## Psikoneuroimunologi Depresi pada Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
Asti Yuliadha * , Rohmaningtyas Hidayah Setyaningrum
Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Psikiatri Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Korespondensi: yuliadhaasti@gmail.com

## ABSTRAK
Pendahuluan: Polycystic  ovary  syndrome (PCOS)  adalah  gangguan  endokrin  yang heterogen, kompleks dengan etiologi yang tidak diketahui, memengaruhi 4−18% wanita usia  reproduksi  serta  berhubungan  dengan  disfungsi  reproduksi,  metabolisme,  dan psikologis.  Seiring dengan gangguan  fisik, banyak  gangguan  mental  juga  terkait  dengan PCOS, di mana sekitar 40% wanita dengan PCOS mengalami depresi. Literature review ini bertujuan untuk mencari bagaimana PCOS dapat mengakibatkan depresi yang ditinjau dari psikoneuroimunologi.
Metode:  Literature  review yang  dilakukan  melalui search  engine  Google  Scholar dan Clinical  Key dengan  kata  kunci  “ Polycystic  ovary  syndrome ”,  “ depression ”, “ psychoneuroimmunology ”, “ distress ”, dan “ inflammation ” sejak tahun 2015-2020. Hasil: Peran  penting  aksis hypothalamus-pituitary-gonadal (HPG)  pada  patofisiologi gangguan mood telah menyimpulkan bahwa komorbiditas yang tinggi antara depresi dan PCOS dapat dijelaskan akibat hiperandrogenisme dan resistensi insulin yang diperantarai oleh low  grade  chronic  inflammation .  Aktivasi hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) oleh  stres  memberikan  efek  inhibisi  pada  sistem  reproduksi  wanita.  CRH  dapat menghambat  sekresi  GnRH  dari  hipotalamus.  Aksi  anti-reproduksi  CRH  pada  ovarium wanita dengan stres psikososial tinggi mengarah pada kegagalan ovarium awal. Selain itu, patofisiologi depresi dan stres mental pada PCOS terkait dengan berbagai perubahan yang mencakup aktivitas tinggi marker pro-inflamasi dan sistem imun tubuh selama stres, juga telah  dikaitkan  dengan  peningkatan  kadar  kortisol,  peningkatan  aktivitas  simpatis,  dan penurunan kadar serotonin dalam sistem saraf pusat.
Kesimpulan: Terdapat  keterkaitan  erat  antara  PCOS  dengan  depresi  ditinjau  dari psikoneuroimunologi  disebabkan  peran  aksis  HPG.  Oleh  karena  itu  penatalaksanaan depresi secara komprehensif merupakan salah satu strategi perbaikan outcome pada wanita dengan PCOS dengan melibatkan Consultation-Liaison Psychiatry (CLP).
Kata Kunci : polycystic ovary syndrome; depresi; psikoneuroimunologi; HPG axis.

## ABSTRACT
Introduction:  Polycystic  ovary  syndrome  (PCOS)  is  heterogeneous,  complex  endocrine disorder  with  unknown  etiology,  affecting  4%−18%  of  reproductive  age  women  and associated  with  reproductive,  metabolic,  and  psychological  dysfunction.  Along  with physical disorders, many mental disorders are also associated with PCOS, about 40% of women with PCOS have depression. This literature review aims to explore how PCOS can lead to depression in term of psychoneuroimmunology aspects.
Method: Literature review was conducted through the search engine from Google Scholar and  Clinical  Key  with  keywords  “Polycystic  ovary  syndrome”,  “depression”, “psychoneuroimmunology”, “distress”, and “inflammation” from 2015-2020.
Result:  The  important  role  of  the  hypothalamus-pituitary-gonadal ( HPG)  axis  in  the pathophysiology of mood disorder has concluded that high comorbidity between depression and PCOS are caused by hyperandrogenism and insulin resistance mediated by low grade chronic inflammation. The activation of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) by stress
exerts  an  inhibitory  effect  on  the  female  reproductive  system.  CRH  can  inhibit  GnRH secretion from the hypothalamus. The anti-reproductive action of CRH in the ovaries of women  with  high  psychosocial  stress  led  to  early  ovarian  failure.  In  addition,  the pathophysiology  of  depression  and  mental  stress  in  PCOS  is  associated  with  various changes including high activity of pro-inflammation markers and the body's immune system during  stress,  it  has  also  been  linked  to  increased  cortisol  levels,  increased  sympathetic activity, and decreased serotonin levels in the central nervous system.
Result:  There’s  strong  relationship  between  PCOS  and  depression  in  terms  of psychoneuroimmunology  aspects,  by  HPG  axis  role.  Comprehensive  management  of depression is improving outcome strategy in women with PCOS by involving Consultation- Liaison Psychiatry (CLP).
Keywords:  polycystic  ovary  syndrome  (PCOS);  depression;  psychoneuroimmunology; HPG axis

## PENDAHULUAN
Salah  satu  gangguan  endokrin  yang paling umum terjadi di antara wanita pada usia reproduksi  adalah Polycystic  ovary  syndrome (PCOS). 1 PCOS  adalah  gangguan  endokrin yang  heterogen,  kompleks,  dengan  etiologi yang  tidak  diketahui,  memengaruhi  4−18% wanita usia reproduksi. PCOS adalah masalah klinis dan kesehatan masyarakat yang penting karena  sangat  umum  terjadi,  di  mana memengaruhi hingga satu dari lima wanita usia reproduksi.  PCOS  memiliki  implikasi  klinis yang  signifikan  dan  beragam  termasuk reproduksi  (infertilitas,  hiperandrogenisme, hirsutisme),  metabolisme  (resistensi  insulin, gangguan  toleransi  glukosa,  diabetes  mellitus tipe 2, profil risiko kardiovaskular yang buruk) dan gangguan psikologis (peningkatan kecemasan,  depresi,  dan  kualitas  hidup  yang memburuk).  Heterogenitas  dari  gangguan PCOS  ini  menyebabkan  perlunya  penelitian klinis  yang  cukup  luas  dengan  melibatkan banyak  disiplin  ilmu,  termasuk  kesehatan mental. 2
Studi telah menunjukkan bahwa sejumlah  gangguan  berhubungan  dengan PCOS, termasuk depresi, kecemasan, gangguan citra tubuh dan ketidakpuasan tubuh, gangguan  makan,  disfungsi  seksual,  serta penurunan  kualitas  hidup. 1,3 Wanita  dengan PCOS  memiliki  tanda-tanda  klinis  dan/atau biokimia  hiperandrogenisme.  Beberapa  studi
telah menunjukkan korelasi antara depresi dan hirsutisme.  Wanita  dengan  PCOS  memiliki harga  diri  yang  lebih  rendah,  citra  diri  yang lebih negatif, dan memiliki tingkat depresi dan tekanan  psikologis  yang  lebih  tinggi  karena karakteristik penampilan fisik hiperandrogenisme, termasuk obesitas,
hirsutisme,  jerawat  kistik,  seborrhea  dan kerontokan  rambut,  kemungkinan  dengan memengaruhi identitas feminin. 3
PCOS mungkin tidak hanya disebabkan oleh faktor psikososial, gejala utamanya seperti infertilitas,  disfungsi  menstruasi,  hirsutisme, dan obesitas dapat disebabkan oleh peningkatan  stres  psikososial  dan  gangguan mood .  Studi  menunjukkan  bahwa  pasien dengan PCOS secara signifikan lebih memiliki gejala neurotik (mengalami kesulitan mengatasi stres), cemas, dan depresi daripada kontrol. 2 Dalam  hal  ini,  masalah  psikologis yang terkait dengan PCOS yang paling banyak mendapat perhatian adalah depresi. 3
Depresi  memiliki  prevalensi  tertinggi, dari 28% hingga 64%, di antara pasien dengan PCOS. 4 Gejala-gejala  depresi  pada  PCOS termasuk  perasaan sakit, mood yang  depresif, melankolis, dan kesedihan. Namun, penyebab gangguan  ini  tidak  jelas.  Dampak  kadar androgen  yang  tinggi  pada  gangguan mood dapat  menjadi  salah  satu  alasan  tingginya prevalensi depresi. 1
Gangguan emosional seperti depresi dan stres  kronis  dikaitkan  dengan  perubahan
fisiologis tertentu seperti peningkatan aktivitas sistem  imunitas  dan  marker  pro-inflamasi, yang  meningkatkan  risiko  seseorang  untuk mengalami  kelainan  kronis  seperti  penyakit kardiovaskular, diabetes, dan kanker. Beberapa bukti menunjukkan hubungan yang kuat antara depresi  dan  sitokin  pro-inflamasi  lainnya seperti Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) dan Interleukin-1β (IL-1β). 5
Ketidakseimbangan  sistem  imun  dan psikopatologi  terbukti  berkorelasi  dengan penurunan  fungsi  reproduksi.  Sitokin  yang diproduksi Sistem Saraf Pusat (SSP) memengaruhi fungsi gonad dengan mengubah produksi  hormon  dan  responsif  dalam  aksis Hypothalamus-Pituitary-Adrenal (HPA)  atau melalui  koneksi  otak-gonad  yang  melewati hipofisis.  Terdapat  beberapa  bukti  bahwa hambatan  pada  aktivitas Hypothalamus- Pituitary-Gonadal ( HPG) oleh stres dan faktor lainnya  mungkin  dikaitkan  dengan  aktivitas HPA.  Aksis  HPG  berperan  penting  pada patofisiologi  gangguan mood. Komorbiditas antara Major  Depressive  Disorder (MDD) yang  tinggi  dan  kelainan  endokrin  seperti PCOS,  dapat  dijelaskan  sebagai  akibat hiperandrogenisme. 6,7
Peningkatan  faktor  inflamasi  seperti sitokin  proinflamasi  yaitu interleukin  (IL)-1β, IL-6,  dan  TNF-α  yang  berkontribusi  pada perkembangan dan keparahan depresi. 8 Sitokin SSP  juga  dapat  menyebabkan  perubahan aktivasi dan fungsi leukosit perifer, dan dapat memicu kaskade sitokin di perifer yang dapat memodulasi  fungsi  spesifik  yang  berkaitan dengan reproduksi. 7
Studi  yang  dilakukan  pada  wanita dengan  PCOS  dan  pada  model  tikus eksperimental  menunjukkan  bahwa  dorongan regulasi  simpatik  ke  ovarium  mungkin  tidak seimbang  (hiperaktif).  Sistem  saraf  simpatis ( sympathetic-adrenal-system /SAS)  dan  aksis HPA (kortisol) adalah komponen integratif dan pengatur utama respon imun yang berbeda. 5
Studi  sebelumnya  sudah  menunjukkan adanya  kompleksitas  hubungan  antara  PCOS
terhadap  distres  psikologis  terutama  depresi. Hal  ini  juga  dapat  ditinjau  dari  segi psikoneuroimunologi  yang  sangat  terkait terhadap  perkembangan  keparahan  gejala depresi  pada  wanita  dengan  PCOS.  Oleh karena belum adanya studi yang melihat lebih dalam  tentang  psikoneuroimunologi  depresi pada  wanita  dengan  PCOS,  diperlukan  suatu penelusuran  lebih  lanjut  yang  menjadi kebaruan  ( novelty )  dari literature  review ini. Kebaruan  lainnya  yaitu  studi  ini  juga menghasilkan suatu konsep yang mengusulkan adanya  skrining  depresi  pada  wanita  dengan PCOS,  yang  nantinya  diharapkan  dapat menjadi  landasan  manajemen  komprehensif terhadap gejala depresi pada PCOS, yang tidak hanya  melibatkan  bagian  Obstetri  dan Ginekologi,  namun  juga  bagian  Psikiatri ( Consultation-Liaison Psychiatry /CLP).

## METODE
Pencarian  literatur  dilakukan  melalui yang dilakukan melalui search engine Google Scholar dan Clinical  Key dengan  kata  kunci “ Polycystic  ovary  syndrome ”,  “ depression ”, “ psychoneuroimmunology ”,  “ distress ”,  dan “ inflammation ”  sejak  tahun  2015-2020. Kemudian  dipilih  beberapa  literatur  yang sesuai dengan topik yang dibahas.

## HASIL
Berdasarkan  kesesuaian  dengan  topik  yang dibahas  yaitu  mengenai  psikoneuroimunologi depresi  pada  PCOS,  ditemukan  beberapa sumber  artikel  yang  dapat  digunakan  sebagai dasar penulisan literature review
ini. 1,3,4,5,10,12,13,18,19,20,25,29,32,34

## PEMBAHASAN

## Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
PCOS  pertama  kali  dijelaskan  pada tahun 1935, oleh Stein dan Leventhal sebagai kelompok  gejala  yang  terdiri  dari  hirsutisme, amenore,  pembesaran  ovarium,  dan  obesitas; istilah ‘sindrom ovarium polikistik’ kemudian
diperkenalkan meskipun nama sindrom Stein- Leventhal masih diterima. Tingkat testosteron yang  meningkat,  atau  ‘hiperandrogenisme’, mungkin merupakan ‘kriteria diagnostik PCOS yang paling konsisten dan jelas’, terjadi pada 60–80% wanita dengan PCOS. 4
Etiologi  pasti  PCOS  masih  belum jelas,  tetapi  diyakini  hasil  dari  interaksi kompleks  antara  faktor  genetik,  perilaku  dan lingkungan. 4 Diagnosis PCOS didasarkan pada kriteria  Rotterdam  2003  yang  mencakup adanya dua dari tiga kriteria berikut ini: 9
a. Oligo / anovulasi
b. Hiperandrogenisme klinis dan atau biokimiawi
c. Ovarium  polikistik  yang  didapatkan  dari USG ginekologis.
Gambaran  klinis  meliputi  manifestasi reproduksi  seperti  berkurangnya  frekuensi ovulasi,  siklus  menstruasi  yang  tidak  teratur (sembilan atau lebih sedikit periode per tahun), berkurangnya  kesuburan,  ovarium  polikistik pada USG, dan konsentrasi tinggi hormon pria seperti  testosteron  (melalui  tes  darah)  yang dapat  menyebabkan  pertumbuhan  rambut wajah  atau  tubuh  berlebih  (hirsutisme)  dan jerawat.  PCOS  memengaruhi  kualitas  hidup dan  dapat  memperburuk  kecemasan  dan depresi yang ada, baik karena gambaran PCOS atau karena diagnosis penyakit kronis. 4 PCOS  memiliki  implikasi  klinis  yang signifikan  dan  beragam  termasuk  reproduksi (infertilitas,  hiperandrogenisme,  hirsutisme), metabolisme  (resistensi  insulin,  gangguan toleransi  glukosa,  diabetes  mellitus  tipe  2, profil risiko kardiovaskular yang berisiko), dan gangguan psikologis (peningkatan kecemasan, depresi, dan kualitas hidup yang memburuk). 2
Hingga saat ini, penyebab PCOS masih belum diketahui sepenuhnya. Berbagai sumber menjelaskan  bahwa  PCOS  terjadi  akibat interaksi  kompleks  antara  faktor  genetik  dan lingkungan. Dengan berkembangnya teknologi,  fokus  penelitian  untuk  mencari penyebab  PCOS  terus  berubah,  dari  faktor
ovarium,  aksis  hipotalamus–pituitari,  hingga gangguan  aktivitas  insulin.  Ketiga  faktor  ini saling  berinteraksi  dalam  regulasi  fungsi ovarium. 10 Dalam patogenesis PCOS, hiperandrogenisme  dan  resistensi  insulin adalah pilar endokrin yang dapat menjelaskan berbagai gejala gangguan metabolisme. Pertumbuhan folikel terganggu oleh hiperandrogenisme,  menghasilkan  sejumlah besar  folikel  kecil  dan  peningkatan  stroma karena  peningkatan  atresia  folikel.  Infertilitas akibat  kelainan  ini  telah  ditunjukkan  pada wanita-wanita ini. Hung et al. mengeksplorasi hubungan  antara  PCOS  dan  perkembangan selanjutnya  dari  gangguan  jiwa  termasuk skizofrenia,  gangguan  bipolar,  gangguan depresi,  gangguan  kecemasan,  dan  gangguan tidur,  yang  melaporkan  bahwa  “insiden depresi, kecemasan, dan gangguan tidur lebih tinggi di antara subjek PCOS daripada subjek dalam kelompok kontrol”. 11 Studi sebelumnya menunjukkan  bahwa  tikus  PCOS  yang diinduksi  dehydroepiandrosterone  (DHEA), memperlihatkan  perilaku  seperti  depresi menurut  hasil  dari  penilaian  perilaku. 12
Monoamina  dan/atau  metabolitnya  di  dalam otak menurun pada tikus yang diinduksi DHEA dibandingkan  dengan  kontrol.  Penurunan regulasi  monoamina  otak  dan  metabolitnya yang
menyiratkan kontribusi hiperandrogenisme  pada  gejala  psikologis wanita dengan PCOS. 13
Pada  penelitian  mengenai  PCOS  pada berbagai ras etnik, ditemukan bahwa prevalensi  PCOS  pada  berbagai  ras  tidak berbeda,  tetapi  ras  berpengaruh  terhadap manifestasi  klinis  PCOS,  seperti  resistensi insulin, obesitas, hiperandrogenisme, dislipidemia.  Perbedaan  manifestasi  klinis  ini disebabkan oleh faktor lingkungan, seperti pola makan, kebiasaan olahraga, dan gaya hidup. 10

## a. Resistensi Insulin pada PCOS
Resistensi  insulin  dan  hiperinsulinemia merupakan faktor kunci patogenesis gangguan
ovulasi  dan  hiperandrogenisme  pada  PCOS. 14 Di  ovarium,  kadar  insulin  tinggi  akan menstimulasi  enzim  17α-hydroxylase  yang akan meningkatkan proses konversi progesterone  menjadi  androstendione.  Pada kelenjar adrenal, hiperinsulinemia akan
meningkatkan aktivitas aksis HPA Peningkatan  aktivitas  aksis  HPA  akan meningkatkan aktivitas enzim 17α- hydroxylase  yang  mengkonversi  senyawa 17OH Pregnolone menjadi Dehydroepiandrosteronesulphate (DHEAS). Peningkatan  aktivitas  adrenal  diperkirakan dapat menyebabkan fosforilasi reseptor insulin yang menyebabkan resistensi insulin. Hiperinsulinemia  juga  menurunkan  produksi Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) pada hepar  sehingga  kadar free  testosterone akan meningkat. 14,15
Gambar 1. Model Hubungan Kompleks antara Faktor Genetik dan Lingkungan terhadap Kejadian PCOS (Dengan izin dari Hestiantoro et al. ) 10
Konsentrasi androgen bebas merupakan hal  yang  memengaruhi  aktivitas  androgen  di organ  perifer.  Konsentrasi  androgen  bebas tidak  hanya  terjadi  akibat  kelebihan  produksi androgen  namun  dapat  juga  terjadi  akibat penurunan  kadar Sex  Hormone  Binding Globuline (SHBG). Kulit merupakan salah satu organ  target  utama  androgen.  Pada  pasien PCOS,  hiperandrogen  dapat  bermanifestasi dalam bentuk hirsutisme, alopesia androgenik, jerawat,  dan  dermatitis  seboroik.  Peningkatan kadar  androgen  diketahui  berperan  dalam perubahan  distribusi  lemak  tubuh  yang mendorong terjadinya akumulasi lemak viseral. 16 Pada pasien PCOS, peningkatan akumulasi lemak tubuh ini akan menghasilkan
peningkatan  sitokin  inflamasi.  Resistensi insulin  terjadi  akibat  peningkatan  sitokin inflamasi.  Peningkatan  sekresi  LH  dan penurunan FSH yang mengakibatkan gangguan folikulogenesis. Terjadi peningkatan produksi androgen akibat gangguan folikulogenesis dan hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia dapat menurunkan kadar sex hormon  binding  globulin yang  juga  dapat menyebabkan  hiperandrogen.  Hiperandrogen dapat menyebabkan akumulasi lemak di lokasi tertentu yang dapat meningkatkan pengeluaran sitokin  inflamasi  sehingga  terjadi  siklus  yang tidak  berujung  yang  akan  memperburuk gangguan metabolik dan hormonal pada pasien PCOS (Gambar 2). 10
b. Low Grade Chronic Inflammation
Istilah  inflamasi  kronik  derajat  rendah digunakan  untuk  menggambarkan  kondisi peningkatan beberapa sitokin inflamasi sebagai respon  dari  suatu  stimulus.  Inflamasi  kronis derajat  rendah  secara  biokimiawi  diartikan
sebagai kondisi terjadinya peningkatan 2-3 kali lipat  konsentrasi  mediator  inflamasi  seperti TNFα,  IL-1,  IL-6  dan C-Reactive  Protein (CRP)  di  sirkulasi  sistemik.  Berdasarkan berbagai penelitian inflamasi kronis derajat
Gambar 2. Efek Peningkatan Akumulasi Lemak Tubuh pada Gangguan Metabolik dan Hormonal Pasien PCOS (Dengan izin dari Hestiantoro et al. ) 10
rendah memiliki peran penting dalam progresivitas berbagai penyakit seperti
diabetes  dan  penyakit  kardiovaskular.  Pada PCOS,  inflamasi  kronis  derajat  rendah berperan sebagai penghubung antara hiperandrogenisme,
resistensi insulin, akumulasi lemak tubuh, dan komplikasi jangka panjang penyakit. 17

## Depresi pada PCOS
Masalah psikologis yang terkait dengan PCOS yang paling mendapat perhatian adalah depresi. 3 Meskipun  jelas  bahwa  depresi merupakan  risiko  pada  PCOS,  upaya  untuk mengidentifikasi  penyebab  spesifik  depresi pada PCOS belum memberikan jawaban yang jelas,  mungkin  karena  banyak  variabel  dapat berkontribusi  terhadap  depresi  pada  PCOS (berat  badan,  jerawat,  hirsutisme,  testosteron) baik secara langsung maupun tidak langsung. 18
Day et  al. menunjukkan  bahwa  depresi pada  PCOS  mungkin  memiliki  aspek  genetik yang  terkait  dengan  indeks  massa  tubuh (IMT). 19 Seseorang  yang  didiagnosis  dengan gangguan  yang  berarti  hidup  mereka  akan terkena dampak dari berbagai masalah jangka pendek  dan  jangka  panjang  dengan  berbagai tingkat  yang  berbeda,  mungkin  akan  merasa cemas  dan  penurunan mood sebagai  reaksi alami. Penelitian menunjukkan bahwa walaupun  testosteron  mungkin  menyebabkan depresi secara tidak langsung dengan menyebabkan gejala distress pada PCOS, bukti untuk efek langsung testosteron lemah. 18,20
Depresi telah dikaitkan dengan peningkatan  kadar  kortisol,  peningkatan aktivitas  simpatis  dan  penurunan  kadar serotonin  dalam  sistem  saraf  pusat,  gambaran yang  juga  terkait  dengan  resistensi  insulin. Depresi ditemukan sekitar dua kali lebih umum pada  diabetisi  dibandingkan  dengan  orang
sehat, dan manajemen depresi yang tepat dapat meningkatkan  kontrol  glukosa,  meskipun  ini bukan  temuan  yang  konsisten. 2 Roose et  al. melaporkan hubungan antara resistensi insulin dan tekanan psikiatrik pada PCOS. 21
Telah  diketahui  bahwa  depresi  dapat dikorelasikan  dengan  sitokin  pro-inflamasi, dan beberapa anti-depresan  mengurangi produksi  sitokin  pro-inflamasi.  Stres  dan depresi  kronis  dapat  berdampak  pada  sistem imun yang menyebabkan peningkatan aktivitas imun, sehingga meningkatkan risiko diabetes, penyakit  kardiovaskular,  dan  kanker.  Marker inflamasi yang meningkat secara kronis dapat menjadi penyebab kelelahan, perasaan tertekan, penarikan sosial, dan gangguan tidur pada PCOS. Sitokin melemahkan blood-brain- barrier ,  menyebabkan  kekurangan  serotonin dan peningkatan hormon stres kronis. 3

## Psikoneuroimunologi Depresi pada PCOS
Selama  stres,  sistem  saraf  simpatik meningkat, sistem saraf parasimpatik menurun dan aksis HPA teraktivasi. Stimulus dari aksis HPA  menyebabkan  efek  dari downstream terjadi  pelepasan  kortisol,  yang  merupakan suatu  anti-inflamasi  kuat  yang  pada  keadaan normal  bekerja  menghambat  produksi  sitokin proinflamasi.  Dengan  demikian,  aktivasi Pattern  Recognition  Receptors (PRRs)  oleh Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) menyebabkan Glucocorticoid
Receptor (GCR) intrasel pada leukosit menjadi diaktifkan  oleh  p38  MAKP;  oleh  karena  ini, maka  efek  anti-inflamasi  dari  glukokortikoid dilemahkan dan ekspresi sitokin meningkat. 22
Sitokin pro-inflamasi juga
menyebabkan  penurunan  lebih  lanjut  pada aktivitas anti-inflamasi dari glukokortitoid dan peningkatan  produksi  sitokin.  Selain  itu, peningkatkan norepinephrine , yang dilepaskan akibat  stimulus  saraf  simpatik,  terikat  pada reseptor-reseptor  adrenergik  pada  makrofag, yang menyebabkan aktivasi Nuclear Factor-κ- β (NFκβ)  dan  ekspresi  sitokin  lebih  lanjut, sehingga menyebabkan penurunan lebih lanjut
pada  konsetrasi  serotonin  dan  norepinefrin. Biasanya aktivitas saraf parasimpatik dihambat dalam  keadaan  stres  kronis,  dan  bukannya mengarah ke peningkatan pembentukan sitokin,  yang  kemudian  bekerja  untuk  lebih mengubah level neurotransmitter. 23
Sitokin  proinflamasi,  terutama  TNFα dapat meningkatkan akitivitas dari satu enzim indolamine-2,3-dioxygenase (IDO), yang menurunkan triptophan. Triptophan merupakan  suatu  prekusor  kimiawi  untuk serotonin (5-HT). Terjadi penurunan dari level triptophan  terhadap  level  monoamin  di  otak pada pasien dengan depresi. Sitokin proinflamasi juga dapat meningkatkan sekresi Corticotropin  Releasing  Hormone (CRH), peningkatan  CRH  ini  akan  berdampak  pada peningkatan kortisol. Peningkatan dari kortisol dalam  jangka  waktu  lama  dapat  bersifat neurotoksik,  dengan  menurunkan  neuro- protektor yang berupa Brain Derived Neurotropic  Factor (BDNF).  Penurunan  dari level  BDNF  terlibat  dalam  patogenesis depresi. 24
Hubungan  antara  psikopatologi  atau stres  berdampak  juga  pada  infertilitas  yang dimediasi oleh jalur imuno-endokrin.
Ketidakseimbangan  antara  sistem  imun  dan psikopatologi secara terpisah terbukti
berkorelasi dengan penurunan fungsi reproduksi.  Sitokin  yang  diproduksi  SSP memengaruhi fungsi gonad dengan mengubah produksi  hormon  dan  responsif  dalam  aksis HPA,  atau  melalui  koneksi  otak-gonad  yang melewati  hipofisis.  Sitokin  SSP  juga  dapat menyebabkan  perubahan  aktivasi  dan  fungsi leukosit  perifer,  dan  dapat  memicu  kaskade sitokin  di  perifer  yang  dapat  memodulasi fungsi  spesifik  yang  berkaitan  dengan reproduksi. 7
a. Hipotalamus-Hipofisis-Gonad Axis
Peran penting aksis HPG pada patofisiologi gangguan mood berasal dari dua sumber  primer.  Pertama,  observasi  klinis menyimpulkan  bahwa  komorbiditas  antara
MDD  yang  tinggi  dan  kelainan  endokrin seperti PCOS, diakibatkan oleh hiperandrogenisme.  Di  samping  itu,  literatur tersebut  penuh  dengan  bukti  terkait  sistem reproduksi wanita terhadap fluktuasi mood dan depresi,  termasuk  onset  pubertas,  fase  siklus menstrual luteal akhir, penggunaan kronis dari kontraseptif  oral,  dan  onset  selama  periode postpartum serta perimenopause. 6
Gambar 3. Aksis HPG (Dimodifikasi dari Gordon- Elliot et al. ) 25
Faktanya  perbedaan  gender  dalam berkembangnya depresi terjadi hanya postpubertas.  Studi  pada  pasien  depresi  telah menemukan  defisit  pada  fungsi  gonad, contohnya  androgen,  estradiol  dan  fungsi hipofisis,  atau  rendahnya Follicle  Stimulating Hormone (FSH). Abnormalitas pada kadar dan pulsatilitas Luteinizing  Hormone (LH)  pada wanita  dengan  depresi  telah  terdokumentasi secara  konstan,  sementara  FSH  yang  lebih rendah  telah  dihubungkan  dengan  bunuh  diri pada pasien depresi wanita. 6,26
Terdapat beberapa bukti bahwa hambatan  pada  aktivitas  HPG  oleh  stres  dan faktor  lainnya  mungkin  dikaitkan  dengan aktivitas HPA. CRH menghambat
Gonadotropin  Releasing  Hormone (GnRH) dan  sekresi  gonadotropin  pada  studi  model hewan.  Kadar  estradiol  rendah  terlihat  pada
wanita  premenopause  depresi  yang  mungkin mengarah  pada  penurunan  penghambatan umpan balik HPA karena adanya peningkatan drive HPA  dengan unoppesed progesteron. Gangguan mood pada  sindrom  premenstrual relatif ringan bila dibandingkan dengan durasi depresi, terdapat disregulasi transien dari aksis HPA selama fase luteal, menawarkan dukungan  lebih  jauh  pada  pengaruh  steroid gonadal pada fungsi HPA terkait mood . 27 Studi depresi postmortem, CRH yang memproduksi neuron  paraventricular  nucleus   (PVN)  yang colocalized dengan Estrogen  Receptor- α (ERα)  meningkat  pada  depresi,  menunjukkan lagi adanya interaksi HPA-HPG pada
depresi. 28 Studi imaging fungsional  pada wanita  depresi  menunjukkan  estradiol  yang lebih  rendah  dihubungkan  secara  signifikan dengan  ketidakmampuan  untuk  meregulasi hiperaktivitas  pada  regio  sirkuit  respon  stres utama seperti amigdala dan hipokampus. 29

## b. Stres Kronik pada PCOS
Hans  Selye  (1907–1982),  yang  dikenal sebagai  “ father  of  stress ”,  menggambarkan bahwa  stres  akut  bisa  menyenangkan  dan mendebarkan,  sementara  stres  kronis  tidak. Stres  kronis  dapat  meningkatkan  kerentanan terhadap outcome medis  yang  merugikan. Studi  tentang  stres  kronis  telah  mendorong para ilmuwan untuk mengajukan banyak teori selama 50 tahun terakhir untuk menghubungkan stresor, kortisol, dan
penyakit.  Sebagaimana  disebutkan  di  atas, mekanisme  utama  untuk  adaptasi  stres  akut adalah co-regulasi
sistem locus ceruleus/norepinefrin ( LC/NE)  dengan  CRH, namun, prolong atau  hipersekresi  dapat menyebabkan stres kronis (Gambar 4). 13
Reseptor  CRHR-1  telah  diidentifikasi dalam sel granulosa, teka, dan kumulus ooforus dari folikel graafian. CRH reproduktif bersama dengan  sistem  imun  berpartisipasi  dalam berbagai  tingkat  fungsi  reproduksi,  seperti: ovulasi,  luteolisis,  implantasi,  dan  parturasi. Hubungan  CRH  untuk  proses  atresia  folikel
Hipotalamus Hipofisis anterior Ovarium GnRH LH/FSH Estrogen/ Progesteron e - +
dan luteolisis dapat dilakukan oleh mekanisme autokrin  dan  parakrin  untuk  steroidogenesis dan pematangan folikel. 13
Gambar  4.  Representasi  heuristik  dari  interaksi antara aksis HPA, sistem locus ceruleus/norepinefrin  (LC  /  NE).  Garis putus-putus menggambarkan
inhibisi sedangkan  garis  penuh  menggambarkan stimulasi (Dengan izin dari Zangeneh) 13
Dalam  situasi  yang  penuh  tekanan, aktivitas aksis HPA, sistem LC/NE, dan tonus inhibisi  opiat  meningkat  dan  deaktivasi  yang signifikan  ini  dalam  neurotransmisi  opioid- opioid,  dapat  mengakibatkan  aktivitas  SSP yang  terlalu  aktif  dan  meningkatkan  ekspresi gen  serta  meningkatkan  level  mRNA  TH sebagai respon terhadap stres. Ketika besarnya stresor  mencapai  ambang  tertentu,  terdapat aktivasi  respon  adaptif  stereotip,  adaptasi umum atau sindrom stres. Dalam adaptasi stres hiperaktif  SSP,  hiperresponsivitas  sistem  LC- NA  dan  koregulasi  sistem  LC-NA  oleh  CRH dan  opioid  dapat  mengganggu  keseimbangan ini terutama di LC. 13
Studi  menunjukkan  bahwa  aktivasi  LC diperlukan  untuk  depolarisasi  neuron  LHRH dan mengakibatkan lonjakan LH (LH surge ). 13
Penelitian  lebih  lanjut  diperlukan  untuk mengklarifikasi aktivasi simpatis yang dimediasi  neurotropin  sentral  SAS  (LC/NE) dan  aktivasi  stres  simpatis  dalam  sistem reproduksi  wanita.  Efektor  otak  utama  adalah neuron  Paraventricular  nucleus  (PVN)  yang mensintesis  CRH  dan  neuron  Locus  ceruleus
norepinefrin. CRH bertindak sebagai neurotransmiter  di  LC  mengaktifkan  neuron noradrenalin di LC. Tetapi, di bawah tekanan kronis,  kortikosteroid  distal  meningkat  dan tidur  terganggu. 30 Bertindak  secara  bersama, kedua kelompok neuronal ini memulai respon adaptasi yang mencakup peningkatan kewaspadaan dan rentang perhatian, penurunan  waktu  refleks,  antinociception, penekanan  makan  dan  perilaku  seksual,  serta aktivasi  SAS  dan  HPA.  Respon  alostatik sementara ini bersifat adaptif dan menghasilkan  mobilisasi  energi,  peningkatan peredaran  sel  imun  dan  menghasilkan penyimpanan memori (karena efek glukokortikoid dalam hippocampus). 31
Dalam kondisi normal, respon allostatik ini  dinonaktifkan  selama  pemulihan  setelah stres.  Sebaliknya,  keadaan  stres  kronis menyebabkan  kecemasan  dan  mekanisme coping pasif atau withdrawal yang mendapatkan  respon  jangka  panjang  yang mengacu  pada  reaksi  kewaspadaan  atau kekalahan yang ditandai dengan aktivasi kronis sistem  HPA.  Konsekuensi  dari  aktivitas  dan beban allostatik yang berlebihan pada 4 setting utama:  1)  tekanan  kronis  akibat  serangan berulang  oleh  beberapa  stresor  baru;  2) kurangnya  adaptasi  terhadap  pengulangan stressor yang sama; 3) respon berkepanjangan karena ketidakmampuan untuk menonaktifkan respon  allostatik;  dan  4)  respon  yang  tidak memadai,  yang  mengarah  ke  hiperaktivitas kompensasi  sistem  lain.  Beban  alostatik bersifat  maladaptif  dan  mengarah  pada obesitas,  diabetes,  hipertensi,  atrofi  otot, peningkatan  kerentanan  terhadap  infeksi,  dan kerusakan  memori  (dari  efek  merusak  akibat peningkatan kronis glukokortikoid pada sel-sel hippocampal). 31
Peningkatan  CRH  dan beta-End dalam hipotalamus dan juga efek penghambatan tonik beta-End  pada  tonus  simpatik  dalam  situasi stres,  menghambat  sekresi  gonadotropin, oksitosin, dan vasopresin, yang dapat menyebabkan  amenore,  di  mana  sering
menyebabkan konsekuensi dari latihan intensif atau  stres  psikologis  dan  dapat  mengganggu proses parturisi dan laktasi. Dengan demikian, gangguan  perkembangan  folikel  tampaknya menjadi penyebab paling umum dari disfungsi reproduksi  yang  disebabkan  oleh  stres  pada wanita.  Penurunan  utilitas  sekresi  GnRH/LH endogen  mengurangi  folikel  ovarium  dari support gonadotropin  yang  adekuat  yang menyebabkan berkurangnya produksi estradiol dengan pertumbuhan folikel yang lebih lambat. Maka  dari  itu,  dapat  disimpulkan  terdapat tingkat  gangguan  oleh  stresor  di  ovarium. Menariknya,  beberapa  komponen  aksis  HPA dan  reseptornya  terdapat  dalam  jaringan reproduksi  sebagai  regulator  autacoid  dari berbagai  fungsi  mereka,  termasuk  CRH ovarium  dan  endometrium,  yang  dapat berpartisipasi dalam proses inflamasi estrogen ovarium  yang  secara  langsung  menstimulasi gen  CRH,  yang  mungkin  menjelaskan  sedikit hiperkortisolisme wanita dan proporsi kecemasan depresi dan gangguan makan serta sindrom Cushing pada wanita. PCOS menggambarkan penurunan
jumlah immunoreaktivitas CRH, menunjukkan bahwa penurunan  CRH  ovarium  mungkin  terkait dengan  anovulasi  PCOS.  CRH  mengaktifkan neuron  LC  secara  langsung  bahkan  ketika aktivitas  sinaptik  dicegah.  Aksi  langsung  ini konsisten dengan bukti ultra-struktural terhadap kontak sinaptik antara terminal CRH- imunoreaktif  dan  LC  dendrit.  Terdapat peningkatan kadar CRH dalam LC pada pasien depresi. Pola kolaborasi antara CRH dan LC- NA dalam aksis HPA sistem reproduksi wanita sangat  kompleks  dan  gangguan  pada  sistem feedback dapat memicu disfungsi ovarium. 13

## MANAJEMEN DEPRESI PADA PCOS

## Psikofarmakologi
Tidak  ada  studi  yang  mengevaluasi penggunaan medikasi psikiatris seperti Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI), Serotonin-Norepinefrin  Reuptake  Inhibitor (SNRIs),  anti-depresan  trisiklik  (TCA),  atau
obat  anti-ansietas  dalam  pengobatan  depresi atau  ansietas  pada  wanita  dengan  PCOS. Penggunaan obat-obatan ini saat ini didasarkan pada  pedoman  standar  untuk  pengobatan depresi  dan  gangguan  kecemasan,  meskipun efek  samping  seperti  kenaikan  berat  badan harus  dipertimbangkan  ketika  meresepkan wanita dengan PCOS. 32

## Intervensi Psikososial
Cognitive  behavioral  therapy (CBT) direkomendasikan oleh American Psychological  Association dan American College of Physicians sebagai salah satu terapi lini  pertama  untuk  pasien  dengan  depresi. 33 Dalam sebuah studi pilot RCT wanita dewasa dengan  PCOS, overweight /obesitas,  dan depresi, di mana subjek dilakukan randomisasi untuk  8  kunjungan  CBT  mingguan  ditambah 16  kunjungan lifestyle  counseling mingguan (CBT  +  LS/ lifestyle  counseling )  atau  8 kunjungan kontrol kontak dengan anggota tim ditambah 16 kunjungan LS mingguan. Studi ini menemukan  bahwa  wanita  dalam  kelompok CBT + LS kehilangan lebih banyak berat badan setiap  minggu,  serta  mengalami  perbaikan respon  stres  yang  diukur  dengan  perubahan denyut jantung dan kortisol selama Trier Social Stress Test (TSST) yang dilakukan pada awal dan  minggu  ke-8.  Berdasarkan  studi-studi  di atas, dapat disimpulkan bahwa CBT memiliki efikasi yang baik untuk depresi pada PCOS. 34
Studi  lain  membandingkan  8  minggu program mindfulness stress reduction program harian  dengan  kelompok  kontrol  tanpa intervensi  pada  remaja  dan  orang  dewasa dengan PCOS. Studi ini menemukan penurunan  yang  signifikan  lebih  besar  dalam rata-rata depresi dan kecemasan subskala dari kuesioner  DASS-21  ( Depression  Anxiety Stress  Scales-21 )  pada  kelompok mindfulness dibandingkan  dengan  kelompok  kontrol. 35
Studi-studi  di  atas  mungkin  dibatasi  oleh sejumlah  kecil  peserta  dan  durasi  pendek, namun  bagaimanapun,  mendukung  efikasi
untuk  manajemen  non-farmakologis  depresi pada wanita dengan PCOS. 34

## IMPLIKASI KLINIS
Chaudari et  al . 32 menemukan  bahwa gejala  psikiatrik  sangat  rentan  terjadi  pada wanita  dengan  PCOS,  dalam  studi  ini khususnya  meninjau  kecemasan  dan  depresi. Studi  ini  menyoroti  bahwa  memang  sudah selayaknya  dilakukan  skrining  pasien  PCOS
untuk  gangguan  psikiatrik,  sesuai  dengan guideline yang    ada.   Gejala   PCOS   dapat berubah  sepanjang  perjalanan  penyakit.  Oleh karena  itu,  sangat  penting  bahwa  skrining untuk morbiditas psikiatri dimasukkan sebagai proses  yang  berkelanjutan  daripada  hanya penilaian satu kali saja. Ditemukan pula bahwa gejala  depresi  dan  ansietas  berhubungan dengan kualitas hidup yang lebih rendah. 32
Gambar 5. Kerangka Konsep Hubungan PCOS dan Depresi Ditinjau dari Psikoneuroimunologi serta Implikasi Klinis dengan Melibatkan Consultation-Liaison Psychiatry
Berdasarkan pemaparan tersebut, diperlukan manajemen tim yang komprehensif melalui Consultation-Liaison Psychiatry
(CLP),  yaitu  merupakan  dokter  ahli  yang
menghubungkan  tim-tim  yang  bekerja  untuk pasien  di  rumah  sakit.  Psikiater liaison bertugas  untuk  menjembatani  kasus  yang kompleks dan berinteraksi dengan tim dokter-
dalam  hal ini  bidang  Obstetri  dan  Ginekologi yang  menangani  pasien  PCOS,  pasien,  dan anggota  keluarga.  Psikiater liaison menilai interaksi  kondisi  medik,  psikiatri,  gejala psikiatri, dan memberikan rekomendasi terapi. 36 Gambar  5  menunjukkan  hubungan PCOS  dan  Depresi  ditinjau  dari  PNI  serta implikasi klinis melibatkan CLP.
Melalui CLP dapat dilakukan komunikasi  yang  efektif  sebagai  elemen terpenting dalam proses konsultasi, yang dapat meningkatkan efektivitas proses konsultasi dan keakuratan  intervensi. 37 Oleh  karena  itu manajemen  depresi  secara  komprehensif melalui skrining dan intervensi psikologis yang tepat  merupakan  salah  satu  strategi  untuk meningkatkan outcome ,  seperti  perbaikan gejala  baik  morbiditas  psikiatrik  maupun PCOS  itu  sendiri,  serta  peningkatan  kualitas hidup pada wanita dengan PCOS.

## KESIMPULAN
Masalah psikologis yang terkait dengan PCOS yang paling mendapat perhatian adalah depresi. Terdapat keterkaitan erat antara PCOS dengan depresi ditinjau dari psikoneuroimunologi. Patogenesis PCOS
berkaitan  dengan  resistensi  insulin  dan hiperandrogenisme yang diperantarai oleh low grade  chronic  inflammation .  Patofisiologi depresi  dan  stres  kronik  pada  PCOS  terkait dengan  berbagai  perubahan  yang  mencakup aktivitas yang tinggi marker pro-inflamasi dan sistem  imun  tubuh  selama  stres,  juga  telah dikaitkan  dengan  peningkatan  kadar  kortisol, peningkatan  aktivitas  simpatis  dan  penurunan kadar  serotonin  dalam  SSP.  Hal  ini  semua dapat  dijelaskan  secara  rinci  melalui  regulasi aksis HPG.
Oleh karena itu penatalaksanaan depresi secara  komprehensif  merupakan  salah  satu strategi perbaikan outcome pada wanita dengan PCOS,  dengan  melibatkan  CLP.  Diperlukan skrining  depresi  secara  berkala  pada  wanita dengan  PCOS,  agar  dapat  memberikan
penatalaksanaan  depresi  pada  PCOS  yang tepat,  baik  berupa  psikofarmakologi  maupun intervensi psikososial. Penilaian dan penatalaksanaan  yang  komprehensif  ini  akan memperbaiki outcome morbiditas  depresi, sehingga nantinya akan meningkatkan kualitas hidup wanita dengan PCOS.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Azizi  M,  Elyasi  F.  Psychosomatic  aspects  of polycystic ovarian syndrome: A review. Iran J Psychiatry  Behav  Sci.  2017  June;  11(2): e6595.
2. Zangeneh FZ, Jafarabadi M, Naghizadeh MM, Abedinia  N,  Haghollahi  F.  Psychological distress  in  women  with  polycystic  ovary syndrome  from  imam  khomeini  hospital, tehran. J Reprod Infertil. 2012; 13(2):111-115.
3. Barry JA. Psychological aspects of polycystic ovary  syndrome.  Palgrave  Macmillan;  2019; 35-54.
4. Podfigurna-Stopa  A,  Luisi  S,  Regini  C, Katulski K, Centini G, Meczekalski B. Mood disorders  and  quality  of  life  in  polycystic ovary  syndrome.  Gynecol  Endocrinol.  2015; 31(6):431–4.
5. Zangeneh FZ, Naghizadeh MM, Jafarabadi M. Immune  modulation  of  interleukin-1α  by noradrenaline  and  cortisol  in  women  with PCOS  (Psychoneuroimmunology  Aspect). Annual  Research  &  Review  in  Biol.  2015; 7(6): 390-8.
6. Brummelte  S,  Galea  LA.  Depression  during pregnancy  and  postpartum:  contribution  of stress  and  ovarian  hormones. Progress  in Neuro-Psychopharmacology  and  Biological Psychiatry. 2010; 34(5): 766-76.
7. Ozkan ZS, Deveci D, Kumbak B. What is the impact  of  Th1/  Th2  ratio,  SOCS3,  IL17,  and IL35  levels  in  unexplained  infertility?  J Reprod Immunol. 2014; 103:53 ‐ 8.
8. Young  JJ,  Bruno  D,  Pomara  N.  A  review  of the  relationship  between  proinflammatory cytokines  and  major  depressive  disorder. J affective disord. 2014; 169: 15-20.
9. Azziz R. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol . 2018; 132(2): 321-36.
10. Hestiantoro  A,  Wiweko  B,  Harzif  AK. Konsensus  tata  laksana  sindrom  ovarium polikistik. Himpunan Endokrinologi Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI) Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI); 2016.
11. Hung J-H, Hu L-Y, Tsai S-J, Yang AC, Huang M-W, Chen P-M. Risk of psychiatric disorders
following  polycystic  ovary  syndrome:  a nationwide  population-based  cohort  study. PloS one. 2014; 9(5): e97041.
12. Yu Q, Hao S, Wang H, Song X, Shen Q, Kang J. Depression-like behavior in a dehydroepiandrosterone-induced mouse model of polycystic ovary syndrome. Biology of reproduction. 2016; 95(4):79, 1-10.
13. Zangeneh FZ. Polycystic ovary syndrome and sympathoexcitation:  management  of  stress and  lifestyle.  J.  Biol.  Today's  World.  2017; 6(8):146-54.
14. Wickenheisser  J,  McAllister  J.  Ovarian steroidogenic  abnormalities  in  PCOS.  In: Azziz  R,  editor.  The  polycystic  ovary syndrome:  current  concepts  on  pathogenesis and clinical care. Springer: 2007; 69-82.
15. Marlieke A. de Wilde, Angelique J. Goverde, Susanne M. Veltman-Verhulst, Marinus J. C. Eijkemans, Arie Franx, Bart C. J. M. Fauser, Maria  P.  H.  Koster,  Insulin  action  in  women with  polycystic  ovary  syndrome  and  its relation to gestational diabetes, Human Reproduction , 2015; 30(6): 1447–53.
16. Rojas J, Chavez M, Olivar L. Polycystic ovary syndrome,  insulin  resistance,  and  obesity: Navigating  the  Pathophysiologic  Labyrinth. Intl J Reprod Med. 2014; (1):1-17.
17. Repaci A, Gambineri A, Pasquali R. The role of  low-grade  inflammation  in  the  polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335(1):30-41.
18. Barry JA, Qu F, Hardima PJ. An exploration of  the  hypothesis  that  testosterone  is implicated in the psychological functioning of women  with  polycystic  ovary  syndrome (PCOS). Medical Hypotheses. 2018; 110: 42–
5.
19. Day F, Karaderi T, Jones MR, Meun C, He C, Drong  A,  et  al.  Large-scale  genome-wide meta-analysis  of  polycystic  ovary  syndrome suggests  shared  genetic  architecture  for diffrent  diagnosis  criteria.  PLoS  Genetics. 2018; 14(12), e1007813.
20. Borghi  L,  Leone  D,  Vegni  E,  Galiano  V, Lepadatu  C,  Sulpizio  P,  et  al.  Psychological distress, anger and quality of life in polycystic ovary syndrome: Associations with biochemical, phenotypical and sociodemographic  factors.  J  Psychosomatic Obstetr Gynecol.  2018; 39(2): 128–37.
21. Roose  C,  Lidfeldt  J,  Agardh  CD,  Nyberg  P, Nerbrand C, Samsioe G. Insulin resistance and self-rated symptoms of depression in Swedish women  with  risk  factors  for  diabetes:  the Women's  Health  in  the  Lund  Area  study. Metabolism. 2007; 56(6):825-9.
22. Bianchi, ME. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J leukocyte biol. 2007; 81(1): 1-5.
23. Martelli D, McKinley MJ, McAllen RM. The cholinergic  anti-inflammatory  pathway:  a critical  review.  Auton  Neurosci.  2014  May;
182:65-9.
24. Duman  RS,  Monteggia  LM.  A  neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biological psychiatry. 2006; 59(12): 1116-1127.
25. Gordon-Elliott  JS,  Ernst  CL,  Fersh  M,
Albertini  E,  Lusskin  S,  Altemus  M.  The hypothalamic-pituitary-gonadal axis and women's  mental  health:  PCOS,  premenstrual dysphoric  disorder,  and  perimenopause. Psychiatric Times. 2017; 34(10).
26. Goldstein  JM,  Handa  RJ,  Tobet  SA. Disruption  of  fetal  hormonal  programming (prenatal stress) implicates shared risk for sex differences  in  depression  and  cardiovascular disease. Frontiers  in  neuroendocrinol. 2014; 35(1): 140-58.
27. Handa  RJ,  Weiser  MJ.  Gonadal  steroid hormones  and  the  hypothalamo-pituitary- adrenal axis. Front Neuroendocrinol .
2014;35(2):197-220.
28. Bao  AM,  Hestiantoro  A,  Van  Someren  EJ,
Swaab  DF,  Zhou  JN.  Colocalization  of corticotropin-releasing hormone and
oestrogen  receptor-α  in  the  paraventricular nucleus  of  the  hypothalamus  in  mood disorders. Brain. 2005; 128(6): 1301-13.
29. Jacobs  RH,  Orr  JL,  Gowins  JR,  Forbes  EE, Langenecker SA. Biomarkers of intergenerational risk for depression: a review of  mechanisms  in  longitudinal  high-risk (LHR)  studies. J  affective  disord. 2015;  175:
494-506.
30. Han  KS,  Kim  L,  Shim  I.  Stress  and  sleep disorder.  Experimental  neurobiol.  2012; 21(4):141-50.
31. Benarroch  EE.  Basic  neurosciences  with clinical applications. Elsevier Health
Sciences; 2006. 32. Chaudhari  AP,  Mazumdar  K,  Mehta  PD. Anxiety,  depression,  and  quality  of  life  in women with polycystic ovarian syndrome. Indian  J  Psychol  Med.  2018; 40(3):239-46. 33. Qaseem  A,  Barry  MJ,  Kansagara  D.  Clinical guidelines committee of the American College of P.
Nonpharmacologic versus
pharmacologic treatment of adult patients with major  depressive  disorder:  a  clinical  practice guideline  from  the  American  College  of Physicians. Ann Intern Med. 2016; 164:350– 9.
34. Cooney  LG,  Dokras  A.  Depression  and anxiety  in  polycystic  ovary  syndrome: etiology  and  treatment. Curr  Psychiatry  Rep.
2017; 19(11):83.
35. Stefanaki  C,  Bacopoulou  F,  Livadas  S, Kandaraki  A,  Karachalios  A,  Chrousos  GP, Diamanti-Kandarakis E. Impact of a mindfulness  stress  management  program  on stress,  anxiety,  depression  and  quality  of  life in women with polycystic ovary syndrome: a randomized  controlled  trial.  Stress.  2015 Jan;18(1):57-66. doi: 10.3109/10253890.2014.974030.
36. Syamsulhadi  M,  Septiawan  D.  Implementasi Consultation-Liaison  Psychiatry  di  Beberapa Bidang  Medis.  Muhammadiyah  University Press: 2016; 1-2.
37. Leigh H. Nature and evolution of consultation- liaison psychiatry and psychosomatic medicine.  In:  Leigh  H,  Streltzel  J  editor.
Handbook of
Consultation-Liaison Psychiatry. Second Edition. Springer; 2015