Cut-Off Kadar Insulin Like Growth Factor-1 , Leptin dan

## Adiponektin Darah Tali Pusat pada Bayi Berat Lahir Rendah

## Maria Mexitalia, Putri Perdani, Epriyan Saputra, Gatot Irawan Sarosa
Latar belakang : Insulin-like  Growth Factor-I (IGF-I) berperan dalam pertumbuhan janin terutama pada usia kehamilan lanjut. Adiponektin dan leptin berhubungan dengan depot adipose dalam modulasi metabolisme dan homeostasis energi. Ketiga hormon tersebut memiliki  peran  penting  pada  pertumbuhan  janin.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk mengetahui nilai cut off kadar IGF-1, leptin dan adiponektin pada bayi berat lahir rendah (BBLR) sesuai masa kehamilan dan kecil masa kehamilan.
Metode : Observasional analitik dengan desain belah lintang, dilaksanakan pada bulan November 2018 – Januari 2019. Subjek adalah  bayi baru lahir, kehamilan  tunggal dengan berat lahir >1000 gram dan <2500 gram, serta usia ibu saat hamil <40 tahun Sampel darah tali  pusat  diambil  setelah  bayi  lahir,  sebelum  plasenta  dilahirkan.  Pemeriksaan  IGF-1, leptin dan adiponektin menggunakan teknik immunoassay kuantitatif dengan metode ELISA. Data hasil penelitian merupakan data numerik, dilakukan uji ROC dan uji diagnosis untuk mendapatkan nilai cut-off . Hasil : Selama periode penelitian, terdapat 46 subyek yang terdiri atas 11 bayi kecil masa kehamilan dan 35 bayi sesuai masa kehamilan. Jenis kelamin laki-laki sebanyak 24 bayi (52,2%)  dan  perempuan  22  bayi  (47,8%).  Sebanyak  41,3%  bayi  lahir  dari  ibu  dengan preeklampsia. Didapatkan nilai cut-off IGF-1 adalah 51,12 ng/ml, nilai cut-off untuk leptin adalah 3,3 ng/ml, dan nilai cut-off adiponectin 19,60 ng/ml. Simpulan : Terdapat perbedaan kadar IGF-1, leptin dan adiponektin darah tali pusat BBLR sesuai masa kehamilan dengan BBLR kecil masa kehamilan dengan nilai cut-off masing- masing.
Kata kunci : Bayi berat lahir rendah, darah tali pusat, cut-off , IGF-1, leptin, adiponektin.
Program Studi Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ Kelompok Staf Medis Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang, Indonesia
Abstrak Original Article
Med Hosp 2022; vol 9 (3) : 286–291 pISSN: 2301-4369 eISSN: 2685-7898 https://doi.org/10.36408/mhjcm.2496
Diajukan : 27 Juni 2022 Diterima : 20 September 2022

## Afiliasi Penulis :
Program Studi Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro/ Kelompok Staf Medis Ilmu Kesehatan Anak Rumah Sakit Umum Pusat Dokter Kariadi Semarang, Indonesia
Korespondensi Penulis : Maria Mexitalia Jalan Dr. Sutomo 16, Semarang 50244, Jawa Tengah, Indonesia
E-mail : dr.mexitalia@gmail.com
Background : Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I) plays a role in fetal growth especially in advanced gestational age. Adiponectin and leptin are associated with adipose depots in metabolic modulation and energy homeostasis. These three hormones have important roles in fetal growth. This study was aimed to find the cut-off levels of IGF-1, leptin and adiponectin in low birth weight (LBW) infants based on the term of gestation.
Methods : The study design was observational analytics with cross-sectional, conducted in November 2018 - January 2019. The subjects were singleton newborns, birth weight >1000 grams and  <2500 grams the age of the mother <40 years,. Cord blood sample was taken after the infant born and before delivered of the placenta. Examination of IGF-1, leptin and adiponectin using the quantitative immunoassay technique with ELISA method. All of the data is numerical, ROC test and diagnostic test were done to get the cut-off levels.
Results : We recruited of 46 subjects consisting of 11 small for gestational age and 35 appropiate for gestational age infants; 24 boys (52.2%) and 22 girls (47.8%). Among them 41.3% infants wre born from preeclampsia mothers. The cut-off of IGF-1 is 51.12 ng/ml, the cut-off of leptin is 3.3 ng/ml, and the cut-off of adiponectin is 19.60 ng/ml.
Conclusion : There were differences of cord blood   IGF-1, leptin and adiponectin level of appropriate for gestational age and small for gestational age LBW infants with their respective cut-off values.
Keywords : Low birth weight, cord blood, cut-off, IGF-1, Leptin, Adiponectin

## Abstract

## Cut-Off Levels of Insulin Like Growth Factor-1, Leptin and Adiponectin Umbilical Cord Blood In Low Birth Weight Babies

## PENDAHULUAN
Pertumbuhan  intrauterin  yang  optimal  sangat diperlukan untuk perkembangan janin dan berkontribusi terhadap kesehatan jangka panjang. Pertumbuhan janin dipengaruhi oleh interaksi antara faktor genetik, nutrisi,
1 hormonal  dan  faktor  lingkungan. Insulin-like  Growth Factor-I  (IGF-I) merupakan  salah  satu  faktor pertumbuhan  dan  hormon  yang  sangat  penting  dalam pertumbuhan janin. IGF-I berperan dalam pertumbuhan 2 janin terutama pada usia kehamilan lanjut.  Adiponektin dan  leptin  dianggap  sebagai  hormon  penting  yang berhubungan  dengan  depot  adipose  dalam  modulasi
3 metabolisme dan homeostasis energi.  Konsentrasi leptin 4 terutama  dihasilkan  oleh  jaringan  adiposa  putih, berkorelasi  dengan  perkembangan  jaringan  adiposa
5 janin dan kemudian dengan indeks massa tubuh.  Peran leptin  dalam  mengendalikan  pertumbuhan  janin  tidak sepenuhnya  dipahami,  meskipun  penelitian  terbaru menunjukkan korelasi kuat antara leptin dalam darah tali
6 pusat  dan  berat  lahir  janin.   Adiponektin  plasma  pada manusia dewasa adalah insulin sensitizer yang penting, karena tingkat sirkulasinya berbanding terbalik dengan indeks  massa  tubuh  dan  untuk  mengukur  resistensi 7,8 insulin.   Karena  pertumbuhan  janin  sebagian  besar dikendalikan  oleh  aksi  insulin,  adiponektin  juga  dapat diharapkan  memiliki  efek  yang  signifikan  terhadap pertumbuhan dan perkembangan janin. Dalam sirkulasi, adiponektin ada sebagai kompleks berat molekul rendah, menengah  dan  tinggi  yang  tampaknya  menimbulkan 9 efek yang berbeda pada jaringan target.
Ketiga  hormon  tersebut  memiliki  peran  penting pada pertumbuhan janin, Adapun mengenai nilai pada masing-masing  hormon  berbagai  penelitian  memiliki
nilai cut-off nya  masing-masing.  Tujuan  penelitian  ini adalah untuk mengetahui nilai cut-off kadar IGF-1 , leptin dan adiponektin pada bayi berat lahir rendah sesuai masa kehamilan dan kecil masa kehamilan.

## METODE
Penelitian  observasional  analitik  dengan design  cross- sectional pada  bulan  November  2018  –  Januari  2019 dengan  kriteria  bayi  baru  lahir  dari  ibu  hamil  tunggal, usia ibu saat hamil <40 tahun dengan berat badan <2500 gram  dan  >1000  gram.  Subjek  dieksklusi  jika  cukup bulan,  ibu  menderita diabetes  melitus ,  merokok,  bayi memiliki  kelainan  kongenital,  dan  bayi  mengalami asfiksia  berat.  Data  yang  dikumpulkan  adalah  usia kehamilan,  jenis  kelamin,  status  preeklampsi.  Sampel darah  tali  pusat  diambil  setelah  bayi  lahir,  sebelum plasenta  dilahirkan,  klem  kedua  dijepitkan  pada  tali pusat  sepanjang  ±  10–15  cm,  darah  tali  pusat  diambil dengan  spuit  5ml  sebanyak  3ml  dari  pembuluh  darah vena  umbilikalis,  dimasukan  kedalam  tabung  non EDTA, dan diserahkan ke laboratorium RSUP Dr. Kariadi dalam durasi waktu 4 jam.
Pemeriksaan  IGF-1,  leptin  dan  adiponektin menggunakan  tehnik immunoassay kuantitatif  enzim sandwich dengan  metode  ELISA.  Reagen  analisis  yang dipakai  adalah Quantikine  human  IGF-1  immunoassay , quantikine human leptin dan quantikine human adiponectine . Data  pada  penelitian  ini  diolah  dengan menggunakan  SPSS  versi  26.00.  Seluruh  data  hasil penelitian merupakan data numerik, dilakukan uji ROC dan uji diagnosis untuk mendapatkan nilai cut-off IGF-1 , leptin dan adiponektin.
Penelitian  ini  adalah  penelitian  payung  yang
berjudul  “Kadar  IGF-1  dan  Leptin  darah  tali  pusat sebagai prediktor extrauterine growth restriction pada bayi berat lahir rendah”. Protokol penelitian sudah mendapat persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Kesehatan RSUP Dr.  Kariadi  Semarang  No.265/EC/KEPK-RSDK/2019 dengan  surat  izin  melaksanakan  penelitian  nomor  DP 02.01/I.II/3551/2019. Seluruh orang tua atau wali diberi penjelasan secara lengkap tentang tujuan, prosedur dan efek  samping  yang  mungkin  timbul  akibat  penelitian, dan  yang  bersedia  diikutsertakan  dalam  penelitian diminta persetujuan tertulis (informed consent) .

## HASIL
Selama periode penelitian, terdapat 57 subjek penelitian dengan berat lahir rendah, dilakukan eksklusi pada bayi cukup  bulan  sehingga  didapatkan  total  46  subjek  yang menjadi  sampel  penelitian.  Tabel  1  menunjukkan karakteristik dasar penelitian. Dari 46 sampel tersebut, 24 bayi  berjenis  kelamin  laki-laki  (52,2%)  dan  22  bayi berjenis kelamin perempuan (47,8%). Sebanyak 19 bayi (41,3%)  lahir  dari  ibu  dengan  preeklampsia.  Sebanyak 23,9% (11 bayi) digolongkan dalam kecil masa kehamilan
(KMK) dan 35 bayi sesuai masa kehamilan (SMK). Nilai rerata (mean) untuk IGF-1 adalah  62,86  ±  40,77,  leptin 7546,59 ± 14743,6, dan adiponektin 21,56 ± 11,15.
Untuk  melihat  kemampuan Insulin  like  growth factor-1 dari  darah  tali  pusat (IGF-1  cord) berdasarkan prematur dilakukan uji ROC. Titik cut-off yang optimal secara statistik untuk IGF-1 cord adalah 51,12 (AUC, 0,635 dengan  interval  kepercayaan  95%,  0,446–0,824)  dengan sensitivitas 57,1% dan spesifisitas 54,5% (Gambar 1).
Seperti yang terlihat pada Tabel 2, untuk menilai adiponectin  cord berdasarkan  prematur  digunakan area under  curve (AUC)  pula  dengan  hasil  titik cut-off yang optimal  adalah  19,60  (AUC,  0,591  dengan  interval kepercayaan 95%, 0,390–0,792) dengan sensitivitas 54,3% dan  spesifisitas  54,5%.  Untuk  nilai  leptin  dari  sampel darah tali pusat (leptin cord) , titik cut-off yang didapatkan adalah 3,345,00 (AUC, 0,531 dengan interval kepercayaan 95%,  0,344–0,718)  dengan  sensitivitas  54,5%  dan spesifisitas 54,3% (Gambar1).
Dilakukan  pula  tabulasi  silang (cross–tabulation) untuk mencari hubungan antara variabel jenis kelamin, preeklampsia,  nilai IGF-1 dengan cut-off 51,12  ng/ml, nilai adiponection dengan cut-off 19,60 ng/ml, dan nilai
Cut-Off Kadar Insulin Like Growth Factor-1 , Leptin dan Adiponektin Darah Tali Pusat pada Bayi Berat Lahir Rendah
Variabel
TABEL 1

## Karakteristik dasar penelitian
%
Jenis kelamin
Perempuan PE Leptin
IGF–1 Prematur 24 19 22 27 11 62,86 ± 40,77 21,56 ± 11,15 7546,59 ± 14743,6 Adiponectin 52,55 (10,23 – 213,91)
21,1 (4 – 49,1) 3138,5 (0,207 – 89381) F Mean ± SD Median (min–max) Laki-laki Tidak Ya 35 SMK KMK 52,2 41,3 47,8 58,7 23,9 76,1
Gambar 1. Sensitifitas dan spesifisitas IGF-1 cord berdasarkan prematur
Variabel
TABEL 2
AUC berdasarkan Prematur Asymp. Sig IGF 1 cord Adiponectin cord Leptin cord
0,635 0,531 0,591
AUC
IK 95% Cut-off point 0,181
0,757
0,367
Lower
0,446 0,344 0,390 Upper 0,824 0,718 0,792 51,12
3,345 19,60 Variabel TABEL 3 Tabulasi silang (cross – tabulation) terhadap Prematur
Prematur Median (min–max) Jenis kelamin Perempuan PE
IGF–1 Adiponectin Laki-laki Tidak Ya ≥ 3,345 ≥ 19,60 ≥ 51,12 < 51,12 < 19,60 Leptin < 3,345 KMK 6 7 5 4 6 6 n % 5 6 6 5 13 15,2 10,9 8,7 10,9 13 10,9 13 13 10,9 SMK 18 12 17 23 19 16 n % 20 15 16 19 39,1 26,1 37 50 41,3 34,8 43,5 32,6 34,8 41,3 Total 24 19 22 27 24 22 n % 25 21 22 24 52,2 41,3 47,8 58,7 52,2 47,8 54,3 45,7 47,8 52,2 0,857
0,085
0,609 0,497
0,609
leptin dengan cut-off 3,345 ng/ml terhadap prematuritas. Namun  tidak  ditemukan  hubungan  yang  bermakna secara  statistik  antara  masing-masing  variabel  dengan prematur ( p >0,05).

## DISKUSI
Analisis  ROC (Receiver  Operating  Characteristic) adalah sebuah alat untuk memperlihatkan kemampuan akurasi sebuah tes diagnostik atau model prediksi. Kurva ROC mampu  mengevaluasi  akurasi  dari  sebuah  model statistik ke dalam dua kategori, yaitu kategori penyakit 10,11 atau  non-penyakit. Kurva  ini  menggunakan spesifisitas,  sensitivitas,  dan Area  Under  Curve (AUC) untuk  mengukur  sebuah  akurasi  model  prediksi.  Nilai AUC  sendiri  telah  merangkum  akurasi  sebuah kemampuan  diagnostik  atau  model  prediksi.  AUC bernilai  1.0  untuk  menerangkan  tingkat  akurasi  yang sempurna.  Namun,  nilai  AUC  sama  dengan  0,5
menjelaskan  kesempatan  acak (random  chance) pada kurva ROC.10
Titik cut-off yang  optimal  secara  statistik  untuk IGF-1  cord adalah  51,12  ng/ml  (AUC,  0,635  dengan interval  kepercayaan  95%,  0,446–0,824)  dengan sensitivitas  57,1%  dan  spesifisitas  54,5%. Insulin  like growth  factor-I  (IGF-I) adalah  hormon  yang memperantarai  efek  hormon  pertumbuhan (growth hormone/GH) dan  berperan  penting  dalam  regulasi 12 pertumbuhan somatik dan perkembangan organ. IGF-1 diproduksi  pada  beberapa  jaringan  namun  yang bersirkulasi  paling  banyak  dihasilkan  di  hepar. IGF-1 juga berperan pada regulasi transport asam amino dan 13 susbtrat pada plasenta.
Menurut penelitian Kurtoglu, dkk. di Turki, kadar rata-rata IGF-I pada  nonatus  sehat  dan  cukup  bulan 13 sebesar  55,4  ±  49,6  ng/ml  pada  minggu  pertama. Menurut  penelitian  Javaid,  dkk.  kadar IGF-I pada neonatus dengan jenis kelamin laki-laki 46,2 (33,8–57,0)
Medica Hospitalia | Vol. 9, No. 3, November 2022
3 ng/ml, perempuan 50,8 (36,9-62,2) ng/ml.
Penelitian lain dari Widyawati, dkk.I di Indonesia menggunakan metode kontrol–kasus dengan 29 kontrol dan  29  kasus.  Widyawati,  dkk.  menemukan  bahwa terdapat hubungan yang bermakna secara statistik antara kadar IGF-1 pada serum umbilikal yang rendah dengan berat  lahir  rendah. Cut-off yang  didapatkan  dari penelitian  ini  adalah  32,6  ng/dL,  dengan  sensitivitas 14 0,862, spesifisitas 0,586, dan AUC 0,81.  Penelitian lain yang  lebih  baru  oleh  Panjeta,  dkk.  tahun  2016 menemukan cut-off 33,2  ±  22,21  ng/ml IGF-1  cord pada wanita dengan hipertensi, dibandingkan dengan 72,2 ± 28,65 ng/ml pada wanita tanpa hipertensi. Panjeta, dkk. menyimpulkan  bahwa  terdapat  korelasi  postitif  antara I G F - 1   c o r d d e n g a n   p r e e k l a m p s i a   w a l a u p u n 12 hubungannya  tidak  signifikan.   Yalinbas,  dkk.
15 mendapatkan cut-off IGF-1 cord 38,3 dengan AUC 0,848. Nilai cut-off yang  didapatkan  dari  penelitian  ini, IGF-1 cord yaitu 51,12 ng/ml (AUC, 0,635 dengan interval kepercayaan 95%, 0,446–0,824) dengan sensitivitas 57,1% dan spesifisitas 54,5% hampir mendekati nilai cut-off yang ditentukan oleh Kurtoglu, dkk dan Javaid, dkk. namun lebih tinggi bila dibandingkan dengan Widyawati, dkk. (32,6  ng/dL),  Panjeta,  dkk.  (33,2  ±  22,21  ng/ml),  dan 12,14,15 Yalinbas,  dkk.  (38,3  ng/ml). Tingkat  akurasi  yang dinilai  berdasarkan  AUC  didapatkan  lebih  tinggi  pada penelitian  Widyawati  (AUC  0,81)  dan  Yalinbas  (AUC 0,848).
Pada penelitian ini, titik cut-off nilai leptin cord yang didapatkan  adalah  3,3  ng/ml  (AUC,  0,531  dengan interval  kepercayaan  95%,  0,344–0,718)  dengan sensitivitas  54,5%  dan  spesifisitas  54,3%.  Leptin  adalah protein yang terdiri dari 167 asam amino yang utamanya terbentuk  dari adiposity .  Leptin  mulai  diproduksi  dari fetus  sejak  pertengahan  masa  kehamilan.  Leptin  dan reseptornya banyak terdapat pada plasenta amniotik dan 6 korionik.  Sekitar usia kehamilan 34 minggu, nilai leptin pada  janin  mulai  meningkat  dan  berhubungan  dengan 16 berat  badan  fetus.   Kemudian  akan  menurun  setelah 6 melahirkan.
Cut-off yang  ditemukan  dari  penelitian  Panjeta, dkk. untuk leptin cord adalah 24,27 ± 5,64 ng/ml pada ibu dengan preeklampsia dan 10,02 ± 4,57 ng/ml pada ibu normal. Penelitian Zareaan, dkk. pada bayi dengan fetal growth rescctriction, cut-off yang didapatkan adalah 7,42 ± 4,08  ng/ml.  Perbedaan  ini  bermakna  secara  signifikan jika  dibandingkan  dengan  bayi  dengan  pertumbuhan normal, cut-off yang  didapatkan  adalah  30,49  ±  14,50 ng/ml.  Yalinbas et  al juga  menemukan  hal  yang  sama bahwa  leptin  akan  menurun  pada  bayi  SGA (small  for gestational  age) dengan cut-off 3,32  (Sensitivitas  81,2, 15 spesifisitas 65,6, dan AUC 0,753).
Nilai cut-off yang  didapatkan  dari  penelitian  ini, 3,345  ng/ml  (AUC,  0,531  dengan  interval  kepercayaan 95%,  0,344–0,718)  dengan  sensitivitas  54,5%  dan spesifisitas 54,3% mendekati nilai cut-off yang ditentukan
oleh  Yalinbas,  dkk.  Namun,  lebih  rendah  bila dibandingkan dengan hasil penelitian Panjeta, dkk. dan Zareaan, dkk.
Adiponectin  cord berdasarkan  prematur didapatkan hasil titik cut-off yang optimal adalah 19,60 ng/ml  (AUC,  0,591  dengan  interval  kepercayaan  95%, 0,390–0,792)  dengan  sensitivitas  54,3%  dan  spesifisitas 54,5%.  Adiponektin  adalah  hormon  polipeptida  aktif yang  disekresikan  oleh  jaringan  lemak.  Konsentrasi adiponektin dan sensitivitas insulin cenderung menurun 17,18 dengan  cepat  pada  trimester  pertama  kehamilan. Penelitian  lain  dari  Mantzoros,  dkk.  mengemukakan bahwa  kenaikan  kadar  leptin  dan adiponectin  cord akan berkorelasi  langsung  terhadap  berat  badan  lahir
19 terhadap usia kehamilan.
Yalinbas,  dkk.  meneliti  96  bayi  aterm  yang kemudian  dibagi  kedalam  tiga  kelompok,  yaitu  SGA, AGA, dan LGA. Yalinbas, dkk. menemukan bahwa nilai adiponectin  cord akan  menurun  pada  bayi  SGA dibandingkan  dengan  LGA.  Nilai cut-off yang didapatkan adalah 30576,9 g/ml (AUC, 0,630, sensitivitas
15 81,2% dan spesifisitas 48,5%.) Tabulasi silang (cross–tabulation) digunakan untuk menganalisis  variabel-variabel  independen  yang kemudian  ditabulasikan  sehingga  didapatkan
20 signifikansinya.   Pada  penelitian  ini  variabel-variabel yang  dimasukkan  adalah  variabel  jenis  kelamin, preeklampsia,  nilai IGF-1 dengan cut-off 51,12  ng/ml, nilai adiponection dengan cut-off 19,60  ng/ml,  dan  nilai leptin  dengan cut-off 3,345  ng/ml,  dan  BBLR  yang dikategorikan  dalam  KMK  dan  SMK.  Dilakukanlah  tes signifikansi  namun  tidak  ditemukan  hubungan  yang bermakna secara statistik antara masing-masing variabel dengan BBLR ( p >0,05).
Fungsi  prediksi  dari  suatu  tes  adalah  untuk mengevaluasi kemungkinan ada atau tidaknya penyakit. Fungsi tes ini direpresentasikan berdasarkan sensitivitas, spesifisitas tes, dan AUC. Namun, akurasi sebuah tes juga bergantung  pada  frekuensi  penyakit  pada  populasi penelitian.  Keterbatasan  penelitian  ini  terdapat  pada besaran  jumlah  sampel.  Diharapkan  penelitian selanjutnya  dapat  menggunakan  lebih  banyak  sampel untuk meningkatkan akurasi prediksi.

## SIMPULAN
Nilai cut-off pada IGF-1 adalah 51,12 ng/ml, adiponectin sebesar 19,60 ng/ml, dan leptin 3,3 ng/ml dari darah tali pusat  bayi  berat  lahir  rendah.  Akan  tetapi,  diperlukan penelitian lebih lanjutan dengan sampel yang lebih besar untuk  menentukan  nilai cut-off .  Keterbatasan  dari penelitian ini adalah sampel pada penelitian ini adalah orang  Indonesia  sehingga  mungkin  nilai cut-off yang didapatkan,  tidak  bisa  digeneralisasikan  kepada populasi  lainnya.  Penelitian  yang  lebih  luas  lainnya seperti meta-analysis dapat  dilakukan  untuk
Cut-Off Kadar Insulin Like Growth Factor-1 , Leptin dan Adiponektin Darah Tali Pusat pada Bayi Berat Lahir Rendah
mendapatkan nilai cut-off yang lebih akurat.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Penulis  mengucapkan  terimakasih  kepada  pasien  dan keluarga yang bersedia menjadi responden penelitian ini.

## SUMBER DANA DAN CONFLICT OF INTEREST
Dana penelitian bersumber dari Hibah Penelitian RSUP Dr.  Kariadi  nomer  HK  02.03/I.II/798/2019.  Peneliti menyatakan  bahwa  tidak  ada conflict  of  interest dengan pemberi dana penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Sferruzzi-Perri  AN,  Vaughan  OR,  Forhead  AJ,  Fowden  AL. 2013.  "Hormonal  and  nutritional  drivers  of  intrauterine growth."  Curr  Opin  Clin  Nutr  Metab  Care  16(3):298–309. Retrieved (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23340010/).
2. Hellström A, Ley D, Hansen-Pupp I, Hallberg B, Löfqvist C, Van  Marter  L, et  al .  2016.  "Insulin-like  growth  factor  1  has multisystem effects on foetal and preterm infant development." A c t a   P a e d i a t r   1 0 5 ( 6 ) : 5 7 6 8 6 .   R e t r i e v e d (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26833743/).
3. Javaid MK, Godfrey KM, Taylor P, Shore SR, Breier B, Arden NK, et  al .  2004.  "Umbilical  venous  IGF-1  concentration, n e o n a t a l   b o n e   m a s s ,   a n d   b o d y   c o m p o s i t i o n . " J   B o n e   M i n e r   R e s   1 9 ( 1 ) : 5 6 – 6 3 .   R e t r i e v e d (https://doi.org/10.1359/jbmr.0301211).
4. Kyriakakou M, Malamitsi-Puchner A, Militsi H, Boutsikou T, Margeli A, Hassiakos D, et  al .  2008.  "Leptin  and adiponectin concentrations  in  intrauterine  growth  restricted  and appropriate  for  gestational  age  fetuses,  neonates,  and  their mothers."  Eur  J  Endocrinol  158(3):343–8.  Retrieved (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18299467/)
5. Zhang  Z,  Lu  Q,  Huang  J,  Jiao  C,  Huang  S,  Mao  L.  2016. "Maternal and cord blood adiponectin levels in relation to post- natal body size in infants in the first year of life : a prospective study."  BMC  Pregnancy  Childbirth  1–7.  Retrieved (http://dx.doi.org/10.1186/s12884-016-0978-9).
6. Zareaan E, Heidarpour M, Kargarzadeh E, Moshfeghi M. 2017. "Association  of  maternal  and  umbilical  cord  blood  leptin concentrations  and  abnormal  color  Doppler  indices  of umbilical  artery  with  fetal  growth  restriction."  Int  J  Reprod BioMed 15(3):135–40. Retrieved (https://www.ncbi.nlm.gov/ pmc/articles/PMC5447829/)
7. Nguyen  TMD.  2020.  "Adiponectin:  Role  in  Physiology  and Pathophysiology."  Int  J  Prev  Med  11(1):136.  Retrieved ( h t t p s : / / w w w . n c b i . n l m . n i h . g o v / p m c / a r t i c l e s / PMC7554603/)
8. Khoramipour  K,  Chamari  K,  Hekmatikar  AA,  Ziyaiyan  A, Taherkhani  S,  Elguindy  NM, et  al .  2021.  "Adiponectin: Structure,  Physiological  Functions,  Role  in  Diseases,  and Effects  of  Nutrition."  Nutr  13(4):1180.  Retrieved (https://www.mdpi.com/2072–6643/13/4/1180/htm)
9. Waki H, Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Uchida S, Kita S, et al . 2003. "Impaired multimerization of human adiponectin mutants." J Biol Chem 278(41):40352–63.
10.  Zou  KH,  O'Malley  AJ,  Mauri  L.  2022.  "Receiver-operating characteristic  analysis  for  evaluating  diagnostic  tests  and predictive  models."  Lippincott  Williams  &  Wilkins 115(5):654–7.  Retrieved  (https://www.ahajournals.org/doi/ abs/10.1161/circulationaha.105.594929)
11.  Obuchowski  NA,  Bullen  JA.  2018.  "Receiver  operating characteristic  (ROC)  curves:  Review  of  methods  with applications in diagnostic medicine." Phys Med Biol 29;63(7). Retrieved (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29512515/)
12.  Panjeta P, Ghalaut VS, Bala J, Nanda S, Kharb S. 2016. "Inverse Correlation  between  Insulin  –  like  Growth  Factor  –  1  and Leptin  Levels  in  Preeclampsia."  J  Basic  Clin  Reprod  Sci  949. Retrieved  (https://www.ajol.info/index/php/jbcrs/ article/view/149166)
13.  Kurtoğlu S, Kondolot M, Mazicioğlu MM, Hatipoğlu N, Akin MA, Akyildiz B. 2010. "Growth hormone, insulin like growth factor-1,  and  insulin-like  growth  factor-binding  protein-3 levels in the neonatal period: A preliminary study." J Pediatr E n d o c r i n o l   M e t a b   2 3 ( 9 ) : 8 8 5 9 .   R e t r i e v e d (https://pubmed.ncbi.nlm.gov/21175087/)
14.  Widyawati SA, Suhartono S. 2020. "The Relationship between Pesticide  Exposure  and  Umbilical  Serum  IGF-1  Levels  and Low-birth Weight: A Case-control Study in Brebes, Indonesia." I n t   J   O c c u p   E n v i r o n   M e d   1 1 : 1 5 – 2 3 .   R e t r i e v e d (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7024592 /)
15.  Yalinbas EE, Binay C, Simsek E, Aksit MA. 2019. "The Role of Umbilical Cord Blood Concentration of IGF-I, IGF-II, Leptin, Adiponectin, Ghrelin, Resistin, and Visfatin in Fetal Growth." A m   J   P e r i n a t o l   3 6 ( 6 ) : 6 0 0 – 8 .   R e t r i e v e d (https://pubmed.ncbi.nlm.gov/30282106/)
16.  Haugen F, Ranheim T, Harsem NK, Lips E, Staff AC, Drevon CA.  2006.  "Increased  plasma  levels  of  adipokines  in preeclampsia: relationship to placenta and adipose tissue gene expression." Am J Physiol Endocrinol Metab 290(2). Retrieved (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16144822/)
17.  Razieh S, Daryasari F, Tehranian N, Kazemnejad A, Razavinia F. 2019. "Adiponectin levels in maternal serum and umbilical cord  blood  at  birth  by  mode  of  delivery  :  relationship  to anthropometric measurements and fetal sex." BMC Pregnancy a n d   C h i l d b i r t h   1 9 ( 1 ) : 3 4 4 .   R e t r i e v e d   ( h t t p s : / / doi.org/10.1186/s12884-019-2460-y)
18.  Pheiffer  C,  Dias  S,  Jack  B,  Malaza  N,  Adam  S.  2021. "Adiponectin  as  a  Potential  Biomarker  for  Pregnancy Disorders.:  Int  J  Mol  Sci.  22  (3):1326.  Retrieved (https://doi.org/10.3390/ijms22031326)
19.  Mantzoros C, Rifas-Shiman S, Williams C, Fargnoli J, Kelesidis T, Gillman M. 2009. "Cord Blood Leptin and Adiponectin as Predictors  of  Adiposity  in  Children  at  3  Years  of  Age:  A Prospective Cohort Study." Pediatrics 123(2):682–9. Retrieved (https://doi.org/10.1542/peds.2008-0343)
20.  White DR. 2004. "A Student's Guide to Statistics for Analysis of Cross  Tabulations."  World  Cult  14(2):179–93.  Retrieved (https://www.researchgate.net/publication/245086225_A_S tudent's_Guide_to_Statistics_for_Analysis_of_Cross_Tabulati ons)