Online: https://ojsfkuisu.com/index.php/ibnunafis
Jurnal Kedokteran Ibnu Nafis
ISSN 2252-6870 (Print) | ISSN 2613-9359 (Online)

## Tinjauan Pustaka

## ANTAGONIS RESEPTOR OPIOID

## OPIOID RECEPTOR ANTAGONIST
Ira Aini Dania, a Nanda Novziransyah b
a Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sumatera Utara, Jl. STM No. 77 Kel. Suka Maju Kec. Medan Johor, Medan, Sumatera Utara 20146 Indonesia
b Fakultas Kedokteran Universitas Islam Sumatera Utara, Jl. STM No. 77 Kel. Suka Maju Kec. Medan Johor, Medan,
Sumatera Utara 20146 Indonesia Histori Artikel A B S T R A K Diterima: 25 November 2020 Revisi: 1 Februari 2021 Terbit: 9 Februari 2021 Tiga  bentuk  opioid  receptor  antagonist  yaitu  naltrexone  (ReVia),  naloxone (narcam),  dan  nalmefene  (Revex).  Dimana  peran  dari  opioid  receptor  antagonist dapat  mengurangi  atau  menghilangkan  kecanduan.  Penggunaan  opioid  receptor antagonist  yang  saat  ini  yang  telah  mendapat  persetujuan  dari  Food    and  Drug Administration  (FDA)  adalah  naltrexone  oral  yang  digunakan  untuk  pengobatan ketergantungan alkohol dan dapat dipergunakan untuk proses rapid detoxification dan untuk menghambat efek dari opioid. Diharapkan akan mampu untuk menangani kasus-kasus yang berhubungan dengan psikiatri maupun gangguan adiksi lainnya.
Pada  prinsipnya  terapi  dengan  menggunakan  Opioid  receptor  antagonist  akan memberikan  hasil  yang  maksimal  apabila  dilakukan  kombinasi  dengan  intervensi non farmakologi lainnya. Kata Kunci A B S T R A C T Opioid, Reseptor, Antagonist, FDA The  three  forms  of  opioid  receptor  antagonists  are  naltrexone  (ReVia),  naloxone (narcam), and nalmefene (Revex). Where the role of opioid receptor antagonists can reduce  or  eliminate  addiction.  The  use  of  opioid  receptor  antagonists  that  have currently received approval from the Food and Drug Administration (FDA) is oral naltrexone which is used for thetreatment of alcohol dependence  and can be used for the rapid detoxification process and to inhibit the effects of opioids. It hoped that it  will  be  able  to  handle  cases.  associated  with  psychiatry  and  other  addiction disorders.  In  principle,  therapy  using  Opioid  receptor  antagonists  will  give maximum results when combined with other non-pharmacological interventions.

## Korespondensi
Tel. 085262066240 Email: Iraaini27@gmail.com

## PENDAHULUAN
Dijumpai  tiga  bentuk opioid  receptor antagonist yaitu naltrexone (ReVia), naloxone (narcam), dan nalmefene (Revex). Dimana peran dari opioid  receptor  antagonis  t terlihat  dapat mengurangi  atau  menghilangkan  kecanduan, withdrawal yang  diakibatkan  oleh  karena perasaan  subyektif ”high” yang  dihubungkan dengan penggunaan opioid yang bersifat kronis dan penyalahgunaan alkohol. 1
Penggunaan opioid receptor antagonist saat  ini  yang  telah  mendapat  persetujuan  dari Food    and  Drug  Administration (FDA)  adalah naltrexone oral yang digunakan untuk pengobatan  ketergantungan  alkohol  dan  untuk menghambat  efek  dari  opioid. 1 Saat  ini  yang banyak diperdagangkan adalah nalmefen e dalam bentuk penggunaan secara intravena, akan tetapi dalam  uji  klinis  hanya  sedikit  pabrik  yang membuat formula dalam bentuk oral. 2 Dalam uji klinis pertama dan percobaan klinis besar yang sedang berlangsung, nalmefene oral dapat efektif dalam pengobatan ketergantungan alkohol. 2
Pada  tulisan  ini  akan  dibahas  mengenai sejarah, farmakologi, indikasi terapi, ketergantungan  opioid,  rapid  detoxification, ultra  rapid detoxification, ketergantungan alkohol,  tindakan  pencegahan  dan  reaksi  efek samping,  interaksi  obat,  dosis  dan  petunjuk klinis.
Opioid  receptor didalam  tubuh  secara farmakologi  terdiri  dari  μ,  δ,  κ,  aktivasi  dari reseptor δ, κ, memperkuat konsumsi opioid dan alkohol  dipusat  sedangkan  aktivasi  reseptor  μ lebih  dekat  dihubungkan  dengan  efek  anti muntah  dipusat  dan  ditepi. 2,3 Obat  opioid menggunakan  kemampuannya  untuk  berikatan
atau melekat pada membran sel dari neuron dan sel-sel  lain  seperti  disel  darah  putih.  Ada  tiga dari reseptor opioid yang dapat diidentifikasikanμ,  δ,  κ,  yang  masing-masing memiliki  fungsi  fisiologis  yang  berbeda, sementara  itu  peranan  fisiologis  dari  masing- masing  reseptor  tersebut  belum  sepenuhnya diketahui. 4 Terlihat  reseptor  μ,  δ,    terlibat  dan mempengaruhi mood, reinforcing effect , respirasi,  analgesik,  tekanan  darah,  juga mempengaruhi fungsi endokrin dan gastrointestinal,  sementara  reseptor  κ,  ketika teraktivasi  dapat  memproduksi  perubahan endokrin dan analgesik, dan perasaan euforia. 3,4
Obat  opioid  dikategorikan  berdasarkan kemampuan  mereka  untuk  berikatan  dan mengaktifkan  berbagai  tipe  reseptor  opioid. Kemampuannya untuk berikatan dan mengaktifkan reseptor disebut agonist terhadap reseptor  tersebut,  dan  kemampuannya  untuk berikatan  tetapi  tidak  mengaktifkan  fungsi reseptor  disebut  dengan antagonist terhadap reseptor tersebut. 4
Reseptor opioid tersebut dapat ditemukan  di  otak ,  spinal  cord , neural  plexus, saluran  pencernaan  dan  susunan  saraf  otonom dan  juga  sel  darah  putih. 5-9 Sehingga  tidak mengherankan bila obat-obatan opioid mempunyai aksi yang luas pada hampir banyak sistim  organ.  Efek  dari opioid  receptor yang menonjol adalah disistim saraf pusat dan saluran pencernaan.  Pada  susunan  saraf  pusat  opioid menghasilkan efek analgesik, menimbulkan rasa tenang,  menurunkan  rasa  ketakutan,  dan mensupresi reflek batuk. Opioid juga menghasilkan  mual,  keinginan  untuk  muntah, depresi  pernafasan,  kontriksi  pupil,  mengubah
pengaturan  temperatur,  dan  menghasilkan berbagai perubahan pada sistim neuroendokrin, dimana  secara  umum  efek  samping  ini  tidak diinginkan oleh para klinisi dan para pengguna narkotika. 4

## SEJARAH
Mason  dan  kawan-kawan  tahun  1999 menyebutkan  bahwa Nalmefene adalah opioid receptor antagonist yang disarankan pemakaiannya  didalam  menangani  gangguan ketergantungan  termasuk  didalamnya  alkohol. Balldin  dan  kawan-kawan  pada  tahun  2003, O’Malley dan kawan-kawan tahun 2003,O’Malley  tahun  1995,  Srisurapanont  dan Jarusuraisin  tahun  2002  menyebutkan    saat  ini standar  farmakoterapi  yang  direkomendasikan untuk pengobatan ketergantungan alkohol dalam penggunaan harian adalah menggunakan naltrexone bersama  dengan  intervensi  non farmakologi. 5
Akan  tetapi  dari  beberapa  penelitian yang dilakukan oleh Gastpar dan kawan-kawan pada tahun 2002 serta Krystal dan kawan-kawan pada  tahun  2001  menyebutkan    pengobatan dengan  menggunakan  rejimen  dari naltrexone gagal didalam penanganan pengurangan konsumsi  alkohol.  Kranzler  dan  kawan-kawan tahun  2000,  Oncken  dan  kawan-kawan  tahun 2001 menyebutkan  pasien yang menjalani terapi dengan  menggunakan naltrexone mengalami efek  samping  yang  dapat  memicu  timbulnya kepatuhan  pengobatan  yang  buruk  dan  hasil terapi yang buruk. 5
Mason  dan  kawan-kawan  pada  tahun 1999  menawarkan  keuntungan  lebih  baik  dari naltrexone dengan  menggunakan nalmefene .
Hal  serupa  juga  dikemukakan  oleh  De  Haven- Hudkin  dan  kawan-kawan  pada  tahun  1990, Emmerson  dan  kawan-kawan  tahun  1994, Ciccocioppo  dan  kawan-kawan  2002  dan  June dan  kawan-kawan  2004  yang  menyebutkan bahwa nalmefene adalah potent antagonist pada reseptor opioid  δ yang telah mengimplikasikan penggunaan nalmefene pada peminum alkohol. 8
Di  Amerika  ada  empat  pengobatan  yang  yang disetujui oleh FDA untuk pengobatan ketergantungan opioid antara lain Metadon yang telah  digunakan  semenjak  pertengahan  tahun 1960an dan disetujui pada tahun 1972, naltexone yang  digunakan  semenjak  tahun  1970an  dan disetujui  pada  tahun  1984,  LAAM  tahun  1993 tapi  kini  sudah  tidak  digunakan  lagi  baik  di Amerika maupun di Eropa, buprenorphine tahun 2002. 3

## FARMAKOLOGI
Opioid receptor antagonist akan dimetabolisme dihati dan sangat cepat diabsorbsi didalam sistim saluran cerna. Hanya sekitar 60% dosis  dari naltrexone dan  sekitar  40-50%  dosis nalmefene yang  dapat masuk  kedalam  sirkulasi sistemik tidak mengalami perubahan. 2,3
Konsentrasi puncak dari naltrexone dan metabolit  aktifnya 6  β  naltrexol meningkat dalam  waktu  satu  jam.  Waktu  paruh  dari naltrexone 1-3  jam  dan  waktu  paruh 6  β naltrexol 13 jam, sementara konsentrasi puncak nalmefene 1-2  jam  dan  waktu  paruhnya  8-10 jam. 2,3,6 Secara  klinis naltrexone dosis  tunggal efektif  untuk  menghambat  efek  dari  opioid selama 72 jam, sementara sisa dari 6 β naltrexol dapat  bertahan  hingga  125  jam  setelah pemberian dosis tunggal. 2,6
Naltrexone dan nalmefene adalah competitive  antagonist  of  opioid  receptors. Farmakologi  dari opioid  receptor dapat dijelaskan  dari  adanya  efek  samping  yang berbeda  yang  disebabkan  oleh  pemakaian naltrexone dan nalmefene. 2,3 Sementara naltrexone adalah  suatu potent  competitive antagonist pada opioid  receptor  μ, dimana opioid  receptor μ  sebagai  media  untuk  sifat analgesik, depression  respiratory ,  konstipasi dan  ketergantungan  dan  memperkuat  efek muntah. 1,7
Sedangkan naltrexone dengan opioid receptor δ,  κ,  merupakan antagonist  receptor yang  lemah.  Aktivasi  dari  reseptor  δ,  κ,  dapat memperkuat  konsumsi  alkohol  dan  opioid, sementara aktivasi reseptor μ lebih dihubungkan dengan  efek  anti  muntah,  maka  dosis  dari naltrexone efektif  untuk  mengurangi  konsumsi opioid  dan  alkohol  dan  juga  secara  kuat menghambat reseptor  μ yang menjadi penyebab nausea. 1,7
Sebaliknya nalmefene merupakan antagonist receptor yang  sama-sama  kuat  pada ketiga tipe reseptor opioid. Dosis dari nalmefene efektif untuk mengurangi konsumsi alkohol dan opioid  tanpa  harus  meningkatkan  efek  dari reseptor  μ,  sehingga nalmefene terlihat  secara klinis dihubungkan dengan sedikit masalah efek samping yang merugikan. 1
Naloxone  mempunyai  afinitas  yang cukup  tinggi  untuk  reseptor  μ  tapi  merupakan competitive  antagonist pada  reseptor  μ,  δ,  κ.
Dimana  efek  dari Opioid  receptor  antagonist mudah  dipahami  dalam  hal  inhibisi  kompetitif dari opioid receptor . Pengaruh Opioid receptor antagonist pada  ketergantungan  alkohol  tidak
secara  langsung,  mungkin  tergantung  dari keinginan  dan  kenyataan  dan  pengaruh  dari konsumsi  alkohol  yang  terlihat  diatur  oleh beberapa sistim neurotransmiter, opioid atau non opioid. 1
Struktur molekul naltrexone
Struktur molekul nalmefene
Struktur molekul naloxone
Gambar  1.  Struktur  molekul  opioid  receptor antagonist 8

## INDIKASI TERAPI
Penggunaan opioid receptor antagonist dapat  meningkatkan  efikasi  dari  dari  program cognitive  behavioral  therapy yang  berdasarkan pada  program abstinence dari  opioid  dan alkohol.  Dengan    menggunakan  kombinasi  ini lebih  berhasil  daripada  penggunaannya  secara masing-masing. 2
Naltrexone digunakan  sebagai  tes skrining  untuk  meyakinkan  bahwa  penderita bebas dari opioid, sebelum dimulai terapi dengan
menggunakan naltrexone. 1 Sehingga tujuan dari pengobatan  ketergantungan  opioid  ini  sangat beragam  diantara  para  individu,  sebagai  tujuan utama pengobatan ketergantungan opioid secara umum  adalah  menghentikan  penyalahgunaan dari penggunaan opioid. Kondisi mempertahankan abstinence dapat  memakan waktu bahkan setelah beberapa tahun abstinence dapat  terjadi relaps. Beberapa  terapi  non farmakologi  yang  dapat  digunakan  antara  lain Cognitive  Behavior  Therapy,  psychodinamic dan terapi interpesonal, self help dan 12 langkah terapi grup, terapi keluarga, terapi perilaku juga dapat dilakukan. 3

## KETERGANTUNGAN OPIOID
Pasien  yang  sedang menjalani  program detoksifikasi biasanya menghentikan dari penggunaan potent opioid agonist seperti heroin lebih  dari  beberapa  hari  hingga  tujuh  hari. Selama  timbulnya  efek adrenergic  withdrawal maka  diberikan  klonidin  (katapres)  jika diperlukan.  Protokol  pengobatan  biasanya menggunakan potent  agonist yang  kemudian secara  berangsur-angsur  digantikan  dengan weaker agonist lalu diikuti dengan mixed agonist antagonist hingga  akhirnya  menggunakan pure antagonist. 1
Sebagai  contoh  seorang abuser yang menggunakan  heroin  kemudian  akan  diganti perlahan-lahan  dengan  menggunakan weaker agonist  methadone  (Dolophine), kemudian diikuti  dengan partial  agonist  (Buprenex) atau levomethadyl  acetate (ORLAAM)  yang  lebih dikenal dengan LAAM, hingga akhirnya diikuti dengan wash out period selama 7 hingga 10 hari
baru  menggunakan pure  antagonist seperti naltrexone dan nalmefene. 1
Walaupun detoksifikasi dilakukan secara berangsur-angsur, beberapa orang mendapat pengalaman efek samping yang ringan atau  simtom opioid  withdrawal pada  saat beberapa minggu pertama penggunaan naltrexone. 2 Begitu  juga  dengan  penggunaan naloxone yang  dapat  meninggalkan  sindrom withdrawal pada  orang  yang  ketergantungan opioid,  dimana  sindrom  ini  dikarakteristikkan dengan  adanya  perasaan  disforia,  kecanduan, iritabel, autonomic hyperactivity seperti takikardia,  tremor dan berkeringat, pilo erection juga sering dihubungkan dengan dengan opioid  withdrawal terutama  bila  obat  tersebut dihentikan  secara  tiba-tiba,  dan  ini  bersifat subyektif  dan  mengerikan,  pada  pengguna opioid mereka akan sering menghentikan dalam rangka mendapatkan dosis lain dari opioid untuk menolong simtom withdrawal nya. 9
Masalah  kepatuhan  menjadi  fokus sentral  dari  pengobatan.  Jika  seseorang  dengan riwayat opioid addiction menghentikan pemakaian pure antagonist maka orang tersebut akan  berisiko  terjadi  relaps  kedalam opioid abuse cukup  tinggi,  oleh  karena  pengenalan kembali potent opioid agonist akan menghasilkan  perasaan  subyektif ”high” . Sebaliknya  orang  yang  patuh  tidak  akan berkembang menjadi toleransi dan memberikan keuntungan terapi  bila menggunakan naltrexone bahkan  dianjurkan  menggunakan  berkelanjutan selama satu tahun atau lebih. Individu mungkin dapat mengalami beberapa kali relaps dan remisi sebelum  akhirnya  mencapai abstinence jangka panjang. 12 Jika  membicarakan  tentang opioid
receptor  antagonist harus  selalu  diingat  bahwa dosis yang cukup tinggi dari opioid agonist dapat mengatasi receptor  antagonist dari naltrexone dan nalmefene yang  dapat  menimbulkan  tanda bahaya  dan  tingkat  yang  tidak  dapat  diprediksi dari aktivasi reseptor. 1,2

## RAPID DETOXIFICATION
Sebaiknya  sekitar  7-10  hari  secara umum  adalah  periode abstinence dari  opioid direkomendasikan  sebelum  memakai opioid receptor  antagonist .  Protokol  pemakaian rapid detoxification telah berkembang yang kemudian dilanjutkan dengan penambahan klonidin untuk mengurangi  simtom adrenergic  withdrawal , juga penambahan benzodiazepin seperti oxazepam  (Serax)  untuk  mengurangi  spasme dan imsomnia. Keduanya dapat digunakan pada saat  penggunaan opioid  receptor  antagonist pada hari pertama. 1
Detoksifikasi dapat selesai dalam kurun waktu 48 hingga 72 jam, dimana opioid receptor antagonist tetap ada  pada awalnya. Withdrawal symptom dapat  terjadi  pada  hari  pertama  tapi akan cepat menghilang sesudahnya. 1,2
Oleh karena efek samping dari klonidin adalah hipotensi, maka sangat penting memeriksa tekanan darah dalam 8 jam pertama pada orang yang menjalani rapid detoxification .
Pada  pasien  rawat  jalan  yang  menjalani rapid detoxification dianjurkan    harus  memiliki persiapan penanganan emergensi yang adekuat. 1,2
Keuntungan utama yang dapat diperoleh dari rapid detoxification ada masa peralihan dari opioid  abuse yang  dipertahankan  selama  2 sampai 3 hari.  Detoksifikasi berlangsung dalam
waktu singkat  diharapkan dapat  meminimalkan risiko  orang  tersebut  akan    mengalami  relaps kedalam opioid abuse selama menjalani protokol detoksifikasi.  Standar  terapi  rapid  detoksifikasi adalah dengan menggunakan naltrexone , walaupun nalmefene diharapkan  menjadi  sama efektifnya dan memiliki sedikit efek samping. 1
Pada  protokol rapid  detoxification, orang  yang  mengalami  adiksi  menghentikan penggunaan  opioid  secara  tiba-tiba  dan  mulai pada hari-hari bebas opioid dengan menggunakan  klonidin  2  mg  secara  oral  dan diberikan setiap 2 jam sekali sebanyak 9 dosis, hingga mencapai dosis maksimal 18 mg, selama masa  itu  maka  perlu  diperiksa  tekanan  darah setiap 30 hingga 60 menit  selama 8 jam pertama. Naltrexone 12,5  mg  dianjurkan  hingga  3  jam setelah  pemberian  dosis  pertama  dari  klonidin. Untuk  mengurangi  kram  pada  pada  otot  dan imsomnia  maka  benzodiazepin  kerja  singkat seperti oxazepam 30-60  mg  dapat  dianjurkan pemberiannya  secara  simultan  dengan  dosis pertama  dari  klonidin  dan  setengah  dari  dosis awal dianjurkan diberikan setiap 4 hingga 6 jam jika diperlukan. 1
Dosis  harian  maksimal  dari oxazepam tidak melebihi 180 mg. Seseorang yang sedang menjalani rapid  detoxification harus  mendapat pendampingan  dirumah  yang  dapat  dipercaya. Pada  hari  kedua  klonidin  dan  benzodiazepin dianjurkan  dengan  dosis  yang  sama,  tetapi dengan  pemberian naltexone dosis  tunggal  25 mg  pada  pagi  hari.  Seseorang  dapat  kembali kerumah  setelah  3  sampai  4  jam  dengan asimtomatik  relatif.  Dianjurkan  dosis  harian untuk  pemeliharaan  dari naltrexone adalah  50 mg  yang  dimulai  pada  hari  ketiga  dan  secara
berangsur-angsur  dosis  dari  klonidin  dan benzodiazepin di tappering off 5 hingga 10 hari. 1

## ULTRARAPID DETOXIFICATION
Tehnik  yang  disebut  juga  dengan ” ultrapid” detoksifikasi  opioid ,  ultra  rapid opioid  detoxification (UROD)  yang merupakan variasi  dari rapid  detoxification dimana  tubuh membersihkan  aktivitas opioid  agonist hanya sekitar  beberapa  jam  setelah  dilakukan  infus dengan naloxone ,  dengan  menggunakan  dosis besar  dari opioid  antagonist dibawah  anestesi umum  dengan  tujuan  memperpendek  sindrom withdrawal . 2,3
Pendekatan ini masih bersifat kontroversi, oleh  karena  UROD  dihubungkan  dengan peningkatan  risiko  medis  terhadap  subyek  dan biaya  yang  dikeluarkan  lebih  besar  daripada teknik  detoksifikasi  yang  tradisional  misalnya klonidin dan buprenorphine sehingga saat ini hal tersebut  tidak  direkomendasikan. 5 Simtom withdrawal yang  berat  dapat  menjadi  pencetus oleh  karena  pemberian naloxone secara  tiba- tiba. Aktivitas opioid agonist menjadi berkurang bila  dengan  klonidin  dan  benzodiazepin  saat orang tersebut  mendapat bius umum atau lokal.
Naltrexone atau nalmefene dipertahankan kemudian diawali sebelum melakukan anestesi. 2
Sisi  lain  dari  morbiditi  dan  mortaliti yang potensial dan dihubungkan dengan anjuran anestesi umum adalah tingginya angka kejadian relaps ,  dan  hampir  semuanya  disebabkan  oleh naloxone yang menjadi media opioid withdrawal .  Peringatan  yang  paling  berbahaya oleh  karena  dosis  kombinasi  yang  dibutuhkan oleh obat biasanya berpengaruh terhadap jantung dan sistim pernafasan. 2
Semenjak  diperkenalkan  pertama  kali pada tahun 1980an, diperkirakan sekitar 10.000 orang  didunia  telah  menjalani  anestesi  dengan ultra  rapid  opioid    detoxification .  Para  dokter mengalami kekecewaan oleh karena oleh karena tingginya angka kejadian relaps kedalam opioid abuse segera  setelah  teknik  selesai.  Lebih  dari paling sedikit 10 kematian  terjadi  dihubungkan dengan teknik ini. Oleh karena risiko diketahui dari  teknik  yang  terlihat  lebih  berat  daripada keuntungan  yang  didapat,  sehingga  saat  ini penggunaan ultra  rapid  opioid    detoxification tidak digunakan lagi. 2

## KETERGANTUNGAN ALKOHOL
Opioid  receptor  antagonist juga  sering ditambahkan dalam cognitive behavioral program untuk  pengobatan  ketergantungan alkohol . Opioid receptor antagonist mengurangi kecanduan dan konsumsi alkohol dan memperbaiki relaps yang  parah.  Risiko relaps terhadap penggunaan konsumsi alkohol diakibatkan  oleh  karena cognitive  behavioral program yang  berjalan  sendiri-sendiri,  maka sebaiknya  dilakukan  terapi  dengan  kombinasi opioid receptor antagonist. 1,2
Agen terbaru nalmefene merupakan obat yang  potensial  dan  memberikan  keuntungan klinis  melebihi  prosedur naltrexone untuk pengobatan ketergantungan alkohol. 12 Naltrexone dapat  menyebabkan  peningkatan transaminase yang bersifat reversibel pada orang yang  menggunakan  dosis  300  mg  sehari  (dosis yang  direkomendasikan  untuk  pengobatan opioid dan ketergantungan alkohol adalah 50 mg perhari).  Efek  samping  klinis  tersering    yang dapat  timbul  bila  dosis naltrexone dihentikan
sekitar  10-15%  adalah  mual. 12 Nalmefene tidak bersifat hepatotoksik, sebaliknya bila menghentikan nalmefene efek  samping  yang timbul jarang, dan dosis efektifnya adalah 20 mg perhari  dan  bila  dosis  lebih  dari  10%    yaitu sekitar 80 mg perhari. 1,2
Efikasi  dari opioid  receptor  antagonist adalah  mengurangi  kecanduan  alkohol  dengan penambahan selective serotonin reuptake inhibitor ,  walaupun  data  dari  percobaan  yang besar  akan  dibutuhkan  untuk  mengakses pengaruh potensial yang sinergis. 2

## TINDAKAN PENCEGAHAN DAN REAKSI EFEK SAMPING
Opioid  receptor  antagonist digunakan untuk  mempertahankan  keadaan  bebas  obat setelah  detoksifikasi  opioid.  Perhatian  yang besar  diperlukan  untuk  meyakinkan  bahwa periode wash  out telah  berjalan  secara  adekuat dan  berlalu  setelah  pemberian  dosis  terakhir opioid  dan  sebelum  dosis  pertama  dari opioid receptor antagonist digunakan. Paling sedikit 5 hari  untuk  opioid  jangka  pendek  seperti  heroin dan 10 hari untuk untuk opioid jangka panjang seperti methadone. 2
Suatu  keadaan  bebas  dari  opioid didapatkan  dari  laporan  diri  dan  skrining toksikologi urin. Naloxone challenge test dapat dipergunakan  bila  ada  pertanyaan:  Apakah opioid  tetap  ada  didalam  tubuh  meskipun  hasil tes  skrining    urin  negatif?  Opioid  tetap  ada didalam  tubuh  meskipun  tes  skrining  urin menunjukkan hasil negatif. 1,2
Tabel 1. Naloxone  (Narcan) Challene Test 8
Naloxone  Challenge  Test, harus  diinformasikan  pada pasien yang menunjukkan tanda klinis atau simtom dari opioid  withdrawal atau  pada  pasien  yang  didalam urinnyaditemukan  opioid. Naloxone  Challenge  Test dianjurkan  digunakan  melalui  jalur  intra  vena  atau subkutaneus.
Intravenous  challenge ,  setelah  melalui  skrining  yang memadai  pada    pasien,  maka    0,8  mg naloxone dimasukkan  kedalam  spuit  yang  steril.  Jika  jalur intravena  yang  dipilih  0,2  mg  harus  disuntikkan,  dan ketika  jarum  masih  ada pada  vena  pasien  maka  pasien harus  diobservasi  selama  30  detik  untuk  pembuktian terjadinya tanda dan simtom dari withdrawal. Jika tidak ada pembuktian withdrawal sisa 0,6 mg naloxone harus disuntikkan  dan  pasien  diobservasi  kembali  sekitar  20 menit untuk melihat tanda dan simtom withdrawal.
Subcutaneous  challenge, Jika  jalur  subkutaneus  yang dipilih maka 0,8 mg dianjurkan secara subkutaneus dan pasien  diobservasi  kembali  sekitar  20  menit  untuk melihat tanda dan simtom withdrawal.
Teknik  dan  kondisi  observasi  pada  pasien,  selama periode observasi tanda vital harus selalu dimonitor, dan pasien  juga  harus  dapat  memonitor  tanda  dan  simtom withdrawal Sangat  penting  untuk  selalu  menanyakan kepada pasien secara hati-hati tanda dan simtom opioid withdrawal didalammya, tapi tidak terbatas dari:
Tanda withdrawal : kekakuan, hidung berair, air mata, yawning , berkeringat, tremor, muntah, atau piloerection Simtom withdrawal: merasa suhu tubuh berubah, sakit pada persendian, tulang  dan otot, kramperut, formication.
Interpretasi  dari  perubahan,  peringatan  bila  timbulnya satu  persatu  tanda  dan  simtom  yang  mengindikasikan risiko  yang  potensial  untuk  subyek  maka naltrexone tidak  dianjurkan.  Jika  tidak  ada  tanda  dan  simtom withdrawal yang  timbul  saat  diobservasi  maka naltrexone dapat  dianjurkan  pemakaiannya.  Jika  ada keraguan  pada  pengamat  bahwa  pasien  tidak  dalam keadaan  bebas  opioid  atau withdrawal sedang berlangsung  maka naltrexone harus  ditunda  selama  24 jam dan diulang kembali tekniknya.
Efek samping berupa sindroma withdrawal terjadi  sekitar  10%  pada  mereka yang menggunakan opioid receptor antagonist . Hingga 15% orang  yang  memakai naltrexone mengalami  sakit  pada  perut,  kram,  mual  dan muntah. Efek samping  pada susunan saraf pusat hingga  10%  yang  ditandai  oleh  sakit  kepala, insomnia, keletihan, kecemasan dan kegelisahan.  Sakit  pada  persendian  dan  otot hingga 10%. 1 Saat ini ada tiga jenis pengobatan
yang  digunakan  di  Amerika  yang  digunakan untuk  pengobatan opioid  withdrawal yaitu metadon,  LAAM, buprenorphine ,  akan  tetapi LAAM  tidak  lama  digunakan  oleh  karenaefek samping terhadap jantung. 3
Naltrexone berhubungan  dengan  sifat hepatoxic pada  dosis  lebih  dari  50  mg  perhari.
Dua puluh persen orang yang menggunakan 300 mg naltrexone per hari maka konsentrasi serum amino transferasenya meningkat 3-19 kali diatas normal.  Hepato  selular injury dari naltrexone terlihat  lebih  berhubungan  oleh  karena  efek toksik bila dibandingkan dengan reaksi idiosinkrasi. 1
Seseorang dengan gangguan hati seperti sirosis yang diakibatkan oleh karena penyalahgunaan  alkohol  yang  kronis  maka serum  amino  trasferase  konsentrasinya  harus dimonitor setiap  bulan  selama  6  bulan  pertama terapi  dengan  menggunakan naltrexone dan setelah dasar kecurigaan klinis. 1
Enzim  dihati  biasanya  konsentrasinya akan kembali normal setelah penghentian terapi naltrexone. Seseorang yang akan menggunakan terapi  dengan opioid  receptor  antagonist harus diberitahu bahwa dengan dosis rendah mungkin tidak  menimbulkan  efek  yang  berbahaya,  akan tetapi  dengan  penggunaan  dosis  besar  dapat membuat  kondisi  menjadi  lemah  dengan  blok adereseptor  yang  tiba-tiba  dapat  menimbulkan simtom  opioid  overdosis  yang  ditandai  dengan keadaan  mengantuk  hingga  akhirnya  dapat mengakibatkan keadaan koma hingga kematian. 1
Penggunaan opioid receptor antagonist kontra  indikasi  bila  diberikan  pada  orang  yang sedang  memakai opioid    receptor  agonist , penderita hepatitis akut, hepatic failure dan pada
sekelompok  orang  yang  hipersensitif  terhadap obat-abatan. 1
Naltrexone dibawa masuk menyebrangi plasenta maka opioid receptor antagonist hanya dimakan  oleh  wanita  hamil  jika  memang  ada memaksa  keadaan  yang  membahayakan  janin. Masih  belum  diketahui  apakah opioid  receptor antagonist dapatdijumpai  pada  air  susu  ibu. 1
Opioid  receptor  antagonist relatif  aman. Pemberian    dosis  tinggi  harus  dikombinasikan dengan dukungan suportif. 1

## INTERAKSI OBAT
Oleh karena metabolisme dihati berlangsung  secara  terus  menerus  maka naltrexone dapat  berakibat  dipengaruhi  oleh obat-obat lain yang akan mempengaruhi tingkat enzim  dihati.  Interaksi  yang  bersifat  potensial masih belum diketahui. 1
Efek  potensial  obat  yang  bersifat hepatotoksik  yang  telah  digunakan  pada beberapa kasus dengan opioid receptor antagonis  t adalah    disulfiram  (Antabuse), walaupun  tidak  adaefek  samping  yang  perlu dipantau, pemeriksaan laboratorium secara rutin tetap  dilakukan  dan  perlu  dipertimbangkan untuk  memberikan  terapi  suportif. Opioid receptor  antagonist dilaporkan  mempunyai potensisedasi yang dihubungkan dengan penggunaan thioridazine (Melaril) yang interaksinya  memungkinkan  dapat  diterapkan sama  pada  semua opioid  receptor  antagonist yang berpotensi rendah. 1

## DOSIS DAN PETUNJUK KLINIS
Untuk menghindari terjadinya sindroma withdrawal beberapa  langkah  harus  diambil untuk  meyakinkan  seseorang  bebas  opioid.
Dalam  supervisi  proses  detoksifikasi  sebelum pemberian  awal opioid  receptor  antagonist paling sedikit 5 hari berlalu diikuti dengan dosis terakhir dari opioid kerja singkat seperti heroin, hydromorphone (Dilaudid), meperidine (Demerol)  atau  morpin  paling  sedikit  10  hari harus  berlalu  yang  terakhir  diberikan  opioid kerja panjang seperti methadone . 1,10
Periode  yang  singkat  dengan  tidak menggunakan  opioid  telah  digunakan  dalam protokol rapid detoxification . Sebagai konfirmasi  bahwa  proses  telah  lengkap  maka dalam  pemeriksaan  toksikologi  urin  tidak menunjukkan adanya metabolit dari opioid. 1
Seseorang  mungkin  akan  mengalami kadar opioid yang negatif didalam urinnya akan tetapi  orang  tersebut  masih  dalam  keadaan ketergantungan opioid, jadi kerentanan terhadap opioid  receptor  antagonist dapat  menginduksi pengaruh withdrawal .  Oleh  karena  itu,  bila  tes urin  negatif  maka  dianjurkan  untuk  melakukan pemeriksaan Naloxone  Challenge Test , kecuali adanya  suatu  periode abstinence  opioid yang dapat dipercaya oleh pemeriksa. 1,11
Dosis awal naltrexone untuk pengobatan  ketergantungan  opioid  dan  alkohol adalah  50  mg  perhari  yang  harus  ditingkatkan berangsur-angsur walaupun hasil dengan Naloxone    Challenge  Test telah  negatif. Pemberian  dosis  dimulai  1  jam  sampai  2 minggu, dapatdimulai dengan dosis 5, 10, 12, 5, atau  25  mg  dan  dititrasi  hingga  50  mg  terus dilakukan  pemantauan  secara  konstan  hingga ada pembuktian dari opioid withdrawal. 1
Pemberian satu kali sehari dosis 50 mg lebih  ditolerir,  rata-rata  lebih  dari  seminggu diberikan 100 mg. Alternatif pemberian cara lain
adalah dengan memberikan dosis 150 mg setiap hari  ketiga.  Adanya  jadwal  juga  dapat meningkatkan kepatuhan. 1
Dosis terapi untuk nalmefene adalah 20 mg  perhari  dibagi  menjadi  2  dosis  yang  sama besar,  titrasi  kemudian  dilakukan  secara bertahap  dan  menjadikan nalmefene menjadi dosis  harian  mungkin  adalah  strategi  yang bijaksana walaupun data klinis yang mendukung belum ada. 1
Dixon  dan  kawan-kawan  tahun  1987, dan  Mason  tahun  1994  menyebutkan  dosis tunggal pemberian secara oral adalah 20 hingga 300 mg dan pengulangan dosis dapat dimulai 10 sampai 40 mg tiga kali dalam sehari cukup dapat ditoleransi  dan  tidak  dilaporkan  ditemukan reaksi  efek  samping  yang  serius  pada  hati  dan sistim tubuh lainnya. 5

## KESIMPULAN
Opioid receptor antagonist dapat digunakan untuk penanganan kasus ketergantungan opioid, alkohol dan dapatdipergunakan untuk proses rapid detoxification. Hingga  saat  ini  penggunaan naltrexone masih  menjadi  standar  terapi  yang diakui oleh FDA, walaupun beberapa penelitian menganjurkan  penggunaan nalmefene se  bagai terapi  alternatif  yang  dapat  digunakan  pada pengobatan ketergantungan alkohol. Penggunaan naltrexone atau  pun  jenis Opioid receptor  antagonist lainnya  diharapkan  akan mampu  untuk  menangani  kasus-kasus  yang berhubungan dengan psikiatri maupun gangguan adiksi  lainnya. Pada  prinsipnya  terapi  dengan menggunakan Opioid  receptor  antagonist akan memberikan  hasil  yang  maksimal  apabila
dilakukan  kombinasi  dengan  intervensi  non farmakologi lainnya

## DAFTAR REFERENSI
1. Weerts  EM,  Kim  YK,  Wand  GS,  et  al.
Differences  in  δ-μ-opioid  receptor blockade measured by positron emission tomography in naltrexone treated recently  abstinent  alcohol  dependent subjects. Neuropsychopharmacology .
2008;33(3):653–665. doi:10.1038/sj.npp.1301440
2. Henriksen  G,  Willoch  F.  Imaging  of opioid  receptors  in  the  central  nervous system. Brain .  2008;131(5):1171-1196. doi:10.1093/brain/awm255
3. Shaiova  L,  Rim  F.  A  review  of methylnaltrexone,  a  peripheral  opioid receptor antagonist, and its role in opioid induced  constipation. Palliat  Support Care . 2007;5(2):161–166.
4. Ingman K, Hagelberg N, Aalto S, Nagren K, Juhakoski A, Karhuvaara S. Prolonge central μ-opioid receptor occupancy after single  and  repeated  nalmefene  dosing.
Neuropsychopharmacology . 2005;30(12):2245–2253. doi:10.1038/sj.npp.1300790
5. Bart G, Kreek MJ, Ott J, et al. Increased attributable risk related to a functional μ- opioid  receptor  gene  polymorphism  in association  with  alcohol  dependence  in central Sweden.
Neuropsychopharmacology .
2005;30(2):417–422.
doi:10.1038/sj.npp.1300598
6. Vink  R,  McIntosh  TK,  Rhomhanyi  R, Faden AI. Opiate Antagonist Nalmefene
Improves  Intracellular  Free  Mg2+, Bioenergetic  State,  and  Neurologic Outcome  Following  Traumatic  Brain Injury in Rats. J Neurosci .
1990;10(11):3524–3530.
7. June  HL,  Cummings  R,  Ja  W,  et  al. Central  Opioid  Receptors  Differentially
Regulate the Nalmefene Induced Suppression  of  Ethanol  and  Saccharin Reinforced Behaviors in Alcohol Preferring (P) Rats. Neuropsychopharmacology .
2004;29(2):285–299.
doi:10.1038/sj.npp.1300338
8. Sadock  B,  Sadock  VA,  Sussman  N.
Kaplan  Sadock’s pocket handbook of psychiatric  drug  treatment .  Lippincott
Williams  Wilkins; 2017.
9. Kim S, Wagner HN, Villemagne VL, et al. Longer occupancy of opioid receptors by  nalmefene  compared  to  naloxone  as measured  in  vivo  by  a  dual-detector system. J Nucl Med . 1997;38(11):1726– 1731.
10. Grant  JE,  Potenza  MN,  Hollander  E,  et al.  Multicenter  Investigation  of  the Opioid  Antagonist  Nalmefene  in  the Treatment of Pathological Gambling. Am J Psychiatry . 2006;163(2):303–312.
11. Wand GS, Mccaul M, Ph D, et al. The Mu Opioid  Receptor  Gene  Polymorphism (A118G)  Alters  HPA  Axis  Activation Induced  by  Opioid  Receptor  Blockade. Neuropsychopharmacology . 2000;26(01):106–114.