Perbedaan Kadar Hormon Estradiol Berdasarkan Riwayat Penggunaan Kontrasepsi Oral Pada Wanita Kanker Payudara dan Tidak Kanker Payudara
Nirmala Sari 1 , Daan Khambri 2
1 Program Studi DIII Kebidanan Fakultas Vokasi Universitas Baiturrahmah
2 Universitas Andalas
* Email: nirmalasari74@gmail.com, daankhambri@gmail.com

## Abstrak
Secara nasional kejadian kanker payudara menduduki urutan pertama dalam 10 tahun terakhir sampai tahun 2016. Kadar estradiol yang tinggi dan paparan estrogen dalam waktu lama memiliki peran yang cukup tinggi, salah satunya penggunaan  kontrasepsi  oral.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  mengetahui  perbedaan  kadar  hormone  estradiol berdasarkan riwayat penggunaan kontrasepsi oral pada wanita kanker payudara dan tidak kanker payudara.  Penelitian ini  menggunakan  metode  case  control  dengan  jumlah  populasi  36  wanita  postmenopause  kanker  payudara  dan  36 wanita postmenopause tidak kanker payudara. Hasil penelitian didapatkan tidak terdapat hubungan signifikan antara riwayat  penggunaan  kontrasepsi  oral  dengan  kadar  hormone  estradiol  pada  kelompok  kanker  payudara  dan  tidak kanker  payudara.  Penggunaan  kontrasepsi  oral  sebaiknya  dibawah  pengawasan  tenaga  kesehatan,  untuk meminimalisir  risiko  kanker  payudara.  Konseling  pra  pemilihan  alat  kontrasepsi  harus  dilakukan  oleh  tenaga kesehatan,  sesuai  dengan  rencana  strategis  BKKBN  dalam  “Strategis  Pelaksanaan  Program  Keluarga  Berencana Berbasis  Hak  untuk  Percepatan  Akses  terhadap  Pelayanan  Keluarga  Berencana  dan  Kesehatan  Reproduksi  yang Terintegrasi  dalam  Mencapai  Tujuan  Pembangunan  Indonesia”  yang  salah  satunya  tentang  tersedianya  sistem penyediaan pelayanan KB yang merata dan berkualitas di sektor pemerintah dan swasta untuk menjamin agar setiap warga negara dapat memenuhi tujuan reproduksinya.
Kata Kunci : estradiol, kanker payudara, kontrasepsi oral

## Abstract
Nationally, the incidence of breast cancer ranked first in the last 10 years until 2016. High levels of estradiol and prolonged exposure to estrogen have a fairly high role, one of which is the use of oral contraceptives. The purpose of this study was to determine the difference in estradiol hormone levels based on a history of oral contraceptive use in breast  cancer  women  and  not  breast  cancer.    This  study  used  a  case-control  method  with  a  population  of  36 postmenopausal women with breast cancer and 36 postmenopausal women without breast cancer. The results of the study  found  that  there  was  no  significant  relationship  between  the  history  of  oral  contraceptive  use  and  estradiol hormone levels in the breast cancer group and not breast cancer. The use of oral contraceptives should be under the supervision of health workers, to minimize the risk of breast cancer. Pre-selection counseling for contraceptives must be carried out by health workers,  following BKKBN's  strategic plan in "Strategic Implementation of Rights-Based Family Planning Programs to Accelerate Access to Integrated Family Planning and Reproductive Health Services in Achieving Indonesia's Development Goals" one of which is about the availability of a system of providing equitable and quality family planning services in the government and private sectors to ensure that every citizen can meet his reproductive goals.
Keywords: estradiol, breast cancer, oral contraceptives

## ARTIKEL PENELITIAN

## Pendahuluan
Sekitar  252.710  kasus  baru  kanker payudara  invasif  dan  40.610  kematian  akibat kanker  payudara  diperkirakan  terjadi  diantara wanita  Amerika  Serikat  pada  tahun  2017.  Dari tahun  2005  hingga  2014,  kejadian  kanker payudara secara keseluruhan meningkat di antara orang Asia / kepulauan pasifik (1,7% per tahun) kulit non-Hispanic black (NHB) (0,4% pertahun),  dan  hispanik  (0,3%  pertahun perempuan  tetapi  stabil  di  non-Hispanic  white (NHW) dan perempuan American Indian/Alaska Native  (AI/AN).  Peningkatan  kanker  payudara reseptor  hormon  positif,  meningkat  diantara semua  ras/kelompok  etnis,  sedangkan  tingkat kanker  payudara  reseptor  hormon  negatif menurun. 1,2
Secara  nasional  prevalensi  penyakit kanker pada penduduk semua umur di Indonesia tahun  2013  sebesar  1.4%  atau  diperkirakan sekitar 347.792 orang.
Berdasarkan  data  RS  kanker  Dharmais Jakarta,  kanker  payudara  menduduki  urutan pertama  dalam  10  tahun  terakhir  sampai  tahun 2016.  Provinsi  Sumatera  Barat  dengan  estimasi kejadian  kanker  8.560  kejadian,  yang  mana kejadian  kanker  payudara  adalah  2.285  kasus (27%). 3,4
Selain  usia,  faktor  reproduksi  seperti nullipara,  usia  yang  lebih  tua  saat  melahirkan anak pertama, penggunaan hormon eksogen, dan riwayat  keluarga  yang  menderita  kanker payudara  juga  meningkatkan  risiko  terjadinya kanker payudara. Gaya hidup juga mempengaruhi kejadian kanker payudara seperti konsumsi alkohol, kurangnya aktifitas fisik dan obesitas pasca menopause. Meskipun mekanisme  yang  tepat  untuk  mendasari  faktor- faktor  ini  belum  diketahui  dengan  pasti,  tetapi kejadian  ini  cenderung  melibatkan  jalur  yang berhubungan  pada  hormon  karena  banyak  dari faktor-faktor  ini  yang  berhubungan  secara hormonal. 5
Kanker payudara merupakan sejumlah sel didalam  payudara  tumbuh  dan  berkembang dengan  tidak  terkendali,  dimana  sel  telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya,  sehingga  terjadi  pertumbuhan  yang tidak  normal,  cepat  dan  tidak  terkendali  yang terjadi pada jaringan payudara. Kanker Payudara (Carcinoma  Mammae)    adalah  suatu  penyakit neoplasma ganas yang berasal dari parenchyma.
Jaringan  payudara  terdiri  dari  kelenjar  susu (kelenjar  pembuat  air  susu),  saluran  kelenjar (saluran  air  susu),  dan  jaringan  penunjang payudara. 6
Tahapan  utama  dalam  perkembangan kanker  adalah  Inisiasi  yaitu  agen  penyebab kanker merusak materi genetis sebuah sel. Pada tahap  ini  terjadi  suatu  perubahan  dalam  bahan genetik  sel  yang  memancing  menjadi  ganas. Perubahan  bahan  dalam  genetik  sel  ini disebabkan  oleh  suatu  agen  yang  disebut karsinogen,  yang  biasa  berupa  virus,  bahan kimia,  radiasi  atau  sinar  matahari  teatapi  tidak semua  sel  memiliki  kepekaan  yang  sama terhadap  suatu  karsinogen.  Kelainan  genetik dalam  sel  atau  bahan  lainnya  yang  disebut promotor,  menyebabkan  sel  lebih  rentan terhadap suatu karsinogen bahkan pada gangguan fisik menahun pun dapat membuat sel menjadi  lebih  peka  untuk  mengalami  suatu keganasan. Sel abnormal tersebut akan mengalami  perbaikan  DNA  yang  disebut  DNA repair. Hal ini jika gagal terjadi, maka akan ada suatu mekanisme kematian sel yang terprogram yang  di  sebut  apoptosis.  Jika  apoptosis  tidak terjadi  maka  DNA  tersebut  akan  rusak permanen. 7
Promosi  yaitu  sel-sel  rusak  yang  akan melakukan  diferensiasi  dan  proliferasi  sel menjadi banyak. Hal ini akan berlangsung secara terus  menerus,  sehingga  sel  tersebut  akan berkembang menjadi sel tumor yang ganas yang disebut  sel  malignant.  Terpajan  bahan  kimia akan  mempercepat  proses  pembelahan  sel, diperlukan  pajanan  jangka  panjang  pada ‘pemicu-pemicu’  ini  agar  kanker  dapat berkembang  dan  faktor  gizi  diperkirakan memberikan  kontribusi  terbesar  pada  kanker tahap ini. 7
Progresi  yaitu  sel-sel  menjadi  sangat ganas  dan  mampu  bermetastasis  (menyebar) kebagian-bagian  tubuh  lain.  Pembentukan benjolan  kanker  merupakan  suatu  proses  yang panjang mencakup rangkaian peristiwa biologis dari  sel-sel  payudara  normal  hingga  menjadi benjolan kanker, diperlukan satu miliar sel untuk membentuk  tumor  ukuran  1  cm.  Para  peneliti meyakini bahwa kanker dapat tumbuh selama 8 tahun  sebelum  terdeteksi  oleh  sinar  X.  Sel-sel tumor payudara sering berjalannya waktu dapat masuk ke peredaran darah dan ke sisitem getah bening  serta  mulai  tumbuh  di  organ-organ  lain seperti hati, paru-paru atau tulang. 7
Vol.13. No.3, September 2023
Kadar  estrogen  yang  tinggi  dan  paparan estrogen dalam waktu lama meningkatkan risiko terjadinya  kanker  payudara.  Estrogen  memiliki setidaknya dua peran penting dalam karsinogenesis  kanker  payudara.  Peran  tersebut melalui interaksi 17β-Estradiol, yang merupakan bentuk  estrogen  utama,  dengan  ER  (estrogen reseptor α, ERα) yang menyebabkan proliferasi jaringan  payudara  normal  maupun  pada  tumor serta melalui metabolit estrogen yang mengakibatkan  mutasi  gen  dan  menghasilkan radikal bebas yang dapat merusak DNA. 8,9
Peran estradiol yang  besar dalam karsinogenesis kanker payudara mengakibatkan faktor-faktor  yang  mempengaruhi  paparan estradiol  ikut  menjadi  faktor  risiko  kanker payudara salah satunya faktor hormone eksogen seperti penggunaan kontrasepsi oral. 8
Kontrasepsi oral estrogen plus progesteron  disebut  juga  kontrasepsi  oral kombinasi,  merupakan  metode  kontrasepsi hormonal  yang  paling  sering  digunakan.  Cara kerja  kontrasepsi  oral  kombinasi  ini    bersifat multipel, tetapi efek yang paling penting adalah mencegah ovulasi dengan menekan hypothalamic  gonadotropin-releasing  factor, kemudian  mencegah  sekresi  hipoofisis  yaitu follicle-stimulating hormone (FSH) dan luteinizing  hormone  (LH).  Progestin  mencegah ovulasi  dengan  menekan  LH  dan  juga mengentalkan mukus serviks sehingga memperlambat  masuknya  sperma.  Selain  itu, progestin  mengubah  endometrium  sehingga proses implantasi terganggu. Estrogen mencegah ovulasi  dengan  menekan  pengeluaran  FSH. Estrogen juga menstabilkan endometrium, yang mencegah  terjadinya  perdarahan  intermenstrual yang dikenal sebagai breaktrough bleeding. 10
Kontrasepsi  oral  merupakan  kontrasepsi yang  dikonsumsi  setiap  hari,  diantaranya estrogen  saja  selama  14-16  hari,  lalu  estrogen dan progesterone bersamaan 5-6 hari, kemudian tidak  mengonsumsi  pil  selama  7  hari.  Hal  ini bertujuan untuk menyerupai siklus alami. Risiko kanker  payudara  pada  penggunaan  kontrasepsi oral  dikatakan  tidak  signifikan  pada  beberapa hasil penelitian, akan tetapi kontraindikasi terjadi pada wanita dengan riwayat kanker payudara. 11
Diketahui bahwa penggunaan kontrasepsi oral lebih dari 5 tahun dapat meningkatkan risiko kejadian   kanker   payudara.   Kontrasepsi   oral
adalah kontrasepsi hormonal yang mengandung hormon steroid yang terdiri atas hormon estrogen dan  progesteron  yang  dapat  merusak  jaringan payudara jika digunakan secara terus menerus. 12
Berdasarkan data rekam medis RSUP DR M  Djamil  Padang  didapatkan  bahwa  penderita payudara yang melakukan rawat jalan pada tahun 2014  sebanyak  2.082  kunjungan  rawat  jalan, tahun 2015 turun menjadi 972 kunjungan rawat jalan  dan  meningkat  drastis  pada  tahun  2016 sebanyak 4.132 kunjungan rawat jalan, kemudian  pada  tahun  2017  sebanyak  1.941 kunjungan  rawat  jalan.  Meskipun  angka kunjungan  rawat  jalan  sudah  menurun  pada tahun  2017  namun  prevalensi  kanker  payudara masih cukup tinggi pada tahun tersebut. 13

## Metode
Penelitian  ini  dilaksanakan  pada  tahun 2019  di  Rumah  Sakit  Tentara  Tk  III Reksodiwiryo  dan  Rumah  Sakit  Khusus  Bedah Ropanasuri. Penelitian ini merupakan penelitian analitik dengan metode pendekatan Case Control untuk melihat perbedaan kadar hormon estradiol berdasarkan  riwayat  penggunaan  kontrasepsi oral  pada  wanita  kanker  payudara  dan  tidak kanker  payudara  postmenopause.  Sampel  pada penelitian  ini  dibagi  dua  yaitu  kelompok  kasus dan  kelompok  control.  Kelompok  kasus  adalah wanita  postmenopause  dengan  diagnosa  kanker payudara  dan  kelompok  kontrol  adalah  wanita postmenopause tidak kanker payudara.
Pengambilan  darah  sampel  dan  penilaian kejadian  kanker  payudara  dilakukan  secara bersamaan. Pemeriksaan kadar hormon estradiol dilakukan di Laboratorium Biomedik Universitas  Andalas,  penilaian  kejadian  kanker payudara  dilakukan  menggunakan  data  rekam medik dan riwayat penggunaan kontrasepsi oral dilakukan  wawancara  dengan  menggunakan kuisioner.
Analisa pada penelitian ini menggunakan uji normalitas terlebih dahulu dengan menggunakan  metode  Kolmogorov-Smirnov karena  sampel  kasus  >  50.  Analisa  bivariat dilakukan untuk melihat riwayat kontrasepsi oral dengan kadar hormon estradiol wanita postmenopause  kelompok  kanker  payudara setelah  dilakukan  trasnsformasi  data  dua  kali, data tidak berdistribusi normal sehingga analisa data  dilakukan  dengan  uji  Man  Whitney, sedangkan  kelompok  tidak  kanker  paudara menggunakan analisa uji T-independent. 14
Nirmala Sari, Daan Khambri

## Jurnal Ilmiah Kebidanan Indonesia

## Hasil
Tabel 1. Perbedaan kadar estradiol berdasarkan riwayat  penggunaan  kontrasepsi  oral  pada wanita kanker payudara (n = 36)
Riwayat Penggunaan Kontrasepsi Oral Rerata Kadar Estradiol Median (Minimum- Maksimum) p- value Pernah Tidak Pernah 21,50 15,50 71,44 (1,426- 209,979) 36,99 (1,809- 90,199) 0,088 Tabel 2. Perbedaan kadar estradiol berdasarkan  riwayat  penggunaan  kontrasepsi oral pada wanita kanker payudara (n = 36)
Riwayat Penggunaan Kontrasepsi Oral n Kadar Estradiol (Rerata ± SD) p-value Pernah Tidak Pernah 9 27 60,46 ±26,33 45,36 ±25,08 0,939
Berdasarkan tabel 1 Median kadar hormon estradiol  minimum  maksimum  dengan  riwayat ibu pernah menggunakan kontrasepsi oral 71,44 (1,426-209,979) pg/ml lebih tinggi dibandingkan dengan  riwayat  ibu  yang  tidak  pernah menggunakan  kontrasepsi  oral  36,99  (1,809- 90,199)  pg/ml.  Hasil  uji  statistik  Man  Whitney menunjukkan tidak terdapat hubungan signifikan antara  riwayat  penggunaan  kontrasepsi  oral dengan  kadar  hormon  estradiol  pada  kelompok kanker payudara (p> 0,05).
Berdasarkan table 2 Rerata kadar hormon estradiol pada wanita yang pernah menggunakan kontrasepsi oral 60,46 ±26,33 pg/ml lebih tinggi dibandingkan wanita yang tidak pernah menggunakan  kontrasepsi  oral  45,36  ±25,08 pg/ml.  Hasil  uji  statistik  T-test  independen menunjukkan tidak terdapat hubungan signifikan antara  riwayat  penggunaan  kontrasepsi  oral dengan  kadar  hormon  estradiol  pada  kelompok tidak kanker payudara (p> 0,05).

## Pembahasan
Median kadar estradiol minimum maksimum  pada  kelompok  kanker  payudara
dengan  riwayat  ibu  pernah  menggunakan kontrasepsi  oral  71,44  (1,426-209,979)  pg/ml lebih  tinggi  dibandingkan  dengan  riwayat  ibu yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi oral 36,99  (1,809-90,199)  pg/ml.  Hasil  uji  statistik Man  Whitney  menunjukkan  tidak  terdapat hubungan signifikan antara riwayat penggunaan kontrasepsi oral dengan kadar hormon estradiol pada kelompok kanker payudara (p> 0,05). Pada kelompok  tidak  kanker  payudara  didapatkan rerata  kadar  hormon  estradiol  pada  ibu  yang pernah  menggunakan  kontrasepsi  oral  60,46 ±26,33 pg/ml lebih tinggi dibandingkan ibu yang tidak  pernah  menggunakan  kontrasepsi  oral 45,36  ±25,08  pg/ml.  Hasil  uji  statistik  T-  test Independen menunjukkan tidak terdapat hubungan signifikan antara riwayat penggunaan kontrasepsi oral dengan kadar hormon estradiol pada kelompok tidak kanker payudara (p> 0,05). Pada  penelitian  ini  ditemukan  27  ibu  yang menggunakan  kontrasepsi  oral,  7  diantaranya menggunakan  ≥  5  tahun  dan  20  orang  ibu menggunakan  <  5  tahun.  Wanita  yang menggunakan  kontrasepsi  hormonal  eksogen dalam  waktu  yang  lama  akan  meningkatkan risiko kanker payudara pada wanita tersebut.
Penelitian ini sama dengan penelitian yang dilakukan  oleh  Verkasalo  et  al  2001,  yang meneliti 456 wanita postmenopause tidak kanker payudara  di  Inggris.  Dia  menyatakan  tidak terdapat  hubungan  signifikan  antara  riwayat penggunaan  kontrasepsi  oral  dengan  kadar hormon estradiol. Nilai mean pada wanita yang pernah  menggunakan  kontrasepsi  oral  18,5  dan yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi oral 17,9 dengan nilai p> 0,05. 15
Kandungan  estrogen  yang  ada  pada kontrasepsi  oral  diyakini  menjadi  salah  satu faktor  eksogen  penyebab  dari  kanker  payudara. Risiko  kanker  payudara  akan  meningkat  pada wanita  yang  menggunakan  kontrasepsi  oral dibandingkan yang tidak menggunakan dan akan lebih  meningkat  lagi  pada  wanita  yang menggunakan lebih dari 5 tahun. 12
Kandungkan  estrogen  dan  progesteron pada  kontrasepsi  oral  akan  meemberikan  efek proliferasi  berlebih  pada  kelenjar  payudara. Wanita  yang  menggunakan  kontrasepsi  oral untuk waktu yang lama mempunyai risiko untuk mengalami kanker payudara karena keterpaparan hormon yang lama. 16
Menurut  analisa  peneliti,  ditemukan  18 wanita  kanker  payudara  pernah  menggunakan
Vol.13. No.3, September 2023
kontrasepsi oral, 6 diantaranya menggunakan ≥ 5 tahun.  Sedangkan  pada  wanita  tidak  kanker payudara ditemukan 9 wanita pernah menggunakan  kontrasepsi  oral,  1  diantaranya menggunakan  ≥  5  tahun.  Hal  ini  merupakan salah  satu  faktor  terjadinya  kanker  payudara pada wanita tersebut. Wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dalam jangka waktu lama dapat menjadi  pemicu  salah  satu  faktor  risiko  kanker payudara,  karena  semakin  lama  seseorang terpapar  dengan  hormon  steroid  eksogen  akan semakin tinggi risiko kanker payudara.
Kontrasepsi  oral  merupakan  kontrasepsi  yang harus  dikonsumsi  setiap  hari  yang  dapat mempengaruhi  hormon  alami  yang  ada  dalam tubuh.

## Kesimpulan
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa  tidak  ada  perbedaan  kadar  hormon estradiol  berdasarkan  riwayat  penggunaan kontrasepsi  oral  pada  wanita  kanker  payudara dan tidak kanker payudara dengan signifikasi > 0,05.

## Saran
Penggunaan  kontrasepsi  oral  sebaiknya dibawah  pengawasan  tenaga  kesehatan,  untuk meminimalisir risiko kanker payudara. Konseling  pra  pemilihan  alat  kontrasepsi  harus dilakukan oleh tenaga kesehatan, sesuai dengan rencana  strategis  BKKBN  dalam  “ Strategis Pelaksanaan  Program  Keluarga  Berencana Berbasis Hak untuk Percepatan Akses terhadap Pelayanan Keluarga Berencana dan Kesehatan Reproduksi  yang  Terintegrasi  dalam  Mencapai Tujuan  Pembangunan  Indonesia ”  yang  salah satunya  tentang  tersedianya  sistem  penyediaan pelayanan  KB  yang  merata  dan  berkualitas  di sektor  pemerintah  dan  swasta  untuk  menjamin agar setiap warga negara dapat memenuhi tujuan reproduksinya.  Untuk  peneliti  selanjutnya  bisa menambahkan  variabel  lain  dari  faktor  risiko kanker payudara seperti faktor hormonal lainnya.

## Daftar Pustaka
1.  International  Agency  for  Research  on  Cancer. (2018). Latest global cancer data : Cancer burden rises to 18. 1 million new cases and 9 . 6 million cancer deaths in 2018 Latest global cancer  data : Cancer burden rises to 18. 1 million new cases and 9.6  million  cancer  deaths  in  2018,  (September),
13-15. Retrieved from http://www.iarc.fr/en/mediacentre/pr/2018/pdfs/p r263_E.pdf
2.  DeSantis,  Carol  E.,  Jiemin  Ma,  Ann  Goding Sauer,  Lisa  A.  Newman,  and  Ahmedin  Jemal. (2017).  “Breast  Cancer  Statistics,  2017,  Racial Disparity  in  Mortality  by  State.”  CA:  A  Cancer Journal for Clinicians .pp. 1–10. Doi: 10.3322/caac.21412. 3.  Kemenkes.  (2013).  Riset  Kesehatan  Dasar  2013. Diakses tanggal 12 September
2018.www.depkes.go.id/resources/download/gen eral/Hasil%20Riskesdas%202013.pd
4.  Kementrian  Kesehatan  RI  Pusat  Data  dan Informasi  Kesehatan.  (2016).  Bulan  Peduli Kanker Payudara.  Infodatin Kanker.
5.  Oh, H., Eliassen, A. H., Beck, A. H., Rosner, B., Schnitt,  S.  J.,  Collins,  L.  C.,  Tamimi,  R.  M. (2017).  Breast  cancer  risk  factors  in  relation  to estrogen receptor, progesterone receptor, insulin- like growth factor-1 receptor, and Ki67 expression in  normal  breast  tissue.  Npj  Breast  Cancer.  Doi: 10.1038/s41523-017-0041-7
6.  Olfah, Y. Mendri, Ni Ketut. Badi’ah, A.  (2013). Kanker  Payudara  dan  SADARI:  Yogyakarta.  pp 1-24
7.  Mulyani, NS. (2013). Kanker Payudara dan PMS Pada  Kehamilan:  Yogyakarta:  Nuha  Medika.  pp 1-62
8.  Abdulkareem, I. H. (2013). Aetio-pathogenesis of breast  cancer.  Nigerian  Medical  Journal  Vol  54. pp.371–376.  Issue  6.  Doi:  10.4103/0300- 1652.126284
9.  Danish,  S.,  Ahmed,  H.,  Idrees,  F.,  Ahsan,  M., Khanam,  A.,  Sultan,  N.,  &  Akhter,  N.  (2018). Association of serum leptin with serum estradiol in relation to breast carcinogenesis :  A comparative case-control study between pre- and postmenopausal  women  Association  of  serum leptin  with  serum  estradiol  in  relation  to  breast carcinogenesis : a comparative case-control study between  pre-  and  postmenopausal  women. Turkish Journal of Medical Sciences. Doi.org/10.3906/sag-1704-10
10. Cunningham, FG. Leveno, KJ. Bloom, LS. Hauth, JC.  Rouse,  DJ.  Spong,  CY.  (2013).  Obstetri Williams. (Edisi 23). Jakarta: EGC. Pp 704-710
11. Greenstein,  ben.  Wood,  Diana.  (ed  Amalia Safitri).  (2007).  At  a  Glance.  Sistem  Endokrin. Edisi kedua. Jakarta : Erlangga. Pp 54-65
12. Mørch, L. S., Skovlund, C. W., Hannaford, P. C., Iversen, L., Fielding, S., & Lidegaard, Ø. (2017). Contemporary  Hormonal  Contraception  and  the Risk  of  Breast  Cancer.  New  England  Journal  of
Medicine. pp. 2228–2239. Doi: 10.1056/NEJMoa1700732
13. RSUP DR. M DJAMIL. 2018. Data Rekam Medis Kejadian Kanker Payudara. Tahun 2014-2017
14. Dahlan,  MS.  (2016).  Statistik  untuk  kedokteran dan  kesehatan  :  Deskriptif,  Bivariat  dan multivarial.. Epidemiologi Indonesia : Jakarta. pp 61-78, 92-105, 165-169
15. Verkasalo, P. K., Thomas, H. V., Appleby, P. N.,
Davey,  G.  K.,  &  Key,  T.  J.  (2001).  Circulating levels  of  sex  hormones  and  their  relation  to  risk factors for breast cancer: A cross-sectional study in 1092 pre-and postmenopausal women (United Kingdom). Cancer Causes and Control, 12(1), 47– 59. https://doi.org/10.1023/A:1008929714862
16. Nasution,  W.  M.,  &  Siregar,  F.  A.  (2018). Pengaruh  Pemakaian  Kontrasepsi  hormonal  dan Riwayat  Keluarga  Terhadap  Kejadian  Kanker Payudara  di  RSUD  Dr  .  Pirngadi  Medan  Tahun 2017. Vol. 13 No 2. pp. 39-47