Vol. 17, No. 2,  293-303,  January, 2021 DOI: 10.20956/jmsk.v17i2.11616
* Program Studi Ilmu Komputer Universitas Hasanuddin, 2 Program Studi Farmasi Universitas Hasanuddin, 4 Program Studi Statistika Universitas Hasanuddin.
Email: 1 nurhilal@unhas.ac.id, 2 sumarheni@gmail.com, 3 supriamir@unhas.ac.id,
4 hedikuswanto454@gmail.com
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License

## Target prediction of compounds on jamu formula using nearest profile method

## Prediksi Target Dari Senyawa Pada Formula Jamu Dengan Metode Profil Terdekat
Nur Hilal A. Syahrir 1* , Sumarheni 2 , Supri Bin Hj Amir 3* , Hedi Kuswanto 4

## Abstract
Jamu  is  one  of  Indonesia's  cultural  heritage,  which  consists  of  several  plants  that  have  been practiced for centuries in Indonesian society to maintain health and treat diseases. One of the scientification  efforts  of  Jamu  to  reveal  its  mechanism  is  to  predict  the  target-protein  of  the active ingredients of the Jamu. In this study, the prediction of the target compound for Jamu was  carried  out  using  a  supervised  learning  approach  involving  conventional  medicinal compounds  as  training  data.  The  method  used  in  this  study  is  the  closest  profile  method adopted from the nearest neighbor algorithm. This method is implemented in drug compound data  to  construct  a  learning  model.  The  AUC  value  for  measuring  performance  of  the  three implemented  models  is  0.62  for  the  fixed  compound  model,  0.78  for  the  fixed  target  model, and  0.83  for  the  mixed  model.  The  fixed  compound  model  is  then  used  to  construct  a prediction  model  on  the  herbal  medicine  data  with  an  optimal  threshold  value  of  0.91.  The model  produced  10  potential  compounds  in  the  herbal  formula  and  its  44  unique  protein targets.  Even  though  it  has  many  limitations  in  obtaining  a  good  performance,  the  closest profile method can be used to predict the target of the herbal compound whose target is not yet known.
Keywords: supervised learning, jamu, compound-target protein

## Abstrak
Jamu  merupakan  salah  satu  warisan  budaya  Indonesia  yang  terdiri  dari  beberapa  tanaman yang  telah  dipraktekkan  selama  berabad-abad  di  masyarakat  Indonesia  untuk  menjaga kesehatan  dan  mengobati  penyakit.  Salah  satu  upaya  saintifikasi  jamu  untuk  mengungkap mekanisme  kerja  jamu  adalah  prediksi  target-protein  dari  bahan  aktif  jamu.  Pada  penelitian ini,  prediksi  target  senyawa  jamu  dilakukan  dengan  pendekatan  supervised  learning  dengan melibatkan  senyawa  obat  konvensional  sebagai  data  latih.  Metode  yang  digunakan  pada
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
penelitian ini adalah metode profil terdekat yang diadopsi dari algoritma nearest neighbour . Metode  ini  diimplementasikan  pada  data  senyawa  obat  untuk  mengkonstruksi  model learning.  Nilai  AUC  untuk  mengukur  performa  dari  ketiga  model  yang  diimplementasikan adalah  0.62  untuk model  fixed  compound ,  0.78 untuk  model  fixed  target ,  dan  0.83  untuk mixed  model .  Model fixed  compound lalu  digunakan  untuk  mengkonstruksi  model  prediksi pada data jamu dengan nilai ambang batas optimal adalah 0.91. Model tersebut menghasilkan 10  senyawa  potensial  pada  formula  jamu  dan  44  target  protein  unik  yang  ditargetkan  oleh satu  senyawa.  Meskipun  memiliki  banyak  keterbatasan  dalam  memperoleh  performa  yang baik,  metode  profil  terdekat  dapat  digunakan  untuk  memprediksi  target  dari  senyawa  jamu yang belum diketahui targetnya.
Kata kunci: supervised learning, jamu, senyawa-target protein

## 1.  PENDAHULUAN
Jamu  merupakan  salah  satu  warisan  budaya  Indonesia  yang  terdiri  dari  beberapa  tumbuhan yang telah dipraktekkan selama berabad-abad di masyarakat Indonesia untuk menjaga kesehatan dan  mengobati  penyakit  [5].  Meskipun  penggunaan  obat-obatan  modern  (konvensional)  di Indonesia  makin  meningkat  secara  signifikan,  namun  pengunaan jamu  sebagai salah  satu  upaya pengobatan  alternatif  juga  cukup  populer  digunakan  oleh  masyarakat  Indonesia.  Hal  tersebut didikung  oleh  keterjangkauan  dan  ketersedian  bahan  jamu  di  Indonesia.  Upaya  pengembangan jamu mulai digalakkan dengan adanya Peraturan Menteri Kesehatan RI No.002/Menkes/Per/I/2010  untuk  melakukan  terobosan  dengan  program  saintifikasi  Jamu  [1]. Program  ini  berupaya  memberi  landasan  ilmiah  ( evidence-based )  bagi  jamu  yang  sebelumnya lebih berdasarkan landasan pengalaman ( empirical-based ).
Salah satu upaya saintifikasi jamu untuk mengungkap mekanisme kerja jamu adalah prediksi target-protein  dari  bahan  aktif  jamu.  Upaya  prediksi  target  senyawa  jamu  dapat  dilakukan  di laboratorium  basah  dengan  mengekstrak  senyawa  dan  memadukannya  dengan  protein  target tertentu.  Upaya  ini  tentu  membutuhkan  waktu,  biaya,  dan  tenaga  yang  relatif  besar  jika  jumlah senyawa  yang  akan  diujikan  di  laboratorium  juga  besar.  Oleh  karena  itu,  pada  penelitian  ini, upaya prediksi target protein dari senyawa jamu dilakukan dengan pendekatan komputasi untuk menghasilkan  prediksi  target  protein  dari  senyawa  dalam  kurun  waktu  yang  lebih  singkat  pada jumlah senyawa yang cukup besar.
Berbagai  metode  komputasi  telah  dikembangkan  untuk  menganalisis  dan  memprediksi interaksi  senyawa-protein,  seperti  simulasi molecular-docking [7]  dan  metode  berbasis network [12]. Namun, kedua teknik tersebut memiliki keterbatasan untuk digunakan  dalam  memprediksi target  senyawa  dari jamu.  Misalnya,  simulasi docking tidak  dapat  diterapkan  pada  protein  yang struktur  3D-nya  tidak  diketahui.  Sementara  struktur  3  dimensi  pada  senyawa  yang  terdapat  di jamu  masih  sulit  diindetifikasi  pada  pangkalan  data.  Pendekatan  dengan  berbasis network juga masih terbatas dilakukan pada prediksi target jamu dikarenakan tidak tersedianya histori network dari senyawa jamu.
Pada  penelitian  ini,  prediksi  target  senyawa  jamu  dilakukan  dengan  pendekatan supervised learning dengan  melibatkan  senyawa  obat  konvensional  sebagai  data  latih.  Metode  yang digunakan pada penelitian ini adalah metode profil terdekat yang diadopsi dari algoritma nearest neighbour . Metode ini diimplementasikan pada data senyawa obat untuk mengkonstruksi model learning. Setelah model learning diperoleh, model tersebut diimplementasikan untuk memperoleh prediksi  target  dari  senyawa  pada formula jamu.  Formula  jamu  yang    akan  diprediksi  targetnya terdiri  dari  empat  tanaman  obat,  yaitu Tinospora  crispa , Zingiber  officinale , Momordica
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
charantia ,  dan Blumea  balsamifera .  Hasil  dari  metode  komputasi  ini  bergantung  pada ketersediaan data. Jumlah data yang berbeda dapat menghasilkan prediksi yang berbeda pula.

## 2. METODE PENELITIAN

## 2.1 Pengumpulan Data
Data  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  merupakan  data  sekunder  yang  diperoleh  dari berbagai pangkalan data non-komersil. Data senyawa yang digunakan pada penelitian ini terdiri atas daftar senyawa obat yang telah diuji secara klinis dan daftar senyawa yang terkandung pada formula jamu yang terdiri dari empat tanaman yaitu tanaman Bratawali ( Tinospora crispa ), Jahe ( Zingiber  officinale ),  Pare  ( Momordica  charantia ),  dan  Sembung  ( Blumea  balsamivera ).  Daftar senyawa  diperoleh  pada  pangkalan  data  DrugBank  (https://www.drugbank.ca/)  [11].  Kategori daftar  senyawa  obat  yang  digunakan  adalah  kategori  FDA  ( Food  and  Drug  Administration) Approved .  Senyawa  obat  yang  telah  ditarik  dari  pasaran  ataupun  yang  masih  dalam  tahapan ekperimental  tidak  digunakan  pada  penelitian  ini.  Terdapat  2140  senyawa  obat  yang  tergolong dalam  kategori FDA-Aprroved ,  namun  hanya  1810  senyawa  obat  yang  dapat  diidentifikasi struktur molekulnya dan direpresantesikan dalam bentuk dua dimensi. Selain data  senyawa, 2408 target  protein  dari  senyawa  obat  dan  data  mengenai  interaksi  antar  senyawa  dan  target  protein dikumpulkan melalui pangkalan data DrugBank [5].
Data senyawa jamu diperoleh dari pangkalan data KnapsackFamily [2] dan The Dictionary of Natural  Products [9].  Terdapat  595  data  senyawa  yang  tercatat  pada  empat  tanaman  tersebut, namun  hanya  103  senyawa  yang  dapat  dapat  diidentifikasi  struktur  molekulnya  pada  pangkalan data PubChem [10].  Senyawa  pada  tanaman  terdiri  dari  3  senyawa  pada  tanaman  Bratawali ( Tinospora  crispa ),  61  senyawa  pada  tanaman  Jahe  ( Zingiber  officinale ),  28  senyawa  pada tanaman  Pare  ( Momordica  charantia ),  dan  11  senyawa  pada  tanaman  Sembung  ( Blumea balsamivera ).

## 2.2 Metode Analisis
Pendekatan  komputasi  yang  digunakan  pada  penelitian  ini  merupakan  pendekatan  berbasis supervised-learning dimana  interaksi  dari  senyawa  dan  target  merupakan  label  dari  data.  Data terdiri atas data latih, data validasi, dan data testing. Data latih dan data validasi dilakukan pada data  senyawa  obat,  sementara  data  testing  dilakukan  pada  senyawa  jamu.  Tahapan  yang dilakukan pada penelitian teridiri atas tiga tahapan utama:
1. Tahapan konstruksi atribut dan label learning.
a. Menkonstruksi  graf  bipartit  pada  data  interaksi  senyawa  obat  dan  target  sebagai label dari algoritma supervised-learning.
b. Menghitung  nilai  kemiripan  senyawa  obat  kimiawi  antar  dua  senyawa  obat  dalam bentuk matriks kemiripan struktur senyawa sebagai fitur/atribut.
c. Menghitung nilai kemiripan protein target dalam bentuk  matriks kemiripan protein sebagai fitur.
2. Tahapan konstruksi model supervised learning menggunakan metode profil terdekat
3. Tahapan aplikasi model learning pada senyawa jamu.
a. Menghitung kemiripan senyawa jamu dan senyawa obat
b. Mengimplementasikan model profil terdekat pada senyawa jamu
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi

## 2.2.1 Kemiripan Struktur Senyawa.
Kemiripan  struktur  kimiawi  senyawa  dihitung  berdasarkan  asumsi  bahwa  senyawa  dengan struktur kimia yang mirip biasanya berikatan secara fungsional protein target terkait. Kemiripan struktur  kimiawi  antar  dua  pasangan  senyawa  dapat  dihitung  dengan  menggunakan  koefisien Tanimoto [7]. Kemiripan struktur kimiawi antara dua molekul A dan B dapat dinotasikan sebagai:
(   ) ,             - (2.1)
dimana adalah jumlah bits pada molekul A, adalah jumlah bits pada molekul B, sedangkan adalah  jumlah  bit  yang  ada  di  kedua  molekul.  Semua  SMILES  senyawa  obat  dan  jamu  diubah menjadi bilangan biner menggunakan sidik jari ECFPs ( Extended Connectivity Fingerprint ). Sidik jari tersebut merupakan koleksi 1024-bit unik sebagai representasi substruktur senyawa kimia yang dihasilkan dengan memecah setiap gabungan SMILES.

## 2.2.2 Kemiripan protein target
Protein  target  direpresentasikan  sebagai  urutan  asam  amino  dalam  bentuk  string/karakter. Kemiripan  antar  pasangan  protein  dihitung  menggunakan  Algoritma  Smith-Waterman  [8]. Konsep  dasar  algoritma  tersebut  adalah  melakukan alignment urutan  asam  amino  secara  lokal, dengan menentukan daerah yang mirip antara dua string urutan asam amino. Daerah yang mirip diperoleh  dengan  membandingkan  segmen  dari  semua  kemungkinan  panjang  untuk mengoptimalkan ukuran kemiripan.
Ide alignment dua urutan asam amino pada algoritma Smith-Waterman terletak pada pengisian matriks kemiripan yang berukuran
, dimana adalah jumlah elemen dalam urutan kueri asam  amino  A  dan adalah jumlah  elemen  dalam  urutan  referensi  asam  amino  B.  Setiap  nilai ,    - adalah ukuran kemiripan dua urutan asam amino pada urutan kueri hingga elemen ke- i dan urutan  referensi  hingga  elemen  ke- j .  Nilai-nilai  matriks ,    - dihitung  menggunakan pemrograman dinamis sesuai dengan rumus:
Inisialisasi: ,    - ,    - (2.2) Rekursi: ,    -       { ,        - ,        - ,            -    ,    - (2.3)
dimana ,    - adalah match / mismatch skor yang telah ditentukan dan adalah konstanta gap penalty . Skor Smith-Waterman kemudian ditentukan melalui tracing pada matriks BLOSUM. Matriks  kemiripan  protein  target  kemudian  diperoleh  dengan  melakukan  normalisasi  pada skor Smith-Waterman. Normalisasi pasangan protein ( ) dihitung dengan formula:
( ) ( ) √   ( )   √  ( ) (2.4)

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi

## 2.2.3 Metode profil terdekat
Untuk  memprediksi  interaksi  baru  antara  senyawa  dan  terget,  metode  profil  terdekat  dapat dilakukan.  Konsep  dasar supervised  learning dengan  metode  profil  terdekat  ialah  interaksi senyawa-protein  merupakan  representasi  dari  sebuah  graf  bipartite  yang  mampu  memprediksi apakah sebuah senyawa C menargetkan Protein of Interest (POI) atau tidak, dan apakah sebuah protein P ditargetkan oleh Compound of Interest atau tidak (COI) [4].
Tahapan  prediksi  menggunakan  algoritma  supervised  learning  pada  umumnya  menggunakan dua  tahapan,  pertama  dilakukan  dengan  membuat  pembelajaran  pada  data  latih/training  yang melibatkan  data  label  sebagai  “ gold  standard ”.  Pada  proses  kedua,  model  pembelajaran diaplikasikan pada senyawa dan protein dengan menghilangkan “ gold standard ” untuk membuat inferensi mengenai interaksi dari senyawa dan protein.
Metode  profil  terdekat  merupakan  salah  satu  metode  naïve  yang  dikembangkan  berdasarkan ide  dasar  dari  Metode Nearest  Neighbour [13] . Misalkan  kita  mempunya  himpunan  senyawa * + dan protein target yang diketahui { } , dimana merupakan jumlah senyawa dan merupakan  jumlah  protein.  Diketahui  pula  pola  interaksi  dari  senyawa terhadap  protein  dan interkasi  dari  protein terhadap  senyawa.  Sehingga  diperoleh  interaksi  profile yang didefinisikan  sebagai  string  1  dan  0  (vektor  yang  berukuran ),  dimana  1  merepresentasikan adanya  interaksi  antar  senyawa  dan target  dan  0  merepresentasikan tidak  adanya  interaksi antar senyawa  target  pada  himpunan  protein ( ).  Sebalikanya  diketahui  pula interaksi profile senyawa dan interaksi terhadap senyawa . Sehingga diperoleh interaksi profile yang  didefinisikan  sebagai  string  1  dan  0  (vector  yang  berukuran ),  dimana  1 merepresentasikan  adanya  interaksi  antar  target  dan  senyawa  dan  0  merepresentasikan  tidak adanya interaksi antar target dan senyawa pada himpunan protein (
).
Misalkan  terdapat  himpunan  dari  profil  interaksi { } dan { } ,  maka  prediksi
senyawa baru dan target protein baru dapat diperoleh. Prediksi senyawa baru dapat
diperoleh dengan formula:
( ) (2.5) dimana meruapakan kemiripan struktur senyawa kimia dan
merupakan senyawa yang paling  mirip  dengan  senyawa .  Sementara  prediksi  target  baru  dari  suatu  senyawa  dapat diperoleh dengan formula:
( ) (2.6) dimana meruapakan  kemiripan  sekuens  protein  dan
merupakan  target  protein  yang
paling mirip dengan target protein .

## 2.2.4 Evaluasi kinerja prediksi
Performa  prediksi  target  dari  senyawa  pada  jamu  menggunakan  metode  profil  terdekat dievaluasi  menggunakan Leave-One-Out-Cross-Validation (LOOCV).  Pada  prinsipnya  metode ini merupakan kasus khusus dari Cross Validation (CV) dimana jumlah fold sama dengan jumlah pengamatan ( ) pada dataset. Dengan demikian, algoritme pembelajaran diterapkan sekali untuk setiap  pengamatan,  menggunakan  semua  pengamatan  lainnya  sebagai  data  latih  dan
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
menggunakan  pengamatan yang  dipilih  sebagai  data  uji dengan item  tunggal.  Proses ini  hampir serupa dengan metode estimasi Jacknife pada metode statistika.
Ukuran  estimasi  kinerja  pada  penelitian  ini,  menggunakan  ukuran  estimasi  kinerja  pada pembelajaran supervised ,  seperti  akurasi,  sensitivitas  ( Recall ),  spesifitas,  presisi,  dan  Skor  F1 yang diperoleh dari matriks klasifikasi ( confusion matrix ) [6].

## 3.  HASIL DAN PEMBAHASAN

## 3.1 Konstruksi graf interaksi senyawa-target
Pada  penelitian  ini  konstruksi  jejaring  interaksi  senyawa-target  dilakukan  dengan menggunakan representasi graf bipartit (Gambar 1). Simpul ( node ) graf terdiri dari dua himpunan terpisah,  yaitu  himpunan  senyawa  obat  dan  himpunan  protein  target,  sementara  sisi  ( edge ) merupakan  interaksi antar kedua  himpunan  senyawa dan  target.  Interaksi  tersebut  menunjukkan pasangan senyawa dan target diketahui memiliki hubungan yang telah melalui tahapan uji klinis.
Gambar  2  menunjukkan  distribusi  derajat  ( degree  distribution )  senyawa  obat  dan  target protein  pada  jejaring  interaksi  senyawa-target.  Derajat  dari  simpul  senyawa  merupakan  jumlah target  yang  mempunyai  hubungan  dengan  senyawa.  Sementara  derajat  dari  simpul  target merupakan  jumlah  senyawa  yang  mempunyai  hubungan  dengan  target.  Distribusi  derajat  pada senyawa maupun target mengindikasikan adanya karakteristik power law distribution yang berarti
Gambar 1 . Graf interaksi senyawa-target obat pada data latih. Simpul berwarna merah merupakan entitas senyawa dan simpul berwarna biru merupakan entitas target.
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Gambar 2 . Sebaran derajat dari senyawa dan target
bahwa hanya sedikit target protein yang merupakan target dari jumlah senyawa yang banyak dan banyak target protein yang menjadi target dari jumlah senyawa yang sedikit. Karakteristik yang sama  berlaku  pada  derajat  distribusi  target,  bahwa  sedikit  senyawa  yang  menargetkan  banyak protein dan banyak senyawa yang menargetkan sedikit protein.

## 3.2 Kemiripan struktur kimiawi senyawa obat
Kemiripan  struktur  kimiawi  pada  senyawa  mengacu  kepada  kemiripan  elemen  atau  unsur senyawa [3]. Kuantifikasi kemiripan senyawa pada pasangan senyawa dilakukan dengan asumsi bahwa  senyawa  yang  mirip  secara  struktur  akan  cenderung  menargetkan  protein  yang  serupa [13]. Kuantifikasi kemiripan struktur pada senyawa obat merupakan atribut learning pada model supervised learning. Skor kemiripan senyawa berada pada range nilai 0 hingga 1. Semakin mirip suatu  pasangan  senyawa  maka  skor  kemiripan  senyawa  akan  mendekati  1.  Begitu  pula sebaliknya, semakin berbeda suatu pasangan senyawa maka skor kemiripan akan mendekati nol. Gambar  (a)  berikut  menujukkan  skor  semua  pasangan  senyawa  pada  senyawa  obat.  Semakin terang, maka semakin tinggi kemiripan antar pasangan senyawa, dan sebaliknya. Kemiripan antar pasangan  senyawa  pada  Gambar  3(a)  menunjukkan  bahwa  sebagian  besar  pasangan  senyawa cenderung  tidak  memiliki  kemiripan  tinggi.  Hal  tersebut  juga  dapat  mengindikasikan  bahwa kemungkinan  pasangan  senyawa  menargetkan  protein  target  yang  berbeda.  Selain  itu,  pada Gambar 3(b) dapat dilihat bahwa proporsi senyawa dengan kemiripan lebih besar dari 0.4 sangat kecil.

## Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi

## 3.3 Kemiripan urutan asam amino target protein
Model supervised learning dengan metode profil terdekat tidak hanya  mampu memprediksi apakah sebuah senyawa C menargetkan Protein of Interest (POI)  namun juga dapat memprediksi apakah  sebuah  prorein  P  ditargetkan  oleh Compound of  Interest (COI).  Hal  tersebut  didasarkan oleh asumsi bahwa  pasangan protein target yang memiliki kemiripan sekuens asam amino yang tinggi  cenderung  berinteraksi  dengan  obat  yang  serupa  dan  karena  protein  tersebut  dekat  dalam network [13]. Berbeda dengan kemiripan struktur kimiawi pada pasangan obat, kuantifikasi skor kemiripan  sekuens  asam  amino  dari  pasangan  target  memiliki  range  nilai  yang  relatif  kecil (Gambar  4).    Skor  kemiripan  antar  pasangan  protein  hanya  berada  di  sekitar  0.0001  hingga kurang  dari  0.01.  Dengan  demikian,  dapat  diketahui  bahwa  kecenderungan  pasangan  protein menargetkan senyawa yang berbeda.
Gambar  4 .  (a)  Skor  kemiripan  antar  pasangan  target  protein.  (b)  Plot  densitas  skor  kemiripan target protein

## 3.4 Metode profil terdekat
Metode  profil  terdekat  pada  senyawa  obat  diimplementasikan  pada  tiga  jenis  skenario. Skenario  pertama,  dilakukan  prediksi  target  senyawa  dengan  kemiripan  antar  senyawa  sebagai atribut. Pada skenario kedua dilakukan prediksi senyawa dari suatu target dengan kemiripan antar protein  sebagai  atribut.  Terakhir,  prediksi  senyawa  dilakukan  dengan  menggabungkan  skenario pertama dan skenario ketiga.
Gambar 3 . (a) Heat map skor kemiripan struktur kimiwi antar pasangan senyawa obat. (b). Plot densitas skor kemiripan senyawa.
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
Tabel 1. Performa metode profil terdekat pada tiga model.
Model 1 (Fixed Compound) Model 2 (Fixed Target) Model 3 (Mixed Model) Ambang Batas Optimal 0.910 0.320 0.930 AUC 0.623 0.780 0.832 Sensitifitas / Recall 0.120 0.491 0.120 Spesifitas 0.999 0.999 0.999 Presisi 0.316 0.657 0.315 Akurasi 0.997 0.998 0.997 Skor F1 0.173 0.562 0.174
Tabel  di  atas  menunjukkan  bahwa  penggabungan  model  1  dan  model  2  pada  model  3 menunjukkan  penambahan  nilai  AUC  pada  kurva  ROC.  Hal  tersebut  menunjukkan  adanya peningkatan  performa  dengan  penggabungan  skor  kemiripan  senyawa  dan  skor  kemiripan protein.  Akurasi  dari  ketiga  model  juga  cukup  baik.  Namun,  meskipun  ketiga  model  memiliki nilai akurasi yang baik, salah satu kekurangan pada penelitian ini adalah rendahnya nilai presisi dan sensitifitas. Hal ini disebabkan adanya ketidakseimbangan pada label/target. Pada penelitian ini, label pada data senyawa maupun data target protein terdiri dari beberapa label ( multi-label ) untuk  setiap  instances  dari  data,  sehingga  teknik  menangani  data  tidak  setimbang  dengan oversampling ataupun undersampling menjadi  sulit  untuk  dilakukan.  Hal  tersebut mengimplikasikan kurang baiknya kemampuan model untuk memprediksi kelas minoritas.

## 3.5 Implementasi metode profil terdekat untuk prediksi target jamu
Metode  profil  terdekat  pada  latih  kemudian  diimplementasikan  untuk  memprediksi  target protein  dari  senyawa  yang  terdapat  pada  formula  jamu.  Karena  fokus  penelitian  ini  untuk memperoleh target dari protein dari senyawa jamu, model fixed compound lalu digunakan untuk mengkonstruksi  model  prediksi  pada  data  jamu.  Nilai  ambang  batas  optimal  adalah  0.91  yang merupakan  ambang  batas  optimal  dari model  fixed  compound .  Gambar  5  merupakan Network prediksi  target  dari  senyawa  formula  jamu.  Node  hijau  dan  merah  merupakan  senyawa  dari formula  jamu.  Node  hijau  merupakan  senyawa  dari  tanaman  pare  ( Momordica  charantia )  dan node  merah  merupakan  senyawa  dari  tanaman  jahe  ( Zingiber  oficinale ).  Sementara  node  biru merupakan protein target dari senyawa.
Pada  jejaring  tersebut  dapat  dilihat  bahwa  model  profil  terdekat  menghasilkan  prediksi  dari dua  tanaman  saja  yaitu  pare  dan  jahe.  Hal  tersebut  juga  merupakan  implikasi  dari  terbatasnya informasi  senyawa  lainnya  yaitu  Bratawali  dan  Sembung  pada  pangkalan  data  KnapsackFamily [2]  dan The  Dictionary  of  Natural  Products [9],  yaitu  terdiri  dari  3  senyawa  pada  tanaman Bratawali  ( Tinospora  crispa )  dan  11  senyawa  pada  tanaman  Sembung  ( Blumea  balsamivera ). Prediksi target jamu dengan metode profil terdekat dengan ambang batas 0.91 menghasilkan 10 senyawa  potensial  pada  formula  jamu  dengan  44  target  protein  unik  dengan  25  protein  target ditargetkan oleh tiga senyawa, 8 protein target yang ditargetkan oleh dua senyawa, dan 11 protein target  yang  ditargetkan  oleh  satu  senyawa.  Meskipun  memiliki  banyak  keterbatasan  dalam memperoleh  performa  yang  baik,  metode  profil  terdekat  dapat  digunakan  untuk  memprediksi target  dari  senyawa  jamu  yang  belum  diketahui  targetnya.  Namun,  pengujian  di  laboratorium basah masih diperlukan untuk menvalidasi hasil prediksi dengan metode ini.

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi

## 4. KESIMPULAN
Metode  profil  terdekat  dapat  digunakan  untuk  memprediksi  target  dari  senyawa  jamu  yang belum  diketahui  targetnya.  Hasil  prediksi  target  dari  senyawa  jamu,  sangat  bergantung  pada ketersediaan  data  karakteristik  senyawa  pada  tanaman  jamu.  Meskipun  metode  profil  terdekat memiliki  performa  AUC  dan  akurasi  yang  baik,  namun  rendahnya  sensitifitas/recall  menjadi keterbatasan dalam penelitian ini. Pengujian metode profil terdekat di laboratorium basah masih diperlukan untuk menvalidasi hasil prediksi dengan metode ini.

## DAFTAR PUSTAKA
[1] Afendi,  F.  M.,  Heryanto,  R.,  Darusman,  L.  K.,  Syahrir,  N.  H.  A.,  Bakri,  R.,  & Qomariasih,  N,  2016.  Jamu  informatics:  A  new  perspective  in  jamu  research. CICSJ Bulletin , Vol. 34, No. 2, 47.
[2] Afendi, F. M., Okada, T., Yamazaki, M., Hirai-Morita, A., Nakamura, Y., Nakamura, K., Ikeda, S., Takahashi, H., Altaf-Ul-Amin, M., Darusman, L. K., Saito, K., & Kanaya, S., 2012.  KNApSAcK  family  databases:  Integrated  metabolite-plant  species  databases  for multifaceted  plant  research. Plant  and  Cell  Physiology ,  Vol.  53,  No.  2,  1–12. https://doi.org/10.1093/pcp/pcr165
[3] Bajusz,  D.,  Rácz,  A.,  &  Héberger,  K.,  2015.  Why  is  Tanimoto  index  an  appropriate choice for fingerprint-based similarity calculations? Journal of Cheminformatics , Vol. 7,
Gambar 5. Network prediksi target dari senyawa formula jamu. Node hijau dan merah merupakan senyawa dari formula jamu. Node hijau merupakan senyawa  dari  tanaman  pare  ( Momordica  charantia )  dan  node  merah merupakan  senyawa  dari  tanaman  jahe  ( Zingiber  oficinale ). Sementara node biru merupakan protein target dari senyawa.
Nur Hilal A. Syahrir, Sumarheni, Supri Bin Hj Amir, Hedi Kuswanto

## Jurnal Matematika, Statistika & Komputasi
No. 1, 1–13. https://doi.org/10.1186/s13321-015-0069-3
[4] Bleakley,  K.,  &  Yamanishi,  Y.,  2009.  Supervised  prediction  of  drug-target  interactions using  bipartite  local  models. Bioinformatics ,  Vol.  25,  No.  18,  2397–2403. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btp433
[5] Elfahmi,  Woerdenbag,  H.  J.,  &  Kayser,  O.,  2014.  Jamu:  Indonesian  traditional  herbal medicine  towards  rational  phytopharmacological  use. Journal  of  Herbal  Medicine ,  Vol. 4, No. 2, 51–73. https://doi.org/10.1016/j.hermed.2014.01.002
[6] Florkowski, C. M., 2008. Sensitivity, specificity, receiver-operating characteristic (ROC) curves  and  likelihood  ratios:  communicating  the  performance  of  diagnostic  tests. The Clinical Biochemist. Reviews , 29 Suppl 1 (Suppl 1), S83–S87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18852864
[7] Fukunishi,  Y.,  &  Nakamura,  H.,  2011.  Prediction  of  ligand-binding  sites  of  proteins  by molecular  docking  calculation  for  a  random  ligand  library. Protein  Science ,  Vol.  20, No.1, 95–106. https://doi.org/10.1002/pro.540
[8] Liu,  Y.,  Hong,  Y.,  Lin,  C.  Y.,  &  Hung,  C.  L.,  2015.  Accelerating  Smith-Waterman Alignment  for  Protein  Database  Search  Using  Frequency  Distance  Filtration  Scheme Based  on  CPU-GPU  Collaborative  System. International  Journal  of  Genomics , 2015 . https://doi.org/10.1155/2015/761063
[9] Tung, C.-W., 2015. Public Databases of Plant Natural Products for Computational Drug Discovery. Current  Computer  Aided-Drug  Design ,  Vol.  10,  No.  3,  191–196. https://doi.org/10.2174/1573409910666140414145934
[10] Wang, Y., Bryant, S. H., Cheng, T., Wang, J., Gindulyte, A., Shoemaker, B. A., Thiessen, P.  A.,  He,  S.,  &  Zhang,  J.,  2017.  PubChem  BioAssay:  2017  update. Nucleic  Acids Research , Vol. 45, No. D1, D955–D963. https://doi.org/10.1093/nar/gkw1118
[11] Wishart, D. S., Feunang, Y. D., Guo, A. C., Lo, E. J., Marcu, A., Grant, J. R., Sajed, T., Johnson, D., Li, C., Sayeeda, Z., Assempour, N., Iynkkaran, I., Liu, Y., MacIejewski, A., Gale, N., Wilson, A., Chin, L., Cummings, R., Le, Di., … Wilson, M., 2018. DrugBank 5.0: A major update to the DrugBank database for 2018. Nucleic Acids Research , Vol. 46, No. D1, D1074–D1082. https://doi.org/10.1093/nar/gkx1037
[12] Wu,  Z.,  Li,  W.,  Liu,  G.,  &  Tang,  Y.,  2018.  Network-based  methods  for  prediction  of drug-target interactions. Frontiers in Pharmacology , Vol.9, 1–14.
https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01134
[13] Yamanishi, Y., Araki, M., Gutteridge, A., Honda, W., & Kanehisa, M., 2008. Prediction of drug-target interaction networks from the integration of chemical and genomic spaces. Bioinformatics , Vol. 24, No.23, 232–240. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btn162