## Formulasi  dan  Uji  Stabilitas  Gel  Transdermal  Salbutamol  Sulfat  dalam Pembawa Vesikular Etosom

## Formulation  and  Stability  Test  of  Salbutamol  Sulfate  Transdermal  Gel  in Ethosome Vesicular Carrier
Nur Illiyyin Akib * , Wa Ode Sitti Zubaydah, Ramlah, Halik, Rifa’atul Mahmudah, Fery Indradewi Armadany
Fakultas  Farmasi  Universitas  Halu  Oleo,  Kampus  Hijau  Bumi  Tridharma  Anduonohu  Jl.  H.  E.  A Mokodompit Kendari 93232
Email: nurilliyyinakib@uho.ac.id

## Abstract
Salbutamol sulfate as a bronchodilator has a half-life elimination of 4-6 hours and its oral  bioavailability  is  only  50%  due  to  first-pass  metabolism.  The  formulation  of transdermal was prepared with an ethosome vesicle delivery system has been developed. The  study  aimed  to  obtain  a  gel  formula  of  salbutamol  sulfate  in  a  stable  ethosomal vesicular carrier. The preparation of salbutamol sulfate in ethosomal vesicular carriers was  carried  out  by  the  cold  method  (30oC)  and  the  compositions  were  2% phosphatidylcholine, 40% ethanol, 1% propylene glycol, 0.3% salbutamol sulfate, and distilled water up to 100%. The gel formulation was carried out by mechanical mixing technique with variations of 0.5%, 1%, 1.5%, and 2% carbomer bases. Then, the stability test was carried out using the cycling test method at two different temperatures (5oC and 40oC). The results obtained include the viscosity before and after the cycling test is 13,000-26,500 cP and 12,000-25,500 cP; pH before and after the cycling test was 6.76- 6.84 and 6.75-7.15; and the spreadability before and after the cycling test was 4.4-6.4 cm and 4.35-6.4 cm. It was concluded that the gels with 0.5% and 1% carbomer base concentrations had good stability
Keywords : Transdermal, gel, ethosome, salbutamol

## Abstrak
Salbutamol sulfat  sebagai  bronkodilator  memiliki  waktu  paruh  elimininasi  4-6  jam  dan  penggunaan  oral bioavailabilitasnya  hanya  50%  karena  mengalami  metabolisme  lintas  pertama.  Telah  dikembangkan  sediaan  gel transdermal dengan sistem penghantaran vesikel etosom. Penelitian ini bertujuan memperoleh formula gel salbutamol sulfat dalam pembawa vesikular etosom yang stabil. Preparasi salbutamol sulfat dalam pembawa vesikular etosom dilakukan dengan metode dingin (30 o C) dan komposisinya adalah fosfatidilkolin 2%, etanol 40%, propilen glikol 1%, salbutamol sulfat 0,3% dan air suling hingga 100%. Formulasi gel dilakukan dengan teknik pencampuran mekanik dengan variasi basis karbomer 0,5%, 1%, 1,5%, dan 2%. Selanjutnya dilakukan uji stabilitas dengan metode cycling test pada dua suhu yang  berbeda (5 o C  dan 40 o C). Hasil  yang diperoleh meliputi viskositas sebelum dan  sesudah cycling test adalah 13.000-26.500 cP dan 12.000-25.500 cP; pH sebelum dan sesudah cycling test adalah 6,76-6,84 dan 6,75-7,15; serta daya sebar sebelum dan sesudah cycling test adalah 4,4-6,4 cm dan 4,35-6,4 cm. Disimpulkan bahwa gel gel dengan konsentrasi basis karbomer 0,5% dan 1% memiliki stabilitas yang baik
Kata kunci : transdermal, gel, etosom, salbutamol

## 1. Pendahuluan
Pravalensi  asma  berdasarkan  data  Riset Kesehatan  Dasar  tahun  2013  di  Indonesia  sebesar
4,5%  dan  Sulawesi  Tenggara  sebesar  5,3%[1].
Pengobatan  asma  umumnya  menggunakan  obat bronkodilator  pada  saat  serangan  dan  atau  obat
Article Info:
Received: 7/Jan/2022
Accepted:29/Mar/2022 DOI: 10.33772/pharmauho.v8 i1.12300
antiinflamasi sebagai obat pengendali untuk menekan reaksi inflamasi yang terjadi.
Salbutamol sulfat merupakan senyawa bronkodilator yang tidak menimbulkan efek samping terhadap  sistem  kardiovaskular,  sehingga  aman digunakan  bagi  penderita  yang  memiliki  kelainan jantung maupun hipertensi [2]. Senyawa ini memiliki waktu  paruh  (t½)  elimininasi  yang  pendek  yaitu  4-6 jam  dan  pada  pemakaian  oral  dan  mengalami metabolisme lintas pertama  sehingga bioavailabilitas sistemik  dengan  pemberian  oral  hanya  50%  [3]. Salbutamol  sulfat  juga  memiliki  durasi  kerja  yang pendek  sehingga  memerlukan  pemberian  obat beberapa kali sehari [4].
Rute transdermal dapat menghindari metabolisme lintas pertama dan memperpanjang kerja obat, rute ini dapat memberikan sejumlah efektif terapi obat untuk tubuh melalui kulit pasien [5]. Sistem ini penghantaran  ini  juga  mampu  memberikan  kontrol pelepasan  obat  yang  konstan.  Hal  ini  penting  bagi penderita  yang  sering  terkena  serangan  pada  malam hari  dan  membutuhkan  durasi  efek  terapetik  yang lebih panjang [6]. Etosom merupakan sistem vesikular yang mengandung hidro/fosfolipid glikolat dan etanol berkonsentrasi tinggi. Konsentrasi tinggi dari alkohol dapat  meningkatkan  fluiditas  lipid  stratum  korneum sehingga  meningkatkan  permeabilitas  kulit  dan meningkatkan  penetrasi  obat  ke  kulit  [7].  Etosom sebagai  pembawa  senyawa  tacrolimus  menunjukkan ukuran  vesikel  yang  kecil  dan  efisiensi  penjerapan yang  lebih  tinggi  dibanding  liposom,  etosom  juga menunjukkan  kemampuan  penetrasi  yang  baik  ke dalam kulit dengan resiko alergi yang kecil [8].
Sediaan  gel  etosom  yang  mengandung mitoxantron menunjukkan permeabilitas i n vitro serta efek  anti  melanoma in  vivo yang  lebih  tinggi dibanding  bentuk  larutannya,  sehingga  berpotensi untuk terapi melanoma secara transdermal tanpa efek samping  yang  signifikan  [9].  Etosom  banyak dikembangkan  dalam  penelitian  untuk  pemberian secara  topikal  termasuk  dalam  bentuk  sediaan  gel karena  beberapa  keuntungan  yaitu  tidak  lengket, konsentrasi  basis  gel  kecil  sudah  mampu menghasilkan massa gel yang baik, serta viskositas gel tidak  mengalami  perubahan  yang  berarti  pada  suhu penyimpanan  [10].  Berdasarkan  dari  uraian  di  atas, maka dilakukan formulasi gel salbutamol sulfat dalam pembawa  vesikuler  etosom  yang  diharapkan  dapat mengontrol  pelepasan  zat  aktif  dan  memperpanjang kerja obat melalui rute transdermal

## 2. Metode

## 2.1 Penyiapan Suspensi dan Vesikel Etosom
Suspensi  dibuat  sebanyak  50  ml  menggunakan metode  metode  dingin  dengan  komposisi  formula
yaitu  fosfatidilkolin  2%  (w/v),  etanol  40%  (w/v), propilen glikol 1% (v/v), air suling 56,75% (v/v), dan salbutamol  sulfat  0,3%  (w/v).  Fosfatidilkolin  dan salbutamol sulfat dilarutkan dalam etanol 96% dalam wadah tertutup pada suhu ruang pada kecepatan 700 rpm  dan  ditambahkan  propilen  glikol  selama  proses pengadukan.  Air  suling  ditambahkan  sedikit  demi sedikit  dan  pencampuran  dilakukan  selama  5  menit pada  suhu  30oC.  Campuran  kemudian  didiamkan selama 30 menit pada suhu ruang lalu disimpan dalam lemari  pendingin.  Ukuran  vesikel  diperkecil  dengan sonikasi selama 15 menit [11].
Analisis  ukuran  vesikel  menggunakan  aplikasi Leica  LAS  EZ  yang  terhubung  langsung  dengan perangkat  mikroskop  optik  binokuler  dengan perbesaran 1000 kali. Suspensi disentrifugasi selama 2 jam  dengan  kecepatan  6.000  rpm  untuk  mengukur efisiensi  penjerapannya  (%EE),  selanjutnya  diambil supernatan  untuk  mengukur  kadar  salbutamol  sulfat yang  tidak  terjerap  dalam  etosom  menggunakan spektrofotometer  Uv-Vis  pada  panjang  gelombang maksimum  [12].  Pengamatan  morfologi  dan  ukuran visikel  dilakukan  dengan  cara  meletakkan  1  tetes suspensi  etosom  salbutamol  sulfat  pada  permukaan kaca objek. Bentuk dan ukuran vesikel diamati dengan menggunakan  mikroskop  optik  dengan  perbesaran 1000 kali [6].

## 2.2 Formulasi Gel
Gel  dibuat  dengan  bobot  100  g  untuk  setiap formula dengan teknik pencampuran mekanik. Metil paraben  dilarutkan  ke  dalam  propilen  glikol, ditambahkan  karbomer,  diaduk  dengan  cepat  hingga terbentuk  massa  gel,  lalu  disimpan  pada  suhu  ruang selama  24  jam.  Setelah  itu  ditambahkan  suspensi salbutamol  sulfat  dalam  vesikel  etosom  dan  NaOH. Lalu  ditambahkan  air  suling  hingga  bobot  gel mencapai 100 gram [13].
Tabel 1. Formula gel salbutamol sulfat dalam vesikel etosom
Bahan Formula G-1 G-2 G-3 G-4 Salbutamol dalam vesikel 10 10 10 10 Karbomer 0,5 1 1,5 2 NaOH 0,2 0,4 0,6 0,8 Metil paraben 0,02 0,02 0,02 0,02 Propilen Glikol 10 10 10 10 Air 79,28  78,78  78,08  77,18

## 2.3 Uji Stabilitas Fisik
Uji stabilitas fisik menggunakan metode cycling test yaitu  penyimpanan  pada  suhu  5 o C  dan  40 o C masing-masing 24 jam (1 siklus). Perlakuan dilakukan 6  siklus  [14].  Lalu  diamati  perubahan  yang  terjadi sebelum dan sesudah cycling test meliputi pengamatan
organoleptik  terhadap  warna  dan  bau  sediaan, pengukuran  pH  menggunakan  pH-meter  yang dicelupkan  ke  dalam  sediaan  gel  [15].  Pengamatan Homogenitas  dengan  cara  mengoleskan  sediaan  gel pada  kaca  transparan  sebanyak  3  bagian  dan mengamati  ada  tidaknya  butiran  kasar  pada  sediaan [16].  Pengukuran  Viskositas  Gel  menggunakan viskometer  dengan  kecepatan  rotor  nomor  2.    Serta pengukuran daya Sebar dengan meletakkan 0,5 gram gel di atas kaca bulat diameter 10 cm, diletakkan kaca lainnya  di  atasnya  dan  dibiarkan  selama  1  menit. Diameter  sebar  gel  diukur  dengan  jangka  sorong. Selanjutnya ditambahkan 150 g beban tambahan dan didiamkan selama 1 menit lalu diukur diameter yang konstan.

## 3. Hasil dan Pembahasan
Vesikel yang terbentuk merupakan vesikel kecil lapis  tunggal  ( Small  Unilamelar  Vesicle :  SUV) dengan  ukuran  vesikel  terbesar  41,0  nm  dan  ukuran terkecil  32,2  nm.  Suspensi  etosom  yang  dihasilkan memiliki efisiensi penjerapan (%EE) sebesar 79,65%. Fosfatidilkolin  berfungsi  sebagai  pembentuk  vesikel etosom dengan rentang konsentrasi 1-4%. Konsentrasi fosfatidilkolin  pada  formula  sebesar  2%,  konsentrasi yang  terlalu  rendah  akan  mengakibatkan  sedikit vesikel  yang  terbentuk  dan  konsentrasi  tinggi menyebabkan  vesikel  terlalu  lunak  dan  dapat menyebabkan  kebocoran  sehingga  menurunkan  nilai efisiensi penjerapan [17] .
Etanol berfungsi sebagai peningkat penetrasi ke dalam  kulit  dengan  cara  masuk  ke  dalam  lipid intraseluler, meningkatkan fluiditas lipid membran sel, dan menurunkan densitas dari lapisan lipid membran sel [18]. Propilen glikol berperan dalam meningkatkan permeabilitas  kulit  melalui  efek  sinergis  dengan etanol.
Gambar 1. Suspensi salbutamol sulfat dalam vesikel etosom
Vesikel  etosom  terbentuk  ketika  fosfatidilkolin didispersikan  ke  dalam  air  maka  dengan  sendirinya membentuk  vesikel  tertutup  posisi  hampir  bulat. Fosfolipid  melekuk  yaitu  untuk  memperkecil  sudut kontak dengan medium berair hingga akhirnya kedua
ujung  fosfolipid  bertemu  dan  membentuk  ruang tertutup  berbentuk  bulat.  Saat vesikel  digabungkan dengan  alkohol,  vesikel  akan  membentuk  struktur yang  lebih  lunak  dan  memiliki  stabilitas  yang  baik serta  meningkatkan  kemampuan  vesikel untuk berpenetrasi ke stratum korneum [11].
Karbomer digunakan sebagai basis gel, natrium hidroksida  sebagai  penetral  basis  gel,  metil  paraben sebagai  pengawet,  dan  propilen  glikol  sebagai humektan  yang  berguna  sebagai  pelicin  sediaan  dan untuk  mencegah  sediaan  kering  bila  tutup tube terbuka. Karbomer bersifat hidrofilik sehingga mudah terdispersi  dalam  air  pada  konsentrasi  rendah  yaitu 0,5-2,0%  dimana  konsentrasi  tersebut  mampu memberikan  viskositas  dan  sifat  aliran  yang  baik. Karbomer kompatibel dengan banyak bahan lain dan memiliki stabilitas suhu yang baik [19].
(1) (2)
Gambar 2. Sediaan gel salbutamol sulfat-etosom sebelum
(1) dan sesudah (2) cycling test Variasi konsentrasi karbomer bertujuan memperoleh  formula  gel  yang  stabil  dan  viskositas yang baik sehingga mempermudah proses penyebaran saat  aplikasi  topikal  pada  kulit.  Penambahan  NaOH bertujuan menetralkan karbomer yang bersifat  asam. Polimer karbomer harus dinetralisasi menjadi bentuk garamnya untuk mencapai viskositas maksimum.
Tabel 2. Hasil pengamatan organoleptis
Formula Cycling test Warna Bau G-1 Sebelum Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin Sesudah Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin G-2 Sebelum Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin Sesudah Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin G-3 Sebelum Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin Sesudah Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin G-4 Sebelum Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin Sesudah Putih, jernih  Khas fosfatidilkolin
Berdasarkan  pengamatan  organoleptis,  tidak terdapat  perbedaan  warna  dan  bau  sebelum  dan sesudah cycling test yang menandakan bahwa sediaan gel stabil secara fisik selama masa penyimpanan dan distribusi. Tidak ditemukan adanya perbedaan warna maupun  partikel  pada  semua  sediaan,  menunjukkan semua gel salbutamol sulfat dalam pembawa etosom homogen.  pH  formula  G-1,  G-2,  G-3,  dan  G-4
cenderung asam mendekati netral karena penambahan sedikit NaOH pada pembuatan gel untuk menetralkan karbomer yang bersifat asam. Persyaratan pH sediaan untuk  kulit  adalah  4,5-7,4  [20],  pH  sediaan  yang terlalu asam akan menimbulkan iritasi, sebaliknya jika terlalu basa akan menyebabkan kulit bersisik.
Gambar 3. Nilai pH Sebelum dan Setelah Cycling Test
Viskositas  sediaan  berbanding  lurus  dengan konsentrasi  basis,  semakin  tinggi  konsentrasi  basis semakin  tinggi  pula  viskositasnya.  Diketahui viskositas  sediaan  gel  menurun  setelah  mengalami cycling test . Perubahan viskositas disebabkan karena adanya  pemanasan  saat cycling  test yang  membuat jarak antar molekul semakin jauh dan membuat ikatan matriks gel menjadi menurun sehingga menyebabkan penurunan viskositas gel. Pemanasan suatu zat dapat mengakibatkan  perubahan  gaya  tarik  menarik  antar molekul  sehingga  jarak  antar  molekul  berubah. Walaupun terjadi perubahan nilai viskositas, sediaan gel masih  masuk  dalam  range  viskositas  sediaan  gel  yang baik yaitu dibawah 30.000 cP [19]. Viskositas gel akan mempengaruhi  bioavailabilitas  obat.  Semakin  besar viskositas  suatu  zat  maka  koefisien  difusi  semakin kecil dan obat akan semakin sulit dilepas dari basis gel [21]. Akibatnya obat yang terpenetrasi menjadi lebih sedikit sehingga kadar obat dalam darah menjadi lebih sedikit maka bioavailabilitas menjadi lebih rendah.
Gambar 4. Nilai Viskositas Sebelum dan Setelah Cycling Test
Daya sebar formula G-3 dan G-4 masing-masing senillai 4,9 cm dan 4,5 cm, sedangkan formula G-1 dan G-2  menunjukkan  nilai  daya  sebar  yang  baik  yang berada pada rentang 5-7 cm [22]. Perbedaan daya sebar tersebut  dipengaruhi  oleh  konsentrasi gelling  agent yang  digunakan.  Formula  G-3  dan  G-4  memiliki konsentrasi  karbomer  yang  lebih  tinggi  dibanding formula  G-1  dan  G-2  karenanya  konsistensi  gel menjadi lebih kaku sehingga daya sebar gel menjadi kurang  baik.  Konsistensi  gel  yang  lunak  membuat daya sebar sediaan lebih merata. Semakin besar daya sebar  yang  diberikan,  semakin  banyak  area  yang kontak dengan sediaan [23], dengan demikian jumlah zat aktif yang bisa berpenetrasi ke dalam kulit menjadi lebih tinggi.

## 4. Kesimpulan
Berdasarkan  uraian  di  atas  maka  disimpulkan bahwa  suspensi  salbutamol  sulfat  dalam  pembawa vesikular  etosom  dapat  diformulasi  menjadi  sediaan gel  dengan  konsentrasi  karbomer  0,5%  dan  1% memiliki  stabilitas  yang  baik.  Selanjutnya  perlu dilakukan  uji  penetrasi  ke  dalam  kulit  untuk mengetahui  kemampuan  etosom  sebagai  sistem penghantaran transdermal.

## Ucapan Terima Kasih
Ucapan terima kasih kepada DRPM Kementerian  Pendidikan  dan  Kebudayaan  atas pendanaan  penelitian  ini  melalui  skim  Penelitian Produk Terapan.

## Daftar Pustaka
1. Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia.  Riset Kesehatan  Dasar  2013.  Jakarta:  Badan  Penelitian  dan Pengembangan Kesehatan; 2013.
2. Primaharinastiti  R,  Pembuatan  dan  karakterisasi elektrode  selektif  ion  (ESI)  salbutamol  berbasis membran  tipe  kawat  berlapis, Berkala  Ilmiah  Kimia Farmasi , 2012, 1(1).
3. Sweetman  S  C.  Martindale,  The  Complete  Drug Reference  edisi  ke  36.  London:  Pharmaceutical  Press;
2009.
4. Putrawan  I  B,  Ngurah  Rai,  I  B.  Terapi  2-adrenergik kerja panjang pada tatalaksana penyakit paru obstruktif kronik. J ournal of Internal Medicine . 2008;9(2).
5. Tanner T, Marks R. Delivering drugs by the transdermal route:  review  and  comment. Skin  Research  and Technology . 2008;14(3):249-260.
6. Bendas E R, Mina I T. Enhanced transdermal delivery of salbutamol sulfate via ethosomes. AAPS PharmSciTech. 2007;8(4):1–8.
7. Chettupalli A K, Dutt R. Ethosomes: a novel transdermal drug  delivery  system.  I nnovare  Journal  of  Ayurvedic Sciences . 2014;2(1).
8. Guilling Li, Yating Fan, Chao Fan, Xinru Li, Xiaoning Wang,  Mei  Li,  et  al.  Tacrolimus-loaded  ethosomes:
Physicochemical characterization and in vivo evaluation. European  Journal  of  Pharmaceutics and Biopharmaceutics . 2012;82(1):49-57.
9. Xiang  Yu,  Lina  Du,  Yu  Li,  Guiying  Fu,  Yiguang  Jin. Improved  anti-melanoma  effect  of  a  transdermal mitoxantrone ethosome gel. Biomedicine &
Pharmacotherapy . 2015;73:6-11.
10. Lieberman  H  A,  Rieger  M  M,  Banker  G.  S. Pharmaceutical Dosage Form: Disperse System Vol. 2. New York: Marcel Dekker Inc; 1989.
11. Akib  N  I,  Suryani,  Halimahtussaddiyah  R,  Niken. Preparasi  fenilbutazon  dalam  pembawa  vesikular etosom dengan berbagai variasi konsentrasi fosfatidilkolin dan etanol. Medula . 2014;2(1):112–118. 12. Rahman L, Isryany I, Elly W. Kapasitas Jerap Niosom Terhadap  Ketoprofen  dan  Prediksi  Penggunaan Transdermal. Majalah Farmasi Indonesia. 2011;22(2):85– 91.
13. Sudjono T A, Honniasih M, Pratimasari Y R. Pengaruh konsentrasi gelling agent carbomer 934 dan hpmc pada formulasi gel lendir bekicot ( Achatina fulica ) terhadap kecepatan  penyembuhan  luka  bakar  pada  punggung kelinci. Pharmacon. 2012;13(1):6-11.
14. Juwita N K,  Joshita D, Azizahwati. Uji penghambatan tirosinase dan stabilitas fisik sediaan krim pemutih yang mengandung  ekstrak  kulit  batang  nangka  ( Artocarpus heterophyllus ). Majalah Ilmu
Kefarmasian.
2011;8(3):127-164.
15. Sayuti N A. Formulasi dan uji stabilitas fisik sediaan gel ekstrak  daun  ketepeng  cina  ( Cassia  alata L.).  Jurnal Kefarmasian Indonesia. 2015;5(2):74-82.
16. Ismarani D, Pratiwi L, Indri K. Formulasi gel pacar air
( Impatiens balsamina Linn.) terhadap Propionibacterium acnes dan Staphylococcus
epidermis. Pharm Sci Res . 2014;1(1):31-45.
17. Dave V, Dhirendra K, Shaila L, Sarvesh P. Ethosome for Enhanced Transdermal Drug Delivery of Aceclofenac. International  Journal  of  Drug  Delivery .  2010;2(1):81- 92.
18. Parashar T, Sachan R, Singh V, Singh G, Tyagi S, Patel C, et al. Ethosomes: a recent vesicle of transdermal drug delivery system. International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences . 2013;2(2).
19. Kuncari  E  S,  Iskandarsyah  I,  Praptiwi  P.  Evaluasi, uji stabilitas  fisik  dan  sineresis  sediaan  gel  yang mengandung  minoksidil,  apigenin  dan  perasan  herba seledri  ( Apium  graveolens L.).  Buletin  Penelitian Kesehatan. 2014;42(4):213-222.
20. Light D. Cells, Tissues and Skin. Philadelphia: Chelsea House Publishers; 2004.
21. Sinko P J. Martin Farmasi Fisika dan Ilmu Farmasetika, Edisi 5. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2011.
22. Garg  A,  D  Aggarwal  S,  A  K  Sigla.  Spreading  of semisolid  formulation:  an  update.  Pharmaceutical Tecnology. 2002:84-102.
23. Niazi S K. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations: Semisolid Products. Florida: CRC Press LLC; 2004