Vol. 6, No. 3 Juni 2023, Hal. 409 – 418
p-ISSN: 2622 – 6014; e-ISSN: 2745 – 8644

## JURNAL PROMOTIF PREVENTIF
Efektifitas Ekstrak Etanol Buah Naga Merah ( Hylocereus polyrhizus ) Pada Pengobatan Diabetes Mellitus Tipe 2
Effectiveness of Ethanol Extract of Red Dragon Fruit (Hylocereus polyrhizus) in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus
Zulfiah Idris, Muhammad Yusuf , Putri Indah Sari, Susmihara
Universitas Megarezky Makassar Article Info ABSTRACT / ABSTRAK Article History Received: 27 Jan 2023 Revised: 08 Jun 2023 Accepted: 12 Jun 2023 Diabetes Mellitus is a disease characterized by increased blood sugar levels due to a lack of insulin. This study aims to determine the effect of red dragon fruit ethanol extract and the concentration of red dragon fruit extract, which can reduce  blood  glucose  levels  in  male  Wistar  rats  with  type  2  DM  induced  by DTLF.  The  research  method  is  experimental  with  a  pre  and  post-test-only control group research design. The results showed that the ethanol extract of red dragon fruit could reduce blood glucose levels in male Wistar rats with type 2 DM induced by DTLF at concentrations of 100 mg/kg, 150 mg/kg, and 200 mg/kg.
Keywords: Red Dragon Fruit, High Fat, and Fructose Diet, Type 2 Diabetes Mellitus, Male Wistar Rat
Diabetes  Melitus  merupakan  penyakit  yang  ditandai  dengan  peningkatan kadar  gula  darah  akibat  kekurangan  insulin  dalam  tubuh.  Penelitian  ini bertujuan untuk mengetahui efek ekstrak etanol buah naga merah dan untuk mengetahui  konsentrasi  ekstrak  etanol  buah  naga  merah  yang  dapat menurunkan kadar glukosa darah pada tikus wistar jantan DM tipe 2 yang diinduksi  DTLF.  Metode  penelitian  secara  eksperimental  dengan  desain penelitian pre and post-test only control group. Hasil penelitian menunjukkan bahwa  ekstrak  etanol  buah  naga  merah  dapat  menurunkan  kadar  glukosa darah  pada  tikus  wistar  jantan  DM  tipe  2  yang  diinduksi  DTLF  pada konsentrasi 100mg/kgBB, 150mg/kgBB dan 200mg/kgBB.
Kata kunci: Buah Naga Merah, Diet Tinggi Lemak dan Froktosa, Diabetes Melitus Tipe 2, Tikus Wistar Jantan.
Corresponding Author :
Name : Muhammad Yusuf Afiliate : Fakultas Farmasi, Universitas Megarezky
Address  : Jl. Antang Raya, Antang, Kecamatan Manggala, Kota Makassar, Prov. Sulawesi Selatan 90234 Email : yusuf.sukarta@gmail.com

## PENDAHULUAN
Diabetes  mellitus  adalah  suatu  penyakit  kronis  kompleks  yang  melibatkan  kelainan metabolisme karbohidrat, protein dan lemak dengan efek yang lebih lanjut yaitu komplikasi neurologis dan makrovaskuler. Adanya gangguan pada toleransi glukosa merupakan tanda dari diabetes  melitus.  Peningkatan  kadar  gula  darah  yang  berhubungan  dengan  menurunnya kemampuan individu untuk merespon insulin (Bahman, et al., 2019).
Diabetes melitus (DM) adalah sekelompok gejala yang timbul pada individu dan ditandai dengan peningkatan kadar gula darah (hiperglikemia) akibat kekurangan insulin dalam tubuh. Ini adalah penyakit kronis atau menahun yang mempengaruhi tiap orang dari segala usia dan tidak membedakan antara kaya atau miskin (Ratimba et al ., 2019).
Prevalensi diabetes pada tahun 2019 menurut International Diabetes Federation (IDF) diperkirakan mencapai setidaknya 463 juta orang di seluruh dunia dengan usia 20 sampai 79 tahun. Angka ini setara dengan 9,3 % dari keseluruhan jumlah penduduk pada usia yang sama. Prevalensi penyakit diabetes berdasarkan jenis kelamin pada tahun 2019 yaitu sebesar 9% pada  wanita  sedangkan  pada  pria  yaitu  9,65%.  Diperkirakan  prevalensi  diabetes  akan mengalami  peningkatan  seiring  dengan  bertambahnya  usia  penduduk  dengan  19,9%  atau 111,2 juta orang berusia 65 hingga 79 tahun. Jumlah ini diprediksi akan terus meningkat hingga 2030 mencapai 579 juta, dan 700 juta pada 2045 (Infodatin, 2020).
Wilayah  Asia  Tenggara  dimana  Indonesia  berada,  menempati  peringkat  ke-3  dengan prevalensi diabates sebesar 11,3%. IDF juga mengidentifikasi 10 negara dengan jumlah kasus tertinggi  dan  memprediksi  jumlah  penderita  diabetes  di  berbagai  Negara  di  dunia  pada penduduk dengan usia 20 hingga 79. Dari 10 negara dengan jumlah kasus tertinggi yaitu 10,7 juta orang, Indonesia berada di urutan ke-7. Indonesia adalah satu-satunya negara yang masuk dalam  daftar  di  Asia  Tenggara,  maka  dapat  diduga  besarnya  kontribusi  Indonesia  terhadap prevalensi kasus diabetes di Asia Tenggara (Infodatin, 2020).
Berdasarkan  diagnosis  dokter,  prevalensi  Diabetes  Mellitus  (DM)  pada  penduduk Indonesia berusia 15 tahun ke atas mengalami peningkatan dari 1,5% pada 2013 menjadi 2,0% pada  2018.  DKI  Jakarta  merupakan  provinsi  dengan  frekuensi  tertinggi.  Provinsi  Sulawesi Selatan menduduki peringkat ke-16 di Indonesia (Riskesdas, 2018). Peningkatan pesat dalam jumlah  orang  yang  didiagnosis  diabetes  mellitus  dikaitkan  dengan  adanya  perubahan  gaya hidup  seperti  kurang  aktivitas  fisik  dan  kebiasaan  makan  yang  tidak  terkontrol. Berkembangnya  diabetes  mellitus  tipe  2  terkait  dengan  sejumlah  gangguan  metabolisme termasuk  obesitas,  hipertensi,  dan  dislipidemia.  Hal  tersebut  terkait  dengan  konsumsi  gula yang tinggi, terutama fruktosa. Fruktosa termasuk sebagai pemanis pada minuman misalnya minuman berkarbonasi, dan juga pemanis pada makanan (Wulansari & Wulandari, 2018).
Beberapa studi epidemiologi telah mengungkapkan adanya peningkatan kejadian DM di berbagai belahan dunia. Meningkatnya angka penderita penyakit diabetes mellitus dari tahun ke tahun menandakan perlunya perhatian serius dalam pengobatan penyakit tersebut. Terapi menggunakan  obat  sintetik  seringkali  mengalami  kegagalan  disebabkan  biaya  yang  relatif mahal serta efek samping yang tidak diinginkan (Ratimba et al ., 2019).
Mengingat sifat pengobatan jangka panjang, sangat penting untuk menggunakan obat antidiabetes  yang  aman  dan  memiliki  sedikit  efek  samping.  Saat  ini,  beberapa  obat  sintetis digunakan  untuk  mengobati  diabetes,  yang  dapat  membahayakan  organ  secara  permanen.
Terapi obat diabetes juga relatif mahal dari sudut pandang medis. Kedua elemen inilah yang menjadi penyebab tingginya angka kematian pasien (Mahargyani, 2019).
Salah  satu  tanaman  yang  dapat  dimanfaatkan  untuk  membantu  penderita  diabetes dalam perbaikan diet yaitu buah naga. Buah naga memiliki kelebihan yaitu antioksidan yang kaya  dan  tinggi  serat.  Buah  naga  dapat  menyeimbangkan  kadar  gula  dalam  darah  karena mengandung  berbagai  macam  antioksidan  yaitu  flavonoid,  vitamin  E,  vitamin  C,  dan  beta- karoten  yang  mampu  mengurangi Reaktive  Oxygen  Species (ROS)  serta  dapat  menurunkan stress  oksidatif,  sehingga  dapat  melindungi  sel  beta  pankreas  sekaligus  sensitivitas  insulin meningkat (Hidayati, 2017).
Flavonoid dalam buah Naga Merah dapat meningkatkan ekspresi protein GLUT-4 mRNA serta  GLUT4  pada  otot  rangka,  serta  produksi  glukokinase  dan  glikogen.  Flavonoid  yang merupakan zat polifenol dengan kualitas antioksidan memiliki aroma yang khas dan diduga mampu menurunkan kadar gula darah seseorang (Zanaria et al ., 2019).
Penelitian yang dilakukan oleh Tika Indriana Hadi (2018) menyatakan bahwa terdapat pengaruh pemberian buah naga terhadap penurunan kadar gula darah pada pasien Diabetes Melitus  (DM)  (Hadi,  2018).  Penelitian  yang  dilakukan  oleh  Anna  R  (2015)  menggunakan ekstrak etanol buah naga merah juga memberikan efek penurunan kadar glukosa darah pada tikus putih pada dosis 100mg/kgBB tikus putih yang telah hiperglikemik setelah pemberian perlakuan selama 14 hari (Anna, 2015). Penelitian lain yang dilakukan oleh Kresto Ratimba (2019) menyatakan Fraksi etanol - air buah naga merah dosis 100mg/kgBB merupakan fraksi yang paling efektif dan memiliki aktivitas sebagai antidiabetes yang sebanding dengan obat glibenklamid  (Ratimba et  al .,  2019).  Dengan  demikian  penelitian  ini  bertujuan  untuk mengekstraksi buah naga merah dengan mengembangkan model induksi diabetes melitus tipe 2 dan resistensi insulin menggunakan diet tinggi lemak dan fruktosa pada tikus wistar ( Rattus norvegicus )  jantan, dengan pendekatan pola konsumsi diet tinggi lemak dan fruktosa pada manusia.

## BAHAN DAN METODE
Alat
Alat yang digunakan adalah alat-alat gelas ( Pyrex ® ), batang pengaduk, blender, cawan porselen,  corong,  gunting,  glucometer  ( Nesco ® ),  kandang  hewan  coba,  labu  ukur  2000  ml ( Pyrex ® ),  lumpang  dan  stamper,  mangkok  kaca,  oven  ( Memmert ® ),  pisau  ( Stainless ® ),  rak tabung, refluks, rotary evaporator ( Stuart ® ) , sendok tanduk, sonde tikus, spiritus, spoit 5 ml, tabung reaksi, timbangan analitik ( ADEM ® ), timbangan hewan,toples kaca, tray , Waterbath .

## Bahan
Alkohol swab 70%, aquadest, ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ), etanol 96%, etil asetat, fruktosa, handscoon , kertas perkamen, kertas saring, kunig telur bebek, minyak jelantah, n-Heksan, Na-CMC, pellet hewan, pioglitzon, strip gula darah (Nesco ® ), dan tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan.

## Pengambilan dan Pengolahan Sampel
Buah  naga  merah  ( Hylocereus  polyrhizus )  diambil  dari  pasar  Pabbaeng-baeng  kota Makassar,  Sulawesi  Selatan.  Sebanyak  10kg  buah  naga  merah  segar  dikupas  menggunakan
pisau ( Stainless ), diambil bagian dagingnya, dicuci dengan air mengalir kemudian ditiriskan lalu diblender dan dikeringkan dalam oven selama 14 hari pada suhu 50 0 C.

## Prosedur Kerja

## Pembuatan Ekstrak Buah Naga Merah
Ekstraksi dilakukan menggunakan metode refluks bertingkat, pelarut yang digunakan adalah pelarut dengan kepolaran makin meningkat yaitu n-heksan, etil asetat, dan etanol 96%, sebanyak 250gram serbuk buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) dimasukkan ke dalam labu dasar bulat, kemudian ditambahkan pelarut n-heksan, residu disaring dipisahkan dari filtrate dan  ampas  simplisia  dikeringkan  dengan  cara  diangin-anginkan.  Setelah  residu  kering  di refluks kembali dengan menggunakan pelarut etil asetat, residu dipisahkan dari filtrate, setelah refluks dengan etil asetat selesai, residu dikeringkan kemudian direfluks dengan pelarut etanol 96% dengan prosedur yang sama. Hasil refluks disaring sehingga diperoleh ekstrak buah naga merah,  Ekstrak  buah  naga  merah  hasil  refluks  kemudian  dievaporasi  dengan  menggunakan Rotary  evaporator pada  suhu  40°C,  diuapkan  kembali  diatas  waterbath  hingga  diperoleh ekstrak kental.

## Pembuatan Natrium Karboksilmetilselulose 1%
Ditimbang CMC-Na sebanyak 1 g, ditaburkan dalam lumpang berisi 10 ml aquadest yang sebelumnya telah dipanaskan lalu digerus hingga homogen, dimasukkan kedalam labu ukur dan ditambahkan aquadest hingga volume 100 ml.

## Penentuan Dosis Pioglitazon
Dosis pioglitazone manusia adalah 15-30 mg/hari. Dosis digunakan 1 dd (sekali sehari). Konversi perhitungan dosis dari manusia (70kg) untuk tikus (200g) adalah sebesar 0,018 kali. Sehingga dosis pioglitazon pada tikus putih 200g/BB adalah 0,27 mg/200g/BB. Untuk larutan pioglitazon dibuat dengan menimbang serbuk pioglitazon sebanyak 0,27 mg/200g/BB setelah itu ditambahkan Na-CMC 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk hingga homogen, dimasukkan ke dalam Erlenmeyer 100 ml dengan Na-CMC 1%.

## Dosis Ekstrak Etanol Buah Naga Merah
Dosis  ekstrak  etanol  buah  naga  merah  yang  digunakan  adalah  100  mg/kgBB,  150 mg/kgBB, dan 200 mg/kgBB yang diberikan secara per oral, untuk perlakuan terhadap tikus, ekstrak etanol buah naga merah dilarutkan dengan suspensi Na-CMC sebanyak 1% sedikit demi sedikit sambil diaduk hingga homogen dan dicukupkan volumenya hingga 100 ml.

## Penyiapan Hewan Uji
Tikus putih sebanyak 15 ekor diaklimatisasi dengan lingkungan ± selama satu minggu. Semua hewan coba dipelihara dengan cara yang sama dan sebelumnya semua tikus dipuasakan 8-12 jam, Sebelum diberikan perlakuan semua hewan coba ditimbang terlebih dahulu untuk menghitung  pengaturan  dosis  dan  diukur  kadar  gula  darah  awal  dengan  menggunakan  alat glucometer dan dicatat sebagai kadar glukosa darah sebelum perlakuan, kemudian tikus dibuat dalam keadaan diabetes dengan cara diinduksi DTLF.

## Induksi Diet Tinggi Lemak dan Fruktosa
Induksi  diet  tinggi  lemak  dan  fruktosa  dibuat  dengan  komposisi  pelet  80%,  minyak jelantah 15%, kuning telur bebek 5%, semua bahan dicampur hingga homogen lalu ditimbang dan diberikan pada hewan uji setiap hari dengan jumlah maksimal pakan per ekor tikus adalah
15  g.  Fruktosa  diberikan  1  kali  sehari  dengan  dosis  180  mg  tiap  100g  berat  badan  tikus (Adriawan, 2013).

## Perlakuan Hewan Uji
Hewan  coba  dikelompokkan  secara  acak  dalam  5  kelompok  yang  terdiri  dari  4  ekor tikus/kelompok, dimana kelompok I (kontrol negatif), tikus diinduksi DTLF dan diberi larutan Na-CMC 1%, kelompok II (kontrol positif), tikus diinduksi DTLF dan diberi pioglitazone 0,27 mg/200g/BB, kelompok III, tikus diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga merah 100 mg/kgBB, kelompok IV, tikus diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga merah 150  mg/kgBB,  dan  kelompok  V,  tikus  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstrak  etanol  buah  naga merah 200 mg/kgBB . Semua kelompok diberikan terapi selama 14 hari. Berat badan ditimbang dan  diukur  kadar  gula  darah  dengan  menggunakan  alat  glucometer  ( Nesco ® )  dan  dicatat sebagai kadar glukosa darah setelah pemberian terapi.

## Pengambilan Darah Hewan Uji
Sebelum  pengambilan  darah,  bagian  ekor  tikus  dibersihkan  terlebih  dahulu  dengan menggunakan alcohol swab, selanjutnya digunting ujung ekor hewan coba dan darah diambil pada bagian ekor dengan cara meneteskan darah tikus pada strip gula darah ( Nesco ® ) yang telah dimasukkan kedalam, setelah darah diteteskan pada strip kemudian ditunggu hingga 10 detik  untuk  hasil  dari  pembacaan  kadar  glukosa  darah  pada  alat  glucometer (Nesco ® ) (Rochmawati, 2018).

## Analisis Data
Data yang dikumpulkan adalah hasil pengukuran kadar glukosa darah pada tikus putih sebelum  dan  sesudah  pengujian.  Data  hasil  pengukuran  kadar  glukosa  darah  sebelum  dan setelah induksi diet tinggi lemak dan fruktosa (DTLF) dianalisis secara statistic menggunakan uji Paired Sample T-Test . Hasil perhitungan persentase penurunan kadar glukosa darah setelah terapi dianalisis dengan uji O ne Way ANOVA, pada tingkat kepercayaan 95% dan untuk melihat perbedaan yang bermakna antar perlakuan dilanjutkan dengan uji Post Hoc menggunakan LSD.

## HASIL
Tabel 1. Rerata kadar glukosa darah (mg/dL) tikus wistar ( Rattus norvegicus ) Jantan sebelum dan setelah induksi DTLF
Kelompok n Rerata kadar glukosa darah (mg/dL) Nilai p Sebelum induksi DTLF Setelah induksi DTLF K1 3 80 ± 9,899 349,33 ± 52,014 0,002 (P<0,05) K2 3 86,33 ± 14,007 413,33 ± 58,019 K3 3 96,66 ± 2,494 225 ± 19,595 K4 3 97 ± 5,887 339,33 ± 93,081 K5 3 96,66 ± 2,494 396,66 ± 96,351
Sumber: Data Primer, 2021
Tabel 2. Rerata kadar glukosa darah (mg/dL) tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan setelah terapi
Kelompok n Rerata kadar glukosa darah setelah terapi (mg/dL ± SD) Nilai p K1 3 93,67 ± 2,517 0,000 (p<0,05) K2 3 347,67 ± 83,261 K3 3 110,00 ± 5,568 K4 3 115,67 ± 11,060 K5 3 106,67 ± 7,638 Sumber: Data Primer, 2021 Keterangan: K1 : Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi pioglitazone (Kontrol positif) K2 : Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi Na-CMC 1% (Kontrol negatif)
K3 :  Kelompok  tikus  yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstak  etanol  buahnaga  merah
( Hylocereus polyrhizus ) 100mg/kgBB
K4 :  Kelompok  tikus  yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstak  etanol  buahnaga  merah
( Hylocereus polyrhizus ) 150mg/kgBB
K5 :  Kelompok  tikus  yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstak  etanol  buah  naga  merah ( Hylocereus polyrhizus ) 200mg/kgBB
n : Banyaknya jumlah tikus dalam kelompok
Berdasarkan tabel diketahui bahwa rerata kadar glukosa darah (mg/dL) tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan yang diinduksi DTLF dan diberi pioglitazone sebagai kontrol positif (K1) adalah 93,67 ± 2,517. Pada kelompok perlakuan tikus yang diinduksi DTLF dan diberi Na- CMC 1% sebagai kontrol negatif (K2) adalah 347,67 ± 83,261. Pada kelompok perlakuan tikus yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstrak  etanol  buah  naga  merah  100mg/kgBB  (K3)  adalah 110,00 ± 5,568. Pada kelompok perlakuan tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga merah 150mg/kgBB (K4) adalah 115,67 ± 11,060. Pada kelompok perlakuan tikus yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  ekstrak  etanol  buah  naga  merah  200mg/kgBB  (K5)  adalah 106,67 ± 7,638.
Pengujian statistik hasil penurunan kadar glukosa darah kelompok hewan uji dilakukan dengan  analisis  varian One  Way  Anova memperlihatkan  hasil  signifikansi  p=0,000  (p<0,05) yang  artinya  terdapat  perbedaan  yang  signifikan  dari  tiap  perlakuan,  sehingga  dilanjutkan dengan  uji  LSD  untuk  mengetahui  lebih  jelas  perbedaan  yang  bermakna  antar  kelompok perlakuan.
Berdasarkan  uji  LSD  menunjukkan  bahwa  kelompok  uji  K1  (kelompok  tikus  yang diinduksi  DTLF  dan  diberi  pioglitazone  (kontrol  positif)  berbeda  signifikan  0,000  (p<0,05) dengan kelompok K2 (kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi Na-CMC 1% (kontrol negatif)). Kelompok K3 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga  merah  ( Hylocereus  polyrhizus )  100mg/kgBB  berbeda  tidak  signifikan  0,608  (p>0,05) dengan  kontrol  positif  (kelompok  tikus  yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi  pioglitazone). Kelompok K4 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) 150mg/kgBB berbeda tidak signifikan 0,492 (p>0,05) dengan kontrol
positif (kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi pioglitazone). Kelompok K5 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) 200mg/kgBB berbeda tidak signifikan 0,683 (p>0,05) dengan kontrol positif (kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi pioglitazone). Namun pada K3, K4, dan K5 berbeda signifikan 0,000 (p<0,05) dengan kontrol negatif. Hal ini menunjukkan bahwa ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) mampu menurunkan kadar glukosa darah pada DM tipe 2 yang sebanding dengan pioglitazone.

## PEMBAHASAN
Diabetes  mellitus  atau  yang  biasa  dikenal  dengan  kencing  manis  merupakan  suatu keadaan  hiperglikemik  yang  disebabkan  oleh  tingginya  kadar  glukosa  darah.  Diabetes  juga dikenal sebagai induk dari penyakit-penyakit lain seperti hipertensi, stroke, gagal ginjal dan kebutaan  (Simatupang,  2017).  Salah  satu  tanaman  yang  dimanfaatkan  dengan  tujuan pengobatan  diabetes  mellitus  adalah  buah  naga  ( Hylocereus  polyrhizus ),  buah  naga mengandung  berbagai  macam  senyawa  seperti  flavonoid,  thiamin,  niacin,  pyridoxine, kobalamin, fenolik, polifenol, koraten, dan phytoalbumin (Shinta, 2017).
Flavonoid dalam buah naga merah dapat meningkatkan ekspresi protein GLUT-4 mRNA serta  GLUT4  pada  otot  rangka,  serta  produksi  glukokinase  dan  glikogen.  Flavonoid  yang merupakan zat polifenol dengan kualitas antioksidan memiliki aroma yang khas dan diduga mampu menurunkan kadar gula darah seseorang (Zanaria et al ., 2019).
Menurut penelitian yang dilakukan oleh Tika Indriana Hadi (2018) menyatakan bahwa terdapat pengaruh pemberian buah naga terhadap penurunan kadar gula darah pada pasien Diabetes Melitus (DM) (Hadi, 2018). Penelitian lain yang dilakukan oleh Kresto Ratimba (2019) menyatakan Fraksi etanol - air buah naga merah dosis 100mg/kgBB merupakan fraksi yang paling  efektif  dan  memiliki  aktivitas  sebagai  antidiabetes  yang  sebanding  dengan  obat glibenklamid (Ratimba et al ., 2019).
Metode  ekstraksi  yang  digunakan  adalah  menggunakan  metode  refluks  secara bertingkat. Tujuan dilakukan esktraksi bertingkat yaitu untuk menghasilkan senyawa tertentu yang terekstrak secara spesifik pada tiap pelarut yang digunakan (Permadi., A, et al ., 2018). Pada penelitian ini menggunakan tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan dengan berat rata-rata 150-200 gram, pemilihan tikus putih ( Rattus norvegicus ) galur wistar karena tikus ini telah  diketahui  dengan  baik  tentang  sifat,  karakteristik,  struktur  anatomi  dan  zat  gizi  yang diperlukan  hampir  sama  dengan  manusia.  Tikus  wistar  mempunyai  tipe  metabolisme  sama dengan manusia. Selain itu dengan digunakannya tikus sebagai penelitian maka pengaruh diet benar-benar terkendalikan dan mudah dikontrol (Manihuruk., F., N. 2018).
Tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan dipilih sebagai hewan coba karena tikus jantan memiliki system hormonal yang lebih stabil dibandingkan dengan tikus betina, dan tikus wistar ( Rattus  norvegicus )  jantan  juga  mempunyai  kecepatan  metabolisme  obat  yang  lebih  cepat dibandingkan  dengan  tikus  betina.  Pada  penelitian  ini  menggunakan  pioglitazone  sebagai kontrol positif, alasan penggunaan pioglitazone sebagai kontrol positif yaitu dilihat dari tempat kerjanya yang sesuai dengan mekanisme dari buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) dalam menurunkan kadar glukosa darah, pioglitazone bekerja dengan cara meningkatkan sensitivitas insulin di otot, hati, serta jaringan lemak (Asyrorsh, 2018).
Pioglitazon  bekerja  dengan  cara  berikatan  pada  reseptor peroxisome  proliferator activated receptor gamma (PPAR Gamma), yang merupakan suatu reseptor inti yang berada di sel otot dan sel lemak. Flavonoid dalam buah naga merah dapat meningkatkan ekspresi protein GLUT-4  mRNA  serta  GLUT-4  pada  otot  rangka  serta  produksi  glukokinase  dan  glikogen (Zanaria et al ., 2019). Hewan coba yang digunakan dalam penelitian ini sebanyak 15 ekor yang dibagi  menjadi  5  kelompok  yaitu  K1  (Kelompok  tikus  yang  diinduksi  DTLF  dan  diberi pioglitazone (Kontrol positif)), K2 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi Na-CMC 1% (Kontrol negatif)), K3 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) 100mg/kgBB), K4 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) 150mg/kgBB), K5 (Kelompok tikus yang diinduksi DTLF dan diberi ekstak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) 200mg/kgBB).
Sebelum perlakuan, tikus diaklimatisasi selama ± 10 hari dengan tujuan agar tikus dapat beradaptasi dengan lingkungan barunya. Setelah itu, yang dilakukan adalah penimbangan berat badan  dan  pengukuran  kadar  glukosa  darah  pada  tikus  wistar  ( Rattus  norvegicus )  jantan menggunakan  alat  cek  gula  darah  ( Nesco ® )  untuk  melihat  kadar  glukosa  darah  awal. Glucometer Nesco ® memiliki  prinsip  kerja  biosensor.  Biosensor  merupakan  gabungan  dari bioreseptor  dan  transduser.  Bioreseptor  merupakan  alat  yang  digunakan  untuk  menyensor kehadiran  konsentrasi  elemen  biologi,  misalnya  enzim,  antibody,  sel  hidup  dan  jaringan lainnya.  Transduser  berfungsi  untuk  mengubah  sinyal  biokimia  menjadi  sinyal  listrik  yang kemudian akan muncul pada layar glucometer (Ramadani, A. 2020).
Alasan tidak dilakukan pengukuran kadar glukosa darah setiap hari yaitu agar keadaan tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan tetap terjaga, serta untuk menghindari tikus mengalami stress  yang  akan  mempengaruhi  kondisi  tikus,  maka  dari  itu  dilakukan  pengukuran  kadar glukosa  darah  berselang  waktu  agar  tikus  dapat  memberikan  efek  atau  data  yang  akurat (Manihuruk., F., N. 2018).
Rerata kadar gula darah sebelum dan  setelah tikus wistar ( Rattus norvegicus ) jantan diinduksi DTLF dapat dilihat pada tabel, hasil analisis statistic Paired Sample Test menunjukkan bahwa  kadar  glukosa  darah  sebelum  dan  setelah  induksi  diet  tinggi  lemak  dan  fruktosa terdapat perbedaan bermakna dengan nilai signifikasi p=0,002 (p≤0,05). Yang berarti bahwa pemberian  DTLF  dapat  meningkatkan  kadar  glukosa  darah  pada  tikus.  Hal  ini  dikarenakan fruktosa dimetabolisme oleh hati dan diubah menjadi lemak yang kemudian disekresikan ke dalam  darah,  sehingga  mengkonsumsi  fruktosa  yang  berlebih  menyebabkan  insulin  yang dihasilkan  oleh  sel  beta  pancreas  sebagian  besar  tidak  dapat  berfungsi  secara  efektif. Pemberian  DTLF  dapat  menurunkan  jumlah  ekspresi  protein  GLUT-4  yang  merupakan penanda resistensi insulin. Semakin sedikit ekspresi dari GLUT-4 maka semakin sedikit pula gluokosa  yang  digunakan  dalam  jaringan,  sehingga  dapat  meningkatkan  kadar  gula  dalam darah (Caniago, 2015).
Telur mengandung lebih dari 200mg kolesterol, dan semuanya berada dalam kuning telur.  Kuning  telur  juga  mengandung  32,5%  lemak.  Minyak  jelantah  adalah  minyak  goreng berulang kali digunakan. Penggorengan berulang-ulang menyebabkan rusaknya struktur asam lemak  tak  jenuh  yang  terkandung  dalam  minyak  dan  diubah  menjadi  asam  lemak “ trans” sehingga  dapat  meningkatkan  kadar  lemak  di  dalam  darah.  Lemak  disimpan  sebagai trigliserida dalam jaringan adiposa. Penyimpanan trigliserida yang berlebihan menyebabkan
sel  adiposit  mengalami  peningkatan  ukuran  dan  jumlah  sel  lemak.  Keadaan  ini  memicu pembentukan TNF- α yang menghambat sekresi insulin (Khoerul Anwar, 2017).
Pemberian pakan tinggi lemak diharapkan dapat meningkatkan kandungan asam lemak bebas di dalam plasma sel yang mengakibatkan penurunan sensitifitas insulin pada jaringan perifer. Dengan pemberian makanan tinggi lemak tersebut, kadar lemak di dalam darah akan tinggi. Tingginya kadar lemak di dalam darah juga dapat menurunkan kemampuan substrat reseptor insulin untuk emngaktivasi P1-3kinase dan menyebabkan ekspresi GLUT-4 menurun, menurunnya  ekspresi  GLUT-4  ini  menyebabkan  transport  glukosa  ke  dalam  membrane  sel terganggu sehingga aktivitas pengangkutan glukosa menurun, akibatnya kadar glukosa dalam darah meningkat (Puspitaningrum, I. 2020).
Penurunan gula darah oleh ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus) ini disebabkan  oleh  kandungan  flavonoid  yang  terdapat  dari  buah  naga  merah  ( Hylocereus polyrhizus ) yang dapat menurunkan kadar glukosa darah dengan meningkatan ekspresi protein GLUT4 mRNA serta GLUT4 pada oto rangka dan produksi glukokinase dan glukogen (Zanaria et al ., 2019).

## KESIMPULAN DAN SARAN
Berdasarkan hasil penelitian dan analisis data dapat disimpulkan bahwa ekstrak etanol buah naga merah ( Hylocereus polyrhizus ) dapat menurunkan kadar glukosa darah pada tikus ( Rattus norvegicus ) Jantan yang diinduksi DTLF.

## DAFTAR PUSTAKA
Adriawan.  (2015). Homa-Ir  Index  Evaluation  on  Antidiabetes  Mellitus  Effect  of  Andrographis Paniculata (Burm. F.) Nees Purified Extract and Andrographolide , 19 (1).
Adriawan, I. R. (2013). Efek Ekstrak Terpurifikasi Andrografis paniculata (Burm. f.) Nees dan Andrografolid Terhadap Indeks HOMA-IR Tikus Putih (Rattus norvegicus) Galur Wistar Dengan Diet Tinggi Lemak dan Fruktosa. Skripsi .
Association, A. D. (2018). The Journal Of Clinical And Applied Research and EducationDiabetes Care .
Asyrorsh,  S.  (2018).  Evaluasi  Interaksi  Obat  Pada  Paisen  Diabetes  Melitus  Tipe  II  dengan Komplikasi  Hipertensi  di  RSUD  Dr.  Saiful  Anwar  Malang  Tahun  2016. Skripsi  Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan. Universitas Islam Negeri Maulana Malik Ibrahim. Malang.
Ayuni,  N.  M.  I.  (2020).  Efek  Buah  Naga  Merah (Hylocereus  Polyrhizus) Terhadap  Penurunan Kadar  Glukosa  Darah  Pada  Diabetes  Tipe  2 Effect  of  Red  Dragon  Fruit  (Hylocereus Polyrhizus) on Reducing Blood Glucose Levels in Type 2 Diabetes . 11 (1).
Caniago, D. (2019). Antidiabetes Ekstrak Etanol Akar Kabau ( Archidendron Bubalinum (Jack) I.C. Nielsen) Terhadap Tikus Putih Jantan Yang Diinduksi Diet Tinggi Lemak Dan Fruktosa. Skripsi  Program  Studi  Farmasi  Fakultas  Matematika  Dan  Ilmu  Pengetahuan  Alam Universitas Sriwijaya.
Hadi, T. I. (2018). Pemberian Buah Naga ( Hylocereus polyrhizus ) Terhadap Penurunan Kadar Glukosa Darah Pasien DM di Wiayah Kerja Puskesmas Tanjung Karang. Jurnal Gizi Prima , 3 (2), 131 – 138.
Hidayati,  A.  R.  (2017).  Pengaruh  buah  naga  terhadap  kadar  glukosa  darah  pasien  diabetes
melitus  tipe  II  di  puskesmas  temon  1  kulon  progo  yogyakarta. Ilmu  Kesehatan ,  1 – 11.

## Naskah Publikasi_Ana Roiffatul Hidayati.Pdf
Infodatin.  (2020).  Pusat  Data  Dan  Informasi  Kementerian  Kesehatan  RI,  Jakarta.,  Tetap produktif, cegah dan Atasi Diabetes Melitus.
Mahargyani, W. (2019). Uji Aktivitas Antidiabetes Ekstrak n-Heksan Kulit Buah Naga Merah ( Hylocereus polyrhyzus ). EduChemia (Jurnal Kimia Dan Pendidikan) , 4 (1).
Manihuruk, F., N. (2018). Pengaruh Pemberian Ekstrak Etanol Buah Naga Merah ( Hylocereus polyrhizus ) Terhadap Gambaran Imunohistokimia CD40 Pada Aorta Jantung Tikus Wistar Jantan ( Rattus norvegicus ) Yang Diinduksi Minyak Jelantah. Tesis. Fakultas Kedokteran. Universitas Sumatera Utara. Medan.
Permadi,  A., et  al .  (2018).  Perbandingan  Metode  Ekstraksi  Bertingkat  dan  Tidak  Bertingkat Terhadap  Flavonoid  Total  Herba  Ciplukan  ( Physalis  angulata L.,)  Secara  Kolorimetri. Universitas Pakuan.
Rahmasari. (2019). Efektivitas Momordica carantia (pare) terhadap penurunan kadar glukosa darah. Jurnal Ilmiah Rekam Medis Dan Informatika Kesehatan , 9 (1), 57 – 64.
Ramadani,  A  &  Mildawati.  (2020).  Aktivitas  Anti  Hiperglikemia  Madu  Lebah  Hutan  ( Apis dorsata ) Pada Hewan Uji Mencit ( Mus musculus ). Jurnal Kesehatan Yamasi Makassar. Vol 4, No. 1. Januari 2020.
Ratimba,  K.,  Valen,  R.,  &  Tandi,  J.  (2019).  Uji  aktivitas  fraksi  buah  naga  merah  terhadap penurunan glukosa darah tikus yang diinduksi streptozotocin. Farmakologika Farmasi ,
16 (1), 35 – 47.
Riskesdas.  (2018).  Issue  Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan  Kementerian Kesehatan Republik Indonesia 2018.
Simatupang, R. (2017). Pengaruh Pendidikan Kesehatan Melalui Media Leaflet Tentang Diet DM terhadap Pengetahuan Pasien di RSUD Pandan Kabupaten Tapanuli Tengah Tahun 2017. Jurnal Ilmiah Kohesi, 1(2), 163-174.
Stevani, H. (2016). Praktikum Farmakologi . Pusdik SDM Kesehatan.
Wulansari, D. D., & Wulandari, D. D. (2018). Pengembangan Model Hewan Coba Tikus Diabetes Mellitus  Tipe  2  dengan  Induksi  Diet  Tinggi  Fruktosa  Intragastrik. MPI  (Media Pharmaceutica Indonesiana) , 2 (1), 41 – 47.
Zanaria, R., Kamaluddin, M., & Theodorus, T. (2019). Efektivitas Ekstrak Etanol Daun Salam ( Eugenia polyantha ) terhadap GLUT 4 di Jaringan Adiposa dan Kadar Gula Darah Puasa pada Tikus Putih Jantan. Biomedical Journal of Indonesia , 3 (3), 145 – 153