p-ISSN : 2442-6032 e-ISSN :  2598-9979
DOI : 10.35311/jmpi.v9i1.338
Studi In Vivo Ekstrak Etanol Kulit Buah Nangka ( Artocarpus heterophyllus L.)  Sebagai  Kandidat  Obat  Analgetik  Terhadap  Model  Hewan  Uji  Mecit ( Mus musculus )
Muh Nur Amir 2 , Rifdah Aulia 1 , Harfiana Suardi 1 , Zainah Aura Hatifah 1 , Ismail 3 , Muh. Raihan 3 dan Yayu Mulsiani Evary 3
1 Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar
2 Departemen Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar
3 Departemen Farmasi Sains dan Teknologi, Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar

## ABSTRAK
Nyeri  merupakan  tanda  bahwa  telah  terjadi  kerusakan  jaringan,  inflamasi,  atau  infeksi.  Terapi yang  umum  digunakan  dalam  penatalaksanan nyeri adalah  menggunakan  NSAID  ( Nonsteroidal Anti-inflammatory  Drugs ).  Namun,  penggunaan  jangka  panjang  serta  penggunaan  yang  kurang tepat dapat memicu berbagai efek samping, seperti ulcer pepticum . Tanaman Nangka (( Artocarpus heterophyillus L)  telah  banyak  diteliti  terkait  khasiat  dan  kandungannya,  namun  hanya  sedikit eksplorasi  terhadap  bagian  kulitnya.    Penelitian ini  dilakukan  untuk  melihat  aktivitas  analgetik dari ekstrak etanol kulit buah Nangka ( Artocarpus heterophyillus L). Pengujian aktivitas analgetik menggunakan tiga metode in vivo model hewan uji mencit ( Mus musculus ), yaitu metode hot plate, tail immersion dan induksi kimia asam asetat. Setiap metode pengujian analgetik menggunakan 25 ekor mencit jantan yang dibagi ke dalam 5 kelompok perlakuan. Ekstrak etanol kulit buah Nangka (EEKN)  yang  diuji dibuat  dalam tiga  variasi  dosis,  100  mg/kg,  300  mg/kg  dan 500  mg  kg.  Pada pengujian dengan metode hot plate , EEKN dosis 500 mg/kg menunjukkan hasil yang terbaik dengan persen  aktivitas  analgesik  sebesar  97,26%.  Hal  ini  juga  terlihat  pada  pengujian  menggunakan metode tail immersion , EEKN dengan dosis 500 mg/kg memiliki waktu latensi terbaik di menit ke 30 yaitu 6.8 ±1.20 detik. Untuk metode induksi geliat menggunakan asam asetat, EEKN dengan dosis  300  mg/kg  dan  500  mg/kg  menghasilkan  persen  penghambatan  geliat  paling  baik  dengan nilai  78.28%  dan  89.14%.  Berdasarkan  hasil  analasis  statistik  yang  digunakan  EEKN  500  mg/kg memiliki  nilai  signifikansi  jika  dibandingkan  dengan  kelompok  negatif  (p<0.05).    Adapun kesimpulan yang dapat ditarik dalam penelitian ini yaitu ekstrak etanol kulit buah Nangka pada rentang dosis  300  mg/kg  hingga 500  mg/kg  memiliki aktivitas  sebagai  obat analgetik walaupun masih membutuhkan penelitian lebih lanjut kedepannya.
Kata Kunci : Kulit Buah Nangka, Mus musculus , Aktivitas Analgesik, Hot-plate , Tail Immersion

## ABSTRACT
Pain is a sign that tissue damage, inflammation, or infection has occurred. NSAIDs are the standard therapy used in managing pain (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs). However, long-term and improper  use  can  trigger  side  effects,  such  as  peptic  ulcers.  The  Jackfruit  plant  (Artocarpus heterophyllus L) has been extensively studied for its benefits and constituents, but more bark must be explored. This study was conducted to see the analgetic activity of ethanol extract of jackfruit peel  ( Artocarpus heterophyillus L). Analgetic  activities  were  tested  using  three  in  vivo  mice  (Mus musculus) model methods: the hot plate method, tail immersion, and chemical induction of acetic acid. Each analgetic testing method uses 25 male mice divided into five groups. The ethanol extract of jackfruit peel (EEKN) tested was made in three dosage variations, 100 mg/kg, 300 mg/kg, and 500 mg kg. An EEKN dose of 500 mg/kg in the hot plate method showed the best results, with a percentage of analgesic activity of 97.26%. This is also seen in the tail immersion method; EEKN with a dose of 500 mg/kg has the best latency time in the 30th minute, which is 6.8 ±1.20 seconds. For the writhing induction method using acetic acid, EEKN at 300 mg/kg and 500 mg/kg produces the best percent of writhing inhibition with values of 78.28% and 89.14%. Based on the statistical analysis  results,  EEKN  500  mg/kg  has  a  significant  discount  compared  to  the  negative  group (p<0.05). The conclusion that can be drawn from this study is that ethanol extract of jackfruit peel in the dosage range of 300 mg/kg to 500 mg/kg has activity as an analgetic drug, although it still requires further research.
Keywords : Jackfruit Peel, Mus musculus , Analgesic Activity, Hot-plate, Tail Immersion
Sitasi: Amir, M. N., Aulia, R., Suardi, H., Hatifah, Z. A., Ismail, Raihan, M., & Evary, Y. M. (2023). Studi In Vivo Ekstrak Etanol Kulit Buah Nangka ( Artocarpus heterophyllus L.) Sebagai Kandidat Obat Analgetik Terhadap Model Hewan Uji Mencit ( Mus musculus ). Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 9(1), 139-147. https://doi.org/10.35311/jmpi. v9i1.338
Submitted: 22 Mei 2023 Accepted: 19 Juni 2023 Published: 30 Juni 2023
*Penulis Korespondensi:

## Muh Nur Amir
Email: nuramir@unhas.ac.id Jurnal Mandala Pharmacon
Indonesia is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Amir, et al.

## PENDAHULUAN
Sensasi  nyeri  merupakan  pengalaman perasaan  emosional  seseorang  yang  tidak menyenangkan akibat terjadinya kerusakan aktual maupun  potensial,  atau  menggambarkan  kondisi terjadinya  kerusakan  (Nandar,  2015).  Nyeri berperan  sebagai  sinyal  peringatan  dari  tubuh terhadap  jaringan  yang  sedang  mengalami kerusakan (Rosdahl, 2014).
Analgetik  adalah  obat  yang  selektif mengurangi  rasa  sakit  dengan  bertindak  dalam sistem  saraf  pusat  atau  pada  mekanisme  nyeri perifer,  tanpa  mengubah  kesadaran  (Chandra  et al.,  2016).  Obat-obat  yang  umumnya  digunakan untuk  mengatasi  nyeri  yaitu  obat  golongan  Anti Inflamasi  Non-Steroid  (AINS)  seperti  ketoprofen, natrium  dikofenak,  piroksikam,  tenoksikam, indometasin dan aspirin. Akan tetapi obat tersebut dapat  memberikan  efek  toksik  terhadap  saluran cerna yang sangat besar, efek samping penggunaan  natrium  diklofenak  terjadi  pada sekitar 30% penderita meliputi ulserasi gastrointestinal, kenaikan enzim hepar, serta dapat mengakibatkan
gangguan fungsi
ginjal (Mangampa & Nugroho, 2015). Efek samping yang timbul dari penggunaan
analgesik yang
berkepanjangan menjadi dorongan untuk mengembangkan  analgesik  alternatif  dengan efektivitas yang lebih baik dan efek samping yang lebih rendah.
Salah  satu  jenis  tanaman  yang  dapat dijadikan sebagai alternatif pengobatan  analgesik yaitu tanaman nangka ( Artocarpus heterophyllus L.). Nangka  ( Artocarpus  heterophyllus L.)  merupakan tanaman  yang  potensial  untuk  dikembangkan. Namun,  pemanfaatan  tanaman  nagka  dalam dunia  kesehatan  masih  terbatas.  Menurut beberapa hasil penelitian, kulit batang tanamanan nangka  memiliki  aktivitas  antibakteri,  akar tanaman  memiliki  aktivitas  antioksidan  dan antimalaria,  sedangkan  penelitian  terkait  kulit buah  nangka  masih  sangat  jarang  dieksploitasi. Berdasarkan  salah  satu  penelitian  yang  telah dilakukan  menunjukkan  bahwa  senyawa  fenolik dari Artocarpus  heterophyllus Lamk.  yang  terdiri atas artokarpesin, norartokarpetin, dan oksiresveratrol  dapat  menghambat  kerja  enzim sikloogsigenase  yang  merupakan  jalur  pertama sintesis mediator nyeri seperti prostaglandin (Fang et al., 2008).
Berdasarkan  uraian  tersebut,  maka  perlu dilakukan penelitian terkait uji aktivitas analgetik dari  ekstrak  etanol  kulit  buah  nangka  muda
( Artocarpus heterophyllus Lamk.) pada mencit ( Mus musculus )  putih  jantan  yang  diinduksi  nyeri dengan  metode hot  plate,  tail  immersion ,  dan induksi kimia.

## METODE PENELITIAN

## Pengambilan dan Pengolahan Sampel
1. Pengambilan sampel
Sampel  yang  digunakan  pada  penelitian ini yaitu kulit buah nangka muda yang diperoleh dari Desa Gunturu, Kecamatan Herlang, Kabupaten Bulukumba, Sulawesi Selatan.
Beberapa  bagian  sampel  seperti  daun  dan  buah kemudian dilakukan determinasi di Laboratorium Biologi, FMIPA, UNM. 2. Pengolahan Sampel
Sebanyak  4  kg  sampel  kulit  buah  nangka diambil, lalu  dikupas  kemudian  bagian  eksokarp dan  mesokarp  disortasi  basah,  dicuci,  dirajang, dikeringkan,  dan  disortasi  kering.  Pengeringan sampel  dilakukan  menggunakan  oven  simplisia dengan  suhu  50˚C  hingga  diperoleh  simplisia kering. Simplisia kering yang diperoleh ditimbang,  lalu  disimpan  di  dalam  wadah penyimpanan.
3. Ekstraksi Sampel
Ekstraksi  dilakukan  dengan  metode maserasi. Simplisia kering masing-masing dimasukkan  ke  dalam  4  wadah  maserasi  (toples kaca) dengan jumlah yang berbeda yaitu, 3 wadah maserasi  masing-masing  berisi  250  gram  dan  1 wadah  maserasi  berisi  225  gram,  lalu  rendam dengan pelarut etanol 96% sebanyak 2,5 L masing- masing  dimasukkan  ke  dalam  4  wadah  tersebut hingga  simplisia  terendam  seluruhnya.  Wadah maserasi ditutup rapat, lalu didiamkan selama 3-7 hari  sambil  diaduk  setiap  hari.  Filtrat  yang diperoleh dari ekstraksi disaring hingga diperoleh ekstrak  cair  yang  dikumpulkan  di  dalam  satu wadah. Residu dari ekstraksi diremaserasi dengan menggunakan pelarut yang sama sebanyak 1 kali. Cairan  penyari  dari  ekstrak  cair  diuapkan menggunakan  alat rotary  evaporator hingga diperoleh  ekstrak  kental.  Hasil  yang  diperoleh kemudian  ditimbang  dan  dihitung  persen rendemen ekstrak etanol kulit buah nangka.

## Pembuatan Sediaan Uji
1. Pembuatan  Larutan  Asam  Asetat  Glasial  0,7%
v/v
Asam  asetat  glasial  mengandung  tidak kurang dari 99,5% dan tidak lebih dari 100,5% b/b asam asetat (Depkes RI, 1995). Untuk membuat 10 mL  larutan  asam  asetat  glasial  0,7%  v/v,  diambil
Amir, et al.
sebanyak  0,07  mL  asam  asetat  glasial,  kemudian dimasukkan  ke  dalam  labu  tentukur  10  mL, tambahkan  NaCl  fisiologis  sebagai  pelarut,  dan dicukupkan hingga batas tanda (Marlyne, 2012). 2. Pembuatan  Larutan  koloidal  Natrium  CMC 0,1% b/v
Larutan koloidal Natrium CMC 1% dibuat sebanyak 100 mLdengan cara diambil sebanyak 1 gram  Natrium  CMC,  dimasukkan  sedikit  demi sedikit  ke  dalam  beaker  yang  berisi  aquadest panas  dengan  suhu70°C  lalu  dicukupkan  hingga batas tanda, kemudian diaduk menggunakan alat Magnetic  stirrer selama  15  menit  hingga didapatkan  larutan  koloidal  Na-CMC  yang homogen.
3. Pembuatan suspensi Natrium Diklofenak Natrium  diklofenak  digunakan  sebagai kontrol  positif,  karena  digunakan  secara  luas secara luas sebagai terapi nyeri dan bengkak, serta kemampuannya  dalam  menghambat  mediator nyeri yaitu prostaglandin (Choi et al., 2022; Md et al.,  2020).    Dosis  natrium  diklofenak  yang digunakan sebanyak 50mg/70 kgBB manusia yang akan  dikonversi  kedalam  dosis  hewan  uji. Sebanyak 20 tablet natrium diklofenak ditimbang lalu  dihitung  bobot  rata-ratanya,  kemudian digerus hingga menjadi serbuk. Serbuk ditimbang sesuai dengan perhitungan konversi dan didispersikan  ke  dalam  larutan  koloidal  natrium CMC 1% (Marlyne, 2012).
4. Pembuatan  suspensi  Ekstrak  Kulit  Buah Nangka
Ekstrak kental Kulit Buah Nangka dibuat suspensi  dengan  3  variasi  dosis  yaitu  100  mg/kg BB,  300  mg/kg  BB  dan  500  mg/kg  BB.  Ekstrak ditimbang  sesuai  dengan  variasi  dosis  yang digunakan  kemudian  disuspensikan  dengan Natrium CMC 1% hingga 5 ml ke dalam labu ukur hingga diperoleh dosis yang diinginkan.
Penyiapan dan Perlakuan Hewan Uji
1. Penyiapan hewan uji Hewan uji yang digunakan adalah mencit
( Mus musculus ) dengan bobot 20-35 gram sebanyak 25  ekor  yang  diperoleh  dari  unit  hewan Laboratorium  Fakultas  Farmasi  Universitas Hasanuddin.  Masing-masing  kelompok  terdiri dari  5  ekor  mencit.  Sebelum  masuk  ke  tahap perlakuan,  semua  hewan  diaklimatisasi  atau diadaptasikan di lingkungan kandang selama satu minggu.  Aklimatisasi  pada  hewan  uji  dilakukan dengan tujuan agar hewan uji teradaptasi dengan kondisi  yang  akan  ditempati  selama  percobaan.
Selama  aklimatisasi,  hewan  uji  diberi  pakan standar dan minum secara ad libitum . 2. Perlakuan hewan uji
Hewan  uji  yaitu  Mencit  ( Mus  musculus ) dibagi  dalam  5  kelompok  yang  terlebih  dahulu diadaptasikan  selama  7  Hari,  dan  dilakukan perlakuan  sebagai  berikut;  Kelompok  1  (Kontrol positif):  Hewan  uji  diberi  larutan  obat  Natrium diklofenak  secara  oral.  Kelompok  2  (Kontrol negatif):  Hewan  uji  diberi  larutan  koloidal Natrium  CMC  1%  secara  oral.  Kelompok  3 (Perlakuan  1):  Hewan  uji  diberi  ekstrak  etanol Kulit Buah Nangka sebanyak 100 mg/kg BB secara oral. Kelompok 4 (Perlakuan 2): Hewan uji diberi ekstrak  etanol  Kulit  Buah  Nangka  sebanyak  300 mg/kg BB secara oral. Kelompok 5 (Perlakuan 3): Hewan  uji  diberi  ekstrak  etanol  Kulit  Buah Nangka sebanyak 500 mg/kg BB secara oral.
Pengujian Aktivitas Analgesik
1. Metode Hot-plate
Pengujian  dilakukan  dengan  tes  nyeri reflektif  dengan  mengevaluasi  respon  perilaku yang  ditimbulkan  setelah  adanya  rangsangan panas  menggunakan Hot-plate pada  hewan  coba. Waktu  latensi  respon  ditentukan  pada  menit  0 ( initial time ) sebelum diberikan perlakuan. Mencit dibagi  dalam  5  kelompok,  dan  dilakukan pengujian.  Setelah  diberi  perlakuan  pada  tiap kelompok  uji,  hewan  uji  yaitu  mencit  ( Mus musculus )  ditempatkandi  atas Hot-plate dengan suhu  ±  50-55 o C.  Waktu  respon  latensi  dicatat sebagai  waktu  dimana  hewan  bereaksi  terhadap rangsangan nyeri baik menjilati telapak kaki atau melompat  dari  permukaan Hot-plate dalam hitungan  detik.  Kemudian,  diukur  waktu  respon latensi  dari  perilaku  pertama  yang  ditimbulkan oleh hewan uji pada menit 0 ( initial time ), 30, 60, 90, 120,  180  setelah  pemberian  obat  standar  dan ekstrak etanol kulit buah nangka dengan waktu cut off untuk  latensi  plat  panas  ditetapkan  pada  15 detik.  Setelah  diperoleh  hasil,  dihitung  persen aktivitas analgesik (Uddin et al., 2017).
% Aktivitas Analgesik (MPE) = Tn − T0 C− T0 x 100   (1)
Keterangan:
T0: waktu respon latensi sebelum diberi perlakuan ( initial time )
Tn: waktu respon latensi setelah diberi perlakuan (n= 30-180 min)
C: waktu cut off (15 detik)
2. Metode Tail Immersion
Amir, et al.
Hewan uji sebanyak 25 ekor mencit putih ( Mus  musculus )  jantan  diberi  pemberian  sesuai kelompok  perlakuan.  Kemudian  sekitar  2-3  cm bagian  bawah  ekor  hewan  uji  masing-masing dicelupkan  ke  dalam  air  hangat  dengan  suhu kurang  lebih  50-55˚C,  sehingga  menyebabkan reaksi  nyeri.  Waktu  (dalam  detik)  yang dibutuhkan  mencit  untuk  menarik  ekor  dari  air dicatat  sebagai  waktu  respon  terhadap  nyeri, dengan batas waktu perendaman yang ditetapkan selama 15 detik. Waktu latensi respon perendaman ekor ditentukan pada menit 0 ( initial time ), 30, 60, 90,  120,  180  setelah  pemberian  obat  standar  dan ekstrak  etanol  kulit  buah  nangka.  Setelah  itu persentase penghambatan nyeri dihitung (Gunji & Seru, 2020).
% Penghambatan Nyeri= Ln−L0 15s− L0 x 100%            (2)
Lo:  waktu  laten  sebelum  pemberian  obat dalam detik (initial time)
Ln:  waktu  laten  setelah  pemberian  obat dalam detik (n=30-180 min)
15s: waktu cut off (15 detik)
3. Metode Induksi Kimia
Setelah  diberikan  perlakuan  pada  semua kelompok,  mencit  diinduksi  nyeri  menggunakan asam  asetat  glasial  0,7%  secara  i.p  sebanyak  0,2 mL/20 gramBB mencit kemudian mencit diletakkan  diatas plate form  dan  dihitung  jumlah geliat  yang  terjadi  setiap  5  menit  selama  1  jam. Geliat dihitung pada saat mencit mulai merasakan sakit  yang  ditandai  dengan  meregangnya  tubuh mencit  diikuti  dengan  menggesekkan  perutnya pada plate form. Hasilnya dikumulatifkan sebagai daya  geliat  hewan  percobaan  perjam.  Kekuatan aktifitas analgetik dihitung berdasarkan kemampuan
hambatan sampel
terhadap penurunan  geliatan  hewan  percobaan  (%  inhibisi nyeri).
Perhitungan persen inhibisi nyeri: % inhibisi = rata-rata jumlah geliat (kelompok kontrol negatif - kelompok bahan uji
kelompok kontrol negatif x 100

## Analisis Data dan Penarikan Kesimpulan
Data  yang  diperoleh  dari  masing-masing uji  aktivitas  analgesik  ekstrak  kulit  buah  Nangka dengan  metode Hot-plate , Tail  immersion ,  dan Metode  induksi  kimia  dianalisis  secara  statistik dengan  menggunakan  metode One  way ANOVA dengan nilai p<0,05 dianggap signifikan, selanjutnya dilakukan uji lanjutan berupa ( Post hoc
test ) berupa Tukey HSD. Pembahasan hasil dibuat berdasarkan  hasil  pengamatan  dan  analisis  data Kesimpulan diambil berdasarkan analisis data dan pembahasan hasil.

## HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil ekstraksi Kulit Buah Nangka
Sampel  yang  digunakan  pada  penelitian ini  adalah  kulit  buah  nangka  muda  ( Artocarpus heterophyllus Lam.).  Pada  penyiapan  sampel  kulit buah nangka, setelah melewati proses perajangan dan  sortasi  basah  didapatkan  bobot  basah sebanyak  2-kilogram  yang  kemudian  dilakukan proses pengeringan pada suhu 50 o C selama 1 x 24 jam  dan  diperoleh  bobot  kering  sebesar  0,975 kilogram. Metode ekstraksi yang digunakan pada penelitian  ini  yaitu  metode  maserasi  dengan pelarut etanol 96% kemudian diuapkan menggunakan alat Vaccum rotary evaporator . Ekstrak  cair  yang  diperoleh  selanjutnya diuapkan menggunakan alat rotary evaporator . Hal ini  dilakukan  dengan  tujuan  untuk  mengurangi pelarut  yang  terdapat  pada  ekstrak  sehingga nantinya  diperoleh  ekstrak  kental.  Adapun  hasil ekstraksi dengan menggunakan metode maserasi, didapatkan  ekstrak  kental  sebanyak  85,32-gram yang  telah  dibebas  alkoholkan  dengan  metode destilasi  sehingga  diperoleh  persen  rendamen sebesar  8,75%.  Rendemen  yang  relatif  sama (8.25%)  juga  diperoleh  pada  penelitian  yang dilaporkan oleh Miriam et.al (2020) untuk ekstrak yang  diperoleh  dengan  etanol  96%.  Sementara, Raihan et al. (2020) melaporkan bahwa rendemen untuk  ekstrak  kulit  buah  nangka  dengan  pelarut yang sama relative lebih kecil yakni sekitar ]2.184 %.  Selain  itu,  pada  ekstraksi  yang  dilakukan menggunakan  etanol  70%,  rendemen  ekstrak dapat  mencapai  sekitar  40%  (Tara  Inastu  et  al., 2021).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  terdapat variasi yang besar pada rendemen ekstraksi kulit buah  nangka.  Namun,  untuk  membuktikan  hal tersebut diperlukan suatu penelusuran yang lebih mendalam.
Prosedur  bebas  alkohol  diterapkan  pada ekstrak  yang  digunakan  penelitian  ini  bertujuan untuk  meminimalkan  adanya  bias  dan  pengaruh etanol  pada  uji  analgesik  yang  dilakukan  pada hewan  uji.  Menurut  FDA,  kadar  alkohol  yang diperbolehkan  paling  tinggi  sebesar  1.06% sedangkan menurut Kemenkes (1994) batas residu etanol pada sediaan jamu tidak boleh melebihi 1%. Alkohol  sendiri  telah  dilaporkan  memiliki aktivitas  antinosiseptif  pada  pemberian  oral  baik
(3)
Amir, et al.
secara  kronis  maupun  akut  khususnya  untuk pemberian  dengan  konsentrasi  sekitar  0.5  g/kg bobot  badan  (Franklin  &  Abbott,  1993).  Oleh karena  itu,  pada  penelitian  ini,  prosedur  bebas alkohol  dilakukan  tidak  hanya  untuk  memenuhi
persyaratan  ekstrak  sebagai  bahan  obat  namun juga  diharapkan  agar  efek  analgesia  yang ditimbulkan  tidak  dipengaruhi  oleh  sisa  residu etanol  pada  ekstrak  kulit  buah  nangka  yang digunakan pada penelitian ini.
Tabel 1. Hasil Rendemen Proses Ekstraksi Kulit Buah Nangka Nama sampel Bobot basah (kg) Bobot kering (kg) Bobot ekstrak (kg) Persen rendamen (%) Kulit Buah Nangka 2 kg 0,975 0,0853 8,75%

## Hasil pengujian aktivitas analgesik (Metode
Hot-plate )
Rangsangan  panas dari  Hot-plate akan menyebabkan  hewan  coba  memberikan  respon perilaku  berupa  menjilati  telapak  kaki  atau melompat  dari  permukaan Hot-plate untuk menghindari  rasa  nyeri.  Hasil  pengamatan menunjukkan  bahwa  respon  mencit  yang  telah diberikan  perlakuan  ekstrak  kulit  buah  nangka terhadap  rangsangan  panas  menunjukkan  waktu yang  cukup  lama  dalam  memberikan  respon berupa menjilati telapak kaki atau melompat dari permukaan Hot-plate dan  mengalami  penurunan Pada  menit  ke-90,120,  dan  180  (Tabel  2),  hal  ini mengindikasikan  bahwa  variasi  dosis  ekstrak tersebut  memiliki  aktivitas  analgesik.  Semakin lama  waktu  yang  ditimbulkan  untuk  menahan rasa nyeri akibat rangsangan panas maka semakin tinggi  daya  analgesiknya  (Uddin  et  al.,  2017). Kemampuan  analgesik  dari  ekstrak  kulit  buah nangka  ini  didasarkan  atas  kandungan  senyawa kimia  yang  terdapat  didalamnya  yaitu  golongan alkaloid, flavanoid, fenol dan terpenoid (Raihan et al.,  2020).  Kandungan  senyawa  kimia  berupa Flavonoid  bekerja  dengan  menghambat  kerja enzim siklooksigenase dalam proses kerja analgesik.
Oleh karena itu, produksi prostaglandin oleh asam arakidonat  menurun  sehingga  dapat  mengurangi nyeri (Octavianus & Lolo, 2014).
Hasil  analisis  uji post-hoc  Tukey antara kelompok positif dan kelompok ekstrak kulit buah nangka  variasi  dosis  100mg/kgBB,  300mg/kgBB, dan  500  mg/k gBB menunjukkan  tidak  adanya perbedaan  berrmakna  (p>  0,05)  antar  kelompok perlakuan,  dan  Perbedaan  yang  bermakna  (p< 0,05) terhadap kelompok kontrol negatif. Sehingga, dapat terlihat adanya aktivitas analgesik pada kelompok ekstrak variasi dosis 100, 300 dan 500  mg/kg  BB  apabila  dibandingkan  dengan kelompok  kontrol  negatif  yang  diberi  perlakuan pemberian Natrium CMC 1% secara peroral pada hewan coba.
Hal  ini  dapat  terlihat  pula  pada  nilai persen maximal  possible  effect (MPE)  atau  % aktivitas analgesik dari masing-masing perlakuan pada  tabel  3,  dimana  kontrol  positif  (natrium diklofenak)  pada  menit  30  dengan  nilai  %MPE sebesar  68,42  %  yang  kemudian  meningkat  pada menit 60 sebesar 94,73%. Apabila didasarkan pada waktu paruh dari kontrol positif yaitu 1-3 jam telah menunjukkan  hasil  yang  sesuai  (Altaher  et  al., 2006).  Sedangkan  pada  ekstrak  variasi  dosis  500 mg/kgBB  menunjukkan  persentasi  nilai  aktivitas analgesik yang tinggi pada menit 30 yaitu sebesar 97,29% apabila dibandingkan pada tiap kelompok perlakuan.
Menurut  Prakash  et.al  (2013),  dilaporkan bahwa  kandungan  yang  terdapat  pada  tanaman Nangka  memiliki  aktivitas  sebagai  penurun demam, pereda nyeri serta sebagai imunomodulator.  Beberpa  kandungan  yang terdapat  pada  daun  buah  nangka  seperti  morin, dihydromorin, cynomacurin, artocarpin, isoartocarpin,  cyloartocarpin,  cycloheterophyllin (C30H30O7), artocarpesin,
oxydihydroartocarpesin, artocarpetin, norartocarpetin,  cycloartinone,  betulinic  acid, artocarpanone dan heterophylol.

## Hasil pengujian Aktivitas analgesik (Metode
Tail immersion )
Berdasarkan  pada  Tabel  4,  diketahui bahwa  rata-rata  waktu  periode  latensi  awal (sebelum perlakuan) atau waktu ke-0 ( initial time ) pada  tiap  perlakuan  adalah  3,08  detik,  sehingga dapat dibandingkan waktu respon yang diberikan hewan uji setelah diberi perlakuan. Pada menit ke- 30  rata-rata  periode  latensi  meningkat  pada masing-masing  kelompok  perlakuan.  Rata-rata periode  latensi  tertinggi  yaitu  pada  kelompok ekstrak 500 mg/kgBB di menit ke 30 menunjukkan waktu latensi paling lama yaitu 6.8 ±1.20 detik dan juga    memiliki  efek  yang  signifikan  (p<0.05) terhadap kontrol negatif.
Amir, et al.
Hal ini juga dapat dilihat dari perhitungan persentase  penghambatan  nyeri  (analgesik)  pada Tabel 5. Dimana pada menit ke-30 nilai persentase analgesik  terbesar  yaitu  26,78%  pada  kelompok ekstrak  500  mg/kgBB.  Sehingga  dapat  dikatakan bahwa  pada  menit  ke-30  kelompok  ekstrak  500 mg/kgBB  memiliki  efektivitas  yang  lebih  baik dibandingkan kelompok ekstrak dosis 100 dan 300 mg/kg BB. Hal ini disebabkan karena kandungan dari ekstrak kulit buah nangka yang diduga dapat mengurangi rasa nyeri dan juga lebih banyak pada dosis  500  mg/kgBB  (Octavianus  &  Lolo,  2014). Kandungan alkaloid, steroid, tannin dan sapponin pada tanaman yang berkhasiat obat berkaitan erat dengan   kemampuan   penghambatan   rasa  nyeri
(Fan  et  al.,  2014),  hal  inilah  yang  diduga  terjadi pada  ekstrak  kulit  buah  nangka  ini.  Selanjutnya, seperti  yang  terlihat  pada  Tabel  5.  nilai persentasenalgesik berturut-turut terus meningkat pada  kelompok  kontrol  positif  yaitu  21,31%, 22,95%,  dan  24,59%.  Hal  ini  dipengaruhi  oleh waktu  paruh  dari  natrium  diklofenak  sebagai kontrol positif yaitu selama 1-3 jam, sehingga pada menit ke-180 terjadi penurunan aktivitas analgesik yang  disebabkan  oleh  proses  metabolisme  obat yang  terjadi  dalam  tubuh  hewan  uji  merupakan proses perubahan bentuk senyawa obat ke dalam bentuk inaktifnya (Sri Sunarsih et al., 2011).
Tabel 2. Hasil Aktivitas Analgesik Tiap Kelompok Perlakuan Menggunakan Metode Hot Plate
Keterangan:   (Kontrol  +  =  Natrium  Diklofenak  50mg/70kgbb,  Kontrol  -  =  Natrium  CMC,  EKN  =  Ekstrak  Kulit  Buah Nangka). SEM = Standar Kesalahan, n = 5 dimana n merupakan jumlah Mencit yang digunakan. Nilai pada hasil tabel di atas dinyatakan sebagai nilai rata-rata ( mean ) ± SEM
Tabel 3. Hasil Perhitungan % Aktivitas Analgesik (MPE) Tiap Kelompok Perlakuan
Keterangan:  (Kontrol  +  =  Natrium  Diklofenak  50mg/70kgbb,  Kontrol  -  =  Natrium  CMC,  EKN  =  Ekstrak  Kulit  Buah Nangka). Waktu ke-0,30,60,90,120, dan 180 menunjukkan waktu pengamatan mencit setelah diberi perlakuan dalam satuan menit.
Hasil pengujian aktivitas analgesik (Metode Induksi Kimia) Asam
asetat digunakan sebagai penginduksi  nyeri  karena  nyeri  yang  dihasilkan berasal  dari  reaksi  inflamasi  akut  lokal  yaitu pelepasan asam arakidonat dari jaringan fosfolifid melalui  jalur  siklooksigenase  dan  menghasilkan prostaglandin  terutama  prostaglandin  E2  (PGE2) dan  prostaglandin  F2a  (PGF2a)  di  dalam  cairan peritoneal. Prostaglandin tersebut akan
menyebabkan  rasa  nyeri  dan  meningkatkan permeabilitas  kapiler.  Oleh  sebab  itu  suatu senyawa  yang  dapat  menghambat  geliat  pada hewan  coba  memiliki  efek  analgesik  yang cenderung  menghambat  sintesis  prostaglandin (Marlyne, 2012).
Berdasarkan
hasil penelitian menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak  etanol kulit  buah  nangka  variasi  dosis  (300,  500  mg/kg BB)  dan  Natrium  diklofenak  (50  mg/70  kg  BB)
No.
Waktu perlakuan (Menit) Waktu Latensi (detik) Kontrol + Kontrol - EKN 100 mg/kgbb EKN 300 mg/kgbb EKN 500 mg/kgbb 1 0 7.4 ± 0.66 7.2 ± 0.37 7.2 ± 0.73 6.8 ± 0.48 7.6 ± 0.24 2 30 12.6 ± 0.92 7.6 ± 0.24 13.4 ± 1.02 12 ± 0.31 15 ± 0 3 60 13.8 ± 0.52 9.4 ± 0.4 11.6 ± 0.50 12.4 ± 0.81 13.6 ± 0.87 4 90 14 ± 0.89 9 ± 0.54 10.2 ± 0.48 10.8 ± 0.81 11.6 ± 0.67 5 120 9.6 ± 0.92 8.6 ± 1.07 11.4 ± 0.24 10.2 ± 0.37 11.4 ± 0.6 6 180 8.4 ± 0.45 7.8 ± 0.48 9.4 ± 0.24 10 ± 0.31 9.6 ± 0.4 No. Kelompok Perlakuan Akvitas analgesik (%) 0 30 60 90 120 180 1 Kontrol + 7,4 68,42 94,73 86,84 28,94 13,15 2 Kontrol - 7,2 5,12 28,20 23,07 17,94 7,69 3 EKN 100mg 7,2 79,48 56,41 41,02 53,84 28,20 4 EKN 300mg 6,8 63,41 68,29 48,78 41,46 39,02 5 EKN 500mg 7,6 97,29 81,08 54,05 51,35 24,32
Amir, et al.
menurunkan  rata-rata  jumlah  geliat  (Tabel  6). Semakin  sedikit  jumlah  geliat  rata-rata  yang dihasilkan, maka aktivitas analgesik semakin baik. Rata  rata  jumlah  gelit  yang  paling  sedikit  adalah kelompok  uji  yang  diberikan  ekstrak  etanol dengan dosis 500 mg/kg BB yaitu 3,8. Kelompok uji kontrol positif menghasilkan rata-rata jumlah
geliat yaitu 5,0. Serta Kelompok uji yang diberikan ekstrak  etanol  dengan  dosis  300  mg/kg  BB menghasilkan rata-rata jumlah geliat yaitu 7,6 jika dibandingkan dengan rata-rata jumlah geliat pada kelompok  ekstrak  dosis  100  mg/kg  BB  dan kelompok kontrol negatif.

## Tabel 4. Hasil Uji Waktu Latensi Analgesia Menggunakan metode Tail immersion
Keterangan:   *Berbeda  signifikan  dengan  kelompok  kontrol  negatif  (p<0.05),  Natrium  Diklofenak  50mg/70kgbb.  SEM  =  Standar Kesalahan, n = 5 dimana n merupakan jumlah Mencit yang digunakan. Nilai pada hasil tabel di atas dinyatakan sebagai nilai rata-rata (mean) ± SEM
Tabel 5. Hasil Perhitungan Persen Penghambatan Nyeri Menggunakan metode Tail Immersion No. Kelompok Perlakuan Persen Penghambatan Nyeri (%) Menit ke-30 Menit ke-60 Menit ke-90 Menit ke-120 Menit ke-180 1 kontrol - 11,29 6,45 3,22 6,45 1,61 2 kontrol + 13,11 21,31 22,95 24,59 11,47 3 EKN 100 mg/kgBB 20 5 1,66 10 3,33 4 EKN 300 mg/kgBB 6,77 1,69 3,38 5,08 1,69 5 EKN 500 mg/kgBB 26,78 16,07 12,50 1,78 3,57

## Tabel 6. Rata-rata jumlah geliat mencit selama 60 menit
No. Kelompok Perlakuan Rata-rata jumlah geliat mencit selama 60 menit 1 Kontrol Negatif (Natrium CMC 1%) 35,0 ± 10,99 2 Kontrol positif (Natrium diklofenak) 5,0 ± 2,40 3 Ekstrak Etanol (100 mg/kg BB) 29,2 ± 11,61 4 Ekstrak Etanol (300 mg/kg BB) 7,6 ± 3,77 5 Ekstrak Etanol (500 mg/kg BB) 3,8 ± 2,10
Keterangan :  Natrium  Diklofenak  50mg/70kgbb.  SEM  =  Standar  Kesalahan,  n  =  5  dimana  n merupakan jumlah Mencit yang digunakan. Nilai pada hasil tabel di atas dinyatakan sebagai nilai rata-rata (mean) ± SEM
Persen daya proteksi diperoleh dengan membandingkan rata-rata jumlah geliat kelompok bahan  uji  terhadap  kelompok  kontrol  negatif (Vogel,  2008).  Berdasarkan  Tabel  7,  terlihat bahwa  kelompok  ekstrak  kulit  nangka  dengan dosis  500  mg/kg  BB  memiliki  persen  daya
proteksi  terhadap  nyeri  yang  paling  besar dibandingkan  dengan kelompok ekstrak dosis 100 dan  300  mg/kg  BB.    Hal  ini  bisa  saja  disebabkan oleh  semakin  tinggi  dosis  maka  semakin  banyak pula  metabolit  sekunder  yang  terkandung  di dalamnya,  begitu  pula  sebaliknya  dimana
No. Kelompok Perlakuan Waktu Latensi (detik) Menit ke-0 Menit ke-30 Menit ke-60 Menit ke-90 Menit ke-120 Menit ke-180 1 Kontrol - 2.6 ± 0.24 4.0  ± 0.89 3.4 ± 0.97 3.6 ± 0.5 3.4 ± 0.4 2.8 ± 0.37 2 Kontrol + 2.8 ± 0.20 4.4 ± 0.74 5.4 ± 1.24 5.6 ± 0.67* 5.8 ± 0.7* 4.2 ± 0.48 3 EKN 100 mg/kgBB 3.0 ± 0.44 5.4 ± 0.87 3.6 ± 0.24 3.2 ± 0.37 4.2 ± 0.2 3.4 ± 0.24 4 EKN 300 mg/kgBB 3.2 ± 0.20 4.0 ± 0.63 3.4 ± 0.50 3.6 ± 0.40 3.8 ± 0.37 3.4 ± 0.24 5 EKN 500 mg/kgBB 3.8 ± 0.37 6.8 ±1.20* 5.6 ± 0.74* 5.2 ± 0.37 4 ± 0.31 4.2 ± 0.37
Amir, et al.
semakin rendah dosis maka semakin sedikit pula metabolit sekunder yang terkandung di dalamnya.  Semakin  banyak  metabolit sekunder
dalam satu dosis, kemungkinan aktivitas analgesik  yang diberikan  juga lebih  besar.
Tabel 7.   Persen daya proteksi kelompok uji terhadap nyeri yang diinduksi menggunakan metode induksi kimia
No. Kelompok Perlakuan Persen daya proteksi (%) 1 Kontrol positif (Natrium diklofenak) 85,71% 2 Ekstrak Etanol (100 mg/kg BB) 16,57% 3 Ekstrak Etanol (300 mg/kg BB) 78,28% 4 Ekstrak Etanol (500 mg/kg BB) 89,14%

## KESIMPULAN
Ekstrak  etanol  kulit  buah  nangka  muda ( Artocarpus  heterophyllus L.)  memiliki  potensi sebagai  analgesik  berdasarkan  hasil  uji  dengan metode  induksi  rangsangan  panas  ( hot  plate ), metode  jepitan  ekor  ( tail  immersion ),  dan  induksi kimia.  Pada  metode hot  plate dan tail  immersion didapatkan  bahwa  variasi  dosis  500  mg/kg  BB memiliki  persentasi  daya  hambat  terbesar  pada menit ke-30 yaitu 97,29% dan 26,78. Sementara itu, pada  metode  induksi  kimia  didapatkan  bahwa variasi  dosis  300  dan  500  mg/kg  BB  memiliki aktivitas analgesik ditinjau dari penurunan jumlah geliat  pada  hewan  coba  yang  diinduksi  asam asetat  dan  memberikan  presentase  daya  hambat berturut-turut 78,28% dan 89,14%. Berdasarkan hal tersebut,  peneliti  berkesimpulan  bahwa  Ekstrak etanol  kulit  buah  nangka  muda  dengan  rentang dosis 300-500 mg/kg BB memiliki aktivitas sebagai analgetik,  serta  dapat  dijadikan  sebagai  dosis rujukan untuk pengembangan kedepannya.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada  Universitas  Hasanuddin  yang  telah memberikan  biaya  untuk  pelaksanaan  penelitian ini dan juga kepada Fakultas Farmasi Universitas Hasanuddin  yang  telah  menyediakan  fasilitas hingga penelitian ini selesai.

## DAFTAR PUSTAKA
Altaher, A. Y., Alkharfy, K. M., Al-Hadiya, B. M., & Khan, R. M. A. (2006). Pharmacokinetics of diclofenac  in  sheep  following  intravenous and intramuscular administration.
Veterinary  Anaesthesia  and  Analgesia , 33 (4),
241–245. https://doi.org/10.1111/j.1467-
2995.2005.00256.x
Chandra, C., Tjitrosantoso, H., & Lolo, W. A. (2016). Studi  Penggunaan  Obat  Analgesik  Pada Pasien  Cedera  Kepala  (Conclussion)  di
RSUP  Prof.  Dr.  R.  D.  Kandou  Manado Periode Januari-Desember 2014. PHARMACONJurnal Ilmiah Farmasi- UNSRAT , 5 (2), 2302–2493.
Choi, S., Kim, S., Park, J., Lee, S. E., Kim, C., & Kang,
D. (2022). Diclofenac: A Nonsteroidal Anti- Inflammatory  Drug  Inducing  Cancer  Cell Death by Inhibiting Microtubule Polymerization  and  Autophagy  Flux.  In Antioxidants (Vol. 11, Issue 5).
https://doi.org/10.3390/antiox11051009
Fan,  S.-H.,  Ali,  N.  A.,  &  Basri,  D.  F.  (2014). Evaluation  of  Analgesic  Activity  of  the Methanol Extract from the Galls of Quercus infectoria (Olivier)  in  Rats. Evidence-Based Complementary  and  Alternative  Medicine , 2014 , 976764. https://doi.org/10.1155/2014/976764
Fang,  S.-C.,  Hsu,  C.-L.,  &  Yen,  G.-C.  (2008).  Anti- inflammatory effects of phenolic compounds  isolated  from  the  fruits  of Artocarpus heterophyllus. Journal of Agricultural and Food Chemistry , 56 (12), 4463– 4468. https://doi.org/10.1021/jf800444g
Franklin,  K.  B.,  &  Abbott,  F.  V.  (1993). Pentobarbital,  diazepam,  and  ethanol abolish the interphase diminution of pain in the  formalin  test:  evidence  for  pain modulation by GABAA receptors.
Pharmacology,  Biochemistry,  and  Behavior ,
46 (3),  661–666.  https://doi.org/10.1016/0091- 3057(93)90558-b
Gunji, V., & Seru, G. (2020). Anti-inflammatory and Analgesic  Effects  of  Limnophila  repens (Benth.). Turkish  Journal  of  Pharmaceutical
Sciences , 17 (3), 329–336. https://doi.org/10.4274/tjps.galenos.2018.605
Available @ http://www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi Amir, et al.
Mangampa, I., & Nugroho, T. E. (2015). Pengaruh Pemberian  Natrium  Diklofenak  Dosis  1,4 Mg/kgbb Dan 2,8 Mg/kgbb Terhadap Kadar Serum  Kreatinin  Tikus  Wistar. Jurnal Kedokteran Diponegoro , 4 (4), 1004–1012.
Marlyne,  R.  (2012).  Uji  Efek  Analgesik  Ekstrak Etanol  70%  Bunga  Mawar  (Rosa  chinensis Jacq.)  Pada  mencit  Yang  Diinduksi  Asam Asetat. Fakultas  Matematika  Dan  Ilmu Pengetahuan  Alam  Universitas  Indonesia Program Studi Farmasi Depok , 1–78.
Md, S., Alhakamy, N. A., Aldawsari, H. M., Kotta,
S., Ahmad, J., Akhter, S., Shoaib Alam, M., Khan, M. A., Awan, Z., & Sivakumar, P. M. (2020).  Improved  Analgesic  and  Anti-
Inflammatory  Effect  of  Diclofenac  Sodium by  Topical  Nanoemulgel:  Formulation Development— In Vitro and In Vivo Studies. Journal of Chemistry , 2020 , 4071818. https://doi.org/10.1155/2020/4071818
Nandar, S. (2015). Nyeri Secara Umum (General Pain)
(pp. 48–111).
Octavianus,  S.,  &  Lolo,  W.  A.  (2014).  Uji  Efek Analgetik  Ekstrak  Etanol  Daun  Pepaya (Carica Papaya L) Pada Mencit Putih Jantan (Mus Mucculus). Pharmacon , 3 (2), 87–92.
Raihan,  M.,  Taqwa,  N.,  Hanifah,  A.  R.,  Lallo,  S.,
Ismail,  I.,  &  Amir,  M.  N.  (2020).  Skrining Fitokimia  Ekstrak  Kulit  Buah  Nangka (Artocarpus  heterophyllus)  Dan  Aktifitas Antioksidannya Terhadap [2,2’-azinobis-(3- ethylbenzothiazoline-6-sulfonate)]  (ABTS).
Majalah  Farmasi  Dan  Farmakologi , 23 (3  SE-), 101–105. https://doi.org/10.20956/mff.v23i3.9400
Rosdahl,  C.  B.  (2014). Buku  ajar  keperawatan  dasar vol:5 . EGC.
Sri Sunarsih, E., Hadi Setya Palupi, D., & Hapsari,
I. (2011). Pengaruh Praperlakuan Jus Kubis Bunga  (Brassica  oleracea  L.  var  botrytis  L.) Terhadap  Aktivitas  Diklofenak  Dalam Terapi  Inflamasi. Majalah  Obat  Tradisional ,
16 (1), 2011.
Tara  Inastu,  K.,  Prasetyaningsih,  A.,  &  Cantya Prakasita, V. (2021). Uji Efektivitas
Epikarpium  Buah  Nangka  (Artocarpus heterophyllus  lamarck.)  Sebagai  Sediaan Krim  Tabir  Surya  UV-B. EduMatSains : Jurnal Pendidikan, Matematika Dan Sains , 6 (1 SE-Articles), 31–46. https://doi.org/10.33541/edumatsains.v6i1.2 798
Uddin, M. M. N., Ahmed, S., Kabir, M., Mohammad Sofiqur, R., Sultan, R., & Emran, T. (2017). In vivo  analgesic,  anti-inflammatory  potential in  Swiss  albino  mice  and  in  vitro thrombolytic  activity  of  hydroalcoholic fruits  extract  from  Daemonorops  robusta Warb. Journal  of  Applied  Pharmaceutical
Science , 7 , 104–113. https://doi.org/10.7324/JAPS.2017.70114
Vogel,  H.  G.  (2008). Analgesic,  Anti-inflammatory, and Anti-pyretic Activity BT  - Drug Discovery and Evaluation: Pharmacological Assays (H. G. Vogel  (ed.);  pp.  983–1116).  Springer  Berlin Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3- 540-70995-4_9