Majalah Farmaseutik Vol. 17 No. 3 : 355-364
ISSN-p : 1410-590x ISSN-e : 2614-0063

## Evaluasi  Regimen  Dosis  Amikasin  dan  Kejadian  Efek  Nefrotoksik  Pada Penggunaan Antibiotik Amikasin di Rumah Sakit Yogyakarta
Evaluation of Amikasin Dosage Regiments and The Event of Nefrotoxic Effects on The Use of Amikasin Antibiotics in Yogyakarta Hospital
Siti Rouchmana 1 , Djoko Wahyono 2 , Fita Rahmawati 2 1 Magister Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta 2 Departemen Farmakologi dan Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta Corresponding author: Djoko Wahyono; Email: wahyono_djoko@yahoo.com Submitted: 14-10-2020 Revised: 13-12-2021 Accepted: 15-12-2021

## ABSTRAK
Amikasin  merupakan  antimikroba  golongan  aminoglikosida  yang  efektif  terhadap  kuman  gram negatif, namun memiliki efek samping pada ginjal (nefrotoksik). Pengaturan dosis yang tepat diperlukan untuk meminimalisir efek samping tersebut namun memberikan efek terapi yang maksimum. Penelitian bertujuan mengidentifikasi profil rasionalitas dosis amikasin dan mengetahui hubungan rasionalitas dosis amikasin  dengan  kejadian  nefrotoksik  pada  pasien  di  rumah  sakit  di  Yogyakarta.  Penelitian  ini menggunakan  rancangan cohort  retrospective dengan  penelusuran  data  rekam  medis  pasien  yang menjalani rawat inap tahun 2017-2018 dari dua rumah sakit di Yogyakarta (RS Bethesda Yogyakarta dan RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta) sejumlah 80 subjek. Kriteria subjek penelitian meliputi rekam medis pasien yang  menggunakan  antibiotik  amikasin  minimal  selama  3  hari,  terdapat  informasi  serum  kreatinin minimal  2  kali  yaitu  sebelum  dan  selama  atau  sesudah  mendapatkan  terapi  amikasin.  Penentuan rasionalitas  dosis  amikasin  berdasarkan  rumus  perhitungan Giusty  Huyton dan  referensi  DIH  ( Drug Information Handbook). Data dianalisis secara statistik menggunakan uji Chi-square atau uji Fisher .  Hasil penelitian mendapatkan 43 (53,75%) pasien mendapatkan antibiotik amikasin dengan dosis rasional dan efek nefrotoksik ditemukan pada 6 pasien. Rasionalitas pendosisan amikasin tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan efek nefrotoksik ( p =1,000). Berdasarkan hasil penelitian, perlunya peningkatan keterlibatan  farmasis  dalam  penentuan  dosis  obat  secara  rasional  untuk  meminimalisir  kejadian  efek samping  obat  yang  tidak  diharapkan  melalui  pemantauan  kadar  serum  kreatinin  pasien  selama penggunaan antibiotik aminoglikosida.
Kata kunci: Nefrotoksik; Rasionalitas dosis obat; Amikasin

## ABSTRACT
Amikacin is an aminoglycoside class antimicrobial that is effective against gram-negative bacteria, but has side effects on the kidneys (nephrotoxic). Correct dosage settings are needed to minimize these side effects but provide maximum therapeutic effects. This study aims to identify the rationality profile of amikacin  dose  and  to  determine  the  relationship  between  the  rationality  of  amikacin  dose  and  the incidence of nephrotoxicity in patients in hospitals in Yogyakarta. This study used a design retrospective cohort by  tracing  the  medical  record  data  of  patients  who  were  hospitalized  in  2017-2018  from  two hospitals in Yogyakarta (Bethesda Hospital Yogyakarta and Dr. Sardjito Yogyakarta Hospital) totaling 80 subjects.  The  criteria  for  the  study  subjects  included  the  medical  records  of  patients  using  amikacin antibiotics for at least 3 days, there was information on serum creatinine at least 2 times, namely before and during or after receiving amikacin therapy. Determination of the rationality of amikacin dosage is based on the calculation formula Giusty Huyton and the DIH reference ( Drug Information Handbook). Data were  analyzed  statistically  using  the Chi-square test  or  test Fisher's  exact .  The  results  showed  that  43 (53.75%) patients received a rational dose of amikacin antibiotic and the nephrotoxic effect was found in 6 patients. The rationality of amikacin dosing did not have a significant relationship with the nephrotoxic effect ( p = 1,000). Based on the results of the study, the need to increase pharmacist involvement in rational drug  dosage  determination  is  still  needed  to  minimize  the  incidence  of  unwanted  drug  side  effects  by monitoring the patient's serum creatinine levels during aminoglycoside antibiotics.
Keywords : Nephrotoxic; Drug dose rationality; Amikacin

## Siti Rouchmana, et al

## PENDAHULUAN
Aminoglikosida  merupakan  antibiotik lini pertama yang digunakan untuk infeksi gram negatif dengan efek resistensi yang lebih sedikit dibandingkan  antibiotik  lain.  Aminoglikosida merupakan  alternatif  terapi  yang  efektif terhadap  kuman  yang  tidak  sensitif  terhadap antibiotik  lain,  meskipun  memiliki  efek toksik yang tidak diinginkan (Martínez-Salgado dkk.,  2007;  Oliveira  dkk.,  2009).  Golongan aminoglikosida  yang  memiliki  spektrum aktivitas  antimikroba  terluas  yaitu  amikasin. Amikasin  aktif  melawan  sebagian  besar  aerob gram-negatif, diantaranya sebagian besar galur Serratia,  Proteus dan Enterobactericeae dan E.coli yang  resisten  terhadap  tobramisin  dan gentamisin (Gilman, 2012).
Aminoglikosida salah satu antibiotik yang paling  besar  dieliminasi  melalui  ginjal  dalam bentuk  aktif,  serta  memiliki  efek  samping yang  mempengaruhi  ginjal  (nefrotoksik)  dan jaringan  pendengaran  (ototoksik).  Nefrotoksik aminoglikosida  terjadi  melalui  3  mekanisme, yaitu:  toksisitas  tubulus  ginjal,  penurunan fungsi filtrasi glomerulus dan penurunan aliran darah  ke  ginjal.  Toksisitas  tubulus  ginjal merupakan  mekanisme  utama  yang  dapat menyebabkan nefrotoksisitas (Martínez- Salgado  dkk.,  2007;  Novoa  dkk.,  2011;  Wargo dan Edwards, 2014). Penelitian yang dilakukan oleh  de  Jager  dan  van  Altena  (2002) menunjukkan  persentase  terjadinya  ototoksik yaitu  18%  dari  total  pasien  yang  menerima pengobatan aminoglikosida dan terjadi nefrotoksik sebesar 1,9% serta 4,5% pada terapi aminoglikosida  dan  kanamisin.  Pasien  yang mengalami nefrotoksik memiliki durasi pengobatan  yang  lebih  lama  dan  menerima dosis  total  yang  lebih  besar  dari  dosis  yang dianjurkan.  Pencegahan  nefrotoksisitas  dan peningkatan  efektivitas  terapi  antibiotik aminoglikosida  dapat  dilakukan  dengan penyesuaian regimen dosis berdasarkan klirens kreatinin  (ClCr)  pasien  (Alahdal  dan  Elberry,
2012). Peraturan Menteri Kesehatan (PerMenKes)  menyebutkan  klirens  kreatinin digunakan  untuk  menentukan  dosis  antibiotik terutama  untuk  obat  dengan  indeks  terapi sempit  atau  pada  pasien  dengan  gangguan fungsi ginjal (Departemen Kesehatan, 2011) Beberapa penelitian menunjukkan penyesuaian dosis belum sepenuhnya dilakukan pada  penggunaan  antibiotika  aminoglikosida. Penelitian  Pratiwi  (2018)  menyatakan  bahwa
dari  50  pasien  yang  mendapatkan  terapi aminoglikosida, terdapat 9 pasien mendapatkan dosis aminoglikosida tidak rasional serta dari 28 pasien  yang  diamati  terkait  perubahan  serum kreatinin  terdapat  lima  pasien  mengalami peningkatan  kadar  serum  kreatinin,  dua  dari lima  pasien  tersebut  mendapatkan  dosis  yang tidak  rasional.    Pramono  (2020)  melaporkan penelitian  yang  dilakukan  pada  pasien  yang menjalani rawat inap di NICU RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta diketahui hasil evaluasi pendosisan pasien  infeksi  yang  mendapatkan  amikasin sebanyak  41  dari  47  pasien  dan  gentamisin sebanyak  87  dari  91  pasien  pemberian  dosis kurang dari dosis yang dianjurkan. Pencegahan nefrotoksisitas antibiotik aminoglikosida dapat dilakukan  dengan  penyesuaian  regimen  dosis berdasarkan  klirens  kreatinin  (ClCr)  pasien (Alahdal dan Elberry, 2012).
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut, perlu  dilakukan  penelitian  tentang  evaluasi regimen  dosis  amikasin  sehingga  diperoleh informasi  mengenai  evaluasi  pendosisan amikasin  pada  pasien  dan  kejadian  efek nefrotoksik  pada  penggunaan  antibiotik amikasin di rumah sakit Yogyakarta.

## METODOLOGI

## Rancangan Penelitian
Penelitian  ini  menggunakan  desain cohort retrospective. Pengambilan data dilakukan bulan April-Juli 2020 pada dua rumah sakit  (RS  Bethesda  Yogyakarta  dan  RSUP  Dr. Sardjito  Yogyakarta).  Penelitian  ini  telah mendapatkan persetujuan etik dari Komite etik Penelitian  Kesehatan  Rumah  Sakit  Bethesda Yogyakarta dengan No.24/KEPK-RSB/1/20 dan Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta dengan No:KE/FK/0822/EC/2019.

## Subjek Penelitian
Subjek  penelitian  menggunakan  data rekam medis pasien rawat inap di RS Bethesda Yogyakarta  dan  RSUP  Dr.  Sardjito  Yogyakarta periode  1  Januari  2017 – 31  Desember  2018. Subjek  penelitian  berupa  rekam  medis  yang memenuhi kriteria inklusi  pasien dewasa (>18 tahun)  yang  mendapatkan  terapi  antibiotik amikasin  baik  empirik  maupun  definitif, minimal  selama  72  jam  rawat  inap,  terdapat informasi  kadar  serum  kreatinin  minimal sebanyak  2x  pada  sebelum  dan  selama  atau sesudah pemberian antibiotik amikasin. Pasien
hemodialisis  dieksklusi  dalam  penelitian  ini. Penentuan  besar  sampel  dalam  penelitian  ini dilakukan  dengan pilot  study dahulu  di  RS Bethesda Yogyakarta. Sejumlah 80 rekam medis pasien  rawat  inap  memenuhi  kriteria  inklusi penelitian.
Pengumpulan Data Teknik  pengambilan  sampel  penelitian dengan convinience  sampling yang  diperoleh dari  rekam  medik  pasien  berdasarkan  kriteria inklusi dan ekslusi. Untuk mendapatkan rekam medis yang sesuai dimulai dengan penelusuran rekam  medis  pasien  yang  mendapatkan antibiotik amikasin pada tahun 2017-2018 yang diperoleh  melalui  bagian  instalasi  farmasi kemudian  diteruskan  kepada  bagian  instalasi catatan  medik  (ICM)  untuk  dilakukan pengumpulan  data.  Data  rekam  medik  pasien dikumpulkan  meliputi  identitas  pasien  (jenis kelamin dan umur), diagnosis, data laboratorium (serum kreatinin dan white blood cells ) dan peresepan antibiotik (nama obat, rute pemberian,  dosis,  frekuensi,  dan  lama pemberian  obat).  Data  serum  kreatinin  pasien diukur  oleh  analis  laboratorium  sebanyak  2x yaitu  sebelum  penggunaan  amikasin  ( pre )  dan minimal  72  jam  setelah  penggunaan  amikasin ( post ).
Analisis Data Analisis  data  dilakukan  beberapa tahapan,  pertama  menghitung creatinine clearance pasien  berdasarkan  rumus Cockcroft and  Gault .  Perhitungan creatinine  clearance pasien  dilakukan  pada  pasien  dengan  kadar serum  kreatinin  tidak  normal  (lebih  dari  1,3 mg/dL pada pria, dan >1,1 mg/dL pada wanita), sedangkan pada pasien dengan serum kreatinin normal tidak dilakukan perhitungan ClCr karena kecepatan  eliminasi  normal  sehingga  dosis amikasin  diberikan  sesuai  referensi Drug Information  Handbook  ( DIH).  Kedua  setelah menghitung  ClCr,  selanjutnya  menghitung rasionalitas  dosis  berdasarkan  rumus Giusty Huyton ,  kemudian  mengidentifikasi  kejadian efek  nefrotoksik  dan  terakhir  mengevaluasi hubungan  rasionalitas  dosis  amikasin  dengan kejadian nefrotoksik.
Perhitungan Klirens Kreatinin Perhitungan  klirens  kreatinin  dilakukan berdasarkan rumus Cockcroft and Gault sebagai berikut:
Perempuan:
Clcr mL menit = 140−usia (tahun)x IBW (kg) 72 x serum kreatinin ( mg dL ) 𝑥0,85 Laki-laki: Clcr mL menit = 140−usia (tahun)x IBW (kg) 72 x serum kreatinin ( mg dL ) Dimana Ideal  Body  weight  (IBW) dihitung dengan  rumus:  Laki-laki:  50  kg  {2,3  x  (Tinggi Badan  -150(cm))}  x  2,3;  Perempuan:  45,5  kg {2,3 x (Tinggi Badan -150(cm))} x 2,3
Penilaian rasionalitas dosis amikasin Penilaian  rasionalitas  dosis  amikasin menggunakan  referensi Drug  Information Handbook (DIH)  edisi  23  tahun  2014    untuk pasien  dengan  SCr  normal,  sedangkan  pasien dengan SCr tidak normal dilakukan perhitungan menggunakan  rumus Giusty  Huyton untuk selanjutnya  melakukan  perhitungan  kadar tunak  maksimum  ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 )  dan  kadar  tunak minimum ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 ) secara intravena bolus lambat selama  30  menit.  Rasionalitas  pendosisan amikasin mengacu pada DIH ( Drug Information Handbook) dan  berdasarkan  kadar  tunak maksimum  ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 =20-40  mg/dL)  dan  kadar tunak minimum ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 =5-10 mg/dL). Rumus  perhitungan Giusty  Huyton pada persamaan:
G = ku kn = 1- {f (1- Clcr u Clcr N )}
Keterangan:  G  =  Ratio  fraksi  obat  yang diekskresikan  ginjal  dan  klirens  kreatinin  dari penderita uremia (Ratio Giusty-Hayton ).
Rumus  perhitungan  kadar  tunak  maksimum ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 ) dan kadar tunak minimum ( 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 ) secara intravena bolus lambat pada persamaan:
𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 = 𝐷/𝑡 𝑘.𝑉𝑑 ( 1 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) x 1 1−𝑒−𝑘𝜏 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 = 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 x e -kT
Keterangan: 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑎𝑥 :  kadar maksimum  pada saat steady  state; 𝐶 𝑠𝑠 𝑚𝑖𝑛 :  kadar  minimum  pada  saat steady  state; D  :  Dosis  antibiotic;  Vd  :  Volume distribusi; 𝛕 :  interval  pemberian  antibiotic;  t: lama  infus  obat;  T  :  Selisih  antara  interval pemberian  obat  dan  lama  infus  obat(Bauer, 2008; Wahyono, 2013)
Dosis  amikasin  dikategorikan  rasional apabila  dosis  yang  diberikan  sesuai  dengan dosis  referensi  yang  diacu  yaitu  DIH  ( Drug Information  Handbook) dan  kadar  tunak maksimum serta kadar tunak minimum masuk dalam rentang terapi yaitu Css max = 20-40 mg/dL

## Siti Rouchmana, et al
dan  Css min =  5-10  mg/dL.  Dosis  amikasin dikategorikan  tidak  rasional  apabila  dosis amikasin yang diberikan kurang atau lebih dari dosis  yang  tertera  pada  referensi  DIH  ( Drug Information  Handbook) serta  kadar  tunak maksimum dan kadar tunak minimum berada di luar rentang terapi.
Identifikasi Efek Samping Nefrotoksik Nefrotoksik didefinisikan sebagai adanya peningkatan  serum  kreatinin  lebih  dari  0,5 mg/dL (0.045 mmol/L) dari nilai baseline yang diamati sebelum digunakan dan 48 jam setelah pemberian
atau selama
penggunaan aminoglikosida dan atau ada keterangan fungsi ginjal  menurun  dari  klinisi  atau  dokter  yang merawat.  Faktor-faktor  yang  mempengaruhi timbulnya  efek  samping  nefrotoksik  meliputi usia,  penggunaan  antibiotik  lain  dan  penyakit komorbid  seperti  diabetes  melitus,  hipertensi, CHF  ( Congestive  Heart  failure )  dan  sepsis. Faktor-faktor ini merupakan variabel penganggu juga dianalisis dalam penelitian ini.
Evaluasi  hubungan  rasionalitas  dosis  amikasin dengan kejadian nefrotoksik Analisis  data  penelitian  menggunakan Statistical Package for the Social Science (SPSS) Software. Uji Chi-square digunakan  untuk menentukan  hubungan  kesesuaian  dosis  dan kejadian  nefrotoksisitas . Bila  syarat  uji Chi- square tidak  terpenuhi,  digunakan  uji Fisher. Pengaruh  variabel  pengganggu  dianalisis menggunakan  analisis multivariate  regresi logistic. Tingkat  signifikansi  yang  digunakan dalam penelitian ini adalah p <0,05.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Subjek Penelitian
Pada  penelitian  ini  diperoleh  subjek sebanyak  80  kasus  dengan  diagnosis  penyakit yang  mengindikasikan  penggunaan  amikasin diantaranya  sepsis,  ulkus  diabetes  mellitus (DM),  pneumonia,  Infeksi  luka  operasi (ILO),  fraktur, tuberculosis (TBC),  abses perianal,  meningoenceprialitis,  osteomielitis, splenomegali dan tetanus. Informasi karakteristik  pasien  meliputi:  usia,  jenis kelamin,  kadar  serum  kratinin,  penggunaan antibiotik  kombinasi,  serta  ada  tidaknya penyakit  komorbid.  Karakteristik  subjek penelitian  dalam  penelitian  ini  ditunjukkan pada Tabel  Data yang diperoleh menunjukkan pasien  yang  mendapatkan  terapi  amikasin
berdasarkan  jumlah  usia  terbanyak  adalah pasien dewasa yaitu >18 tahun sampai dengan 59  tahun  sebesar  51  pasien  (63,7%)  dan populasi  lansia  60  tahun  keatas  sebesar  29 pasien (36,3%). Pasien dengan populasi remaja lebih  banyak  dari  populasi  lansia  dikarenakan penggunaan antibiotik amikasin jarang diberikan  pada  lansia  disebabkan  oleh  efek samping  nefrotoksik  antibiotik  amikasin  yang lebih  rentan  terjadi  pada  populasi  lansia (Pratiwi, 2018).
Proporsi  pasien  yang  mendapatkan terapi amikasin berdasarkan jenis kelamin laki- laki  dengan  total  50  pasien  (62,5%)  lebih banyak  dari  jenis  kelamin  perempuan  dengan total 30 pasien (37,5%). Populasi laki-laki lebih banyak
dikarenakan faktor
hormon mempengaruhi  kejadian  infeksi.  Hormon estrogen  yang  dominan  pada  perempuan mempunyai  peran  pada  stimulasi  kekebalan, baik  seluler  maupun  humoral,  sedangkan hormon  androgen  memicu  anti-inflamasi. Hormon estrogen pada wanita akan mengeluarkan  mediator  inflamasi  untuk menstabilkan dan meningkatkan reaksi imunitas bila terjadi infeksi. Hormon testosteron menghambat pengeluaran mediator inflamasi  sehingga  akan  mengganggu  respon inflamasi  ketika  terjadi  infeksi  (Falagas  dkk., 2007).
Proporsi  pasien  yang  mendapatkan terapi  amikasin  lebih  banyak  mendapatkan kombinasi  dengan  antibiotik  lain  sebanyak  74 pasien (92,5%) dibandingkan amikasin tunggal sebanyak 6 pasien (7,5%).  Hal ini dikarenakan pemilihan  aminoglikosida  sebagai  salah  satu unsur dalam kombinasi antibiotik terutama bila dikombinasikan dengan beta laktam merupakan pilihan  yang  rasional  karena  mempunyai  efek sinergi  antara  kedua  kelompok  antibiotik tersebut  (Katzung,  2018).  Pasien  yang mendapatkan  terapi  amikasin  lebih  banyak memiliki  penyakit  komorbid  sebanyak  42 pasien  (52,5%)  dibandingkan  yang  tidak memiliki  penyakit  komorbid  sebanyak  38 pasien  (47,5%).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa pasien  yang  mendapatkan  terapi  amikasin dengan  komorbid  memiliki  persentase  yang lebih  tinggi.  Adapun  komorbid  yang  diderita oleh pasien yang menerima antibiotik amikasin adalah hipertensi, diabetes mellitus, Congestive Heart Failure , dan sepsis. Pasien yang mendapatkan terapi amikasin  lebih  banyak  memiliki  kadar  serum
kreatinin  awal  normal yaitu sebesar 61 pasien (76,3%)  dibandingkan  dengan  kadar  serum kreatinin  tidak  normal  sebesar  19  pasien (23,7%).  Kadar  serum  kreatinin  (SCr)  normal adalah  0,7-1,3  mg/dL  pada  pria  dan  0,6-1,1 mg/dL  pada  wanita.  Kadar  serum  kreatinin (SCr)  tidak  normal  adalah  >1,3  mg/dL  untuk pria  dan  >  1,1  mg/dL  untuk  wanita.  Kreatinin serum laki-laki lebih tinggi daripada perempuan karena  massa  otot  yang  lebih  besar  pada  laki- laki.  Kreatinin  merupakan  hasil  pemecahan kreatinin  fosfat  otot,  diproduksi  oleh  tubuh secara  konstan  tergantung  massa  otot.  Kadar kreatinin  berhubungan  dengan  massa  otot, menggambarkan  perubahan  kreatinin  dan fungsi  ginjal.  Kadar  kreatinin  relatif  stabil karena  dipengaruhi  oleh  protein  dari  diet. The National Kidney Disease Education Program merekomendasikan penggunaan serum kreatinin  untuk  mengukur  kemampuan  filtrasi glomerulus (Verdiansah, 2016). Aminoglikosida merupakan  salah  satu  antibiotik  yang  paling besar  dieliminasi  melalui  ginjal  dalam  bentuk aktif,  serta  memiliki  efek  samping  yang
mempengaruhi ginjal (nefrotoksik) dan jaringan pendengaran  (ototoksik)  (Novoa  dkk.,  2011). sehingga  pemberian  terapi  amikasin  perlu dilakukan  monitoring  klirens  kreatinin  dan penyesuaian  dosis  berdasarkan  fungsi  ginjal. Pemberian  antibiotik  aminoglikosida  pada pasien  dengan  monitoring  klirens  kreatinin dapat  membantu  klinisi  untuk  melakukan pencegahan dan penatalaksaan lebih awal agar mencegah progresivitas gangguan ginjal.
Rasionalitas Dosis Amikasin dan Pengaruhnya terhadap Efek Nefrotoksik Aminoglikosida sebagian besar diekskresikan melalui ginjal sehingga pengaturan  dosis  perlu  dilakukan  disesuaikan dengan fungsi ginjal (Bauer, 2008). Rasionalitas pendosisan amikasin mengacu pada DIH ( Drug Information Handbook) edisi 23 tahun 2014 dan berdasarkan kadar Cmax dan Cmin. Persentase rasionalitas  pendosisan  amikasin  yang  telah diamati dapat dilihat pada II.
Pada  Tabel    dapat  dilihat  ketidak- rasionalan  pendosisan  amikasin  sebesar
Tabel I. Karakteristik Pasien Rawat Inap Pada Penggunaan Amikasin Tahun 2017-2018
Karakteristik Kerasional Peresepan Total Persen (%) Rasional (n/%) Tidak Rasional (n/%) Usia (Tahun) 18 – 59 30 (58,8%) 21 (41,2%) 51 (63,7%) > 59 13 (44,8%) 16 (55,2%) 29 (36,3%) Jenis Kelamin Laki - laki 28 (56%) 22 (44%) 50 (62,5%) Wanita 15 (50%) 15 (50%) 30 (37,5%) Penggunaan AB Lain Ada 39 (52,7%) 35 (47,3%) 74 (92,5%) Tidak Ada 4 (66,7%) 2 (33,3%) 6 (7,5%) Penyakit Komorbid Ada 20 (47,6%) 22 (52,4%) 42 (52,5%) Tidak Ada 23 (60,5%) 15 (39,5%) 38 (47,5%) Serum Kreatinin Awal Normal 42 (68,9%) 19 (31,1%) 61 (76,3%) Tidak Normal 1 (5,3%) 18 (94,7) 19 (23,7%) Tabel II. Rasionalitas Pendosisan Antibiotik Amikasin Rasionalitas Pendosisan Jumlah kasus Persentase (%) Rasional 43 53,75 Tidak Rasional dosis terlalu tinggi dosis terlalu rendah 37 18 19 46,25 48,65 51,35 Total 80 100

## Siti Rouchmana, et al
46,25%  atau  sebanyak  37  pasien  dan  pasien yang  mendapatkan  dosis  yang  rasional sebanyak 43 pasien (53,75%). Dosis dikatakan rasional  bila  keseluruhan  pendosisan  sesuai dengan referensi DIH edisi  23 tahun 2014 dan atau  berdasarkan  perhitungan Giusty  Huyton kadar  Cmax  dan  Cmin  masih  dalam  rentang terapi.  Dosis  masih  dikatakan  rasional  jika selisih dosis yang diberikan dengan aturan yang diacu  memiliki  rentang  10%.  Penelitian  ini sejalan  dengan  penelitian  Pratiwi  (2018)  yang mengidentifikasi  9 dari 50 pasien mendapatkan dosis  aminoglikosida  tidak  rasional.  Penelitian Pramono  (2020)  melaporkan  hasil  evaluasi pendosisan  pasien  infeksi  yang  mendapatkan amikasin  sebanyak  41  dari  47  pasien  dan gentamisin  sebanyak  87  dari  91  pasien pemberian  dosis  kurang  dari  dosis  yang dianjurkan.  Penelitian  Alahdal  dan  Elberry (2012)  menambahkan  dari  502  obat  yang diamati, sebanyak
196 obat (39%) membutuhkan  penyesuaian  dosis  dimana  92 obat (46,9%) dilakukan penyesuaian dosis dan 104 obat (53,1%) tidak dilakukan penyesuaian dosis. Sebagian besar obat yang membutuhkan penyesuain  dosis  adalah  antibiotik  (39,8%). Penelitian  Kato  dkk  (2017)  menyarankan pemberian  dosis  amikasin  15  mg/kgBB  sekali sehari sebagai dosis awal untuk mencapai target farmakodinamik dengan toksisitas lebih rendah.
Aminoglikosida
biasanya diberikan secara  intravena  sebagai  infus  30-60  menit, menghasilkan kadar puncak dalam darah 30-90 menit, waktu paruh normal aminoglikosida 2-3 jam, meningkat 24-48 jam pada pasien dengan gangguan  fungsi  ginjal.  Semua  aminoglikosida bersifat ototoksik dan
nefrotoksik. Nefrotoksisitas  menyebabkan  peningkatan kadar  serum  kreatinin  atau  berkurangnya klirens kreatinin, meskipun indikasi paling awal sering
berupa
peningkatan serum aminoglikosida. Nefrotoksisitas biasanya
reversibel  dan  ringan.  Efek  ini  terjadi  pada  5- 20% pasien yang mendapatkan aminoglikosida lebih  dari  5  hari.  Toksisitas  aminoglikosida memerlukan  penyesuaian  dosis  (Katzung, 2012)
Hubungan  antara  rasionalitas  dosis amikasin  dan  kejadian  nefrotoksik  dianalisis menggunakan Chi-Square .  Tabel  IV  menunjuk- kan  hubungan  rasionalitas  dosis  amikasin  dan pengaruhnya  terhadap  fungsi  ginjal  (efek nefrotoksik). Hasil yang diperoleh menunjukkan pasien  yang  mendapatkan  dosis  rasional  dan tidak  mengalami  efek  samping  penurunan fungsi  ginjal  sebanyak  40  pasien  (93,0%), mengalami  efek  samping  sebanyak  3  pasien (7%).  Sedangkan  pasien  yang  mendapatkan dosis  tidak  rasional  dan  tidak  mengalami  efek samping  sebanyak  34  pasien  (91,89%)  dan mengalami  efek  samping  sebesar  3  pasien (8,11%).  Data  pengamatan  pasien  yang mengalami peningkatan SCr dapat dilihat pada tabel III. Pada  tabel  III  terdapat  enam  pasien mengalami  peningkatan  serum  kreatinin  lebih dari  0,5  mg/dL  dari baseline (mengalami  efek nefrotoksik).  Efek  nefrotoksik  terjadi  lebih banyak  pada  pasien  dengan  serum  kreatinin normal sebanyak 5 pasien dan serum kreatinin tidak  normal  sebanyak  1  pasien.  Efek nefrotoksik terjadi pada pasien dengan usia 18- 59 tahun sebanyak 3 pasien dan usia >59 tahun sebanyak 3 pasien. Peningkatan serum kreatinin terlihat berturut-turut pada hari ke-6, ke-5, ke- 8,  ke10,  ke-5,  dan  ke-4  setelah  pemakaian antibiotik  amikasin.  Peningkatan  kadar  serum kreatinin  dapat  terjadi  karena  beberapa  hal seperti  keadaan  patologi  yang  menyebabkan kenaikan  atau  penurunan  volume  distribusi. Obat  yang  bersifat  polar  akan  sulit  menembus membrane  sehingga  distribusi  obat  ke  dalam jaringan  akan  lebih  lambat  misalnya  obat golongan  aminoglikosida.  Jika  berat  badan
Tabel III. Perubahan Serum Kreatinin Sebelum dan Sesudah Penggunaan Amikasin
No Usia (Tahun) SCr Sebelum (mg/dL) SCr Sesudah (mg/dL) Perubahan SCr (mg/dL) 1 60 0,48 1,1 0,62 2 28 1,13 1,89 0,76 3 53 1,08 1,7 0,62 4 72 0,57 1,12 0,55 5 52 0,74 1,26 0,52 6 69 2,45 3,71 1,26
digunakan  untuk  menentukan  besarnya  dosis, maka  dapat  terjadi  kelebihan  estimasi pendosisan. Pemberian dosis besar dan interval panjang akan menyebabkan terjadinya fluktuasi yang  besar  antara  kadar  puncak  dan  kadar palung,  sehingga  dapat  terjadi  kemungkinan melebihi kadar toksik. Kadar obat yang berada dibawah maupun diatas rentang terapetik akan mengakibatkan toksisitas maupun inefektivitas suatu  obat  (Wahyono,  2013).  Meminimalisir peningkatan  kadar  serum  kreatinin  pada penggunaan  aminoglikosida  dapat  dilakukan dengan membatasi penggunaan selama kurang  dari  7  hari,  melakukan  pemantauan farmakokinetik obat dan menghindari pemberian  dosis  lebih  besar  (Wargo  dan Edwards, 2014).
Berdasarkan  uji Fisher’s  Exact  Test menunjukkan  tidak  ada  hubungan  bermakna antara  rasionalitas  dosis  amikasin  dengan kejadian  efek  samping  ( p >0,05).  Penelitian serupa  yang  dilakukan  oleh  Pratiwi  (2018) menyatakan  peningkatan  SCr  tidak  memiliki hubungan  yang  signifikan  dengan  rasionalitas
dosis dan estimasi kadar aminoglikosida dalam darah  terkait  kadar  palung  dan  puncak. Terdapat  beberapa  faktor  resiko  yang  dapat mempengaruhi terjadinya nefrotoksisitas, seperti  usia,  komorbid  penyakit,  penggunaan aminoglikosida  multidosis  atau  menggunakan lebih dari 3 hari, serta menggunakan antibiotik yang bersifat nefrotoksik. Data analisis bivariate untuk
mengetahui
hubungan variabel pengganggu  atau  perancu  terhadap  efek nefrotoksik dapat dilihat pada tabel IV.
Tabel  V  menyajikan  hasil  analisis bivariate dengan Fisher’s  Exa ct  Test pengaruh sosiodemografi.  Karakteristik  usia  tidak berpengaruh  signifikan  terhadap  timbulnya efek  nefrotoksik  ( p =0,662).  Namun  demikian persentase  jumlah  subjek  yang  mengalami nefrotoksik lebih besar pada subjek lansia (10.3 %)  dibandingkan  subjek  dengan  usia  yang lebih  muda  (5.9%).    Rachman  dkk  (2011) menyatakan  bahwa  pada  usia  lanjut  organ- organ  tubuh  secara  keseluruhan  mengalami penurunan  terutama  fungsi  ginjal  dan  hati. Kecepatan aliran darah ginjal pada usia dewasa
Tabel IV. Hubungan Rasionalitas Pendosisan Amikasin Terhadap Efek Nefrotoksik
Rasionalitas dosis amikasin Efek nefrotoksik Total P<0,05 Tidak Ada n (%) Ada n (%) Rasional 40 (93,0%) 3 (7%) 43 (53,75%) 1,000* Tidak Rasional 34 (91,89%) 3 (8,11%) 37 (46,25%) Total 74 (92,5%) 6 (7,5%) 80 (100%) Keterangan: *Uji Fisher’s Exact Test
Tabel V. Hasil Analisis Bivariate dengan Fisher’s Exact Test Pengaruh Sosiodemografi Penelitian terhadap Efek Samping
Karakteristik Efek samping χ2 p <0,25 Mengalami Efek samping (n/%) Tidak Mengalami Efek samping (n/%) Usia 18 – 59 3 (5,9%) 48 (94,1%) 0,662 > 59 3 (10,3%) 26 (89,7%) Penggunaan Antibiotika Lain Ada 5 (6,8%) 69 (93,2%) 0,384 Tidak Ada 1 (16,7%) 5 (83,3%) Penyakit Komorbid Ada 3 (7,1%) 39 (92,9%) 1,000 Tidak Ada 3 (7,9%) 35 (92,1%)
Keterangan: karena tidak ada variabel yang memenuhi syarat uji lanjutan multivariate sehingga tidak perlu dilakukan uji multivariate.

## Siti Rouchmana, et al
349-485  ml/menit,  pada  usia  lanjut  349-485 ml/menit  yang  berkurang  dari  628-689 ml/menit,  laju  filtrasi  glomerulus  menurun antara  0,40-1,02  ml/menit  setiap  tahunnya (Aymanns  dkk.,  2010).  Proses  penuaan  alami menyebabkan penurunan fungsi ginjal glomerulus sebanyak 30-35%, yang
mengakibatkan penurunan fungsi ginjal sampai 50%.  Kadar  kreatinin  serum  bisa  normal  atau mendekati  normal  karena  adanya  penurunan massa  otot,  tetapi  bersihan  kreatinin  akan menurun (Wiffen dkk., 2010).
Hasil analisis bivariate pada karakteristik penyakit komorbid tidak ditemukan hasil yang signifikan ( p =1,000) yang berarti tidak terdapat pengaruh  yang  signifikan  antara  komorbid dengan  efek  nefrotoksik  amikasin.  Penelitian Arsono  (2005)  menyatakan  tekanan  darah diastolik ≥ 90 mmH g dan kadar kolesterol total ≥ 200 mg/dl, dapat menyebabkan kejadian gagal ginjal  terminal  sebesar  27%.  Kejadian  gagal ginjal  terminal  pada  penderita  DM  dengan hipertensi diastolik  mencapai  15  kali dibandingkan  dengan  tekanan  darah  diastolik yang  normal  dan  risiko  kejadian  karena  kadar kolesterol total ≥ 200 mg/dl mencapai 11 kali.
Pada  faktor  penggunaan  antibiotik  lain juga  tidak  terdapat  pengaruh  yang  signifikan ( p =0,384).  Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan penelitian  Hidayati  dkk  (2016)  menyatakan penggunaan  antibiotik  yang  diekskresikan sebagian besar melalui ginjal tidak memperlihatkan  dampak  yang  buruk  pada fungsi  ginjal  pasien.  Berdasarkan  hasil  uji bivariate Fisher’s Exact Test pada tabel IV tidak diperoleh  karakteristik  sosiodemografi  yang memenuhi syarat untuk dilanjutkan dengan uji multivariate ( p <0,25) , sehingga  analisis  dapat dihentikan sampai tahap bivariate.
Penelitian  ini  menunjukkan  tidak  ada pengaruh  rasionalitas  pendosisan  amikasin dengan  kejadian  efek  nefrotoksik.  Hal  ini disebabkan  oleh  beberapa  faktor  yaitu  waktu pengamatan  kadar  serum  kreatinin  setelah penggunaan  amikasin  yang  relatif  singkat. Namun
secara klinik menggambarkan rasionalitas pendosisan amikasin mempengaruhi fungsi ginjal. Penyesuaian dosis perlu  dilakukan  untuk  meminimalisir  kejadian efek  nefrotoksik  ditandai  dengan  penurunan laju filtrasi glomerulus melalui serum kreatinin yang meningkat. Jika kemampuan penyaringan ginjal  melalui  filtrasi  glomerulus  berkurang, maka terjadi peningkatan serum kreatinin yang
mencerminkan  gangguan  ginjal  (Endriastuti, 2014).
Keterbatasan  pada  penelitian  ini  ( study limitations) berupa  jumlah  subjek  penelitian yang  lebih  besar  dan  evaluasi  terhadap  faktor lain yang mempengaruhi timbulnya nefrotoksisitas  perlu  dilakukan  untuk  melihat pengaruh  dosis  aminoglikosida  terhadap timbulnya nefrotoksisistas secara komprehensif seta  estimasi  kadar  amikasin  dalam  darah dihitung menggunakan parameter farmakokinetik  yang  berasal  dari  literatur sehingga belum tentu menggambarkan keadaan pasien sebenarnya.

## KESIMPULAN
Hasil  penelitian  menunjukkan  sebanyak 37  (46,25%)  pasien  mendapatkan  amikasin dengan  dosis  tidak  tepat.  Hal  ini  perlu mendapatkan  perhatian  dari  farmasis  bangsal untuk
meningkatkan
perannya dalam mendukung  penggunaan  obat  yang  rasional. Perlu penelitian lebih lanjut dengan mengukur kadar  aminoglikosida  (amikasin)  dalam  darah pasien untuk menetapkan dosis yang tepat bagi pasien  untuk  meminimalkan  efek  nefrotoksik dari penggunaan amikasin.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis
mengucapkan terimakasih kepada  Fakultas  Farmasi  UGM  atas  dana penelitian  melalui  Hibah  Penelitian  Tesis. Ucapan  terimakasih  juga  diucapkan  kepada RSUP. Dr. Sardjito Yogyakarta dan RS Bethesda Yogyakarta sebagai tempat penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Alahdal, A.M. dan Elberry, A.A., 2012, Evaluation of  applying  drug  dose  adjustment  by physicians  in  patients  with  renal impairment. Saudi
Pharmaceutical Journal , 20 :  217 – 220,  URL:http://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S 1319016411001162
Arsono,  S.,  2005,  Diabetes  Melitus  Sebagai Faktor  Risiko  Kejadian  Gagal  Ginjal Terminal (Studi Kasus Pada Pasien RSUD Prof. Dr. Margono Soekarjo Purwokerto). URL:http://eprints.undip.ac.id/5252/ Aymanns,  C.,  Keller,  F.,  Maus,  S.,  Hartmann,  B., dan  Czock,  D.,  2010,  Review  on pharmacokinetics  and  pharmacody- namics  and  the  aging  kidney. Clinical
Journal  of  the  American  Society  of Nephrology , 5 : 314 – 327. URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 20056753 / Bauer, L.A., 2008., Applied Clinical
Pharmacokinetics . Mc Graw-Hill Medical, New York.
De  Jager,  P.  dan  van  Altena,  R.,  2002.  Hearing Loss  and  Nephrotoxicity  in  Long-Term Aminoglycoside  Treatment  in  Patients with  Tuberculosis.  URL:https://www. ingentaconnect.com/content/iuatld/ijtld /2002/00000006/00000007/art00012
# (diakses tanggal 27/6/2019). Departemen  Kesehatan,  2011,  Peraturan
Menteri  Kesehatan  Republik  Indonesia
Nomor 2406/MENKES/PER/XII/2011 Tentang  Pedoman  Umum  Penggunaan Antibiotik.  URL  :    https://farmalkes.
kemkes.go.id/en/peraturan/permenkes /
Endriastuti,  N.E.,  2014,  Hasil  Evaluasi Pendosisan  Gentamisin  pada  Pasien Pneumonia Berat di Bangsal Anak Rawat Inap  RSUP  DR.  Sardjito  Yogyakarta, Gadjah Mada Yogyakarta, Yogyakarta.
Falagas, M.E., Mourtzoukou, E.G., dan Vardakas, K.Z.,  2007.  Sex  differences  in  the incidence  and  severity  of  respiratory tract  infections. Respiratory  Medicine ,
101 : 1845 – 1863. URL : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17544 265/ Gilman,  G.,  2012. Dasar  Farmakologi  Terapi , 10th ed. EGC, Jakarta. Hidayati,  H.,  Arifin,  H.,  dan  Raveinal,  R.,  2016,
Kajian  Penggunaan  Antibiotik  pada Pasien  Sepsis  dengan  Gangguan  Ginjal. Jurnal Sains Farmasi & Klinis , 2 : 129 – 137.
URL: http://jsfk.ffarmasi.unand.ac.id/index. php/jsfk/article/view/75
Hoste,  E.A.J.,  Lameire,  N.H.,  Vanholder,  R.C.,
Benoit,  D.D.,  Decruyenaere,  J.M.A.,  dan Colardyn, F.A., 2003, Acute Renal Failure in Patients with Sepsis in a Surgical ICU: Predictive Factors, Incidence, Comorbidity, and Outcome. Journal of the
American  Society  of  Nephrology , 14 : 1022 – 1030.  URL  :  https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/12660337/
Karnatovskaia, L.V. dan Festic, E., 2012. Sepsis: A  Review  for  the  Neurohospitalist. The Neurohospitalist , 2 : 144 – 153. URL:https:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3726110/ Kato,  H.,  Hagihara,  M.,  Hirai,  J.,  Sakanashi,  D., Suematsu,  H.,  Nishiyama,  N.,  dkk.,  2017. Evaluation of amikacin pharmacokinetics and  pharmacodynamics  for  optimal initial dosing regimen. Drugs in R&D , 17 : 177 – 187.  URL:https://link.springer.com /content/pdf/10.1007/s40268-016- 0165-5.pdf
Katzung,  B.G.,  2012. Farmakologi  Dasar  Dan Klinik:  Terjemah  Basic  and  Clinical Pharmacology  Twelve  Edition ,  12th  ed. Buku Kedokteran EGC. Katzung,  B.G.,  2018. Basic  &  Clinical Pharmacology ,  14th  ed.  Mc  Graw-Hill Education,  Departement  of  Cellular  & Molecular  Pharmacology  University  of Californoa, San Francisco.
Martínez-Salgado, C., López-Hernández, F.J., dan López-Novoa,  J.M.,  2007.  Glomerular nephrotoxicity of aminoglycosides. Toxicology  and  Applied  Pharmacology , 223 : 86 –
98. URL: https://www. sciencedirect.com/science/article/pii/S
0041008X07002207.
Novoa, J.M.L., Quiros, Y., Vicente, L., Morales, A.I., dan  Lopez-Hernandez,  F.J.,  2011,  New Insights  into  The  Mechanism  of Aminoglycoside Nephrotoxicity: An Integrative  Point  of  View  |  Elsevier Enhanced Reader. URL: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/20861826/ (diakses tanggal 21/5/2019). Oliveira, J.F.P., Silva, C.A., Barbieri, C.D., Oliveira, G.M., Zanetta, D.M.T., dan Burdmann, E.A., 2009.  Prevalence  and  Risk  Factors  for Aminoglycoside Nephrotoxicity in Intensive  Care  Units. Antimicrobial Agents  and  Chemotherapy , 53 :  2887 –
2891. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/ articles/PMC2704674/
Pramono, Z.D., 2020, Evaluasi Kesesuaian Dosis dan  Clinical  Outcome  Amikasin  dan Gentamisin  di  NICU  (Neonatal  Intensive Care  Unit)  RSUP  DR.  SARDJITO YOGYAKARTA,  Magister  Farmasi  Klinik, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta. Pratiwi,  T.A.,  2018,  Evaluasi  Pendosisan Aminoglikosida terhadap Efektivitas dan Fungsi  Ginjal  pada  Pasien  dengan Gangguan  fungsi  Ginjal,  Univeritas Gadjah Mada, Yogyakarta.

## Siti Rouchmana, et al
Rachman,  F.,  Julianti,  H.P.,  Dan  Pramono,  D., 2011, Berbagai Faktor Yang Berhubungan Dengan Kejadian Hipertensi  Pada  Lansia,  Faculty  of Medicine. URL : http://eprints. undip.ac.id/33002/
Verdiansah,  2016,  Pemeriksaan  Fungsi  Ginjak. CKD-237 , 43, no 2. URL: http://103.13.36.125/index.php/CDK/a rticle/view/25 Wahyono,  D.,  2013, Farmakokinetik  Klinik: Konsep     Dasar     Dan      Terapan     Dalam
Farmasi  Klinik .  Gadjah  Mada  University Press, Yogyakarta.
Wargo,  K.A.  dan  Edwards,  J.D.,  2014. Aminoglycoside-Induced Nephrotoxicity. Journal  of  Pharmacy  Practice , 27 :  573 – 577.  URL:https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/25199523/
Wiffen, P., Mitchell, M., Snelling, M., dan Stoner,
N.,  2010. Terjemah  Oxford  Handbook  of Clinical Pharmacy : Farmasi Klinis Oxford , Edisi  pertama.  Buku  Kedokteran  EGC, Jakarta.