## ANALISIS TOKSISITAS AKUT KOMBINASI CAPTOPRIL DENGAN REBUSAN DAUN SIRSAK PADA TIKUS GALUR WISTAR
Acute Toxicity Analysis Of Captopril Combination With Soursop Leaf Decoction In Wistar Strain Rats
Rina Saputri 1*
Mustaqimah 2
Ali Rakhman Hakim 3
*1 Universitas Sari Mulia, Banjarmasin, Kalimantan Selatan, Indonesia
2 Universitas Sari Mulia, Banjarmasin, Kalimantan Selatan, Indonesia
3 Universitas Sari Mulia, Banjarmasin, Kalimantan Selatan, Indonesia
*email: rinasaputri@unism.ac.id

## Abstrak
Hipertensi  merupakan  penyakit  degeneratif  yang  memerlukan  terapi seumur  hidup.  Seiring  perkembangan  waktu,  saat  ini  masyarakat  lebih tertarik  untuk  mengkonsumsi  obat  tradisional  terutama  dengan menggunakan  tumbuhan.  Selain  mengkonsumsi  rebusan  daun  sirsak, masyarakat  juga  tetap  menggunakan  obat  konvensional  untuk  membantu mengontrol  hipertensi.  Kombinasi  obat  konvensional  dan  obat  tradisional dapat menimbulkan reaksi yang tidak diinginkan jika tidak digunakan dengan dosis yang tepat, salah satunya adalah resiko toksisitas akut. Sampai saat ini belum  ada  data  publikasi  yang  menunjukkan  analisis  toksisitas  akut kombinasi  captopril  dengan  rebusan  daun  sirsak.  Tujuan  dari  penelitian adalah mengetahui dosis maksimum kombinasi captopril dan rebusan daun sirsak  yang  dapat  digunakan.  Metode  yang  digunakan  pada  Penelitian  ini merupakan  penelitian  eksperimental  tingkat  lanjut  dengan  desain  blok random  dengan  menggunakan  30  hewan  uji  yang  dibagi  menjadi  10 kelompok.  Hasil  penelitian  uji  toksisitas  akut  yang  dilakukan  tidak menunjukkan adanya kematian hewan uji dalam 24 jam dan sampai 7 hari pengamatan  pada  semua  kelompok  percobaan.  Hasil  uji  pengamatan  fisik selama 7 hari menunjukkan semua tikus dalam kondisi normal pada semua kelompok  percobaan.  Kesimpulan  dari  penelitian  ini  adalah  kombinasi captopril  sampai  dosis  150  mg/  hari  (dosis  pada  manusia  sebelum  di konversi ke hewan uji)  + rebusan daun sirsak dengan dosis efektif 300 ml (dosis pada manusia sebelum di konversi ke hewan uji) tidak menunjukkan adanya kematian dan gejala toksisitas pada hewan uji.

## Kata Kunci:
Captopril
Daun sirsak Toksisitas Akut
Keywords : Captopril Soursop leaf
Acute Toxicity

## Abstract
Hypertension is a degenerative disease that requires lifelong therapy. Along with the  development  of  time,  nowadays  people  are  more  interested  in  consuming traditional medicine, especially by using plants. In addition to consuming soursop leaf decoction, people also continue to use conventional medicine to help control hypertension. The combination of conventional medicine and traditional medicine can cause unwanted reactions if not used in the right dosage, one of which is the risk  of  acute  toxicity.  Until  now  there  is  no  published  data  showing  the  acute toxicity analysis of the combination of captopril with soursop leaf decoction. The purpose  of  the  study  was  to  determine  the  maximum  dose  of  combination  of captopril and soursop leaf decoction that could be used. The method used in this study is an  advanced experimental study with  a random block  design  using 30 test  animals  divided  into  10  groups.  The  results  of  the  acute  toxicity  test conducted did not show any death of the test animals within 24 hours and up to 7  days  of  observation  in  all  experimental  groups.  The  results  of  the  physical observation test for 7 days showed that all rats were in normal condition in all experimental  groups.  The  conclusion  of  this  study  is  that  the  combination  of captopril up to a dose of 150 mg/day (dose in humans before conversion to test animals)  +  soursop  leaf  decoction  with  an  effective  dose  of  300  ml  (dose  in humans  before  conversion  to  test  animals)  did  not  show  any  death  and symptoms toxicity in test animals.
©  year  The  Authors.  Published  by  Institute  for  Research  and  Community  Services  Universitas  Muhammadiyah Palangkaraya.  This  is  Open  Access  article  under  the  CC-BY-SA  License  (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/). DOI: https://doi.org/10.33084/jsm.vxix.xxx .

## PENDAHULUAN
Hipertensi merupakan kontributor tunggal utama pada penyakit  jantung,  gagal  ginjal  dan  stroke  jika  tidak dikontrol  dengan  baik. 1 Berdasarkan  data  dari  riset kesehatan dasar tahun 2018 Angka kejadian hipertensi terus  meningkat,  khususnya  di  Kalimantan  selatan menduduki  posisi  pertama. 2,3 Hipertensi  merupakan penyakit  degeneratif  yang  memerlukan  terapi  seumur hidup.  Seiring  perkembangan  waktu,  saat  ini masyarakat  lebih  tertarik  untuk  mengkonsumsi  obat tradisional  terutama  dengan  menggunakan  tumbuhan. Salah satu tumbuhan yang sering digunakan masyarkat untuk mengatasi hipertensi adalah rebusan daun sirsak.
Berdasarkan  hasil  uji  pra  klinis  rebusan  daun  sirsak sebanyak  300  ml  per  hari  efektif  untuk  menurunkan tekanan  darah. 4-11 Selain  mengkonsumsi  rebusan  daun sirsak,  masyarakat  juga  tetap  menggunakan  obat konvensional untuk membantu mengontrol hipertensi.
Salah satu obat konvensional yang banyak di konsumsi masyarkat  adalah  captopril.  Dosis  captoril  dapat berbeda pada individu pasien karena harus disesuiakan dengan tekanan darah pasien tersebut. Dosis captopril untuk mengatasi hipertensi dimulai dengan dosis 12,5 – 25  mg  2  –  3  x  sehari  dan  dapat  ditingkatkan  sampai dosis maksimal 150 mg/ hari. 12-15
Penggunaan  obat  hipertensi  di  masyarakat masih  banyak  yang  tidak  sesuai  dengan  resep  dokter, masyarakat sering mengkonsumsi berdasarkan pengalaman  yang  dialaminya  atau  orang  di  sekitarnya, sehingga beresiko tidak mendapatkan efek terapi yang optimal  dan  juga  sangat  memungkinkan  terjadinya reaksi  obat  yang  tidak  diinginkan. 4 Berdasarkan beberapa  hasil  penelitian  sebelumnya  menunjukkan baik  ekstrak  metanol  ataupun  etanol  daun  sirsak memiliki  potensi  toksisitas  terhadap  larva  Artemia Salina  Leach  dan  pada  mencit.  Sediaan  yang  umum dikonsumsi masyarakat adalah rebusan daun sirsak. 16-18
Kombinasi  obat  konvensional  dan  obat  tradisional dapat  menimbulkan  reaksi  yang  tidak  diinginkan  jika tidak digunakan dengan dosis yang tepat, salah satunya
adalah resiko toksisitas akut. Sampai saat ini belum ada data publikasi yang menunjukkan analisis toksisitas akut kombinasi  captopril  dengan  rebusan  daun  sirsak. Evaluasi  toksisitas  dari  kombinasi  obat  ini  penting untuk dilakukan dengan mempertimbangakn perlindungan  kesehatan  masyarakat  karena  paparan senyawa  kimia  yang  dapat  menyebabkan  reaksi  yang tidak diinginkan pada masyarakat. 19

## METODOLOGI
1. Metode Penelitian
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimental tingkat lanjut dengan desain blok random. Sampel dibagi menjadi 10 kelompok.
2. Alat dan Bahan Penelitian
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah pipet  tetes,  pipet  Ukur,  Labu  Ukur,  gelas  ukur, sonde oral, panci, kompor, timbangan analitik, dan kandang tikus.
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah,
Captopril,  Daun  sirsak,  tikus  galur  wistar,
Aquadest, sekam dan Pangan tikus.
3. Teknik pengumpulan data’
Data  yang  dikumpulkan  pada  penelitian  ini  adalah data primer dari hasil pengamatan langsung kepada hewan  uji.  Data  yang  diperoleh  berupa  data kuantitatif  dan  kualitatif.  Data  kuantitatif didapatkan  dari  jumlah  hewan  uji  yang  mati  dan data  kualitatif  didapatkan  dari  kondisi  fisik  hewan uji.
4. Prosedur Uji Toksisitas Akut
a. Pengolahan Larutan induk Captopril
Berdasarkan  teori  dosis  maksimal  captopril per  hati  pada  pasien  hipertensi  adalah  150 mg,  sehingga  pada  penelitian  ini  dibuat  3 konsentrasi  larutan  induk  yaitu  25  mg,  100 mg,  dan  150  mg,  masing  –  masing konsentrasi dibuat sebanyak 20 ml.
b. Pengolahan Rebusan Daun sirsak
Sebanyak  20  lembar  daun  sirsak  direbus dengan  4  gelas  air  (  ±  1000  ml),  kemudian ditunggu  sampai  tersisa  setengahnya  (±500 ml). Berdasarkan hasil penelitian dosis efektif rebusan daun sirsak adalah 300 ml/ hari pada manusia.
c. Pembagian kelompok Percobaan Pada penelitian ini percobaan dibagi menjadi 10 kelompok, yang terdiri dari:
Tabel 1 : pembagian kelompok hewan uji Kelompok Perlakuan Kontrol Aquadest P1 Captopril dosis 25 mg P2 Captopril dosis 50 mg P3 Captopril dosis 150 mg P4 Captopril  dosis  25  mg  +  rebusan  daun sirsak  300  ml  yang  diberikan  secara bersamaan P5 Captopril  dosis  50  mg  +  rebusan  daun sirsak  300  ml  yang  diberikan  secara bersamaan P6 Captopril  dosis  150  mg  +  rebusan  daun sirsak  300  ml  yang  diberikan  secara bersamaan P7 Captopril  dosis  25  mg  +  rebusan  daun sirsak 300 ml yang diberikan jeda waktu 2 jam P8 Captopril  dosis  50  mg  +  rebusan  daun sirsak 300 ml yang diberikan jeda waktu 2 jam P9 Captopril  dosis  150  mg  +  rebusan  daun sirsak 300 ml yang diberikan jeda waktu 2 jam
d. Pengamatan  Kondisis  Fisik  dan  Kematian  Hewan Uji
Pada  uji  toksisitas  akut,  pengamatan  kondisi  fisik
dan  kematian  dilakukan  dalam  24  jam  pertama, dan  dilanjutkan    7  –  14  hari  untuk  melihat toksisitas  yang  tertunda.  Pada  penelitian  ini pengamatan dilakukan selama 7 hari.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini menggunakan 30 ekor tikus galur wistar, yang  dibagi  menjadi  10  kelompok  percobaan.  Secara umum  kelompok  percobaan  dibagi  menjadi  empat kelompok, yaitu kelompok kontrol yang menggunakan aquadest,  kelompok  kontrol  yang  menggunakan captopril,  kelompok  kombinasi  captoril  dan  rebusan daun  sirsak  yang  diberikan  bersama  –  sama,  dan kelompok  kombinasi  captopril  dengan  rebusan  daun sirsak  yang  diberikan  terpisah  dengan  jeda  waktu  2 jam,  kemudian  secara  khusus  masing  –  masing kelompok dibagi lagi menjadi kelompok lainnya dengan menggunakan variasi dosis captopril dari dosis  minimal sampai dosis maksimal perhari, dan menggunakan dosis rebusan daun sirsak yang sama yaitu 300 ml/hari pada manusia.  Dosis  yang  digunakan  merupakan  dosis  yang telah  terbukti  mampu  menurunkan  tekanan  darah, akan tetapi belum terbukti apakah dapat menimbulkan toksisitas jika diberikan bersama – sama.
Hasil penelitian uji toksisitas akut yang dilakukan tidak menunjukkan adanya kematian hewan uji dalam 24 jam dan  sampai  7  hari  pengamatan  pada  semua  kelompok percobaan,  sehingga  dapat  dikatakan  penggunaan kombinasi  captopril  sampai  150  mg/  hari  dengan rebusan  daun  sirsak  300  ml/hari  tidak  toksik.  Hasil pengamatan dapat dilihat pada tabel 2 :
Tabel  2.  Hasil  pengamatan  kematian  hewan  uji  dalam 24 jam dan  sampai 7 hari pengamatan
Kelompo k Perlakuan Jumlah sampel Jumlah Tikus yang mati Kontrol Aquadest 3 0 P1 Captopril dosis 25 mg 3 0 P2 Captopril dosis 50 mg 3 0 P3 Captopril dosis 150 mg 3 0
P4
Captopril dosis 25 mg + rebusan  daun sirsak  300  ml yang diberikan secara bersamaan 3 0
P5
Captopril dosis 50 mg + rebusan  daun sirsak  300  ml yang diberikan secara bersamaan 3
0
P6
Captopril dosis  150  mg + rebusan daun sirsak 300  ml  yang diberikan secara bersamaan 3 0
P7
Captopril dosis 25 mg + rebusan  daun sirsak  300  ml yang diberikan jeda waktu 2 jam 3 0
P8
Captopril dosis 50 mg + rebusan  daun sirsak  300  ml yang diberikan jeda  waktu  2 jam 3 0
P9
Captopril dosis  150  mg + rebusan daun sirsak 300  ml  yang diberikan  jeda waktu 2 jam 3 0
Hasil  uji  pengamatan  fisik  selama  7  hari  menunjukkan semua  tikus  dalam  kondisi  normal  pada  semua kelompok  percobaan,  sehingga  dapat  dikatakan penggunaan  kombinasi  captopril  sampai  150  mg/  hari dengan  rebusan  daun  sirsak  300  ml/hari  tidak menimbulkan  perubahan  kondisi  fisik  hewan  uji.  Hasil pengamatan dapat dilihat pada tabel 3 :
Tabel 3. Hasil pengamatan kondisi fisik hewan uji dalam 24 jam dan  sampai 7 hari pengamatan
Kelompok perilaku, gerakan, ukuran pupil, pernafasan, saluran cerna H- H1  H2  H3  H4  H5  H6  H7
1 30
menit 4 jam 8
jam
kelompok
kontrol n  n n  n  n  n  n n  n  N P1 n  n n  n  n  n  n n  n  n P2 n  n n  n  n  n  n n  n  n P3 n  n n  n  n  n  n n  n  n
P4 n  n n  n  n  n  n n  n n P5 n  n n  n  n  n  n n  n  n P6 n  n n  n  n  n  n n  n  n P7 n  n n  n  n  n  n n  n  n
P8 n  n n  n  n  n  n n  n n
P9 n  n n  n  n  n  n n  n n

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  tersebut  dapat disimpulkan  bahwa  kombinasi  captopril  sampai  dosis 150 mg/ hari (dosis pada manusia sebelum di konversi ke  hewan  uji)    +  rebusan  daun  sirsak  dengan  dosis efektif 300 ml (dosis pada manusia sebelum di konversi ke hewan uji) tidak menunjukkan adanya kematian dan gejala toksisitas pada hewan uji.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih diberikan kepada Kemendikbudristek  dan  Universitas  Sari  Mulia  yang telah memfasilitasi kegiatan penelitian ini.

## REFERENSI
1. Zhou, D., Xi, B., Zhao, M., Wang, L., & Veeranki, S. P. (2018). Uncontrolled hypertension increases risk  of  all-cause  and  cardiovascular  disease mortality  in  US  adults:  the  NHANES  III  Linked Mortality Study. Scientific reports , 8 (1), 1-7.
2. Kementrian  Kesehatan  RI.  2013. Riset  Kesehatan Dasar . Jakarta: Badan Penelitian dan
Pengembangan Kesehatan.
3. Kementrian Kesehatan RI. 2018. Profil Kesehatan Indonesia 2017. Jakarta: Kemenkes RI.
4. Paramita  S,  Dkk.  2017.  Pola  Penggunaan  Obat Bahan  Alam  Sebagai  Terapi  Komplementer  Pada Pasien Hipertensi Di Puskesmas. Jurnal Sains Dan Kesehatan.  2017.  Vol  1.  No  7. P-Issn: 2303-0267, E-Issn: 2407-6082
5. Jacob  A.  2016.  Efektifitas  Pemberian  Air  Rebusan Daun Sirsak Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Di Desa Motoling I.
6. JACOB, A. S., Ake, J., & Silva, M. (2016). Efektifitas Pemberian  Air  Rebusan  Daun  Sirsak  Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Di  Desa  Motoling  I (Doctoral  Dissertation,
Universitas Katolik De La Salle).
7. Coria-Téllez, A. V., Montalvo-Gónzalez, E., Yahia, E.  M.,  &  Obledo-Vázquez,  E.  N.  (2018).  Annona muricata:  A  comprehensive  review  on  its traditional  medicinal  uses,  phytochemicals, pharmacological  activities,  mechanisms  of  action and  toxicity. Arabian  Journal  of  chemistry , 11 (5),
662-691.
8. Sukandar,  E.  Y.,  Sigit,  J.  I.,  &  Dewi,  N.  P.  (2014). Uji Efek Penurunan Tekanan Darah Ekstrak Etanol
Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L.)  pada  Tikus Wistar  Jantan. Acta  Pharmaceutica  Indonesia , 39 ,
41-44.
9. Patel  S,  Patel  Jk.  (2016).  A  Review  On  A  Miracle Fruits  Of Annona  Muricata. Journal  Of
Pharmacognosy  And  Phytochemistry.  5(1):  137- 148.
10. Safruddin,  Alfira  N.  2017.  Efektivitas  Daun  Sirsak Terhadap  Penurunan  Tekanan  Darah  Pada Penderita Hipertensi Di Wilayah Kerja Puskesmas Balibo  Kabupaten  Bulukumba. Jurnal  Kesehatan Panrita Husada | Vol. 2 No.2
11. Nurhanifah F. 2013. Perbandingan Pengaruh Daun Sirsak  (Annona  Muricata  L)  Terhadap  Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Derajat 1  Dan  Hipertensi  Derajat  2  Di  Wilayah  Kerja Puskesmas  Tanjung  Pati  Kabupaten  Lima  Puluh Kota Tahun 2013.
12. FITRAH, N. (2013). Perbandingan Pengaruh Daun Sirsak  (Annona  Muricata  L)  Terhadap  Penurunan Tekanan Darah Pada Penderita Hipertensi Derajat 1  Dan  Hipertensi  Derajat  2  Diwilayah  Kerja Puskesmas  Tanjung  Pati  Kabupaten  Lima  Puluh Kota Tahun 2013 (Doctoral dissertation, Universitas Andalas).
13. Nwokocha  Cr,  Owu  Du,  Gordon  A,  Thaxter  K, Mccalla  G,  Ozolua  Ri,  Young  L.  (2012).  Possible Mechanisms Of Action Of The Hypotensive Effect Of Annona  Muricata (Soursop)  In  Normotensive Sprague-Dawley  Rats.  Pharmaceutical  Biology. 50(11): 1436-1441.
14. James,  P.  A.,  Suzanne,  O.M.D.,  Barry,  L.C., William,  C.C.,  Cheryl,  D.H.,  Joel,  H., Et  Al. 2013. 2014  Evidence-Based  Guideline  For  The Management  Of  High  Blood  Pressure  In  Adults Report  From  The  Panel  Members  Appointed  To The Eighth Joint National Committee (Jnc 8) . Jama (Journal Of American Medical Association) .
15. Chen  YJ,  Li  LJ,  Tang  WL,  Song  JY,  Qiu  R,  Li  Q, Xue  H,  Wright  JM.  First-line  drugs  inhibiting  the renin  angiotensin  system  versus  other  first-line antihypertensive drug classes for hypertension. Cochrane  Database  Syst  Rev. 2018 Nov 14;11:CD008170.
16. Gan, Z., Huang, D., Jiang, J., Li, Y., Li, H., & Ke, Y. (2018).  Captopril  alleviates  hypertension-induced renal damage, inflammation, and NF- κ B activation. Brazilian Journal of Medical and Biological Research , 51 .
17. Aberg,  J.A.,  Lacy,  C.,  Amstrong,  L.,  Goldman,  M. and  Lance,  L.L.,  2013,  Drug  Information Handbook  22th  Edition,  American  Pharmacist Association.
18. Hanifah  NZ.  2015.  Uji  Toksisitas  Akut  Ekstrak Metanol  Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L) Terhadapa  Larva  Artemia  salina  Leach  dengan metode Brine Shrimp Lethality Test (BSLT).
19. Hairunnisah  I.  2019.  Uji  Toksisitas  Akut  Ekstrak Etanol  Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L.) Terhadap  Hati  Mencit.  Jurnal  of  Pharmacautical World.
20. Zuddin RR, Abadi H. 2016. Uji Toksisitas Ekstrak Etanol  Daun  Sirsak  (Annona  muricata  L.)  Pada Larva Udang (Artemia Salina Leach.)
21. Jothy  SL,  Zakaria  Z,  Chen  Y,  Lau  YL,  Latha  LY, Sasidharan,  2011.  Acute  Oral  Toxicity  of Methanolic seed Extract of Cassia fistula in Mice.
Molecules Vol 16 : 5268 – 5282.