Jurnal Farmasi Galenika ( Galenika Journal of Pharmacy ) 2018; 4 (1): 50 – 67 ISSN : 2442-8744 (electronic) http://jurnal.untad.ac.id/jurnal/index.php/Galenika/index
DOI : 10.22487/j24428744. 2018.v4.i1.9969
Review  :  Penggunaan Drosophila  melanogaster Sebagai  Organisme  Model Dalam Penemuan Obat
( Review : Application of Drosophila melanogaster as Model Organism in Drug Discovery )

## Firzan Nainu
Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar, Indonesia, 90245
Article Info:
Received: 15 Maret 2018 in revised form: 25 Maret 2018
Accepted: 30 Maret 2018
Available Online: 30 Maret 2018

## ABSTRACT
Pre-clinical testing of new drug candidates using a suitable model organism is one of the mandatory phases in drug discovery process. However, with the increasing  attention  of  the  world  community  to the  ethical  issues  raised  by the use of traditional  model organisms  such as  mice and rats, the existence of  alternative  model  organisms  is  urgently  required.  For that  purpose,  fruit fly Drosophila  melanogaster is  one  of  the  models  to  be  reckoned  with.  In addition  to  its  long  history  of  use,  this  model  organism  is  an  insect  behind the  success  of  scientists  in  studying  the  pathogenesis  of  diseases  ranging from various neuro degenerative diseases to metabolic syndromes related to obesity and diabetes mellitus. Therefore, it is not surprising that eight Nobel Prizes  have  been  awarded  to  researchers  who  used  Drosophila  in  their experimental  systems.  Successful  genome  mapping  has  shown  that Drosophila  has  a genetic similarity of about 75% with  humans.  Reinforced with  the  availability  of  various  disease  models  constructed  through  genetic manipulation  (mutant/transgenic)  or  chemical  induction,  Drosophila  is  a very promising model organism to be used in biomedical research. With the availability of  various disease  models and Drosophila melanogaster -related information that are easy to access, the use of the fruit fly disease model  in drug  discovery  process  is  one  of  the  most  important  breakthroughs  to consider.  It  is  possible  that  in  the  future  this  tiny  model  will  replace  the traditional model animals used in pre-clinical testing of new drug candidates.
Keywords : Fruit flies Biomedical research
Human diseases Drug discovery
Corresponding Author: Firzan Nainu Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin Makassar, 90245, Indonesia
Phone: 0411-588556
Email: firzannainu@unhas.ac.id
Copyright © 2018 JFG-UNTAD
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6th Style):
Nainu, F. (2018). Penggunaan Drosophila melanogaster Sebagai Organisme Model Dalam Penemuan Obat. Jurnal Farmasi Galenika : Galenika Journal of Pharmacy, 4 (1), 50-67. doi:10.22487/j24428744.2018.v4.i1.9969

## ABSTRAK
Uji  pra-klinis  kandidat  obat  baru  menggunakan  organisme  model  yang  sesuai  adalah  salah  satu  fase yang  wajib  dilaksanakan  dalam  proses  penemuan  obat.  Namun,  seiring  dengan  meningkatnya perhatian masyarakat dunia terhadap etika penggunaan organisme model tradisional seperti mencit dan tikus, keberadaan organisme model alternatif pun sangat diperlukan. Untuk tujuan tersebut, lalat buah Drosophila  melanogaster merupakan  salah  satu  model  yang  patut  diperhitungkan.  Selain  sejarah penggunaannya yang telah cukup lama, organisme model ini merupakan serangga di balik kesuksesan ilmuwan  dalam  mempelajari  patogenesis  penyakit  mulai  dari  penyakit  neurodegeneratif  hingga sindrom metabolik terkait obesitas dan diabetes melitus. Oleh karena itu, tidaklah mengherankan jika delapan  medali  Nobel  telah  diberikan  kepada  para  peneliti  yang  menggunakan  Drosophila  dalam eksperimen mereka. Pemetaan genom yang telah berhasil dilakukan menunjukkan bahwa  Drosophila memiliki  kemiripan  genetik  sekitar  75%  dengan  manusia.  Ditunjang  dengan  ketersediaan  berbagai model  penyakit  baik  melalui  manipulasi  genetik  (mutan/transgenik)  maupun  melalui  induksi  secara kimiawi,  Drosophila  merupakan  organisme  model  yang  sangat  menjanjikan  untuk  digunakan  dalam riset  biomedik.  Dengan  tersedianya  berbagai  model  penyakit  dan  informasi  terkait Drosophila melanogaster yang  mudah  untuk  diakses,  penggunaan  model  penyakit  berbasis  lalat  buah  dalam proses  penemuan  obat  merupakan  salah  satu  terobosan  yang  layak  untuk  dipertimbangkan.  Bukan tidak mungkin jika di kemudian hari model mungil ini akan menggantikan penggunaan hewan model tradisional dalam pengujian pra-klinik kandidat obat baru.
Kata Kunci : Lalat buah, Riset biomedik, Penyakit manusia, Penemuan obat

## PENDAHULUAN
Dalam riset penemuan obat, penggunaan organisme  model  sebagai  platform in  vivo pada level pra-klinik untuk pengujian kandidat senyawa obat  masih  merupakan  metode  yang  lazim digunakan  (Breyer et  al. ,  2015;  McGonigle  & Ruggeri,  2014;  Ruggeri et  al. ,  2014).  Melalui penggunaan organisme model tersebut, penyelidikan  mengenai  mekanisme  timbulnya suatu  penyakit  beserta  pendekatan  yang  dapat digunakan  untuk  mengatasinya  dapat  dilakukan secara seksama (Breyer et al. , 2015; McGonigle & Ruggeri,  2014).  Selain  itu,  organisme  model  juga sangat  bermanfaat  untuk  memberikan  gambaran umum  mengenai  mekanisme  kerja  kandidat  obat beserta  potensi  toksisitas  yang  mungkin  dapat terjadi  sebelum  obat  diuji  secara  klinik  pada manusia(McGonigle  &  Ruggeri,  2014;  Vogel  & Vogel, 2013).
Beberapa  hewan  yang  umum  digunakan  dalam pengujian  pra-klinik  kandidat  obat  baru  adalah mencit,  tikus,  marmut,  kelinci,  kucing,  dan  anjing (Vogel  &  Vogel,  2013;  Zuberi  &  Lutz,  2016). Secara filogenetik, hewan-hewan tersebut memiliki  kedekatan  kekerabatan  dengan  manusia
dan  karenanya  dapat  memberikan  informasi  yang cukup  akurat  mengenai  patogenesis  penyakit  pada tingkat seluler maupun molekuler (Vogel & Vogel, 2013).  Namun,  seiring  dengan  meningkatnya kepedulian  manusia  terhadap  kesejahteraan  hewan uji ( animal welfare ) yang digunakan dan kesadaran akan  konsep  hak-hak  binatang  ( animal  rights ), penggunaan  hewan-hewan  tersebut  dalam  riset pra-klinik  telah  mulai  dibatasi  (Giacomotto  & Ségalat,  2010;  Pandey  &  Nichols,  2011).  Hal  ini memberikan  tekanan  yang  cukup  besar  kepada para  peneliti  untuk  segera  mencari  organisme model alternatif yang dapat digunakan dalam riset penemuan obat.
Beberapa  organisme  model  alternatif  pun  mulai diperkenalkan untuk digunakan dalam penyelidikan patogenesis penyakit. Salah satu yang terkenal adalah lalat buah Drosophila melanogaster .  Organisme  ini  mulai  digunakan secara  luas  dalam  riset  pemodelan  beberapa  jenis penyakit dan penemuan obat baru
(Fernández ‐ Hernández et  al. ,  2016;  Pandey  & Nichols,  2011;  Strange,  2016;  Ugur et  al. ,  2016). Dengan  menggunakan  organisme  model  ini, peneliti  dapat  melakukan  skrining  kandidat  obat
secara  paripurna  pada  satu  hewan  utuh  ( whole animal ),  yang  tampaknya  masih  sulit  dilakukan pada  hewan-hewan  model  tradisional  seperti mencit, tikus, dan lainnya  (Giacomotto & Ségalat, 2010; Pandey & Nichols, 2011; Ugur et al. , 2016). Di dalam  artikel  ini, penggunaan D. melanogaster sebagai  organisme  model  dalam  riset  penemuan obat  akan  didiskusikan.  Tujuan  dari  penulisan artikel  ini  adalah  untuk  memberikan  informasi terkait  potensi  penggunaan D.  melanogaster sebagai  organisme  model  untuk  menyelidiki patogenesis beberapa penyakit meliputi neurodegeneratif, kanker, gangguan kardiovaskular,  penyakit  infeksi,  dan  gangguan sindrom  metabolik  seperti  obesitas  dan  diabetes melitus  dan  aplikasinya  dalam  penemuan  obat baru.  Lebih  lanjut,  berdasarkan  pengalaman selama dua tahun merintis riset menggunakan lalat buah Drosophila  melanogaster di  Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin, organisme model ini  sangat  berpotensi  untuk  digunakan  oleh  para peneliti  di  Indonesia  karena  memiliki  kemiripan genetik yang cukup besar dengan manusia (sekitar 75  %),  memberikan  hasil  yang  cepat  dan reprodusibel serta secara ekonomi tidak membebani peneliti.

## MENGAPA MENGGUNAKAN LALAT BUAH
Drosophila melanogaster ?
Lalat  buah Drosophila  melanogaster ,  yang  juga biasa dikenal dengan nama lalat cuka ( vinegar fly ), merupakan  spesies  serangga  dalam  ordo  Diptera dan  famili  Drosophilidae.  Lalat  ini  menjadi  pusat perhatian setelah Thomas Hunt Morgan memperkenalkan penggunaannya sebagai organisme  model  dalam  riset  genetika  pada  awal tahun  1900-an  (Markow,  2015).  Hingga  kini D. melanogaster telah diaplikasikan secara luas untuk menjelaskan  berbagai  fenomena  biologis  penting yang  juga  terdapat  pada  manusia,mulai  dariperan apoptosis dan fagositosis dalam perkembangan dan imunitas  (Meier et  al. ,  2000;  Nainu et  al. ,  2017; Nainu et al. , 2015; Nonaka et al. , 2017), pengaruh nutrisi dalam pengaturan fungsi biologis dan umur individu (Rajan & Perrimon, 2013), hingga makna cacat  genetik  terhadap  gangguan  fenotip  pada organisme  (Mackay, 2010; Nakanishi et al. ,  2011; Pandey & Nichols, 2011).
Drosophila  melanogaster merupakan  hewan  tidak bertulang  belakang  ( invertebrate )  dengan  ukuran tubuh  sekitar  3  mm.  Genom  serangga  famili
Drosophilidae  ini  berukuran  sekitar  180  MB (megabasa)  yang  tersebar  pada  empat  kromosom (Adams et  al. ,  2000).  Dengan  jumlah  kromosom yang  sedikit, D.  melanogaster kemudian  menjadi organisme  pilihan  untuk  mempelajari  mekanisme penyusunan  gen  pada  kromosom,  pengaturan aktivitas  dan  fungsi  gen,  serta  pola  mutasi  pada organisme  eukariotik  sederhana  (Pandey  & Nichols,  2011;  Ugur et  al. ,  2016;  Wangler et  al. , 2015). Walaupun memiliki genom yang sederhana, lalat  buah D.  melanogaster diperkirakan  memiliki kemiripan  genetik  dengan  manusia  sebesar  75  % (Chien et  al. ,  2002;  Pandey  &  Nichols,  2011; Reiter et  al. ,  2001).  Hal  inilah  yang  mendasari potensi penggunaan lalat buah Drosophila melanogaster sebagai organisme model dalam riset mekanisme penyakit dan penemuan obat.
Secara eksperimental, lalat buah memiliki beberapa  keuntungan.  Pertama,  lalat  buah  sangat mudah  dipelihara  dan  membutuhkan  biaya  yang relatif murah jika dibandingkan dengan organisme model  seperti  Zebrafish,  mencit,  dan  tikus (Giacomotto  &  Ségalat,  2010;  Pandey  &  Nichols, 2011; Strange, 2016). Hal ini sangat menguntungkan  bagi  para  peneliti  dengan  jumlah dana  yang  terbatas.  Kedua,  lalat  betina  dapat menghasilkan  30-50  telur  per  hari  dan  tiap  telur dapat  berkembang  menjadi  lalat  dewasa  dalam waktu  sekitar  10  hari,  sangat  berbeda  dengan mencit  yang  hanya  menghasilkan  sejumlah  kecil keturunan  dalam  waktu  3-4  bulan  (Panchal  & Tiwari,  2017).  Dengan  demikian,  penggunaan D. melanogaster dapat  memudahkan  peneliti  untuk memperoleh  hasil  eksperimen  dengan  populasi pengujian  yang  besar  sesegera  mungkin.  Ketiga, D.  melanogaster memiliki  masa  hidup  yang singkat  (sekitar  2-3  bulan)  sehingga  sangat  cocok untuk  digunakan  dalam  mempelajari  beberapa proses  biologis,  seperti  misalnya  mekanisme penuaan  ( aging ),  yang  sekiranya  akan  cukup  sulit diamati pada hewan-hewan uji yang lain (Brandt & Vilcinskas,  2013;  He  &  Jasper,  2014;  Sun et  al. , 2013).  Keempat,  penggunaan  lalat  buah D. melanogaster dalam penelitian tidak membutuhkan pengurusan  kode  etik  (Panchal  &  Tiwari,  2017; Pandey  &  Nichols,  2011),  sehingga  sangat mengefisienkan  waktu peneliti. Perbandingan lalat buah  dengan  hewan  model  lain  seperti  nematode transparan Caenorhabditis  elegans ,  zebrafish Danio  rerio ,  dan  mencit Mus  musculus dapat dilihat lebih detil pada Tabel 1 (Panchal & Tiwari, 2017).
Dengan  masa  hidup  sekitar  2-3  bulan,  lalat  buah Drosophila  melanogaster memiliki  usia  yang relatif  singkat  jika  dibandingkan  dengan  mencit, tikus, kelinci, bahkan manusia. Walaupun demikian, lalat buah turut merasakan berbagai fase kehidupan  seperti  yang  lazim  ditemukan  pada hewan  lainnya  seperti  fase  embrio,  fase  remaja (larva),  dan  fase  dewasa  melalui  sebuah  proses yang  disebut  sebagai  metamorfosis  (Markow, 2015;  Reaume  &Sokolowski,  2006).  Tentunya fase-fase  tersebut  dialami  oleh D.  melanogaster dalam  rentang  waktu  yang  tidak  terlalu  lama. Misalnya,  embrio  lalat  buah  dapat  berkembang menjadi  larva  instar  pertama  ( 1 st instar  larvae ) hanya  dalam  sehari  lalu  kemudian  berkembang menjadi  larva  instar  kedua  ( 2 nd instar  larvae )  dan ketiga  ( 3 rd instar  larvae )  berturut-turut  dalam waktu  satu  dan  dua  hari.  Pada  akhirnya,  larva instar  ketiga  akan  berubah  menjadi  pupa  dan setelah kurang lebih lima hari (pada suhu inkubasi
25°C),  lalat  dewasa  akan  keluar  dari  cangkang pupa  ( pupal  case )  untuk  selanjutnya  disebut sebagai  lalat  dewasa  (Reaume  &  Sokolowski, 2006).Siklus  hidup D.  melanogaster dapat  dilihat pada Gambar 1.
Lalat  buah  merupakan  organisme  model  pionir dalam  penemuan  berbagai  gen  terkait  fungsi- fungsi  biologis  yang  penting  bagi  organisme eukariotik, termasuk manusia. Misalnya, penemuan  gen  homeobox  yang  berperan  penting dalam  kontrol  genetik  selama  perkembangan embrio  (Carroll,  1995;  Pearson et  al. ,  2005), penemuan dnc sebagai  gen  pertama  yang diindikasikan  penting  dalam  proses  pembelajaran (Dubnau & Tully, 1998), penemuan period sebagai gen  pertama  terkait  irama  sirkadian  (Konopka  & Benzer, 1971), dan penemuan gen Tl (beserta Toll) sebagai  gen  (dan  jalur  sinyal)  terkait  imunitas alamiah  lalat  buah  (Lemaitre et  al. ,  1996)  yang juga  terdapat  pada  manusia  (Medzhitov et  al. ,
1997).  Melalui  penggunaan  berbagai  metode genetika,  gen-gen  yang  pertama  kali  ditemukan pada  Drosophila  kini  telah  ditemukan  pula  pada organisme lain, termasuk manusia. Hingga saat ini lima  Nobel  Prize  telah  diberikan  kepada  para peneliti  dalam  bidang Physiology  or  Medicine yang menggunakan organisme model D. melanogaster (Patel & Prokop, 2017).
PANGKALAN DATA DAN PUSAT INFORMASI TENTANG Drosophila

## melanogaster
Dalam  penelitian,  terutama  yang  berhubungan dengan  penemuan  senyawa  obat  dan  penyelidikan mekanisme kerja obat baru, penggunaan organisme model  dengan  genotip  mutan  maupun  transgenik sangat  dibutuhkan  (Bolon,  2004;  Brad  & Elizabeth,  2002;  Snaith  &  Törnell,  2002).  Mutan merupakan istilah yang digunakan untuk menggambarkan  kondisi  genetik  hewan  uji  yang telah mengalami mutasi sedangkan istilah transgenik  digunakan  untuk  menjelaskan  proses penyelipan  informasi  genetik  hewan  yang  satu  ke dalam  nukleus  hewan  yang  lain.  Pada  kasus D.
melanogaster misalnya,  kontruksi  berbagai  jenis lalat mutan maupun transgenik sangat dimungkinkan  karena  gen-gen  lalat  buah  telah berhasil dipetakan seluruhnya (Adams et al. , 2000; Hales et  al. ,  2015;  Li  &  Garza,  2004;  Pandey  & Nichols,  2011;  Venken  &  Bellen,  2007).  Hingga kini,  berbagai  jenis  lalat  mutan  maupun  lalat transgenik  telah  dihasilkan  dan  digunakan  secara
luas  dalam  penelitian  (Venken  &  Bellen,  2007; Yamamoto et al. , 2014).
Drosophila  melanogaster merupakan  salah  satu organisme  model  yang  banyak  digunakan  dalam eksperimen skrining genetik menggunakan metode forward  genetics ataupun reverse  genetics (Hales et al. , 2015). Forward genetics merupakan metode yang  digunakan  untuk  mengidentifikasi  gen  yang bertanggung  jawab  terhadap  munculnya  fenotip tertentu  (Gibson  &  Muse,  2009).  Misalnya, peneliti  menemukan  bahwa  selain  bermata  merah (fenotip  normal), Drosophila  melanogaster dapat pula  memiliki  mata  putih  (fenotip  yang  ingin diteliti).  Untuk  mengetahui  gen  apa  yang mempengaruhi perubahan  warna mata Drosophila, peneliti  dapat  menggunakan  metode forward
genetics .  Sebaliknya, reverse  genetics digunakan untuk  menganalisis  fenotip  dari  organisme  setelah gangguan  (dapat  berupa  mutasi)  dilakukan  pada gen  tertentu  yang  telah  diketahui  identitasnya (Gibson  &  Muse,  2009).Contoh,  seorang  peneliti berhasil  mengidentifikasi  keberadaan  gen  X  pada suatu organisme melalui proses sekuensing genom. Untuk  mengetahui  peran  gen  X,  proses  rekayasa genetika  dilakukan  untuk  menginduksi  mutasi pada  gen  tersebut  dan  fenotip  organisme  (dengan genotip  X  mutan)  yang  dihasilkan  kemudian diperiksa.
Saat  ini,  beberapa  pusat  stok  ( stock  centers )  telah menyediakan  berbagai  genotip D.  melanogaster (Wangler  &  Bellen,  2017).  Untuk  memesan genotip  yang  diinginkan,  peneliti  dapat  langsung menghubungi  pusat  stok  yang  bersangkutan melalui  telepon  maupun  email.  Daftar  pusat  stok dapat dilihat pada Tabel 2.
Selain  pusat  stok,  ada  pula  organisasi  nirlaba  para peneliti,  seperti  Drososhare  di  Eropa,  yang
mendedikasikan dirinya untuk mendistribusikan D. melanogaster kepada  para  peneliti.  Pengiriman D. melanogaster dapat dilakukan ke berbagai belahan dunia  menggunakan  paket  pos  biasa,  paket  pos tercatat,  maupun  paket  khusus  dengan  lama pengiriman  tergantung  pada  jenis  paket  yang digunakan.
Untuk  menunjang  penelitian  menggunakan D. melanogaster ,  saat  ini  berbagai  layanan online terpadu  dan  pangkalan  data  ( database )  yang mudah  diakses  telah  tersedia  secara  gratis. Beberapa  di  antaranya  dapat  dilihat  pada  Tabel  3. Sejumlah besar artikel telah membahas pangkalan data  internasional  dan  pusat  informasi D. melanogaster secara  detil  (Marygold et  al. ,  2016; Matthews et  al. ,  2005;  Panchal  &  Tiwari,  2017; Pandey  &  Nichols,  2011;  Wangler  &  Bellen, 2017).  Bagi  para  peneliti  yang  tertarik  untuk mempelajari prosedur penggunaan layanan- layanan  tersebut,  dapat  langsung  merujuk  pada literatur terkait.
APLIKASI Drosophila  melanogaster SEBAGAI ORGANISME MODEL PENYAKIT MANUSIA Untuk memudahkan
penelitian mengenai
patofisiologi  penyakit  dan  usaha  pencarian  obat baru,  para  peneliti  berupaya  mengkonstruksi penyakit-penyakit manusia pada berbagai organisme  model  termasuk D.  melanogaster (Pandey  &  Nichols,  2011;  Reiter,  2005;  Ugur et al. ,  2016).Walaupun  memiliki  tubuh  yang  sangat kecil  dan  memiliki  fenotip  yang  tidak  serupa dengan  manusia,  serangga  ini  telah  banyak digunakan  dalam  berbagai  jenis  penelitian  untuk mempelajari  patogenesis  penyakit-penyakit  pada manusia  (Ugur et  al. ,  2016).  Ada  banyak  contoh dimana peneliti telah menggunakan D. melanogaster sebagai  model.  Melalui  aplikasi tersebut, seperti yang akan dijelaskan dengan lebih detil  di  bawah  ini,  pengetahuan  penting  terkait mekanisme  timbulnya  berbagai  penyakit  manusia pada  tingkat  seluler  maupun  molekuler  telah berhasil  diperoleh  (Wangler  &  Bellen,  2017; Wangler et  al. ,  2015).  Kumpulan  informasi tersebut tentunya sangat berharga untuk digunakan
dalam  penemuan  dan  penelusuran  mekanisme kerja kandidat obat baru.
1. Drosophila  melanogaster sebagai  model penyakit neurodegeneratif
Sejak  diperkenalkan  pada  awal  abad  ke-20  oleh Thomas Hunt Morgan, lalat buah D. melanogaster telah  menjadi  salah  satu  organisme  model  pilihan untuk  mempelajari  anatomi  dan  fisiologi  sistem saraf pada eukariotik, termasuk mamalia (Bellen et al. ,  2010;  Hales et  al. ,  2015;  Reiter,  2005). Misalnya,  mutasi  pada  gen Notch diidentifikasi pada tahun 1915 dan dilaporkan setahun kemudian sebagai  mutasi  yang  menyebabkan  malformasi sayap  pada  Drosophila  (Bellen et  al. ,  2010) . Penemuan  ini  membuka  jalan  bagi  penemuan- penemuan  berikutnya,  termasuk Delta sebagai ligan Notch .  Pada  akhirnya  jalur  sinyal  Notch ( Notch  signaling  pathway )  pada D.  melanogaster pun  terungkap  dan  jalur  serupa  ditemukan  pada vertebrata, termasuk manusia (Bellen et al. , 2010).
Keuntungan  menggunakan  lalat  buah  adalah  sel saraf  (neuron)  dapat  dihilangkan  seluruhnya ( complete  ablation )  tanpa  membunuh  lalat  yang bersangkutan. Selain itu, ketika ingin menggunakan  jenis  transgenik,  gen-gen  manusia
terkait sistem saraf dapat diekspresikan hanya pada jaringan  tertentu  dengan  menggunakan  promoter spesifik  (Pandey  &  Nichols,  2011;  Reiter,  2005). Kentungan  lain  yang  dapat  dirasakan  ketika menggunakan D.  melanogaster pada  eksperimen skrining  genetik  maupun  farmakologi  adalah ketika ingin mengekspresikan protein tertentu pada D. melanogaster. Protein yang diekspresikan pada model  serangga  ini  dapat  diamati  dengan  lebih mudah  jika  dibandingkan  dengan  hewan  mamalia yang  lazim  digunakan  dalam  laboratorium  seperti mencit  dan  tikus.  Pengamatan  ekspresi  gen  target pada tubuh D. melanogaster dapat diamati dengan menggunakan  mikroskop  stereo  fluoresensi  ketika lalat  yang  bersangkutan  mengekspresikan  jenis protein transgenik yang berpendar (berfluoresensi) seperti  misalnya green  fluorescent  protein (GFP), red  fluorescent  protein (RFP),  dan  jenis  lainnya. Selain  itu,  lalat  buah Drosophila  melanogaster memiliki usia yang relatif singkat jika dibandingkan  dengan  mencit,  tikus,  kelinci, bahkan manusia sehingga  sangat sesuai digunakan sebagai  organisme  model  dalam  mempelajari patogenesis  penyakit  neurodegeneratif  dalam waktu  yang  lebih  singkat  (Pandey  &  Nichols, 2011).
Saat ini, para peneliti menggunakan D. melanogaster mutan  yang  kehilangan  fungsi  gen homolog ( loss of function ) ataupun D. melanogaster transgenik  yang  mengekspresikan gen  manusia  baik  secara  sistemik  maupun  secara khusus  pada  jaringan  tertentu  sebagai  model penyakit  manusia  (Pandey  &  Nichols,  2011; Ugur et  al. ,  2016).  Jenis-jenis  lalat  buah  hasil  rekayasa genetika  tersebut  sangat  bermanfaat  dalam penelitian  biomedik  dewasa  ini.  Namun,  perlu untuk  diketahui  bahwa  tidak  semua  mutan D. melanogaster dapat bertahan hidup hingga dewasa dan  kadang-kadang  fenotip  yang  dihasilkan melalui mutasi gen homolog pada Drosophila tidak menyerupai  fenotip  yang  dijumpai  pada  manusia ketika  gen  serupa  termutasi  (Reiter,  2005).  Untuk itu, pengetahuan mengenai kekuatan dan kelemahan  organisme  model  menjadi  sangat penting  untuk  dimiliki  oleh  seorang  peneliti sebelum  memutuskan  arah  dan  topik  penelitian yangakan  ia  kerjakan  (Pandey  &  Nichols,  2011; Reiter, 2005).
Drosophila  melanogaster telah  digunakan  secara luas  untuk  mempelajari  proses  biokimia  dan genetik  yang  terjadi  pada  organisme  eukariotik,
termasuk  pada  sistem  saraf  (Bellen et  al. ,  2010; Hales et  al. ,  2015;  Wangler et  al. ,  2015). Berlandaskan  hal  tersebut, D.  melanogaster kini mulai  digunakan  untuk  mempelajari  beberapa penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer,  Parkinson,  Huntington,  epilepsy,  dan amyotrophic  lateral  sclerosis (ALS)  (Pandey  & Nichols,  2011;  Reiter,  2005;  Wangler  &  Bellen, 2017; Yamamoto et al. , 2014). Dengan menggunakan  organisme  model,  kita  telah mengetahui bahwa kebanyakan penyakit neurodegeneratif  yang  disebabkan  oleh  hilangnya neuron-neuron spesifik secara progressif, misalnya penyakit  Parkinson  dan  Alzheimer,  berhubungan erat  dengan  pembentukan  agregat  protein  toksik dalam  lingkungan  intrasel  (Pandey  &  Nichols, 2011; Reiter, 2005). Selain itu, serupa dengan yang terjadi pada manusia, timbulnya penyakit neurodegeneratif pada lalat buah umumnya sejalan dengan  pertambahan  umur  (Bonner  &  Boulianne, 2011).
2. Drosophila  melanogaster sebagai  model penyakit kanker
Lalat  buah D.  melanogaster telah  berkontribusi besar  bagi  perkembangan  ilmu  pengetahuan termasuk dalam mempelajari mekanisme timbulnya  kanker  dan  cara  yang  dapat  digunakan untuk mengatasinya (Gonzalez, 2013; Sonoshita & Cagan, 2017). Sejumlah besar gen dan jalur sinyal terkait  perkembangan  tubuh  manusia,  yang  jika diekspresikan  tanpa  pengaturan  yang  ketat  dapat menimbulkan pertumbuhan abnormal yang disebut kanker, pertama kali ditemukan dan dikarakterisasi pada D. melanogaster (Gonzalez, 2013; Sonoshita & Cagan, 2017). Jalur sinyal Hedgehog dan Hippo adalah  dua  contoh  di  antaranya.  Walaupun Drosophila  memiliki  anatomi  dan  fisiologi  yang cukup berbeda dengan manusia, fakta menunjukkan bahwa proses tumorigenesis (pembentukan  sel  tumor)  dapat  terjadi  pada  lalat buah  maupun  manusia  ketika  jalur-jalur  sinyal tersebut  mengalami  gangguan.  Hal  ini  merupakan indikasi  kuat  bahwa  proses  perkembangan  sel tumor  pada  Drosophila  serta  jalur  sinyal  yang berpengaruh  dalam  proses  tersebut  memiliki kemiripan  yang  cukup  besar  dengan  manusia (Brumby  &  Richardson,  2005;  Gonzalez,  2013; Rieder & Larschan, 2014; Wangler et al. , 2015).
Pada  umumnya,  kanker  pada  manusia  dihasilkan dari  pertumbuhan  sel  epitel  yang  tidak  terkontrol
(Christofori  &  Semb,  1999).  Menggunakan organisme  model  sederhana  seperti  Drosophila, para peneliti telah mulai mempelajari  kanker yang timbul  dari  sel  epitel  ( epithelial  cell-derived cancers ) (Brumby & Richardson, 2005; Pandey & Nichols,  2011).  Selain  itu,  jalur  sinyal  Ras  yang ditemukan  pertama  kalinya  pada  lalat  buah (Olivier et  al. ,  1993;  Simon et  al. ,  1991)  saat  ini telah  diketahui  berperan  penting  dalam  proses perkembangan  sel  kanker  pada  manusia  (Bier, 2005;  Shaw  &  Cantley,  2006).  Dengan  demikian, peneliti  dapat  menggunakan  lalat  buah  untuk mempelajari jalur-jalur sinyal yang ikut berpartisipasi dalam pembentukan sel-sel tumor. Empat  penanda  utama  kanker  ( hallmarks  of cancer ):  pembelahan  sel  mandiri  yang  tidak terkendali,  kurang/tidak  sensitif  terhadap  sinyal- sinyal  penghambat  pertumbuhan  sel,  inaktivasi apoptosis,  dan  metastasis  sel  tumor  melalui sirkulasi. Keempat penanda tersebut dapat dipelajari  menggunakan  Drosophila  (Brumby  & Richardson,  2005;  Christofi  &  Apidianakis,  2013; Gonzalez,  2013).  Mutan  homozigot  dari  supresor tumor scribble ( scrib ), disc  large  1 ( dlg1 ),  dan lethal  (2)  giant  larvae ( l(2)gl )  pada  lalat  buah memperlihatkan  hampir  semua  penanda  kanker, termasuk proses metastasis (Brumby & Richardson, 2005).
Bagian  tubuh  yang  sering  digunakan  untuk mempelajari  perkembangan  sel  tumor/kanker adalah  mata  ( compound  eye )  Drosophila  (Miles et al. ,  2011;  Rudrapatna et  al. ,  2012).  Mata Drosophila  normal  tersusun  dari  sekitar  800 ommatidia heksagon,  yang  disebut facets, dan tampak  seperti  struktur  “halus”  (Kumar,  2012). Ketika kanker diekspresikan pada sel mata tersebut maka  mata  Drosophila  akan  memperlihatkan fenotip  mata  “kasar”.  Fenotip  inilah  yang  banyak digunakan  oleh  para  peneliti  untuk  mempelajari patogenesis  kanker  dan  melihat  efektivitas pengobatan  yang  diberikan  (Miles et  al. ,  2011; Pandey & Nichols, 2011; Rudrapatna et al. , 2012). Selain  indikator  berupa  fenotip  mata,  beberapa peneliti  juga  menggunakan  viabilitas  larva  dan pupa sebagai indikator supresi pertumbuhan tumor (Pandey  &  Nichols,  2011;  Willoughby et  al. , 2013).  Pada  model  ini,  pertumbuhan  sel  tumor bersifat  invasif  dan  berujung  pada  kematian  pupa. Dengan  kata  lain,  Drosophila  yang  memiliki  sel tumor  akan  mengalami  kematian  pada  fase  pupa dan  gagal  menjadi  lalat  dewasa.  Pada  pengujian dengan  metode  ini,  sejumlah  larva  Drosophila
dengan  genotip  yang  sesuai  dimasukkan  ke  dalam sumuran  pada  sebuah 96-well  plate dan  sel  tumor divisualisasikan menggunakan GFP dengan menggunakan  mikroskop  fluoresensi.  Selanjutnya, Drosophila  diberikan  perlakuan  berupa  senyawa kandidat anti kanker dan diinkubasi pada suhu dan kelembaban  yang  sesuai  selama  beberapa  waktu. Efektivitas senyawa kandidat ditentukan berdasarkan  dua  hal:  jumlah  larva  yang  dapat bertahan  hidup  hingga  melewati  masa  pupa  dan intensitas fluoresensi GFP. Intensitas GFP berbanding  lurus  dengan  laju  pertumbuhan  sel tumor.  Semakin  tinggi  intensitas  GFP,  maka semakin  tinggi  pula  laju  pertumbuhan  sel  tumor dalam tubuh Drosophila (Pandey & Nichols, 2011; Reiter, 2005; Willoughby et al. , 2013).
Drosophila  melanogaster merupakan  organisme model  yang  sangat  berpotensi  untuk  digunakan dalam  menganalisis  mekanisme  timbulnya  tumor sekaligus  sebagai  model  uji  yang  ekonomis  untuk digunakan  dalam  pencarian  senyawa  antikanker yang ampuh. Namun, seperti halnya organisme uji yang  lain,  lalat  buah D.  melanogaster pun memiliki  keterbatasan.  Tidak  semua  jenis  kanker dapat  dibuat  menggunakan  Drosophila.  Untuk jenis-jenis  kanker  pada  jaringan  spesifik,  seperti misalnya  prostat  dan  payudara,  Drosophila  tidak dapat  digunakan  sebagai  organisme  model  karena tidak  memiliki  organ  serupa  (Pandey  &  Nichols, 2011).
3. Drosophila  melanogaster sebagai  model penyakit infeksi
Seperti  serangga  pada  umumnya, Drosophila melanogaster memiliki  sistem  imunitas  alamiah namun  tidak  dilengkapi  dengan  sistem  imun adaptif (J. A. Hoffmann, 2003). Sistem pertahanan tubuh  alamiah  ( innate  immunity )  Drosophila memiliki  kemiripan  yang  sangat  besar  dengan manusia  (Buchon et  al. ,  2014;  J.  A.  Hoffmann, 2003)  sehingga  organisme  model  ini  telah digunakan untuk menyelidiki mekanisme pengaturan  sistem  imun  manusia  pada  tingkat seluler  dan  molekuler.  Lebih  lanjut,  penelitian menggunakan Drosophila telah memberikan pengetahuan  mengenai  kontrol  genetik  terhadap aktivitas  protein-protein  sistem  imun  atau  pada saat  proses  pengenalan  antigen  dari  patogen maupun benda asing lainnya (Buchon et al. , 2014; Imler, 2014).
Sistem  imun  Drosophila  terbagi  atas  sistem  imun seluler  dan  sistem  imun  humoral  (Elrod-Erickson et  al. ;  Royet et  al. ,  2003).  Pada  level  seluler, Drosophila  dilindungi  oleh  hemosit  ( hemocytes ) yang  dapat  berupa  plasmatosit  ( plasmatocytes ), lamellosit  ( lamellocytes ),  maupun  sel-sel  kristal ( crystal  cells )  (Lemaitre  &  Hoffmann,  2007; Parsons  &  Foley,  2016).  Plasmatosit  merupakan sel  sferis  dengan  diameter  sekitar  10  µm  dengan fungsi  serupa  dengan  makrofag  yang  bertugas melakukan  fagositosis  bakteri  (Chung  &  Kocks, 2011;  Nonaka et  al. ,  2013;  Shiratsuchi et  al. , 2012), virus (Zhu & Zhang, 2013) dan sel-sel yang mengalami  apoptosis  secara  normal  (Franc et  al. , 1999;  Nonaka et  al. ,  2017;  Nonaka et  al. ,  2013) ataupun  akibat  terinfeksi  oleh  virus  (Lamiable et al. ,  2016;  Nainu et  al. ,  2015).  Dengan menggunakan plasmatosit sebagai obyek penelitian,  ilmuwan  telah  menemukan  mekanisme pengenalan  patogen  oleh  sistem  imun  alamiah pada  tingkat  seluler  yang  ternyata  memiliki kemiripan  yang  sangat  besar  dengan  mekanisme yang  terjadi  pada  manusia  (Buchon et  al. ,  2014; Gold  &  Brückner,  2015;  Lemaitre  &  Hoffmann, 2007;  Nainu et  al. ,  2017;  Wang et  al. ,  2013). Selanjutnya, penelitian-penelitian terkait lamellosit dan  sel  kristal  memberikan  informasi  terkait pertahanan  alamiah  terhadap  infeksi  parasit  dan proses melanisasi (Lemaitre & Hoffmann, 2007). Pada level imunitas intrinsik, Drosophila melanogaster memiliki  beberapa  jalur  sinyal sistem imun utama yang homolog dengan manusia seperti Toll dan Imd yang terhubung dengan faktor transkripsi nuclear factor-κB (NF-κB), JAK/STAT,  apoptosis,  autofagi,  dan RNA interference  (RNAi)  (Buchon et  al. ,  2014;  De Gregorio et  al. ,  2002;  Karlikow et  al. ,  2014; McPhee & Baehrecke, 2009; Merkling &  van Rij, 2013; Myllymäki et al. , 2014; Usmar et al. , 2017; Valanne et  al. ,  2011;  Xu  &  Cherry,  2014;  Zeidler et  al. ,  2000).  Kesemuanya  berhubungan  dengan produksi sitokin tertentu untuk menangkal serangan  patogen  utamanya  bakteri,  jamur,  dan virus.
Drosophila  melanogaster dapat  diinfeksi  oleh patogen-patogen manusia (Panayidou et al. ,  2014) dan  telah  digunakan  untuk  menguji  efektivitas senyawa  antibiotik  seperti  tetrasiklin,  amoksisilin, linezolid,  dan  antibiotik  lainnya  (Apidianakis  & Rahme,  2009;  Ben-Ami et  al. ,  2013;  Needham et al. ,  2004).  Dengan  menggunakan  metode  yang sama,  Drosophila  kini  telah  dimanfaatkan  sebagai
organisme model untuk menguji aktivitas antivirus senyawa yang dihasilkan dari tanaman (Ekowati et al. ,  2017).  Ke  depannya,  dengan  tersedianya beragam  mutan  Drosophila  yang  memiliki  sistem imun  yang  lemah  atau  bahkan  tidak  ada  lagi, peluang untuk menguji aktivitas kandidat antimikroba  pada  organisme  model  imunodefisien ( immunodeficient model organism ) sangat memungkinkan  untuk  dilakukan  secara  cepat, mudah, dan ekonomis.
4. Drosophila  melanogaster sebagai  model penyakit kardiovaskular
Penyakit  kardiovaskular  merupakan  salah  satu penyebab  kematian  tertinggi  di  dunia  (Roth et  al. , 2015)  sehingga  penemuan  obat-obat  baru  yang lebih  efektif  menjadi  salah  satu  daya  tarik  bagi peneliti  di  universitas  dan  perusahaan  farmasi. Bukti-bukti  terkini  telah  mengindikasikan  bahwa lalat  buah  dapat  digunakan  sebagai  model in  vitro dan in  vivo untuk  mempelajari  patogenesis penyakit  kardiovaskular  (Pandey  &  Nichols, 2011).
Lalat  buah  memiliki  jantung,  sering  disebut sebagai dorsal  vessel, yang  terletak  pada  bagian bawah  dari dorsal  epidermis (Wolf  &  Rockman, 2011).  Namun,  perlu  untuk  dipahami  bahwa Drosophila  memiliki  perbedaan  yang  cukup mencolok  dengan  manusia  ditinjau  dari  sistem kardiovaskular.  Tidak  seperti  manusia,  Drosophila hanya  memiliki  satu  ruang  jantung  ( cardiac chamber )  dan  tidak  memiliki  arteri  koroner maupun pembuluh darah sehingga diklasifikasikan sebagai  organisme  dengan  sistem  peredaran  darah terbuka  (Choma et  al. ,  2011;  Wolf  &  Rockman, 2011).  Dengan  demikian,  sebagian  aspek  dari penyakit  kardiovaskular  tidak  dapat  dipelajari menggunakan Drosophila.
Lalu,  aspek  kardiovaskuler  apakah  yang  dapat dipelajari  menggunakan  organisme  model  lalat buah?  Saat  ini,  peneliti  telah  menggunakan  sel-sel dorsal vessel untuk mengamati perkembangan sel- sel  jantung  selama  proses  tumbuhkembang  serta untuk  mempelajari  mekanisme  aritmia  dan kardiomiopati  (Choma et  al. ,  2011;  Ocorr et  al. , 2014;  Pandey  &  Nichols,  2011;  Taghli-Lamallem et  al. ,  2016).  Lebih  lanjut,  pengamatan  tentang aspek-aspek  fisiologis  jantung  pada  Drosophila telah  dipermudah  dengan  adanya  publikasi  berupa protokol  teknik  visualisasi,  pembedahan,  dan perekaman elektrofisiologi jantung larva yang kini
telah  tersedia  dalam  bentuk  video  (Cooper et  al. , 2009).  Dengan  menggunakan  metode-metode tersebut,  peneliti  dapat  mengevaluasi  khasiat kandidat  obat  yang  mempengaruhi  fungsi  jantung (Pandey  &  Nichols,  2011).Walaupun  lalat  buah memiliki  perbedaan  yang  cukup  besar  dengan manusia  ditinjau  dari  anatomi  dan  fisiologi  sistem kardiovaskular,  lalat  buah  tetap  memiliki  potensi yang  besar  untuk  mempelajari  mekanisme  yang terlibat  dalam  sistem  kardiovaskular  pada  tingkat seluler  dan  molekuler  (Choma et  al. ,  2011). Apalagi saat ini perkembangan teknologi rekayasa genetika,  termasuk gene  editing menggunakan teknik  CRISPR-Cas9,  telah  memudahkan  peneliti dalam  menyiapkan  model  mutan  dan  transgenik lalat  buah  (Bassett  &  Liu,  2014).  Tidak mengherankan jika di masa depan, dengan bantuan teknik-teknik  molekuler  terbaru,  metode high- throughput screening kandidat obat-obat kardiovaskular  akan  dilakukan  menggunakan model penyakit kardiovaskular pada lalat buah.
5. Drosophila  melanogaster sebagai  model gangguan sindrom metabolik
Obesitas  dan  gangguan  metabolik  terkait  seperti diabetes  melitus  masih  merupakan  salah  satu penyebab  kematian  tertinggi  di  dunia  (Arroyo- Johnson  &  Mincey,  2016;  Zheng et  al. ,  2017). Melihat  tren  ini,  penemuan  obat-obat  baru  yang lebih  efektif  sangat  diperlukan.  Penggunaan Drosophila  sebagai  organisme  model  diabetes melitus telah mulai dilakukan (Alfa & Kim, 2016; Graham  &  Pick,  2017).  Perlu  untuk  dipahami bahwa  Drosophila  tidak  memiliki  organ  pankreas seperti halnya yang dimiliki oleh manusia. Namun, Drosophila  memiliki insulin  producing  cells (IPCs) yang  secara fungsional memiliki  kemiripan yang  cukup  besar  dengan  pankreas  manusia(Alfa &  Kim,  2016).  Melalui  IPCs,  lalat  menghasilkan molekul  yang  disebut Drosophila  insulin-like protein (DILP) yang memiliki kerja serupa dengan insulin  yang  diproduksi  oleh  manusia  (Alfa  & Kim,  2016;  Nässel et  al. ,  2013).  Pemberian  diet kaya glukosa maupun pengrusakan sel-sel penghasil  DILP  dapat  menyebabkan  peningkatan glukosa dan lipid dalam cairan tubuh ( hemolymph ),  mengindikasikan  bahwa  Drosophila dapat  mengalami  gejala  mirip  diabetes  sehingga sesuai  digunakan  untuk  mempelajari  patofisiologi diabetes  dan  penyakit  terkait  (Alfa  &  Kim,  2016;
Palanker  Musselman et  al. ,  2011;  Pandey  & Nichols, 2011; Rulifson et al. , 2002).
Kekurangan DILP dapat menyebabkan pertumbuhan  lalat  buah  menjadi  terhambat  dan disertai  dengan  fenotip  berupa  ukuran  tubuh  yang lebih  kecil  baik  pada  fase  larva  maupun  dewasa (Kannan  &  Fridell,  2013;  Ruaud  &  Thummel, 2008;  Rulifson et  al. ,  2002).  Penggunaan  ukuran tubuh sebagai indikator dalam eksperimen skrining kandidat obat terkait penyakit metabolik merupakan  hal  yang  cukup  menarik  untuk dilakukan  (Pandey  &  Nichols,  2011).  Selain  itu, lalat buah memiliki reseptor yang homolog dengan reseptor sulfonilurea pada manusia. Seperti halnya pada  manusia,  reseptor  tersebut  berfungsi  dalam pengaturan  keseimbangan  glukosa  pada  lalat. Dengan  demikian,  lalat  buah  berpotensi  untuk digunakan  sebagai  model  uji  dalam high throughput  screening untuk  pencarian  senyawa- senyawa obat baru dengan mekanisme kerja serupa Glibenklamid  dan  obat-obat  dalam  golongan sulfonylurea (Pandey & Nichols, 2011).
Drosophila  melanogaster telah  digunakan  untuk mempelajari  hubungan  nutrisi  dan  obesitas (Musselman  &  Kühnlein,  2018).  Untuk  membuat model  uji  obesitas,  serupa  dengan  manusia  dan model  uji  lainnya,  Drosophila  diberikan  diet dengan  kandungan  trigliserida  yang  tinggi. Pemberian  pakan  seperti  ini  akan  membuat  bobot Drosophila meningkat secara drastis dan menyebabkan penurunan pergerakan dan penurunan masa  hidup  (J. Hoffmann et al. , 2013). Secara  eksperimental,  pemberian  pakan  yang mengandung asam lemak jenuh (yang berasal dari minyak kelapa) pada D. melanogaster menunjukkan  fenotip  yang  menyerupai  sindrom metabolik.  Menariknya,  dengan  menggunakan Drosophila sebagai model uji, peneliti menemukan bahwa  status  glukosa  dipengaruhi  oleh  durasi pemberian  pakan  asam  lemak  jenuh.  Pemberian pakan dalam waktu singkat menunjukkan penurunan  level  glukosa  akibat  peningkatan  level DILP  (melalui  aktivasi  jalur  sinyal  insulin  yang lebih tinggi) pada Drosophila. Sebaliknya, pemberian  pakan  dalam  waktu  yang  lama  akan menginduksi  peningkatan  level  glukosa  dan penurunan  respons  insulin,  seperti  yang  lazim ditemukan  pada  pasien  diabetes  melitus  tipe  2 (DM  tipe  2)  (Birse et  al. ,  2010).  Hingga  saat  ini, penggunaan  model  Drosophila  dalam  upaya penemuan  obat  baru  terkait  obesitas  dan  sindrom metabolik memberikan hasil yang cukup
menjanjikan (Men et al. , 2016; Pandey & Nichols, 2011; Smith et al. , 2014).
PROSPEK Drosophila  melanogaster SEBAGAI ORGANISME MODEL DALAM PENEMUAN OBAT BARU
Saat ini, para peneliti di dunia telah menggunakan organisme  model D.  melanogaster sebagai platform in  vivo untuk  melakukan  skrining kandidat  obat  secara  paripurna  pada  satu  hewan utuh  ( whole  animal )  (Pandey  &  Nichols,  2011). Dengan  menggunakan  organisme  tersebut  sebagai model penyakit pada manusia, informasi mengenai efek suatu obat dapat diobservasi secara menyeluruh  dalam  waktu  yang  lebih  singkat  dan menggunakan  biaya  yang  relatif  lebih  murah. Keampuhan  penggunaan  Drosophila  sebagai model  uji  dalam  penemuan  obat  baru  telah dibuktikan  oleh  keberhasilan  grup  Ross  Cagan dalam menemukan Vandetanib (ZD6474). Obat ini berhasil  diidentifikasi  menggunakan  model  uji lalat  buah  (Vidal et  al. ,  2005)  dan  selanjutnya sejak  tahun  2011  memperoleh  persetujuan Food and  Drug  Administration (FDA)  Amerika  untuk digunakan  dalam  pengobatan  karsinoma  tiroid medular.
Untuk  menguji  efek  farmakologis  kandidat  obat baru,  rute  pemberian  perlu  untuk  diperhitungkan. Adapun rute pemberian obat yang dapat digunakan dalam  pengujian  menggunakan  lalat  buah D. melanogaster sangat  bergantung  pada  jenis  fase hidup Drosophila yang digunakan. Misalnya, pada saat  menggunakan  embrio,  peneliti  memberikan senyawa  uji  menggunakan  metode  permeabilisasi sedangkan  ketika  menggunakan  larva,  senyawa kandidat  obat  dapat  diberikan  melalui  pakan (terlarut  dalam  pakan  padat  untuk  pemberian jangka  panjang  atau  terdispersi  pada  pasta  ragi untuk  pemberian  jangka  pendek).  Serupa  dengan pengujian  pada  larva,  senyawa  uji  juga  dapat diberikan kepada lalat dewasa melalui pakan. Tapi, beberapa  metode  tambahan  dapat  pula  digunakan pada  lalat  dewasa.  Misalnya  kandidat  obat  yang akan  diuji  dapat  diberikan  dalam  bentuk  uap ( vapor ), dicampur dengan pakan,  atau diinjeksi  ke dalam  tubuh D.  melanogaster .  Selain  itu,  kertas penyaring  ( filter  paper )  yang  telah  dijenuhkan dengan obat (yang telah dilarutkan dalam glukosa) dapat  pula  diberikan  selama  waktu  tertentu (Pandey & Nichols, 2011).
Hal lain yang sangat penting untuk dipertimbangkan dalam penelitian adalah pemilihan  genotip  organisme  model  yang  tepat untuk  eksperimen  tertentu.  Misalnya,  kapan  saat terbaik  seorang  peneliti  di  bidang  penemuan  obat harus  menggunakan D.  melanogaster galur murni/normal  ( wildtype ),  mutan,  ataupun  jenis transgenik.  Keberhasilan  untuk  menentukan  jenis genotip  lalat  yang  digunakan  akan  memberikan kesan  bahwa  penelitian  telah  dilakukan  secara ilmiah.
Sesuai  dengan  tujuan  penulisan,  artikel  ini menitikberatkan  pembahasannya  pada  potensi D. melanogaster sebagai  organisme  model  karena kemiripannya  yang  cukup  besar  dengan  manusia. Sejalan  dengan  pemikiran  ini,  sebuah  publikasi yang  berisi  informasi  mengenai  daftar  obat-obat yang  menempati  target/reseptor  dan/atau  memiliki mekanisme aksi yang serupa baik pada Drosophila maupun manusia telah diterbitkan oleh Fernández ‐ Hernández et  al. (2016).  Literatur  ini sangat  bermanfaat  untuk  dibaca  oleh  para  peneliti yang  tertarik  menggunakan  Drosophila  sebagai platform in vivo dalam skrining kandidat obat baru. Terlepas  dari  potensinya  yang  sangat  besar,  perlu untuk  dipahami  bahwa  apapun  organisme  model yang  digunakan  dalam  riset  penemuan  obat,  tidak ada satupun yang betul-betul memberikan kemiripan  mutlak  dengan  manusia.  Berbagai proses pada tingkat sel seperti penggunaan glukosa untuk  menghasilkan  energi,  aktivasi  jalur  sinyal ( signaling  pathways )  via  reseptor,  mekanisme apoptosis, peran autofagi dalam kondisi mikronutrisi,  aktivasi  sistem  imunitas  alamiah ( innate  immunity ),  hingga  mekanisme  timbulnya penyakit terkait genetik, dapat dipelajari menggunakan D. melanogaster dan telah dibuktikan  secara  eksperimental  terjadi  pula  pada manusia.  Tetapi,  perbedaan  mendasar  antara D. melanogaster dan manusia pada tingkat organ dan organisasi tubuh membatasi penggunaan organisme model ini dalam proses penemuan obat. Misalnya,  ketiadaan  pembuluh  darah  pada D. melanogaster menyulitkan penelitian untuk menyelidiki obat-obat baru yang memberikan efek hemostasis.  Contoh  lainnya,  hingga  saat  ini D. melanogaster diketahui  tidak  memiliki  sistem imun  adaptif  (berupa  sel  limfosit  B  dan  T) sehingga  obat-obat  yang  beraksi  melalui  aktivasi maupun  de-aktivasi  jalur  sinyal  pada  kedua  sel sistem  imun  adaptif  tersebut  tidak  dapat  dipelajari menggunakan organisme model D. melanogaster.

## KESIMPULAN
Berbekal  pengalaman  penggunaan Drosophila melanogaster sebagai  organisme  model  dalam penelitian  genetika  selama  lebih  dari  100  tahun, para  peneliti  mulai  melirik D.  melanogaster sebagai organisme model alternatif dalam pengujian  aktivitas  farmakologis  kandidat  obat secara  cepat,  murah,  dan  terukur.  Ditunjang dengan  ketersediaan  berbagai  teknik  genetika  dan kemudahan untuk memperoleh Drosophila genotip mutan  serta  transgenik,  masa  depan  penggunaan lalat  buah D.  melanogaster dalam  proses identifikasi, karakterisasi, dan pemetaan fungsi gen beserta  jalur  sinyal  baru  yang  terkait  dengan perkembangan  penyakit  (utamanya  yang  berkaitan dengan penyakit manusia) akan sangat menjanjikan.Tentunya, keberhasilan untuk
mengintegrasikan penggunaan Drosophila melanogaster ke  dalam  proses  pengujian  kandidat obat  pada  tingkat  pra-klinik  akan  memberikan perspektif baru dalam proses penemuan obat.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada  Rudi Arfiansyah (Fakultas Farmasi Universitas
Hasanuddin) yang telah membantu dalam penyiapan  gambar  yang  digunakan  dalam  artikel ini.  Penelitian  yang  dilaksanakan  oleh  grup  FN dibiayai oleh Universitas Hasanuddin menggunakan  skema  biaya  Benua  Maritim Indonesia  Spesifik  (BMIS)  dan  World  Class University (WCU)

## DAFTAR PUSTAKA
Adams, M. D., Celniker, S. E., Holt, R. A., Evans, C.  A.,  Gocayne,  J.  D.,  Amanatides,  P.  G. , et  al. (2000).  The  genome  sequence  of
Drosophila melanogaster . Science, 287 (5461), 2185-2195. doi: 10.1126/science.287.5461.2185 Alfa,  R.  W.,  &  Kim,  S.  K.  (2016).  Using Drosophila to discover mechanisms underlying  type  2  diabetes. Dis  Model Mech., 9 (4), 365-376. doi:
10.1242/dmm.023887
Apidianakis,  Y.,  &  Rahme,  L.  G.  (2009).
Drosophila  melanogaster as  a  model  host for  studying Pseudomonas  aeruginosa infection. Nat Protoc., 4 (9), 1285-1294.
Arroyo-Johnson,  C.,  &  Mincey,  K.  D.  (2016).
Obesity epidemiology worldwide. Gastroenterol Clin North Am., 45 (4), 571- 579.
doi: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.07.012 Bassett,  A.  R.,  &  Liu,  J.-L.  (2014).  CRISPR/Cas9 and genome editing in Drosophila. J Genet
Genomics, 41 (1), 7-19. doi:
https://doi.org/10.1016/j.jgg.2013.12.004 Bellen,  H.  J.,  Tong,  C.,  &  Tsuda,  H.  (2010).  100 years  of  Drosophila  research  and  its impact  on  vertebrate  neuroscience:  a history  lesson  for  the  future. Nat  Rev Neurosci., 11 , 514. doi: 10.1038/nrn2839 Ben-Ami, R., Watson, C. C., Lewis, R. E., Albert,
N.  D.,  Arias,  C.  A.,  Raad,  I.  I. ,  et  al. (2013). Drosophila  melanogaster as  a model to explore the effects of methicillin- resistant Staphylococcus aureus strain type on  virulence  and  response  to  linezolid treatment. Microb Pathog., 55 , 16-20. doi: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2012.11. 012
Bier,  E.  (2005).  Drosophila,  the  golden  bug, emerges as a tool for human genetics. Nat Rev Genet., 6 , 9. doi: 10.1038/nrg1503 Birse,  R.  T.,  Choi,  J.,  Reardon,  K.,  Rodriguez,  J., Graham,  S.,  Diop,  S. ,  et  al. (2010).  High fat diet-induced obesity and heart dysfunction  is  regulated  by  the  TOR pathway in Drosophila. Cell Metab., 12 (5), 533-544. doi: 10.1016/j.cmet.2010.09.014 Bolon,  B.  (2004).  Genetically  engineered  animals in  drug  discovery  and  development:  A maturing resource for toxicologic research. Basic  Clin  Pharmacol  Toxicol.,  95 (4), 154-161. doi: doi:10.1111/j.1742- 7843.2004.pto950402.x Bonner,  J.  M.,  &  Boulianne,  G.  L.  (2011).
Drosophila as a model to study age-related neurodegenerative  disorders:  Alzheimer's disease. Exp  Gerontol.,  46 (5),  335-339. doi: https://doi.org/10.1016/j.exger.2010.08.00 4
Brad,  B.,  &  Elizabeth,  G.  (2002).  Use  of genetically  engineered  mice  in  drug discovery  and  development:  Wielding Occam's  razor  to  prune  the  product portfolio. Int J Toxicol., 21 (1), 55-64. doi: 10.1080/10915810252826019
Brandt,  A.,  &  Vilcinskas,  A.  (2013).  The  fruit  fly Drosophila  melanogaster as  a  model  for aging  research.  In  A.  Vilcinskas  (Ed.),
Yellow Biotechnology I:
Insect
Biotechnologie  in  Drug  Discovery  and
Preclinical  Research (pp.  63-77).  Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg.
Breyer,  M.  D.,  Look,  A.  T.,  &  Cifra,  A.  (2015). From  bench  to  patient:  model  systems  in drug  discovery. Dis  Model  Mech.,  8 (10),
1171-1174. doi: 10.1242/dmm.023036
Brumby,  A.  M.,  &  Richardson,  H.  E.  (2005).
Using  Drosophila  melanogaster  to  map human  cancer  pathways. Nat  Rev  Cancer,
5 , 626. doi: 10.1038/nrc1671
Buchon,  N.,  Silverman,  N.,  &  Cherry,  S.  (2014). Immunity  in Drosophila  melanogaster - from  microbial  recognition  to  whole- organism  physiology. Nat  Rev  Immunol.,
14 , 796. doi: 10.1038/nri3763
Carroll,  S.  B.  (1995).  Homeotic  genes  and  the evolution  of  arthropods  and  chordates. Nature, 376 , 479. doi: 10.1038/376479a0 Chien,  S.,  Reiter,  L.  T.,  Bier,  E.,  &  Gribskov,  M. (2002).  Homophila:  human  disease  gene cognates in Drosophila. Nucleic Acid Res.,
30 (1), 149-151.
Choma, M. A., Suter, M. J., Vakoc, B. J., Bouma, B.  E.,  &  Tearney,  G.  J.  (2011). Physiological homology between Drosophila  melanogaster and  vertebrate cardiovascular  systems. Dis  Model  Mech., 4 (3), 411-420. doi: 10.1242/dmm.005231
Christofi, T., & Apidianakis, Y. (2013). Drosophila and the hallmarks of cancer. In A. Vilcinskas (Ed.), Yellow Biotechnology I: Insect Biotechnologie in Drug Discovery  and  Preclinical  Research (pp. 79-110). Berlin, Heidelberg: Springer.
Christofori, G., & Semb, H. (1999). The role of the cell-adhesion  molecule  E-cadherin  as  a tumour-suppressor  gene. Trend  Biochem Sci.,  24 (2),  73-76.  doi:  10.1016/S0968- 0004(98)01343-7
Chung, Y.-S. A., & Kocks, C. (2011). Recognition of pathogenic  microbes  by  the  Drosophila phagocytic  pattern  recognition  receptor Eater. J  Biol  Chem.,  286 (30),  26524- 26532. doi: 10.1074/jbc.M110.214007 Cooper,  A.  S.,  Rymond,  K.  E.,  Ward,  M.  A.,
Bocook,  E.  L.,  &  Cooper,  R.  L.  (2009). Monitoring  heart  function  in  larval
Drosophila melanogaster for physiological  studies. J  Vis  Exp. (33), 1596. doi: 10.3791/1596
De Gregorio, E., Spellman, P. T., Tzou, P., Rubin, G.  M.,  &  Lemaitre,  B.  (2002).  The  Toll and Imd pathways are the major regulators of  the  immune  response  in  Drosophila. EMBO  J.,  21 (11),  2568-2579.  doi: 10.1093/emboj/21.11.2568
Dubnau, J., & Tully, T. (1998). Gene discovery in Drosophila:  New  insights  for  learning  and memory. Annu  Rev  Neurosci.,  21 (1),  407- 444. doi: 10.1146/annurev.neuro.21.1.407 Ekowati, H., Arai, J., Damana Putri, A.  S., Nainu, F.,  Shiratsuchi,  A.,  &  Nakanishi,  Y. (2017).  Protective  effects  of Phaseolus vulgaris lectin  against  viral  infection  in Drosophila. Drug  Discov  Ther.,  11 (6), 329-335. doi: 10.5582/ddt.2017.01071
Elrod-Erickson,  M.,  Mishra,  S.,  &  Schneider,  D.
Interactions  between  the  cellular  and humoral  immune responses in Drosophila.
Curr Biol., 10 (13), 781-784. doi: 10.1016/S0960-9822(00)00569-8 Fernández ‐ Hernández, I.,
Scheenaard, E.,
Pollarolo, G., & Gonzalez, C. (2016). The translational  relevance  of Drosophila in drug  discovery. EMBO  rep.,  17 (4),  471- 472. doi: 10.15252/embr.201642080
Franc, N. C., Heitzler, P., Alan B., R., Ezekowitz,
&  White,  K.  (1999).  Requirement  for Croquemort  in  phagocytosis  of  apoptotic cells  in  Drosophila. Science,  284 (5422),
1991-1994. doi: 10.1126/science.284.5422.1991 Giacomotto, J., & Ségalat, L. (2010). High ‐ throughput  screening  and  small animal  models,  where  are  we? Br  J Pharmacol., 160 (2), 204-216. doi: doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00725.x Gibson,  G.,  &  Muse,  S.  (2009). A  primer  of genome  science (3rd  ed.).  New  York:
Oxford University Press Inc.
Gold, K. S., & Brückner, K. (2015). Macrophages and  cellular  immunity  in Drosophila melanogaster . Sem  Immunol.,  27 (6),  357- 368. doi: 10.1016/j.smim.2016.03.010 Gonzalez,  C.  (2013).  Drosophila  melanogaster:  a model and a tool to investigate malignancy and  identify  new  therapeutics. Nat  Rev Cancer, 13 , 172. doi: 10.1038/nrc3461
Graham,  P.,  &  Pick,  L.  (2017).  Drosophila  as  a model  for  diabetes  and  diseases  of  insulin resistance. Curr  Top  Dev  Biol.,  121 ,  397- 419. doi: 10.1016/bs.ctdb.2016.07.011 Hales, K. G., Korey, C. A., Larracuente, A. M., & Roberts, D. M. (2015). Genetics on the fly:
A primer on the Drosophila model system. Genetics, 201 (3), 815-842. doi:
10.1534/genetics.115.183392
He,  Y.,  &  Jasper,  H.  (2014).  Studying  aging  in Drosophila. Methods,  68 (1), 129-133.  doi: 10.1016/j.ymeth.2014.04.008
Hoffmann,  J.,  Romey,  R.,  Fink,  C.,  &  Roeder,  T. (2013).  Drosophila  as  a  model  to  study metabolic  disorders.  In  A.  Vilcinskas (Ed.), Yellow  Biotechnology  I:  Insect Biotechnologie  in  Drug  Discovery  and Preclinical  Research (pp.  41-61).  Berlin, Heidelberg: Springer
Hoffmann,  J.  A.  (2003).  The  immune  response  of Drosophila . Nature, 426 , 33. doi: 10.1038/nature02021
Imler,  J.-L.  (2014).  Overview  of  Drosophila immunity:  A  historical  perspective. Dev
Comp Immunol., 42 (1), 3-15. doi: https://doi.org/10.1016/j.dci.2013.08.018
Kannan,  K.,  &  Fridell,  Y.-W.  (2013).  Functional implications  of  Drosophila  insulin-like peptides in metabolism, aging, and dietary restriction. Front  Physiol.,  4 (288).  doi: 10.3389/fphys.2013.00288
Karlikow,  M.,  Goic,  B.,  &  Saleh,  M.-C.  (2014). RNAi and antiviral defense in Drosophila: Setting  up  a  systemic  immune  response.
Dev  Comp  Immunol.,  42 (1),  85-92.  doi: https://doi.org/10.1016/j.dci.2013.05.004
Konopka,  R.  J.,  &  Benzer,  S.  (1971).  Clock mutants of Drosophila melanogaster . Proc Natl  Acad  Sci.,  68 (9),  2112-2116.  doi: 10.1073/pnas.68.9.2112
Kumar, J. P. (2012). Building an ommatidium one cell  at  a  time. Dev  Dyn.,  241 (1), 136-149. doi: 10.1002/dvdy.23707
Lamiable, O., Arnold, J., de Faria, I. J. d. S., Olmo, R.  P.,  Bergami,  F.,  Meignin,  C. ,  et  al.
(2016).  Analysis  of  the  contribution  of hemocytes  and  autophagy  to  Drosophila antiviral immunity. J Virol., 90 (11), 5415- 5426. doi: 10.1128/JVI.00238-16
Lemaitre,  B.,  &  Hoffmann,  J.  (2007).  The  host defense of Drosophila melanogaster . Annu Rev  Immunol.,  25 (1),  697-743.  doi:
10.1146/annurev.immunol.25.022106.141 615
Lemaitre,  B.,  Nicolas,  E.,  Michaut,  L.,  Reichhart, J.-M.,  &  Hoffmann,  J.  A.  (1996).  The dorsoventral  regulatory  gene  cassette spätzle/Toll/cactus controls  the  potent antifungal  response  in  Drosophila  adults.
Cell, 86 (6), 973-983. doi: https://doi.org/10.1016/S0092-
8674(00)80172-5
Li,  H.,  &  Garza,  D.  (2004).  Drosophila  as  a  tool for  drug  discovery.  In  P.  M.  Carroll  &  K. Fitzgerald  (Eds.), Model  Organisms  in Drug Discovery (pp. 81-117): Wiley.
Mackay,  T.  F.  C.  (2010).  Mutations  and quantitative genetic variation: lessons from Drosophila. Philos  Trans  R  Soc  Lond  B Biol  Sci.,  365 (1544),  1229-1239.  doi: 10.1098/rstb.2009.0315
Markow,  T.  A.  (2015).  The  secret  lives  of Drosophila  flies. eLife,  4 ,  e06793.  doi: 10.7554/eLife.06793
Marygold, S. J., Crosby, M. A., & Goodman, J. L. (2016).  Using  FlyBase,  a  database  of Drosophila  genes  and  genomes.  In  C. Dahmann (Ed.), Drosophila: Methods and Protocols (pp.  1-31).  New  York,  NY: Springer New York.
Matthews,  K.  A.,  Kaufman,  T.  C.,  &  Gelbart,  W. M. (2005). Research resources for Drosophila:  the  expanding  universe. Nat Rev Genet., 6 , 179. doi: 10.1038/nrg1554 McGonigle,  P.,  &  Ruggeri,  B.  (2014).  Animal models  of  human  disease:  Challenges  in enabling translation. Biochem Pharmacol.,
87 (1), 162-171. doi:
https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.08.006 McPhee,  C.  K.,  &  Baehrecke,  E.  H.  (2009).
Autophagy  in Drosophila  melanogaster . Biochim  Biophys  Acta,  1793 (9),  1452-
1460.
doi:
https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2009.02.0
09
Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., & Janeway Jr, C.  A.  (1997).  A  human  homologue  of  the Drosophila  Toll  protein  signals  activation of  adaptive  immunity. Nature,  388 ,  394. doi: 10.1038/41131
Meier, P., Finch, A., & Evan, G. (2000). Apoptosis in  development. Nature,  407 ,  796.  doi: 10.1038/35037734
Men,  T.  T.,  Thanh,  D.  N.  V.,  Yamaguchi,  M., Suzuki,  T.,  Hattori,  G.,  Arii,  M. ,  et  al.
(2016).  A  Drosophila  model  for  screening antiobesity  agents. BioMed Res Int., 2016 ,
10. doi: 10.1155/2016/6293163
Merkling,  S.  H.,  &  van  Rij,  R.  P.  (2013).  Beyond RNAi:  Antiviral  defense  strategies  in
Drosophila and mosquito. J Insect Physiol,
59 (2), 159-170. doi: https://doi.org/10.1016/j.jinsphys.2012.07.
004
Miles,  W.  O.,  Dyson,  N.  J.,  &  Walker,  J.  A.
(2011).  Modeling  tumor  invasion  and metastasis  in  Drosophila. Dis  Model Mech., 4 (6), 753-761. doi:
10.1242/dmm.006908
Musselman,  L.  P.,  &  Kühnlein,  R.  P.  (2018).
Drosophila as a model to study obesity and metabolic  disease. J  Exp  Biol.,  221 (Suppl
1). doi: 10.1242/jeb.163881
Myllymäki, H., Valanne,  S., & Rämet, M. (2014).
The  Drosophila  Imd  signaling  pathway. J
Immunol., 192 (8), 3455-3462. doi: 10.4049/jimmunol.1303309
Nainu, F., Shiratsuchi, A., & Nakanishi, Y. (2017).
Induction  of  apoptosis  and  subsequent phagocytosis  of  virus-infected  cells  as  an antiviral  mechanism. Front  Immunol.,
8 (1220). doi: 10.3389/fimmu.2017.01220 Nainu,  F.,  Tanaka,  Y.,  Shiratsuchi,  A.,  & Nakanishi, Y. (2015). Protection of insects against  viral  infection  by  apoptosis- dependent  phagocytosis. J  Immunol.,
195 (12), 5696-5706. doi: 10.4049/jimmunol.1500613 Nakanishi,  Y.,  Nagaosa,  K.,  &  Shiratsuchi,  A.
(2011).  Phagocytic  removal  of  cells  that have  become  unwanted:  Implications  for animal development and tissue
homeostasis. Dev  Growth  Differ.,  53 (2),
149-160. doi: doi:10.1111/j.1440- 169X.2010.01224.x
Nässel,  D.  R.,  Kubrak,  O.  I.,  Liu,  Y.,  Luo,  J.,  & Lushchak,  O.  V.  (2013).  Factors  that regulate  insulin  producing  cells  and  their output  in  Drosophila. Front  Physiol.,  4 , 252. doi: 10.3389/fphys.2013.00252
Needham, A. J., Kibart, M., Crossley, H., Ingham, P.  W.,  &  Foster,  S.  J.  (2004). Drosophila melanogaster as  a  model  host  for
Staphylococcus
aureus infection.
Microbiol., 150 (7), 2347-2355. doi: doi:10.1099/mic.0.27116-0
Nonaka,  S.,  Ando,  Y.,  Kanetani,  T.,  Hoshi,  C., Nakai,  Y.,  Nainu,  F. ,  et  al. (2017). Signaling  pathway  for  phagocyte  priming upon encounter with apoptotic cells. J Biol Chem. doi: 10.1074/jbc.M116.769745 Nonaka, S., Nagaosa, K., Mori, T., Shiratsuchi, A., & Nakanishi, Y. (2013). Integrin αPS3/βν- mediated  phagocytosis  of  apoptotic  cells and  bacteria  in  Drosophila. J  Biol  Chem.,
288 (15), 10374-10380. doi: 10.1074/jbc.M113.451427
Ocorr,  K.,  Vogler,  G.,  &  Bodmer,  R.  (2014).
Methods  to  assess  Drosophila  heart development, function and aging.
Methods, 68 (1), 265-272. doi: 10.1016/j.ymeth.2014.03.031
Olivier,  J.  P.,  Raabe,  T.,  Henkemeyer,  M.,
Dickson,  B.,  Mbamalu,  G.,  Margolis,  B. , et  al. (1993).  A  Drosophila  SH2-SH3 adaptor  protein  implicated  in  coupling  the sevenless tyrosine kinase to an activator of Ras  guanine  nucleotide  exchange,  Sos. Cell,  73 (1),  179-191.  doi:  10.1016/0092- 8674(93)90170-U
Palanker Musselman, L., Fink, J. L., Narzinski, K.,
Ramachandran, P. V.,
Sukumar
Hathiramani,  S.,  Cagan,  R.  L. ,  et  al.
(2011). A high-sugar diet produces obesity and  insulin  resistance  in wild-type Drosophila. Dis  Model  Mech.,  4 (6),  842- 849. doi: 10.1242/dmm.007948 Panayidou,  S.,  Ioannidou,  E.,  &  Apidianakis,  Y. (2014). Human pathogenic bacteria, fungi, and  viruses  in  Drosophila:  Disease modeling,  lessons,  and  shortcomings.
Virulence, 5 (2), 253-269. doi: 10.4161/viru.27524 Panchal,  K.,  &  Tiwari,  A.  K.  (2017). Drosophila melanogaster “a potential model
organism” for
identification of pharmacological properties of plants/plant- derived components. Biomed Pharmacother, 89 , 1331-1345. doi:
https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.03.0 01
Pandey,  U.  B.,  &  Nichols,  C.  D.  (2011).  Human disease models in Drosophila melanogaster and  the  role  of  the  fly  in therapeutic  drug  discovery. Pharmacol.
Rev., 63 (2), 411-436. doi:
10.1124/pr.110.003293
Parsons,  B.,  &  Foley,  E.  (2016).  Cellular  immune defenses of Drosophila melanogaster . Dev
Comp Immunol., 58 , 95-101. doi: https://doi.org/10.1016/j.dci.2015.12.019
Patel,  S.,  &  Prokop,  A.  (2017).  The  Manchester Fly  Facility:  Implementing  an  objective- driven  long-term  science  communication initiative. Semin Cell Dev Biol., 70 , 38-48. doi: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.06.0
04
Pearson,  J.  C.,  Lemons,  D.,  &  McGinnis,  W.
(2005).  Modulating  Hox  gene  functions during  animal  body  patterning. Nat  Rev Genet., 6 , 893. doi: 10.1038/nrg1726
Rajan,  A.,  &  Perrimon,  N.  (2013).  Of  flies  and men:  insights  on  organismal  metabolism from fruit flies. BMC Biol., 11 , 38-38. doi: 10.1186/1741-7007-11-38
Reaume,  C.  J.,  &  Sokolowski,  M.  B.  (2006).  The nature  of Drosophila  melanogaster . Curr Biol.,
16 (16), R623-R628.
doi: https://doi.org/10.1016/j.cub.2006.07.042
Reiter,  L.  T.  (2005).  Drosophila  as  a  model  for human  diseases eLS (Vol.  1):  Wiley-
Blackwell.
Reiter, L. T., Potocki, L., Chien, S., Gribskov, M.,
& Bier, E. (2001). A systematic analysis of human  disease-associated  gene  sequences in Drosophila  melanogaster . Genome Res., 11 (6), 1114-1125. doi:
10.1101/gr.169101
Rieder,  L.  E.,  &  Larschan,  E.  N.  (2014).  Wisdom from  the  Fly. Trend  Genet.,  30 (11),  479- 481. doi: 10.1016/j.tig.2014.08.003 Roth,  G.  A.,  Huffman,  M.  D.,  Moran,  A.  E., Feigin, V., Mensah, G. A., Naghavi, M. , et al. (2015). Global and regional patterns in cardiovascular  mortality  from  1990  to 2013. Circulation,  132 (17),  1667-1678. doi: 10.1161/circulationaha.114.008720
Royet,  J.,  Meister,  M.,  &  Ferrandon,  D.  (2003).
Humoral and cellular responses in Drosophila  innate  immunity.  In  R.  A.  B. Ezekowitz  &  J.  A.  Hoffmann  (Eds.), Innate  Immunity (pp.  137-153).  Totowa, NJ: Humana Press.
Ruaud, A.-F., & Thummel, C. S. (2008). Serotonin and  insulin  signaling  team  up  to  control
growth in Drosophila. Genes Dev., 22 (14), 1851-1855. doi: 10.1101/gad.1700708 Rudrapatna,  V.  A.,  Cagan,  R.  L.,  &  Das,  T.  K.
(2012).  Drosophila  cancer  models. Dev Dyn., 241 (1), 107-118. doi:
10.1002/dvdy.22771
Ruggeri,  B.  A.,  Camp,  F.,  &  Miknyoczki,  S. (2014).  Animal  models  of  disease:  Pre- clinical  animal  models  of  cancer  and  their applications  and  utility  in  drug  discovery. Biochem Pharmacol., 87 (1), 150-161. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.06.020 Rulifson,  E.  J.,  Kim,  S.  K.,  &  Nusse,  R.  (2002).
Ablation  of  insulin-producing  neurons  in flies:  Growth  and  diabetic  phenotypes. Science,  296 (5570),  1118-1120.  doi: 10.1126/science.1070058
Shaw, R. J., & Cantley, L. C. (2006). Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth. Nature, 441 , 424. doi:
10.1038/nature04869
Shiratsuchi, A., Mori, T., Sakurai, K., Nagaosa, K., Sekimizu,  K.,  Lee,  B.  L. ,  et  al. (2012).
Independent recognition of Staphylococcus  aureus by  two  receptors for  phagocytosis  in  Drosophila. J  Biol Chem., 287 (26), 21663-21672. doi: 10.1074/jbc.M111.333807
Simon,  M.  A.,  Bowtell,  D.  D.  L.,  Dodson,  G.  S., Laverty,  T.  R.,  &  Rubin,  G.  M.  (1991). Ras1  and  a  putative  guanine  nucleotide exchange  factor  perform  crucial  steps  in signaling by the sevenless protein tyrosine kinase. Cell, 67 (4), 701-716. doi: 10.1016/0092-8674(91)90065-7
Smith,  W.  W.,  Thomas,  J.,  Liu,  J.,  Li,  T.,  & Moran,  T.  H.  (2014).  From  fat  fruitfly  to human  obesity. Physiol  Behav.,  0 ,  15-21. doi: 10.1016/j.physbeh.2014.01.017
Snaith,  M.  R.,  &  Törnell,  J.  (2002).  The  use  of transgenic  systems  in  pharmaceutical research. Brief Funct Genomics, 1 (2), 119- 130. doi: 10.1093/bfgp/1.2.119
Sonoshita,  M.,  &  Cagan,  R.  L.  (2017).  Modeling human  cancers  in  Drosophila.  In  L.  Pick (Ed.), Current  Topics  in  Developmental Biology (Vol. 121, pp. 287-309):
Academic Press.
Strange,  K.  (2016).  Drug  discovery  in  fish,  flies, and  worms. ILAR  J.,  57 (2),  133-143.  doi:
10.1093/ilar/ilw034
Sun,  Y.,  Yolitz,  J.,  Wang,  C.,  Spangler,  E.,  Zhan,
M.,  &  Zou,  S.  (2013).  Aging  studies  in
Drosophila  Melanogaster .  In  T.  O.
Tollefsbol (Ed.), Biological Aging:
Methods  and  Protocols (pp.  77-93). Totowa, NJ: Humana Press.
Taghli-Lamallem,  O.,  Plantié,  E.,  &  Jagla,  K. (2016).  Drosophila  in  the  heart  of understanding  cardiac  diseases:  Modeling channelopathies  and  cardiomyopathies  in the fruitfly. J Cardiovasc Dev Dis., 3 (1), 7.
Ugur,  B.,  Chen,  K.,  &  Bellen,  H.  J.  (2016). Drosophila  tools  and  assays  for  the  study of human diseases. Dis Model Mech., 9 (3),
235-244. doi: 10.1242/dmm.023762 Usmar,  U.,  Arfiansyah,  R.,  &  Nainu,  F.  (2017).
Sensor  asam  nukleat  sebagai  aktivator imunitas intrinsik terhadap patogen intraseluler. Galenika Journal of
Pharmacy, 3 (2), 174-190.
Valanne,  S.,  Wang,  J.-H.,  &  Rämet,  M.  (2011).
The  Drosophila  Toll  signaling  pathway. J
Immunol., 186 (2), 649-656. doi:
10.4049/jimmunol.1002302
Venken,  K.  J.  T.,  &  Bellen,  H.  J.  (2007). Transgenesis  upgrades  for Drosophila melanogaster . Development, 134 (20), 3571-3584. doi: 10.1242/dev.005686
Vidal,  M.,  Wells,  S.,  Ryan,  A.,  &  Cagan,  R.
(2005).  ZD6474  suppresses  oncogenic RET  isoforms  in  a  Drosophila  model  for type  2  multiple  endocrine  neoplasia syndromes and papillary thyroid carcinoma. Cancer  Res.,  65 (9),  3538- 3541.  doi:  10.1158/0008-5472.can-04- 4561
Vogel,  H.  G.,  &  Vogel,  W.  H.  (2013). Drug discovery and evaluation: Pharmacological  assays :  Springer  Berlin Heidelberg.
Wang,  L.,  Kounatidis,  I.,  &  Ligoxygakis,  P. (2013). Drosophila as a model to study the role of blood cells in inflammation, innate immunity  and  cancer. Front  Cell  Infect
Microbiol., 3 , 113. doi: 10.3389/fcimb.2013.00113
Wangler,  M.  F.,  &  Bellen,  H.  J.  (2017). In  vivo animal  modeling:  Drosophila  In  F.  Y.  L.
Saldanha & M. Jalali (Eds.), Basic Science Methods  for  Clinical  Researchers (pp. 211-234). Boston: Academic Press. Wangler,  M.  F.,  Yamamoto,  S.,  &  Bellen,  H.  J.
(2015).  Fruit  flies  in  biomedical  research.
Genetics, 199 (3), 639-653. doi:
10.1534/genetics.114.171785
Willoughby,  L.  F.,  Schlosser,  T.,  Manning,  S.  A.,
Parisot,  J.  P.,  Street,  I.  P.,  Richardson,  H. E. ,  et  al. (2013).  An in  vivo large-scale chemical screening platform using Drosophila for anti-cancer drug discovery. Dis  Model  Mech.,  6 (2),  521-529.  doi: 10.1242/dmm.009985 Wolf,  M.  J.,  &  Rockman,  H.  A.  (2011).
Drosophila,  genetic  screens,  and  cardiac function. Circ  Res.,  109 (7),  794-806.  doi: 10.1161/circresaha.111.244897 Xu,  J.,  &  Cherry,  S.  (2014).  Viruses  and  antiviral immunity  in  Drosophila. Dev  Comp Immunol., 42 (1), 10.1016/j.dci.2013.1005.1002. doi:
10.1016/j.dci.2013.05.002
Yamamoto,  S.,  Jaiswal,  M.,  Charng,  W.-L.,
Gambin,  T.,  Karaca,  E.,  Mirzaa,  G. ,  et  al.
(2014).  A  Drosophila  genetic  resource  of mutants  to  study  mechanisms  underlying human genetic diseases. Cell, 159 (1), 200-
214. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.002 Zeidler,  M.  P.,  Bach,  E.  A.,  &  Perrimon,  N.
(2000).  The  roles  of  the  Drosophila JAK/STAT pathway. Oncogene, 19 , 2598. doi: 10.1038/sj.onc.1203482
Zheng, Y., Ley, S. H., & Hu, F. B. (2017). Global aetiology  and  epidemiology  of  type  2 diabetes  mellitus  and  its  complications. Nat  Rev  Endocrinol.,  14 ,  88-98.  doi: 10.1038/nrendo.2017.151
Zhu,  F.,  &  Zhang,  X.  (2013).  The  Wnt  signaling pathway  is  involved  in  the  regulation  of phagocytosis  of  virus  in  Drosophila. Sci Rep., 3 , 2069. doi: 10.1038/srep02069
Zuberi,  A.,  &  Lutz,  C.  (2016).  Mouse  models  for drug  discovery:  Can  new  tools  and technology  improve  translational  power?
ILAR J., 57 (2), 178-185. doi: 10.1093/ilar/ilw021