Jurnal Ilmiah Kesehatan Sandi Husada hhttps://akper-sandikarsa.e-journal.id/JIKSH Vol 10,  No, 2, Desember 2019, pp; 217-221 p-ISSN: 2354-6093 dan e-ISSN: 2654-4563 DOI: 10.35816/jiskh.v10i2.153
LITERATURE REVIEW
Rasio Neutrofil Limfosit Sebagai Prediktor Tingkat Keparahan Stroke Iskemik
Neutrophil Lymphocyte Ratio as a Predictor of Severity Ischemic Stroke
Thaharatin Giza W
Program Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Lampung Artikel info
Artikel history:
Received; 18 Desember 2019
Revised; 19 Desember 2019 Accepted; 23 Desember 2019
Abstract.
Among the several types of strokes, ischemic stroke has the highest incidence of about 80% to 85% and is characterized by a disruption in  blood  flow  in  the  brain.  There  are  many  inflammatory  markers identified  as  possible  predictors  of  prognosis  in  ischemic  stroke. Compared to other inflammatory markers, leukocyte counts are the most widely used and simplest. Neutrophils and lymphocytes are the main components in leukocytes. The neutrophil lymphocyte ratio has been  proposed  as  an  easy  parameter  to  assess  a  person's inflammatory status. The neutrophil lymphocyte ratio can reflect an imbalance  between  overactive  inflammation  and  protective reagulation  and  has  advantages  over  using  neutrophils  or lymphocytes  alone.  The  neutrophil  lymphocyte  ratio      is      easy      to obtain,      noninvasive,  and      one      of      the  inexpensive  markers  of inflammation,  and  can  be  used  routinely  to  indicate  the  status  of systematic inflammation in clinical work.

## Abstrak .
Diantara  beberapa  jenis  stroke,  stroke  iskemik  memiliki    angka kejadian  tertinggi  yakni  kira-kira  80% sampai  85%dan  ditandai dengan    adanya    gangguan    pada  aliran  darah  di    otak.    Terdapat banyak  penanda  inflamasi  yang  teridentifikasi  sebagai  prediktor prognosis  yang  mungkin  pada  penyakit  stroke  iskemik. Dibandingkan  dengan  penanda  inflamasi  lainnya,  jumlah  leukosit paling  banyak  digunakan  dan  sederhana.  Neutrofil  dan  limfosit merupakan komponen utama pada leukosit. Rasio neutrofil limfosit telah diajukan sebagai parameter yang mudah untuk menilai status inflamasi  seseorang.  Rasio  neutrofil  limfosit  dapat  mencerminkan ketidakseimbangan  antara  peradangan  yang  terlalu  aktif  dan reagulasi  perlindungan  serta  memiliki  keunggulan  dibandingkan menggunakan  neutrofil  atau  limfosit  saja.  Rasio  neutrofil  limfosit mudah  didapat,  noninvasif,  dan  salah  satu  penanda  inflamasi  yang murah, serta bisa digunakan secara rutin untuk menunjukkan status inflamasi sistematis dalam pekerjaan klinis.

## Keywords:
Rasio neutrofil limfosit; Stroke iskemik; Inflamasi;
Coresponden author: Email: : gizathaharatin20@gmail.com
artikel dengan   akses terbuka dibawah lisensi CC BY -4.0

## PENDAHULUAN
Stroke merupakan penyakit penyebab kematian nomor dua di dunia dan penyebab kecacatan nomor tiga di dunia. Di China, angka kematian stroke tiap tahunnya kira-kira 157 per 100.000 orang  yang  menjadi  penyebab utama  kematian dan disabilitas  pada  orang  dewasa (Zhang et al.,  2017).  Di  Indonesia  berdasarkan  Riskesdas  2013,  insiden  penyakit  stroke  yang  diagnosis tenaga kesehatan di Indonesia sebanyak 57,9%. Di Lampung pada tahun 2013 prevalensi stroke berdasarkan diagnosis tenaga kesehatan adalah 3,7‰ sedangkan prevalensi stroke di Lampung berdasarkan  yang  terdiagnosis  tenaga  kesehatan  dan  gejala  adalah  5,4‰  (Riskesdas,  2013). Diantara beberapa jenis stroke, stroke iskemik memiliki angka kejadian tertinggi yakni kira-kira 80% sampai 85%dan ditandai dengan adanya gangguan pada aliran darah di otak (Zhang et al., 2017).
Terdapat  banyak  penanda  inflamasi  yang  teridentifikasi  sebagai  prediktor  prognosis  yang mungkin pada penyakit stroke iskemik. Peningkatan hitung sel darah putih setelah onset stroke dapat  menjadi  penanda  dalam  memperkirakan  tingkat  keparahan  stroke,  kejadian disabilitas,  dan  mortalitas  jangka  pendek.  Jumlah  neutrofil  yang  tinggi  berkorelasi  dengan luasnya volume infark yang terjadi (Ye, Ai, Fang, Hu, & Faramand, 2017). Rasio neutrofil limfosit telah  diajukan  sebagai  parameter  yang  mudah  untuk  menilai  status  inflamasi  seseorang.  Hal tersebut  telah  terbukti  akurat  dalam  memprediksi  luaran  klinis  pada  pasien  dengan  penyakit jantung,  stroke iskemik, kanker,  sepsis,  dan infeksi  patologis (Lattanzi et  al.,  2018). Kontrol inflamasi pada lokasi iskemik merupakan target terapi potensial yang telah menghasilkan  hasil yang menjanjikan dalam beberapa penelitian eksperimental dan memungkinkan untuk jendela terapi yang lebih lama (Ruhnau, Schulze, Dressel, & Vogelgesang,2017).

## Hasil Dan Pembahasan
Beberapa  penelitian  klinis  telah  menunjukkan  bahwa  penanda  inflamasi  berkaitan  dengan luaran  klinis  yang  buruk  pada  pasien  stroke  iskemik.  Dibandingkan  dengan  penanda inflamasi lainnya, jumlah leukosit paling  banyak  digunakan  dan  sederhana.  Neutrofil  dan limfosit  merupakan komponen  utama pada  leukosit (Sun,  You,  Zhong,  Huang, & Hu,  2016). Neutrofil merupakan sel pertama yang berperan di otak setelah terjadi stroke iskemik yang terdeteksi  di pembuluh  darah mikro pada 1 jam pertama dan mencapai puncaknya pada 1 sampai  3  hari.  Neutrofil  merupakan  imunitas  didapat  yang  hidup  singkat  terdiri  dari berbagai  tipe  sel  granul  yang  berbeda  dengan  antimikroba  pro-oksidan  dan  enzim proteolitik  yang  dapat  menyebabkan  kerusakan  sel.  Dengan  demikian,  neutrofil  dianggap sebagai bukti kuat yang menghubungkan  sel-sel ini  dengan  kerusakan sawar  darah-otak dan  cedera    otak.  Tingginya  jumlah  neutrofil  di  dalam  darah  berkaitan  dengan  luasnya volume  infark  pada  pasien  stroke  iskemik.  Meskipun  demikian,  peran  patogen  neutrofil dalam stroke iskemik masih belum jelas (Planas, 2018.)
Kaskade    inflamasi    yang    menyertai    stroke    iskemik    berperan    penting    dalam    proses patologi  rusaknya  jaringan  otak.  Sitokin  dan  kemokin  yang  dilepaskan  dari  jaringan  yang mengalami iskemik  menyebabkan  terakumulasinya  leukosit  pada  area  iskemik.  Diantara sirkulasi  leukosit,  neutrofil  merupakan  mediator  yang  krusial  pada  cedera  iskemik. Akumulasi  neutrofil  melepaskan  oksigen  radikal  bebas,  berbagai  sitokin  inflamasi,  dan substansi  neurotoksik.  Substansi-substansi  tersebut  menyebabkan  terjadinya  nekrosis  sel
dan  apoptosis  pada  jaringan  iskemik.  Limfosit  merupakan  salah  satu  tipe  sel  dari  leukosit yang  diketahui  juga  berperan  dalam  respon  inflamasi  pada  stroke  iskemik.  Jumlah  hitung limfosit  yang  rendah  dapat  meningkatkan  aktivitas  simpatik  meningkatkan  kadar  kortisol, dimana  hal  tersebut  dapat  meningkatkan  produksi  sitokin  inflamasi  yang  memperburuk cedera  iskemik  (Kim,  Lee,  &  Yoo,  2017).  Keparahan  stroke  menyebabkan  menurunnya jumlah limfosit di dalam pembuluh darah dan organ limfoid. Peningkatan jumlah sel T pada keadaan iskemik terjadi di 24 jam pertama dan dapat bertahan dalam beberapa waktu yang lama hingga 7 hari (Tokgoz, Kayrak, Akpinar, & Figen,   2013).
Pada      satu      jam      pertama      setelah      terjadinya      iskemik      atau      reperfusi,      sel      T memfasilitasi  adesi  platelet  dan  leukosit  ke  endotel  pembuluh  darah  yang  menyebabkan terjadinya  fenomenan  thromboinflammation  dimana  molekul dan  sel  yang  berperan  dalam trombosis  dan  koagulasi  mendorong  jalur  pro-inflamasi  yang  memperburuk  lesi  di  otak (Planas,  2018).  Pada  keadaan  normal,  jumlah  leukosit  yang  melekat  pada  sel  endotel berjumlah  sedikit  sehingga  menyebabkan  permukaannya  tidak  lengket,  hal  tersebut mencegah  terjadinya  koagulasi,  adhesi  sel,  dan  kebocoran  rongga  intravaskular.  Namun, dalam  keadaan  inflamasi,  adhesi  antara  leukosit  dan  sel  endotel  meningkat.  Pelepasan mediator  inflamasi  menyebabkan  meningkatnya  molekul  adhesi  baik  pada  sel  inflamasi seperti  neutrofil  dan  monosit  maupun  pada  sel  endotel.  hal  tersebut  menyebabkan terjadinya  perubahan  arus  darah,  marginasi,  dan  migrasi  sel-sel  seperti  neutrofil,  monosit serta eosinophil ke pusat inflamasi. terjadinya migrasi sel-sel inflamasi tersebut disebabkan oleh  faktor-faktor  kemotaktik  yang  diproduksi  berbagai  sel,  mikroba,  komplemen,  dan  sel mast.  Sel-sel  tersebut  akan  melepaskan  produknya  yang  menyebabkan  proses  inflamasi terus berlangsung dan terkadang menimbulkan kerusakan jaringan akibat pelepasan oksigen reaktif (Bratawidjaja & Rengganis, 2016).
Rasio neutrofil limfosit dapat dijadikan sebagai indikator inflamasi sistemik. Rasio neutrofil limfosit didapatkan dari perhitungan jumlah neutrofil dibagi dengan jumlah limfosit (Balta et al., 2016). Tingginya  rasio  neutrofil limfosit  berkorelasi  dengan tingkat keparahan stroke, luaran  klinis  jangka  pendek  yang  buruk.  Rasio  neutrofil  limfosit  menggambarkan  respon imun  yakni  limfosit  dan  derajat  inflamasi  yakni  neutrofil.  Rasio  neutrofil  limfosit  dapat digunakan  sebagai  pertimbangan  dalam  memprediksi  luaran  klinis  stroke  iskemik  dan stroke  hemoragik  (Ye  et  al.,  2017).  Rasio  neutrofil  limfosit  mudah  didapat,  noninvasif,  dan salah  satu  penanda  inflamasi  yang  murah,  serta  bisa  digunakan  secara  rutin  untuk menunjukkan status inflamasi sistematis dalam pekerjaan klinis (Song, Zhao, Rajah, Hua, & Kang, 2019).
Rasio neutrophil limfosit dapat mencerminkan ketidakseimbangan antara peradangan yang terlalu  aktif  dan  reagulasi  perlindungan  serta  memiliki  keunggulan  dibandingkan menggunakan  neutrofil  atau  limfosit  saja  (Wang  et  al.,  2019).  Nilai  rasio  neutrofil  limfosit yang  meningkat  dengan  elevasi  neutrofilik  dan  deplesi  limfositik  menunjukkan ketidakseimbangan  interaksi  antara  peradangan  sentral  yang  disebabkan  oleh  stroke  dan peradangan perifer (Song et al., 2019). Jumlah neutrofil yang lebih tinggi dan jumlah limfosit yang  lebih  rendah  menghasilkan  nilai  rasio  neutrofil  limfosit  yang  tinggi,  hal  tersebut mengartikan bahwa daerah  dengan kerusakan yang  luas dengan efek perbaikan  yang  lebih menghasilkan  luaran  klinis  yang  buruk.  Rasio  neutrofil  limfosit  yang  meningkat  secara signifikan  pada  stroke  sirkulasi  anterior  total  di  mana  volume  infark  lebih  tinggi dibandingkan  dengan  kelompok  lain.  Rasio  neutrofil  limfosit yang  tinggi  juga memprediksi kematian 3 bulan pada pasien dengan stroke iskemik (Aytaç et al., 2017).
Mekanisme yang secara signifikan mendasari rasio neutrofil limfosit pada stroke disebabkan oleh  peran  sentral  peradangan  pada  semua  jenis  stroke  mulai  dari  inisiasi, perjalanan cedera, dan pemulihan. Proses peradangan dimulai segera oleh aliran darah yang terhambat berasal  dari  lesi  iskemik  atau  hemoragik.  Pelepasan  mediator  proinflamasi,  seperti  TNF-α, IL-1, IL-6, dan matrix metalproteinase-9 (MMP-9) dari endotelium dan parenkim otak lebih
lanjut  meningkatkan  potensi  cedera  jaringan.  Selain  itu,  pola  molekul  terkait bahaya/kerusakan (danger-/damage-associated molecular patterns/DAMP) diproduksi dari neuron yang cedera dan sekarat. Target utama dari peradangan adalah gangguan pada sawar darah otak (blood brain barrier) atau unit neurovascular (Song et al., 2019).

## Simpulan Dan Saran
Stroke merupakan penyakit penyebab kematian nomor dua di dunia dan penyebab kecacatan nomor  tiga  di  dunia.  Neutrofil  dan  limfosit  merupakan  komponen  utama  pada  leukosit. Neutrofil  merupakan  sel  pertama  yang  berperan  di  otak  setelah  terjadi  stroke  iskemik  yang terdeteksi  di  pembuluh  darah  mikro  pada  1  jam  pertama  dan  mencapai  puncaknya  pada  1 sampai  3  hari.  Sedangkan  peningkatan  limfosit  terutama  jumlah  sel  T  pada  keadaan  iskemik terjadi di 24 jam pertama dan dapat bertahan dalam beberapa waktu yang lama hingga 7 hari. Rasio neutrofil limfosit menggambarkan respon imun yakni limfosit dan derajat inflamasi yakni neutrofil. Rasio neutrophil limfosit dapat digunakan sebagai pertimbangan dalam  memprediksi luaran  klinis  stroke  iskemik  dan  stroke  hemoragik.  Rasio  neutrofil  limfosit  menggambarkan proses  peradangan  pada  stroke  yang  dapat  dijadikan  sebagai  prediktor  tingkat  keparahan stroke.  Namun,  rasio  neutrofil  limfosit  bukanlah  penanda  inflamasi  utama  yang  digunakan untuk memprediksi tingkat keparahan stroke.

## Daftar Rujukan
Aytaç,  E.,  Akpinar,  Ç.  K.,  Gürkaş,  E.,  Numune,  A.,  Hastanesi,  A.,  &  K,  N.  (2017).  Neutrophil  to Lymphocyte  Ratio :  A  Simple  and  Readily  Available  Independent  Marker  of  Mortality  in Acute Ischemic Stroke, 22(4), 192–196.
Balta,  S.,  Celik,  T.,  Mikhailidis,  D.  P.,  Ozturk,  C.,  Demirkol,  S.,  Aparci,  M.,  &  Iyisoy,  A.  (2016).  The Relation Between Atherosclerosis and the Neutrophil – Lymphocyte Ratio.
Bratawidjaja,  K.  G.,  &  Rengganis,  I.  (2016).  Imunologi  Dasar  (11th  ed.).  Jakarta:  Badan  Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
Kim,  M.  K.,  Lee,  J.  H.,  &  Yoo,  B.  G.  (2017).  Neutrophil  to  Lymphocyte  Ratio  Predicts  Short-Term Functional Outcome in Acute Ischemic Stroke, 2(3), 30–37.
Lattanzi, S., Brigo, F., Trinka, E., Cagnetti, C., Napoli, M. Di, & Silvestrini, M. (2018). Neutrophil-to- Lymphocyte Ratio in Acute Cerebral Hemorrhage : a System Review.
Planas,  A.  M.  (2018).  Role  of  Immune  Cells  Migrating  to  the  Ischemic  Brain,  1–7.  RISKESDAS.
(2013).  Penyakit  yang  ditularkan  melalui  udara.  Jakarta:  Badan  Penelitian  Dan Pengembangan  Kesehatan  Departemen  Kesehatan  Republik  Indonesia,  (Penyakit Menular),103.
Ruhnau, J., Schulze, J., Dressel, A., & Vogelgesang, A. (2017). Thrombosis , Neuroinflammation , and Poststroke Infection : The Multifaceted Role of Neutrophils in Stroke, 2017.
Song, S., Zhao, X., Rajah, G., Hua, C., & Kang, R. (2019). Clinical Significance of Baseline Neutrophil- to-Lymphocyte  Ratio  in  Patients  With  Ischemic  Stroke  or  Hemorrhagic  Stroke :  An Updated, 10(October).
Sun,  Y.,  You,  S.,  Zhong,  C.,  Huang,  Z.,  &  Hu,  L.  (2016).  American  Journal  of  Emergency  Medicine Neutrophil  to  lymphocyte  ratio  and  the  hematoma  volume  and  stroke  severity  in  acute intracerebral hemorrhage patients. American Journal of Emergency Medicine.
Tokgoz, S., Kayrak, M., Akpinar, Z., & Figen, G. (2013). Neutrophil Lymphocyte Ratio as a Predictor of Stroke € l Y u Abdullah Seyithano g, 22(7), 1169–1174.
Wang, L., Song, Q., Wang, C., Wu, S., Deng, L., Li, Y., & Zheng, L. (2019). Journal of the Neurological Sciences  Neutrophil  to  lymphocyte  ratio  predicts  poor  outcomes  after  acute  ischemic
stroke :  A  cohort  study  and  systematic  review.  Journal  of  the  Neurological  Sciences, 406(May), 116445.
Ye, Z., Ai, X., Fang, F., Hu, X., & Faramand, A. (2017). The prediction of neutrophil to lymphocyte ratio for outcomes in ischemic stroke.
Zhang, J., Ren, Q., Song, Y., He, M., Zeng, Y., Liu, Z., & Xu, J. (2017). Prognostic role of neutrophil – lymphocyte ratio in patients with acute ischemic stroke, 1–5.