## ABSTRACT
In order to determine the relationship between p-53 protein expression and clinicopathology parameters consisted of clinical stadium, histopathological diagnosis, histopathologic grading, and biopsy results of inguinal lymph nodes, a cross sectional study was done in Surgery Department and Pathology Anatomy  Sanglah General Hospital Denpasar Bali.
Patients with penile carcinoma hospitalized at Surgery Department between April 1993 and May 2005 included in the study. Histochemistry (IHC) examination for p-53 for biopsy specimen was done using mouse anti human primary antibody for p-53 protein and mixture of visualization (kits) produced by Dako (DO7). Stadium of penile carcinoma, histopathology grading and feature of inguinal lymph nodes biopsy were determined using clinical and histopathological examinations.
A significant relationship between p-53 expression and clinical stadium (Z = 34.0; p = 0.03). In addition, a significant relationship between p-53 expression and histopathology diagnosis (X 2 = 4.3; p = 0.23), histopathological grading (OR = 6.0; 95% CI: 0.9 to 41.4 p = 0.05), invasive feature in inguinal lymph nodes (OR = 7.0 95% CI: 1.0 to 52.0 p = 0.04). Expression of p-53 cellular protein may be used as a prognostic factor and may be considered in the decision to perform inguinal lymph nodes biopsy in penile carcinoma, therefore a selective lymph nodes biopsy can be done.
Keey w wo ord ds: penile carcinoma, p-53, clinicopathology

## ABSTRAK
Insiden karsinoma penis di daerah Bali, khususnya yang dirawat di Rumah Sakit Sanglah, cukup tinggi. Sampai saat ini, etiologi dari karsinoma penis  multifaktorial, termasuk peran Human Papilloma Virus  dalam mekanisme di tingkat selular. Penanganan karsinoma penis saat ini cenderung mengarah ke tissue preserving dan peningkatan kualitas hidup penderita, serta masih terjadi kontroversi. Faktor prediksi terhadap rekurensi, progresivitas, dan prognosis masih didasarkan pada faktor prognostik konvensional berupa gambaran klinikopatologi. Hasil penelitian marker molekuler yang memberikan hasil menjanjikan telah melaporkan mengenai overekspresi p-53 dan antigen skuamosa sel karsinoma untuk memprediksi pembesaran nodul, rekurensi, progresivitas, dan prognosis. Untuk menjawab permasalahan tersebut, penulis meneliti hubungan antara ekspresi p-53 dengan gambaran klinikopatologi pada penderita karsinoma penis yang dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar, periode 2001-2005.
Studi ini merupakan penelitian observasional analitik yang dilakukan secara potong lintang ( cross sectional ) terhadap penderita karsinoma penis yang dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar, periode Januari 2001 sampai Mei 2005. Sampel penelitian diambil dari blok parafin. Kemudian dilakukan pengecatan imunohistokimia dan dinilai ekspresi protein p-53. Hasil penilaian tersebut kemudian dihubungkan dengan stadium, diagnosis histopatologi, grading, dan hasil biopsi kelenjar getah bening. Kemudian dianalisis dengan uji statistik nonparametrik Mann-Whitney U dan tabel 2 x 2 (c rosstabs). Kemaknaan ditentukan berdasarkan nilai p< 0,05. Terdapat hubungan bermakna antara ekspresi p-53 dengan stadium klinis tumor (p = 0,030 ) dan hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal (p = 0,040). Sedangkan hubungan antara ekspresi p-53 dengan diagnosis dan grading histopatologi didapatkan hasil yang tidak bermakna. Kesimpulannya, ekspresi p-53 pada karsinoma penis dapat dipakai sebagai salah satu faktor prognostik dan pertimbangan melakukan biopsi kelenjar getah bening inguinal, sehingga tindakan biopsi menjadi lebih selektif.
Kata kkunci: karsinoma penis, p-53, klinikopatologi
KORESPONDENSI
Dr. B Bowolaksono Sastrodihardjo,SpB, SpU ((K),
Bagian Ilmu Bedah FK
UNUD/RS Sanglah,
Denpasar
Jl. Kesehatan No. 1 Denpasar
Tlp .: (0361) 257396 Faks.: (0361) 244322 Email : kps_bedah@telkom.net
Hubungan Ekspresi p-53 dengan Gambaran Klinikopatologi pada Penderita Karsinoma Penis yang Dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar (2001-2005)

## BOWOLAKSONO SASTRODIHARDJO, GEDE WIRYA KUSUMA DUARSA, DAN I.P.G. PARTAMA
Bagian Ilmu Bedah FK UNUD/RS Sanglah, Denpasar, Bali

## ARTIKEL PENELITIAN

## PENDAHULUAN
K arsinoma penis merupakan penyakit keganasan yang jarang. Di Amerika Serikat, keganasan ini dilaporkan hanya 1 setiap 100.000 populasi laki-laki atau kurang dari 1% kasus keganasan  pada laki-laki; di Eropa insidennya 0,1-0,9 per 100.000 laki-laki; di Afrika, Amerika Selatan, dan Asia berkisar antara 10-20%. 1-6 Beberapa studi menyajikan angka insiden yang bervariasi. Rumah Sakit Universitas Nasional Taiwan mendapatkan 71 kasus selama 20 tahun; Pusat Kanker Maria Skodowska Curie Warsawa Polandia mendapatkan 64 kasus selama 9 tahun; dan Rumah Sakit Universitas San Carlos Madrid Spanyol 13 kasus selama 22 tahun. 2,7,8 Di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar, tercatat 72 kasus selama 12 tahun (April 1993 sampai Mei 2005).
Selama ini, prediksi terhadap rekurensi, progresivitas, dan prognosis didasarkan pada faktor prognostik konvensional berupa gambaran klinikopatologik yang terdiri atas usia, gejala klinis, stadium, derajat diferensiasi tumor, invasi limfatik, dan keberhasilan terapi adjuvant radiasi serta kemoterapi. Biologic behavior pada level selular dengan pemeriksaan imunohistokimia (IHC) belum ditetapkan sebagai salah satu prediksi terhadap rekurensi, progresivitas, dan prognosis karsinoma penis.
Karsinoma penis menyebar pertama kali ke kelenjar limfe inguinal. Walaupun terdapat pembesaran kelenjar limfe inguinal, belum dipastikan adanya metastasis. Hampir 50% pembesaran kelenjar limfe disebabkan oleh inflamasi. 1,5 Limfadenektomi dapat menyebabkan mor- biditas tinggi, yaitu 30-50% nekrosis kulit, terpaparnya pembuluh darah femoral, pembengkakan tungkai, trombosis vena dalam, dan emboli paru. 5 Masih terdapat kontroversi  penanganan kelenjar limfe inguinal, terutama limfadenektomi pada pasien yang tidak ditemukan pembesaran kelenjar limfe inguinal. 5,9,10 Di RS Sanglah, Denpasar, semua kasus karsinoma penis dilakukan biopsi kelenjar limfe inguinal. Dari hasil biopsi didapatkan 6 dari 8 biopsi kelenjar limfe inguinal palpabel positif (75%) dan 7 dari 38 biopsi kelenjar limfe inguinal non-palpabel positif (18,42%). 11 Hasil penelitian marker molekuler yang memberikan hasil menjanjikan telah dilaporkan mengenai overekspresi p-53 dan SCC antigen untuk memprediksi pembesaran nodul. 5
Antara Januari 1993 dan Juli 1996, lebih dari 4300 paper dipublikasikan dengan topik p-53, sehingga mendapatkan nama Molecule of the Year dan “guardian of the genome”. 12 Tumor supresor gen p-53 berperan pada apoptosis sel dan mutasi p-53 berhubungan dengan progresivitas penyakit dari berbagai tipe tumor, tetapi data untuk karsinoma penis masih sedikit. 9,10 Ekspresi dari protein p-53 dapat dideteksi dengan teknik pulasan imunohistokimia. Teknik pemeriksaan dengan pulasan imunohistokimia sudah begitu berkembang dan dapat
mendeteksi perubahan yang terjadi di level selular sehingga bisa dipakai untuk melengkapi diagnosis histopatologik. Perkembangan teknik imunohistokimia dapat meningkatkan akurasi penentuan diagnosis dan perilaku biologis sel kanker. 13 Penelitian mengenai ekspresi p-53 pada karsinoma penis dilaporkan bervariasi, dari 26%-40%. 13 Fernandes M.G.M et al mendapatkan adanya peningkatan skor p-53 dari tumor derajat rendah ke derajat tinggi dan lesi invasif yang kemungkinan pada awalnya dihalangi oleh protein HPV dan mutasi terjadi kemudian. Levi J.E. et al mendapatkan bahwa karsinoma penis mungkin berawal dari mutasi gen p-53. Lam K.Y. dan Chan K.W. mendapatkan bahwa tumor penis mempunyai variasi histologis yang beragam dan terdapat ekspresi p-53. Zhang X.H. et al mendapatkan overekspresi protein p-53 pada skuamosa sel karsinoma penis sama seperti yang didapatkan oleh Gil A.O. et al. Ouban A. et al mendapatkan penurunan ekspresi p-53 pada verrucous carcinoma penis dan relatif pada SCC. Lopes A. et al mendapatkan imunoreaktivitas p-53 adalah faktor yang berpengaruh terhadap metastasis limfonodi. Hubungan p-53 positif dengan HVP DNA positif berhubungan dengan prognosis yang buruk. Martins A.C.P et al mendapatkan proliferasi antigen sel inti tidak mempunyai nilai prognostik untuk progresivitas penyakit. Sejak overekspresi p-53 berhubungan dengan progre- sivitas tumor dan berhubungan dengan kematian, mungkin perlu dievaluasi staging dan rencana terapi untuk pasien dengan skuamosa sel karsinoma penis.
Dengan melihat jalur tumorigenesis pada level selular seperti yang telah diuraikan di atas dan adanya kontroversi dari beberapa penelitian, timbul suatu pertanyaan: bagaimanakah hubungan ekspresi p-53 dengan gambaran klinikopatologi karsinoma penis yang pernah dirawat di Bagian/SMF Ilmu Bedah RS Sanglah? Untuk menjawab pertanyaan tersebut, dilakukan suatu studi biomolekuler dengan teknik pulasan imunohisto- kimia terhadap protein p-53 pada karsinoma penis yang dihubungkan dengan aspek klinikopatologi penderita.

## MATERI D DAN M METODE
Ini merupakan penelitian observasional analitik yang dilakukan secara potong lintang ( cross sectional). Penelitian dilakukan di Bagian/SMF Ilmu Bedah dan di Bagian Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah, Denpasar, Bali, dari Juni 2005 sampai Juli 2005. Kriterian inklusi adalah semua penderita karsinoma penis yang dirawat di Bagian Bedah FK UNUD/RS Sanglah, Denpasar, mulai periode April 1993 sampai Mei 2005 dengan berbagai stadium yang sudah dibuktikan secara histopatologis melalui pembedahan dan biopsi kelenjar getah bening. Kriteria eksklusi adalah penderita karsinoma penis yang kondisi blok paraffinnya rusak atau
Hubungan Ekspresi p-53 dengan Gambaran Klinikopatologi pada Penderita Karsinoma Penis yang Dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar (2001-2005). 8 85 5 √√ 9 90 0
tidak cukup untuk dipotong.
Sampel penelitian berasal dari bok paraffin karsinoma penis dengan fiksasi buffer formalin dan formulir rujukan pemeriksaan patologi anatomi yang diperoleh dari Bagian/Instalasi Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah, Denpasar, Bali, mulai April 1993 sampai Mei 2005. Penelitian dilakukan dengan pengambilan sampel secara retrospektif pada kasus karsinoma penis yang dirawat dibagian Bedah FK UNUD/RS Sanglah Denpasar, Bali, mulai periode April 1993 sampai Mei 2005.Dari catatan medik dilakukan pencatatan data penderita yang meliputi identitas, diagnosis histopatologis, dan stadium tumor. Berdasarkan data yang diperoleh dari bagian rekam medik, dilakukan pengumpulan data di bagian Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah. Dilakukan pencatatan mengenai hasil biopsi kelenjar limfe inguinal, kemudian dicari blok paraffin dengan fiksasi buffer formalin dan preparat yang sesuai dengan nomor yang ada. Blok parafin jaringan karsinoma penis dikumpulkan. Kemudian dilakukan pemeriksaan dan pengecatan imunohistokimia di laboratorium Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah, dengan tahapan sebagai berikut: dipilih potongan yang mengandung sel tumor, dilakukan pemotongan, deparafinisasi, pemberian blocking agent, pemberian antibodi primer, divisualisasi dengan pemberian racikan/kit dan zat kromogenik diamino- benzidine, serta pengecatan secara IHC. Pemeriksaan IHC p-53 menggunakan antibodi primer mouse  anti- human p-53 protein dan racikan visualisasi ( kits) produksi Dako (DO7).
Pembacan hasil dilakukan dengan menghitung inti sel yang menunjukkan reaksi positif untuk pemeriksaan p-53 , sampai minimal 250 sel pada lapangan pandang dengan pembesaran 400 x. Kemudian akan didapatkan nilai numerik yang menunjukkan reaksi positif pada pulasan tersebut. Pemeriksaan dan interpretasi dikerjakan Ahli Patologi Anatomi dari Laboratorium Patologi Anatomi FK UNUD/RS Sanglah, Denpasar. Pemeriksa tidak mengeta- hui identitas dan status klinis subjek sampel. Sebagai kontrol positif digunakan sediaan kanker payudara tipe invasif duktal yang telah diketahui imunoreaktivitasnya terhadap p-53. Kontrol negatif menggunakan sediaan apendisitis akut.
Variabel penelitian meliputi pemeriksaan p-53 dan aspek klinikopatologis dari penderita, yang meliputi diagnosis histopatologis serta stadium tumor. Ekspresi p-53: mutant type p-53 yang dihasilkan dari gen p-53 yang mengalami mutasi, ekspresinya dapat dilihat dengan menggunakan pemeriksaan imunohistokimia metode streptavidine biotin. Dari situ akan terlihat gambaran imunoreaktif berwarna coklat pada inti di bawah mikroskop cahaya dengan pembesaran 400 x. Penilaian ekspresi p-53 berdasarkan penjumlahan skor presentasi sel-sel tumor yang positif menurut skor intensitas pengecatan, dibagi menjadi 4 kategori:  0 (<5% sel tumor positif ); 1 + (5% - <25% sel tumor positif); 2+ (25 % - 49 % sel tumor positif); dan 3+ (> 49% sel tumor positif). Diagnosis dan grading histopatologis: didapat dari hasil pemeriksaan sediaan/preparat karsinoma penis dengan pulasan hematoksilin eosin. Sediaan ini dibaca oleh satu orang senior Spesialis Patologi Anatomi yang telah ditetapkan.
Stadium: sistem pengelompokan tumor yang berdasarkan atas  pembagian stadium karsinoma penis dari AJCC:
Stage 0 0 1. Tis, N0, M0
2. Ta, N0, M0 Stage II T1, N0, M0 Stage III 1. T1, N1, M0 2. T2, N0, M0 3. T2, N1, M0 Stage IIII 1. T1, N2, M0 2. T2, N2, M0 3. T3, N0, M0 4. T3, N1, M0 5. T3, N2, M0 Stage IIV 1. T4, any N, M0 2. Any T, N3, M0 3. Any T, any N, M1
BOWOLAKSONO SASTRODIHARDJO, GEDE WIRYA KUSUMA DUARSA, DAN I.P.G. PARTAMA.   85 √ 9 90
Gambar 1 1: D Diagram  C Cara K Kerja
Gambar 2 2: Variabel yyang D Diteliti
Dari data yang terkumpul, selanjutnya diolah secara deskriptif dengan menghitung persentasi ekspresi p-53. Data kemudian dianalisis dan diuji menggunakan uji statistik nonparametrik Mann Whitney U dan tabel 2 x 2 ( crosstabs). Kemaknaan ditentukan berdasarkan nilai p < 0,05.

## HASIL P PENELITIAN
Karakteristik  pasien karsinoma penis selama periode 12 tahun (April 1993 sampai Mei 2005) menunjukkan dari 72 kasus karsinoma penis, hanya 30 kasus yang memenuhi kriteria inklusi, yaitu kasus dari 2001 sampai 2005. Dari 30 kasus tersebut, usia termuda adalah 27 tahun dan usia tertua 100 tahun, dengan rerata usia 54,5 + SD 14,6 tahun.
Tabel 1 menunjukkan bahwa penderita yang datang terbanyak dalam keadaan stadium klinis III (53,3%).
Distribusi sampel berdasarkan diagnosis histopatologi disajikan dalam tabel 2.
Dari tabel 2 dapat dilihat bahwa diagnosis histopato- logi terbanyak adalah keratinizing squamus cell carcinoma (63,3%).
Tabel 3 menunjukkan bahwa grading histopatologi terbanyak adalah grade I (63,3%).
Tabel 4 menunjukkan bahwa hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal lebih banyak negatif (80,0%).
Tebel 5 menunjukkan bahwa hasil pemeriksaan ekspresi p-53 memberikan hasil positif 20,0%.
Hubungan ekspresi p-53 dengan stadium klinis karsinoma penis dianalisis menggunakan tes Mann- Whitney U. Dari hasil analisis tersebut didapatkan nilai Mann-Whitney U sebesar 34,0 dengan nilai standar deviasi 0,52 dan nilai taraf nyata (p) 0,03. Dengan nilai taraf nyata (p) < 0,05  dapat disimpulkan bahwa terdapat hubungan bermakna antara ekspresi p-53 dengan stadium klinis karsinoma penis.
Hubungan ekspresi p-53 dengan diagnosis histopa- tologi dianalisis menggunakan tes tabel 2 x 2 ( crosstabs). Dari hasil analisis tersebut tidak didapatkan hubungan bermakna (x 2 = 4,3 p = 0,23) antara ekspresi p-53 dengan diagnosis histopatologi.
Hubungan ekspresi p-53 dengan grading histopatologi dianalisis menggunakan tes tabel 2 x 2 ( crosstabs). Dari hasil analisis tersebut didapatkan 40% karsinoma penis grade II menampakkan ekspresi p-53 positif dibandingkan 10% karsinoma penis grade I (OR = 6,0  95 %CI: 0,9 sd 41,4 p = 0,053). Dengan demikian, tidak didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi p-53 dengan grading histopatologi.
Hubungan ekspresi p-53 dengan hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal dianalisis menggunakan tes tabel 2 x 2 ( crosstabs). Dari hasil analisis tersebut didapatkan 50% hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal positif dengan gambaran invasi karsinoma menampakkan ekspresi p-53 positif dibandingkan dengan 12,5% karsinoma penis dengan gambaran invasi negatif (OR = 7,0 95%CI : 1,0 sd 52,0 p = 0,04). Dari analisis tersebut didapatkan hubungan yang bermakna antara ekspresi p-53 dengan hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal.

## DISKUSI
Karsinoma penis umumnya mengenai laki-laki berusia
Hubungan Ekspresi p-53 dengan Gambaran Klinikopatologi pada Penderita Karsinoma Penis yang Dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar (2001-2005). 8 85 5 √√ 9 90 0 Tabel 1 1: D Distribusi ssampel b berdasarkan sstadium kklinis Stadium kklinis FFrekuensi P Persen I 1 3,3 II 9 30,0 III 16 53,3 IV 4 16,7 Total 30                                      100,0
Tabel 5 5: D Distribusi ssampel b berdasarkan eekspresi p p-53 Ekspresi p p-53 FFrekuensi P Persen Positif                                              6                                       20,0 Negatif                                           24                                      80,0 Total                                               30                                   100,0 Tabel 2 2: D Distribusi ssampel b berdasarkan d diagnosis hhistopatologi Diagnosis hhistopatologi                               FFrekuensi P Persen Keratinizing squamus cell carcinoma 19 63,3 Non keratinizing squamus cell carcinoma 2 6,7 Verucous carcinoma 4 13,3 Warty carcinoma 5 16,7 Total 30 100,0 Tabel 3 3: D Distribusi ssampel b berdasarkan grading histopatologi Grading histopatologi FFrekuensi P Persen I 19 63,3 II 11 36,7 Total 30                           100,0
Tabel 4 4:  D Distribusi ssampel b berdasarkan hhasil b biopsi kkelenjar g getah bening iinguinal Hasil b biopsi                                FFrekuensi P Persen Positif 6 20,0 Negatif 24 80,0 Total 30 100,0
lanjut, yaitu dekade keenam dari kehidupan. 1,5,16 Pada penelitian ini, didapatkan umur termuda 27 tahun dan tertua 100 tahun dengan rerata 54,6 + SD 14,6 tahun. Peneliti lain mendapatkan umur termuda 47 tahun dan tertua 72 tahun dengan rerata 58,4 + SD 3,2 tahun. 11 Penelitian lain mengenai hal sama juga mendapatkan umur termuda 27 tahun dan tertua 77 tahun dengan rerata 52 + SD 12,7 tahun. 9 Umur termuda 29 tahun dan tertua 85 tahun dengan rerata 58,5 tahun juga didapatkan oleh peneliti lain. 15 Dari beberapa hasil penelitian ini, insiden karsinoma penis memang terjadi pada dekade keenam dari kehidupan. Etiologi karsinoma penis umumnya dihubungkan dengan higiene yang buruk, phimosis, dan tidak sirkumsisi. 1,6,13 Tumor ganas yang terdapat pada penis terdiri dari karsinoma sel basal, melanoma, tumor mesenkim, dan yang paling banyak adalah karsinoma sel skuamosa. 1,6,19 Jenis tumor tersebut juga terbanyak didapatkan pada penelitian ini, yaitu 63,3%. Hasil yang sama juga didapatkan dua peneliti lain, yaitu 100% dan 76%. 11,15 Berdasarkan grading histopatologi tumor, pada penelitian ini didapatkan grading terbanyak adalah tumor dengan grade I (66,7%). Hasil ini sama dengan  yang didapatkan peneliti lain, yaitu sebanyak 74,0%. 9 Hasil yang berbeda didapatkan oleh seorang peneliti yang mendapatkan tumor dengan grade II yang terbanyak, yaitu 47,3%. 17 Ini menunjukkan bahwa karsinoma penis adalah tumor dengan pertumbuhan lambat. 5 Partial penectomy adalah penanganan terbanyak yang didapatkan pada penelitian ini, yaitu 50% dari kasus. Hasil yang sama juga didapatkan oleh peneliti lain, yaitu sebanyak 47,3%. 11 Sedangkan penelitian lain mendapatkan  total penectomy yang terbanyak 68,3%. 9 Tindakan yang diambil pada penanganan karsinoma penis sangat ditentukan oleh stadium klinis  tumor. Dari hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal, pada penelitian ini didapatkan hasil yang positif metastasis sebanyak 20%; metastasis sebanyak 28,3% 11; hasil positif metastasis lebih banyak, yaitu 51,2%. 9 Pada karsinoma penis, metastasis ke kelenjar getah bening sangat menentukan prognosis tumor. Five-year survival rate untuk pasien yang tidak ada metastasis kelenjar getah bening berkisar antara 65-90%. Untuk pasien dengan metastasis kelenjar getah bening inguinal berkisar antara 30-50% dan pada pasien dengan metastasis kelenjar getah bening iliaka kurang dari 20%. 1,6 Penelitian mengenai ekspresi p-53 pada karsinoma penis dilaporkan bervariasi, antara 26% - 40%. 13 Pada penelitian ini didapatkan hasil ekspresi p-53 20%. Penelitian-penelitian lain mendapatkan hasil ekspresi p-53 54,4% 17 ; 41,5% 9 ; 89% 15 ; 63% 16 ; 48% 10 ; 71% 13 ; dan  26% 14 . Perbedaan hasil yang didapatkan di antara peneliti bisa disebabkan oleh perbedaan stadium tumor saat penderita datang dan perbedaan pemakaian antibodi saat pemeriksaan imunohistokimia. 9,17 Pada
penelitian yang dilakukan oleh seorang peneliti didapat- kan hasil 74% pasien yang diteliti datang dengan stadium lanjut (T3 dan T4). 9 Hubungan antara ekspresi p-53 dengan stadium klinis pada penelitian ini didapatkan bermakna dengan korelasi positif. Artinya, semakin tinggi stadium maka ekspresi p-53 menjadi positif.
Sedangkan hasil yang berbeda didapatkan dua peneliti. 9,17 Ini terjadi karena pada kedua penelitian ini sebagian besar sampel datang dengan stadium lanjut sehingga distribusi sampel kurang merata dalam hal stadium dan ekspresi p-53. Sedangkan pada penelitian ini, distribusi sampel merata, yaitu stadium I (3,3%), stadium II (30,0%), stadium III (53,3%), dan stadium IV (13,3%), dan ekspresi p-53 positif pada stadium III dan IV. Stadium klinis karsinoma penis kurang menunjukkan derajat penyakit yang sesungguhnya, terutama dalam hal pembesaran kelenjar getah bening inguinal, karena hampir 50 % pembesaran kelenjar getah bening disebabkan oleh inflammasi. 1,5 Hubungan antara ekspresi p-53 dengan diagnosis histopatologi pada penelitian ini tidak bermakna, karena distribusi sampel tidak merata. Diagnosis histopatologi terbanyak adalah keratinizing squamus cell carcinoma (63,3 %) dan perbandingan antara ekspresi p-53 pada keratinizing squamus cell carcinoma lebih banyak p-53 negatif. Hubungan antara ekspresi p-53 dengan grading  histopatologi pada penelitian ini tidak bermakna, karena distribusi ekspresi p-53 tidak sesuai antara grade I dengan grade II. Hasil yang sama didapatkan seorang peneliti. 9 Hubungan antara ekspresi p-53 dengan hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal pada penelitian ini  bermakna dengan korelasi positif. Artinya, bila hasil biopsi positif maka ekspresi p-53 kemungkinan besar akan positif. Hasil yang sama juga didapatkan oleh dua peneliti lain. 9,10 Hubungan antara ekspresi p-53 dengan gambaran klinikopatologi pada karsinoma penis berdasarkan analisis statistik didapatkan ekspresi p-53 terdeteksi pada fase lanjut dari progre- sivitas karsinoma penis. 23,25

## KESIMPULAN
Dari penelitian ini dapat diambil kesimpulan bahwa antara ekspresi p-53 dengan stadium klinis karsinoma penis dan hasil biopsi kelenjar getah bening inguinal terdapat hubungan yang kuat dan bermakna, tetapi tidak ada hubungan dengan diagnosis hispatologi dan grading hispatologi. v

## DAFTAR P PUSTAKA
1. Tanagho E.A, McAninch JW: Tumors of the penis. Smith’s General Urology. Lange Medical Book 2000; 15: 430-34
2. Torralba JA, Valdevira DP, Server PG et al: Squamous carcinoma of the penis. Archivos Espanoles de Urologia 2000; 53(8): 693-99
BOWOLAKSONO SASTRODIHARDJO, GEDE WIRYA KUSUMA DUARSA, DAN I.P.G. PARTAMA.   85 √ 9 90
3. Khangeldov AE: Cancer of the glands penis. Vestnik Dermatologii Venerologii 1989;6:75-6
4. Micali G, Innozenci D, Nasca MR: Squamous cell carcinoma of the penis. Journal of American Academy of Dermatology 1996; 35(3):
432-51.
5. Solsona E, Algaba F, Horenblas S,et al: Guidelines on penile cancer in European Association of Urology, March 2004.
6. Schwartz S.I et al: Principles of Surgery. Mc Graw Hill, seventh edi- tion ;   vol. 2  New York 1999; 1795.
7. Chiu TY, Huang HS, Lai MK et al: Penile cancer in Taiwan – 20 years experience at National Taiwan University Hospital. Journal of the Formosan Medical Association 1998; 10: 673-78.
8. Demcow T: The treatment of penile carcinoma: experience in 64 cases. International Urology and Nephrology 1999; 31(4): 525-31. 9. Lopes A, Bezerra A.L.R, Pinto C.A.L et al : p-53 as prognostic factor for lymph node metastasis in penile carcinoma : analysis of 82 patients treated with amputation and bilateral lymphadenectomy.
The Journal of Urology, vol. 168, 81-6, July 2002.
10. Martins A.C.P, Faria S.M, Cologna A.J et al : Immunoexpression of p-53 and proliferating cell nuclear antigen in penile carcinoma. The Journal of Urology, vol. 167, 89-93, January 2002.
11. Kusmawan E, Sastrodiharjo B, Widiana R : The Clinical Feature of Penile Cancer patients at Sanglah General Hospital. In “1st ASIA- PACIFIC CONGRESS ON URO-ONCOLOGY. Singapore, January 2002.
12. Rebhan M: p-53 tumor suppressor in (lvrebhan @ bioinfo. weizmann.ac.ll), July 1997.
13. Fernandes MGM, Ferreita FVA, Ferreira SNH et al: MIB 1 and p-53 in penile intraepithelial and invasive squamus HVP – related lesions in Revista Brasileira de Cancerologia, 2003, 48(1): 29-37.
14. Levi JE, Rahal P, Sarkis AS et al: Human papillomavirus DNA and p-53 status in penile carcinoma. Int J Cancer 1998 Jun 10 ; 76(6) : 779-83.
15. Lam KY, Chan KW: Molecular Pathology and Clinicopathologic Features of Penile Tumors, with Special Reference to Analyses of p21 and p-53 Expression and Unusual Histologic Features. Archives of Pathology and Laboratory Medicine: vol.123, no.10, 1999,
895-904.
16. Zhang XH, Sun GQ, Yang Y, et al: Human papillomavirus and p-53 protein immunoreactivity in condylomata acumminata and squamous cell carcinoma of penis. Asian J Androl 2001 Mar ; 3 : 75-7.
17. Gil AO, Pompeo ACL, Sarkis AS et al : Evaluation of the influence of protein p-53 in penile carcinoma. Brazillian Journal of Urology vol. 28(1): 33-9, January – February, 2002
18. Ouban A, Dellis J, Salup R et al : Immunohistochemical Expression of Mdm2 and p-53 in Penile Verrucous Carcinoma. Annals of Clinical & Laboratory Science 33: 101 – 6 (2003).
19. Purnomo B : Dasar-dasar Urologi. CV Sagung Seto Jakarta, 2003; 186-88
20. Scott R, Deane R.F, Callander R : Urology Illustrated. Churchill Livingstone; second edition, 1982; 297-300.
21. Halevy O, Michalovitz D, Oren M : Different tumor-derived p-53 mutants exhibit distinct biological activities. Science, 1990 Oct 5 ; 250 (4977) : 113-6
22. Nikiforov M.A, Kwek S.S, Mehta R et al: Suppresion of apoptosis by bcl-2 does not prevent p-53-mediated control of experimental metastasis and anchorage dependence. Oncogene. 1997 Dec 18 ; 15(25) : 3007-12.
23. Kumar V, Cotran R.S, Robbins S.L. Basic Pathology. W.B Saunders Company, sixth edition, 1997 ; 166-67 : 260-327
24. Decker B.C : Tumor suppressor Gene Defects in Human Cancer, Section1. Cancer biology. In Cancer Medicine . Ed. 6 th.WWW. BCDecker.  Com.2004: 1-4
25. Shiohara M, El-Deiry W.S, Wada M, et al : Absence of WAF-1 Mutations in a Variety of Human Malignancies. Blood, vol. 84, no. 11 (December 1), 1994 : pp 3781-4
26. Benchimol S. Viruses and Cancer. Dalam: Tannock I.F, Hill RP(eds). The Basic  Sciences of Oncology, 2nd ed. New York, Mc Graw Hill Inc, 1992;   88-101.
27. Untung Tranggono, Rainy Umbas : Karateristik dan terapi penderita keganasan penis di RS. Ciptomangunkusumo dan RS. Kanker “Dharmais”. Indonesian Journal of Cancer 2008; 2 (2): 45-50.
Hubungan Ekspresi p-53 dengan Gambaran Klinikopatologi pada Penderita Karsinoma Penis yang Dirawat di Rumah Sakit Sanglah, Denpasar (2001-2005). 8 85 5 √√ 9 90 0