## TINJAUAN PUSTAKA

## Efek Neurologis Hipernatremia

## Carmenita, Budi Riyanto Wreksoatmodjo
Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan,
Universitas Katolik Indonesia Atma Jaya, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Aktivitas otak memerlukan kondisi yang optimal, termasuk lingkungan elektrolit yang ideal. Salah satu elektrolit utama dalam tubuh yang juga penting untuk aktivitas otak adalah natrium. Hipernatremia yang tidak terkoreksi dapat menyebabkan berbagai manifestasi klinis yang bervariasi mulai dari rasa haus, kelemahan, eksitabilitas neuromuskular, hiperrefleks, letargi, confusion , kejang, atau koma. Oleh karena itu, penyebab, gejala, diagnosis, dan penanganan yang tepat perlu untuk mencegah penurunan kualitas hidup pasien.
Kata kunci: Hipernatremia, natrium, neurologis

## ABSTRACT
Brain activities need optimal conditions, including an ideal electrolyte environment. One of the main electrolytes in the body that is also essential for brain activity is sodium. Uncorrected hypernatremia may manifest in symptoms of thirst, weakness, neuromuscular excitability, hyperreflexia, lethargy, confusion, seizure, and coma. Therefore, the causes, symptoms, diagnosis, and appropriate treatment are necessary to prevent a decline in the patient’s quality of life. Carmenita, Budi Riyanto Wreksoatmodjo. Neurological Effects of Hypernatremia
Keywords: Hypernatremia, sodium, neurological

## LATAR BELAKANG
Aktivitas otak memerlukan kondisi yang optimal, termasuk lingkungan elektrolit yang ideal. 1 Elektrolit adalah senyawa di dalam larutan yang berdisosiasi menjadi partikel yang bermuatan positif atau negatif. 2 Kadar elektrolit perlu diawasi secara ketat dan jika terganggu dapat menyebabkan banyak manifestasi neurologis. 3
Natrium adalah kation utama cairan ekstraseluler dan sebagian kecil di cairan intraseluler, jumlahnya dapat mencapai 60 mEq per kilogram berat badan. 4 Tekanan osmotik ditentukan oleh natrium, sehingga perubahan tekanan osmotik cairan ekstraseluler menggambarkan perubahan konsentrasi natrium. 5 Jumlah natrium dalam tubuh merupakan gambaran keseimbangan antara natrium yang masuk dan yang dikeluarkan dari tubuh. 6 Berdasarkan rekomendasi nutrisi dari Health Canada, 7 tubuh membutuhkan 115 mg natrium per hari untuk hidup sehat dan World Health Organization (WHO) 8 menyarankan untuk membatasi konsumsi natrium sebesar 2.400
mg per harinya. Gangguan keseimbangan natrium merupakan gangguan elektrolit yang paling sering menyebabkan manifestasi neurologis. 1
Hipernatremia merupakan kondisi konsentrasi natrium dalam darah lebih tinggi dari normal. 9 Hipernatremia dalam cairan ekstraseluler menghasilkan perpindahan air dan dapat menyebabkan penyusutan otak yang berbahaya bagi fungsi otak. 9 Fofi, et al, melaporkan bahwa gangguan keseimbangan natrium pada pasien dengan gangguan neurologis berhubungan dengan risiko kematian yang lebih tinggi. 10
Hipernatremia yang tidak terkoreksi dapat menyebabkan berbagai manifestasi klinis. 1 Pasien hipernatremia dapat mengalami kejang. 11 Oleh karena itu, penyebab, gejala, diagnosis, dan penanganan yang tepat perlu untuk mencegah penurunan kualitas hidup pasien.

## METABOLISME NATRIUM
Natrium adalah kation primer dalam cairan
ekstraseluler dan merupakan komponen penting pada konduksi saraf dan fungsi seluler. 12 Tekanan osmotik di cairan ekstrasel sebagian besar ditentukan oleh garam mengandung natrium, khususnya dalam bentuk natrium klorida (NaCl) dan natrium bikarbonat (NaHCO3). 13
Asupan natrium berasal dari diet yang diabsorpsi oleh epitel mukosa usus halus saluran cerna dengan proses difusi dan diekskresikan melalui ginjal, saluran cerna, atau keringat di kulit. 13 Absorpsi natrium dilakukan secara aktif dan dibawa oleh aliran darah ke ginjal. Aliran darah tersebut akan difiltrasi dan dikembalikan lagi ke aliran darah dalam jumlah yang cukup untuk mempertahankan kadar natrium dalam darah. 14
Regulasi natrium berfungsi mempertahankan tekanan darah dan volume intravaskular yang adekuat. 15 Tekanan darah dipantau oleh baroreseptor yang akan menyampaikan informasi ke pusat hipotalamus. Hipotalamus akan memberikan respons untuk mencapai homeostasis. 1 priscilliacarmenita@gmail.com

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
Pengaturan natrium melibatkan sistem RAAS (Renin, Angiotensin, Aldosteron) dan sistem saraf simpatis yang meningkatkan retensi natrium dan vasokonstriksi. 9 Sedangkan faktor natriuretik menghasilkan vasodilatasi. 1
Pengaturan natrium sendiri diatur oleh hormon aldosteron yang dikeluarkan dari kelenjar adrenal. 16 Penurunan tekanan darah dan volume intravaskular akan memengaruhi pelepasan renin serta mengaktifkan sistem RAAS dan sistem saraf simpatis. Renin akan mengubah angiotensinogen menjadi angiotensin I dan merangsang angiotensin II untuk mensekresikan aldosteron dari korteks adrenal. Angiotensin II juga akan menyebabkan timbulnya rasa haus dan vasokonstriksi. Aldosteron akan merangsang ginjal untuk mengabsorpsi natrium dan mempertahankan homeostasis tubuh. 17
Sistem yang berlawanan meningkatkan ekskresi
natrium dan vasodilatasi. Atrial natriuretic peptide (ANP) bekerja meningkatkan kehilangan natrium. ANP dilepaskan jika tekanan atrium jantung meningkat, menghasilkan natriuresis dan diuresis, merelaksasi otot polos pembuluh darah, dan menghambat pelepasan antidiuretic hormone (ADH), renin, dan aldosteron. Brain natriuretic peptide (BNP) memainkan peran serupa dalam mengatur homeostasis natrium. 1

## SUMBER DIET NATRIUM DAN KALIUM
Data WHO menyimpulkan bahwa kelebihan konsumsi natrium berkaitan dengan peningkatan kejadian hipertensi dan penyakit kardiovaskular, seperti stroke . Oleh karena itu, mengurangi asupan natrium dapat membantu menurunkan kejadian penyakit-penyakit tersebut. 18
Asupan minimum natrium yang diperlukan untuk fungsi tubuh diperkirakan sekitar 200- 500 mg per hari. Batas yang direkomendasikan
oleh WHO adalah 2 gram natrium per hari atau setara dengan 5 g garam per hari. 8 Namun, data dari seluruh dunia menunjukkan bahwa rata- rata penduduk mengonsumsi natrium jauh di atas kebutuhan fisiologis minimalnya. 8
Kalium merupakan elektrolit yang dapat membantu menurunkan tekanan darah. Meningkatkan asupan kalium dapat mengurangi risiko penyakit akibat natrium berlebih. 19

## ADAPTASI SUSUNAN SARAF TERHADAP HIPERNATREMIA
Peningkatan osmolalitas cairan ekstraseluler yang terjadi pada hipernatremia dapat menyebabkan pergerakan air keluar dari kompartemen seluler, sehingga menyebabkan penyusutan sel. 20 Penyusutan ini sangat berpengaruh pada fungsi sistem saraf pusat. 21 Dalam beberapa jam, otak akan beradaptasi dengan stres hiperosmolar yang terjadi. 22 Jumlah partikel aktif intraseluler akan meningkat untuk menarik air dan mengembalikan sel ke ukuran normal. 1
Langkah pertama melibatkan penyerapan zat terlarut untuk memindahkan air dari cairan serebrospinal, melalui ruang interstitial ke dalam kompartemen intraseluler untuk mengembalikan ukuran sel. Penyerapan zat terlarut ini dimulai dengan natrium, kalium, dan klorida diikuti oleh osmol idiogenik yang terdiri dari mioinositol, glutamin, glutamat, dan taurin. 1 Kejadian ini penting karena ketika otak berada dalam kondisi hipertonik, mekanisme kompensasi akan diaktifkan. 22 Kumpulan osmolit dapat membuat otak menjadi sangat rentan terhadap pembengkakan sel. 1 Oleh karena itu, keadaan pasien harus selalu diawasi dan hipernatremia dikoreksi dengan sangat lambat, biasanya sekitar seminggu untuk mencegah terjadinya edema serebral. 20

## PENYEBAB
Hipernatremia menggambarkan keadaan defisit air tubuh total relatif terhadap kandungan natrium di dalam tubuh. 23 Kandungan natrium dalam tubuh dicerminkan oleh volume cairan ekstraseluler. Oleh karena itu, hipernatremia harus dipertimbangkan bersama dengan keadaan hipovolemik, euvolemik, dan hipervolemik. 24
a. Hipernatremia Hipovolemik Hipernatremia hipovolemik terjadi karena
Gambar 1. Metabolisme natrium. 1
Tabel 1. Sumber natrium dan kalium dari makanan. 19 Makanan dengan Sumber Natrium Terbesar Makanan dengan Sumber Kalium Terbesar Makanan bertepung (roti, pizza, mie) Pisang Makanan berkuah Jeruk Camilan asin Melon Ayam Kelapa Keju Bayam Telur Kentang

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder.
Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba.
10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## TINJAUAN PUSTAKA
kehilangan natrium disertai kehilangan air dalam tubuh yang lebih besar. 25 Penyebab ekstrarenal hipernatremia hipovolemik antara lain muntah dan diare. 26 Penyebab renal termasuk terapi diuretik seperti diuretic loop . 25
Diuretic loop menghambat reabsorpsi natrium di bagian nefron dan dapat meningkatkan ekskresi air. 24 Diuresis osmotik juga dapat mengganggu kapasitas ginjal karena adanya zat hipertonik di distal lumen tubulus.
Gliserol dan manitol merupakan zat yang dapat menyebabkan diuresis osmotik yang mengakibatkan hipernatremia. 25

## b. Hipernatremia Euvolemik
Hipernatremia euvolemik merupakan keadaan penurunan kadar air dalam tubuh dengan kadar natrium normal. 20 Penyebab ekstra renal adalah kehilangan air, seperti keringat berlebih. 25 Hal ini dapat menyebabkan kehilangan natrium, tetapi karena keringat bersifat hipotonik, hipernatremia dapat menyebabkan hipovolemia yang signifikan. Defisit air juga dapat terjadi pada penyebab renal seperti pada diabetes insipidus. 24

## c. Hipernatremia Hipervolemik
Hipernatremia jarang dikaitkan dengan volume intravaskular yang berlebih. 27 Jenis hipervolemik dapat ditemukan pada pemberian natrium bikarbonat hipertonik yang berlebihan selama pengobatan asidosis laktat, 24 juga dapat disebabkan oleh pemberian salin hipertonik. 25 Komorbiditas meliputi disfungsi hati, disfungsi ginjal, atau hipoalbuminemia yang mungkin berkontribusi terhadap risiko retensi natrium. 20

## GEJALA
Tanda dan gejala hipernatremia sebagian besar terkait dengan gangguan sistem saraf pusat akibat penyusutan sel otak, 28 terutama jika/saat konsentrasi natrium meningkat cepat. 27 Manifestasi hipernatremia bervariasi dari rasa haus, kelemahan, eksitabilitas neuromuskular, hiperrefleks, dan letargi menjadi confusion , kejang, atau koma. 20,29 Hipernatremia akut yang terjadi dalam 48 jam dapat menyebabkan penyusutan sel otak secara tiba-tiba, 20 dapat menyebabkan ruptur pembuluh darah, perdarahan otak, perdarahan subaraknoid, atau bahkan kematian. 27 Komplikasi vaskular ini kebanyakan pada pasien anak dan neonatus. 20
Penurunan kesadaran juga dapat dikaitkan dengan tingkat keparahan hipernatremia. 29 Pasien hipernatremia kronis lebih dari 48 jam atau waktu inisiasi yang tidak diketahui berisiko lebih kecil menderita defisit neurologis parah karena mekanisme adaptif yang menghasilkan osmolit. 30 Namun, mekanisme adaptif terhadap hipernatremia kronis dapat menyebabkan edema serebri dan kejang jika dilakukan rehidrasi yang terlalu cepat (≥0,5 mmol/L/jam). 25
Tabel 2. Gejala hipernatremia. 25 Karakteristik Hipernatremia Gejala Terkait Disfungsi kognitif dan gejala yang berhubungan dengan penyusutan sel otak  Letargi  Obtundation  Confusion  Abnormal speech  Iritabilitas  Kejang
 Nistagmus
 Myoclonic jerks
 Spastisitas muskular
 Defisit neurologi fokal
 Mual atau muntah
 Tekanan darah ortostatik berubah  Takikardia  Oliguria
 Mukosa oral kering  Turgor kulit abnormal  Aksila kering  Haus  Penurunan berat badan
 Kelemahan umum
 Demam
 Gangguan pernapasan
Dehidrasi atau manifestasi klinis akibat deplesi volume
Manifestasi klinis lain
Tabel 3. Diagnosis banding hipernatremia. 31

## Hipernatremia Hipovolemik
Kehilangan cairan tubuh ( burns , keringat) Dilihat dari klinis Penggunaan diuretik Dilihat dari klinis Gangguan gastrointestinal (muntah, diare) Dilihat dari klinis Osmotic diuresis (penggunaan manitol, enteral feeding ) Peningkatan glukosa, Natrium biasanya meningkat setelah dikoreksi Hipernatremia Euvolemik Diabetes insipidus sentral
Riwayat gangguan sistem saraf pusat, urinary concentration setelah administrasi desmopressin
Demam Dilihat dari klinis Hiperventilasi/ventilasi mekanik Dilihat dari klinis Hipodipsia Dilihat dari klinis Obat-obatan ( phenytoin, amphotericin ) Riwayat pengobatan Diabetes insipidus nefrogenik
Riwayat obat-obatan nefrotoksik ( amphotericin, demeclocycline ), unconcentrated urine setelah administrasi desmopressin Hipernatremia Hipervolemik
Hemodialisis Riwayat klinis Hiperaldosteron Riwayat hipertensi dan hipokalemi

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia 2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA

## DIAGNOSIS
Diagnosis hipernatremia dimulai dari anamnesis dan pemeriksaan fisik 31 untuk menentukan adanya penurunan volume cairan atau kelebihan natrium. Tes diagnostik lanjutan juga diperlukan. 24
Penentuan penyebab membutuhkan penilaian volume urin dan osmolalitas. Jika ekskresi urin meningkat, water deprivation test dapat membedakan keadaan poliuria seperti diabetes insipidus. 31

## TATA LAKSANA
Tujuan utama tata laksana adalah untuk mengganti volume intravaskular dan cairan bebas. 24 Hidrasi oral efektif pada pasien sadar tanpa gangguan gastrointestinal. Pada hipernatremia berat atau pada pasien yang tidak dapat minum karena muntah terus- menerus, dilakukan hidrasi secara intravena. 30
Hipernatremia yang terjadi dalam 24 jam terakhir harus diperbaiki dalam 24 jam berikutnya.
Namun, hipernatremia kronis harus dikoreksi selama 48 jam, dan osmolalitas serum harus diturunkan tidak lebih cepat dari 0,5 mOsm/L/ jam untuk menghindari edema serebral. 24
Pada hipernatremia dengan volume cairan ekstraseluler berlebih, defisit cairan dapat dikoreksi dengan dekstrosa 5% dalam air, dapat dilengkapi dengan diuretic loop . Namun, infus 5% dekstrosa dalam air yang terlalu cepat dapat menyebabkan glukosuria. 24
Pada pasien hipernatremia euvolemik, tata laksana menggunakan NaCl 5% dalam air dan pada pasien hipernatremia hipovolemik, dapat diberikan NaCl 0,45%, sebagai alternatif kombinasi NaCl 0,9% dan dekstrosa 5% dalam air, untuk menggantikan natrium dan cairan bebas. 24

## PROGNOSIS
Prognosis hipernatremia dipengaruhi oleh keparahan peningkatan natrium. 32 Komplikasi gangguan neurologis, seperti edema serebri, dapat terjadi apabila hipernatremia tidak dikoreksi atau koreksi terlalu agresif. 33
Morbiditas dan mortalitas pasien hipernatremia juga tinggi. Pada anak-anak, mortalitas hipernatremia akut dapat mencapai 70%. Sebaliknya, mortalitas pada hipernatremia kronis adalah 10%. Pada dewasa, konsentrasi serum natrium di atas 160 mmol/L
berhubungan dengan mortalitas 75% dan angka kematian mencerminkan tingkat kematian penyakit penyebab. 30

## SIMPULAN
Natrium merupakan kation primer cairan ekstraseluler yang regulasinya melibatkan sistem RAAS dan sistem saraf simpatis. Peningkatan cepat konsentrasi natrium seperti pada hipernatremia dapat menyebabkan penyusutan sel yang dapat memicu mekanisme adaptif di otak yang sangat memengaruhi fungsi sistem saraf pusat; defisit dapat berupa kelemahan, hiperrefleks, dan eksitabilitas neuromuskular. Hipernatremia dihubungkan dengan hipovolemia, euvolemia, dan hipervolemia. Diagnosis melalui anamnesis lengkap, pemeriksaan fisik, pemeriksaan neurologis, dan pemeriksaan penunjang diagnosis. Osmolalitas serum harus diturunkan tidak lebih cepat dari 0,5 mOsm/L/jam untuk menghindari edema serebral. Prognosis dipengaruhi oleh keparahan peningkatan natrium.

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
Gambar 2. Evaluasi hipernatremia. 31

## TINJAUAN PUSTAKA

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Diringer M. Neurologic manifestations of major electrolyte abnormalities. Handbook of clinical neurology. Elsevier [Internet]. 2017 [cited 2023 Mar 24]:705–13. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780444635990000387
2.  Metheny NM, Metheny NM. Fluid and electrolyte balance: Nursing considerations. 5th ed. Sudbury, MA: Jones & Bartlett Learning; 2012 .p. 398.
3.  Jacoby N. Electrolyte disorders and the nervous system. Continuum. 2020;26(3):632–58.
4.  Strazzullo P, Leclercq C. Sodium. Advances in nutrition. 2014;5(2):188–90.
5.  Dolega ME, Monnier S, Brunel B, Joanny JF, Recho P, Cappello G. Extracellular matrix in multicellular aggregates acts as a pressure sensor controlling cell proliferation and motility. eLife 2021;10:e63258.
6.  Mente A, O’Donnell M, Rangarajan S, McQueen M, Dagenais G, Wielgosz A, et al. Urinary sodium excretion, blood pressure, cardiovascular disease, and mortality: A community-level prospective epidemiological cohort study. Lancet 2018;392(10146):496–506.
7.  Sodium intake of Canadians in 2017 [Internet]. 2018 [cited 2023 Apr 15]. Available from: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/ publications/food-nutrition/sodium-intake-canadians-2017.html
8.  World Health Organization. Guideline: Sodium intake for adults and children [Internet]. 2012 [cited 2023 Mar 26]. Available from: https://apps.who. int/iris/handle/10665/77985
9.  Espay AJ. Neurologic complications of electrolyte disturbances and acid–base balance. Handbook of clinical neurology. Elsevier [Internet]. 2014 [cited 2023 Mar 24]:365–82. Available from: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780702040863000230
10.  Fofi L, Dall’Armi V, Durastanti L, Valenza A, Lorenzano S, Prencipe M, et al. An observational study on electrolyte disorders in the acute phase of ischemic stroke and their prognostic value. J Clin Neurosci. 2012;19(4):513–6.
11.  Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute symptomatic seizures caused by electrolyte disturbances. J Clin Neurol. 2016;12(1):21.
12.  Mahmood U, editor. Fluid and electrolyte disorders. IntechOpen [Internet]. 2019 [cited 2023 Mar 24]. Available from: https://www.intechopen. com/books/fluid-and-electrolyte-disorders
13.  Moenadjat Y, Madjid A, Siregar P, Wibisono LK, Loho T. Gangguan keseimbangan air-elektrolit dan asam-basa: Fisiologi, patofisiologi, diagnosis, dan tatalaksana. 3rd ed. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2017.
14.  Loscalzo J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors. Harrison’s principles of internal medicine. 21st edition. New York: McGraw Hill; 2022 .p. 1.
15.  Minegishi S, Luft FC, Titze J, Kitada K. Sodium handling and interaction in numerous organs. Am J Hypertens. 2020;33(8):687–94.
16.  Peri A. Management of hyponatremia: Causes, clinical aspects, differential diagnosis and treatment. Expert Rev Endocrinol Metabolism. 2019;14(1):13–21.
17.  Fountain JH, Kaur J, Lappin SL. Physiology, renin angiotensin system. StatPearls [Internet]. 2023 [cited 2023 Mar 24]. Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470410/
18.  Mozaffarian D, Fahimi S, Singh GM, Micha R, Khatibzadeh S, Engell RE, et al. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2014;371(7):624–34.
19.  CDC. Sodium and food sources [Internet]. 2022 [cited 2023 Mar 26]. Available from: https://www.cdc.gov/salt/food.htm
20.  Muhsin SA, Mount DB. Diagnosis and treatment of hypernatremia. Best Practice & Research Clin Endocrinol Metabolism. 2016;30(2):189–203.
21.  Seay NW, Lehrich RW, Greenberg A. Diagnosis and management of disorders of body tonicity—Hyponatremia and hypernatremia: Core curriculum
2020. Am J Kidney Dis. 2020;75(2):272–86.
22.  Sterns RH. Evidence for managing hypernatremia: Is it just hyponatremia in reverse? CJASN. 2019;14(5):645–7.
23.  Qian Q. Hypernatremia. CJASN. 2019;14(3):432–4.
24.  Hypernatremia - Endocrine and metabolic disorders [Internet]. 2022 [cited 2023 Mar 24]. Available from: https://www.msdmanuals.com/ professional/endocrine-and-metabolic-disorders/electrolyte-disorders/hypernatremia
25.  Yun G, Baek SH, Kim S. Evaluation and management of hypernatremia in adults: Clinical perspectives. Korean J Intern Med [Internet]. 2022 Dec 29 [cited 2023 Mar 24]. Available from: http://www.kjim.org/journal/view.php?doi=10.3904/kjim.2022.346
26.  Sonani B, Naganathan S, Al-Dhahir MA. Hypernatremia. StatPearls [Internet]. 2023 [cited 2023 Mar 24]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK441960/
27.  Liamis G, Filippatos TD, Elisaf MS. Evaluation and treatment of hypernatremia: A practical guide for physicians. Postgrad Med. 2016;128(3):299–306.
28.  Sterns RH. Disorders of plasma sodium — Causes, consequences, and correction. Ingelfinger JR, ed. N Engl J Med. 2015;372(1):55–65.
29.  Arambewela MH, Somasundaram NP, Garusinghe C. Extreme hypernatremia as a probable cause of fatal arrhythmia: A case report. J Med Case
Reports. 2016;10(1):272.
30.  Kim SW. Hypernatremia: Successful treatment. Electrolyte Blood Press. 2006;4(2):66.
71

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## TINJAUAN PUSTAKA
31.  Braun MM, Barstow CH, Pyzocha NJ. Diagnosis and management of sodium disorders: Hyponatremia and hypernatremia. Am Fam Physician.
2015;91(5):299–307.
32.  Krummel T, Prinz E, Metten MA, Borni-Duval C, Bazin-Kara D, Charlin E, et al. Prognosis of patients with severe hyponatraemia is related not only to hyponatraemia but also to comorbidities and to medical management: Results of an observational retrospective study. BMC Nephrol. 2016;17(1):159.
33.  Chauhan K, Pattharanitima P, Patel N, Duffy A, Saha A, Chaudhary K, et al. Rate of correction of hypernatremia and health outcomes in critically ill patients. CJASN. 2019;14(5):656–63.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]