## Recent Therapeutics Policies of Arthritis Rheumatoid (part I)

## Hendrata Erry Andisari 1)
1) Lecturer of Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine,
Faculty of Medicine, Hang Tuah University – dr. Ramelan Naval
Hospital, Surabaya, East Java, Indonesia

## Email address: hendrataerry@gmail.com

## Abstract
Therapy in RA has undergone many advances today and in line with knowledge of the pathogenesis of RA, the current therapeutic goal is to alter the journey and control the  activity  of  RA  disease.  Several  groups  of  drugs  have  been  used  in  RA  therapy including  non-steroidal  anti-inflammatory  drugs  (NSAIDs),  conventional  disease- modifying antirheumatic drugs (DMARDs) as well as biological agents (bDMARD), glucocorticoids and anti-pain medicines. In recent years, the development of biological agents that have specific targets for inflammatory mediators such as interleukin (IL) - 1, IL-6 and Tumor Necrosis Factor (TNF) suggests a potent therapeutic effect on RA. In this article will be presented the latest biological agents as the latest therapy on RA.
Keyword s : conventional DMARDs, biological agents

## Abstrak
Terapi  pada  RA  telah  banyak  mengalami  kemajuan  dewasa  ini  dan  sejalan dengan pengetahuan tentang patogenesis RA, tujuan terapi saat ini adalah mengubah perjalanan  dan  mengontrol  aktivitas  penyakit  RA.  Beberapa  kelompok  obat-obatan telah  digunakan  dalam  terapi  RA  diantaranya  adalah  obat  antiinflamasi  nonsteroid (OAINS), disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) baik yang konvensional (cDMARD)  maupun  agen  biologi  (bDMARD),  golongan  glukokortikoid  dan  obat- obatan  anti  nyeri.  Dalam  beberapa  tahun  terakhir,  perkembangan  agen  biologi  yang memiliki target spesifik terhadap mediator-mediator inflamasi  seperti interleukin (IL)-
1,  IL-6  dan Tumor  Necrosis  Factor (TNF)  menunjukkan  efek  terapi  yang  poten terhadap  RA.  Pada  artikel  ini  akan  dipaparkan  agen  biologi  terbaru  sebagai  terapi terkini pada RA.
Kata Kunci : konvensional DMARD, agen biologi

## Pendahuluan
Rheumatoid  Arthritis  (RA)  merupakan  penyakit  autoimun  yang  menyerang persendian.  RA  juga  dapat  menyerang  jaringan  lainnya  di  seluruh  tubuh.  Walaupun penyebab RA belum diketahui dengan pasti, namun perkembangan dalam pemahaman terhadap  patogenesis  dari  RA  telah  meningkat  dalam  beberapa  dekade  terakhir. Peningkatan pemahaman dalam patogenesis RA telah berperan dalam perkembangan obat-obatan baru, potent dan agen biologi dalam pengobatan dari RA (1,2,3) .
Gejala  RA  timbul  perlahan-lahan,  dan  biasanya  tidak  selalu  dapat  diketahui kapan  pertama  kali  penyakit  ini  muncul.  Banyak  pasien  yang  memiliki  gejala  yang berlangsung terus menerus, ada beberapa yang sembuh dan yang lainnya mempunyai periode gejala  yang timbul dan resolusi yang lengkap. Onset, tingkat keparahan dan gejala yang spesifik dari RA dapat bervariasi pada masing-masing pasien.
Terapi  RA  mempunyai  peranan  penting  dalam  mengontrol  inflamasi  dan meminimalisasi kerusakan pada sendi. Tujuan terapi RA telah bergeser dari awalnya pengobatan yang bersifat simtomatik menuju pada pengurangan atau menghilangkan aktivitas penyakit dan mengubah progresifitas penyakit RA itu sendiri (4) .
Meskipun telah terjadi peningkatan pemahaman   patogenesis dan tatalaksana RA, banyak pasien masih tidak dapat mencapai remisi (atau bahkan aktivitas penyakit yang  rendah)  dengan  obat-obatan  yang  tersedia  saat  ini.  Beberapa  kelompok  obat- obatan  telah  digunakan  dalam  terapi  RA  diantaranya  adalah  obat  antiinflamasi nonsteroid  (OAINS), disease  modifying  antirheumatic  drugs (DMARD)  baik  yang konvensional (cDMARD) maupun agen biologi (bDMARD), golongan glukokortikoid dan obat-obatan anti nyeri.
Dalam  beberapa  tahun  terakhir,  perkembangan  agen  biologi  ini  dimana targetnya  adalah  spesifik  terhadap  mediator-mediator  inflamasi    seperti  interleukin
(IL)-1,  IL-6 dan Tumor Necrosis Factor (TNF) telah menunjukkan efek terapi  yang poten  terhadap  RA.  Namun  demikian,  agen  biologi  ini  harganya  lebih  mahal  dari cDMARD  dan  pemberiannya    secara  subkutan  atau  intravena  serta  mempunyai beberapa efek samping (5) .
Tinjauan pustaka ini akan memfokuskan pada terapi terkini dari RA, termasuk agen biologi baru  yang sedang dikembangkan saat ini untuk mencapai pengendalian terhadap manifestasi RA.

## Patogenesis Rheumatoid Arhtritis
Baik  faktor  genetik  dan  faktor  lingkungan  tampaknya  berperan  pada patogenesis RA. Angka insiden terjadinya RA lebih tinggi pada kembar monozigotik (12-15%)  dibandingkan  dengan  kembar  dizygotik  (3%)  dan  insiden  RA  meningkat pada keturunan pertama dari pasien. Hampir 50% dari kepekaan genetik adalah karena adanya  gen  HLA.  HLA-DR4  merupakan  haplotipe  kepekaan  yang  utama  pada kelompok  RA,  terdapat  pada  50%-70%  ras  Kaukasian  yang  menderita  RA dibandingkan  20%-25%  pada  populasi  normal.  Namun  demikian,  DR1  lebih  sering ditemukan pada ras Indian dan Israel dan DW15 pada ras Jepang. Tingkat keparahan RA juga dipengaruhi oleh faktor genetik, dimana DR4 positif lebih sering ditemukan pada  kelompok  yang  menderita  penyakit  erosif  yang  berat.  Walaupun  diperkirakan bahwa RA mungkin dipicu oleh adanya agen infeksi pada individu yang rentan, namun sampai saat ini belum ada kuman patogen spesifik yang telah teridentifikasi. Tingkat kerentanan (susceptibility) meningkat  pada  kondisi postpartum dan  menyusui.
Merokok merupakan faktor risiko utama dalam perkembangan terjadinya RA dan juga berhubungan dengan semakin beratnya penyakit RA.
Apapun rangsangan pencetusnya, RA ditandai oleh adanya infiltrasi limfosit, sel  plasma  dan  makrofag  pada  membran  sinovial.  Sel  T  CD4+  memegang  peranan
penting  dalam  interaksi  dengan  sel  lainnya  pada  sinovium.  Sel  T  yang  teraktivasi merangsang  sel  B  untuk  menghasilkan  imunoglobulin  termasuk rheumaatoid  factor (RF) dan sel T ini juga yang akan merangsang makrofag untuk menghasilkan sitokin proinflamasi.  Sitokin-sitokin  ini  bekerja  di  sel  endotel,  sel  fibroblast  sinovium,  sel tulang  dan  kondrosit  yang  menyebabkan  terjadinya  pembengkakan,  kongesti  dari membran sinovial dan destruksi tulang, tulang rawan dan jaringan lunak.
Sitokin  proinflamasi  TNF-α  memegang  peranan  penting  dalam  proses  ini, dimana  TNF-α  mengatur  produksi  dari  sitokin  lainnya.  TNF  berkontribusi  terhadap inflamasi pada sinovium dan kerusakan sendi,  yang merupakan tanda khas dari RA, melalui aktivasi enzim proteolitik, matriks metalloproteinase (MMP), protein kinase, faktor transkripsi dan peningkatan migrasi leukosit. Sel B melepaskan imunoglobulin termasuk RF yang akan membentuk kompleks imun dalam sendi dan jaringan diluar sendi,  kemudian  akan  menyebabkan  terjadinya  vaskulitis.  Pannus  menyebar  dan berkembang di dalam tulang rawan sendi, dimana menyebabkan terjadinya erosi dan penghancuran jaringan tulang rawan. Setelah itu, bony ankylosis dan jaringan ikat akan terbentuk.
Gambar 1 Patogenesis Rheumatoid Arthtritis.
Gambar ini menjelaskan interaksi seluler  dan  sitokin-sitokin  proinflamasi  yang  mempunyai  peranan penting dalam terjadinya RA serta beberapa  molekul  yang menjadi target dari agen biologi yang dipakai dalam terapi RA (2) .

## Modalitas Terapi Farmakologi Rheumatoid Arthtritis

## Obat Anti Inflamasi Nonsteroid (OAINS)
Obat anti inflamasi nonsteroid sebagai terapi awal untuk mengurangi nyeri dan pembengkakan.  Oleh  karena  obat-obat  golongan  ini  tidak  mengubah  perjalanan penyakit, maka tidak boleh digunakan secara tunggal. Penderita RA mempunyai risiko dua  kali  lebih  sering  mengalami  komplikasi  serius  akibat  penggunaan  OAINS dibandingkan dengan penderita osteoarthtritis, oleh karena itu perlu pemantauan secara ketat terhadap gejala gastrointestinal (6) .

## Glukokortikoid (Steroid)
Steroid  mempunyai  efek  anti  inflamasi  yang  kuat  dan  juga  mempunyai  efek sebagai  imunosupresan.  Obat-obat  yang  termasuk  golongan  ini  adalah  metil-
prednisolon,  prednison  dan  prednisolon.  Dosis  steroid  yang  digunakan  tergantung respon farmakologi yang diharapkan. Respon fisiologi terjadi pada dosis prednison 0.1- 0.2 mg/KgBB/hari, respon antiinflamasi terjadi pada dosis 0.5-1 mg/KgBB/ hari dan respon imunosupresif terjadi pada dosis 2-4 mg/KgBB/hari. Steroid dapat diberikan per oral,  intravena  ataupun  disuntikkan  langsung  pada  persendian.  Steroid  secara  cepat mengurangi  gejala  RA  seperti  nyeri  dan  kekakuan  serta  mengurangi  pembengkakan sendi dan nyeri (6,7) .
Steroid  biasanya  diberikan  untuk  mengobati  RA  yang  sangat  membatasi kemampuan  seseorang    untuk  melakukan  fungsi  yang  normal.  Pada  beberapa  orang terapi steroid mungkin membantu mengontrol gejala dan mempertahankan fungsinya sampai obat lainnya yang kerjanya lambat, tetapi mempunyai manfaat yang besar untuk mencegah  kerusakan  sendi,  mulai  bekerja.  Disamping  itu,  steroid  biasanya  juga digunakan untuk mengobati flare dari RA, walaupun penderita ini sedang mendapat pengobatan obat golongan lain (7) .
Tabel 1 Jenis-jenis steroid yang sering digunakan sebagai terapi RA (7) . Nama Obat Bentuk Sediaan Dosis Methylprednisolon Injeksi-asetat IM-20,40 dan 80 mg/ml Injeksi-Sodium Suksinat IM-40, 125 dan 500 mg vial 1 dan 2 gr vial Oral: Tablet-2,4,8,16 dan 32 mg Asetat: 10-80 mg setiap 1 sampai 2 minggu intra-articular Sodium Suksinat:
IM-10-80 mg setiap hari IV-10-40 mg setiap 4 sampai 6 jam; dosis maksimal 30 mg/KgBB setiap 4 sampai 6 jam
Oral: 2 sampai 60 mg dalam dosis terbagi kemudian tappering down . Prednison Oral: Solutions-1 dan 5 mg/ml Tablet-1,2.5,5,10,20 dan 50 mg Gunakan dosis terkecil yang efektif. Biasanya ≤ 10 mg/hari, tetapi rentang dosisnya 5-60 mg/hari Prednisolon Oral: Syrup-5,15 dan 20 mg/5 ml Tablet-5 dan 15 mg Gunakan dosis terkecil yang efektif (5-7.5 mg/hari), dosis maksimal 60 mg/hari.

## DMARD Konvensional (cDMARD)
Konvensional DMARD pada prinsipnya dapat mengurangi inflamasi pada RA, mengurangi atau mencegah kerusakan sendi, melindungi fungsi dan struktur dari sendi dan  dapat  membuat  seseorang  melanjutkan  aktifitasnya  (8).  Walaupun  beberapa cDMARD  bekerja  lambat,  obat-obat  ini  mungkin  memerlukan  tambahan  seperti OAINS,  glukokortikoid  dosis  rendah  untuk  mengontrol  gejala  nyeri  dan  proses inflamasi.
Obat-obatan  golongan  cDMARD  yang  paling  sering  dipakai  adalah methotrexate, hidroksiklorokuin, sulfasalazine dan leflunomide. Beberapa yang jarang dipakai adalah garam emas, azathioprine dan siklosporin.
Perbaikan dari gejala mungkin membutuhkan waktu empat sampai enam bulan untuk yang mendapat terapi methotrexate , satu sampai dua bulan untuk yang mendapat terapi  sulfazalasine  dan  dua  sampai  tiga  bulan  untuk  yang  mendapat  terapi hidroksiklorokuin. Bahkan diperlukan waktu yang lebih lama lagi untuk memperoleh manfaat maksimal dari obat-obat ini (8,9) .
Saat  ini,  terapi  RA  menggunakan  MTX  mempunyai  efikasi  yang  lebih  baik dibandingkan dengan cDMARD lainnya dan telah diterima sebagai gold standar terapi untuk  pasien-pasien  RA.  Penelitian  terbaru  menunjukkan  bahwa  MTX  secara signifikan menurunkan risiko kematian dan risiko kardiovaskular pada 1240 pasien RA. setalah dilakukan adjustment pada beberapa faktor prognostik, hazard ratio mortalitas untuk  pasien-pasien  yang  menggunakan  MTX  dibandingkan  dengan  yang  tidak menggunakan MTX adalah 0.4. Hazard ratio untuk kematian karena kardiovaskular adalah 0.3 dan pada kematian yang bukan karena kardiovaskular adalah 0.6.
Respon  terhadap  cDMARD  biasanya  meningkat  dengan  terapi  kombinasi dibandingkan dengan monoterapi MTX. Triple therapy dengan MTZ, Sulfasalazine dan
Hidroksiklorokuin  juga  menunjukkan  superioritasnya  terhadap  kombinasu dual therapy MTX  yang  dikombinasikan  dengan  sulfasalzine  ataupun  hidroksiklorokuin.
Calgueri  et  al.  dalam  penelitiannya  yang  melibatkan  180  pasien  RA  yang  diterapi dengan  mono,  dual  dan  triple  terapi  cDMARD  kemudian  diikuti  selama  dua  tahun, didapatkan adanya perbaikan klinis dan parameter laboratorium pada ketiga kelompok, tetapi  perbaikan  yang  lebih  baik  didapatkan  pada  kelompok  yang  mendapat triple therapy cDMARD.

## Mekanisme Kerja cDMARD
Konvensional DMARD dapat bekerja pada tingkat-tingkat  yang berbeda-beda dalam  patogenesis  terjadinya  RA  dan  hampir  semua  cDMARD  mempunyai  banyak tempat  kerja.  Misalnya  MTX  dapat  menurunkan    sintesis  dari  leukotrien  B4  pada netrofil,  mengurangi  konsentrasi  IL-1B  pada  cairan  sinovial,  merangsang  pelepasan adenosin dari fibroblast dan sel endotel, menekan sistem imun, mengurangi ekspresi gen  kolagenase  pada  sinovial  dan  mempunyai  efek  antiproliferatif  pada  fibroblast sinovial dan sel endotel (9) .
Sebaliknya  siklosporin  bekerja  lebih  selektif  pada  sel  T,  menyebabkan penurunan  produksi  IL-2  dan  sitokin  lainnya  serta  mencegah  proliferasi  dari  sel  T.
Leflunomide  menekan  aktivitas  enzim  tirosine  kinase  dan  menghambat  biosintesis pirimidin de novo melalui hambatan pada dihidroorotat dehidrogenase. Penelitian in vitro  juga  menunjukkan  bahwa  leflunomide  menghambat  proses  mitogen  dan  sel  T yang dirangsang oleh IL-2. Azathioprine merupakan analog purin yang dimetabolisme di  hepar  menjadi  bentuk  aktifnya  yaitu  6-mercaptopurin  yang  kemudian  bekerja menghambat sintesis DNA. Disamping  itu Azathioprine menghambat imunitas yang diperantarai sel melalui penghambatan terhadap pertumbuhan sel T (9) .
Hidroksiklorokuin bekerja dengan cara menghambat sintesis DNA, RNA dan protein  dengan  cara  berikatan  dengan  asam  nukleat  sel  sehingga  menekan  respon limfosit  dan  menghambat  kemotaksis  neutrofil.  Sulfasalazine  merupakan  obat antiinflamasi,  bekerja  dengan  cara  menekan  fungsi  limfosit  dan  leukosit    melalui mekanisme immunoregulatory dan  antiinflamasi.  Sulfasalazine  menghambat  sintesis prostaglandin, menghambat pertumbuhan bakteri, menghambat pembentukan formasi leukosit,  menghambat  sintesi  DNA,  menggangu  metabolime  asam  folat  dan mempunyai efek pada jumlah dan fungsi dari limfosit (9) .
Gambar 3 Patogenesis terjadinya RA dan beberapa tempat bekerjanya cDMARD. G  Gold,  M  Methotrexate,  AM  Antimalaria,  P  Penicilamin,  AZ Azathioprine, CS Siklosporin, CP Siklofosfamid dan Klorambucil (9) .
Kerentanan pasien
Agen arthritogenik G. S Injuri mikrovaskular  sinovial Infiltrasi dan aktivasi sel B Infiltrasi dan aktivasi sel T helper Angiogenesis Infiltrasi dan aktivasi makrofag Infiltrasi dan aktivasi netrofil
S, M, CP G, AM, S, P, M,AZ, CS, CP M M M Rheumatoid factor G, S, P, M,AZ, CS, M, CS AM, M, CS Proliferasi sel fibroblast sinovial
Aktivasi kondrosit dan osteoklast G, M G, S G, S, M Pelepasan prostaglandin dan leukotrien
Aktivasi dan pelepasan enzim- enzim drgradasi
Kerusakan sendi

## Referensi
1. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, Buch M, Burmester G, Dougados M, et al. EULAR  recommendations  for  the  management  of  rheumatoid  arthritis  with synthetic and biological disease-modyfing antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis . 2013; 13: 1-18.
2. Bykerk VP, Akhavan P, Hazlewood GS, Schieir O, Dooley A, Haraoui B, et al. Canadian  Rheumatology  Association  recommendations  for  pharmacological management  of  rheumatoid  arthritis  with  traditional  and  biologic  disease- modifying antirheumatic drugs. J Rheumatol. 2012;39:1559–82.
3. Iskandar  A,  Wachjudi  RG.  Diagnosis  dan  Penatalaksanaan  Artritis  Reumatoid, Himpunan  Makalah  Lengkap  Rheumatologi  Klinik  Bandung.  Bandung:  Pusat Informasi  Ilmiah  Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam  FK  Universitas  Padjajaran, 2014: 309-340.
4. Aletaha  D,  Martinez-Avila  J,  Kvien  TK,  Smolen  JS.  Definition  of  treatment response in rheumatoid arthritis based on the simplified and the clinical disease activity index. Ann Rheum Dis 2012;71:1190–6.
5. Heimans L, Wevers-de Boer KV, Visser K, Goekoop RJ, Oosterhout MV, Harbers JB, et al. A two-step treatment strategy trial in patients with early arthritis aimed at achieving remission: the IMPROVED study. Ann Rheum Dis. 2013;374:459–66.
6. Graudal N, Jurgens G. Similar effects of disease-modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids,  and  biologic  agents  on  radiographic  progression  in  rheumatoid arthritis:  meta-analysis  of  70  randomized  placebo-controlled  or  drug-controlled studies, including 112 comparisons. Arthritis Rheum. 2010;62:2852–63.
7. Bakker MF, Jacobs JW, Welsing PM, Verstappen SM, Tekstra J, Ton E, et al. Low- Dose  Prednisone  Inclusion  in  a  Methotrexate-Based,  Tight  Control  Strategy  for Early Rheumatoid Arthritis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 2012;156:329– 39.
8. Kiely P, Walsh D, Williams R, Young A. Outcome in rheumatoid arthritis patients with continued conventional therapy for moderate disease activity—the early RA network (ERAN).  J Rheumatology. 2011;50:926–31.
9. Cash  J.M,  Klippel  J.H,.  Second-Line  Drug  Therapy  for  Rheumatoid  Arthtritis. New England J Medicine 1994;330 (19):1368–1376.
10. Strangfeld  A,  Hierse  F,  Kekow  J,  Hinueber  UV,  Tony  HP,  Dockhorn  R,  et  al. Comparative  effectiveness  of  tumour  necrosis  factor  alpha  inhibitors  in combination  with  either  methotrexate  or  leflunomide.  Ann  Rheum  Dis. 2009;68:1856–62.
11. Winthrop  KL,  Baddley  JW,  Chen  L,  Liu  L,  Grijalva  CG,  Delzell  E,  et  al. Association  between the initiation of anti-tumor  necrosis factor therapy  and the risk of herpes zoster. JAMA. 2013;309:887–95.
12. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: Twentysix cases reported to the food and drug administration. Arthritis Rheum . 2002;46(12):3151–3158.
13. Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L, Korpela M, Kauppi MJ, Kaipiainen- Seppanen O, et al. Infliximab for 6 months added on combination therapy in early rheumatoid  arthritis:  2-year  results  from  an  investigator-initiated,  randomised, double-blind, placebo-controlled study (the NEO-RACo Study). Ann Rheum Dis. 2013;72:851–7.
14. van Vollenhoven RF, Ernestam S, Geborek P, Petersson IF, Coster L, Waltbrand E,  et  al.  Addition  of  infliximab  compared  with  addition  of  sulfasalazine  and hydroxychloroquine  to  methotrexate  in  patients  with  early  rheumatoid  arthritis (Swefot trial): 1-year results of randomised trial. Lancet. 2009;374:459–66.
15. Smolen JS, Han C, Van der Heijde DM, Emery P, Bathon JM, Keystone E,   et al. Radiographic changes in  rheumatoid  arthritis  patients  attaining different  disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and TNF-blockade. Ann Rheum Dis. 2008;68:823–7.
16. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and  methotrexate compared with  each  treatment  alone  in  patients  with  rheumatoid  arthritis:  double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675–81.
17. Moreland LW, O’Dell JR, Paulus HE, Curtis JR, Bathon JM, Clair EW, et al. A randomized  comparative  effectiveness  study  of  oral  triple  therapy  versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64:2824– 2840.
18. Emery P, Hammoudeh M, Fitzgerald O, et al. Assessing maintenance of remission with reduced dose etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients  with  early rheumatoid  arthritis  who achieved remission with  etanercept and methotrextate: the PRIZE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 3):399-415.
19. Kavanaugh A, Fleischmann RM, Emery P, Kupper H, Redden L, Guerette B, et al. Clinical, functional and radiographic consequences of achieving stable low disease activity and remission with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone in  early  rheumatoid  arthritis:  26-week  results  from  the  randomised,  controlled OPTIMA study. Ann Rheum Dis 2013;72:64–71.
20. Burmester G, Kivitz A, Kupper H, Arulmani  U, Florentinus S, Goss SL,  et  al. Efficacy  and  safety  of  ascending  methotrexate  dose  in  combination  with adalimumab: results from the CONCERTO trial. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):72-92.
21. Fleischmann R, van Vollenhoven RF, Smolen JS, et al. Long-Term Outcomes of Early Rheumatoid Arthritis Patients Initiated with Adalimumab Plus Methotrexate Compared with Methotrexate Alone Following a Targeted Treatment Approach. Arthritis Rheum. 2012;64(Suppl):S335–6.
22. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, Hsia EC, Strusberg I, Durez P, et al. Golimumab,  a  human  anti-tumor  necrosis  factor  alpha  monoclonal  antibody, injected  subcutaneously  every  four  weeks  in  methotrexate-naive  patients  with active rheumatoid arthritis: twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomized,  double-blind,  placebo-controlled  study  of  golimumab  before methotrexate  as  first-line  therapy  for  early-onset  rheumatoid  arthritis. Arthritis Rheum . 2009;60(8): 2272–2283
23. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, Landewé R, Matteson EL. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumor necrosis factor alpha inhibitors (GO-AFTER study): a multicentre, randomised, double-blind, placebo- controlled, phase III trial. Lancet . 2009;374:210–221.
24. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909– 20.
25. Gottenberg JE, Ravaud P, Bardin T, Cacoub P, Cantagrel A, Combe B, et al. Risk factors  for  severe  infections  in  patients  with  rheumatoid  arthritis  treated  with
rituximab  in  the  autoimmunity  and  rituximab  registry.  Arthritis  Rheum. 2010;62:2625–32.
26. Schiff M, Fleischmann R, Weinblatt M, Valente R, Heijde D, Citera G, et al. Head to head comparison of subcutaneus abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: Findings of phase IIIb, multinational, prospective, randomised study. Ann Rheum Dis. 2013;71(3):28-38.
27. Westhovens R, Kremer JM, Moreland LW, Emery P, Russell AS, Li T, et al. Safety and efficacy of the selective costimulation modulator abatacept in  patients with rheumatoid arthritis receiving background methotrexate: a 5-year extended phase IIB study. J Rheumatol . 2009;36(4):736–742.
28. Gabay  C,  Emery  P,  van  VR,  Vollenhoven  R,  Dikranian  A,  Alten  R,  et  al. Tocilizumab  monotherapy  versus  adalimumab  monotherapy  for  treatment  of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet. 2013;381:1541–50.
29. Morel  J, Duzanski MO, Cantagrel  A, Combe B,  Dougados M, Flipo RM, et  al. Prospective  follow-up  of  tocilizumab  treatment  in  1100  patients  with  refractory rheumatoid  arthritis:  tolerance  data  from  the  french  registry  regate  (registry– roactemra). Ann Rheum Dis 2013;72 (3):456-470.
30. Burmester GR, Rigby W, van Vollenhoven R, Kay RF, Rubbert-Roth J, Kelman A, et al. Tocilizumab (TCZ) in combination and monotherapy versus methotrexate (MTX) in MTX-naive patients (pts) with early rheumatoid arthritis (RA): clinical and  radiographic  outcomes  from  a  randomised,  placebo-controlled  trial.  Ann Rheum Dis. 2013;72(l):41-63.
31. Alten RE, Zerbini C, Jeka S, Irazoque F, Khatib F, Emery P, et al. Efficacy and safety of pamapimod in patients with active rheumatoid arthritis receiving stable methotrexate therapy. Ann Rheum Dis . 2010;69(2):364–367.
32. Genovese  MC,  Kavanaugh  A,  Peterfy  CG,  Magilavy  D.  An  oral  syk  kinase inhibitor  in  the  treatment  of  rheumatoid  arthritis  (RA):  a  3  month  randomized placebo controlled phase 2 study in patients with active RA who had failed biologic agents. ACR. 2009; 70:909–20.
33. Lee  EB,  Fleischmann  RM,  Hall  S,  et  al.  Radiographic,  Clinical  and  Functional Comparison  of  Tofacitinib  Monotherapy  Versus  Methotrexate  in  Methotrexate- Nave Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2012;64(Suppl): S1049. Winthrop KL, Baddley JW, Chen L, et al. Association between the initiation of anti-tumor  necrosis  factor  therapy  and  the  risk  of  herpes  zoster.  JAMA. 2013;309:887–95.
34. Grigor C, Capell H, Stirling A, et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): A singleblind randomised controlled trial. Lancet . 2004;364(9430):263–269.
35. Kiely P, Walsh D, Williams R, Young A. Outcome in rheumatoid arthritis patients with continued conventional therapy for moderate disease activity—the early RA network (ERAN).  J Rheumatology. 2011;50:926–31.