## Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan

## KETIDAKSESUAIAN KONDISI KLINIS DAN DIAGNOSIS MALARIA (CASE REPORT INAPPROPRIATE CLINICAL CONDITION AND DIAGNOSIS OF MALARIA)
Lambok Siahaan 1,2,3* , Restuty H Saragih 4
1 Program Studi Parasitologi Klinis Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2 Departemen Parasitologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Indonesia 3 Program Studi Magister Kedokteran Tropis Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Indonesia
4 Divisi Penyakit Tropis dan Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Indonesia

## Email korespondensi:  lamboksiahaan_fkusu@yahoo.com

## ABSTRAK
Malaria  masih  merupakan  masalah  kesehatan  di  Indonesia.  Ketidaksesuaian  hasil pemeriksaan  laboratorium  merupakan  salah  satu  masalah  diagnosis  yang  sering  dijumpai dalam  praktik  klinis.  Pemeriksaan  mikroskopis  apusan  darah  pasien  merupakan  standar diagnosis  malaria.  Hasil  pemeriksaan  tersebut  dapat  memberikan  informasi  lebih  lanjut mengenai spesies dan kepadatan parasit yang secara umum berkorelasi dengan kondisi klinis pasien.  Manifestasi  klinis  penderita  malaria  bervariasi,  bergantung  pada  beberapa  faktor, seperti  endemisitas  daerah  dan  sistem  imunitas  tubuh  penderita.  Kepadatan  parasit  dan keterampilan  pemeriksa  sangat  berpengaruh  dalam  mendeteksi  parasit  pada  sampel  darah penderita  malaria  tanpa  gejala.  Kami  melaporkan  kasus  seorang  pria  Indonesia  berusia  45 tahun  yang  dirujuk  ke  Rumah  Sakit  Haji  Adam  Malik,  Medan  pada  tahun  2019,  dengan demam  intermiten,  anemia  dan  beberapa  keluhan  lainnya.  Pemeriksaan  mikroskopis  pada apusan  darah  secara  serial  tidak  ditemukan  adanya  parasit.  Namun  pada  pemeriksaan mikroskopis  pada  sediaan  biopsi  sumsum  tulang  menemukan  benda  yang  diduga  sebagai “ plasmodium ”.  Pasien  dinyatakan  menderita  penyakit  malaria  berdasarkan  hasil  biopsi sumsum tulang dan kondisi klinis pasien serta mendapatkan obat antimalaria. Namun kondisi klinis  pasien  tidak  mengalami  perubahan  yang  signifikan.  Tatalaksana  penyakit  lain  juga diberikan  berdasarkan  diagnosis  penyakit  penyerta  lainnya  dan  menunjukkan  perbaikan, walaupun  lambat.  Perbedaan  hasil  pemeriksaan  laboratorium  dan  kondisi  klinis  pasien  bisa saja  terjadi  dalam  praktik  klinis.  Keputusan  klinis  suatu  penyakit  sebaiknya  dibuat berdasarkan standar diagnosis penyakit tersebut.
Kata kunci : apus darah tepi, biopsi sumsum tulang, plasmodium
LAPORAN KASUS

## ABSTRACT
Malaria is still a health problem in Indonesia. The discrepancy in examination results is one of  the  diagnostic  problems.  These  problems  need  more  attention,  so  that  services  can  be improved.  Microscopic  examination  of  a  patient’s  blood  is  part  of  malaria’s  standard diagnosis  examination.  The  examination  result  may  give  further  information  regarding species and parasite density, which generally correlated with the patient’s clinical condition. Clinical  manifestations  of  malaria  patients  are  varied,  depending  on  some  factors,  such  as area  endemicity  and  patient’s  immunity.  Parasite  density  and  examiner’s  skill  are  highly influential in detecting parasite in asymptomatic malaria  patient’s blood samples. We report case  a  45-year-old  Indonesian  man  who  was  reffered  to  the  Haji  Adam  Malik  Hospital, Medan,  in  2019,  with  intermittent  fever,  anemia  and  several  other  complaints.  Serial  blood tests found no parasites, but “plasmodium” was found in the bone marrow from the biopsy. The  patient  was  declared  malaria  based  on  the  results  of  the  bone  marrow  biopsy  and  the patient's  clinical  condition.  The  patient  received  antimalarials  but  his  complaints  have  not been resolved. Other treatments were given based on the diagnosis of other comorbidities and showed  slow  improvement.  In  the  event  of  discrepancies  in  the  results  of  the  examination, clinical  decisions  should  be  made  based  on  the  standard  of  diagnosis  while  performing  a repeat examination.
Keywords: bone marrow biopsy, peripheral blood smear, plasmodium

## PENDAHULUAN
Plasmodium  vivax secara  geografis merupakan  penyebab  malaria  yang  paling banyak,  namun  sering  “terabaikan”  karena dianggap tidak sehebat Plasmodium falciparum dalam menyebabkan kematian. 1
Banyak  hal  yang  membedakannya  dari Plasmodium falciparum , antara lain terbentuknya hypnozoite di  dalam  hati yang  dapat  menyebabkan  kekambuhan penyakit. 1,2 Aktivasi hypnozoite dapat terjadi dalam waktu beberapa bulan sampai dengan tahun. 3 Preferensi infeksi Plasmodium vivax lebih kepada retikulosit, 1,2,4,5 serta berkembangnya gametosit Plasmodium  vivax yang  pada awal  infeksi  dapat  terlihat  pada  darah perifer  sebelum  atau  pada  awal  gejala klinis,  sehingga  dapat  menjadi  reservoir
bagi  penularan  infeksi  ke  nyamuk. 1,2
Transfusi berbagai produk darah yang telah terinfeksi  oleh plasmodium  sp juga merupakan  salah  satu  cara  penularan penyakit malaria. 6
Pemeriksaan mikroskopis pada darah penderita merupakan standar diagnosis  penyakit  malaria. 7 Pemeriksaan tersebut  dapat  memberikan  informasi tentang spesies dan kepadatan parasit, yang umumnya  berkorelasi  dengan  kondisi klinis. 6 Manifestasi klinis penderita malaria sangat bervariasi, bergantung pada beberapa  faktor  antara  lain  endemisitas daerah  dan  imunitas  penderita.  Tingkat kepadatan parasit dan kemahiran pemeriksa sangat berpengaruh pada deteksi parasit di dalam darah penderita asymptomatik  malaria. 3 Laporan  kasus  ini
bertujuan melaporkan ketidaksesuaian kondisi klinis dengan diagnosis malaria.

## LAPORAN KASUS
Laki-laki  berumur  45  tahun  datang ke  rumah  sakit  dengan  keluhan  utama demam  yang  dialaminya  sejak  1  bulan terakhir.  Demam  bersifat  hilang  timbul serta turun apabila meminum obat antidemam.  Keluhan  lain  yang  dialaminya adalah  batuk  tidak  berdahak,  berkeringat pada malam hari, mual, muntah, dan malas makan.  Beberapa  waktu  sebelumnya, pasien  mendapatkan  transfusi  darah  di rumah  sakit  lain  dengan  keluhan  yang hampir  sama.  Pasien  bekerja  sebagai seorang  petani  dan  sering  keluar  masuk hutan  di  sekitar  lahan  pertaniannya  untuk mencari kayu bakar. Riwayat bepergian ke daerah  endemis  malaria  disangkal  oleh pasien.
Pada  pemeriksaan  fisik  dijumpai kulit  terlihat  pucat,  pembesaran  kelenjar getah  bening  (KGB)  pada  leher,    palpebra terlihat anemis. Hati teraba 5 jari di bawah arcus  costae (BAC)  dan  3  jari  di  bawah prosessus xiphoideus (BPX). Limpa teraba pada Scuffner 1 serta dijumpai edema pada extremitas  inferior .  Pada  pemeriksaan  gizi diperoleh  hasil  status  gizi  pasien  adalah underweight .
Pada  pemeriksaan  dijumpai  hasil sebagai  berikut:  Hemoglobin:  7.1  g/dL,
Leukosit:  2.510  sel/mm 3 ,  Hematokrit:  19 %,  Trombosit  :  86.000  sel/mm 3 , Mean Corpuscular  Volume  (MCV ):  95  fL, Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH): 30.5 ρg,
Mean Corpuscular Hemoglobin Consentration (MCHC) : 32,0 g/dL.
Differential  cell  count ( Diftel  count ): Neutrofil/Limfosit/Monosit/Eosinofil/Baso fil: 17.5/72.1/10,4/0/0 % (Kesan: Pansitopenia). Kalium: 3.0 mmol/L, Albumin:  2,2  g/dL.  Morfologi  darah: Eritrosit:  Normokrom,  Anisopoikilositosis (fragmentosit, ovalosit, burr cell ), Ferritin :
>2.000  mcg/L; Serum  Iron (Besi):  45
µg/dl; Total  Iron-Binding  Capacity  Test (TIBC) :  203  mcg/dL; Reticulocyte  count :
Reticulocyte : 7,39%;
Reticulocyte
Hemoglobin  Content (RET-He):  29,5  pg; Immature  Reticulocyte  Fraction (IRF ): 28,5%.  Pada  foto  toraks  dijumpai  infiltrat minimal  dan  perihiler  dan  parakardial kanan  dan  kiri  (bronchopneumonia).  Hasil Urinalisis:    Protein:  (+3),  Leukosit  (+)  ; Darah  (-); Flow  Cytometry (FCM) :
Eritrosit  0-1/LPB  (Lapangan  Pandang Besar),  Leukosit  8-10/LPB  (Lapangan Pandang Besar), Epitel 0-1/LPB (Lapangan Pandang  Besar).  Hasil  Feses  Rutin:    Telur Cacing (-); Amoeba (-); Eritrosit: 0-1  LPB (Lapangan  Pandang  Besar);  Leukosit:  0-1
LPB (Lapangan Pandang Besar). Pemeriksaan Enzyme-linked
immunosorbent  assay (Elisa) dengan  3 metode: Non Reaktif.
Pemeriksaan  lanjutan  dilakukan pada  hari  berikutnya. Ultrasonography (USG ) Abdomen: Splenomegali dan Kolelitiasis.  Tes  Comb:  Direk  (-)  dan Indirek  (-).  Hasil  pemeriksaan Bone Marrow  Puncture (BMP) : Plasmodium vivax di  dalam bone  marrow dengan
background myelodysplasia (Gambar  1.). Apusan  darah  tepi: plasmodium negatif. Kultur bakteri: Aerob Enterococcus faecali >100.000 cfu ( colony  forming  units )/ml pada  urine.  Sidik  Etambutol:  gambaran patologis  yang  sesuai  untuk  infeksi tuberkulosis.  Pemeriksaan  Elisa  3  metode: Non Reaktif.
Gambar 1 Pemeriksaan mikroskopis sediaan Bone Marrow Puncture.
Diagnosis  malaria  pada  kasus  ini ditegakkan berdasarkan adanya hasil pemeriksaan  mikroskopis  pada  hasil  BMP dan  kondisi  klinis  pasien,  walaupun  tidak ditemukan  sama  sekali  parasit  pada pemeriksaan  mikroskopis  apusan  darah serial  yang  dilakukan  pada  saat  diagnosis (H0)  sampai  dengan  hari  ke-7  pengobatan (H7)  dan  serta  hari  ke-14  pengobatan (H14).  Diagnosis  tersebut  juga  diperkuat dengan  adanya  riwayat  transfusi  darah (kemungkinan  tertular  dari  darah  donor) serta  faktor  risiko  beraktivitas  di  hutan (kemungkinan  mengalami  gigitan  nyamuk
di  sekitar  hutan).  Antimalaria  diberikan secara  lengkap  dan  pasien  dirawat  selama 15 hari di rumah sakit.
Kondisi  klinis  pasien  pada  saat pulang atas permintaan sendiri  antara lain: kulit pucat,  teraba pembesaran KGB pada leher,    Palpebra  anemis,  Hati  teraba  5  jari BAC 3 jari BPX,  Limpa  teraba Scuffner 1 serta  dijumpai  edema  pada extremitas inferior .  Sementara  itu  hasil  laboratorium yang  diperoleh  antara  lain:  Hb:  6,9  g/dL, Leukosit:  4,280  sel/mm 3 ;  Trombosit: 99.000  sel/mm 3 ,  MCV:  91  fL,  MCH:  28,3 ρg,  MCHC:  31,2  g/dL,  Diftel  count:
Neutrofil/Limfosit/Monosit/Eosinofil/Baso fil: 25,30/65,90/8,60/0.00/0.20 %. Albumin 2,3  g/dL,  Na/K/Cl:  131/4.4/96  mmol/L. Untuk  selanjutnya  pasien  berobat  jalan dengan  fokus  pengobatan  pada  penyakit Pneumonia (DD Tuberkulosis Paru), Infeksi  Saluran  Kemih  (ISK)  komplikata dan Hipoalbuminemia.
Beberapa  hal  yang  dapat  menjadi pembahasan  pada  kasus  ini  antara  lain adalah  ketidaksesuaian  hasil  pemeriksaan mikroskopis  dari  sediaan  BMP  dan pemeriksaan  mikroskopis  pada  apusan darah.  Begitu  pula  dengan  kondisi  klinis pasien  sebelum  dan  sesudah  pemberian obat  antimalaria  yang  tidak  banyak mengalami  perubahan  yang  signifikan. Walaupun  dari  sisi  kondisi  klinis  secara keseluruhan  ditemukan  adanya  perubahan sesudah perawatan.

## PEMBAHASAN
Perubahan profil hematologis terjadi  pada  penderita  malaria,  termasuk anemia,  neutropenia,  limfositosis  reaktif, monositosis, eosinopenia, leukositosis neutrofil, dan trombositopenia. 8,9,10
Anemia merupakan perubahan yang paling penting  dan  sering  dikaitkan  dengan morbiditas. 10 Seorang  dewasa  dinyatakan anemia  malaria  berat  ( severe  anemia ), apabila  memiliki  konsentrasi  Hb  <7  g/dl atau  hematokrit  <20  %  dengan  jumlah
parasit  >  10.000  parasit/μl  di  dalam  darah perifer. 11 Pada  anemia  berat  jumlah retikulositosis juga tidak adekuat. 11,12,13
Pada  dasarnya Plasmodium  vivax juga dapat menyebabkan malaria berat. Hal ini  terbukti  dengan  besarnya  angka kesakitan  dan  kematian  yang  pernah dilaporkan  sebelumnya.  Keparahan  ini diduga terjadi karena fase hypnozoite yang lama  maupun  karena  kegagalan  proses pengobatan.  Kekambuhan  berulang  dan kegagalan  pengobatan  akan  meningkatkan load  parasite yang  berdampak  pada kerusakan  organ. 14 Gejala  klinis severe vivax  malaria umumnya  berupa severe anemia dan respiratory distress. 15
Akumulasi parasit dalam jaringan dianggap  sebagai  kontributor  penting  pada patogenesis severe  vivax  malaria .  Kasus ini  belum  dapat  dikategorikan  sebagai malaria  berat,  terutama  karena  tidak ditemukannya  parasit  pada  apusan  darah serta profil hematologi yang belum sesuai.
Plasmodium  vivax juga  ditemukan pada  organ  limpa,  paru-paru  dan  sumsum tulang. 16 Keberadaan parasit ini pada organ tersebut  sejalan  dengan  adanya  laporan transmisi  malaria  melalui  transplantasi. 3
Bahkan seorang donor (yang telah meninggal)  dilaporkan  menularkan  parasit malaria  kepada  semua  pasien  penerima organnya.  Pasien  penerima  organ  hati  dan ginjal  menunjukkan  gejala  klinis  pada
minggu pertama post-transplantasi.
Sementara itu, hal yang lebih tragis terjadi pada  pasien  penerima  organ  jantung  yang menunjukkan  gejala  klinis  pada  hari  ke-5 post-transplantasi dan tidak tertolong sama sekali.  Pada  kasus  tersebut  ditemukan adanya  kesesuaian  kondisi  klinis  dan temuan plasmodium pada  pemeriksaan mikroskopis apusan darah pasien. 17
Beberapa laporan lain juga menyatakan  adanya  temuan  kasus  malaria pada transplantasi sumsum tulang.
Timbulnya gejala klinis malaria pada kasus tersebut  berbeda-beda,  mulai  dari  satu minggu 18 sampai dengan hari ke-40 setelah proses transplantasi. 19 Semua kasus tersebut  terkonfirmasi  dengan  temuan parasit  pada  pemeriksaan  mikroskopis apusan darah perifer dan sumsum tulang.
Preferensi Plasmodium  vivax pada retikulosit memiliki implikasi dalam dinamika  infeksi,  reservoir  parasit,  dan potensi  mekanisme  pemusnahan  parasit. 20
Walaupun  reseptor  spesifik-retikulosit- spesifik  yang  sesuai  belum  diketahui, namun  protein merozoite  plasmodium (protein pengikat retikulosit) telah diidentifikasi. 5 Sedikitnya ada tiga pendapat  mengenai  hal  tersebut.  Pendapat pertama  menyatakan  bahwa  CD71 + sulit bermigrasi  sehingga  meningkatkan  dugaan bahwa  invasi Plasmodium  vivax terutama terjadi  di  sumsum  tulang.  Akumulasi
infeksi Plasmodium  vivax di  sumsum tulang  inilah  yang  dapat  menjelaskan keberadaan parasit tersebut. 4 Proses peningkatan deformabilitas karena penuaan retikulosit  serta  perkembangan  parasit menjadi  awal  keluarnya  retikulosit  yang terinfeksi  ke  dalam  sirkulasi.  Waktu perubahan CD71 + menjadi CD71 - diperkirakan  sekitar  20  jam  dan  hampir 60%  retikulosit  yang  beredar  dalam  darah adalah CD71 - . 5
Pendapat kedua menyatakan bahwa hanya  CD71 - yang  tersedia  untuk  diinvasi oleh merozoite vivax. 5 Sementara pendapat terakhir menyatakan bahwa terjadi migrasi dua  arah merozoite  vivax dan  retikulosit yang baru diinvasi melalui kapiler sinusoidal sumsum tulang. Semua pendapat  tersebut  menunjukkan  bahwa sumsum  tulang  berpotensi  sebagai  ceruk tempat  invasi Plasmodium  vivax ,  tempat persembunyian dan mempertahankan bahkan  tempat  perkembangan  parasit sebelum kembali ke dalam sirkulasi. 4 Oleh karena  itu,  penemuan Plasmodium  vivax pada  sumsum  tulang  menunjukkan  bahwa merozoite vivax telah  menginvasi  CD71 + sehingga  minimal  24  jam  kemudian, retikulosit  tersebut  telah  berkembang menjadi CD71 - dan bermigrasi ke sirkulasi darah  tepi.  Perpindahan  retikulosit  yang terinfeksi  tersebut  tentunya  bersamaan dengan  perkembangan  parasit  menjadi
merozoite baru  (minimal  48  jam) 21 yang dapat kembali menginvasi eritrosit lainnya. Semakin  banyak  sel  darah  merah  yang terinfeksi  di  dalam  sirkulasi  semakin memungkinkan untuk terlihat pada pemeriksaan darah (serial).
Kesesuaian  temuan  parasit,  baik pada  sumsum  tulang  maupun  pada  darah tepi,  telah  banyak  dilaporkan.  Bahkan dalam  suatu  penelitian  dinyatakan  bahwa stadium  cincin, schizont matang,  dan gametosit  muda Plasmodium  vivax lebih banyak  ditemukan  pada  sumsum  tulang. Sementara  stadium  lainya  lebih  banyak ditemukan  pada  darah  tepi. 22,23 Penelitian lain  juga  menunjukkan  kesesuaian  kondisi klinis dan profil hematologi (pansitopenia) dengan  temuan  parasit  pada  sumsum tulang  dan  darah  tepi,  serta  adanya perbaikan  klinis  dan  perubahan  profil hematologi  yang  signifikan  setelah  proses pengobatannya. 24 Sementara itu, mayoritas sumsum tulang yang terinfeksi Plasmodium  vivax menunjukkan  adanya gambaran  hiperplasia,  normoblastik,  dan megaloblastik. 10,25 Pada  kasus  ini,  tidak ditemukan kesesuaian antara  temuan plasmodium di  dalam  sumsum  tulang  dan darah  tepi.  Dan  dijumpai  perbedaan gambaran  pada  sumsum  tulang  jika dibandingkan  dengan  laporan  yang  pernah ada.  Sementara  itu,  kondisi  klinis  dan profil  hematologi  yang  belum  berubah
dapat  saja  terjadi  akibat  penyakit  penyerta lain yang belum dapat diatasi.
Kasus ini memiliki sedikit kemiripan  dengan  laporan  kasus  di  Brazil, yaitu pasien suspek malaria dengan kondisi klinis hepato-splenomegali dan pansitopenia tetapi tidak ditemukan parasit pada  beberapa  kali  pemeriksaan  apusan darah  dan  sumsum  tulang.  Namun  pada pemeriksaan  ulangan  yang  dilakukan  di bulan  ketiga  berhasil  menemukan schizont Plasmodium  vivax pada  sumsum  tulang dan  terkonfirmasi  dengan  pemeriksaan Polymerase  Chain  Reaction (PCR)  dari spesimen darah. Pasien mengalami perubahan  klinis  yang  signifikan  setelah pemberian  obat  antimalaria. 26 Sehingga pada  dasarnya  harus  ada  kesesuaian temuan  parasit  pada  sumsum  tulang  dan darah, terutama pada pemeriksaan ulangan.

## KESIMPULAN
Keberadaan plasmodium dalam sumsum  tulang  (yang  berfungsi  sebagai reservoir  parasit)  akan  selalu  diawali dengan  terjadinya parasitemia (adanya parasit  di  dalam  darah).  Parasit  yang  telah berkembang dan bertambah banyak tersebut  dapat  bermigrasi  bukan  saja  ke dalam  sumsum  tulang,  namun  juga  dapat bermigrasi  kepada  organ  lainnya  melalui sirkulasi darah. Tidak ditemukannya parasit  pada  pemeriksaan  mikroskopis
apusan  darah  dapat  dipengaruhi  oleh kepadatan parasit yang  rendah  dan kemampuan  pemeriksa.  Akan  tetapi  tidak ditemukannya  parasit  pada  beberapa  kali pemeriksaan  serial  bisa  saja  karena memang  ketidakadaan  parasit  tersebut  di dalam  darah.  Keputusan  klinis  yang  baik harus didukung dengan pemeriksaan standar  dan  komprehensif.  Diagnosis standar  malaria  sampai  saat  ini  masih berdasarkan pemeriksaan mikroskopis apusan darah.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis  menyatakan  bahwa  tidak ada  konflik  kepentingan  dalam  laporan kasus ini.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis  mengucapkan  terima  kasih kepada semua pihak  yang telah membantu penulisan laporan kasus ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. Ivo  M,  Mary  RG,  Kevin  B,  Jane  MC,
Dhanpat  KK,  et  al.  Key  gaps  in  the knowledge  of  Plasmodium  vivax,  a neglected  human  malaria  parasite .
Lancet Infect Dis., 2009; 9: 555–66.
2. Fabio  TMC,  Stefanie  CPL,  Mireia  F, Juliana  AL,  Lorena  M,    et  al.  On cytoadhesion  of Plasmodium  vivax : raison  d’être ? Mem  Inst  Oswaldo
Cruz ,  Rio  de  Janeiro  2011,  Vol. 106 (Suppl. I): 79-84.
3. Juliana I, Clarisse M, Giselle F, Maria de  JC,  Vergílio  R,  et  al.  The Monitoring  of  Hematopoietic  Stem Cell Transplant Donors and Recipients from  endemic  areas  for  Malaria. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 52(5):281- 284,  September-October,  2010  doi: 10.1590/S0036-46652010000500012
4. Alfredo M and Pietro A. Bone marrow reticulocytes:  a Plasmodium  vivax affair?. Blood, 2015; 125 (8).
5. Benoit M, Ang L, Rou Z, Kevin SWT,
Rossarin  S,  et  al.  Plasmodium  vivax: restricted tropism and rapid remodeling of CD71-positive
reticulocytes. Blood, 2015; 125 (8).
6. Kitchen AD and PL Chiodini. Malaria and  blood  transfusion. Vox  Sanguinis ,2006; 90; 77–84.
7. World Health Organization . Guideline for  the  treatment  of  malaria,  Third Edition. 2015, World Health
Organization
8. Shiraz  J,  Yasir  A,  and  Mumtaz  AM.
Thrombocytopenia  as  an  Indicator  of Malaria  in  Adult  Population  Hindawi
Publishing
Corporation Malaria
Research  and  Treatment  Volume 2012,  Article  ID  405981,  4  pages doi:10.1155/2012/405981
9. Anita  BS,  Dinesh  US,  Deepak  K,
Veena  M,  Vidhisha  A.  Hematological Parameters  in  Plasmodium  Vivax  and
Falciparum Malaria-A Study At Tertiary Care Centre in North
Karnataka. National Journal of
Laboratory  Medicine.  2013;  2(4):  23- 26
10. Nupur R and Neha R. Changes in bone marrow in malaria-a prospective study of  47  cases  International  Journal  of Research  in  Medical  Sciences Rastogi
N  et  al.  Int  J  Res  Med  Sci. 2018  ; 6(1):232-235
11. Greanious  A  and  Mayibongwe  L (2018). Severe  Malarial  Anemia
(SMA)  Pathophysiology  and  the  Use of  Phytotherapeutics  as  Treatment Options.  Current  Topics  in  Anemia http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.7 0411© 12. Vrushali  AP  and  Kanjaksha  G.
Erythropoiesis  in  Malaria  Infections and Factors Modifying the Erythropoietic Response Hindawi Publishing Corporation Anemia Volume  2016,  Article  ID  9310905,  8 pages http://dx.doi.org/10.1155/2016/931090
5
13. Nicholas  JW.    Anaemia  and  malaria
White Malar  J  2018,    17:371
https://doi.org/10.1186/s12936-018- 2509-9
14. Naing  C,  Whittaker  MA,  Nyunt  Wai V,  Mak  JW.  Is  Plasmodium  vivax Malaria a Severe Malaria?: A Systematic Review and Meta- Analysis. PLoS Negl Trop Dis.,  2014; 8(8): e3071. doi:10.1371/journal.pntd.0003071 15. World Health Organization.
Management  of  severe  malaria,  2012, World Health Organization
16. Obaldia N, Meibalan E, Sa JM, Ma S, Clark  MA,  et  al.  Bone  marrow  is  a major parasite reservoir in Plasmodium  vivax infection.  mBio 2018. 9:e00625-18.
https://doi.org/10.1128/mBio.00625- 18.
17. Chiche  L,    Lesage  A,  Duhamel  C, Salame  E,  Malet  M,  et  al.  Post Transplant  Malaria:  First  Case  of
Transmissionof Plasmodium
falciparum from  a  white  Multiorgan
Donor to four Recipients.
Transplantation. 2003; 75(1): 166–168 18. Tran  VB  and  Lin  KH.  Malaria infection after allogeneic bone marrow transplantation in a child with thalassemia. Bone Marrow Transplantation, 1997; 19: 1259–1260
19. O’Donnell J, Goldman JM, Wagner K,
Ehinger  G,  Martin  N,  et  al.    Donor-
derived Plasmodium  vivax infection following  volunteer  unrelated  bone marrow  transplantation  Bone  Marrow Transplantation, 1998; 21: 313–314 20. Chan  LJ,  Melanie  HD,  Wang  N,  Wai HT. Plasmodium  vivax Reticulocyte Binding  Proteins  for  invasion  into reticulocytes. Cellular  Microbiology . 2020;22:e13110.
21. Mary RG, Esmeralda VS Meyer, John WB. Plasmodium  vivax :  Modern Strategies  to  Study  a  Persistent Parasite’s Life
22. Baro  B,  Deroost  K,  Raiol  T,  Brito  M,
Almeida  ACG,  et  al. Plasmodium vivax gametocytes in the bone marrow of  an  acute  malaria  patient  and changes  in  the  erythroid  miRNA profile.  PLoS  Negl  Trop  Dis.,  2017; 11(4): e0005365.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.00
05365
23. Caeul  L,  Ligia  P,  Kathryn  SS,  Anjali M,  Jennifer  N,  et  al.  Reticulocyte
Preference  and  Stage  Development  of
Plasmodium vivax Isolates. The
Journal of Infectious Diseases®
2016;214:1081–4
24. Sriram
P & Banupriya K.
Hemophagocytic syndrome
in
Plasmodium  vivax malaria. J  Vector
Borne Dis. 2014; 51: 144–146
25. Abdus Salam KG, Salman AM,  Fazal Raziq    Bone  Marrow  Changes  in Human  Malaria:  A  Retrospective Study.  Infect.  Immun.,  1995;63:1173- 75.
26. Marcus  VG  de  Lacerda,  Janayna  RH and  Leny  N  da  MP.  Chronic Plasmodium  vivax infection  in  a patient  with  splenomegaly  and  severe thrombocytopenia. Revista da Sociedade  Brasileira  de  Medicina
Tropical. 2008; 41(5):522-523