## Diagnosis dan Tata Laksana Eritroderma
Umi Miranti, 1 Nurrul Izza Misturiansyah, 2 Ayu Lilyana Nuridah, 2 Muhammad Irsyad Amien, 2 R. Ristianto Yoga 2
1 Departemen Dermatologi dan Venereologi, RSUD dr. Haryoto, Lumajang 2 Fakultas Kedokteran Universitas Jember, Jember, Indonesia

## ABSTRAK
Eritroderma atau dermatitis eksfoliatif merupakan kelainan kulit berupa inflamasi difus dengan karakteristik kemerahan dan skuama kulit yang mengenai lebih dari 90% luas permukaan tubuh. Angka kejadian eritroderma berkisar 1 per 100.000 orang dewasa dengan kematian 16% setiap tahun, terutama pada pasien dengan imunodefisiensi. Beberapa penyebab utama di antaranya psoriasis (23%), dermatitis atopik (16%), reaksi hipersensitivitas obat (15%), dan cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) atau sindroma Sezary (5%). Eritroderma adalah kondisi yang berpotensi mengancam jiwa yang memerlukan diagnosis, identifikasi etiologi, dan penatalaksanaan yang tepat.
Kata Kunci: Dermatitis eksfoliatif, eritroderma, inflamasi, kelainan kulit, skuama kulit.

## ABSTRACT
Erythroderma, also known as exfoliative dermatitis, is a diffuse inflammation-related skin disorder characterized by redness and scales affecting more than 90% of the body surface area. Its incidence is around 1 per 100,000 adults, with a mortality rate of 16% each year, especially in immunodeficient patients. Several conditions as the main cause include psoriasis (23%), atopic dermatitis (16%), drug hypersensitivity reactions (15%), and cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) or Sezary syndrome (5%). Erythroderma is a potentially life-threatening condition requiring diagnosis, identification of the etiology, and appropriate management. Umi  Miranti,  Nurrul  Izza  Misturiansyah,  Ayu  Lilyana  Nuridah, Muhammad Irsyad Amien, R. Ristianto Yoga. Diagnosis and Management of Erythroderma
Keywords: Exfoliative dermatitis, erythroderma, inflammation, skin disorder, scales.

## PENDAHULUAN
Eritroderma atau dikenal dengan istilah dermatitis eksfoliatif didefinisikan sebagai eritema kulit menetap yang menyeluruh atau hampir menyeluruh, melibatkan lebih dari 90% luas permukaan tubuh. Beberapa kasus juga berhubungan dengan erosi (hilangnya epidermis dengan dasar epidermis), skuama, serta potensi perubahan rambut dan kuku. 1 Eritroderma dapat berasal dari penyakit lain sebagai penyakit primernya, 20% bersifat idiopatik karena tidak dapat diidentifikasi penyebabnya. 2 Serangan akut eritroderma dapat mengancam jiwa karena kulit kehilangan fungsi proteksinya. 3 Etiopatologi penting ditetapkan untuk menentukan tata laksana yang tepat.

## EPIDEMIOLOGI
Eritrodema adalah kondisi yang jarang, dengan tingkat kejadian sekitar 1 per 100.000 orang dewasa dengan angka
kematian 16%, terutama pada pasien dengan imunodefisiensi. 4 Usia rata-rata saat timbulnya penyakit bervariasi dari 41 hingga 61 tahun. 2 Rasio laki-laki dan perempuan bervariasi antara 2:1 dan 4:1. 5

## ETIOPATOGENESIS
Eritroderma dapat berasal dari penyakit primer lain, sekitar 20% tidak dapat diindentifikasi penyebabnya. Penyebab eritroderma antara lain psoriasis (23%), dermatitis atopik (16%), reaksi hipersensitivitas obat (15%), dan cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) atau sindrom Sezary (5%). 2
Patogenesis eritroderma secara umum disebabkan proses inflamasi yang menyebabkan vasodilatasi. Agen vasodilatornya tergantung penyebab; sitokin proinflamasi termasuk intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), interleukin 1, 2, dan 8, serta tumor necrosis factor (TNF) diketahui
menyebabkan vasodilatasi. 6 Kulit akan kehilangan panas berlebih dan tubuh akan mengompensasi dengan meningkatkan laju metabolisme basal. Vasodilatasi generalisata juga akan menurunkan resistensi vaskular perifer. Preload dan afterload jantung juga akan menurun, sebagai kompensasinya jantung akan memompa darah lebih cepat, sehingga dapat menyebabkan takikardi. Dalam fase kronis, kondisi ini dapat menyebabkan gagal jantung. 2,7
Reaksi inflamasi pada eritrodema menyebabkan peningkatan turnover epidermal. Aktivitas mitosis dan sel germinativum juga meningkat, sehingga akan bermanifestasi sebagai skuama. Kehilangan skuama yang mencapai 9 g/hari/ m 2 permukaan tubuh dapat mengakibatkan tubuh kehilangan protein dan menyebabkan hipoalbuminemia. 2
umi.miranti@gmail.com
71

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce
e.
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.

## MANIFESTASI KLINIS
Pada awalnya timbul bercak eritema yang dapat meluas ke seluruh tubuh dalam 12- 48 jam. Munculnya skuama biasanya terlihat 2 hingga 6 hari setelah timbulnya eritema.
Eritroderma dapat muncul dengan gejala menggigil, malaise, kelelahan, dan pruritus. 8 Pada kondisi kronis, kuku dapat menjadi tebal, kering, rapuh, dan rambut dapat mengalami kerontokan.
Eritroderma dapat menyebabkan serangkaian komplikasi metabolik dan fisiologis, termasuk ketidakseimbangan cairan dan elektrolit, gagal jantung, gangguan pernapasan akut, dan infeksi sekunder. 8,9

## DIAGNOSIS
Diagnosis eritroderma berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan penunjang sesuai indikasi.

## Anamnesis
Ditanyakan informasi terkait riwayat penyakit kulit atau dermatosis sebelumnya. Selain itu, bahan iritan, penyakit sistemik, infeksi, fototerapi, kehamilan, dan stres emosional dapat menjadi faktor pencetus eritroderma.
Informasi lainnya dapat terkait keluhan pasien, seperti hipotermia karena kehilangan panas berlebih, malaise, kelemahan, dan pruritus. 8

## Pemeriksaan Fisik
Saat pemeriksaan, cari tanda-tanda dehidrasi dan ukur parameter vital seperti tekanan darah, nadi, temperatur, dan tingkat respirasi. Luas eritema dapat mencakup lebih dari 90% permukaan tubuh, dan dapat menunjukkan bentuk skuama tebal atau halus. 10
Tanda-tanda penyulit seperti anemia, hipoalbuminemia, dan gangguan elektrolit perlu dicari. Tanda keterlibatan organ lain juga harus diamati. Misalnya, pada mata, pasien dapat mengalami ektropion (kelopak mata terbalik) dan epifora (mata berair berlebihan). Pada kuku, dapat terlihat onikolisis (pengangkatan kuku dari tempatnya), hiperkeratosis subungual (penebalan kulit di bawah kuku), splinter hemorrhages (garis- garis merah kecil di bawah kuku), paronikia (peradangan jaringan sekitar kuku), Beau’s line (garis horizontal pada kuku), dan onikomadesis (pelepasan kuku dari tempatnya). Selain itu, pemeriksaan fisik juga perlu memperhatikan kondisi rambut, yang bisa mencakup skuama
kulit kepala, alopesia (kehilangan rambut), dan telogen effluvium difus (peningkatan kerontokan rambut).
Tanda-tanda limfadenopati (pembengkakan kelenjar getah bening) dan hepatomegali (pembesaran hati) juga perlu diamati. 10,11

## Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium meliputi darah lengkap. Kadar hemoglobin rendah dapat mengindikasikan anemia akibat penyakit kronis, kehilangan darah dari kulit, atau gangguan penyerapan nutrisi di usus. Peningkatan jumlah leukosit dapat mengarah pada dugaan infeksi. Eosinofilia dapat terkait dengan berbagai faktor seperti reaksi obat, dermatitis kontak alergi, atau pemfigoid bulosa. Keseimbangan cairan dan elektrolit sangat penting, termasuk pemeriksaan kadar serum urea nitrogen darah, natrium, kalium, dan klorida. 8 Penurunan kadar albumin dapat menjadi petunjuk malabsorpsi dan kekurangan gizi yang sering terjadi bersamaan dengan eritroderma. Radiografi dada dapat membantu deteksi infeksi, peradangan, atau gagal jantung kongestif. Reaksi obat yang parah dengan efek sistemik dapat berdampak terhadap fungsi hati dan ginjal, sehingga diperlukan tes fungsi organ. 8,11

## Histopatologi
Pemeriksaan histopatologi kulit melalui biopsi dapat membantu identifikasi penyebab eritroderma pada sekitar 50% kasus. Hasil biopsi kulit dapat bervariasi tergantung pada berat dan durasi proses inflamasi. Pada tahap akut, tampak spongiosis dan parakeratosis yang menonjol, disertai edema. Pada tahap kronis, dominan terlihat akantosis dan perpanjangan rete ridge . 2 Eritroderma yang disebabkan oleh limfoma, terutama pada tahap lanjut, dapat menunjukkan gambaran yang makin pleomorfik. Limfoma ini dapat memiliki fitur diagnostik spesifik seperti infiltrat limfoid menyerupai pita di antara dermis dan epidermis, dengan sel mononuklear atipikal yang disebut pautrier’s microabscesses . Sindrom Sezary, bentuk khusus eritroderma yang terkait dengan limfoma, sering menunjukkan beberapa ciri dermatitis kronis, sedangkan eritroderma non- kanker kadang-kadang dapat menunjukkan gambaran histopatologi yang tidak jelas, menyulitkan diagnosis. 12

## TATA LAKSANA
Eritroderma adalah keadaan darurat dermatologis dan memerlukan pemantauan di rumah sakit jika kasusnya parah. Penanganan awal adalah dengan memperbaiki kondisi umum akibat ketidakseimbangan cairan, elektrolit, hipotermia, serta gangguan hemodinamik. 11,13
Tindakan perawatan kulit dapat dengan pelembap untuk mengurangi evaporasi akibat vasodilatasi dan pemberian steroid topikal potensi rendah (misalnya hydrocortisone 1% ) untuk kenyamanan pasien. 13 Kulit eritroderma telah kehilangan fungsi proteksinya, sehingga pemberian antibiotik sistemik dapat dipertimbangkan jika terdapat infeksi sekunder atau sepsis. 11 Antihistamin dapat digunakan untuk meredakan pruritus dan mengendalikan kecemasan. 11 Jika edema perifer tidak hilang dengan elevasi kaki atau perban tubular, dapat diberikan diuretik sistemik. 11

## PENYEBAB
Kronologi perjalanan penyakit penting untuk mencari penyebab agar dapat menentukan terapi spesifik terkait penyebabnya.
Beberapa penyebab eritroderma di antaranya:

## Psoriasis
Psoriasis adalah penyakit kulit paling umum yang menyebabkan eritroderma, yaitu pada sekitar 23% kasus eritroderma. 2 Khaled, et al , menyebutkan bahwa 21 dari 27 kasus psoriasis berkembang menjadi eritroderma (rata-rata durasi 13 tahun; durasi median 6,75 tahun). 1 Eritema merupakan gambaran paling menonjol, sehingga plak psoriasis sulit diidentifikasi. Eritroderma psoriasis memiliki gambaran bervariasi, dengan eritema tidak merata (Gambar 1) . Pada daerah predileksi/lokasi utama, seperti ekstremitas atas, lumbosakral, bokong, siku, lutut, dan kulit kepala akan tampak gambaran lebih eritematosa dan meninggi disertai skuama tebal. 2
Steroid sistemik tidak dapat diberikan karena penghentiannya dapat memunculkan fenomena rebound . 14 Pengobatan sistemik psoriasis mencakup methotrexate , acitretin , cyclosporine , dan faktor biologis anti-tumor nekrosis. 15,16

## TINJAUAN PUSTAKA
CDK-313/ vol. 50 no. 2 th. 2023 70
manusia melalui proses penetrasi proboscis
( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]

## Dermatitis
Dermatitis atopik, dermatitis kontak alergi atau iritan, dan dermatitis seboroik dapat menyebabkan autosensitisasi atau reaksi generalisata. Limfosit yang tersensitisasi di kulit bermigrasi ke kelenjar getah bening regional di mana limfosit lain menjadi peka dan mendistribusikan dirinya ke kulit yang jauh. Hal tersebut akan menimbulkan respons alergi yang dapat menyebabkan eritroderma. 17
Dermatitis atopik merupakan salah satu penyebab eritroderma pada orang dewasa. Gambaran klinis berupa eksaserbasi lesi kulit (lesi pre-existing ), pruritus parah, likenifikasi, dan prurigo nodularis. 2
Dermatitis dengan eritroderma diterapi dengan steroid sistemik, umumnya prednisone dengan dosis 0,5 mg/kgBB setiap pagi, dan dikurangi secara perlahan. Untuk dermatitis atopik parah, dapat digunakan cyclosporine , methotrexate , azathioprine, mycophenolate mofetil , dan interferon gamma rekombinan. 18 Antibiotik (misalnya doxycycline, cotrimoxazole ) juga diperlukan untuk mengendalikan Staphylococcus , karena pasien dermatitis atopik rentan terhadap kolonisasi ( carrier ) Staphylococcus aureus di kulit dan vestibulum nasal. 19 Staphylococcus bertindak sebagai superantigen, yang selanjutnya dapat meningkatkan kadar IgE. 20

## Erupsi Obat
Obat yang sering menimbulkan eritroderma yaitu calcium channel blocker, antiepilepsi, antimikroba ( cephalosporium, penicillin, sulfonamide, vancomycin, dapson ), allopurinol , golongan lithium, quinidine, cimetidine , dan non-steroid antiinflammation drugs (NSAID). 2 Manifestasi berupa demam dan eosinofilia perifer, disertai pembengkakan wajah, hepatitis, miokarditis, dan nefritis interstisial alergi. Kumpulan temuan ini disebut sebagai DRESS ( drug reaction eosinophilia and systemic syndrome ). 21
Dibandingkan dengan penyebab lain, eritroderma akibat pengobatan biasanya timbul mendadak dengan eritema yang rata (Gambar  2) . Obat-obatan yang dicurigai sebagai agen penyebab harus dihentikan. Steroid oral dan terapi methylprednisolone intravena 1 mg/kgBB/hari efektif pada tahap awal. 22 Prognosisnya lebih baik dibandingkan dengan eritroderma karena penyebab
Gambar 1. Psoriasis eritroderma dengan eritema yang tidak rata. 2
Gambar 2. Eritroderma karena erupsi obat yang diinduksi oleh antibiotik.
24
Gambar  3. A) Pasien sindrom Sézary dengan eritroderma, B) Fisura palmar, C) Hiperkeratosis plantar. 2

## TINJAUAN PUSTAKA
70

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas, Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.
lain, namun pasien sindrom DRESS sering memerlukan pemantauan status jantung, hepar, dan ginjal. 23

## Cutaneous T-cell lymphoma
Cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) adalah keganasan paling umum yang berhubungan dengan eritroderma. 2 Mikosis fungoides adalah bentuk CTCL yang paling umum. 2 Pada stadium lanjut mikosis fungoides, terdapat pembengkakan kelenjar getah bening dan eritema dermal menetap dengan pruritus hebat yang dapat meluas ke seluruh permukaan tubuh. Eritroderma pada CTCL sering disertai hiperkeratosis dengan fisura pada palmar dan plantar, alopesia, dan onikodistrofi, serta mungkin berhubungan dengan pengelupasan kulit, edema,
likenifikasi, dan pruritus hebat (Gambar 3) . 2
Sindrom Sézary bermanifestasi pada 3% limfoma kulit, dengan 3 tanda klinis berupa eritroderma difus, limfadenopati generalisata, dan sel T ganas bersirkulasi dengan inti serebriformis, yang disebut sel Sézary. 2
Penyakit ringan dapat hanya memerlukan sinar UV atau steroid topikal yang kuat seperti clobetasol 0,05% yang digunakan 2 kali sehari. 25 Penyakit yang lebih parah (keterlibatan kulit luas, infiltrasi kelenjar getah bening atau sumsum tulang) memerlukan pengobatan sistemik. Agen sistemik yang disetujui untuk CTCL termasuk denileukin diftitox (kombinasi interleukin 2 dan toksin difteri) yang diberikan secara intravena, bexarotene ( retinoid oral), dan
inhibitor histone deacetylase oral: vorinostat dan romidepsin . 11

## SIMPULAN
Eritroderma atau generalized exfoliative dermatitis adalah dermatitis yang ditandai kemerahan dan pengelupasan kulit, melibatkan 90% atau lebih permukaan kulit, disertai skuama. Diagnosis berdasarkan anamnesis, pemeriksaan lesi, serta pemeriksaan histopatologi. Terapi sesuai penyakit dasarnya, dengan tetap memperhatikan keadaan umum, seperti keseimbangan cairan dan elektrolit tubuh, memperbaiki hipoalbuminemia, serta pengendalian infeksi sekunder.

## DAFTAR PUSTAKA
1.  Khaled A, Sellami A, Fazaa B, Kharfi M, Zeglaoui F, Kamoun MR. Acquired erythroderma in adults: A clinical and prognostic study. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2010;24:781–8.
2.  Grant-Kels JM, Fedeles F, Rothe MJ. Exfoliative dermatitis. In: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, et al, editors. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine, 8e. Chapter 23. New York: The McGraw-Hill Co.; 2012.
3.  Okoduwa C, Lambert WC, Schwartz RA, Kubeyinje E, Eitokpah A, Sinha S, et al. Erythroderma: Review of a potentially life-threatening dermatosis. Indian J Dermatol. 2009;54:1–6.
4.  Shirazi N, Jindal R, Jain A, Yadav K, Ahmad S. Erythroderma: A clinico-etiological study of 58 cases in a tertiary hospital of North India. Asian J Med Sci. 2015;6:20–4.
5.  Willerslev-Olsen A, Krejsgaard T, Lindahl LM, Bonefeld CM, Wasik MA, Koralov SB, et al. Bacterial toxins fuel disease progression in cutaneous T-cell lymphoma. Toxins (Basel) 2013;5:1402–21.
6.  Salami TAT, Enahoro Oziegbe O, Omeife H. Exfoliative dermatitis: Patterns of clinical presentation in a tropical rural and suburban dermatology practice in Nigeria. Int J Dermatol. 2012;51:1086–9.
7.  Ellis J, Lew J, Brahmbhatt S, Gordon S, Denunzio T. Erythrodermic psoriasis causing uric acid crystal nephropathy. Case Rep Med. 2019;2019:8165808.
8.  Miyashiro D, Sanches JA. Erythroderma: A prospective study of 309 patients followed for 12 years in a tertiary center. Sci Rep. 2020;10:9774.
9.  Hoxha S, Fida M, Malaj R, Vasili E. Erythroderma: A manifestation of cutaneous and systemic diseases. EMJ Allergy Immunol [Internet]. 2020. Available from: https://www.emjreviews.com/allergy-immunology/article/erythroderma-a-manifestation-of-cutaneous-and-systemic- diseases/?site_version=EMJ. DOI: 10.33590/emjallergyimmunol/19-00182.
10.  Cuellar-Barboza A, Ocampo-Candiani J, Herz-Ruelas ME. A practical approach to the diagnosis and treatment of adult erythroderma. Actas Dermosifiliogr. 2018;109:777–90.
11.  Mistry N, Gupta A, Alavi A, Sibbald RG. A review of the diagnosis and management of erythroderma (generalized red skin). Adv Ski Wound Care 2015;28:228–36.
12.  Bernengo MG, Quaglino P. Erythrodermic CTCL: Updated clues to diagnosis and treatment. G Ital di dermatologia e Venereol organo Uff Soc Ital di Dermatologia e Sifilogr. 2012;147:533–44.
13.  Bruno TF, Grewal P. Erythroderma: A dermatologic emergency. CJEM. 2009;11:244–6.
14.  Lo Y, Tsai TF. Updates on the treatment of erythrodermic psoriasis. Psoriasis (Auckland, NZ) 2021;11:59–73.
15.  Singh RK, Lee KM, Ucmak D, Brodsky M, Atanelov Z, Farahnik B, et al. Erythrodermic psoriasis: Pathophysiology and current treatment perspectives. Psoriasis (Auckland, NZ) 2016;6:93–104.
16.  Shao S, Wang G, Maverakis E, Gudjonsson JE. Targeted treatment for erythrodermic psoriasis: Rationale and Recent Advances. Drugs 2020;80:525– 34.
17.  Wan J. Atopic dermatitis and erythroderma. In: Rosenbach M, Wanat KA, Micheletti RG, et al, editors. Inpatient dermatology. Cham: Springer Internat Publ; 2018. p. 299–302.

## TINJAUAN PUSTAKA
manusia melalui proses penetrasi proboscis ( probing ) ketika nyamuk menggigit manusia. 5
Suatu penelitian memprediksi terjadi sekitar 390 juta kasus infeksi dengue per tahunnya, 96 juta kasus bermanifestasi dalam berbagai tingkat keparahan. Kasus dengue tanpa gejala terjadi pada mayoritas kasus infeksi dengue. Dari kasus dengue yang bergejala, hanya <5% yang bergejala berat, atau dikenal dengan demam berdarah dengue ( dengue hemorrhagic fever/ DHF) atau sindrom syok dengue ( dengue shock syndrome /DSS) 6 (Gambar 1).
Tren insiden demam berdarah dengue di Indonesia selama 50 tahun terakhir menunjukkan peningkatan yang siklik. Puncak peningkatan kasus berkisar tiap 6-8 tahun. Sebaliknya, case fatality rate telah menurun setengahnya setiap dekade sejak 1980. Pulau Jawa menyumbangkan rata-rata kasus demam berdarah dengue tertinggi setiap tahunnya. Dalam beberapa tahun terakhir, Bali dan Kalimantan memiliki tingkat insiden tertinggi sementara Pulau Papua, wilayah paling timur kepulauan Indonesia, memiliki tingkat insiden terendah. 7 Prevalensi kasus infeksi dengue primer dan sekunder berbeda- beda bergantung lokasi geografisnya. Sampai saat ini belum ada data yang menunjukkan prevalensi kasus dengue sekunder dan primer secara global.
Gambar 1. Prediksi jumlah kasus dengue per tahun di dunia. 6
Sebuah penelitian menunjukkan dari 468 kasus dengue, 71 merupakan kasus dengue primer dan 397 merupakan dengue sekunder. Kasus dengue berat lebih banyak ditemukan pada kelompok dengue sekunder. 8
Kasus dengue sekunder menyebabkan demam yang lebih tinggi, jumlah trombosit lebih rendah, dan persentase kejadian DHF atau DSS yang lebih tinggi. 9 Suatu ulasan yang dilakukan oleh Guzman, dkk. menunjukkan bahwa 98% kasus DHF/DHS merupakan infeksi dengue sekunder 10 (Tabel 1).

## PATOFISIOLOGI INFEKSI DENGUE SEKUNDER
Alasan terjadinya berbagai tingkat keparahan dengue masih belum diketahui, diduga berkaitan dengan mekanisme yang disebut antibody dependent enhancement (ADE). Teori ini pertama kali dikemukakan tahun 1964, ketika suatu kasus dengue berat terjadi pada infeksi dengue sekunder. 17 Setelah terjadi infeksi primer oleh suatu serotipe virus dengue, sistem imun memproduksi antibodi yang mampu mengikat dan menetralisir infeksi sekunder dengan serotipe virus yang sama (infeksi sekunder monolog). Namun, jika terjadi infeksi sekunder dengan serotipe berbeda (infeksi sekunder heterolog), penyakit akan lebih parah. Antibodi yang terbentuk ketika infeksi primer dapat mengikat virus, namun tidak mampu menetralisirnya. Antibodi reaktif
silang ini membentuk kompleks virus-antibodi yang dapat mengikat sel yang memiliki reseptor Fc γ seperti monosit, makrofag, sel dendritik, sehingga terjadi opsonisasi virus dan mengakibatkan peningkatan replikasi virus. Fenomena ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE). 17,18
Sel imun yang terinfeksi akan menghasilkan sitokin berlebihan, sehingga dapat mengakibatkan badai sitokin. 19 Sama seperti sel imun yang terinfeksi, sel mast juga mengalami degranulasi melalui proses aktivasi yang diperantarai reseptor Fc γ pada kompleks virus-antibodi, menghasilkan sitokin dan protease. Sitokin dan protease ini juga berperan dalam peningkatan permeabilitas vaskular dan kebocoran plasma pada infeksi DENV. 20
Antibodi yang sudah dibentuk sebelumnya juga berperan dalam patologi infeksi virus dengue sekunder melalui mekanisme sitotoksisitas seluler yang diperantarai antibodi, di mana antibodi berikatan dengan sel terinfeksi DENV, mengakibatkan lisisnya sel terinfeksi oleh natural killer cells (sel NK). Sel
Tabel 1. Infeksi dengue sekunder pada pasien DHF/DSS di Kuba. 10 Epidemi 1981 1997 2001-2002 Anak-anak Dewasa Dewasa Kasus Fatal Dewasa Sampel 124 104 111 12 51 Infeksi dengue sekunder (%) 98 98 98 91 97 Referensi [11] [12] [13,14] [15] [16]
18.  Gelbard CM, Hebert AA. New and emerging trends in the treatment of atopic dermatitis. Patient Prefer Adherence 2008;2:387–92.
19.  Wróbel J, Tomczak H, Jenerowicz D, Czarnecka-Operacz M. Skin and nasal vestibule colonisation by Staphylococcus aureus and its susceptibility to drugs in atopic dermatitis patients. Ann Agric Environ Med. 2018;25:334–7.
20.  Geoghegan JA, Irvine AD, Foster TJ. Staphylococcus aureus and atopic dermatitis: A complex and evolving relationship. Trends Microbiol. 2018;26:484–97.
21.  Jadotte YT, Schwartz RA, Karimkhani C, Boyers LN, Patel SS. Drug eruptions and erythroderma. In: Hall JC, Hall BJ, editors. Cutaneous drug eruptions: Diagnosis, histopathology and therapy. London: Springer London; 2015. p. 251–8.
22.  Cuellar-Barboza A, Ocampo-Candiani J, Herz-Ruelas ME. A practical approach to the diagnosis and treatment of adult erythroderma. Actas Dermo- Sifiliográficas (English Ed) 2018;109:777–90.
23.  Katsarou A, Armenaka M. Atopic dermatitis in older patients: Particular points. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:12–8.
24.  Effendy KM, Sukohar A. Eritroderma et causa erupsi obat pada wanita berusia 50 tahun. J Medula Unila 2017;7:70.
25.  Fujimura T, Amagai R, Kambayashi Y, Aiba S. Topical and systemic formulation options for cutaneous T cell lymphomas. Pharmaceutics 2021 Feb;13(2):200.

## TINJAUAN PUSTAKA

## Infeksi Dengue Sekunder: Patofisiologi, Diagnosis, dan Implikasi Klinis
Denni Marvianto, 1 Oktaviani Dewi Ratih, 2 Katarina Frenka Nadya Wijaya 1
1 Alumna Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Banyumas,
Jawa Tengah, Indonesia
2 Klinik Pratama Imuni, Jakarta, Indonesia

## ABSTRAK
Infeksi dengue sekunder merupakan infeksi dengue yang terjadi kali kedua. Infeksi kedua dengan serotipe berbeda dapat menyebabkan penyakit dengue yang lebih berat. Penelitian menunjukkan bahwa 98% kasus dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome (DHF/DSS) merupakan infeksi dengue sekunder. Patofisiologi yang menjadikan infeksi dengue sekunder lebih berat belum sepenuhnya dipahami, diduga berkaitan dengan mekanisme antibody dependent enhancement (ADE). Membedakan infeksi dengue primer dan sekunder penting agar dokter dan tenaga kesehatan mampu memprediksi prognosis dan keluaran klinis pasien.
Kata kunci: Dengue sekunder, DHF, diagnosis, implikasi klinis, patofisiologi

## ABSTRACT
Dengue secondary infection is the second dengue infection. A second infection with different serotype tend to be more severe. Data shown that 98% cases of dengue hemorrhagic fever/ dengue shock syndrome (DHF/DSS) are dengue secondary infection. The pathophysiology of more severe cases is not fully understood; it is suspected to be related to antibody dependent enhancement (ADE) mechanism. Differentiating primary and secondary dengue infection is important to predict patient’s prognosis and clinical outcome. Denni Marvianto, Oktaviani Dewi Ratih, Katarina Frenka Nadya Wijaya. Dengue Secondary Infection: Pathophysiology, Diagnosis, and Clinical Implication
Keywords: Secondary dengue, DHF, diagnosis, clinical implication, pathophysiology

## PENDAHULUAN
Demam dengue adalah suatu penyakit akibat infeksi virus dengue yang ditransmisikan ke manusia melalui gigitan nyamuk. Perantara utama penyebar penyakit ini adalah nyamuk Aedes aegypti dan pada tingkat yang lebih rendah adalah nyamuk Aedes albopictus. 1 Virus dengue (DENV) termasuk genus Flavivirus , famili Flaviridae , dan terdiri dari empat serotipe DENV (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4). 2 Infeksi dengue pertama kali disebut infeksi dengue primer dan infeksi dengue kedua disebut infeksi dengue sekunder. Penelitian menunjukkan bahwa risiko dengue berat lebih tinggi pada kasus infeksi dengue sekunder. 3
WHO mendaftarkan dengue sebagai ancaman potensial di antara 10 ancaman kesehatan global di tahun 2019. 4 Tingkat kematian
akibat dengue mencapai 20% pada penderita dengue berat. 4 Jumlah kasus dengue yang dilaporkan ke WHO meningkat 8 kali lipat dalam dua dekade terakhir, dari 505.430 kasus di tahun 2000, menjadi lebih dari 2,4 juta kasus di tahun 2010, dan 5,2 juta kasus di tahun 2019. Tingkat kematian yang dilaporkan antara tahun 2000 dan 2015 meningkat dari 960 jadi 4032 kasus, dan umumnya terjadi pada kelompok umur yang lebih muda. Total kasus dan jumlah kematian di tahun 2020 dan 2021 menunjukkan penurunan. Meskipun demikian, data yang terkumpul belum lengkap karena pandemi COVID-19 menghambat pelaporan kasus di beberapa negara. 1
Deteksi dini kasus dengue berat, dan adanya akses ke fasilitas kesehatan dapat menurunkan tingkat kematian kasus dengue berat sampai
di bawah 1%. 1 Infeksi dengue sekunder cenderung lebih berat dibandingkan infeksi primer, sehingga menjadi penting bagi tenaga kesehatan untuk mampu mengidentifikasi infeksi dengue sekunder guna memprediksi kemungkinan terjadi kasus dengue yang berat pada pasien.

## EPIDEMIOLOGI
Transmisi terjadi saat nyamuk Ae. aegypti betina menggigit manusia terinfeksi yang sedang dalam fase viremia, fase tersebut dimulai 2 hari sebelum muncul demam dan bertahan 4-5 hari setelah onset demam. Setelah darah yang terinfeksi berada di tubuh nyamuk, virus akan bereplikasi di dinding epitel usus tengah, kemudian berpindah ke haemocoele untuk masuk ke kelenjar ludah dan pada akhirnya masuk ke saliva nyamuk. Infeksi terjadi saat saliva mengandung virus masuk ke tubuh
rmin Dunia Kedokteran is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Licens Ce e.