## Defek Septum Ventrikel: Diagnosis dan Tata Laksana
Jason Theola, Nurul Mutmainna Yakub, Valentino Ryu Yudianto, Bunga Cecilia Sinaga Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Defek septum ventrikel (VSD) adalah kelainan jantung kongenital yang ditandai dengan adanya hubungan abnormal antara ventrikel kiri dan kanan jantung, sehingga menimbulkan gangguan hemodinamik. VSD merupakan kelainan jantung bawaan yang paling sering ditemui pada anak-anak, serta merupakan kelainan kedua paling sering ditemui pada orang dewasa setelah katup aorta bikuspid. Sebagian besar VSD menutup spontan, namun VSD yang gagal menutup dapat menimbulkan komplikasi seperti hipertensi arteri pulmoner, disfungsi ventrikel, dan risiko aritmia. Diagnosis VSD komprehensif melalui anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang untuk menentukan tata laksana dan prognosisnya.
Kata kunci: Defek septum ventrikel, diagnosis, tata laksana.

## ABSTRACT
Ventricular septal defect is a congenital heart disorder characterized by an abnormal connection between the left and the right ventricle of the heart, causing hemodynamic disturbances. VSD is the most common congenital heart defect in children, and is the second most common abnormality in adults after the bicuspid aortic valve. Most VSDs close spontaneously, but failure to close can lead to complications such as pulmonary arterial hypertension, ventricular dysfunction, and the risk of arrhythmias. Diagnosis needs to be comprehensive through history, physical examination, and other supporting examinations for treatment planning and prognosis. Jason Theola, Nurul Mutmainna Yakub, Valentino Ryu Yudianto, Bunga Cecilia Sinaga. Ventricular Septal Defect: Diagnosis and Management
Keywords: Ventricular septal defect, diagnosis, management.

## PENDAHULUAN
Defek septum ventrikel atau ventricular septal defect (VSD) adalah anomali jantung kongenital, sehingga terjadi jalur hubungan abnormal antara ventrikel kiri dan ventrikel kanan jantung yang menimbulkan gangguan hemodinamik. 1 VSD merupakan kelainan jantung bawaan yang paling sering pada anak-anak, serta merupakan kelainan kedua paling sering ditemui pada orang dewasa setelah katup aorta bikuspid. 1 Sebagian besar VSD menutup spontan; VSD yang gagal menutup dapat menimbulkan komplikasi seperti hipertensi arteri pulmoner, disfungsi ventrikel, dan risiko aritmia. 1
VSD mencakup sekitar 37% dari seluruh penyakit jantung bawaan pada anak-anak. 1 Angka insiden VSD pada bayi baru lahir adalah sekitar 0,3%. 1 Karena sekitar 90% kasus VSD menutup dengan sendirinya, insiden VSD pada orang dewasa lebih rendah;
tidak terdapat kecenderungan laki-laki atau perempuan yang lebih banyak memiliki VSD. 1

## ETIOLOGI
VSD dapat terjadi akibat gangguan pembentukan septum interventrikularis saat morfogenesis jantung embrionik. VSD dapat muncul bersamaan dengan kelainan jantung lain, seperti atrial septal defect (ASD), patent ductus arteriosus (PDA), stenosis pulmonal, koarktasio aorta, stenosis subaorta, dan sering kali juga menjadi bagian dari sebuah sindrom, seperti tetralogy of Fallot (ToF) dan transposition of great arteries (TGA). Namun, VSD juga dapat muncul sebagai kelainan bawaan tunggal yang terisolasi. 1
Etiologi sebagian besar malformasi kardiovaskular termasuk VSD tidak diketahui pasti, diperkirakan sekitar 30% disebabkan oleh faktor yang dapat dimodifikasi. Penyebab genetik diperkirakan menyumbang <20%
dengan 5%-10% kasus terkait kelainan kromosom, 3%-5% terkait defek gen tunggal, dan sekitar 2% terkait faktor lingkungan. 2 Beberapa faktor genetik yang teridentifikasi sebagai penyebab VSD antara lain mutasi TBX5 yang menyebabkan defek septum pada pasien Hold-Oram . Faktor risiko non-genetik yang dapat meningkatkan risiko VSD antara lain riwayat infeksi maternal (rubella, influenza, dan penyakit demam lainnya), riwayat diabetes melitus pada ibu, dan fenilketonuria. Selain itu, paparan zat seperti alkohol, marijuana, kokain, dan obat-obat tertentu, seperti metronidazole dan ibuprofen , juga dapat menjadi faktor risiko VSD. 1

## KLASIFIKASI
Septum interventrikular terdiri atas bagian membranosa dan muskularis. Gangguan perkembangan atau fusi salah satu bagian septum selama morfogenesis jantung embrionik akan mengakibatkan defek atau
jasontheola@gmail.com; nrl.mtmaina@gmail.com; valentinooryu@gmail.com; bungacecillia@gmail.com
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens
Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS)
merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
lubang yang pada akhirnya menyebabkan VSD. Berdasarkan lokasi anatomis defek, VSD diklasifikasikan menjadi 4, yaitu: (1) tipe 1 (infundibular/ outlet ); (2) tipe 2 ( membranous ); (3) tipe 3 ( inlet /kanalis atrioventrikularis); dan
(4) tipe 4 (muskularis). 1,3
Kelainan VSD tipe 1 ( outlet ) terletak di bawah katup semilunar (aorta dan pulmonalis) tepatnya pada bagian septum outlet ventrikel kanan di atas krista supraventrikularis. Tipe ini paling jarang, prevalensinya sekitar 6% dan jarang menutup spontan. Prolaps katup aorta sering terjadi pada VSD tipe ini dan menyebabkan regurgitasi aorta. 4 Hal ini tambak pada gambar 1. 3
Gambar 1. Defek outlet perimembranous (kotak biru) terletak di antara kaki septal band dan berlanjut ke area fibrous continuity katup trikuspid dan aorta. 3
Gambar 2. Defek perimembranosa sentral (kotak biru); lubang berada di belakang leaflet septum dari katup trikuspid dan di postero- inferior dari kaki septal band dengan alur konduksi berwarna hijau yang berjalan di batas postero-inferior lesi. 3
VSD tipe 2 ( membranous ) terletak pada septum membranosa inferior krista supraventrikularis. Tipe 2 merupakan tipe VSD
paling sering, mencakup 80%. 1 Apabila defek ini melibatkan bagian muskularis septum, disebut perimembranosa. Sekitar 40%-60% defek kecil hingga sedang pada VSD tipe ini memiliki kemungkinan menutup spontan.
Defek pada tipe ini terletak di bawah dan belakang dari postero-inferior septal band. 1,3,5 (Gambar 2) . 3
Kelainan VSD tipe 3 terletak di inferior dari inlet katup trikuspid dan mitral, tepatnya di dalam inlet bagian septum ventrikel kanan. VSD tipe ini ditemukan pada 8% kasus VSD dan banyak ditemukan pada pasien sindrom Down. Defek inlet perimembranosa (Gambar 3 kiri) dibatasi secara anterosuperior oleh area lanjutan fibrosa di antara leaflet katup atrio- ventrikular dan katup arteri. Sedangkan, defek inlet muskular (Gambar 3 kanan) terletak di lokasi serupa, namun memiliki batasan otot dan tidak bersifat kontinu dengan jaringan katup atrio-ventrikular. 3
Gambar 4. Defek muskular trabekular (kotak biru) yang terletak di midseptal, postero- inferior, apikal, dan anterosuperior. 3
Kelainan VSD tipe 4 terletak pada septum muskularis di area apikal, sentral, atau bagian outlet dari septum interventrikular dan dibatasi oleh otot jantung. VSD tipe ini ditemukan sekitar 20% kejadian VSD; insiden pada dewasa lebih rendah karena dapat menutup spontan. 1,3 Ilustrasi VSD tipe 4 ditunjukkan pada gambar 4 . 3
Selain itu, VSD juga dapat diklasifikasikan berdasarkan ukuran defeknya (Tabel). Ukuran defek dapat digunakan sebagai dasar pertimbangan tata laksana selanjutnya serta menentukan prognosis. 1,6
Defek pada VSD juga dapat diklasifikasikan berdasarkan rasio antara aliran darah ke sirkulasi paru (Qp) dan sirkulasi sistemik (Qs). Berdasarkan klasifikasi tersebut, VSD dikelompokkan menjadi VSD kecil atau restriktif apabila Qp/Qs <1,5; pirau yang terjadi dari sisi kiri ke kanan tidak menambah beban hemodinamik ventrikel kiri. VSD sedang apabila Qp/Qs 1,5-2,5 yang menambah beban hemodinamik sedang, dan VSD besar apabila Qp/Qs >2,5 yang menyebabkan bertambahnya hemodinamik cukup bermakna pada ventrikel kiri. 5

## PATOFISIOLOGI DAN PATOGENESIS
Patofisiologi utama VSD adalah akibat terjadinya pirau ventrikel. Jumlah aliran darah dan arah aliran darah dari pirau dapat menentukan signifikansi hemodinamik VSD. 3
Manifestasi VSD sangat bergantung pada ukuran lubang/defek serta tahanan vaskular paru. Saat dalam kandungan, paru janin masih belum dapat berfungsi baik, sehingga
Gambar 3. Kiri : Defek inlet perimembranosa (kotak biru), terlihat AV node terletak abnormal di inferior dan jalur konduksi pada batas postero-inferior. Kanan : Defek inlet muskular (kotak biru) yang terbuka ke inlet ventrikel kanan dan memiliki batas yang hanya terdiri atas otot. 3

## TINJAUAN PUSTAKA
70
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
tekanan kedua ruang relatif sama, sehingga tidak terjadi aliran pirau kiri-kanan. Namun, pada saat lahir, tahanan paru mulai menurun dan mencapai puncaknya pada usia 2-3 bulan; akan terdengar bunyi pansistolik pada garis parasternal kiri sela iga ke-3 dan sela iga ke-4. 4,7 Gambar 5 menunjukkan adanya pirau dari kiri ke kanan jantung akibat adanya defek septum ventrikel. 8
VSD dengan defek kecil bersifat asimtomatik dan tumbuh kembang anak juga akan berjalan baik. Sekitar 40%-60% kasus VSD dengan defek kecil dapat menutup spontan. 4,7 Namun, pada VSD dengan defek besar akan timbul gejala kongesti, seperti mudah lelah saat menyusu, gagal paru, infeksi paru, takikardia, hepatomegali, dan sebagainya; makin besar pirau, gejala akan makin sering ditemui. 4,7
Gejala VSD banyak ditemukan saat usia muda. Bising jantung menjadi salah satu temuan penting. Bising jantung akan terdengar paling keras saat jantung berkontraksi atau saat fase sistolik. Adanya pirau kiri ke kanan menyebabkan aliran darah sirkulasi pulmonal akan berlebih, meningkatkan beban hemodinamik. Cairan yang berlebih juga dapat memengaruhi kerja ventrikel kiri. 4,7
Kejadian gagal jantung akan banyak ditemukan pada kasus-kasus VSD lanjut. Pada kondisi ini, bunyi jantung 3 dan bising mid- diastolik katup mitral akan jelas terdengar akibat stenosis mitral relatif. Tahanan paru yang tinggi mengakibatkan penurunan aliran darah ke paru. Pasien akan mulai terlihat biru saat aliran balik kanan ke kiri mengakibatkan peningkatan tahanan vaskular pulmonal (TVP) akibat tahanan pulmoner lebih besar dibandingkan tahanan sistemik. Pada kondisi ini, intensitas bising jantung akan berkurang akibat penurunan pirau. Kondisi sianosis pada VSD merupakan tanda lanjut Eisenmenger Syndrome. 4,7

## PENDEKATAN KLINIS
Keluhan utama paling sering pada pasien penyakit jantung bawaan adalah sesak napas, terutama saat aktivitas yang butuh energi lebih, misalnya menyusu. Perlu juga ditanyakan apakah sesak napas pasien disertai biru pada bagian-bagian tubuh tertentu atau tidak.
Keluhan lain yang sering ditemui adalah
berat badan sulit naik karena pasien menyusu terputus-putus. Selain itu, penyakit jantung bawaan dengan pirau kiri ke kanan meningkatkan aliran darah menuju paru, menjadi faktor predisposisi infeksi saluran napas bawah. Sering berkeringat merupakan salah satu parameter apakah penyakit jantung bawaan sudah berkomplikasi menjadi gagal jantung akibat kompensasi berlebihan aktivitas saraf simpatik.
Perlu ditanyakan terkait aspek kehamilan ibu, apakah saat hamil ibu pernah menderita penyakit tertentu, misalnya rubella, konsumsi obat-obat tertentu, seperti amphetamine , obat hipertensi, dan obat anti-kejang tertentu, atau kebiasaan konsumsi alkohol. 8
Pemeriksaan fisik umum meliputi keadaan umum dan status nutrisi, serta tanda- tanda vital seperti frekuensi nadi, frekuensi napas, tekanan darah, dan saturasi oksigen. Pemeriksaan fisik jantung meliputi: 8,9  Inspeksi: perubahan warna kulit (pucat, kuning, atau biru), retraksi otot dinding
dada, berkeringat, dan jari tabuh.  Palpasi: sering teraba thrill . 10
 Perkusi: pembesaran jantung akibat hipertrofi ventrikel kiri. 10  Auskultasi: murmur baru muncul pada minggu ke-2 sampai ke-6. Murmur pansistolik derajat 3/6 atau lebih terdengar pada sela iga III - IV garis parasternal kiri. 10
EKG separuh pasien VSD dapat sepenuhnya normal. Hasil EKG abnormal dapat mendeteksi hipertrofi ventrikel kiri pada pasien dengan pirau besar. Pada pasien dengan hipertensi pulmonal, EKG dapat menunjukkan right bundle branch block (RBBB), right axis deviation (RAD), dan hipertrofi ventrikular kanan (RVH). 1,11
Foto polos toraks sangat membantu memperkirakan aliran darah ke paru. Temuan parenkim paru yang konsisten dengan peningkatan tanda pembuluh darah paru merupakan indikasi pirau kiri ke kanan yang signifikan dan sirkulasi berlebihan paru. Hiperinflasi paru dapat dideteksi dengan
Tabel. Pembagian VSD berdasarkan ukuran defek. 1,6 Jenis VSD Ukuran Tata Laksana Lanjutan Kecil <3 mm atau <25% diameter annulus aorta Dapat menutup sendiri sebelum usia 1 tahun Sedang 3-6 mm atau 25%-75% diameter annulus aorta Intervensi khusus Besar >6 mm atau >75% diameter annulus aorta
Gambar 5. A: Arah panah mengindikasikan arah pirau jantung dari ventrikel kiri (LV) ke ventrikel kanan (RV). B: Gambaran skematik aliran darah pada VSD tanpa komplikasi dengan garis biru menunjukkan aliran darah menuju ventrikel kanan akibat pirau pada VSD. 8

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS)
merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
terperangkapnya udara di saluran bagian bawah merupakan tanda signifikan lain yang mungkin memerlukan intervensi bedah. Pada pasien defek kecil dapat ditemukan hasil radiografi toraks yang normal. Pada pasien defek yang lebih besar dapat ditemukan siluet jantung membesar dan peningkatan ukuran ventrikel kiri. Pembesaran ventrikel kanan dan peningkatan diameter paru dapat diamati pada pasien hipertensi pulmonal. Gambar 6 menunjukkan hasil foto polos toraks pasien defek septum ventrikel; didapatkan kardiomegali, peningkatan pembuluh darah paru, dan atelektasis lobus kiri bawah. 1,11
Gambar 6. Foto polos toraks proyeksi antero- posterior khas pasien VSD. 11
Salah satu alat yang memiliki sensitivitas tinggi untuk diagnosis VSD adalah color Doppler transthoracic echocardiography (TTE). 1,11 Color Doppler TTE dapat mendeteksi hingga 95% VSD, terutama lesi non-apikal yang lebih besar dari 5 mm, dan dapat memberikan informasi morfologi di antaranya ukuran, lokasi, dan jumlah defek, serta informasi terkait hemodinamik, seperti keparahan dan estimasi tekanan arteri pulmonalis. 1,11 TTE dapat mendeteksi insufisiensi aorta terkait dan defek jantung bawaan. TTE dapat membantu mengevaluasi ukuran dan fungsi bilik ventrikel kanan dan kiri. Keterbatasan penggunaan alat ini yaitu ketergantungan pada operator dan jendela akustik yang buruk. 1,11
Gambaran diagnostik defek perimembranosa yaitu adanya kontinuitas fibrosa antara daun katup di kuadran postero-inferior dari defek, dan badan fibrosa sentral membentuk bagian dari area kontinuitas. Elektrokardiografi dapat menunjukkan defek terbuka otot atau perimembran secara sentral atau ke arah masuk atau keluar ventrikel kanan. Insonasi dapat menunjukkan defek otot, apakah terletak di dalam bagian tengah atau apikal
septum ventrikel. Straddling dan overriding katup trikuspid dapat ditunjukkan dengan adanya malalignment antara otot septum atrium dan septum ventrikel. 1,11

## TATA LAKSANA
Sekitar 50% VSD berukuran kecil dapat menutup spontan pada usia dua tahun, baik parsial maupun total, sehingga tidak dibutuhkan intervensi. Intervensi bedah untuk anak berusia beberapa bulan pertama direkomendasikan untuk kasus VSD dengan gagal jantung atau hipertensi pulmoner. VSD berukuran sedang tanpa gangguan pulmoner dengan aliran pirau dari kiri ke kanan dapat dikoreksi saat pasien sudah lebih besar. 12
Indikasi penutupan VSD adalah VSD pada usia berapapun yang menimbulkan gangguan klinis berupa gagal tumbuh kembang atau infeksi saluran pernapasan berulang yang tidak bisa dikendalikan; VSD perimembranosa
atau tipe outlet dengan prolaps dengan atau tanpa regurgitasi aorta atau terdapat riwayat endokarditis; Double outlet right ventricle tanpa stenosis pulmoner dengan VSD subaortik. Kontraindikasi penutupan VSD adalah hipertensi pulmoner (sindrom Eisenmenger). 12
Berdasarkan ACC/AHA 2008, indikasi penutupan secara pembedahan meliputi: endokarditis, Qp/Qs >2 dengan tanda klinis overload ventrikel kiri, atau Qp/Qs >1,5 dengan disfungsi sistolik atau diastolik ventrikel kiri, atau tekanan arteri pulmoner, serta resistensi pembuluh darah paru <2/3 tekanan sistemik dan resistensi pembuluh darah sistemik. Kontraindikasi penutupan VSD melalui pembedahan meliputi hipertensi pulmoner ireversibel karena dapat menyebabkan dekompensasi.
Indikasi penutupan transkateter meliputi tidak dapat dilakukannya penutupan secara
Gambar 7. Ekokardiografi penampang melintang menunjukkan defek septum ventrikel muskular apikal. 11
VSD
TUTUP VSD NON BEDAH atau BEDAH (sesuai kriteria)
ALIRAN PIRAU KONSERVATIF KECIL Mengecil MSA
MENUTUP SPONTAN
TUTUP VSD
NON BEDAH KONSERVATIF
Ukur FR Prolaps Katup Ao Usia 5-7 th MRI/ Sadap jantung Endo- karditis Antibiotika 4 - 6 minggu Diuretika Yasolidator Vasolidator Paru Tidak Berhasil >6 bulan >3 bulan Berhasil PAB Tidak
Reaktif Reaktif PVD (-) <1,5 <1,5 Curiga PVD PS infund Gagal Jantung
PH BESAR
Sadap jantung Ukur PARi Test vasolidator VSO music multipel
BB < 2kg

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e. VSD TUTUP VSD NON-BEDAH atau BEDAH (sesuai kriteria) ALIRAN PIRAU
KONSERVATIF KECIL Mengecil MSA
MENUTUP SPONTAN
TUTUP VSD NON-BEDAH
KONSERVATIF Prolaps Katup Ao Usia 5-7 th MRI/ Sadap jantung Endo- karditis Antibiotik 4 - 6 minggu Diuretik Vasodilator Vasolidator Paru Tidak Berhasil >6 bulan >3 bulan
Berhasil
PAB Tidak
Reaktif Reaktif
PVD (-) <1,5 <1,5 Curiga PVD Gagal Jantung PH BESAR
Sadap jantung Ukur PARi Test vasolidator multipel BB < 2kg
Gambar 8. Tata laksana VSD. 12 VSD: Ventricular septal defect ; MSA: Membranous septum aneurysm ; Ao: Aorta; PS: Pulmonal stenosis ; PH: Pulmonal hypertension ; PVD: Pulmonary Vascular Disease ; MRI: Magnetic resonance imaging ; PARi: Pulmonary artery resistance index ; PAB: Pulmonary artery banding .
Ukur
pembedahan, memiliki banyak komorbid, serta VSD rekuren meski sudah dilakukan intervensi pembedahan. 12

## PROGNOSIS
Pasien anak dengan VSD berukuran kecil umumnya memiliki prognosis jangka panjang yang baik, sehingga tidak memerlukan tata laksana medis ataupun bedah. Penutupan
VSD melalui pembedahan memiliki tingkat mortalitas sebesar 1%-2%, sebagian besar pasien yang menjalani penutupan VSD memiliki prognosis baik. Angka kesintasan 40 tahun pasca-pembedahan hanya sedikit lebih rendah daripada populasi umum. 1,3,12
Prognosis pasien VSD yang disertai hipertensi pulmoner dan pulmonary vascular dysfunction
lebih buruk dibandingkan pasien VSD tanpa kedua penyerta tersebut. Pasien VSD juga memiliki risiko lebih tinggi mengalami aritmia, gagal jantung kongestif, hingga endokarditis, meskipun sudah dilakukan penutupan VSD. Komplikasi lain apabila tidak ditangani adalah sindrom Eisenmenger, prolaps aorta dan insufisiensi aorta, serta embolisasi. 13,14

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Dakkak W, Oliver TI. Ventricular septal defect. StatPearls [Internet]. 2022 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470330/
2.  Kovalenko AA, Anda EE, Odland JØ, Nieboer E, Brenn T, Krettek A. Risk factors for ventricular septal defects in Murmansk County, Russia: A registry-based study. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(7):1320.
3.  Lopez L, Houyel L, Colan SD, Anderson RH, Béland MJ, Aiello VD, et al. Classification of ventricular septal defects for the eleventh iteration of the International Classification of Diseases—Striving for consensus: A report from the International Society for Nomenclature of Paediatric and Congenital Heart Disease. Ann Thorac Surg. 2018;106(5):1578–89.
4.  Lily LS. Pathophysiology of heart disease. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2016.
5.  Roebiono PS. Penyakit jantung bawaan nonsianotik. In: Yuniadi Y, Hermanto DY, Siswanto BB, editors. Buku ajar kardiovaskular jilid 2. 1st ed. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: Sagung seto; 2017.
6.  Vaillant MC, Chantepie A, Cheliakine C, Nashashibi M, Pottier JM, Laugier J. Apport de l’échographie bidimensionnelle dans la prédiction de fermeture spontanée des communications interventriculaires du nourrisson [Contribution of two-dimensional echography in predicting spontaneous closure of interventricular defects in infants]. Arch Mal Coeur Vaiss. 1992;85(5):597-601.
7.  Yuniadi Y, Hermanto DY, Siswanto BB. Buku ajar kardiovaskular. Jakarta: Sagung Seto; 2017.
8.  Park MK, Salamat R. Park’s pediatric cardiology for practitioners. 7th ed. Philadelphia: Elsevier; 2021.
9.  Bickley LS. Bates’ guide to physical examination and history taking. 12th ed. Philadelphia: Wolter Kluwers; 2017.
10.  Kliegman RM, Stanton BF, St Geme III JW, Schor NF, Behrman RE. Nelson textbook of pediatrics. 20th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016. 11.  Spicer DE, Hsu HH, Co-Vu J, Anderson RH, Fricker FJ. Ventricular septal defect. Orphanet J Rare Dis. 2014;9(1):144.
12.  Fakhri D, Firdaus I, Zahara R, Busro PW, Hanafy DA, Fatimah S, et al. Panduan praktik klinis prosedur tindakan di Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita. 2nd Ed. Jakarta: Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita; 2018.
13.  Rahajoe AU, Roebiono PS, Harimurti GM. Panduan tatalaksana penyakit jantung bawaan dewasa. 1st Ed. Jakarta: Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskuler Indonesia; 2020.
14.  Dakota I, Atmosudigdo IS, Radi B, Firdaus I, Zahara R, Busro PW, et al. Panduan praktik klinis tata laksana kasus di Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita. 3rd Ed. Jakarta: Rumah Sakit Jantung dan Pembuluh Darah Harapan Kita; 2020.
15.  McDaniel NL, Gutgesell HP. Ventricular septal defect. In: Allen HD, Gutgessel HP, Clark EB, Driscoll DJ, editors. Moss and Adams’ heart disease in infants, children, and adolescents including the fetus and young adult. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1 1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS)
merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]