## PENDEKATAN IN SILICO DALAM MENYINGKAP POTENSI ANTIKANKER MECIADANOL
Arif Fadlan 1* , Tri Warsito 1 , Sarmoko 2
1 Departemen Kimia, Fakultas Sains dan Analitika Data, Institut Teknologi Sepuluh Nopember
2 Departemen Farmasi, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Jenderal Soedirman *email: afadlan@chem.its.ac.id
Received 30 Oktober 2021 Accepted 5 Desember 2021

## Abstrak
Meciadanol  merupakan  flavanol  katekin  termetilasi  pada  posisi  C3  yang  mampu menghambat pembentukan histamin oleh histidin dekarboksilase. Senyawa ini merupakan target  menarik  dalam  pengembangan  agen  antikanker  karena  histamin  diketahui  terlibat dalam  perkembangan  kanker.  Histamin  juga  dilaporkan  dapat  berkaitan  dengan death associated protein kinase 1 (DAPK1)  yang berhubungan dengan apoptosis. Penelitian ini mempelajari  potensi  aktivitas  antikanker  meciadanol  terhadap  DAPK1  secara in  silico . Penambatan molekul terhadap protein DAPK1 (kode 5AUX dan 5AV3) dilakukan dengan Autodock  Vina  yang  dilanjutkan  dengan  evaluasi  sifat  fisikokimia  dan  profil  ADMET menggunakan SwissADME dan pkCSM. Nilai afinitas ikatan meciadanol terhadap 5AUX dan 5AV3 masing-masing sebesar -7,4 kkal/mol dan -7,0 kkal/mol. Meciadanol selanjutnya tidak  melanggar  aturan  Lipinski,  Ghose,  Veber,  Egan  dan  Muegge,  dan  memiliki  profil ADMET yang baik berdasarkan deskriptor evaluasi.
Kata kunci : Antikanker, in silico, meciadanol

## Abstract
Meciadanol is a C3 methylated catechin with flavanol structure which can inhibit histidine decarboxylase to produce histamine. Meciadanol is an attractive target in the development of  anticancer  agents  due  to  the  important  role  of  histamine  in  cancer  development. Histamine  has  also  been  linked  to  death  associated  protein  kinase  1  (DAPK1),  a  protein involved in apoptosis. In this study, the anticancer potential of meciadanol against DAPK1 was investigated in silico . Molecular docking against DAPK1 protein (5AUX and 5AV3) was  performed  using  Autodock  Vina  followed  by  evaluation  of  the  physicochemical properties  and  ADMET  prediction  using  SwissADME  and  pkCSM.  The  binding  affinity values  of  meciadanol  for  5AUX  and  5AV3  were  -7.4  kcal/mol  and  -7.0  kcal/mol, respectively. Further, meciadanol did not violate Lipinski, Ghose, Veber, Egan and Muegge rules, and had a good ADMET profile based on evaluation descriptors.
Keywords : Anticancer, in silico, meciadanol

## Pendahuluan
Meciadanol  adalah  katekin  dengan struktur  flavanol  yang  termetilasi  pada posisi  C3  (Gambar  1).  Meciadanol menghambat histidin dekarboksilase untuk menghasilkan  histamin  yang  berperan dalam sekresi asam lambung. Selanjutnya, meciadanol  diketahui  dapat  mencegah terjadinya  luka  akibat  mukosa  lambung yang  dapat  disebabkan  oleh  aspirin  dan ibuprofen. Meciadanol juga aman terhadap asam  lambung  atau  pepsin  pada  berbagai dosis  dibandingkan  obat  asam  lambung 16,16-dimetil  PGE2  (Konturek  et  al., 1986).
Gambar 1. Struktur katekin dan meciadanol
Histamin  adalah  salah  satu  mediator dalam  inflamasi  dan  respon  imun  tubuh yang  dilaporkan  terdapat  dalam  berbagai tipe kanker yang berbeda (Moya-Garcia et al., 2021; Nguyen & Cho, 2021). Histamin berperan dalam sistem biologi kanker dan merangsang perkembangan kanker seperti invasi  sel,  migrasi,  dan  angiogenesis (Nguyen  &  Cho,  2021).  Akibatnya, senyawa-senyawa yang menghambat pembentukan  histamin  merupakan  target menarik  dalam  pengembangan  agen antikanker (Barton et al., 2018).
Aktivitas penghambatan histamin dapat berkaitan dengan death associated protein kinase  1 (DAPK1)  yang  mendorong
apoptosis.  Aktivitas  ini  berhubungan dengan kemampuan meningkatkan DAPK1  dalam  sel  karsinoma  nasofaring CNE1 sebagaimana dihasilkan oleh grifolin yang merupakan senyawa metabolit sekunder dalam jamur Albatrellus  confluens (Ye  et  al.,  2007). Grifolin juga dapat menghambat pertumbuhan dan invasi sel kanker gastrik manusia  BGC823  dan  SGC-7901  melalui induksi apoptosis (Nukata et al., 2002; Wu dan Li, 2017).
Berdasarkan uraian tersebut, penelitian ini  bertujuan  untuk  mengkaji  potensi antikanker  meciadanol  terhadap  DAPK1 secara in silico . Hal ini juga selaras dengan penggunaan  kembali  obat  untuk  indikasi lain ( drug repurposing atau drug repositioning ) yang dapat dilakukan secara komputasi  ( in  silico  drug  repurposing ) (Park, 2019).

## Metode Penelitian
Penambatan molekular Studi in  silico dalam  penelitian  ini menggunakan  Hawlett  Packard  sistem operasi  Windows  10  64-bit  prosesor
Intel® Core™ i5-8265U CPU @ 1.60 GHz RAM  8  GB  Radeon  530  Series. Penambatan molekular meciadanol dilakukan terhadap reseptor DAPK1 (kode 5AUX  dan  5AV3)  dengan  ligan  alami kaempferol  (KMP)  (Yokoyama  et  al., 2015). Struktur dua dimensi (2D) dan tiga dimensi (3D) meciadanol disiapkan dengan  MarvinSketch  yang  dilanjutkan dengan peminimalan energi menggunakan MMFF94  dan  protonasi  pada  pH  7,40. Struktur  3D  meciadanol  hasil  preparasi disimpan  dalam  format  .sdf.  Struktur  3D ligan  alami  KMP  disiapkan  dari  5AUX dan  5AV3  dengan  PyMOL  dan  disimpan dalam format .sdf yang selanjutnya diubah menjadi  format  .pdbqt  dengan  PyRx-0.8 (Autodock  Vina).  Reseptor  DAPK1  kode 5AUX dan 5AV3 resolusi 1,5 Å dan 1,9 Å didapatkan  dari protein  data  bank (PDB) dan  disiapkan  dengan  PyMOL.  Pelarut berupa  air  dan  ligan  alami  KMP  dihapus dari  reseptor  dan  dilakukan  penambahan
atom  hidrogen  polar  pada  struktur meciadanol. Reseptor DAPK1 kode 5AUX dan  5AV3  hasil  preparasi  selanjutnya disimpan  dalam  format  .pdb  yang kemudian  diubah  menjadi  format  .pdbqt dengan  Autodock  Vina  (Trott  &  Olson, 2009; Dallakyan  & Olson,  2015). Penambatan ulang ( redocking ) ligan alami KMP  kemudian  dilakukan  untuk  validasi proses  penambatan  yang  dilanjutkan dengan penambatan silang ( cross-docking ) meciadanol  terhadap  5AUX  dan  5AV3. Sumbu koordinat pada penambatan diatur pada X = -22,6677 Å, Y = 2,3011 Å, Z = - 11,9472  Å  dengan  dimensi grid  box X  = 10,5001 Å, Y = 10,0118 Å, Z = 7,0530 Å untuk  5AUX,  sedangkan  untuk  5AV3 diatur pada X = -22,4249 Å, Y = 2,0250 Å, Z = -11,4906 Å dan dimensi grid box X = 9,6792 Å, Y = 10,6855 Å, Z = 7,1940 Å. PyMOL,  BIOVIA  Discovery  Studio,  dan LigPlot+ digunakan untuk visualisasi hasil penambatan.

## Sifat fisikokimia dan profil ADMET
Pengidentifikasi  struktur  meciadanol dalam  bentuk simplified  molecular  input line  entry  specification (SMILES)  dari
National Center for Biotechnology Information  (NCBI)  dimasukkan  dalam SwissADME  dan  pkCSM  (Daina  et  al., 2017;  Pires  et  al.,  2015)  untuk  evaluasi sifat  fisikokimia  dan  profil  penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi, toksisitas  (ADMET).  Sifat  fisikokimia berupa  data  berat  molekul,  koefisien partisi oktanol-air, jumlah akseptor ikatan hidrogen,  jumlah  donor  ikatan  hidrogen, dan topological  surface  area (TPSA) digunakan  untuk  evaluasi drug-likeness berdasarkan  aturan  Lipinski.  Kajian  sifat fisikokimia lebih lanjut dilakukan dengan filter  Ghose,  Veber,  Egan,  dan  Muegge melalui  data  jumlah  atom,  jumlah  atom aromatis,  fraksi  karbon  sp3,  jumlah rotatable bonds , molar refractivity , XLogP, WLogP, dan skor bioavailabilitas. Profil  ADMET  untuk  penyerapan  berupa deskriptor kelarutan dalam air, permeabilitas Caco-2, penyerapan
intestinal  manusia,  permeabilitas  kulit, substrat  dan  inhibitor  P-glikoprotein. Deskriptor  distribusi  dalam  ADMET berupa  volume  distribusi steady  state , fraksi  tak  terikat  pada  serum  protein, permeabilitas blood-brain  barrier (BBB), dan  permeabilitas  sistem  saraf  pusat. Metabolism dalam ADMET diwakili oleh deskriptor  inhibitor  dan  substrat  isoform sitokrom  P450,  sedangkan  sifat  ekskresi ADMET  merujuk  pada  deskriptor total clearance dan renal  OCT2  substrate . Toksisitas  ADMET  memiliki  deskriptor toksisitas AMES, dosis toleransi maksimum,  inhibitor  hERG  I,  inhibitor hERG  II,  toksisitas  akut  oral  (LD50), toksisitas kronis oral (LOAEL), hepatoksisitas,  sensitisasi  kulit,  toksisitas Tetrahymena  pyriformis ,  dan  toksisitas Minnow.

## Hasil dan Pembahasan

## Penambatan molekular
Pada  penelitian  ini,  studi  penambatan meciadanol terhadap reseptor death associated  protein  kinase  1 (DAPK1) dilakukan dengan Autodock Vina dan hasil yang  diperoleh  divisualisasi dengan PyMOL,  BIOVIA  Discovery  Studio,  dan LigPlot+.  Sebelum  proses  penambatan, meciadanol  dan  protein  target  DAPK1 disiapkan  terlebih  dahulu.  Ligan  alami KMP  diperoleh  dari  penghapusan  residu DAPK1. Meciadanol  dan KMP  disiapkan dengan  MarvinSketch  dan  dilanjutkan dengan peminimalan energi menggunakan medan gaya MMFF94  (Jász et  al.,  2019). Proses minimisasi energi diperlukan untuk kestabilan  ikatan  karena  meciadanol  dan KMP  bergerak  bebas  ( flexible  ligand ) selama penambatan (Mirzaei et al., 2015). Selanjutnya, protonasi dilakukan pada pH 7,4  sehingga  sesuai  dengan  kondisi sitoplasma  sel  (Drie,  2005).  Meciadanol dan  KMP  yang  telah  disiapkan  disimpan sebagai .sdf dan diubah sebagai .pdbqt.
Penyiapan protein target DAPK1 (kode 5AUX  dan  5AV3)  dilakukan  dengan penghapusan  KMP  dan  molekul  air  yang berada dalam kristal protein. Penghapusan
KMP memberikan area penambatan untuk 5AUX pada koordinat X = -22,6677 Å, Y =  2,3011  Å,  Z  =  -11,9472  Å  dan  ukuran grid box pada X = 10,5001 Å, Y = 10,0118 Å,  Z  =  7,0530  Å,  dan  untuk  5AV3  pada koordinat X = -22,4249 Å, Y = 2,0250 Å, Z = -11,4906 Å dan ukuran grid box X = 9,6792 Å, Y = 10,6855 Å, Z = 7,1940 Å. Penghapusan molekul  air bertujuan untuk menghindari  kompleksitas  selama  proses penambatan  (Cole  et  al.,  2005).  Protein target  selanjutnya  disimpan  sebagai  .pdb dan diubah sebagai .pdbqt yang siap untuk penambatan.
Penambatan  meciadanol  dan  KMP dalam  penelitian  ini  dilakukan  secara fleksibel  ( flexible  ligand )  dan  selektif ( selective  docking )  pada  koordinat  dan gridbox situs ikat KMP dalam 5AUX dan 5AV3. Penambatan diawali dengan penambatan KMP ( redocking ) dan diikuti penambatan  meciadanol  ( cross  docking ). Evaluasi  hasil  penambatan  didasarkan pada nilai afinitas ikatan ( binding affinity ), dimana  kuat  ikatan  semakin  baik  dengan nilai yang semakin negatif (Salahudeen & Nistala,  2017). Pose ikatan,  nilai root- mean-square  deviation (RMSD),  dan interaksi juga diperoleh selama penambatan.
Validasi  proses  penambatan  dilakukan melalui  penambatan  ulang  KMP  dengan cara  mengambil  KMP  dari  5AUX  atau 5AV3  dan  memasukkannya  kembali dalam situs ikatnya. Proses ini menghasilkan pose ikat  dan  konformasi KMP terbaik yang selanjutnya disejajarkan  dengan  KMP  dalam  kristal
5AUX atau 5AV3. Penyejajaran memberikan  nilai  RMSD  masing-masing sebesar 1,750 Å dan 1,749 Å untuk 5AUX
dan 5AV3 (Gambar 2). RMSD berhubungan dengan penyimpangan posisi ikat KMP hasil penambatan ulang terhadap posisi  ikat  KMP  dalam  kristal  dan  dapat diterima apabila bernilai kurang dari 2,0 Å (Allen  &  Rizzo,  2014).  Analisis  interaksi menunjukkan  KMP  hasil  penambatan ulang  berinteraksi  dengan  5AUX  dan 5AV3  melalui  ikatan  hidrogen  dengan
residu  Val96  dan  Glu94,  dan  melalui ikatan polar dengan residu  Leu95, Ala40, Ile160,  Val27,  Leu19,  Gly20,  Gly22, Ser21, Asp161, Lys42, dan Met146. KMP hasil penambatan ulang memiliki interaksi yang  sama  dengan  KMP  dalam  kristal 5AUX dan 5AV3. Nilai RMSD (< 2,0 Å) dan interaksi yang terjadi
menginformasikan bahwa proses penambatan telah valid.
Gambar 2. Visualisai 3D hasil penyejajaran  ligan  ko- kristal KMP pada 5AUX (atas) dan 5AV3 (bawah) terhadap referensi (ungu) Selanjutnya,  penambatan  meciadanol dilakukan  dengan  prosedur  dan  koordinat gridbox yang sama sebagaimana penambatan  ulang  KMP.  Penambatan meciadanol terhadap 5AUX memberikan 5 pose terbaik,  sedangkan  terhadap  5AV3 menghasilkan  6 pose terbaik.  Afinitas ikatan  terbaik  pada  hasil  penambatan meciadanol  terhadap  5AUX  sebesar  -7,4 kkal/mol  sedangkan  terhadap  5AV3 sebesar  -7,0  kkal/mol.  Berdasarkan  hasil ini,  meciadanol  cukup  berpotensi  sebagai agen antikanker yang ditandai dengan nilai afinitas  ikatan  yang  negatif.  Namun demikian,  KMP  menunjukkan  aktivitas yang  lebih  baik  dari  meciadanol  dengan afinitas  ikatan  yang  lebih  rendah  yaitu sebesar  -8,7  kkal/mol  untuk  5AUX  dan  - 8,9  kkal/mol  untuk  5AV3.  Hasil  ini berkaitan dengan kerangka struktur
meciadanol berupa flavanol yang berbeda dengan  KMP  yang  berstruktur  flavonol (Gambar 3). Gugus karbonil (C=O) dalam flavonol  berperan  penting,  namun  tidak demikian  dengan  gugus  hidroksil  pada posisi  C3’  meciadanol.  Gugus  metoksi (OCH 3 ) posisi C3 meciadanol diduga juga berperan  dalam  penurunan  nilai  afinitas ikatan.  Hasil  ini  sesuai  dengan  laporan sebelumnya  yang  menyatakan  kerangka flavonol  lebih  baik  dari  pada  flavanol (Yokoyama et al., 2015).
Gambar  3. Struktur  flavanol,  flavonol,

## dan KMP
Visualisasi interaksi (Gambar 4) menginformasikan  bahwa  meciadanol berinteraksi dengan 5AUX melalui ikatan hidrogen dengan residu Val96, Ala25, dan
Lys42, sedangkan interaksi ikatan hidrogen meciadanol dengan 5AV3 terjadi melalui  residu  Val96,  Ala25,  Lys42,  dan Gly22.  Meciadanol  juga  berinteraksi dengan  5AUX  dan  5AV3  melalui  ikatan polar  dengan  residu  Leu19,  Met146,
Ala40,  Ile160,  Asp161,  Ser21,  Val27, Gly20, Glu100.
Gambar  4. Visualisasi  Interaksi  2D Meciadanol  dengan  5AUX (atas) dan 5AV3 (bawah)

## Sifat fisikokimia dan profil ADMET
Evaluasi drug-likeness dilakukan melalui  sifat  fisikokimia  distribusi  berat molekul,  koefisien  partisi  oktanol  air (LogP),  jumlah  akseptor  ikatan  hidrogen (nHBA),  dan  jumlah  donor  ikatan hidrogen  (nHBD)  berdasarkan  aturan Lipinski.  Sifat  fisikokimia  meciadanol sebagaimana  dapat  dilihat  pada  Tabel  1 memperlihatkan bahwa meciadanol memiliki  berat  molekul  304,298,  LogP sebesar  2,2002,  dan  nHBA  dan  nHBD masing-masing  sebanyak  6  dan  4. Meciadanol  memenuhi  kriteria  aturan Lipinski untuk kandidat obat yaitu i) berat molekul  <  500  Dalton,  ii)  LogP  <  5,  iii) nHBD  <  5,  iv)  nHBA  <  10  (Lipinski, 2000). Nilai LogP diketahui berhubungan erat dengan hidrofilisitas, dimana semakin tinggi  nilainya  maka  hidrofilisitas  akan turun  dan  memperburuk  penyerapan  dan permeasi.  Di  sisi  yang  lain,  laju penyerapan  dapat  ditingkatkan  dengan berat  molekul  yang  rendah.  Berdasarkan hasil ini, meciadanol merupakan kandidat obat  oral  karena  tidak  melanggar  aturan Lipinski.  Pemenuhan  seluruh  kriteria dengan maksimal satu pelanggaran dalam aturan Lipinski mengindikasikan
pencapaian  penyerapan  dan  permeabilitas yang baik. Selanjutnya, TPSA meciadanol sebesar 126,346  Å 2 yang termasuk dalam kategori  moderat  (<140  Å 2 )  mendukung permeabilitas  meciadanol  yang  baik (Daina  &  Zoete,  2016).  Nilai  TPSA  juga mempengaruhi  dalam  penetrasi  sistem saraf  pusat  (Blake,  2000;  Chico  et  al., 2009).
Tabel  1. Sifat  fisikokimia  meciadanol berdasarkan aturan Lipinski Parameter Nilai Berat molekul 304,29 8 Koefisien partisi oktanol-air (LogP) 2,2002 Jumlah akseptor ikatan hidrogen 6 Jumlah donor ikatan hidrogen 4 Topological surface area 126,34 6
Aturan  Ghose,  Veber,  Egan,  dan Muegge  lebih  lanjut  dipelajari  untuk meciadanol  dengan  parameter  tambahan berupa  jumlah  atom,  jumlah  atom aromatis,  Csp3, rotatable  bonds , molar refractivity ,  koefisien  partisi  oktanol-air yang  melibatkan  faktor  koreksi  dan knowledge-based  library (XLogP)  dan koefisien  partisi  oktanol-air  berdasar system  fragmen  Wildman  dan  Crippen (WLogP) (Cheng et al., 2007; Wildman & Crippen,  1999).  Tabel  2 menunjukkan bahwa  meciadanol  memenuhi  aturan Ghose dengan kriteria jumlah atom 20-70, berat  molekul  160-480,  refraktivitas  40- 130, WLogP -0,4 hingga 5,6, aturan Veber dengan  kriteria rotatable  bonds kurang dari 10, nilai TPSA kurang dari 140, aturan Egan  dengan  kriteria  WLogP  kurang  dari 5,88,  nilai  TPSA  kurang  dari  131,6,  dan aturan  Muegge  dengan  kriteria  berat molekul  200-600, jumlah cincin aromatik kurang  dari  7,  jumlah  heteroatom  kurang dari  1,  jumlah  akseptor  ikatan  hidrogen kurang  dari  10,  jumlah  donor  ikatan hidrogen kurang dari 5; XLogP -2 hingga 5, rotatable bonds kurang dari 15, dan nilai TPSA kurang dari 150 (Veber et al., 2002; Egan  et  al.,  2000;  Ghose  et  al.,  1999; Muegge et al., 2001).
Tabel  2. Sifat  fisikokimia  meciadanol berdasarkan  aturan  Veber  dan
Ghose Parameter Nilai Jumlah atom 22 Jumlah atom aromatis 12 Csp3 0,25 Jumlah rotatable bonds 2 Molar refractivity 79,06 XlogP 0,90 WLOgp 1,88 Ghose Ya Veber Ya Egan Ya Muegge Ya Skor bioavailabilitas 0,55
Prediksi  ADMET  dengan  pkCSM, sebagaimana  dapat  dilihat  pada  Tabel  3, menunjukkan  meciadanol  dapat  terserap dengan  baik  dalam  intestinal  manusia (79%)  dan  melalui  kulit  (logKp  -2,735) meskipun dengan kelarutan dalam air dan permeabilitas Caco2  yang cukup terbatas. Evaluasi  penyerapan  menginformasikan bahwa  meciadanol  bertindak  sebagai substrat  P-glikoprotein  sehingga  akan dikeluarkan  dari  sel.  Meciadanol  dapat terdistribusi secara merata dengan konsentrasi yang sama dalam plasma darah (volume  distribusi  0,894  >  0,45)  dan mempunyai  efikasi  cukup  bagus  yang ditandai  oleh  fraksi  tak  terikat  sebesar 0,234.  Namun,  meciadanol  memiliki permeabiltas BBB yang rendah (log BB < -1)  dan  tidak  mampu  menembus  sistem saraf pusat (log PS < -3).
Tabel 3. Hasil prediksi ADMET meciadanol Parameter Nilai Kelarutan dalam air -3,258 Permeabilitas Caco2 -0,224 Penyerapan intestinal manusia 79,253 Permeabilitas kulit -2,735 Substrat P-glikoprotein Ya Inhibitor P-glikoprotein I Tidak Inhibitor P-glikoprotein II Tidak VDss manusia 0,894 Fraksi tak terikat manusia 0,234 Permeabilitas BBB -1,099 Permeabilitas CNS -3,174 Substrat CYP3A4 Tidak Inhibitor CYP1A2 Tidak Inhibitor CYP2C19 Tidak Inhibitor CYP2C9 Tidak Inhibitor CYP2D6 Tidak Inhibitor CYP3A4 Tidak Total clearance 0,252 Substrat renal OCT2 Tidak Toksisitas AMES Tidak Dosis toleransi maksimum 0,142
Inhibitor hERG I Tidak Inhibitor hERG II Tidak Toksisitas akut tikus oral 2,359 Toksisitas kronis tikus oral 2,456 Hepatotoksisitas Tidak Sensitisasi kulit Tidak Toksisitas T. pyriformis 0,413 Toksisitas Minnow 3,269 Isoform sitokrom P450 (CYP1A2/CYP2C19/CYP2C9/CYP2D6/
CYP3A4)  merupakan  sekelompok  enzim yang  penting  dalam  detoksifikasi  melalui oksidasi  xenobiotic.  Meciadanol  tidak bertindak sebagai substrat maupun inhibitor  isoform  CYP450  sehingga  tidak mempengaruhi  metabolisme  dan  tidak menimbulkan  kontraindikasi.  Hal  ini didukung oleh informasi bahwa meciadanol tidak berfungsi sebagai substrat renal organic cation transporter 2
(OCT2)  yang  berperan  penting  dalam disposisi  dan  pembersihan  obat  dan senyawa  endogen  di  renal.  Ekskresi meciadanol yang cukup baik (log ml/min/kg  =  0,252)  juga  diprediksi  oleh deskriptor total clearance yang berhubungan dengan bioavailabilitas. Lebih lanjut, meciadanol tidak menunjukkan  toksisitas  AMES,  tidak berfungsi sebagai inhibitor human ether-a- go-go  (hERG)  yang  berhubungan  dengan channel kalium,  tidak  menunjukkan hepatotoksisitas, tidak menimbulkan sensitisasi  pada  kulit,  mempunyai  dosis toleransi  maksimum  yang  rendah,  dan tidak  toksik  terhadap  Flathead  Minnows. Meskipun demikian, meciadanol diketahui toksik terhadap tikus dan T. pyriformis .

## Kesimpulan
Penyelidikan potensi antikanker meciadanol secara in silico telah dilakukan. Penambatan meciadanol terhadap protein DAPK1 (kode 5AUX dan 5AV3)  dilakukan  dengan  Autodock  Vina sedangkan  sifat  fisikokimia  dan  profil ADMET  meciadanol  dianalisis  dengan
SwissADME  dan  pkCSM.  Penambatan meciadanol  terhadap  5AUX  dan  5AV3 memberikan  afinitas  ikatan  masing- masing  sebesar  -7,4  kkal/mol  dan  -7,0 kkal/mol. Analisis sifat fisikokimia menyatakan  bahwa  meciadanol  tidak melanggar aturan Lipinski, Ghose, Veber,
Egan, dan Muegge.
Meciadanol menunjukkan  profil  ADMET  yang  cukup baik  berdasarkan  parameter  evaluasi masing-masing deskriptor.

## Saran
Penelitian  lanjutan  berupa  simulasi dinamika molekular dapat dilakukan untuk memperoleh data predicted binding energy .

## Daftar Pustaka
Allen WJ, Rizzo RC., 2014, Implementation  of  The  Hungarian
Algorithm  to  Account  for  Ligand Symmetry and Similarity in Structure- based  Design,  J.  Chem.  Inf.  Model., 54(2), 518–529.
Blake  JF,  2000,  Chemoinformatics- predicting the Physicochemical
Properties  of  “drug-like”  Molecules, Curr.  Opin.  Biotechnol.,  11(1),  104– 107.
Branco A, Yoshikawa, FSY, Pietrobon AJ, Sato, MN, 2018, Role of Histamine in Modulating  the  Immune  Response and  Inflammation,  Mediat.  Inflamm., 2018, 9524075.
Cheng  T,  Zhao  Y,  Li  X,  Lin  F,  Xu Y,  Zhang  X,  Li  Y,  Wang  R,  Lai  L., 2007, Computation of Octanol−Water Partition  Coefficients  by  Guiding  an Additive  Model  with  Knowledge,  J. Chem. Inf. Model., 47, 2140–2148. Chico LK, Van Eldik LJ, Watterson DM, 2009,  Targeting  Protein  Kinases  in Central  Nervous  System  Disorders,
Nat.  Rev.  Drug  Discov.,  8(11),  892– 909.
Cole  JC,  Nissink  JWM,  Taylor  R,  2005, Protein-ligand  Docking  and  Virtual Screening  with  GOLD  in  Virtual
Screening in  Drug Discovery, 1 st Ed. Taylor & Francis CRC Press, 379–415 Daina  A,  Michielin  O,  Zoete  V.,  2017,
SwissADME:  A  Free  Web  Tool  to Evaluate  Pharmacokinetics,  Drug- likeness  and  Medicinal  Chemistry Friendliness of Small Molecules, Sci. Rep., 7, 1–13.
Daina A, Zoete V., 2016, A BOILED-Egg to Predict Gastrointestinal Absorption and  Brain  Penetration  of  Small Molecules, ChemMedChem, 11, 1117-1121.
Dallakyan  S,  Olson  AJ.,  2015,  Small- Molecule  Library  Screening  by Docking  with  PyRx,  in  Chemical Biology:  Methods  in  Molecular Biology,  vol.  1263,  J.  E.  Hempel,  C. H.  Williams,  and  C.  C.  Hong,  Eds. New York, NY: Springer New York,
243–250.
Drie  JH,  2005,  Pharmacophore-Based
Virtual Screening: A Partical
Prespective.  in  Virtual  Screening  in Drug  Discovery,  J.  Alvarez  &  B. Shoichet,  Eds.  1 st Ed.  Taylor  & Francis CRC Press.
Egan  WJ,  Merz  KM,  Baldwin  JJ.,  2000, Prediction of Drug Absorption Using Multivariate Statistics, J. Med. Chem., 43, 3867–3877.
Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski
JJ., 1999, A Knowledge-Based Approach in Designing Combinatorial or Medicinal Chemistry  Libraries  for Drug Discovery. 1. A Qualitative and Quantitative Characterization of
Known  Drug  Databases,  J.  Comb.
Chem, 1, 55–68. Jász  Á,  Rák  Á,  Ladjánszki  I,  Cserey  G., 2019, Optimized GPU
Implementation  of  Merck  Molecular Force Field and Universal Force Field,
J. Mol. Struct., 1188, 227–233.
Konturek  SJ.,  Kitler,  ME,  Brzozowski  T,
Radecki  T.,  1986,  Gastric  Protection by  Meciadanol  A  New  Synthetic flavonoid-Inhibiting
Histidine
Decarboxylase,  Dig.  Dis.  Sci.,  31(8),
847-852.
Lipinski  CA,  2000,  Drug-like  Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor  Permeability,  J.  Pharmacol. Toxicol. Methods, 44(1), 235–249. Mirzaei  H,  Zarbafian  S,  Villar  E, Mottarella  S,  Beglov  D,  Vajda  S, Paschalidis IC, Vakili P, Kozakov D.,
2015, Energy Minimization on
Manifolds  for  Docking  Flexible Molecules, J. Chem. Theory Comput., 11(3), 1063–1076. Moya-García AA, Pino-Ángeles A, Sánchez-Jiménez  F,  Urdiales  JL, Medina MA, 2021, Histamine, Metabolic Remodelling and Angiogenesis:  A  Systems  Level
Approach, Biomolecules, 11, 415. Muegge  I,  Heald  SL,  Brittelli  D.,  2001,
Simple  Selection  Criteria  for  Drug- like  Chemical  Matter,”  J.  Med.
Chem., 44, 1841–1846.
Nguyen
PH, Cho, J., 2021, Pathophysiological Roles of Histamine Receptors in Cancer Progression: Implications and Perspectives  as  Potential  Molecular Targets,  Biomolecules,  11(1232),  1-
26.
Nukata  M,  Hashimoto  T,  Yamamoto  I,
Iwasaki  N,  Tanaka  M,  Asakawa  Y,
2002, Neogrifolin Derivatives
Possessing  Anti-Oxidative  Activity from  The  Mushroom  Albatrellus ovinus, Phytochemistry, 59, 731-737.
Park K., 2019, A Review of Computational Drug  Repurposing,  Transl.  Clin. Pharmacol., 27(2); 59-63. Pires  DEV,  Blundell  TL,  Ascher  DB.,
2015,  pkCSM:  Predicting  Small-
Molecule Pharmacokinetic
and
Toxicity  Properties  Using  Graph- Based Signatures, J. Med. Chem., 58, 4066-4072.
Salahudeen  MS,  Nishtala  PS.,  2017,  An Overview of Pharmacodynamic Modelling, Ligand-binding Approach and  Its  Application  in  Clinical
Practice, Saudi Pharm. J., 25(2), 165– 175.
Trott O, Olson AJ., 2009, AutoDock Vina: Improving the Speed and Accuracy of Docking  with  A  New  Scoring Function, Efficient Optimization, and Multithreading,  J.  Comp.  Chem, 31(2), 455–461.
Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR,  Ward,  KW,  Kopple  KD.,  2002, Molecular  Properties  That  Influence the  Oral  Bioavailability  of  Drug Candidates, J. Med. Chem., 45, 2615– 2623.
Wildman  SA,  Crippen  GM.,  1999,
Prediction of Physicochemical Parameters by  Atomic Contributions,
J. Chem. Inf. Model. 39, 868–873.
Ye M, Luo X, Li L, Shi Y, Tan M, Weng X, Li W, Liu J, Cao Y, 2007, Grifolin,
A Potential Antitumor Natural Product from The Mushroom
Albatrellus  confluens,  Induces  Cell- cycle  Arrest  in  G1  Phase  via  The ERK1/2  pathway,  Cancer  Lett.,  258, 199-207.
Yokoyama  T,  Kosaka,  Y,  Mizuguchi,  M,
2015,  Structural  Insight  into  the
Interactions between Death-
Associated  Protein  Kinase  1  and Natural  Flavonoids,  J.  Med.  Chem., 58(18), 7400–7408.
Wu Z, Li, Y., 2017, Grifolin exhibits anti- cancer  activity  by  inhibiting  the development  and  invasion  of  gastric tumor  cells,  Oncotarget,  8,  21454- 21460.