## THE  EFFECT  OF  SMOKING  HISTORY  ON  THE  SEVERITY  OF  COVID- 19: SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS
Yoga Prasadja 1 , Agus Mulyanto 1 , Burhannudin Ichsan 1
Correspondensi e-mail: azwarmuhtar@gmail.com
1 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta
ABSTRACT

## ARTICLE INFO
The coronavirus (COVID-19) pandemic has presented a significant public health  threat,  posing  an  immediate  risk  to  the  health  of  the  global population and creating far-reaching long-term consequences. The main disorder  that  is  often  caused  by  COVID-19  is  the  respiratory  system,  so smoking and cigarette use can be categorized as people who have a high risk  of  developing  severe  lung  infections.  Smoking  is  associated  with  a higher chance of developing a critical illness and a higher chance of dying from  the  COVID-19  disease.  This  study  aims  to  analyze  the  effect  of smoking history on the severity of COVID-19. This study uses a systematic review  and  meta-analysis  design.  Screening  articles  using  the  PRISMA method,  from  2,014  articles,  9  articles  were  obtained  that  met  the restriction  criteria.  Based  on  the  results  of a  systematic  review that  has been carried out on the influence of a history of smoking on the severity of COVID-19, it shows that a history of smoking can develop a critical illness that  requires  mechanical  ventilation,  developing  the  classic  triad  of symptoms that indicate a diagnosis of COVID-19 (fever, persistent cough and shortness of breath). , increased burden of COVID-19 symptoms, ICU admission, need for intubation, increased frequency of ACE2 genotype and had  a  higher  risk  of  death.  Active  smoking  and  smoking  history significantly increased the severity and mortality of COVID-19 (OR= 2.59; p= 0.006).
Keywords: COVID-19; Smoke; Severity; Death

## PENGARUH RIWAYAT MEROKOK TERHADAP DERAJAT KEPARAHAN COVID-19: SYSTEMATIC REVIEW DAN META-ANALISIS
ABSTRAK DOI: 10.24252/kesehatan.v16i2.27369
Pandemi  virus  corona  (COVID-19)  telah  menghadirkan  ancaman kesehatan  masyarakat  secara  signifikan,  menimbulkan  langsung  risiko kesehatan  populasi  global  dan  menciptakan  konsekuensi  jangka panjang  yang  luas.  Gangguan  utama  yang  sering  ditimbulkan  dari COVID-19  adalah  sistem  pernapasan,  maka  merokok  dan  penggunaan rokok  dapat  dikategorikan  menjadi  orang  yang  memiliki  risiko  tinggi untuk  mengalami  infeksi  paru-paru  yang  parah.  Merokok  dikaitkan dengan  kemungkinan  lebih  tinggi  terkena  penyakit  kritis  dan kemungkinan  kematian  yang  lebih  tinggi  pada  penyakit  COVID-19. Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis pengaruh riwayat merokok terhadap  derajat  keparahan  COVID-19.  Penelitian  ini  menggunakan desain  systematic  review  dan  meta-analisis.  Screening  artikel menggunakan  metode  PRISMA,  dari  2.014  artikel  didapatkan  9  artikel yang  sesuai  dengan  kriteria  restriksi.  Berdasarkan  hasil  Systematic review  yang  telah  dilakukan  tentang  pengaruh  riwayat  merokok terhadap  derajat  keparahan  COVID-19  menunjukkan  bahwa  riwayat merokok  dapat  mengembangkan  penyakit  kritis  yang  membutuhkan ventilasi  mekanis,  mengembangkan  trias  gejala  klasik  yang menunjukkan  diagnosis  COVID-19  (demam,  batuk  terus  menerus  dan sesak  nafas),  peningkatan  beban  gejala  COVID-19,  masuk  ICU, kebutuhan  intubasi,  meningkatkan  frekuensi  genotipe  ACE2  dan memiliki  risiko kematian  yang  lebih  tinggi.  Merokok  aktif dan  riwayat merokok secara signifikan dapat meningkatkan derajat keparahan dan kematian COVID-19 (OR= 2.59; p= 0.006).
Kata kunci:
COVID-19; Merokok; Keparahan; Kematian

## Pendahuluan
Sejak  Desember  2019,  wabah  pneumonia  sudah  terjadi  yang  tidak  dipahami etiologinya  yang  ditemukan  pertama  kalinya  tepatnya  di  Wuhan,  Provinsi  Hubei,  Cina. Sesudah  kemunculannya,  penyakit  coronavirus  SARS-CoV-2,  COVID-19,  dilakukan pengidentifikasian  yang  dilakukan  Organisasi  Kesehatan  Dunia  (WHO)  dengan  ditetapkan sebagai virus yang menyebabkan dinyatakannya Cina dalam kondisi pandemi serta beberapa negara  lainnya  dengan  lebih  dari  30  juta  kasus  infeksi  dan  0,9  juta  kematian secara  global (Umnuaypornlert et al., 2021). Per 28 Juli 2020, sindrom pernapasan yang diidentifikasi akut parah yakni SARS-CoV-2 telah menginfeksi 16.341.920 pasien, dengan 650.805 kematian di 188 negara (Reddy et al., 2021).
Studi  klinik  menunjukkan  COVID-19  memiliki  manifestasi  yang  paling  umum  yaitu kelelahan, demam serta batuk kering. Selain itu, terdapat gejala lainnya meliputi sesak nafas yang  dirasakan  di  dada,  myalgia,  dispnea,  muntah,  mual  hingga  diare.  Data  yang  sudah dikomputerisasikan dengan tomografi (CT) scan pada pasien COVID-19 menunjukkan adanya karakteristik khusus pada virus dengan diindikasikan sebagai radang paru-paru (Atmojo et al.,  2021).  Gangguan  utama  yang  sering  ditimbulkan  oleh  COVID-19  diantaranya  sistem pernapasan,  sehingga  kebiasaan  merokok  maupun  pemakaian  rokok  bisa  dikategorikan seseorang  dengan  risiko  tinggi  terinfeksi  paru-paru  parah,  hal  tersebut disebabkan adanya kerusakan  saluran  udara  pada  bagian  atas  maupun  fungsi  kekebalan  paru  yang  menurun sebab terinfeksi virus serta dari rokoknya (Atmojo et al., 2021).
Merokok  ialah  perilaku  membakar  tembakau  yang  selanjutnya  dihisap  asap  yang keluar  dari  kegiatan  tersebut,  dapat  melalui  pipa  ataupun  rokoknya  (Sanjiwani  & Budisetyani,  2014).  Orang  dengan  teratur  sering  melakukan  konsumsi  rokok  satu  ataupun melebihinya yang dilakukan tiap hari disebut perokok aktif (Prayogi et al., 2017). Sementara merokok  pasif  sendiri  didefinisikan  terpaparnya  seseorang  karena  asap  rokok  oleh  non- perokok mencakup kombinasi hembusan asapnya dari seseorang yang menjadi prokok aktif serta asap rokoknya yang dilakukan pembakaran ataupun memakai perlengkapan yang lain misalnya bidi, pipa, cerutu atau yang lainnya dimana dapat terlarut pada udara ambiennya (Sandhi, 2019).
Menurut WHO urutan konsumsi rokok di dunia yang paling banyak yaitu Cina sejumlah 1.643  miliar  tiap  batangnya,  Amerika  Serikat  sejumlah  451  miliar  tiap  batangnya,  Jepang sejumlah 328 miliar tiap batangnya, serta Rusia sejumlah 258 miliar tiap batangnya rokok. Sementara  Indonesia  menempati  urutan  konsumsi  rokoknya  pada  posisi  keempat di  dunia dari kelima negara yang paling tinggi, yaitu sejumlah 260 miliar per batang rokoknya pada 2009  (Lasianjayani  &  Martini,  2014).  Terbaru  World  Health  Organization  Informasi melaporkan bahwa Indonesia termasuk negara dengan prevalensi perokoknya paling tinggi yang ada di dunia, dengan persentase 46,8 persen pria serta 3,1 persen perempuan berumur 10  tahun  ataupun  lebih.  Rokok  sebenarnya  bertanggung  jawab  untuk  lebih  dari  200.000 kematian tiap tahun di Indonesia (Jeanne, 2016).
Perokok  dapat  menyebabkan  peningkatan  ekspresi  reseptor  ACE-II  dibandingkan dengan bukan perokok. Sehingga orang yang merokok mungkin sedikit lebih rentan terhadap infeksi  SARS-CoV-2  karena  terjadi  peningkatan  ekspresi  reseptor  ACE-II  di  permukaan  sel pneumosit  tipe-II  pada  sistem  respirasi  manusia.  Beberapa  penelitian  juga  menunjukkan bahwa  reseptor  ACE-II  memainkan  peran  kunci  dalam  infiltrasi  virus  corona.  Hal  tersebut menyebabkan  Angiotensin-Converting-Enzyme  II  (ACE-II)  telah  menarik  perhatian  dunia terkait COVID-1 (Shastri et al., 2020).
Menurut  penelitian  Hopkinson  et  al.,  (2021),  perokok  yang  dites  positif  SARS-CoV-2 memiliki beban gejala lebih tinggi dibandingkan dengan non-perokok. Penelitian Adrish et al.,
(2020),  merokok  dikaitkan  dengan  kemungkinan  lebih  tinggi  terkena  penyakit  kritis  dan kemungkinan  kematian  yang  lebih  tinggi  yang  dialami  pasien  di  rumah  sakit  yang  sedang mendapatkan  perawatan  karena  terinfeksi  COVID-19.  Penelitian  Li  et  al.,  (2021),  merokok tembakau  memberikan  risiko  signifikan  untuk  COVID-19  parah  yang  menyebabkan kebutuhan ICU atau kematian.
Berdasarkan  dari  beberapa penelitian  tersebut,  maka  penulis  tertarik  mengkaji  serta meneliti  tentang  pengaruh  merokok  terhadap  derajat  keparahan  COVID-19  dengan  desain penelitian  systematic  review  dan  meta-analisis  dengan  menggunakan  artikel-artikel  yang valid .

## Metode Penelitian
Penelitian ini menerapkan desain systematic review dan meta-analisis . Syctematic review adalah metode penelitian yang memilik tujuan  yaitu melakukan pengkajian, evaluasi serta penafsiran seluruh penelitian yang selaras terhadap suatu topik yang diangkat  (Triandini et al ., 2019).
Lokasi  pencarian  artikel review yang  digunakan  pada systematic  review kali  ini  adalah tempat  dimana  artikel  yang  direview  dilakukan  oleh  peneliti-peneliti  terdahulu.  Kemudian pada setting waktu,  peneliti  menetapkan batas  atau  limitasi  waktu  pencarian  adalah  tahun 2019 – 2021 untuk kasus merokok terhadap keparahan COVID-19.
Pencarian  artikel  review  yang  digunakan  pada systematic  review ini  menggunakan database berbasis online meliputi, Google Scholar , Science Direct , dan PubMed , untuk mencari jurnal evidence  based  medicine dengan  kata  kunci  pencarian  (smoking  OR  cigarette)  AND ("COVID-19  Virus  Infections"  OR  "SARS-CoV-2  Infections").  Adapun  Langkah-langkah penelitian akan dilakukan dengan cara sebagai berikut:
Gambar 1 . Langkah-langkah penelitian
Sumber yang diperoleh dari artikel serta jurnal yang disesuaikan dengan kriteria inklusi, kemudian menetapkannya sebagai bahan untuk dianalisis. Penelitian dianalisis secara meta- analisis  dengan  data  diproses  menggunakan  Review  Manager  (RevMan  5.4)  dengan menghitung  perbedaan  hasil  antar  variabel  ( effect  size )  serta  memberikan  estimasi  efek gabungan serta variasi atau heterogenitas dari semua penelitian dan analisis secara naratif
Menentukan topik atau tema
Mencari sumber atau literature yang valid
Melakukan screening pada literature tersebut yang sesuai dengan Tema dan Kriteria yang telah ditentukan.
Menganalisis data-data yang telah dilakukan screening
Membuat kesimpulan dari data tersebut
menggunakan artikel atau jurnal yang sesuai dengan kriteria inklusi diambil untuk dianalisis lalu  hasilnya  dirangkum  dengan  ekstraksi  yang  memuat  :  nama  peneliti,  tahun  publikasi, judul penelitian, desain penelitian, sampel, dan hasil penelitian.

## Hasil dan Pembahasan
Penelusuran artikel review yang digunakan pada systematic review ini mempergunakan database berbasis online meliputi, Google Scholar , Science Direct , dan PubMed , untuk mencari jurnal evidence  based  medicine dengan  kata  kunci  pencarian (smoking  OR  cigarette)  AND ("COVID-19 Virus Infections" OR "SARS-CoV-2 Infections") .
Gambar 2 . FlowChart PRISMA
Dilakukan ekstraksi data dianalisis secara naratif pada 6 artikel yang  disesuaikan pada kriteria inklusi.
Database secara online ( Google Scholar ,
Science Direct dan PubMed ) n=2.014
Remove duplicate n=159
Hasil remove duplicate n=1.855
Pengecualian berdasarkan judul n=1.759
Pengecualian berdasarkan abstrak
n=76
Screening membaca full teks
n= 20
Menuliskan jumlah artikel yang tidak sesuai setelah membaca full teks disertai dengan alasan • Tidak bisa diakses n=7 • Tidak spesifik membahas keparahan COVID-19 akibat merokok n=2 • Vaping/e-cigarette n=2
Hasil dari seluruh screening artikel n=9
Tabel 1. Karakteristik artikel
No. Nama peneliti, tahun Negara Judul Desain studi 1. (Khorrami et al ., 2020) Iran Association  of  cigarette smoking, obesity, and underlying medical conditions  with  COVID-19 hospitalization and mortality  in  Iran:  A nationwide  retrospective ecological study Retrospektif 2. (Hopkinson et al ., 2021) Inggris Current smoking and COVID-19  risk:  Results from a population symptom  app  in  over  2.4 million people Cohort 3. (Espejo- Paeres et al ., 2021) Spain Impact  of  smoking  on COVID-19  outcomes:  A HOPE Registry subanalysis Cohort 4. (Dai et al ., 2020) China Influence of Cigarettes and Alcohol  on  the  Severity and  Death  of  COVID-19:  A Multicenter  Retrospective Study in Wuhan, China Retrospektif 5. (Monteiro et al ., 2020) Amerika Serikat Obesity  and  smoking  as risk  factors  for  invasive mechanical  ventilation  in COVID-19: A retrospective, observational cohort study Retrospektif 6. (Hamet et al ., 2021) Kanada SARS-CoV-2 Receptor ACE2  Gene  Is  Associated with  Hypertension  and Severity  of  COVID  19: Interaction with Sex, Obesity, and Smoking Cohort
Tabel  1  menunjukkan  bahwa  penelitian  ini  mencakup  tiga  studi  retrospektif  dan  tiga studi cohort . Satu penelitian dilakukan di  Iran, satu di Inggris, satu di  Spain, satu di China, satu di Amerika Serikat dan satu di Kanada. Tiga penelitian dilakukan pada tahun 2020 dan tiga penelitian dilakukan pada tahun 2021.
Tabel 2. Karakteristik subjek No. Nama peneliti, tahun Sample Karakteristik subjek dan kriteria inklusi 1. (Khorrami et al ., 2020) 5.391 Menggunakan  data  tingkat  provindi  untuk  2 hasil  terkait  COVID-19  (misalnya,  rawat  inap dan tingkat kematian) dan kondisi medis yang mendasari serta faktor risiko 2. (Hopkinson et al ., 2021) 2.401.982  Individu yang tinggal di Inggris Raya 3. (Espejo- Paeres et al ., 2021) 5.224 Memiliki riwayat merokok Pasien dengan COVID-19 4. (Dai et al ., 1.547 Pasien COVID-19 di Wuhan
2020) Memiliki  riwayat  merokok  (>6  bulan/>5 batang/hari) Mengkonsumsi alkohol (>7 minuman standar/minggu atau >3 minuman standar/hari) 5. (Monteiro et al ., 2020) 112 Pasien 18 tahun dengan tes PCR positif SARS- Cov-2  baik  dari  swab  hidung  atau  tes  mini- bronchoalveolar lavage (BAL) 6. (Hamet et al ., 2021) 780 Terdiri dari keluarga multigenerasi, dipastikan dengan  adanya  saudara  yang  terkena  HT  dan dislipidemia dan dengan kedua orang tua asal FC
Orang yang telah diuji positif terinfeksi COVID- 19
Tabel  2  menunjukkan  bahwa  rata- rata  subjek  penelitian  adalah  usia  dewasa  (≥18 tahun). Jumlah subjek penelitian adalah 2.415.036. Jumlah subjek bervariasi dari 112 hingga 2.401.982.  Subjek  penelitian  juga  bervariasi  antara  perokok,  mantan  perokok  dan  bukan perokok. Subjek penelitian memiliki tes positif atau dirawat untuk SARS-Cov-2.
Tabel 3. Hasil Studi No. Nama peneliti, tahun Hasil 1. (Khorrami et al ., 2020) ✓ Secara  spesifik  provinsi  dengan  prevalensi  merokok  lebih  tinggi  (1,81, 95%  CI:  1,01,  3,27;  p=0,047)  secara  signifikan  terkait  dengan  tingkat kematian yang lebih tinggi. 2. (Hopkinson et al ., 2021) ✓ Di  antara  pengguna  standar,  perokok  saat  ini  lebih  mungkin mengembangkan trias gejala klasik yang menunjukkan diagnosis COVID- 19  (yaitu,  demam,  batuk  terus-menerus,  dan  sesak  napas;  OR  (95% CI)=1,14  (1,10  hingga  1,18);  p  = 5.81×10−13)  dan  untuk  memenuhi ambang beban gejala yang lebih tinggi, dibandingkan bukan perokok (>5 gejala  OR=1,29  (1,26  hingga  1,31);  p=8,00×10−187;  >10  gejala  OR=1,50
(1,42 hingga 1,58); p=3,46×10−48) .
✓ Merokok  dikaitkan  dengan  peningkatan  beban  gejala  COVID-19  secara keseluruhan  di  semua  kategori  (pengguna  standar  =2.93,  SE=0.07, p<2.22×10−16; SC2S =3.02, SE=0.21, p<2.22×10−16; SC2P =3,28, SE=1,10, p=2,79×10−3; SC2N =1,95, SE=0,78, p=1,22×10−2 . 3. (Espejo- Paeres et al ., 2021) ✓ Titik akhir sekunder masuk ICU lebih besar di antara kelompok perokok aktif  dibandingkan  dengan  kelompok  mantan  perokok  dan  pasien  non- perokok (p<0,001). ✓ Dalam  analisis  univariat,  semua  penyebab  kematian  lebih  tinggi  pada perokok  (20,1%)  bila  dibandingkan  dengan  bukan  perokok  (18,4%) (p<0,001), sedangkan kematian tertinggi diamati pada kelompok mantan perokok (30,0%) ( p<0,001).
✓ Analisis  multivariat  dilakukan.  Setelah  disesuaikan  dengan  faktor pembaur, perokok saat ini menunjukkan risiko kematian yang lebih besar dari  semua  penyebab  (OR  1,77,  95%  CI  1,11  hingga  2,82,  p=0,017)  bila dibandingkan  dengan  bukan  perokok.  Demikian  juga,  mantan  perokok memiliki  peningkatan  risiko  kematian  dibandingkan  dengan  bukan perokok  (OR  1,32  95%  CI  1,0  hingga  1,73  p=0,049),  tetapi  risiko independen ini tidak sekuat yang diamati pada kelompok perokok saat ini. 4. (Dai et al ., 2020) ✓ CS  memiliki  Hazard  Ratios  (HR)  =  1,825  (95%  CI  =  1,275-2,613,  p  = 0,001),  menunjukkan  bahwa  risiko  kematian  pada  perokok  1,825  kali lebih tinggi daripada non-perokok.
✓ Temuan  peneliti  menunjukkan  bahwa  pasien  COVID-19  dengan  riwayat CS cenderung memiliki hasil yang lebih parah daripada pasien yang tidak
merokok.
5. (Monteiro et al ., 2020) ✓ Faktor  dasar  yang  terkait  dengan  kebutuhan  intubasi  adalah  status mantan  perokok  (OR  8,06,  p  =  0,02),  dan  status  merokok  saat  ini  (OR 10,33, p = 0,02), sesuai dengan analisis regresi logistik multivariabel yang disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, dan komorbiditas prevalensi tinggi. 6. (Hamet et al ., 2021) ✓ Frekuensi  genotipe  ACE2  pada  subkelompok  pria  menunjukkan  bahwa genotipe T mewakili risiko yang signifikan untuk pada pria obesitas yang merokok (OR = 1,7, 95% CI: 1,2-2,2).
✓ Terlihat,  SNP  rs2074192  secara  nominal  terkait  secara  signifikan  (OR  = 4,07;  P  =  0,036)  dengan  hasil  COVID-19  yang  lebih  parah  pada  pria perokok obesitas berusia 50 tahun atau lebih
Tabel  3  menunjukkan  bahwa  secara  signifikan  dan  bermakna  jika  riwayat  merokok dapat  meningkatkan  derajat  keparahan  pasien  COVID-19.  Merokok  juga  merusak  sistem pernapasan dan daya tanggapnya terhadap infeksi, membuat perokok lebih rentan terhadap bentuk  penyakit  menular  yang  parah.  Tingkat  keparahan  penyakit  COVID-19  dikaitkan dengan merokok dan menyebabkan ekspresi berlebih dari virus-receptor-converting enzyme angiotensin  2  (ACE2),  yang  dapat  meningkatkan  beban  COVID-19  di  kalangan  perokok (Khorrami et al ., 2020). Jumlah limfosit kelompok merokok lebih rendah daripada kelompok tidak  merokok,  yang  dapat  berkontribusi  pada  hasil  yang  memburuk.  Imunosupresi  yang disebabkan  oleh  merokok  menghambat  aktivasi  efektif  sel  T,  yang  juga  menghambat  sel  B untuk berproliferasi dan memproduksi antibodi, sehingga membuat imunitas humoral tidak mampu (Dai et al ., 2020). Sebuah metaanalisis yang lebih besar menemukan bahwa merokok saat ini atau sebelumnya dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk hasil gabungan dari masuk ICU, intubasi atau kematian pada COVID-19 (Monteiro et al ., 2020).
Dilakukan  ekstraksi  data  dianalisis  secara  meta-analisis  pada  3  artikel  yang  sesuai dengan kriteria inklusi.
Tabel 4. Pengaruh riwayat merokok terhadap kematian pasien COVID-19
Tabel  4.  Kriteria  inklusi:  artikel  dengan  studi  dengan  populasi,  sampel  perokok  serta outcome adalah kematian COVID-19. Tau2 = 0.32; Chi 2 = 21.57, df = 2 (P < 0.0001); I 2 = 91%. Test for overall effect: Z = 2.76 (P = 0.006). Hal ini ada pada 3 artikel terkait studi retrospektif di  tabel  4  dengan  pelaporan  bahwa  mortalitas  atau  kematian  pada  pasien  COVID-19 disebabkan  oleh  perokok.  Sampel  yang  dipergunakan  berjumlah  11.954  pasien  COVID-19 dengan pasien perokok sejumlah 1.848 orang (Adrish et al ., 2020); (Caliskan & Saylan, 2020); (Neira et al ., 2021).
Penulis (Tahun) Perokok Bukan Perokok Odds Ratio M-H, Random, 95% CI Kematian Total Kematian Total (Adrish et al ., 2020) 131 336 259 837 1.43 [1.10, 1.86] (Caliskan & Saylan, 2020) 52 197 23 368 5.38 [3.17, 9.12] (Neira et al ., 2021) 50 1.315 138 8.901 2.51 [1.81, 3.49] Total (95% CI) 2.59 [1.32, 5.09]
Gambar 3. Forest plot
Gambar 3. Kotak biru menjelaskan OR setiap studi, garis horizontal menjelaskan CI 95%, serta gambar diamond hitam menjelaskan pooled OR.
Gambar  3. forest  plot pengaruh  perokok  terhadap  kematian  pasien  COVID-19 menunjukkan  heterogenitas  (I 2 )  =  91%  sehingga  dipergunakannya effect  size bermodel Random  Effect. Hasil forest  plot menunjukkan  bahwa  pasien  perokok  bisa  meningkatkan mortalitas  pasien  COVID-19  sebesar  12%  jika  dibandingkan  oleh  pasien  COVID-19  yang bukan merupakan perokok. Secara stastistik hasilnya signifikan (P = 0.006).
Di Amerika Serikat, pasien COVID-19 dengan perokok berisiko meningkatkan kematian sebesar  3%  (Neira et  al .,  2021),  di  Turki  sebesar  26%  (Caliskan  &  Saylan,  2020),  dan  di Amerika Serikat sebesar 38% (Adrish et al ., 2020).

## Simpulan dan Saran
Merujuk  pada  penjelasan  di  atas,  maka  diperoleh  simpulan  yakni  merokok  aktif  dan riwayat  merokok  secara  signifikan  dapat  meningkatkan  derajat  keparahan  COVID-19. Penelitian  ini  menganalisis  3  artikel  secara  meta-analisis  dan  mendapati  bahwa  merokok meningkatkan  kematian  COVID-19  (OR=2.59;  p=0.006).  Penelitian  ini  juga  menganalisis  6 artikel  secara  naratif  dan  mendapati  bahwa  merokok  meningkatkan  keparahan  COVID-19 berupa mengembangkan trias gejala klasik yang menunjukkan diagnosis COVID-19 (demam, batuk  terus  menerus  dan  sesak  nafas),  peningkatan  beban  gejala  COVID-19,  masuk  ICU, kebutuhan  intubasi  dan  meningkatkan  frekuensi  genotipe  ACE2.  Pandemi  COVID-19  harus menjadi pendorong bagi pasien dan mereka yang berisiko untuk mempertahankan kesehatan yang baik dan berhenti merokok. Bagi peneliti lain, penulis mengharapkan adanya penelitian selanjutnya yang lebih mendalam terkait efek riwayat merokok terhadap derajat keparahan COVID-19.

## Daftar Pustaka
Adrish,  M.,  Chilimuri,  S.,  Mantri,  N.,  Sun,  H.,  Zahid,  M.,  Gongati,  S.,  Fortuzi,  K.,  Jog,  A.  P., Purmessur,  P.,  &  Singhal,  R.  (2020).  Association  of  smoking  status  with  outcomes  in hospitalised patients with COVID-19. BMJ Open Respiratory Research , 7 (1), 1 – 6. Atmojo, J. T., Arradini, D., Darmayanti, A. T., Widiyanto, A., & Handayani, R. T. (2021). Dampak Merokok terhadap Covid-19. Jurnal Ilmiah Permas: Jurnal Ilmiah STIKES Kendal , 11 (1),
169 – 176.
Caliskan, T., & Saylan, B. (2020). Smoking  and comorbidities are associated with COVID-19 severity and mortality in 565 patients treated in Turkey: A retrospective observational study. Revista Da Associacao Medica Brasileira , 66 (12), 1679 – 1684. Dai, M., Tao, L., Chen, Z., Tian, Z., Guo, X., Allen-Gipson, D. S., Tan, R., Li, R., Chai, L., Ai, F., & Liu,
M. (2020). Influence of Cigarettes and Alcohol on the Severity and Death of COVID-19:
A Multicenter Retrospective Study in Wuhan, China. Frontiers in Physiology , 11 , 1 – 6. Espejo-Paeres,  C.,  Núñez-Gil,  I.  J.,  Estrada, V.,  Fernández-Pérez,  C.,  Uribe-Heredia,  G., Cabré- Verdiell,  C.,  Uribarri,  A.,  Romero,  R.,  García-Aguado,  M.,  Fernández-Rozas,  I.,  Becerra- Muñoz, V., Pepe, M., Cerrato, E., Raposeiras-Roubín, S., Barrionuevo-Ramos, M., Aveiga- Ligua,  F.,  Aguilar-Andrea,  C.,  Alfonso- Rodríguez,  E.,  Ugo,  F.,  …  Signes -Costa,  J.  (2021). Impact of smoking on COVID-19 outcomes: A HOPE Registry subanalysis. BMJ Nutrition, Prevention and Health , 4 (1), 285 – 292.
Hamet, P., Pausova, Z., Attaoua, R., Hishmih, C., Haloui, M., Shin, J., Paus, T., Abrahamowicz, M., Gaudet, D., Santucci, L., Kotchen, T. A., Cowley, A. W., Hussin, J., & Tremblay, J. (2021). SARS-CoV-2  Receptor  ACE2  Gene  Is  Associated  with  Hypertension  and  Severity  of COVID  19:  Interaction  with  Sex,  Obesity,  and  Smoking. American  Journal  of Hypertension , 34 (4), 367 – 376.
Hopkinson,  N.  S.,  Rossi,  N.,  El-Sayed-Moustafa,  J.,  Laverty,  A.  A.,  Quint,  J.  K.,  Freidin,  M.,
Visconti, A., Murray, B., Modat, M., Ourselin, S., Small, K., Davies, R., Wolf, J., Spector, T. D., Steves, C. J., & Falchi, M. (2021). Current smoking and COVID-19 risk: Results from a population symptom app in over 2.4 million people. Thorax , 76 (7), 714 – 722. Jeanne, B. (2016). Prevalensi Konsumsi Rokok Pria Usia 18 - 64 Tahun Dengan Hipertensi Di Desa Susut, Kabupaten Bangli Bali Tahun 2014. Intisari Sains Medis , 6 (1), 16 – 22.
Khorrami, Z., Nili, S., Sharifi, H., Eybpoosh, S., & Shokoohi, M. (2020). Association of cigarette smoking,  obesity,  and  underlying  medical  conditions  with  COVID-19  hospitalization and mortality in Iran: A nationwide retrospective ecological study. Medical Journal of The Islamic Republic of Iran , 2020 , 1 – 8.
Lasianjayani,  T.,  &  Martini,  S.  (2014).  Hubungan  Antara  Obesitas  dan  Perilaku  Merokok terhadap Kejadian Hipertensi. Jurnal Berkala Epidemiologi , 2 (3), 286 – 296. Li, J., Long, X., Zhang, Q., Fang, X., Li, N., Fedorova, B., Hu, S., Li, J., Xiong, N., & Lin, Z. (2021).
Tobacco  smoking  confers  risk  for  severe  COVID-19  unexplainable  by  pulmonary imaging. Journal of Internal Medicine , 289 (4), 574 – 583.
Monteiro, A. C., Suri, R., Emeruwa, I. O., Stretch, R. J., Cortes-Lopez, R. Y., Sherman, A., Lindsay, C. C., Fulcher, J.  A., Goodman-Meza, D., Sapru, A., Buhr, R. G., Chang, S. Y., Wang, T.,  & Qadir,  N.  (2020).  Obesity  and  smoking  as  risk  factors  for  invasive  mechanical ventilation in COVID-19: A retrospective, observational cohort study. PLoS ONE , 15 (12 December), 1 – 13.
Neira,  D.  P.,  Watts,  A.,  Seashore,  J.,  Polychronopoulou,  E.,  Kuo,  Y.-F.,  &  Sharma,  G.  (2021).
Smoking and risk of COVID-19 hospitalization. Respiratory Medicine , 182. Prayogi, B., Angraini, D. I., & Cania, E. (2017). Peran Dokter terhadap MPOWER sebagai Upaya Berhenti Merokok di Layanan Kesehatan Primer. Jurnal Majority , 7 (1), 135 – 139.
Reddy,  R.  K.,  Charles,  W.  N.,  Sklavounos,  A.,  Dutt,  A.,  Seed,  P.  T.,  &  Khajuria,  A.  (2021).  The effect of smoking on COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. Journal of Medical Virology , 93 (2), 1045 – 1056. Sandhi, S. I. (2019). Studi Fenom enologi : Kesadaran Diri (Self Awareness) Perokok Aktif yang mempunyai  Anak  Balita  dalam  Perilaku  Merokok  di  Tempat  Umum  di  Kelurahan Pegulon Kabupaten Kendal. Jurnal Kebidanan Harapan Ibu Pekalongan , 6 (3), 237 – 243. Sanjiwani, N. L. P. Y., & Budisetyani, I. G. A. P. W. (2014). Pola Asuh Permisif Ibu dan Perilaku Merokok Pada Remaja Laki-Laki di Sma Negeri 1 Semarapura. Jurnal Psikologi Udayana ,
1 (2), 344 – 352.
Shastri, M. D., Shukla, S. D., Chin, W., Kc, R., & Dua, K. (2020). Smoking and COVID-19: What we know so far. Respiratory Medicine .
Triandini,  E.,  Jayanatha,  S.,  Indrawan,  A.,  Werla  Putra,  G.,  &  Iswara,  B.  (2019).  Metode Systematic Literature Review untuk Identifikasi Platform dan Metode Pengembangan Sistem Informasi di Indonesia. Indonesian Journal of Information Systems , 1 (2), 63.
Umnuaypornlert, A., Kanchanasurakit, S., Lucero-Prisno, D. E., & Saokaew, S. (2021). Smoking and  risk  of  negative  outcomes  among  COVID-19  patients:  A  systematic  review  and meta-analysis. Tobacco Induced Diseases , 19 , 6 – 8.