## UJI  AKTIVITAS ANTIPIRETIK EKSTRAK ETANOL KULIT
JERUK  MANIS ( Citrus  x  aurantium L) TERHADAP TIKUS PUTIH (Rattus novergicus) JANTAN GALUR WISTAR YANG DIINDUKSI PEPTON 5%
Ratna Widyasari, Ratika Ratiningsih Akademi Farmasi Yarsi Pontianak Email: sharee_300302@yahoo.co.id

## ABSTRAK
Kulit jeruk manis ( Citrus x aurantium L) mengandung zat flavonoid yang mampu menghambat  prostaglandin  sehingga  mempunyai  aktivitas  sebagai  antipiretik. Penelitian  ini  bertujuan  untuk  menguji  aktivitas  antipiretik  kulit  jeruk  manis ( Citrus  x  aurantium L)  terhadap  tikus  putih  jantan  galur  Wistar  yang  diinduksi pepton  5%.  Penelitian  ini  merupakan  penelitian  ekperimental  dengan  rancang acak  lengkap.  Hewan  uji  yang  digunakan  adalah  tikus  putih  jantan  galur  Wistar sebanyak 15 ekor dengan berat badan 150 – 200 g. Hewan uji dibagi 5 kelompok yaitu  kontrol  negatif  (suspensi  Na.CMC  1%),  kontrol  positif  (suspensi parasetamol) dan kelompok uji yaitu pemberian ekstrak kulit jeruk manis ( Citrus x  aurantium L)  dengan  konsentrasi  0,5%,  0,75%  dan  1%.  Pengukuran  suhu dilakukan sebelum pemberian pepton 5%, 1 jam setelah pemberian pepton 5% dan 30  menit  sekali  setelah  perlakuan  sampai  menit  ke  –  240.  Data  yang  diperoleh dianalisis  dengan  menggunakan  uji  anova  dan  uji  LSD  ( Least  significant different ). Kesimpulan dari penelitian ini bahwa ekstrak etanol kulit jeruk manis
( Citrus  x  aurantium L)  mempunyai  aktivitas  antipiretik  pada  tikus  putih  jantan galur  Wistar  dan  pada  konsentrasi  1%  memiliki  kemampuan  aktivitas  sebagai antipiretik.
Kata  Kunci  :  Ekstrak  kulit  jeruk  manis  ( Citrus  x  aurantium L),  aktivitas antipiretik, pepton 5%, Tikus Putih Jantan

## ABSTRACT
Sweet  orange  peel  (Citrus  x  aurantium  L)  contains  flavonoids  that  are  able  to inhibit prostaglandins so they have activity as antipyretic. This study aims to test the antipyretic activity of orange peel (Citrus x aurantium L) against Wistar male rats  induced  by  5%  peptone.  This  research  is  an  experimental  research  with complete  random  design.  The  test  animal  used  was  Wistar  male  white  rats  as many  as  15  tail  with  150  -  200  g  weight.  The  test  animals  were  divided  into  5 groups: negative control (1% NaCMC suspension), positive control (paracetamol suspension)  and  the  test  group  were  orange  peel  extract  (Citrus  x  aurantium  L) with  concentration  of  0.5%,  0.75%  and  1%.  Temperature  measurements  were performed before peptone 5%, 1 hour after peptone 5% and 30 min after treatment until  240  min.  Data  obtained  were  analyzed  using  anova  test  and  LSD  (Least significant different) test. The conclusion of this study is that the extract of sweet orange peel ethanol (Citrus x aurantium L) has antipyretic activity in Wistar male white rats and at 1% concentration has activity ability as antipyretic.
Keywords: Sweet orange peel extract (Citrus x aurantium L), antipyretic activity, 5% pepton, Male White rat
PENDAHULUAN Demam merupakan penyakit    yang    sering    dialami
oleh    masyarakat.  Demam    dapat diartikan  sebagai  kelainan  pada sistem    pengaturan    suhu  tubuh, sehingga  suhu  tubuh  meningkat dibandingkan  suhu  tubuh  normal (Ganong,  1992;  Guyton,  1997). Suhu  tubuh  normal  berkisar antara  36,5-37,2°C. Derajat  suhu
yang  dapat  dikatakan  demam adalah rectal temperature ≥ 38,0°C  atau oral  temperature ≥ 37,5°C atau axillary temperature ≥ 37,2°C  (Kaneshiro & Zieve, 2010).
Indonesia  merupakan  negara yang  kaya  dengan  berbagai  jenis tanaman  yang  berkhasiat  sebagai  obat. Pengetahuan  tentang  tanaman  yang berkhasiat  sebagai  obat  berdasar  pada pengalaman dan ketrampilan yang secara turun  temurun  telah  diwariskan  oleh nenek moyang kita dari satu generasi ke generasi  berikutnya.  Perkembangan  obat yang  berasal  dari  tanaman  saat  ini banyak  mendapat  perhatian    dari masyarakat  dan  pemerintah  yang  mulai mengutamakan  penggunaan  obat  secara alami  “ Back  to  nature ”  (Mahatma  dkk, 2005).
Berbagai  jenis  bahan  alam Indonesia  baik  yang berasal  dari sumber
hewani    maupun    nabati    dapat dimanfaatkan    oleh    masyarakat Indonesia,  salah  satunya  adalah tanaman  jeruk  manis  dengan nama  latin  yaitu  ( Citrus  x aurantium L ).
Sen yawa  flavonoid  telah dikenal memiliki efek antiinflamasi  dan  juga  memiliki efek  antipiretik  yang  bekerja sebagai  inhibitor cyclooxygenase
(COX)  yang  berfungsi  memicu pembentukan prostaglandin. Prostaglandin  berperan  dalam proses inflamasi dan peningkatan suhu tubuh. Apabila prostaglandin  tidak  dihambat maka  terjadi  peningkatan  suhu
tubuh  yang  akan  mengakibatkan demam  (Suwertayasa, 2013).

## METODOLOGI PENELITIAN
Jenis       penelitian       ini ialah  eksperimen  yang  akan
dilakukan pada hewan uji berdasarkan  Rancangan  Acak
Lengkap (RAL).
Alat-alat  yang  digunakan dalam  penelitian      ini        yaitu
sarung  tangan,  penangas,  timbangan analitik,    timbangan  ohaus,  termometer infrared , spuit oral, spuit 5  cc, alumunium  foil ,  gelas  kimia,  gelas  ukur, batang  pengaduk,  sendok stainless, corong,  kain flanel , rotary  evaporator .
Bahan  yang  digunakan  yaitu  kulit  jeruk manis  ( Citrus  x  aurantium L)  dengan konsentrasi 0,5%, 0,75% dan 1%, pepton 5%,  parasetamol,  Na.  CMC  1  %, aquadest ,  aqua  pro  injeksi  dan  tikus putih  jantan  sebanyak 15 ekor.

## Pemilihan Hewan uji
Hewan  uji  yang  digunakan dalam  penelitian  ini  adalah  Tikus  Putih Jantan  sebanyak  15  ekor  dengan  berat badan 150g – 200g yang dibagi menjadi 5  kelompok  perlakuan  dimana  setiap kelompok  terdiri  dari  3  ekor  tikus.
Masing  –  masing  hewan  uji  akan diberikan peptn 5%.
Kelompok pertama diberi kontrol  negatif    (Na.  CMC  1%)    ,
kelompok    ke-2  diberi  kontrol  positif (parasetamol),  kelompok  ke-3  diberi ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi  0,5%,  kelompok  ke-4  diberi ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis konsentrasi  0,75%,  kelompok  ke-5
diberi  ekstrak  etanol  kulit  jeruk manis konsentrasi 1%.

## Kontrol Positif ( + )
Antipiretik    yang    akan digunakan  dalam  penelitian  ini adalah parasetamol tablet 500 mg. dengan  dosis  lazim  manusia dewasa  adalah  500  mg,  maka dosis  parasetamol  untuk  tikus putih  adalah  500  x  0.018      =      9 mg/      200      g      BB.      (0,018 merupakan  faktor  konversi  dosis manusia ke tikus putih).
Pengujian Aktivitas Antipiretik ekstrak  Etanol  Kulit  Jeruk Manis
Tikus  putih  galur  Wistar yang  telah  diadaptasikan    selama 1 minggu dan dipuasakan  selama ±  18    jam    dan    hanya  diberi minum ad  libitum .  Semua  hewan uji  diukur  suhu  rektal  sebelum dan  sesudah  diinduksi  dengan pepton  5%.  Hewan  uji  diinduksi secara    subkutan.  Selanjutnya, tikus  putih  diberikan  sediaan  oral dimana kontrol negatif    diberikan suspensi  Na. CMC   dan   kontrol
positif diberikan suspensi
parasetamol  dan  kelompok  perlakuan diberi  ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis dengan konsentrasi 0,5%, 0,75% dan 1%. Suhu  rektal  hewan  uji  diukur  tiap  30 menit  hingga  ke  240  menit  setelah diinduksikan dengan pepton 5%.
Pengukuran  suhu  rektal  dilakukan menggunakan termometer infrared .
Data  berupa  suhu  awal  (T 0 ), suhu  60  menit  setelah  pemberian pepton  5%  dan  suhu  selang  setiap  30 menit  setelah  perlakuan  dianalisa  secara statistik  menggunakan        metode Anova        untuk  mengetahui  pengaruh ekstrak etanol kulit jeruk manis  terhadap penurunan    suhu  tubuh  hewan  uji  yang diinduksi dengan pepton 5%.

## PEMBAHASAN
Penelitian ini menggunakan ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis  sebagai obat  penurun  panas  yang      mengandung senyawa      flavonoid  yang  bersifat sebagai  antipiretik.  Pembuatan  ekstrak etanol  kulit  jeruk  manis  menggunakan metode  maserasi  dengan  pelarut  alkohol 96  %  karena  dapat  menarik  zat berkhasiat.  Pembuatan  ekstrak  etanol kulit  jeruk  manis  dibuat  dalam  3 konsentrasi  yang  berbeda  yaitu  0,5%, 0,75% dan 1%.
Pada uji antipiretik ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis terhadap   penurunan suhu  tikus,
harus    dilakukan  hewan    coba tikus  yang  kondisinya  dalam keadaan  demam.    Oleh    karena itu    diperlukan  demam    buatan untuk    mendemamkan  hewan coba  tikus  yaitu  dengan  dengan metode  induksipepton  5%.  Pada pengukuran  ini  diperoleh  suhu normal terendah 36,9ºC dan  suhu tertinggi  37,3ºC.  Seperti  terlihat pada lampiran 16.
Penyuntikkan  pepton  5% secara  subkutan  menyebabkan demam    tertinggi  setelah  1  jam penginduksian.  Semua  hewan uji  yang  mengalami peningkatan suhu  tubuh  sebesar  atau  sama dengan 0,6ºC dapat dikategorikan demam.  Pada  hasil  penelitian  ini didapatkan  bahwa  suhu    hewan coba  lebih  dari  0,6ºC  pada suhu rektal  sehingga  dapat  dikatakan hewan  uji  coba  mencapai puncak demam. (DepKes 1995).
Ekstrak kental etanol kulit jeruk  manis  dan  parasetamol dalam  pengujian  antipiretik  pada hewan uji  tikus ini menggunakan
suspensi Na. CMC untuk mensuspensikan  ekstrak  etanol  kulit jeruk  manis  dan      mempermudah pemberian   ekstrak pada hewan uji agar kosentrasi  sesuai  dengan  dosis  yang diberikan.      Karena  kontrol  positif  dan kontrol perlakuan menggunakan suspensi Na.    CMC  maka  digunakan  juga  untuk kontrol negatif.
Dari  data  penurunan  suhu  rata- rata  suhu  pengujian  aktivitas  antipiretik sebagaimana terlihat pada grafik dibawah ini.
Hasil  pengukuran  rata-rata  suhu  badan tikus setiap 30 menit menjelaskan bahwa penurunan  suhu  rektal  tikus  setelah diinduksi  dengan  pepton  5%  terlihat bahwa  kontrol  negatif  menurunkan suhu paling  kecil,  sedangkan  pada  perlakuan ekstrak  etanol  0,5%,  0,75%  dan  1% hampir  sama  dengan  perlakuan  kontrol positif  (  suspensi  parasetamol).  Ini menunjukkan bahwa parasetamol
sebagai pembanding mampu menurunkan suhu  badan  yang demam  begitu  juga  dengan kontrol      perlakuan      ekstrak. Mekanisme  kerja  menurunkan demam yaitu menghambat pengikatan pirogen dengan reseptor didalam nukleus preoptik hipothalamus  anterior ,  sehingga tidak terjadi peningkatan prostaglandin melalui siklus enzimsiklooksigenase yang berakibat    pada    penghambatan kerja pirogen    di    hypothalamus (Ganiswara, 1 9 9 5 ) .
Kelompok % Daya Antipiretik Kontrol Positif 95.50±63.569 Ekstrak  Etanol  Kulit Jeruk Manis 0,5% 69.50±45.873* Ekstrak  Etanol  Kulit Jeruk Manis 0,75% 71.75±45.872 Ekstrak  Etanol  Kulit Jeruk Manis 1 % 86.25±57.355 *p<(0.05)berbeda  bermakna  dengan  kontrol positif Data diuji Anova (lampiran 20), terhadap persentase    daya  antipiretik
terdapat  perbedaan  yang  bermakna  pada ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis  tiap konsentrasinya. Pada uji lanjutan
ANOVA  menunjukan  bahwa  pemberian suspensi ekstrak etanol kulit jeruk manis konsentrasi  0,5%  memiliki  perbedaan yang  bermakna  dengan  kontrol  positif terlihat pada signifikan (p<0,05), sedangkan  pada  konsentrasi  0,75% memiliki perbedaan yang tidak bermakna dengan  kontrol  positif  dan  pada konsentrasi  1%    memiliki  perbedaan yang  tidak  bermakna  terhadap  kontrol positif,  hal  ini  menunjukan  bahwa potensi  daya  antipiretik  pada  ekstrak etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi  0,75%  dan  1%  mendekati persentase  daya  antipiretik  perlakuan dengan pemberian suspensi parasetamol.
Pengujian anova
digunakan sebagai  dasar  pengambilan  keputusan dari  suatu  hipotesis.  Hipotesis  dalam penelitian  ini  berupa  Ho  yakni  ekstrak etanol kulit jeruk manis tidak mempunyai aktivitas sebagai antipiretik dah Hi yakni ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis mempunyai  aktivitas  sebagai  antipiretik. Pengambilan  keputusan  untuk  memilih hipotesis  mana  yang  diterima  dan hipotesis  mana  yang  ditolak  didasarkan pada perbandingan F hitung dan F tabel,
dengan  syarat  F  hitung  <  F  tabel maka Ho ditolak dan Hi diterima.
Dari  uji  ANOVA  pada persentase daya antipiretik diperoleh  nilai  F  hitung  adalah 2,596  dengan  tingkat  signifikan 0,05.  Jika  dibandingkan  F  tabel, perhitungan  V1  menggunakan jumlah varian (perlakuan) dikurangkan 1   (5-1=4) diperoleh nilai  4  dan  V2  diperoleh  dengan
menggunakan  jumlah  sampel (150)  dikurangkan  jumlah  varian (5)  sehingga  diperoleh  nilai  145. Pada titik inilah diperoleh F table bernilai 2,43 (F tabel dapat dilihat pada  lampiran  19),  sehingga  F hitung > F tabel (2,596>2,43) dan hipotesis yang diterima adalah Hi yaitu  ekstrak  etanol  kulit  jeruk manis mempunyai aktivitas sebagai antipiretik. Uji    lanjut    yang digunakan  adalah uji LSD ( Least significant  different ).  Uji  LSD
digunakan      untuk      melihat apakah  setiap  perlakuan  yang
dilakukan  memiliki  perbedaan yang bermakna atau tidak
bermakna    dan    juga    untuk melihat  perlakuan  mana  yang
memberikan  efek  paling  kecil  dan  efek yang paling besar.
Berdasarkan  dari  hasil  analisis statistik  uji  LSD  terhadap  persentase penurunan suhu tubuh terdapat perbedaan  yang  bermakna  pada  ekstrak etanol kulit jeruk manis tiap
konsentrasinya.  Pada  ekstrak  etanol dengan  konsentrasi  1  %  menit  ke  210 (lampiran  18)  memiliki  perbedaan  yang bermakna  terhadap  ekstrak  etanol  kulit jeruk  manis  dengan  konsentrasi  0,5% dan  0,75%.  Pada  ekstrak  etanol  kulit jeruk  manis  dengan  konsentrasi  1  % memiliki perbedaan yang tidak bermakna terhadap kontrol positif. Sedangkan pada ekstrak  etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi  0,75%  memiliki  perbedaan yang  tidak  bermakna  terhadap  ekstrak etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi  0,5%.  Ekstrak  etanol  kulit jeruk  manis  dengan  konsentrasi  0,5% dan  0,75%  memiliki  perbedaan  yang bermakna  terhadap  kontrol  positif.  Hal ini  menunjukan  bahwa  efek  penurunan suhu tubuh dihasilkan oleh ekstrak etanol kulit jeruk manis dengan konsentrasi 1% tidak memiliki perbedaan yang bermakna dengan  efek  penurunan  yang  dihasilkan oleh kontrol positif (suspensi parasetamol)  dengan  kata  lain  potensi
daya  antipiretik  pada  ekstrak etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi 1% yang setara/sebanding dengan parasetamol.  Sedangkan  pada kontrol negatif menunjukan adanya perbedaan bermakna dengan  kontrol  positif,  ekstrak
etanol  kulit  jeruk  manis  dengan konsentrasi 0,5%, 0,75% dan 1%.
Hal  ini  mengindikasikan  bahwa kontrol  negatif  yang  digunakan tidak  berpengaruh  terhadap  uji antipiretik.
Diduga golongan senyawa yang bertanggung jawab terhadap aktivitas antipiretik yaitu flavonoid,  yang  mana  flavonoid mampu menghambat enzim siklooksigenase-2  yang  berperan dalam  biosintesis  prostaglandin sehingga  proses  demam  dapat terhambat(Robinson,1995).

## KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian  dan  analisis  data  yang telah  dilakukan  maka  dapat disimpulkan bahwa ekstrak etanol kulit  jeruk  manis  ( Citrus  x autantium L) mempunyai
aktivitas  sebagai  antipiretik  dan  ekstrak etanol  kulit  jeruk  manis  ( Citrus  x autantium L)  dengan  konsentrasi  1% memiliki  kemampuan  aktivitas  sebagai antipiretik yang paling baik.

## DAFTAR PUSTAKA
Aak.  1994. Budidaya  Tanaman  Jeruk.
Bumi Aksara : Jogjakarta. Halaman 208
Dalal,  S.  and  Zhukovsky  D.S.,  2006.
Pathophysiology and management of fever. J Support Oncol 2006, 4: 009-016
Darsono,  Lusiana.  2002. Diagnosis  dan Terapi  Intoksikasi  Salisilat  dan Parasetamol. JKM. Vol 2. No 1
Davey,  Patrick.  2005. At  a  glance Medicine. Jakarta: Erlangga.
Departemen  Kesehatan  RI.  1985. Cara Pembuatan  Simplisia. Jakarta: Departemen Kesehatan. Dirjen  POM  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia (1979). Farmakope  Indonesia, Edisi  III. Jakarta Dirjen  POM  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia. 1986. Sediaan Galenik. Jakarta Dirjen  POM  Departemen  Kesehatan Republik Indonesia (1995). Farmakope  Indonesia, Edisi  IV.
Jakarta
Dubois, RN., et al. 1998. Cyclooxigenase In  Biology  and  Disease. Faseb  J. 12: 1063-73
Frust,  D.E,  Ulrich,  R.W.,2007. Nonsteroid Anti- inflammatory Drugs . Disease-Modyfing Antirheumatic Drugs, Nonopioid  Analgesics,  & Drugs  Used  In  Gout. In: Katzung,  B.G.,  ed. Basic and Clinical Pharmacology. 10 th ed.
Singapore:  The  McGraw- Hill Company, 591-592 Ganiswara SG, Setiabudy R,Suyatna FD. (2003). Farmakologi  dan Terapi Edisi 4 . Jakarta
Ganong,  W.F.  2005.  Pengaturan sentral fungsi visera. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. .  Edisi  22. Alih  bahasa  :  M.  Djauhari W.  Jakarta:  Penerbit  Buku
Kedokteran.  EGC
Ganong,  W.F.  2008. Buku  Ajar
Fisiologi Kedokteran Edisi 22. Jakarta : EGC
Guyton,  A.C.  1997. Fisiologi
Manusia dan Mekanisme Penyakit III (diterjemahkan  oleh  P. Andrianto). Jakarta : ECG Guyton,  A.  C  2007.  Suhu  Tubuh, pengaturan  suhu  tubuh, dan  demam. Buku  Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi  11.  Alih  bahasa  : Petrus  Adrianto.  Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran. EGC Hammond  RN.,  Boyle,  M.  2011. Pharmacological versus Non Pharmacological
Antipyretic Treatments In FebrileCritically Ill Adult Patients. Australia Critical Care Hidayati  dkk.  2005.  Kandungan  Kimia dan  Uji  Antiinflamasi  Ekstrak Etanol Lantana  Camara L.  Pada Tikus  Putih  ( Rattus  Novergicus L.) Jantan. Surakarta
Kaneshiro,  N.K.,Zieve,  D.  2010. Fever. University Of Washington. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medline plus/ency/article/000980.htm Mahatma,  A.  B.  2005.  Pengembangan Bahan Alam Dalam Industri Obat Beserta Permasalahannya. Sisposium  Nasional : Pameran
Produk Bahan Alam, hal 41 Mansjoer, A,.Suprohaita, Wardhani W.I., Setiowulan.  W.  (eds).  2000. Kapita  Selekta  Kedokteran. Jilid 2.  Edisi  III.  Jakarta:  Media Aesculapius
Nelwan,  R.H.,  2009.  Demam  :  Tipe  dan
Pendekatan.  Dalam  :  Sudoyo,  A.
W., et  al.  Buku  Ajar  Ilmu Penyakit  Dalam  Jilid  III.  Edisi 5. Jakarta
Nisa,  Shafwatun.  2009. Uji  Aktivitas Antiinflamasi Infusa Kulit Batang Kamboja  (Plumeria  acuminita ait)Terhadap  Mencit  Putih  Galur Wistar. KTI.  Akademi  Farmasi Yarsi Pontianak
Oluremi OIA, et al. 2007. Phytonutrients in  cirus  fruit  peel  and  nutritona implicationl. Available  from:
http://www.Irrg.org.Irrd19/7/olur1 9089.htm
Prahasta,  A.  2010. Agribisnis  Jeruk.
Bandung : Pustaka Grafika
Robinson,  T.  1995. Kandungan Organik Tumbuhan Tinggi .Edisi ke-4 Terjemahan Kosasih Padmawinata.  ITB  Press. Bandung Sherwood, Lauralee. 2001. Keseimbangan  Energi  dan Pengaturan  Suhu. Dalam: Santoso, B.I.,Editor. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Edisi II. Penerjemah: Pendit. Jakarta: Penerbit EGC Smith,  J.B.  dan  Soesanto  M. (1988). Pemeliharaan, Pembiakan dan Penggunaan Hewan Percobaan  Di  Daerah Tropis. Jakarta:  Penerbit Universitas Indonesia. Halaman 80-81 Sugiyanto. 1995. Petunjuk Farmakologi .  Adisi  IV. Laboratorium Farmakologi dan  Toksikologi  Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada. Yogyakarta Suwertayasa,  I., et  al. 2013.  Uji Antipiretik  Ekstrak  Etanol Daun Tembelekan
( Lantana  Camara) Pada  Tikus
Putih  Galur  Wistar. Pharmacon Jurnal Ilmiah Farmasi
Sweetman,  S.C.,  2009. Martindale  36 th Edition  The  Complete  Drug Reference . London: The Pharmaceutical Press Tamsuri,  A.  (2007). Konsep  dan penatalaksanaan  nyeri .  Jakarta:
EGC Tjay, T.H., dan Raharja, K., 2002. Obat- Obat Penting, Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya . PT Gramedia :Jakarta. Tjay,  T.H.,  dan  Raharja,  K.  2007. Obat- Obat Penting, Khasiat, Penggunaan, dan Efek-Efek Sampingnya . PT Gramedia: Jakarta. Wilmana,  P.F.,dan  Gan,  S.G.,  2007. Analgetisik-Antipiretik , Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid  dan  obat  gangguan sendi lainnya . Dalam: Farmakologi dan Terapi Edisi 5 . Jakarta : Departemen Farmakologi  dan  Terapeutik  FK UI, pp: 230-4