Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Vol 10,  No, 2, Desember 2019, pp; 354-358 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.190
LITERATUR REVIEW Mekanisme Resistensi Insulin Terkait Obesitas Insulin Resistance Mechanisms Related to Obesity Rheza Paleva Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
Artikel info Artikel history:
Received; 24 Desember 2019
Revised; 26 Desember 2019 Accepted; 30 Desember 2019

## Abstract
Obesity is a condition where excessive body fat accumulation occurs. This  has  become  an  increasingly  progressive  problem  and  the prevalence  in  Indonesia  continues  to  increase  every  year.  This pathological  condition  also  triggers  various  metabolic  and  other non-metabolic  disorders.  Insulin  resistance  is  one  thing  that underlies  various  diseases  related  to  obesity.  In  obesity,  adipocytes experience  hypertrophy  and  will  lose  their  physiological  functions. The active products of these two products trigger an increase in the production of Nitric Oxide (NO) and the formation of peroxynitrite derivatives  (ONOO),  which  in  turn  separates  IRS-1  from  the activation of PI3K and Akt which are key to translocation of glucose transporters  (GLUT4)  to  the  cell  surface  and  activation  of  glucose transport  in  glucose  myocytes,  resulting  in  insulin  resistance. Effective therapy that can be done in obesity is weight loss by doing routine  physical  activity  that  can  indirectly  prevent  pathological conditions associated.

## Abstrak .
Obesitas  merupakan  suatu  kondisi  dimana  terjadi  akumulasi jaringan  lemak  tubuh  yang  berlebihan.  Hal  ini  menjadi  masalah yang  semakin  progresif  dan  prevalensi  di  Indonesia  terus meningkat  setiap  tahunnya.  Kondisi  patologis  ini  juga  memicu berbagai  gangguan  metabolic  dan  non-metabolik  lainnya. Resistensi  insulin  merupakan  satu  hal  yang  mendasari  berbagai penyakit  yang  berhubungan  dengan  obesitas.  Pada  obesitas, adiposit  mengalami  hipertrofi  dan  akan  kehilangan  fungsi fisiologisnya.  H  Aktifnya  kedua  produk  tersebut  memicu peningkatan  produksi  Nitrit  Oksida  (NO)  dan  pembentukan derivate  peroksinitrit  (ONOO)  yang  pada  akhirnya  memisahkan IRS-1 dari aktivasi PI3K dan Akt yang merupakan kunci terjadinya translokasi  transporter  glukosa  (GLUT4)  ke  permukaan  sel  dan aktivasi transport glukosa dalam miosit, sehingga terjadi resistensi insulin.  Terapi  efektif  yang  dapat  dilakukan  pada  obesitas  adalah penurunan  berat  badan  dengan  melakukan  aktivitas  fisik  rutin yang  secara  tidak  langsung  dapat  mencegah  kondisi  patologis terkait.
Keywords:
Obesitas; Resistensi Insulin;
Coresponden author: Email: paleva.rheza@gmail.com

## artikel dengan akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0 Pendahuluan
Obesitas merupakan suatu penyakit kronis pada dewasa maupun anak-anak yang banyak terjadi di seluruh dunia dan mengancam kesehatan penduduk dunia. Di Indonesia, prevalensi dari kejadian obesitas pada penduduk dewasa ialah 10,5% pada tahun 2007, 14,8% di tahun 2013, dan 21,8% di tahun 2018. Hal ini menunjukkan bahwa kejadian obesitas di Indonesia terus meningkat. Saat ini, obesitas juga menjadi perhatian utama di bidang kesehatan karena banyaknya dampak yang dapat ditimbulkan. Kondisi patologis tersebut sering dikaitkan dengan resistensi insulin yang mendasari munculnya gangguan lain, terutama Diabetes Mellitus Tipe 2 (DMT2) (Arterburn et al, 2005; Borg et al, 2005). Kaitan antara obesitas dengan resistensi insulin sangat berhubungan erat.
Resistensi insulin merupakan gangguan penyerapan glukosa pada otot dan peningkatan produksi glukosa  oleh  hati  yang  dapat  mengakibatkan  hiperglikemia,  baik  dalam  keadaan  puasa  maupun post-pandrial.  Resistensi  insulin  dapat  memengaruhi  fungsi  organ-organ  lain,  seperti  pembuluh darah  (menyebabkan  vasokonstriksi/hipertensi),  otak  (peningkatan  asupan  kalori),  pankreas (penurunan  massa  sel  beta),  dan  tulang  (penurunan  massa  dan  kekuatan  tulang)  (Ye  J,  2012). Normalnya,  setelah  makan  sekresi  hormon  insulin  dan  penyerapan    glukosa  akan  meningkat sehingga  kadar  glukosa  dalam  darah  dapat  dipertahankan  pada  keadaan  normal.  Namun  pada kasus  obesitas,  tubuh  menjadi  kurang  responsif  terhadap  insulin.  Pada  artikel  ini,  akan  dibahas mengenai  mekanisme  kejadian  resistensi  insulin  terkait  dengan  obesitas  (Castro  et  al,  2015; Prentki & Nolan, 2006).

## Metode
Metode  penelitian  yang  digunakan  berupa  studi  literatur  dari  jurnal  nasional  dan  internasional. Dengan  metode  ini  dapat  meringkas  kondisi  pemahaman  terkini  tentang  topik  terkait.  Studi literatur  mengangkat  materi  yang  telah  disajikan  sebelumnya  dan  meringkas  materi  menjadi publikasi relevan, kemudian hasil dibandingkan dan disajikan dalam bentuk artikel.

## Hasil Dan Pembahasan
Obesitas  merupakan  akumulasi  lemak  yang  berlebihan  karena  adanya  ketidakseimbangan masukan dan pengeluaran makanan dan dapat menyebabkan berbagai macam masalah kesehatan. Pada  obesitas,  resistensi  tubuh  terhadap  insulin  akan  berkembang.  Berkembangnya  resistensi insulin  ditandai  dengan  berkurangnya  kemampuan  pengambilan  glukosa  pada  lemak  dan  otot. Kelainan  tersebut  merupakan  faktor  yang  mendasari  penyakit  diabetes  mellitus  tipe  2.  Kejadian obesitas  dapat  dipengaruhi  oleh  berbagai  macam  faktor.  Faktor  genetik  cukup berperan dalam terjadinya obesitas. Orangtua yang memiliki obesitas cenderung memiliki anak yang obesitas juga. Dalam hal ini, gen orangtua dapat menentukan dan mempengaruhi jumlah unsur sel lemak dalam tubuh anak. Pola makan berlebihan dan pengaruh emosional juga dapat mempengaruhi terjadinya obesitas.  Faktor  terpenting  yaitu  kurangnya  aktivitas  fisik  yang  dilakukan.  Aktivitas  fisik  rutin penting  dalam  membantu  metabolisme  normal  tubuh  yang  secara  tidak  langsung  mampu mencegah  terjadinya  keadaan  patologis  terkait  obesitas  (Salam,  2010).  Keadaan  obesitas  selalu dikaitkan dengan menumpuknya jumlah jaringan lemak atau adiposa. Terdapat dua tipe jaringan adiposa dalam tubuh, jaringan adiposa putih dan jaringan adiposa cokelat. Jaringan adiposa putih memiliki  fungsi  otokrin,  parakrin,  dan  endokrin  (pada  otak,  otot,  hati,  pembuluh  darah,  ginjal, tulang,  dan  lainnya).  Sedangkan  jaringan  adiposa  cokelat  berfungsi  untuk  meregulasi thermogenesis pada  tubuh  sebagai respons  terhadap  asupan  makanan  dan suhu dingin (Salam,
2010;  Ashraff  et  al,  2013).  Jaringan  adiposa  memiliki  dua  kemampuan,  yaitu  kemampuan  untuk membesar  dan  elastis.  Kemampuan  untuk  membesar,  memungkinkan  jaringan  adiposa  untuk menyimpan  lipid  dengan  cara  hipertrofi  maupun  hiperplasia.  Adiposit  yang  hipertrofi,  akan merangsang  adiposit  lainnya  menjadi  adiposity  yang  hiperplasia.  Jika  proses  hipertrofi  dan hyperplasia sudah melampaui batas, maka lipid akan memenuhi jaringan non-adiposa (hati, otot, pankreas,  ginjal,  dan  tulang)  (Kershaw,  2004).  Adiposit  yang  hipertrofi  mengalami  disfungsi  dan bersifat  sangat  lipolitik  yang  akan  menghasilkan  asam  lemak  bebas  (FFA)  berlebihan  serta menurunkan sekresi adipokin pada sirkulasi. Sekresi adipokin yang menurun akan meningkatkan leptin dan resistin, namun menurunkan sekresi adiponektin. Menurut studi penelitian sebelumnya, peranan obesitas dalam resistensi insulin dijelaskan dalam berbagai teori. Terdapat dua teori yang menjelaskan  hubungan  tersebut,  yaitu  portal  theory  dan  spillover  hypothesis  (Jo  J  et  al,  2009; Virtue & Vidal, 2009).
Menurut hipotesis portal theory, akumulasi jaringan lemak pada sentral tubuh yang menghasilkan asam lemak bebas (FFA) secara berlebihan akan mengakibatkan peningkatan jumlah perpindahan asam  lemak  bebas  menuju  ke  hati  melalui  drainase  vena  porta.  Karena  banyaknya  asam  lemak bebas  pada  hati,  sitokin  inflamasi  akan  dikeluarkan  oleh  lemak  viseral  melalui  vena  porta.  Hal tersebut  yang  dapat  menyebabkan  resistensi  insulin  pada  hati,  sehingga  produksi  glukosa  yang meningkat  menjadi  tidak  terkendali  (JoJ,  etal,2009;  Virtue  &  Vidal,  2009).  Keterbatasan kemampuan  jaringan  adiposa  untuk  hipertrofi  (terutama  kompartemen  lemak  perifer  dan subkutan)  menyebabkan  asam  lemak  bebas  pada  jaringan  adiposa  dan  non-adiposa  akan berlebihan.  Seperti  yang  diungkapan  spillover  hypothesis,  keterbatasan  jaringan  non adipose untuk  mengoksidasi  serta  menyimpan  asam  lemak  bebas  menyebabkan  penumpukan  akumulasi lemak ektopik dan derivat aktif asam lemak bebas yang berakhir pada resistensi insulin. Sehingga lipotoksisitas dan apoptosis akan terjadi pada organ yang berkaitan (Jo J et al, 2009).
Adiposit yang mengalami hipertrofi akan menyebabkan hipoksia lokal pada Retikulum Endoplasma (RE)  sel,  kematian  adiposit,  dan  infiltrasi  makrofag.  Jika  hal  ini  terus  terjadi,  sekresi  sitokin  pro inflamasi  seperti  TNF-α,  interleukin  (IL)-6,  interleukin  (IL)-1,  IFNϒ,  dan  monocytes chemoattractant  protein  (MCP)-1  akan  meningkat  dan  mengakibatkan  terjadinya  inflamasi  local maupun sistemik yang dapat mengganggu pensinyalan insulin (Item & Konrad, 2012). Saat sitokin pro-inflamasi  dilepaskan,  kejadian  tersebut  akan  memicu  aktivasi  dari  c-jun  N-  terminal  kinase (JNK)  dan  IkB  kinase  (IKK).  JNK  dan  IKK  dapat  menyebabkan  kejadian  resistensi  insulin  dengan meningkatkan fosforilasi serin yang bersifat inhibisi dari Insulin Receptor Substrate (IRS)-1, yang merupakan  kunci  dari  kaskade  pensinyalan  insulin.  JNK  dan  IKK  juga  bekerja  dengan meningkatkan  aktivasi  transkrip  gen  inflamasi  seperti  iNOS.  Aktivasi  iNOS  menyebabkan peningkatan  produksi  Nitrit  Oksida  (NO)  dan  pembentukan  derivat  peroksinitrit  (ONOO)  yang reaktif. NO dan ONOO dianggap sebagai penghambat pensinyalan insulin dengan melakukan nitrasi IRS-1,  fosfatidilinositol  3-kinase  (PI3K)  dan  Akt,  yang  merupakan  kunci  terjadinya  translokasi transporter  glukosa  4  (GLUT4)  ke  permukaan  sel  dan  aktivasi  transport  glukosa  dalam  miosit (Tchernof & Després, 2013).
Gambar 1 Mekanisme molekular dalam patogenesis resistensi insulin pada otot rangka Penghambatan ikatan insulin dengan reseptornya, menyebabkan kadar insulin dalam darah terus meningkat  atau  hiperinsulinemia.  Hiperinsulinemia  yang  berkepanjangan  ini  akan  mengaktivasi jalur  protein  kinase  mTOR/S6K1  dan  menyebabkan  resistensi  insulin  dengan  meningkatkan fosforilasi  IRS-1.  Aktivasi  jalur  protein  kinase  mTOR  ini  juga  menghambat  IRS-1  dari  aktivasi fosfatidilinositol  3-kinase  (PI3K)  dan  Akt.  PI3K  dan  Akt  merupakan  dua  efektor  metabolisme insulin.  Sehingga  hal  tersebut  mengakibatkan  resistensi  insulin  dan  penurunan  klirens  insulin. Siklus umpan  balik  pada  metabolisme  ini  terjadi  di  miosit,  adiposit,  dan hepatosit. Jalur mTOR berperan besar dalam regulasi homeostasis glukosa. Jalur mTOR memodulasi  metabolisme  insulin terutama pada otot rangka dan adiposity (Marette  BA, 2008;Tremblay F et al, 2005;Khamzina etal, 2005).  Penurunan  klirens  insulin  yang  disebabkan  aktivasi  jalur  mTOR,  juga  dimediasi  oleh ekspresi CEACAM1 yang terganggu.  CEACAM1 merupakan regulator klirens  insulin yang tersebar di seluruh bagian tubuh. Terdapat hasil dari studi kohort yang menyatakan bahwa klirens insulin penting  sebagai  penentu  sensitivitas  insulin  (Ye  J,  2012).  Terdapat  hubungan  penting  antara akumulasi  jaringan  lemak  yang  berlebihan  dengan  terjadinya    resistensi    insulin,    sehingga penilaian    sensitivitas    insulin    juga    menjadi    hal    yang  penting.  Untuk  saat  ini,  sebagian  besar metode kuantitatif untuk menilai sensitivitas insulin terbatas. Salah satu referensi teknik penilaian yang  dianjurkan  ialah  Euglycemic  Hyperinsulinemic  Clamp  (EHC)  dan  uji  toleransi  glukosa intravena.  Namun,  penggunaannya  dalam  praktik  klinis  masih  terbatas  dikarenakan  biaya  yang mahal dan cukup memakan waktu. Standar baku emas yang digunakan dalam melakukan penilaian resistensi  insulin  saat  ini  ialah  EGC.  Namun  sampai  saat  ini  teknik  penilaian  EGC  belum  bisa direkomendasikan  dalam  praktik  klinis.  Beberapa  peneliti  menunjukkan  bahwa  Indeks    Massa Tubuh  (IMT), Lingkar Pinggang (LP), HOMA-IR, kadar insulin plasma puasa, dan kadar kolesterol LDL merupakan prediktor resistensi insulin yang kuat (Ye J, 2012).
Terdapat  beberapa  manajemen  kesehatan  yang  ditujukan  untuk  mengurangi  berat badan yang secara tidak langsung akan membantu mengurangi resistensi insulin. Antara lain dengan  cara  diet sehat,    melakukan    aktivitas    fisik    dan    modifikasi    gaya    hidup,    memberikan  edukasi  kepada pasien, dan tatalaksana farmakologi pada resistensi insulin.

## Simpulan Dan Saran
Obesitas  merupakan  suatu  kondisi  patologis  yang  dapat  menyebabkan  gangguan  morfologis maupun fungsional tubuh. Akumulasi lemak tubuh yang berlebihan sangat relevan untuk menilai resiko  perkembangan  morbiditas  metabolik  maupun  non-metabolik  terkait  resistensi  insulin. Obesitas memiliki hubungan yang sangat kuat terkait kejadian resistensi insulin. Resistensi insulin dapat  berkembang  terutama  menjadi  diabetes  mellitus  tipe  2.  Penatalaksanaan  dan  pencegahan
seperti  diet  sehat,  melakukan  aktivitas  fisik,  modifikasi  gaya  hidup  dan  lainnya  secara  tidak langsung memberikan respons dan hasil yang baik terhadap kejadian resistensi insulin.

## Daftar Rujukan
Arterburn  DE,  Maciejewski  ML,  Tsevat  J.  Impact  of  Morbid  Obesity  on  Medical  Expenditures  in Adults. Int J Obes. 2005; 29:334–9.
Ashraff  S,  Siddiqui  MA,  Carline  TE.  Obesity  and  Insulin  Resistance:  Management  in  Diabetes. Turkish J Endocrinol Metab. 2013; 17(3):57–62.
Borg S, Persson U, Ödegaard K, Berglund G, Nilsson J-Å, Nilsson PM. Obesity, Survival, and Hospital Costs-Findings  from  a  Screening  Project  in  Sweden.  Value  Heal  [Internet].  2005;  8 (5):562–71.
Available from: http://dx.doi.org/10.1111/j.1524-4733.2005.00048.x Castro  AVB,  Kolka  CM,  Kim  SP,  Bergman  RN.  Obesity,  Insulin  Resistance  and  Comorbidities  - Mechanisms o. 2015;58(6):600–9.
Item F, Konrad D. Visceral Fat and Metabolic Inflammation: The Portal Theory Revisited. Obes Rev.
2012;13(2):30–9.
Jo  J,  Gavrilova  O,  Pack  S,  Jou  W,  Mullen  S,  Sumner  AE,  et  al.  Hypertrophy  and/or  Hyperplasia: Dynamics of Adipose Tissue Growth. PLOS Comput Biol. 2009;5(3).
Khamzina L, Veilleux A, Bergeron S, Marette A. Increased Activation of the Mammalian Target of Rapamycin Pathway in Liver and Skeletal Muscle of Obese Rats: Possible Involvement in Obesity-Linked Insulin Resistance. Endocrinology. 2005; 146(3):1473–81.
Kershaw  EE,  Flier  JS.  Adipose  Tissue  as  an  Endocrine  Organ.  J  Clin  Endocrinol  Metab.
2004;89(6):2548–56.
Marette BA. Molecular Mechanism of Insulin Resistance in Obesity. Off J Int Chair Cardiometabolic Risk. 2008;1(1):5–9.
Prentki  M,  Nolan  CJ.  Islet  B  Cell  Failure  in  Type  2  Diabetes.  J  Clin  Invest.  2006;116(7):1802–12.
Salam A. Faktor risiko kejadian obesitas pada remaja. MKMI. 2010; 6(3):185–90.
Tchernof  A,  Després  JP.  Pathophysiology  of  Human  Visceral  Obesity:  An  Update.  Physiol  Rev. 2013;93(1):359–404.
Tremblay F,  Krebs  M,  Dombrowski  L,  Brehm  A,  Bernroider  E,  Roth  E,  et  al.  Overactivation  of  S6 Kinase  1  as  a  Cause  of  Human  Insulin  Resistance  During  Increased  Amino  Acid Availability. 2005; 54:2674–84.
Tremblay  F,  Gagnon  A,  Veilleux  A,  Sorisky  A,  Marette  A.  Activation  of  The  Mammalian  Target  of Rapamycin Pathway Acutely Inhibits Insulin Signaling  to Akt and Glucose Transport in 3T3-L1 and Human Adipocytes. Endocrinology. 2005;146(3):1328–37.
Virtue S, Vidal-Puig A. Adipose Tissue Expandability, Lipotoxicity and The Metabolic Syndrome - An Allostatic  Perspective.  Biochim  Biophys  Acta  -  Mol  Cell  Biol  Lipids  [Internet]. 2009;1801(2010):338–49. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.bbalip.2009.12.006
Ye J. Role of Insulin in the Pathogenesis of Free Fatty Acid-Induced Insulin Resistance in Skeletal Muscle. Endocrine, Metab Immune Disord Targets. 2012;7(1):65–74..