## AKTIVITAS ANTIPIRETIK DARI BEBERAPA SENYAWA AKTIF
Sinta Fadilah Nurfitriah*, Keke Jayanti, Rofikoh, Bulan Anggita Putri, Teti Trisnawati, Rahmania Putri, Shanti Sri Oktavia, Maulana Yusuf Alkandahri, Surya Amal, Dedy Frianto, Maya Arfania
Fakultas Farmasi, Universitas Buana Perjuangan Karawang, Karawang, Jawa Barat, Indonesia
*Penulis koresponding: fm17.sintanurfitriah@mhs.ubpkarawang.ac.id

## ABSTRAK
Demam  merupakan  suatu  keadaan  dimana  terjadi  kenaikan  suhu  di  atas  normal.  Pengobatan  demam  biasanya menggunakan obat-obatan sintesis yang memungkinkan terjadinya resistensi. Untuk mencegah hal itu  para peneliti mulai mencari kandidat senyawa obat antipiretik baru yang berasal dari bahan alam yang telah terbukti secara ilmiah memiliki aktivitas antipiretik. Beberapa senyawa aktif yang berhasil di isolasi dari berbagai tumbuhan diantaranya kurkumin, quercetin, kaempferol, piperin, andrographolide dan catechin telah teruji secara ilmiah memiliki aktivitas antipiretik dengan mekanisme kerja yang berbeda-beda.
Kata kunci : Antipiretik, senyawa aktif, in vivo, in vitro

## ABSTRACT
Fever is a condition in which the temperature rises above normal. Treatment of fever usually uses synthetic drugs that allow  resistance  to  occur.  To  prevent  this,  researchers  began  to  look  for  candidates  for  new  antipyretic  drug compounds derived from natural ingredients that have been scientifically proven to have antipyretic activity. Several active compounds that have been isolated from various plants including curcumin, quercetin, kaempferol, piperine, andrographolide and catechins have been scientifically tested to have antipyretic activity with different mechanisms of action.
Keywords: Antipyretic, active compound, in vivo, in vitro

## PENDAHULUAN
Demam  merupakan  suatu  keadaan  dimana  terjadi kenaikan  suhu  di  atas  normal.  Bila  diukur  pada  rectal sushunya  mencapai  >  38˚C,  jika  diukur  pada  oral, suhunya  di  atas  37,8˚C  dan  jika  diukur  melalui  aksila suhunya  di  atas  37,2˚C  (99˚F)  (Schmitt,  1984). Sedangkan  menurut  NAPN  ( National  Association  of Pediatrics Nurse ) disebutkan bahwa demam terjadi bila bayi  yang  berumur  kurang  dari  3  bulan  memiliki  suhu rectal melebihi 38˚C, pada anak dengan umur lebih dari 3 bulan suhu aksila dan oralnya lebih dari 38,3˚C.
Demam  mengacu  pada  peningkatan  suhu  tubuh yang  berhubungan  langsung  dengan  tingkat  sitokin pirogen  yang  diproduksi  untuk  mengatasi  berbagai rangsang,  misalnya  terhadap  toksinbakteri,  peradangan, dan  rangsangan  pirogenik  lain.  Bila  produksi  sitokin pirogen  secara  sistemik  masih  dalam  batas  yang  dapat ditoleransi  maka  efeknya  akan  menguntungkan  tubuh secara  keseluruhan  ,  tetapi  bila  telah  melampaui  batas kritis  tertentu  maka  sitokin  ini  membahayakan  tubuh. Batas kritis 17 sitokin pirogen sistemik tersebut sejauh ini belum  diketahui  secara  pasti  karena  sangat  sulit melakukan penelitian mengenai hal tersebut (Sherwood, 2001).
Antipiretik merupakan obat yang dapat menurunkan suhu tubuh akibat demam/suhu yang lebih tinggi. Suhu normal pada manusia berada dikisaran antara 36 – 37˚C. Kebanyakan analgetik juga memberikan efek antipiretik, dan  begitupun  sebaliknya  antipiretik  juga  dapat mengurangi  rasa  sakit  yang  diderita  pasien.  Masing- masing obat tergantung yang mana efek paling dominan. Salah  satu  contoh  Acetaminofen  dan  aspirin  memiliki efek  antipiretik  yang  lebih  dominan  ketimbang  efek analgesiknya (Anief, 1997).

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## KURKUMIN
Kurkumin  adalah  polifenol  alami  utama  yang ditemukan dalam rimpang Kunyit ( Curcuma longa ) dan Temulawak  ( Curcuma  xanthorriza )  (Aggrwal  et  al., 2003).  Substansi  yang  dapat  menyebabkan  demam disebut  pirogen  dan  berasal  baik  dari  eksogen  atau endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh berupa mikroorganisme  seperti  bakteri,  virus  dan  jamur. Sedangkan  pirogen  endogen  berupa  molekul  kimia seperti  kompleks  antigen-antibodi,  metabolit  steroid androgenik  dan  sitokin  inflamasi  (IL-1,  IL-6,  TNF  dan
IFN).  Pirogen  dapat  menyebabkan  keadaan  demam melalui  stimulus  hipotalamus  (Cimpello  et  al,  2000). Pirogen  eksogen  yang  masuk  ke  dalam  tubuh  atau  zat asing akan dikelilingi dan dilekatkan pada imunoglobulin serta  komplemen  yang  selanjutnya  difagosit  oleh makrofag. Proses ini akan melepaskan sejumlah sitokin pro inflamasi seperti IL-1, IL-6, TNF-α, Interferon (IFN) yang bekerja pada daerah preoptik hipotalamus anterior. Sitokin  akan  memicu  pelepasan  asam  arakidonat  yang berasal  dari  membran  fosfolipid  dengan  bantuan  enzim fosfolipase  A2.  Asam  arakidonat  selanjutnya  diubah menjadi  prostaglandin  karena  peran  dari  enzim siklooksigenase  2  (COX-2).  Prostaglandin  dapat terbentuk  secara  langsung  dan  dapat  juga  terbentuk melalui  pelepasan  cyclic  adenosine  monophosphate (cAMP)  yang  nantinya  akan  meningkatkan  suhu termostat  di  susunan  saraf  pusat  dan  menyebabkan demam (Dalal et al, 2006; Sherwood, 2012; Silbernagl et al, 2013).
Salah satu target obat dalam mengatasi demam yaitu dengan  cara  menghambat  COX-  2.  Terdapat  berbagai senyawa yang dapat menghambat aktivitas dari COX-2, salah  satunya  kurkumin  yang  terkandung  didalam tumbuhan,  Kunyit  digunakan  dalam  berbagai  bidang seperti  kesehatan,  kuliner  dan  kosmetik.  Pada pengobatan  tradisional,  kunyit    digunakan  sebagai antiinflamasi,  antiseptic,  antiiritansia,  anoreksia,  obat luka  dan  gangguan  hati  (Winarsih  et  al.,  2012), Antioxidant (Mulyani et al., 2014),  antibacterial (Fitoni et al., 2013), antikanker (Sianipar el al., 2018), antivirus (Marbawati  dan  Umniyati  2016),  selain  itu  kunyit  juga memiliki  khasiat  sebagai  antipiretik  (Kusumaningrum, 2008).  Kunyit  mengandung  senyawa  kurkumin  yang dapat  menghambat  aktivitas  COX-2.  Sehingga  ketika terjadi  penghambatan  COX-2  maka  pembentukan prostaglandin  akan  terhambat,  sehingga  akan  terjadi penurunan suhu tubuh pada keadaan demam (Fahryl dkk, 2019).  Pada  penelitian  Azam  et  al., 2014  melaporkan bahwa  ekstrak  etanol  Temu  putih  ( Curcurma  zedoaria ) secara signifikan menurunkan suhu tubuh yang diinduksi ragi dalam tikus dengan cara tergantung dosis dan efek antipiretik  pada  dosis  750  mg  /  kg  sebanding  dengan standar obat parasetamol antipiretik (10 mg / kg) (Azam et al., 2014).

## QUERCETIN
Kuersetin adalah salah satu flavonol dari kelompok senyawa  flavonoid  polifenol  yang  banyak  ditemukan dalam tanaman, tumbuh, sayuran, buah-buahan dan biji- bijian  (Jusuf  E,  2010).  Kuersetin  dilaporkan  memiliki beberapa aktivitas farmakologi diantaranya sebagai anti- inflamasi, antioksidan, antikanker, antidiabetes, menurunkan  kolesterol  dan  antipiretik  (Mutia  et  al., 2017).  Selain  Itu,  aktivitas  kuersetin  dilaporkan  dapat menghambat COX-2 (Cheong et al., 2004) kuersetin juga
dapat  bekerja  mengambat  biosintesis  prostaglandin dengan cara menghambat COX-1 dan COX-2 (Noreen et al, 1998). Hasil penelitian Malik et al., melaporkan pada buah yang terkandung kuersetin memiliki efek aktivitas antipiretik yang bekerja dengan menghambat biosintesis prostaglandin serta leukotrien (Malik et al, 2018).
Sementara  itu,  Suryasaputra  et  al.,  melaporkan bahwa  kuersetin  memiliki  aktivitas  COX-2  inhibitor terbaik  sebagai  antipiretik  secara in  vitro dengan  nilai IC 50 sebesar  5,46  µM  (Suryasaputra  et  al.,  2019).  Pada penelitian  Ningsih  et  al.,  melaporkan  bahwa  aktivitas antipiretik  dari  ekstrak  daun C.  papaya secara in  vivo dapat menurunkan suhu rektal pada hewan uji pada dosis 100 mg/KgBB, 200 mg/KgBB, dan 400 mg/KgBB yang diinduksi  vaksin  DPT-Hb.  Aktivitas  daun C.  papaya tersebut memiliki kadar flavonoid total sebesar 41,05%. Flavonoid  golongan  flavonol  yaitu  kuersetin  dapat menghambat  eikosanoid  yang  menyebabkan  terjadinya pemblokiran jalur siklooksigenase dan jalur lipooksigenase  yang  akan  menyebabkan  terjadinya penurunan  kadar  prostaglandin  sebagai  mediator inflamasi dan menghambat prostaglandin yang menyebabkan  penurunan  suhu  tubuh  (Ningsih,  2018). Hasil  penelitian  Hesti  et  al.,  menunjukkan  pada  suhu rektal  tikus  yang  mendapatkan  perlakuan  dari  ekstrak etanol Medicago  sativa (50,  100  dan  200)  mg/Kg  BB lebih  rendah  dari  pada  tikus  kelompok  kontrol  negatif (p<0,05).  Hal  ini  dapat  membuktikan  bahwa  ekstrak etanol Medicago sativa terbukti memiliki efek antipiretik dalam  kandungan  flavonoid  golongan  flavonol  yaitu kuersetin.  Hasil  penelitian  juga  menunjukkan  bahwa dosis ekstrak etanol M. sativa 50 mg/Kg BB sudah efektif dapat  menurunkan  suhu  rektal  tikus  demam  yang diinduksi oleh vaksin DPT (Hesti et al., 2015).

## KAEMPFEROL
Kaempferol  merupakan  kristal  padat  berwarna kuning dengan titik lebur 276-278 ° C. Senyawa ini tidak larut  dalam  air  tetapi  larut dalam  etanol  dan  dietil  eter. Kaempferol  memiliki  berbagai  aktivitas  farmakologi, termasuk antioksidan, anti-inflamasi, antibakteri, antikanker, antidiabetes, dan anti-osteoporosis (Calderon et  al.,  2011).  Kaempferol  dilaporkan  mempunyai aktivitas  antibakteri  namun  belum  diketahui  pasti bagaimana  mekanismenya  (Lim  et  al.,  2007).  Demam terajadi pada suhu > 37, 2°C, biasanya disebabkan oleh infeksi (bakteri, virus, jamu atau parasit) (Hartini., 2015). Penyebab  utama  demam  thypoid  ini  adalah  bakteri salmonella thypi. Bakteri salmonella thypi adalah berupa basil gram negative, bergerak dengan rambut getar, tidak berspora, mempunyai tiga macam antigen yaitu antigen O,  antigen  H  dan  antigen  VI  (Lestari.,  2016). Penatalaksanaan  pada  demam  tifoid  adalah  dengan menggunakan  antibakteri  sehingga  dengan  demikian
terdapat  korelasi  antara  aktivitas  antibakteri  dan antipiretik dari kaempferol (Patel et al., 2017).
Penelitian  Yosua  kaempferol  memiliki  efek antibakteri  dalam  menghambat  pertumbuhan  bakteri Salmonella  typhi  yang  menyebabkan  demam  thypoid. Zona hambat minimal bakteri Salmonella typhi terbentuk pada konsentrasi 20% dengan rerata diameter 12,33 mm, dan  zona  hambat  maksimal  terbentuk  pada  konsentrasi 100% dengan rerata diameter 25 mm (Yosua et al., 2019). Sealin  itu  pada  penelitian  Vonisya  dan  Rasmi melaporkan  bahwa  kandungan  Kaempferol  pada kelompok  flavonoid  memiliki  efek  terhadap  penurun demam  yaitu  dengan  memblok  jalur  siklooksigenase (COX-2) dan fosfolipase A2 serta menjadi penghambat mediator  inflamasi.  Sehingga  dapat  menghambat  pada proses  terjadinya  demam  dan  bila  digunakan  ketika demam  berlangsung  maka  dapat  memiliki  efektivitas sebagai penurun demam ( Vonisya dan Rasmi, 2017).

## PIPERINE
Tanaman  lada  memiliki  beberapa  aktivitas  antara lain antioksidan, antimutagenik, antitumor, antiinflamasi, antihipertensi, antityroid juga memiliki efek hepatoprotective.    Hasil  aktivitas  antibakteri  karena adanya kandungan senyawa-senyawa khususnya kandungan  piperin  (Nisar  et  al.,  2012).  Selian  itu  lada juga  beberapa  senyawa-senyawa  lain  yaitu  pellitorin, pergumidin  dan  isopiperolin  (Venkat,  et  al.,  2004). Piperin  memiliki  rumus  molekul  C17H19NO3  atau (E,E)-1-[5-(1,3-benzodioksol-5-il)-1-okso-2,4 pentadienil]  piperidin,  diperoleh  dalam  bentuk  prisma monosiklik  dari  alkohol  dengan  titik  lebur  130°C,  1  g piperin larut dalam 15 mL etanol, 36 mL eter dan hampir tidak  larut  dalam  air  (Kar,  2014).  Piperin  berbentuk kristal  berwarna  putih  kekuningan  dan  merupakan alkaloid  dari  golongan  piperidin  yang  memiliki  sifat hampir tidak  larut dalam air (40 mg/L pada suhu 18°C), namun mudah larut dalam alkohol (1 g/15 mL) dan eter (1 g/1,7 mL) (Vasavirama dan Upender, 2014).
Senyawa  piperine  yaitu  senyawa  yang  dapat menstimulasi  aliran  saliva,  mempengaruhi  peningkatan aktifitas  buffer  yang  ada  di  dalam  saliva  sehingga  pH saliva juga akan meningkat dan membantu penyembuhan lesi  karena  memiliki  sifat  antipiretik,  analgesik, antifungi, dan antibakteri (Kimura et al., 2006; Jadid et al., 2018). Piperin memiliki khasiat sebagai antiinflamasi,  antimalaria,  menurunkan  berat  badan, menurunkan  demam,  menetralkan  racun  bisa  ular, antiepilepsi,  membantu  meningkatkan  penyerapan vitamin  tertentu  (Kolhe  et  al.,  2011).  Piperin  memiliki aktivitas sebagai antipiretik pada tikus, dan menunjukkan hasil  yang  sebanding  dengan  indometasin  sebagai  obat standar  (Sabina  et  al.,  2013).  Piperine  dapat  bertindak sebagai  antipiretik  dengan  cara  melalui  penghambatan pembentukan  prostaglandin  (Sudjarwo,  2006).  Piperine
mempunyai  daya  antipiretik,  analgesik,  antiinflamasi, dan menekan susunan saraf pusat (Iptek, 2005).

## ANDROGRAPHOLIDE
Andrographolide  merupakan  senyawa  diterpen lakton,  komponen  biokatif  utama  dan  terdapat  disemua bagian  tanaman Andrographis  paniculata (Burm.  F) Nees (Dey et al., 2013). A. paniculata adalah salah satu tanaman  obat  yang  paling  populer  digunakan  secara tradisional  untuk  mengobati  demam  dan  penyakit menular  (Jarukamjorn  et  al.,  2008;  Okhuarobo  et  al., 2014).  Senyawa  yang  diisolasi  dari A.  paniculata yaitu andrographolide dan 14-deoxy-11,12- didehydroandrographolide serta turunannya, menunjukkan  aktivitas  analgesik  dan  antipiretik (Suebsasana et al., 2009). Kemampuan andrographolide sebagai  antipiretik  telah  dibuktikan  dalam  beberapa penelitian.  Dalam  penelitian  pada  hewan  uji  tikus, menunjukkan bahwa andrographolide dapat menurunkan demam  yang  dihasilkan  oleh  berbagai  agen  pemicu demam,  seperti  endotoksin  bakteri,  pneumokokus, streptokokus  hemolitik,  tipus,  dan  paratifoid  (Deng, 1978).  Penelitian  Arifullah e t  al ., secara  in  vitro melaporkan  bahwa  andrographolide  memiliki  aktivitas antibakteri  yang  luas  terhadap  bakteri  gram  positif  dan bakteri  gram  negatif.  Salah  satunya  pada  bakteri Streptococcus thermophilus dengan nilai penghambatan pertumbuhan  bakteri  yaitu 350  µg/mL  (Arifullah  et  al ., 2013). Kemungkinan mekanisme kerja sebagai antipiretik  adalah  dengan  menstimulasi  sistem  imun (Caceres et al., 1997; Trivedi et al., 2001).
Telah  dilaporkan  bahwa  andrographolide  memiliki efek  yang  sama  dengan  aspirin  dalam  dosis  yang  sama untuk  mengurangi  demam  (Madav  et  al.,  1995; Vedavathy  et  al.,  1991).  Penelitian  Suebsasana  et  al., melaporkan efek antipiretik dari andrographolide secara in vivo menurunkan suhu pada hewan uji yang diinduksi ragi  roti.  Dalam  dosis  oral  100  dan  300  mg/kg menghasilkan  aktivitas  yang  signifikan  (p<0,05) (Suebsasana et al., 2009). Kemudian penelitian Hilkatul et al., melaporkan bahwa efek antipiretik dari tablet fraksi etil  asetat A.  paniculata meningkat  dengan  cara  yang bergantung  pada  dosis.  Penurunan  demam  maksimum diamati  pada  dosis  100  mg  andrographolide/kg  setelah jam ketiga pemberian (100%). Mekanisme dari aktvitas antipiretik kemungkinan diketahui dengan menghambat sintesis prostaglandin dan menghambat pelepasan sitokin (Hilkatul  et  al.,  2021).  Pada  dosis  180  atau  360 mg/kg andrographolide  dilaporkan  dapat  meredakan  demam pada  manusia  pada  hari  ketiga  setelah  pemberian (Jayakumar et al., 2013).

## CATECHIN
Catechin  adalah  senyawa  bioaktif  utama  yang ditemukan dalam the hijau ( Camellia sinensis) (Sen et al., 2020). Catechin dilaporkan memiliki beberapa aktivitas
farmakologi diantaranyasebagai antioksidan, antimikroba,  anti-inflamasi,  antivirus,  anticancer  dan antialergi (Bae et al., 2020).
Banyak  penelitian  yang  telah  membuktikan efektivitas flavonoid sebagai anti inflamasi,  baik secara in vitro, in vivo, maupun pada manusia (Yonathan et al ., 2016).  Inhibisi  flavonoid  terhadap  berbagai  enzim maupun  sitokin  anti  inflamasi  disebabkan  oleh kemampuan inhibisi sintesis enzim-enzim pro-inflamasi seperti NO, NF-kβ, MAPK, dan AP-1 (Yonathan et al ., 2016). NF-κB  akan  dihambat  oleh  berbagai  flavonol seperti  apigenin,  genistein,  dan  kaempferol.  Pelepasan TNFα dan IL-1b dapat dihambat quercetin, genistein dan catechin sehingga melepaskan sitokin anti inflamasi IL- 10 (Yonathan et al., 2016).
Quercetin  menunjukkan  efek  inhibisi  terhadap sintesis  NO,  kinase  pemberi  sinyal  ekstraseluler  dan  c- Jun  Nterminal  kinase,  sedangkan  catechin  dapat menginhibisi  c-Jun  N-terminal  kinase  dan  p38.  Kedua flavonoid  tersebut  akan  mengganggu  transkripsi  dan transduksi AP-1 yang akhirnya mencegah pembentukan sinyal inflamasi (Yonathan, et al., 2016). Quercetin dan catechin juga merupakan inhibitor yang memiliki potesi tinggi  terhadap  COX–2,  lipoksigenase,  dan  NO  sintase (Middle et al ., 2000).
Walaupun belum terdapat studi pada manusia yang dilakukan terhadap catechin, bukti secara in vivo dan in vitro menunjukkan bahwa catechin dalam dosis tertentu dapat menginhibisi COX–2 dan produksi NO. Sedangkan pemberian quercetin dalam bentuk molekul murni dapat menurunkan  CRP  dan  IL-8  (Yonathan  et  al., 2016), dimana ini berhubungan dengan kerja neutrofil. Hal ini dapat  mencegah  inflamasi  yang  disebabkan P.  acnes (Serafini et al., 2010).

## KESIMPULAN
Hasil  yang  didapatkan  yaitu  dari  kandungan  zat yang  terdapat  di  bahan  Kurkumin  yang  digunakan sebagai antiinflamasi, antiseptic, antiiritansia, anoreksia, obat  luka  dan  gangguan  hati.  Hasil  penelitian  juga menunjukkan  bahwa  Quercetin  sudah  efektif  dapat menurunkan  suhu  rektal  tikus  demam  yang  diinduksi oleh  vaksin  DPT,  Piperine  dapat  bertindak  sebagai antipiretik dengan cara melalui penghambatan pembentukan prostaglandin, selain itu Piperine mempunyai  daya  antipiretik,  analgesik , antiinflamasi, dan  menekan  susunan  saraf  pusat.  Andrographolide memiliki mekanisme dari aktvitas antipiretik kemungkinan  diketahui  dengan  menghambat  sintesis prostaglandin  dan  menghambat  pelepasan  sitokin. Kaempferol  pada  kelompok  flavonoid  memiliki  efek terhadap  penurun  demam  yaitu  dengan  memblok  jalur siklooksigenase  (COX-2)  dan  fosfolipase  A2  serta menjadi  penghambat  mediator  inflamasi. Kemudian Catechin juga merupakan inhibitor yang memiliki potesi tinggi  terhadap  COX–2,  lipoksigenase,  dan  NO  sintase
terbukti  memiliki  aktivitas  antipiretik  yang  dapat mengurangi  Demam.  Oleh  karena  itu,  bahan  yang memiliki zat sebagai antipiretik dapat menjadikan terapi yang dapat mengurangi Demam.

## DAFTAR PUSTAKA
Aggarwal B.B, Kumar A, Bharti A.C, et al. Anticancer potential  of  curcumin:  Preclinical  and  clinical studies. Anticancer Res. 2003; 23: h 363–398.
Anief,  Mof. Formulasi  Obat  Topical  Dengan  Dasar Penyakit Kulit. Cetakan Pertama . Yogyakarta: Penerbit Gadjah Mada University Prees. 1997.
Arifullah  M,  Nasma  MD,  Mandal  M,  Chiruvella  KK, Vikrama P, Gopal GR, et al. Evaluation of anti- bacterial and anti-oxidant potential of andrographolide  and  echiodinin  isolated  from callus culture of Andrographis paniculata Nees. Asian Pac J Trop Biomed . 2013; Aug; 3(8): h 604–610.
Azam  MG,  Noman  MS,  Al-Amin  MM, et  al . Phytochemical  Screening  and  Antipyretic Effect of Curcuma zedoaria Rosc. (Zingiberaceae)  rhizome.  British  Journal  of Pharmaceutical  Research  2014;  4(5):  h  569- 575.
Bae J, Kim N, Shin Y, Kim S.Y, Kim Y.J, et al . Activity of Catechins and Their Applications.
Biomedical Dermatology 2020; 4(8): h 1-10
Caceres  DD,  Hancke  JL,  Burgos  RA,  Wikman  GK. Prevention of common colds with Andrographis paniculata dried extract. A Pilot double blind trial. Phytomedicine 1997; 4 (2): h 101-104.
Cheong E, Ivory K, Doleman J, Parker M.L, Rhodes M, Johnson I.T, et al. 2004, Synthetic and naturally occurring COX-2 inhibitors suppress
proliferation in a human oesophageal adenocarcinoma  cell  line  (OE33)  by  inducing apoptosis and cell cycle arrest. Carcinogenesis, 25, 10 pp, 1945-1952.
Cimpello  LB,  David  LG,  Henin  K.  2000.  Fever Pathophysiology.  New  York  (USA):  W.B. Saunders Company.
Dalal  S,  Zhukovsky  D.  S.  Pathophysiology  and management  of  fever.  J  Support  Oncol  2006:
4(1); h 9-16. Deng WL. Outline of current clinical and pharmacological  research  on  Andrographis paniculata  in  China. Newsletters  Chinese
Herbal Medicine . 1978;10; h 27–31
Dey YN, Kumari S, Ota S, Srikanth N. Phytopharmacological review of Andrographis paniculata (Burm.f)  Wall.  exNees. Int  J Nutr Pharmacol Neurol Dis 2013; 3: h 3-10
Fahryl N, Carolia, N. Kunyit ( Curcuma domestica Val ) sebagai  Terapi  Artritis  Gout.  Jurnal  Majority 2019: 8(1); h 251- 255.
Fitoni  C.N,  Asri  M.T,  dan  Hidayat,  M.T.  Effect  of Heating of Tumeric Filtrate ( Curucuma longa ) on the Colony Growth of Bacteria Coliform In Vitro. Lentera Bio, 2013; 2(3): pp h 217-221.
Hesti  W.S,  Uning,  EM,  Puspitaningrum,  I.  Uji  Efek Analgetik  Antipiretik  Ekstrak  Etanol  Alfalfa (Medicago  Sativa)  Pada  Tikus  Putih  Jantan Galur  Wistar.  Semarang.  Fakultas  Farmasi Universitas Wahid Hasyim 2015: ISBN:h 978-
602-19556-2-8
Ilmi  H,  Pamungkas  IR,  Tumewu  L,  Hafid  AF, Widyawaruyanti  A.  Analgesic  and  Antipyretic Activities  of  Ethyl  Acetate  Fraction  Tablet  of Andrographis paniculata in Animal Models. Evid Based  Complement  Alternat  Med .  2021;  2021:
8848797.
Iptek, 2005. Kandungan Kimia Cabe Jawa http://www.iptek.net.id/ind/pd_ta nobat/view.php?id=108  tgl  23  Januari  2008
Jadid N. dkk. Proximate composition, nutritional values and phytochemical screening of Piper retrofractum Vahl. Fruits 2018; 8(1): p. 37-43.
Jarukamjorn  K,  Nemoto  N.  Pharmacological  aspects of Andrographis  paniculata  on  health  and  its major diterpenoid constituent andrographolide.
Journal of Health Science . 2008; 54(4): h 370–
381. doi: 10.1248/jhs.54.370.
Jayakumar  T,  Hsieh  CY,  Lee  JJ,  and  Sheu  JR.
Experimental  and  Clinical  Pharmacology  of Andrographis  paniculata  and  Its  Major Bioactive Phytoconstituent Andrographolide.
Jusuf,  E.  Quercetin  Content  and  Proteomic  Profile  of Gvxva  ( Psidium  guajava L.)  Varieties  Wild Growing  in  Cibinong,  Bogor.  Berita  Biologi. 2010: 10(3); h 401-415.
Kar  A.  Farmakognosi  dan  Farmakobioteknologi, Terjemahan:  July  Manurung  dkk.,  Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta. 2014: 2 (2); h 503-504.
Kimura Y, Sumiyoshi M, Kawahira K, dan Sakanaka M. Effects of Ginseng Saponins Isolated from Red Ginseng  Roots  on  Burn  Wound  Healing  in Mice. British Journal of Pharmacology; 2006; 148: pp: 860-870.
Kolhe  S.R,  Borole  P,  and  Patel  U.  Extraction  and Evaluation  of  Piperine  from  Piper  nigrum, Internasional  Journal  of  Applied  Biology  and
Pharmaceutical  Technology,  2011;  h144-149.
Kusumaningrum, Y.I. 2008. Hubungan antara Pengetahuan  Ibu  dan  Faktor-Faktor  Sosial ekonomi  Orangtua  dengan  Praktik  Pemberian Makanan  Pendamping  ASI  (MP-ASI)  pada
Bayi  Usia  6-12  Bulan  di  Desa  Kemuning Kecamatan Ampel gading Kabupaten Pemalang  (Doctoral  dissertation,  Universitas Negeri Semarang).
Madav S, Tripathi HC, Tandan, Mishra SK. Analgesic, antipyretic  and  antiulcerogenic  effects  of andrographolide.
Indian Journal of Pharmaceutical Sciences . 1995; 57(3): h 121– 125.
Malik F, Ningsi A, Bafadal M, Saktiani D.N, Wahyuni, et  al. Antipyretic  Effect  Test  of  Wualae  Fruit Ethanol  Extract  (Etlingera  elatior  (Jack)  R.M. Smith) Against Male Mice (Mus musculus L.) Balb/C  strain.  Pharmauho,  2018;  4(1):  h  9-11
Marbawati  D,  Umniyatim  S.R.  Uji  Antivirus  Senyawa Kurkumin  dan  PGV-0  pada  Virus  Dengue-2 Dengan  RT-PCR.  BALABA,  2016:  12(1); pp.15-22.
Middleton  E,  Kandaswami  C,  Theoharides  TC.  The effects of plant flavonoid on mammalian cells: implications  for  inflammation,  heart  disease, and  cancer. Pharmacol  Rev .  2000;  52: h  673- 751.
Mulyani  S,  Harsojuwono  B.A,  Puspawati,  G.A.K.D. Potensi  Minuman  Kunyit  Asam  (Curcuma domestica Val. - Tamarindus indica L.) Sebagai Minuman Kaya Antioksidan. Agritech, Mutiah, R.    (2015).  Evidence  Based  curcumin  Dari Tanaman  Kunyit  ( Curcuma  longa )  Sebagai Terapi  Kanker  Pada  Pengobatan  Modern. Jurnal  Farma  Sains,  2014:  1(1);  pp.  28-41.
Mutia  V,  Oktarlina  R.Z.  The  Effectivity  Ricinus
Communis  L.  Leaf  as  An  Anti-pyretic. Majority, 2017: 7(1); h 36-40.
Ningsih  D,  Sri  RE,  Assessment  of  Antypiretic  Activity and  Total  Flavonoid  Contents  of Carica
papaya ,  L.  leaf  Extract.  Jurnal  Farmasi Indonesia, 2018:15(2); h 101-108.
Nisar A, Hina F, Bilal H, Shahid F, Mohammad A, and Mubarak A. Biological role of Piper nigrum L., (Black  pepper):  A  Review.  Asian  Pacific Journal of Tropical Biomedicine 2012; 10: h 1- 10.
Noreen Y, Ringbom T, Perera P, Danielson H, Bohlin L,
et  al .  Development  of  a  radiochemical cyclooxygenase-1  and  -2  in  vitro  assay,  for identification  of  natural  products  as  inhibitors of  prostaglandin  biosynthesis.  Pubmed,  1998; 61(1): h 2–7.
Okhuarobo A, Ehizogie Falodun J, Erharuyi O, Imieje V,
Falodun A, Langer P. Harnessing the medicinal properties  of  Andrographis  paniculata  for diseases  and  beyond:  a  review  of  its phytochemistry  and  pharmacology. Asian Pacific  Journal  of  Tropical  Disease .  2014; 4(3): h 213–222.
Patel SR, Bharti S, Pratap CB, Nath G. Drug resistance pattern  in  the  recent  isolates  of  Salmonella typhi  with special reference  to  cephalosporins and azithromycin in the gangetic plain. J Clin Diagnostic Res. 2017; 11(6): h 1–3.
Sabina  E.P,  Nasreen  A,  Vedi  M,  and  Rasool  M.
Analgesic, Antipyretic and Ulcerogenic Effects
of  Piperine:  An  Active  Ingredient  of  Pepper, Journal  of  Pharmaceutical  Sciences  and Research, 2013; 5 (10): h 203-206.
Sen  G,  Sarkar  N,  Nath  M,  Maity  S.  Bioactive Components of Tea. Arch Food Nutr Sci , 2020;
4: h 001-009
Serafini M, Peluso I, Raguzzini A. Flavonoids as anti – inflammatory  agents.  Proceedings  of  the Nutrition  Society .  2010;  69(3):  h273-8.
Sherwood, L. 2012. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi 6. Jakarta: EGC.
Sherwood,  L. Fisiologi  Manusia;  dari  Sel  ke  Sistem.
Edisi 2 . Jakarta: EGC. 2001. Sianipar  E.  A,  Louisa  M,  dan  Wanandi,  S.I.  Kurkumin Meningkatkan Sensitivitas Sel Kanker Payudara  terhadap  Takmoksifen  Melalui Penghambatan  Ekspresi  P-  glikoprotein  dan Breast  Cancer    Resistance  Protein.  Jurnal Farmasi Galenika, 2018; 4(1): h-11.
Silbernagl  S,  &  Lang,  F.  Gangguan  Metabolisme Lipoprotein.  Teks  dan  Atlas  Berwarna Patofisiologi, 14th edn, Jakarta 2013: h 246-49.
Sudjarwo  S.  A.  2006,  The  potency  of  piperine  as antiinflammatory  and  analgesic  in  rats  and mice, Folia medica Indonesiana, 2006 : 41(3); h 190-4.
Suebsasana S, Pongnaratorn P, Sattayasai J, Arkaravichien  T,  Tiamkao  S,  Aromdee  C. Analgesic,  antipyretic,  anti-inflammatory  and toxic effects of andrographolide derivatives in experimental  animals. Archives  of  Pharmacal Research .  2009;  32(9):  h1191–1200.  doi: 10.1007/s12272-009-1902-x.
Suryasaputra  D,  Anugrah  R,  Ikhsan  A,  Rismaya.
Quantitative  Structure-Activity  Relationship, Molecular  Docking  And  In  Vitro  Study  of Several  Flavonoids  As  COX-2  Inhibitors. Farmasains, 2019; 6(1): h 27-33.
Trivedi  NP,  Rawal  UM.  Hepatoprotective  and antioxidant property of Andrographis paniculata  (Nees)  in  BHC  induced  liver
damage in mice . Indian J. Exp. Biol . 2001; 39 (1): h 41-46.
Vasavirama,  K.  Upender,  M.  Piperine:  A  Valuable Alkaloid  from  Piper  Species,  International Journal  of  Pharmacy  and  Pharmaceutical Sciences, 2014; 6 (4): h 34-38.
Vedavathy  S  and  Rao  KN.  Antipyretic  activity  of  six indigenous  medical  plants  of  Tirumala  Hills, Andhra  Prades,  India. J.  Ethnopharmacol ,
1991; 33: h 193-196.
Venkat R, Pullela V.S, Praveen, K. Hara Kishore, B.C. Raju,  U.S.  Murthy  and  J.M.  Rao.  200T4. Antibacterial  Constituent  from  the  berries  of Piper  nigrum.  Phytomedicine  11:  h  697-700.
Vonisya Mutia dan Rasmi Zakiah Oktarlina. Efektivitas Daun  Jarak  (Ricinus  Communis  L.)  Sebagai Anti  Inflamasi.  Majority.  2017;  7(1):  h  36-40
Winarsih, W., Wientarsih, I., & Sutardi, L. N. Aktivitas Salep  Ekstrak  Rimpang  Kunyit  dalam  Proses Persembuhan Luka pada Mencit yang Diinduksi  Diabetes.  Jurnal  Veteriner,  2012; 13(3): h 242-250.
Yonathan  K,  Suryokusumo  MH,  Anjani  SM,  Akbar  I, Mukminin  U  2016. Potensi  Ekstrak  Daun Jambu  Biji  (Psidium  Guajava)  Sebagai Alternatif  Terapi  Acne  Vulgaris, Fakultas Kedokteran,  Universitas  Indonesia,  Jakarta, hlm 5.
Yosua Pandapot Purba, M. Ricky Ramadhian, Sutyarso.
Efektivitas Antibakteri Ekstrak Etanol
Mentimun  (Cucumis  sativus  L.)  terhadap Pertumbuhan  Salmonella  typhi.  Majority. 2019; 8(2): h 144-149