Alamat Korespondensi email:

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

## Akreditasi PP IAI–2 SKP
nugroho.nitiyoso@kalbe.co.id

## Pilihan Pengobatan Artritis Rematoid

## Nugroho Nitiyoso
Departemen Medical PT. Kalbe Farma Tbk. Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Artritis rematoid ( rheumatoid arthritis , RA) adalah salah satu penyakit autoimun yang prevalensinya tinggi, di Indonesia, yaitu diperkirakan 0,3%. Pengobatan RA dapat menjadi tantangan mengingat derajat gejala bisa sangat berbeda antar pasien, serta respons terhadap pengobatan juga tidak sama. Selain itu, juga berisiko efek samping. Artikel ini akan membahas pilihan-pilihan pengobatan RA.
Kata kunci: Antibodi monoklonal, artritis rematoid, DMARD.

## ABSTRACT
Rheumatoid arthritis is an autoimmune disease with a high prevalence, the estimated prevalence in Indonesia is 0.3%. Treatment of rheumatoid arthritis can be challenging due to the variability of symptoms and severity, difference of response to treatment; in addition to side effects risks. This literature review will discuss some rheumatoid arthritis treatment options. Nugroho Nitiyoso. Choices of Rheumatoid Arthritis Treatment
Keywords: DMARD, monoclonalantibodies, rheumatoid arthritis

## PENDAHULUAN
Artritis rematoid ( rheumatoid arthritis , RA) adalah penyakit autoimun dengan gejala utama nyeri dan peradangan sendi. Etiologi penyakit ini belum sepenuhnya diketahui. 1 Nyeri sendi pada RA secara bermakna dapat menurunkan kualitas hidup, serta dapat mengganggu aktivitas pekerjaan dan sosial. 1 Pada pasien RA juga didapatkan peningkatan angka mortalitas yang bermakna. 1
Prevalensi RA bervariasi antar negara; di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 0,5%, di Inggris sekitar 0,67%, dan di Jepang sekitar 0,6%. 2–4 Survei prevalensi di Indonesia mendapatkan angka sekitar 0,3%. 5

## PATOFISIOLOGI
Patogenesis RA belum sepenuhnya dipahami. Rangsangan eksternal (misalnya merokok, infeksi, atau trauma) dapat memicu reaksi autoimun, yang mengarah ke hipertrofi sinovial dan peradangan sendi kronik (intraartikular). Selain itu, rangsangan ini juga berpotensi untuk bermanifestasi ekstraartikular, diduga terutama pada individu
yang memiliki faktor genetik. 6 Faktor genetik dan kelainan sistem kekebalan berkontribusi terhadap penyebaran penyakit. 6
Hiperplasia sinovial dan aktivasi endotel adalah proses patologis awal yang berkembang menjadi peradangan kronik dan mengakibatkan kerusakan tulang dan tulang rawan. 6 Sel-sel yang terlibat pada peradangan seluler pada patofisiologi RA antara lain: sel limfosit T CD4, sel fagosit mononuklear, sel fibroblas, sel osteoklas, dan sel neutrofil. Sedangkan sel yang terlibat pada peradangan humoral adalah sel limfosit B yang menghasilkan autoantibodi (faktor reumatoid). 6
Pada RA, diketahui terjadi peningkatan berbagai sitokin, kemokin, dan mediator inflamasi sebagai berikut: Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF- α ), Interleukin -1 (IL-1), Interleukin -6 (IL-6), Interleukin -8(IL-8), Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß), Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF). 6
Pada akhirnya, proses peradangan dan
proliferasi sinovium (pannus) yang berlebihan menyebabkan kerusakan berbagai jaringan, termasuk tulang rawan, tulang, tendon, ligamen, dan pembuluh darah. Meskipun struktur artikular adalah organ utama yang terlibat, jaringan lain juga terpengaruh. 6

## GEJALA DAN TANDA
Gejala utama RA adalah nyeri dan peradangan sendi poliartikular, biasanya mengenai jari-jari tangan dan kaki. Gejala nyeri dan peradangan sendi bisa hilang timbul, umumnya bersifat kronik dan progresif. Progresivitas gejala sendi tidak hanya pada nyeri, melainkan juga kerusakan, deformitas, dan fungsi sendi yang makin buruk. Selain gejala sendi, juga dapat timbul gejala ekstraartikuler antara lain mengenai kulit, jantung, paru, dan mata. 6 Selain kerusakan artikular, mungkin disertai gejala konstitusional (misalnya kelelahan, malaise, kekakuan di pagi hari, penurunan berat badan, dan demam ringan). 6 Pasien RA dapat melaporkan kesulitan melakukan aktivitas hidup sehari-hari, seperti berpakaian, berdiri, berjalan, kebersihan pribadi, atau penggunaan tangan.

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
Pada pemeriksaan fisik, pada sendi-sendi yang terkena akan muncul tanda-tanda berikut: bengkak, nyeri tekan, hangat, dan penurunan range of motion . Sendi-sendi yang sering terkena antara lain: metacarpophalangeal (MCP), pergelangan, proximal interphalangeal (PIP), lutut, metatarsophalangeal (MTP), sendi, pergelangan kaki, vertebra servikal, panggul, siku, dan temporomandibular. 6
Penegakan diagnosis RA menggunakan kriteria ACR/ EULAR 2010 ( Tabel 1 ): 5

## SASARAN PENGOBATAN
Sasaran pengobatan RA adalah untuk mencapai kondisi remisi. Definisi remisi berbeda-beda, beberapa uji klinik menggunakan kriteria berikut: 7
1. ACR/EULAR Boolean-based (memenuhi semua kriteria berikut): 7
 Jumlah sendi yang nyeri < 1
 Jumlah sendi yang bengkak < 1
 Kadar CRP (C-Reactive Protein) < 1 mg/dL
 PGA ( Patient Global Assessment ) < 1 (skor
1 – 10)
atau
2. Nilai SDAI ( Simplified Disease Activity Index < 3,3), komponen SDAI adalah tampak pada tabel 2.
Akan tetapi, pasien jarang yang berhasil mencapai remisi. Karena itu, uji klinik sering menggunakan kriteria ACR20, ACR50, atau ACR70, artinya terdapat perbaikan skor ACR sebesar 20%, 50%, atau 70%. 9

## PILIHAN PENGOBATAN
Untuk mencapai sasaran pengobatan, ada beberapa pilihan pengobatan, antara lain: DMARD, Agen Biologik, Janus Kinase Inhibitor , Corticosteroid , dan NSAID. 1,5
DMARD  ( Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs )
Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARD) adalah kelompok obat yang memiliki potensi mengurangi kerusakan sendi, mempertahankan integritas dan fungsi sendi. 1,5 Yang termasuk dalam obat-obat DMARD adalah methotrexate, leflunomide, sulfasalazine, hydroxychloroquine, cyclosporine, azathioprine . 1,5 Obat-obat DMARD memiliki mula kerja panjang dan baru akan memberikan
efek setelah 1-6 bulan pengobatan, serta biasanya memiliki potensi efek samping relatif berat, oleh karena itu membutuhkan evaluasi dan pemantauan. 1,5
DMARD dapat digunakan secara tunggal atau dalam kombinasi. Untuk pengobatan awal, apabila digunakan secara tunggal, yang memiliki efikasi lebih baik adalah methotrexate
atau leflunomide (efikasi methotrexate
sebanding dengan leflunomide ). 10 Apabila pengobatan awal methotrexate tidak memberikan respons perbaikan yang diharapkan setelah titrasi dosis, DMARD kombinasi dapat memberikan efikasi lebih baik dibandingkan DMARD tunggal. 11
Kombinasi methotrexate + leflunomide dapat bermanfaat bagi pasien RA yang sebelumnya kurang berespons terhadap
Tabel 1. Kriteria diagnosis menurut kriteria ACR / EULAR 2010 5 Kategori Skor Keterlibatan Sendi 1 sendi besar 0 2— 10 sendi besar 1 1-3 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) 2 4-10 sendi kecil (dengan atau tanpa keterlibatan sendi besar) 3 Lebih dari 10 sendi (minimal 1 sendi kecil) 5 Serologi (minimal 1 hasil lab diperlukan untuk klasifikasi) RF dan ACPA negatif 0 RF atau ACPA positif rendah 2 RF atau ACPA positif tinggi 3 Reaktan Fase Akut (minimal 1 hasil laboratorium diperlukan untuk klasifikasi) LED dan CRP normal 0 LED atau CRP abnormal 1 Lamanya Sakit Kurang dari 6 minggu 0 6 minggu atau lebih 1
Catatan: Skor maksimal adalah 10. Untuk diagnosis RA diperlukan skor 6 atau lebih. Jika skor kurang dari 6, sebaiknya dipantau untuk dinilai lebih lanjut.
(RF: Rheumatoid Factor , ACPA: Anti-citrullinated Protein Antibody , LED: Laju Endap Darah, CRP: C-Reactive Protein)
Tabel 2.1. Skor nyeri tekan dan bengkak di sendi, 8 Sendi Kiri Kanan Nyeri Bengkak Nyeri Tekan Bengkak Bahu Siku Pergelangan MCP 1 MCP 2 MCP 3 MCP 4 MCP 5 PIP 1 PIP 2 PIP 3 PIP 4 PIP 5 Lutut Total Nyeri tekan: Bengkak:
Tabel 2.2 Patient Global Score (dinilai oleh pasien): 8
Sangat Baik Sangat Buruk 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Tabel 2.3 Provider Global Score (dinilai oleh dokter): 8 Sangat Baik Sangat Buruk 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Kadar CRP ( C-Reactive Protein ) dalam mg/dL. 8

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
pengobatan DMARD tunggal. 11 Penelitian lain yang mengevaluasi manfaat kombinasi methotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine menyimpulkan bahwa kombinasi 3 obat ini dapat bermanfaat bagi pasien yang sebelumnya kurang berespons terhadap pengobatan methotrexate tunggal. 12

## Agen Biologi
Agen biologi secara umum terbagi menjadi 2 golongan obat, yaitu TNF- α inhibitor ( Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor ) dan agen biologi non-TNF. 1
TNF- α Inhibitor (Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor)
Agen-agen biologi golongan TNF- α inhibitor adalah antibodi monoklonal yang memiliki mekanisme kerja serupa, yaitu menghambat kerja mediator inflamasi TNF- α . Beberapa agen biologi yang termasuk TNF- α inhibitor antara lain: adalimumab, golimumab, infliximab, certolizumab, dan etanercept . 1
Penggunaan agen biologi golongan TNF- α inhibitor dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang berespons pada pengobatan DMARD. 13 Obat-obat golongan TNF- α inhibitor dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan DMARD, misalnya TNF- α inhibitor + methotrexate . Sebuah penelitian menyimpulkan bahwa kombinasi TNF- α
inhibitor + methotrexate dapat bermanfaat bagi pasien RA yang kurang respons terhadap pengobatan DMARD tunggal. 14

## Agen Biologi Non-TNF
Berbeda dengan agen biologi TNF- α inhibitor , agen biologi non-TNF berasal dari kelompok mekanisme kerja yang berbeda-beda ( Tabel 3 ).
Agen biologi non-TNF dapat digunakan secara tunggal, atau dalam kombinasi dengan methotrexate . Efikasi dan keamanan beberapa agen biologi pernah dievaluasi pada sebuah metaanalisis tahun 2019, termasuk beberapa agen biologi non-TNF ( abatacept dan tocilizumab ). 16 Efikasi dan efek samping dibandingkan secara relatif, hasilnya tampak pada tabel 4.
Skor yang digunakan adalah surface under the cummulative ranking curve / SUCRA (angka SUCRA lebih tinggi menunjukkan obat tersebut relatif lebih efektif atau relatif lebih aman). 16 Dari hasil penelitian ini, kombinasi tocilizumab + methotrexate mendapatkan angka SUCRA ( surface under the cumulative ranking curve ) yang relatif tinggi, dibandingkan dengan pilihan-pilihan pengobatan lain, termasuk abatacept , menunjukkan bahwa tocilizumab lebih efektif dari rituximab . 16 Tetapi penelitian ini tidak mengevaluasi efektivitas rituximab , sehingga belum diketahui perbandingan efikasi tocilizumab dengan rituximab .
Efikasi dan keamanan tocilizumab dan rituximab pernah dievaluasi dalam sebuah penelitian tahun 2014. 17 Pada penelitian ini, disebutkan bahwa pada kelompok pasien yang tidak berespons terhadap pengobatan anti-TNF, tocilizumab menghasilkan proporsi ACR20 yang lebih tinggi secara bermakna dibandingkan rituximab pada 6 bulan (RR 1,79; 95%CI, 1,01 – 2,18). 17

## Janus Kinase Inhibitor
Saat ini ada 3 obat golongan Janus Kinase Inhibitor yang telah teregistrasi untuk indikasi RA, yaitu tofacitinib (FDA & EMA), baricitinib (FDA & EMA) dan upadacitinib (FDA). 18,19 Tofacitinib dan upadacitinib bekerja dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase 1 (JAK1), sedangkan baricitinib bekerja dengan cara menghambat kerja enzim Janus Kinase 2 (JAK2), pada jalur sinyal JAK-STAT. 18,19 Janus Kinase Inhibitor dapat digunakan secara
Tabel 2.4 Total skor SDAI 8 Kategori Rentang Skor Skor Skor Nyeri Sendi 0 - 28 Skor Bengkak Sendi 0 - 28 Patient Global Score 0 - 10 Provider Global Score 0 - 10 Kadar C-Reactive Protein (mg/dL) 0 - 10 Total 0 - 86 Tabel 2.5 Interpretasi skor SDAI: 8 0 – 3,3 Remisi 3,4 – 11 Low activity 11,1 – 26 Moderate activity 26 – 86 High activity
Tabel 3. Beberapa agen biologi non-TNF 5,15 Agen Biologi Non-TNF Mekanisme Kerja Dosis Abatacept Selective co-stimulation inhibitor IV 500 – 1000 mg tiap 4 minggu Rituximab Anti-CD20 IV 1000 mg setiap 2 minggu Tocilizumab Anti-interleukin-6 IV 8 mg/kg tiap 4 minggu
Tabel 4. Ranking relatif beberapa pilihan pengobatan RA 16 Pengobatan ACR20 ACR50 ACR70 Remisi Efek Samping Efek Samping Serius ABT 0,108 0,239 0,200 - 0,148 0,172 ABT + MTX 0,510 0,564 0,605 0,402 0,549 0,852 ADA 0,392 0,375 0,326 0,617 0,077 0,551 ADA + MTX 0,554 0,722 0,620 0,428 0,606 0,693 cDMARD 0,108 0,084 0,089 0,050 0,862 0,727 CZP 0,818 0,796 0,882 - 0,099 0,051 CZP + MTX 0,833 0,842 0,751 - 0,602 0,365 ETN 0,359 0,307 0,358 0,220 0,295 0,356 ETN + MTX 0,634 0,611 0,597 0,364 0,556 0,506 GOL 0,303 0,332 0,332 0,360 0,747 0,567 GOL + MTX 0,594 0,660 0,561 0,501 0,555 0,186 IFX + MTX 0,547 0,546 0,511 0,385 0,466 0,637 PBO 0,023 0,004 0,005 - 0,613 0,545 TCZ 0,532 0,609 0,470 0,890 0,352 0,346 TCZ + MTX 0,685 0,809 0,693 0,784 0,407 0,445
PBO – plasebo, MTX – methotrexate, IFX – infliximab, ETN – etanercept, ADA – adalimumab, GOL – golimumab, TCZ – tocilizumab, ABT – abatacept, CZP – certolizumab pegol, cDMARDs – conventional DMARD.

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
tunggal, atau sebagai kombinasi bersama DMARD/ methotrexate . 20
Efikasi dan keamanan kombinasi tofacitinib + methotrexate pernah dievaluasi pada pasien yang tidak berespons dengan pengobatan TNF- α inhibitor melalui metaanalisis. Hasilnya, secara umum efikasi dan keamanan kombinasi tofacitinib + methotrexate sebanding dengan kombinasi beberapa agen biologi ( abatacept, golimumab , rituximab , tocilizumab ) + methotrexate . 21
Efikasi baricitinib pernah dievaluasi dalam sebuah metaanalisis tahun 2018. Metaanalisis ini mengevaluasi respons pasien RA yang sebelumnya gagal dengan pengobatan DMARD atau agen biologi, yang kemudian mendapatkan pengobatan baricitinib . Hasilnya, disimpulkan bahwa pada pasien RA yang sebelumnya gagal dengan pengobatan DMARD, baricitinib dapat bermanfaat untuk memperbaiki skor ACR20 secara bermakna pada minggu ke-12 dan ke-24. 22
Efikasi upadacitinib , tofacitinib, dan adalimumab pernah dievaluasi melalui sebuah metaanalisis tahun 2019 pada pasien RA yang sebelumnya telah gagal pada pengobatan DMARD, kemudian mendapat upadacitinib + methotrexate , atau tofacitinib + methotrexate ,
atau adalimumab + methotrexate . Hasilnya, dari segi efektivitas (diukur menggunakan surface under the cumulative ranking curve / SUCRA), yang paling efektif adalah upadacitinib + methotrexate , setelah itu tofacitinib + methotrexate, lalu adalimumab + methotrexate . 23
Keunikan utama Janus Kinase Inhibitor ( tofacitinib, baricitinib, dan upadacitinib ) dibandingkan agen biologi adalah cara penggunaan obat-obat golongan Janus Kinase Inhibitor secara oral, sedangkan sebagian besar agen biologi digunakan secara intravena atau subkutan. 22,23

## CORTICOSTEROID
Corticosteroid dapat bermanfaat memperbaiki peradangan dan gejala RA, sayangnya penggunaan corticosteroid jangka panjang berkaitan dengan berbagai efek samping yang merugikan. 5 Oleh karena itu, sebaiknya penggunaannya dibatasi dalam jangka pendek. 5

## NSAID
NSAID dapat bermanfaat memperbaiki gejala nyeri, akan tetapi tidak bermanfaat untuk memperbaiki perjalanan penyakit. 5 Selain itu, penggunaan NSAID juga berkaitan dengan efek samping, oleh karena itu sedapat

## mungkin dibatasi hanya untuk meredakan gejala dalam jangka pendek. 5 KEJADIAN KARDIOVASKULAR PADA RHEUMATOID ARTHRITIS
Sebuah penelitian metaanalisis tahun 2015 mengevaluasi pengaruh obat-obat golongan DMARD, TNF- α inhibitor , corticosteroid, dan NSAID terhadap risiko kejadian kardiovaskular pada pasien RA. 24 Hasilnya, disimpulkan bahwa DMARD atau TNF- α inhibitor bermanfaat menurunkan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien RA, sedangkan corticosteroid dan NSAID berdampak buruk meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular pada pasien RA. 24

## SIMPULAN
1.  Sasaran pengobatan RA tidak hanya untuk meredakan gejala, melainkan untuk mencapai kondisi remisi yang ditandai oleh membaiknya gejala, berkurangnya peradangan, dan membaiknya kualitas hidup pasien.
2.  Untuk mencapai sasaran pengobatan, beberapa modalitas pengobatan dapat digunakan secara tunggal atau dalam kombinasi, antara lain: DMARD, agen biologi TNF- α inhibitor , agen biologi non- TNF, Janus Kinase Inhibitor , corticosteroid , dan NSAID.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Singh JA, Saag KG, Bridges SL, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, et al. 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis: ACR RA treatment recommendations. Arthritis Rheumatol. 2016;68(1):1–26.
2.  Hunter TM, Boytsov NN, Zhang X, Schroeder K, Michaud K, Araujo AB. Prevalence of rheumatoid arthritis in the United States adult population in healthcare claims databases, 2004-2014. Rheumatol Int. 2017;37(9):1551–7.
3.  Abhishek A, Doherty M, Kuo CF, Mallen CD, Zhang W, Grainge MJ. Rheumatoid arthritis is getting less frequent-results of a nationwide population-based cohort study. Rheumatol Oxf Engl. 2017 01;56(5):736–44.
4.  Yamanaka H, Sugiyama N, Inoue E, Taniguchi A, Momohara S. Estimates of the prevalence of and current treatment practices for rheumatoid arthritis in Japan using reimbursement data from health insurance societies and the IORRA cohort (I). Mod Rheumatol. 2014;24(1):33–40.
5.  Perhimpunan Reumatologi Indonesia. [Internet]. [cited 2019 Sep 20]. Available from: https://reumatologi.or.id/reurek/ira
6.  Rheumatoid arthritis: Practice essentials, background, pathophysiology [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://emedicine.medscape.com/ article/331715-overview
7.  Felson D. Defining remission in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(0 2):i86–8.
8.  Disease Activity & Functional Status Assessments [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-Support/ Quality-Measurement/Disease-Activity-Functional-Status-Assessments
9.  ACR score: What does an ACR score measure? RheumatoidArthritis.org [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://www.rheumatoidarthritis.org/treatment/ acr-score/
10.  Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewé R, Dougados M, Kvien TK, Mola EM, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease- modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(6):1004–9.
11.  Londono J, Santos AM, Santos PI, Cubidez MF, Guzman C, Valle-Oñate R. Therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in Colombian patients with active rheumatoid arthritis refractory to conventional treatment. Rev Bras Reumatol. 2012;52(6):837–45.
12.  Hazlewood GS, Barnabe C, Tomlinson G, Marshall D, Devoe DJA, Bombardier C. Methotrexate monotherapy and methotrexate combination therapy with traditional and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(8):CD010227.
13.  van de Putte LBA, Atkins C, Malaise M, Sany J, Russell AS, van Riel PLCM, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis

## CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT
for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis. 2004;63(5):508–16.
14.  Fleischmann R, Tongbram V, van Vollenhoven R, Tang DH, Chung J, Collier D, et al. Systematic review and network meta-analysis of the efficacy and safety of tumour necrosis factor inhibitor–methotrexate combination therapy versus triple therapy in rheumatoid arthritis. RMD Open [Internet]. 2017 Jan 3 [cited 2019 Oct 7];3(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5237767/
15.  Orencia (Abatacept): Side effects, interactions, warning, dosage & uses [Internet]. RxList. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://www.rxlist.com/orencia-drug.htm
16.  Ma K, Li L, Liu C, Zhou L, Zhou X. Efficacy and safety of various anti-rheumatic treatments for patients with rheumatoid arthritis: A network meta-analysis. Arch Med Sci AMS. 2019;15(1):33–54.
17.  González-Vacarezza N, Alemán A, González G, Pérez A. Rituximab and tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Int J Technol Assess Health Care. 2014;30(3):282–8.
18.  Taylor PC. Clinical efficacy of launched JAK inhibitors in rheumatoid arthritis. Rheumatol. 2019;58(Suppl._1):17–26.
19.  McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, Lee J, Macias WL, Na S, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183.
20.  The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6009092/
21.  Bergrath E, Gerber RA, Gruben D, Lukic T, Makin C, Wallenstein G. Tofacitinib versus biologic treatments in moderate-to-severe rheumatoid arthritis patients who have had an inadequate response to nonbiologic DMARDs: Systematic literature review and network meta-analysis. Int J Rheumatol. 2017;2017:8417249.
22.  Wu ZP, Zhang P, Bai JZ, Liang Y, He JS, Wang JC. Efficacy and safety of baricitinib for active rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: A meta-analysis of randomized controlled trials. Exp Ther Med. 2018;16(3):2449–59.
23.  Song GG, Choi SJ, Lee YH. Comparison of the efficacy and safety of tofacitinib and upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis: A Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Rheum Dis. 2019;22(8):1563–71.
24.  The effects of tumour necrosis factor inhibitors, methotrexate, non-steroidal anti-inflammatory drugs and corticosteroids on cardiovascular events .PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2019 Oct 7]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25561362