EFEKTIVITAS DARI EKSTRAK ETANOL DAUN BINAHONG (Anredera cordifolia) SEBAGAI KANDIDAT ANTIDIABETES PADA TIKUS PUTIH
(Rattus norvegicus) GALUR WISTAR

## EFFECTIVENESS OF BINAHONG (Anredera cordifolia) LEAF ETHANOL EXTRACT AS ANTIDIABETIC CANDIDATE IN WISTAR RAT (Rattus norvegicus)
1 Rollando Rollando*, 2 Muhammad Hilmi Afthoni, 3 Fibe Yulinda Cesa, 4 Eva Monica, 5 Nurul Azmi Wibawanty 1,2,3,4,5 Program Studi Farmasi, Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Ma Chung, Malang, Jawa
Timur Info Artikel Abstrak Sejarah Artikel : Submitted: 2022-05-21 Accepted : 2022- 08-16 Publish Online : 2022-08-16
Latar belakang: Penyakit diabetes di Indonesia menduduki peringkat ketiga penyakit kronis terbanyak dengan prevalensi 5,6%. Terapi penyakit diabetes memerlukan waktu yang panjang dan memiliki resiko efek samping yang tinggi. Tanaman bihanong secara empiris  digunakan  untuk  menurunkan  kadar  gula  darah.  Daun  binahong  memiliki metabolit  sekunder  seperti  flavonoid,  saponin,  dan  tanin  yang  secara  ilmiah  dapat menurunkan  kadar  gula darah. Tujuan: Penelitian  ini  menganalisis  pengaruh  induksi ekstrak etanol daun binahong terhadap penurunan gula darah tikus putih galur  Wistar. Metode: Desain penelitian adalah post test control group desaign yang menggunakan 25 ekor tikus dan dibagi menjadi 5 kelompok. Dilakukan induksi streptozotocin (STZ) secara intraperitoneal dengan dosis 150 mg/KgBB untuk meningkatkan kadar glukosa pada  hewan  uji.  Kontrol  negatif  diberikan  0,5%  Na-CMC,  kontrol  positif  diberikan glibenklamid,  kelompok  perlakuan  I  diberi  ekstrak  dengan  dosis  80  mg/KgBB, kelompok  perlakuan  II  dengan  dosis  100  mg/KgBB,  dan  kelompok  perlakuan  III dengan  dosis  120  mg/KgBB.  Pengukuran  kadar  glukosa  darah  dilakukan  setelah penginduksian  STZ  dan  pemeriksaan  dilakukan  setiap  harinya.  Kadar  glukosa  dalam darah  dianalisis  menggunakan  uji  statistik one  way ANOVA  dan  dilanjutkan  dengan uji Post  Hoc  LSD.  Hasil: Hasil menunjukkan  bahwa  setiap  kelompok  memiliki perbedaan yang signifikan pada efek terapi  (p ≤ 0,05). Simpulan: Konsentrasi yang direkomendasikan  untuk  memberikan  efek  penurunan  kadar  gula  darah  yaitu  pada dosis 80 mg/KgBB.
Kata Kunci: Binahong,
antidiabetes,
tikus putih Keywords: Binahong,
antidiabetic, tikus putih

## Abstract
Background: Diabetes in Indonesia is the third most common chronic disease, with a prevalence  of  5.6%.  Diabetes  therapy  takes  a  long  time  and  has  a  high  risk  of  side effects.  Bihanong  plant  is  empirically  used  to  lower  blood  sugar  levels.  Binahong leaves have secondary metabolites such as flavonoids, saponins, and tannins that can scientifically  lower  blood  sugar  levels.  Objective:  This  study  analyzed  the  effect  of induction of the ethanol extract of binahong leaves on the decrease in blood sugar of Wistar rats. Method: The research design was a post-test control group design using 25 rats and divided into five groups. Intraperitoneal induction of streptozotocin (STZ) was  performed  at  a  150  mg/kg  BW  dose  to  increase  glucose  levels  in  test  animals. Negative control was given 0.5% Na-CMC, positive control was given glibenclamide, treatment group I was given extract at a dose of 80 mg/Kg BW, treatment group II at a dose  of  100  mg/Kg  BW,  and  treatment  group  III  at  a  dose  of  120  mg/Kg  BW.  Blood glucose  levels  were  measured  after  STZ  induction,  and  examination  was  carried  out every  day.  Glucose  levels  were  analyzed  using  one  way  ANOVA  statistical  test  and followed by the Post Hoc LSD test. Results: The results showed that each group had a significant  difference  in  the  therapeutic  effect  (p  ≤0,05).  Conclusions:  The recommended concentration to give the effect of lowering blood sugar levels is a dose of 80 mg/Kg BW.
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022

## PENDAHULUAN
Pengobatan dengan obat tradisional sudah dilakukan oleh negara berkembang maupun negara  maju.  Sekitar  60-80%  beberapa  negara  masih  menggunakan  pengobatan  tradisional sebagai  pengobatan  pertama  (Redvers  and  Blondin,  2020).  Perkembangan  obat  tradisional  di berbagai  belahan  dunia  sudah  meningkat  pesat,  di  negara-negara  Asia  mengonsumsi  obat tradisional  sekitar  40-90%  sedangkan  negara-negara  Eropa  dan  Amerika  penggunaan  obat tradisionalnya  sekitar  42-70%  (Ma  et  al.,  2016).  Obat  tradisional  dapat  digunakan  untuk pencegahan  dan  pengobatan  penyakit  yang  bersifat  degeneratif  (Wang  et  al.,  2020).  Penyakit degeneratif  disebabkan  penurunan  fungsi  organ  tubuh  dan  tidak  menular.  Salah  satu  penyakit degeneratif  adalah  diabetes  melitus  (DM)  (Unnikrishnan  et  al.,  2016).  DM  disebabkan  oleh gangguan  metabolisme  glukosa  dalam  tubuh  dan  terjadi  kerusakan  pada  organ  pankreas sehingga  tidak  dapat  memproduksi  hormon  insulin.  Terjadi  peningkatan  gula  didalam  darah secara  signifikan  karena  jumlah  hormon  insulin  yang  dihasilkan  sangat  minim.  Gula  didalam darah tidak dapat diubah menjadi energi (Bădescu et al., 2016).
Prevalensi DM di dunia sebesar 1,9 %, dan menjadikan DM dapat penyebab kematian seseorang karena komplikasi (Ligita et al., 2018). Di indonesia, prevalensi DM pada tahun 2020 sebesar 3,4 % (Khoe et al., 2020).  Terapi DM dilakukan dengan mengatur pola hidup dan pola makan  serta  dapat  menggunakan  berbagai  macam  obat-obatan  tradisional  (Xu  et  al.,  2019). Terdapat beragam jenis tanaman herbal yang mengandung senyawa antidiabetes atau memiliki aktivitas  hipoglikemia  (Shi  et  al.,  2021).  Salah  satu  tanaman  herbal  yang  memiliki  senyawa antidiabetes yaitu daun binahong yang memiliki kandungan flavonoid, asam oleanolik, protein, saponin,  dan  asam  askorbat  (Suhadi  et  al.,  2019).  Secara  empiris  tanamanan  binahong digunakan untuk menurunkan gula darah (Meliyana et al., 2018). Oleh sebab itu, penelitian ini bertujuan  untuk  menganalisis  efektivitas  daun  binahong  dalam  menurunkan  gula  darah  pada hewan uji tikus galur Wistar dan memberikan  bukti saintifik terkait  pengunaan daun binahong sebagai antidiabetes.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  ini  adalah  penelitian  eksperimental  laboratorium  dengan  desain  penelitian Post  Test  only  Control  Group  Design .  Objek penelitian  berupa  hewan tikus  putih  jantan  galur Wistar ( Rattus norvegicus ) sebanyak 25 ekor dengan berat badan antara 150-200 gram. Teknik pengambilan  objek  dengan  alokasi  random.  Perlakuan  pada  hewan  uji  dibagi  dalam  5 kelompok,  yaitu:  Kelompok  kontrol  negatif  (diberikan  0,5%  CMC-Na),  kelompok  kontrol positif (diberi glibenklamid), kelompok perlakuan 1 (diberi ekstrak dengan dosis 80 mg/KgBB), kelompok perlakuan 2 (diberi ekstrak dengan dosis 100 mg/KgBB), dan kelompok perlakuan 3 (diberi ekstrak dengan dosis 120 mg/KgBB).

## Bahan Penelitian
Bahan  yang  digunakan  pada  penelitian  meliputi  etanol  70%,  daun  binahong  yang  sudah dideterminasi  (No.  12-UMC-2022),  akuades,  CMC-Na,  serbuk  magnesium,  reagen  Mayer, FeCl 3 , dan HCl 2 N.

## Pembuatan Ekstrak Etanol Binahong
Daun  binahong  dicuci  hingga  bersih  kemudian  di  keringkan  menggunakan  oven  dengan  suhu 50ºC.  Daun  binahong  yang  telah  kering  diblender  hingga  menjadi  serbuk.  Serbuk  direndam
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022
menggunakan  pelarut  etanol  70%  dengan  perbandingan  1:4  (Maserasi).  Maserasi  dilakukan selama  1  minggu,  dimana  dilakukan  pengocokan  menggunakan  alat shaker selama  ±  6  jam setiap  harinya.  Selanjutnya  hasil  maserasi  ekstrak  di  evaporator  untuk  memisahkan  dengan pelarut, lalu di waterbath hingga menjadi ekstrak kental.

## Uji Fitokimia
Ekstrak  daun  binahong  selanjutnya  dilakukan  uji  fitokimia.  Uji  fitokimia  kandungan  senyawa flavonoid,  alkaloid,  tanin,  dan  saponin.  Uji  kandungan  flavonoid  menggunakan  0,5  gram ekstrak  lalu  di  tambahkan  etanol  5  ml  selanjutnya  ditambahkan  0,5  gram  serbuk  Mg  hingga menjadi  warna  kuning  jingga.  Uji  senyawa  alkaloid  dengan  0,5  gram  ekstrak  kemudian ditambahkan  etanol  70%  5  ml  lalu  ditambahkan  pereaksi  mayer  hingga  membentuk  endapan putih.  Lalu  pada  uji  senyawa  tanin  menggunakan  0,5  gram  ekstrak  ditambahkan  5  ml  etanol 70%  selanjutnya  di  tambahkan  FeCl 3 1%  setetes  demi  tetes  hingga  terbentuk  warna  biru  tua. Kemudian  pada  uji  senyawa  saponin  dengan  0,5  gram  ekstrak  kemudian  di  tambahkan  5  ml aquades panas, ditunggu hingga dingin, lalu tambahakan HCl 2 N kocok hingga terbentuk buih putih yang konsisten.

## Pengkondisian Tikus Menjadi DM
Penelitian  ini  telah  disetuji  oleh  Komisi  Etik  Penelitian  Universitas  Brawijaya  No.  569-KEP- UB. Hewan uji diaklimatisasi selama 1 minggu dan diberi dengan pakan dan minuman standar. 25 tikus dibagi dalam 5 kelompok, masing-masing tikus ditempatkan pada satu kandang dengan kondisi  udara  dan  tekanan  udara  standar.  Semua  hewan  uji  dibuat  menjadi  diabetes menggunakan  injeksi  streptozotocin  secara  intraperitoneal  dengan  dosis  150  mg/KgBB  yang dilarutkan dengan buffer sitrat pH 4,5 sampai tikus memiliki kadar glukosa diatas 200 mg/dl.

## Induksi Senyawa Pada Hewan Uji
Tikus  DM  dibagi  dalam  5  kelompok  yaitu  kelompok  kontrol  negatif  (0,5%  CMC-Na), kelompok kontrol positif (terapi menggunakan glibenklamid), kelompok ekstrak daun binahong pada konsentrasi 80 mg/KgBB, 100 mg/KgBB, dan 120 mg/KgBB yang di campurkan dengan CMC-Na  0,5%.  Pemeriksaan  kadar  glukosa  dilakukan  setelah  diinduksi  STZ,  apabila  kadar glukosa  diatas  200  mg/dl  maka  terapi  diberikan  selama  5  hari  sampai  kadar  glukosa  dibawah 100 mg/dl .
Analisis Data
Kadar  glukosa  dianalisis  menggunakan  uji  statistik one  way ANOVA  dan  dilanjutkan  dengan uji Post Hoc LSD.

## HASIL PENELITIAN
Ekstraksi merupakan  metode  yang  digunakan  untuk  memisahkan  senyawa  metabolit sekunder  dengan  pelarut.  Metode  ekstraksi  yang  digunakan  yaitu  maserasi,  metode  ini  dapat menjaga  stabilitas  senyawa  kimia  pada  daun  binahong  (Uğurlu  et  al.,  2020).  Daun  binahong yang telah di maserasi lalu di saring dan filtrat di evaporasi untuk memisahkan pelarut dengan ekstrak.  Setelah  itu  di  uapkan  diatas waterbath hingga  menjadi  ekstrak  kental.  Hasil  ekstraksi pada penelitian ini dan jumlah rendemen yang di dapatkan dapat dilihat pada tabel 1.
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022

## Tabel 1. Hasil ekstraksi
Pelarut Serbuk + Pelarut yang digunakan Perubahan Warna Filtrat Warna Ekstrak Kental Berat Ekstrak Kental Rendemen (%) Etanol 70% 985 gram + 3916 ml Hijau Tua Hijau Kehitaman 39,16 3,97 %
Pada penelitian ini dilakukan uji fitokimia dilakukan secara kualitatif untuk mengetahui senyawa  aktif  yang  terdapat  pada  daun  binahong  seperti  kandungan  senyawa  flavonoid, alkaloid, tanin, dan saponin. Hasil uji fitokimia dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2. Hasil uji fitokimia
Pemeriksaan Hasil Keterangan Flavonoid + Warna kuning jingga Alkaloid - Tidak terbentuk endapan putih Tanin + Warna biru tua Saponin + Terbentuk busa konsisten
Berdasarkan hasil uji fitokimia tersebut, pada uji flavonoid menghasilkan reaksi positif karena  adanya  reaksi  dari  reagen  logam  Mg  dan  HCl  yang  mereduksi  inti  dari  benzopiron sehingga  terbentuknya  garam  flavilum  dan  menghasilkan  warna  kuning  jingga  (Baharuddin, 2019).  Selanjutnya  pada  uji  alkaloid  hasil  negatif  menunjukkan  bahwa  pada  uji  kualititif  ini tidak  dapat  mendeteksi  adanya  senyawa  alkaloid  dikarenakan  HCl  dan  pereaksi  mayer  tidak menimbulkan  reaksi  sehingga  tidak  terbentuk  endapan  putih  (Habibi  et  al.,  2018).  Kemudian pada uji tanin  hasil  yang  positif menunjukkan bahwa penambahan reagen  FeCl 3 menimbulkan reaksi  dengan  ekstrak  binahong  sehingga  terbentuk  warna  biru  tua  yang  menunjukkan  bahwa daun  binahong  memiliki  senyawa  polifenol  (Harahap  and  Situmorang,  2021).  Lalu  pada  uji saponin  hasil  yang  didapatkan  positif  dengan  busa  yang  dihasilkan  tidak  hilang  setelah  di diamkan (Ningsih et al., 2018).
Pada  penelitian  ini  uji  antidiabetes  menggunakan  tikus  yang  telah  diinduksi  dengan streptozotocin  dosis  tinggi  150  mg/KgBB  diberikan  sebanyak  1,6  mL  untuk  mencapai  kadar glukosa ≥ 200 mg/dL. Pemberian streptozotocin harus diberikan dengan dosis yang tepat karena apabila diberikan pada dosis rendah kerusakan sel beta langerhans tidak mencapai target yang diinginkan  sedangkan  pada  dosis  tinggi  dapat  mengakibatkan  kematian  pada  minggu  pertama setelah  diinduksi  (Furman,  2015).  Streptozotocin  merupakan  senyawa  diabetogenik  yang menghambat  produksi  dari  insulin  dengan  cara  menghambat  sel  beta  pankreas  (Grieb,  2016). Sehingga  konsentrasi  glukosa  meningkat  atau  menyebabkan  hiperglikemia.  Tikus  yang mengalami diabetes diberi terapi dengan 5 perlakuan yaitu diberi ekstrak daun binahong dengan
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022
dosis 80 mg/KgBB, 100 mg/KgBB, dan 120 mg/KgBB. Kemudian di berikan terapi menggukan glibenklamid  dosis  0,09  mg/KgBB  sebagai  pembanding,  lalu  pemberian  CMC-Na  sebagai kontrol. Hasil dari pemberian senyawa dapat di lihat pada gambar 1.
Gambar 1. Rerata kadar glukosa darah
Hasil rerata kadar glukosa pada gambar 1 menunjukkan bahwa kadar glukosa tertinggi pada kelompok kontrol negatif 132 mg/dL dan rerata kadar glukosa terendah pada kelompok uji konsentrasi 80 mg/KgBB.  Hal ini sesuai dengan mekanisme dari streptozotocin yaitu merusak sel beta pankreas dan menghambat sistesis insulin sehingga pada kelompok kontrol negatif yang tidak  diberi  terapi  menyebabkan  penurunan  kadar  glukosa  darah  yang  lama.  Semakin  tinggi konsentrasi terapi yang diberikan maka penurunan kadar glukosa darah semakin menurun, tetapi hal ini tidak terjadi dalam penelitian ini. Kelompok dengan konsentrasi 80 mg/KgBB memiliki efektivitas  menurunkan  kadar  glukosa  paling  baik  dibandingkan  dengan  kelompok  positif, konsentrasi 100 mg/kgBB dan konsentrasi 120 mg/KgBB.
Berdasarkan uji statistik normalitas ( Shapiro Wilk ) kadar glukosa darah pada hewan uji yang  telah  diberi terapi  terdistirbusi  normal  darah  (p ≥  0,05)  terdistribusi  normal  dan  pada  uji homogenitas  ( Levene )  menunjukkan  bervariasi  homogen  (p  ≥  0,05).  Sehingga  dilanjutkan dengan uji one way ANOVA, hasil yang di dapatkan menunjukkan kadar glukosa darah berbeda signifikan  (p  ≤  0,05)  antara  setiap  kelompok  kontrol  negatif,  kontrol  positif,  konsentrasi  80 mg/KgBB, konsentrasi 100 mg/KgBB, dan konsentrasi 120 mg/KgBB.

## PEMBAHASAN
Pada  hasil  pengujian  menunjukkan  pemberian  dosis  80  mg/KgBB  lebih  efektif menurunkan  gula  darah  dibandingkan  dengan  dosis  100  dan  120  mg/KgBB.  Hal  ini  terjadi karena  adanya  kejenuhan  reseptor  yang  menyebabkan  penurunan  efek  terapi  obat  pada  dosis maksimum  karena  adanya  proses  partial  agonist  (Eble,  2018).  Selain  itu  kandungan  senyawa flavonoid dapat menurunkan kadar glukosa dengan kemampuannya sebagai antioksidan, apabila pemberian  dengan  dosis  tinggi  mengakibatkan  aktivitas  dari  antioksidan  berubah  menjadi prooksidan  yang  dapat  merusak  sel  (Aoiadni  et  al.,  2021).  Kandungan  flavonoid  dalam binahong  apabila  diberikan  dalam  jumlah  banyak  dapat  menyebabkan  proinflamasi  yang menyebabkan inflamasi semakin parah (Zaki et al., 2021). Inflamasi dapat menyebabkan insulin
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022
tidak  bekerja  dengan  baik  yang  akhirnya  akan  menyebabkan  peningkatan Reaktive  Oxygen Species dan  meningkatkan  ekspresi Tumor  Necrosis  Faktor  alfa akibat  dari  stress  oksidatif karena adanya mediator proinflamasi seperti sitokin (Yao and Narumiya, 2019).
Penelitian  sebelumnya  menunjukkan  bahwa  senyawa  flavonoid  memiliki  kemampuan untuk  menurunkan  kadar  gula  darah  dengan  beberapa  mekanisme  seluler.  Adapun  beberapa mekanisme tersebut antara lain dapat menghambat peroksidasi lipid, meningkatkan kadar serum HDL,  serta  mengaktivasi  ekspresi  PPAR-γ  yang  dapat  meningkatkan  penyerapan  glukosa  dan resistensi  insulin  pada  hewan  coba  yang  diinduksi  streptozotocin  (Ghorbani,  2017).  PPAR-γ merupakan  salah  satu  biomarker  yang  berperan  dalam  proses  homeostasis  glukosa  sehingga banyak  menjadi  target  terapi  DM  (Tabassum  &  Mahboob,  2018).  Selain  PPAR-γ,  biomarker lainnya yaitu GLUT4, juga ditemukan berperan dalam target terapi DM dengan meningkatkan regulasi GLUT4 hati dan adiposit untuk mengatur ekspresi enzim pada hati yang terlibat dalam proses glikolisis dan glukoneogenesis. Flavonoid memiliki beberapa golongan, dimana naringin merupakan  salah  satu  jenis  flavonoid  yang  dapat  meningkatkan  GLUT4.  Mekanisme  lainnya oleh  golongan  flavonoid,  apigenin,  ditemukan  mampu  mengontrol  gula  darah  disertai  dengan kemampuannya untuk melindungi organ vital yang rusak bagi penderita DM (Fang et al., 2019). Berbagai  mekanisme  molekuler  dari  flavonoid  semakin  menunjukkan  bahwa  adanya  senyawa ini  dalam  ekstrak  etanol  daun  binahong  berpotensi  sebagai  kandidat  terapi  antidiabetes khususnya dalam menurunkan kadar gula darah.
Dalam penelitian ini, senyawa tanin dan saponin ditemukan dalam uji fitokimia ekstrak etanol daun binahong. Tanin merupakan senyawa biomolekuler polifenolik yang didapati pada banyak  jenis  tumbuhan  (Laddha  &  Kulkarni,  2019).  Beberapa  contoh  tanin,  antara  lain  asam galat, katekin, epikatekin dan proantosinidin dilaporkan mampu menurunkan ekspresi berlebih dari NF-kβ, AMPK, TGF-β, PARP dan IL-6 yang merupakan target utama yang terlibat dalam perkembangan komplikasi diabetes (Mohabbulla Mohib et al., 2016). Senyawa lainnya, saponin, juga  berpotensi  memiliki  aktivitas  sebagai  antidiabetes.  Menurut  penelitian  sebelumnya,  total sapoinin yang dimiliki oleh tanaman Stauntonia chinensis dengan mekanisme melalui regulasi jalur  pensinyalan  IRS-1/PI3K/AKT  dan  ekspresi  GLUT4.  Adanya  aktivasi  jalur  pensinyalan AMPK/ACC  juga  merupakan  salah  satu  mekanisme  yang  dimiliki  oleh  senyawa  saponin sebagai antidiabetes (Xu et al., 2018). Dengan adanya beberapa mekanisme kerja yang dimiliki oleh  tanin  dan  saponin  menunjukkan  bahwa  kedua  senyawa  yang  terkandung  dalam  ekstrak etanol daun binahong dalam penelitian ini juga berpotensi sebagai kandidat antidiabetes.

## SIMPULAN
Hasil  penelitian  diatas  dapat  disimpulkan  bahwa  efek  ekstrak  daun  binahong  mampu menurunkan  kadar  glukosa  darah  pada  tikus  putih  jantan  galur  Wistar  yang  telah  diinduksi dengan streptozotocin. Kemudian, terapi yang memberikan efek paling baik yaitu ekstrak daun binahong dengan dosis 80 mg/KgBB.

## SARAN
Perlu  adanya  pembuktian  lebih  dalam  terkait  dengan  mekanisme  aksi  senyawa  aktif terhadap  protein  dan  reseptor  yang  memiliki  peran  penting  dalam  penurunan  gula  darah  pada tikus putih jantan galur Wistar.
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022

## REFERENSI
Aoiadni, N., Ayadi, H., Jdidi, H., Naifar, M., Maalej, S., Makni, F.A., El Feki, A., Fetoui, H., Koubaa,  F.G.,  2021.  Flavonoid-rich fraction  attenuates  permethrin-induced toxicity  by modulating  ROS-mediated  hepatic  oxidative  stress  and  mitochondrial  dysfunction  ex vivo  and  in  vivo  in  rat.  Environ.  Sci.  Pollut.  Res.  Int.  28,  9290–9312. https://doi.org/10.1007/s11356-020-11250-9
Bădescu,  S.V.,  Tătaru,  C.,  Kobylinska,  L.,  Georgescu,  E.L.,  Zahiu,  D.M.,  Zăgrean,  A.M., Zăgrean, L., 2016. The association between Diabetes mellitus and Depression. J. Med. Life 9, 120–125.
Baharuddin, M., 2019. Skrining fitokimia senyawa metabolit sekunder dari ekstrak etanol buah delima  (Punica  granatum  l.)  dengan  metode  uji  warna.  Media  Farm.  13,  36–41. https://doi.org/10.32382/mf.v13i2.880
Eble,  J.A.,  2018.  Titration  ELISA  as  a  Method  to  Determine  the  Dissociation  Constant  of Receptor Ligand Interaction. J. Vis. Exp. JoVE. https://doi.org/10.3791/57334 Fang, J.-Y., Lin, C.-H., Huang, T.-H., & Chuang, S.-Y. (2019). In Vivo Rodent Models of Type 2  Diabetes  and  Their  Usefulness  for  Evaluating  Flavonoid  Bioactivity.  In Nutrients (Vol. 11, Issue 3). https://doi.org/10.3390/nu11030530 Furman,  B.L.,  2015.  Streptozotocin-Induced  Diabetic  Models  in  Mice  and  Rats.  Curr.  Protoc.
Pharmacol. 70, 5.47.1-5.47.20. https://doi.org/10.1002/0471141755.ph0547s70
Ghorbani,  A.  (2017).  Mechanisms  of  antidiabetic  effects  of  flavonoid  rutin. Biomedicine  & Pharmacotherapy , 96 , 305–312.
Grieb,  P.,  2016.  Intracerebroventricular  Streptozotocin  Injections  as  a  Model  of  Alzheimer’s Disease:  in  Search  of  a  Relevant  Mechanism.  Mol.  Neurobiol.  53,  1741–1752. https://doi.org/10.1007/s12035-015-9132-3
Habibi,  A.I.,  Firmansyah,  R.A.,  Setyawati,  S.M.,  2018.  Skrining  Fitokimia  Ekstrak  n-Heksan Korteks  Batang  Salam  (Syzygium  polyanthum).  Indones.  J.  Chem.  Sci.  7,  1–4. https://doi.org/10.15294/ijcs.v7i1.23370 Harahap, S.N., Situmorang, N., 2021. Skrining fitokimia dari senyawa metabolit sekunder buah jambu  biji  merah  (Psidium  guajava  l.).  EduMatSains  J.  Pendidik.  Mat.  Dan  Sains  5, 153–164. https://doi.org/10.33541/edumatsains.v5i2.2204 Khoe,  L.C.,  Wangge,  G.,  Soewondo,  P.,  Tahapary,  D.L.,  Widyahening,  I.S.,  2020.  The implementation  of  community-based  diabetes  and  hypertension  management  care program in Indonesia. PLOS ONE 15, e0227806. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0227806 Laddha, A. P., & Kulkarni, Y. A. (2019). Tannins and vascular complications of Diabetes: An update. Phytomedicine , 56 , 229–245.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.phymed.2018.10.026
Ligita,  T.,  Wicking,  K.,  Harvey,  N.,  Mills,  J.,  2018.  The  profile  of  diabetes  healthcare professionals  in  Indonesia:  a  scoping  review.  Int.  Nurs.  Rev.  65,  349–360. https://doi.org/10.1111/inr.12418
Ma,  Y.,  Zhou,  K.,  Fan,  J.,  Sun,  S.,  2016.  Traditional  Chinese  medicine:  potential  approaches from modern dynamical complexity theories. Front. Med. 10, 28–32. https://doi.org/10.1007/s11684-016-0434-2
Meliyana, Y., Sudiastuti, S., Nugroho, R.A., 2018. Pengaruh rebusan daun binahong (anredera cordifolia)  terhadap  kualitas  spermatozoa  mencit  (mus  musculus  l.)  diabetes. BIOPROSPEK J. Ilm. Biol. 11, 32–40.
Mohabbulla  Mohib,  M.,  Fazla  Rabby,  S.  M.,  Paran,  T.  Z.,  Mehedee  Hasan,  M.,  Ahmed,  I., Hasan, N., Abu Taher Sagor, M., & Mohiuddin, S. (2016). Protective role of green tea on diabetic nephropathy—A review. Cogent Biology , 2 (1), 1248166.
Rollando| Efektivitas Dari Ekstrak Etanol….. Jurnal Wiyata, Vol. 9 No. 1 Tahun 2022
Ningsih,  A.W.,  Nurrosyidah,  I.H.,  Hisbiyah,  A.,  2018.  Pengaruh  Perbedaan  Metode  Ekstraksi Rimpang Kunyit (Curcuma domestica) Terhadap Rendemen dan Skrining Fitokimia. J. Pharm.-Care Anwar Med. 2, 49–57. https://doi.org/10.36932/jpcam.v2i2.27 Redvers, N., Blondin, B., 2020. Traditional Indigenous medicine in North America: A scoping review. PloS One 15, e0237531. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0237531 Shi,  L.,  Fonseca,  V.,  Childs,  B.,  2021.  Economic  burden  of  diabetes-related  hypoglycemia  on patients,  payors,  and  employers.  J.  Diabetes  Complications  35,  107916. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2021.107916
Suhadi,  A.,  Rizarullah,  R.,  Feriyani,  F.,  2019.  Simulasi  docking  senyawa  aktif  daun  binahong sebagai  inhibitor  enzyme  aldose  reductase.  Sel  J.  Penelit.  Kesehat.  6,  55–65. https://doi.org/10.22435/sel.v6i2.1651
Tabassum,  A.,  &  Mahboob,  T.  (2018).  Role  of  peroxisome  proliferator–activated  receptor- gamma  activation  on  visfatin,  advanced  glycation  end  products,  and  renal  oxidative stress in obesity-induced type 2 diabetes mellitus. Human & Experimental Toxicology ,
37 (11), 1187–1198. https://doi.org/10.1177/0960327118757588
Uğurlu,  S.,  Okumuş,  E.,  Bakkalbaşı,  E.,  2020.  Reduction  of  bitterness  in  green  walnuts  by conventional  and  ultrasound-assisted  maceration.  Ultrason.  Sonochem.  66,  105094. https://doi.org/10.1016/j.ultsonch.2020.105094
Unnikrishnan,  R.,  Anjana,  R.M.,  Mohan,  V.,  2016.  Diabetes  mellitus  and  its  complications  in India. Nat. Rev. Endocrinol. 12, 357–370. https://doi.org/10.1038/nrendo.2016.53 Wang, J., Ma, Q., Li, Y., Li, P., Wang, M., Wang, Tieshan, Wang, C., Wang, Ting, Zhao, B., 2020.  Research  progress  on  Traditional  Chinese  Medicine  syndromes  of  diabetes mellitus.  Biomed.  Pharmacother.  Biomedecine  Pharmacother.  121,  109565. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109565
Xu,  Y.X.Z.,  Xi,  S.,  Qian,  X.,  2019.  Evaluating  Traditional  Chinese  Medicine  and  Herbal Products  for  the  Treatment  of  Gestational  Diabetes  Mellitus.  J.  Diabetes  Res.  2019, 9182595. https://doi.org/10.1155/2019/9182595 Xu,  J.,  Wang,  S.,  Feng,  T.,  Chen,  Y.,  &  Yang,  G.  (2018).  Hypoglycemic  and  hypolipidemic effects  of  total  saponins  from  Stauntonia  chinensis  in  diabetic  db/db  mice. Journal  of Cellular and Molecular Medicine , 22 (12), 6026–6038.
Yao,  C.,  Narumiya,  S.,  2019.  Prostaglandin-cytokine  crosstalk  in  chronic  inflammation.  Br.  J.
Pharmacol. 176, 337–354. https://doi.org/10.1111/bph.14530
Zaki,  A.A.,  Xu,  X.,  Wang,  Y.,  Shie,  P.-H.,  Qiu,  L.,  2021.  A  new  anti-inflammatory flavonoid
glycoside from tetraena aegyptia. Nat. Prod. Res. 35, 1985–1990.
https://doi.org/10.1080/14786419.2019.1650356