## UNPAD

## Febuxostat Tablets Comparative Dissolution with Variation of Hydroxypropyl Cellulose and Croscarmellose Sodium
Luthfi F. Hambali1, Sundani N. Suwandhi1 , Satrialdi 1 1Magister Farmasi Industri, Sekolah Farmasi, Institut Teknologi Bandung, Bandung, Indonesia Submitted 07 June 2023; Revised 03 July 2023; Accepted 14 July 2023; Published 07 June 2024 *Corresponding author: luthfifathinah@gmail.com

## Abstract
Febuxostat  is  a  2-arylthiazole  derivative  anti-gout  works  by  lowering  serum  uric  acid  levels  by selectively inhibiting xanthine oxidase (XO). Febuxostat has better efficacy and safety than Allopurinol. Febuxostat remains promising drug to be developed, there are currently 1 competitor for generic drugs in  Indonesian  market  based  on  Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan  (BPOM)  data.  Comparative dissolution is an in vitro test to prove similarity of copy drug compared to  innovator. As one of the requirements for drug registration, a copying drug stated similar if the results of F2 calculation are > 50%. Test was carried out at 3 pH, (1.2; 4.5; and 6.8). The aim of this study was to find combination of HPC and CCS, to produce a product that complied comparative dissolution at three pHs. Development of Febuxostat tablet carried out with several concentration of Hydroxypropyl cellulose (HPC) and Croscarmellose  sodium  (CCS).  Experimental  design  made  by  full  factorial  design  using  Minitab 21. Concentration of HPC optimized at 3 and 5% while CCS at 1 and 4%. Based on the research, concentration of HPC:CCS (3:1) produced a similarity at 3 pHs, similarity value at pH 1,2; 4,5; and 6,8 respectively is 65,62; 74,72; and 80,82.
Keywords: Comparative dissolution test, Croscarmellose sodium (CCS), Febuxostat, Hydroxypropyl cellulose (HPC).

## Disolusi Terbanding Tablet Febuxostat dengan Variasi Konsentrasi Hidroksipropil Selulosa dan Natrium Kroskarmelos
Abstrak Febuxostat merupakan anti asam urat turunan 2- arylthiazole , bekerja menurunkan kadar serum asam urat dengan penghambatan selektif xanthine oxidase (XO). Febuxostat memiliki efikasi dan keamanan yang lebih dibandingkan Allopurinol. Febuxostat merupakan obat yang menjanjikan untuk dikembangkan di Indonesia. Berdasarkan data Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) hingga saat ini terdapat 1 kompetitor obat copy generic berlogo yang beredar. Uji disolusi terbanding merupakan pengujian in vitro untuk membuktikan similaritas obat copy terhadap produk innovator. Sebagai salah satu syarat registrasi obat, suatu obat copy dinyatakan similar terhadap produk innovator bila hasil perhitungan F2  > 50%. Uji dilakukan pada 3 pH (1,2; 4,5; dan 6,8). Tujuan penelitian ini adalah menemukan kombinasi  HPS  dan  NKK  yang  tepat,  untuk  menghasilkan  produk  yang  memenuhi  uji  disolusi terbanding pada ketiga pH. Pada penelitian ini dilakukan pengembangan tablet Febuxostat dengan perbandingan  konsentrasi  hidroksipropil  selulosa  (HPS)  dan  natirum  kroskarmelos  (NKK).  Desain percobaan dibuat dengan desain faktorial penuh menggunakan Minitab 21. Konsentrasi hidroksipropil selulosa dioptimasi pada konsentrasi 3 dan 5% sedangkan natrium kroskarmelose pada 1 dan 4%. Berdasarkan hasil penelitian, konsentrasi HPS:NKK (3:1) menghasilkan uji disolusi terbanding yang similar di ketiga pH, nilai similaritas pada pH 1,2; 4,5; dan 6,8 berturut-turut 65,62; 74,72; dan 80,82. Kata Kunci: Uji  Disolusi  Terbanding,  Natrium  kroskarmelos  (NKK),  Febuxostat,  Hidroksipropil selulosa (HPS)

## 1. Pendahuluan
Hiperurisemia  adalah  peningkatan kadar asam urat dalam darah. Dimana batas kadar asam urat dalam darah untuk laki-laki dewasa  adalah  4,0  –  8,5  mg/dL  dan  untuk perempuan dewasa adalah 2,7 – 7,3 mg/dL. Dimana  peningkatan  ini  disebabkan  karena adanya  peningkatan  produksi  asam  urat, penurunan  ekskresinya,  dan  juga  kombinasi dari kedua proses tersebut. 1 Febuxostat merupakan turunan 2- arylthiazole yang  bekerja  dengan  cara menurunkan  kadar  serum  asam  urat  dengan penghambatan  secara  selektif  pada  XO, sebuah enzim yang mengkatalis pembentukan asam urat. 1 Dalam penelitian sebelumnya diketahui bahwa  febuxostat  memiliki  efikasi  yang superior  dibandingkan  allopurinol  pada penggunaan  dosis  lazim,  dimana  febuxostat 40 mg superior dibandingkan allopurinol 300 mg. 3 Berdasarkan  literatur  lain  disebutkan bahwa  febuxostat  memiliki  keamanan  yang superior  dibandingkan  allopurinol  pada pasien dengan gangguan kardiovaskular. 4 Paten Febusostat dengan nama dagang Uloric ® yang dimiliki oleh perusahan farmasi Teijin Pharma Limited (Teijin Pharma) Jepang habis pada tahun 2019, oleh karena itu produk copy febuxostat telah legal untuk dipasarkan. 5 Berdasarkan  data  BPOM,  sampai  saat ini hanya terdapat 1 kompetitor obat generik berlogo  yang  dipasarkan  di  Indonesia. 6
Berdasarkan  data  ini  pengembangan  produk copy febuxostat  dirasa  masih  memiliki peluang untuk memasuki pasar obat generik di Indonesia.
Dalam pengembangan produk obat copy , salah  satu  persyaratan  yang  harus  dipenuhi adalah  similaritas  dengan  produk  inovator, yang dibuktikan baik secara in vitro maupun in  vitro. 7 Febuxostat  merupakan  jenis  obat yang perlu untuk dilakukan uji secara in vivo (uji bioekivalensi), untuk itu pengujian secara in vitro yaitu dengan uji disolusi terbanding dilakukan  sebagai  uji  pendahuluan  sebelum dilakukan pengujian in vivo. Secara in vitro suatu obat copy dinyatakan similar terhadap produk  innovator  bila  hasil  perhitungan  F2 pada uji disolusi terbanding > 50%. 7
Uji disolusi terbanding dilakukan pada 3 media yaitu media yaitu larutan HCl pH 1,2, larutan buffer aserar pH 4,5, dan buffer fosfat pH  6,8.  Waktu  pengambilan  sampel  yang dianjurkan  adalah  10,15,20,30,45,  dan  60 menit. Menggunakan minimal 12 unit dosis. 7 Febuxostat tergolong kedalam
Biopharmaceutical  classification  system (BCS)  kelas  2,  yang  memiliki  kelarutan rendah dan permeabilitas       tinggi. 8 Kelarutan febuxostat pada pH 1,2 adalah 0,103 mg/ml, pada  pH  4,5  adalah  0,065  mg/ml,  dan  pada pH 6,8 adalah 0,109 mg/ml. 9
Dalam  formulasi  sediaan  tablet komposisi yang kritikal dalam mempengaruhi pelepasan  obat  dari  sediaan  adalah  zat pengikat dan zat penghancur. 10 Perbandingan komposisi yang tepat antara kedua zat tersebut merupakan  salah  satu  faktor  tercapainya disolusi obat yang diinginkan.
HPS  merupakan  eter  selulosa  dimana gugus hidroksil pada selulosa telah mengalami hidroksipropilasi, HPS dengan bobot molekul rendah luas digunakan sebagai pengikat. HPS merupakan pengikat yang superior dan juga dapat  menghasilkan  kompaktibilitas  yang baik pada serbuk atau granul. 11 NKK merupakan polimer rantai silang dari  natrium  karboksimetil  selulosa.  Zat ini  digunakan  sebagai  super  disintegrant. Penggunaan NKK memberikan karakteristik disolusi dan disintegrasi pada sediaan tablet. 12 Berdasarkan  studi  literatur  belum terdapat  publikasi  ilmiah  yang  membahas pengembangan  tablet  febuxostat  lepas cepat  dengan  kombinasi  pengikat  HPS  dan penghancur NKK. Oleh karena itu tujuan dari penelitian ini adalah memformulasikan tablet febuxostat  dengan  berbagai  perbandingan HPS dan NKK sehingga dapat menghasilkan sediaan yang similar di 3 pH pada uji disolusi terbanding, yang merupakan salah satu syarat registrasi obat copy .

## 2. Metode
2.1.  Alat
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian ini adalah Timbangan bahan ( Mettler Toledo BBA236-4B60N, Switzerland ), Integrated granulation line (GEA, Inggris), Mesin cetak
JCMCO  ( Rotary Press JC-RT-16H, China ), Powder Flow tester ( Pharma Test PTG-S4, Jerman), Timbangan analitik (Mettler Toledo ML  304  T, Switzerland ), Moisture Balance (Sartorius  MA  160-1), Disintegration tester ( Pharmatest PTZ Auto 2EZ, Jerman), Density tester ( Pharmatest , Jerman), Hardness tester (Erweka  TBH  325TD,  Jerman), Friability tester ( Pharmatest PTF  3DR,  Jerman), Dissolution Tester ( Hanson Autoplus Vision Elite 8, USA ),  Spektrofotometer  (Shimadzu UV-1700, Jepang).
2.2.  Materials
Bahan yang digunakan pada penelitian ini adalah Febuxostat ( Jiangxi synergy , China), Lactose (Meggle,  Jerman), Hydroxypropyl cellulose (Ashlan,  USA), Croscarmellose sodium ( DFE Pharma ,
Jerman), Microcrystalline cellulose (Mingthai, China), Acidum silicicum colloidal ( Wecker , Jerman), Magnesium stearate (Peter greven, Jerman), Opadry ( Colorcon , USA)
2.3.  Metode
2.3.1. Pembuatan desain percobaan
Desain percobaan dibuat menggunakan metode desain faktorial penuh dengan aplikasi Minitab 21.
Konsentrasi  HPS  dioptimasi  pada 3  dan  5%  sedangkan  konsentrasi  NKK dioptimasi pada konsentrasi 1 dan 4%. Desain percobaan menjadi 2 level dan 2 faktor (22) dan menghasilkan 4 percobaan/formula uji.
2.3.2. Pembuatan  tablet  febuxostat  dengan metode granulasi basah Pembuatan  tablet  dilakukan  dengan
metode  granulasi  basah.  Fasa  dalam  yaitu zat  aktif,    laktosa,  dan  NKK  di    campur kering selama 5 menit, kemudian dilakukan penambahan  larutan  pengikat  berubah campuran HPS dan air sebanyak 300 ml, dan dilanjutkan proses granulasi selama 3 menit. Granul kemudian dikeringkan menggunakan fluid  bed  dryer (FBD)  dengan  suhu  inlet 60℃  selama  kurang  lebih  20  menit  hingga mencapai loss on drying (LOD) 1-2%. Granul kering  lalu  dicampurkan  dengan  bahan  fasa luar yaitu microcrystalline cellulose , acidum silicicum colloidal selama 15 menit,  kemudian dicampur dengan magnesium stearate selama 5 menit. Pencetakan dilakukan menggunakan mesin  cetak  JCMCO rotary press ,  dengan bobot 500 mg dan kekerasan 130N pada semua formula.  Formula  yang  dibuat  berdasarkan pada  tabel  1  berikut,  sesuai  dengan  desain percobaan yang dibuat menggunakan desain faktorial penuh.
2.3.3. Pengujian karakteristik granul Pengujian  terhadap  granul  dilakukan sebagai  bagian  dari  pengembangan  sediaan tablet.  Pengujian  granul  yang  dilakukan adalah:
a. Bobot jenis nyata dan mampat Dilakukan berdasarkan prosedur penentuan bobot jenis nyata dan bobot jenis mampat  pada  lampiran  616 united states pharmacopeia (USP)  dengan  menguji  100 gram  sampel  granul  yang  dimasukan  ke dalam  silinder  250  ml,  kemudian  dihitung persamaan bobot jenis nyata.
Bahan F1
F2 F3 F4 Febuxostat 80 mg 80 mg 80 mg 80 mg Laktosa a% a% a% a%
HPS
5% 5% 3% 3% NKK 4% 1% 1% 4% Microcrystalline cellulose x% x% x% x% Acidum silicicum colloidal y% y% y% y% Magnesium stearate z% z% z% z% Opadry w% w% w% w%

## Tabel 1. Formula Tablet Febuxostat
volume  0  merupakan  volume  granul dalam  silinder  tanpa  dilakukan  pengetukan. Kemudian  bobot  jenis  mampat  dilakukan dengan  mengetuk  sampel  dalam  silinder sebanyak  250  +  15  ketukan  per  menit, kemudian dihitung menggunakan persamaan di bawah.
volume  t  merupakan  volume  granul dalam silinder setelah dilakukan pengetukan. 13

## b. Hausner ratio
Hausner ratio dihitung  dengan persamaan sebagai berikut:
c. Carr’s index Carr’s index dihitung dengan persamaan sebagai berikut :
d.
Sudut istirahat Dilakukan berdasarkan prosedur pengujian aliran serbuk pada lampiran 1174 USPmenggunakan  alat  powder  flow  tester menggunakan  sampel  sebanyak  50  gram. Granul dijatuhkan menggunakan corong dari ketinggian tertentu kemudian diukur sudut tan θ berdasarkan diameter dan tinggi tumpukan granul  yang  dijatuhkan. 13 Tan  θ  dihitung dengan persamaan:
2.3.1. Pengujian terhadap tablet
a. Kekerasan tablet Uji kekerasan dilakukan sesuai dengan lampiran 1217 USP, dilakukan menggunakan Hardness tester (Erweka  TBH  325TD), pengujian dilakukan terhadap 10 tablet untuk setiap  formula,  kemudian  dihitung  rata-rata dari 10 tablet tersebut. 13
b.  Friabilitas
Uji  friabilitas  tablet  dilakukan  sesuai lampiran  1216  USP,  dilakukan  pada  10 tablet  menggunakan  alat Friability tester ( Pharmatest PTF 3DR). 10 tablet ditimbang sebelum  dilakukan  pengujian.  Tablet kemudian  dimasukan  ke  dalam  alat  dan dilakukan  pemutaran  alat  dengan  kecepatan 25  putaran  per  menit  selama  4  menit.  10 tablet  kemudian  ditimbang  kembali  setelah pengujian.  Dan  dihitung  %  friabilitas menggunakan persamaan:
c. Pengujian waktu hancur
Uji  waktu  hancur  dilakukan  sesuai dengan lampiran 701 USP menggunakan alat Disintegration tester Pharmatest PTZ Auto 2EZ.
d. Pembuatan kurva kalibrasi
Larutan stok dibuat dengan melarutkan
10  mg  febuxostat  dalam  10  ml  methanol. Larutan  untuk  kurva  kalibrasi  dibuat dengan  mengencerkan  larutan  stok  menjadi konsentrasi 0,2; 0,5; 0,8; 1; 5;10; dan 15 µg/ ml dengan metanol. 14
e.
Pengujian kadar Pengujian kadar dilakukan menggunakan  20  tablet  yang  dihancurkan menjadi serbuk, kemudian serbuk ditimbang hingga  setara  dengan  febuxostat  80  mg. serbuk  dilarutkan  di  dalam  metanol,  dan dilakukan  sonikasi  selama  15  menit  dan dilakukan sentrifugasi selama 15 menit 5000 ppm (putaran per menit).
Larutan  jernih  diambil  dan  diukur menggunakan  spektrofotometer  (Shimadzu UV-1700) pada Panjang gelombang 315 nm. Perhitungan  kadar  dilakukan  menggunakan kurva kalibrasi.
f. Pengujian keseragaman kandungan Pengujian  keseragaman  kandungan dilakukan  sesuai  lampiran  905  USP,  pada 10 tablet, dimana setiap unit tablet dihitung kadarnya satu persatu menggunakan preparasi sampel yang sama dengan pengujian kadar.
g. Pengujian disolusi
Uji disolusi dilakukan terhadap 6 tablet menggunakan Dissolution Tester tipe  II ( Hanson Autoplus Vision Elite 8 ), kecepatan 75 rpm menggunakan 900 ml dapat fospat pH 6,8 selama 30 menit. 15
h.  Uji Disolusi terbanding Dilakukan  sesuai  dengan  Peraturan Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Nomor 11 Tahun 2022 tentang Tata Laksana Uji  Bioekivalensi.  Pengujian  dilakukan menggunakan  Media  disolusi  (3  larutan dengan pH berbeda yaitu 1,2; 4,5; 6,8), Alat (Tipe 2 50 ppm), Waktu (10,15,20,30,45, dan 60), Jumlah sampel 12. Pengujian dilakukan terhadap produk komparator.
i. Perhitungan Similaritas (F2) Nilai  similaritas  atau  F2  dihitung menggunakan persamaan:
F2
: faktor similaritas
n : jumlah titik sampling (R) : % rata-rata terlarut pada waktu t untuk produk komparator (T) : % rata – rata terlarut pada waktu t untuk produk uji
3. Hasil 3.1.  Pengujian karakteristik granul
Pengujian karakteristik granul yaitu BJ nyata, BJ mampat, Hausner ratio, Carr’s dan index seperti tertera pada tabel 2.
3.2.  Pengujian fisik dan kimia tablet
Pengujian fisik tablet meliputi kekerasan dan  friabilitas  (tablet  inti)  sedangkan
pengujian kimia meliputi kadar, keseragaman kandungan, dan disolusi. Hasil pengujian dari 4 formula seperti pada tabel 3.
3.3.  Uji Disolusi terbanding Hasil pengujian uji disolusi terbanding dari ke-4 formula pada pH 1,2; 4,5; dan 6,8 dapat dilihat pada gambar 1 dan tabel 4.

## 4. Pembahasan
4.1.  Pengujian karakteristik granul a. Bobot  jenis  nyata  dan  Bobot  jenis mampat
Pengujian bobot jenis nyata dan bobot jenis mampat, merupakan salah satu pengujian yang  dapat  menggambarkan  kompresibilitas dan sifat alir dari granul. 16 Semakin dekat nilai bobot  jenis  nyata  dan  bobot  jenis  mampat, makan aliran granul menjadi semakin baik. 16 Nilai  bobot  jenis  nyata  dan  bobot  jenis mampat  selanjutnya  akan  digunakan  untuk menghitung Hausner ratio dan Carr’s index . Evaluasi bobot jenis granul dilakukan sebagai rangkaian dalam tahap pengembangan produk tablet. Berdasarkan penelitian Manek, dkk  2012  konsentrasi  pengikat  dalam formulasi tablet memiliki pengaruh terhadap porositas dan kompresibilitas granul, dimana formula  dengan  konsentrasi  pengikat  yang lebih  tinggi  memiliki  kompresibilitas  yang lebih  baik  dan  porositas  granul  yang  lebih kecil, 17 dimana  porositas  granul  yang  lebih rendah akan memperlambat laju disolusi. Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Koster,  dkk  2023,  konsentrasi  penghancur juga  memiliki  pengaruh  terhadap  ukuran partikel  granul,  dimana  konsentrasi  yang semakin tinggi menghasilkan granul dengan ukuran  partikel  yang  lebih  kecil, 18 dimana ukuran  partikel  granul  yang  semakin  kecil akan meningkatkan laju disolusi tablet. 19
F1
F2 F3 F4 BJ nyata 0,673 0,64 0,63 0,65 BJ mampat 0,732 0,70 0,77 0,78 Carr's index 8,06% 8,96% 18,18% 15,74% Hausner ratio 1,089 1,10 1,22 1,19
Tabel 2. Hasil pengujian karakteristik granul
b. Hausner ratio Hasuner ratio merupakan  perhitungan yang  dapat  digunakan  untuk  memprediksi kompresibilitas  dan  sifat  alir  dari  granul. 20 Hasil Hausner ratio F1  dan  F2  adalah (excellent) dimana formula ini menggunakan HPS  5%.  Hasil  F3  dan  F4  adalah  (fair) dimana kedua formula ini menggunakan HPS sebanyak 3%,
Berdasarkan  hasil  ini  dapat  terlihat bahwa semakin tinggi penggunaan HPS, akan menghasilkan granul dengan kompresibilitas yang  lebih  baik  dan  HPS  sebagai  pengikat
lebih  berpengaruh  terhadap  hausner  ratio dibandingkan  dengan  NKK.  Berdasarkan penelitian  Li,  dkk,  2011  disebutkan  bahwa perbedaan  konsentrasi  HPS  5%,  10%,  dan 20%  berpengaruh  pada  ukuran  partikel granul, dimana ukuran granul yang lebih besar menghasilkan  aliran  dan  kompresibilitas yang lebih baik. 21 Penelitian Peter, dkk 2013 menyebutkan  bahwa  ketika  konsentrasi pengikat  dan  penghancur  yang  digunakan terdapat  dalam  rentang  yang  lebar,  maka zat yang akan memiliki pengaruh signifikan terhadap  waktu  hancur,  friabilitas  dan
Parameter Komparator F1 F2 F3 F4 Bobot tablet Rata-rata 10 tablet (mg) 513,40 Rsd : 2,33 518,19 Rsd : 2,36 516,13 Rsd:4,83 518,93 Rsd: 3,37 515,85 Rsd: 4,57 Kekerasan Rata-rata 10 tablet (N) 131,56 Rsd: 1,83 130,13 Rsd : 1,79 131,25 Rsd: 2,53 130,05 Rsd : 1,51 128,63 Rsd : 2,64 Friabilitas - 0,01 0,01 0,03 0,08 Waktu hancur Rata-rata 6 tablet (menit) 02:29 04:05 06:12 02:33 01:27 Kadar (%) 98,75 101,452 100,115 100,236 101,726 Keseragaman kandungan (%) 5,37 4,63 5,36 3,52 4,57 Disolusi Rata-rata 6 tablet (%) 98,849 99,240 89,533 98,365 96,38

## Tabel 3. Hasil Pengujian Fisik dan Kimia Tablet
Gambar 1. Hasil Uji Disolusi Terbanding (a) pH 1,2; (b) pH 4,5; (c) pH 6,8
A B
kekerasan dalam pengikat. 22
c. Carr’s index Seperti hal nya hausner ratio, carr’s index juga  merupakan  pengujian  yang  dilakukan untuk  menggambarkan  konpresibilitas  dan sifat  alir  dari  granul.  Hasil carr’s index yang  didapatkan  sangat  berkorelasi  dengan hasil hausner ratio ,  hasil  F1  dan  F2  adalah
( excellent ) dan hasil F3 dan F4 adalah ( fair ).
4.2.  Pengujian fisik dan kimia tablet a. Bobot tablet
Pengujian  fisik  dan  kimia  tablet
merupakan rangkaian dalam tahap pengembangan  tablet.  Sifat  fisik  dan  kimia tablet  yang  dikembangkan  sedapat  mungkin mendekati  produk  komparator.  Bobot  tablet dirancang  mendekati  bobot  komparator, dimana  tablet  inti  dimempunyai  bobot 500  mg,  dan  penambahan  bobot  setelah salut  ditargetkan  pada  3%.  Berdasarkan hasil  pengujian  tablet  febuxostat  yang dikembangkan memiliki rsd yang lebih tinggi dibandingkan produk komparator.
b. Friabilitas Dalam  penelitian  ini  uji  friabilitas dilakukan  pada  tablet  inti.  Hasil  friabilitas pada 4 formula menunjukkan hasil yang baik, dimana  ke  empat  formula  mempunyai  nilai friabilitas  yang  tidak  lebih  dari  1%.  Hal  ini mengindikasikan  bahwa  dengan  perbedaan komposisi  pengikat  dan  penghancur  yang digunakan, dapat menghasilkan karakteristik mekanis yang baik.
Dalam penelitian ini F1dan F2 memiliki nilai  friabilitas  yang  paling  rendah,  dimana F1 dan F2 adalah formula dengan konsentrasi HPS  yang  tinggi.  Pada  F3  dan  F4  hasil friabilitas  lebih  tinggi  yaitu  0,03  dan  0,08, dimana kedua formula ini menggunakan HPS
dengan konsentrasi 3%. Dari  hasil  yang  didapatkan  HPS memiliki  pengaruh  yang  lebih  signifikan dibandingkan  dengan  NKK.  Hal  ini sesuai  teori  bahwa  penggunaan  HPS  yang semakin tinggi akan menurunkan friabilitas. Berdasarkan penelitian Tafere dkk, 2021 yang membandingkan formula dengan kombinassi HPS  dan  crosspovidone,  didapatkan  hasil bahwa  formula  dengan  konsentrasi  HPS paling  rendah  dan  crosspovisone  tertinggi menghasilkan  friabilitas  tablet  yang  tidak memenuhi syarat < 1%. 24
c.

## Kekerasan Tablet
Kekerasan  tablet  di  rancang  pada  130 N dan hasil pada semua formula memenuhi persyaratan dalam rentang rsd < 3%.
d. Keseragaman kandungan
Keseragaman kandungan dalam sediaan menjamin  keseragaman  dosis  antar  tablet yang dihasilkan. Pada penelitian ini F1 – F4 menghasilkan  %  keseragaman  kandungan yang  memenuhi  persyaratan  <15%.  Hal  ini membuktikan bahwa formula dan proses pada pembuatan produk ini, telah cukup baik untuk menghasilkan produk yang homogen.
e. Waktu hancur
Tablet lepas segera merupakan sediaan yang dimaksudkan untuk dapat terdisintegrasi sempurna dan terlarut dengan adanya paparan cairan fisiologis tubuh dalam periode waktu yang  singkat. 25 Pengikat  mempengaruhi kohesivitas  dari  serbuk  dan  granul  pada saat  pembuatan  sediaan  tablet,  sedangkan penghancur  memfasilitasi  hancurnya  tablet dengan  cara  melawan  gaya  kohesif  tablet, konsentrasi  dari  keduanya  mempengaruhi waktu hancur dan disolusi tablet. 26
Hasil  waktu  hancur  yang  didapatkan
Formula pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 Nilai F2 Keterangan Nilai F2 Keterangan Nilai F2 Keterangan F1 28,95 Tidak similar 37,97 Tidak similar 35,61 Tidak similar F2 46,86 Tidak similar 41,22 Tidak similar 32,51 Tidak similar F3 65,62 Similar 74,22 Similar 80,82 Similar F4 31,16 Tidak similar 46,74
Tidak similar 62,07
Similar
Tabel 4. Hasil Perhitungan Similaritas pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8
pada  semua  formula  masuk  ke  dalam  per- syaratan (<15 menit). F3 adalah formula yang miliki  waktu  hancur  paling  mendekat  kom- parator yaitu pada kisaran 2 menit. Pada F4 waktu  hancur  lebih  cepat  dari  komparator, hal ini disebabkan penggunaan HPS dengan konsentrasi  rendah  dan  penggunaan  NKK dengan konsentrasi yang tinggi. F2 memiliki waktu hancur yang paling lama, dikarenakan formula ini menggunakan HPS dengan kon- sentrasi tinggi dan NKK dengan konsentrasi yang rendah.
Hasil  penelitian  ini  memperlihatkan HPS  dan  NKK  memiliki  pengaruh  terhadap waktu hancur, dimana penggunaan HPS yang semakin  tinggi  menurunkan  waktu  hancur, sebaliknya  penggunaan  NKK  yang  semakin tinggi  mempercepat  hancurnya  tablet. Sesuai  dengan  penelitian  Peter,  dkk  2014 bahwa  peningkatan  jumlah  pengikat  akan menurunkan waktu hancur, dan peningkatan jumlah penghancur akan meningkatkan waktu hancur. 27
f. Kadar dan Disolusi Hasil  kadar  pada  seluruh  formula menunjukkan  hasil  yang  memenuhi  syarat. Dalam  penelitian  ini  pengujian  kadar  tidak menjadi faktor yang diuji, dikarenakan tidak berhubungan  dengan  pelepasan  obat  yang dipengaruhi oleh perbedaan konsentrasi HPS dan NKK.
Disolusi merupakan parameter yang  dipengaruhi  oleh  konsentrasi  pengikat dan  penghancur  dalam  formulasi  tablet. 28
Semakin  tinggi  penghancur  maka  disolusi akan  semakin  cepat,  sebaliknya  semakin tinggi pengikat maka disolusi akan semakin lambat,  oleh  karena  itu  dalam  formulasi sediaan tablet perlu didapatkan perbandingan antar  penghancur  dan  pengikat  yang  tepat. Hasil  pengujian  disolusi  pada  penelitian  ini menunjukkan F1 – F4 memenuhi persyaratan disolusi, yang berarti perbandingan komposisi pengikat dan penghancur pada ke-4 formula dapat  menghasilkan  produk  dengan  disolusi yang  memenuhi  syarat,  dimana  disolusi dilakukan  pada  media  pH  6,8  selama  30 menit.
g. Uji Disolusi Terbanding
Uji  disolusi  terbanding  merupakan  uji similaritas  yang  dilakukan  secara  in  vitro. 7 Dalam  penelian  ini  uji  disolusi  terbanding merupakan uji pendahuluan sebelum produk diuji  bioavailabilitas  in  vivo.  Target  dari pengembangan adalah menghasilkan produk yang  similar  pada  ke  3  pH  yaitu  1,2;  4,5; dan  6,8.  Pengujian  dilakukan  menggunakan pembanding produk komparator.
Berdasarkan profil disolusi komparator,  obat  terdisolusi  secara  rendah pada pH 1,2 yaitu hanya terdisolusi 25,71% pada 5 menit dan 66,31% pada waktu 60 menit, pada  pH  4,5  obat  disolusi  obat  lebih  tinggi yaitu 40,29% pada 5 menit dan 87,29% pada waktu  60  menit.  Hasil  yang  kontras  terlihat pada profil disolusi di pH 6,8, dimana pada 5  menit  obat  terdisolusi  dengan  konsentrasi 91,68%  dan  pada  waktu  60  menit  99,01%. Hal ini sejalan dengan kelarutan febuxostat, yang memiliki kelarutan lebih tinggi pada pH 6,8 (0,109 mg/ml). 9 Berdasarkan hasil yang didapatkan pada penelitian  ini,  formula  yang  menghasilkan hasil uji yang similar pada ke tiga pH adalah F3 dengan penggunaan HPS 3% dan NKK 1%. Perbandingan  ini  merupakan  perbandingan yang tepat untuk menghasilkan profil disolusi sesuai dengan komparator.
Pada F1 dengan penggunaan HPS 5% dan NKK 4%, profil disolusi tertahan pada 5 menit awal pada semua pH, namun setelah itu profil  disolusi  menjadi  sangat  superior  pada pH 1,2 dan 4,5, sedangkan pada pH 6,8 profil disolusi mirip dengan komparator dari menit 10 sampai 60. Pada formula ini kemungkinan yang  terjadi  adalah  konsentrasi  NKK  yang terlalu tinggi menyebabkan pelepasan zat obat dari  tablet  menjadi  superior  dibandingkan komparator,  dikarenakan  penggunaan  NKK normalnya digunakan pada konsentrasi 2%. 29 Pada  F2  profil  disolusi  inferior  dari komparator  pada  ke  tiga  pH  dan  hasil perhitungan  F2  tidak  similar  pada  ke  tiga pH.  Hal  ini  dikarenakan  penggunaan  HPS dengan konsentrasi yang tinggi (5%), namun konsentrasi  NKK  yang  digunakan  adalah 1%.  Tingginya  pengikat  dan  rendahnya penghancur mengakibatkan lambatnya
pelepasan  obat  dari  sediaan  tablet.  Hasil ini  sejalan  dengan  penelitian  yang  dilaku- kan  Zenon  dkk  yang  membandingkan  laju disolusi  dari  berbagai  konsentrasi  berbeda, menyatakan hasil bahwa bertambahnya kon- sentrasi HPS akan menurunkan laju disolusi, namun  semua  percobaan  dilakukan  dengan menggunakan  konsentrasi  penghancur  yang sama. 30 Sedangkan pada F4 hasil perhitungan F2  similar  pada  pH  6,8,  namun  sedikit lebih  tinggi  dibandingkan  komparator  dan dibandingkan F3. Hal ini disebabkan pada F4 penggunaan NKK lebih tinggi dibandingkan F3. Pada pH 1,2 dan 4,5 F4 memiliki profil yang sangat superior, dikarenakan pelepasan komaprator  pada  pH  tersebut  menang cenderung rendah.

## 5. Kesimpulan
VPerbandingan konsentrasi yang tepat antara HPS dan NKK dalam pengembangan tablet  febuxostat  adalah  3:1.  Dengan perbandingan  ini  mampu  menghasilkan  uji disolusi terbanding yang similar pada 3 pH. Penggunaan  NKK  sebanyak  4% membuat profil disolusi superior dibandingkan komparator, namun bila digunakan bersamaan dengan  HPS  sebanyak  5%,  mengakibatkan disolusi tertahan di 5 menit awal saja.
Referensi 1.  George  C,  Minter  DA.  Hyperuricemia.
Urology at a Glance [Internet]. 2023 Feb 11  [cited  2023  Jun  4];107–9.  Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK459218/
2.  Irdiansyah  I,  Saranani  M,  Ayu  Rizka Putri  L,  Studi  PS,  Karya  Kesehatan Stik,  Keperawatan  J,  et  al.  Pengaruh Senam  Ergonomik  terhadap  Penurunan Kadar Asam Urat pada Penderita Gouth Arthritis  di  Wilayah  Kerja  Puskesmas Bone  Rombo  Kabupaten  Buton  Utara. Jurnal ilmiah karya kesehatan [Internet]. 2022;2(E-ISSN :  2747-2108).  Available from:  https://stikesks-kendari.e-journal. id/jikk
3.  Herman  H,  Sukmawati,  Pranada  A. Perbandingan  Efikasi  Dan  Keamanan
Penggunaan Febuxostat Dan Allopurinol Pada  Pasien  Gout.  Jurnal  Farmasi Universitas Muslim Indonesia [Internet]. 2021 [cited 2023 Jun 4]; Available from: http://jurnal.farmasi.umi.ac.id/index.php/ as-syifaa
4.  Gao  L,  Wang  B,  Pan  Y,  Lu  Y,  Cheng R.  Cardiovascular  safety  of  febuxostat compared to allopurinol for the treatment of gout: A systematic and meta‐analysis. Clin Cardiol [Internet]. 2021 Jul 1 [cited 2023 Jun 4];44(7):907. Available from: / pmc/articles/PMC8259158/
5.  DrugPatentWatch.com  [Internet].  [cited 2023  Jun  26].  Available  from:  https:// www.drugpatentwatch.com/am/signup/ trybeforeyoubuy
6.  Cek Produk - Badan Pengawas Obat dan Makanan  RI  [Internet].  [cited  2023  Jun 4]. Available from: https://cekbpom.pom. go.id/
7.  Badan P, Obat P, Makanan D. Tatalaksana Uji Bioekivalensi. 2022.
8.  Krka F. Committee for Medicinal Products for  Human  Use  (CHMP)  Assessment report. [cited 2023 Jun 4]; Available from: www.ema.europa.eu/contact
9.  Srinivas L. Formulation and Evaluation of Poorly Soluble Febuxostat Orodispersible Tablet. Am J Adv Drug Deliv [Internet]. 2014;  Available  from:  https://www. researchgate.net/publication/298388848 10. Apeji  YE,  Olayemi  OJ,  Anyebe  SN, Oparaeche  C,  Orugun  OA,  Olowosulu AK, et al. Impact of binder as a formulation variable  on  the  material  and  tableting properties  of  developed  co-processed excipients. SN Appl Sci [Internet]. 2019 Jun  1  [cited  2023  Jun  4];1(6):1–12. Available from: https://link.springer.com/ article/10.1007/s42452-019-0585-2
11. Narang  AS,  Badawy  SIF.  Handbook  of pharmaceutical  wet  granulation:  Theory and  practice  in  a  quality  by  design paradigm.  Handbook  of  Pharmaceutical Wet Granulation: Theory and Practice in a Quality by Design Paradigm. 2018 Jan 1;1–859.
12. Awad  A,  Trenfield  SJ,  Basit  AW.  Solid oral  dosage  forms.  Remington:  The
and  Practice  of  Pharmacy.  2020  Jan 1;333–58.
13. U.S.  Pharmacopeia.  The  United  States Pharmacopeia,  USP  43/The  National Formulary, NF 36. Rockville, MD: U.S. Pharmacopeial  Convention,  Inc.2018: p.868.
14. Bagga  P,  Salman  Hussain  ansari  M, Siddiqui  HH,  Singh  K.  A  simple  UV spectrophotometric  method  for  the determination  of  febuxostat  in  bulk and pharmaceutical formulations
Bioconjugation  of  Secnidazole  View project  nanoformulation  development View  project  [Internet].2011.  Available from: https://www.researchgate.net/
publication/264888498
15. Kaur  M,  Mittal  A,  Gulati  M,  Sharma D,  Kumar  R.  Formulation  and  in  vitro Evaluation  of  Fast  Dissolving  Tablets of  Febuxostat  Using  Co-Processed Excipients.  Recent  Pat  Drug  Deliv Formul. 2019 Dec 30;14(1):48–62.
16. Amidon  GE,  Meyer  PJ,  Mudie  DM. Particle, Powder, and Compact Characterization.  Developing  Solid  Oral Dosage  Forms:  Pharmaceutical  Theory and  Practice:  Second  Edition.  2017  Jan 1;271–93.
17. Manek R V., Builders PF, Kolling WM, Emeje  M,  Kunle  OO.  Physicochemical and binder properties of starch obtained from  Cyperus  esculentus.  AAPS PharmSciTech. 2012 Jun;13(2):379–88.
18. Köster  C,  Kleinebudde  P.  Evaluation  of binders  in  twin-screw  wet  granulation –  Optimal  combination  of  binder  and disintegrant.  European  Journal  of Pharmaceutics  and  Biopharmaceutics [Internet]. 2023 May;186:55–64. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/ retrieve/pii/S0939641123000632
19. Rashidur  Rahman  M,  Biswas  S,  Sohel Rana  M.  Study  and  Impact  Evaluation of  Particle  Size  Distribution  on Physicochemical  Properties  of  Three Different  Tablet  Formulations  through Sieve
Technology Phytochemical screening  of  medicinal  plant  extracts in  mice  model  View  project  [Internet]. 2014.  Available  from:  https://www.
researchgate.net/publication/267104349
20. Hao T. Understanding empirical powder flowability criteria scaled by Hausner ratio or Carr index with the analogous viscosity concept. RSC Adv. 2015;5(70):57212–5.
21. Li J, Tao L, Dali M, Buckley D, Gao J, Hubert M. The effect of the physical states of binders on high-shear wet granulation and  granule  properties:  A  mechanistic approach  toward  understanding  high- shear  wet  granulation  process.  part  II. granulation  and  granule  properties.  J Pharm Sci. 2011;100(1):294–310.
22. Peter  AMAI.  Optimization  Of  Binder, Disintegrant  and  Compression  Pressure for  paracetamol  Tablet  Formulations. Journal  of  Pharmaceutical  and  Allied sciences. 2013;1:1669–76.
23. Schlick-Hasper  E,  Bethke  J,  Vogler  N, Goedecke T. Flow properties of powdery or granular filling substances of dangerous goods  packagings—Comparison  of  the measurement of the angle of repose and the  determination  of  the  Hausner  ratio. Packaging Technology and Science. 2022 Oct 1;35(10):765–82.
24. Tafere  C,  Yilma  Z,  Abrha  S,  Yehualaw A. Formulation, in vitro characterization and  optimization  of  taste-masked  orally disintegrating  co-trimoxazole  tablet  by direct compression. PLoS One. 2021 Mar 1;16(3 March).
25. Markl  D,  Zeitler  JA.  A  Review  of Disintegration Mechanisms and Measurement  Techniques.  Vol.  34, Pharmaceutical  Research.  Springer  New York LLC; 2017. p. 890–917.
26. Yadav  N,  Agrawal  R,  Naven  Y. Pharmaceutical  Processing-A  Review on  Wet  Granulation  Technology Pharmaceutical Processing. International Journal  of  Pharmaceutical  Frontier Research  [Internet].  2014;1(1):65–83. Available from: http://www.ijpfr.com 27. Audu-Peter  J,  Andrew  Ibrahim  M. Interactions Of Binder, Disintegrant And Compression Pressure In Tablets Ii: Effect Of  The  Differences  In  Their  Levels  On Friability,  Hardness  And  Disintegration
Time.  Journal  of  Pharmaceutical  and Allied Sciences [Internet]. 2014; Available from: http://ajol.info/index.php/jophas 28. Goh  HP,  Heng  PWS,  Liew  CV.
Comparative  evaluation  of  powder  flow parameters  with  reference  to  particle size  and  shape.  Int  J  Pharm.  2018 Aug 25;547(1–2):133–41.
29. Eyjolfsson  R,  Eyjolfsson  R.  Chapter Three  –  Slow-Release  (SR)  Tablets [Internet].  Design  and  Manufacture  of Pharmaceutical  Tablets.  2015  [cited 2023  Jun  7].  43–50  p.  Available  from: http://www.sciencedirect.com:5070/ book/9780128021828/design-and- manufacture-of-pharmaceutical-tablets
30. Zenon A, Teixeira A. Hydroxypropylcellulose
Controlled Release  Tablet  Matrix  Prepared  by  Wet Granulation: Effect of Powder Properties and  Polymer  Composition.  Brazilian Archives  of  Biology  and  Technology. 2009;52(1):157–62.