## EFEK INDUKSI DIABETES MELLITUS TIPE -1 PADA HISTOPATOLOGI PANCREAS TIKUS PUTIH (RATTUS NORVEGICUS)
Maria Margaretha Program Profesi Kedokteran Hewan, Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Email: margareethmarya@yahoo.co.id

## ABSTRACT
This  study  aims  to  determine  induction  of  type  I  diabetes  mellitus  to  changes  histopathological picture  of  the  pancreas  in  rats  (Rattusnorvegicus).  The  research  sample  used  was  a  albino  rat  (Rattus norvegicus) as many as 12. Albino rat were randomly divided into 2 groups with each group 6 animals, treatment group as a control that is not induced alloxan (P0), the treatment group induced alloxan with the dose of 50 mg / kg (P1), rats induced by alloxan for 3 days intraperitoneally after it conducted checks of blood sugar by means of glucometers, on day 4 continued therapy (P2), until day 8 do a necropsy to take samples of pancreas then made preparations Histopathological to do microscopic observation. The results  of  data  analysis  using  the  Kruskal Wallis  of  pancreas  are  edema  with  value  of  P  =  0.011,  P  = 0.011 acinar necrosis, inflammation and perivasculer P value = 0.017 infiltrates P value hemmorage and fat  necrosis  =  0,172.  All  P  values  greater  than  0.05  means  no  differences  were  found  with  the  data distribution  standard  normal  distributed  data.  It  is  concluded  that  there  are  some  severe  lesion  in  the pancreas with diabetic alloxan induced.
Keywords : Albino rat, alloxan, Dragon fruit extracts, Histopathologic

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  (DM)  merupakan penyakit  metabolik  yang  ditandai  dengan tingginya  kadar  glukosa  darah  melebihi  ukuran normal, (hiperglikemia) akibat gangguan sekresi insulin  atau  gangguan  kerja  dari  insulin. Kelainan  metabolis  yang  di  sebabkan  oleh banyak faktor, dengan simtoma, berupa hiperglisemia dan gangguan metabolisme karbohidrat,  lemak,  dan  protein,  sebagai  akibat dari  defisiensi  sekresi  hormon  insulin,aktifitas hormon  insulin  dan  defisiensi  transporter glukosa  (Maulana, 2009).
Diabetes  mellitus  di  klasifikasikan menjadi  Diabetes  mellitus  Tipe  I  yaitu Insulin Dependent  Diabetes  Mellitus  (IDDM) adalah diabetes  yang  terjadi  karena  berkurangnya insulin  dalam  sirkulasi  darah  akibat  hilangnya sel  beta  penghasil  insulin  pada  pulau-pulau langerhans pankreas, sedangkan diabetes mellitus  tipe  2 Non  Insulin  Dependent  Diabetes
Melittus  (NIDDM) merupakan  tipe  diabetes mellitus  dimana  insulin  yang  ada  tidak  bekerja dengan  baik  karena  reseptor  insulin  pada  sel berkurang atau berubah struktur sehingga hanya sedikit  glukosa  yang  berhasil  masuk  sel (Darmono, 2007). Diabetes merupakan masalah  kesehatan    masyarakat    karena prevalensinya  meningkat  2-3  kali  lebih  cepat dibandingkan  negara  maju.  Diabetefcs  mellitus merupakan  kondisi  dimana  sel-sel  langerhans pankreas mengalami kerusakan (nekrosis, vakuolisasi) kerusakan sel tersebut menunjukkan terjadi  kerusakan  atau  degradasi  pada  sel  β langerhans  pankreas.  Pada  kondisi  tersebut, limfosit dapat merembes ke langerhans pankreas.  Hal  itu  mengindikasikan  bahwa  telah terjadi  proses  autoimun  pada  sel  β  Langerhans pankreas  tersebut.  Autoimun  merupakan  suatu penyakit  yang  menyebabkan  kerusakan  jaringan atau gangguan fungsi fisiologis yang ditimbulkan  oleh  respon  autoimun,  selain  itu juga  terjadi  gangguan  pada  organ  limpa  yang
merupakan    autoimun    dalam    tubuh    (Ganong, 2002).
Pada  umumnya  hewan  yang  dapat menderita  diabetes  adalah  hewan  peliharaan seperti  anjing,  kucing,  maupun  hewan  ternak seperti sapi, kambing, babi, domba, kuda. Kasus terjadinya  diabetes  pada  hewan  tersebut  sudah umum terjadi, hewan peliharaan yang  mengidap penyakit  diabetes  tidak  dapat  memproduksi insulin  yang  cukup.  Insulin  dihasilkan  oleh pankreas,  dan  memungkinkan  glukosa  dalam darah  untuk  memasuki  sel,  sehingga    tubuh untuk berfungsi dengan benar, apabila saat tubuh mengalami  kekurangan  hormon  insulin,  istilah dalam  dunia  kedokterannya  adalah Insulin Dependent  Diabetes  Mellitus  (IDDM) atau diabetes  mellitus  tipe  I,  insulin  adalah  hormon yang  dihasilkan  oleh  sel  β  pada  pulau Langerhans  di  pankreas.  Kerja  utama  dari hormon  ini  adalah  meningkatkan  pengambilan glukosa  darah  ke  dalam  jaringan  dan  disimpan sebagai  glikogen  atau  lipid  (Roach,  Wiliam, 2003). Insulin merupakan hormon anabolik yang menjaga  agar  tidak  terjadi  hiperglikemia sewaktu  terjadi  proses  pemasukan  glukosa  atau pada  saat  terlalu  banyak  makan  karena  jumlah glukosa dalam darah merangsang sekresi insulin oleh  sel  β  pada  pulau  Langerhans  pankreas. Pembentukan awal insulin terjadi akibat rangsangan  glukosa  pada  ribosom  retikulum endoplasmik  kemudian  menyebabkan  translasi dan  transkripsi  mRNA  menjadi  proinsulin. Proinsulin  bergerak  menuju  apparatus  golgi kemudian  diubah  menjadi  insulin  dan C-peptide yang  dibungkus  dalam  granula  sitoplasma. Granula  –  granula  insulin  tersebut  tetap disimpan  pada  sel  beta  sampai  waktunya dibutuhkan.  Keberadaan  asam  lemak  dapat mempengaruhi  insulin.  Asam  lemak  memiliki efek  menghambat  atau  merangsang  sekresi insulin.  Hal  tersebut  menegaskan  bahwa  asam lemak memiliki peran penting terhadap homeostasis glukosa dalam mekanisme pelepasan  insulin  menyatakan  bahwa  prinsip kerja  utama  dari  insulin  pada  metabolisme karbohidrat  di  jaringan  yang  sensitif  terhadap insulin adalah menyelenggarakan proses transportasi  glukosa  ke  dalam  membran  sel. Pada  hati,  insulin  meningkatkan  pengambilan glukosa  dengan  merangsang  enzim-enzim  di  sel hati  yang  membantu  produksi  glikogen  dan
lipogenesis  serta  menghambat  enzim-enzim yang  mempercepat  terjadinya  glikogenolisis  ( Ward,  2003).
Pada  penderita  diabetes  di  temukan  perubahan pada  pankreas  berupa    piknosis  (pengecilan ukuran pankreas), atrofi pada bagian eksokrin,dan  atrofi  sel  sel  sekitar  pulau langerhans yang mengalami degenerasi (Suryohudoyo, 2005).
Negara  Indonesia  merupakan  negara yang sangat kaya akan pemanfaatan obat-obatan yang  berasal  dari  alam  (obat  herbal)  juga  telah banyak terbukti dan teruji  kemanjurannya untuk terapi  pengobatan  terhadap  penyakit.  Salah  satu obat herbal yang bermanfaat adalah ekstrak buah naga  ( Hylocereus  undatus ),  Berdasarkan  uraian tersebut diatas, perlu dilakukan penelitian untuk mengetahui manfaat atau efektifitas ekstrak buah naga ( Hylocereus undatus ) untuk terapi diabetes melitus  tipe  I  menggunakan  hewan  coba  tikus putih ( Rattus Norvegicus )  (Feranose, 2010).

## METODE PENELITIAN
Alat  yang  digunakan  dalam    penelitian ini  adalah  kandang  pemeliharaan  tikus,  tempat makan  dan  minum,  spuit  insulin  1  cc,  satu  set glukometer,  kapas,  scalpel,  blade,  gunting bedah,  pot  steril,  sonde  oral,  pinset,  nampan, potplastik  ukuran  50  cc,  gelas  ukur,  batang penganduk,  beaker  glass,  obyek  glass,  cover glass, mikroskop, glove karet, timbangan digital.
Organ yang diamati dalam penelitian ini adalah  pankreas  tikus  putih  ( Rattus  Novergicus ) setelah  diinduksi  aloksan.  Tikus  putih  ( Rattus Novergicus )  yang  digunakan  sebanyak  12  ekor berjenis kelamin jantan yang di pilih secara acak 6  ekor  kemudian  dimasukan  ke  dalam  kandang untuk  mendapatkan  perlakuan  yang  berbeda. Adapun  kelompok  perlakuan  terdiri  dari  2 kelompok  yaitu P0 : sebagai  kontrol, P1 : Tikus putih  ( Rattus  Novergicus )  yang  diinduksi aloksan. Pada hari ke 8  akan diambil tikus putih ( Rattus  Novergicus )  sebanyak    12  ekor  di nekropsi  dan  diambil  organ  pankreas  untuk pembatan preparat histopatologi serta pengamatan secara  mikroskopis. Kelompok perlakuan adalah sebagai berikut : P0
:    Sebagai  kontrol. Tikus putih (Rattus Novergicus )      sehat    tidak  diberi perlakuan.
P1 :    Perlakuan dengan pemberian aloksan
.
Sebelum  diberikan  perlakuan  dilakukan adaptasi  pada  tikus  putih (Rattus  Novergicus) selama 1 minggu. Tikus putih (Rattus
Novergicus )  sebelum  diinduksi  dengan  aloksan di lakukan tes glukosa darah dengan menggunakan  alat  glukometer,lalu  diinduksikan dengan  aloksan  150mg/kg  BB,  setelah  3  hari dilakukan pemeriksaan darah dengan menggunakan alat glukometer untuk mengetahui kadar glukosa darah yang meningkat, dilanjutkan dengan pemberian ekstrak buah naga ( Hylocereus undatus ) sesuai perlakuan selama 7 hari    dan  untuk  mengetahui  proses  terjadinya kerusakan  pankreas  pada  tikus  putih (Rattus Novergicus ) dilakukan nekropsi untuk mengambil  organ  pankreas  untuk  dilakukan pemeriksaan secara mikroskopik pada  hari ke 8 sesuai perlakuan.
Tikus  putih (Rattus  Novergicus) yang digunakan adalah Tikus putih (Rattus Novergicus) dengan  berat  badan  200  mg, adaptasi  selama  1  minggu  di  Laboratorium Hewan  Coba  Fakultas  Kedokteran  Hewan Universitas  Wijaya  Kusuma.  Setelah  diadaptasi maka  Tikus  putih (Rattus  Novergicus) akan  di induksi  buatan  yang  menyebabkan  diabetes mellitus  dengan  pemberian  aloksan  secara intraperitoneal  dengan  dosis50mg/kg  BB  dan pada  hari  ke  3  dilakukan  pemeriksaan  kadar glukosa dalam darah menggunakan alat glukometer,  setelah  positif  diabetes  melittus maka  Tikus  putih (Rattus  Novergicus) akan  di lakukan  terapi  sesuai  perlakuan  masing-masing sampai dengan proses nekropsi untuk mengambil  organ  pankreas  untuk  dilakukan pemeriksaan.
Sebelum  di  berikan  perlakuan,  tikus putih  ( Rattus  novergicus )  di  adaptasi  selama  1 minggu.  Tikus  putih  ( Rattus  novergicus ) ditimbang berat badannya 200 mg/ekor, sebelum perlakuan terlebih dahulu di tes kadar gula darah lalu  dipuasakan  terlebih  dahulu  6-12  jam  lalu diinduksi  dengan  aloksan  secara  intraperitoneal dengan dosis 50mg/kg berat badan. Pada hari ke 3 tikus putih diambil lalu dilakukan sayatan pada salah  satu  pembuluh  darah  dibagian  ekor menggunakan  scalpel,  darahnya  di  kumpulkan pada  strip  reagen  lalu  di  ukur  menggunakan glukometer.  Tingkat  glukosa  serum  dianggap
normal  pada  tikus  putih (rattus  novergicus) berkisar  50-135  mg  /  dl.  Dalam  penelitian  ini tikus  putih  ( Rattus  norvegicus )  dengan  kadar gula  di  atas  200  mg  /dl  merupakan  kondisi hiperglikemia.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Setelah  pengambilan  sampel  organ  hati dan pankreas, kemudian dibuat sediaan histopatologi. Maka dilakukan pembacaan gambaran histopatologi. Seluruh pemeriksaan ini menggunakan  mikroskop  cahaya  biasa  merk Nikon  H600L yang  dilengkapi  dengan  digital camera  DS  Fi2  300  megapixel  dan soft  ware pengolah  gambar Nikon  Image  System. Adapun hasil  skoring  dari  dua    belas  preparat  dari  dua belas  tikus  putih (Rattus  novergicus) yang  di berikan perlakuan berbeda berdasarkan kelompok  PO  dan  P1    dari  sampel  organ pancreas.
Metode skoring derajat kerusakan  hepar dan  pankreas  pada  pemeriksaan  ini  menurut metode  Knodell  (2000)  dan  Klopfleisch  (2013) yang  telah  di  modifikasi  dimana  derajat kerusakan  dari  setiap  sampel  ditentukan  dengan cara  menjumlah  seluruh  skor  dari  empat  jenis lesi  histopatologi  seperti  pada  tabel    sehingga dua  belas  preparat  organ  hepar  dan  pankreas tikus  putih (Rattus  novergicus) yang  di  berikan perlakuan dengan pemberian aloksan.
Tabel  1 Rerata  nilai  skoring  pengamatan Histopatologi  pankreas  tikus  putih (Rattus novergicus)
kelompok SKOR edema acinar nekrosis radang hemoragi P0 0,75 0,75 1,3 1,3 P1 4 4,75 5 2 Skor total 6,25 7 7,05 4,05
Diabetes  mellitus  merupakan  gangguan metabolik yang di tandai dengan
peningkatan  kadar  glukosa  dalam  darah yang melebihi ukuran
normal (hiperglikemia)  akibat  gangguan  sekresi hormon  insulin  atau  gangguan  kerja  dari insulin. Dari hasil penelitian yang dilakukan pada  kelompok  perlakuan  P1  dan  P2 terdapat    perbedaaan  di  mana  kelompok  P1 dengan  perlakuan  pemberian  aloksan  tanpa pemberian  ekstrak  buah  naga (Hylocereus undatus) pada  rerata  skoring  gambaran histopat  pankreas  terjadinya  degenerasi, nekrosis, inflamasi, edema, fibrosis, haemoragi  serta  infiltrasi  perivasculer  lebih tinggi  nilai  skoringnya  di  bandingkan perlakuan  P2.  Sehingga  dari  rerata  skoring masing – masing perlakuan dapat diperbandingkan    tingkat  ke  rusakannya pada  organ  pankreas.  Pada  pankreas  karena pemberian  aloksan  pada  perlakuan  P2 menyebabkan terjadinya kerusakan pada  sel beta  di  pulau  langerhans  pankreas  sehingga tidak  dapat  memproduksi  insulin  maka terjadilah  peningkatan  gula  darah,  pada pankreas  adanya  edema,  inflamasi  dan infiltrasi  perivasculer  sehingga  terjadilah penimbunan  cairan,  kondisi  edema  secara umum  merupakan  proses  yang  komplek yang  melibatkan  tekanan  osmotik,  tekanan darah,  peremeabilitas  kapiler  dan  kontrol sistem  syaraf.  Adanyan  edema  juga  karena peningkatan  atau  defisiensi  protein  darah (hemoragi terlalu lama). Secara mikroskopis pada  nekrosis  sitoplasma  terwarnai  lebih gelap  dan  adanya  kerusakan  inti  sehingga tidak terwarnai.pada nekrosis liquefaktif dan gangrene  sel  tidak  dapat  diamati  lagi,  pada inti terjadi piknosis (pengecilan dan mengkerut)  karioskisis  (pecah),  karioreksis (fragmentasi),  kariolisis  (lisis/hilang)  dan kromatolisis  (lisis  kromatin).  Pada  saat terjadinya  inflamasi  perubahan  pada  sistem sirkulasi  darah  terjadinya  vasokonstriksi atau  dilatasi  dan  peningkatan  permiabilitas endothelia.karena inflamasi  maka terajidilah respon  sel-sel  darah,  proses  eksudasi  pada daerah  radang  untuk  membawa  nutrisis
dalam proses pertahanan jaringan,melarutkan  iritan  dan  membawa sel-sel  penjedalan  darah  (fibrin)  karena gangguan  metabolisme  maka  darah  yang membawa nutrisi makanan yang di butuhkan menjadi terhambat sehingga dapat menyebabkan fibriosis karena
ketidakmampuan membawa fibrin ke daerah radang.  (Solfaine,  2011).  Berikut  ini gambaran  histologi pancreas  yang diinduksi aloksan:
Berikut  ini  gambar  1  dan  2  menunjukan  lesi nekrosis
Gambar  1.  Histopatologi  Pankreas  tikus  putih (rattus novergicus) pada  kelompok  P1  perlakuan  pemberian aloksan mengalami fat nekrosis (pewarnaan  HE : 40x)
Gambar  2.Histopatologi  Pankreas  tikus  putih (rattus novergicus) pada  kelompok  P2  perlakuan  pemberian aloksan dengan ekstrak buah  naga mengalami nekrosis (pewarnaan HE : 40x)

## Berikut ini gambar 3 lesi degenerasi
Histopatologi pankreas  tikus putih ( Rattus novergicus) pada kelompok P0 mengalami degenerasi melemak (pewarnaan HE : 40x)
Pada  P1  dari  kelompok  perlakuan tikus  putih  yang  di  berikan  dari  hasil pengamatan  preparat  histopatologi  pankreas terjadinya  nekrosis  yang    tinggi  pada  >50% dari  seluruh  LP  ,  inflamasi    dan  infiltrasi perivaskular >2/3 total area segitiga kiernan’s.  Pada  perlakuan  P2  yaitu  tikus putih  yang  di  berikan  aloksan  lalu  di  terapi dengan  ekstrak  buah  naga  pada  gambaran preparat histopatologi pankreas masih terlihat  terjadinya  nekrosis  >50%  dari seluruh. Tumbuhan obat terbukti merupakan salah satu sumber bagi bahan baku obat anti diabetes  mellitus  karena  diantara  tumbuhan obat  memiliki  senyawa  yang  berkhasiat sebagai  anti  diabetes  melitus  (Suharmiati, 2003).  Salah  satu  tanaman  yang  digunakan sebagai  tanaman  obat  yaitu  tanaman  jenis kaktus.  Salah  satu  jenis  kaktus  yang  kini dikenal  di  Indonesia  adalah  buah  naga ( Hylocereus undatus ). Sekarang ini permintaan  akan  buah  naga  hasil  dari tanaman budidaya baru ini semakin meningkat  di  pasaran  karena  memiliki  rasa yang  enak  dan  berkhasiat  sebagai  bahan baku  obat  herbal.  Adapun  jenis  buah  naga yang  dibudidayakan  ada  empat  yaitu  buah naga  berdaging  putih  ( Hylocereus  undatus ), buah  naga  berdaging  merah  ( Hylocereus polyrhizus ),  buah  naga  berdaging  super merah  ( Hylocereus  costaricensis ),  ekstrak etanol  buah  naga  daging  putih  ( Hylocereus undatus ) dan pengaruhnya terhadap
penurunan  kadar  glukosa  darah  tikus  putih ( Rattus  norvegicus )  yang  diinduksi  aloksan (Winarsih, 2007).
Buah  naga  membantu  menyembuhkan penyakit kanker, kandungan vitamin kompleksnya,  sudah direkomendasikan oleh dokter  sebagai  buah  terapi  penyembuhan kanker,  mempercantik  penampilan  dengan kandungan vitamin C yang tinggi, buah naga membantu  menjaga  kesehatan  kulit,  bahkan buah  dan  kulitnya  mencegah  penyakit osteoporosis atau pengapuran tulang, karena buah  naga  merah  mengandung  banyak kalsium  organik,  mengandung  vitamin  B3 yang  berfungsi  untuk  menurunkan  kadar kolesterol dan untuk menyembuhkan penyakit  batuk  dan  asma  hingga  dapat mengatasi  tekanan  darah  tinggi,  merawat kesehatan  mata,  karena  beta-Karoten  yang terkandung  dalam  buah  naga  bermanfaat untuk  menjaga  kesehatan  mata.  Buah  naga mengandung  glikosida  yang  membantu metabolisme  karbohidrat  dan    flavonoid untuk  memecah  glukosa  didalam    darah  ( Utami, 2008).

## KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan hasil penelitian simpulkan : 1. Pemberian  aloksan  yang  merangsang pankreas dalam sekresi insulin menimbulkan  tingkat  kerusakan  lebih pada pankreas.
2. Lesi  pancreas  dengan  induksi  diabetes mellitus tipe 1 berupa nekrosis, inflamasi dan degenerasi.

## DAFTAR PUSTAKA
Abeela,  M.  A.,  Ismail,  B.  Z.,  Alzaben,  K.  R. 2009. Induction  Of Diabetes Mellitus  in Rats Using  Intraperitoneal  streptozootocin,  Aloksa  A Comparison between  2  Strain  of
Rats  .European    Journal  of    Scientific Reseach . 32 (3) : 398-402.
Agung,  E.  N.  2006.  Jurnal  Hewan  percobaan diabetes mellitus  Patologi dan   mekanisme  aksi diabetogenik. 20 juli 2009.
Anderson,  S.  2000.  Pathophysiology  Clinical Concept  Of Disease Processes.  Associate Profesor  College  of  Nursing  University  of Teneessee at Memphis.
Corwin,  E.  J.  2009.  Pankreas  dan  Diabetes Melitus. Buku Saku Patofisiologi. Edisi 3. Jakarta
Feranose,  P.  2010.  Pengaruh  Pemberian  Buah Naga Merah (H. Polyrhisus) Terhadap
Kadar  Glukosa  Darah  Tikus  Putih  Yang Diinduksi Aloksan. Jakarta Ganong, W. F. 2002. Fungsi Endokrin Pankreas dan Pengaturan Metabolisme Karbohidrat.Edisi 20. Jakarta
Hanafiah,  K.  A.  2006.  Rancangan  percobaan, teori, dan aplikasi. Rajawali
Press.Jakarta Hussain,  A. N. 2006. Diabetes  mellitus, type 1.
http://med.javeriana. edu.co/pediatria/revis/eMedicine - Diabetes Mellitus, Type 1. 28 Juli 2009. Kristanto,  D.    (2008)  Buah  naga.  Penebar Swadaya. Jakarta
Karam JH. (2001). Hormon Pankreas dan Obat- obat Antidiabetes.Farmakologi   Dasar dan Klinik. Edisi 8. Jakarta : EGC. Hal : 67 Maulana, M. (2009). Mengenal Diabetes Rizmahardian,  A.K.  2008.  Kaitan  antara
Metabolisme Karbohidrat
dan Diabetes
Mellitus,  Fakultas    MIPA,    Universitas
Pontianak
Gustaviani,  R.  2006.  Diagnosis  dan  klasifikasi diabetes mellitus edisi 4 jilid 3.   Pusat Penerbitan  Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam FK-UI. h. 1879-81. Jakarta.
Suharmiati.  2003.  Pengujian  Bioaktivitas  Anti
Dibetes Melitus Tumbuhan Obat.   Badan
Penelitian Pengembangan Kesehatan.
Pusat Penelitian dan   Pengembangan
Pelayanan  dan  Teknologi  Kesehatan.
Departemen  Kesehatan RI. Surabaya Suyono, S. 2007. Diabetes mellitus di Indonesia. Edisi IV. Jilid III. Pusat  Penerbitan
Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam FKUI, Jakarta  :1852 6.
Soegondo,  S.  2005.    Diagnosis  dan  Kalsifikasi Diabetes Mellitus Terkini  Jaka rta.
Soegondo,  S.  2006.  Farmakoterapi  pada Pengendalian Glikemia Diabetes Mellitus Tipe I. Fakultas
Kedokteran Universitas Indonesia.    Jakarta. Solfaine,    R.    2011.    Pengantar  Patologi Veteriner .  Yogyakarta.
Handoko,  T.,  Suharto,  B.  2005.  Insulin, glukagon dan anti diabetik oral. Jakarta Tjokroprawiro,  A.  2000.  Diabetes  Mellitus,
Klasifikasi,Diagnosis dan Terapi. Edisi ke-3. Gramedia Pustaka Utama Jakarta Winarsih, S. (2007). Mengenal dan Membudidayakan Buah Naga. CV Aneka
Semarang
Utami, P. 2008. Tanaman obat untuk mengatasi diabetes mellitus Agromedia
Pustaka,
Jakarta . Weyer,  C.  2000. Insulin  resistance  and  insulin secretory dysfunction are independent predictors  of  worsening  of  glucose tolerance during each stage  of    type  I diabetes development.
Yuriska,  F.,  Aninditha.  2009.  Efek  Aloksan Terhadap  Kadar    Glukosa    Darah    Tikus Wistar  .  (Skripsi)  Fakultas  Kedokteran Universitas Diponegoro. Semarang.