## JIMKI : JURNAL ILMIAH

## TRANSPLANTASI HUMAN EMBRYONIC STEM CELL RETINAL PIGMENT EPITHELIUM SUBRETINAL SEBAGAI TERAPI DEGENERASI MAKULA TERKAIT USIA TIPE KERING
Muhammad Thifan Satyagraha 1 , Andhwika Afif Fahrezi 2 , Rafi Annisa Ulum 3 , Gibran Chandra Syarif Hidayatullah 4,
Program Studi Sarjana Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Diponegoro, Semarang

## ABSTRAK
Pendahuluan: Age-related  macular  degeneration (AMD)  tipe  kering disebabkan  oleh  kerusakan  pada retinal  pigment  epithelium (RPE). Transplantasi  kornea  pada  RPE  masih  memiliki  hambatan  seperti ketersediaan donor dan reaksi imunologis. Maka, transplantasi RPE derivat human embryonic stem cell (hESC-RPE) subretinal perlu dikembangkan. Metode: Artikel ini merupakan tinjauan pustaka dengan menggunakan mesin pencari berupa Pubmed, Sciencedirect, Proquest , dan SpringerLink dengan kata  kunci: regenerative  medicine , stem  cell ,  dan age-related  macular degeneration , berdasarkan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Hasil :  Berdasarkan  tinjauan  pustaka,  123  artikel  ditemukan  dan  disaring berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria  eksklusi.  Sebanyak  41  artikel memenuhi  kriteria  inklusi  sedangkan  sisanya  tidak  digunakan  karena memenuhi kriteria eksklusi. Dari 41 artikel, 5 artikel dipilih karena termasuk dalam artikel riset dan/atau uji klinis.
Pembahasan: Transplantasi  hESC-RPE  subretinal  dapat  meningkatkan ketajaman  mata  pasien  AMD  tipe  kering  melalui  peningkatan  pigmentasi. Keamanan  dan  tolerabilitasnya  telah  terbukti  dengan  tidak  ditemukannya proliferasi  ataupun  respon  imun  yang  abnormal.  Hal  ini  mengakibatkan terjadinya peningkatan kualitas hidup pada pasien AMD.
Simpulan: Transplantasi  hESC-RPE  subretinal  dapat  menjadi  pengobatan alternatif yang efektif pada pasien AMD tipe kering.
Kata Kunci: Degenerasi makula terkait usia, sel punca, terapi regeneratif
Korespondensi:

## M.Thifan Satyagraha
Email Korespondensi: thifansatya@student.undip.ac.id
Riwayat Artikel
Diterima: 15 – 08 – 2021 Selesai revisi: 05-03-2022
DOI :
10.53366/jimki.v9i3.463

## JIMKI : JURNAL ILMIAH

## SUBRETINAL HUMAN EMBRYONIC STEM CELL RETINAL PIGMENT EPITHELIUM TRANSPLANT AS THERAPY FOR DRY TYPE AGE MACULA DEGENERATION

## ABSTRACT
Background: Dry type age-related macular degeneration (AMD) is caused by damage to the retinal pigment epithelium (RPE). Corneal transplantation in RPE still has obstacles such as donor  availability and  immunological reactions. Thus, subretinal human embryonic stem cell derived RPE (hESC-RPE) transplantation needs to be developed.
Method: This  article  is  a  literature  review  using  search  engines  such  as  Pubmed, Sciencedirect,  Proquest,  and  SpringerLink  with  the  keywords:  regenerative  medicine,  stem cell, and age-related macular degeneration, based on inclusion criteria and exclusion criteria. Results: Based on the literature review, 123 articles were found and filtered based on inclusion criteria and exclusion criteria. A total of 41 articles met the inclusion criteria while the rest were not used because they met the exclusion criteria. Of the 41 articles, 5 articles were selected because they were included in research articles and/or clinical trials.
Discussion: Subretinal hESC-RPE transplantation can improve eye acuity in  dry-type AMD patients through increased pigmentation. Its safety and tolerability have been proven with no abnormal proliferation or immune response found. This results in an increase in the quality of life in AMD patients.
Conclusion : Subretinal  hESC-RPE  transplantation  can  be  an  effective  alternative treatment in patients with dry AMD.
Keywords: Age-related macular degeneration (AMD), regenerative medicine, stem cell

## 1.  PENDAHULUAN
Pendekatan terapi baru guna menghadapi
peningkatan
kejadian penyakit
neurodegeneratif
perlu dikembangkan. Transplantasi kornea untuk cedera mata adalah salah satu terapi jaringan  dan  sel  yang  banyak  digunakan. Namun, strategi terapi saat ini dibatasi oleh ketersediaan donor dan hambatan imunologi. Salah satu penyakit degeneratif yang  berkaitan  dengan  alat  indera  adalah Age-related Macular Degeneration (AMD). [1] Maka, pengobatan inovatif dengan teknik jaringan dan terapi sel baru derivat human embryonic stem cell (hESC) menjadi inovasi dalam mengatasi penyakit ini. [2]
Secara epidemiologi, AMD tingkat awal lebih sering dialami oleh orang eropa daripada  orang  Asia  ataupun  Afrika. [3] Menurut  dua  studi  meta  analisis  yang membandingkan populasi usia antara 40 –
79 tahun di Asia dengan Eropa, prevalensi
AMD  tingkat akhir menunjukan  hasil  yang mirip  antara  Asia  (0,56%)  dan  Eropa (0,59%).  Namun,  prevalensi  AMD  tingkat awal di Asia (6,8%) lebih rendah daripada di Eropa (8,8%). [4,5] Pada tahun 2015, AMD berada  pada  urutan  ke-4  penyebab kebutaan  global  sekitar  5,8%  setelah katarak, kelainan retraktif, dan glaukoma. [3]
Secara  global,  angka  kejadian  AMD diperkirakan  meningkat  hingga  196  juta orang pada 2020 dan 288 juta orang pada 2040. [3,6] Jika  tidak  ditindaklanjuti,  angka kejadian AMD akan berisiko meningkat. AMD adalah  suatu  penyakit  kronis progresif  pada  retina  sentral  dan  menjadi salah satu penyebab kebutaan seseorang di dunia. [5] Sebagian besar kebutaan terjadi pada tahap akhir penyakit ini karena salah satu dari dua proses, yaitu AMD neovaskuler  dan  atrofi  geografis. [7,8] AMD neovaskuler
terjadi melalui neovaskularisasi  koroid  yang  menembus retina  saraf  sehingga  cairan,  lipid,  dan

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
darah mengalami kebocoran, dan menyebabkan  fibrosis  jaringan  parut, sedangkan  atrofi  progresif  berasal  dari epitel  pigmen  retina,  koriokapilaris,  dan fotoreseptor. [9]
Gambar 1 A2E dalam proses patogenesis AMD [10]
AMD  tipe  kering  disebabkan  oleh kerusakan  pada retinal  epithelial  pigment (RPE),  yang  merupakan  lapisan  penting untuk menunjang  metabolisme  dan  fungsi lapisan  fotoreseptor  retina  serta  memiliki fungsi  fagositosis.  Salah  satu  penyebab kerusakan  pada  RPE  adalah  stressor fisiologis  yang  merupakan  komponen utama lipofuschin A2E ( bis – retinoid – N –
retinyl – N – retinylidene
ethanolamine ). [9,11] Fotosentitisasi  A2E dapat mempercepat proses penuaan RPE dengan menambah jumlah kerusakan DNA terutama  melalui  deproteksi  dan  delesi telomere yang  dapat  memicu  terjadinya AMD tipe kering seperti pada Gambar 1. [10] Beberapa  penelitian  menunjukan bahwa Growth  factor (GF)  mempunyai peranan  terapeutik  pada  atrofi  retina. Stroma  adiposa  yang  berasal  dari  lemak orbital, trombosit yang berasal dari plasma kaya  platelet,  dan  adiposa  derivat  sel
punca yang  termasuk  dalam  fraksi vaskular  stroma  dari  jaringan  adiposa merupakan sumber penghasil GF autolog. [12]
Tujuan  dari  ulasan  sistematis  ini adalah untuk mengidentifikasi patogenesis AMD  yang  berfokus  pada  tipe  kering dan pengaruh transplantasi hESC-RPE terhadap ketajaman penglihatan terkoreksi pada  AMD,  serta  menunjukkan  efek terapeutik,  keamanan  dan  tolerabilitasnya menurut literatur yang dikutip.

## 2. METODE
Artikel ini merupakan tinjauan pustaka dengan  menggunakan  mesin  pencari berupa Pubmed,  Sciencedirect,  Proquest , dan SpringerLink dengan kata kunci: age- related macular degeneration, regenerative  medicine ,  dan stem  cell , berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria eksklusi.  Kriteria  inklusi  sumber  literatur diterbitkan antara tahun 2010 – 2020, studi berupa  artikel  riset,  uji  klinis, systematic review ,  dan/atau meta-analysis serta terfokus  pada  peran  terapi  regeneratif pasien  AMD.  Kriteria  eksklusinya  adalah literatur  yang  diterbitkan  sebelum  tahun 2010.

## 3. HASIL
Berdasarkan  tinjauan  pustaka,  123 artikel  ( Pubmed :  16; ScienceDirect :  26; Proquest : 76;
Researchgate: 3;
SpringerLink :    2)  ditemukan  dan  disaring berdasarkan  kriteria  inklusi  dan  kriteria eksklusi.  Sebanyak  41  artikel  memenuhi kriteria  inklusi  sedangkan  sisanya  tidak digunakan  karena  memenuhi  kriteria eksklusi. Dari 41 artikel, 5 artikel penelitian dipilih  karena termasuk  dalam  artikel  riset dan/atau  uji  klinis.  Penjelasan  dari  artikel tersebut dirangkum dalam tabel 1.
Tabel 1 Hasil studi literatur transplantasi hESC-RPE
Penulis Tahun Tujuan Jenis Penulisan Hasil Kesimpulan Cruz et Al. [13] 2018 Menganalisis kelayakan dan Artikel Riset Hasil menunjukkan kemanjuran awal, stabilitas, dan keamanan Penelitian ini mendukung kelayakan dan keamanan

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
4. PEMBAHASAN
4.1  Patogenesis terjadinya AMD RPE  merupakan  suatu  lapisan tunggal  polar  padat  berpigmen  yang terletak  di  antara  saraf  retina  dan
1 Age-related Macular Degeneration
2 California Project to Cure Blindness-Retinal Pigment Epithelium 1
3 Human embryonic stem cells
4 Retinal Pigment Epithelium
5 Induced Pluripotent Stem Cells
6 Bis-retinoid N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine
7 Human induced pluripotent stem cell –derived Retinal Pigment Epithelium
8 Vascular Endothelial Growth Factor-A
choriocapillaris sehingga membentuk sebuah  sawar  darah  retina. [18] RPE berperan penting dalam menjaga homeostasis  dari  saraf  retina  termasuk transportasi  nutrisi  dan  zat  metabolit
keamanan transplantasi RPE 4 derivat hESC 3 Phase 1 Clinical Trial patch RPE 4 hingga 12 bulan pada dua pasien dengan kehilangan penglihatan yang parah dari AMD 1 tipe Wet .
transplantasi RPE derivat hESC 3 sebagai strategi regeneratif untuk AMD 1 Kashani et Al. [14] 2018 Menilai keamanan dan efikasi komposit subretinal implant dalam hal ini adalah
CPCB-RPE1 2 pada penderita AMD 1 non-neovaskuler. Artikel Riset phase ½ studies Berdasarkan hasil pencitraan tomografi koherensi optik, subjek yang diberi komposit subretinal
implant menunjukkan perubahan dan integrasi fotoreseptor host yang konsisten. Tidak ada mata yang menunjukkan kehilangan penglihatan. CPCB-RPE1 4 dapat memperbaiki fungsi penglihatan dalam jangka pendek pada penderita
AMD 1 non-neovaskuler. Schwart z et Al. [15] 2015 Menyelidiki keamanan dan tolerabilitas epitel pigmen retina derivat  hESC 3 pada pasien AMD 1 Artikel Riset Two prospectiv e phase ½ studies Tidak ada bukti terjadinya proliferasi abnormal, penolakan, masalah keamanan mata atau sistemik yang serius terkait jaringan yang ditransplantasikan. Ukuran kualitas penglihatan meningkat untuk penglihatan umum, perifer, dan aktivitas jarak dekat sebanyak 16 –
25 poin pada 3 –12 bulan setelah transplantasi pada pasien.
hESC 3 dapat berpotensi menyediakan sumber sel baru yang aman untuk pengobatan berbagai gangguan medis yang membutuhkan perbaikan atau penggantian jaringan. Song et Al. [16] 2015 Menganalisis keamanan dan tolerabilitas transplantasi subretinal RPE 4 derivat hESC 5 pada
4 pasien AMD 1 di Asia. Artikel Riset Preliminar y results Tidak ada bukti proliferasi yang merugikan, tumorigenisitas, pembentukan jaringan ektopik, atau masalah keamanan serius lainnya
yang terkait dengan sel yang ditransplantasikan. Ketajaman visual
meningkat 9-19 huruf pada tiga pasien dan tetap stabil (+1 huruf) pada satu pasien.
hESC 5 dapat berfungsi sebagai sumber baru yang berpotensi aman untuk terapi regeneratif. Parmar et Al. [17] 2018 Mengisolasi sel mononuklear darah tepi dari individu sehat lalu mengubah dan mendiferensiasi sel tersebut menjadi iPSCs 5 dan sel RPE 6 untuk mengetahui efek yang timbul saat
dilakukan dikultur bersama dengan A2E 6 . Artikel Riset Sel hiPSC-RPE 7 terbukti dapat mengekspresikan RPE- specific genes , formasi tight junction , dan memiliki kemampuan fagositosis. hiPSC-RPE 9 menggambarkan sel yang rusak dan produksi VEGF-A 8 pada waktu ketika mereka dikultur bersama dengan 10µM dari A2E 8 .
Sel darah dapat dikonversi menjadi iPSCs 7 yang dapat diprogram dan diturunkan menjadi sel RPE 6 dengan struktur dan kemampuan fungsional seperti sel RPE 6 yang sesungguhnya.

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
menuju  segmen  terluar  dari  fotoreseptor. Kegagalan  fungsi  dan  kematian  sel  RPE berpengaruh signifikan terhadap terjadinya AMD,  yang  merupakan  penyebab  utama penurunan fungsi penglihatan pada orang – orang lanjut usia di dunia. [3] AMD  dipengaruhi  oleh  akumulasi drusen (deposit  kuning)  di  ruang  antara membran Bruch dan  lapisan    RPE sehingga  menyebabkan  elevasi  RPE  dari membran Bruch dan memicu kematian sel anoikic. [19] A2E, fluorofor utama dalam lipofuscin,  disimpan  dalam  RPE  seiring bertambahnya usia. Telah terbukti beracun bagi  sel-sel  RPE in  vitro ,  dan  dapat menimbulkan  kerusakan  oksidatif  dan aktivasi  sistem  komplemen.  Kedua  hal  itu terlibat dalam patogenesis AMD. [20] Selain itu, A2E berhubungan dengan kematian sel dan  aktivasi  sistem  imun  pada  RPE. [11]
Saat  terpapar  cahaya,  sistem  penglihatan manusia  mengalami  fotoisomerisasi  yaitu perubahan 11-cis-retinal menjadi all-trans- retinal yang mengaktivasi G-protein coupled  receptor (rhodopsin)  sehingga cahaya  akan  ditransformasikan  menjadi sinyal  listrik  yang  dapat  menyampaikan rangsang visual ke otak. [21]
J. Wang  et  al.,  dalam  studinya, [10] menjelaskan  bahwa  fotosensitisasi  A2E dapat mempercepat proses penuaan RPE dengan  menambah  jumlah  kerusakan DNA,  terutama  melalui  deproteksi  dan delesi telomere. Pembersihan  sisa –sisa dari all-trans-retinal di  fotoreseptor  terjadi secara  cepat  pada  kondisi  fisiologis, namun  lambat  saat  kondisi  patologis. Penundaan reaksi ini dapat menyebabkan penumpukan  konsentrasi  dari all-trans- retinal sehingga  dapat  menghasilkan produk samping berupa A2E, dan all-trans- retinal dimer (RALdi) dalam RPE. [10] Maka, A2E  merupakan  pemicu  kerusakan  sel retina yang dapat menyebabkan AMD tipe kering.
4.2  Transplantasi hESC-RPE Subretinal Transplantasi jaringan berbasis sel punca  adalah  strategi  perawatan  yang berpotensi
efektif untuk penyakit degeneratif  maupun  penyakit  lain  yang
berkaitan  dengan  kehilangan  fungsi  sel secara  irreguler.  Sebuah  penelitan  terkait dengan teknik, manufaktur, dan pemberian hESC-RPE  tingkat  klinis  yang  mengarah pada  stabilisasi  dan  peningkatan  visi selama  12  bulan  pada  dua  subjek  AMD dengan  kehilangan  penglihatan  yang parah,  telah  dilakukan. [13] Temuan  ini mendukung  penyelidikan  lebih  lanjut sebagai  strategi  pengobatan  alternatif untuk AMD.
Sel-sel  hESC –RPE  menunjukan sifat fungsional  yang sangat mirip dengan RPE asli. [22] Ada bukti bahwa transplantasi subretinal dari hESC –RPE dapat melindungi  fotoreseptor  dan  mencegah kebutaan  pada  degenerasi  makula. [23 –25]
RPE menjaga fotoreseptor dengan mendaur
ulang
fotopigmen, memetabolisme  dan  menyimpan  salah satu  komponen  fotopigmen,  yakni  vitamin A. [21]
Salah  satu  strategi  pengobatan AMD  yang  paling menjanjikan  pada masa yang  akan  datang  adalah  penggantian RPE  disfungsional  menggunakan  terapi transplantasi berbasis sel  punca. [26] hESC memiliki  karakteristik  pembaharuan  diri yang  tidak  terbatas. [27] dan  memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi sel  RPE  fungsional. [13,15,28] Kelayakan pendekatan baru ini telah dipelajari secara luas. [2,16,25] Berdasarkan penelitian da Cruz et  Al,  temuan  penting  dari  penelitiannya adalah bahwa sel RPE derivat hESC yang ditransplantasikan bertahan setidaknya 12 bulan dengan hanya imunosupresi lokal. [13] Meskipun imunosupresi lokal dapat diberikan  pada  mata  tanpa  efek  samping sistemik,  risiko  morbiditas  okular  jangka panjang  tetap  ada.  Dua  pasien  dalam penelitian tersebut tidak mengalami peningkatan  tekanan  intraokular  maupun kebutuhan untuk obat penurun tekanan. [13]
Transplantasi  RPE  pada  manusia telah  dilaporkan  menggunakan patch choroid  membran RPE-Bruch  autologus yang dipanen dari mata yang sama. [29] dan induced pluripotent stem cell (iPSC) - yang berasal  dari patch RPE. [30] Keuntungan utama  dari  sistem  ini  adalah  penanganan mekanis yang mudah. Alat yang dikembangkan juga memungkinkan

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
pengiriman  tambalan  yang  konsisten dengan retina lokal di atas makula. [31] Penelitian di California oleh Kashani  et  Al  telah  mengembangkan pendekatan untuk pengobatan atrofi geografis  (GA)  yang  terkait  dengan  AMD non-neovaskular dengan  menanamkan lapisan tunggal hESC-RPE melalui pembedahan  pada  substrat parylene sintetis yang tidak dapat didegradasi, untuk selanjutnya  disebut California  Project  to
Cure Blindness –Retina Pigment
Epithelium  1 (CPCB-RPE1), [14] ke  dalam area  GA.  Substrat  sintetis  ini  dirancang untuk meniru sifat struktural dan fungsional membran Bruch dengan  menyediakan substrat  untuk  adhesi  RPE  dalam  lapisan terpolarisasi  dan  penghalang  difusi  yang mirip dengan membran Bruch. [32]
Penelitian  tersebut  melaporkan  hasil  dari lima subjek yang terdaftar dalam fase 1/2a trial subjek manusia pertama untuk menilai keamanan dan kemanjuran implan subretinal  komposit  ini  untuk  mengobati AMD non-neovaskular tingkat lanjut. Hasilnya mendukung keamanan, integrasi anatomi  mata,  dan  aktivitas  fungsional implan  ini  sebagai  pengobatan  potensial untuk AMD non-neovaskular. [14] Selain itu, studi  hewan  coba  telah  membuktikan mengenai  keselamatan,  kelangsungan hidup,  dan  fungsionalitas  dari  lapisan tunggal  hESC-RPE  yang  dibiakkan  pada substrat sintetis dengan sampel tikus yang mengalami degenerasi retina. [33] dan kelayakan  implantasi  subretinal  hESC- RPE yang dikultur pada substrat sintetis ini dengan anak babi. [34]
4.3  Efek  terapeutik,  keamanan  dan tolerabilitas hESC-RPE
Studi untuk menilai keamanan dan tolerabilitas transplantasi hESC-RPE pada
9
pasien
Stargardt’s macular
dystrophy (SMD)  dan  9  pasien  AMD  telah dilakukan  di  Amerika  Serikat. [15] Setelah operasi,  13  (72%)  dari  18  pasien mengalami peningkatan pigmentasi subretinal dengan RPE yang
ditransplantasikan.  Untuk  AMD  dan  SMD, jaringan berpigmen
ditemukan di perbatasan lesi atrofi serta terjadi peningkatan kepadatan dan ukuran pasca
operasi.  Pencitraan  tomografi  koherensi optik pada area yang ditransplantasikan ini menunjukkan  temuan  yang  konsisten dengan lapisan sel yang melapisi membran Bruch. [15]
Secara spesifik, tidak ada enkapsulasi sel yang  ditransplantasikan  dan  tidak  ada pemutihan retina atau subretinal di daerah yang  ditransplantasikan.  Selain  itu,  tidak ada kejadian proliferasi abnormal, pertumbuhan jaringan yang ditransplantasikan  di  tempat  injeksi  yang menunjukkan  adanya  teratoma,  jaringan ektopik  atau  epitel  pigmen  non-retina, [35] maupun  masalah  keamanan  mata  yang signifikan  lainnya  terkait  dengan  hESC- RPE pada setiap pasien selama pengamatan. [13,35,36] Tidak  ada  mata  yang mengalami pelepasan retina, vitreoretinopati  proliferatif,  atau  oklusi mikrovaskular.  Hal  penting  lainnya  yaitu tidak  ada  perubahan  angiografi  yang terlihat  dalam  pola  sirkulasi  vaskular  dari retina  atau  koroid  hingga  1  tahun  setelah operasi. [15,35]

## 5. KESIMPULAN
Transplantasi  hESC-RPE  subretinal dapat  meningkatkan  ketajaman  mata pasien AMD tipe kering melalui peningkatan pigmentasi RPE guna melindungi dan menunjang sel-sel fotoreseptor.
Keamanan dan tolerabilitasnya  terbukti  tidak  ditemukan proliferasi  ataupun  respon  imun  yang abnormal.  Hal  tersebut  berdampak  pada peningkatan kualitas hidup pasien AMD.

## DAFTAR PUSTAKA
1.   Mitchell P, Liew G, Gopinath B, Wong
TY. Age-related macular degeneration.
Lancet2018;392(10153):1147 –59.
2.   Gavrilov  S,  Papaioannou  VE,  Landry DW.  Alternative  Sources  of  Human Embryonic Stem Cells. 2011.
3.   Jonas  JB,  Cheung  CMG,  Panda- Jonas S. Updates on the
Epidemiology of Age-Related Macular Degeneration. Asia-Pacific J Ophthalmol [Internet] 2017;6(6). Available from: https://journals.lww.com/apjoo/Fulltex

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
t/2017/11000/Updates_on_the_Epide miology_of_Age_Related_Macular.5. aspx 4.   Rudnicka  AR,  Jarrar  Z,  Wormald  R, Cook DG, Fletcher A, Owen CG. Age and Gender Variations in Age-related
Macular  Degeneration  Prevalence  in Populations  of  European  Ancestry:  A Meta-analysis. Ophthalmology [Internet] 2012;119(3):571 –80. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2011. 09.027
5.   Kawasaki  R,  Yasuda  M,  Song  SJ, Chen  S-J,  Jonas  JB,  Wang  JJ,  et  al. The Prevalence of Age-Related Macular  Degeneration  in  Asians:  A Systematic Review and Meta- Analysis.  Ophthalmology  [Internet]
2010;117(5):921 –7.  Available  from: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2009. 10.007
6.   Wong  W,  su  X,  Li  X,  Cheung  CMG, Klein  R,  Cheng  C,  et  al.  Global prevalence  of  age-related  macular degeneration  and  disease  burden projection  for  2020  and  2040:  A systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Heal 2014;2:e106 –e116.
7.   Ferris  III  FL,  Wilkinson  CP,  Bird  A, Chakravarthy U, Chew E, Csaky K, et al. Clinical classification of age-related macular
degeneration.
Ophthalmology 2013;120(4):844 –51. 8.   Lim  LS,  Mitchell  P,  Seddon  JM, Holz
FG,  Wong  TY.  Age-related  macular degeneration. Lancet (London,
England) 2012;379(9827):1728 –38. 9.   Ambati  J,  Fowler  BJ.  Mechanisms  of age-related  macular  degeneration. Neuron 2012;75(1):26 –39. 10.   Wang J, Feng Y, Han P, Wang F, Luo
X, Liang J, et al. Photosensitization of A2E triggers telomere dysfunction and accelerates retinal pigment epithelium senescence. Cell Death Dis
2018;9:178.
11.   Anderson  OA,  Finkelstein  A,  Shima
DT. A2E induces IL-1ss production in retinal  pigment  epithelial  cells  via  the NLRP3  inflammasome.  PLoS  One
2013;8(6):e67263.
12.   Limoli  PG,  Vingolo  EM,  Limoli  C, Scalinci SZ, Nebbioso M. Regenerative Therapy by
Suprachoroidal  Cell  Autograft  in  Dry Age-related  Macular    Degeneration: Preliminary In Vivo Report. J Vis Exp 2018;(132).
13.   da  Cruz  L,  Fynes  K,  Georgiadis  O, Kerby  J,  Luo  YH,  Ahmado  A,  et  al. Phase 1 clinical study of an embryonic stem  cell-derived  retinal  pigment epithelium patch in age-related macular degeneration. Nat Biotechnol 2018;36(4):328 –37.
14.   Kashani  AH,  Lebkowski  JS,  Rahhal FM, Avery RL, Salehi-Had H, Dang W, et al. A bioengineered retinal pigment epithelial monolayer for advanced, dry age-related  macular  degeneration.
Sci Transl Med [Internet] 2018;10(435):eaao4097. Available from:
http://stm.sciencemag.org/content/10/
435/eaao4097.abstract
15.   Schwartz  SD,  Regillo  CD,  Lam  BL, Eliott D, Rosenfeld PJ, Gregori NZ, et al.  Human  embryonic  stem  cell- derived  retinal  pigment  epithelium  in patients  with  age-related  macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase  1/2  studies.  Lancet  [Internet] 2015;385(9967):509 –16. Available from:
http://www.sciencedirect.com/science /article/pii/S0140673614613763
16.   Song WK, Park K-M, Kim H-J, Lee JH, Choi J, Chong SY, et al. Treatment of macular
degeneration using
embryonic  stem  cell-derived  retinal pigment epithelium:
preliminary results  in  Asian  patients.  Stem  cell reports 2015;4(5):860 –72.
17.   Parmar  VM,  Parmar  T,  Arai  E, Perusek L, Maeda A. A2E-associated cell  death  and  inflammation  in  retinal pigmented epithelial cells from human induced  pluripotent  stem  cells.  Stem Cell Res 2018;27:95 –104.
18.   Sparrow JR, Hicks D, Hamel CP. The retinal  pigment  epithelium  in  health and disease. Curr Mol Med
2010;10(9):802 –23.

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
19.   Chakravarthy  U,  Evans  J,  Rosenfeld PJ. Age related macular degeneration.
BMJ2010;340(7745):526 –30. 20.   Anderson  OA,  Finkelstein  A,  Shima
DT.  A2E  Induces  IL-1ß  Production  in Retinal  Pigment  Epithelial  Cells  via the NLRP3 Inflammasome. PLoS One [Internet]  2013  [cited  2020  Apr 5];8(6):e67263. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 23840644
21. Barret  KE.  Vision.  In:  Ganong’s Review of Medical Physiology Edition 26.  New  York:  Mc  Graw  Hills Education; 2019. page 193.
22.   Zhu  D,  Deng  X,  Spee  C,  Sonoda  S, Hsieh  CL,  Barron  E,  et  al.  Polarized secretion  of  PEDF  from  human embryonic  stem  cell-derived  RPE promotes retinal progenitor cell survival.  Investig  Ophthalmol  Vis  Sci [Internet]  2011  [cited  2020  Apr 11];52(3):1573 –85.  Available  from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21087957
23.   Plaza  Reyes  A,  Petrus-Reurer  S, Antonsson  L,  Stenfelt  S,  Bartuma  H, Panula  S,  et  al.  Xeno-Free  and Defined Human Embryonic Stem Cell- Derived  Retinal  Pigment  Epithelial Cells  Functionally  Integrate  in  a Large-Eyed  Preclinical  Model.  Stem Cell Reports 2016;6(1):9 –17.
24.   Carido M, Zhu Y, Postel K, Benkner B,
Cimalla P, Karl MO, et al.
Characterization  of  a  mouse  model with complete RPE loss and its use for RPE cell transplantation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014;55(8):5431 – 44.
25.   Li Y, Tsai YT, Hsu CW, Erol D, Yang
J, Wu WH, et al. Long-term safety and efficacy of human-induced pluripotent stem  cell  (iPS)  grafts  in  a  preclinical model  of  retinitis  pigmentosa.  Mol Med  [Internet]  2012  [cited  2020  Apr 11];18(9):1312 –9.  Available  from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 22895806 26.   Szatmári-Tóth M, Ilmarinen T, Mikhailova A, Skottman H, Kauppinen A,  Kaarniranta  K,  et  al.  Human
Embryonic Stem Cell-Derived Retinal Pigment Epithelium-Role in Dead Cell Clearance and Inflammation. Int J Mol Sci [Internet] 2019;20(4):926. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3079 1639 27.   Schwartz SD, Hubschman J-P, Heilwell  G,  Franco-Cardenas  V,  Pan CK, Ostrick RM, et al. Embryonic stem cell trials for macular degeneration: a preliminary  report.  Lancet  (London, England) 2012;379(9817):713 –20.
28.   Koss  MJ,  Falabella  P,  Stefanini  FR, Pfister M, Thomas BB, Kashani AH, et al.  Subretinal  implantation  of  a monolayer of human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium:  a  feasibility  and  safety study  in  Yucatán  minipigs.  Graefe’s Arch  Clin  Exp  Ophthalmol  [Internet] 2016;254(8):1553 –65. Available from: https://doi.org/10.1007/s00417-016- 3386-y
29.   Cereda  MG,  Parolini  B,  Bellesini  E, Pertile  G.  Surgery  for  CNV  and autologous  choroidal  RPE  patch transplantation: exposing the submacular space. Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol [Internet] 2010;248(1):37 –47.  Available  from: https://doi.org/10.1007/s00417-009- 1201-8
30.   Mandai  M, Watanabe  A,  Kurimoto  Y, Hirami Y, Morinaga C, Daimon T, et al.
Autologous Induced
Stem-Cell – Derived  Retinal  Cells  for  Macular Degeneration. N Engl J Med [Internet] 2017;376(11):1038 –46. Available from: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1608 368
31.   van Romunde SHM, Polito A, Peroglio Deiro  A,  Guerriero  M,  Pertile  G. Retinal  pigment  epithelium –choroid graft  with  a  peripheral  retinotomy  for exudative
age-related macular degeneration:  long-term  outcome. RETINA [Internet] 2019;39(2). Available from: https://journals.lww.com/retinajournal/
Fulltext/2019/02000/RETINAL_PIGM

## JIMKI : JURNAL ILMIAH
ENT_EPITHELIUM_CHOROID_GRA FT_WITH_A.9.aspx 32.   Lu  B,  Tai  Y-C,  Humayun  MS. Microdevice-based  cell  therapy  for age-related  macular  degeneration. Dev Ophthalmol 2014;53:155 –66. 33.   Thomas BB, Zhu D, Zhang L, Thomas PB, Hu Y, Nazari H, et al. Survival and Functionality of hESC-Derived Retinal
Pigment Epithelium Cells Cultured as a  Monolayer  on  Polymer  Substrates Transplanted  in  RCS  Rats.  Invest Ophthalmol Vis Sci [Internet]
2016;57(6):2877 –87.  Available  from: https://doi.org/10.1167/iovs.16-19238 34.   Fernandes RAB, Stefanini FR,
Falabella  P,  Koss  MJ,  Wells  T,  Diniz B, et al. Development of a new tissue injector  for  subretinal  transplantation of human embryonic stem cell derived retinal  pigmented  epithelium.  Int  J
Retin Vitr [Internet] 2017;3:41. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2909 3829 35.   Mehat MS, Sundaram V, Ripamonti C,
Robson AG, Smith AJ, Borooah S, et al. Transplantation of
Human Embryonic Stem Cell-Derived Retinal Pigment  Epithelial  Cells  in  Macular Degeneration. Ophthalmology [Internet] 2018;125(11):1765 –75. Available from:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2988
4405 36.   Diniz B, Thomas P, Thomas B, Ribeiro
R,  Hu  Y,  Brant  R,  et  al.  Subretinal Implantation of Retinal Pigment Epithelial Cells  Derived From Human
Embryonic  Stem  Cells:  Improved Survival  When  Implanted  as  a Monolayer. Invest Ophthalmol Vis Sci [Internet] 2013;54(7):5087 –96. Available from:
https://doi.org/10.1167/iovs.12-11239