APLIKASI MODEL COX PROPORTIONAL HAZARD PADA KASUS DEMAM TIFOID
(Application of Cox Proportional Hazard Model on The Case of Typoid Fever)
Nurul Azizah Baisaku, Jajang* ) , Nunung Nurhayati
Jurusan Matematika, Fakultas MIPA, Universitas Jenderal Soedirman Jl. DR. Soeparno No.61, Kabupaten Banyumas
e - mail : nurulabaisaku@gmail.com, * ) jajang@unsoed.ac.id, nunung.nurhayati@unsoed.ac.id
* ) penulis korespondensi
Abstract. A  common  problem  found  in survival data  is  the  presence  of censored data. The length of hospitalization of Typhoid fever patients until declared cured is one of example of this data.  Here, we use Cox regression model to analysis this data. Partial likelihood is one of the methods of estimating parameters for Cox regression model.  In many cases of censored data, two objects (patients) have the same length of hospitalization (ties). Therefore, to estimate the parameters of the model must use the  right  method.  Here  we  used partial  likelihood Breslow,  Efron,  and  Exact methods.  The  study  was  motivated  by  how  the  three  methods  performed  for  Cox regression model. The data used for the implementation of these methods is length of hospitalization of Typhoid fever patients at Mekar Sari Hospital-Bekasi in 2020. Based on AIC criteria, we found that exact method is the best model (minimum AIC) for parameter estimation of Cox regression model. Referring to the Cox regression model by using a significance level of 10%, there are five predictor variables that affects  the  length  of  patient  hospitalization.  The  five  variables  are  age,  vomiting, dirty tongue, hemoglobin, and leukocyte.
Keywords: Typhoid fever, Cox regression, Breslow method, Efron method, exact method.
MSC2020: 62N02, 62N03
Received: 18-01-2022, accepted: 26-02-2022

## 1. Pendahuluan
Analisis survival merupakan  metode  statistik  untuk  menganalisis  data survival .  Data survival adalah data yang menyatakan lama waktu pengamatan hingga peristiwa kejadian. Kejadian dapat  berupa  kematian,  kekambuhan,  kesembuhan  atau  peristiwa  lain  yang dianggap menarik [1]. Masalah yang umum ditemukan pada data survival adalah adanya data tersensor, yaitu data survival yang memuat waktu survival dari individu yang belum mengalami kejadian. Data tersensor terdiri dari data tersensor kiri, data tersensor kanan dan data tersensor interval [2]. Salah satu metode analisis survival yang umum digunakan adalah  regresi  Cox  [3].  Kajian  model  regresi  Cox  dalam  analisis  data  telah  banyak dilakukan [4–7].
Regresi Cox dapat digunakan untuk menyelesaikan data tersensor. Salah satu contoh data tersensor yang dalam hal ini tersensor kanan adalah data rawat inap pasien demam tifoid sampai  dinyatakan  sembuh.  Demam  Tifoid  ( Typhoid  fever )  merupakan  penyakit  yang menyerang  saluran  pencernaan  yang  disebabkan  oleh  bakteri Salmonella  typhi yang mengkontaminasi makanan [8].  Inkubasi bakteri berlangsung pada masa 10-14 hari yang menyebabkan  terjadinya  demam  yang  meningkat  secara  bertahap  disertai  sakit  kepala, malaise dan  sesekali  batuk.  Gejala  pada  perut  seperti  nyeri,  diare  dan  sembelit  terjadi pada minggu pertama, sedangkan hepatosplenomegali ringan dan rose spot terjadi pada minggu  kedua  dan  pada  kasus  berat  dapat  menyebabkan  gangguan  ginjal, shock , perubahan  keadaan  mental  dan  koma  [9].  Demam  Tifoid  juga  dapat  menyebabkan pendarahan pada usus yang berakibat pada kematian [10]. Kajian terkait dengan Tifoid telah banyak dibahas dalam penelitian-penelitian  sebelumnya  [11–12].  Dari sisi metode yang digunakan, regresi Cox proportional hazard merupakan model yang telah banyak digunakan dalam penelitian medis [13].
Kasus  demam  tifoid  dan  kematian  karena  demam  tifoid  cukup  tinggi.  Peneliti menggunakan studi kasus demam Tifoid di Rumah Sakit Mekar Sari Bekasi menunjukkan ada tren naik. Tujuan dari penelitian ini adalah mengkaji faktor apa saja yang berpengaruh terhadap  lama  rawat  inap  pasien  demam  Tifoid  dan  bagaimana  laju  kesembuhannya. Dalam kasus ini dimungkinkan adanya kasus kejadian secara bersamaan (kasus kembar). Oleh  karena  itu,  perlu  dilakukan  metode  estimasi  yang  sesuai.  Kejadian  kembar  dapat diselesaikan dengan beberapa metode, yaitu: metode Breslow, metode Efron dan metode exact .  Oleh karena itu, dalam penelitian ini digunakan partial likelihood Breslow, partial likelihood Efron, dan partial likelihood exact . Perbandingan metode estimasi berdasarkan partial  likelihood  Breslow,  Efron, dan Exact telah  dikaji  [14–15].  Hasil  perbandingan menunjukkan bahwa metode partial likelihood exact dapat memebrikan hasil yang baik.

## 2. Metodologi
Misalkan 𝑇 variabel  acak  yang  menyatakan  waktu  sampai  terjadinya  kejadian.  Fungsi survival pada saat 𝑡 , dinotasikan 𝑆(𝑡) , didefinisikan sebagai peluang terjadinya { 𝑇 > 𝑡 } atau 𝑆(𝑡) = 𝑃(𝑇 > 𝑡) [2]. Diketahui fungsi distribusi kumulatif ( cumulative distribution function ,  CDF)  dari T , 𝐹(𝑡) = 𝑃(𝑇 ≤ 𝑡) .    Dengan  demikian 𝑆(𝑡) dapat  dinyatakan dengan 𝑆(𝑡) = 1 − 𝐹(𝑡) .  Lebih lanjut 𝑆(𝑡) dapat dinyatakan sebagai
𝑆(𝑡) = 1 − ∫ 𝑓(𝑢)𝑑𝑢 𝑡 0 , (1)
dengan 𝑓(. ) adalah  fungsi densitas probabilitas ( probability density function,  pdf ) dari variabel acak T .
Fungsi hazard menyatakan  peluang  bahwa  variabel  acak  yang  terkait  dengan  waktu survival , 𝑇 , terletak diantara 𝑡 dan 𝑡 + ∆𝑡 dengan syarat 𝑇 lebih besar dari 𝑡 yang dapat dituliskan  sebagai 𝑃(𝑡 < 𝑇 ≤ 𝑡 + ∆𝑡 |𝑇 > 𝑡) [2].  Sehingga  fungsi hazard dapat
dinyatakan dengan ℎ(𝑡) = lim ∆𝑡→0 { 𝑃(𝑡<𝑇≤𝑡+∆𝑡 |𝑇>𝑡)
∆𝑡 } .  Lebih lanjut fungsi ini dapat diuraikan sebagai
ℎ(𝑡) = lim ∆𝑡→0 { 𝑃(𝑡<𝑇≤𝑡+∆𝑡 ) 𝑃(𝑇>𝑡)∆𝑡 }. (2)
Perhatikan  fungsi survival pada  persamaan  (1)  dan  fungsi hazard pada  persamaan  (2). Berdasarkan persamaan (2),
ℎ(𝑡) = lim
∆𝑡→0 { 𝑃(𝑡 < 𝑇 ≤ 𝑡 + ∆𝑡 |𝑇 > 𝑡) ∆𝑡 } = lim ∆𝑡→0 { 𝑃(𝑇 ≤ 𝑡 + ∆𝑡 ) − 𝑃(𝑇 ≤ 𝑡) 𝑆(𝑡)∆𝑡 } = lim ∆𝑡→0 { 𝐹(𝑡 + ∆𝑡 ) − 𝐹(𝑡) ∆𝑡 } 1 𝑆(𝑡) = 𝑓(𝑡) 𝑆(𝑡) .
Diketahui bahwa terdapat hubungan antara fungsi survival (𝑆(𝑡)) dan CDF ( F ( t )), dengan 𝑆(𝑡) = 1 − 𝐹(𝑡) . Dengan demikian jika kedua ruas diturunkan terhadap t , maka 𝐹 ′ (𝑡) = −𝑆′(𝑡) atau 𝑓(𝑡) − 𝑆′(𝑡) .  Lebih  lanjut  hubungan  antara  fungsi hazard dengan  fungsi survival adalah [2]
ℎ(𝑡) = −𝑆′(𝑡) 𝑆(𝑡) . (3)
Model  Cox proportional  hazard adalah  model hazard pada  persamaan  berikut  [16]
ℎ(𝑡, 𝐗) = ℎ 0 (𝑡)exp (∑ 𝛽 𝑗 𝑥 𝑗 𝑝 𝑗=1 ), (4)
dengan ℎ(𝑡, 𝐗) adalah  fungsi hazard pada  waktu 𝑡 untuk  individu  dengan  variabel prediktor 𝐗; 𝑥 𝑗 adalah nilai dari variabel prediktor 𝑋 𝑗 ; ℎ 0 (𝑡) adalah fungsi baseline hazard ; dan 𝛽 𝑗 adalah parameter ke 𝑗, 𝑗 = 1,2, … , 𝑝 .
Metode  maksimum  likelihood  merupakan  salah  satu  metode  estimasi  parameter  yang cukup sering digunakan dalam pemodelan statistika. Fungsi likelihood pada model Cox tidak  mempertimbangkan  probabilitas  semua  objek,  oleh  karena  itu  fungsi likelihood pada model Cox disebut partial likelihood [17].
Jika terdapat k waktu survival berbeda yang tidak tersensor, 𝑡 (1) < 𝑡 (2) < ⋯ < 𝑡 (𝑘) , 𝑘 ≤ 𝑛 dengan 𝑿 (1) , … , 𝑿 (𝑘) vektor variabel yang bersesuaian, maka estimasi parameter model survival  didasarkan  pada  metode  maksimum partial  likelihood [16].  Dalam  masalah model  Cox,  juga  perlu  dipertimbangkan  masalah  waktu  kejadian , khususnya  ketika adanya  kasus  kejadian  kembar.  Kejadian  kembar  dapat  diselesaikan  dengan  beberapa metode, yaitu: metode Breslow, metode Efron dan metode exact .
Misalkan 𝐳 𝒖 (𝒊) ∗ ′ = (z 1𝒖 (𝒊) ∗ , z 2𝒖 (𝒊) ∗ , … , z 𝑝𝒖 (𝒊) ∗ )′ adalah vektor berukuran 1  ×  𝑝 yang elemen- elemennya  adalah  penjumlahan  nilai  variabel  prediktor  ke 𝑝 dari  individu  yang merupakan  elemen  dari 𝒖 (𝒊) ∗ ,  dengan 𝒖 (𝒊) ∗ adalah himpunan  individu  yang  mengalami kejadian pada saat 𝑡 (𝑖) . 𝛃 adalah parameter, 𝐱 𝒍 ′ adalah vektor variabel  prediktor, 𝑅(𝑡 (𝑖) adalah himpunan risiko pada saat 𝑡 (𝑖) , 𝑚 (𝑖) adalah banyaknya individu yang mengalami kejadian kembar pada waktu 𝑡 (𝑖) .
Partial likelihood pada metode Breslow dan metode Efrom dapat dilihat pada persamaan (5) dan persamaan (6) berikut
L(𝛃 𝐵𝑟𝑒𝑠𝑙𝑜𝑤 ) = ∏ exp (𝐳 𝒖(𝒊) ∗ ′ 𝛃) [∑ exp (𝐱 𝒍 ′ 𝛃) 𝑙𝜖𝑅(𝑡(𝑖)) ] 𝑚(𝑖) 𝑘 𝑖=1 , (5)
L(𝛃 𝐸𝑓𝑟𝑜𝑛 ) = ∏ exp (𝐳 𝒖(𝒊) ∗ ′ 𝛃) ∏ [∑ exp(𝐗 𝒍 ′ 𝛃)− 𝑗−1 𝑚(𝑖) ∑ exp (𝐗 𝒍 ′ 𝛃) 𝑙𝜖𝒖(𝒊) ∗ 𝑙𝜖𝑅(𝑡(𝑖)) ] 𝑚(𝑖) 𝑗=1 𝑘 𝑖=1 . (6)
Partial  likelihood metode exact mempunyai  pola  yang  sedikit  berbeda  dengan  metode Breslow maupun Efron. Partial likelihood pada metode exact adalah
𝐿(𝛃 𝑒𝑥𝑎𝑐𝐭 ) = ∏ exp (𝐳 𝒖(𝒊) ∗ ′ 𝛃) [∑ exp (𝐳 𝒖(𝑗) ′ 𝛃) 𝒖(𝑗)ϵU𝑖 ] , 𝑘 𝑖=1 (7)
dengan 𝒖 (𝑗) adalah  himpunan  individu  yang  dipilih  secara  acak  sebanyak 𝑚 (𝑖) dari 𝑟 𝑖 individu di 𝑅(𝑡 (𝑖) ) .
Akaike's  Information  Criterion ( AIC )  merupakan  salah  satu  kriteria  yang  sering digunakan untuk memilih model terbaik dari dua atau lebih model yang dibandingkan. 𝐴𝐼𝐶 = 2𝑘 − 2 ln(𝐿), dengan k banyaknya parameter model yang diestimasi dan L adalah nilai maksimum likelihood model. Model terbaik adalah model dengan nilai AIC terkecil.
Model proportional hazard mengasumsikan bahwa hazard ratio dari dua individu adalah independen terhadap waktu dan mengharuskan variabel prediktor tidak bergantung pada waktu.  Jika  salah  satu  variabel  prediktor  bergantung  pada  waktu,  maka  asumsi proportional  hazard dilanggar  [16].  Uji  asumsi proportional  hazard dapat  dilakukan dengan melihat plot log minus log survival dan uji goodness of fit (GOF) [18].  Pengujian asumsi proportional  hazard dengan  GOF  lebih  sering  digunakan  sebab  tidak  subjektif seperti  pendekatan  plot.  Uji  GOF  lebih  global  karena  tidak  dapat  mendeteksi penyimpangan spesifik dari asumsi PH dibandingkan metode lain [17].
Hazard ratio dibagi menjadi dua, yaitu hazard ratio pada data kategorik dan hazard ratio pada data kontinu [17]. Untuk hazard ratio pada data kategorik, misalnya bernilai 0 dan 1, maka interpretasi dengan 𝑥 = 1 dibandingkan 𝑥 = 0. Hazard ratio pada data kontinu diinterpretasikan  untuk  setiap  penambahan  variabel 𝑥 sebesar  1  unit,  individu  dengan nilai 𝑥 yang bertambah 1 unit.
Penelitian dilakukan dengan metode Cox proportional hazard untuk menganalisis data durasi  rawat  inap  pasien  demam  Tifoid  di  RS  Mekar  Sari  Bekasi  tahun  2020  yang berjumlah  47  pasien.  Variabel  penelitian  yang  digunakan  dalam  penelitian  ini  adalah durasi rawat inap pasien demam Tifoid sampai dinyatakan sembuh ( 𝑌 ),  umur ( 𝑋 1 ), jenis Kelamin ( 𝑋 2 ), suhu ( 𝑋 3 ), mual ( 𝑋 4 ), muntah ( 𝑋 5 ), pusing ( 𝑋 6 ), lemas ( 𝑋 7 ), demam ( 𝑋 8 ), nyeri ulu hati ( 𝑋 9 ), diare ( 𝑋 10 ), lidah kotor ( 𝑋 11 ), batuk ( 𝑋 12 ), hemoglobin ( 𝑋 13 ), leukosit ( 𝑋 14 ),  hematokrit  ( 𝑋 15 ),  trombosit  ( 𝑋 16 ).  Pengolahan  data  dan  perhitungan  pada penelitian ini dilakukan dengan bantuan software R .
Tahapan penelitiannya adalah sebagai berikut:
1. Analisis deskriptif untuk mengidentifikasi apakah terdapat kejadian kembar.
2. Estimasi parameter dengan partial likelihood Breslow, partial likelihood Efron dan partial likelihood exact .
3. Identifikasi  variabel-variabel  yang  signifikan  dari  setiap  model  yang  dihasilkan pada tahap (2).
4. Memilih  model  terbaik  dari  model-model  yang  dihasilkan  dari  tahap  (3) berdasarkan nilai AIC terkecil.
5. Melakukan pengujian asumsi proportional hazard .
6. Melakukan interpretasi model regresi Cox proportional hazard .

## 3. Hasil dan Pembahasan
Tahapan  awal  dalam  model  Cox  adalah  identifikasi  waktu  kejadian  apakah  terdapat waktu kejadian kembar atau tidak.  Gambar 1 menyajikan diagram batang dari variabel waktu lama rawat inap pasien sampai sembuh dan keluar dari ruamh sakit.
Gambar 1. Lama waktu rawat inap pasien
Berdasarkan Gambar 1 terlihat bahwa lama rawat inap beberapa pasien dapat mempunyai waktu yang sama. Oleh karena itu, analisis berikutnya adalah estimasi parameter model Cox  untuk  mendapatkan  nilai hazard persamaan  (4).    Metode  yang  digunakan  adalah metode Breslow, Efron dan exact.

## 3.1 Estimasi parameter dengan metode Breslow, Efron dan Exact
Tahapan  dalam  estimasi  model  adalah  dengan  menspesifikasi  model  awal  (melibatkan semua  variabel  prediktor)  dari  hasil  estimasi  dengan Breslow,  Efron  dan  Exact. Berikutnya  adalah diidentifikasi signifikansi  setiap  variabel  prediktor  dan  juga diidentifikasi  model  terbaik  dari  masing-masing  metode  ( Breslow,  Efron  dan  Exact ). Terakhir  mengambil  model  terbaik  dari  model  yang  diperoleh  dari  metode  masing- masing tersebut.
Tabel 1. Nilai statistik G Model Cox Awal dari Metode Breslow, Efron, dan Exact Metode Statistik G 𝝌 𝟎,𝟎𝟓;𝟏𝟔 𝟐 Keputusan Breslow 11,3774 26,2962 Tidak signifikan Efron 19,6656 26,2962 Tidak signifikan Exact 22,2560 26,2962 Tidak signifikan
Dapat  dilihat  bahwa  model  dari  masing-masing  metode  dengan  melibatkan  semua variabel  prediktor  tidak  menunjukkan  signifikan.  Oleh  karena  itu  model  tersebut  perlu diperbaiki. Untuk berikutnya dalam setiap model akan dilakukan seleksi variabel.  Seleksi variabel yang digunakan adalah metode backward .

## 3.2 Pemilihan model dan seleksi variabel dengan kriteria AIC
Pada  subbab  sebelumnya,  terlihat  bahwa  model  pada  persamaan  (5),  (6)  dan  (7)  yang hasilnya disajikan pada Tabel 1 merupakan model awal dari metode Breslow, Efron, dan exact tidak  layak  digunakan.  Untuk  itu,  dilakukan  pencarian  calon  model  terbaik  lain dengan menggunakan eliminasi backward pada tiap metode serta nilai AIC -nya.
Tabel 2. Calon model terbaik Breslow dan nilai AIC No Model AIC 1 Semua variabel prediktor 313,6247 2 Semua variabel prediktor kecuali trombosit 311,6438 3 Semua variabel prediktor kecuali trombosit dan suhu 309,6816 4 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, suhu, dan pusing 307,7507 5 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, suhu, pusing, dan hematokrit 305,7974 6 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, suhu, pusing, hematokrit dan batuk 303,9298 7 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, suhu, pusing, hematokrit, batuk dan diare  302,1630
8 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, suhu, pusing, hematokrit, batuk, diare dan leukosit   300,4676 9 Semua  variabel  prediktor  kecuali  trombosit,  suhu,  pusing,  hematokrit,  batuk,  diare, leukosit dan jenis kelamin 298,9554 10 Variabel umur, mual, muntah, demam, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 297,4218 11 Variabel umur, muntah, demam, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 296,0255 12 Variabel umur, muntah, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 294,5105 13 Variabel umur, muntah, nyeri ulu hati dan hemoglobin 293,5995 14 Variabel umur, muntah dan hemoglobin 293,1015 15 Variabel umur dan muntah 292,1732 16 Variabel muntah 293,8987
Tabel 3. Calon model terbaik Efron dan nilai AIC No Model AIC 1 Semua variabel prediktor 281,1440 2 Semua variabel prediktor kecuali trombosit 279,1568 3 Semua variabel prediktor kecuali trombosit dan diare 277,2928 4 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, dan leukosit 275,3918 5 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, leukosit, dan pusing 273,4691 6 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, leukosit, pusing dan hematokrit 271,5574 7 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, leukosit, pusing, hematokrit dan suhu   269,7870 8 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, leukosit, pusing, hematokrit, suhu dan batuk 268,1563 9 Semua variabel prediktor kecuali trombosit, diare, leukosit, pusing, hematokrit, suhu, batuk dan jenis kelamin 267,1034 10 Variabel umur, mual, muntah, demam, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 265,7538 11 Variabel umur, muntah, demam, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 264,5304 12 Variabel umur, muntah, nyeri ulu hati, lidah kotor dan hemoglobin 263,3986 13 Variabel umur, muntah, nyeri ulu hati dan hemoglobin 263,3002 14 Variabel umur, muntah dan hemoglobin 264,4462 15 Variabel umur dan muntah 264,4235 16 Variabel muntah 269,0928 Tabel 4. Calon model terbaik exact dan nilai AIC No Model AIC 1 Semua variabel prediktor 128,2375 2 Semua variabel prediktor kecuali suhu 126,2900 3 Semua variabel prediktor kecuali suhu dan pusing 124,3356 4 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing dan trombosit 122,5058 5 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing, trombosit dan hematokrit 120,7155 6 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing, trombosit, hematokrit dan batuk 119,1853 7 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing, trombosit, hematokrit, batuk dan lemas 117,4009 8 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing, trombosit, hematokrit, batuk, lemas dan diare 115,9661 9 Semua variabel prediktor kecuali suhu, pusing, trombosit, hematokrit, batuk, lemas, diare dan mual 114,8272 10 Variabel umur, jenis kelamin, muntah, nyeri ulu hati, lidah kotor, hemoglobin dan leukosit 113,6289 11 Variabel umur, jenis kelamin, muntah, lidah kotor, hemoglobin dan leukosit 112,2841 12 Variabel umur, muntah, lidah kotor, hemoglobin dan leukosit 111,0841 13 Variabel umur, muntah, hemoglobin dan leukosit 112,0078 14 Variabel umur, muntah dan leukosit 112,6821 15 Variabel umur dan muntah 113,6974 16 Variabel muntah 118,4705

## 3.3 Pemilihan Model Terbaik Secara Keseluruhan
Berdasarkan analisis pada subbab 3.2, telah diperoleh model yang memberikan nilai AIC terkecil di tiap metode. Pemilihan model terbaik secara keseluruhan dari ketiga metode estimasi  parameter  yaitu  metode  Breslow,  Efron,  dan exact dapat  dilakukan  dengan membandingkan nilai AIC dari tiap metode sebagai berikut:
Tabel 5. Model terbaik tiap metode dan nilai AIC Metode Variabel Prediktor AIC Breslow umur, muntah 292,1732 Efron umur, muntah, nyeri ulu hati, hemoglobin 263,3002 Exact umur, muntah, lidah kotor, hemoglobin, leukosit 111,0841
Model yang memberikan nilai AIC terkecil merupakan model terbaik secara keseluruhan yang  akan  digunakan  sebagai  model  akhir.  Pada  Tabel  5  terlihat  bahwa  model  terbaik dengan metode exact dengan variabel prediktor umur, muntah, lidah kotor, hemoglobin dan  leukosit  memberikan  nilai AIC terkecil  dibandingkan  dengan  model  terbaik  pada metode Breslow dan metode Efron. Model regresi Cox dengan variabel prediktor umur, muntah, lidah kotor, hemoglobin dan leukosit yang merupakan model terbaik dari metode exact memberikan hasil sebagai berikut.
Tabel 6. ANOVA model terbaik exact Variabel Coef exp(coef) Z P-value umur -0,0633 0,9386 -2,9190 0,0035 muntah -1,8435 0,1583 -2,8420 0,0045 lidah kotor 1,8926 6,6368 1,6650 0,0959 hemoglobin 1,0531 2,8665 1,9000 0,0575 leukosit 0,9753 2,6521 1,8610 0,0628
Berdasarkan Tabel 6 dapat dilihat bahwa ada lima variabel  prediktor dengan nilai AIC terbaik.    Berikutnya  akan  dilakukan  pengujian  terhadap  signifikansi  model  dengan statistik uji G .  Statistik uji G bergantung pada nilai ln likelihood model tereduksi dan ln likelihood model full . Berdasarkan Tabel 6, dengan lima variabel prediktor diperoleh nilai 𝑙𝑛 𝐿 𝑅 ( redution ) dan 𝑙𝑛 𝐿 𝑓 (𝑓𝑢𝑙𝑙) secara berturut-turut sebesar -59,24681 dan -50,54205. Dengan  demikian  diperoleh  nilai 𝐺 = −2(𝑙𝑛 𝐿 𝑅 − 𝑙𝑛 𝐿 𝑓 ) =  17,4095 > 𝜒 0,05;5 2 = 11,0705 yang berarti model layak digunakan.
Pengujian selanjutnya adalah uji parsial untuk melihat variabel prediktor apa saja yang berpengaruh signifikan terhadap variabel respon. Berdasarkan Tabel 6 terlihat bahwa ada dua variabel prediktor yang signifikan pada taraf signifikansi 5%, yaitu umur dan muntah. Sedangkan ketika menggunakan taraf signifikansi 10%, maka semua variabel prediktor pada Tabel 6 adalah signifikan.

## 3.4   Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Pengujian asumsi proportional hazard dapat dilakukan dengan plot log minus log dan uji Goodness Of Fit (GOF). Pengujian dengan plot log minus log hanya dapat dilakukan pada variabel  prediktor  yang  bersifat  kategorik.  Hasil  pengujian  dengan  plot log  minus  log dapat  digunakan  sebagai  dugaan  sementara  kemudian  dilakukan  uji  GOF  untuk memperoleh kesimpulan yang lebih pasti.
Gambar 2. Plot log minus log pada variabel muntah
Gambar 3. Plot log minus log pada variabel lidah kotor
Gambar 4. Plot log minus log pada variabel hemoglobin
Gambar 5. Plot log minus log pada variabel leukosit
Pada Gambar 2 – 5, terlihat bahwa kedua garis pada masing-masing variabel cenderung sejajar,  yang  berarti  bahwa  asumsi proportional  hazard pada  variabel  muntah,  lidah kotor, hemoglobin dan leukosit terpenuhi. Selanjutnya, untuk variabel prediktor kontinu seperti  variabel  umur  dilakukan  uji  GOF  sekaligus  melihat  secara  objektif  variabel prediktor yang memenuhi asumsi Proportional Hazard (PH). Hasil pengujian dengan uji GOF dapat dilihat pada Tabel 7.  Denngan menggunakan taraf signifikansi 𝛼 = 5% , maka semua variabel prediktor memenuhi asumsi PH.
Tabel 7. Hasil Uji GOF Variabel P-value Keputusan Kesimpulan Umur 0,5000 Gagal menolak 𝐻 0 Memenuhi asumsi PH Muntah 0,4800 Gagal menolak 𝐻 0 Memenuhi asumsi PH Lidah Kotor 0,7300 Gagal menolak 𝐻 0 Memenuhi asumsi PH Hemoglobin 0,3600 Gagal menolak 𝐻 0 Memenuhi asumsi PH Leukosit 0,2900 Gagal menolak 𝐻 0 Memenuhi asumsi PH
Berdasarkan pengujian asumsi proportional hazard dengan melihat  plot log minus log dan  uji  GOF,  diperoleh  variabel  umur,  muntah,  lidah  kotor,  hemoglobin  dan  leukosit memenuhi asumsi proportional hazard .
Tabel 8. Hasil estimasi model terbaik secara keseluruhan Variabel Coef Exp(coef) Umur -0,0633 0,9386 Muntah -1,8435 0,1583 Lidah Kotor 1,8926 6,6368 Hemoglobin 1,0531 2,8665 Leukosit 0,9753 2,6521
Berdasarkan Tabel 8, koefisien variabel umur sebesar −0,0633 , sehingga hazard ratio untuk variabel umur sama dengan 0,9386. Hal ini berarti, jika ada dua pasien yang usianya berbeda setahun tetapi  kondisinya sama  (variabel selain umur dianggap bernilai  sama) maka pasien yang lebih  muda mempunyai  laju kesembuhan 1 𝑒 −0,0633 = 𝑒 0,0633 = 1,0653 kali lebih besar dibandingkan pasien yang lebih tua.
Koefisien  variabel  muntah  sebesar −1,8435 ,  sehingga  h azard  ratio untuk  variabel muntah sama dengan 0,1583. Hal ini berarti, jika ada dua pasien yang satu mengalami muntah dan yang satunya lagi tidak (kondisi lainnya dianggap sama), maka pasien yang tidak  mengalami  muntah  mempunyai  laju  kesembuhan  (kesempatan  sembuh)
1 0,1583 = 6,3171 kali lebih besar dibandingkan pasien yang mengalami muntah.
Koefisien variabel lidah kotor sebesar 1,8926, sehingga hazard ratio variabel lidah kotor sama dengan 6,6368.  Hal ini berarti, jika ada dua pasien yang satu mengalami lidah kotor dan  yang  satunya  lagi  tidak  (kondisi  lainnya  dianggap  sama),  maka  pasien  yang mengalami lidah kotor mempunyai laju kesembuhan (kesempatan sembuh) 6,6368 kali lebih besar dibandingkan pasien yang tidak mengalami lidah kotor.
Koefisien  variabel  hemoglobin  sebesar  1,0531,  sehingga hazard  ratio sama  dengan 2,8665.  Hal ini berarti, jika ada dua pasien yang satu memiliki kadar hemoglobin normal dan yang satunya lagi tidak (kondisi lainnya dianggap sama), maka pasien dengan kadar hemoglobin normal memiliki laju kesembuhan (kesempatan sembuh) lebih besar 2,8665 kali dibandingkan pasien dengan kadar hemoglobin tidak normal.
Koefisien variabel leukosit sebesar 0,9753, sehingga hazard ratio variabel leukosit sama dengan  2,6521.   Hal  ini berarti,  jika ada dua pasien yang satu  memiliki kadar leukosit normal  dan  yang  satunya  tidak  (kondisi  lainnya  dianggap  sama),  maka  pasien  dengan kadar  leukosit  normal  memiliki  laju  kesembuhan  (kesempatan  sembuh)  lebih  besar 2,6521 kali dibandingkan pasien dengan kadar leukosit tidak normal.

## 4. Kesimpulan
Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan, diperoleh kesimpulan bahwa umur, muntah, lidah  kotor,  hemoglobin  dan  leukosit  berpengaruh  terhadap  laju  kesembuhan  pasien demam tifoid. Model Cox pada kasus demam Tifoid di Kabupaten Bekasi adalah
ℎ(𝑡, 𝐗) = ℎ 0 (𝑡)exp(−0,0633 umur − 1,8435 muntah + 1,8926 lidah kotor + 1,0531 hemoglobin + 0,9753 leukosit)
Laju kesembuhan pasien dengan umur yang lebih muda 1,0653 kali dibandikan dengan satu tahun usia lebih tua.  Laju kesembuhan pasien yang tidak mengalami muntah, 6,3171 kali dibandingkan dengan pasien yang muntah.  Laju kesembuhan pasien yang mengalami lidah kotor 6,6368 kali dibandingkan dengan yang tidak kotor.  Laju kesembuhan pasien dengan kadar hemoglobin normal 2,8665 kali dibandingkan dengan pasien dengan kadar hemoglobin  yang  tidak  normal.  Laju  kesembuhan  pasien  dengan  leukosit  normal memiliki laju kesembuhan 2,6521 kali dibandingkan pasien dengan kadar leukosit tidak normal.

## Daftar Pustaka
[1]  Kleinbaum, D.G. dan Klein, M., (2004), Survival Analysis , Springer.
[2]  Collett, D., (2015), Modelling Survival Data in Medical Research , CRC press.
[3]  Guo, S., (2010), Survival Analysis , Oxford University Press.
[4]  Brembilla, A., Olland, A., Puyraveau, M., Massard, G., Mauny, F., dan Falcoz, P.E., (2018), Use of the Cox regression analysis in thoracic surgical research, J. Thorac. Dis. 10, 3891-3896. https://doi.org/10.21037/jtd.2018.06.15
[5]  Ozenne,  B.,  Sorensen,  A.L.,  Scheike,  T.,  Torp-Pedersen,  C.,  dan  Gerds,  T.A., (2017), riskRegression: Predicting the risk of an event using Cox regression models, The R Journal 9, 440-460.
[6]  Atlam, M., Torkey, H., El-Fishawy, N., dan Salem, H., (2021), Coronavirus disease 2019 (COVID-19): survival analysis using deep learning and Cox regression model, Pattern  Analysis  and  Applications 24, 993-1005. https://doi.org/10.1007/s10044- 021-00958-0
[7]  Hughey, J.J., Rhoades, S.D., Fu, D.Y., Bastarache, L., Denny, J.C., dan Chen, Q., (2019), Cox regression increases power to detect genotype-phenotype associations in  genomic  studies  using  the  electronic  health  record, BMC  genomics 20, 1–7. https://doi.org/10.1186/s12864-019-6192-1
[8]  Wijayakusuma, H.H., (2006), Tanaman Obat untuk Penyakit Anak . Pustaka Populer Obor.
[9]  Davey, P., (2015), Medicine at a Glance , John Wiley & Sons.
[10]  Ulfa, F. dan Handayani, O.W.K., (2018), Kejadian demam Tifoid di wilayah kerja Puskesmas  Pagiyanten. HIGEIA  (Journal  of  Public  Health  Research  and Development) 2, 227–238.
[11]  Ramaningrum, G., Anggraheny, H.D., dan Putri, T.P., (2017), Faktor-faktor yang mempengaruhi  kejadian  demam  Tifoid  pada  anak  di  RSUD  Tugurejo  Semarang, Jurnal Kedokteran Muhammadiyah 5 .
[12]  Priskila, E., Silangit, T., dan Rimbun, S., (2021), Hubungan antara total leukosit dan trombosit pada pasien demam Typhoid. JKM 14, 41–48.
[13]  Chao, D.L., Park, J.K., Marks, F., Ochiai, R.L., Longini, I.M., dan Halloran, M.E., (2015), The contribution of neighbours to an individual’s risk of Typhoid outcome, Epidemiology & Infection 143, 3520–3527.
[14]  Fatekurohman, M., Nurmala, N., dan Anggraeni, D., (2018), Comparison of exact, Efron and Breslow parameter approach method on hazard ratio and stratified cox regression model. In Journal of Physics : Conference Series vol 1008 p 012007. IOP Publishing.
[15]  Borucka, J., (2014), Methods of handling tied events in the Cox proportional hazard model, Studia Oeconomica Posnaniensia 2, 91–106.
[16]  Lee, E.T. and Wang, J., (2003), Statistical Methods for Survival Data Analysis , 3 rd ed., John Wiley & Sons, Inc.
[17]  Kleinbaum, D.G. dan Klein, M., (2005), Survival Analysis: A self-learning text, 2 nd ed., New York: Springer Science and Business Media, Inc.
[18]  Kuitunen,  I.,  Ponkilainen,  V.T.,  Uimonen,  M.M.,  Eskelinen,  A.,  dan  Reito,  A., (2021), Testing the proportional hazards assumption in cox regression and dealing with  possible  non-proportionality  in  total  joint  arthroplasty  research: methodological perspectives and review, BMC Musculoskeletal Disorders 22, 489.