Medika Kartika : Jurnal Kedokteran dan Kesehatan
EFEK EKSTRAK KULIT BUAH MANGGIS ( Garcinia mangostana L. ) SEBAGAI

## PENCEGAH KERUSAKAN MUKOSA LAMBUNG
(THE EFFECT OF MANGOSTEEN PERICARP EXTRACT AS GASTROPROTECTOR)
Linlin Haeni 1 , Ris Kristiana 2 , Inge Lucya 3
1 Departemen Histologi, Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani Cimahi,
Jawa Barat, Indonesia
2 Departemen Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani,
Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
3 Program Studi Kedokteran Umum, Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Achmad Yani, Cimahi, Jawa Barat, Indonesia
Email Korespondensi : linlin.haeni@gmail.com

## ABSTRAK
Ekstrak  kulit  manggis  ( Garcinia  mangostana  L. )  mengandung xanthone dengan  senyawa utama alfa  mangostin dan gamma-mangostin yang  berfungsi  sebagai  antioksidan  dalam melindungi  mukosa  lambung.  Tujuan  dari  penelitian  ini  ingin  mengetahui  pengaruh pemberian  ekstrak  kulit  manggis  sebagai    pelindung  mukosa  lambung  tikus  yang  diinduksi asam  asetilsalisilat  (ASA).  Penelitian  ini  menggunakan  24  ekor  tikus  yang  dibagi  menjadi empat  kelompok  perlakuan  yang  terdiri  dari    kontrol  negatif  (K-),  kontrol  positif  (K+), perlakuan dosis ekstrak 750mg/KgBB (P1), dan dosis ekstrak 1000mg/KgBB (P2). Perlakuan diberikan setiap hari selama 7 hari. Pada hari ke-8 tikus di eutanasia, dibedah, diambil organ lambung  untuk  dibuat  sediaan  histopatologi  dengan  pewarnaan  HE.  Uji Post  Hoc  Tukey menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak  kulit  manggis  dengan  dosis  750mg/Kgbb  (P1)  dan dosis  1000mg/KgBB  (P2)  memiliki  perbedaan  yang  signifikan  (p<0.05)  terhadap  kontrol positif (K+), tetapi (P1) tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan (p>0.05) dibandingkan kelompok    (P2).  Hal  ini  menunjukkan  bahwa  pemberian  dosis  ekstrak  kulit  manggis 750mg/KgBB  efektif  dalam  mencegah  kerusakan  mukosa  lambung  tikus  galur  Wistar  yang diinduksi  asam  asetilsalisilat  dibandingkan  dengan  dosis  ekstrak  kulit  manggis 1000mg/KgBB. Pada penelitian ini dapat disimpulkan bahwa ekstrak kulit manggis memiliki kemampuan untuk mencegah kerusakan mukosa lambung tikus Wistar.
Kata kunci : asam asetil salisilat, ekstrak kulit manggis, mikroskopis mukosa lambung

## ABSTRACT
Mangosteen pericarp extract ( Garcinia mangostana L. ) contain alfa mangostin and gamma- mangostin  which  function  as  antioxidants  in  protect  gastric  mucosal.  The  purpose  of  this
DOI : 10.35990/mk.v5n3.p297-307
DOI
DOI

## ARTIKEL PENELITIAN
research was known the effect of mangosteen pericarp extract as gastroprotector in wistar rat gastric induced with acetyl salicylic acid (ASA). This study was used 24 rats that were divided into  4  groups.  The  treatment  groups  consisted  of  a  negative  control  group  (K1),  a  positive control  group (K2), and treatment  groups  were given an extract  dose of 750 (K3) and 1000 mg/kgBW  (K4).  These  doses  were  given  daily  for  7  days.  On  the  8 th day  the  rats  were euthanized  and  dissected  to  remove  the  gastric  for  histopathologic  preparations  with  HE staining. The Post Hoc Tukey test  results was shown that extract of mangosteen pericarp by doses of 750 and 1000mg / KgBW (K4) had a significantly different (p <0.05) to the positive control  (K2), but  (K3) show no a significantly different  (p> 0.05) than the group (K4). This showed that dose of mangosteen pericarp extract 750mg/KgBW will be effective in preventing the damage of gastric mucosa of wistar rats produced by acetylsalicylic acid compared with a dose  of  1000mg/KgBW  mangosteen  pericarp  extract.  In  this  research,  it  may  be  concluded that  the  compound  xanthone  with  the  main  compound  alpha  mangostin  and  gamma- mangostin contained within the mangosteen pericarp has the ability to prevent damage of the viscous structure of the wistar rat.
Keywords: acetyl salicylic acid, mangosteen pericarp extract, gastric mucosal microscopic

## PENDAHULUAN
Manggis  ( Garcinia  mangoestana L. )  adalah  tanaman  buah  yang  banyak tersebar  di  negara  Tropis.    Yang  berasal dari  Asia  Tenggara  meliputi  Indonesia, Thailand,  Myanmar,  dan  Malaysia.  Selain rasanya  yang  enak,  masyarakat  sering menggunakan kulit manggis sebagai pengobatan  tradisional  untuk  penyakit diare,  disentri,  eksim,  dan  penyakit  kulit. Dari penelitian terdahulu, banyak dilaporkan bahwa kulit buah manggis kaya akan  senyawa  golongan  xanton  yang dipercaya  sebagai  anti-inflamasi,  anti- oksidan,  anti-alergi  ,  anti-aterosklerotik, dan  anti-mikroorganisme.  Kulit  buah manggis,  diketahui  memiliki  kandungan asam  fenolenat  dan  tannin  yang  bersifat antioksidan. Kegunaan ekstrak kulit manggis untuk mengontrol reaksi oksidatif
pada kondisi in vitro dilaporkan lebih baik dari  persik,  lemon,  pisang,  kelapa,  buah naga,  markisa,  dan  jeruk  purut.  Ekstrak kulit  manggis  telah  diketahui  memiliki kandungan  asam  fenolenat,  tannin,  dan xanton yang bersifat antioksidan. Penelitian terdahulu menunjukkan terdapat hubungan  bermakna  terhadap  pemberian ekstrak  kulit  manggis  sebelum  induksi Obat Anti Inflamasi Non Steroid (OAINS) dengan kejadian kerusakan mukosa lambung pada tikus. 1-4
Lambung  terdiri  dari  4  lapisan utama  sama  seperti  lapisan  saluran pencernaan  pada  umumnya.  Lambung terdiri  dari  lapisan  mukosa,  submukosa, tunika  muskularis,  dan  tunika  serosa. Ketahanan  mukosa  lambung    yang  sering disebut dengan sitoproteksi berperan untuk mempertahankan  fungsi  mukosa  gaster.
Faktor  yang  berperan  dalam  ketahanan mukosa  adalah  mukus,  aliran  darah mukosa, dan prostaglandin. Mukosa lambung memproduksi mukus (glikoprotein)  dan  bikarbonat.  Mukus  dan bikarbonat  berfungsi  melindungi  mukosa terhadap  pengaruh  asam  dan  pepsin, empedu  dan  zat  perusak  luar.  Contoh  dari zat  perusak  luar  adalah  asam  salisilat  dan analgetik  non  steroid. 5 Asam  Asetil Salisilat    asetosal  /aspirin  adalah  OAINS yang sangat luas digunakan dan digolongkan  dalam  obat  bebas.  ASA merupakan analgesik yang dianggap efektif,  dengan  durasi  kerja  sekitar  empat jam.  ASA diabsorpsi di usus  halus dengan baik  apabila  dikonsumsi  baik  secara  oral maupun  sistemik.  Efek    samping  OAINS pada  saluran  cerna  tidak  terjadi  hanya  di lambung.  Namun,  efek  samping  pada lambung  memang  yang  paling  sering terjadi.    Kerusakan  mukosa  lambung terjadi  karena  OAINS  bersifat  asam  dan lipofilik, sehingga mempermudah pengikatan  ion  H+  masuk  mukosa  dan menimbulkan kerusakan. Mekanisme kerusakan mukosa yang terjadi disebabkan oleh  inhibisi  COX-1  yang  terlibat  pada sintesis prostaglandin. Prostaglandin adalah  faktor  protektor  penting  untuk mencegah  kerusakan  lambung  sehingga ketika produksinya berkurang akan meningkatkan kerentanan mukosa terhadap asam  asetilsalisilat.  Kerusakan  mukosa
lambung  juga  disebabkan  oleh  adanya peroksidasi  lipid  yang  merupakan  reaksi berantai  hingga  mengakibatkan  kerusakan membran  sel.  Sel  epitel  lambung  yang mengalami kerusakan selanjutnya kehilangan kemampuan memproduksi mukus dan dapat berujung pada kerusakan mukosa lambung. 6-10
Penelitian  terdahulu  melaporkan adanya  hubungan  bermakna  pemberian ekstrak  kulit  manggis  sebelum  diinduksi OAINS.  Ekstrak  kulit  manggis  efeknya dipercaya  mampu  menurunkan  tingkat kejadian erosi pada mukosa lambung tikus. Pada  penelitian  Budiono  dkk.  (2016) menjelaskan pemberian ekstrak kulit manggis bubuk dengan dosis 500 mg/KgBB  pada  tikus  yang  diinduksi aspirin  200  mg/KgBB  dalam  7  hari perlakuan  secara  peroral  mampu  membuat kejadian kerusakan mukosa gaster menurun. 4 Batas  pemberian  dosis  pada penelitian sebelumnya adalah 500
mg/KgBB,  namun  belum  ada  penelitian yang mencari dosis yang dapat memproteksi  mukosa  lambung  sehingga tidak  terjadi  kerusakan  mukosa.  Hal tersebut  memicu  keingintahuan  penulis untuk  menaikkan  dosis  pemberian  ekstrak kulit manggis pada tikus galur wistar yang diinduksi asam asetilsalisilat dalam mencegah kerusakan mukosa.

## BAHAN DAN METODE
Penelitian ini menggunakan
metode  eksperimental  laboratorik  dengan rancangan posttest  only  control  group design .  Objek  penelitian  adalah  ekstrak kulit  manggis  terstandar  “mastin”  dalam sediaan kapsul berisi serbuk yang diproduksi oleh PT Industri Jamu
Borobudur. Subjek penelitian yang digunakan  adalah    tikus  galur  Wistar. Penelitian ini dilakukan secara eksperimental dengan menggunakan subjek  penelitian  hewan  coba  yang  secara acak  dipisahkan  menjadi  empat  kelompok dengan Rancangan Acak Lengkap ( RAL ) untuk  melihat  efek  perlindungan  ekstrak kulit  manggis  terhadap  lapisan  mukosa tikus  galur  Wistar  yang  diinduksi  asam asetilsalisilat pada hewan
coba
dibandingkan  dengan  kontrol  positif  yang hanya diinduksi asam asetilsalisilat.
Kemudian dilanjutkan dengan membandingkan antar kelompok perlakuan untuk mengetahui pengaruh dosis terhadap efektivitas  ekstrak  kulit  manggis.  Dosis ekstrak kulit manggis yang akan digunakan yaitu 750 dan 1000mg/kgBB satu hari satu kali  pemberian  selama  7  hari  perlakuan. Setelah perlakuan terakhir, tikus dipuasakan  selama  12  jam  kemudian diinduksi  asam  asetilsalisilat  dengan  dosis 200mg/kgBB  secara  peroral.  Pada  hari  ke 8,  tikus  dikorbankan  untuk    pengamatan secara  histopatologi.  Pengamatan  secara histopatologi dilakukan menggunakan mikroskop cahaya dengan perbesaran 100x dan  400  x.  Derajat  kerusakan  mukosa lambung ditentukan dengan skoring erosi.

## HASIL DAN PEMBAHASAN
Gambar 1 Jaringan mukosa lambung pada kelompok kontrol negatif pada pewarnaan HE
(a) 100x, (b) 400x
a. b.
Kelompok kontrol negatif (K-)
merupakan kelompok yang hanya diberikan  makanan  dan  minuman  standar selama 8 hari. Pada kelompok K- dengan pembesaran  objektif  100x  tidak  terdapat daerah  erosi  dan  mukosa  masih  dalam batas  normal.  Dalam  pembesaran  400x juga tidak terlihat adanya erosi mukosa.(Gambar  1).  Dinding  lambung yang  terdiri  dari  4  bagian  yaitu  lapisan mukosa,  submukosa,  muskularis  dan
serosa  terlihat  utuh.  Submukosa  terletak tepat  di  bawah  mukosa  muskularis, mengandung  jaringan  ikat  tidak  teratur yang  lebih  padat  dengan  banyak  serat kolagen  yang  terlihat  utuh.  Lapisan muskularis yang terdiri atas tiga lapis otot polos yang tersusun secara oblik, sirkular, dan  longitudinal  terlihat  utuh.  Tidak terdapat  sel-sel  radang  pada  seluruh lapisan lambung. 5
Gambar 2 Jaringan mukosa  lambung pada kelompok kontrol positif pada pewarnaan HE (a). 100x  (Keterangan: A; erosi epitel), (b). 400x  (PMN; sel radang).
Kelompok  kontrol  positif  (K+) merupakan  kelompok  yang  diberikan makanan  dan  minuman  standar  selama  7 hari , dan pada  hari ke 8    diinduksi  ASA per oral dengan dosis 200mg/kgBB. Pada kelompok K+ dengan pembesaran objektif 100x terdapat daerah erosi hingga kedalaman sepertiga kelenjar tengah. Dan dalam  pembesaran  400x  terlihat  adanya sebaran  sel  radang  di  daerah  erosi (Gambar  2).  Pada  gambar  2  ini  tampak
adanya  kerusakan  erosi  sampai  lamina propia lambung. ASA dapat menyebabkan penghambatan sintesis prostaglandin, dimana zat tersebut berfungsi  sebagai  pelindung  mukosa lambung  dan  mengatur  aliran  darah  ke lambung.
Penghambatan sintesis prostaglandin akan mengakibatkan pertahanan mukosa lambung akan terganggu,  sehingga  terjadi  penurunan sekresi  mukus  dan  bikarbonat  serta
a.
b.
berkurangnya  aliran  darah  ke  mukosa, yang mengakibatkan terhambatnya proses perbaikan epitel. ASA juga dapat
merusak  mukosa  lambung  dikarenakan efeknya sebagai iritan. 16-19
Gambar 3 Jaringan Mukosa Lambung pada Kelompok Perlakuan 1 (P1) pada Pewarnaan HE (a). 100x, (b). 400x.
Kelompok  perlakuan  1  (P1)  merupakan kelompok  yang  diberikan  makanan  dan minuman  standar  selama  8  hari,  diberikan ekstrak  manggis  dosis  750  mg/kgBB  pada hari  ke-1  sampai  ke-7,  dan  pada  hari  ke-8 diinduksi  ASA peroral  dosis 200mg/kgBB.
Pada  kelompok  P1  dengan  perbesaran objektif 100x tidak terdapat daerah erosi dan mukosa  masih  dalam  batas  normal.  Dan dalam  perbesaran  400x  juga  tidak  terlihat adanya erosi mukosa. (Gambar 3)
Gambar 4 Jaringan mukosa lambung pada kelompok perlakuan 2 (P2) pada pewarnaan HE (a) 100x, (b) 400x.
Kelompok perlakuan 2 (P2) merupakan  kelompok  yang  diberikan makanan  dan  minuman  standar  selama  8 hari,  diberikan  ekstrak  manggis  dosis 1000 mg/kgBB pada hari ke-1 sampai ke-
7,  dan  pada  hari  ke-8  diinduksi  ASA dosis  200mg/kgBB.  Pada  kelompok  P2 dengan  pembesaran  objektif  100x  tidak terdapat  daerah  erosi  dan  mukosa  masih dalam batas normal. Dan dalam
. a. b.
a
b
pembesaran  400x  juga  tidak  terlihat adanya erosi mukosa (Gambar 4).
Berdasarkan hasil
pengamatan histopatologis  secara  kualitatif  lambung tikus  putih  diperoleh  hasil  bahwa  erosi mukosa yang menunjukkan tingkat keparahan  tertinggi  terdapat  pada  kelompok kontrol  positif  (K+)  yang  ditandai  dengan adanya  erosi  hingga  kedalaman  sepertiga kelenjar  tengah  (  Skor  4  ).  Sementara  pada kelompok  yang  diberikan  ekstrak  kulit
manggis,  kelompok  P1  dan  P2  tidak memiliki  perbedaan  dan    tidak  terdapat daerah  erosi  serta  mukosa  dalam  batas normal.  Kondisi  dari  mukosa    lambung normal  terdapat  pada  kelompok  kontrol negatif (K-).
Pengamatan histopatologi secara kuantitatif  dilakukan  secara  deskriptif  dan analitik.  Data  hasil  penelitian  terhadap kerusakan  mukosa  lambung  berupa  skoring yang dapat dilihat pada tabel 1.
Tabel 1 Hasil skor derajat kerusakan mukosa lambung Skoring erosi mukosa lambung tikus putih Sampel Perlakuan K+ K- P1 P2 1 2 1 1 1 2 2,8 1 1 1 3 1 1 1 1 4 1,6 1 1 1 5 2,4 1 1 1 6 1,6 1 1 1
Data yang terkumpul kemudian dilanjutkan  dengan  uji  normalitas  dan homogenitas.  Uji  normalitas  dilakukan dengan uji Shapiro-Wilk karena sampel  ≤50 sampel.  Uji  normalitas  bertujuan  untuk menguji  apakah  data  memiliki  distribusi
normal  atau  tidak.  Uji  normalitas  dilakukan dengan  uji  Shapiro-Wilk  dengan  dasar keputusan  jika  P  value  >  0,05  maka  dapat dikatakan data tersebut berdistribusi normal. Hasil  uji  normalitas  pada  masing-masing kelompok dapat dilihat pada tabel 2.
Tabel 2 Hasil uji normalitas shapiro wilk pada masing-masing kelompok Kelompok Uji Normalitas P Value Distribusi Data K+ 0,92 Normal K- 0,00 Tidak Normal P1 0,00 Tidak Normal P2 0,00 Tidak Normal
Setelah  dilakukan  uji  Normalitas selanjutnya  dilakukan  uji  Kruskal  Walis pada  table  3  yang  digunakan  sebagai
alternatif  dari  uji  Anova  ketika  salah  satu atau seluruh sebaran data tidak berdistribusi normal.
Tabel 3 Hasil uji analisis data Uji Kruskal Walis Kelompok Rata-Rata Kruskall wallis p-Value K+ 2,00 17.86 0.00 K- 1,00 0.00 P1 1,00 0.00 P2 1,00 0.00 *Menunjukkan  perbedaan bermakna (p<=0.05)
Setelah  di  analisis  menggunakan  uji Kruskall  Wallis,  dilakukan  uji  Post  Hoc
Tukey untuk mengetahui efektivitas
pengobatan  antar  kelompok  yang  dapat dilihat  pada tabel 4.
Tabel 4 Hasil data uji post hoc tukey Kelompok K+ K- P1 P2 K+ - 0.00 0.00 0.00 K- 0.00 - 1.00 1.00 P1 0.00 1.00 - 1.00 P2 0.00 1.00 1.00 - *Menunjukkan perbedaan bermakna (p<=0.05) Uji kuantitatif pada tabel 4.4 menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak kulit  manggis  dengan  dosis  750mg/kgBB (P1) dan dosis 1000mg/kgBB (P2) memiliki perbedaan yang signifikan (p<0.05)  terhadap  kontrol  positif  (K+), tetapi  kelompok  P2  tidak  menunjukkan perbedaan yang signifikan (p>0.05) dibandingkan  kelompok  P1.  Hal  ini menunjukkan  bahwa  pemberian  ekstrak kulit buah manggis dengan dosis 750mg/kgBB merupakan dosis yang paling optimal dalam mencegah kerusakan
mukosa  lambung  tikus  galur  wistar  yang diinduksi asam asetilsalisilat.
Kerusakan  mukosa  lambung  dapat disebabkan  oleh  beberapa  hal,  misalnya infeksi H  pylori ,  kebiasaan makan, merokok , minum-minuman yang beralkohol  dan  yang  paling  sering  adalah penggunaan  obat  OAINS  salah  satunya asam asetilsalisilat. Penggunaan obat asam asetilsalisilat  dalam  jangka  panjang  akan mengakibatkan  inflamasi  pada  mukosa lambung  yang  disebabkan  adanya  iritasi lokal  karena  gugus  karboksil  bebas  yang
terkandung  di  dalam  asam  asetilsalisilat. 7
Penelitian  ini  sesuai  dengan  penelitian yang  dilakukan  Budiono  J  (2016)  yang menyebutkan  bahwa  pemberian  ekstrak kulit  manggis  dengan  dosis  500mg/KgBB selama  7  hari    pada  tikus  yang  diinduksi aspirin 200mg/KgBB pada hari ke 8 secara peroral mampu membuat kejadian kerusakan mukosa gaster menurun. 4
Kandungan  senyawa xanthone dengan senyawa  utama alfa  mangostin dan gamma-mangostin yang terkandung
didalam kulit manggis memiliki kemampuan untuk menghentikan
inflamasi.  Selain  kandungan  tersebut, komponen tannin dan polifenolinat- flavonoid  diketahui  mempunyai  aktivitas anti  inflamasi  serta  dapat  mencegah kerusakan mukosa gaster. 2-4,20
Komponen flavonoid
adalah sekelompok  metabolit  sekunder  yang secara  alami  terdapat  pada  tanaman  dan memiliki  berbagai  aktivitas    farmakologis dalam mencegah kerusakan mukosa gaster.
Beberapa  penelitian  membuktikan  bahwa flavonoid merupakan senyawa yang efektif melindungi  tubuh  dari  radikal  bebas dengan cara meningkatkan aktivitas antioksidan  endogen.  Flavonoid  pada ekstrak  kulit  manggis  juga  diduga  dapat mempengaruhi aktivitas antioksidan endogen.  Flavonoid  bekerja  meningkatkan aktivitas  antioksidan  endogen  dengan  cara meningkatkan  sekresi  enzim  superoksida
dismutase, katalase, dan glutation peroksida.  Enzim  enzim  tersebut  yang berperan  dalam  melindungi  membran seluler  dari  peroksidasi  lipid  yang  dapat disebabkan oleh radikal bebas. 2-4

## KESIMPULAN
Dari  hasil  penelitian  didapatkan ekstrak  kulit  buah  manggis  dengan  dosis 750  dan  1000mg/KgBB          keduanya  dapat mencegah kerusakan  mukosa  lambung tikus galur wistar yang diinduksi asam asetilsalisilat . Efek  ekstrak  kulit  buah manggis dengan dosis 750 dan 1000mg/KgBB  tidak  memiliki  perbedaan yang  bermakna  dilihat  dari  gambaran histopatologi  mukosa  lambung  tikus  galur wistar  yang  diinduksi  asam  asetilsalisilat 200mg/KgBB.

## KONFLIK KEPENTINGAN
Tidak ada konflik kepentingan pada pembuatan artikel  ilmiah ataupun penelitian yang dilakukan.

## UCAPAN TERIMAKASIH
Terima  kasih  kepada pihak  Komisi Etik  Penelitian  FK  Unjani  yang  telah membantu  dalam  proses  perizinan  pada penelitian ini.

## DAFTAR PUSTAKA
1. BPS-Statistics  Indonesia.  Produksi
Tanaman Buah Buahan [Internet].2019.Tersedia
pada:https://www.bps.go.id/indicator/
55/62/1/produksi-tanaman-buah- buahan.html
2. Suttirak  W,  Manurakchinakorn  S. In vitro antioxidant properties of mangosteen  peel  extract. J  Food  Sci
Technol. 2014;51(12):3546–58.
3. Widyaningsih W, Novyyanti E,
Halimah DN, Ode W, Jannah M. Efek Gastroprotektif  Kombinasi  Perasan Daun Cincau dan  Kulit Manggis Pada Tikus yang Diinduksi Etanol Gastroprotective Effect of Combinations  of  Cincau  Leaves  and Mangosteen  Peel  on  Ethanol-Induced
Gastric  Damage .  Tradit  Med  J,
2018;23(July):5–6.
4. Budiono  J,  Achadiyani,  Girawan  D. Effect of Mangosteen Pericarp Extract on  Gastric  Mucosal  Damage  Induced by Aspirin. Althea Med J.
2016;3(3):388–91.
5. Alice S, John W. Digital
Histology ,USA; 2014: 110
6. Takeuchi  K. Pathogenesis  of  NSAID- induced  gastric  damage:  Importance of  cyclooxygenase  inhibition  and gastric hypermotility . World J Gastroenterology,  2012;18(18):2147- 2160.
7. Widayati  Oxidasi  Biologi,  Radikal Bebas,  dan  Antioxidant.  Majalah Ilmiah  Fakultas  Kedokteran  Unissula
Semarang. 2021;50:128.
8. Simanjuntak SGU, Siahaan JM. Patofisiologi Gatropati NSAID. Majalah  ilmiah  Methoda.  Fakultas Kedokteran Universitas Methodist Indonesia. 2018; 8(2):73-82
9. Almasaudi SB, El-Shitany NA, Abbas
AT, et al . Antioxidant, anti- inflammatory,  and  antiulcer  potential of manuka honey against gastric ulcer in  rats .  Oxid  Med  Cell  Longev.
2016;1:1-10
10. Drini  M.  Peptic  Ulcer  Disease  and
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs.  Medical  School,  Australian National University Canberra.
2017:Vol.40:No.3.
11. Leary  S,  Underwood  W,  Anthony  R, Cartner S, Grandin T, Greenacre C, et al . AVMA Guidelines for the Euthanasia  of  Animals:  Schaumburg. 2020.
12. Handajani  F.  Metode  Pemilihan  dan Hewan Model Beberapa Penyakit pada Penelitian  Eksperimental.  Zifatama Jawara: Sidoarjo. 2021.
13. Leary  S,  Underwood  W.  Anthony  R, Cartner S, Grandin T, Greenacre C, et al . AVMA Guidelines for the Euthanasia  of  Animals:  2020  Edition. Schaumburg. 2020
14. Mudassar  Manzoor  MM. Proficient Handling and Restraint of the
Laboratory Animal Rat(Rattus
Norvegicus)Facilitate Essential
Biochemical  and  Molekular  Level Studies  in  Biomedical  Science. IOSR  J Pharm Biol Sci, 2013;6(2): 21-33.
15. Handajani  F.  Metode  Pemilihan  dan
Hewan Model Beberapa Penyakit pada
Penelitian
Eksperimental. Zifatama Jawara, Sidoarjo. 2021;(1): 104.
16. Mahmoud YI, El-Ghffar EAA.
Spirulina Ameliorates Aspirin-induced Gastric  Ulcer  in  Albino  Mice  by Alleveating  Oxidative  Stress  and Inflammation.  Elsevier.  Biomedcine and Pharmacotherapy. 2019:314-321.
17. Departement Farmakologi FKUI. Farmakologi  dan  Terapi  Edisi  VI.
Jakarta:  Fakultas  Kedokteran  UI, 2017:819.
18. Lullman  HMD,  Mohr  KMD,  Ziegler APD,  Bieger  Dmd. Color  Atlas  of Pharmacology  2 nd Ed. New  York: Thieme Stuttgart:2000.
19. Kadar D. Anti-Inflammatory analgesics .  In:Kalant  H,  Grant  DM,
Mitchell  J.  Principal  of  Medical Pharmacology. Toronto: Elsevier,2007;365-81 20. Muhatono, Fiana DN, Kurrahman GN. Efek  Perlindungan  Madu  Terhadap Kerusakan  Lambung  Tikus  yang Diberi  Etanol.  Fakultas  Kedokteran Universitas Lampung: Lampung,
2013;1(2): 1-10.