Alamat Korespondensi email:  kevin.djuanda@gmail.com

## Obstetric Antiphospholipid Syndrome : Etiologi Keguguran Berulang yang Sulit Dikenali

## Jonathan Kevin Djuanda
Dokter PTT Puskesmas Waigete, Kabupaten Sikka, Nusa Tenggara Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Keguguran atau abortus merupakan masalah yang dialami ibu hamil trimester pertama. Penyebabnya bervariasi dari kelainan kromosom hingga penyakit  kronis  ibu  hamil. Obstetric antiphospholipid syndrome (OAS)  merupakan  penyakit  autoimun  yang  dapat  muncul  dalam  kehamilan, menyebabkan keguguran berulang sehingga menimbulkan beban medis, sosial, dan finansial yang besar. Pada kasus OAS murni tidak ada gejala lain; oleh karena itu, penting untuk dikenali.
Kata kunci: Abortus, autoimun, sindrom antifosfolipid dalam kehamilan

## ABSTRACT
Miscarriage or abortion is a complication in the first trimester pregnancy. The causes vary from chromosomal abnormalities to chronic diseases of pregnant women. Obstetric antiphospholipid syndrome (OAS) is an autoimmune disease that can happen in pregnancy, causing recurrent miscarriages resulting medical, social, and financial burdens. A pure OAS yields no other sign and symptoms aside from pregnancy complications such as recurrent miscarriage; it’s important to be recognized and managed. Jonathan Kevin Djuanda. Obstetric Antiphospholipid Syndrome: An Easily Missed Etiology of Recurrent Pregnancy Loss
Keywords: Autoimmune, miscarriage, obstetric antiphospholipid syndrome

## PENDAHULUAN
Antiphospholipid syndrome (APS)  merupakan penyakit autoimun yang dapat bermanifestasi dengan  gejala  trombosis  pembuluh  darah atau  bisa  juga  berdiri  sendiri,  memunculkan gejalanya  saat  kehamilan,  sehingga  disebut obstetric antiphospholipid syndrome (OAS). 1 APS disebabkan  karena  adanya antiphospholipid antibodies (aPL) yang menyebabkan terjadinya  inflamasi  dan  memicu  trombosis. 1 Tulisan ini akan membahas peran OAS dalam menyebabkan  abortus  atau  keguguran berulang  ( recurrent pregnancy loss atau  RPL) yang  sering  tidak  dapat  dijelaskan.  OAS merujuk pada APS yang hanya bermanifestasi saat penderita hamil; di luar kehamilan, pasien tidak  memiliki  gejala  trombosis  apapun; akibatnya OAS mudah dilupakan peranannya sebagai penyebab penting RPL.

## PATOFISIOLOGI OAS DAN DAMPAKNYA PADA KEHAMILAN
APS dan OAS merupakan penyakit
tromboembolik,
tatalaksana jangka
panjangnya
adalah menggunakan
antikoagulan  antagonis  vitamin  K,  seperti warfarin; akan tetapi pilihan terapi ini terbatas pada  ibu  hamil  karena  efek  teratogennya. 1 Mayoritas wanita dengan komplikasi kehamilan  akibat  APS  (OAS)  tidak  memiliki trombosis  dan  gejala  lain  sindrom  APS  saat datang ke rumah sakit, dan sangat sedikit yang kemudian  progresif  menjadi Systemic Lupus Erythematosus (SLE), 2,3 akan  tetapi  kelompok studi  observasional Nimes Obstetrician and Hematologist Antiphospholipid Syndrome (NOH-APS) melaporkan bahwa angka kejadian deep vein thrombosis, emboli paru, dan kelainan serebrovaskuler lebih tinggi pada pasien OAS murni, dibandingkan pasien APS yang sudah bermanifestasi sebelum kehamilan 4 .
Beberapa  jenis  aPL  dapat  ditemukan pada  pasien  APS  dan  OAS,  yaitu lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin (aCL)  dan anti-ß 2 glycoprotein-1 (anti-ß 2 GPI). 1,3 LA  sering ditemukan pada kondisi trombosis, infark dan nekrosis  plasenta  luas,  yang  akan  berakhir dengan  keguguran.  Hal  ini  disebabkan  oleh trombosis  pada  sirkulasi  maternoplasenta,
diduga  akibat  kerusakan trophoblastic annexin A5. 3 Annexin  A5  dibutuhkan  untuk mempertahankan  integritas  plasenta  pada tikus putih, dan memiliki peran melindungi sel sinsitiotrofoblas terhadap proses trombosis. 5
Selain  itu,  dalam  proses  diferensiasi menjadi  sinsitiotrofoblas,  trofoblas  akan mengekspresikan  fosfolipid  anionik  yang dapat  mengikat  ß 2 GPI.  Akibatnya,  aPL  akan mengenali komponen ß 2 GPI dan menganggap komponen  yang  diekspresikan  plasenta ini  sebagai  antigen,  dan  akan  mengikat dirinya  dengan  ß 2 GPI  tersebut. 3 Hal  ini  akan mengganggu beberapa fungsi trofoblas, yang berakhir dengan proses plasentasi yang cacat. Bila  bayi  dapat  bertahan,  umumnya  dengan intrauterine growth restriction (IUGR). 3,6 Selain itu, pembentukan kompleks ß 2 GPI/anti- ß 2 GPI dapat mengaktivasi sistem komplemen yang akan menyebabkan inflamasi lokal. 1
Aktivasi komplemen merupakan hal penting, karena  dianggap  memiliki  peranan  penting dalam  terjadinya  RPL. 3,6 Dalam  proses
kehamilan,  dibutuhkan  inhibisi  proses komplemen  dalam  taraf  tertentu;  dalam kondisi OAS, diduga aPL yang terikat trofoblas akan  mengaktivasi  komplemen  melalui jalur  klasik,  menyebabkan  cedera  plasenta, berujung  pada  restriksi  pertumbuhan  janin, atau  lebih  jauh  lagi,  RPL. 1 Terapi  utama  OAS adalah  heparin,  yang  dapat  mencegah komplikasi obstetrik akibat aPL, bukan karena komponen  anti-trombotiknya,  melainkan karena  kapasitasnya  untuk  menekan  aktivasi komplemen  dengan  cara  menghambat terikatnya  ß 2 GPI  dengan  PL  dan  dengan demikian mencegah penumpukan anti- ß 2 GPI di  jaringan,  sehingga  aktivasi  komplemen dapat ditekan. 7 Perlu diingat bahwa OAS dan APS  diduga  memiliki  patogenesis  berbeda, yang  diduga  karena  adanya  perbedaan fenotipe aPL di masing – masing kondisi. 1
Stres  oksidatif  juga  berperan  penting  dalam perubahan  struktur  dan  fungsi  dari  ß 2 GPI. 3 Stres  oksidatif  akan  mengoksidasi  ß 2 GPI, meningkatkan  jumlahnya,  yang  akibatnya akan  menyebabkan  inflamasi  lebih  hebat. 3 Selain itu, pada pasien APS dan OAS didapati kadar free-thiol form ß 2 GPI  juga  menurun, padahal  komponen  ini  berperan  menekan stres oksidatif. 3,4

## Pemicu proses trombosis
Trombosis  pada  OAS  dijelaskan  dengan menggunakan “ two-hit model ”. 3 First hit -nya  adalah  cedera  dan  kerusakan endotel,  sedangkan second hit -nya  adalah
pembentukan  trombus.  Penelitian  pada tikus  menyebutkan  trombus  tidak  terbentuk selama tidak ada kerusakan pembuluh darah. 3
Pada gambar dapat dilihat bahwa reseptor  ß 2 GPI  akan  diikat  oleh  anti- ß 2 GPI,  menyebabkan  dimerisasi,  dan  akan mengaktivasi  sel  tersebut,  menyebabkan reaksi  inflamasi  lokal  dan  kerusakan  jaringan; Nomor  –  nomor  di  atas  menunjukkan  titik yang  dapat  diintervensi:  (1) N-acetylcysteine (NAC),  (2)  Statin  dan  molekul  lain  yang meningkatkan  aktivitas  dari endothelian Nitric Oxyde Synthase (eNOS),  (3)  A1-1  dimer dari  apolipoprotein  E  reseptor  2,  (4)  domain sintetik  ß 2 GPI  atau  NAC,  (5)  koenzim  Q 10 ,  (6)
inhibitor protein disulfide isomerase (PDI),  (7)
inhibitor faktor  XIa,  (8) inhibitor komplemen 5  (C5),  (9) inhibitor komplemen  3  (C3),  (10) inhibitor toll-like receptor 7 (TLR7),  dan  (11) inhibitor B-cell activating factor [C5a : fragmen komplemen 5a, cTF : cryptic tissue factor , deTF de-encrypted Tissue Factor , NO: Nitric Oxyde , P : Phosphorylation , PP2A: Protein Phosphatase 2A , ROS: Reactive Oxygen Species ,  dan  TLR8: Toll- like Receptor 8]
Mengacu  pada  gambar  1,  ada  beberapa komponen biomolekuler yang menyebabkan kerusakan  pada  pasien  APS  dan  OAS; pemahaman  atas  pemicu  dan  proses  akan menentukan intervensi terapi ( Tabel 1) .
Gambar 1. Pembentukan trombus dan intervensi yang dapat dilakukan 3
Tabel 1. Patogenesis biomolekuler dan intervensi pada pasien APS dan OAS 3
Patogenesis Temuan Biomarker Target Terapi Peningkatan stres oksidatif Kadar ß 2 GPI yang mengalami oksidasi ditemukan meningkat pada  pasien  APS  dan  OAS,  dengan  sel  monosit  pasien  APS dan OAS juga menunjukkan adanya ROS intraseluler.
 NAC untuk mencegah trombosis akibat ROS
 Koenzim Q 10 yang menghambat pembentukan ROS Gangguan fungsi eNOS Pasien  APS  memiliki  gangguan  relaksasi  endotel  yang dimediasi oleh nitric oxide .
 Statin untuk meningkatkan kinerja eNOS Aktivasi reseptor oleh antibodi anti- ß 2 GPI Pasien  APS  dan  OAS  memiliki  kadar  anti-  ß 2 GPI  dengan aktivitas LA lebih tinggi.
 Analog  A1  reseptor  ApoE  untuk  menghambat  kerja  dan dampak anti- ß 2 GPI
 NAC yang menghambat trombosis
Peningkatan ekspresi dan aktivasi dari tissue factor
Pada pasien APS didapati peningkatan ekspresi tissue factor  Inhibitor PDI untuk mengurangi trombosis
 Statin didapati dapat menekan trombosis
Peningkatan free thiol form dari faktor XI
Pada pasien APS dan OAS didapati peningkatan bentuk free thiol form dari faktor XI.  Inhibitor PDI dan faktor XI untuk menekan pembentukan trombus Gangguan pada Annexin A5 Penurunan  fungsi  annexin  A5  yang  berperan  sebagai pelindung  berkorelasi  langsung  dengan  derajat  keparahan APS  Hydroxychloroquine (HCQ) dapat menghambat kerusakan annexin A5 oleh anti- ß 2 GPI dan menghambat trombosis
Aktivasi  komplemen  C3  dan  C5  akibat  kompleks  antibodi  – antigen
Aktivasi  komplemen  yang  berlebihan  ditemukan  pada plasenta pasien OAS.  Inhibitor C5 seperti eculizumab dapat menekan gejala APS
yang berat.
Peningkatan ekspresi TLR7 dan TLR8 dan sensitisasi terhadap agonis TLR7 dan TLR 8 aPL  akan  meningkatkan  jumlah  TLR7  dan  TLR8  serta mensensitisasi mereka terhadap agonis TLR7 dan TLR8.
 HCQ dapat menekan aktivasi TLR7 B-cell Activating Factor (BAFF) Inhibitor BAFF  seperti  belimumab  dinilai  protektif  terhadap trombosis
* Perlu diingat bahwa tidak semua pilihan terapi intervensi di atas dapat digunakan pada ibu hamil dengan OAS karena keamanannya dan kurangnya data pendukung.

## DAMPAK OAS TERHADAP KEHAMILAN Kematian janin
Titer IgG aCL tinggi dan risiko kematian janin berkorelasi  positif,  terutama  jika  ada  riwayat kematian  janin  di  kehamilan  sebelumnya. Kadar  aPL  tinggi  pada  pasien  OAS  dapat menyebabkan  kematian  janin  pada  berbagai tahapan  kehamilan. 3,6 Stillbirth Collaborative Research Network (SCRN)  melaporkan  bahwa peningkatan  titer  aCL  dan  anti-  ß 2 GPI  akan meningkatkan  risiko  kematian  janin  antara tiga hingga lima kali lipat. 6

## Keguguran berulang
Recurrent pregnancy loss (RPL) umumnya akan terjadi  pada  pasien  OAS  yang  diagnosisnya belum ditegakkan. Kerusakan plasenta karena trombosis yang ekstensif akan menyebabkan kematian janin, dan bila terjadi pada kehamilan muda,  akan  terjadi  abortus. 1 Umumnya keguguran  pada  pasien  OAS  akan  terjadi pada  usia  kehamilan  di  bawah  13  minggu; 6 prevalensi  dan  risiko  RPL  pada  pasien  OAS masih  diperdebatkan.  Penggunaan  titer biomarker sebagai prediktor juga memberikan hasil yang bervariasi. Dilaporkan bahwa hanya 7%  hingga  25%  RPL  pada  pasien  OAS  yang diakibatkan oleh adanya aPL. 6
Pre-eklam psia dan insufisiensi plasenta Trombosis  yang  terjadi  pada  plasenta akan mengganggu proses plasentasi,
mengganggu proses implantasi plasenta, dan akan meningkatkan risiko pre-eklampsia. Pre- eklampsia  merupakan  manifestasi  maternal yang paling sering pada kasus OAS, 1,3 muncul hingga  pada  50%  ibu  hamil  dengan  OAS. 6 Pre-eklampsia  pada  pasien  OAS  umumnya akan muncul lebih awal (pada usia kehamilan kurang  dari  34  minggu)  dengan  lebih  sering pre-eklampsia  berat  (50%  kasus). 6 Insufisiensi plasenta  terjadi  akibat  plasentasi  abnormal, menyebabkan  gangguan  pertumbuhan  bayi (IUGR).

## KRITERIA DIAGNOSIS
Kriteria  diagnosis  OAS  disusun  secara internasional, disebut revised Sapporo criteria 1 ( Tabel 2) .
Faktor  risiko  OAS  yang  paling  sering  ditemui adalah kelainan genetik, penyebab lain adalah kelainan  anatomis  atau  hormonal,  serta  APS yang memang sudah bermanifestasi sebelum kehamilan;  umumnya  50%  kasus  tidak diketahui penyebabnya. 3
Beberapa kondisi yang tidak termasuk kriteria Sapporo,  dikemukakan  oleh The British Committee for Standards in Haematology (BCSH):  ditemukan  titer  aCL  dan  anti-  ß 2 GPI positif rendah, dan/ atau kriteria klinis khusus seperti  dua  keguguran  yang  tidak  dapat dijelaskan,  tiga  keguguran  tidak  berurutan,
pre-eklampsia  di  usia  kehamilan  akhir, abrupsio  plasenta,  kelahiran  prematur,  serta dua  atau  lebih  kegagalan  fertilisasi  in-vitro yang  tidak  dapat  dijelaskan. 1 Hal  –  hal  yang tidak  tercantum  dalam  kriteria  Sapporo  ini kemudian  disatukan  menjadi  kelompok khusus,  yaitu  kategori non-criteria OAS ( Tabel 3). Kedua  tabel  ini  digunakan  untuk mendiagnosis OAS, serta mendorong tinjauan ulang  apakah  tatalaksana  OAS  yang  masuk kriteria  Sapporo  dapat  diaplikasikan  pada pasien non-kriteria; hingga saat ini tatalaksana keduanya masih disamakan.

## TATALAKSANA OAS
Pada  pasien  OAS,  beberapa  pilihan  terapi dapat memperbaiki hasil keluaran persalinan. Kombinasi  yang  paling  banyak  digunakan adalah  aspirin  dan low-molecular weight heparin (LMWH). 1 Pemberian heparin didasarkan  dengan  pemahaman  bahwa mekanisme  utama  penyebab  RPL  dan kematian  janin  adalah  proses  trombosis dan  inflamasi  akibat  adanya  aPL. 1 Aspirin memperbaiki outcome kehamilan  dengan menurunkan  kadar  tromboksan  A2  dan prostaglandin I2, kedua molekul ini berkaitan dengan  proses  trombosis  dan  terjadinya pre-eklampsia. 1,8 Heparin  juga  memiliki efek  anti-inflamasi,  dengan  cara  mencegah aktivasi  komplemen,  sehingga  dinilai  dapat mengurangi  kerusakan  plasenta. 8 LMWH dapat mencegah proses binding aPL terhadap sel  trofoblas,  sehingga  bila  diberikan  dini, dapat  memperbaiki  proses  plasentasi  dan diferensiasi; LMWH mencegah proses binding anti-ß 2 GPI  dengan  ß 2 GPI,  yang  kemudian akan  mengurangi  jumlah  anti-  ß 2 GPI  di jaringan,  sehingga  heparin  dapat  mencegah efek  patogen  aPL  tidak  hanya  pada  sisi  fetal plasenta, tapi juga sisi maternal. 3,5
Outcome kehamilan  dengan  OAS  berkisar  75 –  80%  selama  diberikan  penanganan  yang
Tabel 2. The International Consensus Criteria ( revised Sapporo ) untuk diagnosis OAS 1,4
Clinical criteria Laboratory criteria 1.  One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation
2.  One or more pre-term births of a morphologically nor-mal neonate before the 34th week of gestation be cause of;
 (i) edampsia or severe pre-eclampsia or
 (ii) recognised features of placental insufficiency
3.  Three  or  more  unexplained  consecutive  spontaneous  miscarriages  before  the  10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and pa ternal and maternal chromosomal causes exduded 1.  LA present in plasma, on two or more occasions at least 12 weeks apart 2.  aCl of immunoglobulin (lg)G and/or lgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titre (i.e. >40GPL units or MPL units, or > the 99th centile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart
3.  a β 2GPI of lgG and/or lgM isotype in serum or plasna (in litre >the 99th centile), present on two or more occasions at least 12 weeks apart
OAPS is diagnosed if at least one of the clinical criteria and one of the laboratory criteria are met OAPS: Obstetric antiphospholipid syndrome; LA: lupus anticoagulants; aC.L:anticardiolipin antibodies; a β 2GPI; anti β 2g lycoprotei n-I antibodies.
Tabel 3. Gejala klinis dan laboratorium pada non-criteria OAS 1 CLINICAL CRITERIA LABORATORY CRITERIA 1.  Two unexplained miscarriages
2.  Three non-consecutive miscarriages
3.  Latepre-eclampsia
4.  Placental abruption, late premature birth,
5.  Two or more unexplained in vitro fertilisation failures
1.  Low positive aCL or a β 2GPI present be-tween the 95th and 99th centiles
2.  Presence  of  intermittent  aPL  in  women  with  classical clinical manifestations of obstetric APS
A diagnosis of non-criteria obstetric APS is considered to be present if the patient has: a) a combination of non- criteria clinical manifestations with international consensus laboratory criteria; or b) international consensus clinical criteria with a non-criteria laboratory manifestation. aCL:  anticardiolipin  antibodies;  a β 2GPI:  anti β 2glycoprotein-l  antibodies;  aPL:  antiphospholipid  antibodies; OAPS; obstetric antiphospholipid syndrome

## ANALISIS
baik;  setidaknya  22%  wanita  dengan  OAS tidak  berespons  baik  terhadap  pengobatan standar, sehingga akan tetap mengalami RPL dan komplikasi. 5,7
Terapi  lain  yang  saat  ini  dinilai  dapat memberikan dampak positif adalah hydroxychloroquine (H CQ) ,  yang  dapat mentarget  titik  –  titik  tertentu  dalam  OAS yang  tidak  diintervensi  oleh  aspirin  dan heparin, seperti inhibisi sitokin inflamasi TNF, IL-1, IL-2, dan IL-6, serta menghambat aktivasi TLR,  serta  menghambat  agregasi platelet . HCQ  juga  dapat  menghancurkan  kompleks ß 2 GPI/anti- ß 2 GPI dan mengurangi jumlah aPL yang  mengikat  annexin  A5,  memungkinkan peningkatan  kadar  annexin  A5  yang  dapat mengurangi  dampak  trombosis  terhadap plasenta. 5 Penelitian mengenai dampak HCQ ini baru dilakukan in-vitro, sehingga keamanan dan  dampaknya  pada  janin  belum  dapat dipastikan. 5
Statin ,  selain  manfaatnya  sebagai  anti- kolesterol,  memiliki  properti  antiinflamasi dengan  efek  langsung  terhadap  endotel,
mencegah pembentukan
plak dan pembentukan thromboxane ,  selain  itu statin  juga  menekan  ekspresi  faktor–faktor jaringan,  dengan  demikian  mengurangi inflamasi. 3,5 Masalahnya  adalah  bahwa  statin dinilai  tidak  aman  karena  berkaitan  dengan teratogenitas,  gangguan  perkembangan sel  gonad  janin,  dan  diduga  dalam  jangka panjang  menyebabkan  kerusakan  neurologis janin,  sehingga  dikontraindikasikan  dalam kehamilan  oleh  FDA.  Saat  ini  penggunaan statin  pada  OAS  masih  kontroversial  dan tidak  direkomendasikan,  tapi  mungkin  dapat memberikan  manfaat  pada  pasien  APS  yang tidak hamil. 5
Pilihan terapi lain adalah glukokortikoid atau kortikosteroid ,  akan  tetapi  masih  belum dapat dipastikan manfaatnya. 7,8 Berbagai studi
memberikan hasil yang bervariasi. Brahmam, et al, melaporkan bahwa pemberian prednisolon dosis  rendah  (10  mg)  dikombinasi  dengan aspirin,  mulai  saat  kehamilan  diketahui hingga  usia  kehamilan  14  minggu,  dapat meningkatkan  persentase  kelahiran  hidup secara bermakna. 9 Pada kasus–kasus OAS yang berat atau tidak responsif dengan obat standar, pemberian intravenous immunoglobulin (IVIG) dapat dipertimbangkan, 8 namun keberhasilan dalam  mempertahankan  kehamilan  tidak sebaik  pada  kasus  yang  responsif  terhadap pengobatan  standar  (32%  pada  pasien OAS  berat  yang  diberi  IVIG,  75-80%  pada pasien  OAS  yang  responsif  dengan  terapi standar). 7 IVIG  dinilai  tidak  lebih  superior dibandingkan  LMWH  dan  aspirin,  namun dapat  dipertimbangkan  pada  kasus  yang tidak responsif. 10 Dendrinos, et al, melaporkan bahwa  pada  kelompok  yang  diberi  LMWH dan  aspirin  dosis  rendah,  angka  kelahiran hidupnya 72,5%, dibandingkan dengan 39,5%
pada  yang  diberi  IVIG. Plasmapheresis dan immunoadsorption juga  merupakan  pilihan terapi pada kasus tidak responsif, dan memiliki manfaat  baik  pada  kasus–kasus  autoimun seperti  SLE  dan  OAS.  Kronbichler, et al, mendapati bahwa plasmapheresis merupakan pilihan  yang  patut  dipertimbangkan  pada pasien  autoimun  dalam  kehamilan  dengan risiko  komplikasi  tinggi. 11 Cara  kerja  kedua metode ini dapat dilihat pada gambar 2 .
Kedua sistem memiliki mekanisme yang mirip dan berperan membuang aPL dan kompleks imun,  sehingga  dapat  menekan  proses
inflamasi  dan  trombosis,  serta  memperbaiki outcome kehamilan.
Saat ini penelitian penggunaan plasmapheresis dan immunoadsorption pada  OAS  masih sedikit,  umumnya  keduanya  dilakukan bersama  pemberian  LMWH  dan  aspirin  atau IVIG. El-Haieg, et al, melaporkan angka kelahiran hidup  pada  terapi  kombinasi plasmapheresis ini adalah 100%, namun jumlah sampel hanya sedikit (18 pasien) sehingga perlu diteliti lebih lanjut. 12

## SIMPULAN
Penanganan  adekuat  pasien  hamil  dengan OAS,  dengan  LMWH  dan  aspirin  dapat meningkatkan  angka  kelahiran  hidup, walaupun kemunculan komplikasi obstetri lain seperti pre-eklampsia, IUGR, dan prematuritas mungkin tetap menjadi masalah. Pasien OAS murni  akan  memiliki  gejala  trombosis  lebih ringan dibandingkan pasien APS yang sudah bermanifestasi sejak sebelum hamil. Penelitian lebih  lanjut  untuk  menemukan  terapi  yang makin  efektif  masih  perlu  dilakukan,  agar dapat  makin  meningkatkan  angka  kelahiran hidup pada pasien OAS.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Arachchillage DRJ, Machin SJ, Mackie IJ, Cohen H. Diagnosis and management of non-criteria antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2015; 113:13-9
2.  Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4(2):295–306 doi:10.1111/j.1538-7836.2006.01753
3.  Giannakopoulos B, Krilis SA. The Pathogenesis of antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2013; 368 (11):1033-44
4.  De  Jesus  GR,  Agmon-Levin  N, et al .  14th  international  congress  on  antiphospholipid  antibodies  task  force  report  on  obstetric  antiphospholipid  syndrome.
Autoimmunity Rev 2014;13:795–813
5.  De Jesus GR, Rodrigues G, De Jesus NR, Levy RA. Pregnancy morbidity in antiphospholipid syndrome : what is the impact of treatment ? Curr Rheumatol Rep 2014; 16:403-12
6.  Levy RA, Dos Santos FC, De Jesus GR, De Jesus NR. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome during pregnancy : diagnostic concepts. Front. Immunol. 6:205. doi: 10.3389/fimmu.2015.00205
7.  D’ippolito S, Meroni PL, Koike T, Veglia M, Scambia G, Di Simone N. Obstetric antiphospholipid syndrome : a recent classification for an old defined disorder. Autoimmunity Rev 2014; 13:901-8
8.  Ruffatti A, Salvan E, Ross TD, et al . Treatment strategies and pregnancy outcomes in antiphospholipid syndrome patients with thrombosis and triple antiphospholipid positivity. Thromb Haemost 2014; 112:727-735.
9.  Bramham K, Thomas M, Nelson-Piercy C, Khamashta M, Hunt BJ. First-trimester low-dose prednisolone in refractory antiphospholipid antibody-related pregnancy loss. Blood 2011;117:6948–51
10.  Dendrinos S, Sakkas E, Makrakis E. Low-molecular-weight heparin versus intravenous immunoglobulin for recurrent abortion associated with antiphospholipid antibody syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:223–5
11.  Kronbichler A, Brenzina B, Quintana LF, Jayne DRW. Efficacy of plasma exchange and immunoadsorption in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome : a systematic review. Autoimmun Rev 2015. Available at : http://dx.doi.org/ j.autrev.2015.08.010.
12.  El-Haieg DO, Zanati MF, El-Foual FM. Plasmapheresis and pregnancy outcome in patients with antiphospholipid syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2007; 99: 236-41.