## Ensefalitis pada Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
1 1 1 1 Retnaningsih , Aditya Kurnianto , Dodik Tugasworo , Yovita Andhitara , 1 2 2

## Rahmi Ardhini , Hari Wahono Satrioaji , Jethro Budiman
Latar belakang : Infeksi Corona Virus Disesase 2019 (COVID-19) pertama kali terdeteksi pada Desember 2019 di Cina dan telah menyebar dengan cepat ke seluruh dunia. World Health  Organization (WHO)  baru-baru  ini  mengumumkan  COVID-19  merupakan pandemi dunia dengan lebih dari 180.000 kasus dilaporkan hingga saat ini. Manifestasi neurologis  dari  COVID-19  berkaitan  dengan  penyakit  serebrovaskular  akut,  gangguan kesadaran, dan kasus ensefalopati nekrotik hemoragik akut. Tujuan dari tinjauan literatur ini adalah mengkaji secara teori berdasarkan literatur tentang hubungan ensefalitis dan infeksi COVID-19.
Metode : Review literatur Pembahasan : Ensefalitis dapat menyertai penyakit virus, seperti pada infeksi COVID-19. Ensefalitis virus mempengaruhi anak-anak, dewasa muda, atau pasien lanjut usia. Virus severe acute resporatory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dapat masuk ke sistem saraf pusat melalui nervusolfaktorius.
Simpulan  : Diagnosis  ensefalitis  COVID-19  dapat  ditegakkan  dengan  anamnesis; pemeriksaan  fisik;  dan  pemeriksaan  penunjang  berupa  laboratorium  darah,  CT  scan kepala, MRI serebral, EEG, analisa cairan serebrospinal, dan pemeriksaan PCR SARS-CoV- 2 dari cairan serebrospinal.
Kata kunci : COVID-19, ensefalitis, neurologi
1 Departemen Neurologi, RSUP Dr. Kariadi Semarang
2 Program Studi Ilmu Penyakit Saraf, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang

## Abstrak

## Review Article
p-ISSN: 2301-4369 e-ISSN:2685-7898 https: //doi.org/10.36408/mhjcm.v7i1A.483
Diajukan: 06 Agustus 2020 Diterima: 27 Agustus 2020
Afiliasi Penulis: Departemen Neurologi, RSUP Dr. Kariadi, Semarang
Korespondensi Penulis: Retnaningsih Jl. Dr. Sutomo No. 16, Semarang, Jawa Tengah 50244, Indonesia
E-mail: retnaningsihsaraf2020@yahoo.com
Med Hosp 2020; vol 7 (1A) : 361–371
Background  : Corona  Virus  Disease  2019  (COVID-19)  infection  was  first detected  in  December  2019  in  China  and  has  spread  rapidly throughout the world. World Health Organization recently announced COVID-19 is a world pandemic with more than 180,000 reported cases. Neurological manifestations of COVID-19 were an acute cerebrovascular disease, impaired consciousness, and acute hemorrhagic necrotic encephalopathy. The aim of this literature review is to analyse theoretically based on literature about encephalitis in COVID-19. Methods : A literature review Discussion : Encephalitis can accompany viral diseases, such as COVID-19. Viral encephalitis affects children, young adults, or elderly patients. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) enters the central nervous system via the olfactory nerve. Conclusion : Covid-19 encephalitis can be detected by anamnesis, physical examination, and supporting examination:blood laboratory finding, head CT scan, cerebral MRI, EEG,cerebrospinal fluid(CSF) analysis, and PCR test of SARS-CoV-2 by CSF.
Keywords : COVID-19, encephalitis, neurology

## Abstract

## Encephalitis in corona virus disease 2019 (COVID-19): A literature review

## PENDAHULUAN
Infeksi Corona  Virus  Disease 2019  (COVID-19)  pertama kali  terdeteksi  pada  bulan  Desember  2019  di  Cina  dan telah  menyebar  dengan  cepat  ke  seluruh  dunia. World H e a l t h   O r g a n i z a t i o n ( W H O )   b a r u - b a r u   i n i mengumumkan  COVID-19  sebagai  pandemi  dunia dengan  lebih  dari  180.000  kasus.  COVID-19  awalnya muncul  sebagai  penyakit  dari  hewan,  yang  sekarang 1–3 menyebar  dengan  cepat  dari  orang  ke  orang.   Gejala khas COVID-19 dapat berkisar dari ringan hingga berat terkait  dengan  penyakit  pernapasan,  dengan  gejala
4 paling  umum  adalah  demam,  batuk,  dan  sesak  napas. Lansia,  terutama  yang  memiliki  komorbid  seperti bronkitis kronis, emfisema, gagal jantung, atau diabetes, lebih  mungkin  mengalami  infeksi  COVID-19  yang
4,5 serius.   Penyakit  serebrovaskular  termasuk  sebagai komorbid  pada  pasien  COVID-19  dan  mengakibatkan
4–7 komplikasi  pernapasan  yang  lebih  parah.   Sebagai contoh penelitian yang melaporkan ensefalopati iskemik pada  20%  dari  113  pasien  meninggal  dengan  terinfeksi
8 COVID-19.   Baru-baru  ini  sebuah  studi  yang mengevaluasi  214  pasien  yang  didiagnosis  COVID-19 dari  Tiongkok,  dan  ditemukan  bahwa  36%  pasien memiliki  manifestasi  neurologis,  termasuk  penyakit serebrovaskular  akut  dan  gangguan  kesadaran,  serta 9,10 kasus  ensefalopati  nekrotik  hemoragik  akut. Hubungan  antara  infeksi  virus  dan  penyakit serebrovaskular  bukanlah  hal  baru.  Hal  ini  sejalan dengan infeksi middle east respiratory syndrome corona virus (MERS-CoV)  di  Arab  Saudi  yang  memiliki  manifestasi berat  pada  sistem  neurologis.  Bukti  keterkaitan  antara COVID-19  dan  kelainan  neurologis  masih  jarang  dan 4–7 membutuhkan penelitian lebih lanjut.
Ensefalitis adalah peradangan otak dari berbagai kemungkinan penyebab, termasuk infeksi virus. Secara keseluruhan, virus merupakan penyebab paling umum dari ensefalitis pada manusia. Centers for Disease Control
(CDC)  memperkirakan  insiden  tahunan  antara 1500–3000 kasus baru per tahun pada ensefalitis Arboviral di  Amerika  Serikat.  Meskipun  jenis  virus  penyebab ensefalitis  dilaporkan  beragam  setiap  tahun,  CDC mencurigai bahwa ada lebih banyak kasus lagi yang tidak
11 dilaporkan.  Ensefalitis dapat berasal dari penyakit virus yang umum seperti pada infeksi pernapasan. Ensefalitis virus sering terjadi pada anak-anak, dewasa muda, dan lanjut usia. Keterlibatan faktor lainnya seperti sifat agen virus  tertentu,  status  kekebalan  tubuh,  faktor  genetik, dan  faktor  lingkungan  juga  berpengaruh  pada  infeksi 11,12 ini. Banyak  laporan  tentang  ensefalitis  pada  infeksi COVID-19  namun  tinjauan  pustakanya  masih  terbatas. Tujuan dari tinjauan literatur ini adalah mengkaji secara teori berdasarkan literatur tentang hubungan ensefalitis dan infeksi COVID-19.

## METODE
Para penulis mengkaji dan meninjau 42 literatur ilmiah yang  terpublikasi  di  pangkalan  data  jurnal  elektronik terkait hubungan ensefalitis dan infeksi COVID-19.

## PEMBAHASAN

## Epidemiologi COVID-19
Infeksi  COVID-19  telah  menyebar  luas  di  lebih  dari 250  negara,  hingga  pada  12  Maret  2020,  COVID-19 ditetapkan  sebagai  pandemi  global  oleh  WHO.4,1317 Laporan  dari  WHO  pada  tanggal  16  Agustus  2020 menyebutkan bahwa terdapat 21.294.845 kasus COVID- 19 secara global dengan 761.779 kematian. Kasus positif pertama di Indonesia tercatat pada tanggal 2 Maret 2020, dan  sampai  tanggal  16  Agustus  2020,  terdapat  137.468 kasus  yang  terkonfirmasi  COVID-19  dengan  6.071 14 kematian.

## Coronavirus
Coronavirus  merupakan  patogen  pada  saluran pernafasan dan saluran cerna. Mereka juga mewakili satu keluarga virus yang mengandung sifat neurotropik dan neuroinvasif di berbagai inang termasuk manusia, babi,
11 dan  tikus.   Coronavirus  merupakan  kelompok  virus dengan enveloped , virus RNA positif polyadenylated rantai tunggal  yang  memiliki  genom  terbesar  di  antara  virus RNA  lainnya.  Mereka  dapat  mereplikasi  dalam sitoplasma  sel  yang  terinfeksi  menggunakan  RNA polimerase  yang  diterjemahkan  dari  RNA  genomik 3,11,18,19 setelah  virus  entri  masuk  keinang. Virus  korona tidak tersegmentasi, dengan rantai tunggal positif genom virus  RNA  dengan  ukuran  rata-rata  26–32  kilobase. Virion  mempunyai  nukleokapsid  yang  terdiri  dari genom RNA dan protein nukleokapsid terfosforilasi (N) yang ada dalam lapisan fosfolipid bilayer dan tertutup glikoprotein  (S).  protein  membrane  (M)  (glikoportein transmembrane tipe III) dan selubung protein (E) terletak 11 di antara protein S dalam selubung virus.
Coronavirus pertama kali menargetkan diri pada permukaan saluran pernapasan dan mukosa kemudian tergantung dari inang dan strain virus, dapat menyebar ke jaringan lain (otak, mata, hati, ginjal, dan limpa) dan menyebabkan  berbagai  kelainan  seperti  pneumonia, ensefalitis,  demielinasi  neuro  degeneratif,  hepatitis, enteritis, dan nefritis. Human coronavirus (HCoV) terdiri dari lima jenis strain yang berbeda diantaranya HCoV-
229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 dan agen penyebab severe  acute  respiratory  syndrome (SARS), bernama severe  acute  respiratory  syndrome  coronavirus (SARS-CoV). Di antara lima strain ini, setidaknya HCoV- 229E,  HCoV-OC43  dan  SARS-CoVmemiliki  sifat 11,20 neuroinvasif dan dapat dideteksi pada otak manusia. Beberapa coronavirus yang baru kini telah diidentifikasi, t e r m a s u k   t i g a   y a n g   m e n g i n f e k s i   m a n u s i a :
20,21 alphacoronavirus, betacoronaviruses dan MERS-CoV. Strain virus HCoV-229E,-OC43, -NL63 dan -HKU1 adalah  penyebab  endemik  di  dunia  dan  ada  dalam genotipe  yang  berbeda-beda.  Pada  individu  dengan imunokompeten,  virus  biasanya  menginfeksi  saluran pernapasan bagian atas, di mana 15–30% disertai infeksi saluran  pernapasan  atas  seperti  :  rinitis,  faringitis,serta
20 otitis.   Virus  ini  merupakan  patogen  yang  sangat oportunistik  sehingga  HCoVdapat  mencapai  saluran pernapasan  bagian  bawah  dan  dikaitkan  dengan penyakit  yang  lebih  parah,  seperti  bronkitis, bronchiolitis, pneumonia, eksaserbasi asma dan sindrom 20,22 gangguan pernapasan. HcoV adalah kelompok virus yang  menyerang  sistem  pernapasan  dan  secara  alami dapat mencapai sistem saraf pusat (SSP) pada manusia dan berpotensi mengakibatkan gejala neurologis. Secara molekuler,  struktur  dan  model  replikasi  human coronavirus menyerupai coronavirus pada hewan yang b e r s i f a t   n e u r o i n v a s i f   s e p e r t i   P H E V ( p o r c i n e hemagglutinating  encephalitis  virus) ,  FCoV  (feline coronavirus) dan strain MHV (virus hepatitis tikus) dari
Ensefalitis pada Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
11
Gambar 1. Struktur coronavirus
MuCoV,  yang  semuanya  dapat  mencapai  SSP  dan menginduksi  berbagai  jenis  neuropatologi.  MHV m e r u p a k a n   j e n i s   c o r o n a v i r u s   y a n g   s e r i n g mengakibatkan gangguan neurologis jangka pendek dan jangka  panjang.  Semua  data  ini  dapat  menyimpulkan 20 keterlibatan HcoV dalam penyakit neurologis.

## Virus penyebab ensefalitis

## a. Alfavirus
Alfavirus berasal dari genus keluarga togaviridae yang terdiri  dari  sekelompok  virus  RNA  terselubung,  yang sebagian  besar  ditularkan  oleh  nyamuk.  Infeksi equine encephalitis  viruses (EEVs)  dapat  mengakibatkan ensefalitis yang fatal. Ensefalitisal favirus yang menjadi perhatian  pada  masyarakat  adalah alphavirus  eastern equine encephalitis (AEEV), virus ensefalitis equine venezuela 23,24 (VEEV) dan virus western equine encephalitis (WEEV).

## b. Virus chikungunya
Manifestasi  neurologis  pada  infeksi  virus  chikungunya telah dijelaskan antara tahun 1960 – 1970-an, tetapi kasus tidak terdokumentasi dengan baik. Selama wabah yang terjadi pada tahun 2005–2006 di Pulau Réunion, tanda- tanda  neurologis  dilaporkan  pada  12%  pasien.  Pada anak-anak dan dewasa, manifestasi neurologis meliputi penurunan  kesadaran,  defisit  saraf  kranial,  kejang, penurunan  refleks  tendon  dalam,  psikosis,  hemi  / paraparesis,  paraplegia  dan  gerakan  yang  tidak 23 disadari.  Terlepas dari infeksi lewat penularan nyamuk, virus  chikungunya  dapat  ditularkan  dari  ibu  yang terinfeksi kepada bayi yang baru lahir. Meskipun jarang, infeksi  virus  chikungunya  dapat  menyebabkan ensefalopati berat pada hampir setengah dari kasus yang terjadi.  Manifestasi  klinis  berupa  pembengkakan  otak, koagulasi intravaskular, pendarahan otak atau serebelar, hematoma serebelar dan hematemesis. Lesi otak terdiri dari edema dengan perubahan iskemik di korteks frontal, oksipital  dan  kapsula  interna,  serta  mengakibatkan perdarahan,  demielinasi  dan  kavitasi  yang  terletak  di 23,24 subkortikal periventricular subtansia alba.
c. Virus West Nile
Pasien  dengan  infeksi  virus west  nile tiba-tiba  timbul gejala demam akut seperti gejala flu yang tidak spesifik. Di  antara  individu  dengan  infeksi  SSP,  ensefalitis  atau meningitis dapat terjadi. Namun pada pasien lansia lebih sering  terjadi  ensefalitis.  Gejala  kelemahan  otot  yang terjadi dengan hampir mirip dengan sindrom Guillain- Barré.  Paralisis  flaksid  akut  juga  dapat  terlihat  pada pasien.  Kejang  dilaporkan  pada  sekitar  30%  pasien. Kecacatan  neurologis  terlihat  pada  lebih  dari  setengah pasien  pada  1  tahun  setelah  terinfeksi.  Teori  yang menjelaskan  infeksi  langsung  ke  sel  endotel,  dibawa leukosit ke dalam SSP, melintasi persimpangan endotel, pengangkutan retrograde aksonal langsung dari neuron
perifer  yang  terinfeksi.  Banyak  nodul  mikroglial  dan astrogliosis  dapat  terjadi  baik  pada  substansi  agrisea maupun  substansia  alba  yang  melibatkan  seluruh 23–25 neuraksis.
Pada  substansi  agrisea,  nodul  mikroglial  sering dikaitkan dengan neuronofagia dan kehilangan neuron. Beberapa  daerah  otak,  termasuk  korteks  serebral, hipokampus,  serebelum,  batang  otak  dan  sumsum tulang belakang sangat terpengaruh. Masih belum jelas bagaimana virus dapat menyebabkan cedera saraf, tetapi kemungkinan  besar  beberapa  mekanisme  dapat berkontribusi.  Selain  itu,  infeksi  neuron  berhubungan dengan beberapa sitokin dan kemokin, yang mendorong invasi  leukosit  ke  dalam  SSP  dan  peradangan  saraf. Selain  itu,  ada  bukti  bahwa  virus  west  nile  juga menginfeksi  sel  glial,  dan  astrosit  yang  berkontribusi terhadap kematian neuron dengan melepaskan mediator
23,24 neurotoksik.

## d. Virus Japanese Ensefalitis
Gejala ekstra piramidal dan defisit neurologis fokal telah dilaporkan pada infeksi virus ini. Pasien dapat berakibat dengan  menurunnya  kesadaran,  tanda-tanda  herniasi batang otak, tekanan intrakranial meningkat, kejang dan demam,  cenderung  mengalami  prognosis  yang  buruk. Kecacatan terlihat pada 50% orang yang sembuh. Selain itu, seringkali disertai dengan gejala hemiparesis akibat virus melintasi sawar darah otak untuk memasuki sistem saraf  pusat.  Masih  ada  ketidakpastian  tentang bagaimana virus melintasi sawar darah otak. Salah satu teori  adalah  mekanisme  'trojan  horse',  di  mana  virus diangkut melintasi sawar darah otak melalui makrofag atau monosit. Teori lain yang membahas pengangkutan virus melintasi endotelium, dan kerusakan sawar darah 23,24 otak akibat berbagai sitokin proinflamasi.

## e. Virus Influenza
Infeksi  virus  influenza  dikaitkan  dengan  beragam penyakit  neurologis  sejak  pandemi  flu  Spanyol  tahun 1918  dan  pandemic  H1N1  (flu  babi)  tahun  2009,  yang berhubungan  dengan  wabah  ensefalitis.  Walaupun jarang, virus influenza dapat menyebabkan manifestasi 17,18 neurologis pada sekitar 1/3 kasus di anak-anak. Virus influenza dapat menginfeksi otak dengan cara merusak langsung atau menyebabkan apoptosis pada neuron dan sel glia, lalu masuk melalui saraf perifer atau sawar darah otak  yang  rusak  dan  menyebabkan  badai  sitokin  pada SSP.  Manifestasi  neurologis  dapat  juga  terjadi  akibat badai sitokin sistemik, ataupun kombinasi antara badai sitokin  sistemik  dan  kerusakan  langsung  dari  virus. Manifestasi  neurologis  akibat  virus  influenza  sering disebut  ensefalitis/ensefalopati  terkait  influenza,  yang dapat  muncul  pada  awal  kejadian  penyakit  atau  pada tingkat  lanjut  dari  penyakit.  Manifestasi  neurologis terkait influenza dapat berupa perubahan status mental, vertigo,  status  epileptikus,  kejang  demam,  meningitis,
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
stroke,  parkinsonisme,  dan  penyakit  demielinisasi. Antivirus dengan golongan inhibitor neuraminidase dan agen  imunomodulator  (steroid,  immunoglobulin intravena)  dapat  diberikan  namun  efikasinya  masih terbatas.  Pemeriksaan  penunjang  terkait  kelainan neurologis dapat berupa pemeriksaan PCR dari sampel 26,27 cairan serebrospinal maupun MRI serebral.

## Ensefalitis pada COVID-19
Ensefalitis  mengacu  pada  peradangan  di  parenkim otakyang disebabkan oleh patogen, termasuk kerusakan neuron dan lesijaringan saraf. Ensefalitis ditandai dengan onset  akut,  dan  gejala  umum  termasuk  sakit  kepala, demam (terutama demam tinggi), muntah, kejang, dan kesadaran  gangguan.  Diagnosis  dini  virus  ensefalitis
11 sangat  penting.   Dalam  epidemi  pneumonia  yang sedang berlangsung, pengobatan tim Rumah Sakit Ditan Beijing  mengkonfirmasi  keberadaan  virus severe  acute resporatory  syndrome  coronavirus  2 (SARS-CoV-2)  dalam cairan  serebrospinal  pasien  dengan  COVID-19  melalui genom sequencing ,  dengan  demikian  secara  klinis memverifikasi  ensefalitis  virus.  Ini  memberikan  dasar yang  kuat  untuk  corona  virus  yang  bisa  menyebabkan 28 ensefalitis.
Ensefalopati  toksik  infeksiosa,  juga  dikenal sebagai ensefalitis toksik akut yang mengacu pada jenis sindrom disfungsi otak reversibel yang disebabkan oleh berbagai  faktor  seperti  toksemia  sistemik,  gangguan metabolisme,  dan  hipoksia  selama  proses  infeksi  akut. Perubahan  patologis  dasar  pada  penyakit  ini  termasuk edema  serebral,  tanpa  ada  bukti  peradangan  pada analisis  cairan  serebrospinal.  Gejala  klinisnya  dapat meliputi  sakit  kepala,  disforia,  gangguan  mental,  dan 11,28 delirium. Pasien  yang  terkena  dampak  serius mungkin mengalami disorientasi, kehilangan kesadaran,
koma, dan lumpuh. Infeksi virus akut juga merupakan penyebab  penting  penyakit  ini,  sebagai  contoh  infeksi pernapasan  yang  disebabkan  oleh  corona  virus.  Pasien dengan  COVID-19  sering  menderita  hipoksia  dan viremia  berat,  yang  berpotensi  menyebabkan ensefalopati  toksik.  Apalagi  hampir  40%  penderita COVID-19  mengalami  sakit  kepala,  kesadaran terganggu,  dan  otak  lainnya  gejala  disfungsi.  Hal tersebut  menjadikan  studi  otopsi  yang  melaporkan bahwa edema telah terdeteksi di jaringan otak COVID-19 pasien.  Secara  kolektif,  temuan  ini  memberikan  bukti bahwa  COVID-19  dapat  menyebabkan  ensefalopati
29,30 toksik infeksiosa.

## a. Transmisi pada Nervus Olfaktorius
Infeksi  saluran  pernapasan  atas  karena  virus  adalah penyebab umum disfungsi penciuman, sebagian karena epitel  penciuman  terletak  berdekatan  dengan  epitel pernapasan,  tempat  replikasi  beberapa  virus  yang menyebabkan  infeksi  saluran  pernapasan  bagian  atas dan  karena  neuron  penciuman  (nervusolfaktorius) l a n g s u n g   m e n g a k s e s   k e   l i n g k u n g a n .   V i r u s memanfaatkan  koneksi  langsung  ini  melalui  bulbus olfaktorius  untuk  memasuki  SSP.  Virus  memasuki  SSP melalui  bulbus  olfaktorius  secara  infeksi  langsung  ke neuron  sensorik  penciuman  dan  transportasi anterograde melalui saraf penciuman. Setelah di bulbus olfaktorius,  virus  menyebar  trans-neuronal  ke  semua koneksi  bulbus  olfaktorius.  Virus  ini  merusak  epitel penciuman  dan  bulbus  olfaktorius  yang  menyebabkan
31 gangguan pada penciuman.  Proses diskriminasi aroma dimulai melalui epitel penciuman ketika aroma mengikat reseptor bau pada neuron sensorik penciuman. Neuron tersebut  memproyeksikan  akson  ke  dendrit  neuron proyeksi  (dalam  glomeruli  penciuman)  dari  bulbus olfaktorius.  Neuron  proyeksi  kemudian  mengirimkan
Ensefalitis pada Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
Gambar 2. Mekanisme penyakit otak yang disebabkan SARS-CoV-2 melalui neuroepithelium
akson  lebih  dalam  ke  otak,  sebagian  besar  ke  korteks penciuman primer tetapi juga ke koneksi sekunder dan tersier dari bulbus olfaktorius. Interneuron pada bulbus olfaktorius memodulasi sinyal yang dikirim oleh neuron proyeksi  ini.  Semua  interneuron  olfaktorius menggunakan asam gamma-aminobutyric sebagai neuro- transmitternya, namun beberapa juga mengekspresikan 12,31 dopamin.

## b. Invasi virus pada sistem saraf pusat (SSP)
Invasi  virus  memiliki  efek  yang  merusak  sistem  saraf. Setiap jenis virus dapat menyebabkan berbagai patologi di antara inang yang berbeda. Patologi ini dapat berbeda berdasarkan  area  saraf  yang  terinfeksi.  Istilah  "virus sitolitik" mengacu pada virus yang men atau membunuh
25 sel  inangnya  setelah  replikasi.   SARS-CoV-2  berbagi reseptor inang yang sama dengan angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2), komponen penting dari sistem renin- 32 angio-tensin otak (RAS).
Sebenarnya,  virus  dapat  memasuki  SSP  melalui pembuluh  darah,  neuron  (saraf  penciuman  dan trigeminal),  cairan  serebrospinal,  dan  sistem  limfatik. Penyebaran  hematogen  melibatkan  keberadaan  virus dalam aliran darah dan penyebaran virus ke SSPsecara retrograde terjadi  ketika  virus  menginfeksi  neuron  dan menggunakan  sistem  transportasi  dalam  sel-sel  untuk 23 mendapatkan  akses  ke  SSP.   Penyebaran  virus  dalam jaringan  otak  dapat  disertai  dengan  peradangan  saraf dan  disfungsi  endotel  pembuluh  darah,  yang  telah dilaporkan  berkontribusi  pada  peningkatan  kognitif,
32 terutama pada pasien yang lemah atau lanjut usia.  Rute hematogen melibatkan keberadaan virus dalam darah di mana  virus  dapat  tetap  bebas  untuk  jangka  waktu tertentu  sebelum  menginfeksi  sel  endotel  dari penghalang sawar darah otak, atau menginfeksi leukosit yang  akan  menjadi  reservoir  virus  untuk  penyebaran 33 menuju SSP.
Dalam  saluran  respirasi,  masih  belum  jelas  jenis kerusakan  apa  yang  mungkin  disebabkan  oleh  HcoV dalam sel epitel saluran pernapasan setelah infeksi. Satu laporan  menunjukkan  bahwa  inokulasi  HCoV-229E intranasal  eksperimental  kepada  sukarelawan  manusia yang  menyebabkan  gangguan  epitel  hidung, menyebabkan  kerusakan  sel  bersilia  dan  penurunan yang  signifikan  dalam  jumlah  sel  dan  penurunan frekuensi silia. Meskipun mereka menunjukkan bahwa setelah  infeksi  keempat  strain  HCoV  yang  bersirkulasi mulai tumbuh dan dilepaskan secara preferensial pada sisi apikal sel, jumlah virus yang rendah tetapi signifikan
34 juga ditemukan dilepaskan dari sisi basolateral.  Hal ini menunjukkan bahwa, walaupun infeksi HCoV, sebagian besar waktu, terbatas pada lumen saluran udara karena tidak  menimbulkan  gangguan  penting  pada  epitel, mereka  dapat,  dalam  keadaan  tertentu,  melewati penghalang  epitel  dan  mendapatkan  akses  ke  aliran darah  atau  getah  bening,  di  mana  mereka  dapat menginfeksi  leukosit  dan  akibatnya  menyebar  ke 34,35 jaringan lain, termasuk SSP.
Infeksi  sel  monosit/makrofag  dan  sel  dendritik oleh  HCoV-229E,  HCoV-OC43,  dan  HCoV-229E
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
35
Gambar 3. Patogenesis cedera sistem saraf yang disebabkan oleh coronavirus ACE2: angiotensin-converting enzyme 2 ; IL: interleukin; MHC: major histocompatibility complex; SIRS: systemic inflammation response system
menunjukkan  bahwa  HCoV  di  satu  sisi  dapat memanipulasi  sistem  kekebalan  tubuh  dan  di  sisi  lain menggunakan sel dendritik untuk menyebar ke jaringan lain,  termasuk  SSP,  di  mana  mereka  dapat  dikaitkan
33 dengan  jenis  lain  patologi.   Makrofag  yang  terinfeksi HCoV-229E  akan  memfasilitasi  perjalanan  virus  ke jaringan lain termasuk SSP, terutama pada individu yang mengalami gangguan kekebalan tubuh. SARS-CoV juga terbukti menginfeksi monosit dan sel dendritik, di mana ia  memodulasi  kekebalan  bawaan.  Sel-sel  ini  juga  bisa berfungsi  sebagai  reservoir  bagi  virus  untuk  mencapai dan mempertahankan diri virus di SSP. HCoV dan SARS- CoV mampu menginfeksi sel endotel manusia dari BBB
34 dalam kultur terutama setelah viremia.  Setelah infeksi intranasal,  HCoV-OC43  dan  SARS-CoV  terbukti menginfeksi saluran pernapasan pada tikus dan menjadi neuroinvasif. Menariknya, strain MHV neurotropik dari murine coronavirus (MuCoV) juga mencapai CNS melalui saraf  penciuman.  HCoV-OC43  mampu  menyebar  dari bulbus  olfaktorius  ke  daerah  lain  di  otak,  termasuk korteks dan hipocampus, menyebar melalui rute trans- neuronal  sebelum  akhirnya  mencapai  batangotak  dan 33–35 sumsum tulang belakang.

## c. Manifestasi klinis
Manifestasi  klinis  yang  dapat  muncul  berupa:  infeksi akut  saluran  napas  atas,  biasa  disertai  dengan  demam, fatigue ,  batuk  (dengan  atau  tanpa  sputum),  anoreksia, malaise,  nyeri  tenggorokan,  kongesti  nasal,  atau  sakit 36 kepala.   Pasien  dengan  infeksi  COVID-19  dapat mengalami gejala neurologis termasuk keterlibatan SSP (pusing,  sakit  kepala,  gangguan  kesadaran,  penyakit serebrovaskular akut, ataksia dan epilepsi), sistem saraf perifer  (gangguan  rasa,  gangguan  bau,  gangguan penglihatan  dan  neuralgia)  dan  kerusakan  otot 4,37,38 rangka. Deteriorasi klinis yang cepat atau memburuk
bisa jadi berasal dari gangguan neurologis seperti stroke, yang mungkin telah berkontribusi pada tingkat kematian yang tinggi. Alasan utama klinis yang memburuk adalah hiperaktivasi  faktor  inflamasi  dan  menyebabkan badaisitokin  yang  fatal.  Selain  itu,  gangguan  sistem koagulasi  menyebabkan  peningkatan D-dimer dan kelainan  trombosit  dan  meningkatkan  risiko  kelainan serebrovaskular.  Selama  periode  epidemi  COVID-19, ketika melihat pasien dengan manifestasi neurologis di atas,  dokter  harus  pertimbangkan  infeksi  SARS-CoV-2
39 sebagai diagnosis banding.

## d. Pemeriksaan Penunjang
Ensefalitis  COVID-19  dapat  dideteksi  dengan pemeriksaan  penunjang  berupa  pemeriksaan laboratorium darah, CT Scan kepala, MRI serebral, EEG dan  analisa  cairan  serebrospinal  meskipun  pada beberapa  kasus  EEG  dan  analisa  cairan  serebrospinal 6,7 tidak menunjukan hal yang mengarah ke infeksi virus. Pada pasien COVID 19 yang memiliki gejala gangguan SSP,  pada  pemeriksaan  laboratorium  ditemukan penurunan  limfosit,  trombosit,  dan  peningkatan  kadar nitrogen  darah  jika  dibandingkan  dengan  pasien COVID-19 tanpa gejala SSP. Pasien yang memiliki gejala gangguan  sistem  saraf  perifer  tidak  memiliki  hasil pemeriksaan  laboratorium  yang  signifikan  jika dibandingkan  dengan  pasien  COVID  19  yang  tanpa memiliki gejala sistem saraf perifer namun jika terdapat gejala  seperti  cedera  otot  rangka,  ditemukan  hasil laboratorium  berupa  peningkatan  kreatinin  kinase serum,  peningkatan  netrofil,  peningkatan  C  reaktif protein,  peningkatan D-Dimer dan  penurunan  angka 9 limfosit.   Pencitraan  radiologi  thoraks  menunjukkan perubahan bintik dan interstitial di pinggiran paru-paru selama tahap awal, yang kemudian berkembang menjadi opacity  bilateral  ground-glass ,  infiltrat,  dan  konsolidasi
Ensefalitis pada Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
Gambar 4. (A) gambaran CT scan kepala non kontras menunjukan hypoattenuation simetris bilateral pada thalamus medial (tanda panah), (B) CT venogram potongan aksial menunjukan patensi pembuluh darah vena serebral, termasuk vena serebral internal (tanda panah), (C) potongan korona dari CT angiogram menunjukan tampilan normal
39 dariarteri basilar dan arteri serebral posterior proksimal.
40
paru-paru  dan  jarang  terlihat  efusi  pleura.   CT  scan kepala  non  kontras  dan  MRI  kepala  non  kontras menunjukan  dapat  menunjukkan  gambaran  kelainan 36,37,41 serberovaskular. Analisa cairan serebrospinal akan diperlukan,  untuk  lebih  memahami  neurotropisme SARS-CoV-2  dan  untuk  mengevaluasi  apakah
dampaknya  terhadap  (SSP)  yaitu  melalui  infeksi langsung  atau  melalui  efek  sekunder  yang  berkaitan 6,7 dengan  peningkatan  sinyal  inflamasi/proinflamasi. Pemeriksaan  PCR  dari  virus  SARS-CoV-2  juga  dapat
42 dilakukan dari sampel cairan serebrospinal.  Gambaran EEG  dapat  menunjukkan  perlambatan  yang  menyebar
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
Gambar 5. MRI serebral T2 FLAIR menunjukkan hiperintens bilateral lobus temporal medial dan thalamus (A,B,E,F), tampak
37 sinyal intensitas hipontens (C,G) dan ring enhancement post kontras (D,H).
Gambar 6. MRI serebral yang dilakukan 20 jam setelah masuk rumah sakit pada laki-laki umur 24 tahun dengan keluhan 35 demam dan nyeri kepala
A:  Gambar  DWI,  menunjukkan  hiperintens  sepanjang  ventrikel  lateral  kanan,  C: Fluid-attenuated  inversion recovery (FLAIR) menunjukkan perubahan hiperintens di lobus temporal kanan dan hipokampus dengan atrofi hipokampus. Temuan ini menunjukkan ventrikulitis lateral kanan dan ensefalitis terutama pada lobus temporal kanan dan hipokampus. D: Gambar T2- weighted menunjukkan sinusitis pan-paranasal.
gelombang spike di  wilayah  otak  terkait,  hasil  tersebut konsisten dengan ensefalopati, disfungsi otak terkait, dan 30 kemungkinan epileptogenisitas. Acute necrotizing encephalopathy (ANE) merupakan komplikasi  yang  jarang  dari  infeksi  virus  dan berhubungan  dengan  sitokin  intrakranial.  Terjadi kerusakan  sawar  darah  otak,  tetapi  tanpa  invasi  virus langsung  atau  para  infeksi  demielinisasi.  Gambaran radiologis  adanya  simetris  dan  keterlibatan  thalamus. Lokasi lain yang dapat terjadi hal serupa adalah batang otak,  substansia  alba  serebral,  dan  serebelum.  Lesi hypoattenuating pada  gambar  CT  dan  MRI  serebral menunjukkan  sinyal  T2  FLAIR  hyperintense  dengan pendarahan  internal.  Gambaran post kontras 37 menunjukkan ring enhancement . Laporan kasus dari T dkk. pada tahun 2020  menggambarkan  kasus  pertama  meningitis  / ensefalitis  terkait  dengan  SARS-CoV-2.  Kasus  ini menunjukkan potensi virus yang neuroinvasif dan tidak dapat  menyingkirkan  infeksi  SARS-CoV-2  bahkan  jika tes RT-PCR untuk SARS-CoV-2 menggunakan spesimen nasofaring pada pasien hasilnya negatif. Pada 2002–2003, pandemi SARS muncul dan SARS-CoVdiisolasi sebagai patogen dan merupakan keluarga baru dari virus corona manusia. Selama beberapa tahun, virus corona manusia termasuk  SARS-CoV  diidentifikasi  sebagai  patogen untuk  patologi  di  luar  sistem  pernapasan.  Sebuah laporan  otopsi  menunjukkan  bahwa  urutan  genom SARS-CoV terdeteksi di otak. Studi terbaru mengklaim
Moriguchi
bahwa  urutan  genom  serupa  antara  SARS-CoV  dan SARS-CoV-2,  terutama  domain  pengikat  reseptor  dari SARS-CoV secara struktural mirip dengan SARS-CoV-2. Ini dapat menyebabkan SARS-CoV tersebut dan SARS- CoV-2 membagikan ACE2 sebagai reseptor. Hal tersebut menjadi  alasan  mengapa  SARS-CoV  dan  SARS-CoV-2 28,38 mungkin  menyerang  parenkim  di  otak  manusia. Dalam  kasus  ini,  MRI  serebral  menunjukkan  temuan
Ensefalitis pada Infeksi Corona Virus Disease 2019 (COVID-19): Sebuah Tinjauan Literatur
30
Gambar 7. EEG pasien COVID-19 berusia 74 tahun dengan keluhan demam, batuk dan penurunan kesadaran
CSF Studies TABEL 1
Analisis cairan serebrospinal 30
pada pasien dengan COVID-19 n (%) Clear None Appearance Color 4 75 36 Negative 0 68 Not detected Negative White blood cells CSF glucose Albumin CMV PCR Red blood cells CSF protein
HSV PCR
Respiratory syncytial virus
abnormal  di  lobus  temporal  medial  termasuk hippocampus  yang  menunjukkan  ensefalitis,  sclerosis hippocampal atau ensefalitis pasca kejang. Moriguchi T dkk.  berpendapat  bahwa  kasus  ini  penting  karena menunjukkan pasien yang tidak sadar dapat berpotensi terinfeksi  oleh  SARSCoV-2  dan  dapat  menyebabkan infeksi horizontal. Untuk mengakhiri pandemi penyakit SARS-CoV-2, diagnosis penyakit harus cepat dan tidak mengabaikan temuan apapun. Menemukan pasien yang diduga  adalah  langkah  pertama  dari  tindakan pencegahan terhadap pandemi kini. Perlu diingat bahwa gejala ensefalitis mungkin merupakan indikasi pertama, selain  gejala  pernapasan  pada  pasien  yang  dicurigai 28 SARS-CoV-2.

## SIMPULAN
Infeksi COVID-19 dapat menyebabkan berbagai macam kelainan di tubuh, termasuk kelainan neurologis seperti ensefalitis.  Virus  s evere  acute  resporatory  syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dapat masuk ke sistem saraf pusat  melalui  nervusolfaktorius.  Diagnosis  ensefalitis COVID-19  dapat  ditegakkan  dengan  anamnesis; pemeriksaan  fisik;  dan  pemeriksaan  penunjang  berupa pemeriksaan laboratorium darah, CT Scan kepala, MRI serebral,  EEG,  analisa  cairan  serebrospinal,  dan pemeriksaan  PCR  virus  SARS-CoV-2  melalui  cairan serebrospinal.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Rothan  HA,  Byrareddy  SN.  The  epidemiology  and pathogenesis  of  coronavirus  disease  (COVID-19)  outbreak.  J Autoimmun. 2020;109:1–4.
2. Fu  B,  Chen  Y.  The  2019  novel  coronavirus  disease  with secondary ischemic stroke: two cases report. 2019;1–12.
3. Li H, Liu SM, Yu XH, Tang SL, Tang CK. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): current status and future perspectives. Int J Antimicrob Agents. 2020;55(5):1–8.
4. Guan  W-J,  Ni  Z-Y,  Hu  Y,  Liang  W-H,  Ou  C-Q,  He  J-X, et  al . Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382:1708–20.
5. Wang  D,  Hu  B,  Hu  C,  Zhu  F,  Liu  X,  Zhang  J, et  al .  Clinical Characteristics  of  138  Hospitalized  Patients  with  2019  Novel Coronavirus-Infected  Pneumonia  in  Wuhan,  China.  JAMA. 2020;323(11):1061–9.
6. Helms  J,  Kremer  S,  Merdji  H,  Clere-Jehl  R,  Schenck  M, Kummerlen C, et al . Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Eng J Med. 2020;383(23):2268–70.
7. Felice  F,  Tovar-Moll  F,  Moll  J,  Munoz  D,  Ferreira  S.  Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and t h e   C e n t r a l   N e r v o u s   S y s t e m .   T r e n d s   N e u r o s c i . 2020;43(6):355–7.
8. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, et al . Clinical characteristics  of  113  deceased  patients  with  coronavirus disease 2019: Retrospective study. BMJ. 2020;368.
9. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al . Neurologic Manifestations  of  Hospitalized  Patients  with  Coronavirus D i s e a s e   2 0 1 9   i n   W u h a n ,   C h i n a .   J A M A   N e u r o l . 2020;77(6):683–90.
10.  Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19-associated  Acute  Hemorrhagic  Necrotizing Encephalopathy: Imaging Features.
11.  Talbot P, Desforges M, Brison D, Jacomy H. Coronaviruses as Encephalitis-Inducing  Infectious  Agents.  Intecophen. 2011;185–201.
12.  Jebril  N.  Viral  Encephalitis  Associated  with  COVID-19:  A Review of the Literature and Two Cases. SSRN. 2020;1–6.
13.  Avula  A,  Nalleballe  K,  Narula  N,  Sapozhnikov  S,  Dandu  V, Toom  S, et  al .  COVID-19  presenting  as  stroke.  Brain  Behav Immun. 2020;87:115–9.
14.  WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation report. WHO. 2020.
15.  Zhao J, Rudd A, Liu R. Challenges and Potential Solutions of Stroke Care During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak. Stroke. 2020;51(5):1356–7.
16.  Li  X,  Geng  M,  Peng  Y,  Meng  L,  Lu  S.  Molecular  immune pathogenesis  and  diagnosis  of  COVID-19.  J  Pharm  Anal. 2020;10(2):102–8.
17.  Gennaro  F,  Pizzol  D,  Marotta  C,  Antunes  M,  Racalbuto  V, Veronese N, et al . Coronavirus Diseases (COVID-19) Current Status and Future Perspectives: A Narrative Review. Int J Env Res Public Heal. 2020;17(8):2690.
18.  Shereen MA, Khan S, Kazmi A, Bashir N, Siddique R. COVID- 19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses. J Adv Res. 2020;24:91–8.
19.  Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Hu Y, et al . Complete genome characterisation of a novel coronavirus associated with severe human respiratory disease in Wuhan, China. bioRxiv. 2020;651–8.
20.  Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, et al . Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses:  Underestimated  Opportunistic  Pathogens  of  the Central Nervous System? Viruses. 2019;12(1):14.
21.  Woo  P,  Lau  S,  Chu  C,  Chan  K,  Tsoi  H,  Huang  Y, et  al . Characterization  and  complete  genome  sequence  of  a  novel coronavirus,  coronavirus  HKU1,  from  patients  with pneumonia. J Virol. 2005;79(2):884–95.
22.  Brand  J,  Haagmans  B,  Riel  D,  Osterhaus  A,  Kuiken  T.  The Pathology  and  Pathogenesis  of  Experimental  Severe  Acute Respiratory  Syndrome  and  Influenza  in  Animal  Models.  J Comp Pathol. 2014;151(1):83–112.
23.  Ludlow  M,  Kortekaas  J,  Herden  C,  Hoffmann  B,  Tappe  D, Trebst  C, et  al .  Neurotropic  virus  infections  as  the  cause  of immediate  and  delayed  neuropathology.  Acta  Neuropathol. 2016;131(2):159–84.
24.  Bohmwald K, Gálvez NMS, Ríos M, Kalergis AM. Neurologic Alterations  Due  to  Respiratory  Virus  Infections.  Front  Cell Neurosci. 2018;12:1–15.
25.  Bert  S,  Leopold  P,  Morfini  G.  Virus-induced  neuronal dysfunction and degeneration. Front Biosci. 2009;4:5239–59.
26.  Mastrolia  MV,  Rubino  C,  Resti  M,  Trapani  S,  Galli  L. Characteristics  and  outcome  of  influenza-associated encephalopathy/encephalitis  among  children  in  a  tertiary pediatric  hospital  in  Italy,  2017–2019.  BMC  Infect  Dis. 2019;19(1):1012.
27.  Meijer WJ, Linn FHH, Wensing AMJ, Leavis HL, van Riel D, GeurtsvanKessel  CH, et  al .  Acute  influenza  virus-associated encephalitis  and  encephalopathy  in  adults:  A  challenging diagnosis. JMM Case Rep. 2016;3(6):1–10.
28.  Moriguchi  T,  Harii  N,  Goto  J,  Harada  D,  Sugawara  H, Takamino J, et al . First case of 2019 novel coronavirus disease with Encephalitis. Int J Infect Dis. 2020;94:55–8.
29.  Guo Y, Cao Q, Hong Z, Tan Y, Chen S, Jin H, et al . The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak - an update on the status. Mil Med Res.
Medica Hospitalia | Vol. 7, No. 1A, Agustus 2020 - Edisi Khusus Covid-19
2020;7(1):11.
30.  Xu  Z,  Shi  L,  Wang  Y,  Zhang  J,  Huang  L,  Zhang  C, et  al . Pathological  findings  of  COVID-19  associated  with  acute respiratory  distress  syndrome.  Lancet  Respir  Med. 2020;8(4):40–2.
31.  Wheeler  D,  Athmer  J,  Meyerholz  D,  Perlman  S.  Murine Olfactory  Bulb  Interneurons  Survive  Infection  with  a Neurotropic Coronavirus. J Virol. 2017;91(22).
32.  Li Z, Huang Y, Guo X. The brain, another potential target organ, needs  early  protection  from  SARS-CoV-2  neuroinvasion.  Sci China Life Sci. 2020;63(5):771–3.
33.  Desforges  M,  Le  Coupanec  A,  Stodola  J,  Meessen-Pinard  M, Talbot  P.  Human  coronaviruses:  viral  and  cellular  factors involved in neuroinvasiveness and neuropathogenesis. Virus Res. Virus Res. 2014;194:145–58.
34.  Doremalen N, Bushmaker T, Morris D, Holbrook M, Gamble A, Williamson B, et al . Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV- 2  as  Compared  with  SARS-CoV-1.  N  Eng  J  Med. 2020;382(16):1564–7.
35.  Wu  Y,  Xu  X,  Chen  Z,  Duan  J,  Hashimoto  K,  Yang  L, et  al . Nervous  system  involvement  after  infection  with  COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. 2020;87:18–22.
36.  Gorbalenya A, Baker S, Baric R, Groot R, Drosten C, Gulyaeva A, et al . The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV- 2. Nat Microbiol. 2020;5:536–44.
37.  Filatov  A,  Sharma  P,  Hindi  F,  Espinosa  P.  Neurological Complications  of  Coronavirus  Disease  (COVID-19): Encephalopathy. Cureus. 2020;12(3):7352.
38.  Pinzon  RT,  Wijaya  VO,  Buana  RB,  Al  Jody  A,  Nunsio  PN. Neurologic  Characteristics  in  Coronavirus  Disease  2019 (COVID-19):  A  Systematic  Review  and  Meta-Analysis.  Front Neurol. 2020;11:1–11.
39.  Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus  Targeting  the  CNS:  Tissue  Distribution,  Host-Virus Interaction,  and  Proposed  Neurotropic  Mechanisms.  ACS Chem Neurosci. 2020 Apr;11(7):995–8.
40.  Susilo A, Rumende CM, Pitoyo CW, Santoso WD, Yulianti M, Herikurniawan  H, et  al .  Coronavirus  Disease  2019:  Tinjauan Literatur Terkini. J Penyakit Dalam Indones. 2020;7(1):45–67.
41.  Montalvan V, Lee J, Bueso T, De Toledo J, Rivas K. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronavirus infections: A systematic review. Clin Neurol Neurosurg. 2020;194:1–7.
42.  Domingues RB, Mendes-Correa MC, Leite FBV de M, Sabino EC,  Salarini  DZ,  Claro  I, et  al .  First  case  of  SARS-COV-2 sequencing in cerebrospinal fluid of a patient with suspected demyelinating disease. J Neurol. 2020;1–3.