## EFEKTIFITAS ANTIBIOTIK TERHADAP PERUBAHAN SUHU DAN LEUKOSIT PADA PASIEN PNEUMONIA
Rahmawati Raising 1 , Vivi Rosalina 2 ,
1 Program Studi S1 Farmasi, Stikes Bhakti Husada Mulia Madiun
2 Program Studi DIII Farmasi, Stikes Bhakti Husada Mulia Madiun E-mail : Rahmawati.raising@gmail.com

## ABSTRAK
Pneumonia  merupakan  salah  satu  penyakit  infeksi  saluran  pernafasan  yang  banyak  menjadi penyebab  kematian  terutama  di  negara  berkembang.  Sebagian  besar  pneumonia  disebabkan  oleh mikroorganisme dan sebagian kecil disebabkan oleh hal lain seperti aspirasi dan radiasi. Bakteri yang sering  menyebabkan  pneumonia  adalah Streptococcus  Pneumoniae,  Haemophilus  influenzae, dan Staphylococcus aureus.  P ada pemeriksaan penunjang terdapat peningkatan jumlah leukosit, biasanya lebih dari 10.000/ul kadang-kadang mencapai 30.000/ul, Pengobatan pneumonia terdiri atas antibiotik dan  pengobatan  suportif.  Tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk  menganalisis  efektifitas  antibiotik terhadap perubahan suhu dan leukosit pada pasien pneumonia. Penelitian ini merupakan penelitian studi non  eksperimental yaitu cross  sectional dan retrospektif .  Penelitian  di  lakukan  di  Rumah  Sakit  Dr Soedono  Madiun  selama  3  bulan  januari-maret  2019  diperoleh  45  subjek,  tehnik  pengambilan  data subjek yang didiagnosisi pneumonia secara purposive sampling data dan data yang diambil merupakan data  yang  telah  memenuhi  kriteria  inklusi.  Uji  yang  digunakan  ialah  Shapiro-Wilk  karena  jumlah sampel kecil (kurang dari 50). Perbedaan kadar suhu dan leukosit antara kedua kelompok menggunakan uji t bebas (independent t-test). Berdasarkan hasil penelitian efektifitas antibiotik terhadap perubahan suhu dan kadar leukosit pada pasien pneumonia, maka dapat disimpulkan bahwa pemberian antibiotik dapat menurunkan suhu dan kadar leukosit pada perwatan selama beberapa hari secara bermakna.
Kata kunci : Antibiotik, Suhu, Leukosit, Pneumonia

## ABSTRACT
Pneumonia is one of the respiratory infections that causes death, especially in developing countries. Most pneumonia is caused by microorganisms and a small part is caused by other things such  as  aspiration  and  radiation.  The  bacteria  that  often  cause  pneumonia  are  Streptococcus Pneumoniae,  Haemophilus  influenzae,  and  Staphylococcus  aureus.  In  investigations  there  is  an increase in the number of leukocytes, usually more than 10,000 / ul sometimes reaching 30,000 / ul, pneumonia treatment consists of antibiotics and supportive treatment. The purpose of this study was to analyze the effectiveness of antibiotics against changes in temperature and leukocytes  in pneumonia patients. This research is a non-experimental study that is cross sectional and retrospective. Research conducted at Dr Soedono Madiun Hospital for 3 months in January-March 2019 obtained 45 subjects, data collection techniques for subjects diagnosed with pneumonia by purposive sampling data and the data taken was data that met the inclusion criteria. The test used is Shapiro-Wilk because the number of  samples  is  small  (less  than  50).  Differences  in  temperature  and  leukocyte  levels  between  the  two groups using the independent t-test. Based on the results of the study of the effectiveness of antibiotics on changes in temperature and levels of leukocytes in patients with pneumonia, it can be concluded that the administration of antibiotics can reduce the temperature and levels of leukocytes in the treatment for several days significantly
Keywords : Antibiotics, Temperature, Leukocytes, Pneumonia

## PENDAHULUAN
Pneumonia  merupakan  salah  satu penyakit  infeksi  saluran  pernafasan  yang banyak menjadi penyebab kematian terutama di negara berkembang.Pneumonia merupakan penyakit terbesar kedua sesudah diare yang menyebabkan kematian. Riset kesehatan dasar tahun 2013 menunjukan prevalensi penderita pneumonia  di  Indonesia  sebesar  4,5%. Sebagian besar pneumonia disebabkan oleh mikroorganisme dan sebagian kecil disebabkan oleh hal lain seperti aspirasi dan radiasi.  Pneumonia  di  negara  berkembang terutama  disebabkan  oleh  bakteri.  Bakteri yang  sering  menyebabkan  pneumonia adalah Streptococcus
Pneumoniae, Haemophilus
influenzae, dan Staphylococcus aureus (Nur , 2016).
Diagnosis  pada  pneumonia  dilihat  dari gambaran klinis dan pemeriksaan penunjang. Dimana untuk gambaran klinis biasanya ditandai dengan demam, menggigil,  suhu  tubuh  meningkat  dapat melebihi 40 0 C, batuk dengan dahak mukoid atau    purulen    kadang  -  kadang  disertai darah, sesak napas  dan  nyeri  dada.  Sedangkan  pada
pemeriksaan penunjang diantaranya pemeriksaan laboratorium terdapat
peningkatan  jumlah  leukosit,  biasanya lebih dari 10.000/ul kadang-kadang mencapai  30.000/ul,  dan  pada  hitungan jenis  leukosit  terdapat  pergeseran  ke  kiri
serta  terjadi  peningkatan  LED.  Untuk menentukan  diagnosis  etiologi  diperlukan pemeriksaan  dahak,  kultur  darah  dan serologi.  Kultur  darah  dapat  positif  pada 20-25%  penderita  yang  tidak  diobati. Analisis gas darah menunjukkan hipoksemia  dan  hikarbia,  pada  stadium lanjut  dapat  terjadi  asidosis  respiratorik (PDPI, 2003).
Pengobatan  pneumonia  terdiri  atas antibiotik dan pengobatan suportif. Pemberian antibiotic pada penderita pneumonia di dasarkan atas data mikroorganisme  ( PDPI, 2003). Antibiotik yang digunakan untuk penyakit pneumonia adalah gologan β-laktam seperti sefalosporin dan golongan fluorokuinolon. Sefalosporin terbagi dalam empat generasi, sefalosporin  G1  lebih  aktif  terhadap  gram positif dan gerasi selanjutnya lebih sensitif terhadap bakteri gram negatif (Fida Amalia dkk., 2014).
Berdasarkan  pembahasan  diatas  maka tujuan  dari  penelitian  ini  adalah  untuk menganalisis efektifitas antibiotik terhadap perubahan  suhu  dan  leukosit  pada  pasien pneumonia?

## METODE
Penelitian ini merupakan penelitian studi non  eksperimental yaitu cross sectional dan retrospektif .  Penelitian  di lakukan  di  Rumah  Sakit  Dr  Soedono Madiun selama 3 bulan januari-maret 2019.
Populasi  penelitian  adalah  pasien  rawat inap  yang  didiagnosis  Pneumonia  di Rumah Sakit dr. Soedono Madiun. Sampel penelitian  ini  adalah  seluruh  pasien  yang didiagnosis  Pneumonia  dengan  Antibiotik yang  memenuhi  kriteria  inklusi  dan  di rawat  inap  di  RS.  Dr.  Soedono  Madiun. tehnik  pengambilan  data  subjek  yang didiagnosisi  pneumonia  secara purposive
sampling data  dan  data  yang  diambil merupakan  data  yang  telah  memenuhi kriteria  inklusi.  Data  yang  akan  diperoleh dari penelitian ini meliputi data demografi pasien, serta data suhu dan kadar Leukosit. uji normalitas datapada variabel penelitian yang  berskala  rasio  seperti  usia,  jenis kelamin. Uji yang digunakan ialah Shapiro- Wilk  karena  jumlah  sampel  kecil  (kurang dari  50).  Pengujian  mengetahui  apakah
terdapat  perbedaan  suhu  dan    kadar Leukosit pada t 0 , dan t 1 antar kedua waktu digunakan  uji  wilcoxon  karana  data terdistribusi  tidak  normal  (p  <  0,05). Perbedaan  kadar  IFN-γ  dan  IL-12  antar waktu diantara kedua kelompok menggunakan  uji  t  bebas  (independent  t- test).

## HASIL
Sampel penelitian selama 3 bulan  yaitu Januari – Maret  2019 diperoleh 45 subjek yang memenuhi kriteria inklusi.

## Karakteristik awal pasien
Karakteristik  awal  pasien  meliputi jenis  kelamin,  usia  dan  lama  Rawat  Inap. Nilai p value diuji dengan menggunakan uji chi-square , di tampilkan pda Tabel. 1
Tabel 1 Karakteristik awal pasien pneumonia Karakteristik Pasien Total Pasien Nilai p Jumlah (n) Persentase (%) Jenis Kelamin Laki-Laki 25 55.56 0,000 Perempuan 20 44,44 Usia 26-35 4 8.89 0.14 36-45 8 17.78 46-55 15 33.33 56-65 15 33.33 >65 3 6.67 Lama Rawat Inap ≤ 10 hari 37 82.22 0,000 > 10 hari 8 17.78
Pada penelitian ini terdapat 45 subjek dari hasil  uji  homogenitas  terdapat  perbedaan bermakna antara kelompok kontrol dan perlakuan (p>0,05).

## Hasil pengukuran Suhu dan Kadar leukosit Pasien Pneumonia
Perubahan Suhu dan leukosit pada pasien pneumonia  sebelum  menerima  terapi  antibitik ditampilkan pada Tabel 2.
Tabel 2 . Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik Cefotaxime.
NO Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) 1 39.01 36 12.3500 5.5000 2 39.05 36 12.5500 5.6600 3 39.02 37 14.3500 5.7200 4 38.05 36.07 14.5500 5.7700 5 39.04 37.09 14.5800 5.8200 6 39.01 36.11 15.1000 5.8500 7 40.05 37.13 15.3400 5.8900 8 39.06 36.04 15.4000 5.9000 9 40.02 37.04 17.2000 5.9800 10 39.06 36.05 17.3000 6.0000 11 40.03 37.05 17.3900 6.1000 12 40.03 36.06 17.4500 6.1500 13 39.03 37.06 19.2200 6.2000 14 40.08 36.07 19.3200 6.2200 15 38.02 37.07 19.3800 6.2400 16 39.04 36.08 19.4500 6.2800 17 40.03 37.08 19.5500 6.3000 18 41.08 36.09 19.6000 6.3200 19 39.06 37.09 19.6300 6.3400 20 39.03 36.01 19.7200 7.0000 21 38.02 37.01 19.8300 7.1000 22 39.04 36.02 20.1200 7.1200 23 39.09 37.02 20.1700 7.1400 Rata-Rata 39.26 36.53 17.3717 6.2000
Tabel 3 . Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik Ciprofloxacin.
NO Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) 1 39.01 36.03 20.2300 7.1600 2 40.04 37.03 10.0000 7.1800 3 39.01 36.04 10.1000 7.2000 4 39.03 37.04 10.1500 7.2500 5 39.07 36.05 10.2500 7.3000 Rata-Rata 39.23 36.44 12.1460 7.2180
Tabel 5.4 Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik Ceftazidim.
NO Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) 1 40.01 37.05 10.3000 7.3300 2 38.09 36.06 12.2000 8.000 3 40.02 37.06 12.2200 8.1100 4 38.09 36.07 12.3500 8.1300 5 38.02 37.07 12.4000 8.1500 6 38.04 36.08 13.0000 8.1700 Rata-Rata 38.71 36.57 12.0783 7.9817
Tabel 5.5 . Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik Gentamicin.
NO Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) 1 40.09 37.08 13.2300 8.1900 2 39.09 36.09 13.3100 8.2100 3 39.08 37.09 13.3500 10.1000 4 38.02 36.01 13.3700 10.1800 5 40.01 37.02 14.0000 10.2000 Rata-Rata 39.26 36.66 13.4520 9.3760
Tabel 5.6 . Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik Cefepime..
NO Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) 1 40.09 37.08 13.2300 8.1900 2 39.09 36.09 13.3100 8.2100 3 39.08 37.09 13.3500 10.1000 4 38.02 36.01 13.3700 10.1800 5 40.01 37.02 14.0000 10.2000 Rata-Rata 39.26 36.66 13.4520 9.3760
Gambar 5.1 Profil Suhu pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik.
Gambar 2 Profil kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik
34.00 35.00 36.00 37.00 38.00 39.00 40.00 Cefotaxime Ciproloxacin Ceftazidime Gentamicin Cefepime Su h u ( 0 C) Antibiotik Penggunaan Antibiotik pada Pasien

## Pneumonia Terhadap Perubahan Suhu
Pre Suhu Post Suhu 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Cefotaxime Ciproloxacin Ceftazidime Gentamicin Cefepime Le u kosi t (1 0 3 / μ L) Antibiotik Penggunaan Antibiotik pada Pasien Pneumonia Terhadap Perubahan kadar Leukosit Pre Leukosit post Leukosit
Berdasarkan Tabel 2, 3,4, 5, 6 serta gambar 1 dan 2 dapat diketahui bahwa suhu dan kadar Leukosit memiliki pola menurun setalah diberikan antibiotik.
Analisis  Statistik  Uji  uji  perbandingan Suhu  dan  Kadar  Leukosit  sebelum  dan setelah perlakuan.
Setelah  diketahui  bahwa  seluruh  data tersebut terdistribusi normal maka akan dilakukan
uji  parametrik  t  berpasangan  (paired  t  test)  (p  < 0,05)  dan  apabila  data  tidak  terdistribusi  normal maka akan dilakukan uji nonparametrik wilcoxon. (p >0,05).
Analisis  statistik  uji  perbedaan  kadar IFN-γ  dan  IL-12  antar  kelompok  kontrol  dan perlakuan, apabila terdistribusi normal maka akan dilakukan  uji  parametrik  t  bebas  (independent  t test)  (p<0,05),  apabila  data  tidak  terdistribusi normal maka akan dilakuakan uji nonparametrik Mann Whitney (p >0,05).
Tabel 7 . Profil Suhu dan kadar Pneumonia pada pasien sebelum dan sesudah menggunakan antibiotik.
Antibiotik Pre suhu( O C) Post suhu( O C) Sig Pre Leukosit (10 3 xμL) Post Leukosit (10 3 xμL) Sig Cefotaxime 39.26 36.53 0.000 17.3717 6.2000 0.000 Ciproloxacin 39.23 36.44 0.043 12.1460 7.2180 0.042 Ceftazidime 38.71 36.57 0.027 12.0783 7.9817 0.028 Gentamicin 39.26 36.66 0.043 13.4520 9.3760 0.043 Cefepime 39.73 36.39 0.028 15.8950 11.2250 0.028

## PEMBAHASAN
Pneumonia  adalah  suatu peradangan paru  yang  disebabkan  oleh  mikroorganisme (bakteri,  virus,  jamur,  parasit),  sedangkan peradangan  paru  yang  disebabkan  oleh nonmikroorganisme  (bahan  kimia,  radiasi, aspirasi  bahan  toksik,  obat-obatan  dan  lain- lain) disebut pneumonitis. Insiden pneumonia komunitas  dilaporkan  meningkat  sesuai dengan bertambahnya usia. Pada pasien usia ≥65 tahun yang dirawat di rumah sakit (PDPI, 2003).
Diagnosis pneumonia komuniti didapatkan  dari  anamnesis,  gejala  klinis pemeriksaan fisis, foto toraks dan labolatorium.  Diagnosis  pasti  pneumonia komuniti  ditegakkan  jika  pada  foto  toraks terdapat  infiltrat  baru  atau  infiltrat  progresif ditambah  dengan  2  atau  lebih  gejala diantaranya batuk-batuk bertambah, perubahan  karakteristik  dahak  /  purulen, Suhu tubuh > 38 0 C (aksila) / riwayat demam, pemeriksaan  fisis  :  ditemukan  tanda-tanda konsolidasi,  suara  napas  bronkial  dan  ronki,
Leukosit > 10.000 atau < 4500 (PDPI, 2003 )
Penatalaksanaan  Pneumonia  dibagi menjadi tiga yaitu, bagi penerita rawat jalan, rawat  inap  dan  rawat inap  di  ruang  intensif. Pada  penderita  yang  di  rawat  inap  makan yang  diberikan  adalah  pengobatan  suportif/ simptomatik  diantaranya  pemberian  terapi oksigen,  pemasangan  infus  untuk  dehidrasi dan  koreksi  kalori  dan  elektrolit,  pemberian obat  simptomatik  antara  lain  antipiretik, mukolitik  serta  pemebrian  antibiotik  kurang dari 8 jam (PDPI, 2003).
Pada  penelitian  ini  subjek  berjenis kelamin  Laki-laki  (44.56%)  lebih  banyak dibandingkan dengan perempuan (44,44 %). Hal  seperti  yang  dikatakan  oleh  Dahlan (2006)  yang  menyatakan  bahwa  jenis kelamin  laki-laki  mempunyai  banyak  faktor yang  dapat  meningkatkan  risiko  terjadinya pneumonia  diantarannya  karena  kebiasaan merokok,  penyakit  kronis,  rentang  keadaan imunodifisiensi, faktor lingkungan serta gaya hidup (Dahlan, 2007).
Rentang  usia  subjek  penelitian  ini adalah  31 tahun  sampai  lebih  dari  65  tahun. Dimana  yang  paling  banyak  didiagnosis pneumonia  adalah  umur  46-65  tahun sebanyak  30  pasien.  Hal  ini  sesuai  dengan
penelitian  sebelumnya  yang  menyatakan bahwa imunitas tubuh akan menurun seiring dengan bertambahnya usia seseorang. Penurunan  system  imunitas  tubuh  dapat disebabkan  karena  menurunya  kemampuan tubuh  untuk  memprodiksi  hormone  timus, akibatnya tubuh akan mudah terserang virus dan bakteri. (Price, 2006).
Lama rawat inap ≤ 10 hari sebanyak 82.22%  dan  >  10  hari  17.78  %.  Nilai distribusi  pasien  rawat  inap  pada  pasien pneumonia  sesuai  dengan  Depkes(2005) yang menyatakan rawat inap ideal adalah 6-9 hari.  Berbeda  dengan  pernyataan  PDPI (2016) menyatakan berdasarkan hasil penelitian pasien pneumonia yang dirawat >9 hari,  lebih  cepat  memberikan  respon  pada perbaikan  kondisi  (Depkes  2005.,  PDPI, 2016).
Penggunaan antibiotik untuk penyakit pneumonia pada penelitian ini menggunakan lima  antibitik  yaitu  Cefotaxime,  Ceftazidim, Cefepime, Ciprofloxacin dan Gentamicin.
Cefotaxime  dan  ceftazidim  adalah antibiotik  golongan  cefalosporin  generasi ketiga  dimana  memiliki  aktifitas  yang  luas baik terhadap bakteri gram positif dan gram negative. serta aktif melawan S.
Pneumonia .golongan  cefalosporin  jugadapat menetrasi  cairan  dari  jaringan  tubuh  dengan baik.  Pada  penelitian  Menon,  dkk  (2013) menyatakan  bahwa  cefotaxime  memiliki sensivitas yang tinggi daripada antibiotic lain pada  penyakit  pneumonia.  Sedangkan  Petri (2011) menyatakan bahwa ceftazidim memiliki  aktivitas  yang  baik  terhadap Pseudomonas dan  bakteri  gram  negative lainnya.
Cefepime  adalah  antibiotic  golongan cefalosporin  generasi  ke  empat  yang  efektif untuk terhadap infeksi baik yang disebabkan oleh  bakteri  gram  positif  maupun  bakteri gram  negatif  seperti  infeksi. Pseudomonas aeruginosa,  K.  Pneumoniae,  E  Coli  dan Eterobacter . Cefepime juga bekerja menghambat  sintesis  dinding  sel  (Depkes, 2005., Depkes, 2014).
Gentamicin  merupakan  golongan aminoglikosida  yang  mempunyai  spectrum luas  dan  bersifat  bakterid,  untuk  menembus dinding bakteri mencapai robosom, aminoglikosida  yang  bermuatan  kation positif  akan  berikatan  secara  pasif  dengan membran  luar  dinding  kuman  gram  negatif yang  mengandung  muatan  negative  pada pneumonia
Ciprofloxacin
merupakan antibiotic golongan Quinolon yang
merupakan  antimicrobial  yang  memberikan pengaruh terhadap pengaruh infeksi. Mekanisme golongan Quinolon secara umum adalah  dengan  menghambat  DNA-gyrase. Ciprofloxacin  juga  lebih  aktif  terhadap kuman gram negative  (Kang and Lee, 2009).

## KESIMPULAN
Berdasarkan  hasil  penelitian  efektifitas antibiotik terhadap perubahan suhu dan kadar leukosit pada pasien pneumonia, maka dapat disimpulkan  bahwa  pemberian  antibiotik dapat  menurunkan  suhu  dan  kadar  leukosit pada  perwatan  selama  beberapa  hari  secara bermakna.

## DAFTAR PUSTAKA
Dahlan  Z.  Pneumonia. Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam .Vol  2.  6  ed.  In: W.Sudoyo  A,  Setiyohadi  B,  Alwi  I,  K. MS,  Setiati  S,  editors.  Jakarta:  Pusat Penerbitan  Departemen  Ilmu  Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia., 2014.
Dahlan  Z.,  Buku  Ajar  Ilmu  Penyakit  dalam
FKU: Pneumonia. Jakarta. 2007.
Departemen  Kesehatan  RI.  Riset  Kesehatan Dasar  (Riskesdas)  Laporan  Nasional 2013. Jakarta. 2014.
Depkes  RI, Pharmaceutical  Care  Untuk Infeksi Saluran Pernapasan, Departemen  Kesehatan  RI ,  Jakarta.,
2005.
Fida Amalina. Pneumonia Can Be prevented .
Univesitas Diponegoro., 2014.
Kang  JS  dan  Lee  MH., Overview  of Therapeutic  Drug  Monitoring ,  The Korean  Journal  of  Internal  Medicine. 2009
Kang  JS  dan  Lee  MH., Overview  of Therapeutic  Drug  Monitoring ,  The Korean  Journal  of  Internal  Medicine. 2009
Menon R, Gerorge A, Menon U. Etiology and Anti-microbial  Sensitivity  of  Organisms Causing Community Acquired Pneumonia:  A  Single  Hospital  Study . Journal of Family Medicine and Primary
Care. 2013.
Nur, Deasy, . Efektivitas penggunaan Antibiotik  Ceftriaxone  pada  pasien
Pneumonia  dewasa  di  instalasi  rawat inap  RSUD.MOEWARDI  . Surakarta.
Universitas Sebelas Maret., 2016.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI).
Pneumonia Komuitas. Pendoman Praktiks Diagnosis dan Penatalaksanaan  di  Indonesia .  Jakarta: Balai Penerbit FKUI. 2014.
Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI).
Pneumonia Komuitas. Pendoman
diagnosis  dan  penatalaksanaan  di Indonesia . Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
2003.
Petri Jr WA. Penicillin, Cephalosporins and
Other  β-  lactam  antibiotics .  Dalam: Goodman & Gillman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics , 2006., edisi XL 1127-2254
Price,  S,  A  dan  Wilson,  L,  M.  Patofisiolgi Konsep  Klinis  Proses-proses  penyakit, Edisi 6, Volume 2, Jakarta., 2006.