Arie Zainul Fatoni 1 , Ramacandra Rakhmatullah 2
1 SMF/Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUD dr Saiful Anwar / Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang
2 Intensivis Instalasi Anestesi dan Terapi Intensif RSU Karsa Husada Batu / Staf Pengajar Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Malang

## PENDAHULUAN
Pada  akhir  tahun  2019  di  Wuhan,  Cina, muncul  pneumonia  virus  yang  belum  diketahui penyebabnya. Awalnya jumlah pasien teridentifikasi belum  terlalu  banyak  tetapi  sebagian  besar mengalami  kerusakan  paru  yang  berat. World Health    Organization (WHO)    memberi  nama pneumonia ini dengan corona-virus  disease  2019 (COVID-19).  Jumlah  pasien  COVID-19  meningkat
cepat ke seluruh dunia dengan sebagian jatuh pada kondisi kritis. Angka mortalitas dan morbiditas pada pasien COVID-19 dengan kondisi kritis masih cukup tinggi.  Studi  menjelaskan  bahwa  sebagian  besar pasien  terinfeksi  COVID-19  kritis  mengalami disfungsi  organ,  dimana  67%  diantaranya  dengan Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS),  29% dengan  disfungsi  hepar,  29%  dengan Acute  Kidney

## SUMMARY
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is an acute respiratory disease characterized by pneumonia and respiratory  failure.  The  causative  agent  for  COVID-19  has  been  confirmed  as  the  new  coronavirus, which  is  now  known  as  severe  acute  respiratory  syndrome  coronavirus  2  (SARS-CoV-2).  Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is one of the most common complications of COVID-19 with a high mortality rate. ARDS appears as an organ dysfunction in the hyperinflammatory phase of COVID- 19. The pathophysiology and clinical manifestations of ARDS caused by COVID-19 are different from typical  ARDS.  Therefore,  we  suggest  use  of  personalized  ARDS  management  based  on  the  type  of ARDS that occurs in COVID-19 to get a good outcome.
Keywords: Acute respiratory distress syndrome, COVID-19, pneumonia

## RANGKUMAN
Coronavirus disease 2019 (COVID-19) merupakan penyakit pernapasan akut yang ditandai dengan pneumonia dan gagal paru-paru. Agen penyebab COVID-19 telah dikonfirmasi sebagai virus korona baru, yang sekarang dikenal sebagai severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Acute  respiratory  distress  syndrome (ARDS)  adalah  salah  satu  komplikasi  COVID-19  yang  paling sering  dengan  angka  kematian  yang  cukup  tinggi.  ARDS  muncul  sebagai  salah  satu  gambaran disfungsi organ pada fase hiperinflamasi COVID-19. Patofisiologi dan manifestasi klinis ARDS yang disebabkan  COVID-19  memiliki  perbedaan  dengan  ARDS  pada  umumnya.  Oleh  sebab  itu,  kami merekomendasikan manajemen ARDS pada COVID-19 disesuaikan dengan tipe ARDS yang terjadi sehingga dapat memperoleh luaran yang baik.
Kata kunci: Acute respiratory distress syndrome, COVID-19, pneumonia
Korespondensi:
dr.Arie Zainul Fatoni, SpAn,KIC* SMF/Departemen Anestesiologi dan Terapi Intensif RSUD dr Saiful Anwar / Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang e-mail: ariezainulfatoni@ub.ac.id

## Tinjauan Pustaka
Journal of Anaesthesia and Pain, 2021, Volume: 2, No.1: 11-24
https://jap.ub.ac.id
E-ISSN : 2722-3205
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)

## pada Pneumonia COVID-19
Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) in COVID-19 Pneumonia
Injury (AKI),  23%  dengan cardiac  injury ,  dan  2% dengan pneumothoraks. 1,2,3
ARDS  yang  dipicu  oleh  pneumonia  COVID- 19  biasa  disebut  sebagai  CARDS.  Pasien  pasien COVID-19  yang  mengalami  ARDS  mempunyai tingkat  kematian  50%  -  94%.  Luaran  pasien  ARDS yang  disebabkan  oleh  COVID-19  lebih  buruk daripada  pasien  ARDS  yang  disebabkan  oleh penyakit  lain. 1,2,3,4 Data  sampai  bulan  November 2020 di Intensive Care Unit (ICU) COVID-19 RSUD dr Saiful  Anwar  Malang  dan  RSU  Karsa  Husada  Batu mempunyai  angka  mortalitas  antara  47%  (190 pasien)  sampai  81,7%  (82  pasien).  CARDS mempunyai  manifestasi  klinis  dan  radiologis  yang beragam.  Hal  ini  membuat  beberapa  perbedaan pada  tatalaksana  CARDS  terutama  terkait manajemen ventilasi mekanik. 5 Oleh sebab itu, kami akan  membahas  tentang  ARDS  pada  pneumonia COVDI-19  dari  patofisiologi  sampai  manajemen terapinya.

## PEMBAHASAN
ARDS  merupakan  masalah  yang  sering ditangani  di  ICU.  ARDS  ini  pertama  kali digambarkan  oleh  Ashbaugh  di  tahun  1967  dan berlanjut  sampai  konsensus American-European Consensus  Conference (AECC)  tentang  ARDS  pada tahun  1994.  Pada  tahun  2012 European  Society  of Intensive  Care  Medicine (ESICM)  bersama American Thoracic  Society (ATS)  dan Society  of  Critical  Care Medicine (SCCM)  membuat  klasifikasi  terbaru tentang ARDS dengan kriteria Berlin. Pada awalnya, ARDS  juga  dikenal  dengan  nama shock  lung , Da Nan lung (dari perang Vietnam), sindrom stiff-lung , acute  lung  injury,  non-cardiogenic  pulmonary edema,  adult  respiratory  distress  syndrome, atau leaky  capillary  pulmonary  edema, dengan gambaran  morfologi  berupa  kerusakan  alveoli inflamatorik  yang  difus.  ARDS  didefinisakan  oleh Kriteria Berlin dengan gagal napas hipoksemik akut dengan  penyebab  tertentu  (seperti  infeksi  virus pernapasan)  disertai  munculnya  infiltrat  bilateral pada  foto  thoraks/CT  scan  dengan  menyingkirkan etiologi  kardiogenik  atau  hidrostatik.  ARDS  yang disebabkan  oleh  pneumonia  COVID-19  biasa
disebut sebagai CARDS. 5,6,7 Salah satu keterbatasan Kriteria  Berlin  untuk  ARDS  adalah  ketergantungan terhadap  pemeriksaan  analisa  gas  darah  untuk menghitung  rasio  PaO 2 /FiO 2 .  Pada  tahun  2016, Riviello dkk melakukan  penelitian  retrospektif  di kota  Kigali,  Rwanda,  Afrika  Tengah  dengan membuat  definisi  ARDS  berdasarkan  kriteria modifikasi  Kigali  yang  tidak  memakai  analisa  gas darah untuk penegakan diagnosa ARDS.
Perbandingan  kriteria  tentang  ARDS  dapat  dilihat pada tabel 1. 8,9

## 1. Patogenesis
ARDS  adalah  suatu  bentuk  cedera  jaringan paru  sebagai  respons  inflamasi  terhadap  berbagai faktor  penyebabnya,  dan  ditandai  dengan  adanya inflamasi,  peningkatan  permeabilitas  vaskular,  dan penurunan aerasi jaringan paru. 10 Pada ARDS terjadi peningkatan  permeabilitas  kapiler  karena  ada kerusakan endotel vaskular atau epitel alveolar yang menyebabkan  penumpukan  cairan  kaya  protein dalam alveolus, sehingga terjadi kerusakan alveolar difus  dan  pelepasan  sitokin-sitokin  pro-inflamasi misalnya  Interleukin-1  (IL-1),  IL-6  dan Tumor Necrosis  Factor (TNF).  Sitokin  ini  menarik  neutrofil dan  mengaktifkannya,  sehingga  terjadi  pelepasan reactive  oxygen  species dan  protease  yang menyebabkan  kerusakan  oksidatif  pada  jaringan paru.  Berbagai  patogenesis  dapat  berkontribusi terhadap  perkembangan  ARDS.  Fase  akumulasi cairan  ini  diikuti  dengan  fase  proliferasi  yang ditandai  dengan  meredanya  edema  pulmoner, proliferasi  sel  alveolar  tipe  II,  fibroblas,  dan myifobroblas,  serta  deposisi  matriks.  Selanjutnya ARDS  dapat  berlanjut  ke  fase  fibroproliferatif  atau terjadi resolusi dan paru menjadi normal kembali. 11
Virus  SARS-CoV-2  utamanya  menyebar melalui  droplet  infeksius  yang  masuk  ke  tubuh melalui  membran  mukosa.  Protein  S  dari  virus corona  menempel  dan  membajak  reseptor  human angiotensin-converting  enzyme  2  (ACE2)  yang diekspresikan  di  paru,  jantung,  ginjal  dan  usus. Protein  S  kemudian  mengalami  perubahan struktural  yang  menyebabkan  membran  sel  virus fusi dengan membran sel penjamu. 12
Proses  endositik  ini  dipermudah  oleh  adanya beberapa  enzim  protease  dari  sel  penjamu,  antara lain transmembrane  protease  serine  protease 2 (TMPRSS2), cathepsin L, dan furin. TMPRSS2 banyak diekspresikan  bersama  ACE2  di  sel  epitel  hidung, paru,  dan  cabang  bronkus,  yang  menjelaskan tropisme  jaringan  SARS-  CoV-2  ini. 13 Setelah menempel,  virus  bereplikasi  di  epitel  mukosa saluran pernapasan bagian atas (rongga hidung dan faring), kemudian bereplikasi lebih lanjut di saluran pernapasan  bawah  dan  mukosa  gastrointestinal, sehingga  menimbulkan  viremia  ringan.  Sebagian reaksi infeksi pada tahap ini dapat dikendalikan dan pasien  tetap  asimtomatik. 8 Namun  pada  beberapa kasus,  replikasi  cepat  SARS-CoV-2  di  paru-paru
dapat  memicu  respons  imun  yang  kuat.  Sindrom badai  sitokin  menyebabkan  ARDS  dan  kegagalan pernapasan, sampai kematian. 13
Salah  satu  ciri  utama  ARDS  pada  COVID-19 adalah  adanya  badai  sitokin.  Badai  sitokin merupakan  respons  inflamasi  sistemik  yang  tidak normal    karena  produksi  sitokin  dan  kemokin  pro- inflamasi  yang  berlebihan. 14 Pada  kondisi  normal, respons  sistem  imun  bawaan  menjadi  pertahanan pertama  melawan  infeksi.  Namun,  respons  imun yang  tidak  normal  dan  berlebihan  dapat menyebabkan kerusakan imun pada tubuh manusia. Suatu  eksperimen  sel  in  vitro  menunjukkan  bahwa pada tahap awal infeksi SARS-CoV terjadi pelepasan sitokin  dan  kemokin  yang  tertunda  oleh  sel  epitel
Tabel 1 . Definisi ARDS berdasarkan definisi Berlin, Kigali, dan American-European Consensus Conference

## (AECC)
Definisi Berlin Definisi AECC Modifikasi Kigali Onset Onset 1 minggu dari pencetus klinis yang diketahui atau gejala pernapasan baru atau perburukan gejala Onset akut Onset 1 minggu semenjak pencetus klinis yang diketahui atau gejala pernapasan yang baru atau terjadi perburukan gejala Oksigenasi Ringan: PaO 2 /FiO 2 > 200 mmHg < 300 mmHg
Sedang:
PaO 2 /FiO 2 > 100 mmHg  <
200 mmHg Berat: PaO 2 :FiO 2 < 100 mmHg
PaO 2 /FiO 2 < 200 mmHg,
dikatakan acute lung injury
jika < 300 mmHg.
SpO 2 /FiO 2 < 315 Kebutuhan PEEP Ventilasi mekanik invasif membutuhkan PEEP minimal 5 cmH 2 O (noninvasif diperbolehkan pada ARDS ringan) Tidak ada Tidak ada (sama dengan definisi AECC) Foto thoraks Opasitas bilateral yang tidak dapat dijelaskan dengan kolaps lobus/paru, efusi, atau nodul pada radiografi dada atau Computed Tomography Infiltrat bilateral terlihat di radiograf dada frontal Opasitas bilateral yang tidak bisa dijelaskan dengan kolaps lobus/paru, efusi atau nodul pada c hest radiography atauultrasonografi Asal edema Gagal napas yang tidak bisa dijelaskan dengan kejadian gagal jantung atau kelebihan cairan.
Membutuhkan penilaian obyektif misalnya ekokardiografi untuk mengeksklusi edema hidrostatik bila tidak ada faktor risiko
Pulmonary artery wedge pressure < 18 mmHg terukur atau tanpa tanda-tanda hipertensi atrium kiri
Gagal napas yang tidak dapat dijelaskan dengan gagal jantung atau kelebihan cairan.  Membutuhkan penilaian obyektif, misalnya menggunakan ekokardiografi untuk mengeksklusi edema hidrostatik bila tidak ada faktor risiko)
PEEP: positive end-expiratory pressure ; FiO 2 : fraksi oksigen inspirasi; CT: computed tomography; SpO 2 : saturasi oksigen arterial yang diukur dengan pulse oximetry ; PaO 2 : tekanan oksigen arterial;
pernapasan, sel dendritik, dan makrofag. Kemudian, sel  mengeluarkan antiviral  factors  interferons (IFNs) dan  sitokin  pro-inflamasi  ( interleukin (IL)-1  β,  IL-6, dan tumor  necrosis  factor (TNF))  dan  kemokin  ( C-C motif chemokine ligand (CCL) -2, CCL-3, dan CCL-5) dalam  jumlah  besar.    Produksi  IFN-I  atau  IFN-  α/β adalah  kunci  respons  kekebalan  alami  melawan infeksi  virus,  dan  IFN-I  adalah  molekul  kunci  yang memainkan peran antivirus pada tahap awal infeksi virus.  Tertundanya  pelepasan  IFN  pada  tahap  awal infeksi  SARS-CoV  dan  MERS-CoV  menghalangi respons  antivirus  tubuh.  Kemudian,  sitokin  dan kemokin yang meningkat pesat menarik banyak sel inflamasi,  seperti  neurotrofil  dan  monosit,  yang mengakibatkan  infiltrasi  berlebihan  sel  inflamasi  ke jaringan  paru-paru  sehingga  terjadi  cedera  paru. Selain  itu,  IFN-  αβ  dan  IFN-  γ  juga  menginduksi infiltrasi  sel  inflamasi  melalui  mekanisme  yang melibatkan Fas-Fas  ligand (Fas  L)  atau TRAIL-death receptor  5 (DR5)  dan  menyebabkan  apoptosis  sel epitel  jalan  napas  dan  alveolar.  Apoptosis  sel endotel  dan  sel  epitel  merusak  mikrovaskuler  paru dan  barier  sel  epitel  alveolaris  sehingga  terjadi kebocoran  vaskular  dan  edema  alveolaris,  yang akhirnya menyebabkan hipoksia dalam tubuh. Oleh karena  itu,  mediator  inflamasi  memainkan  peran kunci dalam patogenesis ARDS. 15
SARS-CoV-2  mengaktivasi  sistem  imun melalui  ikatan  dengan  sel  epitel  alveolar  dan memicu pelepasan berbagai sitokin, utamanya IL-6. IL-6 merupakan sitokin yang memiliki peran penting dalam  diferensasi  sel  B  dan  produksi  antibodi. Sitokin  IL-6  menginduksi  aktivasi  sel  T  sitotoksik, stimulasi perkembangan dan fungsi sel T- helper 17 (Th-17),  respons self-reactive pro-inflamasi  sel  T CD4, dan menginhibisi regulasi sel T regulator. 16 IL-6 diproduksi dan bekerja pada berbagai sel imun dan non  imun  di  berbagai  sistem  organ.  IL-6  dapat memberi  sinyal  melalui  jalur  cis  dan  trans.  Aktivasi jalur persinyalan cis memberi efek pleiotropik pada sistem  imun,  dan  berkontribusi  pada  terjadinya badai  sitokin.  Sementara  pada  kadar  tinggi  seperti pada  badai  sitokin,  IL-6  mengaktivasi  jalur
persinyalan trans  dimana  IL-6  berikatan  dengan  IL- 6R  terlarut,  membentuk  kompleks  dengan  protein lainnya  dan  berikatan  pada  sel-sel  yang  tidak mengekspresikan  IL-6R  di  membran  selnya,  seperti pada  endotel.  Hal  ini  menyebabkan  terjadinya hiperinflamasi sistemik  di mana terdapat pelepasan protein kemoatraktan monosit 1 (MCP-1), IL-8, IL-6, dan vascular endotheliat growth factor (VEGF), serta penurunan  ekspresi  E- cadherin pada  sel  endotel. 17 Proses  ini  menyebabkan  permeabilitas  alveoli- kapiler  terhadap  cairan,  protein,  dan  sel  darah meningkat,  terjadi  kebocoran  plasma,  hipotensi, disfungsi pulmoner dan gagal napas. 17,16
Salah  satu  ciri  menonjol  dari  patofisiologi ARDS  adalah    adanya  membran  hyalin,  yaitu eksudat  kaya  fibrin,  yang  terbentuk  karena  aktivasi koagulasi  dan  hambatan  fibrinolisis.  Pada  pasien COVID-19 sering kali didapatkan penignkatan kadar D-dimer,  yaitu  fragmen  protein  hasil  degradasi fibrin  yang  menandakan  adanya  gangguan trombosis.  Pada  pasien  COVID-19  juga  sering mengalami vascular endothelialitis, thrombosis, dan angiogenesis pada parunya, yang berkaitan dengan ARDS. 10 Selain itu, kerusakan paru juga diperkirakan diperparah  oleh  hilangnya  fungsi  ACE-2  pulmoner karena infeksi virus menginduksi ACE2 downregulation dan shedding yang  menyebabkan disfungsi renin-angiotensin  system (RAS),  dan semakin meningkatkan inflamasi serta permeabilitas vaskular.  Beratnya  gejala  pada  infeksi  SARS-CoV-2 juga  mungkin  berkaitan  dengan  fenomena antibody-dependent  enhancement (ADE),  di  mana antibodi  yang  dihasilkan  tubuh  pada  awal  infeksi untuk menetralisir virus berikatan dengan virus dan membentuk kompleks virus–antibodi yang infeksius, kemudian  berinteraksi  dengan Fc  receptors (FcR), FcγR,  atau  reseptor  lain,  sehingga  semakin  banyak virus  masuk  dalam  sel  dan  justru  meningkatkan infeksi  sel  target.  Pada  pasien-pasien  yang  parah juga didapatkan limfopenia perifer dan hiperaktivitas  sel  T  CD4  dan  CD8  yang  sering dijadikan  prediktor  keparahan  dan  mortalitas (Gambar 1). 18

## 2. Manifestasi Klinis
Gejala  infeksi  COVID-19  muncul  setelah masa  inkubasi  selama  1  hingga  14  hari  dengan rerata 5,2 hari. 19 Konsentrasi virus SARS- CoV-2 dari saluran  napas  atas  akan  memuncak  sejak  minggu pertama  muncul  gejala,  sehingga  risiko viral shedding dan transmisi virus sudah tinggi sejak awal perjalanan  penyakit,  walaupun  pasien  hanya mengalami gejala ringan atau bahkan asimptomatik. Hal  ini  berkontribusi  pada  tingginya  tingkat penularan  SARS-  CoV-2. 20,13 Gejala  yang  paling sering  timbul  di  awal  di  antaranya  batuk  kering, demam,  serta  mengalami  kelelahan.  Selain  itu, rinorea,  bersin,  sakit  tenggorokan,  produksi  dahak, hemoptisis,  sesak,  sakit  kepala,  nyeri  dada, menggigil,  anoreksia,  mual,  muntah,  diare, gangguan  penghidu  dan  pengecapan,  serta limfopenia  juga  dapat  muncul  sebagai  gejala  lain yang  mungkin  muncul. 20,13 Hasil  CT scan dada menunjukkan  gambaran  opasitas ground-glass bilateral menandakan adanya pneumonia. Selain itu
juga dapat menunjukkan gambaran yang abnormal misalnya  anemia,    gangguan  sistem  pernapasan akut,  gangguan  jantung  akut,  serta  insiden kekeruhan ground-glass yang  menyebabkan kematian. 20
Manifestasi klinis COVID-19 dapat bervariasi sesuai  dengan  usia.  Secara  umum,  pasien  pria berusia  lebih  tua  (>  60  tahun)  dengan  penyakit penyerta lebih mungkin untuk berkembang menjadi penyakit pernapasan yang parah yang membutuhkan  rawat  inap  atau  bahkan  meninggal, sedangkan kebanyakan orang muda dan anak-anak hanya  memiliki  penyakit  ringan  (non-pneumonia atau pneumonia ringan) atau sedang asimtomatik. 13 Sherren dkk. 21 menggambarkan perjalanan penyakit COVID-19  dalam 3  fase yaitu:  (1)  tahap  satu (0  -  7 hari  setelah  gejala  berkembang):  Terjadi  replikasi virus  yang  cepat  dan  fase  respons  imun  bawaan menghasilkan  gejala  klinis,  limfopenia,  dan peningkatan biomarker inflamasi serta sitokin. Pada fase awal ini, pada gambaran CT scan akan muncul
(Jin dkk., 2020)
Gambar 1. Skema patogenesis infeksi SARS-CoV-2
focal  peribronchovascular dan subpleural  ground glass  opacities yang  mendahului  gejala  pernapasan (2)  tahap  kedua  (5-14  hari  setelah  gejala berkembang):  Akan  muncul  disfungsi  organ  yang diakibatkan  oleh  sitopati  virus  yang  sedang berlangsung dan respons imun adaptif. Pada fase ini dapat  muncul  dua  kelompok  yang  berbeda  yaitu kelompok  yang  berkembang  menjadi  gagal  napas akut sehingga memerlukan bantuan ventilasi invasif dini  dan  kelompok  yang  memiliki  gejala  disfungsi organ lain yang lebih menonjol (3) tahap ketiga (> 10  hari  setelah  gejala  berkembang):  Terjadi perburukan/kerusakan  organ  tahap  akhir  meskipun dukungan  organ  invasif  sudah  dilakukan  (Gambar 2). Hal ini dimediasi oleh: (a) Hiperinflamasi: terjadi respons  imun  yang  tidak  teratur  berupa  keadaan hiperinflamasi  sistemik  persisten,  hiperinflamasi paru  yang  lebih  terbatas  atau  jarang  idiosinkratik sindrom hiperinflamasi seperti secondary haemophagocytic  lymphohistiocytosis (sHLH)  atau cytokine  release  syndrome (CRS).  (b)  Komplikasi pada  organ:  kondisi  paru  paru  yang  berat  karena
proses peradangan yang berlangsung pada COVID- 19  tampaknya  terjadi  karena  berbagai  komplikasi dari  proses  penyakit  kritis  dan  disfungsi  organ; misalnya akumulasi extravascular lung water (EVLW), patient  self-inflicted  lung  injury (PILI), ventilator- induced  lung  injury (VILI), multiorgan  dysfunction syndrome (MODS), dan infeksi nosokomial.

## 3. Gambaran thoraks dan Oksigenasi
Pada  pasien  COVID-19  dengan  ARDS (CARDS), akan mengalami sesak, dengan peningkatan  frekuensi  napas  sampai  ≥ 30  kali/ menit,  hipoksemia  SpO2  ≤ 92  %  dan  PaO2/FiO2 ≤ 300  mmHg,  bahkan  dengan  pemberian  oksigen. Pasien juga dapat mengalami penurunan komplians paru  dan  hipertensi  pulmoner.  Pada  pencitraan dengan  CT  scan  akan  nampak  opasitas  difus  pada paru.  Namun  yang  khas  pada  COVID-19,  opasitas terdistribusi  di  perifer,  dengan  gambaran  ground glass  opacity  dan  terdapat  penebalan  atau pembesaran vaskular. 21,11 Pada pemeriksaan laboratorium juga mungkin didapatkan peningkatan
(Sherren dkk., 2020)
Gambar 2. Tiga tahapan COVID-19
D-dimer, IL-6 dan marker inflamasi lain yang cukup signifikan. 10,16 Pada  beberapa  kasus  CARDS  dapat memenuhi  kriteria  definisi  Berlin  2012,  tetapi  pada sebagian  lain  memiliki  perbedaan  dengan  kriterian tersebut.  Pada  umumnya,  ARDS  mempunyai  gejala hipoksemia  yang  memiliki  kesesuaian  dengan Dynamic  Lung  Compliance .  Nilai  median Dynamic Lung  Compliance normal  pasien  dengan  ventilasi mekanik  adalah  50  ml/cmH 2 O.  Semakin  rendah Dynamic Lung Compliance maka akan semakin berat derajat hipoksemia yang dialami oleh pasien karena semakin sedikit area yang terjadi proses oksigenasi. Tetapi,  tidak  sepenuhnya  demikian  pada  CARDS. Menurut  Desai  dan  Moustarah 22 serta  Gattinoni dkk 5 CARDS  dibagi  menjadi  dua  tipe  yaitu  Tipe  1 disebut  sebagai  tipe  non-ARDS,  sedangkan  tipe  2 disebut sebagai tipe ARDS. Pada publikasi yang lain, Gattinoni  dkk 23 mendefiniskan  tipe  1  adalah fenotipe  L,  dan  tipe  2  adalah  fenotipe  H.  Pada gambaran  foto  thoraks  akan  sulit  membedakan kedua  tipe  tersebut  dengan  jelas.  Perbedaannya akan  lebih  mudah  diketahui  dengan  melakukan
pemeriksaan CT scan thoraks (Gambar 3).
Pada CARDS  tipe 1  (fenotipe L)  mempunyai karakteristik compliance paru  yang  normal.  Derajat hipoksemia  sedang  sampai  berat  masih  terjadi meskipun compliance sistem  respirasi  lebih  dari  50 ml/cmH 2 O.  Pada  tipe  ini  volume  gas  paru  masih tinggi  dan  respons  terhdapat  rekruitmen  paru minimal.  Paru-paru  mempunyai  berat  yang  tetap rendah,  hanya  meningkat  sedikit,  karena  pada  CT scan  thoraks  berupa  densitas ground  glass di subpleural  dan  di  sepanjang  fisura  paru.  Kondisi hipoksemia diduga karena hilangnya refleks hypoxic pulmonary  vasoconstriction (HPV)  dan  gangguan regulasi  aliran  darah  di  sistem  pulmonal  sehingga terjadi  ventilasi/  perfusi (V A /Q) mismatch serta kemungkinan  adanya  mikrotrombus  kapiler  paru. Stategi PEEP tinggi dan posisi prone mungkin tidak banyak  memperbaiki  oksigenasi,  tetapi  strategi  in dapat  meredistribusi  perfusi  pulmonal,  sehingga dapat  memperbaiki  hubungan  V A /Q  walaupun kurang  signifikan.  Tipe  2  (fenotipe  H)  memiliki karakteristik seperti ARDS tipikal yang lain. Elastansi
Tipe 1 (Fenotipe L) A B Tipe 2 (Fenotipe H)
(Gattinoni dkk 2020; Gattinoni dkk, 2020)
Gambar 3. Tipe 1 (A) P/F ratio 95, (B) berat paru 1192 g, volume udara 2774 ml, persentase jaringan yang tidak teraerasi/ non-aerated 8,4%, P/F ratio 68, dan lung compliance 80 ml/cmH 2 O; Tipe 2 (A) P/F ratio 84;  Tipe  2  (B),  berat  paru  1441  g,  volume  udara  1640  ml,  persentase  jaringan  yang  tidak teraerasi/ non-aerated 39%, venous admixture 49%, P/F ratio 61, dan lung compliance 43 ml/cmH 2 O
paru  yang  tinggi  dan  komplians  paru  yang  rendah karena terjadi edema pada paru paru. Pada analisis kuantitatif gambaran CT scan thoraks menunjukkan berat  paru-paru  yang  bertambah  lebih  dari  1,5  kg. Pada  tipe  ini,  area  paru  paru  yang non  aerated cukup  banyak,  seperti  ARDS  pada  umumnya sehingga  peluang  perekrutan  paru-paru  cukup tinggi. 6,5,24 Pada  jurnal  yang  terbaru,  Robba  dkk. 25
mengklasifikasikan  CARDS  menjadi  tiga  jenis berdasarkan gambaran pada CT scan thorkas yaitu: 1)  multipel , fokal , kemungkinan  kekeruhan ground- glass; 2)  atelektasis  yang  tidak  homoge,    dan  3) a patchy, pola menyerupai ARDS.
Pada era COVID-19 ini, pemeriksaan CT scan yang  dilakukan  di  luar  ICU  menjadi  sangat  sulit dilakukan  karena  risiko  transmisi  aerosol  sehingga metode evaluasi parenkim paru dengan ultrasonografi  (USG)  menjadi  pilihan  yang  tepat. Pemeriksaan USG paru paru dengan prinsip Point of Care Lung Ultrasound (LUS) sesuai dengan protokol Bedside Lung Ultrasound in Emergency (BLUE) dapat digunakan  untuk  menilai  karakteristik  CARDS dengan  nyaman,    tidak  invasif, real  time ,  dan  bisa menilai fungsi paru paru serta menilai organ tubuh yang  lain.  Penelitian  pada  42  pasien  di  Union Hospital  yang  dilakukan  pada  pasien  CARDS didapatkan  gambaran  berupa Alveolar  Interstitial
Syndrome (AIS)  pada  area  anterior  (85,7%-100%) dengan  adanya  B-lines  yang difuse dan multiple serta  konsolidasi  paru  (71,4%-95,2%)  dengan shred sign (80,9%-95,2%)  pada Posterolateral  Alveolar  or Pleural  Syndrome (PLAPS) point yang  bersamaan dengan adanya gambaran penebalan pleura di regio anterior dan posterior (76,2%-95,2%) (Gambar 4). 3

## 4. Manajemen
Prinsip  manajemen  ARDS  membutuhkan pendekatan  yang  intensif  dan  sistematik  untuk mendiagnosa  dan  menterapi  penyebab  injuri  paru paru, mencegah secondary injuries pada organ paru dan  organ  lain,  menghindari  komplikasi  dan memberikan  perawatan  supportif  yang  lain.  Prinsip penanganan  ini  juga  bisa  diterapkan  pada  CARDS, yaitu dengan langkah – langkah sebagai berikut :
1. Diagnosa  dan  manajemen  awal  :  Untuk mencegah  progresifitas  dan  keparahan CARDS,  terapi  penyebab  utama  merupakan prioritas. Sesuai dengan patofisiologi CARDS yang terjadi hiperinflamasi dan hiperkoagulasi maka pemberian
antiinflamasi  dan  antikoagulan  menjadi sangat  penting  selain  antivirus.  Antivirus remdesivir  200  mg  IV  drip  (hari  ke-1) dilanjutkan  1x100  mg  IV  drip  (hari  ke  2-5
4.2
4.1
4.3
(Li dkk., 2020)
Gambar 4. ( 4.1) B-lines difuse dan multiple pada area dada depan;
(4.2) Gambaran konsolidasi dan shred sign (panah kuning) pada PLAPS point ,
( 4.3) Gambaran pleura yang menebal ireguler (panah merah) dan efusi pleura minimal (panah biru)
atau  hari  ke  2-10)  atau  favipiravir  (avigan sediaan  200  mg)  loading  dose  1600  mg/12 jam/oral  hari  ke-1  dan  selanjutnya  2  x  600 mg  (hari  ke  2-5).  Antikoagulan  dosis  terapi dapat  diberikan low  molecular  weight heparin (LMWH)  2  x  1  mg/kg/bb  subkutan atau unfractuionated  heparin (UFH)  sesuai protocol  emboli  paru.  Antiinflamasi  dapat diberikan steroid dosis
rendah deksametason  6  mg/24  jam  selama  10  hari atau  kortikosteroid  lain  yang  setara  seperti hidrokortison dan metilprednisolon.
2. Manajemen hemodinamik: manajemen cairan  konservatif  direkomendasikan  untuk pasien  pasien  CARDS  tetapi  pemberian cairan  yang  restriksi  ini  harus  diimbangi dengan  target  euvolumia  dengan  tetap mengevaluasi fluid responsiveness (menggunakan  parameter  dinamis,  suhu kulit, capillary  refilling  time ,  dan  serum laktat). Perhatikan tanda-tanda ketidakcukupan perfusion organ  sebagai tanda  hipovolemia  (biasanya  ditandai dengan gagal ginjal akut prerenal). Surviving sepsis  campaign (SSC)  merekomendasikan jenis  cairan  kristaloid  untuk  resusitasi  awal pasien COVID-19
3. Pencegahan dan manajemen infeksi: pemberian  antiorganisme  (antibiotik  dan antijamur) yang dini dan sesuai dengan peta kuman  rumah  sakit  sangat  dianjurkan  pada pasien sepsis yang diduga kuat oleh karena ko-infeksi bakteri/jamur, pemilihan antibiotik disesuaikan  dengan  kondisi  klinis,  fokus infeksi  dan  faktor  risiko  yang  ada  pada pasien.  Pemeriksaan  kultur  darah,  sputum dan  sumber  infeksi  yang  lain  harus  segera dilakukan dengan penuh kehati hatian.
4. Direkomendasikan pemberian nutrisi dini (24 –  48  jam).  Pemberian  nutrisi  rute  oral  dan enteral lebih direkomendasikan
dibandingkan akses nasogastric atau jejunal .
Pemberian  nutrisi  dapat  dimulai  dengan trophic enteral nutrition (10 Kkal/kgbb per 24 jam)  dan  dinaikkan  bertahap  sampai 25- 30
Kkal/kgBB  pada  hari  ke  5  -7.  Protein diberikan  1,3  g/kgBB/24  jam.  Untuk menentukan  kebutuhan  energi  sebaiknya menggunakan  indirek  kalorimetri  jika memungkinkan.  Pada  pasien obesitas  dapat menggunakan  11–14  kkal/kgBB  actual/24 jam  ( body  mass  index (BMI)=  30–50))  dan 22–25  kkal/kg  BB  ideal/24  jam  pada  pasien dengan  BMI  >50.  Pemberian  protein  2.0 g/kg  BB  ideal/24  jam  pada  BMI  30–40 sampai  2.5  g/kg  BB  ideal/24  jam  pada  BMI ≥40.  Kombinasi  nutrisi  enteral  dan supplemental parenteral dapat dipertimbangkan  jika  rute  enteral/oral  sulit untuk mencapai target yang diinginkan.
5. Terapi  supportif  lain  seperti  :  (a)  Vitamin  : vitamin  C  dosis  200-400  mg  tiap  8  jam, vitamin  B1/thiamin  100  –  200  mg  /24 jam/intravena, vitamin D 400 IU-1000 IU/hari (b)  pertimbangkan  terapi  tambahan  yang lain  jika  terapi  standar  yang  sudah  diberika memberikan  respons  yang  kurang  baik seperti  pemberian  anti-IL  6  (tocilizumab), Anti  IL-1  (Anakinra),  metilprednisolon  dosis tinggi,  plasma  konvalesen, intravenous Immunoglobulin (IVIG)  atau Mesenchymal Stem Cell (MSCs) / Sel Punca, terapi plasma exchange (TPE) dan lain-lain, (c) Pengobatan penyakit  penyerta,  support  dsifungsi  organ lain  dan  manajemen  terhadap  komplikasi yang  ada.  Apabila  pasien  mengalami  syok sepsis, lakukan resusitasi cairan dan vasoaktif dengan target mean arterial  pressure (MAP)
60 – 65 mmHg. 21,26,27,28,29,30,31
6. Tatalaksana oksigenasi
Terapi  utama  dari  CARDS  sampai  saat  ini yaitu untuk menanggulangi hipoksemia akut. Selanjutnya  dilakukan    identifikasi  serta terapi  terhadap  penyebab  ARDS.  Sehingga, terapi  oksigen  dan  dukungan  napas merupakan  kunci  dari  tatalaksana  CARDS. Manajemen  ini  berhubungan  erat  dengan manajemen  jalan  napas,  pernapasan,  dan sirkulasi.  Manajemen  jalan  napas  bisa dilaksanakan  baik  invasif  ataupun  non-
invasif. Non-invasive dapat  menggunakan terapi oksigen konvensional
( non rebreathing  mask /  NRBM), high  flow  nasal cannula (HFNC)  dan non-invasive  positive- pressure  ventilation (NIPPV). NIPPV  biasanya menngunakan  ventilator  dengan  mode continuous  positive  airway  pressure (CPAP)
dan bilevel positive  airway  pressure (BiPAP). Untuk  yang  invasif,  dilakukan  intubasi endotrakeal  dengan  bantuan  ventilasi mekanik. 32,33 Berikut  ini,  salah  satu  protokol terapi  oksigenasi  yang  kami  rangkumkan dari beberapa sumber (Gambar 5).
Gambar 5. Protokol terapi respirasi untuk CARDS
NIV: Non  Invasive  Ventilation ,  ROX:  index  didapat  dari  persamaan  (SpO2/FiO2)/Frekuensi  Napas, PBW: Predicted Body Weight , ECMO: Extracorporeal Membrane Oxygenation, HFNC: High Flow Nasal Canule
Pasien probable/terkonfirmasi
COVID-19 derajat berat/kritis PaO2 / FiO2 > 150mmHg
PaO2 / FiO2 < 150mmHg Intubasi Endotracheal Strategi Lung Protective Ventilation Rekruitmen Paru dan titrasi PEEP Posisi Prone ECMO NIV atau HFNC dengan awake prone NIV - Hipoksemia
- VT < 9ml/kgPBW - Skor HACOR <5 HFNC - ROX index > 4,88 NIV - Hipoksemia
- 9ml/kgPBW < VT < 12ml/kgPBW
- Skor HACOR<5
- Evaluasi peak flow HFNC - 3,85 < ROX index < 4,88 NIV - Semakin memberat - Hipoksemia berat
- Hipoksemia tidak membaik - Napas spontan sangat berat - Skor HACOR >5 HFNC - ROX index < 3,85 Lanjutkan NIV atau HFNC Monitoring ketat
NRBM 10-15 Lpm (target SpO 2 92 – 96%) - Observasi dan monitoring - Awake prone Ya Tidak
Prinsip lung protective strategy mencakup beberapa langkah yaitu :
1. Langkah pertama
(a) Menghitung PBW
(b) Perempuan=45.5+(0,91 (tinggi badan (cm) – 152,4))
Laki-laki=50+(0,91 (tinggi badan (cm) – 152.4))
(c) Atur  volume  tidal  8  ml/kgBB  PBW dengan  mode  target  volume  atau pressure
(d) Berikan positive  end  expiratory pressure (PEEP) minimal 5 - 8 cmH 2 O
(e) Memilih FiO 2 terendah untuk mencapai  SpO 2 88  –  96%  dan  PaO2 55-80
(f) Evaluasi driving  pressure .  Jika driving pressure <  15  cmH 2 O  pertahankan volume tidal 8 ml/kgBB
(g) Jika Jika driving pressure >15 cmH 2 O,
turunkan volume tidal 1 ml/kgBB tiap dua jam hingga 6 ml/kgBB
2. Langkah kedua
(a) Lakukan  pengukuran peak  plateu (Pplat) ketika tidal volume 6 ml/kgBB
(b) Pplat< 25 cm H2O dan VT< 6 ml/kg, volume tidal dinaikkan 1 ml/kg secara bertahap  sampai  Pplat>25  cmH 2 O atau VT =6 ml/kg
(c) Pplat<30  serta  terdapat  asinkroni: volume  tidal  boleh  dinaikkan  1ml/kg secara  bertahap  sampai  7  atau  8 ml/kg  selama  Pplat  tetap  <  30  cm
H 2 O
(d) Jika  Pplat>30  cm  H 2 O:  volume  tidal
diturunkan  1ml/kg  secara  bertahap, minimal = 4 ml/kg
3. Langkah ketiga
(a) Evaluasi  analisa  gas  darah  (untuk asidosis respiratorik)
(b) Jika pH 7,15 hingga 7,30, naikkan laju napas  ventilator  35  kali  per  menit atau sampai pH> 7,30
(c) Jika  pH<  7,15  naikkan  laju  napas ventilator  menjadi  35  kali  per  menit. Jika pH < 7,15 naikkan tidal volume 1 ml/kgBB  secara  bertahap  hingga  pH > 7,15
(d) Jika  pH  <  7,15,  pertimbangkan pemberian NaHCO 3
(e) Ketika  terjadi  hipoksemia  refrakter, rekrutmen paru dapat dipertimbangkan,  pasien  diposisikan tengkurap  selama  12-16  jam/hari, strategi inverse  ratio ,  pemberian inhalasi  vasodilator  paru,  pemberian recombinant tissue plasminogen activator (r-TPA)  untuk  memperbaiki microvascular paru  (dosis  25  mg dalam 2 jam dilanjutkan infus 25 mg dalam  22  jam  yang  diikuti  heparin dosis terapi) dan terapi extracorporeal membrane  oxygenation (ECMO). 7,21,29,
31,34 Pemberian terapi ventilasi mekanik sebaiknya  disesuaikan  dengan  kondisi  pasien. Marini  dan Gattinoni 35 mempublikasikan  strategi ventilasi mekanik pada CARDS melalui JAMA Insight seperti tampak pada Tabel 2.

## KESIMPULAN
ARDS  merupakan  komplikasi  yang  paling sering  muncul  pada  fase  kritis  COVID-19  dengan tingkat  kematian  yang  masih  cukup  tinggi.  CARDS memiliki  karakteristik  yang  berbeda  dengan  ARDS pada  umumnya,  sehingga  perlu  pengenalan  dini tentang  jenis  jenis  CARDS.    Manajemen  CARDS
disesuaikan dengan manifesatasi klinis/fenotip yang muncul sehingga kita dapat memberikan terapi dini yang tepat dan tidak memberikan cedera sekunder yang  semakin  memperparah  kondisi  cedera  paru paru dan organ lain.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Mcelroy MC, River C, International L. Coronavirus ARDS ( CARDS ) – Healing a Broken Lung. 2020;(May).
2. Shang Y, Pan C, Yang X, et al. Management of critically ill patients with COVID-19 in ICU: statement from front- line  intensive  care  experts  in  Wuhan,  China. Ann  Intensive  Care .  2020;10(1):1-24. doi:10.1186/s13613-020- 00689-1
3. Li  R,  Liu  H,  Qi  H,  et  al.  Lung  ultrasound  assessment  of  acute  respiratory  distress  syndrome  caused  by coronavirus  disease  2019:  An  observational  study. Hong  Kong  J  Emerg  Med .  2020. doi:10.1177/1024907920969326
4. Gibson  PG,  Qin  L,  Puah  SH.  COVID-19  acute  respiratory  distress  syndrome  (ARDS):  clinical  features  and differences from typical pre-COVID-19 ARDS. Med J Aust . 2020;213(2):54-56.e1. doi:10.5694/mja2.50674
Tabel 2. Strategi ventilasi mekanik pada CARDS (Marini dan Gattinoni, 2020)
Kondisi Target Pilihan Dukungan Ventilasi Keterangan Sebelum intubasi Pertukaran gas adekuat Menghindari P-SILI Suplemen Oksigen, CPAP, NIV, HFNC, posisi prone saat sadar penuh, mengurangi frekuensi napas Respiratory efforts yang terlalu kuat memberikan stress/tekanan lebih pada paru dan pembuluh darah, bisa menyebabkan injury
Selama Ventilasi Mekanik Menghindari injury paru dan terjadinya VILI Minimalkan PEEP, frekuensi dan volume tidal. Lakukan penyesuaian untuk mencapai pertukaran gas yang adekuat.
Jaga keseimbangan cairan.
Turunkan kebutuhan Oksigen. Pertimbangkan ECMO Meminimalkan stress transpulmonal dan stress vaskuler Setelah Intubasi Meminimalkan stress paru Oksigenasi Optimal Menghindari VILI Tipe L (komplians > 30 – 40 cm H 2 O) Gunakan PEEP rendah (<10 cmH 2 O), volume tidal bisa liberal, sesuai dengan kebutuhan (7-9 mL/kg). Turunkan kebutuhan Oksigen. Pertimbangkan posisi prone Tidal volume rendah tidak dibutuhkan. PEEP tinggi tidak efektif, bisa menimbulkan dead space dan dapat memutarbalikkan blood flow Mengurangi dan mendistribusikan stress/tekanan terhadap paru dan vaskuler secara merata, optimalisasi oksigenasi, hindari VILI
Tipe H (komplians < 30 – 40 cm H 2 O) Gunakan PEEP lebih tinggi (<15 cmH 2 O), volume tidal rendah (5-7 mL/kg). Turunkan kebutuhan Oksigen.
Terapkan posisi prone Karakteristik lebih mirip dan lebih berespons seperti ARDS pada umumnya Fase weaning Hindari perburukan kembali kondisi paru dengan memicu terjadinya VILI dan memperberat edema Hati-hati saat proses transisi, hindari perubahan secara mendadak, SBT hanya di akhir proses penyapihan Usaha napas spontan yang berat/terlalu kuat meningkatkan kebutuhan oksigen, meningkatkan terjadinya edema dan memicu P-SILI
Keterangan: SBT, Spontaneus Breathing Trial ;  P-SILI: Patient Self-Inflicted Lung Injury
5. Gattinoni  L,  Chiumello  D,  Rossi  S.  COVID-19  pneumonia:  ARDS  or  not? Crit  Care .  2020;24(1):1-3. doi:10.1186/s13054-020-02880-z
6. Fan E, Del Sorbo L, Goligher EC, et al. An official American Thoracic Society/European Society of intensive care medicine/society  of  critical  care  medicine  clinical  practice  guideline:  Mechanical  ventilation  in  adult  patients with  acute  respiratory  distress  syndrome. Am  J  Respir  Crit  Care  Med .  2017;195(9):1253-1263. doi:10.1164/rccm.201703-0548ST
7. Marino  Pl.  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome.  In: Marino’s,  The  ICU  Book, .  4th  ed.  Philadelphia:  :  Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins; 2014.
8. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA - J Am Med Assoc . 2012;307(23):2526-2533. doi:10.1001/jama.2012.5669
9. Riviello  ED,  Kiviri  W,  Twagirumugabe  T,  et  al.  Hospital  incidence  and  outcomes  of  ARDS  using  the  Kigali modification of the Berlin definition. Am J Respir Crit Care Med . 2015;193(1):52–59.
10. Grasselli  G,  Tonetti  T,  Protti  A,  et  al.  Pathophysiology  of  COVID-19-associated  acute  respiratory  distress syndrome:  a  multicentre  prospective  observational  study. Lancet  Respir  Med .  2020;8(12):1201-1208. doi:10.1016/S2213-2600(20)30370-2
11. Pierrakos.  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome:  Pathophysiology  and  Therapeutic  Options. J  Clin  Med  Res . 2012;4(1):7-16. doi:10.4021/jocmr761w
12. Yuefei J, Yang H, Ji W, Wu W, Chen S, Duan G. Intuition on virology, epidemiology, pathogenesis, and control of COVID-19. Nov Res Microbiol J . 2020;4(5):955-967. doi:10.21608/nrmj.2020.118446
13. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. Nat Rev Microbiol . 2020;(December). doi:10.1038/s41579-020-00459-7
14. Nile SH, Nile A, Qiu J, Li L, Jia X, Kai G. COVID-19: Pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev . 2020;53:66-70. doi:10.1016/j.cytogfr.2020.05.002
15. Ye  Q,  Wang  B,  Mao  J.  The  pathogenesis  and  treatment  of  the  ‘Cytokine  Storm’’  in  COVID-19.’ J  Infect .
2020;80(6):607-613. doi:10.1016/j.jinf.2020.03.037
16. Khiali  S,  Khani  E,  Entezari-Maleki  T.  A  Comprehensive  Review  of  Tocilizumab  in  COVID-19  Acute  Respiratory Distress Syndrome. J Clin Pharmacol . 2020;60(9):1131-1146. doi:10.1002/jcph.1693
17. Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med . 2020;383(23):2255-2273. doi:10.1056/nejmra2026131
18. Jin-Soo  Kim,  Justin  Sangwook  Ko  SB,  Hyungtae  Kim    and  SYL.  Cervical  Plexus  Block  2018  Korean. Korean  J
Anesthesiol . 2018;August 71(4):274-288. doi:https://doi.org/10.4097/kja.d.18.00143
19. Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J
Autoimmun . 2020;109(February):102433. doi:10.1016/j.jaut.2020.102433
20. Chen  Y,  Li  L.  SARS-CoV-2:  virus  dynamics  and  host  response. Lancet  Infect  Dis .  2020;20(5):515-516. doi:10.1016/S1473-3099(20)30235-8
21. Sherren  PB,  Ostermann  M,  Agarwal  S,  Meadows  CIS,  Ioannou  N,  Camporota  L.  COVID-19-related  organ dysfunction  and  management  strategies  on  the  intensive  care  unit:  a  narrative  review. Br  J  Anaesth . 2020;125(6):912-925. doi:10.1016/j.bja.2020.08.050
22. Desai J, Moustarah F. Pulmonary Compliance. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL).
23. Gattinoni L, Chiumello D, Caironi P, et al. COVID-19 pneumonia: different respiratory treatments for different phenotypes? Intensive Care Med . 2020;46(6):1099-1102. doi:10.1007/s00134-020-06033-2 24. Aoyama  H,  Uchida  K,  Aoyama  K,  et  al.  Therapeutic  Interventions  and  Lung  Protective  Ventilation  in  Patients With  Moderate  to  Severe  Acute  Respiratory  Distress  Syndrome:  A  Systematic  Review  and  Network  Meta- analysis. JAMA Netw Open . 2019;2(7):E198116. doi:Published 2019 Jul 3. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.8116 25. Robbaa  C,  Denise  Battaglinia  B,  Lorenzo  Balla  B,  et  al.  Distinct  phenotypes  require  distinct  respiratory management strategies in severe COVID-19. 2020;(January).
26. Wiener-Kronish JP, E. ABJ, Eikermann CJ, Matthias PC, Quraishi SA. Critical Care Handbook of the Massachusetts General Hospital . Sixth edit. Philadelphia.: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2016.
27. Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM, et al. Surviving Sepsis Campaign: Guidelines on the Management of Critically Ill  Adults  with  Coronavirus  Disease  2019  (COVID-19) .  Vol  46.  Springer  Berlin  Heidelberg;  2020. doi:10.1007/s00134-020-06022-5
28. Pardo E, Constantin JM, Bonnet F, Verdonk F. Nutritional support for critically ill patients with COVID-19: New strategy for a new disease? Anaesth Crit Care Pain Med . 2020;39(6):738-739. doi:10.1016/j.accpm.2020.10.002
29. Burhan E, Susanto AD, Isbaniah F, et al. PEDOMAN TATALAKSANA COVID-19 . Edisi 3. Jakarta; 2020.
30. Marik P, Sa FCP, Frcp C. An overview of the MATH + and I-MASK + Protocols A Guide to the Management of COVID-19 HOWEVER , TIMING IS CRITICAL. 2020;501(C):1-48.
31. McClave SA, Taylor BE, Martindale RG, et al. Guidelines for the Provision and Assessment of Nutrition Support
Therapy  in  the  Adult  Critically  Ill  Patient:  Society  of  Critical  Care  Medicine  (SCCM)  and  American  Society  for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) . Vol 40.; 2016. doi:10.1177/0148607115621863
32. Ferrando  C,  Suarez-Sipmann  F,  Mellado-Artigas  R,  et  al.  Clinical  features,  ventilatory  management,  and outcome  of  ARDS  caused  by  COVID-19  are  similar  to  other  causes  of  ARDS. Intensive  Care  Med . 2020;46(12):2200-2211. doi:10.1007/s00134-020-06192-2
33. Thompson BT, Chambers RC, Liu KD. Acute Respiratory Distress Syndrome B. N Engl J Med . 2017;377:562-572. doi:10.1056/NEJMra1608077
34. Sembroski  E,  Sanghavi  D,  Bhardwaj  A.  Inverse  Ratio  Ventilation.  In:  StatPearls  [Internet].  Treasure  Island  (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-.
35. Marini JJ, Gattinoni L. Management of COVID-19 Respiratory Distress. JAMA Insights . 2020;323(22):2329-2330. doi:10.1186/cc2392
Untuk  menyitir  artikel  ini: Fatoni,  AZ  dan  R  Rakhmatullah. Acute  Respiratory  Distress  Syndrome (ARDS)  pada  Pneumonia COVID-19. Journal of Anaesthesia and Pain. 2021;2(1):11-24. doi: 10.21776/ub.jap.2021.002.01.02