## KARAKTERISASI DAN PROFIL PELEPASAN SODIUM DIKLOFENAK KAPSUL CANGKANG KERAS HALAL YANG DIBUAT DARI  -KARAGINAN DAN XANTHAN GUM DENGAN PLASTICIZER SORBITOL
CHARACTERIZATION AND RELEASE PROFILE OF SODIUM DICLOFENAC HALAL HARD SHELL CAPSULES MADE FROM K-CARRAGEENAN AND

## XANTHAN GUM WITH SORBITOL PLASTICIZER
Tri Susanti 1 , Siti Wafiroh 1 , Esti Hendradi 2 , Pratiwi Pudjiastuti 1*
1 Departemen Kimia, Fakultas Sains danTeknologi,Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia 2 Departemen Farmasetika, Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia
Kampus C UNAIR Mulyorejo,Surabaya, 60115, Indonesia
* Email: pratiwi-p@fst.unair.ac.id

## ABSTRAK
Kapsul  cangkang  keras  halal  merupakan  produk  farmasi  yang  sangat  dibutuhkan  oleh  konsumen Indonesia yang mayoritas muslim. Hal ini karena sebagian besar produk-produk tersebut terbuat dari gelatin,  yang  kemungkinan  terbuat  dari  bahan  non-halal.  Penelitian  ini  bertujuan  untuk  membuat kapsul  cangkang  keras  halal  dari  κ-karaginan-xanthan  gum  dengan plasticizer sorbitol  serta mengetahui karakterisasi  dan profil pelepasan natrium diklofenak. Kapsul cangkang keras dibuat dari kombinasi κ-karaginan-xanthan gum  pada rasio berat 4: 2 dengan penambahan  sorbitol 70 persen dengan  empat  variasi  volume  yaitu:  0.25;  0.50;  0.75;  dan  1.00  mL.  Karakterisasi  kapsul  cangkang keras  halal  meliputi  derajat  swelling,  kekuatan  tarik, Fourier  Transform  Infrared FTIR, Scanning Electron Microscope (SEM), dan uji disintegrasi. Profil pelepasan natrium diklofenak dapat diketahui melalui  uji  disolusi.  Hasil  dari  penelitian  menunjukkan  karakteristik  fisik  terbaik  diperoleh  dengan membuat cangkang kapsul dengan campuran κ-karaginan-xanthan gum pada rasio berat 4:2 dengan penambahan  sorbitol  0.25  mL.  Kapsul  cangkang  keras  halal  menunjukkan  derajat swelling dengan aquades  sebesar    346  persen,  tegangan  28.6  MPa,  regangan  4.3  MPa,  dan modulus  young 362.3 persen. serta waktu disintegrasi kapsul cangkang keras halal adalah 51.8 menit pada pH 6.8. Profil pelepasan  diketahui  melalui  uji  disolusi  dengan  persentase  natrium  diklofenak  yang  dilepaskan sebanyak  2.7  persen  pada  menit  ke-16.  Berdasarkan  data  diatas  dapat  disimpulkan  bahwa  kapsul cangkang  keras  halal  yang  terbuat  dari  κ-karaginan-xanthan gum dengan plasticizer sorbitol  dapat dijadikan sebagai pengganti kapsul berbahan gelatin dengan pelepasan yang lebih terkontrol.
Kata  Kunci : Karakterisasi,  Sodium  Diklofenak,  Profil  pelepasan,κ-Karaginan-xanthan  gum,  Kapsul cangkang keras halal

## ABSTRACT
Halal hard shell capsules are importantly needed by Indonesian consumers, who are predominantly Muslim,  to  substitute  mostly  used  and  commercially  available  products  made  from  non-halal ingredients such as gelatin. The objective of this study is to prepare, characterize, and evaluate halal hard  shell  capsules  made  from  k-carrageenan-xanthan  gum  with  sorbitol  as  the  plasticizer  with diclofenac  sodium  as  the  model  drug.  Hardshell  capsules  were  prepared  with  combinations  of  κ- carrageenan-xanthan gum at a weight ratio of 4:2 with the addition of 70% sorbitol, which added at a varied volume of 0.25; 0.50; 0.75; and 1.00 mL. Characterization of halal hard shell capsules includes swelling  degree,  tensile  strength,  Fourier  Transformed  Infrared  (FTIR)  and  Scanning  Electron Microscope (SEM), as well as disintegration test. The diclofenac sodium profile release was evaluated through the dissolution test at pH 6.8. The best physical characteristics were obtained by preparing capsule shells with a mixture of carrageenan-xanthan gum at a weight ratio of 4:2 with the addition of 0.25  mL  sorbitol.  The  evaluation  of  Halal  hard  shell  capsules  showed  that  it  had  a  swelling  rate  of 3.46% in water media, stress modulus of 28.6 MPa, strain modulus of 4.3 MPa, and modulus young of 362,3%, as well as disintegration time of capsules, was 51.8 minutes at pH 6.8. The dissolution test showed that diclofenac sodium was released at a level of 2.7% for 16 minutes. Based on this data, it
can be concluded that the Halal hard shell capsule of κ-carrageenan-xanthan gum with the addition of sorbitol can be used as an alternative for the gelatin capsule with more controlled release.
Kata  Kunci :  Characterization,  Diclofenac  Sodium,  Release  Profile  ,  κ-Carrageenan-Xanthan  gum, Halal Hardhell Capsule

## PENDAHULUAN
Menurut  syariat  Islam,  makanan,  minuman  dan  obat-obatan  yang  akan  dikonsumsi  harus halal seperti dalam surat Albaqarah ayat 173 yaitu semua bahan dapat dikonsumsi kecuali bangkai, darah,  babi,  dan  hewan  yang  disembelih  tanpa  disebut  nama  Allah.  Di  tengah  perkembangan teknologi yang semakin pesat, pengolahan bahan makanan, minuman, dan obat-obatan menjadi lebih berpeluang  untuk  tercampur  dengan  bahan-bahan  haram,  baik  dari  bahan  dasarnya  ( raw  material ), maupun dari bahan tambahannya ( additive ) dan cara pengolahannya (Syamsu 2020).Akhir-akhir ini, status  kehalalan  produk-produk  farmasi menjadi  perhatian  sejak  diketahui    bahwa  sekitar  80persen gelatin  -yang  merupakan  bahan  dasar  maupun  bahan  tambahan  produk  farmasi  yang  berasal  dari babi (GME 2009).Oleh karena itu, penelitian tentang bahan alternatif gelatin menjadi sangat penting dilakukan di Indonesia yang mayoritas muslim.
Pada penelitian  ini, digunakan  κ-karaginan-xanthan gum dengan plasticizer sorbitol sebagai bahan  alternatif  gelatin  untuk  membuat  cangkang  kapsul  keras.  κ-Karaginan  dipilih  karena  sifat fisiknya  yang  hidrokoloid,  ramah  lingkungan  dan  harga  terjangkau  (Campo  2009). Xanthan  gum memiliki kelebihan diantaranya viskositas  xanthan gum konstan dari suhu 0°C sampai 100°C, stabil pada  kondisi  asam  dan  basa,  menunjukkan  interaksi  sinergis  dengan  hidrokoloid  lain  dan  tahan terhadap  degradasi  enzimatik  (Benny et  al .  2014;  Wicita  2017).  Sorbitol  merupakan  alkohol  gula dengan 6 struktur karbon dan rumus molekul C 6 H 14 O 6 . Sorbitol berperan untuk menambah fleksibilitas kapsul  sehingga  tidak  mudah  terjadi  keretakan (cracking) pada  kapsul.  Pencampuran  bahan-bahan tersebut  diharapkan  dapat  meningkatkan  sifat-sifat  mekanis  dari  kapsul  sebagai  bahan  alternatif produk cangkang kapsul halal.

## METODE PENELITIAN
Pada  penelitian  ini,  bahan-bahan  yang  diperlukan  adalah  κ-karaginan  dan  xanthan  gum (PT.Naura Distributor Surabaya, Indonesia); sorbitol (PT.Brataco,  Surabaya, Indonesia); HCl 0.02 M (EMD Millipore Corp., Darmstadt, Jerman) untuk membuat larutan dengan pH 1,2; Asam sitrat 0,02 M dan  natrium  sitrat  0.02  M  (EMD  Millipore  Corp.,  Darmstadt,  Jerman)  untuk  membuat  larutan penyangga dengan pH 4.5; serta NaH 2 PO 4 .2H 2 O 0.02 M dan Na 2 HPO 4 .7H 2 O 0.02 M (EMD Millipore Corp., Darmstadt, Jerman) untuk membuat larutan penyangga pada pH 6.8.
Campuran  padatan  serbuk  κ-karaginan-xanthan  dengan  rasio  berat  4:2  ditambahkan aquades  dengan  perbandingan  1:15  (b/v)  secara  bertahap  sehingga  terbentuk  larutan  koloidal. Campuran  diaduk  selama  lima  menit  pada  suhu  ruang.  Setelah  itu,  larutan  koloidal  dimasukkan dalam  empat  gelas  yang  ditambahkan  sorbitol  70%  dengan  masing-masing  volume  0.25  mL;  0.50 mL;  0.75  mL;  dan  1.00  mL,  lalu  dipanaskan  dalam  penangas  air  selama  kurang  lebih  60-90  menit degan rentang suhu 70-80°C.Kemudian larutan yang telah homogen dan panas dicetak pada dipping bath dan pin  bar (PT.Kapsulindo  Nusantara,Bogor,  Indonesia)  sebelum  didinginkan  dan  dibiarkan hingga ± 24 jam pada suhu kamar.
Viskometer  digunakan  untuk  menentukan  berat  molekul  pada  polimer  κ-karaginan  dan xanthan gum dengan menggunakan  metode perhitungan Mark Houwink Sakurada pada persamaan (1) dengan η:viskositas, k:konstanta pelarut, Mv:berat molekul rata-rata, a:tetapanspesifik polimer.
η = k[Mv] a ............................................................................................................................... (1)
Sebanyak 0.5 gram dilarutkan dalam aquades 500 mL.viskometer yang digunakan adalah viskometer Brookfield  dengan  menggunakan spindle nomor  satu  dan  suhu  kamar  25  C.  kecepatan  yang digunakan adalah 60 rpm.
Pada  uji swelling ,  kapsul  kering  ditimbang  sehingga  diperoleh  berat  kering  (w o ).  Kemudian kapsul kering direndam dalam air murni  sebanyak 50 mL, lalu ditimbang massanya yang kemudian menjadi  data    berat  basah  (w t ).  derajat swelling (Q)  dapat  dihitung  dan  ditentukan  dengan menggunakan persamaan (2) (Katime dan Mendizabel 2010).
............................................................................................................................... (2)
Pada  uji  tarik,  kapsul  sebagai  membran  uji  dipotong  dengan  ukuran  6x1  cm,  lalu  ujung-ujung membran  dikaitkan  pada  alat autograph. Kemudian  penarik  dipasang  pada  satuan  beban  kilogram- force. Setelah itu membrane ditarik dengan kecepatan 1 cm/menit hingga putus. Besar beban penarik dan  perubahan  panjang  membran  pada  saat  putus  dicatat.  Selanjutnya  besar  tegangan  ( stress), regangan (strain), dan modulus young dihitung dengan persamaan 3,4,dan 5.
Stress  ................................................................................................................................. (3) Strain  ............................................................................................................................... (4) Modulus young  ................................................................................................................ (5)
Keterangan : F =Gaya (kN);  L =Panjang awal (cm); A =Luas permukaan (cm 2 ); Δl =Selisih panjang awal dan panjang akhir (cm); s = Tegangan/ Stress (kN/cm 2 ) e =Regangan / Strain (Davis 2004)
Uji  disintegrasi  dilakukan  untuk  mengetahui  waktu  yang  dibutuhkan  cangkang  kapsul  untuk hancur  sempurna.  Pengujian  dilakukan  dengan  menggunakan  alat disintegration  test .  Cangkang kapsul  0.25  dimasukkan  dalam  gelas  beker  1000  mL,  kemudian  gelas  beker  diisi  aquades  900  mL dan dimasukkan pada alat disintegration test . Setelah itu kapsul dimasukkan dalam gelas beker yang sudah diset pada alat disintegration test dengan suhu 37 ± 2 °C. Waktu dihitung mulai alat dijalankan sampai kapsul hancur sempurna.
Uji  disolusi  dilakukan  untuk  mengukur  waktu  yang  diperlukan  dalam  pelepasan  obat menggunakan cangkang kapsul karaginan- xanthan gum dengan plasticizer sorbitol. Medium disolusi yang digunakan adalah larutan penyangga ( buffer ) NaH 2 PO 4 .2H 2 O 0,02 M dan Na 2 HPO 4 .7H 2 O 0.02 M pada pH 6.8. Proses pengisian Sodium diklofenak dalam cangkang kapsul keras dilakukan dengan cara  manual.  Sebelum  dimasukkan  Sodium  diklofenak,  kapsul  terlebih  dahulu  ditimbang  dengan timbangan  analitik.Setelah  itu,  sodium  diklofenak  ditimbang  dengan  timbangan  analitik  sebesar  100 mg  lalu  dimasukkan  ke  dalam  kapsul.  Setelah  itu,  kapsul  yang  sudah  diisi  sodium  diklofenak ditimbang kembali untuk memastikan ketepatan berat sodium diklofenak yang ada di dalam kapsul). Penelitian ini menggunakan alat disolusi tipe keranjang. Gelas kaca diisi larutan dapar 900 mL pada suhu 37ºC dan kapsul yang telah diisi obat dimasukkan ke dalam keranjang. Keranjang dimasukkan dalam medium disolusi dan diputar 60 rpm. Sampel diambil pada menit ke 5, 10, 15,20, 30, 45, dan 60,  kemudian  dianalisis  menggunakan  spektrofotometer  UV- visible dengan  panjang  gelombang  (  ) 276 nm.
Penentuan  gugus  fungsi  pada  material  cangkang  kapsul  dilakukan  dengan  uji Fourier Transform Infrared FTIR. Preparasi sampel dilakukan dengan mencampurkan 2 mg sampel dan 200 mg KBr hingga homogen. Kemudian campuran dicetak berbentuk pelet, divakum, dan ditekan dengan alat  tekan  hidrolik  10,000-15,000  Psi  agar  lempengan  menjadi  tipis.  Kemudian  pelet  sampel  diukur dengan spektroskopi FTIR.
Cangkang kapsul dengan hasil uji mekanik dan uji kinetik paling optimum dianalisis struktur morfologinya  dengan  menggunakan Scanning  Electron  Microscope (SEM).  Sampel  yang  akan dianalisis  dipotong  dengan  ukuran  balok  3x3x2  mm,  lalu  dipatahkan  dengan  cara  dicelupkan  pada nitrogen cair. Selanjutnya potongan potongan kapsul ditempelkan pada specimen holder, dibersihkan kemudian  dilapisi  campuran  emas-platina.  Sampel  yang  telah  siap  kemudian  dimasukkan  dalam specimen chamber untuk diamati dan dipotret menggunakan SEM.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Sebanyak  0.5  mg  sampel  yang  telah  dilarutkan  dalam  air  500  mL  kemudian  diuji  dengan menggunakan viscometer Brookfield dan diperoleh nilai viskositas pada karaginan dan xanthan gum. Analisis perhitungan kemudian dilakukan dengan menggunakan formula Mark Houwink Sakurada dan diperoleh  nilai  berat  molekul  sebesar  359,381  g/mol  pada  κ-karaginan  dan  3.39  x  10 6 kg/mol  pada xanthan gum. Rentang  berat  molekul  karaginan  adalah10 5 g/mol  sampai  8x10 5 g/mol,  sedangkan rentang berat molekul xanthan gum adalah 3 x10 5 sampai 7.5 x10 6 g/mol (Barrita 2016). Berat molekul xanthan gum yang besar dapat menaikkan sifat mekanis kapsul.
Gambar 1. Diagram hasil swelling dengan media air murni
Hasil swelling air pada gambar 1 menunjukkan bahwa derajat swelling dengan volume 0.25 mL<0.50 mL<0.75 mL<1.00 mL. Derajat swelling pada kapsul 0.5 mL dan 0.75 mL sorbitol memiliki selisih yang paling  besar.  Hal  ini  disebabkan  karena  pada  saat  percetakan,  ketebalan  kapsul  tidak  bisa dihomogenkan  karena  alat  yang  digunakan  masih  manual.  Kapsul  dengan  derajat  swelling  paling rendah  adalah  kapsul  yang  pelepasannya  dapat  dikontrol  (Fauzi  2016)  sehingga  kapsul  yang digunakan untuk uji disolusi adalah kapsul dengan volume sorbitol sebesar 0.25 mL.
Gambar 2. Diagram variasi volume sorbitol dengan nilai: (A) tegangan/ stress (MPa ) ; dan (B) Regangan/ Strain (MPa)
Semakin besar penambahan sorbitol membuat nilai stress semakin berkurang karena adanya plasticizer menyebabkan  kekakuan  suatu  material  berkurang  (Fauzi  2016).  Diagram  nilai  tegangan pada  gambar  2  menunjukkan  bahwa  tegangan  yang  paling  besar  ditunjukkan  oleh  kapsul  dengan sorbitol  0.75  mL  yaitu  sebesar  29.9  MPa.  Sorbitol  dengan  volume  0.25  mL  merupakan  tegangan terbesar kedua yaitu sebesar 28.6 MPa.
Penambahan plasticizer berupa  sorbitol  menyebabkan  elastisitas  atau  penambahan  panjang semakin besar sehingga hasil regangan yang didapatkan semakin besar seiring penambahan volume sorbitol (Karimah 2016). Diagram nilai regangan pada gambar 2 menunjukkan bahwa regangan yang paling besar ditunjukkan oleh kapsul dengan sorbitol 0.75 mL yaitu sebesar 6.2 MPa. Sorbitol dengan volume 0.25 sebesar 4.3 MPa, sorbitol volume 0,50 mL sebesar 3,9 MPa, dan sorbitol volume 1,00 mL  sebesar  1,8  MPa.  Grafik  berdasarkan  eksperimen  tidak  sesuai  dengan  teori  karena  proses pencetakan kapsul yang masih manual dan tidak dapat diukur secara rata ketebalan antar kapsulnya, sehingga kapsul yang dihasilkan memiliki ketebalan yang berbeda-beda.
Diagram  pada  Gambar  3  menunjukkan  bahwa  nilai modulus  young paling  besar  ditunjukkan oleh kapsul dengan sorbitol 0.25 mL yaitu sebesar 362.3 MPa. Semakin besar nilai modulus young , semakin baik sifat  mekanis suatu material (Fauzi 2016). Oleh karena itu, sorbitol dengan volume 0.25 mL memiliki sifat mekanis yang paling baik dibandingkan dengan tiga variasi kapsul lainnya.
B A
Gambar 3. Nilai modulus young pada penambahan sorbitol dengan volume berbeda
Gambar 4. Waktu disintegrasi (A) kapsul komersial dan (B)  kapsul yang terbuat dari karaginan-xanthan gum -sorbitol pada kondisi pH yang berbeda.
Hasil      disintegrasi  pada  gambar  4  menunjukkan  bahwa  gelatin  dapat  melepas  obat  dengan durasi  3  sampai  5  menit  sedangkan  kapsul  κ-karaginan-xanthan gum dengan plasticizer sorbitol dapat  melepas  obat  dengan  durasi  35  sampai  65  menit.  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  kapsul  κ- karaginan-xanthan gum dengan plasticizer sorbitol  dapat  digunakan  sebagai drug  delivery dengan pelepasan  terkontrol  sehingga  tidak  menimbulkan  efek  samping  obat.  Gambar  4B  menunjukkan bahwa kapsul dengan media pH 6.8 memiliki waktu hancur lebih cepat dibandingkan kapsul dengan media  pH  4.5.  Hal  ini  disebabkan  karena  xanthan gum membentuk  polianion  pada  pH  >  4.5  (Petri 2014)  sehingga pada pH 6,8 kapsul lebih mudah hancur karena telah membentuk polianion.
Gambar 5. Profil pelepasan sodium diklofenak dari kapsul A dan B. (A) komersial; (B) karaginan-xanthan gum- sorbitol B A A B
Gambar 6 . Perbandingan hasil disolusi kapsul komersil dan kapsul karaginan-xanthan gum-sorbitol
Gambar  6  menunjukkan  perbandingan  konsentrasi  obat  yang  lepas  pada  pH  6,8.  Kapsul komersial dapat lepas dengan konsentrasi 97,5  ppm atau 87,8 % pada menit ke 5 sedangkankapsul karaginan-xanthan gum hanya lepas 0,14 ppm atau 0,13%. Menit ke-60 kapsul komersil dapat lepas 108,66  ppm  atau  97,8%  sedangkan  karaginan-xanthan gum lepas  3,02  ppm  atau  2,72%.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  kapsul  karaginan-xanthan gum adalah  kapsul  dengan  pelepasan  yang terkontrol.
Gambar 7 . Hasil FTIR
Gambar  7  menunjukkan  adanya  pergeseran peak pada  gugus  fungsi  karboksil.  Bilangan gelombang xanthan gum sebesar 1726 cm -1 bergeser menjadi 1743 cm -1 padakapsul. Gugus fungsi S=O  juga  mengalami  pergeseran.  κ-Karaginan  memiliki  bilangan  gelombang  1369  cm -1 bergeser menjadi 1375 cm -1 pada kapsul. Pergeseran peak ini menunjukkan adanya ikatan baru yang terbentuk setelah polimer κ-karaginan dan xanthan gum dikompositkan. Hipotesis ikatan yang mungkin terjadi adalah ikatan antara gugus logam (K,Na,Ca) karboksilat dengan gugus sulfat pada κ-karaginan.
Hasil  SEM  menunjukkan  ketebalan  kapsul  yang  tidak  merata  dan  adanya  lebih  banyak  pori pada  kapsul  κ-karaginan-xanthan gum dibandingkan  dengan  kapsul  komersial.  Ukuran  pori menentukan  kecepatan  difusi  obat  dari  dalam  kapsul  menuju  media  disolusi.  Kapsul  yang  memiliki ukuran pori besar akan lebih mudah berdifusi dibandingkan dengan kapsul dengan ukuran pori lebih kecil  (Fauzi  2016).  Rata-rata  pori  pada  kapsul  sebesar  2.93  µm, sedangkan  pada  kapsul  komersial tidak terlihat pori pada permukaannya karena ukuran pori yang terlalu kecil sehingga tidak terdeteksi pada perbesaran tersebut.
Gambar  8C  menujukkan  penampang  melintang  kapsul  karaginan-xanthan  gum.  Kapsul memiliki  ketebalan  berbeda-beda  pada  setiap  sisi.  Hal  ini  disebabkan  karena  pembuatan  kapsul dilakukan secara manual. Rata-rata ketebalan kapsul karaginan-xanthan gum sebesar 93.83 µm.
Gambar 8 . Morfologi permukaan kapsul karaginan-xanthan gum (A); permukaan kapsul komersial (B)
(Angela, 2013), (C) Morfologipenampang melintang kapsulkaraginan-xanthan gum

## KESIMPULAN
Kapsul 0,25 mL sorbitol adalah kapsul dengan komposisi optimal dengan derajat swelling 346.4 % dan modulus young 362.3 Mpa, rentang waktu hancur 35-65 menit pada pH 1,2; pH 4,5; dan pH 6.8. Hasil uji disolusi dengan pH 6.8 menunjukkan bahwa kapsul dapat melepas 0.13 % pada menit ke-5 dan dapat melepas 2.7% pada menit ke-60. Berdasarkan data diatas dapat disimpulkan bahwa kapsul  cangkang  keras  halal  yang  terbuat  dari  κ-karaginan-xanthan gum dengan plasticizer sorbitol dapat dijadikan sebagai pengganti kapsul berbahan gelatin dengan pelepasan yang lebih terkontrol.

## DAFTAR PUSTAKA
Ali SM, Yosipovitch G. 2013 . Skin pH: from basic science to basic skincare, Acta Derm Venereol , Vol 93: 261-267.
Angela  S.  2013.  Chitosan-based  hydrogel  for  transmosucal  drug  delivery. Thesis,  Pharmaceutical Science, University of Bologna, Bologna, Halaman122. Ansel  CH,  Allen  VL,  Popovich  GN.  2013.  Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  forms  and  Drug  Delivery Systems 10 th Edition. Lippincott Williams and Wilkins , London (UK): 203-244.
Barrita  CJ,  Martinez  LFM.  2016.  Biopolymers  with  viscosity-enhancing  Properties  for  Concrete.
Instituto Politecnico Nacional/ CIIDIR Unidad Oaxaca, Oaxaca, Mexico, p 238.
Benny IS, Gunasekar V, Ponnusami V. 2014. Review on application of xanthan gum in drug delivery.
International Journal of Pharmtech Research , 6(4): 1322-1326.
Campo LV, Kawano FD, Silva BD, Carvalho I. 2009. Carrageenans: Biological Properties, Chemical Modifications, and Structural Analysis- A Review. Carbohydrate Polymers , Vol 77 : 167-180.
Erdem  V,  Yildiz  M,  Erdem  T.  2013.  The  Evaluation  of  Saliva  Flow  Rate,  pH,  Buffer  Capacity, Microbiological  Content,  and  Indice  of  Decayed,  Missing  and  Filled  Teeth  in  Behҫet’s Patients, Balkan Med. J. Vol 30: 211-214.
Fauzi  MAD.  2016,  Kopolimer  Alginat-Karaginan  dengan  Adisi  Plasticizer  Sorbitol  sebagai  Material drug delivery carrier, Skripsi , Universitas Airlangga, Surabaya, p 22-24.
[Gelatine  manufacturers  of  Europe].  2009.  Gelatine  overview.  Diakses  pada  23  September  18. [internet]. Tersedia pada ,http://www.gelatine.org/en/gelatine/overview/127.htm,
Karimah  M.  2016,  Pembuatan  dan  Karakterisasi  Kapsul  Pati-Alginat  dari  Ekstraksi  Rumput  Laut Coklat  (Sargassum  sp.)  sebagai  Material  Drug  Delivery  System ,  Skripsi ,  Universitas Airlangga, Surabaya,p 32-33.
Katime  I,  Mendizabel  E.  2010.  Swelling  properties  of  new  hydrogels  based  on  the  Dimethyl  amino ethyl  acrylate  methyl  chloride  quatemery  salt  with  Acrylic  acid  and  2-Methylene  butane-1,4- Dioic  acid  monomers  in  aqueous  solutions, Material  Sciences  and  Applications ,  Vol  1:  162- 167.
Petri  FSD.  2014.  Xanthan  Gum:  A  Versatile  Biopolymer  for  Biomedical  and  Technological Applications, Departamento  de  Quimica  Fundamental,  Instituto  de  Quimica,  Universidade  de Sao Paulo , Brazil.
A B C
Syamsu K. 2020. Manajemen rantai pasok halal dari perspektif sains.  [internet] diakses pada 04 April 2020.  Tersedia  pada  https://www.halalmui.org/mui14/main/detail/manajemen-rantai-pasok- halal-dari-perspektif-sains,
Wicita PS. 2017. Aplikasi Xanthan Gum dalam Sistem Penghantaran Obat, Farmaka , 15(3): 73-85.