## Studi Literatur: Agen Antivirus pada Pasien COVID-19 dengan Penyakit Ginjal Kronis
Made Laksmi Meiliana (1)* , Didik Hasmono (2)
1 Master Program of Clinical Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia , 60115 2 Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia , 60115
Pada  akhir tahun  2019, kasus virus  yang  mirip dengan  Pneumonia  pertama  kali dilaporkan  di Wuhan,  Provinsi Hubei. World Health Organization (WHO) melaporkan wabah ini sebagai virus Corona (COVID-19). Infeksi COVID-19 dapat meningkat pada pasien dengan penyakit gagal ginjal kronis (GGK). Sistem kekebalan tubuh yang menurun dan  keadaan  imunosupresi  dapat  membuat  pasien  gagal  ginjal  kronis  mengalami  komplikasi  infeksi.  Demikian juga, mereka memiliki keadaan peradangan sistemik kronis yang dapat meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Oleh karena itu, kajian ini bertujuan untuk memberikan ulasan terkait dengan agen antivirus pada pasien COVID- 19 dengan penyakit ginjal kronis dan untuk merangkum regimen antivirus yang dianjurkan. Penelusuran artikel ini menggunakan Mendeley, Google Scholar, ScienceDirect, dan PubMed dari database NCBI selama Oktober 2020. Pemberian  obat  pada  pasien  GGK  yang  terpapar  COVID-19  harus  dipertimbangkan  dengan  serius.  Beberapa antivirus  perlu  disesuaikan  agar  tidak  memperburuk  kondisi  ginjal  pasien.  Agen  antivirus  adalah  obat  yang diberikan untuk tujuan pencegahan dan kuratif COVID-19. Beberapa agen antivirus yang akan diberikan kepada pasien  GGK  yang  terpapar  COVID-19,  seperti  ramdesivir,  ribavirin,  hydroxychloroquine  atau  chloroquine,  dan umifenovir, memerlukan perhatian khusus dan penyesuaian dosis seperlunya.

## Kata Kunci: COVID-19, penyakit ginjal kronis, antivirus

## A Literature Study: Antiviral Agents in COVID-19 Patients with Chronic Kidney Disease
At the end  of 2019, Wuhan, Hubei Province,  reported  the first case of a  virus similar to pneumonia.  The World Health Organization (WHO) reports this outbreak as the Corona virus (COVID-19). Infection with COVID-19 may be more  common  in  people  who  have  chronic  kidney  disease  (CKD).  Patients  with  chronic  kidney  failure  may experience infectious complications due to a weakened immune system and immunosuppressive state. Similarly, they suffer from a chronic systemic inflammatory state, which can contribute to increased morbidity and mortality. Thus, the purpose of this study is to conduct a review of antiviral agents and to summarize recommended antiviral regimens in  COVID-19 patients with  chronic kidney disease. This article search  used  Mendeley, Google Scholar, ScienceDirect, and PubMed from the NCBI database in October 2020. The administration of drugs to patients with chronic kidney disease who have been exposed to COVID-19 must be seriously considered. Certain antivirals must be adjusted  to avoid deteriorating  the patient's kidney condition.  Antiviral agents are medications used  to treat and prevent COVID-19 infection. Numerous antiviral agents, including ramdesivir, ribavirin, hydroxychloroquine or chloroquine,  and  umifenovir,  must  be  administered  with  caution  and  dose  adjustments  as  necessary  in  CKD patients exposed to COVID-19.
Keywords: COVID-19, chronic kidney disease, antiviral
*E-mail korespondensi: madelaksmimeiliana93@gmail.com

## PENDAHULUAN
Pada  akhir  tahun  2019,  kasus  virus  yang diduga  pneumonia  pertama  kali  dilaporkan  di Wuhan, Provinsi Hubei. World Health
Organization  (WHO)  melaporkan  wabah  ini sebagai  penyakit  virus  Corona  atau  disebut  juga Coronavirus  disease 2019  (  (COVID-19)  (Lukito, 2020).
Gejala  COVID-19  dapat  berupa  infeksi asimtomatik  sampai  gejala  pneumonia  berat dengan  sindrom  gangguan  pernapasan  akut (ARDS)  dan  kematian.  Menurut Infectious Diseases  Society  of  America (IDSA),  regimen pengobatan  pasien  COVID-19  antara  lain antivirus,  antibakteri,  dan  imunomodulator. Namun beberapa regimen yang dianjurkan masih kontroversial, karena uji klinis acak terbatas yang membuktikan  kemanjurannya  sangat  terbatas (Jomah, Asdaq and Al-Yamani, 2020).
Agen  antivirus  untuk  infeksi  SARS-CoV-2 yang  efektif  sulit  dibuktikan  pada  masa  awal pandemi  COVID-19.  Setelah  dilakukan  beberapa clinical  trials dan  pengalaman  klinis,  beberapa agen  antivirus  terbukti  memiliki  potensi  untuk pengobatan  infeksi  SARS-CoV-2  secara  efektif. Salah  satu  target  utama  obat  antivirus  adalah untuk  menghambat  siklus  replikasi  virus  pada salah  satu  siklus  (Izzedine and Perazella,  2020). Akan  tetapi,  perlu  dilakukan  penyesuaian  pada pemberian  antivirus  terhadap  populasi  tertentu, antara lain yaitu pasien gagal ginjal.
Penyesuaian dosis antivirus perlu dilakukan pada  pasien  gagal  ginjal  kronis  karena  terjadi perubahan  parameter  farmakokinetik  pada populasi  ini,  yang  mengakibatkan  kegagalan pengobatan  antivirus  atau  peningkatan  reaksi obat yang merugikan (Li et al. , 2020).
Infeksi  COVID-19  dapat  meningkat  pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Selama dua bulan  pertama  wabah  di  Tiongkok,  dilaporkan bahwa  4,3%  pasien  Tiongkok  yang  terinfeksi COVID-19  dan  menderita  GGK  gejala  parah (National Health Commission, 2020).
Pada pasien GGK, terjadi perubahan sistem kekebalan  yang  mengarah  pada  keadaan imunosupresi  dan  komplikasi  infeksi,  serta peradangan  sistemik  kronis  yang  juga  dapat berkontribusi  pada  peningkatan  morbiditas  dan mortalitas (D’Marco et al. , 2020).
Oleh karena itu, kajian ini bertujuan untuk menyajikan ulasan terkait dengan pemberian agen antivirus  pada pasien COVID-19 dengan penyakit ginjal  kronis  dan  merangkum  regimen  antivirus yang dianjurkan.

## METODE
Studi  kajian  pustaka  ini  menggunakan Mendeley,  Google  Scholar,  ScienceDirect,  dan
PubMed  dari  database  NCBI  selama  Oktober 2020.  Kata-kata  kunci  yang  digunakan  dalam pencarian  pustaka  meliputi  COVID-19,  antivirus, gangguan  ginjal, Chronic  kidney  disease (CKD), sedangkan  informasi  tentang  uji  klinis  yang sedang  berlangsung  terkait  antivirus  COVID-19 diakses dari ClinicalTrials.gov dan NIH.gov.

## OVERVIEW
1. Penyakit  Ginjal  Kronis  (GGK)  dan
COVID-19
Penelitian  di  Amerika  Serikat  yang dilakukan pada 7.162 pasien COVID-19, mengkonfirmasi  bahwa  pasien  COVID-19  dengan penyakit  ginjal  kronis  sebanyak  12  kali  lipat  dari pasien COVID-19 tanpa komplikasi  yang dirawat di Intensive  Care  Unit (ICU).  Sejalan  dengan  hal itu, pasien COVID-19 dengan GGK sebanyak 9 kali lipat dari pasien COVID-19 tanpa komplikasi GGK yang  dirawat  di  non-ICU  (Rudiansyah et  al. , 2020). Penelitian yang dilakukan pada 700 pasien COVID-19  rawat  inap  COVID-19  di  Tiongkok dengan  studi  kohort prospective menunjukkan bahwa  sekitar  40%  pasien  menderita  proteinuria dan hematuria pada perawatan pertama (D’Marco et al. , 2020).
Mekanisme  penyakit  ginjal  pada  pasien COVID-19  belum  diketahui  secara  pasti.    Namun pasien  CKD  yang  terinfeksi  COVID-19  memiliki resiko keparahan dan mortalitas yang lebih tinggi (D’Marco et al. , 2020).
Penyakit  ginjal  kronis  adalah  penurunan progresif fungsi ginjal dalam beberapa bulan atau tahun, yang ditandai dengan penurunan Glomerular Filtration Rate (GFR) kurang dari 60 mL/min/1,73  m 2 dalam  kurun  waktu  minimal  3 bulan (Inker et al. , 2014) Beberapa  gejala  yang  muncul  pada penderita GGK yaitu penurunan kekebalan tubuh dan  juga  peradangan  sistemik.  Penurunan kekebalan  tubuh  ditandai  dengan  disfungsi phagocytic  sel  B  dan  T,  serta  terjadi  peningkatan produksi  sitokin  pro-inflamasi.  Apoptosis  sel limfosit B akan meningkat pada pasien GGK yang akan  mempengaruhi  sistem  kekebalan  tubuh. Selain  limfosit  B,  sel  T  pada  pasien  GGK  juga menunjukkan  aktivasi  awal  yang  menyimpang, yaitu  sel  T  yang  diaktifkan  mengalami  apoptosis secara  cepat.  Peningkatan  apoptosis  sel  T  ini berkontribusi
pada limfositopenia, imunodefisiensi progresif, dan peningkatan resiko infeksi (D’Marco et al. , 2020). Sebagai akibat dari penurunan  sistem  imun  dan  peradangan  pada pasien CKD, mereka lebih rentan terhadap resiko infeksi COVID-19 (Cohen and Hörl, 2012).
Studi  yang  dilakukan  oleh  Diao  (2020) mempelajari  kerusakan  ginjal  pada  pasien
COVID-19.  Kerusakan  ginjal  yang  dijumpai berupa  nekrosis  tubular  akut  yang  diinduksi secara  langsung  oleh  SARS-CoV-2  selama  infeksi dan  replikasi.  Salah  satu  kerusakan  secara  tidak langsung  terjadi  melalui  mekanisme  penurunan sistem  imun  yang  kompleks  dengan  dipicu  oleh kerusakan sel.

## 2. Interaksi  Antara  SARS-CoV-2  dengan Gagal Ginjal Kronik
Terdapat  beberapa  hipotesis  tentang mekanisme  hipotesis  mengenai  penyebab  pasien CKD bememiliki resiko tinggi terinfeksi COVID-19 ataupun  pernurunan  fungsi  ginjal  sebagai  akibat dari  SARS-COV-2.  Salah  satu  mekanisme masuknya  SARS-CoV-2  yaitu  berkaitan  dengan enzim angiotensin-converting (ACE).  Pertama, SARS-CoV-2  memasuki  tubuh  melalui  ACE2  dan DPP4  sebagai  reseptor  utama  yang  diekspresikan oleh  sel  tubular  ginjal,  dan  terjadi  perburukan kondisi  ginjal,  salah  satunya  yaitu  nekrosis  ginjal (Mormando et al. , 2020).
Pada  pasein  GGK  yang  mengalami penurunan  sistem  imun,  terjadi  peningkatan replikasi  virus  dan  peradangan  sistemik  secara cepat sehingga terjadi hiperinflamasi pada pasien COVID-19  yang  parah.  Selain  penyakit  GGK, penyakit  komorbiditas  lainnya  yang  diidap  oleh pasien  GGK,  seperti  anemia,  diabetes,  dan penyakit  kardiovaskuler,  juga  mempengaruhi tingkat  keparahan  infeksi  COVID-19  dan progresivitas  GGK  bahkan  hingga  kematian. Mekanisme  ini  dijelaskan  pada  gambar  1 (D’Marco et al. , 2020).
Kondisi lain yang mempengaruhi kerusakan ginjal  yaitu  Pneumonia  sebagai  akibat  dari
COVID-19. Pneumonia dapat menimbulkan gejala hipoksia  di  seluruh  tubuh  termasuk  organ  ginjal. Ketika terjadi hipoksia maka kadar oksigen dalam darah  relatif  rendah,  sehingga  menyebabkan peningkatan  viskositas  darah  dan  perfusi  aliran darah  ke  organ  ginjal  juga  terganggu.  Kondisi  ini dapat  meningkatkan  progresivitas  penyakit  ginjal kronis  pasien  (Cohen and Hörl,  2012). Mekanisme lain yang berpengaruh yaitu produksi sitokin  yang  diinduksi  oleh  virus  atau  mediator mungkin  dapat  berdampak  secara  tidak  langsung pada  jaringan  ginjal,  seperti  hipoksia,  syok,  dan rhabdomyolysis (Cheng et al. , 2020).
Respon  inflamasi  dalam  infeksi  COVID-19 berperan  penting  pada  beberapa  organ  tubuh. Pasien  COVID-19  memiliki  jumlah  mediator inflamasi yang lebih tinggi, termasuk interleukin-1 (IL-1),  IL-6,  TNF- α,  dan  interferon - α  (IFN - α). Sindrom  badai  sitokin  dihipotesiskan  sebagai kemungkinan  penyebab  kondisi  gagal  ginjal  pada beberapa  menangani  pasien  yang  sakit  kritis (Raza et al. , 2020).
Kontribusi
SARS-CoV-2 terhadap pengembangan  GGK  melibatkan  jalur  yang  mirip dengan  mekanisme  terjadinya  cedera  ginjal  akut. Kesimpulannya,  kerusakan  ginjal  yang  diamati pada  pasien  COVID-19  adalah  hasil  dari mekanisme  kompleks  yang  diinduksi  secara langsung  dan  tidak  langsung  oleh  SARS-CoV-2 yang cenderung berkembang menuju pada kondisi disfungsi ginjal. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk  lebih  memahami  mekanisme  patofisiologis ginjal,  mengembangkan  strategi  terapeutik  baru yang  dapat  membatasi  dan/atau  mencegah kerusakan  ginjal,  serta  meningkatkan  prognosis pasien COVID-19.

## 3. Antivirus Potensial pada Penanganan COVID-19
Saat  terjadi  pandemi  COVID-19,  telah dilakukan  penelitian  tentang  obat  yang  efektif untuk  menangani  COVID-19.  Beberapa  uji  klinis telah  dilakukan  untuk  agen  yang  mungkin berkhasiat  untuk  mengobati  COVID-19  dan antivirus  menunjukkan  hasil  yang  menjanjikan (World  Health  Organisation  [WHO],  2020). Perkembangan  terkini,  FDA  ( Food  and  Drug Administration )  sudah  menyetujui  ramdesivir untuk  penggunaan  darurat  pada  pasien  dewasa dan  anak  dengan  gejala  COVID-19  yang  parah (FDA, 2020).
Target  utama  obat  antivirus  adalah  untuk menghambat siklus replikasi virus pada salah satu tahap  perkembangannya (Welliver et  al. ,  2001) . Pemberian  antivirus  secara  dini  yaitu  pada  saat gejala  baru  saja  timbul,  akan  menurunkan terjadinya  tingkat  keparahan  dan  mortalitas dengan  cara  menurunkan viral  load virus  pada sekitar  5 – 6  hari  setelah  timbul  gejala  dan  hal  ini berlangsung  hingga  14  hari  (Mitjà and Clotet, 2020).  Beberapa  antivirus  potensial  yang digunakan  dalam  terapi  COVID-19  dipaparkan pada tabel 1.
4. Antivirus pada Pasien COVID-19
dengan Penyakit Ginjal Kronis Terapi  antivirus  saat  ini  ditujukan  untuk mengurangi  replikasi  virus  dan  meningkatkan pertahanan antivirus, membatasi kondisi hiperinflamasi  dan  langkah-langkah  pendukung, serta pencegahan trombosis.
Pasien  ganguan  ginjal  atau  GGK  yang terpapar  COVID-19  membutuhkan  perhatian khusus  pada  peresepan  obatnya  karena  beberapa antivirus  membutuhkan    penyesuaian  dosis sehingga  tidak  terjadi  pemburukan  pada  kondisi ginjal pasien.

## Ramdesivir
Pada  individu  dengan  ginjal  normal, sebagian  besar  (74%)  metabolit  aktif  ramdesivir dieliminasi melalui ginjal. Ramdesivir terdistribusi  secara  luas  ke  sebagian  besar jaringan  dan  beresiko  menimbulkan  toksisitas pada pasien dengan gangguan ginjal (Adamsick et al. , 2020). Sebuah  studi cohort meneliti  tentang keamanan  ramdesivir  pada  pasien  COVID-19 dengan  kondisi  parah  dan  melaporkan  kejadian buruk  selama  observasi,  salah  satunya  adalah gangguan  ginjal  (Adamsick et  al. ,  2020). Pengobatan  ramdesivir  dihentikan  pada  4  pasien (8%)  dari  53  pasien  karena  pemburukan  kondisi gagal  ginjal  yang  sudah  dialami  sebelumnya  oleh pasien tersebut. Satu orang pasien COVID-19 yang dirawat  di  Wuhan,  ditemukan  menderita  gagal ginjal  akut  setelah  memperoleh  pengobatan
dengan  ramdesivir.  Oleh  karena  itu,  penting dilakukan  monitoring  fungsi  ginjal  selama pemberian  ramdesivir.  Rekomendasi  pemberian ramdesivir  pada pasien  CKD terdapat  pada Tabel 2 (Grein et al. , 2020).

## Chloroquine (CQ) & Hydroxychloroquine (HCQ)
Chloroquine diabsorbsi dengan baik setelah pemberian oral dan didistribusikan secara luas ke dalam jaringan, termasuk hati, limpa, ginjal, paru- paru,  dan  tulang  belakang.  Ikatan  protein  CQ yaitu 60% dan dimetabolisme yang menghasilkan metabolit aktif, yaitu desethylchloroquine dan bis- desethylchloroquine  oleh  sitokrom  P450  2C8 (CYP2C8),  CYP2D6,  dan  enzim  CYP3A4. Sebanyak  50%  dari  CQ  dan  metabolitnya diekskresi melalui urine. HCQ dimetabolisme oleh enzim  CYP2C8,  CYP2D6,  dan  CYP3A4  menjadi desethylhydroxychloroquine dan bis- desethylchloroquine,  serta  terekskresi  secara perlahan-lahan  melalui  ginjal,  dengan  waktu paruh terminal 40 – 50 hari. Penggunaan HCQ dan CQ  pada  dosis  rendah  lebih  disarankan  untuk menghindari toksisitas pada ginjal (Vinetz, 2017).
Studi di beberapa rumah sakit di Indonesia menunjukkan  tingginya  kejadian  efek  samping setelah  penggunaan  CQ  dan  HCQ  pada  pasien COVID-19.  Salah  satu  efek  samping  yang  perlu dipantau  yaitu  perpanjangan  interval  QT. Toksisitas  ginjal  pada  penggunaan  HCQ  dan  CQ sering  dilaporkan  setelah  penggunaan  jangka panjang  pada  dosis  tinggi.  Sebaliknya  toksisitas ginjal  ini  tidak  ditemukan  pada  penggunaan jangka pendek HCQ dan CQ dengan dosis rendah. Jalur  utama  ekskresi  HCQ  dan  CQ  terutama melalui ginjal. Oleh sebab itu, penggunaan jangka panjang pada pasien gangguan ginjal membutuhkan  penyesuaian  dosis  obat  (Agung Nugrahaningsih and Purnomo, 2020).

## Ribavirin
Ribavirin  merupakan  analog  nukleosida purin  dan  memiliki  waktu  paruh  yang  panjang, yaitu  sekitar  40  jam.  Ekskresi  ribavirin  terutama terjadi  di  ginjal  (61%)  sehingga  membutuhkan penyesuaian  dosis  yang  ketat  pada  kondisi  ginjal yang  tidak  sempurna,  bervariasi  tergantung  pada indikasinya  (Whitehouse  Station,  NJ:  Merck  & Co., 2013).
Beberapa  pustaka  tentang  penggunaan ribavirin dalam  penanganan infeksi SARS-CoV-2, direkomendasikan  aksi  penurunan  dosis  hingga 50% untuk nilai klirens  kreatinin  (Cl cr ) antara 30 dan  50  mL/menit,  dan  pengurangan  bahkan hingga  75%  apabila  nilai  Cl cr berada  di  bawah  30 mL/menit.  Pada  beberapa  penelitian,  dilaporkan kejadian  efek  samping  terkait  penggunaan ribavirin  pada  SARS,  yaitu  anemia  hemolitik (61%),  hipokalsemia (58%), dan  hipomagnesemia
(46%)  Anemia  hemolitik  dapat  terjadi  3-5  hari setelah  terapi  dengan  ribavirin  pada  dosis  tinggi hingga mencapai 1-2 gram (Barlow et al. , 2020).

## Oseltamivir
Oseltamivir  merupakan prodrug yang dimetabolisme  oleh  plasma  dan  esterase  hati menjadi  bentuk  aktif  oseltamivir  karboksilat. Absorbsi oseltamivir terjadi secara baik dan cepat setelah  pemberian  oral.  Waktu  paruh  eliminasi oseltamivir  yaitu  1-2  jam  sedangkan  oseltamivir karboksilat  6-10  jam.  Secara  umum,  oseltamivir dieliminasi dalam  bentuk  oseltamivir karboksilat. Hampir  seluruh  (99%)  oseltamivir  karboksilat diekskresi  melalui  ginjal.  Penyesuaian  dosis diperlukan  pada  pasien  dengan  gangguan  ginjal karena  seluruh  oseltamivir  karboksilat  diekskresi melalui ginjal (Acosta, 2018).
Studi  retrospektif  yang  dilakukan  pada  99 pasien  COVID-19  yang  menggunakan  agen antivirus termasuk oseltamivir, menunjukkan 31% pasien  mengalami  perbaikan  sedangkan  11% pasien  meninggal.  Pada  umumnya  oseltamivir
diberikan  dalam  bentuk  kombinasi  sehingga efektivitas  dan  keamanan  oseltamivir  sukar dikonfirmasi (Chen et al. , 2020).

## KESIMPULAN
Sebagian  besar  penderita  GGK  mengalami penurunan kekebalan tubuh. Penurunan kekebalan  tubuh  pada  GGK  ditandai  dengan disfungsi  phagocytic  sel  B  dan  T,  serta  terjadi peningkatan  produksi  sitokin  pro-inflamasi  yang dapat  meningkatan  peradangan  sistemik.  Selain itu,  kondisi  apoptosis  sel  limfosit  B  akan meningkat  pada  pasien  GGK  yang  akan menyebabkan  imunodefisiensi  progresif,  dan peningkatan resiko infeksi.
Agen  antivirus  merupakan  salah  satu  obat yang  dapat  diberikan  untuk  pencegahan  dan pengobatan  COVID-19.  Terapi  pasien  CKD  yang terinfeksi  COVID-19  dengan  agen  antivirus, seperti  ramdesivir,  ribavirin,  HCQ/CQ,  dan umifenovir,  membutuhkan  perhatian  khusus, berupa penyesuaian dosis.

## DAFTAR PUSTAKA
Acosta,  P.E.  2018.  Antiviral  Agents  (Nonretroviral)  in: Brunton,  L.L.,  Hilal-Dandan,  R,  &  Knollmann,  B.J.  (Editors). Goodman  &  Gilman’s .  The  Pharmacological  Basis  of Therapeutics, 13 th edition. New York: McGraw - Hill Education , pp. 1105-1116.
Adamsick,  M.  L.  Gandhi  RG.,Bidell  MR.,  Elshaboury  RH., Bhattacharyya RP., Kim AY., Nigwekar S., Rhee EP., and Sise ME . 2020.  Remdesivir  in  Patients  with  Acute  or  Chronic Kidney  Disease  and  COVID-19. Journal  of  the  American Society of Nephrology . doi: 10.1681/ASN.2020050589.
Agung  Nugrahaningsih,  D.  A.  and  Purnomo,  E.  2020. Chloroquine and Hydroxychloroquine for COVID-19
Treatment. Journal  of  thee  Medical  Sciences  (Berkala  Ilmu Kedokteran) , 52(03). doi: 10.19106/jmedscisi005203202002.
Barlow,  A.  Kaitlin  M  Landolf,  Brooke  Barlow,  Siu  Yan  Amy Yeung,  Jason  J  Heavner,  Cassidy  W  Claassen,  and  Mojdeh  S Heavner . 2020. Review of Emerging Pharmacotherapy for the Treatment  of  Coronavirus  Disease  2019. Pharmacotherapy . doi: 10.1002/phar.2398.
Binois,  Y.  Hachad  H.,  Salem  JE.,  Charpentier  J.,  Lebrun- Vignes B., Pène F., Cariou A., Chiche JD. Mira JP. and Lee S. Nguyen . 2020.  Acute  Kidney  Injury  Associated  With Lopinavir/Ritonavir  Combined  Therapy  in  Patients  With COVID-19. Kidney  International  Reports ,  5(10).  doi:
10.1016/j.ekir.2020.07.035.
Chen,  N. et  al. 2020.  Epidemiological  and  Clinical Characteristics  of  99  Cases  Of  2019  Novel  Coronavirus Pneumonia in Wuhan, China: A Descriptive Study. The Lancet , 395(10223). doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
Cheng,  Y. et  al. 2020.  Kidney  Disease  is  Associated  with  in-
Hospital  Death  of  Patients  with  COVID-19. Kidney International . doi: 10.1016/j.kint.2020.03.005.
Cohen,  G.  and  Hörl,  W.  H.  2012.  Immune  Dysfunction  in Uremia-An Update. Toxins , 4(11):962 – 990.
doi: 10.3390/toxins4110962.
D’Marco, L. et al. 2020. Coronavirus Disease 2019 in Chronic Kidney  Disease. Clinical Kidney Journal ,  13(3):297 – 306.  doi:
10.1093/ckj/sfaa104.
Diao,  B. et  al. 2020.  Human  Kidney  is  a  Target  for  Novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-Cov- 2) Infection. medRxiv . doi: 10.1101/2020.03.04.20031120.
Grein,  J. et  al. 2020.  Compassionate  Use  of  Remdesivir  for Patients  with  Severe  Covid-19. New  England  Journal  of Medicine , 382(24). doi: 10.1056/nejmoa2007016.
Inker,  L.  A. et  al. 2014.  KDOQI US Commentary  on  the  2012 KDIGO  Clinical  Practice  Guideline  for  the  Evaluation  and Management  of  CKD. American  Journal  of  Kidney  Diseases , 63(5). doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416.
Instiaty,  Sri  Darmayani,  I.  G.  A.  A.  P., et  al. 2020.  Antiviral
Treatment  of  Covid-19:  A  clinical  Pharmacology  Narrative Review. Medical Journal of Indonesia . doi:
10.13181/mji.rev.204652.
Izzedine, H., Jhaveri, K. D. and Perazella, M. A. 2020. COVID- 19  Therapeutic  Options  for  Patients  with  Kidney  D isease’, Kidney International . doi: 10.1016/j.kint.2020.03.015.
Jomah, S., Asdaq, S. M. B. and Al-Yamani, M. J. 2020. Clinical Efficacy  of  Antivirals  Against  Novel  Coronavirus  (COVID-19): A  Review. Journal  of  Infection  and  Public  Health .  doi: 10.1016/j.jiph.2020.07.013.
Khalili,  J.  S. et  al. 2020.  Novel  Coronavirus  Treatment  with Ribavirin: Groundwork for an Evaluation Concerning COVID- 19. Journal of Medical Virology . doi: 10.1002/jmv.25798.
Li,  L. et  al. 2020.  Antiviral  Agent  Therapy  Optimization  in Special  Populations  of  COVID-19  Patients. Drug  Design, Development and Therapy . doi: 10.2147/DDDT.S259058.
Lukito, J. I. 2020. Tinjauan Antivirus untuk Terapi COVID-19. 340 Cdk-286 , 47(5):342.
Mitjà, O. and Clotet, B. 2020. Use of Antiviral Drugs to Reduce COVID-19  Transmission. The  Lancet  Global  Health .  doi: 10.1016/S2214-109X(20)30114-5.
Mormando, G. et al. 2020. Investigation of the Effectiveness of a  Structured  Squat-based  Program  in  Knee  Osteoarthritis Rehabilitation. Trials , 7(1).
National  Health  Commission  &  State  Administration  of Traditional Chinese. 2020. Diagnosis And Treatment Protocol For  Novel  Coronavirus  Pneumonia  (Trial  version  7). Chinese Medical Journal . doi: 10.1097/CM9.0000000000000819.
Ozyilmaz,  E.  2020.  Antiviral  Agents. Journal  of  Critical  and Intensive Care , 11. doi: 10.37678/dcybd.2020.2380.
Raza,  A. et  al. 2020.  Acute  Renal  Failure  in  Critically  Ill COVID-19  Patients  With  a  Focus  on  the  Role  of  Renal Replacement  Therapy:  A  Review  of  What  We  Know  So  Far. Cureus . doi: 10.7759/cureus.8429.
Rock, B. M. et al. 2014. Characterization of Ritonavir-Mediated
Inactivation of Cytochrome P450 3A4. Molecular
Pharmacology , 86(6). doi: 10.1124/mol.114.094862.
Rudiansyah, M. et al. 2020. COVID-19 and Kidney Diseases in Indonesia. Systematic  Reviews  in  Pharmacy ,  11(7):435 – 442. doi: 10.31838/srp.2020.7.63.
US Food and Drug Administration. 2018. Aralen (Chloroquine Phosphate). pp. 1 – 8. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/
006002s045lbl.pdf.
US  Food  and  Drug  Administration.  2020.  Fact  Sheet  For Healthcare  Providers  G  Medical  VSMS  ECG  Patch’,  pp.  1– 36. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index.cfm ?action=reporting.home.
Welliver,  R. et  al. 2001.  Effectiveness  of  Oseltamivir  in Preventing  Influenza  in  Household  Contacts:  A  Randomized Controlled  Trial’, Journal  of  the  American  Medical Association , 285(6). doi: 10.1001/jama.285.6.748.
Whitehouse Station, NJ: Merck & Co. 2013. Merck & Co., Inc.
Rebetol  (ribavirin)  package  insert.  Whitehouse  Station,  NJ: Merck & Co. https://www.google.com/search?q=Merck+%26+Co.%2C+In c.+Rebetol+%28ribavirin%29+package+insert.+Whitehouse+ Station%2C+NJ%3A+Merck+%26+Co.%2C+Inc%3B+2013.
Vinetz,  J.  M.  2017.  Chemotherapy  of  Malaria. Goodman  & Gilman's:  The  Pharmacological  Basis  of  Therapeutics,  13e
Eds. Laurence L. Brunton, et al. McGraw Hill,https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?boo kid=2189&sectionid=172484142.
Tabel 1. Informasi Obat Antivirus Potensial untuk Pasien COVID-19 Obat Potensial Aksi Dosis Keterangan Pustaka Chloroquine phosphate (CQ) Sebagai antivirus pada SARS-CoV-2 melalui ikatan dengan reseptor ACE2 dan meningkatkan pH endosome, sehingga menghambat replikasi virus. Dosis yang disarankan ( Emergency Use
Authorization ) sesuai dengan berat badan pasien:
- 1 g CQ per oral,
sekali pada hari ke-1, dilanjutkan dengan
500 mg CQ per oral sekali sehari selama 4-7 total hari perawatan (>50 kg).
- 500 mg CQ setiap 12 jam pada hari ke-1
dan 2, kemudian 500 mg CQ sekali sehari pada hari ke-3 hingga hari ke-7 (orang dewasa dengan berat <50 kg).
NIH guidelines merekomendasikan pemberian CQ pada pasien COVID-19 yang dirawat di Rumah Sakit. Beberapa negara seperti Indonesia telah mencabut Emergency Use Authorization obat ini dengan
mempertimbangkan keamanan pemakaian obat ini. (Cohen and Hörl,2012; Instiaty, Sri Darmayani, et  al. , 2020; Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020) Hydroxychloroquine (HCQ) Sama dengan chloroquine phosphate. 400 mg per oral setiap 12 jam selama 1 hari, dilanjutkan dengan pemakaian pada dosis 200 mg setiap 12 jam selama 4 hari berikutnya. Beberapa negara seperti Indonesia telah mencabut Emergency Use
Authorization obat ini terkait dengan keamanan penggunaan obat ini. (Cohen and Hörl,2012; Instiaty, Sri Darmayani, et  al. , 2020; Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020) Oseltamivir Mengurangi penyebaran virus pada saluran nafas dengan menghambat neuroamidase virus. Dosis dari hasil uji coba terdaftar: bervariasi, 75 mg per oral sekali atau dua kali sehari, dan 4 – 6
mg/kg berat badan secara oral (frekuensi tidak ditentukan). Tidak ada data untuk aktivitas in vitro dari oseltalmivir terhadap coronavirus . (Mitjà  and  Clotet, 2020; Whitehouse Station,  NJ:  Merck & Co., 2013) Favipiravir (Avigan ® ) Penghambat selektif RNA - dependent RNA polymerase (RdRp) dan penghambat replikasi RNA virus. Dosis: dewasa (usia >16 tahun): 1600 mg dua kali sehari pada hari ke-1, kemudian 600 mg dua kali sehari selama 7-10 atau 14 hari berikutnya.
Uji klinis di Tiongkok melaporkan pemberian favipiravir berkorelasi dengan viral clearance yang lebih singkat dibandingkan dengan pasien yang tidak diobati. (Cohen  and  Hörl, 2012; Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020)
Tabel 1. Informasi Obat Antivirus Potensial untuk Pasien COVID-19 (lanjutan) Obat Potensial Aksi Dosis Keterangan Pustaka Membrane fusion inhibitor : umifenovir Menghambat terjadinya ikatan virus dengan membran sel dan menghambat replikasi virus. Dosis yang digunakan pada penelitian uji klinis COVID-19: 200 mg per oral 3 kali sehari untuk durasi 7-
10 hari atau lebih. Keamanan penggunaan umifenovir untuk COVID-19: belum ditetapkan. (Izzedine,  Jhaveri and Perazella, 2020) Ramdesivir Penghambat RNA- dependent RNA Polymerase (RdRp) sehingga dapat menekan replikasi RNA virus. EUA ( Emergency Use Authorization ):
ramdesivir untuk dewasa dan anak- anak yang dirawat di rumah sakit dengan berat badan 40 kg atau lebih: Dosis muatan 200 mg infus IV pada hari ke-1, diikuti dengan dosis pemeliharaan 100 mg infus IV sekali sehari pada hari ke-2. Pasien tanpa ventilasi mekanis invasif dan ECMO: durasi perawatan total 5 hari, pasien tidak menunjukkan peningkatan klinis maka perawatan dapat diperpanjang hingga total 10 hari. Pasien dengan ventilasi mekanis invasif dan atau ECMO, durasi perawatan total yang direkomendasikan 10
hari. FDA memperluas EUA untuk ramdesivir, untuk digunakan pada pasien dewasa dan anak yang dirawat di rumah sakit dengan status dugaan atau positif
COVID-19, terlepas dari tingkat keparahan penyakit. (Cohen and Hörl,201;  Instiaty, Sri  Darmayani, et al. ,  2020;  Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020) Ribavirin Mempengaruhi proses RNA capping yang
diperlukan untuk proses translasi dan menghambat
polymerase RNA
virus .
Belum ditetapkan pada uji klinis. Dosis: 400 mg per oral setiap 12 jam selama 14 hari.
Data in vitro menunjukkan kejadian resistensi
cepat bila digunakan sebagai monoterapi, sebaliknya potensi aktivitasnya meningkat apabila dikombinasikan dengan antivirus lainnya, seperti
LPV/r atau analog klorokuin. (Khalili et al. ,
2020)
Tabel 1. Informasi Obat Antivirus Potensial untuk Pasien COVID-19 (lanjutan)
Obat Potensial Aksi Dosis Keterangan Pustaka HIV protease inhibitor : lopinavir (LPV)/ ritonavir (RTV) Menghambat kerja enzim 3CL protease dan PLpro yang berperan pada proses replikasi virus. Ritonavir dapat meningkatkan bioavailabilitas dari lopinavir. LPV/RTV (COVID- 19): LPV 400 mg/RTV 100 mg per oral dua kali sehari selama 10-14 hari. LPV/RTV (COVID- 19): LPV 400 mg/RTV 100 mg per oral dua kali sehari dengan atau tanpa umifenovir setiap 8 jam. Keamanan penggunaan LPV/RTV untuk COVID-19, dengan atau tanpa anti virus lainnya: tidak ditetapkan. (Instiaty, Darmayani, et  al. , 2020; Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020)
Tabel 2. Agen Antivirus Potensial Pilihan pada Penanganan COVID-19
Obat Kondisi Disfungsi Ginjal Efek Samping pada Ginjal Pustaka Chloroquine phosphate (CQ) Sesuaikan dosis menurut nilai GFR pasien. Pemantauan pada pasien dengan nilai GFR <15 mL/menit: dosis yang sama tetapi dipantau setiap 48 jam. Renal lipidosis yang menyerupai penyakit Fabry . (Li et al. , 2020;Ozyilmaz, 2020) Hydroxychloroquine Sesuaikan dosis menurut nilai GFR pasien. Pemantauan pada pasien dengan nilai GFR <15 mL/menit: dosis yang sama tetapi dipantau setiap 48 jam. Renal lipidosis yang menyerupai penyakit Fabry . (Izzedine, Jhaveri and Perazella, 2020;Ozyilmaz, 2020) Favipiravir (Avigan ® ) Tidak relevan Tidak ada laporan (Instiaty, Sri Darmayani, et al. , 2020) Remdesivir GFR >30 mL/min/1,73 m 2 : dapat diberikan sesuai dosis normal. GFR<30 mL/min/1,73m 2 : tidak direkomendasikan untuk pemberian ramdesivir. Berpotensi menimbulkan toksisitas mitokondria. (Rock et al. , 2014) Ribavirin GFR 30 – 50 mL/min: 400 mg sehari. GFR <30 mL/min: 200 mg sehari, atau 75% dari dosis normal. Hiperurisemia yang disebabkan oleh anemia hemolitik. (Rudiansyah et al. , 2020;Vinetz, 2017) Oseltamivir GFR <10 mL/min/1,73 m 2 : tidak direkomendasikan untuk pemberian oseltamivir. Tidak ada laporan (Rock et al. , 2014) Lopinavir/ Ritonavir Tidak dibutuhkan penyesuaian dosis AKI reversibel (Binois et al. , 2020;(FDA, 2018) Umifenovir Digunakan dengan hati- hati pada pasien dengan kondisi disfungsi ginjal yang parah. Tidak ada laporan (Instiaty, Sri Darmayani, et al. , 2020;(Izzedine, Jhaveri and Perazella,
2020)