Jurnal Pharmascience, Vol. 10, No.1, Februari 2023, hal: 110-119 ISSN-Print. 2355 – 5386 ISSN-Online. 2460-9560 https://ppjp.ulm.ac.id/journal/index.php/pharmascience Review Article

## Pengaruh Penyakit Penyerta terhadap Toksisitas Obat Metamizole
Athira Syafika 1 , Syarifah NYRS Asseggaf 2 * , Mistika Zakiah 2
1 Program Studi Kedokteran, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura, Pontianak, Kalimantan Barat, Indonesia
2 Departemen Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Tanjungpura, Pontianak, Kalimantan Barat, Indonesia Email: nurulyanti@medical.untan.ac.id

## ABSTRAK
Metamizole  merupakan  obat  yang  memiliki  efek  analgesik,  antipiretik,  dan spasmolitik.  Metamizole  diketahui  memiliki  toksisitas  yang  dipengaruhi  oleh  penyakit penyerta, dosis dan interaksi obat. Hal ini yang menjadi salah satu latar belakang bagi peneliti  untuk  membahas  lebih  lanjut  terkait  pengaruh  penyakit  penyerta  terhadap toksisitas  metamizole.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengkaji  pengaruh  penyakit penyerta terhadap toksisitas obat metamizole. Desain penelitian yang digunakan adalah literature review  dan  data  yang  digunakan  berasal  dari  Google Schoolar,  PubMed,  dan Science Direct. Hasil dari review sepuluh jurnal menunjukkan bahwa adanya pengaruh penyakit  penyerta  seperti  kardiovaskular,  autoimun,  infeksi  virus,  acute  liver  injury, kanker  dan  asma  terhadap  toksisitas  obat  metamizole.  Pengaruh  ini  sering  kali diperberat  oleh  interaksi  obat  seperti  obat  aspirin,  antibiotik,  antikonvulsan,  dan cDMARD  (methotrexate).  Kesimpulan  review  ini  adalah  adanya  pengaruh  penyakit penyerta  terhadap  toksisitas  obat  metamizole.  Penyakit  penyerta  tersebut  antara  lain adalah  kardiovaskular  yang  dapat  menyebabkan  MACCE  (P<0,001),  autoimun  yang dapat meningkatkan resiko agranulositosis dengan OR 2,28 (CI 95%: 1,294,04), infeksi virus, acute liver injury, kanker dan asma.
Kata Kunci: Penyakit Penyerta, Toksisitas, Metamizole, Interaksi Obat, Efek Samping Obat

## ABSTRACT
Metamizole  is  a  drug  that  has  analgesic,  antipyretic,  and  spasmolytic  effects. Metamizole  is  known  to  have  a  toxicity  that  is  influenced  by  comorbidities,  dosage,  and drug  interactions.  This  is  one  of  the  backgrounds  for  researchers  to  discuss  further regarding the effect of  co-morbidities on metamizole toxicity.  This  study aims  to  examine the effect of comorbidities on the toxicity of the metamizole. The research design used was
a  literature  review  and  the  data  used  came  from  Google  Schoolar,  PubMed,  and  Science Direct.  The  results  of  a  review  of  ten  journals  showed  that  there  was  an  influence  of comorbidities  such  as  cardiovascular,  autoimmune,  viral  infections,  acute  liver  injury, cancer,  and  asthma  on the  toxicity  of  the  metamizole.  This  effect  is  often  exacerbated  by drug  interactions  such  as  aspirin,  antibiotics,  anticonvulsants,  and  cDMARD (methotrexate).  The  conclusion  of  this  study  is that  there  is  an  effect  of  comorbidities  on the toxicity of the metamizole. These comorbidities include cardiovascular disease that can cause  MACCE  (P  <  0.001),  autoimmune  which  can  increase  the  risk  of  agranulocytosis with  an  OR  of  2.28  (95%  CI:  1.29  4.04),  viral  infections,  acute  liver  injury,  cancer  and asthma.
Keywords:  Co-morbidities,  Metamizole,  Toxicity,  Drug  Interactions,  Drug  Side  Effect

## I. PENDAHULUAN
Metamizole  atau  sering  disebut
dipyrone merupakan  obat  yang  sering digunakan  dan  telah  diperkenalkan  ke pasar sejak lama. Obat ini telah banyak di pasaran  dengan  berbagai  merek  yang  ada.
Obat ini memiliki efek analgesik, antipiretik, dan spasmolitik (Nurfita et al .,
2018). Metamizole merupakan obat
golongan  antiinflamasi  nonsteroid  (AINS)
yang memiliki tolerabilitas gastrointestinal yang  baik  sehingga  obat  ini  diterapkan secara  luas  di  seluruh  dunia. Metamizole dinilai lebih efektif digunakan pada pasien gangguan  hati  dibanding  parasetamol. Suatu penelitian telah membuktikan pasien dengan  gangguan  hati  yang  menggunakan parasetamol  memiliki  peningkatan  enzim hati  dan  bilirubin  yang  lebih  tinggi  secara signifikan  dibandingkan  dengan  pasien yang  menggunakan  metamizole  (Lutz,
2019).  Hal  ini  membuktikan  bahwa
penggunaan  metamizole  pada  pasien dengan  gangguan  hati  dinilai  cukup  aman
dibandingkan dengan menggunakan parasetamol.  Walaupun  memiliki  banyak keunggulan  sebagai  obat  analgesik  dan antipiretik,  penggunaan  yang  tidak  tepat dari  metamizole  dapat  menyebabkan toksisitas  obat  (Sulistiani et  al .,  2018).
Beberapa  hal  yang  dapat  menyebabkan toksisitas  obat  metamizole  antara  lain adalah  dosis  yang  tidak  tepat,  interaksi obat  lain  yang  digunakan,  dan  riwayat penyakit penyerta (Theken et al ., 2020).
Sediaan  metamizole  yang  banyak tersedia  di  Indonesia  adalah  injeksi  1 gram.  Dosis  standar  metamizole  untuk orang  dewasa  dan  remaja  berusia  lebih dari  15  tahun  adalah  500-1.000  mg diberikan  setiap  6-8  jam,  dengan  dosis maksimal  4.000  mg  per  hari.  Dosis  yang tidak tepat dari metamizole dapat menyebabkan  efek  samping  ( Eurupean Medicines  Agency ,  2018).  Metamizole juga dapat menimbulkan beberapa toksisitas  saat  berinteraksi  dengan  obat lain. Ketika berinteraksi dengan
sulfonilurea dapat menyebabkan
hipoglikemia  dan  dapat  menyebabkan kejang saat berinteraksi dengan levofloxacin  (Nikolova et  al .,  2012).
Selain itu, penggunaan metamizole bersamaan  dengan  obat  antihipertensi seperti angiotensin-converting enzyme
(ACE) inhibitor , beta blocker , angiotensin
receptor  blocker (ARB),  dan  diuretik
dapat menyebabkan gangguan pengendalian tekanan darah (Theken et al .,
2020).  Selain  dosis  yang  tidak  sesuai  dan interaksi  dengan  obat  lain,  penyakit penyerta  juga  dapat  menjadi  faktor terjadinya toksisitas pada obat metamizole. Menurut  sebuah  jurnal  dipaparkan  bahwa penyakit autoimmune dapat  meningkatkan
risiko  agranulositosis  pada  pasien  yang mengonsumsi  metamizole  (Hoffmann et al .,  2020).  Masih  sedikit  penelitian  yang menjelaskan  tentang  pengaruh  penyakit penyerta.  Hal  ini  yang  menjadi  salah  satu latar belakang bagi peneliti untuk membahas  lebih  lanjut  terkait  pengaruh penyakit  penyerta  terhadap  toksisitas metamizole.

## II. METODE
Literature  review adalah  desain penelitian yang digunakan dalam penelitian  ini.  Penelitian literature  review
ini bertujuan untuk mencari tahu pengaruh penyakit  penyerta  terhadap  toksisitas metamizole  melalui  informasi  dan  data-
data  akurat  dari  jurnal  ilmiah  atau penelitian  terdahulu  yang  sudah  ada.  Data yang digunakan pada  penelitian  ini  adalah data sekunder. Data yang diperoleh berupa jurnal  dan  artikel  resmi  yang  berasal  dari Google  Schoolar , PubMed ,  dan Science Direct .

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN

## Berdasarkan  hasil  penelusuran  di
Google  Schoolar , PubMed ,  dan Science Direct dengan  kata  kunci  dan  sinonim yang  telah  ditentukan,  didapatkan  4.592 jurnal  yang  sesuai.  Pencarian  kata  kunci penyakit penyerta dan toksisitas metamizole  beserta  sinonimnya  disajikan dalam Tabel I.
Jurnal yang sesuai kemudian disaring dan didapatkan  2.741 jurnal  yang diterbitkan  pada  tahun  2016  sampai  2021. Kemudian  2.741  jurnal  disaring  lagi menjadi  23  jurnal  dengan  abstrak  dan  isi yang  sesuai  dengan  topik  penelitian  dan memiliki  metode  penelitian  yang  jelas. Selanjutnya didapat 10 sampel jurnal yang akan  direview  peneliti  karena  sesuai dengan  kriteria  inklusi.  Diagram  prisma yang menjelaskan langkah-langkah seleksi jurnal  yang  terbukti  valid  dan  lengkap serta  sesuai  dengan  topik  penelitian  dapat dilihat di Gambar 1.
Sepuluh  jurnal  yang  dianalisis memiliki  latar  belakang  yang  sama  yaitu menjelaskan  tentang  pengaruh  berbagai
penyakit  penyerta  terhadap  toksisitas metamizole. Perbedaan dari sepuluh jurnal ini  terletak  pada  jenis  penyakit  penyerta dan  berbagai  toksisitas  yang  dapat  terjadi pada  penggunaan  metamizole.  Selain pengaruh  penyakit  penyerta  terhadap toksisitas  metamizole,  beberapa  jurnal yang dianalisis juga menjelaskan obat-obat yang dapat berinteraksi dengan metamizole sehingga menyebabkan berbagai  macam  toksisitas  (Polzin et  al .,
2021).    Perbandingan  jurnal  berdasarkan jenis  penyakit  penyerta  dan  toksisitas metamizole yang terjadi dapat dilihat pada Tabel II.
Dari sepuluh jurnal tersebut,
diketahui  penyakit  penyerta  terbanyak
yang  dibahas  dan  dapat  menyebabkan toksisitas  metamizole  adalah  penyakit penyerta  kardiovaskular.  Pasien  dengan penyakit penyerta kardiovaskular umumnya  sering  menggunakan  aspirin sebagai  antiplatelet.  Aspirin  memberikan efek  antiplateletnya  dengan  asetilasi  serin
530  yang  ireversibel  di  dekat  situs  aktif
COX-1  (Santos-Gallego  &  Badimon,
2021). Hal ini akan menghambat pembentukan  prostaglandin  dan  produksi thromboxan A2 yang memiliki kemampuan  untuk  menginduksi  agregasi platelet.  Metamizole  memberikan  efek analgesiknya  dengan  ikatan  hidrogen reversible  bersama  serin  530  dan  tirosin
385 di COX-1 (Dannenberg et al ., 2019).
Tabel I. Pencarian kata kunci penyakit penyerta dan toksisitas metamizole beserta sinonimnya (Ghafar, 2015) Database Kata Kunci Penyakit Penyerta/ Co- morbidities, Penyakit Komorbid, Penyakit Multi-faktorial (#S1) Toksisitas Metamizole/ Metamizole Toxicity, Efek Samping Metamizole/ Metamizole Adverse Effect, Keracunan Metamizole (#S2) (#S1) AND (#S2) Google Schoolar 1.563.012 jurnal 5.580 jurnal 3.997 jurnal PubMed 484.670 jurnal 959 jurnal 429 jurnal Science Direct 438.430 jurnal 671 jurnal 166 jurnal Total Jurnal 4.592 jurnal Perlu diketahui bahwa waktu paruh plasma aspirin adalah 20 menit.
Sedangkan, waktu paruh plasma
metamizole  jauh  lebih  lama  yaitu  2  jam.
Maka  tidak  mustahil  bila  akses  aspirin  ke COX-1  dapat  dihambat  oleh  metamizole
(karena  memiliki  situs  kerja  yang  sama) sehingga meningkatkan reaktivitas platelet dan  menyebabkan  MACCE  (P<0,001) (Polzin et al ., 2021). Tindakan yang dapat dilakukan  untuk  menghindari  hal  ini adalah dengan menganjurkan pasien untuk mengonsumsi  aspirin  30  menit  sebelum metamizole.  Asupan  oral  dan  dosis  yang rendah  dari  penggunaan  aspirin  bersama metamizole juga dapat mengurangi terjadinya reaktivitas platelet (Dannenberg et al. , 2019).
Penyakit penyerta selanjutnya yang banyak dibahas adalah penyakit
autoimmune .  Penyakit  autoimun  sendiri merupakan  salah  satu  faktor  resiko terjadinya  agranulositosis  (Andrès et  al .,
2019). Penggunaan metamizole juga dapat menyebabkan agranulositosis karena metamizole  dapat  menimbulkan  toksisitas di  sel  progenitor  yang  ada  di  sumsum tulang  (Rudin et  al. ,  2019).  Sehingga penggunaan  metamizole  pada  pasien dengan  penyakit  penyerta autoimmune
tentu  saja  akan  meningkatkan  insidensi terjadinya agranulositosis. Hal ini dibuktikan  di  dalam  jurnal  3  dengan  nilai
odd  ratio 2,28  (CI  95%:  1,294,04)
(Hoffmann et  al. ,  2020).  Agranulositosis
ini cukup berbahaya dan dapat
menyebabkan kematian.
Pasien  dengan  penyakit  autoimun sering  menggunakan  obat methotrexate .
Lebih  dari  setengah  kasus  di  jurnal  3
(50.7%)  mengalami  agranulositosis  akibat penggunaan  kombinasi  metamizole  dan methotrexate  (Hoffmann et  al. ,  2020).
Methotrexate  sendiri  diketahui  merupakan obat  yang  bersifat myelotoxic (dapat merusak  sumsum  tulang)  (Sierocinski et al., 2021).  Maka  penggunaan  metamizole yang  bersifat  toksik  di  sel  progenitor sumsum  tulang  bersama  methotrexate yang  dapat  merusak  sumsum  tulang  dapat menyebabkan  peristiwa  agranulositosis.
Rheumatoid arthritis merupakan salah satu penyakit autoimun. Penggunaan metamizole bersama cDMARD ( conventional disease-modifying
antirheumatic  drugs )  yang  merupakan obat  dari rheumatoid  arthritis diketahui dapat  menyebabkan  kelainan  hematologi (Pflugbeil et al ., 2020).
Gambar  1. Diagram prisma seleksi jurnal pengaruh  penyakit  penyerta terhadap  toksisitas  metamizole (Page et al ., 2021).
Tabel II. Analisis perbandingan jurnal berdasarkan jenis penyakit penyerta dan toksisitas metamizole yang terjadi (Bailey et al. , 2019) Jurnal Jenis penyakit penyerta Toksisitas metamizole yang terjadi 1 Acute liver injury Acute liver failure 2 Hipertensi dan chronic pulmonary Agranulositosis 3 Autoimmune Agranulositosis 4 Hepatitis C Leukopenia 5 COVID-19 Neutropenia 6 Kanker, infeksi virus dan penyakit kardiovaskular ACDR ( Adverse cutaneous drug reactions ) 7 Kanker, rheumatoid arthritis , gagal ginjal kronis, dan infeksi virus SJS ( Stevens-johnson syndrome ) 8 Penyakit kardiovaskular MACCE ( Major adverse cardiac and cerebrovascular events ) 9 Rheumatoid arthritis , psoriatic arthritis Kelainan hematologi 10 Asma, penyakit kardiovaskular Bronchospasm , agranulositosis
Penyakit  penyerta  lain  yang  dapat menimbulkan toksisitas metamizole adalah infeksi virus. Infeksi virus seperti hepatitis C dan COVID-19 terbukti dapat
meningkatkan ADR ( adverse drug reaction )  obat.  Salah  satunya  adalah metamizole. Penggunaan metamizole pada pasien  dengan  infeksi  virus  diketahui dapat  mempengaruhi  mekanisme  imun berupa  aktivasi  sel  T.  Hal  ini  dapat mempengaruhi rekrutmen neutrofil sehingga  terjadi  perubahan  pada blood count (Lerman et  al .,  2021).  Akibatnya bila  seseorang  dengan  penyakit  penyerta infeksi  virus  rentan  mengalami  kelainan hematologi (seperti leukopenia dan neutropenia).  Hal  ini  dibuktikan  pada jurnal 4 yang menyatakan bahwa penyakit infeksi virus seperti hepatitis C meningkatkan resiko terjadinya leukopenia
pada pasien yang mengonsumsi metamizole  dengan  nilai  odd  ratio  11,59
(CI  95%:  1,35  –  99,78)  (P=0.026)  (Blaser
et al. , 2017).
Acute liver injury merupakan salah satu penyakit penyerta yang dapat menimbulkan toksisitas metamizole.
Metamizole adalah obat yang dimetabolisme  di  hati  dengan  bantuan sitokrom P450. Metamizole juga diketahui memiliki  sifat  lipofilitas  yang  tinggi sehingga  sering  menyebabkan acute  liver failure (Weber et  al .,  2021).  Lipofilitas adalah kemampuan  senyawa  kimia  untuk larut  kedalam  lemak,  minyak,  lipid, maupun  pelarut  non-polar  seperti  heksana atau toluena (Lobo, 2020). Insidensi acute liver failure yang disebabkan oleh penggunaan  metamizole  (terutama  dengan dosis  yang  tinggi)  akan  meningkat  pada
pasien  dengan  penyakit  penyerta acute liver injury (Weber et al. , 2021).
Kanker  adalah  penyakit  akibat pertumbuhan  tidak  normal  dari  sel-sel pada  jaringan  tubuh  yang  mengalami mutasi  dan  perubahan  struktur  biokimia.
Kanker adalah salah satu penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi toksisitas  dari  metamizole.  Seperti  yang telah dijelaskan di jurnal 7, pasien dengan penyakit penyerta kanker yang mengonsumsi metamizole dapat meningkatkan  resiko  terjadinya  SJS  (OR 14  (CI  95%:  2,8  –  71)  (Rodríguez-Martín et  al., 2018).  Hal  ini  terjadi  karena  pasien yang  alergi  metamizole  dan  mengalami kanker  akan  mengalami  aktivasi  sel  T (termasuk CD4 dan CD8) secara berlebihan yang akan meningkatkan destruksi  keratinosit  di  kulit  sehingga terjadi  SJS  (Dewi,  2019).  Terakhir penyakit  penyerta  yang  dibahas  adalah asma.  Penggunaan  metamizole  dapat meningkatkan insidensi terjadinya
bronchospasm pada  pasien  asma. Hal  ini
dikarenakan  metamizole  dapat  memicu reaksi  alergi  dan  menyebabkan  terjadinya serangan asma (ditandai dengan
bronchospasm ) (Miljković et al. , 2018).
Selain penyakit penyerta,
penggunaan obat tertentu dapat meningkatkan  insiden  terjadinya toksisitas dari  metamizole.  Seperti  obat-obat  yang telah  dijelaskan  sebelumnya.    Antibiotik
juga dapat menyebabkan toksisitas metamizole berupa agranulositosis.
Terutama  antibiotik  golongan  beta-laktam seperti amoxicillin, piperacillin, dan flucloxacillin  (Munir et  al. ,  2022).  Selain antibiotik,  ada  lagi  obat  yang  dapat mempengaruhi toksisitas metamizole.
Obat tersebut adalah antikonvulsan.
Antikonvulsan dapat meningkatkan insidensi toksisitas dari metamizole berupa ACDR.  Hal  ini  berhubungan  dengan peningkatan limfosit atipikal dalam infiltrat dermal pada pasien yang menggunakan antikonvulsan dan metamizole (Ott, 2011).

## IV. KESIMPULAN
Dari review sepuluh  jurnal  di  atas menunjukkan  bahwa  adanya  pengaruh penyakit  penyerta  terhadap  toksisitas  obat metamizole.  Penyakit  penyerta  tersebut antara  lain  adalah  kardiovaskular  yang dapat  menyebabkan  MACCE  (P<0,001), autoimun yang dapat meningkatkan resiko agranulositosis  dengan odd  ratio 2,28  (CI
95%:  1,294,04),  Hepatitis  C  yang  dapat meningkatkan  resiko  leukopenia  dengan odd  ratio 11,59  (CI  95%:  1,3599,78),
COVID-19  yang  dapat  menyebabkan neutropenia, acute  liver  injury yang  dapat menyebabkan acute liver failure (P=0.03),
kanker  yang  dapat  meningkatkan  resiko SJS  dengan odd  ratio 14  (CI  95%:  2,871) dan asma.
Pengaruh  ini  sering  kali  diperberat oleh  interaksi  obat  yang  digunakan  pasien untuk menangani penyakit penyerta tersebut.  Seperti  obat  aspirin  yang  dapat meningkatkan  reaktivitas  platelet  jika digunakan  bersama  metamizole  dan  obat methotrexate yang  dapat  meningkatkan insidensi  terjadinya  agranulositosis  jika digunakan bersama metamizole. Selain itu ada  antibiotik  golongan  beta-laktam, antikonvulsan, dan cDMARD.
Dengan  adanya literature  review ini, diharapkan tenaga medis menjadi lebih paham  dan  berhati-hati  dalam  peresepan metamizole khususnya pada pasien dengan penyakit  penyerta  tertentu.  Sehingga pasien  dapat  sembuh  lebih  cepat  dan terhindar  dari  komplikasi  lain  yang  lebih parah.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Seluruh penulis menyatakan bahwa tidak  ada  konflik  kepentingan  dalam penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
Andrès, E., Villalba, N. L., Zulfiqar, A. A., Serraj,  K.,  Mourot-Cottet,  R.,  & Gottenberg, J. E. (2019). State of art of idiosyncratic drug-induced
neutropenia  or  agranulocytosis,  with a  focus  on  biotherapies. Journal  of
Clinical Medicine ,
8 (9). https://doi.org/10.3390/jcm8091351 Bailey,  C.  J.,  Drummond,  M.  J.,  &  Ward, P. R. (2019). Food literacy programmes in secondary schools: A
systematic  literature  review  and narrative  synthesis  of  quantitative and  qualitative  evidence. Public Health  Nutrition , 22 (15),  2891–
2913.
https://doi.org/10.1017/S136898001 9001666 Blaser,  L.,  Hassna,  H.,  Hofmann,  S., Holbro,  A.,  Haschke,  M.,  Rätz Bravo,  A.,  Zeller,  A.,  Krähenbühl, S.,  &  Taegtmeyer,  A.  (2017). Leucopenia associated with metamizole:  a  case-control  study. Swiss  Medical  Weekly , 147 (May), w14438.
https://doi.org/10.4414/smw.2017.14 438
Dannenberg,  L.,  Petzold,  T.,  Achilles,  A., Naguib,  D.,  Zako,  S.,  Helten,  C.,
M‘Pembele, R., Mourikis, P.,
Podsvyadek,  Y.,  Grandoch,  M., Levkau,  B.,  Zeus,  T.,  Kelm,  M., Hohlfeld,  T.,  &  Polzin,  A.  (2019). Dose reduction, oral application, and order  of  intake  to  preserve  aspirin antiplatelet  effects  in  dipyrone  co- medicated  chronic  artery  disease patients. European Journal of Clinical  Pharmacology , 75 (1),  13– 20.  https://doi.org/10.1007/s00228- 018-2560-z
Dewi, C. C. (2019). Tinjauan atas Stevens-
Johnson Syndrome dan Toxic Epidermal Necrolysis. Cermin Dunia  Kedokteran , 46 (7),  55–59. http://www.cdkjournal.com/index.ph p/CDK/article/view/457
Eurupean  Medicines  Agency.  (2018).
Assessment Report: Metamizole-
Containing Medicinal Products . https://www.ema.europa.eu/en/docu ments/referral/metamizole-article- 31-referral-chmp-assessment- report_en.pdf (diakses 18 Mei 2021)
Ghafar,  N.  H.  Universiti  Kuala  Lumpur,
Malaysian, (2015). Systematic Literature  Review :  Mapping  the Topology  of  a  Decade  of  of  the Talent Management Research. South East  Asia  Journal  of  Contemporary
Business,  Economics  and  Law,  Vol. 6,  Issue  2  (Apr.)  ISSN  2289-1560 ,
6 (2).
Hoffmann,  F.,  Bantel,  C.,  &  Jobski,  K. (2020). Agranulocytosis attributed to metamizole: An analysis of spontaneous reports in EudraVigilance  1985-2017. Basic and  Clinical  Pharmacology  and
Toxicology , 126 (2), 116–125. https://doi.org/10.1111/bcpt.13310
Lerman,  T.  T.,  Sagi,  M.,  Shafir,  Y.,
Sheena, L., Cohen, E., Goldberg, E.,
&  Krause,  I.  (2021).  A  possible increased risk of metamizole- associated neutropenia among
COVID-19  patients. British  Journal of  Clinical  Pharmacology , 87 (7), 2902–2906. https://doi.org/10.1111/bcp.14703
Lobo, S. (2020).  Is there  enough focus on lipophilicity  in  drug  discovery? Expert  Opinion  on  Drug  Discovery , 15 (3),
261–263. https://doi.org/10.1080/17460441.20 20.1691995 Lutz,  M.  (2019).  Metamizole  (Dipyrone) and  the  Liver:  A  Review  of  the Literature. Journal of Clinical Pharmacology , 59 (11),  1433–1442. https://doi.org/10.1002/jcph.1512 Miljković,  M.,  Rančić,  N.,  Simić,  R., Stamenković,  D.,  &  Dragojević- Simić,  V.  (2018).  Metamizole: Current  status  of  the  safety  and efficacy. Hospital  Pharmacology  -
International Multidisciplinary Journal , 5 (3), 694–704. https://doi.org/10.5937/hpimj180369
4m
Munir, F., Javaid, H. W., Rana, M. B. M., &  Shaukat,  F.  (2022).  Ceftriaxone- Induced Reversible Agranulocytosis: A Case Report and Review of Drug- Induced  Agranulocytosis. Cureus ,
14 (3),
10–14. https://doi.org/10.7759/cureus.23226
Nikolova,  I.,  Tencheva,  J.,  Voinikov,  J.,
Petkova,  V.,  Benbasat,  N.,  & Danchev,  N.  (2012).  Metamizole:  A
review  profile  of  a  well-known “forgotten” drug.
Part I: Pharmaceutical and nonclinical profile. Biotechnology and Biotechnological  Equipment , 26 (6),
3329–3337.
https://doi.org/10.5504/bbEq.2012.0 089 Nurfita,  Arifian,  H.,  &  Fadraersada,  J. (2018).  Analisis  Biaya  Minimal  dan Efektivitas Biaya Penggunaan Analgesik  Pada  Pasien  Bedah  Sesar di Salah Satu Rumah Sakit Samarinda. Proceeding of Mulawarman Pharmaceuticals Conferences , 8 (November  2018),
75–80.
https://doi.org/10.25026/mpc.v8i1.3
06 Ott, H. (2011). Hypersensitivity Reactions to  Drugs. Harper’s  Textbook  of Pediatric Dermatology: Third Edition , 2 , 1–14. https://doi.org/10.1002/9781444345 384.ch183
Page,  M.  J.,  McKenzie,  J.  E.,  Bossuyt,  P. M.,  Boutron,  I.,  Hoffmann,  T.  C., Mulrow,  C.  D.,  Shamseer,  L., Tetzlaff, J. M., & Moher, D. (2021). Updating  guidance  for  reporting systematic  reviews:  development  of the PRISMA 2020 statement. Journal  of  Clinical  Epidemiology , 134 , 103–112. https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.202
1.02.003
Pflugbeil,  S.,  Böckl,  K.,  Pongratz,  R., Leitner,  M.,  Graninger,  W.,  & Ortner,  A.  (2020).  Drug  interactions in  the  treatment  of  rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Rheumatology  International , 40 (4), 511–521. https://doi.org/10.1007/s00296-020- 04526-3
Polzin,  A.,  Dannenberg,  L.,  Helten,  C., Pöhl,  M.,  Metzen,  D.,  Mourikis,  P., Dücker,  C.,  Marschall,  U.,  L’hoest, H., Hennig, B., Zako, S., Trojovsky, K., Petzold, T., Jung, C., Levkau, B.,
Zeus, T., Schrör, K., Hohlfeld, T., &
Kelm,  M.  (2021).  Excess  mortality in aspirin and dipyrone (Metamizole) co-medicated in patients  with  cardiovascular  disease: A  nationwide  study. Journal  of  the American Heart Association , 10 (22), 1–11.
https://doi.org/10.1161/JAHA.121.0
22299
Rodríguez-Martín,  S.,  Martín-Merino,  E., Lerma,  V.,  Rodríguez-Miguel,  A., González, O., González-Herrada, C., Ramírez, E., Bellón, T., & de Abajo, F.  J.  (2018).  Active  surveillance  of severe  cutaneous  adverse  reactions: A  case-population  approach  using  a registry  and  a  health  care  database. Pharmacoepidemiology  and  Drug Safety , 27 (9), 1042–1050.
https://doi.org/10.1002/pds.4622
Rudin,  D.,  Roos,  N.  J.,  Duthaler,  U.,  &
Krähenbühl,  S.  (2019).  Toxicity  of metamizole  on  differentiating  HL60 cells and human neutrophil granulocytes. Toxicology , 426 (May), 152254. https://doi.org/10.1016/j.tox.2019.15 2254
Santos-Gallego,  C.  G.,  &  Badimon,  J. (2021).  Overview  of  Aspirin  and Platelet  Biology. American  Journal of Cardiology , 144 , S2–S9.
https://doi.org/10.1016/j.amjcard.20
20.12.018
Sierocinski,  E.,  Angelow,  A.,  Mainz,  A.,
Walker,  J.,  &  Chenot,  J.  F.  (2021). Patient  safety  in  the  treatment  of rheumatic diseases:
Laboratory monitoring in methotrexate treatment. Zeitschrift Fur Rheumatologie , 80 (5), 418–424.
https://doi.org/10.1007/s00393-021- 00976-7
Sulistiani,  N.  D.,  Ardana,  M.,  &
Fadraersada, J. (2018). Studi Penggunaan Analgesik dan Antibiotik  pada  Pasien  Fraktur. Proceeding of Mulawarman Pharmaceuticals Conferences , 8 (November), 89–96. https://doi.org/10.25026/mpc.v8i1.3
08
Theken,  K.  N.,  Lee,  C.  R.,  Gong,  L., Caudle,  K.  E.,  Formea,  C.  M., Gaedigk,  A.,  Klein,  T.  E.,  Agúndez,
J.  A.  G.,  &  Grosser,  T.  (2020). Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline  (CPIC)  for  CYP2C9  and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clinical  Pharmacology  and Therapeutics , 108 (2), 191–200. https://doi.org/10.1002/cpt.1830 Weber, S., Benesic, A., et al. (2021). Liver Injury  Associated  with  Metamizole Exposure: Features of an Underestimated Adverse Event. Drug Safety , 44 (6), 669–680.
https://doi.org/10.1007/s40264-021-
01049-z