## Perbedaan Patologi Anatomi Tingkat Kerusakan Alveoli Paru dengan Paparan Asap Rokok Konvensional dan Rokok Elektrik
Deka Bagus Binarsa 1* , Citra Paramita Esti Cahyaningrum 2
1) Universitas Muhammadiyah Malang, deka@umm.ac.id
2) Universitas Muhammadiyah Malang, citraparamiiita@gmail.com

## ABSTRAK
Rokok konvensional, tembakau merupakan faktor resiko utama dalam perkembangan penyakit yang melibatkan paru – paru, termasuk emfisema, fibrosis dan kanker. Banyak orang yang beranggapan bahwa menggunakan rokok elektrik jauh lebih aman dibandingkan rokok konvensional. Padahal merokok dengan menggunakan rokok elektronik dapat menimbulkan  perasaan  yang  sama  dari  cotton  mouth  seperti  yang  dirasakan  oleh  perokok  konvensional  dengan gejala  seperti  tenggorokan  gatal  dan  batuk  serta  menimbulkan  komplikasi  ke  paru-paru.  Kajian  pustaka  ini menggunakan  metode  literature  review  dengan  kata  kunci  cigarette,  e-cigarette,  popcorn  lung  dan  alveoli. Didapatkan hasil yang sesuai dengan tujuan kajian pustaka ini. Hasil analisis menunjukkan terdapat penelitian yang menyatakan  bahwa  merokok  dengan  rokok  konvensional  dan  rokok  elektrik  dapat  memberikan  dampak  terhadap kerusakan alveoli dan jaringan paru. Rokok konvensional dan rokok elektronik (e-cigarette) menyebabkan kerusakan alveoli  paru  berupa  pembesaran  ruang  alveolar,  hal  ini  tergantung pada  kadar  kandungan  nikotin di  dalamnya. Rokok elektronik dan rokok konvensional memberikan efek yang berbeda pada respon stress oksidatif epitel jalan nafas. Selain itu, gambaran popcorn lung bisa ditemukan akibat adanya diacetyl yang muncul saat pemanasan e- juices pada rokok elektrik.
Kata kunci: Sigaret, E-sigarete, Popcorn lung, Alveoli.

## ABSTRACT
In conventional cigarettes, tobacco is a major risk factor in the development of diseases involving the lungs, including pulmonary emphysema, fibrosis and lung cancer. Many of people think that using e-cigarettes is much safer than conventional cigarettes. Whereas smoking using electronic cigarettes can cause the same feeling from cotton mouth as felt by conventional smokers with symptoms such as an itchy throat and cough and complications to the lungs. This literature review uses the literature review method by conducting a literature with the keywords cigarette, e-cigarette, popcorn lung and alveoli. The results are in accordance with the objectives of this literature review. The results of the analysis show that there are studies which state that smoking with conventional cigarettes and e-cigarettes can have an impact on damage to alveoli and lung tissue. Conventional cigarettes and electronic cigarettes (e-cigarettes) cause damage to the pulmonary alveoli in the form of alveolar spaces, this depends on the nicotine content in them. Electronic cigarettes and conventional cigarettes exert different effects on the oxidative stress response of the airway epithelium. In addition, the image of popcorn lung can be found due to the presence of diacetyl that appears when heating e-juices in e-cigarettes.
Keywords: Cigarette, E-Cigarette, Popcorn Lung, Alveoli
*Korespondensi  Author:  Deka  Bagus  Binarsa,  Universitas  Muhammadiyah  Malang,  deka@umm.ac.id  , (0341) 551149

## I. PENDAHULUAN
Berdasarkan  data  dari  RISKESDAS 2018,  menunjukkan  bahwa  rata-rata  nasional prevalensi  perokok  usia  diatas  15  tahun  adalah 32,2%  dan  hampir  50%  provinsi  menunjukkan angka  diatas  rata-rata  nasional.  Peningkatan jumlah perokok pada tahun 2013 sampai dengan tahun 2018 adalah sebesar 0,7 % pada usia 10-14 tahun dan 1,4% pada usia 15-19 tahun. 1 Indonesia  memiliki  proporsi  penduduk yang mengonsumsi tembakau (hisap dan kunyah)
di tahun 2018 sebesar 62,9% pada laki – laki dan 4,8%  pada  perempuan.  Data  ini  menunjukkan bahwa  jumlah  perokok  laki  -  laki  di  Indonesia lebih tinggi dibandingkan dengan perempuan dan data ini menunjukkan bahwa jumlah perokok di Indonesia  lebih  tinggi  dibandingkan  yang  tidak merokok. 1
Selain  perokok  tembakau,  di  Indonesia juga  sudah  banyak  ditemui  pengguna  rokok elektrik.  Tercatat  pada  tahun  2018  rata-rata nasional prevalensi pengguna rokok elektronik di
Indonesia  mencapai  2,8%.  Meskipun  jumlah perokok  tembakau  mengalami  peningkatan, pengguna rokok elektrik tercatat di 13 provinsi di atas rata-rata prevalensi nasional. Sebagian besar daerah yang memiliki prevalensi pengguna rokok elektrik terbanyak terdapat di Pulau Jawa. 1 Banyak  anggapan  yang  mengatakan bahwa  rokok  elektrik  lebih  aman  dibandingkan rokok  konvensional.  Data  infografik  terbaru mengungkapkan  bahwa  merokok  dengan menggunakan rokok elektronik dapat menimbulkan  perasaan  yang  sama  dari  cotton mouth  seperti  yang  dirasakan  oleh  perokok konvensional dengan gejala seperti tenggorokan gatal  dan  batuk.  Rokok  elektronik  dapat menimbulkan komplikasi ke paru-paru. Merokok dengan menggunakan rokok elektronik (Vaping) dapat  menyebabkan  kerusakan  serius  terhadap organ tersebut. 2
Bahan  kimia  pada  rokok  elektrik  dapat merusak jaringan pada paru-paru dengan memicu inflamasi. Kerusakan tersebut dapat mengurangi kemampuan  dari  paru-paru  untuk  dapat mencegah  infeksi  kuman  dan  zat  berbahaya lainnya,  sedangkan  pada  rokok  tembakau  dan rokok  elektrik,  menurut  U.S.  Food  and  Drug Administration dikatakan bahwa nikotin berbahaya  bagi  perkembangan  otak  remaja. Meskipun terdapat liquid pada rokok elektronik yang  tidak  mengandung  nikotin  namun penggunaan  rokok  elektrik  dapat  mengganggu fungsi dari paru-paru. 3
Vaping  dari  propylene  glycol  dan glycerol  aerosols  pada  daya  yang  tinggi  dan dalam  jumlah  besar  terbukti  menyebabkan gangguan pertukaran gas yang berkelanjutan dan terdapat cedera epitel saluran pernapasan bagian bawah.  Investigasi  sebelumnya  menunjukkan adanya  gejala  sisa  dan  kelainan  pada  gambaran radiografi dan tes fungsi paru di kemudian hari. 4
Pada rokok konvensional, tembakau merupakan faktor  resiko  utama  dalam  perkembangan penyakit yang melibatkan paru – paru, termasuk emfisema paru, fibrosis dan kanker paru. 5
Berdasarkan  penjelasan  latar  belakang diatas,  maka  peneliti  ingin  mengetahui  dan membuktikan  bahwa  mengkonsumsi  rokok elektronik  maupun  rokok  konvensional  dapat
memicu  kerusakan  alveoli  dan  jaringan  pada paru-paru manusia

## II. METODOLOGI
Penelitian  ini  menggunakan  metode literature  review dengan  melakukan  telaah pustaka  dari  27  jurnal  dan  7 text  book .  Jurnal diperoleh  dari  pencarian  PubMed,  Elsevier  dan Google  Scholar  dengan  kata  kunci cigarette,  e- cigarette,  popcorn  lung dan  alveoli  yang diseleksi  dengan  kriteria  jurnal  nasional terakreditasi  sinta  dan  jurnal  internasional  yang bereputasi  baik  serta  sudah  terindeks scopus maupun  non scopus .  Kajian  dilakukan  dengan menginterpretasi  dan  melakukan  identifikasi penelitian-penelitian sebelumnya yang berkaitan dengan  patologi  anatomi  alveoli  yang  terpapar asap rokok konvensional dan rokok elektrik.

## III. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pada penelitian yang dilakukan Reinikovaite, et al , (2017) pada hewan coba tikus menunjukkan  bahwa  nikotin  yang  terkandung dalam  rokok  elektronik  sama  berbahayanya dengan  rokok  konvensional  terhadap  mikro sirkulasi.  Paparan  penggunaan  rokok  elektronik atau  produksi  nikotin  memiliki  dampak kerusakan yang sama dengan rokok konvensional terhadap struktur paru dan pembuluh darah. 1 Rokok konvensional atau rokok tembakau  dikenal  sebagai  penyebab  efek merusak  sistem  kardiovaskular,  angiogenesis, perfusi kapiler kulit dengan menyebabkan direct injury pada dinding pembuluh darah, meningkatkan  agregasi  platelet,  mikrovaskular thrombosis dan inflamasi. Sedangkan konsekuensi  dari  paparan  uap  rokok  elektronik belum banyak tereksplor. 1
Gambar 1. Ekspresi Protein Cathepsin S Pada

## Jaringan Paru Perifer Dari Non Perokok Dan
Perokok
Rokok  elektrik  tidak  mengaktifkan respon stres seluler dalam sebuah model in vitro dari epitel jalan nafas. 2 Rokok konvensional atau rokok tembakau memiliki dampak terhadap paru dengan  meningkatkan  resiko  kanker  paru  dan juga menyebabkan Chronic Obstructive Pulmonary  Disease (COPD)  yang  meliputi emfisema dan bronkitis kronis. 3 Rokok tembakau juga menginduksi ekspresi yang berlebihan dari cathepsin S aktif pada paru manusia. Catephsin S (CatS) sendiri adalah enzim sistein protease yang terlibat  dalam  renovasi  atau  degradasi  jaringan ikat  dan  membran  basal.  Ekspresi  CatS  secara signifikan  ditemukan  lebih  tinggi  pada  perokok (baik  yang  mengidap  COPD  atau  non  COPD) dibandingkan  dengan  yang  tidak  pernah merokok. 4
Pada penelitian yang dilakukan Zhang, et al, asap  rokok  konvensional  juga  merupakan faktor  resiko  yang  kuat  untuk Idiopatic Pulmonary Fibrosis (IPF) dan merupakan faktor pro-senescent .  Penuaan  sel  pneumosit  tipe  II terlibat dalam patogenesis fibrosis paru idiopatik (IPF). 19 Selain  itu,  merokok  diketahui  dapat menyebabkan  emfisema  yang  diketahui  dalam
penelitian  yang  dilakukan  oleh  Kosmider et  al , ditemukan  kerusakan  DNA  yang  tinggi  dan gangguan  perbaikan  kerusakan  DNA  di mitokondria  dalam  sel  pneumosit  tipe  II  yang diisolasi dari pasien emfisema yang berkontribusi pada dinamika mitokondria yang abnormal. 5 Pada  penelitian  yang  dilakukan  oleh Andrault, et  al ,  juga  ditemukan  bahwa  paparan sel  epitel  bronkial  primer  manusia  terhadap ekstrak  asap  rokok  memicu  aktivasi  reseptor P2X7 yang dapat meningkatkan regulasi CatS. 4 Ekspresi tertinggi dari CatS diamati pada lapisan epithelial bronkial, pneumosit tipe II dan makrofag alveolar. 4
Gambar 1. Representasi Western Blot Cats Matang Di Lisat Jaringan Perifer Paru
Gambar 3. Total Ekspresi Cats Yang Dievaluasi Dengan ELISA Di Lisat Jaringan Paru

## Gambar 2. Perbandingan Penampilan Gambaran
Paru – Paru Mengalami Emfisema (Kiri) Dan Gambaran Paru - Paru Normal (Kanan).
Pada  emfisema,  dinding  kantung  udara
(septa alveolar) terlihat hancur dan mengakibatkan  ruang  udara  (alveoli)  menjadi lebih  lebar  tetapi  tidak  teratur  dan  jumlahnya berkurang.  Ruang  yang  lebih  lebar  ini menimbulkan  dampak  pertukaran  gas  di alveoli yang kurang efisien (Fishbein, 2020). Selain itu pada emfisema ditemukan tingginya inflammatory  cytokines seperti  IL8.  Diketahui bahwa dampak dari rokok akan diproduksi IL6, IL10 dan IL33 yang meningkatkan resiko kanker paru  atau  penyakit  paru  lainnya. 6 Bersamaan dengan  pelebaran  ruang  jalan  nafas,  ditemukan juga  adanya  berkurangnya  pembuluh  darah perifer.
Pada gambar 4 menunjukkan bahwa pada emfisema, dinding kantung udara (septa alveolar) dihancurkan.  Keadaan  ini  yang  mengganggu pertukaran gas O 2 dan CO 2 . Alveoli abnormal dan menonjol di bagian atas dikarenakan alasan yang kompleks.  Pada  gambar  4  memberi  penegasan bahwa  jangan  disalah  artikan  pembuluh  darah
sebagai  alveoli  abnormal  hanya  karena bentuknya yang hampir sama.
Asap  rokok  mengandung  banyak partikel-partikel  kotoran  yang  terhirup  dalam jumlah  besar  oleh  paru-paru.  Oleh  sebab  itu, ruang alveolar perokok mengandung banyak sel makrofag  yang  terisi  dengan  partikel  akibat proses fagositosis. Di bawah mikroskop dengan perbesaran kuat, terlihat partikel hitam dan coklat yang  difagositkan  oleh  makrofag.  Paru  -  paru perokok memiliki begitu banyak bahan partikulat ini  sehingga  paru-paru  terlihat  abu-abu kehitaman.  Selain  itu  pada  sebuah  studi prospektif  besar  perokok  berisiko  tinggi dilaporkan bahwa terdapat hubungan linier yang kuat  antara  peningkatan keparahan  keterbatasan aliran udara dan risiko kanker paru-paru. 7
Triantara, et  al juga  melakukan penelitian terhadap histopatologi paru tikus putih terhadap paparan rokok konvensional dan rokok elektronik menunjukkan data seperti yang tertulis pada tabel 1 dan gambar 5. 13

## Tabel 1 Data deskriptif pengamatan histopatologi
Pelebaran lumen alveolus Penebalan dinding alveolus Infiltrasi limfosit Kn 1 1 1 E0 1 1 1 E3 2 2 2 Kv 2 2 2
Kelompok  perlakuan:  Kontrol  (Kn), Rokok elektrik 0 mg nikotin (E0), Rokok elektrik 3 mg nikotin (E3), dan Rokok konvensional (Kv). Skoring:  tidak  ada  (0),  jumlah  sedikit  (1),  dan jumlah banyak (2)

## (8)
Gambar 5. Mikrofoto dengan perbesaran 40 kali dan 100 kali dan dengan pewarnaan Hematoksilin-Eosin gambaran histopatologi dari kelompok perlakukan: A. Kontrol (Kn), B. Rokok elektrik 0 mg nikotin (E0), C. Rokok elektrik 3 mg nikotin (E3), dan D. Rokok konvensional (Kv).; E: penebalan dinding alveolus; F: infiltrasi limfosit; G: pelebaran lumen alveolus
Pajanan  asap  rokok  konvensional menyebabkan  kerusakan  terbesar  pada  paru Rattus norvegicus berdasarkan penanda makrofag  alveolar  dan  histopatologis,  namun tidak  berbeda  dengan  pajanan  terhadap  asap rokok elektrik dengan kadar 3 mg nikotin. Rokok elektrik  dengan  kadar  nikotin  0  mg  dapat menyebabkan kerusakan lebih rendah atau sama dengan  kelompok  kontrol  berdasarkan  penanda histopatologis. 8
Uap  yang  diproduksi  dari  rokok elektronik  dan e – juices dengan  perasa  dapat menginduksi toksisitas, stres oksidatif dan respon inflamasi  pada  sel  epitel  saluran  nafas  bronkial (H292)  dan  fibroblast  paru  janin  (HFL1)  pada hewan coba. Diketahui bahwa stres oksidatif dan respons  inflamasi  adalah  peristiwa  kunci  dalam patogenesis penyakit saluran nafas kronis. 9
Pada penelitian yang melakukan pengukuran pembesaran udara alveolar rata – rata menggunakan software image analyzer otomatis dan dihitung sebagai persentase dari total ruang udara  versus  kepadatan  jaringan.  Meskipun kurang sensitif dibandingkan metode stereologis, pengukuran  area  ruang  udara  alveolar  secara akurat mencerminkan perubahan morfologi paru.
(1)
Pada  penelitian  yang  membandingkan rokok  elektrik  dengan  rokok  konvensional, diketahui bahwa rokok elektrik tidak mengaktifkan  respon  stres  sel  pada  epitel  jalan nafas. (2)
Gambar 6. Efek dari paparan rokok elektronik, nikotin dan rokok tembakau terhadap struktur paru dan jumlah pembuluh darah dibandingkan dengan udara ruangan. Gambar a. Morfologi dan pembuluh darah paru (divisualisasikan dengan pewarnaan untuk von Willebrand factor ) setelah paparan 5 hari. Anak panah pada gambar a menunjukkan pembuluh darah kapiler. Gambar b. Pembesaran ruang udara alveolar.
Pada  gambar  6  menunjukkan  hasil seperti yang terlihat pada pasien emfisema, baik saluran  nafas  maupun  sel  vaskular  terpengaruh sehingga terjadi pembesaran ruang udara alveolar dan hilangnya pembuluh darah perifer. Sehingga pada  penelitian  tersebut  dapat  disimpulkan bahwa  rokok  elektronik  memiliki  efek  toksik sama  seperti  rokok  tembakau  atau  rokok konvensional  dan  paparan  jangka  panjang  pada uap nikotin dapat menyebabkan kerusakan paru yang signifikan. 1
Rokok  elektrik  diketahui  mengandung zat berbahaya, termasuk nikotin, vitamin E asetat, senyawa  organik  yang  mudah  menguap,  logam berat, partikel ultra-halus, dan senyawa karbonil. Perhatian  khusus  adalah  penggunaan  agen penyedap  dalam  cairan e-liquid .  Ada  lebih  dari
7700 rasa e-liquid di 60 merek. Meskipun banyak dari rasa ini "umumnya diakui sebagai aman" di bawah  Undang-Undang  Makanan,  Obat,  dan Kosmetik  Federal  Amerika  Serikat,  penting untuk  diketahui  bahwa  ini  hanya  berlaku  untuk konsumsi;  aerosolisasi  rasa  yang  aman  untuk dicerna dapat menghasilkan efek kesehatan yang merugikan. 10
Sekelompok  kasus  cedera  paru  akut terkait  penggunaan  rokok  elektrik  telah dilaporkan sejak April 2019 di seluruh Amerika Serikat.  Hingga  Agustus  2019,  lebih  dari  120 kasus  di  setidaknya  15  negara  bagian  telah teridentifikasi. Pada September 2019, lebih dari 450  kasus  cedera  paru-paru  akut  terkait vaping (EVALI)  dilaporkan  ke  CDC  dari  33  negara bagian  di  seluruh  negeri,  termasuk  7  kematian. Secara umum, sebagian besar pasien sebelumnya adalah remaja yang sehat, yang mengalami gejala awal  yang  cepat,  termasuk  batuk  dan  dispneu parah setelah vaping . 11
Pada  rokok  elektrik  didapatkan  data bahwa  beberapa  perasa  dapat  menginduksi inflamasi  dari  paru-paru.  Pada e-liquid yang mengandung diacetyl seperti karamel , butterscotch , semangka, pina colada dan stoberi menerima  perhatian  yang  luas  karena  dapat menjadi  penyebab  bronkiolitis  obliterans (popcorn  lung). 6 Istilah popcorn  lung diberikan untuk  istilah  lain  bronchitis  obliterans  karena penyakit ini biasanya muncul pada pekerja pabrik popcorn yang  terpapar  volatil  rasa  mentega, terutama diacetyl yang  dapat  menyebabkan terganggunya  fungsi  penghalang  epitel  paru. 12 Kandungan diacetyl inilah  yang  menyebabkan gejala popcorn  lung pada  pengguna  rokok elektronik.
Diacetyl dan  zat  penyedap  lainnya,  2,3 pentanedione , dapat mengubah jalur ekspresi gen yang  berhubungan  dengan  proses  silia  dan sitoskeletal  pada  sel  epitel  bronkial  manusia normal, dan menyebabkan cedera sel epitel dan bronkiolitis obliterans pada tikus. Diacetyl yang dihirup  mempengaruhi  remodeling  matriks seluler manusia dan dapat merangsang perubahan fibroproliferatif pada saluran udara manusia. 10

## Gambar 7. Gambaran Popcorn Lung
Diacetyl telah  diidentifikasi  dalam  e- liquid  pada  tingkat  yang  lebih  tinggi  dari  batas keamanan  yang  direkomendasikan,  termasuk dalam  beberapa  produk  di  mana  kemasannya dengan  jelas  menyatakan  bahwa diacetyl tidak termasuk  bahan.  Satu  studi  menemukannya  di lebih dari 60% sampel rasa rokok elektrik yang dianalisis  dan  studi  lain  menunjukkan  bahwa diacetyl dihasilkan  dalam cairan  elektronik dari waktu ke waktu dari zat penyedap lain, acetoin . Sintesis  kimia  diacetyl  dari acetoin dipercepat saat  nikotin  ditambahkan  pada  cairan  vaping, dengan  konsentrasi diacetyl meningkat  dari waktu  ke  waktu.  Cairan  vaping  yang  disimpan untuk  waktu  yang  lama  dapat  mengakumulasi diacetyl tingkat  tinggi  yang  ketika  diuapkan, dapat  meningkatkan  risiko  toksisitas  paru. 10 Patofisiologi  dari  bronkiolitis  obliterans  yaitu adanya  inflamasi  pada  struktur  sub-epitel  dan perbaikan  disregulasi  sebagai  respons  terhadap cedera  akibat  toksin  inhalasi  atau  respons autoimun,  yang  menyebabkan  proliferasi fibroproliferasi  serta  regenerasi  abnormal  epitel saluran napas kecil. 20
Hipertrofi otot polos bronkiolus, infiltrat inflamasi peribronkiolar serta akumulasi lendir di lumen bronkiolus, dan jaringan parut bronkiolus dapat  ditemukan  pada  bronkiolitis  obliterans. Didapatkan  penyempitan  konsentris  lumen bronkiolus  oleh  fibrosis  inflamasi.  Bahkan mungkin ada oklusi lumen total dalam beberapa kasus. 20
Menghirup  produk  yang  mengandung diacetyl dikaitkan dengan risiko kerja bronkiolitis obliterans (BO) dan peran obstruksi jalan napas tetap  pada  kesehatan  masyarakat. 13 Pada  orang
yang  mengalami popcorn  lung, saluran  jalan nafas  menjadi  iritasi  dan  meradang  dan menyebabkan  jaringan  parut  yang  membuat menjadi  lebih  sempit  sehingga  orang  tesebut kesulitan mendapatkan nafas.

## IV. SIMPULAN

## Berdasarkan teori dan pembahasan dapat dibuat kesimpulan sebagai berikut:
1. Rokok konvensional dan rokok elektronik (e-cigarette)  menyebabkan  kerusakan alveoli  paru  berupa  pembesaran  ruang alveolar,  hal  ini  tergantung  pada  kadar kandungan nikotin di dalamnya.
2. Rokok elektronik dan rokok konvensional memberikan  efek  yang  berbeda  pada respon  stress  oksidatif  epitel  jalan  nafas. Rokok konvensional memberikan dampak respon  stress  oksidatif  pada  epitel  jalan nafas,  sedangkan  rokok  elektrik  tidak mengaktifkan respon stress oksidatif pada epitel jalan nafas.
3. Gambaran  popcorn  lung  (bronkiolitis obliterans)  bisa  ditemukan  akibat  adanya diacetyl  yang  muncul  saat  pemanasan  e- juices  pada  rokok  elektrik.  Sedangkan, pada rokok konvensional tidak didapatkan gejala tersebut

## REFERENSI
1. IAKMI  T.  Atlas  Tembakau  Indonesia  Tahun 2020. 2020;33. Available from: http://www.tcsc-indonesia.org/wp-
content/uploads/2020/06/Atlas-Tembakau- Indonesia-2020.pdf
2. Scratchy  throat,  increased  blood  pressure  and inflamed  lungs:  Infographic  shows  how  the after-effects  from  vaping  an e-cigarette  can  be just as harmful as the real deal. [internet] 2015. [dikunjungi 2020 Sep 10] tersedia dari:https://www.dailymail.co.uk/femail/article- 3222398/Infographic-shows-effects-vaping-e- cigarette-just-harmful-real-deal.html.
3. Vaping may harm the lungs, Science News for Students. [internet] 2015. [dikunjungi 2020 Sep 10] tersedia dari:https://www.sciencenewsforstudents.org/ar ticle/vaping-may-harm-lungs.
4. Sangani R, Rojas E, Forte M, Zulfikar R, Prince N, Tasoglou A, et al. Electronic Cigarettes and Vaping-Associated  Lung  Injury  (EVALI):  A Rural  Appalachian  Experience.  Hosp  Pract [Internet].  2021;49(2):79 – 87.  Available  from: https://doi.org/10.1080/21548331.2020.184328
2
5. Aoshiba  K,  Nagai  A.  Oxidative  Stress,  Cell Death, and Other Damage to Alveolar Epithelial Cells  Induced  by  Cigarette  Smoke.  Tob  Induc Dis. 2003;1(3):219.
6. Reinikovaite V, Rodriguez IE, Karoor V, Rau A, Trinh BB, Deleyiannis FWB, et al. The effects of electronic cigarette vapour on the lung: Direct comparison  to  tobacco  smoke.  Eur  Respir  J. 2018;51(4).
7. Taylor M, Carr T, Oke O, Jaunky T, Breheny D, Lowe F, et al. E-cigarette aerosols induce lower oxidative  stress  in  vitro  when  compared  to tobacco  smoke.  Toxicol  Mech  Methods. 2016;26(6):465 – 76.
8. Rowell  TR,  Reeber  SL,  Lee  SL,  Harris  RA, Nethery  RC,  Herring  AH,  et  al.  Flavored  e- cigarette  liquids  reduce  proliferation  and viability  in  the  CALU3  airway  epithelial  cell line.  Am  J  Physiol  -  Lung  Cell  Mol  Physiol. 2017;313(1):L52 – 66.
9. Andrault  P-M,  Schamberger  AC,  Chazeirat  T, Sizaret D, Renault J, Staab-Weijnitz CA, et al. Cigarette  smoke  induces  overexpression  of active human cathepsin S in lungs from current smokers with or without COPD. 2019;
10. Kosmider  B,  Lin  CR,  Karim  L,  Tomar  D, Vlasenko  L,  Marchetti  N,  et  al.  Mitochondrial dysfunction  in human  primary  alveolar  type  II cells  in  emphysema.  EBioMedicine  [Internet]. 2019;46:305 – 16. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.07.063 11. Shields  PG,  Berman  M,  Brasky  TM, Freudenheim JL, Mathe E, McElroy JP, et al. A review  of  pulmonary  toxicity  of  electronic cigarettes in the context of smoking: A focus on inflammation.  Cancer  Epidemiol  Biomarkers Prev. 2017;26(8):1175 – 91.
12. Hopkins  RJ,  Duan  F,  Chiles  C,  Greco  EM, Gamble  GD,  Aberle  D,  et  al.  Reduced Expiratory  Flow  Rate  among  Heavy  Smokers Increases  Lung  Cancer  Risk:  Results  from  the NLST-ACRIN  Cohort  (N=18,  714).  Ann  Am Thorac Soc. 2017;1 – 40.
13. Triantara YA, Almira I, Adi Kusumo S, Fajar M, Darmawan  D,  Winarni  D.  Perbandingan Pengaruh Asap Rokok Elektrik dan
Konvensional  terhadap  Histopatologi  Paru Tikus  Putih  (Rattus  norvegicus).  J  Respirologi Indones. 2019;39(2):88 – 91.
14. Lerner CA, Sundar IK, Yao H, Gerloff J, Ossip DJ,  McIntosh  S,  et  al.  Vapors  produced  by electronic  cigarettes  and  E-juices  with flavorings induce toxicity, oxidative stress, and inflammatory  response  in  lung  epithelial  cells and in mouse lung. PLoS One. 2015;10(2):1 – 26.
15. Landman  ST,  Dhaliwal  I,  MacKenzie  CA, Martinu  T,  Steele  A,  Bosma  KJ.  Life- threatening  bronchiolitis  related  to  electronic cigarette  use  in  a  Canadian  youth.  Cmaj. 2019;191(48):E1321 – 31.
16. Fonseca  Fuentes  X,  Kashyap  R,  Hays  JT, Chalmers S, Lama von Buchwald C, Gajic O, et al. VpALI — Vaping-related Acute Lung Injury:
A  New  Killer  Around  the  Block.  Mayo  Clin
Proc [Internet]. 2019;94(12):2534 – 45. Available from: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.10.010 17. Fedan  JS,  Dowdy  JA,  Fedan  KB,  Hubbs  AF. Popcorn  worker’s  lung:  In  vitro  exposure  to diacetyl,  an  ingredient  in  microwave  popcorn butter  flavoring,  increases  reactivity  to methacholine.  Toxicol  Appl  Pharmacol. 2006;215(1):17 – 22.
18. Rose CS. Early detection, clinical diagnosis, and management  of  lung  disease  from  exposure  to diacetyl. Toxicology [Internet]. 2017;388:9 – 14.
Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.tox.2017.03.019 19. Zhang,  Y.  et  al.  Cigarette  smoke-inactivated SIRT1
promotes autophagy-dependent senescence of alveolar epithelial type 2 cells to induce  pulmonary  fibrosis.  Free  Radical Biology  and  Medicine.    Free  Radical  Biology and Medicine. 2021;166:116-127
20. Rachana, K., Fatima, A. & Tony I. Bronchiolitis Obliterans.    Treasure  Island  (FL):  StatPearls
Publishing; 2017.