Defisiensi Vitamin D sebagai Salah Satu Faktor Risiko Kematian pada Pasien COVID-19: Studi Tinjauan Pustaka
Syafarudin Nur*, Mondastri Korib Sudaryo**, Nurul Fajri Widyasari*
* Program Studi Magister Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia **Departemen Epidemiologi, Fakultas Kesehatan Masyarakat, Universitas Indonesia

## ABSTRACT
Background: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is a new infectious disease and to date become a global pandemic. COVID-19 has symptoms varies in severity from mild to severe and can be fatal. Vitamin D deficiency could affect individual's immunity and increase the risk of mortality in COVID-19 patients. Methods: We did a literature review study to describe the association between vitamin D deficiency and mortality  in  COVID-19  patients.  Literature  search  was  done  using  PubMed  database  with  keyword “COVID-19” AND “Vitamin D Deficiency” AND “Outcome”. Articles published before June 30 th 2021 and published in English language were included in this study. Inclusion criteria is case control or cohort study which evaluate association between vitamin D deficiency and mortality in COVID-19 patients. Result: 13  eligible  articles  which  met  inclusion  and  exclusion  criteria  were  included  in  this  study.  All subjects in included studies were COVID-19 patients confirmed by laboratory RT-PCR. Mean age of the subjects in included studies were range from 55-79 years old, with proportion of male more than female in most of the studies.  25(OH)D level  <20 ng/ml  was definition of vitamin D deficiency most often used. Vitamin D deficiency were significantly associated with COVID-19 mortality, with OR in 3 studies range from 3,87-6,84 and HR in 3 studies range from 4,15-14,73.
Conclusion: This literature review concluded that vitamin D deficiency had the potency to be risk factor for mortality in COVID-19 patients.
Keywords: vitamin D deficiency; outcome; COVID-19
* Penulis korespondensi , maqo19@gmail.com

## JEKK

## Jurnal Epidemiologi Kesehatan Komunitas
8 (2), 2023, 201-209

## Pendahuluan
Coronavirus  Disease 2019  (COVID-19)
adalah penyakit yang disebabkan oleh coronavirus jenis  baru,  yaitu Severe  Acute Respiratory  Syndrome  Corona  Virus 2  (SARS- CoV-2). 1 Sejak awal ditemukan pada akhir 2019 di Kota Wuhan, Provinsi Hubei, China pada akhir 2019  dan  akhirnya  ditetapkan  sebagai  pandemi oleh WHO pada tanggal 11 Maret 2020, COVID- 19  telah  menjadi  masalah  kesehatan  dunia  yang belum terselesaikan hingga saat ini. 2,3
Berdasarkan  laporan  yang  dikeluarkan  oleh WHO,  jumlah  kasus  kumulatif  COVID-19  di seluruh  dunia  hingga  tanggal  27  Juni  2021 mencapai  lebih  dari 180 juta orang dengan total kematian kumulatif mencapai  lebih dari 3,9 juta orang  atau case  fatality  rate (CFR)  sebesar 2,17%. 4 Di  Indonesia,  jumlah  kasus  kumulatif COVID-19 hingga 27 Juni 2021 mencapai lebih dari  2  juta  orang,  dengan  kasus  aktif  dilaporkan sebanyak lebih dari 200 ribu orang dan lebih dari 1,8  juta  orang  dinyatakan  sembuh.  Angka kematian kumulatif akibat COVID-19 dilaporkan lebih dari 57 ribu orang atau CFR sebesar 2,7%. 5
Manifestasi  klinis  COVID-19  dapat  berupa tanpa  gejala  (asimptomatik),  sakit  ringan,  sakit sedang, sakit berat hingga sakit kritis yang dapat berakibat  kematian. 1 Sebuah systematic  review dan meta-analisis yang dilakukan oleh Biswas et al. (2020) mendapatkan bahwa jenis kelamin laki- laki,  usia  ≥50  tahun,  dan  memiliki  penyakit komorbid  seperti  penyakit  ginjal,  penyakit serebrovaskuler, penyakit kardiovaskuler, penyakit  paru,  diabetes,  hipertensi,  dan  kanker berisiko  meningkatkan  kematian  pada  pasien COVID-19. 6 Salah  satu  mekanisme  yang  dapat terjadi pada pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 adalah  badai  sitokin  yang  dihasilkan  karena disregulasi  sistem  imun.  Badai  sitokin  dapat memicu  terjadinya acute  respiratory  distress syndrome (ARDS)  atau  sindrom  gangguan pernapasan  akut  yang  dapat  menyebabkan kematian. 7
Vitamin D (kalsiferol), selain memiliki fungsi dalam  metabolisme  kalsium  dan  fosfat  untuk mineralisasi tulang 8 , juga memiliki sifat imunoregulator dan anti inflamasi yang berperan dalam  menurunkan  kadar  sitokin  proinflamasi. 9
Sitokin  proinflamasi  dapat  dihasilkan  secara berlebihan  pada  pasien  COVID-19  sehingga memicu  badai  sitokin  yang  mengakibatkan
hiperinlflamasi dan akhirnya menyebabkan gagal multi organ. 10 Penelitian yang dilakukan oleh Jain et  al. (2020)  terhadap  dua  kelompok  pasien COVID-19  (asimptomatik  dan  gejala  kritis) menunjukkan  bahwa  kelompok  pasien  COVID- 19 dengan gejala kritis memiliki kadar vitamin D (25-hidroksivitamin  D  atau  25(OH)D)  yang secara  signifikan  lebih  rendah  dibandingkan kelompok  pasien  COVID-19  asimptomatik. 11 Selanjutnya,  penelitian  yang  dilakukan  oleh Huang et  al. (2020)  juga  menemukan  kadar sitokin  plasma  yang  lebih  tinggi  pada  pasien COVID-19 yang dirawat di ruang intensive care unit (ICU)  dibandingkan  dengan  yang  tidak dirawat di ICU. 12
Beberapa  studi  primer  dilakukan  untuk melihat  hubungan  antara  defisiensi  vitamin  D dengan  kematian  pada  pasien  COVID-19. 13-25 Namun,  studi-studi  tersebut  menunjukkan  hasil yang  beragam.  Oleh  karena  itu  penelitian  ini bertujuan  untuk  mengetahui  hubungan  antara defisiensi  vitamin  D  dengan  kematian  pada pasien  COVID-19  berdasarkan  hasil-hasil  studi primer  yang  telah  dipublikasikan  di  jurnal internasional.  Hasil  studi  ini  diharapkan  dapat memberikan  informasi  dan  masukan  dalam penanganan pasien COVID-19 di Indonesia.

## Metode
Penelitian  ini  adalah  studi  tinjauan  pustaka ( literature review ) yang meringkas dan membandingkan hasil penelitian tentang hubungan defisiensi vitamin D dengan kematian pada  pasien  COVID-19.  Pencarian  artikel dilakukan melalui basis data Pubmed dan artikel yang  dipilih  adalah  studi  observasional  yang menggambarkan  hubungan  defisiensi  vitamin  D dengan  kematian  pada  pasien  COVID-19, diterbitkan  sebelum  tanggal  30  Juni  2021  dan terbit  dalam  Bahasa  Inggris.  Kata  kunci  yang digunakan  dalam  pencarian  artikel  adalah “COVID-19”  AND  “Vitamin  D  Deficiency” AND “Outcome”.
Populasi pada studi tinjauan pustaka ini adalah pasien  COVID-19  yang  terkonfirmasi  dengan pemeriksaan reverse  transcription - polymerase chain  reaction  ( RT-PCR).  Paparan  berupa defisiensi  vitamin  D  dan  studi  ini  menilai kematian  pada  pasien  COVID-19. Outcome utama  yang  dinilai  pada  penelitian  ini  adalah
kematian. Namun, jika pada artikel yang didapat dalam  pencarian  juga  dilakukan  penilaian hubungan  antara  defisiensi  vitamin  D  dengan outcome yang  lain,  maka outcome tersebut  juga akan dimasukkan ke dalam ringkasan hasil studi. Artikel  dipilih  berdasarkan  kriteria  inklusi  dan eksklusi  penelitian.  Kriteria  inklusi  adalah penelitian  yang  melihat  hubungan  antara defisiensi  vitamin  D  dengan  kematian  pada pasien COVID-19, merupakan penelitian observasional  dengan  desain  studi  kohort  atau kasus  kontrol,  dipublikasikan  dalam  Bahasa Inggris di jurnal ilmiah dan sudah melalui proses peer  review .  Kriteria  eksklusi  adalah  penelitian yang  tidak  menyertakan  nilai  ukuran  asosiasi antara  vitamin  D  dan  kematian,  penelitian  yang menggambarkan  data  prevalensi,  studi  tinjauan pustaka, meta-analisis, dan studi potong lintang.
Artikel yang terpilih kemudian akan diringkas karakteristik  dan  hasil  penelitiannya,  disajikan dalam  tabel  dan  dibandingkan.  Studi  tinjauan pustaka ini membandingkan hasil secara kualitatif dan  tidak  dilakukan  analisis  statistik  meta- analisis.

## Hasil
Berdasarkan  metode  pencarian  yang  telah dijelaskan di atas, terdapat 13 artikel yang dipilih dalam  studi  tinjauan  pustaka  ini. 13-25 Ringkasan karakteristik  penelitian  dari  studi  yang  dipilih dapat dilihat di tabel 1. Rata-rata subjek penelitian berada  pada  usia  55-79  tahun,  dengan  proporsi laki-laki  lebih  banyak  daripada  perempuan. Desain penelitian yang paling banyak digunakan adalah studi kohort retrospektif dengan menggunakan  data  sekunder  dari  rekam  medis pasien  yang  dirawat  inap  dan  pemeriksaan vitamin D dilakukan saat masuk rawat inap atau <48 jam setelah konfirmasi diagnosis COVID-19. Definisi  defisiensi  vitamin  D  yang  digunakan berbeda  pada  masing-masing  penelitian,  dengan kadar  25(OH)D  <20  ng/mL  merupakan  definisi defisiensi  vitamin  D  yang  paling  banyak digunakan. Beberapa studi mencantumkan kadar 25(OH)D  dalam  ng/mL,  sementara  studi  lain mencantumkan  kadar  25(OH)D  dalam  nmol/L. Nilai konversi 1 ng/mL = 2,5 nmol/L. 8
Artikel  yang  dipilih  merupakan  studi  yang melihat  hubungan  antara  defisiensi  vitamin  D dengan  kematian  pada  pasien  COVID-19.
Beberapa  studi  juga  melihat  hubungan  antara defisiensi vitamin D dengan perawatan di  ruang intensif  ( Intensive  Care  Unit/ ICU),  tindakan intubasi,  tindakan  ventilasi  mekanis  invasif, perubahan X-ray thorax,  terapi  pengganti  ginjal, gagal  napas  hipoksemia  akut,  dan,  kerusakan paru-paru berat. Sebagian besar studi menggunakan  kadar  vitamin  D  normal  sebagai referensi dan melihat defisiensi vitamin D sebagai faktor  risiko  terjadinya  kematian,  dengan odds ratio (OR)  berkisar  antara  1,40-6,84  baik  yang sudah  dikontrol  dengan  variabel  lain  ataupun yang  tidak  dikontrol.  Studi  yang  menampilkan hazard ratio (HR) menunjukkan bahwa defisiensi vitamin  D  merupakan  faktor  risiko  terhadap kematian dengan  rentang HR 4,15-14,73. Selain sebagai faktor risiko kematian, defisiensi vitamin D  juga  merupakan  faktor  risiko  terhadap perawatan  di  ICU  dengan  aHR  3,0.  Defisiensi vitamin D juga meningkatkan kebutuhan terhadap intubasi  dengan  aHR  2,0  dan  ventilasi  mekanis dengan  OR  4,15  dan  aHR  6,12.  Selain  itu, defisiensi  juga  meningkatkan  risiko  gagal  napas hipoksemia akut dengan aOR 2,48.
Dari  13  studi  yang  diambil,  7  studi 13-16,22,24,25 menunjukkan  bahwa  kadar  vitamin  D  yang rendah  merupakan  faktor  risiko  terjadinya kematian  pada  pasien  COVID-19.  Terdapat  4 studi 17,19,21,23 yang menggunakan kadar vitamin D (25(OH)D)  yang  rendah  sebagai  nilai  referensi. Dari 4 studi tersebut, terdapat 2 studi, yaitu studi Angelidi et  al. (2021)  dan  Campi et  al. (2021) yang  signifikan  secara  statistik  menunjukkan hubungan  bahwa  peningkatan  kadar  vitamin  D merupakan  faktor  protektif  terhadap  kematian dengan  risiko  berturut-turut  aOR  0,91  dan  RR 0,961 17,19 .  Satu  studi,  yaitu  studi  Szeto et  al. (2021) tidak menunjukkan hubungan dengan aOR 1,00  dan  1  studi  lainnya  (Cereda et  al. ,  2020) menunjukkan  peningkatan  kadar  vitamin  D berisiko  meningkatkan  kematian  sebesar  1,73 kali 21,23 .  Terdapat  pula  1  studi,  yaitu  studi Abrishami  (2021)  yang  menunjukkan  bahwa defisiensi vitamin D memberikan faktor protektif terhadap kerusakan paru-paru berat dengan aOR 0,96 24 .  Ringkasan  dan  perbandingan  hasil masing-masing studi ditunjukkan pada tabel 2.
Nur , et al., JEKK 8 (2) 2023
Tabel 1. Karakteristik Studi Penulis Pertama Tahun Negara Desain Studi Besar Sampel Usia (tahun) Jenis kelamin (laki-laki / perempuan) Defisiensi Vitamin D Jumlah Subjek Defisiensi Vitamin D Alguwaihes 2020 Arab Saudi Kohort Retrospektif 150 55 (19 – 101) Tidak Ada Keterangan 25(OH)D < 12,5 nmol/L 7 Macaya 2020 Spanyol Kohort Retrospektif 80 63 (50-72) pada non-severe COVID-19; 75 (66-94) pada severe COVID-19 35/45 25(OH)D <20 ng/ml atau 50 nmol/l 45 Radujkovic 2020 Jerman Kohort Prospektif 185 58 (47-67) pada yang non defisiensi vitamin D; 66 (53-78) pada yang defisiensi vitamin D 95/90 25(OH)D <12 ng/ml atau <30 nM) 41 Baktash 2020 UK Kohort Prospektif 70 81,1±7,23 pada yang vitamin D normal; 79,5±9,52 pada yang defisiensi vitamin D 42/28 25(OH)D ≤30 nmol/L 39 Campi 2021 Italia Kohort Prospektif 155 57,5 (51-86,5) pada mild COVID-19; 66,7 (56,1-77,4) pada severe COVID-19 101/54 25(OH)D ≤20 ng/mL 70 Diaz-Curiel 2021 Spanyol Kohort Retrospektif 1549 71,2±16,2 pada perawatan non ICU; 59,1±10.7 pada yang membutuhkan ICU 835/714 25(OH)D <20 ng/mL 1017 Angelidi 2021 Amerika Serikat Kohort Retrospektif 144 68 (63,5-76) pada yang tidak defisiensi vitamin D; 60 (48-72) pada yang defisiensi vitamin D 64/80 25(OH)D <30 ng/mL 79 Mazziotti 2021 Italia Kohort Retrospektif 348 68 (26-95) 118/43 25(OH)D <12 ng/mL 161 Szeto 2021 Amerika Serikat Kohort Retrospektif 93 64 (26-36) pada yang tidak defisiensi vitamin D; 58 (36-74) pada yang defisiensi vitamin D 44/49 25(OH)D <20 ng/mL 35 De Smet 2021 Belgia Kohort Retrospektif 186 69 (52-80) 109/77 25(OH)D <20 ng/mL 109 Cereda 2021 Italia Kohort Prospektif 129 77 (65,0-85,0) 70/59 25(OH)D <20 ng/mL 99 Abrishami 2021 Iran Kohort Retrospektif 73 55,18±14,98 47/26 25(OH)D <25 ng/mL 73 Bychinin 2021 Rusia Kohort Retrospektif 40 61 (52,5-80) 20/20 25(OH)D ≤9,9 ng/mL 14
Tabel 2. Ringkasan dan Perbandingan Hasil Studi
Author (Tahun) Pajanan Outcome yang Dinilai, Ukuran Asosiasi (IK95%) Variabel Lain yang Dikontrol Alguwaihes (2020) Defisiensi vitamin D Kematian: aHR 7,0 (1,7-28,2) p = 0,007 Perawatan ICU: aHR 3,0 (0,7-13,4) p = 0,16 Intubasi: aHR 2,0 (0,4-10,1) p = 0,39 Usia, Jenis Kelamin, dan IMT Macaya (2020) Defisiensi vitamin D COVID 19 Berat (kematian, perawatan di ICU, dan penggunaan aliran oksigen yang lebih tinggi daripada kanul oksigen): aOR 3,2 (0,9-11,4), p = 0,07 Usia, Jenis Kelamin, Obesitas, Penyakit Jantung, dan Penyakit Ginjal Radujkovic (2020) Defisiensi Vitamin D Kematian: aHR 14,73 (4,16-52,19) p<0,001 IMV/D = need for invasive mechanical ventilation and/or death (komposit: penggunaan ventilasi mekanis invasif dan/atau kematian): aHR 6,12 (2,79-13,42) p<0,001 Usia,  Jenis  Kelamin,  Penyakit  Komorbid  (Penyakit  Jantung,  Diabetes, Penyakit Ginjal Kronis, Penyakit Paru Kronis, dan Keganasan Aktif atau Riwayat) Baktash (2020) Defisiensi Vitamin D Kematian: OR 1,40 (0,36-5,47) p = 0,5 Kebutuhan Ventilasi: OR 4,15 (1,05-16,34) p = 0,042 Perubahan X- ray Thorax: OR 1,13 (0,39-3,28) p = 0,82 Tidak Ada Keterangan Campi (2021) Kadar 25(OH)D* Perawatan di ICU: RR 0,989 (0,981-0,997) p= 0,011 Kematian: RR 0,961 (0,937-0,985) p=0,002 Usia,  Jenis  Kelamin,  Diabetes,  Kadar  Interleukin-6,  Kadar  C- Reactive Protein ,  Kadar  Laktat  Dehidrogenase,  Hitung  Sel  Neutrofil,  Hitung Limfosit, dan Hitung Trombosit Diaz-Curiel (2021) Kadar 25(OH)D* Perawatan di ICU: RR 0,97 (0,94-0,99) p = 0,007 Tidak terdapat perbedaan signifikan antar kelompok terhadap kejadian kematian. Usia dan Jenis Kelamin Angelidi (2021) Kadar 25(OH)D* Kematian: aOR 0,91 (0,85-0,97) p = 0,003 Kebutuhan Ventilasi Mekanis Invasif: aOR 0,94 (0,91-0,98) p = 0,004 Usia, Indeks Masa Tubuh, Asal Rumah Sakit, Jenis Kelamin, Merokok, Gagal Jantung, Penyakit Arteri Koroner, Diabetes, Hipertensi, Kadar C- Reactive Protein , dan Kortikosteroid Mazziotti (2021) Defisiensi Vitamin D Gagal Napas Hipoksemia Akut: aOR 2,48 (1,29-4,74) p = 0,006 Tidak terdapat perbedaan signifikan antar kelompok terhadap kejadian kematian. Tidak terdapat perbedaan signifikan terhadap kebutuhan ventilasi. Jenis  Kelamin,  Usia,  Indeks  Masa  Tubuh,  Interleukin-6,  D-Dimer,  C- Reactive Protein , dan Ferritin Szeto (2021) Kadar 25(OH)D* Kematian: aOR 1,00 (0,96-1,04) p = 0,90 Pernah Diintubasi: aOR 0.98 (0,93-1,03) p = 0,40 Terapi  Pengganti  Ginjal  (Hemodialisis  atau  CVVH  = Continuous  Veno-Venous Hemofiltration ): aOR 1,00 (0,95-1,04) p = 0,81 Usia, Jenis Kelamin, dan Penyakit Paru De Smet (2021) Defisiensi Vitamin D Kematian: OR 3,87 (1,30-11,55) p<0,05 Usia,  Jenis  Kelamin,  Penyakit  Paru  Kronis,  Penyakit  Arteri  Koroner, Diabetes, Computed Tomography (CT) stage (I, II, III), dan CT severity score (0-25) Cereda (2021) Kadar 25(OH)D** Kematian: aOR 1,73 (1,11-2,69) p = 0,016 (OR pada skala logaritmik kontinyu) Dilakukan adjusted oleh usia, Ln C- Reactive Protein , Penyakit Jantung Iskemik, dan Pneumonia Berat Abrishami (2021) Defisiensi Vitamin D Severe lung involvement : aOR 0,96 (0,93-0,98) p = 0.04 Kematian: aOR 6,84 (1,55-30,19) p = 0,01 ( Logistic Model ) Kematian: aHR 4,15 (1,07-16,19) p = 0,04 (Cox Model ) Usia, Jenis Kelamin, dan Penyakit Komorbid Bychinin (2021) Defisiensi Vitamin D Kematian: OR 5,63 (1,35-23,45) p = 0,018 Tidak Ada Keterangan
*) Peningkatan kadar 25(OH)D memberikan efek protektif terhadap outcome yang dinilai. **) Peningkatan kadar 25(OH)D meningkatkan risiko kematian.

## Pembahasan
Dalam  penelusuran  pustaka  yang  telah dilakukan,  terdapat  13  studi  yang  memenuhi kriteria  inklusi  dan  eksklusi  dan  dipilih  dalam studi  tinjauan  pustaka  ini. 13-25 Sebagian  besar studi  berasal  dari  negara-negara  di  Eropa. Ringkasan  karakteristik  utama  dari  studi  yang dipilih dapat dilihat di Tabel 1. Seluruh studi yang didapatkan  merupakan  studi  kohort,  dengan sebagian besar studi berupa kohort retrospektif. 13- 14,18-22,24,25 Studi  kohort  merupakan  desain  studi observasional yang paling dapat menggambarkan hubungan antara dua variabel.
Rata-rata  subjek  penelitian  berada  pada  usia 55-79  tahun  dengan  sebagian  besar  studi memiliki  proporsi  subjek  laki-laki  lebih  besar daripada  perempuan. 15-18,22-24 Hal  ini  sejalan dengan  meta-analisis  yang  menunjukkan  bahwa laki-laki  memiliki  risiko  lebih  besar  untuk terinfeksi  COVID-19. 26 Hubungan  antara  jenis kelamin  dengan  infeksi  COVID-19    berkaitan dengan ekspresi angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) yang lebih tinggi pada laki-laki, sehingga laki-laki lebih berisiko terinfeksi COVID-19. 27
Kematian adalah outcome utama  yang dinilai dalam  studi  tinjauan  pustaka  ini.  Studi  yang melihat  hubungan  antara  vitamin  D  dengan kematian  pada  pasien  COVID-19  menunjukkan hasil yang beragam. 13-25 Studi yang menggambarkan  bahwa  defisiensi  vitamin  D secara  signifikan  merupakan  faktor  risiko kematian  memiliki  kisaran  nilai  aOR  3,87-6,84 dan  nilai  aHR  4,15-14,73. 13,15,22,24,25 Hubungan antara  kadar  vitamin  D  dengan  kematian  juga digambarkan memiliki hubungan yang berkebalikan.  Peningkatan  kadar  vitamin  D secara  signifikan  berkaitan  dengan  penurunan kematian. Studi Angelidi et al. (2021) menunjukkan  hubungan  bahwa  peningkatan kadar  vitamin  D  merupakan  faktor  protektif terhadap kematian dengan aOR 0,91, yang berarti bahwa  peningkatan  kadar  vitamin  D  mampu menurukan  9%  risiko  terjadinya  kematian 19 . Demikian  halnya  dengan  studi  Campi et  al.
(2021) yang signifikan secara statistik menunjukkan  hubungan  bahwa  peningkatan kadar  vitamin  D  merupakan  faktor  protektif terhadap  kematian  dengan  RR  0,961 17 .  Hal  ini menunjukkan  bahwa  peningkatan  kadar  vitamin D  mampu  menurukan  9%  risiko  terjadinya kematian. Hasil ini sejalan dengan meta-analisis
yang  telah  dilakukan  sebelumnya. 29 Namun  di antara  studi  yang  dipilih,  terdapat  studi  yang menggambarkan hasil yang tidak signifikan pada hubungan defisiensi vitamin D dengan kematian pasien  COVID-19. 16,18,20,21 Perbedaan  hasil  ini dapat  berkaitan  dengan  jumlah  sampel,  jumlah variabel  lain  apa  saja  yang  ikut  dikontrol  serta perbedaan  waktu  pengukuran  kadar  vitamin  D. Hasil  yang  berlawanan  dengan  sebagian  besar studi didapatkan pada penelitian  yang dilakukan oleh  Cereda et  al .  (2021) yang  menggambarkan bahwa  defisiensi  vitamin  D  merupakan  faktor protektif  terhadap kematian pasien COVID-19. 22 Hasil  ini  disebabkan  karena  subjek  pada penelitian  tersebut  terdiri  dari  usia  tua  dengan penyakit  komorbid  sehingga  angka  kematian tinggi  pada  kedua  kelompok  sehingga  dapat menimbulkan bias.
Seperti pada penyakit lainnya, sistem kekebalan yang berfungsi dalam melawan SARS- CoV-2 berasal dari sistem kekebalan bawaan dan adaptif. 7 Vitamin  D  (kalsiferol)  memiliki  2 bentuk  mayor,  yaitu  vitamin  D 2 (ergokalsiferol) yang  bersumber  dari  diet  dan  vitamin  D 3 (kolekalsiferol) yang diproduksi di kulit manusia yang  berasal  dari  7-dehidrokolesterol. 8 Produksi vitamin D di kulit oleh paparan sinar ultraviolet B (UVB)  dengan  panjang  gelombang  280-315  nm adalah  sumber  utama  vitamin  D. 9 Vitamin  D kemudian mengalami reaksi enzimatik di hati dan diubah menjadi 25-hidroksivitamin D (25(OH)D) atau  disebut  juga kalsidiol atau kalsifediol . 8 25(OH)D  adalah  bentuk  vitamin  D  yang  paling banyak bersirkulasi, dengan waktu paruh selama 2-3  minggu,  dan  digunakan  dalam  menentukan seseorang  mengalami  defisiensi  vitamin  D  atau tidak. 25(OH)D mencerminkan gabungan vitamin D  yang  berasal  dari  diet  dan  produksi  di  kulit. Defisiensi  vitamin  D  ditentukan  dengan  kadar 25(OH)D <20 ng/mL. 28
Selanjutnya,  25(OH)D  akan  diubah  di  ginjal menjadi hormon yang aktif yaitu kalsitriol (1,25- dihidroksivitamin D atau 1,25(OH) 2 D). 8 1,25(OH) 2 D  berperan  dalam  sistem  kekebalan bawaan (lini pertahanan pertama) dalam melawan patogen dengan menginduksi peptida antimikroba  seperti  kathelisidin.  Substansi  ini berperan dalam menghancurkan dan membersihkan virus melalui perekrutan neutrofil, monosit/makrofag,  dan  sel  dendritik  yang kemudian membunuh dan membersihkan
patogen, dan memulai respon kekebalan adaptif. Respon  kekebalan  bawaan  jika  terjadi  secara kronis dapat  menyebabkan badai  sitokin. 7 Badai sitokin  akan  menyebabkan  terjadinya acute respiratory distress syndromme ARDS, inflamasi sistemik,  dan  gagal  multi  organ. 10 1,25(OH) 2 D berfungsi  untuk  membatasi  respons  kekebalan bawaan kronis  yang dapat memicu badai sitokin tersebut. 7
Selain  berperan  dalam  sistem  kekebalan bawaan,  vitamin  D  juga  berperan  dalam  sistem kekebalan  adaptif.  Walaupun  sistem  kekebalan adaptif  membutuhkan  waktu  yang  lebih  lama untuk  berkembang,  sistem  kekebalan  adaptif memiliki  kemampuan  yang  lebih  spesifik  dan kuat  dalam  melawan  patogen  yang  masuk. Namun  demikian,  respon  yang  berlebihan terhadap  patogen  juga  dapat  berakibat  merusak. Pada proses ini, 1,25(OH) 2 D berperan membatasi pematangan  sel  dendritik  dan  kemampuannya dalam  mempresentasikan  antigen  ke  sel  T,  dan menggeser  profil  sel  T  dari  subset  T- helper 1 (Th1)  dan  T- helper 17  (Th17)  proinflamasi menjadi subset T- helper 2 (Th2) dan regulatory T (Treg), yang menghambat proses proinflamasi. 7
Perbedaan hasil baik antara studi yang dipilih dalam  penelitian  ini  maupun  dengan  studi tinjauan  pustaka  yang  dilakukan  sebelumnya berkaitan  dengan  perbedaan  nilai  kadar  dalam menentukan  definisi  defisiensi  vitamin  D, perbedaan  waktu  dalam  pengukuran  kadar vitamin  D,  perbedaan  jumlah  sampel  dan perbedaan  variabel-variabel  yang  turut  serta  di kontrol pada masing-masing penelitian.
Keterbatasan studi tinjauan pustaka ini adalah basis data yang digunakan hanya menggunakan 1 basis  data  jurnal  yaitu PUBMED dan  hanya mengambil studi yang dipublikasi dalam Bahasa Inggris,  sehingga  terdapat  studi-studi  lain  yang mungkin  tidak  dimasukkan  ke  dalam  tinjauan pustaka  ini.  Pada  studi  ini  juga  tidak  dilakukan analisis  statistik  meta-analisis  sehingga  studi  ini hanya  bisa  menggambarkan  hasil  penelitian, namun  tidak  bisa  mendapatkan  nilai  estimasi gabungan ( pooled estimate ) hubungan defisiensi vitamin D dengan kematian pada pasien COVID- 19.
COVID-19  hingga  saat  ini  masih  terus berkembang,  mengalami  peningkatan  jumlah kasus dan terjadi mutasi dari virus SARS-CoV-2. Mesipun  telah  dilakukan  studi  meta-analisis
sebelumnya  terkait  hubungan  defisiensi  vitamin D  dengan  kematian  pada  pasien  COVID-19, namun studi tersebut hanya menggunakan studi di tahun  2020. 29,30 Mengingat  bahwa  COVID-19 adalah  penyakit  baru  yang  masih  terus berkembang,  perlu  dilakukan  tinjauan  terhadap pustaka-pustaka terbaru. Kelebihan studi tinjauan pustaka ini, yaitu turut menyertakan studi terbaru yang dipublikasikan di tahun 2021.

## Kesimpulan
Defisiensi vitamin D meningkatkan risiko kematian pada pasien COVID-19. Namun demikian, masih terdapat faktor lain yang juga berperan sebagai faktor risiko kematian pada pasien COVID-19, seperti usia yang lebih tua, jenis kelamin laki-laki, dan penyakit komorbid. Tinjauan pustaka ini dapat menjadi data dasar dan masukan kepada fasilitas kesehatan untuk melakukan skrining defisiensi vitamin D pada pasien COVID-19 untuk mencegah terjadinya kematian.

## Daftar Pustaka
1. Kementerian Kesehatan RI. 2020. Pedoman Pencegahan Dan Pengendalian Coronavirus Disease (Covid-19) Revisi Ke-5 . https://infeksiemerging.kemkes.go.id/downl oad/REV-05_Pedoman_P2_COVID- 19_13_Juli_2020_1.pdf.
2. World  Health  Organization.  2020. Novel Coronavirus (2019-NCoV) Situation Report - 1 .
3. World Health Organization. 2020.
Coronavirus  Disease  2019  Situation  Report 51 - 11 th .
4. World  Health  Organization.  2021. COVID- 19 Weekly Epidemiological Update 46 .
5. Satuan Tugas Penanganan COVID-19. 2021. Analisis Data COVID-19 Indonesia
6. Biswas M, Rahaman S, Biswas TK, Haque Z, Ibrahim  B.  2021.  Association  of  Sex,  Age, and Comorbidities with Mortality in COVID- 19 Patients: A Systematic Review and Meta-
Analysis. Intervirology . 64(1):36-47.
doi:10.1159/000512592
7. Bilezikian  JP,  Bikle  D,  Hewison  M,  et  al. 2020.  Vitamin  D  and  COVID-19. Eur  J Endocrinol .  133-147.  doi:10.1530/EJE-20-
0665
8. IOM  (Institute  of  Medicine).  2011. Dietary
Reference  Intakes  for  Calcium  and  Vitamin D . (Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Valle
HB Del, eds.). Washington DCdoi:10.17226/13050
9. Mohan  M,  Cherian  JJ,  Sharma  A.  2020. Exploring links between Vitamin D deficiency  and  covid-19. PLoS  Pathog . 16(9):1-6. doi:10.1371/journal.ppat.1008874 10. Muniyappa  R,  Gubbi  S.  2020.  COVID-19 pandemic,  coronaviruses,  and  diabetes mellitus. Am J Physiol  -  Endocrinol Metab .
318(5):E736-E741. doi:10.1152/ajpendo.00124.2020
11. Jain  A,  Chaurasia  R,  Sengar  NS,  Singh  M,
Mahor S, Narain S. 2020. Analysis of vitamin D  level  among  asymptomatic  and  critically ill  COVID-19  patients  and  its  correlation with inflammatory markers. Sci Rep . 10(1):1- 8. doi:10.1038/s41598-020-77093-z
12. Huang C, Wang Y, Li X, et al. 2020. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan,
China.
Lancet .395(10223):497-506.
doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
13. Alguwaihes  AM,  Al-Sofiani  ME,  Megdad M, et al. 2020. Diabetes and Covid-19 among hospitalized  patients  in  Saudi  Arabia:  a single-centre retrospective study. Cardiovasc Diabetol .19(1). doi:10.1186/S12933-020-
01184-4
14. Macaya  F,  Espejo  C,  Valls  A,  et  al.  2020.
Interaction  between  age  and  vitamin  D deficiency  in  severe  COVID-19  infection.
Nutr Hosp . 37(5):1039-1042. doi:10.20960/NH.03193
15. Radujkovic  A,  Hippchen  T,  Tiwari-Heckler S,  Dreher  S,  Boxberger  M,  Merle  U.  2020. Vitamin  D  Deficiency  and  Outcome  of COVID-19  Patients. Nutrients .  12(2757):1- 13. doi:10.3390/nu12092757
16. Baktash  V,  Hosack  T,  Patel  N,  et  al.  2021.
Vitamin  D  status  and  outcomes  for hospitalised  older  patients  with  COVID-19.
Postgrad Med J . 97(1149):442-447. doi:10.1136/POSTGRADMEDJ-2020-
138712
17. Campi I, Gennari L, Merlotti D, et al. 2021. Vitamin  D  and  COVID-19  severity  and related mortality: a prospective study in Italy.
BMC Infect Dis . 21(566):1-13. doi:10.1186/s12879-021-06281-7
18. Diaz-curiel  M,  Cabello  A,  Arboiro-pinel  R, Mansur  L.  2021.  The  relationship  between 25(OH)  vitamin  D  levels  and  COVID-19 onset and disease course in Spanish patients. J  Steroid  Biochem  Mol  Biol .  212:1-6. doi:10.1016/j.jsbmb.2021.105928 19. Angelidi AM, Belanger MJ, Lorinsky MK, et al.  2021.  Vitamin  D  Status  Is  Associated With  In-Hospital  Mortality  and  Mechanical Ventilation:  A  Cohort  of  COVID-19 Hospitalized  Patients. Mayo  Clin  Proc . 96(4):875-886.
doi:10.1016/j.mayocp.2021.01.001
20. Mazziotti  G,  Lavezzi  E,  Brunetti  A,  et  al. 2021.  Vitamin  D  deficiency,  secondary hyperparathyroidism and respiratory
insufficiency  in  hospitalized  patients  with COVID-19. J Endocrinol Invest . doi:10.1007/S40618-021-01535-2
21. Szeto B, Zucker JE, LaSota ED, et al. 2021. Vitamin  D  Status  and  COVID-19  Clinical Outcomes  in  Hospitalized  Patients. Endocr Res .46(2):66-73.
doi:10.1080/07435800.2020.1867162
22. Cereda E, Bogliolo L, Klersy C, et al. 2020.
Vitamin  D  25OH  deficiency  in  COVID-19 patients  admitted  to  a  tertiary  referral hospital.
Clin Nutr . 40:2469-2472.
doi:10.1016/j.clnu.2020.10.055
23. Abrishami A, Dalili N, Mohammadi Torbati P, et al. 2021. Possible association of vitamin D status with lung involvement and outcome in  patients  with  COVID-19:  a  retrospective study. Eur  J  Nutr .  60(4):2249-2257. doi:10.1007/s00394-020-02411-0
24. Bychinin M V, Klypa T V, Mandel IA, et al.
2021.  Low  Circulating  Vitamin  D  in Intensive  Care  Unit–Admitted  COVID-19 Patients  as  a  Predictor  of  Negative Outcomes. J Nutr . 00:1-7. doi:10.1093/jn/nxab107 25. De  Smet  D,  De  Smet  K,  Herroelen  P, Gryspeerdt  S,  Martens  GA.  2021.  Serum 25(OH)D  Level  on  Hospital  Admission Associated  with  COVID-19  Stage  and Mortality. Am  J  Clin  Pathol .  155:381-388. doi:10.1093/ajcp/aqaa252
26. Pijls  BG,  Jolani  S,  Atherley  A,  et  al.  2021. Demographic  risk  factors  for  COVID-19
infection, severity, ICU admission and death: a  meta-analysis  of  59  studies. BMJ  Open . 11:1-10. doi:10.1136/bmjopen-2020-044640
27. Sama IE, Ravera A, Santema BT, et al. 2020.
Circulating plasma concentrations of angiotensin-converting enzyme 2 inmen and women  with  heart  failure  and  effects  of renin-angiotensin-aldosterone inhibitors. Eur Heart J . 41(19):1810-1817. doi:10.1093/eurheartj/ehaa373
28. Holick  MF.  2009.  Vitamin  D  Status: Measurement,  Interpretation  and  Clinical Application. Ann  Epidemiol .;19(2):73-78. doi:10.1016/j.annepidem.2007.12.001
29. Wang  Z,  Joshi  A,  Leopold  K,  et  al.  2021.
Association  of  Vitamin  D  Deficiency  with COVID‐19  Infection  Severity:  Systematic Review and Meta‐analysis. Clin Endocrinol (Oxf) . 1-7. doi:10.1111/cen.14540
30. Bassatne A, Basbous M, Chakhtoura M, Zein
O El, Rahme M, Fuleihan GE-H. 2021. The link  between  COVID-19  and  VItamin  D (VIVID):  A  systematic  review  and  meta- analysis. Metabolism . 119:154753.
doi:10.1016/J.METABOL.2021.154753
Nur , et al., JEKK 8 (2) 2023