## MENOPAUSE  DAN ALZHEIMER‘S  DISEASE
Kusuma  Andriana 1 ,  I  Wayan  Arsana  Wiyasa 2
1 Mahasiswa  Program  Doktor  Ilmu  Kedokteran  Program  Pascasarjana  Fakultas  Kedokteran Universitas  Brawijaya  Malang,  Dosen  Fakultas  Kedokteran  Universitas  Muhammadiyah  Malang 2 Dosen  Program  Doktor  Ilmu  Kedokteran  Program  Pascasarjana  Fakultas  Kedokteran  Universitas Brawijaya  Malang

## Email  : andrianakusuma@yahoo.com

## ABSTRAK
Struktur  populasi  penduduk  dunia  bergeser  kearah  penduduk  berusia  lanjut  dengan    konsekuensi  munculnya  penyakit- penyakit degeneratif termasuk demensia. Demensia menjadi satu masalah kesehatan masyarakat terbesar pada generasi saat ini,  dan Alzheimer‘s  disease (AD)  merupakan  bentuk  yang  tersering  dari  demensia,  berkisar  60-70  %  dari  total  demensia. Perempuan mempunyai risiko lebih besar menderita AD dibanding laki-laki karena angka harapan hidup yang lebih panjang. Hal  ini  menyebabkan  banyak  perempuan  hidup  lebih  lama  setelah  menopause.  AD  adalah  gangguan  neurodegeneratif dengan  manifestasi  klinik  memori  dan  kognitif  yang  menurun  drastis  atau  demensia  disertai  penurunan  fungsi  memori, berpikir,  berbahasa  dan  kapasitas  belajar.  Etiologi  AD  belum  diketahui  dengan  pasti  dan  penegakkan  diagnosis  sukar ditegakkan saat pasien masih hidup.  Neurotransmiter, neuropeptida dan neurosteroid mengalami perubahan penting saat menopause yang menyebabkan gangguan pada Central Nervous System (CNS) . Long Term Estrogen Deprivation (LTED) pada perempuan menopause menyebabkan neurodegenerasi, degradasi RE alfa di hipokampus yang menyebabkan hilangnya efek estradiol sebagai  neuroproteksi  terhadap iskemia  serebral dan  turunnya  aktifitas choline asetyltransferase yang  menyebabkan turunnya  sintesis  asetilkolin  yang  menyebabkan  gangguan  belajar  dan  memori.  Penelitian  mengenai  pemberian  estrogen sebagai  terap  sulih  hormon  masih  menimbulkan  kontroversi  untuk  terapi  AD.
Kata kunci : menopause, penyakit degeneratif, demensia, Alzheimer‘s disease , hipoestrogen

## ABSTRACT
The structure of  the world’s population shifted toward older people with the consequences of  the emergence of  degenerative  diseases,  including  dementia.  Dementia  becomes  the  largest  public  health  problem  in  the current generation,  and  Alzheimer’s  disease (AD)  is the  most common form of   dementia, ranging from 60- 70% of  total dementia. Women have a greater risk of  suffering from AD compared to men because of  their longer life expectancy. This causes many women are living longer after menopause. AD is a neurodegenerative disorder  with  clinical  manifestations  of  memory  and  cognitive  decline  or  dementia  accompanied  drastic impairment of  memory, thinking, language and learning capacity.  Etiology of  AD is not   really know,  and it is difficult to make diagnosis when the patient is still alive. Neurotransmitters, neuropeptides and neurosteroid are important changes during menopause that cause disturbances in the Central Nervous System (CNS). Long Term Estrogen  Deprivation (LTED) in  menopausal women  causes  neurodegeneration,  degradation of   ER alpha in the hippocampus that leads to loss of estradiol as a neuroprotective effect against cerebral ischemia and the decline  choline  asetyltransferase  activities  that  cause  a  decline  in  the  synthesis  of  acetylcholine  which  causes learning and  memory disorders. Study of  the administration of  estrogen as hormone replacement  therapy is still  controversy  for  AD‘s  therapy.
Keywords : menopause,  degenerative  disease,  dementia,  Alzheimer‘s  disease,  hypoestrogen

## 110 VOLUME 13 NOMOR 2 DESEMBER 2017

## PENDAHULUAN
Proses  menua  adalah  bagian  dari  siklus kehidupan. Allah,  Dia-lah  yang  menciptakan kamu  dari  keadaan  lemah,  kemudian  Dia menjadikan kamu sesudah keadaan lemah itu menjadi kuat, kemudian Dia menjadikan kamu sesudah kuat itu lemah kembali dan beruban. Dia  menciptakan  apa  yang  dikehendaki-Nya dan Dia-lah Yang Maha Mengetahui lagi Maha Kuasa .”  QS  30  (Ar  Rum)  :  54.
DIrektur Jendral World Health Organization (WHO)  Dr.  Margaret  Chan  mengatakan  saat  ini populasi  penduduk  dunia  didominasi  oleh  usia lanjut. (WHO,2012)  Konsekuensi kondisi ini adalah meningkatnya  jumlah  orang-orang  dengan Non- Communicable  Diseases (NCD‘s)  dan  munculnya penyakit-penyakit  degeneratif   termasuk  demensia. (WHO,2012;  Masoro,2012)
Demensia  termasuk  didalamnya Alzheimer disease (AD)  menjadi  satu  masalah  kesehatan masyarakat  terbesar  pada  generasi  saat    ini.  AD merupakan  bentuk  yang  tersering  dari  demensia, berkisar  60-70  %  dari total  demensia.    Lebih  dari 35 juta  jiwa  di  dunia hidup  dalam kondisi  ini dan diprediksikan  akan  menjadi  dua  kali  lipat  pada tahun  2030  dan  menjadi  tiga  kalinya  pada  tahun 2050  dengan  jumlah  penderita  115  juta  jiwa (WHO,2011; Martin, 2013).   Insidensnya di dunia setiap  tahunnya  mendekati  7.7  juta  jiwa  atau  1 kasus  baru  setiap  empat  detik, (WHO,2012)
Dampak ekonomi dari penduduk usia lanjut dengan  demensia  ini  cukup  tinggi.  Alzheimer‘s Disease International (ADI) melaporkan pada tahun 2010,  estimasi  biaya  sosial  dari  demensia  di  dunia sebesar    US  $  604  milyar  atau  1  %  dari Gross Domestic Product (GDP). ADI juga memprediksikan peningkatan biaya  menjadi

## Perubahan  Struktur  Populasi  Dunia
Pada  tahun  1000  SM  angka  harapan  hidup hanya berkisar di usia 18 tahun kemudian menjadi 25 tahun di tahun 100 SM. Di AS, pada tahun 1900 angka harapan hidup meningkat menjadi 49 tahun, dan  pada  tahun  2000  angka  harapan  hidup  untuk perempuan adalah 79.7 tahun dan 74,3 tahun untuk laki-laki. (Speroff,  2005)
Di  abad  20  ini  struktur  populasi  dunia bergeser  kepada  penduduk  berusia  lanjut. (Masoro,2012)  Hal  ini  menyebabkan  perubahan angka  ketergantungan  penduduk  oleh  karena meningkatnya penduduk usia lanjut. Diantara tahun 2010  –  2050  angka  ketergantungan  penduduk  di dunia  diprediksi  menjadi dua kalinya  dari  349 juta menjadi  613  juta  jiwa.  Dari  jumlah  tersebut diperoleh, penduduk usia lanjut tahun 2010 sebesar 101 juta dan diprediksi menjadi 277 juta jiwa pada tahun 2050 . Peningkatan angka ketergantungan penduduk  usia  lanjut  ini  lebih  tinggi  di  negara dengan pendapatan rendah dan menengah. (Martin, 2013).
Gambar  1.  Perkiraan  perubahan  populasi  penduduk  usia  60  atau  lebih  dari  tahun  1950  –  2050  (Population Division,2014)

## MENOPAUSE DAN ALZHEIMER‘S DISEASE 111
Angka harapan hidup yang semakin tinggi dari  tahun  ke  tahun  merupakan    dampak  dari
menurunnya fertilitas dan kematian serta perbaikan kesehatan.  Angka  harapan  hidup  perempuan  lebih tinggi dibandingkan pria. (Population Division,2014)
Gambar  2.  Perkiraan  jumlah  laki-laki  per  100  perempuan  di  usia  60,  65  dan  80  tahun  (United  Nations, 2013)
Angka  harapan  hidup  untuk  perempuan di  Jepang  adalah  86  tahun  dan  laki-laki  79  tahun. Hal  ini  berarti  perempuan  Jepang  akan  hdiup  26 tahun lagi setelah usia 60 tahun. (WHO, 2011) Di Indonesia  diproyeksikan  perubahan  susunan penduduk  berusia  65  tahun  keatas    pada  tahun 2010  naik  dari  5  %  menjadi  10.6  %    pada  tahun 2035,  dengan  komposisi  laki-laki  7,7  juta  jiwa (2010) menjadi 15,1 juta jiwa (2035) dan perempuan 6,7 juta jiwa (2010) menjadi 17.4  juta jiwa (2035). Umur  harapan  hidup  pada  tahun  2010  sebesar 70.1  tahun  menjadi  72.2  tahun  di  tahun  2035. (BPPN,  2013)

## Alzheimer  dan menopause
Menopause  adalah  bagian  tak  terpisahkan dari proses menua pada perempuan. Seiring dengan perbaikan kesehatan, menurunnya angka kematian dan  angka  kelahiran  maka  umur  harapan  hidup menjadi lebih besar dari tahun ke tahun. Dari hasil statistik diberbagai negara  diperoleh umur harapan hidup  perempuan  lebih  besar  dibandingkan  pria. (UN,2009) Dampaknya  adalah  jumlah  perempuan yang  memasuki  usia  pasca  menopause  akan bertambah. (Pompili,  2012). Walaupun  sebagian perempuan  tidak  mengalami  gejala-gejala  akibat menopause,  sebagian  lagi  merasakan  gejala  yang
berat  sehingga  mengganggu  kualitas  hidupnya. (Bruce  D,  2009)
Menopause  di  definisikan  sebagai  saat berhentinya menstruasi secara permanen setelah 12 bulan  mengalami  amenore,  yang  terjadi  karena terhentinya  aktifitas  ovarium. (Schorge  dkk,  2008, Speroff,  2005) Istilah    perimenopause  atau klimakterium adalah terminologi lama yang diganti menjadi  isitlah  yang  lebih  tepat  yaitu  transisi menopause. Transisi menopause adalah masa antara fungsi  ovarium  normal    menjadi ovarium  falilure yang dimulai saat siklus menstruasi menjadi irregular sekitar 4 – 7 tahun sebelum Final Menstruation Period (FMP) sampai satu tahun setelahnya. (Neil F, 2011; Schorge  dkk,  2008)
Menopause  erat  kaitannya  dengan rendahnya kadar estradiol di sirkulasi. Perubahan ini berdampak pada fungsi SSP akibat perubahan pada  neurotransmiter,  neuropeptida  dan neurosteroid. (Dunnen,  2008,  Gennazzani,  2005) Dari  sebuah  penelitian  dilaporkan  bahwa dibandingkan  laki-laki berusia  lanjut, perempuan yang  berusia  lanjut  lebih  besar  mengalami kehilangan  jaringan  otak  pada  hipokampus  dan lobus parietal, juga terjadi penurunan metabolisme glukosa di hipokampus sementara laki-laki berusia lanjut tidak mengalaminya  Dua area (hipokampus dan  lobus  parietal)  ini  merupakan  daerah  yang
112 VOLUME 13 NOMOR 2 DESEMBER 2017
penting  untuk  kognisi. (Markou,  2005) .  Hal  ini yang  menjelaskan  perempuan  rentan  mengalami demensia. bahkan di usia 65 tahun angka kejadian AD  2-3  kali  lebih  tinggi  pada  perempuan dibanding laki-laki. (Dunnen, 2008; Markou, 2005) Beberapa penelitian pencitraan otak pada perempuan  pascamenopause  menunjukkan volume otak lebih besar di area memori termasuk hipokampus pada  perempuan yang menggunakan estrogen  dibandingkan  yang  tidak.  Hal  ini menunjukkan  estrogen  dapat  melindungi  area otak  yang  meliputi  memori  yang  berdampak pada kejadian AD. (Eberling, 2003; Eberling, 2004; Craig,  2003)
Reseptor estrogen (RE) di otak tersebar di amygdala, hippocampus , cortex basal  forebrain , cerebellum locus coeruleus midbrain rafe nuclei , sel glia, and sentral grey matter .  Hal  ini  yang  membuktikan  keterlibatan estrogen dalam mengendalikan fungsi kognitif dan proses  memori  fisiologis  maupun  patologis. (Nastasha 2013; Genazzani, 2005) REá lebih banyak ditemukan di neuron kolinergik pada basal forebrain ,
sementara REâ lebih dominan di hipokampus dan korteks  serebri (Nastasha  2013,  Pompili,  2012) Di  otak,    estrogen  berfungsi  sebagai neuroprotektif,  neurotropik,  psikoprotektif, menurunkan  stress  oksidatif,  menurunkan pembentukan â- amyloid dan hiperfosforilasi protein tau,  memodulasi  noradrenergik,  serotonergik,  dan neurotransmisi glutamatergic ,  serta  meningkatkan aliran  darah  dan  transpor  glukosa  ke  otak. (Pompili,2012;  Darell,2007)
Neurotransmiter,  neuropeptida  dan neurosteroid  mengalami  perubahan  penting  saat menopause  yang  menyebabkan  gangguan  pada SSP. Hot  flushes, keringat  berlebih,  obesitas  dan hipertensi adalah dampak perubahan neuroendokrin di hipotalamus. Perubahan mood , kecemasan, depresi, insomnia  nyeri  kepala/  migrain,  serta  perubahan fungsi  kognitif  merupakan  dampak  menopause  di tingkat hipokampus dan sistem limbik. (Genazzani, 2005)
Gambar  3.  Pengaruh  Hipoestrogen  pada  CNS,  Urogenital,  Cardiovaskular  dan  tulang (Melmed,  2011)

## MENOPAUSE DAN ALZHEIMER‘S DISEASE 113
Brinton et all, (2005) telah membuktikan bahwa  E2  mempertahankan  bioenergetika mitokondria yang menguntungkan dalam neuron, dan  memfasilitasi  penggunaan  glukosa  sebagai sumber energi utama melalui fosforilasi oksidatif. Selama Long  Term  Esrogen  Deprivation (LTED), E2 tak mampu menjalankan fungsinya, akibatnya neuron  merubah  sumber  energi  utamanya  dari glukosa ke pengunaan keton. Keton tidak efisien sebagai  sumber  energi  dan  menghasilkan  lebih
sedikit  ATP.  Dampak  kedua  adalah  degradasi REá  di  hipokampus.  Hal  ini  menyebabkan ketidakpekaan  hipokampus  terhadap  E2  dan hilangnya efek E2 sebagai neuroproteksi terhadap iskemia  serebral.  Dampak  ke  tiga  dari  LTED adalah  turunnya  aktifitas choline  acetyltransferase sehingga berdampak turunnya sintesis  asetilkolin (Ach).  Kurangnya  ACh  menyebabkan  gangguan belajar  dan  memori    dan  hal  ini  erat  kaitannya dengan gangguan kognisi  pada AD. (Scott, 2012)
Gambar 4. Dampak neurologis akibat Long-Term Estradiol Deprivation (LTED). Terdapat 3 dampak utama dari LTED yaitu neurodegenerasi, ketidakseimbangan kognisi dan hilangnya neuroprotektif dari  estradiol.  (Scott,  2012)
Alzheimer  disease (AD)  adalah  gangguan neurodegeneratif  dengan  manifestasi  klinik menurunnya  secara  drastis  memori  dan  kognitif atau demensia, disertai penurunan fungsi memori, berpikir, berbahasa dan kapasitas belajar. (Murray, 2013,  Duthey,2013  )
AD  merupakan  penyakit  kronik  yang belum diketahui dengan pasti etiologinya. Diagnosis pasti  AD  sukar  ditegakkan  saat  penderita  masih hidup,  dan  hanya  dapat  ditegakkan  melalui  biospi otak  post  mortem.  (Nowotny,  2001;  Meyer  2002; Murray,  2013).  Petanda  patologisnya  adalah akumulasi â-amyloid dan  pembentukan  NFT. (Querfurth, 2010; Murray,2013) . Akumulasi â-amyloid sangat  mungkin  terjadi  pada  menopause  karena salah  satu  fungsi  estrogen  di  otak  adalah menurunkan pembentukan â-amyloid . (Pompili,2012; Darell,  2007)
Mekanisme    terjadinya  AD  masih  sangat beragam, dan untuk memahaminya telah dilakukan review terhadap 123 artikel tentang  AD. Hasil dari review  ini  untuk  mengkonstruksi Alzpathway .  Peta Alzpathway berisi  34 canoninal  pathway yang  terdiri dari  1347  spesies,  1070  reaksi  dan  129  fenotip  di neuron, blood brain barrier, presinaptik, postsinaptik, astrosit dan sel mikroglia beserta lokalisasi selulernya. Spesies  yang  terlibat  adalah  650  protein,  232 kompleks,  223  molekul  sederhana,  32  gen,  36 RNA,  24 ion,  dan  21  hasil  degradasi. Reaksi  yang terjadi adalah 401 transisi, 22 transkripsi, 30 translasi, 172 asosiasi heterodimer, 49 disosiasi, 87 transpor, 20 transisi yang  tak dikenali  dan  228  transisi yang dihilangkan (Satoshi  M,  et  al,  2012) Alzpathway terdiri  atas  jalur  petanda  AD dan  jalur  kanonikal.  Jalur  petanda  AD  tediri  dari pemecahan amyloid beta (AB), degradasi AB, jalur APOE-kolesterol,  dan  akumulasi  NFT  yang

## 114 VOLUME 13 NOMOR 2 DESEMBER 2017
merupakan jalur patologi utama AD. Jalur kanoninal terdiri atas produksi asetilkolin, sintesis kolesterol, Wnt signaling pathway, Notch signaling pathway, proteolisis yang memediasi ubiquitin, apoptosis, jalur signaling kalsium,  stres  reseptor  estrogen,  MAPK signaling
pathway, akumulasi abnormal ceramide , sintesis ceramide , proses reaktif oksidasi, regulasi autopagi, jalur signal neurotropin, siklus sel, jalur lemak, perakitan lemak, jalur inflamasi, jalur insulin dan siklus CREB. (Satoshi M,  et  al,  2012)

## Gambar  5.    Kaskade  amiloid
Perubahan  secara  bertahap  dari  kadar normal  AB  di  otak  menginisiasi  kaskade  amiloid. Kadar AB dapat meningkat oleh karena peningkatan produksi  dan  atau  penurunan  degradasinya.  Rasio AB42  dibandingkan  AB40  dapat  meningkat  oleh karena  mutasi  3  gen  yang  berbeda  yaitu â-amyloid precursor protein (APP),  presenilin-1 (PS1) dan PS2 yang menyebabkan familial AD. Peningkatan relatif dari  AB42  meningkatkan  pembentukan  oligomer yang  menyebabkan    perubahan  permanen  fungsi sinaps  secara  minimal  hingga  berat.  Bersamaan dengan  itu  juga,  AB42  membentuk  deposit mikroskopik  di  parenkim  otak.  Pada  awalnya terbentuk plak nonfibrilar yang tidak merata. Setelah plak  menyebar  rata,  terbentuklah  fibril  AB  dan terjadi  respon  inflamasi  lokal  (microglia  dan astrositosit),  hilangnya  sinaps-sinaps  di  medulla spinalis, serta distrofi neuritik. Kondisi ini memicu stress  oksidatif,  perubahan  ionik  (misalnya homeostasis  kalsium  dan  perubahan  biokomiawi). Neurofibrillary tangles (NFT‘s) diinduksi oleh perubahan kinase  dan  aktifitas  fosfatase  dan  berkontribusi
menambah  kerusakan  termasuk  transport  akson. Puncak  dari  kaskade  ini  adalah  disfungsi  sinaps/ neuron  secara  luas  dan  kematian  sel,  yang menyebabkan demensia yang berhubungan dengan patologi AB dan tau. (Cumming, 2004; Selkoe, 2007) Petanda spesifik untuk diagnosis pasti AD belum ditemukan, sementara. biaya untuk skrining masih  sangat  mahal.  Dibutuhkan  penelitian- penelitian untuk mengembangkan tes yang mudah dan  murah  serta  bernilai  diagnostik  tinggi    Cara pencegahan  dan  terapinya  juga  belum  diketahui secara  pasti.  Sampai  saat  ini  belum  ditemukan terapi definitif  untuk menghentikan AD, yang ada adalah memperlambat progresifitas AD. (Murraym, 2013).
Penelitian-penelitian  telah  banyak dilakukan  untuk  mengetahui  dampak  pemberian estrogen  sebagai  TSH  pada  kejadian  AD. (Shaywitz,2000) Beberapa penelitian menunjukkan manfaat estrogen pada morfologi otak dan  fungsi kognisi. Pada penelitian yang menggunakan tikus
MENOPAUSE DAN ALZHEIMER‘S DISEASE 115
yang  di  oovariektomi  yang  kemudian  diberikan estrogen menunjukkan peningkatan pertumbuhan neuron  dan  dendrit  di  hipokampus.  Penelitian yang lain dengan sampel yang serupa, menunjukan peningkatan  fungsi  kognisi  dan  belajar (McEwen,1999)
Telah dilakukan tiga puluh dua penelitian yang melibatkan 120 perempuan yang mengalami AD ringan hingga sedang. Sampel terbagi menjadi kelompok placebo, conjugated equine oestrogen (CEO) 0.625  dan  1.25 mg/hari  selama  2,  6, 12  dan  15 bulan.      Diperoleh  hasil  pemberian  estrogen tidak  memperlambat  perburukan  AD  dan disarankan estrogen tidak diberikan sebagai terapi AD.  Sementara  penelitian  meta  analisis    lain memaparkan  pemberian  estrogen  pada perempuan  menopause  yang  menderita  AD hanya  bermafaat  selama  2  bulan. (Craig,.2008) Dampak pemberian estrogen terlihat pula pada studi in vitro menggunakan kultur  neuron hipokampus.  Pada  penelitian  ini  estrogen menginduksi  pertumbuhan  filipodial  dan bertambahnya  neuron  beserta  kompleksitas percabangannya. (Peterson,  2000) Sementara pemberian  estrogen  pada  tikus  terbukti meningkatkan  densitas  reseptor  kolinergik muskarinik (Van  Huizen,  1994) ,  peningkatan afinitas  ambilan  kolin  dan  aktifitas  ChAT  pada basal  forebrain dan  dua  area  proyeksinya  (region CA1 di hipokampus dan korteks lobus frontalis), (Gibbs, 2000) memodulasi dihasilkannya asetilkolin (Gibbs,  1997) dan  memperbaiki  defisit  memori akibat  induksi  skopolamin. (Gibbs,  1998)
Pengguna estrogen secara bermakna lebih kecil kemungkinan mengalami AD dibandingkan mereka  yang  belum  pernah  mengkonsumsi estrogen. (LeBlanc, 2001) Dari studi in vivo dan in  vitro  menggunakan  hewan  coba  diperoleh periode kritis pada perimenopause saat dimulainya terapi  estrogen  yang  akan  memberi  dampak proteksi  pada  munculnya  AD.  Pemberian  terapi estrogen  setelah  melewati  masa  kritis  ini  tidak akan  memberi  dampak  pada  AD. (Brinton,2005; Lacreuse  2002;  Maki,  2005) WHIMS  sebaliknya mendapatkan bahwa estrogen tidak memperbaiki fungsi  kognisi  terutama  bila  diberikan  pada perempuan berusia lebih dari 65 tahun. (Markou, 2005)

## KESIMPULAN
Angka  harapan  hidup  perempuan  lebih  besar daripada laki-laki, dengan konsekuensi hidup lebih lama dengan pasca menopause sehingga perempuan mempunyai  risiko  lebih  tinggi  untuk  mengalami AD  dibandingkan  laki-laki  akibat  hipoestrogen pasca menopause. Dampak LTED pada perempuan menopause adalah neurodegenerasi, ketidakseimbangan  kognisi  dan  hilangnya neuroprotektif  dari  estradiol.  Pemberian  estrogen sebagai  TSH  untuk  memperbaiki  fungsi  kognisi pada  menopause  masih  kontroversi.

## DAFTAR  PUSTAKA
Alquran created  by  Alloh.
Badan Perencanaan Pembangunan Nasional (BPPN), Badan  Pusat  Statistik (BPS),  United  Nation Population  Fund  (UNPF),  2013,  Proyeksi Penduduk  Indonesia Indonesian  Population Projection 2010-2035,  Badan  Pusat  Statistik, 2013,  p:  23-40.
Brinton  RD.  2005,  Investigative  models  for determining  hormone  therapy-induced outcomes in brain: evidence in support of a healthy cell bias of estrogen action. Ann NY Acad  Sci;  1052:  57–74
Bruce  D,  J.  Rymer  /  2009  Symptoms  of   the menopause,  Best Practice & Research Clinical Obstetrics  and  Gynaecology  23  (2009)  25– 32
Craig  M,  Robertson  DM,  van  Amelsvoort  TAMJ et al. 2003, Effects of estrogen replacement therapy  on  age-related  differences  in  lobar brain  volumes.  Biol  Psychiatry;  55:  S115 (abstract).
Cumming  JL,  2004,  Review  Article  :  Alzheimer‘s disease.  N  Engl  J  Med  2004;351:56-6
Darrell  WB,  Krishnan  D,  Chandramohan  W, Virendra  B.et  all,  2007  Neurotrophic  and Neuroprotective Actions of Estrogen: Basic Mechanisms and Clinical Implications, Steroids . 2007  May  ;  72(5):  381–405.
Dunnen dWF, Brouwer WH, Bijlard E, et al. 2008, No  disease  in  the  brain  of  a  115-year-old woman.  Neurobiol  Aging  ;29:1127-32 Duthey  B,  2013  Update  on  2004  Background paper, BP 6.11 Alzherimer Disease. Diunduh
116
VOLUME 13 NOMOR 2 DESEMBER 2017
dari http://www.who.int/medicines/areas/ priority_medicines/BP6_  11Alzheimer.pdf pada  tanggal  4  Maret  2015.
Eberling  JL,  Wu  C,  Mungas  D  et  al.  Preliminary evidence that oestrogen protects against age- related  hippocampal  atrophy.  Neurobiol Aging  2003;  24:  725–732.
Eberling  JL,  Wu  C,  Tong-Turnbeaugh  R  et  al. 2004,  Estrogen-and-tamoxifen-associated effects  on  brain  structure  and  function. Neuroimage;  21:  364–371
Genazzani AR, Bernardi F, Pluchino N, Begliuomini S, et all, 2005 Endocrinology of  Menopausal Transition  and  Its  Brain  Implications  CNS Spectr.  2005;10(6):449-457
Gibbs  RB,  Burke  AM  &  Johnson  DA.  1998, Estrogen  attenuates  effects  of  scopolamine and  lorazepam  on  memory  acquisition  and retention.  Horm  Behav  1998;  34:  112–125.
Gibbs  RB,  Hashash  A  &  Johnstone  DA.  1997, Effects of oestrogen on potassium-stimulated acetylcholine release in the hippocampus and overlying  cortex  of   adult  rats.  Brain  Res 1997;  749:  143–146.
Lacreuse  A,  Wilson  ME  &  Herndon  JG.  2002, Estradiol,  but  not  raloxifene,  improves aspects  of  spatial  working  memory  in  aged ovariectomized  rhesus  monkeys.  Neurobiol Aging  2002;  23:  589–600
LeBlanc ES, Janowsky J, Chan BKS et al. Hormone replacement therapy and cognition: systematic review  and  metaanalysis  JAMA  2001;  285: 1489–1499.
Maki PM.  A  systematic review of clinical  trials  of hormone  therapy  on  cognitive  function: effects of age at initiation and progestin use. Ann  NY  Acad  Sci  2005;  1052:  182–197.
Markou  A,  Duka  T,  Prelevic  GM,  2005,  Review  : Estrogen  and  brain  function,  Hormones 4(1):9-17
Martin  P,  Matthew  P,  Guerchet  M,  2013,  World Alzheimer  Report  2013  Journey  of  caring an  analysis  of   long  term  care  dementia, Alzheimer‘s  Disease  International  (ADI), London
Masoro EJ., 2012, The physiology of  aging dalam Boron  WF,  Boulpaep,  EL.,Medical
physiology, Elsevier Inc, Second edition, chap 62,  p:1281-92
McEwen B, Alves S. Estrogen actions in the central nervous  system. Endocr  Rev .  1999  ;  20:279- 307
Melmed S,  Kenneth S, Polonsky, Larsen R, Henry MK,  2011,  Williams  Textbook  of endocrinology,  edisi  ke  -12,  WB  Saunders, Philadelphia, p:
Murray,MT.,  2013,    Alzheimer‘s  disease      dalam Pizzomo  JE.,  Murray.,  MT,  Textbook  of natural  medicine , Churchill  Livingstone, Misouri,  ISBN  :  978-1-4377-2333-5,  4 th edition,  p.  1189-1199 Natasha N.M, Toni RP, 2013, Review Article Estrogen Signaling  and  the  Aging  Brain:  Context- Dependent Considerations for Postmenopausal  Hormone  Therapy  ISRN Endocrinology  Volume  2013,  Article  ID 814690,  16  pages http://dx.doi.org/ 10.1155/2013/814690
Neil  FG  Rhoda  HC,  Samara  BG;  Ira  AK,  Dwain EW, 2011, American Association of  Clinical Endocrinologists  Medical  Guidelines  for Clinical  Practice  for  The  Diagnosis  and Treatment  of   Menopause, Endocr  Pract  : 17 (Suppl  6)
Pompili  A,  Arnone  B,  Gasbarri  A,  2012,  Review
Estrogen  and  memory  in  physiological  and neuropathological condition, Psychoneuroendocrinology (2012) 37, 1379— 1396,
Population Division United Nation, 2014, Population ageing  and  sustainable  development, Popfacts;4:1-4.
Satoshi  M,  Risa,  I,  Soichi  O,  Masataka  K,  Yukiko M, Samik G, Tadashi M, Akinori M, Ryozo K, Hiroshi T, AlzPathway: a comprehensive map  of   signaling  pathways  of   Alzheimer’s disease,  BMC  Systems  Biology  2012,  6:52 Schorge JO, Schaffer  JI,  Halvorson LM, Hoffman BL,  Bradshaw  KD,  Cunningham  FG,  2008, dalam  Menopause  transition  Williams gynecology,  The  McGraw-Hill  Companies, New  York,  p:468-91
Scott E., Zhang Q., Wang R., Vadlamudi R., Brann D., 2012, Review  Estrogen neuroprotection
MENOPAUSE DAN ALZHEIMER‘S DISEASE
117 and the critical period hypothesis, Frontiers in  Neuroendocrinology  33  (2012)  85–104 Selkoe DJ, 2002, Alzheimer‘s disease is a synaptic failure, Science,  298:789-91
Shaywitz  BA,  Shaywitz  SE,  2000,  Estrogen  and Alzheimer  Disease  Plausible  Theory, Negative Clinical Trial, JAMA;283 (8): 1055- 1056
Speroff  L,  Fritz  MA,  2005,  Menopause  and  the perimenopausal  transition,  dalam  Clinical gynecologic  endocrine  and  infertility,  Edisi 5, Lipincott Williams & Wilkin,  Philadelphia, p:  621-88
United  Nations,  2013,  World  population  ageing 2013,  diunduh  dari  www.unpopulation.org World  Health  Organization  (WHO),  2012  . Dementia: a public health priority. Geneva, World Health Organization.
World  Health  Organization  (WHO). 2011,  World Health Statistics 2011. Geneva, World Health Organization