ARTIKEL RISET URL artikel: http://jurnal.fkmumi.ac.id/index.php/woh/article/view/woh5307
Perbandingan Nilai NLR dan TLC Wanita Hamil Dan Tidak Hamil Terkonfirmasi Positif Covid-19
Martina Kurnia Rohmah 1 , Arif Rahman Nurdianto 2 , Farida Anwari 3 1 Departemen Farmasi Klinis Program Studi S1 Farmasi, Universitas Anwar Medika 2 Puskesmas Trosobo, Sidoarjo, Jawa Timur
3 Program Studi DIII Teknologi Laboratorium Medis, Universitas Anwar Medika Email Penulis Korespondensi ( K ): martina.kurniarohmah@gmail.com martina.kurniarohmah@gmail.com 1 , didins99@gmail.com 2 , faridamph@gmail.com 3
(085859686848)

## ABSTRAK
Wanita  hamil  rentan  terhadap  penyakit  infeksi  salah  satunya  adalah  Covid-19.  Covid-19  memicu  terjadinya hiperinflamasi yang menyebabkan kerusakan jaringan paru dan disfungsi organ. Total Leukocyte Counnt (TLC) dan Neutrophil  Lymphocyte  Ratio (NLR)  merupakan  indikator  untuk  memprediksi  tahap  awal  dan  potensi perkembangan penyakit yang cukup mudah dilakukan utamanya di fasilitas kesehatan yang terbatas. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbandingan nilai TLC dan NLR pada pasien Covid-19 wanita hamil dan tidak hamil. Metode penelitian yang digunakan adalah Comparative Study untuk membandingkan nilai NLR dan TLC pada pasien Covid-19 hamil (49 orang) dan tidak hamil (57 orang). Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien  Covid-19  kelompok  hamil  dan  tidak  hamil  sama-sama  berada  pada  standar  normal  walaupun  memiliki kecenderungan  jumlah  neutrofil  yang  tinggi  dan  jumlah  limfosit  yang  rendah  yang  umum  terjadi  pada  pasien Covid-19. Nilai TLC dan NLR pada pasien Covid Wanita hamil dan tidak hamil tidak berbeda signifikan (p>0,05). Persentase jumlah pasien dengan nilai NLR pasien Covid-19 hamil dan tidak hamil <5.8 yaitu 70% dan 67%, sedangkan di atas >5.8 yaitu 30% dan 33%. Hal ini selaras dengan hasil bahwa persentase pasien bergejala ringan lebih banyak dibandingkan dengan pasien bergejala sedang dan berat. Kondisi kehamilan yang rentan terhadap penyakit  infeksi  dengan  sistem  imunitas  yang  unik  membuktikan  kondisi  ini  mampu  menurunkan  potensi perkembangan Covid-19 yang lebih serius. Perlu adanya penelitian lebih jauh mengenai kondisi imunitas pasien Covid-19 hamil dan tidak hamil secara biomolekular.
Kata kunci : Covid-19; TLC; NLR; Neutrofil; Limfosit
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                            E-ISSN 2614-5375

## Article history:
Received 30 Mei 2022 Received in revised form 26 Juni 2022 Accepted 7 Juli 2022 Available online 25 Juli 2022 licensed by Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License .

## PUBLISHED BY :
Public Health Faculty Universitas Muslim Indonesia Address : Jl. Urip Sumoharjo Km. 5 (Kampus II UMI) Makassar, Sulawesi Selatan.
Email : jurnal.woh@gmail.com , jurnalwoh.fkm@umi.ac.id Phone : +62 85397539583
Penerbit : Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Muslim Indonesia
666
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375

## ABSTRACT
Pregnant  women  are  susceptible  to  infectious  diseases,  one  of  which  is  Covid-19.  Covid-19  triggers hyperinflammation  that  causes  lung  tissue  damage  and  organ  dysfunction.  Total  Leukocyte  Count  (TLC)  and Neutrophil  Lymphocyte  Ratio  (NLR)  are  indicators  for  predicting  the  early  stages  and  potential  for  disease progression which are quite easy to do, especially in limited health facilities. This study aims to compare the TLC and NLR values in pregnant and non-pregnant female Covid-19 patients. The results showed that pregnant and non-pregnant Covid-19 patients were both at normal standards although they had a tendency for high neutrophil counts and low lymphocyte counts which are common in Covid-19 patients. TLC and NLR values in Covid patients Pregnant and non-pregnant women were not significantly different (p>0.05). The percentages of patients with NLR values of pregnant and non-pregnant Covid-19 patients <5.8 are 70% and 67%, while those above >5.8 are 30% and 33%, respectively. This is consistent with the results that the percentage of patients with mild symptoms is  higher  than  patients  with  moderate  and  severe  symptoms.  The  condition  of  pregnancy  which  is  prone  to infectious diseases with a unique immune system proves that this condition is able to reduce the potential for the development of a more serious Covid-19.
Keywords : Covid-19; TLC; NLR; Neutrophil; Lymphocyte

## PENDAHULUAN
Pandemi Corona Virus Diseas 2019 (Covid-19) sampai saat ini masih belum usai. Penambahan jumlah kasus baru dan kasus kematian akibat Covid-19 meningkat dari hari ke hari. Data Global maupun Nasional  menunjukkan  tingginya  angka  kasus  kejadian  dan  kematian  Covid-19  masih  sangat  tinggi. Data  WHO  pada  April  2022  menunjukkan  bahwa  kasus  pasien  terkonfirmasi  positif  secara  global berjumlah 494,6 juta jiwa dengan jumlah kematian tertinggi sejumlah 6,2 juta jiwa. 1 Berdasarkan data Kementerian  Kesehatan  Republik  Indonesia,  jumlah  total  kasus  Covid-19  pada  bulan  April  2022 mencapai  6  juta  jiwa  dengan  total  angka  kematian  mencapai  155  ribu  jiwa. 2 Tingginya  kemampuan mutasi virus Sars-Cov2 penyebab Covid-19 serta kecepatan transmisinya menyebabkan kasus Covid-19 masih terus ada dan bahkan masih cukup tinggi di beberapa negara dengan varian tertentu. 3
Covid-19 merupakan gangguan pernapasan akut yang dapat terjadi pada siapa saja termasuk ibu hamil.  Ibu  hamil  merupakan  kelompok  rentan  mengalami  gangguan  Kesehatan  akibat  perubahan fisiologi di dalam tubuhnya. Sejauh ini, karakteristik klinis mengenai kondisi pasien Covid-19 dengan kehamilan masih terbatas. Pengetahuan dan rekomendasi WHO yang spesifik terkait penanganan ibu hamil dengan Covid-19 masih sangat terbatas. 4 Wanita hamil rentan terhadap berkembangnya gejala klinis  setelah  infeksi  Sars-Cov2  akibat  adanya  perubahan  fisiologi  tubuhnya  baik  berkenaan  dengan sistem kekebalan tubuh maupun fisiologi pada kardiopulmonal selama kehamilan. 5 Gejala umum yang dialami oleh ibu hamil yaitu demam (68%) dan batuk (34%), dengan gejala lain seperti dispnea, diare, dan malaise. Ibu hamil juga mengalami limfopenia (59%), peningkatan C- reactive protein (70%), dan mengalami persalinan Caesar (91%). 6 Sebagian besar kasus Covid-19 pada ibu hamil memiliki gejala klinis seperti Wanita dewasa yang tidak hamil dan sebagian besar ditemukan pada kategori ringan dan tanpa gejala. Data Covid-19 ibu hamil juga menunjukkan bahwa tingkat kematian rendah, hasil PCR negatif pada bayi yang dilahirkan, serta laporan yang menyebutkan adanya gawat janin dan premature dengan presentase kelahiran premature tidak lebih dari 6%. 7
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
Hubungan  antara  infeksi  Covid-19  dan  komplikasi  pada  ibu  hamil  sangat  penting  diketahui mengingat  tidak  hanya  keselamatan  ibu  namun  juga  bayi  yang  dikandungnya.  Menurut  dari Perkumpulan  Obstetrik  dan  Ginekologi  Indonesia  (POGI)  menunjukkan  bahwa  ibu  hamil  dengan komorbid  memiliki  risiko  lebih  tinggi  untuk  terjadinya  penyakit  berat,  morbiditas  dan  mortalitas dibandingkan dengan populasi umum. 4 Komplikasi kehamilan sebisa mungkin dapat dicegah melalui pemeriksaan-pemeriksaan yang komprehensif termasuk pemeriksaan laboratorium. Kondisi klinis yang cukup variatif ini memerlukan pemahaman lebih mengenai pengaruh kehamilan pada kondisi pasien Covid-19  dilihat  dari  status  imunitas  antara  ibu  hamil  dengan  Covid-19  dan  ibu  tidak  hamil  dengan Covid-19.
Neutrophil  Lymphocyte  Ratio (NLR)  dan Total  Lymphocyte  Count (TLC)  merupakan  salah parameter yang digunakan sebagai salah satu komponen Early Warning Score (EWS) pada penanda inflamasi. 8 NLR merupakan perbandingan kadar neutrophil dan limfosit, sedangkan TLC merupakan total  jumlah  limfosit.  Kedua  data  tersebut  didapatkan  berdasarkan  data  yang  didapatkan  dari pemeriksaan darah lengkap. Berdasarkan EWS Covid-19, NLR pasien ditunjukkan dengan nilai ≥5.8. 9 Peningkatan  NLR mencerminkan  keseimbangan  antara  peradangan  sistemik  dan  kekebalan  serta berperan sebagai biomarker prognostik pada banyak penyakit. Peningkatan NLR juga dikaitkan dengan kematian  sejumlah  penyakit  seperti  penyakit  jantung,  ganggung  sistem  pernapasan  dan  pneumonia, kanker, gagal ginjal serta penyakit serebrovaskular. Peningkatan NLR menunjukkan efek peradangan dan sistem kekebalan yang tidak teratur pada pasien. 10 Pada kasus HIV, TLC yang menunjukkan jumlah total limfosit diajukan sebagai panduan  alternatif selain jumlah CD4 pada keadaan sarana kesehatan yang terbatas. Terdapat hubungan positif antara jumlah limfosit dan jumlah CD4 pada pasien HIV yang mana  jumlah  CD4  pada  pasien  HIV  anak  dapat  diperkirakan  dari  jumlah  limfosit. 11 Penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  perbandingan  nilai  TLC  dan  NLR  antara  pada  pasien  Covid-19  hamil dengan tidak hamil yang dapat menunjukkan ada tidaknya pengaruh kondisi kehamilan pada derajat keparahan Covid-19.

## METODE
Penelitian  ini  merupakan  penelitian  kuantitatif  dengan  metode  perbandingan (Comparative Study) yaitu membandingkan hasil pemeriksaan laboratorium Pasien Covid-19 yaitu nilai NLR dan TLC antara  ibu  hamil  dan  tidak  hamil.  Metode  perbandingan  ini  dipilih  untuk  membandingkan  secara langsung  nilai  NLR  dan  TLC  antara  pasien  Covid-19  wanita  hamil  dan  tidak  hamil  secara  statistik. Penelitian ini dilaksanakan di Unit laboratorium RSU Anwar Medika dengan pengambilan data pasien selama 6 bulan dari bulan April hingga September 2021. Lokasi ini dipilih karena RSU Anwar Medika merupakan salah satu rumah sakit rujukan Covid-19 di Sidoarjo dengan Bed Occupancy Rate (BOR) mencapai 99% pada bulan tersebut.
Kriteria inklusi pada penelitian ini adalah: wanita berumur 20-40 tahun, tidak memiliki penyakit komorbid  Covid-19  dan  yang  memperberat  komplikasi  kehamilan  seperti  hipertensi  dan  serangan jantung. Subjek terbagi menjadi 2 kelompok yaitu pasien Covid-19 hamil dan pasien Covid-19 tidak
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
hamil  sesuai  kriteria  inklusi  di  RSU  Anwar  Medika  Sidoarjo.  Sampel  penelitian  diambil  dengan mekanisme total sampling yaitu pasien Covid-19 hamil dan tidak hamil antara bulan April – September 2021. Metode total sampling dipilih karena pasien setiap kelompok kurang dari 100. Pasien yang telah terkonfirmasi positif dari hasil PCR kemudian dilakukan pengambilan sampel untuk berbagai uji klinis seperti  darah  lengkap  dan  hemostasis.  Pasien  juga  dilihat  perkembangan  gejala  klinis  dan  saturasi oksigennya  selama  di  rawat  di  Rumah  Sakit.  Data  rekam  medis  hasil  pemeriksaan  oleh  dokter  juga diperhatikan untuk melihat kondisi masing-masing pasien.
Data hasil perhitungan darah lengkap digunakan untuk menghitung nilai NLR dan TLC. Nilai NLR dan TLC kemudian dianalisis statistik menggunakan uji normalitas dan uji beda 2 variabel yaitu independent  t-test. Metode  ini  dipilih  karena  termasuk  jenis  uji  beda  pada  analisis  statistik  yang membedakan antara dua kelompok bebas.

## HASIL
Berdasarkan  hasil  penelitian  yang  telah  dilakukan,  didapatkan  data  responden  yaitu  pasien Covid-19 hamil trimester ketiga sejumlah 49 orang, dan pasien Covid-19 wanita tidak hamil sejumlah 57 orang sesuai kriteria inklusi mulai bulan April – September 2021. Untuk mengetahui nilai NLR dan TLC, perlu diketahui terlebih dahulu hasil pemeriksaan jumlah sel darah putih pada pasien Covid-19 wanita hamil maupun tidak hamil yang tertera pada Tabel 1.
Tabel 1. Hasil Pemeriksaan Jumlah Sel Darah Putih Pasien Covid-19 Wanita Hamil dan Tidak Hamil Perhitungan Sel Darah
Putih (ribu sel/µl) Wanita Hamil ( n= 49) Wanita Tidak Hamil ( n= 57) p value Total Lymphocyte Count (TLC) 9,2 (6,6 – 11,8) 6,2 (4,7 – 7,7) 0,12 Neutrofil 6,8 (4,38 – 9,28) 5,18 (2,92 – 7,44) 0,11 Limfosit 1,14 (0,62 – 1,64) 1,41 (0,94 – 1,91) 0,11 Monosit 0,55 (0,43 – 0,67) 0,5 (0,39 – 0,61) 0,35 Eosinofil 0,02 (0,001 – 0,05) 0,01 (0,005 – 0,05) 0,97
Hasil pemeriksaan jumlah sel darah putih meliputi leukosit total, neutrophil, limfosit, monosit, dan eusinofil pada pasien kemudian dibandingkan dengan nilai normal kadar sel leukosit baik sesuai dengan standar kadar sel darah putih Wanita tidak hamil dan Wanita hamil pada trimester ketiga dengan kondisi  tanpa  Covid-19.  Standar  Nilai  TLC  Wanita  sehat  berkisar  antara  4,0  –  10,8  ribu  sel/  µl. 12 Sedangkan hasil pemeriksaan pasien Wanita tidak hamil dengan Covid-19 berkisar antara 4,7 – 7,7 ribu sel/ µl. Hasil ini menunjukkan bahwa kadar leukosit total masih dalam kisaran normal. Untuk nilai TLC pada Wanita hamil trimester ketiga berkisar antara 5,6 – 16,9 ribu sel/ µl, 13 sedangkan hasil pengamatan menunjukkan kisaran TLC sebesar 6,6 -11,8 ribu sel/ µl. Hasil ini juga menunjukkan bahwa kadar TLC pada Wanita hamil dengan Covid-19 pada trimester ketiga juga masuk dalam kisaran normal. Meskipun hasil pemeriksaan TLC pada kondisi Covid-19 baik pada Wanita hamil dan tidak hamil masih dapat kisaran normal, namun ada kecenderungan jumlah tampak berkurang dibandingkan kondisi normal.
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
Untuk  pengamatan  jumlah  neutrofil  baik  pada  pasien  Covid-19  wanita  hamil  maupun  tidak hamil berada pada kisaran normal meskipun terdapat kecenderungan tingginya kadar neutrofil. Untuk kadar  neutrofil  Wanita  tidak  hamil  menurut  standar  adalah  1,8  –  7,7  ribu  sel/  µl, 12 sedangkan  hasil pengamatan menunjukkan jumlah neutrofil sebesar 2,92 – 7,44 ribu sel/ µl. Untuk kadar neutrofil Wanita hamil trimester ketiga menunjukkan 3,9 – 13,1 ribu sel/ µl, 13 sedangkan hasil pengamatan menunjukkan jumlah neutrofil sebesar 4,38 – 9,28 ribu sel/ µl. Meskipun hasil pemeriksaan neutrofil pada kondisi Covid-19  baik  pada  Wanita  hamil  dan  tidak  hamil  masih  dapat  kisaran  normal,  namun  ada kecenderungan jumlah tampak tinggi pada kisaran jumlah neutrofil.
Untuk pengamatan jumlah limfosit baik pada pasien Covid-19 wanita hamil maupun tidak hamil berada pada kisaran normal meskipun terdapat kecenderungan jumlah limfosit yang rendah. Untuk kadar limfosit Wanita tidak hamil menurut standar adalah 1,0 – 4,8 ribu sel/ µl, 12 sedangkan hasil pengamatan menunjukkan  jumlah  limfosit  sebesar  0,94  –  1,91  ribu  sel/  µl.  Untuk  kadar  limfosit  Wanita  hamil trimester ketiga menunjukkan 1,0 – 3,6 ribu sel/ µl, 13 sedangkan hasil pengamatan menunjukkan jumlah limfosit sebesar 0,62 – 1,64 ribu sel/ µl. Berdasarkan hasil penelitian tersebut diketahui bahwa pasien Covid-19 pada ibu hamil dan tidak hamil sama-sama mengalami limfopenia.
Berdasarkan hasil uji statistik perbandingan antara TLC, jumlah neutrofil dan jumlah limfosit pasien Covid-19 wanita hamil dengan tidak hamil menunjukkan tidak berbeda signifikan ditunjukkan dengan nilai p > 0,01. Hal ini menunjukkan bahwa kondisi kehamilan tidak mempengaruhi TLC, jumlah neutrofil  dan  limfosit  secara  signifikan  dan  tidak  memperparah  kondisi  Covid-19  dari  aspek  sistem imun.
Setelah didapatkan jumlah leukosit, selanjutnya dicari Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) baik Wanita hamil dengan Covid-19 dan Wanita tidak hamil. Nilai NLR didapatkan dari kadar nautrofil dibagi  kadar  limfosit  dikalikan  100%.  Adapun  hasil  perhitungan  nilai  NLR  dari  keseluruhan  subjek penelitian ditunjukkan pada Tabel 2.
Tabel 2. Data Nilai NLR Pasien Covid-19 pada Wanita Hamil dan Tidak Hamil
Kelompok Rerata NLR Persentase Jumlah Pasien dengan Limfopenia (%) Persentase Jumlah pasien dengan nilai NLR >5.8 (%) Wanita Tidak Hamil ( n= 57) 3,8 67% (38 orang) 33,3% (19 orang) Wanita Hamil ( n= 49) 3.31 70% (34 orang) 30% (15 orang)
Adapun grafik dan hasil statistik perbandingan antara nilai NLR pasien Covid-19 wanita hamil dan tidak hamil ditunjukkan pada Gambar 1.
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
Gambar 1. Grafik Perbandingan Nilai NLR antara Pasien Covid-19 Wanita Hamil dan Tidak Hamil
Berdasarkan data pada tabel 2 diketahui bahwa pasien Covid-19 yang mengalami limfopenia pada  kelompok  hamil  rata-rata  sebesar  70%,  sedangkan  pada  kelompok  tidak  hamil  sebesar  67%. Adapun  rata-rata  Nilai  NLR  pada  Pasien  Covid-19  kelompok  Wanita  hamil  sebesar  3,31  sedangkan kelompok tidak hamil sebesar 3,8, sedangkan jumlah pasien yang nilai NLR nya lebih dari 5,8 adalah 30% (15 orang) untuk kelompok Wanita hamil, dan 33,3% (19 orang) untuk kelompok tidak hamil. Berdasarkan analisis statistik menunjukkan bahwa rerata nilai NLR pasien Covid-19 antara ibu hamil dan tidak hamil tidak berbeda signifikan dengan nilai p=0,978 (p>0,05).
Berdasarkan pengamatan rekam medis diperoleh data berkaitan dengan gejala yang dialami oleh pasien Covid-19 pada Wanita hamil dan tidak hamil sebagai berikut:
Tabel 3. Gambaran Gejala Pasien Covid-19 Hamil dan Tidak Hamil Kelompok Persentase Jumlah Pasien dengan dan Tanpa Gejala Tidak Bergejala Ringan Sedang Berat Wanita Tidak Hamil (n = 57) 0 66,7% (38 orang) Demam, batuk, sakit kepala, nyeri tenggorokan, pilek, bersin, kelelahan ringan, anosmia 33,3% (19 orang) Demam, batuk, sakit kepala, nyeri tenggorokan, sesak napas, kelelahan 0 Wanita Hamil (n=49) 0 70% (34 orang) Demam, batuk, sakit kepala, nyeri tenggorokan, pilek, bersin, kelelahan ringan, anosmia, nyeri perut 30% (15 orang) Demam, batuk, sakit kepala, nyeri tenggorokan, sesak napas, kelelahan 0
Berdasarkan  hasil  catatan  rekam  medis  di  atas  diketahui  bahwa  gejala  yang  dialami  pasien Covid-19  hamil  dan  tidak  hamil  yang  teramati  menunjukkan  gejala  ringan  dan  sedang.  Pada  pasien Covid-19  wanita  tidak  hamil  menunjukkan  dari  57  pasien,  66,7%  atau  38  orang  mengalami  gejala ringan, sedangkan 33,3% atau 19 orang mengalami gejala sedang. Pada pasien Covid-19 wanita hamil menunjukkan bahwa 70% atau 34 orang mengalami gejala ringan, dan 30% atau 15 orang menunjukkan gejala sedang. Sebanyak 33,3% (19 orang) Pasien Covid-19 kelompok Wanita tidak hamil dengan gejala sedang memiliki nilai NLR lebih dari 5,8, sedangkan sebanyak 30% (15 orang) yang memiliki gejala sedang pada pasien Covid-19 kelompok Wanita hamil memiliki NLR juga lebih dari 5,8.
Tidak Hamil NLR 3,80 3,31 0,00 1,00 2,00 3,00 4,00 5,00 Ni la i NL R Grafik Perbandingan Nilai NLR antara Pasien Covid-19 Wanita Hamil dan Tidak Hamil
p = 0,978 (p>0,05)
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375

## PEMBAHASAN
Berdasarkan  hasil  pengamatan Total  Leukocyte  Count (TLC),  jumlah  neutrofil  dan  jumlah limfosit menunjukkan bahwa ketiganya masih berada pada rentang normal. Namun demikian jumlah neutrofil cenderung tinggi dan limfosit cenderung rendah. TLC merupakan jumlah total leukosit yang terdiri dari monosit, limfosit, neutrofil, eusinofil, dan monosit. Peningkatan TLC dari hasil penelitian ini dapat disumbangkan dari peningkatan jumlah limfosit yang merupakan jenis leukosit terbanyak di dalam tubuh yang mencapai 50-65%. Tingginya TLC mengindikasikan terjadinya peningkatan respon imunitas dan kondisi adanya inflamasi pada pasien Covid-19. 14 TLC yang menunjukkan jumlah total limfosit diajukan sebagai panduan alternatif selain jumlah CD4 pada keadaan sarana kesehatan yang terbatas. Terdapat hubungan positif antara jumlah limfosit dan jumlah CD4 pada pasien HIV yang mana jumlah CD4 pada pasien HIV anak dapat diperkirakan dari jumlah limfosit. 11
Adanya kecenderungan tingginya jumlah neutrofil dan rendahnya jumlah limfosit pada Pasien Covid-19  kelompok  Wanita  hamil  dan  tidak  hamil  berpengaruh  pada  peningkatan  nilai  NLR. Berdasarkan penelitian sebelumnya diketahui bahwa pada Pasien Covid-19 gejala sedang menunjukkan adanya peningkatan jumlah neutrofil dan penurunan jumlah limfosit sekaligus meningkatan nilai NLR dan kadar CRP. 15 Baik pada Wanita hamil maupun tidak hamil sama-sama memiliki kondisi yang sama yaitu  kadar  neutrofil  cenderung  tinggi  dan  kadar  limfosit  cenderung  rendah  walaupun  pada  kisaran normal. Hal ini berarti bahwa kondisi hamil dan tidak hamil pada Wanita yang menderita Covid-19 adalah sama.
Kecenderungan jumlah neutrofil yang tinggi pada pasien Covid-19 pada umumnya merupakan respon imun sekaligus awal terjadinya proses inflamasi. Setelah adanya interaksi antara virus Sars-Cov2 dengan  sel  inang,  maka  akan  terjadi  mekanisme  aktivasi  Pathogen-Associated  Molecular  Pattern (PAMP)  atau  Damage  Associated  Molecular  Pattern  (DAMP).  Adanya  aktivasi  PAMP/DAMP menyebabkan infiltrasi neutrofil ke dalam jaringan paru dan terjadi peningkatan sitokin proinflamasi seperti IL-6, IL-1, IL-8, TNFα dan ROS. Masuknya neutrofil ke dalam jaringan paru merupakan respon innate immunity melalui proses fagositosis. Karena kebutuhan yang sangat tinggi pada respon tersebut, maka produksi dari neutrofil akan meningkat. Peningkatan sitokin proinflamasi oleh infiltrasi neutrofil menyebabkan terjadinya hiperinflamasi dan kerusakan jaringan sebagai efeknya. Adanya neutrofil pada jaringan  paru  juga  menyebabkan  over  produksi  dari Neutrophyl  Extracellular  Traps (NET).  NET terbentuk dari adanya neutrofil bersama dengan trombosit (imunotrombosit) membentuk jarring fibrin untuk menjebak pathogen. NET akan memicu terjadinya NETosis yaitu suatu mekanisme efektor dari neutrofil  untuk  mengeluarkan  serat  kromatin  kompleks  dengan  peptida  dan  enzim  antimikroba  pada perangkat miroba. Proses ini juga dapat menyebabkan tromboinflamasi pada paru yang menyebabkan peningkatan pathogenesis dan derajat keparahan pada Covid-19. 16
Berbeda  dengan  neutrofil,  kadar  limfosit  pada  pasien  Covid-19  cenderung  mengalami penurunan. Kecenderungan rendahnya kadar limfosit (limfopenia) merupakan karakteristik dari Covid- 19 dan terbukti berguna dalam membedakan antara pneumonia Covid-19 dan non Covid-19. 17 Badai
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
sitokin pada Covid-19 merupakan faktor kunci di balik limfopenia. Tingkat serum sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6 berkaitan dengan kondisi limfopenia, sementara pasien yang pulih menunjukkan pemulihan  kadar  sitokin  dan  linfosit.  Peningkatan  sitokin  pro  inflamasi  juga  dapat  menurunkan kemampuan sitotoksik sel limfosit T dan sel NK selama infeksi sehingga dapat menurunkan kemampuan adaptive immunity. 18
NLR merupakan salah satu indikator tingkat keparahan pada Covid-19. NLR digunakan untuk prediksi  tahap  awal  pasien  yang  terinfeksi  Covid-19  yang  berpotensi  atau  cenderung  berkembang menjadi  kritis.  Pada  pasien  Covid-19  berusia  50  tahun  dan  memiliki  NLR  ≥3,13  diperkirakan  akan berkembang  menjadi  kritis  sehingga  membutuhkan  perawatan  yang  intensif.  Peningkatan  nilai  NLR diakibatkan  semakin  meningkatnya  kadar  neutrofil  yang  diiringi  dengan  penurutnan  kadar  limfosit utamanya  limfosit  T  dan  Sel  NK  yang  justru  memiliki  peran  dalam  menurunkan  infeksi  virus. Peningkatan  kadar  NLR  mengindikasikan  potensi  pasien  untuk  menjadi  kritis  akan  lebih  besar. Peningkatan  neutrofil  dan  penurunan  limfosit  mengindikasikan  terjadinya  hiperinflamasi, tromboinflamasi, penurunan sistem kekebalan adaptive immunity serta kerusakan paru dan disfungsi organ. 19 Pada  penelitian  lain  disebutkan  bahwa  nilai  NLR  merupakan  salah  satu  komponen Early Warning  Score (EWS).  Nilai  NLR  ≥5.8  menunjukkan  gejala  pneumonia  Covid-19. 9 Berdasarkan rekomendasi Perkumpulan Obstetrik Ginokologi Indonesia (POGI) menunjukkan bahwa pemeriksaan nilai NLR >5.8 menunjukkan potensi perkembangan Covid-19.
Berdasarkan  hasil  pengamatan  yang  telah  dilakukan  menunjukkan  bahwa  nilai  NLR  Wanita hamil Covid-19 dengan tidak hamil tidak berbeda signifikan dengan rerata nilai NLR yang hampir sama yaitu  berkisar  antara  3-4  (<5.8).  Lebih  dari  65%  pasien  Covid-19  hamil  dan  tidak  hamil  ditemukan dengan gejala ringan dan sisanya adalah gejala sedang dengan nilai NLR >5.8. Nilai NLR pada Wanita hamil dengan Covid-19 dibandingkan dengan Wanita tidak hamil ini menepis anggapan bahwa imunitas pasien  Covid-19  hamil  lebih  rendah  dibandingkan  dengan  tidak  hamil.  Meningkatnya  nilai  NLR biasanya juga dikaitkan dengan kondisi infeksi lain seperti infeksi nosokomial selama berada di rumah sakit dan kematian pada sepsis berat. 20 Tingginya nilai NLR pada Covid-19 kelompok Wanita hamil atau tidak pada gejala sedang juga dapat bersumber dari kondisi penyerta lainnya maupun kondisi infeksi seperti infeksi nosokomial selama berada di rumah sakit.
Wanita hamil merupakan kelompok yang dianggap memiliki kerentanan khusus, utamanya pada penyakit  menular,  karena  itulah  sering  menjadi  pembahasan  yang  sangat  menarik  utamanya  dalam pengembangan diagnosis maupun terapinya. Sistem imun pada Wanita hamil merupakan hal yang unik karena memiliki kemampuan dan mengubah (shift) sitokin pro inflamasi menjadi anti inflamasi dengan tujuan untuk menghindarkan kondisi abortus saat kehamilan. 21 Pada pasien Covid-19 yang sedang hamil pada trimester ketiga memiliki potensi penekanan badai sitokin lebih besar serta peningkatan aktivitas limfosit T dengan kemampuan sitotoksik yang tinggi (Cytotoxic T-Lymphocyte) / CD 8+ dan Sel NK. 22
Sars-CoV2 pada Wanita hamil disebabkan dapat menginduksi aktivitas inflamasi dan antiinflamasi yang
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
unik dan dapat meninduksi pembentukan IgM dan IgG, yang mana IgM dapat mempertahankan kondisi ibu, sedangkan IgG akan ditransfer kepada janin melalui plasenta sebagai respon kekebalan pasif. 23

## KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan penelitian ini diketahui bahwa nilai Total Leukocyte Count (TLC) dan Neutrophyl Lymphocyte Ratio (NLR) tidak berbeda signifikan antara pasien Covid-19 wanita hamil dan tidak hamil. Nilai TLC, neutrofil dan limfosit pada pasien Covid-19 hamil dan tidak hamil sama-sama berada pada kisaran normal meskipun memiliki kecenderungan kadar neutrofil yang tinggi dan limfosit yang tinggi. Jumlah neutrofil yang cenderung tinggi dan limfosit yang cenderung rendah pada keduanya berkaitan dengan pathogenesis dan respon imunitas Covid-19 secara umum. Kondisi kehamilan memiliki sistem imunitas yang unik berupa perubahan respon anti inflamasi yang mencegah patogensis Covid-19 lebih serius.  Dengan  kondisi  ibu  hamil  yang  rentan  terhadap  infeksi,  mekanisme  imunitas  tubuh  dapat mempertahankan  kondisi  tubuh  dari  potensi  perkembangan  penyakit  yang  lebih  parah  dibuktikan dengan hasil penelitian berupa pasien yang memiliki gejala ringan lebih banyak dibandingkan dengan gejala  sedang  dan  tidak  ditemukannya  gejala  berat.  Saran  bagi  penelitian  selanjutnya  yaitu  perlu dilakukan studi lebih jauh terkait dengan kondisi imunitas pasien Covid-19 wanita hamil dan tidak hamil melalui pendekatan seluler dan biomolekular seperti pemeriksaan kadar CD4 dan CD8, kadar sitokin proinflamasi atau antiinflamasi, serta ekspresi protein maupun gen yang berperan pada imunitas dan peradangan.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan  terima  kasih  diberikan  kepada:  1)  Universitas  Anwar  Medika  sebagai  institusi pendidikan  yang  telah  mendukung  pendanaan  dalam  penelitian  ini,  2)  Rumah  Sakit  Umum  Anwar Medika yang telah mengizinkan dilakukannya penelitian ini, 3) Para tenaga medis profesional yang telah membantu secara teknis dalam proses penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. WHO. (2021). WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. In World Health Organisation .
2. Kemenkes (2022). Situasi COVID-19 Kumulatif, tersedia di https://www.kemkes.go.id/ .
3. Vasireddy,  D.,  Vanaparthy,  R.,  Mohan,  G.,  Malayala,  S.  V.,  &  Atluri,  P.  (2021).  Review  of COVID-19 variants and COVID-19 vaccine efficacy: what the clinician should know?. Journal of Clinical Medicine Research , 13 (6), 317.
4. Aziz,  A.,  Chalid,  M.  T.,  Saroyo,  Y.  B.,  Budayasa,  R.,  Irwinda,  R.,  Akbar,  M.  I.  A.,  & Widyakusuma, L. S. (2020). Rekomendasi Penanganan Virus Corona (Covid-19) Pada Maternal (Hamil, Bersalin, dan Nifas).
5. Jamieson,  D.  J.,  Theiler,  R.  N.,  &  Rasmussen,  S.  A.  (2006).  Emerging  infections  and pregnancy. Emerging infectious diseases , 12 (11), 1638.
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
6. Zaigham,  M.,  &  Andersson,  O.  (2020).  Maternal  and  perinatal  outcomes  with  COVID‐19:  a systematic review of 108 pregnancies. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica , 99 (7), 823- 829.
7. Rohmah,  M.  K.  (2020).  Corona  virus  disease  2019  (Covid-19)  pada  wanita  hamil  dan  bayi: Sebuah  tinjauan  literatur. Medica  Hospitalia  Journal  of  Clinical  Medicine  RSUP  dr. Kariadi , 7 (1A), 1-8.
8. Anggraini, N. W. P., & Sulistyowati, S. (2020). Low neutrophil-to-lmphocyte ratio decreases risk of coronavirus disease in pregnant women. Universa Medicina , 39 (2), 88-96.
9. Song,  C.  Y.,  Xu,  J.,  He,  J.  Q.,  &  Lu,  Y.  Q.  (2020).  COVID-19  early  warning  score:  a  multi- parameter screening tool to identify highly suspected patients. MedRxiv .
10. Song, M., Graubard, B. I., Rabkin, C. S., & Engels, E. A. (2021). Neutrophil-to-lymphocyte ratio and mortality in the United States general population. Scientific Reports , 11 (1), 1-9.
11. Swity, A. F., Setiabudi, D., & Garna, H. (2016). Korelasi total lymphocyte count terhadap CD4 pada anak dengan infeksi human immunodeficiency virus. Sari pediatri , 15 (2), 81-6.
12. Mohr-Sasson, A., Chayo, J., Bart, Y., Meyer, R., Sivan, E., Mazaki-Tovi, S., & Yinon, Y. (2020). Laboratory characteristics of pregnant compared to non-pregnant women infected with SARS- CoV-2. Archives of gynecology and obstetrics , 302 (3), 629-634.
13. Abbassi-Ghanavati, M., Greer, L. G., & Cunningham, F. G. (2009). Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstetrics & Gynecology , 114 (6), 1326-1331.
14. Saurabh,  A.,  Dey,  B.,  Raphael,  V.,  Barman,  B.,  Dev,  P.,  Tiewsoh,  I.,  ...  &  Dutta,  K.  (2022). Evaluation of Hematological Parameters in Predicting Intensive Care Unit Admission in COVID- 19 Patients. SN Comprehensive Clinical Medicine , 4 (1), 1-5.
15. Sukrisman, L., Sinto, R., & Priantono, D. (2021). Hematologic Profiles and Correlation Between Absolute Lymphocyte Count and Neutrophil/Lymphocyte Ratio with Markers of Inflammation of  COVID-19  in  an  Indonesian  National  Referral  Hospital. International  Journal  of  General Medicine , 14 , 6919.
16. Borges, L., Pithon-Curi, T. C., Curi, R., & Hatanaka, E. (2020). COVID-19 and neutrophils: the relationship  between  hyperinflammation  and  neutrophil  extracellular  traps. Mediators  of inflammation , 2020 .
17. Soraya, G. V., & Ulhaq, Z. S. (2020). Crucial laboratory parameters in COVID-19 diagnosis and prognosis: an updated meta-analysis. Medicina clinica , 155 (4), 143-151.
18. Tavakolpour, S., Rakhshandehroo, T., Wei, E. X., & Rashidian, M. (2020). Lymphopenia during the COVID-19 infection: What it shows and what can be learned. Immunology letters , 225 , 31.
19. Liu,  J.,  Liu,  Y.,  Xiang,  P.,  Pu,  L.,  Xiong,  H.,  Li,  C.,  ...  &  Wang,  X.  (2020).  Neutrophil-to- lymphocyte  ratio  predicts  critical  illness  patients  with  2019  coronavirus  disease  in  the  early stage. Journal of translational medicine , 18 (1), 1-12.
20. Guignant C, Lepape A, Huang X, Kherouf H, Denis L, Poitevin F, et al. Programmed death-1 levels correlate with increased mortality, nosocomial infection and immune dysfunctions in septic shock patients. Crit Care. (2011) 15:R99. doi: 10.1186/cc10112
21. Mor,  G.,  &  Cardenas,  I.  (2010).  The  immune  system  in  pregnancy:  a  unique complexity. American journal of reproductive immunology , 63 (6), 425-433.
Window of Health : Jurnal Kesehatan, Vol. 5 No. 3 (Juli, 2022) : 666-676                           E-ISSN 2614-5375
22. Chen, G., Liao, Q., Ai, J., Yang, B., Bai, H., Chen, J., ... & Li, K. (2021). Immune response to COVID-19 during pregnancy. Frontiers in Immunology , 12 , 1508.
23. Garcia-Flores,  V.,  Romero,  R.,  Xu,  Y.,  Theis,  K.  R.,  Arenas-Hernandez,  M.,  Miller,  D.,  ...  & Gomez-Lopez,  N.  (2022).  Maternal-fetal  immune  responses  in  pregnant  women  infected  with SARS-CoV-2. Nature Communications , 13 (1), 1-20.