Pengaruh Disintegran dan Cara Pencampuran Terhadap Sifat Fisika Kimia Telmisartan
(The Eﬀ ect of Disintegrants and Mixing Method on Physicochemical Properties of Telmisartan)
HESTIARY RATIH 1 *, FIKRI ALATAS 1 , JESSIE SOFIA PAMUDJI 2 , SUNDANI NURONO SOEWANDHI 2
1 Fakultas Farmasi Universitas Jenderal Achmad Yani, Jalan Terusan Jenderal Sudirman, Cimahi 40531.
2 Sekolah Farmasi  Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10 Bandung 40132.
Diterima 7 Januari 2021, Disetujui 19 Oktober 2021
Vol. 19, No. 2 JURNAL ILMU KEFARMASIAN  INDONESIA, Oktober 2021,  hlm. 197-203 ISSN 1693-1831, E-ISSN 2614-6495
*Penulis korespondensi: Email: hestiary.ratih@lecture.unjani.ac.id
Abstract: Telmisartan (TMS) has a compact structure and is interlocked between crystal units. As a result, the substance has a high electrostatic force, which causes TMS to sintering when compressed into tablets. One method of overcoming sintering on TMS tablets is to add a disintegrant to the compressed tablet. The disintegrants used are derived from starch groups: Starch 1500® (S1500) and sodium starch glycolate (SSG), as well as microcrystalline cellulose (MCC) and croscarmellose sodium (CCS) groups. The purpose of this study was to examine the eﬀ ects of several disintegrants on the dissolution and physicochemical properties of TMS with various treatments. TMS was varied with each disintegrant at a ratio of 1:9 % b/b. The treatment of TMS binary mixtures with various disintegrants includes physical mixtures, milled mixtures, compressed mixtures, and crushed compressed mixtures. Characterization and  evaluation  include  PXRD  and  SEM  testing  as  well  as  dissolution  test.  The  characterization  of PXRD and SEM in various treatments showed the eﬀ ect of physicochemical properties on the TMS binary mixture with various disintegrants. The combination of TMS:CCS with a ratio of (1:9) resulted in the highest dissolution rate in all treatments.The treatment of the milled mixture produced the highest dissolution with DP 60 minutes, which was around 55.86±2.47%. The addition of disintegrants to TMS with various treatments may reduce sintering but is not suﬃ cient to meet the requirements for TMS dissolution, which dissolves within 30 minutes in phosphate buﬀ er medium pH 7.5 with Q>75%.
Keywords :  telmisartan,  starch  1500®,  sodium  starch  glycolate,  microcrystalline  cellulose, croscarmellose sodium, dissolution.
Abstrak: Telmisartan (TMS) mempunyai struktur yang padat dan saling mengunci antar unit kristal. Hal ini mengakibatkan zat mempunyai gaya elektrostatik tinggi sehingga ketika dikompresi menjadi tablet,  TMS  mengalami  sintering.  Salah  satu  upaya  untuk  mengatasi  sintering  pada  tablet  TMS adalah  dengan menambahkan disintegran. Disintegran yang digunakan  adalah berasal dari  golongan pati: Starch 1500® (S1500) dan sodium starch glikolat (SSG) serta golongan selulosa mikrokristalin selulosa  (MCC)  dan  croscarmellose  sodium  (CCS).  Tujuan  penelitian  ini  adalah  melihat  pengaruh beberapa  disintegran  terhadap  sifat  ﬁ sikokimia  TMS  dengan  berbagai  perlakuan.  TMS  divariasikan dengan  masing-masing  disintegran  dengan  perbandingan  1:9%  b/b.  Perlakuan  terhadap  campuran biner TMS dengan berbagai disintegran meliputi campuran ﬁ sik, campuran digiling, campuran yang dikompresi dan campuran dikompresi yang dihancurkan. Karakterisasi dan evaluasi meliputi pengujian PXRD, SEM dan uji disolusi. Karakterisasi PXRD dan SEM pada berbagai perlakuan menunjukkan adanya pengaruh sifat ﬁ sikokimia terhadap campuran biner TMS dengan berbagai macam disintegran. Kombinasi  TMS:CCS  dengan  perbandingan  (1:9)  menghasilkan  laju  disolusi  tertinggi  pada  semua perlakuan Perlakuan campuran yang digiling memberikan disolusi tertinggi dengan DP 60 menit yaitu sekitar 55,86±2,47%. Penambahan disintegran pada TMS dengan berbagai perlakuan dapat mengurangi sintering tetapi masih belum cukup untuk memenuhi persyaratan disolusi TMS yaitu dalam waktu 30 menit terdisolusi dalam media dapar fosfat pH 7,5 dengan Q>75%.
Kata kunci: telmisartan, starch 1500®, sodium starch glikolat, mikrokristalin selulosa, croscarmellose sodium, disolusi .
198  RATIH ET AL.
Selain kelarutan yang rendah, TMS mempunyai struktur  yang  padat  (tanpa  rongga  atau  saluran) dan  saling  mengunci  antar  unit  kristal  ( mechanical interlocking ) menyebabkan sifat tablet yang buruk (2) . Ciri  paling  khas  dalam  struktur  kristal  TMS  ini adalah adanya gaya intermolekular yang dekat antara substituen metil dan n -propil dari gugus benzimidazol dan  adanya  susunan  paralel  ( parallel  stacking ) dari  gugus  benzimidazol  pusat    (interaksi  =  π-π). Interaksi  tersebut  yang  mengakibatkan  zat  menjadi bersifat hidrofobik, sehingga terjadi gaya elektrostatik yang tinggi dan daya alir serbuk menjadi  rendah (3) . Akibatnya  ketika  dikompresi  menjadi  tablet,  TMS mengalami sintering (4) .
Sintering  dapat  mengurangi  derajat  kebasahan pada  permukaan  tablet  mengakibatkan  molekul  air sangat sulit menembus  permukaan  tablet.  Hasil  uji disolusi  menunjukkan dissolution  percentage (DP 60 menit)  untuk  serbuk  TMS  adalah  sekitar  7,13%. Nilai  ini  masih  jauh  di  bawah  tablet  innovator yang  mempunyai  DP 60 menit  sekitar  101,7% (5) . Formulasi tablet TMS di pasaran selalu dibuat dalam bentuk  garamnya  yaitu  dengan  menggunakan  basa seperti meglumin atau natrium hidroksida sehingga mempunyai disolusi yang tinggi (6) .
Salah satu upaya untuk mengatasi sintering pada tablet  adalah  dengan  menambahkan  disintegran. Mekanisme kerja zat disintegran sebagai penghancur tablet salah satunya adalah melalui porositas dan daya kapilaritas ( wicking ) yaitu partikel-partikel disintegran membentuk  lorong-lorong  kecil  di  seluruh  matriks yang  memungkinkan  air  ditarik  ke  dalam  struktur dengan  kerja  kapiler  sehingga  menyebabkan  tablet menjadi  pecah (7) .  Diharapkan  setelah  penambahan disintegran,  tablet  yang  dikompresi  membentuk porositas  yang  memudahkan  air/medium  disolusi

## PENDAHULUAN
SALAH  satu  bahan  aktif  farmasi  yang  diberikan dalam  bentuk  sediaan  tablet  adalah  Telmisartan (TMS), struktur kimia Telmisartan diperlihatkan pada Gambar 1.  Telmisartan termasuk ke dalam obat kelas II  dalam Biopharmaceutical  Classiﬁ cation  System (BCS),  yaitu  obat  yang  memiliki  kelarutan  rendah dan permeabilitas tinggi (1) .
Gambar 1. FStruktur kimia telmisartan (22) .
memasuki matrik tablet sehingga masalah sintering pada TMS dapat diatasi.
Disintegran yang digunakan adalah berasal dari golongan  pati  yaitu:  Starch  1500®  (S1500)  dan sodium starch glikolat (SSG) serta golongan selulosa mikrokristalin  selulosa  (MCC)  dan  croscarmellose sodium  (CCS).  S1500  adalah  pati  jagung  yang mengalami  pragelatinasi  parsial  yang  berfungsi sebagai  pengisi  dan  disintegran  dengan  daya mengembang yang cepat, mempunyai daya alir dan sifat kompaktibilitas yang lebih baik bila dibandingkan dengan pati yang berasal dari alam (8) .
SSG  merupakan  garam  natrium  dari  pati karboksimetil  dengan  ikatan  sambung  silang sehingga  pati  mampu  menyerap  sejumlah besar  air dengan  peningkatan  volume  yang  besar (9,10) .  MCC berbentuk silinder yang mempunyai efek kapilaritas untuk  menarik  air  ke  dalam  tablet  sehingga  dapat memutuskan  ikatan antar partikel. CCS merupakan salah  satu  superdisintegran  yang  mempunyai mekanisme pengembangan ( swelling ), daya kapilaritas ( wicking ) dan pemulihan regangan ( strain recovery ) (8) .  Keempat  disintegran  tersebut  sering  digunakan dalam  beberapa  penelitian  antara  lain  penggunaan S1500 sebagai pengisi dan disintegran terhadap tablet lamivudine menghasilkan laju disolusi yang lebih baik daripada Primojel® (11) ; penggunaan SSG pada tablet topimarat menghasilkan efek similar dengan produk di pasaran (12) .
Berdasarkan  latar  belakang  tersebut,  maka penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengatasi sintering pada tablet TMS dengan menambahkan disintegran. Untuk  itu  dalam  penelitian  ini  dipelajari  pengaruh bahan  disintegran  terhadap  sifat  ﬁ sika  kimia TMS. Disintegran  yang  digunakan  yaitu  Starch  1500 (S1500), sodium starch glikolat (SSG), mikrokristalin selulosa  (MCC) dan  croscarmellose  sodium  (CCS) dengan  perbandingan  TMS:disintegran  (1:9)  b/b. Perlakuan  terhadap  campuran  biner  TMS  dengan berbagai  disintegran  meliputi  campuran  fisik, campuran yang digiling, campuran yang dikompresi dan  campuran  dikompresi  yang  dihancurkan. Dilakukan  berbagai  perlakuan  tersebut  karena keterlibatan energi mekanik dalam manufaktur sediaan misalnya  proses  penggilingan  dan  kompresi  dapat menyebabkan  perubahan  ﬁ sikokimia  suatu  bahan aktif  farmasi  antara  lain  terjadinya  transformasi polimorﬁ k  dan  transisi  dari  kristal  menjadi  amorf. Pengaruh penggilingan dan kompresi pada stabilitas metoklopramid  hidroklorida  dan  beberapa  bentuk kristal laktosa telah diteliti oleh Qiu dkk, 2005. Proses penggilingan  dapat  meningkatkan  luas  permukaan, menghasilkan bahan yang amorf dan menyebabkan kerusakan kristal (13,14) .
Vol 19, 2021
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia  199

## BAHAN DAN METODE
BAHAN. Bahan  aktif  yang  digunakan  dalam penelitian  ini  adalah  telmisartan  diperoleh  dari Glenmark Pharmaceutical  Limited, Mumbai,  India. Eksipien  yang  digunakan  adalah Avicel  PH  102 (MCC), Ac-Di-Sol® (CCS), Primojel® (SSG), Starch 1500  (S1500),  yang  masing-masing  diperoleh  dari PT. Kimia Farma, dan Ac-Di-Sol® (CCS) diperoleh dari Hangzhou Dingyan Chem Co., LTD dan tablet innovator Micardis®.
Alat. Alat  Difraktometer  Sinar-X  serbuk (Panalyical Xpert Pro), SEM (Jeol), Spektrofotometri UV-Vis  (Shimadzu  PC-1601),  pengempa  hidrolik (Perkin Elmer, USA), alat uji disolusi (Vanguard RC- 6), ultrasonik/soniﬁ er (Branson, Model 3510E-DTH, Danbury, USA), ayakan bertingkat pengocok orbital (IKA, Jerman), alat uji kekerasan  (PTB 111, Pharma Test, Germany), alat pengukur ketebalan (Mitutoyo, Jepang),  komputer  yang  disertai  perangkat  lunak, dissolution  tester,  pH  meter  (Boeco),  timbangan analitik  dan  alat  lain  yang  biasa  digunakan  di laboratorium.
METODE.  Pengaruh  Kompresi  terhadap Disolusi  Tablet TMS. Serbuk TMS ditimbang secara akurat sebanyak 300±10 mg. Sampel dimasukkan ke dalam die dengan diameter 11 mm.  Sampel dikompresi dengan berbagai tekanan mulai dari 4,98 sampai 29,89 kN dengan menggunakan peralatan pengempa hidrolik (Perkin Elmer, MA, USA) selama 20 detik. Sebelum percobaan  dilakukan  setiap die, punch atas, punch bawah dilumasi dengan menggunakan lapisan serbuk tipis magnesium stearat 1% yang didispersikan dalam etanol.  Tablet TMS murni dengan berbagai tekanan tersebut dilakukan  uji  disolusi  dalam  larutan  dapar fosfat pH 7,5 (900 mL, 37±0,5⁰C, 75 ppm) selama 60  menit  sesuai  dengan  USP  XXIII  menggunakan metode  dayung.  Pada  interval  waktu  yang  telah ditentukan,  10  mL  sampel  diambil  dan  ditentukan secara  spektrofotometri  UV-visible  pada  panjang gelombang 295 nm.
Pengaruh  Disintegran  terhadap  Sifat Fisikokimia  Tablet  TMS. Serbuk TMS  dicampur dengan  eksipien  disintegran  perbandingan  1:9  % b/b. Disintegran yang digunakan adalah Starch 1500 (S1500), sodium starch glikolat (SSG), mikrokristalin selulosa (MCC) dan croscarmellose sodium (CCS). Pengujian  terhadap  campuran  TMS:disintegran dilakukan  pada  campuran  ﬁ sik,  campuran  digiling, campuran  dikompresi  tablet,  dan  tablet  yang dihancurkan  kembali.  Dampak  perlakuan  akan dikarakterisasi  terhadap  campuran  ﬁ sik,  campuran
Gambar 2. Fotomikrograf SEM permukaan tablet TMS hasil kompresi dengan perbesaran 5000x, (A) tablet 4,98 kN; (B) tablet 29,89 kN.
Gambar 3. Proﬁ l disolusi  tablet TMS yang dicetak dengan berbagai gaya kompresi  dan dihancurkan kembali pada media disolusi dapar fosfat pH 7,5.
yang  digiling,  campuran  yang  telah  dikompresi menjadi  tablet  dengan  tekanan  tertentu  dan  tablet setelah dihancurkan kembali. Karakterisasi dilakukan menggunakan difraksi sinar-X serbuk, SEM, dan uji disolusi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pengaruh  Kompresi  terhadap  Disolusi    Tablet TMS. Dalam  penelitian  ini  serbuk TMS  sebanyak 300±10  mg  dikompresi  dengan  berbagai  tekanan mulai  dari  4,98  sampai  29,89  kN.  Fotomikrograf SEM  pada  Gambar  2  menunjukkan  bahwa  TMS yang  dikompresi  pada  gaya  terendah  4,98  sampai 29,89 kN mengalami sintering (fusi) yaitu hilangnya batas-batas  kristalit  antarmolekul  akibat  pemberian gaya kompresi (7) .
Permukaan  tablet  TMS,  sejak  diberikan  gaya kompresi terendah sampai gaya kompresi tertinggi, menunjukkan  adanya  bidang  sintering  menutupi seluruh  permukaan  tablet  dan  tidak  terlihat  sama sekali  adanya  pori-pori.  Uji  disolusi  tablet  TMS dilakukan  pada  gaya  kompresi  4,98  sampai  14,98 kN. Hasil uji disolusi dengan berbagai gaya kompresi menunjukkan  jumlah  TMS  yang  terdisolusi  sangat rendah (di bawah batas deteksi) sehingga tidak dapat dianalisis menggunakan spektrofotometer UV- visible. Hal ini terjadi karena setelah dikompresi, TMS murni mengalami sintering sehingga media disolusi sangat sulit berpenetrasi ke dalam tablet (Gambar 3). Hasil ini  selaras  dengan  pemeriksaan  SEM  (Gambar  2) yang  ditunjukkan  dengan  adanya  bidang  sintering pada tablet.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
200  RATIH ET AL.
Gambar 4. Pola difraksi sinar-X serbuk TMS, disintegran, campuran ﬁ sik (CF) TMS: disintegran (1:9) dan serbuk dig- iling TMS-disintegran (1:9).
Sintering  pada  tablet  dapat  mempengaruhi kekerasan,  porositas  dan  derajat  kebasahan  serta laju  disolusi  tablet.  Sintering  dapat  mengurangi derajat  kebasahan  pada  permukaan  tablet  karena terjadi peningkatan luas dan kerapatan antarpartikel yang memadatkan massa sehingga pori antarpartikel menjadi  sangat  kecil  mengakibatkan  molekul  air sangat sulit menembus permukaan tablet (15) .
P e rl a ku an   s el a nj u t ny a  a dal a h  d e n ga n menghancurkan  kembali  tablet  TMS  yang  telah dikompresi dan dilakukan uji disolusi kembali pada serbuk hasil kompresi tersebut. Perlakuan tablet yang dihancurkan kembali, biasanya dilakukan pada proses granulasi kering atau untuk perbaikan formula. Hal ini merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi disintegrasi.  Dilaporkan  bahwa  setelah  mengalami proses rekompresi, Explotab® dan Polyplasdon XL mempertahankan eﬁ siensi disintegrasi dan memiliki persen terdisolusi yang setara atau lebih tinggi setelah pengerjaan ulang (rekompresi). Hal ini terjadi karena efek  pemecahan/penumbukan  partikel  obat  primer pada  proses  rekompresi  menyebabkan  penyebaran partikel  obat  lebih  baik (16) .  Profil  disolusi  serbuk TMS  maupun  tablet TMS  berbagai  kompresi  yang dihancurkan kembali menunjukkan hasil yang tidak jauh berbeda yaitu menghasilkan persen terdisolusi (Q) di bawah 10% yaitu 7,13%. Semakin besar gaya kompresi  yang  diberikan,  menurunkan  porositas yang mengakibatkan media disolusi sulit berpenetrasi sehingga menyebabkan penurunan disolusi.
Pengaruh  Disintegran  terhadap  Sifat Fisikokimia  Tablet  TMS. Salah  satu  upaya untuk  mengatasi  sintering  pada  tablet  adalah dengan  menambahkan  eksipien  berupa  disintegran. Diharapkan  setelah  penambahan  disintegran, tablet  yang  dikompresi  membentuk  porositas  yang memudahkan air/medium disolusi memasuki matrik tablet sehingga masalah sintering dapat diatasi.
Disintegran yang digunakan adalah berasal dari golongan pati yaitu Starch 1500® dan sodium starch glikolat  (Primojel®)  serta  golongan  selulosa  yaitu mikrokristalin selulosa (Avicel® PH-102) dan natrium karboksimetilselulosa (Ac-Di-Sol®).
Pengamatan dilakukan pada perbandingan TMS- disintegran 1:9 % b/b serta dibuat beberapa perlakuan terhadap  campuran  biner  TMS  dengan  berbagai disintegran yaitu campuran ﬁ sik (CF), campuran yang digiling  selama  1  jam,  campuran  yang  dikompresi dan  campuran  dikompresi  yang  dihancurkan. Pemeriksaan dengan analisis difraksi sinar-X serbuk (PXRD)  pada  campuran  ﬁ sik  TMS  maupun  TMS yang  dikombinasikan  dengan  berbagai  disintegran tidak menunjukkan adanya interaksi karena puncak- puncak  khas TMS  dan  masing-masing  disintegran
Gambar 5. Proﬁ l disolusi campuran ﬁ sik (CF) TMS:disintegran (1:9).
masih muncul pada campuran ﬁ siknya. Pada perlakuan serbuk  yang  digiling  1  jam  menunjukkan  terjadi penurunan  intensitas  puncak  dan  partikel-partikel mengalami amorﬁ sasi (Gambar 4).
Campuran Fisik. Campuran ﬁ sik (CF) TMS:CCS (1:9)  memberikan  jumlah  terdisolusi  yang  paling tinggi pada menit ke-60 adalah 30,62±1,66%. Urutan jumlah  terdisolusi  tertinggi  selanjutnya  adalah CF  TMS:S1500>TMS:SSG>TMS:MCC>serbuk TMS  (Gambar  5).  CCS  mempunyai  serat  ( fiber ) yang  berperan  sebagai  saluran  hidrofilik  yang dapat menyerap air ke dalam sistem, sehingga efek pengembangan menjadi lebih tinggi. Faktor penting yang  mempengaruhi  efisiensi  pengembangan ( swelling )  pada  CCS  adalah  ukuran  partikel  dan ikatan silang ( crosslink ) yang ditunjukkan oleh total derajat substitusi (penjumlahan substitusi asam dan basa). Semakin tinggi ikatan silang suatu disintegran, maka  semakin  tinggi  kapasitas  pengembangan  dari disintegran tersebut.
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia  201
Gambar 6. Proﬁ l disolusi campuran digiling TMS:disintegran (1:9).
CCS  dikenal  dengan  efek  pengembangannya sepanjang arah radialnya. Partikel yang lebih besar akan membengkak lebih luas dibandingkan dengan partikel yang lebih kecil. Selain itu, derajat substitusi penting  untuk  efek  pengembangan  disintegran karena substitusi karboksimetil dapat meningkatkan hidroﬁ lisitas  disintegran,  sehingga  mempengaruhi kemampuan pengembangan ( swelling ). Dibandingkan dengan  substituen  asam,  substituen  basa  (garam natriumnya)  lebih  hidrofilik  dan  cenderung membengkak  lebih  luas.  CCS  mempunyai  derajat substitusi asam (0,13%), basa (0,58%) dan total derajat substitusi adalah 0,71% (17) . SSG mempunyai tingkat ikatan silang yang lebih rendah dibandingkan CCS, dengan  derajat  substitusi  0,2-0,3% (18) ,  sehingga  hal ini yang menyebabkan hasil disolusi TMS:SSG lebih rendah daripada TMS:CCS (1:9).
Campuran  yang  Digiling. Pada  perlakuan penggilingan serbuk selama 1 jam, hasil disolusi tertinggi dicapai pada TMS:CCS (1:9) dengan jumlah terdisolusi pada menit ke-60 adalah 55,86±2,47%, disusul oleh
TMS:SSG>TMS:S1500>TMS:MCC>serbuk  TMS
(Gambar 6).
Gambar 7. Proﬁ l disolusi campuran yang dikompre- si TMS:disintegran (1:9) dibandingkan dengan tablet Micardis®.
Hasil disolusi pada perlakuan penggilingan paling besar  bila  dibandingkan  dengan  perlakuan  lainnya. Proses  penggilingan  mengakibatkan  terbentuk aglomerat,  dimana  aglomerat  tersebut  mempunyai struktur  berpori  dan  akan  memiliki  area  luas permukaan  yang  lebih  tinggi  untuk  berhubungan dengan  medium  disolusi.  Disolusi  terjadi  dari permukaan  aglomerat  yang  bersentuhan  langsung dengan media disolusi serta dari difusi melalui pori- pori aglomerat yang terisi air (19) .
Campuran  yang  Dikompresi. Campuran TMS:disintegran 1:9 kemudian dikompresi (dicetak) menjadi tablet. Hal ini dilakukan untuk melihat apakah
ada pengaruh disintegran terhadap laju disolusi TMS, karena TMS yang dikompresi sendiri tanpa disintegran terjadi  efek  sintering.  Hasil  disolusi  campuran yang  dikompresi  tersebut  kemudian  dibandingkan dengan  tablet  innovator  (Micardis®)  di  pasaran. Jumlah  persen  terdisolusi  pada  menit  ke-60  tablet TMS:S1500,  TMS:SSG,  TMS:MCC,  TMS:CCS perbandingan  (1:9)  dan  tablet  Micardis® berturut- turut  adalah  16,96±1,02;  17,49±0,71;  9,32±0,73; 48,76±0,95 dan 101,5±1,31% (Gambar 7).
Bentuk  morfologi  disintegran  CCS  yang mempunyai  serat  ( fiber )  dan  struktur  sambung silangnya  dengan  derajat  substitusi  yang  tinggi berperan besar dalam efek pengembangan, sehingga memberikan  persen  disolusi  yang  tinggi  bila dibandingkan  dengan  disintegran  lainnya.  SSG mempunyai struktur sambung silang dengan derajat substitusi yang lebih rendah dari CCS, sehingga efek mengembang dan kapasitas menarik air lebih rendah daripada  CCS.  Selain  itu,  SSG  bila  dibandingkan dengan CCS mempunyai kemampuan penyerapan air yang lebih rendah karena SSG membentuk lapisan gel ketika kontak dengan air yang menyebabkan penetrasi air terhambat  karena terjadi peningkatan viskositas (20) . MCC  memberikan  hasil  disolusi  yang  paling rendah,  hal  ini  karena  partikel-partikel  MCC  yang membentuk mechanical  interlocking yang  saling berdekatan,  menyebabkan  pertautan  antarpartikel sangat  erat  sehingga  gaya  kohesivitasnya  pun tinggi.  Selain  itu  wilayah  amorf  pada  MCC  dapat menyebabkan tablet menjadi keras (21) .
Hasil  fotomikrograf  SEM  pada  permukaan tablet  TMS:S1500,  TMS:CCS,  TMS:SSG  dan TMS:MCC  (1:9)  pada  Gambar  8,  menunjukkan terlihat pengurangan tingkat sintering dibandingkan permukaan  tablet  TMS  tunggal  (Gambar  8A).
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia
202  RATIH ET AL.
Gambar 8.  Fotomikrograf SEM permukaan tablet (A) TMS; B) TMS: S1500 (1:9); C) TMS:CCS (1:9); D) TMS:SSG (1:9); E) TMS:MCC (1:9).
Gambar 9. Proﬁ l disolusi tablet dihancurkan TMS:disintegran (1:9), dibandingkan dengan tablet Micardis®.
Permukaan  tablet  TMS  nampak  rapat  dan  tidak ada  pori-pori  sama  sekali  yang  memungkinkan  air sangat sulit masuk ke dalam tablet. Berbeda dengan kombinasi  tablet  TMS  dengan  beberapa  eksipien (Gambar 8 B-E) menunjukkan adanya pori-pori pada permukaan  tabletnya.  Pengurangan  sintering  ini menyebabkan molekul air dapat masuk ke dalam pori tablet dan dapat membasahi partikel sehingga terjadi proses  pelarutan  partikel TMS  dibantu  oleh  proses pengembangan S1500, CCS, SSG dan MCC dimana partikel-partikel ini membesar ke segala arah untuk memisahkan komponen yang berdampingan, sehingga memicu pecahnya matriks tablet (8) .
Perlakuan  selanjutnya  adalah  campuran  yang dikompresi tersebut kemudian dihancurkan kembali. Perlakuan tablet yang dihancurkan kembali, biasanya dilakukan  pada  proses  granulasi  kering  atau  untuk perbaikan  formula (22) .  Hal  ini  merupakan  salah satu  faktor  yang  mempengaruhi  disintegrasi. Tablet TMS:CCS  (1:9)  yang  dihancurkan  kembali menunjukkan  persen  terdisolusi  yang  paling  tinggi dibandingkan dengan disintegran lainnya, tetapi masih lebih rendah daripada tablet inovator Micardis®. Hasil dapat dilihat pada Gambar 9.

## SIMPULAN
Laju disolusi campuran TMS: disintegran (1:9) lebih tinggi dibandingkan TMS murni baik pada campuran fisik  (CF),  perlakuan  serbuk  digiling,  campuran dikompresi dan tablet dihancurkan, tetapi laju disolusi ini  masih  lebih  rendah  daripada  tablet  innovator. Campuran TMS: CCS (1:9) % b/b menghasilkan laju disolusi tertinggi bila dibandingkan dengan disintegran lainnya, sedangkan perlakuan campuran yang digiling memberikan hasil laju disolusi yang lebih tinggi dari perlakuan lainnya. Campuran yang digiling TMS:CCS (1:9) menghasilkan laju disolusi tertinggi menit ke- 60  (DP 60 )  yaitu  sekitar  55,86±2,47%.  Penambahan disintegran  dapat  mengurangi  sintering  tetapi masih  belum  cukup  untuk  memenuhi  persyaratan disolusi TMS yaitu dalam waktu 30 menit terdisolusi dalam  media  dapar  fosfat  pH  7,5  dengan  Q>75%.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Terima  kasih  kepada  Lembaga  Penelitian  dan Pengabdian Masyarakat (LPPM) Universitas Jenderal Achmad Yani atas bantuan dana yang diberikan untuk penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Park J, Cho W, Cha KH, Ahn J, Han K, Hwang SJ. Solubilization  of  the  poorly  water  soluble  drug, telmisartan,  using  supercritical  anti-solvent  (SAS) process.  Int  J  Pharm  [Internet].  2013;441(1–2):50– 5. Available  from:  http://dx.doi.org  /10.1016/j. ijpharm.2012.12.020
2.  Ahmed  H,  Shimpi  MR,  Velaga  SP.  Relationship between mechanical properties  and crystal  structure in cocrystals and salt of paracetamol. Drug Dev Ind Pharm. 2017; 43(1):89–97.
3.  Dinnebier RE, Sieger P, Nar H, Shankland K, David WIF.  Structural  characterization  of  three  crystalline modiﬁ cations  of  telmisartan  by  single  crystal  and
Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia  203
Vol 19, 2021
high-resolution X-ray powder diﬀ raction. J Pharm Sci. 2000; 89(11):1465–79.
4.  Ratih, Pamudji, Alatas, Soewandhi 2018. Improving telmisartan  mechanical  properties  through  the formation of telmisartan and oxalic acid co-crystal by using slow evaporation (SE) and ultrasound assisted co-crystallization  from  solution  (USSC)  methods. Songklanakarin J Sci Technol. 2018;42(1):189–96.
5.  Alatas  F,  Ratih  H,  Soewandhi  SN.  Enhancement of  solubility  and  dissolution  rate  of  telmisartan  by telmisartan-oxalic  acid  co-crystal  formation.  Int  J Pharm Pharm Sci. 2015;7(3):423–6.
6.  Wizel  S,  Kolatkar  G,  Tiqva  P,  Zisman  E,  Le  R. Pharmaceutical  composition  of Telmisartan. Vol.  1, Patent Application Publication. 2009. p. 1–10.
7.  Mohanachandran  PS,  Sindhumol  PG,  Kiran  TS. Superdisintegrants: An overview. Int J Pharm Sci Rev Res. 2011;6(1):105–9.
8.  Desai  PM,  Liew  CV,  Heng  PWS.  Review  of Disintegrants  and  the  disintegration  phenomena.  J Pharm Sci [Internet]. 2016;105(9):2545–55. Available from: http:// dx.doi.org/10.1016/j.xphs.2015.12.019
9.  Bolhuis  GK, Arends-Scholte AW,  Stuut  GJ,  De Vries JA. Disintegration eﬃ ciency of sodium starch glycolates,  prepared  from  diﬀ erent  native  starches. Vol. 40. 1994. 317–320 p.
10.  Young  P,  Edge  S,  Staniforth  J,  Steele  DF,  Price R.  Dynami c  Vapor  S orption  Properti es  of Sodium  Starch  Glycolate  Disintegrants.  Pharm Dev  Technol  [Internet].  2005;10(2):249–59. Available  from:  http://  www.informaworld.  com/ openurl?genre=article&doi=10.1081/PDT-200054448 &magic=  crossref%  7C%7CD404A21  C5BB 053405B1A640AFFD44AE3
11.  Rahman  BM,  Wahed  MII,  Khondkar  P, Ahmed  M, Islam R, Barman RK, et al. Eﬀ ect of starch 1500 as a binder and disintegrant in lamivudine tablets prepared by  high  shear  wet  granulation.  Pak  J  Pharm  Sci. 2008;21(4):455–9.
12.  Priya V a V, Rao GCS, Reddy DS, Reddy VP. The eﬀ ect of diﬀ erent superdisintegrants and their concentrations on  the  dissolution  of Topiramate  immediate  release tablets. Int J Pharm Sci Nanotechnol. 2009;2(2):531–6.
13.  Xiong X, Xu K, Du Q, Zeng X, Xiao Y, Yang H, et al. Eﬀ ects of temperature and solvent on the solid-state transformations  of  Pranlukast  during  mechanical milling.  J  Pharm  Sci  [Internet].  2017;106(6):1680– 7.  Available  from:  http://dx.doi.org/10.1016/j. xphs.2017.02.020
14.  Qiu  Z,  Stowell  JG,  Cao  W,  Morris  KR,  Byrn  SR, Carvajal  MT.  Effect  of  milling  and  compression on  the  solid-state  Maillard  reaction.  J  Pharm  Sci. 2005;94(11):2568–80.
15.  Pawatekar TS, Rode RB. A review on sintering method in pharmaceutical sciences. 2014;4(2) :106–9.
16.  Gould  PL, Tan  S  Bin.  The  eﬀ ect  of  recompression on  the  dissolution  of  wet  massed  tablets  containing su per di si nt egran ts .  D rug  De v  Ind  Pha rm. 1986;12:1929–45.
17.  Zhao  N, Augsburger  LL. The  inﬂ uence  of  product brand-to-brand  variability  on  superdisintegrant performance: A case study with croscarmellose sodium. Pharm Dev Technol. 2006;11(2):179–85.
18.  Edge S, Steele DF, Staniforth JN, Chen A, Woodcock PM.  Powder  compaction  properties  of  sodium starch glycolate disintegrants. Drug Dev Ind Pharm. 2002;28(8):989–99.
19.  Maghsoodi M, Bakhsh AST. Evaluation of physico- mechanical properties of drug-excipients agglomerates obtained  by  crystallization.  2011;16(October 2009):243–9.
20.  Faroongsarng D, Peck GE. The role of liquid water uptake by an insoluble tablet containing a disintegrant. Drug Dev Ind Pharm. 1994;20(10):1777–94.
21.  Gonnissen Y, Remon JP, Vervaet C. Development of directly compressible powders via co-spray drying. Eur J Pharm Biopharm. 2007;67(1):220–6.
22.  Wienen W, Entzeroth M, Meel JCA Van, Stangier J, Busch U, Ebner T, et al. A Review on Telmisartan : A  Novel  ,  Long-Acting Angiotensin  II-Receptor Antagonist. 2000; 18(2):127–54.