## PENELITIAN PSIKONEUROIMUNOLOGI: APAKAH STRESS MEMPENGARUHI IMUNITAS DAN MENYEBABKAN PENYAKIT ARTERI KORONER? Djanggan Sargowo
Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Abstrak
Tulisan ini bertujuan mempelajari pentingnya psikoneuroimunologi (PIN) dalam memahami peran stressor psikologi  akut  dan  kronis  pada  system  kekebalan  dan  perkembangan  penyakit  arteri  koroner  (CAD). Pertama,  PNI  mengilustrasikan  bagaimana  stress  psikologi  merubah  fungsi  endotel  dan  merangsang kemotaksis. Kedua, stress psikologi akut merangsang leukositosis, meningkatkan sitotoksisitas sel NK dan mengurangi  respons  proliferasi  mitogen  ketika  stress  psikologi  kronik  mungkin  merangsang  efek  buruk kesehatan. Ini akan menghasilkan perubahan dalam fungsi kardiovaskuler dan perkembangan CAD. Ketiga, stress psikologi akut dan kronis akan meningkatkan factor hemostasis dan protein fase akut, kemungkinan merangsang  pembentukan  thrombus  dan  miokard  infark.  Bukti  untuk  pengaruh stress  psikologi  akut  dan kronis pada onset dan progres CAD adalah konsisten dan  meyakinkan. Tulisan ini juga  menyoroti daerah penelitian  potensial  dan  akibatnya  dari  deteksi  dini  perubahan  imunologi  dan  resiko  kardiovaskuler  pada orang dibawah stress psikologi tinggi.
Kata Kunci: Kardiovaskuler, Inflamasi, Psikoneuroimunologi, Stress
Abstract
This review addresses the importance of psychoneuroimmunology (PNI) studies in understanding the role of acute and chronic psychological stressors on the immune system and development of coronary artery disease (CAD). Firstly, it illustrates how psychological stressors change endothelial function and lead to chemotaxis. Secondly,  acute  psychological  stressors  lead  to  leukocytosis,  increased  natural  killer  cell  cytotoxicity  and reduced proliferative response to mitogens while chronic psychological stressors may lead to adverse health effects. This will result in changes in cardiovascular function and development of CAD. Thirdly, acute and chronic psychological stressors will increase haemostatic factors and acute phase proteins, possibly leading to  thrombus  formation  and  myocardial  infarction.  The  evidence  for  the  effects  of  acute  and  chronic psychological  stress  on  the  onset  and  progression  of  CAD  is  consistent  and  convincing.  This  paper  also highlights  potential  research  areas  and  implications  of  early  detection  of  immunological  changes  and cardiovascular risk in people under high psychological stress.
Key words: Cardiovascular, Infl ammation, Psychoneuroimmunology, Stress
I. Pendahulan Dalam decade terakhir, ada peningkatan yang menarik dalam menjelajah hubungan  diantara  stress  psikologi  dan berbagai  macam  kondisi  kesehatan.  Suatu perluasan  tubuh  dari  bukti  mengesankan adanya hubungan antara sistem imun, system saraf  pusat  (CNS)  dan  system  endokrin, dimana  system  ini  dapat  dipengaruhi  oeh factor  social  dan  psikologi.  Pada  1964, Solomon  dkk  mempublikasikan  sebuah artikel  berjudul  “emotion,  immunity  and disease: a speculative theoretical integration” dan  ini  memungkinkan  menjadi  rambu pemandu penelitian menarik psikoneuroimunologi (PNI). Pada 1975, Ader dan Cohen dkk memperagakan kemungkinan dari fungsi imun menjadi kondisi klasik dan
memeriksa secara seksama keyakinan bahwa system  imun  dan  system  saraf  tidak berhubungan.  Ini  memacu  memburu usaha menjelajah  bagaimana  tingkah  laku  dan system  biologi  dapat  berhubungan  dalam berusaha keras untuk membuka lebih misteri dari tubuh manusia.
PNI adalah sebuah bidang penyelidikan  yang  memeriksa  hubungan antara  stress,  system  imun  dan  kesehatan. Stress mungkin mengurangi sebuah kemampuan meniru dan efek negatif respons neuroendokrin dan  pada  akhirnya  kegagalan fungsi  imun.  Peristiwa  trauma  mungkin merusak hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) aksis  dan  system  saraf  simpatis  (SNS), merangsang tingkat serius  yang lebih tinggi dan sakit yang  mengancam nyawa termasuk
penyakit  jantung.  Secara  spesifik,  peristiwa trauma  kehidupan  memicu  system  respons inflamasi  jadi  mereaksi  lebih  cepat  stress kehidupan  berikutnya  dan  meningkatkan inflamasi  sebuah  peran  etiologi  dalam banyak penyakit kronis.
Studi  epidemiologi  mengindikasikan bahwa  factor  psikososial  adalah  kuat  dan independen  berkaitan  dengan  perkembangan penyakit  arteri  koroner  (CAD)  dan meningkatkan  resiko  disfungsi  jantung  dan peristiwa jantung. Itu sudah diusulkan bahwa stress mental di setiap hari kehidupan adalah hal  penting  yang  menentukan  perjalanan iskemi. Stres psikologi akut disebabkan oleh stress  emosi  jangka  pendek  dan  kemarahan yang  intens.  Stres  psikologi  kronik disebabkan oleh status sosioekonomi rendah, stress pekerjaan, tarikan kronis, isolasi social, tekanan, kecemasan dan permusuhan. Dalam tulisan  ini,  kita  melihat  seleksi  studi  yang menujukan  peran  factor  psikologi  dan progresi  CAD  dan  fungsi  imun.  Ini
mengantarkan  klinisi  untuk  memahami pentingnya  kekebalan  sebagai  sebuah hubungan  antara  pikiran  dan  system kardiovaskuler.  Ini  akan  juga  menyediakan dasar  untuk  pembangunan  sebuah  model stres  integrative  untuk  mencegah  CAD dengan mencaga kesehatan mental.

## II. Stres  merangsang  kemotaksis lewat  perubahan  dalam  fungsi endotel
Stres  psikologi  mengaktivasi  SNS yang mengatur denyut jantung dan pelepasan katekolamin  dan  HPA  aksis  yang  mengatur pelepasan  kortikosteroid  dari  kelenjar adrenal.  Pada  stress  psikologi  akut, katekolamin  secara  dominan  mempengaruhi sirkulasi  sel  NK.  Hubungan  antara  stress akut,  SNS  dan  leukosit  diilustrasikan  dalam gambar 1. Pada stress kronik, aktivitas HPA aksis  mungkin  berkurang,  merangsang  lelah dan  peningkatan  aktivasi  inflamasi  yang dimediasi oleh imun.
Gambar  1.  Hubungan  antara  stress  akut,  system  saraf  simpatis  dan  sel  darah  putih  (Ho,  et  al., 2010).
Lebih  jauh,  stimulasi  reseptor  Beta adrenergic  merangsang  perubahan  ekspresi molekul sel adhesi (Gbr. 2). Di bawah stress psikologi rendah, CD62L sel NK dengan L- selectin  (CD62  ligand)  menempel  lemah  ke sel  endotel  yang  mengekspresikan  reseptor
molekul  adhesi.  Di  bawah  stress  psikologi tinggi, L-selectin dari sel NK tidak berperan menggerakkan  dan  CD62  sel  NK  akan ditahan  di  dalam  tepi  genangan  pembuluh darah atau jaringan di luar pembuluh darah. Malahan, CD62 sel NK tanpa L-selectin akan
dimobilisasi.  Lebih  jauh,  akan  ditingkatkan konsentrasi  dari  molekul  adhesi  seperti ICAM 1 dan CD11a di bawah tingkat stress psikologi  tinggi  atau  sendiri.  Peningkatan konsentrasi  molekul  adhesi  menyebabkan CD62  sel  NK  menghentikan  gulungan  dan menempel  pada  tempat  meningkatkan molekul  adhesi.  Disfungsi  endotel  juga menghasilkan  perekrutan  dan  penempelan limfosit  T  dan  platelet.  Aktivasi  sel  T  pada gilirannya menghasilkan sitokin proinflamasi,  seperti  factor  nekrosis  tumor- alfa  (TNF  alfa),  interleukin  (IL)-1  dan  IL-6 yang menstimulasi makrofag dan sel endotel pembuluh  darah  dan  memperkuat  aliran proses  inflamasi.  Pada  akhirnya  ini  akan merangsang  kondisi  dini  atherosclerosis
dimana  makrofag  dan  sel  imunokompeten lainnya  menyebabkan  inflamasi  local  dan pembentukan  plak.  Pembentukan  thrombus local  membangkitkan  serotonin,  tromboxan A2,  dan  thrombin  yang  menyebabkan vasokonstriksi  dan  kemudian  merangsang sindrom koroner akut (ACS) dengan rupture dari plak. Protein fase akut seperti C-reactive protein (CRP) merangsang otot polos dan sel endothelial  mengelilingi  plak  arteri  koroner, menghasilkan lebih banyak sitokin proinflamasi  dan  memicu  ekspresi  lebih molekul adhesi.  CRP  diprediksi  sebuah bagian  tidak  baik  dalam  ACS  tidak bergantung  keberatan  atherosclerosis  dan dihubungkan secara signifikan dengan gagal jantung kongesti (CHF).
Gambar 2. Jalur yang menggambarkan bagaimana tingkat stress yang tinggi dapat menyebabkan peningkatan adhesi sel molecular ke sel endothel melalui system saraf simpatis (Ho, et al., 2010).

## III. Stres  merangsang  penyakit  arteri koroner  melalui  perubahan  pada monosit dan sitokin
Gambar  3  menunjukkan  peran
limfosit  dan  sitokin  dalam  perkembangan CAD  di  bawah  stress  akut  dan  kesendirian. Status  sosioekonomi  rendah  mungkin meningkatkan resiko CAD melalui inflamasi sedang  dan  aktivasi  imun.  Status sosioekonomi  rendah  dihubungkan  dengan jumlah  total  sel  NK  dan limfosit  T  dan  B lebih  tinggi  di  dalam  sirkulasi.  Dopp  dkk menyarankan  bahwa  pergantian  pertukaran subset  limfosit  spesifik  adalah  sebuah komponen kesatuan dari respons lawan atau lari stress akut. Selama stress psikologi akut, persentase  sirkulasi  sel  NK dan  sel  T
sitotoksik CD8 meningkat sedangkan sel NK dan sel T CD4 sirkulasi yang mengekspresikan L-selectin berkurang. Stres psikologi akut mengurangi respons proliferasi mitogen, utamanya fitohemaglutinin (PHA).
Owen  dan  Steptoe  mempelajari hubungan  antara  sel  NK,  kepekaan  stress sitokin  proinflamasi,  dan  denyut  jantung manusia.  Peningkatan  jumlah  sel  NK mengikuti  stress  dihubungkan  secara  positif dengan  respons  denyut  jantung  dan perbedaan  individu  dalam  respons  stress jantung  pengendali  simpatis  dihubungkan dengan NK dan respons sitokin proinflamasi ke stress psikologi.
Gambar 3. Monosit, sitokin, dan CAD (Ho, et al., 2010).
Sebuah stressor psikologi akut meningkatkan sitokin proinflamasi termasuk sel mononuclear ekspresi gen IL-1B dan plasma interleukin  6  (IL-6).  Peningkatan  ekspresi gen  IL-1B  dihubungkan  secara  positif dengan denyut jantung dan kepekaan tekanan darah sistol. Sitokin juga mempengaruhi otak dan menimbulkan perasaan  malas, sakit dan lemah.  Sitokin  ini  dapat  merangsang proliferasi  dan  perpindahan  sel  otot  polos melalui  rangsangan  factor  pertumbuhan lainnya  yang  memicu  lesi  koroner.  Mann menyarankan bahwa ekspresi jangka pendek dari  stress  aktivasi  sitokin  dengan  jantung mungkin  menjadi  sebuah  respons adaptif untuk  stress,  sebaliknya  ekspresi  jangka pendek  dari  molekul  ini  mungkin sesungguhnya maladaptive dengan menghasilkan  dekompensasi  jantung.  Cesari dkk menemukan bahwa sitokin proinflamasi memprediksi  peristiwa  kardiovaskuler  pada orang tua. Sebagai contoh, IL-6 dihubungkan secara  signifikan  dengan  CAD,  stroke  dan gagal  jantung  kongesti  (CHF)  dan  adalah sebuah  predictor  independen  kuat  untuk meningkatkan  kematian  pada  CAD  tidak stabil.  Tambahannya,  TNF  alfa  juga menunjukkan  sebuah  hubungan  signifikan dengan CAD. Setelah semua, tingkat sitokin seperti IL-6 dan TNF alfa mungkin menjadi predictor  lebih  kuat  untuk  insiden  peristiwa kardiovaskuler  daripada  protein  fase  akut seperti CRP.

## IV. Akibat  stress  pada  pembekuan dan atherosclerosis
Gambar  4  menunjukkan hubungan antara stress dan pembekuan. Stres psikologi akut meningkatkan factor hemostasis seperti factor von Willebrand. Keadaan social buruk dan  factor  psikososial  pada  anak-anak meningkatkan  konsentrasi  protein  fase  akut seperti  plasma  fibrinogen  pada  dewasa  dan ini  meningkatkan  resiko  CAD  berikutnya. Orang yang sendiri juga menunjukkan respon fibrinogen  lebih  besar  ke  stress.  Stresor psikososial  kronik  meningkatkan  factor hemostatik keduanya (factor VII) dan protein fase  akut  (fibrinogen).  Fibrinogen  adalah gagasan  untuk  meningkatkan  atherosclerosis dengan  peningkatan  agregasi  platelet, peningkatan pelepasan endotel-turunan factor pertumbuhan  (Endothelial-derived  growth factor), merangsang proliferasi sel otot polos dan peningkatan plasma dan viskositas darah. Stres akut dan kronis mungkin mengaktivasi kaskade koagulasi dan merangsang pembentukan  thrombus  dan  miokard  infark (MI). Ada bukti kuat dari studi epidemiologi dan  meta  analisis  yang  tingkatannya  lebih tinggi dari protein fase akut seperti CRP dan fibrinogen  memprediksi  masa  depan kematian  kardiovaskuler  dan  dihubungkan dengan  status  sosioekonomi  rendah.  Stres psikologi dihubungkan dengan meningkatnya aktivasi  platelet  dan  meningkatnya  resiko penyakit kardiovaskuler.
Gambar 5. Hubungan antara stress akut dengan koagulasi (Ho, et al., 2010).

## V. Depresi, Infeksi dan Penyakit Arteri Koroner
Gejala  depresi  seperti  lelah  dan mudah  perasa  adalah  precursor pertama dan rekuren CAD. Selain itu, penyelidikan detail sudah menunjukkan  bahwa  gejala  biologi dari  depresi  seperti  malas  adalah secara sederhana dihubungkan dengan penyemprotan  fraksi  ventrikel  kiri lebih  rendah  dan  jumlah  penyakit pembuluh darah.
Kerja penelitian sebelumnya mengindikasikan  bahwa  Chlamydia pneumonia  memainkan  peran  dalam atherosclerosis  dan  dihubungkan dengan resiko lebih tinggi untuk CAD. Pada  sebuah  studi,  gejala  depresi dikaitkan dengan pengaktifan kembali virus  laten  dan  inflamasi  pembuluh darah  koroner.  Perbedaan  antara  grup tekanan  dan  grup  control  dengan memperhatikan  level  serum  IgG  Anti Chlamydia  pneumonia  secara  dekat mencapai signifikan. Itu meminta studi lebih jauh untuk menjelajah efek stress lama menghasilkan aktivasi Chlamydia pneumonia, yang mungkin memperkuat resiko CAD.

## VI. Petunjuk masa depan
PNI  memfasilitasi  penilaian  dan pemahaman  respons  stress.  Apakah yang  kita  ketahui  tentang  hubungan antara  stress  psikologi  dan  CAD?
Penelitian memperagakan bahwa stress psikologi akut merangsang leukositosis,  meningkatkan  rasio CD8/CD4, meningkatkan sitotoksisitas sel  NK  dan  mengurangi  respons proliferasi mitogen. Perubahan imunologi  ini  akan  membuat  individu peka  CAD  lewat  meningkatnya ekspresi  molekul  adhesi  sel  endotel dan level serum dari protein fase akut dan  factor  hemostasis.  Itu  sekarang dinilai  bahwa  inflamasi  pembuluh darah adalah pusat atherosclerosis dan bahwa limfosit T, monosit dan sitokin inflamasi  semuanya  dilibatkan.  Stres psikologi  kronik  mungkin  juga merangsang  perilaku  kesehatan  buruk seperti  merokok,  penyalahgunaan
alcohol,  makanan  tidak  sehat  dan mengurangi aktivitas fisik,yang mengaktifasi  mekanisme  patologi  di atas.
Penemuan  di  atas  menimbukan  rasa ingin  tahu  dalam  kemungkinan meningkatkan  kekebalan  melalui penanggulangan  dengan  stress  dan mengurangi  resiko  psikososial  untuk kondisi jantung.  Kesehatan  psikologi dapat  membantu  mengenali  hubungan ini,  bagian  penting  dari  peningkatan kesehatan melalui intervensi psikologi. Kesehatan  psikologi  dapat  membantu orang mengatasi dengan stress melalui intervensi  seperti  terapi  kognitif, latihan relaksasi  dan  modifikasi tingkah  laku.  Penelitian  pada  stress dan  penanggulangan  mengindikasikan bahwa  bermacam-macam  strategi penanggulangan  (termasuk  relaksasi, olahraga,  meditasi  dan  dukungan social)  berguna  dalam  respons  untuk meningkatkan stress fungsi psikososial,  kesehatan  fisik  dan kualitas hidup. Peningkatan penghargaan  sendiri  secara  global dikaitkan dengan denyut jantung lebih rendah dan variasi melemahkan denyut jantung  dan  respons  inflamasi  pada stress akut.
Garis dasar level CRP memperkirakan peristiwa kardiovaskuler  masa  depan.  Tes  CRP mungkin sebuah  peran utama tambahan  dalam  penilaian  global resiko  kardiovaskuler.  Monitoring CRP  sensitive  tinggi  mungkin  juga menawarkan  sebuah  metode  baru pengukuran  respons  dalam  terapi antidepresan.  Pengukuran  level  serum IL-1  dan  IL-6  mungkin  mengenali pasien tekanan atau cemas yang dapat menguntungkan  sebagian  besar  dari strategi  pencegahan  dini  penyakit kardiovaskuler.
Studi  pada  decade  lalu  bertujuan menghubungkan  stress  psikologi  ke fungsi  imun  dank  e CAD.  Beberapa pertanyaan  sisa  tidak  terjawab:  (i) seluas  apakah  stressor  akut  berakibat mendirikan  simulasi  laboratorium
peristiwa stress kehidupan nyata lebih kronis dan apakah reaktivitas kekebalan laboratorium sebuah penanda  watak  peka  untuk  penyakit yang didatangkan stress? (ii) Kelelahan  yang  terjadi  sebelum peristiwa  koroner  akut  mungkin bentuk  lain  bagian  reaksi  inflamasi. Penelitian lebih jauh diperlukan untuk menemukan jika inflamasi menyebabkan  perasaan kelelahan atau jika  ada  perasaan  kelelahan diperkuat dengan inflamasi. (iii) studi prospektif dari  pasien  bertekanan  diperlukan untuk  mengukur  luas  kesatuan penanda  inflamasi  karena  mengenali lebih  tinggi  dari  lainnya  dalam memperkirakan CAD. Lebih jauh, efek peningkatan  terapi  anti  depresan menunjuk  ke  arah  factor  resiko kardiovaskuler  konvensional  pada biomarker  inflamasi  ini  seharusnya dievaluasi  lebih  jauh  pada  hasil percobaan.  Demikian  itu  dapat
dikembangkan jika pengurangan marker  inflamasi  ini  cocok  untuk mengurangi peristiwa kardiovaskuler.

## VII. Penutup
PNI  disangkutkan  dengan  hubungan system  imun-neuroendokrin-psikologi multifaset. Ini termasuk mempengaruhi  factor  psikososial seperti persepsi stress dan penanggulangan penyakit yang dimediasi imunologi. Stres kronik dan hubungan  respons  psikologi dapat mengaktivasi  system  hipotalamus- pituitari-adrenokortikal  dan  simpatis- adrenomedula.  Jadi,  penelitian  lebih jauh  dapat  mencari  penyelidikan melalui  hubungan  antara  stress  dan kekebalan untuk kondisi kardiovaskuler. Penambahan pengetahuan  akan  bernilai,  dengan kesehatan  manusia  terbaik  tertarik pada jantung.

## VIII. Daftar Pustaka
1. Brannon  L,  Feist  J.  Health Psychology:  An  Introduction  to Behaviour and  Health.  5th  ed. Thomson Wadsworth, 2004.
2. Solomon  GF, Moos  RH.  Emotions, immunity  and  disease:  A  speculative theoretical  integration.  Arch  Gen Psychiatry 1964;11:657-74.
3. Ader  R,  Cohen  N.  Behaviourally conditioned immunosuppression. Psychosom Med 1975;37:333-40. 4. Walls A. Resilience and psychoneuroimmunology:  The  role  of adaptive coping  in  immune  system responses  to  stress.  Dissertation
Abstracts International  2008:  Section B:  The  Sciences  and  Engineering 69;1350.
5. Kendall-Tackett  K.  Psychological trauma  and  physical  health:  A psychoneuroimmunology  approach  to etiology of negative health effects and possible  interventions.  Psychological Trauma:  Theory,  Research, Practice, and Policy 2009; 1:35-48. 6. Rozanski A, Blumenthal JA, Kaplan J. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy. Circulation 1999;99:2195-217.
7. Hemingway  H,  Malik  M, Marmot  M. Social and psychosocial influences on sudden  cardiac  death,  ventricular arrhythmia  and  cardiac  autonomic function.  Eur  Heart  J  2001;22:1082- 101.
8. Gullette  EC,  Blumenthal  JA,  Babyak M, Jiang W, Waugh RA, Frid DJ, et al. Effects of mental stress on myocardial ischemia  during  daily  life. JAMA 1997;277:1521-6.
9. Gabbay  FH,  Krantz  DS,  Kop  WJ, Hedges SM, Klein J, Gottdiener JS, et al.  Triggers  of  myocardial  ischemia during  daily life  in  patients  with coronary  artery  disease:  physical  and mental activities, anger and smoking. J Am Coll Cardiol 1996;27:585-92. 10. Steptoe A, Brydon L. Psychoneuroimmunology and coronary  artery disease.  In:  Vedhara K,  Irwin  M,  editors.  Human Psychoneuroimmunology Oxford: Oxford University Press, 2005.
11. Brydon  L,  Edwards  S,  Jia  H, Mohamed-Ali V, Zachary I, Martin JF, et al.  Psychological  stress  activates interleukin-1  gene  expression  in human mononuclear  cells.  Brain
Behav Immun 2005;19:540-6.
12. Chrousos  GP. The  hypothalamic- pituitary-adrenal axis and immunemediated infl  ammation.  N Engl J Med 1995; 332:1351-62. 13. Irwin  M,  Patterson  T,  Smith  TL,
Caldwell  C,  Brown  SA,  Gillin  JC,  et al.  Reduction  of  immune  function  in life  stress  and  depression.  Biol Psychiatry 1990;27:22-30.
14. Herbert  TB,  Cohen  S.  Stress  and immunity  in  humans:  a  metaanalytic review. Psychosom Med 1993;55:364- 79.
15. Heinz  A,  Hermann  D,  Smolka  MN,
Rieks  M,  Gräf  K-J,  Pöhlau  D, et  al. Effects  of  acute  psychological  stress on  adhesion  molecules, interleukins and  sex  hormones:  implications  for coronary heart disease. Psychopharmacology 2003;165:111-7. 16. Steptoe A, Owen N, Kunz-Ebrecht SR, Brydon L. Loneliness and neuroendocrine,  cardiovascular,  and infl  ammatory  stress  responses  in middleaged  men  and  women.
Psychoneuroendocrinology 2004;29:593-611.
17. Wallen  NH,  Heldf  C,  Rehnqvistf  N, Hjemdahl  P.  Effects  of  mental  and physical  stress  on  platelet  function  in patients  with  stable  angina  pectoris and  healthy  controls.  Eur  Heart  J 1997;18:807-15.
18. Mills PJ, Dimsdale JE. The effects of acute  psychological  stress  on  cellular adhesion molecules. J Psychosom Res 1996;41:49-53.
19. Redwine L, Snow S, Mills P, Irwin M. Acute  psychological  stress:  effects on chemotaxis  and  cellular  adhesion molecule expression. Psychosom Med
2003;65:598-603. 20. Farag NH, Nelesen RA, Dimsdale JE,
Loredo  JS,  Mills  PJ.  The  effects  of acute psychological stress on lymphocyte adhesion molecule expression and  density  in  cardiac versus  vascular  reactors.  Brain  Behav Immun 2002;16:411-20. 21. Dopp  JM,  Miller  GE, Myers  HF. Increased natural killer-cell mobilization and  cytotoxicity  during marital  conflict.  Brain  Behav  Immun 2000;14: 10-26.
22. Lind  L.  Circulating  markers  of inflammation  and  atherosclerosis. Atherosclerosis 2003;169:203-14.
23. Libby  P,  Ridker  PM,  Maseri  A. Inflammation  and  atherosclerosis. Circulation 2002;105;1135-43.
24. Cesari  M,  Penninx  B,  Newman  AB, Kritchevsky  SB,  Nicklas  BJ,  Sutton- Tyrrell K, et al. Inflammatory markers and  onset  of  cardiovascular  events. Results  from  the  Health  ABC  Study. Circulation  2003;  108:2317-22. Epub 2003 Oct 20.
25. Steptoe  A,  Willemsen  G,  Owen  N, Flower  L,  Mohamed-Ali  V.  Acute mental  stress  elicits  delayed  increases in  circulating  inflammatory  cytokine levels. Clin Sci 2001;101:185-92. 26. Brydon  L,  Edwards  S,  Jia  H, Mohamed-Ali V, Zachary I, Martin JF, et  al. Psychological  stress  activates interleukin-1β  gene  expression  in human mononuclear  cells.  Brain Behav Immun 2005;19:540-6. 27. Dugue  B,  Leppanen  E,  Grasbeck  R. Preanalytical factors (Biological Variation)  and  the  measurement  of serum  soluble  intercellular  adhesion molecule-1 in humans: influence of the time of day, food intake, and physical and  psychological  stress.  Clin  Chem 1999;45:1543-7.
28. Owen  N,  Poulton  T,  Hay  FC,
Mohamed-Ali V, Steptoe A. Socioeconomic status,  C-reactive protein, immune factors, and responses to  acute  mental stress.  Brain  Behav Immun 2003;17:286-95. 29. Owen N, Steptoe A. Natural killer cell and proinflammatory cytokine responses to mental stress: associations  with  heart  rate  and  heart rate variability. Biol Psychol 2003;63:101-15. 30. Owen  N,  Poulton  T,  Hay  FC, Mohamed-Ali V, Steptoe A. Socioeconomic status,  C-reactive protein, immune factors, and response to  acute  mental stress.  Brain  Behav Immun 2003; 17:286-95.
31. Benschop  RJ,  Rodriguez-Feuerhahn
M,  Schedlowski  M.  Catecholamine induced leukocytosis: early observations,  current  research,  and future directions. Brain Behav Immun 1996;10:77-91.
32. White  PD.  The  relationship  between infection  and  fatigue.  J  Psychosom Res 1997;43:345-50.
33. van  Snick  J.  Interleukin-6:  an overview. Annu Rev Immunol 1990;8: 253-78.
34. Dantzer  R,  Bluthke  RM,  Kent  S, Goodall  G.  Behavioral  effects  of cytokines: an insight into mechanisms of  sickness  behavior.  Methods Neurosci 1993;17:130-44. 35. Appels  AD,  Bar  FW,  Bar  J, Bruggeman  C,  De  Baets  M.
Inflammation, depressive symptomatology,  and  coronary  artery disease. Psychosom Med 2000;62:601- 5.
36. Mann  DL.  Stress-activated  cytokines and  the  heart:  from  adaptation  to maladaptation.  Annu  Rev  Physiol 2003;65:81-101.
37. von  Kanel  R,  Mills  PJ,  Fainman  C, Dimsdale JE. Effects of psychological stress  and  psychiatric  disorders  on blood  coagulation  and  fibrinolysis: a behavioural  pathway  to  coronary artery  disease?  Psychosom  Med 2001;63:531-44.
38. Brunner  E,  Davey  Smith  G,  Marmot M, Canner R, Beksinska M, O’Brien J. Childhood  social circumstances  and psychosocial  and  behavioural factors as  determinants  of  plasma  fibrinogen. Lancet 1996;347 :1008-13.
39. Steptoe  A,  Magid  K,  Edwards  S, Brydon  L,  Hong  Y,  Erusalimsky  J. The influence  of  psychological  stress and  socioeconomic  status  on  platelet activation  in  men.  Atherosclerosis
2003;168:57-63. 40. Barefoot JC, Schroll M. Symptoms of depression, acute myocardial infarction,  and  total  mortality  in  a community sample. Circulation 1996;93:1976-80. 41. Appels A, Kop W, Bär F, de Swart H, Mendes  de  Leon  C. Vital exhaustion, extent  of  atherosclerosis,  and  the clinical  course  after successful percutaneous  transluminal  coronary angioplasty. Eur Heart J 1995;16:1880-5. 42. Appels A, Mulder P. Excess fatigue as a  precursor  of  myocardial  infarction. Eur Heart J 1988;9:758-64.
43. Frasure-Smith  N,  Lesperance  F, Talajic  M.  Depression  following myocardial  infarction:  impact  on  6- month  survival.  JAMA  1993;270: 1819-25.
44. Carney R, Rich M, Freedland K, Saini J, te Velde A, Simeone C, et al. Major depressive  disorder  predicts  cardiac events in patients with coronary heart disease. Psychosom Med 1988;50:627- 33.
45. Mendes  de  Leon  CF,  Kop  WJ,  de Swart  HB,  Bär  FW,  Appels  A. Psychosocial characteristics and recurrent  events  after  percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol 1996;77:252-5.
46. Kop  WJ,  Appels  A,  Mendes  de  Leon CF, Bär FW. The relationship between severity of coronary artery disease and vital  exhaustion.  J  Psychosom Res 1996;40:397-405.
47. Frasure-Smith  N,  Lesperance  F, Talajic  M.  Depression  and  18-month prognosis  after  myocardial  infarction. Circulation 1995;91:999-1005.
48. Saikku  P,  Keinonen  M,  Tenkanen  L, Kinnanmaki  E,  Ekman  M,  Manninen V,  et  al.  Chronic  Chlamydia pneumoniae  infection  as  a  risk  factor for coronary  heart  disease  in  the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992;116:273-8.
49. Hendrix  MGR,  Salimans  MM,  van Boven  CPA,  Bruggeman  CA.  High prevalence  of  latently  present cytomegalovirus  in  arterial  walls  of patients from grade III atherosclerosis. Am J Pathol 1990;136:23-8.
50. Epstein SE, Speir E, Zhou YF, Guetta E,  Leon  M,  Finkel  T.  The  role  of infection in restenosis and atherosclerosis: focus on cytomegalovirus. Lancet 1997;348Suppl1:s13-7. 51. Zhou  YF,  Leon  MB,  Waclawiw  MA, Popma  JJ,  Yu  ZK,  Finkel  T,  et  al. Association between prior cytomegalovirus infection and the risk
of restenosis after
coronary atherectomy.  N  Engl  J  Med
1996;33:624-30.
52. Speir  E,  Huang  E,  Modali  R,  Leon MB,  Shawl  F,  Finkel  T,  Epstein  S. Interaction of human cytomegalovirus with  p53:  possible  role  in  coronary restenosis.  Scand  J  Infect  Dis  Suppl 1995;99:78-81.
53. Blum  A,  Giladi  M,  Weinberg  M,
Kaplan G, Pasternack H, Laniado S, et al.  High  anti-cytomegalovirus  (CMV)
IgG  antibody  titer  is  associated with coronary  artery  disease  and  may predict  post coronary balloon angioplasty  restenosis.  Am  J  Cardiol 1998;81:866-8. 54. Antoni  MH.  Stress  management effects on psychological, endocrinological, and immune functioning  in  men  with  HIV infection:  empirical  support for  a psychoneuroimmunological
model.
Stress 2003;6:173-88.
55. Folkman  S.  Positive  psychological states and  coping  with  severe  stress. Soc Sc Med 1997;45:1207-21.
56. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F,  Lepage  S,  Braunwald  E.  Elevation of  tumor  necrosis  factor-a  and increased  risk  of  recurrent  coronary events after  myocardial  infarction.
Circulation 2000; 101:2149-53.
57. O’Brien  SM,  Scott  LV,  Dinan  TG. Antidepressant therapy and C-reactive protein  levels.  Br  J  Psychiatry  2006; 88:449-52.
58. Lindmark  E,  Diderholm  E,  Wallentin L,  Siegbahn  A.  Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects  of  an  early  invasive  or noninvasive strategy. JAMA 2001;286:2107-13