Tinjauan Pustaka
Transplantasi Stem Cell untuk Keganasan Hematologi
Desi Oktariana, 1 * Legiran Legiran, 2 Phey Liana, 1 Kemas Y. Rahadiyanto, 1 Gita D. Prasasty, 3 Evi Lusiana,
4 Nia S. Tamzil 4
1 Bagian Patologi Klinik, Sains Biomedik, 2 Bagian Anatomi, Sains Biomedik, 3 Bagian Parasitologi, Sains Biomedik, 4 Bagian Farmakologi, Sains Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang
*Korespondensi: desioktariana@fk.unsri.ac.id Diterima 10 Februari 2022; Disetujui 31 Agustus 2022 http://doi.org/10.23886/ejki.10.123.186
Abstrak Insiden keganasan hematologi terus bertambah serta memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Keganasan hematologi adalah kondisi sel-sel hematologi seperti eritrosit, leukosit, dan trombosit, tumbuh tidak terkendali dan tidak mengalami kematian sehingga mendominasi populasinya dan tidak dapat berfungsi normal. Terapi stem cell pada keganasan hematologi yang disebut juga terapi transplantasi sumsum tulang, merupakan modalitas terapi utama untuk gangguan hematologi dan keganasan yang memungkinkan pemulihan  komponen  seluler  darah,  termasuk  monosit,  limfosit,  basofil,  eosinofil,  neutrofil,  eritrosit,  dan trombosit. Stem cell yang dapat digunakan pada keganasan hematologi adalah kombinasi hematopoietic stem cell (HSC) dan mesenchymal stem cells (MSC) untuk transplantasi sumsum tulang dan pemulihan kekebalan untuk gangguan hematologi. Penggunaan HSC dengan ko-terapi MSC dapat memfasilitasi kelangsungan hidup cangkok dari transplantasi HSC.
Kata kunci : keganasan, hematologi, stem cell.

## Stem Cell Transplantation for Hematology Malignancy
Abstract The incidence of hematological malignancies continues to increase and has a high rate of morbidity and mortality. Hematological malignancies are conditions of hematological cells such as erythrocytes, leukocytes, and platelets, growing uncontrollably and not dying so that they dominate the population and cannot work normally. Stem cell therapy in hematological malignancies, also known as bone marrow transplantation therapy, is the main therapeutic modality for hematological disorders and malignancies that supports the restoration of cellular components of blood, including monocytes, lymphocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, erythrocytes, and platelets. Stem cells that can be used in hematological malignancies are a combination of hematopoietic stem cells (HSC) and mesenchymal stem cells (MSC) for bone marrow transplantation and immune restoration for hematological disorders. The use of HSCs with MSC co-therapy can help revive grafts from HSC transplants.
Key words : malignancy, hematology, stem cell.

## Pendahuluan
Keganasan hematologi terdiri atas kumpulan kondisi heterogen yang berasal dari sel-sel sumsum tulang dan sistem limfatik. Terdapat tiga kelompok besar keganasan hematologi, yaitu leukemia, limfoma, dan neoplasma sel plasma. Insiden keganasan hematologi meningkat tetapi perilaku epidemiologinya sulit digambarkan secara konsisten. 1 Stem cell adalah sel manusia khusus yang mampu berkembang menjadi berbagai jenis sel. 2 Terapi stem cell pada keganasan hematologi yang disebut juga terapi transplantasi sumsum tulang, merupakan modalitas utama untuk pengobatan gangguan hematologi dan keganasan yang memungkinkan pemulihan komponen seluler darah, termasuk monosit, limfosit, basofil, eosinofil, neutrofil,  eritrosit,  dan  trombosit. 3 Masalah utama penggunaan transplantasi sumsum tulang untuk pengobatan gangguan hematologi adalah perkembangan fenomena imunologi seperti penolakan transplantasi dan graft vs host disease (GvHD). 4 Stem cell yang digunakan pada transplantasi sumsum tulang untuk keganasan hematologi adalah jenis hematopoietic stem cell (HSC). Artikel ini membahas mesenchymal stem cells (MSC) untuk transplantasi sumsum tulang dan pemulihan kekebalan pada gangguan hematologi. HSC dengan ko-terapi MSC dapat memfasilitasi kelangsungan hidup cangkok dari transplantasi
HSC. 5 Persiapan stem cell meliputi  identifikasi, mobilisasi, isolasi, panen, pengolahan, aplikasi dan implementasi.
Identifikasi Sumber Stem Cell Untuk keganasan hematologi, terapi stem cell yang digunakan adalah transplantasi sumsum tulang karena banyak mengandung HSC. Sumber stem cell dapat diperoleh dari transplantasi syngeneic , allogeneic , dan autologous . Transplantasi s ynegeic merupakan transplantasi dari donor kembar identik, transplantasi allogeneic adalah transplantasi dari donor keluarga atau donor manusia lainnya dan transplantasi autologus merupakan transplantasi dari tubuh pasien sendiri bila masih didapatkan stem cell yang sehat. 6 Transplantasi sumsum tulang telah dipraktikkan selama beberapa dekade untuk terapi gangguan hematologi dengan tujuan mentransplantasikan HSC. Terapi imunosupresif telah menjadi andalan, tetapi tingkat keparahan efek samping menjadikannya pilihan yang tidak diinginkan. 7 MSC di daerah vaskular sumsum tulang, berfungsi sebagai pendukung seluler untuk niche HSC. Niche adalah lingkungan mikro tempat stem cell berada dan berinteraksi  dengan  tipe  sel lain. 8 Terapi kombinasi HSC dengan MSC terbukti memfasilitasi pengikatan sel hematopoietik dengan graft vs host disease (GvHD). Sifat penekan kekebalan MSC telah dieksplorasi pada terapi gangguan  inflamasi  dan  autoimun.  Mekanisme
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
MSC menekan GvHD tidak jelas, namun bukti eksperimental menunjukkan sebagian terjadi akibat modulasi respons imun seperti induksi sel T regulator. 7
Lokasi Sumber Stem Cell Hematopoiesis dihasilkan dari HSC, yaitu sel multipoten yang memperbaharui diri. 9 HSC terletak di sumsum tulang dewasa individu sehat di niche tertentu. Istilah niche pertama kali dikemukakan oleh  Schofield. 10 Niche menyediakan lingkungan mikro fasilitatif yang mendukung pembaruan diri dan diferensiasi HSC. 11 HSC umumnya terletak di daerah sumsum tulang yang relatif hipoksia di dekat endosteum. Sumsum tulang juga merupakan rumah bagi MSC. Meskipun MSC juga dapat berada di area endosteum, sebagian besar stem cell terletak di sisi abluminal sinus sentral di area yang relatif hiperoksik. 10 Habitat bersama MSC dan HSC di rongga sumsum penting karena MSC menimbulkan osteoblas dan stroma, yang mencari tempat tinggal di dekat endosteum dan mendukung fungsi HSC (Gambar 1). Lingkungan mikro HSC sebagian bergantung pada keturunan seluler MSC.
MSC terletak di perivaskular dan berdiferensiasi menjadi osteoblas yang menyediakan lingkungan mikro pendukung untuk niche HSC. Niche HSC berada di dekat area endosteal di wilayah tinggi CXCL12. Setelah berinteraksi dengan MSC, breast cancer cell (BCC) bermigrasi ke endosteum dan terlibat dalam pensinyalan CXCL12/CXCR4 yang berpotensi membentuk dormansi di sumsum tulang. 12 Disarankan dua niche berbeda untuk mendukung HSC yang ditransplantasikan di sumsum tulang yaitu niche perivaskular yang berisi MSC dan niche endosteal yang berisi osteoblas. 13 Niche perivaskular berfungsi sebagian melalui pensinyalan CXCL12; terdiri atas sel endotel sumsum tulang dan sel retikuler. 9 HSC di niche perivaskular berhubungan dengan siklus sel. Dalam niche perivaskular, sel endotel mendukung pembaruan diri HSC untuk mendukung hematopoiesis. 14 Niche osteoblastik, bertindak melalui adhesi seluler dan faktor terlarut seperti angiopoietin dan osteopontin untuk mengatur fungsi HSC. 15 HSC di niche osteoblastik umumnya diam  karena  interaksi  fisik  dengan  osteoblas. 10 Niche tersebut memberikan isyarat penting untuk menentukan apakah HSC harus memperbarui diri untuk mempertahankan pluripotensi atau berdiferensiasi menjadi progenitor. 16 Niche tidak saling eksklusif karena mungkin ada sifat seluler
yang berlebihan di setiap niche untuk regulasi fungsi HSC. 17 Misalnya, ekspresi CXCL12 di osteoblas dapat menjadi penting dalam mempertahankan HSC di relung osteoblastik dan pensinyalannya menjadi penting untuk mengatur fungsi HSC.
Fungsi HSC diatur oleh molekul adhesi sel yang bergantung pada kalsium yang dikenal sebagai cadherin . Meskipun masih belum jelas bagaimana cadherin mendukung niche HSC, N-cadherin terbukti penting untuk ketenangan HSC, pemeliharaan pluripotensi, kemampuan pembaruan diri serta menahan HSC dan progenitornya di daerah endosteal. N-cadherin terlibat dalam interaksi antar sel dua arah antara sel progenitor hematopoietik dan sel stroma sumsum tulang serta penting dalam homing seluler ke rongga sumsum. 10 N-cadherin berperan penting sehingga dianggap sebagai anggota tak ternilai dari niche hematopoietik. Lingkungan mikro sumsum telah dipelajari dalam model tiga dimensi untuk memahami migrasi, diferensiasi, dan pembaruan diri HSC. 15
Cara Mendapatkan Sumber Stem Cell Sumsum biasanya diperoleh dari krista iliaka anterior dan posterior donor dengan anestesi spinal atau umum, biasanya diperoleh sumsum total 10 - 15 ml/kg berat donor.  Dari setiap tempat aspirasi dibatasi 3 - 5 ml untuk menghindari pengenceran berlebihan dengan darah perifer. Sumsum heparin disaring melalui saringan 0,3 mm dan 0,2 mm untuk menghilangkan spikula tulang dan lemak. Sumsum mungkin memerlukan perawatan in vitro lebih lanjut untuk menghilangkan sel yang tidak diinginkan termasuk menghilangkan sel darah merah donor untuk menghindari reaksi transfusi hematolitik dalam pengaturan transplantasi yang tidak kompatibel dengan ABO dan sel T donor untuk mencoba menghindari graft vs host disease (GVHD) atau sel tumor dari sumsum autologus. Risiko dalam donor sumsum kecil. 18 development of stem cell therapies and basic hematopoietic research, test systems for hematopoietic stem cells are required to monitor the intrinsic and ex vivo-induced properties of these cells. In vitro assays for primitive hematopoietic cells (colony-forming units-blast, cobblestone area-forming cells, long-term culture-initiating cells [LTC-IC] Peripheral blood stem cells dikumpulkan menggunakan teknik continuous  flow  apheresis dari donor yang sebelumnya diberikan faktor pertumbuhan hematopoietik saja atau setelah kemoterapi. Engraftment yang konsisten dan cepat diperoleh ketika dosis sel minimum terpenuhi, yaitu minimal 5 × 106 CD34+ sel/kg. 19
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
HSC tunggal mampu merepopulasi seluruh sistem hematopoietik yang membutuhkan pembaruan diri tidak terbatas serta kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi setiap jenis sel hematopoietik. Pada manusia, hematopoiesis terjadi di rongga sumsum tulang tempat HSC berada. Uji in vitro telah dikembangkan untuk mengevaluasi sel hematopoietik yang belum matang secara fungsional. 20 Berbagai metode analisis in vitro telah dikembangkan  untuk  identifikasi  dan  kuantifikasi sel hematopoietik yang belum matang. Metode tercepat, analisis flow  cytometric , adalah satu- satunya metode yang secara prospektif dapat mengidentifikasi  dan  mengisolasi  HSC,  namun metode ini tidak menyediakan data fungsional. Uji colony forming cell (CFC) adalah uji fungsional in vitro yang mewakili metode paling cepat kedua untuk mengidentifikasi progenitor hematopoietik. Uji CFC memberikan analisis fungsional terbatas karena membentuk koloni multi-lineage membutuhkan kemampuan berdiferensiasi serta pembaruan diri yang terbatas. Uji lain yang memerlukan waktu lebih lama adalah cobblestone area-forming cells (CAFC) dan long-term culture initiating cells (LTC- IC). Uji tersebut digunakan untuk mewakili populasi sel hematopoietik paling primitif yang dapat diuji secara fungsional in vitro . Kedua pengujian itu membutuhkan kapasitas pembaruan diri yang lebih luas daripada pengujian CFC. 20 Untuk mendapatkan stem cell yang sehat, penting untuk mengidentifikasi penanda permukaan sel yang dapat membedakan HSC normal dan leukaemia stem cells (LSC). Fenotipe molekuler HSC berhubungan dengan banyak fitur di berbagai kompartemen seluler. Di era penyortiran sel berbasis flow  cytometry , pemanfaatan penanda permukaan sel memberikan kenyamanan tingkat tinggi untuk isolasi HSC. HSC normal biasanya memiliki fenotipe
CD34+/CD38−/CD13−/CD33+/CD90+/
CD123−lo/CD117+/CD71+.
21 Fenotipe permukaan yang menyimpang dari sel induk AML biasanya tidak memiliki ekspresi CD90, CD117, dan HLA-DR tetapi ekspresinya kuat untuk CD123, CD96, CD44, C-type lectin-like molecule-1 (CLL-1) atau CD47. Ada beberapa perdebatan tentang ekspresi molekul CD33 pada LSC AML dan pentingnya untuk terapi anti-AML. Menariknya, tidak seperti HSC biasa, LSC terkadang tidak memiliki ekspresi CD34. 22
Cara Memobilisasi Stem Cell Regulasi niche HSC melibatkan beragam mekanisme pensinyalan yang mengatur homing
dan mobilisasi. Homing mengacu pada proses masuknya sel perifer ke sumsum tulang dan mobilisasi mengacu pada proses keluarnya sel dari rongga sumsum. Setelah meninggalkan niche sumsum tulang, HSC dapat menjadi sel amplifikasi sementara dan progenitor yang berkomitmen. Proses homing dan mobilisasi dikontrol ketat di sumsum tulang. 15 Cedera atau stres di lingkungan hematopoietik dapat menyebabkan hilangnya dormansi. 23 Sekitar 1-5% HSC memasuki perifer per hari. Mekanisme pengaturan penting niche HSC adalah interaksi stromal cell-derived factor-1 (SDF-1, CXCL12) dan chemokine receptor 4 (CXCR4). Sumbu pensinyalan memunculkan jalur transduksi sinyal intraseluler yang terlibat dalam kelangsungan hidup sel, proliferasi, homeostasis, dan pergerakan limfosit. 24 Ekspresi CXCL12 tinggi di area endosteal dan interaksinya dengan CXCR4 memungkinkan pemeliharaan ketenangan HSC dan  perekrutan  sel  inflamasi  lainnya  ke  sumsum tulang.
Interaksi CXCL12 dan CXCR4 penting karena terapi yang melibatkan HSC menggunakan sel dari sumsum tulang atau darah perifer; mobilisasi pertama harus dicapai. 25 Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) secara tradisional telah digunakan untuk memobilisasi sel ke perifer, tetapi terkadang gagal untuk menginduksi mobilisasi. 24 Antagonis terhadap sumbu CXCL12/ CXCR4 menghasilkan mobilisasi sel induk dan sel progenitor. 26 Penghambatan farmakologis dengan antagonis reseptor CXCR4, AMD3100, misalnya, menyebabkan mobilisasi sel induk yang dapat digunakan dalam transplantasi alogenik dan autologus. Inhibitor molekul kecil CXCR4 seperti BKT140 dan pleriksafor, menjadi berharga dalam pengobatan keganasan. 26
Peran sumbu pensinyalan pada keganasan sangat  signifikan  karena  banyak  sel  kanker yang mengekspresikan CXCR4 sehingga memungkinkan homing keganasan ke organ target yang mengekspresikan CXCL12 seperti sumsum tulang. 27 Pada sel kanker, pensinyalan CXCL12/ CXCR4 menghasilkan perkembangan tumor, metastasis, angiogenesis, dan kelangsungan hidup sel. 24 Sel kanker payudara yang mengekspresikan CXCR4 tingkat tinggi cenderung meningkat untuk metastasis ke tulang (Gambar 1). 12 Studi awal (laboratorium) menunjukkan AMD3100 mengganggu interaksi MSC dan sel kanker payudara,  yang  memiliki  implikasi  signifikan dalam kebangkitan kanker payudara dari sumsum tulang bertahun-tahun setelah dormansi.
Genom yang dipersonalisasi ikut berperan ketika mempertimbangkan bahwa pasien yang berbeda mungkin memiliki tingkat produksi CXCL12 yang bervariasi di sumsum tulang. Sel kanker payudara dari pasien dengan tingkat CXCL12 tinggi memiliki kemungkinan tinggi untuk metastasis jauh ke endosteal tulang. Sekresi CXCL12 oleh sel stellata hati terbukti memfasilitasi inisiasi kanker usus besar ke hati. 28 Sumbu CXCL12/CXCR4 penting secara klinis karena antagonis farmakologis menggunakan AMD3100 terbukti mengurangi kecenderungan metastasis sel karsinoma kolorektal. 28 Tingkat engraftment bergantung pada sumber stem cell , penggunaan hematopoietic growth factor , dan pilihan profilaksis terhadap GvHD. Engraftment paling cepat terlihat di peripheral blood stem cells yakni pemulihan jumlah granulosit 100/mm3 biasanya pada hari ke-10 dan 500/mm 3 pada hari ke-12. Jika sumsum yang digunakan dibandingkan darah tepi, jumlah granulosit biasanya mencapai 100/mm3 pada hari ke-16 dan 500/mm 3 pada hari ke-22 yang dapat dipercepat 4-6 hari dengan G-CSF atau GM-CSF pasca- transplantasi. Penggunaan metotreksat setelah transplantasi alogenik menunda pemulihan dengan rerata 4 hari. 29
Aplikasi dan Implementasi Stem Cell Transplantasi HSC Hematopoietic stem cell transplant (HSCT) digunakan untuk menggantikan sistem imun pasien dengan disfungsi imun, seperti gangguan hemofagositik, penyakit autoimun, defisiensi imun gabungan yang parah, dan defek imun bawaan lainnya. 30 Allogeneic stem cell transplant (allo- SCT) melibatkan transplantasi sumsum tulang donor dari manusia yang secara genetik tidak identik dan digunakan sebagai terapi kuratif pasien dengan keganasan hematologis. 30 Keuntungan allo-SCT dibandingkan kemoterapi konvensional adalah terdapat risiko yang lebih rendah untuk resurgensi dan peningkatan kemungkinan survival. Allo-SCT dianggap terapi paling penting untuk pasien leukemia limfositik akut terutama yang positif untuk kromosom philadelphia karena tingkat kekambuhan relatif tinggi dengan kemoterapi. 31
Transplantasi alogenik sering diberikan untuk menyembuhkan pasien dengan leukemia mieloid akut, sindrom mielodisplastik, limfoma sel T kulit, sindrom  sezary,  dan  mielofibrosis.  Allo-SCT berfungsi menggantikan sistem hematopoietik inang termasuk yang memiliki sel displastik dengan HSC sehat. 32 Donor saudara kandung yang cocok dengan antigen leukosit manusia (HLA) lebih
unggul dalam kemanjuran dibandingkan donor yang tidak terkait HLA. Pencocokan HLA adalah salah satu faktor personalisasi terpenting yang harus dipertimbangkan untuk mencapai engraftment terbaik. Beberapa derajat ketidakcocokan mungkin bermanfaat pada fenomena graft -versus-tumor. Terdapat kekurangan yang harus dipertimbangkan karena Allo-SCT dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi ketika diberikan bersama dosis standar total iradiasi dan kemoterapi; 30 misalnya, kematian 20-60% pada tahun pertama pengobatan. Hal tersebut mungkin karena prosedur transplantasi umumnya invasif. Pemberian bersama dosis rendah agen seperti melfalan,  fludarabin,  atau  busulfan  meningkatkan toleransi. Infeksi jamur invasif mempersulit transplantasi HSC dan mengakibatkan kematian yang tinggi. Respons graft-versus-host di allo-SCT biasanya diatasi dengan agen imunosupresif  yang dapat menyebabkan komplikasi terkait penekanan kekebalan. Karena allo-SCT membawa risiko signifikan,  keputusan  melakukan  transplantasi atau tidak harus dipertimbangkan dengan hati-hati berdasarkan status remisi pasien, ada atau tidaknya penyakit residual minimal, usia pasien, ketersediaan donor, komorbiditas. dan fenotipe imun. Dengan demikian, kompatibilitas farmakogenomik dapat menentukan hasil transplantasi sumsum tulang antar individu.
Auto-SCT melibatkan penanaman kembali sumsum tulang pasien sendiri. Terapi stem cell tersebut berhasil untuk multiple myeloma . 33 Kemoterapi ajuvan setelah auto-SCT untuk multiple myeloma dikaitkan dengan peningkatan kelangsungan hidup bebas penyakit dan kemungkinan remisi lengkap dibandingkan kemoterapi saja. Perbandingan allo-SCT dan auto-SCT dalam terapi multiple myeloma telah mengungkapkan kelebihan dan kekurangan masing-masing terapi. Penggunaan allo-SCT memungkinkan pemasangan efek graft -versus- tumor untuk menghilangkan sisa penyakit yang minimal dan mengabaikan kemungkinan menanamkan cangkok penuh tumor yang berlaku untuk auto-SCT sehingga tingkat kekambuhan auto-SCT adalah 100% karena penerima berfungsi sebagai sumber selnya sendiri untuk transplantasi. 34

## Terapi MSC pada Transplantasi untuk
Keganasan Hematologi Terjadi  peningkatan  efisiensi engraftment hematopoietik ketika MSC ditransplantasikan bersama. 35 Keberhasilan tersebut dikaitkan dengan
eJKI Vol. 10, No. 2, Agustus 2022
mekanisme yang kompleks  yaitu MSC adalah sumber osteoblas yang terdiri atas salah satu niche HSC utama di sumsum tulang dekat endosteum dan MSC bersifat imunosupresif sehingga memfasilitasi pemasangan HSC. 7 Studi klinis tentang hematopoietik engraftment menunjukkan efek imunomodulator MSC yang dapat menghambat beragam aspek sistem imun termasuk respons imun bawaan dan adaptif. 36 Secara in vitro efek MSC alogenik dapat menghambat proliferasi sel T dan menginduksi hyporesponsiveness . MSC dapat meningkatkan toleransi graft dan mencegah penolakan jaringan yang dimediasi oleh kekebalan. Mekanisme MSC menekan penolakan graft adalah dengan menurunkan regulasi sitokin proinflamasi  sambil  menginduksi  produksi  Treg. Dalam model transplantasi jantung alogenik, pra-infus MSCs in vivo meningkatkan toleransi graft semi-alogenik melalui peningkatan produksi Treg dan penurunan aktivasi respons Th1. MSC mengurangi proliferasi sel T melalui produksi Treg yang dikenal sebagai sumber sitokin imunosupresif IL-10  dan  TGF-β.  Temuan  tersebut  berkorelasi dengan pengurangan sitokin proinflamasi TNF-α. 37
Faktor utama imunosupresi yang dimediasi MSC adalah sitokin IFN-γ. Pada tingkat molekular IFN-γ  berperan  bimodal  dalam  efek  imunologi MSC untuk menekan atau menginduksi penyakit graft-versus-host sekaligus meningkatkan efek graft-versus-leukemia berdasarkan sifat anti-tumor. Peran bimodal IFN-γ disebabkan efek pada ekspresi MHC-II  pada  MSC.  Kadar  IFN-γ  yang  rendah menyebabkan upregulasi MHC-II sementara kadar tinggi menurunkan regulasi MHC kelas II. Dengan demikian,  IFN-γ  dapat  melisensikan  MSC  untuk memberikan efek imunosupresif sebagaimana MSC knockout  reseptor  IFN-γ di  tikus gagal menekan penyakit graft-versus-host in vivo . Memahami interaksi  MSC  dan  IFN-γ  sangat  penting  karena kadar IFN-γ dapat berfluktuasi pada berbagai tahap peradangan sehingga mengubah aktivitas MSC. Dosis rendah IL-10 meniadakan efek imunosupresif MSC sehingga lingkungan sitokin sangat penting dalam menentukan efek MSC. 38 Uji klinis mengenai terapi MSC telah dicoba selama beberapa tahun terakhir berdasarkan sifat imunosupresif MSC. Pada penelitian tahun 2003- 2007, MSC dari donor identik-HLA dan haploidentik diberikan kepada 3 pasien untuk mencegah penolakan transplantasi dan mempercepat engrafment HSC. Terapi MSC menghasilkan engraftment cepat  dengan  pemulihan  neutrofil dan trombosit pada 3 pasien dan pemulihan
anemia aplastik pada 1 pasien. 4 Pada uji klinis yang menilai efek MSC pada GvHD, pemberian MSC meringankan manifestasi kulit, hati, dan gastrointestinal pada 6 dari 8 pasien. 39 Pada uji klinis fase II/III untuk GvHD yang melibatkan 10 subjek, terapi MSC menghasilkan respons lengkap pada 1 pasien, respons parsial pada 6 pasien, dan tidak ada respons pada 3 pasien. 40 MSC darah tali pusat  menunjukkan  keamanan  dan  efikasi  pada GvHD akut; namun uji klinis tersebut memiliki keterbatasan jumlah sampel yang rendah. 41 Terapi gabungan transplantasi HSC dengan MSC adalah metode yang menjanjikan untuk meningkatkan efektivitas transplantasi karena MSC dapat menekan GvHD.
Kesimpulan Penelitian dasar dan klinis yang intens diperlukan untuk menerjemahkan ilmu mengenai stem cell menjadi terapi yang pasti dan dapat diterapkan. Terapi stem cell pada keganasan hematologi berupa kombinasi HSC dengan ko- terapi MSC menawarkan metode yang menjanjikan untuk meningkatkan efektivitas transplantasi.
Daftar Pustaka 1. Rodriguez-Abreu D, Bordoni A, Zucca E. Epidemiology of hematological malignancies. Ann Oncol. 2007;18(SUPPL. 1):3–8. doi:10.1093/annonc/ mdl443
2.   De Luca M, Aiuti A, Cossu G, Parmar M, Pellegrini G, Robey PG. Advances in stem cell research and therapeutic development. Nat Cell Biol [Internet]. 2019;21:801–11. http://dx.doi.org/10.1038/s41556- 019-0344-z
3.  Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Immunoglobulin prophylaxis in hematological malignancies and hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2008.. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006501.pub2
4.   Le Blanc K, Samuelsson H, Gustafsson B, Remberger M, Sundberg B, Arvidson J, et al. Transplantation of mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells. Leukemia. 2007;21:1733– 8. doi:10.1038/sj.leu.240477
5.   A Patel S, Rameshwar P. Stem cell transplantation for hematological malignancies: prospects for personalized medicine and co-therapy with mesenchymal stem cells. Curr Pharmacogenomics Pers Med (Formerly Curr Pharmacogenomics). 2011;9:229–39. doi: 10.2174/187569211796957548 6.  Appelbaum FR. The use of bone marrow and peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of cancer. CA Cancer J Clin. 1996;46:142– 64. https://doi.org/10.3322/canjclin.46.3.142
7.   A. Patel S, Rameshwar P. Stem Cell Transplantation for Hematological Malignancies: Prospects for Personalized Medicine and Co-therapy with Mesenchymal Stem Cells. Curr Pharmacogenomics Person Med. 2012;9:229–39. https://doi. org/10.2174/187569211796957548 8.  Artini IGA. Cancer Stem Cell-Targeted Therapi:
Harapan Baru Terapi Kanker. Indones J Cancer. 2015;9:127–32. Available from: httpwww. indonesianjournalofcancer.or.ide-journalindex. phpijocarticleview381 9.  Chitteti BR, Cheng Y, Streicher DA, Rodriguez ‐ Rodriguez S, Carlesso N, Srour EF, et al. Osteoblast lineage cells expressing high levels of Runx2 enhance hematopoietic progenitor cell proliferation and function. J Cell Biochem. 2010;111:284–94. doi: 10.1002/jcb.22694
10.  Hosokawa K, Arai F, Yoshihara H, Iwasaki H, Nakamura Y, Gomei Y, et al. Knockdown of N-cadherin suppresses the long-term engraftment of hematopoietic stem cells. Blood, J Am Soc Hematol. 2010;116:554–63. https://doi.org/10.1182/ blood-2009-05-224857 11.  Patel N, Castillo M, Rameshwar P. An in vitro method to study the effects of hematopoietic regulators during immune and blood cell development. Biol Proced Online. 2007;9:56–64. doi:10.1251/bpo133
12.  Andre F, Xia W, Conforti R, Wei Y, Boulet T, Tomasic
G, et al. CXCR4 expression in early breast cancer and risk of distant recurrence. Oncologist. 2009;14:1182– 8. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2009-0161
13.  Celso C Lo, Fleming HE, Wu JW, Zhao CX, Miake-Lye S, Fujisaki J, et al. Live-animal tracking of individual haematopoietic stem/progenitor cells in their niche. Nature. 2009;457:92–6. doi: 10.1038/nature07434
14.  Dimmeler S. Regulation of bone marrow-derived vascular progenitor cell mobilization and maintenance.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(6):1088–93. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.191668
15.  De Barros APDN, Takiya CM, Garzoni LR, Leal- Ferreira ML, Dutra HS, Chiarini LB, et al. Osteoblasts and bone marrow mesenchymal stromal cells control hematopoietic stem cell migration and proliferation in 3D in vitro model. PLoS One. 2010;5:e9093. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0009093
16.  Mishima S, Nagai A, Abdullah S, Matsuda C, Taketani T,  Kumakura  S,  et  al.  Effective  ex  vivo  expansion of hematopoietic stem cells using osteoblast ‐ differentiated  mesenchymal  stem  cells  is  CXCL12 dependent. Eur J Haematol. 2010;84:538–46. https:// doi.org/10.1111/j.1600-0609.2010.01419.x
17.  Butler JM, Nolan DJ, Vertes EL, Varnum-Finney B, Kobayashi H, Hooper AT, et al. Endothelial cells are essential for the self-renewal and repopulation of Notch-dependent hematopoietic stem cells. Cell Stem Cell. 2010;6:251–64. https://doi.org/10.1016/j. stem.2010.02.001
18.  Bock TA. Assay systems for hematopoietic stem and progenitor cells. Stem Cells. 1997;15(SUPPL.
1):185–95. https://doi.org/10.1002/stem.5530150824
19.  Bensinger WI, Longin K, Appelbaum F, Rowley S, Weaver C, Lilleby K, et al. Peripheral blood stem cells (PBSCs) collected after recombinant granulocyte colony stimulating factor (rhG ‐ CSF): an analysis of factors correlating with the tempo of engraftment after transplantation. Br J Haematol. 1994;87:825–31. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1994.tb06744.x 20.  Frisch BJ, Calvi LM. Hematopoietic stem cell cultures and assays. In: Skeletal Development and Repair. Springer; 2014. p. 315–24. doi: 10.1007/978-1-62703-989-5_24
21.  Chan W-I, Huntly BJP. Leukemia stem cells in acute myeloid leukemia. In: Seminars in oncology. Elsevier; 2008. p. 326–35. https://doi.org/10.1053/j. seminoncol.2008.04.003
22.  Zagozdzon R, Golab J. Cancer stem cells in haematological malignancies. Wspolczesna Onkol. 2015;1A:A1–6. https://doi.org/10.5114/wo.2014.47127
23.  Trumpp A, Essers M, Wilson A. Awakening dormant haematopoietic stem cells. Nat Rev Immunol. 2010;10:201–9. https://doi.org/10.1038/nri2726
24.  Teicher BA, Fricker SP. CXCL12 (SDF-1)/CXCR4 pathway in cancer. Clin cancer Res. 2010;16:2927– 31. doi: 0.1158/1078-0432.CCR-09-2329
25.  Raos  M,  Nemet  D,  Bojanić  I,  Sertić  D,  Batinić D, Dušak V, et al. Collection and composition of autologous peripheral blood stem cells graft in patients  with  acute  myeloid  leukemia:  influence  on hematopoietic recovery and outcome. Coll Antropol. 2010;34:105–15.
26.  Pusic I, DiPersio JF. Update on clinical experience with AMD3100, an SDF-1/CXCL12–CXCR4 inhibitor, in mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells. Curr Opin Hematol. 2010;17:319–26. doi: 10.1097/MOH.0b013e328338b7d5
27.  Imai H, Sunaga N, Shimizu Y, Kakegawa S, Shimizu K, Sano T, et al. Clinicopathological and therapeutic significance of CXCL12 expression in lung cancer. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010;23:153–64.
28.  Matsusue R, Kubo H, Hisamori S, Okoshi K, Takagi H, Hida K, et al. Hepatic stellate cells promote liver metastasis of colon cancer cells by the action of SDF- 1/CXCR4 axis. Ann Surg Oncol. 2009;16:2645–53. https://doi.org/10.1245/s10434-009-0599-x
29. Nemunaitis J, Buckner CD, Appelbaum FR, Higano CS, Mori M, Bianco J, et al. Phase I/II trial of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor following allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 1991;77:2065-71. https://doi.org/10.1182/blood.V77.9.2065.2065
30.  Casper J, Wolff D, Knauf W, Blau IW, Ruutu T, Volin L, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with hematologic malignancies after dose-escalated  treosulfan/fludarabine  conditioning.
J Clin Oncol. 2010;28:3344–51. doi: 10.1200/ JCO.2009.23.3429.
31. Terwey TH, Kim TD, Arnold R. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult acute lymphocytic leukemia. Curr Hematol Malig Rep. 2009;4:139–47. doi: 10.1007/s11899-009-0020-7
32.  Meletis J, Terpos E. Transplantation strategies for the management of patients with myelodysplastic syndromes. J BUON. 2009;14:551–64.
33.  Oyan B, Koc Y, Ozdemir E, Kars A, Turker A, Tekuzman G, et al. High complete remission rate and durable remissions achieved with rational use of autologous stem ‐ cell transplantation, thalidomide maintenance, and non ‐ myeloablative allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma. Clin Transplant. 2009;23:839–47. https://doi.org/10.1111/j.1399- 0012.2008.00950.x
34.  Li M, Gao C, Li H, Wang Z, Cao Y, Huang W, et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation as a salvage strategy for relapsed or refractory nasal NK/T-cell lymphoma. Med Oncol. 2011;28:840–5. https://doi.org/10.1007/s12032-010-9532-1 35.  Masuda S, Ageyama N, Shibata H, Obara Y, Ikeda T, Takeuchi K, et al. Cotransplantation with MSCs improves engraftment of HSCs after autologous intra-bone marrow transplantation in nonhuman primates. Exp Hematol. 2009;37:1250–7. https://doi. org/10.1016/j.exphem.2009.07.008
36.  Casiraghi F, Azzollini N, Cassis P, Imberti B, Morigi M,
Cugini D, et al. Pretransplant infusion of mesenchymal stem cells prolongs the survival of a semiallogeneic heart transplant through the generation of regulatory T cells. J Immunol. 2008;181:3933–46. doi: 10.4049/ jimmunol.181.6.3933
37.   Ye Z, Wang Y, Xie H-Y, Zheng S-S. Immunosuppressive effects of rat mesenchymal stem cells: involvement of CD4+ CD25+ regulatory T cells. Hepatobiliary Pancreat Dis Int HBPD INT. 2008;7:608–14.
38.  Renner P, Eggenhofer E, Rosenauer A, Popp FC, Steinmann JF, Slowik P, et al. Mesenchymal stem cells require a sufficient, ongoing immune response to exert their immunosuppressive function. In: Transplantation proceedings. Elsevier; 2009. p. 2607–11. doi:10.1016/j.transproceed.2009.06.11 39.  Ringdén O, Uzunel M, Rasmusson I, Remberger M,
Sundberg B, Lönnies H, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus- host disease. Transplantation. 2006;81:1390–7. 10.1097/01.tp.0000214462.63943.14
40.  Pérez-Simon JA, López-Villar O, Andreu EJ, Rifón J, Muntion S, Campelo MD, et al. Mesenchymal stem cells expanded in vitro with human serum for the treatment of acute and chronic graft- versus-host disease: results of a phase I/II clinical trial. Haematologica. 2011;96:1072. https://doi. org/10.3324/haematol.2010.038356
41.  Wu K-H, Chan C-K, Tsai C, Chang Y-H, Sieber
M,  Chiu  T-H,  et  al.  Effective  treatment  of  severe steroid-resistant acute graft-versus-host disease with umbilical cord-derived mesenchymal stem cells. Transplantation. 2011;91:1412–6.doi: 10.1097/ TP.0b013e31821aba18