## STUDY  OF  THE  USE  OF  LOPINAVIR/RITONAVIR  IN  MIDDLE- MODIUM  DEGREES  OF  COVID-19  PATIENTS  WITH  COMMORBID HYPERTENSION AND DIABETES MELLITUS
Didik Hasmono 1 , Agriawan Sudirman 2 , Muhammad Nashrullah 3 , Ruddy Hartono 4 Mohammad Subhan 5
Correspondensi e-mail : didik-h@ff.unair.ac.id 1 Clinical Pharmacy Department, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
2 Faculty of pharmacy, Universitas Megarezky, Makassar, Indonesia 3 Pharmacy Student, Faculty of Pharmacy, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
4 Clinical Pharmacist in Bhayangkara H.S. Samsoeri Mertojoso Hospital, Surabaya, Indonesia
5 Pulmonologist in Bhayangkara H.S. Samsoeri Mertojoso Hospital, Surabaya, Indonesia
ABSTRACT

## ARTICLE INFO
Lopinavir/Ritonavir is proposed as one of the therapy for Covid-19 patients based on  the  ability  to  reduce  viral  load.  Bhayangkara  Hospital  Surabaya  is  one  of  the hospitals with quite a lot of Covid-19 patients in Surabaya. The research aimed to determine  the  effectiveness,  outcome,  and  evaluate  side  effects  of Lopinavir/Ritonavir  in  mild  to  moderate  Covid-19  patients  with  comorbid hypertension and diabetes mellitus at Bhayangkara Hospital Surabaya. This was an observational  study  that  collected  data  retrospectively  at  Bhayangkara  Hospital Surabaya. Patient data had to meet the requirements for inclusion criteria, which were  patients  treated  with  Lopinavir/Ritonavir  for  a  Covid-19  mild  to  moderate with  comorbid  hypertension  and  diabetes  mellitus.  Data  were  obtained  from  18 patient medical records and then processed descriptively. The results showed that 7 patients (39%) received therapy A with 11 days of treatment, 4 patients received therapy  B  (22%)  with  12  days  of  treatment,  1  patient  (11%)  received  therapy  C with  18  days  of  treatment,  and  6  patients  (28%)  on  D  therapy  with  14  days  of treatment.  Patients  experiencing  effects  of  gastrointestinal  disturbances  such  as nausea  (22%),  and  diarrhea (11%).  Lopinavir/Ritonavir  in  therapy  A  is  the most effective when viewed from the length of treatment, which is 11 days. Therapy B, C, and D were considered effective as seen from the results of RT-PCR which showed negative results, namely 100%. Therapy D is the most effective chest X-ray repair, which  is  50%.  Side  effects  of  Lopinavir/Ritonavir  were  gastrointestinal disturbances, namely nausea (22%), and diarrhea (11%), while hepatotoxicity was not found
Keywords: Covid-19, Hypertention, Diabetes Mellitus, Lopinavir, Ritonavir

## STUDI PENGGUNAAN LOPINAVIR/RITONAVIR PADA PASIEN COVID- 19  DERAJAT  RINGAN-SEDANG  DENGAN  KOMORBID  HIPERTENSI DAN DIABETES MELLITUS
ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v16i1.28711
Lopinavir/Ritonavir  diusulkan  sebagai  salah  satu  terapi  untuk  pasien Covid-19 berdasarkan kemampuan menurunkan viral load. Rumah Sakit Bhayangkara  Surabaya  merupakan  salah  satu  rumah  sakit  dengan pasien  Covid-19  yang  cukup  banyak  di  Surabaya.  Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  efektivitas,  outcome,  dan  evaluasi  efek samping  Lopinavir/Ritonavir  pada  pasien  Covid-19  ringan  sampai sedang  dengan  komorbiditas  hipertensi  dan  diabetes  mellitus  di  RS Bhayangkara  Surabaya.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian observasional  yang  mengumpulkan  data  secara  retrospektif  di  RS Bhayangkara  Surabaya.  Data  pasien  harus  memenuhi  syarat  kriteria inklusi,  yaitu  pasien  yang  diobati  dengan  Lopinavir/Ritonavir  untuk Covid-19  ringan  sampai  sedang  dengan  penyakit  penyerta  hipertensi dan diabetes mellitus. Data diperoleh 18 rekam medis pasien kemudian diolah secara deskriptif. Hasil penelitian menunjukkan 7 pasien (39%) mendapat  terapi  A  dengan  pengobatan  11  hari,  4  pasien  mendapat terapi B (22%) dengan pengobatan 12 hari, 1 pasien (11%) mendapat terapi  C  dengan  pengobatan  18  hari,  dan  6  pasien  (28%)  menjalani terapi D dengan 14 hari pengobatan. Pasien mengalami efek gangguan gastrointestinal seperti mual (22%), dan diare (11%).
Lopinavir/Ritonavir  pada  terapi  A  paling  efektif  jika  dilihat  dari  lama pengobatan  yaitu  11  hari.  Terapi  B,  C, dan  D  dinilai  efektif  dilihat  dari hasil  RT-PCR  yang  menunjukkan  hasil  negatif  yaitu  100%.  Terapi  D merupakan perbaikan rontgen dada yang paling efektif, yaitu 50%. Efek samping Lopinavir/Ritonavir adalah gangguan saluran cerna yaitu mual (22%), diare (11%), sedangkan hepatotoksisitas tidak ditemukan.
Kata kunci:
Covid-19, Hipertensi, Diabetes mellitus, Lopinavir, Ritonavir

## Pendahuluan
SARS-CoV2  merupakan  jenis  baru  dari  virus  corona  yang  belum  pernah  didentifikasi sebelumnya  pada  manusia.  Analisis  filogenetik  menunjukkan  bahwa  SARS-CoV2  berasal  dari siklus  zoonosis  dan  dengan  cepat  menyebar  melalui  penularan  dari  manusia  ke  manusia (Shereen et al., 2020)(Umakanthan et al., 2020).
Coronavirus termasuk virus yang menyebabkan penyakit mulai dari gejala ringan sampai berat. Terdapat dua jenis Coronavirus yang dapat menyebabkan penyakit dengan gejala berat seperti Middle  East  Respiratory  Syndrome  (MERS)  dan  Severe  Acute  Respiratory  Syndrome (SARS)(Zhu et al., 2020).
Tercatat  sejak  30  Desember  2020,  kasus  global  terkonfirmasi  Covid-19  sudah  mencapai 80.773.033  kasus  dan  1.783.619  kasus  meninggal  (CFR  2,2%).  Di  Asia  Tenggara,  kasus terkonfirmasi  Covid-19  sudah  mencapai  11.928.810  dengan  182.431  kasus  meninggal  (CFR 1,5%)(WHO, 2020). Indonesia menjadi salah satu negara penyumbang kasus terbanyak di Asia Tenggara, terdapat 727.122 kasus terkonfirmasi Covid-19 dengan 21.703 kasus meninggal (CFR 3,0%) (WHO, 2020).
Berdasarkan  data  dari  penelitian  yang  telah  beredar,  beberapa  faktor  resiko  dari  Covid-19 diantaranya  adalah  umur  (>65  tahun),  jenis  kelamin  (laki-laki),  kebiasaan  merokok,  dan penyakit penyerta seperti hipertensi, diabetes mellitus, COPD, obesitas, respiratory disease, dan kanker (CDC, 2020). Penelitian Zhou et al. (2020) yang dilakukan pada 191 pasien menyatakan bahwa proporsi kasus Covid-19 dengan komorbid hipertensi dan diabetes mellitus adalah yang tertinggi, masing-masing sebesar 30% dan 19% (Zhou et al., 2020). Sebuah laporan oleh Italian Surveillance  Group  yang dilakukan  pada  2.621  pasien Covid-19  meninggal  juga menunjukkan bahwa komorbid hipertensi dan diabetes mellitus menyumbang proporsi terbesar kasus Covid- 19, masing-masing sebesar 68,2% dan 31,1% (Palmieri et al., 2021).
Berdasarkan  tingkat  keparahan,  penatalaksanaan  pada  pasien  Covid-19  dibedakan  menjadi beberapa kelompok yaitu: Orang Tanpa Gejala (OTG), gejala ringan/tidak berkomplikasi, gejala sedang/moderat,  gejala  berat/pneumonia  berat  dan  kritis  (Burhan  et  al.,  2020).  Terapi  yang bisa diberikan pada pasien Covid-19 adalah antiretroviral (Oseltamivir, Favipiravir, Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir), anti IL-6 (Tocilizumab), anti IL-1 (Anakinra), antibiotik (Azitromisin dan Levoflokasasin), serta terapi penunjang lain yang bisa diberikan adalah antikoagulan, suplemen dan  multivitamin,  zink,  kortikosteroid,  antitusif,  analgesik,  proton  pump  inhibitor  (PPI), bronkodilator dan NAC (N-acetyl cysteine) (Burhan et al., 2020).
Penelitian  dari  Lim  et  al.  (2020)  pada  pasien  di  Rumah  Sakit  Korea  dengan  diberikan  terapi Lopinavir/Ritonavir  (2  x  400  mg/100  mg)  po  memberikan  hasil  penurunan  virus  setelah pemakain sehari (Lim et al., 2020). Namun, berbeda dengan sebuah uji klinik yang dilakukan di Inggris (UK) menyatakan bahwa Lopinavir/Ritonavir bukan merupakan terapi yang efektif pada pasien terkonfirmasi Covid-19 di rumah sakit. Uji ini dilakukan di 176 rumah sakit di Inggris (UK)  yang melibatkan sebanyak  1.616  pasien  yang  menerima  terapi  Lopinavir/Ritonavir  (2 x 400 mg/100 mg) po selama 10 hari dan 3.424 pasien menerima pengobatan standar (Horby et al., 2020). Penelitian lain dari Cao set al. (2020) yang dilakukan pada 199 pasien terkonfirmasi Covid-19 melalui teknik randomisasi, 99 pasien menerima terapi Lopinavir/Ritonavir (2 x 400 mg/100 mg) po dan 100 pasien menerima pengobatan standar dengan hasil yang menyatakan
bahwa pada pasien dengan Covid-19 yang parah, pengobatan Lopinavir/Ritonavir tidak secara signifikan mempercepat perbaikan klinis, mengurangi kematian atau mengurangi deteksi viral load di tenggorokan (Cao et al., 2020). Selain itu, penggunaan terapi Lopinavir/Ritonavir juga memiliki  adverse  effect  berupa  gangguan  pencernaan  seperti  mual,  muntah  dan  diare, meningkatkan enzim hati, kadar kolesterol dan TG (Brayfield, 2014).
Berdasarkan  uraian  diatas,  maka  perlu  dilakukan  penelitian  terkait  studi  penggunaan  obat Lopinavir/Ritonavir  pada  pasien  Covid-19  derajat  ringan  sampai  sedang  dengan  komorbid hipertensi dan diabetes mellitus dilakukan di Rumah Sakit Bhayangkara H.S Samsoeri Mertojoso Surabaya.  Untuk  mengevaluasi  efektivitas  dan  keamanan  Lopinavir/Ritonavir  terutama  di Indonesia yang masih menggunakannya ketika WHO sudah tidak merekomendasikan.

## Metode Penelitian
Penelitian  yang  akan  dilakukan  bersifat  observasional  dengan  pengumpulan  data  secara retrospektif  dari  Juni  2020  sampai  Februari  2021  di  rumah  sakit  Bhayangkara  Surabaya. Kriteria  inklusi  meliputi  semua  rekam  medik  pasien  Covid-19  derajat  ringan-sedang  dengan komorbid hipertensi dan diabetes mellitus yang mendapatkan terapi Lopinavir/Ritonavir dan terapi standar Covid-19. Kelompok terapi dibagi menjadi 4 yaitu terapi A (Lopinavir/Ritonavir, Makrolida),  terapi  B  (Lopinavir/Ritonavir,  Quinolon),  terapi  C  (Lopinavir/Ritonavir, Carbapenem),  terapi  D  (Lopinavir/Ritonavir,  Kombinasi  Antibiotik).  Analisis  data  dilakukan secara  deskriptif  yang  meliputi  profil  pasien  (nama,  usia,  jenis  kelamin),  keterikatan  data laboratorium,  data  klinik,  efektivitas,  dan  outcome  serta  evaluasi  efek  samping  terapi Lopinavir/Ritonavir pada pasien Covid-19 derajat ringan – sedang dengan komorbid hipertensi dan diabetes mellitus.

## Kode Etik Kesehatan
Izin  etik  penelitian  didapatkan  dari  Komisi  Etik  Penelitian  Kesehatan  R.S.  Bhayangkara  H.S. Samsoeri Mertojoso Surabaya No.07/IV/2021/KEPK/RUMKIT.

## Hasil Penelitian
Pada penelitian dari total pasien yang menerima terapi Lopinavir/Ritonavir di Instalasi Rawat Inap Rumah Sakit Bhayangkara periode Juni 2020 sampai Februari 2021 didapatkan 231 rekam medis, namun yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 18 rekam medis pasien. Pada tabel 1 menunjukkan data demografis pasien berdasarkan jenis kelamin dan umur pasien dengan hasil perbandingan  yang  sama  antara  pasien  jenis  kelamin  laki-laki  dan  perempuan  (50%),  dan rentang umur pasien yang paling banyak yaitu 46-65 tahun (56%).
Tabel 1: Demografis Pasien Profil Total, % Jenis kelamin: Laki-laki Perempuan Umur: 26-45 tahun 46-65 tahun >65 tahun 9 (50%) 9 (50%) 6 (33%) 10 (56%) 2 (11%)
Distribusi  derajat  keparahan  pasien  Covid-19  pada  pasien  Covid-19  derajat  ringan-sedang dengan komorbid hipertensi, diabetes mellitus, dan keduanya. Derajat keparahan pasien dibagi menjadi  derajat  ringan  dan  sedang,  selengkapnya  tersaji  dalam  dalam  tabel  2  yang menunjukkan kondisi pasien dengan derajat yang didominasi derajat ringan (72%).
Tabel 2: Distribusi Derajat Keparahan Pasien Covid-19 No. Derajat Jumlah sampel Presentase, % 1. 2. Ringan Sedang 13 5 72 28 Jumlah 18 100
Pada  tabel  3  menunjukkan  data  distribusi  komorbid  hipertensi  dan  diabetes  mellitus  pasien Covid-19 derajat ringan-sedang dengan komorbid hipertensi, diabetes mellitus, dan keduanya dengan hasil menunjukkan komorbid yang paling banyak yaitu hipertensi (67%).
Tabel 3: Distribusi Komorbid No. Komorbid Jumlah sampel Presentase, % 1 Hipertensi (HT) 12 66 2 Diabetes mellitus (DM) 4 22 3 HT+DM 2 11 Jumlah 18 100
Data  tekanan  darah  dan  kadar  gula  darah  pasien  Covid-19  derajat  ringan-sedang  dengan komorbid hipertensi, diabetes, dan keduanya selama perawatan menggunakan terapi komorbid yang  diterima  masing-masing  pasien,  selengkapnya  tersaji  dalam  pada  tabel  4  yang menunjukkan lama terapi yang paling banyak yaitu 10 hari (39%).

## Tabel 4: Profil Penggunaan Terapi Lopinavir/Ritonavir
No. Lama penggunaan Jumlah sampel Presentase, % 1 < 10 hari 5 28 2 10 hari 7 39 3 > 10 hari 6 33 Jumlah 18 100
Lama  penggunaan  terapi  Lopinavir/Ritonavir  pasien  Covid-19  derajat  ringan-sedang  dengan komorbid hipertensi, diabetes mellitus, dan keduanya selengkapnya tersaji dalam pada tabel 5 yang  menunjukkan  Lopinavir/Ritonavir  pada  terapi  A  paling  efektif  jika  dilihat  dari  lama perawatan yaitu selama 11 hari (39%).
Tabel 5: Profil Parameter Efektivitas Terapi (Lama perawatan)
Terapi Rata-rata lama pemberian ARV (Hari) Jumlah sampel, % Rata-rata lama perawatan (Hari) A B C D 10 8 11 11 7 (39%) 4 (22%) 1 (11%) 6 (28%) 11 12 18 14
Outcome terapi kelompok B,C,dan D dinilai efektif dilihat dari hasil RT-PCR yang menunjukkan hasil  negatif  yaitu  100%.  Sedangkan  apabila  dilihat  dari  segi  perbaikan  foto  toraks  terapi  D dinilai paling efektif (50%) yang ditunjukkan pada tabel 6.

## Tabel 6: Profil Parameter Outcome Efektivitas Terapi Lopinavir/Ritonavir
Terapi PCR/Rapid Ag* Suhu (36,5-37,5 ° C) Respiratory Rate (14-20 bpm) Saturasi Oksigen (95- 100%) Foto Toraks Positif Negatif Normal Tidak Normal Tid ak Normal, bebas Bantuan alat Tetap Membai k A B C D 1 (14 %) 0 0 0 5 (71%) 4 (100%) 1 (100%) 6 (100%) 7 (100%) 4 (100%) 1 (100%) 6 (100%) 0 0 0 0 7 (100%) 4 (100%) 1 (100%) 6 (100%) 0 0 0 0 7 (100%) 3 (75%) 1 (100%) 4 (67%) 0 1 (25%) 0 2 (33%) 7 (100%) 3 (75 %) 1 (100%) 3 (50%) 0 1 (25%) 0 3 (50%)
Keterangan : *1 pasien hasil PCR belum keluar (14%)
Efek samping sering kali tidak bisa dihindarkan dalam penggunaan terapi, pada penelitian ini menunjukkan efek samping yang paling banyak pada gangguan pencernaan yaitu mual (22%), diare (11%) dilihat pada tabel 7.
Tabel 7: Efek pada Gangguan Pencernaan Pasien No Gangguan GI Menerima obat Pre, % Post,% 1 2 3 4 5 Mual+muntah+diare Mual+muntah Mual Diare Tidak ada 1 (6%) 3 (17%) 1 (6%) 3 (17%) 10 (56%) 0 0 4 (22%) 2 (11%) 12 (67%) Jumlah 18 (100%) 18 (100%)
Peningkatan enzim hati dapat dialami pasien Covid-19 derajat ringan-sedang dengan komorbid hipertensi,  diabetes  mellitus,  dan  keduanya,  yang  tersaji  dalam  tabel  8  menunjukkan  profil enzim  hepar  dimana  efek  hepatotoksisitas  Lopinavir/Ritonavir  tidak  didapatkan  pada penelitian ini.
Tabel 8: Profil Perubahan Enzim Hati pada Pasien Covid-19 dengan Terapi Lopinavir/Ritonavir
Kelompok SGOT* SGPT* Total MRS KRS MRS KRS TN N TN N TN N TN N Ringan* 3 (23%) 8 (62%) 4 (31%) 7 (54%) 1 (8%) 10 (77%) 1 (8%) 10 (77%) 11 (85%) Sedang 4 (80%) 1 (20%) 1 (20%) 4 (80%) 0 5 (100%) 0 5 (100%) 5 (100%) Keterangan: TN: Tidak normal N: Normal
*2 data pasien tidak lengkap (15%)

## Diskusi

## Demografis Pasien Covid-19
Pada  penelitian  ini  data  demografis  pasien  berdasarkan  jenis  kelamin  menunjukkan perbandingan yang sama antara pasien jenis kelamin laki-laki dan perempuan (50%). Penelitian Covid-19  yang  menyajikan  data  jenis  kelamin  belum  tersedia  di  semua  negara.  Berdasarkan data  dari  Global  Health  50/50  research  initiative  dalam  (Gebhard  et  al.,  2020)  menunjukkan bahwa  jumlah  kasus  antara  laki-laki  dan  perempuan  yang  terkonfirmasi  positif  tidak menunjukkan  perbedaan  yang  cukup  jauh,  namun  peningkatan  kasus  kematian  lebih  banyak terjadi pada jenis kelamin laki-laki. Usia pasien juga menjadi data yang jarang ditampilkan pada data  publik.  Berdasarkan  data  dari  CDC  (2020)  diketahui  bahwa  usia  menjadi  salah  faktor
resiko  dari  Covid-19  karena  semakin  bertambahnya  usia  (>65  tahun)  kondisi  imunitas  tubuh semakin  berkurang  sehingga  lebih  rentan  terhadap  penyakit  dan  dapat  meningkatkan  resiko terjadinya  hospitalisasi  dan  kematian  pasien  (CDC,  2020).  Penelitian  meta  analisis  yang dilakukan  oleh  Bonanad  et  al.  (2020)  menyatakan  bahwa  jumlah  pasien  terkonfirmasi  positif Covid-19 berada paling banyak pada kelompok usia antara 50-59 tahun dan >80 tahun, namun angka  kematian  (fatality  rate)  terus  meningkat  secara  eksponensial  pada  usia  >50  tahun  dan angka tertinggi dicapai pada usia pasien >80 tahun (Bonanad et al., 2020).

## Derajat Keparahan Pasien Covid-19
Diketahui  bahwa  pasien  derajat  ringan  dengan  komorbid  HT  dan  DM  yang  menerima  terapi Lopinavir/Ritonavir  dan  terapi  Covid-19  pada  penelitian  ini  memiliki  proporsi  lebih  banyak dibandingkan  pasien  derajat  sedang.  Menurut  data  dari  WHO  (2020)  Sebanyak  80%  kasus Covid-19  merupakan  gejala  ringan-sedang,  namun  pasien  dengan  derajat  ringan-sedang  yang memiliki  komorbid  HT,  DM,  dan  keduanya  sangat  jarang  sehingga  pada  penelitian  ini  hanya ditemukan 18 sampel yang memenuhi kriteria inklusi.

## Distribusi Komorbid Pasien Covid-19
Pada  penelitian  ini  didapatkan  pasien  Covid-19  ringan-sedang  dengan  komorbid  Hipertensi lebih  banyak  dibandingkan  dengan  pasien  diabetes  yaitu  sebanyak  12  pasien  (67%). Pengobatan  pasien  hipertensi  selama  pandemi  Covid-19  harus  tetap  dijalankan  dengan mengikuti  pedoman  dari European  Society  of  Cardiology (ESC)  dan European  Society  of Hypertension (ESH) dengan selalu dilakukan pengawasan pada tekanan darah pasien. Penelitian Gao et al. (2020) juga menyebutkan bahwa pasien akan mengalami tingkat kematian dua kali lebih tinggi apabila pasien menghentikan pengobatan hipertensi yang sedang dijalani sehingga hipertensi pasien tidak bisa teratasi dengan baik (Gao et al., 2020). Penghentian sementara pada pengobatan pasien hipertensi mungkin untuk dilakukan apabila diketahui terjadi hipotensi atau cedera  ginjal  akut  sekunder  akibat  infeksi  SARS-CoV-2  yang  berat  (Burhan  et  al.,  2020). Diabetes  mellitus  juga  menjadi  salah  satu  komorbid  yang  paling  banyak  dialami  oleh  pasien Covid-19 setelah hipertensi. Pasien Covid-19 dengan komorbid diabetes mellitus menunjukkan terjadinya disregulasi metabolisme glukosa dalam tubuh dan peningkatan terjadinya inflamasi serta  penurunan  sistem  imun.  Kondisi  ini  juga  menyebabkan  terjadinya  stress  oksidatif  dan peningkatan produksi sitokin sehingga memungkinkan untuk terjadinya kerusakan pada organ- organ  vital  manusia.  Faktor-faktor  ini  yang  kemudian  dapat  meningkatkan  keparahan  dari pasien Covid-19 dengan komorbid diabetes (Lim et al., 2020).

## Penggunaan Terapi Lopinavir/Ritonavir pada Pasien Covid-19
Pada penelitian ini diketahui bahwa lama penggunaan terapi Lopinavir/Ritonavir pada pasien Covid-19 derajat ringan-sedang dengan komorbid HT dan DM paling banyak selama 10 hari. Hal ini  sesuai  dengan  pedoman  penatalaksanaan  terapi  Covid-19  yang  menyebutkan  bahwa Lopinavir/Ritonavir  diberikan  selama  10  hari  (Burhan  et  al.,  2020).  Lopinavir/Ritonavir  juga menjadi  penghambat  pada  protease  utama  (3Clpro)  pada  severe  acute  respiratory  syndrome coronavirus  (SARS-CoV)  yang  penting  untuk  proses  replikasi  sehingga  bisa  mencegah  virus melakukan  replikasi  dan  mencegah  maturasi  virus  baru,  dan  obat  ini  sudah  disetujui  untuk terapi  SARS-CoV-2  karena  dinilai  dapat  melawan  infeksi  virus  SARS-CoV-2  secara  in  vitro (Horby et al., 2020)(Instiaty et al., 2020). Pada penelitian yang dilakukan oleh Cao et al. (2020) menyebutkan bahwa terapi Lopinavir/Ritonavir pada pasien Covid-19 diberikan selama 14 hari karena berkaitan dengan masa inkubasi virus SARS-CoV-2 di dalam tubuh (Cao et al., 2020).

## Parameter Efektivitas Terapi Lopinavir/Ritonavir dan Lama Perawatan pada Pasien Covid-19
Berdasarkan  hasil  penelitian  ini  diketahui  efektifitas  terapi  dari  penggunaan Lopinavir/Ritonavir  pada  pasien  Covid-19  derajat  ringan-sedang  yang  dilihat  dari  lama perawatan  pasien  di  rumah  sakit.  Perhitungan  lama  perawatan  pasien  berdasarkan  outcome
yang  dihasilkan  dari  penggunaan  terapi  yang  diberikan  yaitu  hasil  RT-PCR  negatif,  scan  foto toraks membaik, dan kondisi klinis membaik (suhu, RR, dan SpO2), kemudian dihitung rata-rata lama perawatan pasien. Berdasarkan  hasil penelitian  diketahui bahwa pasien yang menerima terapi A memiliki efektivitas yang lebih baik dibandingkan terapi lainnya dilihat dari rata-rata lama  perawatan  yang  lebih  singkat.  Sedangkan  pada  terapi  B,  C,  dan  D  dinilai  efektif berdasarkan  hasil  RT-PCR  yang  menunjukkan  hasil  negatif  100%  sedangkan  pada  terapi  D selain dinilai efektif berdasarkan hasil RT-PCR negatif juga efektif dalam perbaikan foto toraks yaitu  50%.  Terapi  A  merupakan  kombinasi  pemberian  Lopinavir/Ritonavir  dengan  antibiotik golongan  makrolida  yaitu  Azithromycin.  Rata-rata  lama  pemberian  Lopinavir/Ritonavir  pada terapi  A  adalah  10  hari,  alasan  pemberian  Lopinavir/Ritonavir  selama  10  hari  karena  WHO (2020)  menyebutkan  bahwa  masa  inkubasi  Covid-19  antara  2-10  hari.  Pada  penelitian  lain disebutkan  pemberian  Lopinavir/Ritonavir  selama  14  hari  karena  berdasarkan  laporan  dari National Health Commission of China masa inkubasi Covid-19 berkisar antara 1-14 hari (Leung et al., 2020).

## Efek gangguan pencernaan dan hati pasien pada Pasien Covid-19 dengan Terapi Lopinavir/Ritonavir
Pada penelitian ini didapatkan beberapa efek gangguan gastrointestinal yang dirasakan pasien selama  perawatan  setelah  pemberian  terapi.  Gejala  yang  paling  sering  dialami  oleh  pasien setelah menerima obat Lopinavir/Ritonavir adalah mual yaitu sebanyak 4 pasien (22%). Pasien yang mengalami diare sejak awal terinfeksi masih tetap mengalami diare sampai beberapa hari setelah pemberian terapi Lopinavir/Ritonavir yaitu  sebanyak 2 (11%). Berdasarkan data dari WHO  salah  satu  gejala  yang  dapat  dialami  oleh  pasien  Covid-19  adalah  mual  (WHO,  2020). Penelitian dari Huang et al. (2020) juga menyebutkan bahwa pasien Covid-19 dapat mengalami gejala  mual.  Selain  itu,  efek  mual  juga  dapat  disebabkan  karena  adanya  efek  samping  dari penggunaan  Lopinavir/Ritonavir  (Huang  et  al.,  2020).  Scavone  et  al  (2020)  menyebutkan bahwa  kombinasi  Lopinavir/Ritonavir  dapat  menyebabkan  diare  ringan  sampai  sedang  dan efek samping  paling  umum  adalah  mual dan muntah  (Scavone  et al., 2020).  Mayoritas  pasien Covid-19  derajat  ringan  memiliki  kadar  SGOT  dan  SGPT  yang  normal  dari  awal  perawatan ditunjukkan  pada  hasil  penelitian.  Sedangkan  pasien  Covid-19  derajat  sedang  memiliki  kadar SGOT  yang  sudah  tinggi  sejak  awal  perawatan.  Selama  perawatan  kadarnya  menurun  dan berada di dalam rentang normal yaitu untuk SGOT 5- 40 μ/L. Literatur menyebutkan bahwa efek yang  sering  terjadi  selama  penggunaan  terapi  Lopinavir/Ritonavir  adalah  peningkatan  enzim hati  (SGOT  dan  SGPT)  (Levy  et  al.,  2020).  Namun,  pada  penelitian  ini  tidak  menunjukkan perubahan profil enzim hati akibat penggunaan terapi pada pasien.

## Kesimpulan
Terapi  Lopinavir/Ritonavir  pada  kelompok  terapi  A  paling  efektif  jika  dilihat  dari  lama perawatan yaitu selama 11 hari. Namun jika dilihat dari hasil RT-PCR yang menunjukkan hasil negatif  100%  terapi  B,  C,  dan  D  dinilai  efektif  sedangkan  terapi  D  selain  dinilai  efektif berdasarkan  hasil  RT-PCR  negatif  juga  efektif  dalam  perbaikan  foto  toraks  yaitu  50%.  Efek samping  yang  ditemukan  adalah  gangguan  gastrointestinal  yaitu  mual  (22%),  diare  (11%), sedangkan efek hepatotoksisitas tidak didapatkan pada penelitian ini.

## Daftar Pustaka
Bonanad, C., García-Blas, S., Tarazona-Santabalbina, F., Sanchis, J., Bertomeu-González, V., Fácila, L., Ariza, A., Núñez, J., & Cordero, A. (2020). The Effect of Age on Mortality in Patients With COVID-19:  A  Meta-Analysis  With  611,583  Subjects. Journal  of  the  American  Medical Directors Association , 21 (7), 915 – 918. https://doi.org/10.1016/J.JAMDA.2020.05.045
Brayfield,  A.  (2014). Martindale:  The  Complete  Drug  Reference  38th  Edition  Volume  A . Pharmaceutical Press.
Burhan, E., Dwi Susanto, A., Isbaniah, F., Aman Nasution, S., Ginanjar, E., Wicaksono Pitoyo, C., Susilo,  A.,  Firdaus,  I.,  Santoso,  A.,  Arifa  Juzar,  D.,  Kamsul  Arif,  S.,  Lolong  Wulung,  N.  G., Muchtar, F., Pulungan, A. B., Ambara Sjakti, H., Prawira, Y., Dwi Putri, N., Adityaningsih, D., Fahrial Syam, A., … Mayung Sambo, C. (2020). PEDOMAN TATALAKSANA COVID-19 .
Cao, B., Wang, Y., Wen, D., Liu, W., Wang, J., Fan, G., Ruan, L., Song, B., Cai, Y., Wei, M., Li, X., Xia, J., Chen,  N.,  Xiang,  J.,  Yu,  T.,  Bai,  T.,  Xie,  X.,  Zhang,  L.,  Li,  C.,  …  Wang,  C.  (2020).  A  Trial  of Lopinavir – Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine , 382 (19), 1787 – 1799. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2001282 CDC. (2020). People with Certain Medical Conditions | CDC .
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with- medical-conditions.html
Gao, C., Cai, Y., Zhang, K., Zhou, L., Zhang, Y., Zhang, X., Zhang, X., Li, Q., Li, W., Yang, S., Zhao, X., Zhao,  Y.,  Wang,  H.,  Liu,  Y.,  Yin,  Z.,  Zhang,  R.,  Wang,  R.,  Yang,  M.,  Hui,  C.,  …  Li,  F.  (2020). Association  of  hypertension  and  antihypertensive  treatment  with  COVID-19  mortality:  a retrospective  observational  study. European  Heart  Journal , 41 (22),  2058 – 2066. https://doi.org/10.1093/EURHEARTJ/EHAA433
Gebhard, C., Regitz-Zagrosek, V., Neuhauser, H. K., Morgan, R., & Klein, S. L. (2020). Impact of sex and  gender  on  COVID-19  outcomes  in  Europe. Biology  of  Sex  Differences , 11 (1). https://doi.org/10.1186/S13293-020-00304-9
Horby, P. W., Mafham, M., Bell, J. L., Linsell, L., Staplin, N., Emberson, J., Palfreeman, A., Raw, J., Elmahi, E., Prudon, B., Green, C., Carley, S., Chadwick, D., Davies, M., Wise, M. P., Baillie, J. K., Chappell, L. C., Faust, S. N., Jaki, T., … Landray , M. J. (2020). Lopinavir – ritonavir in patients admitted  to  hospital  with  COVID-19  (RECOVERY):  a  randomised,  controlled,  open-label, platform  trial. The  Lancet , 396 (10259),  1345 – 1352.  https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)32013-4
Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet , 395 (10223), 497 – 506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
Instiaty,  Sri  Darmayani,  I.  G.  A.  A.  P.,  Marzuki,  J.  E.,  Angelia,  F.,  William,  Siane,  A.,  Sary,  L.  D., Yohanes,  L.,  Widyastuti,  R.,  Nova,  R.,  Simorangkir,  D.  S.,  Lonah,  Safitri,  Y.,  Aliska,  G.,  &
Gayatri,  A.  (2020).  Antiviral  treatment  of  covid-19:  A  clinical  pharmacology  narrative review. Medical Journal of Indonesia , 29 (3), 332 – 345. https://doi.org/10.13181/MJI.REV.204652
Leung, J. M., Yang, C. X., Tam, A., Shaipanich, T., Hackett, T. L., Singhera, G. K., Dorscheid, D. R., & Sin,  D.  D.  (2020).  ACE-2  expression  in  the  small  airway  epithelia  of  smokers  and  COPD patients:  Implications  for  COVID-19. European  Respiratory  Journal , 55 (5). https://doi.org/10.1183/13993003.00688-2020
Levy, C., Lassailly, G., Parmentier, E., Duburcq, T., Mathurin, P., & Poissy, J. (2020). Caution With the Use of Lopinavir/Ritonavir in Severely Ill Patients for the Treatment of SARS-CoV-2: A Report of Severe Jaundice. The American College of Gastroenterology . https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000828
Lim, J., Jeon, S., Shin, H. Y., Kim, M. J., Seong, Y. M., Lee, W. J., Choe, K. W., Kang, Y. M., Lee, B., & Park, S. J. (2020). Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. Journal of Korean Medical Science , 35 (6). https://doi.org/10.3346/JKMS.2020.35.E79
Palmieri,  L.,  Palmer,  K.,  Lo  Noce,  C.,  Meli,  P.,  Giuliano,  M.,  Floridia,  M.,  Tamburo  de  Bella,  M., Piccioli, A., Brusaferro, S., Onder, G., Andrianou, X., Barbariol, P., Bella, A., Bellino, S., Benelli, E., Bertinato, L., Boros, S., Brambilla, G., Calcagnini, G., … Zona, A. (2021). Differences in the clinical characteristics of COVID-19 patients who died in hospital during different phases of the  pandemic:  national  data  from  Italy. Aging  Clinical  and  Experimental  Research , 33 (1),
193 – 199. https://doi.org/10.1007/S40520-020-01764-0/TABLES/2
Scavone,  C.,  Brusco,  S.,  Bertini,  M.,  Sportiello,  L.,  Rafaniello,  |  Concetta,  Zoccoli,  A.,  Liberato Berrino, |, Racagni, G., Rossi, F., & Capuano, A. (2020). Current pharmacological treatments for COVID- 19: What’s next? British Pharmacological Society . https://doi.org/10.1111/bph.v177.21/issuetoc
Shereen, M. A., Khan, S., Kazmi, A., Bashir, N., & Siddique, R. (2020). COVID-19 infection: Origin, transmission,  and  characteristics  of  human  coronaviruses. Journal  of  Advanced  Research , 24 , 91 – 98. https://doi.org/10.1016/j.jare.2020.03.005
Umakanthan, S., Sahu, P., Ranade, A. V., Bukelo, M. M., Rao, J. S., Abrahao-Machado, L. F., Dahal, S., Kumar, H., & Kv, D. (2020). Origin, transmission, diagnosis and management of coronavirus disease  2019  (COVID-19). Postgraduate  Medical  Journal , 96 (1142),  753 – 758. https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-138234
WHO.  (2020). WHO  Coronavirus  (COVID-19)  Dashboard  |  WHO  Coronavirus  (COVID-19) Dashboard With Vaccination Data . https://covid19.who.int/ Zhou, P., Yang, X. Lou, Wang, X. G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., Si, H. R., Zhu, Y., Li, B., Huang, C. L., Chen, H. D., Chen, J., Luo, Y., Guo, H., Jiang, R. Di, Liu, M. Q., Chen, Y., Shen, X. R., Wang, X., … Shi, Z. L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature , 579 (7798), 270 – 273. https://doi.org/10.1038/S41586-020-2012-7
Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., Zhao, X., Huang, B., Shi, W., Lu, R., Niu, P., Zhan, F., Ma, X., Wang, D., Xu, W., Wu, G., Gao, G. F., & Tan, W. (2020). A Novel Coronavirus from  Patients  with  Pneumonia  in  China,  2019. New  England  Journal  of  Medicine , 382 (8), 727 – 733. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2001017