Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902

## STUDI IN SILICO PEMBENTUKAN KOKRISTAL MELOXICAM
DENGAN BERBAGAI KOFORMER PERBANDINGAN ( 1 : 1 )
Yuli Ainun Najih 1* , Farizah Izazi 1 , Siswandono 2 , Bella Anggraini Putri 1
1 Program Studi S1 Farmasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hang Tuah Surabaya
2 Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Surabaya
*Email 1 : yuli.najih@hangtuah.ac.id Email 1 : farizah.izazi@hangtuah.ac.id Email 2 : sis_ffua@yahoo.com Email 1 : bputri12@gmail.com
Artikel diterima: 19 September 2022; Disetujui: 25 Maret 2023 DOI: https://doi.org/10.36387/jiis.v8i1.1086

## ABSTRAK
Kokristal merupakan salah satu bentuk modifikasi dalam meningkatkan kelarutan dari meloxicam yang  termasuk  dalam Biopharmaceutics  Classifications  System (BCS)  II.  Kokristal  adalah  sistem  multikomponen  dengan  perbandingan stoikiometeri antara bahan aktif meloxicam dan koformer  yang terikat dalam kisi kristal  membentuk  ikatan  hidrogen.  Desain  obat  baru  dapat  dilakukan  melalui program in  silico untuk  optimasi  senyawa  induk  sebelum  dilakukan  sintesis senyawa turunannya. Penelitian  ini  bertujuan untuk  memprediksi koformer  mana yang paling stabil dalam pembentukan kokristal. Pembentukan kokristal dilakukan dengan  menggambar  struktur  dua  dimensi  dari meloxicam dan  koformer menggunakan software ChemBioDraw  Professional 16.0 dari CambridgeSoft® .
Prediksi akan menghasilkan jumlah energi ikatan yang terbentuk antara meloxicam dengan koformer. Energi ikatan yang terbentuk semakin kecil maka ikatan tersebut semakin stabil. Ikatan yang stabil memiliki kemungkinan besar untuk membentuk kokristal meloxicam . Ikatan hidrogen terjadi antara atom hidrogen dengan atom lain yang  memiliki  keelektronegatifan  tinggi  seperti  atom  O  dan  N  yang  memiliki pasangan elektron bebas. Perbedaan elektronegatifan ini membuat atom H terikat kuat pada atom O dan N sehingga ikatan hidrogen pada kokristal meloxicam terikat kuat  dan  stabil.  Dari  hasil  penelitian  menunjukkan  bahwa  koformer  yang  paling stabil dapat membentuk kokristal dengan energi  ikatan kecil dapat  menghasilkan ikatan dengan meloxicam yaitu urea.
Kata kunci: Meloxicam , Koformer, Kokristal, in silico , Energi ikatan

## ABSTRACT
Cocrystal  is  one  form  of  modification  in  increasing  the  solubility  of  meloxicam which is included in Biopharmaceutics Classifications System (BCS) II. Cocrystal is  a  multicomponent  system  with  a  stoichiometric  ratio  between  the  active
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
ingredient  and  the  coformer  which  are  bound  in  the  crystals  lattice  to  form hydrogen bonds. Design of new drugs can be done through an in silico program to optimize the parent compound before the synthesis of derivative compounds. This study aims to predict which coformers are most stable in the formation of crystals. Cocrystal  formation  is  done  by  drawing  a  two-dimensional  structure  from meloxicam  and  coformer  using  ChemBioDraw  Professional  16.0  software  from CambridgeSoft®. The prediction will result in the amount of bond energy formed between meloxicam with coformer. The smaller the bond energy, the more stable the meaning of the bond. The smaller the bond energy formed, the more stable the bond  is.  Stable  bonds  have  a  high  probability  of  forming  cocrystals  meloxicam. Hydrogen  bonds  occur  between  hydrogen  atoms and  other  atoms  that  have  high electronegativities such as O and N atoms which have lone pairs of electrons. This electronegativity difference makes H atoms tightly bound to O and N atoms so that the hydrogen bonds in the meloxicam cocrystal are tightly bound and stable. From the results of the study showed that the most stable coformer can form cocrystals with a small bond energy that can produce bonds with meloxicam, namely urea.
Keywords: Meloxicam, Coformer, Cocrystal, in silico, Bond energy

## PENDAHULUAN
Kelarutan  rendah  dari  bahan  aktif merupakan tantangan dalam
pengembangan  suatu obat  baru  untuk meningkatkan  aspek  farmakokinetika dan aktifitas farmakologinya (Bhardwaj et  al., 2017).  Modifikasi bahan  aktif  farmasi  diperlukan  untuk mengatasi  masalah  kelarutan  obat yang  rendah  agar  pengobatan  kepada pasien  lebih  efisien  serta  harga  tetep terjangkau,  salah  satu  contohnya dengan modifikasi kristal (Docherty et al., 2015). Kokristal merupakan salah satu  bentuk  modifikasi  bahan  aktif dengan menambahkan koformer sehingga membentuk ikatan hidrogen.
Adapun koformer yang dapat digunakan yaitu koformer yang
mengandung asam karboksilat, alkohol, amida, karbohidrat dan asam amino (Kothur et al., 2012). Pembentukan kokristal dapat
digambarkan  dengan  adanya  donor ikatan  hidrogen  dan  akseptor  dari bahan  aktif meloxicam dan  koformer serta  interaksi  ikatan  yang  terbentuk antar keduanya.
In silico merupakan metode komputasi yang telah dikembangkan dan diterapkan  untuk  untuk  memprediksi fungsi  farmakologi  dari  suatu  bahan kimia obat (Bare et al. , 2019). Metode in  silico ini  digunakan  sebagai gambaran interaksi yang terjadi antara senyawa  dengan  target  molekul, senyawa  dengan  reseptor  maupun protein  target  seperti  halnya  pada
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
penelitian  pencarian  senyawa  kimia dari data base bahan alam Zinc untuk menghambat Bruton  Tyrosine  kinase (BTK)  (Muttaqin et  al. ,  2019), interaksi  logam  berat  terhadap  enzim metabolisme glukosa (Lahdimawan et al. ,  2022)  menggunakan  bantuan komputer.  Penggunaan  metode  ini dapat digunakan untuk senyawa  yang terdapat pada fungi yaitu Trichoderma sp. untuk  mneghambat  penyakit dermatitis  seboroik    (Susanti et  al. , 2021),  selain  itu  juga  dapat  melihat aktivitas  senyawa  yang  terkandung dari  bahan  alam  seperti  ekstrak  kulit buah dari jeruk nipis terhadap reseptor kanker (Hairunisa et al. , 2019).
Meloxicam termasuk  golongan  obat anti  inflamasi  non  steroid  (OAINS) yang  digunakan  untuk  mengatasi
masalah persendian, yaitu ostheoarthitis dan rheumatoid
arthritis . Sifat kelarutan dari meloxicam yang rendah dan
permeabilitas  tinggi  tergolong  dalam kategori BCS ( Biopharmaceutics Classifications System ) kelas II sehingga  perlu  dilakukan  modifikasi bahan  obat  untuk  meningkatakan kelarutan  dan  laju  disolusi  sehingga
bioavaibilitas  dalam  tubuh  meningkat (Radhi & Jaafar , 2022).
Kokristal meloksikam dengan koformer  asam  malonat  yang  dibuat dengan  metode  slurry  telah  terbentuk pada  perbandingan  meloksikam  dan asam malonat (1:1) (Najih et al. , 2018) dan laju disolusinya meningkat dibandingkan  dengan  meloksikam murninya  (Najih et  al. ,  2022). Berdasarkan penelitian tersebut, maka pada  penelitian  ini  bertujuan  untuk memprediksi  koformer  mana  yang paling  stabil  dalam  pembentukan kokristal.

## METODE PENELITIAN
Penelitian
dilaksanakan di Laboratorium  CBT  Lt.2  Gedung  F7 Prodi  Farmasi  Fakultas  Kedokteran Universitas  Hang  Tuah  Surabaya. Metode penelitian ini adalah eksperimental komputasi Uji in  silico didasarkan  pada  metode  Penapisan Virtual  Berbasis  Struktur  (PVBS). Prinsip dari PVBS yaitu membutuhkan  struktur  dari  suatu senyawa.  Uji in  silico dilakukan dengan menggunakan software ChemDraw dari CambridgeSoft® .
Alat yang digunakan dalam penelitian
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
ini  antara  lain  Perangkat  komputer Intel Core i5 CPU 3.1 GHz, RAM 4,00
GB, Windows 10 Home, ChemBioDraw Professional 16.0 dari CambridgeSoft® , IBM® SPSS® Statistics versi  22  dari IBM  Corp.
Bahan yang digunakan dalam penelitian  ini  antara  lain  gambar struktur  2D  dan  3D  dari  senyawa, meloxicam dan  berbagai  koformer yang  diantaranya  yakni  :  asam  sitrat, asam  benzoat,  asam  fumarat,  asam adipat,  asam  suksinat,  asam  maleat, asam  glutarat,  asam  malonat,  asam salisilat, asam glikolat, asam gentisat, asam  oksalat,  asam  kaprilat,  asam hipurat, asam malat, asam tartrat, asam asetat,  sakarin,  urea,  nikotinamid, resorsinol, asam asetil salisilat.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Kokristal
adalah sistem
multikomponen  dengan  perbandingan stoikiometeri  antara  bahan  aktif  dan koformer  dalam  bentuk  padat  yang terikat  dalam  kisi  kristal  membentuk ikatan  hidrogen  (Devne et  al., 2019) tanpa  merubah  efek  farmakologi  dari bahan  aktif  obat  itu  sendiri  (Berry  & Steed, 2017).
Pada  penelitian  ini  menggunakan bahan aktif meloxicam karena memiliki tolerabilitas terhadap gastrointestinal  yang  lebih  kecil dibandingkan dengan golongan NSAID  lainnya. Meloxicam memiliki nama  kimia 4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2-thiazolyl)-
2H1,2benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide dan    rumus  molekul C 14 H 13 N 3 O 4 S 2 (Radhi & Jaafar , 2022) . Berat  molekul meloxicam 351,4 g/mol, bentuk serbuk berwarna kuning pucat, pKa dalam air 4,08, dengan titik lebur  254 ºC (O`Neil et al. , 2006).
Gambar 1. Struktur Meloxicam (Tumanov et al ., 2012 )
Meloxicam memiliki  kelarutan  sangat sukar  larut  dalam  air  sebesar  0,012 g/L,  kelarutan meloxicam dalam kombinasi pelarut PEG-400 dan etanol dengan  rasio  perbandingan  (9:1) sebesar  4,023  g/L  (Jouban,  2010),
p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
sedikit sukar larut dalam metanol dan etanol (Depkes, 2014). Berdasarkan struktur kimia meloxicam dapat dilihat adanya gugus amida dan hidrogen yang dapat berikatan dengan koformer membentuk
ikatan
heterosynthon. Penggambaran struktur dilakukan dengan menggunakan software ChemBioDraw  Professional
16.0 dari CambridgeSoft® . Kemudian memprediksikan ikatan yang mungkin akan terbentuk pada senyawa meloxicam dengan  menghubungkan berdasarkan  ikatan  hidrogen  yang terbentuk. Jenis ikatan yang terbentuk antara meloxicam dan koformer adalah ikatan hidrogen yang lebih kuat. Ikatan
hidrogen merupakan interaksi intermolekular  non  kovalen  yang
dapat menyebabkan terbentuknya kokristal  (Devne et  al., 2019).  Ikatan hidrogen  yang kuat termasuk (NH  --- O), (OH --- O), (NH --- N,) dan (OH - --  N)  (Chandramouli et  al .,  2012).
Ikatan  hidrogen  terjadi  antara  atom hidrogen  dengan  atom  lain  yang memiliki  keelektronegatifan  tinggi seperti  atom  O  dan  N  yang  memiliki pasangan  elektron  bebas.  Perbedaan elektronegatifan  ini  membuat atom H terikat  kuat  pada  atom  O  dan  N
sehingga ikatan hidrogen pada kokristal meloxicam terikat  kuat  dan stabil.  Setelah  diprediksi  ikatan  yang akan terbentuk
selanjutnya menggambar tiga dimensi dari prediksi  kokristal meloxicam dengan koformer menggunakan software ChemBio3D  Professional 16.0  dari CambridgeSoft® . Prediksi akan menghasilkan energy  minimize yaitu energi  yang  diperlukan    untuk membentuk ikatan yang dalam hal ini adalah meloxicam dan koformer.
Tabel 1. Energi yang dibutuhkan untuk membentuk ikatan
No. Koformer Energi yang dibutuhkan untuk membentuk ikatan (kcal/mol) OH-O 1. Urea -143,6603 ± 0,0005 2. Sakarin -115,7000 ± 0,0000 3. Asam fumarat -100,0507 ± 0,0005 4. Asam sitrat -94,0988 ± 0,0002 5. Asam suksinat -91,1748 ± 0,0001 6. Asam maleat -88,1692 ± 0,0002 7. Asam malonat -87,9407 ± 0,0011 8. Asam adipat -79,6975 ± 0,0002 9. Asam glutarat -78,8943 ± 0,0002 10. Asam malat -60,7336 ± 0,0792 11. Asam kaprilat -54,9052 ± 0,0005 12. Asam asetat -54,6646 ± 0,0001 13 Asam gentisat -25,5108 ± 0,0015 14 Resorsinol -14,2987 ± 0,0003 15. Nikotinamid -8,2301 ± 0,0002 16. Asam glikolat -6,7176 ± 0,0031 17. Asam benzoat -5,0044 ± 0,0011 18. Asam salisilat -4,2964 ± 0,0002
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
No. Koformer Energi yang dibutuhkan untuk membentuk ikatan (kcal/mol) OH-O 19. Asam asetil salisilat -4,0085 ± 0,0004 20. Asam tartrat 0,7260 ± 0,0004 21. Asam hipurat 3,3085 ± 0,0008 22. Asam oksalat 20,4594 ± 0,0002
Semakin  kecil energy  minimize maka memiliki  arti  semakin  stabil  ikatan tersebut  (Hardjono,  2012).  Energi ikatan  yang  ditunjukkan  dengan  pada nilai energy minimize ini menunjukkan  kestabilan  konformasi ikatan yang terbentuk (Hamzah et al. , 2022).  Energi  yang  dibutuhkan  untuk membentuk kokristal kecil maka dapat terbentuk kokristal meloxicam dengan koformer  yang  stabil.  Koformer  yang stabil  memiliki  kemungkinan  besar untuk membentuk kokristal meloxicam . Berdasarkan data tersebut koformer  urea  memiliki  nilai  energi ikatan  paling  negatif  dibandingkan koformer  lainnya  yang  menunjukkan konformasi  ikatannya  yang  kuat  dan stabil (Hamzah et al. , 2022).

## KESIMPULAN
Berdasarkan  penelitian  yang  telah dilakukan  maka  dapat  disimpulkan bahwa  koformer  yang  paling  stabil
dapat  membentuk  kokristal  dengan energi yang kecil dapat menghasilkan ikatan  dengan meloxicam yaitu  urea. Hasil  uji One-way ANOVA  dan  uji HSD  ( Honestly  Signicant  Different) post hoc test terdapat perbedaan nyata terhadap  berbagai  koformer  yang digunakan untuk membentuk kokristal meloxicam .

## DAFTAR PUSTAKA
Bare, Y., Sari, D. R., Rachmad, Y. T., Tiring,  S.  S.  N.  D.,  Rophi,  A.  H.,  & Nugraha,  F.  A.  D.,  2019,  Prediction potential chlorogenic acid as inhibitor ace (in silico study), Bioscience , 3(2), 197.
Berry,  D.  J.,  &  Steed,  J.  W.  2017,
Pharmaceutical  cocrystals,  salts  and multicomponent systems; intermolecular interactions and
property based design, Advanced drug delivery reviews , 117, 3-24.
Bhardwaj,  S.,  Lipert,  M.,  &  Bak,  A. 2017,  Mitigating  cocrystal  physical stability liabilities in  preclinical formulations, Journal of Pharmaceutical  Sciences ,  106(1),  31-
38.
Chandramouli,  Y.,  Gandhimathi,  R., Yasmeen, B. R., Vikram, A., Mahitha,
B., & Imroz, S. M., 2012, Review on cocrystal  as  an  approach  with  newer implications  in  pharmaceutical  field,
Int J Med Chem Anal , 2(2), 91-100. Departemen  Kesehatan  RI,  editor, 2014, Farmakope Indonesia, Edisi Ke- 5, Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Devne, S. R., Kapse, V. N., & Ingale, P.  L.,  2019,  Cocrystal:  A  Review  On
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Pharmaceutical Corystals Design And Preparation, World Journal Of
Pharmaceutical Research , 8(7), 1936-
1950. Docherty,  R.,  Pencheva,  K.,  & Abramov, Y. A., 2015, Low solubility in  drug  development:  de-convoluting the  relative  importance  of  solvation and  crystal  packing, Journal  of Pharmacy  and  Pharmacology ,  67(6), 847-856.
Hardjono,    S.,    2012,    Modifikasi Struktur    1-(Benzoiloksi)urea    dan Hubungan    Kuantitatif  Struktur- Aktivitas  Sitotoksiknya,  Universitas Airlangga, Disertasi, Surabaya. Hamzah,  H.  A.,  Ernanto,  J.  H., Afladhanti,  P.  M.,  &  Theodorus,  T., 2022,  Potensi  Daun  Teh  Hijau (Camellia  Sinensis)  Sebagai  Inhibitor Main  Protease  (Mpro)  Covid-19: Sebuah  Studi  Molecular  Docking,
Jurnal  Ilmiah  Ibnu  Sina ,  7(2),  212-
222.
Hairunisa, I., Normaidah, N., Ressandy,  S.  S.,  &  Azhari,  F.,  2019, Identifikasi  Dan  Molecular  Docking
Komponen Utama Minyak Kulit Buah
Jeruk Nipis Sebagai Agen Antikanker,
Jurnal  Ilmiah  Ibnu  Sina ,  4(2),  314- 322.
Jouyban, A, editor, 2010, Handbook of Solubility  Data  for  Pharmaceutical.
NewYork: CRCPress Taylor & Francis Group, LLC, pp.382 Kothur,  Raghuram  Reddy,  2012,  An Outline  of  Crystal  Engineering  of Pharmaceutical Co-Crystal and Applications: A Review, International Journal  Of  Pharmaceutical  Research and Development  (IJPRD), 4(08),84- 92.
Lahdimawan,  A.,  Bulan,  S.  A., Suhartono, E.,  &  Setiawan,  B.,  2022, Dampak kadmium dan merkuri
terhadap  metabolisme  karbohidrat: kajian  in  silico  pada  enzim  glikogen sintase  dan  fosfofruktokinase, Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 7(1), 109-115.
Muttaqin,  F.  Z.,  Astuti,  W.  A.  P.,
Febrina,  E.,  &  Asnawi,  A.,  2019,
Penapisan  Virtual  Berbasis  Struktur Dari  Database  Bahan  Alam  Zinc Sebagai  Inhibitor  Bruton  Tyrosine Kinase, Jurnal Ilmiah Ibnu Sina , 4(2),
400-409. Najih, Y. A., Widjaja, B., Riwanti, P., & Mu'alim, A. I., 2018, Characterization  of  Meloxicam  and Malonic  Acid  Cocrystal  Prepared
With  Slurry  Method, Journal  of Islamic Pharmacy , 3 (2), 51-58. Najih, Y. A., Widjaja, B., Rakhma, D. N.,  &  Satrio,  A.,  2022,  Uji  Disolusi Kokristal  Meloksikam  dan  Asam Malonat  Sebagai  Koformer  Dibuat dengan  Metode  Slurry, Journal  of Pharmaceutical  Care  Anwar  Medika (J-PhAM) , 5 (1), 25-36.
O` Neil M.J., 2006, The Merck Index, Merck  Sharp  and  Dohme  Corp,  a susidiary of Merck Index and Co, Inc, New York.5827 Radhi,  A.  A.,  &  Jaafar,  I.  S.,  2022, Factors  influencing  the  dissolution behavior  of  meloxicam  dispersions, Journal  of  Advanced  Pharmacy Education & Research , 12(3), 9-14.
Susanti,  S.,  Sukmawaty,  E.,  &
Masriany,  M.,  2021,  Penambatan Molekuler Senyawa Cendawan Endofit  Trichoderma  sp.  sebagai Inhibitor Protein Low Density Lipoprotein,  Enzim  Lanasterol  14-Α Demetilase dan Lipase yang Bertanggung  Jawab  dalam  Dermatitis Seboroik, Jurnal  Ilmiah  Ibnu  Sina (JIIS):  Ilmu  Farmasi  dan  Kesehatan ,
6(1), 98-107.
Jurnal Ilmiah Ibnu Sina, 8(1), Maret 2023, 31-38 p-ISSN: 2502-647X; e-ISSN: 2503-1902
Sweetman S.C., 2009, Martindale The Complete  Drug  Reference,  36 th Ed,
London: The Pharmaceutical Press,81.
Tumanov  Nikolay  A.,  Svetlana  A,
Myz., Tatyana P., Shakhtshneider and Elena  V,  Boldyreva,  2012,  Are Meloxicam Dimers Really The Structure-Forming  Units  In  The Meloxicam-Carboxylic Acid Co-
Crystal  Relation  Between  Crystal Structures  and  Dissolution  Behavior,
CrystEngComm, 14(1), 305-313.