## TINJAUAN PUSTAKA: FOTOBIOLOGI ULTRAVIOLET PADA JARINGAN KULIT
ARTICLE REVIEW: PHOTOBIOLOGY OF THE SKIN
Ismiralda Oke Putranti 1* , Yulia Sistina 2
1 Departemen Dermatologi dan Venereologi Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto, Jawa Tengah, Indonesia
2 Departemen Fisiologi Fakultas Biologi Univversitas Jenderal Soedirman, Purwokerto, Jawa Tengah, Indonesia

## ABSTRAK
Kulit merupakan organ terluas  dari tubuh kita yang berfungsi terutama sebagai protector. Salah  satu  fungsi  proteksi  kulit  adalah  melindungi  tubuh  kita  terhadap  paparan  sinar  UV yang dari berbagai penelitian menyebabkan banyak kerusakan pada kulit, mukosa maupun memberikan dampak buruk bagi organ tubuh lainnya. Pemahaman mengenai dampak sinar UV  pada  kulit  dijelaskan  dalam  fotobiologi  yang  terus  berkembang  hingga  sekarang. Tinjauan  pustaka  ini  membahas  mengenai  biologi  kulit  dan  perubahannya  pada  paparan sinar UV.

## Kata kunci : fotobiologi, kulit, UV

## ABSTRACT
Skin  is  the  largest  organ  of  our  body.  The  major  skin  function is  a  protector.  One  of  the protection functions is to protect from harmful UV radiation. Understanding the effect of UV  radiation  the  skin  is  being  studied  in  photobiology  with  various  models  and experiments.  This  review  was  to  understand  more  about  the  photobiology  effect  of  UV radiation of the skin.

## Keywords : photobiology, skin, UV
Penulis korespondesi:
Ismiralda Oke Putranti, Departemen Dermatologi dan Venereologi, Fakultas Kedokteran UNSOED Jl. Dr. Gumbreg No,1 Mersi Purwokerto Email: ismiralda.putranti@gmail.com

## PENDAHULUAN
Fotobiologi  merupakan  ilmu  yang  mengkaji  paparan  sinar,  baik  ultraviolet  (UV),  sinar tampak,  maupun  inframerah,  terhadap  organisme  hidup,  termasuk  di  dalamnya  berperan pada  proses  fotosintesis,  pengelihatan,  bioiluminesense,  pengaturan  irama  sirkardian  dan terapi,  (Young,  2016)  namun  pada  tinjauan  ini,  pembahasan  akan  difokuskan  pada interaksi jaringan kulit terhadap paparan sinar UV atau fotodermatologi (Chu, 2011). Kulit merupakan  organ  terluar  dan  terluas  dari  tubuh  yang  berfungsi  terutama  sebagai  barrier proteksi  terhadap  paparan  dari  luar,  termasuk  paparan  sinar  UV(Young,  2016). Pembahasan  mengenai  sinar  UV  sangat  menarik  karena  paparan  sinar  UV  pada  jaringan kulit  memiliki  berbagai  peranan  baik  positif,  terkait  proses  pembentukan  pigmen (melanogenesis), sintesis vitamin D, maupun peran negatif dalam menimbulkan kerusakan yang bersifat akut dan kronik, serta menyebabkan kekambuhan beberapa penyakit kulit. Di sisi  lain  sejalan  perkembangan  teknologi,  sinar  UV  juga  dimanfaatkan  sebagai  fototerapi (McGrath & Uitto, 2016).

## STRUKTUR  DAN  RESPON  JARINGAN  KULIT  TERHADAP  RADIASI  SINAR UV STURKTUR JARINGAN KULIT
Sistem integumen atau kulit beserta asesorisnya merupakan organ terluar dari tubuh, terdiri dari  jaringan  yang  sangat  kompleks,  berlapis-lapis  dan  memiliki  beragam  fungsi.  Kulit berperan  sebagai  barrier,  proteksi  terhadap  agen  infeksius,  termoregulasi,  organ  sensoris, proteksi  terhadap  sinar  ultraviolet  (UV),  regenerasi  dan  penyembuhan  luka  serta  fungsi kosmetik. (Chu, 2011)
Lapisan  kulit  terdiri  dari  epidermis,  dermis  dan  hipodermis  (Gambar  1).  Masing-masing divisi  merupakan  unit  fungsional  yang  bersifat  independen  namun  satu  dengan  lainnya terkait dalam hal regulasi dan modulasi homeostasis sistem integumen secara keseluruhan, baik di tingkat molekular, seluler maupun jaringan. (Chu, 2011) (Habif, 2010) Epidermis
Epidermis  merupakan  jaringan  terluar  kulit  yang  memiliki  ketebalan  antara  0,4  –  1,5mm pada area kulit yang tipis dan 1,5  – 4mm pada area kulit yang tebal. Epidermis terususun oleh  berlapis-lapis  sel  keratinosit  yang  mengalami  diferensiasi mulai  dari lapisan stratum basalis hingga lapisan stratum korneum yang berkeratin. (Gambar 2) (Chu, 2011) (Habif, 2010)
Epidermis  secara  umum  tersusun  atas  4  lapisan,  mulai  dari  stratum  basalis,  stratum spinosum, stratum granulosum dan stratum korneum. Masing-masing lapisan menunjukkan tahapan  proses  keratinisasi  dan  maturasi  keratinosit.  Rerata  waktu turn  over epidermal (migrasi keratinosit dari stratum basalis hingga stratum korneum) 28 – 30 hari. (Chiang & Verbov,  2014).  Pada  area  telapak  tangan  dan  kaki  di  antara  startum  granulosum  dan korneum terdapat stratum lusidum yang menjadikan area telapak lebih tebal dibandingkan kulit sekitarnya. (Habif, 2010)
Stratum basalis tersusun atas keratinosit muda berbentuk kolumner yang akan mengalami mitosis  membentuk  lapisan-lapisan  keratinosit  lainnya.  Stratum  spinosum  merupakan lapisan tebal perubahan awal keratinosit dengan bentuk  yang ireguler ( prickle cells )  yang mensintesis  filamen  prekeratin.  Pada  stratum  granulosum,  keratinosit  akan  mulai kehilangan  inti  dan  akan  melepaskan  granul  keratohialin  pada  sitoplasmanya,  selain  itu keratinosit  juga  akan  mensekresi  lipid  pada  celah  interseluler.  Pada  stratum  korneum,
keratinosit akan berubah menjadi keratin (sel tanduk), merupakan lapisan terluar kulit yang berperan sebagai barrier impermeable. (Chiang & Verbov, 2014) (Chu, 2011)
Gambar 1. Skema lapisan kulit Sumber: (McGrath & Uitto, 2016)
Selain keratinosit, sel-sel lain yang terdapat dalam epidermis di antaranya sel melanosit, sel Langerhans dan sel Merckel yang masing-masing memiliki peran dan fungsi yang berbeda. (Tabel 1) (Chiang & Verbov, 2014)
Gambar 2. Epidermis (Sumber:
http://www.apsubiology.org/anatomy/2010/2010_Exam_Reviews/Exam_2_Review/Ch_5_ Epidermal_Histology.htm )
Melanosit  merupakan  sel  yang  paling  berperan  dalam  fungsi  proteksi  terhadap  paparan sinar  matahari  dengan  menghasilkan  melanin  sebagai  absorber,  namun  demikian, keratinosit  dan  sel  Langerhans  ternyata  juga  sangat  memiliki  peranan  yang  penting  pada respon  terhadap  sinar  matahari  melalui  mekanisme  imunologi.  (Chu,  2011)  Adapun penjelasan lebih lanjut akan disampaikan dalam proses melanogenesis dan fotoimunologi. Selain  proses  melanogenesis  dan  fotoimunologi,  sinar  UV  juga  berperan  pada pembentukan  vitamin  D  pada  epidermis,  di  mana  fungsi  pembentukan  vitamin  D  ini
diperankan oleh keratinosit. (Bickle, 2012) Penjelasan lebih lanjut akan disampaikan dalam sintesis vitamin D.
Tabel 1. Fungsi utama sel-sel yang terdapat pada epidermis (Chiang & Verbov, 2014) Tipe Sel Fungsi Utama Keratinosit Sel Langerhans Melanosit Sel Merckel Menghasilkan keratin yang berfungsi sebagai barrier Mempresentasikan  antigen  dan  mengaktivasi  sel limfosit T dalam sistem imun proteksi Memproduksi  melanin  yang  berfungsi  memberikan warna  kulit  dan  memberikan  perlindungan  pada  inti sel  terhadap  paparan  sinar  UV  yang  menyebabkan kerusakan DNA Merupakan  akhiran  saraf  ( nerve  ending )  yang berperan dalam perabaan
Dermis
Dermis terdiri atas jaringan ikat fibrosa yang kompleks. Di dalamnya terdapat serabut saraf dan jaringan vaskularisasi yang padat, organ asesoris kulit (folikel rambut, kelenjar sebum dan keringat), dan terdapat berbagai macam sel seperti fibroblast, makrofag, sel mast, dan sel-sel transien lain yang terutama berperan dalam sistem imunitas. (Chu, 2011) Dermis  berperan  dalam  memberikan  penampakan  kulit  yang  tebal,  kenyal,  elastis  dan memiliki  kekuatan  regangan  yang  cukup.  Selain  itu  dermis  juga  berperan  dalam memberikan  proteksi  terhadap  trauma  mekanik,  mengikat  air,  membantu  regulasi temperatur  dan  merupakan  tempat  reseptor-reseptor  sensoris.  (Habif,  2010)  (Chu,  2011) Komponen utama penyusun dermis berupa jaringan ikat yang terdiri atas serabut kolagen dan  serabut  elastis,  bersama-sama  dengan  jaringan  ikat  non-fibrosa  lainnya  seperti, glikoprotein serabut halus, proteoglikans, dan aminoglikan sebagai substansi dasar.  (Chu, 2011)
Dermis terdiri dari 2 bagian besar, yaitu papilla dermis dan retikuler dermis. Kedua bagian tersebut  dibedakan  berdasarkan  jenis  matriks  jaringan  ikat  penyusunnya,  densitas  sel  dan pola  vaskularisasi  serta  persarafannya.  Papila  dermis  merupakan  bagian  dermis  yang menjorok  ke  epidermis,  sedangkan  retikuler  dermis  merupakan  bagian  dermis  bagian bawah yang mengarah ke hipodermis. Retikuler dermis tersusun atas serabut kolagen yang padat  dan  berdiameter  besar  disertai  dengan  serabut-serabut  elastis  di  sekelilingnya. Pleksus  subpapilari  merupakan  rangkaian  pembuluh  darah  pada  papilla  dermis  yang menjadi batas atas papilla dan retikuler dermis, sedangkan batas bawah dengan hipodermis ditandai  dengan  rangkaian  transisi  serabut  jaringan  ikat  fibrosa  dengan  jaringan  ikat adiposa pada hipodermis. (Chu, 2011) (McGrath & Uitto, 2016)
Paparan  sinar  UV  baik  sinar  UVB  maupun  UVA  jangka  panjang,  juga  mempengaruhi perubahan  pada  dermis,  di  mana  akan  terjadi  degradasi  serabut  jaringan  kolagen  dan serabut  elastis  sehingga  kulit  akan  tampak  lebih  tipis  dan  berkerut.  (Ichihashi,  et  al., 2009)Pembahasan lebih lanjut perubahan dermis akibat paparan sinar UV akan dijelaskan pada photoaging .
Hipodermis
Lapisan hypodermis atau subkutis terdiri dari jaringan lemak adiposa yang berfungsi utama sebagai  cadangan  makanan,  bantalan  dan  fungsi  proteksi  terhadap  jaringan  dan  organ  di bawahnya, serta memberikan efek kosmetik pada tampilan kulit yang berbentuk dan berisi. (Chu, 2011)

## RESPON JARINGAN KULIT TERHADAP RADIASI SINAR UV Sinar UV
Sinar  UV  (200-400nm)  merupakan  bagian  kecil  dari  berbagai  spektrum  gelombang elektromagnetik  yang  terdiri  dari  sinar  UVA  (320-400nm),  UVB  (290-320nm)  dan  UVC (200-290nm) (Gambar 3). (Kochevar, et al., 2011) Sinar UVA paparannya relatif konstan sepanjang  hari,  sedangkan  UVB  hanya  5%  dan  total  hanya  0,5%  dari  total  radiasi  yang mencapai  permukaan  bumi.  Sinar  UVC  relatif  tidak  mencapai  permukaan  bumi  karena terhalang oleh lapisan stratosfer ozon. (Novral, 2015)
Gambar 3. Spektrum gelombang elektromagnetik yang dibagi dalam berbagai regio. Sinar UV  dan  sinar  tampak  yang  mempunyai  respon  fotobiologik  pada  jaringan  kulit  manusia. (Kochevar, et al., 2011)
Energi  foton  sinar  UV  yang  sampai  di  permukaan  kulit  akan  diubah  menjadi  berbagai respon.  Radiasi  sinar  UV  akan menembus  lapisan  kulit  tertentu  dan  akan  diabsorbsi  oleh molekul  yang  disebut  dengan  kromofor.  Kromofor  merupakan  molekul  target  yang menangkap energi foton sinar UV pada panjang gelombang tertentu dan akan menginisasi terjadinya respon fotobiologi. (Young, 2016) Di dalam kromofor inilah akan terjadi proses pembetukan molekul baru yang disebut dengan photoproducts . Photoproducts inilah yang akan  menstimulasi    jalur  transduksi  sinyal  seluler  hingga  terjadi  respon  perubahan biokimiawi  yang  menyebabkan  terjadinya  proliferasi,  sekresi  sitokin,  dan  apoptosis sebagai respon akut kulit. (Gambar 4). (Kochevar, et al., 2011)
Mandala of Health Vol.13, No.2, Februari 2021, Hal. 33-55
Gambar 4 . Skema perjalanan radiasi sinar UV pada permukaan kulit hingga menimbulkan berbagai respon klinis. (Kochevar, et al., 2011)
Adapun kromofor yang terdapat di dalam kulit yang menjadi target energi foton  sinar UV terdiri  dari  DNA,  melanin,  asam  urokanik,  asam  amino  aromatik,  membrane  lipid,  7- dehydrocholesterol,  flavin,  profirin  beserta  prekusor  dan  metabolitnya.  (Novral,  2015) (Young, 2016)

## Respon Normal Kulit terhadap Radiasi UV
Perubahan Molekuler
Sel-sel epidermis kaya akan kromofor terhadap radiasi UV. Kromofor  yang paling rentan terhadap  radiasi  sinar  UV  adalah  DNA  nukleus.  Rangkuman efek  molekuler  dan  seluluer serta  perubahan  secara  klinis  kulit  terhadap  paparan  sinar  UV  disajikan  dalam  tabel  2. (McGrath  &  Uitto,  2016).  DNA  yang  menyerap  foton  UV  akan  membentuk  dimer pirimidin  (lesi  dipirimidin),  disebabkan  adanya  pemisahan  ikatan  ganda  pasangan  basa C5=C6  dan  membentuk  ikatan  kovalen  baru  yang  mengisi  posisi  C5  dan  C6.  Pemisahan ikatan  ini  akan  membentuk  rantai  4-carbon-cylobutane,  sehingga  perubahan  ini  disebut dengan cylobutane pyrimidine dimer (CPD). (McGrath & Uitto, 2016).
Perubahan  pada  DNA  akibat  radiasi  UV  yang  lain  adalah  terbentukanya  6-4  pyrimidine- pyrimidone (6-4 PP), di mana ketika ikatan C5=C6 terputus, terbentuk energi surplus yang menyebabkan rotasi salah satu rantai pirimidn sehingga ikatan C6 akan berikatan kovalen dengan C4 membentuk rantai yang baru. (Cade, et al., 2012)

## Tabel 2. Respon Normal Kulit terhadap Radiasi UV
Sumber: (McGrath & Uitto, 2016)
Respon  perubahan  pada  DNA  akibat  radiasi  UV  akan  menimbulkan  kondisi  stress oksidatif, yaitu keadaan di mana terjadi ketidakseimbangan antaran terbentuknya reactive oxygen species (ROS) dengan kadar antioksidan intraseluler; sehingga akan menyebabkan terjadinya modifikasi biomolekul seluler seperti lipid, protein dan banyak modifikasi basa nukleotida. (McGrath & Uitto, 2016). Kerusakan DNA akibat proses oksidasi yang paling sering terbentuk adalah 8‐oxo‐7,8‐dihydroguanine (8oxoGua) dan 8oxo7,8
dihydro2deoxguanosine (8oxodG). (Cade, et al., 2012). Reparasi DNA
Secara  normal,  sel  hidup  memiliki  kemampuan  untuk  mereparasi  kerusakan,  termasuk kerusakan  DNA  akibat  radiasi  sinar  UV.  Mekanisme  reparasi  DNA  meliputi  pengenalan photolesion yang  akan  dibuang  dan  diganti  dengan  basa  yang  baru  kemudian  diligasi sehingga membentuk DNA yang utuh. Proses reparasi yang tidak tepat akan menimbulkan mutasi yang dapat memicu terjadinya proses keganasan. (McGrath & Uitto, 2016). Proses  reparasi  DNA  pada  kulit  yang  paling  utama  adalah nucleotide  excision  repair (NER). Proses ini tergantung banyak enzim yang berperan dalam mengenali dan memotong area  yang  mengalami photolesion dan  mereparasi  DNA  dengan  menggunakan  rantai oposisi sebagai cetakan. NER teraktivasi oleh ekspresi gen p53 yang muncul akibat adanya stress seluler karena kerusakan DNA, stimulasi onkogenik maupun kondisi hipoksia. NER juga dikenal sebagai sintesis DNA tidak terjadwal karena terjadi di luar masa mitosis siklus sel (siklus G1/S terhenti). (Melis, et al., 2013).
Selain  NER,  ada  mekanisme  reparasi  DNA  yang  lain  yaitu base  excision  repair  (BER) yang mereparasi kerusakan DNA yang mengalami modifikasi pada satu basa saja, seperti: 8‐oxoguanine,  2,6‐diamino‐4‐hydroxy‐5‐formamidopyrimidine  (FapyG,  FapyA),  alkilasi (3‐methyladenine,    7‐methylguanine),  hidrolisis  atau  deaminasi  (hypoxanthine  dari deaminated  adenine  atau  xanthine  dari  deaminated  guanine).  BER  akan  terinisiasi  oleh enzim-enzim glikosilase DNA yang akan  mengenali dan memotong basa yang mengalami kerusakan. (Melis, et al., 2013) Efek Seluler
Paparan  radiasi  sinar  UV  di  kulit  menimbulkan  banyak  respon  seluler,  dan  yang  paling utama terjadi adalah  terbentuknya sunburn  cell (SBC)  epidermal  dengan  inti  sel  piknotik dan  sitoplasma  eosinofilik.  SBC  merupakan  sel  keratinosit  yang  mengalami  apoptosis pasca  irradiasi  sinar  UV,  terutama  UVB.  Proses  apoptosis  keratinosit  ini  diregulasi  oleh ekspresi  gen  p53  melalui  jalur  Bcl2  dan  memicu  reseptor  kematian  sel  FAS  (CD95  dan APO-1) yang bertugas untuk mengeliminasi keratinosit yang mengalami kerusakan DNA. (McGrath & Uitto, 2016).
Perubahan seluler lainnya juga terjadi pada sel Langerhans (LC), di mana padad area yang terpapar radiasi UV akan mengalami kehilangan sel Langerhans diikuti dengan terjadinya spongiosis epidermal disertai vasodilatasi, inflitrasi netrofil dan limfosit CD3+.  (McGrath & Uitto, 2016). Penjelasan lebih lanjut akan disampaikan pada fotoimunosupresi.

## Respon Klinis Kulit terhadap Radiasi Sinar UV
Efek klinis kulit akibat paparan radiasi sinar UV terbagi menjadi  respon akut dan kronik. Secara singkat efek klinis kulit akibat paparan sinar UV terangkum pada tabel 2. (McGrath & Uitto, 2016). Respon kulit terhadap radiasi sinar UV tergantung dari tipe kulit masing- masing  individu.  Tipe  kulit  terang  I  dan  II  lebih  berisiko  terhadap  efek  akut  dan  jangka panjang  akibat  radiasi  sinar  UV.  Adapun  respon  kulit  berdasarkan  tipenya  terangkum dalam tabel 3. (Young, et al., 2017)
Tabel 3 . Tipe Kulit Fitzpatrick dan Respon Radiasi UV
Sumber: (Young, et al., 2017)
Efek Akut
Efek  akut  sinar  UV  merupakan  efek  yang  terjadi  sesaat  hingga  beberapa  minggu  pasca radiasi sinar UV. (McGrath & Uitto, 2016).

## Eritema
Eritema atau kemerahan pada kulit merupakan reaksi inflamasi yang timbul pasca radiasi UV, bisa terjadi 6 hingga 24 jam pasca paparan dan lambat laun menghilang. Eritema ini sering  kali  juga  disertai  dengan  tanda  peradangan  yang  lain  seperti  nyeri,  pembengkakan dan perabaan kulit yang hangat. Reaksi ini lebih sering disebut dengan sunburn . (Harrison, et al., 2004)
Proses terjadinya inflamasi pada radiasi sinar UVB dan UVA berbeda. Pada radiasi sinar UVB,  foton  akan  diabsorbsi  oleh  DNA  sel-sel  keratinosit  epidermis  dan  menghasilkan photoproducts yang  menginduksi  produksi  sitokin  dan  mediator  pro-inflamasi,  seperti TNF- Sel-sel  keratinosit  yang  mengalami  kerusakan  DNA  ini  yang  disebut  dengan sunburn  cells (SBC).  (Kochevar,  et  al.,  2011). Photoproducts UVB,  triptofan,  akan memicu  ekspresi cyclooxygenase-2  (COX-2)  yang  berperan  dalam  katalase  pembentukan
prostaglandin. Selain itu, pembentukan ROS akibat radiasi sinar UVB yang menyebabkan oksidasi pada membrane lipid pada akhirnya juga akan memicu pembentukan sitokin pro- inflamasi. (Kochevar, et al., 2011).
Berbeda  dengan  sinar  UVB,  sinar    UVA  tidak  menyebabkan  kerusakan  di  epidermis, namun  di  dermis  ditandai  dengan  inflitrasi  netrofil  dan  limfosit  sebagai  respon  inflamasi. Sinar  UVA  akan  memicu  pembentukan  ROS  di  mana  ROS  ini  bertanggung  jawab  pada aktivasi  fosfolipase  A2  yang  akan  melepaskan  rantai  arachidonat  dari  membrane  lipid sehingga  menyebabkan  konversi  enzim-enzim  pro-inflamasi  eicosanoid.  ROS  juga menyebabkan transduksi sinyal interseluler yang akan mengaktifkan sitokin pro-inflamasi. (Kochevar, et al., 2011).

## Tanning dan Melanogenesis
Tanning  merupakan  proses  penggelapan  warna  kulit  pasca  radiasi  sinar  UV,  dibagi menjadi 3, yaitu: immediate pigment darkening (IPD), persistent pigment darkening (PPD) dan delayed tanning (DT) atau melanogenesis. (Schmalwieser, et al., 2012).
IPD  tampak  berupa  warna  kulit  keabu-abuan  dan  bersifat  sementara  sebagai  akibat  dari foto-oksidasi segera prekusor melanin tak berwarna pasca radiasi sinar UVA (puncak aksi pada  spektrum  340nm),  pada  dosis  rendah  (1-4J/cm 2 )  dan  akan menghilang  dalam  waktu 15  menit.  IPD  akan  mudah  dideteksi  pada  tipe  kulit  IV  Fitzpatrick  (atau  lebih  gelap). (Schmalwieser, et al., 2012)
PPD  berupa  warna  kecoklatan  pada  kulit  sebagai  respon  radiasi  sinar  UVA  pada  dosis yang lebih tinggi (>10J/cm 2 ), mencapai puncaknya pada 2 jam pasca radiasi dan bertahan hingga 1-5 hari. Pada PPD tidak terjadi melanogenesis baru tetapi lebih disebabkan karena oksidasi prekusor melanin yang lebih persisten. (Schmalwieser, et al., 2012).
Delayed  tanning (DT)-pigmentasi  fakultatif  atau  neomelanogenesis,  timbul  akibat stimulasi sintesis melanin baru  yang kemudian akan disebarkan melalui dendrit ke dalam keratinosit dan didistribusikan ke permukaan kulit. (McGrath & Uitto, 2016).

## Melanogenesis
Melanogenesis merupakan proses sintesis dan  pendistribusian melanin pada kulit. Sintesis melanin  dilakukan  oleh  melanosit  yang  terletak  di  antara  sel-sel  basal  keratinosit  dan berlangsung di dalam organel yang disebut dengan melanosome. (Gambar 5). Selain faktor intrinsik  dan  faktor  ekstrinsik,  faktor  genetik,  usia  dan  etnis  juga  mempengaruhi  sintesis melanin, termasuk fungsi proteksi dan homeostasisnya.  Adapun faktor ekstrinsik meliputi paparan  radiasi  sinar  UV  dan  beberapa  bahan  kimia,  sedangkan  faktor  intrinsik  meliputi molekul yang disekresi oleh keratinosit, fibroblast, sel-sel inflamasi, neural dan hormonal. (D'Mello, et al., 2016)
Perbedaan  fenotip  pigmentasi  kulit  pada  tiap  etnis  tidak  disebabkan  karena  perbedaan jumlah  melanosit  karena  jumlah  melanosit  pada  setiap  individu  relatif  sama.  Yang membedakan  adalah  jumlah  dan  ukuran  melanosome,  tipe  melanin  yang  dihasilkan  dan pendisitribusian dan transfer melanin pada  keratinosit. Pada individu dengan kulit gelap, melanosomnya relatif lebih besar, banyak dan mengalami elongasi, sehingga degradasinya dalam keratinosit melambat, sehingga tampak sebagai pigmentasi. Proses ini terlihat sejak saat  lahir  dan  tidak  dipengaruhi  oleh  faktor  ekstrinsik  seperti  sinar  UV.  (Videria,  et  al., 2013).
Mandala of Health Vol.13, No.2, Februari 2021, Hal. 33-55
Gambar 5. Skema hubungan melanosit dan keratinosit. Melanosit terletak di lapisan basal keratinosit,  melalui  dendrit  akan  mendsitribusikan  melanin  dalam  melanosom  ke  dalam keratinosit . Sumber: (D'Mello, et al., 2016)
Dalam pembentukan melanin, melanosome dalam melanosit membutuhkan berbagai enzim spesifik  dan  protein  untuk  proses  maturasi  sehaingga  kompeten  untuk  memproduksi melanin.  Terdapat  dua  tipe  melanin  yaitu  eumelanin,  polimer  insoluble  berwarna  coklat- hitam yang berasal dari L-dopachrome dan pheomelanin, polimer soluble berwarna merah- kuning  yang  terbentuk  akibat  konjugasi  sistein  dan  glutation  dan  tergantung  dari ketersediaan  gugus  sulfihidril  dalam  melanosom.  (Videria,  et  al.,  2013)  (Park  &  Yaar, 2011)
Melanin  disintesis  melalui  berbagai  proses  oksidasi  dan  katalisis  yang  dilakukan  oleh beberapa enzim kompleks yaitu tyrosinase (TYR1 dan TYR2) yang juga dipengaruhi oleh pH  melanosome.  L-Tyrosine  sebagai  prekusor  terjadinya  proses  melanogenesis  akan mengaktifkan enzim tyrosinase (tyrosine  oxidase,  DOPA  oxidase,  monophenol, DOPA: oxygen oxidoreductase )sehingga akan mengalami proses oksidasi dan membetuk DOPA. Jalur  pertama  ini  dikenal  sebagai  Jalur  Raper-Mason  (Gambar  6.)  (Park  &  Yaar,  2011). DOPA berperan ganda, sebagai substrat dan juga sebagai ko-faktor bagi enzim tyrosinase. DOPA  kemudian  akan  mengalami  oksidasi  kembali  oleh  tyrosinase  menjadi DOPAquinone.  Selanjutnya  DOPAquinone  akane  dikonversi  menjadi  DOPAchrome. DOPAchrome oleh enzim tirosenase akan dikonversi menjadi  5,6-dihydroxyindole (DHI) atau  5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic  acid  (DHICA).  DHICA  akan  memicu  enzim DOPAchrome  tautomerase,  TYRP2,  sehingga  membentuk  pigmen  berwarna  coklat. DOPAquinone  juga  dapat  berinteraksi  dengan  glutathione  dan  sistein  untuk  membentuk CystenilDOPA  yang  pada  akhirnya  akan  menghasilkan  pigmen  berwarna  merah/kuning (pheomelanin). (Park & Yaar, 2011)
Gambar 6. Biosintesis melanin. Sumber: (Park & Yaar, 2011)
Eumelanin  dikatakan  merupakan  faktor  utama  perlindungan  terhadap  paparan  sinar  UV (280-400nm),  karena  pigmen  berwarna  coklat/hitam  memiliki  sifat  fotoproteksi.  Melanin akan  menyerap  energi  radiasi  dan    menyebarkannya.  Energi  yang  diserap  oleh  melanin akan diubah menjadi panas dan menurunkan efek toksiknya sehingga menekan terjadinya kerusakan DNA. (Park & Yaar, 2011).
Sinar  UV  dapat  menyebabkan delayed  tanning (DT)  karena  dapat  menstimulasi  enzim tyrosinase sehingga mengakibatkan konversi L-tyrosine menjadi DOPA dan pada akhirnya terjadi neomelanogenesis. Selain aktivasi tyrosinase secara langsung, sinar UV juga dapat merangsang  aktivasi  enzim  tyrosinase  melalui  jalur  tidak  langsung,  melalui  aktivasi keratinosit  (menyebabkan  pelepasan  membrane‐associated  diacylglycerol  (DAG)  dari membrane  plasma  sehingga  mengaktifkan  enzim  tyrosinase),  sebagian  kecil  stimulasi enzim  tyrosinase  juga  terjadi  akibat  perubahan  pada  fibroblast,  sel  neuron  dan  sel  mast. (Young, 2016).
Radiasi  sinar  UVB  merupakan  stimulator  terkuat  terjadinya  ekspresi  dan  stimulasi  gen spesifik terkait melanin seperti TYR-1, TRP-1 dan DOPAchrome tautomerase (DCT), juga memodulasi transkripsi  microphthalmia‐associated transcription factor (MITF). Selain itu proses melanogenesis juga dapat terjadi akibat  aktivasi protein p53 yang terkspresi akibat kerusakan  DNA.  Protein  p53  akan  menstimulasi  pro-opiomelanocortine  (POMC)  yang akan  diproses  membentuk  adrenocorticotrophic  hormone  (ACTH)  dan  α‐melanocyte
Mandala of Health Vol.13, No.2, Februari 2021, Hal. 33-55
stimulating hormone (α‐MSH). α‐MSH akan terikat pada melanocortin 1 receptor (MC1R) padamelanocytes  dan  melalui  jalur  cyclic  adenosine  monophosphate  (cAMP),  akan meningkatkan aktivitas tyrosinase. (Gambar 7). (Young, 2016) (Videria, et al., 2013)
Gambar 7. Jalur regulasi melanogenesis pada melanosit. Sumber: (Videria, et al., 2013)

## Sintesis Vitamin D
Keratinosit pada epidermis merupakan sumber vitamin D. Tidak hanya sebagai sumber, di mana  terjadi  berbagai  reaksi  ezimatik  sehingga  memproduksi  metabolit  vitamin  D  yang aktif,  tetapi  pada  keratinosit  juga  terdapat  reseptor  vitamin  D  (VDR)  yang  akan berinteraksi  dengan  metabolit  vitamin  D  aktif  tersebut  untuk  berbagai  fungsi  seperti proliferatif,  stimulasi  dan  diferensiasi,  termasuk  di  dalamnya  terkait  permeabilitas barrier kulit,  promosi  imunitas alami  dan  antimikrobial  (cathecilidin),  regulasi  fase  pertumbuhan rambut dan menekan pertumbuhan tumor. (Bickle, 2012)
Vitamin D memiliki fungsi endokrin, parakrin dan autokrin. Efek endokrin vitamin D lebih banyak  berperan  pada  homeostasis  kadar  kalsium  dan  fosfor  serum,  terutama  pada metabolisme pembentukan tulang dan gigi. Sedangkan fungsi parakrin dan autokrin, lebih tergantung pada transkripsi gen yang akan diekspresikan pada VDR.  (Mustofa & Hegazy, 2015)
Paparan sinar UV pada kulit akan mengaktifkan sintesis vitamin D terutama UVB dengan spektrum  khusus  (255-330nm)  dengan  panjang  gelombang  optimal  pada  295nm.  Paparan sinar UVB ke seluruh tubuh dengan dosis eritema minimal (MED) selama 15  – 20 menit akan menghasilkan vitamin D sebanyak
(Mustofa & Hegazy, 2015)
Paparan  sinar  UVB  akan  mengkonversi  pro-vitamin  D  7-dehydrocholesterol  (7-DHC) menjadi  pre-vitamin  D,  yang  kemudian  akan  segera  diubah  menjadi  vitamin  D  aktif melalui  proses  isomerasi  yang  bergantung  dari  panas  tubuh.  Paparan  sinar matahari  yang berlebihan  akan  mendegradasi  pre-vitamin  D  dan  vitamin  D  aktif  menjadi photoproduct inaktif.  Vitamin  D  yang  dihasilkan  oleh  kulit  selanjutnya  disebut  dengan  vitamin  D3. Bersama-sama  dengan  vitamin  D2  yang  berasal  dari  sumber  makanan,  akan  bergabung dalam kilomikron dan akan ditransportasikan oleh sistem limfatik ke dalam sirkulasi vena. (Holick, 2008)
Vitamin D (D2 dab D3) akan disimpan dana kemudian dilepaskan oleh sel lemak. Vitamin D ini akan bersirkulasi terikat dengan protein yang akan ditransportasikan ke dalam hati, di mana  pada  organ  ini  vitamin  D  akan  diubah  oleh  enzim  vitamin  D-25-hydroxylase  (25- OHase)  menjadi  25-hydroxyvitamin  D  [25(OH)D]-calcidiol.  Calcidiol  merupakn  bentuk yang  inaktif  dan  harus  dikonversi  di  dalam  ginjal  oleh  enzim  25-hydroxyvitamin  D-1α- hydroxylase (1-OHase) menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]-calcitriol. Serum fosfor,  calcium,  fibroblast  growth  factor  (FGF-23)  dan  faktor-gaktor  lain  dapat meningkatkan  ataupun  menurunkan  fungsi  ginjal  untuk  mengkorvesi  calcitriol  melalui mekanisme  umpan  balik  terhadap  sintesis  calcitrion  pada  ginjal  sendiri  maupun  sintesis dan sekresi hormone paratiroid. (Holick, 2008)
Calcitirol  juga  akan  meningkatkan  ekspresi  enzim  25-hydroxyvitamin  D-24-hydroxylase (24-OHase)  yang  akan  mengkatabolisme  calcitriol  dan  calcidiol  menjadi water  soluble (asam  calcitroic)  yang  akan  dieksresikan  dalam  empedu.  Calcitriol  juga  akan mempengaruhi  absopsi  calcium  dalam  usus  halus  dengan  mengekspresikan  the  epithelial calcium  channel  (ECaC)  dan  calbindin  9K  (calcium  binding  protein;  CaBP).  (Holick, 2008)
Calcitirol  juga  akan  dikenali  oleh  reseptor  yang  terdapat  dalam  osteoblast  sehingga  akan meningkatkan  ekspresi  activator  reseptor  NFκB  ligand  (RANKL).  Bila  reseptor  RANK pada proteoklas berikatan dengan RANKL, proteoklas akan menjadi osteoklas yagn matur. Osteoklas  matur  akan  menarik  calcium  dan  fosfor  dari  tulang  untuk  menjadga  kadar calcium  dan  fosfor  dalam  darah.  Kadar  calcium  dan  fosfor  yang  adekuat  akan  menjaga proses  mineralisasi  tulang  dan  gigi  serta  menjaga  fungsi  neruomuskuler.  Adapun  skema pembentukan  vitamin  D  berserta  fungsinya  pada  organ  akan  disajikan  pada  gambar  8. (Holick, 2008).
Gambar 8. Skema sintesis vitamin D dan mekanisme metabolismenya di dalam organ. Sumber: (Holick, 2008)

## Efek Kronik
Paparan radiasi sinar UV jangka panjang dapat menimbulkan terjadinya fotoimunosupresi yang terkait dengan terjadinya keganasan dan juga photoaging .

## Fotoimunosupresi
Radiasi  sinar  UVB,  berdasarkan  studi  yang  dilakukan  oleh  beberapa  kelompok  yang berada  dalam  kajian  fotoimunologi,  menunjukkan  bahwa  radiasi  sinar  tersebut  dapat berperan  sebagai  imunomodulator  maupun  imunosupresi.  Hal  ini  ditunjukkan  dengan adanya  model delayed-type  hypersensitivity  (DTH) dan contact  hypersensitivity  reaction (CHS) . (Kochevar, et al., 2011)
Pada  mekanisme  reaksi  hipersensitivitas  terhadap  kontak  (CHS),  radiasi  UVB  terlihat berperan sebagai imunomodulator. Hal ini dapat dijelaskan melalui model penelitian pada mencit  dan  manusia.  Kulit  dapat  disensitisasi  dengan  bahan  sensitizer  universal  seperti dinitrochlorobenzene  (DNCB).  Pada  area  kulit  yang  tersensitisasi  oleh  DNCB,  akan mengalami reaksi hipersensitivitas kontak bila dipaparkan ulang dengan DCBN meskipun dioleskan pada area kulit yang lain.  Namun pada area kulit yang sebelumnya terpapar oleh radiasi  sinar  UV  sebelum  dioleskan  DNCB,  di  area  tersebut  tidak  timbul  reaksi hipersensitivitas  kontak  pada  pengolesan  berulang.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  radiasi sinar UV akan menekan terjadinya CHS dengan merangsang pembentukan sel T regulator terhadap antigen spesifik dan menimbulkan imunotelaransi.  (Young, 2016)
Fenomena terjadinya imunosupresi pasca radiasi dapat dilihat pada gambar 9.  (Kochevar, et al.,  2011),  sedangkan  daftar  kromofor yang  berperan terangkum  pada  tabel  4.  (Novral, 2015).
Tabel 4. Kromofor pada kulit yang berperan pada mekanisme imunosupresi akibat radiasi sinar UV.
Sumber: (Novral, 2015)
Radiasi sinar UV terutama UVB menimbulkan imunosupresi melalui beberapa mekanisme. DNA  keratinosit  sebagai  kromofor  dan  target  utama  sinar  UVB  akan  menghasilkan cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) dan pyrimidine (6-4) pyrimidones. Keduanya akan menyebabkan  kerusakan  DNA  dengan  menghambat  terjadinya  replikasi  DNA  dan transkripsi.  CDP  juga  akan  memprovokasi  pelepasan  sitokin  mediator  inflamasi  oleh keratinosit  seperti  IL-6,  IL-10,  TNF- (Young,  et  al.,  2017)  (Nishisgori,  2015).  IL-10 merupakan  sitokin  terpenting  dalam  imunosupresi.  IL-10  akan  menyebabkan  sel Langerhans  akan  mangalami  gangguan  maturasi  dan  kehilangan  daya  mempresentasikan antigen. (Novral, 2015)
Selain  merusak  DNA  secara  langsung,  radiasi  sinar  UV  juga  akan  merusak  membran keratinosit  melalui  mekanisme  peroksidasi  lipid  yang  akan  mengaktifkan platelet activating factor (PAF) dan akhirnya mengaktivasi sintesis dan pelepasan sitokin mediator inflamasi,  serta  menghasilkan  ROS  akibat  stress  oksidatif  akan  menambah  kerusakan DNA. (Kochevar, et al., 2011)
Yang menarik, pada daerah yang disinari UV akan kehilangan sel Langerhans karena sel- sel  tersebut  bermigrasi  ke  dalam draining  lymph  nodes  (DLN). Sel-sel  Langerhans  ini kehilangan daya mempresentasikan antigen karena tidak dapat memproduksi IL-12, namun mereka dapat mengaktivasi sel T- natural killer untuk memproduski IL-4 yang merupakan
Mandala of Health Vol.13, No.2, Februari 2021, Hal. 33-55
sitokin  imunosupresi.  Selain  itu  sel  ini  juga  dapat  mengaktivasi  sel  T-regulator  untuk memproduksi IL-10 yang juga merupakan sitokin imunosupresi. (Novral, 2015).
Gambar  9. Imunosupresi  akibat  radiasi  sinar  UV:  ilustrasi  perubahan  molekuler  dan seluler  pada  kulit  yang  mengalami  radiasi.  aTPase  =adenosine  triphosphatase;  DC =dendritic cell; DlN =draining lymph node; Il =interleukin; ICaM =intercellular adhesion molecule;  MaPK  =mitogen-activated  protein  kinase;  MHC  =major  histocompatibility complex;  NF-κb  =nuclear  factor  κb;  PaF  =platelet-activating  factor;  PGE2=prostaglandin E2;  ROS  =reactive  oxygen  species;  TGF  =transforming  growth  factor;  TNF  =tumor necrosis factor; UCa =urocanic acid. Sumber: (Kochevar, et al., 2011)
Mekanisme  imunosupresi  lainnya  juga  diperankan  oleh  makrofag  CD11b+,  yang  pasca radiasi sinar UVB akan  mengalami delesi dan migrasi ke dalam kulit, menghasilkan ROS dan  memicu  pelepasan  sitokin  IL-10.  Jalur  lain  melalui  kromofor  trans-urocanic  acid  (t- UCA), memicu terjadinya degranulasi sel mast yang akan melepaskan berbagai mediator- mediator inflamasi. (Novral, 2015)

## Fotokarsinogenesis
Fotokarsinogenesis merupakan rangkaian proses yang dimulai dari tahap inisiasi, promosi dan  progresi,  dan  terjadinya  keganasan  kulit  sebagai  efek  kronik  radiasi  sinar  UV  tidak terlepas dari terjadinya fotoimunosupresi.  Akumulasi kerusakan DNA akibat radiasi sinar UV  pada  gen-gen  tertentu  merupakan  faktor  terpenting  pada  fotokarsinogenesis  karena
mutasi  genetik  akan  berperan  sebagai  inisiator,  dilanjutkan  dengan  reaksi  peradangan ( sunburn )    dan  fotoimunosupresi  sebagai  promotor  dan  sehingga  memicu  progresivitas pertumbuhan tumor. (Nishisgori, 2015).
Baik  UVB  maupun  UVA  dapat  memicu  terjadinya  keganasan,  hal  ini  ereat  kaitannya dengan pola paparannya. Karsinoma sel skuamosa lebih berkaitan pada paparan sinar UV yang  kronik  pada  dosis  yang  rendah,  sedangkan  pada  karsinoma  sel  basal  dan melanoma lebih terkait  dengan  paparan  sinar  UV  yang  sering  dan  dalam  dosis  yang  tinggi.  (Young, 2016).
Radiasi  UVB akan merusak DNA secara langsung dengan menyebabkan kerusakan DNA dengan  membentuk  CPD  dan  6-4PP  yang  menyebabkan  sitotoksis  dan  mutasi  genetik, serta  menyebabkan  terbentuknya  ROS.  Kerusakan  DNA  akibat  radiasi  UVB  memiliki karakteristik  sidik  jari mutasi  ,  yaitu  substitusi  C  T  (CC  TT).  Selain itu juga  adanya inkorporasi  oposisi  adenine  8-hydroxy-2′-deoxyguanosine  (8-OHdG)  atau  8-oxo-7,8- dihydro-2′-deoxyguanosine  (8-oxo-dG),  menyebabkan  transversi  G  T  (GT  CA). UVA juga menyebabkan mutasi T  G. Meskipun jarang 6-4PP juga dapat menyebabkan mutasi  T  C.  Skema  fotokarsinogenesis  dijelaskan  pada  gambar  10.  (Kawasumi  & Nghiem, 2011).
Mutasi akibat radiasi sinar UV paling sering terjadi pada gen p53 terutama pada karsinoma sel  skuamosa  dan  karsinoma  sel  basal.  Protein  gen  p53  berfungsi  mengatur  siklus  sel, apoptosis, DNA repair dan bahkan langsung sebagai protein apoptosis. (Latonen & Laiho, 2005).  Gen  p53  mengalami  mutasi  di  hampir  1,5  kali  dari  keseluruhan  keganasan  pada manusia  dibandingkan  gen-gen  yang  lain.  Gen  ini  juga  disebut  sebagai  gen  tumor suppressor,  karena  tumor  berkembang  akibat  gen  tersebut  kehilangan  fungsi  normalnya daripada berperan sebagai onkogen. (Kawasumi & Nghiem, 2011)
Berbeda pada karsinoma sel skuamosa dan sel basal, pada melanoma mutasi maupun delesi terjadi  pada  lokus  gen  CDKN2A  terutama  pada  melanoma  familial  dan  melanoma sporadik. Selain itu dapat juga terjadi akibat inaktivasi gen tumor suppressor  INK4A (p16) dan  ARF,  juga  terjadi  mutasi  onkogen  RAS-BRAF-MEK-ERK  melalui  jalur  mitogen- activated  protein  kinase  (MAPK). (Kawasumi & Nghiem, 2011) Photoaging Photoaging ( extrinsic  aging )    merupakan  konsep  proses  penuaan  kulit  yang  dipercepat akibat paparan sinar UV dalam jangka panjang atau lebih tepat dikatakan sebagai penuaan dini. Photoaging ini bisa juga terjadi bersamaan dengan penuaan alami namun memberikan gambaran  klinis  yang  berbeda  terutama  pada  daerah  yang  terpapar  sinar  UV.  (Yaar  & Gilchrest, 2007)
Induksi  pembentukan  ROS  oleh  sinar  UV  pada  jaringan  kulit  berperan  pada  aktivasi berbagai  sitokin  pada  permukaan  sel  dan  juga  reseptor  faktor  pertumbuhan.  Radiasi  sinar UV  baik  UVA  maupun  UVB  juga  akan mengaktivasi  faktor  transkripsi  pada  sel-sel  kulit terutama  keratinosit  dan  fibroblast,  yaitu  faktor activator-protein-1  (AP-1) yang  akan meningkatkan  produksi  enzim matrix  metalloproteinases  (MMP) sehingga  menyebabkan terjadinya degradasi kolagen dan komponen jaringan ikat lainnya. (Pandel, et al., 2013). Transkripsi AP-1 akibat adanya ROS pasca paparan sinar UV akan meningkatkan produksi matrix  metalloproteinase  seperti matrix  metalloproteinases  (MMPs)  like  collagenase-1 (MMP-1), stromelysin-1 (MMP-3), dan gelatinase A (MMP-2),  yang secara spesifik akan mendegradasi  jaringan  ikat  kolagen  dan  elastin,  dan  secara  tidak  langsung  akan menghambat  sintesis  kolagen  baru.  Degradasi  kolagen  inilah  yang  menjadi  ciri  khas
( hallmark ) photoaging .  (Pandel,  et  al.,  2013)  Mekanisme  perubahan  pada  membrane  dan nukleus pada proses photoaging diilustrasikan pada gambar 11. (Yaar & Gilchrest, 2007). Selain terjadi perubahan pada membrane dan nukleus, ternyata juga terjadi perubahan pada mitokondria  fibroblas.  Mitokondria  merupakan  organel  penghasil  energi.  Meskipun dilengkapi  dengan  antioksidan  intraseluler,  pembentukan  ROS  yang  berlebihan  pasca radiasi  sinar  UV  akan  menyebabkan  mutasi  DNA  mitokondria  (mtDNA),  di  mana  akan terjadi common  deletion ,  sehingga  fungsi  mitokondria  sebagai  penghasil  energi  menurun. Ketidakmampuan  mitokondria  menghasilkan  energi  menyebabkan  fungsi  fibroblast  untuk mensintesis kolagen terganggu. (Yaar & Gilchrest, 2007)
Gambar  10. UVR  karsinogenesis.  UVR  akan  menyebabkan  kerusakan  DNA  pada  rantai pirimidin  menghasilkan  CPD  dan  6-4PP.  Respon  sel  terhadap  radiasi  sinar  UV  yang
menyebabkan  kerusakan  DNA  akan  memberikan  sinyal  agar  siklus  sel  berhenti. Normalnya  kerusakan  DNA  akan  mengalami  reparasi  oleh  nucleotide  excision    repair (NER)  dan  transcription-coupled    repair    (TCR)  dan  akan  memicu  ekspresi  gen  p53 sebagai  tumor  supressor  dan  memicu  apoptosis.  Namun  kegagalan  dalam  reparasi  DNA akan  menimbulkan  mutasi  gen,  dengan  mutasi  sidik  jari  UVR  adalah  mutasi  C  T. Mutasi  gen  ini  menyebabkan  gen  p53  tidak  berfungsi  dan  secara  fenotip  sel  tidak  akan mengalami  apoptosis.  Sel  yang  mengalami  mutasi  akan  mengalami  ekspansi  dan  dengan mutasi-mutasi  tambahan  akan  menyebabkan  pembentukan  tumor  dan  tumbuh  secara progresif. (Kawasumi & Nghiem, 2011)
Sinar  UVA  memiliki  daya  tembus  hingga  ke  lapisan  dermis,  dan  dari  penelitian mengungkapkan  bahwa  paparan  radiasi  UVA  akan  menyebabkan  oksidasi  protein  dalam dermis.  Kerusakan  protein  teroksidasi  menyebabkan  protein  kehilangan  fungsi  struktural sehingga  mudah  mengalami  degradasi.  Akumulasi  protein  teroksidasi  dalam  dermis  juga akan  menyebabkan  proteasome  terhambat  fungsinya  dalam  mendegradasi  protein  yang rusak. (Bulteau, et al., 2002) Mekanisme photoaging lainnya  terkait  dengan  terjadinya  pemendekan  telomer.  Telomer merupakan pengulangan urutan pendek basa nitrogen TTAGGG  yang terletak pada ujung kromosom,  berfungsi  sebagai  penutup  agar  ujung  kromosom  tidak  mengalami  fusi  dan juga merupakan batas replikasi DNA. Bila telomer mengalami pemendekan dan mencapai batas  panjang  yang  kritis,  telomer  akan  melepaskan  sinyal  untuk  menginduksi  apoptosis. Pada  paparan  sinar  UV,  ROS  yang  terbentuk  akan  merusak  DNA  termasuk  pada telomer terjadi  mekanisme uncapping atau overhang sehingga  menyebabkan proliferative senescence dan respon SOS-like. (Halachmi, et al., 2005) (Gilchrest, et al., 2009)
Gambar  11. Mekanisme photoaging .  Mechanisms  of  skin  photoageing.  Produksi  ROS akibat  paparasn  radiasi  UV  akan  mengaktivasi  faktor  transkripsi  NF-
menginduksi  sitokin  pro-inflamasi.  ROS  juga  akan  menghambat  enzim  enzyme  protein- tyrosine  phosphatase-
menginduksi pelepasan sinyal intraseluler melalui jalur MAP kinase, p38 dan JNK. Enzim- enzim ini Bersama dengan seramid akan dilepaskan dari membrane sel dan mengaktivasi kompleks  transkripsi  nukleus  AP-1.  AP-1  akan  meningkatkan  transkripsi  MMPs  dan menekan  ekspresi  gen  pro-kolagen  I  dan  III  serta  reseptor  TGF- penurunan formasi matriks lapisan dermis. UV juga akan mengaktifkan faktor transkripsi NF-
-8  akan  memperberat degradasi  matriks.  ROS  juga  menyebabkan  pembentukan  grup  karbonil  (C=O)  dan akumulasi protein yang rusak akibat oksidasi. Protein yan rusak mengandung grup karbonil yang  akan  terkumpil  pada  dermis  bagian  atas.  Selain  itu  terjadinya  delesi  DNA mitokondria  fibroblast  dalam  jumlah  yang  besar  juga  menyebabkan  penurunan  fungsinya dalam memproduksi kolagen. Sumber: (Yaar & Gilchrest, 2007) Gambaran Klinis dan Histologis Photoaging
Elastosis  merupakan  gambaran  klinis  khas photoaging ,  di  mana  kulit  akan  tampak diskolorisasi  kekuningan  dengan  permukaan  yang  tidak  rata.  Secara  histologis  lapisan dermis  tampak  kusut  dan  dipenuhi  oleh  serat elastin  dan  disorganisasi  massa  tropoelastin dan fibrilin. Pada bagian bawah dermis tampak serabut kolagen berkurang dan digantikan oleh materi glikosaminoglikan dan proteoglikan. Selain itu juga pada kulit yang mengalami photodamage dapat  ditemukan  fibroblast  yang  proliferative,  disertai  peningkatan  jumlah sel-sel inflamasi seperti sel mast, histiosit dan sel-sel mononuclear lain yang menjadi tanda khas  suatu heliodermatosis (reaksi  inflamasi  akibat  matahari).  Vaskularisasi  dermal  juga mengalami  perubahan  di  mana  dinding  venula  akan  mengalami  penebalan  pada photodamage ringan  dan  mengalami  penipisan  pada  kerusakan  yang  lebih  berat  dan bahkan  dapat  terjadi  teleangiektasi.  Perubahan  klinis  dan  histologis  pada photoaging ditampilkan dalam tabel 5. (Yaar & Gilchrest, 2011)
Tabel 5. Perubahan Klinis dan Histologi Photoaging Gambaran Klinis Histologi Kulit kering dan kasar Peningkatan  densitas  stratum  korneum, penebalan stratum granulosum, penurunan  ketebalan  epidermis  secara keseluruhan  disertai  penurunan  kadar musin epidermis Keratosis aktinik Nukleus  atipik  keratinosit,  maturasi keratinosit  yang  progresif,  hiperplasia epidermiss ireguler Pigmentasi irreguler Freckling Lentigo Penurunan  dan  penambahan  hiperplasia melanosit  DOPA  positif,  terkadang disertai inflamasi dermal Pemanjangan  rete  ridge,  peningkatan jumlah melanisasi dalam melanosit

## Hipomelanosis gutata
Hipermelanosis difusa irreversibel Jumlah melanosit atipik menurun Meningkatnya  jumkah  melanosit  DOPA positif  dan  meningkatnya  kadar  melanin per unit area dan meningkatnya melanofaga dermis. Kerutan ( wrinkles)
Kerutan halus
Kerutan dalam (Gambar 12)
Stellate pseudoscars Elastosis Tidak terlihat Kontraksi  septa  pada  jaringan  ikat adiposa Hilangnya  pigmentasi  epidermis  dan terjadi fragmentasi kolagen dermis Agregasi  noduler  jaringan  ikat  fibrosa menjadi massa amorf di papila dermis Inelastisitas Dermis elstotik Perubahan vaskular Teleangiektasis Venous lake purpura Pembuluh  darah  ektatik  dengan  dinding yang tipis (atrofik) Ekstravasasi  sel-sel  eritrosit  disertai inflamasi perivaskuler Perubahan Kelenjar Sebasea Komedo Hiperplasia sebasea Ektasia  unit  pilosebasea  pada  muara folikel Hiperplasia konsentrik kelenjar sebasea
Sumber: (Yaar & Gilchrest, 2011) dengan modifikasi.
Gambar 12. Gambaran kontras antara penuaan alami pada area yang tertutup pakaian dan daerah  leher  yang  mengalami photoaging .  Kerutan  pada  daerah  yang  terpapar  sinar  UV akan tampak kerutan yang lebih dalam. Sumber: (Yaar & Gilchrest, 2011)

## DAFTAR PUSTAKA
Bickle, D., 2012. Vitamin D and the skin: Physiology and pathophysiology. Rev Endocr Metab Disord, Volume 13, pp. 3-19.
Bulteau, A., Moreau, M., Nizard, C. & Friguet, B., 2002. Impairment of proteasome function upon UVA and UVB irradiation of human keratinocytes. Free Radical Biology & Medicine, 32(11), p. 1157–1170.
Cade, T. J., Mouret, S., Ravanat, J. & Douki, T., 2012. Photoinduced damage to cellular DNA: direct and photosensitized reactions. Photochem Photobiol, 88(5), pp. 1048- 1065.
Chiang, N. Y. Z. & Verbov, J., 2014. Dermatology - A handbook for medical students & junior doctors. 2nd ed. Manchester: British Association of Dermatology. Chu, D. H., 2011. Development and Structure of Skin. In: K. Wolff, et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. 8th ed. New York: McGraw-Hill, pp. 58-75. D'Mello, S., Finlay, G., Baguley, B. & Askarian-Amiri, M., 2016. Signaling Pathways in Melanogenesis. International Journal of Molecular Science, 17(1144), pp. 1-18. Gilchrest, B., Eller, S. & Yaar, M., 2009. Telomere-Mediated Effects on Melanogenesis and Skin Aging. Kyoto, Elsevier. Habif, T. P., 2010. Clinical dermatology. 5th ed. China: Mosby.
Halachmi, S., Yaar, M. & Gilchrest, B. A., 2005. Advances in skin aging⁄photoaging: theoretical and practical implications. Ann Dermatol Venereol, Volume 132, p. 362– 367.
Harrison, G. I., Young, A. R. & McMahon, S. B., 2004. Ultraviolet radiation‐induced inflammation as a model for cutaneous hyperalgesia. J Invest Dermatol, 122(1), pp. 183-189.
Holick, M. F., 2008. Sunlight, vitamin D and health: A D-lightful story. In: E. Bjertness, ed. Solar Radiation and Human Health. Oslo: The Norwegian Academy ofScience and Letters, pp. 147-167.
Ichihashi, M. et al., 2009. Photoaging of the skin. Anti-Aging Medicine, 6(6), pp. 46-59. Kawasumi, M. & Nghiem, P., 2011. Ultraviolet Radiation Carcinogenesis. In: K. Wolff, et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York: McGraw Hill, pp. 1251-1260.
Kochevar, I. E., Taylor, C. R. & Krutmann, J., 2011. Fundamentals of Cutaneous Photobiology and Photoimmunology. In: K. Wolff, et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill, pp. 1031-1048. Latonen, L. & Laiho, M., 2005. Cellular UV damage responses-Functions of tumor suppressor p53. Biochimica et Biophysica Acta, Volume 1755, pp. 71-89. McGrath, J. A. & Uitto, J., 2016. Structure and Function of The Skin. In: C. E. M. Griffith, et al. eds. Rook's Textbook of Dermatology. 9th ed. Oxford: Wiley Blackwell, pp. 37- 84.
Melis, J. P., van Steeg, H. & Luijten, M., 2013. Oxidative DNA Damage and Nucleotide Excision Repair. Antioxidant and Redox Signaling, 18(18), pp. 2409-2419. Mustofa, W. Z. & Hegazy, R. A., 2015. Vitamin D and the skin: Focus on a complex relationship: A review. Journal of Advanced Research, 6(6), pp. 793-804. Nishisgori, C. c. o. p., 2015. Current concept of photocarcinogenesis. Photochem Photobiol Sci, Volume 14, pp. 1713-1721.
Novral, M., 2015. The Photobiology of Human Skin. In: L. O. Bjorn, ed. Photobiology - The Science of Light and Life. 3rd ed. New York: Springer, pp. 381-394.
Pandel, R., Poljšak, B., Godic, A. & Dahmane, R., 2013. Skin Photoaging and the Role of Antioxidants in Its Prevention. ISRN Dermatology, Volume 2013, pp. 1-11.
Park, H. & Yaar, M., 2011. Biology of Melanocytes. In: K. Wolff, et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill, pp. 765-780. Schmalwieser, A. W., Wallisch, S. & Diffey, B., 2012. A library of action spectra for erythema and pigmentation. Photochem Photobiol Sci, 11(2), pp. 251-268. Videria, I., Magina, S. & Moura, D., 2013. Mechanisms Regulating Melanogenesis. An Bras Dermatol, 88(1), pp. 76-83.
Yaar, M. & Gilchrest, B. A., 2007. Photoageing: mechanism, prevention and therapy. British Journal of Dermatology, Volume 157, p. 874–887. Yaar, M. & Gilchrest, B. A., 2011. Aging of Skin. In: K. Wolff, et al. eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York: McGraw Hill, pp. 1213-1226. Young, A., Claveau, J. & Rossi, A. B., 2017. Ultraviolet radiation and the skin: Photobiology and sunscreen photoprotection. Journal of the American Academy of Dermatology, 76(3), pp. S100 - S109. Young, A. R., 2016. Photobiology. In: C. E. M. Griffith, et al. eds. Rook's Textbook of Dermatology. 9th ed. Oxford: Wiley Blackwell, pp. 257-270.