## MINI REVIEW: PATOFISIOLOGI ACUTE MOUNTAIN SICKNESS

## Muhammad Orri Baskoro
Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia

## ABSTRAK
Pendahuluan: Acute mountain sickness (AMS) adalah kelainan neurologis yang biasanya menyerang pendaki gunung yang berada di ketinggian akibat hipoksia kronis pada tekanan parsial  oksigen  rendah.  Walaupun  seringkali  bersifat  s elf-limiting ,  AMS  dapat menyebabkan  edema  pulmonal  dan  serebral  yang  dapat  bersifat  fatal.  Popularitas pendakian  gunung  yang  meningkat  dan  mudahnya  akses  beberapa  tahun  terakhir menyebabkan peningkatan jumlah pendaki yang berisiko mengalami bahaya AMS. Pembahasan: Rendahnya tekanan oksigen pada ketinggian akan memicu 4 mekanisme refleks:  respons  ventilasi  hipoksia,  respons  ventilasi  hiperkapnia,  vasodilatasi  pembuluh otak  terhadap  hipoksia,  dan  vasokonstriksi  pembuluh  darah  otak  terhadap  hipokapnia. Kejadian  ini  akan  memicu  pembengkakan  astrosit  dan  aktivasi  sistem  trigeminovaskular sehingga menyebabkan gejala neurologis pendaki.
Kesimpulan: Berada  pada  ketinggian  dapat  menyebabkan acute  mountain  sickness melalui proses penurunan  tekanan parsial  O 2 , kegagalan autoregulasi aliran darah otak, dan  peningkatan  tekanan  kranial  sehingga  menyebabkan  perpindahan  dan  peregangan serabut saraf sensitif pada sistem trigeminovaskular.
Kata Kunci: Acute Mountain Sickness, Hipoksia, Regulasi aliran darah serebral, Sistem Trigeminovaskular

## ABSTRACT
Introduction:  Acute  mountain  sickness  (AMS)  is  a  neurological  disorder  that  usually affects  mountaineers  at  high  altitudes  due  to  chronic  hypoxia  at  low  oxygen  partial pressure.  Although  often  self-limiting,  AMS  can  cause  pulmonary  and  cerebral  edema which can be fatal. The increasing popularity of mountaineering and easy access in recent years has led to an increase in the number of climbers who are at risk of experiencing the dangers of AMS.
Discussion:  Low  oxygen  pressure  at  altitude  triggers  4  reflex  mechanisms:  hypoxic ventilatory  response,  hypercapnia  ventilatory  response,  cerebral  vessel  vasodilation  to hypoxia, and cerebral vascular vasoconstriction against hypocapnia. This event will trigger astrocyte  swelling  and  activation  of  the  trigeminovascular  system,  causing  neurological symptoms of the climber.
Conclusion: Being at high altitude can cause acute mountain sickness through a process of decreased O 2 partial pressure, failure to autoregulate cerebral blood flow, and increased cranial  pressure,  causing  displacement  and  stretching  of  sensitive  nerve  fibers  in  the trigeminovascular system.
Keywords:  Acute  Mountain  Sickness,  Hypoxia,  Regulation  of  cerebral  blood  flow, Trigeminovascular System
1.  PENDAHULUAN
Acute  mountain  sickness (AMS)
adalah kelainan neurologis yang
biasanya  menyerang  pendaki  gunung yang berada di ketinggian akibat hipoksia kronis  pada  tekanan  parsial  oksigen rendah. 1 Permasalahan  yang  pertama muncul  pada  pasien  AMS  adalah
hipoksemia yang menyebabkan berbagai kejadian  molekuler,  seluler,  dan  respon fisiologis  pada  otak.  Gejala  yang  paling sering  muncul  adalah  sakit  kepala, pusing,  anoreksia,  insomnia,  kelelahan, muntah, dan ketidakseimbangan tubuh. 2 Walaupun seringkali bersifat s elf-limiting , AMS dapat menyebabkan edema

## Tinjauan Pustaka
pulmonal  dan  serebral  yang  dapat bersifat  fatal.  Pada  kasus  AMS  yang mengancam  nyawa,  penurunan  ke ketinggian  yang  lebih  rendah  wajib dilakukan segera untuk mencegah
komplikasi yang lebih berat pada sistem pernapasan maupun otak. 3 Setiap sel dalam tubuh membutuhkan  oksigen  secara  kontinu untuk  bisa  menjalankan  reaksi  kimia yang  menghasilkan  energi. Sistem respirasi berfungsi untuk menyeimbangkan  kebutuhan  O2  dan produksi  CO2  tubuh  sehingga  energi dapat  dihasilkan  tanpa  adanya  fluktuasi pH.  Maka  dari  itu,  gangguan  proses sistem  respirasi  pada  ketinggian  dapat menyebabkan kebutuhan
oksigen jaringan  yang  tidak  tercukupi  dan ketidakseimbangan  asam  basa  tubuh. Hal  ini  akan  menyebabkan  gangguan pada  berbagai  jaringan  khususnya  di otak  sehingga  menyebabkan  berbagai gejala neurologis muncul. 4,5 Popularitas  pendakian  gunung yang  meningkat  dan  mudahnya  akses beberapa  tahun  terakhir  menyebabkan peningkatan jumlah pendaki yang berisiko mengalami bahaya AMS.
Berdasarkan  penelitian  dari  beberapa negara, 22% pendaki mengalami kejadian  AMS  pada  ketinggian  1850  m dan 43% pendaki mengalami gejala AMS pada  ketinggian  4343  m  di  atas permukaan laut. 6 Meningkatnya kejadian AMS  ini  masih  belum  diiringi  dengan pemahaman mengenai AMS di kalangan klinisi  maupun  mahasiswa  kedokteran. Pada  tinjauan  pustaka  ini,  penulis  akan menjabarkan  mekanisme  patofisiologi dari  terjadinya acute  mountain  sickness pada pendaki.
2.  PEMBAHASAN 2.1  Hipoksemia pada Acute Mountain Sickness Teori konservatif menjelaskan
bahwa gejala klinis pasien AMS berhubungan dengan
hipertensi
intrakranial  akibat disrupsi  sawar  darah- otak pada keadaan hipoksia. 2 Hipoksemia akibat tekanan parsial oksigen yang rendah akan menstimulasi respon  molekular  dan  selular  yang mengubah:  (1)  permeabilitas  endotel melalui  pelepasan  VEGF  atau  (2) respons  proteksi  sel  terhadap  radikal bebas  yang  dapat  merusak  endotel.
Hipoksemia juga menyebabkan peningkatan  regulasi  dari  nitrit  oksida sintase  otak  yang  akan  meningkatkan produksi  nitrit  oksida.  Peningkatan  nitrit oksida ini akan menyebabkan perubahan permeabilitas
sawar darah-otak sehingga  menimbulkan  gejala  sakit kepala.  Melalui  aktivasi  kemoreseptor perifer, hipoksemia
juga akan meningkatkan  kadar  arginin  vasopresin pada darah sehingga terjadi anti-diuresis dan  peningkatan  jumlah  cairan  tubuh. Kumpulan  dari  respon  perifer  terhadap hipoksia ini akan menyebabkan mengganggu permeabilitas sawar darah- otak  dan  meningkatkan  volume  darah otak. Peningkatan tekanan intrakranial ini yang memicu gejala AMS. Gangguan ini meningkatkan tekanan intrakranial secara  ekstrem  pada  orang  dengan kapasitansi  cairan  serebrospinal  yang rendah sehingga dapat memicu terjadinya  edema  otak  yang  bersifat fatal. 1,7

## 2.2 Pengaturan Aliran Darah Otak
Faktor  penentu  perubahan  aliran darah  otak  diatur  oleh  4  mekanisme refleks: respons ventilasi hipoksia, respons ventilasi hiperkapnia, vasodilatasi  pembuluh  otak  terhadap hipoksia,  dan  vasokonstriksi  pembuluh darah otak terhadap hipokapnia. 8 Variabilitas  antar  individu  pada  faktor- faktor ini yang menyebabkan perbedaan variasi  perubahan  aliran  darah  otak sebagai respons terhadap ketinggian. 9 Selain  respons  refleks,  aliran  darah otak juga dipengaruhi oleh respons tubuh lainnya pada keadaan hipoksia; angiogenesis,  adenosin,  nitrit  oksida, hematokrit,  faktor  hipoksia,  VEGF,  dan radikal bebas. Namun, pengaruh langsung faktor-faktor ini terhadap aliran darah  otak  manusia  pada  ketinggian masih  perlu  penelitian  lebih  lanjut. 10 Faktor-faktor yang
mempengaruhi peningkatan dan penurunan aliran darah otak dapat dilihat pada gambar 1.
Gambar 1. Rangkuman faktor-faktor yang meningkatkan maupun menurunkan aliran darah otak pada keadaan hipoksia. 9 Gambar  2  merangkum  respon yang  normal  terjadi  pada  otak  manusia pada kondisi hipoksia. Stimulus
“upstream” dianggap bertanggung jawab terhadap aktivasi respon adaptif molekular yang berfungsi untuk menjaga homeostasis  oksigen  di  otak.  Namun, terdapat  konse kuensi  “ rebound ”  yang meningkatkan  potensi  hiperperfusi  otak (gaya  mekanik)  dan  kebocoran  kapiler (gaya kimia) yang berakhir pada edema serebral ekstraselular. 2
Gambar 2. Respon normal sirkulasi otak terhadap keadaan hipoksia 2 Aliran darah serebral (CBF) yang diukur menggunakan Kety-Schmidt,
Xenon-133, atau Doppler sonografi pada arteri  serebral  media  juga  menunjukkan peningkatan dan kegagalan autoregulasi otak pada keadaan hipoksia di ketinggian. Selain itu, konsentrasi radikal bebas dan VGEF bebas juga meningkat pada keadaan hipoksia sehingga mempengaruhi  permeabilitas  BBB  pula. Respon ini akan menyebabkan peningkatan  tekanan  hidrostatis  kapiler otak  sehingga  terjadi  edema  otak  yang diperparah juga oleh disrupsi BBB. 2 2.3 Pembengkakan Astrosit dan Aktivasi Redoks pada TVS Hipotesis  ini  dilandaskan  atas  sistem aktivasi redoks pada sistem
trigeminovaskular (TVS), khususnya pada  bagian  input  nosiseptifnya  dari pembuluh meninges saat sakit kepala. 13
Hipoksia  menyebabkan  katalisis  dari superoksida di mitokondria dan pembentukan  gugus  hidroksil  yang merupakan  radikal  bebas  melalui  reaksi kimia Fenton dan Haber-Weiss.
Pembentukan  radikal  bebas  ini  dapat menyebabkan  disfungsi  endotel  pada neurovaskular, menurunkan kontrol ventilasi  pada  keadaan  hipoksia,  dan menurunkan  pertukaran  gas  pada  paru. Hal  ini  menyebabkan  basis  molekular penyebab  AMS  terjadi  pada  pasien dengan  hipoksemia  walaupun  dengan fraksi inspirasi oksigen yang tinggi. 13,14 Radikal bebas kemungkinan besar  bertanggung  jawab  terhadap kegagalan  pompa  karena  senyawa  ini dapat  mengurangi  aktivitas  dari  Na/K- ATPase  sehingga  terjadi  redistribusi cairan  ekstraselular  dan  ekspansi  dari ruang  astrosit  tanpa  perubahan  volume dari  otak.  Disfungsi  kanal  ion  akibat radikal  bebas  ini  yang  diperkirakan menjadi penyebab terjadinya gejala klinis pada  pasien.  Selain  itu,  pembengkakan astrosit juga dapat mengaktivasi p47phox-dependent  NADPH  oxidase dan  memperparah  stress  oksidatif  dari otak  pasien.  Hal  ini  akan  memicu peningkatan  pembentukan  nitrit  oksida yang  jika  digabung  dengan  peningkatan peroksidasi  lipid  akibat  radikal  bebas akan
menyebabkan destabilisasi membran melalui HIF-1a, aktivasi VEGF, dan inflamasi. Berbagai kejadian ini yang akan mengaktivasi jalur TVS. 2
2.4 Respon Sistem Respirasi Terhadap Keadaan Hipoksia Pada manusia, peningkatan tekanan  arteri  pulmonal  terjadi  pada ketinggian.  peningkatan  dari  tekanan arteri  pulmonal  ini  disebabkan  oleh mekanisme
vasokonstriksi
arteri
pulmonal pada keadaan hipoksia (HPV).
Jika  hipoksia  terjadi  secara  kronik, mekanisme  lainnya  berperan  terhadap remodeling dari pembuluh paru sehingga tekanan  arteri  paru  juga  akan  semakin meningkat. 15
Keberadaan oksigen merupakan regulator utama dari  tonus vaskular dan mekanisme  sinergisme  antara  perfusi dan  ventilasi.  Jika  terjadi  penurunan tekanan  parsial  pada  alveolus,  vena, maupun  bronkus,  pembuluh  darah  paru akan mengalami vasokontriksi. 16 Vasokontriksi  ini  terjadi  pada  seluruh pembuluh  darah  paru  secara  akut, khususnya di arteri pulmonal kecil namun juga  bisa  mempengaruhi  vena,  kapiler, dan  arteriol  yang  nonmuskular.  Hal  ini menyebabkan vasokontriksi yang terjadi tidak terdistribusi secara merata sehingga  perfusi  paru  menjadi  tidak homogen pada keadaan hipoksia. 17 Vasokontriksi  yang  terjadi  pada paru  terdiri  atas  2  fase.  Respons konstriksi pertama terjadi pada hitungan detik  dan  mencapai  titik  maksimum dalam  hitungan  menit,  lalu  dilanjutkan fase  konstan  selama  30  hingga  120 menit. 16 Vasodilatasi  sementara  dapat ditemukan  antara  fase  vasokontriksi. Fase ini diregulasi menggunakan berbagai jalur persinyalan. Faktor seperti mediator  neurohormonal,  sel  darah merah,  dan  inervasi  paru  dianggap berperan pada respons ini. 18 Kapiler  alveolus  memiliki  fungsi sebagai sensor oksigen dengan propagasi  dari  sinyal  hipoksia  melalui depolarisasi  membran  endotel  yang bergerak  menuju  arteriol  denan  conexin 40. 19 Namun,  kumpulan  dari  kontraksi terhadap  hipoksia  pada  sel  otot  polos arteri
pulmonal menandakan kemampuan  intrinsik  sel  ini  dalam menentukan  kadar  oksigen.  Mitokondria dan  nikotinamid  adenin  dinukleotida oksidase  dianggap  sebagai  sensor oksigen utama. 20 Fase  kedua  dari  vasokontriksi pembuluh  darah  paru  terjadi  melalui fungsi sel endotel. Sel endotel
melepaskan berbagai mediator vasoaktif seperti endotelin 1, prostasiklin, dan nitrit oksida.  Produksi  mediator-mediator  ini terganggu  pada  keadaan  hipoksia  di pembuluh  darah  paru. 18 Contohnya, oksigen  merupakan  subtrat  dari  nitrit oksida  sintase,  dan  bioavailabilitas  NO berkurang  pada  keadaan  hipoksia. Selain  itu,  vaskonstriksi  paru  juga bergantung  terhadap  kadar  glukosa seseorang. 21
Gambar 4. Mekanisme persinyalan vasokontriksi arteri pulmonal paru. 15
Pada  saat  vasokonstriksi,  kadar kalsium  intraselular  akan  meningkat. Selain itu, perubahan sensitivitas miofilamen sel otot polos arteri pulmonal terhadap kalsium akan meningkat akibat inhibisi myosin  light  chain  phosphatase melalui  RhoA/Rho  kinase  atau  protein kinase  C.  Selain  itu hypoxia-inducible factor (HIF-1  alpha)  pada  pembuluh pulmonal  menjaga  tonus  pembuluh pulmonal tetap
rendah melalui penurunan fosforilasi rantai ringan miosin.  Inhibitor  Rho  kinase  sangat efektif terhadap pencegahan dan penundaan vasokonstriksi pada pembuluh darah paru sehingga enzim ini memiliki  peran  penting  terhadap  tonus pembuluh paru. 20

## 3.  SIMPULAN
Pada  keadaan  ketinggian, acute mountain  sickness dapat  terjadi  melalui proses  penurunan  tekanan  parsial  O 2 , kegagalan  autoregulasi  aliran  darah otak,  dan  peningkatan  tekanan  kranial sehingga  menyebabkan  perpindahan dan  peregangan  serabut  saraf  sensitif pada sistem
trigeminovaskular.
Pemeriksaan riwayat gangguan
neurologis  maupun  aliran  darah  otak disarankan  bagi  para  pendaki  untuk mencegah  kejadian acute  mountain sickness yang  fatal.  Para  pendaki  juga disarankan  untuk  menjaga  dan  melatih kebugaran  untuk  mencegah  terjadinya acute mountain sickness selama proses mendaki.
DAFTAR PUSTAKA 1.  Roach R, Hackett P. Frontiers of hypoxia research: acute mountain  sickness.  J  Exp  Biol.
2011; 204:3161-3.
2.  Bailey  D,  Bartsch  P,  Knauth  M. Emerging  concepts  in  acute mountain  sickness  and  high- altitude cerebral edema: from the molecular  to  the  morphological. Cell Mol Life Sci. 2009; 66:3583- 8.
3.  Clarke C. Acute mountain sickness: medical problems associated with acute and subacute exposure  to hypobaric hypoxia.  Postgrad  Med  J.  2006;
82(973):748-53.
4.  Sherwood L. Human physiology. 9th ed. Boston: Cengage Learning; 2016. p. 445.
5.  Guyton AC, Hall JE. Guyton and hall textbook of medical physiology. 13th ed. Philadelphia: Elsevier, Inc.;
2013. p. 539.
6.  Elvira  D.  High-altitude  illnes.
JKA. 2015; 4(2):582-5
7.  Brown  J,  Grocott  M.  Humans  at altitude: physiology and pathophysiology.  Brit  J  Ans. 2013; 3:20. 8.  Severinghaus JW. Cerebral circulation  at  altitude.  2nd  ed. New  York:  Elsevier;  2001.  pp. 343 –375.
9.  Ainslie  P,  Subudhi  A.  Cerebral blood  flow  at  high  altitude.  High Al Med Biol. 2014;15(2):137-8 10.  Ainslie P, Wilson M, and Imray C. Cerebral  circulation  at  brain. New  York:  Springer.  2014.  pp. 135-7.
11.  Sanchez  del  Rio  M,  Moskowitz M.  High  altitude  headache: Lessons from headaches at sea level.  Adv  Exp  Med  Biol.  1999; 474:145 –53.
12.  Kallenberg  K,  Bailey  DM,  Christ S,  Mohr  A,  Roukens  R,  Menold E,  Steiner  T,  Bartsch  P,  Knauth M. Magnetic  resonance  imaging evidence  of  cytotoxic  cerebral edema in acute mountain sickness.  J  Cereb  Blood  Flow Metab. 2007; 27:1064 –71.
13.  Goadsby P, Lipton R, Ferrari M.
Migraine-current under- standing and  treatment.  N  Engl  J  Med. 2002; 346:257 –8.
14.  Hildebrandt  W,  Alexander  S, Bartsch P, Droge W. Effect of n- acetyl-cysteine  on  the  hypoxic ventilatory response and erythropoietin production: linkage  between  plasma  thiol redox state and O2 chemosensitivity.  Blood.  2002; 99:1552 –5. 15.  Wilkins M, Ghofrani H, Weissmann  N.  Pathophysiology and treatment of high pulmonary vascular  disease.  Cir  AHA  J.
2015; 131:582-3.
16.  Sylvester  JT,  Shimoda  LA, Aaronson  PI,  Ward  JP.  Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiol Rev. 2012;92:367.
17.  Schwenke  DO,  Pearson  JT,
Umetani  K,  Kangawa  K,  Shirai M.  Imaging  of  the  pulmonary circulation in the closed-chest rat using synchrotron radiation microangiography. J Appl Physiol  (1985).  2007;102:787 – 93. 18.  Swenson ER. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. High Alt Med Biol. 2013;14:101 – 110. 19.  Wang L, Yin J, Nickles T, Ranke H, Tabuchi A. Hypoxic pulmonary vasoconstriction requires  connexin  40-mediated endothelial  signal  conduction.  J Clin Invest. 2012;122:4218 –9. 20.  Murray  T,  Chen  L,  Marshall  B, Macarak  E.  Hypoxic  contraction of  cultured  pulmonary  vascular smooth  muscle  cells.  Am  J Respir Cell Mol Biol. 1990;3:457. 21.  Wiener C, Sylvester J. Effects of glucose on hypoxic vasoconstriction in isolated ferret lungs.  J  Appl  Physiol  (1985).
1991;70:439 –446.
22.  Kim  YM, Barnes  EA,  Alvira CM, Ying  L,  Reddy  S,  Corn  eld  DN. Hypoxia-inducible  factor-1  in pulmonary artery smooth muscle cells  lowers  vascular  tone  by decreasing  myosin  light  chain phosphorylation. Circ Res. 2013;112:1230 –1233.