## PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN

## HsCRP PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL KRONIS STADIUM V YANG MENJALANI CONTINUOUS AMBULATORY PERITONEAL DIALYSIS (CAPD)
THE EFFECT OF ORAL N-ACETYL CYSTEINE ON HsCRP LEVEL IN STAGE V CHRONIC KIDNEY DISEASE PATIENTS WITH CONTINUOUS AMBULATORY PERITONEAL
DIALYSIS (CAPD)
Evi Nurhayatun
Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret Korespondensi: dr. Evi Nurhayatun. Email: evi.nurhayatun@gmail.com

## ABSTRAK
Inflamasi dan stres oksidatif  adalah faktor resiko penyakit kardiovaskuler pada penderita penyakit ginjal kronis  (PGK)  stadium  V.  Pasien  PGK  yang  menjalani  CAPD  mengalami  peningkatan  kadar  HsCRP.  N-Asetil Sistein  (NAS)  adalah  antioksidan  yang  mengandung  gugus  tiol  dengan  efek  antioksidan  dan  antiinflamasi. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan pengaruh NAS oral terhadap penurunan kadar HsCRP pada pasien PGK  stadium  V  yang  menjalani  CAPD.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  eksperimen  dengan  Randomized Double  Blind  Control  Trial,  selama  8  minggu  pada  30  pasien  yang  menjalani  CAPD  di  RSUD  Dr  Moewardi yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  eksklusi.  30  pasien  dibagi  menjadi  2  kelompok  (15  orang  pada kelompok NAS, 15 orang pada kelompok plasebo). HsCRP diukur sebelum dan setelah perlakuan dengan NAS oral selama 8 minggu dan plasebo selama 8 minggu. Hasil didapatkan bahawa kadar HsCRP kelompok kontrol sebelum  perlakuan  dan  sesudah  perlakuan  (15,76±42,79  vs  16,50±30,63),  kadar  HsCRP  kelompok  perlakuan sebelum perlakuan dan sesudah perlakuan mengalami penurunan (29,53±76,52 vs 4,56±12,85) secara signifikan dengan  p<0,05.  Pemberian  NAS  oral  dapat  menurunkan  kadar  HsCRP  pada  pasien  PGK  stadium  V  yang menjalani CAPD.
Kata kunci : N-Asetil Sistein, CAPD, HsCRP

## ABSTRACT
Inflammation and oxidative stress are risk factors of cardiovascular diseases among chronic kidney disease patients. There is increasing of HsCRP level in stage V CKD patients wih CAPD. N-Acetyl Cysteine(NAC) is a compounds  containing  thiol  with  antioxidant  and  anti-inflammatory  effects.  This  research  obejectives  was  to examine the effect of oral NAC in the decline of HsCRP level in  stage V CKD patients with CAPD.  This is an experimental research with Randomized Double Blind Control Trial, involving 30 patients CKD with CAPD Dr Moewardi  Hospital and  complete  inclusion  and  exclusion  criteria,  divided  15  patients  as  a  control  group (placebo) and 15 patients as a treatment group of oral NAC. Examination of data research variables have been performed  before  and  after  8  weeks  treatment.  The  results  were the  level  of  HsCRP  in  control  group  before treatment  and  after  treatment  (15,76±42,79  vs  16,50±30,63).  Level  of  HsCRP  in  treatment  group  before treatment and after treatment  (29,53±76,52 vs 4,56±12,85) was decrease statistically significant with p< 0,05. The N-Acetyl Cysteine orally can decreased the level of HsCRP in stage V CKD patients with CAPD.
Keywords : N-Acetyl Cysteine , CAPD, HsCRP
How To Cite : Nurhayatun, E. (2019). PENGARUH N-ASETIL SISTEIN ORAL TERHADAP PENURUNAN HsCRP  PADA  PASIEN  PENYAKIT  GINJAL  KRONIS  STADIUM  V  YANG  MENJALANI  CONTINUOUS AMBULATORY PERITONEAL DIALYSIS (CAPD).
Biomedia, 11(1), 1-4.
doi:https://doi.org/10.23917/biomedika.v11i1.3941
DOI : https://doi.org/10.23917/biomedika.v11i1.3941

## PENDAHULUAN
Peningkatan stres oksidatif dan inflamasi kronis  pada  pasien  penyakit  ginjal  kronis  (PGK) yang menjalani dialisis telah banyak didokumentasikan (Oberg et al., 2004; Silvestein, 2009; Nanayakkara and Gailland, 2010; Fontanet et  al., 2011).  Kedua  kondisi  tersebut  telah diketahui  terkait  dengan  peningkatan  morbiditas
maupun  mortalitas  akibat  penyakit  jantung vaskuler  pada  pasien  PGK  yang  menjalani dialisis melalui keterlibatannya dalam inisiasi dan progresi  proses  aterogenesis  (Silvestein,  2009; Nanayakkara  and  Gailland,  2010;  Fortes et  al. , 2007).
Mortalitas  pada  pasien  dengan  PGK mencapai  23%  dengan  penyebab  penyakit jantung  vaskuler  (PJV)  sekitar  40-45%  dari seluruh  penyebab  kematian  (Nanayakkara  and Gailland,  2010;  DeFilippi et  al. ,  2003). Apabila penderita  PGK  menjalani  dialisis,  maka  faktor terkait  dialisis  seperti  bioinkompatibilitas  dapat menyebabkan pelepasan sitokin proinflamasi dan disfungsi  endotel  yang  mengarah  ke  percepatan aterosklerosis  (Santoro  and  Mancini,  2002; Caballo, 2012).
Dialisis  merupakan  terapi  yang  sangat bermanfaat bagi penderita PGK. Di seluruh dunia terdapat 2.164.000 penderita PGK yang menjalani  dialisis  dan  235.000  diantaranya menjalani  dialisis  peritoneal  (Fresinius  Medical Care,  2012).  Dialisis  peritoneal  khususnya Continuous  Ambulatory  Peritoneal  Dialysis (CAPD) dengan berbagai kelebihannya merupakan  salah  satu  pilihan  (Burkart,  2004), tetapi  CAPD  dalam  jangka  panjang  juga menyebabkan  peningkatan  resiko  kardiovaskuler pada  PGK.  CAPD  menginduksi  inflamasi  dan stres  oksidatif  seperti  infeksi  kronis  dan  faktor terkait cairan dialisat (Fortes et al. , 2007).
Penanda inflamasi seperti Tumor Necrosis  Factor  –  Alpha (TNF-α)  dan  CRP meningkat  seiring  dengan  penurunan  fungsi ginjal  menunjukkan  bahwa  PGK  merupakan proses  inflamasi  kronis.  Beberapa  faktor  dapat terlibat dalam memicu proses inflamasi termasuk stres oksidatif (Cachofeiro and David, 2008).
CRP  yang  merupakan acute  phase reactant , diproduksi di liver yang diaktivasi oleh berbagai  sitokin.  Pada  pasien-pasien  yang  di dialisis, adanya peningkatan kadar CRP menunjukkan  adanya  proses  inflamasi. High sensitivity
C- Reactive Protein (HsCRP) merupakan penanda inflamasi yang sudah diakui dan  dapat  menjadi  prediktor  kejadian  PJV. HsCRP  juga  merupakan  faktor  yang  kuat  untuk memprediksi  komplikasi  dan  kematian  akibat penyakit kardiovaskuler (Honda, 2006).
Pada  pasien  PGK  terjadi  peningkatan HsCRP  dan  IL-6  sebanyak  25%  dari  seluruh populasi  dan  adanya  hubungan  terbalik  antara kadar HsCRP, IL-6 dengan fungsi ginjal (Panichi et  al., 2000).  N-asetil  sistein  (NAS)  merupakan suatu  senyawa  yang  mengandung  tiol  dengan
efek  antioksidan  dan  antiinflamasi  (Nascimento et al. , 2010). Efek antioksidan NAS dapat terjadi secara  langsung  melalui  interaksi  dengan  ROS elektrofilik  maupun  sebagai  prekusor  glutation (Dekhuijen,  2004),  suatu  antioksidan  vital  yang melindungi sel dari stres oksidatif yang diketahui menurun pada PGK (Santangelo, 2004).
Pengaruh suplementasi NAS oral terhadap  penurunan  kadar  HsCRP  pada  pasien PGK yang menjalani CAPD belum pernah diteliti sebelumnya

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian eksperimental  dengan Randomized  Double  Blind Controlled  Trial .  Penelitian  ini  dilakukan  di  RS X  Surakarta.  Sampel  penelitian  diambil  acak pada  semua  pasien  PGK  stadium  V  yang  telah menjalani CAPD selama 3 bulan sampai 5 tahun di  instalasi  Ginjal  Hipertensi  RSUD  Dr. Moewardi  Surakarta,  memenuhi  kriteria  inklusi dan  eksklusi  dan  bersedia  diambil  darahnya untuk penelitian. Jumlah sampel 30 orang dengan pembagian  15  orang  mendapatkan  perlakuan dengan  NAS  oral  dan  15  orang  dengan  plasebo selama  2  bulan.  Analisis  statistik  menggunakan software .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Hasil  pengujian  beda  2 mean kelompok kontrol  dan  perlakuan  sebelum  perlakuan  adalah sebagai berikut (Tabel 1):

## Tabel 1. Perbandingan Kadar HsCRP Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada Sebelum Perlakuan
Variabe l Perlakuan Kontrol Uji Beda 2 Mean Rata- rata Std Deviasi Rata -rata Std Deviasi Nilai Statistik P value HsCRP 29,53 76,52 15,76 42,79 Z=-0,394 0,713
Keterangan:  Signifikan  pada  derajat  signifikansi  5 persen (p <0,05).
Berdasarkan hasil perhitungan perbedaan  2  mean  kelompok  kontrol  dan perlakuan  sebelum  perlakuan  tabel  1  di  atas didapatkan  kondisi  awal  kadar  HsCRP  (29,53  ± 76,52  vs  15,76  ±  42,76,  p  =  0,713)  yang  berarti tidak terjadi perbedaan atau kondisi yang sama.
Hasil  pengujian  beda  2  mean  kelompok kontrol  dan  perlakuan  pada  sesudah  perlakuan adalah sebagai berikut (tabel 2) :
Tabel 2. Perbandingan Kadar HsCRP Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada Sesudah Perlakuan
Varia bel Perlakuan Kontrol Uji Beda 2 Mean Rata- rata Std Deviasi Rata- rata Std Deviasi Nilai Statistik P value HsCRP 4,56 12,85 16,50 30,63 Z=-2,054 0,041*
Keterangan:  *  Signifikan  pada  derajat  signifikansi  5 persen (p <0,05).
Berdasarkan  perhitungan  beda  2  mean kelompok  perlakuan  dibandingkan  kelompok kontrol  sesudah  perlakuan  pemberian  NAS  pada tabel  2.  didapatkan  perbedaan  variabel  HsCRP (4,56  ±  12,85  vs  16,50  ±  30,63,  p  =  0,041) dengan  derajat  signifikansi  5  persen  (p  <  0,05). Dengan pemberian NAS terjadi penurunan kadar HsCRP  pada  kelompok  perlakuan  sementara pada  kelompok  kontrol  tetap  atau  mengalami peningkatan.
Gambar 1. Kadar HsCRP pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Sebelum dan Sesudah Perlakuan
Hasil  penelitian  ini  sesuai  dengan kepustakaan bahwa tidak ada efek samping yang bermakna  selama  penggunaan  NAS  oral.  Hal tersebut membuktikan keamanan NAS oral dalam penggunaan  terapeutiknya.  Banyak  uji  klinik NAS  oral  dengan  indikasi  khusus  menggunakan dosis  tinggi  atau  dalam  pengobatan  jangka panjang  telah  memperlihatkan  bahwa  obat  NAS oral  ditoleransi  dengan  baik.  Namun  kadang ditemukan  keluhan  gastro-intestinal  (nausea, vomitus,  dispepsia)  dan  jarang  berupa  urtikaria, anoreksia,  vomitus,  meteorisme  (Shimizu,  2005; Borras,  2004;  Aguiar-Souto,  2006).  Hasil  uji beda 2 mean dengan uji t untuk HsCRP sebelum
perlakuan  menunjukkan  tidak  signifikan  pada derajat  signifikansi  5  persen  (p>0,05),  berarti rata-rata  variabel  utama  HsCRP  pada  kelompok kontrol  dan  kelompok  perlakuan  itu  tidak bervariasi  secara  meyakinkan  atau  sama  untuk  2 kelompok penelitian.
Hasil analisis Willcoxon untuk uji beda 2 mean  sampel  berhubungan  menunjukkan  bahwa uji  terhadap  variabel  HsCRP  pada  kelompok kontrol,  keduanya  tidak  signifikan  pada  derajat signifikansi  5  persen,  dapat  disimpulkan  bahwa kadar  HsCRP  pada  kelompok  kontrol  tidak mengalami  perubahan  setelah  mendapatkan plasebo  selama  delapan  minggu.  Bahkan  terjadi peningkatan  rata-rata  kadar  HsCRP.  Hasil  ini sesuai  dengan  kepustakaan  yang  menyatakan bahwa  penanda  inflamasi  seperti  IL-6  dan HsCRP  meningkat  seiring  dengan  penurunan fungsi  ginjal  pada  PGK  (Cochofeiro  and  David, 2008).  Hasil  analisis  beda  2  mean  sampel berpasangan  dengan uji  Willcoxon menunjukkan bahwa  uji  terhadap  variabel  kadar  HsCRP  pada kelompok  perlakuan  keduanya  signifikan  pada derajat signifikansi 1 persen (p < 0,01), sehingga dapat  disimpulkan  bahwa  kadar  HsCRP  pada kelompok  perlakuan  itu  benar-benar  mengalami perubahan  penurunan  yang  meyakinkan.  Hal  itu dapat  diartikan  bahwa  dengan  pemberian  NAS oral  berpengaruh  secara  meyakinkan  terhadap penurunan kadar HsCRP.
Hasil  penelitian  ini  sejalan  dengan  hasil penelitian  Nascimento et  al .,  dimana  pemberian NAS  oral  dapat  menurunkan  kadar  sitokin inflamasi  pada  pasien  yang  menjalani  peritoneal dialisis (Nascimento et al ., 2010).

## SIMPULAN
Pemberian NAS oral dapat menurunkan kadar HsCRP pada pasien PGK stadium V yang menjalani CAPD.

## DAFTAR PUSTAKA
Aguiar-Souto,  P.  Valero-González  S,  Domínguez  JF.  2006.  N-Acetylcysteine  and  Contrast  Induced Nephropathy. N Engl J Med . 5 ;355(14) : Pp 1497-8
Borrás C, Esteve JM, Viña JR, Sastre J, Viña J, Pallardó FV. 2004. Glutathione regulates telomerase activity in 3T3 fibroblasts. J Biol Chem . 279 (33). Pp: 34332-5
Burkart J. 2004. Metabolic consequences of peritoneal dialysis. Semin Dial. 17(6). Pp: 498-504.
Caballo  C.  2012.  NF  B  in  the  development  of  endothelial  activation  and  damage  in  uremia:  an  in vitro approach. PLoS ONE 7(8). Pp: 4337
15,76
29,53 16,5 4,56 0 10 20 30 40 kontrol perlakuan HsCRP p < 0,05 sebelum sesudah
Cachofeiro  V  dan  David  D.  2008.  Oxidative  Stress  and  Inflammation,  a  Link  Between  Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease. Kidney Int. 74. Pp: 54-9.
DeFilippi C, Wasserman S, Rosanio S, Tiblier E, Sperger H, Tocchi M, et al. 2003. Cardiac troponin T and C-reactive protein for predicting prognosis, coronary atherosclerosis and cardiomyopathy ini patients undergoing long-term hemodialysis. Journal of American Medical Association . 290. Pp: 353-9.
Dekhuijzen  PNR.  2004.  Antioxidant  Properties  of N -Acetylcysteine:  Their  Relevance  in  Relation  to Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur Respir J . 23. Pp: 629–36.
Fresinius  Medical  Care.  2012.  ESRD  patients  in  2011  :  a  global  perspective. The  Annual  Fresenius Medical Care Market Survey , Pp: 4-10
Fontanet  PR,  Gómez  L,  Lartundo  Q,  Unzueta  G,  Fraile  GM,  Rodríguez  T,  et  al.  2011.  Markers  of Inflammation Before and During Peritoneal Dialysis. Advances In Peritoneal Dialysis . Pp: 27.
Fortes PC, Versari PH, Stinghen AEM, Pecoits-Filto R. 2007. Controlling Inflammation in Peritoneal Dialysis:  the  Role  of  PD-related  Factors  as  Potential  Intervention  Targets. Periton  Dialysis  Int. 27. Pp: 576-9.
Honda  H.  2006.  Serum  albumin,  C-Reactive  Protein,  Interleukin  6  and  fetuin  A  as  predictors  of malnutrition,  cardiovascular  disease  and  mortality  in  patients  with  ESRD. Am  J  Kidney  Dis . 47(1). Pp: 139-4811
Nanayakkara  PWB  dan  Gaillard  CAJM.  2010.  Vascular  Disease  and  Chronic  Renal  Failure:  New Insights. Neth J Med. 68(1). Pp: 68
Nascimento MM, Suliman ME, Silva M, Chinaglia T, Marchioro J, Hayashi SY, et al. 2010. Effect of Oral  N-Acetylcysteine  Treatment  on  Plasma  Inflammatory  and  Oxidative  Stress  Markers  in Peritoneal Dialysis Patients: A Placebo-Controlled Study. Periton Dialysis Int. 30. Pp: 336–42.
Oberg  BP,  McMenamin  E,  Lucas  FL,  McMonagle  E,  Morrow  J,  Ikizler  TA,  et  al.  2004.  Increased Prevalence  of  Oxidant  Stress  and  Inflammation  in  Patients  with  Moderate  to  Severe  Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 65. Pp: 1009–16.
Panichi  V,  Migliori  M,  De  Pietro  S,  Taccola  D,  Bianchi  AM,  Norpoth  M,  et  al.  2000.  C  reactive protein as marker of chronic inflammation in uremic patients. Blood Purificat . 21. Pp: 29-36
Santangelo  F,  Witko-Sarsat  V,  Drüeke  T,  Descamps-Latscha  B.  2004.  Restoring  Glutathione  as  a Therapeutic Strategy in Chronic Kidney Disease. Nephrol Dial Transplant , 19. Pp: 1951–5.
Santoro  A  dan  Mancini  E.  2002.  Cardiac  Effects  of  Chronic  Inflammation  in  Dialysis  Patients . Nephrol Dial Transplant . 17(8). Pp: 10-15.
Shimizu  MH,  Coimbra  TM,  de  Araujo  M,  Menezes  LF,  Seguro  AC.  2005.  N-acetylcysteine Attenuates the Progression of Chronic Renal Failure. Kidney Int . 68. Pp: 2208–17.
Silverstein DM. 2009. Inflammation in Chronic Kidney Disease: Role in The Progression of Renal and Cardiovascular Disease. Pediatr Nephrol. 24. Pp:1445–52.