Evidence-Based Case Report
Kontrasepsi Hormonal Berbasis Progestin pada Perempuan dengan Riwayat Tumor Jinak Payudara
Omo A. Madjid, Raymond Surya,* Harry P. Tantry, Dwiana Ocviyanti
Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo- Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
*Korespondensi: raymond_s130291@yahoo.co.id Diterima 29 November 2021; Disetujui 31 Agustus 2022 http://doi.org/10.23886/ejki.10.96.162
Abstrak Seorang perempuan berusia 38 tahun dengan G5P1A3 (AH1) dan riwayat abortus habitualis, memiliki riwayat tumor jinak payudara 12 tahun lalu dan sudah dilakukan eksisi dengan hasil patologi dinyatakan jinak. Saat ingin menggunakan kontrasepsi hormonal, tenaga kesehatan menolak karena pasien memiliki riwayat tumor jinak payudara. Evidence based case report ini bertujuan untuk menelaah pengaruh kontrasepsi hormonal berbasis progestin pada perempuan dengan riwayat tumor payudara. Dilakukan pencarian melalui Pubmed®, Cochrane Library®, dan Google Scholar® menggunakan kata kunci atau Medical Subject Headings (MeSH). Didapatkan 3 buah artikel ulasan sistematik dan meta analisis berdasarkan penilaian validity, importance, and applicability (VIA). Sebuah ulasan sistematik dan meta analisis memperlihatkan tidak ada hubungan antara penggunaan progestin dengan risiko kanker payudara. Hanya ada satu ulasan sistematik yang memperlihatkan hubungan penggunaan progestin dengan risiko kanker payudara, namun studi tersebut memiliki heterogenitas tinggi. Kontrasepsi hormonal berbasis progestin tidak memiliki pengaruh terhadap peningkatan kejadian kanker payudara dan tidak berhubungan dengan kejadian tumor jinak payudara.
Kata kunci: kontrasepsi berbasis progestin, tumor jinak payudara, kanker payudara.

## Influence of Progestin Contraception in Women with Breast Tumor History
Abstract A 38-year-old women with G5P1A3 and recurrent pregnancy loss coming with history of benign breast tumor 12 years ago and it had been excised with the result of benign. When patient would like to apply hormonal contraception, health care provider refused due to history of benign breast tumor. Searching was conducted through Pubmed®, Cochrane Library®, and Google Scholar® with keyword or medical subject headings (MeSH). There were three systematic review and meta-analysis articles reviewed based on validity, importance, and applicability (VIA). A systematic review and meta-analysis showed that there was no relationship between progestin use and breast cancer risk. Only a systematic review stated the relationship between both of them; however, it showed high heterogeneity.  Progestin based contraception does not have an effect to the incidence of breast cancer and there is no relationship with benign breast tumor.
Keywords: progestin based contraception, benign breast tumor, breast cancer.
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
Pendahuluan Tumor jinak payudara sering dijumpai dan menyebabkan stres psikologis sehingga dapat menurunkan kualitas hidup. 1 the  influence of the anxiety as a personality characteristic (trait anxiety Perempuan dengan tumor jinak payudara yaitu fibroadenoma  mammae (FAM) memiliki  risiko 2-3 kali lipat untuk menderita kanker payudara. 2 sclerosing adenosis, epithelial calcifications, or papillary apocrine changes were classified  as  complex.  The  rate  of  subsequent breast cancer among the patients was compared with the rates in two control groups, women listed in the Connecticut Tumor Registry and women chosen from among the patients’ sisters-in-law.\nRESULTS: The risk of invasive breast cancer was 2.17 times higher among the patients with fibroadenoma than among the controls (95 percent confidence interval, 1.5 to 3.2 Tumor FAM terjadi pada satu dari empat perempuan dan lebih dari 2/3 tumor jinak pada perempuan muda. Puncak FAM pada usia 20-30 tahun dan menurun pascamenopause. 3 Greenberg et al 4 melaporkan  bahwa  60%  tumor  FAM  dapat menghilang setelah usia 30 tahun.
Penyebab tumor FAM belum diketahui dengan pasti namun terdapat keterlibatan hormon dengan tumor FAM. Konsentrasi hormon estrogen (estron dan estradiol) lebih tinggi pada tumor FAM dibandingkan dengan kelenjar payudara sehat. 5 Peningkatan pajanan estrogen, menars terlalu dini, menopause terlalu tua, terapi estrogen pascamenopause jangka panjang, dan obesitas berkaitan dengan peningkatan insidens kanker payudara. 6,7 Data dari dua penelitian besar  memperlihatkan  bahwa  perempuan pascamenopause dengan kadar estradiol tinggi meningkatkan risiko kanker payudara 2,58  kali  lipat  (interval  kepercayaan  1,76-3,78). Berdasarkan hal tersebut keberadaan estradiol dianggap memiliki peran dalam perkembangan kanker payudara, 7–9 postmenopausal androgen replacement therapy with dehydroepiandrosterone (DHEA namun, keterlibatan kontrasepsi hormonal berbasis progestin pada tumor FAM masih menjadi pertanyaan. Artikel ini membahas pengaruh kontrasepsi hormonal berbasis progestin pada perempuan dengan riwayat tumor jinak payudara.

## Skenario Klinis
Seorang perempuan berusia 38 tahun datang dengan kematian mudigah pada G5P1A3 (AH1) hamil  7  minggu  bekas  seksio  sesarea  1x  dan
riwayat abortus habitualis. Terdapat riwayat tumor jinak payudara 12 tahun lalu dan sudah dilakukan eksisi dengan hasil patologi dinyatakan jinak. Pasien pernah menggunakan kontrasepsi (KB) suntik depot medroksiprogesteron asetat (DMPA) dan pil KB oral kombinasi selama 3 tahun. Namun, saat pasien kembali ke tenaga kesehatan, pasien ditolak melanjutkan KB hormonal karena memiliki riwayat  tumor  jinak  payudara.  Dengan  demikian, pasien tidak menggunakan kontrasepsi dan menjadi hamil.

## Rumusan Masalah
Dari uraian di atas, timbul sebuah pertanyaan apakah perempuan dengan riwayat tumor payudara jinak diperbolehkan menggunakan kontrasepsi hormonal berbasis progestin?
Strategi Pencarian Untuk  menelaah  pengaruh  kontrasepsi hormonal berbasis progestin pada perempuan dengan  riwayat  tumor  payudara,  dilakukan pencarian  melalui  Pubmed®,  Cochrane  Library®, dan Google Scholar® menggunakan kata kunci atau Medical Subject Headings (MeSH)  “Progestins”, “Contraception”,  dan  “Breast  Neoplasms”.  Hasil pencarian pada tanggal 10 November 2021 didapatkan 11 artikel dari Pubmed®, 14 artikel dari Cochrane  Library®,  dan  213  artikel  dari  Google Scholar®. Selanjutnya, artikel ditelaah berdasarkan abstrak sesuai pertanyaan klinis, ditulis dalam bahasa Inggris, ketersediaan artikel keseluruhan, dan menghilangkan artikel yang sama. Kritreria inklusi ialah studi sesuai dengan tingkat bukti tertinggi yaitu ulasan sistematik atau meta analisis, uji coba klinis acak, studi kohort atau kasus kontrol, studi dilakukan pada subjek manusia dengan fokus penggunaan kontrasepsi berbasis progestin baik pil, susuk, atau spiral ( intrauterine device/ IUD ). Dilakukan eksklusi terhadap artikel yang tidak dapat diakses lengkap maupun berbahasa bukan bahasa Inggris  atau  Indonesia.  Setelah  melalui  proses tersebut, didapatkan 3 artikel ulasan sistematik atau meta-analisis berdasarkan penilaian validity, importance, and applicability (VIA) yaitu artikel Samson  et  al 10 , Conz et al 11 especially if used over  long  periods.  Our  objective  was  to  conduct a  systematic  review  and  meta-analysis  of  the literature on the risk of breast cancer development in women using the 52-mg levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS, Silva et al 12 Gambar 1 memperlihatkan strategi pencarian artikel.
Gambar 1. Strategi Pencarian Artikel
Hasil Pencarian Terdapat 3 artikel yang ditelaah berdasarkan kriteria VIA dari Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford , 2010 yang terdiri atas artikel ulasan sistematik dan meta- analisis. Tabel.1 memperlihatkan validitas artikel yang dimasukkan dalam analisis dan Tabel 2 menunjukkan hasil analisis artikel. Dari ulasan
"Progestins"[Mesh]) AND "Contraception"[Mesh]) AND "Breast Neoplasms"[Mesh])
AND ( E tiology/Broad[filter] (Pubmed) [Progestins] [Mesh]) AND [Breast Neoplasms] [Mesh]) (Cochrane) "progestin AND breast cancer" (Google S cholar)
11 artikel 14 artikel
213 artikel 238 artikel S krining berdasarkan judul, abstrak terkait topik, berbahasa Inggris, menghapus studi yang duplikasi 3 artikel Pengkajian berdasarkan validitas (validity)
, penting
(importance), dan dapat diaplikasikan (applicability) (VIA)
3 artikel dimasukkan dalam
analisis
sistematik  oleh  Samson  et  al 10 dan meta-analisis oleh  Silva,  et  al 12 menunjukkan  bahwa  tidak ada risiko peningkatan kanker payudara pada penggunaan kontrasepsi berbasis progestin. Sementara itu, ulasan sistematik oleh Conz, et al 11 menunjukkan ada hubungan risiko knaker payudara dan  IUD  levonogesterel  dengan  heterogenitas tinggi.
Diskusi Kontrasepsi berbasis progestin yang beredar di  Indonesia  berbentuk  pil  (linestrenol  –  pil  KB Andalan Laktasi® atau Exluton®), suntik (medroksi progesterone asetat - depo progestin® atau depo provera®),  implan  (levonogestrel  –  Andalan®, Norplant®, Sino-implant 2®, Jadelle®, Implanon®), dan spiral (levonogestrel – Mirena®).
International Agency for Research on Cancer (IARC) menganalisis 8 studi kasus kontrol pada tahun 1986 - 1996 dan mengungkapkan tidak ada peningkatan risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi progestin (pil, suntik, implan) dibandingkan tanpa kontrasepsi progestin. 13 Samson et al 10 melaporkan dari enam studi tidak ada hubungan antara penggunaan progestin dengan risiko kanker payudara. Hanya satu studi yang memperlihatkan peningkatan risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi progestin ≥ 4,5 tahun. Conz et al 11 melaporkan IUD  levonogestrel  meningkatkan  risiko  kanker tanpa  memandang  usia  dan  indikasi.  Efek  pada

## Tabel 1. Validitas Artikel dalam Analisis
Studi Jenis studi Pertanyaan terfokus Studi sesuai Kriteria inklusi Cukup valid Kemiripan antar studi Samson et al 10 Ulasan sistematik Ya Ya Studi kanker payudara yang dipublikasi setelah 1999, berbahasa Inggris atau Perancis Ya (metode STROBE) Tidak disebutkan Conz et al 11 Ulasan sistematik Ya Ya Studi hubungan risiko kanker payudara dan IUD levonogestrel 52 mg Ya (instrumen downs and black) Heterogen (I 2 =78%) Silva et al 12 Meta- analisis Ya Ya Studi dibatasi hanya pada manusia tanpa melihat bahasa yang diterbitkan Ya (metode GRADE) Homogen (I 2 =0%)

## Tabel 2. Hasil Analisis Artikel
Studi Hasil OR/ RR 95% IK Samson et al 10 DMPA tidak berkaitan dengan peningkatan risiko kanker payudara. Kontrasepsi IUD levonogestrel tidak menunjukkan perbedaan risiko kanker payudara. Kontrasepsi progestin oral (minipil) tidak meningkatkan risiko pada usia 30-39 tahun dan 40-49 tahun. 0,9 - 30-39: 1,7 40-49: 1,6 0,7 – 1,2 - 30-39: 0,8 - 3,7 40-49: 0,9 – 2,6 Conz et al 11 Terdapat peningkatan risiko kanker payudara pada penggunaan IUD levonogestrel. 1,16 1,06-1,28 Silva et al 12 Risiko kanker payudara tidak meningkat pada penggunaan  IUD  levonogestrel  pada  studi  kohort  dan kasus kontrol. Kohort: 0,93 Kasus kontrol: 1,07 Kohort: 0,84 -1,03 Kasus kontrol: 0,96-1,26
OR = Odd ratio RR = Risiko relatif IK = Interval kepercayaan
payudara lebih terlihat pada pengguna usia tua; namun, pada ulasan sistematik tersebut terdapat masalah metode (faktor perancu) sehingga hasil analisis menunjukkan heterogenitas yang tinggi. Silva et al 12 melaporkan IUD levonogestrel bukan faktor risiko kanker payudara dengan kualitas bukti menengah dan hasil yang homogen antarstudi.
Kontrasepsi hormonal tersering ialah pil KB kombinasi yang dapat meningkatkan risiko kanker payudara hingga 15 tahun setelah penghentian penggunaan. 14 Studi Women’s Lifestule and Health Study yang melibatkan 100.000 partisipan memperlihatkan  bahwa  risiko  kanker  payudara meningkat pada penggunaan pil oral kontrasepsi kombinasi, namun tidak ada pengaruh pada penggunaan kontrasepsi berbasis progestin. 15 Mekanisme hubungan progestin dengan kanker payudara cukup kompleks. Beberapa bukti menunjukkan bahwa progestin dapat menghalangi enzim yang terlibat dalam pembentukan estrogen dan menyebabkan inaktivasi. Namun, perlu informasi lebih jauh mengenai durasi  penggunaan dan dosis
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
progestin. 5 Progestin memengaruhi risiko kanker payudara berdasarkan lingkungan estrogen dan jenis progestin; namun, masih banyak menimbulkan kontroversial karena studi dilakukan secara in vitro. 16 which  include  the  classical  progesterone receptor (PR Kumle et al 14 melaporkan tidak ada peningkatan risiko kanker payudara pada pengguna pil progestin.  Data kolaboratif menunjukkan bahwa pengguna kontrasepsi oral kombinasi memiliki risiko kanker  payudara  1,24  (95%  IK  1,15-1,33). 17 Pada riwayat tumor jinak payudara, penggunaan progestin tampak cukup menguntungkan untuk menjaga keseimbangan hormonal. Keadaan hiperestrogen relatif secara lokal pada jaringan payudara memiliki peran dalam perkembangan penyakit payudara. Namun, belum ada literatur yang mendukung penemuan tersebut terkait progestin. 18 Dua studi mengonfirmasi  keamanan  penggunaan  progestin dengan penurunan risiko kanker payudara pada penyakit tumor jinak payudara. 19 WHO Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use ( MEC), the US Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, dan the US Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use menyatakan tidak perlu skrining sebelum memulai pil kontrasepsi oral pada perempuan yang tidak menunjukkan gejala kanker payudara. Namun, pada perempuan dengan massa payudara, pil oral kombinasi dapat diberikan setelah pemeriksaan massa  payudara  dan  terkonfirmasi  tidak  ada tanda keganasan. 20–22 Fibrocystic changes (FCC) bukan risiko kanker payudara namun, FAM dan papilloma mammae merupakan faktor risiko kanker payudara. FCC dan FAM ialah tumor jinak payudara tersering. Tidak ada hubungan antara tumor jinak payudara (FCC dan FMA) dengan penggunaan pil kontrasepsi  oral;  bahkan  berdasarkan  US  MEC, tidak ada batasan konsumsi pil kontrasepsi oral pada pasien dengan tumor jinak payudara. 21,22
Kesimpulan Kontrasepsi hormonal berbasis progestin tidak memiliki pengaruh terhadap peningkatan kejadian kanker payudara dan tidak terdapat hubungan dengan kejadian tumor jinak payudara. Kekhawatiran tenaga medis terhadap kontrasepsi hormonal berbasis progestin tanpa dilandasi pengetahuan yang baik akan meningkatkan unmet need pada perempuan yang membutuhkan kontrasepsi. Tingginya angka unmet need meningkatkan kehamilan yang tidak diinginkan.

## Daftar Pustaka
1.   Keyzer-Dekker CMG, van Esch L, de Vries J, Ernst MF,  Nieuwenhuijzen  GAP,  Roukema  JA,  et  al. An abnormal screening mammogram causes more anxiety than a palpable lump in benign breast disease. Breast Cancer Res Treat. 2012;134:253–8. doi: 10.1007/s10549-012-2025-5 .
2.   Dupont  WD,  Page  DL,  Parl  FF,  Vnencak-Jones CL,  Plummer  WD,  Rados  MS,  et  al.  Long-term risk of breast cancer in women with fibroadenoma. N  Engl  J  Med.  1994;331:10–5.  doi:  10.1056/ NEJM199407073310103.
3.   Berkey  CS,  Tamimi  RM,  Rosner  B,  Frazier  AL, Colditz  GA.  Young  women  with  family  history  of breast cancer and their risk factors for benign breast disease. Cancer. 2012;118:2796–803. doi: 10.1002/ cncr.26519
4.   Greenberg  R,  Skornick Y,  Kaplan  O.  Management of  breast  fibroadenomas.  J  Gen  Intern  Med. 1998;13:640–5.  doi:  10.1046/j.1525-1497.1998. cr188.x
5.   Pasqualini JR. Progestins and breast cancer. Gynecol Endocrinol Off J Int Soc Gynecol Endocrinol. 2007;23 Suppl 1:32–41. DOI: 10.1080/09513590701585003
6.   Chen  WY,  Manson  JE,  Hankinson  SE,  Rosner  B, Holmes MD, Willett WC, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer.
Arch  Intern  Med.  2006;166:1027–32.  doi:10.1001/ archinte.166.9.1027
7.   Kaaks R, Rinaldi S, Key TJ, Berrino F, Peeters PHM, Biessy C, et al. Postmenopausal serum androgens, oestrogens  and  breast  cancer  risk:  the  European prospective investigation into cancer and nutrition. Endocr  Relat  Cancer.  2005;12:1071–82.  DOI: 10.1677/erc.1.01038
8.   Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G, Endogenous

## Hormones and Breast Cancer Collaborative
Group.  Endogenous  sex  hormones  and  breast cancer  in  postmenopausal  women:  reanalysis of  nine  prospective  studies.  J  Natl  Cancer  Inst. 2002;94:606–16. DOI: 10.1093/jnci/94.8.606
9.   Yue W, Wang J-P, Li Y, Fan P, Liu G, Zhang N, et al. Effects of estrogen on breast cancer development: role of estrogen receptor independent mechanisms. J  Int  Cancer.  2010;127:1748–57.  doi:  10.1002/ ijc.25207
10.   Samson M, Porter N, Orekoya O, Hebert JR, Adams SA, Bennett CL, et al. Progestin and breast cancer risk: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2016;155:3–12. doi: 10.1007/s10549-015-3663-1
11.   Conz  L,  Mota  BS,  Bahamondes  L,  Teixeira  Dória M, Françoise Mauricette Derchain S, Rieira R, et al. Levonorgestrel-releasing  intrauterine  system  and breast  cancer  risk:  a  systematic  review  and  meta- analysis. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020;99:970– 82. https://doi.org/10.1111/aogs.13817
12.   Silva  FR,  Grande  AJ,  Macedo  ACL,  Colonetti  T,
Rocha  MC,  Uggioni  MLR,  et  al.  Meta-Analysis of breast cancer risk in levonorgestrel-releasing intrauterine system users. Clin Breast Cancer. 2021; 21(6): 497-508. doi: 10.1016/j.clbc.2021.03.013.
13.   IARC. Hormonal contraception and post-menopausal hormonal therapy [Internet]. [diakses 6 November 2021]. Diunduh dari https://publications.iarc.fr/ Book-And-Report-Series/Iarc-Monographs-On-The- Identification-Of-Carcinogenic-Hazards-To-Humans/ Hormonal-Contraception-And-Post-menopausal- Hormonal-Therapy-1999
14.   Kumle  M,  Weiderpass  E,  Braaten  T,  Persson  I, Adami  H-O,  Lund  E.  Use  of  oral  contraceptives and  breast  cancer  risk:  The  Norwegian-Swedish

## Women’s lifestyle and health cohort study. Cancer
Epidemiol Biomark Prev Publ Am Assoc Cancer Res Cosponsored Am  Soc  Prev  Oncol.  2002;11:1375– 81. PMID: 12433714
15.   Busund  M,  Bugge  NS,  Braaten  T,  Waaseth M,  Rylander  C,  Lund  E.  Progestin-only  and combined oral contraceptives and receptor- defined  premenopausal  breast  cancer  risk:  the Norwegian Women and Cancer Study. Int J Cancer. 2018;142:2293–302. DOI: 10.1002/ijc.31266
16.   Lange CA, Yee D. Progesterone and breast cancer. Womens  Health  Lond  Engl.  2008;4:151–62.  doi: 10.1210/endrev/bnz001
17.   Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women  with  breast  cancer  and  100  239  women without  breast  cancer  from  54  epidemiological studies. Lancet Lond Engl. 1996;347:1713–27. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90806-5.
18.   Grouthier  V,  Chakhtoura  Z,  Tejedor  I,  Badachi Y,  Goffin  V,  Touraine  P.  Positive  association between  progestins  and  the  evolution  of  multiple fibroadenomas  in  72  women.  Endocr  Connect. 2020;9:570–7. DOI: 10.1530/EC-20-0012
19.   Heilmann  T,  Leuschner  I,  Hilpert  F,  Kümper  C, Strauss  A,  Mundhenke  C,  et  al.  Diagnosis  and management  of  an  unilateral  giant  fibroadenoma of the breast in pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2012;285:235–7. doi: 10.1007/s00404-011-1923-9 20.   Altshuler  AL,  Gaffield  ME,  Kiarie  JN.  The  WHO’s medical eligibility criteria for contraceptive use: 20 years of global guidance. Curr Opin Obstet  Gynecol.  2015;27:451–9.  doi:  10.1097/
GCO.0000000000000212.
21.   Curtis KM. U.S. Medical eligibility criteria for contraceptive use, 2016. MMWR Recomm Rep [Internet]. 2016 [diakses 8 November 2021];65. Diunduh dari https:// www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/rr/rr6503a1.htm
22.   Curtis  KM.  U.S.  Selected  practice  recommendations for contraceptive use, 2016. MMWR Recomm Rep [Internet]. 2016 [diakses 8 November 2021]. Diunduh dari https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/rr/ rr6504a1.htm