## RESPONS IMUN PADA KARIES DAN PERAN ODONTOBLAST DALAM RESPONS IMUN

## (RESPONSE IMMUNE IN CARIES AND ROLE OF ODONTOBLAST IN IMMUNE RESPONSE)

## Essie Octiara
Departemen Ilmu Kedokteran Gigi Anak Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara Jl. Alumni no 2 Kampus USU Medan E-mail: eoctiara@gmail.com

## Abstract
When untreated, caries can progress into dentin and the majority of gram-positive and gram-negative bacteria in cavity were  found.  The  diffusion  of  bacteria  pathogen  by  toxin  bacteria  through  dentin  tubules  can  cause  inflammation  and immune reactions in dental pulp. The pulpodentin complex is capable to initiate innate and adaptive immune responses, which work at initial the invasion process of moderate caries. The aim of this review was to discuss immune responses to caries  and the role of odontoblast  in  dental pulp of  immune response.  Literatures show the role of odontoblasts  in the regulation  of  dental  pulp  immune  and  inflammatory  responses  to  cariogenic  bacteria.  The  odontoblasts  participates  in pathogen sensing by toll-like receptors (i.e. TLR 2 detect LTA; TLR4 detect LPS), and capable to produce chemokines (i.e.  CCL2 and CXCL10)  and  cytokines (i.e.  TNF-α, IFN-γ, IL-1β  and IL-6).  Furthermore, odontoblasts  also produce antimicrobial  peptides  (β-defensin),  and transform  growth  factor  β that  induce  anti-inflammatory  activities  as  immune response in dental pulp.  Odontoblast also expresses  several  intergrins, which could exert some signaling functions that regulate repair processes on injury. In conclusion, role of odontoblasts in the sensing of pathogens enter dentin tubules during the carious process and in the triggering of immune events within the pulp tissue.
Key words: caries, inflammation, innate immune responses, adaptive, role of odontoblast

## Abstrak
Karies yang tidak dirawat akan dapat berlanjut ke dentin, dan mayoritas ditemukan bakteri gram positif dan gram negatif pada  kavitas  gigi.  Difusi  bakteri  patogen  melalui  produk toksin  bakteri  akan  masuk  ke  dalam tubulus dentin  sehingga menyebabkan  inflamasi  pulpa  dan  reaksi  imun  pada  pulpa  gigi.  Kompleks  pulpa-dentin  mampu  menginisiasi  respons imun alamiah ( innate ) dan adaptif, yang bekerja pada proses awal invasi karies moderat.Tujuan ulasan ini adalah untuk membicarakan  tentang  respons  imun  terhadap  karies  dan  peran  odontoblast  dalam  respons  imun  pulpa  gigi.  Literatur menunjukkan  peran  odontoblasts  dalam  meregulasi  respons  imun  pulpa  gigi  dan  respons  inflamasi  terhadap  bakteri kariogenik. Odontoblast  berpartisipasi dalam sensing patogen oleh toll-like receptor s (TLR 2  mendeteksi LTA; TLR 4 mendeteksi  LPS),  memproduksi kemokin  (contoh  CCL2 dan  CXCL10),  dan  sitokin  (TNF-α, IFN-γ, IL-1β and IL-6). Odontoblast  juga  memproduksi  peptida  antimikroba  (β-defensin),  dan    juga  mengekspresikan  berbagai  integrin  yang berfungsi  sebagai signaling dalam  meregulasi  proses  perbaikan  pada  saat  mendapatkan  injuri.  Disimpulkan  bahwa odontoblast berperan dalam mendeteksi patogen yang masuk ke tubuli dentin selama proses karies dan sebagai pemicu imun respons pada jaringan pulpa.
Kata kunci: karies, inflamasi, respons imun alamiah ( innate ), adaptif, peran odontoblast

## PENDAHULUAN
Karies gigi merupakan penyakit multifaktorial, meli- batkan interaksi asidogenik dan asidurik mikrobiota pada  permukaan  gigi,  dan  dipengaruhi  oleh  fer- mentasi  karbohidrat.  Lesi  karies  berkembang  se- bagai  hasil  demineralisasi  enamel  dan  berlanjut  ke dentin  yang  disebabkan  produk  asam  yang  dihasil-
kan oleh bakteri plak sebagai hasil metabolisme kar- bohidrat.  Lesi  karies  progresif  menyebabkan  dek- truksi ekstensif pada struktur gigi. 1
Karies yang tidak dirawat dapat berlanjut ke den- tin, dan ditemukan mayoritas bakteri gram positif ter- masuk streptokokus, laktobasilus dan aktinomises pada kavitas. 2 Bakteri gram negatif (fusobakterium, phor-
phyromonas  dan Prevotella  spp .)  ditemukan  pada karies dentin dalam dan infeksi saluran akar. 3 Difusi bakteri  patogen  melalui  produk  toksin  bakteri  akan masuk ke dalam tubulus dentin sehingga menyebab- kan inflamasi pulpa dan  reaksi imun pada pulpa gi- gi. 4 Inflamasi merupakan respons perlindungan yang melibatkan sel tubuh, pembuluh darah, serta protein dan mediator lain dengan tujuan mengeliminasi pe- nyebab  utama  jejas. 5 Respons  imun  yang  akan  ter- jadi adalah respons imun alamiah ( innate ) dan adaptif. Kedua  jenis  respons  imun  ini  tidak  bekerja  sendiri, melainkan berkaitan satu sama lain. 6 Di samping itu, pada respons imun innate maupun adaptif memiliki komponen seluler dan humoral. 3
Komponen  bakteri  yang  dikenal  dengan  nama Pathogen-Associated Molecular Pattern (PAMP) akan menjadi  pemicu  dari  respons  imun innate .  PAMP akan dikenal atau di sensing oleh reseptor host yang disebut sebagai Pattern Recognition Receptors (PRR), reseptor ini berlokasi pada permukaan sel host atau berada pada sitosol atau di dalam endosom. 7 PPR di- ekspresikan oleh banyak sel, diantaranya makrofag, monosit, sel dendritik, neutrofil dan sel epitel. 8 Odonto- blast  adalah  sel  pertama  yang  mengenali  PAMP melalui  PPR-nya  yang  dikenal  dengan  nama Toll- like receptor (TLR) yang berada pada membran sel. 7 Respons imun adaptif dimediasi oleh sel T dan B. Antigen akan menginduksi sel T efektor yang akan mem- produksi sitokin atau bertindak sitolisis untuk meng- eliminasi sel target. Sel B akan  mensekresi imunog- lobulin  yang  akan  mengeliminasi  mikroorganisme ekstraseluler.  Limfosit  T  merupakan  imunitas  selu- ler dan limfosit B imunitas humoral, namun mereka bekerja secara bersamaan di dalam sistem imun. 9
Bersamaan dengan semakin dalamnya lesi karies  den- tin,  maka  akan  terjadi  peningkatan  masuknya  bakteri dan  berkembangnya  proses  inflamasi  pulpa. Peristiwa ini dapat dicegah dengan dibentuknya dentin reaksioner oleh odontoblasts pada interface dentin-pulpa, sehingga dapat menghalangi masuknya bakteri dan rute infek- si. Apabila tidak ada reaksi odontoblast  atau dalam kasus  kematian  odontoblast,  invasi  bakteri  dapat  me- nyebabkan  pulpitis  ireversibel,  nekrosis  pulpa,  in- feksi sistem saluran akar dan penyakit periapikal. 4.
Mengingat  pentingnya  sistem  imun  yang  dimiliki pulpa  dan  peran  odontoblast  sebagai  sel  pulpa  per- tama yang melawan patogen, maka pada tulisan ini akan  dibahas  mengenai  respons  imun  terhadap  ka- ries dan peran odontoblast dalam respons imun pul- pa gigi.

## Respons Imun pada Karies
Respons  imun  adalah  mekanisme  pertahanan  tu- buh  yang  aktif  setelah  terjadi  respons  inflamasi. 10
Respons  imun innate dan  adaptif  adalah  dua  aspek sistem  respons  imun  untuk  mengeliminasi  mikro- organisme. Sel yang terlibat dalam respons imun innate antara  lain  adalah  makrofag, polymorphonuclear leu- kosit dan sel mast. 9
Kompleks  pulpa-dentin  mampu  menginisiasi  res- pons  imun innate dan  adaptif  yang  bekerja  pada  awal proses invasi  karies  moderat.  Imun innate berperan dalam karies dangkal setelah karies enamel menca- pai  dentino-enamel juction .  Pada  lesi  karies  dentin dangkal, bakteri dan produk degradasi jaringan yang diproduksi oleh bakteri dalam lesi belum memungkin- kan  terjadinya  fagosit  bakteri.  Selama  tahap  awal, respons  pulpa  akan  berada  dalam  keadaan  derajat rendah dan kronik. 1
Transisi  imun innate dan  adaptif  mungkin  terjadi dalam  inflamasi  pulpa  ireversibel  yang  dipisahkan oleh kurang dari 2 mm karies dentin dalam. Transisi ini juga dipengaruhi oleh reaksi perbaikan yang me- libatkan  sklerosis  dentin  dan  dentinogenesis  tersier, yang  memodifikasi  permeabilitas  matriks  dentin.  Se- cara aktif apabila progresif lesi karies berlanjut dengan melibatkan  pulpa,  reaksi  inflamasi  akan  menjadi  akut dan tidak terkontrol. Hasil akhir imun adaptif adalah respons  inflamasi  berlebihan  dalam  mengeliminasi infeksi. Jika sumber infeksi karies tidak dieliminasi, maka inflamasi imun dalam pulpitis akan menyebabkan dentruksi pulpa yang ireversibel. 1
Pada awal inflamasi pulpa akan terjadi vasodilatasi dan aliran darah meningkat, hal ini disebabkan  fak- tor inflamasi yang ada pada area iritasi. Area pulpa yang dekat dengan iritasi akan terjadi manifestasi in- flamasi  yang paling parah  yang akan menimbulkan respons  vaskuler,  sedangkan  daerah  di  sekitar  dan daerah yang jauh dari iritasi akan memiliki respons in- flamasi  yang  ringan  atau  tidak  terjadi  inflamasi.  Res- pons  vaskular  pada  pulpa  dimediasi  oleh  vasoaktif amin seperti histamin, serotonin, endothelian dan neuro- peptida. 1
Proses  inflamasi  adalah migrasi leukosit pada  sisi inflamasi. Aliran darah melambat akibat vasodilatasi dan  meningkatnya  permeabilitas  vaskular,  dan  leu- kosit berada pada posisi lebih ke perifer dalam pem- buluh (marginasi). Leukosit berputar sepanjang din- ding endotel dan akhirnya melekat pada permukaan endotel ( pavementing ). Leukosit akan masuk ke da- lam celah/ gap di antara sel endotel dan melakukan transmigrasi  menuju  membran  basal  ke  daerah  sisi inflamasi mengikuti  kemotaktik. 1
Pada karies  dentin, di dalam pulpa akan berlang- sung  mekanisme  imun  respons innate berupa antigen- presenting  cell dendritrik  imatur  secara  cepat  ber- migrasi ke lapisan odontoblast  di bawah lesi karies. 4 Akumulasi cepat sel dendritik  pada lapisan odonto- blast  selama fase  awal perbaikan pulpa, menunjuk-
kan  bahwa  molekul  kemotaktik  odontoblast  ber- tanggung  jawab  untuk  perekrutan  sel  dendritik  se- bagai imunosurveilans dalam jaringan pulpa atau sel yang  berpatroli  dalam  pembuluh  darah  pulpa. 1,4
Odontoblasts  secara  in  vitro,  mengekspresikan  re- septor spesifik membran sel Toll-like family (TLR1- 6 dan -9) yang memungkinkan untuk mengenal ber- bagai jenis bakteri dan virus patogen dan untuk me- mulai respons imun innate , dengan meregulasi fago- sitosis  dan  aktivitas  antimikroba. 1,4,11 Komponen  din- ding  sel  bakteri  gram-positif  berupa  asam  lipotei- koat (LTA) akan meningkatkan regulasi  TLR-2,-3, -5  dan  TLR-9  dalam  odontoblast.  Lipopolisakarida (LPS) yang berasal dari komponen dinding sel bak- teri  gram  negatif  juga  akan  meningkatkan  regulasi TLR-2 dan TLR-4. 1,4
Sensing terhadap LTA oleh odontoblasts akan me- nginduksi  sintesis  sitokin  kemotaktik  yang  disebut kemokin,  yang  terlibat  dalam  perekrutan  sel  imun terhadap  infeksi  dan  inflamasi.  Kemokin  C-C chemokin  ligan 2  (CCL2)  dan  CXC chemokin ligand 10 (CXCL10)  terlibat di dalam sel dendritik dan migrasi  sel  limfosit  T. CCL2 dianggap  sebagai elemen  kunci  dalam  perekrutan  sel  dendritik  pada sirkulasi darah dan migrasi melalui  barier endotel. 4
LPS  dan  LTA  juga  dapat  meningkatkan  regulasi produksi vascular  endothelial  cell  growth  factor (VEGF) dalam odontoblast, makrofag, dan sel pulpa lain. Pelepasan  VEGF  dan  vasoaktif  neuro-peptida akan  meningkatkan  permeabilitas  vaskular  dan edema.  Molekul  tersebut  berkontribusi  dalam  me- ningkatkan tekanan intrapulpa, meningkatkan aliran cairan luar, sakit dan kerusakan ireversibel jaringan. Sebaliknya transforming  growth  factor Beta- 1 (TGF-β1)  yang  dilepaskan  selama  disolusi  matriks karies  dentin,  bertindak  menghambat  eks-presi TLRs dalam odontoblast. 1
Infiltrasi  seluler  leukosit  sebagai  progresi  infeksi karies akan menginduksi elemen respons adaptif ter- masuk sel T helper (Th), sel T sitolitik  (Tc), sel T re- gulator (Treg) yang dikenal sebagai sel T supresor dan sel B. 1 Melalui interferon  gamma  (IFN-γ),  sel  Th1 akan  mengaktivasi  makrofag  (sistem  imun  adaptif seluler)  dan  memproduksi  berbagai  mediator  infla- masi  seperti  interleukin-1  (IL-1), platelet-activating factor ,  prostaglandin  dan  leukotriene. 12 Sel  T  regu- lator  akan  mensekresi  sitokin  anti  inflamasi  seperti IL-10 dan TGF-β . 10
Sel  Th2  akan  mengaktivasi  sel  B  melalui  sitokin IL-4 dan IL-5  dan sel B akan berdiferensiasi men- jadi sel B memori atau sel plasma  yang akan mem- produksi  antibodi  (sistem  imun  adaptif  humoral). 12 Selanjutnya secara lokal produksi imunoglobulin akan meningkat,  IgG2  dan  IgM  dan  IgG1  dan  IgA1  ter- deteksi  saat  mikroba  berpenetrasi  ke  dalam  dentin,
dimana IgG1 ditemukan paling dominan. 1 Mekanis- me ini biasanya tidak mampu untuk menghilangkan infeksi, oleh karena itu dekstruksi jaringan akan ber- langsung,  dimulainya  terbentuk  abses  kecil  dan  fo- kal  nekrosis  dalam  pulpa  dan  pada  akhirnya  akan menghasilkan nekrosis total pada pulpa. 1

## Peran Odontoblast Dalam Respons Imun Karies
Odontoblast merupakan sel yang paling penting da- lam pulpa gigi, karena berperan dalam regulasi res- pons imun pulpa dan respons inflamasi terhadap bak- teri dengan mengekspresikan sejumlah mediator in- flamasi, serta juga berperan dalam memediasi minerali- sasi  (proses  perbaikan  pulpa).  Pada  karies  dentin, odontoblast  yang  merupakan  anggota  sel  respons  per- tahanan di pulpa gigi akan berpartisipasi dalam sen- sing patogen  oleh  TLR  nya,  memproduksi  sitokin akibat  stimulasi  sel  dengan  mikroba  dan  meng- induksi  migrasi  sel  dendritik. Disamping  itu  odonto- blast mampu memproduksi peptida antimikroba seperti β-defensin. Odontoblast  juga  mengekspresikan berbagai  integrin,  yang  berfungsi  sebagai signaling dalam  meregulasi  proses  perbaikan  pada  saat mendapatkan injuri. 1
Odontoblast mengekspresikan reseptor spesifik mem- bran  sel  TLR  yang  memungkinkan  mengenali berbagai  jenis  bakteri  dan  virus  patogen  dan  untuk memulai  respons  imun innate . 4 Aktivasi  TLR  akan menginisiasi  fase  efektor  respons  imun innate melalui  aktivasi nuclear  factor NF-kB pathway . 3 TLR-2  homodimer  atau  heterodimer  dan  TLR-1 serta  TLR-6  dapat  mengenali  bakteri  gram  positif (LTA  dan  lipopeptida)  dan  juga  mengenali  bakteri gram  negatif  (lipopeptida).  TLR-4  bersama  dengan protein lymphocyte antigen 96 (MD2) dan cluster of differentiation 14  (CD14)  dapat  mendeteksi  lipo- polisakarida (LPS) bakteri gram negatif. 13
Odontoblast juga memproduksi sitokin sebagai si- nyal  parakrin  atau  autokrin  dalam  merekrut  sel-sel sistem  kekebalan  tubuh  (kemokin),  menghasilkan inflamasi  (sitokin  pro-inflamasi  misal tumor  nec- rosis factor -α (TNF-α), IFN-γ, IL-1β, IL-6, CXCL 8, dan  IL-18) 7 ,  atau  kontrol  respons  inflamasi  (sitokin anti-inflamasi  misal  IL-6) 1 . Network dari  sitokin memfasilitasi terjadinya penghilangan mikroba yang masuk,  dan  menjaga  keseimbangan  antara  pro  dan anti-inflamasi  sehingga  tercipta  lingkungan  yang menguntungkan untuk perbaikan jaringan. 14
Penelitian  melaporkan  adanya  peningkatan  eks- presi  berbagai  sitokin  dalam  pulpa  gigi  dan  atau odontoblast akibat karies, antara lain sitokin TGFβ1, VEGF, CCL2/MCP1), CCL20, IL8/CXCL8, CXCL10,  IL-1β,  IL2,  IL4,  IL6,  IL10,  IL11,  IFN-γ and TNF-α. 14
Sitokin dan kemokin memediasi antara odontoblasts dan  sel-sel  imun innate seperti  neutrofil, monosit/ makrofag,  sel  dendritik,  dan  NK  sel.  Protein  ini disekresikan  oleh  odontoblasts  dan  sel  imun  dalam merespons  stimuli  bakteri  dengan  menarik  tam- bahan  sel  imun    serta  memulai  dan  memodulasi respons inflamasi. 14
Dua  sitokin pro-inflamasi  yang penting dalam in- teraksi  dan  komunikasi  antar  sel  adalah  TNF-α dan IL-1.  TNF-α  dan  IL-1  menyebabkan  sel  endotel mengekspresikan  molekul  adhesi  agar  terjadi ekstravasasi  sel  fagosit  selama  inflamasi. 3,15 Kedua sitokin  tersebut  juga  melepaskan    sitokin  lainnya dan reactive  oxygen  species (ROS),  atau  dikenal sebagai  radikal  bebas  yang  berfungsi  sebagai  anti- mikroba,  tetapi  dapat  juga  berbahaya  bagi  sel mamalia.  ROS  memiliki  peran  ganda  dalam  pera- dangan dan regulasi respons imun. ROS mengandung oksigen  molekul,  dilepaskan  dari  neutrofil  selama aktivitas metabolik normal atau dalam  metabolisme fagositosis. 15
Odontoblast memproduksi beberapa substansi bio- aktif  diantaranya matrix  metalloproteinase (MMP). Molekul  bioaktif  adalah  sinyal  penting  dalam  me- ningkatkan regulasi fungsi sekretori odontoblast. MMPs mempengaruhi proliferasi sel, diferensiasi, angioge- nesis  dan  apoptosis.  Protein  MMP  famili  juga  ber- peran  dalam  patogenesis  inflamasi,  dengan  mensti- mulasi fungsi imun innate dan atau adaptif. MMP-3 bertindak sebagai supresi infiltrasi sel inflamasi. Pe- nelitian pada pulpitis ringan didapati setelah hari ke 3 dan 7 aplikasi MMP-3, terlihat sel inflamasi meng- hilang  dan  jaringan  pulpa  terjadi  regenerasi  pada daerah yang diamputasi, hasil ini tidak didapati pada sampel yang diberikan inhibitor MMP-3. 16
Terjadi  perubahan  rekrutmen  makrofag  dan anti- gen  presenting  cell pada  pulpitis  ringan  yang  dira- wat  dengan  MMP-3.  Penelitian  mendapatkan  adanya penurunan 1,5 kali jumlah sel CD68 + , begitu juga ter- jadi  penurunan  1,7  kali  jumlah  sel major  histo- compatibility complex (MHC) Class II pada sampel yang  dirawat  dengan  MMP-3  dibanding  dengan kontrol yang dirawat dengan inhibitor MMP-3. 16
Adanya  penurunan  sitokin  inflamasi  IL-6  (sitokin Th2) pada pulpitis ringan yang dirawat dengan MMP-3 dibanding yang dirawat dengan salin, sedangkan si- tokin TNF-α (sitokin Th1) tidak ada perbedaan. Na- mun  pada  pulpitis  parah , tidak  dijumpai  IL-6  mau- pun TNF- α baik pada sampel yang dirawat dengan MMP-3  dan  dirawat  dengan  salin.  Hal  ini  dibukti- kan bahwa perawatan MMP-3 hanya memiliki efek anti inflamasi pada kondisi peradangan terbatas  (pul- pitis ringan). 16
Defensin  membunuh  bakteri  melalui  cara  meng- ganggu  intergritas  membran  bakteri,  dengan  mem-
buat lubang ( channel-like pores ) di antara membran dan atau dapat juga menetralisasi potensial elektrik transmembran bakteri. Pada pulpa gigi sehat, defen- sin β-1 diekspresikan lemah oleh odontoblast,  sedang- kan  defensin  β-2  dan  -3  tidak  ditemukan  ekspresi- nya atau tidak terdeteksi. Namun defensin β-2 akan meningkat regulasinya  akibat  induksi  LPS,  sedang- kan  pada defensin β-1 dan -3 tidak terjadi. Pola in- duksi yang berbeda ini menggambarkan keterlibatan pathway  signaling di  dalam  regulasi  ekspresi  gen defensin β oleh odontoblast. 17
Resolusi  inflamasi  adalah  penting  untuk  menjaga kesehatan  host,  beberapa  mediator  sebagai  “prore- solving” adalah  liposin, resolvin, protektin, dan ma- resin yang bertugas dalam membersihkan dan mere- gulasi eksudat inflamasi agar terjadi homeostatis ja- ringan. Mediator tersebut menghambat signaling path- way NF-kB  dan mitogen  activated  protein kinase (MAPkinase) dan produksi sitokin proinflamasi. 7 Resolvin memiliki khasiat besar dalam perawatan inflamasi  pulpa  dan  regenerasi  pulpa  gigi  vital.  Resol- vin  memiliki  efek  anti-inflamasi  yang  kuat,  seperti mengurangi  migrasi  dan  aktivasi  neutrofil,  meng- hambat produksi IL-12 oleh sel dendritik, meningkat- kan  M2  fenotip pro-resolving makrofag,  dan  telah terbukti menurunkan respons inflamasi. 18
Pada kondisi karies lambat, odontoblast masih da- lam  keadaan  hidup dan mampu  memproduksi den- tin reaksioner. Pada kasus  lesi  karies invasif, odon- toblast  telah  dihancurkan  oleh  toksin  bakteri,  maka sel  yang  berlokasi  di  lapisan  Höehl  (sub-odonto- blast)  akan  berdiferensiasi  dan  mengantikan  sel  yang luka dengan memproduksi dentin reaksioner di bawah garis kalsio-traumatik. Jika pulpa telah terekspos, maka odontoblast  dan  sel  Höehl  tidak  mampu  memper- baikinya,  oleh  karena  itu  stem  sel  atau  progenitor akan  direkrutmen.  Progenitor  akan  berproliferasi  dan berdiferensiasi menjadi osteoblats-like cell atau odonto- blast-like cell dan mulai memproduksi extracellular matrix (ECM),  yang  akan  memulai  terjadinya  mi- neralisasi.  Dentin  yang  terbentuk  disebut  dentin  re- paratif  dengan  bentuk  jembatan  tipis  pada  daerah yang  pulpa  yang  terbuka  dan  memiliki  struktur  se- perti bone-like structure (osteo-dentin). 4

## PEMBAHASAN
Tiga klas molekul penting untuk adhesi dan trans- migrasi dari leukosit adalah selektin, endothelial adhe- sion  molecule dan  integrins.  Selektin  adalah  lektin yang  mengikat  ligand  karbohidrat,  merupakan  mo- lekul  yang  secara  lambat  mengawali  sirkulasi  leu- kosit  dan  menyebabkan  leukosit  berputar  di  sepan- jang  dinding  endotel.  L-selektin  ditemukan  pada  leu- kosit, sedangkan P dan E- selektin diekspresikan oleh
sel endotel.  Pada pulpa normal, hanya sedikit ditemu- kan E atau P- selektin, namun pada inflamasi pulpa banyak ditemukan  molekul ini pada pembuluh yang berlokasi dekat subodontoblast. 1
Hadirnya  bakteri  menyebabkan  odontoblasts  me- ngeluarkan  berbagai  sitokin  kemotaktik  untuk  neu- trofil, monosit /makrofag, sel dendritik imatur, dan lim- fosit termasuk interleukin 8 (IL-8), kemokin (C-C mo- tif) ligan 2 (CCL2), CCL7, kemokin (CXC motif) li- gan 2 (CXCL2), dan CXCL10. CXCL2 dan CXCL10 mRNA  juga  meningkat  dalam  jaringan  pulpa  gigi karies tapi CCL7 sedikit menurun. 14
Kemokin lainnya yang juga meningkat pada odon- toblast gigi karies adalah CCL1, CCL3-5, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15-17,  CCL19-21, CCL23-25, CXCL1, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9-11, dan CXCL13. Kemokin ini akan lebih memudahkan terjadinya mi- grasi sel imun ke dalam gigi. Sel-sel imun (monosit, makrofag)  bermigrasi,  melepaskan  sejumlah  besar sitokin pro-inflamasi seperti IL-1β,TNF-α, IL-6, dan IL-12,  yang  mengatur  inflamasi  reaksi  pada  jaring- an. Disamping itu CRP, ABCF1, IL9, LTA, LTB, IL1A, IL17C, IL1F10, dan IL13 juga meningkat pada odonto- blast gigi karies secara in vivo. 14
Kemokin  juga  mempengaruhi  angiogenesis.  Ke- mokin  yang  bersifat  pro-angiogenik  yang  dieks- presikan oleh odontoblast diantaranya adalah CCL2, CXCL2, dan CXCL12, sedangkan yang bertindak se- bagai  angiostatik  adalah  CXCL4,  CXCL10,  dan CXCL14. Produksi kemokin angiostatik dalam pul- pa gigi yang sehat berfungsi untuk memelihara pem- buluh  darah  di  luar  odontoblast.  Selama  inflamasi pada  gigi  karies,  jumlah  kapiler  bertambah  dalam pulpa di bawah lesi karies, dan beberapa dari kapiler tersebut berpenetrasi ke dalam odontoblast. Ekspresi dari  kemokin  proangiogenik  (CXCL2)  akan  mening- kat  regulasinya  akibat  induksi  LTA  terhadap  odonto- blast.  Hal  ini  menunjukkan  CXCL2  mungkin  ber- kontribusi  terhadap  peningkatan  vaskularisasi  dengan mengikat chemokine receptor 2 (CXCR2) yang dieks- presikan tinggi pada sel endotel. 3
Odontoblast  memproduksi  IL-8  setelah  terekspos dengan  LPS  dari  bakteri.  IL-8  merupakan  molekul regulator  utama dalam respons inflamasi akut.  IL-8 juga  telah  terbukti  dapat  menginduksi  ekspresi  pe- ningkatan adhesi sel molekul macrophage- 1 (MAC- 1)  pada  neutrofil,  yang  akan  meningkatkan  adhesi neutrofil pada endothelium vaskular. 3
Penelitian menunjukkan bahwa TGF-β1 menghambat ekspresi  TLR2  dan  TLR  4  dalam odontoblast-like cell dan  menghasilkan  tanggapan  bakteri  yang  le- mah.  Penelitian  ini  mendapatkan  bahwa  interaksi odontoblast-bakteri  melalui  TLR  dimodulasi  oleh TGF-β1 secara in  vivo. Penelitian juga melaporkan
kehilangan TLR-2, TLR-4 dan TLR-5 dalam sel den- dritik epitel akibat pemberian TGF-β1. Hal ini mem- buktikan bahwa TGF-β1 menghambat ekspresi TLR-2 dan TLR-4 dan akibatnya mengurangi produksi sito- kin inflamasi dalam merespons bakteri. TGF-β1 ber- tindak menjaga homeostatis dalam gigi manusia se- cara in vivo. Adanya keseimbangan signal TLR-4 in- flamasi dengan TGF-β1 sebagai anti inflamasi, me- miliki peran penting dalam perkembangan inflamasi pulpa. Terdapat  potensi menggunakan TGF-β1 da- lam pengobatan klinis peradangan pulpa. 13
Penelitian menunjukkan bahwa IL-6 ditambah de- ngan TGF-β akan menginduksi sel Th17;  sebaliknya IL-6 akan  menghambat TGF-β dalam menginduksi diferensiasi sel Treg. Produksi berlebihan dari  IL-6 dihubungkan dengan penyakit inflamasi kronis, di ma- na sel-sel Th17 diduga menjadi penyebab utama da- ri  patologi.  Mengingat  peran  penting  dari  IL-6  da- lam mengatur keseimbangan antara sel Treg dan sel Th17, maka pengendalian IL-6 oleh MMP-3 adalah pendekatan  yang  berpotensi  efektif  dalam  meng- obati  tidak  hanya  pada  pulpitis  ireversibel  ringan tetapi juga  pada peradangan penyakit kronis. 16
Ekspresi  TLR-2,  TLR-4 dan CD205 pada  sel CD11c + F4/80 - menunjukkan  bahwa  sel  ini  memainkan  pe- ran  penting  dalam sensing terhadap  invasi  bakteri. Sel CD11c + F4/80 - berlokasi pada batas pulpa-dentin dan  lapisan  odontoblast,  berfungsi  sebagai  penjaga (sentinel) dari sel dendritik dan merupakan pertahanan pertama dalam pulpa.  Sel CD11c - F4/80 + juga  seba- gai sel imun, berlokasi pada interstisial sentral pulpa dan  juga  di  dalam  odontoblast  di  bawah  fisur  gigi, namun sel ini tidak mengekspresikan TLR-2, TLR-4 atau CD205. Hal  ini membuat sel  F4/80 + bukanlah sel pertama dalam pertahanan  tubuh,  namun  sel ini merespons secara tidak langsung sekresi sitokin dari patogen yang ditangkap oleh sel dendritik. 11
Enzim matrix metalloproteinases (MMP) dan cys- teine  cathepsin berperan  penting  dalam  proses  ka- ries, karena berfungsi  sebagai degradasi protein. 13,19 Cysteine cathepsin mendegrasi protein kolagen tipe I  kolagen,  laminin,  fibronektin,  dan  proteoglikan. Aktivitas cysteine cathepsin meningkat  sejalan  de- ngan  meningkatnya  kedalaman  dan  usia  lesi  karies kronik, namun menurun pada lesi aktif. MMP-9 dan MMP-2  meningkat  sejalan  dengan  progesifitas  ka- ries. 19
Disimpulkan  bahwa  odontoblast  berperan  dalam sensing patogen  yang  masuk  melalui  tubuli  dentin selama  proses  karies  gigi  dan  juga  sebagai  pemicu kejadian respons imun dalam pulpa. Odontoblast yang diaktivasi oleh LTA/ LPS akan mampu menginisiasi respons  imun  dengan  mensekresi  kemokin  yang  ber- fungsi  merekrut  sel  dendritik  imatur.  Odontoblast  juga
berfungsi  mensintesis  matriks  dentin  dan  melaku- kan mineralisasi sebagai proses perbaikan pulpa.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Hargreaves KM, Goodis HE, Tay FR. Dental pulp. 2 nd ed., Chicago: Quintessence Publishing Co, 2012: 205, 242, 247-9, 252, 270, 278, 281,329.
2. Durand  SH,  Flacher  V,  Roméas  A,  Carrouel  F, Colomb  E,  Vincent  C,  at  al.  Lipoteichoic  acid  in- creases  TLR  and  functional  chemokine  expression while reducing dentin formation in in vitro differen- tiated  human  odontoblast.  J  Immunol  2006;  176: 2880-7.
3. Haniastuti  T.  Potential  role  of  odontoblasts  in  the innate immune response of the dental pulp. Majalah Kedokteran Gigi 2008; 41(3): 142-6.
4. Goldberga M,   Fargesb JC, Pinheiroa SLc, Sixa N, Jegata  N,  Decupa  F,  et  al.  Inflammatory  and  im- munological  aspects  of  dental  pulp  repair.  Phar- macol Res 2008; 58(2): 137–47.
5. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Buku Ajar Patolo- logi  Robbins.  Alih  Bahasa.  Nasar  Made  I.  Singapura: Elseiver, 2015: 29,
6. Subowo.  Imunobiologi.  Edisi  3.  Jakarta:  Sagung Seto, 2014: 115.
7. Farges JC, Lich BA, Baudouin C, Msika P, Bleicher F,  Carrouel  F.  Odontoblast  control  of  dental  pulp inflammation triggered by cariogenic bacteria. Fron- tiers in Physiology 2013; 4.
8. Jiang W, Haipeng Lv, Wang H, Wang D, Sun S, Jia Q, et al. Activation of the NLRP3/caspase-1 inflam- masome  in  human  dental  pulp  tissue  and  human dental  pulp  fibroblasts.  Cell  Tissue  Res  2015;  361 (2): 541-55.
9. Negrini TC, Duque C, Höfling JF,  Gonçalves RB. Fundamental  mechanisms  of  immune  response  to oral bacteria and the main perspectives of a vaccine against  dental  caries:  A  brief  review.  Rev  Odonto Ciênc 2009; 24(2): 198-204.
10. Bruno KF, Silva JA, Silva TA, Batista AC, Alencar AHG,  Estrela  C.  Characterization  of  inflammatory
cell  infiltrate  in  human  dental  pulpitis.  Int  Endo- dontic J 2010, 43: 1013-21.
11. Zhang J, Kawashima N, Suda H, Nakano Y, Takano Y, Azuma M. The existence of CD11c1 sentinel and F4/801 interstitial dendritic cells  in dental pulp and their dynamics and functional properties. Internatio- nal Immunology 2006; 18(9): 1375-84.
12. Leprince JG, B. D. Zeitlin BD, Tolar M, Peters OA. Interactions  between  immune  system  and  mesen- chymal stem cells in dental pulp and periapical tis- sues. International Endodontic Journal 2012: 1-13.
13. Horst  OV,  Tompkins  KA,  Coats  SR,  Braham  PH, Darveau  RP,  Dale  BA.  TGF-β1  Inhibits  TLR-me- diated odontoblast responses to oral bacteria. J Dent Res 2009; 88(4): 333-8.
14. Horst OV, Horst JA, Samudrala R, Dale BA. Caries induced cytokine network in the odontoblast layer of human teeth. BMC Immunology 2011: 12: 9.
15. Cutting KF, Vowden P, Wiegand C. Wound inflam- mation  and the role of  a  multifunctional polymeric dressing. Wounds International 2015;  6 (2): 41-6.
16. Eba H,  Murasawa Y, Iohara K, Isogai Z, Nakamura H, Nakamura H, et al. The anti-inflammatory effects of matrix metalloproteinase-3 on irreversible pulpitis of  mature erupted teeth. PLOS  ONE   2012; 7(12): e52523.
17. Farges  JC,  Keller  JF,  Carrouel  F, Durand  SH, Ro- meas A, Bleicher F, et al. Odontoblasts in the dental pulp  immune  response.  J  Exp    Zool    2009;  312B: 425-36.
18. Colombo  JS,  Moore AN, Hartgerink JD,  D’Souza RN. Scaffolds to control inflammation and facilitate dental  pulp  regeneration.  J  Endod  2014;  40(40): S6-12.
19. Larmas M, Sándor GKB. Enzymes, dentinogenesis and dental caries: a literature review. J Oral Maxil- lofac Res 2014; 5(4): e3.