## Artikel Review: Pengaruh Pemberian Induksi Aloksan Terhadap Gula Darah Tikus
Ni Luh Wayan Eva Wulandari 1 , Ni Nyoman Wahyu Udayani 2* , Ni Luh Kade Arman Anita Dewi 3 , Ginza Afriyanchika Putri Triansyah 4 , Ni Putu Eka Mahita Kumari Dewi 5 , Ida Ayu Putu Widiasriani 6 , Anak Agung Sagung Sri Prabandari 7
1,2,4,5,6,7 Program Studi Sarjana Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Mahasaraswati Denpasar, Kota Denpasar, Indonesia.
3 Program  Diploma  Tiga  Farmasi,  Fakultas  Farmasi,  Universitas  Mahasaraswati  Denpasar,  Kota  Denpasar, Indonesia.
* E-mail: udayani.wahyu@unmas.ac.id

## Article Info:
Received: 16 Maret 2024 in revised form: 27 April 2024 Accepted: 29 Mei 2024
Available Online: 1 Juni 2024

## ABSTRACT
Diabetes  mellitus  is  known  as  a  condition  where  metabolic disorders occur accompanied by increased blood sugar levels in  the  body.  Antidiabetic  agent  testing  was  developed  using experimental animals and involves chemical components that have  diabetogenic  agents.  Alloxan  is one  of  several  chemical compound options that is often used to determine the incidence of diabetes in experimental animals in research. This literature review  aims to  examine  and  provide  a  brief  overview of  the effect  of  administering  alloxan  on  rat  blood  sugar.  The preparation  of  this  review  article  was  carried  out  using  the literature study method in the form of literature searches in the form  of  articles,  national  and  international  journals  online through databases (Google scholar, PubMed, NCBI).  Alloxan had a significant effect in increasing blood sugar levels in mice. Hyperglycemia  that  occurs  in  mice  after  alloxan  induction  is caused  by  the  specific  and  very  toxic  activity  of  alloxan, resulting in damage to pancreatic β -cells and causing a lack of insulin production. Based on the results of the literature search, it can be concluded that alloxan is a diabetogenic agent that can significantly  increase  blood  sugar  levels  in  experimental animal models. Keywords : Alloxan; Diabetes Mellitus; Blood Glucose Levels

## Corresponding Author:
Ni Nyoman Wahyu Udayani Program Studi Sarjana Farmasi Fakultas Farmasi
Universitas Mahasaraswati Denpasar Kota Denpasar Indonesia E-mail: udayani.wahyu@unmas.ac.id
This open access article is distributed under a Creative Commons Attribution (CC-BY-NC-SA) 4.0 International license.
How to cite (APA 6 th Style): Wulandari,N.L.W.E.,Udayani,N.N.W.U.,Dewi,N.L.K.A., Triansyah,G.A.P, Dewi,N.P.E.M.K, Widiasriani,I.A.P., Prabandari,A.A.S.S (2024). Artikel Review: Pengaruh Pemberian Induksi Aloksan Terhadap Gula Darah Tikus . Indonesian Journal of Pharmaceutical (e-Journal), 4 (2), 205-216.
Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal) 2024; 4 (2): 205 – 216 ISSN : 2775- 3670 (electronic) Journal Homepage: http://ejurnal.ung.ac.id/index.php/ijpe/index DOI: 10.37311/ijpe.v4i2.26494

## ABSTRAK
Diabetes melitus diketahui sebagai suatu keadaan dimana terjadi gangguan metabolik disertai peningkatan kadar gula darah dalam tubuh. Pengujian agen antidiabetes dikembangkan dengan menggunakan hewan coba dan melibatkan komponen kimia yang memiliki agen diabetogenik. Aloksan  menjadi  salah  satu  dari  beberapa  opsi  senyawa  kimia  yang  kerap  digunakan  untuk memperoleh kejadian diabetes pada hewan coba dalam suatu penelitian. Literature review ini bertujuan  untuk  mengkaji  dan  memberikan  gambaran  secara  ringkas  mengenai  pengaruh pemberian aloksan terhadap gula darah tikus. Penyusunan artikel review ini, dilakukan dengan metode studi pustaka berupa pencarian literatur dalam bentuk artikel, jurnal nasional maupun internasional  secara  daring  melalui  database  ( Google  scholar , PubMed , NCBI ).  Aloksan berpengaruh  secara  bermakna  dalam  menaikkan  kadar  gula  darah  pada  hewan  coba  tikus. Hiperglikemia  yang  terjadi  pada  tikus  setelah  penginduksian  aloksan  disebabkan  karena aktivitas aloksan yang spesifik dan sangat toksik sehingga mengakibatkan kerusakan pada sel β - pankreas  dan  menyebabkan  kekurangan  pengeluaran  insulin.  Berdasarkan  hasil  penelusuran literatur,  dapat  disimpulkan  bahwa  aloksan  merupakan  agen  diabetogenik  yang  secara signifikan dapat meningkatkan kadar gula darah pada model hewan coba.
Kata Kunci: Aloksan, Diabetes Melitus, Kadar Gula Darah

## 1. Pendahuluan
Diabetes  melitus  merupakan  suatu  keadaan  klinis  yang  ditandai  dengan gangguan  toleransi  glukosa  yang  disebabkan  oleh  gangguan  sensitivitas  insulin, defisiensi insulin dan resistensi insulin di tempat kerjanya [1]. Secara umum diabetes digolongkan ke dalam empat jenis antara lain, diabetes tipe 1 atau T1DM, diabetes tipe 2  atau  T2DM,  diabetes  gestasional,  dan  diabetes  tipe  lainnya.  Menurut  organisasi kesehatan dunia (WHO), prevalensi diabetes global adalah sebesar 8,5% yang dialami oleh  orang  dewasa. Internasional  Diabetes  Federation (IDF)  melaporkan  bahwa  kasus diabetes  diseluruh  dunia  telah  mengantongi  sebanyak  382  juta  orang  [2].  Keadaan hiperglikemia ditunjukkan dengan kadar gula darah sewaktu mencapai lebih dari atau sama dengan 200 mg/dl, dan kadar gula darah dalam keadaan puasa mencapai lebih dari  126  mg/dl  [3].  Peningkatan  glukosa  pada  penderita  diabetes  sering  dikaitkan dengan  stres  oksidatif  dan  juga  menyebabkan  aktivasi  faktor  nuklir-kappa  (NFkB), suatu  mediator  respon  inflamasi  penting  yang  memainkan  peran  krusial  dalam patogenesis diabetes kompleks [4].
Gambar 1. Patofisiologi Diabetes [5]
Proses terjadinya diabetes sebagian besar didasarkan pada resistensi insulin. Hal ini bergantung pada sensitivitas dan penggunaan insulin dalam tubuh. Pada diabetes tipe  1  tidak  terdapat  insulin,  sementara  pada  diabetes  tipe  2  efeknya  dikurangi  oleh
jaringan  perifer.  Terjadinya  hiperglikemia  pada  diabetes  tipe  1  berkorelasi  dengan tingkat  autoimunitas  dalam  sel  β -pankreas.  Pada  kondisi  ini,  tubuh  memecah  lemak lebih cepat dari biasanya dan menyebabkan hati memproses lemak menjadi keton dan membuat  darah  menjadi  asam.  Hal  tersebut  merupakan  sindrom  serius  yang  terjadi pada  pasien  diabetes  yang  dikenal  ketoasidosis  diabetik  (KAD)  [5].  Sementara patofisiologis  pada  diabetes  tipe  2  dibedakan  oleh  kekurangan  insulin  dan  resisten insulin  yang  berhubungan  dengan  sitokin  inflamasi  dalam  plasma  dan  kadar  asam lemak yang tinggi, sehingga mengakibatkan defisiensi pengiriman glukosa ke dalam sel target, peningkatan pemecahan lemak dan produksi glukosa hepatik [6].
Uji efektivitas senyawa anti-diabetes dengan tujuan menemukan obat baru telah dilakukan  dari  tahun  ke  tahun  dengan  menggunakan  hewan  coba.  Sebagai  model ekperimental diabetes, hewan pengerat telah banyak digunakan dan dianggap sebagai pilihan terbaik karena memiliki ukuran yang kecil, periode induksi yang singkat dan mudah, serta efisiensi ekonomi [7]. Model diabetes pada hewan coba diperoleh dengan melibatkan suatu bahan kimia yang dapat merangsang terjadinya kenaikkan kadar gula darah. Terdapat berbagai agen diabetogenik yang kerap digunakan sebagai penginduksi diabetes  pada  hewan  coba,  diantaranya  streptozotocin,  aloksan,  vacor,  dithizone,  8- dihidrosikuinon [8].
Aloksan  merupakan  salah  satu  dari  beberapa  agen  diabetogenik  yang  sering dipakai untuk menguji efektivitas suatu anti-diabetes dari zat murni maupun ekstrak dari tumbuhan dalam penelitian yang berkaitan dengan diabetes. Aloksan pertama kali diisolasi oleh Brugnatelli pada tahun 1818 dan pertama kali dijelaskan oleh Frederick whler  dan  Justin  Liebig  pada  tahun  1838.  Penggunaan  aloksan  sebagai  agen diabetogenik  pada  hewan  coba  pertama  kali  dilaporkan  oleh  Dunn  dan  mcLetchie dalam penelitian mereka yang berhasil menginduksi diabetes pada kelinci percobaan. Nekrosis sel beta pankreas yang diinduksi aloksan dimediasi oleh pembentukan radikal bebas  berlebih  pada  kelinci.  Kemudian  pada  tahun-tahun  berikutnya,  aloksan digunakan untuk menginduksi diabetes pada hewan pengerat seperti tikus dan mencit [9].  Namun,  saat  ini  pemakaian  aloksan  sebagai  pemicu  diabetes  melitus  kurang digemari  dibandingkan  agen  diabetogenik  lainnya,  karena  aktivitasnya  yang  tidak memuaskan dan memiliki tingkat keberhasilan yang rendah serta menimbulkan efek nefrotoksik dan hepatotoksik pada hewan coba [10]. Sehingga pada review artikel ini akan dibahas pengaruh pemberian induksi aloksan terhadap gula darah tikus.

## 2.  Metode
Penyusunan artikel review ini, dilakukan dengan metode studi pustaka berupa pencarian literatur dalam bentuk artikel, jurnal nasional maupun internasional secara daring melalui database ( Google scholar , PubMed , NCBI ). Kriteria inklusi meliputi artikel yang  diterbitkan  dalam  5  tahun  terakhir  (2019-2024),  sumber  dari  literatur  jelas  dan terindex  serta  artikel  memuat  studi  intervensi  pengaruh  pemberian  induksi  aloksan terhadap  gula  darah  tikus.  Kriteria  eksklusi  yaitu  artikel  tidak  menunjukkan  adanya pengaruh  aloksan  terhadap  gula  darah  tikus,  artikel  tidak  lengkap,  duplikat,  serta artikel diterbitkan lebih dari 5 tahun terakhir.
Google scholar PubMed NCBI 105 148 98
Gambar 2. Tahap Pencarian Artikel

## 3.  Hasil dan Pembahasan
Aktivitas hiperglikemik pada hewan coba dengan teknik induksi bahan kimia sudah  dibuktikan  melalui  banyak  penelitian,  yang  dapat  dijadikan  sebagai  model  in vivo. Aloksan diketahui sebagai pilihan yang banyak digunakan dalam penelitian untuk menghasilkan  kondisi  diabetik  (hiperglikemia)  pada  hewan  coba,  hal  ini  karena aktivitasnya  yang  relatif  cepat  dan  permanen  dalam  meningkatkan  glukosa  darah dalam selang waktu  2-3 hari dengan keadaan yang identik dan menyerupai diabetes melitus  tipe  1  pada  manusia  ([8],  [11].  Aloksan  memiliki  struktur  5,5-dihidroksil pirimidin-2,4,6-trion  yang  merupakan  suatu  senyawa  turunan  urea  dengan  rumus molekul  C4H2N2O4  dan  mempunyai  masa  molekul  relatif  yaitu  sebesar  142,06  [8]. Aloksan  dibuat  melalui  oksidasi  asam  urat  oleh  asam  nitrat  dan  dalam  bentuk monohidratnya  secara  bersamaan  diproduksi  melalui  oksidasi  asam  barbiturat  oleh kromium trioksida [12].
Mekanisme  aloksan  dalam  memicu  terjadinya  diabetes  dapat  melalui  2  cara yaitu  inhibisi  sekresi  insulin  dengan  menghalangi  aktivitas  glukokinase  dan  dengan
Artikel yang teridentifikasi (n=
351)
Artikel setelah pemfilteran
(n= 150)
Pemfilteran artikel menurut judul dan abstrak (n= 59) Pemilihan artikel berdasarkan kelengkapan teks (n= 36)
Artikel yang sesuai untuk di review (n= 10)
Eksklusi
Lebih dari 5 tahun (n= 97) Artikel tidak lengkap (n= 104) Artikel duplikasi (n= 38) Judul dan abstrak tidak relevan (n= 53)
Jurnal tidak memiliki indeks (n= 23)
pembentukan reactive oxygen species (ROS). Pada glukokinase, kekurangan pembentukan insulin karena pemberian aloksan terjadi akibat pengikatan gugus thiol. Penghambatan glukokinase  akan  mengurangi  oksidase  glukosa  sehingga  juga  menurunkan pembentukan  ATP  dan  pembentukan  insulin  [13].  Sementara  peningkatan  spesies oksigen  reaktif  juga  memicu  penghancuran  pada  struktur  DNA  sel  beta  pankreas. Penumpukkan molekul ini dapat mempengaruhi sel beta pankreas sehingga mengalami kematian  atau  nekrosis dan  kehilangan  kemampuannya  dalam  pembentukan  insulin [14].
Gambar 3. Pembentukan ROS Melalui Siklus Redoks Aloksan [15]
Stres oksidatif muncul ketika terdapat ketidakseimbangan antara pembentukan reactive oxygen species (ROS) dalam tubuh dan kemampuannya untuk menetralkan dan mendetoksifikasi  molekul-molekul  berbahaya  [16].  Pada  kondisi  diabetes, ketidakseimbanagn  ini  diakibatkan  karena  faktor-faktor  seperti  hiperglikemia  dan kelainan  metabolik  lainnya,  sehingga  menyebabkan  peningkatan  produksi  ROS, mengganggu  mekanisme  pertahanan  antioksidan  tubuh,  dan  mengakibatkan ketidakseimbangan redoks. Dengan demikian, beban oksidatif tersebut memperparah proses patofisiologis yang terkait dengan diabetes, seperti sintesis insulin, dan disfungsi sel beta pankreas yang bertanggung jawab untuk pembentukan insulin [17].
Tabel 1. Hasil Pencarian Literatur No. Judul Penelitian Metode Dosis Aloksan Hasil Literatur 1 Effect  Caesalpinia bonduc Polyphenol Extract  Alloxan- Induced  Diabetic Rats in Attenuating Hyperglycemia by Upregulating insulin  secretion and Inhibiting JNK Signaling Pathway Induksi Aloksan Intraperitonial 120 mg/KgBB Berdasarkan hasil, terjadi kenaikan  kadar gula  darah  yang bermakna  (P ≤ 0,05) setelah induksi  aloksan. Kadar gula serum juga mengalami peningkatan pada semua tikus [18]
Wulandari et al., 2024; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 4(2): 205-216
hiperglikemia dibandingkan dengan kelompok normal. 2 Aktivitas Antihiperglikemia Fraksi  Etil  Asetat Daun Salam ( Syzygium polyanthum ) Terhadap Tikus Putih yang Diinduksi Aloksan Monohidrat Induksi Aloksan Intraperitonial 170 mg/KgBB Hasil  penelitian memperlihatkan bahwa  sebelum pemberian aloksan,  semua tikus berada dalam  keadaan normal dan terjadi  kenaikan kadar gula darah yang  bermakna (P  <  0,05)  pada semua kelompok setelah pemberian aloksan. [11] 3 Effect of Co- Administration  of Metformin and Extract  of Costus pictus D.Don Leaves on Alloxan-Induced Diabetes in Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/KgBB Tikus  diabetes yang  diberikan aloksan menunjukkan kenaikan  kadar glukosa darah yang  bermakna. Aloksan mengurangi sekresi  insulin dan menyebabkan hiperglikemia. [19] 4 Histologic and Biochemical  effect of Balanite aegyptiaca  Fruit Extract on Alloxan-Induced Diabetes in Wistar Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/KgBB Pemberian aloksan  secara bermakna meningkatkan kadar glukosa darah dibandingkan kelompok normal dan menyebabkan perubahan  yang merusak pankreas,  hati, ginjal dan testis. [20]
5 Gamma- Tocopherol Ameliorates Hyperglikemia- Induced  Hepatic Inflammation Associated with NLRP3 Inflammasome  in Alloxan-Induced Diabetic Mice Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/KgBB Terjadi peningkatan signifikan  kadar gula  darah  pada tikus setelah satu minggu pemberian aloksan, dan tikus diabetes memiliki  berat badan lebih rendah dibandingkan kelompok normal [21] 6 The Combined Effect of Trigonella Foenum Seeds and Coriandrum sativum Leaf Extracts in Alloxan-Induced Diabetes  Mellitus Wistar Albino Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/KgBB Tikus yang diberikan aloksan menunjukkan hiperglikemia berat dibandingkan dengan  hewan normal. Pada hari  ke-1  adalah kadar gula darah 206,25  ±  9,84 mg/dl dan pada hari ke-21 adalah 318,66  ±  14,25 mg/dL [22] 7 Effect of Ethanolic Preparation of Cinnamon ( Cinnamomum zeylanicum ) Exctract on Hematologic  and Histometric Parameters of Selected Organs in Alloxan-Induced Diabetic Female Albino Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/kgBB Pemberian aloksan menyebabkan peningkatan kadar gula darah secara bermakna pada tikus [23] 8 Protective  Role  of Phyllanthus Fraternus in Induksi Aloksan Intraperitonial 130 mg/KgBB Berdasarkan penelitian diperoleh  hasil bahwa  aloksan [24]
Alloxan-Induced Diabetes in Rats menyebabkan peningkatan signifikan  pada kadar gula darah tikus.  Aloksan mengakibatkan gangguan pankreas  dinilai dari  perubahan biokimia dan histopatologi yang relevan. 9 Evaluating the Antihyperalgesic Potensial of Sildenafil- Metformin Combination  and Its Impact on Biochemial Markers in Alloxan-Induced Diabetic Neuropathy in Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 130 mg/KgBB Setelah pemberian aloksan, perubahan kadar glukosa darah terdeteksi  saat membandingkan kelompok  non diabetes  dengan kelompok diabetes.  Hasil penelitian menunjukkan peningkatan kadar glukosa darah  diseluruh kelompok diabetes. [25] 10 Antioxidant, Hypoglycemic, Antilipidemic, and Protective Effect of Polyherbal Emulsion (F6- SMONSECCE)  on Alloxan-Induced Diabetic Rats Induksi Aloksan Intraperitonial 150 mg/KgBB Hasil menunjukkan bahwa pemberian aloksan  secara bermakna  dapat menaikkan kadar gula darah dan  kandungan lipid. [26]
Berdasarkan penelitian [11] mengenai aktivitas antihiperglikemia terhadap tikus yang diberikan suntikan aloksan monohidrat dosis 170 mg/KgBB secara intraperitonial memperoleh  hasil  yang  sama  yaitu  terjadi  kenaikan  tingkat  gula  darah  pada  tikus setelah pemberian aloksan. Ia menjelaskan bahwa gula darah tikus berada pada keadaan normal sebelum pemberian aloksan yaitu < 100 mg/dl. Kondisi hiperglikemia diamati setelah  induksi  dimana  terjadi  peningkatan  kadar  gula  darah  sebesar  >  200  mg/dl. Tingginya  kadar  gula  darah  setelah  induksi  aloksan  berhubungan  dengan  absorpsi
aloksan  yang  secara  cepat  terserap  ke  dalam  sel  beta  karena  molekulnya  yang  mirip dengan  glukosa  yang  memiliki  sifat  hidrofilik  sehingga  dapat  terabsorbsi  ke  dalam plasma membran pada sel beta yang diperantarai oleh glucose transporter 2 (GLUT2), ketika  aloksan  menembus  sel  beta  maka  terjadi  penciptaan  superoksida  yang merupakan radikal bebas yang terbentuk akibat adanya suatu reaksi pada aloksan yaitu reaksi redoks [11]. Menurut [18] dalam penelitiannya tentang penurunan hiperglikemia dengan  pemberian  ekstrak  polifenol Caesalpinia  bonduc pada  tikus  yang  diberikan aloksan  monohidrat  120  mg/KgBB  melalui  intraperitonial  menghasilkan  data  bahwa setelah induksi memperlihatkan kadar gula darah dan serum pada tikus yang semakin meningkat.  Ia  juga  menjelaskan  bahwa  jaringan  pankreas  pada  tikus  diabetes  yang diberikan aloksan memperlihatkan degenerasi dan infiltrasi sel, inflamasi, vakuolisasi, atrofi, dan regresi ukuran semua sel beta dibandingkan dengan kelompok kontrol [18].
Penelitian  yang  dilakukan  [20],  [23],  [26]  mengenai  uji  aktivitas  suatu antidiabetes pada tikus dengan pemberian aloksan dosis yang sama yaitu 150 mg/KgBB secara intraperitonial memperoleh hasil yang sama pula bahwa aloksan menyebabkan peningkatan  kadar  gula  darah  secara  bermakna  pada  tikus.  Penilaian  histopatologi menunjukkan  bukti  perubahan  degeneratif  pada  sel-sel  pulau  Langerhans  pada kelompok  diabetes  yang  menandakan  terjadi  defisiensi  sel  β  fungsional  yang bertanggung  jawab  atas  peningkatan  glukosa  darah  [20].  Hal  ini  konsisten  dengan penelitian  [1]  bahwa  diabetes  diakibatkan  oleh  gangguan  pada  aksi  insulin,  sekresi insulin, atau keduanya. Sama hal nya dengan penelitian  [19] tentang efek pemberian metformin  dan  ekstrak  daun Costus  pictus D.  Don  terhadap  kejadian  diabetes  yang diberikan aloksan monohidrat dalam dosis 150 mg/KgBB melalui intraperitonial pada tikus  menghasilkan  data  bahwa  kelompok  tikus  yang  diberi  suntikan  aloksan memperlihatkan kenaikan secara bermakna pada gula darah tikus. Aloksan mengurangi pengeluaran insulin dan menyebabkan hiperglikemia dengan merusak sel- sel β pula u Langerhans. Dengan kadar insulin yang lebih rendah, absorpsi glukosa dikurangi oleh jaringan adiposa perifer dan otot rangka, sehingga jalur pengubahan glukosa menjadi lemak diblokir dan menghasilkan sejumlah besar pengendapan glukosa dalam darah [19].
Pemberian  aloksan  pada  hewan  uji  dapat  dilakukan  secara  intravena, intraperitonial,  dan  subkutan.  Menurut  [27]  pemberian  aloksan  melalui  rute intraperitonial  merupakan  metode  induksi  diabetes  yang  paling  banyak  digunakan pada penelitian menggunakan tikus Wistar hal tersebut sesuai dengan beberapa hasil penelitian  diatas  dimana  keseluruhan  menggunakan  metode  induksi  aloksan  secara intraperitonial, ini dikarenakan aloksan memiliki kesamaan struktural dengan glukosa. Integritas struktural sitoskeleton, lisosom, DNA dan mitokondria akan hilang, dan sel β -pankreas hancur sehingga mengakibatkan kurangnya produksi insulin ketika aloksan diambil oleh sel β -pankreas. Dosis aloksan yang diperlukan untuk menginduksi tingkat diabetes harus ditentukan secara optimal untuk mencegah insiden kematian hewan coba karena pemberian aloksan dosis tinggi. Berdasarkan hasil beberapa literatur penelitian, diketahui bahwa dosis pemberian aloksan pada hewan coba tikus berada pada rentang 120 – 170 mg/KgBB, dimana dosis yang dominan dipakai dalam memperoleh model diabetes pada tikus adalah dosis 150 mg/KgBB [9].

## 4.  Kesimpulan
Berdasarkan  hasil  penelusuran  beberapa  literatur  diatas  disimpulkan  bahwa pemberian induksi aloksan berpengaruh secara bermakna dalam meningkatkan kadar gula  darah  pada  hewan  coba  tikus.  Pemberian  aloksan  sebagai  pemicu  kondisi hiperglikemik juga memberikan perubahan histopatologi pada jaringan lainnya seperti hati. Aloksan menjadi salah satu bahan kimia yang sering dimanfaatkan dalam studi diabetes. Mekanisme aloksan dalam menyebabkan diabetes yaitu dengan menghambat pengeluaran insulin dengan cara menghambat kerja dari glukokinase dan merangsang terbentuknya reactive  oxygen  species (ROS)  sehingga  terjadi  penghancuran  atau kerusakan struktur DNA pada sel beta pankreas.

## Referensi
[1] A. Utia Detty, N. Fitriyani, T. Prasetya, And B. Florentina, ‘Karakteristik Ulkus Diabetikum  Pada  Penderita  Diabetes  Melitus  The  Characteristics  Of  Diabetic Ulcer In Patients With Diabetes Mellitus’, Juni , Vol. 11, No. 1, Pp. 258 – 264, 2020, Doi: 10.35816/Jiskh.V10i2.261.
[2] L. A. Dra Et Al. , ‘Antidiabetic Potential Of Caralluma Europaea Against Alloxan - Induced Diabetes In Mice’, Saudi J Biol Sci , Vol. 26, No. 6, Pp. 1171 – 1178, Sep. 2019, Doi: 10.1016/J.Sjbs.2018.05.028.
[3] M.  Srikandi  Fitria Et  Al. ,  ‘Edukasi  Pencegahan  Penyakit  Diabetes  Melitus  Dan Pemeriksaan  Kadar  Gula  Darah  Sewaktu  Di  Panti  Asuhan’, Jurnal  Inovasi  Dan Pengabdian  Masyarakat  Indonesia ,  Vol.  2,  No.  3,  2023,  [Online].  Available: Https://Jurnalnew.Unimus.Ac.Id/Index.Php/Jipmi
[4] A.  Hamadjida,  R.  E.  A.  Mbomo,  S.  E.  Minko,  F.  Ntchapda,  J.  P.  Kilekoung Mingoas,  And  N.  Nnanga,  ‘Antioxidant  And  Anti -Inflammatory  Effects  Of Boswellia Dalzielii And Hibiscus Sabdariffa Extracts In Alloxan-Induced Diabetic
Rats’, Metabol Open , Vol. 21, P. 100278, Mar. 2024, Doi:
10.1016/J.Metop.2024.100278.
[5] O. A. Ojo, H. S. Ibrahim, D. E. Rotimi, A. D. Ogunlakin, And A. B. Ojo, ‘Diabetes Mellitus: From Molecular Mechanism To Pathophysiology And Pharmacology’, Medicine In Novel Technology And Devices , Vol. 19. Elsevier B.V., Sep. 01, 2023. Doi: 10.1016/J.Medntd.2023.100247.
[6] U.  Galicia-Garcia Et  Al. ,  ‘Pathophysiology  Of  Type  2  Diabetes  Mellitus’, International Journal Of Molecular Sciences , Vol. 21, No. 17. Mdpi Ag, Pp. 1 – 34, Sep. 01, 2020. Doi: 10.3390/Ijms21176275.
[7] I.  G.  Gvazava,  M.  V.  Karimova,  A.  V.  Vasiliev, And  E. A.  Vorotelyak, ‘Type  2 Diabetes Mellitus: Pathogenic  Features  And  Experimental  Models  In  Rodents’, Acta Naturae , Vol. 14, No. 3, Pp. 57 – 68, 2022, Doi: 10.32607/Actanaturae.11751.
[8] V. O. Nifadila Dachi Et Al. , ‘Pengaruh Variasi Pemberian Dosis Aloksan Terhadap Angka Kadar Gula Darah Hewan Coba’, Jurnal Prima Medika Sains , Vol. 4, No. 1, 2020, Doi: 10.34012/Jpms.V4i1.2460.
[9] I.  Fajarwati,  D.  D.  Solihin,  T.  Wresdiyati,  And  I.  Batubara,  ‘Self -Recovery  In Diabetic  Sprague  Dawley  Rats  Induced  By  Intraperitoneal  Alloxan  And
Streptozotocin’, Heliyon , Vol. 9, No. 5, May 2023, Doi: 10.1016/J.Heliyon.2023.E15533.
[10] F. Husna, F. D. Suyatna, W. Arozal, And E. H. Purwaningsih, ‘Model Hewan Coba Pada Penelitian Diabetes Animal Model In Diabetes Research’, Mini Review Article
Pharmaceutical Sciences And Research (Psr) , Vol. 6, No. 3, Pp. 131 – 141, 2019.
[11] D.  T.  A.  Prambudi,  D.  K.  Meles,  And  T.  V.  Widiyatno,  ‘Aktivitas Antihiperglikemia  Fraksi  Etil  Asetat  Daun  Salam  (Syzygium  Polyanthum) Terhadap  Tikus  Putih  Yang  Diinduksi  Aloksan  Monohidrat’, Jurnal  Kajian Veteriner , Vol. 10, No. 1, Pp. 20 – 28, Jun. 2022, Doi: 10.35508/Jkv.V10i1.6469. [12] H.  Markakere,  ‘Alloxan  And  Streptozotocin:  Diabetogenic  Agents  For Experimental Diabetes’, 2019. [Online]. Available: Http://Www.Inosr.Net/Inosr-Applied-Sciences/
[13]  Hasim, N. D. Faridah, M. Safithri, Husnawati, A. Setiyono, And A. H. Manshur, ‘Aktivitas Penurunan Kadar Glukosa Pada Tikus Yang Diinduksi Aloksan Dari Ekstrak Air Angkak, Bekatul Dan Kombinasinya’, 2020.
[14] C.  Sindi,  B.  Fitriyasti,  G.  Mahatma,  And  S.  Salmi,  ‘Penurunan  Kadar  Glukosa Darah  Mencit  (Mus  Musculus)  Yang  Diinduksi  Hiperglikemia  Oleh  Ekstrak Etanol  Daun  Sirsak  (Annona  Muricata  L.)’, Ekotonia:  Jurnal  Penelitian  Biologi, Botani,  Zoologi  Dan  Mikrobiologi ,  Vol.  7,  No.  1,  Pp.  23 – 30,  Jun.  2022,  Doi: 10.33019/Ekotonia.V7i1.3140.
[15] O. M. Ighodaro, A. M. Adeosun, And O. A. Akinloye, ‘Alloxan -Induced Diabetes, A Common Model For Evaluating The Glycemic-Control Potential Of Therapeutic Compounds And Plants Extracts In Experimental Studies’, Medicina (Lithuania) , Vol.  53,  No.  6.  Elsevier  B.V.,  Pp.  365 – 374,  Jan.  01,  2017.  Doi:
10.1016/J.Medici.2018.02.001.
[16]  G.  Pizzino Et  Al. ,  ‘Oxidative  Stress:  Harms  And  Benefits  For  Human  Health’, Oxidative Medicine And Cellular Longevity , Vol. 2017. Hindawi Limited, 2017. Doi: 10.1155/2017/8416763.
[17]  E. Indla, K. Rajasekar, B. Naveen Kumar, S. S. Kumar, U. K. P, And S. B. Sayana, ‘Modulation Of Oxidative Stress And Glycemic Control In Diabetic Wistar Rats: The  Therapeutic  Potential  Of  Theobroma  Cacao  And  Camellia  Sinensis  Diets’, Cureus , Mar. 2024, Doi: 10.7759/Cureus.55985.
[18]  A. Iftikhar Et Al. , ‘Effect Of Caesalpinia Bonduc Polyphenol Extract On Alloxan - Induced  Diabetic  Rats  In  Attenuating  Hyperglycemia  By  Upregulating  Insulin Secretion And Inhibiting Jnk Signaling Pathway’, Oxid Med Cell Longev , Vol. 2020, 2020, Doi: 10.1155/2020/9020219.
[19] A.  Naik,  S.  B.  Adeyemi,  B.  Vyas,  And  R.  Krishnamurthy,  ‘Effect  Of  Co - Administration Of Metformin And Extracts Of Costus Pictus D.Don Leaves On Alloxan- Induced Diabetes In Rats’, J Tradit Complement Med , Vol. 12, No. 3, Pp. 269 – 280, May 2022, Doi: 10.1016/J.Jtcme.2021.08.007.
[20]  S. M. Gamde, C. J. Ugwah-Oguejiofor, A. Garba, G. O. Avwioro, A. Moronkeji, And A. A. Jimoh, ‘Histologic And Biochemical Effect Of Balanite Aegyptiaca Fruit Extract On Alloxan- Induced Diabetes In Wistar Rats’, Ethiop J Health Sci , Vol. 33,
No. 3, Pp. 441 – 450, May 2023, Doi: 10.4314/Ejhs.V33i3.7.
Wulandari et al., 2024; Indonesian Journal of Pharmaceutical Education (e-Journal); 4(2): 205-216
[21]  H.  Lee  And Y.  Lim,  ‘Gamma -Tocopherol  Ameliorates  Hyperglycemia-Induced Hepatic Inflammation Associated With Nlrp3 Inflammasome In Alloxan-Induced Diabetic  Mice’, Nutr  Res  Pract ,  Vol.  13,  No.  5,  Pp.  377 – 383,  Oct.  2019,  Doi:
10.4162/Nrp.2019.13.5.377.
[22] T. S. Sudha, ‘The Combined Effect Of Trigonella Foenum Seeds And Coriandrum Sativum Leaf Extracts In Alloxan Induced Diabetes Mellitus Wister Albino Rats’, Bioinformation ,  Vol.  15,  No.  10,  Pp.  716 – 722,  Oct.  2019,  Doi: 10.6026/97320630015716.
[23] A. S. Qureshi, J. Ghaffor, M. Usman, N. Ehsan, Z. Umar, And A. Sarfraz, ‘Effect Of Ethanolic Preparations Of Cinnamon (Cinnamomum Zeylanicum) Extract On Hematologic  And  Histometric  Parameters  Of  Selected  Organs  In  Alloxan® Induced Diabetic Female Albi no Rats’, J Diabetes Metab Disord , Vol. 18, No. 2, Pp. 505 – 512, Dec. 2019, Doi: 10.1007/S40200-019-00457-4.
[24]  H.  Singh Et  Al. , ‘Protective  Role  Of Phyllanthus  Fraternus  In Alloxan -Induced Diabetes In Rats’, J Ayurveda Integr Med , Vol. 11, No. 4, Pp. 391 – 398, Oct. 2020, Doi: 10.1016/J.Jaim.2019.09.008.
[25]  C.  Pu ș ca ș u Et  Al. ,  ‘Evaluating  The  Antihyperalgesic  Potential  Of  Sildenafil– Metformin  Combination  And  Its  Impact  On  Biochemical  Markers  In  Alloxan- Induced Diabetic Neuropathy In Rats’, Pharmaceuticals , Vol. 17, No. 6, P. 783, Jun. 2024, Doi: 10.3390/Ph17060783.
[26]  M. T. Akhtar Et Al. , ‘Antioxidant, Hypoglycemic, Antilipidemic, And Protective Effect  Of  Polyherbal  Emulsion  (F6-Smonsecce)  On  Alloxan-Induced  Diabetic Rats’, Acs  Omega ,  Vol.  8,  No.  24,  Pp.  21642 – 21652,  Jun.  2023,  Doi: 10.1021/Acsomega.3c01027.
[27] R.  R.  Cheekati,  A.  S.  Rao,  And  R.  Vijayaraghavan,  ‘A  Histological  Study  Of Alloxan- Induced  Diabetes  On  Experimental  Male  Wistar  Rats’, Natl  J  Physiol Pharm  Pharmacol ,  Vol.  7,  No.  12,  Pp.  1329 – 1334,  2017,  Doi: 10.5455/Njppp.2017.7.0622711072017.