DOI: 10.35311/jmpi.v9i1.316

## Pengaruh  Perbandingan  Obat-Polimer  terhadap  Karakteristik  Fisik Mikrokapsul Simvastatin
Findi Citra Kusumasari *
Program Studi Teknologi Industri Pangan, Jurusan Teknologi Pertanian, Politeknik Negeri Jember

## ABSTRAK
Simvastatin adalah salah satu jenis obat untuk mengatasi hiperlipidemia yang memiliki  efek  samping  yakni  miopati  dan  rhabdomiolisis  jika  dikonsumsi dengan  dosis  tinggi.  Sehingga  dibutuhkan  sistem  pelepasan  obat  terkontrol untuk  meminimalisir  efek  samping  yang  dihasilkan  melalui  pembuatan mikrokapsul  dengan  metode  penguapan  pelarut.  Pembuatan  mikrokapsul menggunakan  polimer  yang  memiliki  karakteristik biodegradable dan biocompatible yakni  poli(L-asam  laktat)  dan  polikaprolakton.  Perlakuan  yang diberikan  yakni  dengan  memvariasikan  perbandingan  obat  dengan  jumlah polimer  yang  digunakan  untuk  memperoleh  mikrokapsul  terbaik  dari  aspek efisiensi  enkapsulasi  dan  ukuran  partikel.  Berdasarkan  penelitian  yang dilakukan,  mikrokapsul  dengan  perbandingan  obat  dan  polimer  1:12,5 memiliki nilia efisiensi enkapsulasi sebesar 84,73±1,5% dengan ukuran sebesar 0,45±0,01µm. Nilai efisiensi enkapsulasi tidak bisa maksimal disebabkan pada saat  proses  pemadatan  mikrokapsul,  diklorometana  menghasilkan  lubang pada  permukaan  mikrokapsul  yang  diamati  dengan  menggunakan Scanning Electron Microscope (SEM) sehingga difusi obat ke fase eksternal lebih mudah.
Kata Kunci: Mikrokapsul, Simvastatin, Poli(L-asam laktat), Polikaprolakton, Efisiensi enkapsulasi

## ABSTRAK
Simvastatin is a type of drug for treatment hyperlipidemia that has side effects, namely myopathy and rhabdomyolysis if consumed at high doses. Therefore, a  controlled  drug  release  system  is  needed  to  minimize  the  side  effects  by making  microcapsules  using  the  solvent  evaporation  method.  The  matrix  of microcapsules was made from poly(L-lactic acid) and polycaprolactone which have  biodegradable  and  biocompatible  characteristics.  The  research  was conducted by varying the drug ratio with the amount of polymer used to obtain the best microcapsules from the aspect of encapsulation efficiency and particle size.  Based  on  the  research,  microcapsules  with  a  drug  and  polymer  ratio  of 1:12,5  had  an  encapsulation  efficiency  value  of  84,73±1,5%  with  a  size  of 0,45±0,01µm.  The  value  of  encapsulation  efficiency  cannot  be  maximized because  during  the  microcapsule  compaction  process,  dichloromethane produces holes on the surface of the microcapsule which were observed using a  Scanning  Electron  Microscope  (SEM)  that  makes  drug  diffusion  to  the external phase become easier .
Keywords: Microcapsules, Simvastatin, Poly(L-lactic acid), Polycaprolactone, Encapsulation efficiency
Sitasi: Kusumasari, F. C. (2023). Pengaruh Perbandingan Obat-Polimer terhadap Karakteristik Fisik Mikrokapsul Simvastatin. Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia, 9(1), 111-118. https://doi.org/10.35311/jmpi. v9i1.316
Submitted: 12 Mei 2023 Accepted: 19 Juni 2023
Published: 30 Juni 2023
*Penulis Korespondensi: Findi Citra Kusumasari Email: findi.citra@polije.ac.id
Jurnal Mandala Pharmacon Indonesia is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License
Kusumasari

## PENDAHULUAN
Indonesia merupakan negara yang masuk ke  dalam  kelompok  negara  dengan  kasus hiperlipidemia  yang  tinggi.  Berdasarkan  hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas), kadar kolesterol  pada  perempuan  lebih  tinggi  sekitar 39,6%  dibandingkan  laki-laki  30,0%.  Prevalensi hiperlipidemia Indonesia pada kelompok usia 25- 34  tahun  adalah  9,3%  dan  meningkat  sesuai dengan  pertambahan  usia  hingga  15,5%  pada kelompok usia 55-64 tahun (Badan Penelitian dan Pengembangan  Kesehatan,  2018).  Oleh  sebab  itu pengembangan pada obat-obatan untuk meminimalkan  faktor  resiko  hiperlipidemia  terus dikembangkan.
Simvastatin  merupakan  salah  satu  obat untuk  mengatasi  hiperlipidemia  yang  termasuk dalam  kelompok  obat  kelas  II  berdasarkan Biopharmaceutical      Classification  System (BCS) karena  simvastatin  memiliki  kelarutan  yang rendah  dalam  air  serta  permeabilitas  yang  baik didalam  tubuh  (Sopyan  et  al.,  2019).  Walaupun hanya  dikonsumsi  sehari  sekali,  bioavailibilitas dari  simvastatin  setelah  pemberian  obat  melalui oral  cukup  rendah  yakni  hanya  mencapai  5% (Ahmad  et  al.,  2023).  Konsumsi  simvastatin  pada dosis  tinggi  dapat  menyebabkan  efek  samping diantaranya  yakni  miopati  dan  rhabdomiolisis. Pada  simvastatin,  miopati  banyak  ditemui  pada pasien  yang  mengkonsumsi  simvastatin  dengan dosis  80  mg  per.  Pada  konsumsi  40  mg  perhari, resiko  miopati sangat  rendah  yakni  <0.01% (Hopewell et al., 2020).
Oleh  sebab  itu  dibutuhkan  suatu  sistem penghantaran  obat  terkontrol  yang  dapat mengatur  pelepasan  obat  dalam  kurun  waktu tertentu  dengan  tetap  memperhatikan  efek terapeutik  dari  obat.  Sistem  pelepasan  obat terkontrol  dapat  memaksimalkan  jumlah  obat yang diberikan dan dapat menurunkan dosis obat yang  dikonsumsi  untuk  meminimalkan  efek samping dari obat dari tingginya dosis. Frekuensi konsumsi dari obat juga dapat dikurangi sehingga dapat  meningkatkan  kepatuhan  dari  pasien (Adepu & Ramakrishna, 2021).
Mikroenkapsulasi  merupakan  salah  satu metode  yang  digunakan  dalam  sistem  pelepasan obat  terkontrol  dengan  cara  menyalut  material padat,  cair  maupun  gas  menggunakan  matriks (Qin, 2015). Ukuran mikrokapsul yang digunakan dalam sistem penghantaran obat terkontrol yakni antara  1-1000µm  (Lengyel  et  al.,  2019).  Sistem enkapsulasi  menjadikan  obat  terlindungi  dari
degradasi sehingga dapat meningkatkan stabilitas obat, menurunkan dosis dan toksisitas (Maheshwari  et  al.,  2019),  menutupi  karakter organoleptik  obat  yang  dapat  meningkatkan kenyamanan  pasien  (Wong  et  al.,  2018)  serta memperpanjang  waktu  pelepasan  dari  senyawa yang dienkapsulasi (Peanparkdee et al., 2016).
Pemilihan  polimer  yang  akan  digunakan sebagai  penyalut  obat  merupakan  salah  satu bagian  terpenting  dalam  sistem  pelepasan  obat terkontrol.  Hal  ini  disebabkan  oleh  material tersebut  akan  masuk  di  dalam  tubuh  sehingga material penyalut harus  bersifat biodegradable dan biocompatible (Asghari  et  al.,  2017;  Danarto  et  al., 2018).  Polimer biodegradable dapat  terdegradasi menjadi metabolit yang secara sempurna dieliminasikan  dari  dalam  tubuh  dengan  atau tanpa  transformasi  lebih  lanjut.  Proses  degradasi dari  polimer  dapat  bersifat  pasif  yakni  melalui reaksi  hidrolisis  maupun  secara  aktif  melalui reaksi  enzimatik  (Rosato  et  al.,  2022;  Sazali  et  al., 2020).
Poli(asam  laktat)  (PLA)  merupakan  salah satu  poliester  alifatik  yang  bersifat biodegradable dan biocompatible .  Atas  karakter  tersebut,  maka PLA  banyak  dipilih  untuk  diaplikasikan  dalam bidang biomedis termasuk dalam drug delivery (Li et al., 2017) . Namun struktur PLA yang rapuh dan waktu degradasi yang terlampau cepat menjadikan  PLA  seringkali  dimanfaatkan  dalam bentuk  polipaduan  bersama  dengan  polimer biodegradable dan biocompatible yang lain diantaranya yakni polikaprolakton (PCL) (Ranakoti  et  al.,  2022)  untuk  memperoleh karakteristik  mikrokapsul  yang  diharapkan. Sehingga pada penelitian ini, mikrokapsul dibuat menggunakan  penyalut  polipaduan  yang  berasal dari poli(L-asam laktat) dan polikaprolakton. Pada proses pembuatan mikrokapsul, peneliti memvariasikan  perbandingan  jumlah  obat  dan polimer  yang  digunakan  agar  mendapatkan mikrokapsul terbaik dari sisi efisiensi enkapsulasi, yield , ukuran partikel serta dari morfologi.

## METODE PENELITIAN
Penelitian  dilaksanakan  di  Laboratorium Penelitian, Departemen Kimia Universitas Indonesia.  Penelitian  yang  dilakukan  merupakan penelitian  eksperimental  dengan  penyajian  data secara  deskriptif.  Secara  garis  besar  penelitian memuat  pembuatan  mikrokapsul  simvastatin dengan  variasi  perbandingan  obat  dan  polimer, kemudian  mikrokapsul  yang  diperoleh  akan
Kusumasari
dilakukan  pengujian  secara  fisik  meliputi yield , efisiensi  enkapsulasi,  ukuran  partikel  dan morfologi permukaan mikrokapsul.
Alat dan Bahan
Peralatan yang digunakan dalam penelitian  ini  antara  lain;  peralatan  gelas,  neraca analitik  (ADAM PW 124, USA), Stirring Hot Plate (Cimarec  Thermo  Scientific,  USA),  dan  Oven (Memmert,  Jerman).  Instrumen  analisis  yang digunakan  antara  lain  UV-VIS  S pectrophotometer UV-2450 (Shimadzu, Jepang), Particle Size Analyzer LS-100  (Beckman  Coulter,  Jerman)  dan Scanning Electron Microscope (SEM) (Carl Zaiss EVO MA 10, Jerman)
Bahan-bahan  yang  digunakan  dalam penelitian ini meliputi Poli L-Asam Laktat (PLLA) (Average  Mw  =  97000  Da)  dan  Polikaprolakton (Average  Mw  =  150000  Da)  dari  Changchun Foliaplast  Bio.Tech  co.,Ltd,  Simvastatin  dari  PT. Dexa Medica, surfaktan polysorbate 80 (Tween 80) dan  sorbitan  monooleat  (Span  80)  dari  Evonik Industries  AG,  serta  diklorometana  (CH 2 Cl 2 )  dari
Merck Germany Pembuatan Mikrokapsul dengan metode penguapan pelarut
Larutan  polipaduan  disiapkan  dengan menimbang  polipaduan  sesuai  dengan  Tabel  1. Polipaduan  dibuat  berdasarkan  komposisi  yang telah  ditentukan  yakni  PLLA:  PCL  60:40  (%w/w) yang  kemudian  dilarutkan  ke  dalam  10  mL diklorometana  dan  dihomogenkan.  Kemudian ditambahkan Span 80 sebanyak 1% (v/v) ke dalam larutan polipaduan dan diaduk dengan kecepatan 400 rpm selama 5 menit. Setelah itu ditambahkan simvastatin  sebanyak  40  mg  dan  dihomogenkan dengan  kecepatan  700  rpm  selama  1  jam. Selanjutnya  larutan  polipaduan  yang  telah dicampur Span 80 dan simvastatin (fasa internal) dimasukkan  ke  dalam  botol  semprot  dan didispersikan  ke  dalam  100  mL  aquadest  yang mengandung  0,025%  (v/v)  Tween  80  (fasa eksternal). Larutan diaduk dengan kecepatan 900 rpm  selama  1  jam.  Mikrokapsul  kemudian disaring dan dicuci dengan etanol sebanyak 4 mL lalu  dikeringkan  dalam  oven  pada  suhu  38-40 0 C selama  24  jam.  Sebanyak  20  mL  filtrat  hasil penyaringan selanjutnya digunakan untuk penentuan efisiensi enkapsulasi (Kusumasari et al., 2020).
Tabel 1.   Formulasi Mikrokapsul Simvastatin tersalut Polipaduan Poli L-Asam Laktat dan Polikaprolakton
No. Sampel Obat : Polipaduan (%w/w) 1 A1 1 : 12,5 2 A2 1 : 10 3 A3 1 : 7,5 4 A4 1 : 5

## Evaluasi Mikrokapsul
1. Penentuan  nilai  efisiensi  enkapsulasi  dan jumlah mikrokapsul yang diperoleh ( yield ) Sebanyak  20  mL  filtrat  yang  diperoleh pada  tahap  dispersi  mikrokapsul  simvastatin diukur  absorbansinya  pada  panjang  gelombang maksimum (  max ) yang telah diperoleh menggunakan spektrofotometer
UV-Vis.
Konsentrasi obat yang diperoleh digunakan untuk menentukan  jumlah  massa  obat  yang  tidak terenkap.  Pengukuran  pada  setiap  sampel dilakukan  secara  triplo.  Efisiensi  enkapsulasi simvastatin  dalam  mikrokapsul  dihitung  dengan cara:
Persen Efisiensi Enkapsulasi (%EE) = SIML –
SIMR / SIML x 100% (1)
Keterangan : SIML = jumlah obat yang dimasukkan
SIMR = jumlah obat yang tidak tersalut Penentuan  jumlah  mikrokapsul  yang diperoleh  melalui  perhitungan  antara  berat mikrokapsul yang diperoleh dibandingkan dengan berat awal material yang digunakan.
2. Penentuan  ukuran  partikel  menggunakan

## Particle Size Analyzer
Penentuan  ukuran  partikel  dilakukan dengan  cara  mendispersikan  mikrokapsul  ke dalam  etanol.  Wadah  sampel  diisi  dengan aquadest  sampai  memenuhi  seluruh  lubang, kemudian aplikasi dijalankan. Selanjutnya sampel diteteskan sampai mencapai rentang pembacaan 9- 12% dengan sudut deteksi 90 0 pada suhu 25 0 C dan data hasil pembacaan akan muncul di saat proses pembacaan selesai dilakukan. Pengukuran dilakukan secara triplo pada setiap sampel.
Kusumasari
3. Analisis morfologi mikrokapsul menggunakan
Scanning Electron Microscope Pengamatan morfologi mikrokapsul dilakukan menggunakan Scanning Electron
Microscope (SEM) Carl  Zaiss EVO  MA  10  dengan pengoperasian pada 15 kV. Pengamatan dilakukan untuk mengetahui morfologi permukaan mikrokapsul  terbaik  hasil  variasi  perbandingan obat dan polimer.

## Analisis Data
Analisis data menggunakan program SPSS 20.0 dengan menggunakan uji One Way Anova .

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan mikrokapsul simvastatin pada penelitian ini menggunakan matriks yang berasal dari  polimer  dengan  karakteristik  hidrofobik yakni polipaduan dari poli(L) asam laktat (PLLA) dan polikaprolakton (PCL) (Arakawa & DeForest, 2017;  Capuana  et  al.,  2022).  Shekar  (2018)  telah melakukan  penelitian  pembuatan  mikrokapsul simvastatin  menggunakan  bahan  penyalut  dari kitosan  dan  natrium  alginat  dengan  nilai yield tertinggi  sebesar  78,51±2,07%  dan  efisiensi enkapsulasi  sebesar  71,58±0,12%.  Penggunaan bahan  penyalut  atau  polimer  sebagai  matriks merupakan  bagian  penting  untuk  mendapatkan
yield dan  efisiensi  enkapsulasi  yang  tinggi  untuk mengurangi  jumlah  obat  yang  terbuang  selama proses  pembuatan  mikrokapsul  (Shabbir  et  al., 2020).  Polimer  dengan  karakter  hidrofobik  dapat meningkatkan interaksi hidrofobik antara polimer dengan obat hidrofobik sehingga bisa meningkatkan  efisiensi  enkapsulasinya  (Singla  et al., 2023). Pada penelitian ini jumlah polimer yang digunakan  sebagai  bahan  penyalut  divariasikan dalam  bentuk  perbandingan  obat  dan  polimer yakni 1:12,5; 1:10; 1:7,5 dan 1:5 dengan jumlah obat setiap variasi dibuat konstan sesuai dengan dosis harian simvastatin yakni 40 mg.
Berdasarkan  Gambar  1,  nilai  padatan mikrokapsul  ( yield )  pada  rasio  obat  dan  polimer 1:12,5 (97,78%), 1:10 (94,32%), 1:7,5 (95,81%) dan 1:5 (91,70%).
Pengujian
one-way
ANOVA
menunjukkan  bahwa  nilai  signifikansi  yakni  0,36 (p>0,05)  sehingga  dapat  dinyatakan  bahwa  tidak ada  perbedaan  yang  signifikan  pada  jumlah padatan mikrokapsul yang dihasilkan dari variasi rasio  obat  dan  polimer.  Dari  semua  variasi  rasio obat  dan  polimer,  padatan  mikrokapsul  yang didapat  di  atas  90%  yang  menunjukkan  bahwa metode  yang  digunakan  dalam  pembuatan mikrokapsul efektif (Kumar & Gande, 2018).
Gambar 1.  Pengaruh Perbandingan Obat-Polimer terhadap Jumlah Padatan Mikrokapsul ( yield ) dan Efisiensi Enkapsulasi
Pada  Gambar  1  juga  disajikan  data mengenai  hubungan  perbandingan  obat  dan polimer  terhadap  nilai  efisiensi  enkapsulasi. Berdasarkan  pengujian one-way  ANOVA ,  variasi rasio  obat  dan  polimer  dalam  pembuatan mikrokapsul  simvastatin  tidak  secara  signifikan mempengaruhi nilai efisiensi enkapsulasi dengan nilai  signifikansi  yakni  0,57  (p>0,05).  Akan  tetapi seiring  dengan  bertambahnya  jumlah  polimer yang  digunakan,  maka  nilai  efisiensi  enkapsulasi juga  semakin  besar.  Perbandingan  obat  dengan
polimer  pada  1:12,5  menghasilkan  nilai  efisiensi enkapsulasi  paling  besar  yakni  sebesar  84,73%. Penelitian yang dilakukan oleh Huang et al. (2018) juga menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah polimer  yang  digunakan  dalam  pembuatan nanopartikel, maka konsentrasi polimer juga akan meningkat  yang  menyebabkan  peningkatan  nilai efisiensi  enkapsulasi.  Hal  ini  disebabkan  oleh kenaikan  jumlah  polimer  akan  meningkatkan konsentrasi fase internal, sehingga nilai viskositas larutan  akan  bertambah.  Kenaikan  viskositas
Kusumasari
menyebabkan  mobilisasi  obat  menjadi  berkurang sehingga lebih banyak obat yang terinkorporasi di dalam matriks (Sharma et al., 2015).
Perbandingan  jumlah  obat  dan  polimer yang  digunakan  juga  mempengaruhi  ukuran partikel dari mikrokapsul yang dihasilkan seperti yang  terlihat  pada  Gambar  2.  Pengujian one  way ANOVA menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan  yang  signifikan  pada  ukuran  partikel mikrokapsul simvastatin dengan nilai signifikansi yaitu  0,27  (p>0,05).  Namun,  apabila  jumlah polimer  yang  digunakan  semakin  besar,  maka ukuran partikel mikrokapsul yang dihasilkan juga akan  semakin  besar.  Hal  ini  dipengaruhi  oleh viskositas  dari  fase  internal  yang  semakin meningkat.
Gambar 2. Pengaruh Perbandingan Obat-Polimer terhadap Ukuran Partikel
Saat  viskositas  fase  internal  meningkat  maka efisiensi  pengadukan  akan  berkurang  sehingga menghasilkan  ukuran  yang  besar  (Biswal  et  al., 2011). Namun saat viskositas larutan turun, maka ukuran  partikel  yang  dihasilkan  akan  semakin kecil karena pemecahan droplet dapat lebih mudah untuk  dilakukan  (Duran  et  al.,  2022).    Hal  ini sejalan  dengan  penelitian  yang  dilakukan  oleh Kalalo  et  al.  (2022)  yang  menunjukkan  bahwa ukuran  partikel  mikrosfer  quarsetin  bertambah besar  seiring  dengan  kenaikan  konsentrasi natrium  alginat  sebagai  matriks  yang  akan menambah viskositas larutan. Ukuran mikrokapsul yang besar akan berpengaruh pada
luas  permukaan  dari  mikrokapsul  yang  semakin kecil.  Sehingga  hal  ini  akan  mempengaruhi  nilai efisiensi enkapsulasi mikrokapsul yang diperoleh karena difusi obat ke fase eksternal juga akan lebih lambat. Selain itu saat ukuran mikrokapsul besar, maka  matriks  yang  dihasilkan  akan  lebih  tebal yang  menyebabkan  jarak  difusi  antara  obat  yang berada di dalam inti ke fase eksternal semakin jauh (Peng  et  al.,  2022).  Sehingga  efisiensi  enkapsulasi mikrokapsul  yang  diperoleh  juga  akan  semakin besar.  Permukaan  mikrokapsul  hasil  perlakuan terbaik yakni pada perbandingan obat dan polimer 1:12,5  dapat dilihat pada Gambar 3.
Gambar 3.  Morfologi  mikrokapsul  dengan  perbandingan  obat  dan  polimer  1:12,5  dengan perbesaran 50 kali
Berdasarkan  gambar  tersebut  terdapat beberapa  lubang  pada  permukaan  mikrokapsul. Lubang  tersebut  dihasilkan  pada  saat  proses
pemadatan  mikrokapsul.  Pembentukan  lubang terjadi pada saat pelarut (diklorometana) mengalami  penguapan  yang  sangat  cepat  pada
Kusumasari
tahap disperse (Kurniasih et al., 2018). Banyaknya lubang  yang  terbentuk  akan  mempengaruhi efisiensi  enkapsulasi  mikrokapsul  karena  adanya difusi obat ke fase eksternal yang semakin mudah (Sengel-Turk et al., 2011). Hal ini merupakan salah satu faktor yang menyebabkan efisiensi enkapsulasi  pada  mikrokapsul  belum  bisa mencapai hasil yang maksimal dengan penambahan viskositas fase internal.

## KESIMPULAN
Perbandingan  obat  dan  polimer  yang digunakan dalam pembuatan mikrokapsul dengan
metode penguapan pelarut mempengaruhi  efisiensi  enkapsulasi  dan  ukuran mikrokapsul yang dihasilkan. Pada perbandingan obat  dan  polimer  1:12,5  (%w/w),  nilai  efisiensi enkapsulasi  sebesar  84,73±1,5%  dengan  ukuran mikrokapsul  sebesar  0,45±0,01µm.  Morfologi mikrokapsul  pada  perbandingan  1:12,5  (%w/w) memiliki  lubang  yang  cukup  besar  dengan permukaan  yang  halus  dan  mempengaruhi  nilai efisiensi  enkapsulasi  mikrokapsul  simvastatin yang  belum  mencapai  nilai  maksimal  seiring dengan penambahan jumlah polimer.

## UCAPAN TERIMA KASIH
Peneliti mengucapkan terima kasih kepada  Kelompok  Riset  Polimer  Departemen Kimia Universitas Indonesia

## DAFTAR PUSTAKA
Adepu,  S.,  &  Ramakrishna,  S.  (2021).  Controlled
Drug  Delivery  Systems:  Current  Status  and Future Directions. Molecules (Basel, Switzerland) , 26 (19).
https://doi.org/10.3390/molecules26195905
Ahmad,  A.,  Dhanalekshmi,  U.  M.,  Koumaravelu,
K.,  Francis,  A.  P.,  Khan,  S.  A.,  Abuzinadah,
M.  F.,  &  Selvasudha,  N.  (2023).  A  Study  on Pharmacokinetic  Functionalities  and  Safety Margins  of  an  Optimized  Simvastatin Nanoformulation. In Pharmaceuticals (Vol. 16,
Issue 3). https://doi.org/10.3390/ph16030380
Arakawa, C. K., & DeForest, C. A. (2017). Polymer Design  and  Development.  In Biology  and Engineering  of  Stem  Cell  Niches .  Elsevier  Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-802734- 9.00019-6
Asghari, F., Samiei, M., Adibkia, K., Akbarzadeh, A., & Davaran, S. (2017). Biodegradable and biocompatible
polymers
for tissue
engineering  application:  a    review. Artificial Cells,  Nanomedicine,  and  Biotechnology , 45 (2),
185–192.
https://doi.org/10.3109/21691401.2016.114673 1
Badan  Penelitian  dan  Pengembangan  Kesehatan.
(2018). Hasil Utama Riskesdas 2018 .
Kementerian Kesehatan Republik Indonesia.
Biswal, I., Dinda, A., Mohanty, S., Dhara, M., Das, D., Chowdary, K. A., & Si, S. (2011). Influence of Drug/Polymer Ratio on the Encapsulation Efficiency of Highly Hydrophilic Drug. Asian Journal of Chemistry , 23 , 1973–1978.
Capuana,  E.,  Lopresti,  F.,  Ceraulo,  M.,  &  La Carrubba,  V.  (2022).  Poly-l-Lactic  Acid (PLLA)-Based  Biomaterials  for  Regenerative Medicine:  A  Review  on  Processing  and Applications.  In Polymers (Vol.  14,  Issue  6). https://doi.org/10.3390/polym14061153
Danarto,  Y.  C.,  Rochmadi,  R.,  &  Budhijanto,  B. (2018).  Microencapsulation  of  Riboflavin (Vitamine B2) using Alginate and Chitosan : Effect of Surfactant Span 80 upon Microcapsule Diameter. Equilibrium Journal of Chemical  Engineering;  Vol  2,  No  2  (2018): Volume 2 No 2 July 2018DO - 10.20961/Equilibrium.V2i2.40434 . https://jurnal.uns.ac.id/equilibrium/article/vi ew/40434/26621
Duran, M., Serrano, A., Nikulin, A., Dauvergne, J.- L., Derzsi, L., & Palomo del Barrio, E. (2022). Microcapsule production by droplet microfluidics:  A  review  from  the  material science  approach. Materials  &  Design , 223 , 111230.
https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.matd es.2022.111230
Hopewell, J. C., Offer, A., Haynes, R., Bowman, L., Li,  J.,  Chen,  F.,  Bulbulia,  R.,  Lathrop,  M., Baigent,  C.,  Landray,  M.  J.,  Collins,  R., Armitage, J., & Parish, S. (2020). Independent risk factors for simvastatin-related myopathy and  relevance  to    different  types  of  muscle symptom. European  Heart  Journal , 41 (35),
3336–3342.
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa574
Huang, W. F., Tsui, G. C. P., Tang, C. Y., & Yang, M.  (2018).  Optimization  strategy  for encapsulation  efficiency  and  size  of  drug loaded  silica  xerogel/polymer  core-shell
Kusumasari
composite nanoparticles prepared by gelation-emulsion method. Polymer Engineering  &  Science , 58 (5),  742–751.
https://doi.org/10.1002/PEN.24609
Kalalo,  T.,  Miatmoko,  A., Tanojo,  H.,  Erawati,  T.,
Hariyadi, D. M., & Rosita, N. (2022). Effect of
Sodium Alginate Concentration on Characteristics, Stability and Drug Release of Inhalation Quercetin Microspheres. JURNAL
FARMASI  DAN  ILMU  KEFARMASIAN INDONESIA , 9 (2  SE-Articles),  107–114. https://doi.org/10.20473/jfiki.v9i22022.107- 114
Kumar, K., & Gande, S. (2018). Development and
Characterization  of  Alginate  Microspheres Containing Olmesartan by Ionotropic
Gelation  Method. International  Journal  of Pharmaceutical Sciences and Drug Research , 10 . https://doi.org/10.25004/IJPSDR.2018.100420
Kurniasih,  R.,  Purnamayati,  L.,  Amalia,  U.,  & Dewi, E. (2018). Mikroenkapsulasi Fikosianin dalam Maltodekstrin-Alginat: Formulasi dan
Karakterisasi. Agritech , 38 , 23. https://doi.org/10.22146/agritech.16752
Kusumasari,  F.  C.,  Samada,  L.,  &  Budianto,  E.
(2020).  Preparation,  Characterization  and  In Vitro  Release  Study  of  Microcapsule Simvastatin  Using  Biodegradable  Polymeric Blend  of  Poly(L-Lactic  Acid)  and  Poly( ɛ - Caprolactone)  with  Double  Emulsifier.
Materials  Science  Forum , 977 ,  178–183. https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/M SF.977.178
Lengyel, M., Kállai, N., Antal, V., Laki, A., & Antal,
I.  (2019).  Microparticles,  Microspheres,  and
Microcapsules for Advanced Drug Delivery. Scientia Pharmaceutica , 87 , 20. https://doi.org/10.3390/scipharm87030020
Li, J., Ding, J., Liu, T., Liu, J., Yan, L., & Chen, X.
(2017).  Poly(lactic  acid)  Controlled  Drug Delivery.  In Advances  in  Polymer  Science . https://doi.org/10.1007/12_2017_11
Maheshwari, N., Kumar Atneriya, U., Tekade, M.,
Sharma,  M.  C.,  Elhissi,  A.,  &  Tekade,  R.  K.
(2019).  Chapter  3  -  Guiding  Factors  and Surface Modification Strategies for
Biomaterials  in  Pharmaceutical  Product Development. In R. K. B. T.-B. and B. Tekade (Ed.), Advances  in  Pharmaceutical  Product
Development  and  Research (pp.  57–87).
Academic Press. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/B978- 0-12-814427-5.00003-2 Peanparkdee,  M.,  Iwamoto,  S.,  &  Yamauchi,  R. (2016).  Microencapsulation:  A  Review  Of Applications In The Food And Pharmaceutical Industries. Reviews in Agricultural Science , 4 . https://doi.org/10.7831/ras.4.56
Peng,  Q.,  Meng,  Z.,  Ziyang,  L.,  Duan,  H.,
Ramaswamy, H., & Wang, C. (2022). Effect of Emulsion Particle Size on the Encapsulation Behavior  and  Oxidative  Stability  of  Spray Microencapsulated Sweet Orange Oil (Citrus aurantium  var.  dulcis). Foods , 12 ,  116. https://doi.org/10.3390/foods12010116
Qin, Y. (2015). Medical textile materials . Woodhead Publishing.
Ranakoti,  L.,  Gangil,  B.,  Mishra,  S.  K.,  Singh,  T., Sharma, S., Ilyas, R. A., & El-Khatib, S. (2022).
Critical Review on Polylactic Acid: Properties, Structure, Processing, Biocomposites, and Nanocomposites. Materials (Basel, Switzerland) , 15 (12). https://doi.org/10.3390/ma15124312
Rosato, A., Romano, A., Totaro, G., Celli, A., Fava, F., Zanaroli, G., & Sisti, L. (2022). Enzymatic Degradation of the Most Common Aliphatic Bio-Polyesters  and  Evaluation  of  the Mechanisms  Involved:  An  Extended  Study.
In Polymers (Vol. 14, Issue 9).
https://doi.org/10.3390/polym14091850
Sazali,  N.,  Ibrahim,  H.,  Jamaludin,  A.  S., Mohamed, M., Norharyati, W., & Abidin, M. (2020). Degradation and stability of polymer: A mini review. IOP Conference Series Materials Science and Engineering , 788 .
https://doi.org/10.1088/1757-
899X/788/1/012048
Sengel-Turk,  C.  T.,  Hascicek,  C.,  &  Gonul,  N.
(2011). Ethylcellulose-based matrix-type microspheres: influence of plasticizer RATIO as  pore-forming agent. AAPS PharmSciTech , 12 (4), 1127–1135. https://doi.org/10.1208/s12249-011-9680-4
Shabbir, M. A., Khan, M. R., & Sameen, A. (2020).
Effect  of  polymer  and  polymer  blends  on encapsulation  efficiency  of  spray  dried microencapsulated  flaxseed  oil. International Food Research Journal , 27 , 78–87.
Available @ http://www.jurnal-pharmaconmw.com/jmpi Kusumasari
Sharma,  N.,  Madan,  P.,  &  Lin,  S.  (2015).  Effect  of process  and  formulation  variables  on  the preparation  of  parenteral  paclitaxel-loaded biodegradable  polymeric  nanoparticles:  A co-surfactant study. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences , 11 . https://doi.org/10.1016/j.ajps.2015.09.004 Shekar, H. (2018). Ultrasound-induced Microencapsulation of Simvastatin for Gastro Retention  and  Controlled  Delivery. Indian
Journal  of  Pharmaceutical  Sciences , 80 . https://doi.org/10.4172/pharmaceutical- sciences.1000404
Singla, P., Parokie, G., Garg, S., Kaur, S., Kaur, I.,
Crapnell, R., Banks, C., Rinner, U., Wills, C.,
& Peeters, M. (2023). Enhancing encapsulation  of  hydrophobic  phyto-drugs naringenin and baicalein in polymeric nano-
micelles. Journal  of  Drug  Delivery  Science  and Technology , 83 , 104403. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2023.104403
Sopyan,  I.,  Nurhayati,  D.,  Budiman,  A.,  &
Kurniawanyah, I. S. (2019). Peningkatan Laju Pelarutan dan Simvastatin melalui Pendekatan Nonkovalen Derivatif Mengunakan Metode Solvent Drop Grinding. Annual Pharmacy Conference , 4 , 25–
33.
Wong,  C.  Y.,  Al-Salami,  H.,  &  Dass,  C.  R.  (2018).
Microparticles, microcapsules and microspheres: A review of recent developments    and  prospects  for  oral delivery  of  insulin. International  Journal  of
Pharmaceutics , 537 (1–2), 223–244. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.12.036