## Pengaruh Suplementasi Ekstrak Kulit Manggis Terhadap Kadar IL-8  dan  Limfosit  Pada  Pasien  COVID-19  dengan  Cedera  Hati Akut
The  Effect  Of  Mangosteen  Peel  Extract  Supplementation  on  IL-8  and Lymphocyte Levels in COVID-19 Patients with Acute Liver Injury
Muhammad  Zuhdan  Fannani 1 ,  Triyanta  Yuli  Pramana 2 ,  R.  Satriyo  Budhi  S. 3 Agung Susanto 4
1 Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
2 Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam,  Divisi  Gastroenterohepatologi,  Fakultas  Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
3 Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam,  Divisi  Penyakit  Tropik  dan  Infeksi,  Fakultas  Kedokteran, Universitas Sebelas Maret
4 Departemen  Ilmu  Penyakit  Dalam,  Divisi  Ginjal  Hipertensi,  Fakultas  Kedokteran,  Universitas Sebelas Maret
*Korespondensi Penulis : Muhammad Zuhdan Fannani, m.zuhdan.f@gmail.com

## Abstrak
Latar  belakang: Hati  merupakan  organ  utama  detoksifikasi  dan  metabolisme  tubuh  sehingga  penting dalam  pengobatan  COVID-19.  Salah  satu  pengobatan  tradisional  yang  memiliki  sifat  hepatoprotektif adalah  kulit  manggis  (Garcinia  mangostana  L.). Tujuan :Penelitian  ini  bertujuan  untuk  mengetahui pengaruh  ekstrak  kulit  manggis  terhadap  kadar  IL-8  dan  limfosit  pada  pasien  COVID-19. Metode: Penelitian  eksperimental  ini  dilakukan  pada  pasien  positif  COVID-19  di  RS.  Dr.  Moewardi  Surakarta. Sebanyak 40 pasien COVID-19 dibagi menjadi 2 kelompok: kelompok kontrol (tanpa terapi adjuvant) dan kelompok  perlakuan  (dengan  suplementasi  dry  powder  kapsul  ekstrak  kulit  manggis  dosis  3x1200  mg. Setelah  14  hari,  pasien  diperiksa  kadar  sitokin  proinflamasi  (IL-8)  dan  limfositnya.  Data  dianalisis menggunakan  program  SPSS  25.0  dan  hasil  dianggap  bermakna  bila  nilai  p  <0,05. Hasil: Penurunan (selisih  post-pre)  kadar  IL-8  kelompok  kontrol  (76.4  +234.6,  45.3%)  lebih  rendah  secara  bermakna daripada  kelompok  perlakuan  (155.2+408.5,  54.3%)  dengan  p=0.048.  Sedangkan  peningkatan  (selisih pre-post) kadar limfosit kelompok kontrol (2.2± 4.7, 13.9%) lebih rendah secara bermakna dari kelompok perlakuan  (8.1±5.8,  50.9%)  dengan  p=0.001. Kesimpulan: pemberian  ekstrak  kulit  manggis  efektif menurunkan kadar IL-8 dan meningkatkan kadar limfosit pada pasien COVID-19 dengan cedera hati akut. Pemberian  suplementasi  dry  kapsul  ekstrak  kulit  manggis  dapat  menurunkan  kadar  IL-8  dan meningkatkan kadar limfosit secara bermakna pada pasien COVID-19 dengan cedera hati akut.
Kata Kunci: COVID-19, cedera hati akut, ekstrak kulit manggis, IL-8, limfosit

## Abstract
Background: The liver is a vital organ for detoxification and body metabolism, thus playing a crucial role in treating COVID-19. One traditional treatment known for its hepatoprotective properties is mangosteen peel  (Garcinia  mangostana  L.).  Objective:  This  study  aims  to  analyse  the  effect  of  mangosteen  peel extract on IL-8 levels and lymphocytes in COVID-19 patients. Methods: This experimental study enrolled COVID-19  patients  at  Dr  Moewardi  Hospital,  Surakarta.  A  total  of  40  samples  of  COVID-19-positive patients were divided into two groups: the control group without adjuvant treatment and an experimental group receiving dry powder capsule supplementation of mangosteen peel extract at a dose of 3x1200 mg. After 14 days, patients were examined for cytokine proinflammatory levels (IL-8) and lymphocytes. Data were analysed using the SPSS 25.0 program, and results were considered significant if the p-value <0.05. Results:  The  decrease  (pre-  and  post-intervention)  in  IL-8  levels  in  the  control  group  (76.4  +  234.6; 45.3%) was significantly lower compared to the treatment group (155.2 + 408.5; 54.3%) with a p-value of <0.05. Meanwhile, the increase in lymphocyte levels (pre- and post-intervention) in the control group (2.2 +  4.7,  13.9%)  was  significantly  lower  than  the  treatment  group  (8.1  +  5.8,  50.9%)  with  p=0.001. Conclusion: These results indicate that mangosteen peel extract supplementation is effective in reducing IL-8 levels and increasing lymphocyte levels in COVID-19 patients with acute liver injury. Administration of dry  powder  capsule  supplementation  of  mangosteen  peel  extract  can  significantly  decrease  IL-8  levels and increase lymphocyte levels in COVID-19 patients with acute liver injury.
Keywords: COVID-19, acute liver injury, mangosteen peel extract, IL-8, lymphocytes
The Indonesian Jounal Of Infectious Disease | Volume 10 No.1 2024

## Pendahuluan
Pada tanggal 11 Maret 2020, WHO
menyatakan
COVID-19 sebagai pandemi  global  oleh  karena  telah menginfeksi  lebih  dari  2,7  juta  orang  di seluruh  dunia.  COVID-19  disebabkan oleh  virus  RNA  yang  dapat  ditularkan melalui  mukosa  mulut  melalui  droplet dan  aerosol. 1 Dampak  infeksi  virus  ini tidak  hanya  pada  sistem  pernapasan, melainkan  pada  sistem  organ  lain termasuk usus, jantung, ginjal, pankreas, hati, otot, dan sistem saraf. 2
Kerusakan  hati  terkait  COVID-19 didefinisikan
sebagai adanya kerusakan  hati  pada  pasien  dengan atau tanpa penyakit hati dan menerima pengobatan COVID-19. 3
Insiden peningkatan  enzim  transaminase  hati (SGOT  dan  SGPT)  pada  pasien COVID-19 berkisar antara 2,5% hingga 76,3%.  Parameter  cedera  hati  adalah SGOT  >50  unit/liter  (U/L),  SGPT  >50 U/L, GGT >71 U/L, ALP >129 U/L, dan bilirubin  total  >1,28  U/L  yang  diperiksa pada  hari  masuk.  Peningkatan  kadar SGPT  lebih  spesifik  menunjukkan adanya cedera hati dibandingkan SGOT.  Hingga  saat  ini  masih  belum ada  konsensus  tentang  klasifikasi biokimia  cedera  hati  pada  COVID-19. Oleh  karena  itu,  pasien  dengan  kadar SGPT  >50  U/L  dianggap  meningkat (seperti dalam situasi klinis lainnya). 3
Cedera  hati  pada  pasien  COVID-
19  salah  satunya  disebabkan  oleh adanya  badai  sitokin  akibat  disregulasi sistem  imun.  Salah  satu  sitokin  pro- inflamasi  yang  berperan  adalah  IL-8. Fungsi  utama  IL-8  terhadap  neutrofil adalah  induksi  kemotaksis.  Dalam konteks  ini,  antagonis  IL-8  sudah digunakan  dalam  pengobatan  kondisi inflamasi  yang  berat.  Peningkatan  IL-8 dapat  menjadi  penanda  diagnostik adanya  infeksi  dan  inflamasi,  salah satunya  kondisi  peradangan  pada hati. 1,2,3,4
Badai  sitokin  akan  menghasilkan sejumlah  besar  sitokin  proinflamasi (IFN,  Interleukin,  TNF- α  dan  TGFβ) dan  kemokin  seperti  CXCL10,  CXCL8 (IL-8)  dan  CCL5  yang  menginduksi respons  inflamasi  sistemik  abnormal. Peristiwa  ini  dapat  disertai  dengan respon  anti  inflamasi  dimana  terjadi peningkatan kadar IL-10 dengan penekanan  simultan  fungsi  neutrofil dan  limfosit,  suatu  peristiwa  yang disebut  "imunoparalisis".  Limfopenia dapat menyebabkan disregulasi respon imun yang akan menyebabkan kerusakan  organ. 5,6 Limfopenia  juga telah  terbukti  menjadi  faktor  risiko independen  untuk  cedera  hati  pada COVID-19. 5,6
Berbagai macam fitofarmaka sedang diteliti karena memiliki banyak manfaat. Salah satunya adalah aktivitas antiinflamasi dan antioksidan
yang  ada  pada  ekstrak  kulit  manggis ( Garcinia  mangostana  L. )  yang  telah
lama digunakan sebagai obat tradisional  untuk  radang  kulit  dan luka. 20,21 Salah  satu  kandungan  yang memiliki efek antiinflamasi dan antioksidan paling tinggi pada manggis adalah α-mangostin. 22,23
Bagian  dari  manggis  yang  paling banyak  mengandung α-mangostin adalah  di  bagian  perikarp  atau kulitnya. 24
Pada kulit manggis mengandung 0.59 mg/g α-mangostin,
1.13  mg/g  anthocyanin,  dan  8.49 mg/g polifenol. 25 Bahkan dalam sebuah  studi,  aktivitas  antioksidan α- mangostin  yang  diukur  dengan  2,2- Azino-bis (3-ethylbenzothiazoline-6- sulfonic  acid)  diammonium  salt  free radical assay adalah sebesar 91.69%. 22 Namun,  hingga  saat  ini, penelitian  mengenai  pengaruh  kulit manggis terhadap covid masih sangat terbatas.  Hal  ini  menjadi  dasar peneliti  untuk  mengetahui  lebih  lanjut pengaruh ekstrak kulit manggis terhadap kadar IL 8 dan limfosit yang berperan  dalam  cedera  hati  akut pasien COVID-19.

## Metode
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental  dengan  desain pretest and  posttest  control  group  design .
Penelitian  dilakukan  di  ruang  isolasi
COVID-19 RSUD Dr. Moewardi Surakarta, Jawa Tengah, pada November 2021 – November 2022. Penelitian ini dilakukan pada pasien COVID-19 dengan kondisi ringan  hingga  sedang,  kriteria  sesuai dengan  pedoman  pengobatan  COVID- 19  edisi  ke-3  di  Indonesia.  Kriteria inklusi  penelitian  adalah:  dikonfirmasi sebagai  COVID-19  berdasarkan  PCR, kerusakan  hati  yang  ditandai  dengan SGPT  ≥50  U/l,  usia  19-59  tahun,  dan pasien  setuju  untuk  diikutsertakan dalam  penelitian  ini.  Kriteria  eksklusi yang digunakan adalah: pasien memiliki  komorbid  penyakit  metabolik (diabetes  melitus  dan  atau  perlemakan hati),  riwayat  penyakit  hati  kronis (hepatitis  B  dan  atau  hepatitis  C), karsinoma  sel  hati,  gagal  jantung kongestif, dan pasien dengan perburukan  klinis  yang  cepat  (derajat berat atau kritis hingga meninggal).
Jumlah  sampel  penelitian  yang dibutuhkan  menurut  rumus besar sampel  penelitian  eksperimental  ((t-1) (r-1)  >  15,  dimana  t  =  banyaknya kelompok  perlakuan,  r  =  jumlah replikasi) adalah masing-masing kelompok sebanyak 20 sampel. 18 Total pasien COVID-19 di RSUD Dr. Moewardi  Surakarta  yang  dilibatkan dalam  penelitian  ini  adalah  40  orang. Subjek  dibagi  menjadi  2  kelompok dengan
menggunakan metode
consecutive  sampling ,  yaitu  kelompok perlakuan yang mendapat terapi
standar COVID-19 berdasarkan pedoman  pengobatan  COVID-19  edisi ke-3 di Indonesia untuk derajat ringan- sedang,  yaitu  vitamin  C,  vitamin  D, azitromisin, favipiravir, ditambah suplementasi kapsul ekstrak kulit manggis  dengan  dosis  3  x  1200  mg selama  14  hari  dan  kelompok  kontrol yang  hanya  menerima  terapi  standar COVID-19  tanpa  kapsul  ekstrak  kulit manggis.  Kami  menggunakan  kapsul yang mengandung ekstrak kulit manggis  1200mg  (Nomor  Registrasi Badan  Pengawas  Obat  dan  Makanan Indonesia: TR113328811).
Luaran  primer  dari  penelitian  ini adalah  perubahan  indikator  imunologi, yaitu  IL-8  (Interleukin  8  dan  limfosit). Kami  mengumpulkan  sampel  serum dari  subjek  penelitian  sebanyak  5  cc pada  awal  penelitian  dan  setelah  14 hari  pengobatan.  Kadar  IL-8  dianalisis menggunakan  kit  ELISA  (Interleukin-8 Human  Elisa  Demeditec  :  DE4700) secara two-step  sandwich  enzyme immunoassay dan kadar limfosit menggunakan Hematology Analyzer..
Analisis data
menggunakan program SPSS  for  Windows  Release 23.0.  Uji  normalitas  dilakukan  dengan menggunakan  uji  statistik Shapiro- Wilk .  Perubahan  luaran  primer  antara dua kelompok dianalisis menggunakan
uji Paired  t-test atau Wilcoxon  signed- rank berdasarkan  hasil  uji  normalitas.
Uji Mann  Whitney atau Independent  t- test digunakan  untuk  menganalisis perubahan  hasil pretest-posttest pada tiap  kelompok.  Data  disajikan  dalam mean dan standar deviasi, dan hasilnya  dianggap  bermakna  jika  nilai p <0,05.

## Hasil
Penelitian  ini  melibatkan  total  40 pasien  COVID-19,  dengan  cedera  hati akut  yang  menjalani  perawatan  di RSUD  Dr.  Moewardi.  Karakteristik subjek  pada  kelompok  perlakuan  dan kontrol disajikan dalam Tabel 1.
Subjek  penelitian  lebih  banyak yang  berusia  >=44  tahun.  Sebagian besar  subjek  penelitian  adalah  laki-laki dan  tidak  merokok.  Berdasarkan  EWS (Early  Warning  System)  Score  COVID- 19, lebih banyak subjek penelitian yang memiliki EWS ≥10 (n=29, 72.5%).
Berdasarkan  Tabel  2  diketahui bahwa  hasil  selisih post-pretest ( Δ) kadar  IL-8  kelompok  kontrol  sebesar 76.4±234.6  atau  terdapat  penurunan kadar  IL-8  rata-rata  sebesar  45.3%. Hasil  uji Wilcoxon menunjukan  nilai p≥0.05  yang  berarti  penurunan  IL-8 pada  kelompok  kontrol  tersebut  tidak bermakna secara statistik.
Selisih IL-8 post-pretest ( Δ)
kelompok  perlakuan  adalah  sebesar 155.2±408.5  atau  terdapat  penurunan kadar  IL-8  sebesar  54.3%.  Hasil  uji Wilcoxon menunjukan  nilai  p ≤0.05 yang  berarti  penurunan  IL-8  pada kelompok  perlakuan  bermakna  secara statistik.  Selisih  perubahan  kadar  IL-8 antara kelompok perlakuan dan kelompok  kontrol  juga  menunjukan perbedaan yang bermakna (p=0.048).
Kadar limfosit pada pasien kelompok perlakuan mengalami peningkatan sebesar 50,9% (selisih ( Δ)
pre-posttest kadar limfosit adalah sebesar  8.1±5.8  dan  bermakna secara statistik  (p<0,05)  (Tabel  3).  Pada kelompok  kontrol  limfosit  mengalami peningkatan sebesar 13,9% (selisih ( Δ) pre-posttest kadar limfosit adalah 2.2±4.7)  yang  juga  bermakna  secara statistik  (p<0.05).  Terdapat  perbedaan bermakna  dalam  hal  peningkatan kadar limfosit antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol (p=0.001), sehingga pemberian ekstrak kulit  manggis  lebih  efektif  dalam meningkatkan kadar limfosit.

## Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian
Karakteristik Kelompok perlakuan (n=20) Kelompok kontrol (n=20) Total (n=40) Usia >=44 tahun 13 (65%) 13 (65%) 26 (65%) <44 tahun 7 (35%) 7 (35%) 14 (35%) Jenis kelamin Laki – laki 14 (70%) 11 (55%) 25 (62.5%) Perempuan 6 (30%) 9 (45%) 15 (37.5%) Status merokok Merokok 8 (40%) 11 (55%) 19 (47.5%) Tidak merokok 12 (60%) 9 (45%) 21 (52.5%) EWS Covid EWS >=10 17 (85%) 12 (60%) 29 (72.5%) EWS <10 3 (15%) 8 (40%) 11 (27.5%) Tabel 2. Perubahan Kadar IL-8 Kelompok IL-8  ( mean+sd ) Pretest Posttest p-value b Selisih post-pre Kontrol 168.3+364.6 91.9 +137.7 0.654 76.4 +234.6 Perlakuan 285.1+675.7 129.9 + 281.6 0.001* 155.2+408.5 p-value a 0.099 0.234 0.048*
a Uji Mann Whitney ; b Uji Wilcoxon ; *signifikan pada α=5% (p<0,05)

## Tabel 3. Perubahan Kadar Limfosit
Kelompok Limfosit  ( mean+sd ) Pretest Posttest p-value Selisih post-pre Kontrol 15.8 +11.1 18.1 +12.2 0.037 c , * 2.2 +4.7 Perlakuan 15.9 +10.5 24.1 +11.8 <0.001 d , * 8.1 +5.8 p-value 0.957 a 0.123 b 0.001 b, * Keterangan  uji a Uji Mann  Whitney ; b Uji Independent  t-test ; c Uji Wilcoxon, d Uji Paired  t-test , *signifikan pada α=5% (p<0,05)

## Pembahasan
Kadar  IL-8  serum  normal  adalah <62  pg/ml. 26 Peningkatan  IL-8  dapat menyebabkan depolarisasi dan alkalisasi  neutrofil.  Kondisi  tersebut akan  menginduksi  kemotaksis  dan menyebabkan hiperinflamasi. Kadar IL- 8 yang meningkat secara luas digunakan sebagai penanda ( biomarker ) kondisi infeksi dan inflamasi. 4 Oleh  karena  itu,  penurunan kadar  IL-8  menjadi  penting  untuk memperbaiki  kondisi  pasien  dengan infeksi  dan  hiperinflamasi,  seperti pasien  COVID-19.  Pada  penelitian  ini, kedua  kelompok  memiliki  rata-rata kadar  IL-8  yang  meningkat.  Penelitian ini  menunjukkan  penurunan  kadar  IL-8 pada kelompok perlakuan yang bermakna secara statistik. Pada kelompok kontrol, penurunan IL-8 tidak signifikan  secara  statistik.  Jika  selisih (Δ)  kedua  kelompok  dibandingkan, terdapat  perbedaan  yang  bermakna secara  statistik.  Dengan  demikian pemberian ekstrak kulit manggis efektif menurunkan kadar IL-8 pada penderita
penyakit  Covid-19  dengan  cedera  hati akut.Sebuah  studi  dari  Dang, et  al . (2023) menunjukkan bahwa pemberian 1  µM  alpha-mangostin  yang  diekstrak dari Garcinia mangostana dapat menghambat  pelepasan  IL-8  oleh  sel Normal Human Epidermal Keratinocytes (NHEK)  yang  diinduksi 300 µM carvacrol. 7 Studi lain menunjukkan  pemberian  0.25-1  µ  g/ml alpha-mangostin dapat  menurunkan ekspresi  IL-8  pada human  gingival fibroblasts (HGFs)  yang  diinduksi  LPS (Lipopolisakarida) P.  gingivalis secara signifikan. 8,9 Dalam  penelitian  ini  juga menunjukkan adanya penurunan bermakna kadar IL-8 setelah pemberian  eksktrak  kulit  manggis sebanyak  3x1200mg  selama  14  hari yang berarti terdapat inhibisi pelepasan IL-8.
Infeksi SARS-CoV2
dapat menginduksi  apoptosis  limfosit-T,  yang mempengaruhi sel-sel imun yang bersirkulasi dan mempengaruhi derajat keparahan penyakit. Kondisi
hiperinflamasi  ini  akan  menyebabkan kegagalan  organ  multipel. 9,10 Adanya
gangguan  pada  sistem  organ  lain dalam  jangka  waktu  yang  lama  juga akan  memicu  disfungsi  sistem  imun yang  ditandai  dengan  limfopenia  dan peningkatan sitokin pro-inflamasi diantaranya  IL-8. 10,11 Kadar  limfosit serum normal adalah 20-40% dari total leukosit. 27 Penurunan  kadar  limfosit atau  limfopenia  dapat  menyebabkan disregulasi  respon  imun  yang  akan menyebabkan kerusakan organ.
Limfopenia  pada  pasien  COVID-19 dapat  menjadi  prediktor  kondisi  yang lebih  berat.  Jumlah  limfosit  <1,1  × 10 9 /L  juga  telah  ditetapkan  sebagai faktor  risiko  independen  untuk  cedera hati pada COVID-19. 5,6 Oleh karena itu, peningkatan  kadar  limfosit  diharapkan dapat  memperbaiki  kondisi  pasien COVID-19  dengan  cedera  hati.  Pada penelitian ini, kedua kelompok memiliki rata-rata  kadar  limfosit  yang  lebih rendah dari normal.
Penelitian ini menunjukkan terdapat  peningkatan  limfosit  yang bermakna secara statistik pada kelompok perlakuan maupun kelompok kontrol.  Namun,  peningkatan  pada kelompok perlakuan lebih tinggi dibandingkan  kelompok  kontrol  dan bermakna secara statistik. Hal tersebut menunjukkan pemberian terapi standar COVID-19  juga  dapat  memperbaiki kadar  limfosit,  tetapi  suplementasi ekstrak kulit manggis dapat
meningkatkan  kadar  limfosit  dengan lebih  bermakna.  Peningkatan  limfosit pada  kelompok  kontrol  menunjukkan pemberian  terapi  standar  COVID-19 juga dapat meningkatkan kadar limfosit secara  bermakna,  seperti  studi  dari Yaylaci, S. et al. (2020) yang menunjukkan bahwa pemberian favipiravir  dapat  meningkatkan  kadar limfosit  rata-rata  dari  1.22  ±  0.53  K/uL menjadi  1.84  ±  1.19  K/uL  yang signifikan secara statistik. 28
Hasil  penelitian  ini  sesuai  dengan penelitian yang dilakukan oleh Hu et al . pada  tahun  2021  yang  menunjukkan bahwa pemberian alpha-mangosten 50 mg/kg  dapat  meningkatkan  kadar limfosit  dan  hemoglobin  pada  tikus model rheumatoid arthritis. Hal tersebut Dalam penelitian ini, pemberian suplementasi  ekstrak  kulit  manggis dapat  menurunkan  kadar  IL-8  dan meningkatkan  kadar  limfosit  secara bermakna. Beberapa studi menunjukkan alpha-mangostin dapat menurunkan  produksi  ROS  ( reactive oxygen  species) dengan  menghambat jalur NAMPT/ NAD (nicotinamide phosphoribosyl
transferase/
nicotinamide  adenine  dinucleotide). ROS  melalui  reseptor  TLR-4  dapat meningkatkan aktivasi  IκB  yang  akan meningkatkan NF- κB. Alpha-mangostin juga dapat secara langsung menurunkan kadar TNF- α serta
menghambat  ekspresi  toll-like  receptor
4  (TLR-4)  dan  aktivasi  NF- κB. 13,14,19
Efek inhibisi NF- κB ini akan menurunkan pelepasan sitokin proinflamasi, salah satunya IL-8. Sitokin  proinflamasi  (IL-8)  ini  dapat berfungsi  meningkatkan  kemotaksis karena  merupakan  salah  satu  bagian dari  keluarga  CXC,  yaitu  CXCL8  yang dapat  meningkatkan  aktivasi  sel  T. Aktivasi Sel T berlebihan dapat menyebabkan imunoparalisis yang
diakibatkan  terbentuknya programmed
cell  death  1 (PD  1)  yang  akan menyebabkan apoptosis limfosit,
sehingga  terjadi  limfopenia. 13,15,16,17,19
Dengan  terjadinya  inhibisi  NF- κB  oleh Alpha-mangostin ,  maka  akan  terjadi penurunan
pelepasan sitokin proinflamasi  (salah  satunya  IL-8), aktivasi  Sel-T  yang  berlebihan  dapat dihambat,  kemudian  apoptosis  limfosit akan  berkurang,  dan  pada  akhirnya limfopenia  juga  membaik  seperti  pada penelitian ini.
Keterbatasan  dari  penelitian  ini adalah  hanya  dilakukan  pada  subjek dengan  COVID-19  derajat  ringan- sedang,  data  SGPT  tidak  dievaluasi, tidak adanya data efek samping secara lengkap,  dan  jumlah  subjek  penelitian hanya 40 orang.

## Kesimpulan
Pemberian suplementasi ekstrak kulit manggis dapat
menurunkan kadar IL-8 dan meningkatkan  kadar  limfosit  secara signifikan. Hasil penelitian ini diharapkan  dapat  menjadi  alternatif baru untuk manajemen pasien COVID-19  dengan  cedera  hati  akut atau kondisi inflamasi lain.

## Saran
Penelitian  lebih  lanjut  dan  lebih luas dengan sampel yang lebih besar diperlukan untuk menentukan keamanan  pemberian  kapsul  ekstrak kulit manggis, sehingga pemanfaatan suplementasi  ini  dapat  semakin  luas. Selain  itu,  peneliti  juga  mengusulkan penelitian  pemberian  ekstrak  kulit manggis  pada  subjek  dengan  kondisi inflamasi  lain  di  luar  kondisi  pandemi agar faktor-faktor yang dapat mempengaruhi  hasil  penelitian  akibat keterbatasan  selama  pandemi  dapat diperbaiki  dan  ekstrak  kulit  manggis dapat  dimanfaatkan  lebih  luas  dan aman.

## Ucapan Terima Kasih
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Bagian Pendidikan dan Pelatihan (Diklat), Komite Etik Penelitian  Kesehatan  (KEPK)  RSUD Dr.  Moewardi,  Bagian  Penyakit  Dalam Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas  Maret  Surakarta,  Tim  SARI ( Severe  Acute  Respiratory  Infection ), dan Ruang Isolasi COVID-19 RSUD Dr.
Moewardi  atas  segala  dukungan  dan kerjasamanya selama penelitian ini.

## Daftar Pustaka
1.  Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou  CQ,  He  JX,  et  al.  Clinical characteristics of coronavirus disease  2019  in  China.  N   Engl  J Med. 2020;382(12):1708 –20.
2.  Nardo  AD,  Schneeweiss-Gleixner
M,  Bakail  M,  Dixon  ED,  Lax  SF,
Trauner M. Pathophysiological mechanisms  of  liver  injury  in COVID-19. Liver International. 2021 Jan 1;41(1):20 –32.
3.  Effenberger M, Grander C,
Grabherr F, Griesmacher A, Ploner
T,  Hartig  F,  et  al.  Systemic inflammation  as  fuel  for  acute  liver injury  in  COVID-19.  Digestive  and Liver Disease. 2021 Feb 1;53(2):158 –65.
4.  Bernhard  S,  Hug  S,  Stratmann
AEP, Erber M, Vidoni L, Knapp CL, et  al.  Interleukin  8  elicits  rapid physiological
changes in neutrophils  that  are  altered  by inflammatory  conditions.  J  Innate Immun. 2021 Sep 1;13(4):225 –41.
5.  Anirvan  P,  Narain  S,  Hajizadeh  N,
Aloor FZ, Singh SP, Satapathy SK. Cytokine-induced  liver  injury  in coronavirus  disease-2019  (COVID- 19):  untangling  the  knots.  Vol.  33,
European Journal of
Gastroenterology  and  Hepatology.
Lippincott  Williams  and  Wilkins; 2021. p. E42 –9.
6.  Ardiani  R.  Karakterisasi  Simplisia
Dan  Skrining  Fitokimia  Serta  Uji Antimutagenik  Ekstrak  Etanol  Kulit Buah Manggis (Garcinia mangostana L.) Pada Mencit Jantan Menggunakan Metode Mikronukleus.  repositori.usu.ac.id.
2021;1 –40.
7.  7Dang  TH,  Kim  JY,  Kim  HJ,  Kim
BJ,  Kim  WK,  Nam  JH.  Alpha-
Mangostin:  A  Potent  Inhibitor  of
TRPV3 and Pro-Inflammatory Cytokine Secretion in
Keratinocytes.  Int  J  Mol  Sci.  2023 Aug 1;24(16).
8.  Yiemwattana  I,  Kaomongkolgit  R.
Alpha-mangostin  suppresses  IL-6 and IL-8 expression in P. gingivalis LPS-stimulated human gingival fibroblasts.  Odontology.  2015  Sep
23;103(3):348 –55.
9.  Mehta  P,  McAuley  DF,  Brown  M,
Sanchez  E,  Tattersall  RS,  Manson JJ.  COVID-19:  consider  cytokine storm syndromes and
immunosuppression.  Vol.  395,  The Lancet.  Lancet  Publishing  Group; 2020. p. 1033 –4.
10. Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D, Xu
Y, et al. Diagnostic utility of clinical laboratory  data  determinations  for patients with the severe COVID-19. J  Med  Virol.  2020  Jul  1;92(7):
791 –6.
11. Ma  A,  Zhang  L,  Ye  X,  Chen  J,  Yu
J,  Zhuang  L,  et  al.  High  Levels  of Circulating  IL-8  and  Soluble  IL-2R Are  Associated  With  Prolonged Illness  in  Patients  With  Severe COVID-19.  Front  Immunol.  2021 Jan 29;12. 12. Hu YH, Han J, Wang L, Shi C, Li Y, Olatunji  OJ,  et  al.  α-Mangostin Alleviated  Inflammation  in  Rats
With  Adjuvant-Induced  Arthritis  by Disrupting Adipocytes-Mediated Metabolism-Immune Feedback. Front Pharmacol. 2021 Jul 7;12. 13. Fu  T,  Li  H,  Zhao  Y,  Cai  E,  Zhu  H, Li  P,  et  al.  Hepatoprotective  effect of
α-mangostin
against lipopolysaccharide/D-
galactosamine-  induced  acute  liver failure  in  mice.  Biomedicine  and
Pharmacotherapy. 2018 Oct
1;106:896 –901.
14. Prasad  AS.  Zinc:  An  antioxidant and  anti-inflammatory  agent:  Role of zinc in degenerative disorders of aging.  Vol.  28,  Journal  of  Trace Elements  in  Medicine  and  Biology. Elsevier GmbH; 2014. p. 364 –71.
15. Tavakolpour  S,  Rakhshandehroo
T, Wei EX, Rashidian M. Lymphopenia during the COVID-19 infection:  What  it  shows  and  what can be learned. Vol. 225,
Immunology  Letters.  Elsevier  B.V.;
2020. p. 31 –2.
16. Ni  M,  Tian  FB,  Xiang  DD,  Yu  B.
Characteristics of inflammatory factors  and  lymphocyte  subsets  in patients  with  severe  COVID-19.  J Med Virol. 2020 Nov 1;92(11):2600 –6. 17. Meniailo  ME,  Malashchenko  VV, Shmarov VA, Gazatova ND, Melashchenko OB, Goncharov AG, et  al.  Direct  effects  of  interleukin-8 on growth and functional activity of T lymphocytes. Int Immunopharmacol. 2017 Sep
1;50:178 –85.
18. Supranto, J. 2007. Teknik sampling
:  untuk  survei  dan  eksperimen  /  J. Supranto.  Jakarta  :  Rineka  Cipta, 2007.
19. Setiawan,  A.A.,  Budiman,  J.  and
Prasetyo, A. (2023) ‘Anti- Inflammatory Potency of Mangosteen (Garcinia mangostana L.):  A  Systematic  Review’,  Open
Access  Macedonian  Journal  of Medical  Sciences,  11(F),  pp.  58 – 66. Available at: https://doi.org/10.3889/oamjms.202 3.8746.
20. Jang,  H.,  Kwon,  O.,Oh,  S.,Lee, H.,Ahn, K.,Chin, Y. 2012. Mangosteen  Xanthones  Mitigate Ovalbumin-Induced Airway Inflammation  in A Mouse Model Of Asthma. Food And Chemical
Toxicology.  50(11),  Pp.  4042 – 4050. Doi: 10.1016/J. Fct.2012.08.037. 21. Tjahjani,  S.,  Widowati,  W.,  Khiong, K., Suhendra, A. And Tjokropranoto, R. 2014. Antioxidant
Properties  of  Garcinia  Mangostana
L  (Mangosteen)  Rind.  Procedia
Chemistry. 13(2009), Pp. 198 –203. Doi:10.1016/J.Proche.2014.12.027.
22. Widowati,  W.  et  al.  (2015).  High Performance Liquid Chromatography  (HPLC)  Analysis, Antioxidant, Antiaggregation of Mangosteen Peel Extract (Garcinia mangostana L.), International Journal of Bioscience, Biochemistry  and  Bioinformatics, 4(6), pp. 458 –466. doi: 10.17706/ijbbb.2014.4.6.458-466 23. Pedraza-chaverri,  J.  et  al.  (2008). Medicinal properties of mangosteen (Garcinia mangostana)‘,  Food  and  Chemical Toxicology.  Elsevier  Ltd,  46(10), pp. 3227 –3239. doi:
10.1016/j.fct.2008.07.024.
24. Sukatta,  U.,  Takenaka,  M.,  Ono, H.,  Okadome,  H.,  Sotome,  I.,
Nanayama,  K.,  Thanapase,  W., Isobe,  S.  (2013).  Distribution  Of
Major  Xanthones  in  The  Pericarp,
Aril, And Yellow Gum of Mangosteen (Garcinia Mangostana Linn.)  Fruit  And  Their  Contribution to Antioxidative Activity. Bioscience,  Biotechnology,  And Biochemistry;  77(5),  Pp.  984 –987.
Doi: 10.1271/Bbb.120931. 25. Permana, AW, Siti Mariana
Widayanti,  Sulusi  Prabawati,  dan Dondy  A  Setyabudi.  (2012)  Sifat
Antioksidan  Bubuk  Kulit  Buah
Manggis  (Garcinia  Mangostana  L.) Instan  Dan  Aplikasinya  Untuk
Minuman Fungsional Berkarbonasi.  J.  Pascapanen  9(2) 2012: 88 - 9. 26. Zhang  J,  Bai  C.  Elevated  serum interleukin-8  level  as  a  preferable biomarker for identifying uncontrolled asthma and glucocorticosteroid responsiveness. Tanaffos. 2017;16(4):260 –9. 27. Milcic  TL.  The  complete  blood count. Neonatal Netw. 2010;29(2):109 –15.
28. Yaylaci  S,  Dheir  H,  Şenocak  D, Genc  AB,  Kocayigit  H,  Çekiç  D,  et al.  The  effects  of  favipiravir  on hematological parameters of covıd- 19  patients.  Rev  Assoc  Med  Bras. 2020;66(Suppl 2):65 –70.