## PERANAN MAKROFAG DALAM PENYEMBUHAN LUKA ORAL

## THE ROLE OF MACROPHAGES IN ORAL WOUND HEALING
Angelina Natalia Ricardo, 1 Desi Oktariana 2
1,2 Program Studi S2 Ilmu Biomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sriwijaya, Palembang (Email korespondensi : angelinaricardo98@gmail.com)

## ABSTRAK
Latar  Belakang  : Penyembuhan  luka  merupakan  proses  penting  yang  bertujuan  untuk mengembalikan  integritas  jaringan  setelah  cedera.  Penyembuhan  luka  merupakan  proses  dinamis dan rumit yang dapat dipisahkan menjadi empat fase yang saling tumpang tindih seperti hemostasis, inflamasi, proliferasi, dan remodeling . Fase inflamasi bertujuan untuk mencegah terjadinya infeksi luka  dan  menghilangkan  jaringan  nekrotik.  Inflamasi  yang  berlebihan  dapat  menyebabkan  luka kronis  menetap  karena  menghalangi  luka  untuk  melanjutkan  ke  fase  berikutnya. Kesimpulan  : Makrofag berperan dalam transisi fase inflamasi-proliferasi yang merupakan tahapan penting dalam penyembuhan  luka  karena  fase  inflamasi  yang  berkepanjangan  menyebabkan  disregulasi diferensiasi  dan  aktivasi  sel  keratinosit  sehingga  memicu  pembentukkan  jaringan  parut  yang berlebihan.
Kata Kunci : Inflamasi, Makrofag, Oral, Penyembuhan luka

## ABSTRACT
Background : Wound healing is an essential process that aims to restore tissue integrity after injury. Wound healing is a dynamic and complicated process that can be separated into four overlapping phases  such  as  hemostasis,  inflammation,  proliferation,  and  remodeling.  Inflammation  phase  is critical  that  aims  to  prevent  wound  infection  and  remove  necrotic  tissue.  However,  excessive inflammation can lead to the persistence of chronic wound because it preventing the wound from proceeding  to  next  phases.  Kesimpulan:  Macrophages  play  important  role  in  inflammation- proliferative phase transition, , which is an important stage in wound healing because the prolonged inflammatory  phase  causes  dysregulation  of  differentiation  and  activation  of  keratinocyte  cells, resulting in the formation of excessive scar tissue.
Keywords : Inflammation, Macrophage, Oral, Wound healing

## PENDAHULUAN
Istilah imunitas mengacu pada resistensi terhadap patogen dan substansi noninfeksius  seperti  tumor,  alergi,  dan autoimun.  Berbagai  sel,  jaringan,  dan molekul  yang  berperan  dalam  reaksi imun  dikenal  sebagai  sistem  imun, sedangkan  respon  dari  berbagai  sel, jaringan, dan molekul yang terjadi secara terkoordinasi  terhadap  patogen  dan substansi  noninfeksius  disebut  sebagai respon imun. Fungsi fisiologis dari sistem imun  adalah  untuk  mencegah  atau melawan infeksi, mencegah pertumbuhan tumor  atau  kanker,  dan  mendukung perbaikan jaringan yang rusak. 1
Penyembuhan  luka  merupakan  suatu proses dinamik dan rumit yang melibatkan  kerjasama  dari  beberapa  sel, faktor pertumbuhan, sitokin, dan matriks ekstraseluler yang  berkontribusi  dalam empat  fase  yang  saling  tumpang  tindih yaitu fase hemostasis, inflamasi, proliferasi,  dan remodelling . 2,3 Setiap fase harus terjadi secara tepat dan teratur. Fase inflamasi merupakan salah satu fase yang  berperan  penting  dalam  proses penyembuhan  luka.  Pada  fase  ini,  sel neutrofil  dan  makrofag  berperan  dalam mencegah terjadinya infeksi dengan cara membersihkan luka dari berbagai kotoroan. 2
Luka kronis terjadi saat adanya komplikasi  pada  proses  penyembuhan luka  akut  yang  menyebabkan  proses penyembuhan  luka  terhambat  dan  sulit ditangani. 4 Fase inflamasi yang berlebihan dapat menyebabkan
terhambatnya  proses  penyembuhan  luka dan  menyebabkan  luka  kronis. 2 Transisi dari  fase  inflamasi  ke  proliferasi merupakan  tahapan  yang  penting  dalam penyembuhan luka, namun fase inflamasi yang berkepanjangan dapat
menyebabkan disregulasi diferensiasi dan aktivasi  sel  keratinosit  dan  seringkali dikaitkan dengan pembentukkan jaringan parut  yang  berlebihan. 5 Artikel  ini  akan fokus  membahas  tentang  peranan  sel-sel inflamasi  dalam  proses  penyembuhan luka rongga mulut.

## TINJAUAN PUSTAKA 1. Fase Penyembuhan Luka
Fase  penyembuhan  luka  terdiri  dari empat fase yang terjadi secara berurutan dan saling tumpang tindih, yaitu: 5,6
a. Fase  Hemostasis  (0-beberapa  jam pasca luka)
Saat  luka,  terjadi  fase  hemostasis yang bertujuan untuk mengurangi kehilangan darah yang dapat mengakibatkan  hipoksia,  peningkatan glikolisis,  dan  perubahan  pH.  Bekuan darah yang terbentuk akan mengisi dasar luka  dan  berfungsi  sebagai  matriks sementara yang berfungsi sebagai scaffold untuk  migrasi  sel.  Sekitar  5-10 menit  pasca  konstriksi,  pembuluh  darah akan  mengalami  vasodilatasi,  sehingga trombosit dan leukosit akan bermigrasi ke matriks sementara. Selanjutnya, trombosit  mengalami  degranulasi  dan kaskade  komplemen  akan  diaktifkan sehingga  merangsang  sel-sel  inflamasi dan  membunuh  bakteri.  Pada  fase  ini, berbagai  sitokin,  kemokin,  dan  faktor pertumbuhan  dilepaskan  ke  dalam  luka untuk memediasi mulainya fase inflamasi. 5,6
b. Fase Inflamasi (1-3 hari pasca luka)
Fase  inflamasi  bertujuan  untuk menghilangkan debris dari area luka dan mencegah  infeksi. 5 Pada  fase  ini,  sistem imun  bawaan,  neutrofil,  dan  monosit bermigrasi  ke  area  luka. Damage- associated  molecular  pattern (DAMP) dan pathogen-associated molecular pattern (PAMP) pada  dasar luka menjadi pemicu toll-like receptor (TLR), RAGE,
dan inflammasome  signaling mengarah ke  kaskade  sitokin  dan  kemokin  yang dilepaskan  oleh  sel-sel  residen  yang menjadi pertanda dimulainya fase inflamasi  beberapa  jam  pasca  luka. Neutrofil,  monosit,  makrofag,  sel  mast, dan  sel  T  memasuki  dasar  luka  sebagai respons  terhadap  gradien  kemokin  dan mendorong  respons  imun  terhadap patogen.
Kemokin akan menginduksi ekspresi molekul  adhesi,  misalnya intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), vascular cell  adhesion  molecule 1  (VCAM1)  dan e-selectin (SELE), pada sel endotel yang berperan  dalam  memediasi  perlekatan neutrofil  pada  dinding  pembuluh  darah. Begitu  berada  di  luar  pembuluh  darah, neutrofil  terpapar  pada  gradien  kemokin di  dalam  kulit  dan  bermigrasi  menuju konsentrasi  yang  lebih  tinggi,  tempat  di mana kemokin tersebut berada dilepaskan,  yaitu  lokasi  luka.  Patut dicatat  bahwa  semua  leukosit,  tidak hanya neutrofil,
menggunakan mekanisme lokalisasi ini. Jika luka tidak terinfeksi,  neutrofil  biasanya  bertahan selama 2-5 hari. Sel neutrofil melakukan fagositosis  dan  memproduksi  sitokin, seperti  TNF-α, interleukin -1β,  danIL-6. Sekitar  3  hari  pasca  luka,  monosit direkrut  ke  area  kerja,  tempat  mereka berdiferensiasi  menjadi  makrofag  dan mendukung  penyembuhan.  Makrofag berperan  penting  dalam  memfasilitasi transisi  fase  inflamasi-proliferasi  selama penyembuhan luka. 6 c. Fase  Proliferasi  (4-21  hari  pasca luka)
Fase  proliferasi  terjadi  beberapa  jam hingga  beberapa  hari  pasca  luka.  Pada fase ini, sel endotel, fibroblas, dan epitel bermigrasi ke dasar luka. 6 Fase proliferasi bertujuan  untuk  menutup  luka  dengan reepitelisasi, perbaikan jaringan
pembuluh  darah,  dan  pembentukkan jaringan granulasi. 5
Selama  beberapa  jam  hingga  1 hari  pasca  luka,  sel  keratinosit  akan bermigrasi ke area tepi luka. Selanjutnya, sel  keratinosit  akan  berproliferasi  pada lapisan basal tepi luka dan sel induk epitel yang  beasal  dari  folikel  rambut  atau kelenjar  keringat  mulai  berproliferasi sekitar 2-3 hari pasca luka. Re-epitelisasi dapat  dirangsang  oleh  berbagai  sinyal terkait  luka,  misalnya  nitrat  oksida  yang disintesis  oleh  makrofag,  sitokin,  dan faktor  pertumbuhan,  seperti  epidermal growth  factor  (EGF),  KGF,  IGF-1,  dan nerve  growth  factor (NGF)  yang disekresikan oleh berbagai jenis sel pada luka.
Angiogenesis diinisiasi oleh faktor-faktor pertumbuhan, seperti vascular
endothelial  growth  factor (VEGF), platelet-derived  growth  factor (PDGF), basic  fibroblast  growth  factor (bFGF) dan serine  protease  thrombin yang mengaktivasi sel-sel endotel pada pembuluh darah. Angiogenesis diperlukan untuk transportasi nutrisi dan oksigen  yang  diperlukan  dalam  proses penyembuhan  luka.  Selain  angiogenesis, pada  fase  proliferasi  matriks  sementara yang  dibentuk  selama  fase  hemostasis akan  digantikan  oleh  jaringan  granulasi yang terdiri dari sejumlah besar fibroblas, granulosit,  makrofag,  pembuluh  darah, dan  bundel  kolagen  yang  memperbaiki struktur  dan  fungsi  kulit  yang  terluka. Fibroblas  yang  berperan  dalam  proses pembentukan jaringan granulasi bermigrasi  dari  dermis  di  area  terdekat luka sebagai respon terhadap sitokin dan faktor pertumbuhan, seperti PDGF, TGF- β, dan bFGF yang disintesis oleh platelet dan  makrofag  pada  luka.  Setelah bermigrasi  ke  matriks  luka  sementara, fibroblas berproliferasi dan menghasilkan proteinase, misalnya matriks
metalloproteinase
(MMPs), untuk
mendegradasi matriks sementara; sambil menyimpan  kolagen  dan  komponen matriks  ekstraseluler  (ECM)  lainnya, misalnya  proteoglikan,  asam  hialuronat, glikosaminoglikan, dan fibronektin, untuk  membentuk  granulasi  jaringan,
yang mengisi celah luka dan menyediakan  perancah  untuk  adhesi  sel, migrasi,  pertumbuhan  dan  diferensiasi selama perbaikan luka. 5,6

## d. Fase Remodelling (21 hari-1 tahun pasca luka)
Setelah  luka  ditutupi  oleh  jaringan epitelium  yang  baru  dan  keseimbangan mikroba  tercapai  maka  inflamasi  akan dipadamkan  oleh  sitokin  anti-inflamasi. Makrofag  beralih  dari  fenotip  M1 proinflamasi  ke  fenotip  M2  proresolusi dan  mensekresi  faktor  pertumbuhan, matriks metalloproteinases (MMPs), dan penghambat  jaringan  metalloproteinases (TIMPs) untuk menstimulasi remodeling ECM  yang  dimediasi  oleh  fibroblast (myo).  Fase  remodeling  dimulai  pada akhir  perkembangan  jaringan  granulasi. Pada fase ini, kolagen III yang diproduksi dengan  cepat  di  ECM  digantikan  oleh kolagen  I,  yang  memiliki  kekuatan  tarik lebih  tinggi  tetapi  membutuhkan  waktu lebih  lama  untuk  disimpan.  Jumlah pembuluh  darah  baru  dan  aliran  darah menurun.  Lingkungan  avaskular  dan aseluler  yang  matang  terbentuk  Fase remodeling  terakhir  dari  penyembuhan luka  ini  mungkin  memakan  waktu berminggu-minggu  hingga  berbulan- bulan,  sehingga  jaringan  parut  akan hilang secara bertahap, meskipun jaringan  tersebut  mungkin  hanya  dapat mencapai maksimum 80% dari kekuatan tarik aslinya. 5,6
2. Peranan Makrofag dalam

## Penyembuhan Luka
Peradangan  yang  berlebihan  dan berkepanjangan
mengakibatkan
penyembuhan  tertunda  dan  peningkatan pembentukan  bekas  luka.  Saat  terjadi luka,  sel  monosit  keluar  dari  sirkulasi darah  dan  masuk  ke  area  luka. Selanjutnya,  sinyal  lingkungan  mikro lokal  akan  mengaktivasi  makrofag  yang berasal dari monosit dan makrofag yang tinggal dekat kapiler.
Setelah  neutrofil  terbentuk,  monosit yang bersirkulasi dengan cepat memasuki jaringan  sebagai  respons  terhadap  sinyal cedera  dan  berubah  menjadi  makrofag setelah terpapar lingkungan mikro inflamasi  lokal.  Pada  saat  yang  sama,
sejumlah kecil makrofag yang tinggal di dekat kapiler kulit dengan cepat
mengenali sinyal cedera dengan
mengekspresikan reseptor penghasil
purin  dan  mendorong  rekrutmen  sel inflamasi  ke  lokasi  cedera.  Meskipun makrofag  terlibat  dalam  semua  tahap perbaikan, fenotipe dan fungsinya  diatur oleh lingkungan sekitar. 3,5
Pathogen-associated molecular pattern (PAMP) yang diekspresikan oleh mikroba dan Damage-associated molecular  pattern (DAMP)  diproduksi selama  stres  seluler  yang  bersinergi dengan  IFN-γ  yang  berasal  dari  sel natural killer yang mempolarisasi makrofag menjadi makrofag yang diaktifkan secara klasik (M1 subset). IL-
4  dan  IL-13  mendorong  pembentukan makrofag yang diaktifkan secara alternatif  (subset  M2),  yang  menekan inflamasi dan imunitas antitumor, meregulasi  metabolisme  glukosa,  dan mendukung penyembuhan luka.
Pada  fase  awal  penyembuhan  luka, setelah  terpapar  sitokin  proinflamasi, IFN,  produk  mikroba  atau  DAMP, monosit  yang  berinfiltrasi  dan  makrofag residen  diaktifkan  dan  memperoleh fenotip  pro-inflamasi  M1.  Selanjutnya, terjadi fagositosis mikroba, pembersihan sel mati, dan debris seluler, serta produksi
mediator  pro-inflamasi,  seperti IL-1,  IL- 6,  IL-12,  TNF-α, inducible  nitric  oxide synthase (iNOS),  serta  kemokin  untuk merekrut leukosit tambahan.  Setelah  itu,
makrofag fenotip reparatif M2 mengekspresikan mediator anti- inflamasi, seperti antagonis IL-1R, decoy reseptor IL-1 tipe II dan IL-10, dan faktor pertumbuhan, seperti TGF-β, VEGF, dan IGF1 yang mendorong proliferasi
fibroblas,  sintesis  matriks  ekstraseluler,
dan angiogenesis. Transisi makrofag M1 ke  M2  merupakan  fase  yang  sangat penting dalam penyelesaikan fase inflamasi dan memberikan keseimbangan dalam proses penyembuhan luka. Sitokin anti-inflamasi seperti IL-10, glukokortikoid,
prostaglandin,
dan
modulator metabolisme glukosa dan lipid juga  dapat  menginduksi  fenotip  yang menyerupai  M2.  Kegagalan  transisi fenotip  makrofag  M1-M2  telah  terlibat dalam patogenesis luka kronis.
Pada  fase  akhir  penyembuhan  luka, makrofag  berperan  dalam  mengatur kandungan ECM dan remodeling melalui sekresi protease dan inhibitornya, seperti matriks  metalloproteinase  (MMPs)  dan inhibitor jaringan metalloproteinase (TIMPs).  Menariknya,  sebuah  penelitian baru-baru  ini  mengungkapkan  peran penting MMP-10 dalam mengatur aktivitas  kolagenolitik  makrofag  M2 yang berperan perbaikan bekas luka. 5
Gambar  1. Peranan  makrofag  dalam  fase inflamasi  luka  :  makrofag  menghilangkan fragmen  sel,  patogen,  dan  sel  apoptosis,  serta menghasilkan sejumlah besar sitokin proinflamasi untuk merekrut sel imun. Polarisasi ke tipe M2 di bawah  pengaruh  sitokin  TH2,  sel  apoptosis, nukleotida, dan basa ekstraseluler sementara.

## KESIMPULAN
Penyembuhan  luka  merupakan  suatu proses  yang  rumit  dan  dinamis  yang terdiri  dari  empat  fase  yang  saling tumpang tindih yaitu hemostasis, inflamasi,  proliferasi,  dan remodeling . Inflamasi  merupakan  salah  satu  fase penting dalam penyembuhan luka karena pada  fase  ini  neutrofil  dan  makrofag direkrut ke area luka untuk membersihkan  area  luka  dan  mencegah terjadinya  infeksi.  Transisi  dari  fase inflamasi  ke  proliferasi  merupakan tahapan yang penting dalam penyembuhan luka, namun fase inflamasi yang berkepanjangan dapat menyebabkan disregulasi diferensiasi dan
aktivasi  sel  keratinosit  dan  seringkali dikaitkan dengan pembentukkan jaringan parut yang berlebihan.

## DAFTAR PUSTAKA

## 1. Abbas  AK,  Andrew  H  L,  Pillai  S.
Basic  Immunology:  Functions  and Disorders  of  the  Immune  System  7th
Ed .; 2023.
2. Uchiyama T, Li X, Fujita - Nakajima K,  et  al.  Differential  Inflammatory Responses  in  the  Healing  of  Oral Mucosa and Skin Wounds. International Journal of Oral- Medical  Sciences .  2021;20(1):19-23. doi:10.5466/ijoms.20.19
3. Wang Z, Qi F, Luo H, Xu G, Wang D. Inflammatory  Microenvironment  of Skin Wounds. Front Immunol . 2022;13. doi:10.3389/fimmu.2022.789274
4. Sjuhada  Oki  A,  Amalia  N,  Tantiana.
Wound healing acceleration in inflammation  phase  of  post-tooth extraction after aerobic and anaerobic exercise. Sci Sports . 2020;35(3):168.e1-168.e6. doi:10.1016/j.scispo.2019.06.001 5. Landén  NX,  Li  D,  Ståhle  M. Transition  from  inflammation  to proliferation:  a  critical  step  during wound healing. Cellular and Molecular Life Sciences . 2016;73(20):3861-3885. doi:10.1007/s00018-016-2268-0 6. Waasdorp  M,  Krom  BP,  Bikker  FJ,
van Zuijlen PPM, Niessen FB, Gibbs S.  The  bigger  picture:  Why  oral
mucosa  heals  better  than  skin.
Biomolecules . 2021;11(8). doi:10.3390/biom11081165