Jurnal Ilmiah Matematika dan Pendidikan Matematika (JMP) Vol. 13 No. 2, Desember 2021, hal. 13-26 ISSN (Cetak) : 2085-1456; ISSN ( Online ) : 2550-0422
MODEL MATEMATIKA KANKER NASOFARING DENGAN

## RADIOTERAPI
Maulan Aziz Syafii
Program Studi Matematika, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta, Indonesia Maulan1600015023@webmail.uad.ac.id

## Yudi Ari Adi
Program Studi Matematika, Universitas Ahmad Dahlan, Yogyakarta, Indonesia yudi.adi@math.uad.ac.id
ABSTRACT . Nasopharyngeal carcinoma is a malignancy of the head and neck located in the nasopharynx. The disease is caused by infection with the Epstein-Barr virus (EBV). It is  characterized  by  a  unique  set  of  geographic,  etiological,  and  biological  features that differ from other head and neck cancers. There are several ways to treat nasopharyngeal cancer,  one  of  which  is  radiotherapy.  In  this  study,  a  mathematical  model  of  the development  of  nasopharyngeal  cancer  cells  was  formed  in  a  system  of  ordinary differential equations with four variables describing the interactions between latent cells, infected  cells, invasive carcinoma cells,  and radiation.  Furthermore, the analysis  of the mathematical  model,  which  includes  the  existence  and  local  stability  of  the  equilibrium point,  is  carried  out.  From  the  stability  analysis,  important  parameters  affect  the conditions that cause cancer and the condition of being free of nasopharyngeal cancer. Numerical simulations were carried out to verify the results of the analysis that had been obtained.
Keywords :    Nasopharyngeal  cancer,  mathematical  model,  stability  of  equilibria, simulation .
ABSTRAK . Karsinoma nasofaring atau kanker nasofaring (KNF) merupakan keganasan penyakit  pada  kepala  dan  leher  yang  terletak  di  nasofaring.  Faktor  risiko  kanker nasofaring  diantaranya  adalah  riwayat  merokok,  jenis  kelamin,  faktor  nutrisi,  faktor lingkungan, penggunaan alkohol, dan faktor genetik merupakan. Selain itu, infeksi virus, seperti  virus  Epstein-Barr,  dapat  menyebabkan  kanker  nasofaring.  Salah  satu  cara penggobatan  kanker  nasofaring  adalah  dengan  radioterapi.  Pada  penelitian  ini  dibentuk model  matematika  perkembangan  sel  kanker  nasofaring  dalam  sistem  persamaan diferensial biasa dengan empat variabel yang menggambarkan interaksi anatara sel laten, sel terinfeksi, sel Karsinoma invansif, dan radiasi.  Selanjutnya dilakukan a nalisis model  matematika  yang  meliputi  eksistensi  dan  kestabilan  lokal  titik  ekuilibrium.  Dari analisis  kestabilan    diketahui  parameter  penting  yang  mempengaruhi  kondisi  penyebab kanker  dan  kondisi  bebas  kanker  nasofaring.  Simulasi  numerik  dilakukan  untuk memverifikasi hasil analisis yang telah diperoleh.
Kata kunci : Kanker nasofaring, model matematika, kestabilan titik ekuilibrium, simulasi.

## 1. PENDAHULUAN
Kanker  nasofaring  adalah  kanker  ganas  di  kepala  dan  leher.  Sampai  saat ini penyebab pasti kanker nasofaring masih belum diketahui secara pasti. Namun, riwayat  merokok,  jenis  kelamin,  faktor  nutrisi,  faktor  lingkungan,  penggunaan alkohol, dan faktor genetik merupakan faktor risiko kanker nasofaring. Selain itu, infeksi  virus,  seperti  virus  Epstein-Barr,  dapat  menyebabkan  kanker  nasofaring (Kuswandi dkk, 2020; Bruce dkk, 2015; Vito dkk, 2016). Dengan kata lain, EBV adalah  salah  satu  penyebab  perkembangan  kanker  nasofaring.  Selain  karena infeksi  virus  EBV,  kelainan  pada  sel  epitel  nasofaring  juga  diakibatkan  oleh perubahan  genetik  sehingga  sel  epitel  nasofaring  berubah  menjadi  ganas.  Infeksi ini  menimbulkan  gejala  berupa  benjolan  pada  tenggorokan,  penglihatan  kabur, hingga  sulit  untuk  membuka  mulut.  Karsinoma  nasofaring  yang  paling  banyak dijumpai  adalah  karsinoma  nondiferensiasi  dengan  mayoritasu  usia  45  tahun  ke atas dan stadium yang paling umum adalah stadium 2 – 4 (Suta, dkk, 2019).
Standar  pengobatan  untuk  KNF  adalah  kombinasi  radioterapi  dan kemoterapi  (Suryoseto,  2021).  Radioterapi  masih  menjadi  pilihan  utama  dalam pengobatan  KNF  (Sigarlaki,  dkk,  2019).  Jenis  pengobatan  radioterapi  dilakukan menggunakan  sinar  radio  aktif  dengan  melakukan  penyinaran  pada  daerah  yang terdapat  sel-sel  kanker  nasofaring.  Pengobatan  ini  radioterapi  diberikan  untuk pasien  dengan  stadium  1,  sedangkan  untuk  stadium  3  raditerapi  dikombinasikan dengan kemoterapi (Suta, dkk, 2019). Pada bidang matematika biologi, fenomena kanker  terutama  kanker  nasofaring  dan  radiasi  kanker  dapat  dikontruksikan menjadi suatu model matematika.
Model  matematika  pengobatan  kanker  nasofaring  sangat  penting  dalam bidang  matematika  kedokteran.  Pada  penelitian  sebelumnya,  model  matematika kanker nasofaring dalam bentuk sistem persamaan diferensial biasa telah dibahas di  (Sugiyanto  dkk  2014,  2016,  2018)  dan  (Sugiyanto  &  Ndii,  2019).    Model- model tersebut menjelaskan tentang pemodelan kanker nasofaring dalam lingkup perkembangan nasofaring dalam tubuh penderitanya, dari sel-sel nasofaring yang normal hingga menjadi sel kanker serta interaksi sel kanker dengan virus. Namun demikian, model-model tersebut tidak secara spesifik menjelaskan perkembangan
sel  kanker  dengan  adanya  intervensi  radioterapi.  Sedangkan  pemodelan  kanker secaa umum yang melibatkan radiasi dibahas dalam (Manley, 2014, Ninggrum & Fuad,  2017).  Pada  penelitian  ini  disusun  dan  dianalisis  model  matematika pengobatan  KNF  dengan  radioterapi.  Model  yang  disusun  berbentuk  sistem persamaan  diferensial  yang  menggambarkan  perkembangan  penyebaran  kanker nasofaring  yang  diawali  dari  populasi  sel  laten.    Selanjutnya  dilakukan  analisis dan simulasi model untuk menentukan kondisi-kondisi yang menyebabkan kanker nasofaring dan pengaruh radiaoterapi pada kanker nasofaring.

## 2. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 2.1 Model Matematika
Pada  bagian  ini  disusun  model  matematika  yang  mengambarkan perkembangan  kanker  nasofaring  mulai  dari  sel  sehat  terluka  sehingga  menjadi karsinoma invensif, serta interaksinya dengan obat terapi radiasi atau radioterapi. Untuk  maksud  tersebut,  populasi  dibagi  menjadi  sel  laten
,  sel  terinfeksi , sel karsinoma invasif , dan obat radioterapi . Skema perkembangan kanker nasofaring dengan radioterapi  dapat  disajikan dalam  diagram kompartemen pada Gambar 1 berikut.
Gambar 1. Skema perkembangan sel nasofaring.
Berdasarkan  Gambar  1  dan  asumsi-asumsi,  maka  model  dapat  disajikan dalam sistem persamaan diferensial nonlinear sebagai berikut:
dengan  kondisi  awal
dan  parameter  nonnegatif, diberikan pada Tabel 1.
Pada sistem  (1), jumlah populasi laten sel (L) akan bertambah mengikuti model logistik dengan laju pertumbuhan sebesar dan carrying capacity sebesar dan juga berkurang karena kematian alami dengan laju kematian . Sedangkan sel  laten  berkurang  karena  kematian  alami  serta    pemberian  obat  radioterapi dengan laju pemberian obat . Sel  laten dapat  bertambah karena  adanya infeksi virus EBVdengan laju . Sedangkan jumlah sel terinfeksi dapat berkurang karena adanya interaksi obat radioterapi , dan karena kematian secara alami. Sementara itu  di  dalam  sel  yang  terinfeksi,  virus  EBV  akan  berkembang  biak  sehingga  sel terinfeksi  berubah  menjadi  akan  menjadi  karsinoma  invasif,  dengan  laju pertumbuhan k. Sel karsinoma invasif berkurang karena kematian secara alami.
Sedangkan jumlah konsentrasi obat radioterapi (T) akan bertambah karena adanya  pemberian  radioterapi  sebesar
Jumlah  konsentrasi  obat  radioterapi akan  mengalami  penurunan  sebanding  dengan  konsentrasinya  sebesar Selanjutnya  dalam  pembahsan  ini  hanya  diperhatikan  untuk  kasus konstan,
.
Tabel 1 . Parameter yng digunakan Parameter   Keterangan
Laju pertumbuhan sel laten Laju pertumbuhan sel terinfeksi
Laju pertumbuhan sel karsinoma invasif
Laju kematian alami
Laju kematian sel laten karena radioterapi Laju kematian sel terifensi karena radioterapi
Carrying capacity
Dosis pengobatan radioterapai Laju penurunan radioterapi

## 2.2 Eksistensi dan kestabilan titik ekuilibrium
Model sistem (1) memiliki dua titik ekuilibrium, yaitu :
1. Titik  ekuilibrium  bebas  kanker  nasofaring
.  Secara  biologis,
kondisi  ini  menunjukkan  bahwa  sel  laten,  sel  terinfeksi,  dan  sel  karsinoma invasif tidak terdapat pada tubuh pasien.
2. Titik ekuilibrium endemik kanker nasofaring ( ) Titik
ekuilibrium  ini  menunjukkan  suatu  keadaan  terdapat  kanker  nasofaring. Dalam  hal  ini  meskipun  telah  diberi  radioterapi,  sel  laten  dan  sel  terinfeksi masih terdapat pada tubuh pasien. Titik ekuilibrium eksis jika yang  secara  biologi,  keadaan  kanker  nasofaring  dapat  terjadi ketika  laju  pertumbuhan  sel  laten  lebih  besar  dari  pada  laju  penurunannya akibat radioterapi.
Selanjutnya dilakukan analisis kestabilan titik ekuilibrium dengan memperhatikan  bagian  real  dari  nilai  eigen  matriks  Jacobian  dari  sistem    (1)  di  titik ekuilibrium. Matrik jacobian dari sistem (1) adalah sebagai berikut :
[
]
Kestabilan titik ekuilibrium bebas kanker nasofaring dinyatakan dalam teorema berikut.
Teorema  1. Titik  ekuilibrium  bebas  kanker  nasofaring stabil  asimtotik  lokal
jika dan tidak stabil jika
Bukti :
Jacobian  matriks dari sistem (1) di titik adalah
[ ] yang memiliki persamaan karakteristik dengan sehingga diperoleh nilai eigen
Dengan  demikia
.  Sedangkan
jika Dengan  kata  lain  titik  ekuilibrium stabil  asimtotik  lokal  jika  jika . Karena tidak eksis jika , hasil ini menunjukkan bahwa stabil asimtotik global jika .
Secara medis jika sel laten dan sel infeksi pada titik ekuilibrium maka kondisi  ini  pasien  akan  pada  titik  kesembuhan  atau  bebas  kanker  nasofaring. Selanjutnya  kestabilan  titik  ekuilibrium  kanker  nasofaring  dinyatakan  dalam teorema berikut.
Teorema  2. Titik  ekuilibrium  kanker  nasofaring stabil  asimtotik  lokal  jika
Bukti : Jacobian matrik dari Sistem (1) di titik ( ) adalah [ ] yang memiliki persamaan karakteristiknya berbentuk dengan
Nilai eigennya adalah , , , dan Jelas  bahwa .  Sedangkan  untuk jika
,  sehingga  titik  ekuilibrium stabil  asimtotik  lokal  jika
. Secara medis jika sel laten dan sel infeksi pada titik ekuilibrium maka kondisi ini pasien masih terdapat infeksi kanker nasofaring.

## 2.3 Simulasi Numerik
Pada bagian ini diberikan simulasi numerik dari model matematika dengan menggunakan nilai-nilai parameter pada (4).
(4) Menggunakan nilai parameter (4) diperoleh ,
sehingga tidak  eksis  dan  diperoleh  titik  ekuilibrium  bebas  kanker
yang  stabil  asimtotik.  Solusi  sistem  (1)  terhadap  waktu  diberikan
pada  Gambar  2.  Sedangkan  Gambar  3  menunjukkan  bahwa  semua  trayektori dengan  niali  awal  berbeda  konvergen  ke ,  yang  menunjukkan  sel  laten,  sel terinfeksi, dan karsinoma invasif tidak terdapat dalam tubuh. Hal ini berarti bahwa dengan  pemberian  dosis  radioterapi,  kanker  nasofaring  akan  hilang  dari  tubuh. Dengan kata lain, secara medis pasien dengan kondisi ini dikatakan sembuh atau bebas penyakit KNF.
Gambar 2 . Solusi terhadap waktu dari sistem (1)
Gambar 3 . Semua trayektori konvergen ke
Gambar 4 . Solusi terhadap waktu dari sitem (1).
Gambar 5 . Trayektori dari nilai awal berbeda akan konvergen ke Grafik . Selanjutnya  jika  laju  pertumbuhan  sel  laten  naik  menjadi ,  maka ,  sehingga tidak  stabil  dan  diperoleh  titik ekuilibrium  bebas  kanker yang  stabil
asimtotik.    Gambar  4  menunjukkan  solusi  sistem  (1)  terhadap  waktu,  sedangkan pada Gambar 5 terlihat bahwa bahwa semua trayektori dengan nilai awal berbeda konvergen  ke ,  yang  menunjukkan  sel  laten,  sel  terinfeksi,  dan  karsinoma invasif masih terdapat dalam tubuh.  Tampak bahwa jumlah sel laten mengalami kenaikan yang diikuti oleh kenaikan dari sel terinfeksi dan karsinoma invasif. Hal ini berarti bahwa dengan pemberian dosis radioterapi  belum sepenuhnya  mampu menghilangkan  kanker  nasofaring  dari  tubuh.  Dengan  kata  lain,  secara  medis pasien  masih  terdapat  penyakit  KNF.  Hal  ini  menjelaskan  bahwa  pemberian
radioterapi belum efektif untuk mengendalikam laju pertumbuhan sel laten dan sel terinfeksi.
Gambar  6  menunjukkan  bahwa  populasi  sel  laten,  sel  terinfeksi,  sel karsinoma invasif, dan obat radioterapi berosilasi disekitar titik ekuilibrium.
(a) (b)
(c)                                                               (d)
Gambar 6 .  Populasi berosilasi di sekitar titik : (a) sel laten, (b) sel terinfeksi, (c) sel karsinoma invasive, (d) Obat radioterapi
Gambar  6  menunjukkan  bahwa  trayektori  berosilasi  di  sekitar  titik ekuilibrium  kanker  nasofaring.  Kondisi  ini  mengindikasikan  kondisi  kesehatan pasien yang tidak stabil sehingga memerlukan penanganan lebih lanjut.
Gambar 7 . Jumlah sel dengan variasi dosis radioterapi .
Berikutnya  dilihat  pengaruh  perubahan  dosis  radiasi  terhadap  kondisi kanker nasofaring. Gambar 7 menunjukkan populasi sel untuk nilai
, dan Semakin besar dosis radioterapi yang diberikan, maka jumlah sel laten, sel terinfeksi, dan sel karsinoma invasif semakin sedikit.  Jika nilai K lebih besar  lagi,  secara  matematis  akan  diperoleh  populasi  sel-sel  nasofaring  yang semakin  kecil  menuju  kepunahan.  Namun  demikian  dosis  yang  diberikan  untuk terapi  radioasi  ini  tidak  lebih  dari  2  Gy  per  hari  (Khatamsi  dkk,  2019).  Dengan demikian  kombinasi  dengan  terapi  lain  menjadi  alternatif  pengobatan  jika radioterapi tidak berhasil menghilangkan kanker nasofaring.

## 3. KESIMPULAN
Pada  artikel  ini  disusun  model  matematika  kanker  nasofaring  dengan radioterapi  yang  berbentuk  sistem  persamaan  diferensial  biasa  dengan  empat variabel  dan  sembilan  parameter.  Dari  model  tersebut  diperoleh  dua  titik
ekuilibrium  yaitu  titik  ekuilibrium  bebas  penyakit  dan  titik  ekuilibrium  endemik kanker  nasofaring.  Laju  pertumbuhan  sel  laten ,  sangat  berpengaruh  terhadap kondisi  keberlangsungan  kanker  nasofaring.  Selanjutnya  pengaruh  pemberian dosis  radioterapi,  yang  menunjukkan  semakin  besar  dosis  radioterapi  maka semakin  cepat  kesembuhan  yang  tercapai.  Dosis  maksimal  radioterapi  dapat dikobinasikan  dengan  jenis  terapi  lainnya,  seperti  kemoterapi  sehingga kesempatan sembuh bagi penderita kanker nasofaring ini lebih mungkin tercapai. Penelitian  selanjutnya  perlu  dipelajari  perkembangan  kanker  nasofaring  dengan pengobatan yang mungkin dilakukan.

## DAFTAR PUSTAKA
Kuswandi,  A.,  Kuswandi,  N.  A.,  Kasim,  M.,  Tan’im,  Wulandari,  M.,
Karakteristik Histopatologi dan Stadium Klinis Kanker Nasofaring , Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada, 11 (1) (2020),  243 – 251.
Suryoseto, R., Radiotherapy with Neoadjuvant Chemotherapy on Nasopharyngeal Carcinoma ( NPC ) Advanced Stage , International Journal of Nasopharyngeal Carcinoma (IJNPC), 3 (1) (2021), 20 – 24.
Sigarlaki, E.D., Imanto, M., Cania, E., Tatalaksana Radioterapi pada Karsinoma Nasofaring, Medula, 8 (2) (2019), 23 – 26.
Suta,  P.D.D.,  Saputra,  K.A.D.,  Sutanegara,  S.W.D., Profil  Penderita  Kanker Nasofaring  di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Sanglah  Denpasar  Periode Januari – Desember Tahun 2014, E-Jurnal Medika , 8 (2) ( 2019).
Bruce, J. P., Yip,  K., Bratman,  S. V., Ito,  E.,  Liu, F-F, Nasopharyngeal  Cancer: Molecular  landscape , Journal  of Clinical  Oncoligy, by  American  Society of Clinical Oncology, (2015)
Sugiyanto,  Adi-Kusumo,  F.,  Aryanti,  L.,  dan  Hardianti,  M.  S., Mathematical modeling  of  nasopharynx  carcinoma  on  cell  level, Proceedings  : American  Institute of Physics, 1587 (2014), 88-91.
Lo, K. W, Chung, G.T., dan To, K.F, Deciphering the molecular genetic basis of NPC through molecular, cytogenetic, and epigenetic approaches , Seminar in Cancer Biology, 22 (2012), 79-86.
Manley, O., A Mathematical Model of Cancer Networks with Radiation  Therapy ,
Journal of Young  Investigators, 27 (6) (2014).
Ningrum, N.R.S., Fuad, Y., Stabilitas Sistem Dinamik Pertumbuhan  Sel Kanker dengan Terapi Radiasi , MATHunesa : Jurnal Ilmiah Matematika , 3 (6) (2017).
Sugiyanto,  Adi-Kusumo,  F.,  Aryanti,  L.,  Hardianti,  M.  S., A  Stability Mathematical  Model  of  Nasopharyngeal  Carcinoma  on  Cellular  Level , Biology, Medicine, Natual Product Chemistry, 5 (2) (2016), 61-64.
Sugiyanto,  Adi-Kusumo,  F.,  Aryanti,  L.,  Hardianti,  M.  S., Link  of Nasopharyngeal  Carcinoma  and  Epstein  Barr  Virus , Biology,  Medicine, Natural Product Chemistry, 7 (2) (2018), 51-55.
Sugiyanto,  Ndii,  M.  Z., Mathematical  Modeling  with  T  Cell  in  Nasofarigeal Carcinoma , Kaunia, 15 (2) (2019), 43-47.
Khatamsi,  H.  A.,  Indrati,  R.,  Murniati,  E., Tata  Laksana  Radioterapi Monoisocentric  Pada  Kasus  Karsinoma  Nasofaring  di  Unit  Radioterapi Instalasi Radiologi RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta , JImeD, 4( 1) (2018).