Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
STEVENS JOHNSON SYNDROME
Julia Fitriany 1 , Fajri Alratisda 2
1 SMF Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran, Universitas Malikussaleh, Aceh, Indonesia 2 Program Studi Profesi Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Malikussaleh, Aceh, Indonesia
Corresponding author : fajrialratisda67@gmail.com

## Abstrak
Stevens  Johnson  Syndrome (SJS)  merupakan  suatu  sindroma  atau  kumpulan  gejala  yang mengenai kulit, selaput lendir, dan mata dengan keadaan umum yang bervariasi dari ringan sampai  berat.  Penyakit  ini  bersifat  akut  dan  pada  bentuk  yang  berat  dapat  menyebabkan kematian,  oleh  karena  itu  penyakit  ini  merupakan  salah  satu  kegawatdaruratan  penyakit kulit.  Sindroma  ini  merupakan  salah  satu  contoh immune-complex-mediated hypersensitivity ,  atau  yang  juga  disebut  reaksi  hipersensitivitas  tipe  III,  di  mana kejadiaannya dapat diinduksi oleh paparan obat, infeksi, imunisasi, maupun akibat paparan fisik  lain  kepada  pasien. Stevens  Johnson  Syndrome berisiko  menimbulkan  kematian, perawatan  dan  pengobatan  pasien  SJS  sangat  membutuhkan  penanganan  yang  tepat  dan cepat.  Adapun  terapi  yang  bisa  diberikan  antara  lain  perawatan  terhadap  kulit  dan penggantian  cairan  tubuh,  perawatan  terhadap  luka,  serta  perawatan  terhadap  mata. Kelangsungan  hidup  pasien Stevens  Johnson  Syndrome bergantung  pada  tingkat pengelupasan  kulit,  di  mana  apabila  pengelupasan  kulit  semakin  meluas,  maka prognosisnya  dapat  menjadi  semakin  buruk.  Selain  itu,  variabel  lain  seperti  dengan  usia penderita,  keganasan  penyakit  tersebut,  denyut  jantung,  kadar  glukosa,  kadar  BUN  dan tingkat bikarbonat juga dapat mempengaruhi kelangsungan hidup pasien.
Kata Kunci : hipersensitivitas; kulit; mata; selaput-lendir; syndrome
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## STEVENS JOHNSON SYNDROME

## Abstract
Stevens  Johnson  Syndrome  (SJS)  is  syndrome  or  collection  of  symptoms  that  affect  the skin, mucous membranes, and eyes with general conditions that vary from mild to severe. This disease is acute and in severe forms can cause death, therefore this disease is one of the emergency skin diseases. This syndrome is one example of immune-complex-mediated hypersensitivity,  or  what  is  also  called  type  III  hypersensitivity  reaction,  where  the incidence  can  be  induced  by  drug  exposure,  infection,  immunization,  or  due  to  other physical  exposure  to  the  patient.  Stevens  Johnson  Syndrome  is  at  risk  of  causing  death, treatment  and  treatment  of  SJS  patients  desperately  need  proper  and  fast  treatment.  The therapies that can be given include skin care and body fluid replacement, wound care, and eye  care.  The  survival  of  Stevens  Johnson  Syndrome  patients  depends  on  the  level  of exfoliation, where when skin exfoliation expands, the prognosis can get worse. In addition, other variables such as the age of the patient, the severity of the disease, heart rate, glucose levels, BUN levels and bicarbonate levels can also affect the survival of patients.
Keywords : hypersensitivity; skin; eye; mucous membrane; syndrome
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## PENDAHULUAN
Stevens Johnson Syndrome (SJS) pertama diketahui pada 1922 oleh dua dokter, dr. Stevens dan dr. Johnson, pada dua pasien anak laki-laki. Namun dokter tersebut tidak dapat menentukan penyebabnya Stevens Johnson Syndrome dijelaskan pertama kali pada tahun 1922, Stevens  Johnson  Syndrome merupakan  hipersensitivitas  yang  dimediasi  kompleks imun yang merupakan ekspresi berat dari eritema multiforme. Stevens Johnson Syndrome (SJS) (ektodermosis  erosiva  pluriorifisialis,  sindrom  mukokutaneaokular,  eritema multiformis tipe Hebra, eritema multiforme mayor, eritema bulosa maligna) adalah sindrom kelainan  kulit  berupa  eritema,  vesikel,  bula,  dapat  disertai  purpura  yang  mengenai  kulit, selaput  lendir  orifisium,  dan  mata  dengan  keadaan  umum  bervariasi  dari  baik  sampai buruk. 1
Sindrom Stevens-Johnson merupakan  kumpulan gejala  (sindrom)  berupa  kelainan dengan  ciri  eritema,  vesikel,  bula,  purpura  pada  kulit  pada  muara  rongga  tubuh  yang mempunyai selaput lendir serta mukosa kelopak mata. Penyebab pasti dari Sindrom Stevens Johnson saat ini belum diketahui namun ditemukan beberapa hal yang memicu timbulnya Sindrom Stevens  Johnson seperti  obat-obatan  atau  infeksi  virus.  Mekanisme  terjadinya sindroma  pada  Sindrom Stevens  Johnson adalah  reaksi  hipersensitif  terhadap  zat  yang memicunya. 2
Stevens Johnson Syndrome muncul biasanya tidak lama setelah obat disuntik atau diminum, dan besarnya  kerusakan  yang ditimbulkan kadang tidak berhubungan langsung dengan  dosis,  namun  sangat  ditentukan  oleh  reaksi  tubuh  pasien.  Reaksi  hipersensitif sangat sukar diramal, paling diketahui jika ada riwayat penyakit sebelumnya dan itu kadang tidak  disadari  pasien,  jika  tipe  alergi  tipe  cepat  yang  seperti  syok  anafilaktik  jika  cepat ditangani  pasien  akan  selamat  dan  tak  bergejala  sisa,  namun  jika Stevens  Johnson Syndrome akan membutuhkan waktu pemulihan yang lama dan tidak segera menyebabkan kematian seperti syok anafilaktik. 3
Oleh karena itu, beberapa kalangan disebut sebagai eritema multiforme mayor tetapi terjadi ketika setujuan dalam literatur. Sebagian besar penulis dan ahli berpendapat bahwa Stevens Johnson  Syndrome dan  nekrolisis  epidermal  toksik  (NET)  merupakan  penyakit yang  sama  dengan  manifestasi  yang  berbeda.  Dengan  alasan  tersebut,  banyak  yang
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
menyebutkan Stevens  Johnson  Syndrome / Nekrolisis  Epidermal  Toksik. Stevens  Johnson Syndrome secara khas mengenai kulit dan membran mukosa. 2
Di  Indonesia  sendiri  tidak  terdapat  data  pasti  mengenai  morbiditas  terjadinya Stevens  Johnson  Syndrome. Namun,  berdasarkan  data  oleh  Djuanda  beberapa  obat  yang sering  menyebabkan  SJS  di  Indonesia  adalah  obat  golongan  analgetik/antipiretik  (45%), karbamazepin  (20%),  jamu  (13.3%)  dan  sisanya  merupakan  golongan  obat  lain  seperti amoksisilin, kotrimoksasol, dilantin, klorokuin, dan seftriakson. 4

## DEFINISI
Stevens-Johnson syndrome (SJS) atau sindrom Stevens-Johnson dan toxic epidermal necrolysis (TEN)  atau nekrolisis epidermal toksik adalah penyakit kulit  yang disebabkan oleh  alergi  atau  infeksi.  Sindrom  tersebut  mengancam  kondisi  kulit  yang  mengakibatkan kematian  sel-sel  kulit  sehingga  epidermis  mengelupas  dan  memisahkan  dari  dermis. Sindrom  ini  dianggap  sebagai  hipersensitivitas  kompleks  yang  mempengaruhi  kulit  dan selaput  lendir. Stevens  Johnson  Syndrome adalah  sindroma  yang  mengenai  kulit,  selaput lendir  orifisium  dan  mata  dengan  keadaan  umum  bervariasi  dari  ringan  sampai berat. Kelainan pada kulit berupa eritema, vesikel, bula dapat disertai purpura. 3
Stevens  Johnson  Syndrome adalah  bentuk  penyakit  mukokutan  dengan  tanda  dan gejala  sistemik  yang  parah  berupa  lesi  target  dengan  bentuk  yang  tidak  teratur,  disertai macula, vesikel, bula, dan purpura yang tersebar luas terutama pada rangka tubuh, terjadi pengelupasan  epidermis  kurang  lebih  sebesar  10%  dari  area  permukaan  tubuh,  serta melibatkan membran mukosa dari dua organ atau lebih. 4
Sindrom Stevens  Johnson umumnya  terjadi pada  anak-anak  dan  dewasa  muda terutama pria. Tanda-tanda oral sindrom Stevens Johnson sama dengan eritema multiforme, perbedaannnya  yaitu  melibatkan  kulit  dan  membran  mukosa  yang  lebih  luas,  disertai gejala-gejala umum yang lebih parah, termasuk demam, malaise, sakit kepala, batuk, nyeri dada, diare, muntah dan artralgia. 5
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## EPIDEMIOLOGI
Insiden  SSJ  dan  NET  jarang  dijumpai.  Keseluruhan  insidensi  SSJ  dan  NET diperkirakan 2 sampai 7 kasus per 1 juta orang per tahun. SSJ dan NET dapat terjadi pada semua usia tapi insidensinya bertambah di atas dekade ke-4 dan sering terjadi pada wanita, menunjukkan  rasio  jenis  kelamin  0,6. 25,26 Penyakit  infeksius  juga  dapat  berdampak  pada insidensi  terjadinya  TEN,  yaitu  pada  pasien  HIV  dapat  meningkat  100  kali  lipat dibandingkan  populasi  umum,  dengan  jumlah  hampir  1  kasus/seratus  orang/tahun  pada populasi HIV positif. Perbedaan regional pada peresepan obat, latar belakang genetik dari pasien  (HLA,  enzim  metabolism),  koeksistensi  kanker,  atau  bersama  dengan  radioterapi dapat berdampak pada insidensi SSJ dan NET. Mortalitas penyakit tersebut 10% untuk SJS, 30% untuk SJS / NET, dan lebih dari 30% untuk NET. Dalam analisa kelangsungan hidup SJS  /  NET  dengan  angka  mortalitas  secara  keseluruhan  adalah  23%  pada  enam  minggu, 28%  pada tiga  bulan  dan  34%  pada  satu  tahun.  Bertambahnya  usia,  komorbiditas  yang signifikan, yang luasnya permukaan tubuh yang terlibat berkaitan dengan prognosis yang buruk.  Di  Amerika  Serikat,  evaluasi  dari  kematian  menunjukkan  resiko  tujuh  kali  lebih tinggi pada orang kulit hitam dibandingkan dengan kulit putih. 25,26,27,28,29

## ETIOLOGI
Penyebab  yang  pasti  belum  diketahui, dikatakan multifaktorial.  Ada  yang beranggapan bahwa  sindrom  ini  merupakan  eritema multiforme  yang  berat  dan  disebut eritema multiforme mayor, sehinga dikatakan mempunyai penyebab yang sama. Beberapa faktor yang dapat menyebabkan timbulnya sindrom ini antara lain: 4

## 1. Infeksi
a) Virus
Sindrom Stevens-Johnson dapat terjadi pada stadium permulaan dari infeksi saluran nafas  atas  oleh  virus Pneumonia .  Hal  ini  dapat  terjadi  pada Asian  flu,  Lympho Granuloma  Venerium,  Measles,  Mumps  dan  vaksinasi  Smalpox  virus.  Virus-virus Coxsackie, Echovirus dan Poliomyelits juga dapat menyebabkan Sindroma Stevens- Johnson.
b) Bakteri
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
Beberapa  bakteri  yang  mungkin  dapat menyebabkan  Sindroma Stevens- Johnson ialah  Brucelosis,  Dyptheria,  Erysipeloid,  Glanders,  Pneumonia,  Psitacosis, Tuberculosis, Tularemia,Lepromatous Leprosy atau Typhoid Fever.
c) Jamur
Cocidiodomycosis dan Histoplasmosis dapat  menyebabkan Eritema  Multiforme Bulosa , yang pada keadan berat juga dikatakan sebagai Sindroma Stevens-Johnson.
d) Parasit
Malaria dan Trichomoniasis juga dikatakan sebagai agen penyebab.
2. Alergi Sistemik terhadap:
2. Obat
Berbagai  obat  yang  diduga  dapat  menyebabkan  Sindrom Stevens-Johnson antara  lain adalah penisilin dan derivatnya, streptomysin, sulfonamide, tetrasiklin, analgesik/antipiretik (misalnya  deriva  salisilat,  pirazolon,  metamizol,  metampiron  dan  paracetamol),  digitalis, hidralazin,  barbiturat  (Fenobarbital),  kinin  antipirin, chlorpromazin,  karbamazepin  dan jamu-jamuan.
Gambar 2.1 Obat yang dapat menyebabkan SJS dan TEN 30
3. Penyakit penyakit Kolagen Vaskuler.

## 4. Pasca vaksinasi :
- BCG, Smalpox dan Poliomyelits .
5. Penyakit-penyakit keganasan :
- Karsinoma penyakit Hodgkins, limfoma, myeloma, dan polisitemia.
6. Kehamilan dan Menstruasi.
7. Neoplasma.
8. Radioterapi.

## KLASIFIKASI
1. Sindrom Steven Johnson
- Surface  area  of  epidermal  detachment dibandingkan  dengan detached  dermis iaitu sebanyak <10 %. 3
2. Sindron Steven Johnson dan TEN
- Surface  area  of  epidermal  detachment dibandingkan  dengan detached  dermis iaitu sebanyak <10-30%. 3

## 3. TEN
- Surface  area  of  epidermal  detachment dibandingkan  dengan detached  dermis iaitu sebanyak >30%. 3

## PATOFISIOLOGI
Stevens  Johnson  Syndrome merupakan  kelainan  hipersensitivitas  yang  dimediasi kompleks  imun  yang  disebabkan  oleh  obat-obatan,  infeksi  virus  dan  keganasan. Patogenesisnya belum jelas, disangka disebabkan oleh reaksi hipersensitif tipe III dan IV. 1
Reaksi  hipersensitif  tipe  III  terjadi  akibat  terbentuknya  komplek  antigen  antibodi yang  mikro  presitipasi    sehingga  terjadi  aktifitas  sistem  komplemen.  Akibatnya  terjadi akumulasi neutrofil  yang kemudian melepaskan enzim dan menyebab kerusakan jaringan pada organ sasaran (target organ). Hal ini terjadi sewaktu komplek antigen antibodi yang bersirkulasi dalam darah mengendap di dalam pembuluh darah atau jaringan. 2
Antibiotik  tidak  ditujukan  kepada  jaringan  tersebut,  tetapi  terperangkap  dalam jaringan  kapilernya.  Pada  beberapa  kasus  antigen  asing  dapat  melekat  ke  jaringan menyebabkan  terbentuknya  komplek  antigen  antibodi  ditempat  tersebut.  Reaksi  tipe  ini
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
mengaktifkan  komplemen  dan  degranulasi  sel  mast  sehingga  terjadi  kerusakan  jaringan atau  kapiler  ditempat  terjadinya  reaksi  tersebut.  Neutrofil  tertarik  ke  daerah  tersebut  dan mulai memtagositosis sel-sel yang rusak sehingga terjadi pelepasan enzim-enzim sel, serta penimbunan sisa sel. Hal ini menyebabkan siklus peradangan berlanjut. 1
Reaksi  hipersensitifitas  tipe  IV  terjadi  akibat  limfosit  T  yang  tersintesisasi berkontak kembali dengan antigen yang sama kemudian limtokin dilepaskan sebagai reaksi radang. Pada reaksi ini diperantarai oleh sel T, terjadi pengaktifan sel T. Penghasil limfokin atau sitotoksik atau suatu antigen sehingga terjadi penghancuran sel-sel yang bersangkutan. Reaksi yang diperantarai oleh sel ini bersifat lambat ( delayed ) memerlukan waktu 14 jam sampai 27 jam untuk terbentuknya. 5
Pada  beberapa  kasus  yang  dilakukan  biopsi  kulit  dapat  ditemukan  endapan  IgM, IgA, C3, dan fibrin, serta kompleks imun beredar dalam sirkulasi. Antigen penyebab berupa hapten  akan  berikatan  dengan  karier  yang  dapat  merangsang  respons  imun  spesifik sehingga  terbentuk  kompleks  imun  beredar.    Hapten  atau  karier  tersebut  dapat  berupa faktor penyebab (misalnya virus, partikel obat atau metabolitnya) atau produk yang timbul akibat  aktivitas  faktor  penyebab  tersebut  (struktur  sel  atau  jaringan  sel  yang  rusak  dan terbebas akibat infeksi, inflamasi, atau proses metabolik).
Kompleks  imun  beredar  dapat  mengendap  di  daerah  kulit  dan  mukosa,  serta menimbulkan  kerusakan  jaringan  akibat  aktivasi  komplemen  dan  reaksi  inflamasi  yang terjadi.  Kerusakan  jaringan  dapat  pula  terjadi  akibat  aktivitas  sel  T  serta  mediator  yang dihasilkannya. Kerusakan jaringan  yang terlihat sebagai kelainan klinis lokal di kulit dan mukosa dapat pula disertai gejala sistemik akibat aktivitas mediator serta produk inflamasi lainnya.  Adanya  reaksi  imun  sitotoksik  juga  mengakibatkan  apoptosis  keratinosit  yang akhirnya menyebabkan kerusakan epidermis. 15
Oleh karena proses hipersensitivitas, maka terjadi kerusakan kulit sehingga terjadi seperti kegagalan fungsi kulit yang menyebabkan kehilangan cairan, stress hormonal diikuti peningkatan  resistensi  terhadap  insulin,  hiperglikemia  dan  glukosuria,  kegagalan termoregulasi, kegagalan fungsi imun, dan infeksi. 16
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## MANIFESTASI KLINIS
Gejala awal dari toxic epidermal necrolysis (TEN) dan Stevens-Johnson Syndrome (SJS)  mungkin  tidak  spesifik  dan termasuk  gejala  seperti  demam,  mata  menyengat  dan ketidaknyamanan setelah menelan. Biasanya, gejala-gejala ini mendahului manifestasi kulit oleh beberapa hari. Lokasi awal keterlibatan kulit adalah wilayah presternal dari batang dan wajah, tetapi juga telapak tangan dan kaki. Keterlibatan (eritema dan erosi) dari bukal, alat kelamin  dan  /  atau  mukosa  mata  terjadi  pada  lebih  dari  90%  dari  pasien,  dan  dalam beberapa kasus sistem pernapasan dan pencernaan juga dipengaruhi. 6
Keterlibatan okular akibat timbulnya penyakit sering terjadi, dan dapat berkisar dari akut  konjungtivitis,  edema  kelopak  mata,  eritema,  krusta,  dan  okular  debit,  ke  membran konjungtiva atau pseduomembrane pembentukan atau erosi kornea, dan, pada kasus yang berat, untuk cicatrizing lesi, symblepharon, forniks foreshortening, dan ulserasi kornea. 7
Pada fase kedua, sebagian besar kawasan pelepasan epidermal berkembang. Dengan tidak adanya pelepasan epidermal, pemeriksaan kulit yang lebih rinci harus dilakukan oleh mengerahkan tekanan mekanik tangensial pada beberapa zona eritematosa ( Nikolsky sign ).
Tabel 2.1 klinis yang membedakan SJS, SJS-TEN , dan TEN. 6 Entitas klinis SJS SJS-TEN TEN Lesi primer lesi  merah Dusky Target atipikal datar lesi  merah Dusky Target atipikal datar lesi  merah Dusky buruk digambarkan  plak eritematosa lesi merah Dusky Target atipikal datar Distribusi Terisolasi lesi Pertemuan (+) pada  wajah  dan bagasi
lesi terisolasi
Pertemuan (++)  pada  wajah dan bagasi lesi
terisolasi (jarang) Pertemuan (+++) pada wajah, batang, dan di  tempat  lain Keterlibata n mukosa Ya Ya
Ya Gejala sistemik
Biasanya Selalu Selalu
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
Detasemen (permukaan tubuh% luas area) <10 10-30
>30
Adapun 3 kelainan utama yang muncul pada SJS, antara lain:

## a. Kelainan pada kulit
Kelainan  yang dapat terjadi pada kulit penderita  sindrom Stevens-Johnson, antara lain timbulnya  ruam  yang  berkembang  menjadi  eritema,  papula,  vesikel,  dan  bula. Sedangkan  tanda  patognomonik  yang  muncul  adalah  adanya  lesi  target  atau targetoid lesions . 17
Berbeda  dengan  lesi  target  pada  eritema  multiforme,  lesi  target  pada  sindrom Stevens-Johnson merupakan lesi atipikal datar yang hanya memiliki 2 zona warna dengan batasan yang buruk. Selain itu, makula purpura yang banyak dan luas juga ditemukan pada bagian  tubuh  penderita  sindrom  Stevens-Johnson. 18 Lesi  yang  muncul  dapat  pecah  dan meninggalkan kulit yang terbuka. Hal tersebut menyebabkan tubuh rentan terhadap infeksi sekunder. 19
Pengelupasan kulit umum terjadi pada sindrom ini, ditandai dengan tanda Nikolsky positif.  Pengelupasan  paling  banyak  terjadi  pada  area  tubuh  yang  tertekan  seperti  pada bagian  punggung  dan  bokong.  Apabila  pengelupasan  menyebar  kurang  dari  10%  area tubuh,  maka  termasuk  sindrom  Stevens-Johnson.  Jika  10-30%  disebut Stevens  Johnson Syndrome – Toxic Epidermal Necrolysis (SJS-TEN). Serta jika lebih dari 30% area tubuh, maka disebut Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). 20,21

## b. Kelainan pada mukosa
Kelainan  pada  mukosa  sebagian  besar  melibatkan  mukosa  mulut  dan  esofageal, namun  dapat  pula  melibatkan  mukosa  pada  paru-paru  dan  bagian  genital. 27 Adanya kelainan  pada  mukosa  dapat  menyebabkan  eritema,  edema,  pengelupasan,  pelepuhan, ulserasi, dan nekrosis. 19
Pada mukosa mulut, kelainan dapat berupa stomatitis pada bibir, lidah, dan mukosa bukal  mulut.  Stomatitis  tersebut  diperparah  dengan  timbulnya  bula  yang  dapat  pecah sewaktu-waktu. Bula yang pecah dapat menimbulkan krusta atau kerak kehitaman terutama
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
pada bibir penderita. 1 Selain itu, lesi juga dapat timbul pada mukosa orofaring, percabangan bronkitrakeal,  dan  esofagus,  sehingga  menyebabkan  penderita  sulit  untuk  bernapas  dan mencerna  makanan.  Serta  pada  saluran  genitalurinaria  sehingga  menyulitkan  proses mikturia atau buang air kecil. 21

## c. Kelainan pada mata
Kelainan pada mata yang terjadi dapat berupa hiperemia konjungtiva. Kelopak mata dapat melekat dan apabila dipaksakan untuk lepas, maka dapat merobek epidermis. Erosi pseudomembran pada konjungtiva juga dapat menyebabkan sinekia atau pelekatan antara konjungtiva dan kelopak mata. Seringkali dapat pula terjadi peradangan atau keratitis pada kornea mata. 19,27

## DIAGNOSIS BANDING
Diagnosis diferensial  utama  dari  SJS  /  TEN  adalah  penyakit autoimun  blistering, termasuk linear IgA dermatosis dan pemfigus paraneoplastic tetapi juga vulgaris pemfigus dan pemfigoid bulosa, exanthematous umum akut pustulosis (AGEP), disebarluaskan obat bulosa tetap erupsi dan scalded skin syndrome staphyloccocal (SSSS). SSSS adalah salah diferensial  yang  paling  penting diagnosa  di  masa  lalu,  tapi  kejadian  yang  saat  ini  sangat rendah dengan 0,09 dan 0,13 kasus per satu juta penduduk per tahun. 8

## 1. Eritema multiformis (EM)
Bagian  tubuh  yang  terkena  EM  ialah  kulit  dan  kadang-kadang  selaput  lendir. Penyebabnya belum diketahui secara pasti. Yang dapat membedakan EM dengan SJS ialah luas permukaan tubuh yang terkena. Pada EM ialah <10% sedangkan pada SJS ialag >30%. 2. Nekrolisis Epidermal Toksik (NET)
Penyakit  ini  sangat  mirip  dengan  Sindrom  Stevens- Johnson.
Epidemolisis  (Epidermis  terlepas  dari  dasarnya)  yang  menyeluruh  dan  keadaan  umum penderita biasanya lebih buruk/berat.
3. Eritroderma dan erupsi obat eritematosa
Eritema  makulopapular  yang  umum  dan  simetris  dari  erupsi  obat  dapat  meniru  awal SJS/NET. Namun, pada erupsi obat eritematosa keterlibatan mukosa kurang tapi nyeri kulit pada TEN menonjol.
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## 4. Erupsi Pustural Obat
Reaksi  obat  pustular,  termasuk acute  generalized  exanthematous  pustulosis (AGEP), juga bisa menjadi berat dan mirip dengan gejala awal SJS/NET. AGEP merupakan erupsi yang terdiri dari non-follicularly centered pustules yang sering dimulai di leher dan daerah intertriginosa.
5. Erupsi Fototoksik
Erupsi  fototoksik  disebabkan  oleh  interaksi  langsung  bahan  kimia  dengan  sinar matahari  yang  dapat  menjadi  racun  untuk  kulit.  Reaksi  fototoksik  paling  umum  yang dibingungkan dengan SJS/NET adalah reaksi fototoksik yang terjadi akibat pemakaian oral. Sebagai  contoh, fluoroquinolones dapat  menghasilkan  reaksi  fototoksik,  yang  dapat menyebabkan pengelupasan epidermis luas.
6. Toxic shock syndrome
Toxic  shock  syndrome (TSS)  yang  klasik  disebabkan  oleh Staphylococcus  aureus , meskipun gangguan yang sama dapat disebabkan oleh racun rantai elaborasi dari Grup A streptokokus.  Dibandingkan  dengan  SJS/NET,  TSS  hadiah  dengan  keterlibatan  lebih menonjol dari beberapa sistem organ.

## 7. Staphylococcal scalded skin syndrome
SSSS dibedakan secara klinis dari SJS/NET terutama oleh epidemiologi dan dari selaput lendir. Diagnosis didukung oleh pemeriksaan histologis,  yang mengungkapkan peluruhan hanya lapisan atas epidermis. 23

## DIAGNOSIS
Semua  kasus  dugaan  SJS  dan  TEN  harus dikonfirmasi  oleh  biopsi  kulit  untuk histologis  dan pemeriksaan  imunofluoresensi.  Awal  menunjukkan  lesi lapisan  suprabasal keratinosit apoptosis. kemudian lesi menunjukkan ketebalan penuh epidermal nekrosis dan pemisahan dari epidermis dari dermis. Sejak 90% SJS keterlibatan membran mukus tidak adanya tersebut harus meminta seseorang untuk mempertimbangkan alternatif diagnosis. 8 Sejumlah kondisi penting duga SJS karenanya bukti histologis penting:
1. Erythema multiforme major
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
2. Staphylococcal scalded skin syndrome
3. Purpura fulminant
4. Disseminated intravascular coagulation with skin necrosis
5. Acute generalised exanthematous pustulosis
6. Generalised bullous fixed drug eruption
7. Chemical toxicity (methotrexate, colchicines etc)
8. Burns
9. Graft-versus-host disease
10. Pemphigus
Tidak  ada  pemeriksaan  laboratorium  yang  spesifik  kecuali  biopsi  yang  dapat menegakkan diagnose SSJ. Pada pemeriksaan darah lengkap dapat menunjukkan anemia, limfopenia  dan  jumlah  leukosit  yang  normal  atau  leukositosis  nonspesifik,  eosinophilia jarang dan neutropenia dapat terjadi pada 1/3 pasien. Peningkatan leukositosis yang berat mengindikasikan  adanya  infeksi  bakteri  yang  lainnya.  Kultur  darah  dan  kulit  sangat dianjurkan  karena  adanya  insidensi  infeksi  bakteri  yang  serius  dan  sepsis  yang berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas. 26,31
Evaluasi  terhadap  frekuensi  pernafasan  dan  oksigenasi  darah  adalah  langkah pertama  untuk  dilakukan  di  Instalasi  Gawat  Darurat  (IGD).  Segala  perubahan  harus diperiksa  secara  menyeluruh  melalui  pengukuran  level  gas  darah  arteri.  Tingkat  serum bikarbonat  dibawah  20  µm  mengindikasikan  prognosis  yang  buruk.  Pada  umumnya disebabkan  oleh  alkalosis  pernafasan  yang  terkait  dengan  keterlibatan  spesifik  bronkus serta sedikit pengaruh asidosis metabolik.25
Kelainan hasil pemeriksaan laboratorium yang ditemukan pada SSJ/NET adalah gangguan keseimbangan elektrolit, hipoalbuminemia, hipoproteinemia, insufisiensi ginjal, azotemia. prerenal,  leukositosis  ringan,  anemia,  neutropenia,  sedikit  peningkatan  enzim  hepar  dan amilase,  hiperglikemia.  Serum  urea  nitrogen  >  10mmol/L  dan  glukosa  >  14mmol/L dianggap penanda keparahan penyakit. 25,26
Seluruh  kasus  yang  disangkakan  SSJ  dan  NET  harus  dikonfirmasi  melalui pemeriksaan  biopsi  kulit  untuk  histopatologi  dan  pemeriksaan  immunofluoresence.  Lesi awal  menunjukkan  apoptosis  keratinosit  pada  lapisan  suprabasal.  Lesi  akhirnya  akan
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
memperlihatkan  nekrosis  epidermal  yang  tebal  dan  pelepasan  epidermis  dari  dermis. Infiltrasi  sel  mononuclear  dengan  kepadatan  sedang  pada  papilla  dermis  dapat  terlihat, sebagian besar diwakili oleh limfosit dan makrofag. 26,32,33

## PENATALAKSANAAN
Manajemen pasien harus dikerjakan dengan cepat dan tepat. Hal penting yang harus dilakukan  mendiagnosis  dengan  cepat,  perawatan  khusus  dan  multidisiplin  tim  pada intensive  care  unit  (ICU)  atau  unit  luka  bakar.  Perawatan  suportif  termasuk  menjaga keseimbangan  hemodinamik  dan  mencegah  komplikasi  yang  mengancam  jiwa.  Tujuan pada dasarnya sama dengan tujuan luka bakar yang luas. 22,27

## 1. Penatalaksanaan Umum
Adapun  prinsip – prinsip  utama  perawatan  suportif  adalah  sama  seperti  pada  luka bakar  .  Selain  menghentikan  pemberian  obat  penyebab,  dilakukan  perawatan  luka, manajemen  cairan  dan  elektrolit,  dukungan  nutrisi,  perawatan  mata,  manajemen  suhu, kontrol nyeri dan pemantauan pengobatan infeksi. 34

## A. Penghentian Obat Penyebab
Diagnosis dini dengan pengenalan dini dan penghentian segera dari segala obat-obatan yang diduga menjadi penyebab sangat menentukan hasil akhir. Morbiditas dan mortalitas meningkat  jika  obat-obatan  yang  menjadi  penyebab  terlambat  dihentikan.  Ignacio  Garcia dkk melakukan penelitian untuk menentukan apakah waktu penghentian obat berhubungan dengan  prognosis  pasien  NET  atau  SSJ.  Hasil  penelitian  menunujukkan  bahwa  angka kematian lebih rendah apabila obat penyebab dengan waktu paruh eliminasi yang pendek dihentikan tidak lebih dari 1 hari ketika bula atau erosi muncul. Pasien yang mengkonsumsi obat  penyebab  dengan  waktu  paruh  yang  panjang,  memiliki  resiko  kematian  yang  lebih tinggi. 22

## B. Menjaga Keseimbangan Cairan, Termoregulasi dan Nutrisi
SSJ/NET dihubungkan dengan hilangnya cairan yang signifikan dikarenakan erosi, yang  menyebabkan  hipovolemia  dan  ketidakseimbangan  elektrolit.  Penggantian  ulang cairan  harus  dimulai  secepat  mungkin  dan  disesuaikan  setiap  harinya.  Jumlah  infus
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
biasanya  kurang  dari  luka  bakar  pada  tingkat  keparahan  yang  sama, karena  interstisial edema tidak dijumpai. Aliran vena perifer lebih disukai jika dimungkinkan, karena bagian tempat masuk aliran sentral sering melibatkan pelepasan epidermis dan mudah terinfeksi. Hal lain yang perlu dijaga adalah temperatur lingkungan, sebaiknya dinaikkan hingga 28˚C hingga 30˚C - 32°C untuk mencegah pengeluaran kalori yang berlebihan karena kehilangan epidermis. Penggunaan pelembab udara saat tidur meningkatan rasa nyaman pasien. 25,34
Pasien SSJ dan NET mengalami status katabolik yang tinggi sehingga memerlukan tambahan nutrisi. Kebutuhan energi dan protein berhubungan dengan luas area tubuh yang terlibat.  Terapi  enteral  lebih  diutamakan  daripada  parenteral  karena  dapat  ditoleransi dengan lebih baik dan dapat memberikan pemasukan kalori lebih banyak. Sedangkan terapi parenteral  membutuhkan  akses  vena  sentral  dan  meningkatkan  resiko  sepsis.  Dapat  juga digunakan nasogastric tube apabila terdapat lesi mukosa mulut. 25

## C. Antibiotik
Antibiotik  profilaksis  bukan  merupakan  indikasi,  malah  mungkin  dapat menyebabkan  resistensi  organisme  dan  meningkatnya  mortalitas.  Pasien  diberikan antibiotik  apabila  terdapat  tanda-tanda  klinis  infeksi.  Tanda-tanda  tersebut  antara  lain perubahan  status  mental,  mengigil,  hipoterimia,  menurunnya  pengeluaran  urin  dan penurunan  kondisi  klinis.  Selain  itu  juga  terdapat  peningkatan  bakteri  pada  kultur  kulit. Kultur rutin dari kulit, darah, urin, dan kanula intravascular sangat disarankan. Penyebab utama  dari  sepsis  pada  pasien  SSJ/NET  adalah  Staphylococus  aureus  dan  Pseudomonas aeruginosa.  Spesies  Staphylococus  yang  dikultur  dari  darah  biasanya  sama  dengan  yang dikultur dari kulit. 28,32,34

## D. Perawatan Luka
Pembersihan luka (debridement) nekrosis epidermis yang ekstensif dan agresif tidak direkomendasikan  pada  kasus  NE  karena  nekrosis  permukaan  bukanlah  halangan  untuk reepitelisasi,  dan  justru  dapat  mempercepat  proliferasi  sel-sel  stem  berkenaan  dengan sitokin peradangan. 25
Pengobatan  topikal  diberikan  untuk  mengurangi  kehilangan  cairan,  elektrolit,  dan mencegah terjadinya infeksi. Debridement dilakukan dengan pemberian analgetik dengan derivat  morfin  sebelumnya.  Kulit  dibersihkan  dengan  antiseptic  yang  ringan  dan  solusio
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
antibiotik  seperti  sabun  povidone  iodine,  chlorhexidine,  silver  nitrate  untuk  mengurangi pertumbuhan bakteri. 25,34

## E. Perawatan Mata dan Mulut
Komplikasi  oftalmik  adalah  satu  dari  permasalahan  tersering  terhadap  SSJ/NET. Sekitar 80% pasien yang dihospitalisasi mengalami komplikasi ocular akut yang sama pada SSJ maupun NET dengan keterlibatan berat sebesar 25%. Gejala sisa kronis terjadi pada sekitar 35% pasien, biasanya disebabkan oleh skar konjungtiva. Permasalahan residual pada mata yang paling sering dilaporkan adalah fotosensitivitas kronis dan mata kering. Namun pada beberapa pasien penyakit ocular kronis bermanifestasi sebagai kegagalan permukaan mata,  inflamasi  episodik  rekuren,  skleritis,  atau  sikatriks  konjungtiva  progresif  yang menyerupai  pemfigoid  membran  mukosa.  Perawatan  mata  meliputi  pembersihan  kelopak mata dan memberi pelumas setiap hari dengan obat tetes atau salep mata. 22,34
Mulut  harus  dibersihkan  beberapa  kali  dalam  sehari  untuk  menjaga  kebersihan rongga  mulut,  berulang-ulang  kumur-kumur  dengan  antiseptik  dan  mengoleskan  topikal anestesi  seperti  xylocaine,  lignocaine  sebelum  makan  sehingga  dapat  mengurangi  sakit waktu  menelan.  Tindakan  ini  hanya  direkomendasikan  bila  penderita  tidak  mengalami pharyngealdysphagia. Hindari makanan yang terlalu panas atau dingin, makanan yang asam dan kasar. Sebaiknya makanan yang halus dan basah sehingga tidak mengiritasi lesi pada mulut.  Kadang-kadang  diberikan  obat  anti  fungal  seperti  mikostatin,  obat  kumur-kumur soda  bikarbonat,  hydrogen  peroksida  dengan  konsentrasi  ringan.  Pemberian  topikal  pada bibir seperti vaselin, lanolin. 28

## F. Perawatan vulvovaginal
Pencegahan  pada vulvovaginal  dengan  memeriksakan  ginekologi  dini  harus dilakukan pada semua pasien wanita penderita SJS/NET. Tujuan dari pengobatan ini untuk mencegah keterlibatan vagina yang membentuk adhesi dan aglutinasi labial serta mencegah adenosis  vagina  (  bila  dijumpai  keterlibatan  metaplastik  serviks  /  endometrium,  epitel kelenjar divulva atau vagina ). Pencegahan dengan memberikan kortikosteroid intravaginal diterapkan  dua  kali  sehari  pada  pasien  dengan  lesi  ulseratif  sampai  resolusi  fase  akut penyakit. Pemberian kortikosteroid topical ini disertai dengan krim antijamur topical untuk mencegah kandidiasis vagina. 34
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019

## 2. Penatalaksanaan Spesifik

## A. Kortikosteroid Sistemik
Pemakaian kortikosteroid sistemik masih kontroversial. Beberapa studi menemukan bahwa  pemberian  kortikosteroid  dapat  mencegah  perluasan  penyakit  bila  diberikan  pada fase  awal.  Studi  lain  menyebutkan  bahwa  steroid  tidak  menghentikan  perkembangan penyakit  dan  bahkan  dihubungkan  dengan  kenaikan  mortalitas  dan  efek  samping, khususnya  sepsis.  Selanjutnya,  banyak  kasus  telah  dilaporkan  yang  telah  diobati  dengan kortikosteroid,  akan  meningkatkan  resiko  SSJ/NET.  Jadi,  kortikosteroid  sistemik  tidak dapat direkomendasikan sebagai pedoman utama pengobatan SSJ/NET.
Kortikosteroid dapat diberikan dalam 72 jam pertama setelah onset untuk mencegah penyebaran  yang  lebih  luas,  dapat  diberikan  selama  3-5  hari  diikuti  penurunan  secara bertahap  (tapering  off).  Dosis  yang  dapat  diberikan  adalah  30-40  mg  sehari.  Dapat digunakan  deksametason  secara  intravena  dengan  dosis  permulaan  4-6  x  5  mg  sehari. Tapering off hendaknya cepat dilakukan karena pada umumnya penyebab SSJ/NET adalah eksogen  (alergi).  Pada  SSJ/NET,  kortikosteroid  berperan  sebagai  anti  inflamasi, imunosupresif dan anti apoptosis. Kortikosteroid juga mempunyai efek anti-apoptosis pada banyak jaringan termasuk kulit dengan menghambat aktivitas Fas-FasL. 28,35,36,34

## B. Immunoglobulin Intravena (IVIG)
Anjuran  pemakaian  immunoglobulin  intravena  dosis  tinggi  didasarkan  pada demonstrasi bahwa kematian sel yang diperantarai Fas dapat dibatalkan oleh aktivitas anti- Fas  yang  ada  dalam  sejumlah  immunoglobulin  manusia  normal.  Keuntungan  telah ditegaskan  oleh  beberapa  studi  dan  laporan  kasus  tetapi  disangkal  oleh  beberapa  yang lainnya. 33,34
IVIG  mengandung  antibodi  imun  yang  mengganggu  jalur  apoptosis  yang diperantarai oleh FasL dan reseptor. Secara teoritis, yang paling baik pemberian IVIG pada awal (24-72 jam setelah munculnya bulla pertama), sebelum Fas-L dan reseptor berikatan, walaupun masih efektif jika bulla yang baru muncul. Pasien dengan defisiensi Ig A akan terjadi  anafilaksis  akibat  IVIG.  Sangat  baik  dilakukan  pemeriksaan  tingkat  IgA  sebelum pemberian  namun  menunggu  hasilnya  dapat  menyebabkan  keterlambatan  pengobatan.
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
Hasil studi dari IVIG pada SSJ dan NET masih diperdebatkan, dan IVIG tidak disarankan sebagai  pengobatan  rutin.  Namun  jika  diputuskan  untuk  menggunakan  IVIG  dengan penyakit berat diberikan dosis 1 gr/kgBB perhari selama 3 hari berturut – turut ) pada fase awal  penyakit  yaitu  dalam  waktu  24-48  jam  dari  onset  gejala.13,15 Efek  samping  IVIG termasuk  ginjal  ,  hematologi  dan  komplikasi  trombotik.  Resiko  komplikasi  yang  serius meningkat  pada  pasien  usia  tua  yang  menerima  dosis  tinggi  IVIG  serta  pada  penderita gangguan ginjal dan jantung. Telah dilaporkan hemolysis berat dan nefropati pada pasien SJS/NET yang diobati dengan IVIG. 34

## C. Siklosporin A
Siklosporin  merupakan  suatu  agen  imunosupresif  yang  penuh  kekuatan dihubungkan  dengan  efek  biologik  yang  secara  teoritis  berguna  dalam  pengobatan SSJ/NET.  Dalam  sebuah  serial  kasus  retrospektif,  11  pasien  NET  diterapi  dengan siklosporin  A  (3  mg/kg/hari),  terapi  siklosporin  A  menyebabkan  reepitelisasi  yang  cepat dan  angka  mortalitas  yang  rendah  bila  dibandingkan  dengan  siklofosfamid  dan kortikosteroid (0% vs 50%). Berbagai laporan kasus individual yang menggunakan dosis 3 hingga  5  mg/kg/hari  secara  intravena  atau  oral  juga  telah  dipublikasikan  memperlambat perkembangan  SJS/NET  tanpa  toksisitas  yang  signifikan.  Durasi  pengobatan  bervariasi mulai dari 8 hingga 24 hari, biasanya hingga pasien mengalami reepitelisasi. Efek samping termasuk  peningkatan  ringan  dari  serum  kreatinin,  hipertensi  dan  infeksi.  Siklofosfamid sebagai bahan tunggal telah digunakan meskipun saat ini tidak digunakan di kebanyakan sentra. 22,34

## D. Agen TNF-α
Dalam beberapa laporan kasus dengan pemberian infus tunggal 5 mg/kgbb TNF- α menghentikan  perluasan  dan  perkembangan  dari  SJS/NET  dan  memicu  epitelisasi. Pemberian etanercept 50 mg inj subkutan telah  berhasil digunakan dalam sejumlah kecil pasien. 34

## E. Plasmafaresis atau Hemodialisis
Dasar pemikiran untuk memakai plasmafaresis atau hemodialisis adalah mendorong perpindahan  obat  yang  salah,  metabolitnya,  atau  mediator  peradangan  seperti  sitokin. Sebuah laporan kasus kecil melaporkan efikasi dan keamanannya dalam penatalaksanaan
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
SSJ/NET. Bagaimanapun, mempertimbangkan tidak adanya dasar dan adanya resiko yang dihubungkan  dengan  pemasangan  kateter  intravaskular,  penatalaksanaan  ini  tidak direkomendasikan. 34

## KOMPLIKASI
Komplikasi yang tersering ialah Bronchopneumonia (16%) yang dapat menyebabkan kematian. Komplikasi yang lain ialah kehilangan cairan atau darah ,gangguan keseimbangan elektrolit sehingga dapat menyebabkan shock .Pada mata dapat terjadi kebutaan karena gangguan Lakrimasi. 14

## PROGNOSIS
Dengan penanganan yang tepat dan cepat maka prognosis Sindrom Stevens-Johnson sangat baik. Dalam ke pustaka anangka kematian berkisar antara 5-15  %. Dibagian kulit dan  kelamin  RS  Cipto  mangunkusumo  angka  kematian  hanya  sekitar  3,5%.  Kematian biasanya terjadi akibat sekunder infeksi. 14
Indikator dan perkiraan mortalitas disajikan dalam gambar berikut:
Gambar 2.2 SCORTEN scoring system 24

## Gambar 2.3 Perkiraan mortalitas berdasarkan skor total SCORTEN 24

## REFERENSI
1. Adithan C. Stevens-Johnson Syndrome. In: Drug Alert. JIPMER. 2006;2(1). India.
2. Djuanda  A.  Sindrom  Stevens-Johnson.  Ilmu  Penyakit  Kulit  dan  Kelamin  edisi  5.  Bagian Ilmu  Penyakit  Kulit  dan  Kelamin  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Indonesia.  Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2007:163-5.
3. Djuanda A.:”Sindroma Stevens-Johnson”,MDK,vol.9 no.4, Mei 190,halaman 50.
4. V.K  Sharma  GGS.  Adverse  cutaneous  reaction  to  drugs;  an  overview.  J  Postgard  Med. 1996;42((1))
5. A  Mansjoer  S,  Wardhani  WI,  Setiowulan  W.  Erupsi  Alergi  Obat..  Kapita  Selekta Kedokteran Edisi ketiga Jilid 2. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Media Aesculapius; 2000.
6. Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M, Lange F, Fleury-Feith J, Delclaux C, Roupie E, Revuz J, Roujeau JC: Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study. Intensive Care Med 1997, 23:1237-1244.
7. Chang  YS,  Huang  FC,  Tseng  SH,  Hsu  CK,  Ho  CL,  Sheu  HM:  Erythema  multiforme, Stevens-Johnson  syndrome,  and  toxic  epidermal  necrolysis:  acute  ocular  manifestations, causes, and management. Cornea 2007, 26:123-129.
8. Mockenhaupt  M,  Messenheimer  J,  Tennis  P,  Schlingmann  J: Risk  of  Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics . Neurology 2005, 64:1134-1138.)
9. Roujeau,  JC,  Chosidow,  O,  Saiag,  P,  Guillaume,  JC.  Toxic  epidermal  necrolysis  (Lyell syndrome). J Am Acad Dermatol 1990; 23:1039
10. Westly,  ED,  Wechsler,  HL.  Toxic  epidermal  necrolysis.  Granulocytic  leukopenia  as  a prognostic indicator. Arch Dermatol 1984; 120:721
11. R.P  Langlais CSM. Colour Atlas of Common Oral Diseases. Philadelpia:  Lea  &Febiger; 2003
12. Siregar RS.Sindrom Stevens Johnson. Saripati Penyakit Kulit 2nd edition. Jakarta: EGC; 2004.p. 141-2.
13. Adithan C. Stevens-Johnson Syndrome. In: Drug Alert. JIPMER. 2006;2(1). India
14. A  Mansjoer  S,  Wardhani  WI,  Setiowulan  W.  Erupsi  Alergi  Obat.  .Kapita  Selekta Kedokteran Edisi ketiga Jilid 2. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Media Aesculapius; 2000.
15. NN.  Sindrom  Steven-Johnson,  manifestasi  klinis,  dan  penanganannya.  Didapat  dari: http://allergycliniconline.com.
16. Majiid Sumardi. Steven Johnsons Syndrome.
17. Monica. Sindrom Stevens-Johnson. Didapat dari: http://elib.fk.uwks.ac.id/.
18. Mockenhaupt  M.  The  current  understanding  of  Stevens-Johnson  syndrome  and  toxic epidermal necrolysis. Expert Review Clinical Immunology. 2011;7(6):803-15.
19. Foster  CS.  Stevens-Johnson  syndrome.  Medscape.  2013.  Didapat  dari: http://emedicine.medscape.com/.
20. Mockenhaupt  M.  The  current  understanding  of  Stevens-Johnson  syndrome  and  toxic epidermal necrolysis. Expert Review Clinical Immunology. 2011;7(6):803-15.
21. Klein PA. Dermatologic manifestation of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Medscape. 2013. Didapat dari: http://emedicine.medscape.com/.
22. Knowles  S,  Shear  NH.  Clinical  risk management  of  stevens  Johnson  syndrome,  toxic epidermal necrolysis. Dalam: Spectrum; 2009;22:441-451
23. Nirken, M. H. dan High, W. A. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Clinical manifestations; pathogenesis; and diagnosis. Didapat dari http://nihlibrary.ors.nih.gov/.
24. Abood  Gerard  J.,  Nickoloff  Brian  J.,  Gamelli  Richard  L.  2008.  ‘Treatment  Strategies  in Toxic  Epidermal  Necrolysis  Syndrome:  Where  Are  We  At?’ Journal  of  Burn  Care  and Research  Volume  29,  Number1,  January/February  2008,  American  Burn  Association . p.272.
25. Valeyrie Allanore L, Roujeau JC. Epidermal Necrolysis (Steven Johnsosns Syndrome and Toxic  Epidermal  Necrolysis).  Dalam:  Wolff  K,  Goldsmith  LA,  Katz  SI,  Gilchrest  BA, Paller AS, Leffel DJ, editors. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: Mc Graw;2008;349-55
26. Milton  H.  Nirken  et  all.  Steven-Johnson  Syndrome  and  Toxic  Epidermal  Necrolysis  : Pathogenesis, Clinical manifestations and diagnosis, MD Employee of UpToDate Inc , Feb 2015
27. Harr  Thomas,  French  LE.  Toxic  epidermal  necrolysis  and  stevens  Johnson  syndrome. Dalam: Orphanet Journal of rare disease 2010:1-11
28. Mahadi IDR. Sindroma Stevens Johnson. Dalam: Simposium dan Pelatihan “What’s new in Dermatology”. Banda Aceh, 10 Juli 2010; 1-5
29. Torres MJ, Mayorga C, Blanca M. Nonimmediate Allergic Reactions  Induced by Drugs: Pathogenesis and Diagnostic Test. Dalam: J Investing Allergol Clind Immunol 2009;19:80- 90
30. Maja Mockenhaupt, MD, PhD. The Current Understanding of Steven Johnsos Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Expert Rev Clin Immunol 7 (6), 803 – 815 ( 2011 )
31. Tyagi  S,  Kumar  S,  Kumar  A,  Singla  M,  Singh  A.  Stevens  Johnson  Syndrome-A  life threatening disorder: A review. Dalam: J Chem Pharm Res 2010,2(2):618-26
32. Yim H, Park JM, Suk Kong, Kim D, Hur J, Chun W, et all. A clinical study of stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Efficacy of treatment in Burn Intensive care unit. Dalam: J.Korean Surg Soc: 2010(78):133-39
Jurnal Averrous Vol.5 No.1 Mei 2019
33. Ho,  H.  Diagnosis  and  management  of  stevens  johnsosn  syndrome  and  toxic  epidermal necrolysis. Dalam: Hongkong Medical Bulletin;2010 Vol.13 No 10.
34. Whitney A High, MD et all. Steven Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis : Management, Prognosis and Long term sequelae. MD Employee of UpToDate Inc, March 2015
35. Michaels B, Q James. The role of systemic corticosteroid therapy in erythema multiforme major and stevens Johnson syndrome. Dalam: Clinical Aesthetic Dermatology;2009;2:51- 55
36. Widgerow  DA.  Toxic  epidermal  necrolysis-management  issues  and  treatment  options. Dalam: Int J Burn Trauma; 2011;1(1);42-5