Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023

## CASE STUDY

## RESPON KEMOTERAPI FLUDARABINE PADA HAIRY CELL LEUKEMIA: SEBUAH LAPORAN KASUS
Renny Tandya 1* , Herwindo Pudjo Brahmantyo 2
1,2 Universitas Brawijaya
Corresponding author: Renny Tandya
Universitas Brawijaya Email: dr.rennytandya@gmail.com
Article Info: Dikirim: 05 Januari 2023 Ditinjau: 18 Oktober 2023 Diterima: 10 November 2023

## Abstract
HCL  is  part  of  a  rare  B-cell  lymphoproliferative  disorder  and  is  a  subtype  of  Chronic Lymphocytic  Leukemia.  It  is  characterized  by  progressive  pancytopenia,  splenomegaly, and  bone  marrow  hypercellularity.  Patients  often  come  because  of  abnormal  complete blood count results or complications such as infection. This case report explains a case of a  41-year-old  woman  who  had  recurrent  shortness  of  breath  and  cough  as  symptoms, where  the  patient  had  a  history  of  acute  myeloblastic  leukemia  (AML)  with  non-routine fludarabine  chemotherapy.  After  receiving  treatment  and  underwent  further investigations  in  the  form  of  peripheral  blood  smear  and  bone  marrow  aspiration examination, it was found that the patient had hairy cell leukemia. Fludarabine was given to  the  patient  and  it  is  reported  to  give  effect  partial  remission  (based  on  last  bone marrow  aspiration)  along  with  pancytopenia  as  a  clinical  manifestation  from myelosuppression as a side effect for long-term used fludarabine.
Keywords : Hairy cell leukemia; fludarabine.

## Abstrak
Hairy  Cell  Leucemia  (HCL)  merupakan  bagian  dari  gangguan  limfoproliferatif  sel  B yang  langka  dan  merupakan  subtype  dari  Chronic  Lymphocytic  Leukemia.  HCL biasanya  ditandai  dengan  pansitopenia  progresif,  splenomegaly,  dan  hiperseluler  bone marrow. Pasien seringkali datang karena hasil pemeriksaan darah lengkap yang abnormal atau komplikasi seperti infeksi. Laporan kasus ini memaparkan kasus seorang wanita 41 tahun  dengan  gejala  awal  sesak  napas  serta  batuk  berulang,  dimana  pasien  memiliki riwayat  menderita  acute  myeloblastic  leukemia-M2  (AML-M2)  dengan  kemoterapi fludarabine yang tidak rutin. Setelah mendapatkan perawatan dan menjalani pemeriksaan penunjang  lanjutan  berupa  pemeriksaan  apusan    darah  tepi  dan  aspirasi  sumsum  tulang ditemukan pasien menderita hairy cell leukemia. Pemberian kemoterapi fludarabine pada pasien  diketahui  memberikan  efek  remisi  parsial  (aspirasi  sumsum  tulang  terakhir) dengan pansitopenia sebagai manifestasi klinis dari myelosupresan sebagai efek samping pada pemberian kemoterapi fludarabine jangka panjang.
Kata Kunci : Hairy cell leukemia; fludarabine.
© 2021 The Author(s). This  is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License. which  permits  unrestricted  non-commercial use, distribution, and   reproduction  in  any   medium,  provided   the original  work  is properly cited.
ISSN: 2655-4917 (online) ISSN: 2252-9101 (cetak)

## PENDAHULUAN
Hairy  Cell  Leukemia (HCL)  pertama  kali dikenalkan  sebagai  salah  satu  entitas  patologi  oleh Bertha  Bouroncle  dan  kawan-kawan  dari  The  Ohio State University College of Medicine pada tahun 1958. 1
HCL merupakan bagian dari gangguan limfoproliferatif sel B yang langka dan merupakan subtype dari Chronic Lymphocytic  Leukemia.  Istilah hairy diambil  dari proyeksi  sitoplasma  yang  seperti  rambut  pada permukaan membrane sel. Hingga saat ini, etiologi dari HCL  masih  belum  diketahui.  Penelitian  terbaru menemukan  adanya  mutasi  genetik  pada  pasien  HCL. Karena  penatalaksaan  yang  berbeda,  HCL  harus dibedakan  dari  gangguan  limfoproliferatif  lainnya seperti  CLL  atau  penyakit  lain  yang  menyerupai  HCL (hairy cell leukemia variant [HCL-V]).
HCL  biasanya  ditandai  dengan  pansitopenia progresif, splenomegaly, dan hiperseluler bone marrow. Kebanyakan  dari  HCL  bersifat  asimptomatik  dan umumnya  ditemukan  secara  tidak  sengaja  pada pemeriksaan  hapudan  darah  tepi.  Kasus  ini  dapat terbilang  langka.  Pasien  umumnya  datang  dengan keluhan lemas jangka panjang, gejala akibat pembesaran  limpa  (kembung,  perut  terasa  penuh  atau nyeri), atau beberapa datang karena infeksi, namun pada kebanyakan  kasus  pasien  didapatkan  mengalami pansitopenia. 5,6 Laporan kasus ini memaparkan seorang wanita  berusia  41  tahun  yang  datang  dengan  keluhan awal  sesak  napas.  Pasien  memiliki  riwayat  AML sebelumnya  dan  telah  menggunakan  Fludarabine sebagai  terapi  meski  tidak rutin  dilakukan.  Fludarabine merupakan    pilihan  yang  menarik  untuk  pengobatan HCL  karena  mekanisme  kerjanya,  kemampuan  untuk memberikan berbagai macam efektivitas, bioavailabilitas  oral  yang  mudah  digunakan,  dan spektrum toksisitas yang dipahami dengan baik. Banyak penelitian  yang  menjelaskan    Fludarabine  sebagai
pilihan  terapi  yang  aman  dan  efektif  untuk  HCL  yang kambuh/refrakter.

## ILUSTRASI KASUS
Seorang  Wanita  usia  41  tahun  datang  ke Instalasi Gawat Darurat pada November 2020 dengan keluhan  sesak  nafas  memberat  sejak  5  hari  terakhir, riwayat  sering  sesak  sebelumnya  bila  beraktivitas ringan atau berjalan kurang dari 100 meter, membaik dengan  istirahat.  Pasien  juga  mengeluhkan  batuk berdahak  sejak  10  hari  terakhir.  Mual  tiap  kali  akan makan  sejak  1  hari  terakhir  disertai  muntah  isi  air sebanyak  2  kali  dengan  volume  sekitar  50  cc.  Perut dirasakan  mengeras  sejak  tahun  2014.  Riwayat  bibir pecah-pecah  terasa  nyeri  bila  untuk  berbicara. Riwayat terdiagnosis AML ( Acute Myeloid Leukemia )  sejak  2013  dan  pernah  mengkonsumsi hydroxyurea  selama  beberapa  bulan,  kemudian pasien  tidak  kontrol  kembali,  pernah  dilakukan leukopharesis  4-5  kali  selama  1  tahun  pada  tahun 2016  dan  pasien  memulai  kemoterapi  dengan  obat fludarabine  1x30  mg,  pasien  menghentikan  obat fludarabine  selama  1,5  tahun  karena  merasa  sering mual  dan leukosit menjadi  sangat  rendah.  Kemudian tahun  2017  dosis  fludarabine  diturunkan  2x5mg, dilakukan BMP ( Bone Marrow Puncture ) ulang pada tahun  2017  didapatkan  hasil  Hairy  Cell  Leukemia. Pasien  rawat  inap  berulang  setiap  2  bulan  sekali hingga September 2021 untuk transfusi darah.
Pemeriksaan fisik didapatkan kesadaran compos mentis,  hemodinamik  secara  umum  baik  dengan saturasi 98%  oksigen  NRBM.  Status  gizi  malnutrisi dengan conjungtiva anemis, oral thrush pada perioral dan lingual, kardiomegali dan splenomegali .
Pemeriksaan  darah  lengkap  pada  November 2020  menunjukan  hasil  darah  lengkap  hemoglobin 6.2  g/dL,  Leukosit  2870/  µL  (Hitung  jenis
0/0/82.2/8.7/9.1%),  Trombosit  35.000/µL,  dengan hasil laboratorium menunjukkan pansitopenia berulang hingga September 2021 didapatkan hemoglobin 12 g/dL, hematokrit 35,2%, MCV 100 fl, MCH  34  pg,  Leukosit  1600/  µL,  Trombosit 46.000/µL . Pemeriksaan apusan darah tepi menunjukan adanya eritrosit normokrom anisositosis, tear  drop  cell  (+),  fragmentosit  (+),  polikromasi  (+), makroovalosit  (+),  leukosit  kesan  jumlah  menurun, neutropenia (+), trombosit kesan jumlah menurun.
Pemeriksaan  Apusan  Darah  Tepi  pada  Febuari 2013 menunjukkan Eritrosit: Normokrom normositer; Leukosit: Kesan jumlah sangat meningkat, Trombosit : Kesan jumlah normal, mieloblas 95%.
Aspirasi  Sumsum  Tulang (Bone  Marrow
Puncture) pada Febuari 2013 menunjukan
kesimpulan Leukemia Mieloblastik Akut (AML-M2)
Gambar 1. Aspirasi Sumsum Tulang (Febuari 2013)
Pemeriksaan  Apusan  Darah  Tepi  pada  Mei  2017 menunjukkan  Eritrosit  :  Normokrom  anisositosis, polikromasi (+); Leukosit : Kesan jumlah meningkat, limfositosis  didominasi  oleh  hairy  cell  87%; Trombosit : Kesan jumlah turun.
Gambar 2. Apusan Darah Tepi (Mei 2017)
Aspirasi  Sumsum  Tulang (Bone  Marrow Puncture) pada  Mei  2017  menunjukan  kesimpulan

## Hairy Cell Leukemia
Gambar 3. Aspirasi Sumsum Tulang (Mei 2017)
Pemeriksaan  Apusan  Darah  Tepi  pada  Maret 2021 menunjukkan Eritrosit : Normokrom
anisopoikilositosis,  eliptosit  (+),  makroovalosit  (+), polikromasi  (+),  fragmentosit  (+),  tear  drop  cell  (+); Leukosit : Kesan jumlah menurun, Trombosit : Kesan jumlah turun.
Gambar 4.1. Apusan Darah Tepi (Maret 2021)
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023

## Gambar 4.2. Apusan Darah Tepi (Maret 2021)
Aspirasi  Sumsum  Tulang  ( Bone  Marrow Puncture )  evaluasi  pada  Maret  2021  dengan  hasil menunjukkan Hairy  cell  Leukemia remisi  parsial dengan therapy-related  myelodysplasia  (Suspect chemotherapy-induced).
Gambar 5. Aspirasi Sumsum Tulang (Maret 2021)
Pemeriksaan  radiologi  thoraks  pada  November 2020  didapatkan  pneumonia  yang  belum  dapat menyingkirkan  causa  viral  serta  cardiomegaly  dan keluhan  pneumonia  berulang  hingga  Maret  2021. Tatalaksana  yang  diberikan  selama  perawatan  yaitu levofloxacin  1x750  mg,  NAC  ( N-acetylsisteine ) 3x200  mg,  nystatin  drop  4x400.000  iu,  GCSF ( Granulocyte  colony-stimulating  factor )  1x300  mcg serta transfusi PRC ( packed red cell ) 1 labu per hari sampai  dengan  target  Hemoglobin  lebih  dari  10  g/dl serta  pemberian  kemoterapi  fludarabine  2x5  mg sebanyak 11 siklus yang dimulai kembali sejak 2017 hingga  November  2020  namun  pasien  memutuskan tidak  rutin  mengkonsumsi  fludarabine  dikarenakan merasa  terganggu  dengan  efek  sampingnya.  Setelah menghentikan  fludarabine  selama  4  bulan  dilakukan BMP  evaluasi  didapatkan  respon  remisi  parsial,
hingga penghentian selama 18 bulan didapatkan tidak adanya  infeksi  berulang,  lien  yang  mulai  mengecil, hemoglobin  kembali  normal  dengan  leukosit  dan trombosit  yang  rendah  serta  tidak  ada  riwayat  rawat inap berulang untuk mendapat transfusi darah selama 8 bulan terakhir.

## DISKUSI
HCL  adalah  malignansi  yang  bersifat  kronis yang  berasal  dari  sel  limfosit  B  yang  telah mature dengan  proyeksi  sitoplasma  seperti  rambut  pada membran selnya. HCL melibatkan darah perifer, dan menginfiltrasi  sumsum  tulang  belakang  serta  pulpa merah  limpa  ( splenic  red  pulp ).  Pada  apusan  darah tepi,  sel  leukemia  dapat  diidentifikasi  sebagai  sel mononuclear  dengan  sitoplasma  basofilik  dan  pada permukaan sitoplasmanya dikelilingi proyeksi menyerupai rambut yang banyak.
Hingga  saat  ini  patogenesis  dari  HCL  sendiri masih  belum  diketahui.  Mutasi  gen  BRAF  V600E sering  dikaitkan  dengan  pathogenesis  HCL.  Mutasi gen  BRAF  V600E  sebelumnya  memang  telah diketahui  sering  ditemukan  pada  tipe  kanker  lain seperti  melanoma  (50%), papillary  thyroid  cancers (40-60%),  kanker  kolorektal  (8-10%), langerhans cell  histiocytosis (57%)  dan  lebih  jarang  pada karsinoma  paru  non-sel  kecil  dan  kanker  ovarium. 7
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Tiacci  dkk  (2011) melaporkan  dari  47  pasien  HCL  ditemukan  adanya mutasi  gen  BRAF  pada  semua  pasien,  sedangkan mutasi  gen  BRAF  ini  tidak  ditemukan  pada  195 pasien  dengan  limfoma  sel  B  perifer  atau  leukemia lain  seperti splenic  marginal  zone  lymphoma (SMZL).  Mutasi  gen  BRAF  ini  merupakan  jenis mutasi missense dalam B-raf proto-oncogene (BRAF gene)  yang  terdiri  dari  18  exon.  Mutasi  ini  terjadi
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023
dalam exon 15 pada posisi 1799, dimana thymine dan adenine  tertukar  menyebabkan  valine  (V)  digantikan oleh glutamic  acid (E)  pada  kodon  600  protein BRAF. Mutasi ini menyebabkan peningkatan aktivasi konstitusi dari BRAF kinase, sebuah serine-threonine protein  kinase yang  terlibat  dalam  RAS-RAF-MEK- ERK  dan  jalur  sinyal mitogen-activated  protein kinase ,  yang  meregulasi  kelangsungan  hidup  sel, proliferasi, dan diferensiasi sel.
HCL  merupakan  subtipe  dari  limfoma  Non- Hodgkin  (NHL)  yang  jarang  ditemui.  Estimasi insiden  tahunan  HCL  kurang  dari  1,0  per  100000 kasus  per  tahunnya  pada  kedua  gender. Kasus  HCL diperkirakan  hanya  mencapai  2%  dari  seluruh  kasus leukemia  dimana  8%-nya  merupakan  kasus  penyakit limfoproliferatif sel T dan sel B yang mature . Insiden HCL diperkirakan sekitar 2,9 hingga 4,7 per satu juta orang  tiap  tahunnya,  dimana  laki-laki  mendominasi dengan  rasio  4:1. Kejadian  HCL  dilaporkan  lebih sering  terjadi  pada  pasien  usia  tua.  Penelitian  di Amerika melaporkan  36-42%  kasus ditegakkan pada pasien  usia  65  tahun  keatas.  Di  Eropa,  prevalensi HCL  ditemukan  sekitar  4.387  kasus  dengan  estimasi kasus baru HCL sekitar 1.417 kasus pada tahun 2013, dengan  angka insiden  kasar  sekitar  0,28  per  100.000 orang  per  tahunnya. Sementara  di  Perancis, diestimasikan  terdapat  sekitar  304  kasus  baru  pada tahun  2018,  dimana  HCL  mewakili  1,3%  dari  total malignansi  kronis  oleh  sel  B  dewasa. Data  dari Swedish National Cancer Registry menunjukkan usia median  saat  diagnosis  ditegakkan  adalah  62  tahun dan  25%  pasien  berusia  lebih  dari  75  tahun. Penelitian  dari  Israel  melaporkan  rerata  usia  saat diagnosis  ditegakkan  adalah  57  tahun  (rerata  usia untuk  perempuan  adalah  62  tahun,  sedangkan  laki- laki 56 tahun.
Hampir seperempat dari pasien bersifat
asimptomatik  secara  klinis  dan  umumnya  dirujuk  ke ahli  hematologi  karena  penemuan  hasil  laboratorium darah  lengkap  yang  tidak  normal.  Meski  demikian, tak  jarang  pasien  dengan  HCL  datang  dengan  gejala klinis  seperti  lemas  dan  dispneu  akibat  anemia, keluhan mudah memar atau perdarahan mukokutaneus  akibat  trombositopenia,  dan  infeksi akibat  granulositopenia.  Pada  pemeriksaan  fisik pasien  umumnya  akan  ditemukan  splenomegaly masif  yang  hampir  ditemukan  pada  90%  pasien. Menurut guideline dari British Society for Haematology (BSH),  penegakan  diagnosis  dapat dilakukan  dengan  pemeriksaan  apusan  darah  tepi, yang  menunjukkan  gambaran  sel  limfosit  berukuran sedang dengan nukleus oval atau melengkung (seperti ginjal)  dengan  kromatin  yang ground-glass  like , homogen,  dan  tidak  terlalu  bergumpal  dibanding limfosit  pada  umumnya.  Nukleolus  umumnya  tidak terlihat.  Sitoplasma  yang  besar  dan  berwarna  biru pucat,  dengan  proyeksi  seperti  rambut  disekeliling sitoplasma.  Selain  pemeriksaan  apusan  darah  tepi, dapat dilakukan aspirasi sumsum tulang, yang kadang sulit  untuk  dilakukan  karena  fibrosis  pada  sumsum tulang  akibat  infiltrasi  sel  berambut  ( hairy  cells ). Selain  hal  diatas,  penegakan  diagnosis  dapat dilakukan  dengan  melakukan  pemeriksaan  profil immunophenotypic menggunakan antibody monoclonal  anti-sel  B  seperti  CD19,  CD20,  CD22, CD11c,  CD103,  CD25,  CD123,  TBX21  (TBET), Annexin  A1,  FMC7,  CD200  dan  cyclin  D1.  Hal  ini sesuasi  dengan  guideline  ESMO  yang  menggunakan pemeriksaan apusan darah tepi dan imumunophenotypic  untuk  menegakkan  diagnosis. Pada kasus ini, pasien adalah seorang wanita berusia 41  tahun  yang  datang  dengan  keluhan  sesak  napas disertai  batuk  berdahak  berulang  dengan  perut  yang mengeras.  Pasien  memiliki  riwayat  penyakit  ( acute
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023
myeloblastic  leukemia )  AML-M2  pada  tahun  2014 dan  menggunakan  kemoterapi  fludarabine  sejak tahun  2017.  Pada  pemeriksaan  tanda  tanda  vital terakhir didapatkan kesadaran baik, terdapat peningkatan  respiratory  rate  menjadi  21x/menit,  dan penurunan  SpO 2 menjadi  97%  pada room  air .  Pada setiap  pemeriksaan  fisik  hampir  selalu  ditemukan konjungtiva  anemis,  oral  thrush  pada  perioral  dan lingual yang terasa nyeri, dan splenomegali schuffner 4/8  tanpa  disertai  nyeri.  Penelitian  yang  dilakukan oleh Chatterjee dkk (2008) dengan sampel 15 pasien HCL  melaporkan  bahwa  didapatkan  splenomegali pada  seluruh  pasien  (100%),  lemas  (60%),  dan demam  (67%).  Keluhan  lain  yang  juga  ditemukan adalah  pucat,  penurunan  berat  badan,  ekimosis, palpable  purpura,  arthralgia  atau  nyeri  perut, hepatomegali, limfadenopati, dan infeksi. 19
Penemuan  ini  sejalan  dengan  penelitian  yang dilakukan  di  India  yang  dikutip  oleh  Karoopongse dkk  (2010),  dimana  dari  15  kasus  yang  dilaporkan, presentasi  klinis  yang  paling  sering  ditemui adalah splenomegaly, lemas, dan hepatomegaly.
Pada  kasus  dilakukan  pemeriksaan  darah lengkap  sebanyak  4x  dan  didapatkan  kesimpulan pansitopenia  berulang  dimana  kadar  hemoglobin terendah  mencapai  6,2  g/dL,  hematokrit  terendah 18,3%,  MCV  83  fl,  MCH  29  pg,  dan  trombosit terendah  35.000/µL  pada  bulan  November  2020. Penurunan  kadar  leukosit  terendah  yaitu  1.600/µL dengan  nilai  neutrophil  absolut  sebesar  910  pada bulan  Juli  2021.  Pemeriksaan  apusan  darah  tepi  dan aspirasi  sumsum  tulang  pada  bulan  Mei  2017 menunjukkan  kesan  leukositosis  yang  didominasi oleh hairy  cell sebanyak  87%.  Pemeriksaan  apusan darah  tepi  dan  aspirasi  sumsum  tulang  evaluasi dilakukan  pada  bulan  Maret  2021  dengan  kesan penurunan leukosit  dan  trombosit  pada  apusan  darah
tepi  dan hairy  cell  leukemia remisi  parsial  pada aspirasi  sumsum  tulang.  Pansitopenia  merupakan salah satu gejala klasik pada HCL. Pada kasus HCL, pasien  seringkali  datang  akibat  sitopenia.  Pada pemeriksaan  apusan  darah  tepi  cenderung  akan menunjukkan  limfosit  dengan  sitoplasma  yang  besar dan proyeksi sitoplasmik yang kecil. Pada pemeriksaan  aspirasi  sumsum  tulang  umumnya  akan menunjukkan sel limfosit dengan ukuran kecil hingga sedang,  nukleus  berbentuk  oval  atau  seperti  kacang, homogen,  kromatin  yang  sedikit,  nukleolus  yang kecil  atau  tidak  ada,  dengan  sitoplasma  yang  besar, basofilik, dengan atau tanpa proyeksi rambut. Dalam penegakan  diagnosis  untuk  membedakan  HCL  dari HCL-V  dan splenic  marginal  zone  lymphoma perlu dilakukan  pemeriksaan  lain  seperti  pemeriksaan immunophenotype  atau  annexin  A1.  Annexin  A1 adalah marker yang paling spesifik untuk membedakan HCL dari HCL-V dan splenic marginal zone lymphoma (SMZL), dimana pada HCL, annexin A1 akan bernilai positif namun negative pada HCL-V dan  SMZL. Pemeriksaan  immunophenotype  akan menunjukkan hasil positif untuk CD25+ dan CD103+ yang  tidak  ditemukan  pada  HCL-V,  namun  CD25+ dapat  ditemukan  positif  atau  negative  pada  SMZL. Selain  itu,  CD123  seringkali  ditemukan  positif  pada HCL dan negative pada HCL-V. Pada kasus ini tidak dilakukan pemeriksaan immunophenotype. Diagnosis hairy cells leukemia ditegakkan melalui pemeriksaan apusan darah tepi dan aspirasi sumsum tulang.
Selain  lemas  dan  keluhan  perut  mengeras, pasien  juga  memiliki  riwayat  batuk  dan  sesak  napas berulang  yang  kadang  disertai  dengan  demam. Sehingga  pada  pasien  dilakukan  pemeriksaan radiologi  thoraks  sebanyak  tiga  kali  dalam  waktu yang  berbeda  dan  didapatkan  gambaran  pneumonia dan  hasil  RT-PCR  swab  nasooropharynx  SARS-
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023
COV2  negative.  Infeksi  merupakan  salah  satu masalah klinis yang sering terjadi pada pasien dengan HCL,  yang  kadang  dapat  berkembang  menjadi suatu kondisi yang mengancam nyawa. Sebelum ditemukannya  interferon  dan  purine  nucleosides sebagai  terapi  HCL,  komplikasi  infeksi  pada  pasien HCL  adalah  yang  sering  terjadi.  Infeksi  dapat melibatkan  bakteri  gram-positif  atau  gram-negatif, aspergilus,  atau  infeksi  jamur  lainnya.  Terjadinya komplikasi  infeksi  sering  dikaitkan  dengan  kondisi neutropenia  pada  pasien  HCL.  Selain  neutropenia, pasien  HCL  juga  mengalami  penurunan monosit,  sel dendritic, dan sel natural killer . Pada beberapa kasus HCL  dapat  terjadi  perubahan  mekanisme  pertahanan tubuh  akibat  terapi  splenektomi.  Beberapa  penelitian melaporkan  bahwa  kejadian  infeksi berat  pada  kasus HCL berkaitan dengan kondisi neutropenia.
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Teodorescu  dkk (2010)  menggunakan  data  dari  Danish  Pathology Registry (DPR) didapatkan infeksi yang sering terjadi didefinisikan  sebagai  pneumonia  dan  bakteremia. Dari penelitian tersebut didapatkan risiko pasien HCL menderita  infeksi  pada  tahun  pertama  diagnosa ditegakkan  memiliki  RR  8,04  (95%  confidence interval  (CI)  4,99-12,95)  dan  sebesar  1,17  (95%  CI 0,71-1,94)  pada  tahun-tahun  berikutnya. Penelitian lain  yang  dilakukan  oleh  Barton  dkk  (2018)  tentang infeksi  bakteri  Listeria  monocytogenes  pada  pasien HCL  seringkali  tidak  terdeteksi  karena  memiliki gejala  layaknya  gastroenteritis  pada  umumnya. Komplikasi  berupa  bakteremia,  meningitis,  bahkan hingga  kematian  dapat  terjadi  bila  infeksi  tidak segera tertangani.
HCL  dapat  dikategorikan  sebagai  malignansi hematologi  yang  memiliki  prognosis  yang  baik. Sebelum terapi HCL ditemukan, median kelangsungan  hidup  pasien  hanya  sampai  4  tahun,
dimana kebanyak pasien meninggal akibat komplikasi  dari  sitopenia,  terutama  perdarahan  dan infeksi. Namun  seiring  perkembangan  teknologi  dan terapi,  beberapa  penelitian  retrospektif  melaporkan terdapat  85%  pasien  dengan  median  angka kelangsungan  hidup-bebas  kekambuhan  hingga  15 tahun. 2 Di  Eropa,  khususnya  Belanda,  angka kelangsungan  hidup  dalam  10  tahun  mengalami peningkatan  pada  grup  usia  60-69  tahun  yaitu  dari 82%  (tahun  1989-1993)  menjadi  95%  pada  periode 2001-2015. Indikasi  pemberian  terapi  pada  kasus HCL  adalah  adanya  splenomegali  simptomatik, kondisi  sitopenia  (hemoglobin  <10g/dL,  trombosit <100x10 9 /L,  neutrophil  <1x10 9 /L),  serta  adanya infeksi  berat.  Menurut  beberapa  ahli,  monositopenia berat  juga  dapat  menjadi  indikasi  pemberian  terapi, meski  pada  pasien  asimptomatik,  hal  ini  dilakukan karena  tingginya  risiko  infeksi  oportunistik.  Pada pasien  asimptomatik  dilakukan  observasi  dimana dilakukan re-evaluasi pemeriksaan klinis dan analisis darah  setiap  tiga  bulan  selama  tahun  pertama diagnosis  ditegakkan,  kemudian  dilanjutkan  setiap enam bulan pada tahun-tahun berikutnya.
Terapi  lini  pertama  pada  pasien  HCL  adalah purine analog, dimana cladribine ( 2-
chlorodeoxyadenosine (2-CldA)  dan  pentostatin  ( 2- deoxycoformycin (DCF)  dapat  diberikan  sebagai terapi  awal  untuk  pasien  HCL  yang  simptomatik dengan  keadaan  umum  yang  baik. Purine  analog pertama  kali  dikenalkan  sebagai  terapi  HCL  pada tahun  1980.  Purine  analog  memiliki  kemampuan remisi  total  yang  tinggi,  namun  juga  memiliki  risiko kekambuhan yang cukup tinggi. Cladribine memiliki risiko kekambuhan sebesar 30%, sedangan pentostatin  sekitar  44%. National  Comprehensive
Cancer
Network (NCCN) guideline juga
merekomendasikan  terapi  lini  pertama  dengan
menggunakan  pentostatin  atau  cladribine.  Dimana pentostatin dapat diberikan dengan interval 2 minggu selama  6  bulan  atau  lebih,  sedangkan  cladribine umumnya  diberikan  single  5-7  hari  siklus  terapi. Terapi lini kedua diberikan kepada pasien yang relaps atau  pasien  HCL  refraktori  dan  disesuaikan  dengan kualitas dan durasi remisi terhadap terapi sebelumnya.  Untuk  pasien  dengan  respon  komplit yang mengalami relaps setelah 1 tahun atau lebih dari terapi awal, NCCN merekomendasikan menggunakan jenis  PNA  yang  sama  atau  jenis  lain  dengan  terapi sebelumnya  dengan  atau  tanpa  dikombinasikan dengan rituximab. Untuk pasien yang dengan respon komplit yang mengalami relaps dalam 1 tahun setelah terapi  pertama,  atau  untuk  pasien  yang  tidak menunjukkan  respon  komplit  terhadap  terapi  awal, pilihan  terapi  lini  kedua  dapat  diberikan  terapi dengan  PNA  jenis  lain  dari  terapi  awal  dengan  atau tanpa rituximab, rituximab saja, dan IFN-α.
Fludarabine adalah derivate halogenated deoxyadenosine  yang  merupakan  pilihan  terapi  yang diberikan  pada  kasus  CLL.  Seperti  halnya  purine analog  lainnya,  fludarabine  bekerja  memasuki  sel melalui  system  nucleoside  transporter  (NT)  yang berbeda  dari  purine  analog  lainnya.  Namun,  karena NT  hanya  menerima  bentuk  yang  telah  mengalami defosforilasi,  sebelum  fludarabine  memasuki  sel, bentukan fludarabine (FA-DM) mengalami defosforilasi dalam plasma terlebih dahulu oleh ecto- 5;-NT.  Kemudian  fludarabine  (FA)  dapat  memasuki sel  melalui  beberapa  NT,  diantaranya  hENT1, hENT2,  hCNT2,  hCNT3.  Setelah  berada  di  dalam sel,  fludarabine  dikonversi  oleh  dCK  atau  dGK menjadi  bentuk  trifosfatnya,  yang  merupakan metabolit aktif yang dibutuhkan karena sifatnya yang sitotoksik.  Akumulasi  metabolit  ini  menghambat proses  yang  terlibat  dalam  sintesis  DNA  dan  RNA,
memodulasi  apoptosis,  dan  mengambil  alih  kontrol siklus sel atau jalur sinyal transduksi.
Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh  Gerrie dkk  (2012)  kepada  15  pasien  HCL  yang  diberikan fludarabine,  setelah  melakukan follow-up selama  35 bulan,  didapatkan  tingkat  progression-free  survival (PFS)  5  tahun  sebesar  89%,  angka  overall  survival sebesar  83%,  dan  tingkat  kekambuhan  yang  rendah, yaitu  sekitar  7%.  Hasil  ini  dinilai  dapat  memberikan harapan  bahwa  fludarabine  dapat  menjadi  pilihan terapi bagi pasien yang mengalami kekambuhan atau pada  pasien  yang  kurang  merespon  dengan penggunaan cladribine dan pentostatin. Pada beberapa kasus, penggunaan purine analog dikombinasikan dengan rituximab (antiCD20), dimana  CD20  adalah  protein  transmembrane  non- glycosylated  dengan  fungsi  kanal  kalsium,  yang mungkin terlibat dalam regulasi dan proliferasi sel B normal  dan  seringkali  diekspresikan  oleh  sel  tumor yang  berasal  dari  limfosit  B.  Penggunaan  rituximab sebagai  terapi  tunggal  hanya  memberikan  cost recovery  rate  (CRR)  sebesar  10-60%.  Namun kombinasi  rituximab  dengan  purine  analog  dapat meningkatkan CRR hingga 100%. 7 Respon kemoterapi Fludarabine pada pasien ini menunjukkan remisi  parsial  setelah  dikonsumsi  selama  3  tahun meskipun  pasien  tidak  rutin  konsumsi  fludarabine dikarenakan  efek  samping  pansitopenia,  hingga  Mei 2022  kondisi  pasien  terkontrol,  tidak  didapatkan keluhan  infeksi  berulang  serta  hasil  pemeriksaan darah  lengkap  yang  cukup  terkontrol  yang  sesuai dengan  beberapa  penelitian  didapatkan  overall survival sebesar 83%.
Pada  beberapa  penelitian  sebelumnya  telah dilaporkan  respon  respon  kemoterapi  Fludarabine pada pasien HCL.  Gerrie dkk.1 menerbitkan analisis retrospektif  terhadap  15  pasien  dengan  HCL  yang
kambuh  atau  refrakter  setelah  berbagai  upaya pengobatan  sebelumnya,  termasuk  setidaknya  satu analog  purin  lainnya.  kemudian  diobati  dengan fludarabine  40  mg/m2  per  hari  secara  oral  selama lima hari berturut-turut yang dikombinasikan dengan injeksi  rituximab  375  mg/m2  secara  intravena  pada hari pertama. Obat ini diberikan setiap 28 hari selama empat  siklus.  Tanpa  menilai  kedalamannya,  dari respon  yang  diberikan  pada  sebagian  besar  kasus, penulis  melaporkan  hasil  dapat  ditoleransi  dengan baik,  aman  dan  efektif.  Setelah  masa  tindak  lanjut rata-rata  35  bulan,  terdapat  14  pasien  bebas perkembangan. Kelangsungan hidup bebas perkembangan  selama  5  tahun  adalah  89%, kelangsungan  hidup  secara  keseluruhan  adalah  83%, dan  tingkat  kekambuhan  adalah  7%.  Hasil  ini mungkin menyarankan rejimen kombinasi fludarabine  dan  rituximab  sebagai  pilihan  terapi untuk  pasien  dengan  HCL  yang  kambuh  atau refrakter. Selanjutnya Lee dkk melaporkan penggunaan    8  siklus  fludarabine  (25  mg/m 2 )  pada hari 1 hingga hari 5 dan rituximab (375 mg/m 2 ) pada hari  1  menunjukkan  respon  terapi  berupa  hilangnya sel-sel rambut dari darah tepi diamati satu hari setelah pemberian  pertama  terapi  kombinasi  rituximab  dan fludarabine.  Selama  terapi  ini,  toksisitasnya  minimal dan tidak ada episode infeksi yang teramati. Setelah 8 siklus  pengobatan  kombinasi,  dilakukan  aspirasi sumsum  tulang  dan  tidak  ditemukan  sel  rambut. Pasien  mengalami  remisi  lengkap  yang  berlanjut hingga  35  bulan. Sementara  itu  vata  tentang penggunaan  fludarabine  pada  varian  HCL  dengan cara  yang  sebanding  dengan  HCL  klasik  terbatas. Dalam  HCL  klasik,  fludarabine  tidak  dapat diandalkan seperti pentostatin. Menurut Matutes dkk. hanya  satu  dari  3  pasien  dengan  varian  leukemia  sel rambut  yang  diobati  dengan  fludarabine  mencapai
respons parsial
Efek  samping  yang  dapat  ditimbulkan  oleh purine  analog,  terutama  fludarabine  selain  mual, muntah, dan rambut rontok adalah efek myelosupresan. Myelosupresan adalah salah satu efek dari  penggunaan  terapi  fludarabine  yang  perlu diperhatikan.  Meski  dikatakan  sebagai  terapi  yang efektif  untuk  limfoma  folikular,  paparan  fludarabine dampak  memberikan  dampak  negative  terhadap mobilisasi sel punca serta dapat meningkatkan resiko terjadinya sindrom myelosupresan dan acute myelogenous  leukemia  (t-MDS/AML). Efek  dari fludarabine  tidak  hanya  mengenai  sel  kanker  saja, melainkan sel yang normal. Fludarabine menghambat proses  perbaikan  dan  proliferasi  pada  sel  normal. Analisis  terhadap  leukosit  tumor  dan  normal  setelah terpapar fludarabine menunjukkan kematian sel yang signifikan  pada  kedua  jenis  sel  dan  sejalan  dengan jumlah  kerusakan  DNA. Kombinasi  fludarabine dengan  agen  pengrusak  DNA  seperti  cyclophos- phamide dan mitoxantrone dapat meningkatkan risiko kerusakan  DNA  bahkan  hingga  kerusakan  pada  sel progenitor  pada  sumsum  tulang. Waterman  dkk (2012) melaporkan bahwa dosis kumulatif fludarabine  >  150mg/m2,  atau  lebih  dari  dua  siklus regimen fludarabine, mitoxantrone, dan dexamethasone (FND) dapat mengakibatkan meningkatnya  resiko  t-MDS/AML  dengan  resiko yang lebih besar pada dosis > 500mg/m2. Namun hal ini  bertolak  belakang  dengan  hasil  penelitian  Sacci dkk (2008) yang melaporkan tidak terdapat hubungan yang  signifikan  secara  statistic  antara  fludarabine dengan  t-MDS/AML. Penelitian  lain  menemukan sebanyak  234  pasien  CLL  yang  diberikan  regimen fludarabine, cyclophosphamide, dan rituximab (FCR),  didapatkan  sebanyak  12  pasien  (5,1%) mengalami  t-MDS/AML  pada  median  waktu  2,7
tahun (rentang waktu 1,1-7,8 tahun).Kondisi sitopenia  karna  efek  myelosupresan  ini  dapat mengkibatkan komplikasi infeksi. Infeksi yang paling dijumpai  pada  penggunaan  terapi  fludarabine  adalah infeksi  saluran  pernapasan  bagian  atas  dan  demam. Selain  itu,  terdapat  beberapa  laporan  mengenai infeksi  oportunistik  yang  melibatkan  pneumonia Pneumocystitis carinii dan infeksi Listeria monocytogenes .  Beberapa  penelitian  mencurigai penurunan  jumlah  limfosit  T  (terutama  CD4+)  dapat berkontribusi  pada  peningkatkan  kejadian  infeksi terkait  penggunaan  terapi  fludarabine.  Dikarenakan efek samping jangka panjang berupa imunosupresan, pemberian  antibiotic  profilaksis  direkomendasikan untuk  menghindari  pneumonia  oleh pneumocytis carinii .  Selain  myelosupresan,  penelitian  Myint  dkk (1995) yang dikutip oleh Hancock (2003) melaporkan bahwa  12  dari  52  pasien  B-CLL  yang  mendapatkan terapi fludarabine, menderita autoimmune haemolytic anaemia (AIHA).
Selain  purine  analog  dan  rituximab,  terapi  lain bagi pasien HCL adalah Interferon alpha (IFN-α) dan splenektomi.  IFN-α  dapat  diberikan  pada  pasien hamil,  pasien  rawat  inap  dengan  neutropenia  berat (neutrophil  <0,2x10 9 /L)  dan/atau  infeksi  aktif  yang tidak  terkontrol.  Splenektomi  jarang  dilakukan, indikasi  melakukan  splenektomi  bila  terdapat splenomegali  yang  besar  (10  cm  dibawah  batas costal)  dimana  terdapat  infiltrasi  sumsum  tulang tingkat  rendah.  Splenektomi  juga  dapat  menjadi pilihan bagi pasien hamil. 26 Terapi suportif lain yang dapat  diberikan  antara  lain granulocyte  colony- stimulating factor dan antimicrobial untuk mencegah pasien  jatuh  ke  dalam  kondisi  infeksi  yang  dapat mengancam  nyawa.  Granulocyte  colony-stimulating factor direkomendasikan untuk mencegah neutropenia  < 0,5x109/L. Namun  pemberian  G  CSF
ini  masih  menjadi  kontroversi  karena  dinilai  tidak memberikan perubahan yang signifikan secara klinis. Antimikrobial  yang  diberikan  bersifat  profilaksis berupa  co-trimoxazole  960mg  tiga  kali  per  minggu dan  acyclovir  200mg  tiga  kali  sehari  hingga  jumlah hitung  limfosit  meningkat  menjadi  >1x109/L  untuk mencegah  infeksi  pneumokistik  dan  reaktivasi herpes.  Profilaksis  ini  dapat  diberikan  seminggu setelah  purine  analog  diberikan  untuk  mengurangi reaksi  alergi  kulit. 13 Selain  terapi  suportif,  asupan nutrisi  pasien  juga  harus  diperhatikan.  Pada  kasus, tidak diberikan acyclovir, namun diberikan antibiotik berupa  levofloxacin  dan  ceftriaxone  disaat  yang berbeda. Pada kasus juga diberikan terapi simptomatik  berupa  N-asetylsistein  untuk  keluhan batuk, nystatin  drops untuk  keluhan  oral  thrush, transfusi  PRC ( packed  red  cell ) sebanyak  1 labu per harinya hingga hemoglobin >10g/dL. Pada kasus ini, terapi  fludarabine  untuk  sementara  ditunda  hingga kondisi pasien stabil.
Pemeriksaan  laboratorium  yang  dievaluasi setelah  pemberian  fludarabine  yaitu  darah  lengkap, apusan darah  tepi,  pada  BMP  tidak  didapatkan  sel berbulu  yang  beredar,  dan  pada  pemeriksaan  fisik didapatkan resolusi splenomegaly.
Kriteria  respon  komplit  (CR)  adalah  hilangnya gambaran HCL yang ditentukan oleh pewarnaan non immunologis, termasuk pewarnaan apusan darah dan aspirasi  sumsum  tulang  dengan  noda  Wright,  dan pewarnaan  spesimen  biopsi  sumsum  tulang  dengan hematoxylin  dan  eosin.  Kriteria  tambahan  termasuk resolusi  organomegali  pada  pemeriksaan,  adenopati (sumbu  pendek  ≤2  cm),  dan  sitopenia  untuk  jumlah neutrofil minimal 1,5/nL; kadar hemoglobin minimal 11 sampai 12 g/dL; dan trombosit setidaknya 100/nL. Jika  pencitraan  digunakan,  sumbu  panjang  limpa harus  berukuran  tidak  lebih  dari  17  cm  atau
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023
berkurang lebih dari 25%. Kriteria remisi parsial (PR) termasuk  pemenuhan  kriteria  CR  atau  setidaknya pengurangan  50%  hepatosplenomegali  yang  teraba, jumlah sel HCL yang beredar, jumlah diameter tegak lurus  kelenjar  getah  bening,  dan  setidaknya  50% peningkatan  sitopenia.  PR  dengan  resolusi  hitungan normal  ke  level  CR  sering  dianggap  sebagai Good Partial Remission (GPR), atau remisi hematologi.
Untuk  pasien  yang  menerima  transfusi  darah, kadar hemoglobin 9.0 g/dL konsisten dengan PR. CR atau  PR  tidak  dapat  ditentukan      4  minggu  setelah transfusi yang terakhir atau setelah pemberian GCSF atau  eritropoietin.  Selain  itu  didapatkan  peningkatan 50%  jumlah  sel  darah  normal  yang  berlangsung setidaknya  4  minggu  untuk  PR  atau  CR.  Sitopenia karena  pengobatan  HCL  dapat  disebabkan  oleh toksisitas  yang  berkepanjangan,  sehingga  pasien tanpa Minimal  Residual  Disease (MRD),  termasuk hasil  negatif  dari flow-cytometri aspirasi  sumsum tulang  dianggap  sebagai  CR.  Namun,  adenopati residual  dapat  menunjukkan  sebagai  sisa  HCL  pada pasien  tanpa  MRD,  biopsi  kelenjar  getah  bening mungkin diperlukan untuk menentukan respons pada pasien.
Menurut  beberapa  penelitian  didapatkan  rata- rata  tindak  lanjut  hingga  35  bulan  (kisaran  10-80 bulan)  setelah  pemberian  Fludarabine  dengan Rituximab,  14  pasien  dengan progression-free survival tanpa terapi lebih lanjut, sedangkan 1 pasien dengan penyakit berulang 31 bulan setelah pemberian Fludarabine  dengan  Rituximab.  Untuk  seluruh kelompok,  5  tahun progression-free  survival dan kelangsungan  hidup  secara  keseluruhan  masing- masing  adalah  89%  dan  83%,  Median  tindak  lanjut adalah  35  bulan,  mengingat  durasi  respons  yang panjang  yang  terlihat  setelah  analog  purin  terapi untuk  HCL,  bahkan  dalam  pengaturan  kambuh.
Namun,  5  pasien  sudah  memiliki  durasi  yang  lebih lama.  Kekambuhan  dalam  5  tahun  pada  penelitian kohort sebesar 7% (0 yang menggunakan Fludarabine dan  Rituximab  sebagai  terapi  lini  kedua,  7% digunakan sebagi terapi lini ketiga hingga keenam).

## KESIMPULAN
HCL merupakan bagian dari gangguan limfoproliferatif  sel  B  yang  langka  dan  merupakan subtype dari Chronic Lymphocytic Leukemia. Manifestasi  klinis  HCL  seringkali  tidak  terdeteksi, pasien  umumnya  datang  dengan  hasil  pemeriksaan darah yang abnormal. Pada kasus ini, pasien mengalami pansitopenia,  hal  ini  dapat  terjadi  akibat  dari  infiltrasi HCL pada sumsum tulang ataupun sebagai efek samping terapi fludarabine yang pasien jalani sebagai pengobatan AML  yang  berkembang  menjadi  HCL.  Penegakan diagnosis  HCL  memerlukan  pemeriksaan  penunjang seperti  pemeriksaan  apusan  darah  tepi  atau  aspirasi sumsum  tulang  untuk  melihat  morfologi hairy  cells . Efek  samping  yang  dapat  ditimbulkan  oleh  purine analog,  terutama  fludarabine  selain  mual,  muntah,  dan rambut  rontok  adalah  efek  myelosupresan.  Dari  data penelitian, follow-up pemberian  fludarabine  selama  35 bulan,  didapatkan  tingkat  progression-free  survival (PFS)  5  tahun  sebesar  89%,  angka  overall  survival sebesar  83%,  dan  tingkat  kekambuhan  yang  rendah . HCL  merupakan  malignansi  haematologi  dengan prognosis yang baik sehingga penegakan diagnosis yang tepat  dapat  menurunkan  risiko  komplikasi  pada  pasien, yang  dapat  mengganggu  kualitas  hidup  atau  bahkan dapat membahayakan nyawa pasien.
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih  kepada seluruh peserta penelitian, peserta praktik dokter umum, staf  di  RSUD  dr.  Saiful  Anwar,  serta  kepada  pasien yang bersedia dijadikan objek observasi.

## DAFTAR RUJUKAN
Wazir, H., Wazir, A., Wazir, P., & Khan, H. S. A Case of Hairy Cell Leukemia.
Else, M., Dearden, C. E., Matutes, E., Garcia‐Talavera,
J., Rohatiner, A. Z., Johnson, S. A & Catovsky, D.  (2009).  Long‐term  follow‐up  of  233  patients with  hairy  cell  leukaemia,  treated  initially  with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. British journal of haematology , 145 (6), 733-740 .
Zahid,  M.  F.,  Mehdi,  M.  Q.,  &  Ali,  N.  (2019).
Outcome  of  hairy  cell  leukemia  patients  treated with cladribine-a 10-year single-center experience in Pakistan. Hematology, Transfusion and Cell Therapy , 41 , 134-138.
Troussard,  X.,  &  Cornet,  E.  (2017).  Hairy  cell leukemia  2018:  Update  on  diagnosis,  risk‐ stratification, and treatment. American journal of hematology , 92 (12), 1382.
Robak,  E.,  Jesionek-Kupnicka,  D.,  &  Robak,  T.
(2021). Skin changes in hairy cell leukemia. Annals  of  Hematology , 100 (3),  615- 625 .
Seidi, M., Benites, G., & Rego, A. (2017). Hairy Cell Leukemia: the good news of a bad disease. Galicia Clínica , 78 (1), 26-27.
Maevis,  V.,  Mey,  U.,  Schmidt-Wolf,  G.,  &  Schmidt- Wolf, I. G. H. (2014). Hairy cell leukemia: short review, today’s recommendations and outlook. Blood cancer journal , 4 (2), e184-e184.
Tiacci,  E.,  Trifonov,  V.,  Schiavoni,  G.,  Holmes,  A., Kern,  W.,  Martelli,  M.  P.  &  Falini,  B.  (2011). BRAF  mutations  in  hairy-cell  leukemia. New England  Journal  of  Medicine , 364 (24),  2305- 2315.
Maitre,  E.,  Cornet,  E.,  &  Troussard,  X.  (2019).  Hairy cell  leukemia:  2020  update  on  diagnosis,  risk stratification, and treatment. American journal of hematology , 94 (12), 1413-1422 .
Kohla, S., Ibrahim, F. A., Aldapt, M. B., ELSabah, H.,
Mohamed, S., & Youssef, R. (2021). A rare case of  hairy  cell  leukemia  with  unusual  loss  of CD123 associated with COVID-19 at the time of presentation. Case  Reports  in  Oncology , 13 (3),
1430-1440.
Monnereau,  A.,  Slager,  S.  L.,  Hughes,  A.  M.,  Smith, A.,  Glimelius,  B.,  Habermann,  T.  M.  &  Clavel, J.  (2014).  Medical  history,  lifestyle,  and occupational risk factors for hairy cell leukemia: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes  Project. Journal  of  the  National Cancer  Institute  Monographs , 2014 (48),  115- 124.
Basheer, F., Bloxham, D. M., Scott, M. A., & Follows,
G. A. (2014). Hairy cell leukemia– immunotargets  and  therapies. ImmunoTargets and Therapy , 107-120 . Robak, T., Matutes, E., Catovsky, D., Zinzani, P. L., &
Buske,  C.  (2015).  Hairy  cell  leukaemia:  ESMO Clinical  Practice  Guidelines  for  diagnosis, treatment and follow-up. Annals of
Oncology , 26 , v100-v107.
Tadmor, T., & Polliack, A. (2015). Epidemiology and environmental  risk  in  hairy  cell  leukemia. Best Practice & Research Clinical
Haematology , 28 (4), 175-179.
Troussard,  X.  (2020).  Epidemiology  of  hairy  cell leukemia (HCL) and HCL-like
disorders. Medical Research Archives , 8 (10).
Naik,  R.  R.,  &  Saven,  A.  (2012,  January).  My treatment  approach  to  hairy  cell  leukemia. In Mayo Clinic Proceedings (Vol. 87, No. 1, pp. 67-76). Elsevier.
Grever,  M.  R.,  Abdel-Wahab,  O.,  Andritsos,  L.  A., Banerji, V., Barrientos, J., Blachly, J. S & Falini, B.  (2017).  Consensus  guidelines  for  the diagnosis  and  management  of  patients  with classic  hairy  cell  leukemia. Blood,  The  Journal of  the  American  Society  of  Hematology , 129 (5), 553-560.
Parry‐Jones, N., Joshi, A., Forconi, F., Dearden, C., &
BSH  guidelines  committee.  (2020).  Guideline for  diagnosis  and  management  of  hairy  cell leukaemia  (HCL)  and  hairy  cell  variant  (HCL‐ V). British  Journal  of  Haematology , 191 (5), 730-737.
Chatterjee,  T.,  Panigrahi,  I.,  Mahapatra,  M.,  Pati,  H. P., Kumar, R., Naithani, R & Saxena, R. (2008). Hairy  cell  leukemia:  clinical,  pathological  and ultrastructural  findings  in  Asian-Indians. Indian journal of cancer , 45 (2), 41-44 .
Karoopongse, E., Khuhapinant, A., & Auewarakul, C. U.  (2010).  A  rare  occurrence  of  hairy  cell leukemia in the Thai population: a case report. J Med Assoc Thai , 93 (Suppl 1), S196-202.
Alkayem,  M.,  &  Cheng,  W.  (2014).  A  case  report  of hairy  cell  leukemia  presenting  concomitantly with sweet syndrome. Case Reports in Medicine , 2014 .
Jurnal Ilmiah Kesehatan  Media Husada, Volume  12,  Nomor  2,  N o v e m b e r   2023
Cite this article as: Renny Tandya, Herwindo Pudjo Brahmantyo (2023). . Respon Kemoterapi Fludarabine Pada Hairy Cell Leukimia: Sebuah Laporan Kasus. Jurnal Ilmiah Kesehatan Media Husada. 12(2), 107-119.
Rudolf-Oliveira, R. C. M., Pirolli, M. M., Souza, F. S. D.,  Michels,  J.,  &  Santos-Silva,  M.  C.  (2015). Hairy  cell  leukemia  variant:  the  importance  of differential  diagnosis. Revista  Brasileira  de Hematologia e Hemoterapia , 37 , 132-135.
Kraut, E. (2011). Infectious complications in hairy cell leukemia. Leukemia &  lymphoma , 52 (sup2),  50-
52.
Teodorescu,  M.,  Engebjerg,  M.  C.,  Johansen,  P.,
Nørgaard,  M.,  &  Gregersen,  H.  (2010). Incidence, risk of infection and survival of hairy cell leukaemia in Denmark. Dan Med Bull , 57 (12), A4216.
Barton,  J.  C.,  &  Edmunds,  H.  S.  (2018).  Listeria monocytogenes infection in hairy cell leukemia: a case report and literature review. Case Reports in Hematology , 2018 .
Delrieu,  V.,  Springael,  C.,  Wu,  K.,  Verhoef,  G.,  &
Janssens,  A.  (2017).  BHS  guidelines  for  the diagnosis  and  the  treatment  of  hairy  cell leukaemia. Belg J Hematol , 8 , 222-8.
Divino,  V.,  Karve,  S.,  Gaughan,  A.,  DeKoven,  M.,
Gao, G., Knopf, K. B., & Lanasa, M. C. (2017). Characteristics and treatment patterns among US patients with hairy cell leukemia: a retrospective claims analysis. Journal of Comparative Effectiveness Research , 6 (6), 497-508.
Robak, T., Korycka, A., Lech-Maranda, E., & Robak,
P. (2009). Current status of older and new purine nucleoside  analogues  in  the  treatment  of lymphoproliferative  diseases. Molecules , 14 (3),
1183-1226.
Gerrie,  A.  S.,  Zypchen,  L.  N.,  &  Connors,  J.  M.
(2012).  Fludarabine  and  rituximab  for  relapsed or  refractory  hairy  cell  leukemia. Blood,  The
Journal of the American Society of Hematology , 119 (9), 1988-1991.
Waterman,  J.,  Rybicki,  L.,  Bolwell,  B.,  Copelan,  E.,
Pohlman,  B.,  Sweetenham,  J  &  Kalaycio,  M. (2012).  Fludarabine  as  a  risk  factor  for  poor stem  cell  harvest,  treatment-related  MDS  and AML  in  follicular  lymphoma  patients  after autologous hematopoietic
cell transplantation. Bone marrow transplantation , 47 (4), 488-493.
Lukenbill,  J.,  &  Kalaycio,  M.  (2013).  Fludarabine:  a review  of  the  clear  benefits  and  potential harms. Leukemia research , 37 (9), 986-994.
Carney, D. A., Westerman, D. A., Tam, C. S., Milner,
A., Prince, H. M., Kenealy, M. & Seymour, J. F.
(2010). Therapy-related
myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia following fludarabine combination
chemotherapy. Leukemia , 24 (12), 2056-2062. Al-Juhaishi,  T.,  Khurana,  A.,  &  Shafer,  D.  (2019).
Therapy-related myeloid neoplasms in lymphoma survivors: reducing risks. Best Practice & Research Clinical Haematology , 32 (1), 47-53. Hancock, S., Wake, B., & Hyde, C. (2003). Fludarabine  as  first  line  therapy  for chronic  lymphocytic  leukaemia .  University  of Birmingham,  Department  of  Public  Health  and Epidemiology .
Gerrie,  A.  S.,  Zypchen,  L.  N.,  &  Connors,  J.  M. (2012).  Fludarabine  and  rituximab  for  relapsed or  refractory  hairy  cell  leukemia. Blood,  The
Journal of the American Society of Hematology , 119 (9), 1988-1991.
Kreitman,  R.  J., &  Arons, E.  (2018).  Update  on  hairy cell  leukemia. Clinical  advances  in  hematology & oncology: H&O , 16 (3), 205.
Gerrie,  A.  S.,  Zypchen,  L.  N.,  &  Connors,  J.  M. (2012).  Fludarabine  and  rituximab  for  relapsed or  refractory  hairy  cell  leukemia. Blood,  The Journal of the American Society of Hematology , 119 (9), 1988-1991.
Falini, B., & Tiacci, E. (2019). New treatment options in  hairy  cell  leukemia  with  focus  on  BRAF inhibitors. Hematological Oncology , 37 , 30-37 .
Lee, J. W., Choi, Y. M., Yang, J. Y., Han, S. M., Kim, B.  S.,  &  Nam,  S.  H.  (2018).  Fludarabine  and Rituximab in Relapsed or Refractory Hairy Cell Leukmia Variant: A Case Report and Review of Literature. Kosin  Medical  Journal , 33 (3),  438- 445.
Alfaraj, H. A., Nasr, R. Y., Al-Haddad, A. A., Alsalim, B.  S.,  &  AlJarrash,  H.  A.  (2018).  Management Approaches to Hairy Cell Leukemia;
Overview. The  Egyptian  Journal  of  Hospital Medicine , 71 (1), 2257-2261.