## Diagnosis dan Tatalaksana Hiperplasia Adrenal Kongenital

## Agustini Utari
Hiperplasia Adrenal Kongenital (HAK) merupakan suatu kelainan autosomal  resesif  yang  menyebabkan  terjadinya  gangguan pembentukan  kortisol  akibat  defek  enzimatik  pada steroidogenesis.  Tipe  HAK  terbanyak  adalah  defisiensi  21- hidroksilase.  Manifestasi  klinik  HAK  akibat  defisiensi  21- hidroksilase secara umum bisa dbagi menjadi tipe klasik dan non klasik. Tipe klasik dibedakan menjadi dua kelompok yakni tipe salt wasting (kekurangan  garam)  dan simple  virilizing .  Diagnosis ditegakkan  berdasarkan  peningkatan  kadar  serum  17 hidroksiprogresteron (17OHP). Pengobatan utama adalah dengan memberikan glukokortikoid dengan atau tanpa mineralokortikoid.
Kata  kunci  : Hiperplasia  Adrenal  Kongenital,  defisiensi  21- hidroksilase, kekurangan garam, simple virilizing
Divisi Endokrinologi Anak- Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP Dr. Kariadi, Semarang

## Abstrak
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an autosomal recessive disorders  due  to  enzymatic  defects  in  the  steroid  metabolic pathway  which  is  lead  to  impairment  in  the  adrenal  cortisol biosynthesis.  The  most  common  form  of  CAH  is  21-hydroxilase deficiency. The clinical manifestation of 21-hydroxilase deficiency can be divided into classic and non classic form. The classic form of CAH is categorized into two group, salt wasting and simple virilizing type.  The  diagnosis  is  confirmed  by  increasing  level  of  17 hydroxiprogresterone (17OHP) serum. The glucocorticoid with or without mineralocorticoid is the main treatment of CAH.
Keywords  : Congenital  Adrenal  Hyperplasia,  21-hydroxylase deficiency, salt wasting, simple virilizing

## Abstract
Diagnosis and treatment of Congenital Adrenal Hyperplasia

## Clinical Practice

## PENDAHULUAN
Hiperplasia  Adrenal  Kongenital  (HAK)  atau Congenital Adrenal  Hyperplasia (CAH)  merupakan  suatu  kelainan a u t o s o m a l   r e s e s i f   d i m a n a   t e r j a d i   g a n g g u a n pembentukan  kortisol  akibat  hambatan  dari  salah  satu tahap  enzimatik  yang  dibutuhkan  untuk  biosintesis
1,2 kortisol  dan  aldosteron.   Tipe  HAK  terbanyak  adalah defisiensi 21-hydroxylase yang merupakan 95% kasus dan merupakan  penyebab  terbanyak  kelainan  autosomal 3,4 resesif.   Tipe  HAK  lainnya  adalah 11β-hydroxylase deficiency , 17α-hydroxylase/17,20 lyase deficiency , 3β steroid dehydrogenase  deficiency , P450  and  Oxidoreductase (POR) 5 deficiency.
Prevalensi  HAK  tipe  klasik  diperkirakan 1  :  10.000–20.000  kelahiran,  meskipun  didapatkan 2,3,6 peningkatan prevalensi pada beberapa etnik tertentu.
Frekuensi pembawa/karier defisiensi 21- hydroxylase tipe klasik  atau  berat  diperkirakan  1  diantara  60  orang. Frekuensi karier defisiensi 21- hydroxylase tipe nonklasik atau  bentuk  ringan  berkisar  1–5  diantara  50  orang,
4 tergantung etniknya.
Derajat berat kelainan ini   bervariasi, tergantung pada aktivitas enzim residual. Secara umum HAK dibagi menjadi tipe klasik dan non klasik. Tipe klasik terdiri dari tipe  kekurangan  garam (salt  wasting) dan  tipe  tanpa kekurangan garam (non-salt wasting) . Pada HAK klasik tipe kekurangan garam, aktivitas enzim residual kurang 7,8 dari  1%.   Akibat  kekurangan  kortisol  dan  atau aldosteron maka individu dengan HAK tipe klasik harus 3,9,10 mendapatkan pengobatan seumur hidup. Memahami tentang patogenesis, gambaran klinis dan  terapi  pada  HAK  diharapkan  akan  membantu m e n i n g k a t k a n   k e w a s p a d a a n   t e r h a d a p   H A K ,

## Medica Hospitalia
mengurangi  mortalitas  dan  meningkatkan  kualitas hidup  penderita  HAK.  Pada  tulisan  ini  akan memfokuskan  pada  diagnosis  dan  terapi  HAK  yang disebabkan oleh 21-hydroxylase deficiency .

## Patogenesis
Kortek  adrenal  mempunyai  3  zona  yakni  zona gromerulosa, zona fasikulata dan zona retikularis yang menghasilkan  berturut-turut  mineralokortikoid, glukokortikoid  dan  steroid  seks.  Kelenjar  adrenal menghasilkan  glukokortikoid  dan  steroid  seks  sebagai respon terhadap adrenocorticotropic hormone (ACTH) dan diatur oleh ACTH, corticotropin releasing hormone (CRH) dan arginin-vasopressin. ACTH menstimulasi androgen sekaligus  kortisol.  Kortisol  akan  memberikan  umpan balik negatif baik ke hipofise maupun hipotalamus dan menekan ACTH, CRH dan arginin-vasopresin.7
Pada HAK terjadi defisiensi enzim yang berperan dalam proses steroidogenesis yakni proses pembentukan hormon  steroid  dari  kolesterol.  CYP21  mengubah 17- hydroxyprogesterone (17OHP)  menjadi 11-  deoxycortisol dan  progesterone  menjadi 11-deoxycortisone ,  yang merupakan  prekursor  untuk  kortisol  dan  aldosteron. Defisiensi CYP21 menyebabkan gangguan pembentukan kortisol  adrenal  dan  pada  kebanyakan  kasus  juga m e n g g a n g g u   s i n t e s a   a l d o s t e r o n .   G a n g g u a n pembentukan  kortisol  ini  akan  menyebabkan peningkatan  sekresi adrenocorticotropic  hormone (ACTH) oleh  kelenjar  hipofise  yang  pada  akhirnya  akan mengakibatkan  pembesaran  kelenjar  adrenal, penumpukan  dari  precursor  steroid  dan  produksi androgen adrenal yang berlebihan. Gangguan produksi kortisol dan aldosteron dapat menyebabkan kekurangan garam yang berat dan krisis adrenal, yang kebanyakan terjadi  setelah  minggu  pertama  kehidupan.  Produksi berlebihan  dari  androgen  adrenal  menyebabkan terjadinya  berbagai  tingkatan  virilisasi  dari  genitalia 10 eksterna perempuan.

## Manifestasi Klinis
Gambaran utama bayi baru lahir dengan HAK tipe klasik atau berat adalah kerancuan kelamin (ambigus genitalia) pada bayi perempuan karena virilisasi yang berat, selain 3 kondisi  krisis  kehilangan  garam (salt  wasting  crisis) . Sedangkan  pada  bayi  laki-laki,  gambaran  awal  yang muncul adalah krisis kehilangan garam   dengan risiko 11 kematian pada minggu-minggu awal kehidupan.
Sekitar 75% kasus HAK tipe klasik baik pada bayi laki-laki maupun perempuan akan mengalami defisiensi aldosterone  dengan  gejala  kekurangan  garam,  gagal tumbuh dan berisiko mengalami krisis adrenal. Jika tidak didiagnosis secara tepat dan diobati segera, maka HAK akan  menyebabkan  kematian  pada  masa  bayi  akibat 11 permasalahan-permasalahan tersebut.
Bayi perempuan dengan HAK klasik baik tipe salt wasting maupun simple  virilizing ,  biasanya  mempunyai manifestasi klinis ambigus genitalia . Pada beberapa kasus, genitalia  ambigu  ini  sudah  dicurigai  sejak  dari  USG prenatal.  Genitalia  eksterna  bayi  perempuan  dengan HAK  mempunyai  variasi  dari  klitoromegali  minimal hingga mendekati gambaran genitalia eksterna laki-laki namun  tidak  teraba  testisnya.  Yang  tersering  berupa klitoromegali  dengan  fusi  labia  mayora  dan  orifisium perineal  tunggal.  Pada  bayi  laki-laki,  selain hiperpigmentasi,  gambaran  genitalia  eksterna  laki-laki 12 normal.
Bayi  dengan  HAK  cenderung  mengalami kesulitan minum dan gagal mencapai berat lahirnya dan jika  tidak  diatasi  akan  mengalami  gagal  tumbuh.  Bayi dengan HAK tipe salt wasting biasanya akan mengalami muntah-muntah,  hiponatremia,  hiperkalemia  dan hipotensi pada usia 10–14 hari dan jika tidak teratasi akan
12,13 mengalami syok dan menyebabkan kematian.
Pada  masa  anak,  bisa  terjadi  pubarke  prematur, yakni tumbuhnya rambut pubis lebih dini yakni sebelum usia 8 tahun pada anak perempuan dan sebelum usia 9 tahun pada anak laki-laki. Anak akan lebih tinggi dan mengalami percepatan pertumbuhan serta advanced bone- age , yang pada akhirnya akan menyebabkan perawakan pendek  di  usia  dewasa.  Pada  anak  perempuan klitoromegali  bisa  berkembang,  sedangkan  pada  anak 12,14 laki-laki penis lebih besar namun besar testis normal.
Pada tipe yang lebih ringan, jika tidak terdiagnosis maka bayi laki-laki maupun perempuan akan mengalami pertumbuhan post  natal yang  cepat  dan  pubertas  dini yang  berakibat  penutupan  efisisis  lebih  cepat  sehingga hasil  akhirnya  adalah  perawakan  pendek  pada  masa dewasa.  Pada  tipe  ringan  atau  nonklasik  yang  muncul pada  masa  anak-anak  akhir  atau  awal  masa  dewasa adalah kelebihan androgen yang merupakan penyebab penting  dari  maskulinisasi  dan  infertilitas  pada 4,15,16 wanita.

## Diagnosis
Identifikasi  HAK  lebih  mudah  pada  anak  perempuan, sedangkan  pada  anak  laki-laki  membutuhkan kecurigaan  yang  tinggi,  khususnya  pada  HAK 21- hydroxilase tipe salt  wasting karena  seringkali menimbulkan kematian yang tidak diketahui. Petunjuk penting  adalah  riwayat  konsanguinitas  dan  kelainan yang  sama  pada  saudaranya  atau  mempunyai  saudara laki-laki yang meninggal saat usia bayi dengan muntah- muntah  dan  gagal  tumbuh  yang  tidak  bisa  dijelaskan 2,3 penyebabnya. Diagnosis  defisiensi 21-hydroxilase berdasarkan peningkatan  dari  serum  17  hidroksi-progresteron (17OHP). Beberapa steroid yang juga meningkat adalah androstenedione,  testosteron  dan  21-deoksikortisol. Peningkatan Plasma  Renin  Activity (PRA)  dan

## Medica Hospitalia
| Vol. 4, No. 1, November 2016
berkurangnya  rasio  aldosteron  terhadap  PRA menunjukkan suatu gangguan sintesis aldosteron, yang bisa  digunakan  untuk  membedakan  tipe salt  wasting 3 dengan simple virilizing .
Beratnya  kelainan  hormonal  tergantung  dari derajat  gangguan  enzimatik  yang  tergantung  dari genotipnya.  Pemeriksaan  genetik  tidak  bisa menunjukkan  kondisi salt  wasting .  Kondisi salt  wasting 3 ditentukan dari kondisi klinisnya.

## Terapi
Pengelolaan  komprehensif  diperlukan  dalam pengelolaan  individu  dengan  HAK,  termasuk  di dalamnya  adalah  terapi  medikamentosa,  operatif  dan konseling.
Terapi  medikamentosa  pada  anak  dengan  HAK mempunyai (2)  menggantikan  kortisol yang  kurang  dengan  pemberian  glukokortikoid,  (3) mengurangi oversekresi dari ACTH sehingga mencegah sekresi  androgen  yang  berlebihan  dan  mengganti a l d o s t e r o n   y a n g   k u r a n g   d e n g a n   p e m b e r i a n mineralokortikoid  dan  suplementasi  garam.  Tujuan lainnya  adalah  untuk  membantu  menjaga  potensi reproduksi.  Dosis  pengobatan  yang  tepat  akan membantu  mencegah  krisis  adrenal,  mengurangi virilisasi  (maskulinisasi)  sehingga  dapat  mencapai 8,10 tumbuh kembang yang optimal.
Pengobatan seumur hidup dengan glukokortikoid dibutuhkan  untuk  semua  tipe  HAK.  Pada  tipe salt wasting , perlu ditambahkan juga mineralokortikoid dan 8,17 Na Cl. Glukokortikoid pilihan pada masa bayi adalah hidrokortison  dengan  dosis  rumatan  10–15  mg/luas permukaan  tubuh/hari  dibagi  dalam  3  dosis. Hidrokortison  mempunyai  efek  samping  yang  paling ringan  dan  paling  aman  dibandingkan  preparat  lain seperti  deksametason,  prednisolon  ataupun  prednison dalam  hal  mengganggu  pertumbuhan  tulang. M i n e r a l o k o r t i k o i d   y a n g   d i b e r i k a n   a d a l a h fluodrokortison  tablet  dengan  dosis  0.05–0.2  mg/hari. Pada bayi HAK tipe salt wasting bisa ditambahkan Na Cl 3,10,13 1-2 g/hari.

## Pengobatan dalam kondisi kegawatan
Anak  dengan  HAK  bisa  mengalami  krisis  addisonian yang  harus  segera  diatasi.  Orang  tua  harus  diberikan edukasi  tentang  kondisi-kondisi  yang  memerlukan peningkatan  dosis  glukokortikoid  dan  idealnya  anak diberikan  tanda  pengenal  yang  menunjukkan  bahwa anak tersebut membutuhkan dosis tambahan atau injeksi 17 untuk membantu pada saat krisis.

## Skrining bayi baru lahir
Skrining HAK pada bayi baru lahir amatlah tepat karena
tujuan  utama(1)
penyakit  ini  cukup  sering  ditemukan  dan  merupakan kelainan  yang  mengancam  jiwa.  Skrining  dilakukan dengan  pemeriksaan hormonal dalam darah yang cukup sederhana.  Deteksi  dini  disertai  terapi  awal  yang  tepat bisa mencegah kekurangan garam yang berat, dehidrasi, dan  krisis  adrenal  sehingga  pada  akhirnya  akan mengurangi morbiditas dan mortalitas khususnya pada bayi laki-laki.   Tujuan kedua dari skrining adalah untuk mencegah  hiponatremia  dan  hiperkalemia.  Selain mengancam  jiwa,  kekurangan  garam  ini  mempunyai efek  jangka  panjang  seperti  gangguan  belajar  dan m a s a l a h   p e r i l a k u .   M a n f a a t   l a i n n y a   a d a l a h memperpendek  masa  penentuan  jenis  kelamin  yang tepat.  Bayi  perempuan  dengan  HAK  tipe  klasik  akan mengalami virilisasi mulai dari pembesaran klitoris yang ringan hingga maskulinisasi lengkap (ambigus genitalia) . Perempuan  dengan  virilisasi  nyata  bisa  mengalami 16,18 kesalahan penentuan jenis kelamin menjadi laki-laki.
Skrining  massal  neonatal  untuk  HAK  akan mengidentifikasi  baik  bayi  perempuan  maupun  bayi laki-laki sehingga akan mengurangi keparahan ambigus genitalia sekaligus  mengurangi  mortalitas  akibat salt wasting .  Oleh  karena  itu  skrining  HAK  pada  bayi  baru 19 lahir sangat direkomendasikan.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Pinto G, Tardy V, Trivin C, et al . Follow-up of 68 children with congenital  adrenal  hyperplasia  due  to  21-hydroxylase deficiency:  Relevance  of  genotype  for  management. J  Clin Endocrinol  Metab .  2003;88:2624-2633.  doi:10.1210/ jc.2002–021433.
2. Trapp  CM,  Speiser  PW,  Oberfield  SE.  Congenital  adrenal hyperplasia:  an  update  in  children. Curr  Opin  Endocrinol D i a b e t e s   O b e s .   2 0 1 1 ; 1 8 : 1 6 6 – 1 7 0 .   d o i : 1 0 . 1 0 9 7 / MED.0b013e328346938c.
3. Speiser  PW,  Azziz  R,  Baskin  LS, et  al .  Congenital  adrenal hyperplasia  due  to  steroid  21-hydroxylase  deficiency:  an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab . 2010;95:4133–4160.
4. Merke  DP,  Bornstein  SR,  Avila  NA,  Chrousos  GP.  Future directions in the study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern Med . 2002;136(4):320–334.
5. Turcu AF, Auchus RJ. Adrenal Steroidogenesis and Congenital Adrenal  Hyperplasia. Endocrinol  Metab  Clin  N  Am . 2015;44:275–296.
6. Riepe FG, Sippell WG. Recent advances in diagnosis, treatment, and  outcome  of  congenital  adrenal  hyperplasia  due  to  21- hydroxylase deficiency. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8:349- 363. doi:10.1007/s11154-007-9053-1.
7. Marumudi  E,  Khadgawat  R,  Surana  V,  Shabir  I,  Joseph  A, Ammini  AC.  Diagnosis  and  management  of  classical congenital  adrenal  hyperplasia. Steroids .  2013;78(8):741–746. doi:10.1016/j.steroids.2013.04.007.
8. Speiser  PW.  Medical  Treatment  of  Classic  and  Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia. In: New M, Simpson J, eds. Advances  in  Experimental  Medicine  and  Biology .  Springer Science+Business  Media;  2011:41-45.  doi:10.1007/ 978–1–4419–8002–1.
9. Reisch  N,  Arlt  W,  Krone  N.  Health  problems  in  congenital
adrenal  hyperplasia  due  to  21-hydroxylase  deficiency. Horm Res Paediatr . 2011;76:73–85. doi:10.1159/000327794.
10.  Claahsen-Van Der Grinten HL, Stikkelbroeck NMML, Otten BJ, Hermus  a.  RMM.  Congenital  adrenal  hyperplasia  – Pharmacologic  interventions  from  the  prenatal  phase  to adulthood. Pharmacol Ther . 2011;132(1):1–14.
11.  Barra CB, Silva IN, Pezzuti IL, Januario JN. Neonatal screening for  congenital  adrenal  hyperplasia. Rev  Assoc  Med  Bras . 2012;58:459–469. doi:10.1136/adc.58.10.803.
12.  Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol . 2017. doi:10.1016/j.jpag.2017.04.001.
13.  Sharma R, Seth A. Congenital Adrenal Hyperplasia : Issues in Diagnosis  and  Treatment  in  Children. Indian  J  Pediatr . 2014;81:178–185.
14.  Auchus  RJ.  The  classic  and  nonclassic  congenital  adrenal hyperplasia. Endocr Pr . 2015;21:383–389.
15.  Forest MG. Recent advances in the diagnosis and management of  congenital  adrenal  hyperplasia  due  to  21-hydroxylase deficiency. Hum  Reprod  Updat .  2004;10(6):469–485. doi:10.1093/humupd/dmh047.
16.  White  PC.  Neonatal  screening  for  congenital  adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol . 2009;5:490–498.
17.  Hindmarsh  PC.  Management  of  the  child  with  congenital adrenal  hyperplasia. Best  Pr  Res  Clin  Endocrinol  Metab . 2009;23(2):193–208. doi:10.1016/j.beem.2008.10.010.
18.  Kamp HJ van der, Wit JM. Neonatal screening for congenital adrenal  hyperplasia. Eur  J  Endocrinol .  2004;151:U71–U75. doi:10.1530/eje.0.151U071.
19.  Clayton PE, Miller WL, Oberfield SE, et al . Consensus statement on  21-hydroxylase  deficiency  from  the  European  Society  for Paediatric  Endocrinology  and  the  Lawson  Wilkins  Pediatric E n d o c r i n e   S o c i e t y . J   C l i n   E n d o c r i n o l   M e t a b . 2002;87(9):4048–4053. doi:10.1159/000065490.
Medica Hospitalia | Vol. 4, No. 1, November 2016 Medica Hospitalia | Vol. 4, No. 1, November 2016