Jurnal Pharmascience, Vol. 04, No.01, Februari 2017, hal: 63 - 68 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 http://jps.unlam.ac.id/

## Research Article

## Evaluasi Toksisitas Hepatologi Akibat Penggunaan 6-Merkaptopurin dalam Fase Pemeliharaan pada Pasien Pediatri Kanker Leukimia Limfoblastik Akut di RS Kanker Dharmais Jakarta
*Nazhipah Isnani 1 , Dyah Aryani Perwitasari 2 , Rizka Andalusia 3 , Haridini Intan Mahdi 3
1 Program Studi D-III Farmasi Politeknik Unggulan Kalimantan 2 Fakultas Farmasi Universitas Ahmad Dahlan Yogyakarta 3 Rumah Sakit Kanker Dharmais Jakarta *Email : nazhipah03@yahoo.com

## ABSTRAK
Merkaptopurin merupakan obat kemoterapi yang digunakan pada fase konsolidasi dan  pemeliharaan  pada  pasien  pediatri  kanker  leukimia  limfoblastik  akut  (LLA). Merkaptopurin  diduga  memiliki  hubungan  erat  dengan  terjadinya  toksisitas  pada hepatologi.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui  angka  kejadian,  derajat keparahan  dan  penatalaksanaan  toksisitas  serta  faktor  risiko  yang  mempengaruhi terjadinya  toksisitas  hepatologi  penggunaan  6-MP  dalam  fase  pemeliharaan  pada pasien  pediatri  kanker  leukimia  limfoblastik  akut  di  RS  Kanker  Dharmais  Jakarta. Penelitian ini dilakukan dengan desain observasional cross sectional dengan mengambil data  pasien  secara  retrokspetif  dan  prospektif  selama  periode  Maret–April  2014. Subyek  penelitian  adalah  pasien  kanker  LLA  anak  yang  berobat  di  RS  Kanker Dharmais  Jakarta  dari  tahun  2013  sampai  dengan  periode  Maret-April  2014  yang sedang  dalam  fase  pemeliharaan.  Subyek  yang  memenuhi  kriteria  inklusi  adalah  23 pasien  LLA  yang  mendapatkan  6-MP  pada  fase  pemeliharaan.  Pengumpulan  data dilakukan dengan melihat rekam medik untuk mendapatkan  data identitas pasien dan data  hepatologi.  Hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  angka  kejadian  toksisitas hepatologi  paling  banyak  terjadi  pada  peningkatan  SGPT    sebesar  13,05%.  Derajat keparahan pada toksisitas hepatologi paling banyak terjadi pada derajat  2 (8,70% dan 13,04%).  Berdasarkan  faktor-faktor  yang  mempengaruhi  terjadinya  toksisitas hepatologi, tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada hasil penelitian.
Kata kunci : 6-merkaptopurin, toksisitas, hepatologi, leukimia limfoblastik akut

## ABSTRACT
Mercaptopurine  is  a  chemotherapy  drug  that  used  in  the  consolidation  and maintenance  phase  in  pediatric  patients  with  acute  lymphoblastic  leukemia  (ALL). Mercaptopurine  is  supposed  to  have  relationship  with  the  occurrence  of  toxicity  in hepatology.  This  study  was  aimed  to  determine  the  patient  incidence,  severity  and management  of toxicity and risk factors that  affect  the occurrence of hepatologic toxicity using  of  6  -  MP  in  the  maintenance  phase  in  pediatric  patients  with  acute  lymphoblastic leukemia  in  Dharmais  Cancer  Hospital  Jakarta.  This  research  was  carried  out  by  cross- sectional observational design with data was taken retrospectively and prospectively during the  period  from  March  to  April  2014.  The  study  subjects  were  patient  who  have  been getting  treatment  of  maintenace  phase  in  Dharmais  Cancer  Hospital  Jakarta  from  2013 until  March-April  2014.  The  Subjects  who  met  the  inclusion  criteria  were  23  patients  of ALL  received  6  -  MP  in  the  maintenance  phase.  Data  was  collected  by  looking  at  the medical  records  for  getting  of  the  patient's  identity  and  data  hepatology.  The  results showed that there the incidence of  the increased of SGPT was the most prevalent (13, 05 %)  .  The  severity  of  the  most  common  hepatologic  toxicity  was  at  level  2  (8,70%  and 13,04%). Based on the influence of the hepatology toxicity factors, there were not different significant of the result of research.
Keywords : 6-mercaptopurine, toxicity, hepatology, acute lymphoblastic leukemia

## I. PENDAHULUAN
Leukimia adalah penyakit keganasan  sel  darah  yang  berasal  dari sumsum tulang ditandai dengan proliferasi sel-sel  darah  putih  dengan  manifestasi adanya  sel-sel  abnormal  dalam  darah  tepi (Permono and Ugrasena,  2005).  Leukimia limfositik  akut  atau  yang  juga  biasa disebut  leukimia  limfoblastik  akut  (LLA) adalah  keganasan  sel  yang  terjadi  akibat proliferasi  sel  limfoid  yang  diblokir  pada tahap  awal  deferensiasinya  (Conter et  al , 2004). Angka kejadian di Amerika Serikat dan  Eropa  pada  anak  di  bawah  usia  15 tahun,  per  tahun  sekitar  3,5-4,0  per 100.000  anak.  Dalam  Voute et  al (2005) disebutkan  bahwa  rasio  laki-laki  dan perempuan  yang  menderita  LLA  sebesar
1,2  dan  angka  tertinggi  terjadi  pada  anak usia  2-7  tahun  yang  jumlahnya  dapat mencapai  10  per  100.000  anak.  Di  RS Kanker Dharmais, LLA merupakan kanker anak  yang  paling  banyak  ditemukan. Tercatat  8  kasus  baru  anak  dengan  LLA per tahunnya (Rini et al , 2009).
Pengobatan  dengan kemoterapi merupakan  terapi  kuratif  utama  pada leukimia (Dipiro et al , 2008).
Merkaptopurin  (6-MP)  adalah  prodrug yang telah digunakan selama 35 sampai 40 tahun  terakhir  dalam  pengobatan  kanker LLA pada anak anak  (Raza and Barakzai ,
2009 ) .  Menurut Indonesian Protocol ALL (2006)  yang  digunakan  di  RS  Kanker Dharmais,  6-MP  digunakan  pada  fase konsolidasi  dan  pemeliharaan pada  pasien
resiko  biasa  dan  pasien  resiko  tinggi. Merkaptopurin berhubungan dengan hepatotoksisitas dan mielosupresi (Brandalise et al , 2010).
Hepatotoksisitas adalah peningkatan enzim alanine
aminotransferase (ALT)  atau  disebut dengan serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) dan aspartate aminotransferase (AST)  atau  disebut serum  glutamic  piruvic  transaminase (SGPT) tiga  kali  dari  batas  normal  atas (Vagace and Gervasini, 2011).
Hepatoksisitas  yang  terjadi  pada  pasien anak  yang  menggunakan  6-MP  pada  fase pemeliharaan  dilaporkan  72%.  Terjadinya hepatoksisitas  berhubungan  dengan  6- methylated  metabolite (6-MMPN)  yang merupakan  metabolit  6-MP  melalui  jalur katabolisme (Beaumais et al , 2010).
Kemoterapi menginduksi hepatotoksisitas  adalah  penyebab  umum dari  tes  fungsi  hati  yang  abnormal  pada pasien  (Vagace and Gervasini,  2011).
Menurut  penelitian  yang  dilakukan  oleh Beaumais et al (2010), 6-MP berhubungan dengan hepatoksisitas.
Berdasarkan penelitian yang terdahulu perlu dilakukan evaluasi toksisitas terhadap pasien yang mendapatkan  terapi  6-MP.    Tujuan  dari penelitian  ini  adalah  untuk  mengetahui angka kejadian toksisitas, derajat keparahan toksisitas dan faktor resiko yang
mempengaruhi terjadinya toksisitas hepatologi  penggunaan  6-MP  dalam  fase pemeliharaan  pada  pasien  pediatri  kanker leukimia  limfoblastik  akut  di  RS  Kanker Dharmais Jakarta.

## II. METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  dilakukan  dengan desain observasional cross sectional dengan  mengambil  data  pasien  selama periode  Maret–April  2014.  Pengambilan data  secara  retrospektif  yaitu  pasien  yang dijadikan  subyek  penelitian  adalah  pasien kanker  LLA  yang  sudah  dilakukan kemoterapi  dengan  6-MP  di  RS  Kanker Dharmais,  Jakarta  sejak  tahun  2013. Pengambilan  data  secara  prospektif  yaitu pasien  yang  berobat  sejak  tahun  2013 tersebut diikuti perjalanannya dalam penggunaan  6-MP  sampai  dengan  bulan April  2014.  Subyek  penelitian  adalah pasien  kanker  LLA  anak  yang  berobat  di RS  Kanker  Dharmais  Jakarta  dari  tahun 2013  sampai  dengan  periode  Maret-April 2014 yang sedang dalam fase pemeliharaan.  Kriteria  inklusi  dalam penelitian ini adalah pasien anak penderita LLA yang berusia 0 hingga 18 tahun, telah menjalani  kemoterapi  dengan  6-MP  pada fase  pemeliharaan  pada  tahun  2013, sedang  menjalani  kemoterapi  dengan  6- MP  dan  telah  selesai  kemoterapi  fase pemeliharaan  dan  kontrol  di  poli  rawat jalan RS Kanker Dharmais Jakarta periode
Maret–April  2014  dan  memiliki  data hepatologi.
Data  mengenai  angka  kejadian toksisitas  hepatologi  yang  terjadi  diambil berdasarkan  data  laboratorium  hepatologi disajikan  dalam  bentuk  presentase  dan untuk  data  mengenai  derajat  keparahan toksisitas dilihat berdasarkan data hepatologi  serta  dikategorikan  derajat keparahannya  sesuai  dengan Common Toxicity  Criteria (ECOG,  2007).  Data faktor  risiko  diambil  dari  data  rekam medik  dan  dianalisis  faktor  risiko  yang mempengaruhi terjadinya toksisitas dengan menggunakan analisis chi square .

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian ini toksisitas hepatologi dilihat berdasarkan pemeriksaan  rutin  pada  nilai  SGOT  dan SGPT  dikategorikan  derajat  keparahannya menurut Common Toxicity Criteria (ECOG,  2007).  Merkaptopurin  diberikan dengan dosis  50 mg/m 2 setiap hari selama 5  minggu  pada  fase  pemeliharaan  awal saat  masih  mendapatkan  metotreksat intratekal  dan diberikan selama 7 minggu saat  hanya  mendapatkan  vincristin  1,  5 mg/m 2 . Pada pasien dengan diagnosa LLA risiko  biasa  fase  pemeliharaan  kemoterapi dilakukan selama 98 minggu dan diagnosa LLA  risiko  tinggi  fase  pemeliharaan kemoterapi dilakukan selama 92 minggu.
Pada  tabel  I,  dianalisis  faktor- faktor  yang  mempengaruhi  peningkatan pada  nilai  SGOT,  dari  hasil  analisis dengan chi  square diperoleh  bahwa  jenis kelamin,  status  gizi,  klasifikasi  LLA, minggu kemoterapi dan immunophenotyping tidak  memberikan hasil yang signifikan.
Data  angka  kejadian  toksisitas hepatologi  tersaji  pada  tabel  II.  Dari  23 subyek  penelitian,  terjadi  peningkatan SGPT sebanyak 3 subyek penelitian, yaitu sebesar  13,05%.    Toksisitas  hepatologi berhubungan dengan metabolit dari 6-MP. Menurut  penelitian  yang  dilakukan  oleh Beaumais et  al (2010),  kadar  6-MMPN dalam  darah  yang  tinggi  berhubungan dengan  terjadinya  hepatotoksisitas  dan kadar  6-TGN  tidak  berhubungan  dengan terjadinya hepatoksisitas.
Derajat keparahan toksisitas hepatologi  menurut Common  Toxicity Criteria (ECOG, 2007) tersaji dalam tabel.
Berdasarkan data tersebut, derajat keparahan    toksisitas  hepatologi,  paling banyak  terjadi  pada  derajat  2,    sebanyak 8,70% pada nilai  SGOT dan 13,04% pada nilai SGPT.
Penatalaksanaan hepatoksisitas dilakukan jika SGOT dan SGPT meningkat  3  kali  lipat  dari  nilai  normal. Pemberian  sumplemen  hati  dilakukan untuk  menurunkan  nilai  SGOT  dan  SGPT tersebut.
Tabel  I. Hasil  analisis chi  square faktor  yang  mempengaruhi  toksisitas  hepatologi  6-MP pada nilai SGOT.
Tabel  III. Hasil  analisis chi  square faktor  yang  mempengaruhi  toksisitas  hepatologi  6-MP pada nilai SGPT.
Variabel Toksisitas p RR
95% C. I 1-4 Toksik 0 Tidak Toksik Lower Upper Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 1 1 15 6 0,529 0,438 0,032 6,043 Status Gizi Normal Obesitas 1 1 14 7 0,636 0,533 0,038 7,441 Minggu Kemoterapi < 55 minggu ≥ 55 minggu 1 1 11 10 0,949 0,917 0,065 12,953 Variabel Toksisitas p RR 95% C. I 1-4 Toksik 0 Tidak Toksik Lower Upper Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 2 1 14 6 0,907 0,875 0,094 8,138 Usia < 10 tahun ≥ 10 tahun 1 2 15 5 0,144 0,219 0,024 2,035 Status Gizi Normal Obesitas 1 2 14 6 0,214 0,267 0,028 2,510 Klasifikasi LLA Risiko Biasa Risiko Tinggi 1 2 9 11 0,704 0,650 0,068 6,195 Minggu Kemoterapi < 55 minggu ≥ 55 minggu 1 2 11 9 0,484 0,458 0,048 4,378

## IV. KESIMPULAN
Angka kejadian toksisitas
hepatologi  paling  banyak  terjadi  pada peningkatan SGPT   sebesar 13,05  % pada penggunaan 6-MP dalam fase pemeliharaan pada pasien pediatri  kanker leukimia  limfoblastik  akut  di  RS  Kanker Dharmais  Jakarta.    Berdasarkan  derajat keparahan  menurut Common  Toxicity Criteria (ECOG,  2007),  peningkatan  nilai SGOT  dan  SGPT  paling  banyak  terjadi pada  derajat  2  yaitu  masing-masing sebesar  8,70%  dan  13,04%.    Sedangkan untuk  faktor-faktor  yang  mempengaruhi toksisitas hepatologi, tidak terdapat perbedaan  yang  signifikan  pada  hasil penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Beaumais,  T.  A.  D.,  Fakhoury,  M.,
Medard,  Y.,  Azougagh,  S.,  Zhang, D., Yakouben, K a nd Jacqz-Aigrain, E. 2010. Determinants of Mercaptopurine Toxicity in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukimia Maintenance  Therapy. Br  J  of  Clin Pharmacol . 71 , 4 : 575-584.
Brandalise,  R.S.,  Pinheiro,  V.S.,  Aguiar, S.S, et  al .  2010.  Benefits  of  the
Intermittent Use of 6- Mercaptopurine and Methotrexate in Maintenance  Treatment  for  Low- Risk Acute Lymphoblastic Leukemia  in  Children:  Randomized Trial  From  the  Brazilian  Childhood
Cooperative  Group—Protocol  ALL-
99. J  of  Clin  Onc . 28 ,  11:  1911- 1918.
Conter,  R.  C.,  Sala.  A.,  Chiesa.  R.,
Citterio.  M and Biondi.  A.  2004.
Acute Lymphoblastic Leukimia . Orphanet Encyclopedia: Monza,
Italy: 1-13.
Dipiro,  J.T,  Talbert,  R.L,  Yee,  G.C, Matzke,  G.R,  Wells,  B.G, and Posey, L.M. 2008. Pharmacotherapy
A Pathophysiologic
Approach
Seventh  Edition The  McGraw-Hill
Companies. USA : 2085-2120.
ECOG.  2007. Common  Toxicity  Criteria , Eastern Cooperative Oncology
Group: 1-2. Permono,  B and Ugrasena,  I.  2005,
Leukemia Akut , Editored in
Pramono,  B.,  Sutaryo.  Ugrasena,  I., Windiastuti,  E and Abdulsalam,  M. Buku  Ajar  Hematologi-Onkologi Anak: Badan Penerbit IDAI. Jakarta: 236-237.
Raza, A and Barakzai, Q. 2009. Pharmacogenomic  Related  Toxicity of  6-Mercaptopurine  in  Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Pak J Pharmacol . 26, 1: 55-60.
Rini,  T.  A.,  Aisyi,  M.,  Sari,  Y., and Edi, S.T.  2009.  Karakteristik  Leukemia Limfoblastik  Akut  pada  Anak  di Rumah  Sakit  Kanker  Dharmais 2000-2008. Ind J Cancer . 4 , 4:  137- 140.
Voute,  P.A.,  Barrett,  A.,  Stevens,  MCG., and Caron  HN.  2005. Cancer  in children  Clinical  management 5  th edition .      Oxford  University  Press: New York: 138-170.
Vagace,  J.M and Gervasini.  G.  2011. Acute  Leukemia  -  The  Scientist's Perspective  and  Challenge,  editored in  Mariastefania  Antica.  391-414. InTech Europe.