## HUBUNGAN PENGENDALIAN GLUKOSA DARAH DAN MORNING BLOOD PRESSURE SURGE DENGAN KEJADIAN PENYAKIT JANTUNG KORONER PADA PASIEN DIABETES MELITUS TIPE 2 DI RUMAH SAKIT UMUM CUT MEUTIA
Maulina Debbyousha 1 , Harvina Sawitri 2 , Anna Millizia 3 , Erwin Siregar 4 , M.Jailani 4
1 Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh
2 Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh 3 Bagian Anestesi Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh 4 Mahasiswa Program Studi Pendidikan Fakultas Kedokteran Profesi Dokter Universitas Malikussaleh
Corresponding Author : harvina.sawitri@unimal.ac.id

## Abstrak
Pasien  diabetes  melitus  (DM)  cenderung  menujukkan  percepatan  proses  aterosklerotik dan akibatnya risiko penyakit kardiovaskular lebih tinggi seperti penyakit jantung koroner. DM sering dipersulit dangan komorbiditas lainnya yang berkontribusi terhadap peningkatan risiko penyakit  kardiovaskular  (seperti,  hipertensi,  penyakit  ginjal  kronis,  dan  dislipidemia). Kontrol  glikemik  yang  tidak  adekuat  atau  terjadinya  resistensi  insulin  mengaktifkan  saraf simpatis, yang memicu MBPS berlebihan pada pasien DM. MBPS berlebihan terlibat dalam patogenesis kejadian kardiovaskular pada pagi hari  dengan mencetuskan stres hemodinamik. Tujuan  umum  dari  penelitian  ini  adalah  untuk mengetahui  hubungan  antara    pengendalian glukosa  darah  dan  MBPS,  serta  hubungan  antara  MBPS  dan  kejadian penyakit  jantung koroner pada  pasien  diabetes  melitus di  Rumah  Sakit  Umum  Cut  Meutia. Penelitian  ini merupakan  penelitian observasional analitik  dengan  rancangan  potong  lintang  ( cross sectional ). Sumber  data dalam penelitian ini diperoleh dari  data  primer  berdasarkan hasil identifikasi karakteristik pasien, pengukuran morning blood pressure surge , kadar gula darah puasa  dan  pemeriksaan  EKG.  Hasil  penelitian  menunjukkan sebesar  75%  responden  pada penelitian  ini  (n  =  32)  memiliki  kadar  gula  darah  puasa  yang  tidak  terkontrol,  53,1% responden dengan morning hypertension dan 62,5% responden mengalami Penyakit Jantung Koroner (PJK).  Pada analisis bivariat, hasil menunjukkan terdapat hubungan antara kontrol gula darah puasa dengan morning hypertension (p value = 0.024%). Secara umum terdapat hubungan timbal balik antara DM dengan hipertensi.
Kata Kunci : diabetes-mellitus, morning-blood-pressure-surge, penyakit-jantung-koroner
Relationship of Blood Glucose Control and Morning Blood Pressure Surge With the Event of Coronary Heart Disease in Type 2 Diabetes Melitus Patients in Cut Meutia General Hospital

## Abstract
Patients with diabetes mellitus (DM) tend to show acceleration of the atherosclerotic process and consequently higher risk of cardiovascular disease such as coronary heart disease. DM is often  complicated  by  other  comorbidities  which  contribute  to  an  increased  risk  of cardiovascular  disease  (such  as  hypertension,  chronic  kidney  disease  and  dyslipidemia). Inadequate glycemic control or the occurrence of insulin resistance activates the sympathetic nerve, which triggers excessive MBPS in DM patients. Excessive MBPS is involved in the pathogenesis of cardiovascular events in the morning by triggering hemodynamic stress. The general  objective  of  this  study  was  to  determine  the  relationship  between  blood  glucose control and MBPS, as well as the relationship between MBPS and the incidence of coronary heart disease in patients with diabetes mellitus at Cut Meutia General Hospital. This study was an observational analytic study with cross sectional design. Sources of data in this study were  obtained  from  primary  data  based  on  the  results  of  identification  of  patient characteristics, measurement of surge morning blood pressure , fasting blood sugar levels and EKG examination. The results showed that 75% of respondents in this study  (n = 32) had uncontrolled fasting blood sugar levels, 53.1% of respondents with morning hypertension and 62.5% of respondents experienced Coronary Heart Disease (CHD). In bivariate analysis, the results showed that there was a relationship between fasting blood sugar control and morning hypertension (p value = 0.024%). In general there is a reciprocal relationship between DM and hypertension.
Keywords: diabetes-mellitus, morning-blood-pressure-surge, coronary-heart-disease

## PENDAHULUAN
Pagi  hari  merupakan  periode  dengan  insidensi  tertinggi  kejadian  kardiovaskular termasuk  infark  miokardiak,  kematian  mendadak,  dan  stroke.  Hal  tersebut  ditandai  oleh perubahan  neurohormonal,  khususnya,  aktivasi  sistem  saraf  simpatis  menyebabkan peningakatan tekanan darah  yang cepat  yang disebut sebagai morning blood pressure surge (MBPS). 1 Tekanan  darah  turun  pada  malam  hari  disebabkan  oleh  penurunan  aktivitas simpatik, dan kemudian meningkat tajam pada pagi hari ketika penderita terbangun. 2
Banyak  penelitian  dalam  beberapa  dekade  terakhir  telah  menujukkan  variasi  diurnal dalam  onset  kelainan  kardiovaskular  akut  pada  pasien  hipertensi,  seperti  sindrom  koroner akut,  stroke  iskemik  dan  stroke  hemoragik  yang  terjadi  pada  pagi  hari  (06:00  pagi  sampai sore hari). 3 Bukti kuat pertama mengenai hubungan MBPS dengan kejadian kardiovaskular tersedia pada tahun 2003 ketika Kario et al melaporkan hubungan independen antara MBPS dan infark serebral ‘silent’ dan insidensi stroke. 4 Beberapa tahun kemudian, sebuah laporan oleh penelitian Ohasama diterbitkan yang mengindikasikan hubungan MBPS dengan stroke hemoragik saja. 5
Penelitian  prospektif  menujukkan  MBPS  yang  lebih  tinggi  pada  pagi  hari  menjadi faktor  risiko  independen  terjadinya  aterosklerotik  melebihi  pemantauan  tekanan darah ambulatori  dan  tekanan  darah  pada  malam  hari. 4 Mekanisme  molekuler  yang  berkaitan dengan  puncak  MBPS  dan  plak  aterosklerotik  yang  lemah  masih  belum  jelas,  walaupun inflamasi,  yang  memainkan  peran  sentral  pada  kaskade  yang  menghasilkan  erosi  dan retaknya plak juga berkaitan dengan MBPS. 6

## METODE PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan potong lintang  ( cross  sectional ), dilakukan  di BLUD  RSU  Cut  meutia  Kabupaten  Aceh  Utara. Populasi  dalam  penelitian  ini  adalah pasien  rawat  inap  yang  menderita  DM  tipe  2  pada BLUD RSU Cut Meutia Kabupaten Aceh Utara sejak tanggal 1 januari 2019 s.d. 31 januari 2019. Sampel adalahseluruh pasien rawat inap yang menderita DM tipe 2 pada BLUD RSU Cut Meutia Kabupaten Aceh Utara dan memenuhi kriteria eksklusi dan inklusi.
Kriteria inklusi:
1. Menderita DM Tipe 2
2. Pasien yangbersedia menjadi subyek penelitian

## Kriteria eksklusi
1. Pasien yang menderita stroke dan atau transcient ishemic attack.
2. Pasien yang memiliki bukti klinis penyakit arteri perifer.
3. Pasien dengan retinopati diabetikum.
4. Pasien dengan penyakit ginjal kronis.
Sumber  data dalam penelitian ini diperoleh dari  data  primer  berdasarkan hasil identifikasi karakteristik pasien, pengukuran morning blood pressure surge , kadar gula darah puasa dan pemeriksaan EKG.

## HASIL PENELITIAN
Jumlah sampel pada penelitian ini sebesar 32 orang. Pada penelitian ini didapatkan kadar gula darah puasa yang tidak terkontrol sebesar 75% dan kadar gula darah puasa yang terkontrol sebesar  25 %.
Gambar 1. Grafik kontrol gula darah
Pada  penelitian  ini  terdapat  53,1%  responden  dengan morning  hypertension dan  46,8% sisanya normal.

## Gambar 2. Grafik morning hypertension
Gambar 3. Grafik kejadian PJK
Sebagian  besar  responden  (62,5%)  pada  penelitian  ini  mengalami  PJK,  sementara sisanya (37,5%) normal.
Pada  penelitian  ini  didapatkan  43,75%  responden  dengan  PJK  dan morning hypertension , 9,37% responden dengan morning hypertension tanpa PJK, 18,75 % responden dengan  PJK  tanpa morning hypertension ,  dan  28,12  %  tanpa  keduanya. Peneltian  ini  juga menunjukkan  terdapat  hubungan  antara morning  hypertension dengan  penyakit jantung koroner ( p value = 0.035).
Gambar 4. grafik morning hypertension dan PJK
Tabel 1. Hubungan Pengendalian Gula Darah dengan Penyakit Jantung Koroner
Kendali Gula Darah Penyakit Jantung Koroner Total P value Ya Tidak Tidak terkendali 16 (66,7%) 8 (33,3%) 24 (100%)
Terkendali 4 (50%) 4 (50%) 8 (100%) 0,024 Total 32 (100%)
Terdapat  50%  responden  pada penelitiam  ini  dengan morning  hypertension dan guladarah puasa tidak terkontrol, 25% dengan gula darah puasa tanpa morning hypertension ,
3,12 % responden dengan morning hypertension dan gula darah puasa terkontrol, serta 21,87 %  responden  dengan  gula  darah  puasa  terkontrol  dan  tanpa  morning  hypertension. Pada analisis  bivariate menggunakan Chi  square ,  penelitian  ini  menunjukkan terdapat  hubungan antara control gula darah puasa dengan morning hypertension (p value = 0.024%).

## PEMBAHASAN
Sebesar  75%  responden  pada  penelitian  ini  (n  =  32)  memiliki  kadar  gula  darah puasa yang tidak terkontrol. Hal ini sesuai dengan penelitian Ramadhan dan Hanum(2016) di Banda Aceh dimana lebih dari 60% responden memiliki kadar gula darah puasa yang tidak terkontrol.  Pada  peneitian  tersebut  juga  didapatkan hubungan  yang  signifikan  antara  kadar gula darah puasa dan kadar gula darah 2 jam PP dengan kadar HbA1c dengan nilai p <0,001 (n=85). 11
HbA1c,  Gula  darah  puasa  dan  2  jam post  prandial (PP)    merupakan  indikator kontrol  glikemik. Pengontrolan  DM  dilihat  dari  dua  hal  yaitu  glukosa  darah  sesaat  dan glukosa darah jangka panjang. Pemantauan glukosa darah sesaat dilihat dari glukosa darah puasa  dan  2  jam  PP,  sedangkan  pengontrolan  glukosa  darah  jangka  panjang  dengan pemeriksaan  HbA1c.Pengontrolan  glikemik  pada  penderita  DM  penting  dilakukan  untuk mencegah  berbagai  komplikasi . 12 Glukosa  darah  puasa  yang  tinggi  beresiko  12,94  kali terjadi retinopati diabetik. 13
Pada  penelitian  ini  terdapat  53,1%  responden  dengan morning  hypertension . Penyebab  utama  peningkatan  Tekanan  darah  (TD) di  pagi  hari  mungkin  adalah  aktivasi sistem  saraf  simpatik. 13 Tekanan  darah pagi  lebih  tinggi  selama  hari  kerja,  terutama  Senin, daripada  selama  akhir  pekan,  dan  selama  musim  semi  dan  musim  dingin  daripada  selama musim  panas  dan  musim  gugur,  kemungkinanhal  ini  dikarenakan  oleh stres  tinggi  yang disebabkan oleh pekerjaan atau cuaca dingin. 14,15 Garam makanan juga dapat menjadi faktor penting  untuk  memperburuk  lonjakan  TD  pagi.  Dalam  sebuah  studi  eksperimental  klinis, asupan  makanan  tinggi  garam  meningkatkan  TD  pagi  hari  pada  pasien  dengan  hipertensi yang tidak sensitif terhadap garam. 16
Pada pasien hipertensi yang mendaapat pengobatan, penggunaan obat antihipertensi yang  tidak  adekuat  dapat  menjadi  penyebab morning  hypertension yang  tidak  terkontrol. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan pasien rawat jalan di rumah sakit tersier di Beijing, prevalensi morning hypertension yang tidak terkontrol bervariasi secara substansial di seluruh penggunaan beberapa calcium channel blockers : 46,3% (n = 136) dengan amlodipine, 70,5% (n  =  78)  dengan  gastrointestinal  nifedipine  sistem  terapi,  dan  73,8%  (n  =  34)  dengan slow ‐ release felodipine . 17
Pada  penderita  DM resistensi  insulin  diketahui  menstimulasi  aktivitas  simpatis dengan memengaruhi metabolisme adipositokin, seperti leptin, 9 selain itu insukin juga dapat merangsang reabsorpsi  natrium pada  tubulus  ginjal. 18 Kedua  hal  tersebut  mungkin dapat berkontribusi pada peningkatan tekanan darah penderita DM di pagi hari.
Penelitian ini menunjukkan 62,5% responden mengalami Penyakit Jantung Koroner (PJK).  Penyakit  jantung  koroner adalah  penyebab  mortalitas  dan  morbiditas  yang  paling umum pada populasi diabetes. 19 Angka kematian akibat PJK di Amerika Serikat 1,7 kali lebih tinggi  di antara  orang  dewasa  (>18  tahun)  dengan  DM  daripada  mereka  yang  tidak didiagnosis  DM,  sebagian  besar  karena  peningkatan  risiko  stroke  dan  infark  miokard. 20 Peningkatan  risiko  kematian  akibat PJK pada  pasien  diabetes  ditemukan  pada  pria  dan wanita.  Risiko  relatif  untuk  morbiditas  dan  mortalitas PJK pada  orang  dewasa  dengan diabetes berkisar dari 1 hingga 3 pada pria dan 2 sampai 5 pada wanita dibandingkan dengan mereka yang tanpa DM. 21
Diabetes  memliki  hubungan dengan  kejadian  PJK,  dimana  berkaitan  dengan pengelompokan faktor risiko seperti dislipidemia, hipertensi, obesitas, dan hiperglikemia di hadapan resistensi insulin. Selain itu, diabetes dikaitkan dengan inflamasi dan pro-trombotik, memperburuk  perkembangan  atherothrombosis.  Resistensi  insulin  dan  hiperglikemia berkontribusi  pada  terjadinya  disfungsi  sel  endotel  dan  peningkatan  stres  oksidatif,  yang berpuncak  pada  percepatan  aterosklerosis.Diabetes  melitus dan resistensi insulin  dikaitkan dengan  ekspresi  berlebih sitokin  oleh  jaringan  adiposa  termasuk  tumor  necrosis  factor-α, interleukin  (IL) -1,  IL-6,  leptin,  resistin  MCP-1,  PAI-1,  fibrinogen  dan angiotensin.Pembentukan  dan  fungsi  bekuan  darah  juga  secara  langsung  dipengaruhi  oleh resistensi insulin dan hiperglikemia, dengan meningkatnya kadar faktor koagulasi dan protein anti-fibrinolitik  dan  jaringan  fibrin  yang  lebih  tahan  terhadap  lisis,  ditambah  dengan peningkatan  aktivasi  trombosit. 22 Banyak  penelitian  telah  menemukan  bahwa  penderita diabetes  telah  meningkatkan  ekspresi  reseptor  glikoprotein  IIB  / IIIA  dan  vWF,  yang
bertanggung  jawab untuk  aktivasi  platelet. 23,24 Pasien  dengan  DM  juga  mengalami peningkatan  inhibitor  aktivator  plasminogen  tipe  1  yang  dapat  menurunkan  fibrinolisis, meningkatkan pembentukan trombus dan mempercepat pembentukan plak. 25
Pada  analisis  bivariate,  penelitian  ini  menunjukkan  terdapat  hubungan  antara control  gula  darah  puasa  dengan morning  hypertension (p  value  =  0.024%).  Secara  umum terdapat hubungan timbal balik antara DM dengan hipertensi. Di satu sisi pasien dengan DM memiliki risiko mengalami hipertensi lebih tinggi dibandingkan mereka yang tidak menderita DM. 26 Di sisi laini kedua penyakit ini dapat terjadi bersamaan, dan kemudian interaksi dari kedua penyakit ini dapat menyebabkan masalah kesehatan lain, seperti meningkatkan risiko perkembangan stroke. 27
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Yaogai  et  al.  (2018)  menunjukkan  terdapat hubungan  TD  dengan  GDP,  dan  dan  hubungan  ini  berbeda  menurut  jenis  kelamin.  GDP dikaitkan dengan TD di hampir semua kuantil pada pria, namun pada wanita, GDP memiliki asosiasi positif dengan hanya TD sistol dalam kuantil tinggi. 28
Peneltian  ini  juga  menunjukkan  terdapat  hubungan  antara morning  hypertension dengan penyakit jantung koroner ( p value = 0.035). Studi sebelumnya menunjukkan stroke iskemik dan  kejadian  koroner  sering  terjadi  pada  dini  hari. 29,30 Tekanan  darah  (TD) juga biasanya memuncak di pagi hari. P eningkatan tekanan darah pagi hari dapat menjadi ukuran yang relevan secara klinis untuk memprediksi risiko PJK. 31
Terdapat bukti  bahwa pasien  dengan morning  hypertension yang  tidak  diobati memberikan  risiko  kardiovaskular  yang lebih  tinggi tinggi dibandingkandengan pasien dengan  hipertensi  yang  diobati. 32 Dalam  studi  J-HOP  ( Japan  Morning  Surge  Home  Blood Pressure ), pasien dengan TD pagi yang tidak terkontrol memiliki risiko lebih tinggi terkena stroke. 33 Dalam studi HONEST ( Home Blood Pressure Measurement With Olmesartan Naive Patients to Establish Standard Target Blood Pressure) menunjukkan bahwa pasien dengan TD sistolik klinik yang terkontrol dengan baik (<130 mm Hg), pasien dengan TD sistolik pagi hari ≥145  mm  Hg  memiliki  risiko  kardiovaskular  yang  lebih  tinggi  (rasio  hazard,  2,47) dibandingkan  dengan  TD  sistolik  pagi  <125  mm  mm  Hg. 34 Pasien  hipertensi  dengan peningkatan  tekanan  darah  pagimeningkatkan  kadar makrofag,  sel  T,  dan tumor  necrosis factor-α pada atherosclerotic plaque yang  terdapat arteri  karotid  dibandingkan  dengan mereka yang tanpa Morning Blood Pressure Surge (MBPS) berlebihan, menunjukkan adanya hubungan antara MBPS dan cedera vaskular pada pasien hipertensi. 35
MBPS tampaknya memainkan peran paling penting dalam pengembangan disfungsi endotel,  sebagaimana  tercermin  oleh  asosiasi  terkuat  dari  MBPS  dengan  risiko  CVD. 36 Karena  MBPS  dapat meningkatkan  peregangan  mekanis  pada  sel  endotel, hal  ini meningkatkan  produksi  superoksida  yang  diturunkan  dari  endotelium, sehingga menyebabkan inaktivasi NO. 10, 37
Eto  et  al.  (2003)  melaporkan  bahwa  fluktuasi  TD  pada  tikus  secara  signifikan mengganggu fungsi endotelial dengan mengurangi pelepasan NO yang diinduksi asetilkolin dari  cincin  aorta. 38,39 MBPS juga memiliki  hubungan  dengan  terganggunya  FMD( ﬂow- mediated dilation ) yang merupakan marker dari kerusakan endotel. 38

## KESIMPULAN
Pasien diabetes melitus (DM) cenderung menujukkan percepatan proses aterosklerotik dan akibatnya  risiko penyakit kardiovaskular lebih tinggi seperti penyakit jantung koroner. DM sering dipersulit dangan komorbiditas lainnya yang berkontribusi terhadap peningkatan risiko penyakit kardiovaskular (seperti, hipertensi, penyakit ginjal kronis, dan dislipidemia). Diabetes  memliki  hubungan dengan  kejadian  PJK,  dimana  berkaitan  dengan pengelompokan faktor risiko seperti dislipidemia, hipertensi, obesitas, dan hiperglikemia di hadapan resistensi insulin. Stroke iskemik dan kejadian koroner sering terjadi pada dini hari. Tekanan  darah juga biasanya  memuncak  di  pagi  hari. P eningkatan  tekanan  darah  pagi  hari dapat  menjadi ukuran  yang  relevan  secara  klinis  untuk  memprediksi  risiko  PJK.Pada penelitian ini didapatkan hubungan antara kontrol gula darah dengan morning hypertension serta terdapat hubungan antara morning hypertension dengan kejadian PJK.
REFERENSI
1. Billo G, Grillo A, Guida V, Parati G. Morning blood pressure surge: pathophysiology, clinical relevance and therapeautic aspects. Dove Medical Press 2018;11:47-56.
2. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G, et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983;53:96 ‑ 104.
3. Nuthalapati  RK,  Indukuri  BR.  Association  between    glycemic  control  and  morning blood surge with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus patients. Indian J Endocr Metab 2016;20:182-8.
4. Kario  K,  Pickering  TG,  Umeda  Y,  et  al.  Morning  surge  in  blood  pressure  as  a predictor  of  silent  and  clinical  cerebrovascular  disease  in  elderly  hypertensives:  a prospective study. Circulation. 2003;107: 1401–1406.
5. Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, et al. Prognostic significance for stroke of a morning pressor  surge  and  a  nocturnal  blood  pressure  decline:  the  Ohasama  study. Hypertension. 2006;47:149–154
6. Marfella  R,  Siniscalchi  M,  Nappo  F,  Gualdiero  P,  Esposito  K,  Sasso  FC, et  al. Regression  of  carotid  atherosclerosis  by  control  of  morning  blood  pressure  peak  in newly diagnosed hypertensive patients. Am J Hypertens 2005;18:308 ‑ 18..
7. Kannel WB, Schwartz MJ, McNamara PM. Blood pressure and risk of coronary heart disease: The Framingham Study 1969. Chest 2009;136 5 Suppl: e23.
8. Del  Rio  G,  Carani  C,  Baldini  A,  Marrama  P,  Della  Casa  L.  Chronobiology  of catecholamine  excretion  in  normal  and  diabetic  men.  J  Endocrinol  Invest 1990;13:575 ‑ 80.
9. Smith MM, Minson CT. Obesity and adipokines: Effects on sympathetic overactivity. J Physiol 2012;590(Pt 8):1787 ‑ 801.
10. Marfella R, Siniscalchi M, Portoghese M, Di Filippo C, Ferraraccio F, Schiattarella C, et al. Morning blood pressure surge as a destabilizing factor of atherosclerotic plaque: Role of ubiquitin ‑ proteasome activity. Hypertension 2007;49:784 ‑ 91.
11. Yan Z-P, Ma J-X. Risk Factors for Diabetic Retinopathy in Northern Chinese Patients with  Type 2  Diabetes  Mellitus.  Int  J  Ophthalmol.  2016;9(8). doi:10.18240/ijo.2016.08.17.
12. Kuwajima  I,  Mitani  K,  Miyao  M,  Suzuki  Y,  Kuramoto  K,  Ozawa  T. Cardiac implications of the morning surge in blood pressure in elderly hypertensive patients: relation to arising time. Am J Hypertens. 1995;8:29 ‐ 33.
13. White WB. The risk of waking-up: impact of the morning surge in blood pressure . Hypertension 2010;55:835–837
14. Lambert EA, Chatzivlastou K, Schlaich M, Lambert G, Head GA. Morning surge in blood pressure is associated with reactivity of the sympathetic nervous system . Am J Hypertens. 2014;27:783 ‐ 792.
15. Juhanoja EP, Puukka PJ, Johansson JK, Niiranen TJ, Jula AM . The impact of the day of  the  week  on  home  blood  pressure:  the  Finn-Home  study .  Blood  Press  Monit. 2016;21:63 ‐ 68.
16. Sheng CS, Cheng YB, Wei FF, et al. Diurnal blood pressure rhythmicity in relation to  environmental  and  genetic  cues  in  untreated  referred  patients .  Hypertension. 2017;69:128 ‐ 135.
17. Strazzullo P, Barbato A, Galletti F, et al. Abnormalities of renal sodium handling in the  metabolic  syndrome .  Results  of  the  Olivetti  Heart  Study.  J  Hypertens  2006;24: 1633–1639 18. Matheus AS, Tannus LR, Cobas RA, Palma CC, Negrato CA, Gomes MB . Impact of diabetes on cardiovascular disease: an update . Int J Hypertens. 2013;2013:653789. 19. Centers  for  Disease  Control  and Prevention. National  diabetes  statistics  report: Estimates  of  diabetes  and  its  burden  in  the  United  States ,  2014. Atlanta,  GA:  US Department of Health and Human Services; 2014.
20. Leon  BM,  Maddox  TM. Diabetes  and  cardiovascular  disease:  Epidemiology, biological  mechanisms,  treatment  recommendations  and  future  research. World  J diabetes. 2015; 6(13): 1246-1258.
21. King  RJ,  Grant  PJ. Diabetes  and  cardiovascular  disease:  pathophysiology  of  life- threatening epidemic. Herz. 2016; 41: 184-192 22. Vinik  AI,  Erbas  T,  Park  TS,  Nolan  R, Pittenger  GL. Platelet  dysfunction  in  type  2 diabetes . Diabetes Care. 2001;24:1476–1485. 23. Vischer  UM,  Emeis  JJ,  Bilo  HJ,  Stehouwer  CD,  Thomsen  C,  Rasmussen  O, Hermansen K, Wollheim CB, Ingerslev J. von Willebrand factor (vWf) as a plasma marker  of  endothelial  activation  in  diabetes:  improved  reliability  with  parallel
determination  of  the  vWf  propeptide  (vWf:  AgII) Thromb  Haemost. 1998;80:1002– 1007.
24. Sobel  BE,  Woodcock-Mitchell  J,  Schneider  DJ,  Holt  RE,  Marutsuka  K,  Gold  H. Increased  plasminogen  activator  inhibitor  type  1  in  coronary  artery  atherectomy specimens from type 2 diabetic compared with nondiabetic patients: a potential factor predisposing to thrombosis and its persistence . Circulation. 1998;97:2213–2221.
25. Adler  AI,  Stratton  IM,  Neil  HA,  Yudkin  JS,  Matthews  DR,  Cull  CA,  Wright  AD, Turner RC, Holman RR. Association of systolic blood pressure with macrovascular and  microvascular  complications  of  type  2  diabetes  (UKPDS  36):  prospective observational study . BMJ. 2000 Aug 12; 321(7258):412-9.
26. Ohishi, M. Hypertension with diabetes mellitus: physiology and pathology . Hypertens Res (2018). 27. Yaogai  Lv,  Yao  Y,  Ye  J,  Guo  X,  Dou  J,  Shen  L,  Zhang  A,  Xue  z,  Yu  Y,  Jin  L, Association  of  Blood  Pressure  with  Fasting  Blood  Glucose  Levels  in  Northeast China: A Cross-Sectional Study . Sci Rep 2018; 8: 7917.
28. Ramadhan N, Hanum S. Kontrol Glikemik pada penderita Diabetes melitius tipe 2 di puskesmas jayabaru Kota Banda Aceh. SEL;2016.3(1):1-9.
29. Yan Z-P, Ma J-X. Risk Factors for Diabetic Retinopathy in Northern Chinese Patients with  Type  2  Diabetes  Mellitus.  Int  J  Ophthalmol.  2016;9(8). doi:10.18240/ijo.2016.08.17.
30. Marler JR, Price TR, Clark GL, et al. Morning increase in onset of ischemic stroke. Stroke. 1989;20: 473-476.
31. Muller JE, Stone PH, Turi ZG, et al. The MILIS Study Group. Circadian variation in the  frequency  of  onset  of  acute  myocardial  infarction .  N  Engl  J  Med. 1985;313:1315 ‐ 1322.
32. Osanai T, Okuguchi T, Kamada T, et al. Salt-induced exacerbation of morning surge in  blood  pressure  in  patients  with  essential  hypertension .  J  Hum  Hypertens. 2000;14:57 ‐ 64 33. Wang YP, Li ZP, Bai Q, et al. Current status of morning blood pressure control and medication of hypertensive patients in Beijing . Chin J Cardiol. 2013;41:587 ‐ 588.
34. Oh SW, Han SY, Han KH, et al. APrODiTe investigators. Morning hypertension and night  non-dipping  in  patients  with  diabetes  and  chronic  kidney  disease .  Hypertens Res. 2015;38:889 ‐ 894.
35. Hoshide  S,  Yano  Y,  Haimoto  H,  et  al.  J-HOP  Study  Group .  Morning  and  evening home blood pressure and risks of incident stroke and coronary artery disease in the Japanese  general  practice  population:  the  Japan  Morning  Surge-Home  Blood Pressure Study. Hypertension. 2016;68:54 ‐ 61.
36. Kario K, Saito I, Kushiro T, et al. Home blood pressure and cardiovascular outcomes in  patients during  antihypertensive  therapy:  primary  results  of  HONEST,  a  large- scale prospective, real-world observational study. Hypertension. 2014;64:989 ‐ 996.
37. Yoda  Koichiro,  et  al. Association  between  glycemic  control  and  morning  blood pressure  surge  with  vascular dysfunction  endothelial  in  type  2  diabetc  patients . Diabetes Care. 2014. 37; 644-650 38. Hishikawa K, L¨uscher TF. Pulsatile stretch stimulatessuperoxideproductioninhuman aortic endothelial cells . Circulation 1997; 96:3610–3616 39. Eto  M,  Toba  K,  Akishita  M,  et  al. Reduced  endothelial  vasomotor  function  and enhanced neo intimal formation after vascular injury in a rat model of blood pressure lability . Hypertens Res 2003;26:991–998.