 2+ )  bebas  di  intraseluler  dan adanya  peningkatan  Ca 2+ menyebabkan Ca 2+ mengikat  kalmodulin.  Penelitian  ini bertujuan untukmembuktikan dampak pemberian  kadmium  terhadap  penurunan kadar  progesteron  dan  peningkatan  eks- presi PGF2 ∝ jaringan uterus tikus wistar.

## METODE
Penelitian  ini  menggunakan  desain eksperimental  laboratorik post  test  only
with  control  group pada  tikus  betina  galur wistar  berusia  10  –  12  minggu,  berat  ba- dan  180  –  250  gram.  Berjumlah  24  ekor. Dilakukan  di  laboratorium  Fisiologi  Fakult- as  Kedokteran  Universitas  Brawijaya Malang  pada  bulan  Agustus  –  Oktober 2013.  Hewan  coba  ada  6  ekor  kelompok kontrol  negatif  dan  kelompok    perlakuan personde  Kadmium  konsentrasi  0.03; 0.06;  0.09  ppM/Kg/BB/hari  dengan  jumlah masing  –  masing  6  ekor  selama  42  hari. Hewan coba dibedah fase diestrus

## Konsentrasi Kadmium
Cadmium  Acetate  Dihydrate  Merck KGaA  Germany.  Larutan  Stok  Cadmium Acetate Dihydrate (CH 3 COO) 2 Cd. 2 H 2 O 1000 mg/L dibuat dengan melarutkan ser- buk Cadmium Acetate Dihydrate (CH 3 COO) 2 Cd. 2 H 2 O  ke  dalam  1000  ml aquabidest  kemudian  larutan  uji  dibuat dengan mengencerkan larutan stok sesuai dengan berat badan tikus yang di timbang setiap  minggu.  Pembuatan  Konsentrasi Cadmium  Acetate  Dihydrate  dilaksanakan di  Laboratorium  Analisis  Kimia  Politeknik Negeri Malang.

## Pengukuran Kadar Progesteron
Dilakukan pemeriksaan kadar proges- teron  serum  dengan  metoda Enzyme- linked  immunosorbent  assay (ELISA) menggunakan  antibody  spesifik  untuk rat
Progesteron Medicine® R&D Nomer REF.DZE30580  dengan  prosedur  awal sampel diambil dari darah disimpan dalam suhu  -80°C  sebelum  diperiksa  diamkan pada  suhu  ruangan  (18-25°C).  Pada sumur  mikrotiter  yang  telah  dilapisi antibodi anti  rat  PROG yang  sudah diaktivasi  kemudian  tambahkan  sampel serum tikus 1 µg/mL yang telah diinkubasi selama  2,5  jam  pada  suhu  4°C  dengan dishaker.  Kemudian  dilakukan  pencucian 4x  dan  ditambahkan  biotinylated  antibody HRP-Conjugated  Streptavidin dan  diinku- basi  selama  45  menit  sambil  dishaker. Selanjutnya  dilakukan  pencucian  kembali
dan  ditambahkan  TMB substrat  solution untuk  memberikan  warna  pada  Rat  Prog yang  terikat  dan  diinkubasi  kembali selama  30  menit.  Reaksi  dihentikan  de- ngan penambahan stop solution kemudian dibaca  dengan  ELISA Reader pada  450 nm.  Hasil  yang  didapatkan  diplot  pada kurva  standart  untuk  mendapatkan  kadar progesteron ng/mL.
Pengukuran Ekspresi PGF2 ∝ Uterus Ekspresi  PGF2 ∝ secara  immunohi- stokimia dengan cara organ uterus setelah di  fiksasi,  dehidrasi,  claring  (direndam dalam  xylol),  parafinisasi  lalu  dibuat  blok pada  cetakan  berlabel.  Pemotongan  ute- rus irisan 10 µm. Langkah imunohistokimia dengan  Deparafinisasi  –  Rehidrasi,  pre- parat  poly-L-Lysine  dikeringkan  diinkubasi Peroxidase  Block.  3–4%(v/v)  Hydrogen peroxide  dalam  PBS,  blocking  Protein Block  0.4%,Post  Primary. Rabbit  anti mouse  IgG (<10  μg/mL)  in  10%  (v/v) animal serum in tris-buffered saline/0.09% ProClin™  950.  Novolink™  Polymer.  Anti- rabbit Poly-HRP-IgG (<25μg/mL)
containing 10%  (v/v) animal  serum  in  tris- buffered  saline /0.09%  ProClin™  950,
Encerkan  antibodi  sekunder  berlabel NovoLink  Polymer  dalam  PBS  sampai konsentrasi  dan  volume  yang  diinginkan (Novolink™  Polymer.  Anti-rabbit  Poly- HRP-IgG (<25μg/mL) containing 10% (v/v) animal serum in tris-buffered saline/0.09% ProClin™  950)  selanjutnya  tetesi  dengan
SA-HRP ( Strept avidin horseradish
peroxidase ) 1:1000 dalam PBS selama 40 menit,  cuci  dengan  PBS,  tetesi  DAB Chromogen.  1.74%  w/v  3,3’  –  diamino- benzidine,  counterstain  dengan mayer’s hematoxilen selama 30 menit, cuci dengan aquadest biarkan dalam suhu 27°C - 33°C langkah  terakhir mounting entelan  100% tutup  dengan  cover  glass.  Diteliti  di mikroskop  OlyVIA  menghitung  intensitas warna  imunohistokimia  berdasarkan grey level pada  channel  magenta  dan  yellow menggunakan corel  photo  paint bagian
jaringan  yang  berwarna  cokelat  pada daerah  zona  basal  endometrium,  stratum vasculare  myometrium  dan  perimetrium  / tunika serosa dengan pembesaran 200x

## Metode Analisa Data
Pembuktian hipotesis penelitian menggunakan  Analisa  data  diuji  dengan menggunakan  uji Shapiro-Wilk, uji Anova One  Way (uji  F) , uji  analisis  regresi  linier sederhana,  dan  uji  korelasi Pearson. Di analisis  dengan  menggunakan soft-ware SPSS ( Statistical  Product  And  Servise Solution ) for Windows 19.0.

## HASIL

## Uji perbandingan kadar progesteron
Data  hasil  uji Anova  one  way menunjukkan  perbedaan  yang  signifikan pada  rerata  kadar  progesteron  keempat kelompok  sampel  pengamatan  dengan nilai p-value =  0.000<0.05,  sehingga pemberian Cadmium  Acetate  Dihydrated dengan  konsentrasi  0,03;  0,06;  0,09  ppM mampu  menurunkan  kadar  progesteron serum  tikus  wistar  betina.  Uji  LSD menunjukkan perbedaan yang tidak signifikan  antar  konsentrasi  sehingga semua  konsentrasi  mempunyai  kemam- puan  yang  sama  dalam  menurunkan kadar  progesteron  serum  tikus  wistar betina,
Gambar  1.  Grafik  nilai  mean  ±  standart deviasi  kadar  progesteron  dengan perlakuan konsentrasi kadmium
bertingkat
Uji perbandingan ekspresi PGF2 ∝ di zone basal.
Uji Anova  one  way pada  data  ekspresi PGF2 ∝ di zone basal diperoleh ada perbe- daan  yang  bermakna  peningkatan  rerata ekspresi  PGF2 ∝ keempat  kelompok  sam- pel  pengamatan  dengan  nilai p-value = 0.009 < 0.05 . Uji LSD tidak ada perbedaan yang  bermakna  pada  pening-katan  rerata ekspresi  PGF2 ∝ antara  kelompok  kontrol (185.02±5.71 a bits) dengan kelompok per- lakuan  pemberian  Kadmium  konsentrasi 0.03 ppM (172.92±6.12 ab bits)
Gambar  2.  Grafik  nilai  mean  ±  standart deviasi  ekspresi  PGF2α  zona  basal dengan perlakuan konsentrasi kadmium bertingkat Sedangkan konsentrasi 0.09ppM
(135.08±19.26 c bits)  dianggap  lebih  mam- pu  mempercepat  penurunan  skala  inten- sitas  warna  yang  menunjukkan  ekspresi PGF2 ∝ di  zona  basal  bila  dibandingkan dengan konsentrasi yang lain.
Uji  perbandingan  ekspresi  PGF2 ∝ di Stratum Vascular
Berdasarkan  hasil  uji Anova  one  way pada data ekspresi PGF2 ∝ di stratum vas- cular  ada  perbedaan  yang  bermakna rerata ekspresi PGF2 ∝ keempat kelompok sampel  pengamatan  dengan  nilai p-value =  0.000< 0.05 menunjukkan  ada  pengaruh pemberian Kadmium berbagai konsentrasi
terhadap  peningkatan  ekspresi  PGF2 ∝ pada  miometrium  tikus  betina  Wistar.  Uji LSD uji  perbandingan  berganda  dengan uji LSD menunjukkan  bahwa  ada  per- bedaan  yang  bermakna  rerata  ekspresi PGF2 ∝ di  stratum  vascular  antara  ke- lompok kontrol (177.97±5.33 a bits) dengan kelompok  perlakuan  pemberian  Kadmium konsentrasi  0.03  ppM  (160.53±3.33 b bits), juga  berbeda  dengan  konsentrasi  0.06 ppM  (145.83±3.09 c bits),  dan  dengan konsentrasi 0.09 ppM (134.88±7.99 d bits).
Gambar  3.  Grafik  nilai  mean  ±  standart deviasi  ekspresi  PGF2α  zona  basal dengan perlakuan konsentrasi kadmium bertingkat
Hal  ini  menunjukkan  ada  pengaruh pemberian Kadmium berbagai konsentrasi terhadap  ekspresi  PGF2 ∝ pada  mio- metrium  tikus  betina  galur  Wistar  yaitu mampu  menurunkan  skala  intensitas warna yang menunjukkan ekspresi PGF2 ∝ di  stratum vascular. konsentrasi  0.09 ppM mempunyai  kemampuan  paling  cepat dalam menurunkan skala intensitas warna yang  menunjukkan  ekspresi  PGF2 ∝ pada stratum vascular miometrium.
Hasil  immunohistokimia  ekpresi  PGF2α uterus di zona basal dan stratum vascular ditunjukkan pada Gambar 4.
Gambar  4.  Gambaran  ekspresi  PGF2α Uterus tikus betina galur wistar  dengan pembesaran 200x :
A. Zona  Basal  Endometrium  :  Kontrol negatif tanpa pengecatan Prostaglandin F2 α tidak ada warna coklat.
B. Peningkatan  ekspresi  Prostaglandin F2 α positif  (sel  basalis    endometrium berwarna  coklat  kuat  dengan  range intensitas 100,07 –131,06 bits C. Penurunan  ekspresi  Prostaglandin  F2 α positif  (sel  basalis  endometrium)  ber- warna  coklat  lemah  dengan  range intensitas 132,06 – 162,06 bits
D. Stratum  Vaskuler  Miometrium  :  Kontrol negatif tanpa pengecatan Prostaglandin F2 α tidak ada warna coklat.
E. Peningkatan  ekspresi  Prostaglandin
F2 α positif  (Stratum  vaskuler  miome- trium)  berwarna  coklat  kuat  dengan range intensitas 100,07 –131,06 bits F.  Penurunan  ekspresi  Prostaglandin  F2 α positif  (Stratum  vaskuler  miometrium berwarna  coklat  lemah  dengan  range intensitas 163,06 – 193,06 bits
Uji  analisis  regresi  pengaruh  ekspresi PGF2 ∝ terhadap kadar progesteron.
Hasil  analisis  regresi  diperoleh  ada pengaruh  yang  sangat  bermakna  antara ekspresi  PGF2 ∝ di  zone  basal  terhadap kadar  progesteron  serum  tikus  betina
galur  Wistar  dengan  persamaan  regresi linier  yaitu      =  0.001x  +  3.152  atau  pro- gesteron    =  0.001(ekspresi_PGF2 ∝ )  +
3.152  dengan p-value =  0.009< ∝ sedang- kan prosentase pengaruh ekspresi PGF2 ∝ di  zone  basal  terhadap  penurunan  kadar progesteron  adalah  koefisien  korelasi  R 2 =0.3596.  Hal  ini  berarti  bahwa  dalam penelitian  ini  kadar  progesteron  pada serum  tikus  betina  galur  Wistar  dipe- ngaruhi  oleh  ekspresi  PGF2 ∝ di  zone basal sebesar 36%.

## Gambar 5. Persamaan regresi pengaruh ekspresi PGF2α di zone basal terhadap kadar progesteron
Hasil  analisis  regresi  juga  diperoleh  ada pengaruh  yang  sangat  bermakna  antara ekspresi  PGF2α  di  stratum  vascular  ter- hadap  kadar  progesteron  pada  serum tikus  betina  galur  Wistar.  Hal  ini  ditun- jukkan  dengan  model  persamaan  regresi linier  yaitu    ƴ  =  0.002x  +  2.987  atau progesteron
= 0.002 (ekspresi_ PGF2α)+2.987  dengan p-value =  0.000< ∝ sedangkan  prosentase  pengaruh  ekspresi PGF2α  di  stratum  vascular  terhadap penurunan  kadar  progesteron  adalah koefisien  korelasi  R 2 =  0.5551  Hal  ini berarti  dalam  penelitian  ini  kadar  pro- gesteron  pada  serum  tikus  betina  galur wistar dipengaruri oleh ekspresi PGF2 ∝ di Stratum Vascular sebesar 55%.
Gambar 6. Persamaan regresi pengaruh ekspresi  PGF2α  di  Stratum  Vascular terhadap kadar progesteron

## PEMBAHASAN
Dismenore  primer  adalah  karena produksi  Prostaglandin  (PG).  PG  adalah senyawa  seperti  hormon  yang  berfungsi sebagai  mediator  dari  berbagai  respon fisiologis  seperti  peradangan,  kontraksi otot,  pelebaran  pembuluh  darah,  dan agregasi  trombosit.  Prostaglandin  adalah bentuk  modifikasi  dari  asam  lemak  tak jenuh,  melalui  jalur  siklooksigenase,  yang disintesis  di  hampir  semua  sel-sel  tubuh (Buddhakala.2007).  Studi  menunjukkan bahwa berbagai tingkat PG dalam saluran reproduksi  wanita  mempengaruhi  siklik regresi  korpus  luteum  dan  pelepasan endometrium.  PG  mungkin  memediasi efek  hormon  luteinizing  pada  ovulasi (Buddhakala.2007).  Diduga  adanya  pe- ningkatan  sintesis  prostaglandin  karena toksisitas  kadmium  yang  masuk  ke  sel melalui  transport mimicry  ionic kalsium (Thévenod.2008). Penelitian ini membukti- kan  penurunan  kadar  Progesteron  Serum sesuai  dengan  penelitian  Henson  dan Chedrese,  2004;.  Massanyi et  al .,  2005 produksi  tertinggi  progesteron  (44.30  ± 6.00 ng/mL) ditemukan dalam pengobatan tipe  B  pada  invivo  ketika  dosis  CdCl 2 meningkat menjadi 20 ng produksi proges- teron  menurun  menjadi  34,94  ±  6,51 ng/mL  Pada  mimikri  ion  kalsium  Cd 2+ dalam  sel  granulosa  ovarium  dapat  me- ngurangi  FSH  dalam  proses  mengikat reseptor FSH (Priya et al ., 2004; Chedrese
et  al .,  2006)    dengan  mekanisme  adanya gangguan  pada  frekuensi  dan amplitudo sekresi  LH  selama  fase  folikuler  yang berperan  mengatur  fungsi  fase  luteal berikutnya  dan  mengatur  peran  regulasi LH  yang  konsisten  selama  fase  luteal maka  dengan  menurunnya  tingkat  FSH selama  fase  folikuler  dapat  menyebabkan fase  luteal  diperpendek  dan  terjadi pengembangan corpus luteal (Carr,
Beshay, 2011). Diduga mekanisme perok- sidasi  lipid  kadmium  mampu  mengurangi produksi  progesteron  dengan  menggang- gu  fungsi  enzim    steroidogenik,  sitokrom P450  (P450scc)  dan  3β-dehidrogenase hydroxysteroid  (3β-HSD)  yang  penting untuk  sintesis  progesteron  (Henson  dan Chendrese,  2004).  Pada  paparan  invivo ketika  diberikan  5,0  mg/kg  CdCl 2 yang diberikan  pada  fase  proestrus  selama  30 hari  ada  penurunan  yang  signifikan        ( P value <  0,05)  tingkat  serum  progesteron. Sedangkan  CdCl 2 dengan  konsentrasi 10.0  mg/kg  pada  fase  diestrus  ada penurunan  yang  signifikan  pada  proges- teron  serum.  Perlakuan  yang  terakhir menunjukkan  bahwa  pemberian  CdCl 2 dekat  dengan  lonjakan  LH  lebih  jelas me- nunjukan  terjadinya  penghambatan  serum progesterone  (Massanyi et  al .,  2005) Sedangkan dari hasil penelitian ini membuktikan  penurunan  kadar  proges- teron  tidak  tergantung  konsentrasi Cad mium  Acetate  dihydrate ,  hasil  ini  berbeda dengan penelitian – penelitian yang sudah ada  yang  berkaitan  dengan  besaran konsentrasi kadmium.
Hasil  penelitian  ini  membuktikan  ada peningkatan  ekspresi  PGF2α  di  zona basal  dan stratum  vascular  diduga Kadmium  secara  luas  didistribusikan  da- lam  tubuh  berikatan  dengan  sel  darah merah (Godt et al ., 2006) dan transportasi Kadmium mimicry Kalsium  menggunakan ATP  dan  penyerapan  Kadmium  ke  ja- ringan  atau  organ  sasaran  dengan endositosis  protein  dengan  mekanisme epitel mengangkut Cd ion untuk masuk ke
jaringan atau organ target sehingga konju- gat  yang  telah  terbentuk  memiliki  kecen- derungan sebagai substrat (reseptor endo- cytotic)  yang  merupakan  media  untuk transportasi  (Zalups,  Ahmad,  2002).  Bukti bahwa  transporter  logam  divalen  protein memainkan  peran  penting  dalam  penye- rapan Cadmium gastrointestinal (Kantserova et al., 2012) dinyatakan bahwa  penelitian  pada  tikus knock  out (KO)  menunjukkan  bahwa  protein  trans- porter  lain  terlibat  dalam  penyerapan Kadmium.  Menurut  bukti  eksperimental menunjukkan  saluran  Ca  dapat  berfungsi sebagai saluran molekuler  yang memung- kinkan  ion  Cd  ekstraseluler reflux intra- seluler  pada  jaringan  atau  sel  epitel (Zalups,  Ahmad.,2002).  Lapisan  epithel endometrium  dan  endotheliumnya  ber- peran  sebagai  sensor  secara  dinamis menghadapi  perubahan  lingkungan  eks- ternal  dan  regulator  pada  peristiwa fisiologis  dan  patologis  yang  berbeda, salah  satu  bentuk  pertahanan  dengan adanya  kaskade  sinyal  pelepasan  PG diduga  hal  ini    memicu  otot  polos  uterus berkontraksi,  menurunkan  aliran  darah  di endometrium,  meningkatkan  hipersensiti- vitas  saraf  tepi  dan  degradasi  lapisan jaringan  endometrium  (Ye  Chun  Ruan et al., 2011)  selanjutnya  aksi  prostaglandin melalui  komunikasi  lokal  yaitu  komunikasi yang  terjadi  melalui  zat  kimia  yang dilepaskan  ke  cairan  ekstrasel  untuk  ber- komunikasi  dengan  sel  lain  yang  berde- katan  (sinyal  parakrin)  atau  sel  itu  sendiri (sinyal autokrin).
Penelitian  ini  membuktikan  adanya pe-ningkatan  ekspresi  PGF2α  jaringan endo-metrium  Zona  Basal  dapat  menga- kibatkan  penurunan  kadar  progesteron dalam  serum  tikus  betina  galur  wistar sebesar  36%  dan  55%  pada  ekspresi PGF2α  miometrium  stratum  vascular. Penelitian  yang  mendukung  dilakukan (Tsai et  al. ,2001)  pengobatan  Corpus
Luteum  dengan  PGF2a  akan  menye- babkan  translokasi  dan  aktivasi  cPLA 2
melalui  sejumlah  jalur  intraseluler  yang memungkinkan  pembebasan  asam  araki- donat  dari  membran  fosfolipid.  Selain  itu PGF2a  juga  mengatur  protein  StAR  lang- sung,  pada  penelitian  CL  tikus,  protein StAR  menurun  1  jam  setelah  pengobatan PGF2α,  sedangkan  StAR  mRNA  tidak berubah  konsentrasinya  secara  fisiologis. Goyer  (1996)  menegaskan  bahwa  pro- gesteron  harus  terus  menerus  ditinggikan untuk  mencegah  pengurangan  akut  pada progesteron yang memungkinkan kontrak- tilitas  uterus  mendadak  dan  kehilangan kehamilan  (Diaz et  al., 2000).  Menurut Fortier et al. , 2008 sel-sel epitel melepas- kan  sel  stroma  PGF2  dan  PGE2.  PG kemudian  beraksi  pada  sel-sel  tetangga untuk  mengatur  fungsi  endometrium  atau perjalanan  di  seluruh  sel  dan  jaringan untuk  mencapai  ovarium  dan  menim- bulkan  efek  luteolitik  atau luteotrophic untuk mengatur produksi progesteron.

## KESIMPULAN
Cadmium  Acetate  Dihydrate  dengan konsentrasi  0.03;  0.06;  0.09ppM  dapat menurunkan  kadar  progesteron  dan  me- ningkatan  ekspresi  PGF2α  uterus  tikus betina galur wistar dimana dengan adanya peningkatan ekspresi PGF2α uterus mam- pu menurunkan kadar progesteron serum.

## DAFTAR PUSTAKA
Buddhakala N. (2007) Physiological Study
Of  The  Effects  Of  Ginger  Oil  On  Rat Uterine Contraction . Suranaree
University Of Technology.
Ballatori  N.  (2003) Transport  of  Toxic Metals  by  Molecular  Mimicry, New York, USA
Carr RB and Beshay EV, 2011 dalam Yen and Jaffe’s Reproductive Endo- crinology ,  7 th Edition  Copyright 2014 Elsevier.
Dawood, MY and Khan-Dawood, Firyal S.( 2007) Clinical  efficacy  and  differential inhibition  of  menstrual  fluid  pros- taglandin  F2α  in  a  randomized, doubleblind,  crossover  treatment  with plasebo,  acetaminophen,  and  ibu- profen  in  primary  dysmenorrhea . American  Journal  of  Obstetrics  & Gynecology Volume  196,  Issue  1 Pages 35.e1-35.e5.
F.J. Diaz a, L.E. Anderson a, Y.L. Wua, A. Rabot a, S.J. Tsai b, M.C. Wiltbank a. (2002) Regulation  of  progesterone and  prostaglandin  F2a  production  in the  CL.  Molecular  and Cellular  Endo- crinology 191 (2002) 65_/80
Fortier,  M.A.,  Krishnaswamy,  K.,  Danyod,
G.(  2008) A  Postgenomic  integrated view  of  prostaglandin:  Implication  for other  body  sistems. Journal  of  Physi-
ology and Pharmacology; 59, Suppl 1, 65-89.
Godt J et al., 2006 The toxicity of cadmium and  resulting  hazards  for  human health University of Berlin, Germany.
Goyer R.A. (1996) Toxic Effects Of Metals. In  Casarett  And  Doull’s  Toxicology. The  Basic  Sciencie  Of  Poison. Fifth Edition,  Klaassen,  C.D  Edition  Mc Graw-Hill Health Professios Division.
Gill  G: Biosynthesis,  secretion,  and  meta- bolism  of  hormones  .  In:  Endocrino- logy and Metabolism, 2nd ed. McGraw-Hill, 1987; 11 – 32. 2.
Harel,  Zeev  MD.  (2006)  Dysmenorrhea  in Adolescents  and  Young  Adults:  Etio-
logy  and  Management  . J  Pediatr Adolesc Gynecol 19:363-371

## Henson  M.C  and  Chedrese  J.(  2000)
Endocrine  Disruption  by  Cadmium,  a Common Environmental Toxicant with Paradoxical  Effects  on  Reproduction . Canada
Kantserova  Np et  al., 2012 Correlation  of intracellular Ca(2+)-dependent protein ase  activity  and  the  content  of  mem- brane  lipid  components  in  mussel, Mytilus  edulis,  under  heavy  metal accumulation .
Laporan  Praktik  Kebidanan  komunitas, 2010.  Mahasiswa  Politeknik  Kese- hatan  Kalimantan  Timur  di  Keca- matan    Sanga  –  Sanga  Kabupaten Kutai Kartanegara.

## Massànyi  P,  Lucàć  N,  et  al.,  (2007)
Female  Reproductive  Toxicology  of Cadmium. Acta  Biologica  Hungarica
58 (3), pp. 287–299
Thevenod  F.  2010 Catch  Me  If  You  Can! Novel Aspects of Cadmium Transport in Mammalian cells.

## Ye Chun Ruan,Wenliang Zhou, and Hsiao
Chang  Chan.  2011 Regulation  of
Smooth  Muscle  Contraction  by  the
Epithelium:  Role  of  Prostaglandins ,
Hong Kong.
Zhiang et  al .,  (2010) Rat  Ovarian  Follicle Bioassay  Reveals  Adverse Effects  Of Cadmium  Chloride  (CdCl2)  Exposure On  Follicle  Development  And  Oocyte Maturation.Toxicology  And  Industrial Health . SAGE.