Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp

## HIJP : HEALTH INFORMATION JURNAL PENELITIAN
Biomarker Terkini Untuk Membedakan Diagnosis Stroke Iskemik Dan Hemoragik Pada Pasien Dewasa Dan Lansia : Sebuah Review
Cindy Rachmadewi Ariyanto 1 , Cindy Novela 2 , David Yohan 3 , Intan Dwi Wahyu 4 , Ilham Alhaq 5
1 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; rdacindy02@gmail.com 2 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; novelacindy@yahoo.com 3 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; david.yohan99@gmail.com 4 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; intandwf@gmail.com
5 Fakultas Kedokteran, Universitas Tarumanagara, Indonesia; ilhamalhaq10@gmail.com
*(Korespondensi e-mail: rdacindy02@gmail.com )

## ABSTRAK
Latar  Belakang:  Stroke  adalah  kejadian  defisit  neurologis  yang  terjadi  secara  mendadak  akibat berkurangnya  atau  terhambatnya  suplai  darah  ke  bagian  otak  tertentu.  Stroke  menjadi  penyebab kematian kelima terbanyak di Amerika Serikat dan penyebab kematian ketiga terbanyak di dunia. Saat ini,  pemeriksaan  neuroimaging  seperti  CT  Scan  dan  MRI  menjadi  gold  standard  dalam  menentukan diagnosis stroke. Namun, pemeriksaan tersebut terbatas, membutuhkan biaya yang mahal, dan memakan waktu.  Biomarker  menjadi  salah  satu  alat  yang  saat  ini  sedang  banyak  diteliti  untuk  membantu mendiagnosis  stroke  secara  cepat  dan  tepat  serta  digunakan  untuk  membedakan  stroke  iskemik  dan hemoragik. Tujuan: Mengetahui biomarker terkini yang dapat digunakan untuk membedakan diagnosis stroke iskemik dan hemoragik pada pasien dewasa dan lansia.  Metode: Tinjauan literatur dari empat database PubMed, DOAJ, Cochrane, dan Google Scholar yang diterbitkan dalam rentang waktu 5 tahun terakhir yaitu dari tahun 2018-2022. Hasil: Didapatkan 14 literatur yang melaporkan biomarker yang efektif  untuk  mendiagnosis  stroke  iskemik  dan  hemoragik  seperti  Matrix  Metalloproteinase  (MMP), Thioredoxin, N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C-reactive protein (CRP), Sphingosine 1-phosphate (S1P), S100, Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), dan Cystatin C (CysC).  Kesimpulan: Dari literatur ini didapatkan bahwa Matrix Metalloproteinase (MMP), Thioredoxin, N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C-reactive protein (CRP), dan Sphingosine 1-phosphate (S1P) dapat digunakan sebagai alat diagnosis stroke iskemik. Sedangkan biomarker S100 dan Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP) dapat mendiagnosis stroke hemoragik, sehingga dapat digunakan untuk menyingkirkan diagnosis stroke iskemik. Cystatin C (CysC) dapat digunakan sebagai biomarker penanda stroke pada pasien lansia.
Kata kunc i: Biomarker, Diagnosis, Stroke Iskemik, Stroke Hemoragik

## Abstract
Background: Stroke is a neurological deficit that occurs suddenly as a result of reduced or obstructed blood supply to certain parts of the brain. Stroke is the fifth leading cause of death in the United States and the third leading cause of death worldwide. Currently, neuroimaging examinations such as CT Scan and  MRI  are  the  gold  standard  in  determining  stroke  diagnosis.  However,  these  checks  are  limited, costly, and time consuming. Biomarkers are potensial tool that is currently being extensively researched to help diagnose stroke quickly and precisely, and they are used to differentiate between ischemic and hemorrhagic  strokes.  Objective:  To  know  about  the  most  recent  biomarkers  that  can  be  used  to distinguish between ischemic and hemorrhagic stroke in adult and elderly patients. Methods: Literature review of four database; PubMed, DOAJ, Cochrane, and Google Scholar published within the last 5 years, from 2018-2022. Results: There were 14 studies that reported effective biomarkers for diagnosing ischemic  and  hemorrhagic  strokes,  including  Matrix  Metalloproteinase  (MMP),  Thioredoxin,  N- terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C-reactive protein (CRP), Sphingosine 1-phosphate
(S1P),  S100,  Glial  Fibrillary  Acid  Protein  (GFAP),  and  Cystatin  C.  (CysC).  Conclusion:  Matrix metalloproteinase (MMP), Thioredoxin, N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C-reactive protein (CRP), and Sphingosine 1-phosphate (S1P) were discovered to be useful tools for diagnosing ischemic stroke. Meanwhile, because S100 and GFAP biomarkers can detect hemorrhagic stroke, they can be used to rule out an ischemic stroke diagnosis. In elderly patients, cystatin C (CysC) can be used as a biomarker for stroke.
Keywords : Biomarker, Diagnosis, Ischemic Stroke, Hemorrhagic stroke

## PENDAHULUAN
Stroke  adalah  kejadian  defisit  neurologis  yang  terjadi  secara  mendadak  akibat berkurangnya atau terhambatnya suplai darah ke bagian otak tertentu (Fang et al., 2018). Stroke merupakan  penyakit  yang  mengancam  jiwa  pada  pasien  neurologis.  Penyakit  ini  merupakan salah satu penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia (Ramadhan et al., 2021). Defisit neurologis muncul selama beberapa jam, terus berlanjut selama lebih dari 24 jam, disebabkan oleh gangguan suplai darah ke salah satu bagian otak (Roudbary et al., 2019).
Saat  ini,  stroke  menjadi  penyebab  kematian  kelima  terbanyak  di  Amerika  Serikat  dan penyebab kematian ketiga terbanyak di dunia  (Glushakova et al., 2016). Sebanyak 1 dari 20 orang di Amerika Serikat meninggal akibat stroke dan sebanyak 700,000 orang terkena stroke setiap  tahunnya  (Bustamante  et  al.,  2017).  Di  Cina,  prevalensi  stroke  mencapai  1596  per 100.000  penduduk  dan  mayoritas  pasien  stroke  tersebut  mengalami  stroke  iskemik  (77.8%). (Fang et al., 2018)
Stroke  iskemik  adalah  jenis  stroke  yang  paling  sering  terjadi  dengan  prevalensi sebanyak 85% dari total kejadian stroke. Etiologi utama dari stroke iskemik adalah oklusi arteri akibat  thrombus  ataupun  embolus,  hipoperfusi  akibat  menurunnya  tekanan  darah,  atau berkurangnya oksigen akibat hipoksia sistemik (Hamdani et al., 2022). Jenis stroke yang lain adalah stroke hemoragik, disebabkan oleh rupturnya arteri atau vena di otak sehingga terjadi perdarahan  di  jaringan  otak.  Perdarahan  yang  masif  dapat  menekan  jaringan  otak  sehingga menghancurkan  neuron  yang  ada  di  otak  (Afifah,  2020).  Peningkatan  tekanan  darah  dan aneurisma  serebri  merupakan  penyebab  utama  dari  stroke  hemoragik  (Gumay  &  Mustofa, 2020). Stroke hemoragik juga dibagi menjadi 2 macam, yaitu intracerebral hemorrhage (ICH) dan  subarachnoid  hemorrhage  (SAH).  ICH  terjadi  ketika  darah  terakumulasi  di  bagian parenkim  otak,  sedangkan  SAH  terjadi  ketika  perdarahan  berada  di  ruang  antara  otak  dan arachnoid  (Karim,  2020).  ICH  adalah  jenis  stroke  hemoragik  yang  paling  sering  terjadi, sebanyak  10%  dari  semua  kejadian  stroke.  Sedangkan  SAH  terjadi  sekitar  1-7%  dari  total kejadian stroke (Glushakova et al., 2016).
Saat  ini, pemeriksaan  yang biasa dilakukan untuk pasien dengan dugaan  stroke adalah anamnesis  yang  berfokus  pada  waktu  munculnya  gejala  atau  perburukan  secara  neurologis (Doroshow et al., 2021). Selain pemeriksaan fisik dan neurologis, pemeriksaan penunjang yang lain seperti sistem scoring, pemeriksaan radiologis, hitung darah lengkap, elektrokardiogram, harus dilakukan jika tersedia (Jardim et al., 2021). Saat ini, pemeriksaan neuroimaging seperti CT  Scan  dan  MRI  menjadi  gold  standard  dalam  menentukan  diagnosis  jenis  stroke  (Califf, 2018). Namun, tidak semua fasilitas Kesehatan memiliki fasilitas ini, biaya yang dibutuhkan untuk pemeriksaan juga cukup mahal, dan dibutuhkan waktu yang cukup lama sehingga dapat terjadi missing treatment pada pasien stroke (El Bairi et al., 2021). Penilaian ini harus segera dilakukan untuk outcome pasien yang lebih baik. Tujuan utama assesment stroke awal adalah untuk  menyingkirkan perdarahan intrakranial, menilai trombolisis, kontraindikasi  terapi,  dan menentukan jenis stroke yang terjadi (Sveen et al., 2020). Diagnosis jenis stroke yang cepat dan tepat sangat menentukan tatalaksana yang akan dilakukan selanjutnya mengingat tatalakasana
untuk stroke iskemik dan hemoragik berbeda dan therapeutic window pada pasien stroke yang sangat sempit (Bsat et al., 2021;Lu et al., 2022).
Maka dari itu dibutuhkan alternatif tes dengan sensitivitas dan spesifitas yang baik agar bisa  membedakan  antara  stroke  iskemik  dan  juga  stroke  hemoragik  (Anandika  et  al.,  2022). Biomarker  merupakan  salah  satu  alat  yang  saat  ini  sedang  banyak  diteliti  untuk  membantu mendiagnosis stroke akut (Bustamante et al., 2017).
Pada tahun 1998, United States National Institutes of Health mendefinisikan biomarker sebagai penanda biologis yang secara objektif diukur dan dievaluasi sebagai indikator proses biologis  normal,  proses  patologis,  atau  respons  farmakologis  terhadap  intervensi  terapeutik. Biomarker  dapat  berupa  parameter  fisiologis,  gambaran  klinis,  dan  hasil  pengujian  sampel jaringan,  termasuk  darah  (Cleary  et  al.,  2020).  Di  antara  fitur  terpenting  dari  biomarker diagnostic adalah kemampuan untuk menentukan adanya stroke dan untuk membedakan antara stroke  iskemik  dan  hemoragik,  karena  keduanya  memiliki  tatalaksana  yang  berlawanan (misalnya tatalaksana dengan tissue-type plasminogen activator (tPA) untuk stroke iskemik dan antikoagulan oral pada stroke hemoragik) (Katan & Elkind, 2018).
Oleh karena itu, kami membuat tinjauan pustaka ini untuk memaparkan biomarker yang dapat digunakan sebagai alat diagnosis stroke dan untuk membedakan diagnosis stroke iskemik dan stroke hemoragik pada pasien dewasa dan lansia.

## METODE
Penulis  melakukan  pencarian,  seleksi,  dan  peninjauan  literatur-literatur  dengan  metode tinjauan  pustaka  terkait  biomarker  terkini  untuk  membedakan  diagnosis  stroke  iskemik  dan hemoragik pada pasien dewasa dan lansia dengan kata kunci biomarker, ischemic stroke, dan hemorrhagic stroke (Bohannon, 2019). Sumber literatur yang digunakan yaitu PubMed, DOAJ, Cochrane, dan Google Scholar. Penulis memilih literatur yang diterbitkan dalam rentang waktu 5  tahun  terakhir  yaitu  dari  tahun  2018-2022.  Dari  hasil  pencarian  tersebut  didapatkan  total jurnal  dari  Pubmed  sebanyak  64  jurnal,  DOAJ  sebanyak  45  jurnal,  Cochrane  sebanyak  90 jurnal, dan Google Scholar sebanyak 16.700 jurnal. Setelah itu, dilakukan seleksi jurnal dengan kriteria  akses  terbuka  dan  didapatkan  literatur  yang  memenuhi  kriteria  sebanyak  14  jurnal. Penulisan dimulai dengan melakukan peninjauan isi dari setiap literatur yang memenuhi kriteria penulis,  melakukan  tukar  pikiran,  dan  pemeriksaan  silang  dengan  sumber-sumber  primer lainnya (Chan et al., 2019).

## HASIL
Disaat munculnya penyakit dan trauma pada otak, sistem imun akan merespon dengan mengeluarkan  berbagai  protein  ke  dalam  sirkulasi  darah.  Protein  tersebutlah  yang  dapat dideteksi  menggunakan  biomarker  ketika  terjadi  stroke  yang  mengakibatkan  terjadinya kerusakan neuron (Wijerathne et al., 2020).
Berikut beberapa biomarker terkini yang dapat digunakan sebagai alat diagnosis pada stroke iskemik dan juga hemoragik serta biomarker yang dapat membedakan kedua diagnosis tersebut pada dewasa dan lansia.

## Matrix Metalloproteinase (MMP)
Matrix metalloproteinase (MMP) adalah enzim yang diekspresikan di sistem saraf pusat dengan  menginfiltrasi  sel-sel  inflamasi  seperti  makrofag  dan  neutrophil  sebagi  respon  dari peristiwa  iskemik  akut  pada  otak  (Luqman  &  Zanariah,  2019).  Sebuah  studi  case-control menyebutkan  bahwa  MMP-8  serum  yang  diambil  24  jam  setelah  bergejala  konsentrasinya meningkat secara signifikan pada pasien dengan iskemik stroke akut (58.3 ng/ml) dibandingkan dengan grup kontrol yang sehat (24.2 ng/ml). Kadar MMP-9 juga meningkat secara signifikan
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
pada pasien iskemik stroke saat fase hiperakut dengan kadar puncaknya pada 24 jam (Bsat et al., 2021).

## Thioredoxin
Thioredoxin  adalah  sebuah  redox-regulating  protein  mempunyai  aktivitas  sebagai antioksidan  dan  bisa  menjadi  indikator  potensial  ketika  terjadi  stres  oksidatif  pada  pasien stroke.  Protein  ini  disekresikan  ketika  sel  mengalami  stres  oksidatif  sehingga  mengaktifkan aktivitas Disulfide Reductase. Dalam sebuah penelitian didapatkan bahwa Thioredoxin serum meningkat pada pasien stroke iskemik dibandingkan pada pasien yang sehat (15.03 ng/ml vs. 8.95 ng/ml) (Bsat et al., 2021).

## S100
S100  merupakan  sebuah  protein  glial  dan  termasuk  dalam  calcium-binding  protein. Protein ini disekresikan ketika terjadi infark pada glial dan sel schwann di otak. Sebuah studi menemukan bahwa S100 serum meningkat secara signifikan pada pasien stroke dibandingkan dengan pasien yang sehat. Protein ini juga berkorelasi kuat dengan tingkat keparahan dari stroke (Heptaningrum  et  al.,  2020).  Namun,  konsentrasi  S100  serum  tidak  mencapai  puncaknya hingga  1-5  hari  pasca  gejala,  sehingga  tidak  cocok  digunakan  sebagai  alat  diagnosis  stroke iskemik akut (AIS) (Bsat et al., 2021).
Kadar S100 ditemukan meningkat pada pasien dengan intracerebral hemorrhage (ICH) dibandingkan pasien dengan stroke iskemik (8 pg/ml versus 4.2 pg/ml, P = 0.003). Sehingga S100  serum  dapat  digunakan  sebagai  alat  untuk  membedakan  stroke  hemoragik  dengan iskemik.  Kemampuan  membedakan  tersebut  akan  lebih  akurat  jika  S100  dikombinasikan dengan  Interleukin-6  (IL-6).  IL-6  akan  meningkat  pada  pasien  dengan  iskemik  stroke dibandingkan dengan ICH (12.9 pg/ml vs 8.76 pg/ml, P = 0.02). Walaupun positive predictive value  (PPV)  untuk  biomarker  ini  rendah,  namun  S100  memiliki  negative  predictive  value (NPV) yang tinggi untuk mendiagnosis ICH (Bhatia et al., 2020).

## Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)
GFAP adalah sebuah filamen protein yang spesifik berada di struktur sel astroglial pada otak. GFAP tidak bisa terdeteksi pada plasma hingga terjadi nekrosis atau sitolisis pada sel otak seperti pada stroke iskemik maupun stroke hemoragik. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa GFAP  plasma  meningkat  secara  signifikan  pada  pasien  dengan  Intracerebral  Hemorrhage (ICH). Kadar GFAP tidak terlalu meningkat pada pasien stroke iskemik, sehingga GFAP serum dapat  menjadi  biomarker  yang potensial  untuk  mendiagnosis  ICH ataupun stroke hemoragik dari jenis stroke yang lain (Muhammad et al., 2022). Konsentrasi GFAP meningkat pada pasien stroke  iskemik  akut  dibandingkan  dengan  pasien  yang  sehat  (0.02  ng/ml  vs.  0.004  mg/ml). Namun, peningkatan tersebut jauh lebih sedikit dibandingkan peningkatan GFAP pada pasien dengan  ICH dengan sensitivitas dan spesifitas mencapai  61% dan 96% (cut-off 0.34 ng/ml). (Bsat  et  al.,  2021)  Maka  dari  itu,  GFAP  dapat  menjadi  biomarker  yang  efektif  untuk mendiagnosis intracerebral hemorrhage (ICH) dengan akurasi yang signifikan (Bustamante et al., 2017).
Dalam studi yang lain, glial fibrillary acidic protein (GFAP) merupakan marker yang konsisten dan dapat mendeteksi stroke hemoragik dari stroke iskemik pada onset 6 jam setelah timbul gejala dengan sensitivitas (81%) dan spesifitas (95%). Penelitian ini menggunakan cut- off value sebesar 0.43 ng/mL (Katan & Elkind, 2018).

## Ubiquitin C-terminal hydrolase (UCH-L1)
Ubiquitin  C-terminal  Hydrolase  (UCH-L1)  adalah  sebuah  enzim  pada  neuron  yang berkaitan  dengan  proses  self  repair  pada  jaringan  otak  yang  terkena  injury.  Dalam  sebuah penelitian ditemukan bahwa kadar enzim ini meningkat pada pasien stroke iskemik akut (0.13 ng/ml)  dibandingkan  dengan  pasien  yang  sehat  (0.05  ng/ml).  Konsentrasi  UCH-L1  juga meningkat secara signifikan pada pasien intracerebral hemorrhage (ICH). (Bsat et al., 2021)

## N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP)
N-terminal  brain  natriuretic  peptide  (NT-proBNP)  dapat  menjadi  indikator  untuk membedakan  stroke  iskemik  dan  hemoragik.  Sebuah  studi  menjelaskan  bahwa  NT-proBNP secara  independen  lebih  berkorelasi  dengan  stroke  iskemik  dibandingkan  dengan  stroke hemoragik (Katan & Elkind, 2018).

## C-reactive protein (CRP)
C-reactive  protein  (CRP)  adalah  glikoprotein  yang  dihasilkan  oleh  hati,  yang  secara normal tidak terdapat dalam darah. Adanya peradangan akut disertai kematian jaringan dalam tubuh  dapat  merangsang produksi  dari CRP. Kadar protein  ini biasanya naik  dalam waktu  6 jam  sejak  awal  peradangan,  memungkinkan  protein  ini  untuk  dapat  mengonfirmasi  adanya peradangan  yang  terjadi  dalam  tubuh.  Terdapat  dua  jenis  CRP,  yaitu  CRP  standar  yang digunakan  untuk  menilai  peradangan  aktif  dalam  kondisi  kronis  seperti  radang  sendi,  untuk menilai  infeksi  baru,  dan  untuk  memantau  respons  terhadap  pengobatan  pada  saat  kondisi tersebut.  Jenis  lainnya  dari  CRP  adalah  CRP  sensitivitas  tinggi  (hs-CRP).  Substansi  ini dianggap  sebagai  penanda  adanya  peradangan  pada  pembuluh  darah  dan  merupakan  faktor kunci dalam perkembangan dan pecahnya plak ateromatosa. Kadar serum hs-CRP pada pasien stroke  iskemik  lebih  tinggi  dibandingkan  pasien  stroke  hemoragik.  Perbedaan  ini  signifikan secara statistik (P <0,0001) (Roudbary et al., 2019).

## Sphingosine 1-phosphate (S1P)
Sphingosine  1-phosphate  (S1P)  merupakan  lipid  pleiotropic.  Studi  terbaru mengkonfirmasi  sel  darah  merah,  sel  endotel,  trombosit,  neutrofil,  dan  makrofag  menjadi sumber utama S1P dalam darah. Lebih dari 50% S1P plasma terikat pada kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C), sedangkan sekitar 40% terikat dengan albumin. S1P adalah ligan dari lima reseptor permukaan sel yang berpasangan dengan protein G S1PR1–S1PR5. Reseptor ini diekspresikan  dalam  berbagai  sel-sel  yang  melibatkan  sistem  imun,  kardiovaskular, pernapasan, hati, dan sistem saraf. S1P juga mengatur banyak proses fisiologis dan patologis, termasuk aliran darah, tekanan darah, denyut jantung, fungsi endotel vaskular, aterosklerosis, koagulasi/trombosis,  dan  respon  inflamasi,  yang  semuanya  memainkan  peran  penting  dalam patogenesis  stroke.  Penurunan  serum  S1P  dapat  menjadi  biomarker  yang  potensial  untuk mendeteksi  stroke iskemik akut  dan dapat  menunjukkan tingkat  keparahan penyakit tersebut (Liu et al., 2020).

## Cystatin C (CysC)
Cys C adalah protein non-glikosilasi yang diproduksi oleh sel berinti dan dapat disaring bebas  dari  glomerulus.  Secara  normal,  Cys  C  sepenuhnya  dikatabolisme  oleh  sel  tubulus proksimal ginjal dan tidak dikembalikan ke sistem peredaran darah. Banyak studi case control dan cross-sectional yang telah menunjukkan bahwa peningkatan Cys C merupakan faktor risiko independen terjadinya penyakit kardiovaskular dan juga penyakit serebrovaskular pada lansia dengan  GFR  normal.  Kadar  Cys  C  secara  signifikan  lebih  tinggi  pada  pasien  stroke dibandingkan pada individu yang sehat (Huang et al., 2015).

## Biomarker Lain
Penelitian  lain  menggunakan  beberapa  biomarker  yang  dilakukan  pada  populasi penduduk  Cina,  didapatkan  bahwa  CRP,  IL-6,  PAI-1,  P-selectin,  dan  TNF-α  dapat mendiagnosis stroke iskemik akut (AIS). Sedangkan biomarker S100B, IL-6, PAI-1, MMP-9, dan  TNF-α  dapat  mendiagnosis  hemoragik  stroke.  Lebih  lanjut,  biomarker  S100B  dan  CRP dapat menjadi alat diagnosis untuk membedakan stroke iskemik dan hemoragik pada populasi Cina (Huang et al., 2015) .

## KESIMPULAN
Saat ini, telah banyak biomarker yang diteliti sebagai alat diagnosis untuk membedakan stroke  iskemik  dan  stroke  hemoragik.  Dari  literatur  ini  didapatkan  bahwa  Matrix Metalloproteinase (MMP), Thioredoxin, N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP), C- reactive  protein  (CRP),  dan  Sphingosine  1-phosphate  (S1P)  dapat  digunakan  sebagai  alat diagnosis  stroke  iskemik.  Sedangkan  biomarker  S100  dan  Glial  Fibrillary  Acidic  Protein (GFAP) dapat mendiagnosis stroke hemoragik, sehingga dapat digunakan untuk menyingkirkan diagnosis  stroke  iskemik.  Cystatin  C  (CysC)  dapat  digunakan  sebagai  biomarker  penanda stroke pada pasien lansia.

## DAFTAR PUSTAKA
Afifah, R.  (2020). Studi  Narative Review:  Kadar Malondialdehid (Mda)  Pada Serum Pasien Stroke Iskemik. Fakultas Kedokteran UIN Syarif Hidayatullah Jakarta. https://repository.uinjkt.ac.id/dspace/handle/123456789/64199
Anandika,  D.  D.,  Tugasworo,  D.,  &  Kustiowati,  E.  (2022).  Hubungan  Kadar  Protein  S100β Dengan  Skor  Montreal  Cognitive  Assessment  Versi  Indonesia  (Moca-Ina)  Pada  Pasien Stroke Iskemik Akut. Universitas Diponegoro. https://eprints2.undip.ac.id/id/eprint/6336
Bhatia,  R.,  Warrier,  A.,  Sreenivas,  V.,  Bali,  P.,  Sisodia,  P.,  Gupta,  A.,  Singh,  N.,  Padma Srivastava,  M.,  &  Prasad,  K.  (2020).  Role  of  Blood  Biomarkers  in  Differentiating Ischemic  Stroke  and  Intracerebral  Hemorrhage. Neurology  India , 68 (4),  824. https://doi.org/10.4103/0028-3886.293467
Bohannon, R. W. (2019). Grip strength: an indispensable biomarker for older adults. Clinical Interventions in Aging , 1681–1691.
Bsat, S., Halaoui, A., Kobeissy, F., Moussalem, C., El Houshiemy, M. N., Kawtharani, S., & Omeis, I. (2021). Acute ischemic stroke biomarkers: a new era with diagnostic promise? Acute Medicine & Surgery , 8 (1), e696. https://doi.org/10.1002/ams2.696
Bustamante,  A.,  López-Cancio,  E.,  Pich,  S.,  Penalba,  A.,  Giralt,  D.,  García-Berrocoso,  T., Ferrer-Costa, C., Gasull, T., Hernández-Pérez, M., Millan, M., Rubiera, M., Cardona, P., Cano, L., Quesada, H., Terceño, M., Silva, Y., Castellanos, M., Garces, M., Reverté, S., … Montaner, J. (2017). Blood Biomarkers for the Early Diagnosis of Stroke. Stroke , 48 (9), 2419–2425. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.017076
Califf, R. M. (2018). Biomarker definitions and their applications. Experimental Biology and Medicine , 243 (3), 213–221. https://doi.org/https://doi.org/10.1177/1535370217750088
Chan, T. A., Yarchoan, M., Jaffee, E., Swanton, C., Quezada, S. A., Stenzinger, A., & Peters, S. (2019). Development of tumor mutation burden as an immunotherapy biomarker: utility for the oncology clinic.
Annals
of Oncology , 30 (1), 44–56. https://doi.org/https://doi.org/10.1093/annonc/mdy495
Cleary,  J.  M.,  Aguirre,  A.  J.,  Shapiro,  G.  I.,  &  D’Andrea,  A.  D.  (2020).  Biomarker-guided
Suplemen Volume 15, Suplemen, 2023 https://myjurnal.poltekkes-kdi.ac.id/index.php/hijp
development  of  DNA  repair  inhibitors. Molecular  Cell , 78 (6),  1070–1085. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.035
Doroshow, D. B., Bhalla, S., Beasley, M. B., Sholl, L. M., Kerr, K. M., Gnjatic, S., Wistuba, I. I., Rimm, D. L., Tsao, M. S., & Hirsch, F. R. (2021). PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint  inhibitors. Nature  Reviews  Clinical  Oncology , 18 (6),  345–362. https://doi.org/https://doi.org/10.1038/s41571-021-00473-5
El Bairi, K., Haynes, H. R., Blackley, E., Fineberg, S., Shear, J., Turner, S., De Freitas, J. R., Sur, D., Amendola, L. C., & Gharib, M. (2021). The tale of TILs in breast cancer: a report from the International Immuno-Oncology biomarker Working group. NPJ Breast Cancer , 7 (1), 150. https://doi.org/https://doi.org/10.1038/s41523-021-00346-1
Fang, C., Lou, B., Zhou, J., Zhong, R., Wang, R., Zang, X., Shen, H., & Li, Y. (2018). Blood biomarkers in ischemic stroke: Role of biomarkers in differentiation of clinical phenotype.
European Journal of Inflammation , 16 , 205873921878005. https://doi.org/10.1177/2058739218780058
Glushakova, O., Glushakov, A., Miller, E., Valadka, A., & Hayes, R. (2016). Biomarkers for acute diagnosis and management of stroke in neurointensive care units. Brain Circulation , 2 (1), 28. https://doi.org/10.4103/2394-8108.178546
Gumay, B. S., & Mustofa, S. (2020). Penggunaan Klinis Aktivitas Enzim Gamma-Glutamyl Transferase (GGT) Plasma dan Potensinya sebagai Biomarker untuk Berbagai Penyakit. MAJORITY , 9 (1), 167–173.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.11.005
Hamdani, F., Hartono, J. E. B., & Tugasworo, D. (2022). Hubungan Kadar Biomarker Inflamasi Tnf-Alfa Dengan Skor Montreal Cognitive Assessment Versi Indonesia (Moca-Ina) Pada Pasien Stroke Iskemik
Lakunar.
Universitas
Diponegoro. https://eprints2.undip.ac.id/id/eprint/6931
Heptaningrum,  H.,  Adnyana,  I.  M.  O.,  &  Purwata,  T.  E.  (2020).  Mikroalbuminuria  Sebagai Prediktor  Luaran  Buruk  Stroke  Iskemik  Akut  Di  Rumah  Sakit  Umum  Pusat  Sanglah Denpasar. Majalah  Kedokteran  Neurosains  Perhimpunan  Dokter  Spesialis  Saraf Indonesia , 37 (4). https://doi.org/https://doi.org/10.52386/neurona.v37i4.173
Huang,  S.-L.,  Liu,  Y.-X.,  Yuan,  G.-L.,  Zhang,  J.,  &  Yan,  H.-W.  (2015).  Characteristics  of Lumbar Disc Herniation With Exacerbation of Presentation Due to Spinal Manipulative Therapy. Medicine , 94 (12), e661. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000661
Jardim, D. L., Goodman, A., de Melo Gagliato, D., & Kurzrock, R. (2021). The challenges of tumor mutational burden as an immunotherapy biomarker. Cancer Cell , 39 (2), 154–173. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.10.001
Karim, J. A. (2020). Molecular dan Genomic Biomarker sebagai Deteksi Dini pada Diagnosis Kanker Prostat. Jurnal Ilmiah Kedokteran Wijaya Kusuma , 9 (2), 156–169.
Katan,  M.,  &  Elkind,  M.  S.  (2018).  The  potential  role  of  blood  biomarkers  in  patients  with ischemic  stroke. Clinical  and  Translational  Neuroscience , 2 (1),  2514183X1876805. https://doi.org/10.1177/2514183X18768050
Liu, J., Sugimoto, K., Cao, Y., Mori, M., Guo, L., & Tan, G. (2020). Serum Sphingosine 1- Phosphate  (S1P):  A  Novel  Diagnostic  Biomarker  in  Early  Acute  Ischemic  Stroke. Frontiers in Neurology , 11 , 985. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00985
Lu, Y., Wang, W., Tang, Z., Chen, L., Zhang, M., Zhang, Q., Wu, L., Jiang, J., Zhang, X., He, C., & Peng, H. (2022). A Prediction Model for Rapid Identification of Ischemic Stroke: Application of Serum Soluble Corin. Journal of Multidisciplinary Healthcare , Volume 15 , 2933–2943. https://doi.org/10.2147/JMDH.S395896
Luqman, V. R., & Zanariah, Z. (2019). Komplikasi Pada Jantung Dan Abnormalitas Ekg Pasca Stroke. JIMKI:  Jurnal  Ilmiah  Mahasiswa  Kedokteran  Indonesia , 7 (2),  140–146. https://doi.org/https://doi.org/10.53366/jimki.v7i2.57
Muhammad, F. I., Berhimpon, S. L. E., & Rambert, G. I. (2022). Gambaran Kadar C-Reactive Protein pada Penyakit Tidak Menular di Indonesia. Medical Scope Journal , 4 (1), 48–59. https://doi.org/https://doi.org/10.35790/msj.v4i1.44684
Ramadhan, A. C., Latif, N. F. A., & Yaqin, M. A. (2021). Circulating micrornas sebagai novel biomarker untuk diagnosis pasien acute ischemic stroke: sebuah kajian sistematis. JIMKI: Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia , 9 (1), 98–109. https://doi.org/https://doi.org/10.53366/jimki.v9i1.323
Roudbary, S. A., Saadat, F., Forghanparast, K., & Sohrabnejad, R. (2019). Serum C-reactive protein level as a biomarker for differentiation of ischemic from hemorrhagic stroke. Acta Medica Iranica , 149–152.
Sveen, A., Kopetz, S., & Lothe, R. A. (2020). Biomarker-guided therapy for colorectal cancer: strength  in  complexity. Nature  Reviews  Clinical  Oncology , 17 (1),  11–32. https://doi.org/https://doi.org/10.1038/s41571-019-0241-1
Wijerathne, H., Witek, M. A., Baird, A. E., & Soper, S. A. (2020). Liquid biopsy markers for stroke  diagnosis. Expert  Review  of  Molecular  Diagnostics , 20 (8),  771–788. https://doi.org/10.1080/14737159.2020.1777859