JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021

## EFEKTIVITAS PENGGUNAAN NANOPARTIKEL KARBON SEBAGAI PEWARNA NODUS LIMFA DALAM LIMFADENEKTOMI PADA KANKER KOLOREKTAL: SEBUAH KAJIAN SISTEMATIK
Jessica Audrey, 1 Valerie Josephine Dirjayanto, 1
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta

## ABSTRAK
Pendahuluan: Kanker kolorektal (KKR) merupakan keganasan ketiga paling sering  ditemukan  di  dunia  yang  menyebabkan  setidaknya  881.000  nyawa hilang dalam setahunnya. Meskipun telah bermunculan beberapa opsi terapi baru,  bedah  reseksi  tetaplah  pengobatan  pilihan  untuk  KKR.  Mengingat kemungkinan  terjadinya  metastasis  ke  nodus  limfa  di  sekitarnya, limfadenektomi  yang  lengkap  merupakan  faktor  prognosis  yang  penting sekaligus menentukan stadium kanker. Baru-baru ini, nanopartikel karbon ini telah  muncul  sebagai  pelacak  nodus  limfa  untuk  KKR.  Namun,  kajian mengenai efektivitasnya masih belum ditemui.
Tujuan: Mengevaluasi  efektivitas  nanopartikel  karbon  dalam  mendeteksi nodus limfa dan meningkatkan akurasi penahapan pada KKR.
Metode: Kajian sistematik ini dilakukan dengan menelusuri PubMed, Scopus, EBSCOHost, dan Cochrane, mencari studi-studi yang mengimplementasikan nanopartikel karbon untuk melacak nodus limfa dalam reseksi KKR. Penilaian kualitas studi dilakukan dengan instrumen penilaian yang sesuai.
Pembahasan: Kajian ini meliputi 10 studi dengan total subjek sebesar 1387 orang. Nanopartikel karbon terbukti efektif dalam meningkatkan jumlah nodus limfa  yang  direseksi  dan  meningkatkan  deteksi  nodus  limfa  kecil  yang berukuran <5 mm. Jumlah nodus limfa positif tidak berbeda signifikan dengan kontrol;  namun,  nanopartikel  karbon  meningkatkan  akurasi  penahapan stadium  sehingga  mengurangi  risiko understaging. Selain  itu,  waktu  bedah dan  kehilangan  darah  pun  berkurang  dibandingkan  dengan  metode konvensional. Tidak ada efek samping signifikan yang dilaporkan.
Simpulan: Nanopartikel  memberikan  potensi  yang  menjanjikan  sebagai pewarna nodus limfa untuk meningkatkan reseksi serta akurasi penahapan pasien KKR.
Kata  Kunci: Kanker  Kolorektal,  Nanopartikel  Karbon,  Nodus  Limfa, Pendeteksi
Korespondensi:
Jessica Audrey
Email Korespondensi:

## jsaudrey8@gmail.com

## Riwayat Artikel
Diterima: 31 Januari 2021 Selesai revisi: 14 Juli 2021
DOI :
10.53366/jimki.v9i2.277

## JIMKI : JURNAL ILMIAH MAHASISWA KEDOKTERAN
INDONESIA
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021

## THE EFFECTIVENESS OF CARBON NANOPARTICLES AS LYMPH NODE TRACERS IN COLORECTAL CANCER LYMPHADENECTOMY: A SYSTEMATIC REVIEW

## ABSTRACT
Background:  Colorectal  cancer  (CRC)  is  the  third  most  common  malignancy  in  the  world, claiming  at  least  881,000  lives  in  a  year.  Despite  numerous  treatment  options  developed  in recent  years,  surgical  resection  remains  the  treatment  of  choice.  Considering  possible metastasis  to  nearby  lymph  nodes,  sufficient  lymphadenectomy  is  an  important  prognostic factor and critical  for accurate staging. However, number of lymph nodes harvested is often inadequate. Carbon nanoparticles has recently emerged as an excellent method of lymph node tracer in CRC. Yet, reviews regarding its effectiveness is still lacking.
Aim:  To  evaluate  the  effectiveness  of  carbon  nanoparticles  in  detecting  lymph  nodes  and improving staging accuracy for colorectal cancer.
Method:  A  systematic  review  was  conducted  through  PubMed,  Scopus,  EBSCOhost,  and Cochrane, searching for studies implementing carbon nanoparticles in detecting lymph nodes during surgical resection of CRC. Quality assessments of studies selected were performed with selected risk-of-bias assessment tools.
Outcome: The search yielded 10 studies with a total of 1387 subjects. Carbon nanoparticles were  effective  in  increasing  the  total  number  of  harvested  lymph  nodes  and  improving  the ability  of detecting smaller  lymph nodes  of <5 mm. Number of positive lymph  nodes did not differ  significantly  with  controls;  however,  carbon  nanoparticles  effectively  improved  staging accuracy, thereby signifying a reduction in risk of understaging. Moreover, operative time and blood loss were reduced in comparison to conventional methods. No significant adverse effects were reported.
Conclusion: To conclude, carbon nanoparticles showed promising potentials as lymph node tracer to help improve harvest and staging accuracy in CRC patients.
Keywords: Carbon Nanoparticle, Colorectal Cancer, Lymph Node, Tracer

## 1.  PENDAHULUAN
Selain  merupakan  kanker  dengan insidensi ketiga terbanyak di dunia dengan lebih  dari  1,8  juta  kasus  baru  pada 2018,   kanker  kolorektal  (KKR)  juga merupakan kanker kedua paling mematikan yang menyebabkan setidaknya 881,000 jiwa meninggal. [1] Prevalensi KKR
mencapai 9,3 juta dengan beban disabilitas  setara  dengan  877,600 years lost due to disability (YLD). [2] Di Indonesia,
KKR  merupakan  kanker  paling  banyak kedua  pada  pria  dengan  19.113  kasus baru  dan  keempat  pada  wanita  dengan 10.904  kasus  baru. [3] Dengan  demikian, tatalaksana  KKR  yang  lebih  tepat  serta efektif sangat
dibutuhkan
untuk mengurangi beban pada tenaga dan biaya kesehatan.
KKR  adalah  tumor  ganas  yang bermula  dari  usus  besar,  yakni  kolon  dan rektum.  Gejala  yang  sering  ditemui  pada KKR  adalah  perdarahan  rektum,  nyeri perut,  diare  kronis,  obstruksi  usus,  atau ada massa teraba pada fossa iliaca dextra atau  intra-luminal. [4,5] Saat  ini,  meskipun terdapat modalitas lain seperti kemoterapi, radioterapi,  dan targeted  therapy dengan antibodi  monoklonal,  penanganan  KKR yang  paling  sering  dilakukan  adalah pembedahan.  Prosedur  yang  dilakukan berbeda sesuai dengan lokasi dan stadium yang  ditetapkan  berdasarkan  perluasan tumor  primer  (T),  nodus  limfa  (N),  dan metastasis (M). [6] KKR stadium paling awal (0  dan  1  awal)  dapat  diangkat  melalui polipektomi atau eksisi lokal yang dilakukan bersamaan dengan kolonoskopi. Untuk  kanker  rektum,  dapat  dilakukan
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
eksisi  transanal, Transanal  Endoscopic Microsurgery (TEM), reseksi transabdominal,  atau Total  Mesorectal
Excision (TME).  Untuk  kanker  kolon  yang tidak  bermetastasis  jauh,  dapat  dilakukan kolektomi  dan  limfadenektomi  secara terbuka atau laparoskopi.
Reseksi  yang  lengkap  sangatlah penting  untuk  mencegah  tertinggalnya nodus  limfa  positif  metastasis.  Untuk menetapkan  stadium  N,  perlu  minimal  12 nodus  limfa  yang  dianalisis. [7] Selain  itu, beberapa studi menemukan bahwa semakin  banyak  jumlah  nodus  limfa  yang direseksi,  prognosis  dan  harapan  hidup pada  KKR  juga  meningkat. [8 –10] Angka nodus  limfa  yang  tinggi  ini  sangat  sulit dicapai  dengan  operasi  konvensional, sehingga perlu diciptakan berbagai metode yang dapat mempermudah pengangkatan. Beberapa  contoh  metode  tersebut  yaitu penggunaan methylene blue, elusi aseton, dan  metode  kompresi;  namun, methylene blue dilaporkan  memiliki  efek  samping alergi,  serta  elusi  aseton  tidak  bisa dilakukan secara in vivo tanpa menghancurkan struktur limfoid. Sensitivitas  keduanya  untuk  nodus  limfa positif  metastasis  juga  dilaporkan  masih rendah. [11,12] Saat  ini,  masih  banyak dilaporkan  bahwa  jumlah  reseksi  nodus limfa  tidak  tercapai [13] , sehingga  metode yang lebih efektif untuk meningkatkan hasil nodus limfa sangatlah dibutuhkan.
Carbon nanoparticle (CN)
merupakan  metode  penandaan  terbaru yang  diusulkan  untuk  meningkatkan  hasil pengangkatan nodus limfa. Berbagai studi yang  mendahuluinya  menyatakan  bahwa penggunaan CN aman pada manusia. [14,15]
Diameter  partikel  CN  berukuran  150  nm, yakni lebih kecil daripada celah antara sel endotel limfatik (120-500 nm) namun lebih besar  daripada  celah  antara  sel  endotel kapiler  (20-50  nm). [16] Dengan  demikian, CN  dapat  menandai  pembuluh  limfatik secara  spesifik  setelah  injeksi  di  sekitar tumor  primer.  Setelah  difagositosis  oleh makrofag  yang  ada  di  sistem  limfatik,  CN berkumpul pada nodus limfa dan mewarnainya sehingga lebih mudah dideteksi pada fase operasi. [17] Saat ini, CN sudah  digunakan  untuk  menandai  tumor
dan nodus limfa pada kanker lambung dan payudara [18,19] ,  namun,  masih  belum  ada ulasan dan bukti cukup tentang penggunaannya  pada  KKR.  Oleh  sebab itu,  kajian  sistematik  ini  bertujuan  untuk mengevaluasi bukti tentang efektivitas CN dalam  pewarnaan  dan  pengangkatan nodus  limfa  pada  tata  laksana  KKR. Dengan  demikian,  penilaian,  penetapan stadium,  dan  penanganan  KKR  dapat dilakukan  secara  lebih  tepat  dan  efektif, sehingga  diharapkan  dapat  menurunkan mortalitas KKR serta meningkatkan kualitas hidup penderitanya.
.

## 2. METODE

## 2.1 Strategi pencarian literatur
Kajian  sistematik ini disusun berdasarkan PRISMA  statement .  Kami melakukan  pencarian  pada database PubMed, Scopus, EBSCOhost, dan Cochrane  dengan  kata  kunci  sebagai berikut: “ carbon nanoparticle*”, “colorectal cancer”,  “colon  cancer”,  “rectal  cancer”, “colorectal carcinoma”, “colon carcinoma”, dan “rectal  carcinoma”. Detail  lebih  lanjut terkait pencarian literatur dapat dilihat pada Gambar 1.
Kami  menetapkan  kriteria  inklusi sebagai  berikut:  (1)  studi randomized controlled trial (RCT), non-RCT, atau studi observasional  lainnya,  (2)  subjek  studi merupakan pasien kanker kolorektal (kolon dan/atau  rektal),  (3)  mempelajari  tentang efektivitas  nanopartikel  karbon  dalam mewarnai nodus limfa. Sementara itu, kami mengeksklusi studi dengan artikel lengkap ( full-text ) yang tidak dapat diakses.

## 2.2 Ekstraksi data dan penilaian kualitas studi
Dari  studi  yang  terkumpul,  kami mengekstraksi data sebagai berikut: penulis  dan  tahun  publikasi,  desain  studi, ukuran  sampel,  tipe  tumor,  perlakuan, serta  hasil.  Studi-studi  RCT  akan  dinilai kualitasnya  dengan modified  Jadad  scale dengan  skor  maksimum  8.  Studi  dengan nilai  4-8  dianggap  berkualitas  tinggi. Sementara itu, studi non-RCT akan dinilai dengan Newcastle-Ottawa Scale (NOS), di mana  skor  7-9  dianggap  berkualitas  baik,
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
4-6  dianggap  memiliki  risiko  bias  tinggi, dan  0-3  memiliki  risiko  bias  sangat  tinggi. Penilaian  studi  dilakukan  oleh  kedua reviewer (JA  dan  VJD)  dan  jika  ada perbedaan, dilakukan diskusi untuk mencapai konsensus antar kedua penulis.

## 3. HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Hasil seleksi studi
Kajian sistematik ini melibatkan total 10 studi yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dengan total subjek sebesar 1387 orang. Sepuluh studi tersebut terdiri atas 4 RCT dan 6 non-RCT.
Karakteristik  tiap  studi  dan  hasil ekstraksi data dapat dilihat pada Tabel 1 . Sementara  itu,  dari  hasil  penelitian  studi, semua studi RCT memiliki skor lebih dari 4 dan  studi  non-RCT  memiliki  skor  7  atau lebih, sehingga dapat dikatakan studi-studi yang  diinklusikan  dalam  kajian  sistematik ini berkualitas baik dengan risiko bias yang rendah. Detail penilaian studi dapat dilihat pada Tabel  2 dan Tabel  3 di  bagian Lampiran .
Gambar 1. Strategi pencarian literatur.
3.2 Analisis dan pembahasan studi Carbon nanoparticle (CN)
merupakan teknologi nano yang baru-baru ini semakin mendapatkan perhatian dalam
aplikasinya  di  bidang  kesehatan. [20,21] Ada berbagai  jenis  CN,  termasuk carbon nanotube, graphene, fullerene, dan sebagainya. [21] Metode  sintesisnya  pun beragam [22] ,  sehingga  CN  relatif  mudah dijangkau  di  berbagai  negara  termasuk Indonesia.  CN  dianggap  biokompatibel karena tubuh manusia pun sebagian besar terdiri  dari  karbon.  Sebagian  besar  studi telah  membuktikan  bahwa  CN  bersifat aman  secara  klinis  dan  tidak  memberikan risiko kesehatan yang signifikan. [14,20,23]
CN  yang  digunakan  pada  operasi KKR  berukuran  150  nm. [17,24] Rentang dosis pada studi berkisar antara 25-50 mg yang berupa suspensi 0,15-1 ml diinjeksikan 1 hari sampai dengan 10 menit sebelum  operasi,  kebanyakan  secara submukosa.  Karena  celah  antar  sel endotel  limfatik  lebih  besar  (120-500  nm), partikel  CN  dapat  segera  masuk  ke pembuluh limfatik yang ada di sekitar tumor primer. Sebaliknya, celah antar sel endotel kapiler  terlalu  kecil  untuk  dilalui  CN  (120- 150  nm).  Makrofag  akan  memfagositosis CN, kemudian berkumpul pada nodus limfa (NL).  Pewarnaan  ini  dapat  memudahkan identifikasi  NL  pada  operasi,  terutama pada  laparoskopi  minimal-invasif  yang makin sering dilakukan saat ini.
3.2.1 Jumlah nodus limfa yang terambil Banyak studi yang telah melaporkan bahwa  limfadenektomi  dengan  jumlah  NL yang  semakin  banyak  merupakan  faktor prognostik  penting  untuk  meningkatkan kelangsungan  hidup  pasien  KKR. [25 –32]
Makin banyak NL yang terambil,
kemungkinan NL terdeteksi positif metastasis  juga  lebih  besar,  sehingga penahapan  ( staging )  KKR  dan  penentuan tata  laksananya  pun  semakin  akurat. 31 Dengan  demikian,  kebanyakan  studi  dan pedoman  saat  ini  menyatakan  batas minimal  12  NL  harus  direseksi. [5,25,33,34]
Bahkan, ada studi yang menetapkan batas minimal yang lebih tinggi . [ 35,36] Sebaliknya, semakin sedikit NL yang terambil, semakin buruk  prognosis  pasien,  terutama  pada KKR  T3-T4. [25] Jumlah  NL  sangatlah penting, sehingga jika jumlah NL terangkat tidak mencukupi, sekalipun dari antara NL yang  terangkat  tidak  ada  yang  positif
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
metastasis,  kemoterapi  tetap  diwajibkan dalam protokol tata laksana. [37]
Sayangnya,  saat  ini,  batas  reseksi 12 NL sulit dicapai [13,38] sehingga dibutuhkan suatu metode yang lebih efektif untuk  dapat  meningkatkan  pengangkatan NL.  Dengan carbon  nanoparticles (CN), studi oleh  Wang R et  al [24] , Sun J et al [39] , dan  Wang  Y  et  al [40] menyatakan  bahwa total  NL  yang  terambil  saat  operasi  lebih banyak,  serta  kemungkinan  terambil  12 NL lebih besar. Hasil  studi  oleh  Pan  L  et  al [41] , Zhang XM et al [42] ,Wang Q et al [43] , dan Cai HK et al [17] juga menunjukkan lebih banyak NL  yang  terambil  dengan  CN.  Selaras dengan  itu,  studi  Li  et  al [44] menyatakan bahwa CN mempermudah dan memperbanyak  ditemukannya  NL  pada station 251  (pada  dinding  rektum  dan sepanjang  arteri  rektal  superior  hingga poin  Sudeck)  dan  253  (sepanjang  arteri mesenterika inferior,
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Tabel 1. Karakteristik studi dan hasil
Penulis dan tahun Desain studi Ukuran sampel Tipe tumor Perlakuan Hasil Wang R et al, 2020 24 RCT prospektif 239 CN: 123 C: 116 KKR stadium I- III Injeksi submukosa 0,5-1 cm dari margin tumor, 1 hari sebelum operasi, 0,5 mL 25 mg - Total NL yang terambil lebih banyak (p<0,001)
- Kemungkinan terambil  12 NL lebih besar (p=0,005) - Perbedaan jumlah NL positif tidak signifikan (p=0,584) Tang L et al, 2019 45 RCT prospektif 80 CN: 40 C: 40 KKR stadium I- III Invasion depth T2-4 Injeksi subserosa 2-4 kuadran di sekitar tumor, 5 menit sebelum klip pembuluh, 1 ml:50 mg - Jumlah rata-rata NL terambil lebih banyak (p<0,001) - Jumlah NL<5mm lebih banyak (p<0,001) - Perbedaan jumlah NL>5mm tidak signifikan (p=0,091) - Lebih banyak pasien stadium III (p=0,026) - Rasio NL positif per total tidak berbeda signifikan (p=0,106) Li K et al, 2019 44 Kasus- kontrol 66 CN: 33 C: 33 Adenokarsinoma rektal stadium I- IV Injeksi submukosa, 1 hari sebelum operasi, 1 ml:50 mg - NL berwarna hitam mudah ditemukan ketika laparoskopi - Total NL lebih tinggi (p=0,007) - Jumlah NL pada station 253 (p=0,045) dan 251
(p=0,014) lebih tinggi
- Total DLN pada station 253 lebih tinggi (p<0,001)
- Jumlah DLN positif, waktu operasi, pendarahan dan komplikasi pasca-operasi tidak berbeda secara signifikan
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Sun J  et al, 2018 39 RCT 80 CN: 40 C: 40 KKR stadium I- III (Duke) Diameter tumor 2,35-6,19 cm Injeksi 1-1,5 cm di bawah tumor pada 4 posisi, 1 hari sebelum operasi, 0,15-0,25 ml (50mg/ml) - Total LN dan LN dengan mikrometastasis <2 mm lebih banyak (p<0,05) - Rasio <12 NL lebih rendah (p<0,05) - Deteksi NLS 94,5%, akurasi 94,59%, spesifisitas 87,5%, false negative 12,5%, negatif prediktif 21,88%
- Perbedaan laju metastasis tidak signifikan (p>0,05) - Mikro NL yang bertanda hitam lebih banyak dari total yang diwarnai (p<0,05) - Metastasis mikro NL lebih rendah dari NL>5mm (p<0,05) Pan L et al, 2018 41 Studi kohort retrospektif 99 CN: 52 C: 47 Tumor kolon kanan Stadium I-III Tis-4 Injeksi submukosa 1-2 cm distal dari lesi terbesar, 4 sisi, 1 hari sebelum operasi, 0,5- 1ml suspensi (1 ml:50 mg dilarutkan dalam 3 ml salin) - Jumlah NL lebih banyak (p<0,01) - Jumlah pasien positif lebih banyak (p<0,05) - Beberapa pasien diklasifikasikan ke stadium lebih tinggi
- Durasi diseksi NL lebih pendek (p<0,05) - Jumlah “ key” NL lebih banyak (p=0,047) - Total NL positif tidak berbeda secara signifikan Wang L et al, 2017 16 Studi kohort retrospektif 470 CN: 344 C: 126 KKR stadium !-!V Injeksi submukosa pada 4-6 poin <1cm dari pusat tumor, 0,2 ml - Total NL positif lebih tinggi (p=0,009) - Pendarahan lebih sedikit (p=0,02) - Perbedaan waktu operasi, jumlah NL terdeteksi, komplikasi pasca operasi, harapan hidup, metastasis, dan kambuh tidak signifikan (p>0,05) Zhang XM et al, 2016 42 Studi prospektif terkontrol 87 CN: 35 C: 52 Kanker rektal tengah-bawah Stadium I-III ASA kelas I-III Injeksi transanal submukosa rektum, 30 menit sebelum operasi - Jumlah NL yang diangkat lebih banyak (p=0,003) - Jumlah NL <5mm lebih banyak (p<0,001)
- Eksisi mesorektal tidak komplit lebih rendah namun tidak signifikan (p=0,342) - Jarak tumor dan margin reseksi lebih jauh (p=0,001)
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
Wang Q et al, 2016 43 Kasus- kontrol retrospektif 54 CN: 27 C: 27 KKR TNM I-III Injeksi submukosa pada 4 titik sekitar tumor, 1 hari sebelum operasi, 1 mL 50 mg - Waktu deteksi tumor lebih cepat (p<0,001) - Waktu operasi lebih singkat (p=0,033) - Pendarahan lebih sedikit (p-0,013) - Rata-rata NL yang didiseksi lebih banyak(p<0,001)
- Tingkat NL terdiseksi  12 lebih tinggi (p<0,001)
- Tidak ada perbedaan komplikasi pasca operasi Wang Y et al, 2015 40 Studi prospektif terkontrol 152 CN: 45 C: 107 Adenokarsinoma pada rektum tengah-distal Stadium II-III T0-4 posoperatif Injeksi submukosa dengan spekulum rektal, 3 poin sekitar tumor primer, 1 hari sebelum operasi, 0.5ml:25mg - Jumlah NL yang diangkat lebih banyak (p=0,000) - Lebih banyak NL positif seiring dengan banyaknya NL yang diangkat (p=0,036) - Waktu pengangkatan lebih pendek (p=0,000)
- Persentase NL terangkat <12 lebih rendah (p-
0,000) - Persentase NL positif lebih tinggi (p=0,037)
- 77,6% (45 dari 58) NL metastasis diwarnai,
89,2% (33 dari 37) NL <5mm diwarnai Cai HK et al, 2012 17 RCT 60 CN: 20 MB: 20 C: 20 KKR T1-4 CN: Injeksi subserosa, 4 kuadran di sekitar tumor, 10 menit sebelum operasi, 1 ml MB: Injeksi pada arteri utama, 2 ml - Total NL yang terdeteksi lebih banyak (p<0,001) - Perbedaan jumlah NL metastasis, lokasi tumor, stase T, dan diferensiasi tumor tidak signifikan (p>0,05)
Catatan: RCT, randomized controlled trial ; CN, carbon nanoparticle ; C, control ; KKR, kanker kolorektal; NL, nodus limfa; NLS, nodus limfa sentinel; ASA, American Society of Anesthesiologists; MB, methylene blue; DLN, decision-making lymph nodes
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
proksimal dari arteri kolik kiri). Hanya ada 1 studi yang menyatakan penambahan total NL  reseksi  tidak  signifikan,  yakni  studi Wang L [16] , namun di sini pertambahan NL positif  metastasis  sangat  jelas  sehingga CN masih dianggap bermanfaat.
Nodus  limfa  sentinel  (NLS)  adalah kelenjar  getah  bening  pertama  yang berhubungan dengan saluran tumor primer sehingga status patologisnya dapat memprediksi  metastasis  pada  seluruh  NL di  daerah  itu. [46] Selain  menunjukkan bahwa  batas  minimal  reseksi  NL  lebih mudah  dicapai  dengan  lebih  rendahnya rasio <12 NL pada CN, studi Sun J et al [39] juga  menyatakan  bahwa  tingkat  deteksi NLS  94,5%.  Hal  ini  menunjukkan  akurasi (94,5%)  dan  spesifisitas  (87,5%)  yang tinggi  serta  negatif  palsu  (12,5%)  yang rendah sehingga cocok digunakan sebagai panduan untuk operasi bedah.
Studi  Tang  et  al [45] dan   Zhang  et al [42] menyatakan  bahwa  jumlah  NL  kecil dengan  ukuran  <5  mm  juga  lebih  banyak ditemukan. Pada studi Tang L, perbedaan jumlah  NL  >5  mm  dengan  dan  tanpa  CN tidak signifikan, karena pada operasi tanpa CN  pun,  kemungkinan  NL  yang  besar memang  relatif  mudah  untuk  ditemukan. Hasil  studi  Wang  Y  et  al [40] menyatakan bahwa  89,2%  NL  <5mm  tampak  diwarnai dengan  CN.  Studi  Sun  et  al [39] juga menyatakan  bahwa  total  NL,  NL  dengan mikrometastasis  <2  mm,  dan  mikro  NL lebih  banyak  ditemukan  secara  signifikan. Kesimpulan dari studi-studi ini menunjukkan  bahwa  CN  sangat  efektif dalam mendeteksi NL kecil yang biasanya sulit  dijangkau.  Deteksi  NL  kecil  ini  tidak dapat diabaikan, karena dari sebuah studi, ditemukan  bahwa  sekitar  32,8%  NL metastasis ternyata berukuran <5 mm. [45]
3.2.2  Jumlah  nodus  limfa  positif  dan staging kanker
Meskipun penggunaan nanopartikel karbon  ini  berdampak  signifikan  pada peningkatan jumlah nodus limfa (NL) yang terambil,  efeknya  pada  jumlah  NL  yang positif  cukup  berbeda  antar  studi.  Hanya terdapat  dua  studi  yang  menunjukkan peningkatan jumlah dan persentase kepositifan  NL  pada  kelompok  CN. [16,40]
Studi oleh Wang Y et al juga menunjukkan bahwa  banyaknya  NL  yang  terangkat berkorelasi  positif dengan  banyaknya  NL yang positif. [40] Hal ini kemungkinan karena apabila jumlah NL yang diangkat semakin banyak,  maka  jumlah  yang  positif  di antaranya juga lebih besar. Hasil ini sesuai dengan  penelitian  lain  oleh  Kotake  et  al tanpa tracer yang  menemukan  bahwa jumlah NL positif berkorelasi positif secara signifikan dengan jumlah NL yang terangkat. [47]
Namun,  beberapa  studi  justru menemukan hasil yang berbeda. Lima dari 10  studi  dalam  kajian  sistematik  ini  justru menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan  yang  signifikan  antara  jumlah ataupun  rasio  NL  yang  positif  antara kelompok CN
dibandingkan kontrol. [17,24,41,44,45] Hal  ini  sesuai  dengan penelitian oleh Baxter et al yang menemukan bahwa proporsi pasien dengan  NL  positif  memang  meningkat signifikan  seiring  dengan  bertambahnya jumlah  NL  yang  terangkat,  namun  hanya pada hitung NL yang rendah (hingga 6 NL). Pada  hitung  NL  yang  lebih  tinggi, peningkatan  jumlah  NL  hanya  memiliki sedikit  pengaruh  pada  tingkat  NL  yang positif. [48]
Akan tetapi, menariknya, studi oleh Tang  dan Pan et al, dua  dari kelima studi tersebut, menemukan bahwa meski jumlah atau  rasio  NL  positif  tidak  berbeda signifikan,  kelompok  CN  ternyata  secara signifikan  memiliki  jumlah  pasien  NL metastasis  yang  lebih  banyak,  dalam  arti banyak yang mengalami upgrading menjadi  kanker  stadium  III. [41,45] Hasil  ini juga  didukung  oleh  penemuan  Pan  et  al yang  menyatakan  bahwa  terdapat  jumlah “key” NL  yang  lebih  banyak  secara signifikan pada kelompok CN. [41] “ Key” NL merupakan sebutan untuk satu-satunya NL yang  ditemukan  positif  pada  seorang pasien. Karena metastasis NL merupakan satu-satunya  kriteria  pembeda  kanker stadium II dan III, maka keberadaan key NL tersebut  menaikkan  klasifikasi  kanker pasien  menjadi  stadium  III,  sehingga menjelaskan mengapa terdapat peningkatan  jumlah  pasien  positif  pada kelompok  CN  di  studi-studi  ini  tanpa
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
peningkatan  kepositifan  yang  signifikan. Kemungkinan besar, CN berperan penting dalam mengidentifikasi NL metastasis kecil dan  tersembunyi  yang  sulit  ditemukan dengan  metode  konvensional.  Mengingat adanya perbedaan dalam tata laksana dan prognosis antara kanker stadium II dan III, ketepatan  dalam  menentukan staging sangatlah dibutuhkan.
3.2.3 Keuntungan lainnya Beberapa studi menunjukkan bahwa  waktu  operasi  atau  pengangkatan NL  menjadi  lebih  cepat  dan  pendarahan menjadi  lebih  sedikit  secara  signifikan pada  kelompok  CN  dibandingkan  kontrol. Tiga  studi  menemukan  bahwa  waktu operasi  atau  pengangkatan  NL  menjadi lebih cepat [40,41,43] , sementara dua studi lagi menemukan  bahwa  jumlah  pendarahan juga  berkurang  secara  signifikan. [16,43] Hanya studi oleh Li et al yang menemukan bahwa  perbedaan  waktu  operasi  dan pendarahan  tidak  signifikan. [44] Namun sebenarnya,  tidak  terdapat  perbedaan komplikasi pasca operasi dalam studi-studi tersebut, sehingga dapat dikatakan bahwa penggunaan  CN  sebanding  atau  bahkan lebih  menguntungkan  daripada  teknik konvensional.
Selain itu, Li et al juga menemukan potensi pewarnaan decision-making lymph nodes (DLN)  pada  kanker  rektal  dengan CN untuk membantu menentukan seberapa  jauh  limfadenektomi  yang  akan dilakukan. DLN ini merupakan nodus limfa yang setara dengan sentinel lymph nodes (SLN)  pada  jenis  kanker  lain,  yaitu  nodus limfa  pertama  yang  menerima  drainase limfa  dari  tumor  primer. [44] SLN  telah terbukti  cukup  efektif  dalam  menentukan status  nodal  pada  melanoma  dan  kanker payudara. [11] Pada  penelitian  ini,  DLN diangkat dan kemudian dilakukan pemeriksaan  patologi frozen secara  intra- operatif untuk menentukan apakah terdapat metastasis sel kanker atau tidak. Karena  jumlah  DLN  yang  dapat  terangkat secara  signifikan  lebih  banyak  pada kelompok  CN,  teknik  ini  kemungkinan dapat digunakan untuk membuat keputusan  secara  intraoperatif  terkait apakah reseksi nodus limfa perlu dilakukan
sejauh  D2  atau  D3.  Limfadenektomi  D3 bersifat lebih ekstensif, mencakup pengangkatan  NL  utama,  intermedia,  dan perikolik,  sementara  D2  hanya  mencakup NL  intermedia  dan  perikolik.  Saat  ini, diseksi  D3  lebih  sering  dilakukan  karena kurangnya tracer DLN  yang  spesifik. Namun,  radikalitas  diseksi  D3  ini  masih menjadi  perdebatan.  Di  satu  sisi,  dengan diseksi D3, lebih banyak NL yang terambil sehingga  kemungkinan  mendeteksi  dan mengontrol  metastasis  lebih  tinggi.  Selain itu,  kadang  metastasis  juga  dapat  terjadi secara “skip  lesions ”,  di  mana  tidak ditemukan  metastasis  pada  NL  D1  atau D2, namun positif pada D3. Di sisi lain, ada pula  studi  yang  menunjukkan  bahwa diseksi yang lebih radikal berkaitan dengan peningkatan komplikasi operasi, morbiditas pasca-operasi, sepsis, dan juga cedera pembuluh darah, sehingga sebenarnya tidak diperlukan jika DLN tidak menunjukkan  metastasis. [49] Oleh  sebab itu,  meski tracing dan  pewarnaan  DLN  ini berpotensi  untuk  mengurangi  diseksi  NL yang  berlebihan,  hasilnya  masih  perlu dikonfirmasi melalui uji klinis lebih lanjut. Secara  keseluruhan,  studi-studi juga menunjukkan bahwa penggunaan CN tidak  memberikan  efek  samping  yang signifikan.  Beberapa  di  antaranya  adalah studi  Wang  Q  et  al  yang  menyatakan bahwa pada grup yang diberikan CN, tidak ditemukan  sakit  perut,  diare,  demam, ataupun  gejala  lainnya. [43] Selain  CN, beberapa teknik pewarnaan lain juga telah dicetuskan  untuk  mengatasi  masalah pengangkatan  NL  yang  inadekuat.  Tato endoskopik  dengan  tinta  India  misalnya, juga ditemukan dapat meningkatkan jumlah NL terangkat, namun diasosiasikan dengan  berbagai  efek  samping,  seperti inflamasi  dan  ulserasi. [24,50] Studi  oleh  Cai et  al  yang  membandingkan  penggunaan CN in vivo dengan methylene blue in vitro dan kontrol pada KKR, menemukan bahwa efektivitas CN dalam meningkatkan pengangkatan  NL  sebanding  dengan methylene  blue yang  sering  dipakai  untuk biopsi SLN, misalnya pada kanker payudara. [17] Namun, methylene  blue dilaporkan memiliki efek samping terutama reaksi alergi dan juga sulit mendeteksi NL
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
in  vivo pada  KKR  karena  diabsorpsi  dan diekskresi  terlalu  cepat. [17,51] CN  terlalu besar  untuk  masuk  ke  sirkulasi  darah sehingga
efek samping
dapat diminimalkan.  Selain  itu,  penggunaan  CN sebagai tracer NL  juga  telah  dibuktikan efektivitasnya  pada  beberapa  kanker  lain seperti kanker tiroid dan payudara. [52,53] Hal ini  menjadikannya  sangat  berpotensial untuk digunakan dalam membantu pewarnaan  dan  pengangkatan  NL  yang adekuat pada KKR.

## 3.3 Limitasi studi
Salah  satu  kelebihan  dari  kajian sistematik  ini  adalah  keterlibatan  jumlah subjek  total  yang  cukup  besar.  Namun, ulasan  ini  juga  memiliki  beberapa  limitasi. Pertama,  studi-studi  yang  melibatkan nanopartikel karbon sebagian besar dilakukan  di  Tiongkok,  sehingga  mungkin penggunaannya masih belum cukup meluas di negara lain, termasuk Indonesia. Selain  itu,  sebagian  besar  studi-studi dalam  ulasan  ini  merupakan  studi  non- RCT, sehingga RCT berskala besar masih perlu  dilakukan  di  kemudian  hari  untuk mengonfirmasi
efektivitas dan
keamanannya.
5. KESIMPULAN Sebagai kesimpulan, kajian sistematik di atas menunjukkan efektivitas dan keamanan nanopartikel karbon sebagai pewarna nodus limfa pada pasien kanker  kolorektal.  Secara  keseluruhan, studi-studi menunjukkan bahwa CN efektif dalam  meningkatkan  jumlah  NL  yang terangkat, mengurangi kemungkinan diseksi  NL  yang  inadekuat  (<12),  serta meningkatkan  jumlah  NL  kecil  yang terangkat.  Meski  sebagian  besar  studi menunjukkan bahwa tingkat kepositifan NL tidak  berbeda  signifikan  dengan  kontrol, terdapat  peningkatan  pasien  positif  atau upstaging menjadi  stadium  III  pada kelompok  CN.  Penggunaan  CN  juga ditemukan aman tanpa efek samping yang berarti.  Oleh  sebab  itu,  hasil  kajian sistematik ini mendukung penggunaan CN sebagai pewarna nodus limfa pada pasien KKR. Dengan demikian, diharapkan penilaian  NL  yang  adekuat  ini  dapat
membantu meningkatkan ketepatan
staging, penghitungan risiko dan prognosis, serta menentukan tata laksana yang  tepat  bagi  pasien,  sehingga  turut dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas akibat KKR. Kami menyarankan dilakukannya  lebih  banyak  RCT  dengan jumlah  sampel  yang  besar  untuk  dapat mengonfirmasi hasil-hasil tersebut.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2018 Nov;68(6):394-424.
2. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories,  1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018 Nov 10;392(10159):1789 –858.
3. World Health Organization International Agency for Research on Cancer. Indonesia. The Global Cancer Observatory; 2019 May.
4. Hatch QM, Kniery KR, Johnson EK, Flores SA, Moeil DL, Thompson JJ, Maykel JA, Steele SR. Screening or symptoms? How do we detect colorectal cancer in an equal access health care system?. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2016 Feb 1;20(2):431-8.
5. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor
HK.01.07/MENKES/406/2018 Tentang Pedoman Nasional
Pelayanan Kedokteran Tata
Laksana Kanker Kolorektal; 2018.
6. Edge S, Byrd D, Compton C, et al, eds. AJCC cancer staging manual. 7th ed. Springer, 2010.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
7. Norwood MG, Sutton AJ, West K, Sharpe DP, Hemingway D, Kelly MJ. Lymph node retrieval in colorectal cancer resection specimens:
national standards are achievable, and low numbers are associated with reduced survival. Colorectal
Disease. 2010 Apr;12(4):304.
8. Lykke J, Roikjaer O, Jess P. The relation between lymph node status and survival in stage I-III colon cancer: Results from a prospective nationwide cohort study. Colorectal Dis 2013;15:559 –65.
9. Shia J, Wang H, Nash GM, Klimstra DS. Lymph node staging in colorectal cancer: revisiting the benchmark of at least 12 lymph nodes in R0 resection. J Am Coll Surg 2012;214:348 –55.
10.   Kanemitsu Y, Komori K, Ishiguro S, Watanabe T, Sugihara K. The relationship of lymph node evaluation and colorectal cancer survival after curative resection: a multi-institutional study. Ann Surg Oncol 2012; 19: 2169-2177.
11.   Resch A, Langner C. Lymph node staging in colorectal cancer: old controversies and recent advances. World journal of gastroenterology:
WJG. 2013 Dec 14;19(46):8515.
12.   Märkl B, Schaller T, Krammer I, Cacchi C, Arnholdt HM, Schenkirsch G, Kretsinger H, Anthuber M, Spatz
H. Methylene blue-assisted lymph node dissection technique is not associated with an increased detection of lymph node metastases in colorectal cancer. M.
13.   Dejardin O, Ruault E, Jooste V, Pornet C, Bouvier V, Bouvier A, et al. Volume of surgical activity and lymph node evaluation for patients with colorectal cancer in France. Dig Liver Dis 2012;44:261 –7.
14.   Figarol A, Pourchez J, Boudard D, et al. In vitro toxicity of carbon nanotubes, nano-graphite and carbon black, similar impacts of acid functionalization. Toxicol In Vitro.
2015;30(1 pt B):476 –485.
15.   Mannerström M, Zou J, Toimela T, Pyykkö I, Heinonen T. The appli- cability of conventional cytotoxicity assays to predict safety/toxicity of mesoporous silica nanoparticles, silver and gold nanoparticles and multi-walled carbon nanotubes. Toxicol In Vitro.
16.   Wang LY, Li JH, Zhou X, Zheng QC, Cheng X. Clinical application of carbon nanoparticles in curative resection for colorectal carcinoma. OncoTargets and Therapy.
2017;10:5585 –9.
17.   Cai HK, He HF, Tian W, Zhou MQ, Hu Y, Deng YC. Colorectal cancer lymph node staining by activated carbon nanoparticles suspension in vivo or methylene blue in vitro.
World Journal of Gastroenterology. 2012;18(42):6148 –54.
18.   Li Z, Sheng A, Bu Z et al. Clinical study of harvesting lymph nodes with carbon nanoparticles in advanced gastric cancer: A prospective randomized trial. World
J Surg Oncol 2016;14:88.
19.   Liu CL, Yang TB. Sentinel lymph node mapping with emulsion of activated carbon particles in patients with pre-mastectomy diagnosis of intraductal carcinoma of the breast.
J Chin Med Assoc. 2003;66: 406 –
10.
20.   Madani SY, Mandel A, Seifalian AM. A concise review of carbon nanotube’s toxicology. Nano reviews. 2013 Jan 1;4(1):21521.
21.   Maleki Dizaj S, Mennati A, Jafari S,
Khezri K, Adibkia K. Antimicrobial
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
activity of carbon-based nanoparticles. Adv Pharm Bull. 2015 Mar;5(1):19-23.
22.   Ngafwan N, Wardana IN, Wijayanti W, Siswanto E. The role of NaOH and papaya latex bio-activator during production of carbon nanoparticle from rice husks.
Advances in Natural Sciences: Nanoscience and Nanotechnology. 2018 Dec 11;9(4):045011.
23.   Robertson TA, Sanchez WY, Roberts MS. Are commercially available nanoparticles safe when applied to the skin?. Journal of biomedical nanotechnology. 2010
Oct 1;6(5):452-68.
24.   Wang R, Mo S, Liu Q, Zhang W, Zhang Z, He Y, et al. The safety and effectiveness of carbon nanoparticles suspension in tracking lymph node metastases of colorectal cancer: a prospective randomized controlled trial. Japanese journal of clinical oncology. 2020;50(5):535 – 42.
25.   Betge J, Harbaum L, Pollheimer MJ, Lindtner RA, Kornprat P, Ebert MP, Langner C. Lymph node retrieval in colorectal cancer: determining factors and prognostic significance. International Journal of Colorectal Disease. 2017 Jul 1;32(7):991-8.
26.   McDonald JR, Renehan AG, O’Dwyer ST, Haboubi NY. Lymph node harvest in colon and rectal cancer: current considerations.
World J Gastrointest Surg. 2012;4:9 –19.
27.   Destri GL, Di Carlo I, Scilletta R et al. Colorectal cancer and lymph nodes: the obsession with the number 12. World J Gastroenterol. 2014;20:1951 –1960.
28.   Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node
evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007;99:433 –441.
29.   Vather R, Sammour T, Kahokehr A. Lymph node evaluation and long- term survival in stage II and stage III colon cancer: a national study. Ann Surg Oncol. 2008;16:585 –593.
30.   Onitilo AA, Stankowski RV, Engel JM, Doi SAR. Adequate lymph node recovery improves survival in colorectal cancer pa- tients. J Surg Oncol. 2013;107:828 –834.
31.   Gress DM, Edge SB, Greene FL, Washington MK, Asare EA, Brierley JD, Byrd DR, Compton CC, Jessup JM, Winchester DP, Amin MB. Principles of cancer staging. AJCC cancer staging manual. 2017;8:3-30.
32. O’Boyle S, Stephenson K. More is better: Lymph node harvesting in colorectal cancer. The American Journal of Surgery. 2017 May 1;213(5):926-30.
33.   Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, et al. esmo consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012;23:2479 –516.
34.   Engstrom PF, Arnoletti JP, Benson AB. NCCN clinical practice guidelines in oncology: colon cancer. J Natl Compr Canc Netw.
2009;7:778 –831.
35.   Choi HK, Law WL, Poon JT. The optimal number of lymph nodes examined in stage II colorectal cancer and its impact of on outcomes. BMC Cancer. 2010 Jun
8;10:267.
36.   Cai Y, Cheng G, Lu X, Ju H, Zhu X. The re-evaluation of optimal lymph node yield in stage II right-sided
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
colon cancer: is a minimum of 12 lymph nodes adequate?. Int J Colorectal Dis. 2020;35(4):623-631.
37.   Benson AB. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II Colon cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3408 –3419.
38.   Li Destri G, Di Carlo I, Scilletta R, Scilletta B, Puleo S. Colorectal cancer and lymph nodes: the obsession with the number 12. World J Gastroenterol. 2014 Feb 28;20(8):1951-60.
39.   Sun J, Zhang J. Assessment of lymph node metastasis in elderly patients with colorectal cancer by sentinel lymph node identification using carbon nanoparticles. Journal of BUON. 2018;23(1):68 –72.
40.   Wang Y, Deng H, Chen H, Liu H, Xue Q, Yan J, et al. Preoperative
Submucosal Injection of Carbon Nanoparticles Improves Lymph Node Staging Accuracy in Rectal Cancer after Neoadjuvant Chemoradiotherapy. Journal of the American College of Surgeons. 2015;221(5):923 –30.
41.   Pan L, Ye F, Liu J jing, Ba X qun, Sheng Q song. A study of using carbon nanoparticles to improve lymph nodes staging for laparoscopic-assisted radical right hemicolectomy in colon cancer. International Journal of Colorectal Disease. 2018;33(8):1131 –4.
42.   Zhang XM, Liang JW, Wang Z, Kou J tao, Zhou ZX. Effect of
preoperative injection of carbon nanoparticle suspension on the outcomes of selected patients with mid-low rectal cancer. Chinese Journal of Cancer. 2016;35(5):1 –5.
43.   Wang Q, Chen E, Cai Y, Chen C, Jin W, Zheng Z, et al. Preoperative
endoscopic localization of colorectal cancer and tracing lymph nodes by using carbon nanoparticles in laparoscopy. World Journal of Surgical Oncology. 2016;14(1):1 –7.
44.   Li K, Chen D, Chen W, Liu Z, Jiang W, Liu X, et al. A case –control study of using carbon nanoparticles to trace decision-making lymph nodes around inferior mesenteric artery in rectal cancer. Surgical Endoscopy. 2019;33(3):904 –10.
45.   Tang L, Sun L, Zhao P, Kong D. Effect of activated carbon nanoparticles on lymph node harvest in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis. 2019 Apr;21(4):427- 431.
46.   Sakamoto T, Saito Y, Nakajima T. Comparison of magnifying chromoendoscopy and narrow-band imaging in estimation of early colorectal cancer invasion depth: a pilot study. Dig Endosc. 2015;23:118-23.
47.   Kotake K, Honjo S, Sugihara K, Hashiguchi Y, Kato T, Kodaira S, et al. Number of lymph nodes retrieved is an important determinant of survival of patients with stage II and stage III colorectal cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2012;42(1):29 –35.
48.   Baxter NN, Ricciardi R, Simunovic M, Urbach DR, Virnig BA. An evaluation of the relationship between lymph node number and staging in pT3 colon cancer using population-based data. Diseases of the Colon and Rectum. 2010;53(1):65 –70.
49. Włodarczyk M, Włodarczyk J,
Trzciński R, Mik M, Dziki Ł, Dziki A. D3 lymphadenectomy for right colon cancer. Annals of Laparoscopic and Endoscopic Surgery. 2019;4(3):96 – 96.
JIMKI : Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia | Volume 9.2 | Agustus - November 2021
50.   Dawson K, Wiebusch A, Thirlby RC. Preoperative tattooing and improved lymph node retrieval rates from colectomy specimens in patients with colorectal cancers. Archives of Surgery. 2010;145(9):826 –30.
51.   Akazawa M, Wu YH, Liu WM.
Allergy-like reactions to methylene blue following laparoscopic chromopertubation: A systematic review of the literature. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2019;238:58 –62.
52.   Du J, Zhang Y, Ming J, Liu J, Zhong L, Liang Q, et al. Evaluation of the tracing effect of carbon nanoparticle and carbon nanoparticleepirubicin suspension in axillary lymph node dissection for breast cancer treatment. World Journal of Surgical Oncology. 2016;14(1):1 –8.
53.   Wang L, Yang D, Lv JY, Yu D, Xin
SJ. Application of carbon nanoparticles in lymph node dissection and parathyroid protection during thyroid cancer surgeries: A systematic review and meta- analysis. OncoTargets and Therapy. 2017;10:1247 –60.