Pengaruh Citicoline terhadap Tingkat Keparahan dan Status Fungsional Pasien
Stroke Iskemik

## Laporan Kasus Berbasis Bukti
Yosefin Joenadi, 1 Dedi Joenadi 2 1 Puskesmas Tanah Grogot, Kab. Paser, 2 Bagian Neurologi, RSUD Panglima Sebaya, Kab. Paser, Kalimantan Timur, Indonesia

## ABSTRAK
Latar Belakang: Stroke merupakan penyebab mortalitas, morbiditas, dan disabilitas jangka panjang. Neuroprotektor, salah satunya citicoline , merupakan pilihan terapi pasien yang tidak mungkin diberi rTPA. Laporan kasus berbasis bukti ini bertujuan untuk melihat hubungan citicoline dengan tingkat keparahan dan status fungsional stroke iskemik. Metode: Penelusuran menggunakan database Scopus. Dari 191 studi yang diperoleh, terpilih 3 artikel untuk telaah kritis, yaitu Ghosh, et al , (2015), Martynov, et al, (2013), dan Mehta, et al, (2019). Hasil: Terdapat perbedaan signifikan status fungsional yang diukur dengan indeks Barthel dan modified Rankin Scale (mRS), dan keparahan stroke diukur dengan NIHSS. Pada pasien kami terjadi perbaikan indeks Barthel dan skor NIHSS yang bermakna pada hari ke-16. Simpulan: Citicoline berpengaruh signifikan terhadap status fungsional dan derajat keparahan stroke iskemik.
Kata Kunci: Citicoline , derajat keparahan, status fungsional, stroke iskemik.

## ABSTRACT
Background: Stroke is a cause of long-term mortality, morbidity, and disability. Neuroprotectors, such as citicoline, are a choice for patients not eligible for rTPA. This evidence-based case report aims to look at the association of citicoline with the severity and functional status of ischemic stroke. Method: The search is based on the database Scopus. A total of 191 studies were reviewed, and 3 articles were chosen for critical review: Ghosh, et al , (2015), Martynov, et al , (2013), and Mehta, et al , (2019). Results: Significant differences in functional status measured by the Barthel index and modified Rankin Scale (mRS) and severity measured by the NIHSS. Conclusion: Citicoline has a significant effect on the functional status and severity of an ischemic stroke. Yosefin Joenadi, Dedi Joenadi. Effect of Citicoline on the Severity and Functional Status of Ischemic Stroke Patients.
Keywords: Citicoline, severity, functional status, ischemic stroke.

## PENDAHULUAN

## Ilustrasi Kasus
Seorang laki-laki usia 45 tahun, datang ke IGD dengan keluhan lemah separuh badan secara tiba-tiba sejak 3 jam saat sedang menonton televisi sepulang kerja. Pasien juga mengeluh nyeri kepala, tidak muntah. Pasien menderita hipertensi dan mengonsumsi amlodipine 10 mg dan captopril 12,5 mg, namun tidak diminum sejak 3 hari sebelum kejadian. Tidak ada riwayat penyakit serupa di keluarga. Pasien merokok 12 batang sehari sejak 10 tahun.
Dari pemeriksaan fisik didapatkan GCS 456, tekanan darah 170/120, nadi 80x/menit, suhu 36,5°C, laju napas 20x/menit. Didapatkan
gangguan lapang pandang kiri, paresis nervus VII, XII sinistra, kekuatan motorik ekstremitas kiri atas dan bawah 4, sedangkan ekstremitas kanan normal. Hasil laboratorium seperti gula darah sewaktu (GDS), kolesterol total, trigliserida, asam urat, ureum, keatinin, SGOT, dan SGPT dalam batas normal. Didapatkan leukositosis 13.360. EKG dalam batas normal. Foto thorax menunjukkan infiltrat suprahilar kanan kesan tuberkulosis (TB) paru aktif. Hasil CT scan early infarct cerebri bilateral, dominan kanan. Saat masuk, derajat keparahan skor National Institutes of health stroke scale /NIHSS 9 ( stroke sedang). 1 Skor indeks Barthel 50 (ketergantungan sedang). 2
Pasien mendapat terapi citicoline intravena 500 mg per 12 jam, omeprazole injeksi/24 jam, amlodipine 10 mg per oral, dan clopidogrel 75 mg/24 jam per oral. Pada hari ke-4 perawatan skor NIHSS 2 dan indeks Barthel 95 (mandiri). Pasien diberi citicoline oral 2x500 mg; evaluasi ulang pada hari ke-16 dengan hasil NIHSS 0 dan indeks Barthel 100 (mandiri). Pasien juga dapat kembali melakukan aktivitas sehari- harinya seperti semula dengan skor mRS 0.
Studi ini menilai peran citicoline terhadap derajat keparahan dan perbaikan status fungsional pada stroke iskemik.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM
PERAWATAN KEDARURATAN. 4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer
 Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas
Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan  Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
Latar Belakang Stroke adalah penyebab terbesar mortalitas, mordibitas, dan disabilitas jangka panjang. 3-5 Setiap tahun, sekitar 22 juta orang di seluruh dunia menderita stroke . 5 Hampir seperempat pasien meninggal dalam satu tahun kejadian, dan sepertiga di antaranya mengalami hambatan dalam aktivitas sehari-hari dan membutuhkan bantuan medis dan sosial. 4 Stroke diklasifikasikan atas stroke iskemik, perdarahan intraserebral, perdarahan subaraknoid, dan trombosis sinus vena serebri. Stroke iskemik adalah tipe yang tersering, mencakup 75%-85% dari semua tipe stroke . 4
Patofisiologi stroke iskemik adalah sumbatan arteri menyebabkan hambatan aliran darah; dalam beberapa menit dan pertama setelah kejadian, terjadi cedera iskemik, 4 terbentuk daerah “inti iskemia” dan “penumbra”. 4,5 Zona penumbra didefinisikan sebagai daerah dengan jaringan yang tidak berfungsi, namun masih viabel dan dapat dikembalikan apabila aliran darah diperbaiki. 6 Penumbra adalah target terapi utama pada stroke iskemik. 4,6
Strategi terapi stroke iskemik dengan mengembalikan aliran darah melalui ekstraksi trombus dengan trombektomi. 4,6 Strategi terapi lain yaitu trombolisis intravena dengan recombinant tissue plasminogen activator (rTPA) yang menghancurkan bekuan darah. 6 Penerapan rTPA masih jarang karena hanya dapat dilaksanakan di fasilitas kesehatan tertentu. 5 Neuroproteksi adalah terapi yang dapat diaplikasikan pada hampir semua penderita stroke iskemik. 4 Tujuan neuroproteksi adalah melindungi zona penumbra dan meminimalisir infark. 6
Citicoline adalah bentuk eksogen dari cytidine-5-diphosphocholine , penting untuk pembentukan phosphatydilcholine dan biosintesis membran fosfolipid. Citicoline memperbaiki aktivitas ATPase di mitokondria dan membran Na+/K+/ase, menghambat fosfolipase A2, dan mempercepat reabsorpsi edema serebri. 7
Laporan kasus berbasis bukti ini dibuat untuk meninjau efektivitas citicoline pada keparahan dan perbaikan status fungsional penderita stroke iskemik. Tingkat keparahan stroke diukur dengan skor NIHSS, sedangkan perbaikan status fungsional diukur dengan indeks Barthel dan modified Rankin Scale (mRS). 6,8

## RUMUSAN MASALAH Metode Penelusuran Bukti
Penelusuran bukti dilakukan pada 31 Mei 2023 melalui basis data Scopus. Kata kunci yang digunakan adalah citicoline , stroke iskemik, beserta terminologi dan sinonim yang berkaitan (Tabel 2).

## Kriteria Kelayakan
Kriteria inklusi: 1.  Peran citicoline terhadap tingkat keparahan stroke iskemik dan perbaikan status fungsional
2.  Desain studi berupa randomized control trial serta kajian sistematis dan meta- analisis dari randomized control trial
Kriteria eksklusi:
1.  Bahasa selain Bahasa Inggris dan Indonesia
2.  Luaran selain tingkat keparahan stroke dan perbaikan status fungsional
3.  Naskah lengkap tidak tersedia
4.  Pasien telah diterapi dengan rTPA
5.  Penggunaan citicoline oral

## HASIL PENELUSURAN

## Alur Seleksi Studi
Dari 191 studi yang ditemukan dari penelusuran database , pada akhirnya, terseleksi 3 studi untuk telaah kritis laporan kasus berbasis bukti (Gambar).
Tabel 1. Formulasi PICO.
Patient (P) Intervention (I) Comparison (C) Outcome (O) Pasien stroke iskemik yang tidak diterapi dengan rTPA Citicoline baik intravena maupun oral Plasebo Perubahan tingkat keparahan stroke dan perbaikan status fungsional Tipe Pertanyaan Klinis Terapi Desain Studi Randomized control trial serta kajian sistematis dan meta-analisis dari randomized control trial
Tabel 2. Strategi pencarian literatur. Basis Data Strategi Penelusuran dan Kata Kunci Temuan Scopus TITLE-ABS-KEY ( ( "Citicoline" OR "CDP-choline" OR "cytidine-5- diphosphocoline" OR "diphosphocoline" ) AND ( "stroke" ) ) AND PUBYEAR > 2012 AND PUBYEAR < 2024 191
ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4 Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan
 Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable  Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
Tabel 3. Karakteristik studi. Penulis (Tahun) Desain Studi Subjek Intervensi Perbandingan Hasil Tingkat Bukti Ghosh, et al, 2015. 11
Uji klinis 100 pasien, baik stroke hemoragik maupun iskemik dengan usia rata-rata 64,02 tahun pada kelompok kasus, dan 60,04 tahun pada kelompok kontrol Citicoline 2x1.000 mg selama 5 hari, dilanjutkan citicoline 2x500 mg per oral selama 5 hari berikutnya Tanpa Citicoline Derajat fungsional dengan indeks Barthel 2B Martynov, et al, 2013. 12
Uji klinis 141 pasien stroke iskemik dengan usia rata-rata 64,5 ± 12,3 tahun Citicoline intravena 1.000 mg selama 1 minggu dilanjutkan 1.000 mg per oral Tanpa Citicoline Tingkat keparahan stroke dan derajat fungsional dengan indeks Barthel 1B Mehta, et al , 2019. 9
Uji klinis 100 pasien stroke iskemik akut dengan skor NIHSS >4,
skor mRS 0 atau 1 sebelum
stroke dibagi menjadi 5 kelompok dengan 1 kelompok kontrol Kelompok pertama mendapat citicoline 500
mg dua kali sehari, baik oral maupun perenteral. Kelompok lain mendapat edaravone, minocycline, cerebrolisin. Plasebo Tingkat keparahan stroke dan derajat fungsional dengan indeks Barthel 2B
Tabel 4. Penilaian validitas studi.
Pertanyaan Ghost, et al. Martynov, et al. Mehta, et al. Apakah pemberian tata laksana untuk pasien dilakukan secara acak? Ya Tidak jelas Tidak Apakah setiap kelompok memiliki karakteristik yang sama pada awal uji coba? Ya Ya Ya Selain perbedaan tata laksana, apakah setiap kelompok diberi perlakuan yang sama? Ya Ya Ya Apakah semua pasien yang masuk dalam uji coba diikutsertakan dalam pengobatan? Ya Ya Ya Apakah pengukuran dilakukan secara objektif atau apakah baik pasien dan dokter “buta” terhadap terapi yang diberikan? Tidak jelas Tidak jelas Tidak Tabel 5 . Telaah kepentingan. Pertanyaan Ghosh, et al. Martynov, et al. Mehta, et al. Seberapa besar efek terapi? Skor indeks Barthel (IB) lebih tinggi pada pasien stroke iskemik yang
mendapat citicoline dengan rata-rata pada bulan pertama 38,54±14,57 vs
38,54±29,9 (p=0,003) dan pada bulan ketiga
62,04±39,22 vs 43,57±
29,64 (p= 0,03).
Pada hari ke-21 terdapat perbedaan signifikan skor Scandinavian stroke scale (SSS) pasien stroke iskemik pada kelompok terapi memiliki skor lebih tinggi daripada kelompok kontrol (49,2 ± 10,4 vs 44,7±9,8, p=0,017). Skor IB pasien yang mendapat citicoline lebih tinggi daripada kelompok kontrol pada hari ke-21 (89,9±18,5 vs 82,3±18,7, p=0,039).
Secara signifikan lebih banyak jumlah pasien <70 tahun dengan pemulihan lebih baik diukur dengan skor mRS pada kelompok yang citicoline dibandingkan kontrol.
Pada usia >70 tahun juga menunjukkan perbaikan.
Skor NIHSS citicoline vs kontrol pada hari ke-11 yaitu 8,90±4,21 vs 10,20±4,70 (p<0,001) dan pada hari ke-90 3,53±2,22 vs 5,82±2,90 (p<0,001).
Indeks Barthel citicoline vs kontrol hari ke-11 yaitu 6,0±17,13 vs 54,25±21,10 (p<0,001) dan pada hari ke-90 yaitu 86,0 ±
8,19 vs 7,82 ± 10,83 (p<0,001). Seberapa presisi perkiraan efek terapi? Tidak tersedia Tidak tersedia Tidak tersedia Tabel 6 . Telaah penerapan. Pertanyaan Ghosh, et al. Martynov, et al. Mehta, et al. Apakah pasien saya sangat berbeda, sehingga hasil penelitian tidak dapat diterapkan? Tidak Tidak Tidak Apakah terapi dapat diterapkan pada kasus saya? Ya Ya Ya Apakah manfaat terapi melebihi risiko pada penanganan pasien saya? Ya Ya
Ya

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering

## Telaah Kritis
Telaah kritis studi yang terinklusi dalam laporan kasus berbasis bukti ini menggunakan panduan Centre for Evidence Based Medicine (CEBM) University of Oxford. 9 Telaah kritis mengevaluasi validitas, hasil, dan aplikasi.

## DISKUSI
Terapi stroke iskemik meliputi trombolitik intravena, pengaturan kadar gula darah, temperatur, kontrol tekanan darah, pengurangan tekanan intrakranial, serta neuroproteksi. 12 Terapi sedini mungkin dengan trombolitik rTPA ( recombinant tissue plasminogen activator ) merupakan baku emas, namun penerapannya masih sangat terbatas. 5,7,13 Sebanyak 80%-85% pasien stroke iskemik tidak memenuhi kriteria revaskularisasi. 7 Oleh karena itu, terapi neuroproteksi sangat diperlukan. 12
Ketiga studi menunjukkan perbaikan status fungsional yang diukur dengan indeks Barthel pada pasien stroke iskemik yang mendapat terapi citicoline . Observasi selama 11-90 hari. Pada hari ke-11 telah terjadi peningkatan indeks Barthel, yaitu 64,0±17,13 vs 54,25±21,10 (p<0,001), dan pada hari ke- 90 nilainya, yaitu 86,0 ± 8,19 vs 74,82 ± 10,83 (p<0,001). 12 Pada penelitian Ghosh, et al , juga terjadi perbaikan indeks Barthel pada bulan ke-3, yaitu - 62,04±39,22 vs 43,57± 29,64 (p= 0,03). 10
Citicoline juga mengurangi keparahan stroke iskemik tanpa pemberian rTPA. Mehta,
et al, menilai bahwa keparahan stroke menggunakan skor NIHSS pada hari ke-11 dan 90 terdapat perbaikan signifikan. 12 Martynov, et al , juga menilai keparahan stroke pada hari ke-21 menggunakan Scandinavian Stroke Scale , hasilnya serupa, yaitu perbaikan tingkat keparahan stroke . 11
Pada pasien kami juga terjadi perbaikan skor NIHSS dengan skor 0, pada status fungsionalnya juga terjadi perbaikan sangat berarti, dengan skor indeks Barthel 100 (mandiri). Selain itu, mRankin Scale dengan skor 0.
“ Time is brain ” karena 2 juta neuron mengalami kematian setiap menit setelah stroke iskemik. 14 Pasien ini datang ke IGD dalam 3 jam setelah onset . Citicoline yang diberikan dalam 24 jam pertama memperbaiki fungsi neurologis dan meningkatkan probabilitas pemulihan sepenuhnya setelah 3 bulan pada pasien stroke sedang hingga berat. 15 Pada kebanyakan kasus, jaringan iskemik perifokal masih viabel pada jam-jam awal stroke iskemik. 11 Kedatangan pasien dalam 24 jam pertama setelah kejadian merupakan salah satu faktor yang memperbaiki prognosis.
Pada stroke terjadi kerusakan neuron dan sel glia yang mengandung fosfolipid. Saat iskemia terjadi degradasi phosphatidylcholine yang merupakan struktur komponen membran, membentuk asam lemak bebas dan radikal bebas. Proses ini mengaktivasi peroksidasi lemak dan stres oksidatif, serta uncoupling
fosforilase oksidatif di mitokondria. Prekursor choline eksogen dapat memperbaiki sintesis dan perbaikan neuron serta sel glia. 11
Citicoline adalah salah satu prekursor choline eksogen. 11 Pada manusia, citicoline akan didegradasi menjadi cytidine dan choline melalui hidrolisis dan defosforilasi. 11,16 Cytidine dan choline merupakan substrat untuk sintesis phosphatidylcholine pada membran sel. 16 Citicoline dapat mengurangi pelepasan glutamat pada tingkat awal kaskade iskemik dan memodulasi sintesis asetilkolin, dopamin, dan noradrenalin di otak. 11,16 Meningkatnya dopamin dan noradrenalin di otak, termasuk formatio reticularis, dapat berperan terhadap perbaikan orientasi dan kesadaran. Stimulasi sintesis asetilkolin memicu perbaikan konsentrasi, atensi, dan memori. 11
Pada masa pemulihan stroke , citicoline juga menstimulasi pembentukan hubungan baru antar saraf. 12 Pemberian citicoline dalam jangka waktu cukup panjang diiringi dengan pertumbuhan dan penambahan cabang sel dendritik dari sel piramid. 11

## SIMPULAN
Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan mengurangi derajat keparahan secara signifikan pada pasien stroke yang tidak diterapi dengan rTPA. Citicoline dapat memperbaiki status fungsional dan derajat keparahan stroke iskemik.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kogan E, Twyman K, Heap J, Milentijevic D, Lin JH, Alberts M. Assessing stroke severity using electronic health record data: A machine learning approach. BMC Med Informatics and Decision Making. 2020;20(1):8.
2.  Strini V, Piazzetta N, Gallo A, Schiavolin R. Barthel Index: Creation and validation of two cut-offs using the BRASS Index. Acta Biomed. 2020;91(2-
s):19-26.
3.  Wang Y, Du W, Yang X, Yan J, Sun W, Bai J, et al. Diagnosis and differential diagnosis flow diagram of Chinese post-stroke aphasia types and treatment of post-stroke aphasia. Aging Med. 2021;4(4):325-36.
4.  Martynov MY, Gusev EI. Current knowledge on the neuroprotective and neuroregenerative properties of citicoline in acute ischemic stroke. J Experimental Pharmacol. 2015;7:17-28.
5.  Álvarez-Sabín J, Román GC. The role of citicoline in neuroprotection and neurorepair in ischemic stroke. Brain Sci. 2013;3(3):1395-414.
6.  Martí-Carvajal AJ, Valli C, Martí-Amarista CE, Solà I, Martí-Fàbregas J, Bonfill Cosp X. Citicoline for treating people with acute ischemic stroke. Cochrane Database of Systematic Rev. 2020;2020(8).
7.  Overgaard K. The effects of citicoline on acute ischemic stroke: A review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(7):1764-9.
8.  Shrestha S, Poudel RS, Khatiwada D, Thapa L. Stroke subtype, age, and baseline NIHSS score predict ischemic stroke outcomes at 3 months: A preliminary study from Central Nepal. J Multidiscip Healthc. 2015;8:443-8.
9.  University of Oxford. Critical appraisal tools [Internet]. 2023 [cited 2023 June 25] Available from: https://www.cebm.ox.ac.uk/resources/ebm-tools/

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif
Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5
m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4
Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa
tambahan  Bising Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar  Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal  Sulit dibersihkan  Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer  Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering
critical-appraisal-tools
10.  Ghosh S, Das SK, Nath T, Ghosh KC, Bhattacharyya R, Mondal GP. The effect of citicoline on stroke: A comparative study from the Eastern part of India. Neurology India. 2015;63(5):697-701.
11.  .Martynov MY, Boiko AN, Kamchatnov PR, Kabanov AA, Yasamanova AN, Shchukin IA, et al. Neuroprotective therapy with citicoline (Ceraxon) in patients with ischemic stroke. Neurosci Behavioral Physiol. 2013;43(6):706-11.
12.  12. Mehta A, Mahale R, Buddaraju K, Javali M, Acharya P, Srinivasa R. Efficacy of neuroprotective drugs in acute ischemic stroke: Is it helpful? J Neurosci in Rural Pract. 2019;10(4):576-81.
13.  Moraney, R., Poupore, N., Shugart, R., Tate, M., Snell, A., Brown, K., et al. Thrombolytic therapy in ischemic stroke patients with pre-stroke depression in the Telestroke vs non-telestroke. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases , 2020; 29 (9):104890.
14.  Agarwal A, Vishnu VY, Sharma J, Bhatia R, Garg A, Dwivedi S, et al. Citicoline in acute ischemic stroke: A randomized controlled trial. PLoS ONE. 2022;17(5 May).
15.  Shi PY, Zhou XC, Yin XX, Xu LL, Zhang XM, Bai HY. Early application of citicoline in the treatment of acute stroke: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Huazhong Univ Sci Technol - Med Sci. 2016;36(2):270-7.
16.  Premi E, Cantoni V, Benussi A, Gilberti N, Vergani V, Delrio I, et al. Citicoline treatment in acute ischemic stroke: A randomized, single-blind TMS study. Front Neurol. 2022;13:915362.

## ANALISIS

## ANALISIS
Dapat digunakan untuk memberikan kombinasi obat dengan dosis besar
Fleksibel dan nyaman untuk perawatan darurat sebelum ke rumah sakit dan setelah dari rumah sakit
Cocok untuk semua usia, termasuk anak- anak, lanjut usia, pasien dengan ventilasi mekanik, dengan gangguan kognitif, atau tidak dapat menggunakan perangkat inhalasi lainnya

## PRINSIP DASAR TERAPI NEBULISASI DALAM PERAWATAN KEDARURATAN.
4 Meskipun efektif, terapi nebulisasi hanya dapat diberikan jika keselamatan pasien sudah dipastikan terlebih dahulu. Jika pasien dalam keadaan atau menunjukkan tanda tidak sadar atau koma, atau stupor dengan pernapasan dangkal, tidak ada denyut aorta, henti napas, atau pernapasannya abnormal, sianosis, refleks sensasi nyeri buruk atau kurang, refleks muntah atau refleks batuk kurang, tanda-tanda vitalnya harus distabilkan terlebih dahulu dengan tindakan life support seperti resusitasi kardiopulmoner, intubasi endotrakeal, dan ventilasi mekanis. Terapi nebulisasi dapat dipertimbangkan setelah tanda-tanda vital distabilkan; namun, jika dianggap perlu, dapat diberikan bersamaan dengan stabilisasi tanda- tanda vital. Efikasi dan efek samping harus dievaluasi dan diobati segera selama dan setelah terapi nebulisasi, dan protokol terapi juga harus disesuaikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi efisiensi nebulisasi: 4
Partikel Nebulisasi yang Efektif Partikel nebulisasi yang efektif mengacu pada partikel nebulisasi dengan nilai terapeutik, yaitu yang dapat dideposit di saluran pernapasan dan paru; biasanya partikel dengan diameter 3,0-5,0  m. Partikel dengan diameter 5-10  m terutama dideposit di saluran pernapasan besar dan orofaring. Partikel dengan diameter 1-5 m terutama dideposit di saluran pernapasan kecil. Sekitar 40%-48% partikel dengan diameter kurang dari 3  m dideposit di alveoli, dan partikel dengan diameter kurang dari 0,5  m diekskresikan bersama dengan embusan napas.
Volume Keluaran per Satuan Waktu dari

## Nebulizer
Keluaran volume yang lebih tinggi dikorelasikan dengan inhalasi dan dosis yang lebih tinggi serta efikasi terapi yang lebih kuat. Namun, dosis yang lebih tinggi dalam waktu singkat juga meningkatkan risiko efek samping, sehingga
diperlukan penilaian yang komprehensif.
Ukuran dan Bentuk Partikel Obat Ukuran dan bentuk partikel obat juga dapat memengaruhi bentuk aerosol obat yang dihasilkan. Sebagai contoh, suspensi budesonide memiliki partikel berbentuk bulat kecil dengan diameter 2,0-3,0  m, sedangkan suspensi
beclomethasone propionate memiliki partikel mirip jarum dengan panjang sekitar 10,0  m. Studi in vitro menggunakan berbagai merek nebulizer menunjukkan bahwa keluaran aerosol efektif budesonide lebih tinggi dibandingkan beclomethasone .
Tabel 1. Perbedaan nebulizer dengan inhaler . 5,6 Karakteristik Nebulizer Inhaler (DPI dan MDI) Ketersediaan Obat dan alat dijual terpisah Obat dan alat dijual dalam satu kemasan Keakuratan penghantaran obat untuk penggunaan optimal Sedang Baik Lamanya inhalasi Lama (beberapa menit) Singkat (beberapa detik) Kebutuhan pemeliharaan alat secara khusus Setiap setelah digunakan Tidak perlu Berat alat Bervariasi, lebih berat dibanding inhaler Ringan (beberapa gram) Dimensi alat Bervariasi, lebih besar dibanding inhaler Kecil ( pocket size ) Kooperasi pemakai untuk penggunaan yang optimal Tidak perlu Perlu Metode pengoperasian Memerlukan sumber energi eksternal Tidak tergantung sumber energi eksternal
Gambar 2. Perangkat inhalasi. (Sumber: www.freepik.com)
Tabel 2. Jenis-jenis nebulizer dan perbandingannya. 4 Nebulizer Kelebihan Kekurangan Jet nebulizer with corrugated tubing  Murah
 Mudah digunakan
 Efektif untuk menghantarkan obat yang tidak bisa dihantarkan dengan DPI dan pMDI
 Tidak efisien
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan gas terkompresi dan pipa tambahan
 Bising
Ultrasonic nebulizer  Mudah digunakan  Lebih efisien dibanding jet nebulizer
 Tidak bising
 Volume residu besar
 Tidak mampu mengubah larutan kental menjadi aerosol
 Mendegradasi bahan yang sensitif panas Mesh nebulizer  Portable
 Mudah digunakan
 Tidak bising
 Memiliki sumber daya sendiri
 Mengoptimalkan ukuran partikel untuk obat spesifik
 Lebih efisien dibanding nebulizer lain
 Lebih mahal
 Sulit dibersihkan
 Memerlukan penyesuaian dosis obat jika beralih dari jet nebulizer
 Tidak kompatibel untuk larutan kental atau yang mengkristal saat kering