Prevalensi dan Faktor Risiko Kejadian Efek Samping Obat pada Pasien TB-MDR:

## Literature Review

## Prevalence and Risk Factors for Adverse Drug Reactions in MDR-TB Patients: Literature Review
Rahma Dewi Handari 1 *, Sudarto Ronoatmodjo 2
1 Program Studi Magister Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia
2 Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia *Korespondensi Penulis : rahma.dewi22@ui.ac.id
Abstrak
Latar  belakang: Efek  samping  obat  merupakan  masalah  kesehatan  penting  yang  sering  terjadi  pada  pengobatan Tuberculosis  Multi  Drug Resistant (TB-MDR) karena pengobatannya  yang kompleks, bersifat toksik, durasi pengobatan  yang lama. Perlunya mengetahui gambaran dan faktor risiko efek samping obat pasien TB-MDR sebagai upaya menurunkan risiko dan meningkatkan pengelolaan efek samping obat. Tujuan: Untuk mengetahui gambaran efek samping dan faktor risiko yang berhubungan dengan efek samping obat pada pasien TB-MDR. Metode: PRISMA  ( Preferred  Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta-Analyses )  digunakan  pada  metode  penelitian  ini.  Artikel yang  digunakan  adalah  artikel  berbahasa  Inggris  dengan  rentang  waktu  tahun  2013-2023  yang  diperoleh  dari  database  Pubmed,  Proquest, Scopus dan Science Direct dengan kata kunci “adverse event”, “adverse drug reaction”, “drug resistant”, “MDR”, “tuberculosis”, “predicted factor”. Artikel yang di sertakan dalam penelitian ini adalah desain studi analitik dengan populasi studi pasien TB-MDR.
Hasil: Diperoleh  6  literatur  yang  membahas  gambaran  dan  faktor  risiko  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR  dan  memenuhi  kriteria inklui dan eksklusi. Prevalensi efek samping pasien TB-MDR bervariasi antar studi, prevalensi berkisar antara 43,1%-87,7%. Efek samping yang  sering  terjadi  adalah ototoxicity , arthralgia , gastrointestinal  disease ,  psychiatric  disturbance,  hepatotoxicity,  dermatologic  disease. Faktor risiko efek samping adalah usia lebih tua, berat badan berlebih, memiliki riwayat efek samping, riwayat pengobatan TB sensitif obat (SO), komorbiditas, konsumsi alkohol, dan perokok aktif, paduan pengobatan TB-MDR tertentu (paduan jangka panjang, paduan individual, paduan  tanpa  bedaquiline),  status  pasien  bekerja,  tidak  memperoleh  transportasi  untuk  kontrol  bulanan, directly  observed treatment short- course (DOTS) dari fasilitas kesehatan perifer, dan keterlambatan pelaporan kasus TB-MDR lebih dari 1 bulan.
Kesimpulan: Efek samping obat pada pasien TB-MDR menjadi masalah kesehatan yang penting selama pengobatan. Terdapat variasi yang besar  dalam  prevalensi  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR  tetapi  mayoritas  studi  menunjukkan  prevalensi  efek  samping  lebih  dari 50%.  Memahami  faktor  risiko  yang  yang  berhubungan  dengan  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR  penting  untuk  mencegah  dan mengelola efek samping yang mungkin terjadi selama pengobatan TB-MDR sehingga keberhasilan pengobatan meningkat.
Kata Kunci: Efek Samping; Tuberkulosis; Multi-drug Resistant ; Faktor Risiko
Abstract Background :  Adverse  drug  reaction  is  an  important  health  problem  that  often  occurs  in  the  treatment  of  Multi-Drug  Resistant  Tuberculosis  (MDR-TB) because  of  the  complex,  toxic,  and  long  duration  of  treatment.  Important  to  know  the  prevalence  and  risk  factors  for  adverse  drug  reactions  in  MDR-TB patients to reduce and manage adverse drug reactions.
Objective: To determine the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in MDR-TB patients Method: PRISMA  (Preferred Reporting  Items  for  Systematic  Reviews  and  Meta-Analyses)  is  used  as  a  method  in  this  study.  The  articles  used  are  English articles  from  2013-2023  obtained  from  the  Pubmed,  Proquest,  Scopus,  and  Science  Direct  databases  with  the  keywords  "adverse  event",  "adverse  drug reaction", "drug-resistant", "MDR", " tuberculosis”, “predicted factors”. The included articles follow analytical study designs, focusing on study population restricted to MDR-TB Patients
Results: Obtained 6 articles that discussed the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in MDR-TB patients. The prevalence of adverse drug reactions  in  MDR-TB  patients  varies  between  studies,  prevalence  ranges  from  43.1%-87.7%.  Adverse  drug  reactions  that  often  occur  are  ototoxicity, arthralgia, gastrointestinal disease, psychiatric disturbance, hepatotoxicity, and dermatologic disease. Risk factors for adverse drug reactions are older age, being  overweight,  having  a  history  of  adverse  drug  reactions,  history  of  drug-sensitive  TB  (SO)  treatment,  comorbidities,  alcohol  consumption,  active smoking,  MDR-TB  regimen  (long-term  and  individual  regimen,  regimen  without  bedaquiline),  working  patient,  not  receiving  transportation  for  monthly control, directly observed treatment short-course (DOTS) from peripheral health facilities, and delay reporting MDR-TB cases more than 1 month.
Conclusion: Adverse drug reactions in MDR-TB patients are an important health problem during treatment. There are large variations in the prevalence of adverse drug reactions in MDR-TB patients although the majority of studies have a prevalence of more than 50%. Understanding the risk factors of adverse drug reactions is useful to prevent and manage adverse drug reactions that may occur during MDR-TB to increase successful treatment in MDR-TB
Keywords: Adverse Drug Reaction; Tuberculosis; Multi-drug Resistant; Predicted Factor

## ISSN 2597– 6052
DOI: https://doi.org/10.56338/mppki.v7i3.4700

## MPPKI

## Media Publikasi Promosi Kesehatan Indonesia The Indonesian Journal of Health Promotion
Review Articles
Open Access

## PENDAHULUAN
Penyakit  Tuberkulosis  termasuk  Tuberkulosis  resistan  obat  menjadi  salah  satu  masalah  utama  kesehatan dunia. Sesuai klasifikasi WHO, tuberkulosis resisten obat (TB RO) mencakup TB yang resisten terhadap isoniazid, rifampicin-resistant (RR TB), multi-drug resistant (MDR-TB), extensively drug resistant TB (XDR-TB) dan Pre- XDR  TB  (2).TB-MDR  merupakan  tuberkulosis  (TB)  yang  disebabkan  oleh  kuman Mycobacterium  tuberculosis yang  telah  resisten  terhadap  isoniazid  dan  rifampisin,  dua  obat  anti-TB  yang  paling  kuat  sehingga  tidak  dapat diobati lagi dengan obat anti tuberkulosis (OAT) lini pertama.  Berdasarkan Global Tuberculosis Report perkiraan jumlah kasus TB-MDR/RR pada tahun 2021 sekitar 450.000 kasus. Indonesia menjadi menjadi salah satu dari 10 negara  penyumbang  beban  kasus  global  TB-MDR/RR  tertinggi  di  dunia  dengan  perkiraan  jumlah  kasus  TB- MDR/RR di Indonesia pada tahun 2021 adalah 28.000 kasus atau 10 per100.000 orang (1,2).
Pada  pengobatan  tuberkulosis  resistan  obat  (TB  RO),  efek  samping  obat  merupakan  masalah  kesehatan penting  yang  seringkali  terjadi.  Efek  samping  obat  didefinisikan  sebagai  respons  yang  berbahaya  dan  tidak diinginkan terhadap suatu obat terjadi pada dosis normal dan biasanya digunakan pada manusia untuk profilaksis, diagnosis, pengobatan penyakit, atau untuk perubahan fungsi fisiologis (3). Pengobatan TB-MDR lebih kompleks, bersifat lebih toksik, memerlukan durasi pengobatan  yang  lebih lama dibandingkan dengan pengobatan OAT lini pertama sehingga efek samping obat seringkali terjadi dan menjadi masalah dalam pengobatan pasien TB-MDR.
Efek samping obat pada pasien TB-MDR dapat menyebabkan masalah kesehatan tambahan seperti gangguan pendengaran (ototoxicity), pencernaan (gastrointestinal disease), dan masalah kesehatan lainnya(4). Sebagian besar efek samping obat pada pasien TB-MDR bersifat ringan dan apabila terdeteksi secara dini umumnya dapat diatasi tanpa  perlu dilakukan modifikasi paduan pengobatan atau penghentian pengobatan.  Namun apabila efek samping tersebut tidak terdeteksi dan tidak dikelola dengan baik akan menimbulkan masalah kesehatan yang lebih berat dan serius. Beberapa efek samping  yang berat dan serius pada pasien TB-MDR dapat mengakibatkan  modifikasi atau penghentian  pengobatan,  terlebih  apabila  efek  samping  tidak  terdeteksi  mungkin  dapat  mengakibatkan  pasien dirawat  di  rumah  sakit  dan  kematian  (mortalitas)  (5).  Efek  samping  obat  yang  terjadi  selama  pengobatan  dapat menyebabkan  terganggunya  kepatuhan  pengobatan  pasien  TB-MDR  karena  pasien  menghentikan  pengobatan sendiri  sehingga  berakibat  pada  efektivitas  pengobatan  berkurang,  risiko  resistensi  obat  meningkat  dan  kondisi penyakit pasien dapat memburuk (1,4). Efek samping obat dapat menyebabkan peningkatan angka morbiditas dan mortalitas pasien TB-MDR (4).
Prevalensi  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR  secara  global  berkisar  antara  69%  hingga  96%(5). Berdasarkan tinjauan  sistematis pada tahun 2013, 57,3% pasien TB-MDR mengalami efek samping,  yang paling banyak  dilaporkan  adalah gastrointestinal  disorder , ototoxicity dan psychiatric disorder (6).  Beberapa  penelitian sebelumnya  di  Nigeria,  India  dan  Cina  menunjukkan  prevalensi  efek  samping  pasien  TB-MDR  sebesar  99%, 61,1%, dan 47,1% dengan penggunaan jenis paduan pengobatan yang berbeda. Paduan pengobatan yang digunakan di  Nigeria  adalah  paduan  pengobatan  standar  (kanamycin/capreomycin,  levofloxacin,  cycloserine,  protionamide, pyrazinamide),  di  India  menggunakan  paduan  obat  kanamycin,  ofloxacin,  cycloserin,  ethionamide,  pirazinamide, and ethambutolsedangkan di Cina menggunakan paduan pengobatan mengandung bedaquiline. Efek samping yang dilaporkan  pada  ketiga  studi  tersebut  adalah ototoxicity,  electrolit  imbalance , gastrointestinal  disease dan psychiatric disorder, QT-prolongation, hepatotoxicity, anorexia , pusing dan nyeri di tempat suntikan (7–9). Faktor-faktor  yang  berkontribusi  dalam  peningkatan  risiko  efek  samping  pada  pengobatan  TB-MDR/TB resisten  obat  berdasarkan  beberapa  penelitian  sebelumnya  adalah  berat  badan  ≥40  kg,  usia  25-49  tahun  dan  usia diatas  50  tahun,  memiliki  kondisi  komorbiditas  (diabetes  melitus,  hipertensi, chronic  obstructive  pulmonary diseases ,  asma),  anemia,  paduan  pengobatan  yang  mengandung  aminoglikosida,  linezolid,  atau  pirazinamid  dan peningkatan durasi pengobatan (bulan) (10–13). Selain itu berdasarkan hasil penelitian di Pakistan, usia lebih muda (usia ≤ 44 tahun) dan memiliki kavitas paru merupakan faktor risiko efek samping obat TB-MDR (14).
Sehubungan  hal  tersebut  di  atas,  efek  samping  obat  merupakan  salah  satu  faktor  yang  berpengaruh  pada mortalitas,  morbiditas,  kepatuhan  pengobatan,  dan  terhentinya  pengobatan  TB-MDR  yang  akan  berdampak  pada keberhasilan  pengobatan.  Penting  untuk  mengetahui  gambaran  efek  samping  dan  faktor risiko  yang  berhubungan dengan  efek  samping  obat  TB-MDR  agar  dapat  mencegah  dan  menurunkan  risiko  efek  samping  dengan  deteksi dini serta  meningkatkan pengelolaan efek samping obat pada  pasien TB-MDR sehingga keberhasilan pengobatan dan kualitas hidup pasien TB-MDR meningkat. Tujuan utama penelitian adalah untuk mengetahui gambaran efek samping dan faktor-faktor  yang berhubungan dengan terjadinya efek samping obat pada  pasien  TB-MDR selama pengobatan dengan OAT lini kedua.

## METODE
Metode  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah  metode  PRISMA  ( Preferred  Reporting  Items  for Systematic Reviews and Meta-Analyses ) yang melalui empat tahap, yaitu identifikasi, skrining dan kelayakan hasil yang  diterima,  dan  sintesis  literatur.  Pada  tahap  awal  peneliti  menentukan  populasi  (pasien  TB-MDR), exposure
(faktor  risiko  ESO  TB-MDR), outcome (efek  samping  pengobatan  TB-MDR)  dan  desain  studi  (desain  studi analitik) pada penelitian. Kriteria inklusi pada pencarian database adalah artikel/literatur berbahasa Inggris, artikel lengkap  dan  dapat  diakses  secara  gratis,  waktu  publikasi  antara  tahun  2013-2023,  desain  studi  analitik  (studi kohort, case control , dan cross-sectional ), dan artikel mengenai faktor-faktor yang mempengaruhi terjadinya efek samping pengobatan tuberkulosis pada pasien TB multi-drug resistant (MDR).
Kriteria eksklusi  adalah literatur  review atau systematic  review ,  pasien  TB  Sensitif  Obat (SO), Extensively Drug  Resistance (XDR),  atau  Pre-XDR.  Penelusuran  literatur  dilakukan  dengan  cara  mengakses  database elektronik  Pubmed,  Proquest,  Scopus  dan  Science  Direct.  Kata  kunci  yang  digunakan  dalam  pencarian  literatur: ( adverse  event  OR  adverse  drug  reaction )  AND  ( drug  resistant OR  MDR)  AND tuberculosis AND  ( factor OR predicted  factor ).  Berdasarkan  hasil  pencarian  yang  dilakukan  di  empat  database  tersebut  diperoleh  total  468 artikel  yang  kemudian  dilakukan  proses  skrining  dan  kelayakan  melalui  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  hingga didapatkan  6  artikel  yang  masuk  dalam  hasil review sebagaimana  digambarkan  dalam  alur  diagram  PRISMA berikut:

## Gambar 1. Diagram Alur Prisma

## HASIL
Dari  4  database  yang  digunakan  dalam  pencarian  literatur  (Pubmed,  Proquest,  Scopus  dan  Science  Direct) selama  10  tahun  terakhir  (tahun  2013-2023)  didapatkan  6  artikel  yang  terkait  dengan  topik  faktor  risiko  efek samping  obat  tuberkulosis  pada  pasien  TB-MDR  yang  menenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  Rincian  hasil penelitian dari 6 artikel tersebut dapat dilihat pada tabel 1 berikut:
Tabel 1. Karakteristik Studi Faktor Risiko Efek Samping Obat Tuberkulosis Pada Pasien TB-MDR
No Penulis/ Tahun terbit Negara Desain Studi Sampel Paduan Pengobatan Hasil 1 Muhamma d  Atif  et all/  2022 (15) Pakistan Retrospecti ve  Cohort study (2014- 2016) 179 pasien TB- MDR Paduan pengobatan 18-24 bulan: Amk/Km/Cm, Lfx, Eto, Cs, Z, vit B6 Paduan pengobatan individual
Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah komorbiditas(diabetes melitus, penyakit  liver,  penyakit  paru  dan  penyakit jantung) (aOR2,951;95%CI:,423-6,118) dan status  pasien  yang  bekerja  (aOR3,445; 95%CI:1,188-9,993).
Insidensi  pasien  mengalami  setidaknya  satu efek  samping  selama  pengobatan  TB-MDR adalah 63,7%.
Pubmed (n=99) ProQuest (n= 30) Scopus (n=148) Records after duplicates removed (n= 380 ) Full text article eligible (n=6) Studies include in qualitative synthesis (n= 6) Records exclude (n=374): - Systematic/literatur review (n=27) - Tidak memenuhi kriteria inklusi dan kriteria eksklusi, tidak terkait dengan fokus penelitian (n= 347) Scree ning Identi fi cat ion E li gi bi li ty Incl ude Total (n=468) Science Direct (n=191)
Duplication article: 88

## MPPKI (Maret, 2024) Vol. 7 No. 3
(minimal  4  obat lini  kedua  yang efektif  dari  grup A, B, C) Sebagian  besar  pasien  mengalami  efek samping  depresi  (33%), nausea  dan vomitin g  (27,4%), joint  pain/  arthralgia (27,4%), hearing disturbance (8,9%), psychosis/psychiatric disturbance (7,3%) 2 Paul Mukama Ategyek, et all/ 2023 (16) Uganda, Afrika Retrospecti ve  cohort study (tahun 2015- 2020) 856 pasien TB- MDR Paduan pengobatan jangka pendek (9- 12 bulan):(Km, Mfx,  Pto,  Cfz,  Z,
H dosis tinggi, E) dan  5  (Mfx,  Cfz, Z, E) Paduan pengobatan jangka panjang (18–24 bulan): 6  (Km,  Lfx,  Eto, Cs)  dan  18  (Lfx, Eto, Cs) Paduan individual Modifikasi paduan jangka pendek/ paduan standar
Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah  paduan  pengobatan  jangka  panjang (adj.PR  1.4;  95%CI:1,07-1,76);  paduan pengobatan
individual (adj.PR1,5, 95%CI:1,11-1,93); tidak mendapat transportasi untuk pemantauan klinis bulanan (adj.PR1,9;95%CI:1.21-3.11); konsumsi alkohol (adj.PR 1,2 95%CI: 1,05- 1,43);  dan  menerima  DOT  dari  fasilitas kesehatan  di  perifer  (adj.PR  1,6  95%CI: 1,10- 2,41).
Faktor yang berhubungan dengan kemungkinan pasien mengalami efek samping  lebih  kecil  adalah  menerima pasokan  makanan  (adj.PR0,61,  95%CI: 0,51-0,71).
Prevalensi  pasien  mengalami  setidaknya satu  efek  samping  selama  pengobatan  TB- MDR adalah 43,1%.
Sebagian  besar  pasien  mengalami  efek samping joint pain / arthralgia (29%), hearing loss/ototoxicity (9%), nausea/vomiting (7%), dermatologic disease (4%), gastrointestinal disease (4%). 3 Farman Ullah Khan Amjad Khan et all/ 2022 (17) Pakistan Prospectiv e follow-up cohort study (tahun 2018- 2020) 126 pasien TB- MDR Paduan pengobatan dengan BDQ Paduan pengobatan  tanpa BDQ
Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah:  usia  diatas  46  tahun  (aOR)  4.50;
95%CI:  1.05-19.2);  perokok  aktif  (aOR 4.20; 95%CI:1,31-13,4); keterlambatan pelaporan  kasus  TB  ke  pusat  TB-MDR lebih dari 1 bulan (aOR 4,03; 95%CI: 1,34- 12,1);  dan  paduan  pengobatan  tanpa  BDQ (aOR 3,54; 95%CI: 1,23-10,1).
Prevalensi  pasien  mengalami  setidaknya satu  efek  samping  selama  pengobatan  TB- MDR adalah 50,9%.
Sebagian  besar  pasien  mengalami  efek samping nausea  and  vomiting (33%),
arthralgia (28.4%), psychiatric  disturbance (20.6%), gastritis (10,3%), hearing disturbance (11,2%). 4 Yohanna Kamabi Avong  et all / 2015 (18) Nigeria Retrospecti ve  cohort study (tahun 2012- 2013) 460 pasien TB- MDR Paduan  pengobatan standar: Fase intensif (minimal  8  bulan): Km/Amk,  Lfx,  Pto, Cs, Z, Vit B6 dan Fase  lanjutan  (12 bulan):  Lfx,  Pto, Cs, Z, Vit B6 Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah  berat  badan  lebih  tinggi  (61-90kg) (aOR 2.0;  95%CI: 1,2-3,4 ).
Prevalensi  pasien  mengalami  setidaknya satu  efek  samping  selama  pengobatan  TB- MDR adalah 44%.
Sebagian  besar  pasien  mengalami  efek samping gastro-intestinal (n=100), neurological (n=75), ototoxic (n  =72), psychiatric (n = 60), general body pain . 5 Abbas Said et all /2023 (19) Tanzania Retrospecti ve cross- sectional study (2009- 2019) 260 pasien TB- MDR Paduan pengobatan jangka pendek: Amk/Km/Cm, Mfx,  Pto,  Cfz,  Z, Hdosis tinggi, E Paduan pengobatan jangka panjang: Amk/Km/Cm, Lfx,  Eto, Cs, Z Paduan Pengobatan individual Paduan pengobatan jangka panjang dengan BDQ Paduan pengobatan jangka pendek dengan BDQ
Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah  riwayat  pengobatan  sebelumnya dengan  pengobatan  TB  sensitif  obat  (SO) (aOR 2,75, 95%CI: 1,20-6,29).
Prevalensi  pasien  mengalami  setidaknya satu  efek  samping  selama  pengobatan  TB- MDR adalah 87,7%.
Efek  samping  yang  paling  banyak  terjadi adalah
hepatotoxicity (40.4%), nephrotoxicity (37.7%),  anemia  (24.2%), ototoxicity (20,7%), QTprolongation (13,84%). 6 Oliver Kushemer erwa et all/2023 (20) Uganda Retrospecti ve  cohort study (2013- 2020) 178 pasien TB- MDR Paduan pengobatan jangka pendek (min 9 bulan) 4(Km,  Mfx,  Eto, Cfz,  Z,  H  dosis tinggi, E) dan 5(Mfx, Cfz, Z, E) Paduan pengobatan jangka panjang (20-24 bulan): 6(Km,  Lfx,  Eto, Cs, Z dan 18(Lfx, Eto, Cs, Z) Paduan dengan Bedaquiline: 9(BDQ, Lzd, Lfx, Cfz, Cs)
Hasil  analisis  multivariat    menunjukkan faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya efek  samping  dalam  pengobatan  TB-MDR adalah  memiliki  riwayat  efek  samping (aOR= 2,85; 95% CI: 1,08-7,53);
Faktor yang berhubungan dengan kemungkinan pasien mengalami efek samping lebih kecil adalah pasien underweight (BMI<18,5  kg/m 2 )  (aOR= 0,34;  95%  CI:0,16,-0,69)  dan  paduan pengobatan  dengan  BDQ  (aOR=  0,2;  95% CI (0,07-0,59).
Prevalensi  pasien  mengalami  setidaknya satu  efek  samping  selama  pengobatan  TB- MDR adalah 67,4%.
Efek  samping  yang  paling  banyak  terjadi adalah: arthralgia (24,72%), hearing  loss (22,47%), hypothyroidism (19,66%), elevated liver transaminases (15,17%), body itching and rash (14.61%) Ket:  Amikasin  (Amk), Kanamycin (Km), Capreomycin  (Cm),  Levofloxacin  (Lfx),  Moxifloxacin (Mfx),  Ethionamide (Eto), Cycloserine (Cs), Pyrazinamide (Z), Vitamin B6 (Vit B6), Prothionamide (Pto), Clofazimine (Cfz), Isoniazid Dosis Tinggi (H dosis Tinggi), Etambutol (E), Linezolid (Lzd), BDQ (Bedaquiline)
Berdasarkan tabel tersebut, terdapat 6  literatur  mengenai faktor risiko efek samping obat tuberkulosis pada pasien TB-MDR yang akan dilakukan sintesis. Sebagian besar literatur dipublikasi pada tahun 2022 dan 2023 dan hanya 1 literatur yang dipublikasi pada tahun 2015. Mayoritas penelitian dilakukan di negara Afrika (1 penelitian di Nigeria, 1 penelitian di Tanzania, dan 2 penelitian di Uganda). Dua literatur lainnya dilakukan di Pakistan. Dari

## MPPKI (Maret, 2024) Vol. 7 No. 3
6 artikel,  4 penelitian menggunakan desain studi cohort retrospective dan 1 penelitian menggunakan desain studi cohort  prospective dan  satu  studi  yang  menggunakan  desain  studi cross-sectional .  Periode  penelitian  bervariasi antara  2-10  tahun,  periode  studi  dilakukan  di  antara  tahun  2012  hingga  2020.  Jumlah  sampel  dalam  penelitian bervariasi, sampel paling kecil berjumlah 179 pasien TB-MDR dan paling besar berjumlah 856 pasien TB-MDR.
Paduan  pengobatan  pasien  TB-MDR  yang  digunakan  pada  6  penelitian  tersebut  bervariasi.  Dua  penelitian yang dilaksanakan  pada  tahun 2012-2013 dan tahun 2014-2016  menggunakan paduan pengobatan standar  injeksi untuk  TB  resisten  obat;  1  penelitian  dilaksanakan  tahun  2015-2020  menggunakan  paduan  jangka  pendek  injeksi, paduan  jangka  panjang  injeksi  dan  paduan  individual;  1  penelitian  dilaksanakan  tahun  2013-2020  menggunakan paduan  jangka  pendek,  paduan  jangka  panjang  dan  paduan  dengan  bedaquiline;  1  penelitian  dilaksanakan  tahun 2019-2020  menggunakan  paduan  jangka  pendek,  jangka  panjang,  individual  dan  paduan  jangka  pendek  dengan bedaquiline  dan  paduan  jangka  panjang  dengan  bedaquiline;  dan  1  penelitian  dilaksanakan  tahun  2018-2020 menggunakan paduan dengan bedaquiline dan tanpa bedaquiline.
Selain  itu,  prevalensi  pasien  TB-MDR  mengalami  minimal  satu  efek  samping  selama  pengobatan  pada  6 literatur  tersebut  menunjukkan  hasil  yang  bervariasi  antar  negara.  Tiga  negara  di  Afrika  (Uganda,  Nigeria  dan Tanzania).  Dua  penelitian  di  Uganda  memiliki  prevalensi  efek  samping  yang  berbeda  yaitu  43,1%  dan  67,4%. Prevalensi di Tanzania memiliki prevalensi paling tinggi yaitu 87,7%. Sedangkan 2 penelitian di Pakistan memiliki prevalensi yang juga berbeda yaitu 50,9% dan 63,7%. Efek samping yang paling banyak terjadi selama pengobatan TB-MDR  berdasarkan  tinjauan  6  literatur  tersebut  adalah hearing  disturbance/hearingloss/ototoxicity,  Joint pain/arthralgia,  gastrointestinal  disease ( nausea,  vomiting,  gastritis),  psychiatric  disturbance ( psychosis ) , hepatotoxicity ( elevated liver transaminasie ) , dermatologic disease ( body itching and rash ) , neurological, general body pain, nephrotoxicity, anemia, QT-prolongation, hypotiroidisme .
Beberapa  faktor  risiko  yang  berhubungan  dengan  peningkatan  efek  samping  selama  pengobatan  TB-MDR berdasarkan dari hasil sintesis adalah usia lebih tua (>46 tahun), berat badan tinggi, riwayat efek samping, riwayat pengobatan  TB  SO  sebelumnya,  memiliki  komorbiditas,  paduan  pengobatan  (paduan  jangka  panjang,  paduan individual,  paduan  tanpa  bedaquilin),  konsumsi  alkohol,  perokok  aktif,  status  pasien  yang  bekerja,  pasien  tidak memperoleh transportasi pemantauan klinis bulanan, pasien yang menerima ( directly observed therapy/ DOT) dari layanan kesehatan perifer, dan keterlambatan pelaporan  kasus lebih dari 1 bulan ke pusat TB-MDR. Faktor  yang menurunkan risiko terjadinya efek samping adalah paduan pengobatan dengan bedaquiline, underweight (BMI<18 kg/m 2 ) dan menerima pasokan makanan.

## PEMBAHASAN
Populasi penelitian pada enam studi tersebut berasal dari 3 negara di Afrika (Uganda dan Nigeria, Tanzania) dan Palestina. Keempat negara tersebut termasuk kedalam 30 negara dengan beban TB tinggi di dunia berdasarkan data  dari Global  Tobacco  Report tahun  2022  (2).  Berdasarkan  hasil  tinjauan  literatur,  prevalensi  efek  samping pasien  TB-MDR  selama  pengobatan  bervariasi  antar  studi  berkisar  antara  43,1%  hingga  87,7%,  mayoritas  studi menunjukkan prevalensi lebih besar dari 50%. Prevalensi efek samping pada pasien TB-MDR pada penelitian ini cenderung  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  prevalensi  pasien  TB-MDR  secara  global  (69%-96%)  namun konsisten  dengan  tinjauan  sistematis  Wu et  al .  (2022)  sebesar  57,3%.  Penelitian  Nilam  Sari et  al .(2021)  di Indonesia  (70%)  (21),  Ahmed  et  al.(2021)  di  India  (61,1%)  dan  Gao et  al.( 2021)  di  Cina  (47,1%)  (7)  juga menunjukkan  konsistensi  dengan  hasil  penelitian  ini  (6,7,9)  (21).  Namun  hasil    penelitian  ini  menunjukkan prevalensi efek samping yang lebih rendah dibandingkan  penelitian Zhang et al (2017) di Cina sebesar 90.7% (22).
Prevalensi efek samping  yang bervariasi antar studi pada tinjauan literatur ini mungkin disebabkan  karena heterogenitas  desain  studi,  karakteristik  pasien,  pola  penggunaan  obat  dan  variasi  paduan  pengobatan  dan  dosis obat yang digunakan, serta kapabilitas tenaga kesehatan dalam mendeteksi, mencatat dan mengklasifikasikan efek samping (15,17). Pada tinjauan literatur ini, penelitian dengan desain studi cross-sectional memiliki prevalensi efek samping  pasien  TB-MDR  paling  tinggi  dibandingkan  penelitian  lain  dengan  desain  studi  kohort,  hal  tersebut mungkin  disebabkan  karena  penelitian cross-sectional merekam  semua  kasus  efek  samping  pada  suatu  waktu tertentu secara bersamaan.
Semua  literatur  dalam  tinjauan  ini  melaporkan  efek  samping  yang  sama  yaitu hearing  disturbance/ hearingloss/  ototoxicity .  Empat  literatur  melaporkan  efek  samping joint  pain/arthralgia dan gastrointestinal disease ( nausea,  vomiting,  and  gastritis ),  3  literatur  melaporkan  efek  samping psychiatric  disturbance (depresi, psychosis),  2  literatur  melaporkan  adanya hepatotoxicity ( elevated  liver  transaminase )  dan dermatologic  disease ( body itching and rash ). Efek samping neurological , general body pain , nephrotoxicity , anemia, QT-prolongation , hypotiroidisme dilaporkan  oleh  masing-masing  1  literatur.  Mayoritas  jenis  efek  samping  pada  pengobatan  TB- MDR yang dilaporkan dalam tinjauan literatur ini  serupa dengan beberapa penelitian yang dilakukan di Indonesia (21,23).  Jenis  efek  samping  yang  terjadi  pada  pasien  utamanya  berkaitan  dengan  oleh  komponen  obat  yang digunakan  dalam  paduan  pengobatan  TB-MDR,  antara  lain  gangguan  pendengaran  ( hearing disturbance /

## MPPKI (Maret, 2024) Vol. 7 No. 3
hearingloss / ototoxicity )  dikaitkan  dengan  penggunaan  aminoglikosida  injeksi  (20).  Nyeri  sendi  ( joint pain/arthralgia ) dikaitkan dengan penggunaan pirazinamid yang mengakibatkan hyperuricemia (15,17,20). Faktor-faktor  yang  berhubungan  dengan  terjadinya  efek  samping  yang  diperoleh  dalam  tinjauan  sistematis ini  dikategorikan  menjadi  faktor  pasien  (usia,  berat  badan/indeks  massa  tubuh  (BMI),  riwayat  efek  samping  dan riwayat  pengobatan  TB  sebelumnya),  faktor  penyakit  penyerta  (komorbiditas),  faktor  terkait  obat  (jenis  paduan pengobatan  TB),  faktor  gaya  hidup  (konsumsi  alkohol  dan  perokok  aktif),  dan  faktor  lain  yang  secara  tidak langsung berpengaruh terhadap terjadinya efek samping obat (status pasien yang bekerja, mendapatkan transportasi untuk  pemantauan  klinis  bulanan,  mendapatkan  pengobatan  dengan  DOT  di  fasilitas  kesehatan  perifer, keterlambatan pelaporan dan pasokan makanan).

## Faktor Risiko Terkait Pasien
Usia lebih tua (usia> 46 tahun) secara signifikan meningkatkan risiko 4,5 kali mengalami efek samping obat tuberkulosis  pada  pasien  TB-MDR  dibandingkan  yang  usianya  lebih  muda  (<18  tahun), hal  ini  konsisten  dengan penelitian di Indonesia, dimana  derajat efek samping berat lebih banyak terjadi pada usia>41 tahun dibandingkan usia  20-40  tahun.  Hal  tersebut  konsisten  dengan  penelitian  di  Peru,  orang  dengan  usia  >40  tahun  mengalami peningkatan risiko efek samping (OR 3.93; 95%CI: 1.65–9.35) (24). Namun hal tersebut berlawanan dengan hasil penelitian  di  Pakistan yang  menunjukkan  usia  lebih  muda  (usia  ≤ 44  tahun)  berkontribusi  pada  peningkatan  efek samping  obat  pada  pengobatan  TB-MDR.  Orang  dengan  usia  yang  lebih  tua  memiliki  risiko  mengalami  efek samping  yang  lebih  tinggi  karena  cenderung  memiliki  banyaknya  masalah  kesehatan  dan  seiring  bertambahnya usia  kemampuan  hati  untuk  memetabolisme  obat  menurun  dan  kemampuan  ginjal  untuk  mengeluarkan  obat  ke dalam urin menjadi berkurang. Banyak obat cenderung berada lebih lama di dalam tubuh sehingga memperpanjang efek obat dan meningkatkan risiko efek samping(3).
Faktor  risiko  lainnya  adalah  berat  badan/BMI,  Dalam  tinjauan  ini  terdapat  2  literatur  yang  menunjukkan hubungan  berat  badan/BMI  dengan  kejadian  efek  samping.  Literatur  nomor  4  menunjukkan  pasien  dengan  berat badan lebih tinggi (61-90kg) mempunyai risiko lebih tinggi mengalami efek samping obat TB-MDR  dibandingkan orang  dengan  berat  badan  30-60  kg  (18).  Hasil  tersebut  konsisten  dengan  literatur  nomor  6  yang  menunjukkan orang underweight (BMI<18,5kg/m 2 menurunkan risiko risiko efek samping obat TB-MDR (20). Penjelasan yang memungkinkan adalah karena dosis obat anti TBC disesuaikan dengan berat badan pasien. Semakin rendah berat badannya, semakin rendah pula dosis obat yang diterima sehingga semakin kecil pula efek sampingnya(20)
Pasien  dengan  riwayat efek  samping  lebih  berisiko  mengalami  efek  samping  lebih  tinggi  2,85  kali  selama pengobatan  TB  resisten  obat  (aOR  2,85;  95%  CI:1.08-7.53)  dibandingkan  dengan  pasien  tanpa  riwayat  efek samping  sebelumnya.  Hubungan  ini  dapat  dijelaskan  oleh  reaksi  imunologi  yang  cenderung  lebih  buruk  jika paparan  diberikan  berulang  kali  akibat  dari  memori  imunologis  atau  reaksi  silang  terhadap  obat  yang  berbeda. Selain itu mungkin mungkin disebabkan karena obat anti TB lini kedua lebih toksik sehingga meningkatkan risiko efek  samping.  Penilaian  penggunaan obat  yang  komprehensif  dan  riwayat  efek  samping  sangat  penting  dalam mengurangi kekambuhan efek samping pada pasien TB-MDR yang akan menerima pengobatan anti TB lini kedua (20).
Faktor  lain  yang  berhubungan  dengan  terjadinya  peningkatan  risiko  efek  samping  pada  pengobatan  pasien TB-MDR  adalah  riwayat  pengobatan  TB  SO  sebelumnya.  Mayoritas  pasien  TB-MDR  memiliki  riwayat pengobatan  TB  yang  tidak  lengkap  dimana  pengobatan  berhenti  dan  tidak  tuntas  (25).  Peningkatan  risiko  efek samping  pada  pasien  TB-MDR  mungkin  melibatkan  respons  tubuh  terhadap  penggunaan  obat  yang  lebih  agresif dan kompleks. Beberapa fakta menunjukkan bahwa pasien yang menderita TBC sebelumnya sulit untuk ditangani, dan  berpotensi  menjalani  pengobatan  lebih  lama,  sehingga  paparan  obat  anti  tuberkulosis  yang  lebih  lama  ini berpotensi menyebabkan toksisitas dan timbulnya efek samping yang lebih besar (19) .

## Faktor Risiko Terkait Komorbiditas
Pasien  TB-MDR dengan segala jenis kondisi komorbiditas mempunyai peningkatan risiko  mengalami efek samping  obat  selama  pengobatan  TB.  Hasil  tersebut  konsisten  dengan  hasil  dari  beberapa  penelitian  sebelumnya yang  dilakukan  oleh  Petros  dan  Mehari  (13,26).  Hal  ini  mungkin  disebabkan  oleh  adanya  polifarmasi  dan  risiko interaksi  obat-obat,  gangguan  kekebalan  karena  kondisi  kesehatan  tambahan,  dan  toleransi  yang  buruk  terhadap obat-obatan (3,15).

## Faktor Risiko Terkait Paduan Pengobatan
Efek samping yang timbul bervariasi berdasarkan jenis obat  dalam paduan pengobatan. Paduan pengobatan TB RO yang digunakan berperan besar dalam terjadinya efek samping obat pada pasien. Dalam tinjauan sistematis ini terdapat  3  literatur  penelitian  yang  menunjukkan  adanya  hubungan  antara  paduan  pengobatan  TB  RO  dengan risiko  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR.  Paduan  pengobatan  TB  RO  merupakan  kombinasi  obat  untuk
mengobati  infeksi  TB  yang  resisten  terhadap  obat  TB.  Satu  literatur  menunjukkan  bahwa  pengobatan  jangka panjang  injeksi  (kanamicyn,  levofloxacin,  ethionamide,  cycloserin)  (adj.PR1.4;  95%CI:1,07-1,76)  dan  individual (adj. PR1,5; 95%CI:1,11-1,93) meningkatkan risiko efek samping obat pada pasien TB-MDR dibandingkan dengan paduan  jangka  pendek  injeksi(16).  Paduan  pengobatan  jangka  panjang  dan  individual meningkatkan  terjadinya risiko  terjadinya  efek  samping  obat  pada  pasien  TB-MDR  mungkin  disebabkan  karena  adanya  poli  farmasi,  sifat obat  yang  mungkin  lebih  toksik  dan  durasi  pengobatan  yang  lebih  lama  mencapai  18-24  bulan  sehingga  tubuh semakin lama terpapar obat-obatan dan terjadi peningkatkan risiko efek samping.
Dua  literatur lainnya  menunjukkan  adanya  hubungan  antara  paduan  pengobatan  TB  RO  dengan  atau tanpa Bedaquiline  dengan  terjadinya  efek  samping.  Kedua  literatur  tersebut  menunjukkan  hasil  yang  konsisten.  Satu literatur  menunjukkan  bahwa  paduan  pengobatan  TB  RO  tanpa  bedaquiline  meningkatkan  risiko  terjadinya  efek samping  (aOR  3,54;  95%  CI:  1,23-10,1)  dibandingkan  dengan  paduan  pengobatan  dengan  Bedaquiline  (17). Literatur lainnya menunjukkan paduan pengobatan TB RO dengan  bedaquiline menurunkan risiko terjadinya efek samping sebesar 80% (aOR 0,2; 95% CI: 0,07-0,59). Bedaquiline merupakan obat baru yang disetujui WHO untuk pengobatan  TB-MDR.  Paduan  pengobatan  berbasis  bedaquiline  terdiri  dari  bedaquiline,  linezolid,  levofloxacin, clofazimine,  cicloserin  yang  diberikan  selama  total  9  bulan.  Durasi  masa  pengobatan  yang  lebih  pendek  dengan paduan bedaquiline dan lebih rendahnya insiden interaksi obat dengan obat lain dalam paduan dapat menjelaskan efek  samping  yang  lebih  rendah  dengan  penggunaan  paduan  berbasis  bedaquiline  (20).  Hasil  tersebut  konsisten dengan  meta-analisis  yang  dilakukan  oleh  Lan et  al .,  yang  menunjukkan  tingkat  kejadian  efek  samping  yang menyebabkan  penghentian  obat  paling  rendah  terjadi  pada  bedaquiline  dan  fluoroquinolones  sedangkan  tertinggi pada  penggunaan  obat  lini  kedua  injeksi  (amikasin,  kanamisin,  dan  kapreomisin)  serta  asam  aminosalisilat.  dan linezolid. Obat lini kedua injeksi merupakan salah satu obat dalam paduan pengobatan jangka pendek dan jangka panjang  pengobatan  pasien  TB-MDR.  Kombinasi  fluoroquinolone  dan  bedaquiline  mempunyai  efikasi  yang  baik dan  toksisitias  yang  rendah  sedangkan  obat  injeksi  lini  kedua  dan aminossalicylic  acid mempunya  efikasi  yang sedang dengan toksisitas lebih tinggi (27).

## Faktor Risiko Terkait Gaya Hidup
Faktor  risiko  lainnya  yang  berhubungan  dengan  terjadinya  efek  samping  adalah  faktor  terkait  gaya  hidup yaitu konsumsi alkohol dan perokok aktif. Satu literatur dalam tinjauan sistematis ini menunjukkan bahwa perokok aktif meningkatkan risiko efek samping 4,2 kali lebih tinggi (aOR 4.20; 95%CI:1,31-13,4) dibandingkan yang tidak merokok  pada  pengobatan  TB-MDR  (17).  Pasien  TB-MDR  yang  aktif  merokok  dapat  meningkatkan  risiko komplikasi  dan  menurunkan  efektivitas  pengobatan  TB  RO.  Asap  rokok  mengandung  bahan  kimia  berbahaya sehingga  dapat  melemahkan  sistem  kekebalan  tubuh  dan  menurunkan  kemampuan  tubuh  merespon  pengobatan. Risiko efek samping toksisitas hati dan masalah paru-paru/pernafasan bisa menjadi lebih tinggi (28).
Berdasarkan  hasil  tinjauan  sistematis  pasien  yang  mengkonsumsi  alkohol  20%  lebih  mungkin  mengalami efek  samping  (adj.PR1,2;  95%CI;1,05-1,43)  karena  pengobatan  TB-MDR  tersebut  dapat  menyebabkan  pasien depresi  dan  sangat  kesakitan.  Sebuah  penelitian  menunjukkan  bahwa  14%  pasien  cenderung  mengalami  depresi dan  gangguan  tidur  sebagai  efek  samping  saat  menjalani  pengobatan  TB-MDR  (16).  Alkohol  mempengaruhi metabolisme  banyak  obat  dan  mempengaruhi  perkembangan  terjadinya  efek  samping.  Interaksi  obat  dengan alkohol kemungkinan dapat mengubah intensitas perkembangan efek samping sehingga menjadi lebih toksik atau berbahaya bagi pasien baik secara farmakokinetik atau farmakodinamik. Alkohol juga dapat mempengaruhi fungsi hati  hingga  mengakibatkan  sirosis  hati  yang  akan  mempengaruhi  kemampuan  hati  untuk  memetabolisme  obat- obatan  (3).  Hal  tersebut  konsisten  dengan  hasil  penelitian  sebelumnya  yang  dilakukan  oleh  Y.Ma  et  all,  yang menunjukkan  pasien  TB  perokok  dan  peminum  alkohol  lebih  besar  kemungkinannya  mengalami  efek  samping serta memberikan dampak buruk terhadap respon pengobatan yang berakibat kegagalan pengobatan TB (28,29).

## Faktor Risiko Lainnya
Faktor  lain  yang  secara  tidak  langsung  mempengaruhi  terjadinyanya  efek  samping  obat  pada  pengobatan TB-MDR  adalah  status  pasien  yang  bekerja,  tidak  memperoleh  transportasi  untuk  melakukan  kontrol  bulanan, mendapatkan  pasokan  makanan,  menerima directly  observed  therapy (DOT)  dari  fasilitas  kesehatan  perifer  dan keterlambatan pelaporan kasus TB-MDR lebih dari 1 bulan.
Dari  6  literatur,  terdapat  satu  literatur  yang  menunjukkan  pasien  TB-MDR  yang  bekerja  cenderung mengalami lebih banyak efek samping dibandingkan yang tidak bekerja (aOR 3,445; 95%CI: 1,188-9,993) selama pengobatan.  Penjelasan  yang  mungkin  terkait  hal  tersebut  terkait  dengan  gaya  hidup  aktif  dan  kesadaran  tentang efek  samping  obat  pada  pekerja  yang  lebih  besar  sehingga  menjadi  lebih  khawatir  dan  melaporkan  jika  ada  efek yang  tidak  diinginkan kepada  tenaga  kesehatan  (15).  Selain  hal tersebut  pasien  yang  bekerja  mungkin  cenderung kesulitan  mengatur  jadwal  karena  aktivitas  bekerja  yang  sibuk  sehingga  terkendala  dalam  minum  obat  secara teratur dan berakibat pada ketidakpatuhan dalam pengobatan (23).
Berdasarkan hasil tinjauan, satu literatur menunjukkan bahwa pasien yang tidak menerima biaya transportasi untuk  pemantauan  klinis  bulanan  cenderung  mengalami  efek  samping  lebih  tinggi  1,9  kali  (adj.  PR  1,9; 95%CI:1.21-3.11)  dibandingkan  pasien  yang  menerima  transportasi.  Sesuai  dengan  pedoman  TB-MDR,  pasien TB-MDR  direkomendasikan  agar  melakukan  pemeriksaan  klinis  bulanan  selama  menjalani  pengobatan  untuk memantau efek samping obat selama pengobatan TB-MDR. Kesulitan dalam transportasi akan menghambat pasien melakukan  pemeriksaan  klinis  bulanan  secara  teratur  sehingga  akan  berpengaruh  pada  konsistensi/kepatuhan pengobatan, deteksi dan manajemen efek samping yang dialami pasien selama pengobatan TB-MDR  (16,30).
Hasil  penelitian  menunjukkan  pasien  yang  menerima  pengobatan  DOT  di  fasilitas  kesehatan  perifer memiliki  kemungkinan  60%  lebih  besar  mengalami  efek  samping  dibandingkan  dengan  pasien  yang  menerima pengobatan harian di fasilitas inisiasi di (Adj PR 1,6; 95% CI:1,10-2,41). Hal tersebut mungkin disebabkan karena tenaga kesehatan di fasilitas perifer kurang terlatih dalam mengelola efek samping sehingga ada kemungkin salah dalam menangani pasien. Selain itu fasilitas kesehatan perifer mungkin tidak memiliki fasilitas dan peralatan untuk mendiagnosis efek samping dan mencegahnya secara dini seperti fasilitas kesehatan inisiasi  (16).
Keterlambatan  pelaporan  kasus  TB  ke  pusat  TB-MDR  lebih  dari  1  bulan  berisiko  meningkatkan  efek samping  4  kali  lebih  besar  (aOR  4,03;  95%  CI:  1,34-12,1)  dibandingkan  dngan  keterlambatan  pelaporan  kurang dari 1 bulan  (17). Keterlambatan pelaporan berakibat pada keterlambatan diagnosa dan inisisiasi pengobatan  TB- MDR  yang menyebabkan penyakit menjadi lebih serius, masa penularan menjadi lebih panjang dan kondisi tubuh lebih buruk sehingga memerlukan paduan pengobatan TB yang lebih kompleks dan kemungkinan terjadinya efek samping lebih tinggi (31).
Faktor  yang  berhubungan  dengan  kemungkinan  pasien  mengalami  efek  samping  lebih  kecil  berdasarkan tinjauan  literatur  adalah  menerima  pasokan  makanan  (adj.  PR  0,61,  95%CI;  0,51-0,71).  Pemberian  makanan kepada  pasien  yang  menjalani  pengobatan  anti-TB  lini  kedua  membantu  mengurangi  risiko  efek  samping. Konsumsi  obat  TBC  MDR  setelah  makan  akan  mengurangi  efek  samping  seperti  mual,  muntah,  dan  iritasi  pada lambung.  Sebagian  besar  pasien  TB-MDR  mempunyai  tingkat  ekonomi  yang  rendah  sehingga  mungkin  tidak mampu  makan  setiap  hari.  Intervensi  berupa  menyediakan  makanan  bagi  pasien  TB-MDR  kemungkinan  akan mengurangi  risiko  efek  samping  dari  obat  tersebut.  Tinjauan  sistematis  oleh  Fasil et  al. konsisten  menunjukkan bahwa dukungan makanan  (nutrisi) akan berpengaruh pada peningkatan kepatuhan pengobatan TB  (16,32).
Pada penelitian ini terdapat beberapa keterbatasan, pertama literatur terbatas pada literatur berbahasa Inggris dan dapat diakses secara gratis sehingga apabila ada literatur relevan yang tidak berbahasa Inggris tidak diikutkan dalam  penelitia.  Hal  tersebut  dapat  membatasi  pemahaman  dan  membatasi  generalisasi  sehingga  berpotensi menyebabkan  bias  publikasi.  Kedua,  populasi  pada  penelitian  ini  dibatasi  pada  pasien  TB-MDR  sehingga  dapat mengurangi relevansi temuan bagi populasi TB resistan obat yang lebih luas. Ketiga, penelitian hanya menganalisis 6  artikel  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi  dari  468  artikel  yang  ditemukan  sehingga  hasil  penelitian mungkin  tidak  mencerminkan  seluruh  spektrum  penelitian  yang  tersedia  dan  belum  menggambarkan  variabilitas penelitian.  Keempat,  tidak  adanya  penjelasan  mengenai  perhitungan  jumlah  sampel  sebelum  pelaksanaan  studi pada  semua  penelitian  mungkin  dapat  berpengaruh  pada  kekuatan  asosiasi  secara  statistik  dan  generalisasi  hasil penelitian. Kelima, bias informasi mungkin terjadi karena adanya heterogenitas dalam identifikasi atau klasifikasi efek samping antar penelitian dalam analisis antar studi. Keenam, heterogenitas desain studi, karakteristik pasien, Paduan  obat  yang  digunakan,  serta  kapabilitas  tenaga  kesehatan  terkait  efek  samping  berpotensi  mengakibatkan variabilitas dan keterbatasan dalam generalisasi hasil penelitian. Ketujuh analisis faktor risiko efek samping secara multivariat  telah  dilakukan  untuk  mengontrol  faktor  confounding  pada  keenam  studi  yang  masuk  dalam  tinjauan literatur  ini,  tetapi  masih  ada  kemungkinan  faktor  risiko  efek  samping  obat  lainnya  yang  belum  diperhitungkan dalam analisis seperti faktor obat yang digunakan untuk mengatasi komorbiditas, status sosial ekonomi pasien dan tingkat  pelayanan  di  fasilitas  kesehatan  berkaitan  dengan under  reporting efek  samping  obat.  Hal  ini  berpotensi penelitian kurang dapat memprediksi faktor risiko efek samping sebenarnya.
Terlepas dari keterbatasan penelitian ini, informasi dari hasil penelitian memberikan implikasi klinis terkait pentingnya  deteksi,  pemantauan  dan  pengelolaan  efek  samping  selama  pengobatan  pasien  TB-MDR  di  fasilitas kesehatan terutama pada pasien yang memiliki faktor risiko efek samping. Kebijakan pemilihan paduan pengobatan yang  tepat  pada  pasien  TB-MDR  dengan  mempertimbangkan  jenis  paduan  pengobatan  dengan  tingkat  efek samping  rendah  dengan  durasi  pengobatan  yang  pendek  namun  tetap  efektif  penting  untuk  meningkatkan keberhasilan pengobatan.

## KESIMPULAN
Studi  ini  menyimpulkan  bahwa  prevalensi  terjadi  efek  samping  pada  pasien  TB-MDR  selama  pengobatan TB  lini  kedua  berkisar  antara  43,1%  -  87,7%  dengan  mayoritas  prevalensi  efek  samping  pada  pengobatan  TB- MDR  cukup  tinggi  (>50%)  dan  seringkali  terjadi  selama  pengobatan  TB-MDR.  Faktor  risiko  yang  berhubungan dengan terjadinya peningkatan efek samping selama pengobatan TB-MDR adalah usia tua (>46 tahun), berat badan
tinggi,  status  pasien  yang  bekerja,  riwayat  efek  samping  sebelumnya,  riwayat  pengobatan  TB  SO  sebelumnya, komorbiditas,  konsumsi  alkohol,  dan  perokok  aktif,  jenis  paduan  pengobatan  TB-MDR  (paduan  jangka  panjang injeksi,  paduan  individual,  dan  paduan  tanpa  bedaquiline),  tidak  memperoleh  transportasi  pemantauan  klinis bulanan,  menerima  DOT  dari  layanan  kesehatan  perifer,  dan  keterlambatan  pelaporan  kasus  ke  pusat  TB-MDR. Sedangkan faktor yang menurunkan terjadinya risiko efek samping adalah paduan pengobatan dengan bedaquiline, underweight (BMI<18,5kg/m 2 ) dan menerima pasokan makanan. Pasien dengan faktor risiko efek samping tersebut perlu dilakukan pemantauan sehingga efek samping obat yang mungkin terjadi dapat dicegah atau dikelola dengan baik agar pasien tetap patuh berobat dan berhasil dalam pengobatan TB-MDR.

## SARAN
Berdasarkan  studi  ini  tenaga  kesehatan  direkomendasikan  untuk  melakukan  pemantauan  dan  evaluasi  efek samping  obat  secara  berkala  pada  pasien  yang  sedang  menjalani  pengobatan  TB-MDR  dan  juga  melakukan pengelolaan efek samping secara tepat terutama pasien dengan faktor risiko seperti usia lebih tua, berat badan/BMI tinggi,  konsumsi  alkohol,  perokok  aktif,  memiliki  komorbiditas,  memiliki  riwayat  efek  samping  dan  pengobatan TB  SO  sebelumnya.  Selain  itu,  pemberian  paduan  pengobatan  TB-MDR  yang  tepat,  efektif,  durasi  pengobatan yang lebih pendek dan dengan risiko efek samping yang minimal dapat menurunkan risiko terjadinya efek samping pada pasien TB-MDR Penggunaan paduan pengobatan dengan Bedaquiline diketahui dapat menurunkan risiko efek samping berdasarkan hasil studi.
Rekomendasi  bagi  program  penanggulangan  TB-MDR  melakukan  pemahaman  dan  edukasi  pada  pasien terkait  efek  samping  obat,  khusus  bagi  tenaga  keshatan  berupa  pelatihan  terkait  deteksi  dan  pengelolaan  efek samping  secara  tepat  dan  peningkatkan  pelayananan  DOT  dengan  sumber  daya  manusia  yang  terlatih,  dukungan layanan transportasi bagi pasien untuk pemantauan klinis serta pemberian makanan bergizi bagi pasien TB-MDR.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Kementerian Kesehatan RI. Laporan Program Penanggulangan Tuberkulosis Tahun 2021. 2022.
2.  World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2022. Geneva: World Health Organization; 2022.
3.  Alomar  MJ.  Factors  Affecting  the  Development  of  Adverse  Drug  Reactions  (Review  Article).  Saudi Pharmaceutical Journal. April 2014;22(2):83–94.
4.  Gupta A, Kumar V, Natarajan S, Singla R. Adverse Drug Reactions & Drug Interactions in MDR-TB Patients. Indian Journal of Tuberculosis. Desember 2020;67(4):S69–78.
5.  Prasad R, Singh A, Gupta N. Adverse Drug Reactions with First-Line and Second-Line Drugs in Treatment of Tuberculosis. Ann Natl Acad Med Sci. Januari 2021;57(1):15–35.
6.  Wu  S,  Zhang  Y,  Sun F,  Chen  M,  Zhou  L, Wang  N,  dkk.  Adverse  Events  Associated With  the  Treatment  of Multidrug-Resistant  Tuberculosis:  A  Systematic  Review  and  Meta-analysis.  American  Journal  of Therapeutics. 2013;
7.  Gao JT, Du J, Wu GH, Pei Y, Gao MQ, Martinez L, dkk. Bedaquiline-Containing Regimens in Patients with Pulmonary  Multidrug-Resistant  Tuberculosis  in  China:  Focus  on  the  Safety.  Infect  Dis  Poverty.  Desember 2021;10(1):32.
8.  Grover G, Takkar J. Recent Advances in Multi-Drug-Resistant Tuberculosis and RNTCP. Indian J Community Med. 2008;33(4):219.
9.  Ahmed  A,  Gudagunti  AK,  .  S,  Hagalur  Nayak  V,  Swamy  HM.  Frequency  and  Type  of  Adverse  Drug Reactions Related to Multidrug-Resistant Tuberculosis Therapy. Int J Adv Med. 2021;8(8):1086.
10.  Ahmad  N,  Javaid  A,  Syed  Sulaiman  SA,  Afridi  AK,  Zainab,  Khan  AH.  Occurrence,  Management,  and  Risk Factors  for  Adverse  Drug  Reactions  in  Multidrug  Resistant  Tuberculosis  Patients.  American  Journal  of Therapeutics. 2018;25(5):e533–40.
11.  Muñoz-Torrico M, Caminero-Luna J, Migliori GB, D’Ambrosio L, Carrillo-Alduenda JL, Villareal-Velarde H, dkk.  Diabetes  is  Associated  With  Severe  Adverse  Events  in  Multidrug-Resistant  Tuberculosis.  Archivos  de Bronconeumología (English Edition). 2017;53(5):245–50.
12.  Nasasira  M,  Kalyango  JN,  Mupere  E,  Baluku  JB.  Incidence  and  Predictors  of  Adverse  Drug  Events  Among People Receiving Drug Resistant Tuberculosis Treatment in Uganda: 8-Year Retrospective Cohort Study. Ther Clin Risk Manag. 2022;18:1117–27.
13.  Merid  MW,  Gezie  LD,  Kassa  GM,  Muluneh  AG,  Akalu  TY,  Yenit  MK.  Incidence  and  Predictors  of  Major Adverse  Drug  Events  Among  Drug-Resistant  Tuberculosis  Patients  on  Second-Line  Anti-Tuberculosis Treatment  in  Amhara  Regional  State  Public Hospitals;  Ethiopia:  A  Retrospective  Cohort  Study.  BMC  Infect Dis. 27 Maret 2019;19(1):286.
14.  Javaid  A,  Khan  MA,  Jan  F,  Rauf  M,  Khan  MA,  Basit  A,  dkk.  Occurrence  of  Adverse  Events  in  Patient Receiving Community-Based Therapy for Multidrug-Resistant Tuberculosis in Pakistan. Tuberk Toraks. Maret 2018;66(1):16–25.
15.  Atif M, Ahmed W, Nouman Iqbal M, Ahmad N, Ahmad W, Malik I, dkk. Frequency and Factors Associated With Adverse Events Among Multi-Drug Resistant Tuberculosis Patients in Pakistan: A Retrospective Study. Front Med. 1 Maret 2022;8:790718.
16.  Ategyeka  PM,  Muhoozi  M,  Naturinda  R,  Kageni  P,  Namugenyi  C,  Kasolo  A,  dkk.  Prevalence  and  Factors Associated with Reported Adverse-Events Among Patients on Multi-Drug-Resistant Tuberculosis Treatment in Two Referral Hospitals in Uganda. BMC Infect Dis. 10 Maret 2023;23(1):149.
17.  Khan  FU,  Khan  A,  Khan  FU,  Hayat  K,  Rehman  A  ur.,  Chang  J,  dkk.  Assessment  of  Adverse  Drug  Events, Their  Risk  Factors,  and  Management  Among  Patients  Treated  for  Multidrug-Resistant  TB:  A  Prospective Cohort  Study  From  Pakistan.  Frontiers  in  Pharmacology  [Internet].  2022  [dikutip  5  Oktober  2023];13. Tersedia pada: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.876955
18.  Yohanna  KA,  Isaakidis  P,  Hinderaker  SG,  Van  den  Bergh  R,  Ali  E,  Obembe  BO,  dkk.  Doing  No  Harm?
Adverse Events in a Nation-Wide Cohort of Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis in Nigeria. PLoS One. Maret 2015;10(3):e0120161.
19.  Said A, Lyakurwa D, Sasi P, Mvungi H, Mpagama S, Mugusi S. Prevalence and Predictors of Adverse Events Among  Patients  Receiving  Multi-Drug  Resistant  Tuberculosis  Treatment  at  Kibong’oto  Infectious  Disease Hospital, Tanzania: A Retrospective Study.  Tanzania Journal of Health Research. 26 Maret 2023;24(2):107– 20.
20.  Kushemererwa  O,  Nuwagira  E,  Kiptoo  J,  Yadesa  TM.  Adverse  Drug  Reactions  and  Associated  Factors  in Multidrug-Resistant  Tuberculosis:  A  Retrospective  Review  of  Patient  Medical  Records  at  Mbarara  Regional Referral  Hospital,  Uganda.  SAGE  Open  Medicine  [Internet].  2023  [dikutip  13  Juli  2023];11.  Tersedia  pada: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/20503121231171350
21.  Nilamsari  WP,  Rizqi  MF,  Regina  NO,  Wulaningrum  PA,  Fatmawati  U.  Adverse  Drug  Reaction  and  Its
Management in Tuberculosis Patients with Multidrug Resistance: A Retrospective Study. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 25 Juni 2021;32(4):783–7.
22.  Zhang  Y,  Wu  S,  Xia  Y,  Wang  N,  Zhou  L,  Wang  J,  dkk.  Adverse  Events  Associated  with  Treatment  of Multidrug-Resistant  Tuberculosis  in  China:  An  Ambispective  Cohort  Study.  Med  Sci  Monit.  18  Mei 2017;23:2348–56.
23.  Kurniawan  AH,  Cartika  H,  Aisyah  S.  Adverse  Drug  Reactions  Associated  with  Successful  Treatment  of Multidrug-Resistant Tuberculosis Patients in Cempaka Putih Islamic Hospital Central Jakarta. Pharm Educ. 28 Juli 2021;21(2):15–21.
24.  Chung-Delgado K, Revilla-Montag A, Guillen-Bravo S, Velez-Segovia E, Soria-Montoya A, Nuñez-Garbin A, dkk. Factors Associated with Anti-Tuberculosis Medication Adverse Effects: A Case-Control Study in Lima, Peru. Pai M, editor. PLoS ONE. 16 November 2011;6(11):e27610.
25.  Rifat  M,  Hall  J,  Oldmeadow  C,  Husain  A,  Hinderaker  SG,  Milton  AH.  Factors  Related  to  Previous Tuberculosis  Treatment  of  Patients  with  Multidrug-Resistant  Tuberculosis  in  Bangladesh.  BMJ  Open.  8 September 2015;5(9):e008273.
26.  Isaakidis  P,  Varghese  B,  Mansoor  H,  Cox  HS,  Ladomirska  J,  Saranchuk  P,  dkk.  Adverse  Events  Among HIV/MDR-TB Co-Infected Patients Receiving Antiretroviral and Second Line Anti-TB Treatment in Mumbai, India. PLoS One. 2012;7(7):e40781.
27.  Lan Z, Ahmad N, Baghaei P, Barkane L, Benedetti A, Brode SK, dkk. Drug-Associated Adverse Events in the Treatment  of  Multidrug-Resistant  Tuberculosis:  An  Individual  Patient  Data  Meta-Analysis.  Lancet  Respir Med. 2020;8(4):383–94.
28.  Chumovatov NV, Eremeev VE, Ergeshov AE. Effect of Tobacco Smoke and Nicotine on Immune Response in Tuberculosis Infection and Other Lung Diseases. Med immunol. 13 Juli 2022;24(3):455–62.
29.  Ma Y, Che NY, Liu YH, Shu W, Du J, Xie SH, dkk. The Joint Impact of Smoking Plus Alcohol Drinking on Treatment of Pulmonary Tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1 April 2019;38(4):651–7.
30.  Massud A, Syed Sulaiman SA, Ahmad N, Shafqat M, Chiau Ming L, Khan AH. Frequency and Management of Adverse Drug Reactions Among Drug-Resistant Tuberculosis Patients: Analysis From a Prospective Study. Front Pharmacol. 2 Juni 2022;13:883483.
31.  Asres  A,  Jerene  D,  Deressa  W.  Delays  to  Treatment  Initiation  Is  Associated  with  Tuberculosis  Treatment Outcomes Among Patients on Directly Observed Treatment Short Course in Southwest Ethiopia: A Follow-up Study. BMC Pulmonary Medicine. 2 Mei 2018;18(1):64.
32.  Wagnew F, Gray D, Tsheten T, Kelly M, Clements ACA, Alene KA. Effectiveness of Nutritional Support to Improve  Treatment  Adherence  in  Patients  with  Tuberculosis:  A  Systematic  Review.  Nutrition  Reviews [Internet]. 2023 [dikutip 19 November 2023];00(0):1-10. Tersedia pada: https://academic.oup.com/nutritionreviews/advance-article/doi/10.1093/nutrit/nuad120/7284364