## PERAN BEDAQUILINE DAN PENGGUNAANNYA PADA TUBERKULOSIS RESISTEN OBAT: SEBUAH KAJIAN NARATIF
Nisriyati Fiddina 1* , Yulistiani 1,2
1 Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga Surabaya, Mulyorejo, Surabaya
2 Departemen Farmasi Klinik, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga Surabaya, Mulyorejo, Surabaya *Email: n.fddna@gmail.com

## INTISARI
Tuberkulosis (TB) merupakan infeksi yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberkulosis yang saat ini  masih  menjadi  perhatian  secara  global.  Adanya  resistensi  terhadap  lini  pertama  anti-TB,  yaitu isoniazid dan rifampisin menjadi kebutuhan mendesak untuk pengembangan obat baru yang efektif dan  aman.  Bedaquiline  telah  menerima  persetujuan  dari  FDA  ( Food  and  Drug  Administration ) sebagai obat anti-TB untuk mengobati tuberkulosis resistensi obat. Kajian naratif ini bertujuan untuk mengulas  peran  bedaquiline  dalam  pengobatan  tuberkulosis  resisten  obat.  Metode  penulisan menggunakan  pendekatan  studi  literatur  dengan  mengidentifikasi  studi  dan  pustaka  yang  relevan. Proses  penelusuran  artikel  melalui database PubMed,  Google  Scholar  dan  Medline  dengan  kata kunci “bedaquiline”, “ tuberculosis ”, “ drug-resistant ”, “ side effect ”, “ adverse event ”, “ interval QT”. Bedaquiline termasuk dalam kelas diarylquinoline menghambat aktivitas ATP- sintase dan menekan pertumbuhan  mikobakteri  yang  aktif  maupun  dorman.  Berbagai  uji  klinis  yang  dilakukan sebelumnya telah mengevaluasi penggunaan regimen berbasis bedaquiline untuk pengobatan orang dewasa  dengan  tuberkulosis  resisten  obat.  Regimen  berbasis  bedaquiline  menunjukkan  efikasinya dan secara umum ditoleransi dengan baik dalam berbagai studi. Saat ini, diperlukan evaluasi lebih lanjut  mengenai  efikasi,  keamanan  dan  tolerabilitasnya  pada  pasien  tuberkulosis  resisten  obat  di Indonesia.
Kata kunci : Bedaquiline, mekanisme, resisten, tuberkulosis

## ABSTRACT
Tuberculosis,  an  infection  caused  by  Mycobacterium  tuberculosis,  is  still  a  global  concern.  The existence of resistance to the first line of anti-TB, namely isoniazid and rifampicin, is an urgent need for the development of new drugs that are effective and safe. Bedaquiline has received approval from the FDA as a new anti-TB drug discovered to treat drug-resistant tuberculosis. This narrative study aims to review the role of bedaquiline in the treatment of drug-resistant tuberculosis. The writing method uses a literature study approach by identifying relevant studies and literature. The process of searching articles through the PubMed, Google Scholar, and Medline databases with keywords "bedaquiline",  "tuberculosis",  "drug-resistant",  "side  effect",  "adverse  event",  "QT  interval". Bedaquiline belongs to the diarylquinoline class, inhibits ATP-synthase activity and suppresses the growth  of  active  and  dormant  mycobacteria.  Various  clinical  trials  conducted  previously  have evaluated  the  use  of  bedaquiline-based  regimens  for  the  treatment  of  adults  with  drug-resistant tuberculosis.  Bedaquiline-based  regimens  showed  efficacy  and  were  generally  well  tolerated  in numerous  studies.  Currently,  further  evaluation  is  needed  regarding  its  efficacy,  safety,  and tolerability in drug-resistant tuberculosis patients in Indonesia.
Keywords : Bedaquiline, mechanism, resistance, tuberculosis
Nama : Nisriyati Fiddina Institusi : Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya
Alamat institusi  : Jl. Mulyorejo, Surabaya
E-mail
: n.fddna@gmail.com

## PENDAHULUAN
Tuberkulosis  (TB)  adalah  penyakit  menular  yang  disebabkan  oleh  aerob  obligat Mycobacterium tuberculosis atau MTB (Pezzella, 2019). Secara global TB termasuk penyebab utama kematian  ke-13  dan  menjadi  penyebab  utama  dari  infeksi  pada  tahun  2019.  WHO  melaporkan, sebanyak 10,6 juta orang di seluruh dunia diperkirakan terdiagnosis TB pada tahun 2021. Kasus ini mengalami  peningkatan  sebanyak  4,5%  dari  angka  10,1  juta  pada  tahun  sebelumnya.  Angka kematian yang disebabkan oleh TB pada tahun 2021 sebanyak 1,4 juta. Hal ini semakin diperparah dengan adanya pandemi COVID-19. Peningkatan kematian TB secara global terutama dicatat oleh empat negara yaitu India, Indonesia, Myanmar dan Filipina (WHO a , 2022).
Indonesia  adalah  salah  satu  dari  30  negara  dengan  tuberkulosis  resisten  obat  (TB-RO)  dan TB/HIV dengan perkiraan masing-masing 24.000 dan 44.000 kasus pada tahun 2018. (JEMM, 2020 ; WHO b , 2020). Terdapat 5 kategori terbaru dari WHO, untuk mengklasifikasikan TB resisten obat yaitu TB resisten isoniazid (Hr-TB), TB resisten rifampisin (RR-TB), multidrug-resistant TB (MDR- TB), pre-extensively  drug-resistant TB  (pre-XDR-TB)  dan extensively  drug-resistant TB  (XDR- TB).  TB  resisten  rifampisin  (RR-TB)  adalah  TB  yang  resisten  terhadap  rifampisin. Multidrug- resistant TB  (MDR-TB)  adalah  TB  yang  resisten  terhadap  setidaknya  rifampisin  dan  isoniazid. Kasus  MDR-TB  dan  RR-TB  sering  dikelompokkan  bersama  pada  MDR/RR-TB  dan  memenuhi syarat untuk pengobatan dengan regimen MDR-TB. MDR/RR-TB yang resisten terhadap salah satu dari golongan fluoroquinolone dikelompokan sebagai pre-extensively drug-resistant TB (pre-XDR- TB).  Sedangkan extensively  drug-resistant TB  (XDR-TB)  adalah  MDR/RR-TB  dan  yang  juga resisten terhadap fluorokuinolon dan resisten setidaknya satu obat Grup A (WHO 2 , 2020). Multidrug-resistant tuberculosis menyebabkan kondisi tuberkulosis resisten terhadap dua obat lini pertama dalam pengobatan tuberkulosis yaitu isoniazid dan rifampisin. Rifampisin termasuk obat antituberkulosis yang disetujui pada tahun 1971. Tidak ada obat antituberkulosis lain yang disetujui untuk durasi yang lama hingga kemunculan bedaquiline sebagai obat antituberkulosis baru disetujui untuk  mengobati  MDR-TB  ( Multidrug  Resistance) dan  XDR-TB  (Khoshnood  dkk.,  2021). Bedaquiline adalah salah satu obat yang pertama di kelasnya dan dapat membantu dalam manajemen TB resisten obat. Obat ini ditemukan oleh para ilmuwan Johnson dan Johnson pada divisi farmasi Janssen serta telah menerima persetujuan dari United State Food and Drug Administration (USFDA) pada tahun 2012 (Patel dkk., 2019 ; Deshkar dan Shirure, 2022).
Obat-obatan TB yang akan digunakan untuk pengobatan MDR/RR-TB dikategorikan ke dalam Grup  A,  B  dan  C  yang  akan  digunakan  untuk  menyusun  regimen  MDR-TB  pada  pengobatan individual  jangka  panjang.  WHO  melakukan  pembaruan  klasifikasi  obat  yang  digunakan  dalam regimen  pengobatan  MDR-TB.  Klasifikasi  baru  ini  didasarkan  pada  kelas  obat  dan  tingkat  bukti efektivitas dan keamanannya. Klasifikasi menunjukkan tiga obat di Grup A yaitu bedaquiline (Bdq), golongan  fluoroquinolones  yaitu  levofloxacin  (Lvx)  atau  moxifloxacin  (Mfx)  dan  linezolid  (Lzd) dianggap  prioritas  utama  untuk  komposisi  regimen  MDR-TB  jangka  panjang.  Grup  B  terdiri  dari clofazimine  (Cfx),  cycloserine  (Cs)  atau  terizidone  (Trd).  Grup  C  merupakan  tambahan  untuk menyelesaikan  regimen  jika  obat-obatan  dari  Grup  A  dan  B  tidak  dapat  digunakan,  diantaranya ethambutol (E), delamanid (Dlm), pyrazinamide (Z), imipenem-cilastatin (lpm-Cln) atau meropenem (Mpm), amikacin (Am) atau streptomycin (S), ethionamide (Eto) atau prothionamide (Pto) dan p - aminosalicylic acid (PAS) (WHO 4 , 2022).
Pedoman  terbaru  merekomendasikan  pengobatan  TB  resisten  obat  dengan  menggunakan pengobatan oral jangka pendek berbasis bedaquiline. Regimen jangka pendek berbasis bedaquiline terdiri dari (6 Bdq ditambah 4-6 Lfx atau Mfx-Cfz-Z-E-H h -Eto / 5 Lfx atau Mfx-Cfz-E-Z (WHO 2 , 2020 ; WHO 4 , 2022). Total durasi pengobatan adalah 9–11 bulan dengan durasi tahap awal adalah 4–6 bulan dan tahap lanjutan 5 bulan (Kemenkes RI, 2020). Regimen pendek (6-9 bulan) terdiri dari bedaquiline, pretomanid, linezolid (BPaL) untuk penyakit paru non-ekstensif (Garcia dan Esteban, 2021). Pasien TB resisten obat yang tidak memenuhi kriteria untuk pengobatan dengan paduan
jangka  pendek  berbasis  bedaquiline,  akan  mendapatkan  paduan  pengobatan  individual  jangka panjang (Kemenkes, 2020).
Studi  meta  analisis  Hatami  dkk.  (2022),  memaparkan  tingkat  keberhasilan  pengobatan gabungan dari 3.929 pasien serta menggambarkan hasil pengobatan regimen berbasis bedaquiline. Tingkat  keberhasilan 74,7% ditemukan untuk regimen  yang mengandung bedaquiline dalam studi observasional.  Studi eksperimental menyatakan tingkat keberhasilan pengobatan gabungan adalah 86,1%. Pasien yang menerima pengobatan regimen yang mengandung bedaquiline dan delamanid, tingkat keberhasilan pengobatan adalah 73,9%. Regimen mengandung bedaquiline yang digunakan pada  berbagai  studi  tersebut  dikombinasikan  dengan  obat  TB  lainnya  seperti  delamanid, fluoroquinolones, linezolid, clofazimine dan cycloserine (Hatami dkk. 2022).
Sebagian besar efek samping yang berpotensi pada regimen berbasis bedaquiline adalah gangguan gastrointestinal,  neuropati  perifer,  dan  gangguan  hematologi  (Hatami  dkk.,  2022).  Sedangkan penelitian  dari  Darmayani  dkk.  (2022),  perpanjangan  interval  QT  >500  ms  selama  pengobatan menyebabkan  gangguan  pada  16  dari  105  subjek  penelitian.  Penelitian  lain  menunjukan perpanjangan interval QT terjadi pada sebagian besar pasien dengan onset sekitar satu bulan setelah menggunakan regimen bedaquiline. Sebanyak 52 dari 73 pasien (71,2%) mengalami perpanjangan interval  QT  grade  1  (Ardhianto  dkk.,  2020). Kajian  naratif  ini  bertujuan  untuk  mengulas  tinjauan yang  berfokus  pada  peran  bedaquiline  dalam  pengobatan tuberkulosis  resisten  obat  (TB-RO), mekanisme, efektivitas beserta adverse event yang dapat terjadi pada pengobatan yang mengandung bedaquiline.

## METODE
Penulisan  artikel  ini  menggunakan  kajian  naratif  atau narrative  review dengan  pendekatan studi literatur. Pustaka yang diperoleh berupa sumber primer maupun sekunder yang dipublikasikan selama  rentang  10  tahun  terakhir  sebagai  referensi. Database yang  digunakan  dalam  penelusuran pustaka  ini  adalah  PubMed,  Google  Scholar  dan  Medline  dengan  kata  kunci  “bedaquiline”, “ tuberculosis ”, “ drug-resistant ”, “ side effect ”, “ adverse event ”, “ interval QT”. Kriteria inklusi jurnal yang digunakan yaitu pustaka yang membahas tentang peran atau mekanisme bedaquiline, efektivitas bedaquiline  pada  pasien  dengan  tuberkulosis  resisten  obat  dan  efek  samping  penggunaan bedaquiline.  Kriteria  eksklusi  mencakup  teks  tidak  lengkap  dan  topik  tidak  relevan.  Ulasan  pada artikel  ini  juga  menyertakan  studi  tambahan  uji  coba  terkontrol  secara  acak,  observasional  kohort prospektif maupun retrospektif pada pasien yang menerima pengobatan berbasis bedaquiline untuk pengobatan tuberkulosis resisten obat serta yang melaporkan adverse event dan tinjauan mengenai keamanan.

## HASIL DAN PEMBAHASAN

## Senyawa Bedaquiline
Bedaquiline  (disebut  juga  TMC207,  R207910)  termasuk  senyawa diarylquinoline yang pertama di kelasnya dengan mekanisme anti TB.  Bedaquiline memiliki berat molekul 555.5 dengan rumus molekul C 32 H 31 BrN 2 O 2 (Chahine dkk., 2014 ; Worley dan Estrada, 2014). Struktur bedaquiline memiliki dua karbon kiral. Gugus amina dimetil tersier dan rantai samping alkohol tersier memiliki aksi sebagai antituberkular karena bertindak sebagai mimik (peniru) arginin dan mengganggu pompa proton ATP- sintase (Bahuguna dan Rawat, 2019 ; Singh dan Chiballe, 2021). Bedaquiline termasuk cationic amphiphilic drug (CAD) karena struktur cincin hidrofobik serta rantai samping hidrofilik dengan gugus amina kationik yang dapat terprotonasi pada pH fisiologis (Gambar 1) (Worley dan Estrada, 2014).
Bedaquiline  telah  disetujui  di  Amerika  Serikat  tahun  2012  dan  Eropa  tahun  2014  untuk digunakan  sebagai  pengobatan  MDR-TB,  dengan  panduan  untuk  penggunaannya  disediakan  oleh WHO (Pym dkk., 2016). Bedaquiline masuk dalam regimen pengobatan standar MDR-TB ini telah terbukti cost‐effective dalam pengobatan (Bahuguna dan Rawat, 2019). Dosis yang dianjurkan adalah 400 mg sekali sehari selama 2 minggu diikuti oleh 200 mg tiga kali per minggu selama 22 minggu untuk pengobatan MDR-TB yang dikombinasi bersama dengan obat anti  TB lainnya (Cholo dkk., 2016 ; Belosludtseva dkk., 2019 ; Lyons, 2022).
Gambar 1. Struktur Bedaquiline (Singh dan Chiballe, 2021)

## Bedaquiline Sebagai Antituberkulosis
Mekanisme efek antibakteri bedaquiline berdasarkan pada penghambatan F1/F0 ATP- sintase pada  bakteri  (Belosludtseva  dkk.,  2019).  ATP- sintase memfasilitasi  aliran  proton  dari  ruang periplasma  ke  sitoplasma.  Aliran  proton  mendorong  perubahan  konformasi  yang  mengkatalisis produksi ATP dari ADP dan fosfat anorganik. Proses ini sangat penting untuk kelangsungan hidup sel.  Bedaquiline  berikatan  dengan  daerah  transmembran  F0  ATP- sintase (antara  subunit  a  dan  c), sehingga  menghalangi  aliran  proton  melalui  enzim  dan  perubahan  konformasi  enzim.  Akibatnya, produksi ATP pada α3 β3 hexamer terhambat. Hal ini menyebabkan kematian sel pada mikobakteri replikasi  dan  non-replikasi  (Gambar  2)  (Goulooze  dkk.,  2015).  Studi  menunjukkan  bahwa bedaquiline adalah uncoupler dari gaya gerak proton, oleh karena itu mampu mengganggu gradien proton melintasi membran sel mikobakteri. Efek uncoupler proton tersebut menyebabkan gangguan pada  aliran  proton  melintasi  membran  mitokondria  bakteri  yang  mengakibatkan  disrupsi  gradien elektrokimia yang diperlukan untuk produksi ATP. Akibatnya, energi yang dihasilkan oleh respirasi aerobik tidak dapat efisien digunakan oleh bakteri (Bahuguna dan Rawat, 2019).
Bedaquiline berperan sebagai bakterisidal untuk bakteri yang aktif bereplikasi maupun yang tidak aktif (dorman) yang dapat mempersingkat pengobatan TB yang berkepanjangan. Bedaquiline sangat  selektif  untuk  ATP- sintase mikobakteri  dibandingkan  dengan  ATP- sintase manusia  yaitu 20.000 kali kurang efektif pada manusia. Kemungkinan obat tersebut untuk menghasilkan efek toksik pada  manusia  sangat  kecil.  Perbedaan  struktur  dan  mekanisme  kerja  bedaquiline  mengurangi kemungkinan  resistensi  silang  dengan  obat  anti-TB  lainnya  (Bahuguna  dan  Rawat,  2019). Mikobakteri  dapat  bertahan  hidup  dalam  kondisi  stres  seperti  hipoksia,  namun  produksi  molekul energi  ATP  oleh  ATP- sintase sangat  penting  untuk  kelangsungan  hidup  semua  jenis  mikobakteri baik aktif atau tidak aktif (Sarathy dkk., 2019). ATP- sintase berperan dalam mengubah ADP menjadi ATP dengan memanfaatkan gradien ion elektrokimia transmembran (H + atau Na + ) (Bahuguna dan Rawat, 2019 ; Guo dkk., 2020). Bedaquiline menghambat aktivitas ATP- sintase dengan IC 50 10 nM dan menekan pertumbuhan bakteri dengan MICs 30 nM untuk M. tuberculosis (Belosludtseva dkk., 2019; Singh dkk., 2021).
Gambar 2.  Produksi  ATP  oleh  ATP- sintase mikobakteri  (a)  dan  mekanisme  kerja bedaquiline pada mikobakteri (b) (Goulooze dkk., 2015)
Resistensi Bedaquiline pada Mycobacterium tuberculosis
Resistensi obat pada MTB diakibatkan oleh mutasi pada gen yang mengkode target obat atau enzim pengaktif obat. Mekanisme resistensi obat pada TB terjadi melalui dua mekanisme utama 1) resistensi obat primer atau menular yang terjadi ketika strain resisten ditularkan ke host baru, dan 2) resistensi obat sekunder yang terjadi melalui akuisisi mutasi resistensi obat terhadap satu atau lebih obat.  Resistensi  bedaquiline  cenderung  dikaitkan  sebagai  peningkatan  konsentrasi  penghambatan minimal bedaquiline dalam studi klinis dan belum ada definisi yang reliable ditetapkan sebelumnya (Li dkk., 2018) Studi in vitro menunjukkan nilai MIC bedaquiline 0,03 mg/L yang kira-kira setara dengan  rifampisin  dan  isoniazid  pada  DS-MTB.  Mutasi  berbasis  target  pada  gen atpE dijelaskan dalam strain secara in vitro dikaitkan dengan resistensi tingkat tinggi terhadap bedaquiline, dengan peningkatan MIC hingga 4 kali lipat. Gen ini mengkode F1/F0 proton ATP- sintase mikotobakteri, enzim kunci dalam sintesis ATP dan potensial membran (Miotto dkk., 2018 ; Dookie dkk., 2019).
Mutasi  berbasis  non-target,  seperti  adanya  mutasi  pada rv0678 ,  menghasilkan upregulation pompa efflux MmpL5 yang menghasilkan resistensi bedaquiline tingkat rendah dan resistansi silang terhadap clofazimine (Miotto dkk., 2018 ; Saeed dkk., 2022). Mutasi ini juga dikaitkan setidaknya peningkatan  MIC  4  kali  lipat.  Zimenkov  dkk.  (2017), melaporkan  mekanisme  paling  umum  yang terkait dengan peningkatan MIC bedaquiline adalah adanya mutasi pada rv0678 . Isolat berpasangan sebelum  dan  sesudah  pengobatan  untuk  17  pasien  yang  mengungkapkan  peningkatan  MIC bedaquiline sebelum perawatan. Empat dari pasien ini memiliki mutasi pada gen rv0678 dengan MIC sebesar 0,06-0,25mg / L.  Mutasi non-target  kedua, pepQ , berkaitan dengan resistensi bedaquiline tingkat rendah dan resistensi silang terhadap clofazimine. Mirip dengan rv0678 , mutasi pada pepQ menghasilkan  sedikit  peningkatan  MIC  bedaquiline  dan  clofazimine,  namun  tidak  ada  penelitian yang dilaporkan  atas mutasi pepQ pada isolat klinis dengan resistensi yang dikonfirmasi terhadap bedaquiline atau clofazimine (Dookie dkk. ., 2019).

## Farmakokinetika dan Farmakodinamika
Bedaquiline  memiliki  sifat  bakterisidal  dan  termasuk  antibiotik concentration  dependent . Bedaquiline  terdistribusi  secara  luas  dalam  jaringan  dan  mengikat  protein  plasma  (>99%). Metabolisme  bedaquiline  melalui  sitokrom  P450  (CYP)  isoenzim  3A4  yang  mengkatalisis N - demetilasi untuk membentuk metabolit M2. M2 memiliki waktu paruh yang mirip dengan obat induk. M2 kurang aktif terhadap mikobakteri daripada obat induk, tetapi menginduksi fosfolipidosis, yang nontoxic,  dan  terlibat  dalam  perpanjangan  interval  QT.  Bedaquiline  menyebabkan  interaksi  obat ketika diberikan bersama dengan induser atau inhibitor CYP3A4. Efek samping bedaquiline dapat berkepanjangan dan / atau terjadi setelah penghentian dosis, karena waktu paruh yang sangat panjang dari obat induk maupun M2 (Cohen dan Maartens, 2019).
Bedaquiline tersedia dalam bentuk tablet oral  dengan kekuatan 100 mg (Deshkar dan Shirure, 2022).  Absorbsi  yang  maksimal  diberikan  bedaquiline  setelah  makan.  Konsentrasi  maksimum dicapai dalam 5-6 jam setelah pemberian dosis. Meskipun bedaquiline sangat terikat pada protein
b
a
plasma, bedaquiline memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk jaringan karena sifat amfifilik kationik dan  didistribusikan  secara  luas  ke  dalam  jaringan.  Waktu  paruh  efektif  adalah  24-30  jam.  Waktu paruh terminal sangat panjang sekitar 5 bulan (Worley dan Estrada, 2014). Parameter farmakokinetik bedaquiline pada sukarelawan sehat dirangkum pada Tabel I.
Tabel  I.  Parameter  Farmakokinetika  Bedaquiline    pada  Sukarelawan  Sehat  (Worley  dan Estrada, 2014 ; Deshkar dan Shirure, 2022)
Parameter Data T max 5 jam Waktu paruh terminal 4-5 bulan Absorbsi Makanan tinggi lemak meningkatkan C max dan AUC 2 kali lipat Volume distribusi 164 L Bioavailabilitas absolut 36-79% Ikatan Protein >99* Metabolisme N -methylation dimetabolisme oleh  CYP3A4, CYP2C8 and  CYP2C19 menjadi M2 dan M3 di hati Ekskresi 75-85% melalui fecal Interaksi obat-obat Beberapa obat antituberkulosis, obat antiretroviral dan antijamur
T max = waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum (C max ); AUC = area di bawah kurva konsentrasi-waktu; CYP = sitokrom P450.

## Efektivitas dan Adverse Event Bedaquiline
Perhatian utama pada tahap awal penelitian tentang bedaquiline terutama pada potensi risiko memperpanjang  interval  QT.  Pengamatan  awal  menunjukkan  profil  keamanan  yang  relatif  baik untuk  bedaquiline  karena  penghentiannya  hanya  terjadi  pada  0,6%  (8/1266)  akibat  perpanjangan interval QT (Li dkk., 2018 ; Pontali dkk., 2017). Studi yang dilakukan Katrak dkk. (2021), pada 37 pasien  MDR-TB  yang  diobati  dengan  bedaquiline,  empat  pasien  (11%)  diantaranya  mengalami peningkatan  non-transien  pada  QTc  menjadi  >500  ms  namun  tidak  ada  yang  mengalami  episode aritmia jantung. Bedaquiline umumnya ditoleransi dengan baik dalam studi cohort tersebut (Katrak dkk., 2021)
Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Gaida  dkk.  (2020),  pada  30  pasien  dengan  XDR-TB menunjukan efek samping terjadi pada 26 pasien (86,67%) diantaranya perpanjangan QTc (40%; n =  12),  ruam  kulit  (33,33%;  n  =  10)  dan  hiperlaktaemia  (33,33%;  n  =  10).  Penelitian  tersebut menunjukkan  tidak  ada  penghentian  pengobatan  ataupun  kematian.    Semua  pasien  menyelesaikan pengobatan bedaquiline dan menunjukkan bahwa efek samping tidak memerlukan penghentian obat (Gaida dkk., 2020).
Tabel 2.  Tinjauan pada kajian terkait efektivitas dan adverse event bedaquiline Peneliti Metode / Negara Kelompok Studi Treatment Hasil Adverse Event Pym dkk., 2016 Phase 2, multicenter, open-label, single-arm trial / Asia (Cina, Korea Selatan, Filipina, Thailand), Eropa Timur (Estonia, Latvia, Rusia, Turki, Ukraina), Peru dan Afrika Selatan. 233 partisipan (63,5% MDR-TB, 18,9% pra- XDR-TB dan 16,3% XDR-TB) 400 mg bedaquiline perhari selama 2 minggu kemudian 200 mg 3 kali seminggu selama 22 minggu berikutnya dalam kombinasi regimen Populasi efikasi (n = 205) dengan konversi kultur 72,2%. Pada masing- masing kelompok MDR-TB, pra- XDR-TB dan XDR-TB adalah 73,1%, 70,5% dan 62,2% Abnormalitas paling umum pada hasil lab hiperurisemia (9,4%) dan peningkatan AST (3,4%). Peningkatan interval QTc >500 ms terjadi pada 2 pasien, yang juga menggunakan clofazimine Conradie dkk., 2022 Dose-blind, randomized trial / Afrika Selatan, Georgia, Moldova, dan Rusia 181 partisipan (88% XDR-TB atau pra-XDR- TB). Regimen BPaL, Bedaquiline 200 mg setiap hari selama 8 minggu, kemudian 100 mg setiap hari selama 18 minggu, pretomanid 200 mg setiap hari selama 26 minggu, dan linezolid harian 1200 mg selama 26 minggu atau 9 minggu atau 600 mg selama 26 minggu atau 9 minggu Sebanyak 84-93% dari partisipan di keempat kelompok perlakuan BPaL memiliki dengan kultur negatif Peningkatan interval QTcF ≥500 ms terjadi pada 2 partisipan Kempker dkk., 2020 Prospektif, observational cohort study / Georgia 95 partisipan dengan MDR-TB memenuhi persyaratan memulai terapi bedaquiline- based 64 pasien (67%) dan delamanid- based 31 (33%). Kelompok pasien mendapat pengobatan dengan regimen bedaquiline- based atau delamanid- based Peningkatan hasil klinis pada regimen yang mengandung bedaquiline dibandingkan dengan regimen berbasis delamanid, masing- masing 96% vs 72% (P<0,01). Tingkat resistensi obat secara signifikan lebih tinggi di antara pasien yang menerima delamanid vs bedaquiline, masing-masing 36% vs 10% (P< 0,01) Hanya 3 pasien yang mengalami interval QTc > 500 ms (bedaquiline n=1, delamanid n=2) dan tidak ada obat yang dihentikan karena QTc yang berkepanjangan. 4 pasien yang mengalami hepatitis berat ALT > 5x (delamanid n=1, bedaquiline n=3) Taune dkk., 2019 Retrospektif, observational cohort study / Papua New Guinea 277 pasien dengan TB-MDR 77 (28%) pasien menjalani pengobatan dengan regimen mengandung bedaquiline dan 200 (72%) pasien menjalani pengobatan tanpa bedaquiline Hasil pengamatan pada bulan ke 6 kelompok bedaquiline vs non- bedaquiline, masing-masing menunjukan 6,5% vs 8,5% mortalitas dan 92% vs 96% kultur negatif Adverse event terkait bedaquiline pada 1 pasien dengan perpanjangan interval QTc. Penilaian kausalitas pada 5 pasien (6,5%) yang mengalami kematian disimpulkan tidak terkait dengan BDQ, melainkan dengan keparahan penyakit Pai dkk., 2022 Retrospektif observational cohort study / Afrika selatan 5.981 pasien (bedaquiline- based N = 3747 vs non-bedaquiline N = 2234) masing masing dengan MDR-TB 40,7% vs 80,6% ; pra- XDR-TB 27,7% vs 9,5% ; XDR- TB 31,5% vs 9,9% Kelompok pasien yaitu yang mendapat regimen yang mengandung bedaquiline atau non-bedaquiline. Hasil pengamatan dinilai setelah 6 bulan pengobatan Keberhasilan pengobatan dicapai pada pasien yang diobati bedaquiline (66,9%) daripada non-bedaquiline (49,4%). Kematian dilaporkan lebih sedikit pada kelompok bedaquiline (15,4%) daripada kelompok non bedaquiline (25,6%). Adverse event terkait bedaquiline terjadi pada 67/3747 (1,8%). Paling umum perpanjangan interval QT, dilaporkan untuk 56/3747 (1,5%) pasien.

## KESIMPULAN
Bedaquiline merupakan anti-TB yang kini disetujui oleh FDA. Bedaquiline termasuk senyawa diarylquinoline yang  pertama  yang  digunakan  sebagai  pengobatan  tuberkulosis  resisten  obat. Mekanisme antibakteri bedaquiline berdasarkan pada penghambatan ATP- sintase mikobakteri yang mengarah  pada  penekanan  proses  fosforilasi  oksidatif  dan  produksi  ATP  yang  buruk  yang berdampak pada kematian sel MTB. Bedaquiline umumnya ditoleransi dengan baik dalam berbagai studi. Saat ini diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai keamanan, efikasi, dan tolerabilitasnya pada pasien tuberkulosis resisten obat.

## DAFTAR PUSTAKA
Ardhianto, D., Suharjono, Soedarsono & Fatmawati, U. (2020) ‘Analysis of the side effect of QTc interval  prolongation  in  the  bedaquiline  regimen  in  drug  resistant  tuberculosis  patients’,
Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology , 32(4), 421-427.
Bahuguna, A., & Rawat, D. S. (2020) ‘An overview of new antitubercular drugs, drug candidates, and their targets’, Medicinal research reviews , 40(1), 263-292.
Belosludtsev, K. N., Belosludtseva, N. V., Talanov, E. Y., Tenkov, K. S., Starinets, V. S., Agafonov, A. V., Lyubov, L. P & Dubinin, M. V. (2019) ‘Effect of bedaquiline on the functions of rat liver mitochondria’, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes, 1861(1), 288-297. Chahine,  E.B.,  Karaoui,  L.R.,  &  Mansour,  H.  (2014)  ‘Bedaquiline:  a  novel  diarylquinoline  for multidrug-resistant tuberculosis’, Annals of Pharmacotherapy, 48(1), 107-115.
Cholo,  M.C.,  Mothiba,  M.T.,  Fourie,  B.,  &  Anderson,  R.  (2016)  ‘Mechanisms  of  action  and therapeutic efficacies of the lipophilic antimycobacterial agents clofazimine and bedaquiline’, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 72: 338–353.
Cohen, K., & Maartens, G. (2019) ‘A safety evaluation of bedaquiline for the treatment of multidrug resistant tuberculosis’, Expert opinion on drug safety, 18(10), 875-882. Conradie,  F.,  Bagdasaryan,  T.  R.,  Borisov,  S.,  Howell,  P.,  Mikiashvili,  L.,  Ngubane,  N., et  al ,  & Spigelman,  M.  (2022)  ‘Bedaquiline–pretomanid–linezolid  regimens  for  drug-resistant tuberculosis’, New England Journal of Medicine, 387(9), 810-823. Darmayani,  I.  G.  A.  A.  P.  S.,  Ascobat,  P.,  Instiaty,  I.,  Sugiri,  Y.  J.  R.,  &  Sawitri,  N.  (2022) ‘Bedaquiline  Effect  on  QT  Interval  of  Drugs-Resistant  Tuberculosis  Patients:  Real  World Data’, Acta Medica Indonesiana , 54(3), 389-396.
Deshkar  A.  T.,  &  Shirure  P.  A.  (2022)  ‘Bedaquiline:  A  Novel  Diarylquinoline  for  Multidrug- Resistant Pulmonary Tuberculosis’, Cureus , 14(8), 1-7.
Dookie, N., Rambaran, S., Padayatchi, N., Mahomed, S.,  & Naidoo, K. (2018) ‘Evolution of drug resistance  in  Mycobacterium  tuberculosis:  a  review  on  the  molecular  determinants  of resistance  and  implications  for  personalized  care’ Journal  of  Antimicrobial  Chemotherapy, 73(5), 1138-1151.
Gaida,  R.,  Truter,  I.,  dan  Peters,  C.  A.  (2020)  ‘Adverse  effects  of  bedaquiline  in  patients  with extensively  drug-resistant  tuberculosis’, Southern  African  Journal  of  Infectious  Diseases , 35(1) : 1-6.
Goulooze,  S.  C.,  Cohen,  A.  F.,  &  Rissmann,  R.  (2015)  ‘Bedaquiline’, British  Journal  of Clinical Pharmacology , 80(2), 182-184.
Guo,  H., Courbon, G. M., Bueler,  S.  A.,  Mai,  J.,  Liu,  J.,  &  Rubinstein,  J.  L.  (2021)  ‘Structure  of mycobacterial ATP synthase bound to the tuberculosis drug bedaquiline’, Nature , 589(7840), 143-147.
Hatami, H., Sotgiu, G., Bostanghadiri, N., Abadi, S. S. D., Mesgarpour, B., Goudarzi, H., Migliori, G.  B.  &  Nasiri,  M.  J.  (2022)  ‘Bedaquiline-containing  regimens  and  multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis’, Jornal Brasileiro de Pneumologia , 48. JEMM  (2020)  ‘The  Republic  of  Indonesia  Joint  External  Monitoring  Mission  for  Tuberculosis’,
JEMM, 30.
Katrak,  S.,  Lowenthal,  P.,  Shen,  R.,  True,  L.,  Henry,  L.,  dan  Barry,  P.  (2021)  ‘Bedaquiline  for multidrug-resistant  tuberculosis  and  QTc  prolongation  in  California’. Journal  of  Clinical Tuberculosis and Other Mycobacterial Diseases , 23.
Kemenkes  RI  (2020)  ‘Pedoman  Nasional  Pelayanan  Kedokteran  Tatalaksana  Tuberkulosis’,
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia , 44-65.
Kempker, R. R., Mikiashvili, L., Zhao, Y., Benkeser, D., Barbakadze, K., Bablishvili, N., Avaliani, Z., Peloquin, C. A., Blumberg, H. M. & Kipiani, M. (2020) ‘Clinical outcomes among patients with  drug-resistant  tuberculosis  receiving  bedaquiline-or  delamanid-containing  regimens’, Clinical Infectious Diseases, 71(9), 2336-2344.
Khoshnood,  S.,  Goudarzi,  M.,  Taki,  E.,  Darbandi,  A.,  Kouhsari,  E.,  Heidary,  M.,  Motahar,  M. Moradi, M. & Bazyar, H. (2021) ‘Bedaquiline: Current status and future perspectives’, Journal of global antimicrobial resistance, 25, 48-59.
Li,  Y.,  Sun,  F.,  &  Zhang,  W.  (2018)  ‘Bedaquiline  and  delamanid  in  the  treatment  of  multidrug‐ resistant tuberculosis: Promising but challenging’, Drug development research , 80(1), 98-105. Lyons,  M.  A.  (2022)  ‘Pharmacodynamics  and  bactericidal  activity  of  bedaquiline  in  pulmonary tuberculosis’, Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 66(2), e01636-21.
Garcia,  M.  M.  &  Esteban,  J.  (2021)  ‘Evaluating  bedaquiline  as  a  treatment  option  for  multidrug- resistant tuberculosis’, Expert Opinion on pharmacotherapy, 22(5), 535-541.
Miotto, P., Zhang, Y., Cirillo, D. M., & Yam, W. C. (2018) ‘Drug resistance mechanisms and drug susceptibility testing for tuberculosis’, Respirology, 23(12), 1098-1113.
Pai, H., Ndjeka, N., Mbuagbaw, L., Kaniga, K., Birmingham, E., Mao, G., Alquier, L., Davis, K.,
Bodard,  A.,  Williams,  A.,  Tongel.,  M.  V.,  Thoret‑Bauchet,  F.,  Omar,  S.  V.  &  Bakare,  N. (2022)  ‘Bedaquiline  safety,  efficacy,  utilization  and  emergence  of  resistance  following treatment of multidrug-resistant tuberculosis patients in South Africa: a retrospective cohort analysis’, BMC Infectious Diseases, 22(1), 870.
Patel,  H., Pawara,  R.,  Pawara,  K.,  Ahmed,  F.,  Shirkhedkar,  A.,  &  Surana,  S.  (2019)  ‘A  structural insight of bedaquiline for the cardiotoxicity and hepatotoxicity’, Tuberculosis, 117, 79-84.
Pezzella, A.T. (2019) ‘History of Pulmonary Tuberculosis’, Thoracic Surgery Clinics, 29(1), 1-17. Pontali,  E.,  Sotgiu,  G.,  Tiberi,  S.,  D'Ambrosio,  L.,  Centis,  R.,  &  Migliori,  G.  B.  (2017)  ‘Cardiac safety  of  bedaquiline:  A  systematic  and  critical  analysis  of  the  evidence’, European Respiratory Journal , 50.
Pym, A. S., Diacon, A. H., Tang, S. J., Conradie, F., Danilovits, M., Chuchottaworn, C., Vasilyeva, I., Andries, K., Bakare, N., Marez, T. D., Theeuwes, M. H., Lounis, N., Meyvisch, P., Baelen, B. V., Heeswijk, R. P. G. & Dannemann, B. (2016) Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis’, European Respiratory Journal , 47(2), 564-574. Saeed, D. K., Ashraf, J., Hasan, Z., Shakoor, S., Kanji, A., & Hasan, R. (2022) ‘Bedaquiline resistant Mycobacterium tuberculosis clinical isolates with and without rv0678 mutations have similar growth patterns under varying BDQ drug pressure’, Tuberculosis , 137.
Sarathy, J. P., Gruber, G., & Dick, T. (2019) ‘Re-understanding the mechanisms of action of the anti- mycobacterial drug bedaquiline’, Antibiotics , 8(4), 261.
Singh, V., & Chibale, K. (2021) ‘Strategies to combat multidrug resistance in tuberculosis’ Accounts of chemical research, 54(10), 2361-2376.
Singh, R., Kumar, R., & Kushwaha, S. P. (2021) ‘Use of bedaquiline as a novel antitubercular agent in  patient  with  multidrug˗  resistant  tuberculosis–A  review’, Indian  Journal  of  Healthcare Medical & Pharmacy Practice, 2(1), 25-28. Taune, M., Ustero, P., Hiashiri, S., Huang, K., Aia, P., Morris, L., Main, S., Chan, G., Cros, P. D. & Majumdar, S. S. (2019) ‘Successful implementation of bedaquiline for multidrug-resistant TB treatment in remote Papua New Guinea’, Public Health Action , 9, 73.
WHO 1 (2020) ‘Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug- resistant tuberculosis’, World Health Organization , 4. WHO 2 (2020) ‘WHO operational handbook on tuberculosis Module 4: treatment – drug-susceptible tuberculosis treatment’, World Health Organization, 1-4. WHO 3 (2022) ‘Global Tuberculosis Report 2022’, World Health Organization , 13. WHO 4 (2022) ‘WHO operational handbook on tuberculosis Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents’, World Health Organization , 114-130.
Worley, M. V., & Estrada, S. J. (2014) ‘Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug‐resistant tuberculosis’, Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 34(11), 1187-1197.
Zimenkov, D. V., Nosova, E. Y., Kulagina, E. V. Antonoya, O. V., Arslanbaeva, L. R., Isakova, A. I.,  Krylova,  L.  Y.,  Peretokina,  I.  V.,  Makarova,  M.  V.,  Safonova,  S.  G.,  Borisov,  S.  E.  & Gryadunov, D. A. (2017) ‘Examination of bedaquilineand linezolid-resistant Mycobacterium Tuberculosis  isolates  from  the  Moscow  region’, Journal  Antimicrobial  Chemotherapy, 72, 1901–1906.