## OPTIMASI FORMULA FLOATING TABLET FAMOTIDIN DENGAN KOMBINASI POLIMER HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA K100M DAN ETIL SELULOSA

## OPTIMIZATION OF FAMOTIDINE FLOATING TABLET FORMULA WITH COMBINATION OF HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE K100M AND ETHYL CELLULOSE POLYMER
Veronica Vita Adyanti, Angi Nadya Bestari, T. N. Saifullah Sulaiman,
Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada

## ABSTRAK
Famotidin merupakan obat tukak lambung yang memiliki bioavailabilitas rendah dan  waktu  paruh  singkat,  sehingga  diperlukan  sediaan  yang  mampu  mempertahankan keberadaannya  di  lambung  untuk  meningkatkan  efikasinya  menghambat  reseptor  H-2. Sediaan floating tablet dapat menjadi alternatif karena dapat meningkatkan waktu tinggal obat  di  dalam  lambung.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengidentifikasi  pengaruh kombinasi  polimer  HPMC  K100M  dan  etil  selulosa  terhadap  sifat  fisik floating  tablet famotidin  serta  mendapatkan  perbandingan  optimum  kedua  polimer.  Formula  dibuat berdasarkan  metode simplex  lattice  design menggunakan software  Design  Expert ® 10. Formula optimum didapatkan dengan menganalisis parameter  yang dipengaruhi secara signifikan  oleh  perbedaan  konsentrasi  polimer  dengan  optimasi numerical dan diverifikasi  menggunakan software IBM  SPSS Statistics 19 metode one  sample  t-test . Peningkatan  kadar  HPMC  K100M  memberikan  pengaruh  signifikan  pada  peningkatan kecepatan penyerapan medium oleh granul dan swelling index , penurunan laju disolusi, serta  mempercepat floating  lag  time .  Peningkatan  kadar  etil  selulosa  memberikan pengaruh signifikan pada peningkatan kecepatan alir granul,  kekerasan tablet,  dan laju pelepasan obat, serta penurunan indeks tap granul dan kerapuhan tablet. Interaksi kedua polimer  tersebut  dapat  meningkatkan swelling  index dan  menurunkan  laju  disolusi. Kombinasi  HMPC  K100M  dengan  konsentrasi  18,53%  b/b  dan  etil  selulosa  dengan konsentrasi  16,47%  b/b  dapat  memberikan  sifat  fisik floating  tablet famotidin  yang optimum.
Kata kunci: famotidin, HPMC K100M, etil selulosa (EC), floating tablet .

## ABSTRACT
Famotidine is  a gastric  ulcer drug, which has a  low bioavailability and a short half-life, therefore the dosage form that can maintain its existence in gastric is necessary to  maximize  its  efficacy  inhibiting  H-2  receptor.  Floating  tablet  can  be  an  alternative because it can increase drug residence time in the gastric. This study aims to identify the combination  effect  of  HPMC  K100M  and  ethyl  cellulose  towards  the  physical characteristic of famotidine floating tablet and get an optimum ratio of both polymers. The formulas are made based on simplex lattice design method by using Design Expert ® 10  software.  Optimum  formula  is  obtained  by  analyzing  the  parameters,  which  are significantly  influenced  by  the  difference  of  polymer  concentration  with  numerical optimization  and  verified  by  IBM  SPSS  Statistics  19  software  with  one  sample  t-test method.  Increased  level  of  HPMC  K100M  gives  a  significant  effect  on  increasing  the medium absorption rate by granules and swelling index, decreasing dissolution rate, and accelerating floating lag time. Increased level of ethyl cellulose gives a significant effect on increasing flow rate of granules, tablet hardness, and drug release rate, decreased tap index  of  granules  and  tablet  friability.  The  interaction  of  both  polymers  can  improve swelling index and reduce the dissolution rate. The combination of HPMC K100M with 18,53%  w/w  concentration  and  ethyl  cellulose  with  16,47%  w/w  concentration  can provide the optimum physical characteristic of famotidine floating tablet. Key words: famotidine, HPMC K100M, ethyl cellulose (EC), floating tablet.

## PENDAHULUAN
Famotidin  merupakan  antagonis reseptor  histamin-2  (H-2)  yang  banyak diresepkan untuk penyakit tukak lambung, ulkus  duodenum,  dan Gastroesophageal Reflux Disease . Dosis terapetik famotidin adalah  40  mg  per  hari.  Famotidin memiliki kelemahan yaitu bioavailabilitas rendah (40-45%) dan waktu paruh pendek (2,5-4 jam). Famotidin memiliki kelarutan yang baik tetapi permeabilitasnya rendah, maka  diperlukan  sistem  penghantaran obat  yang  mampu  mempertahankan keberadaannya  di  dalam  lambung  untuk meningkatkan  efikasinya  menghambat reseptor H-2, salah satunya adalah sistem floating .  Sistem floating merupakan sistem  pengantaran  obat  yang  didesain untuk  dapat  mengapung  dan  tinggal  di lambung selama beberapa waktu (Garg & Gupta, 2008).
HPMC merupakan polimer hidrofilik  yang  banyak  digunakan  dalam pembuatan floating  tablet karena  dapat mengembang  dengan  baik  dan  dapat memperpanjang  durasi  pelepasan  obat. Pada  penggunaan  matriks  hidrofilik, pelepasan obat terjadi dengan terbentuknya  gel,  matriks  mengembang, kemudian  obat  larut  (Wilson,  2011). HPMC K100M sangat cepat mengembang ketika  kontak  dengan  cairan,  sehingga perangkap  gas  CO 2 terbentuk  dengan cepat dan tablet segera mengapung setelah masuk  ke  dalam  lambung.  Dengan  kata lain,  peningkatan  konsentrasi  HPMC K100M  dapat  meningkatkan swelling index dan mempercepat floating lag time .
Etil  selulosa  termasuk  matriks hidrofobik,  sehingga  pelepasan  obat
terjadi  dengan  penetrasi  cairan  ke  dalam pori-pori  matriks  sehingga  terjadi  difusi dan disolusi obat. Etil selulosa mempunyai kemampuan membentuk lapisan  film  yang  akan  melapisi  granul, menjadikan bentuk granul lebih beraturan sehingga dapat memperbaiki sifat alirnya, serta membentuk tablet yang keras dengan kerapuhan  yang  rendah  (Dahl,  2009). Meningkatnya  konsentrasi  etil  selulosa akan  memperbaiki  sifat  alir  granul, menurunkan kerapuhan, serta meningkatkan kekerasan tablet (Goswami dkk., 2014).
Kombinasi  polimer  hidrofilik  dan hidrofobik dapat menghasilkan pelepasan obat  yang  optimum.  Polimer  hidrofilik seperti  HPMC  akan  memberikan  ruang bagi  gas  CO 2 yang  terbentuk  dari  reaksi komponen effervescent dengan  cairan lambung,  kemudian  polimer  hidrofobik seperti  etil  selulosa  akan  melapisi gelembung gas tersebut sehingga terperangkap  di  dalam  tablet  (Shah  dkk., 2009).  Adanya  gas  yang  terperangkap  di dalam  tablet  membuat  tablet  dapat megapung di dalam lambung. Oleh karena itu, pada penelitian ini dilakukan optimasi formula floating  tablet famotidin  dengan kombinasi  polimer  HPMC  K100M  dan etil  selulosa  yang  bertujuan  untuk mengetahui  pengaruh  kombinasi  kedua polimer terhadap sifat fisik floating tablet famotidin serta memperoleh perbandingan optimum kedua polimer tersebut.

## METODE PENELITIAN
Bahan
Bahan  yang  digunakan  adalah famotidin (kualitas farmasetis, PT. Sanbe Farma), HPMC K100M (kualitas
farmasetis,  PT.  Kalbe  Farma  Tbk.),  etil selulosa (kualitas farmasetis, PT. Phapros
Tbk.),  asam  sitrat  anhidrat  (kualitas farmasetis, Weifang Ensign Industry Co., Ltd.), natrium bikarbonat (kualitas
farmasetis, PT. Brataco), Avicel PH 102 ® (kualitas farmasetis, PT. Brataco), magnesium  stearat  (kualitas  farmasetis, PT. Brataco), akuades, dan HCl.

## Alat
Alat  yang  digunakan  adalah  neraca analitik  (Mettler  Toledo  AB  204-S,
OHAUS), cube mixer (Erweka®,
Jerman), fluid  bed  dryer ,  mesin  tablet single  punch (Korch  tipe  PE  246  SRC, Jerman), alat uji sifat alir (Erweka® GT), tapping  device (Erweka®  SVM  22),  alat uji  daya  serap,  Stokes  Mosanto tablet hardness tester , Erweka friabilator abrasive  tester (Erweka  tipe  T.A.P., Jerman),  alat  uji  disolusi  tipe  2  (Erweka tipe  D-63150  Jerman),  spektrofotometer UV/ Vis (Hitachi  U  2810), ultrasonicator bath .  Peralatan  lain  seperti  gelas  Beaker, cawan  petri,  ayakan  nomor  16  dan  18, pipet volume, mikropipet, dan pro pipet.

## Jalannya Penelitian
1. Pembuatan kurva baku famotidin
Pembuatan  kurva  baku  diawali dengan  pembuatan  larutan  induk famotidin 1g/L, lalu dilakukan scanning panjang gelombang
maksimum  dengan  spektrofotometer UV pada rentang 200-400 nm.
Selanjutnya dibuat larutan famotidin dengan seri kadar 5, 10, 15, 20,  25,  dan  30  µg/mL,  kemudian dibaca  absorbansinya  pada  panjang gelombang maksimum yang diperoleh dan dibuat kurva regresi linier.
2. Verifikasi metode analisis Verifikasi metode analisis dilakukan  dengan  menghitung  presisi dan akurasi yang dihitung berdasarkan absorbansi  larutan  sampel  5,  15,  dan 30  µg/mL,  serta Limit  of  Detection (LOD)  dan Limit  of  Quantification (LOQ)  yang  dihitung  berdasarkan absorbansi HCl 0,1 N dengan blangko akuades  pada  panjang  gelombang maksimum famotidin.
3. Formula floating tablet famotidin Formula floating tablet famotidin  diperoleh  melalui software Design  Expert ® 10  dengan  metode Mixture  Simplex  Lattice  Design . Konsentrasi  HPMC  K100M  dan  etil selulosa  divariasikan  pada  rentang 37,5-75,0  mg  dan  12,5-50,0  mg. Tablet dibuat sebanyak 200 pada tiap run dengan  bobot  tablet  250  mg. Formula floating  tablet famotidin yang  dibuat  pada  penelitian  ini ditunjukkan melalui Tabel I.
4. Pembuatan floating tablet famotidin
Floating tablet famotidin dibuat dengan  metode  granulasi  basah. Famotidin,  HPMC  K100M,  etil selulosa,  natrium  bikarbonat,  dan sebagian  Avicel  PH  102 ® dicampur dengan cube  mixer selama  10  menit,
kemudian dibuat granul basah dengan musilago  amili  10%,  lalu  diayak dengan ayakan nomor 16, dikeringkan dengan fluid  bed  dryer selama  20 menit, lalu diayak lagi dengan ayakan nomor  18.  Asam  sitrat,  Avicel  PH 102 ® ,  magnesium  stearat  dicampur dengan cube  mixer ,  dimasukkan granul  kering  dan  dicampur  lagi selama 10 menit, lalu dikempa.
5. Pengujian daya serap dan sifat alir granul
a. Uji daya serap
Alat uji daya serap dihubungkan  dengan  neraca  yang di atasnya terdapat vial berisi HCl 0,1  N.  Posisi  vial  bersentuhan dengan kapiler yang disambung ke tempat  granul.  Granul  diletakkan sebanyak  100,0  mg  di  atas permukaan tabung alat uji.
Berkurangnya HCl 0,1 N pada vial menunjukkan  jumlah  HCl  0,1  N yang  diserap  granul.  Pengamatan dilakukan  hingga  menit  ke-15 (Kartikasari dkk., 2015).
b. Sifat alir
1). Kecepatan alir
Granul  sebanyak  50,0 gram dituang ke dalam corong, kemudian penutup corong bagian  bawah  dibuka  dengan menekan  tombol start .  Waktu yang  diperlukan  oleh  granul untuk  keluar  dari  corong dicatat  sebagai  waktu  alir (Akbar dkk., 2012).
2). Pengetapan
Granul  sebanyak  100,0 mL  dimasukkan  ke  dalam gelas  ukur  dipasangkan  pada alat, dan dilakukan pengetapan selama  4  menit  atau  100 ketukan,  lalu  dicatat  volume akhir (Akbar dkk., 2012).
6. Pengujian sifat fisik tablet
a. Keragaman bobot Ditimbang seksama 10 tablet
satu per satu, lalu dihitung jumlah zat  aktif  dalam  tiap  tablet,
dinyatakan  dalam  persen  jumlah yang  tertera  pada  etiket,  lalu dihitung nilai penerimaan (Departemen Kesehatan, 2014).
b. Kekerasan
Uji kekerasan dilakukan pada 10 tablet satu per satu dengan hardness tester . Angka pada skala alat menunjukkan kekerasan tablet dengan  satuan  kg  (Rashati  & Rohmah, 2016).
c. Kerapuhan
Sepuluh tablet dibebas- debukan, ditimbang, lalu dimasukkan  ke  dalam friability tester dan  diputar  selama  4  menit dengan kecepatan 25 rpm. Setelah itu  tablet  dikeuarkan,  dibebas- debukan  lagi,  lalu  ditimbang (Kartikasari dkk., 2015).
d. Floating lag time dan total floating time
Tablet dimasukkan ke dalam gelas  Beaker  100  mL  yang  berisi HCl  0,1  N.  Waktu  hingga  tablet mengapung setinggi sepertiga gelas  Beaker  dicatat  sebagai floating  lag  time .  Waktu  sejak
tablet mengapung hingga kembali tenggelam  dicatat  sebagai  total floating time (Narang, 2010).
e. Swelling index
Satu  tablet  dimasukkan  ke dalam  cawan  petri  berisi  HCl  0,1 N. Setiap jam hingga 8 jam, tablet diambil dari media dan ditimbang (Bhupendra dkk., 2014).
f. Uji disolusi Uji  disolusi  menggunakan alat  uji  disolusi  tipe  2  ( paddle apparatus ) pada kecepatan 50 rpm dengan  medium  disolusi  900  mL HCl  0,1  N.  Tablet  dibiarkan tenggelam dan ditambahkan kawat penahan  untuk  mencegah  tablet mengapung  selama  uji.  Sampel diambil 5,0 mL pada menit ke 15,
30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 420, dan 480 lalu dimasukkan  5,0  mL  medium  ke dalam alat disolusi untuk mengganti  sampel  yang  telah diambil. Sampel dianalisis dengan Spektrofotometer UV pada panjang  gelombang  maksimum
(Ainurofiq & Choiri., 2013).
g. Penetapan kadar Ditimbang  20  tablet  dan
diserbukhaluskan,  lalu  ditimbang seksama  sejumlah  serbuk  setara 25,0 mg famotidin, dimasukkan ke dalam  labu  takar  50,0  mL, ditambah HCl 0,1 N sampai garis batas.  Labu  takar  dimasukkan  ke dalam ultrasonicator  bath hingga tidak ada endapan, disaring hingga habis, lalu diambil 10,0 mL filtrat, dimasukkan  ke  dalam  labu  takar
50,0 mL dan ditambah HCl 0,1 N sampai  garis  batas.  Diambil  3,5 mL larutan, dimasukkan ke dalam labu takar 25,0 mL, lalu ditambah HCL  0,1  N  sampai  garis  batas, kemudian  diukur  serapan  dengan spektrofotometer UV pada panjang  gelombang  maksimum (Dalimunthe, 2011).
7. Penentuan formula optimum Data  dianalisis  dengan software Design Expert ® 10. Ditentukan formula  optimum  dengan  optimasi numeric hingga  diperoleh  satu  titik dengan nilai desirability tertinggi.
8. Pembuatan formula optimum
Formula optimum floating tablet famotidin  dibuat  dengan  cara  yang sama  dengan  pembuatan floating tablet famotidin  sebelumnya  dan direplikasi 2 kali, sehingga diperoleh 3 batch tablet.
9. Verifikasi sifat fisik formula optimum hasil prediksi
Verifikasi  dilakukan  dengan membandingkan  hasil  uji  sifat  fisik formula optimum dengan hasil prediksi program menggunakan SPSS.
Metode  analisis  yang  digunakan adalah one sample T-test .

## HASIL DAN PEMBAHASAN Kurva Baku Famotidin
Pembuatan  kurva  baku  diawali dengan scanning panjang  gelombang maksimum  dengan  spektrofotometer  UV pada  rentang  200-400  nm  dan diperoleh panjang gelombang maksimum famotidin dalam HCl 0,1 N adalah 264,5 nm. Grafik
kurva baku famotidin ditunjukkan melalui Gambar  1  dan  persamaan  regresi  linier hubungan antara konsentrasi dan absorbasi ditunjukkan melalui persamaan 1.  Nilai  koefisien  korelasi  (r)  pada persamaan  yang  diperoleh  adalah  0,997 sehingga korelasi antara analit dan respon dikatakan baik karena > 0,99.
𝑦 = 0,03𝑥 + 0,01 (1)

## Verifikasi Metode Analisis
1. Akurasi Akurasi  adalah  kedekatan  hasil pengujian  dengan  nilai  sebenarnya.
Akurasi metode analisis dilihat melalui  persen  perolehan  kembali ( recovery ).  Nilai recovery yang diperoleh  ditunjukkan  melalui  Tabel II.  Metode  analisis  dikatakan  akurat jika memiliki nilai recovery 80-110% (Gonzales & Herrador, 2007). Berdasarkan data yang diperoleh, nilai recovery memenuhi persyaratan,
sehingga metode analisis dapat dikatakan memiliki akurasi yang baik.
2. Presisi
Presisi  adalah  kedekatan  nilai antar  pengulangan  dari  berbagai proses sampling dalam  satu  seri pengukuran.  Nilai  presisi  dilihat melalui  nilai  CV,  di  mana  nilai responnya  ≤  7,3%  (Gonzales  & Herrador,  2007).  Nilai  presisi  yang diperoleh  ditunjukkan  melalui  Tabel II. Berdasarkan data tersebut, nilai CV memenuhi persyaratan, sehingga metode  analisis  yang  digunakan dikatakan bersifat teliti ( precise ).
3. LOD dan LOQ
LOD ( Limit of Detection ) adalah konsentrasi  analit  terendah  dalam sampel  yang  masih  dapat  dideteksi dengan metode analisis yang digunakan, sedangkan  LOQ ( Limit of Quantification )  adalah  konsentrasi analit  terendah  dalam  sampel  yang masih dapat ditentukan secara kuantitatif dengan akurasi  dan presisi yang  dapat  diterima  (Gandjar  & Rohman, 2007). Nilai LOD dan LOQ yang  diperoleh  ditunjukkan  melalui Tabel III. Tidak ada persyaratan untuk nilai  LOD  dan  LOQ.  Nilai  tersebut menunjukkan konsentrasi sampel terendah  yang masih dapat dianalisis, sehingga untuk pengukuran kuantitatif sebaiknya  menggunakan  konsentrasi sampel lebih besar dari nilai LOQ.

## Sifat Alir dan Daya Serap Granul
1. Sifat alir granul
a. Kecepatan alir
Kecepatan alir granul adalah banyaknya  granul  yang  dapat mengalir tiap satuan waktu. Uji ini berhubungan  dengan  keragaman bobot tablet. Hasil evaluasi kecepatan alir ditunjukkan melalui
Tabel IV.
Granul  dengan  kecepatan alir paling besar adalah granul run 3  dan  7  dengan  konsentrasi  etil selulosa  paling  besar.  Hal  ini terjadi karena etil selulosa mempunyai  kemampuan  untuk membentuk  lapisan  film  yang akan  melapisi  granul,  menjadikan bentuk granul lebih beraturan dan memperbaiki sifat alirnya.
b. Indeks tap
Indeks tap merupakan persen pengurangan volume granul setelah melalui pengetapan sebanyak  100  ketukan.  Uji  ini berkaitan dengan banyaknya udara
yang  akan  terperangkap  pada proses pengempaan. Semakin banyak  udara  yang  terperangkap
maka kekerasan tablet akan menurun. Hasil evaluasi indeks tap ditunjukkan melalui Tabel IV. Granul  dengan  indeks  tap paling  kecil  adalah  granul run 3 dan  7  dengan  konsentrasi  HPMC
K100M  paling  kecil.  Hal  ini terjadi  karena  HPMC  K100M dalam  granul  sulit  membentuk aglomerat. Semakin banyak HPMC  K100M  maka  bentuk granul  semakin  tidak  beraturan (Hayati  dkk.,  2010)  dan  akan banyak  ruang  kosong  yang  tidak ditempati  oleh  granul,  sehingga indeks tapnya semakin besar.
2. Kecepatan  penyerapan  medium oleh granul
Kecepatan  penyerapan  medium oleh  granul  merupakan  kemampuan granul  menyerap  medium  setiap satuan  waktu  dan  dinyatakan  dalam mg/menit  (Kartikasari  dkk.,  2015).
Kecepatan
penyerapan akan mempengaruhi swelling  index tablet.
Hasil  evaluasi  kecepatan  penyerapan ditunjukkan melalui Tabel IV.
Granul yang memiliki kecepatan penyerapan paling besar adalah granul run 6 dan 8 dengan konsentrasi HPMC K100M  paling  besar.  Hal  ini  terjadi
karena HPMC K100M bersifat hidrofilik dan etil selulosa hidrofobik, sehingga  semakin  besar  konsentrasi HPMC  K100M  maka  kecepatan penyerapannya semakin besar.

## Karakteristik  Fisik  Floating  Tablet Famotidin
1. Keragaman bobot
Keragaman  bobot  digunakan sebagai  indikator  awal  keseragaman zat  aktif  dalam  tablet  yang  dihitung berdasarkan  persen  kandungan  zat aktif  terhadap  klaim  dan  dinyatakan dengan nilai penerimaan (NP). Semakin  kecil  nilai  NP,  maka  bobot tablet  semakin  mendekati  klaim 100%.  Hasil  evaluasi  nilai  NP ditunjukkan  melalui  Tabel  V.  Semua run memenuhi persyaratan keragaman bobot karena nilai NP < 15%.
2. Kekerasan Ketahanan tablet terhadap kerusakan akibat penyimpanan, handling , dan pengiriman bergantung pada  kekerasan  tablet  (Singh  dkk., 2014).  Hasil  evaluasi  kekerasan ditunjukkan melalui Tabel V.
Tablet  dengan  kekerasan  paling besar adalah tablet run 3 dan 7 dengan konsentrasi  etil  selulosa  paling besar. Hal ini terjadi karena lapisan film yang dibentuk  oleh  etil  selulosa  dapat melindungi  granul  dari  keretakan akibat  tekanan  selama  pengempaan, sehingga kekerasan tablet akan meningkat (Dahl, 2009).
3. Kerapuhan
Kerapuhan  tablet  merupakan persen  pengurangan  bobot  yang
terjadi  setelah  tablet  mengalami  100 putaran dalam friability tester. Uji ini untuk  mengetahui  ketahanan  tablet dari abrasi karena terkikisnya permukaan selama penyimpanan, handling , dan pengiriman (Singh dkk.,
2014).  Hasil  evaluasi  kerapuhan ditunjukkan melalui Tabel V.
Tablet dengan kerapuhan paling
kecil adalah tablet run 3 dan 7 dengan konsentrasi  HPMC  K100M  paling kecil.  Hal  ini  terjadi  karena  HPMC K100M  yang  telah  dikeringkan  pada permukaan  tablet  mudah  terkikis sehingga tablet menjadi rapuh.
4. Floating  lag  time  dan  total  floating time
Waktu  sejak  tablet  dimasukkan
ke  dalam  medium  hingga  tablet mengapung setinggi sepertiga dissolution vessel disebut floating lag time ,  sedangkan  waktu  sejak  tablet mengapung  sempurna  hingga  tablet kembali  tenggelam  disebut  total floating  time (Narang,  2010).  Hasil evaluasi floating  lag  time dan  total floating  time ditunjukkan  melalui Tabel V.
Tablet  dengan floating  lag  time paling cepat adalah tablet run 6 dan 8 dengan  konsentrasi  HPMC  K100M paling  besar.  Hal  ini  terjadi  karena HPMC K100M sangat cepat mengembang  ketika  kontak  dengan cairan,  sehingga  perangkap  gas  CO 2 terbentuk  dengan  cepat  dan  tablet segera  mengapung  setelah  masuk  ke dalam  lambung.  Selama  pengamatan 24  jam  tetap  terjadi floating pada
tablet  dari  semua run ,  sehingga  total floating time untuk semua run 24 jam.
5. Swelling index
Swelling  index adalah  persen penambahan  bobot  tablet  setelah dimasukkan ke dalam medium selama waktu tertentu. Hasil evaluasi swelling index ditunjukkan melalui Tabel V. Tablet  dengan swelling  index paling besar adalah tablet run 6 dan 8 dengan  konsentrasi  HPMC  K100M paling  besar.  Hal  ini  terjadi  karena mekanisme  pelepasan  obat  dengan polimer  hidrofilik  seperti  HPMC K100M  terjadi  dengan  terbentuknya gel  dan  mengembangnya  matriks, sedangkan  polimer  hidrofobik  seperti etil  selulosa  memiliki  kemampuan mengembang yang lebih kecil. Viskositas HPMC K100M yang tinggi juga menyebabkan kemampuan mengembangnya sangat tinggi.
6. Disolusi
Disolusi menggambarkan proses terdispersinya zat aktif dalam sediaan obat ke dalam suatu medium dan dapat memberikan gambaran pelepasan obat secara in-vitro .  Uji  disolusi  untuk sediaan  lepas  lambat  menggunakan  3 titik  waktu  uji  yang  dipilih  untuk mengkarakterisasi  profil  pelepasan obat secara in vitro. Titik waktu awal, biasanya  1-2  jam,  menunjukkan adanya  kemungkinan  dosis  terbuang. Titik  waktu  tengah  menunjukkan profil  pelepasan  bentuk  sediaan in vitro dan titik waktu akhir menunjukkan  pelepasan  obat  secara keseluruhan  (Departemen  Kesehatan,
2014).  Hasil  uji  disolusi  tablet  lepas
lambat memenuhi persyaratan apabila L 120 20-50%,  L 240 45-75%,  dan  L 480 >75%,  di  mana  L  adalah  jumlah  zat aktif  terdisolusi  pada  waktu  t  (Akbar dkk., 2012).
Pada  penelitian  ini,  uji  disolusi dilakukan dengan alat uji disolusi tipe
2  ( paddle  apparatus )  selama  8  jam.
Profil disolusi floating tablet famotidin  disajikan  pada  Gambar  2 dan  hasil  evaluasi  uji  disolusi ditunjukkan melalui Tabel V.
Famotidin terdisolusi pada menit ke-120  (L 120 )  pada run 3  dan  7  lebih dari  50%.  Hal  ini  terjadi  karena adanya burst  release , yaitu  sejumlah besar  obat  terdisolusi  terlalu  cepat  di menit-menit  awal.  Hal  ini  terjadi karena etil selulosa dapat memberikan ruang  bagi  medium  untuk  masuk  ke dalam  tablet.  Akibatnya,  ikatan  pada permukaan  tablet  menjadi  renggang dan  terjadi  erosi.  Zat  aktif  pada permukaan  tablet  yang  terkikis  akan segera  terdisolusi  dan  menyebabkan konsentrasi  zat  aktif  dalam  medium tinggi.  L 120 pada run 3  dan  7  tidak memenuhi persyaratan.
Jumlah  famotidin  terdisolusi pada  menit  ke-240  (L 240 )  telah memenuhi  persyaratan  pada  semua run ,  sedangkan  famotidin  terdisolusi pada menit ke-480 (L 480 ) untuk run 2,
4,  5,  6,  dan  8  tidak  memenuhi persyaratan  karena  kurang  dari  75%. Hal  ini  terjadi  karena run tersebut memiliki  konsentrasi  HPMC  K100M yang  tinggi  dan  viskositas  HPMC K100M  yang  besar  menyebabkan besarnya  tahanan  dari  lapisan  gel
terhidrasi  yang  harus  dilewati  oleh famotidin untuk terlepas dari tablet ke dalam medium. 7. Penetapan kadar
Penetapan kadar dilakukan untuk  memenuhi  persyaratan  tablet famotidin  menurut  Farmakope,  yaitu mengandung  famotidin  tidak  kurang dari  90%  dan  tidak  lebih  dari  110% dari  jumlah  yang  tertera  pada  etiket. Hasil evaluasi nilai kadar ditunjukkan melalui  Tabel  V.  Berdasarkan  data yang diperoleh, semua run memenuhi persyaratan karena mengandung tidak kurang  dari  90%  dan  tidak  lebih  dari 110% famotidin.

## Formula  Optimum  Floating  Tablet Famotidin
Penentuan formula optimum floating tablet famotidin dilakukan menggunakan software  Design  Expert ® 10 tipe numerical dengan metode simplex lattice  design .  Respon  yang  digunakan adalah  respon  yang  dipengaruhi  secara signifikan  oleh  variasi  komposisi  HPMC K100M  dan  etil  selulosa.  Formula optimum  ditentukan  berdasarkan goal , batas  atas,  batas  bawah,  dan importance masing-masing respon. Kriteria parameter penentuan  formula  optimum floating tablet famotidin  ditunjukkan  melalui Tabel VI.
Pada  optimasi numerical , formula optimum dipilih berdasarkan nilai
desirability tertinggi  menurut  program karena desirability yang  baik  memiliki nilai  mendekati  1.  Solusi  formula optimum dengan desirability 0,633 memiliki  komposisi  HPMC  K100M
18,53%  atau  46,32  mg  dari  rentang  awal 37,5-75 mg dan etil selulosa 16,47% atau 41,18 mg dari rentang awal 12,5-50 mg.

## Verifikasi Respon Formula Optimum
Verifikasi dilakukan
dengan membandingkan  nilai  prediksi  terhadap nilai  hasil  percobaan  menggunakan
software IBM SPSS Statistics 19. Metode analisis  statistik  yang  digunakan  adalah one  sample  t-test .  Perbandingan  nilai respon  prediksi  dan  hasil  percobaan ditunjukkan melalui Tabel VII.
Berdasarkan hasil
analisis, kesembilan  respon  memiliki  nilai  yang tidak  berbeda  bermakna  dengan  nilai prediksi sehingga dapat  dikatakan bahwa hasil  prediksi Design  Expert ® dapat dipercaya  dan  metode simplex  lattice design dapat  digunakan  untuk  menyusun formula  yang  dapat  menghasilkan  sifat fisik floating tablet yang optimum.
KESIMPULAN
Peningkatan  kadar  HPMC  K100M memberikan  pengaruh  signifikan  pada peningkatan kecepatan penyerapan medium  oleh  granul  dan swelling  index , mempercepat floating  lag  time ,  serta penurunan  laju  disolusi.  Peningkatan kadar etil  selulosa memberikan pengaruh signifikan  pada  peningkatan  kecepatan alir  granul,  kekerasan  tablet,  dan  laju pelepasan  obat,  serta  penurunan  indeks tap granul dan kerapuhan tablet. Interaksi kedua polimer tersebut dapat meningkatkan swelling index dan menurunkan laju disolusi.
Kombinasi  HMPC  K100M  dengan konsentrasi  18,53%  b/b  dan  etil  selulosa dengan  konsentrasi  16,47%  b/b  terhadap bobot tablet dapat memberikan sifat fisik floating  tablet famotidin  yang  optimum, meliputi  kerapuhan,  kekerasan, floating lag  time , swelling  index ,  serta  profil disolusi.
Gambar 1. Kurva Baku Famotidin 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 5 10 15 20 25 30 35 A b so rb an si Konsentrasi (µg/mL) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2
Gambar 2. Profil Disolusi Floating Tablet Famotidin
Tabel I. Formula Floating Tablet Famotidin dengan Kombinasi Polimer HPMC K100M dan Etil
Selulosa Bahan Bobot (mg) Run 1  Run 2  Run 3  Run 4  Run 5  Run 6  Run 7  Run 8 Famotidin 40 40 40 40 40 40 40 40 HPMC K100M 46,88  56,25 37,50 56,25  65,62 75,00 37,50  75,00 Etil selulosa 40,62  31,25 50,00 31,25  21,88 12,50 50,00  12,50 Asam sitrat 16,2 16,2 16,2 16,2 16,2 16,2 16,2 16,2 Natrium bikarbonat 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 21,3 Avicel PH 102 ® 72,5 72,5 72,5 72,5 72,5 72,5 72,5 72,5 Amilum 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Mg stearat 5 5 5 5 5 5 5 5 Bobot total 250 250 250 250 250 250 250 250
Tabel II. Nilai Recovery dan Koefisien Variasi Famotidin
Konsentrasi (µg/mL) Recovery (%) CV (%) 5 101,83 ± 2,85 2,80 15 101,99 ± 2,58 2,58 30 101,90 ± 2,70 2,65 Tabel III. Nilai LOD dan LOQ Absorbansi HCl 0,1 N 𝑿 ± SD LOD (µg/mL)  LOQ (µg/mL) 1 2 3 4 0,008  0,008  0,010  0,010  0,009±0,001 0,12 0,38 0,008  0,011  0,009  0,011  0,010±0,002 0,16 0,49 0,009  0,010  0,008  0,011  0,010±0,001 0,14 0,42
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 Famo ti d in T erd is o lu si ( % ) Waktu (Menit) Run 1 Run 2 Run 3 Run 4 Run 5 Run 6 Run 7 Run 8
60         120        180        240        300       360        420        480
Rerata 0,14 0,43 Tabel IV. Hasil Evaluasi Sifat Alir dan Daya Serap Granul Run Kecepatan alir (g/detik) Indeks tap (%) Kecepatan penyerapan (µg/menit) 1 28,62 ± 0,45 11,25 ± 0,50 7,65 ± 0,21 2 27,78 ± 1,25 12,75 ± 0,50 8,36 ± 0,21 3 29,12 ± 1,39 10,25 ± 0,50 6,61 ± 0,31 4 27,91 ± 0,83 12,50 ± 0,58 8,52 ± 0,29 5 27,37 ± 0,43 14,25 ± 0,50 8,90 ± 0,06 6 26,75 ± 0,56 15,75 ± 0,50 9,47 ± 0,08 7 29,04 ± 0,59 10,25 ± 0,50 6,48 ± 0,03 8 26,86  ± 0,71 15,50 ± 0,58 9,90 ± 0,41 Keterangan :  Run 1 = 18,75% HPMC K100M; 16,25% Etil selulosa Run 2 = 22,50% HPMC K100M; 12,50% Etil selulosa
Run 3 = 15,00% HPMC K100M; 20,00% Etil selulosa Run 4 = 22,50% HPMC K100M; 12,50% Etil selulosa
Run 5 = 26,25% HPMC K100M; 8,75% Etil selulosa
Run 6 = 30,00% HPMC K100M; 5,00% Etil selulosa Run 7 = 15,00% HPMC K100M; 20,00% Etil selulosa
Run 8 = 30,00% HPMC K100M; 5,00% Etil selulosa
± = nilai simpangan baku Tabel VI. Kriteria Penentuan Formula Optimum Floating Tablet Famotidin Respon Goal Batas Bawah  Batas Atas  Importance Kecepatan alir (g/s) maximize 26,75 29,12 +++ Kecepatan penyerapan (µg/menit) maximize 6,48 9,90 +++ Kerapuhan (%) minimize 0,0 0,9 ++ Floating lag time (detik) minimize 0 120 ++++ Swelling index (%) maximize 173,98 255,74 +++ L 480 (%) target 75 +++++
Tabel VII. Perbandingan Nilai Prediksi SLD dengan Nilai Percobaan Formula Optimum Floating
Tablet Famotidin Respon Nilai Prediksi Hasil Percobaan Sig. (2-tailed) Keterangan Kecepatan alir (g/detik) 28,54 28,83 0,46 Tidak berbeda signifikan Kecepatan penyerapan (µg/menit) 7,40 7,58 0,32 Tidak berbeda signifikan Kekerasan (kg) 8,86 8,90 0,74 Tidak berbeda signifikan Kerapuhan (%) 0,35 0,36 0,23 Tidak berbeda signifikan Floating lag time (detik) 75,28 72,83 0,09 Tidak berbeda signifikan Swelling index (%) 196,72 197,17 0,32 Tidak berbeda signifikan L 120 (%) 45,11 44,59 0,25 Tidak berbeda signifikan L 240 (%) 54,82 54,77 0,83 Tidak berbeda signifikan L 480 (%) 74,99 75,71 0,21 Tidak berbeda signifikan

## Tabel V. Hasil Evaluasi Sifat Fisik Floating Tablet Famotidin
Run NP (%) Kekerasan (kg) Kerapuhan (%) Floating lag time (detik) Total floating time (jam) Swelling index (%) L 120 (%) L 240 (%) L 480 (%) Kadar (%) 1 1,60  8,59±0,15 0,36±0,01 74,50±2,08 24 200,65±0,49 44,38±1,45  54,54±2,22  75,81±1,92 96,19±2,21 2 1,48  8,37±0,21 0,43±0,02 69,00±1,83 24 216,33±3,13 38,20±1,72  50,34±1,64  65,17±1,39 97,96±1,31 3 2,36  9,49±0,07 0,27±0,01 88,00±2,58 24 173,98±1,76 55,69±3,22  61,37±1,26  86,74±0,62  100,00±1,04 4 2,63  8,72±0,15 0,42±0,01 59,25±1,71 24 219,59±9,06 36,59±0,87  51,49±0,94  72,56±2,36 97,15±1,94 5 2,11  8,16±0,09 0,44±0,01 52,75±2,50 24 237,13±9,04 37,47±1,84  49,62±1,60  65,07±2,26  101,64±0,89 6 2,71  7,59±0,13 0,55±0,01 48,25±1,50 24 255,74±1,89 34,32±1,08  50,82±2,20  73,69±1,09 98,87±1,20 7 1,51  9,03±0,03 0,30±0,01 82,75±3,40 24 175,12±2,77 54,49±1,48  60,15±2,84  84,10±3,75 98,01±0,75 8 2,70  7,81±0,13 0,50±0,02 36,25±1,26 24 252,46±11,27 34,68±1,32  51,77±0,84  71,80±0,97 97,23±0,72 Keterangan :  Run 1 = 18,75% HPMC K100M; 16,25% Etil selulosa Run 2 = 22,50% HPMC K100M; 12,50% Etil selulosa
Run 3 = 15,00% HPMC K100M; 20,00% Etil selulosa
Run 4 = 22,50% HPMC K100M; 12,50% Etil selulosa
Run 5 = 26,25% HPMC K100M; 8,75% Etil selulosa Run 6 = 30,00% HPMC K100M; 5,00% Etil selulosa Run 7 = 15,00% HPMC K100M; 20,00% Etil selulosa
Run 8 = 30,00% HPMC K100M; 5,00% Etil selulosa
±
= nilai simpangan baku

## DAFTAR PUSTAKA
Ainurofiq,  A.  &  Choiri,  S.,  2013, Perbandingan  Model  dan  Pelepasan Obat  Sukar  Larut  dari  Matriks Berbasis  Natural-Gum  pada  Sediaan Tablet  Lepas  Lambat, Pharmacy 10 (2), 170-180.
Akbar,  H.  F.,  Sugiyartono,  Setiawan,  D.,
2012, Pengaruh Penambahan Manitol terhadap  Pelepasan  Ranitidin  HCl dari  Tablet  Floating  dengan  HPMC K100M sebagai matriks, PharmaScientia 1 (1), 30-45.
Bhupendra,  P.,  Parag,  J.,  Surajj,  S.,
Bhushankumar,  S.,  Bharat,  J.  &  P., Vadnere  G.,  2014,  Formulation  and Evaluation  of  Sustained  Release Floating Tablet of Famotidine, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 3 (4), 1231-
1248.
Dahl,  T.  C.,  2009,  Ethylcellulose,  dalam Rowe, R.C., Sheskey, P.J. & Quinn,
M. E., 2009, Handbook of Pharmaceutical  Excipients 6 th Ed., 262-267, Pharmaceuticals Press, London.
Dalimunthe, G. I., 2011, Penetapan Kadar
Famotidin  dalam  Sediaan  Tablet secara  Spektrofotometri  Ultraviolet, Kultura 12 (1), 1-15.
Departemen Kesehatan, 2014, Farmakope Indonesia Edisi 5, 164-165, 413-415,
805-806,  1526-1528,  1605-1607, Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Garg, R. & Gupta, G. D., 2008, Progress in Controlled Gastroretentive Delivery System, Tropical Journal of Pharmaceutical Research 7 (3), 1055- 1066.
Gonzales, A. G. & Herrador, M. A., 2007, A  Practical  Guide  to  Analytical
Method Validation, Including Measurement Uncertainty and Accuracy Profiles, Trends Analitical Chemistry 26 (3), 227-238.
Goswami, K., Khurana, G., Marwaha, R. K., & Gupta, M., 2014, Development and  Evaluation  of  Extended  Release
Ethylcellulose  Based  Matrix  Tablet of  Diclofenac  Sodium, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical  Sciences 6 (6),  296-
301.
Hayati, D., Iskandarsyah, & Sutrio, 2010, Pengaruh  Kombinasi  Hidroksipropil Metilselulosa-Xanthan  Gum  sebagai Matriks pada Profil Pelepasan Tablet Teofilin  Lepas  Terkendali, Majalah
Ilmu Kefarmasian 7 (3), 58-70. Kartikasari, S. D., Murti, Y. B., & Mufrod, 2015, Effervescent Tablets Formulation  of  Ginger  Rhizome (Zingiber  officinale  Rosc.)  with Variation of Citric Acid and Tartaric
Acid  Level, Traditional  medicine Journal 20 (2), 124-132.
Narang,  Neha,  2010,  An  Update  Review On:  Floating  Drug  Delivery  System (FDDS), International  Journal  of
Applied Pharmaceutics 3 (1), 1-7.
Shah,  S.  H.,  Patel,  J.  K.,  &  Patel,  N.  V., 2009 Stomach Specific Floating Drug Delivery System: A Review, International  Journal  of  PharmTech
Research 1 (3), 623-633.
Singh, H. P., Kaur, A., & Kaur, I., 2014, Formulation  and  Evaluation  of Effervescent  Floating  Tablet  of Famotidine  with  Natural  Polymer Chitosan, Asian  Pac.  J.  Health  Sci. ,
1 (4), 517-523.
Wilson, C., G., 2011, Controlled Release in  Oral  Drug  Delivery ,  131-159,
Springer, London.