Mandala of Health : A Scientific Journal Vol.11, No.1, Maret 2018, Hal. 18-30 ISSN     : 0216-3098 E-ISSN : 2615-6954 DOI: 10.20884/1.mandala.2018.11.1.535
CA 125 DAN RISK OF MALIGNANCY INDEX (RMI)2 SEBAGAI PREDIKTOR KEGANASAN TUMOR OVARIUM TIPE EPITEL
CA 125 AND RISK OF MALIGNANCY INDEX (RMI)2 AS EPITHELIAL MALIGNANCY OVARIUM PREDICTOR
Aditiyono 1* , Ali Budi Harsono 2 , Herman Susanto 2
1 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto
2 Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Padjajaran, Bandung

## ABSTRAK
Keganasan  ovarium  memiliki  angka  morbiditas  dan  mortalitas  yang  tinggi  karena umumnya ditemukan pada stadium lanjut. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui spesifitas dan sensitivitas  CA 125 dan RMI2 dalam menentukan keganasan kista ovarium jenis epitel. Kadar CA 125 dan RM12 kemudian dilihat histopatologinya sebagai gold standard. Penelitian ini merupakan uji diagnostik, dilakukan di RSUP dr. Hasan Sadikin Bandung periode April s.d. September 2017. Sampel  berjumlah  90  dengan  47  berkategori  jinak  dan  43  berkategori  ganas  berdasarkan  hasil histopatologinya. Analisis data dilakukan secara univariat dan bivariat. Data kategorik diuji dengan uji chi-square atau uji Exact Fisher . Data numerik digunakan uji -t tidak berpasangan atau uji Mann Whitney .  Sensitivitas  dan  spesifisitas  data  numerik  disajikan  dalam  kurva Receiver  Operating Characteristic (ROC) . Berdasarkan  kurva  ROC  maka  diperoleh  nilai area  under  curve (AUC). Hasil  penelitian  menunjukkan  nilai  median  CA 125  kelompok  ganas  dibanding  kelompok  jinak (142,2 vs 61,030) bermakna secara statistik p = 0,000 (nilai p < 0,05), cut off point CA 125 adalah 99,9  U/mL  dengan  nilai  sensitivitas  76,7%  dan  nilai  spesifisitas  61,7%.  Nilai  median  RMI2 kelompok ganas lebih besar dibandingkan dengan kelompok jinak (1676,8 vs 125) bermakna secara statistik p = 0,000 (nilai p < 0,05), cut off point RMI2 pada penelitian ini adalah 212,7 dengan sensitivitas 86% dan  spesifisitas 70,2%. Nilai sensitivitas RMI2 dengan cut off point 200 adalah 88%  dan  spesifisitas  63,87%.  Kesimpulan  penelitian  ini  adalah CA125  adalah  biomarker  yang berguna  untuk  memprediksi  keganasan  ovarium,  dengan  nilai cut  off  point 99,9  ng/mL.  Hal  ini sangat berguna bila digunakan kombinasi CA 125 dengan hasil pemeriksaan Ultrasonografi (USG) dan  status  menopause  atau  dikenal  dengan Risk  Malignancy  Index (RMI2 cut  off  point >  200  ) dengan sensitivitas 86%, spesifisitas 63,87% dan akurasi 74,4%.
Kata Kunci: CA 125, prediktor keganasan, RMI2, tumor ovarium tipe epitel

## ABSTRACT
The malignancy of ovarian cancer has high level of morbidity and mortality due to the fact that it is commonly found in advanced stage. This research is aimed to find out the specificity and sensitivity of C125 and RMI2 in determining the malignancy of epithelial ovarian cysts. The level of  CA  125  and  RM12  is  then  histopathology-measured  as  a  gold  standard.  This  research  is  a diagnostic study conducted in Hasan Sadikin Hospital Bandung during April until September 2017. Sample consists of 90 patients with 47 patients belong to low-malignancy group and 43 patients belong to high-malignancy group based on its histopathology. Data analysis is conducted by using univariate and bivariate. Categorical data is tested by using chi-square or Exact Fisher. Numeric data is tested by using unpaired t test or Mann Whitney. Sensitivity and specificity of numeric data is displayed in Receiver Operating Characteristic (ROC) curve. The ROC curve shows the value of area under curve (AUC). The result shows that the median of CA125 of the high-malignancy group compared to the low-malignancy group is (142,2 vs 61,030) which statistically means p = 0,000  (value  p  <  0,05),  cut  off  point  CA125  is  99,9  U/mL  with  sensitivity  value  76,7%  and specificity value 61,7%. The median of RMI2 of high-malignancy group is bigger compare to the low-malignancy group (1676,8 vs 125) which statistically means p = 0,000 (value p < 0,05), cut off point RMI2 of this research is 212,7 with sensitivity value 86% and specificity value 70,2%. The sensitivity value of RMI2 with cut off points 200 is 88% and the specificity value is 63,87%. This  research concludes  that CA125 is  a useful biomarker to  predict  the malignancy of ovarian cancer  with  cut  off  point  99,9ng/mL.  It  will  be  very  useful  if  it  is  combined  with  CA125  with Ultrasonography (USG) examination and menopause status or known as Risk Malignancy Index (RMI cut off point > 200) with sensitivity 86%, specificity 63,87% and accuracy 74,4%. Keywords: CA125, epithelial ovarian cancer, malignancy predictor, RMI2
* Corresponding author :
Aditiyono
Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto Email: draditiyono@gmail.com

## PENDAHULUAN
Keganasan ovarium memiliki angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi karena umumnya ditemukan pada stadium lanjut. Hal ini terjadi antara lain oleh sulitnya untuk melakukan deteksi dini dengan tidak munculnya gejala klinik yang dapat dikenali dan rendahnya sensitivitas metode deteksi dini. Menurut data World Health Organization (WHO) 2012 kejadian kanker ovarium pada wanita berada di urutan ke tujuh (Akturk et al. , 2011).
Perkembangan  lain  untuk  meningkatkan  akurasi  diagnostik  tumor  ganas  ovarium  adalah penanda  tumor.  Salah  satu  penanda  tumor  yang  dapat  dipakai  sebagai  penanda  tumor  ovarium adalah Cancer antigen 125 (CA 125) yang merupakan glikoprotein dengan berat molekul  tinggi dan terletak di permukaan sel, ditemukan pada 80% keganasan ovarium tipe epitel serosum (Bast RC, 2010). Penapisan dengan pemeriksaan CA 125 kurang memuaskan karena menunjukkan hasil
nilai nilai sensitivitas (84,4%) dan spesifisitas (66,3%) yang rendah ( Nakae et al ., 2006). CA 125 yang mengikat E-cadherin dan kompleks β-catenin , menghasilkan peningkatan motilitas, migrasi, dan invasi sel yang mengekspresikan CA 125. Seperti dengan beberapa biomarker kanker ovarium lainnya,  CA  125  mengekspresikan  sel  sinyal  yang  meningkatkan  aktivasi  reseptor  faktor pertumbuhan epidermal (EGFR), yang menghasilkan peningkatan efektor Akt dan ERK1/ 2 dan peningkatkan eksperesi MMP-2 dan MMP-9 (Sarojini et al ., 2012). Terdapat peningkatan kadar CA 125 pada 1-2% individu normal yang sehat, juga pada 5% pada mereka dengan tumor jinak, dan 28% meningkat pada penderita tumor ganas non ginekologi sehingga tidak direkomendasikan untuk deteksi dini pasien tanpa gejala (Cohen et al ., 2014). False positive pada pemeriksaan CA 125 dapat terjadi pada berbagai kondisi terutama kondisi-kondisi yang berkaitan dengan inflamasi peritoneum.
Risk of malignancy index 2 adalah suatu sistem penilaian atas dasar kombinasi gejala klinis yang  dikembangkan  untuk  meningkatkan  keakuratan  dalam  memperkirakan  keganasan  suatu tumor  ovarium.  Hasil  perhitungan risk  of  malignancy  index 2  yang  lebih  besar  dari  200 mengindikasikan kemungkinan tumor ovarium ganas (Manegold-Brauer et al ., 2016). Kriteria Risk of Malignancy Index Temuan Ultrasonografi:
- Kista multilokuler
- Bagian/area padat
- Lesi bilateral
- Ascites
- Metastase intra-abdomen
Score USG : 0 = tidak ada temuan abnormal 1 = satu temuan abnormal 4 = 2 atau lebih temuan abnormalitas
Status Menopause 1 = Premenopause 4 = Postmenopause
CA 125 (U/mL)
Dari tabel di atas didapat bahwa risk malignancy index 2 (RMI2) merupakan hasil perkalian antara variabel  status  menopause,  temuan  USG,  dan  kadar  serum  CA  125.  Hasil  penilaian  RMI2 mengindikasikan suatu keganasan tumor ovarium jika hasil penilaian diperoleh lebih dari 200.
Penanda tumor CA 125 yang diperiksa secara tersendiri sebagai prediksi keganasan ovarium atau digabungkan dengan hasil Ultrasonografi dan status menopause akan meningkatkan akurasi diagnostik  prabedah  tumor  ovarium.  Penelitian  ini  bertujuan  mengukur  dan  membandingkan sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, nilai duga negatif dan akurasi antara penanda tumor CA 125 dan RMI2 sebagai prediktor keganasan pada penderita tumor ovarium.
Nilai RMI2 = ultrasound score x menopausal status x CA 125 level in U/mL

## METODE PENELITIAN
Subjek  penelitian  adalah  pasien  dengan  kista  ovarium  yang  akan  dilakukan  operasi  di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung pada periode April-September 2017. Sampel yang memenuhi kriteria  inklusi  dan  tidak  termasuk  kriteria  eksklusi,  serta  bersedia  mengikuti  penelitian  dengan menandatangani  lembar informed  consent . Kriteria  Inklusi wanita  dengan  tumor  ovarium  dan direncanakan  dilakukan  operasi,  tidak  menderita  penyakit  sumsum  tulang  maupun  penyakit gangguan  darah  lainnya  dan  tidak  menderita  penyakit  inflamasi  akut.  Kriteria  eksklusi histopatologi untuk tumor ganas ovarium bukan tipe epitel, memiliki tumor  atau kanker lain selain ovarium dan riwayat kemoterapi sebelum operasi.
Penelitian cross  sectional atau  potong  lintang  dengan  analisis  uji  diagnostik  untuk mengetahui  dari  parameter  (CA  125  dan  RMI2)  yang  dilakukan  penelitian,  parameter  manakah yang lebih sensitif dan spesifik dalam menentukan suatu keganasan pada kista ovarium dari semua subjek penelitian yang memenuhi kriteria penelitian. Besar sampel pada penelitian ini ditentukan dengan rumus besar sampel untuk uji diagnostik berupa nilai sensitivitas, dan spesifisitas bahan pemeriksaan,  yaitu:  berdasarkan  nilai  sensitivitas  pemeriksaan  yang  diharapkan  berdasarkan penelitian CA 125 sebelumnya sebesar 0,76 (Lan Z , 2016) dengan memilih taraf kepercayaan 95% dan presisi 10%. Uji statistik untuk membandingkan data numerik dua kelompok dengan uji -t tidak berpasangan  apabila  data  berdistribusi  normal,  dengan  alternatif  uji Mann  Whitney apabila  data tidak berdistribusi  normal. Sedangkan Analisis statistik untuk data kategorik diuji dengan uji Chi- kuadrat apabila syarat Chi-kuadrat terpenuhi. Adapun kriteria kemaknaan yang digunakan adalah nilai p dengan ketentuan apabila p ≤0,05 artinya signifikan. Untuk menggambarkan sensitivitas dan spesifisitas dari data numerik, maka akan disajikan dalam kurva Receiver Operating Characteristic (ROC).  Berdasarkan  kurva  ROC  maka  diperoleh  nilai area  under  curve (AUC).  Data  yang diperoleh dicatat dalam formulir khusus kemudian diolah melalui program s tatistical product and service solution (SPSS) versi 25.0 for windows (Field A, 2013).

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Penelitian ini dilakukan pada bulan April 2017 hingga September 2017 pada pasien dengan tumor ovarium  yang akan menjalani operasi  di  RSUP  dr. Hasan Sadikin  Bandung. Pasien  yang berhasil  dikumpulkan  selama  periode  penelitian  sebanyak  107  orang,  yang  memenuhi  kriteria inklusi dan eksklusi hanya 90 orang, sebanyak 11 orang tidak memenuhi kriteria inklusi karena hasil histopatologinya bukan tipe epitel, yaitu: granulosa sel tumor sebanyak 2 orang, mature cystic teratoma 6 orang, Yolk sac tumor , fibroma dan immature teratoma sebanyak masing-masing 1 orang; 2 abses tubo ovarial dan 4 sampel lisis. Pada hasil pemeriksaan histopatologi jinak terdapat 14 dengan endometriosis
Pada tabel I karakteristik subjek penelitian berdasarkan usia, status menopause, BMI dan leukosit  pada  kelompok  ganas  dan  jinak.  Untuk  usia  pada  kelompok  ganas  memiliki  rata-rata sebesar  45,72±13,266  sedangkan  untuk  usia  pada  kelompok  jinak  memiliki  rata-rata  sebesar 39,51±14,103.  Untuk pasien dengan status  tidak  menopause pada kelompok ganas  sebanyak 22 atau sebesar 51,2% dan pasien yang menopause sebanyak 21 atau sebesar 17,2% sedangkan untuk pasien dengan status tidak menopause pada kelompok jinak sebanyak 32 atau sebesar 68,1% dan pasien  yang  menopause  sebanyak  15  atau  sebesar  31,9%.  Untuk  BMI  pada  kelompok  ganas memiliki median 20,4 sedangkan untuk BMI pada kelompok jinak memiliki median sebesar 23,6.
Untuk leukosit pada kelompok ganas memiliki median sebesar 7800 sedangkan untuk leukosit pada kelompok jinak memiliki median sebesar 7300.
Untuk  analisis  usia diuji  dengan menggunakan uji -t tidak berpasangan data berdistribusi normal,  serta  alternatif  uji Mann  Whitney pada data  tidak  berdistribusi  normal  yaitu  BMI  dan leukosit . Hasil  uji  statistik  pada  kelompok  penelitian  di  atas  diperoleh  informasi  nilai  p  pada variabel leukosit lebih besar dari 0,05 (nilai p>0,05). Nilai p pada variabel umur dan BMI lebih kecil  dari  0,05  (nilai  p<0,05).  Untuk  analisis  status  menopause  pada  tabel  di  atas  diuji  dengan menggunakan uji statistika Chi-Square , nilai p  pada variabel status menopause lebih besar dari 0,05 (nilai p>0,05).
Untuk  CA  125  pada  kelompok  ganas  memiliki  median  142,2,  sedangkan  untuk  CA  125 pada kelompok jinak memiliki  median 61,030.  Untuk  analisis data numerik  ini diuji  dengan  uji Mann Whitney karena data tidak berdistribusi normal CA 125 . Hasil uji statistik pada kelompok penelitian  di  atas  diperoleh  informasi  nilai  p  pada  variabel  CA  125  lebih  kecil  dari  0.05  (nilai p<0,05) yang berarti signifikan atau bermakna secara statistik dengan demikian dapat dijelaskan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik antara variabel CA 125 pada kelompok ganas dan kelompok jinak. Dari hasil analisis perbandingan karakteristik kedua kelompok di atas, maka dapat disimpulkan kedua kelompok berbeda atau ada perbedaan karakteristik.
Tabel I. Karakteristik Subjek Penelitian
Variabel Kelompok nilai p Ganas Jinak N=43 N=47 Usia (tahun) 0,035* Mean±Std 45,72±13.266 39,51±14,103 Menopause 0,102 Tidak 22(51,2%) 32(68,1%) Ya 21(17,2%) 15(31,9%) BMI 0,000* Median 20,4 23,6 Range (min-max) 14,60-34,00 17,10-31,20 Leukosit 0,205 Median 7800 7300 Range (min-max) 4300 -13800 2560-16000 CA 125 0,000* Median 142,20 61,03 Range (min-max) 16,80-9934,00 7,91-4747,0
Keterangan : Untuk data numerik nilai p diuji dengan uji t tidak berpasangan apabila data berdsitribusi normal dengan alternatif uji Mann Whitney pada data tidak berdistribusi normal. Untuk Data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square dengan  alternatif  uji Kolmogorov  Smirnov dan Exact  Fisher apabila  syarat  dari Chi-Square tidak
terpenuhi.  Nilai  kemaknaan  berdasarkan  nilai  p<0,05  .Tanda*  menunjukkan  nilai  p<0,05  artinya  signifkan  atau bermakna secara statistik.
Tabel II perbandingan karakteristik subjek penelitian berdasarkan hispatologi pada pasien tumor  ovarium  ganas  dan  jinak.  Untuk  histopatologi Serous carcinoma dan Endometrioid carcinoma 10 atau sebesar 23,3%, mucinous carcinoma sebanyak 6 atau sebesar 14,0%. Borderline serous sebanyak 5 atau sebesar 11,6% dan Borderline mucinous sebanyak 8 atau sebesar 18,6% sedangkan untuk histopatologi dengan hasil serous kistadenoma sebanyak 13 atau sebesar  27,7%, Mucinous kistadenoma sebanyak 20 atau sebesar 42,6%, endometriosis sebanyak 14 atau sebesar 29,8%.
Tabel II. Hispatologi pada pasien tumor ovarium ganas dan jinak
Kelompok ganas jinak N=43 N=47 hispatologi histopatologi Serous carcinoma 10(23,3%) Serous kistadenoma 13(27,7%) Mucinous carcinoma 6(14,0%) Mucinous kistadenoma 20(42,6%) Endometrioid carcinoma 10(23,3%) Endometriosis 14(29,8%) Clear Cell carcinoma 3(7,0%) Seromuscinous carcinoma 1(2,3%) Borderline serous tumor 5(11,6%) Borderline mucinous tumor 8(18,6%)
Tabel  III.  Perbandingan  proporsi  dan  hubungan  antara  CA  125  dan  kategori  CA  125    pada kelompok ganas dan jinak Variabel Kelompok nilai p ganas jinak N=43 N=47 Kategori CA 125 0,020* ≥ 35 U/mL 41(95,3%) 37(78,7%) <35 U/mL 2(4,7%) 10(21,3%)
Keterangan : Untuk Data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square . Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik.  Untuk data numerik nilai p diuji dengan uji Mann Whitney data tidak berdistribusi normal. sensitivitas = a/(a+c) = 41/43 x 100% = 95,3% spesifisitas =  d/(b+d)  = 10/47 x 100% = 21,3% nilai duga positif =   a/(a+b) = 41/78 x 100% = 52,5% nilai duga negatif =  d/(c+d) = 10/12x100% = 83,3% akurasi = (a+d)/n = 51/90x 100% = 56,7 %
Tabel  III  menjelaskan  perbandingan  kategori  CA  125  pada  kelompok  ganas  dan  jinak. Untuk kategori CA 125 <35 U/mL pada kelompok ganas sebanyak 2 atau sebesar 4,7% dan ≥ 35 U/mL  sebanyak  41  atau  sebesar  95,3%  sedangkan  untuk  kategori  CA  125  <35  U/mL  pada kelompok jinak sebanyak 10 atau sebesar 21,3% dan ≥ 35 U/mL sebanyak 37 atau sebesar 78,7%. Untuk  analisis  pada  data  kategorik  yaitu    kategori  CA  125    pada  tabel  di  atas  diuji  dengan menggunakan uji statistika Chi-Square , nilai p lebih kecil dari 0,05 (nilai p<0,05). Tabel IV menjelaskan perbandingan antara cut off CA 125  pada kelompok ganas dan jinak. Untuk cut off CA 125 > 99,9 U/mL  pada kelompok ganas sebanyak 33 atau sebesar 76,7% dan cut off CA 125 <99,9 U/mL sebanyak 10 atau sebesar 23,3%  sedangkan untuk cut off CA 125 > 99,9 U/mL pada kelompok jinak sebanyak 18 atau sebesar 38,3% dan cut off CA 125 <99,9 U/mL sebanyak 29 atau sebesar 61,7%. Untuk analisis pada data kategorik yaitu cut off CA 125 pada tabel diatas diuji dengan menggunakan uji statistika Chi-Square , nilai p  pada variabel cut off CA 125 nilai P<0,05 yang berarti signifikan.
Tabel IV. Perbandingan proporsi dan hubungan antara cut off CA 125  pada kelompok ganas dan jinak
Variabel Kelompok Nilai p ganas Jinak N=43 N=47 CA 125 cut off 0,000* >99,9 U/mL 33(76,7%) 18(38,3%) <99,9 U/mL 10(23,3%) 29(61,7%)
Keterangan : Data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square . Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 .Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik. Sensitivitas = a/(a+c) = 33/43 x 100% = 76,7% Spesifisitas =  d/(b+d)  = 29/47 x 100% = 61,7% Nilai duga positif =   a/(a+b) = 33/51x100% = 64,7% Nilai Duga Negatif =  d/(c+d) = 29/39 x 100% = 74,3% Akurasi = (a+d)/N = 62/90x 100% = 68,8 %
Berdasarkan perhitungan yang dilakukan, cut off point CA 125  pada penelitian ini adalah 99,9  U/mL  dengan  nilai  sensitivitas  76,7%  dan  nilai  spesifisitas  61,7%.  Hal  ini  berarti  bahwa 77,5%  pasien  dengan  CA  125  >  99,9  U/mL  diprediksi  akan  mengalami  tumor  ovarium  ganas. Berdasarkan perhitungan di atas maka sensitifitas memiliki nilai hampir sama dengan spesifisitas sehingga  dapat  disimpulkan  bahwa  sensitivitas  dan  spesifitas  menghasilkan  nilai  kecermatan positif yang berbeda dengan nilai kecermatan negatif.
Kurva ROC ( receiver operating characteristic ) menunjukkan bahwa CA 125  mempunyai nilai diagnostik yang baik karena kurva  menjauh dari garis 50% dan mendekati 100%. Nilai AUC ( area  under  the  curve )  yang  diperoleh  dari  metode  ROC  adalah  sebesar  77,5%  dengan  nilai  p sebesar  0,000  (gambar  1A).  AUC  77,5%  artinya  CA  125    dapat  digunakan  untuk  memprediksi keganasan tumor ovarium secara tepat pada 72 pasien dari total 90 pasien.
Berdasarkan interval  kepercayaan, nilai  CA 125 berada pada level 67,9% sampai 87,1%. Uji hipotesis  yang  didapat  dari output SPSS  membandingkan  AUC  yang  diperoleh  indeks dibandingkan dengan nilai AUC 50%. Nilai p<0,05 yang diperoleh pada output SPSS di atas berarti bahwa CA 125 bermakna secara statistik.
Tabel V. Perbandingan Proporsi dan hubungan antara RMI2 > 200 pada kelompok Ganas dan Jinak
Variabel Kelompok Nilai P Ganas Jinak N=43 N=47 RMI2 0,000** > 200 37(86,0%) 17(36,2%) < 200 6(14,0%) 30(63,8%) Median 1676,80 125,00
Keterangan : Untuk Data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square . Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05 . Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik.
Sensitivitas = a/(a+c) = 37/43 x 100% = 86.0% Spesifisitas =  d/(b+d)  = 30/47 x 100% = 63,8% Nilai duga positif =   a/(a+b) = 37/54x100% = 68,5% Nilai Duga Negatif =  d/(c+d) = 30/36 x 100% = 83,3% Akurasi = (a+d)/N = 70/90x 100% = 74,4 %
Tabel V menjelaskan perbandingan antara RMI2 dan Kategori RMI2 pada kelompok Ganas dan Jinak. Untuk Kategori RMI2 <200 pada kelompok ganas sebanyak 6 atau sebesar 14% dan > 200 sebanyak 37 atau sebesar 86% sedangkan Untuk Kategori RMI2 <200 pada kelompok jinak sebanyak 30 atau sebesar 63.8% dan > 200 sebanyak 17 atau sebesar 36.2%.
Kurva  ROC  menunjukkan  bahwa  RMI2 mempunyai  nilai  diagnostik  yang  baik  karena kurva  menjauh  dari  garis  50%  dan  mendekati  100%  (gambar  1B).  Nilai  AUC  ( area  under  the curve ) yang diperoleh dari metode ROC adalah sebesar 88.2%  dengan nilai p sebesar 0.000, artinya adalah signifikan.
A B A B
Gambar 1. ROC CA125 (A) dan RMI2 (B) serta keganasan tumor ovarium .
Tabel VI. Perbandingan Proporsi atau Hubungan antara Cut Off RMI2 pada kelompok Ganas dan Jinak
Variabel Kelompok Nilai p Ganas Jinak N=43 N=47 RMI2 Cut off 0,000** > 212,70 37(86,0%) 14(29,8%) < 212,70 6(14,0%) 33(70,2%)
Keterangan : Data kategorik nilai p dihitung berdasarkan uji Chi-Square. Nilai kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05. Tanda* menunjukkan nilai p<0,05 artinya signifkan atau bermakna secara statistik.
Sensitivitas = a/(a+c) = 37/43 x 100% = 86,0% Spesifisitas =  d/(b+d)  = 33/47 x 100% = 70,2% Nilai duga positif =   a/(a+b) = 37/51x100% = 72,5% Nilai Duga Negatif =  d/(c+d) = 33/39 x 100% = 84,6% Akurasi = (a+d)/N = 70/90x 100% = 77,7 %
Tabel VI menjelaskan perbandingan antara Cut off RMI2  pada kelompok Ganas dan Jinak. Untuk Cut off point RMI2 > 212,70  pada kelompok Ganas sebanyak 37 atau sebesar 86,0% dan Cut off point RMI2 < 212,70 sebanyak 6 atau sebesar 14,0%  sedangkan Untuk Cut off point RMI2 > 212,70 pada kelompok Jinak sebanyak 14 atau sebesar 29,8% dan Cut off point RMI2 < 212,70 sebanyak 33 atau sebesar 70,2%.
Tabel  VII.  Nilai  sensitivitas,  spesifitas,  nilai  duga  postif,  nilai  duga  negatif  serta  akurasi  dari pemeriksaan CA 125 dan RMI2
Variabel Nilai (%) sensitivitas spesifisitas nilai duga positif nilai duga negatif akurasi CA 125 > 35 U/mL 95,3 21,3 52,5 83,3 56,7 CA 125 > 99,9 U/ml 76,7 61,7 64,7 74,3 68,8 RMI2 > 200 86,0 63,8 68,5 83,3 74,4 RMI2 > 212,7 86,0 70,2 72,5 84,6 77,7
Pada  Tabel  I  perbandingan  karakteristik  subjek  penelitian  berdasarkan  usia,  status menopause pada kelompok ganas dan jinak. Untuk usia pada kelompok ganas memiliki rata-rata
sebesar  45,72±13,266  sedangkan  untuk  usia  pada  kelompok  Jinak  memiliki  rata-rata  sebesar 39,51±14,103.  Untuk pasien dengan status  tidak  menopause pada kelompok ganas sebanyak 22 atau sebesar 51,2% dan pasien yang menopause sebanyak 21 atau sebesar 17,2% sedangkan Untuk pasien dengan status tidak menopause pada kelompok jinak sebanyak 32 atau sebesar 68,1% dan pasien yang menopause sebanyak 15 atau sebesar 31,9%. SEER melaporkan bahwa antara tahun 2007-2011  proporsi  karsinoma  ovarium  lebih  banyak  terjadi  pada  umur  >50  (post-menopause) tahun sebesar 69,3% dengan frekuensi paling tinggi didapatkan antara umur 55 sampai dengan 64 tahun dengan median umur 63 tahun. Cannistra melaporkan median umur pada negara berkembang 60 tahun dengan risiko 1 dari 70 wanita, risiko ini meningkat sejalan dengan makin lanjutnya umur sampai  lebih  dari  80  tahun  dan  kejadian  keganasan  ovarium  tertinggi  pada  umur  60-65  tahun. Ketika  keluhan  klinis  timbul  maka  pasien  telah  berada  dalam  stadium  lanjut  sehingga  pada penelitian ini lebih dari dua pertiga kasus kasus keganasan ovarium didiagnosis ketika penyakit itu telah  berkembang  ke  tahap  III  atau  IV  dan  melibatkan  rongga  peritoneal  atau  organ  lainnya (Howlader et al ., 2014 ; Siegel et al ., 2014)
Kadar  leukosit  pada  kedua  kelompok  tidak  ada  perbedaan  bermakna  antara  kedua kelompok ganas dan jinak. Pada penelitian ini apabila terdapat tanda infeksi pasien diekslusikan. Untuk BMI  pada kelompok ganas memiliki median 20,4, sedangkan untuk BMI pada kelompok jinak  memiliki  median  23,6,  sesuai  dengan  penelitian  Erondu  yang  melaporkan  bahwa  BMI berhubungan dengan gejala dan tanda dari keganasan ovarium, pada pasien dengan BMI lebih besar keluhan  pada  keganasan  ovarium  tidak  tampak  jelas,  sehingga  pasien  cenderung  datang  dalam keadaan  terlambat.  Pasien  dengan  kanker  agresif  akan  menunjukkan  gejala  lebih  cepat  dan mengalami  penurunan  fisik  yang  lebih  cepat,  sehingga  menyebabkan  mereka  untuk  segera melakukan perawatan medis (Erondu et al ., 2016).
Pada saat ini merupakan satu-satunya penanda tumor yang telah terbukti untuk mendeteksi keganasan ovarium sebelum onset gejala klinis dan secara luas digunakan dalam praktek adalah CA  125.  CA  125  dilaporkan  memiliki  satu  sensitivitas  tertinggi  dan  spesifisitas  antara  penanda tumor  untuk  keganasan  ovarium.  Nakae  dkk  menunjukkan  bahwa  di  antara  32  pasien  dengan keganasan ovarium, 34 pasien dengan ovarium jinak tumor, dan 31 wanita sehat, CA 125 memiliki sensitivitas  84,4%  dan  spesifitas  66,3%  dalam  memprediksi  penyakit  ini.  Meskipun  banyak manfaat  yang menyertai penggunaan CA 125, banyak tantangan yang membuatnya tidak efektif pada tahap deteksi dini (Rein et al .,2011).
Pada penelitian ini didapatkan CA 125 pada kelompok ganas memiliki median 142,2 U/mL sedangkan  untuk  CA  125  pada  kelompok  jinak  memiliki  median  61,03.  Hasil  uji  statistik  pada kelompok penelitian di atas diperoleh informasi nilai p pada variabel kategori  CA 125 lebih kecil dari  0,05  (nilai  p<0,05)  yang  berarti  signifikan  atau  bermakna  secara  statistik  dengan  demikian dapat  dijelaskan  bahwa  terdapat  perbedaan  persentase  yang  signifikan  secara  statistik  antara variabel kategori CA 125 pada kelompok ganas dan kelompok jinak.
Pemeriksaan  pada  penelitian  ini  dengan cut  off  point CA  125  ≥  35U/mL  memiliki sensitivitas  95,3%,  spesifisitas  21,2%,  nilai  duga  positif  52,5%  nilai  duga  negatif  83,3%,  serta akurasi 56,7 %, penelitian ini mungkin dapat dijelaskan pada penelitian oleh Skates dkk dimana batas  ( cut-off  points )  CA  125  yang  dipakai  saat  ini  yaitu  35  U/mL  pada  wanita  yang  menjalani deteksi  dini  tumor  ganas  ovarium  perlu  dipertimbangkan  kembali  dengan  cara  ikut  melibatkan faktor-faktor  antara  lain  kelompok  pre-menopause,  post-menopause  dan  sub-kelompok  tertentu. Pada  penelitian  ini  sensitivitas  CA  125  dengan  nilai cut  off >  99,9  U/mL,  adalah  76,7%  dan spesifisitas  74,3%.  Skates  dkk  mendapatkan  perbedaan  yang  bermakna  kadar  CA  125  pada kelompok wanita post-menopause dibandingkan dengan wanita pre-menopause sebagai kelompok
kontrol, dimana pada kelompok post-menopause kadar CA 125 lebih tinggi dengan batas 52 U/mL dibandingkan wanita premenopause yang memiliki kadar CA 125 dengan batas 35 U/mL. Begitu juga bila dibandingkan dengan wanita pre-menopause yang menggunakan kontrasepsi oral dimana batas  kadar  CA  125  adalah  40  U/mL. 17 Kadar  CA  125  yang  tidak  bermakna  juga  seperti  yang didapatkan oleh Bast  dkk dimana didapatkan hasil 99% wanita sehat  memiliki kadar serum CA 125 dibawah 35 U/mL, sedangkan 82% wanita dengan tumor ganas ovarium tipe epitel memiliki kadar serum CA 125 di atas 35 U/mL. Pada 90% kasus tumor ganas ovarium, kadar serum CA 125 berhubungan  dengan  volume  tumor,  bukan  luas  penyakit.  Sebagai  contoh  kadar  serum  CA  125 pasien  tumor  ganas  ovarium  stadium  IA  dengan  tumor  berukuran  15  cm  akan  lebih  tinggi  bila dibandingkan dengan tumor ganas stadium IIB yang hanya berukuran 5 cm (Skates, 2011). Pada penelitian  ini  CA  125  >  35  U/mL  memiliki  senstivitas  tertinggi  apabila  dibandingkan  dengan pemeriksaan  RMI2  yaitu  sebesar  95,3%,  yang  menunjukkan  bahwa  pemeriksaan  CA  125 merupakan sebagai gold standard upaya deteksi dini (McIntosh, 2004).
Banyak penelitian menunjukkan bahwa RMI  adalah metode sederhana dan efektif untuk membedakan massa ovarium jinak dari ganas, telah digunakan secara luas untuk membantu dokter dalam pengelolaan kasus yang ditemui sehari-hari (Ong et al ., 2016). Modifikasi terakhir (RMI 4) diperkenalkan  pada  tahun  2009  oleh  Yamamoto  dkk,  yang  menambahkan  ukuran  tumor  dalam perhitungan (Yamamoto et al., 2009). Akturk dkk dalam suatu studi prospektif yang mengeluasi 100  wanita  untuk  memperoleh  dan  membandingkan  sensitivitas,  spesifisitas,  PPV,  NPV  dan akurasi diagnostik empat RMI (RMI 1, RMI 2, RMI 3, dan RMI 4)

## KESIMPULAN
Dapat  disimpulkan  bahwa  bahwa  tidak  ada  perbedaan  statistik  yang  signifikan  dalam kinerja  dan    merupakan  teknik  sederhana  dengan  sensitivitas  dan  spesifisitas  yang  tinggi (sensitivitas  81%  dan  spesifisitas  85%,  dengan  nilai  prediksi  positif  dan  negatif  masing-masing 48%  dan  96%)  yang  dapat  digunakan  bahkan  di  klinik  ginekologi  umum  untuk  memfasilitasi pemilihan kasus rujukan ke unit onkologi untuk terapi yang optimal (Akturk et al ., 2011 ;. van den Akker et  al .,2010).  Pada  penelitian  ini  RMI2  dengan  nilai cut  off >  200  mempunyai  nilai sensitivitas 86%, spesifisitas 63,8% dan akurasi 74,4 %.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  RSUP  dr.  Hasan  Sadikin  Bandung  yang  telah  memberikan kesempatan kepada penulis mengambil sampel penelitian.

## DAFTAR PUSTAKA
Akturk, E., Karaca, R.E., Alanbay, I., Dede, M., Karasahin, E., Yenen, M.C., et al . 2011. Comparison of four malignancy risk indices in the detection of malignant ovarian masses. Journal of Gynecologic Oncology 22(3): 177-82.
Bailey, J., Tailor, A., Naik, R., Lopes, A., Godfrey, K., Hatem, H.M., et al . 2006. Risk of malignancy index for  referral  of  ovarian  cancer  cases  to  a  tertiary  center:  does  it  identify  the  correct  cases?. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society 16 Suppl 1:30-4.
Bast, R.C. 2010. Biomarkers for ovarian cancer: new technologies and targets to address persistently unmet needs. Cancer biomarkers: section of a disease markers 8(4-5): 161-6.
Cohen, J.G., White, M., Cruz, A., Farias-Eisner, R. 2014. Can we do better than CA125 in the early detection of ovarian cancer?. World Journal of Biological Chemistry 5(3): 286-300.
Erondu, C.O., Alberg, A.J., Bandera, E.V., Barnholtz-Sloan, J., Bondy, M., Cote, M.L., et al . 2016. The association between body mass index and presenting symptoms in African American women with ovarian cancer. Journal of Women's Health 25(6): 571-8.
Field, A. 2013. Discovering statistics using IBM SPSS statistics Edisi ke ke-4 . London. Sage.
Howlader, N., Noone, A., Krapcho, M., Garshell, J., Neyman, N., Altekruse, S., et al . 2014. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011. National Cancer Institute Bethesda, MD .
Jacobs, I.J. and Menon, U. 2004. Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer.
Molecular & cellular proteomics: MCP 3(4): 355-66.
Lan, Z., Fu, D., Yu, X., Xi, M. 2016. Diagnostic values of osteopontin combined with CA125 for ovarian cancer: a meta-analysis. Familial Cancer 15(2): 221-30.
Manegold-Brauer, G., Buechel, J., Knipprath-Meszaros, A., Schoetzau, A., Hacker, N.F., Tercanli, S., et al . 2016.  Improved  detection  rate  of  ovarian  cancer  using  a  2-step  triage  model  of  the  risk  of malignancy index and expert sonography in an outpatient screening setting. International Journal of Gynecology Cancer 26(6): 1062-9.
McIntosh, M.W., Drescher, C., Karlan, B., Scholler, N., Urban, N., Hellstrom, K.E., et al . 2004. Combining CA  125  and  SMR  serum  markers  for  diagnosis  and  early  detection  of  ovarian  carcinoma. Gynecologic oncology 95(1): 9-15
Moss, E.L., Hollingworth, J. and Reynolds, T.M. 2005. The role of CA125 in clinical practice . J Clin Pathol 58(3): 308-12.
Nakae,  M.,  Iwamoto,  I.,  Fujino,  T.,  Maehata,  Y.,  Togami,  S.,  Yoshinaga,  M., et  al .  2006.  Preoperative plasma osteopontin level as a biomarker complementary to carbohydrate antigen 125 in predicting ovarian cancer. The journal of obstetrics and gynaecology research 32(3): 309-14.
Sarojini,  S.,  Tamir,  A.,  Lim,  H.,  Li,  S.,  Zhang,  S.,  Goy,  A., et  al .  2012.  Early  detection  biomarkers  for ovarian cancer. J Oncol : 709049.
Ong, C., Biswas, A., Choolani, M., Low, J.J. 2013. Comparison of risk of malignancy indices in evaluating ovarian masses in a Southeast Asian population. Singapore medical journal 54(3): 136-9.
Rein, B.J., Gupta, S., Dada, R., Safi, J., Michener, C., Agarwal, A. 2011. Potential markers for detection and monitoring of ovarian cancer. J Oncol : 475983.
Siegel, R., Ma, J., Zou, Z., Jemal, A. 2014. Cancer statistics CA: a cancer journal for clinicians 64(1): 9- 29.
Skates, S.J., Mai, P., Horick, N.K., Piedmonte, M., Drescher, C.W., Isaacs, C., et al . 2011. Large prospective study  of  ovarian  cancer  screening  in  high-risk  women:  CA125  cut-point  defined  by  menopausal status. Cancer prevention research 4(9): 1401-8.
Van den Akker, P.A., Aalders, A.L., Snijders, M.P., Kluivers, K.B., Samlal, R.A., Vollebergh, J.H., et al . 2010. Evaluation of the risk of malignancy index in daily clinical management of adnexal masses. Gynecologic oncology 116(3): 384-8.
World  Health  Organizatio n.  2012. GLOBOCAN  2012:  estimated  cancer  incidence,  mortality  and pravalence  wordwide  in  2012. Available  from:  URL  http://globocan.iarc.fr/  Diakses tanggal 1 Januari 2016.
Yamamoto,  Y.,  Yamada,  R.,  Oguri,  H.,  Maeda,  N.,  Fukaya,  T.  2009.  Comparison  of  four malignancy  riskindices  in  the  preoperative  evaluation  of  patients  with  pelvic  masses. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 144(2): 163-7.