Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, Vol 6.No.1 Juni 2020 Avaiable online at www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi p -ISSN : 2442-6032 e -ISSN :  2598-9979

## Review Jurnal: Potensi Spons Laut Sebagai Anti Kanker Payudara

## Adryan Fristiohady, Lidya Agriningsih Haruna
Fakultas Farmasi, Universitas Halu oleo, Sulawesi Tenggara, Indonesia

## ABSTRAK
Kanker  payudara  merupakan  kanker  invasif  yang paling sering terjadi pada wanita di seluruh dunia dan  penyebab  kematian  kanker  tertinggi  kedua setelah  kanker  paru-paru.  Angka  kejadian  dan kematian  pada  penderita  kanker  payudara  terus mengalami  peningkatan  di  setiap  tahunnya. Prevalensi  kejadian  8-9%  wanita  mengalami kanker  payudara.  Menurut  data World  Health Organization (WHO) tahun 2018, angka kejadian kanker payudara di Indonesia sebesar 42,1/100.000  penduduk  dengan  rata-rata  angka kematian  17/100.000  penduduk.  Kebanyakan wanita  dengan  kanker  payudara  akan  menjalani beberapa operasi. Pembedahan sering dikombinasikan  dengan  perawatan  lain  seperti terapi  radiasi,  kemoterapi,  terapi  hormon,  serta terapi  yang  ditargetkan.  Namun  efek  samping obat  kemoterapi  sangat  kuat,  tidak  hanya membunuh  sel-sel  kanker,  tetapi  menyerang  sel- sel sehat. Studi tentang produk alami laut sebagai sumber kandidat obat masih jarang. Sumber daya laut  telah  menghasilkan  sejumlah  besar  senyawa bioaktif  baru.  Spons  mewakili  salah  satu  sumber senyawa  bioaktif  laut  yang  paling  menjanjikan terutama untuk bidang farmasi dalam pengobatan kanker  payudara.  Penulisan  review  jurnal  ini menggunakan  metode  studi  pustaka.  Review jurnal ini membahas tentang beberapa spons laut dan  aktivitas  antikanker  payudara.  Dari  hasil
ulasan  jurnal  didapatkan  bahwa    beberapa  spons laut  dengan  aktivitas  antikanker  payudara  yaitu Monanchora viridis , Hyrtios erectus , Xestospongia , Psammaplysilla , Haliclona  sp , Stylissa  carteri,  Aaptos  sp , Callyspongia siphonella , Ancorina  sp , Haliclona  caerulea , Spongia pertusa Esper , Siphonochalina siphonella , Geodia cydonium , Manihinea lynbeazleyae , Theonella mirabilis , Spheciospongia vagabunda , Stryphuous
ponderosus ,  dan Theonella  sp ,  dengan  berbagai macam aktivitas seperti antiproliferatif, proapoptotik,  dan  proinflamasi  pada  lini  sel kanker payudara T11, SUM159PT, MCF-7, BT-474, MCF-7/adr, MDA MB 231, MDA MB 468, SKBR3, HCC-1954,    T-47D,  MCF7-Nanog,  MCF-10A,  dan SUM149.
Kata  Kunci :  Kanker  payudara,  spons  laut, aktivitas antikanker payudara, sitotoksik, apoptosis

## Penulis Korespondensi :
Adryan Fristiohady Fakultas Farmasi, Universitas Halu oleo, Sulawesi Tenggara, Indonesia E-mail : adryanfristiohady@uho.ac.id

## PENDAHULUAN
Kanker payudara merupakan suatu pertumbuhan sel-sel payudara yang tidak terkontrol.  Sebagian  besar  terjadi  pada epitel  duktus  dan  lobulus  payudara (Kasuba  dkk.,  2019).  Kanker  payudara merupakan  penyakit  heterogen  dengan subtipe  tumor  berbeda,  dimana  pada umumnya  berdasarkan  ekspresi  reseptor hormon  (HR)  dan  HER2  (misalnya
subtipe  luminal,  HER2  dan triple- negative ).  Subtipe  ini  berbeda  secara biologis,  prognosis,  strategi  pengobatan dan  pola  metastasis  (Lambertini  dkk., 2016). Faktanya sekitar 95% kanker dapat dihubungkan  dengan  gaya  hidup  dan peradangan  sebagai  penyebab  yang mendasarinya (Pal dkk., 2014).
Angka kejadian dan kematian pada
penderita kanker payudara terus mengalami peningkatan di setiap tahunnya.  Prevalensi  kejadian  8-9% wanita  mengalami  kanker  payudara. Lebih  dari  250.000  kasus  baru  kanker payudara  terdiagnosa  setiap  tahun  di seluruh  dunia,  di  Eropa  kurang  lebih 175.000  kasus  dan  lebih  dari  165.000 pasien  meninggal  jika  tidak  dilakukan penanganan.  Di  Amerika  Serikat  44.000 pasien meninggal karena penyakit kanker payudara (Yuliana dkk., 2020).  Menurut data World  Health  Organization (WHO) di  tahun  2018  menyebutkan  angka kejadian  kanker  payudara  di  Indonesia sebesar  42,1  per  100.000  penduduk dengan  rata-rata  angka  kematian  17  per 100.000  penduduk  (Mahdi  dkk.,  2019). Indonesia  juga  menjadi  negara  yang menyumbang jumlah penderita sebanyak 61.682  orang,  salah  satunya  daerah Sumatra  Barat  2.285  orang  (Juartika dkk., 2019).
Sudah  lama  diketahui  bahwa induksi  apoptosis  pada  sel  kanker  oleh senyawa alami adalah target utama untuk pencegahan dan terapi kanker. Apoptosis adalah  bentuk  kematian  sel  yang  aktif dan  sangat  teratur  yang  sel-selnya  rusak dan bermutasi, berpotensi berbahaya bagi seluruh  organisme,  dihilangkan  secara alami  tanpa  menyebabkan  efek  samping yang  merugikan.  Oleh  karena  itu, identifikasi  produk  alami  berdasarkan
mekanisme aksi dapat memegang peranan  penting  dalam  pengembangan obat  kemoterapi  alternatif  baru.  Produk alami membantu sebagai prototipe kimia penting  untuk  penemuan  molekul  baru, dan  terus  menjadi  sumber  utama  obat yang  paling  menjanjikan,  terutama  di bidang  antikanker.  Studi  tentang  produk alami  laut  sebagai  sumber  kandidat  obat masih  muda.  Sumber  daya  laut  telah menghasilkan  sejumlah  besar  senyawa bioaktif  baru.  Spons  mewakili  salah  satu sumber senyawa bioaktif laut yang paling menjanjikan  terutama  untuk  bidang farmasi. Mekanisme pertahanan terhadap predator  dan  faktor  ekologi  seperti persaingan untuk ruang dengan organisme laut lain  dan simbiosis adalah faktor yang menyebabkan spons menghasilkan  sejumlah  besar  metabolit sekunder dengan beragam struktur kimia. (Hudayah dkk., 2017).
Spons  laut  adalah  hewan  multisel yang  berevolusi  dari  sekitar  600  juta tahun  yang  lalu  (Abou-Hussein  dan Youssef,  2016).  Lebih  dari  12.000 senyawa  telah  diisolasi  dari  spons  laut dengan  ratusan  senyawa  baru  masih ditemukan setiap tahun. Spons laut telah menunjukkan  manfaat  dalam  bidang farmasi karena berbagai  macam senyawa bioaktif  yang  diisolasi  dari  organisme yang  relatif  sederhana  ini  (Barbosa  dkk., 2018). Spons laut menghasilkan sejumlah besar  antitumor,  antivirus,  antiinflamasi,
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020 : 30-52
imunosupresif,  antibiotik,  dan  molekul bioaktif lainnya
yang dapat mempengaruhi patogenesis banyak penyakit  manusia.  Spons  laut  digunakan untuk  menghasilkan  beberapa  senyawa bioaktif sitotoksik yang potensial, termasuk  alkaloid,  steroid,  terpena, peptida,  makrolida,  polibidida,  dan senyawa  yang  berhubungan  dengan sphingosine  seperti  sphingosine-4-sulfat (Eltamany  dkk.,  2015).  Review  jurnal  ini bertujuan  untuk  memberikan  informasi dan  edukasi  mengenai  beberapa  spons laut  yang  memiliki  kandungan  senyawa dan  aktivitas  antikanker  yang  dapat berpotensi  sebagai  pengobatan  alternatif kanker payudara.

## METODE
Data  yang  digunakan  dalam penulisan  review  jurnal  ini  dikumpulkan menggunakan metode studi pustaka, baik yang berasal dari pustaka primer maupun sekunder. Penelusuran pustaka dilakukan menggunakan instrument pencarian pustaka  berbasis  online  seperti  NCBI- PubMed,  Google  Scholar,  dan  Elsevier. Kata  kunci  yang  digunakan  untuk penelusuran  pustaka  terkait  dengan “breast  cancer”,  “sponge  and  breast cancer”,  “anticancer  activity  of  marine sponges”, dan “marine sponge and breast anticancer  acti vity”.  Pustaka  y ang  sudah didapat kemudian disusun sesuai kerangka,  data  spons  laut  dengan
aktivitas  antikanker  payudara  disusun dalam bentuk tabel, dan penulisan review jurnal  dilakukan  sesuai  format  yang diberikan.  Dari  hasil  studi  literature diperoleh  20  jurnal  tahun  2014-2020 yang  memuat  informasi  mengenai  spons laut dengan aktivitas antikanker payudara,  yang  akan  ditampilkan  pada tabel  1  serta  beberapa  sumber  yang memuat  informasi  mengenai  kondisi penyakit kanker payudara di Indonesia.

## PEMBAHASAN
Uji  sitotoksisitas  yang  sangat  kuat memiliki  IC50  kurang  dari  10  μg/mL, sitotoksisitas  yang  kuat  memiliki  nilai IC50  antara  10 –100  μg  mL,  dan sitotoksisitas  sedang  memiliki  nilai  IC50 antara  100- 500  μg/mL  (Tunjung  dan Puspa,  2019).  Selain  uji  stitoksisiras, pengujian antikanker juga dapat dilakukan  dengan  uji  antiproliferatif,  uji apoptosis,  dan  uji  antimetastasis.  Dalam uji aktivitas antikanker dengan pengujian antiproliferative dilakukan dengan metode  MTT  Assay  (McCauley  dkk., 2013; Roring, 2017). Pengujian apoptosis dilakukan dengan menguji tingkat kematian  sel  akibat  induksi  apoptosis oleh  agen  kemoterapi  yang  digunakan (Brunelle  &  Zhang,  2010).  Pengujian antimetastatis dilkakukan dengan menekan  pertumbuhan  sel  agar  tidak bermetastasi  ke  organ  lainnya  dengan
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020 : 30-52
menghitung jumlah migrasi sel (Lee dkk., 2015).
Kanker  payudara  adalah  kanker invasif  paling  sering  terjadi  pada  wanita di  seluruh dunia dan  penyebab kematian kanker  tertinggi  kedua,  setelah  kanker paru-paru (Solehati dkk., 2020).
Kebanyakan  wanita  dengan  kanker payudara  akan  menjalani  beberapa  jenis operasi. Pembedahan sering
dikombinasikan  dengan  perawatan  lain seperti  terapi  radiasi,  kemoterapi,  terapi hormon, dan/atau terapi yang ditargetkan (Naggar, 2014). Efek samping yang tidak diinginkan akan timbul selama kemoterapi.  Efek  samping  kemoterapi timbul  karena  obat-obat  kemoterapi sangat kuat, dan tidak hanya membunuh sel-sel kanker, tetapi juga menyerang sel- sel sehat, terutama sel-sel yang membelah  dengan  cepat.  Efek  samping dapat  muncul  ketika  sedang  dilakukan pengobatan  atau  beberapa  waktu  setelah pengobatan. Beberapa hal yang diakibatkan  oleh  efek  samping  terapi tersebut  adalah  rambut  rontok  bahkan sampai  botak  dapat  terjadi  selama pemberian  kemoterapi,  gangguan  pada sumsum  tulang  yaitu  berkurangnya hemoglobin,  trombosit,  dan  sel  darah putih,  membuat  tubuh  lemah,  merasa lelah,  sesak  nafas,  mudah  mengalami perdarahan,  dan  mudah  terinfeksi,  kulit membiru/menghitam, kering, serta gatal, pada  mulut  dan  tenggorokan  terdapat
sariawan,  terasa  kering,  dan  sulit menelan, adanya mual dan muntah, nyeri pada perut saluran pencernaan, produksi hormon terganggu sehingga menurunkan nafsu  seks  dan  kesuburan.  Berat ringannya  efek  samping  kemoterapi tergantung  pada  banyak  hal,  antara  lain jenis obat kemoterapi, kondisi tubuh baik berat  badan,  usia,  kondisi  psikis  pasien (Khariani dkk., 2019).
Spons  laut  digunakan  untuk menghasilkan  beberapa  senyawa  bioaktif sitotoksik  yang  potensial,  termasuk alkaloid, steroid, terpena, peptida, makrolida,  polibidida,  dan  senyawa  yang berhubungan dengan  sphingosine seperti sphingosine-4-sulfat  (Eltamany  dkk., 2015).  Lebih  dari  4000  produk  alami terhalogenasi  telah  diidentifikasi  sampai saat ini, banyak di antaranya menunjukkan  bioaktivitas  kuat  (Smith dkk., 2017).
Spons laut telah menunjukkan  manfaat  dalam  bidang farmasi karena berbagai macam senyawa bioaktif  yang  diisolasi  dari  organisme yang  relatif  sederhana  ini  (Barbosa  dkk., 2018).
Lini sel luminal dibedakan menjadi  subtipe  A  dan  B  berdasarkan status  HER2  mereka  sebagai  sampel jaringan, beberapa laporan mengklasifikasikan  lini  sel  ER+  HER2+, seperti  MDAMB330,  sebagai  subtipe luminal-ERBB2+. Namun, sebagian besar lini  sel  luminal-ERBB2+  termasuk,
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020 : 30-52
HCC202, SKBR3, UACC893, SUM190PT,
SUM225CWN, adalah ER-HER2+ ditingkat  molekul,  sesuai  dengan  pasien tumor positif HER2. Sementara beberapa lini  sel  ini  disebut  luminal  (HCC202, SKBR3, UACC893), beberapa dikelompokkan sebagai basal atau basal A (SUM190PT, SUM225CWN). Contoh lain, sebuah  penelitian  menggunakan  BT474 (ER+  HER2+)  telah  mengungkapkan keuntungan  sinergis  dari  tamoxifen  dan Herceptin  dalam  pengobatan  tumor payudara,  dan  MCF7  (ER-HER2)  telah secara  konvensional  digunakan  untuk menguji  respon  sel  yang  diinduksi tamoxifen.  Lini  sel  B  luminal,  pada prinsipnya,  lebih  invasif  dan  akibatnya lebih  agresif  daripada  sel  A  luminal, karena ekspresi berlebihan HER2 terbukti  terkait  dengan  ER  down- regulation.  Dengan  demikian,  sel  B luminal  berpartisipasi  dalam  atenuasi fenotip  sel  A  luminal.  Lini  sel  HER2+
diberi  nama  yang  beragam  meskipun tumpang  tindihnya  cukup  besar,  seperti luminal  (AU565,  HCC2218,  OCUB-F, SKBR5,  HCC202,  SKBR3,  UACC893), luminal-HRBB2+ (HCC202, SKBR3, UACC893,  SUM190PT,  SUM225CWN), ER-negative+ERB2 (HCC1008,
HCC1569,  HCC1954),  dan  basal  A (SUM190PT,  SUM225CWN,  HCC1008, HCC1569,  HCC1954).  Lini  sel  dengan status triple  negative ER,  PR  dan  HER2 dibedakan  sebagai  lini  sel  basal  A  dan basal  B  di  sebagian  besar  literatur, dengan basal A seperti luminal dan basal B  lebih  seperti  basal.  Sebagai  contoh, MDAMB468  diklasifikasikan  sebagai basal  A,  yang  digambarkan  sebagai luminal lemah dalam; Hs578T,
MDAMB231 dikelompokkan sebagai basal  B,  tetapi  ditandai  sebagai claudin- low atau  bahkan  seperti  mesenchymal (Dai dkk., 2017).

## Tabel 1 Spons Laut dan Aktivitas Antikanker Payudara
No Kelas Nama Spons Metabolit (Kandungan senyawa) Lini Sel Mekanisme Sumber 1 Demospongiae Monancho ra viridis Crambescidin 800 (C800) T11 dan SUM159PT Efek  sitotoksik  dan penghambatan jalur fosforilasi, menghasilkan apoptosis  pada  sel- sel TNBC (Shrestha dkk., 2018) 2 Demospongiae Hyrtios erectus • 5-hidroksi-3- (2- hidroksietil) MCF-7 Aktivitas antiproliferatif dan proapoptotik sel (Muthiyan dkk., 2017)
Fristiohady dan Haruna dkk.,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
indol (senyawa 1) • 1,6-dihidroksi- 1,2,3,4- tetrahidro- β - carboline • Hyrtiosin B
• Hyrtiosulawes
ine (senyawa 4), dan • 2-chloro-6- phenyl-8H- quinazolino
[4,3-b]
quinazolin-8- one (senyawa 5) MCF-7, menginduksi fragmentasi DNA, dan menahan sel dalam fase G2/M. 3 Demospongiae Xestospon gia Araguspongine C BT-474 Menghambat reseptor tirosin kinase menginduksi kematian sel autophagic dalam sel kanker payudara BT-474 (Akl dkk., 2015). 4 Demospongiae Psammapl ysilla PsA (Psammaplin A) MCF-7/adr Menghambat proliferasi sel MCF- 7/adr (Kim dkk., 2015) 5 Demospongiae Haliclona sp Papuamin MCF-7 Meningkatkan aktivasi JNK(c-Jun N-terminal kinase) (Kanno dkk., 2014) 6 Demospongiae Stylissa carteri • 1,2- Benzenediol • Dibutyl phthalate
• Asam 9,12-
Octadecadieno ic • Etil ester
MDA MB
231, MDA MB 468, SKBR3, dan HCC-1954 Menghambat pertumbuhan spheroids dan menginduksi apoptosis serta memicu kematian sel dalam lini sel kanker payudara. (Bashari dkk., 2019) 7 Demospongiae Aaptos sp - MCF-7 Menghambat pertumbuhan lini sel MCF-7 (Gul-e-Saba dkk., 2018)
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
8 Demospongiae Hyrtios erectus Turunan alkil benzoat MCF-7 Aktivitas sitotoksik terhadap sel kanker payudara (MCF-7) (Hawas dkk., 2017) 9 Demospongiae Callyspong ia siphonella Sipholenol A MDA-MB- 231, MCF-7, BT-474, dan T-47D Menghambat pertumbuhan, invasi dan migrasi sel kanker payudara melalui penonaktifan pensinyalan Brk dan FAK (Akl dkk., 2014). 10  Demospongiae Ancorina sp • Ancorinoside BD • Penazetidine A
• Ecionines A & B • Iso malabaricane triterpenes T47D Menginduksi apoptosis melalui aktivasi caspase-3 (Tunjung dan Puspa, 2019) 11 Demospongiae Haliclona caerulea Halilectin-3 (H- 3 atau H3) MCF-7 menginduksi apoptosis jalur ekstrinsik dan intrinsik dengan keterlibatan caspases 8 dan 9,
menginduksi
autophagymelalui
mekanisme LC3
pada lini sel kanker
payudara MCF-7, serta mengurangi viabilitas sel MCF7
( do Nascimento- Neto dkk., 2018). 12 Demospongiae Spongia pertusa Esper Smenospongine (Sme) MCF7- Nanog Menghambat proliferasi sel mirip CSC, menginduksi penangkapan G0/G1 dan apoptosis intrinsik melalui peningkatan level fosforilasi p38 dan (Tang dkk., 2018)
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
AMPKα. 13 Demospongiae Siphonoch alina siphonella • Siphonellanol
s A – C
• Poliasetilenat MCF-7 Aktivitas sitotoksik moderat terhadap lini sel MCF-7 (Ki dkk., 2019) 14 Demospongiae Geodia cydonium - MCF-10A dan MCF-7 Menginduksi penurunan kadar VEGF dan lima sitokin proinflamasi (CCL2, CXCL8, CXCL10 , IFN- 𝛾 , dan TNF- 𝛼 ) pada sel MCF-7, dan menginduksi downregulasi dua subunit NF- 𝜅 B, NFKB1 dan c-Rel. (Costantini dkk., 2015) 15 Demospongiae Geodia cydonium - MCF-7, MDA- MB231 dan MDA- MB468 Menghalangi proliferasi sel di ketiga lini sel kanker manusia (Costantini dkk., 2017) 16 Demospongiae Manihinea lynbeazley ae Aurantoside C (C828) SUM159PT, MDA-MB- 231 dan SUM149 Viabilitas sel pada lini selSUM159PT, MDA-MB-231 dan SUM149. Pada fase
S terjadi penurunan cyclin D1, cyclin E1, CDK4, dan CDK6, dan peningkatan p21. Menghambat fosforilasi jalur Akt/mTOR dan NF-kB dan meningkatkan fosforilasi jalur p38 MAPK dan
SAPK/JNK, yang
mengarah ke
apoptosis pada sel
TNBC
(Shrestha dkk., 2018)
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
17 Demospongiae Theonella mirabilis • Mirabolides A
• Mirabolides B
• Conicasterol
• Swinhosterol B MCF-7 Aktivitas sitotoksik terhadap lini sel adenokarsinoma payudara manusia (MCF-7) (Abou- Hussein dan Youssef, 2016) 18 Demospongiae Spheciospo ngia vagabunda • (R)-20- hydroxy-N- [(2S, 3S, 4R)- 1, 3,4- trihydroxypent acosan-2-yl] octadecanami de • (R, Z)-20- hydroxy-N-
[(2S, 3S, 4R)-
1,3,4- trihydroxytric osan-2-yl) nonadec-10- enamide (3) MCF-7 Aktivitas sitotoksik terhadap lini sel kanker payudara manusia (MCF-7) (Eltamany dkk., 2015) 19 Demospongiae Stryphuou s ponderosu s Alkaloid dan terpenoid MCF-7 Aktivitas sitototoksisitas yang diinduksi apoptosisberdasark an adanya fragmentasi DNA.
Meningkatkan kadar caspase 3
dan menginduksi
kadar caspases 8 dan 9. (Hudayah dkk., 2017) 20  Demospongiae Aaptos sp - MCF-7 Aktivitas sitotoksisitas kuat terhadap lini sel MCF-7 (Hudayah dkk., 2017) 21 Demospongiae Theonella sp - MCF-7 Menghambat pertumbuhan MCF-7 (Hudayah dkk., 2017) 22  Demospongiae Xestospon gia sp Renieramycin M (RM) MCF-7 Meningkatkan apoptosisdalam sel (Tun dkk., 2019)
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
kanker payudara MCF-7
Spons laut telah menjadi alternatif pilihan untuk mengatasi penyakit kanker. Banyak  penelitian  yang  telah  dilakukan untuk  mengetahui  metabolit  aktif  dari spons  laut  serta  membuktikan  aktivitas antikanker  payudara.  Beberapa  spons laut tersebut adalah sebagai berikut.

## 1. Sponge Monanchora viridis
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Shrestha dkk., 2018 membuktikan bahwa crambescidin 800 (C800) dari spons laut Monanchora  viridis menunjukkan  efek sitotoksik  dalam  lini  sel triple  negative breast  cancer (TNBC).  Selain  itu,  C800 menginduksi  penangkapan  siklus  sel pada fase G2/M, menghasilkan penurunan ekspresi cyclin D1, CDK4, dan CDK6 dalam sel TNBC. Efek ini dikaitkan dengan  penghambatan  fosforilasi  jalur Akt/mTOR, NF-kB, dan MAPK, menghasilkan  apoptosis  pada  sel-sel TNBC  (T11  dan  SUM159PT).  Sel  T11 diperoleh  dari  tikus  transgenic  dengan tumor payudara basal-like dan SUM159PT berasal dari kultur sel kanker payudara  manusia  yang  diperoleh  dari UNC  Lineberger  Comprehensive  Cancer Centre  (USA).  Sel  ini  termasuk  dari  lini sel TNBC (Shrestha dkk., 2018).

## 2. Sponge Hyrtios erectus
Hasil  penelitian  yang  dilakukan Muthiyan  dkk.,  2017  membuktikan
bahwa  Ekstrak  N-Heksan  dari  spons menghambat  proliferasi  lini  sel  MCF-7 dengan  nilai  IC50  sebesar 25  μg/ mL selama  48  jam.  Paparan  ekstrak  spons memicu apoptosis sel MCF-7, menginduksi  fragmentasi  DNA,  dan menahan sel dalam fase G2/M.Pengobatan ekstrak spons
menginduksi  downregulasi  protein  Bcl-2 antiapoptotik dan upregulasi Bax, caspase-3, caspase-9, dan protein polimerase poli (ADP ribosa) terfragmentasi  dalam  sel  MCF-7.  Lima senyawa  bioaktif  yang  diidentifikasi  dari sponge Hyrtios  erectus untuk  aktivitas antiproliferatif dan proapoptotik merupakan  senyawa  alkaloid  seperti  5- hidroksi-3- (2-hidroksietil) indol (senyawa 1), 1,6-dihidroksi-1,2,3,4- tetrahidro- β -carboline (senyawa 2), hyrtiosin B (senyawa 3), hyrtiosulawesine (senyawa  4),  dan  2-chloro-6-phenyl-8H- quinazolino  [4,3-b]  quinazolin-8-one (senyawa  5).  Lini  sel  MCF-7  (breast adenocarcinoma) diperoleh dari National Centre for Cell Sciences (NCCS)
(Muthiyan dkk., 2017).
3. Sponge Xestospongia
Penelitian Akl dkk., 2015
membuktikan  potensi  araguspongine  C sebagai  penghambat  reseptor  tirosin kinase  menginduksi  kematian  sel  atau
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
apoptosis  autophagic  dalam  sel  kanker payudara
BT-474. Kematian sel autophagic yang diinduksi araguspongine C  pada  sel  kanker  payudara  HER2- overexpressing BT-474  ditandai  dengan pembentukan  vakuola  dan  peningkatan regulasi  penanda  autophagy  termasuk LC3A/B, Atg3, Atg7, dan Atg16L. Induksi kematian  autophagic  dalam  sel-sel  BT- 474  juga  dikaitkan  dengan  penurunan tingkat inositol 1,4,5-trisphosphate
reseptor pada pengobatan dengan konsentrasi araguspongine C yang efektif. Aktivitas  autophagic  araguspongine  C dikaitkan  dengan  downregulasi  c-Met dan  HER2  RTKs  dan  penekanan  aktivasi reseptor. Penekanan aktivitas RTK terkait dengan penghambatan jalur PI3K Akt/mTOR.  Selain  itu,  araguspongine  C menyebabkan penurunan tingkat ekspresi reseptor  IP3.  Lini  sel  BT-474  diperoleh dari  ATCC/American  Type  Cell  Culture (USA)  yang  merupakan  sel  karsinoma ductus yang invasif (Akl dkk., 2015).
4. Sponge Psammaplysilla
Penelitian  yang  dilakukan  Kim dkk.,  2015  menunjukkan  bahwa  PsA (Psammaplin  A)  cukup  untuk  mengatasi kanker  yang  resistan  terhadap  obat melalui  autofag  yang  dimediasi  SIRT1 pada  sel  kanker  payudara  MCF-7/adr. Lini  sel  MCF-7/adr  merupakan  lini  sel MCF-7  kanker  payudara  yang  resisten terhadap  pengobatan  doksorubisin.  Sel ini  diperoleh  dari  Professor  Keon  Wook
Kang  yang  berasal  dari  Seoul  National University/  Universitas  Nasional  Seoul. PsA  secara  signifikan  menghambat proliferasi sel MCF-7/adr pada konsentrasi  tertentu (IC50  2,13  μM) ,  sel MCF-7 mengalami penangkapan G1 pada 5  μM.  Selain  itu,  setelah  perawatan dengan  5  μM  PsA,  sel  MCF -7/adr terakumulasi dalam fase G2/M dari siklus sel.  PsA  secara  signifikan  menurunkan aktivitas  enzim  SIRT1  dan  mengurangi ekspresi  protein  SIRT1  dalam  sel  yang dikultur  dengan  potensi  yang  lebih  besar daripada sirtinol atau salermide. Asetilasi p53,  target  dari  SIRT1,  meningkat  secara signifikan setelah pengobatan PsA. Selain itu, PsA secara nyata  meningkatkan level ekspresi  protein  autophagy.  Ditemukan bahwa
PsA secara signifikan meningkatkan ekspresi modulator
autophagy yang diatur kerusakan (DRAM),  protein  yang  diinduksi  p53 (Kim dkk., 2015).

## 5. Sponge Haliclona sp
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh  Kanno  dkk.,  2014  bahwa  senyawa papuamin dari sponge Haliclona sp yang dikombinasikan  dengan  doksorubisin yang merupakan obat kemoterapi kanker payudara  menunjukkan  efek  sinergi ketika  digunakan  sebagai  pengobatan kombinasi  dalam  sel  MCF-7.  Lini  sel MCF-7 diperoleh dari Resource Center for Biomedical research, Universitas Tohoku, Jepang.  Efek  kombinasi  ini  tidak
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
dimediasi  oleh  perubahan  akumulasi seluler  doksorubisin,  tetapi  aktivasi bersama  dari  fosforilasi  JNK  (c-Jun  N- terminal kinase). Inkubasi dengan 10 μM papuamin  memberikan  penghambatan signifikan  pembentukan  koloni  oleh  sel MCF-7,  sementara  inkubasi  dengan konsentrasi  yang  sama  (10  μM)  dari
doksorubisin tidak menghasilkan penghambatan
yang signifikan,
menunjukkan  bahwa  papuamin  lebih kuat dari doksorubisin.  Inkubasi dengan papuamine dan doksorubisinmeningkatkan penghambatan pembentukan koloni.
Papuamin  tidak  meningkatkan  efek  dan akumulasi  doksorubisin  (seperti  yang berlaku  pada  perubahan  P-gp),  namun menunjukkan bahwa papuamin mewakili jenis  modulator  baru  untuk  kemoterapi doksorubisin (Kanno dkk., 2014).

## 6. Sponge Stylissa carteri
Hasil  penelitian  dari  Bashari  dkk., 2019  menunjukkan  aktivitas  anti-kanker potensial  dari  ekstrak  etanol S.  carteri dalam sel kanker payudara (sel BC). IC50 ekstrak S.  carteri lebih  rendah  15  μg/ml dalam  sel  MDA  MB  231,  MDA  MB  468, SKBR3, dan HCC-1954. Lini sel MDA MB 231 dan MDA MB 468 merupakan lini sel TNBC,  yang  diperoleh  dari  Dr.  Thordur Oskarsson  (DKFZ,  Jerman),  sedangkan lini sel SKBR3 dan HCC-1954 merupakan lini  sel  kanker  payudara  HER2+  yang diperoleh dari Prof. Andreas Trumpp dan
Prof.  Setafn  Wiemann  (DKFZ,  Jerman). Selain itu, ekstrak S. carteri menghambat pertumbuhan spheroids dan menginduksi apoptosis dalam sel HCC-1954. S. carteri tidak  hanya  menghambat  migrasi  sel TNBC  tetapi  juga  menghasilkan  aktivitas antitumor  sinergis  dengan  agen  anti-BC konvensional  doxorubicin  dan  paclitaxel dalam  memicu  kematian  sel  dalam  sel MDA  MB  231.  Ekstrak S.  carteri mengandung  1,2-Benzenediol,  Dibutyl phthalate,  asam  9,12-Octadecadienoic, etil  ester  dan  banyak  senyawa  lainnya. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan  efeknya  pada  sel  kanker. Dibutil  ftalat  dianggap  sebagai  agen karsinogenik.  Senyawa  ini  menginduksi proliferasi  sel  dan  invasi  pada  sel  kanker payudara.  Selain  itu,  asam  9,12- Octadecadienoic, asam lemak, menginduksi  kematian  sel  sel  glioma manusia  dan  sel  neuroblastoma  (Bashari dkk., 2019).

## 7. Sponge Aaptos sp
Berdasarkan  hasil  penelitian  dari Gul-e-Saba  dkk.,  2018  menunjukkan bahwa tiga fraksi yang dibuat dari Aaptos sp.,  menghasilkan  efek  sitotoksisitas (IC50 kurang dari 30 μ g/ml pada 72 jam) pada  kanker  payudara  manusia  lini  sel MCF-7.  Lini  sel  MCF-7  diperoleh  dari ATCC/ American Type Cell Culture (USA) yang  merupakan  sel  karsinoma  ductus yang  invasive.  Tiga  fraksi  menghasilkan efek sitotoksisitas kuat dengan nilai IC50
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
pada 72 jam kurang dari 30 μg/ml dalam urutan F-1>F-2>F-3. Kematian sel MCF-7 yang  diberikan  oleh  fraksi  ditemukan dimediasi  oleh  apoptosis  berdasarkan paparan  fosfatidilserin  pada  permukaan luar membran sel sebagai apoptosis awal dan  adanya  fragmentasi  DNA  sebagai apoptosis  akhir  pada  sel  yang  diobati. Fraksi F-1 menghasilkan efek
sitotoksisitas  yang  kuat  dan  mampu menghambat sel lebih dari 75% dibandingkan dengan  kontrol. Fraksi F-2 juga menghasilkan
aktivitas penghambatan  kuat  dan  menunjukkan peningkatan  sitotoksisitasaktivitas  pada lini sel MCF-7. Fraksi F-3 selama periode 72  jam  secara  signifikan  menghambat pertumbuhan  MCF-7.  Oleh  karena  itu, aktivitas  sitotoksisitas  yang  diinduksi apoptosis  dari  tiga  fraksi Aaptos  sp. , disebabkan oleh adanya senyawa bioaktifyang terdapat dalam fraksi Aaptos sp. ,  seperti  senyawa  alkaloid  dan terpenoid (Gul-e-Saba dkk., 2018).
8. Sponge Hyrtios erectus
Penelitian  yang  dilakukan  Hawas dkk.,  2017  menunjukkan  bahwa  senyawa baru  yaitu  turunan  alkil  benzoat  baru dengan  lima  senyawa  yang  diisolasi  dari spons H. erectus . Senyawa baru (Senyawa 1 dan 2) menunjukkan aktivitas sitotoksik yang  poten  terhadap  kanker  payudara (MCF-7)  dengan  nilai  IC50  masing- masing  2,4  dan  3,8 μM. MCF-7 merupakan  lini  sel  kanker  payudara
adenocarcinoma yang bersal dari karsinoma  ductus  yang  invasif.  Aktivitas sitotoksik dari fraksi heksan dan senyawa terisolasi 1 dan 2 dievaluasi secara in vitro terhadap adenokarsinoma payudara (MCF-7) menggunakan uji MTT. Sitotoksisitas metabolik ringan dari fraksi heksan  terhadap  lini  sel  tumor  yang diperiksa  dengan  nilai  IC50  berkisar  50- 59 μg/ mL. Senyawa 1 dan 2 menunjukkan efek  sitotoksik  yang  kuat  terhadap  sel MCF-7 dengan nilai IC50 masing-masing 2,4 ± 0,06 dan 3,8 ± 0,4 μM (Hawas dkk., 2017).

## 9.
Sponge Callyspongia siphonella Penelitian yang dilakukan oleh Akl dkk., 2014 menunjukkan bahwa Sipholenol A (SPA) menghambat pertumbuhan  sel  kanker  payudara manusia,  MDA-MB-231,  MCF-7,  BT-474 dan T-47D, pada dosis tertentu. A-4-O-3 ′, 4′ -dichlorobenzoate (SPA) adalah triterpenoid sipholane alami yang diisolasi  dari  spons  Laut  Merah, Callyspongia  siphonella .  Nilai  IC50 untuk  SPA  masing-masing  adalah  7.5, 15.2,  20.1  dan  25.1  μM  dalam  M DA-MB- 231,  MCF-7,  BT-474  dan  sel  kanker payudara T-47D. Studi in vivo menunjukkan  bahwa  pengobatan  SPA menekan  pertumbuhan  tumor  payudara dan  ekspresi  Ki-67,  CD31,  p-Brk  dan  p- FAK  pada  kanker  payudara  ortotopik pada tikus yang diteliti. SPA menghambat
Fristiohady dan Haruna dkk.  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
pertumbuhan,  invasi  dan  migrasi  sel kanker  payudara  melalui  penonaktifan pensinyalan Brk dan FAK, yang menunjukkan  potensi  yang  baik  untuk penggunaan  terapi  untuk  mengendalikan kanker  payudara  invasive.  MDA-MB-231 yang  merupakan  lini  sel  TNBC,  MCF-7, BT-474,  dan  T-47D  diperoleh  dari American  Type  Cell  Culture  (USA)  (Akl dkk., 2014).

## 10. Sponge Ancorina sp
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh Tunjung dan Puspa, 2019
membuktikan  bahwa  semua  ekstrak Ancorina sp.  memiliki  efek  sitotoksisitas yang  kuat  atau  sedang  dan  memiliki kemampuan untuk menginduksi apoptosis  pada  lini  sel  kanker  payudara manusia  T47D.  Namun,  ekstrak  metanol memiliki khasiat tinggi untuk menginduksi  apoptosis  melalui  aktivasi caspase-3  dibandingkan  dengan  ekstrak lainnya.  IC50  dari  ekstrak  metanol  dan diklorometana  memiliki  kemampuan sitotoksik  yang  kuat,  sedangkan  ekstrak diklorometana:metanol (1:1)
dikategorikan sitotoksisitas sedang.
Dalam penelitian ini, persentase tertinggi caspase-3  terdeteksi  dalam  ekstrak metanol,  yang  hampir  sama  dengan doxorubicin,  sedangkan  ekstrak  lainnya lebih  rendah.    Menariknya,  ekstrak metanol  menunjukkan  persentase  yang lebih  tinggi  daripada  doxorubicin,  dan memiliki potensi besar digunakan sebagai
obat  kanker.  Tiga  ekstrak  dalam penelitian ini memiliki persentase apoptosis  dan  aktivasi  caspase-3  yang baik.
Meskipun
diklorometana menunjukkan  persentase  apoptosis  dan caspase-3  yang  lebih  rendah,  mereka memiliki  sitotoksisitas  yang  kuat  (99,85 μg/ mL).  Lini  sel  T47D  diperoleh  dari Laboratorium  Penelitian  dan  Pengujian Terintegrasi,  Universitas  Gadjah  Mada (Tunjung dan Puspa, 2019).

## 11. Sponge Haliclona caerulea
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  do Nascimento-Neto dkk., 2018
menunjukkan  bahwa  Halilectin-3  (H-3 atau H3), lektin dari spons laut Haliclona caerulea,  dapat  menginduksi  apoptosis dan  autophagy  pada  lini  sel  kanker payudara  MCF7.  H3  juga  menginduksi autophagy  melalui  mekanisme  LC3  dan mendorong  apoptosis  melalui  jalur ekstrinsik dan intrinsik dengan keterlibatan  caspases  8  dan  9.  H3 mengurangi  viabilitas  sel  MCF7  dengan IC50  1 00  μg/ ml,  tanpa  efek  signifikan pada  sel  normal.  Pada  24  jam,  H3 menginduksi penangkapan yang signifikan  dalam  fase  siklus  sel  G1. Hampir 50% sel berada di apoptosis awal dan  menunjukkan  peningkatan  ekspresi caspase-9  yang  luar  biasa  (CASP  9).  H3 merusak  daya  rekat  sel  MCF7  dalam kultur.  Tes  yang  dilakukan  dengan Lysotracker  Red  probe  menunjukkan peningkatan keasaman organel, kematian
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
sel autophagic, yang selanjutnya didukung  oleh  peningkatan  ekspresi rantai cahaya protein mikrotubuleassosiasi 3 (LC3) dan konversi yang dapat diamati dari LC3-I di LC3-II oleh western blot . Lini sel MCF-7 merupakan  lini  sel  kanker  payudara adenocarcinoma  yang  diperoleh  dari ATCC/ American Type Culture Collection (do Nascimento-Netodkk., 2018).
12. Sponge Spongia pertusa Esper
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh  Tang  dkk.,  2018  menunjukkan bahwa smenospongine (Sme), aminoquinone  seskuiterpen  alami  yang diisolasi dari spons laut Spongia pertusa Esper ,  menghambat  proliferasi  sel  mirip CSC  dengan  menginduksi  penangkapan G0/G1  dan  apoptosis  intrinsik  melalui peningkatan  level  fosforilasi  p38  dan AMPKα.  Sme  menunjukkan  kemampuan untuk  mencabut  sel-sel  mirip  CSC  yang dikaitkan  dengan  downregulasi  penanda sel  induk  termasuk  Nanog,  Sox2,  dan Bmi1. Secara fungsional, Sme menghambat  kemampuan  sel  MCF7- Nanog  untuk  membentuk  tumor  in  vitro dan mengembangkan tumor in vivo. Lini sel MCF-7 yang digunakan merupakan sel kanker  adenocarcinoma  yang  diperoleh dari  Shanghai  cell  bank (Tang  dkk., 2018).
13. Sponge

## Siphonochalina siphonella
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Ki dkk.,  2019  menunjukkan  bahwa  tiga alkohol poliasetilenat baru, siphonellanols  A – C  (1-3),  bersama dengan  dua  alkohol  poliasetilenat  (4-5), diisolasi  dari  fraksi  yang  larut  dalam CHCl 3 dari  ekstrak  metanol  dari  spons laut Siphonochalina siphonella ,
dikumpulkan  di  Mesir  pada  uji  MTT menunjukkan aktivitas sitotoksik moderat  terhadap  lini  sel  MCF-7.  Fraksi CHCl 3 menunjukkan  aktivitas  sitotoksik dengan  nilai  IC50 13,0  μg/ml  terhadap lini  sel  MCF-7.  Selain  itu,  senyawa  1-5 menunjukkan aktivitas sitotoksik moderat  terhadap  lini  sel  kanker payudara  manusia  MCF-7  dengan  nilai IC50 berk isar antara 23,9 hingga 69,2 μM (Ki dkk., 2019).

## 14. Sponge Geodia cydonium
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh  Costantini  dkk.,  2015  menunjukkan bahwa ekstrak metanol dari spons laut G. cydonium tidak memiliki aktivitas antiproliferatif  atau  sitotoksik  tetapi  efek antiinflamasi dengan pendekatan
sitokinome pada lini sel kanker payudara manusia  MCF-7.  Ekstrak  spons G. cydonium tidak  memiliki  efek  sitotoksik pada  lini  sel  epitel  payudara  manusia normal  MCF-10A  dan  Lini  sel  kanker payudara manusia MCF-7, namun
ekstrak  spons G.  cydonium menginduksi
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
penurunan  kadar  VEGF  dan  lima  sitokin proinflamasi  (CCL2,  CXCL8,  CXCL10  , IFN- 𝛾 , dan TNF- 𝛼 ) dengan dosis tertentu pada  sel  MCF-7,  dan  menginduksi downregulasi dua subunit NF- 𝜅 B, NFKB1 dan c-Rel (Costantini dkk., 2015).

## 15. Sponge Geodia cydonium
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Costantini  dkk.,  2017  menunjukkan bahwa  keberadaan  senyawa  dalam ekstrak  sponge Geodia  cydonium dapat bertanggung  jawab  atas  perubahan  yang diamati  dalam  profil  metabolik  dan sekresi  sitokin  yang  diamati  dalam  tiga lini  sel  kanker.  Pada  studi  metabolik fraksi aktif dari sponge Geodia cydonium dapat  mengganggu  metabolisme  asam amino,  serta  memodulasi  glikolisis  dan jalur metabolisme glikosphingolipid.
Selain itu, evaluasi profil sitokinoma pada fraksi  polar  dari  tiga  lini  sel  kanker payudara  yang  diobati  (dibandingkan dengan sel yang tidak diobati) menunjukkan bahwa ketiga fraksi menyebabkan  sedikit  efek  anti-inflamasi. Uji  Sulforhodamine  B  (SRB)  digunakan untuk  mengidentifikasi  konsentrasi  di mana  pertumbuhan  sel  dihambat  oleh 50% dalam lini sel kanker payudara MCF- 7,  MDA-MB231  dan  MDA-MB468.  Lini sel  ini  berasal  dari  sel  metastasis adenocarcinoma pasien kanker payudara. Tidak satu pun dari ketiga fraksi tersebut yang  menghalangi  proliferasi  sel  dalam lini  sel  normal  MCF-10A  setelah  24  dan
48 jam inkubasi. Selain itu, dua dari tiga fraksi tidak memiliki efek pada ketiga sel kanker  manusia  setelah  24  dan  48  jam pengobatan.  Menariknya,  hanya  satu fraksi yang menghalangi proliferasi sel di ketiga lini sel kanker manusia (Costantini dkk., 2017).
16. Sponge

## Manihinea lynbeazleyae
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Shrestha  dkk.,  2018  menemukan  bahwa aurantoside C (C828), yang diisolasi  dari spons  laut Manihinea  lynbeazleyae menunjukkan  aktivitas  sitotoksik  yang lebih tinggi dalam sel TNBC dibandingkan  dengan  sel  non-TNBC (seperti  luminal  dan  normal).  Efek sitotoksik C828 dikaitkan dengan akumulasi  sel  pada  fase  S,  menghasilkan penurunan  cyclin  D1,  cyclin  E1,  CDK4, dan  CDK6,  dan  peningkatan  p21.  C828 juga menghambat fosforilasi jalur
Akt/mTOR dan NF-kB dan meningkatkan fosforilasi jalur p38 MAPK dan SAPK/JNK,  yang  mengarah  ke  apoptosis pada  sel  TNBC.  Bila  dibandingkan dengan  efek  sitotoksik  dengan  obat kemoterapi  doxorubicin  dan  cisplatin, C828 ditemukan 20 kali lebih kuat dan 35 kali  lebih  kuat  daripada  doxorubicin  dan cisplatin.  C828  lebih  efektif  dalam mengurangi  viabilitas  sel  di  SUM159PT, MDA-MB-231  dan  SUM149.  Lini  sel  ini merupakan  linis  el  TNBC  yang  diperoleh dari  Tissue  Culture  Facility,  Universitas
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
Carolina. Sebaliknya, C828 menunjukkan efisiensi  yang  lebih  rendah  dalam menginduksi  kematian  sel  pada  sel  non- TNBC MCF7, ZR-75-1  dan T47D. Lini sel ini  diperoleh  dari  ATCC/  American  Type Culture  Collection.  Tidak  ada  perubahan signifikan  dalam  IC50  terlihat  ketika  sel SUM159PT,  MCF7,  dan  MCF10A  diobati dengan  C828  untuk  periode  waktu  yang lama  (48  jam  dan  72  jam).  Hasil penelitian  ini  juga  menemukan  bahwa dalam  sel  TNBC  yang  diuji,  C828  lebih kuat  daripada  senyawa  C800  yang dilaporkan  sebelumnya  ketika  dirawat selama 24 jam (Shrestha dkk., 2018).

## 17. Sponge Theonella mirabilis
Hasil  penelitian  yang  dilakukan
oleh Hussein dan Diaa, 2016
menunjukkan  bahwa  fraksi  CHCl 3 dari ekstrak  organik  spons  Laut  Merah Theonella mirabilis menunjukkan aktivitas sitotoksik.
Fraksinasi kromatografi  kolom  dari  ekstrak  organik spons  Laut  Merah Theonella  mirabilis menghasilkan  empat  senyawa  (1-4) termasuk  dua  sterol  dan  dua  gliserida. Pemurnian bioassay oleh fraksi aktif dari ekstrak  spons  menghasilkan  isolasi  dua gliserida baru, mirabolides A dan B (1 dan 2), bersama dengan sterol 4-metilen yaitu conicasterol  (3)  dan  swinhosterol  B  (4). Senyawa  1-4  menunjukkan  aktivitas sitotoksik terhadap lini sel adenokarsinoma payudara manusia (MCF-7)  dengan  nilai  IC50  masing-
mas ing  16,4,  5,18,  6,23  dan  3,0  μg/ mL, dib andingkan  dengan  5,4  μg/ mL  yang diamati  oleh  doxorubicin  sebagai  obat rujukan  (kontrol  positif)  (Abou-Hussein dan Youssef, 2016).

## 18. Sponge

## Spheciospongia vagabunda
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh  Eltamany  dkk.,  2015  menunjukkan bahwa  ekstrak  spons  Laut  Merah Spheciospongia  vagabunda memiliki aktivitas  antikanker  yang  menjanjikan terhadap  MCF-7  (lini  sel  kanker payudara).  Isolasi  senyawa  baru  tiga ceramides  yaitu  N-[(2S,  3S,  4R)-1,3,4- trihydroxytetradecan-2-yl]  tridecanamide (1),  (R)-20-hydroxy-N-[(2S,  3S,  4R)-1, 3,4-trihydroxypentacosan-2-yl] octadecanamide  (2)  dan  (R,  Z)-20- hydroxy-N-[(2S,
3S, 4R)-1,3,4-
trihydroxytricosan-2-yl) nonadec-10- enamide  (3).  Senyawa  2  dan  3 menunjukkan  potensi  sitotoksisitas  yang tinggi  terhadap  MCF-7  (IC50  26,8  dan 29,8  μM,  masing -masing),  dibandingkan dengan doxorubicin sebagai obat kontrol. Senyawa  2  memiliki  aktivitas  tertinggi terhadap  MCF-7  dengan  nilai  IC50  26,8 μM,  sedangkan  senyawa  1  tidak  aktif terhadap  MCF- 7,  nilai  IC50>  200  μM.
Semua  senyawa  yang  diuji  menunjukkan sitotoksisitas  selektif  terhadap  lini  sel tumor  dan  tidak  memiliki  efek  sitotoksik pada  lini  sel  normal  HFB-4  (Eltamany dkk., 2015).
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
19. Sponge Stryphuous ponderosus
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Hudayah dkk., 2017 menunjukkan bahwa ekstrak  metanol  dari  spesies Stryphuous
ponderosus menghasilkan efek sitotoksisitas yang kuat dengan nilai IC50 pada  72  jam  < 30  μg/ ml.  Kematian  sel MCF-7 oleh ekstrak ditemukan dimediasi oleh  apoptosis  berdasarkan  adanya fragmentasi DNA dalam sel yang diobati. Pengobatan sel dengan ekstrak meningkatkan kadar caspase 3, menunjukkan bahwa protein
bertanggung  jawab  dalam  memicu fragmentasi DNA. Selain itu, ekstrak juga menginduksi kadar caspases 8 dan 9 dan level caspase 8 lebih tinggi daripada yang terakhir,  menunjukkan  bahwa  ekstrinsik adalah  jalur  utama  yang  terlibat  dalam menginduksi apoptosis. Aktivitas sitototoksisitas  yang  diinduksi  apoptosis dari  ekstrak  metanol  S.  ponderosus mungkin disebabkan oleh adanya senyawa  alkaloid  dan  terpenoid.  Ekstrak Stryphuous ponderosus secara  signifikan menghambat lini sel MCF-7 pada 24 jam, 48  dan  72  jam.  Ekstrak  menghasilkan efek sitotoksisitas kuat pada lini sel MCF- 7  dengan konsentrasi  di  atas  12,5  μg/ ml di  mana  lebih  dari  50%  populasi  sel terbunuh.  Menariknya,  pada  pengobatan 72 jam, konsentras i pada 12,5 μg/ ml juga mampu  menghambat  sel  lebih  dari  50% dibandingkan  dengan  control.  Lini  sel
MCF-7  diperoleh  dari  ATCC/  American Type  Culture  Collection  (Hudayah  dkk., 2017).

## 20. Sponge Aaptos sp
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Hudayah dkk., 2017 menunjukkan bahwa ekstrak  metanol  dari  spons Aaptos  sp . juga menghasilkan aktivitas penghambatan  kuat  pada  lini  sel  MCF-7. Pada  inkubasi  24  jam,  persentase pertumbuhan sel secara signifikan dihambat  pada  konsentrasi  0,781 μg/ ml ke atas. Menariknya, pada 48 jam dan 72 jam,  penghambatan  secara  signifikan berbeda pada semua konsentrasi dibandingkan  dengan  control.  Ekstrak menunjukkan aktivitas sitotoksisitas kuat terhadap lini sel MCF-7 dengan nilai IC50 16,72 μg/ml  (24  jam), 14,22  μg/ml  (48 jam),  dan  7,61  μg/ ml  (72  jam).  Lini  sel MCF-7  diperoleh  dari  ATCC/  American Type  Culture  Collection  (Hudayah  dkk., 2017).

## 21. Sponge Theonella sp
Penelitian  yang  dilakukan  oleh Hudayah dkk., 2017 menunjukkan bahwa efek  penghambatan Theonella  sp. juga diamati  ketika  sel  diperlakukan  dengan ekstrak  metanol  selama  72  jam.  Ekstrak secara signifikan menghambat pertumbuhan  MCF-7  pada  konsentrasi 1,563 μg/ ml  ke  atas,  setelah  24,  48,  dan 72  jam  inkubasi.  Menariknya,  nilai  IC50 dari  ekstrak  adalah  47,8 6  μg/ml; 37.15μg/ ml  dan  21.88 μg/ ml  masing-
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
masing  pada  perlakuan  24  jam,  48  jam, dan 72 jam, yang secara jelas menunjukkan  bahwa  ekstrak  hanya memberikan efek sitotoksisitas yang kuat pada  lini  sel  MCF-7  selama  72  jam, sebagaimana  dinilai  berdasarkan  kriteria yang ditetapkan oleh Cancer Institute, AS yang  ekstraknya  dikategorikan  sebagai sitotoksik  terhadap  lini  sel  kanker  ketika nilai IC50 pada 72 jam lebih rendah dari 30 μg/ ml.  Lini  sel  MCF-7  diperoleh  dari ATCC/ American Type Culture Collection (Hudayah dkk., 2017).

## 22. Sponge Xestospongia sp
Hasil  penelitian  yang  dilakukan oleh Tun dkk., 2019 menunjukkan bahwa pengobatan
kombinasi antara renieramycin  M  (RM)  dan  doxorubicin
(DOX) mengalami peningkatan apoptosis dalam  sel  kanker  payudara  MCF-7.
Renieramycin
M (RM) adalah tetrahydroisoquinoline  yang  dimurnikan dari  spons  biru Xestospongia  sp .  Sel MCF-7 dirawat secara bersamaan dengan rasio kombinasi  RM dan DOX selama 72 jam. Nilai IC95 dari RM dan DOX setelah kombinasi  masing-masing  berkurang hingga  empat  kali  lipat  dan  delapan  kali lipat. Pengobatan kombinasi menunjukkan  profil  yang  serupa  dengan agen  perusak  DNA  dan  menginduksi pembunuhan  sel  yang  lebih  besar  dan lebih  cepat.  Pengobatan  kombinasi  juga menunjukkan  peningkatan  apoptosis. DOX  menginduksi  penangkapan  S  dan
G2/M sementara RM tidak menyebabkan perubahan  signifikan  dalam  siklus  sel. Replikasi  dan  perbaikan  gen  gen  diatur oleh  RM  dan  DOX.  Pensinyalan  p53  dan check  point siklus  sel  diatur  oleh  DOX sementara  ErbB/PI3K-Akt,  integrin  dan pensinyalan  adhesi  diatur  oleh  RM  pada pengobatan kombinasi. Gen yang terlibat dalam  pelepasan  sitokrom  C  dan pensinyalan  interferon  gamma  diatur secara khusus dalam pengobatan kombinasi. Lini sel MCF-7 (ATCC ® HTB- 22 TM )  diperoleh  dari  ATCC/  American Type Culture Collection (Tun dkk., 2019).

## KESIMPULAN
Banyak  spons  laut  yang  telah diteliti  memiliki  aktivitas  antikanker payudara  seperti Monanchora  viridis , Hyrtios erectus , Xestospongia , Psammaplysilla , Haliclona  sp , Stylissa carteri, Aaptos sp , Callyspongia siphonella , Ancorina  sp , Haliclona caerulea , Spongia pertusa Esper ,
Siphonochalina siphonella , Geodia
cydonium , Manihinea lynbeazleyae , Theonella mirabilis , Spheciospongia vagabunda , Stryphuous ponderosus , dan Theonella  sp ,  dengan  berbagai  macam aktivitas seperti antiproliferatif, proapoptotik,  dan  proinflamasi  pada  lini sel  kanker  payudara  T11,  SUM159PT, MCF-7,  BT-474,  MCF-7/adr,  MDA  MB 231, MDA MB 468, SKBR3, HCC-1954, T-
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52

## 47D,  MCF7-Nanog,  MCF-10A,  dan
SUM149.

## DAFTAR PUSTAKA
Abou-Hussein,  D.R.,  dan  Youssef,  D.  T. (2016).  Mirabolides  A  and  B;  New Cytotoxic Glycerides from the Red Sea Sponge  Theonella  mirabilis. Marine Drugs , 14 (8), 155.
Akl,  M.  R.,  Ayoub,  N.  M.,  Ebrahim,  H.  Y., Mohyeldin,  M.  M.,  Orabi,  K.  Y., Foudah,  A.  I.,  dan  Sayed,  K.  A.  E.
(2015).  Araguspongine  C  Induces Autophagic  Death  in  Breast  Cancer Cells  Through  Suppression  of  c-Met and  HER2  Receptor  Tyrosine  Kinase Signaling. Marine  Drugs , 13 (1),  288- 311.
Akl,  M.  R.,  Foudah,  A.  I.,  Ebrahim,  H.  Y., Meyer,  S.  A.,  dan  Sayed,  K.  A.  E. (2014). The Marine-Derived Sipholenol A-4-O- 3′, 4′ - dichlorobenzoate inhibits Breast Cancer  Growth  and  Motility  in  vitro and  in  vivo  Through  the  Suppression of  Brk  and  FAK  Signaling. Marine drugs , 12 (4), 2282-2304.
Al-Naggar, R.A. 2014. Principles and Practice of  Cancer  Preventionand  Control. OMICS Group eBook. USA.
Barbosa,  M.  C.  S.,  de  Souza  Barbosa,  C.,  de Oliveira,  J.  T.,  Moreira,  N.  C.  S.,  de
Miranda Martins, N. R., Gomes, G. K. A.,  dan  Nascimento  Jr,  C.  S.  (2018). Synthesis  And  Evaluation  Of  The Mutagenicity Of 3-Alkylpyridine Marine  Alkaloid  Analogues  With Anticancer Potential. Mutation Research/Genetic  Toxicology  and Environmental Mutagenesis , 825 , 31- 39.
Bashari,  M.  H.,  Huda,  F.,  Tartila,  T.  S., Shabrina,  S.,  Putri,  T.,  Qomarilla,  N.,
Atmaja,  H.,  Subhan,  B.,  Sudji,  I.  R., dan  Meiyanto,  E.  (2019).  Bioactive Compounds in the Ethanol Extract of Marine Sponge Stylissa carteri Demonstrates  Potential  Anti-Cancer Activity  in  Breast  Cancer  Cells. Asian Pacific journal of cancer prevention :
APJCP , 20 (4), 1199 – 1206. https://doi.org/10.31557/APJCP.2019 .20.4.1199 Brunelle  JK,  Zhang  B.  (2010).  Apoptosis
Assasy  for  Quantifying  of  Anticance
Drug  Products. Drug  Resist  Updat.
13(6):172-9 Costantini, S., Guerriero, E., Teta, R., Capone, F.,  Caso,  A.,  Sorice,  A.,  Romano,  G., Ianora,  A.,  Ruocco,  N.,  Budillon,  A., Costantino,  V.,  dan  Costantini,  M. (2017).  Evaluating  the  Effects  of  an Organic Extract from the Mediterranean Sponge Geodia cydonium  on  Human  Breast  Cancer Cell  Lines. International  journal  of molecular sciences , 18 (10), 2112.
https://doi.org/10.3390/ijms1810211 2 Costantini,  S.,  Romano,  G.,  Rusolo,  F., Capone, F., Guerriero, E., Colonna, G., Ianora,  A., Ciliberto, G., dan Costantini, M. (2015). Anti- Inflammatory  Effects  of  a  Methanol Extract  from  the  Marine  Sponge Geodia  cydonium  on  the  Human Breast Cancer MCF-7 Cell Line. Mediators  of  inflammation ,
204975. https://doi.org/10.1155/2015/204975 Dai, X., Cheng, H., Bai, Z.,  dan Li, J. (2017). Breast  Cancer  Cell  Line  Classification And Its Relevance With Breast Tumor Subtyping. Journal  Of  Cancer , 8 (16), 3131. do  Nascimento-Neto,  L.  G.,  Cabral,  M.  G., Carneiro,  R.  F.,  Silva,  Z.,  Arruda,  F., Nagano,  C.  S.,  Fernandes,  A.  R., Sampaio,  A.  H.,  Teixeira,  E.  H.,  dan Videira,  P.  A.  (2018).  Halilectin-3,  a Lectin  from  the  Marine  Sponge Haliclona caerulea, Induces Apoptosis and  Autophagy  in  Human  Breast Cancer MCF7 Cells Through Caspase- 9  Pathway  and  LC3-II  Protein Expression. Anti-cancer  agents  in medicinal  chemistry , 18 (4),  521 – 528.
https://doi.org/10.2174/18715206176 66171114094847 Eltamany, E. E., Ibrahim, A. K., Radwan,  M.
M., ElSohly, M. A., Hassanean, H. A., dan  Ahmed,  S.  A.  (2015).  Cytotoxic Ceramides From The Red Sea Sponge Spheciospongia
Vagabunda. Medicinal
Chemistry Research , 24 (9), 3467-3473. Gul-e-Saba,  Murni,  I,  Noraznawati,  I, Habsah,  M,  Yeong,  Y.S,  dan  Tengku, S.T.M. (2018). Induction of apoptosis by  Aaptos  sp.,  fractions  in  human breast  cancer  cell  line,  MCF- 7. International  Journal  of  Research
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
in  Pharmaceutical  Sciences , 9 (2). Retrieved from https://pharmascope.org/ijrps/articl e/view/203 Hawas,  U.  W.,  Abou  El-Kassem,  L.  T.,
Abdelfattah, M. S., Elmallah, M., Eid, M.,  Monier,  M.,  dan  Marimuthu,  N. (2018).  Cytotoxic  activity  of  alkyl benzoate and fatty acids from the red sea  sponge  Hyrtios  erectus. Natural product  research , 32 (12),  1369 – 1374.
https://doi.org/10.1080/14786419.20 17.1344662 Hudayah,  T.,  Taib,  M.,  Ismail,  N.,  dan Muhammad, T. S. T. (2017). Methanol Extracts  Of  Four  Selected  Marine Sponges  Induce  Apoptosis  In  Human Breast  Cancer  Cell  Line,  MCF-
7. International  Journal  of  Research in  Pharmaceutical  Sciences , 8 (4), 667-675.
Juartika,  W.,  Harmi,  P.  K.,  dan  Fatmadona,
R.  (2019).  Gambaran  Skor  INVR (Index  of  Nausea,  Vomiting  and Retching)  pada  CINV  (Chemotherapy
Induced  Nausea  and  Vomiting) Kanker  Payudara  di  RSUP  M  Djamil Padang. Jurnal Kesehatan Andalas , 8 (4).
Kanno,  S.  I.,  Yomogida,  S.,  Tomizawa,  A.,
Yamazaki,  H.,  Ukai,  K.,  Mangindaan, R.  E.,  dan  Ishikawa,  M.  (2014). Combined  effect  of  papuamine  and doxorubicin  in  human  breast  cancer MCF-7  cells. Oncology  letters , 8 (2), 547-550.
Kasuba,  N.  B.,  dan  Santosa,  A..,  Fera,  T.
(2019).  Karakteristik  Dan  Gambaran Klinis  Pasien  Kanker  Payudara  Yang Dirawat  Inap  Di  RSUD  Dr  H  Chasan Boesoirie Ternate Tahun 2019. Kieraha Medical Journal , 1 (1).
Khairani,  S.,  Keban,  S.  A.,  dan  Afrianty,  M. (2019).  Evaluasi  Efek  Samping  Obat Kemoterapi  terhadap  Quality  of  Life (QoL)  Pasien  Kanker  Payudara  di Rumah Sakit X Jakarta (Evaluation of Drug  Side  Effects  Chemotherapy  on Quality  of  Life  (QoL)  Breast  Cancer Patients. Jurnal  Ilmu  Kefarmasian Indonesia , 17 (1). Ki,  D.  W.,  El-Desoky,  A.  H.,  Wong,  C.  P., Abdel-Ghani,  M.,  El-Beih,  A.  A., Mizuguchi,  M.,  dan  Morita,  H.
(2020).  New  cytotoxic  polyacetylene alcohols  from  the  Egyptian  marine sponge Siphonochalina siphonella. Journal of natural medicines , 74 (2), 409 – 414. https://doi.org/10.1007/s11418-019- 01377-6 Kim, T. H., Kim, H. S., Kang, Y. J., Yoon, S., Lee,  J.,  Choi,  W.  S.,  dan  Kim,  H.  S. (2015). Psammaplin A induces Sirtuin 1-dependent  autophagic  cell  death  in doxorubicin-resistant MCF-7/adr human  breast  cancer  cells  and xenografts. Biochimica  et  Biophysica Acta (BBA)-General Subjects , 1850 (2), 401-410. Lambertini,  M.,  Santoro,  L.,  Del  Mastro,  L.,
Nguyen,  B.,  Livraghi,  L.,  Ugolini,  D., dan  Azim  Jr,  H.  A.  (2016).
Reproductive  Behaviors  and  Risk  Of Developing  Breast  Cancer  According To  Tumor  Subtype:  A  Systematic Review And Meta-Analysis Of Epidemiological Studies. Cancer Treatment Reviews , 49 , 65-76. Lee JG, McKinney KQ, Pavlopoulos AJ, Park
JH, Hwang S. (2015). Identification of Anti-Metastatic  Drug  and  Natural Compound Targets in Isogenic Colorectal Cancer Cells. J Proteomics.
113, 326-36.
Mahdi, A. N., Ismail,  S.,  dan  Sofro,  M.  A.  U. (2019).  Perspektif  Perawat  Onkologi tentang  Ekspresi  Pasien  Kanker Payudara Selama Menjalani Kemoterapi: Preliminary Study. Jurnal  Ilmu  Keperawatan Medikal Bedah , 2 (2), 1-11. McCauley J, Zivanovic A, Skropeta D. (2013).
Bioassays  for  Anticancer  Activies. Methods Mol Biol. 1055:191-205 Muthiyan, R., Nambikkairaj, B., Mahanta, N., Immanuel,  T.,  Mandal,  R.  S., Kumaran,  K.,  dan  De,  A.  K.  (2017).
Antiproliferative  and  Proapoptotic Activities  of  Marine  Sponge Hyrtios erectus Extract  on  Breast  Carcinoma Cell  Line  (MCF-7). Pharmacognosy magazine , 13 (Suppl 1), S41 – S47. https://doi.org/10.4103/0973-
1296.203983
Pal, S., Bhattacharjee, A., Ali, A., Mandal, N.
C., Mandal, S. C.,  dan Pal, M. (2014). Chronic  Inflammation  And  Cancer: Potential  Chemoprevention  Through Nuclear  Factor  Kappa  B  And  P53 Mutual Antagonism. Journal of inflammation ,
11 (1), 23. Roring,  N.  (2017).  Standardisasi  Parameter Spesifik  Dan  Uji  Aktivitas  Antikanker
Fristiohady dan Haruna,  Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia 6(1);2020: 30-52
Terhadap  Sel  Kanker  Payudara  T47d Dari Ekstrak Etanol Daun Keji Beling (Strobilanthes crispa (L.) Blume). PHARMACON , 6 (3). Shrestha,  S.,  Sorolla,  A.,  Fromont,  J., Blancafort,  P.,  dan  Flematti,  G.  R. (2018).  Crambescidin  800,  Isolated from the Marine Sponge Monanchora viridis,  Induces  Cell  Cycle  Arrest  and Apoptosis  in  Triple-Negative  Breast Cancer Cells. Marine drugs , 16 (2), 53. https://doi.org/10.3390/md1602005
3
Shrestha,  S.,  Sorolla,  A.,  Fromont,  J.,
Blancafort,  P.,  dan  Flematti,  G.  R. (2018).  Aurantoside  C  Targets  and Induces  Apoptosis  in  Triple  Negative Breast Cancer Cells. Marine Drugs , 16 (10), 361.https://doi.org/10.3390/md1610 0361 Smith,  D.  R.,  Uria,  A.  R.,  Helfrich,  E.  J., Milbredt,  D.,  van  P é e,  K.  H.,  Piel,  J., dan  Goss,  R.  J.  (2017).  An  Unusual Flavin-Dependent  Halogenase  From The  Metagenome  Of  The  Marine Sponge  Theonella  swinhoei  WA. ACS chemical biology , 12 (5), 1281-1287. Solehati,  T.,  Napisah,  P.,  Rahmawati,  A.,
Nurhidayah,  I.,  dan  Kosasih,  C.  E. (2020).
Penatalaksanaan Keperawatan  pada  Pasien  Kanker Payudara;  Sistematik  Review. Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal , 10 (1), 71-82. Tang,  J.,  Wu,  W.,  Yang,  F.,  Liu, L., Yang,  Z.,
Liu, L., Tang, W., Sun, F., dan Lin, H.
(2018). Marine sponge-derived smenospongine preferentially eliminates  breast  cancer  stem-like cells via p38/AMPKα pathways. Cancer medicine , 7 (8), 3965 – 3976. https://doi.org/10.1002/cam4.1640 Tun, J. O., Salvador-Reyes, L. A., Velarde, M. C.,  Saito,  N.,  Suwanborirux,  K.,  dan Concepcion,  G.  P.  (2019).  Synergistic Cytotoxicity  of  Renieramycin  M  and Doxorubicin  in  MCF-7  Breast  Cancer Cells. Marine drugs , 17 (9), 536. https://doi.org/10.3390/md1709053 6 Tunjung,  W.,  dan  Sayekti,  P.R.  (2019). Apoptosis induction on human breast cancer  T47D  cell  line  by  extracts  of Ancorina sp. F1000Research , 8 ,
168.https://doi.org/10.12688/f1000r esearch.17584.2
Yuliana,  Y.,  Mustikasari,  M.,  dan  Fernandes, F.  (2020).  Hubungan  Dukungan Sosial dengan Kecemasan dan Depresi pada Pasien Kanker Payudara di RSU Raden Mattaher Jambi. Jurnal Ilmiah Universitas Batanghari Jambi , 20 (1), 1-4.