## Abstrak
Salbutamol  sulfat  merupakan  bronkodilator  pilihan  pertama  pada  penanganan  asma. Pemberian  oral  salbutamol  sulfat  memiliki  waktu  paruh  yang  relatif  pendek  dan bioavailabilitas 50% sebagai akibat dari metabolisme di hati dan degradasi pada dinding usus.  Rute  selain  inhalasi  yang  dapat  dipertimbangkan  adalah  transdermal.  Etosom merupakan  salah  satu  bentuk  sistem  penghantaran  transdermal  dengan  kemampuan penetrasi yang lebih baik dibandingkan sistem vesikuler lainnya. Penelitian ini bertujuan memperoleh  formula  dan  metode  preparasi  yang  sesuai  untuk  preparasi  salbutamol sulfat ke dalam pembawa vesikuler etosom. Preparasi dilakukan dengan metode panas (40 o C)  dan  metode  dingin  (30 o C)  dengan  variasi  konsentrasi  fosfatidilkolin  sebagai pembentuk vesikel (2% dan 3%) dan etanol sebagai peningkat penetrasi ke dalam kulit (20%, 30%, dan 40%). Karakteristik vesikel yang dianalisis adalah ukuran, bentuk, dan efisiensi penjerapan vesikel. Ukuran dan bentuk vesikel diamati dengan mikroskop optik binokuler. Analisis efisiensi penjerapan dilakukan dengan metode spektrofotometri pada panjang gelombang 275.6 nm. Vesikel yang dihasilkan dari kedua metode berupa Small Unilamellar Vesicle (SUV) dengan ukuran vesikel pada metode panas adalah 31,3-48,8 nm dan metode dingin adalah 25,4-44,9 nm. Nilai efisiensi penjerapan salbutamol sulfat dalam vesikel etosom yang dipreparasi dengan metode panas yaitu 42,66% dan pada metode dingin yaitu 53,83%. Disimpulkan bahwa metode dingin lebih sesuai digunakan untuk  preparasi  salbutamol  sulfat  dalam  pembawa  vesikular  etosom  dengan konsentrasi fosfatidilkolin 2% dan etanol 40%.
Kata kunci: Etosom, Metode panas dan dingin, Salbutamol Sulfat.

## Pendahuluan
Salbutamol  sulfat  merupakan  golongan  agonis β 2 adrenergik  dan  bekerja  sebagai bronkodilator  paling  efektif  sebagai  pilihan  pertama  penanganan  serangan  asma 1 . Pemberian  oral  salbutamol  sulfat  memiliki  waktu  paruh  yang  relatif  pendek  dan bioavailabilitas 50% sebagai akibat dari metabolisme di hati dan degradasi pada dinding usus 2 .  Rute  selain  inhalasi  yang  dapat  dipertimbangkan  dalam  pemberian  salbutamol sulfat adalah transdermal.
Majalah Farmasetika, 6 (2) 2021, 129-137 https://doi.org/10.24198/mfarmasetika.v6i2.29890 Artikel Penelitian

## Preparasi Salbutamol Sulfat dalam Pembawa Vesikuler Etosom
Nur illiyyin Akib* ,1 , Ines Septiani 1 , Wa Ode Sitti Zubaydah 1 , Halimahtussaddiyah  R 2 , Rifa’atul Mahmudah 1
1 Fakultas Farmasi, Universitas Halu Oleo, Kendari, Indonesia
2 Program Studi Kimia, Fakultas Matematikan dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Halu Oleo, Kendari, Indonesia *E-mail: nurilliyyin@ymail.com
(Submit 15/10/2020, Revisi 26/11/2020, Diterima 19/12/2020, Terbit 25/4/2021)
Masalah utama pada rute transdermal yaitu sulitnya menembus lapisan kulit, terutama bagi zat aktif hidrofilik termasuk salbutamol sulfat. Maka dipreparasi sistem penghantar obat  transdermal  berupa  vesikel.  Salah  satu  vesikel  yang  umum  digunakan  adalah etosom 3 . Kandungan etanol yang tinggi dalam etosom mampu merusak struktur stratum corneum yang  tersusun  atas  sel-sel  hidrofobik  berupa  keratin 4,5 .  Elastisitas  etosom karena  adanya  kandungan  etanol  dan  fosfolipid  diduga  sebagai  faktor  utama  yang meningkatkan  kemampuan  obat  untuk  berpenetrasi  lebih  dalam  ke  kulit 6,7 .  Etosom terbukti memiliki kemampuan yang lebih baik dalam melokalisasi zat aktif di target yang dituju 8 ,  penetrasi  yang  lebih  baik  dibandingkan  sistem  vesikuler  lainnya 9 ,  serta  lebih unggul  dalam  pelepasan  obat  dan  bioavailabilitas  dibandingkan  liposom 10 .
Lebih  lanjut,  Chang  dkk  dalam  penelitiannya  memperoleh  bahwa  silymarin  dalam vesikel etosom terakumulasi tinggi di paru-paru sehingga etosom memiliki potensi untuk digunakan untuk menghantarkan obat dengan target kerja di paru-paru 11 .
Salah satu parameter kualitas etosom adalah nilai efisiensi penjerapannya (%EE). Nilai ini  dipengaruhi  oleh  konsentrasi  eksipien  dan  metode  preparasi.  Maestrelli  dkk memperoleh  adanya  perbedaan  nilai  %EE  berdasarkan  metode  preparasi  yang digunakan 12 .  Salah  satu  metode  dasar  yang  sederhana  dan  mudah  dalam  preparasi etosom  tanpa  melibatkan  peralatan  canggih  adalah  metode  panas  dan  dingin. Perbedaan utama dari kedua metode tersebut adalah suhu yang digunakan 13 .

## Metode

## Alat
Alat  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  meliputi  gelas  kimia  (Pyrex ® ),  gelas  ukur (Pyrex ® ), hot plate (Stuart ® ), kaca objek (Kudos ® ), karet penghisap (D&N ® ), labu takar (Pyrex ® ),  mikroskop  optik  (Leica ® ),  pengaduk  magnetik  (Stuart ® ),  pipet  ukur  (Pyrex ® ), sentrifugator  (Boeco  S-8 ® ),  spektrofotometer    UV-Vis    (Jenway    6800 ® ),    sonikator (Kudos ® ),    timbangan    analitik    (Precisa    XB  220A ® ),  termometer,  pipet  tetes,  batang pengaduk, kuvet, sendok tanduk, tabung sentrifugator, rak tabung, statif, dan klem.

## Bahan
Bahan  yang  digunakan  dalam  penelitian ini meliputi  air  suling  (Otsuka ® ),  fosfatidilkolin (Sigma  Aldrich ® ),  salbutamol  sulfat  (hibah  dari  PT.  Dexa  Medica),  etanol  (Merck, dikemas oleh PT. Brataco), dan propilen glikol (DOW).

## Formula suspensi salbutamol-etosom
Suspensi  salbutamol  sulfat-etosom  dibuat  dalam  volume  50  mL  dengan  kadar salbutamol sulfat 0,1%. Formula suspensi Salbutamol-Etosom dapat dilihat pada tabel 1 .

## Tabel 1. Formula Suspensi Salbutamol-Etosom

## Prosedur pembuatan

## A. Metode panas
Fosfatidilkolin  dicampurkan  ke  dalam  air  suling  (40 o C)  menghasilkan  campuran  A. Etanol 96% dan propilen glikol dicampur dalam wadah yang berbeda menghasilkan campuran B, lalu dimasukkan ke dalam campuran A dan diaduk (700 rpm, 5 menit) membentuk  campuran  C  Salbutamol  sulfat  dilarutkan  dalam  air  suling  dan ditambahkan  pada  campuran  (C).  Air  suling  ditambahkan  sedikit  demi  sedikit  dan diaduk  (5  menit).  Suspensi  didinginkan  pada  suhu  ruang,  disimpan  dalam  lemari pendingin, dan disonikasi (15 menit) 14,15 .

## B. Metode dingin
Fosfatidilkolin  dicampurkan  ke  dalam  air  suling  (30 o C)  menghasilkan  campuran  A. Salbutamol sulfat dilarutkan dalam air suling lalu dimasukkan pada campuran A dan diaduk (700 rpm 5 menit) menghasilkan campuran B. Propilen glikol dan etanol 96% dicampurkan dalam wadah terpisah menghasilkan campuran C lalu dimasukkan ke dalam campuran B. Air suling ditambahkan sedikit demi sedikit dan diaduk (5 menit). Suspensi  didinginkan  pada  suhu  ruang,  disimpan  dalam  lemari  pendingin,  dan disonikasi (15 menit) 14,15 .

## Pengamatan Morfologi dan Ukuran Vesikel
Satu  tetes  suspensi  etosom  salbutamol  sulfat  diletakkan  pada permukaan  kaca  objek. Bentuk  dan  ukuran  vesikel  diamati  menggunakan  mikroskop  optik  dengan  perbesaran 1000 kali 15,16 .

## Pengukuran Efisiensi Penjerapan (%EE)
Suspensi  disentrifugasi  (6.000  rpm,  2  jam).  Supernatan  diambil  1  mL  dan  diencerkan dengan  air  suling  hingga  100  mL,  kemudian  diukur  serapannya  pada  panjang gelombang maksimum 275,6 nm 16,17 .
Formula Fosfatidilkolin (%w/v) Etanol (%v/v) Propilen glikol (%v/v) Air suling (%v/v) Salbutamol sulfat (%w/v) A 2 20 1 76,9 0,1 B 2 30 1 66,9 0,1 C 2 40 1 56,9 0,1 D 3 20 1 75,9 0,1 E 3 30 1 65,9 0,1 F 3 40 1 55,9 0,1

## Hasil
Hasil analisis bentuk vesikel menunjukkan bahwa formula yang dibuat dengan metode panas  dan  metode  dingin  menghasilkan  vesikel  kecil  lapis  tunggal  ( Small  Unilamelar Vesicle /SUV). Hasil pengamatan disajikan pada Gambar 1.
Gambar 1 . Vesikel  yang  Teramati  pada  Perbesaran  1000x:  (a)  Metode  panas  (b)

## Metode dingin
Vesikel  yang  diperoleh  dari  metode  panas  memiliki  ukuran  maksimum  48,8  nm  dan minimum  31,3  nm,  sedangkan  ukuran  vesikel  terbesar  dengan  metode  dingin maksimum  44,9  nm  dan  minimum  25,4  nm.  Hal  ini  sesuai  untuk  penghantaran  topikal dan transdermal yaitu 25-100 nm. Hasil pengukuran disajikan pada Tabel 2 dan Tabel 3 .
Tabel 2. Ukuran vesikel formula dengan metode panas pada perbesaran 1000x
(a) (b) Nilai
Formula A B C D E F R1 46,9 nm 41,0 nm 41,0 nm 43,0 nm 41,1 nm 39,1 nm R2 41,0 nm 43,0 nm 39,1 nm 48,8 nm 41,0 nm 35,2 nm R3 44,9 nm 41,0 nm 44,9 nm 31,3 nm 37,1 nm 31,3 nm R4 46,9 nm 44,9 nm 43,0 nm 31,3 nm 37,1 nm 31,3 nm R5 44,9 nm 41,0 nm 45,0 nm 41,0 nm 37,1 nm 31,3 nm Maksimal 46,9 nm 44,9 nm 45,0 nm 48,8 nm 41,1 nm 39,1 nm Minimal 41,0 nm 41,0 nm 39,1 nm 31,3 nm 37,1 nm 31,3 nm Rata-rata 44,9 nm 42,1 nm 42,6 nm 39,0 nm 38,6 nm 33,6 nm
Tabel 3. Ukuran vesikel formula dengan metode dingin pada perbesaran 1000x
Nilai  pengukuran  efisiensi  penjerapan  (%EE)  dengan  metode  metode  panas  diperoleh maksimum  pada  formula  C  (42,66%)  dan  minimum  pada  formula  D  (23,98%).  Nilai %EE  dengan  metode  dingin  diperoleh  maksimum  pada  formula  C  (53,83%)  dan minimum pada formula D (24,77%). Hasil %EEdisajikan pada Tabel 4 dan T abel 5.
Tabel 4. Nilai %EE formula etosom yang dipreprasi dengan metode panas
Tabel 5. Nilai %EE formula etosom yang dipreparasi dengan metode dingin
Keterangan:  Qt
= jumlah salbutamol sulfat mula-mula
Qs = jumlah salbutamol sulfat yang tidak terjerap
Qt-Qs = jumlah salbutamol sulfat yang terjerap
Nilai Formula A B C D E F R1 39,1 nm 33,2 nm 33,2 nm 43,0 nm 39,1 nm 25,4 nm R2 41,1 nm 31,3 nm 32,2 nm 33,2 nm 33,2 nm 27,3 nm R3 43,0 nm 35,2 nm 40,0 nm 35,2 nm 39,1 nm 31,3 nm R4 37,1 nm 44,9 nm 34,2 nm 41,0 nm 31,3 nm 29,3 nm R5 44,9 nm 43,0 nm 41,0 nm 31,3 nm 33,2 nm 27,3 nm Maksimal 44,9 nm 44,9 nm 41,0 nm 43,0 nm 39,1 nm 31,3 nm Minimal 37,1 nm 31,3 nm 32,2 nm 31,3 nm 31,3 nm 25,4 nm Rata-rata 41,0 nm 37,5 nm 36,1 nm 36,7 nm 35,1 nm 28,1 nm Formula Fosfatidil- kolin (%w/v) Etanol (%v/v) Absorbansi Qs (mg) Qt (mg) Qt-Qs (mg) %EE A 2 20 0,3934 36,3585 50 13,6415 27,28 B 2 30 0,3575 32,9717 50 17,0283 34,05 C 2 40 0,3119 28,6698 50 21,3302 42,66 D 3 20 0,4109 38,0094 50 11,9906 23,98 E 3 30 0,3969 36,6887 50 13,3113 26,62 F 3 40 0,3760 34,7170 50 15,2830 30,56 Formula Fosfatidil- kolin (%w/v) Etanol (%v/v) Absorbansi Qs (mg) Qt (mg) Qt-Qs (mg) %EE A 2 20 0,3436 31,6604 50 18,3396  36,67 B 2 30 0,3374 31,0755 50 18,9245  37,84 C 2 40 0,2527 23,0849 50 26,9151  53,83 D 3 20 0,4067 37,6132 50 12,3868  24,77 E 3 30 0,3590 33,1132 50 16,8868  33,77 F 3 40 0,2614 23,9057 50 26,0943  52,18

## Pembahasan
Vesikel  yang  terbentuk  dari  kedua  metode  preparasi  yang  digunakan  berupa  vesikel kecil  lapis  tunggal  ( Small  Unilamellar  Vesicle /SUV).  Tidak  ada  aturan  jelas  mengenai metode  preparasi  etosom  dengan  bentuk  vesikel  tertentu,  umumnya  semua  metode pembuatan  etosom  akan  menghasilkan  vesikel  dengan  ukuran  dan  bentuk  yang beragam 18 .
Diameter  vesikel  yang  terbentuk  baik  metode  panas  dan  dingin  adalah  25-100  nm dimana ukuran ini dianggap sesuai untuk rute topikal dan transdermal yaitu <200 nm 19- 21 . Ukuran vesikel kemungkinan besar dipengaruhi oleh sonikasi yang merupakan salah satu  metode  untuk  memperkecil  ukuran  vesikel.  Selain  itu  sonikasi  juga  mampu meningkatkan  nilai  efisiensi  penjerapan  sampai  pada  titik  tertentu 22 .  Manfaat  lain sonikasi adalah mengurangi terjadinya agregasi vesikel sehingga dapat dengan mudah diamati pada mikroskop 23 .
Terdapat  perbedaan  nilai  %EE  yang  dihasilkan  dari  kedua  metode  yang  digunakan. Nilai  %EE  maksimum  pada  metode  dingin  lebih  besar  dibandingkan  dengan  %EE maksimum  yang  dihasilkan  oleh  metode  panas.  Sebelumnya  Akib  dkk  mengatakan bahwa efisiensi penjerapan obat dalam vesikel etosom dapat dipengaruhi oleh metode preparasi 24 .  Hasil  penelitian  ini  serupa  dengan  hasil  yang  diperoleh  Regunta  dan Abbaraju  yaitu  nilai  %EE  asam  mefenamat  dalam  vesikel  etosom  lebih  tinggi  pada metode  dingin  (94,4%)  dibandingkan  pada  metode  panas  (72,85%).  Perbedaan  nilai %EE  juga  diperoleh  Maestrelli  dkk  dalam  penelitian  serupa  menggunakan  zat  aktif benzokain  di  mana  metode Thin  layer  evaporation dan Reverse  phase-  evaporation menghasilkan %EE yang lebih tinggi dibandingkan  metode Freezing and Thawing dan Extrusion and sonication 12 .
Sifat  hidrofilik  dari  salbutamol  sulfat  nampaknya  juga  memberikan  pengaruh  terhadap %EE pada metode dingin. Metode dingin sering digunakan pada zat aktif yang bersifat hidrofilik  karena  mampu  menjerap  lebih  banyak  obat  ke  dalam  komparteman  hidrofilik vesikel yaitu fase air yang terdapat pada bagian inti dari vesikel 25 .
Konsentrasi  fosfolipid  juga  turut  mempengaruhi  %EE,  konsentrasi  fosfolipid  yang semakin  tinggi  akan  meningkatkan  jumlah  vesikel  yang  terbentuk  sehingga  kapasitas obat  yang  dapat  terjerap  menjadi  lebih  besar 26 .  Namun  terdapat  konsentrasi  tertentu dimana penambahan ataupun pengurangan fosfolipid akan menyebabkan menurunnya nilai  %EE27,  hal  ini  diperoleh  pada  hasil  penelitian  yaitu  formula  dengan  2% fosfatidilkolin  memiliki  %EE  yang  lebih  tinggi  dibandingkan  formula  dengan  3% fosfatidilkolin.
Konsentrasi  etanol  diduga  turut  memberikan  pengaruh  terhadap  %EE.  Etanol  yang mampu  mempengaruhi  struktur  vesikel  sehingga  menjadi  kurang  rapat  sehingga  obat lebih mudah masuk ke dalam lipid bilayer 26 . Hal ini sejalan dengan hasil yang diperoleh yaitu  %EE  maksimum  terdapat  pada  formula  C  (etanol  40%)  dan  %EE  minimum terdapat pada formula D (etanol 20%). Beberapa studi melaporkan bahwa konsentrasi optimal  etanol  dalam  pengembangan  sistem  etosom  yang  stabil  adalah  sekitar  30- 40% 28-30 .  Perlu  dicatat  bahwa  penggunaan  etanol  di  atas  40%  menyebabkan  vesikel menjadi  sangat  permeabel  sehingga  dapat  terjadi ‘kebocoran’  yang  kemudian menurunkan  nilai %EE 27 .
Berdasarkan  hasil  yang  diperoleh,  formula  optimum  adalah  formula  C  yang  memiliki nilai %EE terbesar dengan konsentrasi fosfatidilkolin sebesar 2% dan etanol 40% yang dipreparasi  dengan  metode  dingin.  Semakin  besar  nilai  %EE  berarti  semakin  banyak zat  aktif  yang  terjerap  dalam  vesikel.  Maka  semakin  banyak  pula  zat  aktif  yang  dapat dihantarkan  menuju  target  yang  kemudian  berpengaruh  terhadap  bioavailabilitas  zat aktif.

## Kesimpulan
Preparasi  dengan  metode  panas  maupun  metode  dingin  menghasilkan  jenis  vesikel kecil lapis tunggal (SUV) dengan ukuran diameter 25,4-48,8 nm. Nilai %EE salbutamol sulfat  dalam  vesikel  etosom  menunjukkan  adanya  perbedaan  nilai  %EE  yaitu  pada metode dingin (53,83%) lebih besar dibandingkan metode panas (42,66%).

## Daftar Pustaka
1. Sukandar, E. Y., Retnosari A., Joseph I. S., I Ketut A., A. Adji P. S., dan Kusnandar. ISO Farmakoterapi. Jakarta: PT. ISFI Penerbitan; 2009.
2. Dipiro,  J.  T.,  Marie  A.  C.,  Barbara  G. W.,  Terry  L.  S.,  Patrick  M.  M.,  Jill  M.  K.,  dan John  C.R.  Pharmacotherapy  Principles  and  Practice . New  York:  The  Mc  Graw  Hill Companies; 2008.
3. Luthfia  Azzahra  dan  Ida  Musfiroh.  Etosom  Sebagai  Penghantar  Obat  Herbal Hidrofilik. Majalah farmasetika. 2018: 3(4); 85-93.
4. Shaik,  S.,  Shaheda  Sultana  Shaik,  V.Vasu    Naik,    Madhuri    K.    Ethosomes-An Emerging Approach for Vesicular Delivery System. International Journal of Universal Pharmacy and Bio Sciences. 2013.
5. Angadi,  J.,  Sai  Sowjanya  K,  Nama  Sreekanth,  Karuna  B,  Chandu  Babu  Rao. Ethosomes:  A  Novel  Drug  Carrier  for  Transdermal  Drug  Delivery.  International Journal of Innovative Drug Discovery. 2013: 3(1).
6. Romero EL, Morilla MJ. Highly deformable and highly fluid vesicles as potential drug delivery  Systems:  theoretical  and  practical  considerations.  Int  J  Nanomedicine. 2013: 8; 3171 –3186.
7. Ravi B Patel, Tejas B Patel, Suhagia B.N, Mehul N Patel, Mayur Patel, Parth Patel. Ethosome:  An  Emerging  Targeted  Drug  Delivery  System  A  Review.  International Journal of Innovative Pharmaceutical Sciences and Research. 2014: 2(4); 941-961.
8. Caddeo C, Sales OD, Valenti D. Inhibition of skin inflammation in mice by diclofenac in vesicular carriers: liposomes, ethosomes and PEVs. Int J Pharm. 2013: 443; 128 –
36.
9. Vijayan  Venugopal,  Raymond  Goh,  Tan  Yee  Ping,  Tan  Jia  Jin.  Formulation Development  and  Characterization  of  Tea  Tree  Oil  Loaded  Ethosomes.  Indonesian J. Pharm. 2015: 27(1); 44-52.
10. Ahad  A,  Aqil  M,  Kohli  K.  Enhanced  transdermal  delivery  of  an  anti-hypertensive agent via nanoethosomes: statistical optimization, characterization and pharmacokinetic assessment. Int J Pharm. 2013: 443; 26 –38.
11. Chang  LW,  Hou  ML,  Tsai  TH.  Silymarin  in  liposomes  and  ethosomes: pharmacokinetics  and  tissue  distribution  in  free-moving  rats  by  high-performance liquid  chromatography-tandem  mass  spectrometry.  J.  Agric  Food  Chem. 2014;62(48):11657 –11665.
12. Maestrelli F, Capasso G, Gonzalez-Rodriguez ML, Rabasco AM, Ghelardini C, Mura P.  Effect  of  preparation  technique  on  the  properties  and  in  vivo  efficacy  of benzocaine-loaded ethosomes. J Liposome Res. 2009;19(4):253 –260.
13. Vikas Pandey, Dilip Golhane dan Rajesh Shukla. Ethosomes: Versatile Vesicular Carriers  for  efficient  Transdermal  Delivery  of  Therapeutic  Agents.  Journal  Drug Delivery. 2015: 22 (8); 988-1002.
14. Anitha, P., S. Ramkanth, K. Uma Sankari, M. Alagusundaram, K. Gnanapraksah, P. Devaki  Devi, et  al .  Ethosomes  -  A  Noninvasive  Vesicular  Carrier  for  Transdermal Drug Delivery. International Journal of Review in Life Sciences. 201: 1(1); 17 – 24. 15. Regunta Supraja dan  Abbaraju  Krishna  Sailaja.  Formulation  of Mefenamic Acid loaded Ethosomal Gel by Hot dan Cold Method. Nano Biomed. Eng. 2017: 9(1); 27- 35.
16. Nirved  Uppadhyay,  Vyash  Lokesh,  Mishra  Ganesh  Prasad,  Joshi  Hemant. Formulation  and  Evaluation  of  Ethosomes  of Sebasniea  grandiflora Linn.  Seeds. Novel Science: International Journal of Pharmaceutical Science. 2012: 1(6).
17. Rahman,  L.,  Isryany  I.,  dan  Elly  W.  Kapasitas  Jerap  Niosom  Terhadap  Ketoprofen dan Prediksi Penggunaan Transdermal. Majalah Farmasi Indonesia. 2011: 22(2); 85 – 91.
18. Ibrahim   M   Abdulbaqi, Yusrida   Darwis, Nurzalina   Abdul   Karim   Khan, Reem Abou Assi, dan Arshad A Khan. Ethosomal nanocarriers: the impact of constituents and  formulation  techniques  on  ethosomal  properties,  in  vivo  studies,  and  clinical trials. Int J Nanomedicine. 2016; 11: 2279 –2304.
19. Khtar  N,  Pathak  K.  Cavamax  W7.  Composite  ethosomal  gel  of  clotrimazole  for improved  topical          delivery:          development          and          comparison          with ethosomal     gel. AAPS PharmSciTech. 2012;13(1):344 –355.
20. Verma P,  Pathak K. Nanosized  ethanolic  vesicles  loaded  with  econazole nitrate for the treatment          of          deep          fungal          infections          through topical          gel formulation. Nanomedicine. 2012;8(4):489 –496.
21. Kumari  S,  Pathak  K.  Cavamax  W7  composite  psoralen  ethosomal  gel  versus
Cavamax W7  psoralen    solid    complex    gel   for    topical    delivery:    a    comparative evaluation. Int  J  Pharm Investig. 2013;3(4):171 –182.
22. Chen   JG,   Jiang   Y,   Yang   Z.   Preparation   of   triptolide   ethosomes. Afr   J Pharm Pharmacol. 2012;6(13):998 –1004.
23. Dua,  J.  S.,  Rana  A.  T.,  dan  Bhandari  A.  K.  Liposome  Methode  of  Preparation  and Application.  International  Journal  of  Pharmaceutical  Study  and  Research.  2012: 1(2); 14 – 20.
24. Akib, N. I., Latifah R. dan Marianti A. M. Uji Permeasi In Vitro Gel Etosom Vitamin C. Majalah Farmasi dan Farmakologi. 2012: 16(1); 1-6.
25. Ashis,  R.  Ethosomes:  Novel  Approach  in  Transdermal  Drug  Delivery  System. Research Journal of Pharmaceutical Dosage Form and Techqnology. 2010: 2(1): 1 – 6.
26. Chourasia, M.K., Lifeng K. dan Sui Y.C. Nanosized Ethosomes Bearing Ketoprofen For Improved Transdermal Delivery. Results in Pharma Sciences. 2011: 1; 60 – 67.
27. Akib,  N.  I.,  Suryani,  Halimahtussaddiyah  R.,  dan  Niken  P.  Preparasi  Fenilbutazon dalam  Pembawa  Vesikular  Etosom  dengan  Berbagai  Variasi  Konsentrasi Fosfatidilkolin dan Etanol. Medula. 2014: 2(1); 112 – 118.
28. Limsuwan T, Amnuaikit T. Development of ethosomes containing mycophenolic acid.
Proc Chem. 2012: 4; 328 –35.
29. Chiu WC, Chang CH, Yang YM.  Ethanol  effects  on  the  gelatin  behavior  of α- tocopherol  acetate-encapsulated  ethosomes  with  water  soluble  polymers.  Colloid Polym Sci. 2013: 291; 1341 –52.
30. Zhao  YZ,  Lu  CT,  Zhang  Y,  Jian  Xiao,  Ya-ping  Zhao,  Ji-Lai  Tian, et  al .  Selection  of high efficient transdermal lipid vesicle for curcumin skin delivery. Int J Pharm. 2013: 454; 302 –9.
©  2021  di  penulis.  Majalah  Farmasetika  (ISSN  :  2686-2506)  berlisensi  dibawah Creative Commons  Attribution  4.0  International ( CC  BY  4.0).  Majalah  Farmasetika  menerima  karya ilmiah di bidang farmasetika di alamat http://jurnal.unpad.ac.id/farmasetika/ .